(57)【要約】  本発明は、グリセロール、白色ワセリンおよび流動パラフィンを有効成分として含んでなる、尿毒症性乾燥症および／または尿毒症性掻痒症の治療のための局所的使用のための、医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロール、白色ワセリンおよび流動パラフィンの組み合わせを有効成分として含んでなる、尿毒症性乾燥症および／または尿毒症性掻痒症の治療のための局所的使用のための、医薬組成物。
【請求項２】
前記局所的使用が、１日１回の投与計画を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記１日１回の投与計画が、少なくとも２週間、好ましくは４週間である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
１５種未満、好ましくは１０種未満の成分を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
維持腎透析（ＭＲＤ）を受けている患者における尿毒症性乾燥症の治療のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
白色ワセリンが、３５℃〜７０℃の滴点を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
白色ワセリンが、５１℃〜５７℃、好ましくは約５４℃の滴点を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
白色ワセリンが、１７５〜１９５  １／１０ｍｍ（２５℃での円錐貫入）、好ましくは約１８５  １／１０ｍｍ（２５℃での円錐貫入）の稠度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
白色ワセリンが、１００℃で４〜５ｃＳｔ、好ましくは１００℃で約４．８ｃＳｔの粘度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
約１５％のグリセロール、約８％の白色ワセリンおよび約２％の流動パラフィンを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ステアリン酸、モノステアリン酸グリセロール、ポリジメチルシクロシロキサン、ジメチコーン、ポリエチレングリコール６００、トロラミンおよびパラヒドロキシ安息香酸プロピルからなる群から選択される、１または数種の賦形剤を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンの形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の組成物のその必要のある患者への皮膚塗布、好ましくは１日１回、を含んでなる、尿毒症性乾燥症および／または尿毒症性掻痒症の治療方法。
【請求項１４】
少なくとも２週間、好ましくは４週間にわたる、請求項１３に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、尿毒症性乾燥症および尿毒症性掻痒症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
維持腎透析（ＭＲＤ）を受けている患者は、様々な皮膚科学的合併症を呈する。これらの合併症の中では、乾燥症（ざらざらした鮫肌（rough and scaly skin）、尿毒症性乾燥症とも呼ばれる）および掻痒症（尿毒症性掻痒症とも呼ばれる）が最もありふれた症状である。慢性腎不全の患者では、これらの非特異的症状の両方が、透析が必要となる前に観察されるが、患者が血液透析または腹膜透析のいずれかのＭＲＤを開始すると有意に増大する。これらは古典的には急性腎不全では存在せず、尿素の血漿レベルとは相関しない。さらには、これらは典型的には腎移植後に消失する。尿毒症性乾燥症は、他の乾燥症状態（通常の乾燥症、アトピー性乾燥症など）とは、その臨床徴候、病因および治療管理により、明確に一線を画す。
【０００３】
尿毒素性乾燥症は、ＭＲＤを受けている患者でとてもありふれた病訴である。文献によれば、それは５０％〜８０％の患者を冒すが、ＭＲＤ開始前や腎移植後では３０％〜４０％の患者がこの症状を報告する。年齢は悪化因子である。それは、ときどき全身を冒し、通常は、いくつかの領域（足、前腕、手、背）でより深刻である。膨大なシリーズでは、乾燥症の強度は、ＭＲＤ患者の３０％〜４０％で穏和であり、３５％〜５０％で中程度であり、１５％〜３０％で深刻であるとして記載されている。これは、慢性の症候群であり、乾燥した皮膚の外観、皮膚の著しい剥離および荒れ、並びに貧弱な皮膚の緊張性（すなわち、一度皮膚が上方に引っ張られると、迅速に通常の外形を取ることができない）を含む病像を伴う。深刻な事例では、手のひらおよび足の裏の大きな鱗屑および亀裂並びに角質溶解性のくぼみまたは角皮症を伴う魚鱗癬様の損傷が見られることがあり、状態の異常角化の要素の特色をなす。気候や環境因子（風、寒さ、低湿度）の負の影響が頻繁に報告される。関連する徴候は、早熟な皮膚老化（弾力線維症）、低減した発汗および掻痒症（尿毒症性掻痒症とも呼ばれる）である。
【０００４】
尿毒症性乾燥症は、尿毒症性掻痒症に寄与する重要な因子であると考えられている。乾燥症同様に、掻痒症の頻度は、ＭＲＤ患者において大きく増加し、３５％〜６５％であるが、他方、それはＭＲＤを受けていない慢性腎不全の患者の約３０％で観察される。尿毒症性掻痒症の頻度は、乾燥症を伴う患者で、伴わない患者よりも高い。公表された膨大なシリーズに基づくと、中程度から深刻な強度の乾燥症は、尿毒症性掻痒症を５０％〜１００％増加させる。同様に、尿毒症性掻痒症の深刻度は、乾燥症の深刻度に直接関連するように見える：乾燥症が強まるほど、掻痒症の強度が増大する。
【０００５】
反対に、それは、より透過性の高い膜（ヘモファン（hemophane）またはクプロファン（cuprophane））で透析される患者よりも掻痒症の発症率が高い、透過性のより低い透析膜（ポリスルホン（polysulphone））を用いる血液透析患者を除いて、患者の年齢、性別、基礎をなす腎疾患または血液透析に用いられる透析物の種類（アセテートベースまたはバイカーボネートベース）などの因子には大きな影響を受けない。尿毒症性乾燥症と同様に、尿毒症性掻痒症は、時折、血液透析の期間中または直後の悪化の期間を伴う、慢性症状である。それは、広がりうるし、局所に制限されうる。特に、乾燥症を伴うと、掻痒症は活発な引掻き行動を引き起こし、広範な爪痕、苔癬化、結節性痒疹（多発性茶結節（multiple brown nodules））および、時折、皮下重複感染（二次性膿痂疹）を生み出しうる。やっかいな睡眠および日常活動の障害が共通している。尿毒症性掻痒症の病態生理学は理解されておらず、多因子的に見える。可能性のある因子の中で、尿毒症性乾燥症が主要因子であると考えられてきた。
【０００６】
ＭＲＤ患者における尿毒症性乾燥症の原因ははっきりしていない。多因子が、皮膚の脱水、低減した皮脂および汗排泄を含む、ＭＲＤ患者の荒れた鱗状の皮膚の外観に対して寄与しうる。他の可能な説明は、ビタミンＡの代謝の変化であり、尿毒症患者で濃度が上昇する。ビタミンＡ過剰症候群の乾燥症の皮膚は、ＭＲＤを受ける乾燥症患者の皮膚損傷に似ている。皮膚の表面脂質レベルの低下を引き起こす脂腺の萎縮も、尿毒症性乾燥症の病因に関係しうる。他の可能性のある因子としては、ヒスタミンを放出する皮膚のマスト細胞数の増加による、甲状腺の活動低下および皮膚炎症が挙げられる。
【０００７】
ＭＲＤ患者における尿毒症性乾燥症の治療のための主要な手段は、依然として局所的な皮膚軟化薬の大量な使用である。その効能の証明はなされていないが、セラピストらにより広く受け入れられている。保湿性皮膚軟化薬は、主に再水和効果または閉塞特性を有し、継続して定期的に、すなわち、少なくとも１日に２度、用いたときに最大の効果が得られる。しかし、尿毒症性乾燥症の患者は、特に深刻な事例では、従来の皮膚軟化薬に対しては抵抗性であり、特に、局所的な製品並びに石けんおよび界面活性剤に対する刺激性を発達させる傾向があることが知られている。
【０００８】
尿毒症性乾燥症患者の主な問題の一つは、入手可能な保湿性皮膚軟化薬１では、病変に対して得られる結果が乏しいことである。このことは、より深刻な事例で特に当てはまる。従来の保湿性皮膚軟化薬療法に対する病変の乏しい応答を説明するために、いくつかの仮説：
１○）繰り返されるＭＲＤの期間中に生じる絶え間ない皮膚の脱水過程；２○）持続性バリアの機能不全を生じ、閉塞性の強力な治療を要求する状態の異常角化の要素；が提案されている。同様に、皮膚軟化薬療法は、尿毒症性掻痒症に、部分的ではあるが、かなりの有益な効果を有し、１日２回の塗布だけで患者の３３〜４３％で掻痒症の著しい緩和が見られる２，３。結果として、尿毒症性乾燥症における医薬製品として皮膚軟化剤製品は開発されておらず、患者は、化粧品市場で入手可能な数々の皮膚軟化剤製品を彼ら自身で試すことを余儀なくされる。膨大な種類の皮膚軟化剤の使用は、標準的な皮膚軟化薬に含有される張力活性剤およびその他の刺激物に対する彼らの非許容性を悪化させる４。
【０００９】
現在入手可能な皮膚軟化薬製品のさらなる問題は、それらが際限ない数の、香気物質や張力活性剤などの不活性成分を高濃度に含むことである。過剰な数の成分および過剰な用量へのこの暴露は、健常者に対するよりも、ＭＲＤ患者が局所的な非許容性を発達させるリスクが高い可能性がある。
【００１０】
また、皮膚軟化薬製品に基づく治療の問題は、皮膚軟化薬のコストである。このことは、ＭＲＤを受ける患者の乏しい服薬遵守の一因である可能性がある。皮膚軟化薬の効能の条件としては、乾燥症領域、すなわち、体表の大きな領域への製品の毎日の大量かつ繰り返しの塗布が挙げられる。治療は長期的である。入手可能な製品は、欧州共同体を含む大多数の国の化粧品の規制のもとで登録されている。それらのいずれも提案された表示で承認されておらず、少数のそれらが他の表示で倫理的な製品として市販されてきた。それにも関わらず、ＭＲＤ患者はこれらの製品に対する医療上のニーズを有しており、それらは化粧品市場を通さずに彼らに提供されることがない。結果として、製品は最大限のコストでのみ患者に入手可能である。塗布される物質は、不完全な被覆を避けるために、大量、約１ｍｇ／ｃｍ２であるべきで、通常の服薬遵守の患者では製品の大量消費の結果となる。例えば、これは、完全な被覆（全体表領域（ＢＳＡ）：１．７０ｍ２、表面塗布：５０％ＢＳＡ、２ｍｇ／ｃｍ２の塗布、２塗布／日、製品密度〜１０００）のために、成人患者において約２５０ｍＬ／週の消費を要求するであろう。欧州化粧品市場での皮膚軟化薬の概算コストが製品１００ｍＬで約１０ユーロと仮定すると、費用は成人一人当り月１００ユーロに及ぶと見積ることができる。製品の実質的な医療給付無しでは、皮膚軟化薬の事実上のコストは、提案された表示により影響される患者によるその最適な使用を変動させてしまう可能性が非常に高いことは明らかである。
【００１１】
従って、標準化された尿毒症性乾燥症および掻痒症において良好な臨床的な効能並びに標的集団においてよりよい服薬遵守およびよりよい許容性を示し、かつ医薬製品として承認された皮膚軟化薬治療法には、重要なニーズがある。
【００１２】
この目的のために、本発明者らは、グリセロールおよびパラフィンベースの皮膚軟化薬が下記のように尿毒症性乾燥症患者において潜在的に有効かつ安全であるための必須の特性を明らかにすることを示してきた：１○）グリセロールを活性用量（１５％）で用いると迅速な水分補給効果を発揮すること；２○）ワセリン形態および流動形態の両方を組み合わせたパラフィンを用いると刺激物に対するバリア機能を保持すること；および３○）グリセロールとパラフィンの協調的作用によって異角化症および皮膚バリア修復の正常化が促進されること。
【００１３】
第二に、本発明者らは、尿毒症性乾燥症に対してグリセロールおよびパラフィンベースの皮膚軟化薬の治療上の効能を示す、ランダム化され、かつプラシボ対照をおいた２回の二重盲目試験を実施した。２回の調査により、好適な水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンにおける二つの活性物質の組み合わせの良好な効能および優れた安全性が確認された。加えて、それにより、尿毒症性掻痒症の軽減に対する予測しなかった良好な結果、すなわち、掻痒症の約７５％の減少が示された。ある試験では、他の保湿性皮膚軟化薬が通常１日２回用いられるのに対して、その製品は１日１回の塗布で尿毒症性乾燥症および掻痒症の緩和の病変の軽減が達成されることがさらに示された。
【００１４】
ＭＲＤを受けている患者は、有利なことに、本発明による尿毒症性乾燥症の治療に関連している。
【００１５】
従って、本発明の第一の対象は、グリセロール、白色ワセリンおよび流動パラフィンを有効成分として含んでなる、尿毒症性乾燥症および／または尿毒症性掻痒症の治療のための局所的使用のための医薬組成物に関する。
【００１６】
副作用を低減するために、有利には、前記局所的使用は、１日１回の用量計画、好ましくは少なくとも２週間、好ましくは４週間にわたる１日１回の用量計画を有する。
【００１７】
好ましくは、本発明の組成物は、皮膚科学的組成物である。
【００１８】
好ましくは、本発明の組成物は、１５種、好ましくは１０種未満の成分を含んでなる。
【００１９】
維持腎透析（ＭＲＤ）を受けている患者は、有利なことに、本発明による尿毒症性乾燥症の治療に関連している。
【００２０】
本発明の意味では、「活性な組合せ」（active association）とはグリセロール、白色ワセリンおよび流動パラフィンの組合せを意味する。
【００２１】
有利には、白色ワセリンおよび流動パラフィンは、それぞれ、「欧州薬局方」第６版のモノグラフＮｏ．０４９６、モノグラフＮｏ．１７９９およびモノグラフＮｏ．０２３９に従って制御される。
【００２２】
有利には、活性の白色ワセリンは、３５〜７０℃、好ましくは５１〜５７℃、より好ましくは約５４℃の滴点を有する。滴点は、「欧州薬局方」第６版に記載の工程２．２．１７に従って測定される。
【００２３】
有利には、活性な組合せの白色ワセリンは、１７５〜１９５  １／１０ｍｍ、好ましくは約１８５  １／１０ｍｍ（２５℃での円錐貫入）の稠度を有する。
【００２４】
有利には、活性な組合せの白色ワセリンは、１００℃で４〜５ｃＳｔ、好ましくは１００℃で４．８ｃＳｔの粘度を有する。
【００２５】
活性な組合せは、本発明による組成物中に、組成物の全重量に対して１０〜５０重量／重量％、好ましくは２０〜３０重量／重量％の割合で存在し；グリセロールの濃度は、組成物の全重量に対して５〜３０重量／重量％、好ましくは１０〜２０重量／重量％、より好ましくは約１５重量／重量％であり、白色ワセリンの濃度は、組成物の全重量に対して３〜２０重量／重量％、好ましくは５〜１０重量／重量％、より好ましくは約８重量／重量％であり、流動パラフィンの濃度は、組成物の全重量に対して０．５〜５重量／重量％、好ましくは１〜３重量／重量％、より好ましくは約２重量／重量％である。
【００２６】
水は、組成物の全重量に対して３０〜８０重量／重量％である。
【００２７】
有利には、本発明による組成物は、約１５重量／重量％のグリセロール、約８重量／重量％の白色ワセリンおよび約２重量／重量％の流動パラフィンを含んでなる。
【００２８】
本発明による皮膚科学的組成物は、通常の皮膚科学的に許容される賦形剤をさらに含んでなる。
【００２９】
好ましくは、本発明による皮膚科学的組成物は、油中水型（Ｗ／Ｏ）若しくは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョン、水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）若しくは油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）エマルジョン、水分散液（hydrodispertion）若しくは油分散液（lipodispersion）、またはゲル若しくはエアゾールであり、より好ましくは、油中水型（Ｗ／Ｏ）若しくは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンであり、最も好ましくは、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンである。
【００３０】
実際、製剤の種類（純粋な物質、溶液およびエマルジョン）およびエマルジョンの種類（Ｗ／ＯまたはＯ／Ｗエマルジョン）が、活性な組合せの活性に関与する。
【００３１】
純粋な物質として用いられると、粉末形態で塗られた場合には白色ワセリンは閉塞活性を有さない５が、油相（液体状）で塗られると、高い閉塞効果を有する。このことは、皮膚表面に均一に塗られれば、パラフィンが閉塞特性を示すことを示す。白色ワセリンを均一に塗るために、例えばエマルジョンで製剤される液状の白色ワセリンが要求される。エマルジョン中のパラフィンは溶液のパラフィンよりも、より閉塞性である６。
【００３２】
エマルジョンそれ自体の水分補給効果および閉塞効果は、それらの種類（ｗ／ｏまたはｏ／ｗ）によって異なる。白色ワセリンのｗ／ｏ製剤は高い用量（４６．７５％）であっても、角質層（ＳＣ）の水分量の著しい増加を引き起こすことができるが、経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）低減による皮膚バリア機能には限られた効果を有するか、またはなにも著しい効果は有さない６。同様に、ｏ／ｗエマルジョンは単独で、皮膚の水分補給に対して限られた効果を示すか、またはそれどころかＳＣバリア機能に対して有害な効果を示す７。流動パラフィンを伴うと、ｏ／ｗエマルジョンはｗ／ｏエマルジョンよりも早く水分を喪失し、ｗ／ｏエマルジョンよりも早期の、しかし穏和な閉塞性を示し始める５。対照的に、ｏ／ｗ製剤におけるパラフィンへのグリセロールの添加は、ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）誘発皮膚脱水を防ぐことができる７。同じＳＬＳモデルを用いて、Grunewaldらは、同じｏ／ｗ製剤および他のｗ／ｏの市販の製剤中の尿素と比較して、皮膚脱水の予防に関して、ｏ／ｗエマルジョンとグリセロールの同様の協調的な効果を示した８。ｏ／ｗエマルジョン中のグリセロールは、水分補給などの作用の単純な物理化学的メカニズムというよりはむしろ、破壊されたＳＣの長期の再生工程を通して働く９，１０，１１。
【００３３】
結論として、一方では、グリセロールを欠いたｏ／ｗエマルジョンは、ＳＣの水分に対する限られた、または一時的な効果を有し、皮膚バリアに可能な有害な効果を有する一方で、ｗ／ｏエマルジョンはより良好な水分補給特性を発揮するが、限られたバリア効果しか発揮しない。他方、ｏ／ｗエマルジョンはグリセロールの水分補給効果および再生効果を促進するが、ｗ／ｏエマルジョンは単に皮膚の水分補給を誘発する保護膜として働く。
【００３４】
好ましくは、エマルジョン形態の本発明による組成物中に存在するパラフィン小滴の９０％が３０μｍ、より好ましくは２５μｍ未満のサイズを有する。
【００３５】
実際、エマルジョン中の白色ワセリンの閉塞特性も、製剤を構成する小滴のサイズにより異なる５。パラフィン粒子が小さくなると、白色ワセリンは閉塞性を増し、３０μｍ未満の小滴サイズで活性の最適な閾値に達する。内部立体顕微鏡調査によれば、実施例１の組成物Ａ中に分散するパラフィン小滴の９０％以上が２５μｍ未満のサイズを有する。このことは、提案された製剤中のパラフィン分散液がこの活性化合物の最適な生物学的利用性を提供することを示している。
【００３６】
クリーム、ローション、ゲル、軟膏、エマルジョン、マイクロエマルジョン、スプレーなどの形態の局所的塗布のための組成物を得るためには、皮膚科学的に許容される賦形剤は、当業者に周知の賦形剤のいずれの賦形剤であってもよい。
【００３７】
本発明による組成物は、特に、適切な乳化剤、稠度付与剤、ゲル化剤、保湿剤、展着剤、安定化剤、着色剤、香料および保存剤などの添加剤を含んでなることができる。
【００３８】
適切な乳化剤としては、ステアリン酸、トロラミン、ラノリンアルコール類（例えば、Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｌ１０１、すなわち、鉱物油９０％とラノリンアルコール類１０％との混合物）が挙げられる。
【００３９】
好ましくは、適切な乳化剤は、ＳＣに対して破壊的効果を有さず、従って、バリア機能を変化させない。当業者であれば、その一般的知識に基づいて適切な乳化剤を選択するであろう。例えば、ステアリン酸は、５％の濃度では、ヒトの正常な皮膚およびＳＬＳで改変した皮膚に対して変化を誘発しないことが示されている１２。
【００４０】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約５重量／重量％の乳化剤を含んでなる。
【００４１】
有利には、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して１〜５重量／重量％、好ましくは約３重量／重量％のステアリン酸を含んでなる。
【００４２】
有利には、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して０〜２重量／重量％、好ましくは約０．５重量／重量％のトロラミンを含んでなる。
【００４３】
適切な稠度付与剤としては、グリセロールモノステアレートおよびＰＥＧを挙げることができる。
【００４４】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約５重量／重量％の稠度付与剤を含んでなる。
【００４５】
有利には、本発明による組成物は、組成物の全重量に対して２〜１０重量／重量％、好ましくは約５重量／重量％のグリセロールモノステアレートを含んでなる。
【００４６】
適切な保存剤としては、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピルおよびクロロクレゾールを挙げることができる。
【００４７】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約０．１重量／重量％の保存剤を含んでなる。
【００４８】
有利には、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して０〜１重量／重量％、好ましくは約０．０９重量／重量％のパラヒドロキシ安息香酸メチルを含んでなる。
【００４９】
有利には、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して０．０５〜１重量／重量％、好ましくは約０．１重量／重量％のパラヒドロキシ安息香酸プロピルを含んでなる。
【００５０】
適切な展着剤としては、ジメチコーンおよびポリジメチルシクロシロキサンを挙げることができる。
【００５１】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約２重量／重量％の展着剤を含んでなる。
【００５２】
有利には、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して０．２〜２重量／重量％、好ましくは約０．５重量／重量％のジメチコーンを含んでなる。
【００５３】
有利には、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して１〜３重量／重量％、好ましくは約２．５重量／重量％のポリジメチルシクロシロキサンを含んでなる。
【００５４】
適切な保湿剤としては、ポリエチレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール６００を挙げることができる。
【００５５】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して約８重量／重量％の保湿剤を含んでなる。
【００５６】
有利には、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して２〜１０重量／重量％、好ましくは約５重量／重量％のポリエチレングリコールを含んでなる。
【００５７】
エマルジョンの水相に用いられる水は、蒸留水または皮膚−化粧用特性を有する温泉水とすることができる。
【００５８】
有利には、本発明の組成物は以下：
−  約１５％のグリセロール
−  約８％の白色ワセリン
−  約２％の流動パラフィン
−  約１〜５％のステアリン酸
−  約２〜１０％のグリセロールモノステアレート
−  約１〜３％のポリジメチルシクロシロキサン
−  約０．２〜２％のジメチコーン
−  約２〜１０％のポリエチレングリコール６００
−  約０〜２％のトロラミン
−  約０．０５〜１％のパラヒドロキシ安息香酸プロピル
−  水  ｑ．ｓ．
を含んでなる。
【００５９】
本発明の第二の対象は、尿毒症性乾燥症および／または尿毒症性掻痒症の治療のための薬剤の調製のための本発明による組成物の使用に関する。
【００６０】
本発明の第三の対象は、尿毒症性乾燥症および／または尿毒症性掻痒症の治療のための薬剤の調製のための、グリセロール、流動パラフィンおよびワセリンの組合せを有効成分として含んでなる組成物の使用に関する。
【００６１】
本発明の第四の対象は、本発明による組成物のその必要のある患者への皮膚塗布、好ましくは１日１回、を含んでなる、尿毒症性乾燥症および／または尿毒症性掻痒症の治療方法に関する。
【００６２】
本発明の第五の対象は、グリセロール、流動パラフィンおよびワセリンの組み合わせを含んでなる組成物を、それを必要とする患者に皮膚塗布すること、好ましくは１日１回、を含んでなる、尿毒症性乾燥症および／または尿毒症性掻痒症の治療方法に関する。
【００６３】
好ましくは、前記治療方法は、少なくとも２週間、好ましくは４週間の継続期間を有する。
【００６４】
本発明はさらに、下記の図および実施例に照らして例示される。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、稠度計測−実施例２の基準線値に対する進展の平均％を示す図である。
【図２】図２は、ＴＥＷＬ−実施例２の基準線値に対する進展の平均％を示す図である。
【図３】図３は、５６日間にわたり１日２回、組成物Ａを塗布した実施例３の調査集団における、尿毒症性乾燥症の経時的な深刻度スコアを示す図である。＊ｐ＜０．００１（群内分析）
【図４】図４は、実施例３の調査集団における、５６日間にわたる１日２回、組成物Ａを塗布する治療のもとでの、尿毒症性掻痒症の経時的な深刻度スコアを示す図である。＊ｐ＜０．０００１（群内分析）
【図５】図５は、実施例４の調査集団における、１３３日間にわたる１日１回の組成物Ｂ（１３３日目まで）およびビヒクル（ほんの２８日目まで）の塗布による治療のもとでの、尿毒症性乾燥症の経時的な深刻度スコアを示す図である。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００５（群間分析）
【実施例】
【００６６】
実施例１：配合組成
組成物Ａ
−  １５ｇのグリセロール
−  ８ｇの白色ワセリン
−  ２ｇの流動パラフィン
−  賦形剤として、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、ポリジメチルシクロシロキサン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６００、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、ジメチコーン、トロラミン、Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｌ１０１（商標）
−  １００ｇの水  ｑ．ｓ．
組成物Ｂ
−  １５ｇのグリセロール
−  ８ｇの白色ワセリン
−  ２ｇの流動パラフィン
−  賦形剤として、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、ポリジメチルシクロシロキサン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６００、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、ジメチコーン、トロラミン、
−  １００ｇの水  ｑ．ｓ．
【００６７】
実施例２：皮膚水分補給およびバリア機能の修復に対する、実施例１の配合組成における有効成分グリセロールおよびパラフィンの別々のおよび組み合わさった寄与の調査
穏和な深刻度から中程度の深刻度（Ｋｌｉｇｍａｎスコア：２または３）の一般的な乾燥症を伴う計５５人の健常ボランティア（年齢幅：１８〜４０歳）が、比較の、ランダム化された二重盲検試験に登録された。グリセロール単独（１５％）、パラフィン単独（１０％）、それらの組み合わせ（組成物Ａ）およびそれらのビヒクルが、単一の皮膚塗布として、薄層（１フィンガーティップユニット（ｆｉｎｇｅｒ  ｔｉｐ  ｕｎｉｔ）、すなわち、製品約１ｇｒに相当）で、個々の個体において彼らの前腕のランダムに割り当てた部位（前腕に２回の試験治療）に試験された。試験部位のランダム化は、ラテン方陣法を用いて行った。皮膚水分含量は、試験治療塗布後１２時間まで（基準線、１時間、２時間、４時間、８時間、１０時間および１２時間）、ＣＭ８２５装置（Ｃｏｕｒａｇｅ−Ｋｈａｚａｋａ社製）を用いたコルネオメトリー（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｒｙ）により測定し、皮膚バリア機能は、エバポリメトリー（ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｒｙ）を用いたＴＥＷＬにより評価した。機械的測定は、制御された環境条件（温度：２２±２℃；相対湿度：５０±１０％）で行われた。試験製品の局所的許容性は、試験の最後（１２時間）に皮膚科医により評価された。所期の分析計画は、クロスオーバー型の分散分析（ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ  ｉｎ  ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ）である。
【００６８】
５５人のランダム化した対象のうち、４対象が主要なプロトコル違反により統計解析に含まれなかった。従って、効能を試験した集団は５１人のボランティアで構成された（試験されたすべての患者またはＡＰＴ集団）。ランダム化コードを開いた後に、技術的な問題に関連すると考えられる異常なＴＥＷＬ値を有する２人のボランティアが見つかった。代わりに、治療間の差異を、繰り返し測定を伴う分散分析（ＡＮＯＶＡ）により測定し、下記の２回の多重対比較試験により補正した：ボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）試験およびダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）試験。完了のために、両方のＡＰＴ集団（４９人のボランティアの限定ＡＰＴ集団、５１人のボランティアの完全ＡＰＴ集団）における結果を下記に示す。
【００６９】
限定ＡＰＴ集団における皮膚水分含量の結果を図１で説明する。基準線値を比較したところ、双方の集団（限定ＡＰＴ、完全ＡＰＴ）の治療群間には差異は認められなかった。限定ＡＰＴ集団分析において、ビヒクル単独での治療は、１時間後に約４０％のＳＣ水分補給の増加を生じ、１２時間まで次第に減少した。パラフィンはビヒクルと比較して穏和な水分補給効果を示したが、有意（ｐ＜０．０３）であった。逆に、グリセロールは、基準線と比較して６５％の水分含量の劇的な増加を誘発し、この増加は全観察期間（１２時間）にわたり維持された。グリセロール治療群とビヒクル群間の差異は、統計的な差（ｐ＜０．０００１、ボンフェローニ試験）であった。同様に、グリセロールとパラフィンの組合せは、グリセロール単独と同等の高い皮膚水分補給を生じた（ビヒクルと比較してｐ＜０．０００１、ボンフェローニ試験；ダネット試験により確認された：ｐ＝０．０００１）。完全ＡＰＴ集団分析では、ビヒクルと比較して優位な水分補給効果を示さなかったパラフィンを除き、結果と統計データは限定ＡＰＴ集団分析で得られたものと同様であった。従って、組成物Ａの水分補給能力は、主にグリセロールに起因した。
【００７０】
限定ＡＴＰ集団におけるＴＥＷＬの結果を図２で説明する。治療群間のＴＥＷＬ値は、ＡＰＴ集団の双方で、基準線で同様であった。限定ＡＰＴ集団分析では、ビヒクル単独で８時間までのＴＥＷＬの減少が誘発され、１時間後に最大値（１５％の減少）であった。グリセロール単独では、ビヒクルと比較してＴＥＷＬを有意には変化させなかった。パラフィン単独では、ビヒクルよりもＴＥＷＬ減少に対して若干ではあるが有意に効果的であった（ｐ＜０．０２、ボンフェローニ試験）。グリセロールとパラフィンとの組み合わせのみ、ビヒクルと比較して、ＴＥＷＬのより大きく（１時間後に基準線から約２０％の減少）、かつ、より持続する（１０時間まで）減少を生じた（ｐ＜０．００２、ボンフェローニ試験；ダネット試験により確認された：ｐ＝０．０００９）。完全ＡＰＴ分析では、ビヒクルと比較して優位な効果を示さなかったパラフィン単独を除き、結果と統計データは限定ＡＰＴ集団と同等であった。
【００７１】
結果として、組成物Ａの閉塞能力は、大部分はグリセロールとパラフィンとの組み合わせにより発揮されているのであって、各活性化合物単独では効果が無い（グリセロール）か、わずかな効果（パラフィン）しか与えられなかった。従って、グリセロールのパラフィンへの添加はパラフィンの閉塞効果を増強させる。
【００７２】
提案された医薬製品は顕著な水分補給効果と閉塞効果の両方を有していることが結論された。
【００７３】
グリセロール単独は、保湿効果を示すもののＴＥＷＬに対しては作用を示さず、パラフィン単独は、ＴＥＷＬに対してはわずかな効果を示すものの皮膚水分補給に対しては効果を示さなかった。
【００７４】
２つの化合物の組み合わせのみが、水分補給効果および閉塞効果の両方を最善の状態で発揮し、このことはグリセロールとパラフィン間の協調的作用を示す。
【００７５】
実施例３：第一の臨床研究
研究集団
１００人の患者（１００）が下記の組み入れ基準に従って４つの参加センター（２５／センター）に登録された。研究集団は、末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）のためにＭＲＤ（血液透析または腹膜透析）を受けている少なくとも１０歳の、男女の患者を含むことが予定された。これらの患者は、彼らのＥＳＲＤ状態に関連した尿毒症性乾燥症を呈していた。尿毒症性乾燥症は、中程度から深刻、すなわち、２〜４の深刻度スコアを伴うものであり、同等の深刻度の下腿の２つの対称な領域に広がっていた。尿毒症性乾燥症は尿毒症性掻痒症を伴い、または伴わなかった。
【００７６】
試験成分の一つに既知のアレルギーを有する患者、および研究の良好な管理に干渉し得る併発性の健康状態を有する患者は、除外された。研究開始前７日以内にいかなる保湿または皮膚軟化局所用製剤で治療された患者、研究開始前４週以内に抗掻痒症薬（例えば、抗ヒスタミン剤、コレスチラミン、オピオイド阻害剤、木炭）の不安定な投与計画で治療された患者、および研究開始前８週以内に光線療法で治療された患者もまた、除外された。
【００７７】
最終的には小児患者は含まれず、参加センターは成人のみの紹介センターであった。地域の倫理委員会のリクエストに応じて、一つのセンター（フランス）では子供が登録集団から除外された。
【００７８】
一人のランダム化された患者が基準線（１日目）の翌日に彼の承諾を二次的に取り下げ、試験製品を塗布されることは無かった。従って、この患者は分析から除外され、少なくとも１回の試験製品の塗布を受けた９９人のランダム化された患者（年齢の中央値が６５歳の５３人の男性、４６人の女性）がｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔの集団に含められた。
【００７９】
ＩＴＴ研究集団の人口統計学的特色（年齢および性別）は表１に示されている。
【表１】
2012524045.tif 000002
【００８０】
表１は、実施例３の研究集団の基準線時の皮膚科学的特色および健康状態を示す表である。
【００８１】
研究デザイン
研究は、多施設共同的であり、続く２つのフェーズに編成された。フェーズＩ（基準線〜７日目）は、試験製品（組成物Ａ、活性製品）をそのビヒクルに対して個人内（左下腿と右下腿の比較）で評価する比較期間であった。試験製品のビヒクルは、有効成分の組成物Ａに欠いた賦形剤製剤であり、比較の水分補給対照として役立った。それは、色および外観を組成物Ａに合わせた。このフェーズは、ランダム化し、かつ二重盲検法とした。フェーズＩＩ（７日目〜５６日目）は、試験製品（組成物Ａ）を単独で評価する、比較のない、非盲検の期間であった。
【００８２】
フェーズＩでは、患者はランダムに指定された一つの下腿上に組成物Ａおよびビヒクルそれぞれを１日２回で７日間塗布された。体の他の乾燥症領域は、治療されないことを求められた。フェーズＩＩでは、組成物Ａは体のすべての乾燥症および掻痒症領域上に１日２回で４９日間塗布された。塗布する製品の量は、損傷の表面積に依存し（１ｍｇ／ｃｍ２）、患者はフィンガーチップを単位として各治療領域に用いられる用量を通知されたが、１フィンガーチップは製品約１ｇに相当する。塗布する製品の量を最適化するため、各体領域に対する製品のフィンガーチップ数を推奨する表が患者らに与えられた。
【００８３】
研究訪問は、基準線、７日目、２８日目、および５６日目に行われた。終点測定における観察者間の変動を最小化するために、各患者はすべての訪問で同一の医師により評価された。
【００８４】
評価パラメータ
すべての評価は治療の割り当てを知らされなかった。治療への応答は期間Ｉの終わり（７日目）の下腿上でのＥｌ  Ｇａｍｍａｌスコアの少なくとも２等級の低下として定義された。センター間での変動性を最小化するために、各等級を図解するフォトグレーダーが提供された。乾燥症の他の評価パラメータとしては、３点分類尺度（０＝右側が左側と同等、１＝右側が左側より良好、２＝左側が右側より良好）を用いて７日目に研究者により行われる試験側の選択、および、Ｄ−Ｓｑｕａｍｅ（商標）技術を用いた基準線時および７日目の各下腿上の鱗屑の機械測定（鱗屑の程度と密度を測定するＳＵＲＦＴパラメータ；鱗屑の厚みを測定するＭＯＤ）が挙げられる。尿毒症性乾燥症の経時的な深刻度は、４つの試験部位上（各下腿、動静脈のシャントの無い前腕、および胸部）で全研究にわたり評価され、合計スコアとして表された。患者への志向性評価は、基準線時、２８日目および５６日目での１００ｍｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いた広範囲の掻痒症の自動確認法、並びに、基準線時および５６日目での典型的鱗屑ショートフォーム−１２（ＳＦ−１２）質問票および皮膚科学特異的皮膚科学のライフクオリティーインデックス（ＤＬＱＩ）の両方を用いた彼らのクオリティーオブライフの評価で構成された。簡単には、ＳＦ−１２は身体的成分（身体健康度（ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｙ）またはＰＣＳ−１２；集団全体でＰＣＳ＝５０）および精神的成分（精神健康度（Ｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ）またはＭＣＳ−１２；通常ＭＣＳ＝５０）を２分する一般的健康状態の多目的測定であり、ＤＬＱＩは患者の生活の質に対する皮膚科学的疾患の影響を測定する（健康な皮膚を有する集団でのＤＬＱＩ＜０．５）。研究者による広域の許容性と、効能、局所的許容性および審美性に対する製品の容認性も研究の終わりに評価された。有害事象は全研究にわたり記録された。
【００８５】
データ分析
一次効能パラメータの統計分析は、マクネマー（ＭｃＮｅｍａｒ）検定により行われた。質的な二次効能パラメータは、ウィルコクソン符号順位（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｓｉｇｎｅｄ−ｒａｎｋ）検定または試験側の選択のための符号順位検定、およびノンパラメトリックウィルコクソン検定による質的パラメータにより評価された。記述的な分析が許容性および有害事象に対して与えられた。
【００８６】
結果
７日目の治療群間の比較データは表２に要約されている。治療応答は、活性製品により治療された足で７２人の患者（７３％）で見られ、ビヒクルで治療された足では４４人の患者（４４％）で見られた。治療群間の差異は統計学的に有意（ｐ＜０．０００１）であった。同様に、研究者による試験側の選択は、活性治療において有利であり（６０人の患者、６１％）、ビヒクル治療では、１３人の患者（１３％）でより良好であり、２６人の患者（２６％）で活性治療と同等であることが分かった。活性製品が、ビヒクルと比較して統計学的に有意な様式で、鱗屑の程度および密度（ＳＵＲＦＴパラメータ）がその厚み（ＭＯＤパラメータ）同様に基準線から減少することに有効であったことが、７日目のＤ−Ｓｑｕａｍｅ（商標）による鱗屑測定により確認された。
【表２】
2012524045.tif 000003
【００８７】
表２は、実施例３の研究集団の７日後における２つの治療群間での下腿の尿毒症性乾燥症の深刻度の比較を示す表である。
【００８８】
４つの試験領域における経時的な合計臨床スコアは、２８日目で劇的な減少（平均±ＳＥＭ：１．４±０．２）を示し、５６日目まで維持された（１．３±０．２；二回の訪問でｐ＜０．００１、群内分析；図３）。患者により評価された全体的な掻痒症（１００−ｍｍ  ＶＡＳ）もまた、２８日目（平均±ＳＥＭ：１３．９±２．１９ｍｍ）および５６日目（１０．６６±２．１４ｍｍ；ｐ＜０．０００１、群内分析）で著しく、すなわち約７５％改善した（図４）。５６日目には、尿毒症性乾燥症および掻痒症の改善は、ＤＬＱＩの著しい改善（平均±ＳＥＭ：２．２７±０．４６）およびＳＦ−１２（ＰＣＳ：３３．８９±１．３４；ＭＣＳ：４６．７２±１．２８）の適度な改善を伴った。基準線のスコアと５６日目のスコアとの差異は、すべてのライフクオリティースケールで統計的に有意（ｐ＜０．０００１、群内分析）であった。
【００８９】
研究の終了時（５６日目）では、研究者による試験製品の全体的な許容性（Ｎ＝９３、６人の患者でデータを消失）が、８２人の患者（８８％）で非常に良い、７人の患者（８％）で良い、１人の患者（１％）で悪い、３人の患者（３％）で非常に悪いと評価された。患者による製品の容認性は、効能（９８人中８２人の患者、８４％）、局所的許容性（９０人中８４人の患者、９３％）、および審美的な容認性（８８人中８２人の患者、９３％）の点で、高いまたは非常に高い満足を満たした。計２１の有害事象が報告され、そのうち５つは試験製品に関連すると考えられ、５人の患者（５％）で生じた。それらはすべて局所的であり、２件の掻痒症の悪化、２件の局所的焼けまたは知覚過敏、および１件の過敏性反応（紅斑）を含んでいた。４件の有害事象が穏和な程度であると評価され、１件が深刻であった。最後に、ほぼ２件が製品の一時的または明確な中止により完全に解決したと記録された。１事例では研究終了時には未解決であり、もう１事例ではフォローアップの記録を有さなかった。
【００９０】
全体的な結論
この臨床研究により、グリセロールおよびパラフィン（固形および液体形態）を組み合わせた局所用組成物Ａが中程度から深刻な程度の尿毒症性乾燥症の有効な治療であることが示された。乾燥症病変に対するその主要な効果は、７日後に達成され、２８日後にさらに改善され、５６日目に維持されていた。組成物Ａの効果は、病変の臨床的等級の有意な減少により見られるように臨床的なものであり、鱗屑の広がり（ＳＵＲＦＴ）および厚み（ＭＯＤ）を評価する２つのパラメータの有意な減少により示されるように機械的な（Ｄ−Ｓｑｕａｍｅ（商標））ものである。
【００９１】
組成物Ａによる尿毒症性乾燥症の治療は、尿毒症性掻痒症の著しい改善を伴った。このことから、組成物Ａは尿毒症性掻痒症を改善させることができることが示された。それはまた、生活の質の顕著な改善を伴った。
【００９２】
患者による組成物Ａの容認性は、効能、許容性および使用の容易さの点で、患者の大多数において満足であるか非常に満足であった。
【００９３】
製品の局所的許容性は非常に良好であった。試験製品に関連した局所的ＡＥとしては、紅斑（１％）、掻痒症（２％）、局所的焼け（１％）および痛み（１％）があった。
【００９４】
結論として、組成物Ａは中程度から深刻な尿毒症性乾燥症を伴う患者において、尿毒症性掻痒症と同様の良好な効能および安全性を示した。
【００９５】
実施例４：第二の臨床研究：中程度から深刻な尿毒症性乾燥症を伴う患者における組成物Ｂの長期的な効能と安全性
研究の目的は以下の通りであった：１○）実生活の設定（初回治療、維持治療）における尿毒症性乾燥症に対する組成物Ｂの長期的効能を示すため；２○）長期使用後の組成物Ｂの長期的な局所的許容性および患者の容認性を評価するため；３○）尿毒症性乾燥症患者の長期治療過程における組成物Ｂの治療用量での用量計画を決定するため。
【００９６】
研究集団
登録される患者は、実施例３の研究で登録された患者と同様の算入および除外基準を用いて、中程度から深刻な尿毒症性乾燥症を伴う患者とした。５箇所の試験領域（右下腿、左下腿、動静脈シャントの無い前腕、胸部、首の背側）の少なくとも１箇所が、少なくとも２の深刻度スコアを有する尿毒症性乾燥症を呈し、維持腎透析（ＭＲＤ、血液透析、腹膜透析）を伴う少なくとも１８歳の男女の患者が登録された。
【００９７】
２４０人の患者が計画され；２３７人が選択され、２３５人、すなわち活性群（組成物Ｂ）内に１１８人の患者およびビヒクル群内に１１７人の患者が研究において最終的にランダム化された。
【００９８】
研究デザイン
研究は以下の３つの期間から構成された：
期間Ｉ（初回治療）、研究がランダム化され、ビヒクルを対照とし、二重盲検とし、２つの並行群であり、かつ、比較に基づく。
期間ＩＩ（治療フリーのフォローアップ）、ランダム化され、ビヒクルを対照とし、二重盲検とし、２つの並行群であり、かつ、比較に基づき、患者が治療を受けない。
および、
期間ＩＩＩ、非盲目であり、対照が無く、すべての患者が活性製品のみを塗布され、かつ、治療維持期間である。
活性製品は実施例１の組成物Ｂとした。基準製品は、そのビヒクル（すなわち、グリセロール、白色ワセリンおよび流動パラフィン無しの組成物Ｂ）とし、比較の水分補給の対照として用いた。期間Ｉ中は、組成物Ｂまたはそのビヒクルは２〜４フィンガーチップの局所的塗布で、１日１回塗布された（治療する乾燥症領域の所在に従い）。期間ＩＩＩ中は、組成物Ｂのみが自由に塗布された。
【００９９】
治療の期間は：
−期間Ｉ中は２８日（基準線から２８日目）；
期間ＩＩ中は２１日間まで（２９日目から４９日目まで）。期間Ｉの終わり（２８日目）に持続性の病変を有さない患者（すなわち、すべての試験領域が２より小さい深刻度スコアを有する患者）のみが期間ＩＩに参加した（および、もし、３５日目または４２日目に再発が生じた場合には、彼らは期間ＩＩＩに参加した）。２８日目に持続性の病変を有する患者（すなわち、少なくとも２の深刻度スコアを有する少なくとも一つの試験領域を有する患者）は、直接的に期間ＩＩＩに参加した。
−期間ＩＩＩは少なくとも８４日間であった（４９日目から、期間ＩＩ中に再発が生じた場合にはより早い日、から１３３日目まで）。
【０１００】
評価パラメータおよび統計分析：
評価パラメータは、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔの集団で実施された。主要な効能パラメータは以下の通りであった：
−乾燥症の深刻度：二つの治療群での応答レートを、フィッシャーの正確確率検定を用いて、期間Ｉの終わり（２８日目）に比較した。
−二つの治療群間での再発までの時間をログランク検定を用いて比較した。
【０１０１】
二つ目のパラメータは以下であった：
−  尿毒症性乾燥症の経時的な深刻度スコア（ウィルコクソンの符号順位検定）、
−  鱗屑測定（Ｄ−Ｓｑｕａｍｅ（商標）、ウィルコクソンの符号順位検定）、
−  効能、局所的許容性および使用の容易さに関する、患者による試験製品の容認性（記述的な分析）、
−  塗布の頻度および製品消費（記述的な分析）、
−  有害事象（記述的な分析）。
【０１０２】
効能の結果：
中程度から深刻な乾燥症を伴う患者におけるグリセロール（１５％）およびパラフィン（１０％）の組み合わせの長期的な効能および安全性を調査した、この枢軸的な期間ＩＩＩの治験により、実施例３のより短い期間の研究での前記の効能結果が確認された。組成物Ｂの臨床的に顕著な効果は、１日１度の治療計画を４週間（期間Ｉ）用いて示され、１日２回で１週間用いた組成物Ａの臨床的効果と同等であった。実際に、治療応答は、組成物Ｂで治療された７２人の患者（６０％）で、および、ビヒクルで治療された４８人の患者（４１％）で示された。組成物Ｂに有利な差異は、統計学的に有意であった（ｐ＝０．００４）。
【０１０３】
活性治療が初回治療（期間ＩＩ）後に中止された場合には、組成物Ｂの穏和な残存効果が観察されたが、ビヒクルと比較して有意ではなかった。このことは、活性製品は、病変が鎮静した場合でも継続的な治療を必要とする、緩和効果を主に有することを示唆する。
【０１０４】
尿毒症性乾燥症の臨床スコアの経時的な研究により、組成物Ｂの迅速かつ劇的な効果が確認され、１週間後から先でビヒクルと比較して統計学的に有意であった（期間Ｉ；図５）。治療の中止は、３週間後（期間ＩＩＩ）に病変の進行的再発を引き起こした。最後に、組成物Ｂによる全患者の治療は、１日１度の平均頻度の塗布計画（期間ＩＩＩ）で病変の沈静化を再び引き起こした。効果の持続性は非常に良好であり、持続的な治療のもとでの疾患の再発レートは非常に低かった（期間ＩＩＩの終わりで２％）。実施例３の研究と同様に、Ｄ−Ｓｑｕａｍｅ（商標）を用いた鱗屑の機械的測定により、研究者によりなされた臨床的評価が確認され、組成物Ｂ治療中の鱗屑の減少は統計的に有意な差異（ｐ＜０．００１、群内分析）を伴い、かつビヒクルと比較しても統計的に有意な差異（ｐ＜０．０１、郡間分析）を伴っていた。
【０１０５】
患者による組成物Ｂの容認性は、効能の点（患者の９２％において満足から非常に満足）で使用の容易さ（９３％）同様に非常に高かった。この期間ＩＩＩの枢軸的な研究により、中程度から深刻な尿毒症性乾燥症の適用症において製品の、下記のスケジュールに記載の投与計画を確立することもできた： 
乾燥症領域全体を覆う１塗布当り約１０グラムのクリーム量で、１日当り１回の塗布の用量で、長期的および継続的に治療。
【０１０６】
安全性の結果：
尿毒症性乾燥症を伴う患者におけるその長期的使用の後の組成物Ｂの良好な安全性が示された。非全身吸収性の活性成分を含有する局所製品として、製品の投与は、如何なる全身性の副作用も引き起こさなかった。実施例３の研究と同様に、製品に関連する有害事象は希であり、１２人／２３５人の患者（５％）と報告された。これらのＡＥは、すべて局所的であり、塗布部位での過敏または紅斑反応（５人の患者、２１％）、アレルギー性皮膚炎または局所的小水包（３人の患者、１．３％）、悪化した掻痒症（３人の患者、１．３％）および発汗障害（１人の患者、０．４％）を含んでいた。これらのデータは、局所投与物全般に対して特に過敏性を発達させやすいことが知られる標的集団と関連して、非常に有利な結果として強調されるべきである。
【０１０７】
秀逸な局所的許容特性のもう一つの証明は、局所許容性（患者の９６％において良好から非常に良好）に関する製品の患者の容認性であり、実施例３の研究における結果とも一致していた。
【０１０８】
参考文献
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【図１】
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【図２】
2012524045.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2012524045.tif 000011
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