(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びが本明細書において定義した通りである式Ｉを有する化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。ＨＣＶ感染を治療し且つＨＣＶ複製を阻害する組成物及び方法も開示される。2012527420.tif 000052
2012527420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物：
【化１】
2012527420.tif 000050
［式中、Ｒ１は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３及びＡ−４からなる群から選択され、
【化２】
2012527420.tif 000051
式中、点線は一重又は二重結合のいずれかであり；Ｘ１及びＸ２は各々水素であるか、又はＸ１とＸ２とが一緒になってオキソである；
Ｒ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル及び６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−３アルキル、−Ｘ−（ＣＨ２）ｍＮＲｃＲｄ又はＸ−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、ここで、Ｘは酸素又は結合であり、ｍは１から５であり、及びＲｃ及びＲｄは独立に水素若しくはＣ１−３アルキルであるか又はＲｃとＲｄとがそれらの結合している窒素原子と一緒になって環状アミンである；
Ｒ３は、水素、フッ素であるか、又はＲ３とＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏであり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロベンゾフラン若しくはインダンを形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ｉ）独立である場合にはＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ若しくはヒドロキシから独立に選択され、又は（ｉｉ）一緒になっている場合には、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２−４アルキレンであり、Ｒ４ｃは水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ若しくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又はＲ４ａとＲ４ｂとがそれらの結合している炭素と一緒になって３−オキセタニル若しくはテトラヒドロフラン−２−イルであり、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃはＣ１−３アルキルであり、又は（ｉｖ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それらの結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、トリフルオロメチル若しくは２，２，２−トリフルオロエチル基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＲ５とＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏであり、且つそれらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロベンゾフラン若しくはインダンを形成し；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、若しくは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒａ及びＲｂは、存在する場合には、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル若しくは（ＣＨ２）１−３ＮＲｅＲｆであり、ここで、Ｒｅ及びＲｆは、独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、又はＲｅとＲｆとがそれらの結合している窒素と一緒になって置換されていてもよい環状アミンであり；
ｎは、出現する場合には、各々独立に、ゼロから２である］
又は、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１がＡ−１であり、Ｘ１とＸ２とが一緒になってオキソであり、点線は二重結合を表し、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃはメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルである、のいずれかである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が６位におけるメタンスルホニルアミノ置換である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＡ−１であり、Ｒ３が水素であり、Ｘ１及びＸ２が水素であり、且つＲ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＡ−２であり、Ｘ１とＸ２とが一緒になってオキソであり、点線は二重結合を表し、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃはメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン又はインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、７位におけるメタンスルホニルアミノ置換である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＡ−２であり、Ｘ１及びＸ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＡ−３であり、点線が二重結合を表し、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃはメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が７位におけるメタンスルホニルアミノ置換である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＡ−４であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃはメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって，３−ジヒドロ−ベンゾフラン又はインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が７位におけるメタンスルホニルアミノ置換である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−クロマン−６−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−イソクロマン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イソクロマン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、それらが必要な患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
少なくとも１種の免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤を投与することをさらに共に含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を、少なくとも１種の免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤と組み合せた、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する医薬を製造するための、少なくとも１種の免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤と組み合せた、請求項１に記載の化合物の請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合した請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ阻害剤である式Ｉの非ヌクレオシド化合物、及びそれらのある種の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、及びＣ型肝炎感染の治療に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中の慢性肝疾患の上位の原因である（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０００  ３２：９８−１１２）。ＨＣＶに感染した患者には、肝硬変及びそれに続く肝細胞癌を発症するリスクがあり、それ故ＨＣＶは、肝臓移植のための主要な指標である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、及びＣ型肝炎ウイルスを含むヘパチウイルス属を含むフラビウイルス科の構成員と分類されてきた（Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．，Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｍ．Ｈｏｗｌｅｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３０，９３１−９５９，１９９６）。ＨＣＶは、約９．４ｋｂの一本鎖プラスＲＮＡゲノムを含むエンベロープをもつウイルスである。該ウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い３’ＵＴＲからなる。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝子分析により、ＤＮＡ配列の３０％を超えるまでにわたる６つの主な遺伝子型が同定された。３０を超えるサブタイプが区別された。米国において、感染した個人の約７０％は１ａ及び１ｂ型に感染している。１ｂ型は、アジアにおいて最も蔓延しているサブタイプである（Ｘ．Ｆｏｒｎｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｕｋｈ，Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９  ３：６９３−７１６；Ｊ．Ｂｕｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖ．Ｄｉｓ．１９９５  １５：４１−６３）。不幸にして１型感染は、２又は３型の遺伝子型のいずれよりも療法に抵抗性である（Ｎ．Ｎ．Ｚｅｉｎ，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，２０００  １３：２２３−２３５）。
【０００５】
ウイルスの構造タンパク質は、ヌクレオカプシド核タンパク質（Ｃ）並びにＥｌ及びＥ２という２種のエンベロープ糖タンパク質を含む。ＨＣＶは２種のプロテアーゼ、すなわち、ＮＳ２〜ＮＳ３領域によりコードされる亜鉛依存性メタロプロテアーゼ及びＮＳ３領域でコードされるセリンプロテアーゼもコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特異的領域の成熟ペプチドへの切断に必要である。非構造タンパク質５のカルボキシル側の半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含む。残余の非構造タンパク質、ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂの機能、及びＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側の半分）の機能は知られていない。ＨＣＶのＲＮＡゲノムによりコードされる非構造タンパク質の大部分はＲＮＡ複製に関与すると思われる。
【０００６】
現在のところ、限られた数の承認された療法がＨＣＶ感染の治療のために利用できる。ＨＣＶ感染を治療し及びＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための治療への新しい及び既存の取り組みは、以下に概説されている：Ｒ．Ｇ．Ｇｉｓｈ，Ｓｅｍ．Ｌｉｖｅｒ．Ｄｉｓ．，１９９９  １９：５；ＤｉＢｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ：１９９９  ８０−８５；Ｇ．Ｌａｋｅ−Ｂａｋａａｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００３  ３（３）：２４７−２５３；Ｐ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２），Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００３  １３（１１）：１７０７−１７２３；Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３  １２（８）：１２６９−１２８０；Ｓ．−Ｌ．Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００２  １：８６７−８８１；Ｊ．Ｚ．Ｗｕ  ａｎｄ  Ｚ．Ｈｏｎｇ，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＮＳ５ＢＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉ−ＨＣＶ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇ．−Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００３  ３（３）：２０７−２１９。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））は、合成の非インターフェロン誘発性広域スペクトル抗ウイルス性ヌクレオシドアナログである。リバビリンは、数種のＤＮＡ及びフラビウイルス科を含むＲＮＡウイルスに対してインビトロ活性を有する（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０００  １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４）。単独療法においてリバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを４０％の患者において正常まで低下させるが、それはＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない。リバビリンは有意の毒性も示し且つ貧血を誘発することが知られている。ビラミジンは、肝細胞中でアデノシンデアミナーゼによりリバビリンに変換されるリバビリンのプロドラッグである（Ｊ．Ｚ．Ｗｕ，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００６  １７（１）：３３−９）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、１０年近く前から慢性肝炎の治療に利用可能になっている。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞により産生される糖タンパク質である。インターフェロンには性質が異なる２つの型が認められる：すなわち１型には数種のインターフェロンα及び１種のインターフェロンβが含まれ、２型にはインターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは主として感染した細胞により産生され、隣接する細胞を新たな感染から保護する。ＩＦＮがＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害する。Ｃ型肝炎感染のための唯一の治療として使用されるとき、ＩＦＮは血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出できないレベルにまで抑制する。それに加えて、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的である。療法中止の結果は７０％の再発率であり、１０〜１５％が正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルの持続するウイルス学的応答を示すにすぎない（Ｄａｖｉｓ、Ｌｕｋｅ−Ｂａｋａａｒ、前出）。
【０００９】
初期のＩＦＮ療法の１つの限界は、血液からのタンパク質の急速なクレアランスであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いるＩＦＮの化学的誘導体化は、薬物動態学的性質が実質的に改善されたタンパク質を生じた。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）はインターフェロンα−２ａと４０ｋＤの分岐モノメトキシＰＥＧとの結合体であり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）はインターフェロンα−２ｂと１２ｋＤのモノメトキシＰＥＧとの結合体である（Ｂ．Ａ．Ｌｕｘｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒａｐ．２００２  ２４（９）：１３６３−１３８３；Ａ．Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ２００１  ７２：２１７−２２４）。
【００１０】
リバビリンとインターフェロン−αとを用いるＨＣＶの組合せ療法は、現在、ＨＣＶに対する最適の療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（後出）とを組み合わせると、１型ＨＣＶを有する患者の５４〜５６％において持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）が生じた。ＳＶＲは、２型及び３型ＨＣＶに対して８０％に近づく（Ｗａｌｋｅｒ、前出）。残念ながら、組合せ療法は臨床的難題を課す副作用も生じる。うつ病、インフルエンザ様症状及び皮膚反応が皮下ＩＦＮ−αに伴い、また溶血性貧血がリバビリンを用いる持続する治療に伴う。
【００１１】
ＮＳ２〜ＮＳ３自己プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼを含むが、これらに限定されない抗ＨＣＶ治療剤としての薬剤を開発するための可能性のある多数の分子標的が、これまでに同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖プラスＲＮＡゲノムの複製のために絶対に欠かすことができない。この酵素は、医化学者の間に大きい関心を惹起した。
【００１２】
ヌクレオシド阻害剤は、鎖停止剤として又はポリメラーゼに対するヌクレオチドの結合に干渉する競合阻害剤として作用し得る。鎖停止剤として機能するためには、ヌクレオシドアナログは、インビボで細胞により取り込まれ、インビボでその三リン酸形態に変換されてポリメラーゼヌクレオチド結合部位において基質として競合しなければならない。三リン酸へのこの変換は、任意のヌクレオシドに対して追加の構造上の制限を加える細胞性キナーゼにより通常は媒介される。それに加えてリン酸化が必要とされるために、ＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接評価が細胞に基づくアッセイに限定される（Ｊ．Ａ．Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第６，８４６，８１０号；Ｃ．Ｐｉｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６  ４９（２２）：６６１４−６６２０；Ｊ．Ｗ．Ｔｏｍａｓｓｉｎｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２００５  ４９（５）：２０５０；  Ｊ．  Ｌ．  Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００５  ４８（１７）：２００５）。
【００１３】
本発明の化合物及びそれらの異性体形態及び薬学的に許容されるそれらの塩は、互いの組合せ、並びにインターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝臓保護剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤及び感染症治療薬化合物からなる群を含むがこれらに限定されない他の生物学的活性剤との組合せで使用されるとき、ウイルス感染、特に、Ｃ型肝炎感染、及び生きている宿主における疾患の治療においても有用である。そのような組合せ療法は、本発明の化合物を、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、種々のインターフェロン、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、並びにペグ化インターフェロンなどのインターフェロンの代替形態などの他の医薬又は増強剤と、同時又は順次のいずれかで提供することを含んでなることもできる。それに加えてリバビリンとインターフェロンとの組合せは、少なくとも１種の本発明の化合物との追加の組合せ療法として投与することができる。
【００１４】
インターフェロンα並びにインターフェロンβ、γ、τ及びωの他の形態は、現在、ＨＣＶの治療のために臨床開発中である。例えば、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）（インターフェロン・アルファコン−１）、ＶｉｒａｇｅｎによるＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（登録商標）（天然インターフェロン）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ａｒｅｓ−ＳｅｒｏｎｏによるＲＥＢＩＦ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅによるインターフェロンω、Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによる経口インターフェロンα、及びＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるインターフェロンγ、インターフェロンτ、及びインターフェロンγ−１ｂが開発中である。
【００１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、薬剤発見のためのもう１つの標的であり、開発中の化合物には、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８３７０９３及びＡ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＧＳＫ９４９６１４及びＧＳＫ６２５４３３（Ｇｌａｘｏ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＶＢＹ７０８（ＶｉｒｏＢａｙ）が含まれる。
【００１６】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤も、ＨＣＶの治療のために有用である可能性があると確認されている。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｒｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＴＭＣ４３５３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）及びＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）が含まれる。開発初期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、ＭＫ７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＩＤＸＳＣＡ−ＩＤＸＳＣＢ（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＢＩ１２２０２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＰＨＸｌ７６６  （Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が含まれる。
【００１７】
研究中の抗ＨＣＶ療法のための他の標的には、ＮＳ５ｂに結合するＲＮＡを阻害するシクロフィリン阻害剤、ニタゾキサニド、セルゴシビル（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、α−グルコシダーゼ−１の阻害剤、カスパーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト及び免疫刺激剤例えばザダキシン（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）などが含まれる。
【発明の概要】
【００１８】
現在のところＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の予防処置はなくて、ＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている療法は限られる。新しい医薬品の設計及び開発が必須である。
本発明は、式Ｉによる化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する：
【００１９】
【化１】
2012527420.tif 000003
【００２０】
［式中、
Ｒ１は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３又はＡ−４からなる群から選択され；
【００２１】
【化２】
2012527420.tif 000004
【００２２】
式中、点線は一重又は二重結合のいずれかであり、Ｘ１及びＸ２は各々水素であるか又は
Ｘ１とＸ２とが一緒になってオキソである；
Ｒ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル及び６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−３アルキル、−Ｘ−（ＣＨ２）ｍＮＲｃＲｄ又はＸ−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈで置換されていてもよく、ここで、Ｘは酸素又は結合であり、ｍは１から５であり、及び、Ｒｃ及びＲｄは独立に水素若しくはＣ１−３アルキルであるか又はＲｃとＲｄとがそれらの結合している窒素原子と一緒になって環状アミンである。
Ｒ３は、水素、フッ素であるか又はＲ３とＲ４ａとが一緒にＣＨ２−Ｏであり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロベンゾフラン若しくはインダンを形成する。
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、
（ｉ）独立である場合には、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ若しくはヒドロキシから独立に選択される；又は
（ｉｉ）一緒になっている場合には、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２−４アルキレンであり、Ｒ４ｃが水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ若しくはＣ１−２フルオロアルキルであり、又はＲ４ａとＲ４ｂとがそれらの結合している炭素と一緒になって３−オキセタニル、若しくはテトラヒドロフラン−２−イルである；又は
（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃはＣ１−３アルキルである；又は
（ｉｖ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合している炭素を加えて、シクロプロピル、トリフルオロメチル若しくは２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００２３】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンであるか又はＲ５とＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏであり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロベンゾフラン又はインダンを形成する。
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂである。
Ｒａ及びＲｂは、各存在において独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル若しくは（ＣＨ２）１−３ＮＲｅＲｆであり、式中、Ｒｅ及びＲｆは、独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであるか又はＲｅとＲｆとがそれらの結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい環状アミンである。
ｎは、各出現において独立にゼロから２である］。
【００２４】
式Ｉによる化合物の薬学的に許容される塩。
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染という疾患を、治療的有効量の式Ｉによる化合物をそれらが必要な患者に投与することにより治療する方法も提供する。該化合物は、単独投与又は他の抗ウイルス性化合物若しくは免疫調節剤と共投与することができる。
【００２５】
本発明は、ＨＣＶを阻害するのに有効な量で式Ｉによる化合物を投与することにより、細胞中におけるＨＣＶの複製を阻害する方法も提供する。
本発明は、式Ｉによる化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書において使用する「a」又は「an」対象物という用語は、１つ又は複数の対象物；例えば、「a compound」は１種又は複数種の化合物すなわち少なくとも１種の化合物を指す。このように、「a」（又は「an」）、「１つ又は複数」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００２７】
「本明細書において上で定義された」という用語は、本発明の概要又は最も広い請求項において提供された各群についての最も広い定義を指す。下で提供する全ての他の実施形態において、各実施形態において存在し得て明示的に定義されていない置換基は、本発明の概要において示された最も広い定義を保持する。
【００２８】
中間的語句においてでも又は請求項の主文においてでも、本明細書において使用する「含んでなる（comprise(s))」及び「含んでなる（comprising）」という用語は、拡張可能な意味と解釈すべきである。すなわち、概用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義に解釈すべきである。工程に関連して使用されるとき、「含んでなる（comprising）」という用語は、工程が少なくとも列挙されたステップを含むが、追加のステップを含むことができることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用されるとき、「含んでなる（comprising）」という用語は、該化合物又は組成物が、少なくとも列挙された特徴又は成分を含むが、追加の特徴又は成分も含むことができることを意味する。
【００２９】
「独立に」という用語は、可変要素が、同じ化合物内で同じか又は異なる定義を有する可変要素の存在又は不在を問わず、任意の一例において使用されることを示すために、本明細書において使用する。したがって、Ｒ”が２回現れて「独立に炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であってもよく、両方のＲ”が窒素であってもよく、又は一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００３０】
任意の可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、任意の構造部分に、又は本発明において使用されるか若しくは請求される化合物を叙述及び記載する式中に２回以上現れるとき、各出現におけるその定義は、他のどの出現ともその定義と独立である。さらに、置換基及び／又は可変要素の組合せは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許容され得る。
【００３１】
結合の端にある記号「＊」又は結合間を通して引かれた「……」は各々、それが一部をなす分子の残余の官能基又は他の化学的構造部分の結合点を指す。したがって、例えば：
ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、式中、
【００３２】
【化３】
2012527420.tif 000005
【００３３】
環系中に引かれた結合（明確な頂点への接続ではなく）は、該結合が任意の適当な環原子に結合していてよいことを示す。
本明細書において使用する「任意選択の」又は「されていてもよい」という用語は、その次に記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要はなくて、該記載が該事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素であるか又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００３４】
「約」という用語は、本明細書においては、近似的に、大まかに、の範囲で、又はおよそを意味するために使用する。「約」という用語が数字と共に使用されるとき、それは境界を示された数値を上及び下に拡張することによりその範囲を少し変更する。一般に、「約」という用語は、本明細書においては、数値を、明示した値の上及び下に２０％の変動により変更するために使用する。
【００３５】
本明細書において使用するように、可変量について数の範囲を挙げることは、本発明をその範囲内の任意の値に等しい変数で実施することができることを伝えることを意図する。したがって、本来離散的な変数について、変数は、範囲の終点を含む数の範囲の任意の整数値と等しくなり得る。同様に、本来連続的な変数については、変数は、範囲の終点を含む数の範囲の任意の実数値と等しくなり得る。例として、０と２の間の値を有すると記載された変数は、本来離散的な変数については０、１又は２であることができ、本来連続的な変数については、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実数値であることができる。
【００３６】
式Ｉの化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピック（prototropic）互変異性体は、２原子間の共有結合で結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に平衡で存在して、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドなどにおいてはケト型が優勢であるが、一方、フェノールにおいてはエノール型が優勢である。普遍的な元に向かう互変異性体には、ケト／エノール、
【００３７】
【化４】
2012527420.tif 000006
【００３８】
アミド／イミジン酸
【００３９】
【化５】
2012527420.tif 000007
【００４０】
及びアミジン
【００４１】
【化６】
2012527420.tif 000008
【００４２】
互変異性体が含まれる。後の二者は、特にヘテロアリール及び複素環において普遍的であり、本発明は化合物のすべての互変異性型を包含する。
式Ｉの化合物の幾つかは１つ又は複数のキラル中心を含み、それ故２つ以上の立体異性体形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体及び１つのエナンチオマーに富んだ混合物、並びに、２個のキラル中心があるジアステレオマー、及び特定のジアステレオマーに一部富んだ混合物は、本発明の範囲内である。トロパン環の置換はエンド又はエキソ配置のいずれかであり得ること、及び本発明は両方の配置を包含することがさらに当業者により理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物のすべての個々の立体異性体（例えばエナンチオマー）、ラセミ混合物又は一部分割された混合物及び、場合に応じて、それらの個々の互変異性型を含む。
【００４３】
ラセミ体は、そのまま使用することができ、又はそれらの個々の異性体に分割することができる。分割により、立体化学的に純粋な化合物又は１つ若しくは複数の異性体を富化した混合物を得ることができる。異性体の分離法は周知であり（Ａｌｌｉｎｇｅｒ  Ｎ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｅｌｉｅｌ  Ｅ．Ｌ．ｉｎ“Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌ．６，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１参照）、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーなどの物理的方法が含まれる。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル型で調製することができる。あるいは、個々の異性体は、キラル酸、例えば、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸などの個々のエナンチオマーとジアステレオマー塩を形成させ、塩を分別結晶して、次に分割された塩基の一方又は両方を遊離させ、場合により該工程を繰り返し、いずれか又は両方を、他方を実質的に含まない、すなわち、光学純度が＞９５％である形態で得ることにより混合物から化学的に分離することができる。あるいは、ラセミ体は、キラル化合物（助剤）と共有結合で結合して、クロマトグラフィー又は分別結晶化により分離できるジアステレオマーを生成させ、その後、キラル助剤を化学的に除去して純エナンチオマーを得ることができる。
【００４４】
式Ｉの化合物は、塩基性中心を含むことができて、適当な酸添加塩が無毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が挙げられる。有機酸塩の例として、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルコヘプトン酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、及びパモ酸塩が挙げられる。適当な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７  ６６：１−１９及びＧ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７  ５０：６６６５を参照されたい。
【００４５】
本明細書において使用する技術的及び科学的用語は、特に断りのない限り、本発明に関わる技術分野の当業者により共通して理解される意味を有する。本明細書においては、当業者に知られた種々の方法及び材料が参照される。薬理学の一般的原理を説明する標準的参照文献には、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）が含まれる。化合物の調製に使用される出発原料及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの商業的供給業者から入手できるか、又は参考文献に説明された手順にしたがって当業者に知られた方法により調製されるかのいずれかである。以下の記載及び実施例において参照する材料、試薬等は、特に断らない限り、商業的供給源から入手できる。
【００４６】
一般的合成手順は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ  （Ｅｄｓ．）  ｖｏｌ．１−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  （Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  （Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，ｖｏｌ．１−１１；ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０などの論説に記載されており、当業者に馴染み深いものであろう。
【００４７】
本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上に記載した通りである式Ｉによる化合物が提供される。
【００４８】
本発明の他の実施形態において、
Ｒ２が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル及び６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよい；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、
（ｉ）独立である場合には、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ若しくはヒドロキシから独立に選択され、又は
（ｉｉ）一緒になっている場合には、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２−４アルキレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノ若しくはＣ１−２フルオロアルキルであるか、又はＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素と一緒になって３−オキセタニル、若しくはテトラヒドロフラン−２−イルであり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ、若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり、且つ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びｎが、本明細書において上で定義された通りである、
式Ｉによる化合物が提供される。
【００４９】
本発明の第２の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ａ：
【００５０】
【化７】
2012527420.tif 000009
【００５１】
の構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、式Ｉによる化合物が提供される。
本発明の第３の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ａの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである、特にＲ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００５２】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ａの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがシアノ、クロロＣ１−３フルオロアルキルである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００５３】
本発明の第４の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｂ：
【００５４】
【化８】
2012527420.tif 000010
【００５５】
の構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである式Ｉによる化合物が提供される。
【００５６】
本発明の第５の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｃ：
【００５７】
【化９】
2012527420.tif 000011
【００５８】
の構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、式Ｉによる化合物が提供される。
本発明の第６の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｄの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、且つＲ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００５９】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｋの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００６０】
【化１０】
2012527420.tif 000012
【００６１】
本発明の第７の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｄの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである式Ｉによる化合物が提供される。
【００６２】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｄの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがシアノ、クロロＣ１−３フルオロアルキルである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００６３】
本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｋの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがシアノ、クロロＣ１−３フルオロアルキルである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００６４】
本発明の第８の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｅの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである式Ｉによる化合物が提供される。
【００６５】
【化１１】
2012527420.tif 000013
【００６６】
本発明の第９の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｆの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００６７】
【化１２】
2012527420.tif 000014
【００６８】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｆの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃはメチルであるか、のいずれかである式Ｉによる化合物が提供される。
【００６９】
本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｆの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシで、且つＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがクロロ、シアノ又はＣ１−３である、式Ｉによる化合物が提供される。
【００７０】
本発明の第１０の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｇの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００７１】
【化１３】
2012527420.tif 000015
【００７２】
本発明の第１１の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｇの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃはメチルであるか、のいずれかである式Ｉによる化合物が提供される。
【００７３】
本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｇの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃがクロロ、シアノ又はＣ１−３である、式Ｉによる化合物が提供される。
【００７４】
本発明の第１２の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｈの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃはメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである式Ｉによる化合物が提供される。
【００７５】
【化１４】
2012527420.tif 000016
【００７６】
本発明の第１３の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−の構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシである、式Ｉによる化合物が提供される。
【００７７】
【化１５】
2012527420.tif 000017
【００７８】
本発明の第１４の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｉの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃはメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである式Ｉによる化合物が提供される。
【００７９】
本発明の第１５の実施形態において、Ｒ１が式ＩＩ−ｊの構造部分であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素若しくはＣ１−６アルコキシであり、且つ（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、又は（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃはメチルであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ５若しくはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になってＣＨ２−Ｏ若しくは（ＣＨ２）２であり、それらの結合している原子と一緒になって２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン若しくはインダンを形成し、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃがメチルであるか、のいずれかである式Ｉによる化合物が提供される。
【００８０】
【化１６】
2012527420.tif 000018
【００８１】
本発明の第１６の実施形態において、表ＩのＩ−１からＩ−１４までから選択される化合物が提供される。
本発明の第１７の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる、それらが必要な患者におけるＨＣＶ感染を治療する方法が提供される。
【００８２】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ｉによる化合物の、ＨＣＶ感染治療ための使用、又はＨＣＶ感染治療のための医薬を製造するためのその使用が提供される。
【００８３】
本発明の第１８の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量及び少なくとも１種の免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤を共投与することを含んでなる、それらが必要な患者におけるＨＣＶ感染を治療する方法が提供される。
【００８４】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ｉによる化合物の、少なくとも１種の免疫系調節剤及び／若しくはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤との組合せでの、ＨＣＶ感染の治療のための使用、又は少なくとも１種の免疫系調節剤及び／若しくはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤との組合せでの、ＨＣＶ感染治療のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００８５】
本発明の第１９の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ｉによる化合物とインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子から選択される少なくとも１種の免疫系調節剤との治療的有効量を共投与することを含んでなる、それらが必要な患者においてＨＣＶにより惹起された疾患を治療する方法が提供される。
【００８６】
本発明の第２０の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ｉによる化合物とインターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンとの治療的有効量を共投与することを含んでなる、それらが必要な患者においてＨＣＶにより惹起された疾患を治療する方法が提供される。
【００８７】
本発明の第２１実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ｉによる化合物とＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、もう１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群から選択される他の抗ウイルス性化合物との治療的有効量を共投与することを含んでなる、それらが必要な患者においてＨＣＶにより惹起された疾患を治療する方法が提供される。
【００８８】
本発明の第２２の実施形態において、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ｉの化合物の治療的有効量を送達することにより、細胞におけるウイルス複製を阻害する方法が提供される。
【００８９】
本発明の第２３の実施形態において、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎが本明細書において上で定義された通りである式Ａ−Ｒによる化合物を含んでなる組成物が提供される。
【００９０】
本明細書において使用する用語「アルキル」は、さらなる限定なしに、単独又は他の基との組合せで、１から１０個の炭素原子を含む非分岐又は分岐鎖の飽和した１価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素で構成されるアルキルを指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びオクチルを含む低級アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書において記載する定義は、化学的に関連する組合せ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル、」などを形成するために追加することができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように他の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、上で定義したように、他の特定の名のついた基から選択される１から２個の置換基で置換されたアルキル基を指すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１から２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１から２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。したがって、本明細書において使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下で定義するヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用する。（アル）アルキル（(ar)alkyl）という用語は、非置換アルキル基又はアラルキル基のいずれかを指す。（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）アリールという用語は、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００９２】
本明細書において使用する「アルキレン」という用語は、特に断らない限り、１から１０個の炭素原子の２価の飽和線状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２から１０個の炭素原子の分岐した飽和の２価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を指す。Ｃ０−４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む線状又は分岐の飽和２価炭化水素基を指すか、又はＣ０の場合にはアルキレン基を除外する。メチレンの場合を例外として、アルキレン基の遊離原子価は同じ原子にはつかない。アルキレン基の例としてメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書において使用する「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、その場合、アルキルは、上で定義したものであり、それらの異性体を含むメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。本明細書において使用する「低級アルコキシ」は、先に定義した「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を表す。本明細書において使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０であるＯ−アルキルを指す。
【００９４】
本明細書において使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、３個又はそれを超える水素原子がハロゲンにより置換されている、上で定義したような、非分岐又は分岐鎖アルキル基を表す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１，２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書において使用する「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンであるハロアルキル構造部分を指す。
【００９５】
本明細書において使用する「ハロアルコキシ」という用語は、Ｒが本明細書において定義したハロアルキルである基−ＯＲを指す。本明細書において使用する「ハロアルキルチオ」という用語は、Ｒが本明細書において定義したハロアルキルである基−ＳＲを指す。
【００９６】
本明細書において使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書において使用する「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１から３個の水素原子がヒドロキシル又はアルコキシ基によりそれぞれ置き換えられた、本明細書において定義したアルキル基を表す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル構造部分は、１から３個の水素原子がＣ１−３アルコキシにより置き換えられて且つアルコキシの結合点が酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を指す。
【００９７】
本明細書において使用する「ヒドロキシアルコキシ」及び「アルコキシアルコキシル」という用語は、異なる炭素原子上の１から３個の水素原子がヒドロキシル又はアルコキシ基によりそれぞれ置き換えられた本明細書において定義したアルコキシ基を指す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ構造部分は１から３個の水素原子がＣ１−３アルコキシにより置き換えられて且つアルコキシの結合点が酸素原子であるＣ１−６アルコキシ置換基を指す。
【００９８】
本明細書において使用する「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を表し、式中、Ｒはそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書において定義した通りである。
【００９９】
本明細書において使用する「シアノ」という用語は、三重結合により窒素に結合した炭素、すなわち−Ｃ≡Ｎを指す。本明細書において使用する「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ２を指す。本明細書において使用する「カルボキシ」という用語は、基−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１００】
オキソという用語は、二重結合酸素（＝Ｏ）、すなわちカルボニル基を指す。
本明細書において使用する「アシル」（又は「アルカノイル」）という用語は、Ｒが水素又は本明細書において定義した低級アルキルである式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表す。本明細書において使用する該用語又は「アルキルカルボニル」は、Ｒが本明細書において定義したアルキルである式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表す。Ｃ１−６アシル又は「アルカノイル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。Ｃ１アシル基はＲ＝Ｈであるホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が非分岐であるとき、ヘキサノイルを指す。本明細書において使用する「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、Ｒがアリール基である式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、本明細書において使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を意味する。
【０１０１】
本明細書において使用する「アシルアミノ」という用語は、Ｒが水素又は本明細書において定義した低級アルキルである式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基を表す。Ｃ１−６アシル−アミノは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ構造部分が合計６個の炭素原子を含むアシルアミノ基を指す。
【０１０２】
本明細書において使用する「環状アミン」という用語は、上で定義したように、少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられた、３から６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、環状炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシからなる群から選択される１個若しくは複数の置換基によって置換されていてもよいか又は１個の炭素上の２個の水素原子が両方ともオキソ（＝Ｏ）により置換されている、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンを指す。環状アミンがピペラジンであるとき、一方の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルによって置換されていてもよい。
【０１０３】
本明細書において使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書において定義した通りである、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表す。本明細書において使用するＣ１−３アルキルスルホニルアミドという用語は、Ｒが本明細書において定義したＣ１−３アルキル基である基ＲＳＯ２ＮＨ−を指す。Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルという用語は、Ｒが、それぞれＣ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである化合物Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを指す。
【０１０４】
本明細書において使用する「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’が水素又はＣ１−３アルキルであり、アルキル及びアリールが本明細書において定義した通りである、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表す。
【０１０５】
本明細書において使用する「スルファモイル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を指す。本明細書において使用する「Ｎ−アルキルスルファモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル」という用語は、Ｒ’及びＲ”が水素及び低級アルキルであり、Ｒ’及びＲ”が独立に低級アルキルである、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ”をそれぞれ指す。Ｎ−アルキルスルファモイル置換基の例として、メチルアミノスルホニル、ｉｓｏ−プロピルアミノスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル置換基の例として、ジメチルアミノスルホニル、ｉｓｏ−プロピル−メチルアミノスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書において使用する「カルバモイル」という用語は、基−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭辞「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’及びＲ”基が独立に本明細書において定義したアルキルである基ＣＯＮＨＲ又はＣＯＮＲ’Ｒ”をそれぞれ意味する。接頭辞「Ｎ−アリールカルバモイル」は、Ｒ’が本明細書において定義したアリール基である基ＣＯＮＨＲ’を表す。
【０１０７】
本明細書において使用する「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、アリールアルキル構造部分の結合点がアルキレン基であるという理解のもとに、Ｒ’が本明細書において定義したアリール基であり、Ｒ”が本明細書において定義したアルキレン基である基Ｒ’Ｒ”−を表す。「置換されていてもよいアリール−Ｃ１−３アルキル」は、アルキレン鎖が１から３個の炭素であり、且つアリールが置換されていてもよい化合物を指す。本明細書において使用する「ベンジル」という用語は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２基を指す。任意選択の置換には、特に断らない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンが含まれる。
【０１０８】
本明細書において使用する「アリール」という用語は、フェニル環を指す。アリールの任意選択の置換には、特に断らない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンが含まれる。
【０１０９】
「ピリジン」（「ピリジニル」）という用語は、１個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環を指す。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）及び「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、それぞれ１，３、１，４及び１，２の関係で配置する２個の窒素原子を有する６員非融合ヘテロ芳香環を指す。それぞれの基名は括弧内にある。
【０１１０】
曖昧さを避けるために、以下の命名及び番号づけシステムを使用する：クロメン−４−オン（Ａ）、４Ｈ−クロメン（Ｂ）、クロマン（Ｃ）、イソクロメン（Ｄ）、１Ｈ−イソクロメン−１−オン（Ｅ）、イソクロマン（Ｆ）、２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｇ）及び３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−オン（Ｆ）。
【０１１１】
【化１７】
2012527420.tif 000019
【０１１２】
（ｉ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、（ｉｉ）３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル又は（ｉｉｉ）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル及び（ｉｖ）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル及び（ｖ）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルという用語は、以下の構造部分を指す：
【０１１３】
【化１８】
2012527420.tif 000020
【０１１４】
Ａｒに関して「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより置換されている」という用語は、環が（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄにより置換されているが、請求項の範囲内における他の追加の任意選択の置換も許容されることを単に示す。
【０１１５】
本発明の化合物及びそれらの異性体形態及び薬学的に許容されるそれらの塩も、互いに組み合わせて、及びインターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝臓保護剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス性及び抗感染性化合物からなる群を含むが、これらに限定されない他の生物学的活性剤と組み合わせて使用するとき、ウイルス感染、特に、Ｃ型肝炎感染、及び生きている宿主における疾患の治療において有用である。そのような組合せ療法は、本発明の化合物を、他の医薬若しくは増強剤、例えば、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロンγなどの種々のインターフェロン、並びにペグ化インターフェロンなどのインターフェロン代替物と同時に又は順次に、のいずれかで提供することを含んでなることもできる。それに加えて、リバビリンとインターフェロンとの組合せは、少なくとも１種の本発明の化合物との追加的組合せ療法として投与することができる。
【０１１６】
一実施形態において、本発明の式Ｉによる化合物は、ＨＣＶウイルスに感染した患者を治療するために、他の有効治療成分または作用剤との組合せで使用される。本発明により、本発明の化合物との組合せで使用される有効治療成分は、本発明の化合物との組合せで使用されるときに治療効果を有する任意の作用剤であってよい。例えば、本発明の化合物との組合せで使用される有効作用剤は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、及びＨＣＶ治療用の他の薬剤、又はそれらの混合物であってよい。
【０１１７】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例として、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒｌ６５６）、ＩＤＸｌ８４及びＩＤＸ１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）ＢＩＬＢ１９４１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例として、ＨＣＶ−７９６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ及びＷｙｅｔｈ）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３及びＧＳＫ６２５４３３（Ｇｌａｘｏ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８３７０９３及びＡ８４８８３７（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＬｌ００５９７（ＧＮＬＢ／ＮＶＳ）、ＶＢＹ７０８（ＶｉｒｏＢａｙ）、ベンゾイミダゾール誘導体（Ｈ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ０１／４７８３３；Ｈ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ０３／０００２５４；Ｐ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ０３／０２０２４０Ａ２；Ｐ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ  米国特許第６，４４８，２８１Ｂｌ号；Ｐ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ０３／００７９４５Ａｌ）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（Ｄ．Ｄｈａｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ０１／８５１７２Ａｌ，５／１０／２００１出願；Ｄ．Ｃｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２００２０９８４２４，６／７／２００２出願；Ｄ．Ｄｈａｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ０３／０３７２６２Ａ２，１０／２８／２００２出願；Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ０３／０９９８０１Ａｌ，５／２３／２００３出願；Ｍ．Ｇ．Ｄａｒｃｙ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２００３０５９３５６，１０／２８／２００２出願；Ｄ．Ｃｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２００４０５２３１２，６／２４／２００４出願；Ｄ．Ｃｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２００４０５２３１３，１２／１３／２００３出願；Ｄ．Ｍ．Ｆｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２００４０５８１５０，１２／１１／２００３出願；Ｄ．Ｋ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２００５０１９１９１，８／１９／２００４出願；Ｊ．Ｋ．Ｐｒａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１，１０／３１／２００３出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（Ｊ．Ｆ．Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．米国特許出願第２００６０２５２７８５号）及び１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（Ｊ．Ｆ．Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  米国特許出願第２００６０４０９２７号）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例としては、ＳＣＨ−５０３０３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＢＩＬＮ−２０６５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６０５３３９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
インターフェロンの例としては、ペグ化されたｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化されたｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、ｆｅｒｏｎ、ｒｅａｆｅｒｏｎ、ｉｎｔｅｒｍａｘ  α、ｒ−ＩＦＮ−β、ｉｎｆｅｒｇｅｎ及びａｃｔｉｍｍｕｎｅ、ＤＵＲＯＳを用いるＩＦＮ−ω、ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、ｌｏｃｔｅｒｏｎ、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｒｅｂｉｆ、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、及びペグ化されたＩＦＮ−βが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
リバビリンアナログ及びリバビリンプロドラッグのビラミジン（タリバビリン）は、ＨＣＶを制御するためにインターフェロンと共に投与されてきた。
通常使用する略記号には以下のものが含まれる：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートすなわちｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、ｉｓｏ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、平方インチ当たりのポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和した）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルすなわちｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフレートすなわちＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルすなわちＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−すなわちトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボン酸無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞ｎｏｒｍａｌ（ｎ−）、ｉｓｏ（ｉ−）、第２級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びｎｅ���−を含む慣用の命名法が、アルキル構造部分について使用されるときは、それらの通例の意味を有する（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ．）。
【０１２２】
化合物及び調製
本発明による及び本発明の範囲内に包含される代表的化合物の例を表Ｉに示す。これらの例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするために示す。それらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、それらの単なる例示的及び代表的なものとみなされるべきである。本発明の化合物は、下に示して説明した例示的合成反応スキームに叙述した種々の方法により作製することができる。これらの化合物の調製に使用する出発原料及び材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの商業的供給業者から入手できるか、又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）  ｖｏｌ．１−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，ｖｏｌ．１−１１；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０などの参考文献に説明されている手順にしたがって当業者に知られた方法により調製されるか、のいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の例示にすぎず、これらの合成反応スキームに対する種々の改変が可能で、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１２３】
合成反応スキームの出発原料及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない慣用の技法を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して、特性を明らかにすることができる。
【０１２４】
特に断らない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは、大気圧の不活性雰囲気下、約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましく且つ便利なのはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施する。
【０１２５】
以下のスキーム中の幾つかの化合物は、一般化された置換基を用いるマーカッシュ構造として記述されている。しかしながら、当業者は、請求項において定義されたＲ基の性質は、添付の特許請求項において定義されたように変更することができて、本発明において想定した種々の化合物が得られることを、直ちに理解するであろう。その上、反応条件は典型的なものであり、代替条件は、過度の実験をせずに確認することができる。以下の実施例における反応の順序は、請求項において記述した本発明の範囲を限定することを意味しない。
【０１２６】
一般的に、本出願において使用する命名は、ＩＵＰＡＣの系統的命名法を一般化するためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのコンピュータ化システムＡＵＴＯＮＯ（登録商標）ｖ．４．０に基づく。描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に乖離があれば、描かれた構造の方をより重視するものとする。それに加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていなければ、該構造又は構造の一部分は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈するものとする。
【０１２７】
本発明により及び本発明の範囲内に包含される代表的化合物の例を、以下の表に示す。これらの例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするために示す。それらは本発明の範囲を限定するとみなされるべきでなく、それらの単なる例示的及び代表的なものとみなされるべきである。
【０１２８】
【表１−１】
2012527420.tif 000021
【０１２９】
【表１−２】
2012527420.tif 000022
【０１３０】
フェニル環上にイソクロメン置換基を有する本発明の化合物を合成した。金塩はアセチレン酸及びエステルの環化異性化の触媒となった（Ｅ．Ｇｅｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６  １２８（１０）：３１１２−３１１３）。メチル２−フェニルエチニル−ベンゾエートはＡｕＣｌ３媒介６−エンド環化を経て所望のイソクロメン−１−オン（Ａ−１）を直接生じる（Ｅ．Ｍａｒｃｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００７  ６３：９９７９−９９９０）。したがって、Ａ−２のＡｕＣｌ３触媒環化はＡ−１を生じ、それは脱ベンジル化されてピリドンを生じる。
【０１３１】
【化１９】
2012527420.tif 000023
【０１３２】
必要なアセチレンエステルは、適当な置換されたハロゲン化アリールＡ−６と置換されていてもよいアルキルオルト−エチニル−ベンゾエート（Ａ−４）との薗頭カップリングにより調製した。スキームＡにおけるアリール部分は、置換された３−（３−ハロフェニル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、４−（３−ハロフェニル−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、３−（３−ハロフェニル−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン、５−（３−ハロフェニル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン又は５−（３−ハロフェニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアジン−６−オンである。当業者には明らかなように、アセチレンはアリール残基のいずれかで生じ得る。
【０１３３】
薗頭カップリング（Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５  ４４６７−４４７０；Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｅｄｓ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｖｏｌ．３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．４，ｐ５２１）は、典型的には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２などのパラジウム触媒及び第一銅塩、例えばＣｕＩ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＴＥＡなどのジアルキル又はトリアルキルアミンの存在下にＲＴから１００℃の温度で実施する。反応は、溶媒としてアミン塩基を使用して又は炭化水素、エーテル、アルコール、ＤＭＡ水溶液等を含む他の有機溶媒を用いて実施することができる。
【０１３４】
１Ｈ−１−イソクロメン−１−オン又はイソクロマンで置換されたアリール部分を含んでなる本発明の請求項に包含される化合物は、イソクロメンの修飾により調製することができる。Ａ−１ラクトンを加水分解するとヒドロキシ酸に還元されて及び再ラクトン化され得るケト酸が生ずる（例えば、実施例６を参照されたい）。イソクロマン環は、イソクロメンを還元してジオールとし、それを酸性条件で再環化して対応するイソクロマンを生成させることにより調製することができる（例えば、実施例８を参照されたい）。
【０１３５】
【化２０】
2012527420.tif 000024
【０１３６】
アリール環が２Ｈ−イソキノリン−１−オンにより置換されている本発明の請求項に包含される化合物は、対応するシアノ−アセチレンの関係した分子内環化により調製した（スキームＢ）。ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ］白金（ＩＩ）の存在下におけるニトリル（Ｂ−１）の加水分解（ＣＡＳＲＮ  １７３４１６−０５−２；Ｘ−ｂ  Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｔｉｎｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｎｄｅｒｅｄ  Ｎｉｔｒｉｌｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｌｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｉｄ−ｏｒ  Ｂａｓｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４  ６９（７）：２３２７−３１；Ｔ．Ｇｈａｆｆａｒ  ａｎｄ  Ａ．Ｗ．Ｐａｒｋｉｎｓ，  Ａ  Ｎｅｗ  Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｉｌｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５  ３６（４７）：８６５７−８６６０）は、分子内環化異性化を誘発して所望の２Ｈ−イソキノリン−１−オンＢ−２を生じさせた。
【０１３７】
【化２１】
2012527420.tif 000025
【０１３８】
本発明の請求項に包含される、アリール環がクロメン−４−オンにより置換されている化合物は、ベンズアルデヒドＣ−１とオルト−ヒドロキシ−アセトフェノンＣ−２とのアルドール縮合によりβ−アリールビニルケトンが生じ、それがヨウ素と接触したときに分子内環化及びそれに続く脱ハロゲン化水素を経てクロメン−４−オンＣ−４を生じ得ることにより調製することができる（スキームＣ）（Ｍ．Ｃａｂｒｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７  １５：３３５６−３３６７）。４Ｈ−クロメンを生ずるケトンの還元は、クロメン−４−オンを水素化リチウムアルミニウムで処理することにより実施した（Ｔ．Ｇ．Ｃ．Ｂａｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８３−１８３１）。クロマン環を生ずるオレフィンのさらなる還元は、接触水素化を使用することにより実施することができる（例えば、実施例３を参照されたい）。当業者は、Ｃ−２のさらなる置換が容易に達成されて、それが置換された誘導体を生ずることを理解するであろう。必要なアルデヒドは、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールからホルミル化により３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドが生じ、それがＯ−アルキル化及び臭素化されて５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒドを生じ得るように、オルト−アルキル−フェノールから容易に調製される。臭素置換基は、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応を利用する、請求された化合物中のＲ２により包含されるヘテロアリール環の容易な導入を可能にする。アルデヒドＣ−１は、Ｃ−１と（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルとを縮合して、スキームＡにおいて利用されるアルキン（Ａ−５）に迅速に都合よく変換することができる（Ｒ．Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎ  Ｌｅｔｔ  １９９６  ６：５２１）。３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドも、該フェノールを、パラジウム触媒によりクロスカップリング反応させることができるトリフレートに変換することにより、同様に利用することができる。
【０１３９】
アリールアセチレン（Ａ−５）も、パラジウム触媒による一連のカップリングをさせてアセチレン及び必要なヘテロアリール置換基を導入することができる１，３−ジブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（ＣＡＳＲＮ１９３１６−０９−２）などの１−アルキル−３，５−ジブロモベンゼンから入手することができる。他の有用な前駆体は３，５−ジブロモ−ベンゾアセトニトリルであり、それは修飾してシクロプロピル置換をアリール環に組み込むことができる。
【０１４０】
Ｉ−１３により代表されるキナゾリンも、実施例１３に例示したようにＣ−１からオルト−アミノ−ベンズアミド誘導体との縮合により同様に入手することができる。
抗ウイルス性活性
本発明の化合物のＨＣＶ活性の阻害剤としての活性は、インビボ及びインビトロアッセイを含む当業者に知られた任意の適当な方法により測定することができる。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９６  １５：１２−２２、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９８  ２４９：１０８−１１８及びＲａｎｊｉｔｈ−Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２００１  ７５：８６１５−８６２３に記載された標準的アッセイ手順を使用して測定することができる。特に断らない限り、本発明の化合物は、そのような標準的アッセイにおいてインビトロＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物のために使用されたＨＣＶポリメラーゼアッセイ条件は実施例８に記載する。ＨＣＶに対する細胞に基づいたレプリコン系が開発され、その系において非構造タンパク質は、Ｈｕｈ  ７細胞中においてサブゲノムのウイルスＲＮＡを安定に複製する（Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９  ２８５：１１０及びＫ．Ｊ．Ｂｌｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００  ２９０：１９７２）。本発明の化合物のために使用した細胞に基づくレプリコンアッセイ条件は、実施例４に記載する。ウイルスの非構造タンパク質からなる精製し分別したＨＣＶレプリカーゼ及び宿主タンパク質の不在において、フラビウイルス科のＲＮＡ合成についての本発明者らの理解は、活性な組み替えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを使用する研究及びＨＣＶレプリコン系におけるこれらの研究の検証に由来する。インビトロの生化学的アッセイにおける組替え精製ＨＣＶポリメラーゼの化合物による阻害は、ポリメラーゼが適当な化学量論の他のウイルス及び細胞性ポリペプチドと会合したレプリカーゼ複合体内に存在する、レプリコン系を使用して検証することができる。ＨＣＶ複製の細胞に基づく阻害の証明は、インビトロの生化学的アッセイにおけるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性の証明よりも、インビボ機能について予測的であり得る。
【０１４１】
用量及び投与
本発明の化合物は、種々の経口投与の投薬形態及び担体で剤形化することができる。経口投与は、錠剤、コートされた錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態ですることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のなかでも連続的な（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与されるときに、効果的である。投与の好ましい様式は、一般的に、有効成分に対する苦痛の程度及び患者の応答に応じて調節することができる便利な毎日の投与計画を使用する経口である。
【０１４２】
１種又は複数種の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒にした本発明の化合物（単数又は複数）、並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、医薬組成物及び単位用量の投薬形態に入れることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物若しくは要素を加え又は加えずに、慣用の含有成分を従来の比率で含んでなることができ、単位投薬形態は、意図された使用されるべき毎日用量の範囲と釣り合った任意の適当な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、経口使用のために、錠剤若しくは充填されたカプセル剤などの固体、半固体、散剤、徐放化剤形として、又は溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、エリキシル、若しくは充填されたカプセル剤などの液剤として、又は直腸若しくは膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口的使用のための滅菌注射溶液の形態で使用することができる。典型的な製剤は約５％から約９５％の活性化合物（単数又は複数）（ｗ／ｗ）を含有するであろう。「製剤」又は「投薬形態」という用語は、活性化合物の固体及び液体両方の剤形を含むことを意図し、当業者は、有効成分が標的器官又は組織及び所望の用量及び薬物動態学的パラメータに応じて異なる製剤で存在し得ることを理解するであろう。
【０１４３】
本明細書において使用する「賦形剤」という用語は、一般的に安全、無毒性で且つ生物学的にも他の面でも望ましくないことがない医薬組成物の調製に有用な化合物を指し、獣医学的用途並びにヒトの薬学的用途に許容される賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、意図する投与経路及び標準的薬務を考慮して選択される１種又は複数種の適当な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で投与されるであろう。
「薬学的に許容される」は、一般的に安全、無毒性で、且つ生物学的にも他の面でも望ましくないことがない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトの薬学的用途に許容されることを含む。
【０１４４】
有効成分の「薬学的に許容される塩」の形態は、非塩形では存在しなかった有効成分に対して望ましい薬物動態学的性質を初めて与えることもでき、体内におけるその治療活性に関して有効成分の薬力学にさらにプラス方向に影響し得る。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコキシル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸とで形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられたとき；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位したときのいずれかで形成される塩が含まれる。
【０１４５】
固体形態の製剤には、散剤、錠剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としての役をすることもできる１種若しくは複数種の物質であってよい。散剤において、担体は一般に細分化された固体であり、それは細分化された有効成分との混合物である。錠剤において、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適当な比率で混合されて、所望の形状及びサイズに圧縮される。適当な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等が含まれるが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、有効成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１４６】
液剤も経口投与に適しており、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル、水溶液剤、水性懸濁液剤を含む液剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤を含む。エマルション剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製することができ、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、若しくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有することができる。水溶液剤は、有効成分を水中に溶解して、適当な着色剤、着香剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の周知の懸濁剤などの粘稠剤を加えた水中に分散することにより調製することができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば、注射、例えばボーラス注射又は連続点滴による）剤形化することができて、アンプル、充填済み注射器、小容量点滴の単位用量形態で又は防腐剤を添加した複数回使用容器で提供することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液、又はエマルション、例えばポリエチレングリコール水溶液中の溶液のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、加湿剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの剤形化剤が含まれ得る。あるいは、有効成分は、滅菌された固体の無菌的単離により、又は適当な媒体、例えば、滅菌され、発熱物質を含まない水で使用前に構成するための、溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形態にすることができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、軟膏として、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮に対する局所投与用に剤形化することができる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤を用いて剤形化することができる。ローション剤は水性又は油性基剤を用いて剤形化することができて、通常、１種若しくは複数種の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有するであろう。口内局所投与に適した剤形には、着香した基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性作用剤を含んでなるロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含んでなるトローチ錠、及び適当な液体担体中に有効成分を含んでなるうがい薬が含まれる。
【０１４９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために剤形化することができる。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂などを最初に溶融して、有効成分を、例えば攪拌により均一に分散する。溶融した均一な混合物を、次に便利なサイズの型に注入して放冷し固化させる。
【０１５０】
本発明の化合物は、膣内投与用に剤形化することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト、フォーム又はスプレーは、有効成分に加えて、当技術分野において適当であることが知られている担体を含有する。本発明の化合物は、鼻内投与用に剤形化することができる。溶液又は懸濁液は、慣用の手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。剤形は、単回又は複数回用量の形態で提供することができる。後者のスポイト又はピペットの場合、これは、適当な、所定の体積の溶液又は懸濁液を投与する患者により実行される。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプにより実行することができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、特に気道への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に剤形化することができる。化合物は一般的に、小さい、例えば５ミクロン以下の桁の粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当技術分野において知られた手段により、例えばマイクロ化により得ることができる。有効成分は、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適当なガスなどの適当な噴射剤で加圧したパックで提供される。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤も便利に含むことができる。薬剤の用量は、計量弁により制御することができる。あるいは、有効含有成分は、乾燥散剤の形態で、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は鼻腔内においてゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、そこから、吸入器により粉末を投与することができる、例えばゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジで提供することができる。
【０１５２】
所望の場合に、剤形は、有効成分の放出が持続する又は制御された投与に適合した腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達デバイス中で剤形化することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放化が必要なとき、及び治療投与計画について患者の服薬遵守が困難なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、皮膚粘着性固体支持体に結合されることが多い。関心のある化合物を、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放化送達システムは、手術又は注射により皮下層中に挿入される。皮下埋め込みは、脂質可溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物をカプセル化する。
【０１５３】
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤を加えた適当な剤形が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。剤形の当業者は、本明細書の教示内の剤形を改変して、本発明の組成物を不安定にしたり又はそれらの治療活性を犠牲にしたりすることなく、特定の投与経路のために多数の剤形を提供することができる。
【０１５４】
水又は他の媒体中により溶けやすくする本発明の化合物の改変は、例えば、当技術分野における全く普通の技術内である小さい改変（塩形成、エステル化、その他）により容易に達成することができる。患者における最大の有益な効果を求めて本発明の化合物の体内動態を制御する目的で、特定の化合物の投与経路及び投与計画を改変することも、全く当技術分野の範囲内である。
【０１５５】
本明細書において使用する「治療的有効量」という用語は、個人の疾患の症状を軽減するために必要とされる量を意味する。用量は、具体的な各場合における個々の必要性に合わせて調節できる。その用量は、治療すべき疾患の重症度、年齢及び患者の全身的健康状態、患者の治療に用いられている他の医薬、投与の経路及び形態並びに関与する医師の好み及び経験などの多数の因子に依存して広い範囲内で変更することができる。経口投与のためには、１日当たり約０．０１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の間の毎日の用量が、単独療法及び／又は組合せ療法において適当であろう。好ましい毎日の用量は、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重及び最も好ましくは１日当たり１．０と約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。したがって、７０ｋｇの人に投与するためには、用量範囲は、１日当たり約７ｍｇから約０．７ｇであろう。毎日の用量は、単回用量として、又は分割された用量で、典型的には１日当たり１回から５回の間の用量で投与することができる。一般的に、治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、用量は、個々の患者にとって最適の効果に達するまで少しずつ増加させる。本明細書に記載する疾患の治療における当業者は、過度の実験を行わずにまた個人的知識、経験及び本出願の開示を頼りに、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確認することができるであろう。
【０１５６】
本発明の実施形態において、活性化合物又は塩は、リバビリンなどの他の抗ウイルス剤、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、他のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤又はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤との組合せで投与することができる。活性化合物又はその誘導体若しくは塩が他の抗ウイルス剤との組合せで投与されるとき、活性は親化合物を超えて増大することがある。治療が組合せ療法であるとき、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時であっても又は順次であってもよい。本明細書において使用する「同時投与」は、したがって、作用剤の同時又は異なった時における投与を含む。２種以上の作用剤を同時に投与することは、２種以上の有効含有成分を含有する単一剤形により又は単一有効作用剤を含む２種以上の投薬形態の実質的に同時の投与により達成することができる。
【０１５７】
さらに、本明細書において使用するＨＣＶ感染の「治療」という用語は、ＨＣＶ感染と関連する若しくはそれにより媒介される疾患若しくは病態、又はその臨床症状の治療も含む。
【０１５８】
本明細書において使用する「治療的有効量」という用語は、個人の疾患の症状を軽減するために必要とされる量を意味する。用量は、各具体的な場合における個々の必要性に合わせて調節できる。その用量は、治療すべき疾患の重症度、年齢及び患者の全身的健康状態、患者の治療に用いられている他の医薬、投与の経路及び形態並びに関与する開業医の好み及び経験などの多数の因子に依存して広い範囲内で変更することができる。経口投与のためには、１日当たり約０．０１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の間の毎日の用量が、単独療法及び／又は組合せ療法において適当であろう。好ましい毎日の用量は、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重及び最も好ましくは１日当たり１．０と約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。したがって、７０ｋｇの人に投与するためには、用量範囲は、１日当たり約７ｍｇから約０．７ｇであろう。毎日の用量は、単回用量として、又は分割された用量で、典型的には１日当たり１回から５回の間の用量で投与することができる。一般的に、治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、用量は、個々の患者にとって最適の効果に達するまで少しずつ増加させる。本明細書に記載する疾患の治療における当業者は、過度の実験を行わずにまた個人的知識、経験及び本出願の開示を頼りに、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確認することができるであろう。
【０１５９】
本発明の化合物及び任意選択の１種又は複数種の追加の抗ウイルス剤の治療的有効量は、ウイルス量を減少させるか又は療法に対する持続性ウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルス量に加えて、持続する応答に対する有用な指標には、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベル及び肝臓における壊死炎症性活性の上昇が含まれるが、これらに限定されない。マーカーの典型的実例とする意図であり限定するものではない１つの普通のありふれた例は、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）であり、それは標準的臨床検査により測定される。本発明の幾つかの実施形態において、効果的な治療投与計画は、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ血清未満に低下させるものである。
【０１６０】
水又は他の媒体中により溶けやすくする本発明の化合物の改変は、例えば、全く当技術分野における普通の技術内である小さい改変（塩形成、エステル化、その他）により容易に達成することができる。患者における最大の有益な効果を求めて本発明の化合物の体内動態を制御する目的で、特定の化合物の投与経路及び投与計画を改変することも、全く当技術分野の範囲内である。
【０１６１】
以下の実施例で、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。これらの実施例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明確に理解し及び実施できるようにするために提供する。それらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、単に例示であり且つそれらの代表的なものと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１６２】
実施例１
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１）
【０１６３】
【化２２】
2012527420.tif 000026
【０１６４】
５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２０）
ステップａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳＲＮ２４６２３−６５−２、５．００ｇ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢｒ２の溶液（１．４５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。添加後、１時間攪拌して反応が完結してから揮発性有機物を減圧下で除去し、７．２３ｇの５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１）を、淡黄色を帯びた固体として得た。
【０１６５】
ステップｂ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２１（３．８３ｇ）、ＭｅＩ（２．３２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（６．１８ｇ）の混合物を５０℃で１時間加熱し、次にＲＴに冷却してエーテル及び水で希釈した。有機層を水で３回、次に塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３．９９ｇの２０を黄色固体として得た。
【０１６６】
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸（２８）
−７６℃に冷却した３−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、１５分かけてＴＭＥＤＡ（６．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、続いてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍｉｎヘキサン、５８ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を１５分間−７６℃で攪拌して次にＲＴに加温した。内部温度が１９℃に達したら、反応混合物を０℃に冷却して、Ｂ（ＯＭｅ）３（４．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。添加が完結した後、反応混合物をＲＴに加温して１５時間攪拌した。次に、混合物を０℃に冷却して、小量の氷、続いて２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを減圧下で除去して、水溶液をＤＣＭで２回洗浄した。濃いＮａＯＨ水溶液をｐＨが５になるまでゆっくり加えると、沈殿が生成した。混合物を０℃に冷却して１０分間攪拌した。固体を濾過により収集し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、１．８３ｇ（６９％）の１１２を黄色固体として得た。
【０１６７】
ステップ１
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２０（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、２２（１．３４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕したばかりのＫＯＨ（０．５１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜ＲＴで攪拌して、次に還流下でもう１日加熱した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｃで抽出した。６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えると黄色沈殿が生成した。懸濁液を濃縮し、水中に懸濁して濾過し、３．１２ｇ（９８％）の２４を橙色固体として得た。
【０１６８】
ステップ２
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２４（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３３．９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１．５時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して氷水中に注いだ。生じた沈殿を濾過し乾燥して４８７ｍｇの黄褐色固体を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出して抽出物を塩水で洗浄した。有機抽出層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、４６ｍｇの黄褐色油状物を得ると、それは沈殿と同一物であり、合わせた収量は２６ａが５３３ｍｇ（１００％）であった。
【０１６９】
ステップ３
２６ａ（５３３ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、４．９６４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を終夜ＲＴで攪拌し、次に０℃に冷却してＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。生じた懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を塩水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２１５ｍｇ（４３％）の２６ｂを橙色固体として得た。
【０１７０】
ステップ４
２６ｂ（２１５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の０℃の溶液に、ピリジン（０．１３０ｍＬ、１．６０７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０８０ｍＬ、１．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々にＲＴに加温して終夜攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４で、１ＮのＨＣｌで２回、順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２０％から３０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２６ｃを得た。
【０１７１】
ステップ５
２６ｃ（３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２８（１６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物を、マイクロ波チューブに充填して密封し、１１５℃のマイクロ波反応装置中で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＳｉＯ２  ＴＬＣプレート上で３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて展開して精製し、１３．５ｍｇ（３６％）のＩ−１を黄色を帯びた白色固体として得た。
【０１７２】
実施例２
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２）
【０１７３】
【化２３】
2012527420.tif 000027
【０１７４】
ステップ１
２６ｃ（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．４２０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を１．５時間かけて徐々にＲＴに加温し、次に０℃に冷却して、１ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈して、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残査をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２０％から３０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇ（４１％）のＮ−［２−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−クロメン−６−イル］−メタンスルホンアミド（２７）を橙色油状物として得た。
【０１７５】
ステップ２
実施例１のステップ５における手順にしたがって、パラジウム触媒による２７と２８とのクロスカップリングを実施した。粗生成物を分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレート上で２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて展開して精製し、１２ｍｇの黄色固体を得て、それをＨＰＬＣによりさらに精製し、４．１ｍｇ（１０％）のＩ−２を淡黄色固体として得た。
【０１７６】
実施例３
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−クロマン−６−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
【０１７７】
【化２４】
2012527420.tif 000028
【０１７８】
２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（３０）
２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ピリジン（２．５０ｇｑ、９．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（２３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３２ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボラン（２．９５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（７５ｍＬ）の溶液を７０℃で２６時間加熱した。反応混合物を冷却してＥｔ２Ｏと水との間に分配した。有機相を分離して、乾燥し蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０から５％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、小量のビス−（ピナコラト）ジボランを含む１．８１ｇの２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を得た。
【０１７９】
ステップ１
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物中に２７（７５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、３０（５３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を含む封管を、１１５℃のマイクロ波反応装置中で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から３０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３６ｍｇ（４０％）の３２を無色油状物（４０％）として得た。
【０１８０】
ステップ２
３２（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に水酸化パラジウム（炭素上２０％、２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレート上で２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて展開して精製し、１０．６ｍｇ（３５％）のＩ−３を白色固体として得た。
【０１８１】
実施例４
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４）
【０１８２】
【化２５】
2012527420.tif 000029
【０１８３】
２−ベンジルオキシ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニル−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン（４６）
ステップａ
ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）とＤＣＭ（９ｍＬ）との混合物中に２０（３．９９ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）、３０（５．０７ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３２ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．９３ｇ、３７．０８ｍｍｏｌ）を含む封管を、１１５℃のマイクロ波合成装置中で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０から１０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５．５０６ｇ（９９％）の５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド４４を橙色油状物として得、それは放置すると固化した。
【０１８４】
ステップｂ
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４４（１．００ｇ、２．６６７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（７１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下して、生じた白色懸濁液を徐々にＲＴに加温して終夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止させて濃縮した。粗残査をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０から４％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６７９ｍｇ（６９％）の４６を無色油状物として得た。
【０１８５】
ステップ１
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾエート（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）の７０℃に加熱した混合物に、鉄粉（１．６２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を６０分の時間をかけて加えた。添加が終了した後、攪拌を４５分間継続し、次に反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過して、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮してＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を塩水で洗浄して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、１．３４ｇ（１００％）のメチル２−ブロモ−５−アミノ−ベンゾエート（４８）を得た。
【０１８６】
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４８（１．３４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の５℃に冷却した溶液にＴＥＡ（４．０４ｍｌ、２．５２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１．０８ｍＬ、１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を１５分の時間をかけて滴下した。反応混合物をＲＴで終夜攪拌して、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、４．５ｇ（１００％）の３８を得た。
【０１８７】
ステップ３
４６（１６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（２．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液混合物をアルゴンで５分間パージして、次にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、続いて３８（２１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００μＬ、７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを溶液に吹き込んで通し、反応混合物を７５℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から７５％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇ（８０％）の４０を得た。
【０１８８】
ステップ４
４０（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＡｕＣｌ３（３ｍｇ）を加えた。アルゴンを溶液に３分間通して泡立たせた。管を封じて、１１０℃のマイクロ波反応装置中で３０分間照射した。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３７ｍｇ（３１％）の４２を得た。
【０１８９】
ステップ５
４２（３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を７５℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、水及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２２ｍｇ（８１．５％）のＩ−４を得た。
【０１９０】
実施例５
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５）
【０１９１】
【化２６】
2012527420.tif 000030
【０１９２】
ステップ１
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の４８（４．４６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ、７．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）の冷却した（５℃）溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．６５ｍｌ、２．４３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物をＲＴで終夜攪拌し、次に１ＮのＨＣｌ水溶液中に注いだ。生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、５．７ｇ（９５％）の５０を得た。
【０１９３】
ステップ２
（トリエチルシリル）アセチレン（６３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液混合物をアルゴンで５分間パージして泡立たせ、次にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、続いて５０（１．１６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２ｍＬ）を加えた。アルゴンを溶液に通じて泡立たせ、反応混合物をアルゴン雰囲気下７５℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させてＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機溶液をＨ２Ｏ及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から４５％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１．６６ｇ（７０％）の５２ａを得た。
【０１９４】
ステップ３
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５２ａ（１．６６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の−３０℃に冷却した溶液に、１５分かけて、テトラブチルフッ化アンモニウムの溶液（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物をＲＴで終夜攪拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注いだ。生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から６０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、０．８８９ｇ（７８％）の５２ｂを得た。
【０１９５】
ステップ４
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５２ｂ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−３−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン（５４、２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５ｍＬ）の混合物を、７０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、生じた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。該有機溶液を水、塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から７０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３９．２ｍｇ（１８％）の６０を得た。
【０１９６】
ステップ５
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の６０（７７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＡｕＣｌ３（３ｍｇ）を管に充填し、封じて９５℃のマイクロ波反応装置中で２５分間照射した。混合物を濃縮して、３０％アセトン／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２０ｍｇ（３２％）のＩ−５を得た。
【０１９７】
ステップ６
５６（２．５０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、３０（２．３５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４９４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３６ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を管に充填し、封じて１１５℃のマイクロ波合成装置中で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１から１０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３．７８ｇの５８を、１．０２ｇのビス−アリール化された副生物と共に粘稠無色油状物として得た。
【０１９８】
実施例６
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−イソクロマン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−９）
【０１９９】
【化２７】
2012527420.tif 000031
【０２００】
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−フェノール（６２ａ）
ＮａＩ（３．２８ｇ）及びＮａＯＨ（０．８８ｇ）を含有するＭｅＯＨ中に溶解した４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２．８ｇ、８６ｗｔ％）の氷冷溶液に、ＮａＯＣｌ水溶液（４．５ｗｔ％、６８．７５ｍＬ）を加えた。添加を黄色が消えずに残るまで継続した（１．６当量）。生じた溶液に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）を加えた結果、沈殿が生成した。ＭｅＯＨを蒸発させて残査をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に懸濁し、４０℃で２時間熟成した。次にゆっくりとＲＴに冷却した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し真空中５０℃で終夜乾燥して、６．７４ｇ（８７％）の６２ａを得た。
【０２０１】
ステップ１
６２ａ（４．４０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７．７ｍＬ、１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．６０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液に栓をしてＲＴで終夜攪拌した。反応混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＳｉＯ２の短いカラムで濾過した。濾液を濃縮して４．６ｇ（１００％）の６２ｂを得た。
【０２０２】
ステップ２
５２ｂ（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、６２ｂ（４００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を７０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から７０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１９１ｍｇ（４２％）の６４を得た。
【０２０３】
ステップ３
６４（９７８ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ＡｕＣｌ３（３０ｍｇ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を管に充填し、封じて１００℃のマイクロ波反応装置中で４５分間照射した。混合物を冷却し濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から６０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、０．９５ｇ（１００％）の６６を得た。
【０２０４】
ステップ４
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の６６（３００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、３０（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）を管に充填し、封じて１００℃のマイクロ波反応装置中で３０分間照射した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１５％から７５％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２９４ｇ（８０．５％）の６８を得た。
【０２０５】
ステップ５
６８（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の５％ＫＯＨ（４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を還流下で１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を酸性化してＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【０２０６】
残査の黄色固体（ケト酸）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解してＮａＢＨ４（４．８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱し、冷却して１ＮのＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。該有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【０２０７】
生じたヒドロキシ酸を無水酢酸（１ｍＬ）と共に１００℃で２時間加熱し、冷却してＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１１．７ｍｇ（１２％）のＩ−９を、４９．２ｍｇ（４２％）のＮ−｛３−［３−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−１−オキソ−イソクロマン−７−イル｝−メタンスルホンアミドと共に得た。
【０２０８】
実施例７
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−７）
ステップ１
４６（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、メチル−２−ヨードベンゾエート（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３ｍＬ）の攪拌されているＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を７５℃に３時間加熱した。混合物を冷却して、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２％から３０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２７５ｇ（６６％）の２−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニルエチニル］−安息香酸メチルエステル（７０）を得た。
【０２０９】
ステップ２
７０（２７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＡｕＣｌ３（８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ））及びＴＦＡ（３ｍＬ）を管に充填し、封じて１００℃のマイクロ波反応装置中で３０分間照射した。混合物を濃縮し、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、８４ｍｇ（３９％）の（Ｉ−７）を得た。
【０２１０】
実施例８
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イソクロマン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１０）
【０２１１】
【化２８】
2012527420.tif 000032
【０２１２】
ステップ１
６８（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１２６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱し、次にＲＴで終夜攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで反応を停止させてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料を６％ＭｅＯＨ／ＤＣＥで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、７２（１２．７ｍｇ、２６％）及び７４（５．９ｍｇ、１４％）を得た。
【０２１３】
ステップ２
攪拌されている５０％Ｈ３ＰＯ４水溶液に、最小体積のＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した７２（１２．７ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生じた溶液を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨが約６になるまで注意深く滴下した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、６ｍｇ（１０％）のＩ−１０を得た。
【０２１４】
実施例９
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−８）
【０２１５】
【化２９】
2012527420.tif 000033
【０２１６】
ステップ１
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の６６（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｂ−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）−ボロン酸（２８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ２２１００６−７０−８）、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を管に充填し、封じて１００℃のマイクロ波反応装置中で３０分間照射した。混合物を濃縮して、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４２ｍｇ（７５％）の７６を得た。
【０２１７】
ステップ２
７６（４２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ（０．１ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）を反応容器に充填し、封じて終夜６５℃で加熱した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、３０％アセトン／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１０ｍｇ（２４％）のＩ−８を得た。
【０２１８】
実施例１０
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１１）
【０２１９】
【化３０】
2012527420.tif 000034
【０２２０】
ステップ１
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の７６ａ（３．２０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した混合物に、ピリジン（１．５１ｍＬ、１９．４９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｓＣｌ（２．６２ｍＬ、３２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＲＴに温まるに任せ、２４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却して１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させた。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。生じた沈殿を濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中４５℃で乾燥し４．６８ｇの６９ｂを得た。
【０２２１】
ステップ２
７６ｂの７８への変換は、実施例５のステップ２及び３における手順にしたがって実施した。
【０２２２】
ステップ３
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７８（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、６２ａ（８８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０ｍＬ）の溶液を７０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から７０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４６８ｍｇ（５１％）の８０を得た。
【０２２３】
ステップ４
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の８０（４６８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）白金（８１、８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  １７３４１６−０５−２））の溶液を、還流下に２時間加熱した。反応混合物を冷却し濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（２０％から９０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３９０ｍｇ（８１％）の８２を得た。
【０２２４】
ステップ５
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の臭化物８２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２８（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含む封管を、１００℃のマイクロ波反応装置中で３０分間照射した。混合物を濃縮して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２９．４ｍｇ（４０％）のＩ−１１を得た。
【０２２５】
実施例１１
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１−６）
【０２２６】
【化３１】
2012527420.tif 000035
【０２２７】
ステップ１
バイアルに８２（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  ９５７１２０−３２−０）、Ｎａ２ＣＯ３、（０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を充填し、封じて９０℃のマイクロ波反応装置中で３０分間照射した。混合物を濃縮して、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇ（５７％）の８４を得た。
【０２２８】
ステップ２
８４（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ（０．１ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）を反応容器に充填し、蓋をして６５℃で終夜加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料をＨＰＬＣにより精製して３．２ｍｇのＩ−６を得た。
【０２２９】
実施例１２
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｉ−１２）
【０２３０】
【化３２】
2012527420.tif 000036
【０２３１】
ステップ１
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４６（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２−ヨードベンゾニトリル（２２２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３ｍＬ）の溶液を、７５℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液をＨ２Ｏ及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２３５ｍｇ（６１．５％）の８６を得た。
【０２３２】
ステップ２
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の８６（２６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び８１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（５％から６０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１３８ｍｇ（５０％）の８８を得た。
【０２３３】
ステップ３
８８（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ（０．１ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）を反応容器に充填し、蓋をしてＲＴで終夜攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２７ｍｇ（６８％）のＩ−１２を得た。
【０２３４】
実施例１３
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１３）
【０２３５】
【化３３】
2012527420.tif 000037
【０２３６】
ステップ１
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の９０ａ（９９２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の５℃に冷却した溶液に、２０分かけてメタンスルホニルクロリド（４３０μＬ、６３０ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物をＲＴで終夜攪拌して、１ＮのＨＣｌ水溶液中に注いだ。溶液ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、１．１５ｇ（８２％）の９０ｂを得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０２３７】
ステップ２
ステップ１からの９０ｂの溶液を、１ＭのＬｉＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物に溶解し、６５℃に終夜加熱した。溶媒を蒸発させて残査を水に溶解し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。該水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮して、０．８８８ｇ（８１％）の９２ａを得た。
【０２３８】
ステップ３
ＤＣＥ中の９２ａ（８８８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦを、続いて塩化チオニル（１．４８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を６５℃で６時間攪拌すると、懸濁液は透明な淡黄色溶液に変化した。溶液をＲＴで終夜攪拌したままにした。過剰の塩化チオニル及び溶媒を蒸発させた。次に、残査の固体を濃ＮＨ４ＯＨに加えた。１０分後、アンモニウム溶液を蒸発させた。残査をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。固体を濾過し、水で洗浄して乾燥し、１３８ｍｇの９２ｂを得た。濾液はｐＨ５に塩基性化してＥｔＯＡｃ溶液を分離した。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、６５０ｍｇ（収率７４％）の９２ｂを得た。
【０２３９】
ステップ４
９２ｂ（３３２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６８０ｍｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の混合物に、７０℃でＦｅ粉末（３６０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を６０分かけて加えた。添加終了後、混合物を７０℃で２時間攪拌し、次に冷却した。混合物をセライトの短いカラムを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、２００ｍｇ（６８％）の９４を得た。
【０２４０】
ステップ５
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の９４（２００ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）、３２ａ（３９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で終夜加熱し、冷却して濃縮した。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３０ｍｇ（６％）の９６を４０ｍｇ（９．３％）の脱ベンジル化誘導体と共に得た。
【０２４１】
ステップ６
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の９６（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３（１６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を管に充填し、封じて１１０℃のマイクロ波反応装置中で１時間照射した。反応混合物を冷却して、次にＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗材料を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１１ｍｇ（４４％）のＩ−１３を得た。
【０２４２】
実施例１４
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１００）
【０２４３】
【化３４】
2012527420.tif 000038
【０２４４】
６６（０．０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、９８（０．０３６ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  ７０５２３−２２−７）、Ｎａ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液混合物をアルゴンで２分間パージして、次に１２５℃のマイクロ波合成装置中で４０分間照射した。反応混合物をＲＴに冷却して、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、粗混合物を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレート上で６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて展開し精製して１００を得る。
【０２４５】
実施例１５
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１０４）
【０２４６】
【化３５】
2012527420.tif 000039
【０２４７】
６６（０．２８ｍｍｏｌ）、１０２（０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）をマイクロ波バイアルに充填し、Ａｒでフラッシュして封じる。バイアルを１１５℃のマイクロ波合成装置中で３０分間照射する。反応混合物を冷却し濃縮して、残査をＤＣＭ（５０ｍＬ）とｐＨ４．６の酢酸塩緩衝水溶液とに分配する。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させる。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して１０４を得る。
【０２４８】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１０２）
ステップａ
４−クロロ−５−ヒドラジニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２６．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を１Ｌ丸底フラスコに充填して、混合物を攪拌し、還流下に終夜加熱した。反応混合物を０℃に冷却して、ＮａＯＨの水溶液をｐＨが４になるまで加えた。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残存する水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ２に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで６回抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させ、４．７５ｇの４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１０６）を得た。
【０２４９】
ステップｂ
１０６（０．４００ｇ、３ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．９３４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、０．０５８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．９０２ｇ、９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに充填し、フラスコを真空に引き、Ａｒを再充填して封じた。ジオキサン（６ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却してＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを用いて粗生成物を粉砕し、０．２１７ｇの１０２を得た。
【０２５０】
実施例１６
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１１２）
【０２５１】
【化３６】
2012527420.tif 000040
【０２５２】
ステップ１
６６（０．３２９ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．９８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ）及びジオキサン（６ｍＬ）をフラスコに充填して、生じた混合物を還流下で２時間加熱した。溶液をＲＴに冷却してＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。粗ボロネートエステルをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより１０８に精製した。
【０２５３】
ステップ２
１０８（０．３３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メトキシ−ピラジン（０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３２ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０３８ｇ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１）をフラスコに充填して、生じた溶液を１１０℃に３０分間加熱する。溶液をＲＴに冷却し、濾過して、粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して１１０を得る。
【０２５４】
ステップ３
１１２を生ずるメチルエーテルの開裂は、実施例７のステップ２に記載した手順にしたがって実施する。
【０２５５】
実施例１７
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０２５６】
【化３７】
2012527420.tif 000041
【０２５７】
４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリミジン（１１４）
５−ブロモ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ  １９８０８−３０−１）、５０％炭酸銀セライト（３．４６７ｇ、６ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）の懸濁液に臭化ベンジル（０．７５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を１２５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却してガラスミクロ繊維フィルタを通して濾過し、それをトルエンですすいだ。濾液を蒸発させて、残査をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０から１０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、０．１４０ｇの１３２を得た。
【０２５８】
ステップ１
１１６と１１４との鈴木カップリングを、実施例１のステップ５に記載した手順にしたがって実施する。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製する。
【０２５９】
ステップ２
１１８を生じるメチルエーテルの開裂を実施例７のステップ２に記載した手順にしたがって実施する。
【０２６０】
実施例１８
Ｎ−｛３−［２−メトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０２６１】
【化３８】
2012527420.tif 000042
【０２６２】
ステップ１
２−（１−メチルシクロプロピル）フェノール（１２０ａ、０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳＲＮ  ４３３６８４−７７−６）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．６８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（０．４８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌して還流下で５時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＤＣＭと１ＭのＨＣｌ水溶液との間に分配して、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残査を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３４ｇ（５８％）の２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）−ベンズアルデヒド（１２０ｂ）を淡黄色油状物として得た。
【０２６３】
ステップ２
１２０ｂ（０．３４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３：２、２０ｍＬ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．９８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をＲＴで７５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残査をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗残査を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．４５ｇ（９１％）の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（１２２ａ）を淡黄色固体として得た。
【０２６４】
ステップ３
１２２ａ（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却して、水とＥｔ２Ｏとの間に分配した。有機層を水及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮して、０．４７ｇ（９６％）の５−ブロモ−２−メトキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（１２２ｂ）を淡黄色固体として得た。
【０２６５】
ステップ４
１２４ａを生ずる１２２ｂと２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ  １６３１０５−９０−６）との鈴木カップリングは、実施例１のステップ５に記載した手順にしたがって実施する。粗生成物はＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製する。
【０２６６】
ステップ５
１２４ａのアセチレン１２４ｂへの変換は、実施例４のステップｂに記載した手順にしたがって実施する。
【０２６７】
ステップ６
１２４ｂと３８とのパラジウムを触媒とするクロスカップリングは、実施例４のステップ３に記載した手順にしたがって実施する。
【０２６８】
ステップ７
イソクロメン１２８を生ずるＡｕＣｌ３を触媒とするアセチレンエステル１２６の環化は、実施例４のステップ４に記載した手順にしたがって実施する。
【０２６９】
ステップ８
１３０を生ずるメチルエーテルの開裂は、実施例７のステップ２に記載した手順にしたがって実施する。
【０２７０】
化合物Ｉ−１５は、Ｋ．Ａ．Ｂｒａｍｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２０１０／００１００１７（ｐ．１８１）に記載されたようにして調製した３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒドから出発して、同様に調製した。
【０２７１】
実施例１９
Ｎ−｛３−［３，３−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１４６）
【０２７２】
【化３９】
2012527420.tif 000043
【０２７３】
ステップ１
２６０（２．４５７ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びアセトン（７５ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９０７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−メチルプロペン（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、生じた溶液を還流下で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮した。残査を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０から５％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３．３４ｇ（９８．５％）の２６２を得た。
【０２７４】
ステップ２
乾燥したフラスコ中の２６２（３．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（６．６２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．２４１ｇ）を順に加えて、生じた溶液を還流下で終夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、１０％ＫＦ溶液を加え、生じた２相混合物を激しく２時間攪拌した。相を分離して有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び塩水で順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ヘキサングラジエント（０から１０％までのＤＣＭ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１．８５５ｇ（８５％）の２６４を得た。
【０２７５】
ステップ３
乾燥したフラスコ中の２６４（０．７００ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（１．７６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をＲＴで終夜攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間に分配した。水層を分離してＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏで３回、次に塩水で１回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮した。残査をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２カラムの頂部に加えてヘキサンで溶出し、０．９２６０（９０％）の２６６を得た。
【０２７６】
ステップ４
２６６（０．９５６ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（８．０ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、Ｂｒ２（３２０μＬ、６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２ＭＬ）の溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物をＲＴで終夜攪拌した。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）の添加により停止させ、次にＨＯＡｃを真空で除去した。残査をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。水層を分離してＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２回及びＨ２Ｏで１回洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残査をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２カラムの頂部に加えてヘキサンで溶出し、１．２２（９５％）の２６８を得た。
【０２７７】
ステップ５
パラジウムを触媒とする２６８と２１３とのカップリングを、実施例３８のステップ４に記載した手順にしたがって実施した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０から８０％までのＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、カップリングが５−ブロモ置換基で選択的に起こった２７０を得た。
【０２７８】
ステップ６
１４４を生ずるパラジウムを触媒とする１４２と５２ｂとのクロスカップリングは、実施例６のステップ２に記載した手順にしたがって実施する。
【０２７９】
ステップ７
イソクロメン１４６を生ずるＡｕＣｌ３を触媒とするアセチレンエステル１４４の環化は、実施例６のステップ３に記載した手順にしたがって実施する。
【０２８０】
Ｎ−｛３−［３，３−ジメチル−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１４８）は、カップリングステップの順序を逆にして、５２ｂと１４０とのカップリング及びＡｕＣｌ３を触媒とする環化（ステップ７）を、ステップ５における手順による２８とのカップリングに先だって実施して１４８を得ることを除いて同様に調製する。
【０２８１】
実施例１１
ＨＣＶ  ＮＳ５ＢのＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、放射性標識されたヌクレオチド一リン酸の酸不溶性ＲＮＡ生成物への組み込みとして測定した。組み込まれていない放射性標識した基質を濾過により除去して、洗浄及び乾燥して放射性標識ＲＮＡ生成物を入れたフィルタプレートにシンチラントを加えた。反応の終点でＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１により生成したＲＮＡ生成物の量はシンチラントによる発光量に正比例する。
【０２８２】
ＨＣＶ  Ｃｏｎ１系統、遺伝子型Ｉｂ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）から誘導された、Ｎ末端６−ヒスチジンタグ付きＨＣＶポリメラーゼは、全長ＨＣＶポリメラーゼに対してＣ末端に２１アミノ酸欠失を含み、Ｅ．ｃｏｌｉ系統ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳから精製した。ＨＣＶ  ＮＳ５ＢＣｏｎ１（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＪ２４２６５４）のコード配列を含む構造を、プラスミド構造ｐＥＴ１７ｂの、Ｔ７プロモーター発現カセットの下流に挿入し、Ｅ．ｃｏｌｉ中に入れて形質転換する。単一のコロニーを種培養として終夜増殖させ、その後、１００μｇ／ｍＬアンピシリンで補完した１０ＬのＬＢ培地に３７℃で接種するのに使用する。タンパク質発現は、培養の６００ｎＭにおける光学密度が０．６と０．８の間であったときに、０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加により誘導し、細胞を１６から１８時間後に３０℃で収集した。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１は、Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＨＰ及びＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５樹脂による連続したカラムクロマトグラフィーを含む３ステップのプロトコルを使用して精製し均質にした。
【０２８３】
各５０μｌの酵素反応液は、内部リボソーム侵入部位の相補性配列（ｃＩＲＥＳ）から誘導した２０ｎＭのＲＮＡテンプレート、２０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉの粉砕されたＵＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０から６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；貯蔵溶液濃度７．５×１０−５Ｍから２０．６×１０−６Ｍ）、各１μＭのＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＧＴＰ、ｐＨ８．０の４０ｍＭトリスＨＣｌ、４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、４ｍＭのＭｇＣｌ２、及びＤＭＳＯで希釈した５μｌの化合物系列を含んだ。反応混合物を９６ウェルフィルタプレート（カタログ＃  ＭＡＤＶＮＯＢ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏ．）に集めて３０℃で２時間インキュベートした。反応を最終１０％（ｖ／ｖ）になるトリクロロ酢酸の添加により停止させて、４℃で４０分間インキュベートした。反応液を濾過して、反応体積の８倍の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸、反応体積の４倍の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、風乾して、２５μｌのシンチラント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を各反応ウェルに加えた。
【０２８４】
シンチラントからの発光量を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、エネルギー範囲：低、効率モード：標準、カウント時間：１分、バックグラウンド差し引き：なし、クロストーク低減：オフ）で、分当たりのカウント（ＣＰＭ）に変換した。
【０２８５】
データを、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標））及びＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）（ｉｄｂｓ（登録商標））で解析した。酵素不在における反応を、バックグラウンドシグナルを決定するために使用し、バックグラウンドシグナルを酵素反応から差し引いた。陽性対照反応は、化合物不在で実施し、それからバックグラウンドを補正した活性を１００％ポリメラーゼ活性とした。全てのデータは陽性対照のパーセンテージとして表示した。ＲＮＡ合成の酵素触媒による速度が５０％だけ減少する化合物濃度（ＩＣ５０）は、方程式（ｉ）を
【０２８６】
【数１】
2012527420.tif 000044
【０２８７】
データに当てはめることにより計算した（式中、「Ｙ」は相対酵素活性（％）に対応し、「％Ｍｉｎ」は飽和する化合物濃度における残存相対活性であり、「％Ｍａｘ」は相対最大酵素活性であり、「Ｘ」は化合物濃度に対応し、及び「Ｓ」はＨｉｌｌ係数（すなわち勾配）である）。
【０２８８】
実施例１２
ＨＣＶレプリコンアッセイ
このアッセイは、式Ｉの化合物のＨＣＶ  ＲＮＡ複製を阻害する能力、及びそれ故ＨＣＶ感染の治療に対するそれらの効用の可能性を測定する。該アッセイは、レポーターを細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルについての簡単な読出しとして利用する。ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を、遺伝子型Ｉｂレプリコン構造ＮＫ５．１の第１オープンリーディングフレーム中、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）配列の直後に導入して（Ｎ．Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１  ７５（１０）：４６１４）、口蹄疫ウイルス由来の自己切断ペプチド２Ａ（Ｍ．Ｄ．Ｒｙａｎ＆Ｊ．Ｄｒｅｗ，ＥＭＢＯ  １９９４１３（４）：９２８−９３３）によりネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた。インビトロ転写後、ＲＮＡを電気穿孔でヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中に入れて、Ｇ４１８耐性コロニーを単離して拡大した。安定に選択された細胞ライン２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムのＲＮＡを含有し、レプリコンにより発現されたウミシイタケルシフェラーゼの活性は細胞中のそのＲＮＡレベルを反映する。該アッセイは、化学的化合物の抗ウイルス活性と細胞傷害性とを並行して測定するために、１つは乳白色及び１つは透明な２連のプレートで実施して、観察された活性が減少した細胞増殖又は細胞死によるものでないことを確実にした。
【０２８９】
ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１００８２−１４７）を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏのＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１０５６９−０１０）中で培養して、９６穴プレートにウェル当たり５０００細胞で蒔き、終夜インキュベートした。２４時間後、成長培地中において異なった希釈の化学的化合物を細胞に加え、次にそれを３７℃で３日間さらにインキュベートした。インキュベーション時間の終了時に、白色プレート中の細胞を収集してルシフェラーゼ活性を、Ｒ．ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ  カタログ番号Ｅ２８２０）を使用することにより測定した。以下の段落に記載したすべての試薬は、メーカーのキットに含まれ、試薬の調製はメーカーの説明書にしたがった。細胞は、ウェル当たり１００μｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、２０μｌの１×Ｒ．ルシフェラーゼアッセイ細胞溶解緩衝液で溶解した後、室温で２０分間インキュベートした。次に、プレートをＣｅｎｔｒｏ  ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に挿入して、１００μｌのＲ．ルシフェラーゼアッセイ緩衝液を各ウェルに注入し、２秒待ち２秒測定プログラムを使用してシグナルを測定した。レプリコンレベルを未処理細胞の対照値に対して５０％だけ減少させるのに要する薬剤濃度であるＩＣ５０は、上に記載したルシフェラーゼ活性ｖｓ薬剤濃度の減少率（％）のプロットから計算することができる。
【０２９０】
Ｒｏｃｈｅ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃのＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を細胞傷害性アッセイに使用した。ウェルにブランクとして培地のみを入れた透明なプレートの各ウェルに、１０マイクロリットルのＷＳＴ−Ｉ試薬を加えた。次に、細胞を３７℃で２時間インキュベートし、ＭＲＸ  Ｒｅｖｅｌａｔｉｏｎマイクロタイタープレートリーダー（Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して４５０ｎｍで（参照フィルタは６５０ｎｍで）ＯＤ値を測定した。また、細胞増殖を未処理細胞の対照値に対して５０％だけ減少させるのに要する薬剤濃度であるＣＣ５０は、上に記載した薬剤濃度に対するＷＳＴ−Ｉ値の減少率（％）のプロットから計算することができる。
【０２９１】
【表２】
2012527420.tif 000045
【０２９２】
実施例１３
数通りの経路による投与のための主題の化合物の医薬組成物は、この実施例に記載したようにして調製した。
【０２９３】
【表３】
2012527420.tif 000046
【０２９４】
含有成分を混合して分配し、各約１００ｍｇを含有するカプセルとした。１カプセルは毎日の合計用量に近い。
【０２９５】
【表４】
2012527420.tif 000047
【０２９６】
含有成分を配合して、メタノールなどの溶媒を使用して顆粒化する。次に剤形を乾燥し、適当な錠剤成形機を用いて錠剤に成形する（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）。
【０２９７】
【表５】
2012527420.tif 000048
【０２９８】
含有成分を経口投与用の懸濁液を形成するために混合する。
【０２９９】
【表６】
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【０３００】
有効成分は、注射用の水の一部に溶解する。次に、十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加えて等張溶液を作製する。該溶液は、残余の注射用水で重量を満たし、０．２ミクロンの膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下でパックする。
【０３０１】
前述の記載又は以下の請求項で開示し、それらの特定の形態で又は開示した機能を実施するための手段、又は開示した結果に到達するための方法若しくは工程に関して示した特徴は、適宜、別々に、又はそのような特徴の任意の組合せで、本発明をそれらの多様な形態で実現するために利用することができる。
【０３０２】
前述の発明は、明確さ及び理解を目的として、例示及び実施例として幾分詳細に記載した。変化及び改変が添付の請求項の範囲内で実行できることは当業者には自明であろう。それ故、上の記載は例示であり制限するものでないことを意図していることが理解されるべきである。本発明の範囲は、それ故、上の記載を参照して決定されるべきではなく、それよりも、以下の添付の請求項と共に上述の請求項が権利を与えられる同等のものの全範囲を参照して決定されるべきである。
【０３０３】
本明細書において参照した特許、公開された出願、及び科学的文献は、当業者の知識を立証し、それにより、恰も各々が具体的に且つ個々に参照により組み込まれることが示されたのと同程度に、それらの全てが参照により組み込まれる。本明細書に挙げた任意の参考資料と本明細書の特定の教示との間の如何なる不一致も、後者を選んで決定されるものとする。同様に、語又は句の技術分野で理解される定義と本明細書において特に教示した語又は句の定義との如何なる不一致も後者を選んで決定されるものとする。
【国際調査報告】
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