(57)【要約】【課題】ＢＣＲＰ及び／又はＰ−ＧＰを阻害する新規なアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物の提供。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：［化１］2012515750.tif 000034（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＹは請求項１と同様に定義される）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物、それらを含有する医薬組成物、及び、抗ガン剤用又は抗感染剤用アジュバントとしての上記化合物に関する。【選択図】なし
2012515750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
純粋な光学異性体、又は光学異性体混合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の形態である、式（Ｉ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【化１】
2012515750.tif 000030
（式中、
・Ｒ１は、アミノ基の保護基、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’１基（Ｒ’１は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ１Ｒ”１基（Ｒ”１はアリール基、シクロアルキル基又はフルオレニル基；ｍ１は０、１、２又は３））であり；
・Ｘ１及びＸ２は、同じか又は異なっていて、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、少なくとも一方は−Ｎ−であり；
・Ｒ２は、保護された形態であってもよい、アミノ酸若しくはアミノ酸類似体の側鎖であるか、又は、置換されていてもよいアリール基、若しくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
・Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
・−Ｘ３−Ｘ４は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４基（ｎは３、４、５又は６）、又は、
【化２】
2012515750.tif 000031
（Ｒ４は、アミノ基の保護基、好ましくは−ＣＯＯＲ’４基（Ｒ’４は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ４Ｒ”４基（Ｒ”４はアリール基又はシクロアルキル基；ｍ４は０、１、２又は３））である）から選択される基であり；
・Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ３Ｒ”３基（Ｒ”３はシクロアルキル基又はアリール基であって、前記シクロアルキル基及びアリール基は、非置換でも、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃｌ及びＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていてもよく；ｍ３は０、１、２又は３）である。）
【請求項２】
Ｒ２は、−Ｌ−ＣＯＯＲ’２基（Ｌは、アリール基、好ましくはフェニル基であるか、又は、−（ＣＨ２）ｍ２−鎖（ｍ２は１、２又は３）であり、Ｒ’２は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ’２Ｒ”２基（Ｒ”２は、置換されていてもよいアリール基又はシクロアルキル基；ｍ’２は０、１、２又は３））である、請求項１に記載のアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項３】
純粋な異性体、又は異性体混合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の形態であり、式（ＩＡ）で表される、請求項１に記載のアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【化３】
2012515750.tif 000032
（式中、Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、炭素数１〜８の−Ｏ−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ５Ｒ’５（Ｒ’５はアリール基；ｍ５は０又は１）、又は、−ＣＯＯＲ”５基（Ｒ”５は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ’５Ｒ’’’５基（Ｒ’’’５はアリール基又はシクロアルキル基；ｍ’５は０、１、２又は３））；Ｒ１、Ｘ１、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ３は、請求項１の式（Ｉ）と同義。）
【請求項４】
Ｒ５は−ＣＯＯＲ”５基（Ｒ”５はエチル基、ベンジル基又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２基）である、請求項３に記載の式（ＩＡ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項５】
Ｒ５基はメタ位である、請求項３又は４に記載の式（ＩＡ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項６】
Ｒ５基はパラ位である、請求項３又は４に記載の式（ＩＡ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項７】
Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２は−ＣＨ−である、請求項３〜６のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項８】
Ｘ１及びＸ２はＮである、請求項３〜６のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項９】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３〜８のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１０】
−Ｘ３−Ｘ４は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４基（ｎは４又は６；Ｒ４は請求項１の式（Ｉ）と同義）である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１１】
純粋な異性体、又は異性体混合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の形態であり、式（ＩＢ）で表される、請求項１に記載のアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【化４】
2012515750.tif 000033
（式中、ｍは１、２又は３；Ｒ６は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ６Ｒ’６基（Ｒ’６はシクロアルキル基又はアリール基であって、前記シクロアルキル基及びアリール基は、非置換でも、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃｌ及びＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていてもよく；ｍ６は０、１、２又は３）；Ｒ１、Ｘ１、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ３は請求項１の式（Ｉ）と同義。）
【請求項１２】
ｍは１又は２である、請求項１１に記載の式（ＩＢ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１３】
Ｒ６はエチル基、ベンジル基又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２基である、請求項１１又は１２に記載の式（ＩＢ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１４】
Ｘ１は−ＣＨ−である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の式（ＩＢ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１５】
Ｘ２は−Ｎ−である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の式（ＩＢ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１６】
−Ｘ３−Ｘ４は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４基（ｎは６；Ｒ４は請求項１の式（Ｉ）と同義）である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の式（ＩＢ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は−ＣＯＯＲ’１基（Ｒ’１はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基）である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１８】
Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は−ＣＯＯＲ’４（Ｒ’４はベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項２０】
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（２’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．１）
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．２）
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（４’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．３）
・（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のベンジルエステル（ＩＡ．４）
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のベンジルエステル（ＩＡ．５）
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（フェニルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．６）
・２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニル］−１−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノカルボン酸のベンジルエステル（ＩＡ．７）
・２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニル］−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノカルボン酸のベンジルエステル（ＩＡ．８）
・（３Ｓ）−４−［２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１）
・（３Ｓ）−４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．２）
・（３Ｓ）−４−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．３）
・（４Ｓ）−５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソペンタン酸のベンジルエステル（ＩＢ．４）
・（３Ｓ）−４−［２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．５）
・４−［２−（（２Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノメチル］ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル（ＩＢ．６）
・４−［２−（（２Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノプロピオニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノメチル］ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル（ＩＢ．７）
・（３Ｓ）−４−［２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．８）
・（３Ｓ）−４−［２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．９）
・（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１０）
・（３Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１１）
・（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１２）
・（３Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１３）
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＢ．１４）、並びに、
その塩、溶媒和物及び／又は水和物、特にその薬学的に許容される形態
から選択される、請求項１に記載のアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項２１】
治療患者の身体が耐性を発現する、患者に施される治療のためのアジュバントとして使用され、治療活性を回復させることを目的とする、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項２２】
抗がん剤用又は抗感染剤用アジュバントとして使用される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項２３】
アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤（抗葉酸剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ウイルス剤（逆転写酵素阻害剤）及び抗寄生虫剤から選択される薬剤用のアジュバントとして使用される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【請求項２４】
ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン及びその誘導体、イリノテカン、トポテカン、インドロカルバゾール、メトトレキセート、イマチニブ、ゲフィチニブ、ジドブジン、ラミブジン、アバカビル、イベルメクチン、アルベンダゾール、オクスフェンダゾール並びにケトコナゾールから選択される薬剤用のアジュバントとして使用される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して治療化学分野に関し、特に化学療法的治療、なかでも癌腫学的治療の有効性を改善するのに用いられる。具体的には、本発明の主題は、ＢＣＲＰ（乳ガン耐性タンパク質；ＡＢＣＧ２としても公知である）やＰ−ｇｐ（多面発現性糖タンパク質；ＡＢＣＢ１としても公知）等、ある種の排出タンパク質に対する阻害剤として作用するアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガン、及び、ウイルス性、細菌性、真菌性又は寄生虫性の感染症に対して化学療法的治療を行う際に直面する問題としては、悪性細胞又は細菌、真菌、ウイルス若しくは寄生虫の初期耐性又は獲得耐性が主に挙げられる。獲得耐性現象としては多剤耐性が挙げられ、これは、目的の腫瘍細胞又は感染因子（ウイルス、細菌、真菌、寄生虫等）に感染した細胞から化学療法剤を排出させてしまうＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）輸送タンパク質が過剰に発現されて、化学療法剤の細胞内濃度が減少することによるものである。これらのタンパク質はまた、特に消化管及び血液脳関門において、生理的に発現する。
【０００３】
多剤耐性という概念は、投与された化学療法剤だけでなく、構造上無関係な多くの分子に対しても細胞が耐性を示すようになるという事実から生まれた。このような排除は主に排出ポンプの作用で起こり、そのうち主要な三つはヒトで確認される。これらの排出ポンプはＡＢＣＢ１、ＡＢＣＣ１及びＡＢＣＧ２であり、それぞれ、Ｐ−ｇｐ（１９７６年、Ｊｕｌｉａｎｏ及びＬｉｎｇが発見；非特許文献１）；ＭＲＰ１（多剤耐性タンパク質１；１６年後にＣｏｌｅ及びＤｅｅｌｅｙが肺ガン中に発見；非特許文献２）；及び、ＢＣＲＰ又はＭＸＲ（ミトキサントロン耐性；更に近年にＲｏｓｓら（非特許文献３）及びＢａｔｅｓら（非特許文献４）が発見）としても知られている。これらの排出タンパク質は、大きな細胞内ドメインと結合した膜貫通ドメインを介して、原形質膜に挿入される。上記細胞内ドメインは、二つのヌクレオチド結合部位（ヌクレオチド結合ドメイン、ＮＢＤ）で構成される。小さなドメインは、これらのタンパク質の細胞外面に存在する。このようなタンパク質の構造は、原核生物の二種類の排出タンパク質Ｓａｖ１８６６（非特許文献５）及びＭｓｂＡ（非特許文献６）と同様であると考えられる。これらにより、様々な化学療法剤がＡＴＰ依存的に細胞から排出される。
【０００４】
これらの輸送タンパク質の活性を調整することで、薬剤として有効な濃度を回復し、ＭＤＲ現象に起因する化学療法の失敗を抑えることができる。このような状況から、これらのタンパク質が有する排出機能をブロックする阻害剤を得るために多くの研究が行われてきた。このような活性を有する薬剤は、化学療法増感剤として知られている。だが、今まで、有効性、非毒性及び選択性の基準を満たすものはなかった。ここで、上記選択性とは、他の輸送タンパク質が有する生理的機能を妨害しないということである。また、大半は競合的阻害剤であり、輸送部位において基質と競合する。従って、これらは偽基質として機能し、結果的に、トランスポーターが他の基質と適合可能であることから、同種のトランスポーターの基質となり得る。以上より、非競合的阻害剤を選択することが重要である。
【０００５】
また、最初に抗ガン剤耐性の過程で発見されたこれらの排出タンパク質は、近年では、抗ウイルス治療に対する耐性の発現とも関連付けられている。例えば、ＡＢＣＢ１は、プロテアーゼ阻害剤の経口による生物学的利用能及びその中枢神経系への浸透を調整する（非特許文献７）。同様に、ＡＢＣＧ２は、ジドブジン／ＡＺＴ、ラミブジン／エピビル、及び、アバカビル／ザイアジェンを排出する（非特許文献８及び９）。これらのタンパク質が示す輸送スペクトルは非常に広く、そのために様々な化学構造の化合物を多く排出でき、例えば、ガンを含む様々な病変を治療するのに使用できる。
【０００６】
これらの排出タンパク質は、当然、正常組織で発現されて、細胞（例えば、肺、腎臓及び肝臓）で産生された毒素及び老廃物を排出する。また、血液脳関門でも産生されて、毒素が脳へ侵入するのを防ぐ。ＭＤＲ表現型を逆にするためには、化学療法剤と排出タンパク質阻害剤とを同時に投与することが一つの手段として考えられる。複数の分子がこの目的で開発されている。このようなタンパク質の排出活性をブロックするために開発されてきた、三世代にわたる阻害剤を表１に示す。
【０００７】
表１ａ、１ｂ：各記号は、特定のトランスポーターに対して阻害剤が活性を有する（＋）又は不活性である（−）こと、あるいは、効果が不明である（？）ことを示す。表は非特許文献１０から引用した。
【０００８】
表１ａ
【０００９】
【表１ａ】
2012515750.tif 000003
【００１０】
表１ｂ
【００１１】
【表１ｂ】
2012515750.tif 000004
【００１２】
タリキダル等、ある種の阻害剤は、複数のタンパク質と相互作用する。特に、それらの阻害剤は、ＡＢＣＢ１及び／又はＡＢＣＧ２に加え、ＡＢＣＣ１を著しく阻害する。ただし、これは必ずしも利点とは言えない。というのも、克服剤（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）はただ一つの排出タンパク質のみを標的として、健康な細胞においては他のタンパク質が有する生理的機能を維持することが理想だからである。また、近年では、ゾスキダル等、他の薬剤についても、悪影響があるとの理由から第ＩＩＩ相で試験が中止された。これらの例から、強力且つ特異的であり、悪影響も最小限であるような新種の克服能を有する薬剤を見つけ出すのは難しいことが分かる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊｕｌｉａｎｏ及びＬｉｎｇ，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」，１９７６年，４５５，１５２−１６２
【非特許文献２】Ｃｏｌｅ及びＤｅｅｌｅｙ，「Ｓｃｉｅｎｃｅ」，１９９２年，２５８，１６５０−１６５４
【非特許文献３】Ｒｏｓｓら，「Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．」，１９９９年，９１，４２９−４３３
【非特許文献４】Ｂａｔｅｓら，「Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．」，２０００年，１１３（Ｐｔ１１），２０１１−２０２１
【非特許文献５】Ｄａｗｓｏｎ及びＬｏｃｈｅｒ，「Ｎａｔｕｒｅ」，２００６年，４４３（７１０８），１８０−５
【非特許文献６】Ｗａｒｄら，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」，米国，２００７年，１０４（４８），１９００５−１０
【非特許文献７】Ｋｉｍ，「Ｔｏｐ  ＨＩＶ  Ｍｅｄ．」，２００３年，１１，１３６−１３９
【非特許文献８】Ｗａｎｇら，「Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，２００３年，６３，６５−７２
【非特許文献９】Ｗｅｉｓｓら，「Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．」，２００７年，ｄｋｌ４７４
【非特許文献１０】「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，２００６年，６，３５０−３５４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ＡＢＣＧ２及び／又はＡＢＣＢ１阻害剤として作用する新規なアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物を提供するものである。また、本発明の別の目的は、ＡＢＣＣ１阻害能がそれほど強力でないＡＢＣＧ２及び／又はＡＢＣＢ１阻害剤を提供することである。本発明の化合物の中には、ＡＢＣＧ２若しくはＡＢＣＢ１に対して高い親和性と、多くの場合は選択性とを示し、且つ／又は、非競合的阻害剤として作用するものもある。
【００１５】
本発明の別の目的は、非細胞毒性である新規な化合物を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、比較的容易に製造でき、且つ、原価がそれほど高くならない新規な化合物を提供することである。
【００１７】
以上を鑑みて、本発明の一主題は、純粋な光学異性体、又は光学異性体混合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の形態である、式（Ｉ）で表されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物である。
【００１８】
【化１】
2012515750.tif 000005
【００１９】
（式中、
・Ｒ１は、アミノ基の保護基、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’１基（Ｒ’１は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ１Ｒ”１基（Ｒ”１はアリール基（例えばフェニル）、シクロアルキル基又はフルオレニル基；ｍ１は０、１、２又は３））であり；
・Ｘ１及びＸ２は、同じか又は異なっていて、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、少なくとも一方は−Ｎ−であり；
・Ｒ２は、保護された形態であってもよい、アミノ酸若しくはアミノ酸類似体の側鎖であるか、又は、置換されていてもよいアリール基（例えばフェニル）、若しくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
・Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
・−Ｘ３−Ｘ４は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４基（ｎは３、４、５又は６）、又は、
【００２０】
【化２】
2012515750.tif 000006
【００２１】
（Ｒ４はアミノ基の保護基、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’４基（Ｒ’４は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ４Ｒ”４基（Ｒ”４はアリール基（例えばフェニル）又はシクロアルキル基；ｍ４は０、１、２又は３））である）から選択される基であり；
・Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ３Ｒ”３基（Ｒ”３はシクロアルキル基又はアリール基（例えばフェニル）であって、上記シクロアルキル基及びアリール基は、非置換でも、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃｌ及びＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていてもよく；ｍ３は０、１、２又は３）である。）
【００２２】
一変更実施形態によれば、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、置換基Ｒ２として、−Ｌ−ＣＯＯＲ’２基（Ｌは、アリール基、好ましくはフェニル基であるか、又は、−（ＣＨ２）ｍ２−鎖（ｍ２は１、２又は３）であり、Ｒ’２は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ’２Ｒ”２基（Ｒ”２は、置換されていてもよいアリール基（例えばフェニル）又はシクロアルキル基；ｍ’２は０、１、２又は３））を有する。
【００２３】
本発明に係る化合物の一下位グループは、純粋な異性体、又は異性体混合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の形態である式（ＩＡ）の化合物で構成される。
【００２４】
【化３】
2012515750.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、炭素数１〜８の−Ｏ−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ５Ｒ’５（Ｒ’５はアリール基（例えばフェニル）；ｍ５は０又は１）、又は、−ＣＯＯＲ”５基（Ｒ”５は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ’５Ｒ’’’５基（Ｒ’’’５はアリール基（例えばフェニル）又はシクロアルキル基；ｍ’５は０、１、２又は３））；Ｒ１、Ｘ１、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ３は、式（Ｉ）と同義。）
【００２６】
式（ＩＡ）の化合物は、以下の特徴のどれか、又は、相互に排他的でない場合は、これらの特徴を一部若しくは全て組み合わせたものを満たすことが好ましい：
・Ｒ５は−ＣＯＯＲ”５基（Ｒ”５はエチル基、ベンジル基又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２基）である；
・Ｒ５はメタ位であり、この場合、ＢＣＲＰ選択性が好ましい；
・Ｒ５基はパラ位であり、この場合、Ｐ−ｇｐ選択性が好ましい；
・Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２は−ＣＨ−である；
・Ｘ１及びＸ２はＮである；
・Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である；
・−Ｘ３−Ｘ４は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４基（ｎは４又は６；Ｒ４は式（Ｉ）と同義）である。
【００２７】
本発明に係る化合物の一下位グループは、純粋な異性体、又は異性体混合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の形態である式（ＩＢ）の化合物で構成される。
【００２８】
【化４】
2012515750.tif 000008
【００２９】
（式中、ｍは１、２又は３；Ｒ６は、炭素数１〜１２のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｍ６Ｒ’６基（Ｒ’６はシクロアルキル基又はアリール基（例えばフェニル）であって、上記シクロアルキル基及びアリール基（例えばフェニル）は、非置換でも、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃｌ及びＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていてもよく；ｍ６は０、１、２又は３）；Ｒ１、Ｘ１、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ３は式（Ｉ）と同義。）
【００３０】
式（ＩＢ）の化合物は、以下の特徴のどれか、又は、相互に排他的でない場合は、これらの特徴を一部若しくは全て組み合わせたものを満たすことが好ましい：
・ｍは１又は２である；
・Ｒ６はエチル基、ベンジル基又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２基である；
・Ｘ１は−ＣＨ−であり、Ｘ２は−Ｎ−である；
・Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２は−ＣＨ−である；
・−Ｘ３−Ｘ４は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ４基（ｎは６；Ｒ４は式（Ｉ）と同義）である。
【００３１】
また、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、以下の特徴の一つ、二つ又は三つを満たすことが好ましい：
・Ｒ１は−ＣＯＯＲ’１基（Ｒ’１はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基）である；
・Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である；
・Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’４基（Ｒ’４はベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）である。
【００３２】
本発明に係る化合物の具体例としては、
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（２’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．１）；
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．２）；
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（４’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．３）；
・（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のベンジルエステル（ＩＡ．４）；
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のベンジルエステル（ＩＡ．５）；
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（フェニルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．６）；
・２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニル］−１−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノカルボン酸のベンジルエステル（ＩＡ．７）；
・２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニル］−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノカルボン酸のベンジルエステル（ＩＡ．８）；
・（３Ｓ）−４−［２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１）；
・（３Ｓ）−４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．２）；
・（３Ｓ）−４−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．３）；
・（４Ｓ）−５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソペンタン酸のベンジルエステル（ＩＢ．４）；
・（３Ｓ）−４−［２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．５）；
・４−［２−（（２Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノメチル］ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル（ＩＢ．６）；
・４−［２−（（２Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノメチル］ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル（ＩＢ．７）；
・（３Ｓ）−４−［２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．８）；
・（３Ｓ）−４−［２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．９）；
・（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１０）；
・（３Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１１）；
・（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１２）；
・（３Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１３）；
・（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＢ．１４）、並びに、
その塩、溶媒和物及び／又は水和物、特にその薬学的に許容される形態から選択されるアザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物が挙げられる。
【００３３】
本発明に係る合成アザペプチド化合物又はアザペプチド模倣化合物は、ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２及び／又はＰ−ｇｐ／ＡＢＣＢ１に対して阻害性を有する。本発明に係る化合物は、これら二種類のタンパク質のうち少なくとも一方に対して、２μＭ、更には０．３μＭ以下にもなり得る低いＩＣ５０値を有する。ＩＣ５０は、治療剤の放出を５０％ブロックできる、化合物の半数濃度と定義される。化合物の活性を測定するのに採用する試験については、実施例における「生物活性」の項で詳述する。本発明に係る化合物は、ＡＢＣＣ１阻害性をそれほど強くは示さない。特に、本発明に係る化合物の大半について、このタンパク質に対する１０μＭでの有効性（％）は１５％未満である。化合物（ＩＡ．２）及び（ＩＡ．３）等、ある種の化合物は、タンパク質ＢＣＲＰ又はＰ−ｇｐに対して選択性を有することが証明された。また、化合物（ＩＡ．２）及び（ＩＢ．１１）等については、非競合性が証明された。
【００３４】
本発明に係る化合物は、第一に、安定性及び生物学的利用能を向上する目的で、第二に、最も効率的な分子の活性立体配座を促進／安定化する目的で、Ｎ末端アミノ酸（Ｎ−アザ）又はＣ末端アミノ酸（Ｃ−アザ）においてＣＨαの代わりに窒素原子が導入された疎水性アザペプチド又はアザペプチド模倣物である。本発明に係る化合物は、化学療法的治療中に増幅されたＡＢＣトランスポーターの排出機能をブロックできる。ＡＢＣは、抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤若しくは抗寄生虫剤であっても、又は、所定の病変についてより広く使用される薬剤であっても、輸送／排出／拒絶を通じて、薬剤の薬物動態を変化させる。
【００３５】
従って、本発明の別の主題は、治療患者の身体が耐性を発現する、患者に施される化学療法のためのアジュバントとして使用され、治療活性を回復させることを目的とする上記化合物に関する。なかでも、本発明に係る化合物は、抗ガン剤用又は抗感染剤用アジュバントとして使用できる。
【００３６】
本発明に係る化合物は、下記薬剤用のアジュバントであることが好ましい：
・アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤（抗葉酸剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ウイルス剤（逆転写酵素阻害剤）、抗寄生虫剤、及び、抗真菌剤から選択される薬剤；又は、
・ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン及びその誘導体、イリノテカン、トポテカン、インドロカルバゾール、メトトレキセート、イマチニブ、ゲフィチニブ、ジドブジン、ラミブジン、アバカビル、イベルメクチン、アルベンダゾール、オクスフェンダゾール、並びに、ケトコナゾールから選択される薬剤。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、本発明は、水和物、溶媒和物、又は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい上記式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の、化学療法、特に癌腫学における化学療法の効果を向上させる薬剤の製造への使用に関する。
【００３８】
本発明は、本発明に係る化合物（ｉ）と、治療が望まれるガン又は病気に効果的な化学療法剤（ｉｉ）とを、別々に又は一緒に含む薬剤に関する。本発明の特定の一実施形態によれば、薬剤は、本発明に係る化合物（ｉ）と、治療が望まれるガン又は病気に効果的な化学療法剤（ｉｉ）とを同じ製剤中に組み合わせた単一の医薬組成物の形態である。
【００３９】
従って、本発明の主題はまた、治療が望まれるガン又は病気に効果的な化学療法剤と共に、ガン治療又は抗感染治療に用いられる、薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の形態であってもよい上記式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】一般的なＡＢＣトランスポーターによって誘導される基質の排出を示す図である。
【図２Ａ】化合物（Ｉ．Ａ．２）の阻害の種類を表す。
【図２Ｂ】化合物（Ｉ．Ａ．２）の阻害の種類を表す。
【図２Ｃ】化合物（Ｉ．Ａ．２）の阻害の種類を表す。
【図２Ｄ】化合物（Ｉ．Ａ．２）の阻害の種類を表す。
【図２Ｅ】化合物（Ｉ．Ａ．２）の阻害の種類を表す。
【図３】化合物（ＩＡ．２）による、ＡＢＣＧ２を発現するＨＥＫ−２９３細胞の化学増感を表す。
【図４】化合物（ＩＡ．２）の、ＨＥＫ−２９３細胞に対する無害性を表す。
【図５】化合物（ＩＡ．１）による、ＡＢＣＧ２を発現するＨＥＫ−２９３細胞の化学増感を表す。
【図６】化合物（ＩＡ．１）の、ＨＥＫ−２９３細胞に対する無害性を表す。
【図７】化合物（ＩＢ．１）による、ＨＥＫ−２９３細胞の化学増感を表す。
【図８】化合物（ＩＢ．１）の、ＨＥＫ−２９３細胞に対する無害性を表す。
【図９】化合物（ＩＢ．１）の、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞に対する無害性を表す。
【図１０】化合物（ＩＢ．１１）の、ＨＥＫ２９３細胞に対する無害性を表す。
【図１１】化合物（Ｉ．Ａ．３）の阻害の種類を表す。
【図１２】化合物（ＩＡ．２）がＡＢＣＧ２発現レベルを減少させることを表す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下の記載により、本発明をさらに詳細に理解できる。初めに、いくつかの定義を確認する。
【００４２】
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素系鎖を意味する。炭素数１から１２、好ましくは炭素数１から７のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及び−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２基等が挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキル基」とは、炭素数３から７の飽和環状炭化水素系鎖を表す。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基等が挙げられる。
【００４４】
「アリール基」とは、好ましくは炭素数６から１２であり、フェニル、シンナミル又はナフチルラジカル等の芳香族基を少なくとも１つ有する、単環式、二環式又は多環式の炭素環を表す。アリール基としては、フェニル基が特に好ましい。
【００４５】
「ヘテロアリール基」とは、窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子が原子間に介在するアリール基を意味し、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾール、インドリル及びベンゾフリル基等から選択される。
【００４６】
「置換アリール又はヘテロアリール基」とは、例えば、ハロゲン原子；−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ若しくは−ＣＯＯＨ基；炭素数１から１２のアルキル基；炭素数１〜８のＯ−アルキル基；（ＣＨ２）ｐＲ’基若しくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＲ’基（Ｒ’はアリール基又はシクロアルキル基；ｐは０又は１）；ニトロ官能基；又は、−ＣＯＯＲ基（Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基、又は（ＣＨ２）ｐＲ’基（Ｒ’はアリール基又はシクロアルキル基；ｐは０、１、２又は３））で置換された一置換体又は多置換体、特に二置換体、である基などを意味する。
【００４７】
「アミノ酸」は、以下の構造を有する有機化合物に対応する。
【００４８】
【化５】
2012515750.tif 000009
【００４９】
従って、「アミノ酸側鎖」とは、特に下記のアミノ酸におけるＲ基を意味する：グリシン、トレオニン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、アラニン、プロリン、バリン、イソロイシン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン及びチロシン。なかでも、酸、アミン又はアルコール官能基は、保護された形態であることが好ましい。アミノ酸側鎖の保護基は当業者に周知であり、特に「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」（２００９年，１０９，２４５５−２５０４）に記載されている。該文献は、参照により本願に組み込まれる。
【００５０】
一般に、アミノ基の保護基は当業者に周知であり、特に、上記出版物並びに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社，２００６年）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  Ｐ．Ｊ．，１９９４年，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ社）に記載されている。このような基としては、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）及びＺ（ベンジルオキシカルボニル）基等が挙げられる。置換基Ｒ１にこのような基があると、分子の疎水性が向上する。
【００５１】
本発明で使用されるアミノ酸類似体としては、ホモグルタミン酸及びホモセリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「アザペプチド又はアザペプチド模倣」とは、ＣＨαがＮで置換されたペプチド又はペプチド模倣物を意味する。「ペプチド模倣物」とは、ペプチド結合、すなわち、一方のアミノ酸が有するアミン基と、他方のアミノ酸が有するカルボン酸基との間で水を除去して形成された、二つのアミノ酸の結合を等配電子結合によって置換したものを意味し、例えば、メチルアミノ（−ＣＨ２−ＮＨ−）等である。「ガン」とは、一般的には細胞増殖が制御できなくなった病状をいう。ガンとしては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病等が挙げられ、より具体的には、肺類表皮ガン、結腸腺ガン、神経膠腫、中皮腫、乳腺ガン、黒色腫、腎明細胞ガン、前立腺ガン、肝細胞ガン及び多発性骨髄腫等が挙げられる。
【００５３】
「治療」とは、望ましい臨床効果又は有益な効果をもたらす、疾患又は障害を予防又は抑制する治療処置を表し、特に、１以上の症状を排除若しくは低減すること、又は、ガン若しくはそれに伴う障害の進行を退行、遅延若しくは停止させることを含む。
【００５４】
「治療上有効な量」とは、ガンに特徴的なパラメータのうち１以上のパラメータを改善するような組成物の量を表す。
【００５５】
以下、式（Ｉ）で表される化合物の合成を詳述する。
【００５６】
Ｘ１＝Ｎ且つＹ＝Ｃ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応で得られる。ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は式（Ｉ）と同義であり、Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基の場合、Ｒ１ＰはそのままＲ１基を表し、Ｒ２が、保護された形態であってもよい、アミノ酸又はアミノ酸類似体の側鎖の場合、Ｒ１Ｐは水素原子を表す。
【００５７】
スキーム１
【００５８】
【化６】
2012515750.tif 000010
【００５９】
酸塩化物（ＩＩ）は、トリホスゲンの作用によりｉｎ  ｓｉｔｕで生成され、文献（「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９７年、３、４２９−４４１）に記載の方法で、化合物（ＩＩＩ）と結合させる。ここで化合物（ＩＩＩ）は、Ｘ２＝ＣＨの場合、酸官能基（−ＣＯＯＲ３）と側鎖（−Ｘ３−Ｘ４）に存在してもよいアミン官能基とが保護されているＤ−又はＬ−アミノ酸に対応し、Ｘ２＝Ｎの場合、酸官能基（−ＣＯＯＲ３）と側鎖（−Ｘ３−Ｘ４）に存在してもよいアミン官能基とが保護されているアザ−アミノ酸に対応する。
【００６０】
Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基の場合、式（ＩＩ）の化合物は当業者に周知の方法で調製される。
【００６１】
スキーム２は、式（ＩＡ）の化合物を調製する場合の合成を示し、Ｒ２は−ＣＯＯＲ”５基で置換されたフェニルである。スキーム２中、Ｒ１及びＲ５は式（Ｉ）と同義であり、Ｒ５ｐは、Ｒ５基又はＲ５基の前駆体、例えば−ＣＯＯＨである。
【００６２】
スキーム２
【００６３】
【化７】
2012515750.tif 000011
【００６４】
まず、ヒドラジノ安息香酸（ＶＩＡ）を位置選択的にアシル化する（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，１９９６年，３９，１１７２−１１８８）。Ｒ５基の性質に応じて、特にＲ５＝−ＣＯＯＲ”５（Ｒ”５は式（ＩＡ）の化合物と同義）の場合、Ｒ５ｐ＝−ＣＯＯＨである中間化合物（ＩＶ’Ａ）を形成し、それを、例えばワング法（「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」，１９７７年，４２，１２８６−１２９０）によりエステル化して-ＣＯＯＲ”５とする。次に、トリホスゲンの作用で酸塩化物（ＩＩ）をｉｎ  ｓｉｔｕで生成し、化合物（ＩＩＩ）とカップリングする。
【００６５】
Ｒ２が、保護された形態であってもよい、アミノ酸又はアミノ酸類似体の側鎖の場合、式（ＩＩ）の化合物もまた、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ６基（ｍ及びＲ６は式（ＩＢ）の化合物と同義）の場合を表した式（ＩＶＢ）の化合物を出発材料として、当業者に周知の方法で調製される。
【００６６】
【化８】
2012515750.tif 000012
【００６７】
スキーム３は、式（ＩＢ）の化合物を調製する場合の合成を示し、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯＯＢｎである。
【００６８】
スキーム３
【００６９】
【化９】
2012515750.tif 000013
【００７０】
Ｂｏｃヒドラジン（１）からＮβＢｏｃヒドラジノアセテート（ＩＶＢ．１）を調製する。第一段階では、Ｂｏｃ−ヒドラジン（１）の１級アミンをアセトンで保護して、イミン（２）を形成する。続いて、Ｍｅｙｅｒ（Ｋ．Ｍｅｙｅｒ  Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４年，２３５５−２３５６）の方法に基づいた方法に従って、ブロモアセテートを用いたアルキル化反応により、アルキル化合物（３）を導く。同時に二つのアミンを脱保護するため、好ましくはｐａｒａ−トルエンスルホン酸を用いて化合物（ＶＩＢ．１）を得る。化合物（ＩＶＡ）の場合と同様の方法により、１級アミンを保護して化合物（ＩＶＢ．１）を生成し、酸塩化物に変換し、化合物（ＩＩＩ）とカップリングする。
【００７１】
式（ＩＩＩ）の化合物自体は、特に下記いずれかの方法で調製できる。
・Ｐａｔｉ（「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」，２００４年，３４，９３３−４０）の方法に基づいた方法に従ってヨードアニリン（４）から得られる好適に保護されたヨードアニリン（５）とＢｏｃ−ヒドラジンとをブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応（「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」，２００１年，３，３８０３−３８０５）させ、対応する化合物（ＩＩＩ）を得る。下記スキーム４は、Ｘ２＝Ｎ、Ｒ３＝ｔｅｒｔ−ブチル、及び、Ｘ３−Ｘ４＝
【００７２】
【化１０】
2012515750.tif 000014
である場合の、化合物（ＩＩＩ．１）の調製方法を示す。
【００７３】
スキーム４
【００７４】
【化１１】
2012515750.tif 000015
【００７５】
・文献（「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，１９８９年，４５，６３１９−６３３０及び「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」，２００１年，６６，２８６９−２８７３）に記載された手順に従い、フタロイル基でβ保護され、且つ、カルバメート基でα保護されたヒドラジンと、好ましい基によりアミン官能基上で保護された保護アミノアルコールとを光延反応させる。アミン官能基上で保護されたアミノアルコールは、文献（「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，１９８９年，４５，６３１９−６３３０及び「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ」，２００３年，１４，１３９−１４３）に記載された方法に従って調製する。以下のスキーム５は、Ｘ２＝Ｎ、−ＣＯＯＲ３＝Ｂｏｃ、及び、Ｘ３−Ｘ４＝−（ＣＨ２）６ＮＨＺである場合の上記調製方法を示す。
【００７６】
スキーム５
【００７７】
【化１２】
2012515750.tif 000016
【００７８】
アミン（６）は、アミノアルコール（７）として保護される。同時に、Ｂｏｃ−ヒドラジン（８）は、フタロイル基で保護されて化合物（９）を形成する。保護されたヒドラジン（９）とアミノアルコール（７）とを光延反応させた後、アザ−アミノ酸を脱保護して化合物（ＩＩＩ．２）を得る。
【００７９】
下記スキーム６に示した通り、好適に保護されたアミノアルデヒド（Ｖ）と上述の化合物（ＩＩＩ）とを、Ｍａｒｔｉｎｅｚらの方法（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，１９８５年，２８，２７３−２７８）に従って還元的にアミノ化し、Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２＝Ｎ、及びＹ＝ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を調製する。
【００８０】
スキーム６（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３及びＸ４は式（Ｉ）と同義である）
【００８１】
【化１３】
2012515750.tif 000017
【００８２】
アミノアルデヒド（Ｖ）は、Ｚ．Ｇｕｏらの方法（「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，２００１年，９，９９−１０６）に従って調製してもよい。スキーム７は、Ｒ１＝Ｂｏｃ及びＲ２＝ＣＨ２−ＣＯ２Ｂｎである場合のこれらの化合物の調製手順を示す。化合物（Ｖ．１）は、アミノ酸（１１）をアミノアルコール（１２）に還元し、続いてこれを酸化させることで得られる。
【００８３】
スキーム７
【００８４】
【化１４】
2012515750.tif 000018
【００８５】
下記スキーム８に示した通り、Ｂｏｕｉｌｌｏｎらの方法（「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，２００７年，６３，２２３−２２３４）に従って、好適に保護されたアミノ酸（ＶＩＩ）と上記化合物（ＩＩＩ）とをペプチドカップリング反応し、Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２＝Ｎ、及びＹ＝ＣＯである式（Ｉ）の化合物を調製する。
【００８６】
スキーム８（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３及びＸ４は式（Ｉ）と同義である）
【００８７】
【化１５】
2012515750.tif 000019
【００８８】
本発明に係る化合物の塩は、当業者に周知の方法で調製される。本発明に係る式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を好適に分離又は結晶化できる無機又は有機の酸又は塩基を用いて構成される。好ましい酸としては、シュウ酸又は光学活性酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸若しくはカンファースルホン酸等）、及び、生理的に許容される塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩若しくはイセチオン酸塩等）を形成するものが挙げられる。好ましい塩基としては、リシン、アルギニン、メグルミン、ベネタミン及びベンザチン、並びに、生理的に受容される塩（ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩等）を形成するものが挙げられる。
【００８９】
水和物の形態の化合物としては、半水和物及び一水和物等も含まれる。
【００９０】
本発明に係る化合物が１以上の不斉炭素を含む場合、この化合物の光学異性体は本発明の一部である。本発明は、式（Ｉ）の化合物を純粋な異性体として含んでもよく、任意の割合の異性体混合物として含んでもよい。化合物（Ｉ）は、例えば、その原理が周知である、光学活性酸若しくは塩基を用いたラセミ塩の分別再結晶といった標準的な分離方法、又は、キラル若しくはアキラル相を用いた標準的なクロマトグラフィー法により、純粋な異性体として単離される。
【００９１】
上記式（Ｉ）の化合物は、１以上の水素、炭素又はハロゲン原子（特に塩素又はフッ素）が、例えば三重水素や炭素１４等の放射性同位体に置換されたものも含む。そのように標識化した化合物は、調査、代謝若しくは薬物動態の研究、又は、生化学試験に有用である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の分子及び反応中間体内に存在する官能基は、所望の化合物を確実に合成できる保護基で不変的又は一時的に保護してもよい。保護・脱保護反応は、当業者に周知の方法で行われる。「アミン、アルコール又はカルボン酸の一時的又は不変的な保護基」とは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社，２００６年）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  Ｐ．Ｊ．，１９９４年，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ社）等に記載されたような保護基を意味する。
【００９３】
上述した式（Ｉ）の化合物は、１以上の排出タンパク質Ｐ−ｇｐ及び／又はＢＣＲＰに対して阻害作用を示し、この作用は下記の試験で実証できる。また、これらの化合物について、薬理学的に有効な投与量では毒性の兆候は観察されず、従って、その毒性は薬剤としての使用に適合する。
【００９４】
従って、上記化合物は、上述の排出機構により耐性株に対して不活性となった化学療法剤、特に抗感染剤又は抗ガン剤の効果を増強、すなわち向上させるのに使用できる。「増強」とは、式（Ｉ）の化合物と抗感染剤又は抗ガン剤とを組み合わせることで、上記化合物のいずれかを用いて得られる効果よりも高く、且つ、別々に得られた効果を足し合わせたものよりもはるかに高い治療効果が得られることを意味する。
【００９５】
従って、本発明に係る式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物又は水和物は、治療を受けた身体がＭＤＲ型耐性を発現する、抗ガン剤若しくは抗感染剤、又は、医学及び／若しくは獣医学における他の化学療法のためのアジュバントとして使用でき、それらの活性を回復できる。
【００９６】
二種類の治療、すなわち式（Ｉ）の化合物を用いた治療及び化学療法剤を用いた治療は、同時的、逐次的、連続的、又は、時間に対して割り振られたものであってもよい。二つの有効成分は、それぞれ別の医薬組成物として別々に投与されてもよく、この場合、投与は同時であっても時間に対して割り振られていてもよい。あるいは、単一の医薬組成物として一緒に投与されてもよく、この場合、投与は同時である。
【００９７】
時間に対して割り振られた投与の場合、様々な投与又は治療順序が想定される。式（Ｉ）の化合物は、化学療法剤が投与される前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週又は１２週前）に投与されてもよく、また同時に、化学療法剤が投与された後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週又は１２週後）に投与されてもよい。
【００９８】
また、本発明の主題は、有効量の本発明に係る化合物又はその受容される塩、溶媒和物若しくは水和物と好適な賦形剤とを含む、動物（ヒトを含む）に投与できる組成物の薬剤としての、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に適合する塩又は場合によっては溶媒和物若しくは水和物に関する。
【００９９】
本発明の主題は、好適な賦形剤とともに、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物と、好ましくはアントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤（抗葉酸剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ウイルス剤（逆転写酵素阻害剤）、抗寄生虫剤及び抗真菌剤から選択される化学療法剤とをそれぞれ有効量で、別々に又は単一の製剤中に含む医薬組成物にも関する。
【０１００】
上記賦形剤は、剤形及び望まれる投与方法に従って選択される。
【０１０１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、気管内、鼻腔内、経皮、直腸又は眼内投与用の本発明に係る医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分又はその考えられる塩、溶媒和物及び水和物は、上記疾患又は障害を予防又は治療するために、薬学的に標準的な基剤との混合物として、単位投与形態で、動物及びヒトに投与されてもよい。適切な単位投与形態としては、錠剤、ゲルカプセル、粉末剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁液等の経口投与形態；舌下、頬側、気管内又は鼻腔内投与形態；皮下、筋肉内又は静脈内投与形態；並びに、直腸投与形態が挙げられる。局部投与の場合、本発明に係る化合物は、クリーム、軟膏、ローション又は点眼剤として使用されてもよい。
【０１０２】
効果を得るためには、有効成分の投与量が体重１ｋｇ当たり１日１〜１００ｍｇの範囲であることが好ましい。化合物（Ｉ）と、効果が増強される抗感染剤又は抗ガン剤とは、４：１の比で投与されることが好ましい。
【０１０３】
固体組成物が錠剤形態で調製される場合、有効成分は、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的ビヒクルと混合される。錠剤は、スクロース、セルロース誘導体又はその他の好適な材料で被覆してもよい。あるいは、持続性又は遅延性活性を有するように、また、所定量の有効成分を連続的に放出するように処理されてもよい。
【０１０４】
ゲルカプセル製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフト又はハードゲルカプセルに注入して得られる。
【０１０５】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、溶液、乳液、懸濁液又はシロップ等の液体形態であってもよい。適切な液体形態としては、水、グリセリンやグリコール等の有機溶媒、及び、これらの混合物の、様々な割合での水溶液が挙げられる。
【０１０６】
滴剤として投与するためのシロップ又はエリキシル剤状製剤は、有効成分とともに、甘味料、好ましくはカロリーフリー甘味料、殺菌剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、並びに、香料及び好適な着色料を含有してもよい。水分散性の粉末剤又は顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤又は懸濁剤（ポリビニルピロリドン等）との混合物として、更には甘味料又は調味料とともに、有効成分を含有してもよい。
【０１０７】
従って、本発明の主題は、いくつかの有効成分を組み合わせて含有し、そのうちの一つが化合物（Ｉ）であり、その他が上述の抗感染剤又は抗ガン剤であるような医薬組成物にも関する。
【０１０８】
また、通常、これらの化合物を含む薬剤及び使用にも、必要な変更を加えた上で、化合物（Ｉ）及び組成物について上述したのと同様のことが適用できる。
【０１０９】
以下の表２〜５にまとめた実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１１０】
以下の略号が使用される。
Ｅｔ＝エチル
Ａｃ＝アセチル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｚ＝−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ＝フェニル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｐ．Ｅ．：石油エーテル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ｅｑ．：当量
ＩＲ：赤外
Ｒｆ：フロント比
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアジドジカルボキシレート
ＤＥＡＤ：ジエチルアジドジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアジドジカルボキシレート
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｇｌｕ：グルタミン酸
Ｌｙｓ：リシン
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
【０１１１】
表２
【０１１２】
【化１６】
2012515750.tif 000020
Ｘ１＝Ｎ、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｘ２＝−ＣＨ−、Ｒ５＝−ＣＯＯＲ”５、−Ｘ３−Ｘ４−＝−（ＣＨ２）４−ＮＨＲ４である化合物（ＩＡ）
【０１１３】
【表２】
2012515750.tif 000021
【０１１４】
表３
【０１１５】
【化１７】
2012515750.tif 000022
Ｘ１＝Ｎ、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｘ２＝Ｎ、Ｒ５＝−ＣＯＯＲ”５、−Ｘ３−Ｘ４−＝−（ＣＨ２）６−ＮＨＲ４である化合物（ＩＡ）
【０１１６】
【表３】
2012515750.tif 000023
【０１１７】
表４
【０１１８】
【化１８】
2012515750.tif 000024
Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２＝Ｎ、Ｒ６＝Ｂｎ、立体配置：Ｌ体である化合物（ＩＢ）
【０１１９】
【表４】
2012515750.tif 000025
【０１２０】
表５
【０１２１】
【化１９】
2012515750.tif 000026
Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝ＣＨ、Ｒ６＝Ｂｎである化合物（ＩＢ）
【０１２２】
【表５】
2012515750.tif 000027
【実施例】
【０１２３】
Ｉ．実験の項
化合物の合成例
【０１２４】
一般的な方法
・アルミホイルをシリカ（６０Ｆ２５４、メルク社）で被覆したプレートで、薄層分析クロマトグラフィーを行う。ＵＶ（２５４ｎｍ）下で、ニンヒドリンのエタノール溶液又は酸性アニスアルデヒド溶液を噴霧して曝露し、検出を行う。
・６０Åシリカゲル（メルク社、４０〜６３μｍ）でフラッシュクロマトグラフィー精製を行う。
・加熱ブロック融点測定器Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ９２００で融点を測定する。
・ＡＤＰ２２０旋光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ＋Ｓｔａｎｌｅｙ社）又はＰ−１０１０旋光計（Ｊａｓｃｏ社）を用いて、旋光度を測定する。
・油状物の場合は塩化ナトリウムペレット上の膜として、固形物の場合は臭化カリウム中でペレット化して、赤外スペクトルを得る。測定器としては、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計（パーキンエルマー社）を用いる。
・ＡＬＳ３００装置（３００ＭＨｚ、ブルカー社）を用いて、カッコ内に記載した溶媒でプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得る。ＤＲＸ３００装置（７５ＭＨｚ、ブルカー社）を用いて炭素スペクトルを記録する。化学シフト（δ）はｐｐｍ（パーツ・パー・ミリオン）で表す。多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）及び多重線（ｍ）で表す。
・マススペクトルは、ジクロロメタンを溶媒とし、ＬＣＱ−Ａｄｖａｎｔａｇｅ装置（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｅｇａｎ社）を用いて、エレクトロスプレーモードで得た。
【０１２５】
実施例１
（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（２’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．１）
ａ）２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］安息香酸（ＩＶ’Ａ．１）
２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩３ｇ（１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のジオキサン溶液（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ３．８１ｇ（１７．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のジオキサン溶液（０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３の５％水溶液を滴下してｐＨを８〜９とする。溶液を室温まで温め、２４時間攪拌を継続する。ジオキサンを留去する。媒体を水に溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨを１とする。混合物を酢酸エチルで三回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、蒸発乾固する。得られた粉末を石油エーテル中で摩砕し、真空下で乾燥させて、化合物（ＩＶ’Ａ．１）３．７５ｇを得る（収率９３％）。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）；６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ、Ｈ５）；７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）；７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６）；８．８８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；９．０５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１３（ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３８１．６ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９７１．７ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９７．６ｃｍ−１及び１６７６．７ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１６０９．１ｃｍ−１及び１５８７．２ｃｍ−１
融点＝１４６℃
【０１２７】
ｂ）２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］安息香酸のベンジルエステル（ＩＶＡ．１）
Ｎβ−Ｂｏｃ−ヒドラジノ安息香酸（ＩＶ’Ａ．１）１．５ｇ（５．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をメタノール（４．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び水（０．４２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させる。ＣｓＣＯ３の２０％水溶液を添加して、ｐＨを７とする。溶媒を留去し、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ／酸１００ｍｇ）に二回溶解させてから、再留去する。単離されたセシウム塩をＤＭＦ（２ｍＬ／酸１００ｍｇ）で希釈し、臭化ベンジル０．７８ｍＬ（６．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加する。反応混合物を室温で４時間攪拌し続ける。ＤＭＦを留去し、得られた混合物を大量の水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水、更にはＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、蒸発乾固する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比３／１）で溶離）によって粗生成物を精製し、１．８８ｇの淡黄色油状物を得る（収率９６％）。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；６．７５−７．８９（ｍ，９Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；８．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３４６．２ｃｍ−１；νＣｓｐ２−Ｈ＝３０６６．３ｃｍ−１及び３０３４．８ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９７８．４ｃｍ−１及び２９３４．６ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７２２．９ｃｍ−１及び１６９２ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１６０６．４ｃｍ−１及び１５８５．６ｃｍ−１
【０１２９】
ｃ）ヒドラジノエステル（ＩＶＡ．１）２５０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の蒸留ＤＣＭ溶液（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン０．３５ｅｑ．を添加する。反応媒体の温度を−１０℃まで低下させ、ＮＭＭ（１．０８ｅｑ．）の蒸留ＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を導入する。反応媒体を−１０℃で１時間攪拌する。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ２７０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮＭＭ（１．０８ｅｑ．）の蒸留ＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）とを添加する。温度を−１０℃にして２時間保持し、徐々に室温まで温める。室温で２０時間後、ＤＣＭ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ（ヒドラジノエステル））を添加して媒体を希釈し、ろ過する。有機相を０．５ＭのＫＨＳＯ４溶液、更には水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、蒸発する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１／２）で溶離）によって粗生成物を精製する。２５０ｍｇの黄色油状物を得る（収率４５％）。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨα）；１．４４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４８（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２）；３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；４．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．０２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；６．１２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．１２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３８−８．２（ｍ，１４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１１．３７；１４．６１；２１．４５；２２．３９；２８．４２；２９．６；３０．１；３３．１；４１．１９；５３．９２；６０．７８；６６．８３；６７．５８；７７．１；７７．５３；７７．７３；７７．９５；８２．２７；１２７．６；１２８．３６；１２８．４４；１２８．６５；１２８．７５；１２８．８５；１２９．１；１３２．０１；１３３．９８；１３５．８；１３７．１８；１４１．６４；１５５．０８；１５６．６１；１５６．８６；１６６．１３；１７１．５３；１７２．１３
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３４９．２ｃｍ−１；νＣｓｐ２−Ｈ＝３０６６．１ｃｍ−１及び３０３３．８ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９７８．３ｃｍ−１及び２９３４．１ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７２５．６ｃｍ−１，１７１３．６ｃｍ−１，１７００．９ｃｍ−１及び１６８１．７ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５９９．８ｃｍ−１及び１５７８．２ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝＋１．６８°（１６．８ｇ．Ｌ−１，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ９，７２７．３３１９；ｅｘｐ．，７２７．３３２４
【０１３１】
実施例２
（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．２）
ａ）３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］安息香酸（ＩＶ’Ａ．２）
化合物（ＩＶ’Ａ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、３−ヒドラジノ安息香酸２．４ｇ（１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＢｏｃ２Ｏ３．８ｇ（１７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）と反応させ、３．９６ｇの酸（ＩＶ’Ａ．２）を得る（収率９８％）。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；６．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．２７（ｍ，３Ｈ，Ｈ２−Ｈ５−Ｈ６）；７．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．８６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１２．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３１５．６ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９８２．０ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７０６．４ｃｍ−１及び１６８９．２ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１６１１．２ｃｍ−１及び１５９４．４ｃｍ−１
融点＝１５０℃
【０１３３】
ｂ）３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］安息香酸のベンジルエステル（ＩＶＡ．２）
化合物（ＩＶＡ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、化合物（ＩＶ’Ａ．２）４０６ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び臭化ベンジル０．２１１ｍＬ（１．７７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１：５）で溶離）による精製を経て、２８３ｍｇの黄色油状物を得る（収率５１％）。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；５．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．２５−７．５０（ｍ，９Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；７．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３３４．５ｃｍ−１；νＣｓｐ２−Ｈ＝３０６６．１ｃｍ−１及び３０３４．５ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９７９．２ｃｍ−１及び２９３４．７ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７１４．９ｃｍ−１及び１６９９．１ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１６０８．２ｃｍ−１及び１５９５．１ｃｍ−１
【０１３５】
ｃ）化合物（ＩＡ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、ヒドラジノエステル（ＩＶＡ．２）２７０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ２９５ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１／３、次いで１／２）で溶離）による精製を経て、２２０ｍｇの黄色油状物を得る（収率４０％）。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨα）；１．３５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．３８（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４０−１．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２）；３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；４．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．０２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；５．８５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；６．９５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２−８．０（ｍ，１４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２２．１４；２８．０５；２８．０９；２９．３４；３２．４９；４０．７５；５３．７１；６６．５８；６６．９２；８２．１８；８２．５６；１２７．２５；１２８．０７；１２８．３０；１２８．５２；１２８．６３；１２９．００；１２９．１４；１３０．９９；１３５．９２；１３６．７２；１４２．０６；１５４．７５；１５５．２９；１５６．５７；１６５．８８；１７１．９３
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３３４ｃｍ−１；νＣｓｐ２−Ｈ＝３０６６．１ｃｍ−１及び３０３４．３ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９７８．３ｃｍ−１及び２９２７．４ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７２６．６ｃｍ−１，１７１４．９ｃｍ−１，１６９５．５ｃｍ−１及び１６７９．１ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１６０４．５ｃｍ−１及び１５８７．８ｃｍ−１
［α］Ｄ２５．７℃＝＋４°（１０ｇ．Ｌ−１，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ９，７２７．３３１９；ｅｘｐ．，７２７．３３２４
【０１３７】
実施例３
（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（４’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．３）
ａ）４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］安息香酸（ＩＶＡ’．３）
化合物（ＩＶ’Ａ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、４−ヒドラジノ安息香酸５ｇ（２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＢｏｃ２Ｏ６．５４ｇ（３０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）と反応させ、６．７ｇの酸（ＩＶＡ’．３）を得る（収率１００％）。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６）；８．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１２．２３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３４０１．４ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９８１．５ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７００．９ｃｍ−１及び１６８３．２ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１６０６．２ｃｍ−１
融点＝１４４℃
【０１３９】
ｂ）４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］安息香酸のベンジルエステル（ＩＶＡ．３）
化合物（ＩＶＡ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、化合物（ＩＶＡ’．３）１ｇ（３．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び臭化ベンジル０．５１ｍＬ（４．３６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１／２）で溶離）による精製を経て、８００ｍｇの黄色油状物を得る（収率５８％）。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；６．６７−７．８４（ｍ，９Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；８．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３１３．９ｃｍ−１；νＣｓｐ２−Ｈ＝３０６７ｃｍ−１及び３０３４．５ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９８３ｃｍ−１及び２９３４．６ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７０９．１ｃｍ−１及び１６８８．９ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１６０９．４ｃｍ−１
【０１４１】
ｃ）化合物（ＩＡ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、ヒドラジノエステル（ＩＶＡ．３）２４４ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ２６０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１／２）で溶離）による精製を経て、１５０ｍｇのベージュ色粉末を得る（収率３０％）。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨα）；１．４８（ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．６８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２）；３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；４．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；６．１（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．０８（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８−８．１（ｍ，１４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１４．６０；２１．４６；２２．４４；２８．２１；２８．４０；２８．４５；２９．６９；３０．０９；３１．８４；３２．６９；３６．８９；４１．０６；５４．０５；６０．８１；６６．９２；６６．９９；７７．１０；７７．５３；７７．７３；７７．９５；８２．５８；８２．９２；１２１．８５；１２６．５３；１２８．４３；１２８．５３；１２８．６０；１２８．８８；１２８．９８；１３０．８６；１３６．４９；１３７．０３；１４６．４５；１５４．９７；１５５．３６；１５６．９６；１６３．０５；１６６．３；１７２．２８
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３８９．９ｃｍ−１；νＣｓｐ２−Ｈ＝３０６８．２ｃｍ−１及び３０３５．４ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９７８．１ｃｍ−１及び２９３２．６ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７１９．３ｃｍ−１，１７０５．５ｃｍ−１，１６７２．２ｃｍ−１及び１６６５．２ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１６０７．４ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝＋２．１５°（１３．９ｇ．Ｌ−１，ＤＣＭ）
融点＝１０６℃
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ９，７２７．３３１９；ｅｘｐ．，７２７．３３１５
【０１４３】
実施例４
（２Ｒ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のベンジルエステル（ＩＡ．４）
ヒドラジノエステル（ＩＶＡ．２）５００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の蒸留ＤＣＭ溶液（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）にトリホスゲン０．３５ｅｑ．を添加する。反応媒体の温度を−１０℃まで低下させ、ＮＭＭ（２ｅｑ．）の蒸留ＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を導入する。反応媒体を−１０℃で１時間攪拌する。次いで、ＨＣｌ．Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｎ６００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮＭＭ（２ｅｑ．）の蒸留ＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）とを添加する。温度を−１０℃にして２時間保持し、徐々に室温まで温める。室温で２０時間後、ＤＣＭ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ（ヒドラジノエステル））を添加して媒体を希釈し、ろ過する。有機相を０．５ＭのＫＨＳＯ４溶液、更には水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、蒸発する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）によって、粗生成物を精製する。３６２ｍｇの黄色ペースト状物質を得る（収率３４％）。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝０．８８−１．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨα）；１．４０（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．６０−１．９３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨα）；３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；４．５５−４．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．１２（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３０−７．４３（ｍ，２０Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；７．７０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝２８．７３；２９．８０；３０．４８；３１．１１；４０．９４；５４．２４；６５．９７；６６．６６；６７．１４；８１．２８；１２５．５５；１２７．４８；１２８．５７；１２８．８１；１２８．８８；１２８．９３；１２９．０９；１２９．１８；１２９．２６；１２９．３６；１２９．３８；１２９．５４；１３０．５６；１３６．９１；１３８．１３；１４３．７９；１５０．０１；１５５．３２；１５６．４４；１５６．９１；１６６．２５；１７３．２９
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３４４ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７１５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２４８ｃｍ−１及び１１５８ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝＋３°（５ｇ．Ｌ−１，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ９，７６１．３１６２；ｅｘｐ．，７６１．３１６３
【０１４５】
実施例５
（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のベンジルエステル（ＩＡ．５）
化合物（ＩＡ．４）で記載されたのと同様の手順に従い、ヒドラジノエステル（ＩＶＡ．２）５００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＨＣｌ．Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｎ６１０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、３２０ｍｇの黄色ペースト状物質を得る（収率３０％）。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨα）；１．３８（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．６１−１．７７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨα）；２．９４−２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；４．１９−４．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；４．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．２１−７．７２（ｍ，１９Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝２７．２１；２８．１３；２８．７３；２９．８０；３０．４８；３１．１０；４０．９３；５４．２３；６５．９７；６６．６６；６７．１４；８１．２７；１２８．５７；１２８．８１；１２８．８８；１２８．９３；１２９．００；１２９．１８；１２９．２３；１２９．２６；１２９．３８；１３０．２７；１３０．５６；１３６．７９；１３６．９１；１３８．１３；１４３．７９；１５５．３２；１５６．４５；１５６．９１；１６６．２５；１７３．０４
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３５４ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６６ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７２３ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２４８ｃｍ−１及び１１５６ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝−３°（５ｇ．Ｌ−１，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ９，７６１．３１６２；ｅｘｐ．，７６１．３１６０
【０１４７】
実施例６
（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（３’−（フェニルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＡ．６）
ａ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）安息香酸のフェニルエステル（ＩＶＡ．６）
化合物（ＩＶ’Ａ．２）７８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（溶解するのに最低限の量）溶液に、ＤＣＣ６１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びフェノール８７３ｍｇ（９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加する。室温で１５分攪拌し、ＤＭＡＰ１８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を導入する。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ろ過する。ろ液を蒸発乾固し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解する。有機相を０．１ＮのＨＣｌ溶液、０．１ＮのＮａＨＣＯ３溶液、及びＮａＣｌ飽和溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、蒸発する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比１／９）で溶離）によって、粗生成物を精製する。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；６．９８−７．５０（ｍ，９Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；７．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
【０１４９】
ｂ）化合物（ＩＡ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、ヒドラジノエステル（ＩＶＡ．６）３００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ３４０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、１３０ｍｇの黄色固体を得る。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨα）；１．３９（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．５０−１．７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２）；２．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；４．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；４．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；７．２３−７．９４（ｍ，１４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；８．１４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３７８．６ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６６ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９７８．２ｃｍ−１及び２９３１．７ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７３７．６ｃｍ−１及び１７００．９ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２４６．２ｃｍ−１及び１１５８．４ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝０．３°（５ｇ．Ｌ−１，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ９，７１３．３１６２；ｅｘｐ．，７１３．３１６２
【０１５１】
実施例７
２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニル］−１−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノカルボン酸のベンジルエステル（ＩＡ．７）
ａ）１−ベンジルオキシカルボニル−１−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジン（ＩＩＩ．３）
化合物（ＩＩＩ．３）は、以下に記載する化合物（ＩＩＩ．２）の合成と同様の手順に従い、ベンジルオキシカルボニルヒドラジン及び６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノールを出発材料として使用することで得られる。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３９−１．３４（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ２）３）；１．５１−１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９８−２．９２（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；３．３１−３．２６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ２）；４．５７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；５．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；７．３７−７．２０（ｍ，１０Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３０６ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６１ｃｍ−１及び３０３０ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６７６ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５３５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５７ｃｍ−１及び１１９０ｃｍ−１
【０１５３】
ｂ）化合物（ＩＡ．４）で記載されたのと同様の手順に従い、ヒドラジノエステル（ＩＶＡ．２）８５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（ＩＩＩ．３）９９０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、２４４ｍｇの油状物を得る。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．１９−１．３０（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ２）３）；１．３８（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９８−２．９２（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；３．４１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ２）；４．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．３３−７．５０（ｍ，１９Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３０８．０ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５．９ｃｍ−１及び３０３４．０ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９７８．２ｃｍ−１及び２９３２．８ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７１５．３ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５１．３ｃｍ−１及び１１６１．１ｃｍ−１
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４２Ｈ４９Ｎ５Ｏ９，７９０．３４２８；ｅｘｐ．，７９０．３４２９
【０１５５】
実施例８
２−［１−（３’−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニル］−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノカルボン酸のベンジルエステル（ＩＡ．８）
ａ）１−ベンジルオキシカルボニル−１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジン（ＩＩＩ．４）
化合物（ＩＩＩ．４）は、以下に記載する化合物（ＩＩＩ．２）の合成と同様の手順に従い、ベンジルオキシカルボニルヒドラジン及び６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノールを出発材料として使用し、且つ、光延反応においてＤＩＡＤをＤＢＡＤに置き換えることで得られる。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３５（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２）；２．８７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；３．２８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ２）；４．５７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３４５ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３３ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７５ｃｍ−１及び２９３３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９６ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５２３ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５０ｃｍ−１及び１１７４ｃｍ−１
【０１５７】
ｂ）化合物（ＩＡ．４）で記載されたのと同様の手順に従い、ヒドラジノエステル（ＩＶＡ．２）８５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（ＩＩＩ．４）９１３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、５０ｍｇの茶色ペースト状物質を得る。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．２３−１．３０（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ２）３）；１．３６（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．３９（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．８６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；３．４１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ２）；５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；７．２８−７．４７（ｍ，１４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３２５．０ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５．９ｃｍ−１及び３０２７．４ｃｍ−１；νＣｓｐ３−Ｈ＝２９２０．８ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７０４．９ｃｍ−１及び１６８４．５ｃｍ−１
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３９Ｈ５１Ｎ５Ｏ９，７５６．３５８４；ｅｘｐ．，７５６．３５８５
【０１５９】
実施例９
（３Ｓ）−４−［２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１）
ａ）６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン−１−オール（７）
６−アミノヘキサノール（６）１ｇ（８．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＮａ２ＣＯ３４６６ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を水８ｍＬ及びＴＨＦ４ｍＬに溶解させる。媒体を５℃に冷却する。次いで、ＴＨＦ２．５ｍＬに溶解したクロロぎ酸ベンジル１．３３ｍＬ（９．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下する。室温で２時間４５分、攪拌しながら反応させる。ＴＨＦを留去する。生成された固体を真空下でろ別し、水で洗浄し、更に真空下で乾燥させて、１．８４８ｇの白色固体を得る（収率８６％）。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２）；３．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ）；３．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＯＨ）；４．７０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＯＨ＝３３８４ｃｍ−１；νＮＨ＝３３３５ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６１ｃｍ−１及び３０３０ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９４２ｃｍ−１及び２８５９ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６８５ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５３０ｃｍ−１及び１４６４ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２９０ｃｍ−１及び１２５３ｃｍ−１
融点＝８６℃
【０１６１】
ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フタルイミド（９）
ディーン・スターク装置を備えた一口丸底フラスコ内で、無水フタル酸（３．３６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をトルエン６５ｍＬ中に配置する。溶液を加熱して還流させる。２時間３０分後、反応媒体を室温まで冷やし、次いで０℃まで冷やす。沈殿した生成物を、真空下でろ別する。続いて、生成物を酢酸エチルで再結晶させ、５．６ｇの半透明の白色結晶固体を得る（収率９４％）。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．５２（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；６．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８７（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３２３ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０９２ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９８４ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７９８ｃｍ−１及び１７３６ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５３０ｃｍ−１
融点＝１８８−１９０℃（ｌｉｔ．：１８４−１８６℃）
【０１６３】
ｃ）Ｎ−［（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フタルイミド（１０）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フタルイミド（９）（１．８６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、保護されたアミノアルコール（７）（１．７８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、及びトリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ．）を、０℃、アルゴン下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ（フタルイミド））に溶解させる。ＤＩＡＤ１．５ｅｑ．を添加する。０℃で３０分間、更には室温で攪拌を続ける。その後、ＴＨＦを留去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．：体積比１／１）で残渣を精製して、２．７１ｇの橙色油状物を得る（収率７７％）。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１０−１．３０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２）；１．４０（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ）；３．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｎ）；４．０５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；６．３０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３０（ｍ，５Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ）；７．７５（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ  ｐｈｔｈａｌｙｌ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３４７ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３２ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９８０ｃｍ−１及び２９３６ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７９６ｃｍ−１及び１７３７ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５３０ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２４６ｃｍ−１及び１１５７ｃｍ−１
【０１６５】
ｄ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジン（ＩＩＩ．２）
フタロイル誘導体（１０）（１．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１ｍＬ／６０ｍｇ）に溶解させる。媒体を−２０℃まで冷却する。次いで、ヒドラジン一水和物（１．５ｅｑ．）を添加する。−２０℃で３０分間、更に室温で３時間、媒体を攪拌し続ける。生成された白色固体をろ別する。ろ液を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．：体積比４／６）で精製して、７３４ｍｇの黄色油状物を得る（収率６７％）。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１５−１．５０（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２及びＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；３．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ及びＪ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；３．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ２）；３．８５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ，ＮＨ２）；４．７２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨＺ）；５．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３３５ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３３ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７５ｃｍ−１及び２９３３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９４ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５３２ｃｍ−１及び１４５５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５５ｃｍ−１，１１６７ｃｍ−１及び１１４１ｃｍ−１
【０１６７】
ｅ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシブタン酸のベンジルエステル（１２）
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨ（１１）２ｇ（６．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ１００ｍＬに溶解させる。媒体をアルゴン下に置き、−１５℃まで冷却する。次いで、トリエチルアミン３．５ｍＬ（２４．８ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）及びクロロぎ酸イソブチル８５４μＬ（６．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加する。２０分攪拌後、ＴＨＦ４０ｍＬ及びＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解させたＮａＢＨ４（４００ｍｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）の溶液に、−７８℃、アルゴン下で反応媒体を滴下する。媒体を２時間攪拌し続ける。次いで、１ＭのＨＣｌ溶液１５０ｍＬを添加する。水相をＥｔＯＡｃで三回抽出する。有機相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．：溶出勾配１／３から１／１（体積比））で精製して、１．０４３ｇの橙／茶色油状物を得る（収率５６％）。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３８（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；２．４４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＯＨ）；２．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯ）；３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）；３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；５．１５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２８（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ  ａｎｄ  ＯＨ＝３３８０ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６６ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７７ｃｍ−１及び２９３３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７１３ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５１５ｃｍ−１及び１４５６ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２４９ｃｍ−１及び１１６６ｃｍ−１
【０１６９】
ｆ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソブタン酸のベンジルエステル（Ｖ．１）
蒸留したばかりのＤＣＭ９ｍＬに塩化オキサリル（１１．７５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）１．０３ｍＬを入れて調製した溶液に、−７８℃、アルゴン下で、ＤＭＳＯ１．６７ｍＬ（２３．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を滴下する。このような条件下、媒体を１５分間攪拌し続ける。蒸留したばかりのＤＣＭ２０ｍＬに溶解させた化合物（１２）１．４５ｇ（４．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加する。同じ条件下で、攪拌を１時間続ける。続いて、蒸留したばかりのトリエチルアミン５．９ｍＬ（４２．３ｍｍｏｌ、９ｅｑ．）を滴下する。−７８℃で３０分間、更に室温で１５分間、攪拌し続ける。ＤＣＭ及びＨ２Ｏを添加して媒体を希釈する。水相をＤＣＭで二回抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．：３／７＋０．１％ｖ／ｖのトリエチルアミン）で精製して、１．３ｇの淡黄色油状物を得る（収率８５％）。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４５（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ及びＪ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯ）；３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ及びＪ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯ）；４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣαＨ）；５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３７（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；９．７０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３７６ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６６ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７８ｃｍ−１及び２９３３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７３１ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１４９９ｃｍ−１及び１４５５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５３ｃｍ−１及び１１６５ｃｍ−１
［α］Ｄ２６．６℃＝−３．８８°（０．１ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
【０１７１】
ｇ）アルデヒド（Ｖ．Ｉ）３０４ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、１．６７ｅｑ．）及びアザ−アミノ酸（ＩＩＩ．２）２１６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ混合物：９９／１（１ｍＬ／４０ｍｇ（アルデヒド））に溶解させる。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．３３ｅｑ．を、５〜６ｍｇずつ４５分かけて添加する。媒体を、室温で一晩攪拌し続ける。次に、フラスコを氷冷浴中に浸し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１ｍＬ／１０ｍｇ（アルデヒド））をゆっくりと添加する。水相をＥｔＯＡｃで三回抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。更に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．：体積比３／７）で精製して、２６５ｍｇの黄色油状物を得る（収率４１％）。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４４（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．５６−１．４６（ｍ，１７Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２及びＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；２．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ）；３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｎ）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｎ）；４．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；４．３０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．８５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；５．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；７．４５−７．３０（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝２６．２３；２６．３４；２８．４１；２８．２８；２９．８９；３７．４６；４０．９８；４９．１６；５３．４７；６６．６０；６６．５０；８０．５５；７９．５５；１２８．６２；１２８．５３；１２８．３３；１２８．２８；１２８．０９；１３６．７４；１３５．７４；１５５．３８；１５６．４８；１５６．３０；１７１．３０
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３３９ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３３ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７６ｃｍ−１及び２９３３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９６ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５２３ｃｍ−１及び１４５５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２４８ｃｍ−１及び１１６６ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝−０．６１°（１８．９ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ５２Ｎ４Ｏ８，６７９．３６８３；ｅｘｐ．，６７９．３６８８
【０１７３】
実施例１０
（３Ｓ）−４−［２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．２）
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）ヒドラジン（ＩＩＩ．５）
化合物（ＩＩＩ．５）は、化合物（ＩＩＩ．２）の合成と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン及び３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノールを出発材料として使用し、且つ、光延反応においてＤＩＡＤをＤＥＡＤと置き換えることで得られる。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．５０（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ及びＪ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）；３．２５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ及びＪ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）；３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−Ｎ−ＣＨ２）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２−Ｐｈ）；６．５０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．４０（ｍ，５Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３３５ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６６ｃｍ−１及び３０３５ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７７ｃｍ−１及び２９３４ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９４ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５０ｃｍ−１及び１１４３ｃｍ−１
【０１７５】
ｂ）アスパラギン酸（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ（アスパラギン酸））に、ＨＯＢｔ１．３ｅｑ．、更にはＥＤＣＩ１．３ｅｑ．を添加する。次いで、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。溶液を酢酸エチルで希釈し、続いて、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、更に１ＮのＨＣｌで三回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：体積比１／９９）にかけ、２０ｍｇの淡黄色油状物を得る（収率２０％）。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４０（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．４５（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）；２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ及びＪ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；３．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ及びＪ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）；３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｎ−Ｎ−ＣＨ２）；４．６０（ｍ，１Ｈ，ＣαＨ）；５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；５．６２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．４０（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；８．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨＮ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２７．９６（１Ｃ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＺ）；２８．５０（３Ｃ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；２８．６９（３Ｃ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；３６．２０（１Ｃ，ＣＨ２  ａｓｐ）；３８．３９（１Ｃ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＺ）；４７．００（１Ｃ，Ｎ−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＺ）；４９．７３（１Ｃ，ＣαＨ）；６６．９４（１Ｃ，ＣＨ２−ＰＨ）；６７．３８（１Ｃ，ＣＨ２−ＰＨ）；７７．０４（１Ｃ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；７７．８８（１Ｃ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１２８．３９（２Ｃ，ＣＨａｒ）；１２８．４８（２Ｃ，ＣＨａｒ）；１２８．６８（１Ｃ，ＣＨａｒ）；１２８．８６（１Ｃ，ＣＨａｒ）；１２９．０２（２Ｃ，ＣＨａｒ）；１２９．１４（２Ｃ，ＣＨａｒ）；１３５．６７（１Ｃ，ＣＩＶａｒ）；１３７．１２（１Ｃ，ＣＩＶａｒ）；１５３．２５（ＮＨＣＯＯ）；１５５．９８（１Ｃ，ＮＨＣＯＯ）；１５７．０４（１Ｃ，ＣＨ２ＣＯＯ）；１６９．８０（１Ｃ，ＣＯＮＨＮ）；１７１．８８（１Ｃ，ＣＯＮＮＨ）
［α］Ｄ２２．６℃＝＋７．１４°（２．８ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ９，６５１．３００６；ｅｘｐ．，６５１．３０１０
【０１７７】
実施例１１
（３Ｓ）−４−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．３）
ａ）（４−ヨードフェニル）カルバミン酸のベンジルエステル（５）
４−ヨードアニリン（４）０．５ｇ（２．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ２０ｍＬに溶解させる。蒸留トリエチルアミン１ｍＬを添加し、混合物を０℃に冷却する。クロロぎ酸ベンジル（１．９５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、攪拌しながら滴下する。添加が完了したら、混合物を０℃で１５分間静置し、その後、室温まで温める。そして、反応媒体を２０時間還流させる。室温まで冷却後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ溶液に注ぐ。ＤＣＭで希釈後、有機相を回収する。更にＮａ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過、蒸発乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比３／２）で溶離）にかけて、白色粉末（ｍ＝４６０ｍｇ）を得る（収率６０％）。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝５．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；７．２８−７．６９（ｍ，９Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；９．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３２２ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０３４ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７０１ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５２８ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２３６ｃｍ−１
融点＝１３０℃
【０１７９】
ｂ）１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）ヒドラジンカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ．１）
丸底フラスコに蒸留ＤＭＦ（４．５ｍＬ）を導入する。「凍結−真空−解凍」サイクルを四回繰り返す。アルゴン雰囲気下に配置して、化合物（５）１ｇ（２．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＣｕＩ５４ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、１，１０−フェナンスロリン５１ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３１．２９ｇ（３．９６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）及びカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５０ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を導入する。「凍結−真空−解凍」サイクルを更に四回繰り返し、媒体をアルゴン雰囲気下に配置して８０℃まで加熱する。２０分後にアルゴン気流を停止する。８０℃で１８時間反応させる。室温まで冷却後、酢酸エチルですすぎながら、焼結体上で厚さ１ｃｍのシリカ層を通じて媒体をろ過する。酢酸エチル及びＤＭＦを留去して粗生成物を得る。それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ：体積比（２／１）から（１／１）の展開勾配）にかけ、１００ｍｇの麦わら色粉末を得る（収率１０％）。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；５．００（ｓｌ，２Ｈ，ＮＨ２）；５．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；７．２９−７．５５（ｍ，９Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；９．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２８．６３；２８．７２；２８．７６；６８．３６；７１．７３；１１３．２１；１１３．３；１１７．４３；１２２．０６；１２２．１３；１２９．６３；１２９．７４；１２９．９８；１３１．１６；１３８．０４；１３８．９４；１５３．５４；１５５．９２
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３２３ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７８ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９９ｃｍ−１及び１６０３ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５３８ｃｍ−１
【０１８１】
ｃ）化合物（ＩＢ．２）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．１）１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨ１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１／１）で溶離）による精製を経て、１２０ｍｇの麦わら色粉末を得る（収率６４％）。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４（ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；４．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２β）；４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；５．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；７．２−７．６（ｍ，１４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；９．８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１４．６；２１．４６；２８．２８；２８．５０；２８．６９；２８．７５；３０．１；３６．２４；４９．７４；６０．８４；６７．３６；７７．１０；７７．５２；７７．９５；８１．１５；８２．７３；８４．３２；１１９．１９；１２５．２９；１２８．６９；１２８．７１；１２８．７９；１２９．００；１３５．７３；１３６．２７；１３６．５０；１３７．２６；１５０．５２；１５３．３６；１５３．８２；１５６．０４；１６９．５４；１７０．５５；１７１．６６；１７１．８
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３４７ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９８０ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７２１ｃｍ−１，１７０３ｃｍ−１及び１６７６ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１１６２ｃｍ−１
融点＝１０９℃
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ９，６８５．２８４９；ｅｘｐ．，６８５．２８５４
【０１８３】
実施例１２
（４Ｓ）−５−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソペンタン酸のベンジルエステル（ＩＢ．４）
化合物（ＩＢ．２）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．１）１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯＨ１０５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１／１）で溶離）による精製を経て、６０ｍｇの麦わら色粉末を得る（収率３２％）。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４６（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３））；１．４８（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３））；１．７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）；６．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３−７．５（ｍ，１４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；８．６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２８．０４；２８．５３；２８．６８；３０．１１；３０．７４；５２．２６；６５．７１；６７．０３；６７．４４；７７．０３；７７．４５；７７．６５；７７．８７；８０．８６；８２．８３；１１９．２１；１２５．４８；１２７．４；１２８．６７；１２８．７３；１２８．７６；１２９．０２；１３６．０６；１３６．２３；１３６．４０；１３７．４０；１３８．１４；１５３．４３；１５３．７７；１５６．２６；１７１．２８；１７３．５５
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３５０ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９８１ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７０３ｃｍ−１，１７２４ｃｍ−１及び１６７６ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５３０ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１１６４ｃｍ−１
融点＝１１５℃
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ９，６９９．３００６；ｅｘｐ．，６９９．３０１０
【０１８５】
実施例１３
（３Ｓ）−４−［２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．５）
ａ）１−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）ヒドラジンカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ．６）
化合物（ＩＩＩ．６）は、化合物（ＩＩＩ．２）の合成と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン及び５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノールを出発材料として使用し、且つ、光延反応においてＤＩＡＤをＤＢＡＤに置き換えることで得られる。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４０−１．７０ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２及びＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；３．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ及びＪ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｎ）；４．００（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；４．８０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨＺ）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．３６（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３４０ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３３ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７５ｃｍ−１及び２９３３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９４ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５１ｃｍ−１及び１１４３ｃｍ−１
【０１８７】
ｂ）化合物（ＩＢ．２）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．６）１２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨ１２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比４：６）で溶離）による精製を経て、１３６ｍｇの黄色油状物を得る（収率６１％）。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１０−１．３０（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２及びＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；２．６６−２．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；３．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｎ）；４．５０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＣＨα）；４．８５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．６０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３０（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；８．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＯ−ＮＨ−Ｎ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２６．１９；２７．２７；２８．２０；２８．３３；２９．７３；３５．９１；４０．８３；４９．３６；６６．６０；６６．９５；８０．７６；８１．２７；１２８．０８；１２８．２８；１２８．４４；１２８．５３；１２８．６４；１３５．３８；１３６．７５；１５４．６７；１５５．５９；１５６．５；１７１．５１
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３２３ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７８ｃｍ−１及び２９３４ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９４ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５０ｃｍ−１及び１１６１ｃｍ−１
［α］Ｄ２４．３℃＝−１３°（１０ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ９，６７９．３３１９；ｅｘｐ．，６７９．３３２９
【０１８９】
実施例１４
４−［２−（（２Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノメチル］ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル（ＩＢ．６）
ａ）４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル（ＩＩＩ．７）
化合物（ＩＩＩ．７）は、化合物（ＩＩＩ．２）の合成と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン及び４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステルを出発材料として使用し、且つ、光延反応においてＤＩＡＤをＤＢＡＤに置き換えることで得られる。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３８（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ２）；３．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３．９０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３５００ｃｍ−１及び３３３４ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７４ｃｍ−１及び２９２７ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９４ｃｍ−１及び１６８２ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２７８ｃｍ−１及び１２２０ｃｍ−１
【０１９１】
ｂ）化合物（ＩＢ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．７）１１６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（Ｖ．１）１６２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、１６７ｍｇの黄色油状物を得る（収率８０％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３０−１．４０（ｍ，１８Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；１．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；２．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯＯＢｎ）；２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｎ）；２．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ）；３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；３．９０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；５．０５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；５．１０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２８（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ ）２６．９５；２８．２７；２８．４２；２９．６８；３４．７３；３７．４７；４３．８９；４６．７０；５３．２５；５４．３４；６６．５７；６７．０７；８０．８９；１２７．８９；１２８．３１；１２８．４０；１２８．５２；１２８．６５；１３５．６７；１３６．９３；１５５．３４；１５５．４１；１７０．６３；１７１．２５
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３３４ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０９１ｃｍ−１及び３０３３ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７６ｃｍ−１及び２９２９ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２７８ｃｍ−１及び１２４９ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝−０．８０°（７．１ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ８，６７７．３５２６；ｅｘｐ．，６７７．３５３２
【０１９３】
実施例１５
４−［２−（（２Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノメチル］ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル（ＩＢ．７）
化合物（ＩＢ．２）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．７）１４５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨ１６０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、２１０ｍｇの黄色油状物を得る（収率７７％）。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４５（ｍ，１８Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．６０−１．８０（ｍ，５Ｈ，ＣＨα及びＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；２．７０−３．０５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＯＯＢｎ及びＣＨ２−Ｎ−ＮＨ）；３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；４．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；４．５５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＣＨα）；５．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；５．６８（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３８（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；８．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨＮ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２６．９６；２８．１８；２８．３４；２９．６９；３４．８５；４３．８５；４９．３９；５５．００；６７．０４；８０．８７；８１．５７；１２７．８８；１２７．９７；１２８．２６；１２８．５１；１２８．６６；１３５．３４；１３６．９６；１５５．２９；１５５．６６；１７１．５４
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３０６ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９２２ｃｍ−１及び２８５３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７０１ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝−１９．３１°（１４．１ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ９，６９１．３３１９；ｅｘｐ．，６９１．３３２２
【０１９５】
実施例１６
（３Ｓ）−４−［２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．８）
化合物（ＩＢ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．６）１９２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（Ｖ．１）２８０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、２９５ｍｇの黄色油状物を得る（収率８５％）。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３２−１．４０（ｍ，１８Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．４１−１．５２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２）；２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；２．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ）；３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｎ）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｎ）；３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；４．６５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．８０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；５．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ）；７．２０−７．３５（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２３．７７；２８．２９；２８．４１；２８．４５；２９．５７；３７．４２；４０．９８；４９．０８；５３．４６；６６．５１；６６．６２；７９．５６；８０．６３；１２８．１０；１２８．２０；１２８．２９；１２８．３４；１２８．５３；１２８．６２；１３５．７４；１３６．７１；１５５．３８；１５６．５０；１７１．１４；１７１．３１
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３４４ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７７ｃｍ−１及び２９３４ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９４ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５２０ｃｍ−１及び１４５５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５０ｃｍ−１及び１１６７ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝−１．０４°（１８．２ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ５０Ｎ４Ｏ８，６６５．３５２６；ｅｘｐ．，６６５．３５２７
【０１９７】
実施例１７
（３Ｓ）−４−［２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．９）
化合物（ＩＢ．２）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．２）１２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨ１９６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比４：６）で溶離）による精製を経て、２９７ｍｇの黄色油状物を得る（収率８０％）。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１５−１．３０（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２及びＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；２．６０−２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ）；３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−Ｎ）；４．５０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＣＨα）；４．８０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；５．０５（ｄ，４Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；５．６５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３０（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；８．２０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨＮ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２３．４３；２６．８３；２８．２０；２８．３３；２９．４４；４０．４８；４９．４４；６６．６５；６６．９５；８０．７３；８１．３１；１２８．０７；１２８．１３；１２８．２９；１２８．４３；１２８．５２；１２８．６４；１３５．３９；１３６．７１；１５４．７１；１５６．６３；１７１．４７
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３２０ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７７ｃｍ−１及び２９３３ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９１ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５２４ｃｍ−１及び１４５５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５０ｃｍ−１及び１１５９ｃｍ−１
［α］Ｄ２４．９℃＝−１０°（１０ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ９，６９３．３４７５；ｅｘｐ．，６９３．３６６９
【０１９９】
実施例１８
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１０）
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジン（ＩＩＩ．８）
化合物（ＩＩＩ．８）は、化合物（ＩＩＩ．２）の合成と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン及び６−（Ｂｏｃ−アミノ）ヘキサノールを出発材料として使用し、且つ、光延反応においてＤＩＡＤをＤＢＡＤに置き換えることで得られる。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３６（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．３９（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．１９−１．４８（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２）；２．８９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）；３．２１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ２）；４．３８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．７６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３４２ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７６ｃｍ−１及び２９３２ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９０ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５２５ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５０ｃｍ−１及び１１７０ｃｍ−１
【０２０１】
ｂ）化合物（ＩＢ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．８）１３０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（Ｖ．１）２００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、１．６７ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、１９０ｍｇの無色油状物を得る。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３５（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．３８（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．３９（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．２３−１．４５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２）；２．６３−２．８３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ及びＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｎ）；３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ）；３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３５３ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０２７ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７７ｃｍ−１及び２９３２ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９４ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５０ｃｍ−１及び１１６７ｃｍ−１
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ５４Ｎ４Ｏ８，６４５．３８３９；ｅｘｐ．，６４５．３８３４
【０２０３】
実施例１９
（３Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１１）
化合物（ＩＢ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．３）１３０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（Ｖ．１）２００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、１．６７ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、１２０ｍｇの白色固体を得る。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３５（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．３０−１．４６（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２）；２．５２−２．８３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ及びＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；２．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｎ）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ）；３．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；４．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．２０−７．３８（ｍ，１５Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ５０Ｎ４Ｏ９，７１３．３５２６；ｅｘｐ．，７１３．３５２０
【０２０５】
実施例２０
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１２）
ａ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソブタン酸のベンジルエステル（Ｖ．２）
化合物（Ｖ．２）は、化合物（Ｖ．１）の合成と同様の手順に従い、Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨを出発材料として用いて得られる。
【０２０６】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３５４ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９３１ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７３１ｃｍ−１，１７１５ｃｍ−１及び１６９３ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５２８ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５９ｃｍ−１
【０２０７】
ｂ）化合物（ＩＢ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．３）２８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（Ｖ．２）４５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、１．６７ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、２０ｍｇの黄色油状物を得る。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１０−１．４６（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２）；２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＺ及びＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；２．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｎ）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ）；３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；４．９６−５．１２（ｓ，８Ｈ，４×ＣＨ２−Ｐｈ）；７．２０−７．４０（ｍ，２０Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３３３ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６５ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９３２ｃｍ−１及び２８５７ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１６９５ｃｍ−１；νＣ＝Ｃ＝１５３１ｃｍ−１；νＣ−Ｏ  ｅｓｔｅｒ＝１２５４ｃｍ−１及び１１７４ｃｍ−１
［α］Ｄ２５℃＝−０．０６°（５ｇ／Ｌ，ＤＣＭ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ４８Ｎ４Ｏ６，７４７．３３７０；ｅｘｐ．，７４７．３３６９
【０２０９】
実施例２１
（３Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシカルボニル−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル）ヒドラジノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸のベンジルエステル（ＩＢ．１３）
化合物（ＩＢ．１）で記載されたのと同様の手順に従い、アザ−アミノ酸（ＩＩＩ．４）１５３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（Ｖ．１）２００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、１．６７ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（体積比３／７）で溶離）による精製を経て、１３０ｍｇの黄色油状物を得る。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３５（ｓ，１８Ｈ，２×ＣＯＯ（ＣＨ３）３）；１．２９−１．４９（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２）；２．４１−２．８６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ及びＣＨ２ＣＯＯＢｎ）；２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｎ）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＮＨ）；３．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；７．２９−７．３６（ｍ，１０Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ５０Ｎ４Ｏ９，６７９．３６８３；ｅｘｐ．，６７９．３６５９
【０２１１】
実施例２２
（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノカルボニルアミノ］ヘキサン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＢ．１４）
ａ）２−イソプロピリデンヒドラジンカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）
Ｂｏｃ−ヒドラジン（４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のアセトン（５５ｍＬ）溶液に、無水ＭｇＳＯ４１．３５ｇ及び酢酸４滴を添加する。混合物を２時間還流させる。硫酸マグネシウムをろ別し、溶媒を留去して、４．９６ｇの白色固体を得る（収率９５％）。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．５３（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；７．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：νＮＨ＝３３４８ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９８１ｃｍ−１及び２９２０ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７２５ｃｍ−１；νＣ＝Ｎ＝１６４８ｃｍ−１
融点：８７℃
【０２１３】
ｂ）ベンジル（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピリデンヒドラジノ）アセテート（３）
化合物（２）４．９ｇ（２８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、Ｎ２下で無水ＤＭＦ６０ｍＬに溶解させる。ＮａＨ１．４ｇ（６０％ミネラルオイル溶液、３４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を少しずつ導入する。気体の発生及び固体化が観察される。無水ＤＭＦ６０ｍＬ、次いでブロモ酢酸ベンジル５ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をゆっくりと添加する。溶液が暗橙色になる。１時間後、水をゆっくりと添加して、過剰量のＮａＨを加水分解する。ＥｔＯＡｃ９０ｍＬを用いて溶液を二回抽出する。水９０ｍＬ、次いでＮａＣｌ飽和溶液９０ｍＬで有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１／２）で溶離）にかけ、８．４ｇの黄色油状物を得る（収率９２％）。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４５（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；４．３５（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）；５．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６６ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７７ｃｍ−１及び２９３２ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７５４ｃｍ−１及び１７１０ｃｍ−１
【０２１５】
ｃ）ベンジルヒドラジノアセテートジトシレート（ＶＩＢ．１）
化合物（３）１ｇ（３．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のエタノール（１０ｍＬ）及び水（１００μＬ）混合溶液に、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸１．１９ｇ（６．２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加する。溶液を５時間還流させる。溶媒を留去して、１．６４ｇの桃色ゲルを得る。このゲルは、これ以上精製しないで使用する（収率１００％）。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．４５（ｓ，６Ｈ，２ＰｈＣＨ３）；νＣ＝Ｏ＝１７２４ｃｍ−１；２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ，Ｈａｒｏｍ  ＡＰＴＳ）；７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒｏｍ  ｂｅｎｚｙｌ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ，Ｈａｒｏｍ  ＡＰＴＳ）；８．６０（ｂｓ，５Ｈ，ＮＨ２＋及びＮＨ３＋）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３３７ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０６６ｃｍ−１及び３０３４ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９７８ｃｍ−１及び２９３５ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７２４ｃｍ−１；νＳ＝Ｏ＝１０５２ｃｍ−１
【０２１７】
ｄ）ベンジル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）アセテート（ＩＶＢ．１）
ベンジルヒドラジノアセテートジトシレート３３０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（体積比１／１、７ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮＭＭ１３９μＬ（１．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加する。（Ｂｏｃ）２Ｏ１５１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を導入する。溶液を０℃で１５分、次いで室温で２時間攪拌する。エチルエーテルを添加して得られた有機溶液をＫＨ２ＰＯ４飽和溶液で洗浄する。水相をエーテルで再抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、留去して、１２８ｍｇの黄色液体を得る（収率６６％）。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３５（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；４．１０（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．２０（ｍ，５Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：νＮＨ＝３３４９ｃｍ−１；νＣｓｐ２  Ｈａｒｏｍ＝３０７０ｃｍ−１及び３０３５ｃｍ−１；νＣｓｐ３＝２９８０ｃｍ−１及び２９３５ｃｍ−１；νＣ＝Ｏ＝１７４９ｃｍ−１及び１７０８ｃｍ−１
【０２１９】
ｅ）化合物（ＩＡ．４）で記載されたのと同様の手順に従い、ヒドラジノエステル（ＩＶＢ．１）１０５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＨＣｌ．Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ１５５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．混合物（体積比１／２）で溶離）による精製を経て、７０ｍｇの黄色油状物を得る（収率３０％）。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＺ）；１．３５（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．４０（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３）；１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨＺ）；３．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ及びＪ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＺ）；４．１０（ｓ，２Ｈ，Ｎ−Ｎ−ＣＨ２）；４．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）；５．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；６．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３５（ｍ，１０Ｈ，Ｈａｒｏｍ）
ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ９，６６５．３１６２；ｅｘｐ．，６６５．３１６８
【０２２１】
ＩＩ．生物活性
この項は化合物の生物活性に関し、添付の図面を参照する。
図１は、一般的なＡＢＣトランスポーターによって誘導される基質の排出を示す図である。
図２は、化合物（Ｉ．Ａ．２）の阻害の種類を表す。
図３は、化合物（ＩＡ．２）による、ＡＢＣＧ２を発現するＨＥＫ−２９３細胞の化学増感を表す。
図４は、化合物（ＩＡ．２）の、ＨＥＫ−２９３細胞に対する無害性を表す。
図５は、化合物（ＩＡ．１）による、ＡＢＣＧ２を発現するＨＥＫ−２９３細胞の化学増感を表す。
図６は、化合物（ＩＡ．１）の、ＨＥＫ−２９３細胞に対する無害性を表す。
図７は、化合物（ＩＢ．１）による、ＨＥＫ−２９３細胞の化学増感を表す。
図８は、化合物（ＩＢ．１）の、ＨＥＫ−２９３細胞に対する無害性を表す。
図９は、化合物（ＩＢ．１）の、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞に対する無害性を表す。
図１０は、化合物（ＩＢ．１１）の、ＨＥＫ−２９３細胞に対する無害性を表す。
図１１は、化合物（Ｉ．Ａ．３）の阻害の種類を表す。
図１２は、化合物（ＩＡ．２）がＡＢＣＧ２発現レベルを減少させることを表す。
【０２２２】
方法
細胞培養
ＡＢＣＧ２をコードする遺伝子を含む又は含まないｐｃＤＮＡ３．１ベクターでトランスフェクトしたヒト繊維芽細胞系ＨＥＫ−２９３（Ｒｏｂｅｙ，Ｒ．Ｗ．，Ｈｏｎｊｏ，Ｙ．，Ｍｏｒｉｓａｋｉ，Ｋ．，Ｎａｄｊｅｍ，Ｔ．Ａ．，Ｒｕｎｇｅ，Ｓ．，Ｒｉｓｂｏｏｄ，Ｍ．，Ｐｏｒｕｃｈｙｎｓｋｙ，Ｍ．Ｓ．，Ｂａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．，「Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」，８９（１０），１９７１−１９７８，２００３年）を使用して、ＡＢＣＧ２に対する生成物の有効性をテストした。そのままの（ネガティブコントロール）、又は、ＡＢＣＣ１をコードする遺伝子を発現するｐＮＵＴ−ＭＲＰ／Ｈｉｓベクターでトランスフェクトした、新生ハムスターの腎細胞系ＢＨＫ２１（Ｃｈａｎｇ，Ｘｉｕ−Ｂａｏ，Ｈｏｕ，Ｙｕｅ−Ｘｉａｎ，Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊｏｈｎ  Ｒ．，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７２（４９），３０９６２−３０９６８，１９９７年）を使用して、ＡＢＣＣ１に対する生成物の有効性をテストした。そのままの、又は、ＡＢＣＢ１を発現するｐＨａＭＤＲ１／Ａベクターでトランスフェクトした、細胞系ＮＩＨ３Ｔ３（Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ，Ｃａｒｏｌ  Ｏ．，Ａｋｓｅｎｔｉｊｅｖｉｃｈ，Ｉｖａｎ，Ｐａｓｔａｎ，Ｉｒａ，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｍ．，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」，５５，１０８６−１０９１，１９９５年）を使用して、ＡＢＣＢ１に対する化合物の有効性をテストした。上述のプロトコルに従って、様々な種類の細胞を培養する（ＨＥＫ２９３系：Ｒｏｂｅｙ，Ｒ．Ｗ．，Ｈｏｎｊｏ，Ｙ．，Ｍｏｒｉｓａｋｉ，Ｋ．，Ｎａｄｊｅｍ，Ｔ．Ａ．，Ｒｕｎｇｅ，Ｓ．，Ｒｉｓｂｏｏｄ，Ｍ．，Ｐｏｒｕｃｈｙｎｓｋｙ，Ｍ．Ｓ．，Ｂａｔｅｓ，Ｓ．Ｅ．，「Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」，８９（１０），１９７１−１９７８，２００３年；ＢＨＫ２１系：Ｃｈａｎｇ，Ｘｉｕ−Ｂａｏ，Ｈｏｕ，Ｙｕｅ−Ｘｉａｎ，Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊｏｈｎ  Ｒ．，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７２（４９），３０９６２−３０９６８，１９９７年；ＮＩＨ３Ｔ３系：Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ，Ｃａｒｏｌ  Ｏ．，Ａｋｓｅｎｔｉｊｅｖｉｃｈ，Ｉｖａｎ，Ｐａｓｔａｎ，Ｉｒａ，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｍ．，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」，５５，１０８６−１０９１，１９９５年）。
【０２２３】
ＡＢＣＧ２発現レベルの推定
ＨＥＫ２９３  ｐｃＤＮＡ３．１細胞又はＨＥＫ２９３  ｐｃＤＮＡ３．１  ＢＣＲＰ細胞を１６枚の６ｃｍ２ペトリ皿に接種し、５％ＣＯ２下、３７℃で２４時間培養する。培養後、種々のウェルにＤＭＳＯ（コントロール）又はＤＭＳＯに溶解させた化合物（ＩＡ．２）（希釈後の最終濃度は５μＭ）を３０μＬ添加する。３時間、２４時間、４８時間又は７２時間培養後、細胞をトリプシン処理し、２００Ｇで５分間遠心する。低張溶解バッファ（１０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、プロテアーゼ阻害剤）でタンパク質画分を抽出し、ビシンコニン酸（シグマ−アルドリッチ社）で分析する。この画分１０μｇを、Ｌａｅｍｍｌｉ型のポリアクリルアミドゲル（Ｕ．Ｋ．Ｌａｅｍｍｌｉ，「Ｎａｔｕｒｅ」，１９７０年，２２７，６８０）に沈着させてタンパク質を分離し、次いで、このタンパク質を１０ｍＭのＣＡＰＳ溶解バッファ（ｐＨ１１．１、１０％メタノール、シグマ−アルドリッチ社）を使用し、１００ｍＡで６０分間ポリフッ化ビニル（ｐｖｄｆ）膜に転写する。ｐｖｄｆ膜を、脱脂粉乳の１％（ｗ／ｖ）ＴＢＳＴバッファ（トリス緩衝生理食塩水１Ｘ、Ｔｗｅｅｎ２０  ０．１％）溶液に３０分間浸す。膜をＴＢＳＴで素早くすすいだ後、１％ＴＢＳＴミルクで１／２５０まで希釈した抗ＢＣＲＰ  ＢＸＰ−２１モノクローナル抗体（サンタクルズ社）又は抗チューブリンモノクローナル抗体（サンタクルズ社）とともに、攪拌下、室温で１時間培養する。膜をＴＢＳＴを用いて１５分間×三回洗浄した後、１％ＴＢＳＴミルクで１／５０００まで希釈したペルオキシダーゼ結合抗マウス二次モノクローナル抗体（サンタクルズ社）とともに１時間培養する。その後、ＴＢＳＴを用いて膜を１５分間×三回洗浄する。「イモビロンウェスタン（ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ  ｗｅｓｔｅｒｎ）」キット（ミリポア社）とＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅソフトウェア（バイオ・ラッド社）とを用いて解析する。
【０２２４】
図１は、一般的なＡＢＣトランスポーターによって誘導される基質の排出を模式的に表す。ＡＢＣＧ２及びＡＢＣＢ１によって排出されるミトキサントロン又はＡＢＣＣ１によって排出されるダウノルビシン等の基質Ｓが細胞中に蓄積され、トランスポーターＴによって排出されることで、細胞内蛍光が減少する。生成物が、一般的には排出タンパク質の阻害によって、蓄積される場合、細胞内蛍光は増加する。
【０２２５】
フローサイトメトリー
第一段階では、トランスフェクトされた又はされていないＨＥＫ−２９３細胞及びＢＨＫ−２１細胞を、基質（トランスポーターに応じて、５μＭミトキサントロン又は１μＭダウノルビシン）と接触するよう配置する。基質は、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした各種濃度のテスト分子の存在下又は非存在下で、３７℃で３０分間蓄積する。ＰＢＳで洗浄後、上記と同じ濃度のテスト分子を含む媒体中、３７℃で１時間、細胞を培養する。薬剤の細胞内蛍光は、ＦＡＣｓｃａｎフローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン社、マウンテンビュー、カリフォルニア）で測定する。蛍光基質は４８８ｎｍで励起する。ミトキサントロン（ＭＴＸ）の蛍光放射は６５０ｎｍで観察され、ダウノルビシンは５３０ｎｍで観察される。テスト分子の有効性は、式１により概算する。
有効性（％）＝１００×（ＦＡ−ＦＢＧ）／（ＦＣ−ＦＢＧ）・・・式１
式中、
・ＦＡは、トランスポーターＴを過剰発現している細胞内で測定された細胞内基質レベルに対応する（阻害剤非存在下での最低蛍光レベルに対応する）；
・ＦＣは、テストトランスポーターを発現していないコントロール細胞内での蛍光に対応し、従って、細胞内での基質蓄積量が最大である；
・ＦＢＧは、基質非存在下且つ阻害剤存在下で測定された蛍光に対応する。
【０２２６】
細胞増殖テスト
細胞を９６ウェルプレートに接種（１０，０００個／ウェル）し、５％ＣＯ２下、３７℃で２４時間培養する。続いて、様々な濃度のミトキサントロン（０〜２０μＭ、一定の最終体積１００μＬ）に、同体積の各テスト化合物を添加する。その後、細胞を７２時間放置して分裂させる。細胞毒性は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を用いて、比色分析により評価する。
【０２２７】
Ａ．アザジペプチドによるヒト排出タンパク質ＡＢＣ阻害の有効性
上述したように、表２〜５に示した化合物について、排出タンパク質ＡＢＣＧ２、ＡＢＣＢ１又はＡＢＣＣ１を選択的に発現する哺乳動物細胞系においてフローサイトメトリーによりテストした。
【０２２８】
表６及び６ａは、ヒトＡＢＣポンプによる抗ガン剤の排出に対するアザジペプチド（ＩＡ．１）、（ＩＡ．２）、（ＩＡ．３）、（ＩＢ．１）及び（ＩＢ．１１）の阻害有効性を示す。
【０２２９】
【表６】
2012515750.tif 000028
【０２３０】
【表６ａ】
2012515750.tif 000029
【０２３１】
ＡＢＣＧ２又はＡＢＣＢ１に誘導されるミトキサントロン排出及びＡＢＣＣ１に誘導されるダウノルビシン排出は、各テスト化合物について１０μＭで、更に、１０μＭで少なくとも８０％有効性を示した化合物については２μＭで、上記フローサイトメトリーにより評価する。５０％阻害（ＩＣ５０）を起こす濃度は、最も有効なアザ誘導体について評価した。独立した三つの実験により値を得て、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアにより調整した。
【０２３２】
このテストにより、生成物が（ＡＢＣＧ２又はＡＢＣＢ１による）ミトキサントロン排出又は（ＡＢＣＣ１による）ダウノルビシン排出をブロックする能力が示される。
【０２３３】
表６に示す通り、化合物（ＩＡ．３）がＡＢＣＢ１をブロックするのに最も有効である（ＩＣ５０：０．３３μＭ）が、そのＡＢＣＧ２阻害有効性は低い（１０μＭで３８％）。化合物（ＩＡ．２）についてはその反対で、ＡＢＣＧ２に対するＩＣ５０が１μＭであり、ＡＢＣＢ１ブロック有効性は１０μＭで５０％未満である。化合物（ＩＡ．１）は、ＡＢＣＢ１との親和性がより良好で、ＩＣ５０が０．５μＭ程度である一方、ＡＢＣＧ２については２μＭである。化合物（ＩＢ．１）及び化合物（ＩＢ．１１）は、二種類のトランスポーターについて、どちらの場合もマイクロモル又はマイクロモル未満のＩＣ５０値を示し、同じ有効性を有する。これらの化合物はいずれも、排出タンパク質ＡＢＣＣ１に対しては効果が無いようである。
【０２３４】
Ｂ．化合物（ＩＡ．２）は強力な非競合性ＡＢＣＧ２阻害剤である
図２は、化合物（ＩＡ．２）が非競合性ＡＢＣＧ２阻害剤であることを示す。ＡＢＣＧ２によるミトキサントロン排出は、基質濃度を０〜２０μＭ（パネルＡ〜Ｃ）とし、濃度を０〜２０μＭ（パネルＤ、Ｅ）の間で一定とした化合物（ＩＡ．２）の存在下又は非存在下で測定した。図２には、阻害剤濃度を変えて得られた結果を示し、パネルＡはｄｉｒｅｃｔ、パネルＢはＬｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅ、パネルＣはＥａｄｉｅ−Ｈｏｆｓｔｅｅで表記されている。基質濃度を変えて得られた結果は、リニア（パネルＤ）又はログ（パネルＥ）Ｘ軸スケールで表されている。曲線は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアで調整した。
【０２３５】
図２Ａにｄｉｒｅｃｔ表記した、各濃度でのミトキサントロンの排出の結果から、得られた各曲線が到達する平坦域は化合物（ＩＡ．２）の所定濃度によって異なる一方、ミトキサントロンの半数最大蓄積濃度は阻害剤濃度に関係なく同じままであることが分かる。このようなデータは、非競合的阻害の特徴である。これは、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅ及びＥａｄｉｅ−Ｈｏｆｓｔｅｅでそれぞれ表記した図２Ｂ及び図２Ｃで確認できる。これら二つのグラフに表されたものは、このような阻害の特徴である。化合物（ＩＡ．２）の阻害定数Ｋｉは、図２Ｄ又は図２Ｅにおける点の調整から、約１μＭと推定される。
【０２３６】
Ｃ．化合物（ＩＡ．２）による、ＡＢＣＧ２を発現するＨＥＫ−２９３細胞の化学増感
ＡＢＣＧ２を発現している又は発現しておらず、且つ、化合物（ＩＡ．２）５μＭで処理した又は処理していないＨＥＫ−２９３細胞に、ミトキサントロン（ＭＴＸ）の濃度を漸増させて適用し、その残活性を、処理７２時間後にＭＴＴテストにより評価する。結果を図３に示す。図中、ＡＢＣＧ２を発現している細胞は丸、発現していないものは四角で表し、化合物（ＩＡ．２）５μＭ、すなわち、そのＩＣ５０の５倍で処理したものは白記号で表し、化合物（ＩＡ．２）で処理していないものは黒記号で表す。図３より、ＡＢＣＧ２を過剰に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を化合物（ＩＡ．２）とともに培養すると、ＡＢＣＧ２が発現していないコントロール細胞において観察されたのと同程度までミトキサントロン感度が回復することが分かる。従って、化合物（ＩＡ．２）は化学療法増感剤として非常に有効であることが分かる。
【０２３７】
Ｄ．化合物（ＩＡ．２）の、ヒトＨＥＫ−２９３細胞の細胞増殖に対する非細胞毒性
ＡＢＣＧ２を発現している又は発現していないＨＥＫ−２９３細胞に化合物（ＩＡ．２）の濃度を漸増させて適用し、その残活性を、処理７２時間後にＭＴＴテストにより評価する。結果を図４に示す。図中、ＡＢＣＧ２を発現している細胞は白丸、発現していないものは黒丸で表す。結果から、ＡＢＣＧ２を発現しているか否かに関わらず、化合物（ＩＡ．２）はＨＥＫ−２９３細胞に対して全く細胞毒性を示さないことが分かる。このような非毒性は、例えばＩＣ５０値の４０倍にあたる４０μＭという非常に高い濃度においても観察される。
【０２３８】
Ｅ．化合物（ＩＡ．１）による、ＡＢＣＧ２を発現するＨＥＫ−２９３細胞の化学増感
ＡＢＣＧ２を発現している又は発現しておらず、且つ、化合物（ＩＡ．１）５μＭで処理した又は処理していないＨＥＫ−２９３細胞に、ミトキサントロン（ＭＴＸ）の濃度を漸増させて適用し、その残活性を、処理７２時間後にＭＴＴテストにより評価する。結果を図５に示す。図中、ＡＢＣＧ２を発現している細胞は丸、発現していないものは四角で表し、化合物（ＩＡ．１）５μＭ、すなわち、そのＩＣ５０の２．５倍で処理したものは白記号、化合物（ＩＡ．１）で処理していないものは黒記号で表す。結果より、化合物（ＩＡ．１）によって、ＡＢＣＧ２を過剰発現している細胞のミトキサントロン感度が、トランスポーターを発現していない細胞で観察されるのと同レベルにまで、ほぼ十分に回復することが分かる。耐性が残っているのは、ＩＣ５０の２．５倍にしか相当しない生成物の濃度、すなわち５μＭでは、得られる増感性がおそらく不十分であることに起因する。従って、化合物（ＩＡ．１）は、それ自体も有効な化学療法増感剤である。
【０２３９】
Ｆ．化合物（ＩＡ．１）の、細胞増殖に対する非細胞毒性
ＡＢＣＧ２を発現している又は発現していないＨＥＫ−２９３細胞に、化合物（ＩＡ．１）の濃度を漸増させて適用し、その残活性を、処理７２時間後にＭＴＴテストにより評価する。結果を図６に示す。図中、ＡＢＣＧ２を発現している細胞は白丸、発現していないものは黒丸で表す。
【０２４０】
結果より、化合物（ＩＡ．１）は、ＡＢＣＧ２が発現しているか否かに関わらず、テストされた濃度範囲では、たとえそのＩＣ５０の１０倍を超える濃度であっても細胞毒性を示さないことが分かる。
【０２４１】
Ｇ．化合物（ＩＢ．１）による、ＡＢＣＧ２を発現するＨＥＫ−２９３細胞の化学増感
ＡＢＣＧ２を発現している又は発現しておらず、且つ、化合物（ＩＢ．１）５μＭで処理した又は処理していないＨＥＫ−２９３細胞に、ミトキサントロン（ＭＴＸ）の濃度を漸増させて適用し、その残活性を、処理７２時間後にＭＴＴテストにより評価する。結果を図７に示す。図中、ＡＢＣＧ２を発現している細胞は丸、発現していないものは四角で表し、化合物（ＩＢ．１）５μＭ、すなわち、そのＩＣ５０の５倍で処理したものは白記号、化合物（ＩＢ．１）で処理していないものは黒記号で表す。結果より、ＡＢＣＧ２を過剰発現しているＨＥＫ−２９３細胞を化合物（ＩＢ．１）とともに培養すると、ミトキサントロン感度が、トランスポーターを発現していない細胞で観察されるのと近いレベルまで、ほぼ十分に回復することが分かる。従って、化合物（ＩＢ．１）は、それ自体も有効な化学療法増感剤である。
【０２４２】
Ｈ．化合物（ＩＢ．１）の、細胞増殖に対する非細胞毒性
ＡＢＣＧ２を発現している又は発現していないＨＥＫ−２９３細胞に、化合物（ＩＢ．１）の濃度を漸増させて適用し、その残活性を、処理７２時間後にＭＴＴテストにより評価する。結果を図８に示す。図中、ＡＢＣＧ２を発現している細胞は白丸、発現していないものは黒丸で表す。結果より、化合物（ＩＢ．１）は、ＡＢＣＧ２が発現しているか否かに関わらず、そのＩＣ５０の２０倍に等しい濃度まで細胞毒性を示さないことが分かる。ＩＣ５０の４０倍では、相対的に見れば細胞毒性といえる結果が現れる。
【０２４３】
Ｉ．化合物（ＩＢ．１）の、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞の細胞増殖に対する限定的な細胞毒性
ＡＢＣＢ１を発現している又は発現していないＮＩＨ−３Ｔ３細胞に化合物（ＩＢ．１）の濃度を漸増させて適用し、その残活性を、処理７２時間後にＭＴＴテストにより評価する。結果を図９に示す。図中、ＡＢＣＢ１を発現している細胞は白丸、発現していないものは黒丸で表す。結果より、化合物（ＩＢ．１）の細胞毒性は、そのＩＣ５０（１μＭ）の５倍までは無視できる程度であることが分かる。その後、３０〜４０％増加するが、ＡＢＣＢ１が発現しているか否かに関わらず、そのＩＣ５０の４０倍に等しい濃度までは、その値に限定されたままである。  
【０２４４】
Ｊ．化合物（ＩＢ．１１）の、細胞増殖に対する限定的な細胞毒性
ＡＢＣＧ２を発現している又は発現していないＨＥＫ−２９３細胞に、化合物（ＩＢ．１１）の濃度を漸増させて適用し、その残活性を、処理７２時間後にＭＴＴテストにより評価する。結果を図１０に示す。図中、ＡＢＣＧ２を発現している細胞は白丸、発現していないものは黒丸で表す。結果より、化合物（ＩＢ．１１）は、ＡＢＣＧ２が発現しているか否かに関わらず、テストされた濃度範囲では、たとえそのＩＣ５０の８０倍を超える濃度であっても細胞毒性を示さないことが分かる。
【０２４５】
Ｋ．化合物（ＩＡ．３）は強力な非競合性ＡＢＣＢ１阻害剤である
図１１において、ダウノルビシン排出をその各種濃度に対してｄｉｒｅｃｔ表記した結果より、得られた各曲線が到達する平坦域は化合物（ＩＡ．３）の所定濃度により異なる一方、ダウノルビシンの半数最大蓄積濃度は阻害剤濃度に関係なく同じままであることが分かる。このようなデータは、非競合的阻害の特徴である。また、このような種類の阻害剤がＡＢＣＢ１及びＡＢＣＧ２に対して概して非競合性であることを示している（図２及び上記パラグラフＢ参照）。
【０２４６】
Ｌ．化合物（ＩＡ．２）は、阻害対象であるタンパク質ＡＢＣＧ２の発現レベルを減少させる
図１２は、阻害剤（ＩＡ．２）によりＡＢＣＧ２発現レベルが変化することを示す。ＢＣＲＰを発現している又は発現していないＨＥＫ２９３細胞（それぞれ「ＨＥＫ２９３  ＢＣＲＰ」、「ＨＥＫ２９３  ｐｃＤＮＡ３」）を、化合物（ＩＡ．２）又はＤＭＳＯ（ネガティブコントロール）の存在下で、指定時間培養する。その後、採取、分画して、ＡＢＣＧ２量及びチューブリン量を分析する。後者は、「方法」の項で詳述した通り、コントロールとして使用する。
【０２４７】
図１２に示した結果より、化合物（ＩＡ．２）は、ＡＢＣＧ２に対して阻害作用を有するだけでなく、コントロールとして従来使用されてきたタンパク質、すなわちチューブリンには影響を及ぼすことなく、前者のタンパク質発現レベルを減少させることが分かる。従って、化合物（ＩＡ．２）は、ＡＢＣＧ２の活性だけでなく、その発現レベルも調整でき、その作用が比例的に増強される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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