(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）2012515186.tif 000111を有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、前記誘導体を含有する医薬組成物及びカテプシンＳ関連疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、肥満症、炎症及び免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、癌並びに慢性疼痛、例えば神経因性疼痛の治療用医薬の製造におけるこれらの誘導体の使用に関する。
2012515186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2012515186.tif 000108
［式中、
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ３はハロゲン又は任意に１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
ＸはＣＨ２、Ｏ又はＳであり；
ｎは１〜３であり；
Ｙは
−ＮＲ４ＣＯＲ５、
−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、
【化２】
2012515186.tif 000109
2012515186.tif 000110
から選択され；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ３−５）シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−５）シクロアルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＲ１６Ｒ１７ＮＲ１２Ｒ１３、Ｈｅｔ又は飽和４〜６員ＮＲ１１含有環であり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−５）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキル、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＣＲ１６Ｒ１７ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔ又はＣＨ２Ｈｅｔであり；
ｒ＝０〜３；ｐ＝０〜２；ｑ＝０〜２であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ７及びＲ８の一方はハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＣＯＯ（Ｃ１−３）アルキル及びフェニルから選択され；他方はＨ又はハロゲンであり；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、（Ｃ１−３）アルキルであり；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している炭素と一緒になり、３〜５員飽和環を形成し；
Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ＨｅｔはＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に（Ｃ１−３）アルキルで置換された５又は６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ１−３）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキルであり；あるいは
Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合しているＮと一緒になり、任意にＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含む５〜１０員飽和複素環を形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；あるいは
Ｒ１４とＲ１５はそれらが結合しているＮと一緒になり、５〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；あるいは
Ｒ１６とＲ１７はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、シクロプロピル環を形成し；
但し、ｒが０であるとき、Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−４）アルキル以外のものである。］
を有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである請求項１の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項３】
Ｒ３がＣＦ３である請求項２の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項４】
ＸがＯであり、並びにｎが１又は２又は３である請求項３の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項５】
ＹがＮＲ４ＣＯＲ５である請求項４の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項６】
Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）メタンスルホンアミド；
６−［４−（３−アセチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−｛４−［（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（３−アセチルアミノベンゾキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（２，２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（４−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；及び
６−（４−（２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；及び
１−メチル−６−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
から選択される請求項１の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
治療用としての請求項１から６のいずれか一項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項８】
骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、炎症及び免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬並びに慢性疼痛、例えば神経因性疼痛の治療用としての請求項１から６のいずれか一項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項９】
骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、炎症及び免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬並びに慢性疼痛、例えば神経因性疼痛の治療用医薬の製造における請求項１から６のいずれか一項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の使用。
【請求項１０】
医薬的に許容可能な助剤との混合物として請求項１から６のいずれか一項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、前記誘導体を含有する医薬組成物、並びにカテプシンＳ及び／又はカテプシンＫ関連疾患、例えば骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、炎症及び免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、狼瘡、喘息、並びに慢性疼痛、例えば神経因性疼痛の治療用医薬の製造におけるこれらの誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在を特徴とする類のペプチダーゼであり、これらのプロテアーゼは蛋白質の正常な分解とプロセシングに関係がある。多くの疾病ないし疾患は過剰発現や活性化亢進等のシステインプロテアーゼの活性異常の結果である。システインカテプシン、例えばカテプシンＢ，Ｋ，Ｌ，Ｓ，Ｖ，Ｆは炎症、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、喘息、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍、冠疾患、アテローム性動脈硬化症及び感染症を含む各種疾患に関与する類のリソソーム酵素である。
【０００３】
カテプシンＳはリンパ組織の抗原提示細胞、特にリソソームで高度に発現される（Ｂｒｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，５，７８９，１９９６；Ｒｉｅｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４，３５７，１９９６）。抗原提示細胞において、カテプシンＳは主要組織適合遺伝子クラスＩＩ複合体と結合する不変鎖の分解により抗原提示に主要な役割を果たす。カテプシンＳは更に抗原プロセシングにも関与していると考えられている。カテプシンＳ欠損マウスは殆どの点において健常であるが、免疫機能不全を示し、コラーゲン関節炎の発症に対して顕著な耐性を示した（Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，２０７，１９９９；Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，１９７，１９９９；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１７４，１７２９，２００５）。カテプシンＳ阻害剤は喘息モデルで有効である（Ｒｉｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１，２３５１，１９９８）。不変鎖分解を阻害すると、ＣＤ４細胞への抗原提示が特異的に低下するため、ステロイド等の他の免疫抑制薬の望ましくない副作用が低減する。最近の特許公報（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳ２００７／０１１７７８５）によると、カテプシンＳの阻害剤はヒトエクスビボアッセイで数種の粗製アレルゲンエキスの提示を阻害することが判明し、関節リウマチ、乾癬等の所定のアレルギー疾患の治療におけるカテプシンＳ阻害剤の使用を裏付けている。酸性条件下のみで活性な大半のリソソームプロテアーゼと異なり、カテプシンＳの活性はアルカリ性ｐＨにまで及ぶ広い最適ｐＨを示す。この特徴により、カテプシンＳはリソソーム内外のいずれでも機能することができる（Ｂｒｏｅｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔ．，２８６，１８９，１９９１）。細胞外カテプシンＳの広いｐＨ特徴と高エラスターゼ活性は細胞外マトリックス構造の大規模なリモデリングも助長し得る。その結果、カテプシンＳは細胞外マトリックスの全主成分を分解することが示されており、アテローム性動脈硬化症、肥満症、気腫及び慢性閉塞性肺疾患並びに癌の原因となる病原応答に関係があるとされている（Ｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１８６，４１１，２００６；Ｃｌｅｍｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．，４５（３），３２８，２００７；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｌ．，３（１），５，２００７；Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，１９７，１９９９；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０６，１０８１，２０００；Ｌｉｂｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２，５７６，１９９８；Ｓｕｋｈｏｖａ  ｅｔ  ａｌ，同上，１１１，８９７，２００３）。アテローム性動脈硬化症及び糖尿病患者では血清カテプシンＳ値が著しく上昇し、これらのありふれた疾患の患者の治療にカテプシンＳ活性の調節を治療応用する可能性が報告されている（Ｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１８６，４１１，２００６；Ｃｌｅｍｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．，４５（３），３２８，２００７）。カテプシン��は疼痛（ＷＯ２００３０２０２７８；Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０４，１０６５５，２００７）、癌過程（例えば血管新生、転移、成長及び細胞増殖）（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈ．，１６３，１７５，２００３；Ｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，８５，１１９３，２００１）を適応症に指定されている。最近の刊行物によると、カテプシンＳ阻害剤の単独使用又はプロテオソーム阻害との併用を多発性硬化症等の炎症誘発性神経変性疾患に対する治療に利用できることも示されている（Ｗｅｉｓｓｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３８，２４０１，２００８）。
【０００４】
他のシステインカテプシン（例えばカテプシンＫ）は強いコラーゲン分解性、エラスターゼ及びゼラチナーゼ活性をもち（Ｂｒｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２７１，２１２６−２１３２，１９９６）、主に破骨細胞で発現される（Ｂｒｏｍｍｅ  ａｎｄ  Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ，３７６，３７９−３８４，１９９５）。これはＩ型及びＩＩ型コラーゲン（Ｋａｆｆｉｅｎａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１，７２７−７３２，１９９８）、ゼラチン、オステオポンチン及びオステオネクチンを含む主要な骨基質蛋白質を分解するため、正常な骨成長及びリモデリングに必要な細胞外マトリックス代謝に関与している（Ｂｏｓｓａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１２５１７−１２５２４，１９９６）。カテプシンＫの阻害の結果、破骨細胞による骨吸収が低下すると思われる。従って、カテプシンＫ阻害剤は骨粗鬆症、癌、変形性関節症等のヒト疾患状態の治療用の新規治療剤になると思われる。最近の刊行物によると、カテプシンＫは免疫系で重要な役割を果たし、自己免疫疾患における有用な治療ターゲットとなり得ることも示唆されている（Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１９，６２４，２００８）。Ｓｕｋｈｏｖａら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２，５７６−５８３，１９９８）は発生中のヒトアテローム斑の内側に移動して蓄積する細胞（マクロファージ）も強力なエラスターゼであるカテプシンＫ及びＳを合成することを立証した。特にアテローム斑の線維性被膜におけるマトリックス分解はアテローム病巣不安定化における重要なプロセスである。従って、病巣の線維性被膜に構造的完全性を付与する細胞外マトリックス成分であるコラーゲンとエラスチンの代謝はアテローム斑の破裂の結果として冠動脈血栓症等のアテローム性動脈硬化症の臨床徴候に重要な影響を与えると考えられる。従って、破裂し易い斑部位におけるカテプシンＫ及びＳの阻害はこのようなイベントの有効な予防手段となり得る。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ０３／０２０２７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＧＭＢＨ）にはカテプシンＫ及び／又はＳの阻害剤として４−アミノピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が開示されており、最近では、構造的に同族の４−アミノピリミジン−２−カルボニトリル誘導体がカテプシンＳ阻害剤としてＷＯ０４／０００８１９（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ  ＡＢ）に開示されている。同様にピロロピリミジンもカテプシンＫ及び／又はＳ阻害剤としてＷＯ０３／０２０７２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＧＭＢＨ）及びＷＯ０４／０００８４３（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ  ＡＢ）に開示されている。最近では、骨粗鬆症の治療に有用なシステインプロテアーゼ阻害剤としてカルボニトリル置換二環性窒素含有芳香環系が国際特許出願ＷＯ０５／０８５２１０（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）に開示されている。更に最近では、６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体がカテプシンＳ及びＫの阻害剤として国際特許出願ＷＯ２００７／０８０１９１（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０１１７７８５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００３／０２０２７８号
【特許文献３】国際公開第０４／０００８１９号
【特許文献４】国際公開第０３／０２０７２１号
【特許文献５】国際公開第０４／０００８４３号
【特許文献６】国際公開第０５／０８５２１０号
【特許文献７】国際公開第２００７／０８０１９１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｒｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，５，７８９，１９９６
【非特許文献２】Ｒｉｅｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４，３５７，１９９６
【非特許文献３】Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，２０７，１９９９
【非特許文献４】Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，１９７，１９９９
【非特許文献５】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１７４，１７２９，２００５
【非特許文献６】Ｒｉｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１，２３５１，１９９８
【非特許文献７】Ｂｒｏｅｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔ．，２８６，１８９，１９９１
【非特許文献８】Ｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１８６，４１１，２００６
【非特許文献９】Ｃｌｅｍｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．，４５（３），３２８，２００７
【非特許文献１０】Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｌ．，３（１），５，２００７
【非特許文献１１】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０６，１０８１，２０００
【非特許文献１２】Ｌｉｂｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２，５７６，１９９８
【非特許文献１３】Ｓｕｋｈｏｖａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１１，８９７，２００３
【非特許文献１４】Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０４，１０６５５，２００７
【非特許文献１５】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈ．，１６３，１７５，２００３
【非特許文献１６】Ｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，８５，１１９３，２００１
【非特許文献１７】Ｗｅｉｓｓｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３８，２４０１，２００８
【非特許文献１８】Ｂｒｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２７１，２１２６−２１３２，１９９６
【非特許文献１９】Ｂｒｏｍｍｅ  ａｎｄ  Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ，３７６，３７９−３８４，１９９５
【非特許文献２０】Ｋａｆｆｉｅｎａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１，７２７−７３２，１９９８
【非特許文献２１】Ｂｏｓｓａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１２５１７−１２５２４，１９９６
【非特許文献２２】Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１９，６２４，２００８
【非特許文献２３】Ｓｕｋｈｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２，５７６−５８３，１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
他のカテプシン阻害剤、特にカテプシンＳに対して優先的な阻害活性をもつと共に、細胞不変鎖分解機能活性を改善し、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ−ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）チャネルに対する活性を低下又は喪失させた化合物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的のために、本発明は一般式Ｉ
【００１０】
【化１】
2012515186.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ３はハロゲン又は任意に１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
ＸはＣＨ２、Ｏ又はＳであり；
ｎは１〜３であり；
Ｙは
−ＮＲ４ＣＯＲ５、
−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、
【００１１】
【化２】
2012515186.tif 000004
から選択され；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ３−５）シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−５）シクロアルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＲ１６Ｒ１７ＮＲ１２Ｒ１３、Ｈｅｔ又は飽和４〜６員ＮＲ１１含有環であり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−５）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキル、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＣＲ１６Ｒ１７ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔ又はＣＨ２Ｈｅｔであり；
ｒ＝０〜３；ｐ＝０〜２；ｑ＝０〜２であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ７及びＲ８の一方はハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＣＯＯ（Ｃ１−３）アルキル及びフェニルから選択され；他方はＨ又はハロゲンであり；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、（Ｃ１−３）アルキルであり；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している炭素と一緒になり、３〜５員飽和環を形成し；
Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ＨｅｔはＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に（Ｃ１−３）アルキルで置換された５又は６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ１−３）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキルであり；あるいは
Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合しているＮと一緒になり、任意にＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含む５〜１０員飽和複素環を形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；あるいは
Ｒ１４とＲ１５はそれらが結合しているＮと一緒になり、５〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１６及びＲ１７は独立してＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；あるいは
Ｒ１６とＲ１７はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、シクロプロピル環を形成し；
但し、ｒが０であるとき、Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−４）アルキル以外のものである。］を有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体はカテプシンＳ及びカテプシンＫの阻害剤であるため、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、炎症及び免疫疾患（例えば関節リウマチ、乾癬、喘息）並びに慢性疼痛（例えば神経因性疼痛）の治療用医薬の製造に使用することができる。
【００１３】
一般式Ｉの化合物はｌｉｐ１０蓄積により測定した場合にＭＨＣクラスＩＩ不変鎖の分解に対する細胞カテプシンＳ阻害活性がＷＯ２００７／０８０１９１に開示されている化合物に比較して著しく改善される。殆どの場合、一般式Ｉの化合物はこの細胞活性がＷＯ２００７／０８０１９１の化合物の１０倍を上回る。いくつかのケースでは、これらの細胞活性はＷＯ２００７／０８０１９１に従来開示されている化合物の１００倍まで増加する。
【００１４】
更に、本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体はｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）チャネルに対する親和性がＷＯ２００７／０８０１９１に開示されている６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体に比較して少なくとも１０分の１に低下する。本発明の最良の化合物に対するｈＥＲＧ結合親和性は多くの場合には正確に測定できないほど低下する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
式Ｉの定義で使用する（Ｃ１−６）アルキルなる用語は炭素原子数１〜６の分岐又は非分岐アルキル基（例えばヘキシル、ペンチル、３−メチルブチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル）を意味する。
【００１６】
（Ｃ１−４）アルキルなる用語は炭素原子数１〜４の分岐又は非分岐アルキル基（例えばブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル）を意味する。
【００１７】
（Ｃ１−３）アルキルなる用語は炭素原子数１〜３の分岐又は非分岐アルキル基（例えばプロピル、イソプロピル、エチル及びメチル）を意味する。
【００１８】
（Ｃ１−３）アルキルカルボニル及び（Ｃ１−３）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキルなる用語において、（Ｃ１−３）アルキルは各々上記の意味である。
【００１９】
ハロ（Ｃ１−６）アルキルなる用語は１個以上のハロゲン、好ましくは１個以上のフルオロで置換された上記定義による（Ｃ１−６）アルキル基を意味する。
【００２０】
（Ｃ３−５）シクロアルキルなる用語は炭素原子数３〜５のシクロアルキル基（例えばシクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピル）を意味する。
【００２１】
式Ｉの定義において、ＨｅｔとはＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール環を意味する。これらのヘテロアリール環は（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ又はハロゲンで置換されていてもよい。炭素原子を介して結合されるこのようなヘテロアリール環の例はイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピルミジニル等である。好ましい５員環は１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，２−オキサゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル及び３−メチルイソオキサゾール−５−イルである。好ましい６員環はピリジン−２−イルである。
【００２２】
式Ｉの定義において、Ｒ５は飽和４〜６員ＮＲ１１含有環（ここで、Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルである）とすることができる（例えばＮ−メチルアゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル及びＮ−メチルピペリジン−２−イル等）。
【００２３】
式Ｉの定義において、Ｒ１２とＲ１３又はＲ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になり、ピロリジン、ピペリジン又は１Ｈ−アゼピン環等の５〜１０員飽和複素環を形成することができる。このような環は更にＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、モルホリンやチオモルホリン等の環を形成することができる。２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル等の二環性又は三環性飽和複素環系と、６−アザススピロ［３，４］−オクタン−６−イル、１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−８−イル、２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカ−８−イル、２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカ−３−イル、６，９−ジアザスピロ［４，５］デカ−９−イル等のスピロ環系もこれらの環の定義に含まれる。
【００２４】
ハロゲンなる用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。ハロゲンがアルキル基の置換基である場合には、Ｆが好ましい。好ましいハロゲン置換アルキル基はトリフルオロメチルである。
【００２５】
一実施形態において、本発明は一般式Ｉ
【００２６】
【化３】
2012515186.tif 000005
［式中、
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ３はハロゲン又は任意に１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
ＸはＣＨ２、Ｏ又はＳであり；
ｎは１〜３であり；
Ｙは
−ＮＲ４ＣＯＲ５、
−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、
【００２７】
【化４】
2012515186.tif 000006
から選択され；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−３）アルキル又は（Ｃ３−５）シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−５）シクロアルキル又はＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−５）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキル、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＨｅｔ又はＣＨ２Ｈｅｔであり；
ｒ＝０〜３；ｐ＝０〜２；ｑ＝０〜２であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ７及びＲ８の一方はハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＣＯＯ（Ｃ１−３）アルキル及びフェニルから選択され；他方はＨ又はハロゲンであり；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、（Ｃ１−３）アルキルであり；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している炭素と一緒になり、３〜５員飽和環を形成し；
Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１−３）アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ＨｅｔはＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に（Ｃ１−３）アルキルで置換された５員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；あるいは
Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合しているＮと一緒になり、任意にＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含む５〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；あるいは
Ｒ１４とＲ１５はそれらが結合しているＮと一緒になり、５〜７員飽和複素環を形成し；但し、ｒが０であるとき、Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−４）アルキル以外のものである。］を有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
本発明では、Ｒ１がメチルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ３がＣＦ３である式Ｉの化合物が更に好ましい。ＸがＯであり、ｎが１又は２又は３である本発明の化合物も好ましい。ＹがＮＲ４ＣＯＲ５である本発明の化合物が特に好ましい。
【００２９】
特に好ましい本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、
Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）メタンスルホンアミド；
６−［４−（３−アセチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−｛４−［（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（３−アセチルアミノベンゾキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−（２，２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（４−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−メチル−６−（４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；及び
１−メチル−６−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３０】
別の態様において、本発明は医薬的に許容可能な助剤との混合物として一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００３１】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体はスキーム１、２及び３に示すような方法により製造することができる。４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩ）のＮ−アルキル化により４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩＩ）が生成され、（Ｐｄ／Ｃ−Ｈ２を使用した）水素化又はＳｎＣｌ２もしくはＦｅ系還元剤の使用によりニトロ基の還元後に４−アルキルアミノ−３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（ＩＶ）が生成される。イッテルビウムトリフラート等のルイス酸又は酢酸等のプロトン酸を触媒として３，４−ジアミノピリジン誘導体（ＩＶ）をオルトエステルで環化すると、Ｒ１及びＲ２が上記の意味である目的のイミダゾピリジン中間体（Ｖ）が得られる。
【００３２】
【化５】
2012515186.tif 000007
式（Ｉ）の化合物の６−フェニル置換基の基本成分、即ち式（ＸＩ）のボロン酸誘導体はスキーム２に示すように合成することができる。Ｒ３が上記の意味である式（ＶＩ）の２位置換フェノールを臭素又は別の臭素化剤で臭素化すると、４−ブロモフェノール誘導体（ＶＩＩ）が生成物として得られる。ハロゲン化ヒドロキシアルキルと塩基として炭酸カリウムを使用して（ＶＩＩ）をヒドロキシアルキル化すると、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られ、その後、ヒドロキシ基を標準条件下でテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基により保護すると、式（ＩＸ）の化合物が得られる。これをブチルリチウムでリチオ化した後、ホウ酸トリイソプロピルと反応させ、水中希酢酸で後処理すると、式（Ｘ）のボロン酸誘導体が高収率で得られる。その後、１Ｍ塩酸／メタノール中で式（Ｘ）の化合物を加熱することによりＴＨＰ保護基を除去すると、式（ＸＩ）のボロン酸誘導体が高収率で得られる。
【００３３】
スキーム３に示すように、式Ｖ（スキーム１）及び式ＸＩ（スキーム２参照）の主要中間体のパラジウム触媒鈴木カップリング反応を使用することにより、式（ＸＩＩ）の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。塩基としてジイソプロピルエチルアミンを添加したジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中でこれらの化合物のアルコール官能基をメタンスルホニルクロリドと反応させると、式（ＸＩＩＩ）のメタンスルホン酸誘導体が得られ、アンモニア又は第１級アミンと反応させると、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。その後、トリエチルアミンや重炭酸ナトリウム等の適切な塩基の存在下で化合物ＸＩＶを適当な塩化アシル、適当なイソシアネート又は塩化スルホニルと反応させることにより、最終化合物ＸＶＩ及びＸＶＩＩを製造することができる。
【００３４】
【化６】
2012515186.tif 000008
スキーム３に示すように、式Ｖ（スキーム１）及び式ＸＩ（スキーム２参照）の主要中間体のパラジウム触媒鈴木カップリング反応を使用することにより、式（ＸＩＩ）の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。塩基としてジイソプロピルエチルアミンを添加したジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中でこれらの化合物のアルコール官能基をメタンスルホニルクロリドと反応させると、式（ＸＩＩＩ）のメタンスルホン酸誘導体が得られ、アンモニア又は第１級アミンと反応させると、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。その後、トリエチルアミンや重炭酸ナトリウム等の適切な塩基の存在下で化合物ＸＩＶを適当な塩化アシル、適当なイソシアネート又は塩化スルホニルと反応させることにより、最終化合物ＸＶＩ及びＸＶＩＩを製造することができる。
【００３５】
本発明の一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体はスキーム４に示すように式（ＸＸＩ）の中間フェノール誘導体から製造することもできる。この中間体は４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェノール（ＶＩＩ）を出発材料として製造し、フェノールヒドロキシ基をメトキシエトキシメトキシ（ＭＥＭＯ）エーテル（ＸＶＩＩＩ）として保護した後、化合物を標準方法によりボロン酸誘導体（式（ＸＩＸ））に変換する。次に式（Ｖ）の化合物と鈴木カップリングすると、式（ＸＸ）の化合物が得られ、その後、希塩酸水溶液を使用してＭＥＭＯ基を除去する。得られた式（ＸＸＩ）の中間体化合物をアルキル化、光延反応又は当分野で公知の他の方法により誘導体化すると、ＲがＹ−（ＣＨ２）ｎ−である式（ＸＸＩＩ）の他の化合物又はその前駆体を製造することができる。
【００３６】
【化７】
2012515186.tif 000009
Ｒが第１級もしくは第２級アミン、アルコール又は又はカルボン酸を含む式（ＸＸＩＩ）の化合物では、これらの官能基を例えば酸不安定性ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基により一時的に保護することが必要な場合がある。合成中に一時的に保護する官能基に適した他の保護基は当分野で公知であり、例えばＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。
【００３７】
【化８】
2012515186.tif 000010
得られた第１級もしくは第２級アミン、アルコール又はカルボン酸を次にスキーム５に示すような後続誘導体化（例えばアルキル化もしくは還元アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化又はスルホン化）に使用することができる。
【００３８】
遊離塩基形態とすることができる本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は医薬的に許容可能な塩形態の反応混合物から単離することができる。式Ｉの遊離塩基を限定されないが、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸等の有機酸又は無機酸で処理することにより、更に酸付加塩等の医薬的に許容可能な塩を得ることができる。
【００３９】
カルボン酸基が存在する式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の適切な塩は、ナトリウム、カリウム又はリチウム塩等のアルカリ金属塩でもよいし、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基と化合して得られる塩でもよい。
【００４０】
本発明の化合物は水和形態を含む溶媒和形態と非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に含むものとする。本発明の化合物は非晶質形態で存在することもできるし、多結晶形態も可能である。一般に、本発明により想定される用途には全物理的形態が等価であり、本発明の範囲に含むものとする。
【００４１】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体とその塩は側鎖の１本以上にキラル中心を含む場合があり、従って、純エナンチオマー、又はエナンチオマーの混合物、又はジアステレオマーを含む混合物として得ることができる。純ステレオ異性体を得る不斉合成法は当分野で周知であり、例えばキラル誘導による合成もしくはキラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素変換、キラル媒質上でクロマトグラフィーを使用するステレオ異性体もしくはエナンチオマーの分離が挙げられる。このような方法は例えばＣｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃｒｏｓｂｙ編，１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。
【００４２】
本発明は更に同位体で標識された本発明の化合物も包含し、このような化合物は１個以上の原子が天然に通常存在する原子質量ないし質量数と異なる原子質量ないし質量数をもつ原子で置換されている以外は本明細書に記載する化合物と同一である。本発明の化合物に導入することができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体（例えば夫々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ）が挙げられる。同位体で標識された式（Ｉ）の所定の化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は化合物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。製造し易さと検出能の点でトリチウム化（即ち３Ｈ）及び炭素１４（即ち１４Ｃ）同位体が特に好ましい。更に、ジュウテリウム（即ち２Ｈ）等の重い同位体で置換すると、代謝安定性の増加に起因する所定の治療上の利点（例えばインビボ半減期の増加又は用量要件の低下）が得られるため、好ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に同位体で標識されていない試薬を適切な同位体で標識された試薬で置換することにより、スキーム及び／又は下記実施例に開示する手順と同様の手順に従って製造することができる。
【００４３】
本発明の化合物はヒトカテプシンＳ及びカテプシンＫの阻害剤であることが判明したため、本発明の別の態様では治療に使用することができ、特に自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、癌、肥満症、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症並びに関連するカテプシンＳ及びＫ依存性疾患（例えば関節リウマチ、乾癬、喘息及びＩＢＤ）の治療用医薬の製造に使用することができる。
【００４４】
本発明の化合物は腸管内又は腸管外投与することができ、ヒトでは好ましくは体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの１日用量とする。例えば標準参考書であるＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているような医薬的に適切な助剤と混合し、化合物をピル等の固体用量単位に圧縮してもよいし、カプセルや座剤に加工してもよい。医薬的に適切な液体により、化合物を例えば注射用製剤又はスプレー（例えば鼻スプレー）用の溶液、懸濁液、エマルション形態で投与することもできる。用量単位（例えば錠剤）を製造するには、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤等の従来の添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の医薬的に許容可能な添加剤を使用することができる。
【００４５】
組成物を投与するのに使用される適切な担体としては、乳糖、澱粉、セルロース誘導体等又はその混合物を適切な量で使用する。
【００４６】
以下、実施例により本発明を更に例証する。
【実施例】
【００４７】
方法
一般化学手順
全試薬は一般業者から購入するか、又は市販品を使用して文献に記載の手順に従って合成した。プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）はＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００スペクトロメーターで取得し、内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を参照した。質量スペクトルはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣＭＳで記録した。分析用逆相ＬＣＭＳ分析はＬＵＮＡ  Ｃ１８カラム（５μｍ；３０×４．６ｍｍ）で勾配条件（９０％水／０．１％ギ酸→９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸）下に流速４ｍｌ／ｍｉｎで実施した。
【００４８】
略語
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１、２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、広幅（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メタンスルホナート（ＭｓＯ）、トリフルオロメタンスルホナート（ＴｆＯ）、メトキシエトキシメトキシ（ＭＥＭＯ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、強カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）、強アニオン交換樹脂（ＳＡＸ）、重水素化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）。
【００４９】
（実施例１ａ）
Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）メタンスルホンアミド
【００５０】
【化９】
2012515186.tif 000011
2012515186.tif 000012
【００５１】
Ａ：６−クロロ−４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１２．５ｇ）と、炭酸カリウム（１７．４ｇ）と、ヨードメタン（２２．５ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に加えた混合物を撹拌下で８０℃に３時間加熱した。この時点で更にヨードメタン（２２．５ｇ）を加え、混合物を更に２時間加熱撹拌した。次に混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水洗（１５０ｍｌ）した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、目的生成物である４−メチルアミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
Ｂ：３−アミノ−６−クロロ−４−メチルアミノピリジン−２−カルボニトリル
塩化錫（ＩＩ）２水和物（２１ｇ）を６−クロロ−４−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（６．６ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）懸濁液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次に赤茶色の上記溶液に酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加えた後、１０％水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、粘稠固体ケーキを酢酸エチル（５×２００ｍｌ）で洗浄した。次に有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、目的生成物として茶色い固体を得た（５．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．４５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【００５３】
Ｃ：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３−アミノ−６−クロロ−４−メチルアミノピリジン−２−カルボニトリル（１．８ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）と酢酸（１．５ｍｌ）とオルトギ酸トリエチル（１０ｍｌ）に懸濁した懸濁液をマイクロ波で１５０℃に３０分間加熱した。次に混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去後、ＤＣＭ（５ｍｌ）を残渣に加え、生成物の一部を粉砕し、濾取（０．５ｇ）した後、酢酸エチル−ヘプタン（５５：４５）を溶離液として残余をシリカゲルカラムに通し、更に０．８ｇの目的生成物を得た（生成物合計１．３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
Ｄ：３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン−１−オール
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１５ｇ）と炭酸カリウム（１７．２ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に加えた混合物に３−ヨードプロパノール（１１．２３ｇ）を加えた。上記混合物を４時間還流後、酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、次段階で使用するのに十分な純度の目的生成物を得た（１８．６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｔｔ，２Ｈ）。
【００５５】
Ｅ：２−［３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロポキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン−１−オール（１２ｇ）と、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．７５ｇ）と、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．７６ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌後、１０％炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を得た（１５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．７５−４．０（ｍ，２Ｈ），３．４−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４−２．０（ｍ，６Ｈ）。
【００５６】
Ｆ：４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸
ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１９．１ｍｌ）を２−（３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６．６ｇ）のＴＨＦ溶液に−７８℃でＮ２下に３分間滴下した。−７８℃で更に１０分間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル（１１ｍｌ）を３分間−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で更に２０分間撹拌後、室温までゆっくりと昇温し、室温で３０分間撹拌した。次に混合物を酢酸（１０％水溶液，２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、ブライン（１００ｍｌ×５）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンに溶解した後、溶媒を減圧除去して微量の酢酸を除去した（酢酸臭がなくなるまで３回反復）。生成物は単量体と二量体と三量体であると予想される３組の生成物ピークを含むことがＮＭＲにより判明した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８−８．４（３×ｓ  ａｎｄ  ３×ｄ，２Ｈ），６．９−７．２（３×ｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．４−４．３（ｍ，６Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），１．４−１．９（ｍ，６Ｈ）。
【００５７】
Ｇ：４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸
４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３０．６ｇ）を塩酸（１Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）に加え、混合物を５０℃に４０分間加熱した。次に溶媒とＨＣｌを減圧除去し、残渣（２０．３ｇ）をそれ以上精製せずに次段階で使用した。プロトンＮＭＲは単量体と二量体又は三量体であると予想される２組の生成物ピークを示す。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３（０．７ｍｌ）＋ＣＤ３ＯＤ（０．２ｍｌ））δ：７．７−８．０（２×ｄ  ａｎｄ  ２×ｓ，２Ｈ），７．０（２×ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｔｔ，２Ｈ）。
【００５８】
Ｈ：６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６ｇ）と、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１２．３ｇ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．４２ｇ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０５ｇ）と、リン酸三カリウム（１３．２ｇ）をジオキサン（６０ｍｌ）と水（２４ｍｌ）に加えた混合物をＮ２下で１００℃に４時間加熱した。次に混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、溶媒を減圧除去後、残渣にメタノール（５０ｍｌ）を加え、生成物を晶析させ、濾取した（７．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），１．９２（ｔｔ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
Ｉ：３−［４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピルメタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド（２．６５ｇ）を６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６．７ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９．７ｍｌ）のＮＭＰ（４０ｍｌ）溶液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。氷（１００ｇ）を添加後、固体生成物を濾取し、冷エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、３−［４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピルメタンスルホナート（７．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔｔ，２Ｈ）。
【００６０】
Ｊ：６−［４−（３−アミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３−［４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピルメタンスルホナート（５００ｍｇ）とアンモニアをメタノール（７Ｍ，１０ｍｌ）に加えた混合物をマイクロ波条件下で１２０℃に２０分間加熱した。溶媒の減圧除去後、目的生成物である６−［４−（３−アミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをメタンスルホン酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【００６１】
Ｋ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）メタンスルホンアミド
ＤＩＰＥＡ（４４ｕＬ）を添加したＤＣＭ（１ｍｌ）に６−［４−（３−アミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ）を溶解した溶液にメタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物であるＮ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
適切なアシル化剤を使用して実施例１ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【００６３】
１ｂ：６−［４−（３−アセチルアミノプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００６４】
【化１０】
2012515186.tif 000013
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
１ｃ：６−［４−（３−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００６６】
【化１１】
2012515186.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），４．９（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
１ｄ：６−［４−（３−（シクロプロピルカルボニルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００６８】
【化１２】
2012515186.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
（実施例２ａ）
６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００７０】
【化１３】
2012515186.tif 000016
【００７１】
Ａ：１−メチル−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．８２５ｍｌ）を３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホナート（１５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。反応混合物を濾過後、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、１−メチル−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次に上記ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。メタノールで洗浄してＴＦＡ残渣を除去した後、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒の除去後、１−メチル−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの遊離塩基を得た（８０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
Ｂ：６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
塩化アセチル（０．０１１ｍｌ）を１−メチル−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た（９．２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１０＋２．９６（２×ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
適切な酸塩化物を使用して実施例２ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【００７４】
２ｂ：６−｛４−［３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００７５】
【化１４】
2012515186.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
２ｃ：６−｛４−［３−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００７７】
【化１５】
2012515186.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），３．１４＋２．９６（２×ｓ，３Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０４（ｄｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
２ｄ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
【００７９】
【化１６】
2012515186.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
（実施例３ａ）
６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００８１】
【化１７】
2012515186.tif 000020
【００８２】
Ａ：６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
シクロプロパンアミン（０．１１４ｍｌ）を３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホナート（１５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。反応混合物を濾過後、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次に上記ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。メタノールで洗浄してＴＦＡ残渣を除去した後、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒の除去後、６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの遊離塩基を得た（８４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
Ｂ：６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
塩化アセチル（０．０１０ｍｌ）を６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
適切な酸塩化物を使用して実施例３ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【００８５】
３ｂ：６−｛４−［３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），０．８５−０．７０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
３ｃ：６−｛４−［３−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，６Ｈ），０．８５−０．７０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
（実施例４ａ）
６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００８８】
【化１８】
2012515186.tif 000021
【００８９】
Ａ：６−（４−（３−（エチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
エチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．８２５ｍｌ）を３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホナート（１５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。反応混合物を濾過後、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（３−（エチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。上記ＴＦＡ塩を次にＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。メタノールで洗浄してＴＦＡ残渣を除去した後、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒の除去後、６−（４−（３−（エチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの遊離塩基を得た（７１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
Ｂ：６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
塩化アセチル（０．００９ｍｌ）を６−（４−（３−（エチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１７．５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．２２＋１．１５（２×ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
適切な酸塩化物を使用して実施例４ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【００９２】
４ｂ：６−｛４−［３−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ．２Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
４ｃ：６−｛４−［３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチリルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０５（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
４ｄ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド
【００９５】
【化１９】
2012515186.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
（実施例５ａ）
６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００９７】
【化２０】
2012515186.tif 000023
【００９８】
Ａ：６−（４−（３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
プロパン−２−アミン（０．１４１ｍｌ）を３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホナート（１５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。反応混合物を濾過後、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次に上記ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。メタノールで洗浄してＴＦＡ残渣を除去した後、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒の除去後、６−（４−（３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの遊離塩基を得た（６５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
Ｂ：６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
塩化アセチル（０．００８ｍｌ）を６−（４−（３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−｛４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４０＋３．２８（２×ｔ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１０（ｄｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
適切な酸塩化物を使用して実施例５ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０１０１】
５ｂ：６−｛４−［３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルアミノ）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４３−８．３０（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６−３．４（２×ｔ，２Ｈ），２．４７−２．４５（ｑ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２１（２×ｄ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
（実施例６ａ）
Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド
【０１０３】
【化２１】
2012515186.tif 000024
【０１０４】
Ａ：２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタノール
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（３０ｇ）と炭酸カリウム（３４．４ｇ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に加えた混合物に２−ブロモエタノール（２３．３ｇ）を加えた。上記混合物を８時間還流後、更に２−ブロモエタノール（８ｇ）を加え、更に６時間還流を続けた。酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈後、混合物を水（３００ｍｌ）、次いで０．１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、残渣を加熱下でヘプタンに溶解し、２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタノールを晶析させ、濾取した（１７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ）。
【０１０５】
Ｂ：２−（２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタノール（１６ｇ）と、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．５ｇ）と、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に加えた混合物を室温で１時間撹拌後、５％重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を得た（２１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），１．５−１．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１０６】
Ｃ：４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸
ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，６ｍｌ）を２−（２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃でＮ２下に３分間滴下した。−７８℃で更に１０分間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル（３．８ｍｌ）を２分間−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃更に３０分間撹拌後、室温までゆっくりと昇温し、室温で３０分間撹拌した。次に混合物を酢酸（１０％水溶液，２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出し、水洗（２００ｍｌ×３）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンに溶解した後、溶媒を減圧除去して微量の酢酸を除去した（３回反復）（４．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０７】
Ｄ：４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸
４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８ｇ）を塩酸（１Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）に加え、混合物を６０℃に６０分間加熱した。次に溶媒とＨＣｌを減圧除去し、残渣（５．５２ｇ）をそれ以上精製せずに次段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３（０．７ｍｌ）＋ＣＤ３ＯＤ（０．２ｍｌ））δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ）。
【０１０８】
Ｅ：６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．７５ｇ）と、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．４６ｇ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８ｇ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１３ｇ）と、リン酸三カリウム（１．６５ｇ）をジオキサン（７．５ｍｌ）と水（３ｍｌ）に加えた混合物をＮ２下で１００℃に３時間加熱した。次に混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、溶媒を減圧除去後、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３％）を溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た（１．０７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），４．９（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
Ｆ：２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド（０．２３ｍｌ）を６−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．７７ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）のＮＭＰ（６ｍｌ）溶液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。冷水（２０ｍｌ）を添加後、固体生成物を濾取し、冷エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（０．８９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）。
【０１１０】
Ｇ：６−｛４−［２−アミノエトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＭｓＯＨ
２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（７００ｍｇ）とアンモニアをメタノール（７Ｍ，８ｍｌ）に加えた混合物をマイクロ波で１１０℃に５０分間加熱した。溶媒の減圧除去後、粗生成物である６−｛４−［２−アミノエトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルメタンスルホン酸塩は十分な純度であり、それ以上精製せずに次段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４−８．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｓ，ＭｓＯＨ）。
【０１１１】
Ｈ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド
ＤＩＰＥＡ（４４ｕＬ）を添加したＤＣＭ（１ｍｌ）に６−［４−（３−アミノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ）を溶解した溶液にメタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物であるＮ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
適切なアシル化剤を使用して実施例６ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０１１３】
６ｂ：６−［４−（２−アセチルアミノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１１４】
【化２２】
2012515186.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｔ，ｂ，１Ｈ，ＮＨ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
（実施例７ａ）
１−メチル−６−（４−（２−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１１６】
【化２３】
2012515186.tif 000026
【０１１７】
Ａ：１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（０．３４１ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）とメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，１．７０３ｍｍｏｌ，０．８５１ｍＬ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に加えた混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。次に生成物をＨＰＬＣにより精製し、１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。上記ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。メタノールで洗浄してＴＦＡ残渣を除去した後、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒の除去後、１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
Ｂ：１−メチル−６−（４−（２−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．０５３ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２６６ｍｍｏｌ，４７μＬ）と塩化プロピオニル（０．１６ｍｍｏｌ，１５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌後、生成物をＨＰＬＣにより精製し、１−メチル−６−（４−（２−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３７−８．４６（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０１，３．３０（２×ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
適切な塩化アシル誘導体を使用して実施例７ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０１２０】
７ｂ：１−メチル−６−（４−（２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１２１】
【化２４】
2012515186.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３４−８．４６（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．０３，３．３０（２×ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
７ｃ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
【０１２３】
【化２５】
2012515186.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４０−８．４４（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．３６−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
７ｄ：１−メチル−６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１２５】
【化２６】
2012515186.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０９  ２．８８（２ｓ，３Ｈ），２．０８  ２．０１（２ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
７ｅ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０１２７】
【化２７】
2012515186.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
（実施例８ａ）
６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１２９】
【化２８】
2012515186.tif 000031
【０１３０】
Ａ：６−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（０．３４１ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）とイソプロピルアミン（１．７０３ｍｍｏｌ，１０１ｍｇ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に加えた混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。次に生成物をＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次に上記ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。メタノールで洗浄してＴＦＡ残渣を除去した後、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒の除去後、６−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４０−８．４４（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３１】
Ｂ：６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．０５ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２４８ｍｍｏｌ，４４μＬ）と塩化アセチル（０．１４９ｍｍｏｌ，１２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌後、生成物をＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３８−８．４４（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．１９（２×ｓ，３Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
（実施例９ａ）
６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１３３】
【化２９】
2012515186.tif 000032
【０１３４】
Ａ：６−（４−（３−（エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
エチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．８５１ｍｌ）を２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（１５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。反応混合物を濾過後、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（３−（エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次に上記ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。メタノールで洗浄してＴＦＡ残渣を除去した後、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒の除去後、６−（４−（３−（エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの遊離塩基を得た（６０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４−８．４０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
Ｂ：６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
塩化アセチル（０．０１１ｍｌ）を６−（４−（３−（エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．２０（ｔｔ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｔｔ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２＋２．００（２×ｓ，３Ｈ），１．１＋０．９７（２×ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
適切な酸塩化物を使用して実施例９ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０１３７】
９ｂ：６−（４−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１３８】
【化３０】
2012515186.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：δ：８．７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．２０（ｔｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｔｔ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（２×ｔ，２Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
９ｃ：６−（４−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチリルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１４０】
【化３１】
2012515186.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０＋３．３６（２×ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
（実施例１０ａ）
６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１４２】
【化３２】
2012515186.tif 000035
【０１４３】
Ａ：６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
シクロプロパンアミン（０．１１８ｍｌ）を６−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。反応混合物を濾過後、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次に上記ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムに通した。メタノールで洗浄してＴＦＡ残渣を除去した後、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒の除去後、６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの遊離塩基を得た（６０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４−８．４０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），０．５３（ｍ，３Ｈ），０．４０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
Ｂ：６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
塩化アセチル（０．０１１ｍｌ）を６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５−８．３６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８２（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
適切な酸塩化物を使用して実施例１０ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０１４６】
１０ｂ：６−（４−（２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−プロピオニルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１４７】
【化３３】
2012515186.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５−８．３６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
（実施例１１ａ）
１−メチル−６−｛４−［（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１４９】
【化３４】
2012515186.tif 000037
【０１５０】
Ａ：４−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−トリフルオロメチルベンゼン
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ鉱油分散液，０．９６ｇ）を４−ブロモ−２トリフルオロメチルフェノール（５．０ｇ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。次に１−クロロメトキシ−２−メトキシエタン（２．８５ｍｌ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、４−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−トリフルオロメチルベンゼン（６．４ｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
Ｂ：４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，９１．２ｍｌ）を４−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−トリフルオロメチルベンゼン（３０ｇ）の無水ＴＨＦ（３３５ｍｌ）溶液に−７８℃で窒素雰囲気下に滴下した。次に混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。次にホウ酸トリイソプロピル（１０１ｍｌ）を−７８℃で窒素下にゆっくりと加えた後、混合物を室温までゆっくりと昇温し、この温度で一晩撹拌した。水（３００ｍｌ）を添加後、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去後、ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１４．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
Ｃ：６−（４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５．９ｇ）と、４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（９．９２ｇ）と、リン酸カリウム（１１．１ｇ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．４ｇ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０３ｇ）をジオキサン（１９０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）に加えた混合物を窒素雰囲気下で１００℃に２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。次に残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加え、固体生成物である６−（４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを濾取した（８．９５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【０１５３】
Ｄ：６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（７．５ｇ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）の混合溶媒に加えた。全出発材料が完全に消滅するまで混合物を６５℃まで加熱した。飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を添加後、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した後、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、残渣をエーテル中でトリチュレーションした。生成物である６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを濾取した（５．９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋１）。
【０１５４】
Ｅ：１−メチル−６−｛４−［（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（４２ｍｇ）と、樹脂固定化トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，１３０ｍｇ）と、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イルメタノール（５４ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に加えた混合物に窒素雰囲気下で室温にて撹拌下にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８０ｍｇ）を加えた。次に混合物を８時間振盪した。樹脂を濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、１−メチル−６−｛４−［（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。次に上記ＳＣＸ法を使用してこの塩を遊離塩基に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋１）。
【０１５５】
適切なアルコールを使用して実施例１１ａに記載した手順を更に適用し、塩又は遊離塩基として以下の化合物を製造した。
【０１５６】
１１ｂ：６−｛４−［（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１５７】
【化３５】
2012515186.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋１）。
【０１５８】
１１ｃ：６−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１５９】
【化３６】
2012515186.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｑ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋１）。
【０１６０】
１１ｄ：６−｛４−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１６１】
【化３７】
2012515186.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｑ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋１）。
【０１６２】
１１ｅ：１−メチル−６−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１６３】
【化３８】
2012515186.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋１）。
【０１６４】
（実施例１２ａ）
１−メチル−６−｛４−［（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０１６５】
【化３９】
2012515186.tif 000042
【０１６６】
６−（４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ）とＮ−エチルメチルアミン（１２２μｌ）をＮＭＰ（２０００μｌ）に溶解し、マイクロ波で１４０℃に５時間加熱した。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物をＴＦＡ塩として得た。次にこのＴＦＡ塩をＳＣＸ法により遊離塩基に変換後、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで処理することによりＨＣｌ塩に変換した。生成物である１−メチル−６−｛４−［（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
適切なアルコールを使用して実施例１２ａに記載した手順を更に適用し、塩又は遊離塩基として以下の化合物を製造した。
【０１６８】
１２ｂ：１−メチル−６−｛４−［（２−（Ｎ−エチルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１６９】
【化４０】
2012515186.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ，ＮＨ），６．５２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）。
【０１７０】
１２ｃ：１−メチル−６−｛４−［（２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１７１】
【化４１】
2012515186.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ，ＮＨ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１）。
【０１７２】
１２ｄ：１−メチル−６−｛４−［（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１７３】
【化４２】
2012515186.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
１２ｅ：１−メチル−６−｛４−［（６−（Ｎ−メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１７５】
【化４３】
2012515186.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４−８．５（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋１）。
【０１７６】
１２ｆ：１−メチル−６−｛４−［（６−（Ｎ−エチルアミノ）ピリジン−２−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１７７】
【化４４】
2012515186.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４−８．５（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
１２ｇ：１−メチル−６−｛４−［（６−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１７９】
【化４５】
2012515186.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４−８．５（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）。
【０１８０】
（実施例１３ａ）
１−メチル−６−｛４−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１８１】
【化４６】
2012515186.tif 000049
【０１８２】
Ａ：４−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ）と、樹脂固定化トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，６３０ｍｇ）と、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に加えた混合物に窒素雰囲気下で室温にて撹拌下にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３８０ｍｇ）を加えた。次に混合物を８時間振盪した。樹脂を濾別後、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、４−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋１）。
【０１８３】
Ｂ：１−メチル−６−｛４−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
４−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｇ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）とアセトニトリル（１５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、この溶液にトリフルオロ酢酸（１８０ｍｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、全溶媒と過剰のトリフルオロ酢酸を減圧除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解後、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、生成物をＴＦＡ塩としてゆっくりと沈殿させ、濾取した（４４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０１８４】
次にＳＣＸにより上記方法を使用してＴＦＡ塩の一部をＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０１８５】
Ｃ：６−｛４−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
塩化アセチル（０．０１２ｍｌ）を１−メチル−（６−（４−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）に滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た（７．２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｔ，１Ｈ），２．６６（ｔ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
適切なアルキル化剤を使用して実施例１３ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０１８７】
１３ｂ：１−メチル−６−（４−（２−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１８８】
【化４７】
2012515186.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
１３ｃ：１−メチル−６−（４−（２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１９０】
【化４８】
2012515186.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．０９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
１３ｄ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１９２】
【化４９】
2012515186.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，９Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
１３ｅ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１９４】
【化５０】
2012515186.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
１３ｆ：４−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
【０１９６】
【化５１】
2012515186.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），２．８３−２．７０（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
１３ｇ：メチル−６−（４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１９８】
【化５２】
2012515186.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
（実施例１４ａ）
１−メチル−６−（４−（２−（１−（オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０２００】
【化５３】
2012515186.tif 000056
【０２０１】
トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加したメタノール（２ｍｌ）に１−メチル−６−｛４−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩（３３０ｍｇ）を溶解した溶液に２−クロロメチルオキサゾール（１４０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌後、５５℃に８時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、生成物２５０ｍｇを白色固体として得た。この固体をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１ｍｌ）で処理した。ＨＣｌ塩としての生成物を濾取し、高減圧下に８５℃で乾燥し、生成物２６０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）。
【０２０２】
適切なアルキル化剤を使用して実施例１４ａに記載した手順を更に適用し、ＴＦＡ塩、遊離塩基又はＨＣｌ塩として以下の化合物を製造した。
【０２０３】
１４ｂ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２０４】
【化５４】
2012515186.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ），１．８１（ｑ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋１）。
【０２０５】
１４ｃ：６−（４−（２−（１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２０６】
【化５５】
2012515186.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｑ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋１）。
【０２０７】
１４ｄ：６−（４−（２−（１−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２０８】
【化５６】
2012515186.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋１）。
【０２０９】
１４ｅ：６−（４−（２−（１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２１０】
【化５７】
2012515186.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），１．８−２．２（ｍ，９Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋１）。
【０２１１】
１４ｆ：６−（４−（２−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２１２】
【化５８】
2012515186.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｔｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９０）ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋１）。
【０２１３】
１４ｇ：６−（４−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２１４】
【化５９】
2012515186.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｔｔ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６−３．８（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋１）。
【０２１５】
１４ｈ：６−（４−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２１６】
【化６０】
2012515186.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋１）。
【０２１７】
１４ｉ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２１８】
【化６１】
2012515186.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋１）。
【０２１９】
１４ｊ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２２０】
【化６２】
2012515186.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋１）。
【０２２１】
１４ｋ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２２２】
【化６３】
2012515186.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋１）。
【０２２３】
１４ｌ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２２４】
【化６４】
2012515186.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
１４ｍ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２２６】
【化６５】
2012515186.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例１５）
６−（４−（（６−（メチルアミノカルボニル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２２８】
【化６６】
2012515186.tif 000069
【０２２９】
Ａ：６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピコリン酸メチル
メタンスルホニルクロリド（０．２８ｍｌ）を０℃で６−ヒドロキシメチルピコリン酸メチル（５００ｍｇ）とＴＥＡ（０．５ｍｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水洗（２×３０ｍｌ）した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧除去し、目的生成物である６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピコリン酸メチルを得た（７７０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
Ｂ：６−（（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル
６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピコリン酸メチル（７３３ｍｇ）と、６−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（９５０ｍｇ）と、ヨウ化ナトリウム（４４ｍｇ）と、炭酸カリウム（８３０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に加えた混合物を８０℃に１４時間加熱した。室温まで冷却後、水（３０ｍｌ）を加え、白色沈殿を濾取し、冷メタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、６−（（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチルを得た（１．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋１）。
【０２３１】
Ｃ：６−（４−（（６−（メチルアミノカルボニル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（０．０６４ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）とメチルアミンをメタノール（２Ｍ，１ｍｌ）に加えた混合物をマイクロ波で１２０℃に１０分間加熱後、水（３ｍｌ）で希釈した。生成物を濾取し、冷メタノール（３ｍｌ）で洗浄し、６−（４−（（６−（メチルアミノカルボニル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た（２２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）。
【０２３２】
（実施例１６）
６−（４−（（６−（ジメチルアミノカルボニル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２３３】
【化６７】
2012515186.tif 000070
【０２３４】
Ａ：６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（０．５９８ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）をジメチルアミン（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）（２．９９ｍｍｏｌ，１４９６μｌ）に懸濁し、マイクロ波で１５０℃まで２０分間加熱した。加熱を更に２０分間繰返した後、更にジメチルアミン（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）（２．９９ｍｍｏｌ，１４９６μｌ）を加え、加熱を更に２０分間繰返した。溶媒を減圧蒸発させ、６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１０３％収率）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ）。
【０２３５】
Ｂ：６−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（０．６１６ｍｍｏｌ，１１１ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１．２３２ｍｍｏｌ，２０４μｌ，１５９ｍｇ）のＤＣＭ（２０００μｌ）溶液に０℃で撹拌下に塩化メシル（０．９２４ｍｍｏｌ，７１．５μｌ，１０６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、過剰のＭｅＯＨを加えた。撹拌を１５分間続けた後、混合物を水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＮＭＲによると、目的生成物が得られたが、ＭｓＣｌが残っていた。残渣をＤＣＭとＭｅＯＨに再溶解し、４０℃まで１５分間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、６−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．１５（Ｓ，６Ｈ）。
【０２３６】
Ｃ：６−（４−（（６−（ジメチルアミノカルボニル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１５７ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）と、６−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（０．２３６ｍｍｏｌ，４６．８ｍｇ）と、炭酸カリウム（０．３１４ｍｍｏｌ，４３．４ｍｇ）と、ヨウ化ナトリウム（０．０１６ｍｍｏｌ，２．３５５ｍｇ）をアセトニトリル（１５７１μｌ）に懸濁し、８０℃まで一晩１６時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた固形分をＥｔＯＡｃと水に懸濁した。混合物を濾過した後、固形分をＭｅＯＨに懸濁し、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固形分をエーテルで洗浄し、６−（（４−（−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを得た（５９．９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
（実施例１７）
６−（４−（３−アセチルアミノベンゾキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２３８】
【化６８】
2012515186.tif 000071
【０２３９】
Ａ：３−アセチルアミノベンジルクロリド
３−アセチルアミノベンジルアルコール（２６０ｍｇ）とＴＥＡ（０．２６ｍｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に０℃で撹拌下にメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）で希釈し、５分間撹拌した。次に混合物を水洗（３０ｍｌ）し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ→酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、３−アセチルアミノベンジルクロリドを得た（２１０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
Ｂ：６−（４−（３−アセチルアミノベンゾキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３−アセチルアミノベンジルクロリド（２００ｍｇ）と、６−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（３５０ｍｇ）と、ヨウ化ナトリウム（１６ｍｇ）と、炭酸カリウム（３００ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に加えた混合物を８０℃に１４時間加熱した。室温まで冷却後、水（３０ｍｌ）を加え、濾取した白色沈殿をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（３−アセチルアミノベンゾキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋１）。
【０２４１】
（実施例１８）
６−（４−（２−（４，４−ジメシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２４２】
【化６９】
2012515186.tif 000072
【０２４３】
３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（１００ｍｇ）と、５，５−ジメシル−１Ｈ−イミダゾール−４（５Ｈ）−オン（５５ｍｇ）と、炭酸カリウム（９１ｍｇ）をＤＭＦ（５００μｌ）に溶解し、マイクロ波で１２０℃まで３０分間加熱した。ＨＰＬＣ精製し、６−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
（実施例１９）
６−（４−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２４５】
【化７０】
2012515186.tif 000073
【０２４６】
２−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルアミノ）−２−メチルプロパンアミド（５１ｍｇ）と、オルトギ酸トリエチル（５００μｌ）と、ＡｃＯＨ（６３．４μｌ）をＤＣＭ（５００μｌ）に懸濁し、マイクロ波で１００℃まで１５分間加熱した。ＨＰＬＣ精製し、６−（４−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
（実施例２０）
６−（４−（２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０２４８】
【化７１】
2012515186.tif 000074
【０２４９】
Ａ：４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下で亜鉛末（２０ｇ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）懸濁液にヨウ素（１２．７ｇ）を加えた。２分以内に発熱反応が起こり、ヨウ素は１０分未満で消滅した（反応混合物を冷却するために冷水浴を準備したが、使用しなかった）。反応混合物を温和な還流下に維持するような速度でブロモ酢酸エチル（１０．９ｇ）とＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（１０ｇ）の混合物のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を上記混合物にシリンジで加えた。２時間以上撹拌後、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）の混液に注いだ。有機層を分離し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１０：１）を溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、目的生成物を無色油状物として得た（１３．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｔ，ｂｒ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０２５０】
Ｂ：４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ）に−７８℃で窒素下に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（８．３ｍｌ）をシリンジで加えた。混合物を−７８℃で３時間撹拌後、室温までゆっくりと昇温し、次いで混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ＋１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。油性残渣をエタノール（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に溶解した。次に硫酸マグネシウム（５．４ｇ）を加えた後、過マンガン酸カリウム（７．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（７：１）を溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．１０（ｔ，ｂｒ，２Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），１．９３（ｔ，ｂｒ，２Ｈ），１．６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【０２５１】
Ｃ：４−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ）に−７８℃で窒素下に水素化ジイソブチルアルミニウム（２．２Ｍトルエン溶液，２４ｍｌ）をシリンジで加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌後、室温まで昇温した。次に混合物を氷（１００ｇ）に注ぎ、ｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（２００ｍｌ＋１００ｍｌ×３）で抽出した。次に酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、ＨＦを脱離したアリルアルコールで汚染された４−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを目的生成物優勢の〜３：１比で得た（３ｇ）。精製が困難であることが分かったため、これを混合物として次段階で使用した。
【０２５２】
Ｄ：４−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２．２ｇ）と、４−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ，上記のように汚染）と、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を氷浴により０〜５℃まで冷却した。次にこの溶液にＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）（１．６５ｍｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌後、室温で更に２時間撹拌した。溶媒を減圧除去後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：２）を溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、固体生成物３．５ｇを得た。次にこれをエタノールから３回再結晶させ、目的の４−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ）を純生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．１２（ｔ，ｂｒ，２Ｈ），２．２（ｄｔ，２Ｈ），１．９（ｔ，ｂｒ，２Ｈ），１．６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２５３】
Ｅ：６−（４−（２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ）にアセトニトリル（１０ｍｌ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌後、溶媒と過剰のＴＦＡを減圧除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。次に白色沈殿生成物を濾取し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た（０．７ｇ）。次にこのＴＦＡ塩５０ｍｇをＳＣＸにより遊離塩基に変換後、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで処理することによりＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２−３．５（ｍ，４Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
（実施例２１ａ）
６−（４−（２−（１−（２，２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０２５５】
【化７２】
2012515186.tif 000075
【０２５６】
メタノール（３ｍｌ）中の６−（４−（２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（ＴＦＡ塩，６００ｍｇ）にＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ）を加えた後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３９０ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃に２０分間加熱した。アンモニア（２ｍｌ，７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）を加え、室温で１時間撹拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ＋５０ｍｌ×４）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、１００：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、６−（４−（２−（１−（２，２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。次に２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（４５０ｍｇ）で処理することにより遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．７５（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．３−４．５（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．０−２．４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
適切なアルキル化剤を使用して実施例２１ａに記載した手順を更に適用し、ＴＦＡ塩、遊離塩基又はＨＣｌ塩として以下の化合物を製造した。
【０２５８】
２１ｂ：６−（４−（２−（４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２５９】
【化７３】
2012515186.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．０−２．４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
２１ｃ：６−（４−（２−（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２６１】
【化７４】
2012515186.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４（ｍ，４Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
２１ｄ：６−（４−（２−（４−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２６３】
【化７５】
2012515186.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．９（ｄｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．４５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例２２）
６−（４−（２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２６５】
【化７６】
2012515186.tif 000079
【０２６６】
アセトニトリル／ＴＨＦ（２ｍｌ，１：１）中の６−（４−（２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（ＴＦＡ塩，１００ｍｇ）にホルムアルデヒド（３７％，１４０ｕｌ）、酢酸（０．３ｍｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に注いだ。次に混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ＋１０ｍｌ×４）で抽出した。次に有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をＨＰＬＣにより精製し、６−（４−（２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４（ｍ，４Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
（実施例２３）
１−メチル−６−（４−（２−（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２６８】
【化７７】
2012515186.tif 000080
【０２６９】
メチル−６−｛４−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ）と、２−クロロチアゾール（３３ｍｇ）と、トリエチルアミン（６０ｕＬ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中、マイクロ波で１８０℃に２０分間加熱した。次に混合物をＨＰＬＣにより精製し、１−メチル−６−（４−（２−（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
（実施例２４ａ）
１−メチル−６−（４−（２−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２７１】
【化７８】
2012515186.tif 000081
メチル−６−｛４−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ）と、２−フルオロピリジン（３８ｍｇ）と、トリエチルアミン（６０ｕＬ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中、マイクロ波で１８０℃に２０分間加熱した。次に混合物をＨＰＬＣにより精製し、１−メチル−６−（４−（２−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
適切なフルオロピリジンを使用して実施例２４ａに記載した手順を更に適用し、ＴＦＡ塩、遊離塩基又はＨＣｌ塩として以下の化合物を製造した。
【０２７３】
２４ｂ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２７４】
【化７９】
2012515186.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
２４ｃ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルＴＦＡ塩
【０２７６】
【化８０】
2012515186.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
（実施例２５ａ）
Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【０２７８】
【化８１】
2012515186.tif 000084
【０２７９】
Ａ：１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（２．８４ｍｌ）を２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（５００ｍｇ）のＮＭＰ（４ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。カチオン交換カラムにより遊離塩基を得、１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た（２１１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
０℃で２−クロロアセチルクロリド（１２７ｍｇ）を１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２１１ｍｇ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４６５ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムと水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、２−クロロ−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た（２０５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
Ｃ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）アセトアミド
２Ｍメチルアミン／メタノール（０．２７６ｍｌ）を２−クロロ−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で９０℃に４０分間加熱後、濾過し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。カチオン交換カラムにより遊離塩基を得、Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）アセトアミドを得た（４．４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
適切なアミンを使用して実施例２５ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０２８３】
２５ｂ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２８４】
【化８２】
2012515186.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
２５ｃ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノアセトアミド
【０２８６】
【化８３】
2012515186.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｂｒｏａｄ  ｍ，Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
２５ｄ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
【０２８８】
【化８４】
2012515186.tif 000087
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ），１．８７（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
２５ｅ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２９０】
【化８５】
2012515186.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ．２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ））．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
２５ｆ：２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２９２】
【化８６】
2012515186.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ），１．３０（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
２５ｇ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）アセトアミド
【０２９４】
【化８７】
2012515186.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
２５ｈ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２９６】
【化８８】
2012515186.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６（Ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
２５ｉ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノアセトアミド
【０２９８】
【化８９】
2012515186.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９７（３Ｈ），２．５０（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
２５ｊ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
【０３００】
【化９０】
2012515186.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
（実施例２６ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド
【０３０２】
【化９１】
2012515186.tif 000094
【０３０３】
（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ）と、ＤＩＰＥＡ（６０ｕｌ）と、ＨＢＴＵ（５１．７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５１．１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌下においた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムと水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣとカチオン性イオン交換カラムにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドを得た（３０．２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２−１．７３（ｂｒｏａｄ  ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
適切なカルボン酸を使用して実施例２６ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０３０５】
２６ｂ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【０３０６】
【化９２】
2012515186.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
２６ｃ：Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ，２−ジメチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド
【０３０８】
【化９３】
2012515186.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５９（ｂｒｏａｄ  ｍ，６Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
２６ｄ：２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３１０】
【化９４】
2012515186.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．２１（ｂｒｏａｄ  ｍ，７Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
（実施例２７）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−エチル−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【０３１２】
【化９５】
2012515186.tif 000098
【０３１３】
Ａ：６−（４−（２−（エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（２．８４ｍｌ）を２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルメタンスルホナート（５００ｍｇ）のＮＭＰ（４ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１００℃に２０分間加熱後、濾過し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た後、カチオン交換カラムにより遊離塩基に変換し、１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た（４５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，３Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【０３１４】
Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−エチル−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ）と、ＤＩＰＥＡ（６０ｕｌ）と、ＨＢＴＵ（５１．７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に１−メチル−６−（４−（２−（エチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌下においた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムと水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣとカチオン性イオン交換カラムにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−エチル−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミドを得た（４０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３−１．７４（ｂｒｏａｄ  ｍ，６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
（実施例２８ａ）
Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０３１６】
【化９６】
2012515186.tif 000099
Ａ：１−メチル−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピルメタンスルホナート（１．５ｇ）とメチルアミンをＴＨＦ（２Ｍ，８．２５ｍｌ）のＮＭＰ（１２ｍｌ）溶液に加えた混合物をマイクロ波条件下で１００℃に３０分間加熱した。次にＤＣＭ→ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１９：１）→ＭｅＯＨ−２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨを溶離液として混合物をシリカゲルカラムに通し、目的生成物を得た（７５７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．４０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
Ｂ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
１−メチル−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ）と、トリエチルアミン（７１μＬ）と、１−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１７ｍｇ）と、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５８ｍｇ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に加えた混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄後、分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製し、目的生成物を得た（１１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９−８．５２（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．３７（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
適切なカルボン酸を使用して実施例２８ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０３１９】
２８ｂ：２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３２０】
【化９７】
2012515186.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２８−８．５３（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．９２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
２８ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド
【０３２２】
【化９８】
2012515186.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５−８．５７（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．４９（ｍ，７Ｈ），１．７０−２．０１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
（実施例２９ａ）
１−メチル−６−（４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３２４】
【化９９】
2012515186.tif 000102
Ａ：６−（４−（２−（１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ）を添加したＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１，４０ｍｌ）に１−メチル−６−（４−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（遊離塩基）を懸濁した懸濁液にＤＣＭ  １ｍｌ中クロロアセチルクロリド（０．３２３ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、メタノール１０ｍｌを加え、次いで酢酸エチル２００ｍｌを加えた。混合物を水（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、溶媒を除去し、１００：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として残渣をシリカゲルカラムに通し、生成物０．７ｇをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，１Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．１−１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０３２５】
Ｂ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−（２−（１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２５ｍｇ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ）と、ピロリジン（２１μＬ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に加えた混合物を３６時間室温で撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製し、目的生成物を得た（１４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｔ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），１．７６−２．０２（ｍ，９Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
適切なカルボン酸を使用して実施例２９ａに記載した手順を更に適用し、以下の化合物を製造した。
【０３２７】
２９ｂ：１−メチル−６−（４−（２−（１−（２−（メチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３２８】
【化１００】
2012515186.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３９（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．６７（ｔ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．０９−１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
（実施例３０ａ）
Ｎ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−１−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０３３０】
【化１０１】
2012515186.tif 000104
【０３３１】
１−メチル−６−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５４ｍｇ）と、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（３７．２ｍｇ）と、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１：１飽和重炭酸ナトリウム溶液／水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカカラム，ＤＣＭ→５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）後、分取ＨＰＬＣ（酸性）とＳＣＸにより精製し、エーテルによるトリチュレーションとオーブン乾燥後にＮ−（２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−１−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（２２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
上記手順を使用して以下の化合物を製造した。
【０３３３】
３０ｂ：Ｎ−（３−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−１−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０３３４】
【化１０２】
2012515186.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒｏａｄ  ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
３０ｃ：６−（４−（２−（１−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３３６】
【化１０３】
2012515186.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
（実施例３１）
１−メチル−６−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３３８】
【化１０４】
2012515186.tif 000107
【０３３９】
１−メチル−６−（４−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１８８ｇ）と、２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．０９０ｇ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３６２ｍｌ）をＮＭＰ（２．５ｍｌ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（０．２５０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  ＳｉＯ２カラム，ＤＣＭ→５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製し、メチル−６−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
（実施例３２）
カテプシンＳアッセイ手順
以下のように組換えヒトカテプシンＳの阻害を測定することにより本発明の化合物の阻害活性をインビトロで実証した。１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加したアッセイバッファー（１００ｍＭ酢酸ナトリウム  ｐＨ５．５，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，５ｍＭジチオスレイトール）に試験化合物を溶解した１００μＭ溶液１０μｌと、基質Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（トリペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミドクマリン誘導体）の２５０μＭアッセイバッファー溶液２０μｌ、及びアッセイバッファー４５μｌを３８４ウェルマイクロタイタープレートに加える。次に活性化組換えヒトカテプシンＳの２ｍｇ／ｌアッセイバッファー溶液２５μｌをウェルに加え、最終阻害剤濃度１０μＭとする。
【０３４１】
３９０ｎＭ励起を使用して２０分で４４０ｎＭにおける遊離アミノエチルクマリンの蛍光を測定することにより酵素活性を測定する。阻害剤を加えない溶液の活性にこの活性を比較することにより酵素活性百分率を計算する。次に活性化合物のＩＣ５０値を求めるために化合物を用量応答曲線分析に付す（ここで、ＩＣ５０は酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である）。本発明の化合物は一般的にヒトカテプシンＳの阻害についてｐＩＣ５０（ＩＣ５０濃度の負の対数）が６を上回る。本発明の大半の化合物（例えば実施例１ａ、１ｂ、２ａ、７ｄ、１２ａ、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１４ｇ、１４ｈ、１４ｉ、１７、１８の化合物）はｐＩＣ５０が７を上回る。
【０３４２】
（実施例３３）
カテプシンＫアッセイ手順
以下のように組換えヒトカテプシンＫの阻害を測定することにより本発明の化合物の阻害活性をインビトロで実証した。１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加したアッセイバッファー（１００ｍＭ酢酸ナトリウム  ｐＨ５．５，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，５ｍＭジチオスレイトール）に試験化合物を溶解した１００μＭ溶液５μｌと、基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ジペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミドクマリン誘導体）の１００μＭアッセイバッファー溶液１０μｌ、及びアッセイバッファー２５μｌを３８４ウェルマイクロタイタープレートに加える。次に活性化組換えヒトカテプシンＫの１ｍｇ／ｌアッセイバッファー溶液１０μｌをウェルに加え、最終阻害剤濃度１０μＭとする。
【０３４３】
３９０ｎＭ励起を使用して１０分で４４０ｎＭにおける遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することにより酵素活性を測定する。阻害剤を加えない溶液の活性にこの活性を比較することにより酵素活性百分率を計算する。次に活性化合物のＩＣ５０値を求めるために化合物を用量応答曲線分析に付す（ここで、ＩＣ５０は酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である）。本発明の化合物はヒトカテプシンＫの阻害についてｐＩＣ５０（ＩＣ５０濃度の負の対数）が７を下回る。
【０３４４】
（実施例３４）
カテプシンＳアッセイ
正常抗原提示中に、Ｌｉｐ１０は蛋白分解され、ペプチドフラグメントの負荷後に抗原提示細胞の表面にＭＨＣ−ＩＩ提示を可能にする。開裂プロセスはカテプシンＳにより介在される。従って、Ｌｉｐ１０アッセイは化合物がカテプシンＳを阻害する能力、引いては抗原提示を阻害する能力のインビトロ尺度となる。低濃度のＬｉｐ１０の蓄積を生じる化合物は抗原の提示を阻害すると予想される。
【０３４５】
細胞ｌｉｐ１０アッセイ手順
ヒトＢリンパ芽球細胞（Ｊｉｙｏｙｅ）を２４ウェルプレートにてＲＰＭＩ  １６４０培地で細胞５０００００個／ｍｌの密度で培養した。細胞を一定濃度範囲の化合物（０．００１〜１０μＭ）と溶媒単独（ＤＭＳＯ，０．１％ｖ／ｖ）で処理した。陽性対照処理群を作製するために、別のウェルを１０μＭ  Ｅ６４ｄと０．１μＭ  ＬＨＶＳで処理した。５％  ＣＯ２に設定した加湿型温置で細胞を３７℃にて温置した。２４時間後にプレートを１５０×ｇで５分間遠心し、培地を捨てた。１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００とプロテアーゼ阻害剤を加えた氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）６５μｌを加えることにより、細胞を溶解させ、氷上で２０分間温置した。サンプルを１８０００×ｇで１５分間４℃にて遠心し、得られた上清を回収し、必要時まで−８０℃で保存した。マイクロＢＣＡ蛋白質アッセイを使用して蛋白質濃度の測定後、全サンプルを蛋白質１０μｇ／ｍｌまで希釈し、各サンプル５０μｌを高蛋白質結合性９６ウェルプレートのウェルに４℃で一晩コーティングした。ウェルをＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で１回洗浄後、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）と２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを添加したＰＢＳ（ＰＢＳ−Ｔ／ＢＳＡ）中、１０μｇ／ｍｌマウス抗ＣＤ７４  Ｐｉｎ．１モノクローナル抗体（５０μｌ／ウェル）の存在下で室温にて２時間温置した。次にＰＢＳ−Ｔで３回洗浄することにより未結合抗体を除去した後、西洋ワサビペルオキシダーゼで標識したウサギ抗マウスＩｇＧ抗体を加えた。ＰＢＳ−Ｔで５回洗浄後、テトラメチルベンジジン基質１００μｌを各ウェルに加え、プレートシェーカー上で１０分間温置した。１Ｍ塩酸１００μｌを加えることにより反応を停止した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓを使用して光学密度（ＯＤ，４５０ｎｍ）を測定することにより抗体結合を定量した。溶媒単独で処理した細胞のＯＤを全値から差し引き、Ｅ６４ｄ／ＬＨＶＳで処理した細胞の平均値から得られたＯＤの百分率としてデータを表した。Ｅ６４ｄ／ＬＨＶＳで処理した細胞に対して５０％阻害を生じるために必要な阻害剤の濃度を計算することにより化合物の力価（ＥＣ５０）を求めた。本発明の化合物はｐＥＣ５０（ＥＣ５０濃度の負の対数）値が１０μＭを上回る。多くの化合物（例えば実施例１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄの化合物）はｐＥＣ５０が７を上回る。
【０３４６】
（実施例３５）
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）チャネル活性
アッセイプロトコルについては、Ｄｉａｚ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（３），１８７−１９９，２００４及びＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，３５３−３６８  ｂｙ  Ｋ  Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊ  Ｓｈａｒｋｅｙ，Ｅｄ．Ｚ．Ｙａｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ｗ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，２００４；Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
【国際調査報告】
2012515186.tif 000112
2012515186.tif 000113