【手続補正書】
【提出日】平成21年3月10日(2009.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であって、
ａ）ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒を場合によって含む水の存在下における有機窒素塩基による加水分解（ここで有機窒素塩基は、グアニジン、アミジン、アミン、水酸化第四級アンモニウム、非置換もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンおよびアダマンタンからなる群から選択される）；
ｂ）このようにして得られた有機窒素塩基のロスバスタチン塩をカルシウム源により変換して、ロスバスタチンカルシウムを得ること；
ｃ）純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルが、ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機窒素塩基が、
ａ）下記式のグアニジン：
【化１】
2008546730.tif 000001
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す）、
ｂ）下記式のアミジン：
【化２】
2008546730.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す）、
ｂ）下記式のアミン：
【化３】
2008546730.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を示し、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子は、非置換もしくはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、フェニル、ピリジニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される遊離基で置換されており、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す）、
ｄ）下記式の水酸化第四級アンモニウム：
【化４】
2008546730.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素原子または鎖状、分枝鎖状もしくは環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す）
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ａ）有機窒素塩基が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ｂ）有機窒素塩基が、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ｃ）有機窒素塩基が、ｉｓｏ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−イソプロピルアミンおよびＮ−メチルシクロヘキシルアミンからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウムおよびＣ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩が、パルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムおよび酢酸カルシウムもしくはその一水和物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であって、
ａ）ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒と水との混合物中での、アルカリ金属水酸化物による加水分解；
ｂ）反応混合物を水非混和性有機溶媒により洗浄すること；
ｃ）ロスバスタチンアルカリ塩の水性溶液を、酸により酸性化すること；
ｄ）得られたロスバスタチン酸（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）水性溶液の水非混和性有機溶媒への抽出；
ｅ）得られたロスバスタチン酸含有抽出物に適切なアミンを加えて、ロスバスタチン酸をロスバスタチンのアンモニウム塩に変換すること；
ｆ）ロスバスタチンのアンモニウム塩をカルシウム源により変換して、ロスバスタチンカルシウムを得ること；
ｇ）非晶質ロスバスタチンカルシウムの単離、
を含む、前記方法。
【請求項１１】
ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルが、ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
水非混和性有機溶媒が、Ｃ２〜Ｃ５アルキルアセテート、エーテル、塩素化炭化水素および環状炭化水素からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃ２〜Ｃ５アルキルアセテートが、酢酸エチル、ｉｓｏ−プロピルアセテートおよびｉｓｏ−ブチルアセテートからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
環状炭化水素が、メチルシクロヘキサンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
酸が、リン酸および塩酸からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
適切なアミンが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１−アダマンタン、シクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ｉｓｏ−プロピルアミンおよびｔｅｒｔ−オクチルアミンからなる群から選択される、請求項１０に記載のロスバスタチンのアンモニウム塩の調製方法。
【請求項１９】
カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウムおよびＣ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
Ｃ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩が、パルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムおよび酢酸カルシウムまたはその一水和物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
水非混和性の溶媒中のロスバスタチンアンモニウム塩溶液を、カルシウム源によりロスバスタチンカルシウムに変換する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
ロスバスタチンのアンモニウム塩を抽出物から単離し、さらにカルシウム源によりロスバスタチンカルシウムに変換する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】
ロスバスタチンカルシウム中の残留ナトリウムカチオン不純物の含有量を、工程ｂ）の反応混合物を水非混和性有機溶媒により洗浄する、および更に工程ｆ）において、得られた非晶質ロスバスタチンカルシウムを、高速回転ユニットを備えた分散装置による水性懸濁液の激しい撹拌により再処理することによって減少させる、請求項１０に記載の純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法。
【請求項２４】
単離したロスバスタチンのアンモニウム塩が、ロスバスタチンカルシウムへの変換前に再結晶化により精製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ロスバスタチンの固体ピロリジニウム塩。
【請求項２６】
ロスバスタチンの固体ピペリジニウム塩。
【請求項２７】
ロスバスタチンの固体モルホリニウム塩。
【請求項２８】
ロスバスタチンの固体１−アダマンチルアンモニウム塩。
【請求項２９】
ロスバスタチンの固体Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアンモニウム塩。
【請求項３０】
ロスバスタチンの固体Ｎ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩。
【請求項３１】
ロスバスタチンの固体ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３２】
ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３３】
８．０、１５．０、１７．７、１８．４、１８．８、２０．３、および２３．４±０．２（°２θ）に特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３２に記載のロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３４】
下記のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３２に記載のロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【表１】
2008546730.tif 000005
【請求項３５】
一水和物である、ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３６】
８．６、１６．５、１８．６、１９．１および１９．７±０．２（°２θ）に特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３５に記載の一水和物であるロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３７】
下記のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３５に記載の一水和物であるロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【表２】
2008546730.tif 000006
【請求項３８】
その一水和物形態または無水物形態での、請求項３２〜３７のいずれかに記載のロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の、ロスバスタチンのＨＰＬＣ分析用の標準物質としての使用。
【請求項３９】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法で調製された純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を治療および／または予防する医薬の製造における使用。