(57)【要約】  本発明は、有機化合物、特に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（セフトビプロールメドカリル）の製造方法、ならびに一般式（１）および一般式（２）の化合物、化合物それ自体、および本発明に記載の製造工程における中間体に関する。2012528103.tif 000049
2012528103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物の製造方法であって、
【化１】
2012528103.tif 000033
少なくとも以下のステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ）一般式（３）の化合物
【化２】
2012528103.tif 000034
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表す。）
を、一般式（４）の化合物
【化３】
2012528103.tif 000035
（式中、Ｒは、アミノ保護基を表す。）
と反応させて、一般式（５）の化合物
【化４】
2012528103.tif 000036
（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、
（ｂ）一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
【化５】
2012528103.tif 000037
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基を表し、Ｙは、活性化官能基を表す。）
とを反応させて、必要な場合には、Ｑ１がシリル基を表す場合、保護基の除去の後に、一般式（７）の化合物
【化６】
2012528103.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、
（ｃ）必要な場合には、Ｑ２がシリル基を表す場合、保護基の除去の後に、一般式（７）の化合物を一般式（２）の化合物
【化７】
2012528103.tif 000039
に変換するステップ、ならびに
（ｄ）一般式（２）の化合物を一般式（１）の化合物に変換するステップ
を含む方法。
【請求項２】
一般式（２）の化合物の製造方法であって、
【化８】
2012528103.tif 000040
少なくとも以下のステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ）一般式（３）の化合物
【化９】
2012528103.tif 000041
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表す。）
を、一般式（４）の化合物
【化１０】
2012528103.tif 000042
（式中、Ｒは、アミノ保護基を表す。）
と反応させて、一般式（５）の化合物
【化１１】
2012528103.tif 000043
（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、
（ｂ）一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
【化１２】
2012528103.tif 000044
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基を表し、Ｙは、活性化官能基を表す。）
とを反応させて、必要な場合には、Ｑ１がシリル基を表す場合、保護基の除去の後に、一般式（７）の化合物
【化１３】
2012528103.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、ならびに
（ｃ）必要な場合には、Ｑ２がシリル基を表す場合、保護基の除去の後に、一般式（７）の化合物を一般式（２）の化合物に変換するステップ
を含む方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）が、シリル化剤およびエポキシドの存在下で実施される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
シリル化剤が、ＢＳＡである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
エポキシドが、プロピレンオキシドである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）に従う反応のために、一般式（５）の化合物が、シリル化または塩形成により溶解され、一般式（６）の化合物でのアシル化が実施される場合に、保護基が一段階で除去される、請求項１から５の一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）および（ｃ）が、中間単離操作なしでまたはワンポット工程で実施され得る、請求項１から６の一項に記載の方法。
【請求項８】
一般式（１）の化合物が得られる、請求項１から７の一項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８の一項に記載の方法により得られる、一般式（１）の化合物。
【化１４】
2012528103.tif 000046
【請求項１０】
請求項２から８の一項に記載の方法により得られる、一般式（２）の化合物。
【化１５】
2012528103.tif 000047
【請求項１１】
一般式（５）の化合物
【化１６】
2012528103.tif 000048
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表し、Ｒは、Ａｌｌｏｃ基を除くアミノ保護基を表し、特に、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、シリル基を表し、またはＱ１は水素原子を表し、Ｑ２はシリル基を表す。）。
【請求項１２】
Ｑ１がトリメチルシリル基を表し、ＲがＢＯＣ基を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から８の一項に記載のステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つのステップに記載の反応により得られる、一般式（５）または（７）の化合物。
【請求項１４】
一般式（１）の化合物の製造のための、請求項１１または１２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、特に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−１’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（セフトビプロールメドカリル）の製造方法、ならびに一般式（１）および一般式（２）の化合物、化合物それ自体、および本発明に従う製造における中間体に関する。セフトビプロールメドカリルは、顕著な抗菌性を有する非経口用セファロスポリンである。その全体像は、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６年、第６巻、４８０−４８５頁に示されている。
【背景技術】
【０００２】
セフトビプロールメドカリルの製造方法は、それ自体公知である。既存技術により公知である方法は、７−アミノセファロスポラン酸から出発して、十分な純度を有する一般式（１）のセフトビプロールメドカリルを得るには、多数の中間段階を単離し、精製しなければならないという共通の特色を有する。
【０００３】
【化１】
2012528103.tif 000003
一般式（１）の化合物は、それ自体公知であり、例えば、ＷＯ９９／６５９２０に記載されている。細菌性感染症、特に、メチシリン耐性スタフィロコッカス・オウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）株によって引き起こされる感染症の治療および予防に使用される。
【０００４】
ＷＯ９９／６５９２０は、セフトビプロールメドカリルの製造方法の最後のステップとして、メドカリルプロドラッグ単位が一般式（２）の化合物に導入される反応を記載している。
【０００５】
【化２】
2012528103.tif 000004
一般式（２）の化合物は、同様にそれ自体公知であって、例えば、ＥＰ０８４９２６９Ａ１に記載されている。ＥＰ０８４９２６９Ａ１によれば、一般式（２）の化合物の製造は、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルから出発して、（１’−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニルホスフォニウムブロミドとのＷｉｔｔｉｇ反応により実施される。この反応により形成される△２反応生成物は、スルホオキシデーションおよび続いての還元により所望の△３異性体に異性化され、その後、ベンズヒドリルエステルからトリフルオロ酢酸で脱保護される。７位におけるアシル化は、（Ｚ）−（５−アミノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−トリチロキシイミノチオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルとの反応により実施される。一般式（２）の化合物は、続いて保護基を除去することにより得られる。
【０００６】
ＥＰ１０６７１３１Ａ１は、トルエンまたはトルエンおよび塩化メチレンの混合物中においてテトラヒドロフラン中のｔ−酪酸のアルカリ金属塩を添加することにより、イリドを形成させることを記載している。この方法により、塩基が溶液として添加可能である。反応温度−７０℃での対応するアルデヒドとのイリドの反応が記載されている。
【０００７】
ＥＰ０８４１３３９Ａ１は、セファロスポリン誘導体およびその製造方法を記載している。同様に、ＷＯ９５／２９１８２は、セファロスポリンの製造のための中間体生成物を開示している。
【０００８】
ＷＯ０１／９０１１１には、デアセチル−７−アミノセファロスポラン酸から出発して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において（Ｚ）−（５−アミノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−トリチロキシイミノチオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルでアシル化することにより、次いで、塩化メチレン中においてジフェニルジアゾメタンでｉｎ  ｓｉｔｕエステル化を行って対応するベンズヒドリルエステルを得、ヘキサンを加えてこれを沈殿させ、単離する数段のステップで、セフトビプロールメドカリルを製造することがさらに記載されている。次のステップでは、この生成物は、塩化メチレン／水中においてＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌで、またはテトラヒドロフラン／塩化メチレン中において二酸化マンガンで、対応するアルデヒドに酸化される。次の反応ステップは、塩化メチレン／トルエン／テトラヒドロフラン中において−７８℃で、反応が実施される、３−ビニル置換誘導体を得るためのＷｉｔｔｉｇ反応を含む。粗生成物を撹拌してエタノールで抽出し、塩化メチレン／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させるかまたはクロマトグラフィーで精製する。ＷＯ０１／９０１１１に記載の方法に従い、Ｗｉｔｔｉｇ反応は、塩化メチレン、トルエンおよびテトラヒドロフランの複雑な混合物中において−８０から−７０℃の低温で実施される。反応が製造スケールで行われる場合、使用する溶媒の再生が困難となるために、このことが顕著な欠点となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９９／６５９２０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第０８４９２６９号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１０６７１３１号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０８４１３３９号明細書
【特許文献５】国際公開第９５／２９１８２号
【特許文献６】国際公開第０１／９０１１１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６年、第６巻、４８０−４８５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
既存の技術で公知の合成法の欠点は、一般式（２）または一般式（１）の化合物が、複雑な合成ステップを含む多段の工程を経由して製造され、全体としての収率が良くないことである。さらに、保護基を含む操作が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、一般式（１）および一般式（２）の化合物が、産業用スケールであっても少ないステップで実施できる方法を経由して製造し得ることが今般発見された。
【００１３】
明確に記述されない限り、それぞれの場合に、本発明の文脈における以下の記述は、前記化合物それ自体およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
したがって、本発明は、一般式（１）の化合物の製造方法であって、
【００１５】
【化３】
2012528103.tif 000005
少なくとも以下のステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ）一般式（３）の化合物
【００１６】
【化４】
2012528103.tif 000006
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表す。）
を、一般式（４）の化合物
【００１７】
【化５】
2012528103.tif 000007
（式中、Ｒはアミノ保護基を表す。）
と反応させて、一般式（５）の化合物
【００１８】
【化６】
2012528103.tif 000008
（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、
（ｂ）一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
【００１９】
【化７】
2012528103.tif 000009
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基を表し、Ｙは、活性化官能基を表す。）
とを反応させて、必要な場合には、Ｑ１がシリル基を表す場合、保護基の除去の後、一般式（７）の化合物
【００２０】
【化８】
2012528103.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、
（ｃ）必要な場合には、Ｑ２がシリル基を表す場合、保護基の除去の後、一般式（７）の化合物を一般式（２）の化合物
【００２１】
【化９】
2012528103.tif 000011
に変換するステップ、ならびに、場合によって、
（ｄ）一般式（２）の化合物を一般式（１）の化合物に変換するステップ
を含む方法に関する。
【００２２】
その上、本発明は、一般式（２）の化合物の製造方法であって、
【００２３】
【化１０】
2012528103.tif 000012
少なくとも以下のステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
（ａ）一般式（３）の化合物
【００２４】
【化１１】
2012528103.tif 000013
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表す。）
を、一般式（４）の化合物
【００２５】
【化１２】
2012528103.tif 000014
（式中、Ｒは、アミノ保護基を表す。）
と反応させて、一般式（５）の化合物
【００２６】
【化１３】
2012528103.tif 000015
（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、
（ｂ）一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
【００２７】
【化１４】
2012528103.tif 000016
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基を表し、Ｙは、活性化官能基を表す。）
とを反応させて、必要な場合には、Ｑ１がシリル基を表す場合、保護基の除去の後に、一般式（７）の化合物
【００２８】
【化１５】
2012528103.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得るステップ、ならびに、
（ｃ）必要な場合には、Ｑ２がシリル基を表す場合、保護基の除去の後に、一般式（７）の化合物を一般式（２）の化合物に変換するステップ
を含む方法に関する。
【００２９】
本発明に従う方法は、少なくともステップ（ａ）、（ｂ）および場合によって（ｃ）を含む。さらに、本発明に従う方法は、それ以上のステップ、例えば、保護基操作をも含む。この点において、これらのそれ以上のステップが、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の前または後に実施されることが可能である。しかし、これらのそれ以上のステップを、ステップ（ａ）と（ｂ）の間、またはステップ（ｂ）と（ｃ）の間で実施することも同様に可能である。
【００３０】
本発明に従う方法は、一般式（１）または一般式（２）の化合物の製造を、簡単な方法で、高純度で行うことを可能とする。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明に従う方法は、ステップ（ａ）、すなわち、一般式（３）の化合物
【００３２】
【化１６】
2012528103.tif 000018
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表し、特に、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、シリル基を表し、またはＱ１が水素原子およびＱ２がシリル基を表す。）
と一般式（４）の化合物
【００３３】
【化１７】
2012528103.tif 000019
（式中、Ｒは、アミノ保護基を表す。）
とで一般式（５）の化合物
【００３４】
【化１８】
2012528103.tif 000020
（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得る反応を含む。
【００３５】
本発明によれば、ステップ（ａ）に従う反応は、当業界に公知の方法で実施し得る。この反応では、一般式（３）の化合物を、一般式（４）のホスフォニウム塩と反応させる。反応は、塩基の存在下で本発明に従って実施され、一般式（５）の化合物を形成する。
【００３６】
適切な反応条件および溶媒系は、例えば、ＷＯ９５／２９１８２の２６頁、第２段落から、２７頁の最後の１段落まで、およびＷＯ９５／２９１８２の４２頁の実施例３１に記載されている。
【００３７】
ステップ（ａ）に従う反応は、本発明に従い、例えば、シリル化剤および／またはエポキシドの存在下、特に、ＢＳＡおよび／またはプロピレンオキシドの存在下で実施され得る。
【００３８】
したがって、本発明はまた、上述したように、ステップ（ａ）がシリル化剤およびエポキシドの存在下で実施される、一般式（１）の化合物の製造方法または一般式（２）の化合物の製造方法に関する。
【００３９】
好ましい実施形態によれば、本発明はまた、上述したように、シリル化剤がＢＳＡでありまたはエポキシドがプロピレンオキシドである、一般式（１）の化合物の製造方法または一般式（２）の化合物の製造方法に関する。
【００４０】
さらに、本発明に従う方法は、ステップ（ｂ）、すなわち、一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
【００４１】
【化１９】
2012528103.tif 000021
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基であり、Ｙは、活性化官能基を表す。）
とを反応させて、必要な場合には、Ｑ１がシリル基を表す場合、保護基を除去した後、一般式（７）の化合物
【００４２】
【化２０】
2012528103.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｑ２およびＲは、上記で定義した通りである。）
を得る反応を含む。
【００４３】
本発明に従う方法のステップ（ｂ）によれば、一般式（５）の化合物は、一般式（６）の化合物でアシル化される。
【００４４】
本発明によれば、Ｙは、例えば、ハロゲン化物、適切なハロゲン化物は、例えば、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３７巻、５５７−５７１頁、１９８４年に開示されており、混合酸無水物、適切な混合酸無水物は、例えば、薬学雑誌、第１１０巻（９）、６５８−６６４頁、１９９０年に開示されており、または基（ｓ）、（ｔ）および（ｕ）から選択される基などの活性化官能基である。
【００４５】
【化２１】
2012528103.tif 000023
この文脈では、本発明に従う方法のステップ（ｂ）に従う反応は、原則的には、当業界に公知の方法により実施し得る。
【００４６】
適切な反応条件および溶媒系は、例えば、ＥＰ３７３８０Ａ２の８頁の１６行から９頁の５行までに記載されている。
【００４７】
本発明に従えば、ステップ（ｂ）に従う反応のためには、一般式（５）の化合物をシリル化または塩形成により溶解することおよび一般式（６）の化合物でのアシル化の後に、保護基を一段のステップで除去することが好ましい。
【００４８】
この場合、本発明の文脈では、ステップ（ｂ）は、中間的な単離操作なしでまたはワンポットの工程として実施され得る。
【００４９】
好ましい実施形態に従えば、本発明はまた、したがって、上述したように、ステップ（ｂ）に従う反応のために、一般式（５）の化合物をシリル化または塩形成により溶解し、一般式（６）の化合物でのアシル化が実施された後に、保護基を一段のステップで除去する、一般式（１）の化合物の製造方法または一般式（２）の化合物の製造方法に関する。
【００５０】
本発明に従う方法はまた、ステップ（ａ）および（ｂ）に加えて追加でステップ（ｃ）を含み得る。ステップ（ｃ）に従えば、必要な場合には、Ｑ２がシリル基を表す場合、保護基の除去の後に、一般式（２）の化合物への一般式（７）の化合物の変換が実施される。
【００５１】
適切な反応条件および溶媒系は、例えば、ＷＯ０１／９０１１１の１１頁、３行から２７行までに、特に、ＷＯ０１／９０１１１の実施例５および６に記載されている。
【００５２】
本発明に従えば、ステップ（ｃ）は中間の単離操作なしでまたはワンポット工程で実施されるのが好ましい。さらなる実施形態によれば、したがって、本発明はまた、上述したように、ステップ（ｃ）が、ステップ（ｂ）から得られる中間体の中間の単離操作なしでまたはワンポット工程で実施される、一般式（１）の化合物の製造方法または一般式（２）の化合物の製造方法に関する。
【００５３】
驚くべきことに、本発明に従うこの方法により、一般式（１）または一般式（２）の化合物、特に、セフトビプロールメドカリルの製造において、別々の中間段階の数を減らすことが可能であり、このことは、最終的には、全体の収率を高め、結果としてより好ましい製造コストをもたらすことが見出された。
【００５４】
一般式（１）の化合物の製造のための本発明に従う方法はまた、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に加えて、ステップ（ｄ）を含み、ステップ（ｄ）はステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の後で実施される。しかし、本発明に従えば、さらなるステップ、例えば、保護基操作が、ステップ（ｃ）と（ｄ）の間に実施されることも可能である。ステップ（ｄ）に従い、一般式（２）の化合物の一般式（１）の化合物への変換が実施される。
【００５５】
この文脈においては、本発明に従う方法のステップ（ｄ）に従う変換は、原則的には、当業界に公知の方法で実施し得る。
【００５６】
適切な反応条件および溶媒系は、例えば、ＷＯ９９／６５９２０の９および１０頁の実施例１．１に記載されている。
【００５７】
本発明に従う方法により得られる化合物は、とりわけ、その純度が高いことにおいて際立っている。
【００５８】
さらなる態様に従えば、本発明はまた、上述した方法により得られる、一般式（１）の化合物に関する。
【００５９】
【化２２】
2012528103.tif 000024
【００６０】
本発明はまた、上述したようなまたは実施例中で記載したような方法により得られる、一般式（２）の化合物
【００６１】
【化２３】
2012528103.tif 000025
およびその塩、特にトリフルオロ酢酸塩またはトシレートもしくはメシラートなどの有機の強酸との塩に関する。
【００６２】
一般式（２）の化合物は、本発明に従う方法により、高純度で、ＨＰＬＣの手段で測定して、例えば、＞９９面積％で、例えば、９９．５面積％の純度で得られる。そのため、さらなる精製ステップを経ることなく、それから薬学的に使用可能な品質で一般式（１）の化合物が得られる。
【００６３】
本発明はまた、新規な合成中間体に関する。さらなる態様に従えば、したがって、本発明は、一般式（５）の化合物
【００６４】
【化２４】
2012528103.tif 000026
（式中、Ｑ１およびＱ２は、互いに独立に、水素原子またはシリル基を表し、Ｒは、Ａｌｌｏｃ基を除くアミノ保護基を表す。）
およびその塩、特に、例えば、実施例３からのジシクロヘキシルアミン塩などの有機アミン塩に関する。
【００６５】
本発明に従えば、アミノ保護基として、Ａｌｌｏｃ基を除く通常の保護基はすべて適切である。例えば、Ｒは、ＢＯＣ基を表す。さらなる実施形態に従えば、本発明はしたがって、上述したように、Ｑ１がトリメチルシリル基を表し、Ｒは、ＢＯＣ基を表す、一般式（５）の化合物に関する。
【００６６】
ＢＯＣで保護されたこの中間体は結晶化し、例えば、ＨＰＬＣで９９面積％またはそれ以上の、非常に純粋な形態で得られる。セフトビプロールメドカリルの製造において、ＢＯＣで保護された中間体を使用することのさらなる本質的な利点は、ＥＰ０８４９２６９に記載されている中間体はＡＬＬＯＣでの保護であって、保護基は別のステップにおいて除去されねばならないのに対して、開示された方法によって、用いた保護基、ＢＯＣまたはトリメチルシリル基は、ステップ（ｃ）で同時に除去できることである。したがって、本発明はまた、セフトビプロールメドカリルの製造において、ＢＯＣで保護されたこの中間体、すなわち、上述したように、Ｑ１がトリメチルシリル基を表し、ＲがＢＯＣ基を表す、一般式（５）の化合物を使用することに関する。
【００６７】
本発明はまた、上述したステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つに従う反応により得られる、一般式（５）または一般式（７）の化合物に関する。
【００６８】
一般式（５）の化合物は、本発明に従う方法の必須の中間段階であり、本発明に従う方法の単純な合成シークエンスを可能とするものである。
【００６９】
それゆえ、本発明はまた、上述したように、一般式（１）または一般式（２）の化合物の製造のための、一般式（５）の化合物の使用に関する。その上、本発明はまた、一般式（１）の化合物の製造のための、一般式（５）の化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明を、実施例の助けを借りて以下に詳細に説明する。
【００７１】
（実施例）
【実施例１】
【００７２】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
【００７３】
【化２５】
2012528103.tif 000027
５．１４ｇの７−アミノ−３−ホルミル−セファ−３−エム−４−カルボキシレートを２７．８ｍｌのビス（トリメチルシリル）−アセトアミドおよび５０ｍｌのプロピレンオキシド中に溶解した。１６．８ｇの（１Ｒ／Ｓ，３’Ｒ）−（１’−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニルホスフォニウムブロミド（ＥＰ１０６７１３１、ＷＯ０２／１４３３２）を、１℃で、小分けして徐々に加えた。次いで、混合物を出発物質が反応するまで１℃で撹拌した。その後、結晶性の沈殿物を窒素気流下でろ過し、５０ｍｌのシクロヘキサン／ビス（トリメチルシリル）アセトアミド９９．５／０．５で洗浄した。減圧下で乾燥後、所望の生成物をシリル化形態で得た。
【００７４】
該原料を１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、５０ｍｌの濃度３％のＮａＨＣＯ３溶液を０℃で加えた。相を分離し、有機相を３０ｍｌの水で洗浄し、活性炭での処理後、水相を合わせて、濃度３％のＨ３ＰＯ４でｐＨ３．５とした。結晶性の沈殿をろ過し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥した。
重量：６．０９ｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．５（ｍ，６Ｈ）、３．８４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．６３、２６．１１、２８．０９、２８．８９、４１．５４、４４．９４、４５．３１、４７．９８、４８．３４、５１．２７、５２．００、５８．９８、６３．７６、７９．９５、１２１．９５、１２６．１９、１２６．２８、１２９．９０、１３４．２１、１５４．９７、１６４．３６、１６９．０５、１６９．１３
ＭＳ−ＥＳＩ負イオンモード：９２７．２（２Ｍ−Ｈ，１００％，４６３．１（Ｍ−Ｈ，２５％）
Ｈ２Ｏの含有率：２．２％
ＩＲ（ゴールデンゲート、ｃｍ−１）：２９７８、１７９３、１６８２、１５５１、１３９７、１３６３、１３３０
【実施例２】
【００７５】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−トリメチルシリルアミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリメチルシリルエステル
【００７６】
【化２６】
2012528103.tif 000028
１０．２８ｇの７−アミノ−３−ホルミル−セファ−３−エム−４−カルボキシレートを、５５．６ｍｌのビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよび１００ｍｌのプロピレンオキシド中に溶解した。次いで、３３．６ｇの（１Ｒ／Ｓ，３’Ｒ）−（１’−ｔ−ブチロキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニルホスフォニウムブロミド（ＥＰ１０６７１３１、ＷＯ０２／１４３３２）を０℃で２２時間にわたって小分けにして徐々に添加した。次いで、混合物を出発物質が反応するまで、１℃で撹拌した。その後、反応混合物を−２０℃に冷却した。結晶性の沈殿を窒素気流下でろ過し、１８０ｍｌのシクロヘキサン／ビス（トリメチルシリル）アセトアミド  ９９．５／０．５を小分けにして洗浄した。減圧下で乾燥後、ビスシリル化生成物を得た。
重量：１６．２ｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．０４、０．１０、０．１２（３ｓ，９Ｈ）、０．３４（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，８Ｈ）、４．７−４．９５（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）
【実施例３】
【００７７】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
【００７８】
【化２７】
2012528103.tif 000029
１．０ｇの（６Ｒ，７Ｒ）−７−トリメチルシリルアミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリメチルシリルエステルを、１０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。１ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌの酢酸エチル中の３００ｍｇのジシクロヘキシルアミンの溶液を加えた。沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
重量：０．９ｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２Ｏ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９−１．３（ｍ，１０Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）  ，１．４−２．１８ｍ，１２Ｈ）、２．７−３．５（ｍ，１０Ｈ）、３．６４（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）＊，４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）
＊ｔ／ｗ．はＤ２Ｏシグナルで重複
ＭＳ−ＥＳＩ負イオンモード：９２７．２（２Ｍ−Ｈ，１００％）、４６３．１（Ｍ−Ｈ，２５％）
ＩＲ（ゴールデンゲート、ｃｍ−１）：２９３２、２８５６、１７５４、１６９２、１６７１、１６３０、１５６９、１３９４、１３２９
【実施例４】
【００７９】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【００８０】
【化２８】
2012528103.tif 000030
４．１  変法Ａ
３．０ｇのシリル化形態の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を、０℃で、１５０ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。次いで、６００μｌのＤＭＦ／水  ５／１および１．８ｍｌのビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加え、２．２９ｇの２−トリチルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸クロリド塩酸塩（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３７巻、５５７−５７１頁、１９８４年）を小分けして混合物に添加した。０℃で３時間後、混合物を３０ｍｌのメタノール／１２０ｍｌの水の上に注いだ。塩化メチレン相を分離した。有機相を６６ｇにまで濃縮し、２５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。１０分後、１．５ｍｌのトリエチルシランおよび１０ｍｌの水を加え、混合物を−１５℃まで冷却した。有機相を分離し、もう一度６ｍｌのトリフルオロ酢酸／水  １／１で洗浄した。水相を合わせて、水で１５０ｍｌにまで希釈し、ＸＡＤ−１６００を有する吸着剤樹脂を通してろ過した。水でカラムを洗浄した後、水／アセトニトリル  ８５／１５で溶出した。生成物を含む分画を減圧下で濃縮し、残渣を０°で後結晶化のために放置した。結晶性の生成物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。
重量：２．６６ｇ
【００８１】
４．２  変法Ｂ
７．４ｇの（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を、７８１ｍｌの塩化メチレン中に０℃で、６．７ｍｌのトリエチルアミンを加えて溶解した。８．６５ｇの２−トリチルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸クロリド塩酸塩を小分けして混合物に添加した。出発物質が反応して後に、混合物を５００ｍｌの水の上に注ぎ、塩化メチレン相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。
【００８２】
残渣を、１４８ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、４．５ｍｌのトリエチルシランおよび７４ｍｌのトリフルオロ酢酸を室温で加えた。３０分後、２２２ｍｌの塩化メチレンおよび２２２ｍｌの水を加え、混合物を−２０℃に冷却した。有機相を分離し、３７ｍｌのトリフルオロ酢酸および１４８ｍｌの水の混合物で、もう一度洗浄した。水相を合わせ、水で３６４ｍｌにまで希釈し、吸着剤樹脂を通してろ過し、アセトニトリル／水  １５／８５で溶出した。ろ液を３５ｇにまでＲｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮し、ろ過し、残渣を水で洗浄した。減圧下で乾燥した後、重量４．５ｇを得た。
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．５（ｍ，８Ｈ）、３．８５（Ａｂｑ，２Ｈ；Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，２Ｈ）、９．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、９．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１１．９５（ｓ，１Ｈ）
【実施例５】
【００８３】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
【００８４】
【化２９】
2012528103.tif 000031
６．０ｇのシリル化形態の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３［Ｅ−（Ｒ）−１’−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を、３００ｍｌの塩化メチレン中に０°で溶解した。次いで、１，２００μｌのＤＭＦ／水  ５／１および８．１ｍｌのビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加え、５．３ｇの２−トリチルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸クロリド塩酸塩（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３７巻、５５７−５７１頁、１９８４年）を小分けにして混合物中に加えた。その後、混合物を、６０ｍｌのメタノール／２４０ｍｌの水の上に注ぎ、塩化メチレン相を分離した。有機相を４８ｇにまで濃縮し、１．５ｍｌのトリエチルシランを加えた。５０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた後、混合物を室温で６０分間撹拌した。２０ｍｌの水を加え、混合物を−１５℃まで冷却した。有機相を分離し、２０ｍｌのトリフルオロ酢酸／水  １／１でもう一度洗浄した。水相を合わせて、水で５００ｍｌにまで希釈し、２．０ｇの活性炭で処理した。ろ過後、溶液を減圧下で濃縮した。
【００８５】
残渣を５０ｍｌにまで水で希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ６．９とした。次いで、混合物を０℃で２時間撹拌し、沈殿物を水で洗浄した。
重量：４．５ｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯＯＤ）δ１．９−２．３（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．５（ｍ，８Ｈ）、３．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，１８．７Ｈｚ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、９．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１１．９６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ負イオンモード：５３３．２（Ｍ−Ｈ，１０％）
【実施例６】
【００８６】
セフトビプロールメドカリルナトリウム塩
【００８７】
【化３０】
2012528103.tif 000032
０．５３ｇの（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を、５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解した。０．２７ｇの炭酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−４−ニトロフェニルエステルを加え、混合物を室温で撹拌した。沈殿させるために、３０ｍｌのアセトン中のエチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を加えた。沈殿をろ過し、アセトンで洗浄した。
重量：０．６ｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．７−３．１（ｍ，２Ｈ）、３．１−３．６（ｍ，６Ｈ）、３．６４（ｑ，２Ｈ；Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、９．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ−ＥＳＩ負イオンモード：６８９．０（Ｍ−Ｈ，１００％）
【国際調査報告】
2012528103.tif 000050
2012528103.tif 000051
2012528103.tif 000052
2012528103.tif 000053
2012528103.tif 000054
2012528103.tif 000055