【手続補正書】
【提出日】平成21年3月18日(2009.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の式Ｉの化合物、または、その医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグまたはジアステレオ異性体、および、少なくとも１種のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路阻害剤である第２の化合物を含む組合せであって、式Ｉの化合物が、
【化１】
2008545670.tif 000001
［式中、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基、
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基、
−アミノ、−ＮＨ２（１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもあるＣ１−４アルキル、
ｃ）−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
で置換されていることもあるフェニル、または、
ｄ）−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基；
を表し、
Ａは、式１ｘｘ
【化２】
2008545670.tif 000002
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化３】
2008545670.tif 000003
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化４】
2008545670.tif 000004
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
Ｂは、式２ａおよび２ｂ
【化５】
2008545670.tif 000005
の置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり、
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−の架橋基であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは過ハロゲン化までのハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
である、組合せ。
【請求項２】
式中、
Ａが、３−ｔｅｒｔブチルフェニル、５−ｔｅｒｔブチル−２−メトキシフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニルまたは５−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−２メトキシフェニルであり；
Ｂが、
【化６】
2008545670.tif 000006
であり、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、酸素またはシアノであり、そして、
Ｒ３が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである、
請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、下記式ＩＩ：
【化７】
2008545670.tif 000007
［式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルであり、
式ＩＩのＢは、
【化８】
2008545670.tif 000008
であり、
ここで、ウレア基（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）および酸素架橋基は、Ｂの隣接する環の炭素に結合しておらず、むしろそれらを隔てる１個または２個の環の炭素が存在し、
式（ＩＩ）のＡは、
【化９】
2008545670.tif 000009
であり、
ここで、変数ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである］
の化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１ないし請求項２のいずれかに記載の組合せ。
【請求項４】
式中、
各Ｒ３置換基が、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメトキシであり、
式ＩＩのＡが
【化１０】
2008545670.tif 000010
であり、
そして、
式ＩＩのＢが、フェニレン、フルオロ置換フェニレンまたはジフルオロ置換フェニレンである、
請求項３に記載の組合せ。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、下記式Ｘ：
【化１１】
2008545670.tif 000011
［式中、
フェニル環「Ｂ」は１個のハロゲン置換基を有することもあり、
Ａは、式１ｘｘ
【化１２】
2008545670.tif 000012
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化１３】
2008545670.tif 000013
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化１４】
2008545670.tif 000014
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは過ハロゲン化までのハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組合せ。
【請求項６】
ｍがゼロであり、Ａが少なくとも１個の置換基Ｒ３を有する置換フェニルである、請求項５に記載の組合せ。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／またはメトキシである、請求項６に記載の組合せ。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、下記式Ｚ１またはＺ２：
【化１５】
2008545670.tif 000015
のいずれかの構造を有する化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１に記載の組合せ。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、式Ｚ１の化合物のトシレート塩である、請求項８に記載の組合せ。
【請求項１０】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路阻害剤が、ＦＴＹ７２０、ＵＣＮ−０１、セレコキシブおよびその類似体、３−デオキシ−Ｄ−ミオ−イノシトール類似体、２'−置換、３'−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトール類似体、３−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）誘導体、Ｌｙ２９４００２、キナゾリン−４−オン誘導体、３−（ヘテロ）アリールオキシ置換ベンゾ（ｂ）チオフェン誘導体、ビリジン類、半合成ビリジン類、Ａｋｔ−１−１、Ａｋｔ−１−１,２、ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ、１−Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジニル化合物、インドール−３−カルビノールおよびその誘導体、ペリフォシン、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体、トリシリビンおよびＦＫＢＰ１２エンハンサーからなる化合物の群から選択される、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項１１】
セレコキシブ類似体が、ＯＳＵ−０３０１２、ＯＳＵ−０３０１３である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
３−デオキシ−Ｄ−ミオ−イノシトール類似体がＰＸ−３１６である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１３】
キナゾリン−４−オン誘導体がＩＣ４８６０６８である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１４】
半合成ビリジン類がＰＸ−８６６である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１５】
該第２の化合物がＦＫＢＰ１２エンハンサーである、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１６】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路阻害剤が、セレコキシブ、ＯＳＵ−０３０１２、ＯＳＵ−０３０１３、ＰＸ−３１６、２'−置換、３'−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトール誘導体、３−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）誘導体、Ｌｙ２９４００２、ＩＣ４８６０６８、３−（ヘテロ）アリールオキシ置換ベンゾ（ｂ）チオフェン誘導体、ＰＸ−８６６、ペリフォシン、トリシリビン、ＦＫＢＰ１２エンハンサー、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体、ワートマニンもしくはラパマイシンもしくはそれらの誘導体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項１７】
該第２の化合物が、式Ｗ：
【化１６】
2008545670.tif 000016
のワートマニン化合物、式Ｗのワートマニン化合物の誘導体もしくは類似体、式Ｗのワートマニン化合物の医薬的に許容し得る塩、または、式Ｗのワートマニン化合物の誘導体もしくは類似体の医薬的に許容し得る塩である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項１８】
該式Ｗの誘導体または類似体が、
ａ）式Ｗ１
【化１７】
2008545670.tif 000017
（式中、Ｒは、Ｈ（１１−デスアセトキシワートマニン）またはアセトキシであり、Ｒ'はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物、
ｂ）式Ｗ２
【化１８】
2008545670.tif 000018
（式中、Ｒ'はＣ１−Ｃ６アルキルである）
のΔ９,１１−デヒドロデスアセトキシワートマニン化合物、
ｃ）式Ｗ３
【化１９】
2008545670.tif 000019
（式中、Ｒは、Ｈまたはアセトキシであり、Ｒ'はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ''は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
の１７（α−ジヒドロ−ワートマニン化合物、
ｄ）式Ｗ４
【化２０】
2008545670.tif 000020
（式中、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、Ｒ２はＨまたはメチルである）
のワートマニン化合物のＡ−環が開裂した酸またはエステル、または、
ｅ）式Ｗ５
【化２１】
2008545670.tif 000021
（式中、Ｒ４は＝Ｏまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ３は、＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり、各Ｒ６は、独立して、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が＝Ｏまたは−ＯＨである場合、Ｒ３は＝Ｏではない）
のワートマニンの１１−置換および１７−置換誘導体
から選択される、請求項１７に記載の組合せ。
【請求項１９】
該第２の化合物がＡｋｔ−キナーゼ阻害剤である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２０】
該第２の化合物が、Ａｋｔ−１−１、Ａｋｔ−１−１,２、ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ、１−Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジニル誘導体、インドール−３−カルビノールおよびその誘導体、ペリフォシン、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体、トリシリビンまたはこれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２１】
該第２の化合物がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２２】
該第２の化合物が、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３８４１、４０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］−ラパマイシン、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシンもしくは１６−ペンチニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、ＳＡＲ９４３またはそれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物およびワートマニンを含む、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物およびラパマイシンを含む、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２５】
該第２の化合物がＰＩ３−キナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２６】
該第２の化合物が、セレコキシブ、ＯＳＵ−０３０１２、ＯＳＵ−０３０１３、ＰＸ−３１６、２'−置換３'−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトール誘導体、３−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）誘導体、Ｌｙ２９４００２、ＩＣ４８６０６８、３−（ヘテロ）アリールオキシ置換ベンゾ（ｂ）チオフェン誘導体、ＰＸ−８６６またはそれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２７】
該組合せの有効成分の量が相乗的である、請求項１ないし請求項２６のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２８】
癌を処置するための請求項１ないし請求項２７のいずれかに記載の組合せ。
【請求項２９】
該癌が、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌または膵臓癌である、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３０】
癌の処置用の医薬を製造するための、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体および少なくとも１種の請求項１ないし請求項２６のいずれかに記載の第２の化合物の使用であって、該式Ｉの化合物が、
【化２２】
2008545670.tif 000022
［式中、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基、
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基、
−アミノ、−ＮＨ２（１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもあるＣ１−４アルキル、
ｃ）−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
で置換されていることもあるフェニル、または、
ｄ）−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基；
を表し、
Ａは、式１ｘｘ
【化２３】
2008545670.tif 000023
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化２４】
2008545670.tif 000024
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化２５】
2008545670.tif 000025
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
Ｂは、式２ａおよび２ｂ
【化２６】
2008545670.tif 000026
の置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり、
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−の架橋基であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは過ハロゲン化までのハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
である、使用。
【請求項３１】
癌を処置するための請求項１ないし請求項２６のいずれかに記載の組合せの製造方法。
【請求項３２】
該癌が、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌または膵臓癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１ないし請求項２９のいずれかに記載の組合せを含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
好ましくは、ウレア基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および架橋基Ｌは、Ｂの隣接する環の炭素に結合しておらず、むしろそれらを隔てる１個または２個の環の炭素が存在する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
関心のある化合物のクラスは、下記式ＩＩのものである；
【化１３】
2008545670.tif 000027
［式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルであり、
式ＩＩのＢは、
【化１４】
2008545670.tif 000028
（式中、ウレア基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および酸素架橋基は、Ｂの隣接する環の炭素に結合しておらず、むしろそれらを隔てる１個または２個の環の炭素が存在する）
であり、
式（ＩＩ）のＡは、
【化１５】
2008545670.tif 000029
（式中、変数ｎは、０、１、２、３または４である）
であり、
Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである］。