【手続補正書】
【提出日】平成21年6月12日(2009.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の神経脱髄を阻害するための組成物であって、該組成物は、髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）のストレスレベルを調整するのに有効な量の生物活性剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含み、そして、前記被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
ａ）前記生物活性剤が、髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）の持続したストレスレベルを減少させるのに有効であるか、または前記ＥＲの持続したストレスレベルの減少が、小胞体（ＥＲ）ストレスに相関するタンパク質レベルの減少によって特徴づけられ、前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ  １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択され得るか、
ｂ）前記生物活性剤が、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストであり、但し、前記投与を、神経脱髄の発症後に適用する場合、前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストが抗ＩＮＦ−γ抗体ではないか、
ｃ）前記生物活性剤が、予防効果を得るために神経脱髄の発症前に投与されるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）またはインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アゴニストであるか、
ｄ）前記髄鞘形成細胞が前記被験体の中枢神経系または末梢神経系中に位置するか、あるいは
ｅ）前記神経脱髄が、炎症因子によって負わされる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
神経脱髄の発生後に被験体の神経再髄鞘形成を促進するための組成物であって、再髄鞘形成を生じているニューロン組織中の小胞体（ＥＲ）のストレスレベルを調整するのに有効な量の生物活性剤を含む、組成物。
【請求項４】
ａ）前記生物活性剤が、髄鞘形成細胞中の小胞体（ＥＲ）の持続したストレスレベルを減少させるのに有効であり、かつ前記ＥＲの持続したストレスレベルの減少が、小胞体（ＥＲ）ストレスに相関するタンパク質レベルの減少によって特徴づけられ得、前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ  １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択され得るか、
ｂ）前記被験体が脱髄障害を罹患しているか、
ｃ）前記被験体が多発性硬化症を罹患しているか、
ｄ）前記被験体が病原体またはウイルスによって負わされた神経脱髄を罹患しているか、
ｅ）前記生物活性剤がＩＮＦ−γアンタゴニストであるか、
ｆ）前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、
ｇ）前記生物活性剤が、細胞中に存在するｅＩＦ２αキナーゼ活性の増加またはリン酸化ｅＩＦ−２αレベルの増加によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効であるか、
ｈ）前記生物活性剤が、細胞中に存在するＰＥＲＫキナーゼ活性の増加またはリン酸化ＰＥＲＫもしくはＰＥＲＫ二量体レベルの増加によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効であるか、
ｉ）前記生物活性剤が、ＧＡＤＤ３４経路の不活化によってｅＩＦ−２α経路を活性化するのに有効であり、前記ＧＡＤＤ３４経路の不活化によってＧＡＤＤ３４シグナル伝達が減少し得るか、または前記ＧＡＤＤ３４経路の不活化によって細胞中に存在するＰＰＩ（タンパク質ホスファターゼＩ）のホスファターゼ活性が減少するかもしくはＰＰＩレベルが減少するか、あるいは
ｊ）前記神経脱髄が、炎症因子によって負わされる、
請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
治療を必要とする被験体の脱髄障害の進行を改善するための組成物であって、該被験体における再髄鞘形成またはＩＮＦ−γシグナル伝達を生じている該被験体の神経組織中に存在するインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）レベルを減少させる薬剤を含む、組成物。
【請求項６】
ａ）前記薬剤が、脱髄化病変に送達されることによって前記被験体におけるＩＦＮ−γレベルを減少させ、前記薬剤が、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アンタゴニストであり、前記インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメントで有り得るか、
ｂ）前記被験体が脱髄障害を罹患しているか、
ｃ）前記被験体が多発性硬化症を罹患しているか、
ｄ）前記被験体が病原体またはウイルスによって負わされた神経脱髄障害を罹患しているか、
ｅ）ＩＦＮ−γシグナル伝達の減少が、ＩＦＮ−γの下流シグナル伝達分子またはその生物活性のレベルの減少によってもたらされ、前記ＩＦＮ−γの下流シグナル伝達分子がＳＯＣＳ１またはＳｔａｔ１を含み得るか、あるいは
ｆ）前記被験体が、炎症性因子によって負わされた神経脱髄障害を罹患している、
請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
神経脱髄を減少させる生物活性剤を開発する方法であって、
（ａ）候補薬剤を髄鞘形成細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、該薬剤を候補として選択する工程と
を含む、方法。
【請求項８】
ａ）前記神経脱髄が、中枢神経系中の乏突起膠細胞の喪失によって特徴づけられるか、
ｂ）前記神経脱髄が、神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられるか、
ｃ）前記神経脱髄が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられ、前記マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択され得るか、
ｄ）前記髄鞘形成細胞が乏突起膠細胞であるか、
ｅ）前記髄鞘形成細胞がシュワン細胞であるか、あるいは
ｆ）前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
神経再髄鞘形成を促進する生物活性剤を開発する方法であって、
（ａ）候補生物活性剤を被験体の脱髄病変由来の髄鞘形成細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、該薬剤を候補として選択する工程と
を含む、方法。
【請求項１０】
ａ）前記ＥＲストレスに相関する遺伝子産物が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ  １）（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択されるか、
ｂ）前記検出工程が免疫アッセイを含むか、
ｃ）前記検出工程がハイブリッド形成アッセイを含むか、
ｄ）前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択されるか、
ｅ）前記髄鞘形成細胞が、前記被験体の中枢神経系中の脱髄病変に由来するか、
ｆ）前記乏突起膠細胞が髄鞘形成乏突起膠細胞であるか、
ｇ）前記被験体がトランスジェニック動物であるか、
ｈ）前記トランスジェニック動物は、（ａ）前記動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有するか、
ｉ）前記被験体が、（ａ）前記動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有し、かつ（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化しており、ここで、前記ＩＦＮ−γの発現の際に、前記動物が、（ａ）の安定に組み込まれたインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有するトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、前記少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠き、前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関し得るか、あるいは
ｊ）前記被験体は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、前記動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれている
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
非ヒトトランスジェニック動物であって、
（ａ）該動物のゲノムに安定に組み込まれているインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列を有し、
（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化しており、
ここで、該ＩＦＮ−γの発現の際に、該動物が、工程（ａ）において見られるようなインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれたトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、該少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠いている、非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項１２】
ａ）前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関するか、
ｂ）前記動物は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、前記動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれているか、
ｃ）前記動物が、野生型動物と比較してＩＮＦ−γ媒介性神経脱髄に対する脆弱性が増大しているか、
ｄ）前記動物が、野生型動物と比較して前記動物の中枢神経系中の乏突起膠細胞が少ないか、
ｅ）前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の発現が誘導性であるか、
ｆ）前記インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の発現が中枢神経系に異所的に限定されるか、
ｇ）前記動物がインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）についてヘテロ接合性であり、そして／または前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子についてヘテロ接合性であるか、
ｈ）前記動物がインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）についてホモ接合性であり、そして／または前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子についてヘテロ接合性であるか、
ｉ）前記小胞体ストレスに相関する１つの他の遺伝子が、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求５３（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、サイトカインシグナル伝達のサプレッサー１（ＳＯＣＳ１）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択されるか、
ｊ）前記１つの他の遺伝子が内因性遺伝子であるか、
ｋ）前記１つの他の遺伝子が外因性遺伝子であるか、
ｌ）前記動物が、哺乳動物、霊長類、およびげっ歯類からなる群から選択されるか、
ｍ）前記動物が、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、チンパンジー、およびサルからなる群から選択されるか、あるいは
ｎ）前記少なくとも１つの他の遺伝子の変化は、前記１つの他の遺伝子の破壊に起因する、
請求項１１に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の非ヒトトランスジェニック動物の細胞であって、該細胞は、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）をコードする導入遺伝子が該細胞のゲノムに安定に組み込まれ、ＥＲストレスに相関するタンパク質をコードする少なくとも１つの他の遺伝子が変化しており、該細胞が該動物の神経系に由来し得るか、乏突起膠細胞またはシュワン細胞で有り得る、細胞。
【請求項１４】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）候補薬剤を請求項１１に記載の非ヒトトランスジェニック動物に投与する工程であって、ＩＦＮ−γ発現の際に該動物において脱髄が起こる、工程と、
（ｂ）脱髄障害に関連する現象に及ぼす該薬剤の影響を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項１５】
ａ）前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によって特徴づけられるか、
ｂ）前記脱髄障害に関連する現象が、前記神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられるか、
ｃ）前記脱髄障害に関連する現象が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられ、前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択され得るか、
ｄ）前記脱髄障害が多発性硬化症であるか、
ｅ）前記脱髄障害が、病原体または物理的損傷によって負わされるか、
ｆ）前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含むか、
ｇ）前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含むか、あるいは
ｈ）前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）候補薬剤を請求項１１に記載の非ヒトトランスジェニック動物由来の細胞と接触させる工程と、
（ｂ）コントロール細胞と比較して遺伝子もしくは遺伝子産物の発現の変化または該遺伝子産物の活性の変化を検出する工程であって、該遺伝子または遺伝子産物が小胞体（ＥＲ）ストレスに相関する、工程と、
（ｃ）該遺伝子もしくは遺伝子産物の発現レベルまたは該遺伝子産物の活性レベルが該コントロール細胞と比較して調整された場合、脱髄障害に関連する現象を調整するのに有効であるとして該薬剤を選択する工程と
を含む、方法。
【請求項１７】
ａ）前記神経脱髄に関連する現象が、前記動物の中枢神経系または末梢神経中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によってそれぞれ特徴づけられるか、
ｂ）前記神経脱髄に関連する現象が、前記動物の神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられるか、
ｃ）前記神経脱髄に関連する現象が、乏突起膠細胞マーカーまたはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられるか、
ｄ）前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択されるか、
ｅ）前記脱髄障害が多発性硬化症であるか、
ｆ）前記脱髄障害が、病原体またはウイルスによって負わされるか、
ｇ）前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含むか、
ｈ）前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含むか、あるいは
ｉ）前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択される、
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
脱髄障害に関連する現象を調整する生物活性剤を試験する方法であって、
（ａ）（ｉ）試験動物の神経脱髄の誘導、および（ｉｉ）該試験動物を脱髄病変の再髄鞘形成が示されるのに十分な時間脱髄誘導から回復させることを含む方法によって得られた該試験動物に候補生物活性剤を投与する工程と、
（ｂ）脱髄障害に関連する現象に及ぼす該薬剤の影響を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項１９】
ａ）前記試験動物がトランスジェニック動物であるか、
ｂ）前記動物は、膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ＰＥＲＫ）のヘテロ接合性ノックアウトを含み、前記動物のゲノムにインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）を含むトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれているか、
ｃ）前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の乏突起膠細胞またはシュワン細胞の喪失によって特徴づけられるか、
ｄ）前記脱髄障害に関連する現象が、前記動物の神経系中の有髄軸索の減少によって特徴づけられるか、
ｅ）前記脱髄障害に関連する現象が、乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーレベルの減少によって特徴づけられるか、
ｆ）前記乏突起膠細胞またはシュワン細胞マーカーが、ＣＣ１、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、セラミドガラクトシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）、乏突起膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭＧ）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＣＮＰ）、ＮＯＧＯ、ミエリンタンパク質ゼロ（ＭＰＺ）、末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、タンパク質２（Ｐ２）、ガラクトセレブロシド（ＧａｌＣ）、スルファチド、およびプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）からなる群から選択されるか、
ｇ）前記脱髄障害が多発性硬化症であるか、
ｈ）前記脱髄障害が、病原体またはウイルスによって負わされるか、
ｉ）前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定が免疫アッセイを含むか、
ｊ）前記脱髄障害に関連する現象に及ぼす薬剤の影響の決定がハイブリッド形成アッセイを含むか、
ｋ）前記生物活性剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、リポソーム、低分子干渉ＲＮＡ、ならびに小さな有機化合物および無機化合物からなる群から選択されるか、
ｌ）前記生物活性剤が、脱髄病変の再髄鞘形成の促進に有効であるか、あるいは
ｍ）前記生物活性剤が、髄鞘を再形成する乏突起膠細胞における小胞体ストレスに特徴的なタンパク質レベルの調整で有効である、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記試験動物が、（ａ）インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が該動物のゲノムに安定に組み込まれており、かつ（ｂ）少なくとも１つの他の遺伝子の発現が変化している、トランスジェニック動物であり、ここで、該ＩＦＮ−γの発現の際に、該動物が、（ａ）インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）をコードするトランスジェニックヌクレオチド配列が安定に組み込まれたトランスジェニック動物と比較して脱髄の程度がより高いが、該少なくとも１つの他の遺伝子の発現の変化を欠いている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの他の遺伝子が小胞体ストレスと相関する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＥＲストレスに相関するタンパク質が、リン酸化膵臓ＥＲキナーゼ遺伝子（ｐ−ＰＥＲＫ）、真核細胞翻訳開始因子２α（ｅＩＦ−２α）、真核細胞翻訳開始因子β（ｅＩＦ−２β）、イノシトール要求１（ＩＲＥ１）、活性化転写因子６（ＡＲＴＦ６）、ＣＡＡＴＴエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、結合免疫グロブリンタンパク質（ＢＩＰ）、カスパーゼ−１２、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、Ｘボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）、成長およびＤＮＡ損傷タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、ＣｒｅＰ（ｅＩＦ２αリン酸化の構成性リプレッサー）、およびＸボックス結合タンパク質−１（ＸＢＰ−１）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。