【手続補正書】
【提出日】平成21年10月19日(2009.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための式I：
2009512670.tif 000001
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、但し少なくとも一つのＲ１及びＲ２はＨを表さない、
Ｘ１はハロ、-Ｒ３ａ、-ＯＲ３ｑ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊを表す、
Ｘ２はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、 -Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、 -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、 -Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、 -Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表す、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す、
ｍは、０、１又は２を表す、
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ３、＝Ｏ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを表す、
Ｒ３ｂからＲ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ａからＲ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５jは独立に水素又はＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、又は、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかは、互いに結合して３-から６-員環を形成し得て、該環は窒素原子に必然的に結合したこれらの置換基に加えて任意に更なるヘテロ原子を含み、該環は任意に＝Ｏ及び／又はＣ１-６アルキルであってアルキル基が一つ以上のＦ原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを独立に表す]
の化合物又はその許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘ１がハロ又は-Ｒ３ａを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が独立にＨ、Ｆ又はＣｌを表す請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０又は１である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかが互いに結合する時、それらが５-から６-員環を形成し、該環が任意に更なるヘテロ原子を含み、メチル、-ＣＨＦ２又はＣＦ３によって任意に置換される、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が-ＯＲ３ｑ、Ｆ、Ｃｌ又はＲ３ａを表す、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＦ、Ｃｌ又は任意に１つ以上のフルオロ原子で置換されるＣ１-３アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１はＦ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表す、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２は-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ａはＦ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａは１つ以上のＦ原子によって任意に置換されたＣ１-４アルキルを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ４ｊ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｆからＲ５ｈ及びＲ５ｊは独立に水素又はＣ１-４アルキル又は互いに結合する適切な対を表す、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３ｄからＲ３ｇは、独立にＣ１-２アルキル又は水素を表す、請求項１から１０又は１２から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ｉ及びＲ３ｊは独立に１つ以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ１-４アルキルを表す、請求項１から１０又は１２から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ｈは水素又は１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されるＣ１-４アルキルを表す、請求項１から１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｈは独立に水素、メチル又はエチルを表すか、又は適切な対はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は４-メチルピペラジニル環を形成するために互いに結合するものである、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２０】
リポキシゲナーゼの活性の阻害が所望及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
リポキシゲナーゼが１５-リポキシゲナーゼである請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疾患が炎症であり及び／又は炎症要素を有する請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
リポキシゲナーゼの活性阻害が所望及び／又は必要とされる疾患を患っている又は影響を受けやすい患者を治療するための医薬であって、請求項１から１８の何れか一項に記載の式１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含んでなり、前記患者に投与される、医薬。
【請求項２５】
式Ｉａ:
2009512670.tif 000002
[上式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ7の一つはＸ１を表し、他方はＨ又はＸ２を表し、及びＸ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は請求項１から１８の何れか一項に記載した通りである]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、但し、
（Ａ）Ｒ１はＣｌを表す時、Ｒ２はＨを表し、及び、
（１）Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５はＢｒ、Ｉ又は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（２）Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３を表さない、
（３）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５がメチル又はメトキシを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（４）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６が共に-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-イソプロピルを表さない、
（５）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ５はＦを表さない、
（６）Ｘ３、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ４が-ＮＯ２を表す時Ｘ５はＦを表さない、
（７）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てがＨを表す場合、Ｘ３がメチルを表す時Ｘ７はイソプロピルを表さない、
（８）Ｘ３、Ｘ５及びＸ７はＨを表す場合、Ｘ４及びＸ６は共にメトキシを表さない、
（９）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す場合、Ｘ３はメトキシを表さない、又は
(Ｂ）Ｒ１がＨを表す時、Ｒ２がＣＦ３を表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３がクロロ又はＣＦ３を表さない化合物。
【請求項２６】
更なる条件を有する請求項２５に記載の化合物又は塩であって、Ｒ２はＣＦ３を表す時、
（Ｉ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表し、Ｘ７はＨを表し、及び、
（ａ）Ｘ４、Ｘ５及びＸ６全てはＨを表す場合、Ｘ３はＣＦ３を表さない、
（ｂ）Ｘ４及びＸ６は共にＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はブロモを表さない
（ｃ）Ｘ４及びＸ５は共にＨを表す場合、Ｘ６がＣＦ３を表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ｄ）Ｘ４はＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表しＸ６がクロロを表す時Ｘ３はクロロを表さない、
（ＩＩ）Ｒ１はＨ又はＣｌを表す場合、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＦを表さない、
（ＩＩＩ）Ｒ１はＣｌを表し、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す場合、Ｘ５が-ＮＯ２を表す時Ｘ３はクロロ又はＣＦ３を表さない、
（ＩＶ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣｌを表す場合、
（ｉ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は全てＨを表さない、
（ｉｉ）Ｘ５及びＸ６がＨ又はＣｌを表しＸ７がＨを表す時Ｘ４はＣｌを表さない、
（ｉｉｉ）Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時、Ｘ５はＣｌ又はＢｒを表さない、
（ｉｖ）Ｘ５がＨ、Ｃｌ又は-ＮＯ２を表しＸ４及びＸ６が共にＨを表す時、Ｘ７はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｘ６がＣｌを表しＸ４及びＸ７が共にＨを表す時、Ｘ５はＣｌを表さない、
（Ｖ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＢｒを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＯＣＦ３を表さない、
（ＶＩ）Ｒ１はＨを表し及びＸ３はＦ又はＩを表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない、
（ＶＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３は-ＮＯ２を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てがＨを表す時Ｘ５はＣｌ又はＣＦ３を表さない、
（ＶＩＩＩ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４及びＸ６が共にＨを表しＸ７がＣｌを表す時Ｘ５は-ＮＯ２を表さない、
（ＩＸ）Ｒ１はＨを表しＸ３はＣＦ３を表す場合、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７全てＨを表す時Ｘ５はＣｌを表さない化合物。
【請求項２７】
(Ａ）請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
【請求項２８】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含有する請求項２７に記載の組み合せ品。
【請求項２９】
(ａ)請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキットを含む請求項２７に記載の組み合せ品。
【請求項３０】
(ｉ)Ｒ２がＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ２が水素を表す式Ｉの化合物の対応する化合物と、適切な塩基とを反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、
(ｉｉ) Ｒ２がＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの化合物であるがＲ２がブロモ又はヨードを表す対応する化合物を、ＣｕＣＦ３（又はＣｕＣＦ３供給源）と反応させ、
(ｉｉｉ) 式ＩＩＩ：
2009512670.tif 000003
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護された誘導体を、式ＩＶ：
2009512670.tif 000004
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ、
(ｉｖ) 式Ｖ：
2009512670.tif 000005
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物を、適切な塩基と反応させて、続いて式ＶＩ：
2009512670.tif 000006
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ、続いて適切なプロトンの供給源で反応停止させ、
（ｖ）Ｒ２が水素を表しＲ１が請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩＩ：
2009512670.tif 000007
[上式中、Ｊは-Ｓｉ(Ｒｔ)３ 又は-Ｓｎ(Ｒｚ)３ (ここでどのＲｔも独立に Ｃ１-６アルキル基又はアリール基を表し、どのＲｚも独立にＣ１-６アルキルを表す)を表し、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物からＪ基を除去し、
(ｖｉ) 式ＶＩＩＩ：
2009512670.tif 000008
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物を、先に記載した式ＩＶの化合物と反応させ、
(ｖｉｉ)Ｒ１又はＲ２の一つがＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃｌ又はＦを表し、他方がＨを表す式Ｉに対し、Ｒ１又はＲ２がブロモ又はヨードを表し他方がＨを表す式Ｉの対応する化合物を、（適切であるならば）適切な添加剤の存在下で適切な有機リチウム塩基と反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、又は
(ｖｉｉｉ) 式ＶＩＩＩＡ：
2009512670.tif 000009
[上式中、Ｒ１及びＲ２が請求項１に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護誘導体を、式ＶＩＩＩＢ：
2009512670.tif 000010
[上式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｘ１、Ｘ２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させることを含む、請求項２５又は請求項２６に記載の式Ｉａの化合物の製造方法。  
【請求項３１】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項１９に記載の薬学的製剤の製造方法。
【請求項３２】
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の薬学的製剤、及び少なくとも一つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項２７から２９の何れか一項に記載の組合せ品の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
(発明の開示)
本発明は、医薬として使用するための、次の式Ｉ：
2009512670.tif 000011
[上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、但し少なくとも一つのＲ１及びＲ２はＨを表さない、
Ｘ１はハロ、-Ｒ３ａ、-ＯＲ３ｑ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｊ)Ｒ５ｊを表す、
Ｘ２はハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、 -Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、 -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、 -Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、 -Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｉ)(ＯＲ５ｉ)を表す、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す、
ｍは、０、１又は２を表す、
Ｒ３ａは、ここで使用される場合その度ごとに、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、 -Ｎ３、＝Ｏ及び-ＯＲ３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ１-６アルキルを表す、
Ｒ３ｂからＲ３ｈ（Ｒ３ｈの場合は、ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ａからＲ４ｊ（Ｒ４ｂの場合は、ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ（ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｊは独立に水素又はＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを表す、又は、
Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ４ｄとＲ５ｄ、Ｒ４ｆとＲ５ｆ、Ｒ４ｇとＲ５ｇ、Ｒ４ｈとＲ５ｈ、及びＲ４ｊとＲ５ｊの対の何れかは、互いに結合して３-から６-員環を形成し得て、この環は窒素原子に必然的に結合したこれらの置換基に加えて任意に更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含み、及び環は任意に＝Ｏ及び／又はＣ１-６アルキルであってアルキル基が一つ以上のＦ原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、及び-ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１-６アルキルを独立に表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単離された(すなわちエクスビボ)形態であってもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明のさらなる態様では、以下のような式Ｉの化合物の調製方法が提供される：その方法は、
(ｉ)Ｒ２がＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ２が水素を表す式Ｉの化合物の対応する化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は有機リチウム塩基、例えばｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ、ｔ-ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(有機リチウム塩基は、添加剤(例えばリチウム配位剤(co-ordinating agent)、例えばエーテル(特にジメトキシエタン)又はアミン(例えばテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)、(-)スパルテイン又は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(ＤＭＰＵ)等)の存在下にあってもよい)とを反応させ、続いて適切な求電子試薬、例えば：
(ａ)Ｒ２がＣＨＦ２又はＣＦ３を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＩ：
2009512670.tif 000012
[上式中、ＲｃはＣＨＦ２又はＣＦ３を表し、Ｌ１ａは適切な脱離基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば-ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及び-ＯＳＯ２-アリール(例えば-Ｏ-トシル))を表す]
の化合物を用いて反応停止させる。式ＩＩの化合物がトリフルオロメチル化剤である時、それはテトラフルオロホウ酸ジベンゾチオフェニウム（例えばテトラフルオロホウ酸５-(トリフルオロメチル)-ジベンゾチオフェニウム）であってもよい。
又は
(ｂ)Ｒ２がＣｌ又はＦを表す式Ｉの化合物に対しては、これら原子の供給源を提供する求電子試薬を用いて反応停止させる。例えば塩素原子用試薬にはN-クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素及びヘキサクロロエタンが含まれ、フッ素原子用試薬には二フッ化キセノン、SELECTFLUOR(登録商標)([1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)])、ＣＦ３ＯＦ、フッ化ペルクロリル、Ｆ２及びアセチルハイポフルオライドが含まれる。