(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のスルファモイル安息香酸誘導体または薬学的に許容されるその塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびＴＲＰＭ８受容体を介した種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。2012525326.tif 000069
2012525326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための、
式（Ｉ）：
【化１】
2012525326.tif 000067
（式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、およびC3-C7シクロアルキルからなる群から独立に選ばれるか；あるいは、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成してもよく；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；
mは、０または１であり；
nは、０、１、２または３であり；
qは、０、１、２または３であり；
A1、A2、A3およびA4は、独立に窒素原子および炭素原子から選ばれ；窒素数は２以下であり；
Zは、H、Ar2または式：R7N(R8)C(=O)-によって表わされる置換基であり；
R7およびR8は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールC0-C4アルキル（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）、C3-C8シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルC1-C4アルキル（該ヘテロシクリルおよびアルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれるか；あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄を含んでもよい４〜８員環を形成してもよく、該４〜８員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジ(C1-C4アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよく；
Ar1は、アリールであり、該アリールは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、R9C(=O)N(R10)-、NH2(HN=)C-、または５〜１０員のアリールC0-C4アルキルで置換されていてもよく；該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく；
Ar2は、アリールであり、該アリールは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、C1-C4アルキルシリル、ジ(C1-C4アルキル)シリル、トリ(C1-C4アルキル)シリル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、R9C(=O)N(R10)-、NH2(HN=)C-、５〜１０員のアリールオキシ、または５〜１０員のアリールC0-C4アルキルで置換されていてもよく；該アリールオキシ、アリール、およびC3-C7シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、R9N(R10)C(=O)-、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく；
R9およびR10は、R7およびR8の定義から独立に選ばれ；
Xは、HO(O=)C-C0-C4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R11N(R12)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノアルキル、C3-C7シクロアルキル、R11C(=O)N(R12)-、R11C(=O)N(R12)C1-C4アルキル、R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4アルキル、R11N(R12)C(=O)N(R13)C0-C4アルキル、NH2(HN=)C-、C3-C7シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、および５〜１０員のアリールC0-C4アルキルから独立に選ばれ；該ヘテロシクリルおよびアルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有してもよく；
R11、R12およびR13は、R7およびR8の定義から独立に選ばれ；
pは、１、２、３、４、または５であり；pが２以上の場合、Xは、それぞれ同一または異なっていてもよく；
Yは、化学結合、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子であり；Yが酸素原子、硫黄原子、または窒素原子の場合、該Yは、R7およびR8の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよい）
の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
前記病態または障害が、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちＣＯＰＤなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせを含む、１以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ヒトを含む哺乳動物個体における、ＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４】
前記病態または障害が、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちＣＯＰＤなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせを含む、１以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
mが、０であり；Ar1が、５〜７員のヘテロ環基であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
mが、０であり；Ar1が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選ばれる５〜７員のヘテロ環基であることを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
mが、０であり；Ar1が、２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであり；A1、A2、A3、およびA4が炭素原子であることを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N-メチルベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N,N-ジメチルベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-シクロヘキシルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-イソプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリメチルシリル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-メチル安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-3-スルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メチル安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メトキシ安息香酸；
2-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)フェニル)酢酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-フェネチルスルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シクロプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(フラン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピコリンアミド)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
(R)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(メチルスルホンアミドメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンジル)アセトアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((3,3-ジメチルウレイド)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-クロロ安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-フェニルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(フラン-2-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(チオフェン-3-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-クロロ安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシピリジン-3-スルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-フルオロ安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-フルオロ安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ウレイドベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(スルファモイルアミノ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；および
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼン-1-スルホンアミド
から選ばれることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式(IVa)：
【化２】
2012525326.tif 000068
（式中、
R1およびR2は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、およびC3-C7シクロアルキルからなる群から独立に選ばれるか；あるいは、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成してもよく；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；
mは、０であり；
A1、A2、A3、およびA4は、炭素原子であり；
Ar1は、２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであり、該２−ピリジニルまたは３−ピリジニルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、R9C(=O)N(R10)-、NH2(HN=)C-、または５〜１０員のアリールC0-C4アルキルで置換されていてもよく；該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく；
R9およびR10は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールC0-C4アルキル（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）、C3-C8シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルC1-C4アルキル（該ヘテロシクリルおよびアルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれるか；あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄を含んでもよい４〜８員環を形成してもよく、該４〜８員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジ(C1-C4アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよく；
Xは、ハロゲンおよびC1-C4アルキルから独立に選ばれ；
pは、１、２、３、または４であり；pが２以上の場合、Xは、それぞれ同一または異なっていてもよく；
PGは、保護基である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＭ８受容体調節剤として作用するスルファモイル安息香酸誘導体に関する。本発明はまた、新規スルファモイル安息香酸誘導体の製造方法、ならびに、広範囲な疾患、症候群、および障害の治療のための、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療のための上記誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルは、最大のイオンチャネル群のひとつであり、６つのサブファミリー（ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＰおよびＴＲＰＭＬ）に分けられる。ＴＲＰチャネルは、種々の物理的刺激（たとえば、温度、モル浸透圧濃度、機械的刺激）および化学的刺激によって活性化される選択的陽イオンチャネルである。ＴＲＰＭ８は、ＴＲＰチャネルファミリーのメンバーである。ＴＲＰＭ８受容体は、２００２年にクローン化され（ＭｃＫｅｍｙ， Ｄ．Ｄ．ら， Ｎａｔｕｒｅ ４１６， ５２−５８， ２００２； Ｐｅｉｅｒ， Ａ．Ｄ．， Ｃｅｌｌ １０８， ７０５−７１５， ２００２）、低温およびメントールに感受性があることが見出され、このような感受性を有することから、冷メントール受容体−１（ＣＭＲ−１）として命名された。ＴＲＰＭ８は、メントールやイシリンのような化学剤によるものはもちろん、非侵害性刺激（１５〜２８℃）および侵害性冷刺激（＜１５℃）の両方の範囲で温度変化を感知しうる。
【０００３】
ＴＲＰＭ８は、ＡデルタおよびＣ線維を含む一次侵害受容ニューロンに局在し、炎症を媒介する二次伝達物質シグナルによっても調節される（Ａｂｅ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２００６, ３９７（１−２），１４０−１４４；Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ，Ｌ.Ｓ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，２５（４９），１１３２２−１１３２９）。ＴＲＰＭ８がＡデルタにもＣ線維にも局在することは、これらのニューロンが変化した病的状態において、灼熱感を伴うことの多い疼痛を引き起こす低温感受性異常が発症することの根拠となる（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．ら，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ，２００５，４９３（４），５９６−６０６；Ｒｏｚａ，Ｃ．ら，Ｐａｉｎ，２００６，１２０（１−２），２４−３５；およびＸｉｎｇ，Ｈ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，９５（２），１２２１−３０）。また、Ｇａｕｃｈａｎらにより、オキサリプラチンで誘導した冷アロディニアマウスモデルにおいて、一次求心性神経におけるＴＲＰＭ８の発現が増大したことが報告されている（Ｇａｕｃｈａｎ，Ｐ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ，２００９，４５８，９３−９５）。第３世代のプラチナベース化学療法剤であるオキサリプラチンは、寒冷暴露によって増悪する重篤な感覚性神経毒症状を患者に引き起こす。
【０００４】
化学的または熱的な冷却によって誘発される寒冷不耐症や矛盾灼熱感は、広範囲な臨床的障害で見られる症状と酷似している。このことは、新規な抗痛覚過敏剤または抗アロディニア剤として、ＴＲＰＭ８調節剤を開発することの強い理論的根拠となる。ＴＲＰＭ８は、脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺および免疫細胞において発現していることも知られており、広範囲な疾患を調節して治療できる可能性がある。
【０００５】
バイエルヘルスケアＡＧの国際特許出願ＷＯ２００６／０４０１３６Ａ１には、その意図するところによれば、泌尿器障害を治療するための冷メントール受容体−１（ＣＭＲ−１）拮抗剤としての、置換４−ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体が記載されている。バイエルヘルスケアＡＧの国際特許出願ＷＯ２００６／０４０１０３Ａ１には、その意図するところによれば、呼吸器疾患または障害の治療および／または予防のための方法ならびに医薬組成物が記載されている。国際特許出願ＷＯ２００９／０１２４３０には、ＴＲＰＭ８としても知られている冷メントール受容体（ＣＭＲ）に関連した疾患の治療のためのスルホンアミド類が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
当該技術分野において、ＴＲＰＭ８受容体による調節の影響を受ける哺乳動物の疾患、症候群、または病態、たとえば、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちＣＯＰＤなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；これらの組み合わせなどの治療に使用することができるＴＲＰＭ８拮抗剤が必要とされている。
【０００７】
ＴＲＰＭ８拮抗剤は、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。また、ＴＲＰＭ８拮抗剤は、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定、非吸湿性、かつ製剤化が容易な物理的形態で存在するであろう。特に、本発明の化合物としては、ＴＲＰＭ８受容体と強く結合し、かつ拮抗剤としての機能活性を示すものが望ましい。本発明は、優れたＴＲＰＭ８拮抗活性を有する新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、５〜７員のヘテロ環基を式（Ｉ）のAr1に有する点で、上記の先行技術と構造的に異なっている。
【０００９】
ＷＯ２００９／０２５７９３には、スルファモイル安息香酸化合物が開示されており、そのうちのいくつかは、形式的に該特許文献の請求項の範囲内に含まれている。しかしながら、これらの化合物は、味覚、特に苦味に対する味覚を調節するためのヒト２型味覚受容体に関連しており、ＴＲＰＭ８受容体を介した種々の障害を治療するためのＴＲＰＭ８受容体拮抗剤とは大きく異なる。すなわち、本発明のスルファモイル安息香酸誘導体に関しては、前記特許文献では、実施例として開示されておらず、またＴＲＰＭ８受容体を介した種々の障害の治療に有用なＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を有するとの開示もない。
【００１０】
本発明は、ＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための、式（Ｉ）：
【化１】
2012525326.tif 000003
（式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、およびC3-C7シクロアルキルからなる群から独立に選ばれるか；あるいは、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成してもよく；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；
mは、０または１であり；
nは、０、１、２または３であり；
qは、０、１、２または３であり；
A1、A2、A3およびA4は、独立に窒素原子および炭素原子から選ばれ；窒素数は２以下であり；
Zは、H、Ar2または式：R7N(R8)C(=O)-によって表わされる置換基であり；
R7およびR8は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールC0-C4アルキル（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）、C3-C8シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルC1-C4アルキル（該ヘテロシクリルおよびアルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれるか；あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄を含んでもよい４〜８員環を形成してもよく、該４〜８員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジ(C1-C4アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよく；
Ar1は、アリールであり、該アリールは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、R9C(=O)N(R10)-、NH2(HN=)C-、または５〜１０員のアリールC0-C4アルキルで置換されていてもよく；該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく；
Ar2は、アリールであり、該アリールは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、C1-C4アルキルシリル、ジ(C1-C4アルキル)シリル、トリ(C1-C4アルキル)シリル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、R9C(=O)N(R10)-、NH2(HN=)C-、５〜１０員のアリールオキシ、または５〜１０員のアリールC0-C4アルキルで置換されていてもよく；該アリールオキシ、アリール、およびC3-C7シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、R9N(R10)C(=O)-、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく；
R9およびR10は、R7およびR8の定義から独立に選ばれ；
Xは、HO(O=)C-C0-C4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R11N(R12)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノアルキル、C3-C7シクロアルキル、R11C(=O)N(R12)-、R11C(=O)N(R12)C1-C4アルキル、R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4アルキル、R11N(R12)C(=O)N(R13)C0-C4アルキル、NH2(HN=)C-、C3-C7シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、および５〜１０員のアリールC0-C4アルキルから独立に選ばれ；該ヘテロシクリルおよびアルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有してもよく；
R11、R12およびR13は、R7およびR8の定義から独立に選ばれ；
pは、１、２、３、４、または５であり；pが２以上の場合、Xは、それぞれ同一または異なっていてもよく；
Yは、化学結合、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子であり；Yが酸素原子、硫黄原子、または窒素原子の場合、該Yは、R7およびR8の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよい）
の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されているように、ＴＲＰＭ８受容体活性、特にＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するためのものである。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を治療に使用するためには、通常、標準的な薬学実務に従って医薬組成物に製剤化される。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、mが０であることを特徴とする、上記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、mが０であり、Ar1が５〜７員のヘテロ環基であることを特徴とする、上記で定義された式（Ｉ）によって表わされる。
【００１４】
本発明のより好ましい化合物は、mが０であり、Ar1がピリジニル、ピリミジニル、ピラダジニル、およびトリアジニルから選ばれる５〜７員のヘテロ環基であることを特徴とする、上記で定義された式（Ｉ）によって表わされる。
【００１５】
本発明の最も好ましい化合物は、mが０であり、Ar1が２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであり、A1、A2、A3およびA4が炭素原子であることを特徴とする、上記で定義された式（Ｉ）によって表わされる。
【００１６】
本発明の化合物として、以下の化合物または薬学的に許容されるその塩が適する：
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N-メチルベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N,N-ジメチルベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-シクロヘキシルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-イソプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリメチルシリル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-メチル安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-3-スルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メチル安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メトキシ安息香酸；
2-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)フェニル)酢酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-フェネチルスルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シクロプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(フラン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピコリンアミド)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
(R)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(メチルスルホンアミドメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンジル)アセトアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((3,3-ジメチルウレイド)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-クロロ安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-フェニルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(フラン-2-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(チオフェン-3-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-クロロ安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシピリジン-3-スルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-フルオロ安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-フルオロ安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ウレイドベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(スルファモイルアミノ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；および
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼン-1-スルホンアミド。
【００１７】
本発明の化合物として、以下の化合物または薬学的に許容されるその塩がより好ましい：
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メチル安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-クロロ安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；および
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸。
【００１８】
本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、該化合物の薬学的に許容される担体と、他の薬理学的に活性な薬剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法における中間体を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、哺乳動物個体における、ＴＲＰＭ８受容体活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００２４】
ＴＲＰＭ８受容体活性を介した病態または障害としては、ＴＲＰＭ８関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の化合物は、ＴＲＰＭ８受容体拮抗活性示す。本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、ＴＲＰＭ８受容体以外のタンパク質に対する低い結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示しうるものである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書において、基またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての、用語「アルキル」は、あらゆる異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。用語「C1-C4アルキル」は、少なくとも１個、多くとも４個の炭素原子を含有する、上記で定義されたアルキル基を指す。このようなアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、およびtert-ブチルが挙げられる。上記アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、単環基または二環基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指し、「ハロ」という用語は、上記ハロゲン、すなわち、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００２９】
本明細書において、用語「ハロアルキル」は、上記で定義されたハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチルなどの基を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書において、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキル−Ｏ−を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシなどの基を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書において、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書において、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書において、用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を意味し、この「アルキル」は上記で定義された通りである。
【００３４】
本明細書において、用語「アリール」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ原子含んでもよいモノ炭素環基またはモノヘテロ環基を意味し；該ヘテロ環基は、不飽和ヘテロ環部分および飽和ヘテロ環部分を含み；不飽和ヘテロ環部分としては、フリル、フラザニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジニル、チオフェニル、トリアゾリル、ならびにこれらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物が挙げられ；飽和ヘテロ環部分としては、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジン−２−オン−イル、ピロリジン−２−オン−イル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモリホリニル、テトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物が挙げられる。
【００３５】
本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む飽和環を意味する。このようなヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ-酸化物およびＳ−酸化物が挙げられる。
【００３６】
本明細書において、用語「Ｃ０」は、直接結合を意味する。
【００３７】
本明細書において、用語「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）により著されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選ばれるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【００３８】
本明細書において、用語「治療する」は、この用語が使用される障害もしくは病態、またはこのような障害もしくは病態の１以上の症状の、回復、緩和、進行の阻止、または予防を指す。本明細書において、用語「治療」は、上記で定義された「治療する」が実施されることを指す。
【００３９】
本明細書において、用語「治療する」および「治療」は、これらの用語が適用される障害もしくは病態、またはこのような障害もしくは病態の１以上の症状の、回復、緩和、進行の阻止、または予防を包含する、治癒的、緩和的、および予防的治療を指す。
【００４０】
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単数および複数のいずれも指す。
【００４１】
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が包含される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されている塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物には、１当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００４４】
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式（Ｉ）の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
【００４５】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、インビボにて式（Ｉ）の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（Ｉ）の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能となる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の運搬または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式（Ｉ）の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（Ｉ）の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
【００４７】
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
【００４８】
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、たとえば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（３Ｈ）および炭素１４同位体（１４Ｃ）は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトンエミッションＣＴ）において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素（２Ｈ）などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、たとえば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
【００４９】
ＴＲＰＭ８に対する本発明の化合物の作用強度および有効性は、本明細書に記載されているように、ヒトクローン化受容体に対して行われるレポーターアッセイによって測定することができる。本明細書に記載の機能評価アッセイを用いることにより、式（Ｉ）の化合物がＴＲＰＭ８受容体の拮抗活性を有することが実証されている。
【００５０】
したがって、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＴＲＰＭ８受容体を介した病態または障害の治療に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、広範囲の疾患、症候群、および障害、特に、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちＣＯＰＤなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせなどの炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療に有用である。
【００５１】
上記疾患、症候群、および障害それぞれに対する化合物（Ｉ）の活性は、当業者に周知の適切なモデルを用いて確認されうる。たとえば、式（Ｉ）の化合物の神経因性疼痛に対する活性は、冷アロディニアモデルや静的アロディニアモデルなどの絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）誘導モデルで確認されている。
【００５２】
本明細書において、「治療」とは、確定した症状の軽減だけでなく、予防も含むものとして解される。
【００５３】
好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；許容される湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００５４】
経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）、非水性ベヒクル（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい）、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
【００５５】
非経口投与のための流体単位用量形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の活性成分は、使用前に好適なベヒクル（たとえば、パイロジェンを含まない滅菌水）で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
【００５６】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料（たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
【００５９】
鼻腔内投与のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、（口または鼻を介した）吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（たとえば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
【００６０】
ＴＲＰＭ８拮抗剤は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、１種の他の薬理学的に活性な化合物または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、ＴＲＰＭ８拮抗剤、特に上記の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、具体的には、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチン；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５-メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノメチル−５-メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［｛１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０；
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
・ナトリウムチャネルブロッカー、たとえば、リドカイン；
・５−ＨＴ３拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；および
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；ならびに
薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
【００６１】
当該組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の本発明の活性物質を含有してもよい。上記障害の治療に使用する本発明の化合物の一回投与量は、通常のように、障害の重篤度、患者・患畜の体重、および他の類似の因子によって異なるであろう。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量としては、１日１回または１日１回以上、たとえば、平均的なヒト（７０ｋｇ）に対して１日２、３、または４回の投薬において、該活性成分が約０．０５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、特に好ましくは約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の一回投与量が挙げられ；当業者には明らかなことではあるが、本発明の活性化合物の治療有効量は、治療の対象となる疾患、症候群、病態、および障害によって異なる。
【００６３】
経口投与用のための医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物を、約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、および約５００ミリグラム含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。
【００６４】
有利には、式（Ｉ）の化合物は、１日１回投与してもよく、１日の総用量を２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の最適投与用量は、容易に決定することができるが、投与する化合物の種類、投与方法、製剤の強度、および疾患、症候群、病態、または障害の進行度によって異なる。加えて、年齢、体重、食事および投与時間を含む、治療対象者に関連した種々の要因により、適切な治療レベルを達成するため、一回投与量を調整する必要が生じる。
【００６６】
したがって、上記の用量は、平均的な場合を例示している。用量範囲がより高いもしくはより低いほうが有利な場合も個別に存在し得、このような場合も本発明の範囲内であることは言うまでもない。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の使用を必要とする対象に該化合物を使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、上記の組成物形態もしくは投薬計画のいずれかにしたがって、または、当該技術分野において確立された組成物形態および投薬計画にしたがって投与されてもよい。
【００６８】
ＴＲＰＭ８イオンチャネルの拮抗剤として、式（Ｉ）の化合物は、動物、哺乳動物、およびヒトを含む個体における、ＴＲＰＭ８受容体による調節の影響を受ける疾患、症候群、病態、または障害の治療方法および予防方法に有用である。このような方法は、このような治療または予防が必要な動物、哺乳動物、およびヒトを含む個体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、この投与からなり、かつ実質的にこの投与からなる。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、疼痛；疼痛を生じる疾患、症候群、病態もしくは障害；または肺機能不全もしくは血管機能不全の予防または治療に有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を該化合物による治療が必要な個体に投与することによる、炎症性疼痛；炎症性過敏状態；神経因性疼痛；不安；うつ病；および、末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病、および冠動脈疾患を含む、寒冷により増悪した心血管疾患の予防または治療に有用である。
【００６９】
炎症性疼痛としては、炎症性腸疾患、内臓痛、偏頭痛、術後疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚病、歯痛、発熱、熱傷、日光皮膚炎、蛇咬症、毒蛇咬症、クモ咬症、虫刺症、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後疼痛症候群、月経痛、子宮内膜症、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、またはクモ膜炎を含む疾患、病態、症候群、障害、または疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００７０】
炎症性疼痛の一つとして、炎症性痛覚過敏が挙げられ、これはさらに、炎症性体性痛覚過敏と炎症性内臓痛覚過敏とに大別されうる。炎症性体性痛覚過敏は、熱的、機械的、かつ／または化学的な刺激に対する過敏症を有する炎症性痛覚過敏状態を特徴とする。炎症性内臓痛覚過敏は、増悪した内臓過敏症を有する炎症性痛覚過敏状態を特徴とする。
【００７１】
炎症性痛覚過敏としては、炎症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、背痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚病、術後疼痛、頭痛、歯痛、熱傷、日光皮膚炎、虫刺症、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染症、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を含む、疾患、症候群、病態、障害、または疼痛状態が挙げられる。
【００７２】
本発明の態様の一つは、熱的、機械的、かつ／または化学的な刺激に対する過敏症を有する炎症性体性痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、増悪した内臓過敏症を有する炎症性内臓痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な個体に投与する工程を含む、この工程からなる、かつ／または実質的にこの工程からなる方法に関する。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、冷刺激に対する過敏症を有する神経因性冷アロディニアの治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な個体に投与する工程を含む、この工程からなる、かつ／または実質的にこの工程からなる方法に関する。
【００７５】
炎症性過敏状態としては、尿失禁、良性前立腺肥大症、咳、喘息、鼻炎および鼻過敏症、かゆみ、接触性皮膚炎および／または皮膚アレルギー、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【００７６】
神経因性疼痛としては、がん、神経障害、脊椎および末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経痛(三叉神経痛、舌咽神経痛、帯状疱疹後神経痛および灼熱痛)、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛（Ｃｈａｒｃｏｔ’ｓ ｐａｉｎ）、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン-バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー（Ｇｏｍｂａｕｌｔ）神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、脳神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛様神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、およびビディアン神経痛を含む、疾患、症候群、病態、障害、または疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００７７】
神経因性疼痛の一つとして、神経因性冷アロディニアが挙げられ、これは、冷刺激に対する過敏症を有する神経障害付随アロディニア状態を特徴とする。神経因性冷アロディニアとしては、神経因性疼痛または神経痛、脊椎および末梢神経の手術または外傷に起因する疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）および神経根障害を含む、疾患、病態、症候群、障害、または疼痛状態に起因するアロディニアが挙げられる。
【００７８】
不安としては、社会不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特定の恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、および全般性不安障害が挙げられる。
【００７９】
うつ病としては、大うつ病、双極性障害、季節性感情障害、産後うつ病、躁うつ病、および双極性うつ病が挙げられる。
【００８０】
一般合成
【００８１】
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
EtOAc：酢酸エチル
MeOH：メタノール
EtOH：エタノール
DCM：ジクロロメタン
DME：1,2-ジメトキシエタン
TFA：トリフルオロ酢酸
MeCN：アセトニトリル
Et3N：トリエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
EDC：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
FMOC：9-フルオレニルメトキシカルボニル
HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU：O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC：高圧液体クロマトグラフィー
tR：保持時間
MHz：メガヘルツ
NMR：核磁気共鳴
TLC：薄層クロマトグラフィー
【００８２】
「塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、コリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【００８３】
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホランなどのスルホキシド類；アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
【実施例】
【００８４】
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の留去は、約６０℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）でモニターしたが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート、またはＭｅｒｃｋ ＮＨ２Ｆ２５４プレコートＨＰＴＬＣプレート）、マススペクトロメトリー、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）のうちの少なくとも１種の技法によって確認した。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ（ＡＳＴＭ））、Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノタイプ、３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｉｌｉｃａ（３２〜６３ｍｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）、またはＢｉｏｔａｇｅ  ａｍｉｎｏ  ｂｏｕｎｄｅｄ  ｓｉｌｉｃａ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）を用いて行った。分取ＬＣ−ＭＳを用いた化合物の精製は、以下の装置と条件（以下、「プロセスＡ」と略す）で実施した：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ−ｔｒｉｇｇｅｒ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、１９×５０ｍｍ，５μｍ粒子；方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液；方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０１％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液。ＨＰＬＣを用いた化合物の精製（以下、「プロセスＢ」と略す）は、以下の装置と条件で実施した：装置：ＵＶ−ｔｒｉｇｇｅｒ  分取用ＨＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ（カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ）；検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ；条件：アセトニトリル：０．０５％ギ酸水溶液、またはアセトニトリル：０．０１％アンモニア水溶液、２０ｍＬ／分（１９×５０ｍｍ）または４０ｍＬ／分（３０×５０ｍｍ）、室温。低分解能マススペクトルデーター（ＥＳＩ）は、以下の装置と条件で得た：装置：ＺＱまたはＺＭＤマススペクトロメーターとＵＶ検出器付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ。マイクロ波反応は、Ｉｎｔｉａｔｏｒ（登録商標）Ｓｉｘｔｙ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行った。ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）、または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（ｐｐｍ）で示した。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。化学記号は、ｍｉｃｒｏＬ（マイクロリットル）、ｍｉｃｒｏｇ（マイクログラム）、Ｍ（モル／リットル）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム��、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）の通常の意味を示す。
【００８５】
ＬＣ−ＭＳ保持時間の測定条件:
【００８６】
方法Ａ：
装置：ＴＵＶ検出器およびＺＱマススペクトルメーター付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ  Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：４５℃
溶媒：
Ａ１：アセトニトリル
Ｂ１：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
【００８７】
【表１】
2012525326.tif 000004
【００８８】
方法Ｂ：
装置：ＴＵＶ検出器およびＺＱマススペクトルメーター付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ  Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：４５℃
溶媒：
Ａ１：アセトニトリル
Ｂ１：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
【００８９】
【表２】
2012525326.tif 000005
【００９０】
ＨＰＬＣ保持時間の測定条件：
【００９１】
方法Ｃ：
装置：ＴＵＶ検出器およびＺＱマススペクトルメーター付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子
カラム温度：６０℃
溶媒：
Ａ１：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ１：アセトニトリル
【００９２】
【表３】
2012525326.tif 000006
【００９３】
方法Ｄ：
装置：ＺＱマススペクトルメーターおよびＵＶ検出器付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ粒子
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ：水（ミリ−Ｑ）
Ｂ：アセトニトリル
Ｃ：１％ギ酸水溶液
Ｄ：１％アンモニア水溶液
【００９４】
【表４】
2012525326.tif 000007
【００９５】
方法Ｅ：
装置：ＺＱマススペクトルメーターおよびＵＶ検出器付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ粒子
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ：水（ミリ−Ｑ）
Ｂ：アセトニトリル
Ｃ：１％ギ酸水溶液
Ｄ：１％アンモニア水溶液
【００９６】
【表５】
2012525326.tif 000008
【００９７】
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下に示す一般的な方法に記載された手順、実施例および製造方法に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法によって製造することができる。本発明はまた、式（Ｉ）のスルファモイル安息香酸誘導体を製造するための上記方法うちの１以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
【００９８】
他に記述のない限り、以下の一般的方法における、Ａｒ１，Ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎ，ｐ，およびｑは、上記式（Ｉ）のスルファモイル安息香酸誘導体において定義したとおりである。
【００９９】
＜スキーム−Ａ＞
【０１００】
【化２】
2012525326.tif 000009
【０１０１】
工程Ａ−ａにおいて、式(IV)の化合物は、たとえば既知のスルホン化条件下、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式(III)の化合物と式(II)の化合物をスルホン化することによって製造されうる。好ましい塩基は、たとえば、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類；または、2,6-ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンから選ばれるが、これらに限定されない。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類；ＴＨＦ、1,4-ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ピリジン；および、これらの混合物が挙げられる。この反応は、−１０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜６０℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に１０分〜４日間、好ましくは、３０分〜２４時間である。
【０１０２】
Ｈａｌが、ヨ−ジド、ブロミド、クロリドなどのハロゲン基の場合、工程Ａ−ｂにおいて、式(I)の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中における、式(IV)の化合物とハロゲン化アルキル(V)とのＮ−置換反応によって製造されうる。
【０１０３】
適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＳＯおよびＤＭＦが挙げられる。この反応は、適切な添加剤の存在下で行われうる。このような添加剤として、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムが挙げられる。反応は２０℃〜１５０℃、より好ましくは、２０℃〜１００℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に５分〜９６時間、より好ましくは、３０分〜２４時間である。
【０１０４】
＜スキーム−Ｂ＞
【０１０５】
【化３】
2012525326.tif 000010
【０１０６】
ＬＧが、Ｏ-トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ-トシラート、Ｏ-メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、クロリドなどの脱離基である場合、工程Ｂ−ａにおいて、式（VIII）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式(VII)の化合物と式(VI)の化合物をＮ−アルキル化および／またはＮ−アリール化することによって製造されうる。適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＳＯおよびＤＭＦが挙げられる。この反応は０℃〜２００℃、より好ましくは、２０℃〜１６０℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に５分〜９６時間、より好ましくは、３０分〜２４時間である。あるいは、この反応は、上記と同様の塩基の存在下、上記と同様の不活性溶媒中において、マイクロ波システムで行われうる。この反応は１００℃〜２００℃、好ましくは、１２０℃〜１５０℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に１０分〜５時間、好ましくは、１５分〜３時間である。
【０１０７】
工程Ｂ−ｂにおいて、式(I)の化合物は、式(VIII)の化合物から上記工程Ａ−ａに記載された方法により製造されうる。好ましい不活性溶媒は、ピリジンである。この反応は１００℃〜１５０℃、好ましくは、１１０℃〜１４０℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に１０分〜４日間、好ましくは、２４時間〜４８時間である。
【０１０８】
＜スキーム−Ｃ＞
【０１０９】
【化４】
2012525326.tif 000011
【０１１０】
工程Ｃ−ａにおいて、式(IX)の化合物は、式(VII)の化合物から上記工程Ａ−ａに記載された方法により製造されうる。
【０１１１】
Ｈａｌが、ヨ−ジド、ブロミド、クロリドなどのハロゲン基の場合、工程Ｃ−ｂにおいて、式(I)の化合物は、式(IX)の化合物から上記工程Ｂ−ｂに記載された方法により製造されうる。
【０１１２】
＜スキーム−Ｄ＞
【０１１３】
【化５】
2012525326.tif 000012
【０１１４】
ＬＧが、Ｏ-トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ-トシラート、Ｏ-メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、クロリドなどの脱離基であり、Ｂ環が(C3-C6)シクロアルキルおよびアリールである場合、工程Ｄ−ａにおいて、式((I)-b)の化合物は、水−有機共溶媒混合物中、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、およびカップリング条件下において、式((I)-a)の化合物と(C3-C6)シクロアルキルまたはアリール金属試薬をカップリングさせることによって製造されうる。適切な遷移金属触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム（II）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
【０１１５】
適切な(C3-C6)シクロアルキルおよびアリール金属試薬としては、シクロプロピルボロン酸、ベンゼンボロン酸、4-ピリジニルボロン酸などのボロン酸類；シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル、ベンゼンボロン酸ピナコールエステル、ベンゼンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルなどのボロン酸エステル類；ベンゼンボロン酸N-メチルジエタノールアミンエステル；およびフェニルトリフルオロホウ酸カリウムなどのトリフルオロホウ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
水−有機共溶媒混合物に用いられる適切な有機溶媒としては、ＴＨＦ；1,4-ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭ、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；および、ジエチルエーテルが挙げられ、これらは、水溶性水酸化カリウム、水溶性水酸化ナトリウム、水溶性水酸化リチウム、水溶性炭酸水素ナトリウム、水溶性炭酸ナトリウム、水溶性炭酸カリウムなどの水溶性塩基の存在下または非存在下において用いられる。上記反応は、適切な添加剤の存在下に行われうる。このような添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-2-フリルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウムまたはナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および／またはヨウ化ナトリウムが挙げられる。上記反応は０℃〜２００℃、より好ましくは、２０℃〜１５０℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に５分〜９６時間、より好ましくは、３０分〜２４時間である。あるいは、上記反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中において、マイクロ波システムで行われうる。この反応は１００℃〜２００℃、好ましくは、１２０℃〜１５０℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に１０分〜３時間、より好ましくは、１５分〜１時間である。
【０１１７】
＜スキーム−Ｅ＞
【０１１８】
【化６】
2012525326.tif 000013
【０１１９】
ＬＧが、Ｏ-トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ-トシラート、Ｏ-メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、クロリドなどの脱離基であり、Ｄが、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびアリールである場合、工程Ｅ−ａにおいて、式((I)-ｄ)のアミド化合物は、上記工程Ｄ−ａに記載した方法に従って、式((I)-ｃ)の化合物とアルキル、シクロアルキル、またはアリール金属試薬（Ｄ−金属試薬）をカップリング反応させることによって製造されうる。適切なアルキル金属試薬としては、メチルボロン酸(またはトリメチルボロキシン)などのボロン酸類；tert-ブチルボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステル類；および、メチルトリフルオロホウ酸カリウムなどのトリフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０１２０】
＜スキーム−Ｆ＞
【０１２１】
【化７】
2012525326.tif 000014
【０１２２】
ＬＧが、Ｏ-トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ-トシラート、Ｏ-メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、クロリドなどの脱離基である場合、工程Ｆ−ａにおいて、式((I)-ｆ)の化合物は、触媒および／または塩基の存在下、不活性溶媒中において、式((I)-e)の化合物を一酸化炭素およびアルコール（たとえばメタノールまたはエタノール）と反応させることによって製造されうる。適切な触媒としては、酢酸パラジウム（II）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（II）などのパラジウム試薬が挙げられる。適切な塩基としては、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、およびトリエチルアミンが挙げられる。所望であれば、この反応は、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(ＤＰＰＰ)などの添加剤の存在下または非存在下で行ってもよい。適切な溶媒としては、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；ＮＭＰ；2-ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；および、ＴＨＦ、1,4-ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。上記反応は０℃〜２００℃、より好ましくは、２０℃〜１２０℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に５分〜９６時間、より好ましくは、３０分〜２４時間である。
【０１２３】
＜スキーム−Ｇ＞
【０１２４】
【化８】
2012525326.tif 000015
【０１２５】
工程Ｇ−ａにおいて、式((I)-g)の酸化合物は、不活性溶媒中、式((I)-f)のエステル化合物を加水分解することによって製造されうる。加水分解は、通常の手順により行われうる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ、1,4-ジオキサンなどのエーテル類；ＤＭＦ、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；および、ＤＭＳＯなどのスルホキシド類が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、1,4-ジオキサン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯである。この反応は−２０℃〜１００℃、通常は、２０℃〜６５℃の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間で行われうる。
【０１２６】
工程Ｇ−ｂにおいて、式((I)-h)のアミド化合物は、カップリング試薬の存在下または非存在下、不活性溶媒中で、アミン化合物(R11R12NH)と式((I)-g)の酸化合物をカップリング反応させることによって製造されうる。この反応は、活性化したカルボン酸誘導体を経由しても行われうる。好ましいカップリング試薬としては、ペプチド合成で用いられる典型的なものが挙げられ、たとえば、ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)、ジエチルホスホリルシアニド(ＤＥＰＣ)、カルボジイミド類[たとえば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ)]、イミダゾリウム誘導体試薬類[たとえば、1,1'-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(ＣＩＰ)]、ホスホニウム塩類[たとえば、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ(登録商標))、ブロモ-トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏｐ(登録商標))]、ウロニウムおよびグアニジウム塩類[たとえば、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ)]、種々のカップリング試薬[たとえば、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(ＣＤＭＴ)、テトラフルオロホウ酸2-ブロモ-1-エチルピリジニウム(ＢＥＰ)、ヨウ化2-ブロモ-1-メチルピリジニウム(ＢＭＰＩ)]が挙げられるが、これらに限定されない。上記反応は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミンなどの塩基存在下で行われうる。この反応は、通常、好ましくは溶媒の存在下で達成される。この反応または使用する試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に特別な制限はない。適切な溶媒としては、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；N-メチル-2-ピペリドン(ＮＭＰ)；スルホラン；ＤＭＳＯ；2-ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；および、ＴＨＦ、1,4-ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、反応温度を厳密に設定することは、本発明において重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、出発原料、用いる試薬などに依存するであろう。しかしながら、一般に、−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の温度で反応を行うのが簡便であると判明している。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる試薬や溶媒の性質に応じて大いに異なりうる。しかしながら、上に概説した好ましい条件下でこの反応が行われた��合、約５分〜１週間、より好ましくは、３０分〜２４時間で通常充分であろう。
【０１２７】
＜スキーム−Ｈ＞
【０１２８】
【化９】
2012525326.tif 000016
【０１２９】
工程Ｈ−ａにおいて、式((I)-j)の化合物は、たとえば、既知の水素添加条件下、適切な金属触媒存在下、水素雰囲気下、または、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下において、不活性溶媒中で式((I)-i)の化合物を水素添加することによって製造されうる。所望であれば、この反応は、酸性条件下、たとえば、塩酸または酢酸の存在下で行われる。好ましい金属触媒は、たとえば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒類；Ｐｄ−Ｃ；水酸化パラジウム-炭素；酸化白金；白金-炭素；ルテニウム-炭素；Fe；Zn；Sn；およびSnCl2から選択される。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、アンモニア性メタノールなどのアルコール類；ＴＨＦ、1,4-ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；およびこれらの混合物が挙げられる。この反応は２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜８０℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に１０分〜４日間、好ましくは、３０分〜２４時間である。この反応は、水素雰囲気下１〜１００気圧、好ましくは１〜１０気圧下で行われうる。
【０１３０】
Ar3が５〜１０員のアリールの場合、工程Ｈ−ｂにおいて、式((I)-k)の化合物は、上記工程Ｇ−ｂに記載された方法にしたがって、式((I)-j)の化合物を経由したアミド化によって製造されうる。
【０１３１】
＜スキーム−Ｉ＞
【０１３２】
【化１０】
2012525326.tif 000017
【０１３３】
工程Ｉ−ａにおいて、式((I)-l)の化合物は、式((I)-f)の化合物を還元することによって製造されうる。この反応は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中または溶媒を用いずに行われうる。好ましい還元剤は、たとえば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＢＨ３−複合体および(イソ-ブチル)２ＡｌＨから選ばれるが、これらに限定されない。反応温度は、一般的に−７８℃〜１００℃、好ましくは−７０℃〜６０℃である。反応時間は、一般的に１分〜１日、好ましくは、３時間〜１２時間である。適切な溶媒としては、ＴＨＦ；1,4-ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノール、エタノールなどのアルコール類；および、ＤＣＭ、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【０１３４】
＜スキーム−Ｊ＞
【０１３５】
【化１１】
2012525326.tif 000018
【０１３６】
工程Ｊ−ａにおいて、式((I)-o)の化合物は、式((I)-m)および／または((I)-n)の化合物から上記工程Ｈ−ａに記載された方法により製造されうる。
【０１３７】
工程Ｊ−ｂにおいて、式((I)-p)の化合物は、式((I)-o)の化合物から上記工程Ａ−ａに記載された方法により製造されうる。スルホニルクロリド化合物(II)の代わりに用いられる好ましい試薬は、たとえば、塩化アセチルなどの酸塩化物および無水酢酸などの酸無水物から選ばれる。
【０１３８】
工程Ｊ−ｂにおいて、式((I)-q)の化合物は、式((I)-o)の化合物から上記工程Ａ−ａに記載された方法により製造されうる。ＥがNH2である場合、対応する化合物は、式((I)-o)の化合物およびスルファミンから製造される。
【０１３９】
工程Ｊ−ｂにおいて、式((I)-r)の化合物は、式((I)-o)の化合物から上記工程Ａ−ａに記載された方法により製造されうる。スルホニルクロリド化合物(II)の代わりに用いられる好ましい試薬は、たとえば、トリメチルシリルイソシアネートなどのイソシアネート試薬およびN,N-ジメチルカルバモイルクロリドなどのN-カルボニルクロリドから選ばれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
以下の一般合成における出発原料はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得ることができる。重要中間体である、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルは、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００２）９，１１３に記載の方法で製造されうる。
それぞれの最終化合物は、ＬＣ−ＭＳシステム（「プロセスＡ」）により精製した。精製後、マススペクトル（ＭＳ）および化学的純度を、条件Ｃ、Ｄ、またはＥを用いてＨＰＬＣ−ＱＣ法で測定した。「常法の分取ＬＣ−ＭＳシステム」は、通常、「プロセスＡ」を用いた精製を意味する。
【０１４１】
実施例1
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０１４２】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０１４３】
3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(1.0 g、5.1 mmol)のピリジン(5 mL)溶液に4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(1.3 g、5.6 mmol)を加え、混合物を１４時間還流した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をDCMに溶解した。次に、有機層を2M HCl水溶液および飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過して溶媒とMgSO4を分離した後、溶媒を減圧留去し、550 mg (収率27%)の4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステルを暗色の固体として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１４４】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.05 (2H, m), 8.05-7.95 (2H, m), 7.60-7.50 (2H, m), 3.92 (3H, s)；
【０１４５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値394.8；tR = 2.92分。
【０１４６】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０１４７】
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1、550 mg、 1.4 mmol)をDMF(5 mL)に溶解した。混合物にK2CO3(2.1 g、15.0 mmol)および臭化ベンジル(1.7 g、 10.0 mmol)を室温で加えた。混合物を１８時間還流した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに供し、ヘキサン／EtOAc＝４／１で溶出し、310 mg (収率46%)の表題化合物を白色固体として得た；
【０１４８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (5H, s), 4.69 (2H, s), 3.99 (3H, s)；
【０１４９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 484.8；tR = 3.54分。
【０１５０】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０１５１】
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-2、1.1 g、2.2 mmol)のTHF(20 mL)溶液に2M NaOH水溶液(10 mL、 20.0 mmol)を室温で加え、混合物を９０℃で３時間撹拌還流した。反応を水で停止し、生成物をEtOAcで抽出した。次に、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過して溶媒とNa2SO4を分離した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶して807 mg (収率99%)の表題化合物を白色固体として得た；
【０１５２】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, s) 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.10 (5H, m), 4.74 (2H, s)；
【０１５３】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値470.8；tR = 3.12分。
【０１５４】
実施例2
4-(N-ベンジル-N-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０１５５】
工程-1：N-ベンジル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【０１５６】
2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(500 mg、2.8 mmol)と、K2CO3 (1.9 g、13.8 mmol)とのDMF (5 mL)中懸濁液に、ベンジルアミン(0.9 g、8.3 mmol)を室温で加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応を水で停止し、生成物をEtOAc／トルエン＝４／１で抽出した。次に、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過して溶媒とNa2SO4を分離した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーカラムに供し、ヘキサン／EtOAc＝１９／１で溶出して363 mg (収率52%)の表題化合物を白色固体として得た；
【０１５７】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40-7.30 (5H, m), 6.65 (1H, dd, J = 7.3, 4.8 Hz), 5.19 (1H, br s), 4.73 (2H, d, J = 5.1 Hz)；
【０１５８】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値253.0、tR = 3.28分。
【０１５９】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０１６０】
N-ベンジル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(実施例2の工程-1、 40 mg、0.16 mmol)のピリジン(1 mL)溶液に4-(クロロスルホニル)安息香酸(350 mg、1.6 mmol)を室温で加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、DMAP (3.9 mg、0.03 mmol)をこの混合物に加えた。反応混合物を撹拌しながら２日間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、反応を飽和NaHCO3水溶液で停止し、生成物をDCMで抽出した。次に、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過して溶媒とNa2SO4を分離した後、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(BondElute (登録商標) SCX、1 g/6 mL、バリアン社)に供し、固相マトリックスをMeOH(6 mL)で洗浄した。粗混合物を1MアンモニアのMeOH(6 mL)溶液で回収用試験管に溶出し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（プロセスＡ）により精製し、2.0 mg (収率3%)の表題化合物を得た。
【０１６１】
実施例3
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０１６２】
工程-1：N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０１６３】
実施例1の工程-1と同様に、ベンゼンスルホニルクロリドから製造した；
【０１６４】
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.00-7.80 (2H, m), 7.70-7.50 (3H, m)；
【０１６５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値336.9、tR = 2.97分。
【０１６６】
工程-2：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０１６７】
実施例1の工程-2と同様に、N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例3の工程-1)から製造した；
【０１６８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.68 (1H, m), 7.60-7.52 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 4.69 (2H, s).
【０１６９】
実施例4
N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
【０１７０】
実施例1の工程-1と同様に、3-(トリフルオロメチル)アニリンおよびベンゼンスルホニルクロリドから製造した；
【０１７１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, m), 7.53-7.42 (2H, m), 7.42-7.25 (4H, m), 6.99 (1H, br s),
【０１７２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値301.9、tR = 3.09分。
【０１７３】
実施例5
N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
【０１７４】
工程-1：2-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)フェニルスルホンアミド)酢酸tert-ブチルエステル
【０１７５】
水素化ナトリウム(93 mg、2.3 mmol)のTHF (5 mL)懸濁液にメチル N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例4、 500 mg、1.7 mmol)のTHF (1 mL)溶液を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌後、2-ブロモ酢酸tert-ブチルエステル(260 mg、1.3 mmol) を混合物に加えた。反応混合物を、９０℃で４時間撹拌還流した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止し、生成物をEtOAcで抽出した。次に、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過して溶媒とNa2SO4を分離した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに供し、ヘキサン／EtOAc＝４／１で溶出して624 mg (収率91%)の表題化合物を無色油状物として得た；
【０１７６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.40 (8H, m), 7.38 (1H, s), 4.31 (2H, s), 1.38 (9H, s).
【０１７７】
工程-2：2-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)フェニルスルホンアミド)酢酸
【０１７８】
2-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)フェニルスルホンアミド)酢酸tert-ブチルエステル(実施例5の工程-1、620 mg、1.5 mmol)のDCM (1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して453 mg (収率84%)の表題化合物を白色固体として得た；
【０１７９】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.53 (4H, m), 7.52-7.43 (4H, m), 7.35 (1H, s), 4.46 (2H, s)；
【０１８０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値359.9、tR = 2.90分。
【０１８１】
工程-3：N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
【０１８２】
2-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)フェニルスルホンアミド)酢酸 (実施例5の工程-2、30 mg、0.08 mmol)および1-メチルピペラジン(13 mg、0.13 mmol)のDCM (2 mL)懸濁液に、Et3N(25 mg、0.25 mmol)、EDC (21 mg、0.1 mmol)およびHOBt (6.4 mg、0.04 mmol)を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を窒素気流によって留去させた。得られた残渣をEtOAcに溶解し、水を加えた。次に、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過して溶媒とNa2SO4を分離した後、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。残渣をMeOHで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(BondElute (登録商標) SCX、1 g/6 mL、バリアン社)に供し、固相マトリックスをMeOH (6 mL)で洗浄した。粗混合物は1MアンモニアのMeOH(6 mL)溶液で回収用試験管に溶出し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳにより精製し、15 mg、(収率41%)の表題化合物を得た。
【０１８３】
実施例6
N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
【０１８４】
実施例5の工程-3と同様に、ピペリジンから製造した。
【０１８５】
実施例7
N-ベンジル-2-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド)アセトアミド
【０１８６】
実施例5の工程-3と同様に、ベンジルアミンから製造した。
【０１８７】
実施例8
N-フェニル-2-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド)アセトアミド
【０１８８】
実施例5の工程-3と同様に、アニリンから製造した。
【０１８９】
実施例9
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼン-1-スルホンアミド
【０１９０】
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-2、40 mg、0.08 mmol)のTHF (1 mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(3.1 mg、0.08 mmol)を室温で加えた。室温で３０分間撹拌後、EtOAcを反応混合物に加えた。H2Oおよび2M NaOH水溶液を、白色沈殿が形成されるまで注意深く加えた。MgSO4を懸濁液に加えた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(BondElute (登録商標) SCX、1 g/6 mL、バリアン社)に供し、固相マトリックスをMeOH(6 mL)で洗浄した。粗混合物は1MアンモニアのMeOH(6 mL)溶液で回収用試験管に溶出し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳにより精製し、9.9 mg (収率26%)の表題化合物を得た。
【０１９１】
実施例10
4-(ベンジル(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド
【０１９２】
実施例5の工程-3と同様に、4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸(実施例1)およびアンモニウムクロリドから製造した。
【０１９３】
実施例11
4-(ベンジル(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N-メチルベンズアミド
【０１９４】
実施例5の工程-3と同様に、4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸(実施例1)およびメチルアミンから製造した。
【０１９５】
実施例12
4-(ベンジル(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N,N-ジメチルベンズアミド
【０１９６】
実施例5の工程-3と同様に、4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸(実施例1)およびジメチルアミンから製造した。
【０１９７】
実施例13
4-(ベンジル(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
【０１９８】
実施例5の工程-3と同様に、4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸(実施例1)およびエタノールアミンから製造した。
【０１９９】
実施例14
4-(N-ベンジル-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０２００】
工程-1：4-(N-ベンジルスルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２０１】
ベンジルアミン(200 mg、1.9 mmol)およびEt3N(570 mg、5.6 mmol)のDCM(3 mL)溶液に、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(440 mg、1.9 mmol)を室温で加えた。室温で２時間撹拌後、飽和アンモニウムクロリドをこの混合物に加えた。生成物をDCMで抽出した。次に、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過して溶媒とNa2SO4を分離した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに供し、ヘキサン／EtOAc＝２／１で溶出して274 mg (収率48%) の表題化合物を白色固体として得た；
【０２０２】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.25 (4H, m), 7.17 (1H, m), 4.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.97 (3H, s),
【０２０３】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値306.0、tR = 2.92分。
【０２０４】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２０５】
4-(N-ベンジルスルファモイル)安息香酸メチルエステル (実施例14の工程-1、60 mg、0.20 mmol)と、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(43 mg、0.24 mmol)との1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、Cs2CO3 (96 mg、0.30 mmol)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(17 mg、0.03 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、酢酸パラジウム(4 mg、0.02 mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波オーブンを用いて１１５℃で３時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して除き、ジオキサンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに供し、ヘキサン／EtOAc＝４／１で溶出して42 mg (収率47%)の表題化合物を褐色油状物として得た；
【０２０６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.20 (5H, m), 5.11 (2H, s), 3.95 (3H, s),
【０２０７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値450.9、tR = 3.54分。
【０２０８】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０２０９】
実施例1の工程-3と同様に、4-(N-ベンジル-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例14の工程-2)から製造した。
【０２１０】
実施例15
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２１１】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２１２】
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1で製造した化合物、30 mg、0.076 mmol)と、1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(39 mg、0.152 mmol)とのDMF(0.5 mL)中混合物にCs2CO3 (99 mg、0.304 mmol)およびNaI (11 mg、0.076 mmol)を室温で加えた。混合物を９０℃で１日撹拌した。反応をH2Oで停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣油状物は精製することなく次の工程に用いた。
【０２１３】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値568.8、tR = 3.69分。
【０２１４】
工程-2:
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２１５】
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例15の工程-1で製造した粗生成物)のTHF (0.5 mL)溶液に2M NaOH水溶液を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を2M塩酸(0.5 mL)水溶液で酸性化し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳを表６にまとめた。
【０２１６】
実施例16
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２１７】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２１８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼンから製造した；
【０２１９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値514.9、tR = 3.49分。
【０２２０】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２２１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例16の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２２２】
実施例17
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２２３】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２２４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼンから製造した；
【０２２５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値502.9、tR = 3.54分。
【０２２６】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２２７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例17の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２２８】
実施例18
4-(N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０２２９】
工程-1：4-(N-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２３０】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-(tert-ブチル)ベンゼンから製造した。
【０２３１】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値540.9、tR = 3.84分。
【０２３２】
工程-2：4-(N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０２３３】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例18の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２３４】
実施例19
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-シクロヘキシルエチル)スルファモイル)安息香酸
【０２３５】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-シクロヘキシルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２３６】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および(2-ブロモエチル)シクロヘキサンから製造した。
【０２３７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値505.0、tR = 3.87分。
【０２３８】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-シクロヘキシルエチル)スルファモイル)安息香酸
【０２３９】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-シクロヘキシルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例19の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２４０】
実施例20
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２４１】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２４２】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンから製造した；
【０２４３】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値503.12、tR = 3.48分。
【０２４４】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２４５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例20の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２４６】
実施例21
4-(N-ベンジル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０２４７】
工程-1：4-(N-ベンジル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２４８】
表題化合物は、実施例14の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジルスルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例14の工程-1)および2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジンから製造した；
【０２４９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値451.14、tR = 3.48分。
【０２５０】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０２５１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例21の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２５２】
実施例22
4-(N-ベンジル-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０２５３】
工程-1：4-(N-ベンジル-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２５４】
表題化合物は、実施例14の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジルスルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例14の工程-1)および2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジンから製造した；
【０２５５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値451.14、tR = 3.47分。
【０２５６】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０２５７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例22の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２５８】
実施例23
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２５９】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２６０】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(クロロメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した；
【０２６１】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値553.08、tR = 3.63分。
【０２６２】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２６３】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例23の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２６４】
実施例24
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２６５】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２６６】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼンから製造した；
【０２６７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値515.08、tR = 3.50分。
【０２６８】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２６９】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例24の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２７０】
実施例25
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２７１】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２７２】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから製造した；
【０２７３】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値569.08、tR = 3.67分。
【０２７４】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２７５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例25の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２７６】
実施例26
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２７７】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２７８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロベンゼンから製造した；
【０２７９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値521.07、tR = 3.50分。
【０２８０】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２８１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例26の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２８２】
実施例27
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２８３】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２８４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-メチルベンゼンから製造した；
【０２８５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値499.07、tR = 3.59分。
【０２８６】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２８７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例27の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２８８】
実施例28
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-イソプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０２８９】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-イソプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２９０】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(クロロメチル)-4-イソプロピルベンゼンから製造した；
【０２９１】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値527.13、tR = 3.73分。
【０２９２】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-イソプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-イソプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例28の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２９３】
実施例29
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０２９４】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０２９５】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および(ブロモメチル)シクロプロパンから製造した；
【０２９６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値449.10、tR = 3.43分。
【０２９７】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０２９８】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例29の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０２９９】
実施例30
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸
【０３００】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３０１】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(2-ブロモエトキシ)-4-フルオロベンゼンから製造した；
【０３０２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値533.06、tR = 3.48分。
【０３０３】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸
【０３０４】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例30の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３０５】
実施例31
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３０６】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３０７】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した；
【０３０８】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値533.01、tR = 3.60分。
【０３０９】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３１０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例31の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３１１】
実施例32
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３１２】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３１３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼンから製造した；
【０３１４】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値519.03、tR = 3.60分。
【０３１５】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３１６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例32の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３１７】
実施例33
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３１８】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３１９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルから製造した；
【０３２０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値510.04、tR = 3.37分。
【０３２１】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３２２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例33の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３２３】
実施例34
4-(N-ベンジル-N-(3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３２４】
工程-1：4-(N-(3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３２５】
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、DMAP (0.2等量)の存在下、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび3-メチルピリジン-2-アミンから製造した；
【０３２６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.94 (3H, s), 2.19 (3H, s)；
【０３２７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値307.27、tR = 2.57分。
【０３２８】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３２９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例34の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０３３０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値397.16、tR = 3.29分。
【０３３１】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３３２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例34の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３３３】
実施例35
4-(N-ベンジル-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３３４】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３３５】
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、DMAP (0.2等量)の存在下、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび3,5-ジクロロピリジン-2-アミンから製造した；
【０３３６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.95 (3H, s)；
【０３３７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値361.07、tR = 2.93分。
【０３３８】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３３９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル (実施例35の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０３４０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値451.04、tR = 3.44分。
【０３４１】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３４２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３４３】
実施例36
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３４４】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３４５】
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、DMAP (0.2等量)の存在下、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび3-クロロ-5-メチルピリジン-2-アミンから製造した。
【０３４６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.10 (4H, m), 7.91 (1H, br s), 7.45 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.22 (3H, s)；
【０３４７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値341.11、tR = 2.82分。
【０３４８】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３４９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例36の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０３５０】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値431.16、tR = 2.61分。
【０３５１】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３５２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例36の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３５３】
実施例37
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３５４】
工程-1：4-(N-(3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３５５】
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、DMAP(0.2等量)の存在下、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび3-クロロピリジン-2-アミンから製造した；
【０３５６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.11 (5H, m), 7.64-7.60 (1H, m), 6.95-6.87 (1H, m), 3.95 (3H, s)；
【０３５７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値327.10、tR = 2.62分。
【０３５８】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３５９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例37の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０３６０】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値417.14、tR = 2.43分。
【０３６１】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３６２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例37の工程-2から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３６３】
実施例38
4-(N-ベンジル-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３６４】
工程-1：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３６５】
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、DMAP (0.2等量)の存在下、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび5-クロロ-3-メチルピリジン-2-アミンから製造した；
【０３６６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値341.15、tR = 2.93分。
【０３６７】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３６８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例38の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０３６９】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値431.16、tR = 2.76分。
【０３７０】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３７１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例38の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３７２】
実施例39
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３７３】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３７４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した；
【０３７５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値553.06、tR = 3.62分。
【０３７６】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３７７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例39の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３７８】
実施例40
4-(N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３７９】
工程-1：4-(N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３８０】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンから製造した；
【０３８１】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値537.07、tR = 2.97分。
【０３８２】
工程-2：4-(N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０３８３】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例40の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３８４】
実施例41
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３８５】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３８６】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンから製造した；
【０３８７】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値583.13、tR = 2.93分。
【０３８８】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３８９】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例41の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３９０】
実施例42
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３９１】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３９２】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼンから製造した；
【０３９３】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値521.13、tR = 2.88分。
【０３９４】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３９５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例42の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０３９６】
実施例43
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０３９７】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０３９８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した；
【０３９９】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値571.12、tR = 2.97分。
【０４００】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４０１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例43の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４０２】
実施例44
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,6-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４０３】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,6-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンから製造した；
【０４０４】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値521.13、tR = 2.79分。
【０４０５】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,6-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４０６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,6-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例44の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４０７】
実施例45
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４０８】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４０９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼンから製造した；
【０４１０】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値521.13、tR = 2.88分。
【０４１１】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４１２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例45の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４１３】
実施例46
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４１４】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４１５】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンから製造した；
【０４１６】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値521.13、tR = 2.84分。
【０４１７】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４１８】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例46の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４１９】
実施例47
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４２０】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４２１】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル (実施例1の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1,2-ジクロロベンゼンから製造した；
【０４２２】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値555.05、tR = 3.07分。
【０４２３】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４２４】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例47の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４２５】
実施例48
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４２６】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４２７】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼンから製造した；
【０４２８】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値519.09、tR = 2.95分。
【０４２９】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４３０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例48の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４３１】
実施例49
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４３２】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４３３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(クロロメチル)-4-(1-メチルシクロプロピル)ベンゼンから製造した；
【０４３４】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値539.2、tR = 3.15分。
【０４３５】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４３６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例49の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４３７】
実施例50
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４３８】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４３９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(クロロメチル)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼンから製造した；
【０４４０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値595.16、tR = 3.70分。
【０４４１】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４４２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例50の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４４３】
実施例51
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４４４】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４４５】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから製造した；
【０４４６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値569.14、tR = 3.60分。
【０４４７】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４４８】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例51の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４４９】
実施例52
3-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０４５０】
工程-1：3-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
NaH (油状物中60%、146 mg、3.82 mmol)のTHF (30 mL)懸濁液に3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(500 mg、2.54 mmol)を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。次に、混合物に3-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(597 mg、 2.54 mmol)を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。混合物を2M塩酸水溶液で酸性化し、EtOAcで(２回)抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／EtOAc＝１／１で溶出し、455 mg(収率45%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た；
【０４５１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (1H, s), 8.45-8.36 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, s), 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.97 (3H, s), SO2NH に由来する信号は観測されなかった；
【０４５２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値395.15、tR = 3.00分。
【０４５３】
工程-2：3-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４５４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって3-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例52の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０４５５】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値454.18、tR = 2.84分。
【０４５６】
工程-3：3-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０４５７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって3-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例52の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４５８】
実施例53
4-(N-ベンジル-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０４５９】
工程-1：4-(N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４６０】
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンから製造した；
【０４６１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.10 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 9.9および2.2 Hz), 3.96 (3H, s), SO2NHに由来する信号は観測されなかった；
【０４６２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値379.16、tR = 2.85分。
【０４６３】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例53の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０４６４】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値469.17、tR = 2.79分。
【０４６５】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０４６６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例53の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４６７】
実施例54
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４６８】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４６９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した；
【０４７０】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値519.09、tR = 2.97分。
【０４７１】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例54の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４７２】
実施例55
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４７３】
工程-1：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４７４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した；
【０４７５】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値499.20、tR = 3.00分。
【０４７６】
工程-2：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０４７７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例55の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４７８】
実施例56
4-(N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸
【０４７９】
工程-1：4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、DMAP (0.2等量)の存在下、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)アニリンから製造した；
【０４８０】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s), SO2NHに由来する信号は観測されなかった；
【０４８１】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M-1 観測値392.10、tR = 2.42分。
【０４８２】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４８３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例56の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０４８４】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値484.09、tR = 3.55分。
【０４８５】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸
【０４８６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例56の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４８７】
実施例57
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-モルホリノエチル)スルファモイル)安息香酸
【０４８８】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-モルホリノエチル)スルファモイル)安息香酸
【０４８９】
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1、30 mg、0.076 mmol)および4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(28 mg、0.152 mmol)のDMF(0.3 mL)の混合物にCs2CO3 (99 mg、0.304 mmol)およびNaI (11 mg、0.076 mmol)を室温で加えた。混合物にマイクロ波照射(１５０℃、１時間)した。混合物を2M塩酸水溶液で酸性化し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４９０】
実施例58
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０４９１】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４９２】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素から製造した；
【０４９３】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値486.2、tR = 2.48分。
【０４９４】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０４９５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例58の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０４９６】
実施例59
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)スルファモイル)安息香酸
【０４９７】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０４９８】
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1、30 mg、0.076 mmol)と、(3-ブロモプロピル)ベンゼン(30 mg、0.152 mmol)とのDMF(0.6 mL)中混合物に、Cs2CO3 (99 mg、0.304 mmol)およびNaI (11 mg、0.076 mmol)を室温で加えた。混合物にマイクロ波(１５０℃、３０分)を照射した。混合物を2M塩酸水溶液で酸性化し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣油状物は精製することなく次の工程に用いた。
【０４９９】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値513.2、tR = 3.00分
【０５００】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)スルファモイル)安息香酸
【０５０１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例59の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５０２】
実施例60
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５０３】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５０４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル (実施例35の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した。
【０５０５】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例60の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５０６】
実施例61
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５０７】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５０８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼンから製造した。
【０５０９】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５１０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例61の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５１１】
実施例62
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５１２】
工程-1：4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５１３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-フルオロベンゼンから製造した。
【０５１４】
工程-2：4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５１５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例62の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５１６】
実施例63
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５１７】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５１８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから製造した。
【０５１９】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５２０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例63の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５２１】
実施例64
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５２２】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５２３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した。
【０５２４】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５２５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例64の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５２６】
実施例65
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５２７】
工程-1：4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５２８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-フルオロベンゼンから製造した。
【０５２９】
工程-2：4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５３０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例65の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５３１】
実施例66
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５３２】
工程-1：4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５３３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した。
【０５３４】
工程-2：4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５３５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例66の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５３６】
実施例67
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５３７】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５３８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-1-メチルベンゼンから製造した。
【０５３９】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５４０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例67の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５４１】
実施例68
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５４２】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５４３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した。
【０５４４】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５４５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例68の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５４６】
実施例69
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５４７】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５４８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-フルオロベンゼンから製造した。
【０５４９】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５５０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例69の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５５１】
実施例70
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５５２】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５５３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および1-(クロロメチル)-4-(1-メチルシクロプロピル)ベンゼンから製造した。
【０５５４】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５５５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例70の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５５６】
実施例71
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５５７】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５５８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-フルオロベンゼンから製造した。
【０５５９】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５６０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例71の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５６１】
実施例72
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５６２】
工程-1：4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５６３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル (実施例35の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した。
【０５６４】
工程-2：4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５６５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例72の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５６６】
実施例73
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸
【０５６７】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５６８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル (実施例35の工程-1)および1-(2-ブロモエトキシ)-4-フルオロベンゼンから製造した。
【０５６９】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸
【０５７０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステルから製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５７１】
実施例74
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５７２】
工程-1：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５７３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例35の工程-1)および1-(4-(クロロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オンから製造した。
【０５７４】
工程-2：4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５７５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例74の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５７６】
実施例75
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５７７】
工程-1：4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５７８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例38の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した。
【０５７９】
工程-2：4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５８０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例75の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５８１】
実施例76
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５８２】
工程-1：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５８３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例38の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した。
【０５８４】
工程-2：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５８５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例76の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５８６】
実施例77
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５８７】
工程-1：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５８８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例38の工程-1)および4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-フルオロベンゼンから製造した；
【０５８９】
工程-2：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５９０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例77の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５９１】
実施例78
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５９２】
工程-1：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５９３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例38の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから製造した。
【０５９４】
工程-2：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０５９５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例78の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０５９６】
実施例79
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０５９７】
工程-1：4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０５９８】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例38の工程-1)および4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから製造した。
【０５９９】
工程-2：4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０６００】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例79の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６０１】
実施例80
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０６０２】
工程-1：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６０３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例38の工程-1)および1-(4-(ブロモメチル)フェニル)ピロリジン-2-オンから製造した。
【０６０４】
工程-2：4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０６０５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例80の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６０６】
実施例81
4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-モルホリノエチル)スルファモイル)安息香酸
【０６０７】
工程-1：4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-モルホリノエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６０８】
表題化合物は、実施例59の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩から製造した；
【０６０９】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値507.2、tR = 2.50分。
【０６１０】
工程-2：4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-モルホリノエチル)スルファモイル)安息香酸
【０６１１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-モルホリノエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例81の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６１２】
実施例82
4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０６１３】
工程-1：4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６１４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸から製造した。
【０６１５】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値485.2、tR = 2.63分。
【０６１６】
工程-2：4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０６１７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステルから製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６１８】
実施例83
4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)スルファモイル)安息香酸
【０６１９】
工程-1：4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６２０】
表題化合物は、実施例59の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩から製造した。
【０６２１】
工程-2：4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)スルファモイル)安息香酸
【０６２２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステルから製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６２３】
実施例84-139は市販されている化合物から選択された。
【０６２４】
実施例140
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリメチルシリル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０６２５】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリメチルシリル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６２６】
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステルおよび(4-(ブロモメチル)フェニル)トリメチルシランから製造した；
【０６２７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値556.97、tR = 3.28分。
【０６２８】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリメチルシリル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０６２９】
表題化合物は、実施例1の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリメチルシリル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例140の工程-1)から製造した。さらなる精製は、表６にある条件を用い、分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより行った。
【０６３０】
実施例141
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０６３１】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６３２】
表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステルおよび1-(4-(ブロモメチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルから製造した；
【０６３３】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値549.89、tR = 3.45分。
【０６３４】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０６３５】
表題化合物は、実施例1の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例141の工程-1)から製造した。さらなる精製は、表６にある条件を用い、分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより行った。
【０６３６】
実施例142
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０６３７】
工程-1：4-(N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６３８】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび(1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン塩酸塩から製造した；
【０６３９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値390.08, M-1 観測値388.11、tR = 2.57分。
【０６４０】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６４１】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例142の工程-1)から製造した；
【０６４２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値568.91、tR = 3.42分。
【０６４３】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０６４４】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例142の工程-2)から製造した。さらなる精製は、表６にある条件を用い、分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより行った。
【０６４５】
実施例143
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-メチル安息香酸
【０６４６】
工程-1：4-(N-ベンジルスルファモイル)-2-メチル安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがってN-ベンジル-4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルホンアミドから製造した；
【０６４７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値318.13、tR = 3.00分。
【０６４８】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-メチル安息香酸メチルエステル
【０６４９】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-ベンジルスルファモイル)-2-メチル安息香酸メチルエステル(実施例143の工程-1)から製造した；
【０６５０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値498.95、tR = 3.59分。
【０６５１】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-メチル安息香酸
【０６５２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-メチル安息香酸メチルエステル(実施例143の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６５３】
実施例144
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-3-スルホンアミド
【０６５４】
工程-1：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-3-スルホンアミド 
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(実施例189の工程-2、166.9 mg、0.365 mmol)と、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(0.18 mL、0.729 mmol)との混合物を、1,4-ジオキサン(2 mL)中、５５℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、115 mg (収率71%)の表題化合物を褐色油状物として得た。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６５５】
実施例145
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メチル安息香酸
【０６５６】
工程-1：4-(N-ベンジルスルファモイル)-3-メチル安息香酸メチルエステル
【０６５７】
表題化合物は、実施例188の工程-3に記載された手順にしたがってN-ベンジル-4-ブロモ-2-メチルベンゼンスルホンアミドから製造した；
【０６５８】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値318.10、tR = 2.97分。
【０６５９】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メチル安息香酸メチルエステル
【０６６０】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-ベンジルスルファモイル)-3-メチル安息香酸メチルエステル(実施例145の工程-1)から製造した；
【０６６１】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値498.90、tR = 3.55分。
【０６６２】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メチル安息香酸
【０６６３】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジルN-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メチル安息香酸メチルエステル(実施例145の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６６４】
実施例146
4-(N-ベンジルN-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メトキシ安息香酸
【０６６５】
工程-1：4-(N-ベンジルスルファモイル)-2-メトキシ安息香酸メチルエステル
【０６６６】
表題化合物は、実施例188の工程-3に記載された手順にしたがってN-ベンジル-4-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホンアミドから製造した；
【０６６７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値336.06, M-1 観測値334.08、tR = 2.88分。
【０６６８】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メトキシ安息香酸メチルエステル
【０６６９】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-ベンジルスルファモイル)-3-メトキシ安息香酸メチルエステル(実施例146の工程-1)から製造した；
【０６７０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値514.98、tR = 3.52分。
【０６７１】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メトキシ安息香酸
【０６７２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メトキシ安息香酸メチルエステル(実施例146の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６７３】
実施例147
2-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)フェニル)酢酸
【０６７４】
工程-1：2-(4-(N-ベンジルスルファモイル)フェニル)酢酸エチルエステル
【０６７５】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって2-(4-(クロロスルホニル)フェニル)酢酸エチルエステルおよびベンジルアミンから製造した；
【０６７６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.34-7.16 (5H, m), 4.74-4.63 (1H, m), 4.23-4.10 (4H, m), 3.70 (2H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz),
【０６７７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値334.08、tR = 2.93分。
【０６７８】
工程-2：2-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)フェニル)酢酸エチルエステル
【０６７９】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2-(4-(N-ベンジルスルファモイル)フェニル)酢酸エチルエステル(実施例147の工程-1)および2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから製造した；
【０６８０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値513.00、tR = 3.55分。
【０６８１】
工程-3：2-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)フェニル)酢酸
【０６８２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって2-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)フェニル)酢酸エチルエステル(実施例147の工程-2)から製造した；
【０６８３】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.24-7.11 (5H, m), 4.68 (2H, s), 3.79 (2H, s), (COOHのプロトン信号は観測されなかった)。
【０６８４】
さらなる精製は、表６にある条件を用い、分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより行った。
【０６８５】
実施例148
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-フェネチルスルファモイル)安息香酸
【０６８６】
工程-1：4-(N-フェネチルスルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６８７】
2-フェニルエタンアミン (200 mg、1.65 mmol)のDCM (10 mL)溶液に4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1で製造、387 mg、1.65 mmol)およびトリエチルアミン(501 mg、4.95 mmol)を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。混合物を1M塩酸水溶液に注ぎ、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣固体を回収し、表題化合物(298 mg、57%)を白色固体として得た。
【０６８８】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値320.11、tR = 2.99分。
【０６８９】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-フェネチルスルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６９０】
4-(N-フェネチルスルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例148の工程-1、74 mg、0.231 mmol)と、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(50 mg、0.231 mmol)と、Cs2CO3 (226 mg、0.694 mmol)とのMeCN (1.2 mL)中混合物にマイクロ波(１６０℃、１５分)を照射した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値498.95、tR = 2.92分。
【０６９１】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-フェネチルスルファモイル)安息香酸
【０６９２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-フェネチルスルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例148の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０６９３】
実施例149
4-(N-ベンジル-N-(3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０６９４】
工程-1：4-(N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６９５】
表題化合物は、実施例52の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンから製造した；
【０６９６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値438.91、tR = 2.95分。
【０６９７】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０６９８】
4-(N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例149の工程-1、1.18 g、2.69 mmol)と、(ブロモメチル)ベンゼン(1.38 g、8.06 mmol)とのDMF (0.5 mL)中混合物に、Cs2CO3 (3.51 g、10.75 mmol)およびNaI (403 mg、2.69 mmol)を室温で加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物はEtOAcで希釈し、反応を1M塩酸水溶液で停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣は、アミノシリカゲルクロマトグラフィーカラムに供し、ヘキサン／EtOAc＝４／１で溶出し、645 mg (収率45%)の表題化合物を白色固体として得た；
【０６９９】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (5H, s), 4.68 (2H, s), 3.99 (3H, s).
【０７００】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値528.88、tR = 3.72分
【０７０１】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０７０２】
4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例149の工程-2、40 mg、0.071 mmol)と、シクロプロピルボロン酸(12 mg、0.142 mmol)と、Pd(PPh3)4と、飽和NaHCO3 (0.4 mL)とのTHF (0.8 mL)中混合物にマイクロ波(１５０℃、１５分)を照射した。次いで、反応混合物にTHF (0.5 mL)および2M NaOH水溶液 (0.5 mL)を加え、５０℃で１時間撹拌した。混合物を2M塩酸水溶液で酸性化し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７０３】
実施例150
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シクロプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７０４】
工程-1：4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７０５】
表題化合物は、実施例149の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼンから製造した；
【０７０６】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, br s), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.64 (2H, s), 3.99 (3H, s).
【０７０７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値564.74 tR = 3.60分
【０７０８】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シクロプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７０９】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)およびシクロプロピルボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７１０】
実施例151
4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０７１１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例149の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７１２】
実施例152
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７１３】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７１４】
実施例153
4-(N-ベンジル-N-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０７１５】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)および2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンから製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７１６】
実施例154
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７１７】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)および3-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ピリジンから製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７１８】
実施例155
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７１９】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)およびチオフェン-3-イルボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７２０】
実施例156
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７２１】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)およびピリジン-4-イルボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７２２】
実施例157
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(フラン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７２３】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)およびフラン-2-イルボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７２４】
実施例158
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０７２５】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)およびフェニルボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７２６】
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７２７】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾールから製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７２８】
実施例160
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０７２９】
工程-1：4-(N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミンから製造した。
【０７３０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値375.01, M-1 観測値373.04、tR = 2.87分。
【０７３１】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７３２】
4-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例160の工程-1、30 mg、0.080 mmol)と、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(104 mg、0.401 mmol)と、Cs2CO3 (78 mg、0.240 mmol)とのDMSO (0.7 mL)中混合物を９０℃で３時間撹拌した。残渣油状物は精製することなく次の工程に用いた。
【０７３３】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０７３４】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって、実施例160の工程-2の反応混合物から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７３５】
実施例161
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピコリンアミド)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７３６】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-ニトロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７３７】
表題化合物は、実施例149の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼンから製造した；
【０７３８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, br s), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, br s), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.79 (2H, s), 4.00 (3H, s).
【０７３９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値529.90 tR = 3.43分
【０７４０】
工程-2：4-(N-(4-アミノベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７４１】
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-ニトロベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例161の工程-1、336 mg、0.634 mmol)のMeOH(5 mL)およびDCM(2 mL)溶液にSnCl2 (1.20 g、6.34 mmol)を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で反応を停止し、室温で１時間撹拌した。混合物を（セライトパッドを用いて）ろ過した。ろ液をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣油状物は精製することなく次の工程に用いた。
【０７４２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値499.90、tR = 3.20分。
【０７４３】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピコリンアミド)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７４４】
4-(N-(4-アミノベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例161の工程-2、75 mg、0.15 mmol)と、プロピオン酸(37 mg、0.30 mmol)と、HBTU(114 mg、0.30 mmol)と、トリエチルアミン(61 mg、0.60 mmol)とのDCM中混合物を室温で１日撹拌した。混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を停止し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を粗生成物として得た。
【０７４５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値604.92、tR = 3.42分。
【０７４６】
工程-4：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピコリンアミド)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７４７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピコリンアミド)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例161の工程-3)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７４８】
実施例162
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７４９】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)および(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７５０】
実施例163
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７５１】
表題化合物は、実施例149の工程-3に記載された手順にしたがって4-(N-(4-ブロモベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例150の工程-1)および(6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７５２】
実施例164
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０７５３】
工程-1：4-(N-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７５４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および3-(ブロモメチル)-1,1'-ビフェニルから製造した。
【０７５５】
工程-2：4-(N-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０７５６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例164の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７５７】
実施例165
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０７５８】
工程-1：4-(N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７５９】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および2-(ブロモメチル)-1,1'-ビフェニルから製造した。
【０７６０】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例165の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７６１】
実施例166
(R)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸
【０７６２】
工程-1：(R)-4-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７６３】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および(R)-1-フェニルエタンアミンから製造した；
【０７６４】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (2H, dd, J = 6.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.22-7.10 (3H, m), 7.08-7.01 (2H, m), 5.01 (1H, d), 4.60-4.50 (1H, m), 3.95 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz),
【０７６５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値318.10、tR = 2.93分。
【０７６６】
工程-2：(R)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７６７】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび(R)-4-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例166の工程-1)から製造した；
【０７６８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (1H, s), 8.04-8.01 (3H, m), 7.75-7.70 (2H, br), 7.20-7.09 (5H, m), 5.33 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.97 (3H, s), 1.33 (3H, J = 7.3 Hz),
【０７６９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値394.99 (フラグメント信号)、tR = 3.54分。
【０７７０】
工程-3：(R)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸
【０７７１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって(R)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例166の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７７２】
実施例167
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０７７３】
工程-1：4-(N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７７４】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよびチオフェン-2-イルメタンアミンから製造した；
【０７７５】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (2H, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, J = 8.6 Hz), 7.21-7.18 (1H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 4.79 (1H, brs), 4.41 (2H, m), 3.97 (3H, s),
【０７７６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値310.07、tR = 2.82分。
【０７７７】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７７８】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例167の工程-1)から製造した；
【０７７９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値490.82、tR = 3.40分。
【０７８０】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０７８１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例167の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７８２】
実施例168
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０７８３】
工程-1：4-(N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)およびシクロヘキシルメタンアミンから製造した；
【０７８４】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値310.14、tR = 3.12分。
【０７８５】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７８６】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例168の工程-1)から製造した；
【０７８７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値490.98、tR = 3.70分。
【０７８８】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０７８９】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例168の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７９０】
実施例169
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７９１】
工程-1：4-(N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７９２】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および(4-フェノキシフェニル)メタンアミンから製造した；LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値396.11、tR = 3.19分。
【０７９３】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０７９４】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例169の工程-1)から製造した；
【０７９５】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.15-7.07 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (2H, s), 3.99 (3H, s),
【０７９６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値183.22 (フラグメント信号)、tR = 3.70分。
【０７９７】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸
【０７９８】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例169の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０７９９】
実施例170
4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８００】
工程-1：4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０８０１】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンから製造した；
【０８０２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値372.02, M-1 観測値370.09、tR = 2.80分。
【０８０３】
工程-2：4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０８０４】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例170の工程-1)から製造した；
【０８０５】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90-7.85 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.44 (1H, s), 4.72 (2H, s), 3.99 (3H,s),
【０８０６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値550.94、tR = 3.39分。
【０８０７】
工程-3：4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８０８】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例170の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８０９】
実施例171
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０８１０】
工程-1：4-(N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)およびシクロブチルメタンアミンから製造した；
【０８１１】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値282.18、tR = 2.92分。
【０８１２】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０８１３】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例171の工程-1)から製造した；
【０８１４】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値462.93、tR = 3.55分。
【０８１５】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０８１６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例171の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８１７】
実施例172
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸
工程-1：4-(N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよびチオフェン-3-イルメタンアミンから製造した；
【０８１８】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値310.07、tR = 2.82分。
【０８１９】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例172の工程-1)から製造した；
【０８２０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値490.86、tR = 3.42分。
【０８２１】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０８２２】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例172の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８２３】
実施例173
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド
【０８２４】
工程-1：N-ベンジル-4-シアノベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびフェニルメタンアミンから製造した；
【０８２５】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値271.11、tR = 2.79分。
【０８２６】
工程-2：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド
【０８２７】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよびN-ベンジル-4-シアノベンゼンスルホンアミド(実施例173の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８２８】
実施例174
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０８２９】
工程-1：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド(実施例173の工程-2、 60 mg、0.13 mmol)と、NaN3 (52 mg、0.80 mmol)と、NH4Cl (43 mg、0.80 mmol)とのDMF(5 mL)中混合物を１１０℃で終夜加熱した。冷却後、1M塩酸水溶液で反応を停止し、トルエン／EtOAc（２／１）で抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、73 mg (定量的収率) の表題化合物を黄色固体として得た。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８３０】
実施例175
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
【０８３１】
工程-1：N-ベンジル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびフェニルメタンアミンから実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって製造した；
【０８３２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値276.13、tR = 2.82分。
【０８３３】
工程-2：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
【０８３４】
表題化合物は、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよびN-ベンジル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(実施１７５の工程-１)から実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８３５】
実施例176
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(メチルスルホンアミドメチル)ベンゼンスルホンアミド
【０８３６】
工程-1：4-(アミノメチル)-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド(実施例173の工程-2、188 mg、0.42 mmol)と、ラネーニッケル (0.05 mL、Raney (登録商標) 2800)との1M NH3 メタノール溶液(20 mL)中混合物を水素雰囲気下１６時間撹拌した。混合物はセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して褐色油状物を得た。残渣油状物をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(BondElute (登録商標) SCX、1 g/6 mL、バリアン社)に供し、固相マトリックスをメタノール(6 mL)で洗浄した。粗生成物は1Mアンモニアメタノール(6 mL)で回収用試験管に溶出し、濃縮して、179 mg (収率94%)の表題化合物を無色透明油状物として得た。
【０８３７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値455.95；tR = 2.87分
【０８３８】
工程-2：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(メチルスルホンアミドメチル)ベンゼンスルホンアミド
【０８３９】
4-(アミノメチル)-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例176の工程-1、40 mg、0.088 mmol)と、トリエチルアミン(18 mg、0.18 mmol)とのDCM (4 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド (10 mg、0.88 mmol)を室温で加え、２時間室温で撹拌した。混合物を2M塩酸水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、30 mg (収率64%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８４０】
実施例177
N-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンジル)アセトアミド
【０８４１】
工程-1：N-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンジル)アセトアミド
【０８４２】
表題化合物は、4-(アミノメチル)-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (実施例176工程-1)および塩化アセチルから実施例１７６の工程−２に記載された手順にしたがって製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８４３】
実施例178
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド
【０８４４】
工程-1：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド
【０８４５】
表題化合物は、4-(アミノメチル)-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (実施例176工程-1)およびジメチルスルファモイルクロリドから実施例176の工程-2に記載された手順にしたがって製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８４６】
実施例179
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((3,3-ジメチルウレイド)メチル)ベンゼンスルホンアミド
【０８４７】
工程-1：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((3,3-ジメチルウレイド)メチル)ベンゼンスルホンアミド
【０８４８】
表題化合物は、実施例176の工程-2に記載された手順にしたがって4-(アミノメチル)-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例176の工程-1)およびジメチルカルバミルクロリドから製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８４９】
実施例180
4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８５０】
工程-1：4-(N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-アミンおよび4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルから製造した。
【０８５１】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値406.87, M-1 観測値404.90；tR = 2.94分。
【０８５２】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０８５３】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例180の工程-1)および(ブロモメチル)ベンゼンから製造した。
【０８５４】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値496.78；tR = 3.43分。
【０８５５】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８５６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例180の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８５７】
実施例181
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-クロロ安息香酸
【０８５８】
工程-1：4-(N-ベンジルスルファモイル)-3-クロロ安息香酸エチルエステル
【０８５９】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって3-クロロ-4-(クロロスルホニル)安息香酸エチルエステルおよびフェニルメタンアミンから製造した；
【０８６０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値353.98 M-1 観測値351.98、tR = 3.12分。
【０８６１】
工程-2：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-クロロ安息香酸エチルエステル
【０８６２】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-ベンジルスルファモイル)-3-クロロ安息香酸エチルエステル(実施例181の工程-1)から製造した；
【０８６３】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値532.86、tR = 3.65分。
【０８６４】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-クロロ安息香酸
【０８６５】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-クロロ安息香酸エチルエステル(実施例181の工程-2)から製造した。さらなる精製は、表６にある条件を用い、分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより行った。
【０８６６】
実施例182
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-フェニルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８６７】
工程-1：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-フェニルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８６８】
4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例180の工程-2、35 mg、0.071 mmol)と、フェニルボロン酸(17 mg、0.14 mmol)と、Pd(PPh3)4 (8 mg、7 μmol)と、 飽和NaHCO3 (0.4 mL)とのジオキサン(0.8 mL)中混合物にマイクロ波(１５０℃、１５分)を照射した。室温に冷却後、混合物に2M NaOH水溶液 (0.5 mL)、THF(1 mL)を加え、混合物は６０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、2M HCl水溶液(0.5 mL)を加え、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を褐色油状物として得た。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８６９】
実施例183
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(フラン-2-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８７０】
工程-1：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(フラン-2-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８７１】
表題化合物は、実施例182の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例180の工程-2)およびフラン-2-イルボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８７２】
実施例184
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(チオフェン-3-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８７３】
工程-1：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(チオフェン-3-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８７４】
表題化合物は、実施例182の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例180の工程-2)およびチオフェン-3-イルボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８７５】
実施例185
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８７６】
工程-1：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８７７】
表題化合物は、実施例182の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例180の工程-2)および(2-メトキシフェニル)ボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８７８】
実施例186
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８７９】
工程-1：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８８０】
表題化合物は、実施例182の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例180の工程-2)および(4-メトキシフェニル)ボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８８１】
実施例187
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８８２】
工程-1：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸
【０８８３】
表題化合物は、実施例182の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例180の工程-2)および(3-メトキシフェニル)ボロン酸から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８８４】
実施例188
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-クロロ安息香酸
【０８８５】
工程-1：N-ベンジル-4-ブロモ-3-クロロベンゼンスルホンアミド
【０８８６】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびフェニルメタンアミンから製造した；
【０８８７】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値359.88、tR = 3.18分。
【０８８８】
工程-2：N-ベンジル-4-ブロモ-3-クロロ-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０８８９】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよびN-ベンジル-4-ブロモ-3-クロロベンゼンスルホンアミド(実施例188の工程-1)から製造した；
【０８９０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値540.71、tR = 3.73分。
【０８９１】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-クロロ安息香酸メチルエステル
【０８９２】
N-ベンジル-4-ブロモ-3-クロロ-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例188の工程-2、20 mg、0.037 mmol)と、Pd(OAc)2 (0.8 mg、4 μmol)と、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.5 mg、4 μmol)と、トリエチルアミン(11 mg、0.11 mmol)とのDMF/MeOH (5 mL/2 mL)中混合物を１００℃、一酸化炭素雰囲気下で終夜加熱した。冷却後、混合物に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた黄褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／EtOAc＝６／１で溶出し、11 mg (収率57%) の表題化合物を透明黄色油状物として得た；
【０８９３】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 7.97-7.92 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.20 (5H, s), 4.71 (2H, s), 4.00 (3H, s),
【０８９４】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値518.83、tR = 3.54分。
【０８９５】
工程-4：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-クロロ安息香酸
【０８９６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-クロロ安息香酸メチルエステル(実施例188の工程-3)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０８９７】
実施例189
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
【０８９８】
工程-1：N-ベンジル-6-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
【０８９９】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって6-メトキシピリジン-3-スルホニルクロリドおよびフェニルメタンアミンから製造した；
【０９００】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値279.13 M-1 観測値277.15、tR = 2.82分。
【０９０１】
工程-2：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
【０９０２】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよびN-ベンジル-6-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(実施例189の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９０３】
実施例190
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-フルオロ安息香酸
【０９０４】
工程-1：N-ベンジル-4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
【０９０５】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-ブロモ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびフェニルメタンアミンから製造した；
【０９０６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値343.96、tR = 3.07分。
【０９０７】
工程-2：4-(N-ベンジルスルファモイル)-3-フルオロ安息香酸メチルエステル
【０９０８】
表題化合物は、実施例188の工程-3に記載された手順にしたがってN-ベンジル-4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(実施例190の工程-1)から製造した；
【０９０９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値322.08、tR = 2.92分。
【０９１０】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-フルオロ安息香酸メチルエステル
【０９１１】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-ベンジルスルファモイル)-3-フルオロ安息香酸メチルエステル(実施例190の工程-2)から製造した；
【０９１２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値502.90、tR = 3.48分。
【０９１３】
工程-4：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-フルオロ安息香酸
【０９１４】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-フルオロ安息香酸メチルエステル(実施例190の工程-3)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９１５】
実施例191
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-フルオロ安息香酸
【０９１６】
工程-1：N-ベンジル-4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【０９１７】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびフェニルメタンアミンから製造した；
【０９１８】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値343.99、tR = 3.09分。
【０９１９】
工程-2：4-(N-ベンジルスルファモイル)-2-フルオロ安息香酸メチルエステル
【０９２０】
表題化合物は、実施例188の工程-3に記載された手順にしたがってN-ベンジル-4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(実施例191の工程-1)から製造した；
【０９２１】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値322.08、tR = 2.97分。
【０９２２】
工程-3：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-フルオロ安息香酸メチルエステル
【０９２３】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-ベンジルスルファモイル)-2-フルオロ安息香酸メチルエステル(実施例191の工程-2)から製造した；
【０９２４】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値502.90、tR = 3.47分。
【０９２５】
工程-4：4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-フルオロ安息香酸
【０９２６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-フルオロ安息香酸メチルエステル(実施例191の工程-3)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９２７】
実施例192
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０９２８】
工程-1：4-(N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０９２９】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよびシクロペンチルメタンアミンから製造した；
【０９３０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値296.14、tR = 2.99分。
【０９３１】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０９３２】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例192の工程-1)から製造した；
【０９３３】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.98 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.76-1.43 (7H, m), 1.19-1.07 (2H, m).
【０９３４】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値476.99、tR = 3.62分。
【０９３５】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０９３６】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例192の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９３７】
実施例193
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸 
【０９３８】
工程-1：4-(N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０９３９】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステルおよび1-フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩から製造した；
【０９４０】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値330.10、tR = 2.93分。
【０９４１】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０９４２】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4-(N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例193の工程-1)から製造した；
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値510.80、tR = 3.54分。
【０９４３】
工程-3：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例193の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９４４】
実施例194
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【０９４５】
工程-1：N-ベンジル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【０９４６】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびフェニルメタンアミンから製造した；
【０９４７】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.29 (2H, m), 8.10-7.97 (2H, m), 7.28-7.25 (3H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 4.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz).
【０９４８】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値291.11、tR = 2.86分。
【０９４９】
工程-2：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
【０９５０】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよびN-ベンジル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(実施例194の工程-1)から製造した；
【０９５１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00-7.97 (3H, m), 7.19 (5H, s), 4.73(2H, s).
【０９５２】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値471.91、tR = 3.45分。
【０９５３】
工程-3：4-アミノ-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０９５４】
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(実施例194の工程-2、381 mg、0.807 mmol)のMeOH (8mL)溶液および5% 白金−チャコールタイプ128ペースト(Johnson Matthey、0.05 g)を室温、水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒(0.05 g)を加え、１０時間撹拌した。触媒はセライトパッドを通してろ去し、ろ液を濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc＝９５／５〜４／１）で精製し、328 mg (収率92%)の表題化合物を黄色油脂として得た。
【０９５５】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.15 (5H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.8Hz), 4.66 (2H, s), 4.22 (2H, br).
【０９５６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値441.95、tR = 3.20分。
【０９５７】
工程-4：N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【０９５８】
4-アミノ-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例194の工程-4、25 mg、0.057 mmol)と、トリエチルアミン(7.44 mg、0.074 mmol)とのCH3CN (2 mL)溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド(9.09 μL、0.085 mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間、次いで７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物全量を、ピリジン(1 mL)およびジメチルスルファモイルクロリド(12 μL、0.112 mmol)からなる溶液に加え、得られた混合物を７０℃で８時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)および水(30mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、37 mg (収率119%)の表題化合物を得た。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９５９】
実施例195
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ウレイドベンゼンスルホンアミド
【０９６０】
4-アミノ-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例194の工程-3、30.6 mg、0.069 mmol)と、4-ジメチルアミノピリジン(0.85 mg、0.0069 mmol)とのTHF (2 mL)溶液に、トリメチルシリルイソシアネート(21.4 μL、0.173 mmol)を室温で加えた。得られた溶液を３時間撹拌し、次に５時間還流し、室温に冷却した。反応混合物にトリメチルシリルイソシアネート(15 μL、0.121 mmol)を加え、終夜還流した。得られた混合物に水を加えて反応を停止し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc＝１／０〜０／１）で精製し、25.8 mg (収率77%)の表題化合物を得た。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９６１】
実施例196
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(スルファモイルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
【０９６２】
4-アミノ-N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例194の工程-3、22.3 mg、0.050 mmol)と、1,4-ジオキサン(2 mL)との混合物に、スルファミド(19.4 mg、0.202 mmol)を加え、全体を１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc＝１／０から２／１）で精製し、11.3mg (収率43%) の表題化合物を得た。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９６３】
実施例197
(S)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸
【０９６４】
工程-1：(S)-4-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０９６５】
表題化合物は、実施例148の工程-1に記載された手順にしたがって4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および(S)-1-フェニルエタンアミンから製造した；
【０９６６】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M-1 観測値318.10、tR = 2.93分。
【０９６７】
工程-2：(S)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０９６８】
表題化合物は、実施例148の工程-2に記載された手順にしたがって2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび(S)-4-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例197の工程-1)から製造した；
【０９６９】
LC-MS (方法Ａ) m/z：M+1 観測値394.94 (フラグメント信号)、tR = 3.48分。
【０９７０】
工程-3：(S)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸
【０９７１】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって(S)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例194の工程-2)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９７２】
実施例198
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０９７３】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０９７４】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および4-(クロロメチル)-2-フェニルチアゾールから製造した；
【０９７５】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値566.9、tR = 2.70分。
【０９７６】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０９７７】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例198の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９７８】
実施例199
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０９７９】
工程-1：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル
【０９８０】
表題化合物は、実施例15の工程-1に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例1の工程-1)および3-(クロロメチル)-5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾールから製造した；
【０９８１】
LC-MS (方法Ｂ) m/z：M+1 観測値552.9、tR = 2.84分。
【０９８２】
工程-2：4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０９８３】
表題化合物は、実施例15の工程-2に記載された手順にしたがって4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチルエステル(実施例199の工程-1)から製造した。さらなる精製は分取用ＬＣ−ＭＳシステムにより通常の方法で行った。ＨＰＬＣ−ＱＣ法、保持時間および観測されたＭＳは表６にまとめた。
【０９８４】
表６で使われた品質管理の分析条件（方法Ｂ）は、実施例すべてについて下記に記載する。
【０９８５】
すべての実施例は、分取用ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ−ＱＣ法により、９０％以上の純度を有する記載化合物として同定された。表６において、ＨＰＬＣ保持時間および観測したＭＳは、条件Ｃ、Ｄ、Ｅを用いＨＰＬＣ−ＱＣ法によって測定した。
【表６−１】
2012525326.tif 000019
【表６−２】
2012525326.tif 000020
【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
2012525326.tif 000024
【表６−７】
2012525326.tif 000025
【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
2012525326.tif 000031
【表６−１４】
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【表６−１５】
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【表６−１６】
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【表６−１７】
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【表６−１８】
2012525326.tif 000036
【表６−１９】
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【表６−２０】
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【表６−２１】
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【表６−２２】
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【表６−２３】
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【表６−２４】
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【表６−２５】
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【表６−２６】
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【表６−２７】
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【表６−２８】
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【表６−２９】
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【表６−３０】
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【表６−３１】
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【表６−３２】
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【表６−３３】
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【表６−３４】
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【表６−３５】
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【表６−３６】
2012525326.tif 000054
【表６−３７】
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【表６−３８】
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【表６−３９】
2012525326.tif 000057
【表６−４０】
2012525326.tif 000058
【表６−４１】
2012525326.tif 000059
【０９８６】
インビトロにおけるヒトＴＲＰＭ８機能アッセイ
【０９８７】
化合物の機能活性は、Ｃａ２＋感受性蛍光色素であるＦｌｕｏ４(分子プローブ)を用いて、細胞内のカルシウム濃度の変化を測定することにより決定した。蛍光信号の変化は、浜松ホトニクスの機能性薬物スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）による細胞イメージング技術によって監視した。細胞内Ｃａ２＋濃度の増加は、メントールによる活性化によって容易に検出された。
【０９８８】
細胞の維持：
【０９８９】
ヒトＴＲＰＭ８を安定に発現したＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２で加湿した培養器においてＴ１７５フラスコ内で約８０％コンフルエントまで増殖させた。培地の組成は、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地（高グルコース）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および６００μｇ／ｍＬジェネティシンからなった。
【０９９０】
アッセイ手順：
【０９９１】
１日目：
１. ＨＥＫ２９３−ＴＲＰＭ８細胞（１ウェルに３０，０００細胞を含む培地４０μL）を、アッセイの２４時間前にポリ−Ｄ−リジンでコートした３８４ウェルプレート（ＢＤファルコン）に移す。
２. ５％ＣＯ２、３７℃で培養する。
【０９９２】
２日目：
１. プレート洗浄機ＥＬｘ−４０５ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＷ （ＢＩＯ−ＴＥＫ）を用いて、それぞれのウェルをアッセイ緩衝液（下記参照）８０μＬで２回洗浄し、洗浄液を２０μＬ残す。
２. それぞれのウェルに、０．５μＭ Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（分子プローブ）および０．００５％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を含むアッセイ緩衝液２０μＬを加える。
３．プレートを室温暗所に１時間静置する。
４．プレート洗浄機ＥＬｘ−４０５ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＷ（ＢＩＯ−ＴＥＫ）を用いて、それぞれのウェルをアッセイ緩衝液（下記参照）８０μＬで２回洗浄し、洗浄液を２０μＬ残す。
５．それぞれのウェルに化合物溶液２０μＬを加え、プレートを室温暗所に５分間静置する。
６．以下のようにＦＤＳＳを用いて活性を測定する。
−アッセイプレートをＦＤＳＳのスタッカーにセットする。
−蛍光強度の検出を開始する。
−３０秒後、９０μＭ Ｌ-(-)-メントール２０μＬを加える。
【０９９３】
本発明の化合物のＩＣ５０値は、１１点からなる用量−反応曲線試験から決定した。この曲線は、それぞれのデータ点における２ウェルの平均値を用いて作成した。最後に、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）を用いて決定した最適用量曲線を用いて算出する。得られたデータを表８に示す。
【０９９４】
【表７】
2012525326.tif 000060
【０９９５】
【表８】
2012525326.tif 000061
【０９９６】
【表８−１】
2012525326.tif 000062
【表８−２】
2012525326.tif 000063
【表８−３】
2012525326.tif 000064
【０９９７】
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）誘発性神経因性疼痛モデル：冷アロディニア
【０９９８】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを、１２時間の明暗サイクル（照明点灯午前７時）、および自由摂餌摂水の条件下で各群２匹ずつ飼育した。Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．とＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．による方法（Ｐａｉｎ １９８８, ３３：８７−１０７）に準じてＣＣＩを作製した。ラット（２５３〜３２２ｇ）をペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔した。左総坐骨神経を大腿中央部で露出させ、４−０号絹製縫合糸を用いて左総坐骨神経を約１ｍｍの間隙で４回緩く結紮した。偽手術では、坐骨神経の結紮をせずに同様の処置を施した。ＣＣＩ手術の７日後に、Ｔａｎｉｍｏｔｏ−Ｍｏｒｉ，Ｓ．らにより記載された方法(Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ２００８, １９： ８５−９０)に従って、温度調節機（Ｍｏｄｅ１３３００−０、ＣＡＬ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｉｎｃ、ＵＳＡ）を備えたコールドプレート(ＬＨＰ−１７００ＣＰ、ＴＥＣＡ、ＵＳＡ)を用いて冷アロディニアの評価を実施した。ラットを、ステンレス鋼プレート(１５×３３ｃｍ)上に置いた透明アクリル箱(１０×１２×１２ｃｍ)からなる装置に馴化させた。コールドプレートの表面温度は、０．１℃の精度で連続監視して１０℃に保った。化合物の評価では、ラットをコールドプレート上に乗せ、カットオフ値１２０秒で後肢逃避反応潜時（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｌａｔｅｎｃｙ（ＰＷＬ））を化合物投与前と投与後で測定した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。阻害百分率は次式に従って算出した。
【０９９９】
【数１】
2012525326.tif 000065
【１０００】
本発明の化合物のうちのいくつかは、このモデルにおいて強力な活性(＞３０％阻害)を示した。
【１００１】
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）誘発性神経因性疼痛モデル：静的アロディニア
【１００２】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを、１２時間の明暗サイクル（照明点灯午前７時）、および自由摂餌摂水の条件下で各群２匹ずつ飼育した。Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．とＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．による方法（Ｐａｉｎ １９８８, ３３：８７−１０７）に準じてＣＣＩを作製した。ラット（２５３〜３２２ｇ）をペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔した。左総坐骨神経を大腿中央部で露出させ、４−０号絹製縫合糸を用いて左総坐骨神経を約１ｍｍの間隙で４回緩く結紮した。偽手術では、坐骨神経の結紮をせずに同様の処置を施した。ＣＣＩ手術の１４日後に、Ｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｊ．らにより記載された方法(Ｐａｉｎ １９９９, ８３：３０３−３１１)に従って、フォン・フライ毛（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒｓ（ＶＦＨ））を用いて静的アロディニアの評価を実施した。実験を始める前に、ラットを、底が格子状のケージに馴化させた。刺激強度が増加するように（０．１６、０．４、０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５、および２６ｇ）、ＶＦＨを後肢足蹠に押し当てた。ＶＦＨによる刺激はいずれも、同側の足蹠に６秒間または逃避反応が起こるまでとした。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度のＶＦＨで再度刺激し、反応が認められなくなるまで繰り返した。逃避反応が引き起こされた最も強度の低い刺激を後肢逃避反応閾値（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ＰＷＴ））として記録した。ラットが非侵害刺激である１．４ｇ以下のＶＦＨに反応した場合を静的アロディニアと定義した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。阻害百分率は次式に従って算出した。
【１００３】
【数２】
2012525326.tif 000066
【１００４】
本発明の化合物のうちのいくつかは、このモデルにおいて強力な活性(＞３０％阻害)を示した。
【１００５】
オキサリプラチン誘発性神経因性疼痛モデル：冷アロディニアおよび機械的アロディニア
【１００６】
実験開始時において６または７週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６系マウスあるいはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを使用した。マウスまたはラットは、１２時間の明暗サイクル（照明点灯午前７時）、および自由摂餌摂水の条件下でグループに分けて飼育した。試験は、Ｇａｕｃｈａｎ,Ｐ．ら（Ｇａｕｃｈａｎ,Ｐ．ら，ＮｅｕｒｏＳｃｉ Ｌｅｔｔ，２００９，４５８：９３−９５）により記載された方法に従って実施した。オキサリプラチン(シグマ、セントルイス、ＭＯ)を、５％グルコースに溶解した。オキサリプラチン(３〜４ｍｇ／ｋｇ)を、１週間または２週間にわたり、週１回または２回腹腔内に注射した。冷アロディニアの評価は、アセトン滴下に対する足蹠舐め時間または行動スコア、ならびにコールドプレート上でのＰＷＬおよび後肢逃避反応回数を測定した。アセトン試験では、マウスまたはラットを手に保持し、先端が平らな注射針で形成したアセトンの小滴（５０μＬ）を後肢足蹠に静かに接触させた。マウスまたはラットをただちに透明床のアクリルケージに置き、その行動を下からビデオで記録した。ビデオを再生し、６０秒間に足蹠を舐めた時間を計測した。１０〜１５分の間隔を空けてアセトンを３回接触させ、足蹠を舐めた時間の平均値を算出した。コールドプレート試験では、Ｔａｎｉｍｏｔｏ−Ｍｏｒｉ，Ｓ．らにより記載された方法(Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ２００８, １９： ８５−９０)に従って、温度調節機（Ｍｏｄｅ１３３００−０、ＣＡＬ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）を備えたコールドプレート(ＬＨＰ−１７００ＣＰ、ＴＥＣＡ、ＵＳＡ)を用いて冷アロディニアの評価を実施した。マウスまたはラットを、ステンレス鋼プレート(１５×３３ｃｍ)上に置いた透明アクリル箱(１０×１２×１２ｃｍ)からなる装置に馴化させた。コールドプレートの表面温度は、０．１℃の精度で連続監視して１０℃に保った。化合物の評価では、マウスまたはラットをコールドプレート上に乗せ、カットオフ値１８０秒でＰＷＬを化合物投与前と投与後で測定した。機械的アロディニアの評価は、ＶＦＨを用いて実施した。実験を始める前に、マウスまたはラットを、底が格子状のケージに馴化させた。刺激強度が増加するように（０．１６、０．４、０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５、および２６ｇ）、ＶＦＨを後肢足蹠に押し当てた。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度のＶＦＨで再度刺激し、反応が認められなくなるまで繰り返した。逃避反応が引き起こされた最も強度の低い刺激を後肢逃避反応閾値（ＰＷＴ）として記録した。化合物の評価では、ＰＷＴを化合物の投与前と投与後に測定した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。
【１００７】
本発明の化合物のうちのいくつかは、このモデルにおける冷アロディニアおよび機械的アロディニアに対して強力な活性を示した。
【１００８】
本出願において引用されたすべての刊行物（登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されない）は、参照により本明細書中に組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者は、詳述された具体的な実験が本発明を単に説明しているに過ぎないことを容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、種々の変更がなされうると認識される。したがって、本発明は以下の請求項によってのみ限定される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月1日(2010.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための、
式（Ｉ）：
【化１】
2012525326.tif 000070
（式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、およびC3-C7シクロアルキルからなる群から独立に選ばれるか；あるいは、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成してもよく；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；
mは、０または１であり；
nは、０、１、２または３であり；
qは、０、１、２または３であり；
A1、A2、A3およびA4は、独立に窒素原子および炭素原子から選ばれ；窒素数は２以下であり；
Zは、H、Ar2または式：R7N(R8)C(=O)-によって表わされる置換基であり；
R7およびR8は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールC0-C4アルキル（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）、C3-C8シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルC1-C4アルキル（該ヘテロシクリルおよびアルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれるか；あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄を含んでもよい４〜８員環を形成してもよく、該４〜８員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジ(C1-C4アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよく；
Ar1は、アリールであり、該アリールは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、R9C(=O)N(R10)-、NH2(HN=)C-、または５〜１０員のアリールC0-C4アルキルで置換されていてもよく；該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく；
Ar2は、アリールであり、該アリールは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、C1-C4アルキルシリル、ジ(C1-C4アルキル)シリル、トリ(C1-C4アルキル)シリル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、R9C(=O)N(R10)-、NH2(HN=)C-、５〜１０員のアリールオキシ、または５〜１０員のアリールC0-C4アルキルで置換されていてもよく；該アリールオキシ、アリール、およびC3-C7シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、R9N(R10)C(=O)-、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく；
R9およびR10は、R7およびR8の定義から独立に選ばれ；
Xは、HO(O=)C-C0-C4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R11N(R12)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノアルキル、C3-C7シクロアルキル、R11C(=O)N(R12)-、R11C(=O)N(R12)C1-C4アルキル、R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4アルキル、R11N(R12)C(=O)N(R13)C0-C4アルキル、NH2(HN=)C-、C3-C7シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、および５〜１０員のアリールC0-C4アルキルから独立に選ばれ；該ヘテロシクリルおよびアルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有してもよく；
R11、R12およびR13は、R7およびR8の定義から独立に選ばれ；
pは、１、２、３、４、または５であり；pが２以上の場合、Xは、それぞれ同一または異なっていてもよく；
Yは、化学結合、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子であり；Yが酸素原子、硫黄原子、または窒素原子の場合、該Yは、R7およびR8の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよい）
の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
前記病態または障害が、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちＣＯＰＤなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせを含む、１以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ヒトを含む哺乳動物個体における、ＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４】
前記病態または障害が、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちＣＯＰＤなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせを含む、１以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Zが、Ar2であり；
Ar1が、５〜７員のヘテロ環基またはアリールであり、該ヘテロ環基またはアリールが、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、またはR9C(=O)N(R10)-で置換されていてもよく；
Ar2が、不飽和アリールであり、該不飽和アリールが、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、C1-C4アルキルシリル、ジ(C1-C4アルキル)シリル、トリ(C1-C4アルキル)シリル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、またはR9C(=O)N(R10)-で置換されていてもよく；該C3-C7シクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、R9N(R10)C(=O)-、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく；
nが０であり、かつYが結合の場合、qが、１、２、または３であり；
Xが、HO(O=)C-C0-C4アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、およびR11N(R12)C(=O)-から独立に選ばれ；該アルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有してもよく；
mが、０であることを特徴とする、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ar1が、２−ピリジニルであり、該２−ピリジニルが、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、またはC3-C7シクロアルキルで置換されていてもよく；
mが、０であり；
nが、０であり；
Yが、化学結合であり；
R５およびR６が、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、およびC３-C７シクロアルキルからなる群から独立に選ばれるか；または、R５およびR６が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；
qが、１、２、または３であり；
A1、A2、A3、およびA4が、炭素原子であり；
Zが、Ar2であり；
Ar2が、不飽和５〜８員アリールであり；
ｐが１の場合、ＸがHO(O=)C-であり；pが１より大きい場合、Xのうちの１つがHO(O=)C-であり、それ以外のＸが、HO(O=)C-C0-C4アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、およびR11N(R12)C(=O)-から独立に選ばれ；該アルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有してもよく；
pが、１、２、３、４、または５であり；pが１より大きい場合、Xが、それぞれ同一または異なっていることを特徴とする、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
前記化合物が、
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N-メチルベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N,N-ジメチルベンズアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-シクロヘキシルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-イソプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチルシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリメチルシリル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-シアノシクロプロピル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-メチル安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-3-スルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メチル安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-メトキシ安息香酸；
2-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)フェニル)酢酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-フェネチルスルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-シクロプロピルベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(フラン-2-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(ピコリンアミド)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
(R)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フェノキシベンジル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロブチルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)スルファモイル)安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(メチルスルホンアミドメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)ベンジル)アセトアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((3,3-ジメチルウレイド)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-クロロ安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-フェニルピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(フラン-2-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(チオフェン-3-イル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-クロロ安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシピリジン-3-スルホンアミド；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-3-フルオロ安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)-2-フルオロ安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロペンチルメチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルシクロプロピル)スルファモイル)安息香酸；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ウレイドベンゼンスルホンアミド；
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(スルファモイルアミノ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4-(N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファモイル)安息香酸；および
N-ベンジル-N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼン-1-スルホンアミド
から選ばれることを特徴とする、請求項５および６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式(IVa)：
【化２】
2012525326.tif 000071
（式中、
R1およびR2は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、およびC3-C7シクロアルキルからなる群から独立に選ばれるか；あるいは、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および／または窒素を含んでもよい３〜６員環を形成してもよく；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよく；
mは、０であり；
A1、A2、A3、およびA4は、炭素原子であり；
Ar1は、２−ピリジニルであり；該２−ピリジニルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC(=O)-、HO(O=)C-、C1-C4アルキル-O(O=)C-、R9N(R10)C(=O)-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、またはR9C(=O)N(R10)-で置換されていてもよく；
R9およびR10は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールC0-C4アルキル（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）、C3-C8シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルC1-C4アルキル（該ヘテロシクリルおよびアルキルはそれぞれ、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれるか； あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄を含んでもよい４〜８員環を形成してもよく、該４〜８員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジ(C1-C4アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよく；
Xは、ハロゲンおよびC1-C4アルキルから独立に選ばれ；
COOPGは、スルホニルアミドに対しｐ−位であり；
pは、１、２、３、または４であり；ｐが２以上の場合、Xは、それぞれ同一または異なっていてもよく；
PGは、保護基である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項５、６および７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＴＲＰＭ８受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
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