【手続補正書】
【提出日】平成21年8月18日(2009.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
受容体結合薬物送達結合体であって、
（ａ）受容体結合部分と、
（ｂ）多価リンカーと、
（ｃ）２つ以上の薬物、あるいはその類似体または誘導体と、を含み、
受容体結合部分は前記多価リンカーに共有結合され、
２つ以上の薬物、あるいはその類似体または誘導体が、前記多価リンカーに共有結合され、
前記多価リンカーが、スペーサーリンカー、放出型リンカー、およびヘテロ原子リンカー、ならびにその組合せから成る群より選択される１つ以上の構成要素を含み、
前記多価リンカーが少なくとも１つの放出型リンカーを含む、
結合体。
【請求項２】
前記多価リンカーが少なくとも１つのスペーサーリンカーを含み、前記スペーサーリンカーがペプチドを含む、請求項１に記載の薬物送達結合体。
【請求項３】
前記多価リンカーが少なくとも１つのスペーサーリンカーを含み、前記スペーサーリンカーが、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ベータアミノアラニン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、システイン、およびこれらの組み合わせから成る群より選択される１つ以上のアミノ酸を含む、請求項１に記載の薬物送達結合体。
【請求項４】
前記多価リンカーが、天然型アミノ酸およびその立体異性体から成る群より選択される複数のスペーサーリンカーを含む、請求項１に記載の薬物送達結合体。
【請求項５】
前記多価リンカーが、２つ以上の薬物、あるいはその類似体または誘導体の各々に対し、すくなくとも１つの放出型リンカーを含む、請求項１に記載の薬物送達結合体。
【請求項６】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが窒素、酸素、または硫黄原子であるか、あるいは−ＮＨＲ１ＮＨＲ２−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−ＮＲ３Ｏ−から成る式の群より選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアルコキシアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の薬物送達結合体。
【請求項７】
前記多価リンカーが少なくとも１つのスペーサーリンカーを含み、前記少なくとも１つのスペーサーリンカーが、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレン、シクロアルキレン、アルキレンシクロアルキル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、１−アルキレンスクシンイミド−３−イル、１−（カルボニルアルキル）スクシンイミド−３−イル、アルキレンスルホキシル、スルホニルアルキル、アルキレンスルホキシルアルキル、アルキレンスルホニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、１−（カルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）スクシンイミド−３−イル、および１−（カルボニルテトラヒドロフラニル）スクシンイミド−３−イルから成る群より選択され、ここで前記スペーサーリンカーのそれぞれが１個以上の置換基Ｘ１によって場合により置換され、
各置換基Ｘ１は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシラート、アルキルアルカノアート、グアニジノアルキル、Ｒ４−カルボニル、Ｒ５−カルボニルアルキル、Ｒ６−アシルアミノ、およびＲ７−アシルアミノアルキルから成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、かつＲ６およびＲ７は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択される、
請求項１に記載の薬物送達結合体。
【請求項８】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが窒素であり、かつ置換基Ｘ１および前記ヘテロ原子リンカーが、それらが結合するスペーサーリンカーとひとまとめにされて複素環を形成する、請求項７に記載の薬物送達結合体。
【請求項９】
前記複素環がピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソオキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノン、およびスクシンイミドから成る群より選択される、請求項８に記載の薬物送達結合体。
【請求項１０】
前記受容体結合部分が窒素を含む葉酸塩であり、前記少なくとも１つのスペーサーリンカーがアルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、および１−（カルボニルアルキル）スクシンイミド−３−イルから成る群より選択され、前記スペーサーリンカーが葉酸塩窒素と結合されてイミドまたはアルキルアミドを形成する、請求項７に記載の薬物送達結合体。
【請求項１１】
各置換基Ｘ１がアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、Ｒ４−カルボニル、Ｒ５−カルボニルアルキル、Ｒ６−アシルアミノ、およびＲ７−アシルアミノアルキルから成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５が、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、かつＲ６およびＲ７が、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１０に記載の薬物送達結合体。
【請求項１２】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが窒素であり、かつ前記スペーサーリンカーがアルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、および１−（カルボニルアルキル）スクシンイミド−３−イルから成る群より選択され、前記スペーサーリンカーのそれぞれが１個以上の置換基Ｘ１によって場合により置換され、かつ前記スペーサーリンカーが窒素と結合されてアミドを形成する、請求項７に記載の薬物送達結合体。
【請求項１３】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが硫黄であり、かつ前記スペーサーリンカーがアルキレンおよびシクロアルキレンから成る群より選択され、前記スペーサーリンカーのそれぞれがカルボキシによって場合により置換され、かつ前記スペーサーリンカーが硫黄に結合されてチオールを形成する、請求項７に記載の薬物送達結合体。
【請求項１４】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが硫黄であり、かつ前記スペーサーリンカーが１−アルキレンスクシンイミド−３−イルおよび１−（カルボニルアルキル）スクシンイミド−３−イルから成る群より選択され、前記スペーサーリンカーが硫黄に結合されてスクシンイミド−３−イルチオールを形成する、請求項７に記載の薬物送達結合体。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの放出型リンカーが、メチレン、１−アルコキシアルキレン、１−アルコキシシクロアルキレン、１−アルコキシアルキレンカルボニル、１−アルコキシシクロアルキレンカルボニル、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル（カルボキシアリール）カルボニル、カルボニル（ビスカルボキシアリール）カルボニル、ハロアルキレンカルボニル、アルキレン（ジアルキルシリル）、アルキレン（アルキルアリールシリル）、アルキレン（ジアリールシリル）、（ジアルキルシリル）アリール、（アルキルアリールシリル）アリール、（ジアリールシリル）アリール、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシアルキル、スルホニルアルキル、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデンイミニル、イミノシクロアルキリデニル、カルボニルシクロアルキリデンイミニル、アルキレンスルホニル、アルキレンチオ、アルキレンアリールチオ、およびカルボニルアルキルチオから成る群より選択され、前記放出型リンカーのそれぞれが１個以上の置換基Ｘ２によって場合により置換され、
各置換基Ｘ２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシラート、アルキルアルカノアート、グアニジノアルキル、Ｒ４−カルボニル、Ｒ５−カルボニルアルキル、Ｒ６−アシルアミノ、およびＲ７−アシルアミノアルキルから成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、かつＲ６およびＲ７は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択される、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項１６】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが窒素であり、かつ置換基Ｘ２および前記ヘテロ原子リンカーが、それらが結合する前記放出型リンカーとひとまとめにされて複素環を形成する、請求項１５に記載の薬物送達結合体。
【請求項１７】
前記複素環がピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソオキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノン、およびスクシンイミドから成る群より選択される、請求項１６に記載の薬物送達結合体。
【請求項１８】
多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが窒素であり、前記少なくとも１つの放出型リンカーおよび前記ヘテロ原子リンカーがひとまとめにされて、アルキレンアジリジン−１−イル、アルキレンカルボニルアジリジン−１−イル、カルボニルアルキルアジリジン−１−イル、アルキレンスルホキシルアジリジン−１−イル、スルホキシルアルキルアジリジン−１−イル、スルホニルアルキルアジリジン−１−イル、またはアルキレンスルホニルアジリジン−１−イルを含む２価ラジカルを形成し、前記放出型リンカーのそれぞれが１個以上の置換基Ｘ２によって場合により置換され、
各置換基Ｘ２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシラート、アルキルアルカノアート、グアニジノアルキル、Ｒ４−カルボニル、Ｒ５−カルボニルアルキル、Ｒ６−アシルアミノ、およびＲ７−アシルアミノアルキルから成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、かつＲ６およびＲ７は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択される、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項１９】
前記ヘテロ原子リンカーが窒素であり、かつ、前記放出型リンカーおよび前記ヘテロ原子リンカーがひとまとめにされて、アルキレンアジリジン−１−イル、カルボニルアルキルアジリジン−１−イル、スルホキシルアルキルアジリジン−１−イル、またはスルホニルアルキルアジリジン−１−イルを含む２価ラジカルを形成する、請求項１８に記載の薬物送達結合体。
【請求項２０】
前記多価リンカーが少なくとも１つのスペーサーリンカーを含み、前記少なくとも１つのスペーサーリンカーがカルボニル、チオノカルボニル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、および１−（カルボニルアルキル）スクシンイミド−３−イルから成る群より選択され、前記スペーサーリンカーそれぞれが１個以上の置換基Ｘ１によって場合により置換され、
各置換基Ｘ１は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシラート、アルキルアルカノアート、グアニジノアルキル、Ｒ４−カルボニル、Ｒ５−カルボニルアルキル、Ｒ６−アシルアミノ、およびＲ７−アシルアミノアルキルから成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、かつＲ６およびＲ７は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、
かつ前記スペーサーリンカーが前記放出型リンカーに結合されて、アジリジンアミドを形成する、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項２１】
前記薬物、あるいはその類似体または誘導体のうちの少なくとも１つが、ビンブラスチン、デスアセチルビンブラスチン、ビンデシン、チオビンデシン、ならびにその類似体および誘導体、マイトマイシンならびにその類似体および誘導体、エポチロンならびにその類似体および誘導体、チューブリシンならびにその類似体および誘導体から成る群より選択されるビンカアルカロイドである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項２２】
前記薬物のうちの少なくとも１つが、二重結合窒素原子を含む薬物またはその薬物誘導体であり、前記少なくとも１つの放出型リンカーがアルキレンカルボニルアミノおよび１−（アルキレンカルボニルアミノ）スクシンイミド−３−イルから成る群より選択され、かつ前記放出型リンカーが薬物窒素に結合されてヒドラゾンを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項２３】
前記薬物のうちの少なくとも１つが硫黄原子を含む薬物またはその薬物誘導体であり、前記少なくとも１つの放出型リンカーがアルキレンチオおよびカルボニルアルキルチオから成る群より選択され、かつ前記放出型リンカーが薬物硫黄に結合されてジスルフィドを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項２４】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが酸素であり、かつ前記放出型リンカーがメチレン、１−アルコキシアルキレン、１−アルコキシシクロアルキレン、１−アルコキシアルキレンカルボニル、および１−アルコキシシクロアルキレンカルボニルから成る群より選択され、前記放出型リンカーのそれぞれが１個以上の置換基Ｘ２によって場合により置換され、かつ前記放出型リンカーが酸素と結合されてアセタールまたはケタールを形成する、請求項１５に記載の薬物送達結合体。
【請求項２５】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが酸素であり、かつ前記放出型リンカーがメチレンであり、前記メチレンが場合により置換されたアリールによって置換され、かつ前記放出型リンカーが酸素と結合されてアセタールまたはケタールを形成する、請求項１５に記載の薬物送達結合体。
【請求項２６】
前記薬物のうちの少なくとも１つが窒素原子を含む薬物またはその薬物誘導体であり、前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが窒素であり、かつ前記放出型リンカーがカルボニルアリールカルボニル、カルボニル（カルボキシアリール）カルボニル、カルボニル（ビスカルボキシアリール）カルボニルから成る群より選択され、かつ前記放出型リンカーがヘテロ原子リンカー窒素に結合されてアミドを形成し、かつ薬物窒素にも結合されてアミドを形成する、請求項１５に記載の薬物送達結合体。
【請求項２７】
前記薬物のうちの少なくとも１つが酸素原子を含む薬物またはその薬物誘導体であり、前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが窒素であり、かつ前記放出型リンカーがカルボニルアリールカルボニル、カルボニル（カルボキシアリール）カルボニル、カルボニル（ビスカルボキシアリール）カルボニルから成る群より選択され、かつ前記放出型リンカーがヘテロ原子リンカー窒素に結合されてアミドを形成し、かつ薬物酸素にも結合されてエステルを形成する、請求項１５に記載の薬物送達結合体。
【請求項２８】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが窒素であり、かつ前記放出型リンカーがイミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデンイミニル、イミノシクロアルキリデニル、およびカルボニルシクロアルキリデンイミニルから成る群より選択され、前記放出型リンカーのそれぞれが１個以上の置換基Ｘ２によって場合により置換され、かつ前記放出型リンカーが窒素と結合されてヒドラゾンを形成する、請求項１５に記載の薬物送達結合体。
【請求項２９】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが酸素であり、かつ前記放出型リンカーがアルキレン（ジアルキルシリル）、アルキレン（アルキルアリールシリル）、アルキレン（ジアリールシリル）、（ジアルキルシリル）アリール、（アルキルアリールシリル）アリールおよび（ジアリールシリル）アリールから成る群より選択され、前記放出型リンカーのそれぞれが１個以上の置換基Ｘ２によって場合により置換され、かつ前記放出型リンカーが酸素に結合されて、シラノールを形成する、請求項１５に記載の薬物送達結合体。
【請求項３０】
前記薬物のうちの少なくとも１つが窒素原子を含む薬物またはその薬物誘導体であり、かつ前記少なくとも１つの放出型リンカーが１個以上の置換基Ｘ２によって場合により置換されたハロアルキレンカルボニルであり、
各置換基Ｘ２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシラート、アルキルアルカノアート、グアニジノアルキル、Ｒ４−カルボニル、Ｒ５−カルボニルアルキル、Ｒ６−アシルアミノ、およびＲ７−アシルアミノアルキルから成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、かつＲ６およびＲ７は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、
かつ前記放出型リンカーが薬物窒素または薬物誘導体窒素に結合されてアミドを形成する、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３１】
前記薬物のうちの少なくとも１つが酸素原子を含む薬物またはその薬物誘導体であり、かつ前記少なくとも１つの放出型リンカーが１個以上の置換基Ｘ２によって場合により置換されたアルキレンオキシカルボニルまたはハロアルキレンカルボニルであり、
各置換基Ｘ２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシラート、アルキルアルカノアート、グアニジノアルキル、Ｒ４−カルボニル、Ｒ５−カルボニルアルキル、Ｒ６−アシルアミノ、およびＲ７−アシルアミノアルキルから成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、かつＲ６およびＲ７は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、
かつ前記放出型リンカーが薬物酸素または薬物誘導体酸素に結合されてカーボネートまたはエステルを形成する、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３２】
前記多価リンカーが少なくとも１つのヘテロ原子リンカーを含み、前記少なくとも１つのヘテロ原子リンカーが酸素であり、前記多価リンカーが少なくとも１つのスペーサーリンカーを含み、前記少なくとも１つのスペーサーリンカーが１個以上の置換基Ｘ１によって場合により置換された１−アルキレンスクシンイミド−３−イルであり、かつ前記少なくとも１つの放出型リンカーがメチレン、１−アルコキシアルキレン、１−アルコキシシクロアルキレン、１−アルコキシアルキレンカルボニル、１−アルコキシシクロアルキレンカルボニルから成る群より選択され、前記放出型リンカーのそれぞれが１個以上の置換基Ｘ２によって場合により置換され、
各置換基Ｘ２は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシラート、アルキルアルカノアート、グアニジノアルキル、Ｒ４−カルボニル、Ｒ５−カルボニルアルキル、Ｒ６−アシルアミノ、およびＲ７−アシルアミノアルキルから成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、かつＲ６およびＲ７は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成る群よりそれぞれ独立して選択され、
かつ前記スペースリンカーおよび前記放出型リンカーがそれぞれヘテロ原子リンカーに結合されてスクシンイミド−１−イルアルキルアセタールまたはケタールを形成する、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３３】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−チオスクシンイミド−１−イルアルキルオキシメチルオキシを形成する、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、メチルがアルキルまたは置換アリールによって場合により置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３４】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−チオスクシンイミド−１−イルアルキルカルボニルを形成する、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、カルボニルが薬物、あるいはその類似体または誘導体と共にアシルアジリジンを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３５】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて１−アルコキシシクロアルキルレンオキシを形成する、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３６】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされてアルキレンアミノカルボニル（ジカルボキシルアリーレン）カルボキシラートを形成する、スペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、および放出型リンカーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３７】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされてジチオアルキルカルボニルヒドラジドを形成する、放出型リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、ヒドラジドが、前記薬物、あるいはその類似体または誘導体のうちの少なくとも１つと共にヒドラゾンを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３８】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−チオスクシンイミド−１−イルアルキルカルボニルヒドラジドを形成する、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、ヒドラジドが、前記薬物、あるいはその類似体または誘導体のうちの少なくとも１つと共にヒドラゾンを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項３９】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−チオアルキルスルホニルアルキル（２置換シリル）オキシを形成する、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、２置換シリルが、アルキルまたは場合により置換されたアリールによって置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項４０】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−ジチオアルキルオキシカルボニルを形成する、放出型リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、カルボニルが、前記薬物、あるいはその類似体または誘導体のうちの少なくとも１つと共にカーボネートを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項４１】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを形成する、放出型リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、カルボニルが、前記薬物、あるいはその類似体または誘導体のうちの少なくとも１つと共にカーボネートを形成し、かつアリールが場合により置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項４２】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−チオスクシンイミド−１−イルアルキルオキシアルキルオキシアルキリデンを形成する、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、放出型リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、アルキリデンが、前記薬物、あるいはその類似体または誘導体のうちの少なくとも１つと共にヒドラゾンを形成し、各アルキルが独立して選択され、かつオキシアルキルオキシがアルキルまたは場合により置換されたアリールによって場合により置換される、１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項４３】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−ジチオアルキルオキシカルボニルヒドラジドを形成する、放出型リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項４４】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−ジチオアルキルアミノを形成する、放出型リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、アミノが前記薬物、あるいはその類似体、または誘導体のうちの少なくとも１つと共にビニル性アミドを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項４５】
前記アルキルがエチルである、請求項４４に記載の薬物送達結合体。
【請求項４６】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−ジチオアルキルアミノカルボニルを形成する、放出型リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、カルボニルが、前記薬物、あるいはその類似体、または誘導体のうちの少なくとも１つと共にカルバメートを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項４７】
前記アルキルがエチルである、請求項４６に記載の薬物送達結合体。
【請求項４８】
前記多価リンカーが、ひとまとめにされて３−ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを形成する、放出型リンカー、スペーサーリンカー、および放出型リンカーを含み、カルボニルが、前記薬物、あるいはその類似体、または誘導体のうちの少なくとも１つと共にカルバメートまたはカルバモイルアジリジンを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項４９】
前記多価リンカーが、ジスルフィドでない少なくとも１個の放出型リンカーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体。
【請求項５０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体および製薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項５１】
病原性細胞の集団を内部に持つ宿主動物において病原性細胞の集団を排除するための医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達結合体の使用方法であって、病原性細胞集団のメンバーが、ビタミン、あるいはその類似体または誘導体に対して接近可能な結合部位を有し、かつ結合部位が病原性細胞によって独自に発現、過剰に発現、または優先的に発現する、使用方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
一実施形態において、受容体結合薬物送達結合体が記載される。薬物送達結合体は、細胞表面受容体のリガンド、２つ以上の薬物、あるいはその類似体または誘導体、および場合により多価リンカーを含み、一般に式
（Ｂ）−（Ｌ）−（Ｄ）ｎ
によって表され、式中、（Ｂ）は、受容体結合部分を表し；（Ｄ）は、受容体結合部分によって細胞へ標的指向化される薬物、あるいはその類似体または誘導体を表し；（Ｌ）は、多価リンカーを表し、ｎは、１を超える整数である。多価リンカー（Ｌ）は、相互に共有結合された複数のリンカーを含みうる。例えば多価リンカー（Ｌ）は、それぞれ相互に、そしてリガンドおよび薬物に１個以上のヘテロ原子リンカー（ｌＨ）によって結合されている、１個以上のスペーサーリンカー（ｌｓ）、および／または放出型リンカー（ｌｒ）を含むことができる。これらの各種リンカーは、多価リンカー（Ｌ）を構築するために選択され、いずれかの順序でも配置されてもよい。例証的には、多価リンカー（Ｌ）は、次の２価リンカーの１つ以上から構築されてもよい：
2009504784.tif 000001
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは整数、例えば０〜約４の範囲の整数であり、（ｌｓ）、（ｌＨ）、および（ｌｒ）はそれぞれ、スペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、放出型リンカーである。本明細書に記載する多価リンカーを構築するために使用されうる２価リンカーのさらなる例証的な例は、米国特許出願第１０／７６５，３３６号（米国特許出願公開第２００５／０００２９４２Ａ１号としても見出される）および国際公開ＷＯ２００６／０１２５２７号に記載されており、その開示の全体は参照により本明細書に組み入れられている。