【手続補正書】
【提出日】平成20年12月17日(2008.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩。
【化１】
2008524196.tif 000001
I
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺ（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６であり；
前記化合物は、３’，５’−ジメチル−４−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，１’−ビフェニル−２−オールではない）
【請求項２】
Ｘが、任意選択で置換されたフェニル基、又は任意選択で置換されたピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、任意選択で置換されたフェニル基、又は任意選択で置換されたピリジン−３−イル基若しくはピリジン−４−イル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０又は１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ハロ、アルキル、ＮＨＣＯＲ１１及びＯＨから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１及びＲ１５のそれぞれが独立にアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６〜Ｒ１１のそれぞれが独立に、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、クロロ、メチル、ＮＨＣＯＭｅ又はＯＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
フェニル基又はピリジル基が、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、メチル、ヒドロキシメチル及びアセトアミドから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシメチルフェニル及び３−アセトアミドフェニルから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙがアルキル基又はＣＯＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立にＨ又はアルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがエチル基又はＣＯＮＭｅ２である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１〜４である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが４である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立にアルキルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が共にメチルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【化２】
2008524196.tif 000002
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、及び医薬品として許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
筋疾患を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用。
【化３】
2008524196.tif 000003
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）
【請求項２０】
筋疾患が神経筋疾患である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
痙攣及び振戦を制御するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用。
【化４】
2008524196.tif 000004
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）
【請求項２２】
胃腸障害を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用。
【化５】
2008524196.tif 000005
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）
【請求項２３】
胃腸障害が胃潰瘍である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
胃腸障害がクローン病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
胃腸障害が分泌性下痢である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
胃腸障害が麻痺性イレウスである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
神経障害性疼痛を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用。
【化６】
2008524196.tif 000006
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）
【請求項２８】
化合物が、末梢ＣＢ１受容体を選択的に調節する、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
化合物が、中枢ＣＢ１受容体より末梢ＣＢ１受容体を選択的に調節する、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
化合物が、実質的に末梢ＣＢ１受容体にのみ結合する、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
化合物がＣＢ１受容体アゴニストである、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
化合物が、中枢ＣＢ１受容体に実質的に作用しない、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
化合物が、ＣＮＳから実質的に排除される、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
治療上有効な量の式Ｉａの化合物又は該化合物の医薬品として許容される塩を含む、必要とする被験体の、末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した障害の治療用組成物。
【化７】
2008524196.tif 000007
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）
【請求項３５】
障害が、末梢ＣＢ１受容体の非活性化に関連する、請求項３４に記載の治療用組成物。
【請求項３６】
化合物が、中枢ＣＢ１受容体に実質的に作用しない、請求項３４又は請求項３５に記載の治療用組成物。
【請求項３７】
化合物が、実質的に末梢ＣＢ１受容体にのみ結合する、請求項３４〜３６のいずれかに記載の治療用組成物。
【請求項３８】
化合物が、ＣＮＳから実質的に排除される、請求項３４〜３７のいずれかに記載の治療用組成物。
【請求項３９】
末梢ＣＢ１受容体を調節することが可能なその他の化合物を同定するためのアッセイにおける、式Ｉａの化合物又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用。
【化８】
2008524196.tif 000008
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）
【請求項４０】
アッセイが競合結合アッセイである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
式Ｉａの化合物の調製のための方法であり、
【化９】
2008524196.tif 000009
（ｉ）式IIの化合物を式ＢｒＭｇ（ＣＨ２）ｎＹの化合物と反応させて、式IIIの化合物を形成するステップと、
（ii）式IIIの前記化合物を式IVの化合物に変換するステップと、
（iii）式IVの前記化合物を臭素化して式Ｖの化合物を形成するステップと、
（iv）式Ｖの前記化合物を式Ｉａの化合物に変換するステップと
を含む方法。
【請求項４２】
式Ｉａの化合物を調製するための方法であり、
【化１０】
2008524196.tif 000010
（ｉ）式VIの化合物を式Ｃｌ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ（ＣＯ）ＯＭｅの化合物と反応させて、式VIIの化合物を形成するステップと、
（ii）式VIIの前記化合物を式VIIIの化合物に変換するステップと、
（iii）式VIIIの前記化合物を臭素化して、式IXの化合物を形成するステップと、
（iv）式IXの前記化合物を式Ｉａの化合物に変換するステップと
を含む方法。
【請求項４３】
式Ｉａの化合物が
【化１１】
2008524196.tif 000011
から選択される、請求項１９、２１、２２、２７、又は３９のいずれかに記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の第３の態様は、筋疾患を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の第４の態様は、痙攣及び振戦を抑制するための薬物の調製における、上記定義の式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の第５の態様は、神経障害性疼痛を治療するための薬物の調製における、上記定義の式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の第６の態様は、胃腸障害を治療するための薬物の調製における、上記定義の式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明の第７の態様は、末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した障害を治療する方法に関し、この方法は、その治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の上記定義の式Ｉａの化合物又は該化合物の医薬品として許容される塩を投与するステップを含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明の第８の態様は、末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した障害を治療するための薬物の調製における、治療上有効な量の上記定義の式Ｉａの化合物又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明の第９の態様は、被験体において末梢ＣＢ１受容体を阻害する方法に関し、この方法は、被験体に、上記定義の式Ｉａの化合物又は該化合物の医薬品として許容される塩を投与するステップを含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の第１０の態様は、末梢ＣＢ１受容体のモジュレーターとしての、上記定義の式Ｉａの化合物又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明の第１１の態様は、末梢ＣＢ１受容体を調節することが可能なその他の化合物を同定するためのアッセイにおける、上記定義の式Ｉａの化合物又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
治療適用
別の態様は、筋疾患を治療するための薬物の調製における、上記定義の式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
別の態様は、痙攣及び振戦を抑制するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
なお別の態様は、神経障害性疼痛を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
したがって、本発明の別の態様は、胃腸障害を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
本発明のなお別の態様は、末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した障害を治療するための薬物の調製における、治療上有効な量の上記定義の式Ｉａの化合物又は該化合物の医薬品として許容される塩の使用に関する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
本発明の化合物（該化合物の医薬品として許容される塩、エステル、及び医薬品として許容される溶媒を含む）は、単独で投与することができるが、これらは一般に、特にヒトの治療のために、医薬品担体、賦形剤、又は希釈剤との混合物として投与される。医薬品組成物は、ヒト及び獣医学において、ヒト又は動物に使用することができる。