(57)【要約】  本発明は、ＯＬＭ酸を含まず、エリミネート及び酢酸不純物の量がより少ないオルメサルタン・メドキソミルの改良された製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）触媒量の強酸と、トリチル・オルメサルタン・メドキソミルの弱酸及び水の混合溶液又は懸濁液と、を混合する工程と、
ｂ）オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、
ｃ）工程（ｂ）で得られたオルメサルタン・メドキソミルを極性有機溶媒中に溶解させる工程と、
ｄ）純粋な結晶性オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、
を含むオルメサルタン・メドキソミルの製造方法。
【請求項２】
前記強酸は、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、炭酸、塩化水素酸又はトリフルオロ酢酸を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記強酸の触媒量は、トリチル・オルメサルタン・メドキソミルの約１〜約１．５モル等量である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記弱酸は酢酸を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記酢酸は、水を約１：１の割合で更に含む請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
更に、工程ａ）の反応混合物の温度を約２５℃から約３５℃にまで上昇させる工程を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
更に、工程ｃ）の反応混合物を約４０℃から溶媒の還流温度にまで加熱する工程を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
前記極性有機溶媒は、ニトリル、ケトン又はアルコールを含む請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
前記極性有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、エタノール又はメタノールを含む請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
ａ）ＯＬＭ−酸不純物を含まないオルメサルタン・メドキソミルを極性有機溶媒中に溶解させる工程と、
ｂ）結晶性オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、
を含むオルメサルタン・メドキソミルの精製方法。
【請求項１１】
更に、工程ａ）の反応混合物を約４０℃から溶媒の還流温度にまで加熱する工程を含む請求項１０記載の精製方法。
【請求項１２】
前記極性有機溶媒は、ニトリル、ケトン又はアルコールを含む請求項１０記載の精製方法。
【請求項１３】
前記極性有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、エタノール又はメタノールを含む請求項１０記載の精製方法。
【請求項１４】
酢酸又はＯＬＭ−酸不純物を含まないオルメサルタン・メドキソミル。
【請求項１５】
０．０５％以下のＯＬＭ−エリミネート不純物を含むオルメサルタン・メドキソミル。
【請求項１６】
ＨＰＬＣ面積百分率によって測定されたとき、ＲＲＴ０．３４及び１．１５で検出可能量の不純物を有しないオルメサルタン・メドキソミル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＯＬＭ−酸を含まず、減少した量のエリミネート及び酢酸不純物の量がより少ないオルメサルタン・メドキソミルの調製のための改良された方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
血圧降下剤は一般的に「サルタン」（ｓａｒｔａｎｓ）と呼ばれるアンギオテンシンＩＩ拮抗剤の群に属する。これらには、オルメサルタン、カンデスラタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンが含まれる。これらは強力な血管拡張剤として作用し、アンギオテンシンＩＩ受容体の作用を阻害することによって機能する。米国特許第５，６１６，５９９号（５９９特許）は、構造式Ｉのオルメサルタン・メドキソミル、即ち、２，３−ジヒドロキシ−２−ブテニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−カルボキシレート，サイクリック２，３−カーボネートにについて言及している。
【０００３】
【化１】
2012527446.tif 000002
（構造式Ｉ）
【０００４】
オルメサルタン・メドキソミル（「ベニカール」（登録商標））は吸収中に加水分解され、選択的ＡＴ１サブタイプのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるプロドラッグである。
【０００５】
いくつかのオルメサルタン・メドキソミルの調製方法は、米国特許第５，６１６，５９９号及び第５，７６３，６１９号、米国特許公開第２００５／０１１９４８８号、２００６／１４８８７０号、２００６／００６９１４１号、２００６／００７４１１７号、２００７／００５４９４８号及び２０１０／００７６２００号、並びに国際公開ＷＯ２００６／０５０９２２号、ＷＯ２００７／０４８３６１号及びＷＯ２００５／０２１５３５号にて解説されており、これらをここで援用する。
【０００６】
‘５９９特許は、６０℃にて７０％酢酸水溶液でトリチル・オルメサルタン・メドキソミル（ＭＴＴ）を脱保護化することを含むオルメサルタン・メドキソミルの調製方法を解説している。この‘５９９特許の方法では、工業プロセスにおいて扱いが困難であるゲル状の生成物が得られる上、ＨＰＬＣの単位面積百分率当たり２．２％のＯＬＭ−酸を含み、オルメサルタン・メドキソミルの収率が低い。「ベニカール」（登録商標）はＨＰＬＣの単位面積百分率当たり０．３％のＯＬＭ−酸を含んでいる。
【０００７】
米国特許公開第２００６／００６９１４１号は、トリチル・オルメサルタン・メドキソミルを硫酸等の酸、水、及びアセトン等の水溶性有機溶媒と接触させてオルメサルタン・メドキソミルを調製する工程について解説している。この‘１４１出願の工程では、約０．８９％のＯＬＭ−酸を含むオルメサルタン・メドキソミルが生成する。
【０００８】
米国特許公開第２００６／００７４１１７号及び２０１０／００７６２００号は、Ｃ３−６ケトン中でオルメサルタン・メドキソミル溶液を混合し、その後に水を追加するステップを含むオルメサルタン・メドキソミルの精製工程について解説している。この２００６／００７４１１７出願と２０１０／００７６２００出願の方法では、０．０３％以下のＯＬＭ−酸を含むオルメサルタン・メドキソミルが生成する。米国特許公開第２００７／００５４９４８号は、ＨＰＬＣのＯＬＭ−酸による約０．１２％面積以下のオルメサルタン・メドキソミルに言及する。
【０００９】
前述の引用文献で解説した方法では、最終精製、続くクロマトグラフィ、多数回の抽出又は共沸蒸留のために、大量の溶媒を必要とする。更に、ここで解説する方法では、工業スケールの方法では扱いが困難である強腐食酸の使用又は還流条件が伴う可能性がある。
【００１０】
従って、簡単で、コスト効果が高く、不純物が少ない純粋なオルメサルタン・メドキソミルを更に高い収率で得られる改良された方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，６１６，５９９号公報
【特許文献２】米国特許第５，７６３，６１９号公報
【特許文献３】米国特許公開第２００５／０１１９４８８号公報
【特許文献４】米国特許公開第２００６／０１４８８７０号公報
【特許文献５】米国特許公開第２００６／００６９１４１号公報
【特許文献６】米国特許公開第２００６／００７４１１７号公報
【特許文献７】米国特許公開第２００７／００５４９４８号公報
【特許文献８】米国特許公開第２０１０／００７６２００号公報
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００６／０５０９２２号公報
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００７／０４８３６１号公報
【特許文献１１】国際公開ＷＯ２００５／０２１５３５号公報
【発明の概要】
【００１２】
一般的に、本発明は、オルメサルタン・メドキソミルの製造方法を提供する。この方法は、ａ）触媒有効量の強酸と、トリチル・オルメサルタン・メドキソミルの弱酸及び水の混合溶液又は懸濁液とを混合する工程と、ｂ）オルメサルタン・メドキソミルを単離するステップと、ｃ）工程（ｂ）で得られたオルメサルタン・メドキソミルを極性有機溶媒中で溶解させる工程と、ｄ）純粋な結晶性オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、を含んでいる。
【００１３】
本発明の実施態様は次の特徴を１以上含むことができる。例えば、強酸は、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、炭酸、塩化水素酸又はトリフルオロ酢酸でよい。強酸の触媒量は、トリチル・オルメサルタン・メドキソミルの約１から約１．５モル等量でよい。
【００１４】
弱酸は酢酸でよい。該酢酸は約１：１の比率で水を含むことができる。
【００１５】
この方法は、更に工程ａ）の反応混合物の温度を約２５℃から約３５℃に上昇させる工程を含むことができる。また、この方法は、工程ｃ）の反応混合物を約４０℃から溶媒の還流温度にまで加熱する工程も含むことができる。
【００１６】
極性有機溶媒は、ニトリル、ケトン又はアルコールでよい。極性有機溶媒はアセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、エタノール又はメタノールでよい。
【００１７】
別の一般的態様では、オルメサルタン・メドキソミルの精製方法が提供される。この方法は、ａ）ＯＬＭ−酸不純物を含まないオルメサルタン・メドキソミルを極性有機溶媒中に溶解させる工程と、ｂ）純粋な結晶性オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、を含んでいる。
【００１８】
本発明の実施態様は次の特徴を１以上含むことができる。例えば、この方法は、更に工程ａ）中の反応混合物を約４０℃から溶媒の還流温度にまで加熱する工程を含むことができる。
【００１９】
前記極性有機溶媒はニトリル、ケトン又はアルコールでよい。前記極性有機溶媒はアセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、エタノール又はメタノールでよい。
【００２０】
本発明の別な一般的態様では、酢酸及び／又はＯＬＭ−酸を含まないオルメサルタン・メドキソミルが提供される。
【００２１】
本発明の更に別の一般的態様では、約０．０５％以下のＯＬＭ−エリミネート不純物を含むオルメサルタン・メドキソミルが提供される。
【００２２】
本発明の最終的な一般的態様では、ＨＰＬＣの面積百分率によって測定したとき、ＲＲＴ０．３４及び１．１５である検出不能量の不純物を有するオルメサルタン・メドキソミルが提供される。
【００２３】
本発明は次の工程を含む、オルメサルタン・メドキソミルの改良された製造方法を提供する。
ａ）トリチル・オルメサルタン・メドキソミルの溶液又は懸濁液を、弱酸と水との混合物に加える工程、
ｂ）触媒量の強酸を追加する工程、又はトリチル・オルメサルタン・メドキソミルを、触媒量の弱酸、水及び強酸の溶液又は懸濁液に加える工程、
ｃ）オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程、
ｄ）工程（ｃ）で得られたオルメサルタン・メドキソミルを極性有機溶媒中に溶解させる工程、及び
ｅ）純粋な結晶性オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程。
【００２４】
トリチル・オルメサルタン・メドキソミルは、前述の発明の背景で開示した当業者に知られた文献を含む従来技術によって製造することができる。
【００２５】
トリチル・オルメサルタン・メドキソミルは、弱酸と水との混合物又は２種類以上の酸と水との混合物に加えることができる。
【００２６】
トリチル・オルメサルタン・メドキソミルと水との溶液又は懸濁液を調製するために使用される弱酸は、有機酸、好適には酢酸でよい。水と有機酸、例えば酢酸との比率は好適には約２：１から約１：２であり、更に好適には約１：１である。触媒量の強酸をその溶液又は懸濁液に加えることができる。強酸のｐＨは０から４の範囲でよい。
【００２７】
適した強酸は過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、炭酸、塩化水素酸又はトリフルオロ酢酸でよい。亜硫酸が好適である。好適には使用される酸の触媒量は、トリチル・オルメサルタン・メドキソミルの約１から約２モル等量であり、更に好適には約１から１．５モル等量で、最も好適には約１モル等量である。
【００２８】
強酸の追加工程には、１０分から２５分の時間が必要であろう。反応混合物の温度は約５℃から１５℃に冷却できる。トリチル・オルメサルタン・メドキソミルを含む反応混合物は、約２５分から４時間撹拌することができる。脱トリチル化反応は、約０℃から約３５℃の範囲の温度、好適には室温で行うことができる。
【００２９】
好適な実施態様では、酸又は酸の混合物は、オルメサルタン・メドキソミルの酸塩を生成することなく、析出物の生成によってトリフェニルカルビノールを除去する。望ましくない不純物の生成を回避するため、トリフェニルカルビノールの分離前にアセトンを加えることができる。アセトンの使用量として好適には、酸と水との混合物の約４分の１の量である。トリフェニルカルビノールの析出は懸濁液に懸濁した、または溶液を含む容器の底に堆積した析出物の明確に分離した粒子の形成を伴う。
【００３０】
トリフェニルカルビノールの析出物は、濾過又は遠心分離等の従来技術で知られたどのような手段によっても溶液から除去できる。
【００３１】
トリフェニルカルビノールの分離後、オルメサルタン・メドキソミル溶液を塩基と接触させる。塩基は、使用された触媒量の酸を中和するために利用される。適した塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩が含まれる。特に使用される塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムが含まれる。炭酸カリウム及び特に炭酸ナトリウムが好適である。
【００３２】
ＯＬＭ−酸を含まない粗オルメサルタン・メドキソミルの単離工程は、ハロゲン化溶媒中で塩基と接触させた後、反応混合物の抽出工程を伴う。
【００３３】
適したハロゲン化溶媒の例には、クロロホルム、ジクロロメタン、及びジクロロエタン等が含まれる。好適には、ジクロロエタンが抽出に使用される。溶媒は、例えば真空下での回転蒸発又は蒸留を含む従来技術で知られた方法によって回収される。
【００３４】
溶媒回収後に得られる生成物は油状の形態である。その油状生成物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ケトン、アルコール又はアセトニトリルを含む水混和性溶媒中に溶解される。好適には、アセトニトリルが使用される。溶解工程は、ＯＬＭ−酸を含まず、不純物レベルの低い結晶性オルメサルタン・メドキソミルを得るため、水混和性溶媒中での第１の溶解工程後に得られる生成物を用いて再び繰り返される。
【００３５】
別の態様によれば、本発明はオルメサルタン・メドキソミルの精製方法を提供する。この工程は、
ａ）極性有機溶媒中でＯＬＭ−酸を含まないオルメサルタン・メドキソミル溶液を調製する工程と、
ｂ）純粋な結晶性オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、
を含んでいる。
【００３６】
適した極性有機溶媒は、ニトリル、ケトン及びアルコールを含む。好適な溶媒はアセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、エタノール及びメタノールである。使用される極性有機溶媒は好適には、アセトン等のケトン溶媒である。ケトンの好適な量は約１グラムの固形状オルメサルタン・メドキソミルに対して少なくとも約４容量のケトンであり、さらに好適には約１グラムの固形状オルメサルタン・メドキソミルに対して少なくとも約３容量のケトンであり、最も好適には約１グラムの固形状オルメサルタン・メドキソミルに対して少なくとも約２容量のケトンである。
【００３７】
この方法は更に、粗オルメサルタン・メドキソミルの極性有機溶媒中の溶解物を加熱する工程を含むことができる。この極性有機溶媒中のオルメサルタン・メドキソミル溶液は好適には約４０℃から還流温度まで加熱され、更に好適には約５０℃から約還流温度まで加熱される。
【００３８】
このようにして得られた溶液は約２５℃から約３５℃にまで冷却できる。その溶液に約２０分から３５分かけてチャコール（Ｃｈａｒｃｏａｌ）を追加する。チャコールを加えた溶液をハイフロベッドを通して濾過し、続いて極性有機溶媒で洗浄する。洗浄に使用される極性有機溶媒の量は好適には、極性有機溶媒の約０．２容量から約０．４容量であり、更に好適には０．２容量である。この方法は更に、併合濾液を約３５℃から４５℃で全容量の約１容量にまで濃縮する工程を含んでいる。濃縮された溶液は約１５℃から約２５℃に冷却され、約３時間から４時間撹拌される。
【００３９】
ＯＬＭ−酸を含まず、エリミネート及び酢酸不純物の量が少ない純粋な結晶性オルメサルタン・メドキソミルは、極性有機溶媒での洗浄工程に続く遠心分離又は濾過等を含む、当業者に知られるどのような手段によっても回収できる。結晶性オルメサルタン・メドキソミルを真空乾燥又は空気乾燥等の任意の乾燥方法によって約４５℃から５５℃で乾燥できる。
【００４０】
好適な実施態様によれば、本発明の方法によって得られるオルメサルタン・メドキソミルは、検出可能な量の酢酸及び／又はＯＬＭ−酸不純物を含有しない。
【００４１】
本発明の１実施態様は、ほぼ純粋なオルメサルタン・メドキソミルを提供する。この用語は最終生成物にＯＬＭ−酸を含まず、減少した量のエリミネートと酢酸不純物を含有する実質的に純粋なオルメサルタン・メドキソミルのことである。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、約０．１％以下、更に好適には約０．０７％以下、最も好適には約０．０５％以下のエリミネート不純物を含む、ほぼ純粋なオルメサルタン・メドキソミルを提供する。
【００４３】
本発明の更に別の実施態様は、潜在的不純物として減少した量の酢酸を含有する、ほぼ純粋なオルメサルタン・メドキソミルを提供する。
【００４４】
別の実施態様によれば、本発明によって得られるオルメサルタン・メドキソミルは９９％以上、好適には約９９．７７％以上のＨＰＬＣ純度を有する。
【００４５】
特定の実施態様では、オルメサルタン・メドキソミルはＨＰＬＣの面積百分率によって測定したとき、ＲＲＴ０．３４及び１．１５で検出可能レベルの不純物を含有しない。
【００４６】
このようにして得られたオルメサルタン・メドキソミルは、人間の高血圧の治療に使用できる、薬剤的に受容可能な賦形剤を有する薬剤化合物の製造に使用できる。
【００４７】
次のセクションにおいて、実施態様が本発明の方法を説明するために実施例によって解説されている。しかしながら、これらは本発明の範囲を限定するものではない。これらの実施例の種々の変更は、当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】実施例におけるオルメサルタン・メドキソミルのＨＰＬＣクロマトグラムである（「Ｍｉｎｕｔｅｓ」；分）。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００４９】
実施例１：オルメサルタン・メドキソミルの製造
トリチル・オルメサルタン・メドキソミル（１００ｇ）を、酢酸と水（１：１；４００ｍＬ）との混合物に加え、その懸濁液の温度を１０℃〜１５℃にした。この反応混合物に、硫酸（１２．２ｇｍ）（１モル等量）を１０℃〜１５℃で１５分間かけてゆっくりと投入した。次いで、この反応混合物の温度を２５℃〜３０℃に上昇させ、４５分間撹拌し、トリフェニルカルビノールを除去するために濾過した。その後、炭酸ナトリウム溶液（２５％ｗ／ｖ、１００ｍＬ）を濾過物に投入し、その生成物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、続いて溶液を回収した。その生成物を単離し、アセトニトリル（３００ｍＬ）を用いて再結晶化させ、濾過し、洗浄し、減圧下で乾燥させて粗オルメサルタン・メドキソミルを得た。
収率：８０％
ＨＰＬＣ純度：９９．７７％
ＯＬＭ−酸：検出不能
ＯＬＭ−エリミネート：０．０５％
酢酸含有量：検出不能
【００５０】
実施例２：オルメサルタン・メドキソミルの調製
酢酸と水（１；１、４００ｍＬ）中のトリチル・オルメサルタン・メドキソミルと硫酸（１２．２ｇｍ）（１モル等量）の混合物を２５℃から３０℃で４５分から６０分間かけて撹拌した。トリフェニルカルビノールを濾過してその濾液を酢酸と水の混合物（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。炭酸ナトリウム溶液（２５％ｗ/ｖ、１００ｍＬ）をその濾液に投入し、その生成物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、続いて溶媒を回収した。その生成物を単離し、アセトニトリル（３００ｍＬ）を用いて再結晶化させ、濾過し、洗浄し、減圧下で乾燥させて粗オルメサルタン・メドキソミルを得た。
収率：９０％
ＨＰＬＣ純度：９９．２９％
ＯＬＭ−酸：検出不能
ＯＬＭ−エリミネート：０．０７％
酢酸含有量：検出不能
【００５１】
実施例３：オルメサルタン・メドキソミル（粗製）の精製
粗オルメサルタン・メドキソミル（１０ｇｍ）を５５℃から６０℃でアセトン（２０００ｍＬ）に溶解させ、その溶液を４５℃に冷却した。その溶液に同じ温度で３０分間かけてチャコールを混入させた。チャコールが混入された反応混合物を４０℃でハイフロベッドを通して濾過し、アセトン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。併合濾液を全容量の１０００ｍＬにまで４０℃から４５℃で濃縮し、２５℃に冷却し、２５℃から３０℃で２時間撹拌した。その生成物を濾過後に回収し、アセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で４５℃から５０℃で乾燥させた。
収率：９０％
【００５２】
実施例４：オルメサルタン・メドキソミルの不純物プロフィール
本発明のオルメサルタン・メドキソミル中の不純物の確認及び定量化のために使用された分析方法に従い、それぞれのＲＲＴ値、即ち、ＯＬＭ−酸では０．３４、エリミネート不純物では１．２３、及びメチルプロピル類似体不純物では１．１５、に関してＨＰＬＣ分析によって評価した場合に、加水分解不純物、即ちＯＬＭ−酸は完全に除去され、エリミネート及びメチルプロピル類似体不純物等のその他の潜在的不純物が、低いレベルにまで減少された。特定の実施例において、ＨＰＬＣによって測定した場合、オルメサルタン・メドキソミルは、ＲＲＴ０．３４及び１．１５では検出可能レベルの不純物を含有しない（図１）。
【図１】
2012527446.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成24年1月31日(2012.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）触媒量の強酸と、トリチル・オルメサルタン・メドキソミルの弱酸及び水の混合溶液又は懸濁液と、を混合する工程と、
ｂ）オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、
ｃ）工程（ｂ）で得られたオルメサルタン・メドキソミルを極性有機溶媒中に溶解させる工程と、
ｄ）純粋な結晶性オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、
を含むオルメサルタン・メドキソミルの製造方法。
【請求項２】
前記強酸は、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、炭酸、塩化水素酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記強酸は、トリチル・オルメサルタン・メドキソミルの量に関して、約１〜約１．５モル等量用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記弱酸は酢酸である請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
酢酸及び水の混合物は、約１：１の体積割合である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
更に、工程ａ）の反応混合物の温度を約２５℃から約３５℃にまで上昇させる工程を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
更に、工程ｃ）の反応混合物を約４０℃から溶媒の還流温度にまで加熱する工程を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
前記極性有機溶媒は、ニトリル、ケトン又はアルコールを含む請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
前記極性有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、エタノール又はメタノールを含む請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
ａ）ＯＬＭ−酸不純物を含まないオルメサルタン・メドキソミルを極性有機溶媒中に溶解させる工程と、
ｂ）結晶性オルメサルタン・メドキソミルを単離する工程と、
を含むオルメサルタン・メドキソミルの精製方法。
【請求項１１】
更に、工程ａ）の反応混合物を約４０℃から溶媒の還流温度にまで加熱する工程を含む請求項１０記載の精製方法。
【請求項１２】
前記極性有機溶媒は、ニトリル、ケトン又はアルコールを含む請求項１０記載の精製方法。
【請求項１３】
前記極性有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、エタノール又はメタノールを含む請求項１０記載の精製方法。
【請求項１４】
酢酸又はＯＬＭ−酸不純物を含まないオルメサルタン・メドキソミル。
【請求項１５】
０．０５％以下のＯＬＭ−エリミネート不純物を含むオルメサルタン・メドキソミル。
【請求項１６】
ＨＰＬＣ面積百分率によって測定されたとき、ＲＲＴ０．３４及び１．１５で検出可能量の不純物を有しないオルメサルタン・メドキソミル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
実施例１：オルメサルタン・メドキソミルの製造
トリチル・オルメサルタン・メドキソミル（１００ｇ）を、酢酸と水（１：１；４００ｍＬ）との混合物に加え、その懸濁液の温度を１０℃〜１５℃にした。この反応混合物に、硫酸（１２．２ｇｍ）（１モル等量）を１０℃〜１５℃で１５分間かけてゆっくりと投入した。次いで、この反応混合物の温度を２５℃〜３０℃に上昇させ、４５分間撹拌し、トリフェニルカルビノールを除去するために濾過した。その後、炭酸ナトリウム溶液（２５％ｗ／ｖ、１００ｍＬ）を濾過物に投入し、その生成物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、続いて溶液を回収した。その生成物を単離し、アセトニトリル（３００ｍＬ）を用いて再結晶化させ、濾過し、洗浄し、減圧下で乾燥させて粗オルメサルタン・メドキソミルを得た。
収率：８０％
ＯＬＭ−酸：検出不能
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
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