【手続補正書】
【提出日】平成21年7月22日(2009.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌治療のための組成物であって、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストをレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性化閾値より低いレベルで、およびＲＸＲ有効量以上で含む組成物。
【請求項２】
ＲＡＲ活性化閾値と前記ＲＸＲ有効量は、前記ＲＸＲ有効量と前記ＲＡＲ活性化閾値に達するまで、ＲＸＲアゴニストの濃度を増加させることによって決定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＲＸＲ有効量は、患者のＴＳＨレベルの低下によって決定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＲＡＲ活性化閾値は、患者によって表される少なくとも１つのＲＡＲ生体指標によって決定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＲＡＲ生体指標は、ＣＹＰ２６レベル、ＣＲＢＰＩレベルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
患者のＲＸＲアゴニストのＣｍａｘが測定されており、そして患者のＣｍａｘを最適水準レベルで維持するために投与が調節されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、少なくとも１つの他の抗癌剤と一緒に投与されるために適切である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗癌剤は、プラチナ製剤の化合物、細胞毒性薬およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、１つ以上のトリグリセリド低下薬と一緒に投与されるために適切である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、１つ以上のＴＳＨ調整薬と一緒に投与されるために適切であ、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＲＸＲアゴニストは、約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／日までの量で投与されるために適切である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＲＸＲアゴニストは約０．５から約２ｍｇ／ｍ２／日までの量で投与されるために適切である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＲＸＲアゴニストはベキサロテンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＲＸＲアゴニストは、約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／日までの量で投与されるために適切である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＲＸＲアゴニストは、約０．５から約２ｍｇ／ｍ２／日までの量で投与されるために適切である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＲＸＲアゴニストは３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（Ｓ）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ＹＬ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸またはそれらの薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＲＸＲアゴニストは、約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／日までの量で投与されるために適切である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＲＸＲアゴニストは、約０．５から約２ｍｇ／ｍ２／日までの量で投与されるために適切である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化５】
2009510114.tif 000001
式中、Ｒ４は炭素数１から６の低級アルキル基であり；ＢはＣＯＯＨまたはＲ８は炭素数１から６の低級アルキル基であるＣＯＯＲ８であり、およびシクロプロパン環の構造はシスであり、および前記ペンタジエン酸または前記シクロプロパン環に付けられたエステル鎖における前記二重結合の構造はそれぞれの前記二重結合、または前記化合物の薬学的に許容しうる塩においてトランスである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化６】
2009510114.tif 000002
式中、Ｚは式３に示される基であって、
【化７】
2009510114.tif 000003
Ｙは随意に１つまたは２つのＲ４基と置換される炭素数３から８のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、またはＹはフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択され、前記基は随意に１つのまたは２つのＲ４基と置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＳまたはＯであり；Ｒ１およびＲ２は独立して水素、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基が１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５から１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化８】
2009510114.tif 000004
式中、ＸはＳまたはＯであり；Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基が１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化１４】
2009510114.tif 000005
式中、ＲはＨ、低級アルキルまたは１から６の炭素、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化１５】
2009510114.tif 000006
式中、Ｚは式３に示される基であって：
【化１６】
2009510114.tif 000007
Ｙはシクロプロピルであり、前記Ｙ基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−（ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアリールであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたは水素であり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化１７】
2009510114.tif 000008
式中、ＸはＮＲ５であり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ２はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化２０】
2009510114.tif 000009
式中、Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり；Ｒ１＊は水素またはＣ１−６−アルキルであり；Ｒ２＊は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル基、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり；Ｒ３＊は水素、炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲンであり；Ｘ１＊はオキソ（＝Ｏ）基またはチオン（＝Ｓ）基であり；Ａ＊は水素、ＣＯＯＨまたはそれらの薬学的に許容しうる塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素を有する（トリメチルシリル）アルキル基、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、および前記シクロプロピル基は前記テトラヒドロキノリン部分の６または７位に付けられ、およびＲ１４＊は炭素数１から１０のアルキル基または炭素数１から１０のフッ素置換アルキル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化２１】
2009510114.tif 000010
式中、Ｚは式３に示される基であって、
【化２２】
2009510114.tif 000011
Ｙは炭素数３から８のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、またはＹはフェニルであり、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基と置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲであり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３はＨ、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうる塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ＲＸＲアゴニストは式１、式２または式３の化合物であって：
【化２３】
2009510114.tif 000012
式中、ＸはＯ、Ｓ、またはｎが０、１または２である（ＣＲ１Ｒ１）ｎであり；Ｙはｏが１から４の間の整数である式４または式５を有する二価基であり
【化２４】
2009510114.tif 000013
またはＹは二価のアリールまたはＮ，ＳおよびＯから選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、前記化合物は式２に一致するときＹは５または６員環ではないということを条件として非置換であるかあるいは１から３のＣ１−６アルキル基または１から３のＣ１−６フルオロアルキル基で置換され；Ｘ１はＳまたはＮＨであり；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル基、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり；Ｒ２は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル基、ＯＲ１、アダマンチル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり、または前記２つのＲ２基は結合して前記化合物は式２に一致するとき少なくともＲ２置換基の１つは分枝鎖アルキルまたはアダマンチルであるということを条件としてオキソ（＝Ｏ）基を表し；Ｒ３は水素、炭素数１から６の低級アルキル基、ＯＲ１、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキル基またはハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルであり；ＡはＣＯＯＨまたはそれらの薬学的に許容しうる塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨ（ＯＲ１３Ｏ）、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７（ＯＲ１３Ｏ）、またはＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３であり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基または（トリメチルシリル）アルキルであり、前記アルキル基は１から１０の炭素を有し、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２−５の二価アルキル基であり、およびＲ１４は炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、１から３の二重結合有する炭素数２から１０のアルケニル、炭素数２から１０および１から３の三重結合を有するアルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルフェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルナフチル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１から３の二重結合を有するＣ１−Ｃ１０-アルケニルフェニル、１から３の三重結合を有するＣ１−Ｃ１０−アルキニルフェニル、１から３の二重結合を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、１から３の三重結合を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、炭素数１から１０のヒドロキシルアルキル、２から１０の炭素数および１から３の三重結合を有するヒドロキシアルケニル、２から１０の炭素数および１から３の三重結合を有するヒドロキシアルキニル、炭素数１から１０のアシルオキシアルキル、２から１０の炭素数および１から３の二重結合を有するアシルオキシアルケニル、または２から１０の炭素数および１から３の三重結合のアシル��キシアルキニルから構成される群から選択される炭素環式アリール、炭素数１から１０のアシルオキシアルキル、炭素数２から１０の炭素数および１から３の三重結合を有するアシルオキシアルケニル、または２から１０の炭素数および１から３の三重結合のアシルオキシアルキニルであり、前記アシル基はＣＯＲ８によって表され、またはＲ１４は１から３のヘテロ原子を有する５または６員環ヘテロアリール基であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから構成される群から選択され、前記ヘテロアリール基は非置換であるかあるいはＣ１からＣ１０アルキル基、Ｃ１からＣ１０フルオロアルキル基、またはハロゲンで置換され、および式４における点線は結合あるいは結合がない状態を表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
【化２５】
2009510114.tif 000014
式中、Ｒは式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の一価基であり
【化２６】
2009510114.tif 000015
式中、前記＊は前記シクロプロピル環に共有結合的に付けられた前記芳香族炭素を示し；ＸはＯ、Ｓ、またはＣＲ１Ｒ１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１４は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキルまたはアダマンチルであり、Ｒが式（ｉｉ）に一致するとき少なくともＲ２置換基のひとつは分枝鎖アルキルまたはアダマンチルであることを条件とし、およびＡはＣＯＯＨ、それらの薬学的に許容しうる塩、Ｒ８は炭素数１から６の低級アルキルであるＣＯＯＲ８またはＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
【化３４】
2009510114.tif 000016
式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｙは随意に１つから４つのＲ４基で置換される二価のシクロアルキル基あるいはシクロアルケニル基であり、前記シクロアルケニル基は５から６の炭素数と１つの二重結合を有し、またはＹは二価のアリール基あるいはＮ、ＳおよびＯから選択された１から３のヘテロ原子を有する５または６員環ヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、前記シクロアルキル基または前記シクロアルケニル基は前記縮合環状部分および前記ジエン含有部分と同じ炭素で置換されないということを条件として随意に１から４のＲ４基で置換され；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から６のフルオロアルキルであり；Ｒ２は独立してＨ、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から８のフルオロアルキルであり；Ｒ’２は独立してＨ、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から８のフルオロアリールであり；Ｒ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシ、または炭素数１から１０のアルキルチオであり；ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ＮＲ１ＨまたはＮ（Ｒ１）２、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換ベンジルオキシ、またはＲ３は下記の基から選択され、
【化３５】
2009510114.tif 000017
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から６のフッ素置換アルキル、炭素数１から１０のアルコキシ、または炭素数１から１０のアルキルチオであり；ｍは０から３の値を有する整数であり；ｒは１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の値を有する整数であり；ｔは１から５の値を有する整数であり；
【化３６】
2009510114.tif 000018
は、Ｎ、ＳおよびＯから構成される群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５あるいは６員環のヘテロアリール環を表し；Ｂは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、そこで、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基またはアルキル基が１から１０の炭素を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルあるいは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルあるいは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
後記ＲＸＲアゴニストは治療に有益な範囲内であるＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０の比を有する、ＲＸＲアゴニストの有効量を含む癌治療組成物。
【請求項３２】
前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０の比の値が少なくとも約４０である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０の比の値が少なくとも約２００である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項３４】
後記ＲＸＲアゴニストは、少なくとも約４０であるα、βおよびγの１つの前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比を有する、ＲＸＲアゴニストの有効量を投与するステップを含む癌治療組成物。
【請求項３５】
α、βおよびγの１つの前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比は、すべて少なくとも約２００である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記癌は、乳癌である、請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
本願における使用のための好ましい化合物は３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（Ｓ）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ｙｌ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸を意味し、下記化学構造を有するＶＴＰ  １９４２０４であり：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
もう１つの実施形態において、前記ＲＸＲアゴニストはＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）である。もう１つの実施形態において前記ＲＸＲアゴニストは３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（Ｓ）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ｙｌ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
（実施例２）
３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（Ｓ）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ｙｌ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＶＴＰ  １９４２０４）は極めて強力な（ＥＣ５０＝０．１−０．５ｎＭ）および特異的ＲＸＲ汎アゴニストである。ＶＴＰ  １９４２０４は単にＲＸＲ−活性化投与量で容易に使用されると信じられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
（机上の結果）
以下は実際のではなく、推測の結果である：
ＰＥＤは１ｍｇ／ｍ２／日である。ＰＥＤにおいてのＶＴＰ  １９４２０４の血中濃度は３±１ｎｇ／ｍＬである。ＰＥＤを含むいかなるＶＴＰ  １９４２０４投与においても認識できる、ＲＡＲ生体指標のレベルの増加はなかった。従って、約１ｍｇ／ｍ２／日のＶＴＰ  １９４２０４の投与はＲＸＲ活性のみの投与量（例えば、ＲＡＲ活性化はなし）であると考えられる。そのような投与量は、ＮＳＣＬＣ患者の治療に最適である。本研究におけるＮＳＣＬＣ患者の平均生存期間の中央値は、過去の、対応対照患者の約４ヶ月間に比べ、８．５ヶ月である。