【手続補正書】
【提出日】平成21年2月18日(2009.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2008546764.tif 000001
｛式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基又は以下の式Ｉａ：
【化２】
2008546764.tif 000002
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ７、−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、又はＲ５と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｄであり；
Ｒ１０ａないしＲ１０ｄは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ３であるか、または、Ｒ１０ａとＲ１０ｄは、独立にＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ５であるか、または、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは一緒に、Ｏ原子によって中断されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、使用される場合、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
pは、１又は２であり；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の４個の基において、−Ｊは、オキサビスピジン環の窒素に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ１３ａ）｝ｂ−、−Ｚ−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の６個の基において、Ｚは、Ｒ４とＲ５を保有する炭素原子に接続している）、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｇ）−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（この後者の４個の基において、Ｚは、Ｒ６基に接続している）であり；
Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｓ（Ｏ）２−によって中断されていてもよく、及び／又は−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合、または、−Ｎ（Ｒ１３ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｊ）によって中断されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；
ａ、ｂ及びｃは、独立に０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１２ａないしＲ１２ｅは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３ａは、Ｈであるか、又はＲ１３ａは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１３ｂは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｃないしＲ１３ｊは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル又はピリジルであり、これらの両方の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａによって終結されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ及び／又はアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
そしてオルト−置換基（Ｂの接続に対してオルト−）は、
（ｉ）Ｒ１３ａと一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであるか、または
（ｉｉ）Ｒ１３ｂと一緒に、Ｃ２−４アルキレンである；
ことができ；
Ｒ１４ａないしＲ１４ｄは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５ａとＲ１５ｂは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、又は一緒に、４ないし７員の窒素を含有する環となるＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１５ｃないしＲ１５ｏは、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ５は、使用される場合、それぞれの出現において、独立に酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含有する５ないし１２員の複素環式基であり、この複素環式基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１６ｆ、−Ｎ（Ｒ１６ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ｉ）（Ｒ１６ｊ）及び／又は−Ｎ（Ｒ１６ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｌから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｌは、独立にＣ１−６アルキル、アリールであるか、又はＲ１６ａないしＲ１６ｋは、独立にＨであり；
但し：
（ａ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−又は−Ｊ−Ｏ−である場合：
（ｉ）Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｂ）Ｒ４が−ＯＲ７又はＥが直接結合である−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である場合：
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ−（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２ｂ）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｃ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｄ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＡが−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−である場合、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではないことを条件とする；］
の構造的断片であり；そして
Ｄは、分枝していてもよいＣ２−６アルキレンであり、但し、Ｄは、１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）又はアリールであり；そして
Ｒ３は、置換されていないＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル又はフェニルであり、この後者の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロ及びＣ１−６アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、それぞれのアリールとアリールオキシ基は、他に規定しない限り、置換されていてもよい；｝
の塩、又はその溶媒和物を、以下の式ＩＩ：
【化３】
2008546764.tif 000003
［式中、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである］
の化合物、と以下の式ＩＩＩ：
【化４】
2008546764.tif 000004
［式中、Ｒ１は、上記で定義したとおりである］
の化合物、又はその塩及び／又はその溶媒和物、を含んでなる混合物から、単離するための方法であって、
（１）水性溶媒系中の
（ｉ）上記で定義したとおりの式ＩＩとＩＩＩの化合物及び
（ｉｉ）Ｒ３が上記で定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源
の分散物を用意し；
（２）必要な場合、該水性分散物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（３）これによって形成された該式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離する；
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
前記塩が、以下の式Ｉｂ：
【化５】
2008546764.tif 000005
［式中、Ｒ２は、請求項１において定義したとおりである］
のもの又はその水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、請求項１において定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物の、以下の式ＩＶ：
【化６】
2008546764.tif 000006
［式中、Ｄ、Ｒ２とＲ３は、請求項１において定義したとおりである］
の化合物との、溶媒と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、式ＩＩＩとＩＶの化合物の、水相と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（１）の分散物中に存在するＲ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＶの化合物に由来する、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項１において定義したとおりの式Ｉの塩、又はその溶媒和物を製造するための方法であって：
（Ａ）塩基、請求項１において定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、請求項４において定義したとおりの式ＩＶの化合物との反応を、塩基と、部分的に水性であり、そして二相性である溶媒系の存在下で行い；
（Ｂ）工程（Ａ）の実行後得られた第１の有機相と第１の水相を分離し、そしてこれらの両方の相を保持し；
（Ｃ）該第１の有機相を酸の水溶液で抽出して、第２の水相を製造し；
（Ｄ）該第２の水相を分離し、そして次いでこれを該第１の水相と混合して、沈澱混合物を製造し；
（Ｅ）必要な場合、該沈澱混合物のｐＨを、３ないし８のいずれかの値に調節し；そして次いで
（Ｆ）これによって形成された式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなる方法。
【請求項８】
工程（Ａ）が、塩基、式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、式ＩＶの化合物との、塩基と、部分的に水性であり、そして二相性である溶媒系の存在下の不完全な反応を行うことを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記二相性溶媒系の有機溶媒が、芳香族炭化水素である、請求項７又は請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒がトルエンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式ＩＩＩの化合物が、酸付加塩の形態で使用される、請求項７ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式ＩＩＩの化合物が、二塩酸塩の形態で使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項７ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（Ｃ）において使用される酸が、弱い水溶性酸である、請求項７ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸がクエン酸である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１と第２の水相が混合される場合、更なる水及び／又は水混和性アルコールが、これが得られた該沈澱混合物中に存在するように加えられる、請求項７ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記水混和性アルコールが、イソプロパノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
水とイソプロパノールの混合物から式Ｉの塩を再結晶する更なる工程を含む、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のための請求項１ないし１９のいずれか一項において定義した方法、それに続く該塩の中和を含んでなる方法。
【請求項２１】
Ｒ１がＨである請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のための請求項１ないし１９のいずれか一項において定義した方法、それに続く該塩の中和、そして次いで該アミノ保護基の除去を含んでなる方法。
【請求項２２】
Ｒ１が：
ａ）式Ｉａの構造的断片；
ｂ）ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ４とＲ５が一緒に＝Ｏである、式Ｉａの構造的断片；又は
ｃ）ＡがＣＨ２であり、そしてＲ４が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８である、式Ｉａの構造的断片；
である請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、Ｒ１がＨである式ＩＩの対応する化合物の製造のための、請求項２０又は請求項２１において定義したとおりの方法、それに続く該化合物の、それぞれ：
１）以下の式ＶＩＩ：
【化７】
2008546764.tif 000007
［式中、Ｌ２は脱離基であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、
２）以下の式ＶＩＩＩ：
【化８】
2008546764.tif 000008
［式中、Ｒ６とＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又は
３）以下の式ＩＸ：
【化９】
2008546764.tif 000009
［式中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８及びＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、との反応を含んでなる方法。
【請求項２３】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１０】
2008546764.tif 000010
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１１】
2008546764.tif 000011
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１２】
2008546764.tif 000012
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を用いた心臓不整脈の治療方法。