【手続補正書】
【提出日】平成21年10月27日(2009.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＴＮＦα抗体を用いた治療後に強直性脊椎炎（ＡＳ）患者から得られたコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの所定レベルを、病態に関連したコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの既知標準レベルと比較すること；及び
患者の治療後のコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーレベルがコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの既知標準レベルよりも低いかどうかを評価すること、
を含み、ヒトＴＮＦα抗体を用いた治療後に患者から得られたコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーレベルが既知標準レベルよりも低いことによって、ＡＳの治療のためのヒトＴＮＦα抗体の効力が示される、
ＡＳの治療のためのヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部の効力を決定する方法。
【請求項２】
強直性脊椎炎（ＡＳ）患者から得られたコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの治療前レベルを、前記患者から得られたコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの治療後レベルと比較することを含み、治療後バイオマーカーレベルの方が低いことによってヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部の効力が示される、ＡＳに対するヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部の効力を決定する方法。
【請求項３】
患者におけるコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーのレベルを測定すること；およびコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーのレベルを、強直性脊椎炎（ＡＳ）に関連したコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの既知標準レベルと比較することを含み、バイオマーカーレベルの低下によって、ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部が、患者におけるＡＳに付随した構造的損傷の進行速度を低下させるのに有効であることが示される、患者におけるＡＳに付随した構造的損傷の進行の遅延に対するヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部の効力をモニターする方法。
【請求項４】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部を用いた治療後に患者から得られたコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの所定レベルを、ＡＳに関連したコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの既知標準レベルと比較すること；及び
患者の治療後のコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーレベルがコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーの既知標準レベルよりも低いかどうかを評価すること、
を含み、患者から得られたコラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーレベルが既知標準レベルよりも低いことによって、ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部が患者におけるＡＳの治療に有効であることが予測される、
患者におけるＡＳの治療に対するヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部の効力を予測する方法。
【請求項５】
コラーゲン分解バイオマーカーがＩＩ型コラーゲンＣテロペプチド（ＣＴＸ−ＩＩ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
コラーゲン分解バイオマーカーが尿中ＩＩ型コラーゲンＣテロペプチド（ＣＴＸ−ＩＩ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
滑膜炎バイオマーカーがマトリックスメタロプロテアーゼ３（ＭＭＰ３）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
滑膜炎バイオマーカーが血清メタロプロテアーゼ３（ＭＭＰ３）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＡＳに付随した構造的損傷を改善するためのヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部の効力が決定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを病態に関連した既知標準ＣＲＰレベルと比較すること；及び
患者のＣＲＰレベルが既知標準ＣＲＰレベルよりも高いかどうかを評価すること、
を更に含み、既知標準よりも低いＣ反応性タンパク質レベルによって治療の効力が示される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部が、表面プラズモン共鳴によって測定して１×１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞傷害性を１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で中和する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部が、以下の特性を有する：
ａ）表面プラズモン共鳴によって測定して１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、位置１、４、５、７若しくは８における単一のアラニン置換によって配列番号３から改変された軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９における１〜５個の保存的アミノ酸置換によって配列番号３から改変された軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し、
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、位置２、３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１における単一のアラニン置換によって配列番号４から改変された重鎖ＣＤＲ３ドメイン、又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２における１〜５個の保存的アミノ酸置換によって配列番号４から改変された重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部が、配列番号３のアミノ酸配列、又は位置１、４、５、７若しくは８における単一のアラニン置換によって配列番号３から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列、又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１における単一のアラニン置換によって配列番号４から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部がアダリムマブである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
バイオマーカーレベルがＥＬＩＳＡによって測定される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）コラーゲン分解バイオマーカー及び／又は滑膜炎バイオマーカーを特異的に認識する検出可能な薬剤と、
ｂ）使用説明書と、
ｃ）場合によっては、患者から試料を単離するための試薬と
を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法を実施するためのキット。
【請求項１８】
検出可能な薬剤が尿中ＣＴＸ−ＩＩ又は血清ＭＭＰ３を認識する、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
ＴＮＦα阻害剤を用いた治療後に患者から得られたＣＴＸ−ＩＩの所定レベルを、病態に関連したＣＴＸ−ＩＩの既知標準レベルと比較すること；及び
患者の治療後のＣＴＸ−ＩＩレベルがＣＴＸ−ＩＩの既知標準レベルよりも低いかどうかを評価すること、
を含み、患者から得られたＣＴＸ−ＩＩレベルが既知標準レベルよりも低いことによって、ＴＮＦα阻害剤が患者におけるＡＳの治療に有効であることが示される、
患者におけるＡＳの治療に対するＴＮＦα阻害剤の効力を決定する方法。
【請求項２０】
ＴＮＦα阻害剤を用いた治療後に強直性脊椎炎（ＡＳ）患者から得られたＣＴＸ−ＩＩの所定レベルを、病態に関連したＣＴＸ−ＩＩの既知標準レベルと比較すること；及び
患者の治療後のＣＴＸ−ＩＩレベルがＣＴＸ−ＩＩの既知標準レベルよりも低いかどうかを評価すること、
を含み、ＴＮＦα阻害剤を用いた治療後に患者から得られたＣＴＸ−ＩＩレベルが既知標準レベルよりも低いことによって、ＴＮＦα阻害剤が患者におけるＡＳに付随した構造的損傷を軽減するのに有効であることが示される、
患者におけるＡＳに付随した構造的損傷の軽減に対するＴＮＦα阻害剤の効力を決定する方法。
【請求項２１】
患者から得られたＣＴＸ−ＩＩの所定の治療後レベルを、患者から得られたＣＴＸ−ＩＩの所定の治療前レベルと比較すること；及び
治療後のＣＴＸ−ＩＩレベルが治療前のＣＴＸ−ＩＩレベルよりも低いかどうかを評価すること、
を含み、患者から得られた治療後のＣＴＸ−ＩＩレベルが治療前のＣＴＸ−ＩＩレベルよりも低いことによって、ＴＮＦα阻害剤が患者におけるＡＳの治療に有効であることが示される、
患者におけるＡＳの治療に対するＴＮＦα阻害剤の効力を決定する方法。
【請求項２２】
治療後のＣＴＸ−ＩＩレベルが、治療前のＣＴＸ−ＩＩレベルよりも少なくとも約９％減少する、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＴＸ−ＩＩが尿中ＣＴＸ−ＩＩである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＴＸ−ＩＩレベルがＥＬＩＳＡによって測定される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＴＮＦα阻害剤が、ＴＮＦα抗体若しくはその抗原結合部、ＴＮＦ融合タンパク質又は組換えＴＮＦ結合タンパク質からなる群から選択される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ＴＮＦ融合タンパク質がエタネルセプトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体及び多価抗体からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部が、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びアダリムマブからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト抗体又はその抗原結合部が、表面プラズモン共鳴によって測定して１×１０−８Ｍ以下のＫｄ及び１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、標準インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞傷害性を１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で中和する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ヒト抗体又はその抗原結合部が、以下の特性を有する；
ａ）表面プラズモン共鳴によって測定して１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、位置１、４、５、７若しくは８における単一のアラニン置換によって配列番号３から改変された軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、又は位置１、３、４、６、７、８及び／又は９における１〜５個の保存的アミノ酸置換によって配列番号３から改変された軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し、
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、位置２、３、４、５、６、８、９、１０若しくは１１における単一のアラニン置換によって配列番号４から改変された重鎖ＣＤＲ３ドメイン、又は位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び／又は１２における１〜５個の保存的アミノ酸置換によって配列番号４から改変された重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
ヒト抗体又はその抗原結合部が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
患者から得られた滑膜炎バイオマーカーの所定の治療後レベルを、ＡＳに関連した滑膜炎バイオマーカーの既知標準レベルと比較すること；及び
治療後の滑膜炎バイオマーカーレベルが既知標準滑膜炎バイオマーカーレベルよりも低いかどうかを評価すること、
を更に含み、治療後の滑膜炎バイオマーカーが既知標準滑膜炎バイオマーカーレベルよりも低いことによって、ＴＮＦα阻害剤が患者におけるＡＳの治療に有効であることが示される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
滑膜炎バイオマーカーがＭＭＰ−３である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
バイオマーカーレベルがＥＬＩＳＡによって測定される、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ａ）ＣＴＸ−ＩＩを特異的に認識する検出可能な薬剤と、
ｂ）使用説明書と、
ｃ）場合によっては、患者から試料を単離するための試薬と
を含む、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の方法を実施するためのキット。
【請求項３６】
ＭＭＰ−３を特異的に認識する検出可能な薬剤を更に含む、請求項３５に記載のキット。