【手続補正書】
【提出日】平成21年4月3日(2009.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＬＡ−４結合抗体が投与された被験体における、ＶＬＡ−４結合抗体の治療的有効性における低下の検出を支援する方法であって、該被験体から異なる時点において採取された２つ以上の生物学的試料が、少なくとも、前記ＶＬＡ−４結合抗体に結合する可溶性抗体の臨床的に有意な閾値レベルを含むかどうかを決定することを含み、前記閾値レベルは、前記可溶性抗体の対照基準レベルの少なくとも２標準偏差上であり、前記２つ以上の試料における前記可溶性抗体の少なくとも前記閾値レベルの存在により、前記ＶＬＡ−４結合抗体の有効性の低下または欠如が示される、方法。
【請求項２】
前記ＶＬＡ−４結合抗体に結合する可溶性抗体のレベルが、
前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する可溶性結合活性のレベルを前記生物学的試料の第１アリコートで決定すること；及び
前記可溶性結合活性が前記ＶＬＡ−４結合抗体に対して特異的であるかどうかを決定すること
によって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生物学的試料における、前記ＶＬＡ−４結合抗体に結合する可溶性抗体のレベルが、２種類以上の異なる量の非標識ＶＬＡ−４結合抗体の存在下で測定した標識ＶＬＡ−４結合抗体に対する結合活性のレベルを比較することによって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生物学的試料における、前記ＶＬＡ−４結合抗体に結合する可溶性抗体のレベルが、２種類以上の異なる量の可溶性ＶＬＡ−４結合抗体の存在下で測定した固定化ＶＬＡ−４結合抗体に対する結合活性のレベルを比較することによって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第１の量の非標識ＶＬＡ−４の存在下で測定した標識ＶＬＡ−４結合抗体に対する結合活性の第１レベルが、第２の量の非標識ＶＬＡ−４結合抗体の存在下で測定した標識ＶＬＡ−４結合抗体に対する結合活性の第２レベルと比較される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する結合活性の第１レベルが、前記生物学的試料の第１アリコートの第１イムノアッセイで決定され、前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する結合活性の第２レベルが、前記生物学的試料の第２アリコートの第２イムノアッセイで決定され、ここで前記第２イムノアッセイには、前記第１イムノアッセイよりも多い量の可溶性非標識ＶＬＡ−４結合抗体が加えられ、前記結合活性の第１レベルが基準レベルよりも高く、結合活性の前記第２レベルが前記結合活性の第１レベルの所定の割合よりも低い場合に、前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する可溶性抗体の少なくとも閾値レベルが前記生物学的試料に存在することが示される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体由来の少なくとも２つの生物学的試料における、前記ＶＬＡ−４結合抗体に結合する可溶性抗体の閾値レベルの存在が、前記被験体のための治療レジメンの選択に適している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
治療レジメンの選択が、前記被験体の現在の治療を評価すること、前記被験体のための新しい治療を決定すること、前記被験体の現在の治療を変更すること、又は前記被験体の現在の治療を中断することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
被験体のための治療レジメンを選択を支援する方法であって、
ＶＬＡ−４結合抗体が投与されている患者由来の、第１の時点において得られた生物学的試料および第２の時点において得られた生物学的試料において、前記ＶＬＡ−４結合抗体に結合する可溶性抗体の少なくとも閾値レベルの存在についてアッセイすることであって、前記閾値レベルは、前記可溶性抗体の参照基準レベルの少なくとも２標準偏差上であることと、
前記第１及び第２の時点におけるアッセイ結果に基づいて前記患者のための治療レジメンを選択すること
を含む、方法。
【請求項１０】
ＶＬＡ−４結合抗体が投与された被験体のための治療レジメンの選択を支援する方法であって、
前記被験体から得た少なくとも２つの生物学的試料において、ＶＬＡ−４結合抗体に結合する可溶性抗体の少なくとも閾値レベルの存在を検出する工程であって、ここで、前記閾値レベルは、前記可溶性抗体の参照基準レベルの少なくとも２標準偏差上であり、少なくとも２つの前記生物学的試料は、少なくとも臨床的に有意な時間を空けた時点に前記被験体から得られる、工程、および少なくとも２つの前記生物学的試料において、前記可溶性抗体の前記閾値レベルの検出に基づいて、治療レジメンを選択することを含む、方法。
【請求項１１】
前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する結合活性の第１レベルが、前記生物学的試料の第１アリコートの第１イムノアッセイで決定され、前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する結合活性の第２レベルが、前記生物学的試料の第２アリコートの第２イムノアッセイで決定され、ここで前記第２イムノアッセイには、前記第１イムノアッセイよりも多い量の可溶性非標識ＶＬＡ−４結合抗体が加えられ、結合活性の前記第１レベルが基準レベルよりも高く、結合活性の前記第２レベルが結合活性の前記第１レベルの所定の割合よりも低い場合に、前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する可溶性抗体の少なくとも閾値レベルが前記生物学的試料に存在することが示される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記基準レベルが、前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する可溶性抗体の基準量について測定した結合活性のレベルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記基準量が約５００ｎｇである、請求項１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＶＬＡ−４結合抗体が、ＶＬＡ−４に対するヒト化マウスモノクローナル抗体である、請求項１、６、９、または１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＶＬＡ−４結合抗体が、マウス抗体ｍＡｂ  ２１．６のヒト化形態である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＶＬＡ−４結合抗体がナタリズマブである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記生物学的試料が血清試料である、請求項１、６、または１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体がヒト患者である、請求項１、６、または１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が多発性硬化症、関節リウマチ、またはクローン病を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
障害を有する患者についてタンパク質治療剤の治療的有効性の低下に対する閾値レベルの同定を支援する方法であって、
前記障害を有するが、前記薬剤により処置されていない患者の対照集団から得られた試料における抗薬剤抗体のレベルを評価すること；及び
前記対照集団由来の試料における、抗薬剤抗体の前記レベルの少なくとも２標準偏差上のレベルを、前記障害を有し、前記薬剤により処置されている患者に対する治療的有効性の低下のための閾値レベルとして選択すること
を含む、方法。
【請求項２１】
治療タンパク質の治療的有効性の低下を有する患者の同定を支援する方法であって、障害を有し、前記治療タンパク質が投与されている患者から得る生物学的試料における、前記治療タンパク質に特異的に結合する抗体の閾値レベルの存在をアッセイすることを含み、前記閾値レベルは、前記障害を有する患者の対照非処置集団から得られる試料における、前記治療タンパク質に特異的に結合する抗体のレベルの少なくとも２標準偏差上である、方法。
【請求項２２】
アッセイウェルをナタリズマブにより被覆する工程；
対照試料、スクリーニング試料及び競合試料を個別のアッセイウェルでインキュベートする工程；
ビオチン化されたナタリズマブを前記アッセイウェル内の前記試料に加える工程；及び
前記ビオチン化されたナタリズマブを、西洋ワサビペルオキシダーゼアッセイを使用して検出する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＶＬＡ−４結合抗体を含み、そして必要に応じて前記ＶＬＡ−４結合抗体で処置された被験体における前記ＶＬＡ−４結合抗体に対する免疫応答の同定を支援するためのキットの使用のための指示書を含む、キット。
【請求項２４】
請求項２３に記載のキットであって、前記指示は、前記ＶＬＡ−４結合抗体に結合する可溶性抗体の閾値レベルを測定するための指示を含み、前記ＶＬＡ−４抗体に結合する前記可溶性抗体の前記閾値レベルは、前記可溶性抗体の参照基準レベルの少なくとも２標準偏差上である、キット。
【請求項２５】
抗体を検出可能に標識するための１以上の溶液および／または化合物をさらに含む、請求項２３または２４に記載のキット。
【請求項２６】
陽性および／または陰性対照アッセイの実施のための構成要素をさらに含む、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
前記ＶＬＡ−４結合抗体はナタリズマブである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載のキット。