(57)【要約】  本発明は、一般式(I)の新規化合物並びにこのような化合物を含む化粧品組成物及び医薬組成物に関する。
2012518678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2012518678.tif 000013
[式中、
R1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
R2及びR3は同一であるか又は異なり、水素、塩素、フッ素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
R4およびR4’は、同一であるか、又は異なり、どちらかが水素原子を表し、(この場合はR4およびR4’が異なり)、又は、任意選択で１個から３個のRa基で置換されるC1〜C6アルキル基を表し、又は、C3〜C7シクロアルキル基若しくは-(CH2)n- C3〜C7シクロアルキル基を表し、R4およびR4’基はそれらを生じる炭素原子と、C3〜C7シクロアルキル基、又は、ヘテロ環を、形成してもよく、
R5は、a)１個から４個の窒素原子、又は、b)１個の酸素若しくは硫黄原子および１個若しくは２個の窒素原子を含む、任意選択で１個から３個の同一又は異なったRa基で置換される、ヘテロアリール基を表し、
Raは、水素、フッ素若しくは塩素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル、OH、CH2OH、COORｂ若しくはCN基を表し、
Rｂは、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
nは1、2又は3に等しい整数である]
の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物及びそれらの配座異性体又は回転異性体。
【請求項２】
R1がC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ、又は、さらに好ましくは、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、又は、CH2-シクロプロピル基を表し、
R2が水素、塩素、フッ素、若しくは臭素原子又はメチル、エチル、イソプロピル若しくはCH2-シクロプロピル基を表し、
R3が水素原子を表す、
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4およびR4’基は、それらを生じる炭素原子とC3〜C7シクロアルキル基、又は、ヘテロ環を形成することを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R4およびR4’基は、それらを生じる炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくは、テトラヒドロピラン-4-イル基を形成することを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R4およびR4’基は、同一であるか、又は異なり、
任意選択で１個から3個のRa基で置換されている、C1〜C6アルキル基、
あるいは、C3〜C7シクロアルキル基又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基、
を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R4が、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はCH2-シクロプロピル基を表し、R4’が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はCH2-シクロプロピル基を表すことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R5が、任意選択で、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、およびCH2OH基から選択されたRa基で置換された、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリル基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-ピリジン-3-イル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(5-メチルピラジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)]アセトアミド、
N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(2,6-ジエチルフェニル)]アセトアミド、
N-(2-イソプロピル-6-メチルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(2-イソプロピル-6-メチルフェニル)]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(5-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
2-[1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)]アセトアミド、
N-(2-エチル-6-イソプロピルフェニル)-2-[1-(6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[3-(6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル)-4-メチル-2,5-ジオキソ-4-プロピルイミダゾリジン-1-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[4-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル) -2,5-ジオキソ-4-プロピルイミダゾリジン-1-イル]]アセトアミド、
並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、配座異性体及び回転異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
医薬としての、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
生理学的に許容される担体中に、請求項1から8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して、0.001〜10重量%であることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して、、0.01〜5重量%であることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
生理学的に許容される担体中に、請求項1から8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１４】
局所適用に好適な形態であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
クリーム剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、ポマード、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁剤、含浸パッド、液剤、スプレー剤、ムース剤、スティック剤、石けん、シャンプー又は洗浄ベースの形態であることを特徴とする、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項13に記載の組成物の、身体又は毛髪の衛生のための化粧品としての使用。
【請求項１７】
脂漏過多、ざ瘡、脂漏性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎などの皮脂腺障害、眼瞼炎若しくはマイボーム腺炎などの眼病態、又は高コレステロール血症、動脈硬化症及びアルツハイマー病の予防及び/又は治療用医薬の製造のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ざ瘡治療用医薬の製造のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素SOAT-1(ステロール-O-アシルトランスフェラーゼ-1;ACAT-1[アシル-補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ]とも称する)の阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体に関する。本発明はまた、ヒト若しくは動物用医薬品への使用を意図する医薬組成物又は化粧品組成物へのこれらの誘導体の使用、及びそれらの非治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
SOAT-1阻害型の活性を有する組成物は、コレステロール及びその誘導体が関与する生物学的プロセスの制御活性を有するとして、文献に幅広く記載されている。この種の化合物は、このような性質により、多くの病態の治療及び予防に、より詳細には皮膚科学及び心血管系疾患又は中枢神経系の病気の治療及び予防に有力な可能性を有する。SOAT-1阻害剤の生物学的作用のほとんどは、酵素SOAT-1によるコレステロールエステルの合成阻害によって媒介される。SOAT-1阻害分子を記載している先行技術文献のうち、動脈硬化症又は高コレステロール血症の治療用化合物を記載しているものとしては、例えば、WO 96/10559、EP 0 370 740、EP 0 424 194、US 4 623 663、EP 0 557 171、US 5 003 106、EP 0 293 880、EP 0 433 662及びUS 5 106 873を挙げることができる。心血管系疾患、特に高コレステロール血症及び動脈硬化症の治療におけるSOAT-1阻害剤の治療可能性もまた、Kharbanda R. K.ら、Circulation、2005、11、804頁に記載されている。SOAT-1阻害剤のアルツハイマー病治療可能性もまた、文献、例えば、Puglielli, L.ら、Nature Neurosciences 2003、6(4)、345頁によって報告されている。
【０００３】
特許US 6 133 326、US 6 271 268及びWO 2005/034931は、皮脂の産生を阻害するSOAT-1阻害化合物を記載している。特に皮膚科学の分野においては、過剰な皮脂の産生及びそれに関連する全ての症状を予防することが特に有益である。皮脂は皮脂腺によって産生され、皮脂腺は顔、肩、背中及び頭皮に最も集中してみられる。皮脂は皮膚表面で分泌され、皮膚表面において、皮膚バリアや皮膚の細菌叢及び真菌叢を制御できる微小環境の維持に関連して、重要な役割を果たす。
【０００４】
皮脂の過剰産生は一般に、脂ぎった外観の皮膚又は頭皮に関係し、不快感や容貌悪化の原因となる。更に、皮脂の過剰産生は、脂漏性皮膚炎を引き起こすと考えられ、ざ瘡発生又は悪化の増加と関連する。皮脂腺でSOAT-1によって産生されるコレステロールエステルは、Nikkari, T.によってJ. Invest. Derm. 1974、62、257頁に記載されるように、トリグリセリド、ワックスエステル及びスクアレンを含む数種の脂質の中の皮脂成分の1つである。したがって、この酵素SOAT-1又は他のアシルトランスフェラーゼの阻害により、皮脂産生の阻害が可能であると考えられる。特許US 6 133 326は特に、ACAT-1(SOAT-1としても知られる)阻害剤による皮脂の抑制を記載している。しかし、現在のところ、このような阻害剤を用いた治療法は商業的には利用できない。脂漏過多(hyperseborrhoea)に関連する障害を治療又は緩和することができる唯一の治療法は、全身ホルモン療法又は13-シス-レチノイン酸による全身療法であるが、それらの治療法には副作用があるため、適用分野が非常に限られる。したがって、皮脂の過剰産生に関連する病気及び病態を治療するための医薬品及び化粧品が明らかに必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO 96/10559
【特許文献２】EP 0 370 740
【特許文献３】EP 0 424 194
【特許文献４】US 4 623 663
【特許文献５】EP 0 557 171
【特許文献６】US 5 003 106
【特許文献７】EP 0 293 880
【特許文献８】EP 0 433 662
【特許文献９】US 5 106 873
【特許文献１０】US 6 133 326
【特許文献１１】US 6 271 268
【特許文献１２】WO 2005/034931
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kharbanda R. K.ら、Circulation、2005、11、804頁
【非特許文献２】Puglielli, L.ら、Nature Neurosciences 2003、6(4)、345頁
【非特許文献３】Nikkari, T.、J. Invest. Derm. 1974、62、257頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これに関連して、本発明は、酵素SOAT-1の強力な阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体を提供することを提案する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の1つの主題は、下記一般式(I):
【０００９】
【化１】
2012518678.tif 000003
[式中、
R1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
R2及びR3は同一であるか又は異なり、水素、塩素、フッ素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基、例えば、CH2-シクロプロピル基を表し、
R4およびR4’は、同一であるか、又は異なり、どちらかが水素原子を表し、(この場合はR4およびR4’が異なり)、又は、任意選択で１個から３個のRa基で置換されるC1〜C6アルキル基を表し、又は、C3〜C7シクロアルキル基若しくは-(CH2)n- C3〜C7シクロアルキル基を表し、任意選択で、R4およびR4’基はそれらを生じる炭素原子と、C3〜C7シクロアルキル基、又は、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロ-1-オキシチオピラン-4-イル、若しくはテトラヒドロ-1,1-ジオキシチオピラン-4-イルのようなヘテロ環を、形成してもよく、
R5は、a)１個から４個の窒素原子、又は、b)１個の酸素若しくは硫黄原子および１個若しくは２個の窒素原子を含むヘテロアリール基を表し、これらのヘテロアリールを任意選択で１個から３個の同一又は異なったRa基で置換してよく、
Raは、水素、フッ素若しくは塩素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ、-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル、OH、CH2OH、COORｂ若しくはCN基を表し、
Rｂは、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
nは1、2又は3に等しい整数である]
に相当する、酵素SOAT-1の阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物及びそれらの配座異性体又は回転異性体である。
【００１０】
式(I)の化合物は、1個又は複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、式(I)の化合物は、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物の形態で存在する場合がある。これらのエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部をなす。
【００１１】
式(I)の化合物は、塩基又は酸付加塩の形態で存在できる。このような酸付加塩は、本発明の一部をなす。これらの酸付加塩は、薬学的に許容される酸を用いて調製するのが有利であるが、例えば、式(I)の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩もまた、本発明の一部をなす。これらの酸は、例えば、ピクリン酸、シュウ酸又は光学活性酸(例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸若しくはカンファースルホン酸)、及び塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸などの生理学的に許容される塩を形成する酸であることができる。生理学的に許容される塩の総説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、2002)を参照のこと。
【００１２】
溶媒和物又は水和物は、合成プロセスの直後に得ることができ、化合物(I)は水和物、例えば、一水和物若しくは半水和物の形態で又は反応若しくは精製溶媒の溶媒和物の形態で単離できる。
【００１３】
本発明は、1個又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが天然で大勢を占めている原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識された式(I)の薬学的に許容される化合物を含む。本発明の化合物に含めることができる同位体の例としては、2H及び3Hなどの水素同位体、11C、13C及び14Cなどの炭素同位体、36Clなどの塩素同位体、18Fなどのフッ素同位体、123I及び125Iなどのヨウ素同位体、13N及び15Nなどの窒素同位体、15O、17O及び18Oなどの酸素同位体、32Pなどのリン同位体並びに35Sなどのイオウ同位体が挙げられる。11C、18F、15O及び13Nなどの、陽電子を放出する同位体による置換は、陽電子放出型断層撮影(Positron Emission Tomography)検査において、受容体の占有の検討に有用であると考えられる。
【００１４】
本発明の文脈において、以下の定義が適用される:
b及びcが1〜6の値を取ることができるCb〜Cc: 炭素数がb〜cの炭素系鎖(例えば、C1〜C6は、1〜6個の炭素原子を含むことができる炭素系鎖である)、
アルキル: 直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基(例えば、C1〜C6アルキル基は1〜6個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素系鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルを表す)、
シクロアルキル: 3〜7個の炭素原子の、任意選択で分岐した、飽和環状炭化水素系鎖(例として、C3〜C7シクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子の炭化水素系鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す)、
ヘテロ環: O、S、および、Nから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む、飽和した、又は、不飽和の、環状又は二環式炭化水素系鎖、
ヘテロアリール: 芳香族へテロ環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、又は、トリアゾリル基、
ハロゲン: 塩素、フッ素、又は臭素、
アルキルオキシ: -O-アルキル基、
アルキルチオ: -S-アルキル基、
フルオロアルキル: 1個又は複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、
フルオロアルキルオキシ: 1個又は複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキルオキシ基。
【００１５】
前記で定義した式(I)の化合物の好ましい基は、（Ａ）基であり、:ここで、
R1がC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ、又は、さらに好ましくは、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、又は、CH2-シクロプロピル基を表し、
R2が水素、塩素、フッ素、若しくは臭素原子又はメチル、エチル、イソプロピル若しくはCH2-シクロプロピル基を表し、
R3が水素原子を表す。
【００１６】
式（I）の化合物の（Ｂ）基が好ましい基であり、その置換基R1、R2、R3、およびR5は、式（I）の化合物の一般的定義において、又は好ましい（A）基において、前記で定義され、R4およびR４’基は、それらを生じる炭素原子とC3〜C7シクロアルキル基、又は、テトラヒドロピラン-4-イル若しくはテトラヒドロチオピラン-4-イルのようなヘテロ環を形成し、さらに特に、R4およびR４’基は、それらを生じる炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくは、テトラヒドロピラン-4-イル基を形成する。
【００１７】
特に好ましい基は、式（I）の化合物の（C）基であり、その置換基R1、R2、R3およびＲ5は、式（I）の化合物の一般的定義において、または好ましい（Ａ）基、又は（B）基において、前記で定義され、R4およびR4’基は、同一あるか又は異なり、
任意選択で１個から3個の前記で定義されたようなRa基で置換されている、C1〜C6アルキル基、
あるいは、C3〜C7シクロアルキル基又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、前記ｎは前記で定義された通りであり、
さらに特に、R4は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はCH2-シクロプロピル基を表し、R4’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はCH2-シクロプロピル基を表す。
【００１８】
式（I）の化合物の（Ｄ）基は、化合物の特に好ましい基であり、その置換基R1、R2、R3、R4およびR4’は、式（I）の化合物の一般的定義において、又は好ましい基(A)、(B)、若しくは(C)において前記で定義され、R5は、任意選択で、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、およびCH2OH基から選択されたRa基で置換された、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリル基を表す。
【００１９】
以下の化合物とそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物並びにその配座異性体又は回転異性体とが特に好ましい:
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-ピリジン-3-イル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(5-メチルピラジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)]アセトアミド、
N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(2,6-ジエチルフェニル)]アセトアミド、
N-(2-イソプロピル-6-メチルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(2-イソプロピル-6-メチルフェニル)]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(5-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
2-[1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)]アセトアミド、
N-(2-エチル-6-イソプロピルフェニル)-2-[1-(6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[3-(6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル)-4-メチル-2,5-ジオキソ-4-プロピルイミダゾリジン-1-イル]]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[4-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル) -2,5-ジオキソ-4-プロピルイミダゾリジン-1-イル]]アセトアミド。
【００２０】
本発明の主題はまた、一般式(I)の化合物の調製方法である。
【００２１】
本発明によれば、式(I)の化合物は、下記スキーム1に記載した一般的方法に従って調製できる。
【００２２】
【化２】
2012518678.tif 000004
【００２３】
R1、R2、R3、R4、R4’及びR5が前に定義した通りである式(I)の化合物は、スキーム1に従って並びに、比ゆ的に、例えば、Dunbar, B.ら、Pharmazie 2002、57 (7)、438頁;Pinza, M.ら、J. Med. Chem. 1993、36 (26)、4214頁;Coudert, P.ら、Pharm. Acta Helv. 1991、66 (5-6)、155頁又はUsifoh, C.O.、Arch. Pharm. 2001、334 (11)、366頁によって記載される反応を用いて、式(II)のジオキソ-イミダゾリジンと式(III)のクロロアセトアミドとを塩基の存在下で反応させることによって調製できる。
【００２４】
中間体(II)及び(III)の合成
R4、R4’およびR５が式(I)の化合物に関して前記で定義した通りである一般式(II)のジオキソ-イミダゾリジンは、下記スキーム2に従って調製できる。
【００２５】
【化３】
2012518678.tif 000005
【００２６】
式(VI)のニトリル化合物は、例えば、Matsumoto K.ら、Helv. Chim. Acta 2005、88 (7)、1734〜1753頁又はNieto M.J.ら、J. Comb. Chem. 2005、7 (2)、258〜263頁に記載された条件に従って、トリメチルシリルシアニドの存在下で式(IV)のケトンと式(V)のアミンとを反応させることによって得られる。
【００２７】
ケトン(IV)及びアニリン(V)は市販化合物であるか、又は当業者に周知の手法に従って調製される。
【００２８】
スキーム2経路1方法1
式(II)のジオキソ-イミダゾリジン中間体は、例えば、特許DE 1 032 258に記載された条件に従って、ニトリル誘導体(VI)をイソシアン酸カリウムと反応させた後に酸性媒体で処理することよって、調製できる。
【００２９】
スキーム2経路1方法2
式(II)のジオキソ-イミダゾリジン中間体はまた、例えば、Feldman Paul L.ら、J. Org. Chem. 1990、4207頁又はGoebel Timら、J. Med. Chem. 2008、238頁に従って、ニトリル誘導体(VI)をイソシアン酸クロロスルホニルと反応させた後に酸性媒体で処理することよって、調製することもできる。
【００３０】
スキーム2経路2
酸の存在下で、例えば、Beths R. L.ら、J. Chem. Soc.、1927、1310頁に記載された条件下において、式(VI)の化合物のニトリル官能基を加水分解させることによって、式(VII)の第1級アミドを得ることが可能である。Papadopoulos, E.P.ら、J. Org. Chem. 1977、42、3925頁に記載されたようにして、適切なイソシアン酸アリールの存在下で環化を行うことによって、式(II)のジオキソ-イミダゾリジンを得ることが可能である。
【００３１】
一般式(III)のクロロアセトアミドは、下記スキーム3[式中、R1、R2及びR3は、式(I)の化合物に関して定義した通りである]に示されるように、例えば、Davion, Y.ら、Heterocycles 2004、63 (5)、1093頁又はJuaristi, E.ら、J. Org. Chem. 1999、64 (8)、2914頁に記載された塩基の存在下における式(VIII)のアニリンと塩化クロロアセチルとの反応によって、調製できる。
【００３２】
【化４】
2012518678.tif 000006
【００３３】
この方法に使用する反応中間体中に存在する可能性のある官能基は、予想化合物の絶対的な合成を確実にする保護基によって不可逆的に又は一時的に保護することができる。保護反応及び脱保護反応は、当業者に周知の手法に従って実施する。用語「アミン、アルコール又はカルボン酸の一時的保護基」は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie J.W.F.編、Plenum Press、1973;「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、Greene T.W.及びWuts P.G.M.、John Wiley & Sons発行、1991;並びに「Protecting Groups」、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlagに記載されたような保護基を意味する。
【００３４】
本発明による化合物(I)並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/又は水和物は、酵素SOAT-1に対する阻害特性を有する。酵素SOAT-1に対するこの阻害活性は、実施例11に記載したように、HepG2一次酵素試験(primary enzymatic test)によって測定する。本発明の好ましい化合物は、酵素反応を50%阻害できる濃度(IC50)が1000nM以下、優先的には300nM以下、有利には50nM以下である。
【００３５】
本発明の主題はまた、医薬としての、前述した式(I)の化合物、それらの薬学的に許容される塩並びにそれらの薬学的に許容される溶媒和物及び/又は水和物である。
【００３６】
本発明の主題はまた、脂漏過多、ざ瘡、脂漏性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎などの皮脂腺障害、眼瞼炎若しくはマイボーム腺炎(マイボーム腺の障害)などの眼病態、又は高コレステロール血症、動脈硬化症若しくはアルツハイマー病などの病態の予防及び/又は治療用医薬の製造のための、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/若しくは水和物の使用である。
【００３７】
本発明による化合物は、ざ瘡治療用の医薬組成物の製造に特に好適である。このように、本発明による化合物は、前記病態への使用に好適である。
【００３８】
本発明の主題はまた、生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種の前記で定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/若しくは水和物を含む医薬組成物又は化粧品組成物である。したがって、本発明による組成物は、所望の化粧品又は医薬の形態及び選択された投与方法に従って選択される、生理学的に許容される担体又は少なくとも1種の生理的に若しくは薬学的に許容される添加剤を含む。
【００３９】
用語「生理学的に許容される担体又は媒体」は、皮膚、粘膜及び/又は外皮と適合性の担体を意味する。
【００４０】
本発明による組成物の投与は、経腸、非経口、直腸、局所又は眼経路によって実施できる。好ましくは、医薬組成物は、局所適用に好適な形態に調整する。
【００４１】
経腸経路を用いる場合、組成物、より詳細には医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、コーティング錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤、乳剤、制御放出を可能にするマイクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの形態であることができる。非経口経路を用いる場合、組成物は、灌流又は注射用の液剤又は懸濁剤の形態であることができる。
【００４２】
本発明による組成物は、本発明による化合物を、目的とする治療効果、予防効果又は美容効果を得るのに充分な量で含む。本発明による化合物は一般に、約0.001〜100mg/kg体重の日用量で1日1〜3回に分けて投与する。化合物は全身的には、組成物の重量に対して、一般に0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜5重量%の濃度で使用する。
【００４３】
局所経路を用いる場合、本発明による医薬組成物は、より詳細には、皮膚及び粘膜の治療を意図するものであり、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、ポマード、散剤、含浸パッド、合成洗剤(syndet)、液剤、ゲル剤、スプレー剤、ムース剤、懸濁剤、ローション剤、スティック剤、シャンプー又は洗浄ベースの形態であることができる。これはまた、制御放出を可能にする、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁剤又はパッチ剤及びヒドロゲル剤の形態であることもできる。この局所用組成物は、無水形態、含水形態又は乳剤の形態であることができる。
【００４４】
化合物は局所的には、組成物の総重量に対して、一般に0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜5重量%の濃度で使用する。
【００４５】
本発明による式(I)の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物はまた、化粧品分野で、特に身体及び毛髪衛生用に、より詳細には皮膚若しくは毛髪又は頭皮の油っぽさの抑制又は予防に使用される。
【００４６】
したがって、本発明の主題は、生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種の式(I)の化合物を、任意選択でその薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物の形態で含む身体又は毛髪の衛生のための組成物の化粧品としての使用である。
【００４７】
化粧品として許容される担体中に少なくとも1種の式(I)の化合物或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物を含む、本発明による化粧品組成物は特に、クリーム、乳液、ローション、ジェル、軟膏、ポマード、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁液、含浸パッド、化粧液、スプレー、ムース、スティック、石けん、シャンプー或いは洗浄ベースの形態であることができる。
【００４８】
前述の医薬及び化粧品組成物はまた、医薬組成物に関して不活性な又は薬理活性さえある添加物又はこれらの添加物、特に
湿潤剤、
フレーバーエンハンサー、
保存剤、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル、
安定剤、
湿度調整剤、
pH調整剤、
浸透圧調整剤、
乳化剤、
UV-A及びUV-B遮断剤、
酸化防止剤、例えば、α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール若しくはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール又は特定の金属キレート化剤、
皮膚軟化剤(emollient)、
保湿剤(moisturizer)、例えば、グリセロール、PEG-400、チアモルホリノン及びその誘導体、又は尿素
カロテノイド、特にβ-カロテン、
α-ヒドロキシ酸及びα-ケト酸若しくはそれらの誘導体(例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸若しくはアスコルビン酸)並びにそれらの塩、アミド若しくはエステル、又はβ-ヒドロキシ酸若しくはそれらの誘導体(例えば、サリチル酸)及びそれらの塩、アミド若しくはエステル
の組み合わせを含むこともできる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
言うまでもなく、当業者は、本発明に本質的に関連する有益な性質が、想定される添加によって悪影響を受けないか又は実質的に受けないように、これらの組成物に添加する任意化合物を注意深く選択するであろう。
【００５０】
更に、一般に、式(I)の化合物に関して前記で示したのと同じ優先傾向を、本発明の化合物を用いる医薬並びに化粧品組成物及び医薬組成物と本発明の化合物の使用とに準用する。
【００５１】
本発明による式(I)の活性化合物のいくつかの調製例、並びにこのような化合物の生物活性の結果を以下に実例として示すが、これらは限定的な性質を持たない。
【００５２】
方法
(実施例)
(実施例1)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-ピリジン-3-イル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)]アセトアミド
ステップ1.1 1-(ピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
3‐アミノピリジン(出発原料1)1g（10.6 mmol、1.1当量）を、シクロヘキサノン(出発原料2)1ml(9.65mmol、1当量)の30ml酢酸の溶液中に0℃で加える。この溶液を15分間撹拌し、シアン化トリメチルシリル1.3ml(9.75mmol、1当量) を加える。この反応媒体を室温で24時間撹拌する。次いで、これを氷冷水酸化アンモニウム溶液中にｐＨが塩基性になるまで穏やかに注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合し、水洗する。これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残渣を、シリカゲル(50/50ヘプタン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル)上でクロマトグラフ分離する。1-(ピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリルが白い結晶の形態で得られる。
【００５３】
ステップ1.2 1-(ピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸アミド
スキーム2、経路２による合成
1-(ピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル1.23g(6.11mmol)を濃硫酸20mlに溶解する。反応媒体を室温で72時間撹拌する。次いで、氷にゆっくりと注ぎ、水酸化ナトリウムでpHを14にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合し、水洗する。これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル(酢酸エチル、次いで、90/10 酢酸エチル/メタノール)上でクロマトグラフ分離する。1-(ピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸アミドが白色固体の形態で得られる。
【００５４】
ステップ1.3 1-ピリジン-3-イル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
スキーム2、経路２、環化工程による合成
1-(ピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸アミド130mg(0.59mmol、1当量)の5mlトルエンの溶液中へ2,6-ジイソプロピルフェニルイソシアナート150μl(0.71mmol、1.2当量)を加える。反応媒体をマイクロ波照射下、200℃で、1時間30分、撹拌する。トルエンを蒸発させ、残渣をシリカゲル(ヘプタン、次いで、酢酸エチルのパーセンテージの増加を伴う)上で精製する。1-ピリジン-3-イル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが白色固体の形態で得られる。融点=264〜266℃。
【００５５】
ステップ1.4 N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-ピリジン-3-イル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)]アセトアミド  
スキーム1による合成
1-ピリジン-3-イル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン100mg(0.41mmol、１当量)、および、2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)]アセトアミド114mg(0.45mmol、1.1当量)のジメチルホルムアミド30mlの溶液中に炭酸カリウム62mg(0.45mmol、1.1当量)を加える。反応媒体を一晩、室温で撹拌する。次いで、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗する。これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル(60/40 ヘプタン/酢酸エチル)上でクロマトグラフ分離する。N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-ピリジン-3-イル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)]アセトアミドが固体の形態で得られる。融点258〜260℃。
NMR (CDCl3): 0.8-1.0 (m, 1H); 1.12 (s, 6H); 1.14 (s, 6H); 1.43-1.48 (m, 2H); 1.51-1.60 (m, 3H); 1.96-2.02 (m, 4H); 2.99-3.02 (m, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.98 (s, 1H); 7.10-7.12 (d, 1H, J = 7.72 Hz); 7.17-7.23 (m, 1H); 7.34-7.37 (m, 1H); 7.49-7.51 (m, 1H); 7.49-7.51 (m, 1H); 8.42-8.43 (d, 1H, J = 2.15 Hz); 8.60-8.62 (m, 1H).
【００５６】
中間体2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミドの調製
スキーム3による合成
2,6-ジイソプロピルフェニルアミド(出発原料3)300ml(1.59mol)の、1リットルのジクロロメタンの溶液に、トリエチルアミン222ml(1.59mol)を加える。この反応混合物を0℃に冷却し、次いで塩化クロロアセチル127ml(1.59mol)を滴加する。添加完了後直ちに、氷浴を取り外し、媒体を20分間撹拌する。次いで、これを水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合し、水洗する。これらを、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカのパッドに通して濾過する(溶離剤:ジクロロメタン)。濾液を蒸発させ、次いでヘプタン中で磨砕する。2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミドが、白色固体の形態で得られる。融点=146〜148℃。
【００５７】
(実施例２)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド
ステップ 2.1 1-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
5-アミノ-2-メトキシピリジン(出発原料１)5g(40.3mmol、1当量)を、シクロヘキサノン(出発原料2)4.2ml(40.5mmol、1当量)の、酢酸20mlの溶液中に、0℃で加える。溶液を15分撹拌し、シアン化トリメチルシリル5.4ml(40.5mmol、1当量)を加える。反応媒体を２時間室温で撹拌する。次いで、氷冷水酸化アンモニウム溶液へ穏やかに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗する。それらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残渣を、ジクロロメタンおよびヘプタンから沈殿させる。1-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリルがピンク色の固体の形態で得られる。融点=121〜123℃。
【００５８】
ステップ2.2  1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
スキーム2、経路１、方法１による合成
シアン酸カリウム2.8g(34.5mmol、1当量)を、1-(メトキシピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル5g(21.6mmol、１当量)の、氷酢酸50mlの溶液中に30℃で、加える。反応媒体を60℃で4時間撹拌する。塩酸8ml、次いで水5mlを加える。媒体を90℃に１時間熱し、次いで、室温に24時間保持する。次いで、水30mlを注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗する。それらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル(90/10 ジクロロメタン/メタノール)上でクロマトグラフ分離する。生成物をジクロロメタンおよびヘプタンから沈殿させ、次いで濾過し、乾燥させる。1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが白色固体の形態で得られる。融点=145〜147℃。
【００５９】
ステップ2.3 N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド
スキーム１による合成
この化合物は、1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン250mgから開始し、前記ステップ1.4に記載した手順に従って調製する。融点=229〜231℃。  
NMR (CDCl3): 0.9-1.1 (m, 1H); 1.21 (s, 6H); 1.22 (s, 6H); 1.52-1.57 (m, 2H); 1.61-1.68 (m, 3H); 1.98-2.10 (m, 4H); 3.05-3.1 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.47 (s, 3H); 6.83-6.85 (d, 1H, J = 8.7  Hz); 7.13 (s, 1H); 7.19-7.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz); 7.25-7.34 (m, 1H); 7.39-7.42 (m, 1H); 8.03 (s, 1H).
【００６０】
(実施例4)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]]アセトアミド
ステップ4.1 1-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
6-メチルピリジン-3-イルアミン(出発原料1)10g(92.5mmol、１当量)を、シクロヘキサノン(出発原料2)9.6ml(92.6mmol、1当量)の、酢酸100mlの溶液中に、0℃で、加える。溶液を15分撹拌し、シアン化トリメチルシリル12.4ml(93mmol、1当量)を加える。反応媒体を室温で24時間撹拌する。次いで、氷冷水酸化アンモニウム溶液へ穏やかに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗する。それらを、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残渣を、シリカ上で濾過し、次いで酢酸エチルで洗浄する。真空下で濃縮の後、1-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリルが白色固体の形態で得られる。融点=139〜141℃。
【００６１】
ステップ4.2  1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
スキーム2、経路1、方法2による合成
クロロスルホニルイソシアナート6.1 ml(70.1mmol、3当量)を、1-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル5g(23.2mmol、1当量)の、クロロホルム100mlの溶液中に0℃で、加える。沈殿がすぐに形成し、溶液を４時間、室温で撹拌する。媒体を蒸発させて乾燥させ、残渣をヘプタンに取り上げ、濾過し、乾燥させる。塩酸溶液100mlをこの固体に加え、得られた溶液を室温で48時間撹拌し、次いで、8時間還流する。それらを氷に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和させる。沈殿を形成する。それらを濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物に取り上げる。その溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それらを蒸発させ、残渣をジクロロメタン中で磨砕する。1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが、固体の形態で得られる。融点=141〜143℃
【００６２】
ステップ4.3  N-(2,6-ジイソプロピルフェニル-2-[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド
スキーム１による合成
この化合物は、1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン170mgから開始し、前記ステップ1.4に記載した手順に従い調製する。融点=243〜245℃。
NMR (CDCl3): 0.96-1.07 (m, 1H); 1.21 (s, 6H); 1.23 (s, 6H); 1.49-1.75 (m, 5H); 2.02-2.14 (m, 4H); 2.64 (s, 3H); 3.06-3.13 (m, 2H); 4.48 (s, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.19-7.21 (d, 2H, J = 7.7  Hz); 7.26-7.49 (m, 3H); 8.37 (s, 1H).
【００６３】
実施例3および5から10
実施例3および5から10は、下記Table1(表1)に記載する通りである。これらの化合物は、実施例1、2、および4に記載した出発原料1、2及び3の代わりにTable1(表1)に記載した生成物を用いて、前記方法に従って合成する。
【００６４】
【表１Ａ】
2012518678.tif 000007
【００６５】
【表１Ｂ】
2012518678.tif 000008
【００６６】
【表１Ｃ】
2012518678.tif 000009
【００６７】
【表１Ｄ】
2012518678.tif 000010
【００６８】
【表１Ｅ】
2012518678.tif 000011
【００６９】
【表１Ｆ】
2012518678.tif 000012
【００７０】
(実施例11)
生物学的試験
本発明による式(I)の化合物を、以下の文献:「Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay: individual ACAT uniqueness」、J. Lipid. Res. (2004) 第45巻、378〜386頁からヒントを得た、酵素ACAT-1に対する阻害活性を評価するための試験に供した。
【００７１】
この試験の原理は、螢光が環境によって異なるコレステロール類似体であるNBD-コレステロールの使用に基づく。この分子は、極性環境では弱い螢光を発するのに対して、非極性環境下では強い螢光を発する。遊離NBD-コレステロールは、細胞膜に挿入され、この極性環境で弱い螢光を発する。NBD-コレステロールがACATによってエステル化されると、NBD-コレステロールエステルは非極性の脂肪滴(lipid droplet)中に入り、その後に強い螢光を発する。
【００７２】
以下の方法を適用する:HepG2細胞を、底が黒色透明の96ウェルプレート中においてNBD-コレステロール(1μg/ml)及び式(I)の試験化合物の存在下で細胞3000個/ウェルの割合でインキュベートする。37℃において5% CO2下で6時間インキュベート後、上下逆向きにすることよって培地を取り除き、細胞をPBS 100μlで2回洗浄する。溶解緩衝液(lysis buffer)(10mM NaPO4、1% Igepal)50μlを添加した後、プレートを5分間振盪し、Fusion装置(Perkin-Elmer)で螢光を読み取る(励起490nm、発光540nmm)。例として、得られるIC50は、化合物(1)については9nM、化合物(2)については3nM、化合物(3)については5.5nM、化合物(4)については0.6nM、および、化合物(5)については79nMである。
【００７３】
(実施例12)
製剤
本発明による化合物を含む種々の製剤を以下に示す。
A-経口経路
(a)0.2gの錠剤
化合物1                0.01g
澱粉                                    0.114g
リン酸二カルシウム                      0.020g
シリカ                                  0.020g
ラクトース                              0.030g
タルク                                  0.010g
ステアリン酸マグネシウム                0.005g
(b)5mlバイアル中飲用懸濁液
化合物2                0.001g
グリセロール                            0.500g
70%ソルビトール                        0.500g
サッカリン酸ナトリウム(sodium saccharinate) 0.010g
パラヒドロキシ安息香酸メチル            0.040g
フレーバーエンハンサー                  適量
精製水                                  適量(5mlまで)
B-局所経路
(a)軟膏剤
化合物5                0.300g
薬局方白色ワセリン                      適量(100gまで)
(d)ローション剤
化合物8                0.100g
ポリエチレングリコール(PEG400)        69.900g
95%エタノール                          30.000g
(e)疎水性軟膏剤
化合物7                0.300g
ミリスチン酸イソプロピル                36.400g
シリコーン油(Rhodorsil 47 V 300)        36.400g
蜜ろう                                  13.600g
シリコーン油(Abil 300 000cSt)            適量(100gまで)
(f)非イオン性水中油型クリーム剤
化合物3                1.000g
セチルアルコール                        4.000g
モノステアリン酸グリセリル              2.500g
PEG50ステアレート                      2.500g
シアバター                              9.200g
プロピレングリコール                    2.000g
パラヒドロキシ安息香酸メチル            0.075g
パラヒドロキシ安息香酸プロピル          0.075g
滅菌脱イオン水                          適量(100gまで)
【国際調査報告】
2012518678.tif 000014
2012518678.tif 000015