【手続補正書】
【提出日】平成21年7月27日(2009.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物：
【化１】
2009504670.tif 000001
またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、
両方のＲＸが同時に水素であることはなく、または
該二つのＲＸがともに環（ａ）：
【化２】
2009504670.tif 000002
を形成するという条件において、ＲＸはそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１―Ｃ４アルキル、または―ＯＣ１―Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２―ＣＨ２、またはＣＦ２―ＣＦ２であり；
環Ａは、３―７員の単環式シクロアルキル環であり；
ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに、ＯＲ´で置換されるピロリジニル環を形成し；
Ｒ´は、水素、または脂肪族の最大二つの炭素単位が、―ＣＯ―、―ＣＳ―、―ＣＯＣＯ―、―ＣＯＮＲ―、―ＣＯＮＲＮＲ―、―ＣＯ２―、―ＯＣＯ―、―ＮＲＣＯ２―、―Ｏ―、―ＮＲＣＯＮＲ―、―ＯＣＯＮＲ―、―ＮＲＮＲ、―ＮＲＮＲＣＯ―、―ＮＲＣＯ―、―Ｓ―、―ＳＯ、―ＳＯ２―、―ＮＲ―、―ＳＯ２ＮＲ―、ＮＲＳＯ２―、または―ＮＲＳＯ２ＮＲ―により選択的に独立して置換される、Ｃ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｒは、水素、またはＣ１―Ｃ６の脂肪族であり；そして
Ｚは、電子求引性の置換基であり；
ｑは、０―３である、
化合物。
【請求項２】
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し、ＸはＣＨ２またはＣＦ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ´が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡＡおよびＲＢＢがともに、ＯＨ置換基を伴うピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｑは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｑは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物が、以下の特徴を一つ以上、および好ましくは全て含む、請求項１に記載の化合物であり：
二つのＲＸがともに環（ａ）を形成し；
Ｘは、ＣＨ２であり；
環Ａは、シクロプロピルであり；
Ｒは、水素であり；
ｑは、１であり；そして
Ｚは、ハロ、ＣＦ３、またはジフルオロメチレンジオキシである、
化合物。
【請求項１１】
化学式Ｉにおいて、ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに次の環（ｉ）：
【化３】
2009504670.tif 000003
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化学式Ｉにおいて、ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに次の環（ｉｉ）：
【化４】
2009504670.tif 000004
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化４ａ】
2009504670.tif 000005
【化４ｂ】
2009504670.tif 000006
より選択される、化合物。
【請求項１４】
（ｉ）請求項１に記載の化合物、および
（ｉｉ）薬学的に受容可能な担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ増強剤またはＣＦＴＲ修正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）、または栄養剤より選択される追加的薬剤を選択的にさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
細胞の膜内の、機能的なＣＦＴＲの数を増加させる方法であり、該細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を含む、ＣＦＴＲに関連する患者の状態、病気、または疾患を治療するための組成物。
【請求項１８】
前記状態、病気、または疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣの欠損等の凝固―線溶障害、１型遺伝性血管浮腫、家族性（ａｍｉｌｉａｌ）高コレステロール血症等の脂質プロセシング障害、１型カイロミクロン血症、無β―リポたんぱく血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリグラー・ナジャールＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、糖鎖欠損糖タンパク質症候群（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ）１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全、遺伝性線維素原過剰症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、中枢性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎発原性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ  Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、アルツハイマー病等の神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｌａｓｙ）、ピック病、ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）等の海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカ病、分泌性下痢、多発性嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、またはシェーグレン症候群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
化学式Ｉ´、または化学式ＩＩ´：
【化５】
2009504670.tif 000007
を有する化合物であり、式中、
ＲＸ、環Ａ、Ｚ、およびｑは、請求項１に定義したとおりであり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、またはＳＯ２から選択されるリンカーであり；
ｐは、０、または１であり；
ＣＡは、適切なキラル補助基である、
化合物。
【請求項２０】
ＣＡ、Ｌ、ｐ、およびこれに結合した酸素原子を合わせると、（＋）―１０―カンファースルホン酸、（１Ｓ，４Ｒ）―（−）―ω―カンファン酸エステル、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）―（−）メントールカルボナート、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）―（＋）―メントールカルボナート、（１Ｒ，２Ｒ）―１―フェニル―２―シクロプロピルエステル、または（３Ｒ）―テトラヒドロフラン―３―カルボナートである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
第一の適切な条件下で、化学式Ｒ―１の化合物を、前記化学式Ｉの化合物を作るために、化学式Ｉ―Ａの化合物と反応させるか、前記化学式ＩＩの化合物を作るために、化学式ＩＩ―Ａの化合物と反応させるステップを含む：
【化６】
2009504670.tif 000008
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物：
【化７】
2009504670.tif 000009
を作る方法であり；
式中、
両方のＲＸが同時に水素であることはなく；または
前記二つのＲＸがともに環（ａ）：
【化８】
2009504670.tif 000010
を形成するという条件において、ＲＸはそれぞれ独立して水素、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１―Ｃ４アルキル、または―ＯＣ１―Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２―ＣＨ２、またはＣＦ２―ＣＦ２であり；
環Ａは、３―７員の単環式シクロアルキル環であり；
ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子とともに、ＯＲ´で置換されるピロリジニル環を形成し；
Ｒ´は、水素、または脂肪族の最大二つの炭素単位が、―ＣＯ―、―ＣＳ―、―ＣＯＣＯ―、―ＣＯＮＲ―、―ＣＯＮＲＮＲ―、―ＣＯ２―、―ＯＣＯ―、―ＮＲＣＯ２―、―Ｏ―、―ＮＲＣＯＮＲ―、―ＯＣＯＮＲ―、―ＮＲＮＲ、―ＮＲＮＲＣＯ―、―ＮＲＣＯ―、―Ｓ―、―ＳＯ、―ＳＯ２―、―ＮＲ―、―ＳＯ２ＮＲ―、ＮＲＳＯ２―、または―ＮＲＳＯ２ＮＲ―により選択的に独立して置換される、Ｃ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｒは、水素、またはＣ１―Ｃ６の脂肪族であり；
Ｚは、電子求引性の置換基であり；
ｑは、０―３であり；
ＬＧ１は、第一の適切な離脱基である、
方法。
【請求項２２】
ＬＧ１が、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ハライド、アルキルカルボキシレートより選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第一の適切な条件には、第一の適切な溶媒、第一の適切な温度、および適切な還元剤が含まれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記第一の適切な溶媒は、極性または無極性の、プロトン性または非プロトン性溶媒である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ―ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、またはＮＭＰより選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第一の適切な温度が、約０℃〜約１１０℃の間である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記適切な還元剤が、メタロ―ボロヒドリド、または接触水素化が可能な薬剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記適切な還元剤が、適切な金属触媒の存在下における、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化学式Ｉ―Ａおよび化学式ＩＩ―Ａの化合物は、それぞれ、化学式Ｉ―Ｂ、化学式ＩＩ―Ｂから作られる、請求項２１に記載の方法であり：
【化９】
2009504670.tif 000011
式中、［ＣＡ］は適切なキラル補助基であり；
該方法には、第二の適切な条件下で、前記キラル補助基を除去するステップが含まれる、方法。
【請求項３０】
前記適切なキラル補助基は、アルキルスルホキシル基である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記適切な第二の条件には、適切なプロトン酸および適切な第二の溶媒が含まれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記適切な第二の溶媒は、極性非プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記適切な第二の溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記極性非プロトン性溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはジクロロメタンより選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記化学式Ｉ―Ｂ、および化学式ＩＩ―Ｂの化合物は、第三の適切な条件下で、化学式Ｉ―Ｃの化合物、または化学式ＩＩ―Ｃの化合物を、それぞれ化学式Ｒ―２の化合物と反応させることにより作られ：
【化１０】
2009504670.tif 000012
式中、
Ｒ１は、水素、または第一の適切な保護基であり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
ＬＧ２は、第二の適切な脱離基である、
請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
ＬＧ２が、ハライド、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ペンタフルオロフェノキシ、アルコキシ、ＯＣＯ２アルキル、またはヒドロキシより選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第三の適切な条件には、適切な第三の適切なカップリング剤および第三の適切な溶媒が含まれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記適切なカップリング剤は、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＥＡ、ルチジン、ＨＡＴＵ、ＴＣＰＨ、またはＨＢＴＵより選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記第三の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランより選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記化学式Ｉ―Ｃ、または化学式ＩＩ―Ｃの化合物は、化学式Ｒ―３の化合物の異性体混合物から作られる、請求項３５に記載の方法であり：
【化１１】
2009504670.tif 000013
式中、
ＰＧ１は、第二の適切な保護基であり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
該方法には二つのステップが含まれ、該二つのステップのうちの一つは、適切な分離手段を用いて、該異性体混合物を分離するステップであり、該二つのステップのうちのもう一つが、第四の適切な条件において、ＰＧ１をＲ１に変換するステップである、方法。
【請求項４１】
前記適切な分離手段には、適切なクロマトグラフィ法が含まれる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記適切なクロマトグラフィ法が、カラムクロマトグラフィ、または薄層クロマトグラフィより選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記適切な分離手段には、結晶化法が含まれる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記第四の適切な条件は、適切な脱保護剤および第四の適切な溶媒を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記適切な脱保護剤は、トリフルオロ酢酸である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記第四の適切な溶媒は、無極性非プロトン性溶媒である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記極性非プロトン溶媒は、ジクロロメタンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化学式Ｒ―３の化合物は、化学式Ｒ―４の化合物、および化学式Ｒ―５の化合物から作られる、請求項４０に記載の方法であり：
【化１２】
2009504670.tif 000014
式中、
ＰＧ１は、第二の適切な保護基であり；
Ｍは、適切な金属カチオンであり；
［ＣＡ］は、適切なキラル補助基であり；
該方法には、第五の適切な条件で、該化学式Ｒ―４の化合物を、該化学式Ｒ―５の化合物と反応させるステップが含まれる、方法。
【請求項４９】
前記Ｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはＭｇ＋＋より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＰＧ１は、アルキルカルバメート、トリフルオロアセチル、トリアルキルシリル、またはピバロイルより選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＰＧ１は、ＢＯＣ、またはトリメチルシリルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記第五の適切な条件には、第五の適切な溶媒および第五の適切な温度が含まれる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記適切な温度は、約−７８℃である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記第五の適切な溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記化学式Ｒ―１の化合物は、
【化１３】
2009504670.tif 000015
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項５６】
前記化学式Ｉ、または化学式ＩＩの化合物は、
【化１３ａ】
2009504670.tif 000016
【化１３ｂ】
2009504670.tif 000017
から選択される、請求項２１に記載の方法。