(57)【要約】  溶解度が小さな活性医薬成分（“API”）を含む医薬懸濁液を製造する方法であって、（a）カルボキシ含有ビニルポリマーと溶媒を含む第1の溶液を調製し；（b）第1の溶液に、溶媒に溶けるAPIの化合物を高剪断混合条件下で添加し、約5分間〜約5時間の時間にわたって混合することにより、カルボキシ含有ビニルポリマーを含む組成物にAPIの粒子を懸濁させた懸濁液を製造する操作を含んでいて；その懸濁液に含まれるAPIの濃度が、溶媒へのそのAPIの溶解度よりも大きい方法。本発明により、このような方法で製造された懸濁液も提供される。
2012521432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解度が小さな活性医薬成分（“API”）を含む医薬懸濁液を製造する方法であって、
（a）カルボキシ含有ビニルポリマーと溶媒を含む第1の溶液を調製し；
（b）前記第1の溶液に、前記溶媒に溶けるAPIの化合物を高剪断混合条件下で添加し、約5分間〜約5時間の時間にわたって混合することにより、前記カルボキシ含有ビニルポリマーを含む組成物に前記APIの粒子を懸濁させた懸濁液を製造する操作を含んでいて；前記懸濁液に含まれる前記APIの濃度が、前記溶媒へのそのAPIの溶解度よりも大きい方法。
【請求項２】
前記カルボキシ含有ビニルポリマーが、架橋したポリアクリル酸ポリマーを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記カルボキシ含有ビニルポリマーが、最終懸濁液の0.01〜約10質量％の量で存在している、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記懸濁液に含まれる前記APIの粒子が、約1〜約4μmの範囲の平均粒径と、約3〜約7μmの範囲のD90を持つ、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記懸濁液が、約500〜約3000cp（またはmPa秒）の範囲の粘性率を持つ、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記APIの選択を、抗炎症剤、抗生剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、これらの組み合わせ、これらの混合物からなるグループの中から行なう、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記懸濁液が、約5〜8の範囲のpHを持つ、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記高剪断混合条件を、混合装置によって約500〜約2000rpmの範囲の回転速度で実現する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
溶解度が小さな材料を含む懸濁液を製造する方法であって、
（a）溶解度が小さな前記材料とその化合物以外の望む諸成分を溶媒の中に所定量含む第1の溶液を調製し；
（b）高剪断混合条件下で、前記第1の溶液に、望む量のカルボキシ含有ビニルポリマーを、そのポリマーが実質的に完全に溶けるまで添加し；
（c）前記第1の溶液のpHを所定のpH値に調節し；
（d）溶解度が小さな前記材料の化合物の所定量を、高剪断混合条件下で混合を続けながら前記第1の溶液に添加することにより、溶解度が小さなその材料の粒子を含む懸濁液を製造する操作を含んでいて；
前記化合物が前記溶媒に溶け、前記懸濁液に含まれる前記材料の濃度が、その材料の前記溶媒への溶解度よりも大きい方法。
【請求項１０】
前記溶媒が水を含んでいて、前記カルボキシ含有ビニルポリマーが、架橋したポリアクリル酸ポリマーを含んでいて、前記高剪断混合条件が、約500〜200rpmで作動する混合装置によって実現され、pHが約5〜約8の範囲であり、前記粒子が、約1〜約4μmの範囲の平均粒径と、約3〜約7μmの範囲のD90を持つ、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
請求項1に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項１２】
請求項2に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項１３】
請求項3に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項１４】
請求項4に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項１５】
請求項5に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項１６】
請求項6に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項１７】
請求項7に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項１８】
請求項8に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項１９】
請求項9に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【請求項２０】
請求項10に記載の方法によって製造された、溶解度が小さなAPIの粒子を含む懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、2009年3月24日に出願された仮特許出願第61/162,694号の恩恵を主張するものであり、参考としてこの明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、溶解度が小さな材料の懸濁液を調製する方法に関する。本発明は、そのような方法によって調製される懸濁液にも関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの用途において、大量の材料を標的に送達することが望ましい場合がしばしばある。例えば医薬技術では、疾患を効果的に治療するため十分に多い投与量の活性成分が標的組織に送達されることが一般に必要とされる。このような十分な投与量は、製剤に含まれる十分に大きな濃度の活性成分を通じて短時間で実現するか、より低い濃度を長い時間かけて持続送達することによって実現できる。
【０００４】
多くの活性医薬成分（“API”）は、一般に使用されている媒体（例えば水性組成物）への溶解度が小さい。したがってそのようなAPIは、持続送達で十分に効果的な投与量を実現するため、そのAPIの粒子を含む懸濁液にされることがしばしばある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
溶解度が小さな材料を懸濁液にするには多くの問題がある。例えば1つの側面として、医薬懸濁液の効果は、APIの粒子サイズと関係している。典型的には、粒子がより小さくてサイズがより均一であるほど放出速度がより大きくてより一定になるため、より優れた医薬懸濁液が実現される。しかし小さな粒子を得るために固体APIを粉砕すると、温度が局所的に過剰に上昇して凝集する可能性がある。
【０００６】
物理的安定性が悪いことが、別の問題点である。粒子サイズの分布が広い集団の中のより大きな粒子は、懸濁液から沈殿する可能性があって容易には再び懸濁しないため、患者に投与したときに薬の投与量が変動することになって望ましくない。
【０００７】
したがって、溶解度が小さなAPIを含む改善された懸濁液を提供することが相変わらず必要とされている。また、改善された懸濁液を調製する方法として、従来法の問題の少なくともいくつかを回避する方法を提供することも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般に、本発明により、溶解度が小さな材料を含む懸濁液を調製する方法と、そのような方法で得られる懸濁液が提供される。
【０００９】
1つの特徴では、本発明により、溶解度が小さなAPIを含む医薬懸濁液を調製する方法と、そのような方法で得られる懸濁液が提供される。
【００１０】
別の特徴では、本発明により、溶解度が小さな眼科用APIを含む眼科用懸濁液を調製する方法と、そのような方法で得られる懸濁液が提供される。
【００１１】
さらに別の特徴では、本発明の眼科用懸濁液が、患者の目の組織におけるそのような眼科用APIの生物学的利用能を向上させる。
【００１２】
さらに別の特徴では、本発明の方法は、（a）カルボキシ含有ビニルポリマーと溶媒を含む第1の溶液を調製し；（b）第1の溶液に、溶媒に溶けるAPIの化合物を高剪断混合条件下で添加し、約5分間〜約5時間の時間にわたって混合することにより、カルボキシ含有ビニルポリマーを含む組成物にAPIの粒子を懸濁させた懸濁液を製造する操作を含んでいて；その懸濁液に含まれる前記APIの濃度が、溶媒へのそのAPIの溶解度よりも大きい方法を含んでいる。
【００１３】
別の特徴では、APIは眼科用APIである。
【００１４】
さらに別の特徴では、懸濁液は、局所投与可能な組成物である。
【００１５】
本発明の別の特徴と利点は、以下の詳細な説明と請求項から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
図1〜図3の凡例に現われる数字はロット番号を表わす。
【００１７】
【図１】本発明の方法によって製造されるベシフロキサシン懸濁液の液滴の質量が一定であることを示す。
【図２】本発明の方法によって製造されるベシフロキサシン懸濁液の個々の液滴に含まれる薬の量が一定であることを示しており、粒子が長い保管期間にわたって懸濁された状態に留まったことがわかる。
【図３】本発明の方法によって製造されるベシフロキサシン懸濁液の個々の液滴に含まれる薬の濃度の一様性を示しており、粒子が長い保管期間にわたって懸濁された状態に留まったことがわかる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
一般に、本発明により、溶解度が小さな材料を含む懸濁液を調製する方法と、そのような方法で得られる懸濁液が提供される。
【００１９】
この明細書では、“小さな溶解度”は、約25℃かつ約7のpHにおける水への溶解度が0.5mg/ml以下であることを意味する。
【００２０】
1つの特徴では、溶解度が小さなAPIを含む懸濁液を調製する方法と、そのような方法で得られる懸濁液が提供される。
【００２１】
別の特徴では、本発明の方法は、（a）カルボキシ含有ビニルポリマーと溶媒を含む第1の溶液を調製し；（b）第1の溶液に、溶媒に溶けるAPIの化合物を高剪断混合条件下で添加し、約5分間〜約5時間の時間にわたって混合することにより、カルボキシ含有ビニルポリマーを含む組成物にAPIの粒子を懸濁させた懸濁液を製造する操作を含んでいて；その懸濁液に含まれるAPIの濃度が、溶媒へのそのAPIの溶解度よりも大きい方法を含んでいる。一実施態様では、この化合物は、そのAPIの塩（例えば医薬として許容可能な塩）を含んでいる。別の一実施態様では、この化合物は、そのAPIの水和物を含んでいる。さらに別の一実施態様では、この化合物は、そのAPIの溶媒和物を含んでいる。
【００２２】
さらに別の特徴では、溶媒は水を含んでいる。
【００２３】
さらに別の特徴では、懸濁液に含まれるAPIの粒子は、約4μm以下（または約1〜約4μmの範囲）の平均粒径と、約7μm以下（または約3〜約7μmの範囲）のD90を持つ。ここにD90は、全粒子の体積の90％をカバーする粒子の直径よりも大きい直径を意味する。このような粒径は、USP（US薬局方）〈429〉規格に従って光の回折を測定することによって決定される。
【００２４】
さらに別の特徴では、懸濁液に含まれるAPIの粒子は、約4μm（または約3μm、または約2μm）の平均粒径と、約7μm（または約5μm、または約4μm、または約3μm）のD90を持つ。
【００２５】
別の特徴では、懸濁液に含まれるAPIの粒子は、約5μm（または約4μm）のD99を持つ。ここにD99は、全粒子の体積の99％をカバーする粒子の直径よりも大きい直径を意味する。
【００２６】
さらに別の特徴では、懸濁液は、約500〜約3000cp（またはmPa秒）の範囲の粘性率を持つ。あるいは懸濁液は、約700〜約2000cp（または約900〜約1700cp、または約1000〜約1600cp、または約1600〜約3000cp、または約1000〜約200cp）の範囲の粘性率を持つ。
【００２７】
さらに別の特徴では、高剪断混合条件に、約500〜約2000rpmの範囲の回転速度が含まれる。あるいは高剪断混合条件に、約600〜約1800rpm、または約600〜約1600rpm、または約700〜約1500rpm、または約700〜約1400rpm、または約900〜約1500rpm、または約1000〜約1600rpmの範囲の回転速度が含まれる。
【００２８】
さらに別の特徴では、高剪断混合条件に、500〜2000rpmの範囲の回転速度が含まれる。あるいは高剪断混合条件に、600〜1800rpm、または600〜1600rpm、または700〜1500rpm、または700〜1400rpm、または900〜1500rpm、または1000〜1600rpmの範囲の回転速度が含まれる。
【００２９】
別の特徴では、カルボキシ含有ビニルポリマーはポリアクリル酸ポリマーを含んでいる。
【００３０】
一実施態様では、カルボキシ含有ビニルポリマーは、ポリマーの全質量の10％未満（または約5％未満）の量の架橋剤単位を含む架橋したポリアクリル酸ポリマーまたはわずかに架橋したポリアクリル酸ポリマーである。別の一実施態様では、カルボキシ含有ビニルポリマーは、例えばポリカルボフィル（例えばNoveon（登録商標）AA-1）、Carbopol（登録商標）（例えばCarbopol（登録商標）934、940、941）、Permulen（登録商標）（例えばPermulen（登録商標）TR-1、TR-2）といった従来から知られているポリマーの中から選択することができる。
【００３１】
別の特徴では、カルボキシ含有ビニルポリマーの量は、最終懸濁液の約0.01〜約10質量％の範囲である。あるいはカルボキシ含有ビニルポリマーの量は、最終懸濁液の約0.01〜約5（または約0.01〜約2、または約0.01〜約1、または約0.05〜約1、または約0.1〜約1、または約0.1〜約2、または約0.5〜約2、または約1〜約2）質量％の範囲である。
【００３２】
本発明の別の特徴では、APIは、治療薬を含むことができる。治療薬として、抗炎症剤、抗生剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、これらの組み合わせ、これらの混合物などが挙げられる。抗炎症剤の例として、グルココルチコステロイド（例えば短期間で治療するため）や非ステロイド系抗炎症薬（“NSAID”）などが挙げられる。
【００３３】
グルココルチコステロイドの例は、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタルネート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フラン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、25-ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニドなどと、これらの生理学的に許容可能な塩、これらの誘導体、これらの組み合わせ、これらの混合物である。一実施態様では、治療剤の選択は、ジフルプレドネート、エタボン酸ロテプレドノール、プレドニゾロン、これらの組み合わせ、これらの混合物からなるグループの中からなされる。
【００３４】
NSAIDの例は、アミノアリールカルボン酸誘導体（例えばエンフェナム酸、エトフェナム酸塩、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルミン酸塩、テロフェナム酸塩、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（例えばアセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、アントルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク）、アリールブチル酸誘導体（例えばブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（例えばクリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール（例えばジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（例えばアパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（例えばアセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサール、エテルサレート、フェンドサール、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸1-ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン）、チアジンカルボキサミド（例えばアンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε-アセトアミドカプロン酸、S-(5'-アデノシル)-L-メチオニン、3-アミノ-4-ヒドロキシブチル酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、α-ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアヤズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダップ、ジロイトンなどと、これらの生理学的に許容可能な塩、これらの組み合わせ、これらの混合物である。
【００３５】
抗生剤の例として、ドキソルビシン；アミノグリコシド（例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチマイシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロノマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アムフェニコール（例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコール）、アンサマイシン（例えばリファミド、リファムピン、リファマイシンSV、リファペンチン、リファキシミン）、β-ラクタム（例えばカルバセフェム（例えばロラカルベフ））、カルバフェネム（例えばビナペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン（例えばセファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セファペンピボキシル、セフェリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフィネノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラミド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セファラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン（例えばセフブペラゾン、セフィネタゾール、セフィニノクス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（例えばアズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン（例えばアムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタムピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペナテム酸ヒドリオジド、ペニシリンG、ベネタミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGベンズヒドロルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGヒドラバミン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペミネピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバムピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タラムピシリン、テモシリン、チカルシリン）、リンコサミド（例えばクリンダマイシン、リンコマイシン）、���クロライド系（例えばアジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（例えばアンフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジンS、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、その他（例えばシクロセリン、ムピロシン、ツベリン）などがある。
【００３６】
抗生剤の別の例は合成抗菌剤であり、2,4-ジアミノピリミジン（例えばブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えばフラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフイラントイン）、キノロンとその類似体（例えばシノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリニック酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン-B、クロラミン-T、ジクロラミンT、n2-ホルミルスルフイソミジン、n4-β-D-グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4'-(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルフルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4-スルファニルアミドサリチル酸、n4-スルファニリルスルファニルアミド、スルファニル尿素、N-スルファニリル-3,4-キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン、スルフイソオキサゾール）、スルホン（例えばアセダプゾン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプゾン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルフアニル酸、p-スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾスルホン）、その他（クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンメチレンクエン酸塩無水物、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボモール）などがある。
【００３７】
免疫抑制剤の例として、デキサメタゾン、シクロスポリンA、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス、6-メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（FK-506）、葉酸類似体（例えばデノプテリン、エダトレキセート、メソトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Tomudex（登録商標）、トリメトレキセート）、プリン類似体（例えばクラドリビン、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン）、ピリミジン類似体（例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル、エノシタビン、フロクスリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフル）、フルオシノロン、トリアミノロン、酢酸アネコルタブ、フルオロメソロン、メドリゾン、プレドニゾロンなどがある。
【００３８】
抗真菌剤の例として、ポリエン（例えばアムホテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン）、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン（例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート（例えばトルシクラート、トリンダート、トルナフタート）、トリアゾール（例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィナート、ジアムタゾールジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛などがある。
【００３９】
抗ウイルス剤の例として、アシクロビル、カルボビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ジドブジンなどがある。
【００４０】
抗原生動物剤の例として、イセチオン酸ペンタミジン、キニン、クロロキン、メフロキンなどがある。
【００４１】
さらに別の特徴では、第1の溶液は、1種類以上の追加材料をさらに含むことができる。そのような追加材料として、キレート剤、張性調節剤、pH調節剤、緩衝液、抗酸化剤、界面活性剤、追加の粘性率調節剤がある。最終懸濁液は、多数回投与の用途のための保存剤も含むことができる。
【００４２】
生理学的に許容可能な緩衝液の例として、リン酸塩緩衝液；トリス-HCl緩衝液（トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとHClを含む）；HEPES（N-｛2-ヒドロキシエチル｝ピペラジン-N'-｛2-エタンスルホン酸｝）をベースとした緩衝液；BES（N,N-ビス｛2-ヒドロキシエチル｝-2-アミノエタンスルホン酸）をベースとした緩衝液；MOPS（3-｛N-モルホリノ｝プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝液；TES（N-トリス｛ヒドロキシメチル｝-メチル-2-アミノエタンスルホン酸）をベースとした緩衝液；MOBS（4-｛N-モルホリノ｝ブタンスルホン酸）をベースとした緩衝液；DIPSO（3-(N,N-ビス｛2-ヒドロキシエチル｝アミノ)-2-ヒドロキシプロパン）をベースとした緩衝液；TAPSO（2-ヒドロキシ-3｛トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ｝-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝液などがある。
【００４３】
抗酸化剤の例として、アスコルビン酸（ビタミンC）とその塩およびエステル；トコフェロール（例えばα-トコフェロール）およびトコトリエノール（ビタミンE）とその塩およびエステル（例えばビタミンE TGPS（コハク酸D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000））；グルタチオン；リポ酸；尿酸；ブチル化されたヒドロキシアニソール（“BHA”）；ブチル化されたヒドロキシトルエン（“BHT”）；第三級ブチルヒドロキノン（“TBHQ”）；ポリフェノール性抗酸化剤（例えば没食子酸、桂皮酸、フラボノイド、これらの塩、これらのエステル、これらの誘導体）などがある。
【００４４】
さらに別の一実施態様では、本発明の医薬製剤に含まれる抗酸化剤の量は、製剤の約0.0001〜約5質量％の範囲である。あるいは抗酸化剤の量は、約0.001〜約3質量％、または約0.001〜約1質量％、または約0.01〜約2質量％、または約0.01〜約1質量％、または約0.01〜約0.7質量％、または約0.01〜約0.5質量％、または約0.01〜約0.2質量％、または約0.01〜約0.1質量％、または約0.01〜約0.07質量％、または約0.01〜約0.05質量％、または約0.05質量％〜約0.15質量％、または約0.03〜約0.15質量％、または約0.01〜約1質量％、または約0.1〜約0.7質量％、または約0.1〜約0.5質量％、または約0.1〜約0.2質量％、または約0.1〜約0.15質量％の範囲である。
【００４５】
キレート剤として、一般式（I） 、（II）、（III）を持つ化合物などが挙げられる。
【化１】
2012521432.tif 000003
ただし、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7は、独立に、1〜4の範囲の整数であり；mは1〜3の範囲の整数であり；p1、p2、p3、p4は、独立に、0〜4の範囲の整数である。
【００４６】
いくつかの実施態様では、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（“EDTA”）、ジエチレントリアミンペンタキス(メチルホスホン酸)、エチドロン酸、これらの医薬として許容可能な塩、これらの混合物からなるグループから選択した化合物を含んでいる。
【００４７】
別のいくつかの実施態様では、キレート剤は、エチドロン酸の四ナトリウム塩（“HAP”としても知られており、30％溶液として入手できる）を含んでいる。
【００４８】
さらに別の実施態様では、キレート剤は、EDTAナトリウム塩（一般にエデト酸二ナトリウムとして知られる）を含んでいる。
【００４９】
張性調節剤は、懸濁液の最終的な等張性を調節するために添加することができる。このような張性調節剤は当業者によく知られており、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリンなどがある。また、さまざまな塩（その中に1価カチオンのハロゲン化物（例えばNaCl、KCl）が含まれる）も使用できる。
【００５０】
張性調節剤は、存在している場合には、約0.01〜約10質量％の範囲の濃度、または約0.01〜約7質量％の範囲の濃度、または約0.01〜約5質量％の範囲の濃度、約0.1〜約2質量％の範囲の濃度、または約0.1〜約1質量％の範囲の濃度にすることができる。張性調節剤が存在しているいくつかの実施態様では、溶液は、単一の張性調節剤、または異なる張性調節剤の組み合わせを含むことができる。典型的には、本発明の製剤の等張性は、約200〜400mOsm/kgの範囲である。あるいは本発明の製剤の等張性は、約220〜400mOsm/kgの範囲、または約220〜350mOsm/kgの範囲、または約220〜300mOsm/kgの範囲、または約250〜350mOsm/kgの範囲、または約250〜300mOsm/kgの範囲、または約240〜280mOsm/kgの範囲である。
【００５１】
本発明の眼科用製剤は、1種類以上の界面活性剤も含むことができる。適切な界面活性剤には、カチオン性、アニオン性、非イオン性、両親媒性の界面活性剤が含まれる。好ましい界面活性剤は、中性または非イオン性の界面活性剤である。本発明の製剤に適した界面活性剤の例として、ポリソルベート（例えばポリソルベート80（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート60（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート20（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり、一般にはその商品名であるTween（登録商標）80、Tween（登録商標）60、Tween（登録商標）20で知られている）、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロック・ポリマーであり、一般にはその商品名であるPluronic（登録商標）（例えばPluronic（登録商標）F127、Pluronic（登録商標）F108）で知られている）、ポロキサミン（エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロック・ポリマーがエチレンジアミンに結合したものであり、一般にはその商品名であるTetronic（登録商標）（例えばTetronic（登録商標）1508、Tetronic（登録商標）908など）で知られている）、他の非イオン性界面活性剤（例えばBrij（登録商標）、Myrj（登録商標））、炭素鎖が約12個以上の炭素原子（例えば約12〜約24個の炭素原子）である長鎖脂肪アルコール（すなわちオレイルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ドコソヘキサノイルアルコールなど）などがある。このような化合物は、Martindale、第34版、1411〜1416ページ（Martindale、『あらゆる薬の参照事典』、C. Sweetman（編）、ファーマシューティカル出版、ロンドン、2005年）と、Remington、『薬学の科学と実際』、第21版、291ページと第22章の内容（リピンコット・ウイリアムズ＆ウィルキンス社、ニューヨーク、2006年）に記載されている。非イオン性界面活性剤が存在している場合に本発明の組成物に含まれる濃度は、約0.001〜約5質量％（または約0.01〜約4質量％、または約0.01〜約2質量％、または約0.01〜約1質量％）の範囲が可能である。
【００５２】
いくつかの実施態様では、本発明の眼科用製剤は、場合によっては他の粘性率調節剤を含むことができる。目への投与に適した粘性率調節剤は当業者によく知られている。非イオン性多糖（例えばセルロース誘導体）が粘性率を大きくするのに一般に使用され、そのままで他のいろいろな利点を提供することができる。特別なセルロース誘導体（イオン性、非イオン性）として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどがある。粘性率は約500〜約3000センチポアズ（またはmPa秒）の範囲に調節することができる。本発明の懸濁液は、点眼液の形態で目に容易に供給することができる。しかし、はるかに大きな粘性率を持つ眼科用と非眼科用の用途の製剤を製造するのにも本発明を利用できることを理解されたい。
【００５３】
上に開示した種類の成分に加え、本発明の医薬製剤（例えば眼科用溶液）はさらに、1種類以上の他の成分をさらに含むことができる。それは例えば、ビタミン（上に開示した以外のビタミン）や、利用者に追加の健康上の利益をもたらす他の成分である。
【００５４】
別の一実施態様では、本発明の懸濁液は、塩化ベンズアルコニウム（“BAK”）、ポリクアテルニウム-1、ポリクアテルニウム-10、他のポリクアテルニウム化合物、上記の化合物以外のカチオン性有機窒素含有化合物、アルコール、安定化させたオキシクロロ複合体（オキシクロロ化学種の平衡混合物）、過酸化水素、過酸化水素を発生させることのできる化合物からなるグループの中から選択した1種類以上の保存剤を含むことができる。さらに別のいくつかの実施態様では、保存剤は、全製剤の約0.001〜約0.2質量％、または約0.001〜約0.1質量％、または約0.001〜約0.05質量％、または約0.001〜約0.01質量％の濃度で存在している。
【００５５】
製剤の製造手続き
【００５６】
1つの特徴では、溶解度の小さな材料を含む懸濁液を調製する方法は、（a）動作中の高剪断混合装置を備えた容器に所定量の溶媒（例えば水または精製水）を添加するステップと；（b）混合を続けながら、溶解度が小さな材料とその化合物以外の所定量の1種類以上の望む他成分を順番に容器に添加するステップと；（c）望む量のカルボキシ含有ビニルポリマーを容器に添加し、そのポリマーが完全に溶解するまで混合を続けながら第1の溶液を生成させるステップと；（d）第1の溶液のpHを所定のpH値に調節するステップと；（e）混合を続けながら、溶解度が小さな材料の化合物の所定量を高剪断混合の条件下で第1の溶液に添加して懸濁液を生成させるステップを含んでいる。
【００５７】
一実施態様では、この方法はさらに、懸濁液のpHを望むpH値に調節する操作を含んでいる。別の一実施態様では、望むpH値は、約5〜約8（または約6〜約8、または約6.5〜約7.5）の範囲である。
【００５８】
別の一実施態様では、この方法はさらに、混合を続けながら懸濁液に保存剤を添加し、得られる懸濁液を殺菌する操作を含んでいる。
【００５９】
1つの特徴では、高剪断混合の条件に、約500〜約2000rpmの範囲の回転速度が含まれる。あるいは高剪断混合の条件に、約600〜約1800rpm、または約600〜約1600rpm、または約700〜約1500rpm、または約700〜約1400rpm、または約900〜約1500rpm、または約1000〜約1600rpmの範囲の回転速度が含まれる。
【００６０】
別の特徴では、高剪断混合の条件に、500〜2000rpmの範囲の回転速度が含まれる。あるいは高剪断混合の条件に、600〜1800rpm、または600〜1600rpm、または700〜1500rpm、または700〜1400rpm、または900〜1500rpm、または1000〜1600rpmの範囲の回転速度が含まれる。
【００６１】
さらに別の特徴では、高剪断混合の条件下での混合を約5分間〜約5時間にわたって継続する。
【００６２】
発明者は特定の理論に囚われることは望んでいないが、粒子が過飽和の組成物から形成されるとき、高剪断混合の条件によって粒子が連続的に粉砕され、好ましい粒子サイズと分布が得られると考えている。本発明の方法では、好ましいことに、従来の他の方法で製造されて得られる粒子の過剰な温度上昇と凝集が回避される。それに加え、本発明の方法は、温度に敏感なAPIでの利用がうまくいく。
【実施例１】
【００６３】
ベシフロキサシン（一般式（IV）を持つ化合物）の粒子を含む懸濁液の調製
【００６４】
【化２】
2012521432.tif 000004
【００６５】
二重反転式撹拌器／スクレーパの組み合わせと、ホモジナイザと、補助の混合用羽根車とを備える、ジャケット付きの清潔で適切なサイズの鋼鉄製容器に、望むバッチ質量の約75％の量の水を添加した。添加後に成分用容器を洗浄するため約2リットルの水を取り置いた。
【００６６】
羽根車を用いた混合を500〜600rpmで開始し、ホモジナイザを650〜1400rpmで始動させた。温度は20〜30℃に調節した。
【００６７】
エデト酸二ナトリウム（最終バッチ質量の0.1％）と塩化ナトリウム（最終バッチ質量の0.5％）をゆっくりと添加し、溶解するまで混合した。
【００６８】
最終バッチ質量の約8.5質量％に等しい量のポリカルボフィルを容器にゆっくりと添加した。この混合物を30分間以上混合してポリカルボフィルを水和させた。
【００６９】
最終バッチ質量の約1％に等しい量のマンニトールを混合物に添加した。5〜10分間にわたって混合を続けた。
【００７０】
最終バッチ質量の約10％を、羽根車式ミキサーを備えた別の清潔で適切なサイズの鋼鉄製容器に添加した。混合を300〜600rpmで開始し、温度を20〜30℃に調節した。最終バッチ質量の約0.1％に等しい量のポロキサマー407をこの容器に添加し、10分間以上混合を続けた。このポロキサマー溶液を、第1の容器の内容物にゆっくりと添加した。撹拌器／スクレーパの組み合わせを5〜40rpmで始動させた。10分間以上混合を続けた。
【００７１】
ある量のNaOHを第1の容器の内容物にゆっくりと添加してpHを6.5〜6.7に調節した。
【００７２】
ホモジナイザの混合速度は1400〜1500rpmに設定し、30分間以上混合を続けて滑らかなゲルにした。
【００７３】
この組成物のpHを再び調べ、必要な場合には追加のNaOH溶液を用いてpHを6.5〜6.7に調節した。調節するごとに10〜30分間にわたって混合を続け、温度は20〜30℃に維持した。
【００７４】
ホモジナイザを1400〜1500rpmで動作させ続けながら、最終バッチ質量の0.6％に等しい量のベシフロキサシンの塩化水素添加塩を第1の容器にゆっくりと添加した後、30分間以上混合を続けた。
【００７５】
成分用容器を洗浄するために取り置いた未使用の水をバッチに添加した。pHを調べ、追加のNaOH溶液によってpHを6.3〜6.7に調節した。調節するごとに10〜30分間にわたって混合を続けた。
【００７６】
ステンレス鋼製の150メッシュ・フィルタ濾過器を通じ、バッチの塊を、第1の容器から、撹拌器／スクレーパを備える殺菌圧力容器に移した。第1の容器と輸送ラインを少量の精製水で洗浄した。
【００７７】
撹拌器／スクレーパを用いて約40rpmで混合を続けながら、バッチを122〜126℃で38〜45分間にわたって殺菌した後、20〜40rpmで混合を続けながら20〜30℃に冷却した。
【００７８】
望む最終バッチ質量の5％に等しい量の水を、300〜600rpmで動作する携帯式ミキサーを備える清潔で適切なサイズのステンレス鋼製容器に添加した。温度は20〜30℃に調節した。
【００７９】
望む最終バッチ質量の約0.1％に等しい量の塩化ベンズアルコニウム（“BAK”）を水に添加し、BAKがすべて溶解するまで混合を続けた。
【００８０】
殺菌した0.22μmのフィルタでこのBAK溶液を濾過し、殺菌したバルク懸濁液が含まれている殺菌容器に入れた。移送が終わったとき、撹拌器／スクレーパを用いて20〜40rpmで混合を続けていた。
【００８１】
２０〜３０℃において最終バッチ質量に精製水を無菌的に添加した。撹拌器／スクレーパを15〜40rpmで用い、ホモジナイザを200rpm以下で用いて混合を15〜30分間にわたって続けた。
【００８２】
最終懸濁液のサンプルを殺菌した個別の瓶に入れて包装し、ラベルを貼った。
【実施例２】
【００８３】
デキサメタゾンの粒子を含む懸濁液の調製
【００８４】
デキサメタゾンの粒子を含む懸濁液を調製するため、実施例1の手続きを実行する。水へのデキサメタゾンの溶解度は、25℃で約0.1mg/mlである。さまざまな成分の量を変えて望む組成物を実現することができる。この実施例では、ベシフロキサシンの塩化水素添加塩の代わりにデキサメタゾンリン酸二ナトリウム塩（水に溶ける）にする。別のカルボキシ含有ビニルポリマー（例えばCarbopol（登録商標）934）をポリカルボフィルの代わりに用いてもよい。このような懸濁液は炎症の治療に使用できる。
【実施例３】
【００８５】
アジスロマイシンの粒子を含む懸濁液の調製
【００８６】
アジスロマイシンの粒子を含む懸濁液を調製するため、実施例1の手続きを実行する。水へのアジスロマイシンの溶解度は、約0.5mg/mlである。さまざまな成分の量を変えて望む組成物を実現することができる。この実施例では、ベシフロキサシンの塩化水素添加塩の代わりにアジスロマイシン二水和物（水への溶解度は37℃で約39mg/ml）にする。別のカルボキシ含有ビニルポリマー（例えばPermulen（登録商標）TR-1）をポリカルボフィルの代わりに用いてもよい。このような懸濁液は細菌感染症の治療に使用できる。
【実施例４】
【００８７】
モキシフロキサシンの粒子を含む懸濁液の調製
【００８８】
モキシフロキサシンの粒子を含む懸濁液を調製するため、実施例1の手続きを実行する。水へのモキシフロキサシンの溶解度は、約0.17mg/mlである。さまざまな成分の量を変えて望む組成物を実現することができる。この実施例では、ベシフロキサシンの塩化水素添加塩の代わりにモキシフロキサシン塩化水素添加塩（水への溶解度は約21mg/ml）にする。別のカルボキシ含有ビニルポリマー（例えばCarbopol（登録商標）934）をポリカルボフィルの代わりに用いてもよい。このような懸濁液は細菌感染症の治療に使用できる。
【実施例５】
【００８９】
ジクロフェナクの粒子を含む懸濁液の調製
【００９０】
ジクロフェナクの粒子を含む懸濁液を調製するため、実施例1の手続きを実行する。水へのジクロフェナクの溶解度は約0.002mg/mlと見積もられている。さまざまな成分の量を変えて望む組成物を実現することができる。この実施例では、ベシフロキサシンの塩化水素添加塩の代わりにジクロフェナクのナトリウム塩（水への溶解度は約50mg/ml）にする。別のカルボキシ含有ビニルポリマー（例えばCarbopol（登録商標）940）をポリカルボフィルの代わりに用いてもよい。この方法の一変形例として、1回使用のための単位投与量に包装される懸濁液を調製するとき、BAK保存剤を添加するステップを省略してもよい。このような懸濁液は炎症の治療に使用できる。
【００９１】
本発明の方法で調製されるAPI含有懸濁液は、中に含まれるAPIのタイプに応じ、さまざまな疾患（例えば感染症、炎症など）の治療に用いることができる。例えば上に開示したベシフロキサシンを含む懸濁液は、目の細菌感染症の治療に用いることができ、その感染症が治癒するまで、1日に1回または2回（または医療従事者が指示する場合にはより頻繁に）、数日間にわたって病気の目に1滴または2滴を投与する。
【００９２】
本発明の方法で調製される懸濁液は、優れた物理的・化学的安定性を示す。表1に、5日間保管した後に容器の異なる深さから採取したサンプルの分析結果を示す。これは、懸濁液が安定でAPI粒子の沈殿がまったくないことを示している。
【００９３】
【表１】
2012521432.tif 000005
【００９４】
本発明の方法で調製した懸濁液の安定性を評価する他の研究も行なった。1つの研究では、製造した3つのロット（2つのロットには一般式（IV）のAPIが含まれており、1つのロットにはAPIが含まれていなかった）それぞれに由来する4つの瓶を安定チェンバーから取り出した。安定チェンバーは、直立させて保管した後、25℃／40％RHに維持されていた。各サンプルはこの条件で2年を超える期間にわたって保管されており、バッチは公称24ヶ月の保証期間を超えていた。
【００９５】
手続き
【００９６】
2つの薬製品ロットのそれぞれから3つの瓶を取り出した。キャップを外す前に、閉じられたそれぞれの瓶を（上下）ひっくり返し、瓶を反転させたまま1回振った。瓶を反転させた状態でそれぞれの瓶を軽く圧縮することで、風袋を計量したバイアル（低化学線ガラス）の中に1滴を垂らし、その液滴の質量を記録した。このようにして、それぞれの瓶からの懸濁液の1滴を30分ごとに異なるバイアルの中にサンプルとして採取し、1つの瓶につき合計10滴を得た。サンプリングとサンプリングの間、瓶は周囲温度で直立状態にして保管した。
【００９７】
最初の10滴を押し出した後、それぞれの瓶が空になるまで、残った内容物を瓶から連続的に取り出した。10番目の液滴ごとに、風袋を計量した別のバイアルに入れ、その液滴の質量を記録した。それぞれの瓶からの液滴の平均質量を決定できるようにするため、他のすべての液滴を1つのバイアルに入れ、これら液滴の合計質量を記録した。
【００９８】
各ロットの最初の10滴のそれぞれを、それぞれの瓶について調べた。次の液滴と、その後は10番目ごとの液滴を、瓶が空になるまで調べた。それぞれの瓶には、平均して約130滴の薬製品が含まれていた。そのため容器ごとにアッセイ用の約22サンプルが得られた。
【００９９】
空になった瓶を半分に切断し、固体沈殿物または粘着性のあるケークが存在しているかどうかを目視で調べた。
【０１００】
比較のため、各ロットからの4番目の瓶を、完全に混合されて均一化された開いている容器から直接調べた。アッセイの値は、6つのサンプルの平均値から得られた。
【０１０１】
1滴に含まれる薬の量は、適切な溶媒に溶かした後、分光測光によって決定した。液滴を冷蔵しておいた場合には、室温にした。含有量は以下のようにして決定した。
【０１０２】
計量した1滴のベシフロキサシン懸濁液を20mlの希釈液（42％のアセトニトリルと58％の11mMリン酸水溶液と、0.38％のドデシル硫酸ナトリウム）で希釈した。このサンプルの吸光度を298nmで測定した。プラセボを用いて賦形剤のあらゆるブランクの寄与を調節した。しかしプラセボの吸光度は、いかなる寄与も比較的無意味であるくらいに十分に小さかった（平均で0.006 OD）。というのも、サンプルの吸光度の典型値は約0.500 ODだからである。ベシフロキサシンHCl参照基準のデュープリケート基準を8.0μg/mlと12.0μg/mlの公称濃度で使用した。
【０１０３】
計算とデータ分析
【０１０４】
計量した各液滴について、供給される投与量（単位はμg）を順番の関数として記録することにより、この研究からのデータをプロットした（9）。平均値と標準偏差を計算し、（混合した均一な）容器全体から直接サンプルを採取した製品と比較した。ベシフロキサシンの送達された投与量と液滴の質量の間の決定係数を計算した。結果は、マイクロソフト社のエクセル2002と、Softmax Pro v. 4.8を利用したモレキュラー・デバイシーズ社のSpectraMax Plus 384を用いて計算した。すべての統計的評価は、p=0.05のレベルで行なった。
【０１０５】
結果と考察
【０１０６】
供給される最初から最後までの1滴分の質量、薬含有量、力価に関する結果を集め、図1〜図3にプロットした。最初と最後に回収した液滴の質量に関する結果を比較したところ、統計的に同等で変動は小さいことがわかった（図1）。液滴の質量の平均値は、異なる材料ロットを用いた2年以上前の研究からの液滴の質量の平均値と統計的に異なっていなかった。
【０１０７】
供給される最初から最後までの1滴分に含まれる薬の量に関する結果を図2にプロットしてある。合計で134サンプル（瓶1つにつき21〜24滴）を調べたところ、全サンプルに関する投与量と液滴質量の間の決定係数（r2）は、0.95よりも大きかった。この強い相関は、投与量の変動の大半が液滴の質量に起因することを示していた。
【０１０８】
容器全体の混合とサンプリングを通じて決まる力価は、製品が公称24ヶ月の商品寿命を超えている場合でさえ、仕様の条件内であることが見いだされた。
【０１０９】
液滴に含まれる薬の濃度を各容器についてプロットし（図3）、混合された均一なサンプルで得られた濃度（水平線で表わす）と比較した。液滴中の薬の平均濃度と容器からのサンプルの力価の間の違いは小さかった（2％未満）。調べた個々の134滴のうちの5滴（すなわち約3.7％）だけが、平均的なバルク製品の濃度±5％の範囲外であった。どのデータ・セットにも、濃度または投与量の増加または減少に、統計的に有意なはっきりした傾向（すなわち傾斜）は存在していなかった。
【０１１０】
これらの結果は、容器全体を混合することが、臨床上の指示によって1回振って供給した液滴に関する薬の平均含有量に有意な差に影響をもたらさなかったことを明らかにしている。われわれのデータは、先端部をひっくり返す設計のパッケージを利用すると、臨床上の指示に従うときにベシフロキサシン懸濁液が予定通りの投与量で供給されることを明らかにしている。
【０１１１】
結論
【０１１２】
この研究からのデータにより、瓶の先端部を通じて供給される液滴に含まれる薬の濃度は、一般に、先端部を通じて供給されることなくサンプリングされた均一化されたバルク製品の濃度を非常によく代表していることがわかった。1滴当たりに供給される薬の力価の平均値は、先端部の違いにもかかわらずロット間でよく一致していることが見いだされ、薬の力価に有意な差は見られなかった。投与量は本質的に液滴の質量に依存する。液滴を供給する前に1回だけ振るという臨床上の投与指示によって十分に混合されて分散するため、個々の瓶を24ヶ月にわたって乱さないようにした後でさえ、予定した投与量が供給された。それぞれの瓶に関する目視検査から、薬粒子の沈殿がないことが明らかになった。化学的・物理的データから、沈殿や再懸濁可能性の問題に関する徴候はないことが確認された。
【０１１３】
本発明の特別な実施態様をこれまで説明してきたが、当業者には、添付の請求項に規定されている本発明の精神と範囲から逸脱することなく、多くの等価物、変更、置き換え、バリエーションが可能であることがわかるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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