(57)【要約】ボリン酸誘導体、例えばボリン酸エステルを含む、安定化された局所用組成物。【選択図】図１
2012528879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも８のｐＨを有する、または少なくとも７のｐＨを提供するように緩衝されている、遊離または医薬的に許容できる塩の形の式Ａ：
【化１】
2012528879.tif 000020
の化合物を口に、または局所的に許容できるキャリヤーとの組み合わせまたは会合で含む局所用組成物であって、R1およびR2が同じまたは異なっており、アラルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ環から選択され；R3がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリールアルキルカルボニルである、前記組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、ここで式Ａの化合物は遊離または医薬的に許容できる塩の形の式（Ｉ）の化合物であり：
【化２】
2012528879.tif 000021
ここで
R*およびR**は独立して置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロ環であり；
zは0または1であり、ただし、zが1であるならば、AはCR10またはNであり、DはNまたはCR12であり、さらに、ただし、zがOであるならば、DはO、SまたはNR12aであり；
Eは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(シクロアルキル)オキシ、(シクロヘテロアルキル)オキシ、カルボキシ、またはアルキルオキシカルボニルであり；
mは0または1であり；
R12は水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、またはジアラルキルアミノであり；
R12aは水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロ環であり；そして
R9およびR10は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、カルボニル、ヒドロキシイミノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールチオ、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルコキシ、ニトロ、スルホ、またはヒドロキシである、前記組成物。
【請求項３】
3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボランを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
さらに緩衝剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
さらに遊離または医薬的に許容できる塩の形のアルギニンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
さらに抗酸化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
さらに可溶化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
さらにキレーターを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも８のｐＨを有し、抗細菌に有効な量の式（Ａ）の化合物；式（Ａ）の化合物の酸化を抑制するのに有効な量の抗酸化剤；可溶化剤；および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
式（Ａ）の化合物が０．０５重量％〜２０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
その抗酸化剤がアスコルビン酸、ナトリウムアスコルビルホスフェート、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アルファトコフェロール、クエン酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
その可溶化剤が非イオン性界面活性剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
８．５〜１０のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
口に許容できるキャリヤーを含み、その口に許容できるキャリヤーが水および湿潤剤を含む、歯磨剤の形の請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
式Ａの化合物が水溶液中にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
その緩衝剤がホスフェート緩衝剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１７】
さらにフッ化物イオンの源および研磨剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
式Ａの化合物を口に、または局所的に許容できるキャリヤーと混合し、そのｐＨを少なくとも７のレベルで調節または維持することを含む、請求項１に記載の局所用組成物を調製するための方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物をそれを必要とする患者の口腔に適用することを含む、口の微生物感染症を低減、抑制、または処置するための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の組成物をそれを必要とする対象の歯および歯肉に適用することを含む、齲食の形成を低減または抑制するため、歯肉炎を処置、低減または抑制するため、口腔細菌のレベルを低減するため、口腔中での微生物のバイオフィルムの形成を抑制するため、プラークの蓄積を低減するため、および／または歯および口腔を清潔にするための方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の局所用組成物であって、皮膚または爪への適用に適しており、少なくとも８のｐＨを有し、または少なくともｐＨ７に緩衝されており、抗細菌的に有効な量の式（Ａ）の化合物；式（Ａ）の化合物の酸化を抑制するのに有効な量の抗酸化剤；可溶化剤；および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記組成物。
【請求項２２】
式（Ａ）の化合物が０．０５重量％〜２０重量％の量で存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
その抗酸化剤がアスコルビン酸、ナトリウムアスコルビルホスフェート、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アルファトコフェロール、クエン酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
その可溶化剤が非イオン性界面活性剤である、請求項に記載の組成物。
【請求項２５】
８．５〜１０のｐＨを有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
局所用クリーム、ゲル、スプレーまたは軟膏の形である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
抗微生物石鹸、シャンプー、またはハンドウォッシュ（ｈａｎｄ  ｗａｓｈ）の形である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２８】
式Ａの化合物を医薬的に許容できるキャリヤーと混合し、そのｐＨを少なくとも７のレベルで調節または維持することを含む、請求項２１に記載の局所用組成物を調製するための方法。
【請求項２９】
請求項２１に記載の組成物をそれを必要とする患者の皮膚に適用することを含む、局所的微生物感染症を低減、抑制、または処置するための方法。
【請求項３０】
その処置される病気がアクネ、表在性皮膚感染症、小さな切り傷、病原体のコロニー形成、および炎症性の皮膚の病気から選択される、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  この出願は２００９年６月３日に出願された米国仮出願第６１／１８３，７８８号およびこれも２００９年６月３日に出願された米国仮出願第６１／１８３，７９２号の利益を主張し、その内容を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  本発明はボリン酸誘導体、例えばボリン酸エステル（ｂｏｒｉｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）を含む抗微生物組成物に関する。特定の態様において、本発明は、皮膚または爪の真菌または細菌感染症を処置するための局所用抗微生物組成物、例えば局所用組成物、ならびに口の中の細菌を低減させるための、例えばプラーク、歯肉炎および齲食を抑制および低減するための口腔用組成物、例えば歯磨剤を含む。
【０００３】
[0003]  一部のボリン酸エステル類は抗細菌剤として有効であるが、ボリン酸エステル類は水性組成物に添加された場合不安定であることが判明しているため、ボリン酸エステル類を口腔ケア組成物中に組み込むことは困難を呈する。例えば、ボリン酸エステル類は例えば口腔ケア組成物中で加水分解および分解する可能性がある。加えて、ボリン酸エステル類は水性組成物中で不溶性である可能性がある。例えば、3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボランの水中における溶解度はわずか１００ｐｐｍであり、それの様々な油類中における溶解度は０．５％未満である可能性がある。ボリン酸誘導体を安定に口腔ケア組成物中に組み込むための組成物および方法を開発する必要性がまだ残っている。
【発明の概要】
【０００４】
[0004]  本発明は、特定のボリン酸エステル類は局所用または口腔ケア組成物、例えば局所用医薬組成物または歯磨剤もしくはマウスウォッシュ（ｍｏｕｔｈｗａｓｈ）中に組み込まれた際に安定、可溶性であり、抗微生物活性を保持するという驚くべき発見に向けられている。
【０００５】
[0005]  １態様において、本発明のボリン酸誘導体はボリン酸エステル類、例えば式Ａのボリン酸エステル類であり：
【０００６】
【化１】
2012528879.tif 000003
【０００７】
ここで、R1およびR2は同じまたは異なっており(例えば同じ)、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ環(例えば置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール、例えばフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、またはメチルクロロフェニル)から選択され；R3はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリールアルキルカルボニル(例えば、置換または非置換ヘテロアリール、例えばキノリニルまたはヒドロキシピリジニルカルボニル)であり、遊離または医薬的に許容できる塩の形であり、医薬的に許容できるキャリヤーとの組み合わせである。例えば、１態様において、R1およびR2は同じであり、共にアリール、例えばフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、またはメチルクロロフェニルである。
【０００８】
[0006]  ヘテロアリールは例えば1、2または3個の窒素原子を含むアリール基、例えばピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリジニル、またはヒドロキシキノリニルである。アルキルは例えばC1-4アルキルである。置換は例えばハロゲン、例えば、クロロまたはフルオロ、ヒドロキシ、またはC1-4アルキルである。
【０００９】
[0007]  従って、本発明において有用なボリン酸エステル類には、例えば（ｉ）ホウ素ピコリネート類、例えばジアリールホウ素ピコリネート類、例えば3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボランまたは3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(2-メチル-4-クロロフェニル)-ボラン、および（ｉｉ）ジアリールボリン酸エステル類、例えばジフェニルボラン-8-ヒドロキシキノリネート(PBHQ)が含まれる。
【００１０】
[0008]  １態様において、そのボリン酸エステル類は、遊離または医薬的に許容できる塩の形の、本明細書に援用するＷＯ２００６／１０２６０４において記述されているような化合物、例えば式（Ｉ）の化合物であり：
【００１１】
【化２】
2012528879.tif 000004
【００１２】
ここで
R*およびR**は独立して置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロ環であり；
zは0または1であり、ただし、zが1であるならば、AはCR10またはNであり、DはNまたはCR12であり、さらに、ただし、zがOであるならば、DはO、SまたはNR12aであり；
Eは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(シクロアルキル)オキシ、(シクロヘテロアルキル)オキシ、カルボキシ、またはアルキルオキシカルボニルであり；
mは0または1であり；
R12は水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、またはジアラルキルアミノであり；
R12aは水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロ環であり；そして
R9およびR10は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、カルボニル、ヒドロキシイミノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールチオ、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルコキシ、ニトロ、スルホ、またはヒドロキシである。
【００１３】
[0009]  “アラルキル”および“アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）”は時々それぞれアリールアルキルおよびアルキルアリールを指して用いられる。R9、R10、またはR12に関して列挙されるあらゆる部分のアルキルまたはアリール部分は場合により、例えばヒドロキシ、ハロゲン、またはC1-4アルキルで置換されている。
【００１４】
[0010]  アルキルは好ましくはC1-4アルキルである。シクロアルキルは好ましくはC3-7シクロアルキルである。アリールは好ましくはフェニルである。
[0011]  一部の態様において、Eは水素、ヒドロキシ、または(シクロヘテロアルキル)オキシ、例えば2-モルホリノエトキシから選択されるメンバーである。
【００１５】
[0012]  他の態様において、R12は(CH2)kOH (ここでk = 1、2または3)、CH2NH2、CH2NH-アルキル、CH2N(アルキル)2、CO2H、CO2アルキル、CONH2、OH、アルコキシ、アリールオキシ、SH、S-アルキル、S-アリール、S02アルキル、SO2N(アルキル)2、SO2NHアルキル、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、ハロゲン、CF3、NO2、NH2、2°-アミノ、3°-アミノ、NH2SO2またはCONH2である。
【００１６】
[0013]  さらに他の態様において、R9およびR10は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、(CH2)nOH (n = 1〜3)、CH2NH2、CH2NHアルキル、CH2N(アルキル)2、ハロゲン、CHO、CH=NOH、CO2H、CO2-アルキル、S-アルキル、S02-アルキル、S-アリール、SO2N(アルキル)2、SO2NHアルキル、SO2NH2、NH2、アルコキシ、CF3、SCF3、NO2、SO3HまたはOHである。
【００１７】
[0014]  式１の化合物は回転異性体の形で存在していてよく、その図示された供与結合（矢印）は存在していても存在していなくてもよく、すなわち、本発明は、ホウ素原子とピコリネートの窒素またはヒドロキシの間に配位が存在するそれらの化合物およびそのような配位が欠けているそれらの化合物を含む。本発明は、ホウ素とその分子の別の原子の間に供与結合が形成されている式１のそれらの化合物も含む。加えて、例えば有機化学および医薬品化学の当業者は、炭素とホウ素の間の原子半径の大きな違いは、溶媒分子、例えば水がそのピコリネート環のホウ素原子および窒素原子の間に挿入され得る溶媒配位錯体の形成を可能にすることができることを理解するであろう。本発明は、式１の化合物のそのような付加体を含む。
【００１８】
[0015]  zが1である本発明の１態様において、式１の化合物は次の式に従う構造を有する：
【００１９】
【化３】
2012528879.tif 000005
【００２０】
ここで、DはNおよびCR12から選択される。
[0016]  zが0である本発明の別の態様において、式１の化合物は次の式に従う構造を有する：
【００２１】
【化４】
2012528879.tif 000006
【００２２】
ここで、DはO、SおよびNR12aから選択されるメンバーである。
[0017]  本発明の１態様において、R*およびR**は同じである。より具体的な態様において、R*およびR**は置換または非置換アリールである。さらにもっと具体的な態様において、R*およびR**は置換または非置換フェニルであり、ここで前記の置換または非置換フェニルは次の構造を有し：
【００２３】
【化５】
2012528879.tif 000007
【００２４】
さらに、ここでR4〜R8のそれぞれは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、ジアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、2°-アミノ、3°-アミノ、アミノスルホニル、アミノアルキルオキシ、(アルキルアミノ)アルキルオキシ、(ジアルキルアミノ)アルキルオキシ、およびシクロヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーである。R4〜R8に関して列挙されたそれぞれの部分のそれぞれのアルキルまたはアリール部分は場合により置換されている。
【００２５】
[0018]  R*およびR**が両方ともちょうど記述したような場合により置換されたフェニルである本発明のより具体的な態様において、R4〜R8のそれぞれは以下のものからなるグループから独立して選択されるメンバーである：水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、(CH2)kOH(ここでk = 1、2または3)、CH2NH2、CH2NH-アルキル、CH2N(アルキル)2、CO2H、CO2アルキル、CONH2、CONHアルキル、CON(アルキル)2、OH、アルコキシ、アリールオキシ、SH、S-アルキル、S-アリール、S02アルキル、SO2N(アルキル)2、SO2NHアルキル、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、ハロゲン、CF3、NO2、NH2、2°-アミノ、3°-アミノ、NH2SO2、OCH2CH2NH25  OCH2CH2NHアルキル、OCH2CH2N(アルキル)2、オキサゾリジン-2-イル、およびアルキル置換されたオキサゾリジン-2-イル。
【００２６】
[0019]  R*およびR**が両方とも記述したような場合により置換されたフェニルである本発明の１態様において、R9はHであり、zは1であり、AはCHであり、DはCHであり、EはOHであり、mはOである。上記のもののより具体的な態様において、R*およびR**は共に3-クロロ-4-メチルフェニルである。別の具体的な態様において、R*およびR**は共に2-メチル-4-クロロフェニルである。
【００２７】
[0020]  特に有用な化合物には、遊離または医薬的に許容できる塩の形の3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボランおよび3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(2-メチル-4-クロロフェニル)-ボランが含まれる。
【００２８】
[0021]  驚いたことに、配合物中でそのボリン酸エステル化合物は回転異性体の形で存在している可能性があることが発見されており、ここでその形はｐＨに大きく依存し、そのホウ素は配位共有結合（供与結合）によりヘテロアリール中の窒素に結合している可能性がある。そのホウ素が非極性である、またはピコリネート部分上のヒドロキシル基と結合している回転異性体は主に、または排他的に塩基性ｐＨにおいて存在し、一方でそのホウ素がピコリネートまたは他のヘテロ環上の窒素と結合しているより極性の大きい回転異性体は酸性ｐＨにおいて優勢である。例えば、
【００２９】
【化６】
2012528879.tif 000008
【００３０】
。
その非極性の回転異性体またはそのホウ素がヒドロキシと結合している回転異性体は配合物中でより安定であることも発見されている。理論により束縛されることを意図するわけでは無いが、窒素との供与結合の形成の際に生じる電子密度のシフトはその極性の異性体がそのエステル結合においてより加水分解を受けやすくすると信じられる。
【００３１】
[0022]  より安定な回転異性体を有利にする（ｆａｖｏｒ）ため、我々は、例えば結果としてより極性の大きい回転異性体の形成をもたらすであろうｐＨの低下を防ぐための緩衝剤の使用によりその配合物のｐＨを７より上に維持する、および／またはそのｐＨをさらにもっと高いレベル、例えば８〜９．５で維持することが好都合であることを発見しており、驚いたことに、その化合物はより高いｐＨで安定であり、（疑われる可能性があるように）ＯＨ−イオンによる分解に対して高度に脆弱であるということは無いことが示されている。この発見は、その化合物の安定な水性配合物の調製を可能にする。我々は、この発見が、油相またはその他には比較的低いｐＨ、例えば５．５を有する組成物中のボリン酸エステルを用いた局所用エマルジョンを記述しているＷＯ２００６／１０２６０４の実施例とはいくらか対照的であることを特筆する。
【００３２】
[0023]  従って、本発明は、抗細菌的に有効な量の例えば式Ａのボリン酸誘導体、例えば式（Ｉ）の化合物を含み、少なくとも８、例えば８．５〜１１、例えば約９のｐＨを有し、または少なくともｐＨ７に緩衝されており、場合によりさらに１種類以上の抗酸化剤、界面活性剤および可溶化剤を含む組成物、例えば局所用組成物、例えば口腔ケアまたは局所用医薬組成物である組成物１．０を提供する。
【００３３】
[0024]  本発明は、組成物１．０および歯磨剤ビヒクルを含み、少なくとも８、例えば８．５〜１１、例えば約９のｐＨを有し、または少なくともｐＨ７に緩衝されており、場合によりさらに１種類以上の抗酸化剤、界面活性剤および／または可溶化剤を含む歯磨剤である組成物２．０を含む。
【００３４】
[0025]  別の観点において、しばしば可溶化するのが難しい、例えば式Ａのボリン酸誘導体は、ポリオキシエチレンまたはポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンを含むポリマー中で高度に可溶性であることが発見されている。従って、別の態様において、本発明は、例えば組成物１．０〜２．０のいずれかに従い、例えば式Ａのボリン酸誘導体、例えば式Ｉの化合物ならびに例えばポリオキシエチレンおよびポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンのポリマーから選択される可溶化剤を含む局所用組成物、例えば局所用医薬または口腔ケア配合物である組成物３．０を含む。
【００３５】
[0026]  その配合物を少なくとも７のｐＨに緩衝することは安定性を増進することも分かっている。従って、本発明は、抗細菌的に有効な量の例えば式Ａのボリン酸誘導体、例えば式（Ｉ）の化合物、例えば下記でより完全に記述される組成物１．０（以下参照）〜３．０（以下参照）のいずれかを適切な緩衝剤、例えばホスフェート緩衝剤との組み合わせで含む局所用組成物、例えば局所用医薬または口腔ケア配合物である組成物４．０を提供する。
【００３６】
[0027]  本発明は、組成物１．０、３．０または４．０および医薬的に（美容的にを含む）許容できるビヒクルを含み、少なくとも８、例えば８．５〜１１、例えば約９のｐＨを有し、または少なくとも７に緩衝されており、場合によりさらに１種類以上の抗酸化剤、界面活性剤および／または可溶化剤を含む局所用組成物（例えば、局所用抗微生物製品または抗微生物石鹸）である組成物５．０も含む。
【００３７】
[0028]  本発明は、組成物１．０、３．０または４．０を医薬的に許容できるビヒクルと混合し、そのｐＨを少なくとも７、好ましくは少なくとも８、例えば８．５〜１１のレベルで調節または維持することを含む、局所用組成物を調製するための方法である方法６．０も含む。
【００３８】
[0029]  本発明は、本発明の組成物をそれを必要とする対象の冒された皮膚または爪に適用することを含む、局所的微生物感染症を低減、抑制、または処置するための、例えば
局所的皮膚感染症、例えばアクネ、表在性皮膚感染症、小さな切り傷、病原体のコロニー形成、および炎症性の皮膚の病気を処置、低減または抑制するための方法である方法７．０も含む。
【００３９】
[0030]  本発明は、組成物１．０〜４．０のいずれかを口に、または局所的に許容できるビヒクルと混合し、そのｐＨを少なくとも７、好ましくは少なくとも８、例えば８．５〜１１のレベルで調節または維持することを含む、局所用、例えば口腔ケア組成物を調製するための方法である方法８．０も含む。
【００４０】
[0031]  本発明は、口の微生物感染症を低減、抑制、または処置するため、例えば齲食の形成を低減または抑制するため、歯肉炎を処置、低減または抑制するため、口腔細菌のレベルを低減するため、口腔中での微生物のバイオフィルムの形成を抑制するため、プラークの蓄積を低減するため、および／または歯および口腔を清潔にするための方法であって、本発明の組成物をそれを必要とする対象の口腔に適用することを含む方法である方法９．０も含む。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】[0032]  図１は、実施例においてさらに記述されるように、６０℃において２週間後の化合物１の回収のパーセントを、（ａ）Ｇシリーズの基剤および（ｂ）低含水（ｌｏｗ  ｗａｔｅｒ）基剤における配合ｐＨの関数として表す。
【図２】[0033]  図２は、実施例においてさらに記述されるように、７０℃において１日後の５０／５０  アセトニトリル／水の溶液中の化合物１の回収の百分率を、ｐＨの関数として示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
[0034]  全体において用いられるように、範囲はその範囲内にあるそれぞれおよび全ての値を記述するための略記として用いられる。範囲内のあらゆる値は、範囲の末端として選択することができる。加えて、本明細書において引用される全ての参考文献をそのまま本明細書に援用する。本開示における定義および引用された参考文献の定義において不一致がある場合には、本開示が統制する。
【００４３】
[0035]  別途明記されない限り、本明細書において、および明細書中の他の箇所において示されている全ての百分率および量は、重量による百分率を指すものと理解されるべきである。与えられた量はその物質の有効重量に基づく。
【００４４】
[0036]  本発明の口腔用組成物には、歯磨剤、マウスリンス（ｍｏｕｔｈ  ｒｉｎｓｅ）、デンタルフロス、歯科用塗布剤（ｄｅｎｔａｌ  ｐａｉｎｔ）、歯科用薄膜、ロゼンジ、または菓子類が含まれてよい。歯磨組成物には練り歯磨き、ゲル、または粉末が含まれてよい。
【００４５】
[0037]  “口に許容できる塩類”は、口腔ケア製品、例えば歯磨剤中での使用に関して、その製品の通常の使用により提供される量および濃度において安全である、医薬的に許容できる酸または塩基付加塩類である。
【００４６】
[0038]  本発明において有用である可能性がある式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれる：3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボラン(またはビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)ボリン酸  3-ヒドロキシピコリン酸エステル)、例えば式（ＩＩ）の化合物：
【００４７】
【化７】
2012528879.tif 000009
【００４８】
。
[0039]  従って、本発明の１観点において、例えば抗細菌的に有効な量の例えば式Ａのボリン酸誘導体、例えば式（Ｉ）の化合物を含み、少なくとも７、好ましくは少なくとも８、例えば８．５〜１１、例えば約９のｐＨを有し、場合によりさらに１種類以上の抗酸化剤、界面活性剤および可溶化剤を含む組成物、例えば口腔ケア組成物または局所用医薬配合物である組成物１は、例えば以下の組成物のいずれかを含む：
１．１  ボリン酸エステルを含む、組成物１。
【００４９】
１．２  式１のボリン酸エステルを含む、組成物１．１。
１．３  ジアリールホウ素ピコリネートを含む、組成物１．１または１．２。
１．４  3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボランまたは3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(2-メチル-4-クロロフェニル)-ボランを含む、組成物１．１、１．２または１．３。
【００５０】
１．５  3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボランを含む、組成物１．４。
１．６  ジアリールボリン酸エステルを含む、組成物１。
【００５１】
１．７  そのジアリールボリン酸エステルがジフェニルボラン-8-ヒドロキシキノリネート(PBHQ)である、組成物１．６。
１．８  式（Ａ）の化合物が重量により０．０５％〜２０％、例えば０．１％〜１０％の量で存在する、組成物１．０〜１．７のいずれか。
【００５２】
１．９  ｐＨを望まれるレベルに上げて維持する緩衝剤を含む、組成物１〜１．８のいずれか。
１．１０  その緩衝剤が遊離または医薬的に許容できる塩の形の塩基性アミノ酸を含む、組成物１．９。
【００５３】
１．１１  その塩基性アミノ酸が遊離または医薬的に許容できる塩の形のアルギニン、リシン、シトルリン（ｃｉｔｒｕｌｌｅｎｅ）、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸およびそれらの混合物から選択される、組成物１．１０。
【００５４】
１．１２  その塩基性アミノ酸が遊離または医薬的に許容できる塩の形のアルギニンである、組成物１．１２。
[0040]  理論により束縛されることを意図するわけでは無いが、式Ａの化合物、例えば式（Ｉ）のボリン酸エステル類は酸素、過酸化物により、または口腔用および局所用組成物中で例えば酸素と反応するエステル類、例えばポリエチレングリコールから形成され得る過酸化物により酸化されてよい。そのような酸素および／または過酸化物はそのボリン酸エステルとその炭素−ホウ素結合において反応することができ、それは切断およびボロン酸誘導体およびフェノール誘導体の形成をもたらし、それは効果の無い抗細菌剤である。抗酸化剤の添加は、その口腔用組成物中に存在する、またはその口腔用組成物中で形成される可能性がある過酸化物および他の酸化剤を低減させると信じられる。
【００５５】
[0041]  従って、本発明の１観点において、組成物１．０は従って例えば下記の組成物のいずれかを含む：
１．１３  さらに抗酸化剤を含む、組成物１．０〜１．８のいずれか。
【００５６】
１．１４  その抗酸化剤がアスコルビン酸、ナトリウムアスコルビルホスフェート、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アルファトコフェロール、クエン酸、およびそれらの混合物から選択される、組成物１．９。
【００５７】
１．１５  その抗酸化剤がそのボリン酸誘導体の酸化を抑制するのに十分な量で存在する、組成物１．９〜１．１０のいずれか；
１．１６  その抗酸化剤が式（Ｉ）の化合物の酸化を防ぐ、または抑制するのに有効な量で存在する、組成物１．９〜１．１１のいずれか。
【００５８】
[0042]  本発明の１態様において、式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物中で可溶化剤により可溶化されており、それは例えばポリエチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマー類（例えばPluraflo L4370)、またはトリブロックコポリマー界面活性剤F127を含んでいてよい。必要とされる可溶化剤の量は、その組成物中の式（Ｉ）の化合物の量および選択される個々の可溶化剤に依存するであろう。従って、本発明は下記の組成物を含む：
１．１７  さらに可溶化剤を含む、組成物１．０〜１．１２のいずれか。
【００５９】
１．１８  その可溶化剤が非イオン性界面活性剤である、組成物１．１３。
１．１９  その可溶化剤がアルキルエーテル、例えばポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはこれらのいずれかのコポリマーもしくは混合物を含む、組成物１．１４。
【００６０】
１．２０  式Ａの化合物が他の組成物成分との混合の前にその可溶化剤中で可溶化される、組成物１．１３〜１．１５のいずれか。
１．２１  その可溶化剤が１〜３０重量％、例えば５〜１０重量％の量で存在する、組成物１．１３〜１．１６のいずれか。
【００６１】
[0043]  本発明の組成物は場合により、細菌の細胞壁中に見られるカルシウムと錯体形成することができ、細菌の細胞壁を弱めて細菌の溶菌を増大させると信じられている１種類以上のキレート剤も含んでいてよい。キレート剤はさらに、ボリン酸誘導体と錯体形成して不安定化することができるであろうイオンを隔離することができる。キレート剤としての使用に適した薬剤は当業者に既知であり、ジ−またはテトラ−酸類およびそれらの塩類、例えば可溶性ピロリン酸塩類、ポリカルボン酸類、およびポリアミノカルボン酸類が含まれる。本組成物中で用いられるピロリン酸塩類は、アルカリ金属ピロリン酸塩類のいずれかであることができる。特定の態様において、塩類には四アルカリ金属ピロリン酸塩、二アルカリ金属二酸ピロリン酸塩、三アルカリ金属一酸ピロリン酸塩およびそれらの混合物が含まれ、ここでそのアルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである。その塩類はそれらの水和された、および水和されていない形の両方で有用である。本組成物において有用なピロリン酸塩の有効量は一般に少なくとも約１重量％のピロリン酸イオン、約１．５重量％〜約６重量％、約３．５重量％〜約６重量％のそのようなイオンを提供するのに十分である。有用なキレート剤には、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四カリウム、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、トリポリリン酸カリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびクエン酸が含まれる。従って、さらなる態様において、本発明は以下のものを提供する：
１．２２  さらにキレーターを含む、組成物１．０〜１．１７のいずれか。
【００６２】
１．２３  そのキレーターがピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四カリウム、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、トリポリリン酸カリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびクエン酸から選択される、組成物１．２２。
【００６３】
１．２４  そのキレーターが重量により１〜６％の量のイオンを提供する、組成物１．２２または１．２３のいずれか。
[0044]  １態様において、本発明の組成物２．０は有効量の組成物１．０および口に許容できるキャリヤーを含む口腔ケア製品である。口腔ケア製品における使用に適した許容できるキャリヤーは当業者に既知であり、水および／または湿潤剤を含むペースト、ゲルまたはマウスウォッシュの形をとってよく、または粉末、もしくはデンタルフロスもしくは歯科用装置の形をとってよい。許容できるキャリヤーの構成要素には組成物１．０が含まれてよい。湿潤剤は当業者に既知であり、食用多価アルコール類、例えばグリセリン、ソルビトール、キシリトール、アルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール、および他のポリオール類、およびこれらの湿潤剤の混合物が含まれる。本発明の口腔用組成物はその湿潤剤の約５重量％から約８０重量％までを構成してよく、水および他の構成要素がそのキャリヤーの残りの部分を構成する。
【００６４】
２．１  組成物１〜１．２４のいずれかを水および／または湿潤剤との組み合わせまたは会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で含むペースト、ゲルまたは液体の形の、組成物２。
２．２  水の量が１０％未満である、組成物２．１。
【００６５】
２．３  湿潤剤の量が５０％より大きい、組成物２．１または２．２。
２．４  その湿潤剤が多価アルコール類（例えばグリセリン、ソルビトール、キシリトール）およびアルキレングリコール（ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール、および他のポリオール類および混合物から選択される、組成物２〜２．３のいずれか。
【００６６】
２．５  歯磨剤である、組成物２〜２．４のいずれか。
２．６  練り歯磨きである、組成物２．５。
２．７  さらに研磨剤を含む、組成物２．５または２．６。
【００６７】
２．８  さらにフッ化物イオンの源を含む、組成物２．７。
[0045]  別の態様において、本発明は、例えば組成物１．０〜２．８に従い、例えば式Ａのボリン酸誘導体、例えば式Ｉの化合物およびポリオキシエチレンおよび／またはポリオキシプロピレンのポリマーから選択される少なくとも１種類の可溶化剤を含む局所用または口腔ケア組成物である組成物３．０、例えば以下のものを提供する：
３．１  その可溶化剤がポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマー、例えばFluraflo L4370 (BASF)を含む、組成物３．０。
【００６８】
３．２  その可溶化剤がポロキサマー、例えば式H-(O-CH2-CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(O-CH2-CH2)z-OHのトリブロックコポリマーを含む、組成物３．０。
３．３  そのポロキサマー中のポリオキシプロピレンブロックの平均分子量がおおよそ３〜４ｋＤであり、そのポリオキシエチレンの含有量がおおよそ６５〜７５％であり、そのポロキサマーの全体の平均分子量がおおよそ１２〜１３ｋＤであり、例えばここでxおよびzがそれぞれ９０〜１１０、例えば約１０１であり、yが５０〜６５、例えば約５６であり、例えばここでそのポロキサマーがポロキサマー407（例えばBASFからのPluronic（登録商標）F-127）である、組成物３．２。
【００６９】
３．３  その可溶化剤が例えば１００〜１０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール、例えばPEG 300またはPEG 600を含む、組成物３．０。
３．４  その可溶化剤がポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマー類、ポロキサマー類、ポリエチレングリコール類、ならびにそれらの混合物から選択される薬剤を含む、組成物３．０。
【００７０】
そのボリン酸誘導体の安定性は緩衝剤の使用により、たとえ中性のｐＨにおいても大きな程度まで著しく増進されることも発見されている。本発明は、さらなる態様において、例えば前記の組成物１．０〜３．４のいずれかに従い、抗細菌的に有効な量の例えば式Ａのボリン酸誘導体、例えば式（Ｉ）の化合物および緩衝剤を含み、約７〜約１１のｐＨ、例えば少なくとも８のｐＨを有する、例えば少なくとも７．２のｐＨを提供するリン酸緩衝剤を有する局所用または口腔ケア配合物である組成物４を提供する。
【００７１】
[0046]  本発明の口腔ケア組成物は、１種類以上のフッ化物イオンの源、例えば可溶性であることができるフッ化物塩類も含んでいてよい。そのフッ化物が別の原子に共有結合している、および／またはカルシウムから隔離されているフッ化物塩類が好ましい。多種多様なフッ化物イオンを生じる物質を本組成物における可溶性フッ化物の源として用いることができる。代表的なフッ化物イオンの源にはフッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、アミンフッ化物、フッ化アンモニウム、およびそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。特定の態様において、そのフッ化物イオンの源にはフッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物が含まれる。
【００７２】
[0047]  特定の態様において、本発明の口腔ケア組成物は、約２５ｐｐｍ〜約２５，０００ｐｐｍのフッ化物イオン、一般に少なくとも約５００ｐｐｍ、例えば約５００〜約２０００ｐｐｍ、例えば約１０００〜約１６００ｐｐｍ、例えば約１４５０ｐｐｍを供給するのに十分な量のフッ化物イオンの源またはフッ素を提供する成分を含んでいてもよい。
【００７３】
[0048]  フッ化物イオンの源は本発明の組成物に、その組成物の重量により、１態様において約０．０１重量％〜約１０重量％または約０．０３重量％〜約５重量％、および別の態様において約０．１重量％〜約１重量％のレベルで添加されてよい。適切なレベルのフッ化物イオンを提供するためのフッ化物塩類の重量は、明らかにその塩の中のカウンターイオンの重量に基づいて異なるであろう。
【００７４】
[0049]  本発明の口腔用組成物は追加の抗細菌剤も含んでいてよく、それは当業者に既知であり、例えばハロゲン化ジフェニルエーテル（トリクロサン）、草の抽出物または精油、ビスグアニド系防腐剤（ｂｉｓｇｕａｎｉｄｅ  ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃｓ）、フェノール系防腐剤、ヘキセチジン、ポビドンヨード、デルモピノール（ｄｅｌｍｏｐｉｎｏｌ）、サリフルオル（ｓａｌｉｆｌｕｏｒ）、金属イオン（例えば、亜鉛塩類、例えばクエン酸亜鉛）、サンギナリン、およびプロポリスである。
【００７５】
[0050]  本発明の口腔用組成物は歯を脱感作する薬剤も含んでいてよく、それは当業者に既知であり、カリウム塩、カプサイシン、ユージノール、ストロンチウム塩、亜鉛塩、塩化物塩、またはそれらの組み合わせを含む。
【００７６】
[0051]  本発明の口腔用組成物は研磨剤（ａｂｒａｓｉｖｅｓ）および／または研磨剤（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばカルシウムおよびシリカ研磨剤を含んでいてよく、それは当業者に既知である。好ましいカルシウム研磨剤には、リン酸カルシウム研磨剤、例えばリン酸三カルシウム(Ca3(PO4)2)、ヒドロキシアパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2)、またはリン酸水素カルシウム二水和物(CaHPO4・2H2O)が含まれてよい。有用なシリカ研磨剤には、約２０ミクロンまでの平均粒径を有する沈降シリカ類、例えばJ. M. Huberにより市場に出されているZeodent 115（登録商標）が含まれてよい。他の有用な研磨剤には、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、ケイ酸アルミニウム、か焼アルミナ、ベントナイトまたは他のシリカ性物質、またはそれらの組み合わせも含まれる。
【００７７】
[0052]  本明細書において有用なシリカ研磨性（ａｂｒａｓｉｖｅ  ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ）物質は、他の研磨剤と同様に、一般に約０．１および約３０ミクロン、約５および約１５ミクロンの平均粒径を有する。そのシリカ研磨剤は、沈降シリカまたはシリカゲル類、例えばシリカキセロゲル類からのものであることができ、それはＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．のＤａｖｉｓｏｎ化学事業部により商品名Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）の下で市場に出されているものであってよい。その沈降シリカ物質には、名称Ｚｅｏｄｅｎｔ  １１５および１１９を有するシリカを含む、Ｊ．  Ｍ．  Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐ．により商品名Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）の下で市場に出されている沈降シリカ物質が含まれる。
【００７８】
[0053]  特定の態様において、本発明に従う口腔ケア組成物の実施において有用な研磨性物質には、約１００ｃｃ／１００ｇシリカ未満の、および約４５ｃｃ／１００ｇ〜約７０ｃｃ／１００ｇシリカの範囲の油吸収値（ｏｉｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）を有するシリカゲル類および沈降非晶質シリカが含まれる。油吸収値はＡＳＴＡこすり落とし法（Ｒｕｂ−Ｏｕｔ  Ｍｅｔｈｏｄ）Ｄ２８１を用いて測定される。特定の態様において、シリカ類は約３ミクロン〜約１２ミクロン、および約５〜約１０ミクロンの平均粒径を有するコロイド粒子である。
【００７９】
[0054]  特定の態様において、その研磨性物質は例えば約５ミクロン未満のｄ５０を有する非常に小さい粒子を含む。例えば約３〜約４ミクロンのｄ５０を有する小さい粒子のシリカ（ＳＰＳ）、例えばＳｏｒｂｏｓｉｌ  ＡＣ４３（登録商標）（Ｉｎｅｏｓ）である。そのような小さい粒子は、過敏症を低減することを目標とした配合物において特に有用である。小さい粒子の構成要素は、第２のより大きな粒子の研磨剤との組み合わせで存在していてよい。例えば、特定の態様において、その配合物は約３〜約８％のＳＰＳおよび約２５〜約４５％の一般に用いられる研磨剤を含む。
【００８０】
[0055]  シリカおよび式（Ｉ）の化合物を含む口腔用組成物は色を白色から黄色に変化させることが分かっており、それは望ましくない。そのような色の変化は、例えその組成物が（前に論じた）抗酸化剤を含んでいたとしても観察することができる。本発明は、キレート剤のその口腔用組成物への添加はそのような色の変化を抑制することができ、それどころかそのような色の変化を逆行させることができるという驚くべき発見にも基づいている。そのような色の変化を防ぐのに有用なキレート剤は前に論じられている。
【００８１】
[0056]  本発明の実施において特に有用である低い油吸収のシリカ研磨剤は、Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．のＤａｖｉｓｏｎ化学事業部、メリーランド州バルティモア  ２１２０３により商品名Ｓｙｌｏｄｅｎｔ  ＸＷＡ（登録商標）の下で市場に出されている。約２９重量％の含水量を有し、直径が平均約７〜約１０ミクロンであり、油吸収が約７０ｃｃ／１００ｇシリカ未満であるコロイド状シリカの粒子からなるシリカヒドロゲルであるＳｙｌｏｄｅｎｔ  ６５０  ＸＷＡ（登録商標）は、本発明の実施において有用である低い油吸収のシリカ研磨剤の例である。その研磨剤は本発明の口腔ケア組成物中に約１０〜６０重量％、他の態様において約２０〜４５重量％、および別の態様において約３０〜５０重量％の濃度で存在する。
【００８２】
[0057]  本発明の口腔ケア組成物は、口腔がブラッシングされる際に生じる泡の量を増大させるための薬剤を含んでいてもよく、そのような薬剤は当業者に既知である。泡の量を増大させる薬剤の説明的な例には、それに限定されるわけではないがポリオキシエチレン、およびそれに限定されるわけではないがアルギネートポリマー類を含む特定のポリマー類が含まれる。
【００８３】
[0058]  ポリオキシエチレンは、本発明の口腔ケアキャリヤー構成要素により発生させられる泡の量および泡の厚さを増大させることができる。ポリオキシエチレンは一般にポリエチレングリコール（“ＰＥＧ”）またはポリエチレン酸化物としても知られている。この発明に適したポリオキシエチレン類は、約２００，０００〜約７，０００，０００の分子量を有するであろう。１態様において、その分子量は約６００，０００〜約２，０００，０００、および別の態様において約８００，０００〜約１，０００，０００であろう。そのポリオキシエチレンは本発明の口腔ケア組成物の口腔ケアキャリヤー構成要素の重量により約１％〜約９０％、１態様において約５％〜約５０％、および別の態様において約１０％〜約２０％の量で存在していてよい。その口腔ケア組成物中の発泡剤の投与量（すなわち１回量）は、約０．０１〜約０．９重量％、約０．０５〜約０．５重量％、および別の態様において約０．１〜約０．２重量％である。
【００８４】
[0059]  本発明の口腔用組成物は界面活性剤または共存可能な界面活性剤の混合物も含んでいてよく、それは当業者に既知である。適切な界面活性剤は、広いｐＨ範囲全体にわたって適度に安定である界面活性剤、例えば陰イオン性、陽イオン性、非イオン性または双性イオン性界面活性剤であり、それらの混合物を含む。
【００８５】
[0060]  本明細書において有用な陰イオン性界面活性剤には、アルキル基中に約１０〜約１８個の炭素原子を有するアルキルサルフェート類の水溶性塩類および約１０〜約１８個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリド類の水溶性塩類、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウム  ラウロイルサルコシネートおよびナトリウム  ココナッツ（ｃｏｃｏｎｕｔ）  モノグリセリド  サルフェート類が含まれる。陰イオン性界面活性剤の混合物を利用してもよい。
【００８６】
[0061]  本発明において有用な陽イオン性界面活性剤には、約８〜約１８個の炭素原子を含む１本の長いアルキル鎖を有する脂肪族第四級アンモニウム化合物の誘導体、例えば塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ジイソブチルフェノキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ココナッツ  アルキルトリメチルアンモニウム  ニトライト、およびフッ化セチルピリジニウムが含まれてよい。
【００８７】
[0062]  本発明の組成物において用いることのできる非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基（本質的に親水性である）と本質的に脂肪族またはアルキル芳香族であってよい有機疎水性化合物の縮合により生成される化合物として定義することができる。本発明において有用な非イオン性界面活性剤の例には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、アルキルフェノール類のポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドのプロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合に由来する生成物、脂肪族アルコール類のエチレンオキシド縮合物、長鎖第３級アミンオキシド類、長鎖第３級ホスフィンオキシド類、長鎖ジアルキルスルホキシド類ならびにそのような物質の混合物が含まれる。
【００８８】
[0063]  ポロキサマー類（Ｐｏｌａｘａｍｅｒｓ）は、本発明において用いることのできる特定のタイプの非イオン性界面活性剤である。ポロキサマー類は、２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレン酸化物））の親水性の鎖を両側に有する中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレン酸化物））の疎水性の鎖からなる非イオン性トリブロックコポリマー類である。ポロキサマー類は、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓによっても知られている。そのポリマーブロックの長さをカスタマイズすることができるため、わずかに異なる特性を有する多くの異なるポロキサマー類が存在する。総称“ポロキサマー”に関して、これらのコポリマー類は一般に文字“Ｐ”（ポロキサマーに関する）の後に３桁の数字を付けて名付けられ、最初の２桁の数字×１００はそのポリオキシプロピレン中心部のおおよその分子量を示し、最後の桁の数字×１０はポリオキシエチレン含有量の百分率を示す（例えば、Ｐ４０７＝４，０００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレンの分子量および７０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマー）。商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃに関して、これらのコポリマー類の符号化はその室温における物理的形状を定める文字（Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））で始まり、それに２または３桁の数字が続き、数字表示における最初の桁の数字（３桁の数字では２桁）に３００を掛けたものがその疎水性部分（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｅ）のおおよその分子量を示し；最後の桁の数字×１０はポリオキシエチレン含有量の百分率を示す（例えば、Ｌ６１＝１，８００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレンの分子量および１０％のポリオキシエチレン含有量を有するＰｌｕｒｏｎｉｃ）。与えた例において、ポロキサマー１８１（Ｐ１８１）＝Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１である。
【００８９】
[0064]  本発明において有用な双性イオン性合成界面活性剤は、脂肪族第四級アンモニウム、ホスホニウム（ｐｈｏｓｐｈｏｍｉｕｍ）、およびスルホニウム化合物の誘導体として広く記述することができ、ここでその脂肪族基は直鎖または分枝状であることができ、ここで、脂肪族置換基の１個は約８〜約１８個の炭素原子を含み、１個は陰イオン性の水可溶化基（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、例えばカルボキシ、スルホネート、サルフェート、ホスフェートまたはホスホネートを含む。その組成物中に含めるのに適した界面活性剤の説明的な例には、アルキル硫酸ナトリウム、ナトリウム  ラウロイルサルコシネート、ココアミドプロピルベタイン（ｃｏｃｏａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ  ｂｅｔａｉｎｅ）およびポリソルベート２０、およびそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
【００９０】
[0065]  その界面活性剤または共存できる界面活性剤の混合物は、本発明の組成物中に組成物全体の重量により約０．１％〜約５．０％、別の態様において約０．３％〜約３．０％、および別の態様において約０．５％〜約２．０％で存在することができる。
【００９１】
[0066]  本発明の口腔ケア組成物は１種類以上の香味剤を含んでいてもよく、それは当業者に既知である。本発明の実施において用いられる香味剤には、精油および様々な香味アルデヒド類、エステル類、アルコール類、および類似の物質が含まれるが、それらに限定されない。精油の例には、スペアミント、ペパーミント、ウィンターグリーン、サッサフラス、チョウジ、セージ、ローズマリー、ユーカリ、マヨラマ、桂皮、レモン、ライム、グレープフルーツ、およびオレンジの油が含まれる。メントール、カルボン（ｃａｒｖｏｎｅ）、およびアネトール（ａｎｅｔｈｏｌｅ）のような化学物質、ならびに他の抽出物、例えば緑茶抽出物も有用である。
【００９２】
[0067]  その香味剤は口腔用組成物中に約０．１〜約５重量％および約０．５〜約１．５重量％の濃度で組み込まれる。個々の口腔ケア組成物の投与量（すなわち１回量）中の香味剤の投与量は、約０．００１〜約０．０５重量％、および別の態様において約０．００５〜約０．０１５重量％である。
【００９３】
[0068]  本発明の口腔ケア組成物は、場合により当業者に既知である１種類以上のポリマー、例えばポリエチレングリコール類、ポリビニルメチルエーテルマレイン酸コポリマー類、多糖類（例えば、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、または多糖ゴム類、例えばキサンタンガムもしくはカラギーナンガム）も含む。酸性ポリマー類、例えばポリアクリレートゲル類は、それらの遊離酸または部分的にもしくは完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えばカリウムおよびナトリウム）もしくはアンモニア塩類の形で提供されてよい。特定の態様は、無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合可能なエチレン的に（ｅｔｈｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和な単量体、例えば、メチルビニルエーテル（メトキシエチレン）の、約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有する約１：４〜約４：１コポリマー類を含む。これらのコポリマー類は、例えばＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧａｎｔｒｅｚ  ＡＮ  １３９（分子量５００，０００）、ＡＮ  １１９（分子量２５０，０００）およびＳ−９７医薬グレード（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ）（分子量７０，０００）として入手できる。そのようなコポリマー類は、式（Ｉ）の化合物（ＩＲ８３８７）の抗細菌活性を向上させることができる。
【００９４】
[0069]  他の有効なポリマー類には、無水マレイン酸のアクリル酸エチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、またはエチレンとの１：１コポリマー類（後者は例えばＭｏｎｓａｎｔｏ  ＥＭＡ  Ｎｏ．  １１０３、分子量１０，０００およびＥＭＡ  Ｇｒａｄｅ  ６１として入手できる）、およびアクリル酸のメチルもしくはヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸メチルもしくはエチル、イソブチルビニルエーテルまたはＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１コポリマー類のようなポリマー類が含まれる。
【００９５】
[0070]  さらなる種類のポリマー性薬剤には、置換されたアクリルアミド類のホモポリマー類および／または不飽和スルホン酸類のホモポリマー類およびその塩類を含む組成物が含まれ、特にその場合、ポリマー類は本明細書に援用するＺａｈｉｄへの米国特許第４，８４２，８４７号（１９８９年６月２７日）において記述されている約１，０００〜約２，０００，０００の分子量を有する２−アクリルアミド  ２  メチルプロパンスルホン酸のようなアクリルアミドアルカンスルホン酸類から選択される不飽和スルホン酸類に基づく。
【００９６】
[0071]  別の有用な種類のポリマー性薬剤には、ポリアミノ酸類、特に、本明細書に援用する米国特許第４，８６６，１６１号（Ｓｉｋｅｓら）において開示されているような、ある割合の陰イオン性界面活性アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸およびホスホセリンを含むポリアミノ酸類が含まれる。
【００９７】
[0072]  口腔ケア組成物の調製において時々、望ましい粘稠度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を与えるために、または配合物の性能を安定化する、もしくは増進するために、多少の増粘物質（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を添加する必要がある。そのような増粘物質は当業者に既知であり、カルボキシビニルポリマー類、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロースおよびセルロースエーテル類の水溶性塩類、例えばナトリウム  カルボキシメチルセルロースおよびナトリウム  カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースが含まれてよい。天然ガム類、例えばカラヤ（ｋａｒａｙａ）、アラビアガム、およびトラガカントガム（ｇｕｍ  ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）も組み込むことができる。組成物の質感をさらに向上させるために、コロイド性ケイ酸アルミニウムマグネシウムまたは微細に分割されたシリカを増粘組成物の構成要素として用いることができる。特定の態様において、組成物全体の重量により約０．５％〜約５．０％の量の増粘剤が用いられる。
【００９８】
[0073]  本発明の口腔ケア組成物は、場合により当業者に既知の１種類以上の酵素を含んでいてもよい。有用な酵素には、プロテアーゼ類、グルカノヒドロラーゼ類、エンドグリコシダーゼ類、アミラーゼ類、ムタナーゼ類、リパーゼ類およびムチナーゼ類またはそれらの共存できる混合物が含まれる。特定の態様において、その酵素はプロテアーゼ、デキストラナーゼ、エンドグリコシダーゼおよびムタナーゼである。別の態様において、その酵素はパパイン、エンドグリコシダーゼまたはデキストラナーゼおよびムタナーゼの混合物である。本発明におけるいくつかの共存できる酵素の混合物の内の酵素は、１態様において約０．００２％〜約２％、または別の態様において約０．０５％〜約１．５％、またはさらに別の態様において約０．１％〜約０．５％を構成する。
【００９９】
[0074]  上記の構成要素に加えて、この発明の態様は様々な任意の歯磨剤成分を含むことができ、その一部を下記に記述する。任意の成分には、例えば接着剤、石鹸泡剤（ｓｕｄｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、香味剤、甘味剤、追加の抗プラーク剤、研磨剤、および着色剤が含まれるが、それらに限定されず、それらは当業者に既知である。
【０１００】
[0075]  本発明の組成物は、口腔用製品の領域において一般的である方法を用いて作ることができる。
[0076]  本発明は、１つの方法の観点において、以下のことのために、口腔に安全かつ有効な量の本明細書で記述した口腔ケア組成物を、例えばブラッシングにより適用することを含む：（ｉ）齲食の形成を低減または抑制する、（ｉｉ）例えば定量的光誘導蛍光法（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ＥＣＭ）により検出されるエナメル質の前齲食病変を低減、修復または抑制する、（ｉｉｉ）歯の脱灰を低減または抑制し、再石灰化を促進する、（ｉｖ）歯の過敏性を低減する、（ｖ）歯肉炎を低減または抑制する、（ｖｉ）口の中の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、（ｖｉｉ）酸を産生する細菌のレベルを低減する、（ｖｉｉｉ）アルギノ分解性細菌の相対的なレベルを増大させる、（ｉｘ）口腔中での微生物のバイオフィルムの形成を抑制する、（ｘ）糖負荷の後にプラークのｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上げる、および／または維持する、（ｘｉ）プラークの蓄積を低減する、（ｘｉｉ）口内乾燥を低減する、（ｘｉｉｉ）歯および口腔を清潔にする、（ｘｉｖ）酸食を低減する、（ｘｖ）歯を白くする、および／または（ｘｖｉ）齲食原性細菌を殺す、または抑制する。
【０１０１】
[0077]  その口腔用組成物は、１種類以上の適切な溶媒も含んでいてよい。いずれかの固体物質（溶質）の、いずれかの液体物質（溶媒）中で溶解する能力は、その溶質およびその溶媒の物理的特性に依存する。溶質および溶媒が類似の物理的特性を有する場合、その溶質のその溶媒中での溶解度は最大であろう。これは、“似たものは似たものを溶かす”という伝統的な理解の元になっている。溶媒は一方の極端において非極性の親油性の油として、一方で他方の極端において極性の親水性溶媒として特性付けることができる。油性溶媒は他の非極性物質をファンデルワールス（Ｖａｎ  ｄｅｒ  ＷａＩ）相互作用により溶かし、一方で水および他の親水性溶媒は極性物質をイオン性、双極子、または水素結合相互作用により溶かす。全ての溶媒は最も極性が小さい、すなわち炭化水素類、例えばデカンから最も極性が大きい溶媒である水まで連続体（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）に沿ってリストすることができる。溶質は等しい極性を有する溶媒中でその最大の溶解度を有するであろう。従って、水中で最小の溶解度を有する薬物に関して、より極性の小さい溶媒は向上した溶解度を与え、その溶質にほぼ等しい極性を有する溶媒は最大の溶解度を与えるであろう。ほとんどの薬物は中程度の極性を有しており、従って、水よりもかなり極性が小さいプロピレングリコールまたはエタノールのような溶媒中で最大の溶解度を経験する。その薬物が水中（例えば０．１％（ｗ／ｗ））５よりもプロピレングリコール中（例えば８％（ｗ／ｗ））でより大きい溶解度を有する場合、プロピレングリコールへの水の添加は、その溶媒混合物に関して純粋なプロピレングリコールと比較して薬物の溶解度の最大量を減少させるはずである。優れた溶媒への劣った溶媒の添加は、そのブレンドに関して、優れた溶媒中での最大溶解度と比較して最大溶解度を減少させるであろう。
【０１０２】
[0078]  化合物が口腔ケア配合物中に組み込まれる場合、その配合物中の有効成分の濃度は選択された溶媒および／またはキャリヤー中でのその有効成分の溶解度により制限される可能性がある。親油性では無い薬物は典型的には医薬的に許容できる溶媒および／またはキャリヤー中で非常に低い溶解度を示す。例えば、一部のボリン酸錯体の水中での溶解度は０．０００２５％  ｗｔ／ｗｔ未満である。同じボリン酸錯体の溶解度は、プロピレングリコールまたはイソプロピルミリステートのどちらかの中で約２％ｗｔ／ｗｔ未満である可能性がある。本発明の１態様において、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）が式Ｉの化合物を溶解させるために用いられる溶媒である。本配合物において有用なボリン酸錯体は、ＤＧＭＥ中で約１０％ｗｔ／ｗｔから約２５％ｗｔ／ｗｔまでの溶解度を有すると信じられる。別の態様において、式Ｉの化合物を溶解させるためにＤＧＭＥ水共溶媒系が用いられる。ＤＧＭＥの溶媒能力は水が添加されると低下する；しかし、そのＤＧＭＥ／水共溶媒系は約０．１％から約５％ｗｔ／ｗｔまでの有効成分の望まれる濃度を維持するように設計することができる。好ましくはその有効成分は約０．５％から約３％ｗｔ／ｗｔまで、より好ましくは約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。この増大した溶解度は、沈殿により引き起こされる生物学的利用能の低減の可能性を低減させる。
【０１０３】
[0079]  液体の形は、緩衝剤、懸濁化および予製（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）剤、シックナー、ならびに同様のものを有する適切な水性または非水性ビヒクルを含んでいてよい。固体の形、例えばクリームまたはペーストまたは同様のものは、例えば以下の成分のいずれかを含んでいてよい：界面活性剤を有する基質としての水、油、アルコールまたはグリース、ポリマー、例えばポリエチレングリコール、シックナー、固体および同様のもの。液体または固体の配合物は、送達増進技術、例えばリポソーム、マイクロソーム、マイクロスポンジ（ｍｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅｓ）および同様のものを含んでいてよい。加えて、その化合物は持続放出系、例えばその療法剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性母材を用いて送達することができる。様々な持続放出性物質が確立されており、それらは当業者に周知である。
【０１０４】
[0080]  本発明は有効量の式Ａの化合物を含む局所用医薬組成物を含む。薬物、配合物、または浸透性物質（ｐｅｒｍｅａｎｔ）の“有効な”量は、望まれる局所性または全身性の作用を提供するのに十分な有効薬剤の量を意味する。“局所的に有効な”、“美容的に有効な”、“医薬的に有効な”、または“療法的に有効な”量は、その望まれる療法的結果を達成するのに必要な薬物の量を指す。“局所的に有効な”は、皮膚に適用された際に望まれる薬理学的結果を適用の場所において局所性で、またはその物質中の有効成分の経皮通過の結果として全身性でのどちらかでもたらす物質を指す。“美容的に有効な”は、皮膚に適用された際に望まれる美容的結果をその物質の有効成分の適用の場所において局所性でもたらす物質を指す。
【０１０５】
[0081]  式Ａの化合物は、遊離または医薬的に許容できる塩で提供されてよい。“医薬的に許容できる塩類”は、その塩類が当技術で周知の様々な有機性および無機性のカウンターイオンに由来し、本発明の製品の通常の使用により提供される曝露のレベルにおいて毒性では無い、化合物の医薬的に許容できる塩類を指す。そのような塩類には、例としてのみであるが、塩化水素酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩  ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、アルカン酸塩、例えば酢酸塩、HOOC-(CH2)P-CH3（ここでｐは０〜４である）、および同様のものが含まれてよい。加えて、医薬的に適合性の塩類を多くの酸を用いて形成することができ、それには塩基、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、および同様のものの塩類を含む非毒性の医薬的な塩基付加塩類が含まれるが、それに限定されない。当業者は多種多様な非毒性（ｎｏｎ〜ｔｏｘｉｃ）の医薬的に許容できる付加塩類を認識しているであろう。
【０１０６】
[0082]  用語“医薬的に許容できるキャリヤー”または“医薬的に許容できるビヒクル”は、有効量の本明細書で定めた有効薬剤の適切な送達を提供し、その有効薬剤の生物学的活性の有効性を妨げず、受容者または患者に対して十分に非毒性である、あらゆる配合物またはキャリヤー媒体を指す。代表的なキャリヤーには、水、植物性および鉱物性両方の油類、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤および同様のものが含まれる。これらの基剤には、懸濁化剤、シックナー、透過増進剤、および同様のものが含まれる。それらの配合は、化粧品および局所用医薬の当業者に周知である。キャリヤーに関する追加の情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.sup.th edition, 1985, Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストンの第８部において見つけることができ、それを本明細書に援用する。
【０１０７】
[0083]  “医薬的に許容できる局所用キャリヤー”および均等な用語は、本明細書において上記で記述したような、局所適用に適した医薬的に許容できるキャリヤーを指し；その有効薬剤（単数または複数）を懸濁する、または溶解させることができ、皮膚に適用された際に非毒性かつ非炎症性である特性を有する、不活性な液体またはクリームのビヒクルは、医薬的に許容できる局所用キャリヤーの例である。この用語は特に、局所用化粧品における使用に関して認可されたキャリヤー物質も含むことを意図している。用語“医薬的に許容できる添加物”は、薬物配合の領域で知られており、または用いられており、その有効薬剤の生物学的活性の有効性を過度に妨げず、受容者または患者に対して十分に非毒性である保存剤、抗酸化剤、芳香剤、乳化剤、染料および賦形剤を指す。局所用配合物のための添加剤は当技術で周知であり、それらが医薬的に許容でき、上皮細胞またはそれらの機能に有害では無い限り、その局所用組成物に添加されてよい。さらに、それらはその組成物の安定性の劣化を引き起こすべきでは無い。例えば、不活性な増量剤、抗刺激薬、粘着付与剤（ｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、賦形剤、芳香剤、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、他の浸透増進剤、および局所用または経皮送達配合物の他の一般に用いられる構成要素は当業者に既知である。用語“増進”、“透過増進”または“浸透増進”は、その薬物が皮膚を通って浸透する速度を増大させるための、皮膚の薬物に対する浸透性の増大に関する。そのような増進剤の使用により達成された増進された浸透は、例えば拡散セル装置を用いて動物またはヒトの皮膚を通るその薬物の拡散の速度を測定することにより観察することができる。拡散セルは、Merritt et al. 皮膚透過に関する拡散装置、J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162により記述されている。用語“浸透増進剤”または“透過増進剤”は、単独または組み合わせでその皮膚の薬物に対する浸透性を増大させるように作用する薬剤または薬剤の混合物を意図する。用語“賦形剤”は、望まれる使用に関して有効である薬物組成物の配合において用いられるキャリヤー、希釈剤および／またはビヒクルを意味することが慣習的に知られている。用語“局所投与”は、薬剤が局所的に有効である、および／またはその皮膚の外側表面を横切って下にある組織に入るような、医薬品の皮膚の外側表面への適用を指す。局所投与には、その組成物の無傷の皮膚への、皮膚の破れた（ｂｒｏｋｅｎ）傷、生傷、または開放性の傷へのその組成物の適用が含まれる。医薬品の局所投与は結果としてその薬剤のその皮膚および周囲の組織への限られた分配をもたらすことができ、または、その薬剤が血流によりその処置領域から移動させられた場合、結果としてその薬剤の全身性の分配をもたらすことができる。用語“経皮送達”は、組成物の局所投与または他の適用の結果もたらされる薬剤の皮膚の障壁を越える拡散を指す。角質層は障壁として働き、無傷の皮膚に浸透することができる医薬品はわずかしか無い。それに対し、表皮および真皮は多くの溶質にとって浸透可能であり、従って薬物の吸収は、角質層を擦りむいて、またはそうでなければ剥がし���表皮を露出させた皮膚を通してより容易に起こる。経皮送達には、皮膚または粘膜のあらゆる部分を通した注射または他の送達ならびに残りの部分を通した吸収または浸透が含まれる。無傷の皮膚を通る吸収は、その有効薬剤を皮膚への適用の前に適切な医薬的に許容できるビヒクル中に置くことにより増進することができる。受動的な局所投与は、その有効薬剤を皮膚軟化剤または浸透増進剤との組み合わせでその処置部位に直接適用することで構成されてよい。本明細書で用いられる際、経皮送達は外皮、すなわち皮膚、毛、または爪を通る、または通過する浸透による送達を含むことを意図する。
【０１０８】
[0084]  本明細書で特許請求される局所用配合物において有用な有効薬剤は、尋常性座瘡および／または二次感染した皮膚の病気に対して有効である化合物である。本明細書で特許請求される局所用配合物において有用な有効薬剤の例が２００４年６月１６日に出願された米国特許出願第１０／８６７，４６５号において開示されており、その出願を本明細書にそのまま援用する。好ましくは、その有効薬剤は本明細書において上記で記述した式Ａのボリン酸錯体である。
【０１０９】
[0085]  本発明は局所用医薬組成物を含む。これらの局所用医薬組成物は、それ自体既知である方式で、例えば一般に行われる混合、溶解、顆粒形成、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。従って、本発明に従う使用のための医薬組成物は、有効化合物の医薬的に用いることができる製剤中への加工を容易にする賦形剤および補助剤（ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）を含む１種類以上の生理的に許容できるキャリヤーを用いて一般に行われる方式で配合することができる。適切な配合は、選択される望まれる製品に依存する。
【０１１０】
[0086]  本発明の組成物は流体または半固体のビヒクルを含み、それはポリマー、シックナー、緩衝剤、中和剤、キレート剤、保存剤、界面活性剤または乳化剤、抗酸化剤、ワックスまたは油、皮膚軟化剤、日焼け止め、および溶媒または混合溶媒系を含んでいてよいがそれらに限定されない。その溶媒または混合溶媒系は、それが薬物の溶解を主に担っているため、その配合にとって重要である。最高の溶媒または混合溶媒系は、その配合物への劣った溶媒の添加にも関わらず臨床的に適切なレベルのその薬物を溶解状態で維持することもできる。主題発明において有用な局所用組成物は、多種多様な製品のタイプへと作ることができる。これらには、ローション、クリーム、ゲル、棒、スプレー、軟膏、ペースト、泡状物質（ｆｏａｍｓ）、ムース、およびクレンザーが含まれるが、それらに限定されない。これらの製品のタイプには、粒子、ナノ粒子およびリポソームを含むがそれらに限定されないいくつかのタイプのキャリヤー系が含まれ得る。望まれるなら、崩壊剤、例えば架橋されたポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加することができる。配合および投与に関する技法は、“Remington's Pharmaceutical Sciences.”Mack Publishing Co（ペンシルバニア州イーストン）において見つけることができる。その配合は、体内の望まれる標的部位への送達を最大限にするように選択することができる。
【０１１１】
[0087]  摩擦無しで皮膚の表面に適用されるべき製剤であるローションは、典型的には液体または半液体の製剤であり、その中に微細に分割された固体、ろう様物質（ｗａｘｙ）、または液体が分散している。ローションは典型的には、よりよい分散状態を生成するための懸濁化剤およびその有効薬剤を皮膚と接触した状態で局在させて保つために有用な化合物、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または同様のものを含むであろう。
【０１１２】
[0088]  本発明に従う送達のための有効薬剤を含むクリームは、水中油または油中水のどちらかの粘着性の液体または半固体のエマルジョンである。クリーム基剤は水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含む。その油相は一般にワセリンまたは脂肪族アルコール、例えばセチル−もしくはステアリルアルコールからなり；その水相は通常は、必ずしもそうでは無いが、油相を体積で上回り、一般に湿潤剤を含む。クリーム配合物中の乳化剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（上記）で説明されているように、一般に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。
【０１１３】
[0089]  ゲル配合物も本発明と関連して用いることができる。局所用薬物配合の領域の当業者には理解されるであろうが、ゲルは半固体である。単相のゲルはそのキャリヤーの液体全体にわたって実質的に均一に分布した有機性高分子を含み、それは典型的には水性であるが、溶媒または溶媒の混合物であってもよい。
【０１１４】
[0090]  半固体の製剤である軟膏は、典型的にはワセリンまたは他の石油派生物に基づく。当業者には理解されるであろうが、用いられるべき具体的な軟膏基剤は、所与の配合物に関して選択された有効薬剤に関して最適な送達を提供し、好ましくは他の望まれる特性、例えば皮膚軟化性（ｅｍｏｌｌｉｅｎｃｙ）または同様の特性も提供する軟膏基剤である。他のキャリヤーまたはビヒクルの様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性および非感作性であるべきである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版(ペンシルバニア州イーストン: Mack Publishing Co., 1995)において1399〜1404ページで説明されているように、軟膏基剤は４つの種類にグループ分けすることができる：油性基剤；乳化可能な基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤。油性軟膏基剤には、例えば植物油、動物から得られた脂肪、および石油から得られた半固体の炭化水素類が含まれる。乳化可能な軟膏基剤は吸収性軟膏基剤としても知られており、ほとんどまたは全く水を含まず、例えばヒドロキシステアリンサルフェート（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、無水ラノリンおよび親水性ワセリンを含む。エマルジョン軟膏基剤は油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのどちらかであり、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は様々な分子量のポリエチレングリコール類から調製され；また、さらなる情報に関してRemington: The Science and Practice of Pharmacy（上記）を参照してもよい。
【０１１５】
[0091]  本発明の有用な配合物にはスプレー剤も含まれる。スプレー剤は一般に、有効薬剤を送達のために皮膚の上に噴霧することができる水性および／またはアルコール性溶液中で提供する。そのようなスプレー剤には、送達の後に投与の部位における有効薬剤溶液の集中を提供するように配合されたスプレー剤が含まれ、例えば、そのスプレー剤溶液は主に、その中にその薬物または有効薬剤を溶解させることができるアルコールまたは他の同様の揮発性の液体で構成されていることができる。皮膚に送達されると、そのキャリヤーは蒸発し、濃縮された有効薬剤を投与の部位に残す。
【０１１６】
[0092]  その局所用医薬組成物は、適切な固体またはゲル相のキャリヤーも含んでいてよい。そのようなキャリヤーの例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えばポリエチレングリコール類が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１７】
[0093]]  その局所用医薬組成物は適切な乳化剤も含んでいてよく、それは水中油または油中水での混合および懸濁化を増進または促進する薬剤を指す。本明細書で用いられる乳化剤は単一の乳化剤で構成されていてよく、または非イオン性、陰イオン性、陽イオン性もしくは両性界面活性剤もしくは２種類以上のそのような界面活性剤の混合物であってよく；本明細書における使用に好ましいのは、非イオン性または陰イオン性乳化剤である。そのような表面活性剤は、MC Publishing CompanyのMcCutcheon事業部（米国07452ニュージャージー州グレンロック、ロックロード175）により出版された“McCutcheon's Detergent and Emulsifiers”北アメリカ版、1980年版において記述されている。本明細書における使用に好ましいのは、高分子量アルコール類、例えばセテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ワックス、モノステアリン酸グリセリンである。他の例は、エチレングリコールジステアレート、ソルビタントリステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート（ＳＰＡＮ  ６０）、ジエチレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、スクロースジオレエート、スクロースステアレート（ＣＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ−１６０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ  ３０）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ  ７２）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ  ７２１）、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ  ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ  ８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ  ２０）およびオレイン酸ナトリウムである。コレステロールおよびコレステロール誘導体も外部に用いられるエマルジョンにおいて用いられてよく、ｗ／ｏエマルジョンを促進する。特に適切な非イオン性乳化剤は、Paul L. Lindnerにより、１９７４年にKenneth Lissantにより編集されDekker（ニューヨーク州ニューヨーク）により出版された“Emulsions and Emulsion”の188〜190ページにおいて記述された方法により決定されるような、ｗ／ｏ系に関して約３〜６およびｏ／ｗ系に関して８〜１８の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性乳化剤である。本明細書における使用により好ましいのは、約８〜約１８のＨＬＢを有する系を生成する１種類以上の非イオン性乳化剤である。そのような非イオン性乳化剤の例には、４．９のＨＬＢを有するポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルに関する商品名である“ＢＲＩＪ  ７２”、１５．５のＨＬＢを有するポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテルに関する商品名である“ＢＲＩＪ  ７２１”、９．７のＨＬＢを有するポリオキシエチレンラウリルエーテルに関する商品名である“Ｂｒｉｊ  ３０”、８．０のＨＬＢを有する乳化ワックスに関する商品名である“Ｐｏｌａｗａｘ”；４．７のＨＬＢを有するソルビタンモノステアレートに関する商品名である“Ｓｐａｎ  ６０”；１４．５のＨＬＢを有するスクロースステアレートに関する商品名である“Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１６０”が���まれるが、それらに限定されない。これらの物質は全てＲｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；Ｃｒｏｄａ；ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，  Ｉｎｃ．；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；およびＢＡＳＦから入手可能である。本発明の局所用配合物が少なくとも１種類の乳化剤を含む場合、それぞれの乳化剤は約０．５〜約２．５重量％、好ましくは０．５〜２．０％、より好ましくは１．０％または１．８％の量で存在する。好ましくは、その乳化剤は（約１．８％の）ステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）２１および（約１．０％の）ステアレス２の混合物を含む。
【０１１８】
[0094]  その局所用医薬組成物は、適切な皮膚軟化剤も含んでいてよい。皮膚軟化剤は、皮膚の乾燥の予防または軽減のために、および皮膚の保護のために用いられる物質である。有用な皮膚軟化剤には、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、および同様のものが含まれるが、それらに限定されない。多種多様な適切な皮膚軟化剤が既知であり、本明細書において用いることができる。例えば、Sagarin, Cosmetics, Science and Technology、第２版、Vol. 1, pp. 32-43 (1972)、および１９９０年４月２４日に発行されたDecknerらへの米国特許第４，９１９，９３４号を参照、その両方を本明細書にそのまま援用する。これらの物質はRuger Chemical Co,（ニュージャージー州アービントン）から入手可能である。本発明の局所用配合物が少なくとも１種類の皮膚軟化剤を含む場合、それぞれの皮膚軟化剤は約０．１から１５％まで、好ましくは０．１〜約３．０、より好ましくは０．５、１．０、または２．５重量％の量で存在する。好ましくは、その皮膚軟化剤はセチルアルコール、イソプロピルミリステートおよびステアリルアルコールの１／５／２の比率での混合物である。その皮膚軟化剤はセチルアルコールおよびステアリルアルコールの１／２の比率での混合物であってもよい。
【０１１９】
[0095]  その局所用医薬組成物は、酸化を抑制することが知られている物質である適切な抗酸化剤も含んでいてよい。本発明に従う使用に適した抗酸化剤には、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、2,4,5-トリヒドロキシブチロフェノン、4-ヒドロキシメチル-2,6-ジ-fert-ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤクガム（ｇｕｍ  ｇｕａｉａｃ）、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、ジラウリルチオジプロピオネート、tert-ブチルヒドロキノンおよびトコフェロール類、例えばビタミンＥおよび同様のもの（これらの化合物の医薬的に許容できる塩類およびエステル類を含む）が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、その抗酸化剤はブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、それらの医薬的に許容できる塩類もしくはエステル類、またはそれらの混合物である。最も好ましくは、その抗酸化剤はブチルヒドロキシトルエンである。これらの物質はRuger Chemical Co,（ニュージャージー州アービントン）から入手可能である。本発明の局所用配合物が少なくとも１種類の抗酸化剤を含む場合、存在する抗酸化剤の総量は約０．００１から０．５重量％まで、好ましくは０．０５から約０．５重量％まで、より好ましくは０．１％である。
【０１２０】
[0096]  その局所用組成物は適切な保存剤も含んでいてよい。保存剤は抗微生物剤として作用するために医薬配合物に添加される化合物である。非経口配合物において有効かつ許容できることが当技術において既知である保存剤の中には、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）、フェノール、m-クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、o-クレゾール、p-クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびそれらの様々な混合物がある。例えば、Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel)を参照。好ましくは、その保存剤はメチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの混合物から選択される。これらの物質はInolex Chemical Co（ペンシルベニア州フィラデルフィア）またはSpectrum Chemicalsから入手可能である。本発明の局所用配合物が少なくとも１種類の保存剤を含む場合、存在する保存剤の総量は約０．０１から約０．５重量％まで、好ましくは約０．１から０．５％まで、より好ましくは約０．０３から約０．１５までである。好ましくはその保存剤はメチルパラベンおよびプロピルパラベンの５／１の比率での混合物である。アルコールが保存剤として用いられる場合、その量は通常１５〜２０％である。
【０１２１】
[0097]  その局所用医薬組成物は、脂質二重層を越えない金属陽イオンと錯体を形成するための適切なキレート剤も含んでいてよい。適切なキレート剤の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール-ビス(ベータ-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸（ＥＧＴＡ）、および8-アミノ-2-[(2-アミノ-5-メチルフェノキシ)メチル]-6-メトキシキノリン-N5N,N’,N’-四酢酸、四カリウム塩(ＱＵＩＮ−２）が含まれる。好ましくはそのキレート剤はＥＤＴＡおよびクエン酸である。これらの物質はSpectrum Chemicalsから入手可能である。本発明の局所用配合物が少なくとも１種類のキレート剤を含む場合、存在するキレート剤の総量は約０．００５から２．０重量％まで、好ましくは約０．０５％から約０．５重量％まで、より好ましくは約０．１重量％である。
【０１２２】
[0098]  その局所用医薬組成物は、その配合物のｐＨを少なくともｐＨ８の範囲に調節および維持するための適切な塩基性化剤および緩衝剤も含んでいてよい。本発明の局所用配合物が少なくとも１種類の塩基性化または緩衝剤を含む場合、存在する薬剤の総量は約０．１重量％から約１０重量％まで、好ましくは０．１重量％から約５．０重量％まで、より好ましくは約１．０重量％である。その薬剤は一般に、その配合物を望まれるｐＨにするのに必要ないかなる量でも添加される。
【０１２３】
[0099]  その局所用医薬組成物は適切な粘度増加剤も含んでいてよい。これらの構成要素は、ポリマーを含む溶液の粘度を、その薬剤のそのポリマーとの相互作用を通して増大させることができる拡散性化合物である。CARBOPOL ULTREZ 10は粘度増加剤として用いられてよい。これらの物質はNoveon Chemicals（オハイオ州クリーブランド）から入手可能である。本発明の局所用配合物が少なくとも１種類の粘度増加剤を含む場合、存在する粘度増加剤の総量は約０．２５重量％から約５．０重量％まで、好ましくは約０．２５％から約１．０重量％まで、より好ましくは約０．４重量％から約０．６重量％までである。
【０１２４】
[00100]  その局所用医薬組成物は１種類以上の適切な溶媒も含んでいてよい。いずれかの固体物質（溶質）の、いずれかの液体物質（溶媒）中で溶解する能力は、その溶質およびその溶媒の物理的特性に依存する。溶質および溶媒が類似の物理的特性を有する場合、その溶質のその溶媒中での溶解度は最大であろう。これは、“似たものは似たものを溶かす”という伝統的な理解の元になっている。溶媒は一方の極端において非極性の親油性の油として、一方で他方の極端において極性の親水性溶媒として特性付けることができる。油性溶媒は他の非極性物質をファンデルワールス（Ｖａｎ  ｄｅｒ  ＷａＩ）相互作用により溶かし、一方で水および他の親水性溶媒は極性物質をイオン性、双極子、または水素結合相互作用により溶かす。全ての溶媒は最も極性が小さい、すなわち炭化水素類、例えばデカンから最も極性が大きい溶媒である水まで連続体（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）に沿ってリストすることができる。溶質は等しい極性を有する溶媒中でその最大の溶解度を有するであろう。従って、水中で最小の溶解度を有する薬物に関して、より極性の小さい溶媒は向上した溶解度を与え、その溶質にほぼ等しい極性を有する溶媒は最大の溶解度を与えるであろう。ほとんどの薬物は中程度の極性を有しており、従って、水よりもかなり極性が小さいプロピレングリコールまたはエタノールのような溶媒中で最大の溶解度を経験する。その薬物が水中（例えば０．１％（ｗ／ｗ））５よりもプロピレングリコール中（例えば８％（ｗ／ｗ））でより大きい溶解度を有する場合、プロピレングリコールへの水の添加は、その溶媒混合物に関して純粋なプロピレングリコールと比較して薬物の溶解度の最大量を減少させるはずである。優れた溶媒への劣った溶媒の添加は、そのブレンドに関して、優れた溶媒中での最大溶解度と比較して最大溶解度を減少させるであろう。
【０１２５】
[00101]  化合物が局所用配合物中に組み込まれる場合、その配合物中の有効成分の濃度は選択された溶媒および／またはキャリヤー中でのその有効成分の溶解度により制限される可能性がある。親油性では無い薬物は典型的には医薬的に許容できる溶媒および／またはキャリヤー中で非常に低い溶解度を示す。例えば、一部のボリン酸錯体の水中での溶解度は０．０００２５％  ｗｔ／ｗｔ未満である。同じボリン酸錯体の溶解度は、プロピレングリコールまたはイソプロピルミリステートのどちらかの中で約２％ｗｔ／ｗｔ未満である可能性がある。本発明の１態様において、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）が式Ｉの化合物を溶解させるために用いられる溶媒である。本配合物において有用なボリン酸錯体は、ＤＧＭＥ中で約１０％ｗｔ／ｗｔから約２５％ｗｔ／ｗｔまでの溶解度を有すると信じられる。別の態様において、式Ｉの化合物を溶解させるためにＤＧＭＥ水共溶媒系が用いられる。ＤＧＭＥの溶媒能力は水が添加されると低下する；しかし、そのＤＧＭＥ／水共溶媒系は約０．１％から約５％ｗｔ／ｗｔまでの有効成分の望まれる濃度を維持するように設計することができる。好ましくは、その有効成分は約０．５％から約３％ｗｔ／ｗｔまで、より好ましくは約１％ｗｔ／ｗｔでそのまま適用される（ａｓ−ａｐｐｌｉｅｄ）局所用配合物中に存在する。ＤＧＭＥは水よりも揮発性が低いため、その局所用配合物は適用の際に水分が抜けるので、その有効薬剤はそのクリーム配合物中でより溶けやすくなる。この増大した溶解度は、その薬物の皮膚の表面上での沈殿により引き起こされる生物学的利用能の低減の可能性を低減させる。
【０１２６】
[00102]  局所投与に適した、または美容的適用に適した液体の形、例えばローションは、緩衝剤、懸濁化および予製（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）剤、シックナー、浸透増進剤、ならびに同様のものを有する適切な水性または非水性ビヒクルを含んでいてよい。固体の形、例えばクリームまたはペーストまたは同様のものは、例えば以下の成分のいずれかを含んでいてよい：界面活性剤を有する基質としての水、油、アルコールまたはグリース、ポリマー、例えばポリエチレングリコール、シックナー、固体および同様のもの。液体または固体の配合物は、送達増進技術、例えばリポソーム、マイクロソーム、マイクロスポンジ（ｍｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅｓ）および同様のものを含んでいてよい。加えて、その化合物は持続放出系、例えばその療法剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性母材を用いて送達することができる。様々な持続放出性物質が確立されており、それらは当業者に周知である。
【０１２７】
[00103]  この発明の実施に従う局所的処置計画は、その組成物を毎日１回から数回まで、適用部位の皮膚に直接適用することを含む。
[00104]  本発明の配合物は、細菌感染、アクネ、炎症および同様のものと関係する病気または症状を処置、改善または予防するために用いることができる。
【０１２８】
[00105]  以下のものは、本発明の局所用医薬配合物に添加することができる美容的および医薬的薬剤の例である。以下の薬剤は既知の化合物であり、商業的に容易に入手可能である。抗炎症剤には、ビサボロール  メンソレータム、ダプソン、アロエ、ヒドロコルチゾン、および同様のものが含まれるが、それらに限定されない。ビタミン類には、ビタミンＢ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、および同様のものならびにビタミン誘導体、例えばタザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アダパレン（ａｄａｐａｌｅｎｅ）および同様のものが含まれるが、それらに限定されない。抗老化剤には、ナイアシンアミド、レチノールおよびレチノイド誘導体、ＡＨＡ、アスコルビン酸、リポ酸、補酵素Ｑ１０、ベータヒドロキシ酸類、サリチル酸、銅結合ペプチド類、ジメチルアミノエチル（ＤＡＥＡ）および同様のものが含まれるが、それらに限定されない。日焼け止めおよび／または日焼け軽減剤には、ＰＡＢＡ、ホホバ、アロエ、パディメート−Ｏ（ｐａｄｉｍａｔｅ−Ｏ）、メトキシシンナメート類、プロキサミン（ｐｒｏｘａｍｉｎｅ）ＨＣｌ、リドカインおよび同様のものが含まれるが、それらに限定されない。サンレスタンニング（Ｓｕｎｌｅｓｓ  ｔａｎｎｉｎｇ）剤には、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）が含まれるが、それに限定されない。抗微生物剤には、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｍｅ）ＨＣＬ、トリクロサン、および同様のものが含まれるが、それらに限定されない。乾癬処置剤および／またはアクネ処置剤には、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、コールタール、硫化セレン、酸化亜鉛、ピリチオン（ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）（亜鉛および／またはナトリウム）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アダパレン（ａｄａｐａｌｅｎｅ）および同様のものが含まれるが、それらに限定されない。角質化を制御または修正するために有効である薬剤には、限定では無いが以下のものが含まれる：トレチノイン、タザロテン、およびアダパレン。
【０１２９】
[00106]  式Ｉの有効薬剤および場合によりこれらの追加の薬剤の少なくとも１種類を含む組成物は、局所的に投与されるべきである。主要な適用において、これはそのボリン酸およびあらゆる他の有効薬剤のその皮膚への作用およびその皮膚の処置をもたらす。あるいは、その局所的に適用された有効成分のいずれか１種類は経皮経路により全身的に送達されてもよい。そのような組成物において、例えば抗炎症剤、ビタミン、抗老化剤、日焼け止め、抗微生物剤、および／またはアクネ処置剤のような追加の美容的にまたは医薬的に有効な薬剤は、通常は微量な構成要素（約０．００１重量％から約２０重量％まで、または好ましくは約０．０１重量％から約１０重量％まで）であり、残りの部分は様々なビヒクルまたはキャリヤーおよびその望まれる投与形を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１３０】
[00107]  本発明は下記の実施例でさらに記述される。その実施例は単に説明的なものであり、記述され、特許請求される本発明の範囲を限定するものでは決して無い。
【実施例】
【０１３１】
実施例１−低含水歯磨剤中での安定性
[00108]  有効成分である3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボラン（化合物１）をシリカ基剤中に含む歯磨配合物の安定性を、異なる水のレベルにおいて評価する。その配合物は以下の通りである：
表１
【０１３２】
【表１−１】
2012528879.tif 000010
【０１３３】
【表１−２】
2012528879.tif 000011
【０１３４】
[00109]  化合物１を低含水歯磨剤中に組み込むことは、より高い含水量を有する歯磨剤の配合と比較して、その有効成分の安定性を増進する。これらの低含水配合の選択肢は、トリクロサンを抗細菌剤として有する陽性対照であるＣｏｌｇａｔｅ  Ｔｏｔａｌ（登録商標）と同等のインビトロでの抗細菌および抗炎症効能を示す。
【０１３５】
[00110]  これらの配合物の間の水のレベルの違いは重要である。Ｇシリーズは、６％水配合物に関する０．２５および水の添加無しの配合物に関する０．０９と比較して、０．７５の水分活性レベル（試料中の水の蒸気圧を同じ温度における遊離水の蒸気圧で割ったものとして表される）を有する。異なる配合物中での時間の経過に対する化合物１の安定性を、下記の表において示す：
表２
【０１３６】
【表２】
2012528879.tif 000012
【０１３７】
[00111]  歯磨剤中の水のレベルの低減は、配合物中の化合物１の安定性にプラスの影響を有するようである。制御された室温および４０℃において２ヶ月間の時間経過（ａｇｉｎｇ）の後、０％および６％水添加（ａｄｄｅｄ  ｗａｔｅｒ）の配合物では、より一般に用いられるＧシリーズの配合物におけるよりも、化合物１の％回収の低下がより小さい。
【０１３８】
[00112]  化合物１に対する１：１モル比の過酸化水素の添加によってもこれらの配合物の安定性に負荷をかける。過酸化水素による分解を受けやすい配合物は、時間経過の際に安定性がより低い。例えば、Ｇシリーズの配合物は４０℃において３ヶ月間の後に５９％の化合物１の回収率および過酸化物負荷の後に３５％の化合物１の回収率を有しており、一方でこの実験において陽性対照として用いられたより安定な配合物は４０℃において３ヶ月間の後に８７％の回収率および過酸化物による負荷の後に８５％の回収率を示した（注釈：この実験に関する陽性対照は化学的に安定であるがインビトロの試験では効果が無かった）。０％水添加の配合物では化合物１の回収率は１％しか低下せず、６％水添加の配合物では％回収が１０％低下する。
【０１３９】
[00113]  両方の配合物は、Ｇシリーズの配合物において観察される化合物１の回収率の４４％の低下よりも著しく低い分解を示す。
[00114]  過酸化物負荷実験および２ヶ月間の時間経過の結果に基づいて、歯磨剤中の水のレベルを低減させることはその有効物質の安定性を増進すると結論付けることができる。その０％および（ａｍｄ）６％水添加の配合物は、Ａ．ビスコーサス（Ａ．  ｖｉｓｃｏｓｕｓ）の増殖の阻害を測定するアッセイにおいて試験され、それらの抗細菌効能を保持することが示されている。その０％水添加の配合物は、ＰＧＥ２の誘導を測定する抗炎症アッセイにおいても試験され、トリクロサンを有する陽性対照であるＴｏｔａｌ（登録商標）練り歯磨きと同じくらい有効であることが示されており、ＰＧＥ２の値は２００ｐｇ／ｍｌ未満であり、それに対してプラセボ対照に関しては１２００ｐｇ／ｍｌより大きく、Ｇ配合物に関しては約４００ｐｇ／ｍｌである。
【０１４０】
実施例２−高ｐＨ配合物
[00115]  有効成分3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニルオキシ-ビス(3-クロロ-4-メチルフェニル)-ボラン（化合物１）を含む歯磨配合物のシリカ基剤中での安定性を、異なる水のレベルにおいて評価する。化合物１の歯磨剤中での安定性は、その配合物のｐＨに依存していることが分かっている。具体的には、その歯磨剤のｐＨが７から９に増大した場合、その配合物の抗細菌または抗炎症効能へのマイナスの影響無しに、安定性のかなりの増大が観察される。
【０１４１】
[00116]  第１の配合基剤はＧシリーズと呼ばれ、第２の配合基剤は低含水配合物と呼ばれ、それらは前記の実施例のＧシリーズおよび６％水添加の配合物に対応する。その２種類の配合物の間の主な違いは、添加された水のレベルである。Ｇシリーズは約３２％の添加された水を有し、一方で低含水配合物は６％の添加された水を有する。両方の配合物において、化合物１のレベルは０．７５％である。前の実施例の配合物中の水酸化ナトリウムのグリセリンに対する比率を調節することによりｐＨを変化させ、ｐＨ７、８．５および９の歯磨剤を得る。
【０１４２】
[00117]  ４０℃において加速された時間経過の際の化合物１の安定性の結果を表２に示す。Ｇシリーズに関して、３ヶ月間の加速された時間経過の後の化合物１の回収の百分率は、ｐＨ７の配合物と比較した場合に、ｐＨ８．５およびｐＨ９の配合物において３０％近く大きい。同じ傾向は低含水配合物においても観察される。これらの結果は、歯磨剤のｐＨを増大することの結果としての化合物１の安定性の著しい向上を示している。ｐＨは主要な駆動体（ｄｒｉｖｅｒ）であるが、水のレベルの低減も配合物中における化合物１の安定性にプラスの影響を有するようである。
【０１４３】
[00118]  制御された室温および４０ＯＣにおける２ヶ月間の時間経過の後、０％および６％水添加の配合物では、Ｇシリーズの配合物におけるよりも化合物１の％回収の低下がより小さい：
表３：４０℃において加速された時間経過の後の化合物１の％回収
【０１４４】
【表３】
2012528879.tif 000013
【０１４５】
[00119]  ｐＨの化合物１の安定性への作用をさらに調べるため、５．７から９までの範囲のｐＨの値を有する一連のペーストを調製する。配合物の安定性の傾向をｐＨの関数として迅速に評価するため、そのペーストを６０℃で２週間時間経過させる。Ｇシリーズにおいて、回収された化合物１の百分率は、ｐＨがｐＨ９からｐＨ７．５へと低下するにつれて減少するが、ｐＨ７からｐＨ５．７と低下するにつれて増大する。低含水基剤において、回収された化合物１の百分率は、ｐＨ９からｐＨ５．７まで減少する。酸性ｐＨにおける安定性はその２種類の配合基剤において異なっているが、両方の配合物においてｐＨ９が結果として最も大きい化合物１の回収の百分率をもたらす。加えて、化合物１の異性体の比率はｐＨに強く依存することが観察された。ｐＨ９において、化合物１はその非極性の形でのみ存在し、その極性の回転異性体の量はその歯磨剤のｐＨが低下するにつれて増大する。液体歯磨剤において類似の傾向が観察される。
【０１４６】
[00120]  図１は、６０℃において２週間後の化合物１の回収の百分率を、（ａ）Ｇシリーズの基剤および（ｂ）低含水基剤における配合ｐＨの関数として示す。
[00121]  歯磨剤は多くの構成要素を含むため、化合物１の安定性とｐＨの間の関係が歯磨剤の成分に依存するのか、または単に化合物１のｐＨ自体に対する応答かを理解するのは重要である。従って、ｐＨの化合物１への作用の試験を、５０／５０  アセトニトリル／水の単純な溶液において実施する。その結果を図２に示す。この研究において、９から６までのｐＨを有する一連の試料を調製し、７０℃で１日時間経過させた。ｐＨ９における溶液は化合物１の回収の最も高い百分率を有していた。ｐＨ９では非極性の異性体のみが存在し、ｐＨが低下するにつれて非極性の回転異性体の極性の回転異性体に対する比率が低下することも観察され、同じ傾向が歯磨剤中で観察された。これらの結果は、化合物１の非極性の回転異性体は本質的により分解を受けづらく、非極性の異性体の極性の異性体に対する比率はｐＨにより直接影響を受けることを示している。これらの結果は、ｐＨ９および８．５の配合物において観察された、ｐＨ７と比較した化合物１の％回収の増大を説明する助けとなる。２種類の配合基剤におけるより低いｐＨでの化合物１の安定性の間の違いは、おそらく配合物の成分のその極性回転異性体を部分的に安定化する能力を反映している。
【０１４７】
[00122]  図２は、７０℃において１日後の５０／５０  アセトニトリル／水の溶液中の化合物１の回収の百分率を、ｐＨの関数として示す。
[00123]  化合物１の抗炎症作用は、歯磨剤のｐＨの上昇により影響を受けなかったようである。ｐＨ７および９のＧシリーズおよび低含水配合物は両方とも、抗炎症マーカーＰＧＥ２の抑制において十分に作用した。化合物１の抗細菌作用は、Ａ．ビスコーサスの増殖抑制により測定した場合に、ｐＨ７のペーストおよび市販の高品質練り歯磨きの抗細菌作用と比較可能である。
【０１４８】
[00124]  化合物１のヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）円盤上への取り込みは、ｐＨの上昇により著しく増大する。ｐＨ９における化合物１の放出はわずか２９％であるが、Ｇ−ｐＨ７およびＧ−ｐＨ９配合物により放出される化合物１の量は同等である。
【０１４９】
実施例３−口腔細菌の抑制における化合物１の有効性
[00125]  化合物１に関する一般的な口腔細菌に対する最小阻止濃度は以下の通りであることが分かっている。エタノールをビヒクルとして用いている。
【０１５０】
表４
【０１５１】
【表４】
2012528879.tif 000014
【０１５２】
実施例４−化合物１の可溶化
ａ．エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマー中での可溶化
[00126]  化合物Ａの乏しい溶解度は、いくらかの配合の困難をもたらす。その水中での溶解度は１００ｐｐｍ未満であり、その香味油（しばしば有効物質を可溶化するのに用いられる）中での溶解度は０．５％未満である。我々は、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマーは化合物１を可溶化することができることを発見した。Fluraflo L4370 (BASF)は１％の化合物１（％ｗｌｗ）を可溶化することができる。その有効物質を完全に可溶化するためには、低い加熱の上でその溶液を攪拌する必要がある。得られた溶液は、Fluraflo L4370自体の性質を反映して濁っている。Fluraflo L4370中における１％化合物１の溶液を水中１．５％ＳＬＳで１：１希釈すると透明な溶液が生成し、これは水中０．５％ AN0128、０．７５％ＳＬＳ、５０％ Fluraflo L4370からなる。Fluracare L1220を用いても類似の結果が得られる。
【０１５３】
[00127]  次いで、その水中０．５％ AN0128、０．７５％ＳＬＳ、５０％ Fluraflo L4370の溶液をバイオフィルム破壊アッセイで試験する。陰性対照に対して得られたパーセント減少は６５％であり、これは化合物１がFluraflo L4370中で可溶化された際にその抗細菌活性を保持していることを示している。
【０１５４】
ｂ．トリブロックコポリマーを用いる可溶化
[00128]  我々は、トリブロックコポリマー界面活性剤F127は化合物１の可溶化をさらに増進することができることも発見した。時間が経過すると沈殿および結晶化することにより明示されるように、実験的液体歯磨配合物（表３）中では化合物１は時間が経過しても完全には溶けない。５％のF127の添加の後、実験的液体歯磨配合物（表４）は透明なままである。従って、トリブロックコポリマー界面活性剤F127は化合物１をさらに可溶化することができ、配合物中での使用に適している。
【０１５５】
表５−トリブロックコポリマー無しの実験的配合物
【０１５６】
【表５】
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【０１５７】
表６−トリブロックコポリマーを有する実験的配合物
【０１５８】
【表６】
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【０１５９】
ｃ．ＰＥＧを用いた可溶化
[00129]  我々はさらに、低分子量ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は１０％の化合物１（％ｗ／ｗ）を可溶化することを発見した。その有効物質を完全に可溶化するためには、低い加熱の上でその溶液を攪拌する必要がある。得られた溶液は透明であり、化合物１の色によりわずかに黄色の色合いを有している。我々は、ＰＥＧ６００が化合物１を可溶化することができることも発見した。従って、我々は、エチレングリコールのオリゴマーおよび／またはポリマーを含む溶媒は化合物１を可溶化することができ、配合に適している（ｓｕｉｔａｂｌｃ）と結論付ける。
【０１６０】
[00130]  ＰＥＧ３００中における２％化合物１の溶液を水中２％ＳＬＳで１：１希釈して、水中１％化合物１、１％ＳＬＳ、５０％ＰＥＧ３００からなる溶液を生成し、次いでそれをバイオフィルム破壊アッセイで試験する。陰性対照に対して得られたパーセント減少は７６％であり、これは化合物１がＰＥＧ３００中で可溶化された際にその抗細菌活性を保持していることを示している。
【０１６１】
[00131]  他の賦形剤と組み合わせた化合物１の特性を、ＰＥＧ３００中の化合物１の溶液を他の溶媒、例えばプロピレングリコールおよびグリセリン中に様々な比率で希釈することによりさらに評価する。１９％ＰＥＧ３００および８０％プロピレングリコール中に１％化合物１を含む溶液は透明である。次いでこの溶液を水中１％ＳＬＳで１：１希釈して、水中０．５％化合物１、０．５％ＳＬＳ、９．５％ＰＥＧ３００および４０％プロピレングリコールからなる溶液を生成し、次いでそれをバイオフィルム破壊アッセイで試験する。陰性対照に対して得られたパーセント減少は８０％である。これらの結果は、化合物１が混合溶媒溶液中でその抗細菌活性を保持していることを示している。ＰＥＧおよびグリセリンでも類似の結果が得られる。
【０１６２】
実施例５−緩衝された配合物
[00132]  化合物１の２種類のｐＨ７．２の配合物を、１つはリン酸緩衝剤有りで、１つは無しで調製し、化合物１の分解を１４日間にわたって測定する。両方の配合物において測定可能な分解が見られたが、緩衝された配合物における化合物１の分解の程度の勾配は、緩衝されていない配合物の分解の程度の勾配と比較して３．３倍減少している。
【０１６３】
実施例６−Ｇａｎｔｒｅｚの作用
[00133]  化合物１の液体配合物中へのＧａｎｔｒｅｚの添加は、バイオフィルムアッセイにおいて化合物の活性を向上させることが示されている。組成物を以下のように調製する：
表７
【０１６４】
【表７】
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【０１６５】
[00134]  我々は、我々が多くの他のバイオフィルム形成細菌と比較して比較的化合物１に耐性であることを見出した生物であるＡ．ビスコーサスによるバイオフィルム形成に対するこれらの歯磨剤の活性を測定する。Ｇ７は非常に優れた有効性を有しており、このアッセイにおいてトリクロサンを有する市販のＴｏｔａｌ（登録商標）練り歯磨きと同じ程度までバイオフィルムを抑制し、一方でＧ５はその対照よりごくわずかに優れている。従って、Ｇａｎｔｒｅｚ（メチルビニルエーテル−マレイン酸コポリマーまたはＰＶＭ／ＭＡコポリマー）はＡ．ビスコーサスによるバイオフィルム形成に対する化合物Ａの活性を著しく増大させる。
【０１６６】
実施例７−歯磨剤の最適化
表８は、化合物１を含む３種類のシリカに基づく練り歯磨き配合物を示しており、構成要素の量は％ｗ／ｗとして与えられており、水で調節してグリセリンレベルの違いを埋め合わせる：
【０１６７】
【表８−１】
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【０１６８】
【表８−２】
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【０１６９】
[00135]  これらの配合物を、２４時間かけてＡ．ビスコーサスの増殖の阻害に関して測定し、増殖を６１０ｎｍにおける光学密度として測定する。水または化合物１無しの配合物Ｇに関する２４時間後の値は、化合物１を有する配合物Ｇに関して０．２未満であるのと比較して、１．４より大きかった。これはこの生物に対する非常に優れた有効性を示しており、陽性対照であるトリクロサンを有する市販のＴｏｔａｌ（登録商標）練り歯磨きと同じくらい優れている、またはそれよりも優れている。同様に、多数の種でのバイオフィルムアッセイにおいて、配合物Ｇに関する、およびＴｏｔａｌ（登録商標）に関するＣＦＵの平均は、１．１×１０９（ＳＤ  １．５×１０８）と比較して２未満（ＳＤ  ０）であり、これは化合物１を含む練り歯磨きがバイオフィルムの形成を抑制することができることを示している。
【０１７０】
実施例８−キレート剤の使用
[00136]  シリカに基づく歯磨剤は、その配合の最終工程において０．２５〜１％の化合物１を添加すると色を白色から黄色に急速に変化させることが観察されている。この色の変化は、抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＥまたはビタミンＣが存在していてもいなくても観察される。しかし、少量の金属キレート剤の添加は、その歯磨剤をその本来の白色に戻す。この目的のために有効なキレート剤には、０．５％ピロリン酸四ナトリウム（ＴＳＰＰ）、およびピロリン酸四カリウム、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、トリポリリン酸カリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびクエン酸が含まれる。
【０１７１】
実施例９−抗酸化剤の使用
[00137]  ボリン酸エステルは、分子の酸素または空気中の酸素の作用によりエステル類、例えばＰＥＧから形成され得る過酸化物により酸化され得る。これらの高度に酸化的な種は炭素−ホウ素結合を攻撃することができ、それは切断および対応するボロン酸誘導体およびフェノール誘導体（ｄｃｒｉｖａｔｉｖｃｓ）の形成をもたらす。そしてその酸化生成物は不活性である。酸素捕捉剤および／または抗酸化剤、例えばビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ（α−トコフェロール）または2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチル-フェノール(ブチルヒドロキシトルエンまたはBHT)はその酸素を排除し、その配合物中に既に存在する過酸化物を低減する。抗酸化剤の量は、所与の配合物中で用いられるボリン酸エステルの量を上回る必要は無い。
【０１７２】
[00138]  化合物１の３種類の配合物の安定性を比較し、その配合物は、１つはあらゆる抗酸化剤を含まず、１つはα−トコフェロールを含み、３番目はナトリウムアスコルビルホスフェートを含む以外は同じである。式Ｉの分解はナトリウムアスコルビルホスフェートを含む配合物において著しく低減し、α−トコフェロールを含む配合物においてさらに少ない。これは、抗酸化剤の使用は配合物中での化合物１の安定性を増進することを示している。
【図１】
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【図２】
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