【手続補正書】
【提出日】平成21年8月28日(2009.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量の式ＩＩ
【化１】
2008526991.tif 000001
で示されるＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の製薬学的組成物であって、該ＨＰ１がベンダムスチンの凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロに存在するＨＰ１の量である組成物。
【請求項２】
ＨＰ１の量がベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロにおいて０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＨＰ１の量がベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロにおいて０．４％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＨＰ１の量がベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロにおいて０．３％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
放出時に約０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物。
【請求項６】
放出時に約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物。
【請求項７】
該調合物がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器内に包装されている請求項５に記載の凍結乾燥調合物。
【請求項８】
該調合物がＨＰ１の量に関して５℃で貯蔵される時に少なくとも約６ヶ月間にわたり安定である請求項６に記載の凍結乾燥調合物。
【請求項９】
該調合物がＨＰ１の量に関して５℃で貯蔵される時に少なくとも約１２ヶ月間にわたり安定である請求項６に記載の凍結乾燥調合物。
【請求項１０】
該調合物がＨＰ１の量に関して５℃で貯蔵される時に少なくとも約２４ヶ月間にわたり安定である請求項６に記載の凍結乾燥調合物。
【請求項１１】
約０．９％を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の製薬学的組成物を含んでなり、ここで該ＨＰ１が放出時に存在するＨＰ１の量である製薬学的薬用量形態。
【請求項１２】
約０．５％を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の製薬学的組成物を含んでなり、ここで該ＨＰ１が放出時に存在するＨＰ１の量である製薬学的製剤。
【請求項１３】
該製薬学的製剤が約５ｍｇ〜約５００ｍｇのベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩を含んでなる請求項１１の製薬学的製剤。
【請求項１４】
該製薬学的製剤が約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩を含んでなる請求項１１の製薬学的製剤。
【請求項１５】
該製薬学的製剤が約２５ｍｇのベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩を含んでなる請求項１１の製薬学的製剤。
【請求項１６】
該製薬学的製剤が約１００ｍｇのベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩を含んでなる請求項１１の製薬学的製剤。
【請求項１７】
該製薬学的製剤が約２００ｍｇのベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩を含んでなる請求項１１の製薬学的製剤。
【請求項１８】
請求項５の凍結乾燥調合物を含んでなる製薬学的製剤。
【請求項１９】
約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩および微量の１種もしくはそれ以上の有機溶媒を含み、該ＨＰ１が放出時に存在するＨＰ１の量である、ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の製薬学的組成物。
【請求項２０】
該有機溶媒が第三級ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、およびシクロヘキサンの１種もしくはそれ以上よりなる群から選択される請求項１９に記載のベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の製薬学的組成物。
【請求項２１】
該有機溶媒がエタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、および第三級ブタノールの１種もしくはそれ以上よりなる群から選択される請求項２０に記載のベンダムスチンの製薬学的組成物。
【請求項２２】
該有機溶媒が第三級ブタノールである請求項１９に記載の製薬学的組成物。
【請求項２３】
微量の有機溶媒をさらに含んでなる請求項５の凍結乾燥調合物。
【請求項２４】
該有機溶媒が第三級ブタノールである請求項２３の凍結乾燥調合物。
【請求項２５】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩製品に関する作用の認可承認を得る方法であって、放出時に約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩製品に対して、４．０％（ベンダムスチンの面積百分率）より少ないベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩分解物に関する放出規格を設定する工程を含む、方法。
【請求項２６】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩製品に関する作用の認可承認を得る方法であって、放出時に約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩製品に対して、１．５％以下のＨＰ１のベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の放出規格を設定する工程を含む、方法。
【請求項２７】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩製品に関する作用の認可承認を得る方法であって、放出時に約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩製品に対して７．０％（ベンダムスチンの面積百分率）より少ないベンダムスチン分解物の貯蔵寿命規格を設定する工程を含む、方法。
【請求項２８】
放出時に、該ベンダムスチン分解物の濃度が４．０％（ベンダムスチンの面積百分率）より少なく且つ該ＨＰ１の濃度が０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より少なくなるように、最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を調節する工程を含んでなる、ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物の製造方法。
【請求項２９】
該ＨＰ１の濃度が放出時に０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）より少なく且つ該ベンダムスチン分解物の濃度が製品有効期限時に７．０％（ベンダムスチンの面積百分率）より少なくなるように、５℃で貯蔵される最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を調節する工程を含んでなる、ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物の製造方法。
【請求項３０】
該ＨＰ１の濃度が放出時に０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より少なく且つ該ベンダムスチン分解物の濃度が製品有効期限時に７．０％（ベンダムスチンの面積百分率）より少なくなるように、５℃で貯蔵される最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を調節する工程を含んでなる、ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物の製造方法。
【請求項３１】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物であって、ベンダムスチンエチルエステル（式ＩＶに示されている）
【化２】
2008526991.tif 000002
の濃度が該凍結乾燥調合物を製造するために使用される薬品物質中で見出されるベンダムスチンエチルエステルの濃度より大きく且つ０．２％を超えない量であるベンダムスチンの凍結乾燥調合物。
【請求項３２】
約０．５％を超えない量である式ＩＶ
【化３】
2008526991.tif 000003
に示されるベンダムスチンエチルエステルを含有する請求項５に記載のベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物。
【請求項３３】
１種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなるベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩凍結乾燥前溶液または分散液であって、ここで該溶液または分散液は、凍結乾燥中に製造されるＨＰ１の量が約０〜２４時間にわたり０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）を越えないようにベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の分解濃度を減少させる少なくとも１種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる、溶液または分散液。
【請求項３４】
１種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなるベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩凍結乾燥前溶液または分散液であって、ここで該溶液または分散液は、凍結乾燥中に製造されるＨＰ１の量が約０〜２４時間にわたり０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を越えないようにベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の分解濃度を減少させる少なくとも１種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる、溶液または分散液。
【請求項３５】
請求項３３に記載の凍結乾燥前溶液または分散液から製造される凍結乾燥粉末。
【請求項３６】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物を製造する方法であって、
ａ）ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩を約５％〜１００％（ｖ／ｖ）間のアルコールを含んでなる安定化濃度のアルコール溶媒中に溶解させて凍結乾燥前溶液を生成する工程と、
ｂ）該凍結乾燥前溶液を凍結乾燥する工程と
を含んでなる方法であって、ここで該ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩凍結乾燥調合物が約０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量の式ＩＩで示されるＨＰ１を含有し、該ＨＰ１が放出時に存在するＨＰ１の量である、方法。
【請求項３７】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物を製造する方法であって、
ａ）ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩を約５％〜１００％（ｖ／ｖ）間のアルコールを含んでなる安定化濃度のアルコール溶媒中に溶解させて凍結乾燥前溶液を生成する工程と、
ｂ）前記凍結乾燥前溶液を凍結乾燥する工程と
を含んでなる方法であって、ここで該ベンダムスチン凍結乾燥調合物が約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量の式ＩＩで示されるＨＰ１を含有し、該ＨＰ１が放出時に存在するＨＰ１の量である、方法。
【請求項３８】
該アルコール濃度が約５％〜約９９．９％間である請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
該アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、および第三級ブタノールの１種もしくはそれ以上から選択されるものである請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
該アルコールが第三級ブタノールである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
該第三級ブタノールが約２０％〜３０％の濃度である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該第三級ブタノールが約３０％の濃度である請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
凍結乾燥前に賦形剤を加える請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
該賦形剤がマンニトールである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の濃度が約２〜５０ｍｇ／ｍＬである請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
請求項３６〜４５のいずれか１つに記載の方法から得られる凍結乾燥粉末。
【請求項４７】
請求項３６に記載の方法であって、工程ｂ）が
ｉ）該凍結乾燥前溶液を約−４０℃より低い温度で凍結して凍結溶液を生成させる工程と、
ｉｉ）該凍結溶液を−４０℃もしくはそれ以下に少なくとも２時間にわたり保持する工程と、
ｉｉｉ）該凍結溶液を約−４０℃〜約−１０℃間の第一乾燥温度に徐々に上げて乾燥溶液を生成する工程と、
ｉｖ）約１０〜約７０時間にわたり保持する工程と、
ｖ）該乾燥溶液を約２５℃〜約４０℃の間の第二乾燥温度に徐々に上げる工程と、
ｖｉｉ）約５〜約４０時間にわたり保持し、ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥調合物を生成する工程と
を含んでなる、方法。
【請求項４８】
該アルコールが第三級ブタノールである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
該第三級ブタノールが約２０％〜３０％の濃度である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
該第三級ブタノールが約３０％の濃度である請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項４７〜５０のいずれか１つに記載の方法から得られる凍結乾燥粉末。
【請求項５２】
請求項３６に記載の方法であって、工程ｂ）が
ｉ）該凍結乾燥前溶液を約−５０℃より低い温度で凍結して凍結溶液を生成する工程と、
ｉｉ）該凍結溶液を−５０℃に少なくとも２時間〜約４時間にわたり保持する工程と、
ｉｉｉ）約−２０℃〜約−１２℃の間の第一乾燥温度に徐々に上げて乾燥溶液を生成する工程と、
ｉｖ）第一乾燥温度を約１０〜約４８時間にわたり保持する工程と、
ｖ）該乾燥溶液を約２５℃〜約４０℃の間の第二乾燥温度に徐々に上げる工程と、
ｖｉ）第二乾燥温度を少なくとも約５時間から約２０時間までにわたり保持する工程と
ことを含んでなる、方法。
【請求項５３】
該アルコールが第三級ブタノールである請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
該第三級ブタノールが約２０％〜３０％の濃度である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
該第三級ブタノールが約３０％の濃度である請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項５２〜５５のいずれか１つに記載の方法から得られる凍結乾燥粉末。
【請求項５７】
請求項３６に記載の方法であって、工程ｂ）が
ｉ）充填のために約５℃の貯蔵温度で開始する工程と、
ｉｉ）約−５０℃において約８時間にわたり凍結する工程と、
ｉｉｉ）約４時間−５０℃に保持する工程と、
ｉｖ）約３時間にわたり約−２０℃まで徐々に上げる工程と、
ｖ）６時間約−２０℃に保持する工程と、
ｖｉ）約１時間にわたり約−１５℃に徐々に上げる工程と、
ｖｉｉ）約２０時間にわたり−１５℃に保持する工程と、
ｖｉｉｉ）約０．５時間にわたり約−１２℃に徐々に上げる工程と、
ｉｘ）約１５．５時間約−１２℃に保持する工程と、
ｘ）約１５時間にわたり約２５℃〜約４０℃間にもしくはそれ以上に徐々に上げる工程と、
ｘｉ）約１０時間にわたり約２５℃〜約４０℃間に保持する工程と、
ｘｉｉ）約１時間にわたり約４０℃に徐々に上げる工程と、
ｘｉｉｉ）約５時間にわたり約４０℃に保持する工程と
ｘｉｖ）密封した製薬学的に許容可能な容器の中に約５℃、約１３．５ｐｓｉの圧力で入れる工程と
を含み、ここで該圧力が第１の乾燥工程ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ及びｉｘにわたって約１５０ミクロンであり、第２の乾燥ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ及びｘｉｉｉにわたって５０ミクロンである、方法。
【請求項５８】
工程（ｘ）が約１５時間にわたり約３０〜３５℃に徐々に下げる請求項５７に記載の凍結乾燥サイクル。
【請求項５９】
請求項５７または５８に記載の凍結乾燥サイクルから製造される凍結乾燥粉末。
【請求項６０】
約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩、約２５．５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトール、約３０％（ｖ／ｖ）の濃度の第三級ブチルアルコールおよび水を含んでなる凍結乾燥用製剤。
【請求項６１】
請求項６０に記載の製剤から製造される凍結乾燥調合物。
【請求項６２】
患者の病状を治療するための薬剤の製造における製薬学的に許容可能な溶液の使用であって、前記溶液は、請求項５記載の該調合物を溶解させることにより生成させるものであり、前記病状は該調合物により治療しやすいものである、使用。
【請求項６３】
該病状が慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、小細胞肺癌、および自己免疫疾患から選択される請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
該病状が非ホジキンリンパ腫である請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
該病状が慢性リンパ性白血病である請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
該病状が多発性骨髄腫である請求項６３に記載の使用。
【請求項６７】
請求項５の溶解した調合物を１種もしくはそれ以上の抗新生物剤と組み合わせて投与する工程をさらに含み、請求項５の前記溶解した調合物の投与の前、同時、または後に該抗新生物剤が与えられるものである、請求項６２に記載の使用。
【請求項６８】
該抗新生物剤がＣＤ２０に特異的な抗体であり、該抗体が請求項５の前記溶解した調合物の投与の前、同時、または後に与えられるものである、請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
該自己免疫疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症または狼瘡である請求項６２に記載の使用。
【請求項７０】
該疾患が高増殖性疾患である請求項６２に記載の使用。
【請求項７１】
約０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量のＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の製薬学的製剤であって、ここで該製剤がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器を含んでなり、該ＨＰ１が再構成前または該製剤の再構成後の時間ゼロに存在するＨＰ１の量である製薬学的製剤。
【請求項７２】
約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を超えない量であるＨＰ１を含有するベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩の製薬学的製剤であって、ここで該製剤がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器を含んでなり、該ＨＰ１が再構成前、または該製剤の再構成後の時間ゼロに存在するＨＰ１の量である製薬学的製剤。
【請求項７３】
該バイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器がベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩を約１０〜約５５０ｍｇ／容器の濃度で含有する請求項７２に記載の製薬学的製剤。
【請求項７４】
該バイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器がベンダムスチンを約１００ｍｇ／容器の濃度で含有する請求項７２に記載の製薬学的製剤。
【請求項７５】
該バイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器がさらにマンニトールを約５ｍｇ〜約２ｍｇ／容器の濃度で含んでなる請求項７２に記載の製薬学的製剤。
【請求項７６】
バイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器がマンニトールを約１７０ｍｇ／容器の濃度でさらに含んでなる請求項７２に記載の製薬学的製剤。
【請求項７７】
約１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ、約２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約３０％（ｖ／ｖ）の第三級ブチルアルコールおよび水を含んでなるベンダムスチンの凍結乾燥前製薬学的組成物。
【請求項７８】
製薬学的組成物である請求項５の調合物。