(57)【要約】本発明は、ＥＰ４介在性の急性及び慢性の疼痛、炎症、変形性関節症及び関節リウマチ等の疾病又は症状の治療に有用なＥＰ４受容体アンタゴニストとしてのβ‐カルボリンスルホンウレア誘導体に関するものである。また医薬組成物及び使用法も含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物化合物：
【化１】
2012503605.tif 000061
［式中、
ｘは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｙは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｎは１、２、３、４、５、又は６からなる群より選択され；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、Ｃ（０）ｙＲａ、及びＯＲａからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ４は、各々独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎからなる群より選択されるが、ここで、２つのＲ４は任意に互いに結合して３ないし６員環を形成することができ；
Ｒ５，Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＯＲａからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、‐Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、水素、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、‐Ｏ（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、オキシカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、カルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、アミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル、スルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、スルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、‐（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、‐Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、およびＮＨ２からなる群より選択される；
ここで、
アルキルとは、特定の炭素原子数を有する分枝鎖及び直鎖の双方の飽和脂肪族炭化水素（異性体を含む）を意味し；
アリールとは、芳香族の単環式及び多環式炭素環系を意味し、ここで、当該多環における個々の炭素環は単結合によって相互に縮合又は結合し、；
ヘテロシクルとは、（i）安定な４ないし８員環の、飽和又は不飽和の単環式環、又は（ii）安定な７ないし１２員環の二環式環系であって、（ii）における各々の環は他の環と独立して又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和であり、単環式環又は二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一又は二以上のヘテロ原子及び残りの炭素原子を有するものを意味するが；ここで、１又は２以上の窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができ、さらに、１又は２以上の窒素ヘテロ原子は任意に四級化されることができ；及び
ヘテロアリールとは、全ての環系が芳香族環である複素環を意味する]。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群（ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は１又は２以上のＲ７によって任意に置換され得る）より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、各々独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎからなる群（ここで、ｎは１、２、又は３であり、さらに、２つのＲ４は任意に互いに結合して３ないし６員環を形成し得る）より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリールからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、各々独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎからなる群（ここで、ｎは１、２、又は３であり、さらに、２つのＲ４は任意に互いに結合して３ないし６員環を形成し得る）より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の群より選択される化合物：
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（｛２−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（５−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（７−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛１−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル｝シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（３−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジメトキシ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
ソディウム［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アザニド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―５−（チルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルバメート；
９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルバメート；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（５−フェニル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を、１又は２以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤との混合物中に含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される症状を患うヒト又は動物の被験者を治療する方法であって、当該被験者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、当該方法。
【請求項１５】
治療を必要とする被験者に治療学上有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を投与することを含む、急性又は慢性の疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、痛風、滑液包(嚢)炎、強直性脊椎炎、脊原発性月経困難症、又はアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物：
【化２】
2012503605.tif 000062
［式中、
ｘは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｙは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｎは１、２、又は３からなる群より選択され；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリールより選択され；
Ｒ４は、各々独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎからなる群より選択されるが、ここで、２つのＲ４は任意に互いに結合して３ないし６員環を形成することができ；
Ｒ５，Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；及び
Ｒ７は、水素、ハロゲン、‐Ｃ１−４アルキル、及びフェニルからなる群より選択される］。
【請求項１７】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物：
【化３】
2012503605.tif 000063
［式中、
ｘは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｙは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｎは１、２、又は３からなる群より選択され；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択されるが、ここで、前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、各々独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎからなる群より選択されるが、ここで、２つのＲ４は任意に互いに結合して３ないし６員環を形成することができ；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシル、及びエトキシルからなる群より選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、メチル、エチル及びフェニルからなる群より選択される］。
【請求項１８】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物：
【化４】
2012503605.tif 000064
［式中、
ｘは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｙは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｎは１、２、又は３からなる群より選択され；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、メチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フェニル、ピリジル、チエニル（又はチオフェニル）、ピラゾリル、オキサジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択されるが、ここで、前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、各々独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎからなる群より選択されるが、ここで、２つのＲ４は任意に互いに結合して３ないし６員環を形成することができ；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、塩素、臭素、メチル、及びメトキシルからなる群より選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、メチル、エチル、及びフェニルからなる群より選択され；及び
Ｒ７は水素、メチル、フッ素及びフェニルからなる群より選択される］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンＥが媒介する疾病を治療するための化合物と方法、およびその特定の医薬組成物に関する。特に、本発明の化合物は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）やアヘン剤と構造が異なり、Ｅ型プロストグランジンによる疼痛及び炎症作用のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
プロスタノイド受容体の特性及び治療上の関連性と同様に最も一般的に使用される選択的アゴニスト及びアンタゴニストに関しては、三つの総説論文が記載している：フォルコ（Ｆｏｌｃｏ）、サムエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）、マクラウフ（Ｍａｃｌｏｕｆ）、及びヴェロ（Ｖｅｌｏ）編、「エイコサノイド：バイオテクノロジーから治療応用へ（Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９６年、第１４章、ｐ．１３７−１５４；「ジャーナル・オブ・リピッド・メディエイターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍ
ｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）」、１９９６年、第１４巻、ｐ．８３−８７；及び「プロスタグランジンジ・アンド・アザー・リピイド・メヂエイターズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  ＬＩｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）」、２００２年、第６９巻、ｐ．５５７−５７３。
【０００３】
従って、選択的プロスタグランジンリガンドは、アゴニストにせよアンタゴニストにせよ、どのプロスタグランジンＥ受容体のサブタイプを考慮するかに依存して、従来の非ステロイド系の抗炎症剤と同様の抗炎症性、解熱性及び鎮痛性の特性を有し、さらに血管ホメオスタシス、再生、胃腸機能及び骨代謝に影響を及ぼす。これらの化合物は、無差別のシクロオキシナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機序に基づくいくつかの副作用を誘導する能力を低減させ得る。特に、これらの化合物は、胃腸毒性を減少させる能力、腎性副作用を減少させる能力、出血時間への作用を減少させる効果及びアスピリン感受性喘息被験者の喘息発作の誘発を低減する能力を有すると考えられている。
【０００４】
「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」、２００２年、第１１０巻、ｐ．６５１−６５８に掲載された研究は、コラーゲン抗体注入によって誘発されるマウスの慢性炎症が、主としてＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプによって媒介されることを示唆している。特許公報ＵＳ５，９６５，７４１（１９９９年１０月１２日）、ＵＳ５，８１１，４５９（１９９８年９月２２日）及びＥＰ０７５２４２１−Ｂ１（２００５年１０月１２日）は、プロスタグランジンが媒介する疾病の治療に有用である化合物を開示している。
【０００５】
本発明は、ＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストである新規化合物に関するものである。それ故に本化合物は、ＥＰ４受容体により媒介される急性及び慢性の疼痛、炎症、変形性関節症及び関節リウマチ等の疾病又は症状の治療に有用であろう。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ＥＰ４介在性の急性及び慢性の疼痛、炎症、変形性関節症及び関節リウマチ等の疾病又は症状の治療に有用なＥＰ４受容体アンタゴニストとしての式Ｉのβ‐カルボリンスルホンウレア誘導体に関するものである。また医薬組成物及び使用法も含まれる。
【化１】
2012503605.tif 000002
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩からなる属を包含する。
【化２】
2012503605.tif 000003
【０００８】
式中；
ｘは、０、１、又は２；
ｙは、０、１、又は２；
ｎは、１、２、３、４、５又は６；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｙＲａ、及びＯＲａからなる群より選択されるが、ただし前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択されが、ただし前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ４は、各々独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎからなる群より選択されるが、ただし２つのＲ４は任意に互いに結合して３ないし６員環を形成することができ；
Ｒ５，Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＯＲａからなる群より選択されるが、ただし前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ただし前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、‐Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、水素、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、‐Ｏ（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、オキシカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、カルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、アミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル、スルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、スルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、‐（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、‐Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、およびＮＨ２からなる群より選択される。
【０００９】
この属の範囲内で本発明は、Ｒ１、Ｒ２が各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択される（ただし前記アリール及びヘテロアリール基は１又は２以上のＲ７によって任意に置換される）化合物の亜属を包含する。
【００１０】
この亜属の範囲内で本発明は、Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびアリールからなる群より選択される化合物のクラスを包含する。
【００１１】
このクラスの範囲内で本発明は、Ｒ４が独立して、水素、及び、ｎが１−３の（ＣＨ２）ｎからなる群より選択される（ただし２つのＲ４は任意に互いに結合して３−６員環を形成し得る）化合物のサブクラスを包含する。この実施態様の１つとして、２つのＲ４は結合して３−６員環を形成する。
【００１２】
このサブクラスの範囲内で本発明は、Ｒ５、Ｒ６が各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択される化合物のファミリーを包含する。
【００１３】
このファミリーの範囲内で本発明は、Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびフェニルからなる群より選択される化合物のサブファミリーを包含する。
【００１４】
他の実施例において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２が各々独立して、水素、メチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フェニル、ピリジル、チエニル（又はチオフェニル）、ピラゾリル、オキサジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択される（ただし前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換される）化合物の第２の亜属を包含する。
【００１５】
この第２の亜属の範囲内で本発明は、Ｒ３が水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びフェニルからなる群より選択される化合物のクラスを包含する。
【００１６】
このクラスの範囲内で本発明は、Ｒ４が独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎからなる群より選択される（ただし２つのＲ４は任意に共に結合して３−６員環を形成し得る）化合物のサブクラスを包含する。この実施態様の１つとして、２つのＲ４は結合して３員環を形成する。
【００１７】
このサブクラスの範囲内で本発明は、Ｒ５、Ｒ６が各々独立して水素、塩素、メチル、及びメトキシルからなる群より選択される化合物のファミリーを包含する。
【００１８】
このファミリーの範囲内で本発明は、Ｒａ、Ｒｂが各々独立して水素、メチル、エチル、及びフェニルからなる群より選択される化合物のサブファミリーを包含する。
【００１９】
このサブファミリーの範囲内で本発明は、Ｒ７が水素、メチル、フッ素、及びフェニルからなる群より選択される例示の化合物を包含する。
【００２０】
本発明の他の実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択される（ただし前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換される）。
【００２１】
本発明の他の態様において、Ｒ１、Ｒ２は、各々独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フッ素、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択される（ただし前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換される）。
【００２２】
本発明のさらなる他の態様において、Ｒ１、Ｒ２は、各々独立して、水素、メチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フェニル、ピリジル、チエニル（又はチオフェニル）、ピラゾリル、オキサジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択される（ただし前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換される）。
【００２３】
本発明の他の実施例において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリールからなる群より選択される。
【００２４】
本発明の他の態様において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びフェニルからなる群より選択される。
【００２５】
本発明の他の実施例において、Ｒ４は独立して水素、及びｎが１−３の（ＣＨ２）ｎからなる群より選択される（２つのＲ４が任意に互いに結合して３員環を形成し得る）。
【００２６】
本発明の他の実施例において、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００２７】
本発明の他の態様において、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシル、及びエトキシルからなる群より選択される。
【００２８】
本発明のさらなる他の態様において、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、塩素、メチル、及びメトキシルからなる群より選択される。
【００２９】
本発明の他の実施例においてＲａ、Ｒｂは、独立して、水素、メチル、エチル、及びフェニルからなる群より選択される。
【００３０】
本発明の他の実施例においてＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びフェニルからなる群より選択される。
【００３１】
本発明のさらなる他の態様において、Ｒ７は、水素、メチル、フッ素及びフェニルからなる群より選択される。
【００３２】
他の実施例において、２つのＲ４は共に結合して３−６員環を形成する。この実施例の１つとして、２のＲ４は共に結合して３員環を形成する。
【００３３】
これらに制限されるものではないが、本発明の実施例を次の通り例示する：
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（｛２−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（５−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（７−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛１−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル｝シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（３−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジメトキシ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
ソディウム［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アザニド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―５−（チルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルバメート；
９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルバメート；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（５−フェニル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；及び薬学的に許容し得るこれらの塩及び溶媒和化合物。
【００３４】
本発明はまた、式Ｉの化合物と、１又は２以上の生理学的に許容し得る担体又は賦形剤との混合物からなる薬学的な組成物も包含する。
【００３５】
本発明はまた、ヒト又は動物用医薬としての使用のための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る誘導体も包含する。
【００３６】
本発明はまた、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される症状を患うヒト又は動物の被験者を治療する方法であって、前記の被験者に有効量の式Ｉの化合物を投与することからなる方法も包含する。
【００３７】
本発明はまた、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される症状の処置用治療薬の製造に式Ｉの化合物を使用することも包含する。
【００３８】
本発明はまた、治療を必要とする被験者に治療学上有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、急性又は慢性の疼痛、編疼痛、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、痛風、滑液包(嚢)炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、又はアテローム性動脈硬化症の治療法も包含する。
【００３９】
定義
特に言及する場合を除き、本明細書において「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（全ての異性体を含む）を意図している。アルキル基に慣用される略語を本明細書において使用する。例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３と、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、等と表す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは、特定数の炭素原子を有する全ての異性体を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルと同様、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキルを包含する。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。用語「アルキレン」は、特定の炭素数を有し両末端に連結鎖を有する、分枝鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（（全ての異性体を含む））を意味している。例示すると、用語「非置換型Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂのことを表している。用語「アルコキシ」は、酸素原子と架橋により結合した、特定数の炭素原子を有する直線上又は分枝状のアルキル基を表す。
【００４０】
「非置換型」のみ又は「置換型」のみと特に限定しない限り、或いは置換基を列挙しない限り、アルキル基（単体のラジカルとしてでも又はアルコキシ、アルキルチオ、及びアラルキルのようなラジカルの一部としてでも）とは、非置換のもの、又は各炭素原子において次に示す１ないし３個の置換基で置換されたものを含む。ハロ、Ｃ１−２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ０−６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロシクル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロシクル、ハロヘテロシクリルアルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロシクル及びシアノヘテロシクリルアルキル。
【００４１】
用語「Ｃ０」は、「Ｃ０−６アルキル」のような表現において用いられた場合には直接の共有結合を意味する；又はこの用語が置換基の末端に現れたときは、Ｃ０−６アルキルは水素又はＣ１−６アルキルを意味する。同様に、ある官能基中の特定の原子数の存在を定義する整数がゼロに等しいならば、隣接する原子同士が直接結合していることを意味する。例えば、構造
【化３】
2012503605.tif 000004
【００４２】
の中で、ｓは整数ゼロ、１又は２以上
であるが、ｓがゼロのときは構造は
【化４】
2012503605.tif 000005
【００４３】
である。
【００４４】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、合計で炭素原子を３ないし８個（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、又はシクロオクチル）有するアルカンの環状アルキルを意味する。用語「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」及びそれに類するものは同様の意味を有する。
【００４５】
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を意味する。）
用語「アリール」は、芳香族の単環及び多環の炭素環系を意味し、ここで多環中の個々の炭素環は単結合によって相互に縮合又は結合している。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、及びビフェニレニルを包含する。
【００４６】
用語「炭素環、カルボシクル」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）（及び「カルボサイクリック」又は「カルボサイクリル」のようなバリエーション）は、別に示さない限り、本明細書では（i）Ｃ３ないしＣ８の単環式の飽和又は不飽和環、又は、（ii）Ｃ７ないしＣ１２の二環式の飽和又は不飽和環をいう。（ii）の各環は、他の環と独立して、又は縮合しており、各環は、飽和又は不飽和である。炭素環は、任意の炭素原子において他の分子と結合し、安定な化合物となり得る。縮合した二環式の炭素環は、炭素環の部分集合である；すなわち、用語「縮合した二環式の炭素環」とは、一般に、各環が飽和又は不飽和であり、二つの隣接する炭素原子が環系における各々の環によって共有されている、Ｃ７ないしＣ１０の二環式をいう。一の環が飽和であり他も飽和である縮合した二環式炭素環は、飽和二環式環系である。一の環がベンゼンであり他が飽和である縮合した二環式炭素環式化合物は、不飽和二環式である。一の環がベンゼンであり他が不飽和である融合した二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環の環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等のようにシクロアルキル環ともいう。別に言及する場合を除き、炭素環は、不飽和、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２又はＯＨで置換されてもよい。縮合した二環式の不飽和炭素環の部分集合は、一の環がベンゼンであり他の環が飽和又は不飽和であって、安定な化合物を生ずる任意の炭素原子により結合している二環式の炭素環である。当該部分集合の代表的な例は、以下の
【化５】
2012503605.tif 000006
【００４７】
を含んでいる：
用語「複素環、ヘテロシクル」（及び「ヘテロサイクリック」又は「ヘテロサイクリル」のようなバリエーション）は、広義には（i）安定な４ないし８員環の、飽和又は不飽和の単環式環、又は（ii）安定な７ないし１２員環の二環式環であって、（ii）中の各々の環は他の環と独立又は縮合していて各環が飽和又は不飽和であり、さらに、これら単環式又は二環式の環は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一又は二以上のヘテロ原子（例えば、１ないし６のヘテロ原子、又は１ないし４のヘテロ原子）、及び残り（ｂａｌａｎｃｅ）の炭素原子を含む（単環式環は典型的には少なくとも１の炭素原子を有し、二環式環は典型的には少なくとも２の炭素原子を含む）ものを意味する；ここで、任意の１又は２以上の窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されることができ、及び任意の１又は２以上の窒素ヘテロ原子は四級化されることができる。別に明示的に述べられていない限り、結合によって安定な化学構造が生成するという条件の下に、複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合し得る。別に明示的に述べられていない限り、安定な化学構造が生成するという条件の下に、複素環が置換基を有するとき、当該置換基は、環中のヘテロ原子か炭素原子かにかかわらず任意の原子に結合し得る。
【００４８】
複素環部位の非限定な例は、これらに制限されるものではないが、以下のものを包含する：アザベンツイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル。
【００４９】
飽和複素環は複素環の部分集合を形成する；すなわち、用語「飽和複素環」（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）とは、一般的に上記で定義した通り、全ての環系（単環か多環かにかかわらず）が飽和されている複素環を意味する。用語「飽和ヘテロサイクリック環」（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）とは、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳより選択される一又は二以上のヘテロ原子から構成される、４ないし８員環の飽和単環式環又は７ないし１２員環の二環式環を意味する。代表的な例に、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００５０】
複素芳香環は、複素環の他の部分集合を形成する；すなわち、用語「複素環式芳香族」（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）（又は「ヘテロアリール」）とは、上記で定義した通り、一般的に、全ての環系（単環か多環かにかかわらず）が芳香族の環系である複素環を意味する。用語「芳香族複素環」（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）とは、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳより選択された一又は二以上のヘテロ原子からなる、５又は６員環の単環式又は７ないし１２員環の二環式の芳香族環をいう。少なくとも1窒素原子を含む置換されたヘテロアリール環の場合（例えば、ピリジン）、Ｎ−オキシド形成を生じるような置換となり得る。芳香族複素環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれる。
【００５１】
二環式複素環の代表的な例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾー１，４−ジオキシニル（すなわち、
【化６】
2012503605.tif 000007
【００５２】
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち、
【化７】
2012503605.tif 000008
【００５３】
）、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【化８】
2012503605.tif 000009
【００５４】
）が含まれる。この明細書の中では特定の文脈において、
【化９】
2012503605.tif 000010
【００５５】
が２つの隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキソを置換基として有するフェニルとして記載され得る。
【００５６】
用語「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、上記で定義されたアルキル部位を含み、及び上記で定義されたアリール部位を含む。アリールアルキルの例には、これに制限されるものではないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、及びナフチルエチルが含まれる。アルキルアリールの例には、これに制限されるものではないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンが含まれる。
【００５７】
「非置換型」のみ又は「置換型」のみと特に限定しない限り、或いは置換基を具体的に列挙しない限り、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む）及び複素環（ヘテロアリールを含む）基は、未置換又は置換であることができる。本明細書では、用語「置換型Ｃ３−１０シクロアルキル」、「置換型アリール（フェニルを含む）」及び「置換型複素環」とは、化合物の他の部位への結合点に加えて１ないし３の置換基を含む環状基を包含する意味である。好ましくは、当該置換基は、これによって制限されるものではないが、ハロ、Ｃ１−２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ０−６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロアラルキル、ハロ−ヘテロシクル、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロシクル及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを包含するグル−プより選択される。
【００５８】
これに反することを明確に述べない限り、「不飽和」環とは、部分的に又は全てが不飽和である環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環式化合物」とは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、及びベンゼンを意味する。
【００５９】
これに反することを明確に述べない限り、本明細書で用いられる範囲の全ては包括的なものである。例えば、「１ないし４のヘテロ原子」を含むと記載された複素環式化合物は、複素環式化合物が１，２，３又は４のヘテロ原子を含むことができることを意味する。
【００６０】
本発明の化合物を表す又は記載する構成又は化学式において一回以上変数が生じる場合は、各事象に関する定義はその他すべての事象における定義とは別個独立のものである。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが結果として安定な化合物に帰着する場合だけ許容される。
【００６１】
用語「置換される」（例えば、「アリールは１又は２以上の置換基によって任意に置換される・・・」中の記載のように）とは、示された特定の置換基による一置換及び多置換であって、これらの置換（同じサイトでの多置換を含む）が化学的に許容される範囲のものを含む。
【００６２】
用語「オキシ」は酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００６３】
光学異性体−ジアステレマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉中心を有し、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体型を意味するものとする。
【００６４】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含有しており、別に明記しない限り、Ｅ（トランス）とＺ（シス）両者の幾何異性体を包含するものとする。
【００６５】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、水素原子が異なった点に存在してもよく、これを互変異性体という。このような例には、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン型及びそのエノール型である。その混合物と同様に、個々の互変異性体は式Ｉの化合物に包含される。
【００６６】
式Ｉの化合物は、適当な溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）若しくは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、又はそれらの混合物による分別結晶などの手段を用いて、エナンチオマーのジアステレオ異性体のペアとして分離されることができる。そのようにして得られたエナンチオマーのペアは、慣用手段により、例えば光学活性アミンを光学分割剤として又はキラル（光学異性体分離用）ＨＰＬＣカラムにおいて用いることによって、個々の立体異性体へ分離することができる。
【００６７】
または、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が既知の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いた立体選択的な合成を行うことにより得ることもできる。
【００６８】
塩
用語「薬学的に許容され得る塩」とは、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容され得る非毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。無機塩基から生じる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、天然の置換型アミンを含む置換型アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００６９】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容し得る非毒性の酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。
【００７０】
本明細書において、式Ｉの化合物に対する言及は、その薬学的に許容し得る塩も包むことを意味する。
【００７１】
有用性
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体のアンタゴニストであり、それゆえ、ＥＰ４受容体介在性疾患の治療において有用である。
【００７２】
ＥＰ４受容体に結合する機能を有するため、本発明の化合物は以下の疾患の治療において有用である。すなわち、本発明の化合物は、鎮痛剤として有用である。例えば、疾患修飾特性及び関節構造の維持を含む、慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎）；筋骨格痛；腰及び頸部疼痛；捻挫及び筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌及び線維筋痛症に付随する疼痛；偏頭痛に付随する疼痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症、例えば感冒に付随する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；及び月経困難症の治療において有用である。
【００７３】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療において有用である。神経因性疼痛症候群は、神経細胞損傷に続いて発生し得るものであり、結果として生じる疼痛は、元の損傷が治癒された後であっても、数か月又は数年間継続することがある。神経細胞損傷は、末梢神経、背根、脊髄、又は脳のある領域に生じるおそれがある。神経因性疼痛症候群は、慣例上、それらを誘発した疾患又は事象に従って分類される。神経因性疼痛症候群は、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症性疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；及び物理的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症性症状からの結果として生じる疼痛を包含する。これらの症状は、治療が困難であり、いくつかの薬剤が限られた効能をもつことは知られているが、疼痛管理が完全に達成されることは稀である。神経因性疼痛の症状は、非常に不均一（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）であり、しばしば、自発性激痛（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｓｈｏｏｔｉｎｇ）、及び電撃痛（ｌａｎｃｉｎａｔｉｎｇ  ｐａｉｎ）、持続性（ｏｎｇｏｉｎｇ）痛、灼熱痛として記載される。さらに、正常な非疼痛性知覚、例えば「しびれ（ｐｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｅｄｌｅｓ）」（知覚異常症及び異感覚症）、接触に対する感受性亢進（知覚過敏）、無害な刺激後の激しい苦痛に対する体性感覚（動的、静的、又は熱的異痛症）、有害な刺激に対する感受性亢進（熱性、寒冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の継続的な痛覚（痛覚過敏）、又は、選択的感覚経路の不在又は欠損（痛覚鈍麻）に関連する疼痛がある。
【００７４】
本発明の化合物はまた、炎症の治療において、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼性疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）；肺疾患（例えば、気管支喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、愛鳥家病、農夫肺、ＣＯＲＤ）；胃腸管疾患（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸管症候群、炎症性腸管疾患、胃食道逆流症）；臓器移植；炎症性の要素をもつ他の症状、例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、及びシューグレン症候群の治療においても有用である。
【００７５】
本発明の化合物はまた、免疫疾患、例えば自己免疫疾患、免疫不全症、又は臓器移植の治療においても有用である。本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を延ばすことにおいても有効である。
【００７６】
本発明の化合物はまた、血小板機能異常症（例えば、閉塞性の血管症）の治療において有用である。
【００７７】
本発明の化合物はまた、利尿作用をもつ薬剤の調製にも有用である。
【００７８】
本発明の化合物はまた、インポテンス又は勃起不全の治療においても有用である。
【００７９】
本発明の化合物はまた、異常な骨代謝又は再吸収により特徴づけられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移随伴性又は非随伴性悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に尿路結石症）、充実癌、痛風及び強直性脊椎炎、腱炎及び滑液包炎の治療において有用である。さらなる側面においては、本発明の化合物は、骨再吸収阻害及び／又は骨生成亢進において有用であり得る。
【００８０】
本発明はまた、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤の血行力学的副作用の減弱化にも有用である。
【００８１】
本発明の化合物はまた、心血管疾患、例えば、高血圧症又は心筋虚血症；機能性又は器質性の静脈不全症；静脈瘤治療；痔核；及び動脈圧の著しい低下に付随したショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療においても有用である。
【００８２】
本発明の化合物はまた、神経変性疾患及び神経変性、例えば、痴呆、特に退行性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト−ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患を含む）；脳血管性痴呆（多発梗塞性痴呆を含む）；並びに頭蓋内腔を占めている病変に付随した痴呆；外傷；感染及び関連症状（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症及びビタミン欠乏症；加齢に付随した軽度認知障害、特に加齢に伴う記憶障害の治療においても有用である。
【００８３】
式Ｉの化合物はまた、脳卒中、心停止、心肺バイパス、外傷性脳損傷、又は脊髄損傷などに続く、神経変性の治療及び神経保護の処置においても有用である。
【００８４】
本発明の化合物はまた、耳鳴りの治療においても有用である。
【００８５】
本発明の化合物はまた、依存症誘発剤への依存を予防若しくは低減すること、又は、依存症誘発剤に対する耐性若しくは逆耐性を予防若しくは低減することでも有用である。依存症誘発剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤（例えば、エタノール）、精神刺激剤（例えば、コカイン）、及びニコチンを包含する。
【００８６】
本発明の化合物はまた、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄班変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、及びサルコイドーシスの治療においても有用である。
【００８７】
本発明の化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特に糸球体間質増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸機能不全（下痢）、及び結腸癌の治療においても有用である。
【００８８】
本発明の化合物はまた、治療又は予防を必要とする被験者において、腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）を治療又は予防するのに有用である。用語「治療」は、腫瘍の増殖、拡散、又は転移の部分的又は完全な阻害、及び、腫瘍細胞の部分的又は完全な破壊を包含する。用語「予防」は、リスクのある個体において、臨床的に明らかな腫瘍の発現を全体的に防止すること、又は前臨床的に明らかな段階での腫瘍の発現を防止することの、いずれかを包含する。またこの定義により包含されることを意図するのは、悪性細胞への開始を防止すること、又は、前癌細胞の悪性細胞への進行を停止又は逆行させることである。このことは、腫瘍発症のリスクにある被験者に対する予防的治療を包含する。治療目的において、用語「被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、１の任意の既知の腫瘍を有する任意のヒト又は動物の被験者を包含し、好ましくはヒト被験者である。予防法において、被験者は任意のヒト又は動物の被験者であり、好ましくは、腫瘍を生じるリスクにあるヒト被験者である。被験者は、発癌物質への暴露によるリスクにあってもよく、遺伝的に腫瘍が発現しやすい遺伝的傾向があってもよく、その他同様でもよい。
【００８９】
用語「腫瘍」は、良性及び癌性双方の腫瘍及びポリープを包含する。したがって、本発明の化合物は、扁平上皮乳頭腫、基底細胞腫、移行上皮乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、好酸性腺腫、グロムス腫瘍、色素細胞母班、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫、及び髄膜腫を含む、良性の、腫瘍増殖及びポリープを治療又は予防するために有用である。本発明の化合物はまた、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び白血病を含む、癌性の、腫瘍、腫瘍、及びポリープを治療又は予防するためにも有用である。本明細書では、「腫瘍」は、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の腫瘍（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化器癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌、例えば扁平上皮細胞及び基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び、全身の上皮、間充織、又は血液細胞に影響を及ぼす他の既知の癌を包含する。本発明の化合物は、任意の上記の癌の治療又は予防に有用である。本発明の化合物は、以下の細胞タイプの、良性及び癌性の、腫瘍及びポリープの治療又は予防に有用である；扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、細管上皮、メラノサイト、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ球様細胞、及び造血細胞。本化合物は、家族性腺腫様ポリープ症（ＦＡＰ）を含む、腺腫様ポリープをもつ被験者の治療に使用してもよい。さらに、本化合物は、ＦＡＰのリスクにある被験者において、ポリープの形成を防止するために使用してもよい。好ましくは、本発明の化合物は、以下の癌の治療又は予防に有用である：結腸直腸、食道、胃、乳房、頭頸部、皮膚、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、膀胱、子宮内膜、子宮頚部、前立腺、甲状腺、及び脳。
【００９０】
治療について言及する場合、別に明確に述べない限り、既に罹患した症状の治療、及び予防的治療の双方が包含されることを理解すべきである。
【００９１】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防用又は治療用の用量は、治療されるべき症状の性質及び重症度により、また使用される式Ｉの特定の化合物、及びその投与方法によって、変化する。用量はまた、個々の被験者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。一般に、１日当たりの用量の範囲は、単回用量又は分割用量で、哺乳動物のｋｇ体重当たり、約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは、ｋｇ当たり０．０１ｍｇないし約５０ｍｇ、最も好ましくは、ｋｇ当たり０．１ｍｇないし１０ｍｇの範囲内にある。一方で、場合によっては、これらの範囲外の用量を使用することが必要な場合もあり得る。
【００９２】
組成物を静脈内投与によって使用する場合、適した用量範囲は、１日当たり、ｋｇ体重当たり、約０．０１ｍｇないし約２５ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇないし約１０ｍｇ）の式Ｉの化合物である。
【００９３】
経口用組成物を採用する場合では、適した用量範囲は、例えば、１日当たり、ｋｇ体重当たり、約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは、ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約１０ｍｇの式Ｉの化合物である。
【００９４】
組成物を舌下投与によって使用する場合、適した用量範囲は、１日当たり、ｋｇ体重当たり、０．０１ｍｇないし約２５ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇないし約５ｍｇ）の式Ｉの化合物である。
【００９５】
医薬組成物
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る担体からなる医薬組成物を提供する。医薬組成物における用語「組成物」とは、活性成分と、担体を構成する不活性成分（薬学的に許容し得る賦形剤）を包含する生成物、並びに、任意の２つ以上の成分の結合、錯体化、又は会合により、或いは１又は２以上の成分の解離により、或いは、１又は２以上の成分の別のタイプの反応又は相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、付加的な活性成分、及び薬学的に許容し得る賦形剤を混合することにより製剤される任意の組成物を包含する。
【００９６】
哺乳動物、特にヒトに対して本発明の化合物の有効な用量を提供する場合において、任意の適した投与方法を採用することができる。例えば、経口、舌下、直腸内、局所、非経口、眼、経肺、鼻腔内などを採用してもよい。剤形は、錠剤、トローチ剤、散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを包含する。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩からなるが、さらに、薬学的に許容し得る担体及び、任意に他の治療成分を含有してもよい。用語「薬学的に許容し得る塩」とは、無機塩基又は酸、及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容し得る非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【００９８】
本組成物は、経口、舌下、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼（点眼）、経肺（エアロゾル吸入）、又は鼻腔内投与に適した組成物を包含するが、どの所定の場合でも最適の方法は、治療される症状の性質及び重症度と、活性成分の性質とに依存するであろう。それらは単位投与形態で適宜投与されてよく、かつ薬学の技術分野において慣用される任意の方法により調剤されてよい。
【００９９】
吸入による投与では、本発明の化合物は、加圧パック又は噴霧吸入器（ネブライザー）からのエアロゾルスプレーの態様で適宜送り込まれる。本化合物はまた、製剤し得る粉末として送り込んでもよく、当該粉末組成物は吸入粉末用の吸入器装置の助けにより吸入してもよい。吸入用の好ましい送り込み方式は、定量投与吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、及び乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。ＭＤＩにおいては、フルオロカーボンや炭化水素などの適した噴霧剤中に、式Ｉの化合物の懸濁物又は溶液として製剤してよく、並びにＤＰＩにおいては、付加的な賦形剤の添加した又は非添加の式Ｉの化合物の粉末として製剤してよい。
【０１００】
式Ｉの化合物の適した局所用製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などが包含される。
【０１０１】
実使用において、式Ｉの化合物は、慣用の薬学の調合技術に従い、均質な混合剤中の活性成分として薬学的担体と調合することができる。本担体は、経口又は非経口（静脈内を含む）などの投与において望ましい調剤の剤形に依存して、広く多様な形態をとることができる。経口投与形態の組成物の調製においては、懸濁液、エリキシル、及び溶液といった経口用液体製剤の場合には、任意の通常の薬学的媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを採用し得る；或いは、粉剤、カプセル剤、及び錠剤といった経口用固形製剤の場合には、担体、例えばデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを採用することができ、液体製剤よりも固形経口製剤の方が好ましい。その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口用投与単位形態であり、この場合当然、固形の薬学的担体が採用される。所望の場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性の技術によりコートしてもよい。
【０１０２】
上述した一般的な投与形態に加えて、式Ｉの化合物はまた、例えば、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００、及び４，００８，７１９号に記載されたような制御された放出手段及び／又は送り込み装置により投与してもよい。
【０１０３】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、例えば、予め決められた量の活性成分を粉末又は顆粒として、又は水性液体、非水性液体中の懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型の液体エマルジョンの溶液として含有するカプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）、又は錠剤などの個別の単位（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｕｎｉｔｓ）として提供してもよい。このような組成物は、任意の調剤法により製剤してよいが、全ての方法は、活性成分を１又は２以上の必須成分である担体と組合せる工程を包含する。一般的には、本組成物は、活性成分を、液体担体又は超微粒子固形担体、又は双方と、均一にかつ均質に混合することにより、必要であれば次に、生成物を所望の形態に成形することにより調剤する。例えば、錠剤は、圧縮又は成形により、任意に１又は２以上の副成分と共に製剤してもよい。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性のある形態の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は分散剤と混合して、適当な機器中で圧縮することにより製剤してもよい。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を、適当な機器中で成形することにより作製してもよい。望ましくは、各錠剤は、約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含有し、そして各カシェ剤又はカプセルは、約１ないし約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１０４】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物がそれに対し有用である疾患又は症状の、治療／予防／抑制又は改善において使用される、他の薬剤と組合せて使用してもよい。このような他の薬剤は、それらが通常使用される用法及び量において、式Ｉの化合物と同時に、又は順次に投与してもよい。式Ｉの化合物を、１又は２以上の他の薬剤と同時に用いる場合、このような他の薬剤を、式Ｉの化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１又は１以上の他の活性成分も含有するものを包含する。別々か又は同じ医薬組成物中で投与される、式Ｉの化合物と組合せてもよい他の活性成分の例は、これによって制限されるものではないが、以下の通りである：ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又はパレコキシブ；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキセート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えばラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えばグリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチン及び関連化合物；三環系抗うつ剤、例えばアミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作動性吸収阻害剤、例えばベンラファキシン；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴアゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、又はリザトリプタンといった、トリプタン類；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト、及びＥＰ３アンタゴニストを含む。該化合物を他の治療薬と組合せて使用する場合、本化合物は、任意の適宜の用法により、順次に、又は同時に投与してもよい。
【０１０５】
従って、本発明は、さらなる側面において、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る誘導体を、さらなる治療剤又は複数の治療剤と一緒に含んでなる組合せを提供する。
【０１０６】
本発明は、さらなる側面において、上記の組合せを医薬製剤の形態で適宜使用に提供してもよいし、上記の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との組合せからなるこのような医薬製剤も更なる発明の側面に含まれる。この組合せの個々の成分は、個別の又は配合した医薬製剤で順次に、又は同時に投与してもよい。
【０１０７】
式Ｉの化合物の、第２の活性成分に対する重量比は、変更可能であり、また各成分の有効用量に依存するであろう。一般には、各々についての有効用量が用いられるであろう。従って、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと組合せる場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲にわたるだろう。式Ｉの化合物と、他の活性成分との組合せもまた、一般には上記の範囲内となるが、各々の場合に応じて、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【０１０８】
本発明の化合物調製の記載に使用する略語
ａｑ                水溶液
ＢＯＣ２Ｏ            二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＦ３ＯＥｔ２      ボロントリフルオリド
- エチルエーテル コンプレックス
ｂｒｉｎｅ          飽和塩化ナトリウム溶液
ＣＨ２Ｃｌ２  又は  ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＡ            ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ‘−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＭｇＢｒ        エチルマグネシウムブロミド
Ｅｔ３Ｎ            トリメチルアミン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｅｔ２Ｏ  又は  ｅｔｈｅｒ    ジエチルエーテル
ｇ                 グラム
ｈ  又は  ｈｒ      時間
ＨＣｌ              塩酸
ＨＣＯＯＨ          ギ酸
Ｈ２ＮＯＳＯ３Ｈ    ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ            速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ              ２−プロパノール
ｉ−ＰｒＯＨ        イソプロピルアルコール
ｉ−Ｐｒ２ＮＨ      ジ−イソプロピルアミン
Ｋ２ＣＯ３          炭酸カリウム
Ｋ２ＰＯ４          リン酸カリウム
ＭｅＩ              ヨウ化メチル
ｍｇ                ミリグラム
ｍＬ                ミリリットル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭＥＳ              ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸.
ｍｉｎ              分
ＭＳ                マススペクトル
ｎＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
Ｎａ２ＣＯ３        炭酸ナトリウム
ＮａＨ              水素化ナトリウム
ＮａＮＯ２          硝酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４        硫酸ナトリウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    （１．１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｉｖＣｌ          ピバロイルクロリド
ＰｙＢＯＰ         （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｒｔ                室温
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ            トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４  チタン酸テトライソプロピル（ＩＶ）
μＬ                マイクロリットル
合成法
本発明の化合物は、文献で知られている又は実験操作で例示された他の標準的な操作に加えて、以下のスキーム１から５に示した反応を用いて調製し得る。それ故に、以下の例証的なスキームは、収載された化合物により、又は例証的目的のために用いられた任意の特定の置換基により制限されるものではない。スキームで示した置換基のナンバリングは、必ずしも特許請求の範囲で使用したそれと相互に関連せず、また、明瞭さのために、前述の式Ｉの定義下で許容される多様な置換基の代わりに単一の置換基が化合物に結合しているものが示されている場合もある。
【０１０９】
式Ｉの化合物の合成に使用する市販されていない出発原料のより好ましい合成方法を以下に提示する。
【０１１０】
スキーム１
スキーム１は、市販されている試薬を使用する有機合成の分野で知られた方法により、代表的な１−（４−ヨードベンジル）成分の合成を示している。
【化１０】
2012503605.tif 000011
【０１１１】
スキーム２
スキーム２は、一般的なβ−カルボリン成分の合成を示している。確立された化学反応を使用して市販のアニリン（Ｓ２ａ）をジアゾニウム塩（Ｓ２ｂ）に変換し（例えば、フォルレンダー（Ｖｏｒｌａｅｎｄｅｒ）；マイヤー（Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．）「ジュストゥス・リービヒス・アナレン・デル・ヒェミー（Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｅｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．）」１９０２年、第３２０巻、ｐ．１３８）、この塩をフィッシャーインドール化学反応によりカルボリン（Ｓ２ｅ）に変換した（アプラムヴィッチ（Ａｂｒａｍｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ａ．）；ブルマン（Ｂｕｌｍａｎ，Ａ．）「シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）」１９９２年、第１０巻、ｐ．７９５）。
【化１１】
2012503605.tif 000012
【０１１２】
スキーム３
スキーム３は、一般的なスルホニル尿素成分の合成を示している。スルホンアミド（Ｓ３ｂ）を、市販品を入手するか、リチオ化／スルホン化・化学反応（グラハム（Ｇｒａｈａｍ，Ｓ．Ｌ．）；ショルツ（Ｓｃｈｏｌｚ，Ｔ．Ｈ．）「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１９８６年、ｐ．１０３１）を使用して代表的な臭化物（Ｓ３ａ）から調製した。目的とするスルホニルカルバメート（Ｓ３ｃ）への変換は直接であった。
【化１２】
2012503605.tif 000013
【０１１３】
スキーム４
スキーム４は、ブロモカルボリンの官能基化を示している。パラジウム触媒によるカルボニル化、続いての加水分解及びアミド直接カップリング反応によりヒドラジド（Ｓ４ｃ）を得た。目的とするオキサジアゾール（Ｓ４ｄ）への環化をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（リラス（Ｌｉｒａｓ，Ｓ．）；アレン（Ａｌｌｅｎ，Ｍ．Ｐ．）；ゼーゲルシュタイン（Ｓｅｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅ．）「シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．）」２０００年、第３０巻、ｐ．４３７）又はジイソプロピルカルボジイミドによって媒介した
【化１３】
2012503605.tif 000014
【０１１４】
スキーム５
スキーム５は、Ｓ２ｅを出発原料とする代表的な式Ｉの化合物の合成を示している。
【化１４】
2012503605.tif 000015
【０１１５】
インドールのＮ−アリール化の前にカルボリン（Ｓ２ｅ）のラクタムのＮＨの保護が必要であったが、これはピバロイルコハク酸アミドを形成することにより達成した（Ｓ５ａ）。目的とするアリール化を果たすために、Ｎ−アリールカルボリン（Ｓ５ｃ）存在下、ウルマン反応タイプの条件（アンティラ（Ａｎｔｉｌｌａ，Ｊ．Ｌ．）；クラパーズ（Ｋｌａｐａｒｓ，Ａ．）；ブッフヴァルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．）「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）」２００２年、第１２４巻、ｐ．１１６８４）を採用した。ヨウ化物（Ｓ５ｂ）は、市販品（Ｒ４，Ｒ４＝Ｈ）を利用するか、必要な（ｒｅｑｕｉｓｉｔｅ）ニトリル（Ｒ４−Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ２）のクリンコヴィッチ環化反応（ベルタス（Ｂｅｒｔｕｓ，Ｐ）；スジモニアク（Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｊ．）「ケミカル・コミュニケーションズ（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」２００１年、ｐ．１７９２）を経由して得たニトリルを利用することができた。離脱反応と計算によりＮ−アルキルカルボリン（Ｓ５ｅ）を準備し、それをＢｏｃ脱保護法及び市販のイソシアネート又は前に調製したスルホニルカルバメート（Ｓ３ｃ）処理により最終産物のスルホニルウレア（Ｓ５ｆ）へ変換した。
【０１１６】
実施例１
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（１−１）
【化１５】
2012503605.tif 000016
【０１１７】
ステップ１（ａ）−（ｃ）：ＲＥ１ａ，ＲＥ１ｂ，及びＲＥ１ｃ
【化１６】
2012503605.tif 000017
【０１１８】
ステップ１（ａ）
３−カルボエトキシ−２−ピペリドン（４９．７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液に、固形ＫＯＨ（１７．１ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した（「カルボキシレート溶液」）。分別反応フラスコ中で、１００ｍＬの濃ＨＣｌ（ａｑ）アニリン懸濁液（５０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）に約２００ｇの氷を添加し、次に混合物を０℃まで冷却した。この混合物に、ＮａＮＯ２（２２．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を滴下ロートにより１時間かけて添加した。混合物が均一となった後、０℃でさらに１時間撹拌した（「ジアゾニウム溶液」）。カルバメート溶液に約２００ｇの氷を添加し、この溶液を０℃まで冷却した。それからジアゾニウム溶液を側管付き滴下ロートに移して約２００ｇの氷を添加し、それからこの溶液に約１．５時間かけてカルバメート溶液を添加した。添加が完了したときに、約１５０ｍＬの飽和ＮａＯＡｃ（ａｑ）を用いて混合物のｐＨを約４に調整し、生成した混合物を０℃で３時間撹拌した。生成した微細な沈殿物を中程度の空隙率を有するガラス濾過器による濾過により除去し、２００ｍＬのＨ２Ｏで３回、２００ｍＬのＥｔ２Ｏで２回洗浄し、それから１晩風乾して、約９０％の純度のジアゾラクタム（ＲＥ１ａ）４４ｇを明黄色の固形物として得た。当該物は、それ以上の精製を要せずに直接使用することができた。
【０１１９】
ステップ１（ｂ）
ジアゾラクタム（４４．０ｇ、純度約９０％）を含有するギ酸溶液（２５０ｍＬ）を９０℃で９０分間加熱し、その時点で固形物が形成した。混合物を室温に冷却し、それから５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生成した明褐色の固形物を濾過により取り除き、１００ｍＬのＨ２Ｏ、１００ｍＬの２ＭＮａ２ＣＯ３（ａｑ）、１００ｍＬのＨ２Ｏで２回及び１００ｍＬの冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生成した固形物を風乾し、それから高真空下で吸引し３７．６ｇのインドール（１４２ｍｍｏｌ、収率４９％（２ステップ））を明黄色の固形物として得た（ＲＥ１ｂ）。
【０１２０】
ステップ１（ｃ）
ラクタム（１９．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１５０ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（２５．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）次にピバロイルクロリド（９．７０ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。２．０ｍＬのピバロイルクロリド（１６．３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして加熱をさらに２時間継続した。室温に冷却後、赤色の溶液をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を併せて飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し保護を施した目的とする１１．２ｇのラクタム（３２．０ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色粉末（ＲＥ１ｃ）として得た。
【０１２１】
ステップ２（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ２及びＲＥ２ｂ
【化１７】
2012503605.tif 000018
【０１２２】
ステップ２（ａ）
ニトリル（５０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（５００ｍＬ）溶液を−２５℃に冷却し、それからＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６０．３ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、市販の（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））ＥｔＭｇＢｒ溶液（３．０Ｍ、１３７ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を内部温度を−２０から−２５℃の間を維持する速度で（約６０分間かけて）滴下し添加した。混合物をこの温度で６０分間撹拌し、それからＢＦ３ＯＥｔ２（５２．１ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を内部温度を一定に維持しつつ（約３０分間かけて）滴下し添加した。生成した溶液を６０分間撹拌した後、混合物を７５０ｍＬの３Ｎ塩酸（ａｑ）に注ぎ、室温に加温まで加温しつつ３０分間激しく撹拌した。次に、混合物を分液ロートに移し、３０分間放置した。底に沈殿した黄色の厚いオイル層を注意深く取り除き、それからＣＨ２Ｃｌ（１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して直接使用するのに充分な純度（約８０％）を有する２４ｇのアミン塩（ＲＥ２ａ）を得た。
【０１２３】
ステップ２（ｂ）
アミン塩（２４ｇ、純度約８０％、約７８ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ溶液にＥｔ３Ｎ（２７．２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰを添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。その一部のＮＭＲ分析で変換率が約６０％に過ぎなかったため、当量のＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ）を余分に添加し、さらに２４時間撹拌を継続した。ＮＭＲ分析によりこの段階で変換率が約８０％であったので、再度、当量のＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ）を添加し混合物をさらに２４時間撹拌した。次にＭｅＯＨを減圧除去し、それから残渣をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）及び飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。水性画分をさらにＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で抽出し、それから有機抽出液を併せてＣＨ２Ｃｌ２を添加したＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（乾物として注入；１００：０から８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、直線勾配）で精製し１２．０ｇのＮ−Ｂｏｃシクロプロピルアミン（３０．５ｍｍｏｌ、収率１５％（２段階））（ＲＥ２ｂ）を黄色の純度約９５％の固形物として得た。
【０１２４】
ステップ：ＲＥ３
【化１８】
2012503605.tif 000019
【０１２５】
マイクロウェーブ用のバイアル中のヨウ化物（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、カルボリン（０．９８２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０２ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．１４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、約１５分間Ｎ２を吹き込んで脱気したトルエンを添加した。リガンド（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ、Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、０．１６９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に栓をして１１０℃で３０分間マイクロウェーブ発生機に放置した。それから混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄しＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１００：０から６０：４０、直線勾配）で精製し、カルボリンの５−の位置の臭化物：ヨウ化物の比が約５：１の混合物として、４６８ｍｇのＮ−アリールコルボリンを得た。得られた臭化物：ヨウ化物の比は可変性であったが、混合物は下流のカップリング・プロセスに直接使用することができる。
【０１２６】
ステップ４（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ４ｂ及びＲＥ４ｃ
【化１９】
2012503605.tif 000020
【０１２７】
ステップ４（ａ）
Ｎ−Ｐｉｖカルボリン（臭化物：ヨウ化物の比が５：１の混合物、４６８ｍｇ）を含有する１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（ａｑ）（２Ｍ、１．５７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で４５分間撹拌した。ＴＬＣ分析によりこの時点で変換が完了したことを明らかにした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で希釈した。分液後、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、それから水性画分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物として３９４ｍｇの遊離ラクタムを得た。
【０１２８】
ステップ４（ｂ）
ラクタム（臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物；３９４ｍｇ）を含有するＴＨＦ溶液（８．０ｍＬ）にＮａＨ（６０重量％、３４．０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＭｅＩを添加し、混合物を一晩撹拌しそれから飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）に注いで反応停止した。生産物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが５０：５０から０：１００、直線勾配）で精製し、２３４ｍｇのＮ−メチルラクタム（臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物）を得、並びに７５ｍｇの出発原料を回収した。
【０１２９】
ステップ５：ＲＥ５−１
【化２０】
2012503605.tif 000021
【０１３０】
アリールブロミド（２８０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、ボロネート（９８ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ホスフィン（３２・５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びパラジウム触媒（１２．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を含有する６：１トルエン／水の懸濁液（３．５ｍＬ）を１１０℃で２時間加熱した。その時点で溶液からパラジウム黒が析出した。混合物を室温に冷却し、溶出剤としてＥｔＯＡを用いてＳｉＯ２及びＮａＨＣＯ３の栓子を通して濾過した。減圧濃縮後、ＮＭＲ分析により目的の生成物への変換が完了していることを明らかにした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが５０：５０から１０：９０、直線勾配）で精製し、２７９ｍｇの純粋なフェニルカルボリン（０．５３３ｍｍｏｌ、定量的）（ＲＥ５−１）を灰白色の固形物として得た。
【０１３１】
ステップ６（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ６ｂ及びＲＥ６ｃ
【化２１】
2012503605.tif 000022
【０１３２】
ステップ６（ａ）
１−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼン（４．３４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物（時間とともに沈殿物が生成する）を−７８℃で４時間撹拌した。それから亜硫酸ガスを混合物に１５分間吹き込んだ。無色の沈殿物が形成される間、黄色の溶液を室温に加温した。室温で３０分間放置後、ヘキサンを添加しスルフィン酸塩を濾過で取り除いた。塩を水（５０ｍＬ）に溶解し酢酸ナトリウム（３．２８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０℃まで冷却しヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除くと、数分内に白色の生成物が沈殿した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をＥｔｏＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を併せて５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して２．６６ｇのスルホンアミド（１１．８ｍｍｏｌ、収率７４％）（ＲＥ６ｂ）を白色固形物として得た。
【０１３３】
ステップ６（ｂ）
スルホンアミド（１４．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３１．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）からなる不均一な混合物を含有するアセトン（１３０ｍＬ）にクロロギ酸エステル（１５．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩加熱還流し、それから室温に冷却し２００ｍＬの１Ｎ塩酸（ａｑ）を添加して反応停止した。生産物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して、１８．８ｇの純粋なスルホニルカルバメート（６３．１ｍｍｏｌ、収率９８％）（ＲＥ６ｃ）を白色固形物として得た。
【０１３４】
ステップ７（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ７及びＲＥ７ａ
【化２２】
2012503605.tif 000023
【０１３５】
ステップ７（ａ）
カルバメート（ＲＥ５−１）（２８０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．０ｍＬ）にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析によりこの時点で変換が完了したことを明らかにした。混合物を減圧濃縮し、それから高真空下で３０分間吸引し２８７ｍｇのアンモニウム塩（０．５３７ｍｍｏｌ、定量的）を得た。当該塩は精製せずに直接使用した。遊離塩基を目的とするならば、アンモニウム塩をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の二相性の混合物中で激しく振盪してもよい。分液後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して遊離塩基を得ることができる。
【０１３６】
ステップ７（ｂ）
アミン塩（２８７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）（ＲＥ７）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．１５０ｍＬ）を添加し混合物を３０分間撹拌した。次にイソシアネート（０．０８０ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析によりこの時点で変換が完了したことを明らかにした。混合物を減圧濃縮し、それからフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：（ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ９９：１）が５０：５０から０：１００、直線勾配）で直接精製し、２５３ｍｇの純粋なスルホニルウレア（０．３９６ｍｍｏｌ、収率７４％）（１−１）（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６３９．１）を明黄色の固形物として得た。
【０１３７】
化合物（実施例１−２から１−３７）を、目的生成物を産生する適正なラクタムを使用することを除き、実施例１−１の化合物と同様の方法で調製した。
【表１】
2012503605.tif 000024
2012503605.tif 000025
2012503605.tif 000026
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実施例２
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（２−１）
【化２３】
2012503605.tif 000033
【０１３８】
ステップ１（ａ）−（ｃ）：ＲＥ１ａ、ＲＥ１ｂ、及びＲＥ１ｃ
【化２４】
2012503605.tif 000034
【０１３９】
ステップ１（ａ）
３−カルボエトキシ−２−ピペリドン（４９．７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液に、固形ＫＯＨ（１７．１ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した（「カルボキシレート溶液」）。分別反応フラスコ中で、１００ｍＬの濃ＨＣｌ（ａｑ）アニリン懸濁液（５０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）に約２００ｇの氷を添加し、次に混合物を０℃まで冷却した。この混合物に、ＮａＮＯ２（２２．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を滴下ロートにより１時間かけて添加した。混合物が均一となった後、０℃でさらに１時間撹拌した（「ジアゾニウム溶液」）。カルバメート溶液に約２００ｇの氷を添加し、この溶液を０℃まで冷却した。それからジアゾニウム溶液を側管付き滴下ロートに移して約２００ｇの氷を添加し、それからこの溶液に約１．５時間かけてカルバメート溶液を添加した。添加が完了したときに、約１５０ｍＬの飽和ＮａＯＡｃ（ａｑ）を用いて混合物のｐＨを約４に調整し、生成した混合物を０℃で３時間撹拌した。生成した微細な沈殿物を中程度の空隙率を有するガラス濾過器による濾過により除去し、２００ｍＬのＨ２Ｏで３回、２００ｍＬのＥｔ２Ｏで２回洗浄し、それから１晩風乾して、約９０％の純度のジアゾラクタム（ＲＥ１ａ）４４ｇを明黄色の固形物として得た。当該物は、それ以上の精製を要せずに直接使用することができた。
【０１４０】
ステップ１（ｂ）
ジアゾラクタム（４４．０ｇ、純度約９０％）を含有するギ酸溶液（２５０ｍＬ）を９０℃で９０分間加熱し、その時点で固形物が形成した。混合物を室温に冷却し、それから５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生成した明褐色の固形物を濾過により取り除き、１００ｍＬのＨ２Ｏ、１００ｍＬの２ＭＮａ２ＣＯ３（ａｑ）、１００ｍＬのＨ２Ｏで２回及び１００ｍＬの冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生成した固形物を風乾し、それから高真空下で吸引し３７．６ｇのインドール（１４２ｍｍｏｌ、収率４９％（２ステップ））を明黄色の固形物として得た（ＲＥ１ｂ）。
【０１４１】
ステップ１（ｃ）
ラクタム（１９．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１５０ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（２５．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）次にピバロイルクロリド（９．７０ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。２．０ｍＬのピバロイルクロリド（１６．３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして加熱をさらに２時間継続した。室温に冷却後、赤色の溶液をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を併せて飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し保護を施した目的とする１１．２ｇのラクタム（３２．０ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色粉末（ＲＥ１ｃ）として得た
ステップ２（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ２及びＲＥ２ｂ
【化２５】
2012503605.tif 000035
2012503605.tif 000036
【０１４２】
ステップ２（ａ）
ニトリル（５０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（５００ｍＬ）溶液を−２５℃に冷却し、それからＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６０．３ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、市販の（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））ＥｔＭｇＢｒ溶液（３．０Ｍ、１３７ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を内部温度を−２０から−２５℃の間を維持する速度で（約６０分間かけて）滴下し添加した。混合物をこの温度で６０分間撹拌し、それからＢＦ３ＯＥｔ２（５２．１ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を内部温度を一定に維持しつつ（約３０分間かけて）滴下し添加した。生成した溶液を６０分間撹拌した後、混合物を７５０ｍＬの３Ｎ塩酸（ａｑ）に注ぎ、室温に加温まで加温しつつ３０分間激しく撹拌した。次に、混合物を分液ロートに移し、３０分間放置した。底に沈殿した黄色の厚いオイル層を注意深く取り除き、それからＣＨ２Ｃｌ（１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して直接使用するのに充分な純度（約８０％）を有する２４ｇのアミン塩（ＲＥ２ａ）を得た。
【０１４３】
ステップ２（ｂ）
アミン塩（２４ｇ、純度約８０％、約７８ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ溶液にＥｔ３Ｎ（２７．２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰを添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。その一部のＮＭＲ分析で変換率が約６０％に過ぎなかったため、当量のＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ）を余分に添加し、さらに２４時間撹拌を継続した。ＮＭＲ分析によりこの段階で変換率が約８０％であったので、再度、当量のＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ）を添加し混合物をさらに２４時間撹拌した。次にＭｅＯＨを減圧除去し、それから残渣をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）及び飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。水性画分をさらにＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で抽出し、それから有機抽出液を併せてＣＨ２Ｃｌ２を添加したＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（乾物として注入；１００：０から８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、直線勾配）で精製し１２．０ｇのＮ−Ｂｏｃシクロプロピルアミン（３０．５ｍｍｏｌ、収率１５％（２段階））（ＲＥ２ｂ）を黄色の純度約９５％の固形物として得た。
【０１４４】
ステップ：ＲＥ３
【化２６】
2012503605.tif 000037
【０１４５】
マイクロウェーブ用のバイアル中のヨウ化物（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、カルボリン（０．９８２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０２ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．１４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、約１５分間Ｎ２を吹き込んで脱気したトルエンを添加した。リガンド（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ、Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、０．１６９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に栓をして１１０℃で３０分間マイクロウェーブ発生機に放置した。それから混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄しＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１００：０から６０：４０、直線勾配）で精製し、カルボリンの５−の位置の臭化物：ヨウ化物の比が約５：１の混合物として、４６８ｍｇのＮ−アリールコルボリンを得た。得られた臭化物：ヨウ化物の比は可変性であったが、混合物は下流のカップリング・プロセスに直接使用することができる。
【０１４６】
ステップ４（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ４ｂ及びＲＥ４ｃ
【化２７】
2012503605.tif 000038
【０１４７】
ステップ４（ａ）
Ｎ−Ｐｉｖカルボリン（臭化物：ヨウ化物の比が５：１の混合物、４６８ｍｇ）を含有する１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（ａｑ）（２Ｍ、１．５７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で４５分間撹拌した。ＴＬＣ分析によりこの時点で変換が完了したことを明らかにした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で希釈した。分液後、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、それから水性画分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物として３９４ｍｇの遊離ラクタムを得た。
【０１４８】
ステップ４（ｂ）
ラクタム（臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物；３９４ｍｇ）を含有するＴＨＦ溶液（８．０ｍＬ）にＮａＨ（６０重量％、３４．０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＭｅＩを添加し、混合物を一晩撹拌しそれから飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）に注いで反応停止した。生産物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが５０：５０から０：１００、直線勾配）で精製し、２３４ｍｇのＮ−メチルラクタム（臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物）を得、並びに７５ｍｇの出発原料を回収した。
【０１４９】
ステップ５：ＲＥ５−２
【化２８】
2012503605.tif 000039
【０１５０】
９−ＢＢＮダイマー（１．２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ；ヒドロほう素化試薬）を含有するＴＨＦ（５．０ｍＬ）懸濁液にプロパルギルブロミド（０．５５５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。均一となった溶液を室温に冷却し、それから３ＭＮａＯＨ（ａｑ）（５．００ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。均一な溶液を０．５Ｍボロネート溶液として直接使用した。このボロネート溶液のサンプル（０．５Ｍ、１．９１ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）にブロモカルボリン（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で一晩加熱した。それから混合物を室温に冷却し、溶出剤としてＥｔＯＡを用いてＳｉＯ２及びＮａＨＣＯ３の栓子を通して濾過し、次に減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが５０：５０から１０：９０、直線勾配）で精製し、１７０ｍｇのシクロプロピルアレーン（０．３４４ｍｍｏｌ、収率９０％）（ＲＥ５−２）を灰白色の泡として得た。
【０１５１】
ステップ６（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ６ｂ及びＲＥ６ｃ
【化２９】
2012503605.tif 000040
【０１５２】
ステップ６（ａ）
１−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼン（４．３４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物（時間とともに沈殿物が生成する）を−７８℃で４時間撹拌した。それから亜硫酸ガスを混合物に１５分間吹き込んだ。無色の沈殿物が形成される間、黄色の溶液を室温に加温した。室温で３０分間放置後、ヘキサンを添加しスルフィン酸塩を濾過で取り除いた。塩を水（５０ｍＬ）に溶解し酢酸ナトリウム（３．２８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０℃まで冷却しヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除くと、数分内に白色の生成物が沈殿した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をＥｔｏＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を併せて５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して２．６６ｇのスルホンアミド（１１．８ｍｍｏｌ、収率７４％）（ＲＥ６ｂ）を白色固形物として得た。
【０１５３】
ステップ６（ｂ）
スルホンアミド（１４．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３１．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）からなる不均一な混合物を含有するアセトン（１３０ｍＬ）にクロロギ酸エステル（１５．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩加熱還流し、それから室温に冷却し２００ｍＬの１Ｎ塩酸（ａｑ）を添加して反応停止した。生産物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して、１８．８ｇの純粋なスルホニルカルバメート（６３．１ｍｍｏｌ、収率９８％）（ＲＥ６ｃ）を白色固形物として得た。
【０１５４】
注：ステップ７（ａ）及び（ｂ）は実施例１のステップ７（ａ）及び（ｂ）に記載したと同様の手順である。
【０１５５】
化合物（実施例２−２から１−４）を、目的生成物を産生する適正なボロネートを使用することを除き、実施例２−１の化合物と同様の方法で調製した。
【表２】
2012503605.tif 000041
2012503605.tif 000042
【０１５６】
実施例３
ソディウム［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アザニド（３−１）
【化３０】
2012503605.tif 000043
【０１５７】
ステップ１（ａ）−（ｃ）：ＲＥ１ａ，ＲＥ１ｂ，及びＲＥ１ｃ
【化３１】
2012503605.tif 000044
【０１５８】
ステップ１（ａ）
３−カルボエトキシ−２−ピペリドン（４９．７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液に、固形ＫＯＨ（１７．１ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した（「カルボキシレート溶液」）。分別反応フラスコ中で、１００ｍＬの濃ＨＣｌ（ａｑ）アニリン懸濁液（５０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）に約２００ｇの氷を添加し、次に混合物を０℃まで冷却した。この混合物に、ＮａＮＯ２（２２．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を滴下ロートにより１時間かけて添加した。混合物が均一となった後、０℃でさらに１時間撹拌した（「ジアゾニウム溶液」）。カルバメート溶液に約２００ｇの氷を添加し、この溶液を０℃まで冷却した。それからジアゾニウム溶液を側管付き滴下ロートに移して約２００ｇの氷を添加し、それからこの溶液に約１．５時間かけてカルバメート溶液を添加した。添加が完了したときに、約１５０ｍＬの飽和ＮａＯＡｃ（ａｑ）を用いて混合物のｐＨを約４に調整し、生成した混合物を０℃で３時間撹拌した。生成した微細な沈殿物を中程度の空隙率を有するガラス濾過器による濾過により除去し、２００ｍＬのＨ２Ｏで３回、２００ｍＬのＥｔ２Ｏで２回洗浄し、それから１晩風乾して、約９０％の純度のジアゾラクタム（ＲＥ１ａ）４４ｇを明黄色の固形物として得た。当該物は、それ以上の精製を要せずに直接使用することができた。
【０１５９】
ステップ１（ｂ）
ジアゾラクタム（４４．０ｇ、純度約９０％）を含有するギ酸溶液（２５０ｍＬ）を９０℃で９０分間加熱し、その時点で固形物が形成した。混合物を室温に冷却し、それから５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生成した明褐色の固形物を濾過により取り除き、１００ｍＬのＨ２Ｏ、１００ｍＬの２ＭＮａ２ＣＯ３（ａｑ）、１００ｍＬのＨ２Ｏで２回及び１００ｍＬの冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生成した固形物を風乾し、それから高真空下で吸引し３７．６ｇのインドール（１４２ｍｍｏｌ、収率４９％（２ステップ））を明黄色の固形物として得た（ＲＥ１ｂ）。
【０１６０】
ステップ１（ｃ）
ラクタム（１９．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１５０ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（２５．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）次にピバロイルクロリド（９．７０ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。２．０ｍＬのピバロイルクロリド（１６．３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして加熱をさらに２時間継続した。室温に冷却後、赤色の溶液をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を併せて飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し保護を施した目的とする１１．２ｇのラクタム（３２．０ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色粉末（ＲＥ１ｃ）として得た。
【０１６１】
ステップ２（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ２及びＲＥ２ｂ
【化３２】
2012503605.tif 000045
【０１６２】
ステップ２（ａ）
ニトリル（５０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（５００ｍＬ）溶液を−２５℃に冷却し、それからＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６０．３ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、市販の（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））ＥｔＭｇＢｒ溶液（３．０Ｍ、１３７ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を内部温度を−２０から−２５℃の間を維持する速度で（約６０分間かけて）滴下し添加した。混合物をこの温度で６０分間撹拌し、それからＢＦ３ＯＥｔ２（５２．１ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を内部温度を一定に維持しつつ（約３０分間かけて）滴下し添加した。生成した溶液を６０分間撹拌した後、混合物を７５０ｍＬの３Ｎ塩酸（ａｑ）に注ぎ、室温に加温まで加温しつつ３０分間激しく撹拌した。次に、混合物を分液ロートに移し、３０分間放置した。底に沈殿した黄色の厚いオイル層を注意深く取り除き、それからＣＨ２Ｃｌ（１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して直接使用するのに充分な純度（約８０％）を有する２４ｇのアミン塩（ＲＥ２ａ）を得た。
【０１６３】
ステップ２（ｂ）
アミン塩（２４ｇ、純度約８０％、約７８ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ溶液にＥｔ３Ｎ（２７．２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰを添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。その一部のＮＭＲ分析で変換率が約６０％に過ぎなかったため、当量のＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ）を余分に添加し、さらに２４時間撹拌を継続した。ＮＭＲ分析によりこの段階で変換率が約８０％であったので、再度、当量のＢｏｃ２Ｏ（１７．１ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ）を添加し混合物をさらに２４時間撹拌した。次にＭｅＯＨを減圧除去し、それから残渣をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）及び飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。水性画分をさらにＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で抽出し、それから有機抽出液を併せてＣＨ２Ｃｌ２を添加したＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（乾物として注入；１００：０から８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、直線勾配）で精製し１２．０ｇのＮ−Ｂｏｃシクロプロピルアミン（３０．５ｍｍｏｌ、収率１５％（２段階））（ＲＥ２ｂ）を黄色の純度約９５％の固形物として得た。
【０１６４】
ステップ：ＲＥ３
【化３３】
2012503605.tif 000046
【０１６５】
マイクロウェーブ用のバイアル中のヨウ化物（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、カルボリン（０．９８２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０２ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．１４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、約１５分間Ｎ２を吹き込んで脱気したトルエンを添加した。リガンド（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ、Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、０．１６９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に栓をして１１０℃で３０分間マイクロウェーブ発生機に放置した。それから混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄しＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１００：０から６０：４０、直線勾配）で精製し、カルボリンの５−の位置の臭化物：ヨウ化物の比が約５：１の混合物として、４６８ｍｇのＮ−アリールカルボリンを得た。得られた臭化物：ヨウ化物の比は可変性であったが、混合物は下流のカップリング・プロセスに直接使用することができる。
【０１６６】
ステップ４（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ４ｂ及びＲＥ４ｃ
【化３４】
2012503605.tif 000047
【０１６７】
ステップ４（ａ）
Ｎ−Ｐｉｖカルボリン（臭化物：ヨウ化物の比が５：１の混合物、４６８ｍｇ）を含有する１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（ａｑ）（２Ｍ、１．５７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で４５分間撹拌した。ＴＬＣ分析によりこの時点で変換が完了したことを明らかにした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で希釈した。分液後、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、それから水性画分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物として３９４ｍｇの遊離ラクタムを得た。
【０１６８】
ステップ４（ｂ）
ラクタム（臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物；３９４ｍｇ）を含有するＴＨＦ溶液（８．０ｍＬ）にＮａＨ（６０重量％、３４．０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＭｅＩを添加し、混合物を一晩撹拌しそれから飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）に注いで反応停止した。生産物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが５０：５０から０：１００、直線勾配）で精製し、２３４ｍｇのＮ−メチルラクタム（臭化物：ヨウ化物が５：１の混合物）を得、並びに７５ｍｇの出発原料を回収した。
【０１６９】
ステップ５（ａ）−（ｄ）：ＲＥ５−３、ＲＥ５−３ａ、ＲＥ５−３ｂ、及びＲＥ５−３ｃ
【化３５】
2012503605.tif 000048
【０１７０】
ステップ５（ａ） 
高圧容器にアリールブロミド（ヨウ化物との２．５：１の混合物；７５ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．６０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）を充填した。容器をＣＯ（５００ｐｓｉ）で３回チャージとパージを繰り返し、それからＣＯ（２００ｐｓｉ）で加圧し１１０℃で２０時間加熱した。容器を油浴から取り出し、室温まで冷却し常圧に戻した。減圧濃縮及びフレッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＤＣＭで注入及び溶媒系）で精製し目的とする６２ｍｇのエステル（０．１２３ｍｍｏｌ）（ＲＥ５−３）を明るいベージュ色の固形物として得た。
【０１７１】
ステップ５（ｂ）
メチルエステル（２５４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）からなる混合液にＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によりこの時点で出発原料が完全に消費されたことを明らかにした。反応液に１Ｍ塩酸（ａｑ）（３０ｍＬ）を添加して反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して１９６ｍｇの純粋な酸（０．４００ｍｍｏｌ、収率７９％）（ＲＥ５−３ａ）をベージュ色の固形物として得た。
【０１７２】
ステップ５（ｃ）
酸（１８０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４７８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、アシルヒドラジド（８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＡ（０．１５７ｍＬ、１．１０ｍＬ）を含有するＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を８０℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、１：１の水／飽和食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フレッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製し１３０ｍｇの純粋なビス−アシルヒドラジド（０．２３８ｍｍｏｌ、収率６５％）（ＲＥ５−３ｂ）を白色の固形物として得た。
【０１７３】
ステップ５（ｄ）
ビス−アシルヒドラジド（１１３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（２ｍＬ）にピリジン（０．０４２ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−１０℃に冷却し（食塩添加氷浴）、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７７ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加し（溶液が明るいオレンジ色に変わる）、それから混合物を一晩かけて徐々に室温まで加温した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加して反応停止し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フレッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し５３ｍｇの純粋なオキサジアゾール（０．１００ｍｍｏｌ、収率４８％）（ＲＥ５−３ｂ）を得た。
【０１７４】
ステップ６（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ６ｂ及びＲＥ６ｃ
【化３６】
2012503605.tif 000049
【０１７５】
ステップ６（ａ）
１−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼン（４．３４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物（時間とともに沈殿物が生成する）を−７８℃で４時間撹拌した。それから亜硫酸ガスを混合物に１５分間吹き込んだ。無色の沈殿物が形成される間、黄色の溶液を室温に加温した。室温で３０分間放置後、ヘキサンを添加しスルフィン酸塩を濾過で取り除いた。塩を水（５０ｍＬ）に溶解し酢酸ナトリウム（３．２８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０℃まで冷却しヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除くと、数分内に白色の生成物が沈殿した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をＥｔｏＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を併せて５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して２．６６ｇのスルホンアミド（１１．８ｍｍｏｌ、収率７４％）（ＲＥ６ｂ）を白色固形物として得た。
【０１７６】
ステップ６（ｂ）
スルホンアミド（１４．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３１．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）からなる不均一な混合物を含有するアセトン（１３０ｍＬ）にクロロギ酸エステル（１５．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩加熱還流し、それから室温に冷却し２００ｍＬの１Ｎ塩酸（ａｑ）を添加して反応停止した。生産物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して、１８．８ｇの純粋なスルホニルカルバメート（６３．１ｍｍｏｌ、収率９８％）（ＲＥ６ｃ）を白色固形物として得た。
【０１７７】
ステップ７：ＲＥ７−３
【化３７】
2012503605.tif 000050
【０１７８】
カルバメート（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含有するピンク色のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応液が黄色に変わり、ＭＳにより５分後に変換が完了したことを明らかにした。反応液を濃縮し、得られた黄色のオイルを精製せずに次の反応に用いた。このアンモニウム塩及びトリエチルアミンン（０．０７０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（３ｍＬ）にイソシアネート（０．０１８ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４時間還流し、それから室温に冷却した。減圧濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（９９：１ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＨ）で精製し、目的とする４４ｍｇのスルホニルウレア（０．０６８ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色の固形物として得た。スルホニルウレアを含有する１：１のＴＨＦ／エタノール溶液（４ｍＬ）に水酸化ナトリウム（１０Ｎ、８．１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。明黄色の溶液を１時間撹拌した。有機溶媒を濃縮し、残渣の黄色固形物を水（２ｍＬ）に溶解し、液体窒素で凍結し２４時間凍結乾燥して目的とするナトリウム塩（３−１）４４ｍｇを黄色の固形物として得た（ＭＳ６４４．９（Ｍ＋Ｈ））。
【０１７９】
化合物（実施例３−２から３−５）を、目的生成物を産生する適正なラクタムを使用することを除き、実施例３−１の化合物と同様の方法で調製した。
【表３】
2012503605.tif 000051
2012503605.tif 000052
【０１８０】
生物活性測定のためのアッセイ
式Ｉの化合物は、インビトロ又及びインビボでのそのプロスタノイドアンタゴニスト又はアゴニスト活性並びに選択性を測定するために、以下のアッセイを用いて試験することができる。プロスタグランジン受容体活性が証明されたのは、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰに関するものである。
【０１８１】
ヒト胎児腎臓由来細胞（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）系におけるプロスタノイド受容体の安定発現
完全長の翻訳領域コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターの適当なサイトにサブクローンし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞に形質移入する。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択下に増殖し、クローニングリング法を用いて増殖２−３週間後にコロニーを分離し、その後にクローン性のセルラインへ発展させた。
【０１８２】
プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニストアッセイ
受容体リガンドがアゴニストであるかアンタゴニストであるかを特定するために、ＨＥＫ−２９３（ｅｂｎａ）−ｈＥＰ４細胞における細胞内ｃＡＭＰ蓄積による刺激を測定する細胞全体のセカンドメッセンジャーアッセイを実施する。細胞を採取し２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳに再懸濁する。培養液は０．５ｍＭのＩＢＭＸ（ホスホジエステラーゼ阻害剤、バイオモル（Ｂｉｏｍｏｌ）から入手可能）を含有する。サンプルを３７℃で１０分間培養し、反応を終了し、次にｃＡＭＰレベルを測定する。リガンドをＤＭＳＯに溶解して添加し、全ての培養において一定濃度１％（ｖ／ｖ；アゴニスト）又は２％（ｖ／ｖ；アンタゴニスト）に維持する。アゴニストについては、セカンドメッセンジャー応答をリガンド濃度の関数として表し、ＥＣ５０値及び最大応答量をＰＧＥ２標準と比較して計算する。アンタゴニストについては、ＰＧＥ２アゴニスト存在下のＥＣ５０に相当する濃度での用量反応曲線を作成することにより、リガンドのアゴニスト応答阻害能を測定する。ＩＣ５０値をＰＧＥ２誘導活性の５０％を阻害するために要求されるリガンドの濃度として算出する。
【０１８３】
ラット足浮腫アッセイ
この方法は、チャン（Ｃｈａｎ）ら（「ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．）」、１９９５年、第２７４巻、ｐ．１５３１−１５３７）により記載されたものと同様であり、引用により本明細書にそのまま導入される。
【０１８４】
ラットのカラギーナン誘発急性炎症性疼痛過敏
この方法は、ボイス（Ｂｏｙｃｅ）ら（「ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９９４年、第３３巻、ｐ．１６０９−１６１１）により記載されたものと同様であり、引用により本明細書にそのまま導入される。
【０１８５】
ラットのアジュバント誘発関節炎
雌ルイスラット（体重約１４６−１７０ｇ）の体重を測定し、耳に標識し、各群内の平均体重が同等となるように群（関節炎を誘発しなかった負の対照群、溶媒対照群、合計日用量１ｍｇ／ｋｇのインドメタシンを投与した正の対照群、及び合計日用量０．００１−１０．０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した４群）に割り当てる。各々ラット１０匹からなる６群には、マイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）０．５mｇを含有する軽油０．１ｍＬ（アジュバント）を後足に注射し、負の対照群の１０匹のラットにはアジュバントを注射しなかった。体重、対側の肢体積（水銀置換式プレチスモグラフィーにより測定）、及び側面Ｘ線画像（ケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎｅ）及びキシラジン（Ｘｙｌａｚｉｎｅ）麻酔下に撮像）を、アジュバント注射の前日（−１日目）及び、注射後の１７ないし２１日目に測定し、第１肢体積を、前日（−１日目）及び注射後の４日及び１７ないし２１日目に測定する。ラットは、Ｘ線像像及びアジュバント注射のために、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）を併用した０．０３ないし０．１ｍＬの筋内注射で麻酔する。Ｘ線画像は、両後肢について、０日目及び１７ないし２１日目に、ファキシトロン社製（Ｆａｘｉｔｒｏｎ）Ｘ線照射装置（４５ｋＶｐ（波高値）、３０秒間）及びコダック社製（Ｋｏｄａｋ）Ｘ−ＯＭＡＴ
ＴＬフィルムを用いて撮影し、自動プロセッサで現像する。Ｘ線画像を、実験処理について盲検化された研究者により、軟及び硬組織における変化について評価する。以下のＸ線画像の変化を、重症度によって数値的に等級分けする：軟組織体積の増加（０−４）、関節隙の狭小又は拡大（０−５）、助軟骨下侵食（０−３）、骨膜反応（０−４）、骨溶解（０−４）、亜脱臼（０−３）、及び変性性関節変化（０−３）。各Ｘ線画像の変化について、重症度の数値的等級を確立するために、特定の判定基準を用いる。肢当たりの最大可能なスコアは、２６であった。合計日用量が０．１、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ／日の試験化合物、合計日用量が１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシン、又は溶媒対照（滅菌水中０．５％のメトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）；セルロースエーテルメトセル））を、アジュバントの注射後に開始して、１７ないし２１日まで、１日２回経口投与し続ける。化合物は毎週調製し、使用まで暗中で冷蔵し、投与直前にボルテックス・ミキサーで混合する。
【０１８６】
プロスタノイド受容体結合アッセイ
受容体結合アッセイに使用するために、形質移入したＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を、培地中に維持し、収穫し、プロテアーゼ阻害剤の存在下に細胞を溶解した後、分画遠心分離により膜を調製する。プロスタノイド受容体結合アッセイ（ＤＰ１、ＤＰ２（ＣＲＴＨ２）、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３−ＩＩＩ、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰについて）は、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、２．５ないし３０ｍＭ二価カチオン、及び適当な放射性リガンドを含有する、１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ、及びＴＰ）、又は１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ及びＩＰ）中で行なう。合成化合物は、ジメチルスルホキシド中で添加し、これを全ての培養において１％（ｖ／ｖ）にて一定に維持する。反応は、膜タンパク質の添加により開始する。非特異的結合は、１０μＭの対応する非放射性プロスタノイドの存在下に測定する。培養は、室温又は３０℃において、６０ないし１２０分間行ない、急速濾過により終了する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を減じて算出する。各リガンド濃度において残留した特異的結合を算出し、Ｓ字状の濃度反応曲線を構築するため、リガンド濃度の関数として表わす。化合物の結合親和性は、式Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ（ここで、Ｋｄは、放射リガンド：受容体相互作用の平衡解離定数であり、そしてＩｎＰｔは、用量反応曲線の変曲点である）から平衡阻害定数（Ｋｉ）を算出することにより求める。
【０１８７】
本発明の対象である化合物は、放射性リガンド結合置換アッセイ（アブラモヴィッツら（Ａｂｒａｍｏｖｉｔｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，）、「バイオケミカル・バイオフィジカル・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」、２０００年、第１４８３巻、ｐｐ．２８５」）により求められた、約２０ｎｍから０．２０ｎｍの範囲のＩＣ５０値を有する。実施例１−１、１−７及び１−３２は、約５ｎｍから約１ｎｍの範囲のＩＣ５０を有する。実施例１−９、１−１８、１−２０及び１−３３は、５ｎｍより大きいＩＣ５０を有する。その他の実施例は、１ｎｍ未満のＩＣ５０を有する。
【表４】
2012503605.tif 000053
2012503605.tif 000054
2012503605.tif 000055
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2012503605.tif 000060
【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年11月28日(2011.11.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物：
【化１】
2012503605.tif 000065
［式中、
ｘは０、１、又は２であり；
ｙは０、１、又は２であり；
ｎは１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＯＲａから選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され、；
Ｒ４は、水素であるか、又は、２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が一緒になって、３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成し；
Ｒ５，Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＯＲａから選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、‐Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、水素、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、‐Ｏ（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、オキシカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、カルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、アミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル、スルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、スルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、‐（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、‐Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、およびＮＨ２から選択され；
ここで、
アルキルとは、特定の炭素原子数を有する分枝鎖及び直鎖の双方を含む飽和脂肪族炭化水素族（異性体を含む）を意味し；
アリールとは、芳香族の単環式及び多環式炭素環系を意味し、ここで、当該多環系における個々の炭素環は単結合によって相互に縮合又は結合し、；
ヘテロシクリルとは、（i）安定な４ないし８員環の、飽和又は不飽和の単環式環、又は（ii）安定な７ないし１２員環の二環式環系であって、ここで、（ii）における各々の環は他の環と独立して又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和であり、単環式環又は二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２以上のヘテロ原子及び残りの炭素原子を有するものを意味するが；ここで、１又は２以上の窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができ、さらに、１又は２以上の窒素ヘテロ原子は任意に四級化されることができ；及び
ヘテロアリールとは、全ての環系が芳香族環である複素環を意味する］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａから選択され、ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は１又は２以上のＲ７によって任意に置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ４が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびアリールから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が一緒になって、３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びフェニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の群より選択される化合物：
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（｛２−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（５−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（７−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛１−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル｝シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（３−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジメトキシ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
ソディウム［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アザニド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―５−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルボキシレート；
９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルボン酸；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（５−フェニル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を、１又は２以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される症状を患うヒト又は動物の被験者を治療する方法であって、当該被験者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、当該方法。
【請求項１５】
治療を必要とする被験者に治療学上有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を投与することを含む、急性又は慢性の疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、痛風、滑液包(嚢)炎、強直性脊椎炎、脊原発性月経困難症、又はアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物：
【化２】
2012503605.tif 000066
Ｉ
［式中、
ｘは０、１、又は２であり；
ｙは０、１、又は２であり；
ｎは１、２、又は３であり；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＣ（Ｏ）ｙＲａから選択されるが、ここで、前記アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリールより選択され；
Ｒ４は、水素であるか、又は、２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が一緒になって、３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成し；
Ｒ５，Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；及び
Ｒ７は、水素、ハロゲン、‐Ｃ１−４アルキル、及びフェニルから選択される］。
【請求項１７】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物：
【化３】
2012503605.tif 000067
Ｉ
［式中、
ｘは０、１、又は２であり；
ｙは０、１、又は２であり；
ｎは１、２、又は３であり；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａから選択されるが、ここで、前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びフェニルから選択され；
Ｒ４は、水素であるか、又は、２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が一緒になって、３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシル、及びエトキシルから選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；及び
Ｒ７は、水素、ハロゲン、メチル、エチル及びフェニルから選択される］。
【請求項１８】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物：
【化４】
2012503605.tif 000068
Ｉ
［式中、
ｘは０、１、又は２であり；
ｙは０、１、又は２であり；
ｎは１、２、又は３であり；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して水素、メチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フェニル、ピリジル、チエニル（又はチオフェニル）、ピラゾリル、オキサジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａから選択されるが、ここで、前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びフェニルから選択され；
Ｒ４は、水素であるか、又は、２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が一緒になって、３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、塩素、メチル、及びメトキシルから選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、メチル、エチル、及びフェニルから選択され；及び
Ｒ７は、水素、メチル、フッ素及びフェニルから選択される］。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
式中；
ｘは、０、１、又は２；
ｙは、０、１、又は２；
ｎは、１、２、３、４、５又は６；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＯＲａから選択されるが、ただし前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるが、ただし前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ４は、各々独立して、水素、及び（ＣＨ２）ｎから選択されるが、ただし２つのＲ４は任意に一緒になって３ないし６員環を形成することができ；
Ｒ５，Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＯＲａから選択されるが、ただし前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選択されるが、ただし前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、‐Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、水素、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、‐Ｏ（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、オキシカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、カルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、アミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル、スルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、スルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、‐（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、‐Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、およびＮＨ２から選択される。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２が各々独立して、水素、メチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フェニル、ピリジル、チエニル（又はチオフェニル）、ピラゾリル、オキサジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａから選択される（ただし前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換される）化合物の第２の亜属を包含する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
これらに制限されるものではないが、本発明の実施例を次の通り例示する：
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（｛２−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（５−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（７−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛１−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル｝シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（３−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジメトキシ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
ソディウム［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アザニド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―５−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルボキシレート；
９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルボン酸；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（５−フェニル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；及び薬学的に許容し得るこれらの塩及び溶媒和物。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
の中で、ｓはゼロ、１又は２である整数であるが、ｓがゼロのときは構造は
【化４】
2012503605.tif 000069
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、合計で炭素原子を３ないし８個（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、又はシクロオクチル）有するアルカンの環状リングを意味する。用語「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」及びそれに類するものは同様の意味を有する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
用語「炭素環、カルボシクル」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）（及び「カルボサイクリック」又は「カルボサイクリル」のようなバリエーション）は、別に示さない限り、本明細書では（i）Ｃ３ないしＣ８の単環式の飽和又は不飽和環、又は、（ii）Ｃ７ないしＣ１２の二環式の飽和又は不飽和環をいう。（ii）の各環は、他の環と独立して、又は縮合しており、各環は、飽和又は不飽和である。炭素環は、任意の炭素原子において他の分子と結合し、安定な化合物となり得る。縮合した二環式の炭素環は、炭素環の部分集合である；すなわち、用語「縮合した二環式の炭素環」とは、一般に、各環が飽和又は不飽和であり、二つの隣接する炭素原子が環系における各々の環によって共有されている、Ｃ７ないしＣ１０の二環式環系をいう。一の環が飽和であり他も飽和である、縮合した二環式炭素環は、飽和二環式環系である。一の環がベンゼンであり他が飽和である、縮合した二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。一の環がベンゼンであり他が不飽和である、縮合した二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環の環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等のようにシクロアルキル環ともいう。別に言及する場合を除き、炭素環は、不飽和、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２又はＯＨで置換されてもよい。縮合した二環式の不飽和炭素環の部分集合は、一の環がベンゼンであり他の環が飽和又は不飽和であって、安定な化合物を生ずる任意の炭素原子により結合している二環式の炭素環である。当該部分集合の代表的な例は、以下の
【化５】
2012503605.tif 000070
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
を含んでいる：
用語「複素環、ヘテロサイクル」（及び「ヘテロサイクリック」又は「ヘテロシクリル」のようなバリエーション）は、広義には（i）安定な４ないし８員環の、飽和又は不飽和の単環式環、又は（ii）安定な７ないし１２員環の二環式環であって、（ii）中の各々の環は他の環と独立又は縮合していて各環が飽和又は不飽和であり、さらに、これら単環式又は二環式の環は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一又は二以上のヘテロ原子（例えば、１ないし６のヘテロ原子、又は１ないし４のヘテロ原子）、及び残り（ｂａｌａｎｃｅ）の炭素原子を含む（単環式環は典型的には少なくとも１の炭素原子を有し、二環式環は典型的には少なくとも２の炭素原子を含む）ものを意味する；ここで、任意の１又は２以上の窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されることができ、及び任意の１又は２以上の窒素ヘテロ原子は四級化されることができる。別に明示的に述べられていない限り、結合によって安定な化学構造が生成するという条件の下に、複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合し得る。別に明示的に述べられていない限り、安定な化学構造が生成するという条件の下に、複素環が置換基を有するとき、当該置換基は、環中のヘテロ原子か炭素原子かにかかわらず任意の原子に結合し得る。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
複素環部位の非限定な例は、これらに制限されるものではないが、以下のものを包含する：アザベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
複素芳香環は、複素環の他の部分集合を形成する；すなわち、用語「複素環式芳香族」（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）（又は「ヘテロアリール」）とは、上記で定義した通り、一般的に、全ての環系（単環か多環かにかかわらず）が芳香族の環系である複素環を意味する。用語「芳香族複素環」（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）とは、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳより選択された一又は二以上のヘテロ原子からなる、５又は６員環の単環式又は７ないし１２員環の二環式の芳香族環をいう。少なくとも1窒素原子を含む置換されたヘテロアリール環の場合（例えば、ピリジン）、Ｎ−オキシド形成を生じるような置換となり得る。芳香族複素環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれる。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
「非置換型」のみ又は「置換型」のみと特に限定しない限り、或いは置換基を具体的に列挙しない限り、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む）及び複素環（ヘテロアリールを含む）基は、未置換又は置換であることができる。本明細書では、用語「置換型Ｃ３−１０シクロアルキル」、「置換型アリール（フェニルを含む）」及び「置換型複素環」とは、化合物の他の部位への結合点に加えて１ないし３の置換基を含む環状基を包含する意味である。好ましくは、当該置換基は、これによって制限されるものではないが、ハロ、Ｃ１−２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ０−６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−６アルキル）−、（Ｃ０−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロアラルキル、ハロ−ヘテロシクル、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロシクル及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを包含するグル−プより選択される。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
用語「腫瘍」は、良性及び癌性双方の腫瘍増殖及びポリープを包含する。したがって、本発明の化合物は、扁平上皮乳頭腫、基底細胞腫、移行上皮乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、好酸性腺腫、グロムス腫瘍、色素細胞母班、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫、及び髄膜腫を含む、良性の、腫瘍増殖及びポリープを治療又は予防するために有用である。本発明の化合物はまた、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び白血病を含む、癌性の、腫瘍、腫瘍、及びポリープを治療又は予防するためにも有用である。本明細書では、「腫瘍」は、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の腫瘍（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化器癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌、例えば扁平上皮細胞及び基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び、全身の上皮、間充織、又は血液細胞に影響を及ぼす他の既知の癌を包含する。本発明の化合物は、任意の上記の癌の治療又は予防に有用である。本発明の化合物は、以下の細胞タイプの、良性及び癌性の、腫瘍及びポリープの治療又は予防に有用である；扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、細管上皮、メラノサイト、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ球様細胞、及び造血細胞。本化合物は、家族性腺腫様ポリープ症（ＦＡＰ）を含む、腺腫様ポリープをもつ被験者の治療に使用してもよい。さらに、本化合物は、ＦＡＰのリスクにある被験者において、ポリープの形成を防止するために使用してもよい。好ましくは、本発明の化合物は、以下の癌の治療又は予防に有用である：結腸直腸、食道、胃、乳房、頭頸部、皮膚、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、膀胱、子宮内膜、子宮頚部、前立腺、甲状腺、及び脳。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０８】
本発明の化合物調製の記載に使用する略語
ａｑ                水溶液
ＢＯＣ２Ｏ            二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＦ３ＯＥｔ２      ボロントリフルオリド - エチルエーテル コンプレックス
ｂｒｉｎｅ          飽和塩化ナトリウム溶液
ＣＨ２Ｃｌ２  又は  ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＡ            ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ‘−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＭｇＢｒ        エチルマグネシウムブロミド
Ｅｔ３Ｎ            トリメチルアミン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｅｔ２Ｏ  又は  ｅｔｈｅｒ    ジエチルエーテル
ｇ                 グラム
ｈ  又は  ｈｒ      時間
ＨＣｌ              塩酸
ＨＣＯＯＨ          ギ酸
Ｈ２ＮＯＳＯ３Ｈ    ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ              ２−プロパノール
ｉ−ＰｒＯＨ        イソプロピルアルコール
ｉ−Ｐｒ２ＮＨ      ジ−イソプロピルアミン
Ｋ２ＣＯ３          炭酸カリウム
Ｋ２ＰＯ４          リン酸カリウム
ＭｅＩ              ヨウ化メチル
ｍｇ                ミリグラム
ｍＬ                ミリリットル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭＥＳ              ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸.
ｍｉｎ              分
ＭＳ                マススペクトル
ｎＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
Ｎａ２ＣＯ３        炭酸ナトリウム
ＮａＨ              水素化ナトリウム
ＮａＮＯ２          硝酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４        硫酸ナトリウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    （１．１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｉｖＣｌ          ピバロイルクロリド
ＰｙＢＯＰ         （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｒｔ                保持時間
ｒｔ                室温
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ            トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４  チタン酸テトライソプロピル（ＩＶ）
μＬ                マイクロリットル
合成法
本発明の化合物は、文献で知られている又は実験操作で例示された他の標準的な操作に加えて、以下のスキーム１から５に示した反応を用いて調製し得る。それ故に、以下の例証的なスキームは、収載された化合物により、又は例証的目的のために用いられた任意の特定の置換基により制限されるものではない。スキームで示した置換基のナンバリングは、必ずしも特許請求の範囲で使用したそれと相互に関連せず、また、明瞭さのために、前述の式Ｉの定義下で許容される多様な置換基の代わりに単一の置換基が化合物に結合しているものが示されている場合もある。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
スキーム２
スキーム２は、一般的なβ−カルボリン成分の合成を示している。確立された化学反応を使用して市販のアニリン（Ｓ２ａ）をジアゾニウム塩（Ｓ２ｂ）に変換し（例えば、フォルレンダー（Ｖｏｒｌａｅｎｄｅｒ）；マイヤー（Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．）「ジュストゥス・リービヒス・アナレン・デル・ヒェミー（Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｅｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．）」１９０２年、第３２０巻、ｐ．１３８）、この塩をフィッシャーインドール化学反応によりカルボリン（Ｓ２ｅ）に変換した（アプラムヴィッチ（Ａｂｒａｍｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ａ．）；ブルマン（Ｂｕｌｍａｎ，Ａ．）「シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）」１９９２年、第１０巻、ｐ．７９５）。
【化１１】
2012503605.tif 000071
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
スキーム３
スキーム３は、一般的なスルホニル尿素成分の合成を示している。スルホンアミド（Ｓ３ｂ）を、市販品を入手するか、リチオ化／スルホン化・化学反応（グラハム（Ｇｒａｈａｍ，Ｓ．Ｌ．）；ショルツ（Ｓｃｈｏｌｚ，Ｔ．Ｈ．）「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１９８６年、ｐ．１０３１）を使用して代表的な臭化アリール（Ｓ３ａ）から調製した。目的とするスルホニルカルバメート（Ｓ３ｃ）への変換は直接であった。
【化１２】
2012503605.tif 000072
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１８】
ステップ１（ａ）
３−カルボエトキシ−２−ピペリドン（４９．７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液に、固形ＫＯＨ（１７．１ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した（「カルボキシレート溶液」）。分別反応フラスコ中で、１００ｍＬの濃ＨＣｌ（ａｑ）アニリン懸濁液（５０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）に約２００ｇの氷を添加し、次に混合物を０℃まで冷却した。この混合物に、ＮａＮＯ２（２２．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を滴下ロートにより１時間かけて添加した。混合物が均一となった後、０℃でさらに１時間撹拌した（「ジアゾニウム溶液」）。カルバメート溶液に約２００ｇの氷を添加し、この溶液を０℃まで冷却した。それからジアゾニウム溶液を側管付き滴下ロートに移して約２００ｇの氷を添加し、それからこの溶液に約１．５時間かけてカルバメート溶液を添加した。添加が完了したときに、約１５０ｍＬの飽和ＮａＯＡｃ（ａｑ）を用いて混合物のｐＨを約４に調整し、生成した混合物を０℃で３時間撹拌した。生成した微細な沈殿物を中程度の空隙率を有するガラス濾過器による濾過により除去し、２００ｍＬのＨ２Ｏで３回、２００ｍＬのＥｔ２Ｏで２回洗浄し、それから１晩風乾して、約９０％の純度のジアゾラクタム（ＲＥ１ａ）４４ｇを明黄色の固形物として得た。当該物は、それ以上の精製を要せずに直接使用することができた。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
ステップ１（ｂ）
ジアゾラクタム（４４．０ｇ、純度約９０％）を含有するギ酸溶液（２５０ｍＬ）を９０℃で９０分間加熱し、その時点で固形物が形成した。混合物を室温に冷却し、それから５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生成した明褐色の固形物を濾過により取り除き、１００ｍＬのＨ２Ｏ、１００ｍＬの２ＭＮａ２ＣＯ３（ａｑ）、１００ｍＬのＨ２Ｏで２回及び１００ｍＬの冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生成した固形物を風乾し、それから高真空下で吸引し３７．６ｇのインドール（１４２ｍｍｏｌ、収率４９％（２ステップ））を明黄色の固形物として得た。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２１】
ステップ２（ａ）及び（ｂ）：ＲＥ２a及びＲＥ２ｂ
【化１７】
2012503605.tif 000073
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２２】
ステップ２（ａ）
ニトリル（５０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（５００ｍＬ）溶液を−２５℃に冷却し、それからＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６０．３ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、市販の（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））ＥｔＭｇＢｒ溶液（３．０Ｍ、１３７ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を内部温度を−２０から−２５℃の間を維持する速度で（約６０分間かけて）滴下し添加した。混合物をこの温度で６０分間撹拌し、それからＢＦ３ＯＥｔ２（５２．１ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を内部温度を一定に維持しつつ（約３０分間かけて）滴下し添加した。生成した溶液を６０分間撹拌した後、混合物を７５０ｍＬの３Ｎ塩酸（ａｑ）に注ぎ、室温まで加温しつつ３０分間激しく撹拌した。次に、混合物を分液ロートに移し、３０分間放置した。底に沈殿した黄色の厚いオイル層を注意深く取り除き、それからＣＨ２Ｃｌ（１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して直接使用するのに充分な純度（約８０％）を有する２４ｇのアミン塩（ＲＥ２ａ）を得た。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２５】
マイクロウェーブ用のバイアル中のヨウ化物（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、カルボリン（０．９８２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０２ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．１４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、約１５分間Ｎ２を吹き込んで脱気したトルエンを添加した。リガンド（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ、Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、０．１６９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に栓をして１１０℃で３０分間マイクロウェーブ発生機に放置した。それから混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄しＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で注入；ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１００：０から６０：４０、直線勾配）で精製し、カルボリンの５−の位置の臭化物：ヨウ化物の比が約５：１の混合物として、４６８ｍｇのＮ−アリールカルボリンを得た。得られた臭化物：ヨウ化物の比は可変性であったが、混合物は下流のカップリング・プロセスに直接使用することができる。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５５】
化合物（実施例２−２から２−４）を、目的生成物を産生する適正なボロネートを使用することを除き、実施例２−１の化合物と同様の方法で調製した。
【表２】
2012503605.tif 000074
2012503605.tif 000075
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７３】
ステップ５（ｄ）
ビス−アシルヒドラジド（１１３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（２ｍＬ）にピリジン（０．０４２ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−１０℃に冷却し（食塩添加氷浴）、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７７ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加し（溶液が明るいオレンジ色に変わる）、それから混合物を一晩かけて徐々に室温まで加温した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加して反応停止し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機抽出液を併せてＮａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。フレッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し５３ｍｇの純粋なオキサジアゾール（０．１００ｍｍｏｌ、収率４８％）（ＲＥ５−３ｃ）を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月17日(2010.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物化合物：
【化１】
2012503605.tif 000076
［式中、
ｘは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｙは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｎは１、２、３、４、５、又は６からなる群より選択され；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＯＲａからなる群、より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され、；
Ｒ４は、水素、又は、２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成する；
Ｒ５，Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＯＲａからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、‐Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、水素、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、‐Ｏ（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、オキシカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、カルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、アミノスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル、スルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、スルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、‐（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、‐Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、およびＮＨ２からなる群より選択される；
ここで、
アルキルとは、特定の炭素原子数を有する分枝鎖及び直鎖の双方を含む飽和脂肪族炭化水素族（異性体を含む）を意味し；
アリールとは、芳香族の単環式及び多環式炭素環系を意味し、ここで、当該多環における個々の炭素環は単結合によって相互に縮合又は結合し、；
ヘテロシクルとは、（i）安定な４ないし８員環の、飽和又は不飽和の単環式環、又は（ii）安定な７ないし１２員環の二環式環系であって、（ii）における各々の環は他の環と独立して又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和であり、単環式環又は二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一又は二以上のヘテロ原子及び残りの炭素原子を有するものを意味するが；ここで、１又は２以上の窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができ、さらに、１又は２以上の窒素ヘテロ原子は任意に四級化されることができ；及び
ヘテロアリールとは、全ての環系が芳香族環である複素環を意味する］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群（ここで、当該アリール及びヘテロアリール基は１又は２以上のＲ７によって任意に置換され得る）より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ４が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびアリールからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５、Ｒ６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の群より選択される化合物：
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（｛２−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，７−ジクロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（５−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛２−［４−（７−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（｛１−［４−（６−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（８−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル｝シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（３−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２，５，７−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジメトキシ−Ｎ−［（｛１−［４−（２−メチル−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛１−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）ベンジル］シクロプロピル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（６−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（５−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（｛２−［４−（７−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド；
ソディウム［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛［（１−｛４−［２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝アザニド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（２−｛４−［２−メチル―５−（チルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル―６−（メチルスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（｛［２−（４−｛２−メチル―６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルバメート；
９−［４−（｛１−［（｛［（４クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−６−カルバメート；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（５−フェニル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（１−｛４−［２−メチル−１−オキソ−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ベータ−カルボリン−９−イル］ベンジル｝シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を、１又は２以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤との混合物中に含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される症状を患うヒト又は動物の被験者を治療する方法であって、当該被験者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、当該方法。
【請求項１５】
治療を必要とする被験者に治療学上有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を投与することを含む、急性又は慢性の疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、痛風、滑液包(嚢)炎、強直性脊椎炎、脊原発性月経困難症、又はアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物：
【化２】
2012503605.tif 000077
［式中、
ｘは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｙは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｎは１、２、又は３からなる群より選択され；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、及びヘテロアリールは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリールより選択され；
Ｒ４は、水素、又は、２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成する；
Ｒ５，Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；及び
Ｒ７は、水素、ハロゲン、‐Ｃ１−４アルキル、及びフェニルからなる群より選択される］。
【請求項１７】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物：
【化３】
2012503605.tif 000078
［式中、
ｘは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｙは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｎは１、２、又は３からなる群より選択され；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択されるが、ここで、前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、又は、２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成する；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシル、及びエトキシルからなる群より選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは１又は２以上の置換基Ｒ７によって任意に置換され；及び
Ｒ７は、水素、ハロゲン、メチル、エチル及びフェニルからなる群より選択される］。
【請求項１８】
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物：
【化４】
2012503605.tif 000079
［式中、
ｘは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｙは０、１、又は２からなる群より選択され；
ｎは１、２、又は３からなる群より選択され；
Ｒ１，Ｒ２は、各々独立して水素、メチル、シクロプロピル、塩素、臭素、フェニル、ピリジル、チエニル（又はチオフェニル）、ピラゾリル、オキサジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ｙＲａ、及びＳ（Ｏ）ｘＲａからなる群より選択されるが、ここで、前記フェニル及びオキサジアゾリルは１又は２以上のＲ７によって任意に置換され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、又は、２つのＲ４基及びそれらに互いに結合する炭素原子が３ないし６員環の脂肪族炭化水素環を形成する；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、塩素、臭素、メチル、及びメトキシルからなる群より選択され；
Ｒａ，Ｒｂは、各々独立して、水素、メチル、エチル、及びフェニルからなる群より選択され；及び
Ｒ７は、水素、メチル、フッ素及びフェニルからなる群より選択される］。
【国際調査報告】
2012503605.tif 000080
2012503605.tif 000081
2012503605.tif 000082
2012503605.tif 000083
2012503605.tif 000084