(57)【要約】身体組織中の増殖は減速され、停止され、あるいは逆行させられる。ある側面では、これは、泡を提供し（S315）、前記増殖の遅延、停止および逆行のうちの少なくとも一つをさせる生理状態における一時的な変化を引き起こすために、増殖部位におけるそれぞれの焦点（２１３）へのエネルギーの一つまたは複数のパルス（２０６）の系列を送達することによって達成される。別の側面では、新生物の脈管構造中の過渡的な血管痙攣（２１６）のような生理状態の一時的な変化が、前記パルスによって引き起こされる流体キャビテーションの機械的、非熱的効果により誘起される。いくつかの実施形態においてキャビテーションを容易にするための泡は、宿主に微小泡剤を投与することによって賄われる。
2012523879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織増殖を遅らせる、停止させるまたは逆行させる方法であって：
ａ）前記増殖の現在部位のために泡を提供する段階と；
ｂ）前記増殖を遅らせる、停止させるおよび逆行させるのうちの少なくとも一つを行う生理状態における一時的な変化を引き起こすために、前記現在部位における現在の焦点にエネルギーのパルスを送達する段階と；
ｃ）前記現在部位において、送達されるべきパルスの次の焦点が存在する場合（S340）、前記現在焦点としての前記次の焦点に対して前記段階ｂ）およびｃ）を反復する段階とを含む、
方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、前記段階ａ）が前記増殖の次の部位について泡を提供することを含み、当該方法がさらに、前記段階ｃ）後に、前記現在部位としての前記次の部位に対して前記段階ｂ）およびｃ）を反復する（S345）ことを含む、方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法であって、前記現在部位における身体組織は脈管構造をもち、当該方法はさらに：
ｄ）前記脈管構造中の血管痙攣があるかどうかを検査する段階を含む、
方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法であって、前記段階ｄ）は、血管痙攣の発生を確認するために、泡の流入があるかどうかについて前記脈管構造を検査することを含む、方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法であって、前記検査は、前記段階ｂ）の直前のパルスにおいて泡が破壊されたところで実行され、前記流入が前記検査の時点で起こるとすれば、前記流入は新たな泡の流入である、方法。
【請求項６】
請求項３記載の方法であって、さらに：
ｅ）前記段階ｄ）において血管痙攣がみつからず、前記現在部位における追加的な焦点が前記段階ｂ）においてパルスを送達されるべきである場合（S345）、前記段階ｂ）ないしｄ）をそれらの追加的な点について反復する段階を含む、
方法。
【請求項７】
請求項３記載の方法であって、生理状態における前記一時的な変化は前記血管痙攣を含み、前記血管痙攣に起因する血流の崩壊および任意の閉塞は一時的であって、その持続時間は１分より長く８時間より短い、方法。
【請求項８】
前記崩壊および任意の閉塞は、前記血管痙攣の開始の際、前記脈管構造中に存在する血液成分の保持につながる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記現在部位における身体組織は脈管構造をもち、当該方法はさらに、前記段階ｂ）の前に、前記脈管構造中の泡を検出することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
時間を追って繰り返される医療処置としての請求項１記載の方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法であって、前記現在部位における身体組織は脈管構造をもち、前記脈管構造は前記段階ｂ）において前記パルスが送達される血管を含み、前記段階ｂ）における前記パルスは、前記脈管構造中にキャビテーションを引き起こすのに十分だが、前記血管を恒久的に損傷するには不十分な圧力をはたらかせる、方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法であって、さらに、前記送達の結果として前記現在部位におけるキャビテーションを容易にするためのエージェントを、前記増殖の宿主に投与する段階を含む、方法。
【請求項１３】
前記段階ｂ）における前記パルスが前記現在の焦点に集束される超音波パルスである、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記段階ｂ）における前記パルスが少なくとも250kHzの周波数をもつ、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記段階ｂ）における前記パルスが1000ミリ秒より短いパルス幅をもつ、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記組織増殖は新生組織形成であり、前記現在部位は新生物である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記新生物は長さが10ミリメートルを超える、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記段階ｂ）における前記パルスが、0.1メガパスカルより大きな振幅の圧力を前記現在部位にはたらかせる、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
身体組織における増殖に対して制御をはたらかせる装置であって：
流体中のキャビテーションの機械的、非熱的な効果を通じて、前記増殖を遅らせる、停止させるおよび逆行させるのうちの少なくとも一つを行う生理状態の一時的な変化を誘起するよう構成されたキャビテーション発生器と；
前記増殖の宿主に対して、前記キャビテーションを容易にするための物質をリアルタイムで投与するよう構成された物質投与器とを有する、
装置。
【請求項２０】
請求項１９記載の装置であって、新生物の脈管構造中の血管痙攣の発生をリアルタイム・モニタリングするよう構成された血管痙攣モニタをさらに有する、装置。
【請求項２１】
請求項２０記載の装置であって、前記誘起および該誘起のための泡の送達をシーケンス制御するための制御システムと、泡の存在をモニタリングする泡モニタとをさらに有しており、前記シーケンス制御は、泡の存在についての前記モニタリングの結果に関連して、前記誘起の実行をリアルタイムで選択的に引き起こす、装置。
【請求項２２】
請求項２１記載の装置であって、前記シーケンス制御は、前記モニタリングの結果に関連して、前記投与をリアルタイムで選択的に引き起こす、装置。
【請求項２３】
一つまたは複数の集積回路として実装された、請求項１９記載の装置。
【請求項２４】
組織増殖を遅らせる、停止させるまたは逆行させるためのコンピュータ・プログラムであって：
ａ）前記増殖の現在部位のために泡を提供する段階と；
ｂ）前記現在部位における現在の焦点にエネルギーのパルスを送達する段階と；
ｃ）前記現在部位において、送達されるべきパルスの次の焦点が存在する場合、前記現在焦点としての前記次の焦点に対して前記段階ｂ）およびｃ）を反復する段階とを行うためにプロセッサによって実行可能な命令を含む、コンピュータ・プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、身体組織の増殖制御に、より詳細には増殖を送らせ、停止させ、あるいは逆行させるためにエネルギーを加えることに関する。
【背景技術】
【０００２】
あらゆる形態の癌は世界的に主要な死因となっている。既存のおよび予見されている癌療法の著しい限界は、これまでもこれからも、有害な副作用である。
【０００３】
連続波（CW:  continuous  wave）の集束超音波の加熱効果が、子宮筋腫の治療において細胞を殺すために使われている。残念ながら、組織において発達する温度場に対して循環が強い局所的効果をもつため、治療される領域の範囲を制御することが難しい。
【０００４】
超音波キャビテーション（ultrasonic  cavitation）に関わる非加熱手法は、溶血、微小血管系における出血、音穿孔（sonoporation）、血液脳関門の過渡的な開放、アポトーシスおよび細胞死を含む多様な生体効果を引き起こすことが知られている。生体効果の型および重大さは多くの因子に依存する。そういった因子には、超音波パラメータ（周波数、振幅、デューティーサイクルなど）、集中度、微小泡シードが導入される場合そのサイズおよび型ならびにキャビテーション・イベントのミクロ環境（組織の型および血流）が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、従来技術の上記の限界を克服または緩和することに向けられる。
【０００６】
薬物または遺伝子を標的ゾーンに送達するためにキャビテーション効果を活用する提案はこれまでも多かった。超音波媒介薬物および遺伝子送達はいくつかの疾病を治療するための有望な手法である。
【０００７】
しかしながら、これらの方法はいまだ開発段階にあり、未解決の問題の一つは、そのような方法によって放出される薬物または遺伝子が、血流によって治療部位から洗い流されてしまい、局所化された放出が、身体中の薬物分子の理想的な分配につながらないことがありうるということである。同様に、加熱効果との関連で上述したようなHIFU（high-intensity  focused  ultrasound［高強度集束超音波］）技法によって投下される熱エネルギーは、直接伝導および血流対流によって拡散しがちである。
【０００８】
近年の研究は、腫瘍新生血管の独特な詳細を明らかにした。典型的には、腫瘍組織の低酸素症は血管形成を誘起し、これが酸素拡散限界（oxygen  diffusion  limit）を超えて腫瘍が急速に増殖することを許容する。これら新しい血管は貧弱に組織化されており、正常な組織には見られない多数の欠陥または異常を示す。腫瘍細胞は一般に、資源限界に達するまで増殖するので、たいていの腫瘍は臨界的なレベルで灌流される。
【０００９】
現時点で、腫瘍脈管構造の独特の特性を活用する手法はほとんど存在しない。当業者におなじみの一つのそのようなアプローチは、抗VEGF（vascular  endothelial  growth  factor［血管内皮増殖因子］）抗体または他の血管形成抑制薬候補を投与して、新生血管形成を抑制することである。いくつかの血管形成抑制薬が現在、臨床開発中である。もう一つのアプローチは、EPR（enhanced  permeability  and  retention［向上した透過および滞留］）効果に基づくもので、通例、リポソーム、ミセルまたは巨大分子／複合体のような薬物担体ナノ粒子の形の血液循環薬剤が腫瘍領域において管外遊出し、脈管構造を出て、腫瘍脈管構造中の内皮細胞間の不完全な結合に起因する開窓を通じて組織間隙空間に移る。このアプローチを活用するいくつかの薬物送達製品が現在入手可能である。最も広く知られているのが、ドキソルビシン・アントラサイクリン抗癌性抗生物質をもつドキシル（Doxil（商標））（シーリクス（Caelyx（商標）））という長循環リポソームである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本願の発明者は、微小泡によって強化された超音波キャビテーション効果は、長期間にわたって腫瘍生理における変化を誘起でき、したがって腫瘍サイズの縮小とともに、腫瘍増殖の制約またさらには退行さえ引き起こすことができることを発見した。
【００１１】
本発明によれば、新生組織形成を処置するために、血流の急性の（acute）局在化された崩壊〔破断〕が誘起される。この血管痙攣効果は、腫瘍脈管構造において敏感にされ、したがって、治療ゾーンにおける正常組織は差別的に免除される。さらに、腫瘍灌流の臨界的な状態は、血流破断後の虚血のより大きな可能性および重大性を許容する。
【００１２】
キャビテーション・イベントは短寿命で、入射超音波がオフにされたあと典型的には１秒未満しか存続しないので、キャビテーションの直接的な生体効果は、照射ゾーンによく局在化される。
【００１３】
本発明者の試験結果は、血管痙攣効果が超音波処置後数秒以内にトリガーされることを示している。これは、リアルタイムで直接的にモニタリングする可能性を提供する。
【００１４】
本願で提案されるところによれば、音波からの刺激とともに振動することによって超音波場において応答する微小泡が利用される。この振動は、安定（連続的）および不安定（急速な内破）となるよう制御できる。これらの振動は、微小泡の表面の動きの中間的な効果を通じて、超音波場と組織の向上された相互作用を許容する。
【００１５】
手順的には、本発明のあるバージョンによれば、組織増殖を遅らせる、停止させるまたは逆行させることは、増殖の現在部位について泡を提供し、前記増殖を遅らせる、停止させるおよび逆行させるのうちの少なくとも一つを行う生理における一時的な変化を引き起こすために現在部位における現在の焦点にエネルギーのパルスを送達することを含む。現在部位において、送達されるべきパルスの次の焦点が存在する場合、送達は、現在焦点としての該次の焦点に対して実行される。パルスが送達されるべき次の焦点がなくなるまでこれが繰り返され、毎回、次の焦点を現在焦点とする。
【００１６】
上記の拡張として、泡の提供は増殖の次の部位についても泡を提供し、現在部位における焦点にパルスを送達することに続いて、上述した、次の部位における諸焦点に対する、点ごとのパルスの送達が行われる。
【００１７】
本発明のある側面では、現在部位における身体組織は脈管構造をもち、追加的なステップで、脈管構造中の血管痙攣について検査が行われる。
【００１８】
上記のある変形では、脈管構造は、血管痙攣の発生を確認するために、泡の流入について検査される。
【００１９】
上記のある実施形態では、前記検査は、直前のパルスにおいて泡が破壊されたところで実行される。したがって、流入が検査の時点で起こるとすれば、流入は新たな泡の流入である。
【００２０】
さらにもう一つの変形では、前記検査において血管痙攣がみつからず、現在部位における追加的な焦点がパルスを送達されるべきである場合、パルス発生手順はそれらの追加的な点について繰り返される。
【００２１】
さらにもう一つの変形では、生理における一時的な変化は血管痙攣を含み、血管痙攣に起因する血流の崩壊および任意の閉塞は一時的であって、その持続時間は１分より長く８時間より短い。
【００２２】
上記の変形として、前記崩壊および任意の閉塞は、血管痙攣の開始の際、脈管構造中に存在する血液成分の保持につながる。
【００２３】
本発明のあるバージョンでは、現在部位における身体組織は脈管構造をもち、第一のパルスの送達に先行して、脈管構造中の泡の検出が行われる。
【００２４】
本発明のもう一つのバージョンでは、上記手順が、時間を経て繰り返されるべき医療処置のはたらきをしうる。
【００２５】
ある代替バージョンによれば、現在部位における身体組織は脈管構造をもち、パルスは、脈管構造中にキャビテーションを引き起こすのに十分だが、脈管構造中の血管を恒久的に損傷するには不十分な圧力を加える。
【００２６】
もう一つのバージョンでは、送達の結果として現在部位におけるキャビテーションを容易にするための薬剤が、新生物の宿主に投与される。
【００２７】
あるさらなるバージョンでは、パルスは現在の焦点に集束される超音波パルスである。
【００２８】
ある側面では、パルスは少なくとも250kHzの周波数をもつ。
【００２９】
異なる側面では、パルスは1000ミリ秒より短いパルス幅をもつ。
【００３０】
さらに異なる側面では、組織増殖（tissue  growth）は新生組織形成（neoplasia）であり、現在部位（current  site）は新生物（neoplasm）である。
【００３１】
任意的に、本発明によれば、新生物は長さが10ミリメートルを超える。
【００３２】
あるさらなる側面では、パルスは、0.1メガパスカルより大きな振幅の圧力を現在部位に加える。
【００３３】
ある代替的な側面では、身体組織における増殖に対して制御をはたらかせることは、流体中のキャビテーションの機械的、非熱的な効果を通じて、増殖を遅らせる、停止させるおよび逆行させるのうちの少なくとも一つを行う生理の一時的な変化を誘起するキャビテーション生成器を含む。それはさらに、増殖の宿主に対して、キャビテーションを容易にするための薬剤をリアルタイムで投与するよう構成された薬剤投与器を含む。
【００３４】
上記の代替に関してさらに含まれるのが、いくつかの実施形態では、新生物の脈管構造中の血管痙攣の発生のリアルタイムのモニタリングである。
【００３５】
他の実施形態では、新生物に対して制御をはたらかせることは、前記誘起および該誘起のための泡の送達をシーケンス制御するための制御システムと、泡の存在をモニタリングする泡モニタとに関わる。シーケンス制御は、泡の存在についての前記モニタリングの結果に関連して、前記誘起の実行を、リアルタイムで選択的に引き起こす。
【００３６】
さらなる変形として、シーケンス制御は、前記モニタリングの結果に関連して、キャビテーションを容易にするための前記薬剤の前記投与をリアルタイムで選択的に引き起こす。
【００３７】
本発明の諸実施形態では、新生物増殖に対して制御をはたらかせるための装置が一つまたは複数の集積回路として実装される。
【００３８】
この新たな増殖制御手順の詳細は、図面とともに、以下にさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明に基づく、新生物に対する増殖制御をはたらかせるための装置を例示する概略図である。
【図２】例として宿主の器官または血管における新生物の断面ならびに本発明に基づいて利用可能な動作およびパルス・パラメータ限界の例を描いた概念図である。
【図３】本発明に基づく、新生物増殖を遅らせる、停止させるまたは逆行させるための例示的な手順を示すフローチャートおよび該手順を繰り返すための例示的なタイムラインである。
【図４】ＡおよびＢは、本発明に基づく、実際の研究における、時間に対する新生物サイズのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
図１は、例示的な限定しない例として、新生物（neoplasm）、たとえば腫瘍（tumor）に対して増殖制御をはたらかせるための装置１００を描いている。装置１００は制御システム１１０、キャビテーション発生器１２０、血管痙攣モニタ１３０、泡モニタ１４０、物質投与器１５０および撮像システム１６０を含み、これらは通信および電力バス１７０に接続されている。
【００４１】
キャビテーション発生器１２０は、対象の脈管構造中など流体中にキャビテーションを引き起こすためにエネルギーのパルスを放出する。
【００４２】
血管痙攣モニタ１３０は、パルス照射される脈管構造中の血管痙攣（vasospasm）があるかどうかをモニタリングする。
【００４３】
泡モニタ１４０は、有効なキャビテーションのために十分な泡、たとえば微小泡の存在についてモニタリングする。
【００４４】
物質投与器１５０は、パルス照射される脈管構造について泡を提供することによりキャビテーションを容易にする。具体的には、これは、微小泡の懸濁液である微小泡剤を対象、すなわち新生物の宿主に注入することによってなされてもよい。投与は例えば、腕または上腕において、IV（intravenous［静脈注射］）医療機器を介してである。
【００４５】
撮像システム１６０はキャビテーション発生器１２０と対話し、案内ベースの撮像を提供する。撮像は数ある撮像モダリティの中でも、超音波、MRI（magnetic  resonance  imaging［磁気共鳴撮像］）またはCT（computed  tomography［計算機断層撮影］）であってもよい。撮像システム１６０はまた、泡モニタ１４０によって、泡の存在をモニタリングする際に使われてもよい。撮像システム１６０はまた、治療前および治療後に血流を検出およびマッピングするための機能を含んでいてもよい。
【００４６】
リアルタイムで他のモジュール１２０〜１６０を協調させて、物質およびパルス化されたエネルギーが適切なレベルで同期して送達されるようにすることが制御システム１１０の機能である。制御システム１１０は、キャビテーション発生器の療法トランスデューサを適切な圧力に励起することのできる駆動システムを有していてもよい。制御システム１１０は、微小泡の注入のための最適なレート、超音波パルスのタイミングおよび処置ゾーンにおける微小泡の最適数を決定するよう構成されることができる。
【００４７】
あるバージョンでは、制御システム１１０は、パルス発生を異なる部位に向けるようキャビテーション発生器１２０を物理的に動かすモーター・システムを含む。
【００４８】
もう一つのバージョンでは、制御システム１１０は、パルス発生を異なる部位に電子的に向けることのできる駆動システムを含む。
【００４９】
あるいはまた、装置１００は、たとえば、撮像システムとは別個に実現でき、よって、他の点では既存の超音波システムのための一つまたは複数の集積回路として実装されてもよい。
【００５０】
さらに、装置１００の基本バージョンは、たとえば、適切な制御論理を含むキャビテーション発生器１２０および泡モニタ１４０だけで達成できる。
【００５１】
図２は、例として、宿主２０４の器官、静脈または動脈２０２における新生物２００の断面と、利用可能なパルス・パラメータ限界を示している。別のまたは次の新生物２０５も示されている。
【００５２】
宿主２０４は、人間の医療患者または温血哺乳類のような動物など、医療上の対象である。ただし、本発明はいかなる特定の形の生体にも限定されない。対象は、試験管内または生体外での医療試料であることもできる。
【００５３】
超音波パルス２０６は、音波とともに振動する泡、すなわち安定した（または非慣性）キャビテーションを生成するよう、あるいは振動が泡の急速な内破または崩壊によって特徴付けられる不安定な（慣性）キャビテーションを生じるよう制御される。
【００５４】
制御をはたらかせるべき増殖の現在部位である新生物２００は、血管２１０からなる脈管構造２０８をもち、血管２１０中に微小泡２１２が導入されうる。微小泡剤の血流中への注入は、血液の流れる動きとともに、微小泡２１２を生成するのに十分である。
【００５５】
パルス２０６の焦点２１３への送達は直接に、図２で拡大図に示した、微小泡振動２１４を引き起こす。
【００５６】
たいていの時間は、新生物２００中のそれぞれの焦点２１３への一つまたは複数の適切に構成されたパルス２０６の系列が血管痙攣、すなわち血管２１０の突然の緊縮をトリガーする。血管痙攣は血流を低下させるまたは破断する。目標とされる度合いの新生組織形成の抑制または退行を達成するためには、散発的に実施されてもよい数回の処置が必要とされることがありうる。
【００５７】
本願で提案される技法によって引き起こされる、超音波照射に起因する生理状態の変化である血管痙攣ならびに血管痙攣に起因する血流の崩壊および任意の閉塞は一時的であり、持続するのはたとえば１分から８時間の間であり、典型的には数分間である。だがこれでも新生組織形成を有効に治療するのに十分な長さである。血管の緊縮した部分２１６が、拡大図で、後刻血管痙攣から回復した回復部分２１８として示されている。血流の崩壊およびもし起これば閉塞は、血管痙攣の開始時に脈管構造中に存在する血液成分の保持につながる。新生物２００を医療上治療するのに使われる薬物がその時点で血液中にあった場合、ありがたいことに、それらは局所的に保持されて治療を提供する。
【００５８】
下記でさらに詳細に論じる生きた動物の実験は、三つの関係した効果を示した：新生物中の灌流の急性の低下、新生物増殖の遅延またさらには逆行、試験動物の生存の延長。この結果は、幅広い多様な既知の治療法が通常効果がない大型腫瘍、すなわち10mm（ミリメートル）を超える長さの腫瘍について特に顕著である。
【００５９】
一つまたは複数のパルス２０６の系列が新生物２００に、典型的には治療計画に従って、送達され、次いで血管痙攣について検査が行われる。パルス２０６がxとして示される微小泡２２０を破棄するので、微小泡２２１のいかなる流入も、新たな微小泡の流入２２２である。流入物２２２の微小泡２２１は、超音波を散乱して非正反射（または「スペックル」）を生じ、ドップラー超音波では血管からの流れ信号を増すので、検出されることができる。
【００６０】
超音波照射の直後に超音波照射の部位を検査することにより、血管痙攣が起こったかどうかが判定できる。具体的には、治療後数秒以内に、微小泡剤によって高められた血流を撮像することによって、血管痙攣が確認できる。
【００６１】
微小泡２２０は、直前のパルス２０６において破壊された。よって、新たな泡２２１の流入２２２は、血管痙攣２１６の欠如を示す。この流入２２２は簡単に観察できる。
【００６２】
他方、血管痙攣２１６が起こった場合、その重大さおよび継続時間は、血流撮像によって測定できる。この場合、流入２２２は、典型的には最後のパルス後数分たつまで見られない。
【００６３】
新生物２００のサイズ、たとえば長さを小さくする効果をもった血管痙攣が、一連の小さくなる両矢印２２３によって示される。
【００６４】
パルス２０６の圧力は、図２では、曲がった両矢印２２６によって示されるように回転可能なポインター２２４によって、概念的に表現されている。ポインター２２４は、キャビテーションなしのゾーン２２８、恒久損傷ゾーン２３０または本発明の諸側面に一致して、中間のキャビテーション・ゾーン２３２を示すよう概念的に回転できる。圧力は、キャビテーションを引き起こすのに失敗するほど低いべきではない。同様に、圧力は、脈管構造を恒久的に傷つけるには不十分であるべきである。そのようなレベルは、そのような技法に関連する不慮の組織損傷を生じさせる可能性があるからである。新生物に入射してはたらかされるべき典型的な圧力は、5メガパスカルまたはたとえば少なくとも0.1メガパスカルであることができる。
【００６５】
パルス２０６のピークからピークまでの時間２３４は2μs（マイクロ秒）または等価だが周波数1/(2μs)＝500kHz（キロヘルツ）をもつ。本発明に基づく、パルス２０６をサポートする最小周波数は、たとえば、250kHzであってもよい。例証の簡単のため５つのピークしか示していないパルス２０６は典型的な実際のパルスより短いが、パルス幅２３６はたとえば1000ms（ミリ秒）より短く保たれてもよい。
【００６６】
図３は、新生物増殖を遅らせる、停止させるまたは逆行させるための例示的な手順３００および該手順を繰り返すための例示的なタイムラインを示している。
【００６７】
対象２０４の静脈または動脈２０２に送達ニードルまたはカテーテルが入れられる（ステップS305）。療法トランスデューサが治療ゾーン上に位置される（ステップS310）。任意的に、撮像システム１６０による案内が、より正確な位置付けを許容する。ユーザーがスイッチを操作すると、微小泡剤の流れが始まる。微小泡剤は宿主の血流を通じて循環し、増殖の部位２００のために微小泡２２１を提供する（ステップS315）。泡モニタ１４０が脈管構造２０８の血管２１０中に適切な量の微小泡２１２を検出するとき（ステップS320、S325）、制御システム１１０は通知される。制御システム１１０は次いでキャビテーション発生器１２０に、新生物２００における現在焦点２１３に集束する超音波パルス２０６を放出させる（ステップS330）。パルス照射されるべき次の焦点が治療計画などに存在すれば（ステップS335、S340）、処理はステップS330に戻る。毎回の現在焦点から次の焦点への移動は、機械的にまたは電子的に操られてもよい。そうでなく、パルス照射されるべき次の焦点が存在しない場合には（ステップS335、S340）、血管痙攣モニタ１３０が脈管構造２０８中に血管痙攣２１６があるかどうかの検査を開始する。血管痙攣２１６が見出されず、血管痙攣を達成するための努力において追加的な焦点がパルス照射されるべきであれば（ステップS345）、処理は分岐してステップS330に戻る。そうでなく、血管痙攣が検出されるまたは追加的な焦点がパルス照射されるべきでない場合には（ステップS345）、手順は完了する（ステップS350）。
【００６８】
ステップS340からS330に戻る二つの分岐経路のそれぞれが、次の部位、たとえば次の新生物２０５の処理について、一つまたは複数のそれぞれの焦点の系列についてであってもよいことを注意しておくべきである。これは、次の部位についての微小泡２１２が、たとえば全体的または局在化された適切な量で、ステップS320において検出された場合に当てはまる。あるいはまた、戻る分岐は、同じ部位２２０に、より長いまたはより短い継続時間の、より大きなまたはより小さなパワーの、より高いまたはより低い周波数の、などのパルス２０６を送達してもよい。
【００６９】
仮想的なスケジューリングまたはログ・タイムライン３６０は、手順３００の何回かの反復３６０ａ〜３６０ｅを示している。タイムライン３６０は、数時間、数日、数か月などの期間を表していてもよい。時間的に、治療は散発的にスケジュールされるまたは生起するのでもよい。
【００７０】
新生物増殖制御装置１００は、非侵襲治療のために体外であってもよいし、あるいは低侵襲治療のためにカテーテルまたはニードルの端に取り付けられてもよい。物質投与器１５０によって操作される微小泡送達システムはまた、ニードルまたはカテーテル・ベースであってもよい。
【００７１】
試験のために使われた例示的システムは、直径8cm（センチメートル）の８個の環状リング、焦点距離8cm（f数＝8/8＝1）、中心周波数1.2MHz（メガヘルツ）をもつ超音波療法トランスデューサをもつ。このトランスデューサはパルス波送達を与えることのできる駆動システムによって励起される。励起（すなわち高強度超音波のバースト）を適切に選ぶことによって、治療領域中の血流を一時的に止めることができることが見出された。本システムは、超音波撮像システムを組み込んでおり、これがリアルタイム・モニタリングおよび後続の評価機能を提供した。微小泡剤の注入により、本システムは、非常に低いレベルの灌流に対しても、非常に高い感度をもつ。
【００７２】
図４のＡは、進行中の研究、特に治療群４０２および対照群４０４における新生物サイズの予備的な結果を示している。縦軸は平方ミリメートル単位の新生物サイズを表す。横軸は日単位の新生物日齢を表す。時間を追っての新生物サイズに対する治療の効果がグラフから見て取れる。
【００７３】
図４のＢは第二の研究である。第一の研究と同様に、治療群４１０は、統計的に有意な腫瘍増殖の遅延を示している。体重測定は、治療群４１０と対照群４２０との間で統計的に有意な差は示していない。
【００７４】
両研究のそれぞれにおいて、最終的には制御腫瘍は、人道的な治療の採用された倫理基準によって確立されたサイズ限界を超えた。よって、所定のサイズを超えたところで、対照群４２０の構成員は安楽死させられた。
【実施例】
【００７５】
超音波による微小泡破壊後の腫瘍脈管構造における血流の低下
マウス・モデルにおける大振幅集束超音波治療後のリアルタイム超音波造影撮像によって腫瘍血流を評価する。
【００７６】
微小泡はペルフルオロブタン・ガスから用意され、ホスファチジルコリン／ステアリン酸PEGシェルを用いて安定化された。MC38マウス結腸腺癌細胞（J.  Schlom、NIH）が皮下的にC57BL/6マウスの後足に投与された。腫瘍が＞5〜6mmのサイズに達したのち、麻酔をかけられたマウスが集束超音波トランスデューサのもとに置かれた。0.05〜0.1mlの微小泡の静脈注射投与が実行され、その後すぐ1.2MHz  5MPaの超音波照射が腫瘍に、10個の1  Hz  PRF  100Kサイクル・パルスとして送達された（TIPS（商標）システム、フィリップス）。腫瘍サイズの縮小を達成するため、超音波照射は繰り返して、すなわち本質的には日ごとに実行された。超音波照射中および照射後の超音波造影撮像はCL15トランスデューサ（HDI5000）を用いて実行された。リアルタイムの案内機能を達成するため、撮像トランスデューサは療法トランスデューサ上に固定された。組織灌流は、超音波造影微小泡の腫瘍脈管構造を通じた移動として監視された。記載された条件下での腫瘍の超音波治療の結果、組織温度がわずかに上昇した。TIPS（商標）超音波照射中の微小泡の破壊は超音波造影撮像によって腫瘍脈管構造中で観察された。腫瘍脈管構造中の微小泡のTIPS（商標）超音波照射の結果、腫瘍中の血流がすぐ低下したことが、超音波造影撮像によって観察された。この「血管途絶（vascular  stunning）」効果は過渡的であり、腫瘍内の血流は数分以内に回復する。微小泡がないときは、腫瘍血流は超音波照射によって変更されなかった。診断超音波撮像による微小泡破壊は途絶を引き起こさなかった。腫瘍脈管構造内の大振幅療法超音波による微小泡の破壊の結果、血流が過渡的に低下した。この効果は、超音波支援による腫瘍薬物送達の成功に決定的である可能性がある：超音波照射開始後に血流が低下する場合、薬物担体システムは腫瘍に到達することができなくなる。他方、この効果を活用して、腫瘍中での放出された薬物の保持を高めることができる。
【００７７】
療法超音波による腫瘍脈管構造中の微小泡破壊の生理的効果は、血流および腫瘍灌流に対して有意な影響をもちうる。
【００７８】
身体組織中の増殖は減速され、停止され、あるいは逆行させられる。ある側面では、これは、泡を提供し、増殖部位におけるそれぞれの焦点へのエネルギーの一つまたは複数のパルスの系列を送達して、前記増殖の遅延、停止および逆行のうちの少なくとも一つをさせる生理状態における一時的な変化を引き起こすことによって達成される。別の側面では、新生物の脈管構造中の過渡的な血管痙攣のような生理状態の一時的な変化が、前記パルスによって引き起こされる流体キャビテーションの機械的、非熱的効果により誘起される。いくつかの実施形態においてキャビテーションを容易にするための泡は、宿主に微小泡剤を投与することによって賄われる。
【００７９】
本発明の諸実施形態は、肝臓、乳房、前立腺、脳、膵臓または超音波によって処置可能な他の器官のような局所化され、新生血管形成された腫瘍の治療のために特に有用である。幅広い癌の治療において適用されることが本発明の意図された範囲内である。
【００８０】
本発明によれば、送達される医療処置は信頼でき、空間的に正確であり、持続時間が短い。悪い生体効果が回避されるか、新生物に局所的に限定される。治療の成功はすぐ検証可能であり、大きな新生物さえ治療可能である。超音波ソリューションとしては、低コストである。
【００８１】
上述の実施形態は、本発明を限定するというよりは例解するものであること、当業者は付属の請求項の範囲から外れることなく数多くの代替的な実施形態を設計できるであろうことを注意しておくべきである。たとえば、図３のステップS320ないしS350はすべて手動で、あるいはユーザー介入の必要なしに自動的に実行されることができる。あるいは、ステップの一部は手動であり、残りが自動的でもよい。請求項では、括弧内に入れられた参照符号があったとしても、その請求項を限定するものと解釈してはならない。「有する」「含む」という動詞およびその活用形の使用は、請求項に記載される以外の要素やステップの存在を排除するものではない。要素の単数形の表現はそのような要素の複数の存在を排除するものではない。本発明は、いくつかの相異なる要素を有するハードウェアによって、およびコンピュータ可読媒体をもつ好適にプログラムされたコンピュータによって実装されてもよい。ある種の施策が互いに異なる従属請求項に記載されているというだけの事実がそれらの施策の組み合わせが有利に使用できないことを示すことはない。
【図１】
2012523879.tif 000003
【図２】
2012523879.tif 000004
【図３】
2012523879.tif 000005
【図４】
2012523879.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月18日(2011.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体組織における増殖に対して制御をはたらかせる装置であって：
パルス発生手順中に前記増殖内の焦点に対してパルスを送達するよう制御される高強度集束超音波トランスデューサを含むキャビテーション発生器であって、前記パルスは前記増殖内の流体中のキャビテーションの機械的、非熱的な効果を通じて、前記増殖の生理状態の一時的な変化を誘起するものであり、前記生理状態の一時的な変化は前記増殖を遅らせる、停止させるおよび逆行させるのうちの少なくとも一つを行う血管痙攣を含む、キャビテーション発生器と；
前記増殖に対して物質をリアルタイムで投与する物質投与器であって、前記物質は、前記キャビテーション発生器の前記パルス発生手順中に前記高強度集束超音波トランスデューサによって送達される前記パルスを介して前記キャビテーションを容易にするのに使われる泡を送達するものである、物質投与器とを有する、
装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置であって、前記増殖は脈管構造をもつ新生物を含み、前記新生物の前記脈管構造中の血管痙攣の発生をリアルタイム・モニタリングする血管痙攣モニタをさらに有する、装置。
【請求項３】
請求項２記載の装置であって：
（ｉ）前記誘起および（ｉｉ）該誘起のための泡の送達をシーケンス制御するための制御システムと；
前記増殖内の泡の存在をモニタリングする泡モニタとをさらに有しており、
前記泡モニタの結果に応答して、前記制御システムは前記キャビテーション発生器を介して前記誘起をシーケンス制御して、前記誘起の実行をリアルタイムで選択的に引き起こす、装置。
【請求項４】
請求項３記載の装置であって、前記泡モニタの結果にさらに応答して、前記制御システムは前記物質投与器を介して前記誘起のための泡の送達のための前記物質の前記投与をリアルタイムで選択的にシーケンス制御する、装置。
【請求項５】
前記キャビテーション発生器および前記物質投与器が一つまたは複数の集積回路として実装された、請求項１記載の装置。
【国際調査報告】
2012523879.tif 000007
2012523879.tif 000008
2012523879.tif 000009
2012523879.tif 000010
2012523879.tif 000011