【手続補正書】
【提出日】平成21年10月19日(2009.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) アミン(7)とアルデヒド(2)とを反応させてアルデヒド(9)を得る工程：
【化１】
2009513578.tif 000001
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｐｇは保護基である）と、
(ii) アルデヒド(9)を還元してアルコール(10)を得る工程：
【化２】
2009513578.tif 000002
と、
(iii) アルコール(10)を脱保護してサルメテロール(11)を得る工程：
【化３】
2009513578.tif 000003
と、
を含む、サルメテロール (11) またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法。
【請求項２】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項1に記載の方法：
−  工程(i)を塩基の存在下で実施し、この場合において、前記塩基がジイソプロピルエチルアミンであってよい；
−  工程(i)の反応を有機溶媒中で行い、この場合において、前記有機溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  工程(i)において、アルデヒド(2)の溶液をアミン(7)の溶液に添加する；
−  工程(i)の反応を0〜15℃の温度にて行う；
−  工程(i)において、生成物であるアルデヒド(9)を、単離せず、非極性溶媒中に抽出する、この場合において、前記抽出溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、またはこれらの混合物を含んでいてよく、アルデヒド(9)を含む抽出した溶媒を、直接工程(ii)において用いてよい；
−  工程(ii)の還元を、NaBH4を用いて行い、この場合において、過剰のNaBH4を用いてよく、アルデヒド(9)およびNaBH4を、1 : 4〜10の比で用いてよい；
−  工程(ii)の還元を、二相溶媒系中で行い、この場合において、前記二相溶媒系が、C1〜3アルコールと、C5〜7炭化水素とを含んでいてよく、前記C1〜3アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物を含んでいてよく、前記C5〜7炭化水素が、ペンタン、ヘキサン、へプタン、シクロヘキサン、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  工程(iii)において、アルコール(10)を接触水素化分解によって脱保護し、この場合において、前記水素化触媒としてPd/Cを用いてよく、前記水素ガスを、2〜3 kg/cm2の圧力で用いてよい；
−  工程(ii)の還元と、工程(iii)の脱保護とを、同じ反応で行う；
−  サルメテロール(11)を、その塩にさらに変換する；
−  サルメテロール(11)を、キシナフォエート塩(12a)：
【化４】
2009513578.tif 000004
にさらに変換する；
−  サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、ＨＰＬＣで測定して90％より高い純度で得られる；
−  サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、アミン(7)から12重量％より高い全収量で得られる；
−  サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、工業的スケールで得られる；
−  サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、150 g以上のバッチで得られる；
−  アルデヒド(9)、アルコール(10)、サルメテロール(11)、またはサルメテロール塩(12)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく前記方法を実施する。
【請求項３】
工程(i)で用いるアミン(7)が、以下の工程：
(a) 4-フェニル-1-ブタノール(3)と、X-(CH2)6-X (4)とを、相間移動触媒およびNaIの存在下で反応させてエーテル(5)を得る工程：
【化５】
2009513578.tif 000005
（式中、Ｘは独立して脱離基である）と、
(b) エーテル(5)と保護されたアミンであるPgNH2 (6)とを、塩基の存在下で反応させてアミン(7) またはその塩を得る工程：
【化６】
2009513578.tif 000006
（式中、Ｐｇは保護基である）と
を含む方法によって製造され、
以下の条件：
−  Ｘが、独立して、-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs、または-OTfである；
−  X-(CH2)6-X (4)が、Br-(CH2)6-Br (4a)である；
−  工程(a)の反応を、塩基の存在下で行い、この場合において、前記塩基がNaHであってよい；
−  前記相間移動触媒がBu4NBrである；
−  前記反応を、非プロトン性溶媒中で行う、この場合において、前記非プロトン性溶媒が、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、キシレン、メチルt-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  工程(b)で用いる保護されたアミン(6)が、ベンジルアミンである；
−  工程(b)で用いる塩基が、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンを含む；
−  工程(b)の反応をNaIの存在下で行う；
−  工程(b)の反応を有機溶媒中で行う、この場合において、前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  アミン(7)またはその塩が、ＨＰＬＣで測定して90％より高い純度で得られる；
−  アミン(7)またはその塩が、4-フェニル-1-ブタノール(3)から50重量％より高い全収量で得られる；
−  アミン(7)またはその塩が、工業的スケールで得られる；
−  アミン(7)またはその塩が、100 g以上のバッチで得られる；
−  ブロモエーテル(5) またはアミン(7)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく、前記方法を実施する；
の１つ以上を満足する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
工程(i)で用いるアミン(7)が、
(c) アミン(7)をその塩(8)に変換する工程：
【化７】
2009513578.tif 000007
（式中、Ｘは陰イオンである）と、
(d) 塩(8)を精製する工程と、
(e) 精製した塩(8)をアミン(7)に変換して戻す工程：
【化８】
2009513578.tif 000008
と
を含む方法で精製され、
以下の条件：
−  塩(8)が、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンジルスルホン酸塩、またはクエン酸塩である；
−  塩(8)が、塩酸塩(8a)： 
【化９】
2009513578.tif 000009
である；
−  変換工程(c)を、水の存在下、非極性ハロゲン化溶媒中で実施し、この場合において、前記非極性ハロゲン化溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  精製工程 (d)が、非極性溶媒で塩(8)を洗浄する工程を含み、この場合において、前記非極性溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  精製工程(d)が、極性プロトン性溶媒と非極性非プロトン性溶媒とを用いて塩(8)を再結晶する工程を含み、この場合において、前記極性プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物を含んでいてよく、前記非極性非プロトン性溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  精製工程(d)が、イソプロパノールとn-ヘプタンとを用いて塩(8)を再結晶する工程を含む；
−  工程(e)において、精製した塩(8)を、塩基を用いてアミン(7)に変換し、この場合において、前記塩基がNa2CO3であってよい；
−  アミン(7)またはその塩が、ＨＰＬＣで測定して90％より高い純度で得られる；
−  アミン(7)またはその塩が、工業的スケールで得られる；
−  アミン(7)またはその塩が、100 g以上のバッチで得られる；
−  アミン(7)または塩(8)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく、前記方法を実施する
の１つ以上を満足する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
(a) 4-フェニル-1-ブタノール(3)と、X-(CH2)6-X (4)とを、相間移動触媒およびNaIの存在下で反応させてエーテル(5)を得る工程：
【化１０】
2009513578.tif 000010
（式中、Ｘは独立して脱離基である）
を含む、エーテル(5)の製造方法。
【請求項６】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項5に記載の方法：
−  Ｘが、独立して、-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs、または-OTfである；
−  X-(CH2)6-X (4)が、Br-(CH2)6-Br (4a)である；
−  工程(a)の反応を、塩基の存在下で行い、この場合において、前記塩基がNaHであってよい；
−  前記相間移動触媒がBu4NBrである；
−  工程(a)の反応を、非プロトン性溶媒中で行う、この場合において、前記非プロトン性溶媒が、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、キシレン、メチルt-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、またはこれらの混合物を含んでいてよい。
【請求項７】
(a)請求項5または6に記載の方法のとおりに工程(a)を実施する工程と、
(b) エーテル(5)と保護されたアミンであるPgNH2 (6)とを、塩基の存在下で反応させてアミン(7) またはその塩を得る工程：
【化１１】
2009513578.tif 000011
（式中、Ｐｇは保護基である）と
を含む、アミン(7) またはその塩の製造方法。
【請求項８】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項7に記載の方法：
−  工程(b)で用いる保護されたアミン(6)が、ベンジルアミンである；
−  工程(b)で用いる塩基が、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンを含む；
−  工程(b)の反応をNaIの存在下で行う；
−  工程(b)の反応を有機溶媒中で行う、この場合において、前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、またはこれらの混合物を含んでいてよい。
【請求項９】
(c) アミン(7)をその塩(8)に変換する工程：
【化１２】
2009513578.tif 000012
（式中、Ｘは陰イオンである）と、
(d) 塩(8)を精製する工程と、
(e) 精製した塩(8)をアミン(7)に変換して戻す工程：
【化１３】
2009513578.tif 000013
と
をさらに含む、請求項7または8に記載の方法。
【請求項１０】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項9に記載の方法：
−  塩(8)が、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンジルスルホン酸塩、またはクエン酸塩である；
−  塩(8)が、塩酸塩(8a)： 
【化１４】
2009513578.tif 000014
である；
−  変換工程(c)を、水の存在下、非極性ハロゲン化溶媒中で実施し、この場合において、前記非極性ハロゲン化溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  精製工程 (d)が、非極性溶媒で塩(8)を洗浄する工程を含み、この場合において、前記非極性溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  精製工程(d)が、極性プロトン性溶媒と非極性非プロトン性溶媒とを用いて塩(8)を再結晶する工程を含み、この場合において、前記極性プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物を含んでいてよく、前記非極性非プロトン性溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、またはこれらの混合物を含んでいてよい；
−  精製工程(d)が、イソプロパノールとn-ヘプタンとを用いて塩(8)を再結晶する工程を含む；
−  工程(e)において、精製した塩(8)を、塩基を用いてアミン(7)に変換し、この場合において、前記塩基がNa2CO3であってよい；
−  サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、ＨＰＬＣで測定して90％より高い純度で得られる；
−  サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、アミン(7)から12重量％より高い全収量で得られる；
−  サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、工業的スケールで得られる；
−  サルメテロール(11) またはその塩もしくは溶媒和物が、150 g以上のバッチで得られる；
−  アルデヒド(9)、アルコール(10)、サルメテロール(11)、またはサルメテロール塩(12)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく前記方法を実施する。
【請求項１１】
以下の条件の１つ以上を満足する、請求項7〜10に記載の方法：
−  アミン(7)またはその塩が、ＨＰＬＣで測定して90％より高い純度で得られる；
−  アミン(7)またはその塩が、4-フェニル-1-ブタノール(3)から50重量％より高い全収量で得られる；
−  アミン(7)またはその塩が、工業的スケールで得られる；
−  アミン(7)またはその塩が、100 g以上のバッチで得られる；
−  ブロモエーテル(5)、アミン(7)、または塩(8)を、クロマトグラフィーまたは高真空蒸留によって精製することなく、前記方法を実施する。
【請求項１２】
0.1％未満の不純物Ｇを含む、サルメテロール(11)またはその塩もしくは溶媒和物。
【化１５】
2009513578.tif 000015
【請求項１３】
0.2％未満の不純物Ｄを含む、サルメテロール(11)またはその塩もしくは溶媒和物。
【化１６】
2009513578.tif 000016
【請求項１４】
0.1％未満の不純物Ｇを含む、サルメテロールキシナフォエート塩(12a)。
【化１７】
2009513578.tif 000017
【請求項１５】
0.2％未満の不純物Ｄを含む、サルメテロールキシナフォエート塩(12a)。
【化１８】
2009513578.tif 000018