【手続補正書】
【提出日】平成21年5月5日(2009.5.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式（Ｉ）であって、
【化１】
2008540452.tif 000001
式中、
Ｒ１およびＲ５は、−Ｈおよび−ＯＨから成る群から独立に選択されるものであり、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈおよび−ＯＳＯ３から成る群から独立に選択されるものであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＮＨ２、−ＣＯＯＮＨＳＯ３−、および−ＣＯＯＣＨ３から成る群から選択されるものであり、
ただし、Ｒ２およびＲ３のいずれか１つは−ＳＯ３−であるか、或いはＲ４は−ＣＯＯＮＨＳＯ３−でなければならないものである、化学式（Ｉ）によって示される三環系３，４−プロピノペルヒドロプリンの少なくとも１つの有効量と、
薬理学的に許容可能な担体と
を含む組成物であって、動物において、筋肉痛又は筋肉痙攣の治療、創傷又は骨折の治癒を促進するために使用されるものである、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、創傷治癒を促進するためのものである。
【請求項３】
請求項２記載の組成物において、この組成物は、術後治癒を促進するために術後に使用されるものである。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、骨折の治癒を促進するためのものである。
【請求項５】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、筋肉痛を治療するためのものである。
【請求項６】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、筋肉痙攣を治療するためのものである。
【請求項７】
請求項１〜６記載のいずれか１つの組成物において、この組成物は、経皮的に投与されるものである。
【請求項８】
請求項１〜６記載のいずれか１つの組成物において、この組成物は、筋肉注射用のものである。
【請求項９】
請求項１記載の組成物において、この組成物は局所的に投与されるものである。
【請求項１０】
請求項９記載の組成物において、前記局所的に投与される組成物は、前記組成物の全重量に対して約０．０００１重量％〜約０．０１重量％の前記化学式Ｉの化合物の１若しくはそれ以上を含むものである。
【請求項１１】
請求項１〜１０記載のいずれか１つの組成物において、前記化学式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物は、ＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、およびＧＴＸ−５から選択されるものである。
【請求項１２】
請求項１〜１０記載のいずれか１つの組成物において、前記組成物は、ＧＴＸ−２およびＧＴＸ−３の両方を含むものである。
【請求項１３】
請求項１〜１２記載のいずれか１つの組成物において、前記組成物の有効量は、１〜１０００活性単位を含むものである。
【請求項１４】
請求項１〜１２記載のいずれか１つの組成物において、前記組成物の有効量は、３２より大きく、１０００以下の活性単位を含むものである。
【請求項１５】
請求項１〜１２記載のいずれか１つの組成物において、前記組成物の有効量は、５０〜１０００活性単位を含むものである。
【請求項１６】
請求項１〜１２記載のいずれか１つの組成物において、前記組成物の有効量は、５０〜５００活性単位を含むものである。
【請求項１７】
請求項１〜１２記載のいずれか１つの組成物において、前記組成物の有効量は、７５〜２００活性単位を含むものである。
【請求項１８】
請求項１〜１７記載のいずれか１つの組成物において、前記組成物は、更に、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、デカルバモイルサキシトキシン、破傷風毒素、ボツリヌスＡ型毒素から選択される化合物を含むものである。
【請求項１９】
請求項１〜１８記載のいずれか１つの組成物において、前記組成物は、更に、局所麻酔剤を含むものである。
【請求項２０】
請求項１９記載の組成物において、前記局所麻酔剤は、ベンゾカイン、テトラカイン、メプビカイン、ピロカイン、エチドカイン、ブピバカイン、及びリドカインから選択されるものである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
創傷治癒は、筋肉緊張によりもたらされる。創傷での筋肉緊張を軽減することにより、治癒過程における不快感が少なくなると共に、瘢痕形成を少なくすることにつながる可能性がある。同様に、筋肉組織の弛緩は、骨の治癒、特に筋肉緊張が骨折骨の転移につながる可能性のある場合、骨の治癒において有益な場合がある。創傷または骨折の治癒に関連した痛みの軽減は、通常の獣医診療で遭遇する動物に特に有益である。これらの動物には、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、およびイヌ等の大および小動物が挙げられるが、両生類、爬虫類、および鳥類等の近年増加している珍しいペットも含まれる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【特許文献１】米国特許第４０２９７９４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／００４５５５３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／００２１０５１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／０２８０９７０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００６／０１２２２００号明細書
【特許文献６】国際公開第２００２／２２１２９号
【特許文献７】国際公開第２００３／１０１４８３号
【特許文献８】米国特許第４００１４１３号明細書
【特許文献９】米国特許第５１８３４６２号明細書
【特許文献１０】米国特許第５２９８０１９号明細書
【特許文献１１】米国特許第５４３７２９１号明細書
【特許文献１２】米国特許第５５０４１１７号明細書
【特許文献１３】米国特許第５５６２９０７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５７１４４６８号明細書
【特許文献１５】米国特許第５８３７２６５号明細書
【特許文献１６】米国特許第５９０８７４６号明細書
【特許文献１７】米国特許第６１１７８７７号明細書
【特許文献１８】米国特許第６１４３３０６号明細書
【特許文献１９】米国特許第６１８７７５６号明細書
【特許文献２０】米国特許第６２６１５７２号明細書
【特許文献２１】米国特許第６２９９８９３号明細書
【特許文献２２】米国特許第６３０６４２３号明細書
【特許文献２３】米国特許第６３５８９２６号明細書
【特許文献２４】米国特許第６４１６７６５号明細書
【特許文献２５】米国特許第５７２１２１５号明細書
【特許文献２６】米国特許第６０３０９７４号明細書
【特許文献２７】米国特許第６３２６０２０号明細書
【特許文献２８】米国特許第６４０７０８８号明細書
【特許文献２９】米国特許第６４４７７８７号明細書
【特許文献３０】米国特許第６５９９９０６号明細書
【特許文献３１】米国特許第６７８０８６６号明細書
【特許文献３２】米国特許第６５５９１５４号明細書
【特許文献３３】米国特許第３９５７９６６号明細書
【特許文献３４】米国特許第５６７４２０５号明細書
【特許文献３５】米国特許第６４３２９８６号明細書
【特許文献３６】米国特許第６５５２１９１号明細書
【特許文献３７】米国特許第４０２２８９９号明細書
【特許文献３８】米国特許第４５３７７７６明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２００１／００４６９６２号明細書
【特許文献４０】米国特許出願公開第２００１／００５３３６９号明細書
【特許文献４１】米国特許出願公開第２００１／００５３３７０号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第２００２／００２５３２７号明細書
【特許文献４３】米国特許出願公開第２００２／００８６０３６号明細書
【特許文献４４】米国特許出願公開第２００２／０１４２０１０号明細書
【特許文献４５】米国特許出願公開第２００２／０１７６８７２号明細書
【特許文献４６】米国特許出願公開第２００２／０１９２２４０号明細書
【特許文献４７】米国特許出願公開第２００４／０００９１８０号明細書
【特許文献４８】米国特許出願公開第２００４／００１８２１３号明細書
【特許文献４９】米国特許出願公開第２００４／００２８７０６号明細書
【特許文献５０】米国特許出願公開第２００２／０１６１０１３号明細書
【特許文献５１】米国特許出願公開第２００２／０１９８２２６号明細書
【特許文献５２】米国特許出願公開第２００３／００３６５０２号明細書
【特許文献５３】米国特許出願公開第２００５／０２０２０９３号明細書
【特許文献５４】米国特許出願公開第２００３／０１００５７４号明細書
【特許文献５５】中国特許第１３６３２７５号明細書
【特許文献５６】国際公開第９８／４３６１９号
【特許文献５７】国際公開第９８／５１２９０号
【特許文献５８】中国特許第１１９２９０３号明細書
【特許文献５９】国際公開第００／２４４１９号
【非特許文献１】ＷＨＥＥＬＥＲ，  Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｈ．，  "Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ"，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  Ｖｏｌ．５５，  Ｎｏ．２，  ｐｐ．５４１−５４５，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７
【非特許文献２】ＡＢＥＤＲＡＰＯ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓ．  Ｃｏｌｏｎ  Ｒｅｃｔｕｍ，  Ｖｏｌ．４７，  Ｎｏ．４，  Ａｐｒｉｌ  ２００４，  ｐｇ．  ５９８
【非特許文献３】ＭＵＮＣＨＡＵ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ"，  ＢＭＪ，  Ｖｏｌ．３２０，  ｐｐ．１６１−１６５，  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０００
【非特許文献４】ＢＯＷＥＲ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｎｏｎｐｒｏｔｅｉｎ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｓ"，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．１８，  Ｎｏ．７，  ｐｐ．８１３−８６３，  １９８１
【非特許文献５】ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴＡＲＹ  ＥＵＲＯＰＥＡＮ  ＳＥＡＲＣＨ  ＲＥＰＯＲＴ  ｏｆ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０５７４３５０８，  Ａｐｒｉｌ  １８，  ２００８，  Ｅｘａｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＢＯＲＳＴ，  Ｍａｒｋｕｓ
【非特許文献６】ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴＡＲＹ  ＥＵＲＯＰＥＡＮ  ＳＥＡＲＣＨ  ＲＥＰＯＲＴ  ｏｆ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０５７４６９０５，  Ａｐｒｉｌ  １７，  ２００８，  Ｅｘａｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＢＯＲＳＴ，  Ｍａｒｋｕｓ
【非特許文献７】ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴＡＲＹ  ＥＵＲＯＰＥＡＮ  ＳＥＡＲＣＨ  ＲＥＰＯＲＴ  ｏｆ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０６７５２３２１，  Ｍａｙ  ９，  ２００８，  Ｅｘａｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＢＯＲＳＴ，  Ｍａｒｋｕｓ
【非特許文献８】ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴＡＲＹ  ＥＵＲＯＰＥＡＮ  ＳＥＡＲＣＨ  ＲＥＰＯＲＴ  ｏｆ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０５７４７９０４，  Ａｐｒｉｌ  １８，  ２００８，  Ｅｘａｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＢＯＲＳＴ，  Ｍａｒｋｕｓ
【非特許文献９】ＡＢＥＤＲＡＰＯ，  ＭＡＲＩＯ  Ａ．，  ｅｔ，aｌ．，"Ａ  Ｍｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ａｎａｌ  Ｆｉｓｓｕｒｅ：  Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎｓ"，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  Ａｐｒｉｌ  ２００４，  Ｖｏｌｕｍｅ  １２６，  Ｎｏ．４，  Ｓｕｐｐｌ．２，  ｐａｇｅ  Ａ８６，  ＸＰ００２４７７１９９  （Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｏｎｌｙ）
【非特許文献１０】ＭＡＲＩＡ，  ＧＩＯＲＧＩＯ，  ＭＤ，  ＣＡＳＳＥＴＴＡ，  ＥＭＡＮＵＥＬＥ，  ＭＤ，  ＧＵＩ，  ＤＡＮＩＥＬＥ，  ＭＤ，  ＢＲＩＳＩＮＤＡ，  ＭＤ，  ＢＥＮＴＩＶＯＧＬＩＯ，  ＡＮＮＡＲＩＴＡ，  ＭＤ  ＡＮＤ  ＡＬＢＡＮＥＳＥ，  ＡＬＢＥＲＴＯ，  ＭＤ  "Ａ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｓａｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｎａｌ  Ｆｉｓｓｕｒｅ"  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８，  ｐｐ．２１７−２２０，  Ｖｏｌ．３３８，  Ｎｏ．４．
【非特許文献１１】ＨＯ，  ＰＨＩＬＩＰ  Ｔ．，  ＭＤ，  ＧＯＲＵＰ，  ＡＬＥＸＡＮＤＥＲ  Ｍ．，  ＭＤ，  ＡＮＤ  ＫＥＥＮ，  ＭＯＮＴＥ  Ｓ．，  ＭＤ，  "Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｃｉａｌ  Ｗｒｉｎｋｌｅｓ：  Ａ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ"，  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ  −  Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９７，  ｐ．１６１，  Ｖｏｌ．１１７，  Ｎｏ．２
【非特許文献１２】ＭＩＴＲＡＧＯＴＲＩ，  ＳＡＭＩＲ，"Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０００，  ｐｐ．１３５４−１３５９，  Ｖｏｌ．１７，  Ｎｏ．１１
【非特許文献１３】ＭＡＴＣＨＥＴ，  Ｌ．  ＡＮＤ  ＢＯＵＣＡＵＤ，  Ａ．，"Ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｋｉｎ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，"Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ２００２，  ｐｐ．１−１５，  Ｖｏｌ．２４３.
【非特許文献１４】ＴＯＳＴＩ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｏｕｒｃｅｓ  ｏｆ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ：  Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ，"Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，  １９９０，  ｐｐ．６８−７２，  Ｖｏｌ．２３，  Ｎｏ．２  （Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｎｌｙ）
【非特許文献１５】ＣＯＭＰＡＧＮＯＮ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ  Ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｖａｌｖｅ  Ａｕｌａｃｏｍｙａ  Ａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｔｗｏ  Ｃａｒｎｉｖｏｒｏｕｓ  Ｇａｓｔｒｏｐｏｄｓ  Ｃｏｎｃｈｏｌｅｐａｓ  Ｃｏｎｃｈｏｌｅｐａｓ  ａｎｄ  Ａｒｇｏｂｕｃｃｉｎｕｍ  Ｒａｎｅｌｌｉｆｏｒｍｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｎ  Ａｌｅｘａｎｄｒｉｕｍ  Ｃａｔｅｎｅｌｌａ  Ｂｌｏｏｍ  ｉｎ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｈｉｌｅ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９８，  ６７−７３，  Ｖｏｌ．１７，  Ｎｏ．１
【非特許文献１６】ＬＡＧＯＳ，  Ｎ．"Ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ  Ｂｌｏｏｍｓ：  Ａ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｓｓｕｅ  ｗｉｔｈ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｅ，"  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｓ．，  １９９８，  ３７５−３８６，  Ｖｏｌ．３１．
【非特許文献１７】ＡＮＤＲＩＮＯＬＯ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｍｕｓｓｅｌｓ  ａｎｄ  Ａｌｅｘａｎｄｒｉｕｍ  ｔａｍａｒｅｎｓｅ  ａｔ  Ｖａｌｄｅｓ  Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ，  Ｃｈｕｂｕｔ，  Ｐａｔａｇｏｎｉａ，  Ａｒｇｅｎｔｉｎａ：  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ｄｅｐｕｒａｔｉｏｎ．"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９９，  ２０３−２０９，  Ｖｏｌ．１８，  Ｎｏ．１．
【非特許文献１８】ＡＮＤＲＩＮＯＬＯ，  Ｄ．，  ＭＩＣＨＥＡ，  Ｌ．Ｆ．，  ＬＡＧＯＳ，  Ｎ．，"Ｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ，  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ，  ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎ  （ＰＳＰ），  ｉｎ  ｃａｔｓ，"  Ｔｏｘｉｃｏｎ，  １９９９，  ４４７−４６４，  Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献１９】ＬＡＧＯＳ，  Ｎ．  Ｗ．  ａｎｄ  ＡＮＤＲＩＮＯＬＯ，  Ｄ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ  （ＰＳＰ）：  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ，"  Ｓｅａｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  Ｔｏｘｉｎｓ，  ２０００，  ２０３−２１５，  Ｖｏｌ．１０．
【非特許文献２０】ＬＡＧＯＳ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｎａｓ  Ｐａｒａｌｉｚａｎｔｅｓ  ｅｎ  ｍｉｃｒｏａｌｇａｓ．  Ｕｎ  ｅｊｅｍｐｌｏ  ｄｅ  ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｄａｄ，"  Ｓｕｓｔｅｎｔａｂｉｌｉｄａｄ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｉｏｖｅｒｓｉｄａｄ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ  ｄｅ  Ｃｏｎｃｅｐｃｉｏｎ，  Ｃｈｉｌｅ，  ２００１，  ２５３−２６４．
【非特許文献２１】ＬＡＧＯＳ，  Ｎ．，"Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｅｓ  Ｔｏｘｉｎａｓ  ｄｅ  ｏｒｉｇｅｎ  Ｆｉｔｏｐｌａｎｃｔｏｎｉｃｏ：  Ｉｎｄｅｎｔｉｆｉｃａｃｉｏｎ  ｙ  ｃｕａｎｔｉｆｉｃａｃｉｏｎ  ｍｅｄｉａｎｔｅ  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｆｉａ  Ｌｉｑｕｉｄａ  ｄｅ  Ａｌｔａ  Ｒｅｓｏｌｕｃｉｏｎ  （ＨＰＬＣ），"  Ｆｌｏｒａｃｉｏｎｅｓ  Ａｌｇａｌｅｓ  Ｎｏｃｉｖａｓ  ｅｎ  ｅｌ  Ｃｏｎｏ  ｓｕｒ  Ａｍｅｒｉｃａｎｏ，  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ  Ｅｓｐａｎｏｌ  ｄｅ  Ｏｃｅａｎｏｇｒａｆｉａ，  ２００２，  ５７−７６．
【非特許文献２２】ＡＮＤＲＩＮＯＬＯ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  ａｎ  ｏｒａｌ  ｔｏｘｉｎ  ｄｏｓｅ  ｉｎ  ｃａｔｓ，"  Ｔｏｘｉｃｏｎ，  ２００１，  ６９９−７０９，  Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献２３】ＡＮＤＲＩＮＯＬＯ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃａｔｉｏｎｓ  ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ２／３  ｅｐｉｍｅｒｓ，  ａ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎ  ｔｏｘｉｎ，  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｓ，"  Ｔｏｘｉｃｏｎ，  ２００２，  １３８９−１３９７，  Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献２４】ＬＡＧＯＳ，  Ｎ．，"Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｅｒｍｏｐｓｉｓ  ｒａｃｉｂｏｒｓｋｉｉ，  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｂｒａｚｉｌ，"  Ｔｏｘｉｃｏｎ，  １９９９，  １３５９−１３７３，  Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献２５】ＰＥＲＥＩＲＡ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ａｐｈａｎｉｚｏｍｅｎｏｎ  ｆｌｏｓ−ａｑｕａｅ，  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｍｏｎｔａｒｇｉｌ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ，  Ｐｏｒｔｕｇａｌ，"  Ｔｏｘｉｃｏｎ，  ２０００，  １６８９−１７０２，  Ｖｏｌ．３８．
【非特許文献２６】ＲＩＶＡＳ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｎｏｐｈｙｓｉｓｔｏｘｉｎ−１，  ｏｋａｄａｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎｅ  １−ｒ  ｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２ａ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｕｓｓｅｌ  Ｍｙｔｉｌｕｓ  ｃｈｉｌｅｎｓｉｓ，"  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｓ．  ２０００，  １９７−２０６，  Ｖｏｌ．３３．
【非特許文献２７】ＵＲＩＢＥ，  Ｊ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｆｉｒｓｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｄｉａｒｒｈｅｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  Ｍａｇｅｌｌａｎｉｃ  Ｆｊｏｒｄｓ，  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｈｉｌｅ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１，  ６９−７４，  Ｖｏｌ．２０，  Ｎｏ．１．
【非特許文献２８】ＢＯＲＯＤＩＣ，  Ｇ．  Ｅ．  ａｎｄ  ＰＥＡＲＣＥ，  Ｌ．  Ｂ．，"Ｎｅｗ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，"  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ，  １９９４，  １４５−１５２，  Ｖｏｌ．１１，  Ｎｏ．３．
【非特許文献２９】ＣＡＲＲＵＴＨＥＲＳ，  Ａ．，"Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ，"  Ｓｋｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｌｅｔｔｅｒ，  １９９９，  Ｖｏｌ．４，  Ｎｏ．５．
【非特許文献３０】ＣＡＲＲＵＴＨＥＲＳ，  Ｊ．ａｎｄ  ＣＡＲＲＵＴＨＥＲＳ，  Ａ．，"Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  （Ｂｏｔｏｘ）  Ｃｈｅｍｏｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｆａｃｉａｌ  Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ，"  Ｆａｃｉａｌ  Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ：  Ｎｏｎｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ，  ２００１，  １９７−２０４，  Ｖｏｌ．９，  Ｎｏ．２．
【非特許文献３１】ＣＡＲＲＵＴＨＥＲＳ，  Ａ．，  ＫＩＥＮＥ，  Ｋ．，  ａｎｄ  ＣＡＲＲＵＴＨＥＲＳ，  Ｊ．，"Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ａ  ｅｘｏｔｏｘｉｎ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  １９９６，  ７８８−７９７，  Ｖｏｌ．３４，  Ｎｏ．５，  Ｐａｒｔ  １．
【非特許文献３２】ＨＡＬＬ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎｓ，  Ｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，"  Ｍａｒｉｎｅ  Ｔｏｘｉｎｓ：  Ｏｒｉｇｉｎ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，  １９９０，  ２９−６５．
【非特許文献３３】ＪＡＮＫＯＶＩＣ，  Ｊ．，  ａｎｄ  ＢＲＩＮ，  Ｍ．  Ｆ．，"Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ，"  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９１，  １１８６−１１９４，  Ｖｏｌ．３２４，  Ｎｏ．１７．
【非特許文献３４】ＫＡＯ，  Ｃ．  Ｙ．，"Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ，  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ，"  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９６６，  ９９７−１０４９，  Ｖｏｌ．１８，  Ｎｏ．２．
【非特許文献３５】ＬＯＮＧ，  Ｒ．  Ｒ．，  ＳＡＲＧＥＮＴ，  Ｊ．  Ｃ．，  ａｎｄ  ＨＡＭＭＥＲ，  Ｋ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ：  Ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｓｅｒｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９０，  １３１０−１３１２，  Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献３６】ＳＴＲＩＣＨＡＲＴＺ，  Ｇ．，"Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，"  Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  １９８４，  ２８１−３０５，  Ｖｏｌｕｍｅ  ８４．
【非特許文献３７】ＣＨＯＵＤＨＡＲＹ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎ  Ｉｔｓ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ，"  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２００２，  ９１２−９１９，  Ｖｏｌ．８３，  Ｎｏ．２．
【非特許文献３８】ＧＡＲＲＩＤＯ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ２／３  Ｅｐｉｍｅｒｓ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ａｎａｌ  Ｔｏｎｅ  Ｗｈｅｎ  Ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎａｌ  Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ａｄｕｌｔｓ，"  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００４，  ３９５−４０３，  Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献３９】ＩＫＡＷＡ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｕｅ−Ｇｒｅｅｎ  Ａｌｇａ  Ａｐｈａｎｉｚｏｍｅｎｏｎ  Ｆｌｏｓ−Ａｑｕｅ，"  Ｔｏｘｉｃ  Ｄｉｎｏｆｌａｇｅｌｌａｔｅｓ，  １９８５，  ２９９−３０４．
【非特許文献４０】ＪＥＬＬＥＴＴ，  Ｊ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ，  Ｎｅｏｓａｘｉｔｏｘｉｎ，  Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ＩＩ，  Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ＩＩ  ｐｌｕｓ  ＩＩＩ  ａｎｄ  Ｄｅｃａｒｂａｍｏｙｌｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏａｓｓａｙ，"  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，  １９９５，  ５７−６５，  Ｖｏｌ．９，  Ｉｓｓｕｅ  １．
【非特許文献４１】ＣＯＨＥＮ，  Ｈ．  ａｎｄ  ＬＡＷ−ＹＯＮＥ，  Ｂ．，"Ｂｌｏｗｆｉｓｈ  Ｔｏｘｉｎ：  Ａ  Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，"  Ｔｅｘａｓ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｗｗｗ．ｔｅｘａｓｐａｉｎ．ｏｒｇ  ｏｎ  １０／２９／２００３．
【非特許文献４２】ＬＡＧＯＳ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎ：  Ｔｏｘｉｎｓ  Ｔｈａｔ  Ｃａｎ  Ｋｉｌｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌ，"  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＢ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ：  Ａｎ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ，  ２００４，  １９７−２０２．
【非特許文献４３】ＧＡＲＣＩＡ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Sｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  Ｕｒｉｎｅ，"  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００５，  １９７−２０５，  Ｖｏｌ．３８．
【非特許文献４４】ＧＡＲＣＩＡ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ：  Ｐｏｓｔ−Ｍｏｒｔｅｍ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  Ｂｏｄｙ  Ｆｌｕｉｄ  Ｓａｍｐｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｈｕｍａｎ  Ｖｉｃｔｉｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａtａｇｏｎｉａ  Ｆｊｏｒｄｓ，"  Ｔｏｘｉｃｏｎ，  ２００４，  １４９−１５８，  Ｖｏｌ．４３．
【非特許文献４５】ＬＡＧＯＳ，  Ｎ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ  Ｐｈｙｃｏｔｏｘｉｎｓ：  Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，"  Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ２００３，  １７５−１９３，  Ｖｏｌ．９．
【非特許文献４６】ＧＡＲＲＩＤＯ，  Ｒｏｇｅｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｇｏｎｙａuｔｏｘｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｎａｌ  Ｆｉｓｓｕｒｅｓ：  Ａ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，"  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｐｒｏｃｔｏｌｏｇｙ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｃｔａｌ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，  Ｄａｌｌａｓ，  ＴＸ，  ２００４．