(57)【要約】  本発明は、癌、炎症、自己免疫疾患、糖尿病および糖尿病合併症、感染症、心血管系疾患ならびに虚血−再灌流傷害の処置のための式（１）および式（２）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩に関し、ここでＲ１は本明細書に定義される。
2012525418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）若しくは式（２）
【化１】
2012525418.tif 000018
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩であって、
ここで
Ｒ１は
【化２】
2012525418.tif 000019
であり；
各Ｒ３は、独立に、水素；ＣＦ３；シアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６若しくはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されているフェニル；シアノ；ハロ；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ５Ｒ６；トリフルオロメチル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ；フェノキシ；ＣＯＲ４；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ＳＯ３Ｈ；ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１がフェニルである場合に最低１個のＲ３が水素以外でなければならず；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＯＣＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル、若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル）若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）の無機塩、またはグリコシルであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シクロヘキシルメチル若しくはフェニルであり、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニルメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されているフェニルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジニル、２−、４−若しくは５−ピリミジニルから選択される０ないし４個の基で置換されており；
Ｒ４は独立にヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ若しくは−ＮＲ５Ｒ６であり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；または、Ｒ５およびＲ６は、場合によっては窒素原子と一緒に結
合して、窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有する６員環を形成することができ、該環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで場合によっては置換されており；
ｍ＝１ないし４；ならびに
ｎ＋ｐ＝０ないし６である化合物。
【請求項２】
Ｒ２＝Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化３】
2012525418.tif 000020
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
【化４】
2012525418.tif 000021
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化５】
2012525418.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
【化６】
2012525418.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２＝Ｈである、請求項３〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２＝Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＯＣＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル、若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル）若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）の無機塩、またはグリコシルで、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル若しくはフェニルであり、該フェニルが、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニルメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されているフェニルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジニル、２−、４−若しくは５−ピリミジニルから選択される０ないし４個の基で置換されている、請求項３〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
式（３）
【化７】
2012525418.tif 000024
ここでＲ１は請求項１で定義されたとおりである、
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が
【化８】
2012525418.tif 000025
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が
【化９】
2012525418.tif 000026
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が
【化１０】
2012525418.tif 000027
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が
【化１１】
2012525418.tif 000028
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２＝Ｈである、請求項１０〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２＝Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＯＣＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル、若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル）若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）の無機塩、またはグリコシルで、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル若しくはフェニルであり、該フェニルが、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニルメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されているフェニルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジニル、２−、４−若しくは５−ピリミジニルから選択される０ないし４個の基で置換されている、請求項１０〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
製薬学的に有効な希釈剤若しくは担体とともに請求項１若しくは請求項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（１）若しくは式（２）の化合物またはその薬理学的に許容できる塩をそれの必要な哺乳動物に投与することを含んでなる、ＮＦ−κＢの活性化の阻害と関連する哺乳動物における疾患の処置方法。
【請求項１８】
疾患が、癌、炎症、自己免疫疾患、糖尿病および糖尿病合併症、感染症、心血管系疾患
ならびに虚血−再灌流傷害よりなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、炎症、自己免疫疾患、糖尿病および糖尿病合併症、感染症、心血管系疾患ならびに虚血−再灌流傷害の処置のための、式（１）および（２）
【０００２】
【化１】
2012525418.tif 000003
【０００３】
の化合物、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩に関し、ここでＲ１は本明細書に記述される。
【背景技術】
【０００４】
核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）の活性化は、癌、糖尿病、心血管系疾患、自己免疫疾患、ウイルス複製、敗血症ショック、神経変性障害、血管拡張性失調症（ＡＴ）、関節炎、喘息、炎症性腸疾患および他の炎症状態を包含する広範な疾患に関与している。例えば、グラム陰性細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）によるＮＦ−κＢの活性化は敗血症ショックの発生に寄与しうる。ＮＦ−κＢは、それらの延長された発現が心および肝のような重要臓器の機能に悪影響を及ぼし得る多数のサイトカインおよび修飾酵素の転写を過剰活性化するからである（Ａｒｃａｒｏｌｉら、２００６；Ｎｉｕら、２００８）。
【０００５】
同様に、全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患もまたＮＦ−κＢの活性化を伴いうる。ＮＦ−κＢ転写因子は適正な樹状細胞成熟に決定的に重要であり、その喪失は全身性エリテマトーデスの特徴である（Ｋａｌｅｒｇｉｓら、２００８；ＫｕｒｙｌｏｗｉｃｚとＮａｕｍａｎ、２００８）。加えて、慢性アルツハイマー病において、アミロイドβペプチドは反応性酸素中間体の産生を引き起こし、そして、ＮＦ−κＢ部位により遺伝子発現を間接的に活性化する（Ｇｉｒｉら、２００５）。
【０００６】
骨の破壊性びらんすなわち骨溶解は、関節リウマチ（ＲＡ）、歯周病および人工関節周囲骨溶解のような炎症状態の主要な合併症である、ＲＡは米国の成人のおよそ１．０％を冒す自己免疫疾患であり、女性対男性の比率は２．５対１である（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、１９９８）。その特徴は、大きな病的状態を引き起こす進行性の関節破壊である。歯周病は高度に蔓延しており、そして世界の人口の９０％までを冒し得る。それは成人における歯牙欠損の第一位の原因として公知である（Ｐｉｈｌｓｔｒｏｍら、２００５）。その罹患率にもかかわらず、歯周骨びらんが発生する機序についてほとんど知られていないとは言え、口中に存在する病原性微生物に対する宿主応答が該過程を誘発するようである。人工関節周囲骨溶解は、固定が喪失されるまでの外因性埋め込み型機器の周囲の慢性骨再吸収により引き起こされ（Ｈａｒｒｉｓ、１９９５）、そして摩耗片粒子に対する自然免疫応答から生じると考えられており、獲得免疫系の成分による寄与はほとんどない（Ｇｏｌｄｒｉｎｇら、１９８６）。
【０００７】
これらの状態は別個の原因により開始されかつ代替経路により進行するとは言え、これらの疾患の病理過程における重要な共通因子（１個若しくは複数）は、炎症を起こした組織中のＮＦ−κＢ経路の構成的活性化により駆動される炎症前サイトカインの過剰産生である。これらの状態で見られる骨びらんは、骨粗鬆症のような全身性のホルモンで調節される骨の病的状態と異なり、大部分は炎症を起こした組織に局在する。これらの疾患の多くで見出されるこれらの炎症を起こした組織は、炎症前サイトカインすなわちＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＩＬ−６もまた産生し、これらは順に破骨細胞分化シグナル伝達および骨再吸収活性に関与する。従って、炎症性骨溶解は、炎症を起こした組織中でＮＦ−κＢに駆動される炎症前サイトカインにより促進される高められた破骨細胞動員および活性化の産物である。
【０００８】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は消化管を巻き込む多数の慢性再発性炎症性障害を包含する。ＩＢＤの２種の最も高頻度の形態すなわちクローン病および潰瘍性大腸炎は、独特な組織病理学および免疫応答により識別し得る（Ａｔｒｅｙａら、２００８；ＢｏｕｍａとＳｔｒｏｂｅｒ、２００３）。現在の処置の制限された有効性および潜在的副作用は、患者および医師がこれらの疾患の慢性の再発する炎症性の性質を管理するための新しい治療を渇望するままにしている。
【０００９】
クローン病および潰瘍性大腸炎に至る正確な病因は不明のままであるとは言え、それらは、正常な腸管腔細菌叢に対する粘膜免疫系の不適切かつ進行中の活性化から生じると一般に考えられている（Ｔｉｌｇら、２００８）。結果として、常在性マクロファージ、樹状細胞およびＴ細胞が活性化され、そして主にＮＦ−κＢ依存性のケモカインおよびサイトカインを分泌することを開始する。重要な炎症前メディエーターのＮＦ−κＢ媒介性の過剰産生は、ヒトＩＢＤおよび大腸炎の動物モデルの双方の開始および進行に起因する（Ｎｅｕｒａｔｈら、１９９８；ＷｉｒｔｚとＮｅｕｒａｔｈ、２００７）。とりわけ、ＩＢＤを伴う患者のマクロファージは、インターロイキン（ＩＬ）１、ＩＬ６および腫瘍壊死因子ＴＮＦ−αの増大された産生を伴う高レベルのＮＦ−κＢ  ＤＮＡ結合活性を表す（Ｎｅｕｒａｔｈら、１９９８）。加えて、ＮＦ−κＢはＴヘルパー細胞１（Ｔｈ１）およびＴヘルパー細胞２（Ｔｈ２）サイトカインの活性化において極めて重要な役割を演じており、その双方は炎症を進行および維持するために必要とされる（Ｂａｒｎｅｓ、１９９７）。ＩＢＤにおいてＮＦ−κＢにより演じられる中心的役割のため、広範囲の努力がこの経路を標的とする処置を開発するためになされている。
【００１０】
ＮＦ−κＢは、乳房、卵巣、結腸、膵、甲状腺、前立腺、肺、頭頚部、膀胱および皮膚腫瘍からの多数の癌由来細胞株で構成的に発現されていることが示されている（Ｃａｌｚａｄｏら、２００７）。これは、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病についてもまた見られている。ＮＦ−κＢは防御反応の一部としての正常な炎症の重要なメディエーターであるが、しかしながら、慢性炎症は、癌、糖尿病、および上で挙げられたところの他の疾患の宿主につながり得る。発癌過程、血管新生、侵襲および腫瘍細胞の転移において決定的に重要な役割を媒介する数種の炎症前遺伝子産物が同定されている。ＴＮＦ−αおよびそのスーパーファミリーのメンバー、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ケモカイン、ＭＭＰ−９、ＶＥＧＦ、ＣＯＸ−２および５−ＬＯＸがこれらの遺伝子産物のなかにある。全部のこれらの遺伝子の発現は主に転写因子ＮＦ−ｋＢにより調節され、それは、ほとんどの腫瘍において構成的に活性であり、かつ、発癌物質（たばこ煙のような）、腫瘍プロモーター、発癌性ウイルスタンパク質（ＨＩＶ−ｔａｔ、ＫＨＳＶ、ＥＢＶ−ＬＭＰ１、ＨＴＬＶ１−ｔａｘ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＢＶ）、化学療法剤ならびにγ線照射により誘導される（Ａｇｇａｒｗａｌら、２００６）。これらの観察結果は、ＮＦ−ｋＢを抑制する抗炎症剤が癌の予防および処置の双方で可能性を有するはずであることを意味している。
【００１１】
インフルエンザウイルスタンパク質ヘマグルチニンもまたＮＦ−κＢを活性化し、そしてこの活性化はサイトカインのウイルス誘導およびインフルエンザに伴う症状のいくつかに寄与しうる（Ｆｌｏｒｙら、２０００；ＰａｈｌとＢａｅｕｅｒｌｅ、１９９５）。
【００１２】
アテローム硬化症に関連する低密度リポタンパク質からの酸化脂質はＮＦ−κＢを活性化し、これがその後炎症性サイトカインのような他の遺伝子を活性化する（Ｌｉａｏら、１９９４）。さらに、アテローム硬化症に感受性であるマウスは、脂質過酸化産物の蓄積、炎症遺伝子の誘導およびＮＦ−κＢ転写因子の活性化と関連する大動脈アテローム硬化性病変形成に対するそれらの感受性により、高脂肪食を給餌される場合にＮＦ−κＢ活性化を表す（Ｌｉａｏら、１９９４）。アテローム硬化症への別の重要な寄与体は、ＮＦ−κＢの活性化により血管平滑筋細胞の増殖を刺激するトロンビンである（Ｍａｒｕｙａｍａら、１９９７）。切断型のＩκＢリプレッサータンパク質（ＩκＢα）は、電離放射線に対する過敏症の原因であることが示され、そして構成的レベルのＮＦ−κＢ活性化を有する血管拡張性失調症（ＡＴ）細胞中のＤＮＡ合成の調節に欠陥がある（Ｊｕｎｇら、１９９５）。ＡＴ細胞からのＩκＢα中のこの突然変異はリプレッサータンパク質を不活性化してＮＦ−κＢ経路の構成的活性化を引き起こすことが示された。全部のこれらの知見に照らして、ＮＦ−κＢの異常な活性化若しくは発現は多様な病的状態と明らかに関連している。
【００１３】
ＨＩＶ−１の感染および生活環はヒト単核細胞中のＮＦ−κＢ経路に強固に結合されている。ウイルス感染は、ＡＩＤＳの特徴であるＴ細胞の過剰刺激および最終的枯渇を生成するＮＦ−κＢの活性化につながる（（ＡｒｇｙｒｏｐｏｕｌｏｓとＭｏｕｚａｋｉ、２００６）に総説されている）。例えば、ＨＩＶ−１の重要な受容体ＣＣＲ５の発現はＮＦ−κＢにより調節されている（Ｌｉｕら、１９９８）。ＣＣＲ−５プロモーターの欠失分析は、３’遠位ＮＦ−κＢ／ＡＰ−１部位の喪失が転写を９５％超下落させることを示した（Ｌｉｕら、１９９８）。これらの研究は、ＮＦ−κＢの構成的抑制がＣＣＲ−５受容体メッセージの劇的な減少を引き起こしうることを示唆しているとみられる。ＨＩＶ−１の進入のキネティクスは標的Ｔ細胞表面上のＣＣＲ５の発現されたレベルにより影響される（Ｋｅｔａｓら、２００７；Ｐｌａｔｔら、１９９８；Ｒｅｅｖｅｓら、２００２）ため、ＣＣＲ５を下方制御することは、ウイルスリザーバーを生じる感染細胞のプールの増殖を制限しうる。ＣＸＣＲ４発現がＮＦ−κＢにより影響されることもまた報告されており（Ｈｅｌｂｉｇら、２００３）、ＮＦ−κＢ阻害剤が後期感染の間に出現するＸ４向性の単離物に対し等しく有効でありうることを示唆する。ＮＦ−κＢは組込まれたＤＮＡプロウイルスの転写に必要とされる（Ｂａｂａ、２００６；Ｉｏｒｄａｎｓｋｉｙら、２００２；Ｍｕｋｅｒｊｅｅら、２００６；Ｐａｌｍｉｅｒｉら、２００４；Ｒｉｚｚｉら、２００４；Ｓｕｉら、２００６；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、２００７）。事実、ＮＦ−κＢ活性化の欠如は、感染患者からウイルスを排除することに対する主要な障害物である潜在型ウイルスを内部に持つ細胞の集団の生成につながる（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、２００６）。
【００１４】
ＮＦ−κＢは炎症刺激物質に応答して１５０を超える標的遺伝子の発現を促進する。これらの遺伝子は、インターロイキン−１、−２、−６および腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ−Ｒ）（これらの受容体はアポトーシスを媒介し、そして炎症の調節物質として機能する）、ならびに免疫受容体、細胞接着分子、ならびにシクロオキシゲナーゼ−ＩＩおよび誘導可能なＮＯ合成酵素（ｉＮＯＳ）のような酵素をコードする遺伝子を包含する（Ｋａｒｉｎ、２００６；Ｔｅｒｇａｏｎｋａｒ、２００６）。それはＨＣＶおよびＨＩＶ−１のようなウイルス感染に関連する疾患の進行においてもまた重要な役割を演じている。
【００１５】
ＮＦ−κＢファミリーのメンバーは、ＲｅｌＡ／ｐ６５、ＲｅｌＢ、ｃ−Ｒｅｌ、ｐ５０／ｐ１０５（ＮＦ−κＢ１）およびｐ５２／ｐ１００（ＮＦ−κＢ２）を包含する（ＨａｙｄｅｎとＧｈｏｓｈ、２００４；Ｈａｙｄｅｎら、２００６ａ；Ｈａｙｄｅｎら、２００６ｂ）。Ｒｅｌファミリーメンバーは、ＮＦ−κＢに調節される遺伝子のプロモータードメイン内に配置されるシス結合エレメントに対する際だった特異性をもつホモ二量体若しくはヘテロ二量体いずれかとして機能する（Ｂｏｓｉｓｉｏら、２００６；Ｎａｔｏｌｉら、２００５；Ｓａｃｃａｎｉら、２００４）。ＲｅｌＡ／ｐ６５およびｐ５０ヘテロ二量体から構成される古典的ＮＦ−κＢは最良に研究されている形態のＮＦ−κＢである（ＢｕｒｓｔｅｉｎとＤｕｃｋｅｔｔ、２００３；ＨａｙｄｅｎとＧｈｏｓｈ、２００４）およびその中の参考文献）。細胞刺激の前に、古典的ＮＦ−κＢはＩκＢα阻害剤タンパク質に結合された不活性複合体として細胞質に存する。細菌リポ多糖、炎症性サイトカイン若しくはＨＩＶ−１  Ｖｐｒタンパク質のようなＮＦ−κＢの誘導物質が、ＩκＢαをリン酸化するＩκＢ−キナーゼ複合体（ＩＫＫ）を活性化することにより、細胞質複合体から活性のＮＦ−κＢを遊離する（ＧｒｅｔｅｎとＫａｒｉｎ、２００４；ＨａｃｋｅｒとＫａｒｉｎ、２００６；Ｉｓｒａｅｌ、２０００；Ｋａｒｉｎ、１９９９；Ｓｃｈｅｉｄｅｒｅｉｔ、２００６）。ＩκＢのリン酸化は、２６Ｓプロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）によるその後のユビキチン化および分解のためそれに印を付ける。遊離のＮＦ−κＢ二量体は核へ移行し、そこでそれらはそれらの標的遺伝子の転写を刺激する。
【００１６】
ラセミ化合物のデヒドロキシメチルエポキシキノミシン（ＤＨＭＥＱ）の分子設計は、アミコラトプシス属（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）から単離された抗生物質エポキシキノミシンＣに基づいていた（Ｃｈａｉｃｈａｒｏｅｎｐｏｎｇら  ２００２）。ＤＨＭＥＱは２，５−ジメトキシアニリンから５段階でラセミ化合物として合成された。キラルなカラムでの鏡像異性体の分離が（＋）および（−）双方の鏡像異性体を生じた。（−）−鏡像異性体はＮＦ−κＢの阻害において（＋）−鏡像異性体より強力であることが示された（Ｕｍｅｚａｗａら  ２００４）。ＤＨＭＥＱはＮＦ−κＢの核への移行を特異的に阻害することが特徴付けられた（Ａｒｉｇａら  ２００２）。とりわけ、それはｐ６５および他のＲｅｌ相同タンパク質中の特定のシステイン残基を１：１の化学量論比で共有修飾する（Ｙａｍｍａｍｏｔｏら  ２００８）。ＮＦ−κＢ阻害剤として、ＤＨＭＥＱは疾患の多様な動物モデルで広範囲に試験され、そして、充実性腫瘍、血液系腫瘍、関節炎、腸管虚血およびアテローム硬化症を処置することを包含する広範な有効性を示した（Ｗａｔａｎａｂｅら  ２００６）。従って、ＤＨＭＥＱは癌および炎症の新規処置として有用でありうる（Ｔａｋｅｕｃｈｉら  ２００３）。
【００１７】
【化２】
2012525418.tif 000004
【発明の概要】
【００１８】
［発明の要約］
本発明は、式（１）若しくは式（２）
【００１９】
【化３】
2012525418.tif 000005
【００２０】
の構造を有する化合物、
またはそれらの製薬学的に許容できる塩
に関し、
ここで
Ｒ１は
【００２１】
【化４】
2012525418.tif 000006
【００２２】
である。
【００２３】
各Ｒ３は、独立に、水素；ＣＦ３；シアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６若しくはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で場合によっては置換されているフェニル；シアノ；ハロ；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ５Ｒ６；トリフルオロメチル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ；フェノキシ；ＣＯＲ４；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ＳＯ３Ｈ；ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１がフェニルである場合は最低１個のＲ３が水素以外でなければならない。
【００２４】
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＯＣＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル）、若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル）若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）の無機塩、またはグリコシル（該基はヘミアセタールの形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる）であり、ここでＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シクロヘキシルメチル若しくはフェニルであり、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニルメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されているフェニルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジニル、２−、４
−若しくは５−ピリミジニルから選択される０ないし４個の基で置換されている。
【００２５】
Ｒ４は独立にヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ若しくは−ＮＲ５Ｒ６である。
【００２６】
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；または、Ｒ５およびＲ６は、場合によっては窒素原子と一緒に結合して、窒素、酸素若しくはイオウから選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有する６員環を形成することができ、該環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで場合によっては置換されている。
【００２７】
ｍ＝１ないし４；およびｎ＋ｐ＝０ないし６。
【００２８】
本発明はまた、式（１）若しくは式（２）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００２９】
本発明はまた、式（３）
【００３０】
【化５】
2012525418.tif 000007
【００３１】
の構造を有する化合物にも関し、
ここでＲ１は式（１）および式（２）について上で定義されたとおりである。
【００３２】
本発明はさらに、治療上有効な量の式（１）、式（２）若しくは式（３）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩をヒトのようなこうした処置の必要な哺乳動物に投与することを含んでなる、癌、炎症、自己免疫疾患、糖尿病および糖尿病合併症、感染症、心血管系疾患ならびに虚血−再灌流傷害の処置方法に関する。
【００３３】
本発明は、付加的に、治療上有効な量の式（１）、式（２）若しくは式（３）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩をこうした処置の必要な哺乳動物に投与することを含んでなる、ヒトのような哺乳動物におけるＮＦ−κＢ経路による遺伝子発現およびシグナル伝達の直接若しくは間接的阻害方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
［発明の詳細な記述］
定義
本発明を記述するのに使用される用語は、本明細書で以下の意味するところを有する。本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））若しくはＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）の命名法体系に従って命名しうる。
【００３５】
本明細書の多様な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、該部分の炭素原子の最小および最大数を指示する接頭辞により示すことができ、例えば、接頭辞（Ｃａ−Ｃｂ）アルキルは整数「ａ」ないし「ｂ」個も含めた炭素原子のアルキル部分を示す。従って、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１ないし６個も含めた炭素原子のアルキル基を指す。「アルキル」という用語は、水素原子置換基のみを含む炭素原子の直鎖若しくは分枝状鎖を示し、ここで該炭素鎖は場合によっては１個若しくはそれ以上の二重若しくは三重結合、または二重結合および三重結合の組合せを含有する。アルキル基の例は、限定されるものでないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、ヘキサジエニルなどを挙げることができる。
【００３６】
「アルコキシ」という用語は、炭素原子の１個が１個の酸素原子で置換されている炭素原子の直鎖状若しくは分枝状の一価の飽和脂肪族鎖を指す。アルコキシ基の例は、限定されるものでないがメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを挙げることができる。
【００３７】
「シクロアルキル」という用語は、脂肪族鎖の飽和および場合によっては不飽和の単環若しくは二環配置を指す。シクロアルキル基の例は、限定されるものでないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキセンを挙げることができる。シクロアルキル基は、場合によっては、ベンゼンのような芳香族炭化水素に縮合されてインダニルなどのような縮合シクロアルキル基を形成してもまたよい。
【００３８】
「ハロ」という用語はクロロ、ブロモ、フルオロ若しくはヨードを指す。
【００３９】
「置換されている」という用語は、分子上の水素原子が異なる原子若しくは分子で置換されているを指す。水素原子を置換する原子若しくは分子は「置換基」と示される。
【００４０】
「治療上有効な量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態若しくは障害を処置若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態若しくは障害の１種若しくはそれ以上の症状を減弱、軽減若しくは排除する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態の１種若しくはそれ以上の症状の発生を予防若しくは遅延する化合物の量を指す。
【００４１】
「製薬学的に許容できる」という句は、指示される担体、ベヒクル、希釈剤、賦形剤（１種若しくは複数）および／または塩が、全般として、該製剤を含んでなる他成分と化学的かつ／若しくは物理的に適合性でありならびにその受領体と生理学的に適合性であることを示す。
【００４２】
「哺乳動物」という用語は分類学的な哺乳綱の構成員である個々の動物に関する。哺乳動物の例は、限定されるものでないがヒト、イヌ、ネコ、ウマおよび蓄牛を挙げることができる。本発明において、好ましい哺乳動物はヒトである。
【００４３】
例示的一態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が式（１）および式（２）の化合物について上で定義されたとおりである式（３）に示される構造を有する。
【００４４】
【化６】
2012525418.tif 000008
【００４５】
該化合物は、当業者に既知の方法により、例えば、例えば結晶化により分離されうるジアステレオ異性体塩の形成；（例えば結晶化、ガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーにより）分離されうるジアステレオ異性誘導体若しくは複合体の形成：鏡像異性体特異的試薬との一方の鏡像異性体の選択的反応（例えば酵素的エステル化）；またはキラルな環境、例えばキラルな支持体例えば結合されたキラルなリガンドを伴うシリカ上若しくはキラルな溶媒の存在下でのガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーにより、それらの純粋な鏡像異性体に分割しうる。所望の立体異性体が上述された分離手順の１種により別の化学的実体に転化される場合、さらなる一段階が所望の鏡像異性体を遊離させるのに必要とされることが認識されるであろう。あるいは、該特定の立体異性体は、光学活性の出発原料を使用することにより、光学活性の試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する非対称合成により、または一方の立体異性体を非対称変換により他者に転化することにより、合成しうる。
【００４６】
該化合物が１個若しくはそれ以上の付加的なステレオジェン中心を含有する場合、当業者は、本明細書に具体的に説明されかつ論考される化合物の全部のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物が本発明の範囲内にあることを認識するであろう。これらのジアステレオ異性体は当業者に既知の方法、例えば結晶化、ガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーにより単離しうる。あるいは、合成の経過中の中間体はラセミ混合物として存在することができ、そして当業者に既知の方法、例えば、例えば結晶化により分離されうるジアステレオ異性体塩の形成；例えば結晶化、ガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーにより分離されうるジアステレオ異性誘導体若しくは複合体の形成；１種の鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラルな環境、例えばキラルな支持体例えば結合されたキラルなリガンドを伴うシリカ上若しくはキラルな溶媒の存在下でのガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーによる分割にかけることができる。所望の立体異性体が上述された分離手順の１種により別の化学的実体に転化される場合は、さらなる一段階が所望の鏡像異性体を遊離させるのに必要とされることが認識されるであろう。あるいは、特定の立体異性体を、光学活性の出発原料を使用することにより、光学活性の試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する非対称合成により、または一方の立体異性体を非対称変換により他者に転化することにより、合成しうる。これらの方法は、“Ｃｈｉｒａｌ  Ｄｒｕｇｓ”、Ｃｙｎｔｈｉａ  Ａ．Ｃｈａｌｌｅｎｅｒ（編者）、Ｗｉｌｅｙ、２００２若しくはＳｕｎｇｇｙｕ  ＬｅｅとＬｅｅ  Ｌｅｅ（編者）による“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ”、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００５中のＢｉｎｇｙｕｎｈ  ＬｉとＤｏｎａｌｄ  Ｔ．Ｈａｙｎｉａによる“Ｃｈｉｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ”のような教科書により詳細に記述されている。
【００４７】
本発明の化合物およびそれらの塩は、溶媒和されない（ｕｎｓｏｌｖａｔｅｄ）ならびに水、エタノールなどのような製薬学的に許容できる溶媒との溶媒和された形態で存在しうる。
【００４８】
式（１）および式（２）の選択された化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物は１種以上の結晶形で存在しうる。式（１）および式（２）により表される化合物の多形は本発明の一部を形成し、そして式（１）および式（２）の化合物の異なる条件下での結晶化により製造しうる。例えば、再結晶のための異なる溶媒若しくは溶媒混合物；異なる温度での結晶化；結晶化の間の非常に速いから非常に遅い冷却までの範囲にわたる多様な冷却様式を使用して。多形は、式（１）および式（２）の化合物を加熱若しくは溶融すること、次いで緩やかな若しくは迅速な冷却によってもまた得ることができる。多形の存在は、固体状態のＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折若しくは他のこうした技術により決定しうる。
【００４９】
本発明は、式（１）および（２）により記述されるものに同一であるが、しかし、１個若しくはそれ以上の原子が天然に通常見出される原子質量若しくは質量数と異なる原子質量若しくは質量数を有する原子により置換されているという事実のため、同位元素標識された化合物もまた包含する。本発明の化合物に組み込み得る同位元素の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ、１２９Ｉおよび１８Ｆのような水素、炭素、窒素、酸素、イオウおよびフッ素の同位元素を包含する。前述の同位元素および／若しくは他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物および該化合物の製薬学的に許容できる塩が本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位元素で標識された化合物、例えば２Ｈ（重水素）のような同位元素が組み込まれているものは、より大きい代謝安定性、例えば増大されたｉｎ  ｖｉｖｏ半減期若しくは低下された投薬量要求から生じるある種の治療的利点を提供し得、そして、これゆえにいくつかの環境で好ましいことができる。本発明の式（１）および（２）の同位元素で標識された化合物、それらの塩および溶媒和物は、一般に、同位元素で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位元素で標識された試薬を用いることにより下のスキームおよび／若しくは実施例で開示される手順を実施することにより、製造し得る。
【００５０】
本発明の化合物に関して本明細書で使用されるところの製薬学的に許容できる塩は、前記化合物の製薬学的に許容できる無機および有機塩を包含する。これらの塩は、化合物の最終の単離および精製の間にその場で、または適する有機若しくは無機酸と該化合物を別個に反応させることおよびかように形成される塩を単離することにより、製造し得る。代表的な塩は、限定されるものでないが、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、パルミチン酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などを挙げることができる。本発明の化合物は、有機および無機塩基から形成される製薬学的に許容できる金属およびアミン陽イオンと反応させかつ塩を形成することもまたできる。「製薬学的に許容できる金属陽イオン」という用語は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛など由来の正に荷電した金属イオンを企図している。「製薬学的に許容できるアミン陽イオン」という用語は、アンモニアおよびこうした陽イオンを形成するのに十分強い有機窒素塩基由来の正に荷電したイオンを企図している。本発明の化合物の製薬学的に許容できる非毒性の塩基付加塩の形成に有用な塩基は、その限界が当業者により容易に理解される分類を形成する。（例えばＢｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。
【００５１】
本発明はさらに式（１）および式（２）の化合物のプロドラッグを包含する。式（１）および式（２）の化合物のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシ若しくはカルボキシ基のような該化合物の官能基とともに慣習的様式で形成しうる。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて式（Ｉ）および式（２）の化合物または該化合物の製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を生じる化合物を意味している。該変換は血液中の加水分解によるような多様な機序により起こりうる。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉとＷ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４により、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されている。例えば、本発明の化合物が１個のアルコール官能基を含有す
る場合、プロドラッグは、エステルプロドラッグを提供するＣＯＲ７、カルバメートプロドラッグを提供するＣＯＮＨＲ７、炭酸塩プロドラッグを提供するＣＯＯＲ７、およびアルキルカルボニルオキシメチルプロドラッグを提供するＣＨ２ＯＣＯＲ７、リン酸塩プロドラッグを提供するＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、リン酸塩プロドラッグを提供するＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、リン酸塩プロドラッグを提供するＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、リン酸塩プロドラッグを提供するＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、リン酸塩プロドラッグを提供するＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル）、若しくは亜リン酸塩プロドラッグを提供するＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、ならびに該リン酸塩および亜リン酸塩プロドラッグの対応する無機塩またはグリコシル（該基はヘミアセタールの形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる）を提供するもののような基での該アルコール基の水素原子の置換により形成し得、ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニルメチルで置換されているフェニル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されているフェニルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジニルまたは２−、４−若しくは５−ピリミジニルである。
【００５２】
例示的一態様において、Ｒ１は
【００５３】
【化７】
2012525418.tif 000009
【００５４】
であり、ここでＲ２、Ｒ３、ｎおよびｐは上で定義されたとおりである。
【００５５】
例示的一態様において、Ｒ１は
【００５６】
【化８】
2012525418.tif 000010
【００５７】
であり、ここでＲ２、Ｒ３、ｎおよびｐは上で定義されたとおりである。
【００５８】
例示的一態様において、Ｒ１は
【００５９】
【化９】
2012525418.tif 000011
【００６０】
であり、ここでＲ２、Ｒ３、ｎおよびｐは上で定義されたとおりである。
【００６１】
例示的一態様において、Ｒ１は
【００６２】
【化１０】
2012525418.tif 000012
【００６３】
であり、ここでＲ２、Ｒ３およびｍは上で定義されたとおりである。
【００６４】
一般に、本明細書に記述されるところの、Ｒが下
【００６５】
【化１１】
2012525418.tif 000013
【００６６】
に示される部分を表す本発明の化合物は、反応スキーム１および２に概説される一般的合成方法により製造される。
【００６７】
例示的一態様において、ＮＲ５Ｒ６はモルホリン、チオモルホリン若しくはピペラジンである。
【００６８】
反応スキーム１を参照して、化合物２〜５を文献の手順（Ｔａｙｌｏｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８、７７５）に従って製造し得る。０℃から室温までの範囲にわたる温度でメタノール若しくはテトラヒドロフラン中での２，５−ジメトキシアニリン１の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）およびトリエチルアミンでの処理が、保護されたアニリン誘導体２を生じた。０℃でのメタノール中ビス（アセトキシヨード）ベンゼンでの酸化がケタール３を生じた。４を生じるためのモノエポキシ化は、０℃から室温までの範囲にわたる温度で水性テトラヒドロフラン中３０％水性過酸化水素および水性水酸化ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基を使用して達成された。０℃から室温までの範囲にわたる温度で４／１  ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物でのＢｏｃ基の選択的除去が遊離アミン５を生じた。あるいは、この脱保護は、室温でジクロロメタンのような溶媒中三フッ化ボロン−ジエチルエーテル錯体および活性化モレキュラーシーブを使
用して達成し得る。アミン５をその後、−７８℃で無水テトラヒドロフランのような溶媒中リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）のような塩基を使用して酸塩化物（ＲＣｌ）とカップリングしてケタール６を生じた。多様な酸塩化物（ＲＣｌ）は未希釈の塩化チオニル中で還流することにより対応するカルボン酸から製造した。ケタール６を、０℃から室温までの範囲にわたる温度でジクロロメタンのような溶媒中トリフルオロ酢酸のような酸性媒体中で脱保護してジケトン７を生じた。７の位置選択的還元は、０℃から室温までの範囲にわたる温度でメタノールのような溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）のような穏やかな還元剤のわずかな過剰での処理により達成した。
【００６９】
代替の一合性経路を反応スキーム２に描く。０℃から室温までの範囲にわたる温度で無水テトラヒドロフランのような溶媒中酸塩化物（ＲＣｌ）およびピリジンのような塩基での２，５−ジメトキシアニリン１の処理が１０を生じた。０℃でのメタノール中ビス（アセトキシヨード）ベンゼンでの酸化がケタール１１を生じた。６を生じるためのモノエポキシ化を、０℃から室温までの範囲にわたる温度で３０％水性過酸化水素および水性水酸化ナトリウムのような塩基を使用して達成した。ケタール６を、０℃から室温までの範囲にわたる温度でジクロロメタンのような溶媒中トリフルオロ酢酸のような酸性媒体中で脱保護してジケトン７を生じた。７の位置選択的還元は、０℃から室温までの範囲にわたる温度でメタノールのような溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）のような穏やかな還元剤のわずかな過剰での処理により達成した。
【００７０】
スキーム１の一変形をスキーム３に示す。この場合、ヒドロキシル基は、適切なサリチル酸１２の無水酢酸および硫酸のような酸での処理によりＯ−アセチル化される。このアセチル化生成物をその後ジクロロメタンのような溶媒中で塩化オキザリルと反応させて対応する酸塩化物１３を生じる。この酸塩化物をその後、−７８℃で無水テトラヒドロフランのような溶媒中リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）のような塩基を使用して遊離アミン５と反応させてＯ−アセチル化されたケタールを生じる。水性メタノールのような溶媒中での炭酸カリウムのような塩基でのＯ−アセチル化されたケタールの処理が脱保護されたケタール６を生じた。
【００７１】
反応スキーム（１）および（２）に描かれるところの一般式（７）のジケトン中間体もまたＮＦ−κＢ阻害剤として有意の活性を表したことが発見された。従って、本明細書に記述されるところの一般式（２）のジケトンは本発明の一部と見なされる。
【００７２】
【化１２】
2012525418.tif 000014
【００７３】
【化１３】
2012525418.tif 000015
【００７４】
【化１４】
2012525418.tif 000016
【００７５】
本発明の製薬学的組成物は、治療上有効な量の式（１）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩および製薬学的に許容できる担体、ベヒクル、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる。本発明の好ましい製薬学的組成物は、治療上有効な量の式（２）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩および製薬学的に許容できる担体、ベヒクル、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる。本発明の化合物および製薬学的に許容できる担体、ベヒクル若しくは希釈剤を合わせることにより形成される製薬学的組成物は、その後、錠剤、散剤、舐剤、シロップ剤、注入可能な溶液などのような多様な剤形で容易に投与される。これらの製薬学的組成物は、所望の場合は香料、結合剤、賦形剤などのような付加的な成分を含有し得る。
【００７６】
従って、経口投与の目的上、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび／若しくはリン酸カルシウムのような多様な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよび／若しくはアラビアゴムのような結合剤と一緒になってデンプン、アルギン酸および／若しくはある種の複合ケイ酸塩のような多様な崩壊剤とともに使用しうる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が打錠の目的上しばしば有用である。類似の型の固体組成物もまた軟および硬充填ゼラチンカプセル中で増量剤として使用しうる。このための好ましい物質は乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）すなわち乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。エリキシル剤の水性懸濁液が経口投与に望ましい場合、その中の有効製薬学的成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび／若しくはそれらの組合せのような希釈剤と一緒になって着香料の多様な甘味料、着色物質若しくは色素、および所望の場合は乳化若しくは懸濁化剤と組合せうる。
【００７７】
非経口投与のために、ゴマ若しくはラッカセイ油、水性プロピレングリコールまたは無菌水性溶液中の本発明の化合物若しくは組成物の溶液を使用しうる。こうした水性溶液は、必要な場合は適して緩衝されるべきであり、また、液体希釈剤を最初に十分な生理的食塩水若しくはグルコースで等張にすべきである。これらの特定の水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与にとりわけ適する。この点に関して、使用される無菌水性媒体は全部、当業者に既知の標準的技術により容易に利用可能である。
【００７８】
例示的一態様において、製薬学的製剤は単位剤形にある。こうした形態で、該製剤は適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分されている。単位剤形は包装された製剤、例えば小包にされた錠剤、カプセル剤、およびバイアル若しくはアンプル中の散剤であり得る。単位剤形はまたカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤それ自身でもあり得るか、または
、それは適切な数のこれらの包装された形態のいずれでもあり得る。
【００７９】
ある量の有効成分を含む多様な製薬学的組成物の製造方法は当業者に既知である。製薬学的組成物の製造方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、第２１版（２００５）（そっくりそのまま引用することにより組み込まれる）を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
該図面は本発明の特定の態様を代表し、そして従って具体的説明の目的上のみ使用される。従って該図面は本発明の範囲を制限することを意図していない。
【図１】実施例１０の化合物によるルシフェラーゼ（Ａ）およびＧＦＰ（Ｂ）のＮＦ−κＢに駆動される発現の濃度依存性阻害を示す。
【図２】実施例１０の化合物がカノニカル経路中のＤＮＡへのｐ６５（ＲｅｌＡ）結合を阻害することを示す。
【図３】実施例１０の化合物が非カノニカル経路中のＤＮＡへのＲｅｌＢ結合を阻害することを示す。
【図４】実施例１０の化合物がＮＦ−κＢ経路中のＤＮＡへのｃ−Ｒｅｌ結合を阻害することを示す。
【図５】ＲＡＷ２６４．７細胞からのＩＬ−６発現、およびとりわけ１μｇ／ｍＬのＬＰＳにより刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞からのＩＬ−６分泌に対する実施例１０の化合物の影響を示す。該細胞は示される濃度の実施例１０の化合物で２時間処理し、そしてその後ＬＰＳを添加し、そして培地中のｍＩＬ−６濃度をＥＬＩＳＡにより測定する前にインキュベーションを４時間継続した。
【図６】実施例１０の化合物によるＲＰＭＩ８２２６多発性骨髄腫細胞の増殖阻害を示す。
【図７】実施例１０の化合物によるＵ２６６Ｂ１多発性骨髄腫細胞の増殖阻害を示す。
【実施例】
【００８１】
実施例１：２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８ａ）
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメトキシフェニルカルバメート（２）の製造
不活性窒素雰囲気下氷浴中のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の２，５−ジメトキシアニリン１（５０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５５ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタノール（１５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（７８ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応を一夜攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより不完全と判定した後に、追加のＢｏｃ２Ｏ（２２ｇ、６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該溶液を３日攪拌した。メタノールを除去しかつ残渣を酢酸エチルに溶解し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥する前に希塩酸（２×）および塩水ですすぎ、次いで濾過しかつ溶媒を蒸発して、５０ｇ（６１％）のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメトキシフェニルカルバメート（２）を褐色油状物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲは文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８、７７５）に報告されたものと一致した。
【００８２】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメトキシ−３−オキソシクロヘキサ−１，４−ジエニルカルバメート（３）の製造
化合物２（２９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のメタノール性（７００ｍＬ）溶液を、ビス（アセトキシヨード）ベンゼン（６２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の３０分間にわたる６部分での添加前に氷浴中で冷却した。該溶液を氷浴中で２時間攪拌し、その後室温にもたらしかつ一夜攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈しかつ水、希塩酸および塩水ですすいだ。水層（ｔｈｅ  ａｑｕｅｏｕｓ）を酢酸エチルで１回戻し抽出し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥する前に有機層（ｔｈｅ  ｏｒｇａｎｉｃ）を合わせ、次いで濾過しかつ溶媒を蒸発させた。生じる液体を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配（０ないし２％）を使用してシリカゲルで精製し、６．９ｇ（２１％）の（３）を黄橙色固形物として生じた。物質は１Ｈ  ＮＭＲにより十分に純粋（およそ９５％）であり、これは文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８、７７５）に報告されたものと一致した。
【００８３】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメトキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イルカルバメート（４）の製造
テトラヒドロフラン（９３ｍＬ）中の化合物３（３．４ｇ、１２．７ｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。該攪拌溶液に、一滴ずつ、過酸化水素（３０％ａｑ．、２２ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、６１ｍＬ）を２個の別個の滴下ロートを使用しかつクライゼンアダプタを利用して相前後して添加した。該反応混合物を氷浴中で３０分、およびその後室温で５時間攪拌した。フラスコを氷浴中で冷却し、そして過酸化物を二酸化マンガンで慎重にクエンチした。小型シリカゲルベッドでの混合物の濾過、次いで酢酸エチルでのシリカゲルのすすぎ後に、該混合物を塩水で洗浄した。有機層をその後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。生じる油状物をペンタンで処理し、溶媒蒸発後に灰白色固形物を沈殿させて２ｇ（５６％）の化合物（４）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲは混合物中の２０％の出発原料を示し、これは次の段階（ＴＦＡでの処理）で容易に除去された。生成物の１Ｈ  ＮＭＲは文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８、７７５）に報告されたものと一致した。
【００８４】
Ｄ．４−アミノ−５，５−ジメトキシ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−２−オン（５）の製造
無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物４（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を不活性窒素雰囲気下氷浴中で攪拌した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を一滴ずつ添加し、そして該溶液を室温にもたらし３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより完了を判定した後に、溶媒を蒸発させそして残渣を酢酸エチルに溶解した。固体重炭酸ナトリウム（２ｇ）を慎重に添加し、そして該溶液を１０分攪拌した。該塩を濾過しかつ溶媒の蒸発前に酢酸エチルですすいだ。粗化合物をヘプタン中酢酸エチルの勾配（０ないし１００％）を使用してシリカゲルで精製した。１００％酢酸エチルで溶出される生成物が１７８ｍｇ（９１％）の化合物（５）を生じる。生成物の１Ｈ  ＮＭＲは文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８、７７５）に報告されたものと一致した。
【００８５】
Ｅ．Ｎ−（２，２−ジメトキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６ａ）の製造
２５ｍＬ丸底フラスコ中で２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解した。該溶液を０℃に冷却しかつ窒素で洗い流した。該溶液に塩化オキザリル（２０９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）次いでジメチルホルムアミド（２滴）を添加した。該反応を０℃で２０分間攪拌し、そしてその後室温に温まらせた。溶液が一旦澄明になれば揮発性物質を回転蒸発により除去した。２５ｍＬ丸底フラスコ中で、エポキシアミン（５）（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。該溶液を−７８℃に冷却しかつ窒素下に攪拌した。１０分後にリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加し、そして該混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。上で得られた酸塩化物（１．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そしてカニューレを介して該反応混合物に移した。該酸塩化物を含有する丸底フラスコをテトラヒドロフラン（２×０．５ｍＬ）ですすいだ。該反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、そしてその後室温で攪拌した。該反応がＴＬＣにより一旦完了すれば、該混合物を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウムで希釈した。層を分離しかつ有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して、標題化合物（６ａ）およびＯ−アロイル化化合物の混合物であった褐色油状物を生じた。６ａの粗混合物をメタノール：水（８：１、５．４ｍＬ）に溶解しそして炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をＬＣ／ＭＳによりモニターし、そして追加の炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳにより一旦完了すれば、該反応を酢酸エチルで希釈しかつ飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、６ａを黄色油状物（８５ｍｇ、４２％）として生じた。生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、ＩＨ）、７．３５（ｍ、ＩＨ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
【００８６】
Ｆ．Ｎ−（２，５−ジオキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７ａ）の製造
ケタール６ａ（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（０．６１ｍＬ）をゆっくりと添加した。氷浴を除去し、そして該反応を室温で一夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を確認した後に、該溶液を酢酸エチルで希釈しかつ飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮して７ａを褐色油状物（７０ｍｇ、９０％）として生じ、これをさらなる精製を伴わずに使用した。生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８７】
Ｇ．（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８ａ）の製造
ジケトン７ａ（６５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を該溶液に添加しかつ室温で攪拌した。３０分後にＬＣ／ＭＳがなお存在する出発原料を示したため、追加のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応がＬＣ／ＭＳにより一旦完了すれば、それを酢酸エチルで希釈しかつ飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ濃縮した。粗褐色固形物が得られ、そして若干のメタノールを添加した。該溶液を濾過しかつ８ａを白色固形物（１０ｍｇ、１５％）として得た。生成物の構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．００（ｍ、ＩＨ）、７．２５（ｍ、ＩＨ）、６．９５（ｍ、ＩＨ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】
実施例１の一般的方法を使用して以下の化合物を製造した。すなわち
【００８９】
実施例２：（±）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８０（ｍ、ＩＨ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、ＩＨ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９０】
実施例３：（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−４−メチルベンズアミド。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８５（ｍ、ＩＨ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９１】
実施例４：（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−３−メチルベンズアミド。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ７．８０（ｍ、ＩＨ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】
実施例５：（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ７．８５（ｍ、ＩＨ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９３】
実施例６：（±）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ７．９０（ｍ、ＩＨ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】
実施例７：（±）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ナフトアミド。生成物の構造は１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ８．７０（ｍ、ＩＨ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９５】
実施例８：（±）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ナフトアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】
実施例９：（±）−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９７】
実施例１０：（±）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９８】
実施例１１：（±）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−７−メトキシ−２−ナフトアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（Ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９９】
実施例１２：（±）−Ｎ−（２，５−ジオキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１−ナフトアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１００】
実施例１３：（±）−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−３−メチルベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０１】
実施例１４：（±）−５−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジオキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０２】
実施例１５：（±）−７−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ナフトアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０３】
実施例１６：（±）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０４】
実施例１７：（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−６−イソプロピル−３−メチルベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．２０（Ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０５】
実施例１８：（±）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２，５−ジオキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０６】
実施例１９：（±）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
実施例２０：（±）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０８】
実施例２１：（±）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ナフトアミド。１Ｈ  ＮＭＲ。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０９】
実施例１の一般的方法を使用して以下の化合物を製造しうる。すなわち
【０１１０】
実施例２２：（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド
【０１１１】
実施例２３：（±）−４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド
【０１１２】
実施例２４：（±）−３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド
【０１１３】
実施例２５：（±）−２，３，５−トリクロロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド
【０１１４】
実施例２６：（±）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド
【０１１５】
実施例２７：（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−５−メチルベンズアミド
【０１１６】
結果
実施例１０の化合物による細胞中のＮＦ−κＢの阻害
２種のレポーター細胞アッセイを使用して、ＮＦ−κＢに駆動される転写を阻害する実施例１０の化合物の能力を測定した。第一のアッセイは、３個のＮＦ−κＢプロモーター領域を含有する安定に組込まれたｐＮＦ−κＢ−ｌｕｃレポータープラスミドを用いる２９３細胞に基づくアッセイであった。第二のアッセイは、４個のＮＦ−κＢプロモーター領域を含有する安定に組込まれたｐＴＲＨ１−ＮＦ−κＢ−ｄｓｃＧＦＰレポーターを用いる２９３細胞に基づくアッセイであった。細胞を、０、０．２、１、１０、２０および４０μＭの実施例１０の化合物で２時間処理し、その後２０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−αで１８時間誘導した。誘導後に発光若しくは蛍光をＢｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ  ２３００プレートリーダーを使用して定量した。図１ＡおよびＢはそれぞれ発光および蛍光データから生成された用量反応曲線を示す。実施例１０の化合物は、８．７μＭというＩＣ５０（５０％阻害濃度）中央値を伴い、ルシフェラーゼ遺伝子の発現を用量依存性の様式で阻害することが観察された。実施例１０の化合物はまた、２．５μＭというＩＣ５０中央値を伴い、緑色蛍光タンパク質遺伝子の発現も用量依存性の様式で阻害した。これらの値は３回の独立した実験から生成された中央値を表す。対照として、０．５％ＤＭＳＯ処理および未処理細胞を比較して、実施例１０の化合物がルシフェラーゼの発現に対し若しくは該アッセイの読取値に影響を有しなかったことを確認した。ＤＭＳＯ処理された集団での該アッセイからの出力にわずかな減少が存在したとは言え、それは統計学的に有意でなかった。対照の結果として、薬物処理されたサンプルの活性の減少をＤＭＳＯ対照サンプルと比較した。
【０１１７】
ＴｒａｎｓＡＭ  ＮＦ−κＢファミリーＤＮＡ結合ＥＬＩＳＡ：
薬物（ｄｒｕｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）に曝露された、活性化された核抽出液からのＮＦ−κＢヘテロ二量体若しくはホモ二量体サブユニットまたは精製された組換えＮＦ−κＢタンパク質の結合活性を、ＴｒａｎｓＡＭ  ＮＦ−κＢファミリー結合ＥＬＩＳＡ（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ）を使用して評価した。ＴＮＦαで活性化されたＨｅｌａ若しくはＲａｊｉ細胞（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ）からの核抽出液３〜５μｇまたは２０ｎｇの精製された組換えタンパク質（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆからのｐ６５およびｐ５０、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚからのｐ５２）を、ＤＴＴを含まない完全溶解緩衝液で希釈した２０μＬの薬物と室温で１時間インキュベートした。処理されたサンプルをその後、ＮＦ−κＢコンセンサスオリゴヌクレオチドで前被覆されたマイクロプレートウェル中の３０μＬの完全結合緩衝液（ＤＴＴを含む）に移した。対照は、いかなる抽出液若しくは組換えタンパク質（バックグラウンドのため）、ＤＭＳＯでのみ処理された核抽出液若しくは組換えタンパク質（最大結合のため）も含まない溶解緩衝液を含有する非特異的結合（ＮＳＢ）ウェル、および抽出液／タンパク質に加えて競合体としての２０ｐｍｏｌｅの遊離野生型ＮＦ−κＢオリゴヌクレオチド若しくは特異性を示すための対照として２０ｐｍｏｌｅの遊離変異体ＮＦ−κＢオリゴヌクレオチドを含有するウェルを包含した。プレートを、穏やかな振とうを伴い室温で１時間インキュベートし、そしてその後２００μＬの１×洗浄緩衝液で３回洗浄した。プレートに結合されたＮＦ−κＢ  ｐ６５、ｐ５０、ｐ５２、ＲｅｌＢ若しくはｃ−Ｒｅｌサブユニットを、そのサブユニットに特異的な１００μＬの一次抗体（１×抗体緩衝液で１０００倍希釈された）で検出した。プレートを室温で１時間インキュベートし、そしてその後２００μＬの１×洗浄緩衝液で３回洗浄した。次に、１００μＬのＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギ抗体（１×抗体緩衝液で１，０００倍希釈された）
を各ウェルに添加した。プレートを室温で１時間インキュベートしかつその後２００μＬの１×洗浄緩衝液で４回洗浄した。１００μＬの室温の発色溶液を各ウェルに添加した。該反応を、中間の（ｍｅｄｉｕｍ）暗青色が発生するまで２〜１０分間（使用される抽出液のロット若しくは組換えタンパク質のロット中のサブユニット活性に依存する）発色させ、そしてその後、該反応を１００μＬの停止溶液で停止し黄色を生じた。吸光度を、６２０ｎｍで差し引かれる参照波長を用い、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＤＴＸ  ８８０マルチモード検出器を４５０ｎｍで使用して記録した。図２、３および４は、ＮＦ−κＢ部位へのＲｅｌＡ、ＲｅｌＢおよびｃ−Ｒｅｌ結合を阻害することに対する実施例１０の影響を具体的に説明する。
【０１１８】
ＲＡＷ２６４．７中のＩＬ−６およびＰＧＥ２発現の阻害
ＲＡＷ２６４．７細胞を、アッセイの１日前に、透明底をもつ９６ウェル白色ＴＣプレート中の完全増殖培地中でウェルあたり４×１０４細胞で播種した。翌日、細胞を１回洗浄しかつ１００μＬの新鮮増殖培地を添加した。細胞を、ＤＭＳＯ中の試験化合物の６点の２００倍希釈系列からの０．５μＬで２時間前処理した。薬物での前処理後に、ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）の２０μｇ／ｍＬ溶液５μＬを添加することにより炎症応答を誘導した。細胞を薬物および１μｇ／ｍＬのＬＰＳの存在下に別の２０〜２４時間インキュベートした。典型的には処理後に総ＤＭＳＯは培養物容量の０．０５％であり、また、化合物の最終濃度は各化合物のＭＷに依存しておよそ４０、２０、１０、１、０．２および０μＭであった。改変された希釈系列を、ＤＭＳＯの％を変えることなく十分な用量反応曲線を得るのに必要とされるとおり調製した。サンプルは二重若しくは三重で実施し、そしてＬＰＳ刺激を伴うおよび伴わないＤＭＳＯ処理された対照を包含した。パルテノライド若しくはＤＨＭＥＱのような既知活性をもつ薬物を実験対照として実施した。ＬＰＳ活性化の２０〜２４時間後に培地上清を細胞から収集しかつ新鮮培地で置換した。上清サンプルを１，０００×ｇで５分間の遠心分離により澄明にし、新鮮保存プレートに移しかつ−３０℃で凍結保存した。
【０１１９】
適切な上清希釈を実験的に決定した後に、上清中のｍＩＬ−６濃度を製造元のプロトコルに従いＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＴＭマウスＩＬ−６イムノアッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して定量した。キャリブレーター希釈液で希釈した上清５０μＬを、抗マウスＩＬ−６捕捉抗体で前被覆されたマイクロプレートウェル中の５０μＬのアッセイ希釈液に添加した。対照は、較正された陽性ＩＬ−６対照サンプル、キャリブレーター希釈液を含有するがしかしＩＬ−６はしない非特異的結合（ＮＳＢ）ウェル、および組換えマウスＩＬ−６標準希釈系列（１０〜１０００ｐｇ／ｍｌ）を包含した。プレートを振とうを伴い室温で２時間インキュベートし、そしてその後４００μＬの１×洗浄緩衝液で５回洗浄した。１００μＬのＨＲＰ結合抗マウスＩＬ−６抗体を、プレート上に補足されたＩＬ−６を検出するため各ウェルに添加した。プレートを室温で２時間インキュベートし、そしてその後４００μＬの１×洗浄緩衝液で５回洗浄した。等容量の色試薬ＡおよびＢを混合し、そして１００μＬのこのＨＲＰ基質溶液をプレート上の各ウェルに添加した。青色を３０分間発色させ、そしてその後、反応を１００μＬの停止溶液を使用して停止して黄色を生じた。５９５ｎｍで差し引かれる参照波長を伴う４５０ｎｍでの吸光度を、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＤＴＸ  ８８０マルチモード検出器を使用して記録した。
【０１２０】
未知サンプル中のｍＩＬ−６濃度を、ｍＩＬ−６標準吸光度データの曲線当てはめおよび希釈係数により乗算することから決定した。阻害剤の非存在下（ＤＭＳＯ＋ＬＰＳ処理された細胞）で達成される最大活性に任意に１００％の値を与え；同様に、刺激剤の非存在下（ＬＰＳなし）の最小活性に０％の値を有り当てた。薬物処理されたウェル中に放出されたｍＩＬ−６サイトカインの量の阻害を、ＤＭＳＯ＋ＬＰＳ処理された対照ウェル中の最大活性化に関して計算した（すなわち、阻害％＝１００−（薬物＋ＬＰＳ処理）／（ＤＭＳＯ＋ＬＰＳ処理））。用量反応曲線を使用して、Ｓ字状用量反応曲線を阻害％に対
する（ｌｏｇ１０）μＭ濃度に当てはめるＳｉｇｍａＰｌｏｔ  ｍａｃｒｏによって、遊離されるｍＩＬ−６サイトカインの５０％を阻害するための有効濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物が試験された濃度で最大阻害に達しなかった場合は、曲線当てはめを強制最大（１００％）および最小（０％）値で補助した。この技術はＩＣ５０の客観的値を生じるが、但し５０％阻害が試験された濃度で接近された。図５は、ＩＬ−６遊離を阻害することに対する実施例１０の化合物の影響を具体的に説明する。
【０１２１】
適切な上清希釈を実験的に決定した後、上清中のＰＧＥ２濃度を、製造元のプロトコルに従ってＰａｒａｍｅｔｅｒＴＭ  ＰＧＥ２イムノアッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して定量した。キャリブレーター希釈液で希釈した上清１００μＬおよび５０μＬの一次モノクローナル抗ＰＧＥ２抗体を、ヤギ抗マウスＩｇ捕捉抗体で前被覆したマイクロプレートウェルに添加した。その後５０μＬのＨＲＰ結合ＰＧＥ２競合体を添加した。対照は、キャリブレーター希釈液を含有するがしかし一次抗体を含有しない非特異的結合（ＮＳＢ）ウェルおよび組換えＰＧＥ２標準希釈系列（４０〜５０００ｐｇ／ｍＬ）を包含した。プレートを振とうを伴い室温で２時間インキュベートし、そしてその後４００μＬの１×洗浄緩衝液で５回洗浄した。等容量の色試薬ＡおよびＢを混合し、そして２００μＬのこのＨＲＰ基質溶液をプレート上の各ウェルに添加した。青色を３０分間発色させ、そしてその後反応を５０μＬの停止溶液を使用して停止して黄色を生じた。５９５ｎｍの参照を伴う４５０ｎｍの吸光度を、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＤＴＸ  ８８０マルチモード検出器を使用して記録した。
【０１２２】
未知サンプル中のＰＧＥ２濃度を、ＰＧＥ２標準吸光度データの曲線当てはめおよび希釈係数により乗算することから決定した。阻害剤の非存在下（ＤＭＳＯ＋ＬＰＳされた処理ウェル）で達成される最大活性に任意に１００％の値を与え；同様に、刺激剤の非存在下（ＬＰＳ処理されないウェル）の最小活性に０％の値を有り当てた。薬物処理されたウェル中に放出されたＰＧＥ２の量の阻害を、ＤＭＳＯ＋ＬＰＳ処理された対照ウェル中の最大活性化に関して計算した（すなわち、阻害％＝１００−（薬物＋ＬＰＳ処理）／（ＤＭＳＯ＋ＬＰＳ処理））。用量反応曲線を使用して、Ｓ字状用量反応曲線を阻害％に対する（ｌｏｇ１０）μＭ濃度に当てはめるＳｉｇｍａＰｌｏｔ  ｍａｃｒｏによって、遊離されるＰＧＥ２の５０％を阻害するための有効濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物が試験された濃度で最大阻害に達しなかった場合は、曲線当てはめを強制最大（１００％）および最小（０％）値で補助した。この技術はＩＣ５０の客観的値を生じるが、但し５０％阻害が試験された濃度で接近された。
【０１２３】
化合物１０による多発性骨髄腫増殖阻害：
低温保存されたＲＰＭＩ  ８２２６およびＵ２６６Ｂ１細胞（ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）を供給元の推奨に従って融解かつ培養した。細胞を２×１０５細胞／ｍｌ（ウェルあたり０．１ｍｌ）の濃度で９６ウェル白色壁組織培養プレートにプレーティングし、そして加湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で一夜インキュベートした。化合物を示される濃度で各ウェルに添加し（０．５μｌの２００×ＤＭＳＯストック）、そして細胞と４８時間インキュベートした。細胞生存率を、各ウェルに１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）を添加すること、ピペットで混合すること、および室温で１０分間インキュベートすることにより検出した。発光はＤＴＸ  ８８０マルチモード検出器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州フラ−トン）で読取った。データをＳｉｇｍａＰｌｏｔ  １１（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンノゼ）ソフトウェアで解析した。図６および７は、多発性骨髄腫細胞での増殖阻害に対する実施例１０の化合物の影響を具体的に説明する。
【０１２４】
実施例１０の化合物に加え、表１は、１）ＨＥＫ２９３細胞におけるルシフェラーゼおよびＧＦＰのＮＦ−κＢに駆動される発現、２）ＲＡＷ２６４細胞からのＩｌ−６および
ＰＧＥ２遊離、ならびに３）ＮＦ−κＢ部位へのＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ｃ−Ｒｅｌの結合を阻害するそれらの活性について他の化合物を列挙する。
【０１２５】
【表１】
2012525418.tif 000017
【０１２６】
さらなる記述を伴わずに、当業者は、先行する記述および以下の具体的に説明する実施例を使用して、本発明の化合物を作成かつ利用しおよび特許請求される方法を実施し得ると考えられる。本発明は多様な特定の物質、手順および例を参照することにより本明細書に記述かつ具体的に説明された一方、本発明はその目的上選択される物質および手順の特定の組合せに制限されないことが理解される。こうした詳細の多数の変形が、当業者により認識されるであろうとおり暗示されうる。本出願を通じて引用される全部の特許、特許出願および他の参考文献はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
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【図１】
2012525418.tif 000029
【図２】
2012525418.tif 000030
【図３】
2012525418.tif 000031
【図４】
2012525418.tif 000032
【図５】
2012525418.tif 000033
【図６】
2012525418.tif 000034
【図７】
2012525418.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成24年1月5日(2012.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）若しくは式（２）：
【化１】
2012525418.tif 000036
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩であって、ここで：
Ｒ１は
【化２】
2012525418.tif 000037
であり；
各Ｒ３は、独立に、水素；ＣＦ３；シアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６若しくはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合によっては置換されているフェニル；シアノ；ハロ；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ５Ｒ６；トリフルオロメチル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ；
フェノキシ；ＣＯＲ４；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ＳＯ３Ｈ；ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１がフェニルである場合に最低１個のＲ３が水素以外であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＯＣＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）の無機塩、若しくはグリコシルであり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シクロヘキシルメチル若しくはフェニルであり、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニルメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されているフェニルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジニル、２−、４−若しくは５−ピリミジニルよりなる群から選択される０ないし４個の基で置換されており；
Ｒ４はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ若しくは−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；または、
Ｒ５およびＲ６は、場合によっては窒素原子と一緒に結合して、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有する６員環を形成し、該環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで場合によっては置換されており；
ｍは１ないし４であり；ならびに
ｎ＋ｐは０ないし６である化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＨ２ＯＣＯＲ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１−Ｃ６）アルキル）、若しくはＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）の無機塩、またはグリコシルであり；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル若しくはフェニルであり、該フェニルが、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニルメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されているフェニルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジニル、２−、４−若しくは５−ピリミジニルよりなる群から選択される０ないし４個の基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（３）
【化３】
2012525418.tif 000038
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
【化４】
2012525418.tif 000039
である、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化５】
2012525418.tif 000040
である、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
【化６】
2012525418.tif 000041
である、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化７】
2012525418.tif 000042
である、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１若しくは３ないし７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（±）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−４−メチルベンズアミド；
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド；
（±）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；
（±）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ナフトアミド；
（±）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ナフトアミド；
（±）−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；
（±）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；
（±）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−７−メトキシ−２−ナフトアミド；
（±）−Ｎ−（２，５−ジオキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−１−ナフトアミド；
（±）−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
（±）−５−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジオキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド；
（±）−７−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ナフトアミド；
（±）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド；
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−６−イソプロピル−３−メチルベンズアミド；
（±）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２，５−ジオキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
（±）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（±）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド；
（±）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−２−ナフトアミド；
（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；
（±）−４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−
オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；
（±）−３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；
（±）−２，３，５−トリクロロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；
（±）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）ベンズアミド；および
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−イル）−５−メチルベンズアミド
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に有効な希釈剤若しくは担体とともに請求項１ないし請求項９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
ＮＦ−κＢの活性化の阻害と関連する哺乳動物における疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩の使用であって、前記医薬品は有効量の前記化合物を含んでなる前記使用。
【請求項１２】
前記疾患が、癌、炎症、自己免疫疾患、糖尿病および糖尿病合併症、感染症、心血管系疾患ならびに虚血−再灌流傷害よりなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患が癌である、請求項１１若しくは１２に記載の使用。
【請求項１４】
疾患が糖尿病である、請求項１１若しくは１２に記載の使用。
【国際調査報告】
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