(57)【要約】本出願は、Ｎ−インドール−３−イル−アセトアミドおよびＮ−アザインドール−３−イル−アセトアミド化合物である新規Ｐ２Ｘ７Ｒ拮抗薬、これらを含む医薬組成物、およびＰ２Ｘ７Ｒ活性により媒介される疾患の予防または治療のためのそれらの使用に関する。
2012523440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）により表される化合物：
【化１】
2012523440.tif 000071
（式中、
Ｒ１はモノもしくはビシクロアルキルアルキル基またはモノもしくはビシクロアルキル基；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨ２−、Ｎ（Ｒａ）２−、ＮＨＲａ−、ＣＮ−、ＣＦ３、ハロゲン（すなわち、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、５Ｈ−テトラゾリルプロピル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはエチルメチルカルバモイル（ＲａはＣ１−Ｃ５アルキル）で置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン（すなわち、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、メチル、メトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルから選択され；
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｘは各々独立して、炭素または窒素から選択される。）
またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨＲａ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノおよび５Ｈ−テトラゾリルプロピルから選択される一または二以上の置換基により置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルおよびビシクロ［２．２，２］オクタン−１−イルメチルから選択される基である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ５アルキルまたはＣ２−Ｃ５ヒドロキシアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つが水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｘがＣＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｘがＮである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ａ、ｂ、ｃおよびｄがＣである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ａ、ｂ、ｃおよびｄの一つがＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
以下の化合物から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド，
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド，
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド，
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド，
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド，
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドおよび
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、同時または連続投与用の分離または単位投与形態でさらなる活性化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
情動障害の治療のための、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記情動障害が、鬱病、不安、双極性障害および統合失調症から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患および障害、神経炎症が媒介するまたは神経炎症をもたらす疾患および障害、および中枢が媒介する神経精神疾患および障害の治療のための、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛、炎症過程および変性状態の治療のための、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記炎症過程が、関節リウマチ、骨粗鬆症および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記変性状態が、緑内障、加齢（性）黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
神経因性疼痛の治療のための、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、Ｎ−インドール−３−イル−アセトアミドおよびＮ−アザインドール−３−イル−アセトアミド化合物である新規Ｐ２Ｘ７Ｒ拮抗薬、これらの化合物を含む医薬組成物、およびＰ２Ｘ７Ｒにより媒介される疾患および障害の予防および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７Ｒは、Ｐ２Ｘイオノトロピックチャンネルファミリーに属するＡＴＰ−依存性イオンチャンネルである。その遺伝子は、まずラット脳から単離され(Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ.(１９９６)２７２：７３５−７３８）、続いてＰ２Ｘファミリーの他のメンバーとの配列相同性に基づいてヒト単球ライブラリーから単離された(Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ ｅｔ ａｌ.(１９９７)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７２：５４８２−５４８６；核酸データベースアクセス番号ＮＭ ００２５６２，Ｙ０９５６１)。後になって、Ｐ２Ｘ７Ｒが、マスト細胞およびマクロファージ上でのＡＴＰの透過性化作用を媒介する未確認Ｐ２Ｚ受容体に相当することが分かった(Ｄａｈｌｑｖｉｓｔ ａｎｄ Ｄｉａｍａｎｔ (１９７４) Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ.Ｓｃａｎｄ.３４：３６８−３８４；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ ａｎｄ  Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ(１９８７)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６２：３１１８−３１２２；Ｇｏｒｄｏｎ(１９８６)Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.２３３：３０９−３１９）。Ｐ２Ｘ７Ｒは、二つの疎水性膜通過ドメイン、すなわち細胞外ループを有しており、膜貫通イオンチャンネルを形成する。Ｐ２Ｘ７Ｒは、他のＰ２Ｘホモマーまたはヘテロマーから著しく異なる薬理学的プロフィールを有している(Ｎｏｒｔｈ ａｎｄ Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ(２０００)Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ４０：５６３−５８０)。Ｐ２Ｘ７Ｒは、活性化を達成するために１ｍＭを超えるＡＴＰの濃度を必要とするが、他のＰ２Ｘ受容体は、１００μＭ以下のＡＴＰ濃度で活性化する(Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ.（１９８７）Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．２６２：８８８４−８８８８；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ.(１９８８)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６３：１０３３７−１０３４３）。全てのＰ２Ｘ受容体は、ライゲーションの後に非選択的チャンネル様特性を示すが、Ｐ２Ｘ７Ｒにより形成されるチャンネルは、迅速に変形して、９００ダルトンまでの分子の通過を許容し得る孔になることができる(Ｖｉｒｇｉｎｉｏ ｅｔ ａｌ. (１９９９)Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.５１９：３３５−３４６)。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７Ｒは、造血細胞、マスト細胞、リンパ球、赤血球、線維芽細胞、ランゲルハンス細胞およびマクロファージにおいて発現される(Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ.、１９９６、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：３１１８−３１２２)。中枢神経系においては、グリア細胞、シュワン細胞、星状膠細胞および神経細胞においてＰ２Ｘ７Ｒの発現が報告されている(Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ.(１９９６)Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ１５６：１５３１−１５３９；Ｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ.(１９９７)Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３６：１２７７−１２８３；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｎｅｄｅｒｇａａｒｄ(２００６)Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ ２９：２５７−２６２)。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７Ｒは、免疫機能および炎症反応の制御に含まれる。マクロファージ中でのＡＴＰによるＰ２Ｘ７Ｒの活性化は、Ｔ細胞の細胞分裂刺激(Ｂａｒｉｃｏｒｄｉ ｅｔ ａｌ. (１９９６)Ｂｌｏｏｄ ８７：６８２−６９０)、サイトカインの放出(Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ.(１９９５)Ｊ.Ｉｍｍｏｌ.１５４：２８２１−２８２８）およびマクロファージポリカリオンの形成（Ｆａｌｚｏｎｉ ｅｔ ａｌ.(１９９５)Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.９５：１２０７−１２１６）と関係がある。Ｐ２Ｘ７Ｒは、炎症性細胞からの活性インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出およびプロセッシングに関与する(Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ ａｎｄ Ｇａｂｅｌ(１９９８)Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９：１５１９５−１５２０３；Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ.,（２００６）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６：３８７７−３８８３）。ＡＴＰによるＰ２Ｘ７Ｒの刺激は、非選択的細胞膜孔の形成を引き起こすことによりアポトーシスおよび細胞死を生じさせることもできる(Ｄｉ Ｖｉｒｇｉｌｉｏ ｅｔ ａｌ. (１９９８)Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ.５：１９１−１９９）。
【０００５】
ラットの脳の中大脳動脈の閉塞により誘発された虚血性障害および壊死中に、Ｐ２Ｘ７Ｒの上方調節が観察された（Ｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ.（１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３６：１２７７−１２８３）。最近の研究は、小膠細胞におけるスーパーオキシドの発生におけるＰ２Ｘ７Ｒの役割を指摘しており、アルツハイマー病のための遺伝子導入マウスモデル(Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ ｅｔ ａｌ.(２００３)Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：１３３００−１３３１７）および剖検脳部位からの多発性硬化症病変（Ｎａｒｃｉｓｓｅ ｅｔ ａｌ.（２００５）Ｇｌｉａ、４９：２４５−２５８）におけるアミロイド斑の周囲において、Ｐ２Ｘ７Ｒの上方調節が検出された。
【０００６】
Ｐ２Ｘ７Ｒを欠くマウスを研究すると、機械的および熱的刺激に対する炎症および神経過敏性が存在していないことが分かり、Ｐ２Ｘ７Ｒと炎症性および神経因性疼痛との間の関連が示された（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ.(２００５)Ｐａｉｎ  １１４：３８６−３９６）。Ｐ２Ｘ７Ｒの拮抗薬は、機能回復を著しく向上させ、動物モデルにおける脊髄損傷における細胞死を減少させた(Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ.(２００４)Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ １０：Ｂ２１−Ｂ２７）。
【０００７】
Ｐ２Ｘ７Ｒを調節する化合物が報告されている。例えば、ブリリアント・ブルー(Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ.，Ｍｏｌ.Ｐｈａｍａｃｏｌ.５８(２０００),８２−８８)(非特許文献１)、イソキノリン類である１−［Ｎ，Ｏ−ビス（５−イソキノリンスルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル］−４−フェニルピペラジンおよびＮ−［１−［Ｎ−メチル−ｐ−（５−イソキノリンスルホニル）ベンジル］−２−（４−フェニルピペラジン）エチル］−５−イソキノリンスルホンアミド(Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ  ｅｔ  ａｌ.，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５４(１９９８),２２−３２) (非特許文献２)、アダマンタン誘導体（ＷＯ９９／２９６６０(特許文献１)、ＷＯ９９／２９６６１、ＷＯ００／６１５６９、ＷＯ０１／４２１９４、ＷＯ０１／４４１７０、ＷＯ０１／４４２１３、ＷＯ０１／９４３３８、ＷＯ０３／０４１７０７、ＷＯ０３／０４２１９０、ＷＯ０３／０８０５７９、ＷＯ０４／０７４２２４、ＷＯ０５／０１４５２９、ＷＯ０６／０２５７８３、ＷＯ０６／０５９９４５）、ピペリジンおよびピペラジン化合物（ＷＯ０１／４４２１３(特許文献２)、ＷＯ０１／４６２００、ＷＯ０８／００５３６８）、ベンズアミドおよびヘテロアリールアミド化合物（ＷＯ０３／０４２１９１、ＷＯ０４／０５８７３１、ＷＯ０４／０５８２７０、ＷＯ０４／０９９１４６、ＷＯ０５／０１９１８２、ＷＯ０６／００３５００、ＷＯ０６／００３５１３、ＷＯ０６／０６７４４４）、置換チロシン誘導体（ＷＯ００／７１５２９、ＷＯ０３／０４７５１５、ＷＯ０３／０５９３５３）、イミダゾール化合物（ＷＯ０５／０１４５５５）、アミノテトラゾール化合物（ＷＯ０５／１１１００３）、シアノアミジン（ＷＯ０６／０１７４０６）、ビシクロヘテロアリール誘導体（ＷＯ０５／００９９６８、ＷＯ０６／１０２５８８、ＷＯ０６／１０２６１０、ＷＯ０７／０２８０２２、ＷＯ０７／１０９１５４、ＷＯ０７／１０９１６０、ＷＯ０７／１０９１７２、ＷＯ０７／１０９１８２、ＷＯ０７／１０９１９２、ＷＯ０７／１０９２０１）、アシルヒドラジド（ＷＯ０６／１１０５１６）および他の例（ＷＯ９９／２９６８６、ＷＯ０４／１０６３０５、ＷＯ０５／０３９５９０、ＷＯ０６／０８０８８４、ＷＯ０６／０８６２２９、ＷＯ０６／１３６００４、ＷＯ０７／０２５３６６、ＷＯ０７／０５６０４６、ＷＯ０７／０５６０９１、ＷＯ０７／１４１２６７、ＷＯ０７／１４１２６９、ＷＯ０８／００３６９７）が、Ｐ２Ｘ７Ｒの拮抗薬であり、酸化ＡＴＰ(ｏＡＴＰ)がその受容体の不可逆的阻害剤として作用する（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.，２６８(１９９３),８１９９−８２０３）。
【０００８】
結果として、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性、敗血性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、緑内障、加齢(性)黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛、鬱病、双極性感情障害、不安、髄膜炎、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経因性疼痛、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中および静脈瘤のような病態に関わる疼痛、炎症過程および変性状態の治療において、Ｐ２Ｘ７Ｒに作用する化合物を用いることができるという強力なエビデンスがある。
【０００９】
すなわち、Ｐ２Ｘ７Ｒ活性を阻害することができ、前記疾患の治療において用いることができる新規一連の化合物を提供することが本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９９／２９６６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／４４２１３号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ.，Ｍｏｌ.Ｐｈａｍａｃｏｌ.５８（２０００）,８２−８８
【非特許文献２】Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ  ｅｔ  ａｌ.，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５４(１９９８),２２−３２
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＩＬ−１β分泌の阻害を示す図である（＊ｐ＜０．０１）。
【図２】炎症のモデルに対する鎮痛および抗炎症効果を示す図である（＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般式（Ｉ）により表される、Ｎ−インドール−３−イル−アセトアミドおよびＮ−アザインドール−３−イル−アセトアミド化合物である新規Ｐ２Ｘ７Ｒ拮抗薬：
【００１４】
【化１】
2012523440.tif 000003
【００１５】
（式中、
Ｒ１はモノもしくはビシクロアルキルアルキル基またはモノもしくはビシクロアルキル基；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ＮＨ２−、Ｎ（Ｒａ）２−、ＮＨＲａ−、ＣＮ−、ＣＦ３、ハロゲン(すなわち、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ)、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、５Ｈ−テトラゾリルプロピル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはエチルメチルカルバモイル(ここでＲａはＣ１−Ｃ５アルキル)で置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン(すなわち、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ)、メチル、メトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルから選択され；
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｘは各々独立して、炭素または窒素から選択される(ここで、ｘは、炭素の場合、水素置換基を有さなくてはならない）。）
またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００１６】
式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ［２.２.２］オクタン−１−イルおよびビシクロ［２.２.２］オクタン−１−イルメチルから選択される基である）が好ましい。
【００１７】
Ｒ２が、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ２、ＮＨＲａ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノまたは５Ｈ−テトラゾリルプロピルから選択される一または二以上の置換基で置換されている化合物も好ましい。
【００１８】
Ｒ２がＣ１−Ｃ５アルキルまたはＣ２−Ｃ５ヒドロキシアルキルである前述のような化合物も好ましい。
【００１９】
さらに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも二つが水素であることが好ましい。価数により必要な場合、Ｒ３−Ｒ６は存在してくてもよい。
【００２０】
さらに、ａ、ｂ、ｃおよびｄがＣである、またはａ、ｂ、ｃおよびｄの一つがＮであることが好ましい。
【００２１】
新規Ｎ−インドール−３−イル−アセトアミドおよびＮ−アザインドール−３−イル−アセトアミド化合物の例が、実施例１〜３に開示されている。
【００２２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、例えば下記のものが挙げられる：
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、および
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、および
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド。
【００２３】
一または二以上の原子が、自然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除いて式（Ｉ）で示される化合物に相当する同位体標識された化合物も本発明に含まれる。本発明の化合物に混入することができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３５Ｃｌが挙げられる。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される塩が、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体がその中に混入された化合物が、薬物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体が、その調製容易性および検出性故に、特に好ましい。さらに、デューテリウム、すなわち２Ｈのようなより重い同位体で置換することは、より高度の代謝安定性から生じる治療的利点、例えば、生体内半減期が長いことまたは必要投与量の減少をもたらし、よって、一部の環境において好ましい。
【００２４】
同位体標識された本発明の式（Ｉ）で示される化合物およびそのプロドラッグは、通常、入手容易な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示の手順を用いることにより調製することができる。
【００２５】
医薬的に許容される塩としては、アニオンを用いて形成されるもの、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるもの、および、カチオンを用いて形成されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジンおよびプロカインから誘導されるものが挙げられる。
【００２６】
（さらなる医薬的に許容される塩）
さらなる態様において、本出願は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、さらに、同時または連続投与用の分離または単位投与形態でさらなる活性化合物を含んでよい。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物において、単球および／またはマクロファージなどには限定されないが、哺乳動物の細胞による過剰または無秩序サイトカイン生成により悪化または引き起こされる任意の病状を予防または治療するための医薬の製造において用いることができる。
【００２９】
本発明は、ＩＬ−１またはサイトカイン媒介症状の治療にも関する。
【００３０】
ここで定義される「ＩＬ−１媒介症状」および「サイトカイン媒介症状」としては、限定はされないが、ヒトを含む哺乳動物における関節炎（例えば、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風関節炎および急性滑膜炎）、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織の潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鬱血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、加齢（性）黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛、片頭痛、鬱病、抹消神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、向知性または認知向上、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼球血管新生、角膜損傷、黄斑変性、角膜瘢痕化、強膜炎、創傷治癒異常、火傷、自己免疫疾患、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、結膜炎性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、脳マラリア、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、臓器移植の毒性、潰瘍性大腸炎または筋肉変性からなる群より選択される疾患または症状が挙げられ；前記哺乳動物に、そのような症状の治療に効果的な所定量の式（Ｉ）で示される化合物が投与される。
【００３１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＩＬ−１媒介症状を治療するための医薬組成物であって、そのような症状の治療において効果的な所定量の式（Ｉ）で示される化合物、および医薬的に許容されるキャリアを含んでなる医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気道過敏性、敗血性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、脳卒中および静脈瘤の治療に有用である。
【００３３】
もう一つの局面において、本発明は、さらに、治療有効量の先に定義したような式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、骨関節炎を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、さらに、免疫抑制（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症または乾癬の治療における）を行うための医薬組成物であって、治療有効量の先に定義したような式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明は、治療有効量の先に定義したような式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、閉塞性気道疾患(例えば、喘息またはＣＯＰＤ)を治療するための医薬組成物も提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体の異常活性により引き起こされる症状、すなわち；例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、緑内障、加齢(性)黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛を含む神経変性疾患および障害；例えば、外傷性脳損傷および脳炎のような神経炎症が媒介するまたは神経炎症をもたらす疾患および障害；例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害、てんかんおよび発作障害のような中枢を介した神経精神疾患および障害；により影響を受けやすいまたは苦しめられる哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の先に定義したような式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
特定の態様において、本発明の医薬組成物は、情動障害の治療のために用いることができる。好ましい態様において、情動障害は、鬱病、不安、双極性障害および統合失調症から選択される。
【００３８】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、神経変性疾患および障害、神経炎症により媒介されるまたは神経炎症をもたらす疾患および障害、および中枢を介する神経精神疾患および障害の治療に有用である。
【００３９】
さらに、本発明の医薬組成物は、疼痛、炎症過程および変性状態の治療に特に有用である。より好ましい態様において、炎症過程は、関節リウマチ、骨粗鬆症および慢性閉塞性肺疾患から選択される。
【００４０】
さらに、本発明の医薬組成物を、神経因性疼痛の治療に用いることができる。
【００４１】
本発明で用いるための式（Ｉ）で示される化合物の投与量、調製および送達は、一種または二種以上の生理学的キャリアまたは賦形剤（例えばＡｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９９を参照）を用いて当該分野で見られる方法に従って従来法により成すことができる。すなわち、Ｐ２Ｘ７Ｒ修飾剤およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物を、吸入、吹き込み(口または鼻を通す)、経口、口腔内、非経口または直腸投与による投与用に調製することができる。経口投与のためには、式（Ｉ）で示される化合物の医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、ゼラチン化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム)または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム))のような医薬的に許容される賦形剤を用いて従来法により調製される錠剤またはカプセルの形態を取ることができる。医薬組成物は生理学的に許容されるキャリアと共に、ここに記載のような患者に投与することができる。特定の態様において、「医薬的に許容される」という用語は、動物、特にヒトにおいて用いるための規制機関または他の一般的に認められた薬局方により承認されることを意味する。「キャリア」という用語は、治療薬と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを意味する。そのような医薬キャリアは、水、および、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等のような石油、動物、植物または合成起源の油を含む油類のような滅菌液体であり得る。医薬組成物が静脈内投与される場合、水が好ましいキャリアである。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、特に注射剤用の液体キャリアとして用いることができる。適当な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜(チョーク)、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、ナトリウムイオン、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、要すれば、微量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態であり得る。組成物は、トリグリセリドのような従来の結合剤およびキャリアを用いて坐剤に製剤化することができる。経口製剤は、製薬等級のマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準的キャリアを含むことができる。適切な医薬キャリアの例は、Ｅ.Ｗ.Ｍａｒｔｉｎの「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。そのような組成物は、患者に適切な投与を行うための形態を提供するための適量のキャリアと共に、治療有効量の前記化合物を、好ましくは精製状態で含む。製剤は、投与形式に適していなければならない。
【００４２】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であり得る、または、使用前に水または他の適当なキャリアと共に構成のために用いられる乾燥生成物として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロップ、セルロース誘導体、水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン、アカシア）、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、分画植物油)、防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシカルボネート、ソルビン酸）のような医薬的に許容される添加剤を用いて従来法により調製することができる。製剤は、適切と考えられる緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含むこともできる。経口投与用の製剤は、式（Ｉ）で示される化合物の制御放出を与えるように適切に調製することができる。
【００４３】
吸入による投与のためには、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、適切な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達されるのが都合よい。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するための弁を提供することにより投与単位を決めることができる。吸入器または吹込器で用いるための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、式（Ｉ）で示される化合物とラクトースまたはでんぷんのような適当な粉末基剤との粉末混合物を含むように調製することができる。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物を、注入、例えば、ボーラス注入または持続点滴による非経口投与のために調製することができる。注入部位としては、静脈内、腹腔内または皮下が挙げられる。注入用の製剤は、単位投与形態（例えば、バイアル、複数回投与容器）中に、防腐剤を加えて、提供することができる。本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤または分散剤のような製剤化剤を含むことができる。あるいは、製剤は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌された発熱物質除去水）と共に構成するために、粉末形態とすることができる。典型的には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤、および、注入部位における疼痛を軽減するためのリグノカインのような局所麻酔薬も含むことができる。通常、成分は、例えば活性剤の量を表示しているアンプルまたはサシェ(sachette)のような密閉容器中の凍結乾燥粉末または非含水濃厚物のような単位投与形態において一緒に混合してまたは別々に提供される。組成物が点滴で投与される場合、滅菌製薬等級水または生理食塩水を含む点滴ボトルを用いて投薬することができる。組成物を注射により投与する場合、成分を投与前に混合し得るように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物を、経皮投与用に調製することができる。経皮組成物は、典型的には、有効成分を、通常約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の量で含む局所軟膏またはクリームとして調製される。軟膏として調製される場合、有効成分は、典型的には、パラフィン性または水混和性軟膏基剤と組み合わされる。あるいは、有効成分を、例えば水中油型クリーム基剤を用いてクリームとして調製することができる。そのような経皮製剤は当該分野でよく知られており、通常、有効成分または製剤の経皮透過および安定性を向上させるためにさらなる成分を含む。そのような経皮製剤および成分の全てが、本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は、経皮デバイスにより投与することもできる。従って、経皮投与は、貯蔵器または多孔質膜型、または固体マトリクス型のパッチを用いて達成することができる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、中性または塩型として調製することができる。医薬的に許容される塩としては、アニオンを用いて形成されるもの、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等から誘導されるもの、およびカチオンを用いて形成されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等から誘導されるもの、が挙げられる。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、所望により、前記薬剤を含む一または二以上の単位投与形態を含むことができるパックまたはディスペンサーデバイス中に提供することもできる。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属またはプラスチック薄片を含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与説明書を添えることができる。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、単一活性剤として投与、または、他の薬剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤としては、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、ＣＯＸ１８９、ＡＢＴ９６３、ＪＴＥ−５２２、ＧＷ−４０６３８１、ＬＡＳ−３４４７５、ＣＳ−７０６、ＰＡＣ−１０６４９、ＳＶＴ−２０１６、ＧＷ−６４４７８４、テニダップ、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アモキシプリン、ベノリレート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸(サルサレート)、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダック、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、リコフェロンおよびパラセタモールのような非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)が挙げられる。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、レミケード(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエンブレル(Enbrel)）、低用量メトトレキセート、ルフェノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金のような薬剤と組み合わせることができる。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、プロＴＮＦα変換酵素(ＴＡＣＥ)の阻害剤、例えば、３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−α−(２−メチルプロピル)−３−[４−[(２−メチル−４−キノリニル)メトキシ]フェニル]−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド、２(Ｓ),３(Ｓ)−ピペリジンジカルボキサミド、Ｎ３−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−２−[４−[(２−メチル−４−キノリニル)メトキシ]フェニル]、３−チオモルフォリンカルボキサミド、４−[[４−(２−ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]−Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル、５−ヘキセン酸、３−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−２−(２−メチルプロピル）−６−フェニル−２−(２−メチルプロピル）−２−(メチルスルホニル）ヒドラジド、(２Ｒ,３Ｓ,５Ｅ）−２−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ,５−ジヒドロキシ−１−[[４−(１−ナフタレニルメトキシ)フェニル]スルホニル]−(２Ｒ,５Ｒ)−ペンタンアミド、３−(ホルミルヒドロキシアミノ)−４−メチル−２−(２−メチルプロピル)−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチル−１−[(２−ピリジニルアミノ(カルボニル)ブチル)−(２Ｒ，３Ｓ)−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[３−[[(４−メトキシフェニル)スルホニル)(１−メチルエチル)アミノ]フェニル]−３−(３−ピリジニル)−(２Ｅ)−ベンズアミド、Ｎ−(２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノン−９−イル)−４−[(２−メチル−４−キノリニル)メトキシ]ベンズアミド、Ｎ−[(１−アセチル−４−ピペリジニル)(２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル)メチル]−４−[(２−メチル−４−キノリニル)メトキシ]、または、２,４−イミダゾリジンジオン、５−メチル−５−[[[４−[(２−メチル−４−キノリニル)メトキシ]フェニル]スルホニル]メチル]と組み合わせて投与することもできる。ＴＡＣＥ阻害剤の他の例が、ＷＯ９９／１８０７４、ＷＯ９９／６５８６７、米国特許第６,２２５,３１１号、ＷＯ００／００４６５、ＷＯ００／０９４８５、ＷＯ９８／３８１７９、ＷＯ０２／１８３２６、ＷＯ０２／０９６４２６、ＷＯ０３／０７９９８６、ＷＯ０３／０５５８５６、ＷＯ０３／０５３９４１、ＷＯ０３／０４０１０３、ＷＯ０３／０３１４３１、ＷＯ０３／０２４８９９、ＷＯ０３／０１６２４８、ＷＯ０４／０９６２０６、ＷＯ０４／０３３６３２、ＷＯ０４／１０８０８６、ＷＯ０４／０４３３４９、ＷＯ０４／０３２８４６、ＷＯ０４／０１２６６３、ＷＯ０４／００６９２５およびＷＯ０７／０１６５９７に記載されている。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン(ｄｏｃａ)およびアルドステロンと組み合わせて投与することもできる。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、β２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、ホルモテロール、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、バンブテロールおよびクレンブテロールと組み合わせて投与することができる。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、抗鬱薬、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ブプロピオン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラゾドン、アミトリプチリン、シタロプラム、デュロキセチン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、イミプラミンおよびリチウムと組み合わせて投与することができる。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、メルペロン、ベンペリドール、トリペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ビフェプルノックスおよびアリピプラゾールと組み合わせて投与することができる。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク(ＦＬＡＰ)拮抗薬、例えば、ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；ニカラベン；ＶＩＡ−２２９１；エタロシブ；ケトプロフェン、Ａｂｔ−７９１７５；Ａｂｔ−  ８５７６１；Ｎ−（５−置換）チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；ＴＤＴ−０７０；リコフェロン；ＰＥＰ−０３；テノキシカム；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカ(Zeneca)  ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９−０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６−５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ−ｘ−１００５のようなインドールおよびキノリン化合物と組み合わせて投与することもできる。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ用の受容体拮抗薬、例えば、フェノチアジン−３−オン、例えば、Ｌ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン、例えば、オンテゾラスト(ontezolast)；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えば、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えば、ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ−ｘ−７１９５；マシルカストと組み合わせて投与することができる。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて投与することもできる。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗ヒスタミン性Ｈ１受容体拮抗薬、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンと組み合わせて投与することもできる。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物、さらに、胃保護Ｈ２受容体拮抗薬と組み合わせて投与することができる。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮剤交感神経様作用薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩と組み合わせて投与することができる。
【００６１】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗コリン剤、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンおよびテレンゼピンと組み合わせて投与することができる。本発明は、さらに、本発明の化合物と、β１〜β４−アドレナリン受容体作動薬、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール；またはメチルキサンタニン、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）拮抗薬との組み合わせに関する。
【００６２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、インスリン様成長因子１型(ＩＧＦ−１)模倣薬と組み合わせて投与することができる。
【００６３】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、全身性副作用が少ない吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸モメタゾンと組み合わせて投与することができる。
【００６４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、（ａ）トリプターゼ阻害剤；（ｂ）血小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗薬；（ｃ）インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；（ｄ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｅ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤；（ｆ）カテプシン；（ｇ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｈ）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害剤；（ｉ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬；（ｊ）抗−痛風薬、例えば、コルヒチン；（ｋ）キサンチン酸化酵素阻害剤、例えば、アロプリノール；（ｌ）尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質；（ｎ）形質転換成長因子(ＴＧＦβ)；（ｏ）血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；（ｐ）線維芽細胞成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；（ｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；（ｒ）カプサイシンクリーム；（ｓ）ＮＫＰ−６０８ＣのようなタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体拮抗薬；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８；ならびに（ｔ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【００６５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、マトリクスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゲラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特に、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメリシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメリシン−２(ＭＭＰ−１０）およびストロメリシン−３(ＭＭＰ−１１)と組み合わせて投与することができる。
【００６６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗癌剤、例えば、エンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞毒性薬、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテールおよびファルネシル転移酵素阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、および代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート抗腫瘍薬、特に、ビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂薬と組み合わせて投与することができる。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗ウイルス薬、例えば、ビラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル；および、バラント(Valant)のような防腐化合物と組み合わせて投与することができる。
【００６８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、心臓血管作用薬、例えば、カルシウムチャンネル遮断薬；スタチンおよびフィブラートのような脂質低下薬；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬および血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、中枢神経系薬、例えば、抗鬱薬（例えば、セルトラリン）、抗パーキンソン薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス；セレギンおよびラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤；タスマル(Tasmar)のようなｃｏｍＰ阻害剤；Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、および抗アルツハイマー薬、例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートと組み合わせて投与することができる。
【００７０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、骨粗鬆症薬、例えば、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシレンまたはフォサマックス、および免疫抑制剤、例えば、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートと組み合わせて投与することができる。
【実施例】
【００７１】
（実施例１）
（一般的合成手順Ｉ）
【００７２】
【化２】
2012523440.tif 000004
【００７３】
（ＸＩｎｔ０１を調製するための一般的手順）：
インドール誘導体Ｘ（１当量）をＴＥＡ中におよびＤＭＡＰをＤＣＭ中に含む溶液に室温で（Ｂｏｃ）２Ｏを加え、得られる反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回希釈した。併せたＤＣＭ層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮してＸＩｎｔ０１を液状物として得た。
【００７４】
（ＸＩｎｔ０２を調製するための一般的手順）：
ＸＩｎｔ０１をＡｃ２Ｏ中に含む攪拌下の溶液に、−７８℃で、発煙ＨＮＯ３をＡｃ２Ｏ中に含む氷冷溶液を１５分間かけて加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに攪拌した。１６時間後、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００メッシュ、石油エーテル１％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ＸＩｎｔ０２を液状物として得た。
【００７５】
（ＸＩｎｔ０３を調製するための一般的手順）：
ＸＩｎｔ０２をＤＣＭ中に含む攪拌下の溶液に、０℃でＴＦＡを加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに攪拌した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮してＸＩｎｔ０３を得た。
【００７６】
（ＸＩｎｔ０４を調製するための一般的手順）：
ＸＩｎｔ０３を無水ＤＭＦ中に含む攪拌下の溶液に安息香酸２−クロロエチル（Ｙ０５−ＯＢｚ）およびＫ２ＣＯ３を加え、得られる反応混合物６０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭで３回希釈した。併せたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。研和により精製してＸＩｎｔ０４を固形物として得た。
【００７７】
（ＸＩｎｔ０５を調製するための一般的手順）：
ＸＩｎｔ０４をＭｅＯＨ中に含む攪拌下の溶液にインジウム、（Ｂｏｃ）２ＯおよびＮＨ４Ｃｌを加えた。反応混合物を加熱還流した。３０分後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００メッシュ、石油エーテル中５％  ＥｔＯＡｃ）により精製してＸＩｎｔ０５を固形物として得た。
【００７８】
（ＸＩｎｔ０６を調製するための一般的手順）：
ＸＩｎｔ０５をＤＣＭ中に含む攪拌下の溶液に、０℃でＴＦＡを加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮してＸＩｎｔ０６を得た。
【００７９】
（ＸＺＩｎｔ０７を調製するための一般的手順）：
ＸＩｎｔ０６をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に０℃でＴＦＡ（２９６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および酸塩化物Ｚ（例えば、シクロヘキシル酢酸、シクロヘプチル酢酸、シクロヘキシルプロピオン酸、またはシクロヘプチルプロピオン酸）を加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。３０分後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。研和により精製して、ＸＺＩｎｔ０７を固形物として得た。
【００８０】
（ＸＺを調製するための一般的手順）：
ＸＺＩｎｔ０７をＭｅＯＨ中に含む攪拌下の溶液にＫ２ＣＯ３を加え、得られる反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００メッシュ、石油エーテル中５０％  ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、ＸＺを固形物として得た。
【００８１】
（実施例２）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【００８２】
【化３】
2012523440.tif 000005
【００８３】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３４８．９；質量／電荷比：３４８．２（１００．０％），３５０．２（３４．６％），３４９．２（２１．７％），３５１．２（７．２％）；元素分析：Ｃ，６５．４１；Ｈ，７．２２；Ｃｌ，１０．１６；Ｎ，８．０３；Ｏ，９．１７。
【００８４】
（実施例３）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【００８５】
【化４】
2012523440.tif 000006
【００８６】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２；分子量：３９３．３；質量／電荷比：３９２．１（１００．０％），３９４．１（９９．９％），３９３．１（２１．７％），３９５，１（２１．３％），３９６．１（２．６％）；元素分析：Ｃ，５８．０２；Ｈ，６．４１；Ｂｒ，２０．３２；Ｎ，７．１２；Ｏ，８．１４。
【００８７】
（実施例４）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【００８８】
【化５】
2012523440.tif 000007
【００８９】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３３４，８；質量／電荷比：３３４．１（１００．０％），３３６．１，（３２．５％），３３５．１（２０．３％），３３７．１（６．６％），３３６．２（１．９％）；元素分析：Ｃ，６４．５７；Ｈ，６．９２；Ｃｌ，１０．５９；Ｎ，８．３７；Ｏ，９．５６。
【００９０】
（実施例５）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【００９１】
【化６】
2012523440.tif 000008
【００９２】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２；分子量：３７９．３；質量／電荷比：３７８．１（１００．０％），３８０．１（９９．７％），３７９．１（２０．５％），３８１．１（２０．２％），３８２．１（２．４％）；元素分析：Ｃ，５７．００；Ｈ，６．１１；Ｂｒ，２１．０７；Ｎ，７．３９；Ｏ，８．４４。
【００９３】
（実施例６）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【００９４】
【化７】
2012523440.tif 000009
【００９５】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ２ＯＨ２７ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３６２．９；質量／電荷比：３６２．２（１００．０％），３６４．２（３４．８％），３６３．２（２２．８％），３６５．２（７．５％）；元素分析：Ｃ，６６．１９；Ｈ，７．５０；Ｃｌ，９．７７；Ｎ，７．７２；Ｏ，８．８２。
【００９６】
（実施例７）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【００９７】
【化８】
2012523440.tif 000010
【００９８】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＮ２０２；分子量：４０７．３；質量／電荷比：４０８．１（１００．０％），４０６．１（９９．８％），４０７．１（２２．７％），４０９．１（２２．４％），４１０．１（２．８％）；元素分析：Ｃ，５８．９７；Ｈ，６．６８；Ｂｒ，１９．６２；Ｎ，６．８８；Ｏ，７．８６。
【００９９】
（実施例８）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０１００】
【化９】
2012523440.tif 000011
【０１０１】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３４８．９；質量／電荷比：３４８．２（１００．０％）、３５０．２（３４．６％）、３４９．２（２１．７％）、３５１．２（７．２％）；元素分析：Ｃ，６５．４１；Ｈ，７．２２；Ｃｌ，１０．１６；Ｎ，８．０３；Ｏ，９．１７。
【０１０２】
（実施例９）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０１０３】
【化１０】
2012523440.tif 000012
【０１０４】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２；分子量：３９３，３；質量／電荷比：３９２．１（１００．０％），３９４．１（９９．９％），３９３．１（２１．７％），３９５．１（２１．３％），３９６．１（２．６％）；元素分析：Ｃ，５８．０２；Ｈ，６．４１；Ｂｒ，２０．３２；Ｎ，７．１２；Ｏ，８．１４。
【０１０５】
（実施例１０）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０１０６】
【化１１】
2012523440.tif 000013
【０１０７】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３６２，９；質量／電荷比：３６２．２（１００．０％），３６４．２（３４．８％），３６３．２（２２．８％），３６５．２（７．５％）；元素分析：Ｃ，６６．１９；Ｈ，７．５０；Ｃｌ，９．７７；Ｎ，７．７２；Ｏ，８．８２。
【０１０８】
（実施例１１）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０１０９】
【化１２】
2012523440.tif 000014
【０１１０】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２；分子量：４０７．３；質量／電荷比：４０８．１（１００．０％），４０６．１（９９．８％），４０７．１（２２．７％），４０９．１（２２．４％），４１０．１（２．８％）；元素分析：Ｃ，５８．９７；Ｈ，６．６８；Ｂｒ，１９．６２；Ｎ，６．８８；Ｏ，７．８６。
【０１１１】
（実施例１２）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０１１２】
【化１３】
2012523440.tif 000015
【０１１３】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｚは塩化シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３３５．８；質量／電荷比：３３５．１（１００．０％），３３７．１（３４．２％），３３６．１（１９．８％），３３８．１（６．４％）；元素分析：Ｃ，６０．８０；Ｈ，６．６０；Ｃｌ，１０．５６；Ｎ，１２．５１；Ｏ，９．５３。
【０１１４】
（実施例１３）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０１１５】
【化１４】
2012523440.tif 000016
【０１１６】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｚは塩化シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：３８０．３；質量／電荷比：３７９．１（１００．０％），３８１．１（９９．６％），３８０．１（１９．８％），３８２．１（１９．５％），３８３．１（２．２％）；元素分析：Ｃ，５３．６９；Ｈ，５．８３；Ｂｒ，２１．０１；Ｎ，１１．０５；Ｏ，８．４１。
【０１１７】
（実施例１４）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０１１８】
【化１５】
2012523440.tif 000017
【０１１９】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｚは塩化シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３４９．９；質量／電荷比  ３４９．２（１００．０％），３５１．２（３４．５％），３５０．２（２０．９％），３５２．２（６．６％）；元素分析：Ｃ，６１．７９；Ｈ，６．９１；Ｃｌ，１０．１３；Ｎ，１２．０１；Ｏ，９．１５。
【０１２０】
（実施例１５）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０１２１】
【化１６】
2012523440.tif 000018
【０１２２】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｚは塩化シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：３９４．３；質量／電荷比：３９３．１（１００．０％），３９５．１（９９．８％），３９４．１（２０．９％），３９６．１（２０．６％），３９７．１（２．４％）；元素分析：Ｃ，５４．８３；Ｈ，６．１３；Ｂｒ，２０．２６；Ｎ，１０．６６；Ｏ，８．１２。
【０１２３】
（実施例１６）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０１２４】
【化１７】
2012523440.tif 000019
【０１２５】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｚは塩化シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３６３．９；質量／電荷比：３６３．２（１００．０％），３６５．２（３４．７％），３６４．２（２２．０％），３６６．２（７．３％）；元素分析：Ｃ，６２．７１；Ｈ，７．２０；Ｃｌ，９．７４；Ｎ，１１．５５；Ｏ，８．７９。
【０１２６】
（実施例１７）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０１２７】
【化１８】
2012523440.tif 000020
【０１２８】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｚは塩化シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４０８．３；質量／電荷比：４０９．１（１００．０％），４０７．１（１００．０％），４０８．１（２２．０％），４１０．１（２１．７％），４１１．１（２．７％）；元素分析：Ｃ，５５．８９；Ｈ，６．４２；Ｂｒ，１９．５７；Ｎ，１０．２９；Ｏ，７．８４。
【０１２９】
（実施例１８）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０１３０】
【化１９】
2012523440.tif 000021
【０１３１】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｚは塩化シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３４９．９；質量／電荷比：３４９．２（１００．０％），３５１．２（３４．５％），３５０．２（２０．９％），３５２．２（６．６％）；元素分析：Ｃ，６１．７９；Ｈ，６．９１；Ｃｌ，１０．１３；Ｎ，１２．０１；Ｏ，９．１５。
【０１３２】
（実施例１９）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０１３３】
【化２０】
2012523440.tif 000022
【０１３４】
実施例１に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｚは塩化シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：３９４．３；質量／電荷比：３９３．１（１００．０％），３９５．１（９９．８％），３９４．１（２０．９％），３９６．１（２０．６％），３９７．１（２．４％）；元素分析：Ｃ，５４．８３；Ｈ，６．１３；Ｂｒ，２０．２６；Ｎ，１０．６６；Ｏ，８．１２。
【０１３５】
さらに好ましい実施例は、以下の化合物を含む：
（実施例２０）
（一般的合成手順ＩＩ）
【０１３６】
【化２１】
2012523440.tif 000023
【０１３７】
（ＸＺＩｎｔ０１の調製のための一般的手順）
インドール誘導体Ｘ（６．６ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１０ｍｌ）中に含む溶液に、０℃で、無水ベンゼン（１０ｍＬ）中の酸塩化物Ｚ（例えば、塩化２−シクロヘキシルアセチル、塩化２−シクロヘプチルアセチル、塩化２−シクロヘキシルプロピオニル、塩化２−シクロヘプチルプロピオニル）（１３ｍｍｏｌ）を加えた。ＳｎＣｌ４（２６．４９ｍＭ）を無水ベンゼン（１５ｍＬ）中に含む溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間維持した。反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ込み、１０分間攪拌した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびクロロホルムを用いてシリカゲルカラムにより精製して純ＸＺＩｎｔ０１を得た。
【０１３８】
（ＸＺＩｎｔ０２の調製のための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０１（２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に含む攪拌下の溶液に、室温でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．４９ｍＭ）およびピリジン（６．７４ｍＭ）を加えた。次に、混合物を２時間還流した。メタノールを留去し、得られた残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してＸＺＩｎｔ０２を得た。
【０１３９】
（ＸＺＩｎｔ０３の調製のための一般的手順）
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中のＸＺＩｎｔ０２（１．８ｍｍｏｌ）を５時間還流した。次に、混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してＸＺＩｎｔ０３を得た。
【０１４０】
（ＸＺの調製のための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０３（０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−プロピレンオキシドまたはヨウ化アルキル（３．３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を、マイクロ波中にて１２０℃で２０分間維持した。次に、反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製してＸＺを得た。
【０１４１】
（実施例２１）
（一般的合成手順ＩＩＩ）
【０１４２】
【化２２】
2012523440.tif 000024
【０１４３】
（ＸＺＩｎｔ０１を調製するための一般的手順）
アザインドール誘導体Ｘ（６．５ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン中に含む溶液に、０℃で、酸塩化物Ｚ（例えば、塩化２−シクロヘキシルアセチル、塩化２−シクロヘプチルアセチル、塩化２−シクロヘキシルプロピオニル、塩化２−シクロヘプチルプロピオニル）（１３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。ここに、０℃でＳｎＣｌ４（２６．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥してＸＺＩｎｔ０１を得た。
【０１４４】
（ＸＺＩｎｔ０２を調製するための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０１（２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、室温でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、蒸発させ、残渣を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してＸＺＩｎｔ０２を得た。
【０１４５】
（ＸＺＩｎｔ０３を調製するための一般的手順）
ＴＦＡ（１５ｍｌ）中のＸＺＩｎｔ０２（１．７ｍｍｏｌ）を５時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してＸＺＩｎｔ０３を得た。
【０１４６】
（ＸＺＩｎｔ０４を調製するための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０３（１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に含む攪拌下の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（３．６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。安息香酸クロロエチル（１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してＸＺＩｎｔ０４を得た。
【０１４７】
（ＸＺを調製するための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０４（０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。酢酸エチル層をブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルと研和してＸＺを得た。
【０１４８】
（実施例２２）
（一般的合成手順ＶＩ）
【０１４９】
【化２３】
2012523440.tif 000025
【０１５０】
（２−（４−クロロ−３（−２−シクロヘプチルアセトアミド）−インドール−１−イル）マロン酸ジエチルの調製（工程４））
アジ化ナトリウム（４．２ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を７０％エタノール水溶液（１５０ｍＬ）中に含む溶液に、室温で塩化ｐ−トルエンスルホニル（１１．８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。マロン酸ジエチル（１０ｇ、６２．５ｍｍ）およびトリエチルアミン（６．３ｇ、６５．５ｍｍ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ヘキサンで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。併せた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して２−（４−クロロ−３（−２−シクロヘプチルアセトアミド）−インドール−１−イル）−マロン酸ジエチルを黄色油状物として得た（９ｇ、７７．５％）。
【０１５１】
（ＸＺＩｎｔ０４を調製するための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０３（１．６ｍｍｏｌ；実施例２０を参照）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に含む溶液に、酢酸ロジウム（０．３２ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロ−３（−２−シクロヘプチルアセトアミド）−インドール−１−イル）−マロン酸ジエチル（４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌｘ３）。併せた有機層をブライン溶液で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１００−２００メッシュサイズシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物ＸＺＩｎｔ０４を７％酢酸エチル／クロロホルムで溶離した。
【０１５２】
（ＸＺを調製するための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０４（０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール中に含む攪拌下の溶液に、０℃で窒素雰囲気下に水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１００−２００メッシュサイズシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）により精製することによりＸＺを得た。
【０１５３】
（実施例２３）
（一般的合成手順Ｖ）
【０１５４】
【化２４】
2012523440.tif 000026
【０１５５】
（ＸＺＩｎｔ０４を調製するための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０３（１．９ｍｍｏｌ；実施例２０を参照）をＤＭＦ（６ｍｌ）中に含む溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物１０分間攪拌した。Ｒ−（−）エピクロロヒドリン（５．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。次に、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌｘ３）。併せた有機層をブライン溶液（２５ｍｌ）で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラム（１００−２００メッシュサイズ）で精製してＸＺＩｎｔ０４を得た。
【０１５６】
（ＸＺを調製するための一般的手順）
ＸＺＩｎｔ０４（０．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に含む溶液に、アンモニア水溶液またはアルキルアミン（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、エタノールと共蒸留し、ペンタンおよびジエチルエーテルと研和して粗生成物を固形物として得、続いて、ＨＰＬＣで精製した。ジオキサン−ＨＣｌで処理することにより、ＸＺのＨＣｌ塩を得た。
【０１５７】
（実施例２４）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０１５８】
【化２５】
2012523440.tif 000027
【０１５９】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３４８．９；質量／電荷比：３４８．２（１００．０％）、３５０．２（３４．６％），３４９．２（２１．７％），３５１．２（７．２％）；元素分析：Ｃ，６５．４１；Ｈ，７．２２；Ｃｌ，１０．１６；Ｎ，８．０３；Ｏ，９．１７。
【０１６０】
（実施例２５）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０１６１】
【化２６】
2012523440.tif 000028
【０１６２】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２；分子量：３９３．３；質量／電荷比：３９２．１（１００．０％），３９４．１（９９．９％），３９３．１（２１．７％），３９５．１（２１．３％），３９６．１（２．６％）；元素分析：Ｃ，５８．０２；Ｈ，６．４１；Ｂｒ，２０．３２；Ｎ，７．１２；Ｏ，８．１４。
【０１６３】
（実施例２６）
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０１６４】
【化２７】
2012523440.tif 000029
【０１６５】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３７４，９；質量／電荷比：３７４．２（１００．０％），３７６．２（３５．１％），３７５．２（２３．８％），３７７．２（７．９％），３７８．２（１．０％）；元素分析：Ｃ，６７．２８；Ｈ，７．２６；Ｃｌ，９．４６；Ｎ，７．４７；Ｏ，８．５４。
【０１６６】
（実施例２７）
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０１６７】
【化２８】
2012523440.tif 000030
【０１６８】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２，２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２；分子量：４１９．４；質量／電荷比：４２０．１（１００．０％），４１８．１（９９．６％），４１９．１（２３．７％），４２１．１（２３．４％），４２２．１（３．１％）；元素分析：Ｃ，６０．１５；Ｈ，６．４９；Ｂｒ，１９．０５；Ｎ，６．６８；Ｏ，７．６３。
【０１６９】
（実施例２８）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０１７０】
【化２９】
2012523440.tif 000031
【０１７１】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３６２．９；質量／電荷比：３６２．２（１００．０％）、３６４．２（３４．８％），３６３．２（２２．８％），３６５．２（７．５％）；元素分析：Ｃ，６６．１９；Ｈ，７．５０；Ｃｌ，９．７７；Ｎ，７．７２；Ｏ，８．８２。
【０１７２】
（実施例２９）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０１７３】
【化３０】
2012523440.tif 000032
【０１７４】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２；分子量：４０７．３；質量／電荷比：４０８．１（１００．０％），４０６．１（９９．８％），４０７．１（２２．７％），４０９．１（２２．４％），４１０．１（２．８％）；元素分析：Ｃ，５８．９７；Ｈ，６．６８；Ｂｒ，１９．６２；Ｎ，６．８８；Ｏ，７．８６。
【０１７５】
（実施例３０）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０１７６】
【化３１】
2012523440.tif 000033
【０１７７】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２；分子量：３７６．９；質量／電荷比：３７６．２（１００．０％），３７８．２（３５．１％），３７７．２（２３．９％），３７９．２（７．９％），３８０．２（１．０％）；元素分析：Ｃ，６６．９２；Ｈ，７．７６；Ｃｌ，９．４１；Ｎ，７．４３；Ｏ，８．４９。
【０１７８】
（実施例３１）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０１７９】
【化３２】
2012523440.tif 000034
【０１８０】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２；分子量：４２１，４；質量／電荷比：４２２．１（１００．０％），４２０．１（９９．７％），４２１．１（２３．８％），４２３．１（２３．２％），４２４．１（３．０％）；元素分析：Ｃ，５９．８６；Ｈ，６．９４；Ｂｒ，１８．９６；Ｎ，６．６５；Ｏ，７．５９。
【０１８１】
（実施例３２）
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０１８２】
【化３３】
2012523440.tif 000035
【０１８３】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３；分子量：３６４．９；質量／電荷比：３６４．２（１００．０％），３６６．２（３４．８％），３６５．２（２１．７％），３６７．２（７．０％）；元素分析：Ｃ，６２．５４；Ｈ，６．９１；Ｃｌ，９．７２；Ｎ，７．６８；Ｏ，１３．１６。
【０１８４】
（実施例３３）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０１８５】
【化３４】
2012523440.tif 000036
【０１８６】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３；分子量：４０９．３；質量／電荷比：４１０．１（１００．０％），４０８．１（９９．９％），４０９．１（２１．７％），４１１．１（２１．４％），４１２．１（２．８％）；元素分析Ｃ，５５．７５；Ｈ，６．１６；Ｂｒ，１９．５２；Ｎ，６．８４；Ｏ，１１．７３。
【０１８７】
（実施例３４）
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０１８８】
【化３５】
2012523440.tif 000037
【０１８９】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３；分子量：３７８．９；質量／電荷比３７８．２（１００．０％），３８０．２（３５．１％），３７９．２（２２．８％），３８１．２（７．６％），３８２．２（１．０％）；元素分析：Ｃ，６３．４０；Ｈ，７．１８；Ｃｌ，９．３６；Ｎ，７．３９；Ｏ，１２．６７。
【０１９０】
（実施例３５）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０１９１】
【化３６】
2012523440.tif 000038
【０１９２】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３；分子量４２３．３；質量／電荷比：４２４．１（１００．０％），４２２．１（９９．６％），４２３．１（２２．７％），４２５．１（２２．４％），４２６．１（３．０％）；元素分析：Ｃ，５６．７４；Ｈ，６．４３；Ｂｒ，１８．８７；Ｎ，６．６２；Ｏ，１１．３４。
【０１９３】
（実施例３６）
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０１９４】
【化３７】
2012523440.tif 000039
【０１９５】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３；分子量：３９０．９；質量／電荷比：３９０．２（１００．０％），３９２．２（３５．３％），３９１．２（２３．９％），３９３．２（８．０％），３９４．２（１．１％）；元素分析：Ｃ，６４．５２；Ｈ，６．９６；Ｃｌ，９．０７；Ｎ，７．１７；Ｏ，１２．２８。
【０１９６】
（実施例３７）
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０１９７】
【化３８】
2012523440.tif 000040
【０１９８】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３；分子量：４３５．４；質量／電荷比：４３６．１（１００．０％），４３４．１（９９．４％），４３５．１（２３．７％），４３７．１（２３．４％），４３８．１（３．３％）；元素分析：Ｃ，５７．９４；Ｈ，６．２５；Ｂｒ，１８．３５；Ｎ，６．４３；Ｏ，１１．０３。
【０１９９】
（実施例３８）
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０２００】
【化３９】
2012523440.tif 000041
【０２０１】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３；分子量：３７８．９；質量／電荷比：３７８．２（１００．０％），３８０．２（３５．１％），３７９．２（２２．８％），３８１．２（７．６％），３８２．２（１．０％）；元素分析：Ｃ，６３．４０；Ｈ，７．１８；Ｃｌ，９．３６；Ｎ，７．３９；Ｏ，１２．６７。
【０２０２】
（実施例３９）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０２０３】
【化４０】
2012523440.tif 000042
【０２０４】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３；分子量：４２３．３；質量／電荷比：４２４．１（１００．０％），４２２．１（９９．６％），４２３，１（２２．７％），４２５，１（２２．４％），４２６，１（３．０％）；元素分析：Ｃ，５６．７４；Ｈ，６．４３；Ｂｒ，１８．８７；Ｎ，６．６２；Ｏ，１１．３４。
【０２０５】
（実施例４０）
Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０２０６】
【化４１】
2012523440.tif 000043
【０２０７】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３；分子量：３９２．９；質量／電荷比：３９２．２（１００．０％），３９４．２（３５．３％），３９３．２（２３．９％），３９５．２（８．０％），３９６．２（１．１％）；元素分析：Ｃ，６４．１９；Ｈ，７．４４；Ｃｌ，９．０２；Ｎ，７．１３；Ｏ，１２．２２。
【０２０８】
（実施例４１）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０２０９】
【化４２】
2012523440.tif 000044
【０２１０】
実施例２２に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ３；分子量：４３７．４；質量／電荷比：４３８．１（１００．０％），４３６．１（９９．４％），４３７．１（２３．８％），４３９．１（２３．４％），４４０．１（３．３％）；元素分析：Ｃ，５７．６７；Ｈ，６．６８；Ｂｒ，１８．２７；Ｎ，６．４０；Ｏ，１０．９７。
【０２１１】
（実施例４２）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０２１２】
【化４３】
2012523440.tif 000045
【０２１３】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３６３．９；質量／電荷比：３６３．２（１００．０％）、３６５．２（３４．７％），３６４．２（２２．０％），３６６．２（７．３％）；素分析：Ｃ，６２．７１；Ｈ，７．２０；Ｃｌ，９．７４；Ｎ，１１．５５；Ｏ，８．７９。
【０２１４】
（実施例４３）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０２１５】
【化４４】
2012523440.tif 000046
【０２１６】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４０８．３；質量／電荷比：４０９．１（１００．０％），４０７．１（１００．０％），４０８．１（２２．０％），４１０．１（２１．７％），４１１．１（２．７％）；元素分析：Ｃ，５５．８９；Ｈ，６．４２；Ｂｒ，１９．５７；Ｎ，１０．２９；Ｏ，７．８４。
【０２１７】
（実施例４４）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０２１８】
【化４５】
2012523440.tif 000047
【０２１９】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３７７．９；質量／電荷比：３７７．２（１００．０％），３７９．２（３４．９％），３７８．２（２３．１％），３８０．２（７．７％）；元素分析：Ｃ，６３．５６；Ｈ，７．４７；Ｃｌ，９．３８；Ｎ，１１．１２；Ｏ，８．４７。
【０２２０】
（実施例４５）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０２２１】
【化４６】
2012523440.tif 000048
【０２２２】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ２ＯＨ２８ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４２２．４；質量／電荷比：４２３．１（１００．０％），４２１．１（９９．８％），４２２．１（２３．１％），４２４．１（２２．７％），４２５．１（２．９％）；元素分析：Ｃ，５６．８７；Ｈ，６．６８；Ｂｒ，１８．９２；Ｎ，９．９５；Ｏ，７．５８。
【０２２３】
（実施例４６）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
【０２２４】
【化４７】
2012523440.tif 000049
【０２２５】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３８９，９；質量／電荷比：３８９．２（１００．０％），３９１．２（３５．２％），３９０．２（２４．２％），３９２．２（８．０％），３９３．２（１．１％）；元素分析：Ｃ，６４．６９；Ｈ，７．２４；Ｃｌ，９．０９；Ｎ，１０．７８；Ｏ，８．２１。
【０２２６】
（実施例４７）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
【０２２７】
【化４８】
2012523440.tif 000050
【０２２８】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４３４．４；質量／電荷比：４３５．１（１００．０％），４３３．１（９９．５％），４３４．１（２４．１％），４３６．１（２３．７％），４３７．１（３．１％）；元素分析：Ｃ，５８．０７；Ｈ，６．５０；Ｂｒ，１８．４０；Ｎ，９．６７；Ｏ，７．３７。
【０２２９】
（実施例４８）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０２３０】
【化４９】
2012523440.tif 000051
【０２３１】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３７７．９；質量／電荷比：３７７．２（１００．０％），３７９．２（３４．９％），３７８．２（２３．１％），３８０．２（７．７％）；元素分析：Ｃ，６３．５６；Ｈ，７．４７；Ｃｌ，９．３８；Ｎ，１１．１２；Ｏ，８．４７。
【０２３２】
（実施例４９）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０２３３】
【化５０】
2012523440.tif 000052
【０２３４】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ２０Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４２２．４；質量／電荷比：４２３．１（１００．０％），４２１．１（９９．８％），４２２．１（２３．１％），４２４．１（２２．７％），４２５．１（２．９％）；元素分析：Ｃ，５６．８７；Ｈ，６．６８；Ｂｒ，１８．９２；Ｎ，９．９５；Ｏ，７．５８。
【０２３５】
（実施例５０）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０２３６】
【化５１】
2012523440.tif 000053
【０２３７】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３９１．９；質量／電荷比：３９１．２（１００．０％），３９３．２（３５．２％），３９２．２（２４．２％），３９４．２（８．１％），３９５．２（１．１％）；元素分析：Ｃ，６４．３５；Ｈ，７．７２；Ｃｌ，９．０５；Ｎ，１０．７２；０，８．１６。
【０２３８】
（実施例５１）
Ｎ−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０２３９】
【化５２】
2012523440.tif 000054
【０２４０】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ２１Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４３６．４；質量／電荷比：４３７．２（１００．０％），４３５．２（９９．５％），４３６．２（２３．０％），４３８．２（２２．７％），４３９．２（３．１％），４３６．１（１．１％），４３８．１（１．１％）；元素分析：Ｃ，５７．８０；Ｈ，６．９３；Ｂｒ，１８．３１；Ｎ，９．６３；Ｏ，７．３３。
【０２４１】
（実施例５２）
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０２４２】
【化５３】
2012523440.tif 000055
【０２４３】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ；分子量：３０４．８；質量／電荷比：３０４．１（１００．０％），３０６．１（３３．９％），３０５．１（１９．４％），３０７．１（６．３％）；元素分析：Ｃ，６６．９９；Ｈ，６．９４；Ｃｌ，１１．６３；Ｎ，９．１９；Ｏ，５．２５。
【０２４４】
（実施例５３）
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０２４５】
【化５４】
2012523440.tif 000056
【０２４６】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ；分子量：３４９．３；質量／電荷比：３４８．１（１００．０％），３５０．１（９９．３％），３４９．１（１９．４％），３５１．１（１９．０％），３５２．１（１．９％）；元素分析：Ｃ，５８．４６；Ｈ，６．０６；Ｂｒ，２２．８８；Ｎ，８．０２；Ｏ，４．５８。
【０２４７】
（実施例５４）
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０２４８】
【化５５】
2012523440.tif 000057
【０２４９】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ；分子量：３１８．８；質量／電荷比：３１８．１（１００．０％），３２０．１（３２．０％），３１９．２（１９．８％），３２１．２（６．５％），３２０．２（２．２％）；元素分析：Ｃ，６７．８１；Ｈ，７．２７；Ｃｌ，１１．１２；Ｎ，８．７９；Ｏ，５．０２。
【０２５０】
（実施例５５）
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０２５１】
【化５６】
2012523440.tif 000058
【０２５２】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ；分子量：３６３．３；質量／電荷比：３６２．１（１００．０％），３６４．１（９９．５％），３６３．１（２０．５％），３６５．１（２０．１％），３６６．１（２．２％）；元素分析：Ｃ，５９．５１；Ｈ，６．３８；Ｂｒ，２１．９９；Ｎ，７．７１；Ｏ，４．４０。
【０２５３】
（実施例５６）
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０２５４】
【化５７】
2012523440.tif 000059
【０２５５】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ；分子量：３３０．９；質量／電荷比：３３０．１（１００．０％），３３２．１（３２．０％），３３１．２（２０．９％），３３３．２（６．９％），３３２．２（２．４％）；元素分析：Ｃ，６８．９７；Ｈ，７．０１；Ｃｌ，１０．７２；Ｎ，８．４７；Ｏ，４．８４。
【０２５６】
（実施例５７）
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０２５７】
【化５８】
2012523440.tif 000060
【０２５８】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ；分子量：３７５．３；質量／電荷比：３７４．１（１００．０％），３７６．１（９９．７％），３７５．１（２１．６％），３７７．１（２１．２％），３７８．１（２．４％）；元素分析：Ｃ，６０．８１；Ｈ，６．１８；Ｂｒ，２１．２９；Ｎ，７．４６；Ｏ，４．２６。
【０２５９】
（実施例５８）
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０２６０】
【化５９】
2012523440.tif 000061
【０２６１】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ；分子量：３１８．８；質量／電荷比：３１８．１（１００．０％），３２０．１（３２．０％），３１９．２（１９．８％），３２１．２（６．５％），３２０．２（２．２％）；元素分析：Ｃ，６７．８１；Ｈ，７．２７；Ｃｌ，１１．１２；Ｎ，８．７９；Ｏ，５．０２。
【０２６２】
（実施例５９）
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド
【０２６３】
【化６０】
2012523440.tif 000062
【０２６４】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルプロピオニルである）。式：Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ；分子量：３６３．３；質量／電荷比：３６２．１（１００．０％），３６４．１（９９．５％），３６３．１（２０．５％），３６５．１（２０．１％），３６６．１（２．２％）；元素分析：Ｃ，５９．５１；Ｈ，６．３８；Ｂｒ，２１．９９；Ｎ，７．７１；Ｏ，４．４０。
【０２６５】
（実施例６０）
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０２６６】
【化６１】
2012523440.tif 000063
【０２６７】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ；分子量：３３２．９；質量／電荷比：３３２．２（１００．０％）、３３４．２（３４．４％）、３３３．２（２１．６％）、３３５．２（７．１％）；元素分析：Ｃ、６８．５６；Ｈ、７．５７；Ｃｌ、１０．６５；Ｎ、８．４２；Ｏ、４．８１。
【０２６８】
（実施例６１）
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
【０２６９】
【化６２】
2012523440.tif 000064
【０２７０】
実施例２０に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルプロピオニルである）。式：Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ；分子量：３７７．３；質量／電荷比：３７６．１（１００．０％），３７８．１（９９．７％），３７７．１（２１．６％），３７９．１（２１．２％），３８０．１（２．４％）；元素分析：Ｃ，６０．４８；Ｈ，６．６８；Ｂｒ，２１．１８；Ｎ，７．４２；Ｏ，４．２４。
【０２７１】
（実施例６２）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０２７２】
【化６３】
2012523440.tif 000065
【０２７３】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３７７．９；質量／電荷比：３７７．２（１００．０％），３７９．２（３４．９％），３７８．２（２３．１％），３８０．２（７．７％）；元素分析：Ｃ，６３．５６；Ｈ，７．４７；Ｃｌ，９．３８；Ｎ，１１．１２；Ｏ，８．４７。
【０２７４】
（実施例６３）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０２７５】
【化６４】
2012523440.tif 000066
【０２７６】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘキシルアセチルである）。式：Ｃ２ＯＨ２８ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４２２．４；質量／電荷比：４２３．１（１００．０％），４２１．１（９９．８％），４２２．１（２３．１％），４２４．１（２２．７％），４２５．１（２．９％）；元素分析：Ｃ，５６．８７；Ｈ，６．６８；Ｂｒ，１８．９２；Ｎ，９．９５；Ｏ，７．５８。
【０２７７】
（実施例６４）
Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０２７８】
【化６５】
2012523440.tif 000067
【０２７９】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３９１．９；質量／電荷比：３９１．２（１００．０％），３９３．２（３５．２％），３９２．２（２４．２％），３９４．２（８．１％），３９５．２（１．１％）；元素分析：Ｃ，６４．３５；Ｈ，７．７２；Ｃｌ，９．０５；Ｎ，１０．７２；Ｏ，８．１６。
【０２８０】
（実施例６５）
Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０２８１】
【化６６】
2012523440.tif 000068
【０２８２】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化２−シクロヘプチルアセチルである）。式：Ｃ２１Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４３６．４；質量／電荷比：４３７．２（１００．０％），４３５．２（９９．５％），４３６．２（２３．０％），４３８．２（２２．７％），４３９．２（３．１％），４３６．１（１．１％），４３８．１（１．１％）；元素分析：Ｃ，５７．８０；Ｈ，６．９３；Ｂｒ，１８．３１；Ｎ，９．６３；Ｏ，７．３３。
【０２８３】
（実施例６６）
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０２８４】
【化６７】
2012523440.tif 000069
【０２８５】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−クロロインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：４０３．９；質量／電荷比：４０３．２（１００．０％），４０５．２（３５．４％），４０４．２（２５．３％），４０６．２（８．４％），４０７．２（１．１％）；元素分析：Ｃ，６５．４１；Ｈ，７．４９；Ｃｌ，８．７８；Ｎ，１０．４０；Ｏ，７．９２。
【０２８６】
（実施例６７）
２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
【０２８７】
【化６８】
2012523440.tif 000070
【０２８８】
実施例２３に開示の手順に従って合成した（式中、Ｘは４−ブロモインドール、Ｚは塩化ビシクロ［２.２.２］オクタン−１−イルアセチルである）。式：Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ２；分子量：４４８．４；質量／電荷比：４４９．２（１００．０％），４４７．２（９９．２％），４４８．２（２４．０％），４５０．２（２３．７％），４５１．２（３．４％），４４８．１（１．１％），４５０．１（１．１％）；元素分析：Ｃ，５８．９３；Ｈ，６．７４；Ｂｒ，１７．８２；Ｎ，９．３７；Ｏ，７．１４。
【０２８９】
（実施例６８）
Ｎ−インドール−３−イル−アセトアミドおよびＮ−アザインドール−３−イル−アセトアミド化合物が、Ｐ２Ｘ７Ｒ活性に拮抗する
ヒトＰ２Ｘ７Ｒに対するｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトしたＨｅｋ２９３細胞(ＥＣＡＣＣ  Ｎｏ.８５１２０６０２)へのカルシウム流入を測定することにより、本発明の化合物によるＰ２Ｘ７Ｒ活性の阻害を調べる。
【０２９０】
Ｈｅｋ２９３細胞は、内因性Ｐ２Ｘ７Ｒを発現しないヒト胎芽腎細胞である(Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ.(１９９６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：７３５−７３８）。Ｐ２Ｘ７Ｒを発現するＨｅｋ２９３細胞を、ヒトサイトメガロウィルス前初期（ＣＭＶ）プロモーターの制御下にヒトＰ２Ｘ７Ｒ  ｃＤＮＡ（核酸データベースアクセス番号  ＢＣ０１１９１３）のリポフェクタミントランスフェクションにより発生させ、ｐｃＤＮＡ３．１ベクター（インヴィトロジェン）に挿入した。加熱不活性化ウシ胎仔血清（体積割合１０％）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび７５０μｇ／ｍｌジェネティシン(Geneticin)  Ｇ４１８（ギブコＢＲＬ／インヴィトロジェン）を補ったダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；ギブコＢＲＬ／インヴィトロジェン）において８．５％  ＣＯ２を用いて３７℃で細胞を培養した。
【０２９１】
製造元(Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ.Ｓ.Ａ.)の提言に従ってＦｌｕｏ−４−ＡＭ蛍光色素を用いてカルシウム流入の変化を測定することにより、試験化合物によるＢｚ−ＡＴＰ−刺激Ｐ２Ｘ７Ｒの阻害をモニターした。簡単に説明すると、Ｐ２Ｘ７Ｒを発現するＨｅｋ２９３細胞を、最終濃度がウェル当たり約１００００個の細胞となるように、９６−ウェルプレートにおいて培養した。実験の日に、培地をウェルから完全に除去し、細胞をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液(ｐＨ７．４)および２５０ｍＭ  プロベネシドを含む１Ｘハンクス平衡塩(ＨＢＳＳ)溶液；ギブコＢＲＬ／インヴィトロジェン）で１回洗った。ウェル当たり１００μＭのＦｌｕｏ−４  ＡＭ蛍光色素を含むアッセイ緩衝液５０μｌ中で、室温で細胞を１時間インキュベートした。次に、Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ蛍光色素を含むアッセイ緩衝液を除去し、細胞をアッセイ緩衝液(Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを含まない)で１回洗い、次に、ウェル当たり、試験化合物を含むアッセイ緩衝液(Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを含まない)１００μｌを加えた。１５分間のインキュベーション後、１００μＭのＢｚ−ＡＴＰを加え、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ(Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｕ.Ｓ.Ａ.)において以下のパラメーターに従って蛍光を測定した：励起波長４８５ｎｍ；発光波長５２５ｎｍ；発光カットオフ５１５ｎｍ；ピペット高さ１００μｌ；移動体積２５μｌ；化合物濃度５倍；３等級添加速度。試験化合物を、０．００１μＭ〜６０μＭの濃度で加えた。蛍光データは、遅延時間を１５秒とし、記録時間を４５秒間とし、２点を用いてゼロ基線を較正し、および％基線乗数を３に設定して加工した。次に、得られる曲線の面積を計算し、各試験化合物についての最大の半分の阻害濃度(ＩＣ５０)を、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｕ.Ｓ.Ａ.）を用いて決めた。本発明の化合物は、１μＭ〜０．００１μＭのＩＣ５０でＰ２Ｘ７Ｒ活性を阻害することができる。例えば、実施例２に記載の化合物のＩＣ５０は、約０．００３８μＭである。
【０２９２】
（実施例６９）
Ｎ−インドール−３−イル−アセトアミドおよびＮ−アザインドール−３−イル−アセトアミド化合物が、インターロイキン−１β分泌を低下させる
ＩＬ−１β分泌に対する本発明の化合物の効果を、単離ヒト単球を用いて調べる。
【０２９３】
簡単に説明すると、以下のようにして、バッフィーコートからフィコール・パックによりヒト血液からヒト単球を精製した。バッフィーコートは、血液を放置または遠心分離したときに沈降赤血球の表面上に堆積する白血球と血小板の灰白色層である。各バッフィーコート(ドナー当たり一つ)をＰＢＳで希釈し、その２０ｍｌを、フィコール・パック１５ｍｌの上に加えた。グラジエントを、室温で９００Ｇで２０分間遠心分離した。白色の間相を新しい試験管に写し、ＰＢＳで３回洗い、遠心分離を３回(６００，４００，２５０Ｇ）、室温で、各々１０分間行った。抹消血単核球(ＰＢＭＣ)の細胞ペレットを、５％加熱不活性化ヒト血清を補ったＲＰＭＩ  １６４０中に再懸濁させた(１ｘ１０７細胞／ｍＬ)。得られるＰＢＭＣ懸濁液は、単球およびリンパ球を含む。単球を３７℃で２４時間接着させ、５％ＣＯ２および非粘着性リンパ球をＰＢＳで洗い去った。ＰＢＭＣは、５％ＣＯ２を用いる３７℃でのインキュベーションの５日以内にマクロファージに分化した。５日目に、細胞を数え、５％ヒト血清を補ったＲＰＭＩ  １６４０中に１ｘ１０６／ｍｌの濃度で再懸濁させ、２４ウェルプレートに乗せた(５ｘ１０５細胞／ウェル)。６日目に、培地を除去し、ヒト血清からのＩＬ−１β混入を避けるために、１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清を補ったＲＰＭＩ１６４０と取り換えた。
【０２９４】
実験日に、マクロファージを、１μｇ／ｍＬのＬＰＳを用いて３７℃で２時間、予備刺激した。次に、１００μＭのＢｚＡＴＰを細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＢｚＡＴＰで刺激する５分前に、ＡＦＣ−５１２８(濃度については図面参照)を加えた。対照サンプルは、如何なる処理もしていない細胞に相当していた。インキュベーション後、上澄みを遠心分離(２５０Ｇで５分間)により集め、ＩＬ−１βの分泌を、ヒトＩＬ−１β／ＩＬ−１ Ｆ２ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキットを用いて製造元の指示に従って測定した。数人のドナーを、ＡＦＣ−５１２８について別々に試験した。各ドナーを、各処理について３回試験した。４５０ｎｍでの光学濃度を各データポイントについて測定し、ＩＬ−１β濃度を、標準曲線に基づいて計算した。そのＩＬ−１β濃度をさらに計算して、ｐｇ／ｍＬ／１０Ｅ＋６細胞としての濃度を、その標準偏差と共に得た。
【０２９５】
本発明の化合物による減少したＩＬ−１β分泌の例を図１に示す(この場合、実施例２に記載の化合物）。
【０２９６】
（実施例７０）
（鎮痛および抗炎症効果）
この実施例は、炎症のカラギーナン誘発足浮腫モデルを用いて、本発明の化合物の鎮痛および抗炎症効果を示す。
【０２９７】
成体雄スプラーグドーリーラットの右後足の足底側にカラギーナン(１％懸濁液、０．１ｍｌ)を皮下注射して接種した。０．５％メチルセルロースまたはビヒクル(０．５％メチルセルロース)中の化合物の懸濁液を、カラギーナン接種の１時間後に、経口投与した。次に、その足を、外果の高さにおいて消えないインクでマークし、それにより、その足を、プレシモメーター(Plethysmometer)セル中にこのマークまで浸漬することができる。プレシモメーターは、足における小さな体積変化の測定を可能にする。化合物またはビヒクル投与の１時間後（または、カラギーナン接種の２時間後）に足底試験を行い、続いて足の体積を記録した。
【０２９８】
足底試験のために、各ラットを予備加熱ガラススタンドに乗せた。動物の後足の両方を放射熱源で刺激した。刺激から足を引く待ち時間を記録した。足引きの反応待ち時間の増加は鎮痛反応であると解釈される。各動物に３回の試験を行って平均足引き待ち時間を得た。試験群の平均足引き待ち時間（ＰＷＬ）をビヒクル処理群と比較した。
【０２９９】
足浮腫試験では、各動物の足体積の増加は、右後足体積から左後足体積を引くことにより計算する（足体積の相違＝右後足体積−左後足体積）。足体積の増加の阻害は、抗炎症反応であると解釈される。観察された結果を、ＡＮＯＶＡテューキー多重比較試験を用いて、統計的に検証した。結果を図２に示す。
【０３００】
本発明の化合物（実施例２に記載の化合物）を、鎮痛反応を示唆する、熱刺激に反応する足引き待ち時間の増加について評価した。
【０３０１】
本発明の化合物を、抗炎症反応であると解釈される、カラギーナンにより誘発される足浮腫の阻害についても評価した。
【図１】
2012523440.tif 000072
【図２】
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【国際調査報告】
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