(57)【要約】  本発明は、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシンもしくはその塩、オオムギ麦芽外殻ワックスおよび／または共役リノール酸を含む組成物に関する。本組成物は酒さおよびその症状の治療または併用治療に特に有用である。さらに、本発明は、本発明の組成物を含む、安定なＷ／Ｏ型エマルションプレミックスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、オオムギ麦芽外殻ワックスおよび／または共役リノール酸から選択される少なくとも２種の化合物を含む組成物。
【請求項２】
Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、オオムギ麦芽外殻ワックスおよび共役リノール酸を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシンは、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−リシンのビストリフルオロアセテート塩の形態である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記共役リノール酸は、シス−９−トランス−１１およびトランス−１０−シス−１２異性体の異性体混合物である請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、０．０１〜０．０５重量％のＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、３０〜５０重量％のオオムギ麦芽外殻ワックスおよび１５〜２５重量％の共役リノール酸、１〜１０重量％の水および５〜３５重量％のグリセリンを含むプレミックスであることを特徴とする請求項１または４に記載の組成物。
【請求項６】
さらなる成分として、ベヘン酸が、３〜７重量％、好ましくは５〜６重量％の量で存在することを特徴とする請求項５に記載のプレミックス。
【請求項７】
前記組成物が、化粧料として容認されている担体をさらに含む局所用製剤であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記局所用製剤の全重量に対して、約０．００００２〜０．００２重量％のＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、約０．０４〜４重量％の共役リノール酸および約０．０２〜２重量％のオオムギ麦芽外殻ワックスを含む請求項７に記載の局所用製剤。
【請求項９】
請求項５または６に記載のプレミックスを化粧料として容認されている担体に混合することにより得られる請求項８に記載の局所用製剤。
【請求項１０】
Ｏ／Ｗエマルション、Ｗ／Ｏエマルション、ジェル、界面活性剤混合物、Ｓｉ／Ｓｉエマルション、Ｓｉ／Ｗエマルション、Ｗ／Ｓｉエマルションまたは溶液の形態である請求項７〜９のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項１１】
パンテノール、ビサボロールおよび／またはアズレンから選択される鎮静（ｓｏｏｔｈｉｎｇ）成分をさらに含む請求項７〜１０のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項１２】
顔料および／または着色剤をさらに含む請求項７〜１１のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項１３】
酒さおよびその症状の治療または併用治療のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
皮膚の発赤、紅潮および抹消血管拡張の治療または併用治療のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
赤く炎症を起こした肌、敏感肌、乾燥肌、刺激性肌、炎症性肌、アトピー性皮膚の治療または併用治療のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
酒さおよびその症状の治療または併用治療の方法であって、前記方法は、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の局所用製剤を有効量、そのような治療を必要とする患者の皮膚へ塗布する工程を含む方法。
【請求項１７】
皮膚の発赤、紅潮、抹消血管拡張、赤く炎症を起こした皮膚、敏感肌、乾燥肌、刺激性肌、炎症性肌およびアトピー性皮膚の治療または併用治療のための請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシンもしくはその塩、オオムギ麦芽外殻ワックスおよび／または共役リノール酸を含む組成物に関する。本組成物は、酒さおよびその症状の治療または併用治療に特に有用である。さらに本発明は、本発明の組成物を含む、安定なＷ／Ｏ型エマルションプレミックスに関する。
【０００２】
酒さは、顔面皮膚の頻繁な紅潮や頻繁な刺激から始まり、徐々に進行する。さらに進んだ酒さは、患者に、重症化が進む紅斑（皮膚の異常な赤さ）や末梢血管の拡張（毛細血管および小動脈の異常な拡張による目に見える赤い線）が現れる血管期を特徴とする。面皰様発疹（固形状のもの（丘疹または小結節と呼ばれている）もあれば、膿が詰まったもの（膿疱として知られている）もある）が生じることもある。こうした発疹はしばしば座瘡に似ているが、通常、白い先端または黒い先端（座瘡によく見られる症状）は存在しない。後期の酒さは、酒さ鼻（鼻の腫脹）を特徴とする。治療せずに放置すると、酒さは、回復不能の醜い外観を有するまでに進行するおそれがある。酒さの症状は、太陽光への露出、温度の変化もしくは極端な温度、風、およびある種の食べ物（スパイシーな食べ物、カフェイン、アルコールなど）の摂取によりしばしば悪化する。
【０００３】
酒さを治癒する方法は知られていない。発赤、炎症および皮膚の発疹を抑えることに向けられている現行の治療法は、多くの患者でその有効性が限られており、一般に、ある限られた期間にのみ適用することができる。
【０００４】
抗生物質は治療の伝統的な第一線である。テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリンまたはクラリスロマイシンなどの経口抗生物質を用いる長期治療（５〜８週以上）は、皮膚の発疹を抑えることができる。これに代わる経口治療法としては、イソレチノインなどのビタミンＡの投与や抗真菌薬の投与が挙げられる。残念ながら、そのような経口治療法はしばしば副作用をもたらしており、多くの人々が耐えられないでいる。抗生物質および抗真菌剤（メトロニダゾールなど）またはステロイドの局所塗布といった局所治療を行うことはできるが、これも有効性が限られ、深刻な副作用もあり、全ての症状を治療することはできない。
【０００５】
このように、副作用が殆ど乃至は全く無い、酒さおよびその症状を治療するための局所組成物、特に日常的に使用することができる局所美容治療用の局所組成物に対するニーズが依然存在する。
【０００６】
驚いたことに、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシンを含み、さらにオオムギ麦芽外殻ワックスおよび／または共役リノール酸を含む組成物により、特にサブタイプＩ酒さ（紅斑毛細血管拡張性酒さ）などの酒さによる症状、もっとも具体的には、皮膚の発赤、紅潮および抹消血管の拡張を著しく改善できることがわかった。
さらに、オオムギ麦芽外殻ワックスとＣＬＡを併用すると、ＶＥＧＦの発現に対し相乗的に作用して、顔面の発赤および抹消血管の拡張を顕著に低減させることがわかった。
【０００７】
したがって、第１の実施形態では、本発明は、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、オオムギ麦芽外殻ワックスおよび／または共役リノール酸を含む組成物、すなわち、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、オオムギ麦芽外殻ワックスおよび共役リノール酸から選択される少なくとも２種の化合物を含む組成物に関する。特に好ましくは、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、オオムギ麦芽外殻ワックスおよび共役リノール酸を含む組成物である。
【０００８】
特定の実施形態では、組成物は、０．０００１〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．０５重量％のＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のオオムギ麦芽外殻ワックスおよび／または１〜３０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の共役リノール酸、並びに任意選択により１〜１０重量％、好ましくは４〜７重量％の水および／または５〜３５重量％、好ましくは１０〜２０重量％のグリセリンを含むプレミックスである。
【０００９】
特に好ましい一実施形態では、組成物は
ｉ）０．０００１〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．０５重量％のＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン
ｉｉ）２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のオオムギ麦芽外殻ワックスおよび／または１〜３０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の共役リノール酸を含み；任意選択により
ｉｉｉ）１〜１０重量％、好ましくは４〜７重量％の水および／または５〜３５重量％、好ましくは１０〜２０重量％のグリセリンをさらに含むプレミックスである。
さらに化粧料として許容される成分、例えば酸化防止剤、保存料、安定剤なども、合計量で２０重量％までプレミックス中に存在させてもよい（ここで、成分の合計量は１００重量％である）。水およびグリセリンがプレミックス中に存在することが好ましい。
【００１０】
したがって、さらに他の特定の実施形態では、本発明は、０．０１〜０．０５重量％のＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、３０〜５０重量％のオオムギ麦芽外殻ワックスおよび１５〜２５重量％の共役リノール酸、１〜１０重量％の水および５〜３５重量％のグリセリンを含むプレミックスに関する。
【００１１】
驚いたことに、ベヘン酸により上記プレミックスをＷ／Ｏエマルションの形態で安定化できることがわかった。したがって、ある特定の実施形態では、プレミックスは、商業的目的に適した安定な製品形態とするために、水およびグリセリンに加え、有効量のベヘン酸を含む。ベヘン酸は、プレミックスの全重量に対して、３〜７重量％、好ましくは５〜６重量％などのように３〜１０重量％の量で含まれることが好ましい。
【００１２】
したがって、さらに他の特定の実施形態では、プレミックスは、特に約０．０１〜０．０５重量％のＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、３０〜５０重量％のオオムギ麦芽外殻ワックスおよび１５〜２５重量％の共役リノール酸、１〜１０重量％の水、５〜３５重量％のグリセリンおよび３〜７重量％のベヘン酸などのように、約０．０１〜１重量％のＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、２５〜５０重量％のオオムギ麦芽外殻ワックス、１０〜２５重量％の共役リノール酸、１〜１０重量％の水、５〜３５重量％のグリセリンおよび３〜１０重量％のベヘン酸を含む。
【００１３】
ある特定の好ましい実施形態では、プレミックスは、約０．０１〜０．０３重量％のＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、３８〜４２重量％のオオムギ麦芽外殻ワックス、１８〜２２重量％の共役リノール酸、５．５〜６．５重量％の水、１３〜１５重量％のグリセリンおよび５〜６重量％のベヘン酸を含む。
【００１４】
全ての実施形態において、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシンまたはその塩は、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．から、ＳＹＮ（登録商標）−ＣＯＬＬ（水性、保存料無添加、９００〜１１００ｐｐｍのパルミトイルトリペプチド−５のグリセリンベースの溶液）の商品名で商業的に入手可能な、Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−リシンのビストリフルオロアセテート塩（ＣＴＦＡ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙに、パルミトイルトリペプチド−５、ＣＡＳ−Ｎｏ  ６２３１７２−５６−５として掲載）であることが好ましい。
【００１５】
共役リノール酸（以降、ＣＬＡともいう）は、（６、８）、（７、９）、（８、１０）、（９、１１）、（１０、１２）または（１１、１３）の位置で、シス型およびトランス型二重結合の各種の配置をとることができる、一群のリノール酸の位置および幾何異性体を含む。したがって、ＣＬＡには、２４種の異性体が存在する。
【００１６】
本発明は、また、それ故、共役リノール酸部分を含む遊離酸の誘導体を含む。好ましい誘導体としては、エステル（例えば、レチニルエステル、トリグリセリドエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル、ホスホエステル）、アミド（例えば、セラミド誘導体）、塩（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩）などの、酸のカルボキシル基の置換により誘導されるもの；並びに／あるいは、アルファヒドロキシおよび／またはベータヒドロキシ誘導体などの、Ｃ１８炭素鎖の置換により誘導されるものが挙げられる。
【００１７】
トリグリセリドエステル誘導体の場合には、グリセロール骨格上のＣＬＡ置換基の全ての位置異性体が含まれる。トリグリセリドは少なくとも１つのＣＬＡ部分を含んでいなければならない。例えば、グリセロール骨格上でエステル化が可能な３つの位置の中で、１と２の位置がＣＬＡにより、３の位置が別の脂質によりエステル化されていてもよく、あるいは、グリセロール骨格の１と３の位置がＣＬＡにより、２の位置が別の脂質によりエステル化されていてもよい。
【００１８】
本明細書で「共役リノール酸」または「ＣＬＡ」という用語が使用されるときは、常に、ＣＬＡ部分を含むその誘導体もまた含まれると理解されるべきである。
【００１９】
２種以上のＣＬＡの異性体を組み合わせて使用することもでき、そうした併用も本発明の範囲内である。ＣＬＡの位置および幾何異性体の全ての中で、特に好ましいのは、シス−９−トランス−１１およびトランス−１０−シス−１２異性体である。もっとも好ましいのは、遊離酸の形態のシス−９−トランス−１１およびトランス−１０−シス−１２異性体である。
【００２０】
商業的には、ＣＬＡは、例えば、オランダ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）のＢｉｏｒｉｇｉｎａｌからＣｏｎｊｕｇａｔｅｄ  Ｌｉｎｏｌｅｉｃ  Ａｃｉｄとして入手することができる。
【００２１】
オオムギ麦芽外殻ワックス［ＣＡＳ  Ｎｏ．９７６６０−１８−９］は、ビール麦汁を製造する醸造プロセスで生ずる使用済みオオムギ穀粒から誘導される。ビール醸造用麦汁の製造では、オオムギの汚れを落とし、水分を含ませ、約１週間で発芽させる。発芽プロセスは、モルトキルン中でオオムギを加熱することによって停止させる。その後、麦芽を粉砕し新鮮な醸造用水を加えて加熱する。この混合物は酵素反応により分解してビール麦汁になる。所定の時点で分解プロセスを停止させ、オオムギ穀粒を取り出し、親油性成分抽出のために乾燥させる。オオムギ麦芽外殻ワックスを、摂氏６０度の超臨界二酸化炭素抽出法により無酸素環境で抽出する。オオムギ麦芽外殻ワックスは、天然の脂肪酸、ビタミンおよび植物ステロールを含有する。オオムギ麦芽外殻ワックスに関する更なる情報は、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ＆  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ（１９９０）、１０５（１１）、５９〜６２にも記載されている。
商業的には、オオムギ麦芽外殻ワックスは、例えば、ＡｒｏｍｔｅｃｈからＴｒｅｂｅｒｅｘｔｒａｋｔとして入手可能である。
【００２２】
他の実施形態では、本発明の組成物は、化粧料として容認されている担体をさらに含む局所用製剤である。そのような局所用製剤は、特にサブタイプＩの酒さ（紅斑毛細血管拡張性酒さ）、具体的には、皮膚の発赤、紅潮および抹消血管の拡張などの酒さおよびその症状の治療または併用治療に、また、赤く炎症を起こした肌、敏感肌、乾燥肌、刺激性肌、炎症性肌、アトピー性皮膚の治療または併用治療に特に適している。
【００２３】
局所用製剤は、化粧料として容認されている担体に、「有効量」の活性成分（そのままで）、または上で説明したプレミックスを加えることによって調製することが好ましい。
【００２４】
用語「有効量」は、生理的効果を得るために必要な量をいい、当業者であれば容易に決定することができる。
【００２５】
本発明の局所用製剤は、好ましくは、局所用製剤の全重量に対して、約０．００００２〜０．００２重量％のパルミトイルトリペプチド−５、０．０４〜４重量％の共役リノール酸、および０．０２〜２重量％のオオムギ麦芽外殻ワックスを含む。
【００２６】
プレミックスを使用する場合は、局所用製剤の全重量に対して少なくとも０．０１％の量となるように加えることが好ましい。局所用製剤は、本発明のプレミックスを、局所用製剤の全重量に対して０．１〜１０重量％の量で含有することがより好ましく、０．５〜５重量％の量で含有することがより好ましい。
【００２７】
用語「局所用製剤」は、本明細書で使用される場合、特に、例えばヒトの皮膚もしくは髪（まつげ、眉を含む）、または爪などの哺乳類の角質組織、特にヒトの皮膚に、局所的に塗布することができる化粧料組成物をいう。
【００２８】
用語「化粧料組成物」は、本願で使用される場合、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第１０版  １９９７、Ｇｅｏｐｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中の表題「Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ」に定義されている化粧料組成物、およびＡ．Ｄｏｍｓｃｈ、「Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  ｆｕｅｒ  ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ（Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｙ編）、第４版、１９９２に開示されている化粧料組成物をいう。
【００２９】
用語、化粧料として許容されている担体は、局所組成物または組成物に従来から使用されている全ての担体および／または賦形剤および／または希釈剤をいう。
【００３０】
局所用製剤は、溶媒もしくは脂肪性物質中の懸濁体もしくは分散体の形態、あるいは、エマルションまたはマイクロエマルション（特に、Ｏ／Ｗ型もしくはＷ／Ｏ型）、ＰＩＴ−エマルション、多重エマルション（例えば、Ｏ／Ｗ／Ｏ型もしくはＷ／Ｏ／Ｗ型）、ピッカリングエマルション、ハイドロジェル、アルコールジェル、リポジェル、単相もしくは多相溶液、または気泡分散体（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の形態、あるいは、他の通常の形態であることが好ましい。これらもまた、ペンにより、マスクとして、またはスプレーとして塗布することができる。局所組成物がエマルションであるか、またはエマルションを含む場合、１種以上のアニオン性、ノニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤を含有することができる。
【００３１】
好ましい局所用製剤は、スキンケア用組成物および機能性組成物である。スキンケア組成物の例としては、特に、ボディオイル、ボディローション、ボディジェル、トリートメントクリーム、皮膚保護用軟膏、シェービングフォームまたはジェルなどのシェービング組成物、ベビーパウダーなどの皮膚用パウダー、保湿ジェル、保湿スプレー、活性化ボディスプレー、セルライトジェル、フェイスおよび／またはボディ用保湿剤、フェイスおよび／またはボディ用洗浄剤、フェイスマスク、抗ニキビ用組成物、並びに／あるいはピーリング用組成物が挙げられる。
【００３２】
機能性組成物の例としては、ホルモン組成物、ビタミン組成物、野菜抽出物組成物、アンチエージング組成物および／または抗微生物（抗細菌または抗真菌）組成物などの活性成分を含有する（但し、これらに限定されない）化粧料または医薬組成物が挙げられる。
【００３３】
本発明の局所用製剤は、液体、ローション、増粘ローション、ジェル、クリーム、ミルク、軟膏、ペースト、パウダー、メイキャップまたは固形チューブスティックの形態とすることができ、任意選択により、エアロゾルとしてパッケージングすることができ、エアロゾルムースなどのムース、フォームまたはスプレーフォーム、スプレー、スティック、プラスター、洗浄剤、石鹸、ワイプもしくは凍結乾燥物（ＰｅｎｔａｐｈａｒｍのＤｕａｌ  Ｖｉａｌ  ｓｙｓｔｅｍなど）の形態で提供することができる。
【００３４】
本発明の局所用製剤は、水中油型もしくは油中水型エマルション、シリコーン中水型もしくは水中シリコーン型エマルションとして、または水性セラムまたは水性ジェルとして処方することが好ましく、水中油型エマルション（Ｏ／Ｗエマルション）として処方することが特に好ましい。
【００３５】
本発明の化粧製剤は、３〜１０の範囲のｐＨ、好ましくは４〜８の範囲のｐＨ、もっとも好ましくは４〜６の範囲のｐＨを有する。
【００３６】
本発明においては、局所用製剤は、任意選択により、美白用；日焼防止用；色素過剰治療用；ニキビ、加齢由来の皺、筋肉収縮由来の皺、萎縮および／または炎症の予防または低減用の成分、並びに、局所麻酔剤；抗微生物剤および／または抗真菌剤；キレート剤および／または金属イオン封鎖剤；抗セルライト剤およびスリミング剤（例えば、フィタン酸）、引き締め剤（ｆｉｒｍｉｎｇ）、保湿および賦活剤、セルフタンニング剤、鎮静剤（ｓｏｏｔｈｉｎｇ）、さらに、弾力性および皮膚保護性向上のための薬剤および／またはＵＶフィルタ物質などの成分をさらに含んでもよい。局所化粧製剤は、また、通常の化粧用補助剤および添加剤、例えば、保存料／酸化防止剤、脂肪性物質／オイル、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、消泡剤、保湿剤、香料などの審美的成分、界面活性剤、フィラー、金属イオン封鎖剤、アニオン性、カチオン性、ノニオン性もしくは両性ポリマーまたはその混合物、高圧ガス、酸性化または塩基性化剤、染料、発色／着色剤、研磨剤、吸収剤、精油、スキンセンセート（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅ）、収斂剤、消泡剤、顔料またはナノ顔料、例えば、紫外線を物理的に遮断することにより光防御作用を付与するのに適したもの、あるいは、化粧料組成物に通常配合される他の任意の成分などを含有することができる。スキンケア産業で広く使用されているそうした化粧料成分は、本発明の局所用製剤での使用に適しており、例えば、ＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版（１９９２）に記載されているが、それらに限定されるものではない。
【００３７】
例えば、乳化剤、増粘剤、界面活性成分および膜形成剤などの通常の化粧用補助剤および添加剤は、相乗効果を示し得るが、これは、この分野における専門家であれば、化粧料組成物の配合に関する通常の試験または通常の考察により決定することができる。
【００３８】
所望の製品に対して必要な量は、当業者であれば容易に決定することができる。ここで有用な、化粧料として活性な成分は、ある場合には１つを超える便益を提供し、あるいは１つを超える作用機序で作用し得る。
【００３９】
以下に記載する担体、賦形剤、添加剤、希釈剤、補助剤および添加剤などは、特に他に記載がなければ、本発明の局所用製剤に特に適したものである。
【００４０】
本発明の局所用製剤は、化粧料として活性な成分をさらに含有することができる。化粧料活性成分の例としては、ペプチド（例えば、ＭａｔｒｉｘｙｌＴＭ［ペンタペプチド誘導体］、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．のＢｒａｎｃｈ  ＰｅｎｔａｐｈａｒｍからのＳＹＮ（登録商標）−ＴＡＣＫＳに含まれる一方または両方のペプチド）、オリゴペプチド、ワックスベースの合成ペプチドおよびパルミトイル−オリゴペプチド）、ヨードプロピルブチルカルバメート、グリセロール、尿素、グアニジン（例えば、アミノグアニジン）；ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＡ（例えば、レチニルパルミテートまたはレチニルプロピオネートなどのレチノイド誘導体）、ビタミンＥ（例えば、トコフェロールアセテート）、ビタミンＢ３（例えば、ナイアシンアミド）およびビタミンＢ５（例えば、パンテノール）、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２、ビオチン、葉酸などのビタミンおよびその誘導体；抗ニキビ活性物質または薬剤（例えば、レゾルシノール、サリチル酸など）；酸化防止剤（例えば、植物ステロール、リポ酸）；フラボノイド（例えば、イソフラボン、植物エストロゲン）；アロエベラ抽出物、アラントインなどの皮膚鎮静およびヒーリング剤；精油、香料、スキンセンセート（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅ）、乳白剤、芳香族化合物（例えば、丁子油、メントール、樟脳、ユーカリ油、オイゲノールおよびこれらの誘導体）などの美的目的に適した薬剤、落屑活性物質、ＡＨＡ酸、ＢＨＡ酸などのヒドロキシ酸、ポリ不飽和脂肪酸、ラジカルスカベンジャー、ファルネソール、抗真菌性活性物質、特にビサボロール、１，２−ペンタンジオール、ヘキサンジオールまたは１，２−オクタンジオールなどのアルキルジオール、フィトール、フィタントリオールなどのポリオール、セラミドおよび疑似セラミド、アミノ酸、タンパク質加水分解物、ポリ不飽和脂肪酸、キネチンなどの植物抽出物、ＤＮＡまたはＲＮＡおよびそれらの断片化生成物、炭水化物、共役脂肪酸、カルニチン、カルノシン、ビオチノネン（ｂｉｏｃｈｉｎｏｎｅｎ）、フィトフルエン、フィトエンおよびこれらに対応する誘導体、コエンザイムＱ１０／ユビキノン）、酸化防止剤［好ましくは（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、ヒドロキシチロソールおよび／またはオリーブ抽出物、シアバター、藻類抽出物、ココアバター、アロエ抽出物、並びにエラスチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
化粧料活性成分の好ましい例は、ビタミンＣ（アスコルビン酸）および／またはその誘導体（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．のＳｔａｙ  Ｃ（アスコルビルモノリン酸ナトリウム）などのアスコルビルリン酸塩）、ビタミンＡおよび／またはその誘導体（例えば、レチニルパルミテートまたはレチニルプロピオネートなどのレチノイド誘導体）、ビタミンＥおよび／またはその誘導体（例えば、トコフェロールアセテート）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビオチン、コエンザイムＱ１０、ＥＧＣＧ、ヒドロキシチロソールおよび／またはオリーブ抽出物、シアバター、藻類抽出物、ココアバター、アロエ抽出物、ホホバオイル、エキナセア（ｅｃｈｉｎａｃｅａ）抽出物、エラスチン、ビタミンＥおよび／またはその誘導体、シアバター、藻類抽出物、ココアバター、アロエ抽出物、パンテノールおよびその誘導体、アルガンオイル、コラーゲン、サッカリドイソメレート（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｉｓｏｍｅｒａｔｅ）、スーパーオキシドジスムターゼ、カレンジュラ（ｃａｌｅｎｄｕｌａ）抽出物、エーデルワイス抽出物、グリシン大豆（大豆）タンパク、米タンパク加水分解物、オトギリソウ（ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ）抽出物、アマ（ｌｉｎｕｍ）抽出物、ゼニアオイ（ｍａｌｖａ）抽出物、ニガハッカ（ｍａｒｒｕｂｉｕｍ）抽出物、ニワトコ（ｓａｍｂｕｃｃｕｓ）抽出物、セリシン、セリシン加水分解物（Ｓｅｔａｋｏｌ）、ケファリン（Ｃｅｐｈａｌｉｐｉｎ）、トリチクム・ブルガレ（ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ）（コムギ）胚芽抽出物（Ｆｉｔｏｂｒｏｓｉｄｅ）、ヒアルロン酸およびその塩、糖タンパク質、タイム抽出物、フジウツギ（ｂｕｄｄｌｅｊａ）抽出物、インペラトリア（ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉａ）抽出物、オオバコ（ｐｌａｎｔａｇｏ）抽出物、サッカロミセス・セレビシエ（ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）抽出物、ニワトコ（ｓａｍｂｕｃｃｕｓ）抽出物、イナゴマメ（ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）ガム、セラミド、乳脂質、タツナミソウ（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）抽出物、ヒソップ（ｈｙｓｓｏｐｕｓ）抽出物、ビサボロール、アズレンである。
【００４２】
これらの追加の化粧料活性成分は、局所用製剤の全重量に対して、通常、少なくとも０．００１重量％の量で含まれる。追加の化粧料活性薬剤は、一般に、約０．００１重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．００１重量％〜約１０重量％で使用される。
【００４３】
ビタミンＣ（アスコルビン酸）および／またはその誘導体、特にＳｔａｙ  Ｃ（アスコルビルモノリン酸ナトリウム）などのアスコルビルリン酸塩は、本発明の局所用製剤に、０．１〜５重量％、特に０．１〜２重量％の量で使用することが好ましい。
【００４４】
シアバターは、本発明の局所用製剤に、０．５〜１０重量％、特に０．５〜５重量％の量で使用することが好ましい。
【００４５】
藻類抽出物は、本発明の局所用製剤に、０．１〜１０重量％、特に０．５〜１重量％の量で使用することが好ましい。
【００４６】
アロエ抽出物は、本発明の局所用製剤に、０．１〜１０重量％、特に０．５〜１重量％の量で使用することが好ましい。
【００４７】
エラスチンは、本発明の局所用製剤に、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜１重量％の量で使用することが好ましい。
【００４８】
本発明の局所用製剤で使用するビタミンＥ誘導体は、トコフェリルアセテートである。トコフェリルアセテートは、本製剤の全重量に対して約０．０５重量％〜約２５重量％、特に０．０５重量％〜５重量％の量、存在させることができる。他の興味深いビタミンＥ誘導体は、トコフェリルリノレートである。トコフェリルリノレートは、局所用製剤中に、約０．０５重量％〜約２５重量％、特に０．０５重量％〜５重量％の量で存在させることができる。
【００４９】
ビタミンＡおよび／またはその誘導体、特にレチニルパルミテートまたはレチニルプロピオネートなどのレチノイド誘導体は、本発明の局所用製剤に、０．０１〜５重量％、特に０．０１〜０．３重量％の量で使用することが好ましい。
【００５０】
ココアバターは、本発明の局所用製剤に、０．５〜５重量％の量で使用することが好ましい。
【００５１】
当然ながら、当業者であれば、上記の任意選択の追加の１種または複数種の化合物および／またはそれらの量の選択について、本発明の組み合わせに本質的に付随している有利な特性が、予定している１種または複数種の添加物によって悪影響を受けないか、または実質的に受けないように注意を払うであろう。
【００５２】
本発明の局所組成物に添加するさらなる好ましい成分は、メイキャップ剤に従来使用されている顔料および着色剤のような、発赤および斑点を軽減し、かつ覆うための顔料および着色剤である。
【００５３】
本発明の顔料は、無機または有機のものとすることができる。本発明において好ましいものは、白色顔料（例えば、カオリン、二酸化チタンまたは酸化亜鉛）および無機の着色顔料（例えば、褐色の酸化鉄顔料、酸化クロム）の顔料混合物であり、これらの顔料はコーティングされていてもいなくてもよい。着色顔料として、酸化鉄が、特に好ましい。白色顔料は可視光領域での吸収を示さないことが好ましい。本発明においては、例えば、二酸化チタン（屈折率：アナターゼで２．５５、ルチルで２．７５）および酸化亜鉛（屈折率１．９５〜２．１）などの白色顔料が好ましい。特に好ましいのは二酸化チタンである。
【００５４】
さらなる顔料としては、例えば、ＭｅｒｃｋのＴｉｍｉｒｏｎ、ＭｅｒｃｋのＩｒｉｏｄｉｎ（装飾工芸用途の真珠および着色光沢顔料）、ＭｅｒｃｋのＸｉｒａｌｌｉｃ（強い色調の（ｃｏｌｏｒｉｎｔｅｎｓｅ）クリスタルエフェクト顔料）などのエフェクト顔料という最も重要なグループを代表する光沢顔料が挙げられる。
【００５５】
本発明の局所用製剤は、また、例えばアゾ顔料および多環顔料などの、製剤に不溶な有機染料などの有機着色顔料を含有することができる。
【００５６】
さらに、本発明においては、本発明の製剤が１種または数種の染料を含有することが好ましく、それらの染料は合成物および天然物の両者とすることができる。
【００５７】
局所用製剤の塗布すべき量は、製品中の活性成分の濃度と、所望する化粧料の効果に依る。例えば、スキンケアエマルションのような一般的な「リーブオン」型組成物、または機能性組成物の場合、通常、皮膚１ｃｍ２当たり約０．５〜約２ｍｇの量を塗布する。塗布量は、通常、あまり重要ではなく、組成物をより多く使用すること、組成物を繰り返し塗布すること、および／または活性成分をより多く含有する組成物を塗布することにより、所望の効果を得ることができる。
【００５８】
本明細書中で使用する場合、「リーブオン型組成物」は、皮膚に塗布した後に意図的に除去しない局所組成物を意味する。それは、少なくとも約１５分間、皮膚に残すことが好ましい。少なくとも約３０分間がより好ましく、少なくとも約１時間がより一層好ましく、少なくとも数時間、例えば約１２時間までがもっとも好ましい。
【００５９】
他の実施形態では、本発明は、また、酒さおよびその症状の治療または併用治療の方法であって、前記方法が、上述した全ての定義および好ましさを備えた本発明の局所用製剤を有効量、そのような治療を必要とする患者の皮膚へ塗布する工程を含む方法に関する。特に、本発明は、皮膚の発赤、紅潮、持続性の紅斑および末梢血管拡張、赤く小さい隆起物および面皰、並びに皮膚肥厚を治療または併用治療する方法であって、前記方法が、上述した全ての定義および好ましさを備えた局所用製剤を有効量、そのような治療を必要とする患者の皮膚へ塗布する工程を含む方法に関する。
【００６０】
さらに、本発明は、また、赤く炎症を起こした皮膚、敏感肌、乾燥肌、刺激性肌、炎症性肌およびアトピー性皮膚の治療または併用治療の方法に関する。
【００６１】
本発明で使用されるとき、治療または併用治療という用語には、酒さおよびその症状のあらゆる兆候を予防するための局所用製剤の予防的使用も含むものとする。
【００６２】
これらの方法における局所用製剤の有効量とは、生理的効果を得るのに必要な量をいう。生理的効果は、１回の塗布、または繰り返し塗布により得ることができる。用量は、言うまでもなく、特定の組成物の生理特性およびその投与の形態と経路；レシピエントの年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療の頻度；並びに所望する効果などの既知の因子により変化し得るものであり、当業者であれば調節することができる。局所用製剤は、例えば朝に１回、夕方に１回というように、１日に少なくとも２回塗布することが好ましい。
【００６３】
以下の実施例は、本発明の組成物および効果をより詳しく説明するために提供するものである。これらの実施例は単に説明するためのものであって、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６４】
［実施例１］
４１．４重量％のオオムギ麦芽外殻ワックス、２０重量％の共役リノール酸（ＣＬＡ、オランダのＢｉｏｒｉｇｉｎａｌからＣｏｎｊｕｇａｔｅｄ  Ｌｉｎｏｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ（ＣＬＡ）７５％として商業的に入手可能）、５．６４重量％のベヘン酸、２０重量％のＳｙｎ−Ｃｏｌｌ（登録商標）（０．０２％のパルミトイルトリペプチド‐５を含む）、６重量％のトリオレイン、３重量％のリノール酸、３重量％のコムギ胚芽油、０．７５重量％のパルミチン酸、０．１３重量％の酸化防止剤、および０．０８重量％のベータ−シトステロールからなる混合物を調製した。これは貯蔵時にも安定なＷ／Ｏエマルションを形成した。
【００６５】
［実施例２：酒さの症状に対するパルミトイル−トリペプチド５とＣＬＡ、およびパルミトイル−トリペプチド−５とオオムギ麦芽外殻ワックスのそれぞれの効果の評価および比較］
１８歳以上の、顔にサブタイプ１または２の酒さが現れているがそれ以外は健康な白人３人（男女）に対し、表１に示す組成物により１日に２回の治療を施した。顔面皮膚の病症部位を洗浄した後、組成物（表１参照）からなる薄層（約１〜３ｍｇ／ｃｍ２）を病症部位に優しくなじませた。
ふたたび７日間および１４日間の使用後の前に、目視評価および生物物理学的測定を収集した。末梢血管拡張および発赤に対する減退効果を、ＤＰ−１００  Ｃｏｌｏｒ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ＳｙｓｔｅｍをインターフェースとするＭｉｎｏｌｔａ  ＣＲ−２００  Ｃｈｒｏｍａｍｅｔｅｒ（Ｍｉｎｏｌｔａ  ＣＲ−２００）を使用して評価した。
【００６６】
【表１】
2012518606.tif 000002
【００６７】
【表２】
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【００６８】
［実施例３：実施例１の組成物を活性成分として含む組成物の局所塗布による末梢血管拡張の減退］
１８歳以上の、顔にサブタイプ１または２の酒さが現れているがそれ以外は健康な白人４０人（男女）に対し、表３に示す組成物により１日に２回の治療を施した。顔面皮膚の病症部位を洗浄した後、その組成物からなる薄層（約１〜３ｍｇ／ｃｍ２）を病症部位に優しくなじませた。
末梢血管拡張の表面を、初期、並びに、４２日後および８５日後にそれぞれ測定／評価した。末梢血管拡張に対する効果を、画像解析（ＮＩＫＯＮ  ６０ｍｍ  Ｍａｃｒｏ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅを装着したｄｉｇｉｔａｌ  ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ  ＮＩＫＯＮ  ７０Ｓ）により評価し、４０人のボランティアの平均値を算出した。表４に示されるように、末梢血管拡張の顕著な減退が観察された。
【００６９】
【表３】
2012518606.tif 000004
【００７０】
【表４】
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【００７１】
［実施例４：表皮性ヒト皮膚モデルによるＩＬ−１アルファ刺激後のＩＬ−８およびＶＥＧＦそれぞれの発現］
３Ｄ再構築表皮モデル（ＥＳＴ−１０００）（Ｃｅｌｌｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ、Ｓｔ．Ｋａｔｈａｒｉｎｅｎ、ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ））を使用して、表皮性ヒト皮膚モデルによるＩＬ−１アルファ刺激後のＩＬ−８の発現を評価した。製造元の取扱説明書に従って、ＥＳＴ−１０００サンプルを５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で終夜、平衡化を行った。その後、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１アルファ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、ＵＫ）を培地に加えることにより、ＥＳＴ−１０００サンプルを刺激した。その後、一方のサンプルを溶媒（すなわち、スクアラン、例えばＦｉｔｏｄｅｒｍ（登録商標）という商品名で商業的に入手可能）で処理し、他方のサンプルを、実施例１の混合物を２重量％含む溶媒からなる混合物を組織サンプルへ局所的に添加することにより処理した。明確に区別できる時刻に、２００ｕｌの培地サンプルを採取し、後の分析のために凍結させた。表に示す結果から読み取れるように、表皮性ヒト皮膚モデル（ＥＳＴ−１０００）によるプロインフラマトリーサイトカインＩＬ−８の発現は、実施例１の組成物の添加により、用量に依存して抑制される。ＩＬ−８の発現は、４時間のインキュベーション後は、明らかにＩＬ−１アルファにより誘起されている。しかしながら、実質的にオオムギ麦芽外殻ワックス、ＣＬＡおよびＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン（パルミトイルトリペプチド−５）からなる実施例１の組成物の２％の添加により、培地中のＩＬ−８の蓄積は、対照と比べて顕著に遅くなっており、これは、皮膚刺激および皮膚炎症に関して顕著に緩和することを示すものである。
【００７２】
【表５】
2012518606.tif 000006
【００７３】
採取したサンプルを、また、ＥＳＴ−１０００により、皮膚の発赤および末梢血管拡張（血管）の基準として使用されるＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子、血管形成誘起物質）の発現について分析した。ＶＥＧＦの発現は、実質的にオオムギ麦芽外殻ワックス、ＣＬＡおよびＮ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン（パルミトイルトリペプチド−５）からなる実施例１の組成物を２％添加したことにより、用量に依存する形で抑制されており、顔面の発赤および末梢血管拡張を顕著に減退させる（表６）。
【００７４】
【表６】
2012518606.tif 000007
【００７５】
さらに、表皮性ヒト皮膚モデルによるＩＬ−１アルファ刺激後のＩＬ−８の発現を、ＣＬＡ、Ｓｙｎ  Ｃｏｌｌ（登録商標）、オオムギ麦芽外殻ワックスの単一の化合物と、これらの混合物を使用して、上記のように評価した。表７から読み取れるように、ＩＬ−８の蓄積は、ＣＬＡとＳｙｎ  Ｃｏｌｌ（登録商標）の１：１混合物を２重量％含む培地では、単一化合物に比べて著しく遅く、したがって、皮膚刺激および皮膚炎症に関して相乗効果を示している。
【００７６】
【表７】
2012518606.tif 000008
【００７７】
さらに、表皮性ヒト皮膚モデルによるＩＬ−１アルファ刺激後のＶＥＧＦの発現を、オオムギ麦芽外殻ワックスおよびＣＬＡの混合物、オオムギ麦芽外殻ワックスおよびＳｙｎ  Ｃｏｌｌ（登録商標）の混合物、並びにオオムギ麦芽外殻ワックス、ＣＬＡおよびＳｙｎ  Ｃｏｌｌ（登録商標）の混合物を使用して、上記のように評価した。表８から読み取れるように、ＶＥＧＦの発現は、それぞれの組成物を２重量％添加したことにより抑制されており、顔面の発赤および末梢血管拡張を顕著に減退させる。
【００７８】
【表８】
2012518606.tif 000009
【００７９】
［実施例５：Ｎ２−（１−オキソヘキサデシル）−リシル−バリル−リシン、オオムギ麦芽外殻ワックスおよび共役リノール酸を含むＷ／Ｏエマルションプレミックスの安定化］
【００８０】
【表９】
2012518606.tif 000010
【００８１】
異なるＷ／Ｏ配合物を調製し、保管した。エマルションの安定性を、少なくとも３ヶ月間、４°、２０°および４０°で評価した。驚いたことに、パルミチン酸も乳化剤も使用せずに安定なエマルションが得られる一方、ベヘン酸の添加により安定なプレミックス組成物が得られた。
【００８２】
［実施例６：酒さ用デイクリーム］
【００８３】
【表１０】
2012518606.tif 000011
【００８４】
［実施例７：ナイトクリーム］
【００８５】
【表１１】
2012518606.tif 000012
【００８６】
［実施例８：コンシーラー］
【００８７】
【表１２】
2012518606.tif 000013
【００８８】
［実施例９：インテンシブセラム］
【００８９】
【表１３】
2012518606.tif 000014
【００９０】
［実施例１０：クリームジェル］
【００９１】
【表１４】
2012518606.tif 000015
【００９２】
［実施例１１：無水オイルバス］
【００９３】
【表１５】
2012518606.tif 000016
【００９４】
［実施例１２：ベビーウォッシュおよびメイキャップリムーバー］
【００９５】
【表１６】
2012518606.tif 000017
【００９６】
［実施例１３：ベビークリーム］
【００９７】
【表１７】
2012518606.tif 000018
【００９８】
［実施例１４：リキッドファウンデーション］
【００９９】
【表１８】
2012518606.tif 000019
【０１００】
［実施例１５：アイジェル］
【０１０１】
【表１９】
2012518606.tif 000020
【国際調査報告】
2012518606.tif 000021
2012518606.tif 000022