(57)【要約】改良した微粒子を本明細書において記載する。一態様において、微粒子は、第一のポリマーおよび第二のポリマーを含むものであって、該第二のポリマーは該第一のポリマーとは異なる。さらなる態様において、微粒子は、その中にカプセル化された生物活性剤を含む。一態様において、放出制御システムは、第一のポリマーおよび該第一のポリマーとは異なる第二のポリマーを含むポリマーマトリックス、ならびに該ポリマーマトリックス中にカプセル化された生物活性剤を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一のポリマーおよび該第一のポリマーとは異なる第二のポリマーを含むポリマーマトリックス、ならびに該ポリマーマトリックス中にカプセル化された生物活性剤を含む、放出制御システム。
【請求項２】
前記第一のポリマーおよび前記第二のポリマーが、水性溶媒中で異なる分解速度を有する、請求項１に記載の放出制御システム。
【請求項３】
前記第一のポリマーおよび前記第二のポリマーが、１つ以上の異なる非反復単位を有する、請求項１または２に記載の放出制御システム。
【請求項４】
前記第一のポリマーおよび前記第二のポリマーが、１個以上の異なる末端基を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項５】
前記第一のポリマーが、前記第二のポリマーの１個以上の末端基よりもより高い極性のある末端基を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項６】
前記第一のポリマーが、前記第二のポリマーのすべての末端基よりもより高い極性のある末端基を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項７】
前記第一のポリマーが１個以上のカルボン酸末端基を有し、かつ前記第二のポリマーが１個以上のエステル末端基を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項８】
前記第一のポリマーおよび前記第二のポリマーが、異なる分子量を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項９】
前記第一のポリマーが、前記第二のポリマーの分子量よりも少なくとも約３０００ダルトン大きい分子量を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項１０】
前記第一のポリマーが、前記第二のポリマーが示すガラス転移温度よりも低いガラス転移温度を示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項１１】
前記第一のポリマーが、前記第二のポリマーが示すガラス転移温度よりも約５℃〜約５０℃低いガラス転移温度を示す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項１２】
前記放出制御システムが、前記第一および第二のポリマーとは異なる第三のポリマーをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項１３】
前記第一および第二のポリマーが、両方ともポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の放出制御システム。
【請求項１４】
前記第一および第二のポリマーが、両方ともポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーであって、ラクチド対グリコリドの比率が約９０：１０〜約４０：６０である、請求項１に記載の放出制御システム。
【請求項１５】
前記第一および第二のポリマーが、両方ともポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーであって、ラクチド対グリコリドの比率が約８５：１５〜約５０：５０である、請求項１に記載の放出制御システム。
【請求項１６】
前記放出制御システムが、インプラント型デバイスまたは微粒子である、請求項１に記載の放出制御システム。
【請求項１７】
前記放出制御システムが、生物活性剤を積載した棒である、請求項１に記載の放出制御システム。
【請求項１８】
前記第一のポリマーがポリ（ラクチド）であり、かつ前記第二のポリマーが約７５：２５のラクチド対グリコリドの比率を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であって、該第一のポリマー対該第二のポリマーの比率が約７５：２５である、請求項１に記載の放出制御システム。
【請求項１９】
前記第一のポリマーがポリ（ラクチド）であり、かつ前記第二のポリマーが約５０：５０のラクチド対グリコリドの比率を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であって、該第一のポリマー対該第二のポリマーの比率が約７５：２５である、請求項１に記載の放出制御システム。
【請求項２０】
前記第一のポリマーがポリ（ラクチド）であり、かつ前記第二のポリマーが約１５００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であって、該第一のポリマー対該第二のポリマーの比率が約７５：２５である、請求項１に記載の放出制御システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照することにより本明細書に組み入れられている、２００９年１月２３日に出願された先行する米国仮特許出願第６１／１４６，９８０号に基づくものであって、かつその優先権の恩典を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
生物活性剤が効果的に働くために、それは安全でかつ効果的でもある方法で対象に送達されなければならない。理想的な生物活性剤の薬物動態プロファイルとは、治療濃度の生物活性剤が対象に到達するのを可能にし、一方で最大耐量を超えないものである。ある薬理学的適用のために、生物活性剤の濃度は、所望の治療結果が達成されるまでの長期間にわたって治療レベルに保たれるべきである。
【０００３】
残念ながら、生物活性剤を投与するための従来の経路は、とりわけ高毒性および／または狭い治療域を示す生物活性剤に対して、しばしば、理想的な薬物動態プロファイルを提供するものではない。生物活性剤の薬物動態プロファイルに影響を及ぼす一方法は、放出制御システム中に生物活性剤をカプセル化することであることは、当該技術分野において公知である。放出制御システムは、経時的に分解し、それによって、放出制御システムによって影響を受ける放出プロファイルに従って生物活性剤を放出することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
生物活性剤の放出プロファイルまたは放出速度は、目標とする治療結果に依存して異なることが所望され得る。しばしば、放出制御システムは、所望の放出プロファイルを提供できない可能性があり、ある場合には、望ましくない放出プロファイルをもたらすことさえあり得る。そのため、放出制御システム自体の組成に依存し得る、放出制御システムの特性に実質的に影響を及ぼし得る、放出制御システムおよびその製造のための方法の必要性が存在する。これらの必要性および他の必要性は、本発明によって満たされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
混合物中の少なくとも２つのポリマーが異なる、ポリマーの混合物を含む放出制御システムを本明細書に記載する。一態様において、放出制御システムの特性を、ポリマーの混合物中のポリマーまたはその所望の特性を選択することによって調節して、放出制御システムに所望の特性（例えば、分解プロファイル）を提供することができる。
【０００６】
一態様において、放出制御システムは、第一のポリマーおよび該第一のポリマーとは異なる第二のポリマーを含むポリマーマトリックス、ならびに該ポリマーマトリックス中にカプセル化された生物活性剤を含む。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の利点は、後に続く記載の中に一部示され、かつ記載から一部明白となり、あるいは以下に記載する態様の実践によって理解され得る。以下に記載する利点は、添付の特許請求の範囲において特に挙げられる要素および組み合わせによって実現かつ達成されるであろう。前述の概略的な説明および以下の詳細な説明のいずれも、例示および解説のためのみのものであって、限定するものでないことは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１から得られた混合したポリマー製剤のインビトロ放出曲線のプロットである。
【図２】図２は、実施例２から得られた混合したポリマー製剤のインビトロ放出曲線のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
本発明の化合物、組成物、合成物、商品、デバイス、方法、または用途を開示かつ記載する前に、そのようなものは当然変化し得るため、以下に記載する態様は、具体的な化合物、組成物、合成物、商品、デバイス、方法、または用途に限定するものでないことは理解されるべきである。また、本明細書において用いた用語は、特定の態様のみを記載することを目的とするものであって、限定することを意図するものではない。
【００１０】
本明細書においておよび後に続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるものとするいくつかの用語について言及する。
【００１１】
本明細書を通じて、文脈上特に必要がない限り、「含む」、または「含んでいる」などの変化形は、明記した完全体もしくは工程、または完全体もしくは工程の群の包含を意味するものであって、いかなる他の完全体もしくは工程、または完全体もしくは工程の群の排除を意味するものではないと理解される。
【００１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数形には、別様に文脈ではっきりと指示されていない限り、複数形の指示対象が含まれることに留意しなければならない。したがって、例えば「生物活性剤」という言及には、２つ以上のそのような薬剤等の混合物が含まれる。
【００１３】
「随意の」または「随意に」とは、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよく、かつ該記載には該事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合が含まれることを意味する。
【００１４】
本明細書において、範囲を、一方の「約」特定値からおよび／または他方の「約」特定値までとして表現することができる。そのような範囲を表現する場合、別の態様には、該一方の特定値からおよび／またはもう一方の特定値まで含まれる。同様に、「約」という先行詞を用いることによって、値を近似で表現する場合、その特定の値は他の態様を形成することが理解されるであろう。範囲のそれぞれの端点は、もう一方の端点との関連でも、もう一方の端点から独立しても、有意であることがさらに理解されるであろう。
【００１５】
成分の重量パーセントは、特にそれに反することが明記されていない限り、該成分を含む製剤または組成物の総重量に基づく。
【００１６】
「微粒子」という用語は、約１０ｎｍ〜２０００ミクロン（２ミリメートル）の大きさを有する多様な構造物を概して表すために本明細書で用いられており、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、ナノカプセル、ナノスフェア、ならびに一般に約２０００ミクロン（２ミリメートル）未満である粒子を含む。一態様において、生物活性剤を微粒子中にカプセル化する。
【００１７】
「生体適合性の」という用語は、対象に対して実質的に毒性を示さない物質を表す。
【００１８】
「生分解性の」とは、本明細書において、可溶性種にまで浸食される、あるいはそれ自体が対象に対して毒性を示さず（生分解性であり）、かつ対象によって代謝、除去、または排泄され得るより小さな単位または化学種まで生理的条件下で分解する物質を概して表す。
【００１９】
「生物活性剤」とは、生物学的活性を有する薬剤を表す。生物学的薬剤を用いて、疾患、障害、感染等に対して処置、診断、治療、緩和、防止（すなわち、予防的に）、改善、調節、または他の好ましい効果をもたらすことができる。「放出可能な生物活性剤」とは、開示される放出制御システムから放出され得るものである。生物活性剤には、対象の構造または機能に影響を及ぼす物質、あるいは所定の生理的環境に置かれた後に生物活性になるまたはより高く生物活性になるプロドラッグも含まれる。
【００２０】
開示される方法および組成物に用いることができる、それと併用することができる、その調製に用いることができる、またはその産物である化合物、組成物、および成分を開示する。これらおよび他の材料を本明細書に開示するものであって、かつこれらの材料の組み合わせ、部分集団、相互作用、群、等々を開示する場合、それぞれの種々の個体および集団的組み合わせについての具体的言及、ならびにこれらの化合物の順列は明確に開示されていないかもしれないが、それぞれは本明細書において具体的に企図されかつ記載されていると理解される。例えば、多数の異なるポリマーおよび薬剤を開示かつ考察する場合、特にそれに反することが示されていない限り、該ポリマーおよび薬剤のありとあらゆる組み合わせおよび順列が具体的に企図されている。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラスが開示され、同様に分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラス、ならびに組み合わせ分子Ａ−Ｄの例が開示されている場合、そのときたとえそれぞれが個別に挙げられていないとしても、それぞれは個別かつ集団的に企図されている。したがって、この例では、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆのそれぞれは具体的に企図されており、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ−Ｄの開示から開示されていると見なされるべきである。同様に、これらの任意の部分集団または組み合わせも具体的に企図されかつ開示されている。したがって、例えばＡ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの部分群が具体的に企図されており、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ−Ｄの開示から開示されていると見なされるべきである。この概念は、開示される組成物を作製および使用する方法における工程を含むがこれに限定されない、本開示のすべての態様に適用される。したがって、実施され得る種々の付加的工程がある場合、これらの付加的工程のそれぞれを、開示される方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせを用いて実施することができ、かつそれぞれのそのような組み合わせは具体的に企図されており、開示されていると見なされるべきと理解される。
【００２１】
本明細書に開示される固有粘度測定は、クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬの濃度で調製されたポリマー溶液から、３０℃で行われた。
【００２２】
一態様において、本開示は、放出制御システムの所望の放出プロファイルが達成されるのを可能にする、微粒子および放出制御システムを作製する方法に関する。放出制御システムが単一ポリマーを含む場合、しばしば、該放出制御システムは所望の放出プロファイルを示さない場合がある。本開示は、粒子の混合物を用いることによって放出制御システムの放出プロファイルを調整し、放出制御システムを生成することに関する。
【００２３】
一般に、放出制御システムは、任意の放出制御システムによるものであってよい。一態様において、放出制御システムは、該システムから放出され得る生物活性剤を含む。放出制御システムの限定しない例には、例えば微粒子、生物活性剤を積んだ棒、他のデバイスの中でもインプラント型デバイスが含まれる。
【００２４】
概して、開示される放出制御システムは、第一のポリマーおよび該第一のポリマーとは異なる第二のポリマーを含むポリマーマトリックス、ならびに該ポリマーマトリックス中にカプセル化された生物活性剤を含む。本明細書において使用する、「ポリマーマトリックス」という用語は、ポリマー混合物を含む放出制御システムの一部（またはすべて）を表すことを意図する。ポリマーマトリックスは、架橋したまたは絡み合ったポリマー鎖を必ずしも含まないが、含んでいてもよい。一態様において、ポリマーマトリックスはポリマー組成物であって、該ポリマー組成物は生物活性剤をカプセル化している。さらなる態様において、ポリマーマトリックスの一部は、前記第一および第二のポリマーのうちの１つのみを含んでいてよい。したがって、放出制御システム・ポリマーマトリックスは均質である必要はないが、別の態様において、ポリマーマトリックスは均質であってもよい。
【００２５】
第一および第二のポリマーは、第一のポリマー対第二のポリマーの重量比である任意の所望の比率で放出制御システム中に存在してよい。一態様において、第一のポリマー対第二のポリマーの比率は、とりわけ約８５：１５、８０：２０、７０：３０、７５：２５、６５：３５、および５０：５０の比率を含むがこれらに限定されない、約９０：１０〜約４０：６０である。さらに、２つより多いポリマーが混成物中に存在してよく、例えば３、４、５、またはそれ以上のポリマーが存在してよい。
【００２６】
一態様において、第一および第二のポリマーは、少なくとも１つの異なる特性を有する。放出制御システムの所望の分解プロファイルに依存して、化学組成、粘度（例えば、固有粘度）、分子量、ガラス転移温度（Ｔｇ）などの熱特性、その中の末端基などの非反復単位の化学組成、分解速度、親水性、多孔性、密度、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、多種多様な特性がポリマー間で異なっていてよい。一態様において、第一のポリマーおよび第二のポリマーは、水性溶媒中で異なる分解速度を有する。一態様において、放出制御システムの分解プロファイルを選択し、かつ組み合わせた場合に該選択した分解プロファイルを達成すると考えられる特性を有するポリマーの組み合わせを用いて、放出制御システムを作製する。
【００２７】
一態様において、第一のポリマーおよび第二のポリマーは、１つ以上の異なる非反復単位、例えば末端基、またはポリマーの骨格の非反復単位などを有する。さらなる態様において、第一のポリマーおよび第二のポリマーは、１個以上の異なる末端基を有する。例えば、第一のポリマーは、第二のポリマーの１個以上の末端基よりもより高い極性のある末端基を有していてよい。したがって、この態様において、第一のポリマーは、第二のポリマー（より極性の低い末端基を有する）のみを含む放出制御システムと比較して、典型的により親水性であり、ゆえにより高速な水の取込みを引き起こす。特定の態様において、第一のポリマーは１個以上のカルボン酸末端基を有していてよく、かつ第二のポリマーは１個以上のエステル末端基を有していてよい。
【００２８】
別の態様において、第一のポリマーおよび第二のポリマーは、異なる分子量を有する。一態様において、第一のポリマーは、第二のポリマーの分子量よりも少なくとも約３０００ダルトン大きい分子量を有する。分子量は、種々の態様において、放出制御システムの所望の特性に依存し得る、任意の適切な値を有していてよい。例えば、高い機械的強度を有する放出制御システムを所望する場合、ポリマーのうちの少なくとも１つは高分子量を有していてよい。この例において、放出制御システムが短期放出能（例えば、約２週間未満）を有することも所望する場合、より低分子量のポリマーを前記高分子量ポリマーと組み合わせることができる。この態様において、高分子量ポリマーは、典型的に、放出制御システムに対して良好な構造的完全性を提供し、一方でより低分子量のポリマーは、短期放出能を提供し得る。
【００２９】
同様の態様において、ポリマーの一方は、もう一方のポリマーが示すガラス転移温度よりも低いガラス転移温度を示してよい。したがって、例えば、良好な熱安定性を有するポリマーを、良好な熱安定性を有さない可能性があるが、別の所望の特性を有するもう一方のポリマーと組み合わせることができ、それによって、合成放出制御システムが両方のポリマーの特性を示すことが可能となる。具体的な例において、ポリマーの一方は、もう一方のポリマーが示すガラス転移温度よりも約５℃〜約５０℃低いガラス転移温度を示し得る。
【００３０】
ポリマーの任意の適切な組み合わせとともに、前記特性の任意の組み合わせを用いることができる。放出制御システムは、２つのみ、または、例えばポリマーマトリックス中に３つ以上のポリマーを有する放出制御システムを含む、２つより多いポリマーを含んでいてよいことも理解される。
【００３１】
一般に、多種多様なポリマーを用いて、本明細書において意図された結果を達成することができる。用いるポリマーは、生体適合性かつ／または生分解性であってよい。一態様において、上述のように、生物活性剤の所望の放出プロファイルは、ポリマーの選択またはその所望の特性に影響を与え得る。例えば、放出制御システムを対象に投与した後の所望の経過時間で、生物活性剤を放出するまたはそこからの生物活性剤の放出が可能となるように、生体適合性ポリマーを選択することができる。例えば、生物活性剤がその活性を失い始める前に、生物活性剤が活性を失い始めるにつれて、生物活性剤が部分的に活性を失った時に、例えば少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも７５％失った時に、生物活性剤が実質的に活性を失った時に、あるいは生物活性剤が完全になくなるまたはもはや活性を持たない時に、生物活性剤を放出するまたは生物活性剤の放出が可能となるように、ポリマーを選択することができる。
【００３２】
第一および／または第二のポリマーが生分解性ポリマーである場合、対象中にいったん存在すると所望の時間間隔の範囲内で分解するように放出制御システムを製剤することができる。いくつかの態様において、時間間隔は、約１日未満〜約１ヶ月であってよい。例えば、約≧０〜約６ヶ月または約１ヶ月〜約６ヶ月で分解するポリマーマトリックスを含む、より長い間隔を６ヶ月まで延ばすことができる。他の態様において、ポリマーは、例えば約≧０〜約２年または約１ヶ月〜約２年を含む、最高２年またはそれ以上のより長い時間間隔で分解し得る。
【００３３】
第一および／または第二のポリマーの限定しない例には、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシバレレート、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリリン酸塩、ポリリン酸エステル、ポリジオキサノン、ポリリン酸エステル、ポリリン酸塩、ポリホスホネート、ポリリン酸塩、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリカーボネート、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリアルキレン・アルキレート、シュウ酸ポリアルキレン、コハク酸ポリアルキレン、ポリヒドロキシ脂肪酸、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリケタル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリペプチド、多糖、またはポリビニルピロリドンが含まれる。他の生分解性ではないが耐久性ポリマーには、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン等が含まれるが、これらに限定されない。同様に、他の適切な生分解性でないポリマーには、シリコーンおよびポリウレタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
さらなる態様において、ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）またはポリ（ヒドロキシブチレート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔａｒａｔｅ））を含有するコポリマー、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリアセタール、ポリケタル、ポリリン酸エステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレートを含有するコポリマー、シュウ酸ポリアルキレン、コハク酸ポリアルキレン、ポリ（マレイン酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせ、あるいは混成物であってよい。
【００３５】
なおさらなる態様において、有用な生体適合性ポリマーは、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、ジオキサノン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上の残基を含むものである。なおさらなる態様において、有用な生体適合性ポリマーは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含むものである。
【００３６】
一態様において、有用な生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むがこれらに限定されない、親水性または水溶性ポリマーの１つ以上のブロックを、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、またはそれらの組み合わせを含む別の生体適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｂｉｂｌｅ）または生分解性ポリマーの１つ以上のブロックとともに含むものである。
【００３７】
特定の態様において、生分解性ポリマーは、１個以上のラクチド残基を含んでいてよい。その目的のために、ポリマーは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、およびＤ，Ｌ−ラクチド、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、ラクチドのすべてのラセミ形態および立体特異的形態を含む、任意のラクチド残基を含んでいてよい。ラクチドを含む有用なポリマーには、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、およびポリ（ＤＬ−ラクチド）；ならびにポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、およびポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を含むポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；あるいはそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせ、または混成物が含まれるが、これらに限定されない。ラクチドおよびグリコリドのモノマーの開環を介した溶融重合によって、ラクチド／グリコリドポリマーを好都合に作製することができる。さらに、ラセミ型のＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、およびＤ−ラクチドは市販されている。Ｌ−ポリマーは、ＤＬ−ポリマーよりも結晶性がより高く、吸収性がより遅い。グリコリドおよびＤＬ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを含むコポリマーに加えて、Ｌ−ラクチドとＤＬ−ラクチドとのコポリマーが市販されている。ラクチドまたはグリコリドのホモポリマーも市販されている。
【００３８】
生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）、またはポリ（グリコリド）である場合、ポリマー中のラクチドおよびグリコリドの量は変化し得る。さらなる態様において、生分解性ポリマーは、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、または８０〜１００モル％のラクチド、および０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、または３０〜４０モル％のグリコリドを含有するものであって、ラクチドおよびグリコリドの総量は１００モル％である。さらなる態様において、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、９５：５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、８５：１５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、７５：２５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、６５：３５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、または５０：５０のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であってよく、比率はモル比である。
【００３９】
特定の態様において、第一および第二のポリマーは、両方ともポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーである。さらなる特定の態様において、ラクチド対グリコリドの比率は、約９０：１０〜約４０：６０である。なおさらなる態様において、ラクチド対グリコリドの比率は、約８５：１５〜約５０：５０である。
【００４０】
さらなる態様において、ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）またはポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であってよい。一態様において、ポリマーはポリ（ラクチド−カプロラクトン）であってよく、種々の態様において、９５：５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、８５：１５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、７５：２５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、６５：３５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、または５０：５０のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であってよく、比率はモル比である。
【００４１】
前述の生分解性ポリマーの任意の組み合わせ、すなわちそれらのコポリマー、それらの混合物、またはそれらの混成物を含むが、これらに限定されなものを用いることができることが理解される。同様に、生分解性ポリマーの残基が開示されている場合、開示される残基を含む任意の適切なポリマー、コポリマー、混合物、または混成物も開示されていると見なされることが理解される。その目的のために、多数の残基が個々に（すなわち、別のものと組み合わせずに）開示されている場合、該個々の残基の任意の組み合わせを用いることができると理解される。
【００４２】
開示される放出制御システムにおける使用のための、それらの目標送達プロファイルを有する、ポリマー混合物の限定しない具体的な例には、表１に一覧にした混合物が含まれる。
【表１】
2012515791.tif 000003
【００４３】
以下の例は、表１におけるポリマーに対して用いた命名法を定義するものである。ポリマー（８５１５  ＤＬＧ  ４．５Ｅ）は、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）を表すものであって、ラクチド対グリコリドのモル比は８５：１５であり、該コポリマーは０．４５ｄＬ／ｇの固有粘度を示し、かつ該コポリマーはエステル（Ｅ）末端基を含む。略号（Ａ）は、酸性（例えば、カルボン酸）末端基を表す。ポリマー２０００  ＭＷ  ＤＬＰＬは、約２０００ダルトンの分子量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を表す。ポリマーの分子量は、測定された値、または商業的供給元によって提示された値であってよい。したがって、分子量はポリマーの分子量に近いものにすぎないものであり得ることが理解される。
【００４４】
第一および第二のポリマーは、広範囲の分子量を有し得る。一態様において、分子量は、約１，０００〜約５０，０００ｇ／モル、約１，０００〜約２０，０００ｇ／モル、約１，０００〜約１０，０００ｇ／モル、または約１，０００〜約５，０００ｇ／モルに及び得る。さらなる態様において、第一および第二のポリマーは、分子量が、および／または本明細書に開示される任意の他の特性が異なっていてよい。
【００４５】
特定の態様において、第一のポリマーはポリ（ラクチド）であり、かつ第二のポリマーは、約９０：１０〜約５０：５０、例えば７５：２５のラクチド対グリコリドの比率を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であって、該第一のポリマー対該第二のポリマーの比率は、約９０：１０〜約５０：５０、例えば７５：２５である。さらなる特定の態様において、第一のポリマーはポリ（ラクチド）であり、第二のポリマーは、約７５：２５〜約５０：５０のラクチド対グリコリドの比率を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であって、該第一のポリマー対該第二のポリマーの比率は、約９０：１０〜約５０：５０、例えば７５：２５である。さらなる特定の態様において、第一のポリマーはポリ（ラクチド）であり、かつ第二のポリマーは、約１５００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であって、該第一のポリマー対該第二のポリマーの比率は、約９０：１０〜約５０：５０、例えば７５：２５である。
【００４６】
一態様において、放出制御システムは微粒子である。微粒子は、開示されるポリマー混合物から生成される任意の微粒子であってよい。微粒子は、多種多様な形状および大きさを有していてよい。一態様において、開示される微粒子は、約２０ミクロン〜約１２５ミクロンの平均的または平均粒径を有し得る。一態様では、平均粒径の範囲は、約４０ミクロン〜約９０ミクロンである。別の態様では、平均粒径の範囲は、約５０ミクロン〜約８０ミクロンである。当業者に公知のレーザー回折技術によって、粒径分布を測定する。
【００４７】
第一の水相に存在する生物活性剤の量に依存して、微粒子は生物活性剤の放出を調節することができる。例えば、微粒子は、微粒子の重量に対して、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％重量（開示されるパーセンテージの間の任意の範囲を含む）の生物活性剤を含んでいてよい。
【００４８】
例えば、微粒子の調製方法についての教示のために、そのどちらもこの参照によりその全体として本明細書に組み入れられている、２００７年８月１６日に公開されたＺｅｉｇｅｒｓｏｎに対する米国特許公報第２００７／０１９０１５４号、およびＴｉｃｅらに対する米国特許第５，４０７，６０９号を含む、当該技術分野において公知の方法を用いて、ポリマー混合物から微粒子を作製することができる。明らかであるように、加工条件に依存して、混和工程における出発材料として用いるポリマーは、最終的な微粒子に存在するポリマーと同じであってもそうでなくてもよい。例えば、ポリマーは加工の間に重合反応または解重合反応を受けてもよく、それによって加工前に用いたものとは異なるポリマーを最終的に生成することができる。したがって、本明細書において使用する、「ポリマー」という用語は、出発材料として用いるポリマー、ならびに本明細書に記載される方法によって生成されるデバイス中に存在する最終的なポリマーを網羅する。微粒子を作製するための方法を、前述の乾燥方法および乾燥（ｄｙｒｉｎｇ）パラメーターとともに用いることができる。
【００４９】
一態様において、放出制御システムの生成において開示されるポリマー混合物を用いることの利点は、複数の放出制御システム生成物を調製し、かつ別の混合工程で該放出制御システムを組み合わせるのではなく、むしろ単一の放出制御システム生成プロセスで分解プロファイルなどの所望の生成物性能を実質的に達成することができることであることは明白であろう。
【００５０】
本明細書に記載される方法とともに、多種多様な生物活性剤を用いることができる。一態様において、生物活性剤は、放出可能な生物活性剤、すなわち放出制御システムから対象の隣接組織または流体内に放出され得る生物活性剤であってよい。ある態様において、生物活性剤は、放出制御システムの中または上にあってよい。
【００５１】
放出制御システムから隣接組織または流体内に放出され得る、種々の形態の生物活性剤を用いることができる。その目的のために、本明細書に記載される放出制御システム内に、液体または固体の生物活性剤を取り込むことができる。生物活性剤は、少なくともごくわずかに水溶性、好ましくは適度に水溶性である。生物活性剤は、活性成分の塩を含んでいてよい。そのため、生物活性剤は、酸性、塩基性、または両性の塩であり得る。それらは、非イオン性分子、極性分子、または水素結合し得る分子複合体であり得る。生物活性剤を、例えば非荷電性分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミド、ポリマードラッグ接合体、または他の形態の形態で組成物中に含ませて、有効な生物学的または生理学的活性を提供することができる。
【００５２】
本明細書におけるシステム内に取り込ませる生物活性剤の例には、タンパク質、例えばホルモン、酵素、抗体等のペプチド、例えばアプタマー、ｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸等の核酸、アンチセンス核酸アナログ等、低分子量化合物、または高分子量化合物が含まれるが、これらに限定されない。開示される埋め込み可能な合成物における使用を企図される生物活性剤には、同化剤、制酸剤、抗喘息薬、抗コレステロール剤および抗脂質剤、抗凝固剤、抗痙攣薬、下痢止め薬、抗嘔吐薬、抗菌剤および抗微生物剤を含む抗感染薬、抗炎症薬、抗躁病薬、代謝拮抗剤、抗催吐剤、抗新生物薬、抗肥満薬、解熱薬および鎮痛薬、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗尿酸血剤、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳拡張剤（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｉｌａｔｏｒ）、冠動脈拡張剤、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｉｏｄｉｌａｔｏｒ）、細胞毒性薬、充血除去剤、利尿薬、診断用薬剤、赤血球生成剤、去痰薬、胃腸鎮静剤、血糖上昇剤、睡眠薬、血糖降下剤、免疫調節剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬、末梢血管拡張剤、向精神薬、鎮静剤、刺激剤、甲状腺薬および抗甲状腺薬、組織増殖剤、子宮弛緩薬、ビタミン、または抗原性物質が含まれる。
【００５３】
他の生物活性剤には、アンドロゲン阻害剤、多糖、増殖因子（例えば、血管内皮細胞増殖因子−ＶＥＧＦ）、ホルモン、抗血管新生因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、モルヒネ、ミネラルサプリメント、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｒｙｒａｍｉｎｅ）、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、およびワクチンが含まれる。
【００５４】
放出制御システム中の生物活性剤として用いることができる代表的な薬剤には、ペプチド薬、タンパク質薬、脱感作物質、抗原、例えば抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス物質、抗菌性物質、抗寄生虫物質、抗真菌性物質、およびそれらの組み合わせなどの抗感染薬、抗アレルギー薬、アンドロゲン性ステロイド、充血除去剤、睡眠薬、ステロイド性抗炎症剤、抗コリン剤、交感神経様作用薬、鎮静剤、縮瞳薬、精神賦活剤、精神安定剤、ワクチン、エストロゲン、黄体ホルモン剤、体液性薬剤、プロスタグランジン、鎮痛剤、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン剤、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病薬、抗高血圧薬、β−アドレナリン遮断薬、栄養物質、ならびにベンゾフェナントリジンアルカロイドが含まれるが、これらに限定されない。薬剤は、さらに、刺激剤、鎮静剤、睡眠薬、鎮痛剤、抗痙攣薬等として作用し得る物質であってもよい。
【００５５】
放出制御システムは、単独でまたは組み合わせて、多数の生物活性剤を含んでいてよい。他の生物活性剤には、例えばアセトアミノフェン、アセチルサリチル酸等；麻酔薬、例えばリドカイン、キシロカイン等の鎮痛剤、例えばデキサドリン、酒石酸フェンジメトラジン等の食欲減退薬、例えばメチルプレドニゾロン、イブプロフェン等の抗関節炎薬、例えば硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン等の抗喘息薬、例えばスルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン系、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン系、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン等の抗生物質、例えばアンホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール等の抗真菌剤、例えばアシクロビル、アマンタジン等の抗ウイルス剤、例えばシクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート等の抗癌剤、例えばヘパリン、ワルファリン等の抗凝固剤、例えばフェニトインナトリウム、ジアゼパム等の抗痙攣薬、例えばイソカルボキサジド、アモキサピン等の抗うつ剤、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、例えばインシュリン、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、糖質コルチコイド、アンドロゲン等のホルモン、例えばソラジン、ジアゼパム、塩酸クロルプロマジン、レセルピン、塩酸クロルジアゼポキシド等の精神安定剤、例えばベラドンナアルカロイド、塩酸ジサイクロミン等の鎮痙薬、例えば必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２等のビタミンおよびミネラル、例えば塩酸プラゾシン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、パンクレリパーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ等の心血管作動薬、例えばＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子、アンジオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｏｐｏｅｉｔｉｎ）（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノゲン、インシュリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｍ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、α−グルコシダーゼ、Ｃｅｒａｚｙｍｅ／Ｃｅｒｅｄｏｓｅ（登録商標）、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、γ−グロブリン、構造タンパク質、血液製剤タンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体等のペプチドおよびタンパク質、プロスタグランジン、核酸、炭水化物；脂肪、例えばモルヒネ、コデイン等の麻薬、精神治療薬、抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、例えばフロセミド、スピノラクトン等の利尿薬、例えば塩酸ラニチジン（ｒａｎｔｉｄｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸シメチジン等の抗潰瘍薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
生物活性剤は、例えばサイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子等を含む免疫調節剤；例えばネコの鱗屑、カバノキの花粉、イエダニ、草の花粉等のアレルゲン、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｅｒｉａｅ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ミュータンス連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、レプトスピラ・インテロガン（Ｌｅｐｔｓｐｉｒｏｓｉｓ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｄｏｒｆｅｒｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）等の細菌性微生物の抗原、例えば天然痘、インフルエンザＡ型およびＢ型、ＲＳウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｔｉａｌ）、パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ、水痘帯状疱疹、単純ヘルペス１型および２型、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇｌａｖｉｒｕｓ）、エプスタイン・バー、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、ムンプス、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、Ｂ型肝炎等のウイルス等の抗原、例えばクリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｃ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、ノカルジア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ）、リケッチア・リケッチイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ）、リケッチア・チフィ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・ジッタシ（Ｃｈｌａｍｙｄａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）等の真菌、原生動物、および寄生生物の抗原であってもよい。これらの抗原は、死菌全体、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、またはそれらの組み合わせの形態であってよい。
【００５７】
さらに特定の態様において、生物活性剤は抗生物質を含む。抗生物質は、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アンサマイシン系、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム系、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファロスポリン系（第一世代）、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファロスポリン系（第二世代）、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファロスポリン系（第三世代）、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン系（第四世代）、セフェピム、セファロスポリン系（第五世代）、セフトビプロール、糖ペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、マクロライド系、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、モノバクタム系、アズトレオナム、ペニシリン系、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ポリペプチド、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、キノロン系、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド系、マフェニド、プロントシル（原型）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド（Ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）（原型）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）、テトラサイクリン系（デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン等を含む）、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（米国ではリファンピン）、チニダゾール、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上であってよい。一態様において、生物活性剤は、リファンピシン（米国ではリファンピン）およびミノサイクリンの組み合わせであってよい。
【００５８】
ある態様において、生物活性剤は医薬組成物中の成分として存在してよい。医薬組成物を、例えば単位投薬形態または放出制御投薬形態を含む所望の投薬形態で好都合に調製することができ、かつ薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。一般に、生物活性剤を、液体担体または微粉化した固体担体あるいは両方と均一かつ密接に関連させることによって、医薬組成物を調製する。利用される医薬担体は、例えば固体、液体、または気体であってよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。他の医薬上許容可能な担体、または生物活性剤と混合させ得る成分には、例えば脂肪酸、糖類、塩、水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、タンパク質、多糖（ｐｏｌｙｓａｃｈａｒｒｉｄｅ）、またはカルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）など、界面活性剤、可塑剤、高分子量もしくは低分子量の多孔性物質（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）、例えばポリマーまたは塩または糖類など、あるいは疎水性低分子量化合物、例えばコレステロールまたはワックスなどが含まれてよい。
【００５９】
放出制御システムを、任意の所望の対象に投与することができる。対象は、例えば哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等の脊椎動物であってよい。本明細書に開示される方法の対象は、例えばヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であってよい。該用語は、特定の年齢または性別を意味しない。したがって、雌雄にかかわらず、成体および生まれたばかりの対象、ならびに胎児も網羅されることが意図される。
【００６０】
ポリマー混成物、あるいはそれから作製される微粒子または放出制御システムを含む医療用デバイスも開示する。一般に、医療用デバイスは、任意の医療用デバイスであってよい。一部の医療用デバイスについて、開示される混成物は、デバイスおよびアプリケーションを含有する非生物活性剤における使用に対するものを含む、所望の粘着または付着特性を備えたデバイスを提供するのに有用であり得る。一態様において、医療用デバイスはインプラント型デバイスである。インプラント型デバイスには、任意の形状、例えば棒、繊維、円筒、ビーズ、リボン、円盤、ウエハー、自由に形成された形状の固体、または種々の他の形状の固体などが含まれてよい。インプラント型デバイスには、例えば薬剤送達ポンプを含む薬剤送達用のインプラント；脊椎インプラント、オッセオインテグレーションまたは骨修復のためのインプラントを含む整形外科用インプラント；固有の薬剤送達能を備えたステントを含む医療用ステント；乳房インプラント、筋インプラント等を含む人工装具用インプラント；歯科用インプラント；蝸牛インプラントおよび補聴デバイスを含む耳インプラント；ペースメーカー、カテーテル等々を含む心臓用インプラント；空間充填用インプラント；生体電気インプラント；神経インプラント；透析グラフトを含む内臓用インプラント；除細動器（ｄｅｆｒｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ）；モニタリングデバイス；記録デバイス；深部脳刺激装置、神経刺激装置、膀胱刺激装置、および隔膜刺激装置を含む刺激装置；埋め込み可能な識別デバイスおよび情報チップ；人工臓器；薬剤投与デバイス；埋め込み可能なセンサー／バイオセンサー；ネジ；チューブ；棒；板；あるいは人工関節が含まれてよい。特定の態様において、医療用デバイスは、薬剤送達デバイスから放出され得る生物活性剤とともに、ポリマー混成物または放出制御システムを含む薬剤送達デバイスである。上記の医療用デバイスに対して、有用なポリマー混成物には、とりわけラクチド、グリコリド、カプロラクトン、またはそれらの組み合わせ（例えば、それらのコポリマー）を含むものが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例は、本明細書において記載かつ主張される化合物、組成物、および方法をどのように作製かつ評価するかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されるものであって、かつ純粋に例示であることを意図するものであって、本発明者らが本発明者らの発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。数（例えば、量、温度、等々）に関する正確性を確保するための努力はなされているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。別様に指示のない限り、割合は重量部であり、温度は摂氏温度（℃）においてまたは周囲温度におけるものであり、かつ圧力は大気圧におけるまたはその付近のものである。数々の反応条件の変化および組み合わせ、例えば成分濃度、成分混合物、所望の溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、ならびに記載されるプロセスから得られる生成物の純度および収率を最適化するために用いられ得る他の反応範囲および条件が存在する。そのようなプロセスの条件を最適化するために、妥当かつルーチン的実験のみが必要とされる。
【００６２】
実施例１
下記のように、エマルションに基づく溶媒抽出マイクロカプセル化プロセスを用いて、ナルトレキソン塩基を含有する微粒子製剤を調製した。分散相（ＤＰ）溶液中に溶解ナルトレキソン塩基を用いて、製剤を調製した。すべての生分解性ポリマーは、Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓブランドであった（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，バーミングハム，ＡＬ）。
【００６３】
単一ポリマーのポリ（ＤＬ−ラクチド）からなる第一のバッチ（バッチ１ａ）を調製した。酢酸エチル中７重量％のポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ｄＬ／ｇ）からなる５３．５グラムのポリマー溶液中に、１．２５グラムのナルトレキソン塩基を溶解させることによって、分散相（ＤＰ）溶液を調製した。結果として生じたＤＰ溶液を、２重量％の水性ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなり、かつ７．４重量％の酢酸エチルを含有する、５５０グラムの連続相（ＣＰ）溶液中に乳化させた。インライン・アタッチメントを備えたＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔミキサー（速度設定７００ｒｐｍ）の入口部にＤＰおよびＣＰ溶液を導入することによって、ＤＰおよびＣＰの乳化を連続的に行った。ＤＰおよびＣＰ溶液の流速は、それぞれ２５ｇ／分および２５０ｇ／分であった。十分量の抽出相（ＥＰ）水に、１：７のエマルション：ＥＰ水の比率でエマルションを直接添加することによって、微粒子を調製した。結果として生じた懸濁液を容器内に回収し、１時間撹拌した後、微粒子生成物を１２５および２０ミクロンの検査用ふるいによるスクリーニングによって分離した。２０ミクロンのふるい上に回収された微粒子を、２Ｌの脱イオン水で洗浄した。洗浄後、微粒子を層流フード中の２０ミクロンのふるい上で乾燥させた。
【００６４】
第二のバッチ（１ｂ）は、７５：２５の比率（重量で）のポリ（ＤＬ−ラクチド）（バッチ１ａで用いたもの）および７５：２５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）の２種の異なる生分解性ポリマーの混成物からなるものであった。７重量％の総ポリマー濃度からなる５３．５グラムのポリマー溶液中に、１．２５グラムのナルトレキソン塩基を溶解させることによって調製したＤＰ溶液を用いて、バッチ１ｂを作製した。バッチ１ｂに対して、酢酸エチル中７５：２５混成（重量で）のポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ｄＬ／ｇ）および７５：２５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（０．４２ｄＬ／ｇ）から、ポリマー溶液を調製した。その他の点では、このＤＰ溶液を用いて、バッチ１ａについて記載した方法によって微粒子を調製した。
【００６５】
７５：２５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）の代わりに、５０：５０のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（０．２０ｄＬ／ｇ）を用いて、混成ポリマーＤＰ溶液を調製した点を除いては、バッチ１ｂと同様の方法で、ポリマー混成物から第三のバッチ（バッチ１ｃ）を調製した。
【００６６】
７５：２５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）の代わりに、ＰＥＧブロックコポリマーを用いて、混成ポリマーＤＰ溶液を調製した点を除いては、バッチ１ｂと同様の方法で、ポリマー混成物から第四のバッチ（バッチ１ｄ）を調製した。この場合には、１，５００ダルトンのＰＥＧ（ＰＥＧ−１，５００）を用いてＰＥＧブロックコポリマーを調製し、６５：３５の比率のラクチド：グリコリドを用いてラクチド−グリコリドブロックを合成した（ＰＥＧブロックコポリマーは、６５：３５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−ＰＥＧ−１，５００）（０．４６ｄＬ／ｇ）であった）。
【００６７】
微粒子バッチの薬剤含有量をＨＰＬＣによって測定した。既知の量の微粒子製剤を氷酢酸中に溶解し、次いでリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を加えてポリマーを沈殿させた。次いで、サンプルを濾過してポリマーを除去し、結果として生じた溶液を、Ｗａｔｅｒｓ製のＮｏｖａ−ｐａｋ  ３．９×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ社）を用いてナルトレキソンについてＨＰＬＣ分析した。クロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった：５０μＬの注入量、２８０ｎｍでのＵＶ検出、７５：２５：０．１  ｖ／ｖ／ｖの酢酸ナトリウム緩衝液：メタノール：トリエチルアミンを伴うアイソクラティックポンプ法。
【００６８】
ＨＰＬＣを用いて、３７℃におけるＰＢＳ中へのナルトレキソン放出を測定することによって、インビトロ放出速度を三重で特徴付けした。円錐底を有する５０ｍＬのガラス試験管内に、２０〜３０ｍｇのサンプルを正確に秤量した。次いで、４０ｍＬのＰＢＳをサンプルに加えた。振とう条件下（１分間につき１００回の振とう）で、サンプルを３７℃でインキュベーションした。特定の時間間隔で、サンプルを取り出し、混合し、かつ微粒子が管の底に沈み得るように静置した。次いで、５ｍＬのサンプルを取り出し、５ｍＬの新しいＰＢＳ溶液で置き換えた。次いで、次の時点まで管をインキュベーター内に戻した。前述と同じ方法を用いて、ＨＰＬＣによって薬剤含有量についてサンプルを分析した。放出された累積パーセントのナルトレキソンを、平均および標準偏差として算出した。
【００６９】
薬剤積載およびバッチ条件を、表２にまとめる。経時的な薬剤放出のプロットを図１に示す。
【表２】
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【００７０】
実施例２
下記のように、エマルションに基づく溶媒抽出マイクロカプセル化プロセスを用いて、ナルトレキソン塩基を含有する微粒子製剤を調製した。これらの場合には、分散相（ＤＰ）溶液中に過剰な分散ナルトレキソン塩基を用いて、製剤を調製した。
【００７１】
酢酸エチル中２０重量％のポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ｄＬ／ｇ）からなる１９グラムのポリマー溶液中に、０．３グラムのナルトレキソン塩基を溶解させることによって、分散相（ＤＰ）溶液を調製した。次いで、粒径がおよそ２ミクロンまで削られている、追加量の０．９５グラムのナルトレキソン塩基をこの溶液中に分散させ、ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ−２５ミキサー（プローブミキサー・アタッチメントを備えた）（速度３０００ｒｐｍ）を用いて３０秒間混合した。混合した後、次いで、磁気撹拌子および実験室用撹拌プレートでの撹拌を用いて、懸濁液を撹拌した。結果として生じたＤＰ溶液（懸濁液）を、７．４重量％の酢酸エチルを含有する２重量％の水性ＰＶＡからなる、２５０グラムのＣＰ溶液中に乳化させた。インライン・アタッチメントを備えたＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔミキサー（速度設定１０００ｒｐｍ）の入口部にＤＰおよびＣＰ溶液を導入することによって、ＤＰおよびＣＰの乳化を連続的に行った。ＤＰおよびＣＰ溶液の流速は、それぞれ２５ｇ／分および２５０ｇ／分であった。十分量の抽出相（ＥＰ）水に、１：７のエマルション：ＥＰ水の比率でエマルションを直接添加することによって、微粒子を調製した。結果として生じた懸濁液を、実施例１のバッチ１ａに記載したように処理した。結果として生じた微粒子バッチを、バッチ２ａとしてラベル表示した。
【００７２】
２種の生分解性ポリマーの混成物を用いて、第二のバッチ２ｂを調製した。酢酸エチル中２０重量％の総ポリマー濃度からなる１９グラムのポリマー溶液中に、０．３グラムのナルトレキソン塩基を溶解させることによって、分散相（ＤＰ）溶液を調製した。７５：２５混成（重量で）のポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ｄＬ／ｇ）および７５：２５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（０．４２ｄＬ／ｇ）ポリマーから、ポリマー溶液を調製した。次いで、粒径がおよそ２ミクロンまで削られている、追加量の０．９５グラムのナルトレキソン塩基をこの溶液中に分散させ、前述のように混合した。結果として生じたＤＰ溶液（懸濁液）を用いて、バッチ２ａについて記載したように微粒子を調製した。
【００７３】
７５：２５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの代わりに、５０：５０のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（０．２０ｄＬ／ｇ）を用いた点を除いては、バッチ２ｂと同様の方法で、第三のバッチのバッチ２ｃを調製した。
【００７４】
７５：２５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの代わりに、ＰＥＧブロックコポリマーである６５：３５のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−ＰＥＧ−１，５００）（０．４６ｄＬ／ｇ）を用いた点を除いては、バッチ２ｂと同様の方法で、第四のバッチのバッチ２ｄを調製した。
【００７５】
実施例１に記載した方法によって、薬剤含有量およびインビトロ放出について、すべてのサンプルを分析した。
【００７６】
薬剤積載およびバッチ条件を、表３にまとめる。経時的な薬剤放出のプロットを図２に示す。
【表３】
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【００７７】
本明細書に記載される化合物、合成物、キット、商品、デバイス、組成物、および方法に種々の修正および変化を加えることができる。本明細書に記載される化合物、合成物、キット、商品、デバイス、組成物、および方法の他の態様は、本明細書、ならびに本明細書に記載される化合物、合成物、キット、商品、デバイス、組成物、および方法の実践を検討することにより明白であろう。本明細書および実施例は、例示として見なされることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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