(57)【要約】  本発明は、内皮受容体アンタゴニストを調製するための方法に関する。本発明は特に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（ボセンタン）の合成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．２−シアノピリミジンをジメチル２−（２−メトキシフェノキシ）マロネートと、メタノール、ナトリウムメトキシドおよび塩化アンモニウムの存在下において２５℃から３０℃で反応させることによって、中間体ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を単離せずに、（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）を調製する；
ｂ．（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）をオキシ塩化リンと反応させて、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）を得る；
ｃ．４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）を４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）とともに、塩基および溶媒の存在下で還流させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）を得る；
ｄ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）をアルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物およびエチレングリコールと反応させて、粗製ボセンタンを得る；
ｅ．粗製ボセンタンを単離する；
ｆ．粗製ボセンタンを精製して、純粋なボセンタンを得る
のステップを含む、ボセンタンを調製するための改良された方法。
【請求項２】
ａ．２−シアノピリミジンをジメチル２−（２−メトキシフェノキシ）マロネートと、メタノール、ナトリウムメトキシドおよび塩化アンモニウムの存在下において２５℃から３０℃で反応させることによって、中間体ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を単離せずに、（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）を調製する；
ｂ．（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）をオキシ塩化リンと反応させて、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）を得る；
ｃ．４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）を４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）とともに塩基および溶媒の存在下で還流させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）を得る；
ｄ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）をグリコールアルデヒドジエチルアセタールと、塩基の存在下で反応させて、その場で４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）を形成する；
ｅ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）を水性酸と反応させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）を得る；
ｆ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）を還元剤と、溶媒中で反応させて、粗製ボセンタンを得る；
ｇ．粗製ボセンタンを単離する；
ｈ．粗製ボセンタンを精製して、純粋なボセンタンを得る
のステップを含む、ボセンタンを調製するための改良された方法。
【請求項３】
式ＩＩ
【化１】
2012523444.tif 000009
の二量体不純物のない、請求項２に記載のボセンタンを調製するための方法。
【請求項４】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミドの群から選択される、請求項１および２のいずれかに記載のボセンタンを調製するための方法。
【請求項５】
塩基が、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、炭酸リチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムアミドまたは水素化カリウムから選択される、請求項４に記載のボセンタンを調製するための方法。
【請求項６】
ステップｄのアルカリ金属アミドおよびアルカリ金属水素化物が、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはリチウムアミドから選択される、請求項１に記載のボセンタンを調製するための方法。
【請求項７】
溶媒が、アセトン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選択される、請求項１および２のいずれかに記載のボセンタンを調製するための方法。
【請求項８】
還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス（２メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリドから選択される、請求項２に記載のボセンタンを調製するための方法。
【請求項９】
ボセンタンの純度がＨＰＬＣ測定で９９％を超える、請求項１から８のいずれかに記載のボセンタンを調製するための方法。
【請求項１０】
約０．１％未満の二量体不純物を含む、請求項１から９のいずれかに記載のボセンタンを調製するための方法。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内皮受容体アンタゴニストを調製するための方法に関する。より詳細には、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（ボセンタン）の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
構造式Ｉによって表されるボセンタンは、商標名トラクリア（登録商標）で市販されており、運動能力を改善し、臨床的悪化率を減少するための、ＷＨＯ分類ＩＩＩからＩＶの症状がある患者における肺動脈高血圧症（ＷＨＯグループＩ）の治療に適応される。
【０００３】
【化１】
2012523444.tif 000002
【０００４】
ボセンタンは、ＵＳ５，２９２，７４０で最初に開示された。この特許においてボセンタンの調製のために開示されている合成方法は、ＤＭＳＯなど非常に高温および高沸点の溶媒の使用を伴う、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジンから４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドへの変換を例示している。
【０００５】
その最後のステップは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドをボセンタンに約９５℃の温度で変換するための、エチレングリコールおよびナトリウム金属の使用を開示している。この方法の不利な点は、モノハロゲン化ピリミジンの２個の分子をエチレングリコールの１個の分子とカップリングしているビス−スルホンアミド（式ＩＩ）の形成である。このビス−スルホンアミド化合物の除去は、医薬として適当な純粋ボセンタンを得るために、費用がかかり面倒な分離ステップを必要とする。さらに、工業規模での２つの異なるステップにおけるナトリウム金属の取扱いは危険である。
【０００６】
【化２】
2012523444.tif 000003
【０００７】
ＵＳ６，１３６，９７１は、高純度のボセンタンを調製するための方法を開示している。該特許はモノ保護エチレングリコールの使用を開示しており、したがって、二量体形成の問題を解決している。エーテルとしてのエチレングリコールの１個のヒドロキシル基を保護するため、ｔｅｒｔ−ブチル基が使用される。保護基は次いでギ酸を使用して除去され、ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド誘導体を生成する。塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを用いるこの化合物の処理が、次いで、遊離ヒドロキシル基を含有するエチレングリコールスルホンアミド誘導体を生成する。この方法は、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとしてのエチレングリコールの保護および脱保護を含める多くのステップを伴い、したがって、商業的応用を制限している。その結果として、該方法は、商業的製造に対して費用効率が良くない。
【０００８】
ＷＯ２００９／００４３７４は、エチレングリコールおよび水酸化物イオンを使用し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドからボセンタンを合成するための方法を開示している。
【０００９】
ＵＳ６１２１４４７は、出発原料として２シアノピリミジンを用いるボセンタンの調製方法を開示している。しかし、前記従来技術に関与する該ステップは、その結果複数であり、該方法を高価および面倒にしている。
【００１０】
ＷＯ２００９１１２９５４は、モノ保護エチレングリコールを使用する、ボセンタンなど実質的に純粋なエチレングリコールスルホンアミド化合物の調製方法を開示している。
【００１１】
ＷＯ２００９０９５９３３は、出発原料としてジエチル２−（２−メトキシフェノキシ）マロネートおよびｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−ハロ−５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２−ビピリミジン］−４−イル］ベンゼンスルホンアミドからボセンタンを調製する方法を開示している。
【００１２】
より直接的である４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドおよびこれ由来のボセンタンを調製するための方法は、定量的収量をもたらし、環境に優しく工業規模の製造に適用可能であり、望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，２９２，７４０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１３６，９７１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９／００４３７４号
【特許文献４】米国特許第６，１２１，４４７号明細書
【特許文献５】国際公開第２００９／１１２９５４号
【特許文献６】国際公開第２００９／０９５９３３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
すなわち本発明の第一の態様において、以下のステップを含むボセンタンを調製するための改善された方法が提供される：
ａ．２−シアノピリミジンをジメチル２−（２−メトキシフェノキシ）マロネートと、メタノール、ナトリウムメトキシドおよび塩化アンモニウムの存在下において２５℃から３０℃で反応させることによって、中間体ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を単離せずに、（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）を調製する；
ｂ．（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）をオキシ塩化リンと反応させて、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）を得る；
ｃ．４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）を４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）とともに、塩基および溶媒の存在下で還流させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）を得る；
ｄ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）をアルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物およびエチレングリコールと反応させて、粗製ボセンタンを得る；
ｅ．粗製ボセンタンを単離する；
ｆ．粗製ボセンタンを精製して、純粋なボセンタンを得る。
【００１５】
本発明のまた別の態様によると、以下のステップを含むボセンタンを調製する方法が提供される：
ａ．２−シアノピリミジンをジメチル２−（２−メトキシフェノキシ）マロネートと、メタノール、ナトリウムメトキシドおよび塩化アンモニウムの存在下において２５℃から３０℃で反応させることによって、中間体ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を単離せずに、（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）を調製する；
ｂ．（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）をオキシ塩化リンと反応させて、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）を得る；
ｃ．４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）とともに、塩基および溶媒の存在下で還流させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）を得る；
ｄ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）をグリコールアルデヒドジエチルアセタールと、塩基の存在下で反応させて、その場で４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）を形成する；
ｅ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）を水性酸と反応させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）を得る；
ｆ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）を還元剤と溶媒中で反応させて、粗製ボセンタンを得る；
ｇ．粗製ボセンタンを単離する；
ｈ．粗製ボセンタンを精製して、純粋なボセンタンを得る。
【００１６】
二量体不純物のないボセンタンを調製するための方法を提供することは、本発明の別の態様である。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、９９％を超えるＨＰＬＣ純度のボセンタンを調製するための方法を提供することである。
【００１８】
本発明のまた別の態様は、本発明の方法に従って調製されるボセンタンの医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ボセンタンを含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の対象をこれまで、好ましい実施形態に関して記載してきた。
【００２１】
詳細には、本発明は、ボセンタンを調製するための高価ではなく面倒ではない方法に関する。しかし、これらは例示的および非限定的なものとして解釈されるべきである。
【００２２】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、中間体ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を単離せずに、（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを調製することができることを見出した。換言すれば、２−シアノピリミジンは、（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）に単一ステップで変換することができる。これは、２−シアノピリミジンをジメチル２−（２−メトキシフェノキシ）マロネートと、メタノール、ナトリウムメトキシドおよび塩化アンモニウムの存在下で反応させることによってもたらされる。反応は、より好ましくは２５℃から３０℃で実施される。生じる（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジンは、本発明のために使用することができる。
【００２３】
【化３】
2012523444.tif 000004
【００２４】
本発明の好ましい実施形態によると、ボセンタンの調製方法は、（２−メトキシフェノキシ）−２、２’−ビピリミジン（化合物１）をオキシ塩化リンと反応させて４、６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２、２’−ビピリミジン（化合物２）を得ることを含む。この中間体を４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）とともに、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩などの塩基および溶媒の存在下で還流させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）を得る。結果として生じるものをエチレングリコールと、アルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物の存在下で反応させて、粗製ボセンタンを得る。得られた生成物を、メタノールおよび酢酸イソプロピルなどの有機溶媒で精製する。該実施形態は、スキームＩとして以下に表す。
【００２５】
【化４】
2012523444.tif 000005
2012523444.tif 000006
【００２６】
本発明の実施形態において、有用な溶媒としてアセトンおよびトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明の実施形態の塩基として、アルカリ金属の水酸化物／炭酸塩が挙げられ、これらとして水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物または炭酸リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
反応温度は４０−１２０℃の範囲である。本発明の実施形態において、反応温度は５０−１１０℃の範囲である。
【００２９】
本発明の実施形態において、反応混合物は、６時間から７時間還流させる。
【００３０】
本発明の実施形態において、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）は、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）とともに、アセトン中のアルカリ金属水酸化物の存在下で４−８時間の間還流させる。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）は、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）とともに、トルエン中のアルカリ金属炭酸塩の存在下で５−８時間の間還流させる。
【００３２】
本発明のアルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物として、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明の実施形態において、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）、およびアルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物、およびエチレングリコールの反応混合物は、８時間から１１時間加熱される。
【００３４】
本発明の実施形態において、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）に対するエチレングリコールの割合は、８−１５容の範囲であった。
【００３５】
本発明の実施形態において、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）に対するナトリウムアミドの割合は、３−４当量の範囲であった。
【００３６】
使用される粗製ボセンタンエチレングリコールの単離後も、これは、母液から回収および再利用することができる。このことはさらに、エチレングリコールの回収および再利用によって、廃水負荷を低減する。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態によると、ボセンタンの調製方法は、（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物１）をオキシ塩化リンと反応させて４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）を得ることを含む。結果として生じる中間体を４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（化合物３）とともに、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩などの塩基および溶媒の存在下で還流させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）を得ること。結果として生じるものをグリコールアルデヒドジエチルアセタールと、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水酸化物などの塩基の存在下で反応させて、その場で４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）を形成すること。該中間体を水性酸で処理して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）を得る。これを溶媒中の還元剤とさらに反応させて、粗製ボセンタンを得る。得られる生成物を有機溶媒でさらに処理して、純粋なボセンタンを得る。該実施形態は、スキームＩＩとして以下に表す。
【００３８】
【化５】
2012523444.tif 000007
【００３９】
本発明の実施形態において、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）とグリコールアルデヒドジアルキルアセタールとの反応が塩基の存在下であることにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはこのアルカリ金属塩（化合物４Ａ）が得られる。
【００４０】
有用であり得る溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態の塩基として、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の実施形態において使用されるグリコールアルデヒドジアルキルアセタールとして、アルキルがＣ１からＣ４の炭素鎖に対応するグリコールアルデヒドジアルキルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
反応温度は１０−７０℃の範囲である。本発明の実施形態において、反応温度は３０−６５℃の範囲である。
【００４４】
本発明の実施形態において、反応混合物は、３から８時間、より好ましくは３−５時間撹拌される。
【００４５】
本発明ステップ（ｅ）において、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）を水性酸と反応させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）を得る。
【００４６】
最終ステップの反応温度は２０−４０℃の範囲である。より好ましくは、該温度は２５−３５℃の範囲である。
【００４７】
本発明の実施形態において、溶媒中における４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）と還元剤との反応混合物は、３時間から１０時間撹拌される。
【００４８】
本発明の実施形態において、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）を還元剤と反応させて、粗製ボセンタンを得る。
【００４９】
還元剤として、任意の金属水素化物が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
反応時間は１−１０時間の範囲である。より詳細には、反応時間は４時間である。
【００５１】
本明細書に記載されている通りの本発明による方法は、およそ７０−８０％の高収率および＞９９％のＨＰＬＣ純度を持つボセンタンを得る。
【００５２】
本発明による方法は、式ＩＩの二量体不純物がない。
【００５３】
【化６】
2012523444.tif 000008
【００５４】
本発明の別の実施形態において、前述の態様および実施形態のいずれか１つによるボセンタンは、エンドセリン受容体媒介障害の治療または予防のための組成物の製造に使用することができる。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態は、前述の態様および実施形態のいずれか１つによるボセンタン、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明の医薬製剤は、ボセンタンおよび薬学的に許容される賦形剤を含有する。本発明の医薬製剤はとして、錠剤、散剤、カプセル、坐剤、サッシェ、トローチおよびロゼンジ、ならびに液体シロップ、懸濁液およびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。こうした賦形剤の例は、希釈剤、バインダー、固化阻止剤、可溶化剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、香味料、安定剤、着色剤、色素、酸化防止剤、抗付着剤、保存料、流動促進剤およびキャリア材料である。賦形剤の組合せも使用することができる。こうした賦形剤は当業者に知られており、したがって、一部のみ具体的に言及する。
【００５７】
使用することができるバインダーとして、デンプン、例えばバレイショデンプン、コムギデンプン、コーンスターチ、アルファ化デンプン；トラガカントガム、アカシアガムなどのガムおよびゼラチン；ならびにポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
使用することができる充填剤として、微結晶セルロース［Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−３０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２  ＳＣＧ、Ａｖｉｃｅｌ  ＨＦＥ−１０２、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−２００  Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−３０２］、デンプン、アルファ化デンプン、修飾デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム三水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、デキストロース、スクロース、ラクトース、マンニトールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
好ましい希釈剤として、デキストロース、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マンニトール、ゼラチン、デンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シリカ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
使用することができる崩壊剤として、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどの天然デンプン、直接圧縮性デンプン、例えばＳｔａ−ｒｘ（登録商標）１５００；Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｓｏｌ（登録商標）として利用可能な修飾デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウム；ならびにアミラーゼなどのデンプン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。架橋ポリビニルピロリドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬなどのクロスポビドン。アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム。例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）ＸＬ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ（登録商標）およびＮｙｍｃｅｌ（登録商標）ＺＳＸとして利用可能な、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー塩、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム。追加の崩壊剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）などのポリアクリレート、マグネシウムアルミニウムシリケートおよびベントナイトも挙げられる。
【００６１】
潤滑剤として、金属ステアレート塩、例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油Ｉ型およびＩＩ型、ジベヘン酸グリセリル、ステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
エンドセリン受容体媒介障害の治療または予防のための薬物の製造における本発明によるボセンタンを含む医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態である。
【００６３】
該医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製造される本発明のボセンタンを含む任意の組成物を包含する。
【００６４】
本発明を具体的な実施形態に関して記載してきたが、これらは例示の目的のみで提示されており、本発明は必ずしもこれらに限定されないと理解されるべきである。以下に続く請求項の趣旨および範囲内での変更および改変は、当業者が認識する通り、この開示から容易に明らかである。
【００６５】
実施例
【実施例１】
【００６６】
２−シアノピリミジンから５−（２−メトキシフェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１）
メタノール９００ｍｌおよび２−シアノピリミジン１００．０ｇｍを２５−３０℃で投入し、５分間撹拌した。メタノール５０．０ｍｌ中のナトリウムメトキシド５．１４ｇｍを２５−３０℃で投入し、３．０時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。塩化アンモニウム５６．０ｇｍを投入し、２５−３０℃で３．０時間撹拌した。ナトリウムメトキシド２２１．０ｇｍのメタノール（重量７８１．０ｇｍ）８００．０ｍｌ中原液を調製した。ナトリウムメトキシド５９９．０ｇｍを反応塊に２０−２５℃で添加した。２０−２５℃で１．０時間撹拌した。反応塊を２０℃に冷却した。ＤＭＭＰＭ３３８．５０ｇｍのメタノール（重量１．５４７５ｋｇ）１．６０リットル中原液を調製した。調製したＤＭＭＰＭ原液１．２１６ｋｇを反応塊に２０−２５℃で添加した。２０−２５℃で７．０時間撹拌した。事前に調製した原液からのナトリウムメトキシドのメタノール中残留原液（１８２．０ｇｍ）を反応塊に２０−２５℃で添加し、２０−２５℃で３０．０分間撹拌した。反応塊を２０℃に冷却した。事前に調製した原液からの残留原液ＤＭＭＰＭ（３３１．８ｇｍ）を、反応塊に２０−２５℃で添加した。２０−２５℃で５．０時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。溶媒を真空下で４５−５０℃で完全に留去した。溶媒を真空下で４５−５０℃において５００．０ｍｌの水２回で完全に揮散させた。水１．５０リットルを反応塊中に２５−３０℃でゆっくり添加し、１．０時間撹拌した。濃ＨＣｌを２５−３０℃でｐＨ３．５から４．０までゆっくり添加した（濃ＨＣｌ約１７７．０ｍｌを必要とする。）。反応塊を２５−３０℃で８．０時間撹拌した。反応塊を５−１０℃に冷却し、２．０時間撹拌した。反応塊を濾過し、ウェットケーキを５回水１００．０ｍｌで洗浄した。湿潤物質を取り出した。湿潤化合物１の重量：２３８．９０ｇｍ。該物質を真空下で５５−６０℃において８．０時間乾燥させた。化合物１の重量：２１１．２０ｇｍ。トルエン１．０リットルを、ディーンスターク装置付きの３リットルＲＢアセンブリに２５−３０℃で投入した。化合物１を投入し、ディーンスターク装置を使用することによって反応塊を還流させ、温度が１０５−１１０℃の間に達するまで水を完全に除去した。水の除去後、反応塊を１．０時間還流させる。反応塊を２５−３０℃まで徐々に冷却し、１．０時間撹拌した。反応塊を濾過し、湿潤物質をトルエン１００．０ｍｌで洗浄した。湿潤物質を取り出した。湿潤化合物１の重量：２０７．２０ｇｍ。該物質を真空下において５５−６０℃で５．０時間乾燥させた。化合物１の重量：１８５．６０ｇｍ（％収率：６２％、ＨＰＬＣ純度：＞９８％）
【実施例２】
【００６７】
５−（２−メトキシフェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１）から４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）
オキシ塩化リン３４３．７０ｇｍ、続いて化合物１  １７５．０ｇｍを投入した。反応塊の温度を上昇させて還流させた。反応塊を還流で４．０時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによってモニターした。反応塊を４０−５０℃まで徐々に冷却した。反応塊を水２．６２５リットル中に５−１０℃でゆっくりクエンチした。反応塊を５−１０℃で２．０時間撹拌した。濾過し、湿潤物質を水１７５．０ｍｌで３回洗浄した。湿潤物質を取り出した。湿潤化合物２の重量：２５５ｇｍ。湿潤物質を真空下において５５−６０℃で８．０時間乾燥させた。乾燥化合物２の重量：１８２ｇｍ（％収率：９３％；ＨＰＬＣ純度：＞９８％）
【実施例３】
【００６８】
アセトンを溶媒として、および水酸化カリウムを塩基として使用する、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドカリウム塩の調製
アセトン（４５．０ｍｌ）、水酸化カリウム（１．１３ｇｍ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（１．６５ｇｍ）を３０℃で添加し、５分間撹拌した。４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（３．０ｇｍ）を３０℃で添加し、反応塊の温度を上昇させて還流させた。反応塊を還流で６．５時間撹拌した。反応塊を室温に徐々に冷却した。アセトンを反応塊から真空下において４０℃未満で留去した。水（３０．０ｍｌ）を反応塊に室温で添加し、生じた塊を３．０時間撹拌した。沈殿固体を濾過し、水（２×３．０ｍｌ）で洗浄し、真空下において５５−６０℃で６．０時間乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドカリウム塩４．０４ｇｍが得られた。（％収率：８９％）
固体のＭＳ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ）、５４８．１、５１４．２、４３４．１、３７０．０、３５２．１、３４０．０、３２４．１、２４９．２、２３７．１、１９７．６、１８２．９
【実施例４】
【００６９】
トルエンを溶媒として、および炭酸カリウムを塩基として使用する、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドカリウム塩の調製
トルエン（１５０．０ｍｌ）、炭酸カリウム（１１．８７ｇｍ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（６．７２ｇｍ）を３０℃で添加し、５分間撹拌した。４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（１０．０ｇｍｓ）を３０℃で添加し、反応塊の温度を上昇させて還流させた。反応塊を還流で７．０時間撹拌した。反応塊を室温に徐々に冷却した。反応塊を室温で１時間撹拌した。沈殿固体を濾過し、トルエン（２×１０．０ｍｌ）で洗浄し、真空下において５５−６０℃で５．０時間乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドカリウム塩１３．１６ｇｍが得られた。（％収率：８７％）
固体のＭＳ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ）、５４７．９、５１３．９、４３４．１、３５２．１、２３７．１、１９８．０、１８３．０
【実施例５】
【００７０】
ナトリウムアミドを塩基として使用する、化合物４およびエチレングリコールからのボセンタンの調製
エチレングリコール（１５．０ｍｌ）およびナトリウムアミド（１．１３ｇｍ）を３０℃で添加し、５分間撹拌した。反応塊の温度を５０℃に上昇させ、５０℃で１．０時間撹拌した。反応塊を室温に徐々に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（３．０ｇｍ）を添加した。エチレングリコール（９．０ｍｌ）を反応塊に添加し、反応塊の温度を７０℃に上昇させた。反応塊を７０−７５℃で１０．０時間撹拌した。反応塊を室温に冷却した。水（３０．０ｍｌ）を反応塊に室温で添加し、生じた塊を１５分間撹拌した。濃ＨＣｌ（５．０ｍｌ）を反応塊に添加し、３．０時間撹拌した。沈殿固体を濾過し、水（３×３．０ｍｌ）で洗浄し、真空下において５５−６０℃で１０．０時間乾燥させて、ボセンタン２．３４ｇｍが得られた。（％収率：７２％）
固体のＭＳ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）、５０８．３、４００．４、３１１．２、２８０．２、２０２．１
【実施例６】
【００７１】
ナトリウムアミドを塩基として使用する、化合物４およびエチレングリコールからのボセンタンの調製
ナトリウムアミド（１４．８５ｇｍ）を５−１０℃でエチレングリコール（３７５．０ｍｌ）に添加し、５分間撹拌した。反応塊の温度を７５℃に上昇させ、７５−８０℃で０．５時間撹拌した。反応塊を２５−３０℃に徐々に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（２５．０ｇｍ）を添加した。反応塊の温度を７５−８０℃に上昇させた。反応塊を７５−８０℃で２０．０時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、次いで５−１０℃に冷却した。３０分間撹拌した。濾過し、エチレングリコール（１２．５ｍｌ）で洗浄して、ボセンタンのナトリウム塩のウェットケーキ（ウェットケーキ重量３７．３８ｇｍ）を得た。ウェットケーキを水（２５０．０ｍｌ）およびメタノール（２５．０ｍｌ）中に投入し、３０分間撹拌した。ｐＨ１−２まで濃ＨＣｌ（必要量２２．０ｍｌ）をゆっくり投入し、室温で５．０時間撹拌した。沈殿固体を濾過し、水（２×２５．０ｍｌ）で洗浄し、真空下において５５−６０℃で１０．０時間乾燥させて、ボセンタン２３．６５ｇｍが得られた。（％収率：８７．４％）
【実施例７】
【００７２】
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（化合物２）から４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物４）の調製
アセトン２．５８０リットル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド９４．５０ｇｍを２５−３０℃で投入し、５．０分間撹拌した。水酸化カリウム６５．０ｇｍを投入し、２５−３０℃で１５．０分間撹拌した。化合物２  １７２．０ｇｍを２５−３０℃で投入した。反応塊の温度を上昇させて還流させた。反応塊を還流で７．０時間撹拌し、各時間の化合物２の含有量に関してＨＰＬＣによって反応をモニターした。４０℃に徐々に冷却した。アセトンを真空下において４５℃未満で完全に留去した。アセトン１７２．０ｍｌおよび水１．７２０リットルを反応塊に２５−３０℃で添加した。２５−３０℃で１５．０分間撹拌した。水２００．０ｍｌ中の濃ＨＣｌ５７．２０ｍｌを添加することによって１０％塩酸溶液を調製した。ｐＨが１−２になるまで上記１０％塩酸溶液を２５−３０℃でゆっくり添加した。２５−３０℃で５．０時間撹拌した。濾過し、水１７２．０ｍｌで２回ウェットケーキを洗浄した。粗化合物４の湿潤重量−４０５．０ｇ。
【００７３】
アセトニトリル８６０．０ｍｌを別の２リットルＲＢアセンブリに２５−３０℃で投入した。４１５．０ｇｍの湿潤粗製ボセンタンを２５−３０℃で投入した。反応塊の温度を上昇させて還流させた。反応塊を１．０時間還流させた。反応塊を２５−３０℃に徐々に冷却した。反応塊を２５−３０℃で２．０時間撹拌した。反応塊を濾過し、ウェットケーキを冷アセトニトリル１７２．０ｍｌで洗浄した。湿潤物質を取り出した。湿潤ボセンタンの重量：２２３．２０ｇｍ。該物質を真空下において５５−６０℃で８．０時間乾燥させた。乾燥化合物４の重量：１７５．５０ｇｍ（％収率：６８％；ＨＰＬＣ純度：＞９８％）
【実施例８】
【００７４】
ＮａＨおよびＤＭＦを使用する、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）の調製
４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩（３．０ｇｍ、０．００５３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に３０℃において撹拌下で溶解した。グリコールアルデヒドジエチルアセタール（２．１３ｇｍ；０．０１５８７ｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１．３５ｇｍ、０．０３３７５ｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウムを４５−５０℃および３０℃で３時間添加した後、反応塊を３０−４０分間撹拌した。水（６０ｍｌ）を反応塊に添加し、濃ＨＣｌ（１．０ｍｌ）で酸性化した。生じた溶液を３０分間３０℃で撹拌し、酢酸エチル２×２５ｍｌで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下において５５−６０℃で蒸発させて、ジアセタール化合物をオイルとして得た（オイルの重量＝４．６３ｇｍ）。
オイルのＭＳ：６２４．２［Ｍ＋Ｈ］、５７８．２、５５０．２、５０８．２、３３６．０、３１０．９、２０２．３
【実施例９】
【００７５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）の調製
濃ＨＣｌ（１８．５ｍｌ）を２のオイル（４．０ｇｍ）に添加し、１時間撹拌した。水（３７ｍｌ）を添加し、６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（２×９ｍｌ）で洗浄し、真空下において５０−５５℃で５時間乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（３）が黄色固体として得られた。（固体の重量＝２．５ｇｍ）（％収率：８５．６％）
固体のＭＳ：５５０．６［Ｍ＋Ｈ］、３３６．１、３１０．２、２７９．２、２０２．１
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０５、２９６０、２９２５、２８５４、１７４１、１６１９、１５８０、１５５８
【実施例１０】
【００７６】
ボセンタン（粗製）の調製
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇｍ、０．００３６３ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇｍ、０．００７２６ｍｏｌ）をゆっくり少量ずつ添加した（活発な泡立ちが認められた。）。反応塊を４時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を反応混合物に添加し、メタノールを、生じた混合物から真空下において５０℃で留去した。水性残渣を１０−２０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下において５０−５５℃で８時間乾燥させて、ボセンタンが固体として得られた（固体の重量＝１．２６ｇｍ）。（％収率：６０．８％）
固体のＭＳ：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］、５０８．２、３１１．２、２８０．２、２０２．１
【実施例１１】
【００７７】
ＫＯＨおよびＤＭＳＯを使用する、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）の調製
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（６．０ｇｍ、０．０１１４ｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．２６ｇｍ、０．０４０ｍｏｌ）およびグリコールアルデヒドジエチルアセタール（４．６ｇｍ、０．０３４２ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）に３０℃で添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、撹拌下で５時間保持した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（１２０ｍｌ）をゆっくり添加し、２時間３０℃で撹拌した。生成物の懸濁液を濾過し、水（４×３０ｍｌ）で洗浄した。湿潤固体の重量＝７．８３ｇｍ
【実施例１２】
【００７８】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）の調製
濃ＨＣｌ（３１．５ｍｌ）を湿潤化合物４Ａ（７．８３ｇｍ）に添加し、１時間撹拌した。水（６３ｍｌ）を添加し、さらに６時間撹拌した。沈殿固体を濾過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、真空下において５５−６０℃で５時間乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］ベンゼン−スルホンアミド（化合物５）３．２９ｇｍが黄色固体として得られた。（％収率：５２．５％）
【実施例１３】
【００７９】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）の調製
４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド（１５．０ｇｍ、０．０２９ｍｏｌ）、グリコールアルデヒドジエチルアセタール（１１．５ｇｍ、０．０８６ｍｏｌ）およびＫＯＨ（５．６５ｇｍ、０．０８６ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）に３０℃で添加し、６５℃に加熱し、５時間さらに撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（３００ｍｌ）をゆっくり添加し、生じた混合物を３時間３０℃で撹拌した。懸濁液を濾過し、水（５×１５ｍｌ）で洗浄して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４Ａ）のウェットケーキを得た。
【００８０】
濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）を（化合物４Ａ）のウェットケーキに添加し、１時間撹拌した。水（６０ｍｌ）を添加し、６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（５×１５ｍｌ）で洗浄し、真空下において５０−５５℃で８時間乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２−オキソ−エトキシ）−［２，２’］ビピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物５）８．１５ｇｍが黄色固体として得られた。（％収率：５２．０％）
固体のＭＳ：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］、５０８．２、４００．３、３１１．２、２８０．２、２０２．１
【実施例１４】
【００８１】
粗製ボセンタンの精製
室温のボセンタン（粗製）を、還流冷却器を備えたＲＢアセンブリに投入し、室温の１２．０ｍｌの酢酸イソプロピルおよび室温の３．０ｍｌのメタノールを投入した。反応塊を７０−７５℃に加熱し、１０分間同じ温度で撹拌した。これを室温に徐々に冷却し、５−１０℃にさらに冷却し、２時間同じ温度で保持した。固体を濾過し、冷酢酸イソプロピル３．０ｍｌで洗浄し、５０−５５℃で３時間乾燥させた。（第１精製固体）。これを２回反復し、得られた該物質を１９．８ｍｌのメタノールおよび１９．８ｍｌの水の混合物中において７０−７５℃で加熱した。７０−７５℃の温度に達した後、メタノール１４ｍｌを添加した。固体はこの温度でゆっくり溶解する。加熱を停止し、反応塊を室温に徐々に冷却させた。室温で２時間撹拌しながら固体結晶をゆっくり形成した。固体を濾過し、蒸留水１０．０ｍｌで洗浄し、５５−６０℃で８時間乾燥させた。
【国際調査報告】
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