(57)【要約】（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、およびポリビニルピロリドン−ビニルアセテートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのどちらかを含むアモルファス固形分散組成物が、打錠用に提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよびＰＶＰ−ＶＡを含むアモルファス固形分散組成物。
【請求項２】
約１０−５０ｗ／ｖ％の（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約９０−５０ｗ／ｖ％のＰＶＰ−ＶＡを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約２０−４０ｗ／ｖ％の（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約８０−６０ｗ／ｖ％のＰＶＰ−ＶＡを含む請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
約２５ｗ／ｖ％の（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約７５％のＰＶＰ−ＶＡを含む請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも約３ヶ月間物理化学的に安定な組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも約６ヶ月間物理化学的に安定な組成物である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ホットメルト押出成形または噴霧乾燥により製造される組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
錠剤化された組成物である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
経口投与可能な組成物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１０】
経口投与可能な組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよびＨＰＭＣ−ＡＳを含むアモルファス固形分散組成物。
【請求項１２】
約１０−５０のｗ／ｖ％（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約９０−５０ｗ／ｖ％のＨＰＭＣ−ＡＳを含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
約２０−４０ｗ／ｖ％の（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約８０−６０ｗ／ｖ％のＨＰＭＣ−ＡＳを含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
約２５ｗ／ｖ％の（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約７５％のＨＰＭＣ−ＡＳを含む請求項１３の組成物。
【請求項１５】
少なくとも約３ヶ月間物理化学的に安定である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも約６ヶ月間物理化学的に安定である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
噴霧乾燥により製造された組成物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
打錠された組成物である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
経口投与可能な組成物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
経口投与可能な組成物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、ならびにＰＶＰ−ＶＡおよびＨＰＭＣ−ＡＳからなる群から選択される１つの成分を含む医薬錠剤。
【請求項２２】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドをＰＶＰ−ＶＡと共にホットメルト押出成形することを特徴とする、アモルファス固形分散組成物の製造方法。
【請求項２３】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドをＨＰＭＣ−ＡＳと共に噴霧乾燥することを特徴とする、アモルファス固形分散組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は米国仮出願番号第６１／１６９，０６６号（２００９年４月１４日出願）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ベータアミロイドペプチド産生阻害化合物（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドを含む医薬組成物に関連し、より具体的には、（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドを１つまたはそれ以上の医薬的に許容される重合体と共に含む長期間安定保存可能な組成物に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は進行性の神経変性疾患であり、記憶障害に始まり、重篤な認知障害、行動異常、および運動機能低下へと進行する（Grundman, M. et al., Arch. Neurol., 61:59-66 (2004)； Walsh, D.M. et al., Neuron, 44:181-193 (2004)）。それは最も多い形態の認知症であり、心臓障害および癌に続く３番目に多い死因となっている。ＡＤの代償は甚大であり、患者およびその家族の苦しみならびに患者およびその介護者の生産性の低下が含まれる。ＡＤを効果的に予防する、または臨床症状およびその原因となる病態生理を回復させる治療は今のところ存在しない。
【０００４】
認知症患者のＡＤの最終診断には、剖検における老人斑および神経原線維変化の数および局在の病理組織学的評価が必要である（Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer’s disease.  Neurobiol. Aging, 18:S1-S2 (1997)）。同様の変化がトリソミー２１（ダウン症）の患者に見られる。老人斑は主にβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドからなり、Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のβ−サイトＡＰＰ−切断酵素（ＢＡＣＥ）（Ｎ−末端を形成）およびγ−セクレターゼ（Ｃ−末端を形成）による段階的なタンパク質分解的切断により産生される（Selkoe, D.J., Physiol Rev., 81:741-766 (2001)）。γ−セクレターゼは膜貫通タンパク質複合体であり、ニカストリン、Ａｐｈ−１、ＰＥＮ−２、およびプレセニリン−１（ＰＳ−１）またはプレセニリン−２（ＰＳ−２）のいずれかを含む（Wolfe, M.S. et al., Science, 305: 1119-1123 (2004)）。ＰＳ−１およびＰＳ−２はγ−セクレターゼの活性部位を含むと考えられている。
【０００５】
Ａβ４０は産生されるＡβの最も多い形態であり（８０−９０％）、一方でＡβ４２はＡＤ病変形成に最も密接に関連する。特に、稀な家族性の形態のＡＤを引き起こすＡＰＰ、ＰＳ−１、およびＰＳ−２遺伝子における変異は、Ａβ４２が主要な毒性種として凝集することで発症に関与する（Selkoe, D.J., Physiol. Rev., 81:741-766 (2001)）。最近の証拠により、オリゴマー、プロトフィブリル、および細胞内Ａβ４２が疾患の過程に重要な役割を果たすことが示唆されている（Cleary, J.P. et al., Nat. Neurosci., 8:79-84 (2005)）。Ａβ４２を形成する酵素、例えばγ−セクレターゼの阻害剤は、ＡＤ治療のための強力な疾患修飾薬となる可能性を有する。
【０００６】
γ−セクレターゼはＡＰＰに加え、様々なＩ型膜貫通タンパク質を切断する（Pollack, S.J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 6:35-47 (2005)）。これらの切断の大半における生理的意義は不明であるが、遺伝学的証拠により、γ−セクレターゼによるＮｏｔｃｈの切断がＮｏｔｃｈシグナリングに必要であることが示唆されている（Artavanis-Tsakonas, S. et al., Science, 284(5415):770-776 (1999)； Kadesch, T., Exp. Cell Res., 260(1):1-8 (2000)）。γ−セクレターゼ阻害剤を投与したげっ歯類において、薬剤−関連毒性が消化管（ＧＩ）、胸腺、および脾臓で確認された（Searfoss, G.H. et al., J. Biol. Chem., 278: 46107-46116 (2003)； Wong, G.T. et al., J. Biol. Chem., 279:12876-12882 (2004)；  Milano, J. et al., Toxicol. Sci., 82:341-358 (2004)）。これらの毒性はＮｏｔｃｈシグナリングの阻害に関連していると考えられる（Jensen, J. et al., Nat Genet., 24:36-44 (2000)）。
【０００７】
メカニズムに基づく毒性の同定は、許容可能な治療指数がγ−セクレターゼ阻害剤により達成できるかという疑問を呈する。Ｎｏｔｃｈ切断と比較してのＡβ形成の選択的阻害、薬物動態、薬物蓄積および／または組織特異的な薬力が治療限界に影響し得る。
【０００８】
γ−セクレターゼ阻害による脳内Ａβレベルの減少がＡＤの発症および進行を予防し得ることが証拠により示唆される（Selkoe, D., Physiol. Rev., 81:741-766 (2001)； Wolfe, M., J. Med. Chem., 44:2039-2060 (2001)）。他の疾患、例えば軽度認識障害（ＭＣＩ）、ダウン症、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および加齢性黄斑変性症にＡβのおける役割に関して新しいデータが出されている。有利なことに、γ−セクレターゼを阻害し、Ａβ産生を減少させる化合物は、これらのまたは他のＡβ−依存的疾患の治療に用いられ得る。
【０００９】
Ａβの過剰な産生および／またはクリアランスの減少はＣＡＡ（Thal, D. et al., J. Neuropath. Exp. Neuro., 61:282-293 (2002)）を引き起こす。これらの患者において、血管アミロイド沈着が血管壁の変性を引き起こし、高齢患者における出血性卒中の１０−１５％の原因は動脈瘤である可能性がある。ＡＤと同様に、Ａβをコードする遺伝子における変異がオランダ型脳出血アミロイドーシスと呼ばれるＣＡＡの早期発症を引き起こし、この変異タンパク質を発現するマウスは患者と同様のＣＡＡを発症する。γ−セクレターゼを特異的な標的とする化合物はＣＡＡを減弱または予防し得る。
【００１０】
ＤＬＢは幻視、妄想、およびパーキンソニズムを症状とする。興味深いことに、Ａβ沈着を引き起こす家族性ＡＤ変異は、レヴィー小体およびＤＬＢ症候をも引き起こし得る（Yokota, O. et al., Acta Neuropathol. (Berl.), 104:637-648 (2002)）。さらに、孤発性ＤＬＢ患者はＡＤと同様のＡβ沈着を有する（Deramecourt, V. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 65:278-288 (2006)）。これらのデータに基づくと、ＡβはＤＬＢにおけるレヴィー小体病理を促進すると考えられ、故にγ−セクレターゼ阻害剤はＤＬＢを減弱または予防し得る。
【００１１】
ＡＬＳ患者の約２５％が重篤な認知症または失語症を呈する（Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol. (Berl.), 107:515-522 (2004)）。これらの患者の大部分（〜６０％）（ＡＬＳ−Ｄとする）は主にＴＤＰ−４３タンパクからなるユビキチン−陽性封入体を有する（Neumann, M. et al., Science, 314:130-133 (2006)）。ＡＬＳ−Ｄ患者の約３０％がその認知症を引き起こすＡβと一致するアミロイド斑を有する（Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol. (Berl.), 107:515-522 (2004)）。これらの患者はアミロイドイメージング試薬で同定可能であり、γ−セクレターゼ阻害剤で治療できる可能性が高い。
【００１２】
ＩＢＭは稀な骨格筋の年齢依存的変性疾患である。ＩＢＭの筋肉におけるＡβ沈着の出現および筋肉にＡＰＰを過剰発現させたトランスジェニックマウスにおけるいくつかの病態の再現により、ＩＢＭにおいてＡβが役割を有することが支持される（Murphy, M.P. et al., Neurology, 66:S65-S68 (2006)によりレビュー）。γ−セクレターゼを特異的な標的とする化合物はＩＢＭを減弱または予防し得る。
【００１３】
加齢性黄斑変性症において、Ａβはドルーゼン、網膜色素上皮（ＲＰＥ）下の細胞外沈着物のいくつかの成分に１つとして同定された（Anderson, D.H. et al., Exp. Eye Res., 78:243-256 (2004)）。最近の研究により、マウスにおけるＡβと黄斑変性の密接な関連が示された（Yoshida, T. et al., J. Clin. Invest., 115:2793-2800 (2005)）。ＡＤ患者において、Ａβ沈着および核白内障の増加が認められている（Goldstein, L.E. et al., Lancet, 361:1258-1265 (2003)）。γ−セクレターゼを特異的な標的とする化合物は加齢性黄斑変性症を減弱または予防し得る。
【００１４】
腫瘍形成におけるＮｏｔｃｈシグナリングの役割に基づくと、γ−セクレターゼを阻害する化合物は癌の治療のための治療薬としても有効であり得る（Shih, I.-M. et al., Cancer Res., 67:1879-1882 (2007)）。
【００１５】
γ−セクレターゼを阻害する化合物は、例えば多発性硬化症などにおける髄鞘形成の減少に伴う症状の治療にも有効であり得る（Watkins, T.A. et al., Neuron, 60:555-569 (2008)）。
【００１６】
ジョージタウン大学メディカルセンターの研究者による最近の研究により、γ−セクレターゼ阻害剤が外傷性脳損傷における長期的な損傷を防止し得ることが示唆された（Loane, D.J., et al., Nat. Med., 1-3 (2009)）。Smith et al.は国際出願ＷＯ ００／５０３９１（２０００年８月３１日公開）において、様々な疾患、特にアルツハイマー病および他のアミロイド沈着に関連する疾患の治療方法としてアミロイドβタンパクの産生調節に働く一連のスルホンアミド化合物を開示する。特許第１１３４３２７９号（１９９９年１２月１４日公開）は、自己免疫疾患の治療に有用なＴＮＦ−α阻害剤である一連のスルホンアミド誘導体を開示する。
【００１７】
Parker et al.は国際出願ＷＯ ０３/０５３９１２（２００３年７月３日公開）において、アルツハイマー病および他のβ−アミロイドペプチドが関連する病態の治療に有用なβアミロイド阻害剤として一連のα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド誘導体を開示する。
【００１８】
今や、（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドとして知られるα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物がアルツハイマー病および他のβ−アミロイドペプチドが関連する病態の治療に有用となる優れた特性を有することが発見された。この化合物は同時係属の米国特許出願番号第１２／２４９，１８０号（２００８年１０月１０日出願）において説明、記述されており、その内容の全体をここに取り込む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
不運なことに、（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドの水溶性は乏しく、しばしば、室温付近において＜１μｇ／ｍＬとされる。さらに、粒子径減少による生物学的利用能の相当な改善は示されていない。加えて、結晶形の化合物を含む固形の投与剤形は、経口投与時の生物学的利用能が低いことがイヌにおいて示されている。故に、医薬品有効成分の最適な曝露を得るためには活性化合物のアモルファス（非晶質）な形態が提供される必要があることが今や明らかとなった。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
かくして、現在技術分野において必要なものは、活性化合物（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド（その医薬的に許容される塩を含む）および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される重合体を含み、さらに該活性成分を含む錠剤の打錠に用いられる１つまたはそれ以上のアモルファス固形分散製剤となる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
１つの実施態様において、本発明は（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよびＰＶＰ−ＶＡを含むアモルファス固形分散組成物に方向付けられる。本発明に用いられる「ＰＶＰ−ＶＡ」はポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を意味する。
【００２２】
本発明の別の態様の１つにおいて、（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよびＨＰＭＣ−ＡＳ−ＡＳを含むアモルファス固形分散組成物が提供される。本明細書中で用いられるように、「ＨＰＭＣ−ＡＳ−ＡＳ」はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（またはヒプロメルロースアセテートスクシネート）を意味する。
【００２３】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、ならびにＰＶＰ−ＶＡおよびＨＰＭＣ−ＡＳ−ＡＳからなる群から選択される１つの成分を含むアモルファス固形分散組成物を含む医薬錠剤もまた、本明細書中で提供される。
【００２４】
ホットメルト押出成形または噴霧乾燥により本発明の組成物を製造する方法もまた、提供される。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様において、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、軽度認知障害および／またはダウン症の治療方法またはその発症を遅延させる方法、ならびに頭部外傷、外傷性脳損傷および／またはボクサー認知症の治療方法であって、１つまたはそれ以上の上記実施態様に記載される治療上有効量の医薬錠剤を患者に投与することを特徴とする方法が提供される。本発明はこれら、および以下に記載される別の重要な分野に方向付けられる。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）：
【化１】
2012524090.tif 000002
を有する（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド（その医薬的に許容される塩を含む）は、アルツハイマー病（ＡＤ）または他のβ−アミロイドペプチドが関連する障害に罹患している、または罹患しやすい患者におけるＡβ産生の阻害に有用であることが見出された。
【００２７】
この化合物は化学式Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４Ｓ、分子量５２０．８８を有する。この化合物はアモルファス状態にあることが好ましい。この化合物は水溶性に乏しいため、実施態様によりＰＶＰ−ＶＡを用いて製剤化することが提案される。ＰＶＰ−ＶＡは以下の式：
【化２】
2012524090.tif 000003
で表され、ポリビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を表す。第１の実施態様による本発明の組成物において、約１０−５０ｗ／ｖ％のアモルファス化合物（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約９０−５０ｗ／ｖ％のＰＶＰ−ＶＡが提供される。より好ましくは、約２０−４０ｗ／ｖ％の（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約８０−６０ｗ／ｖ％のＰＶＰ−ＶＡである。
【００２８】
さらにより好ましくは、本発明の組成物は約２５ｗ／ｖ％の活性化合物（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、および約７５ｗ／ｖ％のＰＶＰ−ＶＡを含む。医薬品グレードの増量剤および結合剤などの当業者に周知の別の賦形剤もまた、本発明の組成物に組み込まれてもよいが、これは任意である。
【００２９】
上記の該組成物を製造するため、当業者に周知の種々の製造方法を用いることができる。活性化合物およびＰＶＰ−ＶＡを含む該組成物はホットメルト押出成形または噴霧乾燥を用いる方法により製造することが好ましく、ホットメルト押出成形を用いる方法がより好ましい。当業者に周知の装置を用いた活性化合物のホットメルト押出成形において、加工温度は約１５０−１６０℃が好ましい。約１００℃において、化合物（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドのＰＶＰ−ＶＡに対する溶解度は５％未満であることが示されている。
【００３０】
ホットメルト押出成形による加工後、押出成形品は当業者に周知の方法および装置を用いて製粉されてもよい。粒子径は約Ｄ９０＜５０μｍに減少していることが好ましい。
【００３１】
本発明の更なる実施態様において、（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよびＨＰＭＣ−ＡＳを含む組成物が提供される。ＨＰＭＣ−ＡＳはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートとして知られる重合体である。好ましくは、約１０−５０ｗ／ｖ％のアモルファス化合物（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよび約９０−５０ｗ／ｖ％のＨＰＭＣ−ＡＳが提供される。より好ましくは、約２０−４０ｗ／ｖ％の（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよび約８０−６０ｗ／ｖ％のＨＰＭＣ−ＡＳが提供される。
【００３２】
さらにより好ましくは、本発明の組成物は約２５ｗ／ｖ％の活性化合物（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよび約７５ｗ／ｖ％のＨＰＭＣ−ＡＳを含む。医薬品グレードの増量剤および結合剤などの当業者に周知の別の賦形剤もまた、本発明の組成物に組み込まれてもよいが、これは任意である。
【００３３】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよびＨＰＭＣ−ＡＳを含む上記の組成物を製造には、アセトンまたはメタノール溶液（〜５−１０％ｗ／ｖ）を用いた当業者に周知の噴霧乾燥法を用いることが好ましい。噴霧乾燥装置のインレット温度は典型的には約６０−１００℃であり、アウトレット温度は約３０−６０℃である。噴霧乾燥した物質は、典型的には粒子径（Ｄ９０）が５０μｍ以下であり、故に、さらに造粒する必要はない；しかしながら、必要なら、噴霧乾燥した物質をさらに造粒してもよい。
【００３４】
（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド、およびＰＶＰ−ＶＡまたはＨＰＭＣ−ＡＳを含む本発明の組成物は、保存の際に非常に安定である。これは、約２５℃／６０％相対湿度下で密閉容器もしくは蓋のない容器に保存、または約４０℃／７５％相対湿度下で密閉容器に保存した場合に、少なくとも約３ヶ月間、好ましくは少なくとも約６ヶ月間、さらにより好ましくは少なくとも約９ヶ月間、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）もしくは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により判断される結晶化を該組成物が示さないことを意味する。
【００３５】
次いで、種々の実施態様に記載される本発明の組成物は、当業者に周知の装置の方法を用いて打錠されてもよい。
【００３６】
さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な別の結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料が打錠混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えばデンプン、ゼラチン、天然糖（例えばブドウ糖またはベータ−乳糖）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどである。これらの投与剤形で用いられる滑沢剤は、例えばオレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、これらに限定されないが、例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどである。例えば錠剤は、粉末混合物を製造し、造粒またはスラッグし、滑沢剤または崩壊剤を加え、打錠することにより製剤化されてもよい。粉末混合物は、適切に破砕した化合物を上記の希釈剤または基剤、および適宜結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第４級塩）および／または吸収剤（例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム）と混合することにより製造される。粉末混合物は、結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカディア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系もしくは重合体系物質の溶液）で湿潤させ、ふるいに押し通すことによって造粒してもよい。造粒する代わりに、粉末混合物を打錠機に通し、不完全形成スラッグを得て顆粒に砕いてもよい。該顆粒にステアリン酸、タルクまたはミネラル油を加えることにより滑らかにし、打錠用ダイスに付着することを防ぐことができる。このように滑らかにした混合物は、次いで打錠することができる。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性な担体と混合し、造粒またはスラッグの段階を経ずに直接打錠することもできる。セラックによる密閉コーティング、糖または重合体系物質によるコーティング、およびワックスによる艶出しコーティングからなる透明または不透明な保護的コーティングも提供され得る。異なる投与単位を区別するために、これらのコーティングに色素を加えてもよい。
【００３７】
限定されない例として、本明細書中に記載の組成物を用いて、例えば約５０ｍｇの活性化合物（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドを含む錠剤を製造することができる。別の投与単位も本発明の範囲に包含される。特に、凍結粉砕された（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよびＰＶＰ−ＶＡを含む錠剤では、インビトロにおける溶解速度、およびイヌにおける経口投与時の生物学的利用能が比較用の可溶化カプセル剤と同程度にまで改善されることが示されている。同様に、（２Ｒ）−２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］［［２−フルオロ−４−(１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル］アミノ］−５，５，５−トリフルオロペンタンアミドおよびＨＰＭＣ−ＡＳを含む噴霧乾燥された組成物もまた、インビトロにおける溶解速度が改善され、イヌにおける優れた経口投与時のインビボの生物学的利用能および優れた化学的／物理的安定性を有することが示されている。
【００３８】
本発明のさらなる実施態様において、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、軽度認知障害および／またはダウン症の治療または発症の遅延、および頭部外傷、外傷性脳損傷および／またはボクサー認知症の治療のための方法であって、１つまたはそれ以上の上記の実施態様による治療上有効量の医薬錠剤を患者に投与することを特徴とする方法が提供される。患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、１つまたはそれ以上の上記の実施態様による治療上有効量の医薬錠剤を患者に投与することを特徴とする方法もまた、提供される。さらに、γ−セクレターゼ酵素の機能を阻害する方法であって、１つまたはそれ以上の上記の実施態様による治療上有効量の医薬錠剤によりγ−セクレターゼに接触する方法も提供される。また、患者におけるβ−アミロイドペプチドの産生を阻害する方法であって、１つまたはそれ以上の上記の実施態様による治療上有効量の医薬錠剤により患者においてγ−セクレターゼに接触する方法も提供される。さらに、患者におけるβ−アミロイドペプチドの産生を阻害する方法であって、１つまたはそれ以上の上記の実施態様による治療上有効量の医薬錠剤を該患者に投与することを特徴とする方法も提供される。用語「治療上有効量」は、該方法において、患者利益、即ち症状または疾患の根本治療に十分な活性化合物の総量を意味する。単独投与される個々の活性成分に適用される場合、該用語は成分単独を意味する。組み合わせで投与される場合、該用語は、組み合わせ、時間差または同時に投与されるかにかかわらず、治療効果を引き出す活性成分の組み合わせの量を意味する。
【００３９】
上述の説明は単に例示目的にすぎず、決して本発明の範囲または根本的な概念を限定すると理解されるべきではない。実際、本明細書中で示され、記載されたものに加え、本発明の種々の変法は以下の実施例および上記の説明により当業者に明らかとなるであろう。かかる変法もまた、添付される請求項の範囲に包含されると意図される。
【国際調査報告】
2012524090.tif 000004
2012524090.tif 000005