【手続補正書】
【提出日】平成20年11月26日(2008.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０７Ｍ−１よりも高い親和定数でＧＰＮＭＢに特異的に結合する、単離されたモノクローナルヒト抗体。
【請求項２】
ＶＨ１−２、ＶＨ２−５、ＶＨ３−１１、ＶＨ３−２１、ＶＨ３−３０、ＶＨ３−３３、ＶＨ４−３１、ＶＨ４−５９およびＶＨ５−５１からなる群から選択される領域、またはＶＨ１−２、ＶＨ２−５、ＶＨ３−１１、ＶＨ３−２１、ＶＨ３−３０、ＶＨ３−３３、ＶＨ４−３１、ＶＨ４−５９およびＶＨ５−５１からなる群から選択される領域に由来する領域を含む、請求項１記載の抗体。
【請求項３】
さらに、Ａ２、Ａ３、Ａ２０、Ａ２７、Ａ３０、Ｌ２およびＯ１からなる群から選択される領域、またはＡ２、Ａ３、Ａ２０、Ａ２７、Ａ３０、Ｌ２およびＯ１からなる群から選択される領域に由来する領域をさらに含む、請求項２記載の抗体。
【請求項４】
配列番号２、２０、３８、５６、７４、９２、１１０、１２８、１４６、１６４、１８２、２００、２１８、２３６、２５３、２５６、２６０、２６５、２７０、２７４、２７７、２８１および２８５からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびに配列番号１１、２９、４７、６５、８３、１０１、１１９、１３７、１５５、１７３、１９１、２０９、２２７および２４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１記載の抗体。
【請求項５】
配列番号４、６、８、１３、１５、１７、２２、２４、２６、３１、３３、３５、４０、４２、４４、４９、５１、５３、５８、６０、６２、６７、６９、７１、７６、７８、８０、８５、８７、８９、９４、９６、９８、１０３、１０５、１０７、１１２、１１４、１１６、１２１、１２３、１２５、１３０、１３２、１３４、１３９、１４１、１４３、１４８、１５０、１５２、１５７、１５９、１６１、１６６、１６８、１７０、１７５、１７７、１７９、１８４、１８６、１８８、１９３、１９５、１９７、２０２、２０４、２０６、２１１、２１３、２１５、２２０、２２２、２２４、２２９、２３１、２３３、２３８、２４０、２４２、２４７、２４９、２５１、２５４、２５７、２６１、２６６、２７１、２７８、２８２、２８６、２５５、２５８、２６２、２６７、２７２、２７５、２７９、２８３、２８７、２５９、２６３、２６４、２６８、２６９、２７３、２７６、２８０、２８４および２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む、請求項１記載の抗体。
【請求項６】
Ｍａｂ１．１０．２、Ｍａｂ１．１５．１、Ｍａｂ１．２．２、Ｍａｂｌ．７．１、Ｍａｂ２．１０．２、Ｍａｂ２．１５．１、Ｍａｂ２．１６．１、Ｍａｂ２．１７．１、Ｍａｂ２．２１．２、Ｍａｂ２．２２．１、Ｍａｂ２．２４．１、Ｍａｂ２．３．１、Ｍａｂ２．７．１およびＭａｂ２．８．１からなる群から選択される、請求項１記載の抗体。
【請求項７】
ＩｇＧ１抗体である、請求項１記載の抗体。
【請求項８】
請求項１記載の抗体と細胞毒性薬とを含む、免疫結合体。
【請求項９】
前記抗体がＭａｂ１．１５．１である、請求項８記載の免疫結合体。
【請求項１０】
前記細胞毒性薬がオーリスタチンＥ（ドラスタチン−１０）またはその誘導体である、請求項８記載の免疫結合体。
【請求項１１】
ヒトフレームワーク領域とＧＰＮＭＢに対する特異的な結合手段とを含む、抗体であって、該手段が、配列番号４、６、８、１３、１５、１７、２２、２４、２６、３１、３３、３５、４０、４２、４４、４９、５１、５３、５８、６０、６２、６７、６９、７１、７６、７８、８０、８５、８７、８９、９４、９６、９８、１０３、１０５、１０７、１１２、１１４、１１６、１２１、１２３、１２５、１３０、１３２、１３４、１３９、１４１、１４３、１４８、１５０、１５２、１５７、１５９、１６１、１６６、１６８、１７０、１７５、１７７、１７９、１８４、１８６、１８８、１９３、１９５、１９７、２０２、２０４、２０６、２１１、２１３、２１５、２２０、２２２、２２４、２２９、２３１、２３３、２３８、２４０、２４２、２４７、２４９、２５１、２５４、２５７、２６１、２６６、２７１、２７８、２８２、２８６、２５５、２５８、２６２、２６７、２７２、２７５、２７９、２８３、２８７、２５９、２６３、２６４、２６８、２６９、２７３、２７６、２８０、２８４および２８８を含むか、またはそれらに由来するＣＤＲを含む、抗体。
【請求項１２】
請求項１記載の抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項１３】
請求項１２記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項１４】
請求項１３記載のベクターを含む、宿主細胞であって、該宿主細胞が、大腸菌、チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＨｅＬａ細胞またはＮＳＯ細胞である、宿主細胞。
【請求項１５】
前記核酸が、配列番号２、２０、３８、５６、７４、９２、１１０、１２８、１４６、１６４、１８２、２００、２１８、２３６、２５３、２５６、２６０、２６５、２７０、２７４、２７７、２８１および２８５からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする、請求項１２記載の核酸。
【請求項１６】
前記核酸配列が、配列番号１、１９、３７、５５、７３、９１、１０９、１２７、１４５、１６３、１８１、１９９、２１７、２３５、１０、２８、４６、６４、８２、１００、１１８、１３６、１５４、１７２、１９０、２０８、２２６および２４４からなる群から選択される塩基配列を含む、請求項１５記載の核酸。
【請求項１７】
ＧＰＮＭＢに特異的に結合するヒトモノクローナル抗体の製造方法において、（ａ）置換されるＣＤＲ３を含むか、もしくはＣＤＲ３をコードする領域を欠く可変領域をコードする核酸の出発レパートリーを提供し；（ｂ）配列番号８、２６、４４、６２、８０、９８、１１６、１３４、１５２、１７０、１８８、２０６、２２４、２４２、２５９、２６３、２６４、２６８、２６９、２７３、２７６、２８０、２８４および２８８からなる群から選択される配列に実質的に示されるアミノ酸配列をコードするドナー核酸に該レパートリーを組み合わせて、可変領域をコードする核酸の産物レパートリーを提供するようにドナー核酸をレパートリー中のＣＤＲ３領域に挿入し；（ｃ）該産物レパートリーの核酸を発現し；（ｄ）ＧＰＮＭＢに対して特異的な結合断片を選択し；（ｅ）特異的な抗原結合断片または該結合断片をコードする核酸を回収することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法により産生される、抗体。
【請求項１９】
ＧＰＮＭＢに結合する抗体またはその結合断片であって、該抗体またはその結合断片がＧＰＮＭＢ誘導性活性を中和し、かつ該抗体またはその結合断片が、（ｉ）Ｍａｂ１．２．１、Ｍａｂ１．１０．１およびＭａｂ２．２２．１からなる群から選択された完全ヒト抗ＧＰＮＭＢ抗体、または完全ヒト抗ＧＰＮＭＢ抗体Ｍａｂ１．２．１、Ｍａｂ１．１０．１またはＭａｂ２．２２．１と同一の抗原結合性ビン中の抗体；（ｉｉ）Ｍａｂ２．３．１およびＭａｂ１．１５．１からなる群から選択された完全ヒト抗ＧＰＮＭＢ抗体、または完全ヒト抗ＧＰＮＭＢ抗体Ｍａｂ２．３．１またはＭａｂ１．１５．１と同一の抗原結合性ビン中の抗体；あるいは（ｉｉｉ）完全ヒト抗ＧＰＮＭＢ抗体Ｍａｂ２．１０．１、または完全ヒト抗ＧＰＮＭＢ抗体Ｍａｂ２．１０．１と同一の抗原結合性ビン中の抗体に交差反応する、抗体またはその結合断片。
【請求項２０】
モノクローナルヒト抗ＧＰＮＭＢ抗体のＶＨ領域に結合したＶＬ領域を含む、一本鎖Ｆｖ抗体。
【請求項２１】
請求項２０記載の一本鎖Ｆｖ抗体と細胞毒性薬とを含む、免疫結合体。
【請求項２２】
配列番号３５５、配列番号３５７または配列番号３５９のアミノ酸配列を含む、請求項２０記載の一本鎖Ｆｖ抗体。
【請求項２３】
ＧＰＮＭＢの過剰発現に関連する疾患を治療または予防するための医薬の製造における、
（ａ）請求項７記載の抗体、
（ｂ）請求項８記載の免疫結合体、
（ｃ）請求項２１記載の免疫結合体、または
（ｄ）請求項２２記載の一本鎖Ｆｖ抗体
を含有する組成物の、使用。
【請求項２４】
前記疾患が、黒色腫またはＣＮＳ系の新生物であり、該ＣＮＳ系の新生物が、星細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫または新生物性髄膜炎である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
前記被験体がヒトである、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が（ｂ）の免疫結合体を含み、該医薬が、（ｉ）２〜４回の投与で０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの単位用量；（ｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの単位用量；および約１ｍｇ／ｋｇの単位用量から選択される単位用量として処方される、請求項２３記載の使用。
【請求項２７】
生物試料中のＧＰＮＭＢの過剰発現細胞を検出する方法であって、該試料と請求項１記載の抗体を含有する組成物とを接触させることを含む方法。
【請求項２８】
前記方法が免疫組織化学である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
請求項８記載の免疫結合体を含む医薬であって、該免疫結合体は、５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、医薬組成物。
【請求項３０】
さらに、スクロース、ヒスチジン、ヒスチジンＨＣｌ一水和物、およびポリソルベート２０を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
５ｍｇ／ｍｌの請求項１５に記載の免疫結合体、１０％スクロース、１０ｍＭヒスチジン、１０ｍＭヒスチジンＨＣｌ一水和物、および０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
細胞毒性薬を請求項１記載の抗体に結合体化するプロセスであって、
（１）該抗体を、ホウ酸（ｐＨ９．０）を含む緩衝液にダイアフィルトレーションすること；
（２）４：１のモル比で、該ダイアフィルトレーションされた抗体溶液にトリス−（カルボキシエチル）−ホスフィンを加えること；および
（３）２０％モル過剰で該細胞毒性薬を該抗体溶液に加えること
を包含し、該細胞毒性薬は４％ＤＭＳＯに溶解される、プロセス。
【請求項３３】
前記細胞毒性薬は、オーリスタチンＥまたはその誘導体である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
ＧＰＮＭＢの過剰発現に関連する疾患を治療または予防するための組成物であって、
（ａ）請求項７記載の抗体、
（ｂ）請求項８記載の免疫結合体、
（ｃ）請求項２１記載の免疫結合体、または
（ｄ）請求項２２記載の一本鎖Ｆｖ抗体
を含む、組成物。
【請求項３５】
前記疾患が、黒色腫またはＣＮＳ系の新生物であり、該ＣＮＳ系の新生物が、星細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫または新生物性髄膜炎である、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
前記被験体がヒトである、請求項３４記載の組成物。
【請求項３７】
請求項３４に記載の組成物であって、（ｂ）の免疫結合体を含み、該組成物は、（ｉ）２〜４回の投与で０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの単位用量；（ｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの単位用量；および約１ｍｇ／ｋｇの単位用量から選択される単位用量で投与されることを特徴とする、組成物。