(57)【要約】可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートが、そのようなコンジュゲートを製造する方法と一緒に記載される。そのようなポリアル−薬物コンジュゲートへの使用も記載される。別の態様において、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態において、ポリアルは、アセタールである。
2012528240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのコンジュゲートであって、
【化２２】
2012528240.tif 000031
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
リンカーは、前記カルボニル間に２個以上の原子を含有するジカルボン酸部分であり、
テザーは、二級または三級のアミンを含む二官能性有機部分であり、
Ｒａは、Ｈ、アルキルであるか、前記テザーの主鎖のＣＨ２と一緒に、５または６員環を形成し、
薬物は、前記テザーとの共有結合が可能である約２００ダルトンと１０００ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
ここで、
リンカーが、前記カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約１０時間から約３００時間超までであり、
リンカーが、前記カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成する前記カルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、前記放出半減期は、約１０時間未満であり、
リンカーが、前記カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成する前記カルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、前記放出半減期は、約１００時間超であり、
リンカーが、前記カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約０．１時間から約２４時間までであり、
ここで、
前記放出半減期は、３７℃にて、０．０５Ｍリン酸緩衝液、０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４において測定され、
ただし、式Ｉの前記コンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−タキソール、またはＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−イルジンではない、コンジュゲート。
【請求項２】
式ＩＩのコンジュゲートであって、
【化２３】
2012528240.tif 000032
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、前記ＣＨ２のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記Ｎ−Ｒ１と前記薬物の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
薬物は、前記テザーとの共有結合が可能である約２００ダルトンと１０００ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
ここで、
リンカーが、前記カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約１０時間から約３００時間超までであり、
リンカーが、前記カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、前記放出半減期は、約１０時間未満であり、
リンカーが、前記カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、前記放出半減期は、約１００時間超であり、
リンカーが、前記カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約０．１時間から約２４時間までであり、
ここで、
前記放出半減期は、３７℃にて、０．０５Ｍリン酸緩衝液、０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４において測定され、
ただし、式ＩＩの前記コンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−タキソール、またはＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−イルジンではない、コンジュゲート。
【請求項３】
ポリアルが、アセタールである、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
ポリアルが、ケタールである、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記アセタールが、ＰＨＦである、請求項３に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈである、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つである）である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
Ｒ２が、芳香族基である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
Ｒ２が、脂肪族環である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
Ｒ２が、脂肪族鎖である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
Ｒ２が、ヘテロ環式脂肪族環である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成する、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が形成する前記環が、５員環である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が形成する前記環が、６員環である、請求項１３に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
Ｘが、−ＯＣＨ２−である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
テザーが、アミノ酸、ジアミン、アミノアルコールまたはアミノチオールからなる群から選択される、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
薬物が、フマギロールである、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
薬物が、ビンカアルカロイドである、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
薬物が、非天然カンプトテシンである、請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
前記非天然カンプトテシンが、ＳＮ３８である、請求項２３に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
【化２４】
2012528240.tif 000033
【化２５】
2012528240.tif 000034
（式中、ｋは、１〜３０の範囲であり、ｍは、０〜３００の範囲であり、ｎは、１００〜７５０の範囲であり、前記ポリアルは、括弧内に示されているランダムに分布した共有結合しているモノマーブロックを含む）および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項２４に記載のコンジュゲート。
【請求項２６】
３７℃にてＰＢＳ緩衝液中で測定して、約１時間未満と３００時間超の間の薬物放出半減期を有するポリアル−薬物コンジュゲートを同定する方法であって、
ジカルボン酸リンカーを選択すること、
前記リンカーとのコンジュゲートであって、ポリアル、薬物、および前記リンカーを含むコンジュゲートを得ること、および
前記コンジュゲートからの薬物の放出半減期を決定すること
を含む方法。
【請求項２７】
式ＩＩＩのコンジュゲート
【化２６】
2012528240.tif 000035
および薬学的に許容されるそれらの塩であって、
式中、
ポリアルは、シクロデキストランから誘導されるポリアセタールまたはポリケタールであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、−ＣＨ２−のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記Ｎ−Ｒ１と前記ビンカアルカロイド誘導体の前記−ＮＨＣ（Ｏ）−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、環を形成し、
Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨＯであり、
Ｒ８は、−ＯＣＯＣＨ３またはＯＨである、コンジュゲートおよび薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２８】
式ＩＶのコンジュゲート
【化２７】
2012528240.tif 000036
および薬学的に許容されるそれらの塩であって、
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、−ＣＨ２−のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記Ｎ−Ｒ１と前記非天然カンプトテシンの前記−Ｏ−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、またはアルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって５または６員環を形成することがあり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｓｉ（（ＣＨ３）２）−ｔ−ブチルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ６は、エチル、Ｎ−メチルピペリジン、シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｎ−４−メチルシクロヘキシルアミンであるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって６員の置換されていてもよい環を形成することがあり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０または１であり、
ただし、前記コンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、またはＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴではない、コンジュゲートおよび薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２９】
式ＩＩＩのコンジュゲート
【化２８】
2012528240.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、−ＣＨ２−のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記Ｎ−Ｒ１と前記ビンカアルカロイド誘導体の前記−ＮＨＣ（Ｏ）−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、環を形成し、
Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨＯであり、
Ｒ８は、−ＯＣＯＣＨ３またはＯＨである、医薬組成物。
【請求項３０】
癌を治療する方法であって、癌の治療を必要としている被験体に、前記癌を治療するのに有効な量で式ＩＩＩのポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記式ＩＩＩのポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートが、ＰＨＦ−ビンカアルカロイドコンジュゲートである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
式ＩＶのコンジュゲート
【化２９】
2012528240.tif 000038
および薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、−ＣＨ２−のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、前記Ｎ−Ｒ１と前記非天然カンプトテシン誘導体の前記−Ｏ−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、またはアルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって５または６員環を形成することがあり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｓｉ（（ＣＨ３）２）−ｔ−ブチルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ６は、エチル、Ｎ−メチルピペリジン、シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｎ−４−メチルシクロヘキシルアミンであるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって６員の置換されていてもよい環を形成することがあり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０または１であり、
ただし、前記コンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、またはＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴではない、医薬組成物。
【請求項３４】
癌を治療する方法であって、癌の治療を必要としている被験体に、前記癌を治療するのに有効な量で式ＩＶのポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３５】
前記式ＩＶのポリアル−非天然カンプトテシンが、ＰＨＦ−非天然カンプトテシンコンジュゲートである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＰＨＦ−非天然カンプトテシンコンジュゲートが、ＰＨＦ−ＳＮ３８である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本願は、２００９年５月２８日に出願された、米国仮特許出願第６１／１８１，９２６号の利益を主張する。この出願の全開示は参照に依存し、そして、参照により本願に援用される。
【０００２】
（参照による援用）
本願明細書にわたり、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載および主張されている本発明の日付において当業者に公知である最新技術をより十分に記載するために、それらの全体が本出願中に参照により組み込まれるものとする。
【０００３】
本特許開示は、著作権保護の対象である材料を含有する。著作権所有者は、米国特許商標局の特許ファイルまたは記録に表れているように、特許書類または特許開示の誰による複製にも異議はないが、他の点では何であれありとあらゆる著作権を留保する。
【０００４】
（分野）
本出願は、ポリマー−薬物コンジュゲートを対象とする。特に、本出願は、可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲート、それらを使用するための方法、およびそれらを設計するための方法を対象とする。
【背景技術】
【０００５】
伝統的に、医薬品は、主に、経口で（固体丸剤および液剤として）または注射剤として施与される小分子からなっている。しかし、過去３０年間で、持続放出製剤（すなわち、薬物送達の速度を制御し、治療剤の必要とされる部位における送達を可能にする組成物）が、ますます普及し複雑化している。しかし、新たな治療法の開発、ならびにそれらを投与するための機構に関する多くの疑問および課題は対処されないままである。
【０００６】
この領域におけるかなりの研究努力は、著しい前進につながっているが、長年にわたって開発され、現在使用されている薬物送達方法／システムは、いくつかの検討を必要とする具体的問題を依然として示している。例えば、多くの薬物は、一般的に、それらが体内の望ましい標的に到達する前に部分的分解にさらされるため、限定された、さもなければ低減された効力および治療効果を示す。投与されると、持続放出医薬は、短期間（数時間または数分）ではなく、継続的に、例えば、数日または数週間にわたって治療を送達する。薬物送達システムの分野における１目的は、生理学的引き金か化学的引き金のどちらかによって治療剤の投与の速度および時間を制御することができるシステムを通じて、体の具体的標的領域に医薬を無傷で送達することである。ポリマーコンジュゲートからの薬物の放出速度は、放出薬物の全体的な有効性に対する効果を有すること、放出薬物の作用持続期間、必要とされる投与の頻度、放出薬物の毒性、放出薬物の生体分布、ならびに放出薬物の全体的な薬物動態学的および薬物動力学的な特性を包含する、放出薬物の特性を変える際に極めて重要な役割を果たすことができる。例えば、ポリマーコンジュゲートからの薬物の遅い継続的な放出は、薬物の遅い継続的な注入を模倣することができる。そのような送達は、例えば、本質的に短い半減期を有し、したがって、直接投与される場合に、より高頻度の投与を必要とするであろう薬物放出生成物について有益なことがある。さらに、薬物放出生成物のポリマーコンジュゲートは、薬物放出生成物のＣｍａｘを変えるように設計することができることがあり、適切な放出半減期を有するポリマーコンジュゲートを注意深く設計することにより、薬物放出生成物の治療濃度（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｌｅｖｅｌ）を維持しながら、望ましい治療濃度域内に収まる、例えば、関連毒性を有することが公知である値よりも低くなるように、Ｃｍａｘ値を標的とすることができる。
【０００７】
過去１０年間で、ポリマーミクロスフェア、ポリマーミセル、可溶性ポリマーおよびヒドロゲル型材料などの材料は、薬物標的特異性を増強すること、全身性薬物毒性を低下させること、治療吸収速度を改善すること、および生化学的分解に対する医薬品の保護を提供することに有効であることが明らかにされ、したがって、生物医学的応用において、特に、薬物送達装置の構成成分として使用するための大きな可能性を示した。
【０００８】
生物医学的ポリマー（例えば、生理学的条件下で使用するためのポリマー）の設計および工学技術は、一般的に、特異的かつ厳密な要件にさらされる。特に、そのようなポリマー材料は、それらが使用されることになる生物学的環境と適合していなければならず、このことは、それらが、ある種の親水性の特徴を示すことを意味することが多い。それらは、十分な生体分解性も示さなければならない（すなわち、それらは、低分子量種に分解する。ポリマー断片は、体内で代謝されるか排出され、痕跡を残さない）。
【０００９】
生体分解性は、典型的には、主鎖内に加水分解に不安定な結合を有するポリマーを合成または使用することにより達成される。この特徴を有する最も一般的な化学的官能基は、エステル、無水物、オルトエステル、およびアミドである。加水分解に不安定な主鎖の化学的加水分解は、ポリマーの分解にとって一般的な機構である。生体分解性ポリマーは、天然または合成のどちらかであってよい。医学的応用および生物医学的研究において一般に使用される合成ポリマーは、ポリエチレングリコール（薬物動態および免疫応答修飾剤）、ポリビニルアルコール（薬物担体）、およびポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））（薬物担体）を包含する。さらに、天然ポリマーも、生物医学的応用において使用される。例えば、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、アルブミンおよび部分的に加水分解されたタンパク質は、血漿代用薬から放射性医薬品〜非経口栄養までに及ぶ応用において使用される。一般に、合成ポリマーは、それらを、天然源の材料ができるよりも広範囲な特性および予測可能性の高いロット間均一性が得られるように調整することができるという点で、天然材料よりも大きな利点を提供することができる。合成ポリマーは、感染または免疫原性の懸念のない原材料の信頼の高い源でもある。ポリマー材料を調製する方法は、当技術分野において周知である。しかし、生物医学的使用のための十分な生体分解性、生体適合性、親水性および最小限の毒性を示すポリマー材料の調製につなげることに成功している合成方法は少ない。現在入手可能な限定された数および種類のバイオポリマーがこのことを証明している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、先述の問題を克服するか最小限に抑え、適切な速度でそれらの薬物カーゴ（ｄｒｕｇ  ｃａｒｇｏ）（対応する薬物放出生成物）を放出することができる、薬学的に有用な修飾剤を含む低毒性の、生体分解性の、生体適合性の、親水性のポリマーコンジュゲートの必要性が生物医学的分野に存在する。そのようなポリマーコンジュゲートは、生物医学的調製物、医薬製剤、医学的装置、インプラント、ならびに治療剤、診断剤および予防剤の包装／送達のための構成成分を包含するいくつかの応用に使用されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、式Ｉのコンジュゲートが記載され、
【００１２】
【化１】
2012528240.tif 000003
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
リンカーは、カルボニル間に２個以上の原子を含有するジカルボン酸部分であり、
テザーは、二級または三級のアミンを含む二官能性有機部分であり、
Ｒａは、Ｈ、アルキルであるか、テザーの主鎖のＣＨ２と一緒に、５または６員環を形成し、
薬物は、テザーとの共有結合が可能である約２００ダルトンと１０００ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
式中、
リンカーが、カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約１０時間から約３００時間超までであり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、放出半減期は、約１０時間未満であり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、放出半減期は、約１００時間超であり、
リンカーが、カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約０．１時間から約２４時間までであり、
式中、
放出半減期は、３７℃にて、０．０５Ｍリン酸緩衝液、０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４において測定され、
ただし、式Ｉのコンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−タキソール（Ｔａｘｏｌ）、またはＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−イルジン（Ｉｌｌｕｄｉｎ）ではない。
【００１３】
別の態様において、式ＩＩのコンジュゲートが記載され、
【００１４】
【化２】
2012528240.tif 000004
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＣＨ２のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、Ｎ−Ｒ１と薬物の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
薬物は、テザーとの共有結合が可能である約２００ダルトンと１０００ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
ここで、
リンカーが、カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約１０時間から約３００時間超までであり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、放出半減期は、約１０時間未満であり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、放出半減期は、約１００時間超であり、
ここで、
リンカーが、カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約０．１時間から約２４時間までであり、
ここで、
放出半減期は、３７℃にて、０．０５Ｍリン酸緩衝液、０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４において測定され、
ただし、コンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−タキソール、またはＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−イルジンではない。
【００１５】
一部の実施形態において、ポリアルは、アセタールである。他の実施形態において、ポリアルは、ケタールである。一部の実施形態において、アセタールは、ＰＨＦである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つである）である。一部の実施形態において、Ｒ２は、アリール基である。一部の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール基である。他の実施形態において、Ｒ２は、脂肪族環である。一部の実施形態において、Ｒ２は、脂肪族鎖である。一部の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロ環式脂肪族環である。一部の実施形態において、それらが結合している窒素と一緒になった場合のＲ１およびＲ２は、環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が形成する環は、５員環である。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が形成する環は、６員環である。一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｘは、−ＯＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。一部の実施形態において、テザーは、アミノ酸、ジアミン、アミノアルコール、およびアミノチオールからなる群から選択される。一部の実施形態において、薬物は、フマギロール類似体である。一部の実施形態において、薬物は、ビンカアルカロイドである。一部の実施形態において、薬物は、非天然カンプトテシンである。一部の実施形態において、非天然カンプトテシンは、ＳＮ３８である。一部の実施形態において、コンジュゲートは、
【００１６】
【化３】
2012528240.tif 000005
【００１７】
【化４】
2012528240.tif 000006
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され、
式中、ｋは、１〜３０の範囲であり、ｍは、０〜３００の範囲であり、ｎは、１００〜７５０の範囲であり、ポリアルは、括弧内に示されているランダムに分布した共有結合しているモノマーブロックを含む。
【００１８】
別の態様において、式ＩＩＩのコンジュゲートが記載され、
【００１９】
【化５】
2012528240.tif 000007
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、−ＣＨ２−のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、Ｎ−Ｒ１とビンカアルカロイド誘導体の−ＮＨＣ（Ｏ）−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、環を形成し、
Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨＯであり、
Ｒ８は、−ＯＣＯＣＨ３またはＯＨである。
【００２０】
別の態様において、式ＩＶのコンジュゲートが記載され、
【００２１】
【化６】
2012528240.tif 000008
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、−ＣＨ２−のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、Ｎ−Ｒ１と非天然カンプトテシンの−Ｏ−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、またはアルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって５または６員環を形成することがあり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｓｉ（（ＣＨ３）２）−ｔ−ブチルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ６は、エチル、Ｎ−メチルピペリジン、シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｎ−４−メチルシクロヘキシルアミンであるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって６員の置換されていてもよい環を形成することがあり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０または１であり、
ただし、コンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、またはＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴではない。
【００２２】
別の態様において、３７℃にてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）において測定して、約０．１時間と３００時間超の間の薬物放出半減期を有するポリアル−薬物コンジュゲートを同定する方法であって、ジカルボン酸リンカーを選択すること、前記リンカーとのコンジュゲートを得ること（コンジュゲートは、ポリアル、薬物、および前記リンカーを含む）、およびコンジュゲートからの薬物の放出半減期を決定することを含む方法が記載される。
【００２３】
別の態様において、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
別の態様において、癌を治療する方法であって、それを必要としている被験体に、癌を治療するのに有効な量でポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩を投与することを含む方法が記載される。
【００２５】
一部の実施形態において、癌を治療するのに有用なポリアル−非天然カンプトテシンは、ＰＨＦ−非天然カンプトテシンコンジュゲートである。別の実施形態において、癌を治療するのに有用なＰＨＦ−非天然カンプトテシンコンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＮ３８コンジュゲートである。
【００２６】
一部の実施形態において、癌は、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃からなる群から選択される。
【００２７】
別の態様において、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
別の態様において、癌を治療する方法であって、それを必要としている被験体に、癌を治療するのに有効な量でポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩を投与することを含む方法が記載される。
【００２９】
一部の実施形態において、癌を治療するのに有用なポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートは、ＰＨＦ−ビンカアルカロイドコンジュゲートである。
【００３０】
一部の実施形態において、癌は、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、ＰＢＳ緩衝液におけるＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図２】図２は、ヒト血漿におけるＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図３】図３は、マウス血漿におけるＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図４】図４は、ＰＢＳ緩衝液におけるＰＨＦ−ＧＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図５】図５は、ヒト血漿におけるＰＨＦ−ＧＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図６】図６は、マウス血漿におけるＰＨＦ−ＧＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図７】図７は、ＰＢＳ緩衝液におけるＰＨＦ−ＳＡ−Ａｌａ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図８】図８は、ヒト血漿におけるＰＨＦ−ＳＡ−Ａｌａ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図９】図９は、マウス血漿におけるＰＨＦ−ＳＡ−Ａｌａ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図１０】図１０は、ＰＢＳ緩衝液におけるＰＨＦ−ＧＡ−Ａｌａ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図１１】図１１は、ヒト血漿におけるＰＨＦ−ＧＡ−Ａｌａ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図１２】図１２は、マウス血漿におけるＰＨＦ−ＧＡ−Ａｌａ−ＳＮ３８の放出を描いている。
【図１３】図１３は、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについてのエンドポイントまでの時間中央値の増加率として定義される腫瘍成長遅延率（％ＴＧＤ）、または生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについての腫瘍体積の平均値もしくは中央値に関して示されているようなＰＨＦ−非天然カンプトテシンコンジュゲートで処置されたＨＣＴ１１６腫瘍細胞の応答性を描いている。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
下記の定義は、可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートに関連して使用される。
【００３３】
「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖であってよい炭化水素鎖を指す。鎖は、指示された数の炭素原子を含有することができる。例えば、Ｃ１〜Ｃ６は、基が、その中に１から６個まで（境界を含む）の炭素原子を有してもよいことを示す。
【００３４】
「アリール」とは、６〜１８個の炭素を含有する環式芳香族炭素環系を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル（ｔｅｔｒａｃｅｎｙｌ）、およびフェナトレニルを包含するが、それらに限定されるものではない。アリール基は、置換されていないか、下記の基：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化−アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化−アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルのうちの１つまたは複数で置換されていてよく、ｘは、０、１、または２である。
【００３５】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜１０個の原子の単環式および二環式の芳香族基を指す。ヘテロアリールという用語において使用されるようなヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を指す。単環式ヘテロアリールの例は、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニルを包含するが、それらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールの例は、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、およびインダゾリルを包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、置換されていないか、下記の基：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化−アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化−アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルのうちの１つまたは複数で置換されていてよく、ｘは、０、１、または２である。
【００３６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子および少なくとも１個の酸素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、およびヘキソキシを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、環式飽和炭化水素を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３９】
「ヘテロ環」とは、炭素のうちの少なくとも１つが、Ｎ、Ｓ、またはＯにより置き換えられている環式飽和炭化水素を指す。ヘテロ環の例は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、アゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、オキサジン、およびジオキサンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００４０】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を指す。
【００４１】
「環化イミド」および「環式−イミド」とは、窒素原子に結合している２個のカルボニル基からなるイミド官能基を含有する飽和か不飽和のどちらかの環式もしくはヘテロ環式の化合物を指す。環式−イミドは、他の官能基でさらに置換することができる。環式−イミドの例は、ピペリジル−２，６−ジオン、モルフォリル−３，５−ジオン、およびピロリジル−２，５−ジオンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用されている場合の「置換されていてもよいＣＨ２」という用語は、一方または両方の水素原子が、下記の基：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルのうちの１つまたは複数で置換されていてよいか、両方の水素原子が、置換されていてよく、それらが結合している炭素と一緒になった場合の置換された基が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、各々が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ＣＯアリール、またはトリフルオロアセチルで置換されていてもよいことを意味する。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マイレン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メタン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート，エンボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩などの水溶性および不水溶性の塩を包含する。
【００４４】
「ＰＨＦ」という用語は、［ポリ−（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシ−メチルホルマール）］を意味する。
【００４５】
「非天然カンプトテシン」という用語は、天然産物カンプトテシン（ＣＰＴ）の構造に基づく化合物を意味する。非天然カンプトテシンの非限定的な例は、トポテカン、ＳＮ−３８、９−アミノカンプトテシン、ルビテカン、ギマテカン、カレニテシン、シラテカン、ルルトテカン、エキサテカン、ジフロモテカン、ベロテカン、およびＳ３９６２５を包含する。
【００４６】
「フマギロール類似体」という用語は、Ｒｏｄｅｓｃｈｉｎｉら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６９巻、３５７〜３７３頁、２００４年およびＬｉｕ、ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２巻、１３２４〜１３２７頁、１９９８年に記載されているような、タンパク質からＮＨ２−末端メチオニンを除去するＭｅｔＡＰ−２の能力を阻害する、フマギラミン（ｆｕｍａｇｉｌｌａｍｉｎｅ）を包含する任意のフマギリンコア構造を意味する。「フマギロール類似体」の非限定的な例は、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６９巻、３５７頁、２００４年；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、７０巻、６８７０頁、２００５年；欧州特許出願０３５４７８７；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４９巻、５６４５頁、２００６年；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１巻、５０５１頁、２００３年；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１４巻、９１頁、２００４年；Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．４０巻、４７９７頁、１９９９年；ＷＯ９９／６１４３２；Ｕ．Ｓ．６，６０３，８１２；Ｕ．Ｓ．５，７８９，４０５；Ｕ．Ｓ．５，７６７，２９３；Ｕ．Ｓ．６，５６６，５４１；およびＵ．Ｓ．６，２０７，７０４に開示されている。
【００４７】
「ポリアル」という用語は、主鎖内に位置する各モノマー単位中に少なくとも１個のアセタールまたはケタール酸素原子を有するポリマーを意味する。ポリアルの例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８１１，５１０号、第５，８６３，９９０号、第５，９５８，３９８号および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１３０中に見いだすことができる。ある種の実施形態において、本明細書に記載されているポリマーコンジュゲートの調製に有用な生体分解性生体適合性ポリマー担体は、天然の多糖、グリコ多糖（ｇｌｙｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、ならびにポリグリコシド、ポリアセタール、ポリアミド、ポリエーテル、およびポリエステル起源の合成ポリマー、ならびに、それらの酸化、官能基化、修飾、架橋、およびコンジュゲーションの生成物である。ポリアルのモノマー単位が本明細書において描かれている場合、その中の２個の遊離ヒドロキシルは、誘導体化中に等しく反応性であり、したがって、実際には、どちらか一方のヒドロキシルが、描かれている一方だけでなく誘導体化されることがある。
【００４８】
下記の略語は、本明細書において使用され、指示された定義を有する。ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＣＰＴ（カンプトテシン）、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＰＨＦ−ＧＡ（グルタル酸とコンジュゲートしているポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル−ホルマール））、ＰＨＦ−ＳＡ（コハク酸とコンジュゲートしているポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル−ホルマール））、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水（０．０５Ｍリン酸、０．９％生理食塩水））、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＰＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩ（脱イオン化）、ＲＰ（逆相）、ＳＥＣ（サイズ排除）、ｒ．ｔ．（室温）。
可変速度放出リンカー
予想外に、ポリマー担体を薬物と連結するために利用されるアミドエステル結合は、ｐＨ依存性様式で、生理学的条件下で薬物またはプロドラッグを放出することができることが発見された。そのような結合は、エステル結合を介して、例えば、ポリアルなどのポリヒドロキシル化されたポリマー担体のヒドロキシル部分に結合しているジカルボン酸、およびアミド結合を介する二官能性テザーを含有するアミノ基を含む。テザーは、薬物コンジュゲーションの過程でジカルボン酸部分とアミドを形成することができるアミノ基を導入するために、薬物の機能修飾を提供することができる。
【００４９】
本開示の一態様において、式Ｉのコンジュゲートが記載され、
【００５０】
【化７】
2012528240.tif 000009
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
リンカーは、カルボニル間に２個以上の原子を含有するジカルボン酸部分であり、
テザーは、二級または三級のアミンを含む二官能性有機部分であり、
Ｒａは、Ｈ、アルキルであるか、テザーの主鎖のＣＨ２と一緒に、５または６員環を形成し、
薬物は、テザーとの共有結合が可能である約２００ダルトンと１０００ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
式中、
リンカーが、カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約１０時間から約３００時間超までであり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、放出半減期は、約１０時間未満であり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、放出半減期は、約１００時間超であり、
式中、
リンカーが、カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約０．１時間から約２４時間までであり、
式中、
放出半減期は、３７℃にて、０．０５Ｍリン酸緩衝液、０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４において測定され、
ただし、化合物は、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−タキソール、またはＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−イルジンではない。
【００５１】
別の態様において、式ＩＩのコンジュゲートが記載され、
【００５２】
【化８】
2012528240.tif 000010
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＣＨ２のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、Ｎ−Ｒ１と薬物の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、それらが結合している窒素と一緒になった場合のＲ１およびＲ２は、環を形成し、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
薬物は、テザーとの共有結合が可能である約２００ダルトンと１０００ダルトンの間の分子量を有する任意の有機化合物であり、
リンカーが、カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素を有さずに窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約１０時間から約３００時間超までであり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を含有する場合、放出半減期は、約１０時間未満であり、
リンカーが、カルボニル間に少なくとも３個の原子を有するジカルボン酸であり、エステルを形成するカルボニルのα位にヘテロ原子を有さない場合、放出半減期は、約１００時間超であり、
ここで、
リンカーが、カルボニル間に２個の原子を有するジカルボン酸であり、テザーが、反応性水素と共に窒素を含有する場合、薬物の放出半減期は、約０．１時間から約２４時間までであり、
ここで、
放出半減期は、３７℃にて、０．０５Ｍリン酸緩衝液、０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４において測定され、
ただし、化合物は、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−タキソール、またはＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−イルジンではない。
【００５３】
一部の実施形態において、ポリアルは、アセタールである。
【００５４】
一部の実施形態において、ポリアルは、ケタールである。
【００５５】
一部の実施形態において、アセタールは、ＰＨＦである。
【００５６】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００５７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。
【００５８】
一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つである）である。
【００５９】
一部の実施形態において、Ｒ２は、芳香族基である。
【００６０】
一部の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール基である。
【００６１】
一部の実施形態において、Ｒ２は、脂肪族基である。
【００６２】
一部の実施形態において、Ｒ２は、脂肪族鎖である。
【００６３】
一部の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロ環式脂肪族環である。
【００６４】
一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成する。
【００６５】
一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が形成する環は、５員環である。
【００６６】
一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が形成する環は、６員環である。
【００６７】
一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【００６８】
一部の実施形態において、Ｘは、−ＯＣＨ２−である。
【００６９】
一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７０】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【００７１】
一部の実施形態において、二官能性テザー−（Ｎ−Ｒ２）−は、アミノ酸、ジアミン、アミノアルコールまたはアミノチオールである。
【００７２】
一部の実施形態において、薬物は、フマギロールである。
【００７３】
一部の実施形態において、薬物は、ビンカアルカロイドである。
【００７４】
一部の実施形態において、薬物は、非天然カンプトテシンである。
【００７５】
別の態様において、３７℃にてＰＢＳ緩衝液において測定されるような約０．１時間と３００時間超の間の薬物放出半減期を有するポリアル−薬物コンジュゲートを同定する方法であって、ジカルボン酸リンカーを選択すること、前記リンカーとのコンジュゲートを得ること（コンジュゲートは、ポリアル、薬物、および前記リンカーを含む）、およびコンジュゲートからの薬物の放出半減期を決定することを含む方法が記載される。
【００７６】
リンカーおよびテザーの賢明な選択により、薬物を、少なくとも２つの独立した経路、（Ａ）薬物部位における環式イミドの形成に伴うポリアル−エステル結合の切断をもたらすアミドエステル結合の分子内転移か、（Ｂ）薬物−アミド酸（ａｍｉｄｏａｃｉｄ）誘導体の放出をもたらすポリアルとアミドエステルリンカーの間のエステル結合の加水分解のどちらかを介してポリアル−薬物コンジュゲートから放出することができることが発見された（スキーム１を参照）。
【００７７】
【化９】
2012528240.tif 000011
Ｒ１が、Ｈであり、Ｘが、ＣＨ２である場合、ポリアルからの薬物の切断は、プロセスＡを通って進行する。大部分の他の条件下で、結合のエステル部分は、加水分解を受ける。
【００７８】
アミドエステル結合の安定性は、ｐＨ依存的であり、水溶液のｐＨの増加は、アミドエステルの分子内転移とポリアル−薬物コンジュゲートのエステル結合加水分解の両方を加速する。ポリアル−薬物コンジュゲートが、生理学的条件、すなわち、３７℃にて、０．０５Ｍリン酸ｐＨ７．４緩衝生理食塩水、０．９％  ＮａＣｌ（ＰＢＳ）にて評価される場合、主要な機構（プロセスＡ（分子内）またはプロセスＢ（分子間加水分解））およびポリアルからの薬物の放出速度は、ジカルボン酸リンカーおよび薬物に結合しているアミン含有テザーの注意深い選択に基づくアミドエステルの構造的特徴により影響を受けることがある。
【００７９】
分子内放出（プロセスＡ）
ジカルボン酸リンカーのカルボニル基間に２個の原子を有するリンカー（例えば、コハク酸誘導体（ＳＡ））について、放出生成物組成および放出速度は、ジカルボン酸リンカーとアミン含有テザーの両方における立体的効果と電子的効果の組合せにより効果的に制御することができる。コハク酸誘導体について、薬物の放出半減期（３７℃にて、ＰＢＳ緩衝液、ｐＨ７．４における）は、約０．１時間から１００時間超までの間に調整することができる。放出生成物組成は、主に、分子内放出プロセスから生じる環式スクシンイミド薬物誘導体から、分子間放出プロセスから生じるコハク酸アミド薬物誘導体まで変わることがある。これらのプロセスは共に、用いられるアミン含有テザーの選択に依存する。
【００８０】
例えば、スクシンイミド誘導体の放出が望ましい場合（すなわち、分子内放出プロセスＡ）、ポリアル−薬物コンジュゲートの放出半減期は、Ｒ２基の立体的効果を変えることにより調整することができる。この立体的効果を高めることは、結合のエステル末端のカルボニルに対する窒素の分子内求核攻撃を妨げる。アミン含有テザーが、それぞれグリシン、β−アラニンおよびアラニンであるコンジュゲートＶ１、Ｖ２、およびＶ３（スキーム２）について、Ｒ２におけるテザーの立体障害の増加（グリシン＜β−アラニン＜アラニン）は、３７℃にてＰＢＳ、ｐＨ７．４において試験された場合、それぞれ３．４時間から１７時間および１９時間までの薬物の放出半減期の増加をもたらす。
【００８１】
【化１０】
2012528240.tif 000012
放出半減期は、Ｒ２部分の電子的特性によっても軽減することができる。例えば、Ｒ２が、窒素に結合している芳香族環である場合、窒素上の電子密度に影響を与える芳香族環上の置換基は、カルボニルに対する窒素の求核攻撃の速度に影響を及ぼす。
【００８２】
分子間放出（プロセスＢ）
アミドエステル結合のエステル部分が、主要なコンジュゲート薬物放出生成物として標的とされる場合（すなわち、分子間放出機構により）、薬物の放出半減期は、ジカルボン酸の２個のカルボニル間に異なる数の原子を有するリンカー、エステルを形成するカルボニルのα位における電子的影響（例えば、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｃ）（ＧＡ）およびオキソグルタル酸（ｏｘａｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）（ＯＧＡ））、およびリンカー／テザー組合せ（例えば、コハク酸−テザー誘導体）を用いることにより調整することができる。
【００８３】
コハク酸誘導体について、コンジュゲートからの対応するコハク酸アミド誘導体の放出半減期は、アミン含有テザーを変化させることにより軽減することができる。二級アミンテザー（すなわち、窒素が、窒素に直接結合している反応性水素を有していないアミン）の使用は、スクシンイミド形成の可能性（すなわち、分子内放出プロセス）を排除するために使用することができ、Ｒ２における立体障害は、分子間機構を介する薬物の放出半減期を制御することになる。例えば、コハク酸と一緒のテザーサルコシンは、コンジュゲートＶ８について８１時間の薬物の放出半減期を提供し、一方、サルコシンの代わりに、より障害の大きいテザープロリンを有するコンジュゲートＶ１３は、同じ条件下で（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、３７℃）、３７５時間の半減期で薬物を放出する。
【００８４】
ジカルボン酸リンカー中のカルボキシル基を連結する炭素またはヘテロ原子鎖内に３個以上の原子を有するリンカーは、主に、分子間機構を介するエステル結合加水分解を介して分解し、薬物−アミド酸誘導体を直接放出する（経路Ｂ、スキーム１）。例えば、リンカーグルタル酸を利用するコンジュゲートは、３７℃にてＰＢＳ  ｐＨ７．４において１００時間超の薬物の放出半減期を示す。これらは、延長放出リンカーとして公知である。
【００８５】
ジカルボン酸の２個のカルボニル間に３個以上の原子を有するリンカーの別の例は、オキソグルタル酸（ＯＧＡ）である。リンカーオキソグルタル酸を利用するコンジュゲートは、分子間プロセスを通じて放出し、１０時間未満の薬物の放出半減期を示す（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、３７℃）。ＯＧＡは、高速放出リンカーとして特徴付けられる。説明として、任意の特定の理論に束縛されることを意図することなく、ＯＧＡ基における酸素原子は、エステルを形成するカルボニルのα位にあり、ＰＨＦとＯＧＡの間のエステル結合に対する電子求引効果を有し、したがって、エステル結合が加水分解を受けやすくする。
テザー：
テザーは、二級または三級のアミンを含む、約５０ダルトンと約３００ダルトンの間の二官能性有機部分である。二官能性有機部分は、二級または三級のアミンに加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子で置換されているＮＨ２−アリール基およびＮＨ２−ヘテロアリール基、アリール基を場合により含有するアルキル基を含む直鎖状、分岐状または環式の脂肪族アルキル基である。様々なテザーの非限定的な例は、下に列挙されている。
【００８６】
【化１１】
2012528240.tif 000013
【００８７】
【化１２】
2012528240.tif 000014
様々な可変速度放出リンカーを用いるポリアル−薬物コンジュゲートの例示的で非限定的な例は、下に列挙されている。
ポリアル−フマギロールコンジュゲート
【００８８】
【化１３】
2012528240.tif 000015
ポリアル−ビンカコンジュゲート
式ＩＩＩの化合物が記載され、
【００８９】
【化１４】
2012528240.tif 000016
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、−ＣＨ２−のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、Ｎ−Ｒ１とビンカアルカロイド誘導体の−ＮＨＣ（Ｏ）−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、環を形成し、
Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨＯであり、
Ｒ８は、−ＯＣＯＣＨ３またはＯＨである。
【００９０】
式ＩＩＩの化合物の例示的で非限定的な例は、下に列挙されている。
【００９１】
【化１５】
2012528240.tif 000017
ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲート
式ＩＶの化合物が記載され、
【００９２】
【化１６】
2012528240.tif 000018
式中、
ポリアルは、ポリアセタールまたはポリケタールであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−（式中、−ＣＨ２−のうちの１つまたは複数は、置換されていてもよい）であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｙは、天然のアミノ酸の側鎖のうちの１つ、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル、Ｎ−Ｒ１と非天然カンプトテシンの−Ｏ−の両方に結合しているアルキル基、またはヘテロ環である）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、環を形成し、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、またはアルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって５または６員環を形成することがあり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または−Ｓｉ（（ＣＨ３）２）−ｔ−ブチルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ６は、エチル、Ｎ−メチルピペリジン、シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｎ−４−メチルシクロヘキシルアミンであるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって６員の置換されていてもよい環を形成することがあり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０または１であり、
ただし、化合物は、ＰＨＦ−ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（メチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、ＰＨＦ−（２，２−ジメチル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴ、またはＰＨＦ−（２−ノネン−２−イル）ＳＡ−Ｇｌｙ−ＣＰＴではない。
【００９３】
式ＩＶの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の例示的で非限定的な例は、下に列挙されており、
ＰＨＦ−ＳＮ３８コンジュゲート
【００９４】
【化１７】
2012528240.tif 000019
式中、ｋは、１〜３０の範囲であり、ｍは、０〜３００の範囲であり、ｎは、１００〜７５０の範囲であり、ポリアルは、括弧内に示されているランダムに分布した共有結合しているモノマーブロックを含む。
可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートを使用する方法
ポリマーコンジュゲートからの薬物の放出速度は、放出薬物の全体的な有効性に対する効果を有すること、放出薬物の作用持続期間、必要とされる投与の頻度、放出薬物の毒性、放出薬物の生体分布、ならびに放出薬物の全体的な薬物動態学的および薬物動力学的な特性を包含する、放出薬物の特性を変える際に極めて重要な役割を果たすことができる。例えば、ポリマーコンジュゲートからの薬物の遅い継続的な放出は、薬物の遅い継続的な注入を模倣することができる。そのような送達は、例えば、本質的に短い半減期を有し、したがって、ポリマーとのコンジュゲーションの有益性なしには、直接投与される場合に、より高頻度の投与を必要とするであろう薬物放出生成物について有益なことがある。さらに、薬物放出生成物のポリマーコンジュゲートは、薬物放出生成物のＣｍａｘを変えるように設計することができるかもしれない。適切な放出半減期を有するポリマーコンジュゲートを注意深く設計することにより、Ｃｍａｘ値を、薬物放出生成物の治療濃度であることが公知である暴露濃度（ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｌｅｖｅｌ）を維持しながら、望ましい治療濃度域、例えば、公知の薬物について関連毒性を有することが公知である値よりも低いＣｍａｘ値に収まるように標的とすることができる。
【００９５】
別の態様において、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００９６】
別の態様において、癌を治療する方法であって、それを必要としている被験体に、癌を治療するのに有効な量でポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩を投与することを含む方法が記載される。
【００９７】
一部の実施形態において、癌を治療するのに有用なポリアル−非天然カンプトテシンは、ＰＨＦ−非天然カンプトテシンコンジュゲートである。他の実施形態において、癌を治療するのに有用なＰＨＦ−非天然カンプトテシンコンジュゲートは、ＰＨＦ−ＳＮ３８コンジュゲートである。
【００９８】
一部の実施形態において、癌は、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃からなる群から選択される。
【００９９】
ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの治療的投与
被験体に投与される場合、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩は、生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成成分として投与することができる。本明細書に記載されている組成物は、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合することを含む方法を使用して調製することができる。混合は、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合するための周知である方法を使用して達成することができる。
【０１００】
ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により投与することができ、別の治療剤と一緒に投与することができる。ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの投与は、血流中への非天然カンプトテシンの放出をもたらすことになる。
【０１０１】
一実施形態において、ポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートの塩は、静脈内に投与される。
【０１０２】
別の態様において、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【０１０３】
別の態様において、癌を治療する方法であって、それを必要としている被験体に、癌を治療するのに有効な量でポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩を投与することを含む方法が記載される。
【０１０４】
一部の実施形態において、癌を治療するのに有用なポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートは、ＰＨＦ−ビンカアルカロイドコンジュゲートである。
【０１０５】
一部の実施形態において、癌は、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃からなる群から選択される。
【０１０６】
ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの治療的投与
被験体に投与される場合、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩は、生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成成分として投与することができる。本明細書に記載されている組成物は、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合することを含む方法を使用して調製することができる。混合は、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合するための周知である方法を使用して達成することができる。
【０１０７】
ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により投与することができ、別の治療剤と一緒に投与することができる。ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの投与は、血流中へのビンカアルカロイドの放出をもたらすはずである。
【０１０８】
一実施形態において、ポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるポリアル−ビンカアルカロイドコンジュゲートの塩は、静脈内に投与される。
【０１０９】
可変速度放出リンカーを含む様々なポリアル−薬物コンジュゲートを製造する方法
可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートおよびそれらの薬学的に許容される塩は、市販されている化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製される化合物から出発して様々な方法を使用して調製することができる。可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートは、市販されている化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製される化合物から出発して様々な方法を使用して調製することができる。記載されている化合物のうちの多くへの一般的合成経路は、下記のスキームに包含されている。スキームに示されていない保護および脱保護ステップが、これらの合成に必要とされることがあり、ステップの順序が、標的分子において官能基を提供するために変更されることがあることは当業者により理解される。
【０１１０】
可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲートを製造するのに有用な方法は、下の実施例に示され、下記のスキームにおいて一般化されている。
【０１１１】
【化１８】
2012528240.tif 000020
ビンカアルカロイドのＣ２３エステルをヒドラジンと反応させ、続いて、得られる生成物をＮａＮＯ２で処理すると、活性なアジドエステルが得られる。アジドエステルをエタノールアミンまたはプロパノールアミンなどのアミノテザーと反応させると、官能基化されたヒドロキシルを有するビンカアルカロイド誘導体が得られ、ジカルボン酸を通じたポリアルとのコンジュゲーションのためのアミノ含有テザーでさらに誘導体化することができる（スキーム２を参照）。
【０１１２】
【化１９】
2012528240.tif 000021
式中、ｍおよびｎは、それぞれ０〜３００、および１００〜７５０である。
【０１１３】
ビンカアルカロイドのヒドロキシル誘導体を、ｔ−ブトキシエステル化されたアミノ酸などの保護されたアミノ含有テザーで処理し、続いて、エステルをＴＦＡ加水分解すると、ビンカアルカロイドのトリフレート塩が得られる。ビンカアルカロイドの、ジカルボン酸で前もって誘導体化されたポリアルとのコンジュゲーションを、Ｕ．Ｓ．２００７／０１９００８に報告されているように、溶媒としての水／アセトニトリル中でＥＤＣなどの活性化剤を使用して行う。完了後、ＡＣＮが、合計体積の１０％未満になるようにＤＩ水を加え、生成物を、ゲル濾過カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５、溶離液としての水）により精製した。
【０１１４】
【化２０】
2012528240.tif 000022
非天然カンプトテシン誘導体、例えば、ＳＮ３８の１０−ヒドロキシ基を、トリエチルアミンの存在下で誘導体を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルと反応させることにより選択的に保護する。誘導体のグリシネート（ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）を形成するためにｔ−ブチルカルボニル−グリシンと反応させることによる２０−ヒドロキシ基の続くグリシン化（ｇｌｙｃｉｎａｔｉｏｎ）を、Ｓａｐｒａ，  Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１４巻：１８８８〜１８９６頁（２００８年）に従って調製する。あるいは、他のアミノ酸、例えば、ポリアルからの放出半減期を遅くするアラニンを用いることができる。一級アミンを、トリフルオロ酢酸による処理によりＢｏｃ保護基を除去することにより脱マスクし、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウムでＴＢＤＰＳ保護基を除去する（下のスキーム６を参照）。
【０１１５】
【化２１】
2012528240.tif 000023
式中、ｋ、ｍ、およびｎは、それぞれ１〜３０、０〜３００、および１００〜７５０の整数である。
【０１１６】
次いで、得られる非天然カンプトテシン−Ｇｌｙ誘導体を、ＳＡ、ＧＡ、またはＯＧＡなどのジカルボン酸で活性化されたポリアルＰＨＦとカップリングさせ、望ましいポリアル−非天然カンプトテシンコンジュゲートＰＨＦ−ＳＮ３８を形成する。
【０１１７】
ＰＨＦ−フマギロールコンジュゲート
可変速度放出リンカーを含む様々なポリアル−フマギロールコンジュゲートを製造するための方法は、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１２／２７６，８５６中に見いだすことができ、その内容は、その全体が参照により組み込まれる。
【実施例】
【０１１８】
（実施例１）
ＰＨＦ−ビンカコンジュゲート（コンジュゲートＶ４）
ヒドロキシルプロピルビンデシン−アラニン−ＢＯＣ
Ｃｏｎｒａｄら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２２巻、３９１頁、（１９７９年）の方法に従って調製されたヒドロキシルプロピルビンデシン（０．２２７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−アラニン（０．０５８ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．４２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）５ｍＬに溶かし、０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＰＣ（０．０５６ｍｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、３時間にわたって０℃にて撹拌した。その後、反応混合物を、濃ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、最終的に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに加え、酢酸エチルトリエチルアミングラジエント（Ａ．酢酸エチル、Ｂ  メタノール中１％トリエチルアミン、−グラジエント：３分にわたって１００％Ａ、１０分の間に０〜４０％Ｂ）（コンビフラッシュシステム、４０ｇシリカカラム）で溶離した。
【０１１９】
ヒドロキシルプロピルビンデシン−アラニン−ＴＦＡ
ヒドロキシルプロピルビンデシン−アラニン−ＢＯＣ（０．２２７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、５０／５０  ＤＣＭ／ＴＦＡ２ｍＬに溶かし、２時間にわたって室温にて撹拌した。その後、ジエチルエーテルを、溶液に加えて生成物を沈殿させた。生成物を、遠心分離により集め、溶媒をデカントした。
【０１２０】
コンジュゲートＶ４
ＰＨＦ−ＳＡ（１．６００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＩ水２０ｍＬおよびＡＣＮ  ４ｍＬに溶かし、０℃まで冷却した。ヒドロキシルプロピルビンデシン−アラニン−ＴＦＡ（０．２１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ  ２ｍＬに溶かし、溶液に加えた。ｐＨを、約６に調整し、次いで、ＥＤＣ（０．１１６ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、３０分にわたって０℃にて撹拌し、次いで、ｒ．ｔ．まで温めた。反応の進行は、ＨＰＬＣ（ＳＥＣとＲＰの両方）によりモニターした。完了後、ＤＩ水を、ＡＣＮが、合計体積の１０％未満になるように加え、生成物を、ゲル濾過カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５、溶離液としての水）により精製した。
【０１２１】
（実施例２）
インビトロでＰＨＦ−薬物コンジュゲートからの薬物放出を決定するための方法
ＰＨＦ−薬物コンジュゲートからの薬物放出のプロセスの評価は、インビトロで生理学的条件において行った。試験は、典型的には２４時間かけて、３７℃にてリン酸緩衝生理食塩水（０．０５Ｍリン酸ｐＨ７．４、ＮａＣｌ  ０．９％）において行った。コンジュゲートされた薬物の濃度は、高圧サイズ排除クロマトグラフィーによりモニターし、薬物放出生成物（複数可）の濃度は、薬物コンジュゲート、薬物放出生成物、または両方の組合せに特異的な波長における分光光度（ｓｐｅｃｒｔｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ）検出を使用する逆相ＨＰＬＣによりモニターした。薬物コンジュゲートリンカー分解速度（Ｋ、ｈ−１）は、コンジュゲートされた薬物の半対数濃度減衰プロファイルの線形回帰分析により推定した。リンカー安定性は、薬物放出半減期（ｔ１／２、時間、ｔ１／２は、Ｌｎ（２）／Ｋとして算出した）として報告した。
【０１２２】
表１  様々なＰＨＦ−ビンカアルカロイド薬物コンジュゲートの放出半減期
【０１２３】
【表１−１】
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【０１２４】
【表１−２】
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ビンカは、ビンカアルカロイドのＣ−２３位においてカルボン酸を通じてＮＨと結合しているビンカアルカロイドを表す。
【０１２５】
表２  様々なＰＨＦ−フマギロール類似体コンジュゲートの放出半減期
【０１２６】
【表２−１】
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【０１２７】
【表２−２】
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【０１２８】
【表２−３】
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表３  様々なＳＮ３８コンジュゲートの放出半減期
【０１２９】
【表３】
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インビトロでＰＨＦ−薬物コンジュゲートからの薬物放出を決定するための方法
血漿インキュベーションは、マウスまたはヒトからの緩衝血漿において行った。血漿を、５：１（ｖ／ｖ、血漿：緩衝液）の比で０．５Ｍリン酸緩衝液によりｐＨ７．４に緩衝化した。血漿中のＰＨＦ−薬物コンジュゲートの混合物を、０．８ｍｇ／ｍｌにて調製し、微小遠心バイアル内で５０ｕｌ試料に等分し、試料を、３７℃にて水浴に移した。０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０および２４０分の時点で、アリコートを、その時点で取り出し、アセトニトリル２００ｕｌで抽出し、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ（３５０μｌ／分のＬＣ流で、室温にて動作するカラムＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０×２．０ｍｍ、３μｍ；移動相は、水中０．１％ギ酸（Ａ）、およびアセトニトリル中０．１％ギ酸とし、線形グラジエントは、９．５分の間に１０〜５０％Ｂ、０．５分の間に５０〜９０％Ｂ、１分にわたって９０％Ｂにて保持、１０％Ｂで５分にわたって再平衡化した）により分析した。すべての放出生成物の３６５ｎｍにおけるＵＶ積算を、ＭＳによる放出生成物の確認後に行った。データは、図２〜３、５〜６、８〜９、および１１〜１２に、放出生成物の個別のＵＶ面積ピークおよびそれらすべての合計として示されている。
【０１３０】
緩衝液および血漿における質量分析によるインビトロでの放出生成物の同定
ＰＢＳ緩衝液における、ならびにヒトおよびマウスの血漿におけるＰＨＦ−ＳＮ３８の放出生成物は、上に記載されているようなインキュベーション培地におけるアセトニトリルによるポリマーの沈殿後にアセトニトリル抽出液における質量分析により同定した。結果は、図１〜１２に示されている。
【０１３１】
（実施例３）
細胞成長に対するポリアル−ＳＮ３８コンジュゲートおよび類似体の阻害効果
ＨＴ−２９細胞を使用し、細胞成長に対するポリアル−ＳＮ３８コンジュゲートの効果を評価した。
【０１３２】
細胞を、１０％ＦＢＳを添加した１．５ｍＭ  Ｌ−グルタミンと共にマッコイの５ａ培地中で成長させる。（指数関数的に成長している）細胞を、２４ウェルの培養プレートに接種し（約１００００細胞／ウェル）、２４時間にわたって培養し、次いで、様々な希釈度にて試験化合物で処理する。成長阻害を、処理の７２時間後に評価する（ＭＴＴアッセイ）。結果は、表４に示されている。
【０１３３】
表４
【０１３４】
【表４】
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（実施例４）
ＰＨＦ−ビンカアルカロイドコンジュゲートに関するヒト肺異種移植片研究
側面で皮下に位置するＨ４６０腫瘍細胞を有するＨＲＬＮ雌性マウスを、ＰＨＦ−ビンカアルカロイドコンジュゲートで処置する。腫瘍成長を、それぞれパクリタキセルの陽性対照および陰性対照、ならびに生理食塩水と並行してモニターする。処置は、腫瘍が８０〜１２０ｍｇの平均サイズに達した時に始まり、腫瘍体積を、動物が、２グラムのエンドポイント腫瘍サイズまたは４５日のいずれか早い方に達するまで、週に２回測定する。コンジュゲートを、様々なスケジュールで（薬物等価体で表される）５〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで静脈内に生理食塩水中の溶液剤として投与する。処置成果を、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについてのエンドポイントまでの時間中央値の増加率として定義される腫瘍成長遅延率（％ＴＧＤ）、または、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについての腫瘍体積の平均値もしくは中央値に関して評価する。
【０１３５】
（実施例５）
ＰＨＦ−非天然カンプトテシンに関するヒト結腸異種移植片研究
側面で皮下に位置するＨＣＴ１１６腫瘍細胞を有するＨＲＬＮ雌性マウスを、ＰＨＦ−非天然カンプトテシンコンジュゲートで処置する。腫瘍成長を、それぞれイリノテカンの陽性対照および陰性対照、ならびに生理食塩水と並行してモニターする。処置は、腫瘍が８０〜１２０ｍｇの平均サイズに達した時に始まり、腫瘍体積を、動物が、１．５グラムのエンドポイント腫瘍サイズまたは１００日のいずれか早い方に達するまで、週に２回測定する。コンジュゲートを、週２回（ｂｉｗｋ）×５のスケジュールで（薬物等価体で表される）１０〜２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで静脈内に生理食塩水中の溶液剤として投与する。処置成果を、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについてのエンドポイントまでの時間中央値の増加率として定義される腫瘍成長遅延率（％ＴＧＤ）、または、生理食塩水で処置されたものと比較した薬剤で処置されたマウスについての腫瘍体積の平均値もしくは中央値に関して評価する。結果は、図１３に示されている。
【０１３６】
本明細書に記載されている特定の実施形態について例示および記載してきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な他の変更および修正を行うことができることは当業者に明らかであろう。したがって、本開示の範囲内にあるすべてのそのような変更および修正を添付の特許請求の範囲において網羅することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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