(57)【要約】  本発明は、有機化合物、特に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（セフトビプロールメドカリル）の製造方法、ならびに一般式（１）および一般式（２）の化合物、化合物それ自体、および本発明に記載の製造工程における中間体に関する。2012528102.tif 000032
2012528102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物の製造方法であって、
【化１】
2012528102.tif 000024
少なくとも以下のステップ（ａ）および（ｂ）：
（ａ）一般式（３）の化合物
【化２】
2012528102.tif 000025
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表す。）
を、一般式（４）の化合物
【化３】
2012528102.tif 000026
（式中、Ｒは、５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル基を表す。）
と反応させて、一般式（５）の化合物
【化４】
2012528102.tif 000027
（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、
（ｂ）一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
【化５】
2012528102.tif 000028
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基を表し、Ｙは、活性化官能基を表す。）
とを反応させて、必要な場合には、Ｑ１がシリル基の場合、保護基の除去の後に、一般式（７）の化合物
【化６】
2012528102.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、ならびに、場合により、
（ｃ）一般式（７）の化合物を一般式（１）の化合物に変換するステップ
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）が、シリル化剤およびエポキシドの存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シリル化剤が、ＢＳＡである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
エポキシドが、プロピレンオキシドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）に従う反応のために、一般式（５）の化合物が、シリル化または塩形成により溶解され、一般式（６）の化合物でのアシル化が実施される場合に、保護基が一段階で除去される、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項６】
一般式（１）の化合物が得られる、請求項１から５の一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１から６の一項に記載の方法により得られる、一般式（１）の化合物。
【化７】
2012528102.tif 000030
【請求項８】
一般式（５）の化合物
【化８】
2012528102.tif 000031
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表し、Ｒは、５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル基を表す。）。
【請求項９】
Ｑ１がトリメチルシリル基を表し、Ｒが５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
有機アミンとの塩としてまたは酸付加塩として存在する、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から６の一項に記載のステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つのステップに記載の反応により得られる、一般式（５）または（７）の化合物。
【請求項１２】
一般式（１）の化合物の製造のための、請求項８、９または１０に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、特に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（セフトビプロールメドカリル）の製造方法、ならびに一般式（１）および一般式（２）の化合物、化合物それ自体、および本発明に従う製造における中間体に関する。セフトビプロールメドカリルは、顕著な抗菌性を有する非経口用セファロスポリンである。その全体像は、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６年、第６巻、４８０−４８５頁に示されている。
【背景技術】
【０００２】
セフトビプロールメドカリルの製造方法は、それ自体公知である。既存技術により公知である方法は、７−アミノセファロスポラン酸から出発して、十分な純度を有する一般式（１）のセフトビプロールメドカリルを得るには、多数の中間段階を単離し、精製しなければならないという共通の特色を有する。
【０００３】
【化１】
2012528102.tif 000003
一般式（１）の化合物は、それ自体公知であり、例えば、ＷＯ９９／６５９２０に記載されている。細菌性感染症、特に、メチシリン耐性スタフィロコッカス・オウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）株によって引き起こされる感染症の治療および予防に使用される。
【０００４】
ＷＯ９９／６５９２０は、セフトビプロールメドカリルの製造方法の最後のステップとして、メドカリルプロドラッグ単位が一般式（２）の化合物に導入される反応を記載している。
【０００５】
【化２】
2012528102.tif 000004
一般式（２）の化合物は、同様にそれ自体公知であって、例えば、ＥＰ０８４９２６９Ａ１に記載されている。ＥＰ０８４９２６９Ａ１によれば、一般式（２）の化合物の製造は、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルから出発して、（１’−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニルホスフォニウムブロミドとのＷｉｔｔｉｇ反応により実施される。この反応により形成される△２反応生成物は、スルホオキシデーションおよび続いての還元により所望の△３異性体に異性化され、その後、ベンズヒドリルエステルからトリフルオロ酢酸で脱保護される。７位におけるアシル化は、（Ｚ）−（５−アミノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−トリチルオキシイミノチオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルとの反応により実施される。一般式（２）の化合物は、続いて保護基を除去することにより得られる。
【０００６】
ＥＰ１０６７１３１Ａ１は、トルエンまたはトルエンおよび塩化メチレンの混合物中においてテトラヒドロフラン中のｔ−酪酸のアルカリ金属塩を添加することにより、イリドを形成させることを記載している。この方法により、塩基が溶液として添加可能である。反応温度−７０℃での対応するアルデヒドとのイリドの反応が記載されている。
【０００７】
ＥＰ０８４１３３９Ａ１は、セファロスポリン誘導体およびその製造方法を記載している。同様に、ＷＯ９５／２９１８２は、セファロスポリンの製造のための中間体生成物を開示している。
【０００８】
ＷＯ０１／９０１１１には、デアセチル−７−アミノセファロスポラン酸から出発して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において（Ｚ）−（５−アミノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−トリチロキシイミノチオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルでアシル化することにより、次いで、塩化メチレン中においてジフェニルジアゾメタンでｉｎ  ｓｉｔｕエステル化を行って対応するベンズヒドリルエステルを得、ヘキサンを加えてこれを沈殿させ、単離する数段のステップで、セフトビプロールメドカリルを製造することがさらに記載されている。次のステップでは、この生成物は、塩化メチレン／水中においてＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌで、またはテトラヒドロフラン／塩化メチレン中において二酸化マンガンで、対応するアルデヒドに酸化される。次の反応ステップは、塩化メチレン／トルエン／テトラヒドロフラン中において−７８℃で、反応が実施される、３−ビニル置換誘導体を得るためのＷｉｔｔｉｇ反応を含む。粗生成物を撹拌してエタノールで抽出し、塩化メチレン／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させるかまたはクロマトグラフィーで精製する。ＷＯ０１／９０１１１に記載の方法に従い、Ｗｉｔｔｉｇ反応は、塩化メチレン、トルエンおよびテトラヒドロフランの複雑な混合物中において−８０から−７０℃の低温で実施される。反応が製造スケールで行われる場合、使用する溶媒の再生が困難となるために、このことが顕著な欠点となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９９／６５９２０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第０８４９２６９号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１０６７１３１号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０８４１３３９号明細書
【特許文献５】国際公開第９５／２９１８２号
【特許文献６】国際公開第０１／９０１１１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６年、第６巻、４８０−４８５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
既存の技術で公知の合成法の欠点は、一般式（２）または一般式（１）の化合物が、複雑な合成ステップを含む多段の工程を経由して製造され、全体としての収率が良くないことである。さらに、保護基を含む操作が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、一般式（１）および一般式（２）の化合物が、産業用スケールであっても少ないステップで実施できる方法を経由して製造し得ることが今般発見された。
【００１３】
明確に記述されない限り、それぞれの場合に、本発明の文脈における以下の記述は、前記化合物それ自体およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
したがって、本発明は、一般式（１）の化合物の製造方法であって、
【００１５】
【化３】
2012528102.tif 000005
少なくとも以下のステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ）一般式（３）の化合物
【００１６】
【化４】
2012528102.tif 000006
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表し、特に、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、シリル基を表し、またはＱ１が水素原子およびＱ２がシリル基を表す。）
を、一般式（４）の化合物
【００１７】
【化５】
2012528102.tif 000007
（式中、Ｒは、５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル基を表す。）
と反応させて、一般式（５）の化合物
【００１８】
【化６】
2012528102.tif 000008
（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、
（ｂ）一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
【００１９】
【化７】
2012528102.tif 000009
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基を表し、Ｙは、活性化官能基を表す。）
とを反応させて、Ｑ１がシリル基の場合、必要な場合には、保護基の除去の後に、一般式（７）の化合物
【００２０】
【化８】
2012528102.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、ならびに、
（ｃ）一般式（７）の化合物を一般式（１）の化合物に変換するステップ
を含む方法に関する。
【００２１】
驚くべきことに、Ｒが５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメチルカルボニル基である式（４）の化合物は、ステップ（ａ）に直接使用し得る。メドカリル基のエステル結合が、このステップの塩基性条件下で非常に不安定であろうことが予想され得る。
【００２２】
本発明に従う方法は、少なくともステップ（ａ）、（ｂ）および場合により（ｃ）を含む。さらに、本発明に従う方法は、それ以上のステップ、例えば、保護基操作をも含む。この点において、これらのそれ以上のステップが、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の前または後に実施されることが可能である。しかし、これらのそれ以上のステップを、ステップ（ａ）と（ｂ）の間、またはステップ（ｂ）と（ｃ）の間で実施することも同様に可能である。
【００２３】
本発明に従う方法は、一般式（１）の化合物の製造を、簡単な方法で、高純度で行うことを可能とする。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明に従う方法は、ステップ（ａ）、すなわち、一般式（３）の化合物
【００２５】
【化９】
2012528102.tif 000011
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表し、特に、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、シリル基を表し、またはＱ１が水素原子およびＱ２がシリル基を表す。）
と一般式（４）の化合物
【００２６】
【化１０】
2012528102.tif 000012
（式中、Ｒは、５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメチルカルボニル基（ＤＭＤＯ）を表す。）
とで一般式（５）の化合物
【００２７】
【化１１】
2012528102.tif 000013
（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得る反応を含む。
【００２８】
本発明によれば、ステップ（ａ）に従う反応は、当業界に公知の方法で実施し得る。この反応では、一般式（３）の化合物を、一般式（４）のホスフォニウム塩と反応させる。反応は、塩基の存在下で本発明に従って実施され、一般式（５）の化合物を形成する。
【００２９】
適切な反応条件および溶媒系は、例えば、ＷＯ９５／２９１８２の２６頁、第２段落から、２７頁の最後の１段落まで、およびＷＯ９５／２９１８２の４２頁の実施例３１に記載されている。
【００３０】
ステップ（ａ）に従う反応は、本発明に従い、例えば、シリル化剤および／またはエポキシドの存在下、特に、ＢＳＡおよび／またはプロピレンオキシドの存在下で実施され得る。
【００３１】
したがって、本発明は、ステップ（ａ）がシリル化剤およびエポキシドの存在下で実施される、一般式（１）の化合物の製造方法に関する。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、本発明はまた、上述したように、シリル化剤がＢＳＡでありまたはエポキシドがプロピレンオキシドである、一般式（１）の化合物の製造方法に関する。
【００３３】
さらに、本発明に従う方法は、ステップ（ｂ）、すなわち、一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
【００３４】
【化１２】
2012528102.tif 000014
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基であり、Ｙは、活性化官能基を表す。）
とを反応させて、必要な場合には、Ｑ１がシリル基を表す場合、保護基を除去した後、一般式（７）の化合物
【００３５】
【化１３】
2012528102.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得る反応を含む。
【００３６】
本発明に従う方法のステップ（ｂ）によれば、一般式（５）の化合物は、一般式（６）の化合物でアシル化される。
【００３７】
本発明によれば、Ｙは、例えば、ハロゲン化物、適切なハロゲン化物は、例えば、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３７巻、５５７−５７１頁、１９８４年に開示されており、混合酸無水物、適切な混合酸無水物は、例えば、薬学雑誌、第１１０巻（９）、６５８−６６４頁、１９９０年に開示されており、または基（ｓ）、（ｔ）および（ｕ）から選択される基などの活性化官能基である。
【００３８】
【化１４】
2012528102.tif 000016
この文脈では、本発明に従う方法のステップ（ｂ）に従う反応は、原則的には、当業界に公知の方法により実施し得る。
【００３９】
適切な反応条件および溶媒系は、例えば、ＥＰ３７３８０Ａ２の８頁の１６行から９頁の５行までに記載されている。
【００４０】
本発明に従えば、ステップ（ｂ）に従う反応のためには、一般式（５）の化合物をシリル化または塩形成により溶解することおよび一般式（６）の化合物でのアシル化の後に、保護基を一段のステップで除去することが好ましい。
【００４１】
この場合、本発明の文脈では、ステップ（ｂ）は、中間的な単離操作なしでまたはワンポットの工程として実施され得る。
【００４２】
好ましい実施形態に従えば、本発明はまた、したがって、上述したように、ステップ（ｂ）に従う反応のために、一般式（５）の化合物をシリル化または塩形成により溶解し、一般式（６）の化合物でのアシル化が実施された後に、保護基を一段のステップで除去する、一般式（１）の化合物の製造方法に関する。
【００４３】
さらなる実施形態に従えば、本発明はまた、したがって、上述したように、ステップ（ｂ）が、中間的な単離操作なしでまたはワンポットの工程として実施される、一般式（１）の化合物の製造方法に関する。
【００４４】
本発明に従う方法はまた、ステップ（ａ）および（ｂ）に加えて追加でステップ（ｃ）を含み得る。ステップ（ｃ）に従えば、適切な場合には、Ｑ２がシリル基を表す場合、保護基の除去後に、一般式（１）の化合物への一般式（７）の変換が実施される。
【００４５】
驚くべきことに、本発明に従うこの方法により、一般式（１）の化合物、特に、セフトビプロールメドカリルの製造において、別々の中間段階の数を減らすことが可能であり、このことは、最終的には、全体の収率を高め、結果としてより好ましい製造コストをもたらすことが見出された。
【００４６】
本発明に従う方法により得られる化合物は、とりわけ、その純度が高いことにおいて際立っている。
【００４７】
さらなる態様に従えば、本発明はまた、上述した方法により得られる、一般式（１）の化合物に関する。
【００４８】
【化１５】
2012528102.tif 000017
【００４９】
本発明はまた、新規な合成中間体に関する。さらなる態様によれば、本発明は、それゆえ、一般式（５）の化合物
【００５０】
【化１６】
2012528102.tif 000018
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表し、ならびにＲは、５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメチルカルボニル基を表し、特に、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、シリル基を表し、またはＱ１が水素原子およびＱ２がシリル基を表す。）
およびその塩、特に、例えば、実施例３からのジシクロヘキシルアミン塩などの有機アミン塩、または特に、トリフルオロ酢酸塩、またはトシレートもしくはメシラートなどの有機の強酸との塩に関する。
【００５１】
本発明に従えば、Ｒは、５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメチルカルボニル基を表し得る。さらなる実施形態に従えば、それゆえ、本発明は、上述したように、Ｑ１が、トリメチルシリル基または水素原子を表し、Ｑ２が、トリメチルシリル基を表し、Ｒが、５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメチルカルボニル基を表す、一般式（５）の化合物に関する。
【００５２】
本発明はまた、上述したステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つに従う反応により得られる、一般式（５）または一般式（７）の化合物に関する。
【００５３】
一般式（５）の化合物は、本発明に従う方法の必須の中間段階であり、本発明に従う方法の単純な合成シークエンスを可能とするものである。
【００５４】
それゆえ、本発明はまた、上述したように、一般式（１）の化合物の製造のための、一般式（５）の化合物の使用に関する。その上、本発明はまた、一般式（１）の化合物の製造のための、一般式（５）の化合物の使用に関する。
【００５５】
本発明を、実施例の助けを借りて以下に詳細に説明する。
【００５６】
（実施例）
【実施例１】
【００５７】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
【００５８】
【化１７】
2012528102.tif 000019
１．９５ｇの７−アミノ−３−ホルミル−セファ−３−エム−４−カルボキシレートを１３．０ｍｌのビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよび２３ｍｌのプロピレンオキシド中に溶解した。６．８ｇの（１Ｒ／Ｓ，３’Ｒ）−（１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニルホスフォニウムブロミドを、１℃で、小分けして徐々に加えた。次いで、混合物を出発物質が反応するまで１℃で撹拌した。その後、反応混合物を８０ｍｌのイソプロパノール中へ撹拌して注いだ。沈殿をろ過しイソプロパノールおよびメタノールで洗浄した。真空乾燥した後、所望の生成物を粉末形態で得た。
【００５９】
重量：３．３０ｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，６Ｈ）、３，８２（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ負イオンモード：５１９．０（Ｍ−Ｈ，７０％）
ＩＲ（ゴールデンゲート、ｃｍ−１）：１８１５、１７８２、１７０１、１６７４、１４１１、１３６５
【実施例２】
【００６０】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アンモニウム−３−［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−トルエンスルホネート
【００６１】
【化１８】
2012528102.tif 000020
２００ｍｇの（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を３ｍｌのメタノール中に溶解し、９５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和物を加え、１２ｍｌのイソプロパノールを添加して沈殿させた。沈殿をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。
【００６２】
重量：２１８ｍｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７５−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，６Ｈ）、３．９６（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，０Ｈｚ）、７．１０および７．４６（ＡＡ’ＢＢ’ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ負イオンモード：５１９．０（Ｍ−Ｈ，１００％）
ＩＲ（ゴールデンゲート、ｃｍ−１）：１７８５、１６８４、１６２９、１４２９、１３６９
【００６３】
生成物はまた、ｐ−トルエン酸の存在下でイソプロパノールを用いて脱シリル化して反応混合物から直接調製し得る。
【実施例３】
【００６４】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
【００６５】
【化１９】
2012528102.tif 000021
２００ｍｇの（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を３ｍｌのメタノール中に溶解し、９５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和物を加え、１２ｍｌのイソプロパノールを添加して沈殿させた。
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０−１．４（ｍ，１０Ｈ）、１．４−１．８（ｍ，６Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，６Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．７−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．６８（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ負イオンモード：５１９．０（Ｍ−Ｈ，５０％）
ＩＲ（ゴールデンゲート、ｃｍ−１）：２９３４、２８５９、１８１９、１７５６、１７０４、１６７４、１６３１、１５７５
【実施例４】
【００６６】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−トリフェニルメチルオキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
【００６７】
【化２０】
2012528102.tif 000022
０．５ｇの（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を０℃で、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。次いで、０．７ｍｌのビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加え、０．４６ｇの２−トリチルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸クロリド塩酸塩（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３７巻、５５７−５７１頁、１９８４年）を小分けして添加した。混合物を１５ｍｌの水／１５ｍｌのＭｅＯＨの上に注ぎ相分離させた。水相を１５ｍｌのジクロロメタンでもう一度洗浄し、有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で脱水し減圧下で濃縮した。
【００６８】
重量：０．９３ｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．５（ｍ，６Ｈ）、３．８４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２−８．８Ｈｚ）、７．１−７．３（ｍ，１６Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ゴールデンゲート、ｃｍ−１）：１８１４、１７８１、１６６３、１６１９、１５２６
【実施例５】
【００６９】
セフトビプロールメドカリル
【００７０】
【化２１】
2012528102.tif 000023
９０ｍｇの（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−２−トリフェニルメチルオキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を１０ｍｌのジクロロメタン、０．５ｍｌのトリエチルシランおよび２ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で撹拌した。３０分後、混合物を１５０ｍｌのジエチルエーテル中に滴加した。沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
【００７１】
重量：６０ｍｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，６Ｈ）、３．８４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．５Ｈｚ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ゴールデンゲート、ｃｍ−１）：１７８０、１６６４、１６２４、１５２７、１４２８、１３６６
【国際調査報告】
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