【手続補正書】
【提出日】平成21年5月20日(2009.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥｐｈＢ３モジュレーター及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物であって、
該ＥｐｈＢ３モジュレーターが、受容体のリン酸化の誘導、受容体のオリゴマー形成の誘導、受容体の内在化の誘導、受容体の分解の誘導、リガンド様ＥｐｈＢ３シグナル伝達の誘導、ＥｐｈＢ３が媒介する細胞−細胞接着の誘導、及びＥｐｈＢ３発現の阻害からなる群より選択される１つ以上の活性を有する、組成物。
【請求項２】
前記組成物が無菌の注射剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、ＥｐｈＢ３のリン酸化、ＥｐｈＢ３のオリゴマー形成、ＥｐｈＢ３受容体の内在化、及びＥｐｈＢ３の分解の１つ以上を誘導する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターがＥｐｈＢ３の分解を誘導する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、細胞内アダプタータンパク質へのＥｐｈＢ３の結合を刺激する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、ＦＡＫ、Ｅｒｋ／ＭＡＰＫ経路、Ｃｄｃ４２／Ｒａｃ経路、Ａｂｌ／Ａｒｇ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、ＬＭＷ−ＰＴＰ、インターセクチン、Ｃｄｃ４２経路、Ｋａｌｉｒｉｎ又はＲａｃ経路の１つ以上を阻害及び／又は不活性化する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターがＲ−ｒａｓを活性化及び／又は刺激する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターがＲ−ｒａｓのリン酸化を誘導する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、オリゴヌクレオチド、小分子、模倣物、可溶性受容体、デコイ又は抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、少なくとも１×１０８Ｋａの親和性でＥｐｈＢ３と結合するモノクローナル抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、ＥｐｈＢ３に選択的に結合し、１つ以上のＥｐｈＢ３関連生物活性を調節するモノクローナル抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記モノクローナル抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のエピトープと結合し、該エピトープが配列番号１４〜４２４からなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のエピトープと結合し、該エピトープが、リガンド結合ドメイン、ＴＮＦＲドメイン、第一のフィブロネクチンドメイン、及び第二のフィブロネクチンドメインからなる群より選択されるドメイン中にある、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のリガンド結合ドメインのエピトープと結合し、該エピトープが配列番号１４〜１４８からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のＴＮＦＲドメインのエピトープと結合し、該エピトープが配列番号１６４〜２６２からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３の第一のフィブロネクチンドメインのエピトープと結合し、該エピトープが配列番号２６３〜３０４からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３の第二のフィブロネクチンドメインのエピトープと結合し、該エピトープが配列番号３８３〜４２４からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のリガンド結合ドメインと結合しない、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ２ともＥｐｈＢ４とも交差反応しない、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記モノクローナル抗体が、ＥｐｈＢ３のリン酸化、ＥｐｈＢ３のオリゴマー形成、ＥｐｈＢ３の内在化、及びＥｐｈＢ３の分解の１つ以上を誘導する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号４２５からなる群より選択される配列を有するオリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
癌又は癌症状の処置を必要とする患者における癌又は癌症状を処置するための組成物であって、請求項１に記載のＥｐｈＢ３モジュレーターの治療有効量を含む、組成物。
【請求項２４】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターがＥｐｈＢ３の分解を促進する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、ＥｐｈＢ３の発現を、対照に比べて少なくとも５０％阻害する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、オリゴヌクレオチド、小分子、模倣物、可溶性受容体、デコイ又は抗体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体又はＦａｂフラグメントである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記抗体が標識されている、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記標識が、酵素、放射性同位元素、毒素又はフルオロフォアである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗体が、ＥｐｈＢ３以外のポリペプチドに対して、約１×１０５Ｋａ未満の結合親和性を有する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターがモノクローナル抗体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記モノクローナル抗体が、少なくとも１×１０８Ｋａの親和性でＥｐｈＢ３と結合する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のエピトープと結合し、該エピトープが配列番号１４〜４２４からなる群より選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のエピトープと結合し、該エピトープが、リガンド結合ドメイン、ＴＮＦＲドメイン、第一のフィブロネクチンドメイン、及び第二のフィブロネクチンドメインからなる群より選択されるドメイン中にある、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のリガンド結合ドメインのエピトープと結合し、該エピトープが配列番号１４〜１４８からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のＴＮＦＲドメインのエピトープと結合し、該エピトープが配列番号１６４〜２６２からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３の第一のフィブロネクチンドメインのエピトープと結合し、該エピトープが、配列番号２６３〜３０４からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３の第二のフィブロネクチンドメインのエピトープと結合し、該エピトープが配列番号３８３〜４２４からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ３のリガンド結合ドメインと結合しない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記モノクローナル抗体がＥｐｈＢ２ともＥｐｈＢ４とも結合しない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記モノクローナル抗体が、ＥｐｈＢ３のリン酸化、ＥｐｈＢ３のオリゴマー形成、ＥｐｈＢ３の内在化、及びＥｐｈＢ３の分解の１つ以上を誘導する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４２】
前記癌が、卵巣癌、食道癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、肺癌、胃癌又は膵臓癌である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号４２５からなる群より選択される配列を有するオリゴヌクレオチドである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４４】
従来の癌治療薬を更に含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物が化学療法、放射線療法又は手術の１つ以上とともに投与されることを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記癌症状が、疼痛、死亡、体重減少、衰弱、摂食困難、血便、吐き気、嘔吐、肝転移、肺転移、骨転移、腹部膨満、鼓脹、腹腔内の体液、膣出血、便秘、腹部膨張、大腸穿孔、急性腹膜炎（感染、発熱、疼痛）、吐血、及び嚥下困難からなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４７】
患者におけるＥｐｈＢ３関連生物活性を調節するための組成物であって、該ＥｐｈＢ３生物活性を調節するのに有効な量の請求項１に記載のＥｐｈＢ３モジュレーターを含む、組成物。
【請求項４８】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターがＥｐｈＢ３に選択的に結合するモノクローナル抗体である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記患者が、卵巣癌、食道癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、肺癌、胃癌又は膵臓癌の１つ以上に罹患しているか、罹患しやすい傾向にある、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが抗体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏでの治療抗体遺伝子導入を介して被験体に投与される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項５１】
ＥｐｈＢ３療法に感受性がある患者を同定するための方法であって、
試料におけるＥｐｈＢ３の発現の証拠の有無を検出する工程であって、該試料におけるＥｐｈＢ３の発現の証拠の存在が、ＥｐｈＢ３療法の候補である患者を示し、該試料におけるＥｐｈＢ３の発現の証拠の不在が、ＥｐｈＢ３療法の候補ではない患者を示す、工程
を包含する、方法。
【請求項５２】
ＥｐｈＢ３の発現が、対照に比べて少なくとも３０％増加する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＥｐｈＢ３の発現の証拠が、ＥｐｈＢ３のＲＮＡの測定により検出される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ＥｐｈＢ３の発現の証拠が、ＥｐｈＢ３の発現産物の測定により検出される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者が、卵巣癌、食道癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、肺癌、胃癌又は膵臓癌の１つ以上に罹患しているか、罹患しやすい傾向にある、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
癌細胞の増殖の阻害を必要とする患者における癌細胞の増殖を阻害するための組成物であって、請求項１に記載のＥｐｈＢ３モジュレーターの治療有効量を含む、組成物。
【請求項５７】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、ＥｐｈＢ３に選択的に結合し、受容体の分解を誘導するモノクローナル抗体である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、ＥｐｈＢ３に選択的に結合し、ＥｐｈＢ３の発現を阻害するモノクローナル抗体である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
癌細胞表現型の阻害を必要とする患者における癌細胞表現型を阻害するための組成物であって、請求項１に記載のＥｐｈＢ３モジュレーターの治療有効量を含む、組成物。
【請求項６０】
前記癌細胞表現型が、軟寒天中のコロニー形成、及び三次元基底膜又は細胞外膜標本中の管状ネットワーク形成の１つ以上である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
従来の癌治療薬を更に含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記組成物が、化学療法、放射線療法又は手術の１つ以上とともに投与されることを特徴とする、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６３】
前記癌細胞が、卵巣癌細胞、食道癌細胞、大腸癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、皮膚癌細胞、肺癌細胞、胃癌細胞又は膵臓癌細胞である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６４】
患者における腫瘍を検出するための組成物であって、造影剤と結合した、請求項１に記載のＥｐｈＢ３モジュレーターを含み、該患者における該造影剤の位置が、検出されるのに適切である、組成物。
【請求項６５】
前記ＥｐｈＢ３モジュレーターが、小分子、オリゴヌクレオチド、模倣物、可溶性受容体、デコイ受容体又は抗体からなる群より選択される、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記組成物が、造影剤と結合体化した抗ＥｐｈＢ３抗体を含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
前記造影剤が、１８Ｆ、４３Ｋ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、７７Ｂｒ、８７ＭＳｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ＭＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｃｓ、１２９Ｃｓ、１３１Ｉ、１３２Ｉ、１９７Ｈｇ、２０３Ｐｂ、又は２０６Ｂｉである、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
ＣＨＯ又は骨髄腫細胞において抗ＥｐｈＢ３抗体を発現させるためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法であって、該ＣＨＯ又は骨髄腫細胞中で該抗ＥｐｈＢ３抗体をコードする核酸を発現させる工程を包含する、方法。
【請求項６９】
癌の阻害剤を同定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法であって、該癌は対照と比べたＥｐｈＢ３の過剰発現によって特徴付けられ、該方法は、ＥｐｈＢ３を発現する細胞と候補化合物とを接触させる工程、およびＥｐｈＢ３関連生物活性が誘導されるか否かを検出する工程を包含し、該誘導されたＥｐｈＢ３関連生物活性が、受容体のリン酸化、受容体のオリゴマー形成、受容体の分解、及び受容体のシグナル伝達からなる群より選択され、該ＥｐｈＢ３関連生物活性の誘導が癌の阻害剤を示す、方法。
【請求項７０】
癌の阻害剤を同定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法であって、該癌はＥｐｈＢ３の過剰発現によって特徴付けられ、該方法は、ＥｐｈＢ３を発現する細胞と候補化合物及びＥｐｈＢ３リガンドとを接触させる工程、ならびにＥｐｈＢ３関連生物活性が誘導されるか否かを検出する工程を包含し、該誘導されたＥｐｈＢ３関連生物活性が、受容体のリン酸化、受容体のオリゴマー形成、受容体の分解、及び受容体のシグナル伝達からなる群より選択され、該ＥｐｈＢ３関連生物活性の誘導が癌の阻害剤を示す、方法。