(57)【要約】  本発明は、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置および該疾患の処置用医薬製剤の製造のための、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン化合物およびその塩の使用；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン化合物；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン化合物を温血動物、特にヒトに投与することを含む、該疾患の処置方法；特にタンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン化合物を含む医薬製剤；新規１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン化合物；および新規１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン化合物の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2012528829.tif 000470
〔式中、
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換または非置換ピリジルであり；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換であるか、またはハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、非置換または置換ピラジニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ−ピペラジニル、非置換または置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているピリジルである、請求項１に記載の化合物またはそのその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
該置換ピリジニルが、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはそのその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
該置換ピリジニルが、該置換基の１個、２個または３個で置換されており、少なくともその１個がアルファ位にある、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が：
【化２】
2012528829.tif 000471
から選択される基であり、曲線は、分子の残りに結合する位置を示し、
Ｒ１０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択され；
Ｒ１１が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択され；
Ｒ１２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択され；
Ｒ１３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される；
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；エトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；メトキシ−(メトキシエトキシ)−フェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル；ベンズアミド；Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；エトキシピリジル；プロポキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアミノピリジル；(シアノ低級アルキル)−ピリジニル；(シアノシクロ低級アルキル)−ピリジニル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル置換カルバモイル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ；(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル；(アルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ジアルコキシ−アルキル)(アルコキシ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロアルキル)(アミノ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；ジ−低級アルコキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；置換ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−���Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルから選択される、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
４−[１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル
−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
４−[３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−[３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−
ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−
１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
４−[３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１、
３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−メチル−４−[３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ
[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−アミノ−５−[１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４、５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
４−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−ｏｎ；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−{５−[８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−{５−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−{６−メチル−５−[３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピリジン−２−イル}−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−{６−メチル−５−[３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピリジン−２−イル}−アセトアミド；
Ｎ−{５−[８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−(５−{１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル；
８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(５−{１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル；
１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４、５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシメチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−(５−{１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル；
８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および場合によりさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
動物またはヒトの処置、特に脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
脂質および／またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、予防的または特に治療的有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩をかかる処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む、方法。
【請求項１２】
脂質キナーゼ依存性疾患が好ましくはクラスＩ  ＰＩ３Ｋに依存性のものでありそしてタンパク質キナーゼ依存性疾患が好ましくはクラスIV  ＰＩ３Ｋに依存性のものである、請求項９に記載のように使用するための化合物または請求項１０に記載の化合物の使用または請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１３】
脂質キナーゼ依存性疾患がＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマからなる群から選択されるクラスＩ  ＰＩ３Ｋに依存性であり、そしてタンパク質キナーゼ依存性疾患がｍＴＯＲであるクラスIV  ＰＩ３Ｋに依存性である、請求項９に記載のように使用するための化合物または請求項１０に記載の化合物の使用または
請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１４】
疾患が増殖性疾患、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特性の新生物、リンパ腫、乳癌腫または白血病、カウデン症候群、Lhermitte-Dudos病またはBannayan-Zonana症候群、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫および光線性角化症である、請求項９に記載のように使用するための化合物または請求項１０に記載の化合物の使用または請求項１１に記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、イミダゾキノリノン類、その塩およびプロドラッグ、それらの製造方法、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)依存性疾患の処置におけるその使用、医薬製剤の製造における、当該化合物単独での、または、少なくとも１個のさらなる治療剤と組み合わせたおよび場合により薬学的に許容される担体と組み合わせた使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置のための該医薬製剤、および温血動物、特にヒトに該イミダゾキノリノン類投与することを含む、該疾患の処置方法に関する。本発明はまた、本発明のイミダゾキノリノンを、単独でまたは少なくとも１個のさらなる治療剤と組み合わせて、および場合により薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬製剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の要約
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類スーパーファミリーは、４種のＰＩ３Ｋ関連脂質またはタンパク質キナーゼを含む。クラスＩ、IIおよびIIIは基質特異性により区別される脂質キナーゼであり、クラスIV  ＰＩ３Ｋ(別称ＰＩＫＫ)はタンパク質キナーゼである。クラスＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類は、ホスフェートをイノシトール脂質類のＤ−３’位置へ移動させ、ホスホイノシトール−３−ホスフェート(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−ジホスフェート(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ３)を生じさせ、続いて、これがしばしば原形質膜で、プレクストリン−相同性、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を、種々のシグナリング複合体をドッキングさせることによりシグナリングカスケードとして働く脂質キナーゼファミリーを含む((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。２個のクラスＩ  ＰＩ３Ｋの中で、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る制御サブユニットと構成的に結合している触媒的ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロダイマーである。クラスＩＢサブクラスのファミリーメンバーは一つであり、２個の制御サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４の１個と結合している触媒的ｐ１１０γサブユニットから成るヘテロダイマーである(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、受容体および細胞質チロシンキナーゼを活性化させる特定の連続的事象で、ホスホチロシン残基と結合し、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらすＳｒｃ相同性(ＳＨ２)ドメインを含む。クラスＩＢ  ＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの種々のレパートリーと結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。結果として、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質生成物は、上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を結びつける(Cantley et al., Cell 64:281 (1991); EscobedoおよびWilliams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992))。
【０００３】
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログの産物であるＡｋｔを原形質膜に集め、そこで、それは増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナリング経路の節点として働く(Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002))。しばしばＡｋｔ活性化を介する生存を増加させるＰＩ３Ｋの異常制御は、ヒト癌における最も一般的な事象の一つであり、複数のレベルで起こることが示されている。イノシトール環の３’位でホスホイノシチド類を脱ホスホリル化し、それによりＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍で機能的に消失する。他の腫瘍では、ｐ１１０αアイソフォーム、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＡｋｔのための遺伝子が増幅され、その遺伝子産物のタンパク質発現増加が数種のヒト癌で証明されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体の情報制御に働くｐ８５αの変異および転座がヒト癌で記載されている。また、下流シグナリング経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体性ミスセンス(somatic missense)変異が、広範なヒト癌においてかなりの頻度で記載されている(Kang at al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005))。これらの観察は、ホスホイノシトール−３キナーゼおよびこのシグナリング経路の上流および下流要素の脱制御が、ヒト癌および増殖性疾患に関連する最も一般的な脱制御の一つであることを示す(Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。
【０００４】
The mammalian target of rapamycin(ｍＴＯＲ)は、クラスIV  ＰＩ３Ｋのメンバーである。ｍＴＯＲは、栄養素シグナルならびに細胞増殖、増殖、生存、オートファジー、種々のタイプの分化および代謝を含む広範囲の細胞機能を制御する他の種々の刺激を伝達するシグナリングネットワークを集合させる。哺乳動物細胞において、ｍＴＯＲタンパク質は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２と呼ばれる二つの異なる物体で複合体化することが判っている。ｍＴＯＲＣ１複合体、すなわち、猛禽類と関連するｍＴＯＲは多くの研究の対象となっている。栄養素および増殖因子インプットを統合し、それにより、主として４ＥＢＰ１またはＲＰＳ６のようなタンパク質合成レギュレーターを介して、細胞増殖制御を担うのは、ｍＴＯＲＣ１である。ｍＴＯＲＣ１制御は活性化のためにＰＩ３ＫおよびＡｋｔ活性化を必要とし、これは、ｍＴＯＲＣ１がＰＩ３Ｋ経路のエフェクターであることを意味する。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲ複合体２(ｍＴＯＲＣ２)として会合したとき、Ｓ４７３(Ａｋｔ１番号付け)のリン酸化によるＡｋｔの活性化を担うことが示されている(Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005))。ｍＴＯＲＣ２は、それ故に、Ａｋｔの上流アクティベーターであると見なされる。興味深いことに、ｍＴＯＲは、それ故に、Ａｋｔの上流および下流の両方で重要であると見なされ得る。ｍＴＯＲ触媒阻害は、それ故に、上流および下流エフェクターの両方に対処することにより、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路の極めて強力な遮断を扱う独特な方法を表すはずである。ｍＴＯＲキナーゼ活性の制御不全との分子関連が確立されたまたは関連する可能性のある症候群は、例えば、“K. Inoki et al. ; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24”; “D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734”; and in “B.T. Hennessy et al. ; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004”に記載されており、次の通りである：
・  臓器または組織移植拒絶反応(例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの、例えば処置のため；骨髄移植のような移植片対宿主病)；
・  再狭窄
・  結節性硬化症
・  リンパ血管筋腫症
・  網膜色素変性症(Retinitis pigmentosis)
・  脳脊髄炎、インスリン依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む自己免疫性疾患
・  ステロイド耐性急性リンパ芽球性白血病
・  強皮症、肺線維症、腎臓線維症、嚢胞性線維症を含む線維性疾患
・  肺高血圧
・  免疫調節
・  多発性硬化症
・  ＶＨＬ症候群
・  カーニー複合体
・  家族性腺腫性ポリポーシス
・  若年性ポリポーシス症候群
・  バート・ホッグ・デューケ(Birt-Hogg-Duke)症候群
・  家族性肥大型心筋症
・  ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
・  パーキンソン、ハンチントン、アルツハイマーおよびタウ変異が原因の認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異が原因の運動神経疾患、ニューロンセロイド脂褐素症／バッテン病(小児科神経変性)のような神経変性障害
・  滲出型および乾燥型黄斑変性症
・  ダノン病のような筋肉疲労(アトロフィー、カヘキシー)およびミオパシー
・  M. tuberculosis、Ａ群連鎖球菌、ＨＳＶタイプＩ、ＨＩＶ感染症を含む細菌およびウイルス感染症
・  神経線維腫症１型を含む神経線維腫症
・  ポイツ・ジェガース症候群
またはさらにその
何れかの組合せ。
【０００５】
ｍＴＯＲＣ１に対する阻害活性を有する化合物は、免疫調節におよび進行腎臓細胞癌腫または結節性硬化症(Tubero-Sclerosis)(ＴＳＣ)生殖細胞系変異関連障害のような増殖性疾患の処置に効果を示す。
【０００６】
ｍＴＯＲ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性またはクラスＩ  ＰＩ３キナーゼ活性の触媒的阻害および特にクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼおよびｍＴＯＲキナーゼのデュアル阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路依存性疾患の処置に有用であり得る。
デュアルＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤の悪性神経膠腫に対する効果は、最近記載されている(Cancer Cell 9, 341 - 349)。
【０００７】
上記の点から、クラスＩおよび／またはIV  ＰＩ３Ｋの阻害剤は増殖性疾患および他の障害に価値があると考えられる。
ＷＯ２００３／０９７６４１、ＷＯ２００５／０５４２３７、ＷＯ２００５／０５４２３８およびＷＯ２００６／１２２８０６は、タンパク質キナーゼ依存性疾患処置に使用するためのイミダゾキノリン類を記載する。
ＷＯ２００８／１０３６３６は、デュアル脂質キナーゼおよびｍＴｏｒ阻害剤としてイミダゾキノリン類を記載する。
【０００８】
本発明により、以下に示す式(Ｉ)のイミダゾキノリノン誘導体は、有益な薬理学的特性を有し、例えば、ＰＩ４Ｋ(ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ)および／またはＰＩ３キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ類)のような脂質またはタンパク質キナーゼ類を阻害し、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３ＫガンマおよびｍＴＯＲを含むＰＩ３Ｋスーパーファミリー、または、その個々のキナーゼメンバーの１個以上を阻害することが判明した。クラスIV  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(ＰＩＫＫ)とも呼ばれ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む。特に、好ましくは以下に示す式(Ｉ)のイミダゾキノリノン類は、生化学および／または細胞アッセイにおいて、ＰＩＫＫファミリーの範囲外の受容体チロシンキナーゼ類および／またはＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ類のような、他のタンパク質キナーゼ類に対して、クラスＩ−IV  ＰＩ３Ｋの１個以上に高い程度の選択性を示す。加えて、式(Ｉ)のイミダゾキノリノン類は、好ましくは生理学的ｐＨで有利な溶解性および／または膜透過性を示す。それ故に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ＰＩ３キナーゼに依存する疾患、特に増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病、および骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症、および基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫および光線性角化症を含む増殖性皮膚疾患の処置に使用するのに特に適する。
【発明の概要】
【０００９】
発明の記載
第一の面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2012528829.tif 000002
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換または非置換ピリジルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明はまた、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置における式(Ｉ)の化合物の使用；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；温血動物、特にヒトに式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物を投与することを含む、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置方法；特にタンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置のための、式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物を含む医薬製剤；新規式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物の製造方法；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造方法、およびその製造のための新規中間体にも関する。好ましくは、ＰＩ３Ｋスーパーファミリー依存性疾患は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ依存性疾患である。
【００１１】
本発明は、以下の用語集および末尾の実施例を含む、下の記載を参照して、より完全に認識され得る。ここで使用する用語“含む”、“含み”および“含んでなる”は、開放的な、非限定的意味でここで使用する。
【００１２】
ここに記載する何らかの式は、該構造式に記載された構造を有する化合物ならびにある種の変異体または変形を表すことを意図する。特に、ここに記載する何らかの式の化合物は、不斉中心を有する可能性があり、それ故に、種々の立体異性形態、例えば異なる鏡像体形態で存在し得る。少なくとも１個の不斉炭素原子が式(Ｉ)の化合物に存在するとき、かかる化合物は、光学活性形態または光学異性体混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。それ故に、不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部である。それ故に、ここに記載する何らかの式は、ラセミ体、１個以上の鏡像体形態、１個以上のジアステレオマー形態、１個以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことを意図する。さらに、ある種の構造は、幾何異性体(例えばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。例えば、二重結合または環の置換基はｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ(＝Ｅ−)形態で存在し得る。本発明の化合物は、それ故に、異性体混合物または好ましくは純粋異性体、好ましくは鏡像体純粋ジアステレオマーまたは純粋鏡像体として存在する。
【００１３】
ここに記載する何らかの式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。
【００１４】
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載した式で示される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、３２Ｐ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉである。種々の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃが取り込まれたものである。かかる同位体標識化合物は、代謝試験(好ましくは１４Ｃを用いる)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬剤または基質分布アッセイを含む検出または造影技術、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)、または患者の放射線療法に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴに特に好ましいことがある。さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少を提供し得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識反応材の代わりに容易に入手できる同位体標識反応材を使用して、以下に記載するスキームまたは実施例および製造法に開示した方法を行うことにより、製造できる。
【００１５】
ここに記載する何らかの式について記載するとき、特定の可変基についての可能な基の一連からの特定の部分の選択は、どこかに記載する当該可変基についての部分を基底することを意図しない。言い換えると、１回以上可変基が出てくるとき、具体的一覧からの基の選択は、当該式におけるどこかの同じ可変基についての基の選択と無関係である(その点で、上または下に好ましいとして特徴付けられる１個以上から最大全ての態様を、より特定された定義に置き換え、それぞれ、本発明のより好ましい態様を導き得る)。
【００１６】
複数表現(例えば化合物群、塩類、医薬製剤、疾患など)が使用されているとき、これは、単数(例えば一つの化合物、一つの塩、一つの医薬製剤、一つの疾患など)を含む。“化合物”は、(例えば医薬製剤)における、１個以上の式(Ｉ)の化合物(またはその塩)の存在を除外しない。
【００１７】
塩は、好ましくは塩形成基を担持するとき、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ)の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である；塩形成に必要な酸／塩基は当分野で一般的に知られている。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物における塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ；ペプチド結合を形成しない第二級アミノ基またはピリジル基を有する化合物は、、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸；または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸；またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸；２−フェノキシ−安息香酸；２−アセトキシ−安息香酸；サリチル酸；４−アミノサリチル酸；芳香族性−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸または桂皮酸；ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸；脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸；または芳香族性スルホン酸、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸と酸付加塩を形成し得る。数個の塩基性基が存在するとき、一または多酸付加塩が形成され得る。
【００１９】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物は、金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩；またはアンモニアまたは適当な有機アミン類、例えば第３級モノアミン類、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)−アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンとアンモニウム塩を形成し得る。塩の混合物が可能である。
酸性基および塩基性基の両方を有する式(Ｉ)の化合物は分子内塩を形成できる。
【００２０】
単離または精製目的で、あるいは中間体としてさらに使用される化合物の場合、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩の使用も可能である。しかしながら、薬学的に許容される、非毒性塩のみが治療目的に使用でき、それ故に、そのような塩が好ましい。
【００２１】
遊離形と、中間体として、例えば、新規化合物の精製またはその同定のために使用できる塩を含む塩の形の新規化合物の密接な関係から、遊離化合物に関する上のおよび下の全ての記載は、適切であり、好都合である限り、対応する塩も含むと解釈すべきである。
【００２２】
本発明の化合物はまた溶媒和物および水和物を形成でき、そして、そのようなものとして、式(Ｉ)の化合物についての全ての記載は、それ故に、適切であり、好都合である限り、式(Ｉ)の化合物の対応する溶媒和物および／または水和物にも関連すると解釈すべきである。
【００２３】
発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換される式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。それ故に、適切であり、好都合である限り、式(Ｉ)の化合物に関する全ての記載は、式(Ｉ)の化合物の対応するプロドラッグにも該当すると解釈すべきである。
【００２４】
上および下に使用する一般的用語は、好ましくは、特にことわらない限り、本明細書の文脈で以下の意味を有する：
接頭辞“低級”は、１個の炭素原子から最大７個(７個を含む)の炭素原子、特に１個の炭素原子から最大４個(４個を含む)の炭素原子を含む基を意味し、当該基は直鎖であるか、または１個所または複数個所分枝した分枝鎖である。
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００２５】
アルキルは、好ましくは１〜１２個の炭素原子(Ｃ１−１２アルキル)を有し、直鎖であるか１個所以上分枝している；特にアルキルは、低級アルキル、特にＣ１−Ｃ４アルキルである。例えば、アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを含み、特に優先されるのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルである。低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルを表し、低級アルキルは、特にＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルにより表され、特に好ましいのはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００２６】
アルキル、特に低級アルキルは、非置換であるか、または好ましくは、下の“置換”の下に記載するものから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。例示的置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノおよびニトロを含むが、これらに限定されない。置換アルキルの例は、ハロ−アルキル、例えばハロメチル、例えばフルオロメチル、例えばトリフルオロメチルである。置換アルキルの他の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。置換アルキルのさらなる例は、アルコキシアルキル、例えばメトキシエチルまたはメトキシプロピルである。アルコキシアルキルは、例えばベンジルオキシエチルまたはベンジルオキシプロピルとなるようにさらに置換されていてよい。
【００２７】
アルキルは、“シクロアルキル”として定義されている通り環状であってよい。シクロアルキルはまたアルキルの置換基であり得る。シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは、下に定義する非置換または置換シクロアルキルで(好ましくは末端を)置換された低級アルキルである。アルキルの置換基としてのシクロアルキルの例は、アルカンジイル−シクロアルキル、例えばアルカンジイル−シクロ低級アルキル、例えばアルカンジイル−シクロプロピル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００２８】
アリール−低級アルキルは、好ましくは、下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくは末端または１位を)置換された低級アルキルである。アリール−低級アルキルは、特にフェニル−低級アルキル、例えばベンジル(すなわちフェニルメチル)またはフェニルエチル、特に１−フェニルエチルである。
【００２９】
ヘテロシクリル−低級アルキルは、好ましくは、下に定義する非置換または置換ヘテロシクリルで(好ましくは末端を)置換された低級アルキルである。
【００３０】
“アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ−カルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルアミノ、ハロゲンアルキル”のような他の基の各アルキル部分は、接頭辞‘低級’を含み、上に記載した“アルキル”の定義と同じ意味を有し、その置換を含む。
【００３１】
例えば、アリール−低級アルコキシは、好ましくは、下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくはアルキル部分の末端を)置換された低級アルコキシである。アリール−低級アルコキシは、特にフェニル−低級アルコキシ、例えばフェニルメトキシ(すなわちベンズオキシ)またはフェニルエトキシである。
【００３２】
アルコキシアルコキシは、例えば、メトキシエトキシ、またはメトキシプロポキシであり、そして、例えばアリール、例えばフェニルメトキシエトキシ(別称ベンジルオキシ−エトキシ)またはフェニルメトキシプロポキシ(別称ベンジルオキシ−プロポキシ)となるような、例えばフェニルでのさらなる置換を含み得る。
【００３３】
アルカンジイルは、直鎖または分枝鎖二価アルキル基である。好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルを含み、特に優先されるのはメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルを示す。
【００３４】
アルケニルは、好ましくは１個以上の二重結合を有する部分であり、好ましくは２−１２個の炭素原子を有する；それは直鎖であるか１個所以上分枝している(炭素原子数の点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルケニル、特にＣ３−Ｃ４アルケニル、例えばアリルまたはクロチルである。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−。アルケニルは置換されていなくても、下の“置換”の下に記載した１個以上、より具体的に３個までの置換基で置換されていてよい。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を伴う)は、好ましくは二重結合に関与する炭素原子に結合すべきではなく、そしてまた十分に安定ではない他の置換基を好ましくは除外する。非置換アルケニル、特に、Ｃ２−Ｃ７アルケニルが好ましい。
【００３５】
アルキニルは、好ましくは１個以上の三重結合を有する部分であり、好ましくは２−１２個の炭素原子を有する；それは直鎖であるか１個所以上分枝している(炭素原子数の点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルキニル、特にＣ３−Ｃ４アルキニル、例えばエチニルまたはプロピン−２−イルである。アルキニルは置換されていなくても、下の“置換”の下に記載した１個以上、より具体的に３個までの置換基で置換されていてよい。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を伴う)は、好ましくは三重結合に関与する炭素原子に結合すべきではなく、そしてまた十分に安定ではない他の置換基を好ましくは除外する。非置換アルキニル、特に、Ｃ２−Ｃ７アルキニルが好ましい。
【００３６】
シクロアルキルは、炭素環あたり３〜１２個の環原子を有する飽和の、単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式の、炭素環である。シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、シクロ低級アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを含む；シクロアルキルは、非置換であるか、または下に“置換”の下に定義する置換基からなる群から独立して選択される１個以上の置換基、特に１−３個の置換基で置換されている。
【００３７】
シクロアルケニルは、好ましくはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル、特にシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル；シクロアルケニルは、非置換であるか、または下に“置換”の下に定義する置換基からなる群から独立して選択される１個以上の置換基、特に１−３個の置換基で置換されている。
【００３８】
アリールは、好ましくは、１６個を超えない炭素原子、特に１０個を超えない炭素原子、例えば６〜１６個、好ましくは６〜１０個の環炭素原子の環系を有する不飽和炭素環式芳香環系であり、好ましくは単環または二環であり、そして非置換であるか、または好ましくは下に“置換”の下に定義する通りに置換されている。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルから選択され、好ましくはいずれの場合も非置換であるか、または、“置換”の下に記載する置換基で、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノ、ヒドロキシアルキル置換アミノまたはアルコキシアルキル置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ、例えばメ���ルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ、例えばアセチルアミノ、アシル低級アルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルから選択される基で置換されている。アリール基はまた、置換または非置換ヘテロ環好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。アリール基はまた、下に定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
【００３９】
好ましい非置換または置換アリールはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、または他の低級アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば２−ヒドロキシエトキシ−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ、ベンゼンスルホンアミド、例えば３−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニルまたはＮ−(３−フェニル)−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば３−または４−ベンズアミド、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−ピラゾール−フェニルから選択される。
【００４０】
ヘテロシクリルは、結合する環において、不飽和(＝環内に可能な最大数の共役二重結合を担持する、例えばヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)、飽和または部分的飽和であるヘテロ環基であり、好ましくは単環式または本発明のより広い面で二環式環であり；３−１６個の環原子、より好ましくは４−１０個の環原子を有し、少なくとも式(Ｉ)の分子の基に結合する環において１個以上、好ましくは１−４個の環原子、特に１個または２個の環原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子であり；結合する環は、好ましくは４−１２個の環原子、特に４−７個の環原子、例えば６−１０個の環原子、特にヘテロアリールについては、例えば６個の、９個のまたは１０個の環原子を有する。ヘテロシクリルは、非置換であるか、下に“置換”の下に定義される置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１〜４個の置換基で置換されていてよく；特にオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェン、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラザニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり；これらのヘテロ環基の各々は非置換であるか、または“置換”の下に記載した置換基から、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノ、ヒドロキシアルキル置換アミノまたはアルコキシアルキル置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジア��キルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ、例えばアセチルアミノ；アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルからなる群から選択される１個または２個の基で置換されていてる。ヘテロ環基はまた、他の置換または非置換ヘテロ環好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。ヘテロ環基はまた、ここに定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてもよい。
【００４１】
非常に好ましいヘテロ環基はピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノリルを含み、その各々は置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００４２】
具体的に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルはピリジル；アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル；アルコキシピリジル、特に低級アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジルまたはジ−メトキシピリジル、例えば２,３−ジメトキシピリジル、またはエトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジルまたはジ−エトキシピリジル例えば２,３−ジエトキシピリジル、またはプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−プロピルオキシピリジルまたはイソプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−イソプロピルオキシピリジル；シクロアルキルオキシピリジル、例えば２−または３−シクロブチルオキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、例えば２または３−シクロプロピルメトキシ−ピリジル；メトキシメチルピリジル、例えば２または３−メトキシメチルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば２または３−メトキシエトキシピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えば２または３−(２−ヒドロキシエチル)−ピリジル；アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル；アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル；アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル；アルキルアミノピリジル、特に低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−メチルアミノピリジル、特に２−または３−メチルアミノピリジル、２−、３−または４−エチルアミノピリジル、特に２−または３−エチルアミノピリジル、例えば２−または３−(１−または２−プロピル)アミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル；シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジルまたはピロリジニルピリジル、特に２−ピロリジン−２−イルピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アル���ルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も具体的には２−トリフルオロメチルピリジル；ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル；アルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニルまたは２−または４−エチルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルエチルアミノピリミジニル、２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリルまたは１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される。
【００４３】
“置換”は、ある部分について使用されている限り、関連する部分における１個以上の水素原子、特に最大５個の水素原子、より具体的に最大３個の水素原子が、互いに独立して、好ましくは、次のものから成る群から独立して選択される対応する数の置換基で置換されていることを意味する：低級アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピル；ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；ハロ−低級アルキル、例えば、フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはイソプロピルオキシ；アリール−低級アルキル、例えばフェニル−低級アルキル；アリール−低級アルコキシ、例えばフェニル−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アミノ；モノ−またはジ置換アミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルカンジイル；ジアルキルアミノ−低級アルカンジイル；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノ低級アルコキシ；低級アルカノイルアミノ；低級アルカノイル−低級アルキル−アミノ；ベンゾイルアミノ；カルバモイル−低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミノ；ニトロ；グアニジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノエチル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；低級アルカノイル；スルホ；低級アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニル(ＣＨ３−Ｓ(Ｏ)２−)；スルホンアミド(ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−)；ジオキソロ；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル；スルファモイル；スルファミド；モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル；低級アルカンスルホニルアミノ；低級アルカンスルホニル−低級アルキル−アミノ；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アリール(例えば、フェニル)(ここで、アリールは非置換であるか、または上に定義した置換基のいずれかで置換されていてよく、特に非置換であるか、最大４個の置換基、好ましくは最大２個の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、置換基は、同一または異なり、ハロ、(例えば、ＣｌまたはＦ)シアノ、シアノ低級アルキル、(例えば、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ−低級アルキルスルファニル、チオール−低級アルキル、アミノ−低���アルキル、またはアミノ−低級アルコキシからなる群から選択され、ここで、該アミノ基はいずれの場合も、モノ−またはジ置換されていてよく、例えば、−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９；または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９であり、
式中、
ｍは０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９は同一でも異なってもよく、Ｈ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである)。
【００４４】
“置換”はまた、アミノ−カルボニル−低級アルキル、例えば、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−を含み、ここで、Ｒ８およびＲ９は上に定義した通りである。“置換”はまた、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニルを含み、ここで、いずれの場合もヘテロシクリルは１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む置換または非置換３−８員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである。“置換”はまたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル；ヒドロキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、例えば、ヒドロキシ−シクロヘキシル；４個または６個の環原子および１−４個のＯ、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有するヘテロアリール、特にフリル、１,４−オキサジニル、またはピリジルも含む。“置換”はまた−ＮＲ８Ｒ９を含み、ここで、Ｒ８およびＲ９は同一でも異なってもよく、Ｈ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する。
【００４５】
疑いを避けるため、置換基は、化学的に可能である位置にのみ結合し、当業者は(経験的にまたは理論的に)過度の労力なしに、どの置換が可能であり、どれが不可能であるか決定できる。例えば、遊離水素を伴うアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和結合、例えば、オレフィン様結合を有する炭素原子に結合したとき、不安定であり得る。
【００４６】
用語“処置”または“治療”は、該疾患、特に下に記載する疾患の緩和的、治癒的、症状軽減的、症状減少的、キナーゼ制御的および／またはキナーゼ阻害的処置を含むが、これらに限定されない、予防または好ましくは治療を意味する。
【００４７】
下でまたは上で用語“使用”が(動詞または名詞として)記載されているとき(式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関連して)、これは、各々、適切であり、好都合である限り、そして特にことわらない限り本発明の下の耐由生の任意の１個以上を含む：タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患および特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における１個以上の式(Ｉ)の化合物の使用方法、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための１個以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤の使用、およびタンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１個以上の式(Ｉ)の化合物。特に、処置する疾患、故に、式(Ｉ)の化合物の“使用”のために好ましいのは、ここに記載するタンパク質または脂質キナーゼ依存性(“依存性”はまた単に“もっぱら依存する”だけでなく、“支持される”も含む)疾患、特にここに記載する増殖性疾患、より具体的に１個以上のタンパク質または脂質キナーゼ類、例えばＰＩ４Ｋ(ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ)および／またはＰＩ３キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ)に依存するこれらのまたは他の疾患の任意の１個以上、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３ＫガンマおよびｍＴＯＲを含むＰＩ３Ｋスーパーファミリー、またはＶｐｓ３４(クラスIII  ＰＩ３Ｋ)を含むその個々のキナーゼメンバーの１個以上、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含むＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリー(ＰＩＫＫ、クラスIV  ＰＩ３Ｋ)、またはこれらの２個以上の任意の組合せ、またはこれらの任意の１個以上の変異体から選択され、そして、式(Ｉ)の化合物は、それ故に、脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上におよび下に記載したキナーゼ類の１個以上に依存する疾患の処置に使用でき、ここで、(特に異常に高度に発現された、構成的活性化および／または変異キナーゼ類またはそれらの基質の脱リン酸化不全の場合)該キナーゼ依存性疾患は、該キナーゼ類の１個以上またはそれらが関与する経路の活性に依存性である。
【００４８】
式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に、例えば、増殖性疾患の処置剤として、有用である。
【００４９】
以下の詳細な記載および態様において(これらは独立して、集合的にまたは任意の組合せまたは下位の組み合わせで解釈されるべきである)、本発明は、置換基がここに定義するものである、例えば、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
発明の詳細な記載
式(Ｉ)に関して、以下の詳細な記載を提供する。
【００５１】
Ｒ１
上に示した通り、Ｒ１は、非置換であるか、または、例えば“置換”の下に記載した群により、置換されているピリジルである。
【００５２】
ピリジルが、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されているとき、該置換基は、例えば、独立してハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、非置換または置換ピラジニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ−ピペラジニル、非置換または置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択してよい。
【００５３】
他の態様において、ピリジルが好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されているとき、該置換基は、例えば、独立してハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、非置換または置換ピラジニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択してよい。
【００５４】
好ましい置換基は、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから独立して選択される。
【００５５】
他の態様において、好ましいピリジル置換基は、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから独立して選択される。
【００５６】
置換基(モノ置換であるならば)または複数置換基の少なくとも１個(２個または３個の置換基が存在するならば)が、ピリジル環に、ピリジル環を残りの分子に結合させる環炭素原子に対してアルファ位置に存在するのが好ましい(すなわち、アルファ位置は、本文シノイミダゾキノリノン部分に結合するピリジル環炭素原子に隣接するピリジル環上の位置である)。残りの分子(すなわちイミダゾキノリノン部分)に結合するピリジル環原子は炭素原子である。それ故に、好ましい置換ピリジル基は、アルファ置換ピリジル、好ましくは炭素環原子上でアルファ置換されている。疑いを避けるため、アルファ位置の環原子は、炭素または窒素環原子であり得る。好ましいピリジルはピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり得る。
【００５７】
本発明の一態様は、Ｒ１が：
【化２】
2012528829.tif 000003
であり、曲線は、分子の残りに結合する位置を示し、
Ｒ１０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される
式(Ｉ)の化合物を含む。
【００５８】
好ましくは、Ｒ１０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１０が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１０が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１０が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ１０がメチルである。
【００５９】
Ｒ１１が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
【００６０】
好ましくは、Ｒ１１が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、置換低級アルキル、例えばヒドロキシ低級アルキル、非置換低級アルコキシ、非置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、置換オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
【００６１】
より好ましくは、Ｒ１１が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシ低級アルキル、例えばヒドロキシプロピル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシメトキシまたはエトキシエトキシ、アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、例えばジ−メチルアミノ、アルキル置換ピペラジニル、例えばメチルまたはエチル置換ピペラジニル、アルキル置換オキソ−ピペラジニル、例えばメチルまたはエチル置換オキソ−ピペラジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、例えばＮ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノまたはＮ−メチル−Ｎ−メトキシメチルアミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、例えばメトキシメチルカルボニルアミノまたはメトキシエチルカルボニルアミノ、シクロアミノ、例えばアゼチジニルまたはピロリジニル、ハロ置換シクロアミノ、例えばフルオロ置換アゼチジニルまたはフルオロ置換ピロリジニル、ヒドロキシ置換シクロアミノ、例えばヒドロキシアゼチジニルまたはヒドロキシピロリジニル、アルコキシ置換シクロアミノ、例えばメトキシアゼチジニルまたはメトキシピロリジニル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノ、例えばＮ−ヒドロキシ(hyroxy)エチル−Ｎ−メトキシアミノから選択される。
【００６２】
非常に好ましくは、Ｒ１１が独立して水素、フルオロ、メチル、メトキシ、メトキシエトキシ、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−(メチル)−Ｎ−(メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ、４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、Ｎ−ヒドロキシ(hyroxy)エチル−Ｎ−メトキシアミノから選択される。
【００６３】
Ｒ１２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
【００６４】
好ましくは、Ｒ１２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１２が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１２が独立して水素、フルオロ、クロロ(choro)、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１２が独立して水素、フルオロ、クロロ(choro)、メチルおよびメトキシから選択される。
【００６５】
Ｒ１３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
【００６６】
好ましくは、Ｒ１３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１３が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１３が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１３が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ１３が水素またはメチルである。
【００６７】
Ｒ１４が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される。
【００６８】
好ましくは、Ｒ１４が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１４が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１４が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１４が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ１４が水素またはメチルである。
【００６９】
本発明の一態様において、上に記載する式(Ｂ)に関して、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり、Ｒ１３が水素でないとき、好ましくは、Ｒ１３は上に記載されている基、最も好ましくは、低級アルキル、特にメチルまたは低級アルコキシ(alkyoxy)、特にメトキシであるのが好ましい。
【００７０】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が：
【化３】
2012528829.tif 000004
であり、曲線は、分子の残りに結合する位置を示し、
Ｒ１０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される
式(Ｉ)の化合物を含む。
【００７１】
好ましくは、Ｒ１０が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１０が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１０が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１０が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ１０がメチルである。
【００７２】
Ｒ１１が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される。
好ましくは、Ｒ１１が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシ、非置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ１１が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシメトキシまたはエトキシエトキシ、アルキル置換ピペラジニル、例えばメチルまたはエチル置換ピペラジニルから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１１が独立して水素、フルオロ、メチル、メトキシ、メトキシエトキシ、１−メチルピペラジニルから選択される。
【００７３】
Ｒ１２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される。
好ましくは、Ｒ１２が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１２が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１２が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１２が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
【００７４】
Ｒ１３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、非置換または置換ピペラジニルから選択される。
好ましくは、Ｒ１３が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１３が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１３が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１３が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ１３がメチルである。
【００７５】
本発明の一態様において、上に記載する式(Ｂ)に関して、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり、Ｒ１３が水素でないとき、好ましくはＲ１３は上に記載されている基、最も好ましくは、低級アルキル、特にメチルまたは低級アルコキシ(alkyoxy)、特にメトキシであるのが好ましい。
【００７６】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が基：
【化４】
2012528829.tif 000005
であり、曲線は、分子の残りに結合する位置を示し、そして
Ｒ１４が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換または置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択される
式(Ｉ)の化合物を含む。
【００７７】
好ましくは、Ｒ１４が独立して水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１４が独立して水素、ハロ、非置換低級アルキル、非置換低級アルコキシから選択される。
より好ましくは、Ｒ１４が独立して水素、フルオロ、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシから選択される。
非常に好ましくは、Ｒ１４が独立して水素、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ１４が水素またはメチルである。
【００７８】
非常に好ましくは、Ｒ１はピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(メトキシエトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−[Ｎ−メトキシメチルカルボニル]−アミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−アゼチジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ピロリジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−メトキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【００７９】
他の態様において、Ｒ１は６−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(メトキシエトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−[Ｎ−メトキシメチルカルボニル]−アミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−アゼチジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ピロリジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−メトキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【００８０】
他の態様において、Ｒ１ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【００８１】
Ｒ２
Ｒ２は好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。最も好ましくはＲ２は水素、メチルおよびエチルから選択される。
Ｒ２は非常に好ましくはメチルである。
【００８２】
Ｒ３
Ｒ３は、上に定義した非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロシクリル(cycyl)であり、その各々は、置換されているとき、“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１−３個の置換基で置換されている。
【００８３】
Ｒ３が非置換または置換アリールであるとき、それは好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールであり、それは、非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１−３個の置換基で置換されている。
【００８４】
Ｒ３がアリール基(特にＣ６−Ｃ１０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、それは、非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１−３個の置換基で置換されている。
【００８５】
Ｒ３基がアリール基(特にＣ６−Ｃ１０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、置換されているとき、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノまたはヒドロキシアルキル置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；ヒドロキシアミノ；アルコキシアミノ；ニトロ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ヘテロ環、例えばピラゾール；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から選択され得る。
【００８６】
Ｒ３の好ましい非置換または置換アリールは、フェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、他の低級アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド、例えばＮ−メチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル、Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば２−、３−または４−ベンズアミド、２−、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−(ピラゾール)−フェニルあるいは(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル、特に４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル；イミダゾール−フェニル、特に(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル、特に４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルから選択される。
【００８７】
Ｒ３基がヘテロシクリルまたは好ましくはヘテロアリールであるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル(例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル)、ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルからなる群から選択され、これらのヘテロ環基の各々は、非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノまたはヒドロキシアルキル置換アミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシまたはイソプロポキシ；ジ−低級アルコキシ低級アルキルを含む低級アルコキシ低級アルキル、例えば２−メトキシエチル、ジメトキシ−メチル、メトキシメチル、エトキシメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシプロプ−２−イル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ、例えば２−メトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シクロアルキル；置換シクロアルキル、例えばシアノ置換シクロアルキル例えば１−シアノシクロブト−１−イル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、および２−シアノプロプ−２−イル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；アミノカルボニルアルキル、例えばアミノカルボニル低級アルキル、例えばアミノカルボニルメチル；Ｎ−モノ置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；Ｎ−ジ置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル、または他のＮ−ジ置換アミノカルボニルアルキル、例えば４−モルホリンカルボニルメチル；アミノ低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、例えばＮ,Ｎ−ジ−メチルアミノ低級アルコキシ、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、特に３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシから選択される１個または２個の基で置換されている。ヘテロ環基はまた他のヘテロ環、例えば上に定義した３Ｈ−テトラゾリル(特に３Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
【００８８】
一つの態様において、Ｒ３について好ましいヘテロ環基はピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、キノリルを含み、その各々は置換されていなくても、上に示した通り置換されていてもよい。
【００８９】
他の態様において、Ｒ３について好ましいヘテロ環基はピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノリルを含み、その各々は置換されていなくても、上に示した通り置換されていてもよい。
【００９０】
一つの態様において、Ｒ３は非置換ピリド−３−イルまたは“置換”の下に記載したものから独立して選択される１個または２個の置換基で、または、他の態様において、置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールに関して記載したものから独立して選択される１個または２個の置換基置換されているピリド−３−イルである。
一つの態様において、Ｒ３は該置換ピリド−３−イルである。
【００９１】
Ｒ３基がヘテロシクリルまたは好ましくはヘテロアリールであるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル(例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル)、ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルから成る群から選択してよく、これらのヘテロ環基は、非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル置換アミノまたはヒドロキシアルキル置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；低級アルコキシ低級アルキル、例えば２−メトキシエチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；アミノカルボニルアルキル、例えばアミノカルボニル低級アルキル、例えばアミノカルボニルメチル；Ｎ−モノ置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；Ｎ−ジ置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル、または他のＮ−ジ置換アミノカルボニルアルキル、例えば４−モルホリンカルボニルメチル；アミノ低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、例えばＮ,Ｎ−ジ−メチルアミノ低級アルコキシ、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ、特に３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシから選択される１個または２個の基で置換されている。ヘテロ環基はまた他のヘテロ環、例えばここに定義した３Ｈ−テトラゾリル(特に３Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてもよい。
【００９２】
Ｒ３についての非常に好ましいヘテロ環基は、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノリルを含み、その各々は置換されていなくても、上に示した通り置換されていてもよい。
【００９３】
Ｒ３についての具体的に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、次のものから選択される：
ピリジル、特にピリジン−３−イル；
アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル、特に２−メチルピリド−５−イルまたは３−メチルピリド−５−イル；
アルコキシピリジル、特に低級アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジル(特に２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、３−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル)；エトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジル(特に３−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−４−イル)；プロポキシピリジル、例えばｎ−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル)；
シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル)；
アルコキシアルキルピリジル例えばエトキシメチルピリジル、２−メトキシメチルピリジル(特に２−メトキシメチルピリド−５−イル)；
アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば３−(２−メトキシエトキシ)ピリジルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；
ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジルまたは(ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジルまたは３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル(特に２−ヒドロキシメチルピリド−５−イルまたは３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル)；
アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル(特に３−メタンスルホニルピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル)；
アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル(特に２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル)；
アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル(特に２−アミノピリジン−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル)；
アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、より具体的に２−メチルアミノピリジルまたは３−メチルアミノピリジル(特に２−メチルアミノピリド−５−イルまたは３−メチルアミノピリド−５−イル)または(イソプロピルアミノ)ピリジル、より具体的に３−(イソプロピルアミノ)ピリジル(特に３−(イソプロピルアミノ)ピリド−５−イル)；
ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル(特に２−ジメチルアミノピリド−５−イル)；
シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジニルまたは３−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イルまたは３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)；
(シアノ低級アルキル)−ピリジニル、例えば(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジニル、特に３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジニル(特に３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジン−５−イル)；
【００９４】
(シアノシクロ低級アルキル)−ピリジニル、例えば(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジニル、特に３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジニル(特に３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジン−５−イル)；
ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル)；
アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；
ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も具体的には２−トリフルオロメチルピリジル(特に２−トリフルオロメチルピリド−５−イル)；
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル(特に２−フルオロピリド−３−イルまたは２−フルオロピリド−４−イルまたは２−フルオロピリド−５−イル)；
ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；
カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル(特に２−(カルバモイル)ピリド−５−イル)；
アルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル)；
ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル、特に２−(１−ピペラジニル)ピリジル(特に２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル)；
Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル、特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル(特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル)；
アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)(２−メチル)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル)；
３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
【００９５】
(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル；
(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル；
Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、例えば(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル、例えば２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル)(特に２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル)；
(アルキル)(アルコキシ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシ)ピリジルまたは(メチル)(エトキシ)ピリジルまたは(メチル)(イソプロポキシ)ピリジル、特に２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリジルまたは２−(メチル)−３−(エトキシ)ピリジルまたは２−(メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリジル(特に２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル)；
(ジアルコキシ−アルキル)(アルコキシ)ピリジル、例えば(ジ−低級アルコキシ−低級アルキル)(低級アルコキシ)ピリジル例えば(ジメトキシ−メチル)(メトキシ)ピリジル、特に２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリジル(特に２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(低級アルコキシ)ピリジル、例えば(メトキシ−メチル)(メトキシ)ピリジルまたは(メトキシ−メチル)(エトキシ)ピリジルまたは(メトキシ−メチル)(イソプロポキシ)ピリジル、特に２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリジルまたは２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリジルまたは２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリジル(特に２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(エチルアミノ)ピリジルまたは(ヒドロキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリジルまたは２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリジル(特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メチル)(メチルアミノ)ピリジルまたは(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、特に２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリジルまたは２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリジル(特に２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル)；
【００９６】
(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(メチルアミノ)ピリジルまたは(クロロ)(メチルアミノ)ピリジル、特に３−(フルオロ)−２−(メチルアミノ)ピリジルまたは３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリジル(特に３−(フルオロ(fluro))−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(ハロアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ−低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(トリフルオロメチル)(メチルアミノ)ピリジルまたは(トリフルオロメチル)(エチルアミノ)ピリジル、特に３−(トリフルオロメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジルまたは３−(トリフルオロメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル(特に３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(ハロアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(フルオロ−低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(トリフルオロメチル)(アミノ)ピリジル、特に３−(トリフルオロメチル)−２−(アミノ)ピリジル(特に３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル、例えば(ヒドロキシ低級アルキル)(低級アルコキシ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(メトキシ)ピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリジル(特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(アミノ)ピリジル、特に３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル(特に３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(アミノ)ピリジルまたは(エトキシメチル)(アミノ)ピリジル、特に３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリジルまたは３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル(特に３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イルまたは３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルコキシ低級アルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシエトキシ)ピリジル、特に２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(エトキシメチル)(エチルアミノ)ピリジルまたは(メトキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、特に３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジルまたは３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル(特に３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イルまたは３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)；
ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；
低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニルまたは２−または４−エチルアミノピリミジニル、特に２−メチルアミノピリミジニルまたは２−エチルアミノピリミジニル(特に２−メチルアミノピリミジン−５−イルまたは２−エチルアミノピリミジン−５−イル)；
ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；
【００９７】
アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル(特に２−メトキシピリミジン−５−イルまたは２−エトキシピリミジン−５−イル)；
ジ−低級アルコキシピリミジニル、例えば２,４−ジメトキシピリミジニルまたは２,４−ジエトキシピリミジニル、特に２,４−ジメトキシピリミジニル(特に２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)；
(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル、例えば(低級アルキルアミノ)(低級アルコキシ)ピリミジニル、例えば(エチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニルまたは(メチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニル、特に２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル(特に２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル)；
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；ピラジニル；ピラゾリル、例えばピラゾール−４−イル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)または１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)；キノリニル(特にキノリン−３−イル)；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル(特に１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イルまたは１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル(特にイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)。
【００９８】
他の態様において、Ｒ３についての具体的に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、次のものから選択される：ピリジル、特にピリジン−３−イル；アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル、特に２−メチルピリド−５−イルまたは３−メチルピリド−５−イル；アルコキシピリジル、特に低級アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジル(特に２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、３−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル)；エトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジル(特に３−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−４−イル)；プロポキシピリジル、例えばｎ−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル)；シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル)；アルコキシアルキルピリジル例えばエトキシメチルピリジル、２−メトキシメチルピリジル(特に２−メトキシメチルピリド−５−イル)；アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば３−(２−メトキシエトキシ)ピリジルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル)；ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル)；アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル(特に３−メタンスルホニルピリド−５−イル)；ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル)；アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル(特に２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル)；アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル(特に２−アミノピリジン−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル)；アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、より具体的に２−メチルアミノピリジル(特に２−メチルアミノピリド−５−イル)；ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル(特に２−ジメチルアミノピリド−５−イル)；シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)；ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル)；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も具体的には２−トリフルオロメチルピリジル(特に２−トリフルオロメチルピリド−５−イル)；
【００９９】
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル(特に２−フルオロピリド−３−イルまたは２−フルオロピリド−４−イル)；ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル(特に２−(カルバモイル)ピリド−５−イル)；アルキル置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル)；ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル、特に２−(１−ピペラジニル)ピリジル(特に２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル)；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル、特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル(特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル)；アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル)；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)(２−メチル)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル)；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル)；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル；
【０１００】
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル、例えば２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル)(特に２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル)、ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニル、特に２−メチルアミノピリミジニル(特に２−メチルアミノピリミジン−５−イル)；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル(特に２−メトキシピリミジン−５−イルまたは２−エトキシピリミジン−５−イル)；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；ピラジニル；ピラゾリル、例えばピラゾール−４−イル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)または１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)；キノリニル(特にキノリン−３−イル)；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル(特に１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イルまたは１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル。
【０１０１】
一つの態様において、Ｒ３はピリジニルから選択され、および／または以下の置換ピリジル基から選択される：２−メチルピリジル、３−メチルピリジル、２−メトキシ(methox)ピリジニル、３−メトキシ(methox)ピリジニル、３−エトキシピリジニル、２−エトキシピリジニル、２−エトキシピリジニル、６−(ｎ−プロポキシ)ピリジル、３−(イソプロポキシ)ピリジニル)、２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル、２−メトキシメチルピリジル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、２−ベンジルオキシエトキシピリジル、３−ベンジルオキシプロポキシピリジル、２−ヒドロキシメチルピリジル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル、３−メタンスルホニルピリジル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジル、２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル、２−メトキシカルボニル−ピリジル、２−アミノピリジニル、３−アミノピリジル、２−メチルアミノピリジル、３−メチルアミノピリジル、３−(イソプロピルアミノ)ピリジル、２−ジメチルアミノピリジル、２−アゼチジン−１−イル−ピリジニル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジニル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジニル、３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジニル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル、２−トリフルオロメチルピリジル、２−フルオロピリジル、３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル、２−(カルバモイル)ピリジル、２−(メチルカルバモイル)ピリジル、２−(１−ピペラジニル)ピリジル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル、３−(メチルスルホンアミド)−ピリジニル、３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジニル、３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジニル、３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジニル、２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジニル、２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリジル、２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリジル、２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリジル、２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリジル、２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリジル、２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリジル、２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリジル、３−(フルオロ(fluro))−２−(メチルアミノ)ピリジル、３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリジル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(アミノ)ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリジル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリジル、２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル。
【０１０２】
他の態様において、Ｒ３は、上記ピリジルおよび／または置換ピリジル基、および／または以下のピリミジニル基から選択される：
ピリミジニルおよび／または２−メチルアミノピリミジニル、２−エチルアミノピリミジニル、２−ジメチルアミノピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−エトキシピリミジニル、２,４−ジメトキシピリミジニル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル。
【０１０３】
他の態様において、Ｒ３は、上記ピリジルおよび／または置換ピリジル基、および／または上記ピリミジニルおよび／または置換ピリミジニル基から選択され、および／または以下の基から選択される：
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル、キノリニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オニル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オニル、１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オニル、(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニルおよびイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル。
【０１０４】
さらなる態様において、Ｒ３はピリジン−３−イルから選択され、および／または以下の置換ピリジル基から選択される：２−メチルピリド−５−イル、３−メチルピリド−５−イル、２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、３−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、３−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イル、３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル)、２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシメチルピリド−５−イル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イル、３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−メタンスルホニルピリド−５−イル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イル、２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル、２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル、２−アミノピリジン−５−イル、３−アミノピリド−５−イル、２−メチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イル、３−(イソプロピルアミノ)ピリド−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５−イル、２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジン−５−イル、３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジン−５−イル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イル、２−フルオロピリド−３−イル、２−フルオロピリド−４−イル、３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−(カルバモイル)ピリド−５−イル、２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル、２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル、３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル、３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル、２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル、２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イ��、２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(フルオロ(fluro))−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル。
【０１０５】
さらに別の態様において、Ｒ３は上記ピリド−３−イルおよび／または置換ピリジル基、および／または以下のピリミジニル基から選択される：
ピリミジン−５−イルおよび／または２−メチルアミノピリミジン−５−イル、２−エチルアミノピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−エトキシピリミジン−５−イル、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル。
【０１０６】
さらに別の態様において、Ｒ３は上記ピリド−３−イルおよび／または置換ピリジル基、および／または上記ピリミジン−５−イルおよび／または置換ピリミジニル基から選択され、および／または以下の基から選択される：
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラジニル、ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、キノリン−３−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルおよびイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル。
【０１０７】
ここに記載した好ましい式(Ｉ)の化合物の群の中で、上に記載した一般的な定義からの置換基の定義を合理的に使用して、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義に置き換えるか、または、特に、好ましいとして特徴付けられる定義に置き換えてよい。
【０１０８】
本発明の式(Ｉ)の化合物の好ましい群はＸがＯであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の他の好ましい群は、ＹがＣＨであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の他の好ましい群はＸがＯまたはＳであり、ＹがＣＨであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の他の好ましい群はＸがＯであり、そしてＹがＣＨであるものである。
【０１０９】
本発明の式(Ｉ)の化合物の別の群はＹがＮであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物の別の群はＸがＯまたはＳであり、ＹがＮであるものである。
本発明の式(Ｉ)の化合物のさらに別の群は、ＸがＯであり、ＹがＮであるものである。
【０１１０】
本発明の一態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピリジルであるか、または１個、２個または３個の置換基(好ましくは１個または２個の置換基)で置換されたピリジルであり、その少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が独立してハロ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；アミノ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換ピペラジニル、低級アルキル置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択され；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が非置換フェニルであるか、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ３がインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルであり、この各々は、非置換であるか、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ(ここで、置換基は独立してアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される)；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルキル；ジ−低級アルコキシ低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シクロアルキル；シアノ−シクロアルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；アミノカルボニルアルキル；Ｎ−モノ置換アミノカルボニルアルキル；Ｎ−ジ置換アミノカルボニルアルキル；３Ｈ−テトラゾリル、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されている
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１１１】
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳ(好ましくはＯ)であり；
ＹがＣＨまたはＮ(好ましくはＣＨ)であり；
Ｒ１が非置換ピリジニル(例えばピリジン−３−イル)または２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(メトキシエトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−[Ｎ−メトキシメチルカルボニル]−アミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−アゼチジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ピロリジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−メトキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、ベンジルオキシアルコキシピリジル、ヒドロキシアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアミノピリジル；(シアノ低級アルキル)−ピリジニル；(シアノシクロ低級アルキル)−ピリジニル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル置換カルバモイル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジル；(アルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ジアルコキシ−アルキル)(アルコキシ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロアルキル)(アミノ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルコキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；ジ−低級アルコキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルから選択される
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１１２】
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピリジルであるか、または１個、２個または３個の置換基(好ましくは１個または２個の置換基)で置換されたピリジルであり、その少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が独立してハロ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；アミノ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル置換アミノ、低級アルコキシ低級アルキルカルボニルアミノ、非置換ピペラジニル、低級アルキル置換ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、シクロアミノ、ハロ置換シクロアミノ、ヒドロキシ置換シクロアミノ、アルコキシ置換シクロアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル置換アミノから選択され；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が非置換フェニルであるか、またはからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルであり低級アルコキシ；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキル置換カルバモイル；または
Ｒ３がキノリニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルであるかまたは
Ｒ３がピリジルまたはピリミジニルであり、この各々は、非置換であるか、またはハロ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；アミノ；シクロアミノ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルキル；ジ−低級アルコキシ−低級アルキル；シアノ低級アルキル；シアノシクロ低級アルキル；低級アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されている
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳ(好ましくはＯ)であり；
ＹがＣＨまたはＮ(好ましくはＣＨ)であり；
Ｒ１が非置換ピリジニル(例えばピリジン−３−イル)または２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(メトキシエトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−[Ｎ−メトキシメチルカルボニル]−アミノ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−アゼチジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ピロリジニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−メトキシピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３−ヒドロキシ−アゼチジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−(３,３,４,４−テトラフルオロピロリジニル)−２−メチル−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が３,４−ジメトキシフェニル、４−ベンズアミド、４−Ｎ−メチル−ベンズアミド、２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、３−エトキシピリジン−５−イル、２−メトキシ(methox)ピリジン−４−イル、３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル、２−アミノピリジン−５−イル、３−アミノピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、２−メチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イル、３−(イソプロピルアミノ)ピリド−５−イル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジン−５−イル、３−(１−シアノシクロブト−１−イル)−ピリジン−５−イル、２−フルオロピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル、２−(ジメトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(エトキシ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ−メチル)−３−(イソプロポキシ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(フルオロ(fluro))−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(クロロ)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(トリフルオロ(fluro)メチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メトキシ)ピリド−５−イル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−メチルアミノピリミジン−５−イル、２−エチルアミノピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、２−エトキシピリミジン−５−イル、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、キノリン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルから選択される
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１１４】
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピリジルであるか、または１個、２個または３個の置換基(好ましくは１個または２個の置換基)で置換されたピリジルであり、その少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基は独立してハロ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；非置換ピペラジニルまたは低級アルキル置換ピペラジニルから選択され；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が非置換フェニルであるか、またはからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルでありハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルであるか；または
Ｒ３はインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルであり、この各々は、非置換であるか、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；アミノカルボニルアルキル；Ｎ−モノ置換アミノカルボニルアルキル；Ｎ−ジ置換アミノカルボニルアルキル；３Ｈ−テトラゾリル、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されている
である式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１１５】
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳ(好ましくはＯ)であり；
ＹがＣＨまたはＮ(好ましくはＣＨ)であり；
Ｒ１が非置換ピリジニルまたは２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、ベンジルオキシアルコキシピリジル、ヒドロキシアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアミノピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル置換カルバモイル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；ピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピリジルであるか、または１個、２個または３個の置換基(好ましくは１個または２個の置換基)で置換されたピリジルであり、その少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基は独立してハロ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルコキシ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；非置換ピペラジニルまたは低級アルキル置換ピペラジニルから選択され；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が非置換フェニルであるか、またはからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルであり低級アルコキシ；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキル置換カルバモイル；または
Ｒ３がピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルであり、この各々は、非置換であるか、またはハロ−低級アルキル；アミノ；モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の基で置換されている
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１１７】
本発明のさらなる態様は：
ＸがＯまたはＳ(好ましくはＯ)であり；
ＹがＣＨまたはＮ(好ましくはＣＨ)であり；
Ｒ１が非置換ピリジニルまたは２−メチル−ピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が３,４−ジメトキシフェニル、４−ベンズアミド、４−Ｎ−メチル−ベンズアミド、２−メトキシ(methox)ピリジン−５−イル、２−エトキシピリジン−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル、２−アミノピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−イル、２−メチルアミノピリミジン−５−イル、２−エトキシピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、キノリン−３−イルから選択される
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。
【０１１８】
最も好ましいのは、下の“実施例”に例示されている式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
【０１１９】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を投与することを含むタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、ここで、処置する疾患は、増殖性疾患、好ましくは良性または特に悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特性の新生物、リンパ腫、乳癌腫または白血病であり、そして増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病および骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫および光線性角化症を含む。
【０１２０】
他の疾患はカウデン症候群、Lhermitte-Dudos病およびBannayan-Zonana症候群またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患を含む。
【０１２１】
最も好ましいのは、下の“実施例”に例示されている式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の本発明に従う使用である。
【０１２２】
記載したタンパク質または脂質キナーゼ活性、特にｍＴＯＲ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性および／またはクラスＩ  ＰＩ３キナーゼ類活性を阻害する式(Ｉ)の化合物は、それ故、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にクラスＩおよび／またはクラスIV  ＰＩ３キナーゼ類、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマおよび／またはｍＴＯＲ、または他のＰＩ３−キナーゼ類、例えばＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびＶｐｓ３４を含む個々のそのキナーゼメンバーの１個以上または記載するキナーゼ類の何れかの２種以上の組合せに依存する疾患の処置に有用であり得る。
【０１２３】
タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患は、特に増殖性疾患、良性または特に悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(特に胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部腫瘍、他の疾患、例えばカウデン症候群、Lhermitte-Duclos病およびBannayan-Zonana症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患、上皮過増殖、特に乾癬、前立腺肥大、新生物、特に上皮特性のもの、好ましくは乳癌腫または扁平上皮細胞癌腫、または白血病である。本化合物は、望ましくは、腫瘍を寛解させ、腫瘍転移の形成および(微小転移も)転移の増殖を抑制する。加えて、それらは上皮過増殖、例えば、乾癬；前立腺肥大；新生物、特に上皮特性のもの、例えば、乳癌腫；および白血病；および基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫および光線性角化症の処置に使用し得る。式(Ｉ)の化合物を、数種の、または、特に、個々の脂質キナーゼ類および／または(さらに)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ類が関与する限り、免疫系の疾患の処置に使用することも可能である。
【０１２４】
式(Ｉ)の化合物は以下の方法に従い製造できる：
式(Ｉ)の化合物を、ＴＦＡで、非希釈で(neat)または溶媒、例えばポリハロゲン化アルカン、例えばジクロロメタンの存在下、０℃〜４０℃の温度で、例えば保護基を脱離、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(ｂｏｃ)基を脱離する；官能基置換、例えば強塩基、例えば金属水素化物、例えば水素化ナトリウムで、非プロトン性溶媒、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド中処理し、アルキル(akyl)ハライド、例えばヨウ化メチルを、−２０℃〜４０℃の温度で添加することによるアルコキシ基を形成するためのヒドロキシル基の例えばアルキル化；または官能基修飾、例えばローソン試薬で、環状(cycly)エーテル溶媒、例えばジオキサン中、６０℃〜１２０℃の温度または還流で処理することによるカルボニルのチオカルボニルへの変換のような既知の化学反応により式(Ｉ)の化合物に変換する。
【０１２５】
Ｙ＝ＣＨである式(Ｉ)の化合物を、式(II)
【化５】
2012528829.tif 000006
〔式中、
Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味し； 
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上で定義した通りである。〕
の化合物を；
Ａ：  式(III)
Ｒ３−Ｂ(ＯＨ)２    (III)
のボロン酸、または、例えば式IIIａ
【化６】
2012528829.tif 000007
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
のボロン酸エステルと、塩基および触媒の存在下適当な溶媒中で反応させて；式(Ｉ)の化合物を得る；
ここで、上記出発化合物(II)、(IIａ)、(III)、(IIIａ)および(IIIｂ)もまた必要であれば保護された形態の官能基を有して存在してよくおよび／または塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能である限り塩の形で存在してよく；
式(Ｉ)の化合物の被保護誘導体における任意の保護基を場合により除去してよく；そして
望むならば、得られる式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物、またはそのＮ−オキシドに変換するか、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、または得られる遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換し；および／または得られる異性体混合物の式(Ｉ)の化合物を個々の異性体に変換する。
【０１２６】
好ましい方法条件をさらに詳述する以下の記載において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、特にことわらない限り、式(Ｉ)の化合物についてここで記載した意味を有する。
【０１２７】
Ｒ２のＨから、Ｒ２について上に定義したＨ以外の置換基への変換は、式(Ｉ)または(II)の化合物を、強塩基存在下、適当な溶媒で処理し、続いてハロゲン化されている反応材Ｈａｌ−Ｒ２(ここで、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素を意味する)、例えばヨウ化メチルを添加することにより達成できる。
【０１２８】
式(II)の化合物は、式(IV)
【化７】
2012528829.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)の化合物について記載した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物と、ホスゲンまたはクロロギ酸トリクロロメチルを、適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造する。
【０１２９】
式(IV)の化合物は、式(Ｖ)
【化８】
2012528829.tif 000009
〔式中、置換基および記号は式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物を、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、水素を、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン中；例えば０℃〜５０℃、例えば、ＲＴの好ましい温度で用いて還元することにより製造する。
【０１３０】
式(Ｖ)の化合物は、好ましくは式(VI)
【化９】
2012528829.tif 000010
〔式中、Ｑはハロ、特にクロロであり；
Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味し； 
他の部分および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物を、式(VII)
Ｒ１−ＮＨ２  (VII)
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物と、塩基、例えば第３級アミン、例えば１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジンの存在下、適当な溶媒；好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、２０℃および１２０℃の好ましい温度で、反応混合物の温度、例えば、２０℃〜７０℃で反応させて製造する。
【０１３１】
式(VI)の化合物は、式(VIII)
【化１０】
2012528829.tif 000011
〔式中、部分および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にＰＯＣｌ３(好ましくは溶媒なし)を、例えば、１００℃〜１５０℃の高温でまたは還流下反応させることにより製造できる。
【０１３２】
式(VIII)の化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い合成できおよび／または市販されている。例えば、それは、式(IX)
【化１１】
2012528829.tif 000012
〔式中、部分および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有し(ｘは好ましくは０である)、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物を、硝酸(水性)と、５０℃〜１００℃、例えば、８５℃の好ましい温度で反応させることにより合成できる。
【０１３３】
式(VIII)の化合物は、別法として、式(Ｘ)
【化１２】
2012528829.tif 000013
〔式中、部分および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物を、炭酸の無水物、特に酢酸無水物と、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸カリウムの存在下、５０℃〜１５０℃、例えば、約１００−１４０℃の好ましい温度で反応させることにより製造できる。
【０１３４】
式(Ｘ)の化合物は、例えば、式(XI)
【化１３】
2012528829.tif 000014
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物を、ニトロメタンを、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムの存在下、約０℃〜６０℃、例えば、０℃〜ＲＴの好ましい温度で反応させ；生成物を、約０℃に冷却下、濃ＨＣｌに注ぎ、式(XI)の化合物およびさらに濃ＨＣｌを添加し、さらに、０℃〜ＲＴの好ましい温度で反応をさせて、対応する式(Ｘ)の化合物を得ることにより、対応する式(Ｘ)の化合物に変換することにより得ることができる。
【０１３５】
Ｙ＝Ｎである式(Ｉ)の化合物は、式(XII)
【化１４】
2012528829.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りであり、そしてＲは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物を、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムで、溶媒、例えば湿シクロアルキル(aklyl)エーテル、例えばジオキサン／水中、２０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６０℃の温度で処理することによるエステル基の鹸化；
反応混合物を酸、例えば鉱酸、例えば塩酸で中和し、蒸発乾固した後に得た遊離させた中間体を、ジフェニルホスホリル(phosporyl)アジドで、非プロトン性溶媒、例えば極性非プロトン性および／または極性プロトン性(protic)溶媒、例えばトルエン／Ｎ−メチルピロリジノン中、塩基、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、６０℃〜１２０℃、例えば８０℃〜１１０℃で処理することによるアシルアジド中間体のインサイチュ形成を介してクルチウス(Cursius)転位により式(Ｉ)の化合物に変換し；イソシアナート中間体は、本反応条件下で自然に環化して、式(Ｉ)の化合物を形成する
二段階により製造する。
【０１３６】
式(XII)の化合物は、好ましくは式(XIII)
【化１５】
2012528829.tif 000016
〔式中、
Ｑはハロ、特にクロロであり；
他の部分は式(Ｉ)の化合物で示した意味を有し、そしてＲは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物と、式(VII)
Ｒ１−ＮＨ２    (VII)
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、塩基、例えば第３級アミン、例えば１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジンの存在下、適当な溶媒；好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、２０℃〜１２０℃の好ましい温度で、反応混合物の温度、例えば、２０℃〜７０℃で反応させることにより製造する。
【０１３７】
式(XIII)の化合物は、好ましくは式(XIV)
【化１６】
2012528829.tif 000017
〔式中、部分は式(Ｉ)の化合物で示した意味を有し、そしてＲは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にＰＯＣｌ３(好ましくは溶媒なし)を、例えば、１００℃〜１５０℃の高温または還流下に反応させることにより製造する。
【０１３８】
式(XIV)の化合物は、好ましくは式(XV)
【化１７】
2012528829.tif 000018
〔式中、部分は式(Ｉ)の化合物で示した意味を有する。〕
の化合物と、式(XVI)
【化１８】
2012528829.tif 000019
〔式中、ＲおよびＲ’は独立して非置換または置換アルキルから選択されるか、例えば両方ともエチルである。〕
の化合物を；溶媒中および加圧条件下、例えば、１５０℃〜３００℃、例えば２２０℃〜２５０℃での反応を可能にする封管でキシレン中で反応させることにより製造する。
【０１３９】
式(XV)の化合物は当分野で既知であり、そして式(XVII)
【化１９】
2012528829.tif 000020
〔式中、部分は式(Ｉ)の化合物で示した意味を有する。〕
の化合物を、式(XVI)の化合物と、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、水素で、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン中；例えば０℃〜５０℃、例えば、ＲＴの好ましい温度で還元することにより製造できる。
【０１４０】
式(XVII)の化合物は当分野で既知であり、そして式(XVIII)
【化２０】
2012528829.tif 000021
の化合物と、式III
Ｒ３−Ｂ(ＯＨ)２    (III)
のボロン酸、または、例えば式(IIIａ)
【化２１】
2012528829.tif 000022
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
のボロン酸エステルを、塩基および触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造できる。
【０１４１】
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い、例えば、上にまたは実施例に記載した方法に準じて、製造できるか、または市販されている。
【０１４２】
本発明はまた、新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは好ましいとして記載される化合物をもたらすものである。
【０１４３】
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い、例えば、上にまたは実施例に記載した方法に準じて、製造でき、または市販されている。
【０１４４】
本発明はまた、新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましいとして記載される化合物をもたらすものである。
【０１４５】
少なくとも１個の塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、それ自体既知の方法により製造できる。例えば、酸基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩；有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩；対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンを反応させることにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。式(Ｉ)の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式(Ｉ)の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩の、例えば、弱塩基、またはイオン交換体での処理による中和により形成し得る。
【０１４６】
塩を慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により変換でき；そして酸付加塩は、例えば、適当な塩基性剤での処理により変換できる。
【０１４７】
本発明に従い得られる異性体混合物を、それ自体既知の方法で、個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶化および／または、例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィー分離または、例えば、逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分離でき；そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩形成およびそれにより得られるジアステレオ異性体混合物の、例えば、分別結晶、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーによる分離により分離できる。
【０１４８】
中間体および最終生成物を、標準法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、再結晶などを使用して、後処理し、精製できる。
【０１４９】
付加的製造工程
所望により行う付加的工程において、反応に関与すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在でき、または、例えば、１個以上の保護基で保護されていてよい。保護基は、その後、既知の方法の一つに従い完全にまたは一部除去される。
【０１５０】
保護基、およびそららを挿入および除去する方法は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973); Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1974); and Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY (1981)に記載されている。保護基の特徴は、容易に、すなわち、望ましくない副次反応が起こることなく、例えば、加溶媒分解、還元、光分解あるいは生理学的条件下で除去できることである。
【０１５１】
しかしながら、式(Ｉ)の最終産物は、他の式(Ｉ)の最終産物の製造のための出発物質における保護基としても使用できる置換基を含み得る。それ故に、本明細書内で、文脈から他の解釈が可能ではない限り、特定の所望の式(Ｉ)の最終産物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、“保護基”と呼ぶ。
【０１５２】
一般的方法条件
以下を、一般に上におよび下に記載する全ての方法に適用するが、上におよび下に具体的に記載する反応条件が好ましい：
全ての上に記載する反応工程は、それ自体既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載する条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または伝統的に、存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、例えば、Ｈ＋形態の、カチオン交換体の非存在下または存在下；反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温、例えば、約−１００℃〜１９０℃；好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば、−８０℃〜−６０℃、ＲＴ、−２０℃〜４０℃の範囲の温度でまたは還流温度で；大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下に行うことができる。
【０１５３】
反応の全段階で、形成される異性体混合物を、個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体または鏡像体に；または任意の所望の異性体混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載する方法に準じて分割できる。
【０１５４】
何らかの特定の反応に適切な溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載のもの、または、方法の記載において特にことわらない限り、例えば、水；エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば、酢酸エチル；エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル；または環状エーテル類、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン；液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン；アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール；ニトリル類、例えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素ｓ、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム；酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド；塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物；環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン；またはこのような溶媒の混合物、例えば、水性溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１５５】
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得ることができ、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１５６】
本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの方法を行うか、または出発物質が反応条件下で製造されるか、または誘導体の形、例えば、保護された形または塩の形で使用されるか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。本発明の方法において、出発物質は、好ましくは最初に特に価値があると記載した新規式(Ｉ)の化合物をもたらすように誌由生する。実施例に記載するものに準じる反応条件が特に優先される。
【０１５７】
医薬組成物
本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上に記載した好ましい疾患の治療的(本発明のより広い面でまた予防的)処置のための、または処置方法におけるその使用、該使用のための化合物および、特に該使用のための医薬製剤の使用にも関する。
【０１５８】
本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。それ故に、式(Ｉ)の化合物に関する記載は、適当であり、好都合である限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。薬理学的に許容される本発明の化合物を、例えば、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として、相当量の１個以上の無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む医薬組成物の製造のためにも、使用し得る。
【０１５９】
本発明はまた、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置または本発明の広い面で、予防(＝防止)のために、該阻害に有効である量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、特にヒト(または温血動物、特にヒト由来の細胞または細胞株、例えば、リンパ球)に投与するのに適当な医薬組成物にも関する。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を、単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(特にヒト)への経腸、例えば経鼻；直腸または経口；または非経腸、例えば筋肉内または静脈内；または局所、例えば経皮投与陽である。活性成分の量は温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置する疾患および投与方式による。
【０１６１】
本発明はまた、特に記載した疾患の一つのために、処置を必要とする、温血動物、例えば、ヒトに(記載の疾患に対する)予防的または特に治療的有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、脂質またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法にも関する。
【０１６２】
体重約７０kgの温血動物、例えば、ヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mg〜約１０００mg／人／日であり、好ましくは例えば、同じ量であってよい１〜３回に分ける。通常、小児は成体の半量を投与する。
【０１６３】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であり得る。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
【０１６５】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、および特に等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成分を単独でまたは担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、かかる溶液または懸濁液を使用前に製造することが可能である。医薬組成物は滅菌してよくおよび／または添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩塩および／または緩衝剤を含んでよく；そしてそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥法で製造する。該溶液または懸濁液は増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１６６】
油中懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。特に酸成分として８−２２個の炭素原子、特に１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキドン(arachidic)酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン(brasidic)酸またはリノレイン酸を、望むならば抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンと共に含む液体脂肪酸エステル類をこのようなものとして特記し得る。これらの脂肪酸エステル類のアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール；またはその異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。それ故に、以下の脂肪酸エステル類の例を特に記載する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８−Ｃ１２の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)だけでなく、特に植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびより具体的に落花生油。
【０１６７】
注射用組成物は、慣用法で滅菌条件下製造する；同様のことを、該組成物のアンプルまたはバイアルへの注入および容器の密封にも適用する。
【０１６８】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、混合物を、望むならばまたは必要に応じて、さらに適当な添加剤添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分を定量拡散または放出することを可能にする可塑性担体にそれらを入れることも可能である。
【０１６９】
適当な担体は、特に増量剤、例えば糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム類、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；および結合剤、例えば、コーン、小麦、コメまたはポテトデンプンを使用する、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；および／または、望むならば、崩壊剤、例えば上記デンプン類；および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。添加剤は、特に流動調節剤および滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム；および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、場合により腸溶性のコーティングを施し、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液；または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングのために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチンから成る乾燥充填カプセルおよびゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密閉カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば、増量剤、例えばラクトース；結合剤、例えばデンプン類；および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および望むならば安定化剤と共に含む。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な油性添加剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール類に溶解または懸濁され、安定化剤および／または抗細菌剤を添加することも可能である。染料または色素を、錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセルケースに、例えば、同定目的でまたは活性成分の異なる投与量を示すために添加することも可能である。
【０１７０】
局所投与用医薬組成物は、活性成分と液体担体(例えば水性液体担体)を合わせ、活性西部を、さらなる任意の製剤成分、例えば溶媒／可溶化剤、ゲル化剤、油、安定化剤、緩衝剤および防腐剤と共に熔解または分散して、例えば溶液、ローション、クリーム、ゲルまたは軟膏を提供することにより得ることができる。
【０１７１】
組合せ
式(Ｉ)の化合物を、互いにまたは他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組合せ使用してもよい。かかる抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用される薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【０１７３】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物を意味する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。フルベストラントは米国特許４,６５９,５１６に開示の通りに製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エスロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【０１７４】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えば、米国特許４,６３６,５０５に開示の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に開示の通りに製剤できる。
【０１７６】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１７７】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含む)；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシド。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に市販されている形で、例えば、投与できるを含むが、これらに限定されない。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に市販されている形で、例えば、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１７８】
用語“微小管活性剤”は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特にビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、特にビンクリスチンスルフェートおよびビノレルビン；ディスコデルモライド類；コルヒチン(cochicine)；およびエポチロン類およびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、タキソールで市販されている形で、例えば投与してよい。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商品名FARMISTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に開示の通り得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体も包含される。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１７９】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１８０】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に開示する、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１８１】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。例えば、商品名HERCEPTINの下に市販されている形で、例えば、投与できるモノクローナル抗体トラスツマブも包含する。
【０１８２】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に市販されている形で、例えば、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１８３】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少させる化合物；またはさらなる血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、以下のものを含むが、これらに限定されない
ａ)  血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、特に化合物ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)  線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)  インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示されている化合物；
ｄ)  Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ)  Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)  ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)  Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｈ)  Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの仲間)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)  ｃ−Ａｂｌファミリーおよびそれらの遺伝子融合産物のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、PD180970、AG957、NSC 680410またはPD173955(ParkeDavis)；
ｊ)  セリン／スレオニンキナーゼ類のタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーのメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物および特に米国特許５,０９３,３３０開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンさらなる化合物の例は、例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；FTIs；PD184352；またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
ｋ)  タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質性キノリン化合物群から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810、AG 99、チロホスチンAG 213、チロホスチンAG 1748、チロホスチンAG 490、チロホスチンB44、チロホスチンB44(＋)鏡像体、チロホスチンAG 555、AG 494、チロホスチンAG 556、AG957およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC 680410、アダホスチンからなる群から選択される任意の化合物；および
ｌ)  受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害するまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはＥＧＦ、および特にＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物）、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許５,７４７,４９８；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)；ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ZD 1839)；およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、化合物ＺＭ１０５１８０、例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3)に一般的におよび具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体。
【０１８４】
さらなる抗血管形成化合物は、活性について、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の、他の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１８５】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【０１８６】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−  γ−またはδ−トコフェロールまたはα−  γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１８７】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１８８】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIATMの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１８９】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、mammalian target of rapamycin(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１９０】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的、減少または阻害する化合物を意味する。本用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１９１】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”、リンホカインまたはインターフェロン類、例えば、インターフェロンγを意味する。
【０１９２】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
【０１９３】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０１９４】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０１９５】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、PS-341およびMLN 341を含む。
【０１９６】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“ＭＭＰ阻害剤”は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド摸倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むがこれらに限定されない。
【０１９７】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル(fransyl)シトシン(ara-c)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１９８】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１９９】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２００】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個のインタクトな抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０２０１】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／または他のＡＭＬ処置に有用な薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０２０２】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。
【０２０３】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に、例えば上に引用した文献に記載の通り、製造し、投与できる。
【０２０４】
式(Ｉ)の化合物はまた既知の治療方法、例えば、ホルモン剤または特に照射と組み合わせて使用し得る。
【０２０５】
式(Ｉ)の化合物は、特に放射線増感剤として、特に放射線療法に対する感受性が低い腫瘍の処置に使用し得る。
【０２０６】
“組合せ”により、一つの投与量単位形態の固定された組合せ、または式(Ｉ)の化合物および相手を独立して同時にもしくは部杖ｂつに組合せ相手が協調的な、例えば相乗作用を示すことを可能にする間隔内で、もしくはこれらの任意の組み合わせて投与し得るパーツ・キット(kit of parts)のいずれも意味する。ここで使用される用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した組合せ相手を、それを必要とする単一対象(例えば患者)に投与することを包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路で同時に投与しない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える活性成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せ相手を、両方とも一つの物または投与量として同時に患者に投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せ相手を、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続的に患者に投与することを含み、ここで、かかる投与は、患者体内で２化合物の治療的有効レベルを達成する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２０７】
以下の実施例は単に本発明を説明するものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意味しない。
【実施例】
【０２０８】
実施例
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するものである：
温度は摂氏度で示す。特にことわらない限り、反応はｒｔで行う。以下のＨＰＬＣ／ＭＳおよびＭＳ法を中間体および実施例化合物の製造に使用する：
【０２０９】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ(特にことわらない限り常に使用)
装置：Shimadzu SIL-10A
方法：直線勾配２−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)４分＋２分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)に３分で戻る；２１５nmで検出、流速２mL／分、ＲＴ。カラム：Nucleosil OD-5-100 C18(１５０×４.６mm)
【０２１０】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ｂ
システム：Agilent 1100 Series with Waters Micromass ZＱ
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ  １０００：１の間のＨＰＬＣ直線勾配
勾配１：２−１００％Ｂ、７分、次いで１００％Ｂ、２分、最後に１００−２％Ｂ、１分；カラム：CC125/4 Nucleosil 100-3 C18HD；
流速１.０ml／分。２１５nMで検出。
【０２１１】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ｃ
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ  １０００：１の間のＨＰＬＣ直線勾配
勾配１：２−１００％Ｂ、４.５分および１分、１００％Ｂ；カラム：Chromolith Performance １００mm×４.５mm(Merck, Darmstadt, Germany)；流速２ml／分。２１５nMで検出。
【０２１２】
ＬＣ−ＭＳ方法：
システム：Agilent 1100 Series with Waters Micromass ZQ
カラム：XBridge C18、３×３０mm、２.５ミクロン
流速：１.４−２.４mL／分
溶離剤Ａ：５％アセトニトリルおよび０.８％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏ
溶離剤Ｂ：０.６％ＨＣＯＯＨ含有アセトニトリル
勾配：０−２.４分：１０％〜９５％のＢ
【０２１３】
以下の実施例において、以下の略語を使用する：
【表１】
2012528829.tif 000023
【０２１４】
全ての出発物質は、特にことわらない限り：ABCR、Acros、Aldrich、Alfa Aesar、Akos、Avocado、ChemBridge、Combi-Blocks、Fluka、Frontier Scientific、Lancaster、Matrix、Maybridgeのような、しかしこれらに限定されない商業的供給源から得る。
【０２１５】
一般的合成スキーム：
【化２２】
2012528829.tif 000024
【０２１６】
中間体Ａ  ８−ブロモ−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３】
2012528829.tif 000025
０℃に冷却した８−ブロモ−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程Ａ.１、６０６mg、１.６３３mmol)と無水ＤＭＦ(１０ml)の混合物に、５５％ＮａＨ(１４２mg、３.２７mmol)を添加し、０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン(０.１５３ml、２.４４９mmol)を添加し、氷浴を外し、ＲＭをｒｔで３０分間撹拌した。その後、ＲＭをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をジオキサンから凍結乾燥させて、表題化合物を明褐色固体として得た。(HPLC: tR 4.24分(方法A); M+H=387.0, 385.0 Br-Pattern MS-ES)
【０２１７】
工程Ａ.１  ８−ブロモ−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４】
2012528829.tif 000026
０℃に冷却した６−ブロモ−Ｎ＊４＊−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キノリン−３,４−ジアミン(工程Ａ.２、８４５mg、２.４４８mmol)およびＴＥＡ(１.７１ml、１２.２４mmol)のＤＣＭ(２０ml)中の混合物に、クロロ炭酸トリクロロメチル(０.３１０ml、２.５７mmol)を添加し、０℃で３０分間撹拌した。５分間後生成物が沈殿した。ＲＭを濾過し、固体ケーキをＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。(HPLC: tR 4.07分(方法A); M+H=372.9, 371.0 Br-Pattern MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 11.89 (s, br, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61-8.36 (m, 1H), 8.25-8.02 (m, 1H), 8.02-7.86 (m, 1H), 7.78-7.55 (m, 1H), 7.46-7.22 (m, 1H), 7.18-6.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H))
【０２１８】
工程Ａ.２  ６−ブロモ−Ｎ＊４＊−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−キノリン−３,４−ジアミン
【化２５】
2012528829.tif 000027
(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミン(工程Ａ.３、９３４mg、２.４８９mmol)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１：１(２０ml)溶液に、Ｒａ−Ｎｉ(５００mg、２.４８９mmol)を添加し、ＲＭをＨ２雰囲気下、ｒｔで２時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、数回ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC: tR 3.80分(方法A); M+H=347.0, 345.0 Br-Pattern MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.61 (s, 1H), 7.89-7.71 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 1H), 6.75-6.58 (m, 1H), 6.08-6.00 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
【０２１９】
工程Ａ.３  (６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミン
【化２６】
2012528829.tif 000028
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(工程Ａ.４、９５８mg、３.００mmol)およびＴＥＡ(０.８３６ml、６.００mmol)のＥｔＯＨ(２０ml)中の混合物に２−メトキシピリジン−３−アミン(ABCR, Karlsruhe, Germany、７４５mg、６.００mmol)を添加し、ｒｔで一夜撹拌した。ＲＭを濾過し、固体ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(HPLC: tR 5.03分(方法A); M+H=376.9, 374.9 Br-Pattern MS-ES)
【０２２０】
工程Ａ.４  ６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
【化２７】
2012528829.tif 000029
６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、１０ｇ、３７.２mmol)をＰＯＣｌ３(７０ml)に添加した。ＲＭを１２０℃で１７時間撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、ゆっくり氷水に滴下した。沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。残留物をＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(HPLCtR 3.64分(方法A))
【０２２１】
以下の中間体を、中間体Ａについて記載した方法に準じて、２−メトキシピリジン−３−アミンの代わりに種々のアミノピリジン出発物質を使用して合成した：
・２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｂ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・３−メチル−ピリジン−２−イルアミン(Ｃ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｄ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・ピリジン−３−イルアミン(Ｅ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミン(Ｆ、3B Scientific, Libertyville, USA)
・６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｇ、Fluorochem, Derbyshire, UK)
・２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミン(Ｈ、AB Chemicals, Quebec, Canada)
・４−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｉ)；合成実施例９.１；工程９.１.１参照
・４−[５−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−６−メトキシ−ピリジン−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｊ)；合成実施例１０.１；工程１０.１.１参照
・６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｋ、Ark Pharm Inc., Libertyville, IL 60048 USA)
・Ｎ＊２＊−エチル−６,Ｎ＊２＊−ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン(Ｌ)、合成実施例１２.１；工程１０.１.１および１０.１.２参照
・６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｍ)、合成実施例１３.１；工程１３.１.１参照
・２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｎ、Lancaster, Frankfurt am Main, Germany)
・Ｎ＊２＊−(２−メトキシ−エチル)−６,Ｎ＊２＊−ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン(Ｏ、合成実施例１５.１；工程１５.１.１参照)
・６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｐ、Apollo Scientific Ltd., Bredbury, UK)
・５−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｑ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン(Ｒ、Aldrich, Buchs, Switzerland)
・６,Ｎ＊２＊,Ｎ＊２＊−トリメチル−ピリジン−２,５−ジアミン(Ｓ、合成実施例１９.１；工程１９.１.１および１９.１.２参照)
・Ｎ−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−２−メトキシ−アセトアミド(Ｔ、合成実施例２０.１.１および２０.１.２参照)
・４−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン(Ｕ、合成実施例２１.１；工程２１.１.１および２１.１.２参照)
・６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｖ、合成実施例２２.１；工程２２.１.１および２２.１.２参照)
・６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｗ、合成実施例２３.１；工程２３.１.１および２３.１.２参照)
・６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｘ、合成実施例２４.１；工程２４.１.１および２４.１.２参照)
・２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン(Ｙ、合成実施例２５.１；工程２５.１.１および２５.１.２参照)
・Ｎ＊２＊−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−６,Ｎ＊２＊−ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン(Ｚ１、合成実施例２６.１；工程２６.１.１−２５.１.３参照)
・１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール(Ｚ２；合成実施例２７.１；工程２７.１.１参照)
・６−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(Ｚ４、合成実施例２９.１；工程２９.１.１参照)
・２−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール(Ｚ５、合成実施例３１.１；工程３１.１.１−３１.１.３参照)
・(Ｓ)−１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール(Ｚ６、合成実施例３２.１；工程３２.１.１参照)
・２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン(Ｚ７、AKL Research LLP)
・(Ｒ)−１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール(Ｚ８、合成実施例３４.１；工程３４.１.１参照)
・工程３５.１.２  ２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルアミン(Ｚ９、合成実施例３５.１；工程３５.１.１参照)
【０２２２】
【表２】
2012528829.tif 000030
【表３】
2012528829.tif 000031
【０２２３】
【表４】
2012528829.tif 000032
【表５】
2012528829.tif 000033
【０２２４】
【表６】
2012528829.tif 000034
【表７】
2012528829.tif 000035
【０２２５】
ボロン酸およびエステル類
・２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
【化２８】
2012528829.tif 000036
【０２２６】
・５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(ABCR, Karlsruhe, Gemany)
【化２９】
2012528829.tif 000037
【０２２７】
・５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イルアミン(実施例１.１；工程１.３.１および１.３.２参照)
【化３０】
2012528829.tif 000038
【０２２８】
・メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
【化３１】
2012528829.tif 000039
メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンを、２−メチルアミノ−５−ブロモピリミジンおよび４,４,５,５,−テトラメチル−２−(４,４,５,５,−テトラメチル−ｌ,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ｌ,３,２−ジオキサボロランからＷＯ２００６／７９７９１(ASTRAZENECA)およびＷＯ２００７／８４７８６(Novartis AG)に記載の通り製造する。
【０２２９】
・４−アミノカルボニルフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
【化３２】
2012528829.tif 000040
【０２３０】
・４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)
【化３３】
2012528829.tif 000041
【０２３１】
・６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)
【化３４】
2012528829.tif 000042
【０２３２】
・６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸(Aalen Chemical, Nanjing, China)
【化３５】
2012528829.tif 000043
【０２３３】
・２−アミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)ピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)
【化３６】
2012528829.tif 000044
【０２３４】
・３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
【化３７】
2012528829.tif 000045
【０２３５】
・２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany)
【化３８】
2012528829.tif 000046
【０２３６】
・３−キノリンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)
【化３９】
2012528829.tif 000047
【０２３７】
・６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸(Fluorochem Ltd, Derbyshire, United Kingdom)
【化４０】
2012528829.tif 000048
【０２３８】
・２−エトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸(Apollo Scientific Ltd., Stockport, UK)
【化４１】
2012528829.tif 000049
【０２３９】
・６−(Ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(Alfa Aesar, Ward Hill, USA)
【化４２】
2012528829.tif 000050
【０２４０】
・１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例１.７；工程１.７.１参照)
【化４３】
2012528829.tif 000051
【０２４１】
・ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)
【化４４】
2012528829.tif 000052
【０２４２】
・３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.１６；工程２.１６.１参照)
【化４５】
2012528829.tif 000053
【０２４３】
・３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.１７；工程２.１７.１参照)
【化４６】
2012528829.tif 000054
【０２４４】
・２−エトキシ−ピリジン−４−ボロン酸(Combi Blocks, San Diego, CA, USA)
【化４７】
2012528829.tif 000055
【０２４５】
・３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.１９.１参照)
【化４８】
2012528829.tif 000056
【０２４６】
・３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.２０.１参照)
【化４９】
2012528829.tif 000057
【０２４７】
・エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(合成実施例２.２１.１参照)
【化５０】
2012528829.tif 000058
【０２４８】
・３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例８.８.１参照)
【化５１】
2012528829.tif 000059
【０２４９】
・３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例８.９.１参照)
【化５２】
2012528829.tif 000060
【０２５０】
・イミダゾ[１,２−Ａ]ピリジン−６−ボロン酸(Combi Blocks, San Diego, CA, USA)
【化５３】
2012528829.tif 000061
【０２５１】
・イソプロピル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(合成実施例２.２４参照)
【化５４】
2012528829.tif 000062
【０２５２】
・５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(Apollo Scientific Ltd., Bredbury, UK)
【化５５】
2012528829.tif 000063
【０２５３】
・メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(合成実施例２.２６参照)
【化５６】
2012528829.tif 000064
【０２５４】
・３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.２８参照)
【化５７】
2012528829.tif 000065
【０２５５】
・３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.２９参照)
【化５８】
2012528829.tif 000066
【０２５６】
・３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２.３０参照)
【化５９】
2012528829.tif 000067
【０２５７】
・酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(合成実施例２.３１参照)
【化６０】
2012528829.tif 000068
【０２５８】
・メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(合成実施例２.３２参照)
【化６１】
2012528829.tif 000069
【０２５９】
・工程７.８.１：ＦＳ−２３８４＝ＦＳ−２３３０  ２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オール(合成実施例７.８参照)
【化６２】
2012528829.tif 000070
【０２６０】
・酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(合成実施例７.１０.１参照)
【化６３】
2012528829.tif 000071
【０２６１】
・[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(合成実施例７.１２.１参照)
【化６４】
2012528829.tif 000072
【０２６２】
・メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン(合成実施例７.１３.１参照)
【化６５】
2012528829.tif 000073
【０２６３】
・２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド(合成実施例７.１４.１三種尾)
【化６６】
2012528829.tif 000074
【０２６４】
・３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(合成実施例７.１５.１参照)
【化６７】
2012528829.tif 000075
【０２６５】
・酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル(合成実施例７.１７.１参照)
【化６８】
2012528829.tif 000076
【０２６６】
・エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(合成実施例７.１８.１参照)
【化６９】
2012528829.tif 000077
【０２６７】
・[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−メチル−アミン(合成実施例７.１９.１参照)
【化７０】
2012528829.tif 000078
【０２６８】
・３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２０.５参照)
【化７１】
2012528829.tif 000079
【０２６９】
・３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(合成実施例２３.２参照)
【化７２】
2012528829.tif 000080
【０２７０】
・１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−シクロ−ブタンカルボニトリル(合成実施例３１.８参照)
【化７３】
2012528829.tif 000081
【０２７１】
・[３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(合成実施例３２.４参照)
【化７４】
2012528829.tif 000082
【０２７２】
・エチル−[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(合成実施例３２.９参照)
【化７５】
2012528829.tif 000083
【０２７３】
・酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(合成実施例３３.２参照)
【化７６】
2012528829.tif 000084
【０２７４】
・エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン(合成実施例３４.２参照)
【化７７】
2012528829.tif 000085
【０２７５】
・２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリル(合成実施例３４.５参照)
【化７８】
2012528829.tif 000086
【０２７６】
実施例１.１  １−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化７９】
2012528829.tif 000087
８−ブロモ−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、５３.９mg、０.１４０mmol)の無水ＤＭＦ(５ml)溶液、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、３２.１mg、０.２１０mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２（４.９１mg、０.００７mmol)および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(０.３５０ml、０.３５０mmol)を１００℃で１５分間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４％)で精製した。生成物含有フラクションを一緒に蒸発させて、高真空下で凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC: tR 4.21分(方法A); M+H=414.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.23-8.01 (m, 3H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H))。
【０２７７】
実施例１.２  １−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８０】
2012528829.tif 000088
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ａを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.85分(方法A); M+H=423.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 11.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.22-8.05 (m, 3H), 8.05-7.89 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H))。
【０２７８】
実施例１.３  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８１】
2012528829.tif 000089
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、工程１.３.１および中間体Ａを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.04分(方法A); M+H=467.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.55-8.40 (m, 1H), 8.35-8.25 (m, 1H), 8.10-7.90 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.75 (s, br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H))。
【０２７９】
工程１.３.１  ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イルアミン
【化８２】
2012528829.tif 000090
８.０４ｇ(３１.７mmol)の５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(製造工程１.３.２参照)、１０.５ｇ(４１.２mmol)の４,４,５,５,４’,４’,５’,５’−オクタメチル−[２,２’]ビ[[１,３,２]ジオキサボロラニル](Aldrich)、９.６２ｇ(９５.１mmol)のＫＯＡｃの１００ml  ジオキサン溶液を、アルゴンで１５分間脱気する。７７６mg(０.９５１mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(ＡＢＣＲ)を添加し、混合物をさらに１５分間脱気する。反応混合物を１１５℃で８時間加熱する。その後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。三重物を、単純なシリカゲル(溶媒システム：ｔ−ブチル−メチルエーテル−ＥｔＯＡｃ−ＮＥｔ３＝５０：５０：０.１)で精製して、表題化合物をほぼ無色の固体として得る. ES-MS: (M+1)=289; Tlc: Rf=0.77, t-ブチル−メチルエーテル-EtOAc 1: 1中。
【０２８０】
工程１.３.２  ５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン。
５.３７ｇ(３２.８mmol)の３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom)の１００mlの乾燥ＣＨ３ＣＮ溶液に、６.４５ｇのＮＢＳを４等分し、１時間かけて、０−５℃でアルゴン下添加する。冷却浴を外し、撹拌を３時間続ける。溶媒を真空下蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物は赤みがかった黄色油状物であり、それを暗所で５時間、ＲＴおよび高い真空下で乾燥させた後、さらに精製せずに次工程に使用する。ES-MS (M+1): =239; 241; HPLC: tR=5.501分間。
【０２８１】
実施例１.４  １−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８３】
2012528829.tif 000091
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ａを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.54分(方法A); M+H=413.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.57-8.44 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.9-6.8 (m, br, 1H), 6.54-6.43 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.78 (d, 3H)。
【０２８２】
実施例１.５  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８４】
2012528829.tif 000092
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ａを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.45分(方法A); M+H=427.8 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.31 (t, 3H))。
【０２８３】
実施例１.６  ４−[１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
【化８５】
2012528829.tif 000093
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−アミノカルボニルフェニルボロン酸および中間体Ａを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.84分(方法A); M+H=426.0 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))。
【０２８４】
実施例１.７  １−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８６】
2012528829.tif 000094
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ａを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.18分(方法A); M+H=437.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))。
【０２８５】
工程１.７.１  １−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン。
【化８７】
2012528829.tif 000095
０℃に冷却した５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(ABCR, Karlsruhe, Germany、３６６mg、１.５０mmol)のＤＭＦ(５ml)中の混合物に、５５％ＮａＨを添加し、３０分間撹拌した。氷浴を外し、ヨードメタン(０.１４０ml、２.２５mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで１時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、混合物を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
(M+H=259.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.29 (s, 12H))。
【０２８６】
実施例１.８  ８−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８８】
2012528829.tif 000096
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−フルオロピリジン−３−ボロン酸および中間体Ａを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.16分(方法A); M+H=402.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 3H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 3H))。
【０２８７】
実施例１.９  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８９】
2012528829.tif 000097
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ａを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.06分(方法A); M+H=428.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.15 (s, 6H)。
【０２８８】
実施例２.１  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９０】
2012528829.tif 000098
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−イルボロン酸および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.08分(方法A); M+H=412.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.21-8.00 (m, 3H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.00-6.87 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (t, 3H))。
【０２８９】
実施例２.２  ３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９１】
2012528829.tif 000099
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ＰＥおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.58分(方法A); M+H=398.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.85-8.70 (m, 1H), 8.35-8.00 (m, 4H), 7.90-7.75 (m, 1H), 7.65-7.50 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
【０２９０】
実施例２.３  ４−[３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
【化９２】
2012528829.tif 000100
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−アミノカルボニルフェニルボロン酸および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.63分(方法A); M+H=410.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.81-8.74 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
【０２９１】
実施例２.４  Ｎ−メチル−４−[３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
【化９３】
2012528829.tif 000101
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.73分(方法A); M+H=424.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.82-8.71 (m, 1H), 8.53-8.46 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.29 (s, 3H))。
【０２９２】
実施例２.５  ８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９４】
2012528829.tif 000102
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリミジン−３−ボロン酸および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.91分(方法A); M+H=413.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.60-8.45 (m, 2H), 8.25-7.90 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))。
【０２９３】
実施例２.６  ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９５】
2012528829.tif 000103
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.30分(方法A); M+H=398.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz): 9.07 (s, 1H), 8.84-8.70 (m, 1H), 8.45-8.30 (m, 1H), 8.25-7.90 (m, 3H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.70-7.44 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 5.55-5.40 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０２９４】
実施例２.７  ８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９６】
2012528829.tif 000104
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−アミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.35分(方法A); M+H=383.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.83-8.72 (m, 1H), 8.15-7.99 (m, 2H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 6.53-6.38 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
【０２９５】
実施例２.８  ３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９７】
2012528829.tif 000105
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.69分(方法A); M+H=407.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 11.70 (s, br, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.82-8.72 (m, 1H), 8.56-8.45 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.53-6.40 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０２９６】
実施例２.９  ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９８】
2012528829.tif 000106
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.99分(方法A); M+H=427.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.82-8.71 (m, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 3H), 6.79-6.71 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H))。
【０２９７】
実施例２.１０  ８−[６−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９９】
2012528829.tif 000107
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.51分(方法A); M+H=469.6 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.81-8.71 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H))。
【０２９８】
実施例２.１１  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１００】
2012528829.tif 000108
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、工程１.３.１および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.80分(方法A); M+H=451.0 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.78-8.70 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
【０２９９】
実施例２.１２  ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０１】
2012528829.tif 000109
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.90分(方法A); M+H=398.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.84-8.72 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H))。
【０３００】
実施例２.１３  ３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−
ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０２】
2012528829.tif 000110
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｂを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.46分(方法A); M+H=396.9 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.82-8.74 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.28 (s, 3H))。
【０３０１】
実施例２.１４  ３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０３】
2012528829.tif 000111
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.93分(方法A); M+H=421.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.84-8.75 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 8.13-8.06 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.32 (s, 3H))。
【０３０２】
実施例２.１５  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−
１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０４】
2012528829.tif 000112
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.78分(方法A); M+H=412.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 2.31 (s, 3H))。
【０３０３】
実施例２.１６  ８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０５】
2012528829.tif 000113
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.06分(方法B); M+H=412.1 MS-ES.)
【０３０４】
工程２.１６.１  ３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程１.３.１に準じる方法により、３−ブロモ−５−エトキシピリジン(SynChem, Des Plaines, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC: tR 2.45分(方法C); M+H=250 MS-ES)。
【０３０５】
実施例２.１７  ８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０６】
2012528829.tif 000114
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR3.95分(方法C); M+H=442.1 MS-ES. 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.09 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 3H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H))。
【０３０６】
工程２.１７.１  ３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１０７】
2012528829.tif 000115
表題化合物を、工程１.３.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程２.１７.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC: tR 2.10分(方法C))。
【０３０７】
工程２.１７.２  ３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
【化１０８】
2012528829.tif 000116
３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６１１mg、３.５１mmol)、炭酸カリウム(９７１mg、７.０２mmol)および２−ブロモエチルメチルエーテル(５３７mg、３.８６mmol)の３０ml  ＤＭＦ中の混合物を１４時間、ｒｔおよび２時間、８０℃で撹拌し、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ０％〜３％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC: tR 2.38分(方法C); M+H=232, 234 MS-ES)。
【０３０８】
実施例２.１８  ８−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０９】
2012528829.tif 000117
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−エトキシ−ピリジン−４−ボロン酸および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.58分(方法B); M+H=412.1 MS-ES.)
【０３０９】
実施例２.１９  ８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１０】
2012528829.tif 000118
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.27分(方法B); M+H=440.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H))。
【０３１０】
工程２.１９.１  ３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１１１】
2012528829.tif 000119
表題化合物を、工程１.３.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン(工程２.１９.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC: tR 2.21分(方法C); M+H=278 MS-ES)。
【０３１１】
工程２.１９.２  ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン
【化１１２】
2012528829.tif 000120
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程２.１９.３、４００mg、２.１３mmol)のイソプロパノール(３３ml)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(０.５３５ml、２.１３mmol)および亜硝酸イソアミル(１.２５ｇ、１０.７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２.５時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填し、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％)で精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(HPLC: tR 2.47分(方法C); M+H=230, 232 MS-ES)。
【０３１２】
工程２.１９.３  ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【化１１３】
2012528829.tif 000121
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン(工程２.１９.４、７６５mg、３.５３mmol)の酢酸(７ml)および水(１.７５ml)の溶液に、鉄粉(５９１mg、１０.６mmol)を３回で添加した。反応混合物を２.５時間、ｒｔで撹拌し、２０mlの１０Ｍ  水性ＮａＯＨ、２０ｇ氷および２０ml  ＥｔＯＡｃでクエンチして、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰色固体として得た。(HPLC: tR 1.52分(方法C); M+H=187, 189 MS-ES)。
【０３１３】
工程２.１９.４  ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
【化１１４】
2012528829.tif 000122
５５％油性ＮａＨ(３００mg、６.８７mmol)の６ml  ＤＭＦ懸濁液に、マロン酸ジエチル(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.０ｇ、６.２４mmol)を滴下した。反応混合物を２０分間、ｒｔで撹拌し、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、１.１９ｇ、５.０mmol)を添加した。反応混合物を３０分間、ｒｔおよび１時間、４０℃で撹拌した。反応混合物を１０％水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(４×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を濃ＨＣｌ(２０ml)中で１３時間、１００℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を１０Ｍ  水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填し、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１５％)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC: tR 2.84(方法C)。
【０３１４】
実施例２.２０  ８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１５】
2012528829.tif 000123
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程２.２０)および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.08分(方法B); M+H=426.1 MS-ES)
【０３１５】
工程２.２０.１  ３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１１６】
2012528829.tif 000124
表題化合物を、工程２.１９.２および２.１９.１に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代わりに使用して、製造した。(HPLC: tR 2.03分(方法A); M+H=264 MS-ES)
【０３１６】
実施例２.２１  ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１７】
2012528829.tif 000125
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程２.２１.１)および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.95分(方法B); M+H=425.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.24-1.23 (m, 3H))。
【０３１７】
工程２.２１.１  エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化１１８】
2012528829.tif 000126
表題化合物を、工程１.３.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程２.２１.２)を使用して合成して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。(HPLC: tR 1.85分(方法C); M+H=263.2 MS-ES)。
【０３１８】
工程２.２１.２  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン
３００mg(１.６０４mMol)の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程２.１９.３)をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)に溶解し、酢酸(０.３mL；５.２４mMol)およびアセトアルデヒド(７０.７mg、１.６０４mMol)を添加し、混合物を１.５時間、ＲＴで撹拌し続ける。これにＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８５０mg；４.０１mMol)を添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌し続ける。
反応混合物をＮａＨＣＯ３(２０mL飽和溶液)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２(２×５０mL)で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物の精製をシリカゲル(ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒｏｐ  ０％〜３％で溶出)で行い、表題化合物を油状物として得る。
(M+H=217.0 MS-ES)。
【０３１９】
実施例２.２２  ８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１９】
2012528829.tif 000127
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.08分(方法B); M+H=426.1 MS-ES)。
【０３２０】
実施例２.２３  ８−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２０】
2012528829.tif 000128
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、イミダゾ[１,２−Ａ]ピリジン−６−ボロン酸および中間体Ｂを使用して合成したを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.41分(方法A); M+H=407.1 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 2 H), 7.53 - 7.67 (m, 3 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H))。
【０３２１】
実施例２.２４  ８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２１】
2012528829.tif 000129
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、イソプロピル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(CM-1383)および中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.60分(方法A); M+H=425.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.75-8.74 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.90-5.88 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.17-1.16 (m, 6H))。
【０３２２】
工程２.２４.１  イソプロピル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化１２２】
2012528829.tif 000130
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−イソプロピル−アミン(工程２.２４.２)を使用して合成して、表題化合物を暗色泡状物として得た。(HPLC: tR 1.91分(方法C); M+H=263.2 MS-ES)。
【０３２３】
工程２.２４.２  (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−イソプロピル−アミン
【化１２３】
2012528829.tif 000131
３−ブロモ−５−フルオロピリジン(５０７mg、２.８５mmol)を５mLのＮＭＰにＡｒ下溶解した。イソプロピルアミン(０.５４５mL、６.２７mmol)を添加し、混合物を１９０℃で１０.５時間加熱した。ＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水(３×)および塩水(３×)で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。真空下で乾燥後、表題化合物を褐色固体として得た(５５６mg)。(HPLC: tR 2.14分(方法C); M+H=215.0 MS-ES)。
【０３２４】
実施例２.２５  ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２４】
2012528829.tif 000132
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.358分(方法A); M+H=383.1 MS-ES; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H))。
【０３２５】
実施例２.２６  ３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２５】
2012528829.tif 000133
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.492分(方法A); M+H=397.1 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.70 (d, 3 H), 2.31 (s, 3 H)。
【０３２６】
工程２.２６.１  メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンＣＭ−１４８６
【化１２６】
2012528829.tif 000134
表題化合物を実施例２.２７、工程２.２７.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン(工程２.２６.２)を使用して合成して、表題化合物を暗色泡状物として得た。(HPLC: tR 1.58分(方法C); M+H=235.2 MS-ES)。
【０３２７】
工程２.２６.２  (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
【化１２７】
2012528829.tif 000135
３−ブロモ−５−フルオロピリジン(５３４mg、２.９４mmol)を、Ａｒ下５mLのＮＭＰに溶解した。メチルアミン(０.８０９mL、６.４８mmol)を添加し、混合物を２００℃で１時間加熱した。ＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水(３×)および塩水(３×)で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。真空下で乾燥後、表題化合物を白色固体として得た(５０５mg)。(HPLC: tR 1.73分(方法C); M+H=187.0 MS-ES)。
【０３２８】
実施例２.２７  ８−(６−ジメトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２８】
2012528829.tif 000136
表題化合物を実施例１.１の記載に準ずるが、３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンおよび５−ブロモ−２−ジメトキシメチル−３−メトキシ−ピリジン(Adesis Inc., New Castle, DE, USA)を使用して製造した。
(HPLC: tR 3.775分(方法A); M+H=472.2 MS-ES,1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.72 - 8.82 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 5.57 (s, 1 H,) 3.87 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.20 - 3.40 (m, 6 H), 2.32 (s, 3 H))。
【０３２９】
工程２.２７.１  ３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(４,４,５,５テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２９】
2012528829.tif 000137
８−ブロモ−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｂ)(１８０mg；０.４８８mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解し、ビス−(ピナコラート)−ジホウ素(１４９mg；０.５８５mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１５.７mg；０.０２１mmol)および酢酸カリウム(１４４mg；１.４７２mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下に維持し、１７時間、１００℃で撹拌した。ＲＴに冷却後、ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、混合物を水（２×）で抽出した。減圧下溶媒除去後、表題化合物をを褐色油状物として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。(HPLC: tR 3.350分(方法A); M+H=417.2 MS-ES)。
【０３３０】
実施例２.２８  ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１３０】
2012528829.tif 000138
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.883分(方法A); M+H=456.2 MS-ES)。
【０３３１】
工程２.２８.１  ３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１３１】
2012528829.tif 000139
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載の通り５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリジンを代わりに使用して製造し、黒色油状物として得た。表題化合物はＨＰＬＣ条件下で分解した：tR 2.27分(方法C); M+H=2.94 MS-ES)。
【０３３２】
工程２.２８.２  ５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリジン
【化１３２】
2012528829.tif 000140
表題化合物を、実施例２.３０、工程２.３０.２に記載の通り、(５−ブロモ−３−エトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程２.２８.３)を代わりに使用して製造した。(HPLC: tR 2.62分(方法C); M+H=248.0 MS-ES)。
【０３３３】
工程２.２８.３  (５−ブロモ−３−エトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
【化１３３】
2012528829.tif 000141
５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジン−１−オキシド(１.１２ｇ；４.６３mmol)の無水ＴＨＦ(２５mL)を、アルゴン下、３.２９ml  トリフルオロ酢酸無水物(３.２９mL；２３.１６mmol)に添加し、溶液をＲＴで３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(３５mL)を添加し、ｒｔで１５時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を５０ml  飽和水性ＮａＨＣＯ３および５０ml  塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を１.０６ｇのオレンジ色固体として得る(１.０６ｇ)。(HPLC: tR 2.03分(方法C); M+H=232, 234 MS-ES)。
【０３３４】
工程２.２８.４  ５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジン−１−オキシド
【化１３４】
2012528829.tif 000142
５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジン(１.０５ｇ；４.８６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３５mL)溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(１.４５ｇ；５.８８mmol)を添加し、混合物をＲＴでアルゴン下、１４時間撹拌した。反応混合物を２００ml  ＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３(１×１００mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(３×１００mL)および１００ml  塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。表題化合物(１.１３ｇ)を灰白色固体として得た。(HPLC: tR 2.51分(方法C); M+H=232.0 MS+ES)。
【０３３５】
工程２.２８.５  ５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチル−ピリジン
【化１３５】
2012528829.tif 000143
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(１.５ｇ；７.６２mmol)のＥｔＯＨ(１１０mL)溶液に、アルゴン下、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(１.８９mL；７.６２mmol)および亜硝酸イソアミル(５.１３mL；３８.１mmol)を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を蒸発乾固した。残留物を２００ml  ＥｔＯＡｃ(２００mL)に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０mL)および５０  塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製を予吸収シリカゲル(Combi flashクロマトグラフィー(４０ｇカラム、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％−３０％、２５分)で行い、表題化合物(１.０６ｇ)を明黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ｃ)；Ｍ＋Ｈ＝２１８.０  ＭＳ＋ＥＳ)。
【０３３６】
工程２.２８.６  ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【化１３６】
2012528829.tif 000144
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン(５４ｇ；２４.１４mmol)を、ＡｃＯＨ(４８mL)および水(１２mL)にＡｒ下溶解した。０℃で、鉄(４.０４ｇ；７２.４mmol)を２回で添加し、混合物をＲＴで撹拌した。氷および８５mlの１０Ｍ  水性ＮａＯＨを添加し、ＥｔＯＡｃを添加し、セライトで濾過した。残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、音波処理し、再び濾過した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(１×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。真空下で乾燥後、表題化合物を黒色固体として得た(４.４７ｇ)。(HPLC: tR 1.49分(方法C); M+H=186.9 MS+ES)。
【０３３７】
工程２.２８.７  ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
【化１３７】
2012528829.tif 000145
ＮａＨ(１.８ｇ；４１.３mmol)を、３５mLのＤＭＦに、Ａｒ下撹拌した。マロン酸ジエチル(５.６６mL、３６.１mmol)を滴下し、混合物を３０分間、ＲＴで撹拌した。最後に、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(７ｇ、２８.９mmol)を添加し、混合物を３０分間、ＲＴおよび１時間、４０℃で撹拌した。１時間後、１０％水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(４×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を７０mLの濃ＨＣｌに溶解し、混合物を１００℃に加熱した。１６時間後、混合物を１０Ｍ  ＮａＯＨ(８５mL)で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。真空下で乾燥後、表題化合物を褐色油状物として得た(５.４３ｇ)。(HPLC: tR 2.92分(方法C); M+H=217.0 MS+ES)。
【０３３８】
実施例２.２９  ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１３８】
2012528829.tif 000146
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.650分(方法A); M+H=423.2 MS-ES)。
【０３３９】
工程２.２９.１  ３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１３９】
2012528829.tif 000147
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載する方法に準じて、３−アゼチジン−１−イル−５−ブロモ−ピリジン(工程２.２９.２)を使用して合成して、表題化合物を暗色泡状物として得た. (HPLC: tR 1.93分(方法C); M+H=261.1 MS-ES)。
【０３４０】
工程２.２９.２  ３−アゼチジン−１−イル−５−ブロモ−ピリジン
【化１４０】
2012528829.tif 000148
表題化合物を、実施例２.２６、工程２.２６.２に記載する方法に準じて、アゼチジンを代わりに使用して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC: tR 2.10分(方法C); M+H=213.0 MS-ES)。
【０３４１】
実施例２.３０  ８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１４１】
2012528829.tif 000149
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.625分(方法A); M+H=442.2 MS-ES)。
【０３４２】
工程２.３０.１  ３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１４２】
2012528829.tif 000150
表題化合物を実施例２.２７、工程２.２７.１に記載の通り、５−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリジンを使用して製造した(HPLC: tR 3.467分(方法A); M+H=280.1 MS-ES)。
【０３４３】
工程２.３０.２  ５−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリジン
【化１４３】
2012528829.tif 000151
(５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル)メタノール(６１５mg；２.８２mmol)を乾燥ＤＭＦ(１０mL)に溶解し、０℃で、ＮａＨ(５５％油性；１８５mg；４.２３mmol)で３０分間処理し、ＣＨ３Ｉ(４８０mg；３.３８mmol)を添加した。反応物をＲＴに温め、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、混合物を水(２×)で抽出した。減圧下溶媒除去後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２で溶出)で精製して、表題化合物を得た(６０７mg). (HPLC: tR 4.433分(方法A); M+H=233.0 MS-ES)。
【０３４４】
実施例２.３１  ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１４４】
2012528829.tif 000152
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｂを使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.517分(方法A); M+H=441.2 MS-ES)。
【０３４５】
工程２.３１.１  酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化１４５】
2012528829.tif 000153
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載する方法に準じて、酢酸５−ブロモ−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−２−イル−メチルエステル(工程２.３１.２)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：tR 3.09分(方法C); M+H=421 MS-ES)。
【０３４６】
工程２.３１.２  酢酸５−ブロモ−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−２−イル−メチルエステル
【化１４６】
2012528829.tif 000154
(５−ブロモ−２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程２.３１.３、１.４６７mmol)の酢酸無水物(１.５ml)溶液を、Ａｒ下、３５分間、１２０℃で撹拌した。ＲＭをＥｔＯＨでクエンチし、撹拌し、水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後、油状物を得た(HPLC: tR 3.51分(方法C); M+H=373, 375 MS-ES)。
【０３４７】
工程２.３１.３  (５−ブロモ−２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
2012528829.tif 000155
(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程２.３１.４、１.５０８mmol)のジクロロメタン(１３ml)および６５％ｍ−クロロペル安息香酸(３.０２mmol)中の混合物を４時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジクロロメタンで希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、飽和水性ＮａＨＣＯ３(４×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を油状物として得た(HPLC: tR 3.02分(方法C); M+H=331, 333 MS-ES)。
【０３４８】
工程２.３１.４  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４８】
2012528829.tif 000156
(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程２.２１.２.、１.６３４mmol)およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、１.９６１mmol)のＴＨＦ(１.６ml)中の混合物を、１時間、ｒｔおよび３時間、６５℃で撹拌した。ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、１.９６１mmol)を添加し、さらに２２時間、６５℃して、反応を完了させた。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後、油状物を得た(HPLC: tR 3.41分(方法C); M+H=315, 317 MS-ES)。
【０３４９】
実施例２.３２  ３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１４９】
2012528829.tif 000157
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｂを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.567分(方法A); M+H=411.1 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.10 (dd, 2 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.51 (s, 1 H) 5.52 (d, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.73 (d, 3 H), 2.30 (d, 6 H))。
【０３５０】
工程２.３２.１  メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化１５０】
2012528829.tif 000158
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載の通り、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミンを使用して製造した(HPLC: tR 1.64分(方法C); M+H=249.2 MS+ES)。
【０３５１】
工程２.３２.２  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
【化１５１】
2012528829.tif 000159
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載の通り、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程２.１９.３)およびヨウ化メチルを使用して製造した(HPLC: tR 1.88分(方法C); M+H=203.1 MS+ES)。
【０３５２】
実施例３.１  ８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５２】
2012528829.tif 000160
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.08分(方法A); M+H=413.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 6.75-6.60 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))。
【０３５３】
実施例３.２  ３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５３】
2012528829.tif 000161
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.82分(方法A); M+H=407.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 11.73 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.19-8.06 (m, 3H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.54-6.43 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))。
【０３５４】
実施例３.３  ４−[３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
【化１５４】
2012528829.tif 000162
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−アミノカルボニルフェニルボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.74分(方法A); M+H=410.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.67-8.58 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.82-6.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))。
【０３５５】
実施例３.４  ３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５５】
2012528829.tif 000163
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ＰＥおよび中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.72分(方法A); M+H=398.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.66-8.56 (m, 1H), 8.35-8.15 (m, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 2.24 (s, 3H))。
【０３５６】
実施例３.５  Ｎ−メチル−４−[３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
【化１５６】
2012528829.tif 000164
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.85分(方法A); M+H=424.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.66-8.61 (m, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.769-7.67 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.24 (s, 3H))。
【０３５７】
実施例３.６  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５７】
2012528829.tif 000165
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.33分(方法A); M+H=412.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.15-8.06 (m, 3H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (t, 3H))。
【０３５８】
実施例３.７  ８−[６−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５８】
2012528829.tif 000166
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.61分(方法A); M+H=469.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.15-8.06 (m, 3H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 6H), 1.91-1.80 (m, 2H))。
【０３５９】
実施例３.８  ３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５９】
2012528829.tif 000167
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−キノリンボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.90分(方法A); M+H=418.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.09 (s, 1H), 8.84-8.74 (m, 1H), 8.71-8.63 (m, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H))。
【０３６０】
実施例３.９  ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６０】
2012528829.tif 000168
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.41分(方法A); M+H=398.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.65-8.58 (m, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))。
【０３６１】
実施例３.１０  ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６１】
2012528829.tif 000169
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.18分(方法A); M+H=427.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.17-8.03 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))。
【０３６２】
実施例３.１１  ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６２】
2012528829.tif 000170
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.55分(方法A); M+H=411.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.68-8.53 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.90-7.78 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.24 (s, 3H))。
【０３６３】
実施例３.１２  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６３】
2012528829.tif 000171
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、工程１.３.１および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.00分(方法A); M+H=451.0 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.64-6.58 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))。
【０３６４】
実施例３.１３  ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６４】
2012528829.tif 000172
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および中間体Ｃを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.13分(方法A); M+H=398.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.65-8.56 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 3H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))。
【０３６５】
実施例４.１  ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６５】
2012528829.tif 000173
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｄを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.33分(方法A); M+H=398.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.80-8.70 (m, 2H), 8.42-8.33 (m, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.17 (s, 3H))。
【０３６６】
実施例４.２  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６６】
2012528829.tif 000174
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｄを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.09分(方法A); M+H=412.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.80-8.69 (m, 2H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (t, 3H))。
【０３６７】
実施例４.３  ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６７】
2012528829.tif 000175
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および中間体Ｄを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.93分(方法A); M+H=398.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.80-8.71 (m, 2H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H))。
【０３６８】
実施例４.４  ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６８】
2012528829.tif 000176
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｄを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.47分(方法A); M+H=411.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.79-8.70 (m, 2H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.71-6.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.16 (s, 3H))。
【０３６９】
実施例５.１  ８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６９】
2012528829.tif 000177
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｅを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.29分(方法A); M+H=384.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.99-8.80 (m, 2H), 8.50-8.40 (m, 1H), 8.28-8.10 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.85-7.71 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.55-5.43 (m, 1H), 4.66-4.47 (m, 2H), 3.62 (s, 3H))。
【０３７０】
実施例５.２  ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７０】
2012528829.tif 000178
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸および中間体Ｅを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.05分(方法A); M+H=413.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.96-8.90 (m, 1H), 8.89-8.80 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.61 (s, 3H))。
【０３７１】
実施例５.３  ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７１】
2012528829.tif 000179
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｅを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.43分(方法A); M+H=397.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.92-8.86 (m, 2H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 6H))。
【０３７２】
実施例５.４  ８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７２】
2012528829.tif 000180
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および中間体Ｅを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.93分(方法A); M+H=384.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.92-8.89 (m, 1H), 8.88-8.85 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H))。
【０３７３】
実施例６.１  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７３】
2012528829.tif 000181
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｆを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.39分(方法A); M+H=416.0 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.62-8.53 (m, 1H), 8.52-8.43 (m, 1H), 8.21-8.07 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.30 (t, 3H))。
【０３７４】
実施例６.２  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７４】
2012528829.tif 000182
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、工程１.３.１および中間体Ｆを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.09分(方法A); M+H=455.3 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.60-8.52 (m, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 3.61 (s, 3H))。
【０３７５】
実施例６.３  １−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７５】
2012528829.tif 000183
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｆを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.88分(方法A); M+H=411.0 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 11.74 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.24-8.11 (m, 2H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 1H), 6.54-6.41 (m, 1H), 3.62 (s, 3H))。
【０３７６】
実施例７.１  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７６】
2012528829.tif 000184
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.09分(方法A); M+H=469.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.77 (s, br, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.26 (s, 3H))。
【０３７７】
実施例７.２  １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７７】
2012528829.tif 000185
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.20分(方法A); M+H=439.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.36-8.28 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.54-6.44 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H))。
【０３７８】
実施例７.３  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７８】
2012528829.tif 000186
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.48分(方法A); M+H=430.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))。
【０３７９】
実施例７.４  １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７９】
2012528829.tif 000187
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｇを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.57分(方法A); M+H=415.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.64-6.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.28 (s, 3H))。
【０３８０】
実施例７.５  ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８０】
2012528829.tif 000188
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.00分(方法A); M+H=474.2 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.31 (t, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.10 (dd, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 3 H), 3.26 - 3.32 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 3 H))。
【０３８１】
実施例７.６  ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８１】
2012528829.tif 000189
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.775分(方法A); M+H=441.2 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.31 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.04 (m, 1H), 7.97 (dd, 1 H) 7.80 (br. s., 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H) 3.82 - 4.01 (m, 4 H), 3.59 - 3.70 (m, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 3 H))。
【０３８２】
実施例７.７  １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８２】
2012528829.tif 000190
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.883分(方法A); M+H=460.1 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 - 9.16 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 2 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.41 (br. s., 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.57 - 3.70 (m, 3 H), 3.28 - 3.32 (m, 3 H), 2.27 - 2.32 (m, 3 H))。
【０３８３】
実施例７.８  １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８３】
2012528829.tif 000191
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.667分(方法A); M+H=444.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.09 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.39-6.37 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H))。
【０３８４】
工程７.８.１  ２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オール
【化１８４】
2012528829.tif 000192
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール(工程７.８.２)を使用して合成して、表題化合物を黒色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：tR 1.87, 3.68分(方法C); M+H=264 MS-ES)。
【０３８５】
工程７.８.２  ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール
【化１８５】
2012528829.tif 000193
３,５−ジブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、４.６mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、Ａｒ下、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロライドの〜２Ｍ溶液(２.７６ml)をゆっくり添加した。ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌し、アセトン(６.９mmol)を添加し、ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜７０％)で精製した。生成物含有フラクションを共に蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(HPLC: tR 1.82分(方法C); M+H=216, 218 MS-ES)。
【０３８６】
実施例７.９  ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８６】
2012528829.tif 000194
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(実施例２.３１；工程２.３１.１参照)および中間体Ｇを使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。(HPLC: tR 3.733分(方法A); M+H=459.3 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.33-5.32 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.27-1.24 (t, 3H))。
【０３８７】
実施例７.１０  １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８７】
2012528829.tif 000195
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｇを使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.650分(方法A); M+H=446.1 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 8.18 (dd, 2 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H))。
【０３８８】
工程７.１０.１  酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化１８８】
2012528829.tif 000196
表題化合物を、実施例２.２７、工程２７.１に記載の通り、酢酸５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステルを使用して製造した(HPLC: tR 3.700分(方法A); M+H=308.1 MS-ES)。
【０３８９】
工程７.１０.２  酢酸５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステルＣＲ−２６０７
【化１８９】
2012528829.tif 000197
(５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程７.１０.３、２.７９mmol)およびトリエチルアミン(４.１８mmol)のジクロロメタン中の混合物に、アセチルクロライド(３.３５mmol)をゆっくり添加し、ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜６０％)で精製した。生成物含有フラクションを共に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC: tR 2.72分(方法C); M+H=260, 262 MS-ES)
【０３９０】
工程７.１０.３  (５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
【化１９０】
2012528829.tif 000198
表題化合物を、工程２３.２.３に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代わりに使用して製造して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC: tR 1.76分(方法C); M+H=218, 220 MS-ES)。
【０３９１】
実施例７.１１  １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１９１】
2012528829.tif 000199
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(実施例３３.２参照)および中間体Ｇを使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.633分(方法A); M+H=445.1 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.32 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 5.23 (t, 1 H), 4.54 (d, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.77 (d, 3 H), 2.28 (s, 3 H))。
【０３９２】
実施例７.１２  ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１９２】
2012528829.tif 000200
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.750分(方法A); M+H=433.1 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (br. s., 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 2 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 6.87 - 7.00 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.87 (d, 3 H), 2.27 (s, 3 H))。
【０３９３】
工程７.１２.１  [３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
【化１９３】
2012528829.tif 000201
(５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン(工程７.１２.２、１.２５５mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(１.３８１mmol)、酢酸カリウム(３.７７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.０６３mmol)のジオキサン(７ml)中の混合物を、アルゴンでフラッシュした密閉バイアルで、９０℃で１５時間撹拌した。ＲＭをトルエン(７ml)で希釈し、音波処理し、濾過した。固体残留物を熱トルエンで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、粗表題生成物を褐色油状物として得る。(HPLC: tR 3.68分(方法C); M+H=253 MS-ES)。
【０３９４】
工程７.１２.２  (５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
【化１９４】
2012528829.tif 000202
５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジン(Matrix, Columbia, USA、２.５３mmol)およびＥｔＯＨ中８Ｍ  メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、２ml、１６mmol)の混合物をバイアルに密閉し、１００℃で３０分間のマイクロ波照射で加熱した。冷却したＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物を灰白色固体として得た。(HPLC: tR 1.94分(方法C); M+H=205, 207, M-H=203, 205 MS-ES)。
【０３９５】
実施例７.１３  １−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１９５】
2012528829.tif 000203
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.333分(方法A); M+H=483.1 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.91 (d, 3 H), 2.27 (s, 3 H))。
【０３９６】
工程７.１３.１  メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン
【化１９６】
2012528829.tif 000204
表題化合物を、実施例２.２７、工程２７.１に記載の通り、(５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−メチル−アミンを使用して製造した(HPLC: tR 3.458分(方法A); M+H=303.1 MS-ES)。
【０３９７】
工程７.１３.２  ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
０℃に冷却した５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(１.９２８ｇ、８mmol)の無水ＤＭＦ(１０ml)溶液に、５５％ＮａＨ(３４９mg、８mmol)を添加し、０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン(０.４９９ml、８mmol)を添加し、氷浴を外し、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、その後、ＲＭをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を明黄色固体として得た(６６４mg)。(HPLC: tR 5.625分(方法A); M+H=257.0 MS-ES)。
【０３９８】
実施例７.１４  ２−アミノ−５−[１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【化１９７】
2012528829.tif 000205
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミドおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.642分(方法A); M+H=458.1 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (br. s., 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.91 - 8.07 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H), 7.26 (br. s., 2 H), 7.01 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.80 (d, 3 H), 2.27 (s, 3 H))。
【０３９９】
工程７.１４.１  ２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド
【化１９８】
2012528829.tif 000206
表題化合物を、実施例２.２７、工程２７.１に記載する方法に準じて、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド(工程７.１４.２、０.３５２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：tR 1.46分(方法C); M+H=278 MS-ES)。
【０４００】
工程７.１４.２  ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【化１９９】
2012528829.tif 000207
氷浴で冷却した２−アミノ−５−ブロモニコチン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、１.３５５mmol)およびトリエチルアミン(０.３７８ml)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル(Acros, Basel, Switzerland、０.６７７mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を添加した。４０分間、０℃で撹拌後、ＥｔＯＨ中８Ｍのメチルアミン溶液(１.７ml)を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ジクロロ(dichlro)メタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC: tR 1.69分(方法C); M+H=230, 231 MS-ES)
【０４０１】
実施例７.１５  ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２００】
2012528829.tif 000208
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.792分(方法A); M+H=459.2 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.31 (t, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.98 - 6.11 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.51 (q, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.13 - 1.26 (m, 3 H))。
【０４０２】
工程７.１５.１  ３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
【化２０１】
2012528829.tif 000209
表題化合物を、工程７.１２.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程７.１５.２、１.０８２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：tR 1.72分(方法C); M+H=279 MS-ES)。
【０４０３】
工程７.１５.２  ５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン
【化２０２】
2012528829.tif 000210
氷浴で冷却した(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノールヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、３.５２mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液を、５５％油性ＮａＨ(７.４mmol)で処理し、ＲＭを５分間、０℃および３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードエタン(３.８７mmol)を添加し、ＲＭを１時間１５分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を明黄色油状物として得た。(HPLC: tR 2.07分(方法C); M+H=231, 233 MS-ES)。
【０４０４】
実施例７.１６  ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２０３】
2012528829.tif 000211
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.533分(方法A); M+H=401.1 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.25 - 8.36 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H))。
【０４０５】
実施例７.１７  ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２０４】
2012528829.tif 000212
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸２−アセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステルおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.517分(方法A); M+H=431.1 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.24 - 8.37 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 5.22 (t, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 3 H), 2.26 (s, 3 H))。
【０４０６】
工程７.１７.１  酢酸−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル
【化２０５】
2012528829.tif 000213
表題化合物を、工程７.１２.１に記載する方法に準じて、酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル(工程７.１７.２、１.７６２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：tR 2.05分(方法C); M+H=377 MS-ES)。
【０４０７】
工程７.１７.２  酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル
【化２０６】
2012528829.tif 000214
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、１.７６１mmol)のジクロロメタン(９ml)懸濁液に、トリエチルアミン(７.９２mmol)およびアセチルクロライド(５.８１mmol)を添加した。ＲＭを１.５時間、ｒｔで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を油状物として得た。(HPLC: tR 1.69分(方法C); M+H=329, 331 MS-ES)。
【０４０８】
実施例７.１８  ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２０７】
2012528829.tif 000215
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｇを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.992分(方法A); M+H=430.1 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.21 - 8.41 (m, 3 H), 8.10 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.12 (t, 3 H))。
【０４０９】
工程７.１８.１  エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
【化２０８】
2012528829.tif 000216
表題化合物を、工程７.１２.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−エチル−アミン(工程７.１８.２、１.９１mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：tR 1.54分(方法C); M+H=250 MS-ES)。
【０４１０】
工程７.１８.２  (５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−エチル−アミン
【化２０９】
2012528829.tif 000217
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン(Apollo, Cheshire, UK、１.３７mmol)およびＭｅＯＨ中２Ｍ  エチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６ml)を、３０分間、１５０℃でマイクロ波照射して加熱し、反応混合物をＮ２で通気した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。(HPLC: tR 2.49分(方法C); M+H=202, 204 MS-ES)。
【０４１１】
実施例８.１  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１０】
2012528829.tif 000218
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.31分(方法A); M+H=497.0 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.77 (s, br, 2H), 6.68-6.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))。
【０４１２】
実施例８.２  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１１】
2012528829.tif 000219
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.73分(方法A); M+H=458.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 4.02 (s, 3H) 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H) 1.35-1.32 (m, 3H))。
【０４１３】
実施例８.３  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１２】
2012528829.tif 000220
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｈを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.74分(方法A); M+H=443.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.81 (m, 3H))。
【０４１４】
実施例８.４  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１３】
2012528829.tif 000221
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.03分(方法A); M+H=444.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.08-8.07 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.84-2.83 (m, 3H))。
【０４１５】
実施例８.５  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１４】
2012528829.tif 000222
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.37分(方法A); M+H=458.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.09-8.07 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (s, 6H))。
【０４１６】
実施例８.６  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１５】
2012528829.tif 000223
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.45分(方法A); M+H=466.8 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H))。
【０４１７】
実施例８.７  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１６】
2012528829.tif 000224
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.89分(方法A); M+H=471.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.23-5.22 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.3-1.2 (m, 3H)。
【０４１８】
実施例８.８  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１７】
2012528829.tif 000225
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.98分(方法A); M+H=488.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.13 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (s, 3H))。
【０４１９】
工程８.８.１  ３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化２１８】
2012528829.tif 000226
表題化合物を、工程１.３.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程８.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC: tR 2.10分(方法C))。
【０４２０】
工程８.１.２  ３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
【化２１９】
2012528829.tif 000227
３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６１１mg、３.５１mmol)、炭酸カリウム(９７１mg、７.０２mmol)および２−ブロモエチルメチルエーテル(５３７mg、３.８６mmol)の３０ml  ＤＭＦ中の混合物を１４時間、ｒｔおよび２時間、８０℃で撹拌し、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ０％〜３％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC: tR 2.38分(方法C); M+H=232, 234 MS-ES)。
【０４２１】
実施例８.９  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２０】
2012528829.tif 000228
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.90分(方法A); M+H=502.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.25 (s, 1H), 8.28-8.27 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H))。
【０４２２】
工程８.９.１  ３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化２２１】
2012528829.tif 000229
表題化合物を、工程２.１９.１−２に記載する方法に準じて、２−メトキシエタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(HPLC: tR 2.05分(方法C); M+H=294 MS-ES)
【０４２３】
実施例８.１０  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２２】
2012528829.tif 000230
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、イミダゾ[１,２−Ａ]ピリジン−６−ボロン酸および中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.68分(方法A); M+H=453.1 MS-ES)。
【０４２４】
実施例８.１１  ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２３】
2012528829.tif 000231
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(実施例７.６；工程７.６.１参照)および中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.033分(方法A); M+H=469.2 MS-ES)
【０４２５】
実施例８.１２  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４、５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２４】
2012528829.tif 000232
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(実施例２.３０；工程２.３０.１参照)および中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.033分(方法A); M+H=488.1 MS-ES)。
【０４２６】
実施例８.１３  ８−(６−ジメトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２５】
2012528829.tif 000233
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−ジメトキシメチル−３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(実施例２.２７；工程２.２７.１参照)および中間体Ｈを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.142分(方法A); M+H=518.2 MS-ES)。
【０４２７】
実施例８.１４  １−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２６】
2012528829.tif 000234
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(実施例７.１０；工程７.１０.１参照)および中間体Ｈを使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.808分(方法A); M+H=474.1 MS-ES)。
【０４２８】
実施例９.１  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２７】
2012528829.tif 000235
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｉを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.83分(方法A); M+H=512.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.14-3.12 (m, 4H), 1.36-1.33 (m, 3H))。
【０４２９】
工程９.１.１  ４−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２８】
2012528829.tif 000236
４−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程９.１.２、８５７mg、２.５３mmol)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１：１(合計２０ml)溶液に、Ｒａ−Ｎｉ(４００mg、２.５３mmol)を添加し、ＲＭをＨ２雰囲気下、ｒｔで９時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、数回ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、表題化合物を暗紫色粉末として得た。
(HPLC: tR 4.27分(方法A); M+H=309.2。
【０４３０】
工程９.１.２  ４−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２９】
2012528829.tif 000237
アルゴン雰囲気下、Ｎａ金属(１３１mg；５.７mMol)を２mlのＭｅＯＨに入れた。金属溶解後、この溶液を１５分間かけて２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(１.０ｇ；５.１８mMol)のＭｅＯＨ(３ml)溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１時間、０℃、次いで２時間、ＲＴで撹拌した。この混合物にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.３１６ｇ；１２.４４mMol)を添加し、反応物を２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水(２０mL)に注ぎ、黄色沈殿を濾別し、水で洗浄した。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー(combiflash４０ｇ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜８０％で溶出)で行って、所望の生成物を黄色固体と望まない位置異性体を得た。表題化合物：(HPLC: tR 3.55分(方法C). 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.25-8.24 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.52-3.37 (m, 4H), 1.41 (s, 9H))。
【０４３１】
実施例９.２  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３０】
2012528829.tif 000238
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｉを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.70分(方法A); M+H=551.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.77 (s, br, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (m, 4H))。
【０４３２】
実施例９.３  １−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３１】
2012528829.tif 000239
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｉを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.77分(方法A); M+H=521.0 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.68 (s, br, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.86 (s, 3H) 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.27-3.26 (m, 4H))。
【０４３３】
実施例９.４  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３２】
2012528829.tif 000240
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.667分(方法A); M+H=512.0 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.44 (s, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 3.73 - 3.89 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.17 (s, 6 H), 3.06 - 3.15 (m, 4 H))。
【０４３４】
実施例１０.１  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３３】
2012528829.tif 000241
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｊを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.71分(方法A); M+H=526.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 10.69 (s, 1H; NH+), 9.11 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 3H))。
【０４３５】
工程１０.１.１  ８−ブロモ−１−[２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
４−[５−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−６−メトキシ−ピリジン−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｉ)(３４２mg；０.６mMol)をＴＦＡ(０.９１９mL；１２mMol)に溶解し、ＲＴで５分間維持した。この溶液に、ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ８−９に調節し、水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水(２×)で洗浄し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を一夜高真空で乾燥させた。遊離アミンを無水ＤＭＦ(１０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ(７９mg；１.８mMol)を添加し、混合物を、３０分間、０℃で撹拌し続けた。ＣＨ３Ｉ(１７０mg；１.２mmol)を添加し、氷浴を外し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、水(２×)で抽出した。減圧下有機物の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９４／６で溶出)で精製した。生成物含有フラクションを共に蒸発させて、高真空下で凍結乾燥させて、表題化合物を輝黄色固体として得た。(HPLC: tR 3.38分(方法A); M+H=484.8 MS-ES)。
【０４３６】
実施例１０.２  １−[２−メトキシ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３４】
2012528829.tif 000242
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｊを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.44分(方法A); M+H=511.1 MS-ES)。
【０４３７】
実施例１１.１  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３５】
2012528829.tif 000243
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｋを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.67分(方法A); M+H=442.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 3H))。
【０４３８】
実施例１１.２  １−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３６】
2012528829.tif 000244
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｋを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(１.０mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.64分(方法A); M+H=427.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 12.58 (s, br, 1H) 8.99 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.40 (m, 1H) 7.01-6.98 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 3H), 3.63-3.62 (m, 3H), 2.81-2.80 (m, 3H), 2.21 (s, 3H))。
【０４３９】
実施例１１.３  １−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３７】
2012528829.tif 000245
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ＰＥおよび中間体Ｋを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.90分(方法A); M+H=428.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H) 7.03 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.83-2.81 (m, 3H), 2.21 (s, 3H))。
【０４４０】
実施例１１.４  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３８】
2012528829.tif 000246
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｋを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.26分(方法A); M+H=442.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.21 (s, 3H))。
【０４４１】
実施例１１.５  １−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３９】
2012528829.tif 000247
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および中間体Ｋを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.45分(方法A); M+H=428.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H))。
【０４４２】
実施例１１.６  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４０】
2012528829.tif 000248
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｋを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.217分(方法A); M+H=481.0 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.76 (s, br, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.20 (s, 3H))。
【０４４３】
実施例１１.７  ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４１】
2012528829.tif 000249
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｋを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.825分(方法A); M+H=455.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 3H))。
【０４４４】
実施例１１.８  ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４２】
2012528829.tif 000250
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(実施例７.１０；工程７.１０.１参照)および中間体Ｋを使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.792分(方法A); M+H=458.2 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H))。
【０４４５】
実施例１２.１  １−[６−(エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４３】
2012528829.tif 000251
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｌを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(１.０mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.85分(方法B); M+H=454.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 6.44-6.43 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18-1.16 (m, 3H))。
【０４４６】
中間体Ｌ  ８−ブロモ−１−[６−(エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
表題化合物を、中間体Ａ、工程Ａ.１−Ａ.４の記載に準ずる方法で、Ｎ＊２＊−エチル−６,Ｎ＊２＊−ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミンを代わりに使用して製造した。
【０４４７】
工程１２.１.１  Ｎ＊２＊−エチル−６,Ｎ＊２＊−ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン
【化２４４】
2012528829.tif 000252
表題化合物を、エチル−メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン(工程１２.１.２)から、Ｈ２／Ｒａｎｅｙ−ＮｉをＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １：１で、ＲＴで使用する触媒的水素化により製造した。
エチル−メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン(工程１２.１.２)(５５４mg)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ(各１７.５mL)混合物に溶解し、Ｈ２／Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ(１２０mg)を使用する触媒的水素化に、１９時間、ＲＴで付した。触媒を注意深く濾別し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄し、溶媒(solent)を減圧下除去して、表題化合物を粗生成物として得た(５０５mg)。生成物ををさらに精製せずに次工程に使用した。
表題化合物：(HPLC: tR 3.28分(方法B); M+H=166.1 MS-ES)
【０４４８】
工程１２.１.２  エチル−メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン
【化２４５】
2012528829.tif 000253
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン(Acros Organics)(５００mg；２.８４mMol)およびＮ−メチルエチルアミン(Aldrich)(１.１３２mL；１２.７８mMol)をＣＨ３ＯＨ(７mL)に溶解し、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３(飽和溶液)および塩水(１×)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下除去し、真空下(５０℃)乾燥させて、６４２mgの粗生成物を黄色固体として得た。生成物ををさらに精製せずに次工程に使用した。
表題化合物：(HPLC: tR 6.85分(方法B); M+H=196.1 MS-ES)
【０４４９】
実施例１２.２  ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４６】
2012528829.tif 000254
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｌを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.06分(方法B); M+H=482 MS-ES)。
【０４５０】
実施例１３.１  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４７】
2012528829.tif 000255
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｍを使用して合成した。
(HPLC: tR 5.70分(方法B); M+H=486.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 3H))。
【０４５１】
中間体Ｍ  ８−ブロモ−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
表題化合物を、中間体Ｌについて記載する方法に準じて(実施例１２.１.１参照)、６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンを代わりに使用して合成した。
【０４５２】
工程１３.１.１  ６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
【化２４８】
2012528829.tif 000256
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン(５００mg、２.９０mmol)を２−メトキシエタノール(２０ml、２５４mmol)に溶解し、５分間、Ａｒ下、モレキュラー・シーブを加えて撹拌した。５５−６５％ＮａＨ油性(５７９mg、１４.４９mmol)を、明褐色溶液にｒｔでゆっくり添加した(注：強いＨ２発生および発熱！！！温度を水／氷浴で制御)。黒色混合物を１.５時間、ｒｔ撹拌した。水およびリン酸緩衝液(ｐＨ＝７.０)を反応混合物(中性ｐＨ)に添加し、それを３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過後、溶媒を減圧下除去した。真空下(４０℃)で乾燥後、表題化合物を明褐色固体として得て(１５１mg)、さらに精製せずに次工程に使用した。
表題化合物：(HPLC: tR 6.46分(方法B); M+H=213.1 MS-ES)
【０４５３】
実施例１３.２  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４９】
2012528829.tif 000257
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｍを使用して合成した。
(HPLC: tR 5.07分(方法B); M+H=525.0 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.75 (s, br, 2H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H))。
【０４５４】
実施例１３.３  １−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５０】
2012528829.tif 000258
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｍを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(１.０mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 4.23分(方法B); M+H=471.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.47-6.46 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.80-2.79 (m, 3H), 2.19 (s, 3H))。
【０４５５】
実施例１３.４  ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５１】
2012528829.tif 000259
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｍを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.49分(方法B); M+H=499 MS-ES)。
【０４５６】
実施例１３.５  １−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５２】
2012528829.tif 000260
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｍを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.61分(方法B); M+H=472 MS-ES; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 8.30 (br. s., 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.42 - 4.58 (m, 2 H), 3.65 - 3.78 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.31 (d, 3 H), 2.81 (d, 3 H), 2.18 (s, 3 H))。
【０４５７】
実施例１４.１  １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５３】
2012528829.tif 000261
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｎを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(１.０mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.41分(方法A); M+H=411.2 MS-ES)。
【０４５８】
実施例１４.２  １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５４】
2012528829.tif 000262
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｎを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.03分(方法A); M+H=426.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 3H)。
【０４５９】
実施例１４.３  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５５】
2012528829.tif 000263
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｎを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.73分(方法A); M+H=426.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０４６０】
実施例１４.４  １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５６】
2012528829.tif 000264
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｎを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(１.０mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.52分(方法A); M+H=412.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０４６１】
実施例１４.５  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５７】
2012528829.tif 000265
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｎを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.77分(方法A); M+H=465.1 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, br, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【０４６２】
実施例１４.６  １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５８】
2012528829.tif 000266
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｎを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.533分(方法A); M+H=439.2 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26-1.24 (m, 3H)。
【０４６３】
実施例１４.７  １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５９】
2012528829.tif 000267
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｎを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.86分(方法A); M+H=435.2 MS-ES。
【０４６４】
実施例１４.８  １−(２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６０】
2012528829.tif 000268
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、イソプロピル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｎを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.59分(方法A); M+H=439.2 MS-ES)。
【０４６５】
実施例１５.１  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６１】
2012528829.tif 000269
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｏを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.91分(方法A); M+H=538.0 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.72 (s, br, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H))。
【０４６６】
工程１５.１.１  中間体Ｏ  ８−ブロモ−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
表題化合物を、中間体Ａ、工程Ａ.１−Ａ.４に記載する方法に準じて、Ｎ＊２＊−(２−メトキシ−エチル)−６,Ｎ＊２＊−ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミンを代わりに使用して合成した(６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンおよび２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミンから合成；実施例１２.１.１および１２.１.２参照)。
【０４６７】
実施例１５.２  １−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６２】
2012528829.tif 000270
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｏを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.67分(方法A); M+H=485.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.34 (s, br, 2H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.83-2.81 (m, 3H), 2.08 (s, 3H))。
【０４６８】
実施例１５.３  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６３】
2012528829.tif 000271
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｏを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.25分(方法A); M+H=499.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 3H))。
【０４６９】
実施例１５.４  １−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６４】
2012528829.tif 000272
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｏを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(１.０mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.533分(方法A); M+H=484.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 6.47-6.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.78 (s, 3H), 2.07 (s, 3H))。
【０４７０】
実施例１５.５  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６５】
2012528829.tif 000273
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ジメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｏを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.933分(方法A); M+H=499.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H))。
【０４７１】
実施例１５.６  ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６６】
2012528829.tif 000274
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｏを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.675分(方法A); M+H=512.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.23-1.20 (m, 3H))。
【０４７２】
実施例１５.７  １−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６７】
2012528829.tif 000275
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｏを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.03分(方法A); M+H=508 MS-ES)。
【０４７３】
実施例１５.８  ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６８】
2012528829.tif 000276
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｏを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.517分(方法A); M+H=470.2 MS-ES)。
【０４７４】
実施例１５.９  ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６９】
2012528829.tif 000277
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｏを使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.625(方法B); M+H=515.2 MS-ES)。
【０４７５】
実施例１６.１  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７０】
2012528829.tif 000278
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｐを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.09分(方法A); M+H=469.1 MS-ES)。
【０４７６】
実施例１６.２  ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７１】
2012528829.tif 000279
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｐを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.72分(方法A); M+H=443.2 MS-ES)。
【０４７７】
実施例１６.３  １−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７２】
2012528829.tif 000280
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｐを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.78分(方法A); M+H=416.1 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 - 9.10 (m, 1 H), 8.47 - 8.58 (m, 1 H), 8.21 - 8.41 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.60 - 3.71 (m, 3 H), 2.76 - 2.90 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H))。
【０４７８】
実施例１６.４  １−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７３】
2012528829.tif 000281
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｐを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(１.０mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.55分(方法A); M+H=415.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 3H), 2.20 (s, 3H)。
【０４７９】
実施例１６.５  １−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７４】
2012528829.tif 000282
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび中間体Ｐを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.20分(方法A); M+H=439.1 MS-ES)。
【０４８０】
実施例１７.１  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７５】
2012528829.tif 000283
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および中間体Ｑを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.22分(方法A); M+H=412.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.72-8.71 (m, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H),7.17 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 3H))。
【０４８１】
実施例１７.２  ３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７６】
2012528829.tif 000284
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｑを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.61分(方法A); M+H=398.1 MS-ES)。
【０４８２】
実施例１８.１  １−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７７】
2012528829.tif 000285
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび中間体Ｒを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.92分(方法A); M+H=475.1 MS-ES)。
【０４８３】
実施例１８.２  １−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７８】
2012528829.tif 000286
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｒを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.03分(方法A); M+H=448.0 MS-ES)。
【０４８４】
実施例１８.３  １−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７９】
2012528829.tif 000287
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、(Ｎ−ジメチルアミノ)ピリミジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｒを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.200分(方法A); M+H=439.1 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.16 (s, 6H))。
【０４８５】
実施例１９.１  １−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８０】
2012528829.tif 000288
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｓを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.525分(方法A); M+H=441.2 MS-ES)。
【０４８６】
工程１９.１.１  ６,Ｎ＊２＊,Ｎ＊２＊−トリメチル−ピリジン−２,５−ジアミン
【化２８１】
2012528829.tif 000289
ジメチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン(７８２mg；４.３２mmol)(実施例１０４、工程１０４.１)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１：１(総量２０ml)溶液に、Ｒａ−Ｎｉ(４００mg)を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下、ｒｔで１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、数回ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、表題化合物を暗黄色粉末として得た(６４２mg；定量的)。HPLC: tR=3.075分(方法D); ESI-MS: [M+H]+ 152.1(方法A)。
【０４８７】
工程１９.１.２  ジメチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン
【化２８２】
2012528829.tif 000290
６−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン(１.２２５ｇ；８mmol)を無水ＤＭＦ(１５mL)に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ(４１９mg；９.６mmol)で３０分間処理した。ヨウ化メチル(１１３６mg；８mmol)を添加し、氷浴を外し、反応をＲＴで２時間続けた。ＥｔＯＡｃ(１００mL)添加後、副生成物として、メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミンが沈殿し、濾別した。有機層を水(２×)で洗浄後、溶媒を蒸発乾固して、粗生成物を得た。精製をシリカゲル(溶媒システム：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５)で行って、表題化合物を輝黄色固体として得た。HPLC: tR=4.992分(方法A); ESI-MS: [M+H]+ 182.1。
【０４８８】
実施例１９.２  １−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８３】
2012528829.tif 000291
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(実施例２.３２；工程２.３２.１参照)および中間体Ｓを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.525分(方法A); M+H=454.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.51-5.50 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 2.68-2.67 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H))。
【０４８９】
実施例１９.３  １−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８４】
2012528829.tif 000292
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−イルボロン酸および中間体Ｓを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.067分(方法A); M+H=455.2 MS-ES)。
【０４９０】
実施例１９.４  １−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８５】
2012528829.tif 000293
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(実施例７.１０；工程７.１０.１参照)および中間体Ｓを使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.450分(方法A); M+H=471.2 MS-ES)。
【０４９１】
実施例１９.５  ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８６】
2012528829.tif 000294
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｓを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.392分(方法A); M+H=426.2 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 6 H), 2.08 (s, 3 H))。
【０４９２】
実施例２０.１  Ｎ−{５−[８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド
【化２８７】
2012528829.tif 000295
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｔを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.592分(方法A); M+H=470.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 10.51 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))。
【０４９３】
工程２０.１.１  Ｎ−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−２−メトキシ−アセトアミド
【化２８８】
2012528829.tif 000296
表題化合物を、２−メトキシ−Ｎ−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドから、実施例１９、工程１９.１.１に記載の通り製造した。(HPLC: tR 3.367分(方法A); M+H=196.1 MS-ES。
【０４９４】
工程２０.１.２  ２−メトキシ−Ｎ−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド
６−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン(９３８mg；６.０mmol)をＴＨＦ(１０mL)にＲＴで溶解し、ＣＤＩ(１,１’−カルボニル−ジイミダゾール)を少しずつ添加し、５日間撹拌した。減圧下溶媒除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９８／２で溶出)で精製して、表題化合物を輝ベージュ色粉末として得た(３２０mg)。(HPLC: tR 4.825分(方法A); M+H=226.1 MS-ES)。
【０４９５】
実施例２０.２  Ｎ−{５−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド
【化２８９】
2012528829.tif 000297
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−イルボロン酸および中間体Ｔを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.350分(方法A); M+H=499.2 MS-ES)。
【０４９６】
実施例２０.３  ２−メトキシ−Ｎ−{６−メチル−５−[３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピリジン−２−イル}−アセトアミド
【化２９０】
2012528829.tif 000298
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｔを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.775分(方法A); M+H=485.2 MS-ES)。
【０４９７】
実施例２０.４  ２−メトキシ−Ｎ−{６−メチル−５−[３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピリジン−２−イル}−アセトアミド
【化２９１】
2012528829.tif 000299
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｔを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.600分(方法A); M+H=485.2 MS-ES)。
【０４９８】
実施例２０.５  Ｎ−{５−[８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−６−メチル−ピリジン−２−イル}−２−メトキシ−アセトアミド
【化２９２】
2012528829.tif 000300
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｔを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.950分(方法A); M+H=513.2 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 4.13 (d, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.28 (dd, 6 H))。
【０４９９】
工程２０.５.１  ３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化２９３】
2012528829.tif 000301
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン(工程２０.５.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色粘性固体として得た。(HPLC: tR 2.12分(方法A); M+H=264 MS-ES)。
【０５００】
工程２０.５.２  ３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン
【化２９４】
2012528829.tif 000302
３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、３００mg；１.６７２mmol)、トリフェニルホスフィン(６５８mg、２.５０９mmol)およびイソプロパノール(０.１５４ml、２.００７mmol)のＴＨＦ(８ml)中の混合物に、アルゴン下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.５１８ml、２.５０９mmol)を滴下した。ＲＭをｒｔで１５時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３(飽和溶液)および塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(Combiflash；溶媒システム：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％−１００％)で精製して、表題化合物(３３０mg)を無色油状物として得た。(HPLC: tR 2.92分(方法C); M+H=216, 218 MS-ES)。
【０５０１】
実施例２１.１  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２９５】
2012528829.tif 000303
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｕを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.582(方法B); M+H=563 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.48-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.11 (s, 3H))。
【０５０２】
工程２１.１.１  ４−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
【化２９６】
2012528829.tif 000304
表題化合物を、１−メチル−４−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−２−オンから、実施例１９、工程１９.１.１に記載の通り製造した。(HPLC: tR 3.160分(方法B); M+H=221 MS-ES。
【０５０３】
工程２１.１.２  １−メチル−４−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−２−オン
【化２９７】
2012528829.tif 000305
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン(５００mg、２.８４mmol)および１−メチル−ピペラジン−２−オンヒドロクロライド(５３５mg、３.５５mmol)のジオキサン(１５ml)中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３(１２１５mg、３.６９mmol)およびキサントホス(２５.４mg、０.０４３mmol)を添加した。混合物をアルゴンで５分間脱気し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(６.３７mg、０.０２８mmol)を添加した。明褐色懸濁液を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水性飽和溶液で希釈した。水性層を２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空下(５０℃)で乾燥させた。精製をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９９／１、次いで９８／２)で行い、表題化合物をピンク色固体として得た(３４７mg)。(HPLC: tR 5.319分(方法B); M+H=251.2 MS-ES)
【０５０４】
実施例２２.１  ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２９８】
2012528829.tif 000306
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｖを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.869(方法B); M+H=530 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.99-6.98 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 4H), 4.3-4.1 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.42-1.40 (m, 3H))。
【０５０５】
工程２２.１.１  ６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【化２９９】
2012528829.tif 000307
表題化合物を、６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンから、実施例１９、工程１９.１.１に記載の通り製造した。(HPLC: tR 3.377分(方法B); M+H=183.1 MS-ES。
【０５０６】
工程２２.１.２  ６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
【化３００】
2012528829.tif 000308
６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン(５００mg、２.９０mmol)を２−メトキシエタノール(２０mL、２５４mmol)で希釈し、５分間、Ａｒ下に撹拌した。５５−６５％油性ＮａＨ(５７９mg、１４.４９mmol)を、１５分間かけて、明褐色溶液に、ＲＴでゆっくり少しずつ添加した(水／氷浴で温度の制御)。反応混合物を４５分間、０℃、次いで３０分間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水／氷／リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.０)の混合物に添加した。水性層を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空下(４０／５０℃)で乾燥させて、表題化合物(７７８mg)を褐色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。(HPLC: tR 6.371分(方法B); M+H=213.1 MS-ES。
【０５０７】
実施例２２.２  ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３０１】
2012528829.tif 000309
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｖを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.526(方法B); M+H=497 MS-ES)。
【０５０８】
実施例２２.３  １−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３０２】
2012528829.tif 000310
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｖを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.649(方法B); M+H=516 MS-ES)。
【０５０９】
実施例２３.１  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３０３】
2012528829.tif 000311
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｗを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.533(方法A); M+H=478.2 MS-ES)。
【０５１０】
工程２３.１.１  ６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【化３０４】
2012528829.tif 000312
表題化合物を、６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンから、実施例１９、工程１９.１.１に記載の通り製造した。(HPLC: tR 3.208分(方法A); M+H=164.1 MS-ES。
【０５１１】
工程２３.１.２  ６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
【化３０５】
2012528829.tif 000313
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン(６９０mg；４.０mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、アゼチジン(２８３mg；４.８mmol)を添加し、混合物を２４時間、４０℃で撹拌した。ＲＴに冷却後、ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、有機層を水(２×)で抽出した。有機層を減圧下溶媒除去して、表題化合物を輝ベージュ色粉末として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した(７０５mg)。(HPLC: tR 4.242分(方法A); M+H=194.1 MS-ES。
【０５１２】
実施例２３.２  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３０６】
2012528829.tif 000314
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｗを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.783(方法A); M+H=525.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 3H), 8.01-8.00 (m, 1H). 7.67-7.66 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.45-6.44 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 6H))。
【０５１３】
工程２３.２.１  ３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化３０７】
2012528829.tif 000315
表題化合物を、工程７.１２.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジン(工程２３.２.２、０.１４２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解: tR 2.40分(方法C); M+H=308 MS-ES)。
【０５１４】
工程２３.２.２  ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジン
【化３０８】
2012528829.tif 000316
(５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程２３.２.３、０.６１mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に、５５％油性ＮａＨ (０.６８８mmol)を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.６８４mmol)を添加した。ＲＭを２.５時間、ｒｔで撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色油状物として得た。(HPLC: tR 2.83分(方法C); M+H=260, 262 MS-ES)。
【０５１５】
工程２３.２.３  (５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
【化３０９】
2012528829.tif 000317
５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド(工程２３.２.４、２.０５４mmol)のＴＨＦ(１３ml)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(１０.２７mmol)を手かした。ＲＭを４時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを蒸発乾固した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)で処理し、１５時間、ｒｔで撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、帯黄色のゆっくり結晶化する固体を得た。(HPLC: tR 2.21分(方法C); M+H=246, 248 MS-ES)。
【０５１６】
工程２３.２.４  ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド
【化３１０】
2012528829.tif 000318
表題化合物を、工程２.３１.３に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン(工程２３.２.５、２.１０８mmol)を(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程２.３１.４)の代わりに使用して合成して、表題化合物をオレンジ色のゆっくり結晶化する固体として得た。(HPLC: tR 2.75分(方法C); M+H=246, 248 MS-ES)。
【０５１７】
工程２３.２.５  ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン
【化３１１】
2012528829.tif 000319
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程２.２８.６、４００mg、２.１３mmol)のイソプロパノール(３３ml)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(０.５３５ml、２.１３mmol)および亜硝酸イソアミル(１.２５ｇ、１０.７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２.５時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填し、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％)で精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４７分(方法Ｃ)；Ｍ＋Ｈ＝２３０、２３２  ＭＳ−ＥＳ)。
【０５１８】
実施例２３.３  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１２】
2012528829.tif 000320
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｗを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.425(方法A); M+H=481.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.51-1.50 (m, 6H))。
【０５１９】
実施例２３.４  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１３】
2012528829.tif 000321
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｗを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.383(方法A); M+H=452.2 MS-ES)。
【０５２０】
実施例２３.５  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１４】
2012528829.tif 000322
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｗを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.700(方法A); M+H=511.2 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.12 (dd, 2 H), 4.04 (ddd, 4 H), 3.62 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 2.39 (t, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.44 (t, 3 H))。
【０５２１】
実施例２３.６  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１５】
2012528829.tif 000323
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−メトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｗを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.592(方法A); M+H=497.2 MS-ES)。
【０５２２】
実施例２３.７  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１６】
2012528829.tif 000324
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−イルボロン酸および中間体Ｗを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.950(方法A); M+H=467.2 MS-ES)。
【０５２３】
実施例２３.８  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１７】
2012528829.tif 000325
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｗを使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.450(方法A); M+H=496.2 MS-ES)。
【０５２４】
実施例２３.９  １−(６−アゼチジン−１−イル−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１８】
2012528829.tif 000326
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｗを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.717(方法A); M+H=481.2 MS-ES)。
【０５２５】
実施例２４.１  １−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１９】
2012528829.tif 000327
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｘを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.68(方法B); M+H=489.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 2.14 (s, 3H))。
【０５２６】
工程２４.１.１  ６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【化３２０】
2012528829.tif 000328
表題化合物を、６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンから、実施例１９、工程１９.１.１に記載の通り製造した. (HPLC: tR 3.517分(方法B); M+H=200.1 MS-ES. )
【０５２７】
工程２４.１.２  ６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
【化３２１】
2012528829.tif 000329
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン(１ｇ、５.７９mmol)および３,３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(０.９４８ｇ、６.９５mmol)をＭｅＯＨ(１５ml)に溶解し、ＴＥＡ(１.２２mL；８.６９mMol)を添加し、４０℃で２時間、次いで６０℃で１７時間撹拌した。ＲＴで、Ｋ２ＣＯ３(０.８０１ｇ、５.７９mmol)を添加し、３,３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(０.３９５ｇ、２.９mmol)を添加し、溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水性飽和溶液および塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空下(５０℃)で乾燥させて、表題化合物(１.２５６ｇ)を褐色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。(HPLC: tR 6.468分(方法B); M+H=230 MS-ES. )
【０５２８】
実施例２４.２  １−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２２】
2012528829.tif 000330
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｘを使用して合成した。
(HPLC: tR 4.345(方法B); M+H=517.2 MS-ES)。
【０５２９】
実施例２４.３  １−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２３】
2012528829.tif 000331
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｘを使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 4.471(方法B); M+H=532 MS-ES)。
【０５３０】
実施例２４.４  １−[６−(３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２４】
2012528829.tif 000332
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｘを使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 4.369(方法B); M+H=519.2 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.90 (t, 1 H), 4.41 - 4.60 (m, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H))。
【０５３１】
実施例２５.１  ３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２５】
2012528829.tif 000333
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｙを使用して合成した。Ｂｏｃをインサイチュで除去し(０.５mLで５分間、ＲＴ)、粗生成物をＴＦＡ(０.５ml)に５分間溶解して精製した。
(HPLC: tR 3.483(方法A); M+H=466.2 MS-ES)。
【０５３２】
工程２５.１.１  ２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン
【化３２６】
2012528829.tif 000334
表題化合物を、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンを、実施例２３、工程２３.１.１および２３.１.２に記載の通り、ピロリジンをアジリジンの代わりに使用して製造した。(HPLC: tR 3.292分(方法A); M+H=178.1 MS-ES。
【０５３３】
実施例２５.２  ８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２７】
2012528829.tif 000335
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｙを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.775(方法A); M+H=525.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.47-3.46 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00-1.99 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 3H))。
【０５３４】
実施例２５.３  ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２８】
2012528829.tif 000336
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｙを使用して合成した。
(HPLC: tR 3.533(方法A); M+H=495.2 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.57 - 7.72 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 (br. s., 4 H), 2.06 (s, 3 H), 1.99 (br. s., 4 H), 1.42 (d, 6 H))。
【０５３５】
実施例２５.４  ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２９】
2012528829.tif 000337
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｙを使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.475(方法A); M+H=497.2 MS-ES)。
【０５３６】
実施例２５.５  ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３３０】
2012528829.tif 000338
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｙを使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.533(方法A); M+H=510.4 MS-ES)。
【０５３７】
実施例２６.１  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３３１】
2012528829.tif 000339
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｚ１を使用して合成した。シリル保護基を以下に記載の通り除去した。
(HPLC: tR 4.174(方法B); M+H=524 MS-ES)。
【０５３８】
シリル保護基の除去：
【化３３２】
2012528829.tif 000340
１  (８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(６−{[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−２−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(１０７mg、０.０９８mmol)を乾燥ＴＨＦ(１ml)で希釈した。溶液をＡｒで脱気し、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ  １Ｍ(０.０９８ml、０.０９８mmol)を添加した。褐色溶液を１時間、ｒｔでＡｒ下撹拌した。溶媒を減圧下除去し、真空下(４０℃)乾燥させた。精製をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９９／１、次いで９７／３で溶出)で行い、表題化合物を白色固体として得た(１.２８ｇ)。(HPLC: tR 4.174分(方法B); M+H=524.2 MS-ES))。
【０５３９】
工程２６.１.１  Ｎ＊２＊−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−６,Ｎ＊２＊−ジメチル−ピリジン−２,５−ジアミン
【化３３３】
2012528829.tif 000341
表題化合物を、[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミンから、実施例１９、工程１９.１.１に記載の通り製造した。(HPLC: tR 6.869分(方法B); M+H=420.3 MS-ES)。
【０５４０】
工程２６.１.２  [２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−(６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−アミン
【化３３４】
2012528829.tif 000342
表題化合物を、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンおよび[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミンから、実施例２４、工程１４.１.２に記載の通り合成した。(HPLC: tR 6.403分(方法B); M+H=450 MS-ES)。
【０５４１】
工程２６.１.３  [２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン
【化３３５】
2012528829.tif 000343
予めアルゴンで脱気した２−(メチルアミノ)エタノール(１ml、１２.２５mmol)およびイミダゾール(２.０８５ｇ、３０.６mmol)の乾燥ＤＭＦ(３５ml)無色溶液に、予めアルゴンで脱気したｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン(３.８８ml、１４.７０mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５ml)の無色溶液をゆっくり滴下した。無色溶液を２４時間撹拌し、氷／水に注いだ。この水性層を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空下(５０℃)で乾燥させた。精製をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５：０.５  ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ  ９５：５＋０.５％ＮＨ３で溶出)で行い、表題化合物を黄色油状物として得た(１.２８ｇ)。(HPLC: tR 6.609分(方法B); M+H=314.2 MS-ES)。
【０５４２】
実施例２６.２  １−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３３６】
2012528829.tif 000344
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｚ１を使用して合成した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り最後の工程として除去した。
(HPLC: tR 3.855(方法B); M+H=471.2 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.35 (br. s., 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 4 H), 3.61 (s, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 3 H), 2.74 - 2.87 (m, 3 H), 2.07 (s, 3 H))。
【０５４３】
実施例２６.３  ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−{６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３３７】
2012528829.tif 000345
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ１を使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り最後の工程として除去した。
(HPLC: tR 3.807(方法B); M+H=514.2 MS-ES)。
【０５４４】
実施例２７.１  １−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３３８】
2012528829.tif 000346
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｚ２を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.650(方法A); M+H=511.2 MS-ES; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.23 (br. s., 2 H), 8.14 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.04 (dd, 1 H), 4.63 - 4.77 (m, 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.66 (m, 7 H), 2.00 - 2.12 (m, 5 H), 1.22 - 1.31 (m, 6 H))。
【０５４５】
工程２７.１.１  １−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール
【化３３９】
2012528829.tif 000347
表題化合物を、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンを、実施例２３、工程２３.１.１および２３.１.２に記載の通り、ピロリジン−３−オールをアジリジンの代わりに使用して合成した。(HPLC: tR 3.042分(方法A); M+H=194.1 MS-ES)。
【０５４６】
実施例２７.２  １−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４０】
2012528829.tif 000348
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｚ２を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.492(方法A); M+H=483.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.35 (s, br, 2H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.63-3.56および3.37-3.30 (m, 7H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H))。
【０５４７】
実施例２７.３  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４１】
2012528829.tif 000349
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｚ２を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.725(方法A); M+H=536.2 MS-ES)。
【０５４８】
実施例２７.４  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４２】
2012528829.tif 000350
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−イルボロン酸および中間体Ｚ２を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.900(方法A); M+H=497.2 MS-ES)。
【０５４９】
実施例２７.５  ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４３】
2012528829.tif 000351
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｚ２を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.425(方法A); M+H=511.2 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.69 (t, 1 H), 8.61 (t, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.66 - 7.77 (m, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.51 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.10 (s, 1H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.55- 3.63 (m, 7 H), 1.8-2.2 (m, 5 H), 1.43 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H))。
【０５５０】
実施例２８.１  ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４４】
2012528829.tif 000352
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｚ３を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.542(方法A); M+H=525.2 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.43-1.42 (m, 6H))。
【０５５１】
中間体Ｚ３は、中間体Ｚ２の合成の最終段階の副生成物であり、ヨウ化メチルでアルキル化した(中間体Ａ参照)。(HPLC: tR 3.833(方法A); M+H=468.1 MS-ES)。
【０５５２】
実施例２８.２  １−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４５】
2012528829.tif 000353
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび中間体Ｚ３を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.650(方法A); M+H=497.2 MS-ES)。
【０５５３】
実施例２８.３  ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４６】
2012528829.tif 000354
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ３を使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.508(方法A); M+H=527.2 MS-ES)。
【０５５４】
実施例２９.１  １−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４７】
2012528829.tif 000355
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｚ４を使用して合成した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り除去した。
(HPLC: tR 3.53(方法B); M+H=497 MS-ES, 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 5.81-5.80 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.49 (s,s, 6H))。
【０５５５】
工程２９.１.１  ６−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【化３４８】
2012528829.tif 000356
表題化合物を、実施例２６.１、工程２６１.１−２６.１.３に記載の通り、３−ヒドロキシアゼチジンヒドロクロライドを２−(メチルアミノ)エタノールの代わりに使用して製造した。(HPLC: tR 7.057(方法B); M+H=218.3 MS-ES)。
【０５５６】
実施例２９.２  ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４９】
2012528829.tif 000357
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ４を使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り除去した。
(HPLC: tR 3.671(方法B); M+H=512.2 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.72 - 5.86 (m, 1 H), 5.46 - 5.56 (m, 1 H), 5.34 (t, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.57 (d, 2 H), 4.27 (br. s., 1 H), 4.23 (br. s., 1 H), 3.68 - 3.88 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.16 - 1.35 (m, 3 H))。
【０５５７】
実施例２９.３  ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５０】
2012528829.tif 000358
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンおよび中間体Ｚ４を使用して合成した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り除去した。
(HPLC: tR 3.691(方法B); M+H=486.3 MS-ES)。
【０５５８】
実施例２９.４  １−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５１】
2012528829.tif 000359
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｚ４を使用して合成した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り除去した。
(HPLC: tR 4.203(方法B); M+H=536.3 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.71 - 5.82 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.24 (dt, 2 H), 3.81 (dd, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 2.93 (d, 3 H), 2.06 (s, 3 H))。
【０５５９】
実施例２９.５  １−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５２】
2012528829.tif 000360
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ４を使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り除去した。
(HPLC: tR 3.534(方法B); M+H=499.3 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 4.15 - 4.32 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H))。
【０５６０】
実施例２９.６  ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５３】
2012528829.tif 000361
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸および中間体Ｚ４を使用して合成した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り除去した。
(HPLC: tR 4.046(方法B); M+H=500.3 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.16 - 4.32 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 3 H), 2.06 (s, 3 H))。
【０５６１】
実施例２９.７  ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５４】
2012528829.tif 000362
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ｉｄおよび中間体Ｚ４を使用して合成した。シリル保護基を実施例２６.１に記載の通り除去した。
(HPLC: tR 3.897(方法B); M+H=483.3 MS-ES, 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.34 (br. s., 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 3.72 - 3.91 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.32 (d, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.13 (t, 3 H))。
【０５６２】
実施例３０.１  １−(６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５５】
2012528829.tif 000363
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｔを使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
【０５６３】
Ｎ−[５−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−６−メチル−ピリジン−２−イル]−２−メトキシ−アセトアミド(中間体Ｔ)(３６.５mg；０.０８mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(４９.１mg；０.１６０mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２（４.４９mg；６.４μmol)および炭酸カリウム(０.３２mL；Ｈ２Ｏ中１Ｍ溶液；０.３２mmol)を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。さらに酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(４９.１mg；０.１６０mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２（４.４９mg；６.４μmol)および炭酸カリウム(０.３２mL；Ｈ２Ｏ中１Ｍ溶液；０.３２mmol)を添加し、混合物をさらに１時間、１００℃で撹拌して完了させた。ＲＴに冷却後、ＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加し、混合物を水(２×)で抽出した。有機層を減圧下溶媒除去して、まだアセチル化された中間体を得た。残留物をＬｉＯＨ(mL)溶液に溶解し、５分間、ＲＴに維持した。溶媒除去後、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９２／８で溶出)で行い、表題化合物を輝ベージュ色粉末として得た(１１mg)。(HPLC: tR 3.342分(方法A); M+H=443.2 MS-ES) 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.94-4.93 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.01 (3H))。
【０５６４】
実施例３１.１  ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５６】
2012528829.tif 000364
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンおよび中間体Ｚ５を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.345分(方法B); M+H=517.2 MS-ES) 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.84 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.56 (s, 3H))。
【０５６５】
工程３１.１.１  ２−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール
【化３５７】
2012528829.tif 000365
６−ブロモ−２−メチル−３−(２,２,５,５−テトラメチル−[１,２,５]アザジシロリジン−１−イル)−ピリジン(５７４mg、１.７４３mmol)を乾燥ＴＨＦ(１０ml)に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ(２.３９６ml、３.８３mmol)を、温度を約−７８℃に維持しながらゆっくり添加した(溶液は黄色となった)。黄色溶液を１.５時間、−７８℃で撹拌した。アセトン(０.２５６ml、３.４９mmol)を添加し、黄色溶液を１時間、−７８℃で撹拌した。黄色反応溶液を、水(１０mL)で、−７８℃でゆっくりクエンチした。乾燥氷／アセトン欲を除去し、反応混合物をｒｔに戻した(一夜)。ＨＣｌ１Ｍ水性(〜７mL)を添加した(酸性ｐＨ)。混合物を１５分間、ＲＴで撹拌した。ジエチルエーテルを混合物に添加し、両方の相を分離した。有機層を２回水で洗浄し、各水性相を２回ジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた水性層を塩基性化し(ＮａＨＣＯ３水性飽和溶液)、ジクロロメタン(３×)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を真空下(５０℃)で乾燥させて、表題化合物(２４０mg)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
(HPLC: tR 3.180分(方法B); M+H=167.2 MS-ES)
【０５６６】
工程３１.１.２  ６−ブロモ−２−メチル−３−(２,２,５,５−テトラメチル−[１,２,５]アザジシロリジン−１−イル)−ピリジン
【化３５８】
2012528829.tif 000366
６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(２.５５０ｇ、１２.９５mmol)、ビス(ジメチルアミノジメチルシリル)エタン(５.１２mL、１７.２３mmol)およびヨウ化亜鉛(０.０４３ｇ、０.１３０mmol)を最大１４０℃まで加熱し、２５時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を水／リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.０)に注ぎ、３回ジエチルエーテルで抽出した。
合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を高真空(ＲＴ)で乾燥させた。精製をシリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／５で溶出)で行い、表題化合物を僅かにピンク色がかった固体として得た(９３１mg). (HPLC: tR 3.794分(方法B); M+H=331 MS-ES)。
【０５６７】
工程３１.１.３  ６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【化３５９】
2012528829.tif 000367
表題化合物を、２−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジンから、実施例１９、工程１９.１.１に記載の通り製造した。(HPLC: tR 3.816分(方法B); M+H=189 MS-ES。
【０５６８】
実施例３１.２  １−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６０】
2012528829.tif 000368
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｚ５を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.377分(方法B); M+H=456.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.24 (br. s., 2 H), 8.08 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.74 - 2.84 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.57 (d, 6 H))。
【０５６９】
実施例３１.３  ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６１】
2012528829.tif 000369
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸および中間体Ｚ５を使用して合成した。
HPLC: tR 4.800分(方法B); M+H=487.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.01 (d, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H))。
【０５７０】
実施例３１.４  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６２】
2012528829.tif 000370
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｚ５を使用して合成した。
(HPLC: tR 5.290分(方法B); M+H=470.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.07 - 8.16 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.30 - 1.33 (m, 3 H))。
【０５７１】
実施例３１.５  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６３】
2012528829.tif 000371
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｚ５を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.769分(方法B); M+H=509.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H))。
【０５７２】
実施例３１.６  ２−(５−{１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル
【化３６４】
2012528829.tif 000372
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリルおよび中間体Ｚ５を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.739分(方法B); M+H=593.4 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.73 - 1.86 (m, 6 H), 1.55 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H))。
【０５７３】
実施例３１.７  ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６５】
2012528829.tif 000373
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ｃｉｄおよび中間体Ｚ５を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.600分(方法B); M+H=470.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.23 (s, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.21 - 3.32 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.57 (d, 6 H), 1.08 - 1.17 (m, 3 H))。
【０５７４】
実施例３１.８  １−(５−{１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル
【化３６６】
2012528829.tif 000374
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]  シクロブタン−カルボニトリルおよび中間体Ｚ５を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.847分(方法B); M+H=505.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.96 - 8.07 (m, 3 H), 7.79 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.65 - 2.84 (m, 4 H), 2.21 - 2.37 (m, 4 H), 2.04 (dd, 1 H), 1.55 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H))。
【０５７５】
工程３１.８.１  １−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−シクロブタンカルボニトリル
【化３６７】
2012528829.tif 000375
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載する方法に準じて、１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル(工程３１.８.２、０.４７６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：tR 2.69分(方法C); M+H=285 MS-ES)。
【０５７６】
工程３１.８.２  １−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル
【化３６８】
2012528829.tif 000376
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル(工程３４.５.３、１.３７mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０ml)溶液に、５５％油性水素化ナトリウム(１.５０７mmol)を添加した。３０分間、ｒｔで撹拌後、１−ブロモ−３−クロロプロパン(１.５０７mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌した、５５％油性水素化ナトリウム(１.５０７mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を赤色油状物として得た。(HPLC: tR 2.86分(方法C); M+H=237, 239 MS-ES)。
【０５７７】
実施例３１.９  １−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６９】
2012528829.tif 000377
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｚ５を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.632分(方法B); M+H=484.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.91 - 8.06 (m, 3 H), 7.78 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.69 - 4.85 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 1.23 - 1.36 (m, 6 H))。
【０５７８】
実施例３２.１  １−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７０】
2012528829.tif 000378
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.458分(方法A); M+H=483.2 MS-ES. 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.35 (s, br, 2H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.2-2.1および5-1.85 -1.96 (m, 2H))。
【０５７９】
工程３２.１.２  (Ｓ)−１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−ｙ  ｌ)−ピロリジン−３−オール
【化３７１】
2012528829.tif 000379
表題化合物を、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンから、実施例２３、工程２３.１.１および２３.１.２に記載の通り、(Ｓ)−ピロリジン−３−オールをアジリジンの代わりに使用して製造した。(ＨＰＬＣ：３.０００分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ＝１９４.１  ＭＳ−ＥＳ。
【０５８０】
実施例３２.２  ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７２】
2012528829.tif 000380
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.442分(方法B); M+H=500.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (br. s., 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 (br. s., 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 5.03 (br. s., 1 H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.56 - 3.71 (m, 7 H), 2.86 (d, 3 H), 2.02 - 2.15 (m, 4 H), 1.96 (br. s., 1 H))。
【０５８１】
実施例３２.３  ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７３】
2012528829.tif 000381
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸および中間体Ｚ６を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.633分(方法B); M+H=514.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 2 H), 6.49 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.42 (br. s., 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 3 H), 3.81 (d, 3 H), 3.49 - 3.65 (m, 7 H), 1.91 - 2.10 (m, 5 H))。
【０５８２】
実施例３２.４  ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７４】
2012528829.tif 000382
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.567分(方法A); M+H=516.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.55 - 3.8 (m, 7 H), 2.88 (d, 3 H), 1.8 - 2.2 (m, 5 H))。
【０５８３】
工程３２.４.１  [３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
【化３７５】
2012528829.tif 000383
表題化合物を、工程７.１２.１−２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジンの代わりに５−ブロモ−２,３−ジクロロピリジン(Asymchem Laboratories, Morrisville, NC, USA)を使用し、１５０℃で加熱して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC: tR 1.62分(方法C); M+H=269 MS-ES)。
【０５８４】
実施例３２.５  １−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４、５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７６】
2012528829.tif 000384
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.733分(方法A); M+H=550.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.77 (q, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.04 (dd, 1 H), 4.37 - 4.48 (m, 1 H), 3.49 - 3.69 (m, 7 H), 2.91 (d, 3 H), 1.9 - 2.2 (m, 5 H))。
【０５８５】
実施例３２.６  ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７７】
2012528829.tif 000385
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.433分(方法A); M+H=526.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 6.77 (br. s., 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.49 (t, 1 H), 5.31 (t, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.52 - 3.59 (m, 4 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 1.9 - 2.2 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.19 - 1.24 (m, 3 H))。
【０５８６】
実施例３２.７  ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７８】
2012528829.tif 000386
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 3.367分(方法A); M+H=513.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.54 (d, 2 H), 4.44 (s, 1 H); 3.80 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.53 - 3.60 (m, 4 H), 1.96 - 2.17 (m, 5 H))。
【０５８７】
実施例３２.８  １−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７９】
2012528829.tif 000387
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.608分(方法A); M+H=511.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.19 - 8.28 (m, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.04 (dd, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.48 - 3.67 (m, 7 H), 2.00 - 2.12 (m, 5 H), 1.29 (d, 6 H))。
【０５８８】
実施例３２.９  ８−(２−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８０】
2012528829.tif 000388
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.542分(方法A); M+H=527.2 MS-ES); 
【０５８９】
工程３２.９.１  エチル−[４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
【化３８１】
2012528829.tif 000389
表題化合物を、工程７.１２.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル)−エチル−アミン(工程３２.９.２、０.３６６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解: tR 1.91分(方法C); M+H=280 MS-ES)。
【０５９０】
工程３２.９.２  (５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル)−エチル−アミン
【化３８２】
2012528829.tif 000390
氷浴で冷却した５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン(Frontier Scientific, Logan, USA、０.８９５mmol)のＴＨＦ(２.５ml)溶液に、ＭｅＯＨ中エチルアミンの２Ｍ溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.４９２ml)を添加した。ＲＭを０℃で１時間、ｒｔで６６時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ  ０％〜６％)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後、灰白色固体として得た。(HPLC: tR 2.16min(方法C); M+H=232, 234 MS-ES)。
【０５９１】
実施例３２.１０  ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８３】
2012528829.tif 000391
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｚ６を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.542分(方法A); M+H=497.2 MS-ES)；
【０５９２】
実施例３３.１  ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８４】
2012528829.tif 000392
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｚ７を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.345分(方法B); M+H=517.2 MS-ES) 1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz) 9.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
【０５９３】
実施例３３.２  ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８５】
2012528829.tif 000393
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ７を使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 4.406分(方法B); M+H=495.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.15 (dd, 2 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 5.21 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.71 (d, 3 H), 2.45 (s, 3 H))。
【０５９４】
工程３３.２.１  酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化３８６】
2012528829.tif 000394
表題化合物を、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化時にＣＨ３ＩをＣＨ３ＣＨ２Ｉの代わりに使用する以外、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(合成実施例２.３１参照)について記載する通り製造した。
(HPLC: tR 4.99分(方法B); M+H=407.2 MS-ES)
【０５９５】
実施例３３.３  ８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８７】
2012528829.tif 000395
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,２]オキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミンおよび中間体Ｚ７を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.536分(方法B); M+H=495.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H))。
【０５９６】
実施例３３.５  ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８８】
2012528829.tif 000396
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[２−アミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノールおよび中間体Ｚ７を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.188分(方法B); M+H=481.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 5.16 (s, 1 H), 4.32 (d, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H))。
【０５９７】
実施例３３.６  ８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８９】
2012528829.tif 000397
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンおよび中間体Ｚ７を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.615分(方法B); M+H=509.3 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.85 (d, 3 H), 2.43 (s, 3 H))。
【０５９８】
実施例３４.１  １−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９０】
2012528829.tif 000398
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｚ８を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.483分(方法B); M+H=483.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 5.03 (dd, 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.52 - 3.67 (m, 7 H), 2.75 - 2.88 (m, 3 H), 1.8 - 2.1 (m, 5 H))。
【０５９９】
工程３４.１.２  (Ｒ)−１−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−オール
【化３９１】
2012528829.tif 000399
表題化合物を、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンを、実施例２３、工程２３.１.１および２３.１.２に記載の通り、(Ｒ)−ピロリジン−３−オールをアジリジンの代わりに使用して製造した。(HPLC: tR 3.00分(方法A); M+H=194.1 MS-ES。
【０６００】
実施例３４.２  ８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９２】
2012528829.tif 000400
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、ｉｎｅおよび中間体Ｚ８を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.900分(方法A); M+H=564.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.25 (br. s., 1 H), 6.70 - 6.83 (m, 1 H), 6.51 (dd, 1 H), 4.97 - 5.09 (m, 1 H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 7 H), 3.47 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 5 H), 1.09 - 1.18 (m, 3 H))。
【０６０１】
工程３４.２.１  エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン
【化３９３】
2012528829.tif 000401
表題化合物を、実施例７.１３；工程７.１３.１−２に記載する方法に準じて、ヨードエタンをヨードメタンの代わりに使用して製造して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：tR 1.87, 3.68分(方法C); M+H=317 MS-ES)。
【０６０２】
実施例３４.３  ８−(２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９４】
2012528829.tif 000402
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンおよび中間体Ｚ８を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.558分(方法A); M+H=497.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.28 - 8.42 (m, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.03 (dd, 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.53 - 3.58 (m, 6 H), 3.25 - 3.33 (m, 2 H), 2.01 - 2.17 (m, 4 H), 1.95 (d, 1 H), 1.01 - 1.21 (m, 3 H))。
【０６０３】
実施例３４.４  ８−(５−エトキシメチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９５】
2012528829.tif 000403
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−エチル−アミンおよび中間体Ｚ８を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.567分(方法A); M+H=554.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (s, 1 H), 8.15 (t, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 5.00 - 5.11 (m, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 3.52 - 3.66 (m, 7 H), 3.37 - 3.51 (m, 6 H), 2.00 - 2.16 (m, 5 H), 1.10 - 1.21 (m, 6 H))。
【０６０４】
実施例３４.５  ２−(５−{１−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル
【化３９６】
2012528829.tif 000404
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリルおよび中間体Ｚ８を使用して合成した。
(HPLC: tR 3.625分(方法A); M+H=520.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.68 - 8.81 (m, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.53-3.62 (m, 7 H), 1.91- 2.07 (m, 5 H), 1.72 (d, 6 H))。
【０６０５】
工程３４.５.１  ２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリル
【化３９７】
2012528829.tif 000405
表題化合物を、実施例２.２７、工程２.２７.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル(工程３４.５.２、１.１１１mmol)を使用して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ｃ)；M+H=273 MS-ES)。
【０６０６】
工程３４.５.２  ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル
【化３９８】
2012528829.tif 000406
氷浴で冷却した(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル(工程３４.５.３、４.６１mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５ml)溶液に、５５％油性水素化ナトリウム(９.９７mmol)を少しずつ添加した。ヨードメタン(１３.５６mmol)およびＤＭＦ(５ml)を添加した。ＲＭを３時間、０℃で撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２５％)で精製した。生成物含有フラクションを共に蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７２分(方法Ｃ)；Ｍ＋Ｈ＝２２５、２２７  ＭＳ−ＥＳ)
【０６０７】
工程３４.５.３  (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル
【化３９９】
2012528829.tif 000407
氷浴で冷却したＳＯＣｌ２(２６.７ml)に、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(ABCR, Karlsruhe, Germany、２６.６mmol)を少しずつ添加した。ＲＭを１時間還流し、０℃に冷却し、ジエチルエーテルでクエンチした。得られた沈殿を濾過し、冷却したジエチルエーテルで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させた。固体をカリウムシアニド(６４.５mmol)、ＭｅＯＨ(３５ml)および水(１４ml)と混合し、ＲＭを２時間還流した。ＲＭを冷却し、水性Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ジエチルエーテル(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を紫色固体として得た。(HPLC: tR 2.16分(方法C); M+H=197, 199 MS-ES)。
【０６０８】
実施例３５.１  ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４００】
2012528829.tif 000408
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オールおよび中間体Ｚ９を使用して合成した。
(HPLC: tR 4.158分(方法A); M+H=567.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.15 - 4.35 (m, 4 H), 3.59 - 3.69 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H))。
【０６０９】
工程３５.１.２  ２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルアミン
【化４０１】
2012528829.tif 000409
表題化合物を、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンを、実施例２３、工程２３.１.１および２３.１.２に記載の通り、３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジンをアジリジンの代わりに使用して、製造した。(HPLC: tR 4.075分(方法A); M+H=250.1 MS-ES。
【０６１０】
実施例３５.２  ８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０２】
2012528829.tif 000410
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ９を使用して合成した。アセチル保護基ならびにＢＯＣ保護基を、共に、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 4.167分(方法A); M+H=582.2 MS-ES); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.54 (d, 2 H), 4.16 - 4.33 (m, 4 H), 3.62 (s, 3 H), 3.07 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H))。
【０６１１】
実施例３５.３  ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０３】
2012528829.tif 000411
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ９を使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 4.183分(方法A); M+H=569.1 MS-ES)。
【０６１２】
実施例３５.４  ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[２−メチル−６−(３,３,４,４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０４】
2012528829.tif 000412
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステルおよび中間体Ｚ９を使用して合成した。アセチル保護基を、インサイチュで、粗生成物をＬｉＯＨ水溶液(１Ｍ、４当量)に溶解し、５分間、ＲＴで撹拌し、溶媒を減圧下で除去することにより除去した。
(HPLC: tR 4.067分(方法A); M+H=554.1 MS-ES)。
【０６１３】
物理化学的特性
化合物の吸収と関連する物理化学的特性、例えば、特に中性ｐＨに近いｐＨでの溶解性および膜透過性を、ｐＨ６.８での溶解性についてL. ZHOU et al. in JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 96, NO. 11, p. 3052-3071 (2007)に記載された方法を使用して、そしてｐＨ６.８での並列人工膜透過測定法(ＰＡＭＡ)についてF. Wohnsland and B. Faller in Journal of Medicinal Chememistry Vol 44, p. 923-930 (2001)に記載された方法を使用して、それぞれ測定する。
【０６１４】
以下の溶解性(ｇ／ｌ)を、式(Ｉ)の化合物でｐＨ６.８において、以下に例示するように測定した：
【表８】
2012528829.tif 000413
【表９】
2012528829.tif 000414
【０６１５】
【表１０】
2012528829.tif 000415
【表１１】
2012528829.tif 000416
【表１２】
2012528829.tif 000417
【０６１６】
以下の透過性ｌｏｇ  Ｐｅを、式(Ｉ)の化合物について、以下に例示するように測定した：
【表１３】
2012528829.tif 000418
【表１４】
2012528829.tif 000419
【０６１７】
【表１５】
2012528829.tif 000420
【表１６】
2012528829.tif 000421
【表１７】
2012528829.tif 000422
【表１８】
2012528829.tif 000423
【０６１８】
生物学的活性
ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)の化合物の効果を、以下の通り証明できる：
キナーゼ反応を、ハーフ・エリアCOSTAR、９６ウェルプレートで、最終容積５０μL／ウェルで行う。本アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、それぞれ５μMおよび６μg／mLである。反応をＰＩ３キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの添加により開始する。
【０６１９】
ｐ１１０β
アッセイ成分を、ウェルあたり以下の通り添加する：
・ウェルあたり５％ＤＭＳＯ中１０μL試験化合物をカラム２−１。
・総活性を、カラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルで１０μLの５％ｖｏｌ／ｖｏｌ  ＤＭＳＯの添加により決定。
・バックグラウンドを、カラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルに１０μM対照化合物を添加することにより決定する。
・２mL  ‘アッセイミックス'をプレートあたり調製する：
１.９１２mLのＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液
５μM／ウェルの最終濃度となる８.３３μLの３mM  ＡＴＰ貯蔵溶液
活性日に０.０５μCi／ウェルとなる１μLの[３３Ｐ]ＡＴＰ
６μg／mL／ウェルの最終濃度となる３０μLの１mg／mL  ＰＩ貯蔵溶液
１mM／ウェルの最終濃度となる５μLの１Ｍ  ＭｇＣｌ２貯蔵溶液
・２０μLのアッセイミックスをウェルあたりに添加する。
・２mL  ‘酵素ミックス'をプレートあたり調製する(２mLのキナーゼ緩衝液中ｘ＊μL  ＰＩ３キナーゼｐ１１０β)。‘酵素ミックス'を、アッセイプレートへの添加中氷上に維持する。
・２０μl  ‘酵素ミックス'をウェルあたりに添加して反応を開始させる。
・次いでプレートを室温で９０分間インキュベートする。
・反応を５０μL  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(小麦胚芽アグルチニン被覆Scintillation Proximityアッセイビーズ)懸濁液をウェルあたり添加して停止させる。
・アッセイプレートをTopSeal-S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH, Rodgau, Germany)を使用してシールし、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
・次いでアッセイプレートを１５００rpmで２分間、Jouan bench top centrifuge(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して遠心分離する。
・アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計測し、各ウェルを２０秒間計測する。
＊  酵素容積は、使用するバッチの酵素活性に依存する。
【０６２０】
より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を、低容積非結合CORNING、３８４ウェル黒色プレート(Cat. No. #3676)のウェルあたり１０μLの最終容積で行う。本アッセイ中のＡＴＰおよびホスファチジルイノシトール(ＰＩ)の最終濃度は、それぞれ１μMおよび１０μg／mLである。反応をＡＴＰの添加により開始させる。
【０６２１】
アッセイ成分を、ウェルあたり以下の通り添加する：
・カラム１−２０に、シングルで８濃度(１／３および１／３.３３連続希釈工程)のウェルあたり９０％ＤＭＳＯ中５０nL試験化合物。
・低対照：カラム２３−２４の半分のウェルに５０nLの９０％ＤＭＳＯ(最終０.４５％)。
・高対照：カラム２３−２４の残りの半分に５０nLの参照化合物(例えばＷＯ２００６／１２２８０６の実施例７の化合物)(最終２.５μM)。
・標準：試験化合物と同様に希釈した直前に記載した５０nLの参照化合物をカラム２１−２２
・２０mL  ‘緩衝液'をアッセイあたり調製する：
２００μLの１Ｍ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  ｐＨ７.５(最終１０mM)
６０μLの１Ｍ  ＭｇＣｌ２(最終３mM)
５００μLの２Ｍ  ＮａＣｌ(最終５０mM)
１００μLの１０％ＣＨＡＰＳ(最終０.０５％)
２００μLの１００mM  ＤＴＴ(最終１mM)
１８.９４mLのナノピュア水
・１０mL  ‘ＰＩ'をアッセイあたり調製する：
３％オクチルグルコシド中に調製した２００μLの１mg／ml  Ｌ−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine, Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C MW=909.12)(最終１０μg／ml)
９.８mLの‘緩衝液'
・１０mL  ‘ＡＴＰ'をアッセイあたり調製する：
１μM／ウェルの最終濃度となる６.７μLの３mM  ＡＴＰ貯蔵溶液
１０mLの‘緩衝液'
・２.５mLの各ＰＩ３Ｋ構築物を、アッセイあたり以下の濃度で‘ＰＩ'中に調製する：
１０nM  ＰＩ３Ｋ  アルファEMV B1075
２５nMベータEMV BV949
１０nMデルタEMV BV1060
１５０nMガンマEMV BV950
・５μLの‘ＰＩ／ＰＩ３Ｋ'をウェルあたりに添加する。
・ウェルあたり５μl  ‘ＡＴＰ'を添加して反応を開始させる。
・次いでプレートを室温で６０分間(アルファ、ベータ、デルタ)または１２０分間(ガンマ)インキュベートする。
・反応を１０μLキナーゼ−Ｇｌｏ(Promega Cat. No. #6714)添加により停止させる。
・アッセイプレートを、１０分間後、Synergy 2 reader(BioTek, Vermont USA)で、１００ミリセカンドの積分時間および１９１に設定した感受性で読み取る。
・アウトプット：高対照は約６０'０００カウントであり、そして低対照は３０'０００以下である
・この発光アッセイは、０.４〜０.７の有用なＺ'比をももたらす。
【０６２２】
Ｚ'値は、アッセイのロバスト性の一般的測定値である。０.５〜１.０のＺ'は優れたアッセイであると見なされる。
【０６２３】
このアッセイのために、記載するＰＩ３Ｋ構築物は次の通り製造する：
分子生物学：
２種の構築物、ＢＶ  １０５２およびＢＶ  １０７５を、化合物スクリーニングのためのＰＩ３キナーゼαタンパク質の産生に使用する。
【０６２４】
ＰＩ３Ｋα  ＢＶ−１０５２  ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)およびｐ１１０−ａサブユニット(最初の２０アミノ鎖欠失)のためのＰＣＲ生成物を、オーバーラッピングＰＣＲを使用して産生し、融合する。
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初のプライマー
gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)および
gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)
を使用して産生する。続いて第二ＰＣＲ反応において, Gateway(Invitrogen AG, Basel, Switzerland)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、それぞれ、ｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)および
gwG152-p04(5'-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号４)
を使用して添加する。
【０６２５】
ｐ１１０−ａフラグメントもまた、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー
gwG152-p01(5'-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3')(配列番号５)および
gwG152-p02(5'-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(配列番号６)
を使用して産生する。
【０６２６】
その後のＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、それぞれｐ１１０−ａフラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gw152-p03(5'-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3')(配列番号７)および
gwG152-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(配列番号８)
を使用して添加する。
【０６２７】
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ａ融合タンパク質を、第三のＰＣＲ反応において、上記gwG130-p03プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組み換え配列
(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3')(配列番号９)
を含むプライマーを使用して、
ｉＳＨ２フラグメントの３'末端およびｐ１１０−ａフラグメントの５'末端でリンカーをオーバーラッピングさせることにより集合させる。
【０６２８】
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１と再結合させて、ＯＲＦ３１８エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０産生のために、Gateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移動させるためのGateway LR反応に使用する。
【０６２９】
ＰＩ３Ｋα  ＢＶ−１０７５  ｐ８５(ｉＳＨ２)−１２  ＸＧｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
バキュロウイルスＢＶ−１０７５のための構築物を、ベクターpBlueBac4.5にクローン化したｐ８５フラグメントおよびｐ１１０−ａフラグメントから成る３部ライゲーションにより産生する。ｐ８５フラグメントは、Ｎｈｅ／Ｓｐｅで消化したプラスミドｐ１６６１−２由来である。ｐ１１０−ａフラグメントは、ＳｐｅＩ／ＨｉｎｄIIIフラグメントとしてＬＲ４１０(上記参照)由来である。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をＮｈｅ／ＨｉｎｄIIIで消化させる。これにより構築物PED 153.8を得る。
ｐ８５成分(ｉＳＨ２)を、鋳型としてのＯＲＦ  ３１８(上記)および１個のフォワードプライマー
KAC1028(5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(配列番号１０)
および２個のリバースプライマー、
KAC1029(5'-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(配列番号１１)および
KAC1039(5'-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(配列番号１２)
を使用するＰＣＲにより産生する。
【０６３０】
２個のリバースプライマーは重複し、１２×Ｇｌｙリンカーおよびｐ１１０ａ遺伝子のＮ末端配列をＳｐｅＩ部位に挿入する。１２×Ｇｌｙリンカーは、ＢＶ１０５２構築物中のリンカーに置き換わる。ＰＣＲフラグメントをpCR2.1 TOPO(Invitrogen)にクローン化する。得られたクローンの中で、ｐ１６６１−２が正しいと確認される。このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩで消化し、得られたフラグメントをゲル単離し、サブクローニングのために精製する。
【０６３１】
ｐ１１０−ａクローニングフラグメントを、クローンＬＲ４１０(上記参照)のＳｐｅ  ＩおよびＨｉｎｄIIIでの酵素消化により産生する。ＳｐｅＩ部位はｐ１１０ａ遺伝子のコーディング領域である。得られたフラグメントをゲル単離し、サブクローニングのために精製する。
【０６３２】
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)をＮｈｅおよびＨｉｎｄIIIでの酵素消化により製造する。切断ベクターをQiagen(Quiagen N.V, Venlo, Netherlands)カラムで消化し、ウシ腸アルカリホスファターゼ(ＣＩＰ)(New England BioLabs, Ipswich, MA)で脱リン酸化する。ＣＩＰ反応完了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを産生する。３部ライゲーションを、Roche Rapidリガーゼおよび製造者の仕様を使用して行う。
【０６３３】
ＰＩ３Ｋβ  ＢＶ−９４９  ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｂ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)および完全長ｐ１１０−ｂサブユニットのためのＰＣＲ生成物をオーバーラッピングＰＣＲにより産生し、融合する。
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初のプライマー
gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)および
gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)
を使用して産生する。続いて第二ＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、それぞれｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)および
gwG130-p05(5'-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3')(配列番号１３)
を使用して添加する。
【０６３４】
ｐ１１０−ｂフラグメントもまた、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にリンカー配列およびｐ１１０−ｂの５'末端を含むプライマー
gwG130-p04(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3')(配列番号４)
およびヒスチジンタグに融合したｐ１１０−ｂの３'末端の配列を含むプライマー
gwG130-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3')(配列番号１４)
を使用して産生する。
【０６３５】
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｂ融合タンパク質を、ｉＳＨ２フラグメントの３'末端  およびｐ１１０−ｂフラグメントの５'末端でのリンカーの反応であるオーバーラッピングＰＣＲにより、上記gwG130-p03プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組み換え配列(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(配列番号９)を含むプライマーを使用して、集合させる。
【０６３６】
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１と再結合させて、ＯＲＦ２５３エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０産生のために、Gateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移動させるためのGateway LR反応に使用する。
【０６３７】
ＰＩ３Ｋδ  ＢＶ−１０６０  ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｄ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)および完全長ｐ１１０−ｄサブユニットのためのＰＣＲ生成物をオーバーラッピングＰＣＲにより産生し、融合する。
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初のプライマー
gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号１)および
gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列番号２)
を使用して産生する。続いて第二ＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、それぞれｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列番号３)および
gwG154-p04(5'-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3')(配列番号１５)
を使用して添加する。
【０６３８】
ｐ１１０−ａフラグメントもまた、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー
gwG154-p01(5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3')(配列番号１６)および
gwG154-p02(5'-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3')(配列番号１７)
を使用して産生する。
【０６３９】
その後のＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、それぞれｐ１１０−ｄフラグメントの５'末端および３'末端にプライマー
gw154-p03(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3')(配列番号１８)および
gwG154-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3')(配列番号１９)
を使用して添加する。
【０６４０】
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｄ融合タンパク質を第３のＰＣＲ反応で、ｉＳＨ２フラグメントの３'末端およびｐ１１０−ｄフラグメントを、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)ＡｔｔＢ２組み換え配列を含む(5'-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(配列番号０９)を使用してオーバーラッピングさせることにより集合させる。
【０６４１】
この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１と再結合させて、ＯＲＦ３１９エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１５産生のために、Gateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移動させるためのGateway LR反応に使用する。
【０６４２】
ＰＩ３Ｋγ  ＢＶ−９５０  ｐ１１０ｇ(Ｄ１４４ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
この構築物を、Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から得る。構築物に関する記載は：Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943にある。
【０６４３】
発現
ＰＩ３Ｋアイソフォームのための組み換えバキュロウイルスおよびタンパク質の産生方法：
種々のＰＩ３キナーゼ遺伝子を含むpBlue-Bac4.5(ａ、ｂ、およびｄアイソフォーム用)プラスミドまたはｐＶＬ１３９３(ｇ用)プラスミドを、製造者が推奨する方法を使用して、BaculoGold WTゲノムＤＮＡ(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)と共トランスフェクトする。その後、トランスフェクションにより得た組み換えバキュロウイルスを、Ｓｆ９昆虫細胞上でプラーク精製して、数種の組み換えタンパク質を発現する単離体を産生する。陽性クローンを抗ＨＩＳまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンにより選択する。ＰＩ３Ｋアルファおよびデルタアイソフォームについて、ＰＩ３Ｋの最初のクローンのウイルスストック上で第二のプラーク精製を行う。全バキュロウイルス単離体の増幅を低感染効率(ｍｏｉ)で行い、タンパク質産生のための高力価、低継代ストックを産生する。バキュロウイルスをＢＶ１０５２(α)およびＢＶ１０７５(α)、ＢＶ９４９(β)、ＢＶ１０６０(δ)およびＢＶ９５０(γ)と命名する。
【０６４４】
タンパク質産生は、無タンパク質培地で、２−１０のｍｏｉで３９−４８時間、２Ｌガラス製エレンマイヤーフラスコ(１１０rpm)またはウェーブ・バイオリアクター(２２−２５rpm)での懸濁Tn5(Trichoplusia ni)またはTiniPro(Expression Systems, LLC, Woodland, CA, USA)細胞の感染(継代３またはそれ以下)を含む。最初に、１０Ｌ  作業量ウェーブ・バイオリアクターに、３ｅ５細胞／mlの密度で、半分の容積で播種する(５Ｌ)。リアクターを、７２時間の細胞増殖相中１５rpmで揺すり、空気と混合した５％酸素を供給する(０.２Ｌ／分)。感染直前に、ウェーブ・リアクター培養物の密度、生存能を分析し、約１.５ｅ６細胞／mlに希釈する。１００−５００mlの高力価、低継代ウィルスをを添加し、２−４時間さらに培養する。３９−４８時間感染期間については酸素を３５％に城主尾させ、揺する速度を、プラットフォームのrpmを２５に上げる。感染期中、細胞を、生存能、直径および密度についてVicell生存能アナライザー(Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA)
バイオプロセスでモニターする。種々のパラメータおよび代謝物(ｐＨ、Ｏ２飽和、グルコースなど)のNova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA)読み取りを、細胞採取するまで１２−１８時間毎に取る。ウェーブ・バイオリアクター細胞を感染後４０時間以内に採取する。細胞を遠心(４℃、１５００rpm)により採取し、その後、溶解のためのペレットの貯留および精製中、氷上に維持する。ペレットプールを、少量の冷、非添加グレース(プロテアーゼ阻害剤なし)で製造する。
【０６４５】
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋアルファ精製プロトコル(ＢＶ１０５２)
ＰＩ３Ｋアルファを、３回のクロマトグラフィー工程で精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare, belonging to General Electric Company, Fairfield, CT, USA)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にSP-XLカラム(GE Healthcare)でのカチオン交換工程。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行う。カラム分別は室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解させ、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて３−５カラム容積の４５mM  イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM  イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留し、調製したＧＦＣカラムに載せる。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。ＧＦＣカラムからの貯留物を低塩緩衝液で希釈し、調製したＳＰ−ＸＬカラムに載せる。カラムを、安定なＡ２８０ベースライン吸光度が得られるまで低塩緩衝液で洗浄し、０mM  ＮａＣｌから５００mM  ＮａＣｌの２０カラム容積勾配を使用して溶出する。再び、ＳＰ−ＸＬカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。最終貯留物を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液中で透析し、−２０℃で貯蔵する。最終貯留物をホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性についてアッセイする。
【０６４６】
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋベータ精製プロトコル(ＢＶ９４９)
ＰＩ３Ｋベータを、２回のクロマトグラフィー工程で精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(ＧＦＣ)。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行う。カラム分別は室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて３−５カラム容積の４５mM  イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM  イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留し、調製したＧＦＣカラムに載せる。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。最終貯留物を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液中で透析し、−２０℃で貯蔵する。最終貯留物をホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性についてアッセイする。
【０６４７】
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋガンマ精製プロトコル(ＢＶ９５０)
ＰＩ３Ｋガンマを、２回のクロマトグラフィー工程で精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上での固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(ＧＦＣ)。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行う。カラム分別は室温で手早く行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて３−５カラム容積の４５mM  イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM  イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留し、調製したＧＦＣカラムに載せる。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。最終貯留物を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液中で透析し、−２０℃で貯蔵する。最終貯留物をホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性についてアッセイする。
【０６４８】
ＨＴＳのためのＰＩ３Ｋデルタ精製プロトコル(ＢＶ１０６０)
ＰＩ３Ｋデルタを、３回のクロマトグラフィー工程で精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にＱ−ＨＰカラム(GE Healthcare)上のアニオン交換工程。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行う。カラム分別は室温で手早く行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したＩＭＡＣカラムに載せる。樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて３−５カラム容積の４５mM  イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM  イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留し、調製したＧＦＣカラムに載せる。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。ＧＦＣカラムからの貯留物を低塩緩衝液で希釈し、調製したＱ−ＨＰカラムに載せる。カラムを、安定なＡ２８０ベースライン吸光度が得られるまで低塩緩衝液で洗浄し、０mM  ＮａＣｌから５００mM  ＮａＣｌの２０カラム容積勾配を使用して溶出する。再び、Ｑ−ＨＰカラムからのフラクションをクーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯留する。最終貯留物を５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液中で透析し、−２０℃で貯蔵する。最終貯留物をホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性についてアッセイする。
【０６４９】
ＩＣ５０を、“ｅｘｃｅｌ  ｆｉｔ”に付随された４パラーメタ曲線フィッティングルーチンにより決定する。４パラメータロジスティック方程式を、８濃度(通常１０μM、３.０μM、１.０μM、０.３μM、０.１μM、０.０３０μM、０.０１０μMおよび０.００３μM)の各化合物の阻害パーセンテージのＩＣ５０値(IDBS XLfit)の計算に使用する。あるいは、ＩＣ５０値ｓを、４パラメータロジスティックモデルであるidbsXLfit model 204を使用して計算する。
【０６５０】
さらに別法として、ＡＴＰ涸渇アッセイについて、試験する式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに溶解し、白色３８４ウェルプレートに０.５μL／ウェルで直接分配する。反応を開始させるために、１０μLの１０nM  ＰＩ３キナーゼおよび５μg／mL  １−アルファ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)を各ウェルに添加し、１０μLの２μM  ＡＴＰを添加する。反応を約５０％のＡＴＰが涸渇するまで行い、２０μLのキナーゼ−Ｇｌｏ溶液(Promega Corp., Madison, WI, USA)の添加により停止させる。停止さえた反応物を５分間インキュベートし、残っているＡＴＰを発光を介して検出する。ＩＣ５０値を次いで決定する。
【０６５１】
式(Ｉ)の化合物のいくつかは、種々のパラロガスＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して、一定レベルの選択性を示す。
活性範囲は、ＩＣ５０で示して、これらのアッセイで、好ましくは１nM〜５０００nM、より好ましくは１nM〜約１０００nMである。
【０６５２】
【表１９】
2012528829.tif 000424
【表２０】
2012528829.tif 000425
【０６５３】
【表２１】
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【表２２】
2012528829.tif 000427
【表２３】
2012528829.tif 000428
【表２４】
2012528829.tif 000429
【０６５４】
【表２５】
2012528829.tif 000430
【０６５５】
【表２６】
2012528829.tif 000431
【表２７】
2012528829.tif 000432
【表２８】
2012528829.tif 000433
【表２９】
2012528829.tif 000434
【表３０】
2012528829.tif 000435
【０６５６】
【表３１】
2012528829.tif 000436
【０６５７】
【表３２】
2012528829.tif 000437
【表３３】
2012528829.tif 000438
【０６５８】
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【０６５９】
ｍＴｏｒキナーゼ阻害剤としての式(Ｉ)の化合物およびその塩の効果を、以下の通り証明できる。
ＴＲ−ＦＲＥＴによるｍ−ＴＯＲについての生化学アッセイ。
アッセイ成分を、Invitrogen Corporation(Carlsbad/CA, USA)：ＧＦＰ−４ＥＢＰ１(Cat. No. PV4759)、Ｔｂ３＋−α−ｐ４ＥＢＰ１[ｐＴｈｒ４６]抗体(Cat. No. PV4757)、特製のＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液(Cat. No. PV3574)、ｍＴＯＲタンパク質(Cat. No. PV4753)から購入する。
【０６６０】
５０nLの化合物希釈(最終濃度１０、３.０、１.０、０.３、０.１、０.０３、０.０１および０.００３μM)を、黒色３８４ウェル低容積非結合ポリスチレン(Cat. No. NBS#3676, Corning, Lowell/MA, USA)に分配する。５μLのＡＴＰ(８μM最終濃度)およびＧＦＰ−４ＥＢＰ１(４００nM最終濃度)と５μL  ｍＴＯＲタンパク質(０.５nM最終濃度)をｒｔでインキュベートする。ＴＲ−ＦＲＥＴ  ｍＴＯＲアッセイ用標準反応緩衝液は、５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｎＣｌ２、５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＥＧＴＡ、１mM  ＤＴＴを含んだ。反応を、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液(IVGに占有)中、Ｔｂ３＋−α−ｐ４ＥＢＰ１[ｐＴ４６]検出Ａｂ(０.５nM)を含むＥＤＴＡの１０μLの混合物で停止さえた。プレートを、１５分間後、０.２秒間の積分時間および０.１秒間の遅延を使用するSynergy2リーダーで読み込む。キナーゼ反応の１００％阻害の対照を、ｍＴＯＲキナーゼを標準反応緩衝液で置き換えることにより実施する。０％阻害の対照を、化合物の溶媒(Ｈ２Ｏ中９０％ＤＭＳＯ)により得る。標準化合物を参照化合物として使用し、全アッセイプレートに、デュプリケートで１６希釈点の形で包含させる。
活性の範囲は、ＩＣ５０で示して、このアッセイで好ましくは１nM〜５０００nM、より好ましくは１nM〜約１０００nMの範囲である。
【０６６１】
【表３８】
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【０６６２】
【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
2012528829.tif 000446
【表４２】
2012528829.tif 000447
【０６６３】
ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化の遮断における本発明の化合物の効果を、ＰＩ３−キナーゼアイソフォームアルファ、ベータまたはデルタの活性化変異体で安定にトランスフェクトされたＲａｔ１細胞における、ＰＫＢ  Ｓｅｒ４７３リン酸化の式(Ｉ)の化合物が仲介する阻害の感受性定量のための、逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した：
細胞および細胞培養条件：
触媒ＰＩ３Ｋ  クラスＩ  ｐ１１０アイソフォームα、βまたはδのｍｙｒ−ＨＡタグ付き、構成的活性サブユニットを安定に発現するＲａｔ１細胞株(ｐ１１０アイソフォームのＮ末端のミリスチル化シグナルの付加は、ＰＩ３Ｋおよび対応する下流シグナル、例えばＳｅｒ４７３でのＰＫＢのリン酸化の構成的活性化に至ることが示されている)を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、１％Ｌ−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)および１０μg／ml  ピューロマイシン(Sigma, cat. No. P9620)を添加したダルベッコ修飾イーグル培地(ＤＭＥＭ高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)で培養した。
【０６６４】
細胞の化合物処理およびサンプル調製：
Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ＨＡ−ｐ１１０アルファ、ベータおよびデルタ細胞をトリプシン処理し、ＣＡＳＹ  ＴＴ細胞カウンター(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)で計測した。細胞を新鮮ＤＭＥＭ完全培地で希釈し、３×１０４細胞／１５０μl／ウェルを、９６ウェルＴＰＰ組織培養プレート(ＴＰＰ、cat. No. 92096)に播種した。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で、湿潤条件下、少なくとも２０時間培養した。式(Ｉ)の化合物作業溶液を、実験の日に、ＤＭＳＯに連続８段階希釈(ｖｏｌ／ｖｏｌ)として新たに調製した。作業溶液をさらに細胞培養培地で１／５００希釈し、最終化合物濃度１０μM、３.３３３μM、１.１１１μM、０.３７０μM、０.１２３μM、０.０４１μM、０.０１４μM、０.００５μMとした。最終ＤＭＳＯ濃度を０.２％の一定に維持した。０.２％ＤＭＳＯ含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈物で処理した。５０μlの化合物媒体混合物をを細胞および１５０μl  ＤＭＥＭ培地を含むウェルに添加し、３０分間インキュベートした(３７℃、５％ＣＯ２)。３０分間のインキュベーション後、媒体混合物を吸引により手早く除いた。細胞溶解のために、１０％ＣＬＢ１  ＣｅＬｙＡ溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、９０％ＣＳＢＬ１  ＣｅＬｙＡスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製し、１％オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および１mM  Ｎａ−オルトバナデート(Sigma, cat No. S-6508)を添加した。５０μlの記載した溶解緩衝液ミックスを各ウェルに添加し、氷上で１０分間インキュベートした。さらに１回の凍結−融解サイクル後、オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを含まないさらなる５０μlの溶解緩衝液ミックスをウェルに添加し、９０μlの細胞溶解物を９６ウェルＶ字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心分離工程(５分間、１５００rpm、１９℃でEppendorf 5810R遠心)により、非溶解細胞残骸を除いた。
【０６６５】
ZeptoMARK(登録商標)チップのスポッティング：
サンプルを、ZeptoMARK(登録商標)PWGタンパク質マイクロアレイチップ(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)に、圧電性マイクロディスペンスベースの、非接触Nano-Plotter 2.1(GeSiM, Grosserkmannsdorf, Germany)でスポットした。各サンプルを４種のサンプル濃度(ｄ１＝１００％、ｄ２＝７５％、ｄ３＝５０％、ｄ４＝２５％)を、細胞溶解物を対応する容積の溶解緩衝液ミックスで希釈することによりスポットした。ZeptoMARK(登録商標)タンパク質マイクロアレイスポッティング後、チップを１時間、３７℃でインキュベートする。均一遮断結果を得るために、ＣｅＬｙＡ遮断緩衝液ＢＢ１(Zeptosens, cat. No. 9040)を超音波ネブライザーを介して適用する。２０分間の遮断後、チップを脱イオン水(Milli-Q品質、１８ＭΩ×cm)で徹底的に濯ぎ、窒素気流で乾燥させる。
【０６６６】
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析：
サンプルスポッティングおよび遮断工程後、ZeptoMARK(登録商標)チップをZeptoCARRIER(Zeptosens, cat. No. 1100)に移し、その６個のフローセルが個々にチップ上の６個のアレイに接近し、２回２００μl  ＣＡＢ１  ＣｅＬｙＡアッセイ緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9032)で洗浄した。アッセイ緩衝液を吸引し、各区画を１００μlの一次標的抗体(pAkt Ser473;CST#9271)と、ＲＴで一夜インキュベートした。インキュベーション後、一次抗体を除去し、アレイを２回ＣＡＢ１緩衝液で洗浄し、１００μlのAlexa fluor 647標識抗ウサギＩｇＧ  Ｆａｂフラグメント(Invitrogen；＃Ｚ２５３０５)と、１時間、ＲＴで、暗所でインキュベートした。インキュベーション後、アレイを２回２００μl  ＣＡＢ１緩衝液で洗浄した。標的結合Ｆａｂフラグメントの蛍光をZeptoREADER(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で、レーザー(励起波長６３５nm)およびＣＣＤカメラを使用して読む。蛍光シグナルを、シグナル強度によって１秒間、３秒間、５秒間および１０秒間の暴露時間で評価した。アレイ辺り取った得られた４個の画像を、１６ビットＴＩＦファイルとして保存する。
各アレイについての蛍光像を、ZeptoVIEW Pro 2.0ソフトウェア(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で分析し、各シグナルについてのＲＦＩを計算した。活性の範囲は、ＩＣ５０で示して、このアッセイで、好ましくは５nM〜１０μM、より好ましくは５nM〜約１μMである。
【０６６７】
【表４３】
2012528829.tif 000448
【表４４】
2012528829.tif 000449
【０６６８】
【表４５】
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【表４６】
2012528829.tif 000451
【表４７】
2012528829.tif 000452
【表４８】
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【０６６９】
【表４９】
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【表５０】
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【０６７０】
【表５１】
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【表５２】
2012528829.tif 000457
【表５３】
2012528829.tif 000458
【表５４】
2012528829.tif 000459
【０６７１】
【表５５】
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【表５６】
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【０６７２】
【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
2012528829.tif 000465
【０６７３】
ｍＴＯＲＣ１複合体(ｍＴＯＲ／猛禽類)の下流の阻害における本発明の化合物の効果を、ＴＳＣ１を欠くマウス胚線維芽細胞(ＭＥＦ)におけるＳ６リボソームタンパク質リン酸化Ｓｅｒ２３５／２３６の薬剤が仲介する阻害の感受性定量のための、逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した。
【０６７４】
細胞および細胞培養条件：
ＴＳＣ１−／−ＭＥＦｓ細胞(D. Kwiatkowskiから提供)を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、１％Ｌ−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)を添加したダルベッコ修飾イーグル培地(ＤＭＥＭ高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)中、３７℃で５％ＣＯ２および９５％相対湿度雰囲気インキュベーターで培養した。
【０６７５】
細胞の処理およびサンプル調製：
ＴＳＣ１−／−細胞をトリプシン処理し、ＣＡＳＹ  ＴＴ細胞カウンターで計測した(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)。細胞を新鮮ＤＭＥＭ完全培地で希釈し、０.７５×１０４細胞／１５０μl／ウェルを９６ウェルＴＰＰ組織培養プレート(TPP, cat. No. 92096)に播種した。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で、湿潤条件下、少なくとも２０時間培養した。作業溶液を、実験の日に、ＤＭＳＯに連続８段階希釈(ｖｏｌ／ｖｏｌ)として新たに調製した。作業溶液をさらに細胞培養培地で１／５０００希釈し、最終化合物濃度１μM、０.３３３３μM、０.１１１１μM、０.０３７μM、０.０１２３μM、０.０４１μM、０.００１４μM、０.００５μMとした。最終ＤＭＳＯ濃度を０.０２％の一定に維持した。０.０２％ＤＭＳＯ含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈物で処理した。５０μlの化合物媒体混合物を細胞および１５０μl  ＤＭＥＭ培地を含むウェルに添加し、６０分間(３７℃、５％ＣＯ２)インキュベートした。６０分間のインキュベート後、媒体混合物を吸引により手早く除いた。細胞溶解のために、１０％ＣＬＢ１  ＣｅＬｙＡ溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、９０％ＣＳＢＬ１  ＣｅＬｙＡスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製し、１％オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および１mM  Ｎａ−オルトバナデート(Sigma, cat No. S-6508)を添加した。５０μlの記載した溶解緩衝液ミックスを各ウェルに添加し、氷上で１０分間インキュベートした。さらに１回の凍結−融解サイクル後、オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシドを含まないさらなる５０μlの溶解緩衝液ミックスをウェルに添加し、９０μlの細胞溶解物を９６ウェルＶ字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心分離工程(５分間、１５００rpm、１９℃でEppendorf 5810R遠心)により、非溶解細胞残骸を除いた。
【０６７６】
ZeptoMARK(登録商標)チップのスポッティング：
チップのスポッティングは先に記載した方法に従う。
【０６７７】
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析：
シグナル検出およびデータ解析は、一次抗体としてｐＳ６リボソームタンパク質Ｓｅｒ２３５／２３６(CST, cat. No. #2211)を使用して、先に記載の方法に従う。
活性範囲は、ＩＣ５０で示して、このアッセイで、好ましくは０.５nM〜１μM、より好ましくは０.５nM〜約０.５μMである。
【０６７８】
【表６１】
2012528829.tif 000466
【０６７９】
【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【０６８０】
式(Ｉ)の化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明するための実験もある。
例えば、ヒト神経膠芽腫Ｕ８７ＭＧ腫瘍を皮下移植した雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスを使用して、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定できる。０日目に、経口Forene(登録商標)(１−クロロ−２,２,２−トリフルオロエチルジフルオロ(difluor)メチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔下の動物に、約２５mgの腫瘍片を、動物の左脇腹の皮下に入れ、小切開傷を縫合クリップの手段により閉じる。腫瘍が容積１００mm３に到達したら、マウスを無作為に６−８匹の動物群に分け、処置を開始する。処置を、２〜３週間、適当な溶媒中、一定投与量の式(Ｉ)の化合物の１日１回(またはより低頻度の)経口、静脈内または腹腔内投与により行う。腫瘍を週に１回ノギスで測定し、腫瘍容積を計算する。
【０６８１】
細胞株Ｕ８７ＭＧの代替として、他の細胞株、例えば以下のものも同じ方法で使用できる：
・ＭＤＡ−ＭＢ  ４６８乳腺癌腫細胞株(ATCC No. HTB 132; In Vitro 14, 911-15 [1978]も三種)；
・ＭＤＡ−ＭＢ  ２３１乳癌腫細胞株(ATCC No. HTB 132; In Vitro 12, 331 [1976]も参照)；
・ＭＤＡ−ＭＢ  ４５３乳癌腫細胞株(ATCC No. HTB-131)；
・Ｃｏｌｏ  ２０５結腸癌腫細胞株(ATCC No. CCL 222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照)；
・ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞株ＤＵ  １４５(ATCC No. HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照)、
・ＰＣ−３前立腺癌腫細胞株ＰＣ−３(特に好ましい；ATCC No. CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照)およびＰＣ−３Ｍ前立腺癌腫細胞株；
・Ａ５４９ヒト肺腺癌腫(ATCC No. CCL 185; Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]も参照)、
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株(ATCC No. HTB 178; Science 246, 491-4 [1989]も参照)；
・膵臓癌細胞株ＳＵＩＴ−２(Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]も参照)。
【国際調査報告】
2012528829.tif 000472
2012528829.tif 000473