(57)【要約】  ピリミジニル及び1,3,5-トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド、例えば、式(IA)、(IB)、及び(IC)の化合物、並びにその医薬組成物、製剤、並びに、単独で、又は放射線、及び／もしくは他の抗ガン剤と組み合わせた、ガンの療法のための薬剤又は薬物としてのその使用が本明細書に提供される。【化１】2012521983.tif 000369【選択図】なし
2012521983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IA、IB、又はICの化合物：
【化１】
2012521983.tif 000360
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ：
(式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは(iii)R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともにヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；或いはR3とR4とはともに連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、C1-6アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキル-ヘテロシクリル、又はNR5mR5nであり、式中、R5m及びR5nは、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NR7、C(O)、CR7、又はCR7R7'であり、式中、R7及びR7'のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、C1-6アルキレン、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合、C1-6アルキレン、又は-NR8-であり；式中、R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；
但し、-SO2-基に直接結合している2つの原子の少なくとも一方は窒素であるという条件であり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、R5m、R5n、Q、T1、及びT2中のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する)。
【請求項２】
式Ia、Ib，又はIcの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化２】
2012521983.tif 000361
。
【請求項３】
式IIIの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化３】
2012521983.tif 000362
(式中、T1は、結合、C1-6アルキレン、-O-、又は-NR8-であり；式中、R8は、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルであり；かつ、G及びJは、それぞれ独立に、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-である)。
【請求項４】
T1が、メチレン、-O-、又は-NR8-である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式IVの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化４】
2012521983.tif 000363
(式中、G及びJは、それぞれ独立に、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-である)。
【請求項６】
Jが結合である、請求項３から５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Jが-CH2-である、請求項３から５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Jが-CH2CH2-である、請求項３から５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
式Vの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化５】
2012521983.tif 000364
(式中、Gは、-CH2-、又は-CH2CH2-であり；かつ、Uは、N又はCHである)。
【請求項１０】
Gが結合である、請求項３から９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Gが-CH2-である、請求項３から９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Gが-CH2CH2-である、請求項３から９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
XがCHである、請求項１から１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
YがCHである、請求項１から１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
ZがCHである、請求項１から１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
式IIの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化６】
2012521983.tif 000365
。
【請求項１７】
式VIの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化７】
2012521983.tif 000366
。
【請求項１８】
式VIIの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化８】
2012521983.tif 000367
。
【請求項１９】
AがNである、請求項１、２、１７、及び１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
BがNである、請求項１、２、及び１７から１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
DがCHである、請求項１、２、及び１７から２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R1のそれぞれが、独立に、水素又は-OR1aであり、式中R1aが、-NRfRgにより任意に置換されているC1-6アルキルであり；かつ、Rf及びRgが、それぞれ独立に水素又はC1-6アルキルである、請求項１から２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R1が、水素、メトキシ、又はジメチルアミノプロポキシである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
R2のそれぞれが、独立に、水素、C1-6アルキル、又はNR1bR1cであり；式中、R1b及びR1cが、それぞれ独立に、(a)水素；又は(b)1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり、各置換基が独立に-ORe及び-NRfRgである、請求項１から２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R2のそれぞれが、独立に、水素又はアミノである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
R3及びR4のそれぞれが、独立に、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである、請求項１から２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
R3及びR4が水素である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R3とR4とがともに連結して、結合又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキレンを形成する、請求項１から２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
R3とR4とがともに連結して、結合、メチレン、エチレン、又はプロピレンを形成し、式中、メチレン、エチレン、及びプロピレンが、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されている、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R5のそれぞれが、独立に、1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり、該置換基のそれぞれが、独立に、ハロ、ヘテロシクリル、及び-NRfRg；又は-NR5mR5nからなる群から選択される、請求項１から２９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
R5のそれぞれが、独立に、-(CR5aR5b)m-R5cであり、式中、R5a及びR5bが、それぞれ独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；又は(b)1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；R5cが、水素、-NR5dR5e、又はヘテロシクリルであり；R5d及びR5eが、それぞれ独立に水素又はC1-6アルキルであり；mが、0、1、2、又は3の整数であり；かつ、式中、アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが、独立に、1つ以上の置換基により任意に置換されている、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
R5aが水素である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
R5bが水素である、請求項３１又は３２記載の化合物。
【請求項３４】
R5cが水素である、請求項３１から３３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
R5cが-NR5dR5eであり、R5d及びR5eが、それぞれ独立に、水素又は1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである、請求項３１から３４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R5dが水素又はメチルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
R5eが水素又はメチルである、請求項３５又は３６記載の化合物。
【請求項３８】
R5cが、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノである、請求項３１から３３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R5cが、1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロシクリルである、請求項３１から３３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R5cが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、そのそれぞれが1つ以上の置換基により任意に置換されている、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
R5cが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、そのそれぞれが1つ以上の置換基により任意に置換されており、該置換基のそれぞれが独立にオキソ、メチル、又はメチルスルホニルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
R5cが、ピロリジニル、メチル-ピペラジニル、メチルスルホニル-ピペラジニル、ヒドロキシエチル-ピペラジニル、モルホリニル、オキシド-チオモルホリニル、ジオキシド-チオモルホリニル、又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
mが、1、2、又は3である、請求項３１から４２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R5のそれぞれが、独立に、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ピロリジニルエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、(メチルスルホニルピペラジニル)プロピル、(オキシド-チオモルホリニル)エチル、(ジオキシド-チオモルホリニル)エチル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル-エチルである、請求項２６又は２７記載の化合物。
【請求項４５】
R6のそれぞれが、独立に、1から3つのハロにより任意に置換されているC1-6アルキルである、請求項１から４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R6のそれぞれが、独立に、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Qのそれぞれが、独立に、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクレンである、請求項１から４６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Qのそれぞれが、独立に、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリレン、チアゾリリレン(thiazolylylene)、ピラゾリレン、又はピリジレンである、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Qのそれぞれが、独立に、1,3-アゼチジニレン、1,3-ピロリジニレン、1,3-ピペリジニレン、1,4-ピペリジニレン、又は1,4-ピペラジニレンである、請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
T1のそれぞれが、独立に、結合又はメチレンである、請求項１から４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
T1のそれぞれが、独立に、-O-である、請求項１から４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
T1のそれぞれが、独立に、-NR8-である、請求項１から４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
T2のそれぞれが、独立に、結合又はメチレンである、請求項１から５２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
T2のそれぞれが、独立に、-NR8-である、請求項１から５２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
R8のそれぞれが、独立に、水素又はC1-6アルキルである、請求項５２又は５４記載の化合物。
【請求項５６】
R8のそれぞれが、独立に、水素又はメチルである、請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
R8のそれぞれが、独立に、それぞれ1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり、該置換基のそれぞれが、独立に、ハロ、ヘテロシクリル、及び-NRfRgからなる群から選択され、該ヘテロシクリルが1つ以上の置換基Q1により任意にさらに置換されている、請求項５５記載の化合物。
【請求項５８】
R8のそれぞれが、独立に、-(CR8aR8b)n-R8cであり、式中、R8a及びR8bが、それぞれ独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；又は(b)それぞれ1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；R8cが、水素、-NR8dR8e、又はヘテロシクリルであり；R8d及びR8eが、それぞれ独立に、水素又はC1-6アルキルであり；nが、0、1、2、又は3の整数であり；式中、アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが、独立に、1つ以上の置換基により任意に置換されている、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
R8aが水素である、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
R8bが水素である、請求項５８又は５９記載の化合物。
【請求項６１】
R8cが水素である、請求項５８から６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
R8cが-NR8dR8eであり、R8d及びR8eがそれぞれ独立に、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである、請求項５８から６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
R8dが、水素又はメチルである、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
R8eが、水素又はメチルである、請求項６２又は６３記載の化合物。
【請求項６５】
R8cが、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノである、請求項６２記載の化合物。
【請求項６６】
R8cが、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルである、請求項５８から６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
R8cが、それぞれ1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
R8cが、それぞれ1つ以上の置換基により任意に置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルであり、該置換基のそれぞれが、独立に、メチル又はメチルスルホニルである、請求項６６記載の化合物。
【請求項６９】
R8cが、メチルスルホニル-ピペラジニル又はモルホリニルである、請求項６６記載の化合物。
【請求項７０】
nが、1、2、又は3である、請求項５８から６９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
R8のそれぞれが、独立に、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルである、請求項５８記載の化合物。
【請求項７２】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、及びそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2種以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ：
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
1-[4-{4-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール；
({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)-N,N-ジメチルメチルアミン；
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン；
N-[3-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)プロピル]-N,N-ジメチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{4-[(4-モルホリニルメチル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-{[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3.5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]プロピル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
N-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミン；
N-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-[4-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]プロピル}-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタン-スルホンアミド；
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジエチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-{4-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}エタノール；
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(1H-イミダゾル-1-イル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(2-ピリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-ピリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(3-ピリジニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミド；
N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド；
N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミド；
トランス-N-(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミド；
シス-N-(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミド；
N-({1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メチル)メタンスルホンアミド；
N-({1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メチル)メタンスルホンアミド；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]メチル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン；
N-[2-({4-[4-[6-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{4-[(トリフルオロメチル)-スルホニル]-1-ピペラジニル}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}トリフルオロメタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}(トリフルオロ)メタンスルホンアミド；
4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N,N-ジメチル-1-ピペラジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N,N-ジメチル-4-ピペリジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチル-4-ピペリジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ピペリジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチル-3-ピロリジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピロリジンスルホンアミド；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-{4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N-(5-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-2-ピリジニル)メタンスルホンアミド；及び
N-(5-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-2-ピリジニル)-N-メチルメタンスルホンアミド。
【請求項７３】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、及びそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2種以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ：
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
3-{4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリミジニル]-1H-ベンゾイミダゾール；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}メタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-オキシド-4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{2-[(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]オキシ}-1-ピペリジニル)スルホニル]エチル}-N,N-ジメチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[(1-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-4-ピペリジニル)オキシ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジルフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-{[1-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-{4-モルホリニル}-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-メタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-メタンスルホンアミド；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；及び
3-[2-([4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル]スルホニル)エチル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン。
【請求項７４】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、及びそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2種以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ：
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-4-ピリミジンアミン；
N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル-N,N-ジメチルアミン；
6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン；
2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-9-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン；
2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-9-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-9H-プリン；
5-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-3-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-7-(4-モルホリニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン；及び
N-[2-({4-[6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-ピペリジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン。
【請求項７５】
下記から選択される、請求項１記載の化合物、及びそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2種以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ：
N1-{1-[(クロロメチル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-1,3-プロパンジアミン；
クロロ-N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタンスルホンアミド；
クロロ-N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミド；及び
クロロ-N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メタンスルホンアミド。
【請求項７６】
式IIIの化合物：
【化９】
2012521983.tif 000368
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ：
(式中、
R1は、-OR1aであり、式中、R1aは、1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり；
R2は水素であり；
R3及びR4は水素であり；
R5はクロロメチルであり；
R6は、1つ以上のハロにより置換されているC1-6アルキルであり；
G及びJはどちらもメチレンであり；或いは、それらの一方が結合であり、他方がエチレンであり；
T1は、結合又はN(3-ジメチルアミノプロピル)であり；
T2は、結合、NH、又はN(3-ジメチルアミノプロピル)であり；
U1及びU2は、それぞれ独立に、N又はCHであり；かつ
X、Y、及びZはNである)。
【請求項７７】
請求項１から７６のいずれか一項記載の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項７８】
第2の治療剤をさらに含む、請求項７７記載の医薬組成物。
【請求項７９】
単回投与用に製剤されている、請求項７７又は７８記載の医薬組成物。
【請求項８０】
経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤されている、請求項７７から７９いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項８０記載の医薬組成物。
【請求項８２】
治療上有効な量の請求項１から７６のいずれか一項記載の化合物又は請求項７７から８１のいずれか一項記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、該対象のPI3K-媒介疾患、疾病、又は病態の1つ以上の症状の治療、予防、又は緩解の方法。
【請求項８３】
治療上有効な量の請求項１から７６のいずれか一項記載の化合物又は請求項７７から８１のいずれか一項記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、ガンの治療方法。
【請求項８４】
前記化合物又は組成物が、第2の治療剤と組み合わせて投与される、請求項８２又は８３記載の方法。
【請求項８５】
PI3K酵素を、請求項１から７６のいずれか一項記載の化合物又は請求項７７から８１のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、PI3K酵素活性を調節する方法。
【請求項８６】
前記PI3Kが野生型である、請求項８２、８４、及び８５のいずれか一項記載の方法。
【請求項８７】
前記PI3KがPI3K変異体である、請求項８２、８４、及び８５のいずれか一項記載の方法。
【請求項８８】
前記PI3Kが、クラスI PI3Kである、請求項８６又は８７記載の方法。
【請求項８９】
前記PI3Kがp110αである、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
前記PI3Kがp110α変異体である、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
前記p110α変異体が、R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R、又はH1047Yである、請求項９０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2009年3月27日に出願された米国仮特許出願第61/164,359号；2009年7月7日に出願された同第61/223,687号；及び2009年9月30日に出願された同第61/247,454号の優先権を主張し、そのそれぞれの開示を全体として引用により本明細書に組み込む。
【０００２】
（分野）
ピリミジニル及び1,3,5-トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド並びにその医薬組成物、製剤、並びに、単独で、又は放射線、及び／もしくは他の抗ガン剤と組み合わせた、ガンの療法のための薬剤又は薬物としての使用が本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)は一群の脂質キナーゼであり、ホスホイノシチドの3-ヒドロキシルをリン酸化する。それらは、少なくとも3つのクラスに分類され（クラスI、II、及びIII）、細胞シグナリングに重要な役割を果たす(Stephensらの文献Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357)。クラスI酵素は、その活性化の機構に基づき、さらにクラスIa及びIbに分類される。クラスIa PI3Kは、調節p85サブユニットとの複合体にある触媒サブユニット（p110α、p110β、又はp110δ）からなるヘテロ二量体構造であり、クラスIb PI3K（p110γ）は、構造的に類似だがp85調節サブユニットを欠いており、代わりにヘテロ三量体Gタンパク質のβγサブユニットにより活性化される(Walkerらの文献Mol .Cell. 2000, 6, 909)。p110αアイソフォームのヒトタンパク質配列は、Volinaらの文献Genomics 1994, 24, 472；及びStirdivantらの文献Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 65に記載されている。
【０００４】
PI3Kは、正常な組織生理に種々の役割を果たしており(Foukas及びShepherdの文献Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 330；Shepherdの文献Acta Physiol. Scand. 2005, 183, 3)、p110αはガンの成長に、p110βはインテグリンαIIβ3により媒介される血栓形成に(Jacksonらの文献Nat. Med. 2005, 11, 507)、p110γは炎症、関節リウマチに(Campsらの文献Nat. Med. 2005, 11, 936)、及び他の慢性炎症状態(Barberらの文献Nat. Med.2005, 11, 933)に特異的な役割を持つ。PI3K酵素は、ホスホイノシチド3,4,5-トリホスフェート(PIP3)を、対応するジホスフェート(PIP2)から産生し、そのプレックストリン相同性(PH)ドメインを介してAKT（プロテインキナーゼB）を細胞膜にリクルートする。結合すると、AKTはリン酸化され、他の膜結合キナーゼにより活性化され、アポトーシスの阻害につながるイベントのカスケードの中心となる(Berrieの文献Exp.Opin. Invest. Drugs 2001, 10, 1085)。
【０００５】
p110αアイソフォームは、複数のガンの種類において選択的に増幅及び活性化される(Stephensらの文献Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357；Staufferらの文献Curr. Med. Chem.-Anti-Cancer Agents 2005, 5, 449)。さらに、結腸、脳、乳房、及び胃を含むいくつかのヒトのガン細胞系中のキナーゼの特異的部位において、主にC2ドメイン及び／又は活性化ループにおいて、非ランダム変異が高い頻度で存在する(Samuelsらの文献Science 2004, 304, 554)。これは構成的活性型酵素を生みだし(Ikenoueらの文献Cancer Res. 2005, 65, 4562；Kangらの文献Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 802)、p110αをヒトの腫瘍に見られる最も高度に変異されたガン遺伝子の1つにする。構造学研究は、変異の多くが、p110αとp85αとの間又はp110αのキナーゼドメインと触媒サブユニット内の他のドメインとの界面にある残基で起こることを示した(Miledらの文献Science 2007, 317, 239；Huangらの文献Science 2007, 318, 1744)。
【０００６】
PI3Kアイソエンザイムは、多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすが、ヒトの腫瘍異種移植片を有するマウスにおける発表された実験研究は、汎PI3K阻害剤LY294002が忍容性良好であり、PI3K経路を介するシグナリングを低減し、腫瘍容積を減らし、親の対照細胞よりもp110αの変異体を過剰発現する細胞系において活性が高いことを示す(Sembaらの文献Clin. Cancer Res. 2002, 8, 1957；Huらの文献Cancer Res. 2002, 62, 1087)。
【０００７】
したがって、PI3K、特にp110αアイソフォームは、薬物介入にとって興味深い標的である。数種の化合物が可逆的阻害剤として特定されており、例えば、LY294002（非選択的）(Walkerらの文献Mol .Cell. 2000, 6, 909)、PI103（わずかにα選択的）(Knightらの文献Cell 2006, 125, 733；Hayakawaらの文献Bioorg. Med Chem. Lett. 2007, 17, 2438；Raynaudらの文献Cancer Res. 2007, 67, 5840)、ZSTK474（非選択的）(Yaguchiらの文献J. Natl. Cancer Inst. 2006, 98, 545；Kongらの文献Cancer Sci. 2007, 98, 1639)、TGX221（β選択的）(Jacksonらの文献Nat. Med. 2005, 11, 507)、オキサジン（γ選択的）(Lanniらの文献Bioorg. Med. Chem. Lett.2007, 17, 756)、IC87114（δ選択的）(Sadhuらの文献、国際公開第2001/81346号；Billottetらの文献Oncogene 2006, 25, 6648)、AS605240（γ選択的）(Campsらの文献Nat. Med. 2005, 11, 936)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン類（α選択的）(Hayakawaらの文献Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 403；Hayakawaらの文献Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 5837)、及びイミダゾ[4,5-c]キノリンNVP-BEZ235(Garcia-Echeverriaらの文献、国際公開第2006/122806号)がある。
【化１】
2012521983.tif 000003
【０００８】
PI3K阻害剤の開発における進展にもかかわらず、ガンの治療のためのPI3K阻害剤が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
(開示の概要)
式IA、IB、又はICの化合物：
【化２】
2012521983.tif 000004
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともにヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；或いはR3とR4とはともに連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル- C1-6アルキル、又は-NR5mR5nであり、式中、R5m及びR5nは、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、結合、C、O、N、S、NR7、C(O)、CR7、又はCR7R7'であり、式中、R7及びR7'のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、C1-6アルキレン、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合、C1-6アルキレン、又は-NR8-であり； 
但し、-SO2-基に直接結合している2つの原子の少なくとも一方は窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、R5m、R5n、Q、T1、及びT2中のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００１０】
式IA、IB、又はICの化合物：
【化３】
2012521983.tif 000005
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともにヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；或いはR3とR4とはともに連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、結合、C、O、N、S、NR7、CR7、又はCR7R7'であり、式中、R7及びR7'のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であるが、但し、-SO2R5基に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、及びQ中のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００１１】
式IA、IB、又はICの化合物：
【化４】
2012521983.tif 000006
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグも本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、(i)結合、(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子、又は(iii)CR7であり、式中、R7は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5基に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００１２】
式Ia、Ib、又はIcの化合物：
【化５】
2012521983.tif 000007
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグもさらに本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、(i)結合、(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子、又は(iii)CR7であり、式中、R7は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5基に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００１３】
エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書に開示される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物を、１種以上の医薬として許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【００１４】
治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象のPI3K媒介疾患、疾病、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は緩解させる方法が本明細書に提供される。
【００１５】
エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物にPI3Kを接触させることを含む、PI3K活性を調節する方法が本明細書に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（詳細な説明）
本明細書に述べられる開示の理解を促進するため、いくつかの用語を以下に定義する。
【００１７】
一般的に、本明細書で使用される術語並びに本明細書に記載される有機化学、薬化学、及び薬理学の実験手順は、当分野に周知であり、通常利用されているものである。他に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、本開示が属する分野の当業者に通常理解されるのと同じ意味を一般的に有する。
【００１８】
「対象」という用語は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むが、これらに限定されない動物を意味する。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、ヒトの対象などの哺乳動物の対象、一実施態様においてヒトに関して、本明細書で交換可能に使用される。
【００１９】
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、疾患、疾病、もしくは病態、又は該疾患、疾病、もしくは病態に関連する1つ以上の症状を緩和又は排除すること；或いは該疾患、疾病、もしくは病態自体の原因（複数可）を緩和又は根絶することを含むものとする。
【００２０】
「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患、疾病、もしくは病態及び／又はその付随する症状の発症を遅延及び／又は妨げる方法；対象が疾患、疾病、もしくは病態を得ることを妨げる方法；又は疾患、疾病、もしくは病態を得る対象の危険性を低減する方法を含むものとする。
【００２１】
「治療上有効な量」という用語は、投与された場合、治療される疾患、疾病、もしくは病態の1つ以上の症状の進展を予防し、又はそれをある程度緩和するのに十分な化合物の量を含むものとする。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は臨床医により求められる、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、RNA、又はDNA）、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な反応を惹起するのに十分な化合物の量も意味する。
【００２２】
「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」という用語は、医薬として許容し得る物質、組成物、又はビヒクル、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又はカプセル化材料を意味する。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織又は臓器との接触に使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合っている意味で、「医薬として許容し得る」。「レミントン：調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005年；Roweらの文献「医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」、第5版、The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005年；Ash及びAshの文献「医薬添加物のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)」、第3版、Gower Publishing Company: 2007年；Gibsonの文献「医薬予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」、第2版、CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009年を参照されたい。
【００２３】
「約」又は「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値の許容できる誤差を意味し、その値が測定又は決定される方法に部分的に依存する。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、ある値又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内を意味する。
【００２４】
「有効成分」及び「活性物質」という用語は、単独又は1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて、病態、疾患、又は疾病の1つ以上の症状の治療、予防、又は改善のために対象に投与される化合物を意味する。本明細書では、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活性な異性体のこともある。
【００２５】
「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」という用語は、病態、疾患、又は疾病の1つ以上の症状の治療、予防、又は改善のために対象に投与される化合物又はその医薬組成物を意味する。
【００２６】
「PI3K」という用語は、ホスホイノシチド3-キナーゼ又はその変異体を意味し、D-3位でPIのイノシトール環をリン酸化できる。「PI3K変異体」という用語は、ネイティブPI3Kと実質的に相同なタンパク質、すなわち、ネイティブPI3Kのアミノ酸配列に比べて、1つ以上の天然又は非天然に存在するアミノ酸欠失、挿入、又は置換を有するタンパク質（例えば、PI3K誘導体、ホモログ、及びフラグメント）を含むものとする。PI3K変異体のアミノ酸配列は、ネイティブPI3Kに少なくとも約80%同一、少なくとも約90%同一、又は少なくとも約95%同一である。PI3Kの例には、p110α、p110β、p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR、及びDNA-PKがあるが、これらに限定されない。Fryの文献Biochem. Biophys. Acta 1994, 1226, 237-268；Vanhaesebroeck及びWaterfieldの文献Exp. Cell. Res. 1999, 253, 239-254；並びにFryの文献Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312を参照されたい。PI3Kは少なくとも3つのクラスに分類される。クラスIには、p110α、p110β、p110δ、及びp110γがある。クラスIIには、PI3K-C2α、PI3K-C2β、及びPI3K-C2γがある。クラスIIIには、Vps34がある。クラスIVには、mTOR、ATM、ATR、及びDNA-PKがある。特定の実施態様において、該PI3KはクラスIキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは、p110α、p110β、p110δ、又はp110γである。特定の実施態様において、該PI3Kは、クラスIキナーゼの変異体である。特定の実施態様において、該PI3Kは、p110α変異体である。p110α変異体の例には、R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R、及びH1047Yがあるが、これらに限定されない(Ikenoueらの文献Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567；Gymnopoulosらの文献Proc. Natl. Acad. Sci, 2007, 104, 5569-5574)。特定の実施態様において、該PI3Kは、クラスIIキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは、PI3K-C2α、PI3K-C2β、又はPI3K-C2γである。特定の実施態様において、該PI3Kは、クラスIIIキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは、Vps34である。特定の実施態様において、該PI3Kは、クラスIVキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは、mTOR、ATM、ATR、又はDNA-PKである。
【００２７】
「PI3K-媒介疾患又は疾病」及び「PI3Kにより媒介される病態、疾患、又は疾病」という用語は、不適当な、例えば、通常よりも低いか、又は高いPI3K活性により特徴づけられる病態、疾患、又は疾病を意味する。不適切なPI3K機能活性は、通常PI3Kを発現しない細胞におけるPI3K発現、増加したPI3K発現もしくは細胞内活性化；又は減少したPI3K発現の結果として起こり得る。PI3K-媒介病態、疾患、又は疾病は、完全又は部分的に不適切なPI3K活性により媒介されていることがある。特に、PI3K-媒介病態、疾患、又は疾病は、PI3K酵素活性の調節が、基礎にある病態又は疾患にいくらかの作用をもたらすものであり、例えば、PI3K阻害剤が、治療されている患者の少なくとも一部にいくらかの改善をもたらすものである。
【００２８】
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を意味し、アルキレンは本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。特記されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖のアルキルの両方を包含する。特定の実施態様において、アルキルは、1から20(C1-20)、1から15(C1-15)、1から10(C1-10)、もしくは1から6(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書では、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（全異性体形態を含む）、n-プロピル、イソプロピル、ブチル（全異性体形態を含む）、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル（全異性体形態を含む）、及びヘキシル（全異性体形態を含む）があるが、これらに限定されない。例えば、C1-6アルキルは、1から6の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は3から6の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味する。
【００２９】
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和二価炭化水素基を意味し、アルキレンは本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。特記されない限り、「アルキレン」という用語は、直鎖及び分岐鎖のアルキレンの両方を包含する。特定の実施態様において、アルキレンは、1から20(C1-20)、1から15(C1-15)、1から10(C1-10)、もしくは1から6(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基である。本明細書では、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6アルキレン基は、「低級アルキレン」とも呼ばれる。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン（全異性体形態を含む）、n-プロピレン、イソプロピレン、ブチレン（全異性体形態を含む）、n-ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレン（全異性体形態を含む）、及びヘキシレン（全異性体形態を含む）があるが、これらに限定されない。例えば、C1-6アルキレンは、1から6の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は3から6の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基を意味する。
【００３０】
「ヘテロアルキレン」という用語は、炭化水素鎖中に、O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐鎖の飽和二価炭化水素基を意味する。例えば、C1-6ヘテロアルキレンは、1から6の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は3から6の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、ヘテロアルキレンは、1から20(C1-20)、1から15(C1-15)、1から10(C1-10)、もしくは1から6(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基である。本明細書では、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6ヘテロアルキレン基は、「低級ヘテロアルキレン」とも呼ばれる。ヘテロアルキレン基の例には-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-CH2S-、-CH2SCH2-、及び-CH2CH2S-があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアルキレンは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、1つ以上の、一実施態様において、1から5つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。アルケニルは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。「アルケニル」という用語は、当業者に認識されるとおり、「シス」及び「トランス」配置を有する基、又は「Z」及び「E」配置を有する基も包含する。本明細書では、「アルケニル」という用語は、特記されない限り、直鎖及び分岐鎖のアルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2から6の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3から6の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、2から20(C2-20)、2から15(C2-15)、2から10(C2-10)、もしくは2から6(C2-6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アルケニレン」という用語は、1つ以上の、一実施態様において、1から5つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味する。アルケニレンは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。同様に、「アルケニレン」という用語は、当業者に認識されるとおり、「シス」及び「トランス」配置を有する基、又は「Z」及び「E」配置を有する基も包含する。本明細書では、「アルケニレン」という用語は、特記されない限り、直鎖及び分岐鎖のアルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6アルケニレンは、2から6の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素基又は3から6の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニレンは、2から20(C2-20)、2から15(C2-15)、2から10(C2-10)、もしくは2から6(C2-6)の炭素原子の直鎖二価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素基である。アルケニレン基の例には、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、及び4-メチルブテニレンがあるが、これらに限定されない。
【００３３】
「ヘテロアルケニレン」という用語は、1つ以上の、一実施態様において、1から5つの、他の実施態様において、1つの炭素−炭素二重結合（複数可）を含み、炭化水素鎖中に、O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味する。ヘテロアルケニレンは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。「ヘテロアルケニレン」という用語は、当業者に認識されるとおり、「シス」もしくは「トランス」配置を有する基又はその混合物、或いは「Z」もしくは「E」配置を有する基又はその混合物を包含する。例えば、C2-6ヘテロアルケニレンは、2から6の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素基又は3から6の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、ヘテロアルケニレンは、2から20(C2-20)、2から15(C2-15)、2から10(C2-10)、もしくは2から6(C2-6)の炭素原子の直鎖二価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素基である。ヘテロアルケニレン基の例には、-CH=CHO-、-CH=CHOCH2-、-CH=CHCH2O-、-CH=CHS-、-CH=CHSCH2-、-CH=CHCH2S-、又は-CH=CHCH2NH-があるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルキニル」という用語は、1つ以上の、一実施態様において、1から5つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキニルは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。「アルキニル」という用語は、特記されない限り、直鎖及び分岐鎖のアルキニルの両方を包含する。特定の実施態様において、アルキニルは、2から20(C2-20)、2から15(C2-15)、2から10(C2-10)、もしくは2から6(C2-6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)があるが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2から6の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3から6の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。
【００３５】
「アルキニレン」という用語は、1つ以上の、一実施態様において、1から5つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味する。アルキニレンは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。「アルキニレン」という用語は、特記されない限り、直鎖及び分岐鎖のアルキニレンの両方を包含する。特定の実施態様において、アルキニレンは、2から20(C2-20)、2から15(C2-15)、2から10(C2-10)、もしくは2から6(C2-6)の炭素原子の直鎖二価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素基である。アルキニレン基の例には、エチニレン(-C≡C-)及びプロパルギレン(-CH2C≡C-)があるが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニレンは、2から6の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素基又は3から6の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水素基を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、環式飽和橋かけ及び／又は非橋かけ一価炭化水素基を意味し、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、又は3から7(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルがあるが、これらに限定されない。
【００３７】
「シクロアルキレン」という用語は、環式飽和橋かけ及び／又は非橋かけ二価炭化水素基を意味し、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。特定の実施態様において、シクロアルキレンは、3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から10(C3-10)、又は3から7(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキレン基の例には、シクロプロピレン（例えば、1,1-シクロプロピレン及び1,2-シクロプロピレン）、シクロブチレン（例えば、1,1-シクロブチレン、1,2-シクロブチレン、又は1,3-シクロブチレン）、シクロペンチレン（例えば、1,1-シクロペンチレン、1,2-シクロペンチレン、又は1,3-シクロペンチレン）、シクロヘキシレン（例えば、1,1-シクロヘキシレン、1,2-シクロヘキシレン、1,3-シクロヘキシレン、又は1,4-シクロヘキシレン）、シクロヘプチレン（例えば、1,1-シクロヘプチレン、1,2-シクロヘプチレン、1,3-シクロヘプチレン、又は1,4-シクロヘプチレン）、デカリニレン、及びアダマンチレンがあるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭化水素環を含む、単環式芳香族基及び／又は多環式一価芳香族基を意味する。特定の実施態様において、アリールは、6から20(C6-20)、6から15(C6-15)、又は6から10(C6-10)の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アンスリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びターフェニルがあるが、これらに限定されない。アリールは、環の1つが芳香族であり、かつその他が飽和、部分的に飽和、又は芳香族であり得る二環式又は三環式炭素環も意味し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）がある。特定の実施態様において、アリールは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。
【００３９】
「アリーレン」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭化水素環を含む、単環式及び／又は多環式二価芳香族基を意味する。特定の実施態様において、アリーレンは、6から20(C6-20)、6から15(C6-15)、又は6から10(C6-10)の環原子を有する。アリーレン基の例には、フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、アズレニレン、アンスリレン、フェナントリレン、ピレニレン、ビフェニレン、及びターフェニレンがあるが、これらに限定されない。アリーレンは、環の1つが芳香族であり、かつその他が飽和、部分的に飽和、又は芳香族であり得る二環式又は三環式炭素環も意味し、例えば、ジヒドロナフチレン、インデニレン、インダニレン、又はテトラヒドロナフチレン（テトラリニル）がある。特定の実施態様において、アリーレンは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。
【００４０】
「アラルキル」又は「アリール-アルキル」という用語は、アリールにより置換されている一価アルキル基を意味する。特定の実施態様において、アルキル及びアリール部分は、本明細書に記載されるとおり任意に置換されている。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環を含む単環式芳香族基及び／又は多環式芳香族基であって、少なくとも1つの芳香族環が、O、S、及びNから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含むものを意味する。各環のヘテロ原子の総数が4以下であり、各環が少なくとも1つの炭素原子を含むという条件で、ヘテロアリール基の各環は、1又は２つのO原子、1又は2つのS原子、及び／又は1から4つのN原子を含み得る。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、5から20、5から15、5から10の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。
【００４２】
「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも1つの芳香族環を含む二価の芳香族基及び／又は多環式芳香族基であって、少なくとも1つの芳香族環が、O、S、及びNから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含むものを意味する。各環のヘテロ原子の総数が4以下であり、各環が少なくとも1つの炭素原子を含むという条件で、ヘテロアリーレン基の各環は、1又は2つのO原子、1又は2つのS原子、及び／又は1から4つのN原子を含み得る。特定の実施態様において、ヘテロアリーレンは、5から20、5から15、5から10の環原子を有する。単環式ヘテロアリーレン基の例には、フラニレン、イミダゾリレン、イソチアゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサゾリレン、ピラジニレン、ピラゾリレン、ピリダジニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、チアジアゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、テトラゾリレン、トリアジニレン、及びトリアゾリレンがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリーレン基の例には、ベンゾフラニレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾピラニレン、ベンゾチアジアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾチエニレン、ベンゾチオフェニレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、フロピリジレン、イミダゾピリジニレン、イミダゾチアゾリレン、インドリジニレン、インドリレン、インダゾリレン、イソベンゾフラニレン、イソベンゾチエニレン、イソインドリレン、イソキノリニレン、イソチアゾリレン、ナフチリジニレン、オキサゾロピリジニレン、フタラジニレン、プテリジニレン、プリニレン、ピリドピリジレン、ピロロピリジレン、キノリニレン、キノキサリニレン、キナゾリニレン、チアジアゾロピリミジレン、及びチエノピリジレンがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニレン、ベンゾインドリレン、カルバゾリレン、ジベンゾフラニレン、ペリミジニレン、フェナントロリニレン、フェナントリジニレン、フェナルサジニレン、フェナジニレン、フェノチアジニレン、フェノキサジニレン、及びキサンテニレンがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。
【００４３】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、単環式非芳香環系又は少なくとも1つの非芳香環を含む多環式環系であって、1つ以上の非芳香環原子がO、S、又はNから独立に選択されるヘテロ原子であり；残りの環原子が炭素原子である基を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又は複素環基は、3から20、3から15、3から10、3から8、4から7、又は5から6の環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり、縮合又は架橋された環系を含んでよく、窒素原子又は硫黄原子が任意に酸化されていてよく、窒素原子が任意に四級化されていてよく、環のいくつかは部分的又は完全に飽和しているか、又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してよく、安定な化合物を形成する。そのような複素環基の例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、複素環は、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。
【００４４】
「ヘテロシクリレン」という用語は、二価の非芳香環系又は少なくとも1つの非芳香環を含む多環式環系であって、1つ以上の非芳香環原子がO、S、又はNから独立に選択されるヘテロ原子であり；残りの環原子が炭素原子である基を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクリレン基は、3から20、3から15、3から10、3から8、4から7、又は5から6の環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロシクリレンは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり、縮合又は架橋された環系を含んでよく、窒素原子又は硫黄原子が任意に酸化されていてよく、窒素原子が任意に四級化されていてよく、環のいくつかは部分的又は完全に飽和しているか、又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリレンは、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してよく、安定な化合物を形成する。そのようなヘテロシクレン(heterocyclene)基の例には、アゼピニレン、ベンゾジオキサニレン、ベンゾジオキソリレン、ベンゾフラノニレン、ベンゾピラノニレン、ベンゾピラニレン、ベンゾテトラヒドロフラニレン、ベンゾテトラヒドロチエニレン、ベンゾチオピラニレン、ベンゾオキサジニレン、β-カルボリニレン、クロマニレン、クロモニレン、シンノリニレン、クマリニレン、デカヒドロイソキノリニレン、ジヒドロベンズイソチアジニレン、ジヒドロベンズイソオキサジニレン、ジヒドロフリレン、ジヒドロイソインドリレン、ジヒドロピラニレン、ジヒドロピラゾリレン、ジヒドロピラジニレン、ジヒドロピリジニレン、ジヒドロピリミジニレン、ジヒドロピロリレン、ジオキソラニレン、1,4-ジチアニレン、フラノニレン、イミダゾリジニレン、イミダゾリニレン、インドリニレン、イソベンゾテトラヒドロフラニレン、イソベンゾテトラヒドロチエニレン、イソクロマニレン、イソクマリニレン、イソインドリニレン、イソチアゾリジニレン、イソオキサゾリジニレン、モルホリニレン、オクタヒドロインドリレン、オクタヒドロイソインドリレン、オキサゾリジノニレン、オキサゾリジニレン、オキシラニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、4-ピペリドニレン、ピラゾリジニレン、ピラゾリニレン、ピロリジニレン、ピロリニレン、キヌクリジニレン、テトラヒドロフリレン、テトラヒドロイソキノリニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒドロチエニレン、チアモルホリニレン、チアゾリジニレン、テトラヒドロキノリニレン、及び1,3,5-トリチアニレンがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、複素環は、本明細書に記載されるとおり任意に置換されていてよい。
【００４５】
「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及び／又はヨウ素を意味する。
【００４６】
「任意に置換されている」という用語は、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリレン基などの基が、例えば下記から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されていてよいことを意味するものとする：(a)1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc（式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは(iii)RbとRcとはそれらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する）。本明細書では、特記されない限り、置換され得る基は全て「任意に置換される」。
【００４７】
一実施態様において、各Q１は、独立に、下記からなる群から選択される：(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；並びに(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg（式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは(iii)RfとRgとはそれらが結合しているN原子とともにヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）。
【００４８】
特定の実施態様において、「光学活性」及び「エナンチオマー的に活性」は、鏡像体過剰率が約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、約99.8%以上である分子の集合を意味する。特定の実施態様において、該化合物は、対象とするラセミ混合物の総重量に基づき、約95%以上の所望のエナンチオマー及び約5%以下のあまり好ましくないエナンチオマーを含む。
【００４９】
光化学活性化合物を記載する場合、接頭辞R及びSは、そのキラル中心（複数可）に対する分子の絶対配置を表すのに使用される。(+)及び(-)は、化合物の旋光性、すなわち偏光面が該光学活性化合物により回転する方向を表すのに使用される。接頭辞(-)は、該化合物が左旋性、すなわち該化合物が偏光面を左又は反時計回りに回転させることを示す。接頭辞(+)は、該化合物が右旋性、すなわち該化合物が偏光面を右又は時計回りに回転させることを示す。しかし、旋光の記号(+)及び(-)は、分子の絶対配置R及びSに関係しない
【００５０】
「溶媒和物」という用語は、非共有結合性分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、該溶媒和物は水和物である。
【００５１】
「そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」という句は、「本明細書に言及される化合物の単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物；又は本明細書に言及される化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、又は本明細書に言及される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物」という句と同じ意味を持つ。
【００５２】
（化合物）
一実施態様において、式IA、IB、又はICの化合物：
【化６】
2012521983.tif 000008
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともにヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；或いはR3とR4とはともに連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6アルキル、又は-NR5mR5nであり、式中、R5m及びR5nは、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、結合、C、O、N、S、NR7、C(O)、CR7、又はCR7R7'であり、式中、R7及びR7'のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、C1-6アルキレン、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合、C1-6アルキレン、又は-NR8-であり；
但し、-SO2-基に直接結合している2つの原子の少なくとも一方は窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、R5m、R5n、Q、T1、及びT2中のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００５３】
他の実施態様において、式IA、IB、又はICの化合物：
【化７】
2012521983.tif 000009
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともにヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；或いはR3とR4とはともに連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、結合、C、O、N、S、NR7、CR7、又はCR7R7'であり、式中、R7及びR7'のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であるが、但し、-SO2R5基に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、及びQ中のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００５４】
さらに他の実施態様において、式IA、IB、又はICの化合物：
【化８】
2012521983.tif 000010
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、(i)結合、(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子、又は(iii)CR7であり、式中、R7は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5基に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００５５】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcの化合物：
【化９】
2012521983.tif 000011
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；或いはR3とR4とはともに連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6ヘテロアルケニレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、結合、C、O、N、S、NR7、CR7、又はCR7R7'であり、式中、R7及びR7'のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5基に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7'、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、及びQ中のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００５６】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcの化合物：
【化１０】
2012521983.tif 000012
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される：
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、（a）水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；又は（c）-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは（iii）R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5のそれぞれは、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、(i)結合、(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子、又は(iii)CR7であり、式中、R7は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qのそれぞれは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5基に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であるが、但し、X、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；
式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンのそれぞれは、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcからそれぞれ独立に選択される1つ以上の基により任意に置換されており、式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RbとRcとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
式中、Q1のそれぞれは、独立に、（a）シアノ、ハロ、及びニトロ；（b）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（c）-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され；式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、（i）水素；（ii）C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；或いは、（iii）RfとRgとは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する）。
【００５７】
一実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、-OR1a、又は-NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立に、(a)水素；又は(b)1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり；或いはR1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルであり；
R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、(a)水素；又は(b)1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである。
【００５８】
他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、-OR1a、又は-NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立に、(a)水素；又は(b)-ORe及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又は-ORe及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルであり；
R5のそれぞれは、独立に、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ORe、及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、-ORe及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEのそれぞれは、独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、(a)水素；又は(b)シアノ、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re、及び-S(O)2NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；かつ
Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００５９】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素又は-OR1aであり、式中R1aは、1つ以上の-NRfRgにより任意に置換されているC1-6アルキルであり、式中、Rf及びRgは、それぞれ独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R2、R3、及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5のそれぞれは、独立に、クロロ、ヘテロシクリル、及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり；
R6は、1つ以上のハロにより任意に置換されているC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、ヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、(a)水素；又は(b)シアノ、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re、及び-S(O)2NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；かつ
R9は、独立に、水素又はC1-6アルキルである。
【００６０】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又はジメチルアミノプロポキシであり；
R2、R3、及びR4は水素であり；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、アゼチジニレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、ピロリジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、フェニレン、チアゾリリレン(thiazolylylene)、又はピリジレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素又はメチルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００６１】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又は3-ジメチルアミノプロポキシであり；
R2、R3、及びR4は水素であり；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、3-クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルプロピルアミノ、4-モルホリニルメチル、2-(4-モルホリニル)エチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル、2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル、4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル-メチル、2-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)エチル、又は3-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)プロピルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1,4-ピペリジニレン又は1,4-ピペラジニレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素又はメチルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００６２】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又は3-ジメチルアミノプロポキシであり；
R2、R3、及びR4は水素であり；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、3-クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルプロピル、4-モルホリニルメチル、2-(4-モルホリニル)エチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル、2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル、4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル-メチル、2-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)エチル、又は3-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)プロピルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1,4-ピペリジニレン又は1,4-ピペラジニレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれが、独立に、水素又はメチルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００６３】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素又は-OR1aであり、式中R1aは、1つ以上の-NRfRgにより任意に置換されているC1-6アルキルであり、式中、Rf及びRgは、それぞれ独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R2のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、又は-NR1bR1cであり；式中、R1b及びR1cは、それぞれ独立に、(a)水素；又は(b)-ORe及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5のそれぞれは、独立に、クロロ、ヘテロシクリル、及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり：
R6は、1つ以上のハロにより任意に置換されているC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qはヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、(a)水素；又は(b)シアノ、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re、及び-S(O)2NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；かつ
R9は、独立に、水素又はC1-6アルキルである。
【００６４】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又はジメチルアミノプロポキシであり；
R2のそれぞれは、独立に、水素又はアミノであり；
R3及びR4は水素であり；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、アゼチジニレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、ピロリジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、フェニレン、チアゾリリレン、又はピリジレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素又はメチルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００６５】
さらに他の実施態様において、式Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又は3-ジメチルアミノプロポキシであり；
R2のそれぞれは、独立に、水素又はアミノであり；
R3及びR4は水素であり；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、3-クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-モルホリニルメチル、2-(4-モルホリニル)エチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル、2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル、4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル-メチル、2-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)エチル、又は3-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)プロピルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、(i)結合；(ii)窒素、酸素、もしくは硫黄原子；又は(iii)CHであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1,3-ピペリジニレン、1,4-ピペリジニレン、又は1,4-ピペラジニレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれが、独立に、水素又はメチルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００６６】
一実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、-OR1a、又は-NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立に、(a)水素；又は(b)1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；或いは、R1bとR1cとは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又は1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり；或いはR3とR4とはともに連結して、結合又は1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R6のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、(a)水素；又は(b)1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又は1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである。
【００６７】
他の実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1及びR2のそれぞれは、独立に、水素、-OR1a、又は-NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立に、(a)水素；(b)-ORe及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又は-ORe及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり；或いはR3とR4とはともに連結して、結合又は1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ORe、及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、式中、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、1つ以上の置換基により任意にさらに置換されており；
R6のそれぞれは、独立に、-ORe及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、(a)水素：又は(b)シアノ、複素環、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re、及び-S(O)2NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；式中、R9は、水素又はC1-6アルキルであり；かつ
Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００６８】
さらに他の実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素又は-OR1aであり、式中、R1aは、1つ以上の-NRfRgにより任意に置換されているC1-6アルキルであり；式中、Rf及びRgは、それぞれ独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R2のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R3及びR4は、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；或いは、R3とR4とはともに連結して、結合又はC1-6アルキレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、クロロ、ヘテロシクリル、及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり、式中、ヘテロシクリルは、1つ以上の置換基により任意にさらに置換されており、そのそれぞれが、独立に、オキソ、メチル、又はメチルスルホニルであり；
R6は、1つ以上のハロにより任意に置換されているC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qはヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、(a)水素：又は(b)シアノ、ヘテロシクリル、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re、及び-S(O)2NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり、式中、ヘテロシクリルは1つ以上の置換基により任意に置換されており；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；かつ
R9は、独立に、水素又はC1-6アルキルである。
【００６９】
さらに他の実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又はジメチルアミノプロポキシであり；
R2は水素であり；
R3及びR4は水素であり；或いは、R3とR4とはともに連結して、メチレン又はエチレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、(メチルスルホニルピペラジニル)プロピル、(オキシド-チオモルホリニル)エチル、又は(ジオキシド-チオモルホリニル)エチルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、アゼチジニレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、ピロリジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、フェニレン、チアゾリリレン、又はピリジレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００７０】
さらに他の実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又は3-ジメチルアミノプロポキシであり；
R2は水素であり；
R3及びR4は水素であり；或いは、R3とR4とはともに連結して、エチレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、3-クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルプロピルアミノ、4-モルホリニルメチル、2-(4-モルホリニル)エチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル、2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル、4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル-メチル、2-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)プロピル、3-(1-オキシド-チオモルホリン-4-イル)エチル、又は3-(1,1-ジオキシド-チオモルホリン-4-イル)エチルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1,4-ピペリジニレン又は1,4-ピペラジニレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であるが、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００７１】
さらに他の実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又は3-ジメチルアミノプロポキシであり；
R2は水素であり；
R3及びR4は水素であり；或いは、R3とR4とはともに連結して、エチレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、3-クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルプロピル、4-モルホリニルメチル、2-(4-モルホリニル)エチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル、2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル、4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル-メチル、2-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)プロピル、3-(1-オキシド-チオモルホリン-4-イル)エチル、又は3-(1,1-ジオキシド-チオモルホリン-4-イル)エチルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1,4-ピペリジニレン又は1,4-ピペラジニレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であるが、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００７２】
さらに他の実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素又は-OR1aであり、式中、R1aは、1つ以上の-NRfRgにより任意に置換されているC1-6アルキルであり；式中、Rf及びRgは、それぞれ独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R2のそれぞれは、独立に、水素、C1-6アルキル、又は-NR1bR1cであり；式中、R1b及びR1cは、それぞれ独立に、(a)水素；又は(b)-ORe及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり；
R3及びR4のそれぞれは、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；或いは、R3とR4とはともに連結して、結合又は1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、クロロ、ヘテロシクリル、及び-NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり、式中、ヘテロシクリルは、1つ以上の置換基により任意にさらに置換されており；
R6は、1つ以上のハロにより任意に置換されているC1-6アルキルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qはヘテロシクリレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であるが、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、(a)水素：又は(b)シアノ、ヘテロシクリル、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re、及び-S(O)2NRfRgからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、もしくはC2-6アルキニルであり、式中、ヘテロシクリルは1つ以上の置換基により任意に置換されており；
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCR9であり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件であり；かつ
R9は、独立に、水素又はC1-6アルキルである。
【００７３】
さらに他の実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又はジメチルアミノプロポキシであり；
R2のそれぞれは、独立に、水素又はアミノであり；
R3及びR4は水素であり；或いは、R3とR4とはともに連結して、エチレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、(メチルスルホニルピペラジニル)プロピル、(オキシド-チオモルホリニル)エチル、又は(ジオキシド-チオモルホリニル)エチルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、アゼチジニレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、ピロリジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、フェニレン、チアゾリリレン、又はピリジレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００７４】
さらに他の実施態様において、式IA、IB、IC、Ia、Ib、又はIcにおいて、
R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又は3-ジメチルアミノプロポキシであり；
R2のそれぞれは、独立に、水素又はアミノであり；
R3及びR4は水素であり；或いは、R3とR4とはともに連結して、エチレンを形成し；
R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、3-クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-モルホリニルメチル、2-(4-モルホリニル)エチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル、2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル、4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル-メチル、2-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)プロピル、3-(1-オキシド-チオモルホリン-4-イル)エチル、又は3-(1,1-ジオキシド-チオモルホリン-4-イル)エチルであり；
R6はジフルオロメチルであり；
A、B、D、及びEは、それぞれ独立に、結合、C、O、N、S、NH、CH、又はCH2であり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は飽和でも不飽和でもよく；但し、A、B、D、及びEの1つ以下が結合であるという条件であり；
Qは、1,3-ピペリジニレン、1,4-ピペリジニレン、又は1,4-ピペラジニレンであり；
T1のそれぞれは、独立に、結合、-O-、又は-NR8-であり；
T2のそれぞれは、独立に、結合又は-NR8-であり、但し、-SO2R5に結合している原子が窒素であるという条件であり；
R8のそれぞれは、独立に、水素、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルであり；かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、窒素原子又はCHであり、但しX、Y、及びZの少なくとも2つは窒素原子であるという条件である。
【００７５】
一実施態様において、式Iaの化合物は、式IIの構造：
【化１１】
2012521983.tif 000013
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T1、及びT2は、それぞれ本明細書に定義されるとおりである）。
【００７６】
他の実施態様において、式Iaの化合物は、式IIIの構造：
【化１２】
2012521983.tif 000014
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する：
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義されるとおりであり；
T1は、-O-又は-NR8-であり；式中、R8は、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルであり；かつ
G及びJは、それぞれ独立に、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-である）。
【００７７】
さらに他の実施態様において、式Iaの化合物は、式IIIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する：
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義されるとおりであり；
T1は、結合、-O-、又は-NR8-であり；式中、R8は、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルであり；かつ
G及びJは、それぞれ独立に、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-である）。
【００７８】
さらに他の実施態様において、式Iaの化合物は、式IIIの構造：
【化１３】
2012521983.tif 000015
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する：
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義されるとおりであり；
T1は、-O-又は-NR8-であり；式中、R8は、水素又はC1-6アルキルであり；かつ
G及びJは、それぞれ独立に、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-である）。
【００７９】
さらに他の実施態様において、式Iaの化合物は、式IIIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する：
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義されるとおりであり；
T1は、結合、-O-、又は-NR8-であり；式中、R8は、水素又はC1-6アルキルであり；かつ
【００８０】
G及びJは、それぞれ独立に、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-である）。さらに他の実施態様において、式Iaの化合物は、式IVの構造：
【化１４】
2012521983.tif 000016
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する：
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T2、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義されるとおりであり；かつ
G及びJは、それぞれ独立に、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-である）。
【００８１】
さらに他の実施態様において、式Iaの化合物は、式Vの構造：
【化１５】
2012521983.tif 000017
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する：
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義されるとおりであり；
Gは、-CH2-又は-CH2CH2-であり；かつ
Uは、N又はCHである）。
【００８２】
さらに他の実施態様において、式Ibの化合物は、式VIの構造：
【化１６】
2012521983.tif 000018
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する：
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、D、Q、T1、及びT2は、それぞれ本明細書に定義されるとおりである）。
【００８３】
さらに他の実施態様において、式Icの化合物は、式VIIの構造：
【化１７】
2012521983.tif 000019
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを有する：
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、D、Q、T1、及びT2は、それぞれ本明細書に定義されるとおりである）。
【００８４】
さらに他の実施態様において、式VIIIの化合物：
【化１８】
2012521983.tif 000020
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2種以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書に提供される；
（式中、R1、R2、R3、R4、R6、G、J、T1、T2、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義されるとおりであり；
R5は、1つ以上のハロにより置換されているC1-6アルキルであり；かつ
U1及びU2は、それぞれ独立に、N又はCHである）。
【００８５】
一実施態様において、
R1が-OR1aであり、式中、R1aが本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり；
R2が水素であり；
R3及びR4が水素であり；
R5がクロロメチルであり；
R6が、1つ以上のハロにより置換されているC1-6アルキルであり；
G及びJがどちらもメチレンであり；或いは、それらの一方が結合であり、かつ他方がエチレンであり；
T1が、結合又はN(3-ジメチルアミノプロピル)であり；
T2が、結合、NH、又はN(3-ジメチルアミノプロピル)であり；
U1及びU2が、それぞれ独立に、N又はCHであり；かつ
X、Y、及びZがNである、式VIIIの化合物が本明細書に提供される。
【００８６】
他の実施態様において、
R1がメトキシであり；
R2が水素であり；
R3及びR4が水素であり；
R5がクロロメチルであり；
R6がジフルオロメチルであり；
G及びJがどちらもメチレンであり；或いは、Gが結合であり、かつJがエチレンであり；
T1が結合又はN(3-ジメチルアミノプロピル)であり；
T2が、結合、NH、又はN(3-ジメチルアミノプロピル)であり；
U1及びU2が、それぞれ独立に、N又はCHであり；かつ
X、Y、及びZがNである、式VIIIの化合物が本明細書に提供される。
【００８７】
本明細書に提供された式、例えば、式IA、IB、IC、Ia、Ib、Ic、II、III、IV、V、VI、VII、及びVIII中の基R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、D、E、G、J、Q、T1、T2、U、X、Y、及びZは、本明細書に記載される実施態様中でさらに定義される。本明細書に与えられる、そのような基の実施態様の全ての組み合わせは、本開示の範囲内である。
【００８８】
特定の実施態様において、R1のそれぞれは、独立に、水素、シアノ、ハロ、又はニトロである。特定の実施態様において、R1のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R1のそれぞれは、独立に、-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、又は-C(NRa)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R1のそれぞれは、独立に、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、又は-OS(O)2NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R1のそれぞれは、独立に、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、又は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R1のそれぞれは、独立に、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はジメチルアミノプロポキシである。特定の実施態様において、R1のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、又は3-ジメチルアミノプロポキシである。
【００８９】
特定の実施態様において、R2のそれぞれは、独立に、水素、シアノ、ハロ、又はニトロである。特定の実施態様において、R2のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R2のそれぞれは、独立に、-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、又は-C(NRa)NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R2のそれぞれは、独立に、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、又は-OS(O)2NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R2のそれぞれは、独立に、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、又は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R2のそれぞれは、独立に、-NR1bR1cであり、式中、R1b及びR1cはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R2はアミノ(-NH2)である。特定の実施態様において、R2のそれぞれは、独立に、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり；式中、R1a、R1b、及びR1cはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R2のそれぞれは、独立に、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はジメチルアミノプロポキシである。特定の実施態様において、R2は水素である。
【００９０】
特定の実施態様において、R3のそれぞれは、独立に、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R3のそれぞれは、独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピル（例えば、n-プロピル、イソプロピル、又は2-イソプロピル）である。特定の実施態様において、R3は水素である。
【００９１】
特定の実施態様において、R4のそれぞれは、独立に、水素又は1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R4のそれぞれは、独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピル（例えば、n-プロピル、イソプロピル、又は2-イソプロピル）である。特定の実施態様において、R4は水素である。
【００９２】
特定の実施態様において、R3とR4とはともに連結して、結合を形成する。特定の実施態様において、R3とR4とはともに連結して、1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキレンを形成する。特定の実施態様において、R3とR4とはともに連結して、1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているメチレン、エチレン、又はプロピレンを形成する。
【００９３】
特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC3-7シクロアルキル、C6-14アリール、又はC7-15アラルキルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基により任意に置換されているC3-7シクロアルキル-C1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロアリール-C1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロシクリル-C1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ピロリジニルエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニルエチル、メチルピペラジニル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(ヒドロキシエチル-ピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、(メチルスルホニルピペラジニル)メチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、(メチルスルホニルピペラジニル)プロピル、(オキシド-チオモルホリニル)エチル、又は(ジオキシド-チオモルホリニル)エチル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル-エチル、(イミダジリル)(imidazylyl)エチル、ピリジニル、又は(ピリジニル)エチルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、メチル、エテニル、3-クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イル-エチル、4-モルホリニルメチル、2-(4-モルホリニル)エチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、2-(ピペリジン-1-イル)エチル、4-メチル-1-ピペラジニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル、2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル、2-(4-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル、4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル-メチル、2-(4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)エチル、3-(4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル)プロピル、3-(1-オキシド-チオモルホリン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキシド-チオモルホリン-4-イル)エチル、2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル、2-(イミダジル(imidazyl)-1-イル)-エチル、3-ピリジニル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、又は2-(ピリジン-4-イル)エチルである。
【００９４】
特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、1つ以上のハロ基により置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから独立にそれぞれ選択される1つ以上の基により置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、クロロメチルである。特定の実施態様において、R5のそれぞれは、独立に、-(CR5aR5b)m-R5cであり、式中、R5a及びR5bは、それぞれ独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；(b)1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；R5cは、水素、-NR5dR5e、又はヘテロシクリルであり；R5d及びR5eは、それぞれ独立に、水素又はC1-6アルキルであり；かつmは、0、1、2、又は3の整数であり；式中、アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されている。特定の実施態様において、R5aは水素である。特定の実施態様において、R5bは水素である。特定の実施態様において、R5a及びR5bは水素である。特定の実施態様において、R5cは水素である。特定の実施態様において、R5cは-NR5dR5eであり、式中、R5d及びR5eは、それぞれ独立に、水素又は本明細書に記載されている1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5dは、水素又はメチルである。特定の実施態様において、R5eは、水素又はメチルである。特定の実施態様において、R5cは、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノである。特定の実施態様において、R5cは、本明細書に記載されている1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R5cは、本明細書に記載される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。特定の実施態様において、R5cは、1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルであるが、式中、各置換基は、独立に、オキソ、メチル、又はメチルスルホニルである。特定の実施態様において、R5cは、水素、ジメチルアミノ、ピロリジニル、メチル-ピペラジニル、ピペラジニル、ヒドロキシエチル-ピペラジニル、メチルスルホニル-ピペラジニル、モルホリニル、オキシド-チオモルホリニル、ジオキシド-チオモルホリニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。特定の実施態様において、R5cは、水素、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル、4-メチルスルホニル-1-ピペラジニル、4-モルホリニル、1-オキシド-チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキシド-チオモルホリン-4-イル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルである。特定の実施態様において、mは1である。特定の実施態様において、mは2である。
【００９５】
特定の実施態様において、R5は-NR5mR5nであり、式中、R5m及びR5nはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R5は、(ジメチルアミノ)エチルアミノである。特定の実施態様において、R5は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノである。
【００９６】
特定の実施態様において、R5mは水素である。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているメチル又はエチルである。特定の実施態様において、R5mはジメチルアミノエチルである。特定の実施態様において、R5mは2-ジメチルアミノエチルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC2-6アルキニルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているヘテロアリールである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルである。
【００９７】
特定の実施態様において、R5mは水素である。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているメチル又はエチルである。特定の実施態様において、R5mはジメチルアミノエチルである。特定の実施態様において、R5mは2-ジメチルアミノエチルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC2-6アルケニルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC2-6アルキニルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC6-14アリールである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC7-15アラルキルである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているヘテロアリールである。特定の実施態様において、R5mは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリルである。
【００９８】
特定の実施態様において、R6は水素である。特定の実施態様において、R6のそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R6のそれぞれは、独立に、1つ以上のハロにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R6のそれぞれは、独立に、1から3つのハロにより任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R6のそれぞれは、独立に、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００９９】
特定の実施態様において、Gは結合である。特定の実施態様において、Gは-CH2-である。特定の実施態様において、Gは-CH2CH2-である。
【０１００】
特定の実施態様において、Jは結合である。特定の実施態様において、Jは-CH2-である。特定の実施態様において、Jは-CH2CH2-である。
【０１０１】
特定の実施態様において、G及びJはどちらも結合である。特定の実施態様において、G及びJはどちらも-CH2-である。
【０１０２】
特定の実施態様において、Qのそれぞれは、独立に、1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6アルキニレンである。特定の実施態様において、Qは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC3-7シクロアルキレンである。特定の実施態様において、Qは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているC6-14アリーレンである。特定の実施態様において、Qは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているヘテロアリーレンである。特定の実施態様において、Qは、1つ以上の置換基Q1により任意に置換されているヘテロシクリレンである。特定の実施態様において、Qは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリレン、チアゾリリレン、ピラゾリレン、又はピリジレンである。
【０１０３】
特定の実施態様において、T1は結合である。特定の実施態様において、T1は、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキレンである。特定の実施態様において、T1はメチレンである。特定の実施態様において、T1は-O-である。特定の実施態様において、T1は-NR8-であり、式中、R8は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、T1は、-NH-又は-N(CH3)-である。特定の実施態様において、R8は、1つ以上の-NRbRc又はヘテロシクリルにより任意に置換されているC1-6アルキルであり、ヘテロシクリルは1つ以上の置換基により任意にさらに置換されており、式中、Rb及びRcはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R8は、独立に、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルである。特定の実施態様において、R8は、水素、メチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニル-プロピル、又はメチルスルホニル-ピペラジニル-プロピルである。特定の実施態様において、R8は、水素、メチル、3-ジメチルアミノプロピル、3-(4-モルホリニル)プロピル、又は3-(4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル)プロピルである。
【０１０４】
特定の実施態様において、T1のR8は、独立に、本明細書に記載されている1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、T1のR8は、独立に、-(CR8aR8b)n-R8cであり、式中、R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；又は(b)1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；R8cは、水素、-NR8dR8e、又はヘテロシクリルであり；R8d及びR8eは、それぞれ独立に、水素又はC1-6アルキルであり；かつ、nは、0、1、2、又は3の整数であり；アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、本明細書に記載されている1つ以上の置換基により任意に置換されている。特定の実施態様において、R8aは水素である。特定の実施態様において、R8bは水素である。特定の実施態様において、R8a及びR8bは水素である。特定の実施態様において、R8cは水素である。特定の実施態様において、R8cは、-NR8dR8eであり、式中、R8d及びR8eは、それぞれ独立に、水素又は本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R8dは、水素又はメチルである。特定の実施態様において、R8eは、水素又はメチルである。特定の実施態様において、R8cは、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノである。特定の実施態様において、R8cは、本明細書に記載されている1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R8cは、本明細書に記載されている1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。特定の実施態様において、R8cは、1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルであり、各置換基は、独立に、メチル又はメチルスルホニルである。特定の実施態様において、R8cは、水素、ジメチルアミノ、ピペラジニル、メチルスルホニル-ピペラジニル、又はモルホリニルである。特定の実施態様において、R8cは、水素、ジメチルアミノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニル-4-ピペラジニル、又は4-モルホリニルである。特定の実施態様において、nは1である。特定の実施態様において、nは2である。特定の実施態様において、nは3である。
【０１０５】
特定の実施態様において、Qのそれぞれは、本明細書に記載される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC2-6アルケニレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC2-6アルキニレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC3-7シクロアルキレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているシクロヘキシレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているシス-又はトランス-シクロヘキシレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されている1,4-シクロヘキシレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているシス-又はトランス-1,4-シクロヘキシレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC6-14アリーレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されている1,4-フェニレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロアリーレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているピリジニレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されている1,3-ピリジニレンである。特定の実施態様において、Qは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロシクリレンである。特定の実施態様において、Qは、それぞれが本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているアゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、又はピペラジニレンである。特定の実施態様において、Qは、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、又はピペラジニレンである。特定の実施態様において、Qは、それぞれが本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されている1,3-アゼチジニレン、1,3-ピロリジニレン、1,3-ピペリジニレン、1,4-ピペリジニレン、又は1,4-ピペラジニレンである。特定の実施態様において、Qは、1,3-ピペリジニレン、1,4-ピペリジニレン、又は1,4-ピペラジニレンである。
【０１０６】
特定の実施態様において、T2は結合である。特定の実施態様において、T2は、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキレンである。特定の実施態様において、T2はメチレンである。特定の実施態様において、T2は-NR8-であり、式中、R8は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、T2は、-NH-又は-N(CH3)-である。特定の実施態様において、R8は、1つ以上の-NRbRc又はヘテロシクリルにより任意に置換されているC1-6アルキルであり、ヘテロシクリルは1つ以上の置換基により任意にさらに置換されており、式中、Rb及びRcはそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、R8は、独立に、メチル、エテニル、クロロプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、(メチルピペラジニル)メチル、(メチルピペラジニル)エチル、(メチルピペラジニル)プロピル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、(メチルスルホニルピペラジニル)-エチル、又は(メチルスルホニルピペラジニル)プロピルである。特定の実施態様において、R8は、水素、メチル、ジメチルアミノプロピル、モルホリニル-プロピル、又はメチルスルホニル-ピペラジニル-プロピルである。特定の実施態様において、R8は、水素、メチル、3-ジメチルアミノプロピル、3-(4-モルホリニル)プロピル、又は3-(4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル)プロピルである。
【０１０７】
特定の実施態様において、T2のR8は、独立に、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、T2のR8は、独立に、-(CR8aR8b)n-R8cであり、式中、R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；又は(b)1つ以上の置換基Q1によりそれぞれ任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；R8cは、水素、-NR8dR8e、又はヘテロシクリルであり；R8d及びR8eは、それぞれ独立に、水素又はC1-6アルキルであり；かつnは、0、1、2、又は3の整数であり；式中、アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されている。特定の実施態様において、R8aは水素である。特定の実施態様において、R8bは水素である。特定の実施態様において、R8a及びR8bは水素である。特定の実施態様において、R8cは水素である。特定の実施態様において、R8cは、-NR8dR8eであり、式中、R8d及びR8eは、それぞれ独立に、水素又は本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R8dは水素又はメチルである。特定の実施態様において、R8cは水素又はメチルである。特定の実施態様において、R8cは、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノである。特定の実施態様において、R8cは、本明細書に記載される1つ以上の置換基により任意に置換されているヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R8cは、本明細書に記載される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。特定の実施態様において、R8cは、1つ以上の置換基によりそれぞれ任意に置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルであり、式中、各置換基は、独立に、メチル又はメチルスルホニルである。特定の実施態様において、R8cは、水素、ジメチルアミノ、ピペラジニル、メチルスルホニル-ピペラジニル、又はモルホリニルである。特定の実施態様において、R8cは、水素、ジメチルアミノ、ピペラジニル-1-イル、4-メチルスルホニル-4-ピペラジニル、又は4-モルホリニルである。特定の実施態様において、nは1である。特定の実施態様において、nは2である。特定の実施態様において、nは3である。
【０１０８】
特定の実施態様において、UはNである。特定の実施態様において、UはCHである。
【０１０９】
特定の実施態様において、Xは窒素又はCR9であり、式中、R9は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Xは窒素又はCHである。特定の実施態様において、Yは窒素又はCR9であり、式中、R9は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Yは窒素又はCHである。特定の実施態様において、Zは窒素又はCR9であり、式中、R9は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Zは窒素又はCHである。
【０１１０】
特定の実施態様において、X、Y、及びZは窒素である。特定の実施態様において、X及びYは窒素であり、ZはCHである。特定の実施態様において、X及びZは窒素であり、YはCHである。特定の実施態様において、Y及びZは窒素であり、XはCHである。
【０１１１】
特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立に結合である。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立に、C、N、O、又はSである。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立に、窒素、酸素、又は硫黄原子である。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立にNR7であり、式中、R7は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立にNHである。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立に、C(O)である。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立にCR7であり、式中、R7は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立にCR7であり、式中、R7は、水素、ハロ、又はC1-6アルキルである。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立にCHである。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立にCR7R7'であり、式中、R7及びR7'はそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Aのそれぞれは、独立にCH2である。
【０１１２】
特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立に結合である。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立に、C、N、O、又はSである。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立に、窒素、酸素、又は硫黄原子である。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立にNR7であり、式中、R7は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立にNHである。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立にC(O)である。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立にCR7であり、式中、R7は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立にCR7であり、式中、R7は、水素、ハロ、又はC1-6アルキルである。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立にCHである。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立にCR7R7'であり、式中、R7及びR7'はそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Bのそれぞれは、独立にCH2である。
【０１１３】
特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立に結合である。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立に、C、N、O、又はSである。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立に、窒素、酸素、又は硫黄原子である。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立にNR7であり、式中、R7は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立にNHである。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立にC(O)である。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立にCR7であり、式中、R7は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立にCR7であり、式中、R7は、水素、ハロ、又はC1-6アルキルである。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立にCHである。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立にCR7R7'であり、式中、R7及びR7'はそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Dのそれぞれは、独立にCH2である。
【０１１４】
特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立に結合である。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立に、C、N、O、又はSである。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立に、窒素、酸素、又は硫黄原子である。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立にNR7であり、式中、R7は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立にNHである。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立にC(O)である。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立にCR7であり、式中、R7は本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立にCR7であり、式中、R7は、水素、ハロ、又はC1-6アルキルである。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立にCHである。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立にCR7R7'であり、式中、R7及びR7'はそれぞれ本明細書に定義されるとおりである。特定の実施態様において、Eのそれぞれは、独立にCH2である。
【０１１５】
一実施態様において、下記から選択される化合物、及びそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2種以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
1-[4-{4-[(3-クロロプロピル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール；
({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)-N,N-ジメチルメチルアミン；
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン；
N-[3-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)プロピル]-N,N-ジメチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{4-[(4-モルホリニルメチル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-{[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3.5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]プロピル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
N-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミン；
N-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]アミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-[4-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)]-3-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]プロピル}-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタン-スルホンアミド；
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジエチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-{4-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}エタノール；
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(1H-イミダゾル-1-イル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(2-ピリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-ピリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(3-ピリジニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミド；
N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド；
N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミド；
トランス-N-(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミド；
シス-N-(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミド；
N-({1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メチル)メタンスルホンアミド；
N-({1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メチル)メタンスルホンアミド；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]メチル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン；
N-[2-({4-[4-[6-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{4-[(トリフルオロメチル)-スルホニル]-1-ピペラジニル}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}トリフルオロメタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}(トリフルオロ)メタンスルホンアミド；
4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N,N-ジメチル-1-ピペラジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N,N-ジメチル-4-ピペリジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチル-4-ピペリジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ピペリジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチル-3-ピロリジンスルホンアミド；
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ピロリジンスルホンアミド；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-{4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N-(5-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-2-ピリジニル)メタンスルホンアミド；及び
N-(5-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-2-ピリジニル)-N-メチルメタンスルホンアミド。
【０１１６】
他の実施態様において、下記から選択される化合物、及びそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2種以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
3-{4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリミジニル]-1H-ベンゾイミダゾール；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}メタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-オキシド-4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{2-[(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]オキシ}-1-ピペリジニル)スルホニル]エチル}-N,N-ジメチルアミン；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[(1-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-4-ピペリジニル)オキシ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジルフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-{[1-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-{4-モルホリニル}-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-メタンスルホンアミド；
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-メタンスルホンアミド；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；及び
3-[2-([4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル]スルホニル)エチル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン。
【０１１７】
さらに他の実施態様において、下記から選択される化合物、及びそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2種以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール；
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール；
N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミン；
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-4-ピリミジンアミン；
N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル-N,N-ジメチルアミン；
6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン；
2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-9-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン；
2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-9-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-9H-プリン；
5-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-3-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-7-(4-モルホリニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン；及び
N-[2-({4-[6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-ピペリジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン。
【０１１８】
さらに他の実施態様において、下記から選択される化合物、及びそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2種以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
N1-{1-[(クロロメチル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-1,3-プロパンジアミン；
クロロ-N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタンスルホンアミド；
クロロ-N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミド；及び
クロロ-N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メタンスルホンアミド。
【０１１９】
本明細書に提供される化合物は、特定の立体化学が明示されない限り、可能なすべての立体異性体を包含するものとする。本明細書に提供される化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何学的なシス／トランス（又はZ/E）異性体の一方としても、混合物としても存在することがある。構造異性体が相互変換可能な場合、該化合物は単一の互変異性体としても、互変異性体の混合物としても存在しうる。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含む化合物におけるプロトン互変異性；又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることがある。当然、単一の化合物が2種以上の異性を示すことがある。
【０１２０】
本明細書に提供される化合物は、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーなどのエナンチオマー的に純粋であるか、又はエナンチオマーの混合物、例えば2つのエナンチオマーのラセミ混合物などの立体異性体混合物であるか；又は2種以上のジアステレオマーの混合物でありうる。したがって、当業者は、インビボでエピマー化を起こす化合物では、(R)形態にある化合物の投与がその(S)形態の化合物の投与と等価であることを認識するだろう。個別のエナンチオマーの製造／単離のための従来の技術は、光学的な純粋な好適な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、エナンチオマー混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩の形成、又はジアステレオマーアダクトへの誘導体化とそれに次ぐ分離がある。
【０１２１】
本明細書に提供される化合物は、酸性又は塩基性の部分を含む場合、医薬として許容し得る塩としても提供できる（例えば、Bergeらの文献J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19；及びStahl及びWermuthの文献「薬剤塩、性質、及び使用のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use)」Wiley- VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい）。
【０１２２】
医薬として許容し得る塩の製造に使用される好適な酸には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アセチル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(+)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸があるが、これらに限定されない。
【０１２３】
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基；及び1級、2級、3級、及び4級の脂肪族及び芳香族アミン、例えばL-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミン)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、2級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ν-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンなどの有機塩基を含むが、これらに限定されない医薬として許容し得る塩の製造に使用される好適な塩基。
【０１２４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、化合物と、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、及びイソエトン酸(isoethonic acid)の１種以上；又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、及びトリエタノールアミンの１種以上との薬理学的に許容し得る塩である。
【０１２５】
本明細書に提供される化合物はプロドラッグとしても提供できるが、これは、例えば式Iの化合物の機能的誘導体であり、インビボで容易に親化合物に転化可能である。プロドラッグは、場合によって親化合物よりも投与が容易になり得るので有用なことが多い。それらは、親化合物とは違い、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能なことがある。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物への高い溶解度を有することがある。プロドラッグは、酵素の作用及び代謝性加水分解を含む種々の機構により親ドラッグへ転化され得る。例えば、Harperの文献Progress in Drug Research、1962, 4, 221-294；Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1977「プロドラッグ及びアナログによるバイオ医薬性の設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)」中のMorozowichらの文献；「薬物設計、理論、及び応用における薬物のバイオリバーシブルな担体(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application)」Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；Bundgaardの文献「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、Elsevier, 1985年；Wangらの文献Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287；Paulettiらの文献Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256；Mizenらの文献Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365；Gaignaultらの文献 Pract. Med. Chem. 1996, 671-696；Amidonら編、「薬剤系における輸送過程(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)」Marcell Dekker, 185-218, 2000中のAsgharnejadの文献；Balantらの文献Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 75, 143-53；Balimane及びSinkoの文献Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209；Browneの文献Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12；Bundgaardの文献Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39；Bundgaardの文献Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96；Bundgaardの文献Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38；Fleisherらの文献Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130；Fleisherらの文献Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381；Farquharらの文献J. Pharm. Sci 1983, 72, 324-325；Freemanらの文献J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877；Friis及びBundgaardの文献Eur. J. Pharm. Sci 1996, 4, 49-59；Gangwarらの文献Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421；Nathwani及びWoodの文献Drugs 1993, 45, 866-94；Sinhababu及びThakkerの文献Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273；Stellaらの文献Drugs 1985, 29, 455-73；Tanらの文献Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151；Taylorの文献Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148；Valentino及びBorchardtの文献Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155；Wiebe及びKnausの文献Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80；及びWallerらの文献Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。
【０１２６】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PI3Kの可逆性阻害剤である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物はPI3Kの不可逆性阻害剤である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PI3Kアイソフォームの選択的可逆性阻害剤である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PI3Kアイソフォームの選択的不可逆性阻害剤である。
【０１２７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αの可逆性阻害剤である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物はp110αの不可逆性阻害剤である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αの選択的可逆性阻害剤である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αの選択的不可逆性阻害剤である。
【０１２８】
どのような理論にも拘束されないが、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αに独特なHis-855と相互作用すると考えられる。どのような理論にも拘束されないが、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αに独特なHis-855と反応すると考えられる。どのような理論にも拘束されないが、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αに独特なHis-855をアルキル化すると考えられる。
【０１２９】
どのような理論にも拘束されないが、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PI3KのP110αアイソフォームを不可逆的に阻害するようになされていると考えられる。どのような理論にも拘束されないが、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PI3Kの、他のアイソフォームではなくp110αアイソフォームのATP結合ポケットの一部を形成すると考えられるHis-855基を標的にするようになされていると考えられる。どのような理論にも拘束されないが、特定の実施態様において、p110αのHis-855を標的にすることにより、本明細書に提供される化合物は、このPI3Kアイソフォームを選択的かつ不可逆的に阻害すると考えられる。
【０１３０】
酵素標的の不可逆的阻害には、いくつかの潜在的な利点がある：例えば、(a)細胞内のATP濃度が高いため、ATPの可逆的で競合的な妨害によりATP部位を遮断するキナーゼ阻害剤は、ATP結合と競合するためには、酵素と非常に強く結合するか、かつ／又は長期間高い血漿濃度を維持しなくてはならない；(b)酵素は永久に遮断され、酵素の再合成時にのみ経路が再活性化されるが、これには時間がかかることがある；(c)より達成可能な投与計画のために、投与間により長い時間をあけることができる；(d)一実施態様において、酵素の異なるアイソフォームの間での選択性に対する追加の機構を提供する。
【０１３１】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるスルホンアミド化合物は、対応するカルボキサミドよりも高い薬理学的安定性を示す。特定の実施態様において、本明細書に提供されるスルホンアミド化合物は、対応するカルボキサミドよりも2倍以上、3倍以上、4倍以上、又は5倍以上の薬理学的安定性の増加を示す。特定の実施態様において、本明細書に提供されるスルホンアミド化合物は、対応するカルボキサミドよりも、ヒトの血漿における高い安定性を示す。特定の実施態様において、本明細書に提供されるスルホンアミド化合物は、対応するカルボキサミドよりも、2倍以上、3倍以上、4倍以上、又は5倍以上のヒトの血漿における安定性の増加を示す。
【０１３２】
（合成の方法）
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知である任意の方法により製造し、単離し、得ることができ、以下の実施例は代表的なだけであり、他の関連する手順を排除しない。
【０１３３】
例えば、式Ia、Ib、又はIcの化合物は、スキーム1に示されるとおりT2とSO2R5基との間の結合の形成（方法A）により製造できる。
【化１９】
2012521983.tif 000021
【０１３４】
式Ia、Ib、又はIcの化合物は、スキーム2に示されるとおり、ベンゾイミダゾール基とピリミジニル又は1,3,5-トリアジリニル(triazilnyl)環との間の結合の形成（方法B）によっても製造できる。
【化２０】
2012521983.tif 000022
【０１３５】
さらに、式Iaの化合物は、スキーム3に示されるとおりQとピリミジニル又は1,3,5-トリアジニル環との間の結合の形成（方法C）によって製造できる。
【化２１】
2012521983.tif 000023
【０１３６】
方法Cに使用するハロ-1,3,5-トリアジン又はハロ-ピリミジンは、当業者に公知である任意の方法により製造し、単離し、得ることができる。例えば、ハロ-1,3,5-トリアジン1は、スキーム4に示されるとおり、2種の異なるアミンによるクロロトリアジンの芳香族置換反応により製造できる。
【化２２】
2012521983.tif 000024
【０１３７】
スキーム4に使用するベンゾイミダゾール4は、当業者に公知である任意の方法により製造し、単離し、得ることができる。例えば、ベンゾイミダゾール4はスキーム5に示されるとおりである。
【化２３】
2012521983.tif 000025
【０１３８】
式Ia、Ib、又はIcの化合物は、化合物に存在する置換基の修飾（方法D）によっても製造できる。
【０１３９】
（医薬組成物）
一実施態様において、本明細書に定義される式IA、IB、又はICの化合物及び医薬として許容し得る賦形剤、補助剤、担体、緩衝剤、又は安定剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【０１４０】
一実施態様において、医薬として許容し得る賦形剤、補助剤、担体、緩衝剤、又は安定剤は非毒性であり、有効成分の効能に干渉しない。担体又は他の物質の正確な性質は投与経路に依存するだろうが、投与経路は経口又は皮膚、皮下、もしくは静脈内注射などの注射によるものでよい。
【０１４１】
一実施態様において、該医薬組成物は経口投与用の剤形で提供され、本明細書に提供される化合物及び１種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。経口投与用に製剤される本明細書に提供される医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、又は液剤形態でよい。錠剤は、固体の担体又は補助剤を含んでよい。液体の医薬組成物は、一般的に、水、石油、動物油もしくは植物油、又は鉱油もしくは合成油などの液体担体を含んでよい。生理食塩水、デキストロース、又は他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてもよい。カプセルはゼラチンなどの固体担体を含んでよい。
【０１４２】
他の実施態様において、医薬組成物は、非経口投与用の剤形、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体で提供される。医薬組成物が静脈内、皮膚、又は皮下注射用に製剤される場合、有効成分は、パイロジェンがなく好適なpH、等張性、及び安定性を有する、非経口的に許容し得る水溶液の形態であろう。当業者は、等張性のビヒクル、例えば塩化ナトリウム液、リンゲル液、又は乳酸リンゲル液などを使用して好適な溶液を製造できる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、及び／又は他の添加剤を必要に応じ含ませてよい。
【０１４３】
さらに他の実施態様において、医薬組成物は、局所投与用の剤形で提供され、本明細書に提供される化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。
【０１４４】
医薬組成物は、遅延放出、延長放出、持効性放出、持続性放出、パルス状放出、制御放出、加速放出、及び速放、標的化放出、及びプログラム化放出、並びに胃滞留型剤形を含む調節放出剤形として製剤できる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法及び技術により製造できる（例えば、「レミントン：製薬の科学及び実務(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」上記；Rathboneら編の文献「修飾放出薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)」第2版、Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008年を参照されたい）。
【０１４５】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供できる。単位剤形は、本明細書では、ヒト又は動物の対象への投与に好適で、当分野に公知であるとおり個別包装されている、物理的に分離した単位を意味する。各単位投与量は、要求される医薬担体又は賦形剤と組み合わされた、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の有効成分（複数可）を含む。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、並びに個別包装の錠剤及びカプセルがある。単位剤形は、その一部分又は複数で投与してもよい。複数剤形は、分割された単位剤形で投与される、単一の容器に包装された複数の同一単位剤形である。複数剤形の例には、バイアル、錠剤又はカプセルのボトル、パイント又はガロンのボトルがある。
【０１４６】
本明細書に提供される医薬組成物は、一度に、又は間隔をおいて複数の回数投与できる。正確な用量及び治療の期間は、治療される患者の年齢、体重、及び病態により変わることがあり、公知の試験プロトコルを利用して、又はインビボもしくはインビトロ試験又は診断データからの推定により経験的に決定できることが理解される。ある特定の個体のために、具体的な投与レジメンを、個別な必要性及び製剤を投与する人物又は製剤の投与を管理する人物の専門的な判断により、経時的に調整すべきであることもさらに理解される。
【０１４７】
他の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に定義される1種以上の化学治療剤をさらに含む。
【０１４８】
さらに他の実施態様において、ガンの治療のための薬剤の製造における式IA、IB、又はICの化合物の使用が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該薬剤は、錠剤、カプセル、散剤、又は液剤の形態である。特定の実施態様において、該薬剤は本明細書に記載されるとおり製剤される。
【０１４９】
（A.経口投与）
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、又は液体剤形で提供できる。本明細書では、経口投与には、頬側、舌、及び舌下投与も含まれる。好適な経口剤形には、錠剤、速溶解剤、チュアブル錠、カプセル、丸剤、ストリップ剤(strips)、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、原末、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、経口ミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウェハー、スプリンクル剤(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤があるが、これらに限定されない。有効成分（複数可）の他に、該医薬組成物は、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができ、例えば、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、染料移行防止剤、甘味剤、着香剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素源があるが、これらに限定されない。
【０１５０】
結合剤又は造粒剤は、打錠後に錠剤がそのままであることを確実にする凝集性を錠剤に与える。好適な結合剤又は造粒剤には、スターチ、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、及びアルファ化デンプン（例えば、STARCH1500）；ゼラチン；糖類、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース；天然及び合成のゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランド苔の抽出物、パンワールゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサゴール外皮の粘液(mucilage of isabgol husks)、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、Veegum、カラマツアラビノガラクタン、粉末化トラガカント、及びグアーゴム；セルロース、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)；微結晶性セルロース、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社製、ペンシルバニア州マーカスフック)；並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。好適な充填剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は製剤の種類により変わり、当業者には容易に認識できる。結合剤又は充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物に、約50から約99重量%存在してよい。
【０１５１】
好適な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥スターチ、及び粉糖があるが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量存在する場合、咀嚼により口内での崩壊を可能にする性質をいくつかの圧縮錠剤に与えることができる。そのような圧縮錠剤はチュアブル錠として使用できる。本明細書に提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できる。
【０１５２】
好適な崩壊剤には、寒天；ベントナイト；セルロース、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース；木製品；天然海綿；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ゴム、例えば、グアーゴム及びVeegum HV；シトラスパルプ；架橋セルロース、例えば、クロスカルメロース；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋スターチ；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム；ポラクリリンカリウム；スターチ、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、タピオカスターチ、及びアルファ化デンプン；粘土；アライン(aligns)；並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できる。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できる。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.5から約15重量%、又は約1から約5%重量％の崩壊剤を含んでよい。
【０１５３】
好適な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール、例えば、ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG)；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；水添植物油、例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；スターチ；リコポディウム；シリカ又はシリカゲル、例えば、AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社製、メリーランド州バルチモア）及びCAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社製、マサチューセッツ州ボストン)；並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.1から約5重量%の滑沢剤を含んでよい。
【０１５４】
好適な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社製、マサチューセッツ州ボストン)、及びアスベスト不含タルクがあるが、これらに限定されない。好適な着色剤には、認可・認証された水溶性FD&C色素、及びアルミナ水和物に懸濁している不溶性FD&C色素、及びカラーレーキ、並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。カラーレーキは、重金属の水和酸化物に水溶性色素を吸着させて不溶性な色素の形態にした配合物である。好適な着香剤には、植物、例えば、果物から抽出された天然香料及びペパーミント及びサリチル酸メチルなど、心地よい味覚を生み出す化合物の合成ブレンドがあるが、これらに限定されない。好適な甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、及び人工甘味料、例えば、サッカリン及びアスパルテームなどがあるが、これらに限定されない。好適な乳化剤には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンがあるが、これらに限定されない。好適な懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegum、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンがあるが、これらに限定されない。好適な保存剤には、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールがあるが、これらに限定されない。好適な湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルがあるが、これらに限定されない。好適な溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップがあるが、これらに限定されない。乳剤に使用される好適な非水性液体には、鉱油及び綿実油があるが、これらに限定されない。好適な有機酸には、クエン酸及び酒石酸があるが、これらに限定されない。好適な二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムがあるが、これらに限定されない。
【０１５５】
多くの担体及び賦形剤が、同じ製剤中ですらいくつかの機能を果たし得ることを理解されたい。
【０１５６】
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ剤、迅速溶解錠、多重圧縮錠、又は腸溶性コーティング錠、糖衣錠、又はフィルムコート錠として提供できる。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用には耐えるが腸の中で溶解又は崩壊し、そのため胃の酸性環境から有効成分を保護する物質により被覆されている圧縮錠剤である。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、蝋、シェラック、アンモニア処理シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースがあるが、これらに限定されない。糖衣錠は糖のコーティングにより包まれた圧縮錠剤であり、不愉快な味及び臭いを隠し、錠剤を酸化から保護するのに有利なことがある。フィルムコート錠は、水溶性材料の薄い層又は膜により包まれている圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースがあるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖のコーティングと同じ一般的な特性を与える。多重圧縮錠剤は、層錠、プレスコート錠、及び有核錠を含む、2回以上の圧縮サイクルにより製造された圧縮錠剤である。
【０１５７】
錠剤剤形は、粉末化、結晶性、又は顆粒形態の有効成分から、単独又は、結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び／又は着色剤などの本明細書に記載される1種以上の担体もしくは賦形剤と組み合わせて製造できる。着香剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成に特に有用である。
【０１５８】
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、スターチ、又はアルギン酸カルシウムから製造できる軟カプセル又は硬カプセルとして提供できる。硬ゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル(DFC)としても知られ、2つの部分からなるが、一方が他方の上に重なり、それにより有効成分を完全に封入する。軟カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、又は類似のポリオールの添加により可塑化されているゼラチンシェルなどの柔らかく球状の殻である。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含んでよい。好適な保存剤は、メチルパラベン及びプロピルパラベン、及びソルビン酸など、本明細書に記載されるものである。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルに封入することができる。好適な液体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリドの溶液及び懸濁液がある。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号；同第4,409,239号；及び同第4,410,545号に記載されるとおりに製造できる。カプセルは、有効成分の溶解を修飾又は持続させるために、当業者に公知であるとおり被覆することもできる。
【０１５９】
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、及びシロップなどの液体及び半固体剤形でも提供できる。乳剤は2相系であり、一方の液体が小球の形態で他の液体に分散しており、水中油型又は油中水型になり得る。乳剤は、医薬として許容し得る非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含んでよい。懸濁剤は、医薬として許容し得る懸濁化剤及び保存剤を含んでよい。水性アルコール液剤は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドアセタールなどの医薬として許容し得るアセタール；及び1つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール及びエタノールを含んでよい。エリキシルは、透明の加糖水性アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含んでよい。液体剤形では、例えば、ポリエチレングリコール溶液は、投与のために簡便に計量するため、十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈してよい。
【０１６０】
他の有用な液体及び半固体剤形には、本明細書に提供される有効成分（複数可）、及びジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコール、例えば、1,2-ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル（式中、350、550、及び750はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を意味する）を含むものがあるが、これらに限定されない。これらの製剤は、1種以上の酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマートをさらに含んでよい。
【０１６１】
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフィア、又はナノシステムの形態でも提供できる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されているとおりに製造できる。
【０１６２】
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、液体剤形に再構成するための、非発泡性又発泡性の顆粒及び粉末の形態として提供できる。非発泡性の顆粒又は粉末に使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤がある。発泡性の顆粒又は粉末に使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素源がある。
【０１６３】
着色剤及び着香剤を、上記剤形の全てに使用できる。
【０１６４】
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、遅延放出、持続性放出、パルス状放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム化放出形態を含む、即放性又は調節放出剤形として製剤できる。
【０１６５】
（B.非経口投与）
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入、又は移植により非経口的に投与することができる。非経口投与は、本明細書では、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与を含む。
【０１６６】
本明細書に提供される非経口投与用の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフィア、ナノシステム、及び注射前に液体中の溶液又は懸濁液に好適な固体形態を含む、非経口投与に好適な任意な剤形に製剤できる。そのような剤形は、薬学の当業者に公知である従来の方法により製造できる（上記の「レミントン：調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」を参照されたい）。
【０１６７】
非経口投与向けの医薬組成物は、例えば、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖を阻害する抗菌剤又は保存剤、安定剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、抗凍結剤、凍結保護剤、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスがあるが、これらに限定されない1種以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤を含んでよい。
【０１６８】
好適な水性ビヒクルには、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム液、リンゲル液、等張性デキストロース液、滅菌注射水、デキストロース、及び乳酸リンゲル液があるが、これらに限定されない。好適な非水性ビヒクルには、植物由来の不揮発油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、紅花油、ゴマ油、大豆油、水添植物油、水添大豆油、及びココナツ油の中鎖トリグリセリド、及びヤシ種子油があるが、これらに限定されない。好適な水混和性ビヒクルには、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400）、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドがあるが、これらに限定されない。
【０１６９】
好適な抗菌剤又は保存剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾアート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチルパラベン及びプロピルパラベン、及びソルビン酸があるが、これらに限定されない。好適な等張化剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースがあるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩があるが、これらに限定されない。好適な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。好適な局所麻酔剤には塩酸プロカインがあるが、これに限定されない。好適な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。好適な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート80、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載されるものである。好適な金属イオン封鎖剤及びキレート剤にはEDTAがあるが、これに限定されない。好適なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩化水素酸、クエン酸、及び乳酸があるが、これらに限定されない。好適な錯化剤には、シクロデキストリン、例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex社製、カンザス州レネクサ)があるが、これらに限定されない。
【０１７０】
本明細書に提供される医薬組成物が、多用量投与用に製剤される場合、多用量非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度で抗菌剤を含まなくてはならない。当分野に公知であり実施されているとおり、非経口製剤は全て滅菌されていなくてはならない。
【０１７１】
一実施態様において、非経口投与用の医薬組成物は、すぐ使用できる滅菌溶液として提供される。他の実施態様において、該医薬組成物は、使用前にビヒクルにより再構成される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む、滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに他の実施態様において、該医薬組成物は、すぐ使用できる滅菌懸濁剤として提供される。さらに他の実施態様において、該医薬組成物は、使用前にビヒクルにより再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。さらに他の実施態様において、該医薬組成物は、すぐ使用できる滅菌乳剤として提供される。
【０１７２】
本明細書に提供される非経口投与用の医薬組成物は、遅延放出、持続性放出、パルス状放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム化放出形態を含む、即放性又は調節放出剤形として製剤できる。
【０１７３】
本明細書に提供される非経口投与用の医薬組成物は、埋め込みデポとして投与するために、懸濁剤、固体、半固体、もしくはチキソトロピック液剤として製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが医薬組成物の有効成分を通して拡散させる外側のポリマー膜に囲まれた固体の内部マトリックスに分散されている。
【０１７４】
好適な内部マトリックスには、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋性部分加水分解酢酸ポリビニルがあるが、これらに限定されない。
【０１７５】
好適な外側ポリマー膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンと塩化ビニルとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーがあるが、これらに限定されない。
【０１７６】
（C.局所投与）
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所投与できる。局所投与は、本明細書では、皮（内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳介、経皮、鼻腔内、膣内、尿道、呼吸器、及び直腸投与を含む。
【０１７７】
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身作用のための局所投与に好適な任意の剤形、例えば、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、被覆剤、エリキシル、ローション、懸濁剤、チンキ、ペースト、フォーム、フィルム、エーロゾル、潅注、スプレー、坐剤、包帯、及び皮膚パッチに製剤できる。本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフィア、ナノシステム、及びこれらの混合物を含んでもよい。
【０１７８】
本明細書に提供される局所製剤に使用するのに好適な医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、例えば、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖を阻害する抗菌剤又は保存剤、安定剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透促進剤、抗凍結剤、凍結保護剤、増粘剤、及び不活性ガスがあるが、これらに限定されない。
【０１７９】
該医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、又はマイクロニードルもしくは針無し注射、例えば、POWDERJECT（商標）(Chiron社製、カリフォルニア州エメリービル)及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies社製、オレゴン州テュアラティン)によっても局所投与できる。
【０１８０】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、及びゲル剤の形態で提供できる。好適な軟膏ビヒクルには、油性又は炭化水素ビヒクル、例えば、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリン；乳化可能な又は吸収ビヒクル、例えば、親水ワセリン、ヒドロキシステアリンサルファート及び無水ラノリン；水除去性ビヒクル、例えば、親水性軟膏；水溶性軟膏ビヒクル、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコール；油中水型(W/O)エマルション又は水中油型（O/W）エマルションのエマルションビヒクル、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラノリン、及びステアリン酸がある（上記の「レミントン：調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」を参照されたい）。これらのビヒクルは皮膚を柔らかくするが、一般に酸化防止剤及び保存剤の添加を必要とする。
【０１８１】
好適なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型でよい。好適なクリーム基剤は水洗性でよく、油相、乳化剤、及び水相を含む。油相は、「内部」相とも呼ばれ、一般的にワセリン及びセチルアルコールもしくはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールから構成される。水相は、必ずしもではないが通常、体積で油相を上回り、保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性界面活性剤でよい。
【０１８２】
ゲルは、半固体の懸濁液タイプの系である。単相のゲルは、液体担体全体に実質的に一様に分布している有機高分子を含む。好適ゲル化剤には、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、及びCARBOPOL(登録商標)；親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール；セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びメチルセルロース；ゴム、例えば、トラガカント及びキサンタンゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンがあるが、これらに限定されない。一様なゲルを製造するために、アルコール又はグリセリンなどの分散剤を加えることができ、或いはゲル化剤を、トリチュレーション、機械的混合、及び／又は撹拌により分散することができる。
【０１８３】
本明細書に提供される医薬組成物は、直腸に、尿道に、膣に、又は膣周囲に、坐剤、膣坐剤、ブジー、湿布又はパップ剤、ペースト、散剤、被覆剤、クリーム剤、膏薬、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル剤、フォーム、スプレー、又は浣腸剤の形態で投与できる。これらの剤形は、上記の「レミントン：調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」に記載される従来の方法を利用して製造できる。
【０１８４】
直腸用、尿道用、及び膣内用の坐剤は、開口部に挿入するための固体物であり、通常の温度では固体だが体温では溶融又は軟化して有効成分（複数可）を開口部内に放出する。直腸用及び膣内用の坐剤に使用される医薬として許容し得る担体には基剤又はビヒクルがあり、例えば、本明細書に提供される医薬組成物とともに製剤されると体温付近に融点を生み出す硬化剤；及び重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムなどの本明細書に記載される酸化防止剤がある。好適なビヒクルには、ココアバター（テオブロマ油)、グリセリン-ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨蝋、パラフィン、白蝋及び蜜蝋、及び脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリドの適切な混合物、及びポリビニルアルコールなどのヒドロゲル、ヒドロキシエチルメタクリラート、及びポリアクリル酸があるが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせも使用できる。直腸用及び膣内用の坐剤は圧縮又は成型により製造できる。直腸用及び膣内用坐剤の典型的な重量は約2から約3gである。
【０１８５】
本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏、乳剤、ゲル形成液剤、液剤用散剤、ゲル剤、眼球インサート、及びインプラントの形態で、眼科用に投与できる。
【０１８６】
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内又は呼吸器への吸入により投与できる。該医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、例えば、電気流体力学を利用して微細な霧をつくる噴霧器、又は単独もしくは好適な高圧ガス、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンと組み合わせたネブライザーを利用した送達のためのエアゾール又は液剤の形態で提供できる。該医薬組成物は、単独又はラクトースもしくはリン脂質などの不活性担体と組み合わせた吹送用の乾燥散剤；及び点鼻剤としても提供できる。鼻腔内使用のためには、散剤は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体接着剤を含んでよい。
【０１８７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、又はネブライザーに使用するための液剤又は懸濁剤は、エタノール、エタノール水溶液、又は本明細書に提供される有効成分の分散、可溶化、もしくは放出延長のための好適な別な薬剤；溶媒としての高圧ガス；及び／又はソルビタントリオレアート、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤できる。
【０１８８】
本明細書に提供される医薬組成物は、約50マイクロメートル以下、又は約10マイクロメートル以下など、吸入による送達に好適な大きさに微粒子化できる。そのような大きさの粒子は、当業者に公知である粉砕方法、例えば、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥などを利用して製造できる。
【０１８９】
吸入器又は吹送器に使用するためのカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物；好適な粉末基剤、例えば、ラクトース又はスターチ；及び性能向上剤、例えば、l-ロイシン、マンニトール、もしくはステアリン酸マグネシウムのパウダーミックスを含むように製剤できる。ラクトースは、無水又は一水和物の形態でよい。他の好適な賦形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースがあるが、これらに限定されない。本明細書に提供される吸入／鼻腔内投与用の医薬組成物は、好適な香料、例えば、メントール及びレボメントール；及び／又は甘味剤、例えば、サッカリン及びサッカリンナトリウムをさらに含んでよい。
【０１９０】
本明細書に提供される局所投与用の医薬組成物は、遅延放出、持続性放出、パルス状放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム化放出を含む、即放性又は調節放出になるように製剤できる。
【０１９１】
（D.調節放出）
本明細書に提供される医薬組成物は、調節放出剤形として製剤できる。本明細書では、「調節放出」という用語は、有効成分(複数可)の放出の速度又は場所が、同じ経路で投与された場合即放性剤形とは異なる剤形を意味する。調節放出剤形には、遅延放出、延長放出、持効性放出、持続性放出、パルス状放出、制御放出、加速放出及び速放、標的化放出、プログラム化放出、並びに胃滞留型剤形があるが、これらに限定されない。調節放出剤形にある医薬組成物は、当業者に公知である種々の調節放出の装置及び方法、例えば、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、マルチ粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフィア、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない方法を利用して製造できる。有効成分（複数可）の放出速度は、有効成分（複数可）の粒径及び多形性を変えることによっても調節できる。
【０１９２】
調節放出の例には、米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；同第4,008,719号；同第5,674,533号；同第5,059,595号；同第5,591,767号；同第5,120,548号；同第5,073,543号；同第5,639,476号；同第5,354,556号；同第5,639,480号；同第5,733,566号；同第5,739,108号；同第5,891,474号；同第5,922,356号；同第5,972,891号；同第5,980,945号；同第5,993,855号；同第6,045,830号；同第6,087,324号；同第6,113,943号；同第6,197,350号；同第6,248,363号；同第6,264,970号；同第6,267,981号；同第6,376,461号；同第6,419,961号；同第6,589,548号；同第6,613,358号；及び同第6,699,500号に記載されるものがあるが、これらに限定されない。
【０１９３】
（1.マトリックス制御放出装置）
調節放出剤形にある本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知であるマトリックス制御放出装置を利用して製造できる（「制御薬物送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」第2巻、Mathiowitz編、Wiley, 1999年中のTakadaらの文献を参照されたい）。
【０１９４】
特定の実施態様において、調節放出剤形にある本明細書に提供される医薬組成物は、例えば、多糖類及びタンパク質などの合成ポリマー及び天然ポリマー及び誘導体があるがこれらに限定されない、水膨張性、浸食性、又は可溶性ポリマーである浸食性マトリックス装置を利用して製剤される。
【０１９５】
浸食性マトリックスを形成するのに有用な材料には、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；アガーゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガッチゴム、グアーゴム、キサンタンゴム、及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリンなどのスターチ；ペクチンなどの親水性コロイド；レシチンなどのホスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；セルロース化合物、例えば、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸トリメリト酸エステル(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；脂肪酸グリセロールエステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー（EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America社製、ニュージャージー州ピスカタウェイ）；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)；ポリラクチド；L-グルタミン酸とエチル-L-グルタマートとのコポリマー；分解性乳酸-グリコール酸コポリマー；ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸；及び他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリラート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリラートクロリドのホモポリマー及びコポリマーなどがあるが、これらに限定されない。
【０１９６】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、非浸食性マトリックス装置とともに製剤される。有効成分（複数可）は不活性なマトリックスに溶解又は分散し、投与されると主に不活性なマトリックスを通る拡散により放出される。非浸食性マトリックス装置としての使用に好適な材料には、不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、メチルアクリラート-メチルメタクリラートコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリラートコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンと塩化ビニルとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネートコポリマー；親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋性部分加水分解ポリ酢酸ビニル；並びに脂肪性化合物、例えば、カルナウバ蝋、微結晶蝋、及びトリグリセリドがあるが、これらに限定されない。
【０１９７】
マトリックス制御放出系において、所望の放出動態は、例えば、利用されるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマー及び／又は有効成分（複数可）の粒径、ポリマーに対する有効成分（複数可）の比、及び組成物中の他の賦形剤又は担体により制御できる。
【０１９８】
調節放出剤形にある本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知である方法、例えば、直接打錠、乾式もしくは湿式造粒とそれに次ぐ圧縮、及び溶融造粒とそれに次ぐ圧縮により製造できる。
【０１９９】
（2.浸透圧制御放出装置）
調節放出剤形にある本明細書に提供される医薬組成物は、1チャンバー系、2チャンバー系、非対称膜技術(AMT)、及び押出しコア系(ECS)などがあるがこれらに限定されない浸透圧制御放出装置を利用して製造できる。一般的に、そのような装置は、少なくとも2種の成分：(a)有効成分を含むコア；及び(b)コアを包み込む、少なくとも1つの送達ポートを持つ半透膜を有する。半透膜は、送達ポート（複数可）を通る押出しにより薬物の放出を起こすように、水性の使用環境からのコアへの水の流入を制御する。
【０２００】
有効成分（複数可）に加え、浸透圧装置のコアは、使用環境から装置のコアへ水を輸送する推進力を生み出す浸透圧剤を任意に含む。浸透圧剤の1種は、水膨張性親水性ポリマーであり、「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」とも称される。浸透圧剤として好適な水膨張性親水性ポリマーには、親水性のビニルポリマー及びアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、メチルメタクリラート及び酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのPVA/PVPコポリマー、大きなPEOブロックを含む疎水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びデンプングリコール酸ナトリウムがあるが、これらに限定されない。
【０２０１】
他の種類の浸透圧剤はオスモゲンであり、水を吸収して周りのコーティングの障壁を越える浸透圧勾配に影響を与えることができる。好適なオスモゲンには、無機塩、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム；糖類、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール；有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸；尿素；並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０２０２】
溶解速度が異なる浸透圧剤を利用して、有効成分（複数可）が最初に剤形から送達される速度に影響を与えることができる。例えば、MANNOGEM（商標）EZ(SPI Pharma社製、デラウェア州ルイス)などのアモルファスの砂糖を使用して、最初の2,3時間の間速い送達を与えて所望の治療効果を即座に生み出し、残りの量を徐々に連続的に放出して長期間にわたり所望のレベルの治療効果又は予防効果を維持することができる。この場合、有効成分（複数可）は、代謝及び排泄される有効成分の量を置き換える速度で放出される。
【０２０３】
コアは、本明細書に記載される多種多様な他の賦形剤及び担体を含んで、剤形の性能を高め、又は安定性もしくは処理を促進できる。
【０２０４】
半透膜の形成に有用な材料には、生理学的に関連あるpHで水透過性かつ水不溶性であり、又は架橋などの化学変性により水不溶性になりやすい種々のグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体がある。コーティングの形成に有用な好適なポリマーの例には、可塑化、非可塑化、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAエチルカルバマート、CAP、CAメチルカルバマート、CAスクシナート、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、CAジメチルアミノアセタート、CA炭酸エチル、CAクロロアセタート、CAシュウ酸エチル、CAスルホン酸メチル、CAスルホン酸ブチル、CAp-トルエンスルホン酸エステル、寒天アセタート(agar acetate)、アミローストリアセタート、βグルカンアセタート、βグルカントリアセタート、アセトアルデヒドジメチルアセタート、ローカストビーンガムのトリアセタート、ヒドロキシル化エチレン-ビニルアセタート、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル、及びポリ(メタクリル)及びエステル及びそのコポリマー、スターチ、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然蝋、及び合成蝋がある。
【０２０５】
半透膜は疎水性微細孔膜でもよく、微細孔は、米国特許第5,798,119号に開示されるとおり、実質的に気体により満たされており水性媒体により濡れないが、水蒸気を透過できる。そのような疎水性だが水蒸気透過性の膜は、典型的には、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニリデンフルオリド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然蝋、及び合成蝋で構成されている。
【０２０６】
半透膜の送達ポート（複数可）は、機械的又はレーザー穿孔によりコーティング後に形成できる。送達ポート（複数可）は、水溶性材料のプラグの浸食により、又はコアのくぼみ上の膜の薄い部分の破裂により、インサイチュでも形成できる。さらに、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び同第5,698,220号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、被覆プロセスの間に形成できる。
【０２０７】
放出される有効成分（複数可）の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び多孔性、コアの組成、並びに送達ポートの数、大きさ、及び位置により実質的に調節できる。
【０２０８】
浸透圧制御放出剤形にある医薬組成物は、本明細書に記載される追加の従来の賦形剤又は担体をさらに含んで、製剤の性能又は処理を促進できる。
【０２０９】
浸透圧制御放出剤形は、当業界に公知である従来の方法及び技術に従い製造できる（上記の「レミントン：調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」；Santus及びBakerの文献J. Controlled Release, 1995, 35, 1-21；Vermaらの文献Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708；Vermaらの文献J. Controlled Release, 2002, 79, 7-21を参照されたい）。
【０２１０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、有効成分（複数可）及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアを被覆する非対称浸透膜を含むAMT制御放出剤形として製剤される。米国特許第5,612,059号及び国際公開第2002/17918号を参照されたい。AMT制御放出剤形は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒、及びディップコーティング法などの、当業者に公知である従来の方法及び技術に従い製造できる。
【０２１１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、有効成分（複数可）、ヒドロキシルエチルセルロース、及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアを被覆する浸透膜を含むESC制御放出剤形として製剤できる。
【０２１２】
（3.マルチ粒子制御放出装置）
調節放出剤形にある本明細書に提供される医薬組成物は、マルチ粒子制御放出装置として製造でき、直径が約10μmから約3mm、約50μmから約2.5mm、又は約100μmから約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレットを含む。そのようなマルチ粒子は、湿式及び乾式造粒、押出し／球状化(spheronization)、ローラーコンパクション、溶融凝固、及びシードコアのスプレーコーティングなどの、当業者に公知であるプロセスにより製造できる。例えば、「マルチ粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」; Marcel Dekker: 1994；及び「医薬造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
【０２１３】
本明細書に記載される他の賦形剤又は担体を医薬組成物とブレンドして、マルチ粒子の処理及び形成を助けることができる。得られる粒子はそれ自体マルチ粒子装置を構成し得るが、種々の被膜形成性材料、例えば、腸溶性ポリマー、水膨張性、及び水溶性ポリマーなどにより被覆してよい。マルチ粒子は、カプセル又は錠剤としてさらに処理できる。
【０２１４】
（4.標的化送達）
本明細書に提供される医薬組成物は、治療すべき対象の体の特定の組織、受容体、又は他の領域に向けられるようにも製剤でき、リポソーム系、再密封された赤血球系、及び抗体系送達系などがある。例には、米国特許第6,316,652号；同第6,274,552号；同第6,271,359号；同第6,253,872号；同第6,139,865号；同第6,131,570号；同第6,120,751号；同第6,071,495号；同第6,060,082号；同第6,048,736号；同第6,039,975号；同第6,004,534号；同第5,985,307号；同第5,972,366号；同第5,900,252号；同第5,840,674号；同第5,759,542号；及び同第5,709,874号があるが、これらに限定されない。
【０２１５】
（使用の方法）
一実施態様において、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物を対象に投与することを含む、対象のPI3K活性に関連する疾患、疾病、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は緩解させる方法が提供される。
【０２１６】
他の実施態様において、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物を対象に投与することを含む、対象のPI3K活性の調節に反応する疾患、疾病、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は緩解させる方法が提供される。
【０２１７】
さらに他の実施態様において、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物を対象に投与することを含む、対象のPI3K酵素により媒介される疾患、疾病、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は緩解させる方法が提供される。
【０２１８】
さらに他の実施態様において、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物を対象に投与することを含む、対象のガンの1つ以上の症状を治療、予防、又は緩解させる方法が提供される。
【０２１９】
さらに他の実施態様において、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物の、ガンの治療のための薬剤の製造における用途が本明細書に提供される。
【０２２０】
特定の実施態様において、該化合物は、PI3Kのp110αサブユニットを選択的に標的とする。特定の実施態様において、該化合物は、p110αサブユニットとのその相互作用によりPI3Kを選択的に阻害する。特定の実施態様において、該化合物は、PI3Kのp110αサブユニットを選択的にアルキル化する。
【０２２１】
特定の実施態様において、該PI3Kは野生型PI3Kである。特定の実施態様において、該PI3KはPI3K変異体である。
【０２２２】
特定の実施態様において、該PI3KはクラスIキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは、p110α、p110β、p110δ、又はp110γである。特定の実施態様において、該PI3Kは、野生型のクラスIキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3KはクラスIキナーゼの変異体である。
【０２２３】
特定の実施態様において、該PI3Kはp110αである。特定の実施態様において、該PI3Kは野生型のp110αである。特定の実施態様において、該PI3Kはp110α変異体である。特定の実施態様において、該p110α変異体は、R38H、G106V、K111N、N227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R、又はH1047Yである。特定の実施態様において、該p110α変異体は、R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R、又はH1047Yである。特定の実施態様において、該p110α変異体は、C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L、又はH1047Yである。
【０２２４】
特定の実施態様において、該PI3KはクラスIVキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは野生型のクラスIVキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは、クラスIVキナーゼの変異体である。特定の実施態様において、該PI3Kは、mTOR、ATM、ATR、又はDNA-PKである。特定の実施態様において、該PI3KはmTORである。
【０２２５】
一実施態様において、該対象は哺乳動物である。他の実施態様において、該対象はヒトである。さらに他の実施態様において、該対象は、ヒト以外の霊長類、ウシなどの家畜、スポーツ用動物、又はウマ、イヌ、もしくはネコなどの愛玩動物である。
【０２２６】
本明細書に提供される化合物により治療可能な疾患、疾病、又は病態には、(1)炎症性疾患又はアレルギー性疾患、例えば、全身アナフィラキシー及び過敏症疾患、アトピー性皮膚炎、じんましん、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病などを含む）、及び肥満細胞症；(2)炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎；(3)血管炎及びベーチェット症候群；(4)乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん、ヒトパピローマウイルス、HIVもしくはRLV感染から誘導されるものを含むウイルス性皮膚疾患、細菌、真菌、及び他の寄生虫皮膚疾患、及び皮膚エリテマトーデス；(5)喘息及び呼吸器アレルギー疾患、例えば、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、及び慢性閉塞性肺疾患；(6)自己免疫疾患、例えば、関節炎（リウマチ性及び乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、及び糸球体腎炎；(7)移植片拒絶（同系異種片拒絶及び移植片対宿主病を含む）、例えば、皮膚移植片拒絶、実質臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶；(8)発熱；(9)心血管障害、例えば、急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、及び血管狭窄；(10)脳血管障害、例えば、外傷性脳損傷、脳卒中、虚血再灌流障害、及び動脈瘤；(11)乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸、消化管（例えば、食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、及びリンパ系のガン；(12)線維症、膠原病、及びサルコイドーシス、(13)勃起不全など生殖器及び生殖の状態；(14)消化器疾患、例えば、胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、及び嘔吐；(15)アルツハイマー病などの神経疾患；(16)睡眠障害、例えば、不眠、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、及びピックウィック症候群；(17)疼痛；(18)腎疾患；(19)緑内障などの眼疾患；及び(20)HIVなどの感染症があるが、これらに限定されない。
【０２２７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法により治療可能なガンには、(1)白血病、例えば、限定はされないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球性などの急性骨髄性白血病、赤白血病白血病(erythroleukemia leukemias)、及び骨髄異形成症候群又はその症状（貧血、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症、又は汎血球減少症）、不応性貧血(RA)、鉄芽球性貧血(RARS)、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)、移行期RAEB(RAEB-T)、前白血病、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、(2)慢性白血病、例えば、限定はされないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、及びヘアリー細胞白血病；(3)真性多血病；(4)リンパ腫、例えば、限定はされないが、ホジキン病及び非ホジキン病；(5)多発性骨髄腫、例えば、限定はされないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞白血病、孤立性形質細胞腫、及び髄外性形質細胞腫；(6)ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；(7)意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症；(8)良性単クローン性ガンマグロブリン血症；(9)重鎖病；(10)骨及び結合組織腫、例えば、限定はされないが、骨肉腫(bone sarcoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨繊維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫(angiosarcoma)（血管肉腫(hemangiosarcoma)）、繊維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性ガン、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；(11)脳腫瘍、例えば、限定はされないが、グリオーマ、星状細胞腫、脳幹グリオーマ、脳室上衣腫、乏突起膠腫、非グリア系腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、及び原発性脳リンパ腫；(12)乳ガン、例えば、限定はされないが、腺ガン、小葉（小細胞）ガン腫、管内ガン、髄様乳ガン、粘液乳ガン、管状乳ガン、乳頭状乳ガン、原発性ガン、パジェット病、及び炎症性乳ガン；(13)副腎ガン、例えば、限定はされないが、褐色細胞腫及び副腎皮質ガン；(14)甲状腺ガン、例えば、限定はされないが、乳頭状又は濾胞性甲状腺ガン、髄様甲状腺ガン、及び未分化甲状腺ガン；(15)膵臓ガン、例えば、限定はされないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、及びカルチノイド又は島細胞腫；(16)下垂体ガン、例えば、限定はされないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、及び尿崩症（diabetes insipius）；(17)眼球ガン、例えば、限定はされないが、虹彩黒色腫、脈絡膜悪性黒色腫、及び毛様体黒色腫などの眼内黒色腫、及び網膜芽細胞腫；(18)膣ガン、例えば、限定はされないが、扁平上皮ガン、腺ガン、及びメラノーマ；(19)外陰部ガン、例えば、限定はされないが、扁平上皮ガン、メラノーマ、腺ガン、基底細胞ガン、肉腫、及びパジェット病；(20)子宮頸ガン、例えば、限定はされないが、扁平上皮ガン及び腺ガン；(21)子宮ガン、例えば、限定はされないが、子宮体ガン及び子宮肉腫；(22)卵巣ガン、例えば、限定はされないが、卵巣上皮ガン、境界腫瘍、胚細胞腫瘍、及び間質腫瘍；(23)食道ガン、例えば、限定はされないが、扁平上皮ガン、腺ガン、腺様嚢胞ガン、粘液性類表皮ガン、腺扁平上皮ガン、肉腫、メラノーマ、形質��胞腫、イボ状ガン、及びえんばく細胞（小細胞）ガン；(24)胃ガン、例えば、限定はされないが、腺ガン、腫瘤形成性（ポリープ状）、潰瘍性、表層進展性、びまん性拡大性(diffusely spreading)の悪性リンパ腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、及び癌肉腫；(25)結腸ガン；(26)直腸がん；(27)肝臓ガン、例えば、限定はされないが、肝細胞ガン及び肝芽腫；(28)胆嚢ガン、例えば、限定はされないが、腺ガン；(29)胆管ガン、例えば、限定はされないが、乳頭状、結節性、及びびまん性；(30)肺ガン、例えば、限定はされないが、非小細胞肺ガン、扁平上皮ガン（類表皮ガン）、腺ガン、大細胞ガン、及び小細胞肺ガン；(31)精巣ガン、例えば、限定はされないが、胚細胞腫瘍、精上皮腫、未分化、代表的な（典型的な）、精母細胞、非精巣上皮腫、胎生期ガン、奇形腫、及び絨毛ガン（卵黄嚢腫瘍）；(32)前立腺ガン、例えば、限定はされないが、腺ガン、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫；(33)陰茎ガン(penal cancer)；(34)口腔ガン、例えば、限定はされないが扁平上皮ガン；(35)基底ガン；(36)唾液腺ガン、例えば、限定はされない、腺ガン、粘表皮ガン、及び腺様嚢胞ガン；(37)咽頭ガン、例えば、限定はされないが、扁平上皮細胞ガン及びイボ状；(38)皮膚ガン、例えば、限定はされないが、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、黒色腫、表層進展性黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、及び末端黒子型黒色種；(39)腎臓ガン、例えば、限定はされないが、腎細胞ガン、腺ガン、副腎腫、繊維肉腫、及び移行上皮ガン（腎盂及び／又はウテラー(uterer)）；(40)ウィルムス腫；(41)膀胱ガン、例えば、限定はされないが、移行上皮ガン、扁平上皮細胞ガン、腺ガン、及び癌肉腫；並びに他のガン、例えば、限定はされないが、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮ガン、嚢胞腺ガン、気管支原性ガン、汗腺ガン、皮脂腺ガン、乳頭ガン、及び乳頭腺ガンがあるが、これらに限定されない（Fishmanらの文献、1985年、「医学(Medicine)」、第2版、J.B. Lippincott Co., フィラデルフィア及びMurphyらの文献、1997年、「告知に基づく決定：ガンの診断、治療、及び回復の全書(Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery)」、Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc.,アメリカ合衆国を参照されたい）。
【０２２８】
治療すべき疾患、疾病、又は病態、及び対象の状態によって、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、又は局所（例えば、経皮又は局所）の投与経路で投与でき、単独で、又は好適な用量単位で各投与経路に適切な医薬として許容し得る賦形剤、担体、補助剤、及びビヒクルとともに製剤できる。有効成分が所定の期間にわたり放出される、デポ製剤での本明細書に提供される化合物又は医薬組成物の投与も提供される。
【０２２９】
本明細書に記載される疾患、疾病、又は病態の１つ以上の症状の治療、予防、又は緩解において、適切な用量レベルは、一般的に、1日当たり対象体重kgあたり約0.001から100mg(mg/kg1日あたり)、1日あたり約0.01から約75mg/kg、1日あたり約0.1から約50mg/kg、1日あたり約0.5から約25mg/kg、1日あたり約1から約20mg/kgであり、単回投与又は多回投与において投与できる。この範囲内で、用量は、1日あたり、約0.005から約0.05、約0.05から約0.5、約0.5から約5.0、約1から約15、約1から約20、又は約1から約50mg/kgの範囲になり得る。
【０２３０】
経口投与には、本明細書に提供される医薬組成物は、約1.0から約1,000mgの有効成分を、一実施態様において、治療すべき患者への用量を症状に応じて調整するために、約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900、and約1,000mgの有効成分を含む錠剤の形態で製剤できる。該医薬組成物は、1日に1回、2回、3回、及び4回を含む、1日に1から4回のレジメンで投与できる。
【０２３１】
しかし、特定の患者のための具体的な投与量レベル及び投与の頻度は変わることがあり、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の様式と時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、及び療法を受ける宿主を含む種々の因子によることが理解されるだろう。
【０２３２】
PI3K活性を調節する方法であって、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物にPI3K酵素を接触させることを含む方法も本明細書に提供される。一実施態様において、該PIK3酵素は細胞内にある。
【０２３３】
特定の実施態様において、該PI3Kは野生型PI3Kである。特定の実施態様において、該PI3KはPI3K変異体である。
【０２３４】
特定の実施態様において、該PI3KはクラスIキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは、p110α、p110β、p110δ、又はp110γである。特定の実施態様において、該PI3Kは、野生型のクラスIキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3KはクラスIキナーゼの変異体である。
【０２３５】
特定の実施態様において、該PI3Kはp110αである。特定の実施態様において、該PI3Kは野生型のp110αである。特定の実施態様において、該PI3Kはp110α変異体である。特定の実施態様において、該p110α変異体は、R38H、G106V、K111N、N227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R、又はH1047Yである。特定の実施態様において、該p110α変異体は、R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R、又はH1047Yである。特定の実施態様において、該p110α変異体は、C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L、又はH1047Yである。
【０２３６】
特定の実施態様において、該PI3KはクラスIVキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは野生型のクラスIVキナーゼである。特定の実施態様において、該PI3Kは、クラスIVキナーゼの変異体である。特定の実施態様において、該PI3Kは、mTOR、ATM、ATR、又はDNA-PKである。特定の実施態様において、該PI3KはmTORである。
【０２３７】
特定の実施態様において、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物は、PI3K及びその変異体に対して阻害活性を示す。
【０２３８】
特定の実施態様において、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物は、野生型のPI3Kに対して阻害活性を示す。特定の実施態様において、該PI3Kはp110αである。特定の実施態様において、該PI3KはmTORである。
【０２３９】
特定の実施態様において、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物は、PI3K変異体に対して阻害活性を示す。特定の実施態様において、該PI3K変異体はp110α変異体である。特定の実施態様において、該p110α変異体は、C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L、又はH1047Yである。
【０２４０】
エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物は、本明細書に提供される化合物が有用である疾患、疾病、又は病態、例えば、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アトローム性動脈硬化、移植片拒絶、炎症性腸疾患、ガン、感染症、及び本明細書に述べられる他の疾病の1つ以上の症状の治療、予防、又は緩解に有用な他の薬剤又は療法と合わせて、又は組みあわせて使用できる。
【０２４１】
好適な他の治療剤には、(1)αアドレナリン作動薬；(2)抗不整脈剤；(3)ACAT阻害剤などの抗アテローム性動脈硬化剤；(4)抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン；(5)抗ガン剤及び細胞毒性剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソウレア、エチレンイミン、及びトリアゼンなどのアルキル化剤；(6)抗凝血剤、例えば、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトラン；(7)抗糖尿病剤、例えば、ビグアニド（例えば、メトフォルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、及びPPAR-γ作動薬；(8)抗真菌剤、例えば、アモロルフィン、アムホテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾール；(9)抗炎症剤、例えば、非ステロイド抗炎症剤、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン(amoxiprin)、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(faislamine)、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチン；(10)代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤、プリンアナログ、及びピリミジンアナログ；(11)抗血小板剤、例えば、GPIIb/IIIa遮断剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン）、P2Y(AC)拮抗剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びCS-747）、シロスタゾール、ジピリダモール、及びアスピリン；(12)抗増殖剤、例えば、メトトレキサート、FK506（タクロリムス）、及びミコフェノレートモフェチル；(13)抗-TNF抗体又は可溶性TNF受容体、例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルニミド(leflunimide)；(14)aP2阻害剤；(15)βアドレナリン作動薬、例えば、カルベジロール及びメトプロロール；(16)胆汁酸捕捉剤、例え��、クエストラン；(17)カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ベシル酸アムロジピン；(18)化学治療剤；(19)シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；(20)シクロスポリン；(21)細胞傷害性薬剤、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド；(22)利尿剤、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド(furosenide)、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、及びスピロノラクトン；(23)エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、例えば、ホスホラミドン；(24)酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ；(25)VIIa因子阻害剤及びXa因子阻害剤；(26)ファルネシル-タンパク質転移酵素阻害剤；(27)フィブラート；(28)成長因子阻害剤、例えば、PDGF活性の阻害剤；(29)成長ホルモン分泌促進因子；(30)HMG CoA還元酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104（a.k.a.、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、又はニスバスタチン(nisbastatin)）、及びZD-4522（ロスバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、又はビサスタチン(visastatin)としても知られる）；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；(31)ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤、及び酢酸オクトレオチド；(32)免疫抑制剤；(33)スピロノラクトン及びエプレレノンなどの鉱質コルチコイド受容体拮抗剤；(34)エクチナサイジンなどの微小管攪乱剤(microtubule-disruptor agents)；(35)パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンA-Fなどの微小管安定化剤；(36)MTP阻害剤；(37)ナイアシン；(38)ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、PDE III阻害剤（例えば、シロスタゾール）及びPDE V阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル）；(39)植物由来製品、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン；(40)血小板活性化因子(PAF)拮抗剤；(41)白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチン；(42)カリウムチャネル開口剤；(43)プレニル-タンパク質転移酵素阻害剤；(44)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；(45)レニン阻害剤；(46)スクアレン合成酵素阻害剤；(47)ステロイド、例えば、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロン；(48)テニダップなどのTNF-α阻害剤；(49)ヒルジンなどのトロンビン阻害剤；(50)血栓溶解剤、例えば、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、遺伝子組み換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)；(51)イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体拮抗剤；(52)トポイソメラーゼ阻害剤；(53)オマパトリラト及びゲモパトリラトなどのバソペプチターゼ阻害剤（デュアルNEP-ACE阻害剤）；並びに(54)他の種々の薬剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、及び金化合物があるが、これらに限定されない。
【０２４２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物と組み合わせて利用できる他の療法には、手術、内分泌療法、生物応答調節剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子(TNF)）、ハイパーサーミア及び冷凍療法、並びに有害作用を弱める薬剤（例えば、鎮吐剤）があるが、これらに限定されない。
【０２４３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用できる他の治療剤には、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイホスファミド）、代謝拮抗剤（シタラビン（シトシンアラビノシド又はAra-Cとしても知られる）、HDAC（高用量シタラビン)、及びメトトレキサート）、プリン拮抗剤及びピリミジン拮抗剤（6-メルカプトプリン、5-フロオロウラシル、シタルビン(cytarbine)、及びゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、及びトポテカン）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、及びマイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン及びロムスチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール）、イマチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミドがあるが、これらに限定されない。最新のガンの療法についてのより包括的な議論には、http://www.nci.nih.gov/を、FDA認可抗ガン剤のリストには、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm及びThe Merck Manual、第17版、1999年を参照されたく、これらの内容全体を引用により本明細書に組み込む。
【０２４４】
他の実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記から選択される１種以上の化学治療剤及び／又は療法の投与と合わせた、式IA、IB、又はICの化合物の投与を含む：アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート及び5-FU）；抗腫瘍抗体（例えば、アドリアマイマイシン(adriamymycin)及びブレオマイシン）；抗腫瘍植物アルカロイド（例えば、タキソール及びエトポシド）；抗腫瘍ホルモン（例えば、デキサメタゾン及びタモキシフェン）；抗腫瘍免疫剤（例えば、インターフェロンα、β、及びγ）；放射線療法；及び手術。特定の実施態様において、１種以上の化学治療剤及び／又は療法は、本明細書に定義される式IA、IB、又はICの化合物の投与の前、その間、又はその後に対象に投与される。
【０２４５】
そのような他の薬剤又は薬物は、通常利用される経路及び量で、単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書に提供される化合物、例えば、式IA、IB、もしくはICの化合物と同時に、又は連続的に投与できる。本明細書に提供される化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に提供される化合物の他にそのような他の薬物を含む医薬組成物が利用できるが、必須ではない。したがって、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物の他に１種以上の他の有効成分又は治療剤も含むものを含む。
【０２４６】
本明細書に提供される化合物と第2の有効成分との重量比は変えることができ、各成分の有効な投与量によるだろう。一般的に、それぞれの有効な投与量が使用されるだろう。そのため、例えば、本明細書に提供される化合物がNSAIDと組み合わされる場合、化合物とNSAIDとの重量比は、約1,000:1から約1:1,000、又は約200:1から約1:200になり得る。本明細書に提供される化合物と他の有効成分との組み合わせは、一般的には上述の範囲内であろうが、各場合において各有効成分の有効な投与量が利用されるべきである。
【０２４７】
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知である包装材料を利用して製造品としても提供できる。例えば、米国特許第5,323,907号；同第5,052,558号；及び同第5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、並びに選択された製剤と意図される投与及び治療の様式に好適な任意の包装材料があるが、これらに限定されない。
【０２４８】
開業医により使用される場合、対象への適切な量の有効成分の投与を簡単にできるキットも本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に提供されるキットは、容器、及び単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書に提供される化合物の剤形を含む。
【０２４９】
特定の実施態様において、該キットは、単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書に提供される化合物の剤形を含む容器を、本明細書に記載される１種以上の他の治療剤（複数可）を含む容器中に含む。
【０２５０】
本明細書に提供されるキットは、有効成分の投与に使用される装置をさらに含んでよい。そのような装置の例には、シリンジ、針無し注射、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器があるが、これらに限定されない。本明細書に提供されるキットは、有効成分の投与のためのコンドームを含んでよい。
【０２５１】
本明細書に提供されるキットは、1種以上の有効成分の投与に使用できる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含んでよい。例えば、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で有効成分が提供される場合、キットは、有効成分が溶解して非経口投与に好適な粒子のない滅菌溶液を形成できる好適なビヒクルの密封容器を含んでよい。医薬として許容し得るビヒクルの例には、下記のものがあるが、これらに限定されない：水性ビヒクル、例えば、限定はされないが、米国薬局方注射用水、塩化ナトリウム液、リンゲル液、デキストロース液、デキストロース及び塩化ナトリウム液、及び乳酸リンゲル液；水混和性ビヒクル、例えば、限定はされないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；並びに非水性ビヒクル、例えば、限定はされないが、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル。
【０２５２】
以下の非限定的な実施例により本開示はさらに理解されるだろう。
【実施例】
【０２５３】
本明細書では、これらのプロセス、スキーム、及び実施例に利用される記号及び約束事は、特別な略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えばthe Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryに利用されているものに一致する。具体的に、しかし限定はされずに、以下の略語を実施例中及び明細書全体で使用することがある：g(グラム)；mg(ミリグラム)；mL(ミリリットル)；μL（マイクロリットル）；M（モラー）；mM（ミリモラー）；μM(マイクロモラー)；eq.（当量）；mmol（ミリモル）；Hz（ヘルツ）；MHz（メガヘルツ）；hr又はhours（時間）；min（分）；MS（質量分析法）；APCI（大気圧化学イオン化）；mp（融点）；DMF（ジメチルホルムアミド）；DMSO （ジメチルスルホキシド）；DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）；EtOAc（酢酸エチル）；EtOH（エタノール）；MeOH（メタノール）；THF（テトラヒドロフラン）；DIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）；TFA（トリフルオロ酢酸）；Me（メチル）；Et（エチル）；PdCl2(dppf)、((1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))；及びEDTA（エチレンジアミン四酢酸）。
【０２５４】
以下の実施例の全てで、当業者に公知の標準的な後処理及び精製法を利用できる。特記されない限り、温度は全て℃（摂氏温度）で表す。特記されない限り、反応は全て室温で実施した。本明細書に示される合成方法論は、具体的な実施例の使用により適用可能な化学作用を例示するものとし、本開示の範囲を示すものではない。
【０２５５】
（一般的な実験情報）
元素分析（燃焼分析）は、ニュージーランド国ダニーデン、オタゴ大学、マイクロ化学研究室(Microchemical Laboratory)で実施した。融点は、Electrothermal 9100 Melting Point Apparatusで測定した。NMRスペクトルは、1Hには400MHzで13Cには100MHzで、TMS (Si(CH3)4)を基準にして、Bruker Avance-400分光器で得た。質量分析スペクトルは、70eVのイオン化ポテンシャル及び1000の公称分解能を利用して、VG-70SE質量分析計で測定した。高分解能スペクトルは、必要に応じて、公称分解能3000、5000、又は10000で得た。全てのMSスペクトルは、特記されない限り、ペルフルオロケロセン（PFK）を基準として電子衝撃(EI)として得た。カラムクロマトグラフィーは、特記されない限り、シリカゲル（Merck 230-400メッシュ）で実施した。
【０２５６】
（実施例1）
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２４】
2012521983.tif 000026
100mg(0.24mmol)の2-(ジフルオロメチルジフルオロメチル)-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(国際公開第2006/095906号)及び0.51g(50mmol)のEt3Nの20mLのTΗF溶液を0℃に冷却し、41mg(0.36mmol)のメタンスルホニルクロリドを加えた。該混合物を放置して室温まで温め、1時間後水を加えた。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させると110mg(収率93%)の2-(ジフルオロメチル)-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた
【化２５】
2012521983.tif 000027
【０２５７】
（実施例2）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２６】
2012521983.tif 000028
2-アミノ-3-メトキシニトロベンゼン(15.10g, 0.09mol)を、メタノール中でパラジウムカーボンで水素化し、該溶液をセライトで濾過してメタノール性HCl溶液に入れた。溶媒を真空下で除去し、得られた塩酸塩をジフルオロ酢酸(19.2g, 0.18mol)及び4M HCl(100mL)と合わせた。該混合物を、還流下で3時間加熱し、水で希釈し、木炭で脱色し、セライトで濾過した。アンモニア水溶液により中和すると、2-ジフルオロメチル-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(15.2g, 84%)を固体として得た。
【化２７】
2012521983.tif 000029
【０２５８】
3.96g(20mmol)の2-ジフルオロメチル-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール、4.70g(20mmol)の2,4-ジクロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン、及び22g(80mmol)の粉末化K2CO3の150mLのDMF中の混合物を迅速に3時間撹拌し、次いで水で希釈した。得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、次いで冷エタノールで洗浄し、乾燥させると、6.82g(86%)の1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化２８】
2012521983.tif 000030
【０２５９】
1.98g(5mmol)の1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール、1.16g(6.25mmol)のtert-ブチル1-ピペラジンカルボキシラート、及び1.29g(10mmol)のDIPEAの100mLのTHF中の混合物を室温で1時間撹拌し、該溶液を真空下で濃縮した。残渣を、1mLの酢酸を含む水(100mL)で希釈した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させると、2.71g(収率99%)のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートを与えた。
【化２９】
2012521983.tif 000031
【０２６０】
前工程のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートを、CH2Cl2(50mL)中で過剰のTFA(10mL)と室温で2時間反応させ、NH3水溶液により処理すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを収率100%で与えた。
【化３０】
2012521983.tif 000032
【０２６１】
107mg(0.24mmol)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの20mLのTΗFと20mLのピリジンとの混合物の溶液を0℃に冷却し、41mg(0.36mmol)のメタンスルホニルクロリドを加えた。該混合物を放置して室温まで温め、1時間後に水を加えた。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させると、95mg(収率75%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化３１】
2012521983.tif 000033
【０２６２】
（実施例3）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化３２】
2012521983.tif 000034
0.224g(0.5mmol)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール（実施例2）及び25mgのDMAPの10mLのピリジン中の溶液を0℃に冷却し、0.122g(0.75mmol)の2-クロロエタンスルホニルクロリドを5分にわたり滴加した。該混合物を0℃で2時間撹拌し、水を加えると沈殿物を与え、それを回収し乾燥させた。CΗ2Cl2/EtOAc(4:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、183mg(収率31%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化３３】
2012521983.tif 000035
【０２６３】
（実施例4）
N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミンの合成
【化３４】
2012521983.tif 000036
溶媒としてアセトンを使用する以外実施例２と同様に4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾールを2,4-ジクロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジンと反応させ、その後CH2Cl2/ヘキサン 3:1で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化３５】
2012521983.tif 000037
【０２６４】
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾールを、2.2当量のtert-ブチル1-ピペラジンカルボキシラートと室温のTHF中で反応させると、定量的な収率のtert-ブチル4-[4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラートを油として与えた。
【化３６】
2012521983.tif 000038
【０２６５】
前工程のtert-ブチル4-[4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラートを、テトラブチルアンモニウムフルオリドと、0℃のTHF中で反応させると、定量的な収率のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラートを与えた。
【化３７】
2012521983.tif 000039
【０２６６】
0.60g(1.1mmol)のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート、0.47g(3.3mmol)の3-ブロモ-1-プロパノール、及び0.80g(5.5mmol)の粉末化K2CO3の20mLの乾燥DMF中の混合物を室温で8時間撹拌した。水で希釈すると、0.66g(収率99%)のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートを与えた。
【化３８】
2012521983.tif 000040
【０２６７】
前工程のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラート及び0.34g(3.3mmol)のEt3Nの20mLのTHF中の混合物を0℃に冷却し、0.32g(2.8mmol)のメタンスルホニルクロリドを滴加した。1時間後、6gの40%Me2NH水溶液を加え、得られた混合物を室温で36時間撹拌した。真空下でTHFを除去し、残渣を水で希釈し、CH2Cl2に抽出した。乾燥させ、溶媒を除去すると、tert-ブチル4-[4-{2-(ジフルオロメチル)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートを油として与えた。
【化３９】
2012521983.tif 000041
【０２６８】
前工程のtert-ブチル4-[4-{2-(ジフルオロメチル)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートをCH2Cl2中でTFAにより処理すると、N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミンを固体として与えた。
【化４０】
2012521983.tif 000042
【０２６９】
297mg(0.57mmol)のN-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミン及び1gの粉末化K2CO3のCH2Cl2中の撹拌混合物を0℃に冷却し、0.4gのメタンスルホニルクロリドを加えた。該混合物を放置して室温まで温め、2時間後に水で希釈して、有機層を分離して乾燥させた。最初にCH2Cl2/EtOAc(1:1)で、次にEtOAcで溶離するアルミナのクロマトグラフィーにかけると、200mg(収率59%)のN-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミンを与えた。
【化４１】
2012521983.tif 000043
【０２７０】
（実施例5）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化４２】
2012521983.tif 000044
0.397g(1mmol)の1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール（実施例2）、0.24g(1.2mmol)のtert-ブチル4-アミノ-1-ピペリジンカルボキシラート、及び0.194g(1.5mmol)のDIPEAの25mLのTΗF中の混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈し、CH2Cl2により抽出し、CH2Cl2/EtOAc(4:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.51g(収率91%)のtert-ブチル4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートを与えた。
【化４３】
2012521983.tif 000045
【０２７１】
0.30g(5.4mmol)のtert-ブチル4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートの10mLのDMFの溶液を、連続的に過剰のNaH及びヨードメタンにより、室温で２時間処理した。水で希釈し、CH2Cl2で後処理し、その後CH2Cl2/EtOAc(4:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.286g(収率93%)のtert-ブチル4-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](メチル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートを与えた。
【化４４】
2012521983.tif 000046
【０２７２】
0.173g(0.3mmol)のtert-ブチル4-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](メチル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートを、室温のCH2Cl2中TFAにより処理すると、0.143g(収率100%)の粗4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-N-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを与えた。
【化４５】
2012521983.tif 000047
【０２７３】
前工程の4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-N-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを、実施例4と同様にメタンスルホニルクロリドと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率56%で与えた。
【化４６】
2012521983.tif 000048
【０２７４】
（実施例6）
2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-4-ピリミジンアミンの合成
【化４７】
2012521983.tif 000049
95mg(2mmol)の2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-N-(4-ピペリジニル)-4-ピリミジンアミン及び61mg(6mmol)のEt3Nの15mLのTHF中の混合物を0℃に冷却し、46mg(4mmol)のメタンスルホニルクロリドを加えた。該撹拌混合物を放置して室温まで温め、2時間後、水で希釈すると、98mg(収率89%)の2-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-4-ピリミジンアミンの沈殿物を与えた。
【化４８】
2012521983.tif 000050
【０２７５】
（実施例7）
N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミンの合成
【化４９】
2012521983.tif 000051
0.60g(1.1mmol)のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート(実施例5)、0.47g(3.3mmol)の3-ブロモ-1-プロパノール、及び0.80g(5.5mmol)の粉末化K2CO3の20mLの乾燥DMF中の混合物を室温で8時間撹拌した。水で希釈し、濾過し、乾燥させると、0.66g(収率99%)のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートを与えた。
【化５０】
2012521983.tif 000052
【０２７６】
前工程のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラート及び0.34g(3.3mmol)のEt3Nの20mLのTΗF中の混合物を0℃に冷却し、0.32g(2.8mmol)のメタンスルホニルクロリドを滴加した。1時間後、6gの40%Me2NH水溶液を加え、得られた混合物を室温で36時間撹拌した。真空下でTHFを除去し、残渣を水で希釈し、CH2Cl2に抽出した。乾燥させ、溶媒を除去すると、tert-ブチル4-[4-{2-(ジフルオロメチル)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートを油として与えた。
【化５１】
2012521983.tif 000053
【０２７７】
前工程のtert-ブチル4-[4-{2-(ジフルオロメチル)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートを、CH2Cl2中でTFAにより処理すると、N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミンを固体として与えた。
【化５２】
2012521983.tif 000054
【０２７８】
前工程のN-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミンをメタンスルホニルクロリド及び粉末化K2CO3とCH2Cl2中で反応させ、次いでCH2Cl2/EtOAc(1:1)gで溶離するアルミナのクロマトグラフィーにかけ、MeOH中のHClで酸性化させると、N-[3-({2-(ジフルオロメチル)-1-[4-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-4-イル}オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルアミン塩酸塩を収率71%で与えた。
【化５３】
2012521983.tif 000055
【０２７９】
（実施例8）
6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの合成
【化５４】
2012521983.tif 000056
0.44g(2.2mmol)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール、0.47g(1.1mmol)のtert-ブチル4-[6-クロロ-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-ピペリジンカルボキシラート（国際公開第2008/115974号）、及び0.61g(4.4mmol)の粉末化K2CO3の10mLのDMSO中の撹拌混合物を160℃で20時間加熱した。冷却後、該混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/EtOAc(17:3)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.20g(収率31%)のtert-ブチル4-[6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-ピペリジンカルボキシラートを与えた。
【化５５】
2012521983.tif 000057
【０２８０】
前工程のtert-ブチル4-[6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-ピペリジンカルボキシラートを、室温のCH2Cl2中でTFAにより処理すると、6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-4-(4-モルホリニル)-1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを収率97%で与えた。
【化５６】
2012521983.tif 000058
【０２８１】
75mg(155mmol)の6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-4-(4-モルホリニル)-1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン及び65mg(465mmol)の粉末化K2CO3のCH2Cl2中の混合物を0℃に冷却し、27mg(233mmol)のメタンスルホニルクロリドを加えた。該混合物を放置して室温まで温め、2時間後、水で希釈し、NH3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮すると、80mg(収率92%)の6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを与えた。
【化５７】
2012521983.tif 000059
【０２８２】
（実施例9）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イルアミンの合成
【化５８】
2012521983.tif 000060
2,3-ジアミノ-5-ニトロアニソール(Hornerらの文献Annalen 1953, 579, 212)(1.10g, 6mmol)及びジフルオロ酢酸(2.31g, 24mmol)のポリリン酸(PPA)(50g)中の混合物を油浴中で130℃で1時間加熱した。熱い溶液を水に注ぎ、冷却しながらpHを中性に調整すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(1.33g, 91%)を与えた。
【化５９】
2012521983.tif 000061
【０２８３】
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(1.22g, 5mmol)のMeOH(50mL)溶液を、10%のパラジウムカーボン(50mg)で水素化した。濾過して触媒Pd/Cを除いた後、該溶液を蒸発乾固させた。残渣を、ジオキサン(20mL)中で二炭酸ジ-tert-ブチル(3.2g, 15mmol)と合わせ、還流下で5時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣を、NaOH水溶液(2M, 12.5mL, 5当量)を含むMeOH(30mL)に溶かした。該混合物を室温で1時間撹拌し、HOAcで中和し、蒸発乾固させた。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。CH2Cl2/EtOAc(9:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、1.54g(収率98%)のtert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル-カルバマートを与えた。
【化６０】
2012521983.tif 000062
【０２８４】
tert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル-カルバマート(0.47g, 1.5mmol)、2,4-ジクロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン(0.35g, 1.5mmol)、及び粉末化K2CO3(0.83g, 6mmol)のDMF(10mL)中の混合物を30分間室温で撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、次いでMeOHで洗浄し、乾燥させると、0.45g(収率59%)のtert-ブチル1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル-カルバマートを与えた。
【化６１】
2012521983.tif 000063
【０２８５】
tert-ブチル1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル-カルバマート(0.333g, 0.65mmol)、1-(メチルスルホニル)ピペラジン(0.32g, 2mmol)及びDIPEA(0.17g, 1.3mmol)のTHF(50mL)中の混合物を還流下で3時間加熱した。該溶液を濃縮し、次いで1％HOAcを含む100mLの水で希釈すると固体を与え、それを回収して乾燥させた。CH2Cl2/EtOAc(4:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、次いでMeOHから再結晶化すると、0.33g(収率79%)のtert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イルカルバマートを与えた。
【化６２】
2012521983.tif 000064
【０２８６】
tert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イルカルバマート(0.20g, 0.31mmol)及びTFA(5mL)のCH2Cl2(20mL)中の混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をCH2Cl2(100mL)及び水(100mL)で希釈し、水層をNH3水溶液で塩基性にした。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2/MeOHから再結晶化すると、0.145g(収率86%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イルアミンを与えた。
【化６３】
2012521983.tif 000065
【０２８７】
（実施例10）
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンの合成
【化６４】
2012521983.tif 000066
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(0.536g, 1mmol)及び40%ジメチルアミン水溶液(10mL)のTΗF(200mL)中の混合物を、透明な溶液が得られるまで穏やかに温めた。15分後、真空下でTΗFを除去し、残渣を水で希釈すると、N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンを与えた。
【化６５】
2012521983.tif 000067
【０２８８】
前工程のN-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-Ν,N-ジメチルアミンのMeOH(100mL)の懸濁液に、わずかに過剰なMeOH(0.45mL)中の1.25M HClを加えた。得られた透明な溶液を乾固するまで濃縮した。該残渣をMeOΗ/EtOAcから再結晶化すると、0.51g(最後の2工程で収率83%)のN-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン塩酸塩を与えた：mp (MeOH/EtOAc) 222-224℃; C24H34ClF2N9O4Sの計算値: C, 46.6; H, 5.5; N, 20.4; Cl, 5.7; 実測値: C, 46.3; H, 5.7; N, 20.0; Cl, 5.7%。
【０２８９】
（実施例11）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化６６】
2012521983.tif 000068
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール（実施例3から）(0.536g, 1mmol)及びモルホリン(10mL)のTΗF(150mL)中の混合物を還流下で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈すると、0.605g(収率97%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化６７】
2012521983.tif 000069
【０２９０】
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール塩酸塩を、実施例10に記載の手順に従い製造した：mp (MeOH/EtOAc) 209-212℃; C26H36ClF2N9O5S 1.2H2Oの計算値: C, 45.8; H, 5.7; N, 18.5; Cl, 5.2; 実測値: C, 45.8; H, 5.7; N, 18.3; Cl, 5.2%。
【０２９１】
（実施例12）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化６８】
2012521983.tif 000070
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール（実施例3から）(0.20g, 0.37mmol)及び1-(メチルスルホニル)ピペラジン(0.31g, 1.9mmol)のTΗF(100mL)中の混合物を2日間還流した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈すると白色固体を与え、それを回収して乾燥させた。CΗ2Cl2/EtOAc(9:1)で溶離するアルミナのクロマトグラフィーにかけると、0.22g(収率84%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化６９】
2012521983.tif 000071
【０２９２】
前工程の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールのMeOH(50mL)懸濁液をメタンスルホン酸(33mg, 1.1当量)により処理すると、透明な溶液を与えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで洗浄すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールメタンスルホン酸塩を与えた：mp (MeOH /EtOAc) 232-235℃; C28H42F2N10O9S30.5H2Oの計算値: C, 41.7; H, 5.4; N, 17.4; 実測値: C, 41.7; H, 5.3; N, 17.2%。
【０２９３】
（実施例13）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化７０】
2012521983.tif 000072
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(0.397g, 1mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシラート(0.464g, 1.5mmol)、PdCl2(dppf)(56mg)、及び2M Na2CO3溶液(8mL)のジオキサン(40mL)中の混合物を、窒素下で2時間還流した。ジオキサンを真空下で除去し、残渣をCH2Cl2に抽出した。CH2Cl2/EtOAc(95:5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.51g(収率94%)のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシラートを与えた。
【化７１】
2012521983.tif 000073
【０２９４】
tert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシラート(1.79g, 3.29mmol)のMeOH(80mL)とTΗF(80mL)との混合物中の溶液を、10%パラジウムカーボン(100mg)で水素化した。水素の除去後、該混合物を空気中でさらに2時間還流した。セライトで濾過して触媒Pd/Cを除去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をメタノールから再結晶化すると、tert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジン-カルボキシラートを与えた。
【化７２】
2012521983.tif 000074
【０２９５】
tert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジン-カルボキシラート(0.23g, 0.37mmol)を、CH2Cl2(8mL)中でTFA(0.45mL)と反応させると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与え、それをCH2Cl2中で連続的にメタンスルホニルクロリド及びEt3Nにより処理した。該反応混合物を、最初にヘキサン/EtOAc (1:1)で、次いでヘキサン/EtOAc(3:5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、0.13g(収率67%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化７３】
2012521983.tif 000075
【０２９６】
（実施例14）
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンの合成
【化７４】
2012521983.tif 000076
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール（実施例13）(0.891mg, 2mmol)及びDIPEA(0.77g, 6mmol)のCH2Cl2(100mL)中の混合物に、0℃の2-クロロエタンスルホニルクロリド(0.49g, 3mmol)を滴加した。添加後、該反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。該反応混合物を水(100mL)でクエンチした。有機層を、連続的にHOAc水溶液(1%, 100mL)及びNH3水溶液で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/EtOAc(9:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.589g(収率55%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[1-(ビニルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化７５】
2012521983.tif 000077
【０２９７】
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[1-(ビニルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(59mg, 0.11mmol)及び40%のジメチルアミン水溶液(5mL)のTΗF(25mL)中の混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈すると、63mg(収率99%)のN-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンを与えた。
【化７６】
2012521983.tif 000078
【０２９８】
前工程のN-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンのMeOH(50mL)懸濁液に、わずかに過剰のMeOH(95μL)中の1.25M HClを加えると透明な溶液を与えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで洗浄すると、N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミン塩酸塩を与えた：mp (MeOH/EtOAc) 243-245℃; C25H35ClF2N8O4Sの計算値: C, 48.7; H, 5.7; N, 18.2; Cl, 5.7; 実測値: C, 48.7; H.5.7; N, 18.0; Cl, 5.7%。
【０２９９】
（実施例15）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化７７】
2012521983.tif 000079
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(0.40g, 1mmol)、tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(0.382g, 1.24mmol)、PdCl2(dppf)(63mg)、及び2MのNa2CO3水溶液(8mL)のジオキサン(40mL)中の混合物を、窒素下で2時間還流した。真空下でジオキサンを除去し、残渣をCH2Cl2に抽出した。ヘキサン/EtOAc(8:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.27g(収率50%)のtert-ブチル5-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシラートを与えた。
【化７８】
2012521983.tif 000080
【０３００】
tert-ブチル5-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシラート(272mg, 0.50mmol)のMeOH(20mL)及びTΗF(20mL)中の溶液を、10%パラジウムカーボン(50mg)で水素化した。水素の除去後、該混合物を空気中でさらに2時間還流した。触媒Pd/Cをセライトで濾過して除去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をメタノールから再結晶化すると、0.23g(収率81%)のtert-ブチル3-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジンカルボキシラートを与えた。
【化７９】
2012521983.tif 000081
【０３０１】
tert-ブチル3-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペリジンカルボキシラート(0.22g, 0.40mmol)を、CH2Cl2(8mL)中でTFA(0.5mL)と反応させると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(3-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与え、それをCH2Cl2(4mL)とNEt3(0.29mL, 2.1mmol)との混合物に溶かし、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.05mL, 0.65mmol)を加え、得られた混合物を放置して2時間かけて室温まで温めた。次いで、該反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、乾燥させた。最初にヘキサン/EtOAc(4:1)で、次いでヘキサン/EtOAc(1:1)で、次いでCH2Cl2/MeOH(99:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.19g(収率91%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化８０】
2012521983.tif 000082
【０３０２】
（実施例16）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化８１】
2012521983.tif 000083
2,4-ジクロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン(0.47g, 2mmol)、tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート(0.40g, 2mmol)、及び小過剰のNaH(58mg, 2.4mmol)のTHF(20mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。該反応物を水でクエンチし、該混合物をEtOAcで抽出した。CH2Cl2/EtOAc(9:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.65g(収率81%)のtert-ブチル4-(4-クロロ-6-モルホルノ-1,3,5-トリアジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを白色固体として与えた。
【化８２】
2012521983.tif 000084
【０３０３】
4-(4-クロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(175mg, 0.44mmol)、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(100mg, 0.505mmol)、及び粉末化K2CO3(0.28g, 2mmol)のDMSO(10mL)中の混合物を室温で3日間撹拌し、次いで水で希釈した。得られる沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/EtOAc(4:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、200mg(収率81%)のtert-ブチル4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた。
【化８３】
2012521983.tif 000085
【０３０４】
tert-ブチル4-(4-(2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(112mg, 0.2mmol)を、CH2Cl2(10mL)中でTFA(5mL)により処理し、次いでNH3水溶液でクエンチすると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-モルホリニル)-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化８４】
2012521983.tif 000086
【０３０５】
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-モルホリニル)-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(245mg, 0.53mmol)と、メタンスルホニルクロリド(0.5mL, 6.87mmol)及びK2CO3(2.0g, 14.5mmol)とをCH2Cl2(10mL)中で反応させると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを収率87%で与えた。
【化８５】
2012521983.tif 000087
【０３０６】
（実施例17）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミドの合成
【化８６】
2012521983.tif 000088
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(0.992g, 2.5mmol)、tert-ブチル4-ピペリジニルカルバマート(1.00g, 5mmol)、及びDIPEA(0.65g, 5mmol)のTΗF(100mL)中の混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、該溶液を濃縮し、1mLの酢酸を含む水(100mL)で希釈した。生じた固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させると、1.38g(98%)のtert-ブチル1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニルカルバマートを与えた。
【化８７】
2012521983.tif 000089
【０３０７】
tert-ブチル1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニルカルバマート(0.28g, 0.5mmol)を、CH2Cl2(10mL)中でTFA(5mL)により処理すると、1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジンアミンを定量的収率で与えた。
【化８８】
2012521983.tif 000090
【０３０８】
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジンアミン(460mg, 1.0mmol)を、CH2Cl2(10mL)中でメタンスルホニルクロリド(1mL, 12.7mmol)及びK2CO3(2.0g, 14.5mmol)と反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミドを収率97%で与えた。
【化８９】
2012521983.tif 000091
【０３０９】
（実施例18）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドの合成
【化９０】
2012521983.tif 000092
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミド（実施例17）(114mg, 0.21mmol)を、DMF(5mL)中でヨードメタン(0.5mL, 8.1mmol)及びK2CO3(2g, 14.5mmol)と反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミド(98mg)を収率84%で与えた。
【化９１】
2012521983.tif 000093
【０３１０】
（実施例19）
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3-N3-ジメチル-N1-[1-メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミンの合成
【化９２】
2012521983.tif 000094
tert-ブチル3-オキソ-1-ピペリジンカルボキシラート(5.0g, 25.1mmol)及び3-アミノ-1-プロパノール(5.66mL, 73.8mmol)のMeOH(75mL)中の混合物を、10%パラジウムカーボン(200mg)で1日水素化すると(Yokoyamaらの文献Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7968)、tert-ブチル3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートを油として与えた。
【化９３】
2012521983.tif 000095
【０３１１】
tert-ブチル3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラート(516mg, 2.00mmol)、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(610mg, 1.54mmol)、及びDIPEA(1.5mL, 過剰)のDMF(20mL)中の混合物を室温で2日間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(0-40%)の勾配で溶離するSiO2のクロマトグラフィーにかけると、tert-ブチル3-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラート(854mg, 90%)を与えた。
【化９４】
2012521983.tif 000096
【０３１２】
tert-ブチル3-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラート(420mg, 0.72mmol)の0℃のCH2Cl2(12mL)溶液に、Et3N(0.2mL, 1.4mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.1mL, 1.08mmol)を加えた。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで40%ジメチルアミン水溶液(5mL)を加えた。該反応混合物を室温で2日間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水で希釈し、30分間撹拌すると沈殿物を与え、それを濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。最初にCH2Cl2/EtOAc(4:1)で、次いで1％NH3水溶液を含むCH2Cl2/MeOH(95:5)で溶離するSiO2のクロマトグラフィーにかけると、tert-ブチル3-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラート(465mg; 100%)を白色固体として与えた。
【化９５】
2012521983.tif 000097
【０３１３】
tert-ブチル3-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラート(430mg, 0.67mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、TFA(5mL)を加えた。生じた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒及び過剰のTFAを真空下で除去した。残渣を水で希釈し、NH3水溶液で中和した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させるとN1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-(3-ピペリジニル)-1,3-プロパンジアミン(323mg, 88%)を与えた。
【化９６】
2012521983.tif 000098
【０３１４】
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-(3-ピペリジニル)-1,3-プロパンジアミン(155mg, 0.28mmol)及びDIPEA(1mL)のCH2Cl2(10mL)溶液に、0℃のメタンスルホニルクロリド(0.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水で希釈した後、有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×15mL)でさらに抽出した。合わせた有機部分をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、CH2Cl2/MeOH(97:3)で溶離するアルミナのクロマトグラフィーにかけると、部分的に純粋な物質を与え、それをCH2Cl2/MeOH(97:3)で溶離するシリカのクロマトグラフィーによりさらに精製すると、N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミン(125mg, 収率72%)を与えた。
【０３１５】
前工程のN1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミンのMeOH(20mL)の懸濁液に、わずかに過剰のMeOH(0.18mL)中の1.25M HClを加えると、透明な溶液を与えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで洗浄すると、N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミン塩酸塩を与えた。
【化９７】
2012521983.tif 000099
【０３１６】
（実施例20）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化９８】
2012521983.tif 000100
実施例19に記載された手順により標記化合物を製造した。
【０３１７】
tert-ブチル4-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートをメタンスルホニルクロリドにより処理し、次いでモルホリンにより処理すると、tert-ブチル3-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートを粘着性の油として与えた。
【化９９】
2012521983.tif 000101
【０３１８】
tert-ブチル3-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートを、CH2Cl2中でTFAと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-N-(3-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを与え、それをCH2Cl2中でメタンスルホニルクロリドにより処理すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率78%で与えた。
【０３１９】
前工程の4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンのMeOH(20mL)懸濁液を、わずかに過剰のMeOH中の1.25M HCl(1.1当量)により処理すると、透明な溶液を与えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで洗浄すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン塩酸塩を与えた。
【化１００】
2012521983.tif 000102
【０３２０】
（実施例21）
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミンの合成
【化１０１】
2012521983.tif 000103
実施例19に記載された手順に従い標記化合物を製造した。
【０３２１】
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールをDMF中でtert-ブチル4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-ピペリジン-1-カルボキシラート（Yokoyamaらの文献Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7968）と反応させると、tert-ブチル4-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートを与えた。
【化１０２】
2012521983.tif 000104
【０３２２】
実施例19と同様に、tert-ブチル4-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートを、メタンスルホニルクロリド及び40%ジメチルアミン水溶液により連続して処理すると、ter-ブチル4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートを収率83%で与えた。
【化１０３】
2012521983.tif 000105
【０３２３】
前工程のtert-ブチル4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-1-ピペリジン-カルボキシラートをCH2Cl2中でTFAと反応させると、N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-(4-ピペリジニル)-1,3-プロパンジアミンを収率99%で与えた。
【化１０４】
2012521983.tif 000106
【０３２４】
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-(4-ピペリジニル)-1,3-プロパンジアミンを、メタンスルホニルクロリドと反応させると、N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミンを収率99%で与えた。
【０３２５】
前工程のN1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミンのMeOH(20mL)懸濁液を、わずかに過剰のMeOH中の1.25M HCl(1.1当量)により処理すると、透明な溶液を与えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで洗浄すると、N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミン塩酸塩を与えた。
【化１０５】
2012521983.tif 000107
【０３２６】
（実施例22）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１０６】
2012521983.tif 000108
実施例21に記載される手順に従い標記化合物を製造した。
【０３２７】
tert-ブチル4-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートを、連続的にメタンスルホニルクロリド及びモルホリンと反応させると、tert-ブチル4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートを与えた。
【化１０７】
2012521983.tif 000109
【０３２８】
tert-ブチル4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートをCH2Cl2中でTFAと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-N-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(2工程で収率75%)を与えた。
【化１０８】
2012521983.tif 000110
【０３２９】
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-N-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンをCH2Cl2中でメタンスルホニルクロリドと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率90%で与えた。
【０３３０】
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン塩酸塩
【化１０９】
2012521983.tif 000111
【０３３１】
（実施例23）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]プロピル}-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１１０】
2012521983.tif 000112
実施例22に記載される手順に従い標記化合物を製造した。
【０３３２】
tert-ブチル4-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートを、連続的にメタンスルホニルクロリド及びtert-ブチル1-ピペラジンカルボキシラートと反応させると、tert-ブチル4-(3-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル][4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}プロピル)-1-ピペラジンカルボキシラートを油として与えた。
【化１１１】
2012521983.tif 000113
【０３３３】
tert-ブチル4-(3-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル][4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}プロピル)-1-ピペラジンカルボキシラートを、CH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-N-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを与えた。
【化１１２】
2012521983.tif 000114
【０３３４】
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[3-(1-ピペラジニル)プロピル]-N-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを、CH2Cl2中でメタンスルホニルクロリドと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]プロピル}-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率36%で与えた。
【化１１３】
2012521983.tif 000115
【０３３５】
（実施例24）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{3-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]プロピル}-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１１４】
2012521983.tif 000116
実施例21に記載された手順に従い標記化合物を製造した。
【０３３６】
実施例21と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール（国際公開第2006/095906号）を、DMF及びDIPEA中でtert-ブチル4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートと反応させると、tert-ブチル4-[[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル](3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシラートを収率83%で与えた。
【化１１５】
2012521983.tif 000117
【０３３７】
実施例21と同様に、上記アルコールと、メタンスルホニルクロリド及びジメチルアミン水溶液とを反応させると、tert-ブチル4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル][3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートを収率95%で与えた。
【化１１６】
2012521983.tif 000118
【０３３８】
実施例19と同様に、上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAと反応させると、N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-Ν1-(4-ピペリジニル)-1,3-プロパンジアミンを収率90%で与えた。
【化１１７】
2012521983.tif 000119
【０３３９】
実施例21と同様に、上記アミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-1,3-プロパンジアミンを収率90%で与えた。塩酸塩：
【化１１８】
2012521983.tif 000120
【０３４０】
（実施例25）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１１９】
2012521983.tif 000121
tert-ブチル4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラート（実施例5）を、CH2Cl2中でTFAと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-(4-ピペリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを与え、これを直接メタンスルホニルクロリドと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率83%で与えた。
【化１２０】
2012521983.tif 000122
【０３４１】
（実施例26）
3-{4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
【化１２１】
2012521983.tif 000123
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(0.99g, 5mmol)、tert-ブチル4-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(Eur. J. Org. Chem. 2001, 2825-2839)(2.0g, 6mmol)、及び3.5g(25mmol)の粉末化K2CO3の40mLのDMF中の混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、生成物を濾過により回収し、水及び冷エタノールで連続的に洗浄すると、2.14g(収率86%)のtert-ブチル4-{4-クロロ-6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1-ピペラジンカルボキシラートを与えた。
【化１２２】
2012521983.tif 000124
【０３４２】
tert-ブチル4-{4-クロロ-6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1-ピペラジンカルボキシラート(550mg, 11.1mmol)、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(215mg, 1.44mmol)、及びDIPEA(0.77mL, 4.44mmol)のTΗF(20mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈した。生じた沈殿物を水で洗浄し、CH2Cl2に溶かし、乾燥させ(Na2SO4)、CH2Cl2/MeOHから再結晶化すると、540mg(収率85%)のtert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラートを与えた。
【化１２３】
2012521983.tif 000125
【０３４３】
tert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラート(513mg, 0.896mmol)を、CH2Cl2(10mL)で過剰なTFA(2mL)と室温で3時間反応させ、その後NH3水溶液により処理すると、385mg(収率91%)の3-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを与えた。
【化１２４】
2012521983.tif 000126
【０３４４】
メタンスルホニルクロリド(0.12mL, 1.55mmol)を、3-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(165mg, 0.349mmol)及び粉末化K2CO3(434mg, 3.15mmol)の0℃のCH2Cl2(5mL)の撹拌懸濁液に滴加した。該反応混合物を放置して室温まで温め、3日間撹拌した。水を加え、相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(99:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、次いでCH2Cl2/MeOHから再結晶化すると、170mg(収率89%)の3-{4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを与えた。
【化１２５】
2012521983.tif 000127
【０３４５】
（実施例27）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリミジニル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化１２６】
2012521983.tif 000128
0.223g(0.5mmol)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-2-ピリミジニル]-1H-ベンゾイミダゾール（国際公開第2008/032064号）及び0.345g(2.5mmol)の粉末化K2CO3の20mLのCH2Cl2の溶液を0℃に冷却し、0.086g(0.75mmol)のメタンスルホニルクロリドを加えた。該反応混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌した後、水を加えた。有機層を分離し、酢酸水溶液及びアンモニア水溶液で連続的に洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/EtOAc(4:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、0.176g(収率67%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリミジニル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化１２７】
2012521983.tif 000129
【０３４６】
（実施例28）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１２８】
2012521983.tif 000130
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールを、tert-ブチル3-アミノ-1-アゼチジンカルボキシラートと反応させると、tert-ブチル3-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-1-アゼチジンカルボキシラートを収率86%で与えた。
【化１２９】
2012521983.tif 000131
【０３４７】
上記カルバマートを、CH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、N-(3-アゼチジニル)-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率100%で与えた。
【化１３０】
2012521983.tif 000132
【０３４８】
上記アミン(573mg, 1.32mmol)及び乾燥粉末化K2CO3(4.0g, 29.0mmol)の0℃のCH2Cl2(30mL)中の混合物を、メタンスルホニルクロリド(0.5mL, 6.5mmol)により処理した。該反応混合物を20℃で20時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、CH2Cl2を分離し、真空下で除去した。残渣を水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/MeOHから再結晶化すると、550mg(収率81%)の4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを与えた。
【化１３１】
2012521983.tif 000133
【０３４９】
（実施例29）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１３２】
2012521983.tif 000134
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[1-(メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン（実施例28）(170mg, 0.33mmol)の0℃のDMF(4mL)の溶液に、ΝaΗ(24mg, 1.0mmol)を加えた。該混合物をこの温度で30分間撹拌し、ヨードメタン(0.3mL, 過剰)を加えた。得られた混合物を放置して20℃に温め、2時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/MeOΗから再結晶化すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-3-アゼチジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを(156mg, 収率89%)を与えた。
【化１３３】
2012521983.tif 000135
【０３５０】
（実施例30）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}メタンスルホンアミドの合成
【化１３４】
2012521983.tif 000136
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールとtert-ブチル3-アゼチジニルカルバマートとを反応させると、tert-ブチル1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニルカルバマートを収率90%で与えた。
【化１３５】
2012521983.tif 000137
【０３５１】
上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジンアミンを収率100%で与えた。
【化１３６】
2012521983.tif 000138
【０３５２】
実施例28と同様に、1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジンアミンとメタンスルホニルクロリドとを反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}メタンスルホンアミドを収率86%で与えた。
【化１３７】
2012521983.tif 000139
【０３５３】
（実施例31）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドの合成
【化１３８】
2012521983.tif 000140
化合物N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}メタンスルホンアミド(実施例30)(182mg, 0.36mmol)のDMF(4mL)溶液に、乾燥粉末化K2CO3(1.0g, 7.3mmol)及びヨードメタン(0.5mL, 過剰)を加えた。該反応混合物を20℃で20時間撹拌し、水で希釈した。生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/MeOHから再結晶化すると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドを収率83%で与えた。
【化１３９】
2012521983.tif 000141
【０３５４】
（実施例32）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１４０】
2012521983.tif 000142
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(420mg, 1.06mmol)、tert-ブチル(3R)-ピロリジニルカルバマート(0.24g, 1.27mmol)、及びDIPEA(0.3mL, 1.6mmol)のTHF(25mL)中の混合物を20℃で20時間撹拌した。該反応混合物を水(100mL)で希釈し、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、554mg(収率96%)のtert-ブチル(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニルカルバマートを与えた。
【化１４１】
2012521983.tif 000143
【０３５５】
tert-ブチル(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニルカルバマート(200mg, 0.36mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液をTFA(5mL)により処理し、3時間撹拌した。溶媒及び過剰のTFAを真空下で除去し、生じた残渣をH2O(50mL)で希釈し、NH3水溶液で塩基性化した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、143mg(収率89%)の(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピロリジンアミンを与えた。
【０３５６】
実施例28と同様に、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[(3R)-ピロリジニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンとメタンスルホニルクロリドとを反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率44%で与えた。
【化１４２】
2012521983.tif 000144
【０３５７】
（実施例33）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１４３】
2012521983.tif 000145
実施例29と同様に、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン（実施例33）をDMF中でNaH及びヨードメタンによりメチル化すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率87%で与えた。
【化１４４】
2012521983.tif 000146
【０３５８】
（実施例34）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１４５】
2012521983.tif 000147
実施例32と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールをtert-ブチル(3S)-ピロリジニルカルバマートと反応させると、tert-ブチル(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニルカルバマートを白色固体として収率91%で与えた。
【化１４６】
2012521983.tif 000148
【０３５９】
該カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピロリジンアミンを収率95%で与えた。
【０３６０】
実施例28と同様に、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[(3S)-ピロリジニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンとメタンスルホニルクロリドとを反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率42%で与えた。
【化１４７】
2012521983.tif 000149
【０３６１】
（実施例35）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１４８】
2012521983.tif 000150
実施例29と同様に、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン（実施例34）を、DMF中でNaHの存在下でヨードメタンによりメチル化すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率90%で与えた。
【化１４９】
2012521983.tif 000151
【０３６２】
（実施例36）
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミドの合成
【化１５０】
2012521983.tif 000152
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(420mg, 1.06mmol)、tert-ブチル(3R)-ピロリジニルカルバマート(0.24g, 1.27mmol)、及びDIPEA(0.3mL, 1.6mmol)のTΗF(25mL)中の混合物を20℃で20時間撹拌した。該反応混合物を水(100mL)で希釈し、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、554mg(収率96%)のtert-ブチル(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニルカルバマートを与えた。
【化１５１】
2012521983.tif 000153
【０３６３】
tert-ブチル(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニルカルバマート(200mg, 0.36mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液をTFA(5mL)により処理し、3時間撹拌した。溶媒及び過剰のTFAを20℃で真空下で除去し、生じた残渣をH2O(50mL)で希釈し、ΝH3水溶液により塩基性化した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、143mg(収率89%)の(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピロリジンアミンを与えた。
【０３６４】
実施例28と同様に、(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピロリジンアミンとメタンスルホニルクロリドとを反応させると、N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル)メタンスルホンアミドを収率90%で与えた。
【化１５２】
2012521983.tif 000154
【０３６５】
（実施例37）
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドの合成
【化１５３】
2012521983.tif 000155
実施例31と同様に、N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミド(実施例36)を、DMF中でK2CO3の存在下でヨードメタンによりメチル化すると、N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドを収率94%で与えた。
【化１５４】
2012521983.tif 000156
【０３６６】
（実施例38）
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミドの合成
【化１５５】
2012521983.tif 000157
実施例36と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールをtert-ブチル(3S)-ピロリジニルカルバマートと反応させると、tert-ブチル(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニルカルバマートを収率91%で白色固体として与えた。
【化１５６】
2012521983.tif 000158
【０３６７】
該カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピロリジンアミンを収率95%で与えた。
【０３６８】
実施例28と同様に、(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピロリジンアミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミドを収率87%で与えた。
【化１５７】
2012521983.tif 000159
【０３６９】
（実施例39）
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドの合成
【化１５８】
2012521983.tif 000160
実施例31と同様に、N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}メタンスルホンアミド(実施例38)を、DMF中でK2CO3の存在下でヨードメタンによりメチル化すると、N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピロリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドを収率98％で与えた。
【化１５９】
2012521983.tif 000161
【０３７０】
（実施例40）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１６０】
2012521983.tif 000162
実施例28と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールをtert-ブチル(3R)-3-アミノ-1-ピペリジンカルボキシラートと反応させると、tert-ブチル(3R)-3-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ)-1-ピペリジンカルボキシラートを収率88%で与えた。
【化１６１】
2012521983.tif 000163
【０３７１】
上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[(3R)-ピペリジニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率98%で与えた。
【化１６２】
2012521983.tif 000164
【０３７２】
実施例28と同様に、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[(3R)-ピペリジニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率76%で与えた。
【化１６３】
2012521983.tif 000165
【０３７３】
（実施例41）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１６４】
2012521983.tif 000166
実施例29と同様に、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(実施例40)を、DMF中でNaHの存在下でヨードメタンによりメチル化すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率87%で与えた。
【化１６５】
2012521983.tif 000167
【０３７４】
（実施例42）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１６６】
2012521983.tif 000168
実施例28と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールをtert-ブチル(3S)-3-アミノ-1-ピペリジンカルボキシラートと反応させると、tert-ブチル(3S)-3-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートを収率90%で与えた。
【化１６７】
2012521983.tif 000169
【０３７５】
該カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[(3S)-ピペリジニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率100%で与えた。
【化１６８】
2012521983.tif 000170
【０３７６】
実施例28と同様に、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-[(3S)-ピペリジニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率87%で与えた。
【化１６９】
2012521983.tif 000171
【０３７７】
（実施例43）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化１７０】
2012521983.tif 000172
実施例29と同様に、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンをDMF中でNaHの存在下でヨードメタンによりメチル化すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-メチル-N-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピペリジニル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率61%で与えた。
【化１７１】
2012521983.tif 000173
【０３７８】
（実施例44）
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミドの合成
【化１７２】
2012521983.tif 000174
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールをtert-ブチル(3R)-ピペリジニルカルバマートと反応させると、tert-ブチル(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニルカルバマートを収率94%で与えた。
【化１７３】
2012521983.tif 000175
【０３７９】
上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジンアミンを収率96%で与えた。
【化１７４】
2012521983.tif 000176
【０３８０】
実施例28と同様に、(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジンアミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミドを収率90%で与えた。
【化１７５】
2012521983.tif 000177
【０３８１】
（実施例45）
N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドの合成
【化１７６】
2012521983.tif 000178
実施例31と同様に、N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミド(実施例44)を、DMF中でK2CO3の存在下でヨードメタンによりメチル化すると、N-{(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドを収率93%で与えた。
【化１７７】
2012521983.tif 000179
【０３８２】
（実施例46）
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミドの合成
【化１７８】
2012521983.tif 000180
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールをtert-ブチル(3S)-ピペリジニルカルバマートと反応させると、tert-ブチル(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニルカルバマートを収率100%で与えた。
【化１７９】
2012521983.tif 000181
【０３８３】
上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジンアミンを収率100%で与えた。
【化１８０】
2012521983.tif 000182
【０３８４】
実施例28と同様に、(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジンアミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミドを収率79%で与えた。
【化１８１】
2012521983.tif 000183
【０３８５】
（実施例47）
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドの合成
【化１８２】
2012521983.tif 000184
実施例31と同様に、N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミド(実施例46)を、DMF中でK2CO3の存在下でヨードメタンによりメチル化すると、N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-メチルメタンスルホンアミドを収率91%で与えた。
【化１８３】
2012521983.tif 000185
【０３８６】
（実施例48）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-オキシド-4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化１８４】
2012521983.tif 000186
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(200mg, 0.373mmol)、チオモルホリン1-オキシドトリフルオロ酢酸塩（米国特許第6,372,773号）(242mg, 1.12mmol)、及びDIPEA(0.45mL, 2.61mmol)の混合物をTΗF(60mL)中で4日間還流した。TΗFを真空下で除去し、残渣をジオキサン(60mL)に溶かした。追加のチオモルホリン1-オキシドトリフルオロ酢酸塩(161mg, 0.745mmol)及びDIPEA(0.45mL, 2.61mmol)を加え、該混合物を2日間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、CH2Cl2に溶かした。該溶液を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(95:5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、その後CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、138mg(収率56%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-オキシド-4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化１８５】
2012521983.tif 000187
【０３８７】
（実施例49）
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化１８６】
2012521983.tif 000188
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(180mg, 0.335mmol)、チオモルホリン(0.17mL, 1.68mmol)のTΗF(50mL)中の混合物を、室温で3日間、次いで還流下で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジオキサン(30mL)に溶かし、追加のチオモルホリン(0.17mL, 1.68mmol)を加えた。該反応混合物を2日間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、CH2Cl2に溶かした。該溶液を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、次いでCH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、180mg(収率84%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化１８７】
2012521983.tif 000189
【０３８８】
KMnO4(88mg, 0.559mmol)の水(6mL)の溶液を、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(170mg, 0.266mmol)の室温のアセトン(50mL)及び酢酸(7.5mL)の撹拌溶液に滴加した。2.5時間後、該反応物を水で希釈し、Na2SO3で脱色し、真空下でアセトンを除去した。該混合物を濃NH3水溶液で中和すると沈殿物を与え、それをCH2Cl2に溶かし、乾燥させた(Na2SO4)。次いで、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(98.5:1.5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、117mg(収率65%)の2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化１８８】
2012521983.tif 000190
【０３８９】
（実施例50）
N-{2-[(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]オキシ}-1-ピペリジニル)スルホニル]エチル}-N,N-ジメチルアミンの合成
【化１８９】
2012521983.tif 000191
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-ピペリジニルオキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例16)(1.52g, 3.29mmol)及びDIPEA(2.3ml, 4当量)の0℃のCH2Cl2(30mL)溶液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド(1mL, 過剰)を加えた。該反応混合物を20℃で20時間撹拌し、水(50mL)で希釈した。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(3×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機部分を、連続的にHOAc水溶液、K2CO3水溶液、及び水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を、CH2Cl2/EtOAc(9:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{[1-(ビニルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(1.17g, 収率65%)を与えた。
【化１９０】
2012521983.tif 000192
【０３９０】
上記ビニルスルホン(207mg, 0.38mmol)のTHF(25mL)懸濁液に、40%ジメチルアミン水溶液(5mL, 過剰)を加え、該反応混合物を20℃で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2O(50mL)で希釈した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/MeOH(97:3)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、N-{2-[(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]オキシ]-1-ピペリジニル)スルホニル]エチル]-N,N-ジメチルアミン(210mg, 収率97%)を与えた。該アミンをMeOH中の1.25M HClと合わせることにより、塩酸塩に転化させた。
【化１９１】
2012521983.tif 000193
【０３９１】
（実施例51）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[(1-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-4-ピペリジニル)オキシ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化１９２】
2012521983.tif 000194
実施例50に記載された手順に従い標記化合物を製造した。
【０３９２】
実施例11と同様に、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{[1-(ビニルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(実施例50)をモルホリンと反応させると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[(1-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルホニル}-4-ピペリジニル)オキシ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾールを収率81%で与えた。塩酸塩：
【化１９３】
2012521983.tif 000195
【０３９３】
（実施例52）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-{[1-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化１９４】
2012521983.tif 000196
実施例50に記載された手順に従い標記化合物を製造した。
【０３９４】
実施例12と同様に、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{[1-(ビニルスルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾールを1-(メチルスルホニル)ピペラジンと反応させると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-{[1-({2-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]エチル}スルホニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールを収率28%で与えた。
【化１９５】
2012521983.tif 000197
【０３９５】
（実施例53）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-メタンスルホンアミドの合成
【化１９６】
2012521983.tif 000198
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミド(実施例17)(1.95g, 3.62mmol)及びK2CO3(6g, 過剰)のDMF(20mL)中の混合物に、3-ブロモ-1-プロパノール(4mL, 過剰)を加えた。該反応混合物を20℃で7日間撹拌し、水で希釈した。生じた粘性の物質をCH2Cl2に抽出し(4×30mL)、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を、CH2Cl2とEtOAc(0-20%)との勾配、それに次いでCH2Cl2/MeOH(97:3)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)メタンスルホンアミド(1.04g, 49%)を与えた。
【化１９７】
2012521983.tif 000199
【０３９６】
CH2Cl2(15mL)中の上記アルコール(305mg, 0.51mmol)を、Et3N(0.3mL)及び0℃のメタンスルホニルクロリド(0.2mL, 2.5mmol)により処理した。該反応混合物をこの温度で45分間撹拌し、次いで40%ジメチルアミン水溶液(5mL)を加えた。撹拌を20℃で2日間継続し、CH2Cl2を蒸発させた。残渣を水で希釈し、生じた沈殿物を水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/MeOH(98:2)で溶離する中性アルミナのクロマトグラフィー、次いでCH2Cl2/MeOH/NH3水溶液(96:3:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタンスルホンアミド(200mg, 63%)を与えた。該アミンをMeOH中の1.25M HClと合わせることにより、塩酸塩に転化させた。MeOH/イソプロパノールから再結晶化すると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタンスルホンアミド塩酸塩を与えた。
【化１９８】
2012521983.tif 000200
【０３９７】
（実施例54）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-メタンスルホンアミドの合成
【化１９９】
2012521983.tif 000201
実施例53と同様に、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)メタンスルホンアミドをメタンスルホニルクロリドと反応させ、次いでモルホリンと室温で10日間反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]メタンスルホンアミドを収率58%で与えた。塩酸塩：
【化２００】
2012521983.tif 000202
【０３９８】
（実施例55）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２０１】
2012521983.tif 000203
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(150mg, 0.280mmol)及びピロリジン(0.23mL, 2.80mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで3時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、生じた沈殿物をCH2Cl2に溶かした。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(137mg, 81%)を与えた。
【化２０２】
2012521983.tif 000204
【０３９９】
（実施例56）
3-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
【化２０３】
2012521983.tif 000205
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-4-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(150mg, 0.280mmol)、8-オキサ-3-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(209mg, 1.40mmol)、及びDIPEA(0.49mL, 2.80mmol)の1,4-ジオキサン中の混合物を室温で2.5日間撹拌した。追加の8-オキサ-3-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(84mg, 0.561mmol)を加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈した。生じた沈殿物をCH2Cl2に溶かし、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、3-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(118mg, 87%)を与えた。
【化２０４】
2012521983.tif 000206
【０４００】
（実施例57）
N-[3-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)プロピル]-N,N-ジメチルアミンの合成
【化２０５】
2012521983.tif 000207
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)(150mg, 0.378mmol)、N,N-ジメチル-3-(1-ピペラジニルスルホニル)-1-プロパンアミン二塩酸塩（国際公開第2006/046040号）(151mg, 0.491mmol)、及びDIPEA(0.40mL, 2.27mmol)のDMSO中の混合物を室温で30分間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、CH2Cl2に溶かした。該溶液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(95:5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、次いでCH2Cl2/MeOH(96:4)で溶離するシリカの追加のクロマトグラフィーにかけると、N-[3-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)プロピル]-N,N-ジメチルアミン(91mg, 40%)を与えた。1.25M HClのMeOH溶液による処理、それに次ぐMeOΗ/EtOAcからの再結晶化により、塩酸塩を与えた。
【化２０６】
2012521983.tif 000208
【０４０１】
（実施例58）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２０７】
2012521983.tif 000209
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)(150mg, 0.378mmol)、4-[3-(1-ピペラジニルスルホニル)プロピル]モルホリン二塩酸塩（国際公開第2006/046040号）(172mg, 0.491mmol)、及びDIPEA(0.40mL, 2.27mmol)のTHF中の混合物を、室温で17時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、次いでCH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(188mg, 78%)を与えた。CH2Cl2/MeOH中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールメタンスルホン酸塩を与えた。
【化２０８】
2012521983.tif 000210
【０４０２】
（実施例59）
N1-{1-[(クロロメチル)スルホニル]-4-ピペリジニル]-N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの合成
【化２０９】
2012521983.tif 000211
N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-N1-(4-ピペリジニル)-1,3-プロパンジアミン(実施例21)と、クロロメタンスルホニルクロリド及びK2CO3とをCH2Cl2中で反応させ、次いでメタノール中の1.25M HClにより塩酸塩に転化させると、N1-{1-[(クロロメチル)スルホニル]-4-ピペリジニル}-N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N3,N3-ジメチル-1,3-プロパンジアミン塩酸塩を収率44%で与えた。
【化２１０】
2012521983.tif 000212
【０４０３】
（実施例60）
クロロ-N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタンスルホンアミドの合成
【化２１１】
2012521983.tif 000213
tert-ブチル4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート(Yokoyamaらの文献Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 7968)(710mg, 2.75mmol)及び乾燥粉末化K2CO3(5.0g, 36.0mmol)のCH2Cl2(20mL)中の0℃の混合物に、クロロメタンスルホニルクロリド(1mL, 過剰)を加えた。該反応混合物を20℃で4時間撹拌し、次いで40%ジメチルアミン水溶液(5mL)を加え、撹拌をさらに20時間継続した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した(2×20mL)。合わせた有機部分を水(50mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去すると、油状の生成物を与えた。CH2Cl2/MeOH(98:2)で溶離する中性アルミナのクロマトグラフィーにかけると、tert-ブチル4-{[(クロロメチル)スルホニル][3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシラートを油として与えた(946mg, 87%)。
【化２１２】
2012521983.tif 000214
【０４０４】
上記カルバマート(940mg, 2.36mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、TFA(5mL)を加えた。該反応混合物を1時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)及びH2O(10mL)で希釈後、該混合物をNH3水溶液によりアルカリ性にした。有機層を分離し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した(2×15mL)。合わせた有機部分をH2O(2×20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-(4-ピペリジニル)メタンスルホンアミド(571mg, 81%)を与えた。
【化２１３】
2012521983.tif 000215
【０４０５】
上記アミン(82mg, 0.28mmol)、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)(98mg, 0.25mmol)、及びDIPEA(0.3mL)のTΗF(5mL)中の混合物を、20℃で4時間撹拌した。ほとんどのTΗFを真空下で除去し、残渣を水(20mL)で希釈した。生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、最初にCH2Cl2/EtOAc(4:1)で、次いでCH2Cl2/MeOH/NH3水溶液(95:4:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、クロロ-N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタンスルホンアミド(120mg 収率74%)を与え、それをMeOH中の1.25M HClにより処理すると、塩酸塩を与えた。
【化２１４】
2012521983.tif 000216
【０４０６】
（実施例61）
クロロ-N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミドの合成
【化２１５】
2012521983.tif 000217
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジンアミン(実施例17)をクロロメタンスルホニルクロリド及びK2CO3とCH2Cl2中で反応させると、クロロ-N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メタンスルホンアミドを収率56%で与えた。
【化２１６】
2012521983.tif 000218
【０４０７】
（実施例62）
クロロ-N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メタンスルホンアミドの合成
【化２１７】
2012521983.tif 000219
(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジンアミン(実施例46)を、クロロメタンスルホニルクロリド及びK2CO3とCH2Cl2中で反応させると、クロロ-N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メタンスルホンアミドを収率57%で与えた。
【化２１８】
2012521983.tif 000220
【０４０８】
（実施例63）
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタン-スルホンアミドの合成
【化２１９】
2012521983.tif 000221
N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}メタンスルホンアミド(実施例46)(678mg, 1.26mmol)、乾燥粉末化K2CO3(0.6g, 4.3mmol)、及び3-ブロモプロパノール(1.0mL)のDMF(5mL)中の混合物を20℃で3日間撹拌した。該反応混合物をH2O(50mL)で希釈した。生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2/EtOAc(4:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、部分的に純粋な物質を与え、それを、最初にCH2Cl2/EtOAc(4:1)で、次いでCH2Cl2/MeOH(96:4)で溶離する中性アルミナのクロマトグラフィーにかけると、N-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)メタンスルホンアミド(602mg, 80%)を与えた。
【化２２０】
2012521983.tif 000222
【０４０９】
上記アルコール(326mg, 0.55mmol)及びEt3N(0.3mL, 2mmol)の0℃のCH2Cl2(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.08mL, 2当量)を加えた。温度を室温まで上昇させながら、該混合物をさらに1時間撹拌した。40%ジメチルアミン水溶液(5mL, 過剰)を加え、生じた混合物を20時間撹拌し、CH2Cl2を真空下で除去した。残渣を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。最初にCH2Cl2/EtOAc(4:1)で、次いでCH2Cl2/MeOH(94:6)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、281mg(収率82%)のN-{(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ピペリジニル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタンスルホンアミドを与えた。
【０４１０】
塩酸塩：
【化２２１】
2012521983.tif 000223
【０４１１】
（実施例64）
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジエチルアミンの合成
【化２２２】
2012521983.tif 000224
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(150mg, 0.280mmol)及びN,N-ジエチルアミン(0.14mL, 1.35mmol)のTΗF(20mL)中の混合物を室温で17時間撹拌し、1時間還流し、次いで室温で4時間撹拌した。1,4-ジオキサン(20mL)を加え、該混合物を21時間還流した。次いで、追加のN,N-ジエチルアミン(0.14mL, 1.35mmol)を加え、該混合物をさらに4.5時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOH(100:0から98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル]スルホニル)エチル]-N,N-ジエチルアミン(54mg, 53%)を与えた。
【０４１２】
CH2Cl2/MeOH中でメタンスルホン酸により処理し、EtOAc/ヘキサンから再結晶化すると、メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２２３】
2012521983.tif 000225
【０４１３】
（実施例65）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２２４】
2012521983.tif 000226
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(150mg, 0.280mmol)及びピペリジン(0.14mL, 1.42mmol)のTΗF(20mL)中の混合物を室温で４時間撹拌した。1,4-ジオキサン(20mL)を加え、該混合物を18時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(1×)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(100:0から98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(147mg, 84%)を与えた。
【０４１４】
CH2Cl2/MeOΗ中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２２５】
2012521983.tif 000227
【０４１５】
（実施例66）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２２６】
2012521983.tif 000228
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(150mg, 0.280mmol)及び1-メチルピペラジン(0.16mL, 1.44mmol)のTHF(20mL)中の混合物を5時間還流し、次いで室温で3日間撹拌した。追加の1-メチルピペラジン(0.16mL, 1.44mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を加え、該反応混合物を20時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。層を分離し、水層をCH2Cl2(1×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(100:0から95:5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、次いでCH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル}スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(116mg, 65%)を与えた。
【０４１６】
CH2Cl2/MeOH中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、二メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２２７】
2012521983.tif 000229
【０４１７】
（実施例67）
2-{4-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}エタノールの合成
【化２２８】
2012521983.tif 000230
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(150mg, 0.280mmol)及びN-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(360mg, 2.77mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中の混合物を3時間還流した。次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、2-{4-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}エタノール(134mg, 72%)を与えた。
【０４１８】
CH2Cl2/MeOH中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、二メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２２９】
2012521983.tif 000231
【０４１９】
（実施例68）
2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(1H-イミダゾル-1-イル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２３０】
2012521983.tif 000232
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(実施例3)(150mg, 0.280mmol)、イミダゾール(38mg, 0.558mmol)、及びピリジン（2滴）のDMSO(5mL)中の混合物を、135-140℃で5日間加熱した。次いで、該混合物を氷に注ぎ、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。CH2Cl2/MeOH(100:0から95:5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると、2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(1H-イミダゾル-1-イル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(45mg, 27%)を与えた。
【化２３１】
2012521983.tif 000233
【０４２０】
（実施例69）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(2-ピリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２３２】
2012521983.tif 000234
DIPEA(0.29mL, 1.66mmol)を、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)(150mg, 0.336mmol)及び2-[2-(クロロスルホニル)エチル]ピリジニウムクロリド(122mg, 0.504mmol)の窒素下の室温のCH2Cl2(10mL)懸濁液に加え、該混合物を4時間撹拌した。追加の2-[2-(クロロスルホニル)エチル]ピリジニウムクロリド(41mg, 0.169mmol)を加え、該反応混合物をさらに20時間撹拌した。水を加え、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(100:0から98.5:1.5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(2-ピリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(148mg, 71%)を与えた。
【０４２１】
CH2Cl2/MeOH中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２３３】
2012521983.tif 000235
【０４２２】
（実施例70）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-ピリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２３４】
2012521983.tif 000236
DIPEA(0.29mL, 1.66mmol)を、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)(150mg, 0.336mmol)及び4-[2-(クロロスルホニル)エチル]ピリジニウムクロリド(122mg, 0.504mmol)の窒素下の室温のCH2Cl2(10mL)懸濁液に加え、該混合物を3時間撹拌した。追加の4-[2-(クロロスルホニル)エチル]ピリジニウムクロリド(41mg, 0.169mmol)を加え、該混合物をさらに21時間撹拌した。水を加え、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し(1×)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(100:0から98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2/MeOHから再結晶化すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(4-{[2-(4-ピリジニル)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(134mg, 65%)を与えた。
【０４２３】
CH2Cl2/MeOH中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２３５】
2012521983.tif 000237
【０４２４】
（実施例71）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(3-ピリジニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２３６】
2012521983.tif 000238
DIPEA(0.78mL, 4.48mmol)を、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)(200mg, 0.449mmol)及び3-ピリジンスルホニルクロリド(159mg, 0.859mmol)の窒素下の室温の混合物に加えた。該反応混合物を室温で18.5時間撹拌した。水を加え、相を分離した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOΗ(99:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-(4-モルホリニル)-6-[4-(3-ピリジニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(227mg, 86%)を与えた。
【０４２５】
CH2Cl2/MeOH中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２３７】
2012521983.tif 000239
【０４２６】
（実施例72）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミドの合成
【化２３８】
2012521983.tif 000240
先の実施例と同様に、1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジンアミン(実施例17)と2-クロロエタンスルホニルクロリドとを反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}エチレンスルホンアミドを収率42%で与えた。
【化２３９】
2012521983.tif 000241
【０４２７】
上記ビニルスルホンアミドを40%ジメチルアミン水溶液と反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミドを収率65%で与えた。塩酸塩：
【化２４０】
2012521983.tif 000242
【０４２８】
（実施例73）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミドの合成
【化２４１】
2012521983.tif 000243
先の実施例と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)とtert-ブチルメチル(4-ピペリジニル)カルバマートとを反応させると、tert-ブチル1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル(メチル)カルバマートを収率93%で与えた。
【化２４２】
2012521983.tif 000244
【０４２９】
上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチル-4-ピペリジンアミンを収率96%で与えた。
【化２４３】
2012521983.tif 000245
【０４３０】
上記アミンをクロロエタンスルホニルクロリドと反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-N-メチルエチレンスルホンアミドを収率65%で与えた。
【化２４４】
2012521983.tif 000246
【０４３１】
上記ビニルスルホンアミドを40%ジメチルアミン水溶液と反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミドを収率86%で与えた。
【０４３２】
塩酸塩：
【化２４５】
2012521983.tif 000247
【０４３３】
（実施例74）
N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミドの合成
【化２４６】
2012521983.tif 000248
1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)、4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニルボロン酸(90mg, 0.380mmol)、PdCl2(dppf)(10.3mg, 0.0126mmol)、及びK2CO3水溶液(2M, 2mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中の混合物を、窒素下で1時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈し、水相をCH2Cl2で抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2で溶離するアルミナのクロマトグラフィーにかけ、次いでCH2Cl2/MeOH/ヘキサンから再結晶化すると、tert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニルカルバマート(99mg, 71%)を与えた。
【化２４７】
2012521983.tif 000249
【０４３４】
上記カルバマート(300mg, 0.542mmol)を、過剰のTFA(2mL)とCH2Cl2(10mL)中で室温で3時間反応させ、次いでNH3水溶液により処理すると、4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アニリン(217mg, 88%)を与え、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【化２４８】
2012521983.tif 000250
【０４３５】
2-クロロエタンスルホニルクロリド(0.090mL, 0.861mmol)を、上記アミン(190mg, 0.419mmol)の0℃のピリジン(4mL)懸濁液に滴加した。該混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いでH2Oで希釈し、室温まで温めた。生じた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}エチレンスルホンアミドを与え、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４３６】
過剰のジメチルアミン(2mL; 40%水溶液)を、上記ビニルスルホンアミドの室温のTHF(10mL)懸濁液に加えた。該混合物を室温で21時間撹拌し、次いで還流しながら2時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をH2OとCH2Cl2との間で分配した。水層をCH2Cl2で抽出し(1×)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(100:0から95:5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド(169mg, 2工程で68%)を与えた。
【０４３７】
CH2Cl2/MeOΗ中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２４９】
2012521983.tif 000251
【０４３８】
（実施例75）
N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミドの合成
【化２５０】
2012521983.tif 000252
NaH(95%, 11mg, 0.435mmol)を、tert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニルカルバマート(実施例74)(120mg, 0.217mmol)の0℃のDMF(3mL)懸濁液に加えた。0℃で15分間撹拌した後、ヨードメタン(0.020mL, 0.321mmol)を加えた。該反応混合物を室温まで温め、さらに17時間撹拌し、次いでH2Oで希釈した。生じた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、tert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル(メチル)カルバマート(104mg, 85%)を与えた。
【化２５１】
2012521983.tif 000253
【０４３９】
上記カルバマート(235mg, 0.414mmol)を、過剰のTFA(1.2mL)と室温のCH2Cl2(6mL)中で2時間反応させ、次いでNH3水溶液により処理すると、4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチルアニリン(168mg, 87%)を与えた。
【化２５２】
2012521983.tif 000254
【０４４０】
2-クロロエタンスルホニルクロリド(0.060mL, 0.574mmol)を、上記アミン(160mg, 0.342mmol)及びDIPEA(0.18mL, 1.03mmol)の0℃のCH2Cl2(20mL)中の混合物に滴加した。該反応混合物を0℃で3.5時間撹拌し、追加のDIPEA(0.18mL, 1.03mmol)及び2-クロロエタンスルホニルクロリド(0.030mL, 0.287mmol)を加えた。該混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。次いで、該反応混合物をH2Oでクエンチし、有機層を、連続的にHOAc(1%)及びNH3水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2(5×)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去すると、N-{4-[4-[2- (ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-N-メチルエチレンスルホンアミドを与え、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４４１】
過剰のジメチルアミン(1.0mL, 40%水溶液)を、上記ビニルスルホンアミドの室温のTHF(10mL)溶液に加え、該混合物を3日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をH2OとCH2Cl2との間で分配した。水相をCH2Cl2で抽出し(2×)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(100:0から98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2/MeOH/ヘキサンから再結晶化すると、N-{4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミド(104mg, 2工程で収率50%)を与えた。
【０４４２】
CH2Cl2/MeOH中でメタンスルホン酸により処理し、MeOH/EtOAcから再結晶化すると、メタンスルホン酸塩を与えた。
【化２５３】
2012521983.tif 000255
【０４４３】
（実施例76）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミドの合成
【化２５４】
2012521983.tif 000256
先の実施例と同様に、1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジンアミン(実施例30)を2-クロロエタンスルホニルクロリドと反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}エチレンスルホンアミドを収率9.7%で与えた。
【化２５５】
2012521983.tif 000257
【０４４４】
上記ビニルスルホンアミドを40%ジメチルアミン水溶液と反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミドを収率74%で与えた。
【０４４５】
塩酸塩：
【化２５６】
2012521983.tif 000258
【０４４６】
（実施例77）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミドの合成
【化２５７】
2012521983.tif 000259
先の実施例と同様に、tert-ブチル1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニルカルバマート(実施例30)を、THF中でNaΗ/MeIと反応させると、tert-ブチル1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル(メチル)-カルバマートを収率95%で与えた。
【化２５８】
2012521983.tif 000260
【０４４７】
先の実施例と同様に、上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-メチル-3-アゼチジンアミンを収率96%で与えた。
【化２５９】
2012521983.tif 000261
【０４４８】
先の実施例と同様に、上記アミンを2-クロロエタンスルホニルクロリドと反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-N-メチルエチレンスルホンアミドを収率44%で与えた。
【化２６０】
2012521983.tif 000262
【０４４９】
上記ビニルスルホンアミドを40%ジメチルアミン水溶液と反応させると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルエタンスルホンアミドを収率88%で与えた。
【０４５０】
メタンスルホン酸塩：
【化２６１】
2012521983.tif 000263
【０４５１】
（実施例78）
トランス-N-(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミドの合成
【化２６２】
2012521983.tif 000264
先の実施例と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)をtert-ブチルトランス-4-アミノシクロヘキシルカルバマートと反応させると、tert-ブチルトランス-4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシルカルバマートを収率88%で与えた。
【化２６３】
2012521983.tif 000265
【０４５２】
先の実施例と同様に、上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、トランス-N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミンを収率100%で与えた。
【化２６４】
2012521983.tif 000266
【０４５３】
先の実施例と同様に、上記アミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、トランス-N-(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミドを収率90%で与えた。
【化２６５】
2012521983.tif 000267
【０４５４】
（実施例79）
シス-N-(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミドの合成
【化２６６】
2012521983.tif 000268
先の実施例と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)とtert-ブチルシス-4-アミノシクロヘキシルカルバマートとをカップリングさせると、tert-ブチルシス-4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-シクロヘキシルカルバマートを収率90%で与えた。
【化２６７】
2012521983.tif 000269
【０４５５】
先の実施例と同様に、上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、シス-N1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミンを収率99%で与えた。
【化２６８】
2012521983.tif 000270
【０４５６】
先の実施例と同様に、上記アミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、シス-N-(4-{[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル)メタンスルホンアミドを収率88%で与えた。
【化２６９】
2012521983.tif 000271
【０４５７】
（実施例80）
N-({1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メチル)メタンスルホンアミドの合成
【化２７０】
2012521983.tif 000272
先の実施例と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)とtert-ブチル4-ピペリジニルメチルカルバマートとを反応させると、tert-ブチル{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メチルカルバマートを収率94%で与えた。
【化２７１】
2012521983.tif 000273
【０４５８】
先の実施例と同様に、上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メチルアミンを収率93%で与えた。
【化２７２】
2012521983.tif 000274
【０４５９】
先の実施例と同様に、上記アミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、N-({1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}メチル)メタンスルホンアミドを収率91%で与えた。
【化２７３】
2012521983.tif 000275
【０４６０】
（実施例81）
N-({1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メチル)メタンスルホンアミドの合成
【化２７４】
2012521983.tif 000276
先の実施例と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)とtert-ブチル3-ピペリジニルメチルカルバマートとを反応させると、tert-ブチル{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メチルカルバマートを収率83%で与えた。
【化２７５】
2012521983.tif 000277
【０４６１】
先の実施例と同様に、上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メタンアミンを収率93%で与えた。
【化２７６】
2012521983.tif 000278
【０４６２】
先の実施例と同様に、上記アミンをメタンスルホニルクロリドと反応させると、N-({1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-ピペリジニル}メチル)メタンスルホンアミドを収率70%で与えた。
【化２７７】
2012521983.tif 000279
【０４６３】
（実施例82）
4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]メチル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
【化２７８】
2012521983.tif 000280
先の実施例と同様に、1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)をtert-ブチル4-(アミノメチル)-1-ピペリジンカルボキシラートと反応させると、tert-ブチル4-({[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラートを収率91%で与えた。
【化２７９】
2012521983.tif 000281
【０４６４】
先の実施例と同様に、上記カルバマートをCH2Cl2中でTFAにより脱保護すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率92%で与えた。
【化２８０】
2012521983.tif 000282
【０４６５】
先の実施例と同様に、上記アミンをメタンスルホニルクロリドにより処理すると、4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-N-{[1-(メチル-スルホニル)-4-ピペリジニル]メチル}-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを収率100%で与えた。
【化２８１】
2012521983.tif 000283
【０４６６】
（実施例83）
N-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンの合成
【化２８２】
2012521983.tif 000284
11g(50mmol)のベンジル1-ピペラジンカルボキシラート及び16.1g(125mmol)のDIPEAの200mLのCH2Cl2中の混合物を-15℃に冷却し、6.3mL(9.8g, 60mmol)の2-クロロエタンスルホニルクロリドを15分かけてゆっくりと加えた。該混合物を放置して30分かけて0℃に温め、次いで水を加えた。有機層を分離し、連続的に希HCl及びNaHCO3水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を除去し、残渣を、CH2Cl2/EtOAc 95:5で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると油を与え、これをCH2Cl2/ヘキサンから再結晶化すると6.64g(収率43%)のベンジル4-(ビニルスルホニル)-1-ピペラジンカルボキシラートを与えた。
【化２８３】
2012521983.tif 000285
【０４６７】
上記ビニルスルホンアミド(3.10g, 10mmol)の20mLのTHFの溶液を、過剰(10mL, 80mmol)の40%ジメチルアミン水溶液により処理した。5分後、該混合物を水で希釈すると、3.09g(収率87%)のベンジル4-{[2-(ジメチル-アミノ)エチル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボキシラートを白色固体として与えた。
【化２８４】
2012521983.tif 000286
【０４６８】
上記カルバマートをMeOH中で10%パラジウムカーボンにより水素化すると、定量的な収率のN,N-ジメチル-2-(1-ピペラジニルスルホニル)エタンアミンを油として与えた。
【化２８５】
2012521983.tif 000287
【０４６９】
上記アミン(1.35g, 6mmol)及び1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール（国際公開第2002/088112号、その開示を引用により本明細書に全体として組み込む）(1.83g, 5mmol)及びEt3N(1.4mL, 10mmol)の50mLのTHF中の混合物を室温で5時間撹拌し、次いで水で希釈した。白色固体を回収し、乾燥させた。CH2Cl2で溶離するアルミナのクロマトグラフィーにかけると、1.42g(収率43%)のN-[2-({4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンを与えた。
【化２８６】
2012521983.tif 000288
【０４７０】
塩酸塩：
【化２８７】
2012521983.tif 000289
【０４７１】
（実施例84）
N-[2-({4-[4-[6-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンの合成
【化２８８】
2012521983.tif 000290
293mg(0.57mmol)のtert-ブチル1-[4-クロロ-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル-カルバマート(実施例9)、152mg(0.69mmol)のN,N-ジメチル-2-(1-ピペラジニルスルホニル)エタンアミン(実施例83)、及び87mg(0.86mmol)のEt3Nの20mLのTΗFの混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水で希釈した後、残渣をCH2Cl2に抽出し、乾燥させた。溶媒を除去すると白色固体を与え、メタノールから再結晶化すると、0.27g(収率68%)のtert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}-1-ピペラジニル)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-6-イルカルバマートを与えた。
【化２８９】
2012521983.tif 000291
【０４７２】
上記カルバマート(0.244g, 0.035mmol)の10mLのCH2Cl2と5mLのTFAとの混合物の溶液を室温で2時間撹拌した。該混合物をCH2Cl2で希釈し、次いで希NH3水溶液で塩基性にした。有機層を乾燥させ、濃縮すると、定量的な収率のN-[2-({4-[4-[6-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジニル}スルホニル)エチル]-N,N-ジメチルアミンを与えた。
【化２９０】
2012521983.tif 000292
【０４７３】
二メタンスルホン酸塩：
【化２９１】
2012521983.tif 000293
【０４７４】
（実施例85）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２９２】
2012521983.tif 000294
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)(0.99g, 5mmol)、tert-ブチル4-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(Lowik らの文献Eur. J. Org. Chem., 2001, 2825)(2.0g, 6mmol)、及び3.5g(25mmol)の粉末化K2CO3の40mLのDMF中の混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、生成物を濾過により回収し、水及び冷エタノールで洗浄すると、2.14g(収率86%)のtert-ブチル4-(4-クロロ-6-(2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを与えた。
【化２９３】
2012521983.tif 000295
【０４７５】
上記クロロ化合物(800mg, 1.61mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(400mg, 1.90mmol)、PdCl2(dppf)(66mg, 0.081mmol)、及びK2CO3(445mg, 3.22mmol)の1,4-ジオキサン/H2O(60mL/15mL)中の混合物を窒素下で1時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水相をCH2Cl2で抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(100:0から98:2)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、tert-ブチル4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボキシラート(371mg, 42%)を与えた。
【化２９４】
2012521983.tif 000296
【０４７６】
上記ジヒドロ化合物(371mg, 0.683mmol)及び10%Pd/CのTHF/MeOH(90mL:10mL)中の混合物を27時間水素化した。該反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(100:0から99:1)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけ、その後CH2Cl2/MeOH(99.75:0.25から99.25:0.75)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、tert-ブチル4-{4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1-ピペラジンカルボキシラート(154mg, 41%)を与えた。
【化２９５】
2012521983.tif 000297
【０４７７】
上記カルバマート(144mg, 0.264mmol)を過剰のTFA(0.6mL)と、CH2Cl2(3mL)中で室温で30分間反応させ、次いでNH3水溶液により処理すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(1-ピペラジニル)-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(113mg, 96%)を与えた。
【化２９６】
2012521983.tif 000298
【０４７８】
メタンスルホニルクロリド(0.07mL, 0.904mmol)を、上記アミン(102mg, 0.229mmol)及び粉末化K2CO3(253mg, 1.83mmol)の0℃のCH2Cl2(5mL)中の混合物に滴加した。該反応混合物を0℃で5分間撹拌し、放置して室温まで温めた。5時間後、追加のK2CO3(127mg, 0.919mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.04mL, 0.517mmol)を加え、該混合物を室温でさらに16時間撹拌した。水を加え、層を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOHから再結晶化すると、2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(73mg, 61%)を与えた。
【化２９７】
2012521983.tif 000299
【０４７９】
（実施例86）
2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{4-[(トリフルオロメチル)-スルホニル]-1-ピペラジニル}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾールの合成
【化２９８】
2012521983.tif 000300
223mg(0.5mmol)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)及び126mg(1.25mmol)のEt3Nの10mLの-78℃のCH2Cl2中の混合物に、126μL(211mg, 0.75mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。該混合物を放置してゆっくりと温め0℃にした。30分後、水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHから残渣を再結晶化すると、240mg(収率83%)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-(4-(4-モルホリニル)-6-{4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾールを与えた。
【化２９９】
2012521983.tif 000301
【０４８０】
（実施例87）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
【化３００】
2012521983.tif 000302
0.76g(1.55mmol)の1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジンアミン(実施例17)及び0.4g(4.0mmol)のEt3Nの40mLの-78℃のCH2Cl2中の混合物に、0.42mL(0.7g, 2.5mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。該混合物を放置してゆっくりと温め0℃にした。30分後、水を加えた。希HClにより酸性化した後、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHから残渣を再結晶化すると、0.87g(収率89%)のN-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-ピペリジニル}(トリフルオロ)メタン-スルホンアミドを与えた。
【化３０１】
2012521983.tif 000303
【０４８１】
（実施例88）
N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}(トリフルオロ)メタンスルホンアミドの合成
【化３０２】
2012521983.tif 000304
1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジンアミン(実施例30)(303mg, 0.7mmol)及びEt3N(0.4ml, 4当量)の-78℃のCH2Cl2(15mL)懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2当量)を加え、生じた混合物を-78℃で1時間撹拌した。該反応混合物をMeOHでクエンチし、K2CO3水溶液(10mL)で希釈し、一晩室温で撹拌した。希HClで中和した後、MeOHを真空下で蒸発させ、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、(CH2Cl2/MeOH)から再結晶化すると、N-{1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-アゼチジニル}(トリフルオロ)メタンスルホンアミド(288mg, 73%)を与えた。
【化３０３】
2012521983.tif 000305
【０４８２】
（実施例89）
4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-1-イル]-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N,N-ジメチル-1-ピペラジンスルホンアミドの合成
【化３０４】
2012521983.tif 000306
224mg(0.5mmol)の2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1-[4-(4-モルホリニル)-6-(1-ピペラジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール(実施例2)及び130mg(1mmol)のDIPEAの10mLのCH2Cl2溶液を、150mg(1mmol)のジメチルスルファモイルクロリド臣袂苣ꚇ郧鞁胣늩럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀냦銂諥袁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뺹蟧閁臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾瑅䅏⡣㨹⤱臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣讂臣膀ㄲ洷⡧迥螎㠷⤥臣㒮嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤㦋覼戼㹲ㄊ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ㐭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ ㄠ〹杭〨㘮浭汯꺁菣뎃苣ꮃⴴ꾂菣궃苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣ㆮ洰꺁䡔꺁뫦늶苣膀〱胥躁觥꺁〴뢂菣膃菣ꊂ菣뎃냦뚺뛦ꮁ苣誂蟥蚐臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀䡔銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂냦ꞁ룥袇臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣붊蟥鞁胣뺹蟧閁臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꮃ菣誃臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣讂臣膀㜱洵⡧迥螎㤸⤥臣馃菣뢂菣㒫嬭뢂菣膃菣ꊂ菣躃릂菣鮃菣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂닦ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨ꮂ菣邃菣벃菣銂胣䶁佥궸臣㖧꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣ꮂ菣鲃菣ꞁ냦ꂴ賥鞁臣芀뫦銪臣꒙軥貾胣议룦銂⸰㤱⡧⸰㠴浭汯꺁ⴱ㑛꾂菣궃㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ龮雦设⤲迥뎁䥄䕐ꢁ䡔궸臣袐苣鮁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣蒂뗦许臣㎧蚈雩ꂊ蛧鞁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣뒰臣貸蟩貾胣龔臣龁鯥鎽苣麛迥鞁胣뺹蟧閁臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾瑅䅏⡣㌹㜺ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣め㈮㜲⡧迥螎㘸⤥臣���嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ㐭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰ㄳ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤㦋覼戼㹲ㄊ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ菣膃菣ⶫⴴ菣骃菣뢂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㤱洰⡧⸰洶潭⥬臣馃菣뢂菣㒫⠭苣궃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁〱䱭臣咮韎꺁뫦늶苣膀〱胥躁觥꺁〴ꆃ菣ꮃ苣龃菣뒰뫦늶臣ꚇ郧鞁胣늩럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣咂韎銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣뒰臣貸蟩貾胣龔臣龁鯥鎽苣麛迥鞁胣뺹蟧閁臣讂臣膀㘲洰⡧迥螎㌸⤥臣馃菣뢂菣㒫嬭ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣ꮃ菣讃菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃苣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤風苣ꮃ菣麃菣袃苣䶒佥궸臣㖧꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣ꮂ菣鲃菣ꞁ냦ꂴ賥鞁臣芀뫦銪臣꒙軥貾胣议룦銂⸰㤱⡧⸰㠴浭汯꺁ⴱ㑛꾂菣궃㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ龮雦设⤲迥뎁䥄䕐ꢁ䡔궸臣袐苣鮁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣蒂뗦许臣㎧蚈雩ꂊ蛧鞁胣뚺ꫥ銂뿦꺸臣龁胣뒰臣貸蟩貾胣龔臣龁鯥鎽苣麛迥鞁胣뺹蟧閁臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾瑅䅏⡣㨹⥬臣뚺鯩馁苣ꊂ菣龃菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣めㄮ㜲⡧迥螎㤳⤥臣ㆮ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ菣膃菣ⶫⴴ菣骃菣뢂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设㈹볯㲉牢ਾⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫中嬭ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃⵝⴴ菣骃菣뢂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㌴洰⡧⸱㔳浭汯꺁菣뎃苣ꮃⴴ꾂菣궃苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣���洰꺁칔䚗臣뚺뛦銂胣㖁胥躁觥꺁ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃꢂ菣것菣뢂苣龃菣ꮁ苣誂蟥蚐臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀칔䚗苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀냦ꞁ룥袇뻥膀铧邈觧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣붊蟥鞁胣뺹蟧閁臣龁胣䖂佴捁臣뚺鯩馁苣ꊂ菣龃菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣㒁〵杭躏軧㦇┰꺁菣뎃苣ꮃⴴ笨㉛⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣嶫苣龃菣綎苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃苣릲臣鞁臣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤風苣ꮃ菣麃菣袃苣膀敍䡏룤ꞁ┵菣ꦃ苣Ꚃ菣ꮂ菣鲃菣ꞁ냦ꂴ賥鞁臣芀뫦銪臣꒙軥貾胣议룦銂⸰㠴⡧⸱洲潭⥬臣ㆮ嬭ⴴ苣궃菣ⶭⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫㈭⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣⢫껥붖뻤㊋誏臣コ㌮朵㈨㜮浭汯꺁䥄䕐ꢁ칔䚗룤ꞁ郥辂臣龁胣늩럦袐觧銂苩膵룤ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁胣뚺ꫥ銂뿦꺸臣龁胣뒰臣貸蟩貾胣龔臣龁鯥鎽苣麛迥鞁胣뺹蟧閁臣龁胣䖂佴捁臣뚺鯩馁苣ꊂ菣龃菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣ㆁ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ㉛⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣嶫㐭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤㦋覼戼㹲ㄊ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ菣膃菣ⶫⴳ菣궃菣뢂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣膃菣ꊂ菣뎃㐨眰╴냦뚺뛦膀洱⥌苣膀ⴳ苣궃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ㈨㘵杭‬⸰㐸洳潭⥬臣ギ蓢꺁䡔⡆洱⥌뫦늶臣ꂊ臣龁胣늩럦袐觧銂莄臣ㆧ蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣㊁駦鎖鋦貋臣龁胣뒰苣ꂊ臣膀鯧銂裥ꊛ臣龁胣뒰鯧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨韃ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂매ꖇ臣鮁丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾敍䡏㤨㨹讁苣㦉㨵⤵臣뚺鯩馁苣궸胦ꊂ菣龃���꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣馃菣뢂菣㎫嬭ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣ꮃ菣讃菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃ㄨ㌷杭‬㤶⤥苣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤風菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃ㄨ㌷杭‬⸰㠵洰潭⥬迥뎁〱醃菣뢂苣ꂃ苣벃菣뎃臣䶮佥⡈㔱䱭궸臣랷郥ꦉ苣㊒芙雩뒰듧隌臣龁胣늩迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣뮂菣ꒂ菣醃菣覃苣䶒佥ꞁ듦蒵臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥馁苣ꢁ胣亁ꆃ菣ꮃ㌭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉㈹杭‬㜹⤥苣躸臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†䥄䕐⡁⸰㔱䱭‬⸰㘸洱潭⥬苣膀ⴱ㑛꾂菣궃㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ龮雦设⤲ㄨ㐷杭‬⸰㌴洸潭⥬迥뎁룤風苣龃菣⢳〹杭‬⸰㐵洸潭⥬臣꒮룦꺁칔䚗ㄨ洵⥌鋦貋蟦膿뛦ꮁ諥袁胣늩럦袐觧銂㤱駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣캒㲗畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾臣䎨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀냦뢛苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾쌲⦗臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣⢛慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥⡈〱㨰讁苣㦉㨸⤲臣뚺鯩鞁臣랂菣ꮂ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣讂臣膀ⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫中ꆃ菣ꮃ㌭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉〲洱Ⱨ㠠┷銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㈳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤㦋覼戼㹲ㄊ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ㉛⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣嶫㌭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㈳㰱愯㰾䐯噉ਾ ㌠꾂菣궃苣ꮃ菣讃菣ⶫ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣뎃藩馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣⢫ㄱ洰Ⱨ〠㌮㈶浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼���砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ㔮䱭뚺뛦銂胣亁丬뢂菣膃菣ꢂ菣것菣뢂苣龃菣⢳⸰〲䱭‬⸱㌸浭汯꺁莄臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洱⥌뫦늶臣ꂊ臣龁胣늩럦袐觧銂莄臣ㆧ蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣ㆁ駦鎖鋦貋臣龁胣뒰苣ꂊ臣膀鯧銂裥ꊛ臣龁胣뒰鯧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣⢟쌲⦗胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣⢛慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥馁苣ꢁ胣馃菣뢂菣㎫⠭孻ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃꊂ菣躃릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴱ菣궃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈〱洲Ⱨ㠠┸銂룤袁胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㈳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨馃菣뢂菣ꮂ菣邃菣벃菣⢈㜱洱Ⱨ〠㐮ㄸ浭汯誏臣ㆳ┰菣ꦃ苣Ꚃ菣ꮂ菣鲃菣꺁敍䡏ㄨ洵⥌룤꺁럦袐觧銂㤲駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀苣ꦃ苣袃菣莃菣銂敍䡏臣鞴뗦鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣讂臣膀ⵎ㉛⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣嶫㌭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉㐹杭‬㤸⤥苣躸臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†䥄䕐⡁⸰ㄱ䱭‬⸰㌶洲潭⥬苣膀ⴱ㑛꾂菣궃㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ龮雦设⤲ㄨ㜲杭‬⸰㈳洰潭⥬迥뎁룤風苣龃菣⢳㈹杭‬⸰ㄴ洶潭⥬臣꒮룦꺁䡔⡆〱䱭릒详뢇뿦늶臣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣㊒㔮韦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꢁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰鯧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣붊蟥鞁ㄨ韃膀郥辂臣龁鳦龩菩蚈苣뺹蟧閁臣⢛慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢颃苣떂菣讁苣趆뗧뚙賥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾敍䡏ㄨ〰〺臣覂㔹㔺ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣���ꮁ臣醁苣ꢁ胣ㆁ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ㉛⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣嶫㌭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉㈹杭‬㤴⤥苣躸臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥궸臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꮁ苣誂蟥蚐臣膀敍䡏䔯佴捁臣覂蛥邵駦隌臣讂臣膀菣뾂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㈳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤㦋覼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴ㑻嬭㐨ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㈳㰵愯㰾䐯噉ਾ ㄠ嬭ⴴ苣궃菣ⶭⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫㈭⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣⢫껥붖뻤㊋⠩〲洰Ⱨ〠㔮㐰浭汯膀ⴴ⡛ⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ閃苣讃菣鲃菣뎃藩⢸㠱洶Ⱨ〠㘮㔵浭汯膀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨灰⥦㈨洹Ⱨ〠〮㔳洵潭⥬胣誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲䴲‬洳⥌臣ㆮ㐬뢂苣궂苣뎃㈨洰⥌룤꺁럦袐觧銂ꫧꂴ룤ꞁ芙雩蒂뗦鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣캁㲗畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾臣貸蟩鞁胣뒰鯧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㤨韃ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣⢛慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥⡈〱㨰讁苣㦉⸹㔷〺㈮⤵臣뚺鯩馁苣ꊂ菣龃菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁胣ꆬ臣ꞁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥⡈〱㨰讁苣㦉㨸⤲臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥⽈菣궂苣뎃臣覂蛥邵駦隌臣讂臣膀ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛笭ⴴ⡛ⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ閃苣讃菣綫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣⢼㌹杭‬ㄳ⤥苣躸臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†䡃猼扵砠汭���樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥궸臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꮁ苣誂蟥蚐臣膀敍䡏䔯佴捁臣覂蛥邵駦隌臣讂臣膀菣뾂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㈳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤㦋覼戼㹲㈊嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴹㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㜭㤬뢂菣覃菣ⶭ䠸鞃菣뎃㠭ꪂ菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㈳㰷愯㰾䐯噉ਾ 覲鳦隌㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸱〳朵‬⸹㐴浭汯銂胣璁牥⵴菣膃菣㒫笭㉛꾂菣궃㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴵ菣袃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼뇧붛觧놨藥讖곧㊬〰⼹㄰ㄸ㘹랏胣鶁臣讖ꓧ銂볥ꢔ臣袂苣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ鳦躘듧뢛臣蒵臣벾苣覼ㄨ〮㜴Ⱨ㈠㌮洶潭⥬迥뎁ⴲ苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ龮雦设⤲㘨㠰杭‬⸳㜰浭汯꺁껥ꦸ臣䒮䙍㜨洰⥌鋦貋蟦膿뛦ꮁ諥袁胣늩럦袐觧銂⸲ꖗ雩릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣龔臣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂苣麛迥鞁胣뺹蟧閁臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾敍䡏臣覂蛥邵駦隌臣讂臣膀整瑲隃菣ꮃⴴ孻ⴲ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴵ菣袃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈⸱㜲Ⱨ㠠┹銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㈳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨讃菣궃賥袐觧⢩〷洰Ⱨㄠㄮ洶潭⥬迥뎁〱醃菣뢂苣ꂃ苣벃菣뎃臣䶮佥⽈䡔⡆〷䱭ㄺ洵⥌룤꺁럦袐觧銂芙雩뒰듧隌臣龁胣늩迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣뮂菣ꒂ菣醃菣覃苣䶒佥誏臣䎳㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ듦蒵臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥讁苣趆뗧뚙賥馁苣ꢁ胣璁牥⵴菣膃菣㒫笭㕛ꊂ菣躃㈭嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㐭钃菣龃苣讃菣嶫苣龃菣綎ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㘨㈲杭‬㐹⤥苣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯���胣㲑䐯噉ਾ†ⰱ✱ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꒂ菣肃苣벃菣⢫㠶洹Ⱨ㐠㈮洵潭⥬苣膀룤風苣龃菣⢳㐲洴Ⱨ〠㐮㔲浭汯꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳㔲䱭뚺뛦ꮁ諥袁胣늩럦袐觧銂ꫧꂴ룤ꞁ⸴芙雩蒂뗦鞁臣芀뿨ꂊ臣ㆮㄬⴧ苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ㘨㤸杭‬⸴㔲浭汯銂諥袁胣늩럦袐觧銂臣覂臣ㆫ⸷芙雩蒂뗦鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뒰臣貸蟩鞁臣芀铧颁臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾敍䡏ㄨ〰〺臣覂㜹㌺ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣璁牥⵴菣膃菣㒫嬭ⴲ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴸ苣궂苣ⶽⰷⴸ苣銃菣궃㤭ⵈ菣ꪃ菣ⶳⴹ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㜱洶Ⱨ㘠┹銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㌳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨ꮂ菣邃菣벃菣⢈㔱洰Ⱨ〠㈮〵浭汯銂臩낉臣咮䅆㐨䱭ꢁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㐨洰⥌룤ꞁ껥ꦸ臣㊧駦鎖迥鲿臣鮁胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣袂苣ꚇ郧馁苣ꢁ胣㊁嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㤭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰷⴹ苣銃菣궃㠭ⵈ菣ꪃ菣ⶳⴸ苣뎃㤨洶Ⱨ㜠┷銂룤袁胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 覲鳦隌㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾ㄲ洷Ⱨㄠ㔮洷潭⥬苣膀룤風苣龃菣⢳㜸杭‬⸰㜱洴潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〵䱭꺁뛨뎟돦ꚇ郧뢇뿦늶臣ꂊ臣龁胣늩럦袐觧銂莄臣랆跥鞁胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉⸰㘰䱭‬⸰㜷洵潭⥬苣뒻諥鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ苣뺔뷧鞁臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀芙雩릒详鞁臣芀냦銂諥袁胣뢛苣蚈鯩鞁胣뒰鯧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣⢟쌱⦗胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ臣䶫佥銂諥袁臣袲껦ꦉ苣뚺臣鞁胣늩뫦늶苣뺹蟧閁臣⢛慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뫦銪苣꒙軥鞁臣芀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥讁苣趆뗧뚙賥馁苣ꢁ胣㊁嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴹㅛ���菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㜭㤬뢂菣覃菣ⶭ䠸鞃菣뎃㠭ꪂ菣⢳㠴杭‬㠴⤥苣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设㜹볯㲉牢ਾⴲ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㤭嬭ⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㐭钃菣ꪃ苣讃菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩䠹鞃菣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†整瑲隃菣ꮃⴴ孻ⴵ苣龃菣ⶎⴲ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㦋⤶㈨〵杭‬⸰㌴洵潭⥬胣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣鮃菣麃菣袃㔨䱭膀迥뎁⵰協칏⺗韎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸸洳Ⱨ〠〮㌴洶潭⥬臣랷郥ꦉ苣㦒ⴵ〱莄臣㎧駦鎖諥놆臣龁胣늩럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾敍䡏ㄨ〰〺臣覂㤹ㄺꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣璁牥⵴菣膃菣㒫嬭ⴲ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩䠹鞃菣뎃㤭ꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃ㄨ㌹杭‬㘷⤥苣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤風苣ꮃ菣麃菣袃ㄨ㔶杭‬⸰㠲洲潭⥬苣躁觥꺁䙔⡁洲⥌臣꒮룦꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ洰⥌룤ꞁ⸱芙雩趏뿥閁臣膀곦蒁臣产㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣袂苣ꚇ郧馁苣ꢁ胣㊁嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㤭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩䠹鞃菣뎃ㄨㄲ杭‬㠸⤥苣躸臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃〨〮洸ⱌㄠ〮洳潭⥬苣膀룤風苣龃菣⢳〱洲Ⱨ〠㈮ㄱ浭汯誏臣覲鳦隌㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㘲洳Ⱨㄠ㤮洰潭⥬臣ギ蓢꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ洰⥌룤꺁럦袐觧ꮁ믦ꂊ臣龁胣늩럦袐觧銂铦꺽臣ꚁ껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣㖁駦鎖鋦貋臣龁胣뒰苣ꂊ臣膀鯧銂裥ꊛ臣膀냦뢛���䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣⢛慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥讁苣趆뗧뚙賥馁苣ꢁ胣㊁嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴹㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㤭ⵈ菣ꪃ菣⢳〱洵Ⱨ㠠┸銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤㦋覼戼㹲㔊嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴳㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴷ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㌭ⵈㅛ㈬㌬袃菣ꊂ苣궃㑛㔬搭钃菣龃苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†慎低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲⸰䴵‬⸱洷⥌苣膀整瑲隃菣ꮃⴴ孻ⴵ苣龃菣ⶎⴲ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㦋⤶㈨〵杭‬⸰㌴洵潭⥬臣ギ蓢꺁韎䅏⽣韎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏㨲ⰱㄠ洲⥌臣릒详뢇뿦늶臣뒻諥鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ苣を蓢ꞁ⸱芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾臣貸蟩鞁臣芀铧颁臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾迥뎁䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ胩骶髧ꮁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁苣ꢁ胣璁牥⵴菣膃菣㒫嬭ⴵ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㜭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩䠳嬭ⰱⰲ崳菣ꪃ苣뺂菣宭ⰴⴵ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㤱洲Ⱨ㜠┵銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㌳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨ꮂ菣邃菣벃菣⢈㔱洸Ⱨ〠㈮〷浭汯銂胣躁觥꺁䙔⡁洲⥌臣䎨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〱䱭궸臣꒮룦ꞁ芙雩趏뿥閁臣膀곦蒁臣产㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣袂苣ꚇ郧馁苣ꢁ胣㖁嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴷ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㌭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩䠳嬭ⰱⰲ崳菣ꪃ苣뺂菣宭ⰴⴵ嵤菣ꪃ菣뢂菣⢳ㄱ洲Ⱨ㠠┵銂룤袁胣���苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㌳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉⸰㤰䱭‬⸱㘱浭汯銂胣誸꣨ꊂ菣뎃ㄨ㜰杭‬⸰㈲洰潭⥬迥뎁닧ꮜ賥䮖猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨㐷杭‬⸱㠹浭汯꺁莄臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〱䱭궸臣랷郥ꦉ臣뒻諥鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣뺔뷧鞁臣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀㘱㔮駦鎖鋦貋臣龁胣뒰苣ꂊ臣膀鯧銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ諦몇臣龁ㄨ韃芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂매ꖇ臣鮁丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾敍䡏臣覂蛥邵駦隌臣讂臣膀ⴵ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㌭嬭ⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㐭钃菣ꪃ苣讃菣嶫㜭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩䠳嬭ⰱⰲ崳菣ꪃ苣뺂菣宭ⰴⴵ嵤菣ꪃ菣뢂菣⢳〱洸Ⱨ㠠┷銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㌳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤㦋覼戼㹲上嬭ⴲ笨ⴴ㙛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴴ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣궃㍛㐬搭钃菣龃苣뎃ㄭꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣讃菣綫苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣嶫中丬뢂菣膃菣ꊂ菣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†⸰ㄴ⡧⸰㐸浭汯꺁ⴶ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㐭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴱ㐨钃菣ꪃ苣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣궃㍛㐬搭钃菣龃苣뎃龮雦设⤸迥뎁⸰㜲⡧洲潭⥬臣䒮偉䅅臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵궸臣랷郥ꦉ苣ⶒ㔱蓢ꮁ蛥뒍臣膀〲洰⡧⸱洲潭⥬臣㊮꾂菣궃苣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣ꂊ臣龁胣늩럦袐觧銂铦꺽臣ꚁ芙雩讁臣ꚁ莄臣ꞁ룦膂胣뒰苣ꂊ臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾瑅䅏⡣㨱⤱臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣讂臣膀ㄲ洶⡧迥螎㔴⤥臣㚮嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴴ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ嬭ⴱ鎃菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃���뢂菣ꮃⵝ䠱钃菣뺂菣宭ⰳⴴ嵤菣ꪃ菣뢂菣銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㐳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨鎃菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉㐱洰Ⱨ〠㈮㌴浭汯꺁〱洰꺁䡔꺁蟦膿뛦銂胣ㆁ洰꺁〴뢂菣膃菣ꊂ菣뎃냦뚺뛦ꮁ苣誂蟥蚐臣讂臣膀胩躘臣뚺뛦銂룤袁臣芀〱裥貾胣늩럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀䡔銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣讂臣膀㐱洰⡧迥螎㌹⤥臣亮嬭ⴲ笨ⴴ㙛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴴ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣궃㍛㐬搭钃菣龃苣뎃ㄭꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣讃菣綫苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣嶫中丬뢂菣膃菣ꊂ菣뎃苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㐳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貺菣뾂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ㆋ〰볯㲉牢ਾⵎ㔨笭㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫苣龃菣綎㈭钃菣뢂菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾ 吠䙈㔨䱭궸臣ギ㘮㈵⡧⸴㤶浭汯꺁ⴲ苣龃菣ⶎⴵ菣袃菣钃菣뢂菣ꮁ胣㎁㔮䱭臣ギ蓢꺁慎䵈卄㈨꺁䡔뚺뛦⦲苣ꂊ臣龁胣㊂蚈뻥膀⸱㠰朵㐨㤮洷潭⥬臣貺苧뢅苣ⶸ整瑲隃菣ꮃ臣咮䙈㘨䱭뚺뛦銂諥袁胣늩럦袐觧銂룤ꦙ껥ꦸ臣ꞁ苣ꎁ臣誂臣ꦸ苣龁胣뒰苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣䖒佴捁쌨㒗ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣莿룧鞁臣芀菣궂苣뎃䔭佴捁㜨㌺ꮁ苣讂苣ꪃ苣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣め㘮㔹⡧迥螎㈶⤥臣璮牥⵴菣膃菣ⶫⴵ菣袃菣钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃苣馩觨覲鳦ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㐳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 吠䙈䴭佥⡈㘱䱭‬㨱⤱룤꺁⸰ㄳ朴ㄨ㌮洱潭⥬臣誸꣨讃菣궃賥袐觧ꮁ胣め㐮〶꺁〱倥⽤銂諥袁胣늩럦袐觧銂냦ꂴ룤⢋〴湩䠯⥧ㄨ㔳㈮偫⥡臣㒧駦鎖鋦貋臣龁胣늩迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣䶁佥ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣讂臣膀⸰㜲朷躏軧㦇┹꺁整瑲隃菣ꮃⴵ苣龃菣钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣銂駧늉닧ꮜ臣鞁臣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†���⡆洳⥌룤꺁⸰㜲朷ㄨ㌮洳潭⥬臣誸꣨ꊂ菣躃賥袐觧ꮁ胣め㘮洱꺁⵮菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣⢠⸲䴵菣궂苣뎃뫦늶銂諥袁胣늩럦袐觧銂〱裥鎖鋦貋臣龁胣もㄮ㘷⡧⸰㐴浭汯꺁ⴱ㑛꾂菣궃㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ臣咮韎⡆洵⥌뫦늶苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣늩迥鲿럦袐觧銂藩뢅臣궸鋥鞁胣뒰臣貸蟩鞁胣䖁佴捁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦誏臣亳㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣颃苣떂菣ⶳ瑅䅏⡣㨷⤳臣膀곦蒁臣䎧㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ瑅䅏⡣㨳⤱臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣讂臣膀⸰㌰朳躏軧ㆇ┳꺁整瑲隃菣ꮃⴵ孻ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꪃ苣讃菣ꮂ菣邃菣벃菣銂룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洳⥌룤꺁⸰㌰朳〨〮洶潭⥬臣誸꣨ꮂ菣邃菣벃菣ꮁ胣めㄮ䱭ㄨ㌮洰潭⥬臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂諥袁胣늩럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵誏臣亳㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾뒰뫦늶臣貸蟩鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䖒佴⽈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣覂蛥邵駦隌臣讂臣膀⸰㄰㌳⡧迥螎㤴⤥臣亮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⰲⴵ菣ꪃ苣뎃苣ꊂ菣뎃苣뚌觨覲鳦ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㐳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 钃菣뢂菣⢳洱⥌룤꺁㘸杭〨ㄮ洸潭⥬臣誸꣨ꊂ菣뎃臣膀㜱볎⡌⸰㈲浭汯꺁菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣㖒莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢뫦늶苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂瑅䅏⡣韃⤴臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂���뮎臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾瑅䅏⡣㨱⤱臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣讂臣膀〵杭躏軧㖇┱꺁ⵎ㔨笭㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫苣龃菣綎㈭钃菣뢂菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设〱覼戼㹲上⠭ⴵ孻ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꪃ苣讃菣⦫中ꆃ菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䡔⡆洵⥌룤꺁⸰㔶朲㐨㘮洹潭⥬臣㊮ꊂ菣躃㔭讃菣궃菣ꪃ苣뎃臣膀⸳洵꺁莄臣亮䡡䑍⡓䴲臣咮䙈뫦늶銂諥袁臣芀〲裥貾胣ㆁ〮㔸⡧⸴㜹浭汯꺁뫤궂藩뢂琭牥⵴菣膃菣꺁䡔⡆洶⥌뫦늶苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣肸駦꒮룦뺁臣蚂臣辁苣ꢁ룦膂臣芀냦銂諥袁胣늩럦袐觧銂瑅䅏⡣韃⤴臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣⢛慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뿦꺸臣龁胣颃苣떂菣ⶳ瑅䅏⡣㨷⤳臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣め㘮㔹⡧迥螎㈶⤥臣璮牥⵴菣膃菣㖫讃菣궃㈭钃菣뢂菣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃苣馩觨覲鳦ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㔳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 〠蓢꺁䵄⡆洶⥌룤꺁⸰㜳朸ㄨ㔮洸潭⥬臣誸꣨讃菣궃賥袐觧ꮁ胣め〮㜶⡧⸲〸浭汯꺁菣袃菣Ꚃ菣銃菣ꪃ菣銂諥袁臣芀〲裥貾胣めㄮ洲⡌⸱㌹浭汯꺁菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣㊒駦鎖鋦貋臣龁胣뒰苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣䖒佴捁쌨㒗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣膀䴱䠠汃胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢뫦늶胣誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ胩骶髧ꮁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣莿룧馁苣ꢁ胣め㐮朰躏軧㦇┹꺁整瑲隃菣ꮃ菣膃菣⢫ⴵ菣袃菣ⶭⴲ菣ꪃ苣讃菣⦫苣ꮃ菣麃菣袃苣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†敍䡏㈨洵⥌룤꺁⸰〴⡧⸱㠵浭汯꺁룤風菣袃菣隌郥ꦉ臣膀⸰朴臣ㆮ┰摐䌯苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣뒰듧许㐨‰湩䠠���ㄨ㔳㈮偫⥡臣㒧駦鎖鋦貋臣龁胣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣龁뻥膀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧馁苣ꢁ胣め㌮朶躏軧㦇┷꺁整瑲隃菣ꮃⴵ苣龃菣ⶎⴲ菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⢫菣膃菣⦫苣ꮃ菣麃菣袃苣蒻觨릲臣鞁臣躸臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†䡔⡆洳⥌룤꺁⸰㔳朶ㄨ㔮洳潭⥬臣誸꣨ꊂ菣뎃臣膀⸰〷䱭臣溮隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ㈨㔮颃苣떂菣뚺뛦⦲苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣㆒蚈雩릒详鞁臣芀⸰ㄲ⡧⸰㈵浭汯꺁ⴱ㑛꾂菣궃㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ臣咮韎⡆洵⥌뫦늶苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꞁ룤貒臣膀냦ꞁ룥袇臣膀瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰迥뎁䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣龔裦ꦉ臣랷郥ꦉ苣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䔯佴捁㌨ㄺꞁ뫦ꊛ臣讂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀⸰㜰朵躏軧ㆇ┳꺁整瑲隃菣ꮃⴵ孻ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꪃ苣讃菣⢫菣膃菣⦫苣ꮃ菣麃菣袃苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洳⥌룤꺁⸰㜰〵⡧⸰㌱浭汯꺁룤風苣ꮃ菣麃菣袃臣膀⸰洱⡌⸱〳浭汯꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣㖒駦鎖鋦貋臣龁胣䎂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ룥袇臣龁뻥膀ꧨ랷郥ꦉ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢誏臣亳㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣袂苣ꚇ郧鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䖒佴⽈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣覂蛥邵駦隌臣讂臣膀⸰㐰㈷⡧迥螎㔷⤥臣亮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ⴾ菣膃菣ⶫⰲⴵ菣ꪃ苣뎃苣ꊂ菣뎃苣躸臣龁胣㲂���ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†莄臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洲⥌룤꺁〳杭〨〮洶潭⥬臣誸꣨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꮁ胣め〮洱⡌⸰㜰浭汯꺁瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢銂諥袁胣ㆁ蚈뻥ꮁ층䲼〨〮洶潭⥬臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣銂諥袁胣늩럦袐觧銂芙雩릒详鞁臣芀냦銂諥袁胣늩럦袐觧銂瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣肜裥ꮁ菣궂苣뎃䔯佴捁ㄨㄺꞁ胣ꆬ臣ꞁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䔯佴捁ㄨㄺꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁苣ꢁ胣め〮㤱⡧迥螎㔵⤥臣亮⠭ⴵ孻ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꪃ苣讃菣⦫中ꆃ菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣붙觨覲鳦ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㔳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤ㆋ㈰†铧ꦉ듦Ꞁ볯㲉牢ਾ볯䆈颍鯩閁苣龁藩ꂴ臣뮘껥覼戼㹲 꾂菣릂⁉䥐궂菣벃苣떅듧炠ㄱ츰⾴㡰膀ㅰ〱뇎瀯㔸胣誏臣炳ㄱ츰⾲㡰銂飩뎮臣讂菨鮊臣ꊖ臣ꚁ賥袐觧銂ꧨꆾ臣龁胣もㄮ볎꺁臩鶼귥蒵臣鮏臣떅듧膀〱볎꺁ⵌ뇎鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣躃苣袃菣ꮃ胣誏臣㊳芄돨궂菣벃苣ꦷꇨ늶볯㒈洰꺁牔獩䠭汃‬䡰㜠㐮‬〲洰꺁慎汃‬洱꺁䑅䅔볯銂郥뾁胣뺯藧ꢁ臣ꚁ臣䒮卍꺁臣銂郥肂臣膀迥꾁䵄体룤꺁ꋨ鎨賥袐觧袼鳦芵䵄体뿦ꚺ臣ㆯ볯ꞁ臣讂볯銂郥肂迥鲿럦袐觧銂胣䆁偔菣莃苣릂볯㖈䵭臣䶮䍧㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀〱츰䶼臣䆮偔胣誏臣コㄮ볎꺁칛㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰嵐呁覼臣뮷諥ꮁ苣誂듦Ꞁ賥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ䴱䠠汃臣뮷諥ꮁ苣誂臥ꊭ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣㊁껦躚臣讉ꃩ銂裥ꢔ臣ꚁ蓨ꪳ苣붊蟥鞁臣芀鳦鶈臣膀〲츰䲼臣꾂菣궃菣ꮃ菣⾠菣뾂菣벃菣⢫㨱⤱苣ꂊ臣膀뫤뢛臣趏뿥ꦉ苣랷郥鞁胣ꆰ跥ꮁ臩莿裥ꊛ臣膀蓧龩鯧銂駩蒁臣莻ꏦ鞁臣芀臣꺁뻥ꞁ胣㢁츰䲼臣ꆃ苣躃菣ꮃ䠺汃ㄨㄺ銂諥袁胣貐臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣芀곦蒁臣膀鳦龩鯧⢸〷볎⥌苣薸뗦ꪁ⸱洶꺁菣ꖃ菣隃臣뮧臣膀迥鲿觧銂諥놆臣骁臣㎫蚈雩厓数摥慶銂裥ꢔ臣ꚁ매ꖇ臣鮁臣芀迥鲿觧銂䱔鞃菣벃菣⢈敍捲뺤ꏨ⦽臣릂菣莃菣ꎂ菣낂臣膀菣궃菣躃菣ꮃㄭ㈺䴠藩뢅ㄨ㨳⤷룤ꞁ芙雩閱雩鞁臣芀곦蒁臣膀䱔鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣���뺹蟧閁臣膀菣릂菣ꦂ苣ꆃ菣뢂菣벃匨潴浲浬条牥‬流牥桳浡ꓧ붣銂裥ꢔ臣ꚁ껥辇臣龁胣蒐ꋨ鎨賥袐觧ꮁ臣蒁臣㦦꣧꺁賥袐觧莿뫥銂裥ꢔ臣ꚁ胣鶁臣䦮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥銂룦骮臣龁胣蒐껥鎨苣㊒鯥龮雦鞁胣뎹鷥䦇㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥銂鳦躘듧뢛臣뾽铧馁苣芀뗧鲞苣ꢡꮁ臣ꢁ苣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯䊈내菨邈闩뮘껥覼戼㹲 ㈠꣧꺁裥龜뛧ꎻ菣袃듧麃돧膀婎㕂迥뎁婎噏⠹慍獲慨汬苣꺁雦꺌湏潣⹬删獥‮〲㐰‬㐱‬㤲⤷臣뺯臣ꚁ胣隌郥ꦉ苣閩뻤鞁臣芀듧麃苣䦒協鿥난볯ꒂ菣릂菣뎃胣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣膀苣것菣ꒂ菣膀迥뎁薼苣랂菨邅ꇨ薸苣鲣臣龁뇎뿤뺣鳦辰뿥袠鿥난볯궸臣邈闩閁臣膀㘹苣Ꞃ菣蒵맧릟ꓩ鞃菣벃菣궸┵㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀┵佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣誏臣㦳┰㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺁鯩늛냦许臣邈闩閁臣龁胣讀胣꺁苣Ꞃ菣꾁㔱츰䲼臣鎽ꧧ궸臣㖫〰ㄭ〬〰듧麃볯邈闩龀뫥ꮁ苣讂볯銂郥鎂臣蒁臣芀賥袐觧銂胣ㆁ趀뿦ꚺ苣蚃菣鞃臣肜ꓥ㊧츰䶼臣ꞁ諥袁胣鞃菣벃菣銂ꖗ雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰ⵈ菣龃苣뎃苣肜뻥꺁芙雩ꮁ苣龁苣ꂊ臣龁胣내菨銂軦随臣膀迥誂뻨뺁苣龁铦蒰菨銂룦骮臣龁胣螤闦꺁꿥ꞅꧨ首臣ꢁ苣ꮁ胣蒐賥袐觧閊룤辇臣貺胩꺁ꧨ首苣蚈黦鞁臣芀菣벃苣꾁鳦辰뫤鞹돦ꮁ苣誂胣禁㴠礠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾⼼畳㹢⬠愠㱥畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢戭㱸猯灵꺁뷥꺁賦낕雩낕臣閃苣莃菣ꎂ菣낂臣袼볥궸胣禁臣뺔냥붃臣芁苣袼菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃臣뺯臣ꚁꏨꎭ臣膀꿥ꞅ臣ㆮ〰ꮁꛨ베賥閁苣ꚁ臣讂볯膀꾁铦蒰럧辇臣芁苣膀㱹畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰰猯扵膀膀迥뎁꾁ꓥ낕臣芁苣覼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵䠾膃菣뢂菣莿뫥銂〵볯躽룤閁臣讂賥袐觧莿뫥ꢁ臣ꚁ䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꒀ苣骮뻧鞁臣芀뗧鲞苣ꢡꮁ臣ꢁ苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㔳㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设〱″겖郧蒚껥骮胦覼戼㹲 ㈠⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴱ㑛嬭ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯貀苣ꮃ菣뎃苣龃菣趀胣龮雦设覼迥뎁ⴱ㑛⠭ⴴ苣뮂菣ꮃㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂���ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣袼胣ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣膀곦麷觧놨곧ㆬ㘸㘴㔶迥誏臣붛髩겅雩견〲㘰〯㔹〹랏볯꺁雨蚐髧覮껥Ꞁ苣膀菣袃臣股볦궸臣膀㜳蓢ꞁ〲駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀ꧨ릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣膀ꧨꮂ菣鲃苣떂菣覃臣钯臣ꚁ趀苣薶臣覮껥Ꞁ臣鞢諥銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨꺁껥붖뻤꾁胣릉꣨讫뇦閁苣龁껥붖藦颧苣ꒁ臣誂胣讁臣ꦈ铧馁苣릖돦꺁껥ꢅ臣讖ꓧ誏臣風볨銂뷥궥胨ꮁ룤袁苣龁苣ꮁ迦鮾臣貂胣겜飦내鯦꺁雩몤蛥릮臣蒯鯥銂駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣鎽ꗦ薀臣躘苣讁臣릔觨꾁胣ꖻ룤꺁ꯨ花ꃩ꺁꿧늛蛥ꮁ臣讂苣꺁臣馁苣芀鳦躘듧뢛臣閼铧閁苣龁藥誈ꇨꦉ胣릉꣨膀迥뎁觧놨蟥颡臣膀臣꺁苣蚁臣誈ꇨꦉ胣릉꣨膀迥꾁觧놨蟥颡臣鶁苣麁苣貁볥ꢔ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁뻨뺁苣讂臣랅뷤蒚臣ꒁ胥ꖈ臣몤臣貂苣讁臣袂臣ꮁ胣閼铧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣벾臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀맥邈㌲맥ㆴ袜㤲韦⢥〲ㄱㄮ⸲㤲㰩䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣讫뇦薠볯銼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许꣨讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ胣誏臣鶁臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ胣袏臣㊯꣧ꖻ룤꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ볯ꚸ臣ꮁ臣꺁賥겖臣鞁臣놨껥鞁뻥讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ胣뒰鋥ꦉ胣誏臣鞃菣覃菣莃苣骼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴱ㑛嬭ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛嬭ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑻⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴶ㑛⠭菣讃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⵽䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴱ㑛笭ⴴ⡛ⴳ苣궃菣鞃菣钃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾ笨ⴴ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫苣ꮃ菣讃菣⦫中丬뢂菣膃菣ꆃ菣���ꮃ苣龃菣鮼戼㹲上嬭ⴲ笨ⴴ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣嶫中丬뢂菣膃菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾⵎ㍛⠭㑻嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ鞃菣钃菣嶫中丬뢂菣膃菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㐨⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴶ㑻嬭㐨ꊃ菣鮃菣讃菣ꆃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ⵽ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴶ㐨笭㉛⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃꢂ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ⵽ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴶ㐨笭㍛⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ鞃菣钃菣嶫苣ꮃ菣讃菣綫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴ㐨笭⡛ⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮃꆃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ⵽ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴ㐨笭㉛⠭ⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮃꢂ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ⵽ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔮袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴ㐨笭㍛⠭ⴴ菣膃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ鞃菣钃菣嶫苣ꮃ菣讃菣綫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛嬭ⴴ笨㑛⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃꆃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴ㑛⠭㉻嬭ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫苣膃菣綫苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛嬭ⴴ笨ⴳ㑛⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ鞃菣钃菣綫苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⵎㅻ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱ���ⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴴ菣骃菣뢂菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲上笭ⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫㐭钃菣ꪃ苣讃菣綫中ꆃ菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾⵎ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫中嬭ⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㐭钃菣ꪃ苣讃菣嶫苣龃菣鮼戼㹲上嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ菣膃菣ⶫⵎㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃꊂ菣뎃볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛嬭ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴶ苣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲上嬭ⴲ笨ⴴ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꪃ苣讃菣綫苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣嶫中丬뢂菣膃菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛嬭ⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㌭钃菣ꪃ苣讃菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷㑛笭ㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃꪂ苣랂⵽ⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲上猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⰾ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ苣ꆃ菣ꮃ中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰嬭ⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㌭钃菣ꪃ苣讃菣嶫ㄭ㌬鞃菣醃菣뢂苣龃菣鮼戼㹲㐊嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⵎㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴳ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫中嬭ⴳ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫菣궃菣ꮃⵝⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣龃菣鮼戼㹲上猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⰾ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰���⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ苣ꆃ菣ꮃ中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰嬭ⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㐭钃菣ꪃ苣讃菣嶫ㄭ㌬鞃菣醃菣뢂苣龃菣鮼戼㹲㐊嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⵎㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫中嬭ⴳ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫菣궃菣ꮃⵝⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣龃菣鮼戼㹲㐊嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⵎ㍻嬭ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫菣궃菣ꮃ⵽ⵎㅛ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩ⴴ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾⵎ⡻匳⴩ⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫菣骃菣뢂菣ꮃ⵽ⵎ㍛⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣궃菣ꮃꆃ苣뎃릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾⵎ㉛⠭㑻嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꢂ菣ꮃⵝⱎⵎ苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㘭⠭ⴴ孻ⴲㄨ钃菣ꪃ苣讃菣⦫苣膃菣嶫苣ꮃ菣讃菣綫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲㈊笭ⴴ㉛⠭㑻嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꢂ菣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮃꢂ苣躃菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫ㄭ嬭ⴴ㐨笭㉛⠭䠱ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣⦫苣膃菣嶫苣ꮃ菣讃菣綫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㘭⠭ⴴ孻ⴲ㈨钃菣뢂菣ꮃꢂ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ⵽ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑛⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴶ㐨笭㉛⠭ⴴ菣ꪃ苣讃菣⦫苣膃菣嶫苣ꮃ菣讃菣綫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ笭ⴴ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫㘭嬭ⴴ㌨钃菣뢂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣綫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲上笭ⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫㐭钃菣ꪃ苣讃菣綫㈭⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣���覃볯㲛牢ਾⵎㅻ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴴ菣骃菣뢂菣ꮃ⵽ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⵎ菣膃菣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲上笭ⴴ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲上笭ⴴ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⵎ菣膃菣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲上笭ⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫㌭ꊂ苣膃苣讃菣綫㈭⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾⵎㅻ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴳ苣벂菣뢂菣ꮃ⵽ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⵎ菣膃菣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲袃菣뎃苣ⶹⵎ㐨笭㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫苣龃菣綎苣꾂菣颃苣랂菣⦫菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ苣릂中⠭ⴴ孻ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃랂苣궃菣궂苣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲上⠭ㅻ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴴ菣骃菣뢂菣ꮃꆃ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲上⠭ㅻ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴳ菣骃菣뢂菣ꮃꆃ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲㐊嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⵎ孻ⴱꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㐭钃菣ꪃ苣讃菣嶫菣膃菣綫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣龃菣鮼戼㹲上嬭ⴲ笨ⴴ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꢂ菣ꮃⵝⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲上嬭ⴲ笨ⴴ㑛嬭ⴶ苣龃菣ⶎⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣���中丬뢂菣膃菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㑻嬭ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㘭蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠲钃菣뎃㐭ꒂ菣ⶫⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⵽䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ볯㲛牢ਾⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ㐨⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⴶ㑻嬭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩苣ꮃ菣讃菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲上笭ⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫㐭钃菣ꪃ苣讃菣綫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾⵎㅻ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴳ苣벂菣뢂菣ꮃ⡽菣ꪃ菣ꮃ苣궃ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲㐊嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲ㄊ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ㐭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲ㄊ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ菣膃菣ⶫⴴ菣骃菣뢂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫中嬭ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃⵝⴴ菣骃菣뢂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾⴱ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫中ꆃ菣ꮃ㌭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲ㄊ嬭ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ㉛⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣嶫㌭钃菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲㈊⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭ嬭ⴴ㑻嬭㐨ꆃ菣ꮃㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣鮼戼㹲上⠭ⴵ孻ⴴ㉛⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꮃㄭꒂ菣嶫㘭⠭ⴴ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ⴩ⰱⰳⴵ菣ꪃ苣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃⵽ⴲ菣ꪃ苣讃菣⦫菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾⵎ㔨笭㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣���鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫苣龃菣綎㈭钃菣뢂菣ꮃ⴩ⵎ菣膃菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼迥뎁戼㹲上笭ⴴ㑛嬭ⴲ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ⶫⴱ苣ꮃⵝⴶ㐨ꊃ菣鮃菣讃菣⦫ㄭ㌬㔬袃菣ꊂ苣뎃㈭ꒂ菣嶫菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣것菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ戼㹲ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㜳㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㜳㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㤱㌸琮晩㸢〲㈱㈵㤱㌸琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲ㄲ㠹⸳楴≦㈾㄰㔲ㄲ㠹⸳楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ