【手続補正書】
【提出日】平成21年8月20日(2009.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009507055.tif 000001
｛式中、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ２とＲ３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよく
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］、
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、その部分でアミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によって一置換または二置換されていてもよい］を表す｝、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、
式：
【化２】
2009507055.tif 000002
［式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシルカルボニルまたはアミノカルボニル
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、
そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す］の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｚが、式：
【化３】
2009507055.tif 000003
（式中、
Ｒ７は、フッ素、塩素、メチルまたはエチニルを表し、
そして、
＄は、カルボニル基への結合部位を表す）
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式：
【化４】
2009507055.tif 000004
［式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表し、
＃は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルグループへの結合部位を表し、
そして、
＊は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す］の基を表し、
そして、
Ｚが、式：
【化５】
2009507055.tif 000005
（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）においてＲ１が水素を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、最初に、式（ＩＩ）：
【化６】
2009507055.tif 000006
（式中、ＡおよびＺは、請求項１に与えられている意味を有し、そして、
Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルを表す）の化合物を、エステルまたはカルボン酸官能基を活性化し、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2009507055.tif 000007
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で与えられている意味を有し、
そして、
ＰＧは、ヒドロキシルの保護基を表す）の化合物により、
式（ＩＶ）：
【化８】
2009507055.tif 000008
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
次いで、
［Ａ］保護基ＰＧを除去することによって、式（Ｖ）：
【化９】
2009507055.tif 000009
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
そして、次いで式（Ｖ）の化合物を酸の存在下で、臭化シアンにより、式（Ｉ−Ａ）：
【化１０】
2009507055.tif 000010
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］最初に、臭化シアンにより、式（ＶＩ）：
【化１１】
2009507055.tif 000011
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
次いで保護基ＰＧを除去することによって、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2009507055.tif 000012
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換し、
そして、
次いで式（ＶＩＩ）の化合物を酸の存在下で環化せしめて式（Ｉ−Ａ）の化合物にし、
次いで、
必要ならば、
適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸により、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、
式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
血栓塞栓症を処置および／または予防する薬剤を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
インビトロでの血液凝固を防止するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性な非毒性の薬学的に適切な助剤と組み合わせて含む薬剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、別の活性化合物と組み合わせて含む薬剤。
【請求項１１】
血栓塞栓症を処置および／または予防するための請求項９または１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
抗凝固的に有効量の、請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または請求項９〜１１のいずれかに記載の薬剤を用いることを含んでなる、ヒトおよび動物の血栓塞栓症の処置および／または予防方法。
【請求項１３】
抗凝固的に有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を加えることを特徴とする、インビトロでの血液凝固を防止する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2009507055.tif 000013
｛式中、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよく
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で(for their parts)、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］、
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、その部分で(for its part)アミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によって一置換または二置換されていてもよい］を表す｝、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明の特別な実施形態としては、式（Ｉ）において、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ２とＲ３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよく
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］、
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、その部分でアミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によって一置換または二置換されていてもよい］を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含んでなる。