【手続補正書】
【提出日】平成21年8月25日(2009.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー部分が結合している少なくとも1個の官能基を有することを特徴とする、一般式(I):
【化１】
2009506000.tif 000001
または一般式(II)：
【化２】
2009506000.tif 000002
{式中、
RaおよびRbは、独立して、水素、あるいは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルからなる群から選択される有機残基である;または
RaおよびRbは、一緒に、0、1または2個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子を含み、カルボニル基を含んでもよい、インドロ[2,3-a]カルバゾール核構造に直接縮合した5〜7員、好ましくは5員環状構造を形成し、該環状構造は、非置換であるか、あるいは置換されており、好ましくは、カルボニル基またはW1もしくはW2から選択される少なくとも1個の置換基によって置換されており、ここで、該環状構造のヘテロ原子のメンバーが窒素である場合、該窒素は残基R3によって置換されており;
RcおよびRdは、
(a)独立して、水素、あるいは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシアルボニルからなる群から選択される有機残基である;または
RcおよびRdの1個は、水素、置換または非置換の低級アルキルおよびヒドロキシから選択され、一方、RcおよびRdの他の1個は、3〜7員環状部分、好ましくは環状炭水化物部分であり、ここで、前記環状部分は、非置換であるか、または置換されており、好ましくは、ポリマー部分の結合に好適な少なくとも1個の官能基によって置換されており、より好ましくは、前記環の少なくとも1個、好ましくは2から3個および全部までの位置で、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルまたはオキシム基によって置換されており;あるいは、
(b)RcおよびRdは、一緒に、3〜7員環状部分、好ましくは環状炭水化物部分を形成し、ここで、前記環状部分は、非置換であるか、または置換されており、好ましくは、ポリマー部分の結合に好適な少なくとも1個の官能基によって置換されており、より好ましくは、前記環の少なくとも1個、好ましくは2から3個、および全部までの位置で、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルおよび/またはオキシム基で置換されており、
R1およびR2は、同じまたは異なる残基であり、
(a)水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、-NR5R6[ここで、R5およびR6は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アシルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR5およびR6は、ヘテロ環式基由来の窒素原子と結合している]、
(b)-CO(CH2)jR4[ここで、jは1から6であり、R4は、
(i)水素、ハロゲン、-N3、
(ii)-NR5R6(ここで、R5およびR6は上記に定義されたとおりである)、
(iii)-SR7(ここで、R7は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、-(CH2)aCO2R10(ここで、aは、1または2であり、R10は、水素および置換もしくは非置換の低級アルキルからなる群から選択される)および-(CH2)aCO2NR5R6、
(iv)-OR8、-OCOR8(ここで、R8は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される)
からなる群から選択される]、
(c)-CH(OH)(CH2)jR4(ここで、jおよびR4は、上記に定義したとおりである);
(d)-(CH2)dCHR11CO2R12または-(CH2)dCHR11CONR5R6(ここで、dは、0から5であり、R11は、水素、-CONR5R6、または-CO2R13であり、R13は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、R12は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである);
(e)-(CH2)kR14[ここで、kは2から6であり、R14は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-COOR15、-OR15(ここで、R15は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたはアシルである)、-SR7(ここで、R7は、上記に定義したとおりである)、-CONR5R6、-NR5R6(ここで、R5およびR6は、上記に定義したとおりである)または-N3である];
(f)-CH=CH(CH2)mR16[ここで、mは、0から4であり、R16は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-COOR15、-OR15(ここで、R15は上記に定義したとおりである)、-CONR5R6または-NR5R6(ここで、R5およびR6は上記に定義したとおりである)];
(g)-CH=C(CO2R12)2(ここで、R12は、上記に定義したとおりである);
(h)-C≡C(CH2)nR16(ここで、nは0から4であり、R16は、上記に定義したとおりである);
(i)-CH2OR22(ここで、R22は、3個の低級アルキル基が同じかもしくは異なっているトリ-低級アルキルシリルであるか、またはR22は、R8と同じ意味を有する);
(j)-CH(SR23)2および-CH2-SR7(ここで、R23は、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、R7は、上記に定義したとおりである)
からなる群から、それぞれ独立して、選択され、
R3は、水素、ハロゲン、アシル、カルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたはアミノであり;
W1およびW2は、独立して、水素、ヒドロキシであるか、またはW1およびW2は一緒に酸素を表す}
のインドロカルバゾール化合物のポリマー結合体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式(III):
【化３】
2009506000.tif 000003
[式中、R1、R2、R3ならびにW1およびW2は、請求項1に定義したとおりであり;
Xは、-L1-X'を表し、Yは、-L2-Y'を表し、ここで、X'およびY'の少なくとも1個は、L1および/またはL2によって式(III)の化合物のテトラヒドロフラン環に結合している、直鎖または分岐のいずれかのポリマーであり;L1および/またはL2は、共有化学結合またはリンカー基であり;
Y'がポリマーであって、X'がポリマーでない場合、L1は、共有化学結合であり、X'は、
(a)水素、低級ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
(b)-CONR17aR17b(ここで、R17aおよびR17bは、
(i)水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
(ii)-CH2R18(ここで、R18は、ヒドロキシである)、または
(iii)-NR19R20(ここで、R19またはR20は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルから、それぞれ独立して、選択されるか、あるいはR19またはR20は、独立して、カルボキシル基のヒドロキシ基が除かれたα-アミノ酸の残基であるか、あるいはR19またはR20は、窒素原子と組み合わさって、ヘテロ環式基を形成する)
からそれぞれ独立して選択される);および
(c)-CH=N-R21(ここで、R21は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、グアニジノ、またはイミダゾリルアミノである);
からなる群から選択され、
X'がポリマーであって、Y'がポリマーでない場合、L2は共有化学結合であり、Y'は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、またはアシルオキシである]
によって表されるポリマー結合体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリアクリルアミドもしくはそのN-アルキル誘導体、ポリメタクリル酸、ポリメタクリレート、ポリエチルアクリル酸、ポリエチルアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-共-グリコール酸)、デキストラン、キトサンまたはポリアミノ酸から選択されるポリマー、好ましくは、ポリエチレングリコール(PEG)またはメトキシ-ポリエチレングリコール(m-PEG)から選択されるポリマーである、請求項1または2に記載のポリマー結合体。
【請求項４】
前記ポリマーが、100から100000Da、好ましくは200から50000Daの分子量を有するポリマーである、請求項1から3のいずれかに記載のポリマー結合体。
【請求項５】
前記ポリマーが、2000Daまたは5000Daの平均分子量または550Daまたは1100Daの平均分子量を有するPEGまたはm-PEGである、請求項3または4に記載のポリマー結合体。
【請求項６】
ポリマーと式(I)もしくは(II)の化合物との共有化学結合、または式(III)のL1および/またはL2が、カルバメート、エーテル、エステル、炭素、アミドおよび/またはアミン結合から選択される、請求項1から5のいずれかに記載のポリマー結合体。
【請求項７】
R1、R2、R3、W1、およびW2が水素であり、Y'がポリマーであり、X'がメトキシカルボニルまたはカルボキシルである、請求項1から6のいずれかに記載のポリマー結合体。
【請求項８】
L2が、エーテルまたはカルバメート結合である、請求項7に記載のポリマー結合体。
【請求項９】
R1、R2、R3、W1、およびW2が水素であり、X'がポリマーであり、Y'がヒドロキシである、請求項1から6のいずれかに記載のポリマー結合体。
【請求項１０】
L1が、アミン結合またはアミド結合である、請求項9に記載のポリマー結合体。
【請求項１１】
薬剤、好ましくは、局所薬剤または全身治療のための薬剤における活性剤としての使用のための請求項1から10のいずれかに記載のポリマー結合体。
【請求項１２】
医薬的に許容される担体、アジュバント、希釈剤または/および添加剤と場合によって一緒に、請求項1から11のいずれかに記載の少なくとも1つのポリマー結合体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
診断用途または治療用途のための請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
好ましくは、狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、自己免疫疾患、腫瘍、感染症、敗血症、急性炎症性肺損傷、エリテマトーデス、神経変性疾患、中枢および末梢神経系の疾患ならびに多発性硬化症から選択される、HMGB1関連病変、好ましくは、狭窄または再狭窄の予防、緩和または/および治療用の薬剤の製造のための請求項1から11のいずれかに記載のポリマー結合体の使用。
【請求項１５】
前記ポリマー結合体が、医療装置の表面に可逆的に固定される、請求項14に記載の使用。
【請求項１６】
中枢および末梢神経系の神経性障害、ニューロパシーおよび神経変性障害の予防、緩和および/または治療用の薬剤の製造のための請求項1から11のいずれかに記載のポリマー結合体の使用。
【請求項１７】
皮膚病変、特には、ケラチノサイトの過剰増殖を特徴とする皮膚病変、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性湿疹、座瘡、毛孔性紅色粃糠疹、ケロイド、肥厚性瘢痕および皮膚腫瘍の予防、緩和または/および治療用の薬剤の製造のための請求項1から11のいずれかに記載のポリマー結合体の使用。
【請求項１８】
NGFに関連する痛みおよび痛覚過敏の予防、緩和または/および治療用の薬剤の製造のための請求項1から11のいずれかに記載のポリマー結合体の使用。
【請求項１９】
前記薬剤が、局所投与のために調製される、請求項17または18に記載の使用であって、特には、前記投与が、リポソームの形態でなされる使用。
【請求項２０】
炎症性疾患、自己免疫疾患、全身性炎症反応症候群、臓器移植後再潅流障害、心臓血管疾患、産科および女性生殖器疾患、感染症、アレルギー性およびアトピー性疾患、固形および液体腫瘍病変、移植片拒絶反応疾患、先天性疾患、皮膚疾患、神経系疾患、悪液質、腎疾患、医原性中毒状態、代謝性および特発性疾患、および眼科疾患の予防、緩和および/もしくは治療用の薬剤の製造、または、ベーチェット病、シェーグレン症候群、脈管炎、ブドウ膜炎、網膜症の予防、緩和および/もしくは治療用の薬剤の製造のための請求項1から11のいずれかに記載のポリマー結合体の使用。
【請求項２１】
前記薬剤が、全身投与用である、請求項18または20に記載の使用。