【手続補正書】
【提出日】平成21年7月31日(2009.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物、或はその薬学的に許容される塩又はその溶媒化物。
【化１】
2009527509.tif 000001
（ここで、Ｒは、
【化２】
2009527509.tif 000002
から選ばれる：ここで、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立的に水素、直鎖又は分岐のＣ1−4アルキル基、Ｃ3−7シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
且つ、前記アルキル基又はシクロアルキル基は未置換で、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2及びＯＨからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている。）
【請求項２】
Ｒは
【化４】
2009527509.tif 000003
（ここで、Ｒ1は、水素、直鎖又は分岐のＣ1−4アルキル基、Ｃ3−7シクロアルキル基からなる群から選ばれる）
であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒化物。
【請求項３】
Ｒは
【化５】
2009527509.tif 000004
（ここで、Ｒ2は、水素、直鎖又は分岐のＣ1−4アルキル基、Ｃ3−7シクロアルキル基からなる群から選ばれる）
であることを特徴とする請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩又はその溶媒化物。
【請求項４】
Ｒ2は直鎖又は分岐のＣ1−4アルキル基であることを特徴とする請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒化物。
【請求項５】
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1,3-ジヒドロ-3-オキソ-イソベンゾフラン-1-イルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，トリメチルアセトキシメチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（ｔ−ブトキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（エトキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル、及び
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（ｔ−ブトキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル
からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩又はその溶媒化物。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒化物の抗高血圧薬の製造のための使用。
【請求項７】
0.05〜50mgの請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒化物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有することを特徴とする薬物組成物。
【請求項８】
アンジオテンシンIIのＩ型受容体を抑制することにより軽減又は治療され得る疾患を治療する方法であって、治療を要する患者に請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を0.05〜30mg/kg体重/日で投与することを含むことを特徴とする疾患の治療方法。
【請求項９】
式Iの化合物を製造する方法であって、
【化Ａ】
2009527509.tif 000005
（ここで、Ｒは、
【化Ｂ】
2009527509.tif 000006
から選ばれる；ここで、R1、R2は、それぞれ独立的に水素、直鎖又は分岐のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
且つ、前記アルキル基又はシクロアルキル基は未置換で、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２及びＯＨからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されている）
（ａ）ロサルタンカリウムを2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸に酸化させる工程、
【化６】
2009527509.tif 000007
（ｂ）工程（ａ）で得られた酸化生成物をトリフェニルクロロメタンと反応させ、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1−トリフェニルメチル−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸を得る工程、
【化７】
2009527509.tif 000008
（ｃ）アルカリ条件で、工程（ｂ）で得られた生成物を一般式Ｘ−Ｒで表される化合物と反応させ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは
【化８】
2009527509.tif 000009
を表し、ここで、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立的に水素、直鎖又は分岐のＣ1−4アルキル基、Ｃ3−7シクロアルキル基からなる群から選ばれる。）、
【化９】
2009527509.tif 000010
エステル化中間体を得た後、保護基であるトリフェニルメチル基を脱離させて式Ｉの化合物を形成する工程、
【化１０】
2009527509.tif 000011
を含む製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明では、具体的に、好ましい化合物は、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1,3-ジヒドロ-3-オキソ-イソベンゾフラン-1-イルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イソメチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，トリメチルアセトキシメチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（ｔ−ブトキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（エトキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル、
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1Ｈ−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（ｔ−ブトキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル
がある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
実施例4
（＋/−）2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1,3-ジヒドロ-3-オキソ-イソベンゾフラン-1-イルエステル（化合物2）
【化３４】
2009527509.tif 000012
原料678.5mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＥ）8mLに溶解し、炭酸カリウム0.172ｇと1-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-オキソ-イソベンゾフラン263mgを順次に加え、40〜45℃で４時間反応させた。反応終了後、水を30mL加え、25mLのエチルエーテルで2回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した後、エステル化中間体606.4mgを75％の収率で得た。エステル化中間体をジオキサン15mLに溶解し、4ＮのＨＣｌを4mL加え、室温で一夜中約16時間反応させた。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮した後、酢酸エチル：石油エーテル（1：2）を溶出剤としてフラッシュカラムを通過させ、（＋/−）2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1,3-ジヒドロ-3-オキソ-イソベンゾフラン-1-イルエステルの精製品284.7mgを得た。収率は67％であった。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
実施例5
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチルエステル（化合物3）
【化３５】
2009527509.tif 000013
原料616.4mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＥ）8mLに溶解し、炭酸カリウム0.169ｇと4−ブロモメチル−5−メチル−2−オキソ-1,3-ジオキソール257mgを順次に加え、40〜45℃で４時間反応させた。反応終了後、水30mLを加え、25mLのエチルエーテルで２回抽出し、有機相を乾燥、濃縮してエステル化中間体596.8mgを得た。エステル化中間体をジオキサン15mLに溶解し、4ＮのＨＣｌを4mL加え、室温で一夜中約16時間反応させた。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮した後、酢酸エチル：石油エーテル（1：2）を溶出剤としてフラッシュカラムを通過させ、無色油状の2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチルエステルを得た。収率は44.2％であった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
実施例8
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル（化合物5）
【化３８】
2009527509.tif 000014
100mLの一口フラスコに原料0.678ｇ、Ｋ2ＣＯ3  0.152ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mLを順次に加え、室温で20分攪拌し、室温でイソプロポキシギ酸−1−クロロエチル0.666ｇを加え、45〜50℃で16時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に30mLの水を加え、30mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥、濃縮した後、油状物1.831ｇを得た。精製せず次の反応に用いられた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
さらにジオキサン10mL、4ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液5mLを加え、室温で16時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液をｐＨ6〜7に調整し、混濁が見られた。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに乾燥、濃縮し、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル0.388ｇを得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
実施例9
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（ｔ−ブトキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル（化合物6）
【化３９】
2009527509.tif 000015
100mLの一口フラスコに原料0.625ｇ、Ｋ2ＣＯ3  0.146ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mLを順次に加え、室温で20分攪拌し、室温でｔ−ブトキシギ酸−1−クロロエチル0.624ｇを加え、45〜50℃で16時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に30mLの水を加え、30mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥、濃縮した後、油状物1.561ｇを得た。精製せず、次の反応に用いられた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
さらにジオキサン10mL、4ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液5mLを加え、室温で16時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液をｐＨ6〜7に調整し、混濁が見られた。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに乾燥、濃縮し、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（ｔ−ブトキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル0.358ｇを得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
実施例10
（＋/−）2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル（化合物7）
【化４０】
2009527509.tif 000016
100mLの一口フラスコに原料0.662ｇ、Ｋ2ＣＯ3  0.161ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mLを順次に加え、室温で20分攪拌し、室温でシクロヘキシルオキシギ酸−1−クロロエチル0.584ｇを加え、45〜50℃で16時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に30mLの水を加え、30mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥、濃縮した後、油状物1.456ｇを得た。精製せず、次の反応に用いられた。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
さらにジオキサン10mL、4ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液5mLを加え、室温で16時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液をｐＨ6〜7に調整し、混濁が見られた。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに乾燥、濃縮し、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ]エチルエステル0.412ｇを得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
実施例12
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル（化合物8）
【化４２】
2009527509.tif 000017
100mLの一口フラスコに原料0.523ｇ、Ｋ2ＣＯ3  0.124ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mLを順次に加え、室温で20分攪拌し、室温でイソプロポキシギ酸クロロメチル0.562ｇを加え、45〜50℃で16時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に水30mLを加え、30mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥、濃縮した後、油状物1.724ｇを得た。精製せず、次の反応に用いられた。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
さらにジオキサン10mL、4ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液5mLを加え、室温で16時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液をｐＨ6〜7に調整し、混濁が見られた。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに乾燥、濃縮し、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル0.436ｇを得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
なお、脱保護基反応では、油状物1.7ｇに無水メタノール5mLを加え、徐々に還流まで升温し、8時間攪拌し、不溶固体が全部なくなった。加熱を停止し、5℃に冷め、白い固体が析出した。ろ過し、ケーキを少量のメタノールで洗浄し、ろ液を合わせて乾燥まで濃縮し、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（イソプロポキシ）カルボニルオキシ]メチルエステルを得た。収率は約70％であった。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
実施例13
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（エトキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル（化合物9）
【化４３】
2009527509.tif 000018
100mLの一口フラスコに原料0.698ｇ、Ｋ2ＣＯ3  0.162ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mLを順次に加え、室温で20分攪拌し、室温でエトキシギ酸クロロメチル0.702ｇを加え、45〜50℃で16時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に水30mLを加え、30mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥、濃縮した後、油状物1.854ｇを得た。精製せず、次の反応に用いられた。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
さらにジオキサン10mL、4ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液5mLを加え、室温で16時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液をｐＨ6〜7に調整し、混濁が見られた。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに乾燥、濃縮し、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（エトキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル0.420ｇを得た。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
実施例14
2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（ｔ−ブトキシ）カルボニルオキシ]メチルシエステル（化合物10）
【化４４】
2009527509.tif 000019
100mLの一口フラスコに原料0.629ｇ、Ｋ2ＣＯ3  0.141ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mLを順次に加え、室温で20分攪拌し、室温でｔ−ブトキシギ酸クロロメチル0.625ｇを加え、45〜50℃で16時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に水30mLを加え、30mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥、濃縮した後、油状物1.732ｇを得た。精製せず、次の反応に用いられた。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
さらにジオキサン10mL、4ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液5mLを加え、室温で16時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液をｐＨ6〜7に調整し、混濁が見られた。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄してから乾燥、濃縮し、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−（1H−テトラゾール−5−イル）1，1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸，1−[（ｔ−ブトキシ）カルボニルオキシ]メチルエステル0.349ｇを得た。