【手続補正書】
【提出日】平成21年7月15日(2009.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009502776.tif 000001
（式中、糖成分における破線の結合は、一重又は二重結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、互いに等しい、又は異なっており、一般式−（Ｉｎｔ）ｍ−Ｔｅｒを有し、ｍは、０から１２であり、Ｉｎｔ及びＴｅｒは、内部及び末端構成ブロックであり、Ｉｎｔは、
【化２】
2009502776.tif 000002
からなる群から選択され、Ｔｅｒは、
【化３】
2009502776.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｘは、芳香族環内の炭素又は窒素原子を表し、Ｙは、酸素又は硫黄原子を表し、さらなる基Ｑ、１つ又は複数の基Ｑｉ（Ｑｉは、１つ又はいくつかの前記の基が環の任意の不飽和成分に結合していてもよいことを示す）は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２又はハロゲン元素からなる群から選択され、
Ｒ５は、
【化４】
2009502776.tif 000004
及びその金属及びアンモニウム塩であってもよく、ｎは、０から５であり、或いは酸素又はリンは、窒素、硫黄、メチレン基又はそれらの誘導体で部分的又は完全に置き換えられている）。
【請求項２】
Ｉｎｔは、
【化５】
2009502776.tif 000005
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｔｅｒは、
【化６】
2009502776.tif 000006
からなる群から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉａ）を有する請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物
【化７】
2009502776.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、互いに等しい、又は異なっており、一般式−（Ｉｎｔ）ｍ−Ｔｅｒを有し、ｍは、０から１２であり、Ｉｎｔ及びＴｅｒは、内部及び末端構成ブロックであり、Ｉｎｔは、
【化８】
2009502776.tif 000008
からなる群から選択され、Ｔｅｒは、
【化９】
2009502776.tif 000009
からなる群から選択され、
さらなる基Ｑ、１つ又は複数の基Ｑｉ（Ｑｉは、１つ又はいくつかの前記の基が環の任意の不飽和成分に結合していてもよいことを示す）は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２又はハロゲン元素からなる群から選択される）。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の糖成分は、以下の糖成分又は糖類似成分からなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【化１０】
2009502776.tif 000010
【請求項６】
Ｒ３又はＲ４は、
【化１１】
2009502776.tif 000011
から選択され、Ｑは、−ＯＨ（ＦＡＭ）又は−Ｎ（ＣＨ３）２（ＴＡＭＲＡ）から選択される請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
【化１２】
2009502776.tif 000012
【化１３】
2009502776.tif 000013
【化１４】
2009502776.tif 000014
【化１５】
2009502776.tif 000015
【化１６】
2009502776.tif 000016
【化１７】
2009502776.tif 000017
【化１８】
2009502776.tif 000018
【化１９】
2009502776.tif 000019
【化２０】
2009502776.tif 000020
【化２１】
2009502776.tif 000021
【化２２】
2009502776.tif 000022
からなる群から選択される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）を有する請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物
【化２３】
2009502776.tif 000023
（式中、ｎ＝１、２又は３であり、ｍは、０から５であり、Ｉｎｔは、
【化２４】
2009502776.tif 000024
からなる群から選択され、
Ｔｅｒは、
【化２５】
2009502776.tif 000025
からなる群から選択され、Ｘは、芳香族環内の炭素又は窒素原子を表し、Ｙは、酸素又は硫黄原子を表し、さらなる基Ｑ又は１つ又は複数の基Ｑｉ（ｉは、Ｑが結合できる環の任意の不飽和成分の位置を示す）は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２又はハロゲン元素からなる群から選択される）。
【請求項９】
Ｔｅｒは、
【化２６】
2009502776.tif 000026
からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
【化２７】
2009502776.tif 000027
【化２８】
2009502776.tif 000028
【化２９】
2009502776.tif 000029
【化３０】
2009502776.tif 000030
【化３１】
2009502776.tif 000031
【化３２】
2009502776.tif 000032
【化３３】
2009502776.tif 000033
【化３４】
2009502776.tif 000034
からなる群から選択される、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、２’，３−ＥＤＡ−６−チオ−ＧＴＰ、ＦＡＭ−２’，３’−ＥＤＡ−６−チオ−ＧＴＰ、ＴＡＭＲＡ−２’，３’−ＥＤＡ−６−チオ−ＧＴＰ、アスパラギン酸−２’，３’−ＥＤＡ−６−Ｔｈｉｏ−ＧＴＰ、グルタミン酸−２’，３’−ＥＤＡ−６−チオ−ＧＴＰ、スレオニン−２’，３’−ＥＤＡ−６−チオ−ＧＴＰ、セリン−２’，３’−ＥＤＡ−６−チオ−ＧＴＰ、２’，３’，５’，Ｏ−トリアセチル−Ｎ−２−（アセチル−６”−アミノヘキシル）−グアノシン、２’，３’，５’−トリアセチル−Ｎ−２−（６”−チオアセトアミド−ヘキシル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−チオアセトアミド−ヘキシル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アミノヘキシル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グアニジノ−ヘキシル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アミノヘキシル）−６−チオ−ＧＭＰ、Ｎ−２−（６”−グアニジノ−ヘキシル）−６−チオ−ＧＭＰ、Ｎ−２−（６”−アミノヘキシル）−６−チオ−ＧＴＰ、Ｎ−２−（６”−グアニジノ−ヘキシル）−６−チオ−ＧＴＰ、Ｎ−２−（６”−アスパラギン酸−ヘキシル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グルタミン酸−ヘキシル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−スレオニン−ヘキシル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−セリン−ヘキシル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アミノブチル）−６−チオ−ＧＴＰ、Ｎ−２−（６”−グアニジノ−ブチル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アスパラギン酸−ブチル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グルタミン酸−ブチル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−スレオニン−ブチル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グルタミン酸−ブチル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−スレオニン−ブチル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−セリン−ブチル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アミノプロピル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グアニジノ−プロピル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アスパラギン酸−プロピル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グルタミン酸−プロピル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−スレオニン−プロピル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−セリン−プロピル）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アミノ−２−ブテン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グアニジノ−２−ブテン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アスパラギン酸−２−ブテン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グルタミン酸−２−ブテン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−スレオニン−２−ブテン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−セリン−２−ブテン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アミノ−２−ブチン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グアニジノ−２−ブチン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アスパラギン酸−２−ブチン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グルタミン酸−２−ブチン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−スレオニン−２−ブチン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−セリン−２−ブチン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アミノ−２，４−ヘキサジン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グアニジノ−２，４−ヘキサジン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−アスパラギン酸−２，４−ヘキサジン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−グルタミン酸−２，４−ヘキサジン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−スレオニン−２，４−ヘキサジン）−６−チオグアノシン、Ｎ−２−（６”−セリン−２，４−ヘキサジン）−６−チオグアノシンからなる群から選択される請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
活性成分としての請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１種と、１つ又は複数の医薬として許容し得る共助剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物を含む免疫抑制薬。
【請求項１４】
クローン病、潰瘍性直腸炎、不確定大腸炎のような炎症性慢性腸疾患、又は自己免疫腸症、活動性慢性肝炎、リウマチ様関節炎、スティル病、全身性紅斑性狼瘡、後天性溶血性貧血症、特発性血小板減少症、結節性多発性動脈炎、血管炎、多発性血管炎、多発性筋炎、重症筋無力症、類肉腫症、リポイド腎炎、多発性硬化症、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、再発性多形紅斑、慢性光線性皮膚炎、壊疽性皮下、紅色ひこう疹、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚血管炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、面皰様類天疱瘡からなる群から選択される１つ又は複数の病状を治療するための、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項１５】
癌を治療するための、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項１６】
ＲａｃＩ／Ｖａｖ系による式（Ｉ）の化合物の結合特性を評価するプローブとしての、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
グアノシン環の２位における−ＮＨ−Ｒ基の導入は、
ａ）トリ−Ｏ−アセチル−イノシンのＮＨ成分を保護する工程と、
ｂ）酸化的グアノシン開環及びＯ−脱保護を行う工程と、
ｃ）グアノシン閉環を行い、ＣＳ２を使用することによりＳＨ基をグアノシン環の２位に導入する工程と、
ｄ）過剰の脂肪族ジアミンを使用することによって、２位のＳＨ基をアミノリンカーに置き換える工程と
を含む請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１８】
ｅ）アセチル化によってリボースＯＨ基及び一級アミン基を保護する、さらなる工程を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ｆ）ローソン試薬を使用することにより、Ｃ＝Ｏ基をチオール化する、さらなる工程を含む請求項１８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
したがって、本発明の一目的は、一般式（Ｉ）の６−チオグアノシン三リン酸の類縁化合物類を提供することである。
【化１】
2009502776.tif 000035
（式中、糖成分における破線の結合は、一重又は二重結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、互いに等しい、又は異なっており、一般式−（Ｉｎｔ）ｍ−Ｔｅｒを有し、ｍは、０から１２であり、Ｉｎｔ及びＴｅｒは、内部及び末端構成ブロックであり、Ｉｎｔは、
【化２】
2009502776.tif 000036
からなる群から選択され、Ｔｅｒは、
【化３】
2009502776.tif 000037
からなる群から選択され、
Ｘは、芳香族環内の炭素又は窒素原子を表し、Ｙは、酸素又は硫黄原子を表し、さらなる基Ｑ、１つ又は複数の基Ｑｉ（Ｑｉは、１つ又はいくつかの前記の基が環の任意の不飽和成分に結合していてもよいことを示す）は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２又はハロゲン元素からなる群から選択される）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）及び／又は（Ｉ）から誘導される一般式（ＩＩ）であってもよく、Ｒ１は、［−ＳＨ］であり（グアノシン成分は、ケト−エノール互変異性シフトすることにより、［＝Ｓ］になり得ることが理解される）、Ｒ２は、［−Ｈ］であり、Ｒ５は、［−（ＰＯ３）ｎ−ＯＨ］であり、Ｒ３及びＲ４の一方は、［−ＯＨ］であり、Ｒ３及びＲ４の他方は、［−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｉｎｔｍ−Ｔｅｒ］である（どちらの変種も同じ混合物で提供される。即ち、［−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｉｎｔｍ−Ｔｅｒ］：は、同じであるが、分子の一部は、Ｒ３に結合した［−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｉｎｔｍ−Ｔｅｒ］を有し、Ｒ４がＯＨであり、分子の他の部分は、Ｒ４に結合した［−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｉｎｔｍ−Ｔｅｒ］を有し、Ｒ３がＯＨである）。
【化８】
2009502776.tif 000038
（式中、ｎ＝１、２又は３であり、ｍは、０から５であり、Ｉｎｔは、
【化９】
2009502776.tif 000039
からなる群から選択され、Ｔｅｒは、
【化１０】
2009502776.tif 000040
からなる群から選択され、Ｘは、芳香族環内の炭素又は窒素原子を表し、Ｙは、酸素又は硫黄原子を表し、さらなる基Ｑ又は基Ｑｉ（ｉは、Ｑが結合できる環の任意の不飽和成分の位置を示す）は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２又はハロゲン元素からなる群から選択される）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物は、以下に記載される化合物である。
【化１２】
2009502776.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、互いに等しい、又は異なっており、一般式−（Ｉｎｔ）ｍ−Ｔｅｒを有し、ｍは、０から１２であり、Ｉｎｔ及びＴｅｒは、内部及び末端構成ブロックであり、Ｉｎｔは、
【化１３】
2009502776.tif 000042
からなる群から選択され、Ｔｅｒは、
【化１４】
2009502776.tif 000043
からなる群から選択され、
さらなる基Ｑ、１つ又は複数の基Ｑｉ（Ｑｉは、１つ又はいくつかの前記の基が環の任意の不飽和成分に結合していてもよいことを示す）は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２又はハロゲン元素からなる群から選択される）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
また、式（Ｉａ）の化合物の糖成分を以下の糖成分又は糖類似成分からなる群から選択することができる。
【化１５】
2009502776.tif 000044
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明のさらなる化合物を、参照表題を示して開示する。
【化６９−１】
2009502776.tif 000045
【化６９−２】
2009502776.tif 000046
【化６９−３】
2009502776.tif 000047
【化６９−４】
2009502776.tif 000048
【化６９−５】
2009502776.tif 000049
【化６９−６】
2009502776.tif 000050
【化６９−７】
2009502776.tif 000051
【化６９−８】
2009502776.tif 000052
【化６９−９】
2009502776.tif 000053
【化６９−１０】
2009502776.tif 000054
【化６９−１１】
2009502776.tif 000055