(57)【要約】本発明は、アトポビウム（Atopobium）種により生じる感染を治療するための、ニフラテルまたはその生理学的に許容される塩の使用に関する。本発明は、アトポビウム属の１つまたは複数の種がそれら感染症の原因病原体中にある際に、女性の細菌性膣炎または複合膣感染に加えて、細菌尿症、尿路感染、両性における外生殖器の感染を治療するためのニフラテルの使用をさらに指向する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトポビウム属の１つまたは複数の種により生じる感染の治療に用いるための、ニフラテルまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記種がAtopobium vaginaeであることを特徴とする請求項１に記載のニフラテル。
【請求項３】
前記感染が、細菌尿症、尿道炎、尿路感染、または男性および／または女性の外性器の感染であることを特徴とする請求項１または２に記載のニフラテル。
【請求項４】
前記感染が、女性の細菌性膣炎または複合膣感染から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載のニフラテル。
【請求項５】
薬剤配合物の形態において投与され、該薬剤配合物は、好ましくは、経口投与に適当なタブレット、カプセル、糖衣錠またはシロップ；膣中に深くまたは外性器、膣前庭膣前庭周囲の区域、または陰茎、亀頭、または亀頭包皮の皮膚のひだ上に付着される、局所用のクリーム、軟膏、ゲル、ローション、泡剤；膣中に深く挿入される、膣タブレット、カプセルまたはペッサリーから選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載のニフラテル。
【請求項６】
前記配合物は、１回の用量あたり１〜１０００ｍｇのニフラテルまたはその塩の含有量を有することを特徴とする請求項５に記載のニフラテル。
【請求項７】
前記配合物は、１回の用量あたり１０〜５００ｍｇのニフラテルまたはその塩の含有量を有することを特徴とする請求項５に記載のニフラテル。
【請求項８】
前記配合物は、１回の用量あたり５０〜４００ｍｇのニフラテルまたはその塩の含有量を有することを特徴とする請求項５に記載のニフラテル。
【請求項９】
抗生物質、抗真菌剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、プロバイオテックスから選択される少なくとも１つの薬剤との組み合わせにおいて、または該薬剤と時間的に接近して投与されることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載のニフラテル。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの抗生物質は、クリンダマイシン、エリトロマイシン、オレアンドマイシン、フルリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびそれらの塩のようなマクロリド抗生物質、ペニシリン、アンピシリン、アモキシリンおよびそれらの塩のようなβ−ラクタム抗生物質、オフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびそれらの塩のようなフルオロキノロン類、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、およびそれらの塩のようなアミノグリコシド類から選択されることを特徴とする請求項９に記載のニフラテル。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの抗真菌剤は、１−ヒドロキシ−２−ピリドン化合物およびそれらの塩（たとえばシクロピロックス、リロピロックス、ピロクトン、シクロピロックスオラミン）；イミダゾール誘導体およびそれらの塩（たとえば、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾールおよびオキシコナゾール）；ポリエン誘導体およびそれらの塩（たとえば、ナイスタチン、ナタマイシンおよびアンフォテリシン）；アリルアミン誘導体およびそれらの塩（たとえばナフチフィンおよびテルビナフィン）；トリアゾール誘導体およびそれらの塩（たとえば、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールおよびボリコナゾール）；モルホリン誘導体およびそれらの塩（たとえば、アモロルフィン、およびモルホリン類）；グリセオフルビンおよび関連する化合物（たとえばグリセオフルビン）；ウンデシレン酸およびその塩、特にウンデシレン酸の亜鉛塩およびカルシウム塩；トルナフテートおよびその塩；およびフルシトシンおよびその塩から選択されることを特徴とする請求項９に記載のニフラテル。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの抗真菌剤は、チャノキ油（Melaleuca alternifolia）、ラベンダー油（Lavandula officinalis chaix）、およびニームの木（Azadirachta indica）の葉の抽出物のような植物抽出物から選択されることを特徴とする請求項９に記載のニフラテル。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、クロロヘキシジン、塩化デクアリニウム、トリクロカルバン、トリクロサン、サリチル酸、安息香酸およびそれらの塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸およびそのエステル類から選択されることを特徴とする請求項９に記載のニフラテル。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのｐＨ調整剤は、アスコルビン酸、酢酸、乳酸およびそれらの塩から選択されることを特徴とする請求項９に記載のニフラテル。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのプロバイオテックスは、ラクトバシラス属の種から選択されることを特徴とする請求項９に記載のニフラテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトポビウム（Atopobium）種により生じる感染を治療するための、ニフラテルまたはその生理学的に許容される塩の使用に関する。本発明は、アトポビウム属の１つまたは複数の種により生じる、女性の細菌性膣炎または複合膣感染に加えて、細菌尿症、尿路感染、両性における外生殖器の感染を治療するためのニフラテルの使用をさらに指向する。
【背景技術】
【０００２】
細菌性膣炎は、生殖可能年齢の女性における一般的な膣の病気である。通常の膣内フロラは、乳酸菌、特にL. crispatusからなる。しかし、過去においては、撹乱された膣内ミクロフロラは、主として、Gardnerella varinalis（以前は、Haemophilus caginalisとして知られていた）、およびMobiluncus spp.、Mycoplasma hominisおよびPrevotella spp.のような嫌気性細菌の過剰繁殖によって特徴づけられていた。より最近では、早期産児（非特許文献１参照）、骨盤内炎症性疾患（非特許文献２参照）、および分娩後子宮内膜炎（非特許文献３参照）のような細菌性膣炎の有害な続発症の報告のために、細菌性膣炎に対する興味が増大している。
【０００３】
これらの続発症の結果の重大さが、細菌性膣炎の妥当な治療を求めている。当該技術において、細菌性膣炎の治療のために選択される薬剤は、経口または局所のメトロニダゾールであり、それは、非真菌性の膣感染のマネージメントにおける最高の標準とみなされているニトロイミダゾール誘導体である。メトロニダゾールは、トリコモナス症のような両性における生殖器の原生動物による感染、および、同様にGiardia lambliaによる腸管アメーバ症のような消化管の原生動物による感染における治療効果を有すると考えられる抗原虫薬である。メトロニダゾールは、Gardnerella vaginalisまたは他の細菌の成長の抑制効果を有するものとして提供されている。しかしながら、乳酸菌の通常のフローラに影響を与えないことから、メトロニダゾールは抗生物質とは考えられていない。ニフラテルは、ニトロフラン誘導体であり、メトロニダゾールの代替品と考えられており、乳酸菌に対する影響なしに原生動物（トリコモナス属（Trichomonas）およびGiardia lamblia）およびガードネレラ属（Gardnerella）に対する同様の効果を有する。よって、メトロニダゾールおよびニフラテルは、ともに、ガードネレラ属に対する抑制効果を有する抗原虫薬である。
【０００４】
最近、Atopobium vaginaeと命名された新たな微生物が細菌性膣炎に強く関連していること、およびメトロニダゾールによる治療の失敗および再発の原因である可能性があることの証拠が提出された（非特許文献４参照）。アトポビウム属（Atopobium）は、以前に記載されていなかった嫌気性細菌であり、メトロニダゾール抵抗性微生物であり、メトロニダゾールによる細菌性膣炎の治療に関連する抗菌抵抗性（３０％まで）の原因である可能性がある（非特許文献５参照）。Atopobium vaginaeは、メトロニダゾールによる標準的治療の後においてさえ、膣上皮上の接着性バイオフィルムを形成する細菌の安定した部分を構成すると記載され（非特許文献６参照）、細菌性膣炎の女性の男性パートナーの尿および尿路上皮においても発見された。
【０００５】
驚くべきことには、メトロニダゾールの抗菌スペクトルと同様の抗菌スペクトルを有する薬剤であるニフラテルが、メトロニダゾールに抵抗性であるAtopobium属の菌株の成長を抑制する効果を有するものとして提供されることが今や見いだされた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，１２０，５３０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Hay PE et al. Brit Med J 1994, 308:295-298
【非特許文献２】Haggerty CL et al. Clin Infect Dis 2004, 39:990-995
【非特許文献３】Watts DH et al. Obstet Gynecol 1990, 75:52-58
【非特許文献４】Verstraelen H et al. Am J Obstet Gynecol 2004, 191:1130-1132
【非特許文献５】Larsson PG et al. APMIS 2005, 113:305-316
【非特許文献６】Swindsinski A, Mendling W et al. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:97.e1-97.e6
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の目的は、Atopobium種により生じる任意の感染の治療におけるニフラテルまたはその生理学的に許容される塩の使用によって象徴される。より具体的には、アトポビウム属の１つまたは複数の種がそれら感染症の原因病原体中にある際に、女性の細菌性膣炎または複合膣感染に加えて、細菌尿症、尿路感染、両性における外生殖器の感染を治療するためのニフラテルまたはその生理学的に許容される塩の使用によって象徴される。
【０００９】
ニフラテルまたはその生理学的に許容される塩の固体、半固体または液体配合物がAtopobium属による感染を治療するのに適当である。該配合物は、経口用のタブレット、カプセル、糖衣錠またはシロップ；または、膣中に深くまたは外性器、膣前庭、膣前庭周囲の区域（perivulvar area）または陰茎上に付着される、局所用のクリーム、軟膏、ゲル、ローション、泡剤；膣中に深く挿入される膣タブレット、カプセルまたはペッサリー、ものの形態を有する。該配合物は、１回の投与量あたり１〜１０００ｍｇ、より好ましくは１回の投与量あたり１０〜５００ｍｇ、もっとも好ましくは１回の投与量あたり５０〜４００ｍｇのニフラテル中の含有量を有する。当該配合物は、慣用の技術にしたがって感染された患者に対して投与されてもよく、好ましい実施形態において、それら製剤は、定常的に、好ましくは毎日投与される。
【００１０】
薬剤組成物は、慣用の技術にしたがって製造してもよく、薬学的に許容可能な賦形剤、補助薬および／またはキャリアーを含有してもよく、および同様に、組み合わせにおいて、相補的な活性またはいくつかの場合においては有用な活性を有する１つまたは複数の活性成分を含有してもよい。
【００１１】
本発明のニフラテルと組み合わせて使用することができる活性薬剤は、抗生物質、抗真菌剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、プロバイオテックスなどを含むがそれらに限定されるものではない。前述の活性成分は、ニフラテルとともに投与されてもよく（すなわち、たとえば、ニフラテルと同一の組成物中に含有されてもよく）、あるいは、それら活性成分をニフラテルとは別に投与してもよく、またはニフラテルと時間的に接近して投与してもよい。
【００１２】
抗生物質の例は、クリンダマイシン；エリトロマイシン、オレアンドマイシン、フルリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびそれらの塩のようなマクロリド抗生物質；ペニシリン、アンピシリン、アモキシリンおよびそれらの塩のようなβ−ラクタム抗生物質；オフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびそれらの塩のようなフルオロキノロン類；ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、およびそれらの塩のようなアミノグリコシド類を含む。
【００１３】
抗真菌剤の例は：１−ヒドロキシ−２−ピリドン化合物およびそれらの塩（たとえばシクロピロックス、リロピロックス、ピロクトン、シクロピロックスオラミン）；イミダゾール誘導体およびそれらの塩（たとえば、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾールおよびオキシコナゾール）；ポリエン誘導体およびそれらの塩（たとえば、ナイスタチン、ナタマイシンおよびアンフォテリシン）；アリルアミン誘導体およびそれらの塩（たとえばナフチフィンおよびテルビナフィン）；トリアゾール誘導体およびそれらの塩（たとえば、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールおよびボリコナゾール）；モルホリン誘導体およびそれらの塩（たとえば、アモロルフィン、および参照により本明細書の一部をなすものとする米国特許第５、１２０，５３０号明細書に開示されるモルホリン類）；グリセオフルビンおよび関連する化合物（たとえばグリセオフルビン）；ウンデシレン酸およびその塩、特にウンデシレン酸の亜鉛塩およびカルシウム塩；トルナフテートおよびその塩；およびフルシトシンおよびその塩を含む（特許文献１参照）。
【００１４】
また、抗真菌剤は、天然源、特に植物抽出物から選択されてもよい。これらの植物抽出物の例は、チャノキ（tea tree）油（Melaleuca alternifolia）、ラベンダー油（Lavandula officinalis chaix）、およびニームの木（Azadirachta indica）の葉の抽出物を含む。
【００１５】
防腐剤の例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、クロロヘキシジン、塩化デクアリニウム、トリクロカルバン、トリクロサン、サリチル酸、安息香酸およびそれらの塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸およびそのエステル類を含む。
【００１６】
ｐＨ調整剤の例は、アスコルビン酸、酢酸、乳酸およびそれらの塩を含む。
【００１７】
プロバイオテックスの例は、ラクトバシラス属（Lactobacillus）の種を含む。
【００１８】
本発明にしたがって調製される組成物の例は、経口投与に適当なタブレット、カプセル、糖衣錠、またはシロップ；膣中に深くまたは外性器、膣前庭、膣前庭周囲の区域（perivulvar area）または陰茎、亀頭、または亀頭包皮の皮膚のひだ上に付着される、局所用のクリーム、軟膏、ゲル、ローション、泡剤；膣中に深く挿入される、膣タブレット、カプセルまたはペッサリーを含む。
【００１９】
本発明の薬剤組成物およびその使用を、以下の実施例によってより完全に記載する。しかしながら、それら実施例は例示の目的において提供され、何らの限定も意図しないことに注意されたい。
【実施例】
【００２０】
（実施例１）
以下の、定性的かつ定量的な式にしたがって、経口用タブレットを製造する。
【００２１】
【表１】
2012524117.tif 000002
【００２２】
その方法は、連続撹拌の下で４５℃に加熱して水およびポリエチレングリコールを有するバインダー溶液を（光から保護しながら）調製すること；次いで、ニフラテルおよびデンプンを塊が均質になるまで混合することにより、Glatt流動床バスケット中で造粒すること；６０℃の注入空気温度において乾燥させること；次いでタルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加することからなる。タブレット成形は、適当なパンチを有する回転式タブレット成形機において実施される。得られたタブレットは黄色の平滑な表面を有する。
【００２３】
（実施例２）
インビトロ研究を実施して、メトロニダゾールに比較して、ニフラテルに対するAtopobium vaginaeの感受性を調査した。１０株のAtopobium vaginae(Culture Collection Center, University of Goteborg, Sweden)を、嫌気性条件下、３６±１℃において、３日間にわたって、コロンビア血液寒天プレート（５％（ｖ／ｖ）羊血液）中で培養した。最小抑制濃度（ＭＩＣ）測定のために、１ｍｌあたり５μｇのヘミンおよび１μｇのビタミンＫ１、ならびに５％（ｖ／ｖ）の羊血液を補ったBrucella寒天を用いた。ニフラテルおよびメトロニダゾール（ジメチルスルホキシド中に予め溶解させた）を媒体に添加した。試験した濃度の範囲は、ニフラテルおよびメトロニダゾールの両方について０．１２５〜２５６μｇ／ｍｌであった。
【００２４】
結果は以下のようなものであった。第１表にて報告するように、ニフラテルは、０．１５μｇ／ｍｌと１μｇ／ｍｌとの間のＭＩＣを有し、全ての株の成長を抑制した。一方、メトロニダゾールは、高い濃度／非常に高い濃度（８〜２５６μｇ／ｍｌ）においてのみ、その病原体に有効であった。ＭＩＣの値は、抗菌剤に対する微生物の感受性の指標と一般的に考えられているため、アトポビウム属は、ニフラテルにたいして感受性であるが、メトロニダゾールに対して抵抗性であると結論づけられる。
【００２５】
【表２】
2012524117.tif 000003
【００２６】
（実施例３）
以下の組成（重量／重量％）を有するシロップを調製する。
【００２７】
【表３】
2012524117.tif 000004
【００２８】
(調製）
以下に示すように（光から保護しながら）配合物を調製する。
１）  脱イオン水およびカルボキシメチルセルロース（３．７５％水溶液）を用いてゲルを調製する。ゲルを、終夜にわたって吸収するままにする。
２）  別途、水、スクロース（５０％）および塩化ナトリウム（０．５％）の溶液を調製する。
３）  ニフラテル（０．４％）およびポリソルベート８０（１％）の混合物を水中で調製する。混合物が均質になるまで、撹拌する。
４）  スターラを有する閉止された容器中に、脱イオン水、ソルビトール、グリセロール、溶液２）、およびスクロースを添加する。混合物を連続的撹拌の下に維持する。次いで、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピルおよび二酸化ケイ素を添加する。撹拌下、３０分間にわたって１００℃に加熱する。８０℃に冷却し、クエン酸を添加する。次いで、４０℃に冷却し、連続的撹拌下においてゲル１）および調製物３）を添加する。
【００２９】
得られるシロップは、均質な懸濁液である。
【００３０】
（実施例４）
以下の組成を有する膣用タブレットを調製する。
【００３１】
【表４】
2012524117.tif 000005
【００３２】
(調製）
以下に示すように（光から保護しながら）配合物を調製する。
【００３３】
ニフラテル、ラクトースおよびトウモロコシデンプンの混合物を流動床造粒／乾燥機中に入れ、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール６０００および水を用いて調製したバインダー溶液を用いて造粒する。適当な時間の乾燥の後に、粒状物をステアリン酸マグネシウム、酒石酸および重炭酸ナトリウムと混合し、次いでタブレット成形機へと移動させ、平滑な表面を有する黄色タブレットを得る。
【００３４】
（実施例５）
以下の組成を有するクリーム配合物を調製する。
【００３５】
【表５】
2012524117.tif 000006
【００３６】
(調製）
スターラを有する閉止された容器中に、水、Carbomer、グリセロール、およびプロピレングリコールを添加する。得られた溶液に対して、ニフラテル、ナイスタチン、２つの保存料、Xalifin15、および他の成分を添加する。
【００３７】
得られるエマルジョンは、黄色を有する均質なクリームである。
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月25日(2011.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Atopobium vaginae属により生じる感染の治療に用いるための、ニフラテルまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記感染が、細菌尿症、尿道炎、尿路感染、または男性および／または女性の外性器の感染であることを特徴とする請求項１に記載のニフラテル。
【請求項３】
前記感染が、女性の細菌性膣炎または複合膣感染から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載のニフラテル。
【請求項４】
薬剤配合物の形態において投与され、該薬剤配合物は、好ましくは、経口投与に適当なタブレット、カプセル、糖衣錠またはシロップ；膣中に深くまたは外性器、膣前庭膣前庭周囲の区域、または陰茎、亀頭、または亀頭包皮の皮膚のひだ上に付着される、局所用のクリーム、軟膏、ゲル、ローション、泡剤；膣中に深く挿入される、膣タブレット、カプセルまたはペッサリーから選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載のニフラテル。
【請求項５】
前記配合物は、１回の用量あたり１〜１０００ｍｇのニフラテルまたはその塩の含有量を有することを特徴とする請求項４に記載のニフラテル。
【請求項６】
前記配合物は、１回の用量あたり１０〜５００ｍｇのニフラテルまたはその塩の含有量を有することを特徴とする請求項４に記載のニフラテル。
【請求項７】
前記配合物は、１回の用量あたり５０〜４００ｍｇのニフラテルまたはその塩の含有量を有することを特徴とする請求項４に記載のニフラテル。
【請求項８】
抗生物質、抗真菌剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、プロバイオテックスから選択される少なくとも１つの薬剤との組み合わせにおいて、または該薬剤と時間的に接近して投与されることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載のニフラテル。
【請求項９】
前記少なくとも１つの抗生物質は、クリンダマイシン、エリトロマイシン、オレアンドマイシン、フルリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびそれらの塩のようなマクロリド抗生物質、ペニシリン、アンピシリン、アモキシリンおよびそれらの塩のようなβ−ラクタム抗生物質、オフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびそれらの塩のようなフルオロキノロン類、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、およびそれらの塩のようなアミノグリコシド類から選択されることを特徴とする請求項８に記載のニフラテル。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの抗真菌剤は、１−ヒドロキシ−２−ピリドン化合物およびそれらの塩（たとえばシクロピロックス、リロピロックス、ピロクトン、シクロピロックスオラミン）；イミダゾール誘導体およびそれらの塩（たとえば、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾールおよびオキシコナゾール）；ポリエン誘導体およびそれらの塩（たとえば、ナイスタチン、ナタマイシンおよびアンフォテリシン）；アリルアミン誘導体およびそれらの塩（たとえばナフチフィンおよびテルビナフィン）；トリアゾール誘導体およびそれらの塩（たとえば、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールおよびボリコナゾール）；モルホリン誘導体およびそれらの塩（たとえば、アモロルフィン、およびモルホリン類）；グリセオフルビンおよび関連する化合物（たとえばグリセオフルビン）；ウンデシレン酸およびその塩、特にウンデシレン酸の亜鉛塩およびカルシウム塩；トルナフテートおよびその塩；およびフルシトシンおよびその塩から選択されることを特徴とする請求項８に記載のニフラテル。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの抗真菌剤は、チャノキ油（Melaleuca alternifolia）、ラベンダー油（Lavandula officinalis chaix）、およびニームの木（Azadirachta indica）の葉の抽出物のような植物抽出物から選択されることを特徴とする請求項８に記載のニフラテル。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、クロロヘキシジン、塩化デクアリニウム、トリクロカルバン、トリクロサン、サリチル酸、安息香酸およびそれらの塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸およびそのエステル類から選択されることを特徴とする請求項８に記載のニフラテル。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのｐＨ調整剤は、アスコルビン酸、酢酸、乳酸およびそれらの塩から選択されることを特徴とする請求項８に記載のニフラテル。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのプロバイオテックスは、ラクトバシラス属の種から選択されることを特徴とする請求項８に記載のニフラテル。
【国際調査報告】
2012524117.tif 000007
2012524117.tif 000008