【手続補正書】
【提出日】平成21年4月20日(2009.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞および組織において酸化物質の過剰生産を抑制するために、グルタチオン濃度を増やすための薬学的組成物であって、Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣアミド）、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または誘導体を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
生命体の細胞および組織において抗酸化物質の濃度を増やすための、ＮＡＣアミドを含む組成物であって、該組成物は、抗酸化物質の濃度を増やすのに有効な量で前記生命体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
前記生命体は、酸化物質の過剰生産に関連する病状、疾患、疾病、または病変を患うヒトである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記病状、疾患、疾病または病変は、ＡＩＤＳ、糖尿病、黄斑変性、うっ血性心不全、循環器疾患、冠動脈再狭窄、肺疾患、炎症性疾患、喘息、ＲＮＡウイルス感染、ＤＮＡウイルス感染、敗血症、敗血症、骨粗しょう症、骨疾患、微生物による感染、毒物暴露、放射線被ばく、熱傷、プリオン病、神経系疾患、血液疾患、血液細胞疾患、動脈疾患および筋肉疾患で構成される群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記病状、疾患、疾病、または病変はマラリアである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記病状、疾患、疾病、または病変は結核である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記血液疾患は鎌状赤血球貧血である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
生命体を放射線誘発性の酸化ストレスから保護するための、ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体の放射線防護のための量を含む組成物。
【請求項９】
５００ｍｇ／ｋｇの量のＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体が経口投与されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
生命体でのチオール抗酸化物質の濃度を増やすためのＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体を含む組成物であって、該組成物は、チオール抗酸化物質の濃度を増やすために有効な量で前記生命体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
前記チオール抗酸化物質は、グルタチオンまたはシステインである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記チオール抗酸化物質の濃度は、肝臓および血漿で増える、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
５００ｍｇ／ｋｇの量でＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体が経口投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
感染宿主の細胞でのバクテリアを殺傷またはその増殖を抑制するための、ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体を含む組成物であって、該組成物は、前記宿主の白血球でのＨＩＦ−１またはＨＩＦ−１αの生成を誘発するのに有効な量で提供され、それにより前記微生物を殺傷またはその増殖を抑制するために前記白血球の能力を向上させることを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
メタロプロテイナーゼ活性に関連するＲａｃ１ｂ−誘発性ＲＯＳ生成の効果を妨げるための、ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体を含む組成物であって、該組成物は、それを必要とする細胞、組織、および／または被検体に投与または導入され、それにより組織損傷および劣化を引き起こす前記経路での分子を標的にすることを特徴とする、組成物。
【請求項１６】
Ｒａｃ１ｂ−誘発性ＲＯＳ生成でのＭＭＰ−３メタロプロテイナーゼの効果を妨げる、または抑制するための、ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体を含む組成物であって、該組成物は、組織損傷および劣化を引き起こすＭＭＰ−３の前記活性を妨げるまたは抑制するために、それを必要とする細胞、組織、および／または被検体に投与または導入されることを特徴とする、組成物。
【請求項１７】
サイトカインおよび造血因子の内因性生成を刺激するための、ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体を含む組成物であって、該組成物は、所定の望ましい治療上の効果を得るよう、前記内因性生成を刺激するために、それを必要とする細胞、組織、および／または被検体に一定期間投与または導入されることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
細胞、組織、および／また被検体での遺伝子発現におけるＮＡＣアミド応答変化を検出するための、ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体を含む組成物であって、該組成物は、遺伝子発現における変化を誘発するために、細胞、組織、および／または被検体に一定期間投与または導入され、遺伝子発現における変化が検出されることを特徴とする、組成物。
【請求項１９】
前記細胞は内皮細胞である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組織は血管組織である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
遺伝子発現における前記変化は、マイクロアレイ解析、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット法、免疫蛍光測定法、免疫ブロット法、または酸素免疫測定法によって検出される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
ナノ粒子に結合されるＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体が投与または提供されることを特徴とする、請求項２、１０、１４、１５、１６、１７、または１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
リガンドのための高濃度の表面受容体を発現する宿主細胞に対する、ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体の方向をもった送達のための、ＮＡＣアミドリガンド結合体吸着ナノ粒子を含む組成物であって、
ａ）ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体が前記表面受容体リガンドに結合されて、ＮＡＣアミドリガンド結合体が形成され、
ｂ）前記ＮＡＣアミドリガンド結合体がナノ粒子に吸着され、
ｃ）（ｂ）の前記ナノ粒子が前記宿主に導入されること、
を特徴とする、組成物。
【請求項２４】
リガンドのための高濃度の表面受容体を発現する宿主細胞に対する、ＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体の方向をもった送達のための、ＮＡＣアミドリガンド結合体吸着ナノ粒子を含む組成物であって、
ａ）アセチル化樹枝状ナノポリマーがリガンドに結合体化され、
ｂ）（ａ）の前記結合体化リガンドがＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミドの誘導体に結合されて、ＮＡＣアミドリガンドナノ粒子が形成され、
ｃ）（ｂ）の前記ナノ粒子が前記宿主に導入されること、
を特徴とする、組成物。
【請求項２５】
前記リガンドは葉酸またはグルタチオンである、請求項２３または請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ナノ粒子はＰＡＭＡＭ樹枝状ポリマーである、請求項２３または請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
式Ｉ
【化１】
2008538586.tif 000001
の化合物であって、
式中、Ｒ１はＯＨ、ＳＨ、またはＳ−Ｓ−Ｚ；
ＸはＣまたはＮ；
ＹはＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３−Ｃ＝Ｏ、またはＮＨ−ＣＨ３；
Ｒ２は存在しないか、Ｈ、または＝Ｏ
Ｒ３は存在しないか、または
【化２】
2008538586.tif 000002
であり、
ここで、Ｒ４はＮＨまたはＯ；
Ｒ５は、ＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＨ３であり
そして、Ｚは
【化３】
2008538586.tif 000003
であり、
ただしＲ１がＳ−Ｓ−Ｚの場合は、ＸおよびＸ’は同一、ＹおよびＹ’は同一、Ｒ２およびＲ６は同一、ならびにＲ３およびＲ７は同一である、化合物。
【請求項２８】
Ｒ１はＳ、ＸはＣ、ＹはＮＨ２、Ｒ２は＝Ｏ、Ｒ３は
【化４】
2008538586.tif 000004
Ｒ４はＯ、およびＲ５はＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物はキラルであり、またＤ−異性体、Ｌ−異性体、ならびにＤ−およびＬ−異性体のラセミ混合物で構成される群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１はＳ、ＸはＣ、ＹはＮＨ−ＣＨ３、Ｒ２はＨ、Ｒ３は
【化５】
2008538586.tif 000005
Ｒ４はＯ、およびＲ５はＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物はキラルであり、そしてＤ−異性体、Ｌ−異性体、ならびにＤ−およびＬ−異性体のラセミ混合物で構成される群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１はＳ、ＸはＮ、ＹはＣＨ３−Ｃ＝Ｏ、Ｒ２はＨ、およびＲ３は存在しない、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１はＳ、ＸはＣ、ＹはＮＨ２、Ｒ２は＝Ｏ、Ｒ３は
【化６】
2008538586.tif 000006
Ｒ４はＯ、およびＲ５はＣＦ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物はキラルであり、そしてＤ−異性体、Ｌ−異性体、ならびにＤ−およびＬ−異性体のラセミ混合物で構成される群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１はＯ、ＸはＣ、ＹはＮＨ２、Ｒ２は＝Ｏ、Ｒ３は
【化７】
2008538586.tif 000007
Ｒ４はＯ、およびＲ５はＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物はキラルであり、そしてＤ−異性体、Ｌ−異性体、ならびにＤ−およびＬ−異性体のラセミ混合物で構成される群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１はＳ、ＸはＣ、ＹはＯＨ、Ｒ２は存在しない、Ｒ３は
【化８】
2008538586.tif 000008
Ｒ４はＯ、およびＲ５はＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物はキラルであり、そしてＤ−異性体、Ｌ−異性体、ならびにＤ−およびＬ−異性体のラセミ混合物で構成される群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１はＳ、ＸはＣ、ＹはＮＨ２、Ｒ２は＝Ｏ、Ｒ３は
【化９】
2008538586.tif 000009
Ｒ４はＮＨ、およびＲ５はＮＨ２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物はキラルであり、そしてＤ−異性体、Ｌ−異性体、ならびにＤ−およびＬ−異性体のラセミ混合物で構成される群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１はＯ、ＸはＣ、ＹはＯＨ、Ｒ２は存在しない、Ｒ３は
【化１０】
2008538586.tif 000010
Ｒ４はＯ、およびＲ５はＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物はキラルであり、そしてＤ−異性体、Ｌ−異性体、ならびにＤ−およびＬ−異性体のラセミ混合物で構成される群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１はＳ−Ｓ−Ｚ、ＸはＣ、ＹはＮＨ２、Ｒ２は＝Ｏ、Ｒ３は
【化１１】
2008538586.tif 000011
Ｒ４はＯ、およびＲ５はＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物はキラルであり、そしてＤ−異性体、Ｌ−異性体、ならびにＤ−およびＬ−異性体のラセミ混合物で構成される群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
（ａ）第１の混合物を生成するために、塩基をＬ−シスチンジアミドジヒドロクロライドに加え、その後真空下で前記第１の混合物を加熱する工程；
（ｂ）メタノール溶液を前記加熱した第１の混合物に加える工程；
（ｃ）第１の残渣を得るために、前記混合物を塩酸アルコールで酸性にする工程；
（ｄ）前記第１の残渣を、アンモニアで飽和したメタノールを含む第１の溶液に溶解させる工程；
（ｅ）第２の混合物を生成するために、第２の溶液を前記溶解した第１の残渣に加える工程；
（ｆ）前記第２の混合物を沈殿させて、洗浄する工程；
（ｇ）第２の残渣を得るために、前記第２の混合物をろ過し、乾燥させる工程と；
（ｈ）第３の混合物を生成するために、前記第２の残渣と液体アンモニアおよび塩化アンモニウムのエタノール溶液を混合する工程；および
（ｉ）前記第３の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記Ｌ−異性体化合物を調製する工程を含む、請求項２７の前記化合物のＬ−異性体を調製するプロセス。
【請求項４６】
前記塩基は、液体アンモニアまたはメチルアミンを含む、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記第２の溶液は、水、酢酸塩、および無水物を含む、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記酢酸塩は、酢酸ナトリウムまたはトリフルオロ酢酸ナトリウムを含む、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記無水物は、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸を含む、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記第２の溶液は、ジクロロメタン、トリエチルアミン、および１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレアを含む、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５１】
工程（ｈ）は、ナトリウム金属の存在下で、前記第２の残渣を混合する工程をさらに含む、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５２】
（ｊ）エーテルに前記Ｌ−異性体化合物を溶解させる工程；
（ｋ）第４の混合物を生成するために、水素化アルミニウムリチウム、酢酸エチル、および水のエーテル溶液を前記溶解したＬ−異性体化合物に加える工程；および
（ｌ）前記第４の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記Ｌ−異性体化合物を調製する工程をさらに含む、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５３】
（ａ）第１の混合物を生成するために、塩基をＤ−シスチンジアミドジヒドロクロライドに加え、その後真空下で前記第１の混合物を加熱する工程；
（ｂ）メタノール溶液を前記加熱した第１の混合物に加える工程；
（ｃ）第１の残渣を得るために、前記混合物を塩酸アルコールで酸性にする工程；
（ｄ）前記第１の残渣を、アンモニアで飽和したメタノールを含む第１の溶液に溶解させる工程；
（ｅ）第２の混合物を生成するために、第２の溶液を前記溶解した第１の残渣に加える工程；
（ｆ）前記第２の混合物を沈殿させて、洗浄する工程；
（ｇ）第２の残渣を得るために、前記第２の混合物をろ過し、乾燥させる工程；
（ｈ）第３の混合物を生成するために、前記第２の残渣と液体アンモニア、ナトリウム金属、および塩化アンモニウムのエタノール溶液を混合する工程；および
（ｉ）前記第３の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記Ｌ−異性体化合物を調製する工程を含む、請求項２７に記載の前記化合物のＤ−異性体を調製するプロセス。
【請求項５４】
前記塩基は、液体アンモニアまたはメチルアミンを含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記第２の溶液は、水、酢酸塩、および無水物を含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記酢酸塩は、酢酸ナトリウムまたはトリフルオロ酢酸ナトリウムを含む、請求項５５に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記無水物は、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸を含む、請求項５５に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記第２の溶液は、ジクロロメタン、トリエチルアミン、および１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレアを含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５９】
工程（ｈ）は、ナトリウム金属の存在下で、前記第２の残渣を混合する工程をさらに含む
、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項６０】
（ｊ）エーテルに前記Ｄ−異性体化合物を溶解させる工程；
（ｋ）第４の混合物を生成するために、水素化アルミニウムリチウム、酢酸エチル、および水のエーテル溶液を前記溶解したＤ−異性体化合物に加える工程と；および
（ｌ）前記第４の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記Ｄ−異性体化合物を調製する工程をさらに含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項６１】
（ａ）第１の混合物を生成するために、Ｓ−ベンジル−Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩またはＯ−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩を塩基と混合する工程；
（ｂ）エーテルを前記第１の混合物に加える工程；
（ｃ）前記第１の混合物をろ過し、濃縮する工程；
（ｄ）第１の残渣を得るために、工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返す工程；
（ｅ）第２の混合物を生成するために、酢酸エチルおよび第１の溶液を前記第１の残渣に加える工程；
（ｆ）第２の残渣を生成するために、前記第２の混合物をろ過し、乾燥させる工程；
（ｇ）第３の混合物を生成するために、前記第２の残渣と液体アンモニア、ナトリウム金属、および塩化アンモニウムのエタノール溶液を混合する工程；および
（ｈ）前記第３の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記Ｌ−異性体化合物を調製する工程を含む、請求項２７に記載の前記化合物のＬ−異性体を調製するプロセス。
【請求項６２】
前記塩基は、アンモニアまたはメチルアミンのメタノール溶液を含む、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記第２の溶液は、水、酢酸塩、および無水物を含む、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６４】
前記酢酸塩は、酢酸ナトリウムまたはトリフルオロ酢酸ナトリウムを含む、請求項６３に記載のプロセス。
【請求項６５】
前記無水物は、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸を含む、請求項６３に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記第２の溶液は、ジクロロメタン、トリエチルアミン、および１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレアを含む、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６７】
（ｊ）エーテルに前記Ｌ−異性体化合物を溶解させる工程；
（ｋ）第４の混合物を生成するために、水素化アルミニウムリチウム、酢酸エチル、および水のエーテル溶液を前記溶解したＬ−異性体化合物に加える工程と；および
（ｌ）前記第４の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記Ｌ−異性体化合物を調製する工程をさらに含む、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６８】
（ａ）第１の混合物を生成するために、Ｓ−ベンジル−Ｄ−システインメチルエステル塩酸塩またはＯ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩を塩基と混合する工程；
（ｂ）エーテルを前記第１の混合物に加える工程；
（ｃ）前記第１の混合物をろ過し、濃縮する工程；
（ｄ）第１の残渣を得るために、工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返す工程；
（ｅ）第２の混合物を生成するために、酢酸エチルおよび第１の溶液を前記第１の残渣に加える工程；
（ｆ）第２の残渣を生成するために、前記第２の混合物をろ過し、乾燥させる工程と；
（ｇ）第３の混合物を生成するために、前記第２の残渣と液体アンモニア、ナトリウム金属、および塩化アンモニウムのエタノール溶液を混合する工程と；および
（ｈ）前記第３の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記Ｄ−異性体化合物を調製する工程を含む、請求項２７に記載の前記化合物のＤ−異性体を調製するプロセス。
【請求項６９】
前記塩基は、アンモニアまたはメチルアミンのメタノール溶液を含む、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７０】
前記第２の溶液は、水、酢酸塩、および無水物を含む、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７１】
前記酢酸塩は、酢酸ナトリウムまたはトリフルオロ酢酸ナトリウムを含む、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項７２】
前記無水物は、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸を含む、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記第２の溶液は、ジクロロメタン、トリエチルアミン、および１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレアを含む、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７４】
（ｊ）エーテルに前記Ｄ−異性体化合物を溶解させる工程；
（ｋ）第４の混合物を生成するために、水素化アルミニウムリチウム、酢酸エチル、および水のエーテル溶液を前記溶解したＤ−異性体化合物に加える工程；および
（ｌ）前記第４の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記Ｄ−異性体化合物を調製する工程をさらに含む、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７５】
（ａ）第１の混合物を生成するために、シスタミンジヒドロクロライドとアンモニア、水、酢酸ナトリウム、および無水酢酸を混合する工程；
（ｂ）沈殿させるために、前記第１の混合物を放置する工程；
（ｃ）第１の残渣を生成するために、前記第１の混合物をろ過し、乾燥させる工程と；
（ｄ）第２の混合物を生成するために、前記第２の残渣と液体アンモニア、ナトリウム金属、および塩化アンモニウムのエタノール溶液を混合する工程；および
（ｅ）前記第２の混合物をろ過し、乾燥させ、それにより前記化合物を調製する工程を含む、請求項２７に記載の化合物を調製するプロセス。
【請求項７６】
【化１２】
2008538586.tif 000012
で構成される群から選択されるＮＡＣアミド化合物または誘導体。
【請求項７７】
請求項７６に記載のＮＡＣアミドまたはＮＡＣアミド誘導体を含む、食品添加物。