(57)【要約】  セプラーゼの過剰発現を特徴とする疾患の画像診断及び治療的処置に有用な新規の放射性医薬品であって、放射線撮像及び／又は放射線治療に適合したプロリン部分及び放射性核種を含む複合体を含む放射性医薬品（式Ｉ及びＩＩ）。2012503670.tif 000127【選択図】  図１
2012503670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012503670.tif 000101
ここで、
Ｕが、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２からなる群から選択され、
Ｇが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｖが、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）ｎ又は下式の基であり、
【化２】
2012503670.tif 000102
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲであり、
Ｒが、Ｈ、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｗが、Ｈ又はＮＨＲ’であり、
Ｒ’が、水素、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は置換ベンゾイルであり、
ｎが、０から６の範囲の整数であり、
ｍが、０から６の範囲の整数であり、
金属が、放射性核種を含む金属部分を表し、
キレートが、前記金属とキレート化するキレート部分を表す、
で表される複合体、その立体異性体又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記放射性核種が、テクネチウム−９９ｍ、テクネチウム−９４、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ルテチウム−１７７、ルテチウム−１７０、イットリウム−９０、インジウム−１１１、ガリウム−６７、ガリウム−６８、銅−６２、銅−６４、銅−６７、ビスマス−２１２、アスタチン−２１１、ストロンチウム−８９、ホルミウム−１６６、サマリウム−１５３、パラジウム−１００、パラジウム−１０９、鉛−２１２、ロジウム−１０５及びルテニウム−９５からなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
式Ｉ−ａ
【化３】
2012503670.tif 000103
ここで、
Ｍが、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）、レニウム−１８８（１８８Ｒｅ）である、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
式Ｉ−ｂ
【化４】
2012503670.tif 000104
ここで、
Ｍが、前記金属であり、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）及びレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）からなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項５】
式Ｉ−ｃ
【化５】
2012503670.tif 000105
ここで、
Ｍが、前記金属であり、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）及びレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）からなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項６】
式Ｉ−ｄ
【化６】
2012503670.tif 000106
ここで、
Ｍが、前記金属であり、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）及びレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）からなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項７】
式Ｉ−ｅ
【化７】
2012503670.tif 000107
ここで、
Ｒ８及びＲ８’が、独立してそれぞれ水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ９であり、
各ｄが、個々に０から６の整数であり、
各Ｒ９が、独立して１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホネート、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドであり、
Ｍが、前記金属であり、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）及びレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）からなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項８】
Ｒ８及びＲ８’が、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ）２である、請求項７に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ８及びＲ８’が、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２である、請求項８に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ８及びＲ８’が、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈである、請求項７に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ８及びＲ８’が、ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１２】
式Ｉ−ｆ、
【化８】
2012503670.tif 000108
ここで、
Ｚが、置換又は非置換チオアルキル、カルボン酸塩、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、（アミノ酸）、（アミノ酸）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、２−ボロン酸ピロリジン又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、独立して水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ９であり、
各ｄが、個々に０から６の整数であり、
各Ｒ９が、独立して１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホネート、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドであり、
Ｍが、前記金属であり、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）及びレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）からなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項１３】
式Ｉ−ｇ
【化９】
2012503670.tif 000109
ここで、
前記放射性核種が、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）及びレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）からなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項１４】
式Ｉ−ｈ
【化１０】
2012503670.tif 000110
ここで、
前記放射性核種が、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）及びレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）からなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項１５】
式Ｉ−ｉ
【化１１】
2012503670.tif 000111
ここで、
前記放射性核種が、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）及びレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）からなる群から選択される、
で表される構造を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項１６】
前記キレートが、テトラ−アザシクロドデカンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミン、キノリンメチルアミノ酢酸、２，２’−アザンジイル二酢酸、２，２’−アザンジイルビス（メチレン）ジフェノール、２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）酢酸、ビス（イソキノリンメチル）アミン、ビス（キノリンメチル）アミン、ピリジン−２−イルメチルアミノ酢酸、２−（イソキノリン−３−イルメチルアミノ）酢酸、ビス（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミン、ビス（チアゾール−２−イルメチル）アミン、２−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）酢酸、２，２’−（２，２’−アザンジイルビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸、２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）酢酸、２，２’−（２−（２−（アザンジイルビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）二酢酸及びビス（５−ジメチルアミノピリジン−２−イルメチル）アミンからなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項１７】
前記放射性核種が、ガンマ線を放出している、請求項１に記載の複合体。
【請求項１８】
前記放射性核種が、陽電子を放出している、請求項１に記載の複合体。
【請求項１９】
前記放射性核種が、ベータ線を放出している、請求項１に記載の複合体。
【請求項２０】
一般式ＩＩ
【化１２】
2012503670.tif 000112
ここで、
Ｕが、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２からなる群から選択され、
Ｇが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環又はアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｙが、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、ＮＲ、−ＮＲ−ＣＨ２、又はＣＨ２−ＮＲ−であり、ここでＲがＨ、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
ｑが、０から２４の範囲の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、及び置換又は非置換アミノからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは放射性ハロゲンである、
で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
前記放射性ハロゲンが、放射性ヨウ素及び放射性フッ素からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩ−ａ
【化１３】
2012503670.tif 000113
ここで、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、及び置換又は非置換アミノからなる群から独立して選択され、
Ｉが、放射性ヨウ素である、
で表される構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩ−ｂ
【化１４】
2012503670.tif 000114
ここで、
Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、及び置換又は非置換アミノからなる群から独立して選択され、
Ｉが放射性ヨウ素である、
で表される構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩ−ｃ
【化１５】
2012503670.tif 000115
ここで、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、及び置換又は非置換アミノからなる群から選択され、
Ｉが、放射性ヨウ素である、
で表される構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩ−ｄ
【化１６】
2012503670.tif 000116
ここで、
Ｉが、放射性ヨウ素である、
で表される構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
セプラーゼを発現する哺乳動物の組織を撮像する方法であって、複合体又は化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含み、前記複合体又は化合物が式Ｉ及びＩＩからなる群から選択され、
【化１７】
2012503670.tif 000117
ここで、
Ｕが、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ及びＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２からなる群から選択され、
Ｇが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｖが、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）ｎ又は下式の基であり、
【化１８】
2012503670.tif 000118
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲであり、
Ｒが、Ｈ、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｗが、Ｈ又はＮＨＲ’であり、
Ｒ’が、水素、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は置換ベンゾイルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、及び置換又は非置換アミノからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは放射性ハロゲンであり、
Ｙが、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、ＮＲ、−ＮＲ−ＣＨ２又はＣＨ２−ＮＲ−であり、
ｎが、０から６の範囲の整数であり、
ｍが、０から６の範囲の整数であり、
ｑが、０から２４の範囲の整数であり、
金属が、放射性核種を含む金属部分を表し、
キレートが、前記金属とキレート化するキレート部分を表す、
方法。
【請求項２７】
前記組織中のセプラーゼのレベルを測定することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記組織中でＤＰＰ−ＩＶに対するセプラーゼのレベルを測定することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ある期間にわたって前記組織中のセプラーゼのレベルの変化をモニタすることをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
ある期間にわたって前記組織中のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶに対するセプラーゼのレベルの変化をモニタすることをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が、静脈内に行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記複合体が、Ｉ−ａ乃至Ｉ−ｉからなる群から選択され、
【化１９】
2012503670.tif 000119
【化２０】
2012503670.tif 000120
ここで、
Ｚが、置換又は非置換チオアルキル、カルボン酸塩、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、（アミノ酸）、（アミノ酸）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、２−ボロン酸ピロリジン又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ８’が、独立して水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ９であり、
各ｄが個々に０から６の整数であり、
各Ｒ９が、独立して１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホネート、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドであり、
Ｍが、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）である、
請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、及びＩＩ−ｄからなる群から選択され、
【化２１】
2012503670.tif 000121
ここで、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、及び置換又は非置換アミノからなる群から独立して選択され、
Ｉが、放射性ヨウ素である、
請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
セプラーゼの過剰発現を特徴とする疾患に苦しむ哺乳動物を治療する方法であって、治療的に有効な量の式Ｉ及びＩＩからなる群から選択された複合体又は化合物、その立体異性体又は薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含み、
【化２２】
2012503670.tif 000122
ここで、
Ｕが、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ及びＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２からなる群から選択され、
Ｇが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｖが、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）ｎ又は下式の基であり、
【化２３】
2012503670.tif 000123
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲであり、
Ｒが、Ｈ、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｗが、Ｈ又はＮＨＲ’であり、
Ｒ’が、水素、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は置換ベンゾイルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、及び置換又は非置換アミノからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、放射性ハロゲンであり、
Ｙが、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、ＮＲ、−ＮＲ−ＣＨ２又はＣＨ２−ＮＲ−であり、
ｎが、０から６の範囲の整数であり、
ｍが、０から６の範囲の整数であり、
ｑが、０から２４の範囲の整数であり、
金属が、放射性核種を含む金属部分を表し、
キレートが、前記金属とキレート化するキレート部分を表す方法。
【請求項３５】
前記複合体が、Ｉ−ａ乃至Ｉ−ｉからなる群から選択され、
【化２４】
2012503670.tif 000124
【化２５】
2012503670.tif 000125
ここで、
Ｚが、置換又は非置換チオアルキル、カルボン酸塩、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、（アミノ酸）、（アミノ酸）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、２−ボロン酸ピロリジン又は２−（チオール）ヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ８’が、独立して水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ９であり、
各ｄが、個々に０から６の整数であり、
各Ｒ９が、独立して１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホネート、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドであり、
Ｍが、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）である、
請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、及びＩＩ−ｄからなる群から選択され、
【化２６】
2012503670.tif 000126
ここで、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、及び置換又は非置換アミノからなる群から独立して選択され、
Ｉが、放射性ヨウ素である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
セプラーゼを発現した哺乳動物の組織を撮像する方法であって、有効量の放射標識付きセプラーゼ阻害剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３８】
癌を患う哺乳動物を治療する方法であって、治療放射性核種で標識を付けたセプラーゼ阻害剤を含む化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３９】
前記放射性核種が、キレート化金属を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記放射性核種が、ハロゲン化物を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患が、癌である、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年９月２５日出願の米国仮特許出願第６１／１００，１７８号に対する優先権を主張し、その開示は全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、概して、セプラーゼの酵素力の抑制により治療薬として、又はセプラーゼと結合し、したがってセプラーゼを発現した組織の撮像を可能にするか、又はセプラーゼを発現した腫瘍組織に放射線療法を与える放射性医薬品として使用することができるセプラーゼの小分子阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
セプラーゼは、線維芽細胞活性タンパク質α（ＦＡＰ−α）としても知られ、プロリルペプチダーゼファミリーに属する膜貫通型セリンペプチダーゼである。プロリルペプチダーゼファミリーは、プロリン残留物の後にペプチド基質を分割するセリンプロテアーゼを含む。セプラーゼは上皮癌内に発現し、細胞外マトリックスのリモデリング、腫瘍の成長、及び転移に結びつけられている。
【０００４】
プロリルペプチダーゼファミリーとしては、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、ＤＰＰ−ＶＩＩ、ＤＰＰ−ＶＩＩＩ、ＤＰＰ−ＩＸ、プロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＯＰ）、アシルペプチドヒドロラーゼ及びプロリルカルボキシペプチダーゼなどの酵素が挙げられるが、これらに限定されない。これらの酵素は、Ｎ末端の構造が異なるが、それぞれが触媒Ｓｅｒ、Ａｓｐ及びＨｉｓ残留物を含むＣ末端αβ−ヒドロラーゼドメインを有するという点で関連がある。セプラーゼと同様に、ヒトＤＰＰ−ＩＶは腸及び腎臓上皮細胞の刷子縁膜上では構成的に発現し、活性Ｔ細胞及び遊走性内皮細胞内では一過性で発現する。
【０００５】
腫瘍細胞の表面に独特のタンパク質が発現すると、診断の機会を提供して、腫瘍の表現型アイデンティティ及び生化学的組成物及び活性を探ることによって疾患を特徴付ける。特定の腫瘍細胞表面のタンパク質に選択的に結合する放射性分子によって、腫瘍に関連するタンパク質の存在及び量を検出する分子イメージング又は核医学などの非侵襲的イメージング技術を使用することができる。このような方法は、疾患の診断及び程度、予後及び治療管理の選択に関する極めて重要な情報を提供することができる。例えば、治療は、疾病をイメージングできるばかりでなく、患部組織に治療用の放射性核種を送達することもできる放射性医薬品の使用を通して実現することができる。腫瘍にセプラーゼが発現すると、これは標的放射線治療ばかりでなく、非侵襲的イメージングも開拓する魅力的なターゲットとなる。
【０００６】
さらに、セプラーゼは、ジペプチジルペプチダーゼ及びエンドペプチダーゼ活性の両方を有し、ＤＰＰ−ＩＶはジペプチジルペプチダーゼ活性しか呈しないので、選択的セプラーゼ阻害剤は望ましくない副作用を軽減するのに有用となる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
セプラーゼの小分子阻害剤は、セプラーゼの過剰発現を特徴とする疾患の治療薬として、又は画像診断及び治療的処置に有用な放射性医薬品として使用するために提供される。放射性医薬品は、セプラーゼを選択的に抑制することができる官能基化したプロリン部分、及び放射線撮像及び／又は放射線治療に適合した放射性核種を含む複合体又は化合物を含む。
【０００８】
１つの態様では、式Ｉの複合体、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩が提供される。
【化１】
2012503670.tif 000003
ここで、
Ｕは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２であり、
Ｇは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環又はアリールアルキルであり、
Ｖは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）ｎ又は下式の基であり、
【化２】
2012503670.tif 000004
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＲであり、
Ｒは、Ｈ、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｗは、Ｈ又はＮＨＲ’であり、
Ｒ’は、水素、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は置換ベンゾイルであり、
ｎは０から６の範囲の整数であり、
ｍは０から６の範囲の整数であり、
金属は、放射性核種を含む金属部分を表し、
キレートは、上記放射性核種と配位結合するキレート部分を表す。
【０００９】
別の態様では、一般式ＩＩの化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩が提供される。
【化３】
2012503670.tif 000005
ここで、
Ｕは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２であり、
Ｇは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環又はアリールアルキルであり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、ＮＲ、−ＮＲ−ＣＨ２又はＣＨ２−ＮＲ−であり、
Ｒは、Ｈ、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
ｑは、０から２４の範囲の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、ハロゲン、シアン基、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は置換又は非置換アミノであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つはハロゲン（放射性ハロゲンを含む）である。
【００１０】
別の態様では、セプラーゼを発現した哺乳動物の組織を撮像する方法が提供され、それは選択的にセプラーゼを抑制するか、又はセプラーゼの酵素ドメインに結合する放射標識付き化合物又は複合体を有効量、哺乳動物に投与することを含む。１つの実施形態では、放射標識付き複合体は、セプラーゼ阻害剤の金属放射性核種を含むキレート誘導体を含む。別の実施形態では、放射標識付き化合物はセプラーゼ阻害剤の放射性ハロゲン化誘導体を含む。別の実施形態では、式Ｉ及びＩＩの複合体又は化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩の有効量が哺乳動物に投与される。
【００１１】
他の態様では、セプラーゼの過剰発現を特徴とする疾患に苦しむ哺乳動物を治療する方法が提供される。この方法は、放射性核種を含むキレート誘導体、又は放射性ハロゲン誘導体などの放射標識付きセプラーゼ阻害剤を治療的に有効な量、哺乳動物に投与することを含む。幾つかの実施形態では、この方法は、式Ｉ又はＩＩの複合体又は化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む。
【００１２】
さらに他の態様では、被験者の複合体又は化合物及び薬学的に許容可能なキャリア、及び任意選択でそれらを使用するための指示書を含むキットが提供される。そのようなキットの使用としては、治療管理及び医用撮像用途が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例で提示された幾つかの化合物について、表１「対照パーセント対阻害剤の濃度」で提示されたデータのグラフ表示である。
【図２】１つの実施形態により、同定スタンダードとしての放射標識なし化合物１０２４と比較したＨＰＬＣで精製したＩ−１３１の標識付き化合物１０２４のラジオクロマトグラムを提示する。
【図３】１つの実施形態により、１時間後（上）と比較して２４時間後（下のラジオクロマトグラム）の放射標識付き化合物１０２４の安定性を示す。
【図４】１つの実施形態により、５時間後の化合物１１０９の安定性を示す。
【図５】化合物１０２４でのセプラーゼの細胞をベースにした酵素アッセイのグラフ表示であり、細胞は１つの実施形態により１５分±２５μＭだけインキュベートされている。
【図６】１つの実施形態により、正常なマウスにおける化合物１０１４／１１０９の組織体内分布の％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）として表されたグラフである。
【図７】１つの実施形態により、正常なマウスにおける化合物１０１８／１１１０の組織体内分布の％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）として表されたグラフである。
【図８】１つの実施形態により、Ｆａｄｕ異種移植マウスにおけるＩ−１３１標識付き化合物１０２４の組織体内分布の％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）として表されたグラフである。
【図９】１つの実施形態により、ブロッキング有り又はなしの状態で１時間後のＨ２２（＋）異種移植マウスにおけるＩ−１２３標識付き化合物１０２４の組織体内分布の％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）として表されたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以降では、様々な実施形態について説明する。特定の実施形態は、網羅的な説明として、又は本明細書で検討するより広義の態様を限定するものとして意図されたものではないことに留意されたい。特定の実施形態との関連で説明する１つの態様は、必ずしもその実施形態に限定されず、任意の他の実施形態で実践することができる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、以下の用語の定義を適用するものとする。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「約」は当業者に理解され、それが使用する文脈に応じて多少変動する。当業者に明白でない用語の使用がある場合、それが使用されている文脈から、「約」は特定の用語の±１０％までの意味である。
【００１７】
要素を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語を使用し、同様のことに言及するのは、本明細書に別段の指定がない限り、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を含むものと解釈すべきである。本明細書で値の範囲を列挙するのは、本明細書に別段の指定がない限り、範囲に入るセプラーゼの各値に個々に言及する手短な方法として働くように意図したのみであり、セプラーゼの各値は、本明細書で個々に列挙したかのように本明細書に組み込むものとする。本明細書で説明するすべての方法は、本明細書に別段の指定がない限り、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意の及びすべての例、又は例示的な言い回し（例えば「など」）を使用するのは、実施形態をより良く理解されるように意図したものであり、別段の指定がない限り、特許請求の範囲を制限するものではない。本明細書のいかなる言語も、特許請求の範囲にない任意の要素を本質的なものとして示すものと解釈すべきではない。
【００１８】
本明細書で例示的に記載される実施形態は、本明細書で個別に開示されていない任意の１つ又は複数の要素、１つ又は複数の制限がない状態で適切に実践することができる。したがって、例えば「含む」、「備える」、「含有する」などの用語は、広義に制限なしに読まれるものとする。また、本明細書で使用される用語及び表現は、制限するためではなく説明の意味で使用されており、そのような用語及び表現を使用する際には、図示及び記載された特徴又はその一部のいかなる同等物も排除するものではなく、特許請求の範囲にある技術の範囲内で様々な変化が可能であることを理解されたい。また、「基本的に、〜からなる」という句は、特許請求の範囲にある技術の基本的及び新規の特徴に具体的に影響しない、個別に列挙された要素、及び追加の要素を含むものと理解されたい。「〜からなる」という句は、指定されていないいかなる要素も除外する。
【００１９】
「複合体」は、それぞれが別々に存在することができる１つ又は複数の電子が少ない分子又は原子とともに、これも別々に存在することができる１つ又は複数の電子が多い及び電子が少ない分子又は原子が結合することによって形成された化合物を指す。
【００２０】
「配位子」とは、何らかの方法で別の種と相互作用する種を指す。一例では、配位子は、ルイス酸と配位結合を形成することができるルイス塩基とすることができる。他の例では、配位子は、金属イオンと配位結合を形成する種であり、往々にして有機体である。配位子は、配位結合して金属イオンになると、当業者に周知の様々な結合モードを有することができ、それは例えば末端（すなわち、１つの金属イオンに結合する）及び橋かけ（すなわち、ルイス塩基の１つの原子が複数の金属イオンと結合する）を含む。
【００２１】
「キレート」又は「キレート剤」とは、金属イオンへの供与に使用可能な２つ以上の非共有電子対を有する分子を指し、往々にして有機分子であり、往々にしてルイス塩基である。金属イオンは通常、２つ以上の電子対によってキレート剤に配位結合する。「二座キレート剤」、「三座キレート剤」及び「四座キレート剤」という用語は、キレート剤によって配位結合した金属イオンに同時に供与するためにすぐ使用可能なそれぞれ２つ、３つ、及び４つの電子対を有するキレート剤を指す。通常、キレート剤の電子対は、１つの金属イオンとの配位結合を形成するが、特定の例では、キレート剤は、複数の金属イオンと配位結合を形成することができ、様々な結合モードが可能である。
【００２２】
「放射性核種」とは、肉眼で、又は適切な計器、例えば陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を使用して検出することができる検出可能な像を生成することができる分子を指す。本開示で有用な放射性核種は、ガンマ放出体及びＸ線放出体を含む透過光子放出体を含む。これらの射線は、電子捕獲、ベータ放出及び異性体遷移などの核変換を伴う。有用な放射性核種は、８０ｋｅＶと４００ｋｅＶの間の光子及び陽電子発生体、５１１ｋｅＶの消滅光子、及び吸収された光子、粒子及び半減期により許容可能な線量を有するものである。放射性核種は元素の放射性同位体を含む。放射性核種の例は、１２３Ｉ、１２５Ｉ、９９ｍＴｃ、１８Ｆ、６２Ｃｕ、１１１Ｉｎ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、２１２Ｂｉ、２１１Ａｔ、８９Ｓｒ、１６６Ｈｏ、１５３Ｓｍ、６７Ｃｕ、６４Ｃｕ、１００Ｐｄ、２１２Ｐｂ、１０９Ｐｄ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９４Ｔｃ、１０５Ｒｈ、９５Ｒｕ、１７７Ｌｕ、１７０Ｌｕ、１１Ｃ、及び７６Ｂｒを含む。本明細書で使用する「放射性ハロゲン」とは、ハロゲンでもある放射性核種を指す（すなわち、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＡｔ）。
【００２３】
「配位結合」とは、複数の電子対がある１つの供与体が１つの金属イオンと配位結合する（「配位結合される」）相互作用である。
【００２４】
「テザー」とは、金属イオンの中心と別の化学的部分との間の化学的結合部分を指す。
【００２５】
「ルイス塩基」及び「ルイス塩基の」は当技術分野で認知されており、一般的に特定の反応状態で一対の電子を供与することができる化学的部分を指す。ルイス塩基を、ルイス塩基及び金属イオンのアイデンティティに応じて、特定の複合体内で１つの電子を供与するものと特徴付けることが可能なこともあるが、大部分の趣旨では、ルイス塩基を２つの電子の供与体と理解するのが最善である。ルイス塩基部分の例は、アルコール、チオール及びアミンなどの無電荷化合物、及びアルコキシド、チオレート、カルボニオン、及び様々な他の有機陰イオンなどの荷電部分を含む。特定の例では、ルイス塩基は酸化物（Ｏ２−）のような１つの原子で構成することができる。それほど一般的ではない特定の状況では、ルイス塩基又は配位子は正の荷電状態であってもよい。ルイス塩基は、金属イオンと配位結合されると、配位子と呼ばれることが多い。
【００２６】
通常「置換」は、以下で定義されるように、自身に含有される水素原子への１つ又は複数の結合が非水素又は非炭素原子への結合に取って代わられる基（例えばアルキル又はアリール基）を指す。置換基は、炭素又は水素原子への１つ又は複数の結合が、ヘテロ原子への二重結合又は三重結合を含む１つ又は複数の結合によって取って代わられる基も含む。したがって、置換基は他に指定されていない限り、１つ又は複数の置換基で置換される。幾つかの実施形態では、置換基は１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、水酸基、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、硫化物、スルホキシド、スルホン、スルホニル、スルホンアミド、アミン、Ｎ酸化物、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、アミド、尿素、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニトリル（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。
【００２７】
アルキル基は、１から２０個の炭素原子、又は幾つかの実施形態では１から１２個、１から８個、１から６個、又は１から４個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状のアルキル基を含む。アルキル基はさらに、シクロアルキル基を含む。直鎖状のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基などの１から８個の炭素原子を有するものを含む。分岐状のアルキル基の例としては、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、以上で列記したような置換基で１回又は複数回置換することができる。ハロアルキルという用語を使用する場合、アルキル基は１個又は複数のハロゲン原子で置換される。
【００２８】
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基などの環状アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は３から８個の環員を有し、他の実施形態では、環状炭素元素の数は３から５、３から６、又は３から７の範囲である。シクロアルキル基としては、さらに、例えば以下で説明するような架橋シクロアルキル基などの１環、２環及び多環式環構造、及びデカリニルなどの縮合環が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、多環シクロアルキル基は３個の環を有する。置換シクロアルキル基は、以上で定義したような非水素及び非炭素原子団で１回又は複数回置換することができる。しかし、置換シクロアルキル基は、以上で定義したような直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換された環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、１置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような置換基で置換することができる２，２−、２，３−、２，４−、２，５−又は２，６−２置換シクロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
アルケニル基は、以上で定義したように直鎖状及び分岐状の及びシクロアルキル基を含むが、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在する。したがって、アルケニル基は２個から約２０個の炭素原子を、通常は２から１２個の炭素、又は幾つかの実施形態では２から８、２から６、又は２から４個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルケニル基は４から２０個の炭素原子、５から２０個の炭素原子、５から１０個の炭素原子、さらには５、６、７又は８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を含む。例としては、特にビニル、アリル、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルケニル基は、１置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような置換基で１置換、２置換又は３置換されるが、これらに限定されない。
【００３０】
アルキニル基は直鎖状及び分岐状のアルキル基を含むが、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在する点が異なる。したがって、アルキニル基は２から約２０個の炭素原子、及び通常は２から１２個の炭素、又は幾つかの実施形態では２から８、２から６、又は２から４個の炭素原子を有する。例としては、特にＣ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及びＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキニル基は、１置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような置換基で１置換、２置換又は３置換されるが、これらに限定されない。
【００３１】
アリール、又はアレーン基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は１環、２環及び多環式環構造を含む。したがってアリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６から１４個の炭素、及び他の実施形態では６から１２個、さらには６から１０個の炭素原子を含有する。「アリール基」という句は、縮合芳香族−脂肪族環構造（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含有する基を含むが、環員の１つに結合されたアルキル又はハロ基などの他の基を有するアリール基を含まない。むしろ、トリルなどの基を置換アリール基と呼ぶ。代表的な置換アリール基は、１置換又は複数回置換することができる。例えば、１置換アリール基としては、以上で列挙したような置換基で置換することができる２−、３−、４−、５−、又は６−置換フェニル基又はナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「ヘテロアルキル」とは、炭化水素基の一部として１つ又は複数のヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓなど）を含有し、１から最大約１０個の範囲の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示的なヘテロアルキル基としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、例えばヒドロキシメチル、アミノブチル、４−グアニジニルブチル、３−インドリルメチル、メルカプトメチルなどが挙げられる。
【００３３】
「カルボキシアルキル」とは、１つ又は複数のカルボン酸、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチルなどを含有するアルキル基を指す。
【００３４】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義されている。アルコキシは、例示としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｎ−ペントキシが挙げられる。
【００３５】
「アミノ酸」とは、天然、非天然、又は合成であれ、アミノ官能基及び酸性官能基の両方を含み、アミノ酸の類似体及び誘導体を含むすべての化合物を指す。
【００３６】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」とは、ＣＯＯＨ又はその塩を指す。
【００３７】
「アミノ」とは−ＮＨ２基を指す。「シアノ」とは−ＣＮ基を指す。「カルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である。「ニトロ」とは−ＮＯ２基を指す。「オキソ」とは原子（＝Ｏ）を指す。「スルホニル」とは二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。「チオール」とは−ＳＨ基を指す。「チオカルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、これは−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である。「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは−ＯＨ基を指す。
【００３８】
「ヘテロ原子」とは、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的ヘテロ原子はホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンである。
【００３９】
「ハロゲン」又は「ハロ基」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ又は７６Ｂｒなどのその放射性同位体を含む。
【００４０】
「ハロアルキル」とは、１から５個、１から３個、又は１から２個のハロ基で置換したアルキル基を指し、アルキル及びハロは本明細書で定義した通りである。
【００４１】
「アシル」とは、以下の基、すなわち、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、及び置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。アシルは「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００４２】
「アシルオキシ」とは、以下の基、すなわち、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及び置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００４３】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式からなる群から独立して選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、任意選択でそれらに結合された窒素と相互に連結されて、複素環式又は置換複素環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００４４】
「アミノチオカルボニル」とは−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式からなる群から独立して選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、任意選択でそれらに結合された窒素と相互に連結されて、複素環式又は置換複素環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００４５】
「アミノスルホニル」とは−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式からなる群から独立して選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、任意選択でそれらに結合された窒素と相互に連結されて、複素環式又は置換複素環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００４６】
「アリールアルキル」とは、１つ又は複数のアリール基、例えばアリールメチル、アリールエチルなどを含むアルキル基を指す。
【００４７】
「ヘテロアリール」とは、１から１０個の炭素原子と、環内の酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された１から４個のヘテロ原子との芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、１つの環（例えばピリジニル、チアジアゾリル又はフリル）又は複数の縮合環（例えばインドリジニル又はベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は、付着点が芳香族ヘテロアリール基の原子を通っている限り、芳香族であっても、又は芳香族でなくてもよく、及び／又はヘテロ原子を含んでいてもよい。１つの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素及び／又は硫黄環原子は任意選択で酸化され、Ｎ−酸化物（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、又はスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、チアジアゾリル及びフラニルを含む。
【００４８】
「複素環」又は「複素環式」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、３個以上の環員を含有し、そのうち１個以上がＮ、Ｏ及びＳ（これに限定されない）などのヘテロ原子であるが、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）及び非芳香族環化合物を含むことを指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３から２０個の環員を含み、他のこのような基は３から６個、３から１０個、３から１２個、又は３から１５個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えばイミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル基などの不飽和、部分飽和、及び飽和環式構造を包含する。「ヘテロシクリル基」という句には、例えばベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族及び非芳香族基を備えるものを含む縮合環種が含まれる。また、この句には、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する架橋した多環式環構造も含まれるが、これに限定されない。しかし、この句は、環員のうち１つに結合されたアルキル、オキソ、又はハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まない。むしろ、これらは「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基としては、１置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような様々な置換基で２、３、４、５又は６置換される、又は置換されないピリジル又はモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含有し、そのうち１個以上がＮ、Ｏ、及びＳ（これらに限定されない）などのヘテロ原子である、芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジル、イソチアゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール基」という句は、インドリル及び２，３−ジヒドロインドリルなどの縮合環式化合物を含むが、この句は、アルキル基のように環員のうち１つに結合された他の基を有するヘテロアリール基は含まない。むしろ、このような置換があるヘテロアリール基は「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、以上で列挙されたような様々な置換基で１回又は複数回置換することができる。
【００５０】
「立体異性体」とは、１つ又は複数の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体は鏡像体及びジアステレオマを含む。
【００５１】
「鏡像体」とは、光学活性な化合物の２つの鏡像形態のうち１つを指す。
【００５２】
「ラセミ体」とは、同量の鏡像体を含有し、したがって光学活性でない化合物を指す。
【００５３】
本明細書で使用する「保護基」という句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例は、カルボキシル酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、及びそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールを含む。保護基の化学的性質の分野は概説されている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１）。
【００５４】
「薬学的に許容可能な塩」とは、鎮痛薬、治療薬、他の材料（これらに限定されない）などを含む組成物の比較的無毒性の無機及び有機酸添加塩を指す。薬学的に許容可能な塩の例は、塩酸及び硫酸などの鉱酸から誘導されたもの、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導されたものを含む。塩を形成するために適切な無機塩基の例は、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩を含む。塩は、無毒性でこのような塩を形成するのに十分強力なものを含む、適切な有機塩基で形成することもできる。例示のために、このような有機塩基のクラスは、メチルアミン、ジメチルアミン、及びトリエチルアミンなどのモノ、ジ及びトリアルキルアミンと、モノ、ジ、及びトリエタノールアミンなどのモノ、ジ、又はトリヒドロキシアルキルアミンと、アルギニン及びリジンなどのアミノ酸と、グアニジンと、Ｎ−メチルグルコサミンと、Ｎ−メチルグルカミンと、Ｌ−グルタミンと、Ｎ−メチルピペラジンと、モルホリンと、エチレンジアミンと、Ｎ−ベンジルフェネチルアミンと、（トリヒドロキシメチル）アミノエタンなどとを含むことができる。例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。
【００５５】
「薬学的に許容可能なキャリア」という句は、当技術分野で認められており、任意の被験者の組成物を１つの器官又は体の一部から別の器官又は体の一部へと搬送又は移送することに係わる液体又は固体充填剤、希釈剤、溶剤又は封入材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物又は媒体を含むが、これらに限定されない。各キャリアは、被験者の組成物の他の成分と適合性であり、患者にとって有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは非発熱性である。薬学的に許容可能なキャリアとして働くことができる材料の幾つかの例は、（１）乳糖、ブドウ糖及び蔗糖などの糖、（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末状トラガカントゴム、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）カカオ脂及び座剤ワックス、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質がない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸塩緩衝液、及び（２１）薬学的な処方に使用されるその他の無毒性で適合性の物質を含む。
【００５６】
「治療的に有効な量」という句は、式Ｉ又はＩＩの複合体又は化合物の治療的に有効なセプラーゼを抑制する量を指す。治療的に有効な量は、既知の技術を使用することによって、及び同様の状態で取得された結果を観察することによって、当業者のような所属診断医が容易に決定することができる。治療的に有効な量又は用量を決定する際に、所属診断医は幾つかの要素を考慮する。それは、哺乳動物の種と、そのサイズ、年令、及び全身の健康状態と、関係ある特定の疾患と、疾患の程度又は併発又は重症度と、個々の被験者の反応と、投与される特定の化合物と、投与様式と、投与される製剤のバイオアベイラビリティの特徴と、選択された用量の処方計画と、併用薬の使用と、他の関連する状態とを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
「被験者」とは哺乳動物を指し、人間及び人間以外の哺乳動物を含む。
【００５８】
患者の疾患の「治療」とは、（１）素因が与えられている、又はまだ疾患の徴候を呈していない患者の疾患の発生を防止すること、（２）疾患を抑制するか、又はその発現を阻止すること、又は（３）疾患を改善するか、又はその退行を引き起こすことを指す。
【００５９】
セプラーゼ阻害剤の放射標識付き誘導体は、セプラーゼの発現を特徴とする疾患の画像診断及び治療に使用することができる。セプラーゼに対する親和性及び／又は選択性を提供する化合物の識別も提供される。幾つかの態様では、セプラーゼ及びＤＰＰ−ＩＶを抑制することができる官能基化プロリン部分を含有する化合物が、放射性核種を含むキレート金属部分と混和される。別の態様では、ＤＰＰ−ＩＶよりセプラーゼを選択的に抑制することができる官能基化プロリン部分を含有する化合物が、放射性核種を含むキレート金属部分と混和される。複合体に混和された放射性核種は、放射線撮像及び／又は放射線治療に適合する。
【００６０】
１つの態様では、式Ｉの複合体、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩が提供される。
【化４】
2012503670.tif 000006
ここで、
Ｕは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２からなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｖは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）ｎ又は次式の基であり、
【化５】
2012503670.tif 000007
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＲであり、
Ｒは、Ｈ、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、ＷはＨ又はＮＨＲであり、
Ｒ’は、水素、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は置換ベンゾイルであり、
ｎは、０から６の範囲の整数であり、
ｍは、０から６の範囲の整数であり、
金属は、放射性核種を含む金属部分を表し、
キレートは、前記放射性核種と配位結合するキレート部分を表す。
【００６１】
幾つかの実施形態では、金属は放射性核種を含む部分を含むが、これに限定されない。幾つかの実施形態では、上記部分は金属カルボニルである。例示的放射性核種は、テクネチウム（Ｔｃ）、レニウム（Ｒｅ）、イットリウム（Ｙ）、インジウム（Ｉｎ）、及び銅（Ｃｕ）のそれらを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、放射性核種は低酸化状態の金属である。低酸化状態の金属の例は、約４以下の酸化状態の金属を含み、例えばＴｃ（Ｉ）、Ｒｅ（Ｉ）、及びＣｕ（０）である。幾つかの実施形態では、金属は１８５Ｒｅ−カルボニル、１８６Ｒｅ−カルボニル、１８８Ｒｅ−カルボニル、１８５Ｒｅ−トリカルボニル、１８６Ｒｅ−トリカルボニル、又は１８８Ｒｅ−トリカルボニル配位子を表す。幾つかの実施形態では、金属は９９ｍＴｃ−カルボニル配位子又は９９ｍＴｃ−トリカルボニル配位子を表す。
【００６２】
任意の適切なキレート部分を使用して、放射性核種との共有結合又は他の会合を提供することができる。キレート剤の例としては、置換又は非置換Ｎ２Ｓ２構造、Ｎ４構造、イソニトリル、ヒドラジン、トリアミノチオール、ヒドラジノニコチン酸基があるキレート剤、リン基、フォスフィノチオール、チオエステル、チオエーテル、ピコリンアミノモノアセチン酸、ピリジン又はビピリジル系化合物、及び置換又は非置換シクロペンタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示により、適切なキレート剤は、テトラ−アザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミン（ＤＰＡ）、キノリンメチルアミノ酢酸、２，２’−アザンジイル二酢酸、２，２’−アザンジイルビス（メチレン）ジフェノール、２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）酢酸、ビス（イソキノリンメチル）アミン、ビス（キノリンメチル）アミン、ピリジン−２−イルメチルアミノ酢酸（ＰＡＭＡ）、２−（イソキノリン−３−イルメチルアミノ）酢酸、ビス（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミン、ビス（チアゾール−２−イルメチル）アミン、２−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）酢酸、及びその誘導体、例えばビス（５−ジメチルアミノピリジン−２−イルメチル）アミン、ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミン、２，２’−（２，２’−アザンジイルビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸、２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）酢酸、２，２’−（２−（２−（アザンジイルビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）二酢酸などを含む。式Ｉの化合物に組み込むことができる他のキレート基としては、以下の表３及び表４に示すような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
式Ｉによって表された複合体の金属キレート部分とピロリジン部分との間の距離は、テザーを変更するか、及び／又はその間でテザーの長さを延長させて、セプラーゼの複合体の親和性及び選択性を変更することによって変化させることができる。複合体の薬物動態学的特性は、ヘテロ原子をテザーに組み込むことによって変更することもできる。式Ｉ−ａからＩ−ｋで表された以下の構造は、テザー及び／又はテザーの長さが異なる幾つかの例示的実施形態である。説明を容易にするために、複合体は以下では、金属キレート部分が以下の構造を有する実施形態で説明されている。
【化６】
2012503670.tif 000008
ここで、Ｍはテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）である。他の金属キレート構造も説明される実施形態の範囲に入ることは理解されるであろう。
【００６４】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ａの構造を有する。
【化７】
2012503670.tif 000009
このような実施形態では、Ｕ、Ｇ、Ｖ、Ｘ、Ｒ、Ｗ、Ｒ’、ｎ及びｍは上記の通りである。しかし、Ｍはここでは式Ｉの金属の一部であり、Ｍはテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）とすることができる。
【００６５】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ｂの構造を有する。
【化８】
2012503670.tif 000010
このような実施形態では、Ｕ、Ｇ、Ｖ、Ｘ、Ｒ、Ｗ、Ｒ’、ｎ及びｍは上記の通りである。しかし、Ｍはここでは式Ｉの金属の一部であり、Ｍはテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）とすることができる。
【００６６】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ｃの構造を有する。
【化９】
2012503670.tif 000011
このような実施形態では、Ｕ、Ｇ、Ｖ、Ｘ、Ｒ、Ｗ、Ｒ’、ｎ及びｍは上記の通りである。しかし、Ｍはここでは式Ｉの金属の一部であり、Ｍはテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）とすることができる。
【００６７】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ｄの構造を有する。
【化１０】
2012503670.tif 000012
このような実施形態では、Ｕ、Ｇ、Ｖ、Ｘ、Ｒ、Ｗ、Ｒ’、ｎ及びｍは上記の通りである。しかし、Ｍはここでは式Ｉの金属の一部であり、Ｍはテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）とすることができる。
【００６８】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ｅの構造を有する。
【化１１】
2012503670.tif 000013
このような実施形態では、Ｕ、Ｇ、Ｖ、Ｘ、Ｒ、Ｗ、Ｒ’、ｎ及びｍは上記の通りである。しかし、Ｍはここでは式Ｉの金属の一部であり、Ｍはテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）とすることができる。さらに、Ｒ８及びＲ８’は、独立して水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールエーテル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、（ＣＨ２）ｄＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ｄＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｄＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、（ＣＨ２）ｄＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｄＢ（ＯＨ）２、又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ９であり、各ｄは個々に０から６の整数であり、各Ｒ９は、独立して１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、テトラゾール、オキサゾール、アジリジン、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ヒドロキサム酸、ホスホネート、ホスフィン酸塩、チオール、チオエーテル、多糖類、糖類、ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドである。幾つかの実施形態では、Ｒ８及びＲ８’は（ＣＨ２）ｄＣ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨ）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ８及びＲ８’はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ８及びＲ８’は（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ８及びＲ８’はＣＨ２ＣＯＯＨである。
【００６９】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ｆの構造を有する。
【化１２】
2012503670.tif 000014
このような実施形態では、Ｕ、Ｇ、Ｖ、Ｘ、Ｒ、Ｗ、Ｒ’、Ｒ８、ｎ及びｍは上記の通りである。しかし、Ｍはここでは式Ｉの金属の一部であり、Ｍはテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）とすることができる。このような実施形態では、Ｚは置換又は非置換チオアルキル、カルボン酸塩、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、（アミノ酸）、（アミノ酸）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、２−（カルボキシ）アリール、２−（カルボキシ）ヘテロアリール、２−（ヒドロキシ）アリール、２−（ヒドロキシ）ヘテロアリール、２−（チオール）アリール、２−ボロン酸ピロリジン又は２−（チオール）ヘテロアリールである。
【００７０】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ｇの構造を有する。
【化１３】
2012503670.tif 000015
このような実施形態では、Ｕ、ｍ、金属及びキレートは上記の通りである。幾つかの実施形態では、金属は、テクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６又はレニウム−１８８を含む部分を含む金属である。
【００７１】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ｈの構造を有する。
【化１４】
2012503670.tif 000016
このような実施形態では、Ｕ、Ｇ、Ｘ、Ｒ、Ｗ、Ｒ’、ｎ、ｍ及びキレートは上記の通りである。しかし、式Ｉの金属部分にある金属はテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）とすることができる。
【００７２】
幾つかの実施形態では、複合体は式Ｉ−ｉの構造を有する。
【化１５】
2012503670.tif 000017
このような実施形態では、Ｕ、Ｇ、Ｘ、ｎ及びキレートは上記の通りである。しかし、式Ｉの金属部分にある金属はテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、レニウム−１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム−１８８（１８８Ｒｅ）とすることができる。
【００７３】
別の態様では、ＤＰＰ−ＩＶに対してセプラーゼの選択性を示す化合物のヨウ化類似体が提供される。選択的化合物に基づいて構造活性相関を開発し、放射ヨウ素化のヨウ化類似体を提供することができる。以下に、一般式ＩＩの化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１６】
2012503670.tif 000018
ここで、
Ｕは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２であり、
Ｇは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環又はアリールアルキルであり、
Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、ＮＲ、−ＮＲ−ＣＨ２、又はＣＨ２−ＮＲ−であり、ここでＲはＨ、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
ｑは、０から２４の範囲の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、又は置換若しくは非置換アミノであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは放射性ハロゲンである。
【００７４】
幾つかの実施形態では、放射性ハロゲンは選択された放射性ヨウ素又は放射性フッ素である。
【００７５】
幾つかの実施形態では、化合物は式ＩＩ−ａの構造を有する。
【化１７】
2012503670.tif 000019
このような実施形態では、Ｕ及びＧは上記の通りである。このような実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、又は置換若しくは非置換アミノであり、Ｉは放射性ヨウ素である。
【００７６】
幾つかの実施形態では、化合物は式ＩＩ−ｂの構造を有する。
【化１８】
2012503670.tif 000020
このような実施形態では、Ｕ及びＧは上記の通りである。このような実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、又は置換若しくは非置換アミノであり、Ｉは放射性ヨウ素である。
【００７７】
幾つかの実施形態では、化合物は式ＩＩ−ｃの構造を有する。
【化１９】
2012503670.tif 000021
このような実施形態では、Ｕ及びＧは上記の通りである。このような実施形態では、Ｒ４はＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、又は置換若しくは非置換アミノであり、Ｉは放射性ヨウ素である。
【００７８】
幾つかの実施形態では、化合物は式ＩＩ−ｄの構造を有する。
【化２０】
2012503670.tif 000022
このような実施形態では、Ｕ及びＧは上記の通りであり、Ｉは放射性ヨウ素である。
【００７９】
式Ｉ及びＩＩで表した複合体又は化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知の方法で調製することができる。概して、式Ｉで表される複合体は、金属キレート部分を、ＤＰＰ−ＩＶに対してセプラーゼに選択的結合を呈するボロノプロリン、ピロリジン−２−カルボニトリル、プロリン又はホスホプロリン部分を含む化合物中に混和することによって調製することができる。
【００８０】
例示により、金属キレート化合物は、米国特許出願公開第２００３／０２３５８４３号に記載されているように単一アミノ酸キレート（ＳＡＡＣ（商標））技術で作成することができる。ＳＡＡＣ技術を使用して、様々な構造的に多様な分子を作成することができる。ＳＡＡＣ技術は、モノ、ジ、及び混合アルキル化アミノ酸誘導体の高速で収率が高いワンポット合成を提供することができる。アルキル化アミノ酸誘導体は、アミノ酸官能基の末端に三座キレート部分を有することができる。三座キレート基により、｛Ｍ（ＣＯ）３｝＋１核などの金属部分又は金属核の容易で強固な配位結合が可能になる（ＭはＴｃ又はＲｅなどの放射性核種である）。幾つかの実施形態では、金属核は、標準的な脱保護及びペプチド分割の化学作用を含む標準的な化学作用を実行する前に、ＳＡＡＣ複合体から金属を失うことなく挿入することができる。｛Ｍ（ＣＯ）３｝＋１核の配位結合の化学に関して、アミン、芳香族、複素環及びカルボン酸塩の供与体が効果的なキレート配位子を提供するという研究が確立している。三座キレート−Ｍ（ＣＯ）３複合体は、アミノ酸官能基の化学的不活性及び広範な有用性を提供する。化合物の官能部分から、三座キレート−Ｍ（ＣＯ）３複合体の電荷、疎水性及び距離を変化させるように、様々な三座キレート部分を作成することができる。スキーム１は、還元剤としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用し所望のアルデヒドを使用してｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護リジンを直接還元的にＮ−アルキル化することによって、アルキル化ＳＡＡＣ分子の例を調製することを示す。
スキーム１：モノ、ジ、及び混合アルキル化ＳＡＡＣ分子の調製
【化２１】
2012503670.tif 000023
ここで、Ｒ６及びＲ７はａ〜ｇからなる群から独立して選択される。
【化２２】
2012503670.tif 000024
【００８１】
二官能性キレートの｛Ｍ（ＣＯ）３｝＋１（Ｍは例えばＴｃ又はＲｅである）複合体は、例えば［Ｅｔ４Ｎ］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］、［Ｒｅ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］Ｂｒ、又は［Ｔｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］から容易に調製することができる。このような金属カルボニル化合物は、市販のトリカルボニルキット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）からその場で生成することができる。
【００８２】
スキーム２は、式Ｉの構造を有するボロノプロリン−Ｍ＋（ＣＯ）３複合体の合成を示す。金属複合体の様々なキレート基がＤＰＰ−ＩＶに対するセプラーゼの抑制及び選択性に及ぼす影響を、例示的複合体で調査することができる。
【化２３】
2012503670.tif 000025
スキーム２：ボロノプロリン−Ｍ＋（ＣＯ）３複合体の合成
【化２４】
2012503670.tif 000026
【化２５】
2012503670.tif 000027
【００８３】
合成は、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、適切なアルデヒド（例えば２−ピリジンカルボキシアルデヒド）の２つの等価物でボラン保護ボロノプロリン１００３を還元アミノ化することによって遂行することができる。このように獲得された遊離配位子は、次に所望の金属で錯化し、その後にボラン保護基を除去して、所望の金属複合体Ｉ−ａをもたらすことができる。同様に、ジフェニルピロリジン−２−イルホスホネート、プロリン又はピロリジン−２−カルボニトリルをそれぞれ出発原料として使用すると、Ｕ＝Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２、ＣＯ２Ｈ又はＣＮがある式Ｉ−ａの化合物を調製することができる。ボラン保護ボロノプロリン１００３は、標準的なペプチド形成を介して対応する化合物１００１から調製することができる。当業者なら、任意の適切なキラル又は非キラルボラン保護基を容易に使用し、既知の手順によりラセミ又は鏡像体の形態で化合物１００１を調製する（例えばＣｏｕｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９（１０），  ２０８７−２０９４の例を参照）。これで、それに応じてラセミ又は鏡像体の形態で式Ｉ−ａの化合物を調製することができる。
【００８４】
スキーム３は、予め形成したＭ＋（ＣＯ）３配位子から官能基化したプロリン−Ｍ＋（ＣＯ）３複合体（例えばＵ＝Ｂ（ＯＨ）２）の合成を示す。合成ルートは、予め形成したキレート及び鏡像体が多いボロノプロリン１００１を出発原料として使用し、ボロノプロリンＭ（ＣＯ）３Ｄｐａ類似体を調製する（Ｉ−ｇ、ここでｍ＝５、キレートはＤｐａ、金属はＲｅ又はＴｃである）。式Ｉ−ｇのラセミ形態の化合物は、非キラル出発原料、例えば化合物１００１のラセミ体類似体を使用して調製することができる。
スキーム３：予め形成したＭ＋（ＣＯ）３配位子からのボロノプロリン−Ｍ＋（ＣＯ）３複合体の合成
【化２６】
2012503670.tif 000028
【００８５】
同様に、Ｕ＝Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２、ＣＯ２Ｈ又はＣＮがある式Ｉ−ｇの化合物を調製することができ、ここでジフェニルピロリジン−２−イルホスホネート、プロリン又はピロリジン−２−カルボニトリルをそれぞれ出発原料として使用する。
【００８６】
スキーム３を使用して、官能基化したプロリン−Ｍ＋（ＣＯ）３複合体を合成し、テザーをこれらの構造に組み込むことによってプロリン部分からの金属キレート剤の距離のより有意な変化の効果を調査することができる。テザーは、図示のような単純なアルキル鎖、ＰＥＧ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、ポリエチレンアミン（（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｎ）などを有することができる。幾つかの実施形態により、（β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸及び８−アミノオクタン酸などの）末端アミノアルカン酸又は（ＮＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、例えば２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）酢酸などの）アミノ−ＰＥＧ−酸をテザーとして使用することができる。
【００８７】
幾つかの実施形態によると、グリシン及び／又は他の適切なアミノ酸をリンカとして、さらに追加の結合部分として組み込み、セプラーゼ阻害剤を提供することができる。スキーム４は、式Ｉ−ｂ及びＩ−ｃで表したような構造を有するボロノプロリン−Ｒｅ＋（ＣＯ）３又はＴｃ＋（ＣＯ）３複合体の合成を示す。リジンを使用して、リンカ内に追加のアミン部分がある状態で式Ｉの化合物を調製する。
【化２７】
2012503670.tif 000029
【００８８】
このクラスの分子は、スキーム４に示すように、対応する化合物１００３から調製することができる。式Ｉ−ｂの複合体は、保護リジンを使用した標準的なペプチド結合の化学作用で調製することができる。式Ｉ−ｃの複合体は、適切な末端アミノアルカン酸から調製される。同様に、適切なボラン保護基を使用することにより、（非キラルボラン保護出発原料から）対応するラセミ化合物又は（反対のキラリティのキラル保護出発原料から）鏡像体を調製することができる。
スキーム４：アミノ酸リンカを使用した官能基化プロリン−Ｍ＋（ＣＯ）３複合体の合成
【化２８】
2012503670.tif 000030
【００８９】
以上の反応スキームは、ヘテロ原子をテザー鎖に組み込むことによって、テザーのいかなる変化にも適用可能である。これは、セプラーゼに対する親和性、さらに選択性への追加の利点も有することがある。ヘテロ原子を酸素などのテザーに組み込むことは、複合体に容易に組み込むことができる様々な短いポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ジアミンの商業的な入手のしやすさを利用することができる。当業者なら、官能基化プロリン−Ｍ＋（ＣＯ）３複合体の調製に他のキレートも容易に適用する。
【００９０】
Ｎ置換ベンズアミドグリシンボロノプロリン類似体の一般的合成をスキーム５で以下に示す。グリシンボロノプロリン中間体の合成については、以前に説明されている（Ｓｉｍｏｎ  Ｊ．  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  ２０８７−２０９４）。化合物１００３（又はそのラセミ体又は鏡像体類似体）からの２段階の合成は、アミド形成及び脱保護段階を含む。同様に、前述したようなグリシン結合段階を介して対応する化合物１００３類似体を提供するために、それぞれジフェニルピロリジン−２−イルホスホネート、プロリン又はピロリジン−２−カルボニトリルを出発原料として使用すると、Ｕ＝Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）２、ＣＯ２Ｈ又はＣＮがある式ＩＩの化合物を調製することができる。あるいは、一般式ＩＶの化合物を調製するために、化合物１００１を使用して、グリシン連結Ｎ置換ベンズアミドと結合することができる。
スキーム５：置換ベンズアミドグリシンボロノプロリンセプラーゼ阻害剤の一般的合成、式ＩＩ
【化２９】
2012503670.tif 000031
【００９１】
放射性ヨウ素化類似体の合成は、スタニル化ボロン酸又はボロネートの直接的なヨウ素の脱スタニル化（すなわち、化合物ＩＶ−ａ）、または図示のようにスキーム６のボロン酸の直接的なヨウ素の脱スタニル化によって調製することができるが、望ましくないヨウ素の脱ホウ素化反応が収率を低下させることがある。これは２段階のプロセスで進むこともでき、最初にスタニル化安息香酸でヨウ素の脱スタニル化を実行し、次にこれをボロン酸又はボロネートとしてグリシンボロノプロリン中間体に結合する（スキーム６）。
スキーム６：置換安息香酸類似体のヨウ素の脱スタニル化
【化３０】
2012503670.tif 000032
【００９２】
複合体又は化合物は、セプラーゼを発現した組織の画像診断法、及びセプラーゼの過剰発現を特徴とする疾患の治療処置のために、本明細書でも説明した方法により、当業者が、例えば核医学の専門家が使用することができる。
【００９３】
複合体又は化合物は、以下の方法で使用することができる。撮像研究に使用するために、有効量の化合物（１〜５０ｍＣｉ）を薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることができる。本明細書で使用する化合物の「有効量」とは、臨床的に使用可能な機器を使用して許容可能な像を生じるのに十分な量と定義される。複合体の有効量を、複数回の注入で投与することができる。複合体の有効量は、個体の感受性の程度、年令、性別、及び個体の重量、個体の特異体質性応答、及び線量測定などのファクタに従って変化する。複合体の有効量は、計器及びフィルム関連のファクタに従っても変化する。こなどのファクタの最適化は、十分に当業者の技術のレベル内である。
【００９４】
本明細書で使用する薬学的に許容可能なキャリアは、すべての溶剤、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性の物質にこのような媒体及び薬品を使用することは当技術分野で周知である。複合体又は化合物は、適切な希釈剤又は補助剤に入れ、又はヒトの血清アルブミン又はリポソームなどの適切なキャリアに入れて個体に投与することができる。補助活性化合物も複合体とともに使用することができる。薬学的に許容可能な希釈剤は、食塩水及び緩衝水溶液を含む。本明細書で想定される補助剤はレゾルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン界面活性剤を含む。
【００９５】
１つの実施形態では、複合体又は化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩は、注射（静脈、筋肉内又は皮下）として非経口投与される。複合体又は化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩は、無菌で発熱源がなく非経口的に許容可能な水溶液として処方することができる。このような非経口的に許容可能な溶液の調製は、ｐＨ、等張性、安定性などに十分考慮して、当技術分野の範囲内である。非経口投与に適切な特定の薬学的組成物は、使用直前に再構成して無菌の注射用溶液又は分散剤に入れることができる１つ又は複数の薬学的に許容可能な無菌粉末と組み合わせた１つ又は複数の撮像剤を含む。薬学的組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、意図された受容者の血液と等張の製剤になる溶質、又は懸濁剤又は増粘剤も含むことができる。注射の処方は、撮像剤に加えて、塩化ナトリウム溶液などの等張性媒体、リンゲル液、ブドウ糖溶液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム溶液、乳酸加リンゲル液、デキストラン溶液、ソルビトール溶液、ポリビニルアルコールを含有する溶液、又は界面活性剤及び粘度増強剤を含む浸透圧が平衡した溶液、又は当技術分野で周知の他の媒体を含有することができる。処方は、安定剤、保存剤、緩衝剤、酸化防止剤、又は当業者に周知の他の添加剤も含有することができる。
【００９６】
診断又は治療目的で使用される複合体又は化合物、その鏡像体、立方異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩の量は、治療される状態の性質及び重症度、患者が受けている治療処置の性質、及び患者の特異体質の応答に左右されることがある。最終的に、所属医師が個々の各患者に投与する複合体又は化合物の量、及び撮像研究の継続時間を決定する。
【００９７】
別の態様では、ヒトの血清アルブミン又はマンニトール又はグラシエートなどの補助分子と組み合わせた上述の複合体又は化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数を含む撮像用キットが提供される。キット内で使用するヒト血清アルブミンは任意の方法で、例えばヒトの血清からタンパク質の精製によって、又は遺伝子をコード化するヒト血清アルブミンを含有するベクタの組み換え発現によって作成することができる。他の物質、例えば洗浄剤、希アルコール、炭水化物などもキャリアとして使用することができる。１つの実施形態では、キットは１から約５０ｍＣｉの複合体又は化合物、その鏡像体、立体異性体、ラセミ体又は薬学的に許容可能な塩を含むことができる。別の実施形態では、キットはキレート剤と共有又は非共有結合している標識なしの脂肪酸立体異性体、及びマンニトール、グルコン酸塩などのような補助分子を含むことができる。標識なし脂肪酸立体異性体／キレート剤は、溶液又は凍結乾燥の形態で提供することができる。キットは、説明した方法の実践を容易にする他の構成要素も含むことができる。例えば、開示されたキットの構成要素として、緩衝剤、シリンジ、フィルム、指示書などを任意選択で含めることができる。
【００９８】
本明細書で言及されたすべての出版物、特許出願、登録済特許、又は他の文書は、個々の各出版物、特許出願、登録済特許、又は他の文書が参照により全体が特に個々に組み込まれたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれた文章に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する場合は除外される。
【００９９】
このように概略的に説明した本発明の技術は、以下の例を参照することにより、より容易に理解されるだろう。それは例示によって提供されるものであり、いかなる意味でも限定を加えるものではない。
【実施例】
【０１００】
以下の例では、反応は他に言及していない限り、アルゴン又は窒素雰囲気下で乾燥したガラス器具内で行われる。反応は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、中圧液体クロマトグラフィによって、又は調製用の高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって精製する。１Ｈ  ＮＭＲがＢｒｕｋｅｒの４００ＭＨｚの計器で得られる。スペクトルはｐｐｍδとして報告され、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６又はメタノール−ｄ４の溶剤共振と関係づけられる。溶剤及び試薬は商業的供給源から得る。
【０１０１】
例では、以下の略語を使用する。すなわち、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥＡ）、ヘキサン（Ｈｅｘ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチル第三ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ボロン酸フェニル（ＰｈＢ（ＯＨ）２）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］塩酸カルボジイミド（ＥＤＣ又はＥＤＣＩ）及びメタノール（ＭｅＯＨ）である。定義されていない場合、その略語又は用語は一般的に許容されている意味を有する。
【０１０２】
実施例１：グリシン−ボロノプロリン中間体の調製、化合物１００３
【化３１】
2012503670.tif 000033
アミノボロン酸エステル１００１は、文献の手順に従って調製することができる（Ｃｏｕｔｔｓ  Ｓ．  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  ２０８７）。Ｂｏｃ−グリシン−ＯＨは、ＥＤＣの存在下で室温にて１００１と結合し、十分に保護されたジペプチド１００２を生成する。Ｂｏｃ基は、ジオキサン中でＨＣｌで除去し、無保護アミン１００３を生成することができる。同様に、非キラルボラン保護基（例えば非キラルジオール）又はキラルボラン保護基の鏡像体を使用することにより、当業者はラセミ体の形態で、又は反対の鏡像体の形態で化合物１００３の類似体を調製することができる。
【０１０３】
実施例２：グリシン−ボロノプロリン中間体の還元アミノ化
【化３２】
2012503670.tif 000034
非保護アミン１００３（１当量）をＤＣＥ又は他の適切な溶剤に添加し、室温で激しく攪拌して、１ポーションで２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２から３当量）を添加する。次に溶液を室温で１０から３０分間攪拌し、その後に１ポーションでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２から３．２当量）を添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。次に溶液を蒸発させて乾燥状態にし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理して、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、化合物１００４を産出する。
【０１０４】
他のアルデヒド（例えばイソキノリン−１−カルバルデヒド、チアゾール−２−カルバルデヒドなど）を使用して、所望のキレート基を有する中間体を同様に調製することができる。
【０１０５】
実施例３：レニウム（Ｉ）複合体の調製
【化３３】
2012503670.tif 000035
ＭｅＯＨ又は他の適切な溶媒中に１００４（１当量）及びＲｅ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）２Ｂｒ、又は（ＮＥｔ４）２ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３（１．１当量）を懸濁させ、圧力管に入れる。反応混合物を油浴上で高温（例えば１００〜１２５℃）にて３６時間以上加熱し、次に室温まで冷ます。その結果の懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭ又は他の適切な有機溶剤で抽出する。抽出物をシリカゲルのパッドに塗布し、溶離剤としてＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０％）で溶離する。溶媒を真空中で除去し、残留物を水−メタノールから結晶化させて、ボロン酸エステル１００５を産出する。
【０１０６】
ボロン酸エステル１００５の脱保護は、ＭＴＢＥと水の２相性混合物中でピナンジオールとボロン酸フェニルのエステル交換反応をすることによって達成される。ピナンジオールフェニルホウ酸を有機相から回収し、所望の化合物１００６を適切な状態で水相から単離する。
【０１０７】
実施例４：金属キレートの調製
【化３４】
2012503670.tif 000036
市販の６−ヘキサン酸アミノ（１当量）をＤＣＥに添加し、室温で激しく攪拌する一方、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．２当量）を１ポーションで添加する。溶液を室温で１０から３０分間攪拌し、次に１ポーションでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を添加する。溶液を室温で一晩攪拌する。終了したら、溶液を蒸発させて乾燥状態にし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理して、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、化合物１００７を産出する。
【０１０８】
化合物１００７（１．０当量）を圧力管内でメタノールに溶解させ、Ｒｅ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）２Ｂｒ（１．１当量）を添加し、アルゴン下で一晩以上高温（例えば１００〜１２５℃）で攪拌する。溶液を真空で濃縮して、アセトン又は他の適切な溶剤で処理し、セライトを通して濾過する。次に溶液を蒸発させ、所望の生成物１００８を産出する。
【０１０９】
実施例５：Ｒｅ（ＣＯ）３［１−（６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサノイル）ピロリジン−２−イルボロン酸］（１０１０）で例示されるような化合物の式Ｉ−ｇの調製
【化３５】
2012503670.tif 000037
金属キレート１００８を上述と同様の状態で化合物１００１に結合し、化合物１００９を産出した。ボロン酸エステル１００９の脱保護の結果、化合物１０１０となる。Ｒｅ（ＣＯ）３［１−（６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサノイル）ピロリジン−２−イルボロン酸］（１０１０）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝２０．０、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）（ボロン酸ＯＨのものは見られない）。
【０１１０】
実施例６：アミド化による式Ｉの複合体の調製
式Ｉの複合体は、キレート又は金属キレートのアミド化によって調製することができる。例えば、化合物１００３をＥＤＣ及びＤＩＰＥＡの存在下で室温にて金属キレート１００８などと結合し、保護中間体（例えばボロン酸エステル）を生成して、その後にボロン酸エステルを脱保護して最終的な生成物１０１１を産出する。
【化３６】
2012503670.tif 000038
【０１１１】
以下で示すスキーム１の後に、キレート−レニウムボロン酸エステルを調製した。ボロン酸エステルの脱保護の後、逆相ＨＰＬＣによって水相から最終生成物を単離した。様々なキレートを使用して、キレート−レニウムボロン酸エステルを提供した。
【化３７】
2012503670.tif 000039
【０１１２】
上記合成スキームの化合物及びそれを特徴付けるデータは、１−（２−（６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサンアミド）セチル）ピロリジン−２−イルピナジオールホウ酸（１０１２）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ＋）；及びＲｅ（ＣＯ）３［１−（２−（６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸］（１０１４）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３９（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、４Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、５Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｂｓ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、（アミドＮＨのものは見られない）を含む。
【０１１３】
同様の方法で調製できる他の例示化合物は、以下を含む。すなわち、２−（（６−（２−（２−（ピナジオキシボリル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−６−オキソヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）酢酸（１０１５）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）：
【化３８】
2012503670.tif 000040
Ｒｅ（ＣＯ）３［２−（（６−（２−（２−ボロノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−６−オキソヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）酢酸］（１０１６）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６．０（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｂｓ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、（アミドＮＨのものは見られない）：
【化３９】
2012503670.tif 000041
１−（２−（６−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルピナジオールホウ酸（１０１７）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．０（Ｍ／２＋Ｈ＋）：
【化４０】
2012503670.tif 000042
Ｒｅ（ＣＯ）３［１−（２−（６−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸］（１０１８）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｂｓ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、１Ｈ）：
【化４１】
2012503670.tif 000043
１−（２−（６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルピナジオールホウ酸（１０１９）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．０（Ｍ／２＋Ｈ＋）
【化４２】
2012503670.tif 000044
Ｒｅ（ＣＯ）３−２，２’−（２，２’−（６−（２−（２−ボロノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−６−オキソヘキシルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸（１０２０）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．０（Ｍ／２＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．３３（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、１Ｈ）、１．７６〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．３２〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、（ＣＯ２Ｈのものは見られない）：
【化４３】
2012503670.tif 000045
【０１１４】
実施例７：ジフェニルホスホン酸プロリンの合成
【化４４】
2012503670.tif 000046
ジフェニルホスホン酸プロリンは、ＥｔＯＡｃ中でリン酸トリフェニル及び１−ピロリン三量体とＨＣｌを８５℃で反応させることにより、既知の手順（Ｂｏｄｕｓｚｅｋ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４，  ３７，  ３９６９−３９７６；Ｎｏｍｕｒａ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．（日本）１９７７，  ６９３−６９６）に従って合成することができる。
【０１１５】
実施例８：Ｎ−保護ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
【化４５】
2012503670.tif 000047
当技術分野では、カルボン酸又はアミド基をニトリル官能基に変換するために使用できる幾つかの手順が知られている。本明細書で与えられる例は、アミドからニトリルへの変換によるものである。ＴＨＦにアミドが入った溶液を無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）で処理する。反応の終了後、副産物を重炭酸アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）で中和し、水が作用せずにニトリルをトルエン抽出物から単離することができる。次に、Ｎ保護ピロリジン−２−カルボニトリルを脱保護にかけ、環状窒素中心にて前述したような還元アミノ化又はペプチド形成などのさらなる反応を受けさせる。
【０１１６】
実施例９：式Ｉのシアノプロリン複合体の調製
ボロノプロリン誘導体の調製と同様の化学作用の後、化合物１０２２を市販のピロリジン−２−カルボニトリルから調製した。
【化４６】
2012503670.tif 000048
【０１１７】
以上の合成スキームの化合物及びそれを特徴付けるデータは、以下を含む。すなわち、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（２，２’−（６−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−６−オキソヘキシルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸（１０２１）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．０（Ｍ／２＋Ｈ＋）；及びＲｅ（ＣＯ）３−（Ｓ）−２，２’−（２，２’−（６−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−６−オキソヘキシルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸（１０２２）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３〜４．９１（ｍ、６Ｈ）、４．３８〜４．５１（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、（ＣＯ２Ｈのものは見られない）である。
【０１１８】
実施例１０：置換ベンズアミドボロノプロリン誘導体の合成
【化４７】
2012503670.tif 000049
プロリンボロン酸エステルは文献に記載されているように調製する。１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−塩酸エチルカロジイミド（ＥＤＣ）の存在下で適切に置換したベンズアミド−グリシンを１００１に結合し、保護ボロン酸エステルを形成する。ボロン酸エステルの脱保護は、メチル第三ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と水の二相混合物中でボロン酸フェニルとのエステル交換反応によって達成された。式ＩＩの生成物であるボロン酸を有機相から単離し、カラムクロマトグラフィ又は逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１１９】
ペプチド結合の一般的方法。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のヨウ素置換ベンズアミド酢酸（２００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６４．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、プロリンボロン酸（１００１、１８７．０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）のピナンジオールエステルを添加した。一晩攪拌した後、混合物を水、１ＭのＫＨＳＯ４及びＮａ２ＣＯ３溶液で順次洗浄した。シリカゲルの栓を通して有機層を濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶剤を蒸発させて、保護ジペプチドを生じた。
【０１２０】
ボロン酸ジペプチドの一般的合成方法。Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の保護ボロン酸エステル（３１１．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に希釈ＨＣｌを添加して調節し、ｐＨ＝２にした。メチル第三ブチルエーテル（２．０ｍＬ）及びホウ酸フェニル（７８．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、二相混合物を激しく攪拌した。一晩連続して攪拌した後、有機層を分離し、溶剤を除去した。逆相ＨＰＬＣ精製によって、所望の生成物であるボロン酸ＩＩを得た。
【０１２１】
上記一般的な方法によって調製される化合物は、以下を含む。すなわち、１−（２−（２−ヨードベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０２３）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  （Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０６〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．１５〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ、２Ｈ）：
【化４８】
2012503670.tif 000050
１−（２−（４−ヨードベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０２４）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ、２Ｈ）：
【化４９】
2012503670.tif 000051
１−（２−（３−ヨードベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０２５）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７３〜１．５０（ｍ、２Ｈ）：
【化５０】
2012503670.tif 000052
１−（２−（２−クロロ−４−ヨードベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０２６）ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２０．０  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２０．０  Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）：
【化５１】
2012503670.tif 000053
１−（２−（２−クロロ−５−ヨードベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０２７）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）：
【化５２】
2012503670.tif 000054
１−（２−（２−ブロモ−５−ヨードベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０２８）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．０（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、（アミドＮＨのものは見られない）：
【化５３】
2012503670.tif 000055
１−（２−（２−フルオロ−５−ヨードベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０２９）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．０（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）：
【化５４】
2012503670.tif 000056
１−（２−（６−ヨード−２−ナフサアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０３０）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．０（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２９（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、９．０  Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｂｓ、１Ｈ）、（アミドＮＨのものは見られない）：
【化５５】
2012503670.tif 000057
１−（２−（２−シアノ−５−ヨードベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０３１）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）：
【化５６】
2012503670.tif 000058
１−（２−（５−ヨード−２−メチルベンズアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０３２）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、（アミドＮＨのものは見られない）：
【化５７】
2012503670.tif 000059
１−（２−（４−ヨードピコリンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０３３）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．０（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【化５８】
2012503670.tif 000060
以上のペプチド結合の一般的方法と同様の状態で、ベンズアミド酢酸の代わりに２−（３−（４−ヨードフェニル）ウレイド）酢酸を使用して調製した１−（２−（３−（４−ヨードフェニル）ウレイド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０３４）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５５（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．００〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、（尿素ＮＨのものは見られない）：
【化５９】
2012503670.tif 000061
１−（２−（２−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０３５）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋−ＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｂｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）：
【化６０】
2012503670.tif 000062
及びペプチド結合の一般的方法と同様の方法で、ベンズアミド酢酸の代わりに２−（４−（３−ヨードベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸を使用して調製した１−（２−（４−（３−ヨードベンジル）ピペラジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−イルボロン酸（１０３６）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）３．１１（ｂｓ、９Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）：
【化６１】
2012503670.tif 000063
【０１２２】
実施例１１：放射標識付き化合物１０３９のトリメチルスタニル前駆物質の合成
放射標識付き１０３９などは、トリメチルスタニル前駆物質を介し、その後に放射性ヨウ素の脱スタニル化によって調製することができる。化合物１０３７を調製し、次にボロノプロリン１００７と結合して、トリメチルスタニル前駆物質１０３８を産出した。
【化６２】
2012503670.tif 000064
【０１２３】
上述したように、２−（４−（トリメチルスタニル）ベンズアミド）酢酸１０３７は、以下のように調製することができる。乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２−（４−ヨードベンズアミド）酢酸（２６２．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチル二錫（７０２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、その後にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流状態で３時間加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９／１）を使用してカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製し、透明な油として１０３７を産出した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−（２−（４−（トリメチルスタニル）ベンゾアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル−ボロン酸ピナンジオール（１０３８）も調製し、以下を特徴とした。すなわち、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．２１（ｍ、５Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、６Ｈ）、０．３０（ｓ、９Ｈ）である。
【０１２４】
実施例１２：置換ベンズアミドシアノプロリン誘導体の合成
前述したのと同様の化学作用で、出発原料として様々なシアノプロリンを使用することにより、幾つかの置換ベンズアミドシアノプロリン誘導体を調製した。
【化６３】
2012503670.tif 000065
【０１２５】
ペプチド結合の一般的方法。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のヨード置換ベンズアミドグリシン（又は他のベンズアミドアミノ酸）（２００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６４．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、シアノプロリン（１８７．０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、混合物を水、１ＭのＫＨＳＯ４、及びＮａ２ＣＯ３溶液で順次洗浄した。シリカゲルの栓を通して有機層を濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶剤を蒸発して、未精製の生成物を生じさせ、これをＨＰＬＣ精製によって精製し、所望の純粋な生成物を産出した。この方法の生成物及びそれを特徴付けるデータは、以下を含む。すなわち、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−ヨードベンズアミド１０３９）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｂｓ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、３Ｈ）：
【化６４】
2012503670.tif 000066
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−ヨードベンズアミド（１０４０）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、４Ｈ）：
【化６５】
2012503670.tif 000067
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−ヨードベンズアミド（１０４１）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．３８（ｍ、４Ｈ）：
【化６６】
2012503670.tif 000068
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−ヨードベンズアミド（１０４２）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２１．０、Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｂｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３７（ｍ、４Ｈ）：
【化６７】
2012503670.tif 000069
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−ヨードベンズアミド（１０４３）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｂｓ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．３７（ｍ、４Ｈ）；
【化６８】
2012503670.tif 000070
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−ヨードベンズアミド（１０４４）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．０（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３５（ｍ、４Ｈ）：
【化６９】
2012503670.tif 000071
（Ｓ）−３−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバモイル）−５−安息香酸ヨード（１０４５）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、（ＣＯ２Ｈのものは見られない）：
【化７０】
2012503670.tif 000072
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−ヨードベンズアミド（１０４６）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．３６（ｍ、４Ｈ）：
【化７１】
2012503670.tif 000073
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリメチルスタニル）ベンズアミド（１０４７）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）、０．３２（ｓ、９Ｈ）：
【化７２】
2012503670.tif 000074
以上のペプチド結合の一般的方法と同様の状態で、３−ヨード安息香酸、Ａｓｐ−Ｇｌｙ及びシアノプロリンを使用して調製した（Ｒ）−４−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−３−（３−ヨードベンズアミド）−４−オキソ酪酸（１０４８）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、（アミドＮＨ及びＣＯ２Ｈは見られない）：
【化７３】
2012503670.tif 000075
（Ｓ）−１−（２−（３−ヨードベンジルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１０４９）、タイトルの化合物は、以上のペプチド結合の一般的方法と同様の状態で、ベンズアミドグリシンの代わりに２−（３−ヨードベンジルアミノ）酢酸を使用して調製した、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．３６（ｍ、４Ｈ）：
【化７４】
2012503670.tif 000076
及び（Ｓ）−１−（２−（４−（３−ヨードベンジル）ピペラジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１０５０）、タイトルの化合物は、以上のペプチド結合の一般的方法と同様の状態で、ベンズアミドグリシンの代わりに２−（４−（３−ヨードベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸を使用して調製した、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｂｓ、８Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）である。
【化７５】
2012503670.tif 000077
【０１２６】
実施例１３：放射標識付けの一般的手順
［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋は、ミズーリ州セントルイスのＴｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手可能なＩｓｏｌｉｎｋ（登録商標）放射標識付けキットを使用し、当技術分野で周知の方法で調製することができる。食塩水（２．５ｍＬ）中の過テクネチウム酸ナトリウム、７４００ＭＢｑ（２００ｍＣｉ）をＩｓｏｌｉｎｋ（登録商標）放射標識付けキットに添加し、バイアルを１００℃の油浴に入れる。反応物を４５分間加熱し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（２００μＬ）を添加して反応混合物を中和する。生成物［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋をバイアルからシリンジを介して取り出し、キレートとの化合物（メタノール中に２００μＬの１ｍｇ／ｍＬ溶液）を含有する別のバイアルに、その後に追加量のメタノール（０．３ｍＬ）を添加する。反応物を８０℃で１時間加熱し、未精製の反応物をＨＰＬＣ上に注入して、放射化学的収率（ＲＣＹ）を得る。それに応じて、逆相ＨＰＬＣ精製の後に、９８％を超える放射化学的純度（ＲＣＰ）の放射化学的収率（ＲＣＹ）７１％で２５ｍＣｉのスケールにて、例示化合物１０１４Ｔｃ（レニウム系化合物１０１４のＴｃ−９９ｍ類似物）を調製した。ＨＰＬＣによって提示された遊離化合物１０１４Ｔｃ含有量の定量化により、室温で安定性を評価した。図４に示すように、５時間後に９７％の放射化学的純度（ＲＣＰ）が残っていた。
【０１２７】
実施例１４：ヨウ素−１２３及びヨウ素−１３１類似体の調製の一般的手順
Ｎａ＊Ｉ（＊Ｉ−１２３又は＊Ｉ−１３１；２〜３００ｍＣｉ）を含有する５ｍｌのバイアルに、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）（５０μＬ）、ＳＷＦＩ（５０μＬ）中の５０％硫酸、酸化剤（１００μＬ）［酢酸（０．２ｍＬ）及び３０％過酸化水素（０．３３５ｍＬ）のインキュベートの後にＳＷＦＩで５ｍＬの最終的体積まで希釈することによって新たに調製した］、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、及びトリメチルスタニル前駆物質（アセトニトリル中１ｍｇ／ｎＬの１００μＬ溶液）を添加した。混合物を１分間ボルテックスし、更に１０分間室温でインキュベートさせた。反応物を２００μＬの０．１Ｍチオ硫酸ナトリウムで急冷した。次に、溶離溶剤としてアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡを用いて勾配ＨＰＬＣ法でＣ１８カラムを用いたＲｐ−ＨＰＬＣを使用して、生成物を精製した。窒素流の下で溶液を蒸発させて乾燥状態にし、残留物を食塩水中の１０％エタノールの調合物マトリックスに溶解させた。放射化学的収率は５０〜７０％の範囲、ＲＣＰは９０％超、比放射能は４０００ｍＣｉ／μｍｏｌ以上であった。それに応じて例示的なＩ−１３１放射標識付き化合物１０２４を調製した。ＨＰＬＣで精製したＩ−１３１標識付き化合物１０２４のラジオクロマトグラムを、同定スタンダードとして放射標識なし化合物１０２４と比較して、図２で提示する。ＨＰＬＣによって提示された遊離Ｉ−１３１標識付き化合物１０２４の含有量の定量化によって、３７℃で安定性を評価した。結果（図３）は、製造時（ＴＯＭ）プラス２４時間で８７％の放射化学的純度（ＲＣＰ）が残っていたことを実証した。
【０１２８】
実施例１５：生体内スクリーニング
セプラーゼ及びＤＰＰ−ＩＶのジペプチジルペプチダーゼ活性を抑制する化合物のインビトロアッセイは、Ｅｄｏｓａｄａ  Ｃ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．  Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，７４３７−７４４４の説明に従って達成することができる。
【０１２９】
選択した試験化合物を、基質、ベンジルオキシカルボニル−グリシン−プロリン−７−アミド−４−メチルクマリン（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ）への組み換え型ヒトセプラーゼ（ｒｈＦＡＰ）の酵素力を抑制する能力について検査した。要するに、増加させた複数の濃度の試験化合物の存在下で１０μｇのｒｈＦＡＰを５０μＭのＺ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣに添加し、蛍光（Ｅｘ．３５５ｎｍ／Ｅｍ．４６０ｎｍ）をモニタすることによって酵素力を測定した。化合物１０５１は既知の阻害剤Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−ボロプロリンである。反応の初期速度を計算し、試験化合物がない状態で実行した対照反応に正規化した。阻害剤なし、及び化合物１０１０、１０２３〜１０２５、及び１０５１の結果を表１に提示する。
表１：対照のパーセント対阻害剤の濃度
【表１】
2012503670.tif 000078
【０１３０】
セプラーゼに対する例示化合物（線維芽細胞活性タンパク質、ＦＡＰ）のインビトロのデータの要約を表２に列挙する。抑制を、対象化合物の最大半減抑制濃度（ＩＣ５０）で測定した。ＩＣ５０は、セプラーゼを半分抑制するために必要な特定の化合物の量を示す。幾つかの化合物、例えば１０２４、１０４０及び１０３０が、低いナノモルレンジのＩＣ５０値を有する。
表２．セプラーゼに対するインビトロデータの要約
【表２】
2012503670.tif 000079
【０１３１】
表２では、化合物１０６０及び１０６１が以下の構造の化合物に対応する。
【化７６】
2012503670.tif 000080
【０１３２】
実施例１６：細胞ベースの酵素アッセイ
細胞ベースのセプラーゼ抑制を、化合物１０２４がある、及びない状態で実施した。当技術分野で周知の標準的手順に従い、ＨＥＫ２９３、Ｈ２２及びＨ２４細胞を、約２５ｍＭの化合物１０２４がある、及びない状態で１５分間インキュベートした。１５分で蛍光を測定し、抑制を測定した。結果を図５に示す。
【０１３３】
マウスの組織分布研究
放射標識付き化合物の組織分布の定量分析を、ワンショット注射（約２μＣｉ／匹）として０．０５ｍｌの一定量で尾静脈を介して投与したセプラーゼ発現ＦａＤｕ又はＨ２２（＋）異種移植片（約１００〜２００ｍｍ３）を持つオスの正常マウス又はオスＮＣｒヌード−／−マウスの別個の群で実行した。注射後０．２５、１、２、４、８及び２４時間で、その動物（ｎ＝５／時点）を二酸化炭素で窒息させ、安楽死させた。組織（血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、副腎、胃、大小腸（内容物入り）、精巣、骨格筋、骨、脳、脂肪、及び腫瘍）を解剖し、切除して、湿重量を測定し、プラスチックチューブに移して、自動γカウンタ（ＬＫＢモデル１２８２、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、フィンランド）内でカウントした。
【０１３４】
実施例１７：化合物１１０９の生体内分布評価
正常マウスにおいて９９ｍＴｃ複合体、化合物１０１４／１１０９で生成した組織分布データは、１時間では小腸の方が吸収が大きく、４時間では大腸の方が吸収が大きいことを実証した（図６）。
【０１３５】
実施例１８：化合物１０１８及び１１１０の生体内分布評価
正常マウスにおいて化合物１０１８／１１１０で生成した組織分布データは、１時間では小腸の方が吸収が大きく、４時間では大腸の方が吸収が大きいことを実証した（図７）。
【０１３６】
実施例１９：ＦａＤｕ異種移植マウスにおけるＩ−１２３標識付き１０２４の生体内分布評価
ＦａＤｕ異種移植マウスにおいてＩ−１２３標識付き１０２４で生成した組織分布データを図８に提示する。データは１時間、４時間及び２４時間で生成した。
【０１３７】
実施例２０：Ｈ２２（＋）異種移植マウスにおけるＩ−１２３標識付き化合物１０２４の生体内分布評価
Ｈ２２（＋）異種移植マウスにおけるＩ−１２３標識付き化合物１０２４で生成した組織分布データを図９に提示する。データは、ブロッキングして１時間で生成した。
【０１３８】
下表（表３）は、上述した方法を使用して一般的に作成することができる例示的セプラーゼ阻害剤化合物のリストである。Ｕの位置では、鏡像体の記号が提供されていても提供されていなくても、Ｒ及びＳの両鏡像体が予期される。これらの化合物は、以上で例示したものと同様の特性及び活性を呈することが予想される。
【化７７】
2012503670.tif 000081
【０１３９】
表３：例示的セプラーゼ阻害剤
【表３Ａ】
2012503670.tif 000082
【表３Ｂ】
2012503670.tif 000083
【表３Ｃ】
2012503670.tif 000084
【表３Ｄ】
2012503670.tif 000085
【表３Ｅ】
2012503670.tif 000086
【表３Ｆ】
2012503670.tif 000087
【表３Ｇ】
2012503670.tif 000088
【表３Ｈ】
2012503670.tif 000089
【表３Ｉ】
2012503670.tif 000090
【０１４０】
表４：Ｑ可変基のリスト
【表４Ａ】
2012503670.tif 000091
【表４Ｂ】
2012503670.tif 000092
【表４Ｃ】
2012503670.tif 000093
【表４Ｄ】
2012503670.tif 000094
【表４Ｅ】
2012503670.tif 000095
【表４Ｆ】
2012503670.tif 000096
【表４Ｇ】
2012503670.tif 000097
【表４Ｈ】
2012503670.tif 000098
【表４Ｉ】
2012503670.tif 000099
【表４Ｊ】
2012503670.tif 000100
【０１４１】
特定の実施形態を図示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲で定義されているようなより広義の態様で本発明から逸脱することなく、当技術分野の通常の技術に従って変更及び修正ができることを理解されたい。
【図１】
2012503670.tif 000128
【図２】
2012503670.tif 000129
【図３】
2012503670.tif 000130
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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