(57)【要約】  本明細書は、糖尿病治療に有益な、ヒドロキシクロロキンまたはその薬理学的に許容可能な塩および少なくとも１種類の抗糖尿病化合物を含む医薬組成物を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシクロロキンまたはその薬理学的に許容可能な塩および少なくとも１種類の抗糖尿病化合物を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記抗糖尿病化合物は、スルホニル尿素系、ビグアナイド系もしくはチアゾリジンジオン系の化合物群からなるグループより選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
スルホニル尿素がグリメピリド、グリクラジドまたはグリピジドから選択され、ビグアナイドがメトホルミンから選択され、チアゾリジンジオンがロシグリタゾンまたはピオグリタゾンから選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
糖尿病の治療／管理のための、請求項１から２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
高脂血症または心血管疾患のリスクに関連する、糖尿病治療のための、請求項１から３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
血小板凝集のリスクに関連する、糖尿病治療のための、請求項１から３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記糖尿病がスルホニル尿素系、ビグアナイド系、チアゾリジンジオン系、およびインスリンと経口薬の併用などの経口血糖降下薬に抵抗性である、請求項４から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ヒドロキシクロロキンの投与量が併用投与時において５０ｍｇから４００ｍｇの範囲である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
グリメピリド投与量が１ｍｇから１０ｍｇの範囲である、請求項３から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
グリクラジドの投与量が３０ｍｇから３２０ｍｇの範囲である、請求項３から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
グリピジドの投与量が１ｍｇから４０ｍｇの範囲である、請求項３から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
メトホルミンの投与量が２００ｍｇから２５００ｍｇの範囲である、請求項３から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ピオグリタゾンの投与量が２ｍｇから４５ｍｇの範囲である、請求項３から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ロシグリタゾンの投与量が１ｍｇから８ｍｇの範囲である、請求項３から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物は医薬品賦形剤／担体をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物の剤形が錠剤やカプセル剤などの固形の剤形である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病治療のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
糖尿病治療のためのスルホニル尿素系、ビグアナイド系、およびチアゾリジンジオン系から選択された、少なくとも１種以上の抗糖尿病化合物とヒドロキシクロロキンの薬剤併用の使用。
【請求項１９】
前記糖尿病が、スルホニル尿素系、ビグアナイド系、チアゾリジンジオン系、およびインスリンと経口薬の併用などの経口血糖降下薬に抵抗性である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記糖尿病が高脂血症や心血管疾患のリスクに関連する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記糖尿病が血小板凝集のリスクに関連する、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシクロロキンと抗糖尿病薬の併用を含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明はスルホニル尿素系、ビグアナイド系、およびチアゾリジンジオン系から選択される少なくとも１種類の抗糖尿病薬とヒドロキシクロロキンの相乗的併用に関する。本発明はまた、糖尿病治療のための本発明における相乗的組成物の使用とその糖尿病の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、高い羅患率と死亡率に関連する一般的な疾患である。糖尿病は先進国でより多く蔓延しているが、発展途上国におけるその発生率は生活習慣の急速な変化により着実に増加している。２型糖尿病は、一般人口における全成人の１０％と６５歳以上人口の２０％に発症し、心血管、眼、腎臓、および神経における疾患の主要危険要因である（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  １９９５年、第９５巻、第１４６８号：４７−６８頁）。
【０００３】
糖尿病治療に使用するための、異なる活性機序を持つ数種の抗糖尿病薬が知られている。スルホニル尿素系とビグアナイド系はこれまで糖尿病治療の支柱であった。経口単剤治療は治療の初期段階で奏功するが、しかしながら、しばしば継続使用に高い２次障害発生率との関連が認められ、それが持続性高血糖の結果として起こる長期的な糖尿病合併症進行の一因となる（Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０００年４月１７日、第１０８巻、第Ｓｕｐｐｌ  ６ａ号：１５Ｓ−２２Ｓ頁）。
【０００４】
血糖値を正常範囲に降下し維持するために、異なる活性機序を有する経口抗糖尿病薬を用いた併用治療が有効となりうることを複数の証拠が示唆している。そのような併用治療は血糖管理を増強するだけでなく副作用を軽減し、糖尿病治療により良い結果をもたらす。
【０００５】
そのような既知の併用の１つがメトホルミンを加えたスルホニル尿素化合物であり、それは疾患の基礎的欠陥、すなわちインスリン欠乏とインスリン耐性における双方の改善に少なからず有効である。スルホニル尿素化合物は一般的にグリミピリド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミドを含む薬剤適用で使用される。
【０００６】
スルホニル尿素誘導体は、すい臓β細胞上のスルホニル尿素受容体に結合して作用し、インスリン分泌増加をもたらす。メトホルミンの推定機序は、肝臓インスリン耐性減少による肝臓グルコース新生の抑制、すなわち消化管からのグルコースの吸収を遅延／抑制することと、細胞におけるインスリン感受性およびグルコース取り込みを増加することを含む。
【０００７】
しばしばスルホニル尿素系とメトホルミンの併用治療を受ける患者は管理不良であり、それゆえ治療選択の余地は３番目の薬剤の追加またはインスリン治療開始のいずれかである。インスリン治療は、治療費がかさむだけでなく経口投与時における患者の服薬コンプライアンス不良性から推奨されない。抗糖尿病薬の新世代チアゾリジンジオンクラスは血糖管理に有用であるが、うっ血性心不全や急性心筋梗塞の過剰なリスク、骨量減少や肝毒性の発生率増加といったいくつかの副作用に関連がある。
【０００８】
より良い血糖管理を獲得するために、高用量の抗糖尿病薬を投与した際の血糖管理における抗糖尿病薬の単剤治療の不良性と副作用の増加を考慮し、良好な忍容性プロファイルと同様に良好な血糖降下作用を有する糖尿病の新規治療薬が必要である。
糖尿病はまた、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）のリスクやＣＨＤの発生率増加にも関連があることから、心血管系利益を与えながら血糖値を減少する薬剤が糖尿病治療薬として好ましい。
【０００９】
ヒドロキシクロロキンは疾患修飾性の抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）であり、過去４０年間リウマチ学において使用されている。ヒドロキシクロロキンの使用は関節リウマチや全身性エリテマトーデスにおいて十分に確立されている。
【００１０】
ヒドロキシクロロキンが抗糖尿病作用を示すことが多くの研究において報告されている。しかし、ヒドロキシクロロキンが改善する血糖管理の機序は未解決のままである（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００２年、第５５巻、第３号：２０９−１９頁）。
【００１１】
さまざまな臨床試験においてヒドロキシクロロキンの血糖降下作用が研究されてきた。糖尿病の肥満患者１３５名を対象に実施された１件の臨床試験は、ヒドロキシクロロキンがスルホニル尿素難治性の管理不良２型糖尿病患者の血糖管理を改善することを明らかにした（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００２年、第５５巻、第３号：２０９−１９頁）。もう１件の、関節リウマチの成人４０９５名の多施設観察研究は、ヒドロキシクロロキンの使用が糖尿病のリスク減少に関連することを明らかにした（ＪＡＭＡ．２００７年７月１１日、第２９８巻、第２号：１８７−９３頁）。単剤治療としてヒドロキシクロロキンが作用する血糖値の減少はそれほど重要ではない。ヒドロキシクロロキンは、関節リウマチ患者の糖尿病進行を防ぐ予防手段として推奨されている。
【００１２】
ヒドロキシクロロキンはまた、抵抗性糖尿病患者における有効性を示した。一般的に使用される治療法（経口薬、インスリン、インスリンと経口薬の併用）に抵抗性を示すインスリン非依存性の糖尿病患者３８名を対象に実施された１件の臨床試験は、インスリンとヒドロキシクロロキンの投与患者における統計的に顕著な改善を明らかにし、その投与方法はグリベンクラミドとヒドロキシクロロキンの併用投与と比較された。インスリンとヒドロキシクロロキンの併用治療をうけた患者は、毎日のインスリン投与量を平均３０％まで減少することが可能であった。この臨床試験は、非代償性、治療難治性でインスリン非依存性糖尿病の患者におけるヒドロキシクロロキンと抗糖尿病薬の併用治療が高血糖症における悪循環の中断を助け、より良い疾病管理をもたらし得ることを示す（Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９９０年５月１日、第１１２巻、第９号：６７８−８１頁）。
【００１３】
抗高血糖作用に加え、ヒドロキシクロロキンはまた、その脂質低下作用と抗血小板作用により心血管利益に関連している。
【００１４】
これまで、ヒドロキシクロロキンを投与された患者の血清コレステロール改善が報告されてきた。これらの報告は、およそ１０％のコレステロール血清濃度減少と、低密度リポタンパク質受容体の増加を包含する。ヒドロキシクロロキンはまた、ＨＤＬおよび％ＨＤＬ双方の上昇をもたらした（Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９７年６月、第５６巻、第６号：３７４−７頁）。
【００１５】
ステロイド同時投与の有無に関わらず、ヒドロキシクロロキン治療はコレステロール、トリグリセリド、およびＬＤＬの血清濃度低下に高い統計学的関連性を示した。ヒドロキシクロロキン治療グループは、ヒドロキシクロロキンとステロイドのいずれも服用しないグループに比べ、コレステロールとＬＤＬの濃度が低下した。ヒドロキシクロロキン投与を受けるグループは超低密度リポ蛋白コレステロールが減少し、この低下はこのグループの血清トリグリセリド低下に関連した（Ｂｒ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９８５年８月、第２４巻、第３号：２５０−５頁）。
【００１６】
脂質低下作用に加え、ヒドロキシクロロキンは血小板の凝集減少により心保護的となり得る。
【００１７】
ヒドロキシクロロキンは、ヒトの出血時間を持続させることなく赤血球凝集の減少を引き起こし、実験的に血栓サイズを縮小する。ヒトでは血小板凝集と血液粘性に可変的で明白な減少が認められる（Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８８年１０月１４日、第８５巻、第４Ａ号：５７−６１頁）。
【００１８】
さらに最近の臨床試験は、ヒドロキシクロロキン投与を受けた術後患者における全血液粘性と同様の顕著な血漿粘度減少を明らかにした。
【００１９】
国際公開第２００１／０３２７５８号は、メトホルミンとその他の抗糖尿病薬の併用を含む医薬組成物を開示し、その他抗糖尿病薬とは、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、インスリンおよび／またはＫＲＰ−２９７のうちの１種またはそれ以上である。
【００２０】
より良い血糖管理を獲得するためにより高用量の抗糖尿病薬を投与した際の良好な血糖管理獲得における抗糖尿病薬の単剤治療不良性と副作用の増加を考慮し、本発明は糖尿病すなわち慢性疾患の治療のための新規薬剤の探索を目的とする。驚くことに、糖尿病治療に有効なスルホニル尿素系、ビグアナイド系、およびチアゾリジンジオン系などの抗糖尿病薬とヒドロキシクロロキンの併用が本発明の目的を達成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第２００１／０３２７５８号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  １９９５年、第９５巻、第１４６８号：４７−６８頁
【非特許文献２】Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０００年４月１７日、第１０８巻、第Ｓｕｐｐｌ  ６ａ号：１５Ｓ−２２Ｓ頁
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００２年３月、第５５巻、第３号：２０９−１９頁
【非特許文献４】ＪＡＭＡ．２００７年７月１１日、第２９８巻、第２号：１８７−９３頁
【非特許文献５】Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９９０年５月１日、第１１２巻、第９号：６７８−８１頁
【非特許文献６】Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９７年６月、第５６巻、第６号：３７４−７頁
【非特許文献７】Ｂｒ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９８５年８月、第２４巻、第３号：２５０−５頁
【非特許文献８】Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８８年１０月１４日、第８５巻、第４Ａ号：５７−６１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
従って、一形態において、本発明はヒドロキシクロロキンと、少なくとも１種類の抗糖尿病薬の併用を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、本発明はスルホニル尿素系、ビグアナイド系およびチアゾリジンジオン系の化合物より選択される、少なくとも１種類の抗糖尿病化合物が結合したヒドロキシクロロキンまたはその塩の相乗的組成物を提供する。
【００２５】
他の様態において、本発明はヒドロキシクロロキンまたはその薬理学的に許容可能な塩の薬理学的な有効量を非インスリン抗糖尿病薬と併用して投与することを含む糖尿病の治療方法を提供する。一つの実施形態において抗糖尿病薬は、スルホニル尿素系、ビグアナイド系およびチアゾリジンジオン系の化合物群、好ましくはヒドロキシクロロキンを含む一定の医薬組成物より選択される。その他の実施形態において、本発明は経口血糖上昇剤に抵抗性である糖尿病の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は高脂血症や血小板凝集のリスクに関連する糖尿病の治療方法を提供する。糖尿病の、特に高脂血症に関連した糖尿病の治療のための、本発明における相乗的組成物の使用は、本発明の境界および範囲内にある。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明は、様々な態様自体がより十分に理解され許容されるようにいくつかの好適なおよび任意の実施形態に関連して詳細に示されるであろう。
【００２７】
本発明は、ヒドロキシクロロキンと非インスリン抗糖尿病薬の併用からなる医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、スルホニル尿素、ビグアナイド、およびチアゾリジンジオン化合物の群より選択される少なくとも１種類の抗糖尿病化合物とヒドロキシクロロキンの一定の用量を含む。ヒドロキシクロロキンまたは抗糖尿病化合物の組成物は、遊離型またはその薬理学的に許容される塩形態のいずれかで存在することがあり、また物理的に分離可能もしくは物理的に分離不可能な状態／形態で存在することがある。ヒドロキシクロロキンの好ましい塩は硫酸塩とリン酸塩である。
【００２８】
抗糖尿病薬のスルホニル尿素クラスはグリメピリド、グリピジド、グリベンクラミド、グリクラジドなどから選択され得ることが好ましく、一方メトホルミンは抗糖尿病化合物のビグアナイドクラスから選択されることが好ましい。抗糖尿病化合物のチアゾリジンジオンクラスにはピオグリタゾンやロシグリタゾンが好ましい。
【００２９】
従って、本発明の併用は、糖尿病治療のためのスルホニル尿素系、ビグアナイド系、チアゾリジンジオン系から選択される少なくとも１種類の抗糖尿病化合物とヒドロキシクロロキンの治療上有効な量を好ましくは一定用量併用で含む。
【００３０】
用語「治療上有効な量」とは、同様の投与において所望の治療効果を提供する量を意味する。
【００３１】
治療上有効な量は、患者の体重、投与経路、従来の方法における疾病状態に従って、熟練した専門家により決定される。ヒドロキシクロロキンの投与量は、スルホニル尿素系やビグアナイド系、チアゾリジンジオン系などのその他抗糖尿病薬とともに投与された場合、一般的に５０ｍｇから４００ｍｇの範囲で投与されるが、投与量は患者の状態や必要な血糖管理により変化し得る。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、本発明は、ヒドロキシクロロキンとスルホニル尿素系抗糖尿病化合物の併用から成る一定用量医薬組成物を開示する。個々に対するスルホニル尿素の投薬は各化合物の治療域に基づいて調節され得るものであり、例えば平均的な成人に対するヒドロキシクロロキンの併用一定用量製剤では、グリメピリドは１ｍｇから２０ｍｇの範囲で使用され得る。
【００３３】
同様に、本発明の一定用量組成物は、ヒドロキシクロロキンとグリクラジドを含む。グリクラジドの通常用量は３０ｍｇから３２０ｍｇの範囲である。さらに本発明は、ヒドロキシクロロキンとグリベンクラミドの併用を含む一定用量医薬組成物を開示し、グリベンクラミドの投与量は１ｍｇから２０ｍｇの範囲となり得る。さらに本発明は、ヒドロキシクロロキンとグリピジドの併用を含む医薬組成物を開示し、そこでは組成物中のグリピジドの用量が１ｍｇから４０ｍｇから選択され得る。
【００３４】
その他の好ましい実施形態によれば、本発明はヒドロキシクロロキンとビグアナイド系、好ましくはメトホルミンの併用を含む一定用量医薬組成物を開示する。ヒドロキシクロロキンとメトホルミンの一定用量組成物は、例えば、これらに限定されるものではないが、５０ｍｇから４００ｍｇの量のヒドロキシクロロキンと２００ｍｇから２５００ｍｇの量のメトホルミンを含む。
【００３５】
その他の好ましい実施形態によれば、本発明はヒドロキシクロロキンとチアゾリジンジオン化合物、好ましくはロシグリタゾンまたはピオグリタゾンの併用を含む一定用量医薬組成物を開示する。ヒドロキシクロロキンを含む一定用量組成物の量は、例えば、これらに限定されないが、５０ｍｇから４００ｍｇであり、１ｍｇから８ｍｇの量のロシグリタゾンもしくは１０ｍｇから４５ｍｇの量のピオグリタゾンをそれぞれ含む。
【００３６】
本発明の一定用量医薬組成物で使用される化合物／化合物類の量は、患者の体重や投与形態により変化するものであり、所望の治療効果を達成するための有効量となり得る。
他の様態において、本発明は、ヒドロキシクロロキンまたはその薬理学的に許容可能な塩の薬理学的な有効量を非インスリン抗糖尿病薬と併用し、好ましくは本発明による一定用量組成物で投与することを含む糖尿病の治療方法を提供する。糖尿病は、特にインスリンまたは他の血糖降下薬に抵抗性であり、高脂血症および／または血小板凝集のリスクに関連し得る。
【００３７】
本発明による治療方法は、糖尿病患者のとりわけ複合型または抵抗性の糖尿病患者に特に有益である。本治療方法は、相乗的な方法でグルコース低下作用を改善し、それにより薬剤抵抗性の糖尿病における血糖管理の顕著な改善を達成する。本治療は、より良い血糖管理を行うために経口血糖降下薬の投与量を減らすだけでなく、血小板凝集や脂質濃度の減少により心血管の利益を提供し、総タンパク質やアルブミン値を改善し、尿素濃度を減少する。
【００３８】
それゆえ、スルホニル尿素系、ビグアナイド系およびチアゾリジンジオン系などの抗糖尿病薬とヒドロキシクロロキンの一定用量併用は、本発明において、糖尿病患者に有用な治療法の選択肢を提供するであろう。
【００３９】
本発明によるヒドロキシクロロキンと抗糖尿病薬の併用は、以下に示す利点を提供するであろう。
１．糖尿病治療における血糖降下能の相乗効果。
２．経口血糖降下薬（スルホニル尿素系、ビグアナイド系、チアゾリジンジオン系など）、インスリン、もしくはインスリンと経口薬の併用に抵抗性の糖尿病患者における血糖管理の顕著な改善
３．より良い血糖管理を行いながらインスリンと同様に経口血糖降下薬の用量を減少する。
４．脂質濃度の減少による心血管の利益、
５．血小板凝集と血液粘性の減少
６．高用量の血糖降下薬が必要な単剤治療と比較した低毒性プロフィール。
【００４０】
本発明の一定用量組成物は、いかなる従来の投与様式においても調合が可能である。本発明の一定用量製剤は、錠剤またはカプセル剤が好ましく、錠剤／カプセル剤が即時放出、調整／制御放出、延長または持続性放出型で調合され得る。剤形は、例えば、これらに限定されるものではないが、多層錠、２層錠、もしくは、分離顆粒またはビーズのそれぞれ、顆粒またはビーズのどちらかに活性成分を含むカプセルまたは小袋であり、随意に保護コーティングまたは腸溶コーティングが被覆される。本発明は経口溶液、懸濁剤、非経口投与を包含する。
【００４１】
スルホニル尿素系、ビグアナイド系、チアゾリジンジオン系などその他の抗糖尿病薬とヒドロキシクロロキンの一定用量組成物は、既知の剤形技術により少なくとも１種類の医薬品担体／賦形剤とともに適切な剤形で調合される。
【００４２】
本願明細書で使用する場合、用語「少なくとも１種類の医薬品担体／賦形」とは、従来のいかなる医薬品担体／賦形も所望の剤形、すなわち固体、液体および注射可能な剤形などで日常的に使用されることを指す。経口で用いるための適切な医薬担体は、錠剤、顆粒剤、小錠剤、カプセル剤、シロップ剤、または懸濁剤などの経口剤形を形成する不活性希釈剤や賦形剤治療を含む。
【００４３】
例えば錠剤は、崩壊剤などの多様な賦形剤を含み、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤に結合したケイ酸複合体、潤滑剤、例えばケイ酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石などを含み、錠剤化工程でしばしば使用される。本発明の固体組成物はまた、軟質または硬質のゼラチンカプセルに充填されることがある。
【００４４】
軟質ゼラチンカプセルの場合、組成物はひまわり油、トウモロコシ油、ピーナッツ油またはその他適切な油など、適切な野菜や食用花の油に可溶化されることがある。
【００４５】
単剤治療と比較した併用治療の薬理学的影響が、オープンラベル比較前臨床（動物）試験と、血糖値を減少するスルホニル尿素系、ビグアナイド系、チアゾリジンジオン系などの抗糖尿病薬とヒドロキシクロロキンの本併用組成物の作用強度観点からの有効性評価、ＬＤＬコレステロール減少、トリグリセリド低減、ＨＤＬと体重の増加により確立された。
【００４６】
スルホニル尿素系、ビグアナイド系、チアゾリジンジオン系から選択されるその他抗糖尿病薬とヒドロキシクロロキンの一定用量併用における安全性、有効性、相乗作用の結果が以下に示す実験により臨床的に確立されている。
【００４７】
以下の実施例は好ましい実施形態を含み、本発明の実施を例示するのに役立ち、示される特定のものが一例として、かつ、本発明の好ましい実施形態の例示的な議論の目的のためであることが理解される。
【００４８】
ヒドロキシクロロキンとグリメピリド併用の薬理学的評価
体重１５０〜２００ｇのウイスターラットの雌雄いずれか３０匹を各５匹からなる６グループに分割した。９０ｍｇ／ｋｇ体重のアロキサン一水和物をラット腹腔内に注入し、実験的糖尿病をラットに誘導した。血糖値が２５０〜３５０ｍｇ／ｄｌのラットを糖尿病とみなし、本試験に用いた。
【００４９】
グループ１（正常対照）は、アロキサン一水和物およびその他のいかなる薬剤も投与されていない正常なラットからなる。グループ２は経口で溶媒を投与された糖尿病対照とした。グループ３は糖尿病に羅患しており、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）を１６０ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。グループ４は糖尿病に羅患しており、グリメピリド（ＧＬＭ）を８ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。グループ５は糖尿病に羅患しており、低用量のＧＬＭ（４ｍｇ／ｋｇ）とＨＣＱ（８０ｍｇ／ｋｇ）を併用して投与され、グループ６は糖尿病に羅患しており、高用量のＧＬＭ（８ｍｇ／ｋｇ）とＨＣＱ（１６０ｍｇ／ｋｇ）を併用して投与された。試験薬剤は９日間投与された。
【００５０】
治療グループ間の血糖値低下に顕著な差が認められた。併用療法を実施したグループ（低用量および高用量）はいずれも個々の治療グループに比べさらに顕著な血糖値低下を示した（ｐ＜０．０５、ｐ＜０．００１、それぞれ低用量および高用量）。さらに高用量併用グループの血糖値低下は、低用量併用グループに比べより顕著であった（ｐ＝０．００１）。ＨＣＱとＧＬＭの高用量併用を投与された動物の体重減少は、個々の成分を投与された動物や低用量併用投与されたグループに比べ顕著に低下した。さらに高用量および低用量の併用はいずれも糖尿管理グループに比べ総コレステロールとトリグリセリド値が顕著に減少し（ｐ＜０．０５）、ＨＤＬ、ヘモグロビン、タンパク質、アルブミン値が顕著に増加した（ｐ＜０．０５）。
【００５１】
試験の結果を表１に要約する。
【表１】
2012503598.tif 000002
値は平均値±標準偏差を表す（ｎ＝５）。
異なる上付き文字を有する同一縦行の値は有意差を示す（ｐ＜０．０５）。
ヒドロキシクロロキン：ＨＣＱ、グリメピリド：ＧＬＭ、トリグリセリド：ＴＧ、総コレステロール：ＴＣ、高密度リポタンパク質：ＨＤＬ、アルブミン：Ａｌｂ、ヘモグロビン：Ｈｂ
総タンパク質：タンパク質（Ｔ）
【００５２】
表１
結果は投与量４ｍｇおよび８０ｍｇのＧＬＭとＨＣＱが、グリメピリド８ｍｇの単剤治療における４６．８３％の血糖値低下や、ヒドロキシクロロキン１６０ｍｇの単剤治療における１０．８１％の血糖値低下それぞれに比べ−５０．９７の血糖値低下を提供する。併用は、糖尿病対照グループに比べ総コレステロールとトリグリセリド値を顕著に減少し（ｐ＜０．０５）、ＨＤＬ、ヘモグロビン、タンパク質、アルブミン値を顕著に増加した（ｐ＜０．０５）。
【００５３】
ヒドロキシクロロキンとメトホルミンの併用における薬理学的評価
体重１５０〜２００ｇのウイスターラットの雌雄いずれか３０匹を各５匹からなる６グループに分割した。９０ｍｇ／ｋｇ体重のアロキサン一水和物をラット腹腔内に注入し、実験的糖尿病をラットに誘導した。血糖値が２５０〜３５０ｍｇ／ｄｌのラットを糖尿病とみなし、本試験に用いた。
【００５４】
グループ１（正常対照）は、アロキサン一水和物およびその他のいかなる薬剤も投与されていない正常なラットからなる。グループ２は経口で溶媒を投与された糖尿病対照とした。グループ３は糖尿病に羅患しており、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）を１６０ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。グループ４は糖尿病に羅患しており、メトホルミン（ＭＥＴ）を５００ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。グループ５は糖尿病に羅患しており、低用量のＭＥＴ（２５０ｍｇ／ｋｇ）とＨＣＱ（８０ｍｇ／ｋｇ）を併用して投与され、グループ６は糖尿病に羅患しており、高用量のＭＥＴ（５００ｍｇ／ｋｇ）とＨＣＱ（１６０ｍｇ／ｋｇ）を併用して投与された。試験薬剤は９日間投与された。
【００５５】
治療グループ間における血糖値低下に顕著な差が認められた。併用療法を実施したグループ（低用量および高用量）はいずれも単独治療グループに比べさらに顕著な血糖値低下を示した（ｐ＝０．０４、ｐ＝０．００１、それぞれ低用量および高用量）。さらに高用量併用投与グループは、低用量併用投与グループに比べより顕著に血糖が低下した（ｐ＝０．０１５）。高用量および低用量のＨＣＱとＭＥＴを投与された動物の体重減少は、糖尿病対照グループに比べ顕著に低下した（Ｐ＜０．０５）。さらに、高用量および低用量の併用投与はいずれも糖尿病対照グループに比べ総コレステロールとトリグリセリド値を顕著に減少し（ｐ＜０．０５）、ＨＤＬ、ヘモグロビン、タンパク質、アルブミン値を顕著に増加した（ｐ＜０．０５）。
【００５６】
試験の結果を表２に要約する。
【表２】
2012503598.tif 000003
値は平均値±標準偏差を表す（ｎ＝５）。
異なる上付き文字を有する同一縦行の値は有意差を示す（ｐ＜０．０５）。
ヒドロキシクロロキン：ＨＣＱ、メトホルミン：ＭＥＴ、トリグリセリド：ＴＧ、総コレステロール：ＴＣ、
高密度リポタンパク質：ＨＤＬ、アルブミン：Ａｌｂ、ヘモグロビン：Ｈｂ
総タンパク質：タンパク質（Ｔ）
【００５７】
表２
本研究は、投与量２５０ｍｇおよび８０ｍｇのメトホルミンとＨＣＱが、メトホルミン５００ｍｇの単剤治療における４７．５８％の血糖値低下やヒドロキシクロロキン１６０ｍｇの単剤治療における−１０．８１％の血糖値低下それぞれに比べ−５２．４０の血糖値を低下させ、単剤治療の半分用量が単剤治療以上に極めて高い血糖値管理をもたらすことを示す。糖尿病対照グループに比べ、併用は総コレステロールとトリグリセリド値を顕著に減少し（ｐ＜０．０５）、ＨＤＬ、ヘモグロビン、タンパク質およびアルブミン値を顕著に増加した（ｐ＜０．０５）。
【００５８】
ヒドロキシクロロキンとピオグリタゾンの併用における薬理学的評価
体重１５０〜２００ｇのウイスターラットの雌雄いずれか３０匹を各５匹からなる６グループに分割した。９０ｍｇ／ｋｇ体重のアロキサン一水和物をラット腹腔内に注入し、実験的糖尿病をラットに誘導した。血糖値が２５０〜３５０ｍｇ／ｄｌのラットを糖尿病とみなし、本試験に用いた。グループ１（正常対照）は、アロキサン一水和物およびその他のいかなる薬剤も投与されていない正常なラットからなる。グループ２は経口で溶媒を投与された糖尿病対照とした。グループ３は糖尿病に羅患しており、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）を１６０ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。グループ４は糖尿病に羅患しており、ピオグリタゾン（ＰＩＯ）を１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。グループ５は糖尿病に羅患しており、低用量のＰＩＯ（６ｍｇ／ｋｇ）とＨＣＱ（８０ｍｇ／ｋｇ）を併用して投与され、グループ６は糖尿病に羅患しており、高用量のＰＩＯ（１０ｍｇ／ｋｇ）とＨＣＱ（１６０ｍｇ／ｋｇ）を併用して投与された。試験薬剤は９日間投与された。
【００５９】
アロキサンが誘導した糖尿病ラットにおけるＨＣＱとＰＩＯの高用量併用投与を行うと、個々の成分を投与した場合に比べ血糖値が顕著に減少した（Ｐ＜０．００１）。しかし、低用量併用を投与されたグループの血糖値減少は、個々の成分投与に比べ顕著な差は認められなかった。高用量併用グループの血糖値低下は、低用量併用グループに比べより顕著であった（ｐ＜０．００１）。ＨＣＱとＰＩＯの併用を高用量および低用量で投与された動物の体重減少は、糖尿病対照グループに比べ顕著に低下した（Ｐ＜０．０５）。さらに、高用量および低用量の併用はいずれも糖尿病対照グループに比べ総コレステロールとトリグリセリド値が顕著に減少（ｐ＜０．０５）し、ＨＤＬ、ヘモグロビン、タンパク質、アルブミン値が顕著に増加した（ｐ＜０．０５）。
【００６０】
試験の結果を表３に要約する。
【表３】
2012503598.tif 000004
値は平均値±標準偏差を表す（ｎ＝５）。異なる上付き文字を有する同一縦行の値は有意差を示す（ｐ＜０．０５）。
ヒドロキシクロロキン：ＨＣＱ、メトホルミン：ＭＥＴ、トリグリセリド：ＴＧ、総コレステロール：ＴＣ、高密度リポタンパク質：ＨＤＬ、アルブミン：Ａｌｂ、ヘモグロビン：Ｈｂ
総タンパク質：タンパク質（Ｔ）
【００６１】
表３
結果は、投与量６ｍｇおよび８０ｍｇのピオグリタゾンとＨＣＱが、ピオグリタゾン１０ｍｇの単剤治療における４１．９２％の血糖値低下やヒドロキシクロロキン１６０ｍｇの単剤治療における−１０．８１％の血糖値低下それぞれに比べ−４６．１６の血糖値低下を提供し、単剤治療のほぼ半分用量が単剤治療以上に極めて高い血糖値管理をもたらすことを示す。高用量併用［ＨＣＱ（１６０ｍｇ）／ピオグリタゾン（１０ｍｇ）］グループにおける約５７．６３％の血糖値減少は、同用量のピオグリタゾンのみの単剤治療における４１．９２％の減少に比べ、臨床的に極めて顕著である。併用は、糖尿病対照グループに比べ総コレステロールとトリグリセリド値を顕著に減少し（ｐ＜０．０５）、ＨＤＬ、ヘモグロビン、タンパク質、アルブミン値を顕著に増加した（ｐ＜０．０５）。
【実施例】
【００６２】
【実施例１】
【００６３】
ヒドロキシクロロキンとスルホニル尿素系の一定用量併用
ｉ．各錠剤／カプセル剤は：
ヒドロキシクロロキンを１００ｍｇから４００ｍｇ
グリメピリドを１ｍｇから８ｍｇ
を含有する。
ｉｉ．各錠剤／カプセル剤は：
ヒドロキシクロロキンを１００ｍｇから４００ｍｇ
グリクラジド（グリクラジド調整／制御放出を含む）を３０ｍｇから３２０ｍｇ
を含有する。
ｉｉｉ．各錠剤／カプセル剤は：
ヒドロキシクロロキンを１００ｍｇから４００ｍｇ
グリベンクラミド（グリブリド）を１ｍｇから２０ｍｇ
を含有する。
ｉｖ．各錠剤／カプセル剤は：
ヒドロキシクロロキンを１００ｍｇから４００ｍｇ
グリピリドを１ｍｇから４０ｍｇ
を含有する。
【実施例２】
【００６４】
ヒドロキシクロロキンとビグアナイド系の一定用量併用
ｉ．各錠剤／カプセル剤は：
ヒドロキシクロロキンを１００ｍｇから４００ｍｇ
メトホルミン（メトホルミン延長／制御放出を含む）を２５０ｍｇから２５００ｍｇ
を含有する。
【実施例３】
【００６５】
ヒドロキシクロロキンとチアゾリジンジオン系の一定用量併用
ｉ．各錠剤／カプセル剤は：
ヒドロキシクロロキンを１００ｍｇから４００ｍｇ
ピオグリタゾンを１０ｍｇから４５ｍｇ
を含有する。
ｉｉ．各錠剤／カプセル剤は：
ヒドロキシクロロキンを１００ｍｇから４００ｍｇ
ロシグリタゾンを２ｍｇから８ｍｇ
を含有する。
【００６６】
準備の手順：
前述の医薬組成物は、適切な従来法の薬理学的な賦形剤／担体を用い、異なる剤形で処方されうるものであり、それは従来の準備技術で使用する医薬の許容可能なポリマー類、賦形剤、流動促進剤、崩壊剤、潤滑剤などから選択されうるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本発明の一定用量製剤は、錠剤またはカプセル剤の形状が好ましく、錠剤／カプセル剤は即時放出、調整／制御放出、延長または持続性放出型の錠剤／カプセル剤で準備可能であり、そこでは薬剤の放出を修飾するために適切な高分子材料が使用される。
【００６８】
本発明は、前述の好適または例示の実施形態と結びつけて提示されるが、これらの実施形態は徹底的または発明を限定するものであるとは意図されていない。むしろ、本発明は添付の特許請求の範囲により定義された全ての選択肢、修正例、有効範囲内に含まれる同等物を包含することを目的とする。
【国際調査報告】
2012503598.tif 000005
2012503598.tif 000006
2012503598.tif 000007