【手続補正書】
【提出日】平成21年2月27日(2009.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008535803.tif 000001
（式中、
ａは０または１である；
ｂは０または１である；
ｍは０、１、または２である；
ｎは０または１である；
ｐは０、１、２または３である；
ｑは０、１、または２である；
ｕは１、２、３、４または５である；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｏｂアリール、
３）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｏｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ＮＲｃＲｃ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、
９）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１０）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
１１）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１２）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＳＯ２−アリール、
１３）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＳＯ２−ヘテロシクリル、
１４）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ｎＳＯ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１５）アリール；
１６）ヘテロシクリル；および
１７）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、へテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
Ｒ２は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ９Ｒ１０、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、および
１１）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、および
１０）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；または
同一の炭素原子に結合したＲ３およびＲ４は一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここで、炭素原子の１個がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換されてもよい；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
９）ヘテロシクリル、および
１０）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
Ｒ６は、
１）水素、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ９Ｒ１０、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、および
１２）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ９Ｒ１０、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または
１８）Ｓｉ（Ｒｃ）３である：
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ８から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
Ｒ８は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１、または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
２０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
２１）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２；および
２２）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されてもよい；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択される；
当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ８から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式または二環式へテロ環（各環が３〜７員であり、また該窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、当該単環式または二環式へテロ環は、Ｒ８から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルである；
ＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、ＯＨまたはＯＲａである；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
ＸはＯ、ＮＲｅおよびＳから選択される；また
Ｗは結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣＨ（ＯＨ）から選択される；
ただし、該化合物には少なくとも１個のケイ素原子が存在し、さらに−Ｗ−Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｓｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］３ではないものとする。）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2008535803.tif 000002
（式中、
ａは０または１である；
ｂは０または１である；
ｍは０、１、または２である；
ｎは０または１である；
ｐは０、１、２または３である；
ｑは０または１である；
Ｒ１’は、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａおよび（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、へテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；または
Ｒ２は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ９Ｒ１０、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、および
１１）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
９）ヘテロシクリル、および
１０）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒ６は、
１）水素、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、および
１２）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ９Ｒ１０、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または
１８）Ｓｉ（Ｒｃ）３である：
当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ８から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒ８は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは、独立して、０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１、または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
２０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
２１）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２；および
２２）Ｓｉ（Ｒｃ）３から選択される；
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されてもよい；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択される；
当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ８から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式または二環式へテロ環（各環が３〜７員であり、また該窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、当該単環式または二環式へテロ環は、Ｒ８から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである；
ＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである；当該アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、ＯＨまたはＯＲａである；当該アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｗは結合およびＣＨ（ＯＨ）から選択される；
ただし、該化合物には少なくとも１個のケイ素原子が存在し、さらに−Ｗ−Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｓｉ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］３ではないものとする。）で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
｛２−［１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝（ジメチル）シラノール；
｛４−［１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝（ジメチル）シラノール；
１−アセチル−４−（３−｛（５Ｓ）−１−アセチル−３−［２−フルオロ−５−（トリメチルシリル）フェニル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝プロピル）ピペラジン；
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項５】
治療有効量の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有してなる、癌の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項６】
該癌が、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の各癌から選択されるものである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
該癌が、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、および乳癌から選択されるものである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
癌の治療を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防に有用な医薬の調製のための、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害治療を必要とする哺乳動物においてかかる阻害治療に有用な医薬の調製のための、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の使用。