【手続補正書】
【提出日】平成21年5月15日(2009.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘテロ環化合物を合成する方法であって、
１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンの混合物を、第１溶媒中で、約９０℃から約１１０℃の範囲の第１温度で反応させ、式VIH：
【化１】
2008540675.tif 000001
の化合物を提供し；
ここで、第１溶媒は有機溶媒であり；
式VIHの化合物を含む混合物を、約８５℃から約９５℃の範囲の第２温度まで冷却し；
該混合物に第１溶媒と異なる大量の第２溶媒を加え；そして
式VIHの化合物のスラリーを形成し；
ここで、第２溶媒は、第２温度まで加熱すること
を含む方法。
【請求項２】
ヘテロ環化合物を合成する方法であって、
第１溶媒中の１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンの混合物を、第１溶媒中で、式VIH：
【化２】
2008540675.tif 000002
の化合物を得るのに十分な第１温度で反応させ(ここで、第１溶媒は有機溶媒である。)；
第１溶媒と異なる大量の第２溶媒の混合物を加え(ここで、第２溶媒は有機溶媒である。)；そして
式VIHの化合物のスラリーを形成すること；
を含む方法。
【請求項３】
ヘテロ環化合物を合成する方法であって、
第１反応混合物中、水を含む溶媒中で、式VIH：
【化３】
2008540675.tif 000003
の化合物を得るのに十分な内部温度で、１−メチルピペラジンを５−ハロ−２−ニトロアニリンと反応させること；
を含む方法。
【請求項４】
該溶媒が、塩を含む水溶液である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該溶媒がさらに無機塩基を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式VIHの化合物を含む第１固体を沈殿させるのに十分なほど第１反応混合物を冷却し、第１反応混合物を濾過し、式VIHの化合物を含む第１濾過固体および該溶媒を含む第１濾液を得ることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
第１濾液に１−メチルピペラジン、５−ハロ−２−ニトロアニリン、および第１濾液中の全てのＨＣｌを中和するのに十分な量の塩基を加え、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で、第２反応混合物を得ることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式VIHを有する化合物を還元して、式IVA：
【化４】
2008540675.tif 000004
を有する化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
式IVAを有する化合物を、式Ｖを有する化合物と反応させ、式IICまたはIIDの化合物を製造することをさらに含む、請求項８に記載の方法であって、
ここで、式Ｖを有する化合物は、下記の構造： 
【化５】
2008540675.tif 000005
[式中、それぞれのＲ９ａは、独立して、１から８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択されるハロゲン原子であるか、または酸の共役塩基である。]
を有し、式IICまたはIIDを有する化合物は、下記の構造：
【化６】
2008540675.tif 000006
を有する方法。
【請求項１０】
適当な溶媒中、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下、式Ｉを有する化合物を式IICまたはIIDを有する化合物と反応させ、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含む反応生成物を提供することをさらに含む、請求項９に記載の方法であって、
ここで、式Ｉの化合物は、下記の構造：
【化７】
2008540675.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換または非置換の第１級、第２級または第３級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、または、置換または非置換ヘテロ環アルキル基から独立して選択される。]
を有し；そして
さらに、ここで、該ベンゾイミダゾリル化合物は、式IIICを有する化合物であるか、式IIICを有する化合物の互変異性体であるか、式IIICを有する化合物の塩であるか、または式IIICを有する化合物の互変異性体の塩である方法。
【化８】
2008540675.tif 000008
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、下記の構造：
【化９】
2008540675.tif 000009
を有する式IAの化合物であり、
ここで、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式IIIBを有する化合物であるか、式IIIBを有する化合物の互変異性体であるか、式IIIBを有する化合物の塩であるか、または式IIIBを有する化合物の互変異性体の塩である、請求項１０に記載の方法。
【化１０】
2008540675.tif 000010
【請求項１２】
該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を、乳酸と反応させ、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の乳酸塩を提供することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
さらに別の態様において、該方法は、さらに、適当な溶媒中、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下、式Ｉを有する化合物を、式IICまたはIIDを有する化合物と反応させ、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含む反応生成物を得ることを含み、
ここで、式Ｉの化合物は、下記の構造：
【化５】
2008540675.tif 000011
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換または非置換の第１級、第２級または第３級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、または置換または非置換ヘテロ環アルキル基から独立して選択される。]
を有し；そして
さらにここで、該ベンゾイミダゾリル化合物は、式IIICを有する化合物であるか、式IIICを有する化合物の互変異性体であるか、式IIICを有する化合物の塩であるか、または式IIICを有する化合物の互変異性体の塩である。
【化６】
2008540675.tif 000012
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
幾つかのこのような態様において、式VIAを有する化合物は、式VICまたはVIDを有する化合物であり、および／または式VIBを有する化合物は、式VIEまたはVIFを有する化合物である。幾つかのこのような態様において、Ｒ６またはＲ７が、置換または非置換ヘテロ環基であり、幾つかの態様において、置換または非置換ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。幾つかのこのような態様において、Ｒ６またはＲ７の一方がＮ−アルキルピペラジニル基、例えばＮ−メチルピペラジニル基であり、その結果、式VIC、VID、VIEおよびVIFを有する化合物は、式VIGまたはVIHを有する。
【化１８】
2008540675.tif 000013
【化１９】
2008540675.tif 000014
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
別の態様において、式VIHの化合物を合成する方法は、母液を再利用することを含む。これらの方法は、一旦反応の完了が決定した後、母液を回収し、母液に塩基を加え、さらに母液に１−メチルピペラジンおよび５−ハロ−２−ニトロアニリンを加え、式VIHの化合物を得るのに十分な温度で、反応を再度行うことを含む。これにより、出発物質の量全体を減らせる、および生じる廃液の量全体を減らせる。母液の再利用は、１回、２回、３回、４回以上、または生成物の収率が減少するまで行い得る。従って、幾つかの態様において、ヘテロ環化合物を合成する方法は、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で、水を含む溶媒中、１−メチルピペラジンを５−ハロ−２−ニトロアニリンと反応させ(ここで、該溶媒は塩を含む水溶液である。)、第１反応混合物を得ることを含む。幾つかの態様において、本方法は、さらに、式VIHの化合物を含む第１固体を沈殿させるのに十分なほど第１反応混合物を冷却し、第１反応混合物を濾過し、式VIHの化合物を含む第１濾過固体および該溶媒を含む第１濾液を得る。別の態様において、該方法は、さらに、第１濾液に、１−メチルピペラジン、５−ハロ−２−ニトロアニリン、および第１濾液中の全てのＨＣｌを中和するのに十分な量の塩基を加え、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で第２反応混合物を得ることを含む。さらに別の態様において、該方法は、さらに、第２反応混合物を、式VIHの化合物を含む第２固体を沈殿させるのに十分なほど冷却し、第２反応混合物を濾過して、式VIHの化合物を含む第２濾過固体および該溶媒を含む第２濾液を得る。別のこのような態様において、該方法は、さらに、第２濾液に、１−メチルピペラジン、５−ハロ−２−ニトロアニリン、および第２濾液中の全てのＨＣｌを中和するのに十分な量の塩基を添加し、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で、第３反応混合物を得ることを含む。さらにさらなる態様において、該方法は、さらに、式VIHの化合物を含む第３固体を沈殿させるのに十分なほど第３反応混合物を冷却し、第３反応混合物を濾過し、式VIHの化合物を含む第３濾過固体および該溶媒を含む第３濾液を得ることを含む。幾つかの態様において、該塩は、ＮａＣｌである。幾つかの態様において、該溶媒は、ＮａＣｌの飽和溶液である。幾つかの態様において、該塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。幾つかの態様において、該内部温度は、約９５℃から約１２０℃の範囲である。式VIHの化合物をそれぞれの濾過段階で単離した後、式VIHの化合物が、幾つかの態様において約９０％以上の、別の態様において約９５％以上の、さらに別の態様において９９％以上の純度を有する。