【手続補正書】
【提出日】平成21年6月1日(2009.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(I)：
R-Z-X-ONO2     (I)
を有する化合物。
［式中、Rは式(II)：
【化１】
2009506994.tif 000001
（式中、
R1は-OC(O)OmRi（ここで、mは０または１であり、Ri は分枝もしくは直鎖のC1-C10アルキルである）であり、
R2 は水素原子または-CH3であり、
R1 および R2 は、αもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７位の炭素原子に結合することができるか、
あるいはともにα位にあるR1とR2が一緒になって、式(III)：
【化２】
2009506994.tif 000002
（式中、 RA1 および RA2はＣＨ3である）
の基を形成し、
R3 は水素原子またはフッ素原子である、
ただし、ともにα位にあるR1とR2が一緒になって、式(III)の基を形成するとき、Ｒ3はフッ素原子である）
のコルチコステロイドの残基であり、
ZはXに結合し得る基であって、-C(O)-、-C(O)O- または
【化３】
2009506994.tif 000003
（式中、R'および R''は独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC1-C4アルキルから選択される）
からなる群から選択され、
Xは次の意味を有する２価の基である：
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C1-C10 アルキル)-ONO2もしくは -O(C1-C10 アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC1-C20アルキレン基；
b) 直鎖もしくは分枝C1-C10アルキル基で任意に置換されていてもよいC5-C7シクロアルキレン基；
c)
【化４】
2009506994.tif 000004
d)
【化５】
2009506994.tif 000005
（式中、
n は０〜２０の整数であり、
n1は１〜２０の整数である）；
e)
【化６】
2009506994.tif 000006
（式中、
n1a は１〜２０の整数であり、
Z1 は-C(O)O- もしくは -OC(O)-であり、
n は上記で定義されたとおりであり、
n1 は上記で定義されたとおりである）、
ただし、X がc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合している；
f)
【化７】
2009506994.tif 000007
（式中、
Y1 は-CH2-CH2-(CH2)n2a-または -CH=CH-(CH2)n2a-（ここで、n2a は０〜１０の整数である）であり、
Z1a は-OC(O)-または-C(O)O-であり、
n2 は0または1であり、
R2 はＨまたはCH3であり、
X1 は-(CH)n1a-（ここで、n1a は上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn1 は上記で定義されたとおりである）である）、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO2基はX1基に結合している；
g)
【化８】
2009506994.tif 000008
（式中、
Y1は-CH2-CH2-(CH2)n2a-または-CH=CH-(CH2)n2a-（ここで、n2a は０〜１０の整数である）であり、
n3aは0または1であり、
Z1は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
n2は0または1であり、
R2はＨまたはCH3であり、
X1は-(CH)n1a-（ここで、n1aは上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn1 は上記で定義されたとおりである）である）、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO2 基はX1基に結合している；
h)
【化９】
2009506994.tif 000009
（式中、
X2は-O-または-S-であり、
n3は１〜６の整数であり、
n3bは１〜１０の整数であり、
n3cは１〜１０の整数である）；
i)
【化１０】
2009506994.tif 000010
（式中、
n4は０〜１０の整数であり、
n5は１〜１０の整数であり、
R4、R5、R6、R7は同一もしくは異なって、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC1-C4アルキルであり、
式(I)の-ONO2基は、
【化１１】
2009506994.tif 000011
（式中、n5 は上記で定義されたとおりである）
に結合しており、
Y2は窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５員もしくは６員の複素環であり、
【化１２】
2009506994.tif 000012
【化１３】
2009506994.tif 000013
から選択される）；
ただし、式(I)においてZが-C(O)-であり、式(II)においてともにα位にあるR1およびR2が一緒になって式(III)の基（ここで、RA1およびRA2は-CH3である）を形成し、R3がフッ素原子であるとき、Xは
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2またはT（ここで、Tは-OC(O)(C1-C10 アルキル)-ONO2または-O(C1-C10 アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のC1-C20アルキレン基ではない］。
【請求項２】
式(II)の基Rにおいて、基R1、R2およびR3が次の意味：
−ともにα位にあるR1およびR2が一緒になって、式(III)の基（ここで、RA1およびRA2は-CH3であり、R3はフッ素原子である）を形成するか、または、
−R1がα位にある-OC(O)OmRi（ここで、m は1であり、Riは エチルである）であり、R2およびR3は水素原子であるか、または、
−R1がα位にある-OC(O)OmRi（ここで、mは0であり、Riはn-ブチルである）であり、R2がβ位にある-CH3であり、R3がフッ素原子である、
を有する、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
Zが-C(O)-または、-C(O)O-であり、
Xが次の意味：
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C1-C10 アルキル)-ONO2もしくは-O(C1-C10アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC1-C10アルキレン、
c)
【化１４】
2009506994.tif 000014
d)
【化１５】
2009506994.tif 000015
（式中、nは０〜５の整数であり、n1は１〜５の整数である）
e)
【化１６】
2009506994.tif 000016
（式中、
n1aは１〜１０の整数であり、
Z1は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
nは上記で定義されたとおりであり、
n1は上記で定義されたとおりである）、
ただし、X がc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合している、
f)
【化１７】
2009506994.tif 000017
（式中、
Y1は-CH2-CH2-(CH2)n2a-または-CH=CH-(CH2)n2a-（ここで、n2aは０または１〜６の整数である）であり、
Z1aは-OC(O)-または-C(O)O-であり、
n2は0または1であり、
R2 はＨまたはCH3であり、
X1は-(CH)n1a-（ここで、n1a は上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn1 は上記で定義されたとおりである）である）、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO2基はX1基に結合している、
g)
【化１８】
2009506994.tif 000018
（式中、
Y1は-CH2-CH2-(CH2)n2a-または-CH=CH-(CH2)n2a-（ここで、n2aは０または１〜６の整数である）であり、
n3aは0または1であり、
Z1は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
n2は0または1であり、
R2はＨまたはCH3であり、
X1は-(CH)n1a-（ここで、n1aは上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn1 は上記で定義されたとおりである）である）、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO2基はX1基に結合している、
h)
【化１９】
2009506994.tif 000019
(式中、
X2は-O-または-S-であり、
n3は１〜６の整数であり、
n3bは１〜６の整数であり、
n3cは１〜６の整数である）、
i)
【化２０】
2009506994.tif 000020
(式中、
n4は０〜１０の整数であり、
n5は１〜１０の整数であり、
R4、R5、R6、R7はＨであり、
式(I)の-ONO2基は、
【化２１】
2009506994.tif 000021
(式中、n5 は上記で定義されたとおりである)
に結合しており、
Y2は窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５員もしくは６員の複素環であり、
【化２２】
2009506994.tif 000022
【化２３】
2009506994.tif 000023
から選択される）、
ただし、式(I)においてZが-C(O)-であり、式(II)においてともにαにあるR1およびR2が一緒になって式(III)の基（ここで、RA1およびRA2は-CH3である）を形成し、R3がフッ素原子であるとき、Xは、
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C1-C10 アルキル)-ONO2または-O(C1-C10アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC1-C10アルキレンではない、
を有する、請求項２に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
Xが次の意味：
a) 直鎖のC1-C10アルキレン、
c)
【化２４】
2009506994.tif 000024
(式中、nは0または1であり、n1は1である)、
e)
【化２５】
2009506994.tif 000025
(式中、n1aは１〜１０の整数であり、Z1は-C(O)O-または-OC(O)-であり、nは0または1であり、n1は1である）、
ただし、X がc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合している、
f)
【化２６】
2009506994.tif 000026
(式中、Y1は-CH=CH-(CH2)n2a-（ここで、n2aは0である）であり、Z1aは-OC(O)-であり、n2は1であり、R2はCH3であり、X1は-(CH)n1a-（ここで、n1a は１〜１０の整数である）である)、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO2基はX1基に結合している、
g)
【化２７】
2009506994.tif 000027
(式中、n3aは１であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2a-（ここで、n2aは0である）であり、Z1は-C(O)O-であり、n2は1であり、R2は CH3であり、X1は-(CH)n1a-（ここで、n1aは１〜１０の整数である）であるか、あるいは
式（VIII）において、n3aは０であり、Z1は-OC(O)-または-C(O)O-であり、n2は1であり、R2は CH3であり、X1は-(CH)n1a-（ここで、n1aは１〜１０の整数である）である）、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO2基はX1基に結合している、
h)
【化２８】
2009506994.tif 000028
(式中、X2は-O-であり、n3は１〜４の整数であり、n3bは 1であり、n3cは2である）、
ただし、式(I)において、Zが-C(O)-であり、式(II)においてともにα位にあるR1およびR2が一緒になって式(III)の基（ここで、RA1およびRA2は-CH3である）を形成し、R3がフッ素原子であるとき、Xは直鎖のC1-C10アルキレンではない、
を有する、請求項３に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
次の群：
【化２９】
2009506994.tif 000029
【化３０】
2009506994.tif 000030
【化３１】
2009506994.tif 000031
【化３２】
2009506994.tif 000032
【化３３】
2009506994.tif 000033
【化３４】
2009506994.tif 000034
【化３５】
2009506994.tif 000035
【化３６】
2009506994.tif 000036
【化３７】
2009506994.tif 000037
【化３８】
2009506994.tif 000038
【化３９】
2009506994.tif 000039
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
(11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス(オキシ)]-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンである、請求項２または３に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎の治療用の、式(I)：
R-Z-X-ONO2     (I)
［式中、Rは式(II)：
【化４０】
2009506994.tif 000040
(式中、
R1は-OC(O)OmRi（ここで、mは0または1であり、Riは分枝もしくは直鎖のC1-C10 アルキルである）であり、
R2は水素原子または-CH3であり、
R1およびR2はαもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７位の炭素原子に結合することができる、あるいは
ともにα位にあるR1およびR2が一緒になって、式(III)：
【化４１】
2009506994.tif 000041
(式中、RA1およびRA2は-CH3である)
の基を形成し、
R3は水素原子またはフッ素原子である、
ただし、ともにα位にあるR1およびR2が一緒になって、式(III)の基を形成するとき、R3はフッ素原子である）
のコルチコステロイドの残基であり、
ＺはＸに結合することができ、-C(O)-、-C(O)O-または
【化４２】
2009506994.tif 000042
(式中、R'およびR''は独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC1-C4アルキルから選択される) からなる群から選択され、
Ｘは次の意味を有する２価の基：
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C1-C10 アルキル)-ONO2もしくは-O(C1-C10アルキル)-ONO2である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC1-C20 アルキレン、
b) 直鎖もしくは分枝のC1-C10アルキル基、
c)
【化４３】
2009506994.tif 000043
d)
【化４４】
2009506994.tif 000044
(式中、nは０〜２０の整数であり、
n1 は１〜２０の整数である）、
e)
【化４５】
2009506994.tif 000045
(式中、
n1aは１〜２０の整数であり、
Z1は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
nは上記で定義されたとおりであり、
n1は上記で定義されたとおりである）、
ただし、Xがc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO2基は-(CH2)n1-基に結合している、
f)
【化４６】
2009506994.tif 000046
(式中、
Y1は-CH2-CH2-(CH2)n2a-または-CH=CH-(CH2)n2a-（ここで、n2aは０〜１０の整数である）であり、
Z1aは-OC(O)- または-C(O)Oであり、
n2は0または1であり、
R2はＨまたはCH3であり、
X1は-(CH)n1a-（ここで、n1a は上記で定義されたとおりである）であるか、または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn1は上記で定義されたとおりである）である）、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO2基はX1基に結合している、
g)
【化４７】
2009506994.tif 000047
(式中、
Y1は-CH2-CH2-(CH2)n2a-または-CH=CH-(CH2)n2a-（ここで、n2aは０〜１０の整数である）であり、
n3aは0または1であり、
Z1は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
n2は0または1であり、
R2はＨまたはCH3であり、
X1は-(CH)n1a-（ここで、n1a は上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn1は上記で定義されたとおりである）である）、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO2基はX1 基に結合している、
h)
【化４８】
2009506994.tif 000048
(式中、
X2は-O-または-S-であり、
n3は１〜６の整数であり、
n3bは１〜１０の整数であり、
n3cは１〜１０の整数である）、
i)
【化４９】
2009506994.tif 000049
(式中、
n4は０〜１０の整数であり、
n5は１〜１０の整数であり、
R4、R5、R6、R7は同一または異なって、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC1-C4アルキルであり、
式(I)の-ONO2基は、
【化５０】
2009506994.tif 000050
(式中、n5は上記で定義されたとおりである)に結合しており、
Y2は窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５員もしくは６員の複素環であり、
【化５１】
2009506994.tif 000051
から選択される）である］
の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
湿疹、紅斑、丘疹形成、スケーリング、びらん、毛細血管出血、クラスティング（crusting）、心因性痒み、炎症、表皮のブロサ（bullosa）、紅斑、いぼ、おむつかぶれ、たむし、紅色扁平苔癬を含む皮膚または粘膜の病気もしくは障害の治療用の、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
コルチコステロイド反応性皮膚病、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、スケーリング、びらん、毛細血管出血、クラスティング（crusting）、心因性痒み、表皮のブロサ（bullosa）、紅斑、いぼ、おむつかぶれ、たむし、紅色の扁平苔癬、脂漏性皮膚炎の治療用の、請求項６の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
アトピー性皮膚炎の治療用の、請求項６の式(I)を含む医薬組成物。
【請求項１２】
接触性皮膚炎の治療用の、請求項６の式(I)を含む医薬組成物。
【請求項１３】
乾癬の治療用の、請求項６の式(I)を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜５および８のいずれかに記載の、少なくとも1つの式(I)の化合物、および薬学上許容される添加剤を含む、局所用医薬製剤。
【請求項１５】
クリーム、ローション、軟膏製剤、または局所スプレー用組成物を含む群から選択される、請求項１４に記載の局所用医薬製剤。
【請求項１６】
請求項６の式(I)の化合物および薬学上許容される添加剤を含む局所用医薬製剤。
【請求項１７】
クリーム、ローション、軟膏製剤または局所スプレー用組成物を含む群から選択される、請求項１６に記載の局所用医薬製剤。
【請求項１８】
1a) 式(IIa)：
【化５２】
2009506994.tif 000052
(式中、
R1は-OC(O)OmRi（ここで、mは0または1であり、Riは分枝もしくは直鎖のC1-C10アルキルである）であり、
R2は水素原子または-CH3であるか、あるいは
R1およびR2は一緒になって式(III)：
【化５３】
2009506994.tif 000053
(式中、RA1およびRA2は独立して、Ｈ、C1-C10の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖である)
の基であり、
R1およびR2はαもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７における炭素原子に結合することができ、
R3は水素原子またはフッ素原子である）
の化合物を、式(Ib)：
W-C(O)-X-Q    (Ib)
(式中、
Wは-OH、Clまたは-OC(O)Ra（ここで、Raは直鎖もしくは分枝のC1-C5アルキルであるか、またはRaはペンタフルオロフェノキシ、４−ニトロフェノキシもしくはスクシミジニルオキシからなる群から選択されるRa1である）であり、
Xは請求項１に記載のとおりであり、
Qは-ONO2またはZ2（ここで、Z2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基からなる群から選択される）である）
の化合物と、縮合剤の存在下に反応させ、
1b) QがZ2であるとき、工程a)で得られた化合物をニトロ供給源との反応によりニトロ誘導体に変換すること
を含む、Zが-CO-である請求項１の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１９】
工程1a)において、Wが-OHであるとき、縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミド、N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩と触媒、N,N-ジメチルアミノピリジンまたはN,N'-カルボニルジイミダゾールを含む群から選択される、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
工程1a)において、Wが-OC(O)Raであるとき、縮合剤がN,N-ジメチルアミノピリジン、またはN,N-ジメチルアミノピリジンとSc(OTf)3もしくは Bi(OTf)3から選択されるルイス酸を含む群から選択される触媒である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
工程1a)において、WがClであり、QがZ2であるとき、縮合剤がN,N-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはピリジンを含む群から選択される有機塩基である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２２】
工程1a)が、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサンまたはポリハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される適切な有機溶媒中、-２０℃〜４０℃の温度で行われる、請求項１８〜２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２３】
工程1b)において、ニトロ供給源が硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛または硝酸テトラアルキルアンモニウムを含む群から選択される、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２４】
工程1b)が、暗所で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチルまたはN,N'-ジメチルホルムアミドを含む群から選択される溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度で行われる、請求項１８または２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
2a) 式(IIa)：
【化５４】
2009506994.tif 000054
(式中、
R1は-OC(O)OmRi（ここで、mは0または1であり、Riは分枝もしくは直鎖のC1-C10アルキルである）であり、
R2は水素原子または-CH3であるか、あるいは
R1およびR2は一緒になって、式(III)：
【化５５】
2009506994.tif 000055
(式中、RA1およびRA2は独立して、Ｈ、C1-C10 の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖から選択され、
R1およびR2は、αもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７における炭素原子に結合することができ、
R3は水素原子またはフッ素原子である）
の化合物を、式(Ic)：
Rb-C(O)O-X-Q        (Ic)
(式中、Qは-ONO2またはZ2（ここで、Z2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基を含む群から選択される）であり、
RbはCl、BrまたはRa1（ここで、Ra1 はペンタフルオロフェノキシ、４―ニトロフェノキシまたはスクシミジニルオキシからなる群から選択される）である）の化合物と反応させ、
2b) QがZ2であるとき、工程2a)で得られた化合物をニトロ供給源との反応によりニトロ誘導体に変換することを含む、Zが-C(O)O-である請求項１の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項２６】
工程2a) が、無機もしくは有機塩基の存在下に、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもしくはポリハロゲン化脂肪族炭化水素を含む群から選択される非プロトン性の極性／無極性溶媒中、0℃〜65℃の範囲の温度で行われる、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
工程2a)が、無機もしくは有機塩基の存在下に、H2O/Et2Oの２相系で20℃〜40℃の範囲の温度で行われる、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２８】
工程2a)が、N,N-ジメチルアミノピリジンとSc(OTf)3もしくは Bi(OTf)3から選択されるルイス酸の存在下に、N,N'-ジメチルホルムアミドもしくはポリハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される溶媒中で行われる、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２９】
工程2b)において、ニトロ供給源が硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛もしくは硝酸テトラアルキルアンモニウムを含む群から選択される、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項３０】
工程2b)が、暗所で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチルまたはN,N'-ジメチルホルムアミドを含む群から選択される溶媒中、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で行われる、請求項２５または２９に記載の製造方法。