(57)【要約】本発明は、機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）ポリペプチドの阻害に応答する動物の疾患を治療するための組成物および方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の本明細書で定義する化合物（表１〜３に示されるかまたは式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩおよびＩＩＩによって包含される化合物を含む）またはその組成物を投与し、それによってその疾患を治療する組成物および方法に関する。本発明は特に、下痢および多発性嚢胞腎を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物であって：
【化３２】
2012503005.tif 000101
式中、
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｘは；
【化３３】
2012503005.tif 000102
であり、
ａｌｋは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ９は、水素，アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
ｑは０または１であり、
該化合物が以下の：
ａ）Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０；
ｂ）ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率；
ｃ）Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、前記化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）；または
ｄ）ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０
のうちの少なくとも１つを示す化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【請求項２】
次式：
【化３４】
2012503005.tif 000103
（式中、
ｐは０、１、２または３であり、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に記載の通りである）
で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【請求項３】
次式ＩＩ：
【化３５】
2012503005.tif 000104
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項２に記載の通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【請求項４】
次式ＩＩＩ：
【化３６】
2012503005.tif 000105
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項２に記載の通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率を示し、ただし、３０μＭ超のＩＣ５０を有しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ジフェニルメチル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、１−（４−フルオロフェニル）エタ−１−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−クロロフェニル、４−フェノキシフェニル、およびフェニルメチルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素；ヒドロキシル；アルキル；アシルアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシまたは置換アルコキシで置換されているアルキル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；または置換アルキルで置換されているメトキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＡ：
【化３７】
2012503005.tif 000106
（式中、
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびアシルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項２に記載の通りである）
で表される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【請求項１５】
Ｒ１０が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ５が、それぞれ独立にハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ５が、それぞれ独立にクロロまたはブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、ヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
次式：
【化３８】
2012503005.tif 000107
（式中、
ｐは０、１、２または３であり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシであり；  
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ６は、水素である）
で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【請求項２１】
次式：
【化３９】
2012503005.tif 000108
（式中、
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に記載の通りであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【請求項２２】
Ｒ７およびＲ８はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＹはＮである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立にハロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４はヒドロキシルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＹはＮであり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７およびＲ８は同じであり、そして、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノン；
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
４−（３−（ビス（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（１，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（１，３−ビス（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
Ｎ−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニル−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサペンタコサン−２５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサペンタコサン−２５−イルオキシ）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルオキシ）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エトキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；および
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−（４−イソプロピルフェニル）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物および担体を含む組成物。
【請求項２９】
前記担体が薬学的に許容される担体である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
１つまたは複数の状態の治療を必要とする動物の１つまたは複数の状態を治療する方法であって、該状態が、下痢、分泌性下痢、感染性下痢、炎症性下痢、化学療法に伴う下痢、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）ポリペプチドの阻害に応答する疾患、心不整脈、男性不妊および新血管形成に伴う障害からなる群から選択され、該動物に有効量の請求項２９に記載の組成物を投与し、それによって下痢を治療することを含む方法。
【請求項３１】
有効量の経口グルコース−電解質溶液または有効量の微量栄養素を同時に（ｃｏｎｃｏｎｍｉｔｔａｎｔｌｙ）かまたは逐次的に前記動物に投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が、機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の阻害に応答するものであり、前記化合物がＣＦＴＲによるハロゲン化物イオン輸送を阻害する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）ポリペプチドを発現する哺乳動物の細胞膜を横断するハロゲン化物イオンの輸送を阻害する方法であって、前記ＣＦＴＲポリペプチドを有効量の請求項２９に記載の組成物と接触させ、それによって前記ハロゲン化物イオンの輸送を阻害することを含む方法。
【請求項３４】
前記ハロゲン化物イオンがＦ−、Ｃｌ−またはＢｒ−の少なくとも１つである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ハロゲン化物イオンがＣｌ−である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記機能性ＣＦＴＲが野生型完全長ＣＦＴＲである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記哺乳動物の細胞が上皮細胞、管腔上皮細胞または腎臓細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物の細胞が腸の上皮細胞または結腸上皮細胞である、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）に基づき、２００８年９月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／０９８，５９６号および２００９年４月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／１７３，１２０号の利益を主張する。これらの仮特許出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本出願および本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質を発現する細胞膜を横断するイオン（例えば、クロリドイオン）の輸送を阻害するイミダゾールおよびトリアゾール含有化合物を開示する。これらのＣＦＴＲ阻害化合物およびその誘導体の構造ならびに医薬処方物および使用方法を以下にさらに詳細に説明する。
【背景技術】
【０００３】
下痢は通常様々な細菌、寄生生物およびウイルスによる感染症によって引き起こされ、これは飲用水が欠乏している地域に対する根本的な脅威である。下痢に関与する病原体への曝露を防止することだけがそうした感染症を回避するための唯一の方法である。発展途上国における衛生状態と栄養状態の格段の改善が必要とされるが、残念ながら、これは近い将来、実現しそうにもない。したがって第三世界、特に、強固な免疫応答に欠け得る子供の健康に対する脅威は依然として続いている。下痢性疾患は、世界で年に約２００万人の５歳未満の子供の死亡に関連しており、この数を上回るのは呼吸器感染だけである。生存者の多くは、繰り返す感染および栄養失調の影響による継続的な健康問題を抱えている。下痢性疾患は、主として脱水症による子供の入院の主要原因でもある。発展途上国では毎年、５歳未満の子供に、急性下痢のおよそ４０億  エピソード、または子供１人当たり約３．２エピソード、が発生している。概括的には、ｗｗｗ．ｏｎｅｗｏｒｌｄｈｅａｌｔｈ．ｏｒｇ．より入手可能な下痢性疾患ファクトシート（Ｄｉａｒｒｈｅａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ）を参照されたい。
【０００４】
下痢のエピソードは、急性である可能性もまた持続性（２週間以上持続）である可能性もある。すべての小児感染性疾患の中で、下痢性疾患は、食欲を減退させ、摂食パターンを変え、栄養分の吸収を低下させることによって成長に最も影響を及ぼすと考えられている。生まれて最初の２年間における下痢のエピソードの回数は、成長だけでなく健康、認識機能および学業にも影響を及ぼすことが分かっている。
【０００５】
下痢による死亡の主因は脱水症である。脱水症が悪化するに従って、症状は、渇き、情動不安、皮膚の張りの低下および目のくぼみから、意識の低下、急速で弱々しい脈拍および検出できないほど低い血圧へと進行する。下痢は、マラリアやＨＩＶなどの他の疾患との重感染の結果としても起こり、これはしばしば、これらの疾患に起因する死亡に関係する同時罹患因子（ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）である。
【０００６】
エンテロトキシン媒介分泌性下痢疾患および胃腸管の内側を覆う上皮細胞を貫通する電解質輸送に続く体液の損失の結果として起こる脱水症において、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質が極めて重要な役割を果たすことが明確になっている。非特許文献１。ＣＦＴＲは、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターファミリーのメンバーである１４８０個のアミノ酸のタンパク質である。ＣＦＴＲ  ｃＡＭＰ活性化Ｃｌ−チャネルは、哺乳動物の腸、肺、腎臓の近位尿細管（ならびに皮質および髄質）、膵臓、睾丸、汗腺および心臓組織における上皮細胞の頂端面または管腔表面で主に発現し、そこで、Ｃｌ（−）／ＨＣＯ３（−）およびＮａ（＋）／Ｈ（＋）の分泌のための主要経路として機能する。非特許文献２および非特許文献３を参照されたい。
【０００７】
分泌性下痢では、病原性微生物による腸管定着はイオン輸送を変え、細胞間の密な結合を破壊し炎症反応を活性化する。エンテロトキシン産生大腸菌（Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｇｅｎｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＥＴＥＣ）およびＶｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅによって産生されるエンテロトキシンは、腸細胞の管腔表面上の受容体と結合し、ＣＦＴＲの上方調節ならびにナトリウムおよび水の分泌の推進力を生み出す腸管上皮を貫通する負電荷を帯びたイオン（例えば、クロリド）の分泌をもたらす細胞内二次メッセンジャーを産生する。上記非特許文献１。したがって、管腔ＣＦＴＲは、治療を施されないと、重度の脱水症や急速な死への進行をもたらす分泌性下痢および水の過度の損失において中心的な役割を果たす。分泌性下痢、およびＣＦＴＲチャネルを通るイオン輸送に病因学的に関係する他の疾患を治療するための１つの方法として、管腔ＣＦＴＲチャネルを通るイオン輸送を阻止することが提案されている。
【０００８】
ＣＦＴＲタンパク質、例えばΔＦ５０８における変異は、２，５００人に約１人の割合で白人が罹る最も一般的な重い遺伝性疾患の１つである嚢胞性線維症（ＣＦ）に関与している。非特許文献４。米国および欧州諸国の大部分において、ＣＦ遺伝子の保因者の発生率は１／２０〜１／３０である。ＣＦは、汗腺（高温環境での消耗による高い汗中電解質濃度）、腸腺（胎便性イレウス）、胆道系（胆汁性肝硬変）、膵臓（ＣＦ患者は膵臓が不十分であり、食事において酵素添加を必要とする可能性がある）および気管支腺（気腫を伴う慢性気管支肺感染症）を含む多くの器官に影響を及ぼす可能性がある。β−アドレナリンアゴニストなどのホルモンまたはコレラ毒素などの毒素は、ｃＡＭＰの増大、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼの活性化およびチャネルを開かせるＣＦＴＲ  Ｃｌ−チャネルのリン酸化をもたらす。細胞Ｃａ２＋の増大は、様々な頂端膜チャネルを活性化することもできる。タンパク質キナーゼＣによるリン酸化は、頂端膜内のＣｌ−チャネルを開けることも閉めることもできる。
【０００９】
ＣＦＴＲによって媒介される流体の輸送は多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）とも関係している。常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）は、個体において１：１０００で起こる最も一般的な遺伝的腎機能異常であり、すべての管状セグメントにおける巣状嚢胞形成を特徴とする。Ｆｒｉｅｄｍａｎ、Ｊ．Ｃｙｓｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｉｄｎｅｙ、ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ（Ａ．Ｅｍｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒｉｍｏｉｎ、Ｅｄｓ．）１００２〜１０１０頁、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ、Ｕ．Ｋ．（１９８３年）；非特許文献５。腎外症状は肝臓嚢胞および膵臓嚢胞ならびに心血管系の合併症を含む。Ｇａｂｏｗ  ＆  Ｇｒａｎｔｈａｍ（１９９７年）Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ｉｎ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＫＩＤＮＥＹ（Ｒ．  Ｓｃｈｒｉｅｒ  ＆  Ｃ．  Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ、Ｅｄｓ．）、５２１〜５６０頁、Ｌｉｔｔｌｅ  Ｂｒｏｗｎ、Ｂｏｓｔｏｎ；Ｗｅｌｌｉｎｇ  ＆  Ｇｒａｎｔｈａｍ（１９９６年）Ｃｙｓｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｉｄｎｅｙ、ｉｎ  ＲＥＮＡＬ  ＰＡＴＨＯＬＯＧＹ（Ｃ．  Ｔｉｓｃｈ  ＆  Ｂ．  Ｂｒｅｎｎｅｒ、Ｅｄｓ．）、１８２８〜１８６３頁、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ。研究によれば、高いｃＡＭＰ媒介クロリド分泌は、嚢胞上皮における流体分泌を媒介する電気化学的推進力を提供することが示唆されている。非特許文献６。ＰＫＤは、末期腎不全の主な原因であり、一般に透析または腎移植を受ける必要がでてくる。ＰＫＤは、発育異常として散発的に起こるか、または成人期において獲得する可能性があるが、ほとんどの形態は遺伝性である。獲得される形態の中には、老化、透析、薬物およびホルモンの結果として腎臓において単純嚢胞を起こす恐れのあるものがある。非特許文献７および非特許文献８。
【００１０】
ＣＦＴＲ阻害剤が発見されているがそれらは効力が弱く、ＣＦＴＲ特異性に欠けている。経口血糖降下薬のグリベンクラミドは、Ｃｌ−および他のカチオンチャネルに影響を及ぼす高いマイクロモル濃度でのオープンチャネルブロッキング機序（非特許文献９；非特許文献１０）によって、細胞の内側からＣＦＴＲ  Ｃｌ−コンダクタンスを阻害する。非特許文献１１および非特許文献１２。ジフェニルアミン−２−カルボキシレート（ＤＰＣ）、５−ニトロ−２（３−フェニルプロピル−アミノ）ベンゾエート（ＮＰＰＢ）、フルフェナム酸およびニフルム酸を含む他の非選択的アニオン輸送阻害剤も、細胞内部位でポアを塞ぐことによってＣＦＴＲを阻害する。非特許文献１３；非特許文献１４、非特許文献１５。したがって、高親和性のＣＦＴＲ阻害剤は、分泌性下痢、嚢胞性腎疾患、および機能性ＣＦＴＲによって媒介されると報告されている他の関連障害の治療において臨床的用途を有することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｍａｌｌ（２００２年）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．  ８２巻（１号）：２４５〜２８９頁
【非特許文献２】Ｆｉｅｌｄら（１９７４年）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．７１巻：３２９９〜３３０３頁
【非特許文献３】Ｆｉｅｌｄら（１９８９年）Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１巻：８７９〜８８３頁
【非特許文献４】Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅら（２００５年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５巻（９号）：２５６４〜２５７１頁
【非特許文献５】Ｓｔｒｉｋｅｒ  ＆  Ｓｔｒｉｋｅｒ（１９８６年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ６巻：１６１〜１６４頁
【非特許文献６】Ｎａｋａｎｉｓｈｉら（２００１年）Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｔｈｐｒｏｌ．１２巻：７１９〜７２５頁
【非特許文献７】Ｒａｐａｐｏｒｔ（２００７年）ＱＪＭ  １００巻：１〜９頁
【非特許文献８】Ｗｉｌｓｏｎ（２００４年）Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３５０巻：１５１〜１６４頁
【非特許文献９】Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ＆  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（１９９７年）Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５０３巻：３３３〜３４６頁
【非特許文献１０】Ｚｈｏｕら（２００２年）Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １２０巻：６４７〜６６２頁
【非特許文献１１】Ｒａｂｅら（１９９５年）Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１０巻：１２８０〜１２８１頁
【非特許文献１２】Ｓｃｈｕｌｔｚら（１９９９年）Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ７９巻：Ｓ１０９〜Ｓ１４４頁
【非特許文献１３】Ｄａｗｓｏｎら（１９９９年）Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ７９巻：Ｓ４７〜Ｓ７５頁
【非特許文献１４】ＭｃＣａｒｔｙ（２０００年）Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  ２０３巻：１９４７〜１９６２頁
【非特許文献１５】Ｃａｉら（２００４年）Ｊ．  Ｃｙｓｔ．  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ３：１４１〜１４７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、下痢を治療するのに有用な化合物、組成物および方法の１つまたは複数を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の１つの態様では、式Ｉの化合物：
【００１４】
【化１】
2012503005.tif 000002
（式中、
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｘは
【００１５】
【化２】
2012503005.tif 000003
であり；
ａｌｋは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
ｑは０または１
であって、前記化合物が以下の：
ａ）Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０；
ｂ）ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率；
ｃ）Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、その化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）；または
ｄ）ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０
のうちの少なくとも１つを示す化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体を提供する。
【００１６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書で説明するアッセイで２０μＭで試験したとき、相対的なＹＦＰ蛍光対時間の測定により判定して最大刺激ＣＦＴＲアイオダイド流入量の少なくとも３０％の阻害率を示す。
【００１７】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書で説明するＴ８４アッセイで試験したとき、３０μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【００１８】
代替の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書で説明するＴ８４アッセイで試験したとき、５０μＭで少なくとも３５％の阻害率を示す。ただし、その化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない。
【００１９】
代替の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【００２０】
本発明の他の態様は、下痢の治療を必要とする動物の下痢を治療する方法であって、有効量の本明細書で定義する化合物（表１〜３で示す化合物または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物の１つもしくは複数を動物に投与し、それによって下痢を治療する方法に関する。
【００２１】
本発明のさらに他の態様は、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）の治療を必要とする動物の多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）を治療する方法であって、有効量の本明細書で定義する化合物（表１〜３で示す化合物または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物の１つもしくは複数を動物に投与し、それによってＰＫＤを治療する方法に関する。
【００２２】
本発明の他の態様は、動物の機能性ＣＦＴＲタンパク質の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、機能性ＣＦＴＲタンパク質の阻害に応答する疾患の治療を必要とする動物に有効量の本明細書で定義する化合物（表１〜３で示す化合物または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物を投与し、それによってその疾患を治療する方法に関する。
【００２３】
本発明のさらに他の態様は、機能性ＣＦＴＲタンパク質を発現する哺乳動物の細胞膜を横断するハロゲン化物イオンの輸送を阻害する方法であって、ＣＦＴＲタンパク質を有効量の本明細書で定義する化合物（表１〜３で示す化合物または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物と接触させ、それによってＣＦＴＲタンパク質によるハロゲン化物イオンの輸送を阻害することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、ＣＦＴＲ阻害剤であるイミダゾール含有化合物およびトリアゾール含有化合物に基づくものである。これらのＣＦＴＲ阻害化合物およびその誘導体の構造、ならびに医薬処方物および使用方法を以下にさらに詳細に説明する。
【００２５】
本出願を通して、本文では、本発明の化合物、組成物および方法の様々な実施形態に言及する。説明される種々の実施形態は、様々な説明に役立つ例を提供することを意味するものであって、代替の種の説明と解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供する種々の実施形態の説明は、範囲が重複している可能性があることに留意すべきである。本明細書で論じる実施形態は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００２６】
また本開示を通して、様々な出版物、特許および公開特許明細書は、引用を特定して参照される。これらの出版物、特許および公開特許明細書の開示の全体を、本発明が関係する最新技術をより完全に説明するために、参照により本開示に組み込む。
【００２７】
Ａ．定義
本発明の実施にあたっては、別段の表示のない限り、当技術分野の範囲内にある有機化学、薬理学、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えＤＮＡの従来技術を用いることになる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ：  Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ、第２版（１９８９年）；ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（Ｆ．  Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌら  ｅｄｓ．、（１９８７年））；  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹのシリーズ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：  ＰＣＲ  ２：  Ａ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨ（Ｍ．Ｊ．  ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ、Ｂ．Ｄ．  Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．  Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５年））、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８年）ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ、Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ、ａｎｄ  ＡＮＩＭＡＬ  ＣＥＬＬ  ＣＵＬＴＵＲＥ（Ｒ．Ｉ．  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７年））を参照されたい。
【００２８】
本発明の明細書および特許請求の範囲で用いる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明らかな指示のない限り、複数形での言及を含む。例えば、「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」という用語は、その混合物を含む複数の細胞を含む。
【００２９】
本明細書で用いる「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その組成物および方法が、記載された要素を含むことを意味するものであるが、それ以外のものを排除しようとするものではない。組成物および方法を定義するために用いられる場合、「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」とは、その組合せにとって本質的に重要な他の任意の要素を排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義されるような要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法による微量汚染物質、およびリン酸緩衝生理食塩水、保存剤などの薬学的に許容される担体を排除するものではない。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」とは、他の成分の微量要素以外を排除することを意味する。これらの移行句（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｒｍｓ）のそれぞれによって規定される実施形態は本発明の範囲内にある。
【００３０】
範囲を含むすべての数字表示、例えばｐＨ、温度、時間、濃度および分子量は、０．１の増分で（＋）または（−）に変えられる近似値である。常に明示されているわけではないが、すべての数字表示には「約（ａｂｏｕｔ）」という用語が前についているものと理解されたい。また、常に明示されているわけではないが、本明細書で説明する試薬は単なる例であり、そうしたものの同等物は当業界で公知であることも理解されたい。
【００３１】
「ポリペプチド」と「タンパク質」という用語はその最も広い意味で同義語的に使用されて、２つ以上のサブユニットアミノ酸、アミノ酸類似体またはペプチド模倣体からなる化合物を指す。サブユニットはペプチド結合で結合していてよい。他の実施形態では、サブユニットは、例えばエステル、エーテル等の他の結合で結合していてよい。本明細書で用いる「アミノ酸」という用語は、グリシンおよびＤ型またはＬ型の光学異性体の両方、ならびにアミノ酸類似体およびペプチド模倣体を含む天然および／または非天然または合成のアミノ酸を指す。３つ以上のアミノ酸からなるペプチドは、ペプチド鎖が短い場合、一般にオリゴペプチドと称される。ペプチド鎖が長い場合、ペプチドは一般的にポリペプチドまたはタンパク質と称される。
【００３２】
「ハイブリダイゼーション」とは、１つまたは複数のポリヌクレオチドがヌクレオチド残基の塩基間の水素結合によって安定化された複合体を形成する反応を指す。水素結合は、ワトソン・クリック塩基対、フーグステン（Ｈｏｏｇｓｔｅｉｎ）結合によって、または他の任意の配列特異的な仕方でもたらされ得る。複合体は、二重構造を形成する２つの鎖、多重鎖複合体を形成する３つ以上の鎖、単一の自己ハイブリダイズする（ｓｅｌｆ−ｈｙｂｒｉｄｉｚｉｎｇ）鎖またはこれらの任意の組合せを含むことができる。ハイブリダイゼーション反応は、ＰＣＲ反応の開始またはリボザイムによるポリヌクレオチドの酵素的切断などのより広汎なプロセスにおけるステップを構成することができる。
【００３３】
ハイブリダイゼーション反応は様々な「ストリンジェンシー」の条件下で実施することができる。一般に、低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション反応は、１０×ＳＳＣまたは同等なイオン強度／温度の溶液中、約４０℃で実施される。中程度のストリンジェンシーハイブリダイゼーションは一般に６×ＳＳＣ中、約５０℃で実施され、高いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション反応は一般に１×ＳＳＣ中、約６０℃で実施される。
【００３４】
ハイブリダイゼーションが、２つの単一鎖ポリヌクレオチド間において逆平行配置で起こる場合、その反応を「アニーリング」と称し、これらのポリヌクレオチドを「相補的」と表現する。ハイブリダイゼーションが第１のポリヌクレオチドのうちの１つと第２のポリヌクレオチドの鎖のうちの１つの間で起こり得る場合、二重鎖ポリヌクレオチドは、他のポリヌクレオチドに対して「相補的」または「相同的」であってよい。「相補性」または「相同性」（１つのポリヌクレオチドが他のポリヌクレオチドに対して相補的である度合い）は、一般に受け入れられる塩基対合則に従って、互いに水素結合を形成することが予期される対向鎖中の塩基の割合に関して定量化可能である。
【００３５】
ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド領域（またはポリペプチドもしくはポリペプチド領域）は、整列させた場合、他の配列に対して特定の割合（例えば、８０％、８５％、９０％または９５％）の「配列同一性」を有し、塩基（またはアミノ酸）の割合は２つ配列を比較して同一である。この整列および相同性または配列同一性の割合は、当業界で公知のソフトウェアプログラム、例えばＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（Ｆ．Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌ  ら編、１９８７年）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ３０、ｓｅｃｔｉｏｎ  ７．７．１８、表７．７．１に記載されているものを用いて測定することができる。デフォルトパラメーターを整列のために用いることが好ましい。好ましい整列プログラムはデフォルトパラメーターを用いたＢＬＡＳＴである。具体的には、好ましいプログラムは以下のデフォルトパラメーター：遺伝子コード＝標準；フィルター＝なし；ストランド＝両方；カットオフ＝６０；期待値（ｅｘｐｅｃｔ）＝１０；マトリックス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；デスクリプション＝５０配列；（による）ソート＝ＨＩＧＨ  ＳＣＯＲＥ；データベース＝非冗長、ＧｅｎＢａｎｋ＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ＧｅｎＢａｎｋ  ＣＤＳ翻訳＋Ｓｗｉｓｓタンパク質＋ＳＰｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲを用いたＢＬＡＳＴＮおよびＢＬＡＳＴＰである。これらのプログラムの詳細は以下のインターネットアドレス：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ＢＬＡＳＴで見ることができる。
【００３６】
当業界では様々な配列整列ソフトウェアプログラムが入手可能である。これらのプログラムの非限定的な例は、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＸ、ＴＢＬＡＳＴＮおよびＴＢＬＡＳＴＸ（ＢＬＡＳＴはワールドワイドウェブ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ｗｅｂ）のｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ／で入手可能である）を含むＢＬＡＳＴファミリープログラム、ＦａｓｔＡ、Ｃｏｍｐａｒｅ、ＤｏｔＰｌｏｔ、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＧＡＰ、ＦｒａｍｅＡｌｉｇｎ、ＣｌｕｓｔａｌＷおよびＰｉｌｅｕｐである。これらのプログラムはＧＣＧ  Ｉｎｃ．’ｓ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅなどの配列分析ソフトウェアの包括的パッケージで市販されている。同様の他の分析および整列プログラムは、ＤＮＡ  Ｓｔａｒ’ｓ  ＭｅｇＡｌｉｇｎまたはＧｅｎｅＪｏｃｋｅｙの整列プログラムなど様々な供給者から購入することができる。あるいは、配列分析および整列プログラムは、ワールドワイドウェブのＣＭＳ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ（ｓｄｓｃ．ｅｄｕ／ＲｅｓＴｏｏｌｓ／ｃｍｓｈｐ．ｈｔｍｌにある）などのサイトでアクセスすることができる。遺伝子またはそのセグメントに対応するＤＮＡもしくはタンパク質配列を含む任意の配列データベースを、配列分析のために用いることができる。一般的に使用されるデータベースには、これらに限定されないが、ＧｅｎＢａｎｋ、ＥＭＢＬ、ＤＤＢＪ、ＰＤＢ、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ、ＥＳＴ、ＳＴＳ、ＧＳＳおよびＨＴＧＳが含まれる。
【００３７】
上記整列プログラムの１つまたは複数で示される相同性の程度を判定するためのパラメーターは公知である。それらには、これらに限定されないがｐ値、配列同一率％および配列類似率％が含まれる。ｐ値はその整列が偶然に得られる確率である。単一の整列について、ｐ値は、Ｋａｒｌｉｎら（１９９０年）ＰＮＡＳ８７：２２４６の方法で算出することができる。複数整列については、ｐ値は、ＢＬＡＳＴでプログラムされたものなどのヒューリスティックアプローチを用いて算出することができる。配列同一率％は、２つが最適に整列されている場合の問い合わせ配列と公知の配列との間のヌクレオチドまたはアミノ酸のマッチ数の比で定義される。配列類似率％は、類似率％を計算する場合に異なってはいるが類似しているアミノ酸をポジティブとスコアすること以外は配列同一率％と同じ仕方で計算される。したがって、１つの塩基性アミノ酸から別の塩基性アミノ酸への変化または１つの疎水性アミノ酸から別の疎水性アミノ酸への変化などの、機能を変えることなくしばしば起こる保存的変化は、それが同じであるかのようにスコアされる。
【００３８】
「アルキル」は１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。例を挙げると、この用語は、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖状および分岐状ヒドロカルビル基を含む。
【００３９】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する直鎖状または分岐状ヒドロカルビル基を指す。そうした基の例は、例えばビニル、アリルおよびブタ−３−エン−１−イルである。この用語は、シス型およびトランス型異性体またはこれらの異性体の混合物を含む。
【００４０】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する直鎖状または分岐状一価ヒドロカルビル基を指す。そうしたアルキニル基の例にはアセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００４１】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を指す。ここで、前記置換基は本明細書で定義する通りである。
【００４２】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指す。ここで、前記置換基は本明細書で定義する通りである。ただし、どのヒドロキシル置換も、どのチオール置換もビニル（不飽和）炭素原子と結合していない。
【００４３】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指す。前記置換基は本明細書で定義する通りである。ただし、どのヒドロキシル置換も、どのチオール置換もアセチレン炭素原子と結合していない。
【００４４】
「アルキレン」は、直鎖状または分岐状の好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語の例はメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ−）などである。「直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は１〜６個の炭素を有する非分岐アルキレン基を指す。「直鎖Ｃ２〜Ｃ６アルキレン」は２〜６個の炭素を有する非分岐アルキレン基を指す。
【００４５】
「置換アルキレン」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびオキソからなる群から選択される置換基で１〜３個の水素が置き換えられたアルキレン基を指す。ここで、前記置換基は本明細書で定義する通りである。いくつかの実施形態では、このアルキレンは上記基の１つ〜２つを有する。アルキレンがオキソ基で置換されている場合、アルキレン基の同一炭素と結合している２つの水素は「＝Ｏ」で置き換えられていることに留意されたい。
【００４６】
「アルケニレン」および「置換アルケニレン」は上記に定義の二価のアルケニル基および置換アルケニル基を指す。好ましいアルケニレン基および置換アルケニレン基は２〜５個の炭素原子を有する。
【００４７】
「アルキニレン」および「置換アルキニレン」は上記に定義の二価のアルキニル基および置換アルキニル基を指す。好ましいアルキニレン（ａｌｋｙｎｌｅｎｅ）基および置換アルキニレン基は２〜５個の炭素原子を有する。
【００４８】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される、基−Ｏ−アルキルを指す。例としてのアルコキシには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが含まれる。
【００４９】
「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書で定義される、基−Ｏ−（置換アルキル）を指す。
【００５０】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指す。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。アシルには「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００５１】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換複素環を指す。ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５２】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５３】
「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００５４】
「置換アミノ」は基−ＮＲ４８Ｒ４９を指し、Ｒ４８およびＲ４９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環および−ＳＯ２−置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ４８およびＲ４９は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成している。ただし、Ｒ４８とＲ４９の両方が水素であることはなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。Ｒ４８が水素であり、かつ、Ｒ４９がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書でアルキルアミノと称されることがある。Ｒ４８およびＲ４９がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書ではジアルキルアミノと称されることがある。モノ置換アミノという場合、それはＲ４８またはＲ４９のどちらかが水素であることを意味し、かつ、両方が水素であることを意味しない。ジ置換アミノという場合、それはＲ４８とＲ４９がどちらも水素でないことを意味する。
【００５５】
「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５６】
「アミノチオカルボニル」は基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５７】
「アミノカルボニルアミノ」は基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５８】
「アミノチオカルボニルアミノ」は基−ＮＲ４７Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５９】
「アミノカルボニルオキシ」は基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００６０】
「アミノスルホニル」は基−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００６１】
「アミノスルホニルオキシ」は基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００６２】
「アミノスルホニルアミノ」は基−ＮＲ４７ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００６３】
「アミジノ」は基−Ｃ（＝ＮＲ５２）ＮＲ５０Ｒ５１を指す。ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ５０およびＲ５１は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００６４】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）、または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を指し、この縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよいが（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、その結合点は芳香族炭素原子にある。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６５】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されたアリール基を指す。ここで前記置換基は本明細書で定義する通りである。
【００６６】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書で定義する通りである、基−Ｏ−アリールを指す。その例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００６７】
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書で定義する通りである、基−Ｏ−（置換アリール）を指す。
【００６８】
「アリールチオ」は、アリールが本明細書で定義する通りである、基−Ｓ−アリールを指す。
【００６９】
「置換アリールチオ」は、置換アリールが本明細書で定義する通りである、基−Ｓ−（置換アリール）を指す。
【００７０】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００７１】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００７２】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００７３】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、式中、Ｒ４７はアルキルまたは水素であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００７４】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００７５】
「シアノ」は基−ＣＮを指す。
【００７６】
「シクロアルキル」は、単環または多環（縮合環系、橋かけ型環系およびスピロ環系が挙げられる）を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００７７】
「シクロアルケニル」は、単環または多環を有し、少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和、好ましくは１〜２個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和の部位を有する３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
【００７８】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指す。前記置換基は本明細書で定義する通りである。
【００７９】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００８０】
「置換シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００８１】
「シクロアルキルチオ」は−Ｓ−シクロアルキルを指す。
【００８２】
「置換シクロアルキルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００８３】
「シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００８４】
「置換シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【００８５】
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルを指す。
【００８６】
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【００８７】
「グアニジノ」は基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を指す。
【００８８】
「置換グアニジノ」は−ＮＲ５３Ｃ（＝ＮＲ５３）Ｎ（Ｒ５３）２を指し、各Ｒ５３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、２つのＲ５３基（この２つのＲ５３は共通の、１個のグアニジノ中の窒素原子に結合している）は任意選択で、それらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成している。ただし、少なくとも１つのＲ５３は水素でない。前記置換基は本明細書で定義する通りである。
【００８９】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００９０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
【００９１】
「ヘテロアリール」は、環内の１〜１０個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とからなる芳香族基を指し、そのヘテロ原子は酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有することができ、その縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、そして／または、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。ただし、その結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子を介している。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／またはイオウ環原子は任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが挙げられる。
【００９２】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールに対して定義された置換基と同じ基からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００９３】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００９４】
「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）を指す。
【００９５】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールを指す。
【００９６】
「置換ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）を指す。
【００９７】
「複素環」もしくは「複素環（の）」または「ヘテロシクロアルキル」もしくは「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、飽和もしくは部分的に飽和しているが芳香族でない基を指し、その環ヘテロ原子は窒素、イオウもしくは酸素からなる群から選択される。複素環は、単一環または複数の縮合環（縮合した橋かけ型環系およびスピロ環系が挙げられる）を包含する。縮合環系では、１つまたは複数の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい。ただし、結合点は非芳香環を介している。一実施形態では、複素環基の窒素および／またはイオウ原子は任意選択で酸化されてＮ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供する。
【００９８】
「置換複素環」または「置換ヘテロシクロアルキル」もしくは「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルに対して定義されたのと同じ置換基の１〜５個、好ましくは１〜３個で置換されたヘテロシクリル基を指す。
【００９９】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−ヘテロシクリル（ｃｙｃｙｌ）を指す。
【０１００】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）を指す。
【０１０１】
「ヘテロシクリルチオ」は基−Ｓ−ヘテロシクリルを指す。
【０１０２】
「置換ヘテロシクリルチオ」は基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）を指す。
【０１０３】
複素環およびヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【０１０４】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【０１０５】
「オキソ」は原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を指す。
【０１０６】
「スピロシクロアルキル」および「スピロ環系」は、以下の構造：
【０１０７】
【化３】
2012503005.tif 000004
で例示されるスピロユニオン（環のなかの唯一の共有メンバーである単一の原子によって形成されたユニオン）を有するシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有する３〜１０個の炭素原子の二価環状基を指す。
【０１０８】
「スルホニル」は二価基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１０９】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。
【０１１０】
「置換スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環、−ＯＳＯ２−置換複素環を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【０１１１】
「スルホニルアミノ」は基−ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５１を指す。式中、Ｒ５０およびＲ５１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は任意選択で、それらに結合している原子と一緒になって複素環または置換複素環基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【０１１２】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環−Ｃ（Ｓ）−および置換複素環−Ｃ（Ｓ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【０１１３】
「チオール」は基−ＳＨを指す。
【０１１４】
「チオカルボニル」は−Ｃ（＝Ｓ）−と等価である二価基−Ｃ（Ｓ）−を指す。
【０１１５】
「チオキソ」は原子（＝Ｓ）を指す。
【０１１６】
「アルキルチオ」は、アルキルが本明細書で定義される通りである基−Ｓ−アルキルを指す。
【０１１７】
「置換アルキルチオ」は、置換アルキルが本明細書で定義される通りである基−Ｓ−（置換アルキル）を指す。
【０１１８】
「異性体」は、互変異性、配座異性、幾何異性、立体異性および／または光学異性を指す。例えば、本発明の化合物およびプロドラッグは、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含むことができ、結果として、立体異性体（例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）など）およびその混合物（例えば、ラセミ混合物など）として存在することができる。別の例として、本発明の化合物およびプロドラッグは、エノール型、ケト型およびその混合物を含むいくつかの互変異性体で存在することができる。
【０１１９】
「立体異性体」または「立体異性体（複数）」は、１つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【０１２０】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる、ある化合物の交互に起こる形態（例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体）、または環−ＮＨ−部分と環＝Ｎ−部分の両方に結合している環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体（例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）を指す。
【０１２１】
「プロドラッグ」は、その官能基がインビボで代謝されて本発明の化合物またはその活性代謝産物を提供する、当技術分野で認められている１つまたは複数の官能基への改変を指す。そうした官能基は、ヒドロキシルおよび／もしくはアミノ置換のためのアシル基またはチオアシル基、ならびに、１つまたは複数のヒドロキシル基のモノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートへの転換（ここで、モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートの懸垂（ｐｅｎｄｅｎｔ）ヒドロキシル基の１つまたは複数は任意選択で、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシまたは置換アリールオキシ基に転換されている）などを含めて当業界で周知である。
【０１２２】
「薬学的に許容される塩」は化合物の薬学的に許容される塩を指し、その塩は当業界で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、その対イオンの例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムが挙げられる。その分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が挙げられる（薬剤用塩、その選択、調製および使用の広範な考察については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ、ｅｄｓ．、「ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＬＹ  ＡＣＣＥＰＴＡＢＬＥ  ＳＡＬＴＳ」（２００２年）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄを参照されたい）。
【０１２３】
一般に、薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の薬理学的活性の１つまたは複数を実質的に維持持し、かつ、ヒトへの投与に適している塩である。薬学的に許容される塩には、無機酸または有機酸を用いて生成される酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに適した無機酸の例には、これらに限定されないが、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１２４】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに適した有機酸の例としては、これらに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。
【０１２５】
薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えられるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびアンモニア）に配位する場合に形成される塩も含む。
【０１２６】
別段の表示のない限り、本明細書で明確には定義されていない置換基の命名は、その官能基の末端部を命名し、続いて結合点の方向へ隣接する官能基を命名して行う。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１２７】
上記に定義されるすべての置換された基において、それ自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマーまたは他の化合物（例えば、置換アリール基または他の基を置換基として有する置換アリールであって、その置換基自体が置換アリール基または他の基で置換されており、さらにこの置換アリール基または他の基がさらに置換アリール基または他の基で置換されている置換アリール）は本明細書に含まれないことを理解されたい。その場合、そうした置換の最大数は４つである。例えば、２つの他の置換アリール基での置換アリール基の連続した置換は−置換アリール−（置換アリール）−置換アリール−（置換アリール）に限定される。
【０１２８】
同様に、上記定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むものではないことを理解されたい。そうした許容されない置換パターンは当業者に周知である。
【０１２９】
「有効量」は、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量は１回または複数回の投与、塗布または投薬で施すことができる。そうした送達は、個々の投薬単位を使用する期間、治療薬の生物学的利用能、投与経路等を含むいくつかの変数に依存する。しかし、特定の任意の被験体のための本発明の治療薬の具体的な服用レベルは、使用する具体的な化合物の活性、化合物の生物学的利用能、投与経路、動物の年齢およびその体重、動物の全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受ける具体的な障害の重篤度および投与形態を含む様々な因子によることを理解されたい。治療投薬量は一般に、安全性および効能が最適化されるように調整され得る。一般に、インビトロでおよび／またはインビボでの試験からの投薬量−効果の関係はまず、患者への投与のための適切な用量に対する有用な指針を提供することができる。動物モデルでの試験を一般に、下痢およびＰＫＤなどの疾患の治療のための有効投薬量に関する指針のために用いることができる。通常、インビトロで有効であることが判明した濃度に相応する血清濃度を達成するのに有効な化合物の量を投与することが望ましい。したがって、例えば、以下で論じる表に記されているように、化合物がインビトロで活性であることが実証された場合、インビボでの投与のための有効投薬量を推定することができる。こうした考え方、ならびに効果的な処方および投与手順は当業界で周知であり、標準的な教科書に記載されている。この定義に合致し、本明細書で用いられる場合の、用語「治療有効量」は、特定の障害または疾患を治療するのに十分な量か、あるいは薬理学的応答（例えば、機能ＣＦＴＲを阻害するなど）を得るのに十分な量である。
【０１３０】
本明細書で用いる、患者の疾患を「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」またはその「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（１）その疾患にかかりやすい、またはその疾患の症状をまだ示していない動物において、その症状が出ることもしくは疾患が生じることを防止すること；（２）疾患を阻止するかまたはその進行を停止すること；あるいは、（３）その疾患もしくは疾患の症状を改善するかまたはその退行を引き起こすことを指す。当業界で理解されているように、「治療」は臨床結果を含む有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチである。本発明のための有益な結果または所望の結果は、検出可能であっても検出可能でなくても、これらに限定されないが、１つもしくは複数の症状の緩和または改善、状態（疾患を含む）の程度の減少、状態（疾患を含む）の安定した（すなわち、悪化していない）状況、状態（疾患を含む）の遅延または減速、状態（疾患を含む）の進行、改善または苦痛緩和、状況および寛解（部分的であっても全体的であってもよい）の１つもしくは複数を含むことができる。効能があり、非常に低い用量で局部的に投与することができ、したがって全身的な悪影響を最少化することができる化合物が好ましい。
【０１３１】
Ｂ．本発明の化合物
本発明は、ＣＦＴＲ阻害剤であるイミダゾールおよびトリアゾール含有化合物に関する。一態様では、本発明は式Ｉの化合物：
【０１３２】
【化４】
2012503005.tif 000005
（式中、
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｘは
【０１３３】
【化５】
2012503005.tif 000006
であり、
ａｌｋは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
ｑは０または１である）
であって、前記化合物が以下の：
ａ）Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０；
ｂ）ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率；
ｃ）Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、その化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）；または
ｄ）ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０
のうちの少なくとも１つを示す化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
【０１３４】
一態様では、本発明は式ＩＡの化合物：
【０１３５】
【化６】
2012503005.tif 000007
（式中、
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、−ＯＲ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか；または
ｐが０である場合、Ｒ１とＲ２はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
ｐは０、１、２または３である）
であって、前記化合物が以下の：
ａ）Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０；
ｂ）ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率；
ｃ）Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、その化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）；または
ｄ）ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０
のうちの少なくとも１つを示す化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
【０１３６】
一態様では、本発明は式ＩＩで表される式Ｉの化合物：
【０１３７】
【化７】
2012503005.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか；
またはｐが０である場合、Ｒ１とＲ２は窒素原子と一緒になり、それらは複素環または置換複素環を形成するために結合しており；  
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
ｐは０、１、２または３である）
であって、前記化合物が以下の：
ａ）Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０；
ｂ）ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率；
ｃ）Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、前記化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）；または
ｄ）ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０
のうちの少なくとも１つを示す化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
【０１３８】
他の態様では、本発明は式ＩＩＩで表される式Ｉの化合物：
【０１３９】
【化８】
2012503005.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択されるか；
またはｐが０である場合、Ｒ１とＲ２はそれらに結合している原子と一緒に複素環または置換複素環を形成しており；  
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
であって、ｐは０、１、２または３である）
前記化合物が以下の：
ａ）Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０；
ｂ）ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率；
ｃ）Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、前記化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）；または
ｄ）ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０
のうちの少なくとも１つを示す化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
【０１４０】
一実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立にハロである式ＩＡ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関する。
【０１４１】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ水素、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択される式ＩＡ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関する。
【０１４２】
他の実施形態では、本発明は、ｐが０、１または２である式ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関する。
【０１４３】
一態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択される式ＩＡの化合物に関する。
【０１４４】
他の態様では、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。
【０１４５】
特定の態様では、Ｒ１は４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ジフェニルメチル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、１−（４−フルオロフェニル）エタ−１−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−クロロフェニル、４−フェノキシフェニル、およびフェニルメチルからなる群から選択される。
【０１４６】
一態様では、Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素；ヒドロキシル；アルキル；アシルで置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシまたは置換アルコキシ；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；または置換アルキルで置換されているメトキシである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素またはメチルである。
【０１４８】
一態様では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成している。一態様では、ｐは０であり、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成している。特定の態様では、複素環または置換複素環はピペリジンまたはピペラジンである。
【０１４９】
他の態様では、本発明は式ＩＩＡで表される式Ｉの化合物：  
【０１５０】
【化９】
2012503005.tif 000010
（ＹはＮまたはＣＨであり；
ＺはＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、およびスルホニルアミノであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびアシルからなる群から選択される）
であって、前記化合物が以下の：
ａ）Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０；
ｂ）ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率；
ｃ）Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、その化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）；または
ｄ）ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０
のうちの少なくとも１つを示す化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
【０１５１】
一態様では、Ｒ１０はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルからなる群から選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立にハロである。一態様では、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立にクロロまたはブロモである。他の態様では、Ｒ３およびＲ５はクロロである。さらに他の態様では、Ｒ３およびＲ５はブロモである。
【０１５３】
一態様では、Ｒ４は水素またはヒドロキシルである。特定の態様では、Ｒ４はヒドロキシルである。
【０１５４】
一態様では、Ｒ６は水素またはヒドロキシルである。特定の態様では、Ｒ６は水素である。
【０１５５】
一態様では、ｐは０または１である。
【０１５６】
他の態様では、本発明は、式ＩＡの化合物、
【０１５７】
【化１０】
2012503005.tif 000011
（式中、
ｐは０、１、２または３であり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシであり；  
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ６は、水素である）
または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
【０１５８】
他の態様では、本発明は、式ＩＡの化合物、
（式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；  
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ６は、水素であり；
ｐは０、１または２である）
に関する。
【０１５９】
他の態様では、ｐは０または１である。
【０１６０】
他の態様では、本発明は、式ＩＢで表される式Ｉの化合物：
【０１６１】
【化１１】
2012503005.tif 000012
（式中、
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノカルボニルおよびスルホニルアミノであり；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−複素環および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される）
であって、前記化合物が以下の：
ａ）Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０；
ｂ）ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率；
ｃ）Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、前記化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）；または
ｄ）ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０
のうちの少なくとも１つを示す化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体に関する。
【０１６２】
一態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される。他の態様では、Ｒ７およびＲ８は同じである。
【０１６３】
一態様では、本発明は、ＹがＮである式ＩＢの化合物に関する。
【０１６４】
一態様では、本発明は、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立にハロである式ＩＢの化合物に関する。
【０１６５】
一態様では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシルである式ＩＢの化合物に関する。
【０１６６】
一態様では、本発明は、式ＩＢの化合物、
（式中、
ＹはＮであり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立にクロロまたはブロモであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７およびＲ８は同じであり、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される）
に関する。
【０１６７】
特定の態様では、本発明は、Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｔ８４アッセイで約３０μＭ未満；約２５μＭ未満；約２０μＭ未満；約１５μＭ未満；約１０μＭ未満；約５μＭ未満；約３μＭ未満；約２μＭ未満；約１μＭ未満；約０．５μＭ未満；または約０．１μＭのＩＣ５０を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｔ８４アッセイで約２０〜３０μＭ、約１５〜３０μＭ、約１〜１５μＭ；約０．５〜１μＭ、約１〜１０μＭ、約２５〜３０μＭまたは約５〜１５μＭのＩＣ５０を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
【０１７０】
他の態様では、本発明は、ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで約３０％超の阻害率；２０μＭで約３５％超の阻害率；２０μＭで約４０％超の阻害率；２０μＭで約４５％超の阻害率；２０μＭで約５０％超の阻害率；２０μＭで約６０％超の阻害率；２０μＭで約７０％超の阻害率；２０μＭで約８０％超の阻害率；２０μＭで約９０％超の阻害率；または２０μＭで約９９％の阻害率を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで約３０〜５０％の阻害率、２０μＭで約４０〜６０％の阻害率、２０μＭで約３０〜４０％の阻害率、２０μＭで約５０〜７０％の阻害率、２０μＭで約７０〜９０％の阻害率、２０μＭで約８０〜９０％の阻害率または２０μＭで約９０〜９９％の阻害率を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
【０１７３】
他の態様では、本発明は、Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関する（ただし、３０μＭ超のＩＣ５０を有しない）。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで約３５％超の阻害率；５０μＭで約４０％超の阻害率；５０μＭで約４５％超の阻害率；５０μＭで約５０％超の阻害率；５０μＭで約６０％超の阻害率；５０μＭで約７０％超の阻害率；５０μＭで約８０％超の阻害率；５０μＭで約９０％超の阻害率；または５０μＭで約９９％の阻害率を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物（ただし、その化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）に関する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで約３５〜４０％の阻害率、５０μＭで約４０〜５０％の阻害率、５０μＭで約５０〜６０％の阻害率、５０μＭで約６０〜７０％の阻害率、５０μＭで約７０〜８０％の阻害率、５０μＭで約８０〜９０％の阻害率または５０μＭで約９０〜９９％の阻害率を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物（ただし、その化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）に関する。
【０１７６】
他の態様では、本発明は、ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイにおいて５５μＭ未満のＩＣ５０を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイにおいて約５５μＭ未満；約５０μＭ未満；約４５μＭ未満；約４０μＭ未満；約３５μＭ未満；約３０μＭ未満；約２５μＭ未満；約２０μＭ未満；約１５μＭ未満；約１０μＭ未満；約５μＭ未満；約３μＭ未満；約２μＭ未満；約１μＭ未満；約０．５μＭ未満；または約０．１μＭのＩＣ５０を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイにおいて約５０〜４０μＭ、約４０〜３０μＭ、約２０〜３０μＭ、約１５〜３０μＭ、約１〜１５μＭ、約０．５〜１μＭ、約１〜１０μＭ、約２５〜３０μＭまたは約５〜１５μＭのＩＣ５０を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｔ８４アッセイおよびＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイにおいて約３０μＭ未満；約２５μＭ未満；約２０μＭ未満；約１５μＭ未満；約１０μＭ未満；約５μＭ未満；約３μＭ未満；約２μＭ未満；約１μＭ未満；約０．５μＭ未満；または約０．１μＭのＩＣ５０を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｔ８４アッセイおよびＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイにおいて約２０〜３０μＭ、約１５〜３０μＭ、約１〜１５μＭ；約０．５〜１μＭ、約１〜１０μＭ、約２５〜３０μＭまたは約５〜１５μＭのＩＣ５０を示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物に関する。
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノン；
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
４−（３−（ビス（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（１，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
４−（３−（１，３−ビス（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール；
Ｎ−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニル−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサペンタコサン−２５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサペンタコサン−２５−イルオキシ）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルオキシ）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エトキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；および
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−（４−イソプロピルフェニル）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは互変異性体。
【０１８１】
上記にまとめた実施形態を適切な組合せで一緒に用いて、上記には明示的に言及していない追加の実施形態を得ることができ、そうした実施形態は本発明の一部であると考えられることを当業者は理解されよう。
【０１８２】
当業者は、本明細書で説明する化合物は、プロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）でマスキングしてプロドラッグを生成できる官能基を含むことができることを理解されよう。そうしたプロドラッグは通常、必ずというわけではないが、その活性な薬物形態に転換されるまでは薬理学的に不活性である。本発明で説明する化合物は、使用条件下で加水分解可能かあるいは開裂可能なプロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）を含むことができる。例えば、エステル基は一般に、胃の酸性条件に曝露された場合に酸触媒による加水分解を受けるかまたは腸もしくは血液の塩基性条件に曝露された場合に塩基触媒による加水分解を受けて、親ヒドロキシル基を生成する。したがって、経口で被験体に投与された場合、エステルの形態が薬理学的に活性であるかどうかに関わらず、エステル部分を含む化合物はその対応するヒドロキシルのプロドラッグと考えることができる。
【０１８３】
胃の中で化学的に開裂して活性化合物となるように設計されたプロドラッグは、そうしたエステルを含むプロ基を用いることができる。あるいは、プロ基を、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ（ｌｉｐｏｌａｓｅ）ならびにＡＴＰａｓｅおよびキナーゼを含むホスファターゼなどの酵素の存在下で代謝するように設計することができる。インビボで代謝できる結合を含むプロ基は周知であり、それらの例には、これらに限定されないが、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素およびカルボキサミドが含まれる。
【０１８４】
プロドラッグでは、利用できる任意の官能基部分をプロ基でマスキングしてプロドラッグを得ることができる。プロ基でマスキングできる本発明の化合物の範囲内の官能基には、これらに限定されないが、アミン（第１級および第２級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）およびカルボキシルが含まれる。活性化合物中の官能基をマスキングしてプロドラッグを得るのに適した様々なプロ基は当業界で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートのプロ部分としてマスキングし、これらをインビボで加水分解してヒドロキシル基を提供することができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルのプロ部分としてマスキングし、これらをインビボで加水分解してアミノ基を提供することができる。カルボキシル基はエステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヘテロアリールのプロ部分としてマスキングし、これらをインビボで加水分解してカルボキシル基を提供することができる。適切なプロ基およびその関連するプロ部分の他の具体的な例は、当業者に明らかであろう。これらのプロ基のすべてを、単独かまたは組み合わせて、プロドラッグに含めることができる。
【０１８５】
上記したように、使用の所望条件下、例えば胃の中で見られる酸性条件下および／またはインビボで見られる酵素によって代謝して生物学的に活性な基、例えば本明細書で説明する化合物を生成するという条件下であれば、プロ基の実体（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）はそれほど重要ではない。したがって、当業者は、プロ基は、実質的に任意の公知または今後見出されるヒドロキシル、アミンまたはチオール保護基を含むことができることを理解されよう。適切な保護基の非限定的な例は、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年に見ることができる。
【０１８６】
さらに、プロ基の実体は、プロドラッグに望ましい特徴を付与するように選択することもできる。例えば、親油基を用いて水溶性を低減させることができ、親水基を用いて水溶性を増大させることができる。この方法で、選択された投与様式に特異的に合わせたプロドラッグを得ることができる。プロ基は、例えば、向上した受動的腸内吸収、輸送媒介による向上した腸内吸収、高代謝に対する保護（持続放出プロドラッグ）、組織選択的な送達、標的組織における受動的濃縮および標的特異的トランスポーターなどの他の特性をプロドラッグに付与するように設計することもできる。プロドラッグにこれらの特徴を付与できる基は周知であり、例えば、Ｅｔｔｍａｙｅｒら（２００４年）、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４７巻（１０号）：２３９３〜２４０４頁に記載されている。これらの文献に記載されている様々な基のすべてを、本明細書で説明するプロドラッグに利用することができる。
【０１８７】
上記したように、プロ基を、活性薬物と比較してプロドラッグの水溶性を高めるように選択することもできる。したがって、プロ基は、薬物分子に高い水溶性を付与するのに適した基を含んでもよく、またそうした基であってもよい。そうした基は周知であり、その例には、これらに限定されないが、アミン、アルコール、カルボン酸、亜リン酸、スルホキシド、糖、アミノ酸、チオール、ポリオール、エーテル、チオエーテルおよび第４級アミン塩の１つまたは複数で置換されたアルキル、アリールおよびアリールアルキルまたはシクロヘテロアルキル基などの親水基が含まれる。例えば、上記のＥｔｔｍａｙｅｒら、およびＢｕｎｇａａｒｄら（１９８９年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３２巻（１２号）：２５０３〜２５０７頁を含む多くの文献が、プロドラッグの使用および合成を教示している。
【０１８８】
当業者は、本発明の化合物およびそのプロドラッグの多くが、互変異性、配座異性、幾何異性および／または光学異性の現象を示すことができることを理解されよう。例えば、本発明の化合物およびプロドラッグは、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含むことができ、結果として、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物などのその混合物などの立体異性体として存在することができる。別の例として、本発明の化合物およびプロドラッグは、エノール型、ケト型およびその混合物を含むいくつかの互変異性体で存在することができる。本明細書および特許請求の範囲内の種々の化合物名、式および化合物図は可能性のある互変異性体、配座異性体、光学異性体または幾何異性体の１つだけしか表示することはできないが、本発明は、本明細書で説明する有用性の１つもしくは複数を有する化合物またはプロドラッグの任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体および／または幾何異性体、ならびにこれらの異なる種々の異性体の混合物を包含することを理解すべきである。
【０１８９】
種々の置換基の性質に応じて、本発明の化合物およびプロドラッグは塩の形態であってよい。そうした塩には、薬学的に許容される塩、家畜への使用に適した塩等が含まれる。そうした塩は、当業界で周知の酸または塩基から誘導することができる。一実施形態では、その塩は薬学的に許容される塩である。
【０１９０】
本発明のイミダゾールおよびトリアゾール化合物
一実施形態では、本発明は、表１〜３から選択される化合物、異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１９１】
【表１−１】
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【０１９２】
【表１−２】
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【０１９３】
【表１−３】
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【０１９４】
【表１−４】
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【０１９５】
【表１−５】
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【０１９６】
【表１−６】
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【０１９７】
【表１−７】
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【０１９８】
【表１−８】
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【０１９９】
【表１−９】
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【０２００】
【表１−１０】
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【０２０１】
【表１−１１】
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【０２０２】
【表１−１２】
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【０２０３】
【表１−１３】
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【０２０４】
【表１−１４】
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【０２０５】
【表１−１５】
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【０２０６】
【表１−１６】
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【０２０７】
【表１−１７】
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【０２０８】
【表１−１８】
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【０２０９】
【表１−１９】
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【０２１０】
【表１−２０】
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【０２１１】
【表１−２１】
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【０２１２】
【表１−２２】
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【０２１３】
【表１−２３】
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【０２１４】
【表１−２４】
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【０２１５】
【表１−２５】
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【０２１６】
【表１−２６】
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【０２１７】
【表１−２７】
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【０２１８】
【表１−２８】
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【０２１９】
【表１−２９】
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【０２２０】
【表１−３０】
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【０２２１】
【表１−３１】
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【０２２２】
【表１−３２】
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【０２２３】
【表１−３３】
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【０２２４】
【表１−３４】
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【０２２５】
【表１−３５】
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【０２２６】
【表１−３６】
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【０２２７】
【表１−３７】
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【０２２８】
【表２−１】
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【０２２９】
【表２−２】
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【０２３０】
【表３−１】
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【０２３１】
【表３−２】
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【０２３２】
【表３−３】
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Ｃ．本発明の方法
本明細書で開示する化合物は、機能性ＣＦＴＲの阻害に応答する状態、障害または疾患の治療、あるいはこの状態、障害または疾患の症状の治療に有用である。そうした疾患または状態には、これらに限定されないが、様々な形態の下痢、ＰＫＤおよび男性の不妊症が含まれる。この方法は、有効量の本明細書で定義する化合物（表１〜３で示す化合物または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物を投与し、それによって上記疾患を治療することを含む。一態様では、本発明の化合物は、イオン輸送（例えば、ＨＣＯ３−またはハロゲン化物イオン（例えばクロリドイオン）がＣＦＴＲにより輸送される）を阻害することによってこれらの疾患を治療する。
【０２３３】
一態様では、化合物および組成物を投与するかまたは送達して、そうした治療を必要とする動物の下痢および関係する症状を治療する。「動物」という用語は広い範囲で用いられ、そうした治療を必要とするヒトの患者または他の家畜などの哺乳動物を含む。一態様では、動物は幼若患者（すなわち、２歳未満、または１歳未満、または６月齢未満、または３月齢未満、または２月齢未満、または１月齢未満、または２週齢未満）、新生患者（例えば、１週齢未満、または１日齢未満）、小児患者（例えば、１８歳未満、または１６歳未満）、またさらには、高齢（ｇｅｒｉａｔｒｉｃ）患者（例えば、６５歳超）である。
【０２３４】
ＣＦＴＲ機能は広範な疾患（分泌性下痢、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、心不整脈、新血管形成に伴う障害、男性不妊、慢性の閉塞性肺障害、膵機能不全、細菌性の肺の状態および異常に高濃度の汗腺分泌、慢性特発性膵炎、副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、ぜんそく、原発性硬化性胆管炎、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、卵管留水腫、肝疾患、胆管損傷、嚢胞性線維症等を含む）と関連しているので、それを必要とするヒト患者などの動物に投与した場合、有効量の本発明の化合物の投与はそうした疾患を治療する。したがって、一態様では、本発明は動物の疾患を治療する方法に関しており、この方法は、有効量の本明細書で定義する化合物（表１〜３で示す化合物、または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物を投与し、それにより上記疾患を治療する方法であり、上記疾患は、機能性ＣＦＴＲの阻害に応答するものであり、かつ、分泌性下痢、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、心不整脈および新血管形成に伴う障害からなる群から選択される。本発明の化合物で治療できる機能性ＣＦＴＲポリペプチドの阻害に応答する疾患の他の例には、これらに限定されないが、慢性の特発性膵炎、副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、ぜんそく、原発性硬化性胆管炎、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、卵管留水腫、肝疾患、胆管損傷および嚢胞性線維症が含まれる。
【０２３５】
一態様では、本発明の化合物は、異常な腸内分泌増大、特に急性の異常な腸内分泌増大に伴う状態の治療で使用される。そうした腸内分泌は、腸炎症性障害および下痢、特に分泌性下痢をもたらす可能性がある。他の態様では、本発明は、有効量の本明細書で定義の化合物（表１〜３で示す化合物、または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物を投与することによる下痢の治療に関する。さらなる実施形態では、本発明は、有効量の本明細書で定義の化合物（表１〜３で示す化合物、または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩおよびＩＩＩによって包含される化合物を含む）またはその組成物を投与することによる分泌性下痢の治療に関する。なおもさらなる態様では、本発明は、有効量の本明細書で定義の化合物（表１〜３で示す化合物または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物を投与することによる下痢の治療に関しており、その下痢は、例えば、感染性下痢、炎症性下痢または化学療法に伴う下痢である。一実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲクロリドチャネルを阻害するために本発明の化合物を使用することを含む分泌性下痢の治療に関する。
【０２３６】
本明細書で用いる「下痢」とは、下痢の一次症状（または動物における下痢（ｓｃｏｕｒｓ））および根本にある原因に関係なく分泌の不均衡からもたらされる可能性のある二次的臨床症状を特徴とする医学的症候群を意味するものであり、したがって滲出性（炎症性）、低い吸収性（浸透圧性の解剖学的構造の異常および運動性障害）および分泌性のものを含む。先に述べたように、すべての形態の下痢は分泌的要素を有する。症状は、これらに限定されないが、結腸吸収障害、潰瘍性大腸炎、細菌性赤痢およびアメーバ症を含む。浸透圧性下痢は乳糖不耐症などの消化異常の結果として起こり得る。解剖学的構造の異常は、結腸亜全摘や胃結腸瘻のような手順により引き起こされる吸収表面の減少をもたらす。運動性障害は、甲状腺機能亢進症や過敏性腸症候群などの疾患に起因する接触時間の減少からもたらされる。分泌性下痢は、腸壁細胞からの体液（ｆｌｕｉｄ）および電解質の分泌過多を特徴とする。伝統的な形態では、分泌過多は、腸における浸透性、吸収能および外因性の浸透圧勾配に依存しない変化に起因する。しかし、すべての形態の下痢が分泌的要素を現す可能性がある。
【０２３７】
本発明の化合物および組成物はまた、ＰＫＤ、ならびに常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎および後天性嚢胞性腎疾患（ａｑｕｉｒｅｄ  ｃｙｓｔｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）などの関連疾患または障害を治療することもできる。ＰＫＤの主な症状は細尿管の進行性嚢状拡張であり、これは最終的に罹患者の半分に腎不全をもたらす。米国特許第５，８９１，６２８号およびＧａｂｏｗ、Ｐ．Ａ．（１９９０年）Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．１６巻：４０３〜４１３頁。ＰＫＤ関連腎嚢胞は肥大して数リットルの体液を収容することができ、腎臓は通常漸進的に肥大して痛みを引き起こす。血尿症、腎臓および泌尿器の感染症、腎腫瘍、塩および水不均衡ならびに高血圧などの他の異常は腎臓の異常によってしばしばもたらされる。通常、肝臓、膵臓、脾臓および卵巣を含む他の器官における嚢胞性異常がＰＫＤにおいて見られる。肝臓の大幅な肥大は、門脈圧亢進症および肝不全を引き起こすことがある。ＰＫＤにおいては、心臓弁異常ならびにくも膜下および他の頭蓋内出血頻度の増大も観察されている。米国特許第５，８９１，６２８号。観察されてきた生化学的異常は、タンパク質の選別、腎臓上皮細胞内の細胞膜マーカーの分布、細胞外マトリックス、イオン輸送、上皮細胞の代謝回転、および上皮細胞増殖を含んでいる。これらの知見のなかで最も注意深く確認されているものは、尿細管上皮細胞の組成における異常、およびＮａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰａｓｅなどの細胞膜タンパク質の正常な局在分布の逆転である。Ｃａｒｏｎｅ、Ｆ．Ａ．ら（１９９４年）Ｌａｂ．Ｉｎｖ．７０巻：４３７〜４４８頁。
【０２３８】
本発明の化合物を用いる治療に影響を受けやすい下痢は、これらに限定されないが、コレラ毒素（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａ）、Ｅ．ｃｏｌｉ（特に腸管毒素原性（ＥＴＥＣ））、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、例えばクリプトスポリジウム症、下痢性ウイルス（例えば、ロタウイルス））を含む様々な病原体または薬剤への曝露、食中毒、またはＣＦＴＲによって媒介される腸内分泌の増加をもたらす毒素曝露によってもたらされる可能性がある。
【０２３９】
本発明の化合物で治療できる他の下痢には、ＡＩＤＳに関連した下痢（例えば、ＡＩＤＳ関連下痢）、抗ＡＩＤＳ薬物療法（例えば、プロテアーゼ阻害剤など）、および炎症性胃腸障害（例えば潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）など）、クローン病、化学療法等によって引き起こされる下痢などが含まれる。腸の炎症は腸の塩輸送の３つの主要メディエーターの発現を調節し、経上皮のＣｌ−分泌を高めることと上皮のＮａＣｌ吸収を阻害することの両方によって潰瘍性大腸炎での下痢に影響を及ぼし得ることが報告されている。例えば、Ｌｏｈｉら（２００２年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８３巻（３号）：Ｇ５６７〜７５頁）を参照されたい。
【０２４０】
一実施形態では、本発明は、下痢を治療するための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の使用、または、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０２４１】
他の実施形態では、本発明は、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）の治療を必要とする動物の多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）を治療するための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の使用、または、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物の使用を提供し、この使用は、有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物を動物に投与し、それによってＰＫＤを治療することを包含する。
【０２４２】
他の実施形態では、本発明は、動物の疾患を治療するための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の使用、または、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物の使用を提供し、この使用は、その疾患が機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）ポリペプチドの阻害に応答するものであり、その疾患の治療を必要とする動物に有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物を投与し、それによってその疾患を治療することを包含する。
【０２４３】
他の実施形態では、本発明は、機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）ポリペプチドを発現する哺乳動物の細胞膜を横断するハロゲン化物イオンの輸送を阻害するための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の使用、または、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物の使用を提供し、この使用は、ＣＦＴＲポリペプチドを有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物と接触させ、それによってハロゲン化物イオンの輸送を阻害することを包含する。
【０２４４】
他の実施形態では、本発明は、下痢を治療するための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の使用、または、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０２４５】
他の実施形態では、本発明は、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）の治療を必要とする動物の多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）を治療するための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の使用、または、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物の使用を提供し、この使用は、その動物に有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物を投与し、それによってＰＫＤを治療することを含む。
【０２４６】
他の実施形態では、本発明は、動物の疾患を治療するための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の使用、または、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物の使用を提供し、この使用は、その疾患が機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）ポリペプチドの阻害に応答するものであり、その疾患の治療を必要とする動物に有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物を投与し、それによってその疾患を治療することを包含する。
【０２４７】
他の実施形態では、本発明は、機能的嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）ポリペプチドを発現する哺乳動物の細胞膜を横断するハロゲン化物イオンの輸送を阻害するための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の使用、または、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物の使用を提供し、この使用は、ＣＦＴＲポリペプチドを有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む組成物と接触させ、それによってハロゲン化物イオンの輸送を阻害することを包含する。
【０２４８】
上記化合物および組成物は、単独で投与され得るか、あるいは、他の適切な治療法（例えば、経口補水塩療法（ＯＲＴ）もしくは対症的な腎臓治療法）、抗ウイルス剤の投与、ワクチンの投与、または内在する感染症を治療するための他の化合物の投与と組み合わせられ得るか、あるいは有効量の経口用グルコース電解質溶液を動物へ投与する際に投与され得る。他の態様では、上記化合物または組成物は、微量栄養素、例えば亜鉛、鉄およびビタミンＡと共投与される。そうした治療薬は同時に、すなわち一緒に投与することができる。投与は、適切な任意の経路によって行われ、治療を受ける疾患または障害ならびに動物またはヒト患者の年齢および全体的な健康によって変わる。
【０２４９】
本発明の化合物は、胃腸管（例えば、経口、小腸内、腔内、坐剤として経直腸などの腸内経路）の粘膜表面または経口もしくは鼻腔（例えば、鼻腔内、頬側、舌下など）の粘膜表面上に投与することができる。一実施形態では、本明細書で開示する化合物は、経口投与、腔内もしくは腹腔内投与に適した医薬処方物で投与される。他の実施形態では、本明細書で開示する化合物は持続放出に適した医薬処方物で投与される。
【０２５０】
本発明の化合物はさらに、睾丸内でのＣＦＴＲ活性の阻害による男性不妊薬としての使用も見出すことができる。
【０２５１】
一態様では、化合物は、その化合物および有効量の薬学的に許容されるポリマーを含む持続放出処方物で投与される。そうした持続放出処方物は、本明細書で説明するような治療に適する、改変された薬物動態学的プロファイルを有する組成物を提供する。本発明の１つの態様では、その持続放出処方物は薬物の生物学的利用能を変えることなくＣｍａｘの減少とＴｍａｘの増加を提供する。
【０２５２】
一態様では、化合物を薬学的に許容されるポリマーの約０．２％〜約５．０重量／体積％溶液と混合する。他の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーの量は、約０．２５％〜約５．０％；約１％〜約４．５％；約２．０％〜約４．０％；約２．５％〜約３．５％であるか、あるいは、約０．２％；約０．２５％；約０．３％；約０．３５％；約０．４％；約０．４５％；約０．５％、約１．０％、約２．０％、約３．０％または約４．０％のポリマーである。
【０２５３】
本発明の治療方法および予防方法は、そうした治療を必要とするヒト患者を治療するのに有用である。しかし、その方法は、ヒト患者だけに限定されず、それを必要とする任意の動物を治療するために実践され得、そうした治療をすることが目的とされる。そうした動物には、これらに限定されないが、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌなどの家畜やペットが含まれる。下痢はスカウアとしても公知であり、これらの動物における主な死亡原因である。
【０２５４】
動物の下痢は、離乳または物理的移動などの何らかの大きな移行によりもたらされる可能性がある。ヒト患者と同様に、下痢の１つの形態は細菌性またはウイルス性の感染症の結果であり、これは一般に動物が生まれて最初の数時間以内に起こる。ロタウイルスおよびコロナウイルスによる感染症は生まれたばかりウシおよびブタにおいてよく起こる。ロタウイルス感染はしばしば生後１２時間以内に起こる。ロタウイルス性感染症の症状には、水様便の排せつ、脱水症および衰弱が含まれる。生まれたばかりの動物においてより危険な病気を引き起こすコロナウイルスは、ロタウイルス性感染症より高い死亡率を有する。しかし若年の動物はしばしば２つ以上のウイルスか、またはウイルスと細菌性微生物の組合せに同時に感染する可能性がある。これは、その疾患の重篤度を劇的に増大させる。
【０２５５】
本発明のさらに他の態様は、機能性ＣＦＴＲを発現する細胞を有効量の本明細書で定義の化合物（表１〜３で示す化合物または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩに包含される化合物を含む）またはその組成物と接触させ、それによりハロゲン化物イオンの輸送を阻害することによって、機能性ＣＦＴＲタンパク質を発現する哺乳動物の細胞膜を横断するハロゲン化物イオンの輸送を阻害する方法に関する。本明細書で用いる「機能性ＣＦＴＲ」という用語は、完全長の野生型ＣＦＴＲタンパク質、機能的同等物または生物学的に活性なその断片を意味する。ＣＦＴＲは、これらに限定されないが、フィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）上皮細胞、ヒト結腸Ｔ８４細胞、腸陰窩細胞、結腸上皮細胞、マウス線維芽細胞、気管支上皮、気管気管支上皮、血清／粘液上皮細胞、腎臓細胞を含む様々な細胞型において単離され、クローン化され、組換え技術によって発現されている。そうした細胞は当業者に公知であり、例えばＧａｌｉｅｔｔａら（２００１年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７６巻（２３号）：１９７２３〜１９７２８頁；Ｓｈｅｐｐａｒｄら（１９９４年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２６６巻（Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １０）：Ｌ４０５〜Ｌ４１３頁；Ｃｈａｏら（１９８９年）Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｊ．  ５６巻：１０７１〜１０８１頁およびＣｈａｏら（１９９０年）Ｊ．  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．  １１３：１９３〜２０２頁に記載されている。ＣＦＴＲ発現細胞系はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手することもできる。野生型ＣＦＴＲの読取り枠およびポリペプチド配列はこれまで米国特許第６，９８４，４８７号、同第６，９０２，９０７号、同第６，７３０，７７７号および同第６，５７３，０７３号に記載されている。デルタ５０８変異体は、等価のポリヌクレオチドまたはポリペプチドとして特異的に（米国特許第７，１６０，７２９号および同第５，２４０，８４６号を参照されたい）排除される。機能性ＣＦＴＲの同等物には、これに限定されないが、細胞膜を横断してイオンを輸送するのに同じかまたは同様の活性を有するポリヌクレオチドが含まれる。配列レベルでは、同等な配列は、野生型ＣＦＴＲ、またはストリンジェントな条件下でこれらのコード化配列の補体にハイブリッド形成されたものに対して少なくとも９０％相同的（デフォルトパラメーターで判定して）である。生物学的に活性な機能性断片は、野生型ＣＦＴＲに対して近接した（ｃｏｎｔｉｎｇｕｏｕｓ）同一性を有するものであるが、これらは１４８０個未満のアミノ酸を含む。機能性断片は下記文献に記載されている。米国特許第５，６３９，６６１号および同第５，９５８，８９３号を参照されたい。
【０２５６】
上記方法は、インビトロでの効能を確認するか、または上記したような疾患または状態を治療するために、許容される動物モデルでインビボで実施することができる。
【０２５７】
同等なポリヌクレオチドには、野生型ＣＦＴＲに対して７５％、または８０％、または９０％超、または９５％超が相同的であり、さらに配列相同性試験により単離され、特定されるポリヌクレオチドも含まれる。配列相同性は、デフォルトパラメーターのもとで実行される配列整列プログラムを用い、配列データにおけるあいまいさ、遺伝子コードの縮退に起因してアミノ酸配列を変えることのないヌクレオチド配列における変化、保存的アミノ酸置換およびヌクレオチド配列における対応する変化、ならびにスプライシング改変体または機能に影響を及ぼさない配列間での小さな欠失もしくは挿入に起因する整列した配列の長さの変化を補正して判定する。
【０２５８】
一実施形態では、ハロゲン化物イオンはＩ−、Ｃｌ−またはＢｒ−の少なくとも１つである。１つの好ましい実施形態では、ハロゲン化物イオンはＣｌ−である。一実施形態では、機能性ＣＦＴＲは野生型完全長ＣＦＴＲである。一実施形態では、哺乳動物細胞は上皮細胞または腎臓細胞である。１つの好ましい実施形態では、哺乳動物細胞は腸上皮細胞または結腸上皮細胞である。
【０２５９】
機能性ＣＦＴＲの阻害に応答する疾患を治療または予防するために使用する場合、本発明の化合物を、１つまたは複数の本発明の化合物の混合物としてか、あるいはそうした疾患および／もしくはそうした疾患に伴う症状に有用な他の薬剤と混合して、または、組み合わせて、一回で投与することができる。本発明の化合物は、他の障害または疾病を治療するのに有用な薬剤（例えば、ステロイド、膜安定化剤、５−リポキシゲナーゼ（５ＬＯ）阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチングの阻害剤もしくはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチングの阻害剤もしくはＩｇＧ合成の阻害剤、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ薬物、レツキシン（ｒｅｔｕｘｉｎ）、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤および抗ヒスタミン剤など）と混合して、または、組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は本質的に、プロドラッグの形態で、あるいは、活性化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物として投与することができる。
【０２６０】
この方法は、インビトロまたはインビボで実施することができる。インビトロで実施する場合、この方法を、同一または同様の活性を有する化合物、組成物および方法をスクリーニングするために用いることができる。活性は以下に説明するか、または、当業者に公知の他の方法やＶｅｒｋｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｇａｌｉｅｔｔａ（２００６年）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３４巻、９３〜１０１頁に記載されている他の方法を用いて判定する。
【０２６１】
例えば、ヒト結腸Ｔ８４細胞は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）から入手し、これを供給業者が説明する標準的な培養条件で成長させることができる。アッセイの１日前に、ウェル当たり２５，０００個のＴ８４細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２からなる標準的な成長培地中の標準的な黒色壁の透明底部３８４ウェルアッセイプレートに蒔き、終夜インキュベートする。アッセイ当日に、そのプレートを標準アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むＨＢＳＳ）を用いて洗浄し、無血清細胞培養液中で１５分間インキュベートし、次いで市販の膜電位感受性蛍光染料（ＦＬＩＰＲ赤色膜電位染料、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加える。Ｔ８４細胞を、試験化合物の存在下または非存在下、ＦＬＩＰＲ赤色膜電位染料で４５分間インキュベートし、続いて市販の蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に移す。蛍光レベルを１秒毎に１５０秒間連続的にモニターする。最初の１０秒間のベースライン後、１００μＭのホスホジエステラーゼ阻害剤イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の存在下で１０μＭホルスコリンを加えて、ＣＦＴＲチャネル活性を刺激する。ホルスコリンを加えると、細胞内アデニリルシクラーゼｌの活性化がもたらされ、ｃＡＭＰレベルが上昇し、リン酸化およびＣＦＴＲアニオンチャネルの開口がもたらされる。ＣＦＴＲチャネルの開口はクロリドイオン流出、続く細胞の脱分極を引き起こす。これは蛍光の増大によって測定される。ＣＦＴＲ阻害剤化合物は、細胞脱分極とそれに伴う蛍光の増大を阻止する。
【０２６２】
例示のためだけであるが、野生型ヒトＣＦＴＲ、および、レポータータンパク質（緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）など）または変異体（例えば、黄色蛍光タンパク質ベースのＣｌ３１／Ｉ−ハライドセンサー（例えば、ＹＦＰ−Ｈ１４８Ｑ）など）を安定的に共発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、上記のＧｒｕｅｎｅｒｔ（２００４年）またはＭａら（２００２年）Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ、１１０巻：１６５１〜１６５８頁が記載しているようにして、９６ウェルプレート上で培養することができる。４８時間のインキュベーションに続いて、９６ウェルプレート中のコンフルエントなＦＲＴ−ＣＦＴＲ−ＹＦＰ−Ｈ１４８Ｑ細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いでＣＦＴＲハライドコンダクタンスを、５μＭホルスコリン、２５μＭアピゲニンおよび１００μＭ  ＩＢＭＸを含むカクテルで５分間インキュベートして活性化させる。アイオダイド流入量をアッセイする５分前に、１０μＭおよび２０μＭの最終濃度で試験化合物を加え、そこで、細胞を１００ｍＭの内部方向へのアイオダイド勾配に曝露する。ベースラインＹＦＰ蛍光を２秒間記録し、続いて、Ｉ−含有溶液を迅速に加えてＩ−勾配を作りだした後、蛍光を１２秒間連続的に記録する。当業者に公知であり、Ｙａｎｇら（２００２年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．：３５０７９〜３５０８５頁に記載されているようにして、Ｉ−流入量の初速度を、Ｉ−の勾配をかけた後の蛍光減少の経時変化から計算することができる。
【０２６３】
ＣＦＴＲチャネルの活性を、電気生理学的方法を用いて直接的に測定することもできる。ＣＦＴＲ電流を測定するための手法の例は、ホールセルパッチクランプ法として記載されている。例えば、記録はＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０増幅器を用いて室温（約２１℃）で実施する。電極は、Ｓｕｔｔｅｒ  Ｐ−９７プラーを用いて、２〜３ＭΩの抵抗をもつ１．７ｍｍガラス毛管で作製する。ＣＦＴＲチャネルを記録するために、細胞外溶液は、（ｍＭで）１５０  ＮａＣｌ、１  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  グルコース、１０  マンニトールおよび１０  ＴＥＳ（ｐＨ７．４）を含むことができ、細胞内（ピペット）溶液は、１２０  ＣｓＣｌ、ＭｇＣｌ２、１０  ＴＥＡ−Ｃｌ、０．５  ＥＧＴＡ、１  Ｍｇ−ＡＴＰおよび１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含むことができる。
【０２６４】
ＣＦＴＲチャネルは、細胞外溶液中でホルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｉｎ）（５μＭ）で活性化させる。細胞を０ｍＶの電位に維持し、−１２０ｍＶ〜＋８０ｍＶの電圧ランプ手順で１０秒毎に５００ｍｓにわたって記録する。リークサブトラクションは行わなかった。Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＭＥＶ−９／ＥＶＨ−９迅速かん流装置を用いて、化合物を個々の細胞に表面かん流する。
【０２６５】
阻害活性のためのインビトロでの他の方法は、当技術分野で、例えば米国特許出願公開第２００５／０２３９７４０号（段落［０１８４］および［０１８５］）に記載されている。ＰＫＤについては、治療活性は、例えば、米国特許出願公開第２００６／００８８８２８号、同第２００６／００７９５１５号および同第２００３／０００８２８８号に記載されているような当業者で認められている方法を用いて測定される。
【０２６６】
下痢の治療についてのインビボでの確認試験のため、マウス（ＣＤ１系統、２５〜３５ｇ）に、外科処置に先行して食料を与えず、これを、腹腔内用ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（８ｍｇ／ｋｇ）などの適切な任意の薬剤で麻酔することができる。体温は加温パッドを用いて３６〜３８℃に維持しなければならない。小さく腹部切開を行い、盲腸の近位にある３つの閉じた腸（回腸および／または十二指腸／空腸）係蹄（長さ１５〜３０ｍｍ）を縫合糸で分離する。試験化合物を含めて、あるいは含めずに、係蹄に１００μＬのＰＢＳまたはＰＢＳ含有コレラ毒素（１μｇ）を適切な用量で注射する。腹部切開部を縫合糸で閉じ、マウスを麻酔から覚醒させる。約４〜６時間後、マウスに麻酔をかけ、腸係蹄を取り出し、係蹄の長さと重さを測定して正味の体液分泌を定量化し、ｇ／ｃｍ係蹄として測る。
【０２６７】
ＰＫＤ治療活性のインビボでの確認試験のため、Ｈａｎ：ＳＰＲＤラットを十分特性評価し、ＡＤＰＫＤのモデルとして用いることができる。Ｃｏｗｌｅｙ  Ｂ．ら（１９９３年）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ４９巻：５２２〜５３４頁；Ｇｒｅｔｚ  Ｎ．ら（１９９６年）Ｎｅｐｈｒｏｌ．  Ｄｉａｌ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １１巻：４６〜５１頁；Ｋａｓｐａｒｅｉｔ−Ｒｉｔｔｉｎｇｈａｕｓｅｎ  Ｊ．ら（１９９０年）Ｔｒａｎｓｐｌ．  Ｐｒｏｃ．  ２２巻：２５８２〜２５８３頁；およびＳｃｈａｆｅｒ  Ｋ．ら（１９９４年）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ４６巻：１３４〜１５２頁。このモデルを用いて、様々な量の化合物または組成物を動物に投与し、治療効果に注目する。
【０２６８】
Ｄ．医薬処方物および投与
本発明の化合物またはその異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、本明細書で説明するような、本質的に医薬組成物中に調合することができ、また水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容される塩の形態で調合することもできる。一般に、そうした塩は、対応する遊離の酸および塩基より水溶液に溶解するが、対応する遊離の酸および塩基より低い溶解度を有する塩も生成することができる。本発明は、化合物およびその塩の溶媒和物、例えば水和物をその範囲内に含む。これらの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができ、したがって鏡像異性体としてもまたジアステレオ異性体としても存在することができる。そうしたすべての異性体およびその混合物は本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【０２６９】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその異性体、水和物、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、保存剤、安定剤またはこれらの混合物とを含む医薬処方物を提供する。
【０２７０】
一実施形態では、本方法を、本明細書で説明する状態の治療のための治療アプローチとして実施することができる。したがって、特定の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトを含む動物の被験体における本明細書で説明する状態を治療するために用いることができる。本方法は一般に、上記状態を治療するのに有効な量の本発明の化合物またはその塩、プロドラッグ、水和物もしくはＮ−オキシドを被験体に投与することを包含する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、被験体は、これらに限定されないが、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯動物または霊長類を含むヒト以外の哺乳動物である。他の実施形態では、被験体はヒトである。
【０２７２】
本発明の化合物は様々な処方物および投薬量で提供することができる。本発明の化合物への言及、または処方物の考察における「活性な（ａｃｔｉｖｅ）」という用語は、当業者に公知のように適切な場合、化合物のプロドラッグの処方物も含むことも理解されたい。
【０２７３】
一実施形態では、化合物は非毒性の薬学的に許容される塩として提供される。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸と形成されるものなどの酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたは置換アルキル部分などの適切な有機基を担持する四級アンモニウム塩を含むこともできる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）などの金属塩を含むことができる。
【０２７４】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の手段、例えば、その塩が不溶である溶媒もしくは媒体中、または、真空下凍結乾燥で除去される溶媒（水など）中で、遊離塩基形態の生成物と１当量以上の適切な酸とを反応させることによってか、あるいは、既存の塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂の別のアニオンと交換することによって生成させることができる。
【０２７５】
本明細書で説明する化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製のための研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる製剤に加工するのを容易にする、１つもしくは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を用いて、慣用的な仕方で調合することができる。
【０２７６】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは嚢内注入、皮下注射または埋め込み）で、吸入噴霧経鼻、経膣、経直腸、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）または局所投与経路（例えば、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール等）で投与することができ、単独または一緒に、各投与経路に適した、慣用的な非毒性の薬学的に許容される担体、佐剤、賦形剤および媒体を含む適切な投薬単位処方物で調合することができる。
【０２７７】
化合物の投与のための医薬組成物は投薬単位形態で好都合に提供されることができ、製薬技術において周知の方法のいずれかで調製することができる。医薬組成物は、例えば、活性成分を液体担体、微粉化した固体担体またはその両方と均一にかつ密に一緒にし、次いで、必要ならば、その生成物を所望の処方物に成形することによって調製することができる。医薬組成物では、活性目的化合物を、所望の治療効果を得るのに十分な量で含める。例えば、本発明の医薬組成物は、例えば局所、眼内、経口、頬側、全身、経鼻、注射、経皮、経直腸および経膣または吸入もしくは吹送による投与に適した形態を含む実質的に任意の投与方式に適した形態をとることができる。
【０２７８】
局所投与のためには、化合物またはプロドラッグは、当業界で周知の液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として調合することができる。
【０２７９】
全身用処方物は、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射）による投与のために設計されたもの、ならびに、経皮、経粘膜、経口または肺内投与のために設計されたものを含む。
【０２８０】
有用な注射可能な製剤は、水性または油性媒体中の活性化合物の無菌性懸濁剤、液剤または乳剤を含む。組成物は、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含むこともできる。注射用の処方物は、単位剤形で、例えばアンプルまたは多用量容器で提供され得、添加された保存剤を含むことができる。
【０２８１】
あるいは、注射可能な処方物は、適切な媒体（発熱物質を含まない無菌水、緩衝液およびデキストロース溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で使用前に再構成する粉末形態で提供することができる。この目的を達成するために、活性化合物を、凍結乾燥などの当業界で公知の任意の技術で乾燥し、使用前に再構成することができる。
【０２８２】
経粘膜投与のためには、浸透を受けるバリアに適した浸透剤を処方物において使用する。そうした浸透剤は当業界で公知である。
【０２８３】
経口投与のためには、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いる慣用的な手段で調製した、例えばロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、例えば糖、膜、または腸溶コーティングにより当業界で周知の方法でコーティングすることができる。さらに、活性成分としての２，４−置換ピリミジンジアミン（ｐｙｒｍｉｄｉｎｅｄｉａｍｉｎｅ）またはそのプロドラッグを経口使用に適した形態で含む医薬組成物は、例えば、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは分散性顆粒剤、乳剤、硬質カプセル剤もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤も含むことができる。
【０２８４】
経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のための当業界で公知の任意の方法によって調製することができ、そうした組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含むことができる。錠剤は、活性成分（薬物および／またはプロドラッグを含む）を錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であってよい。錠剤はコーティングしないままにするか、あるいは、それらを公知の手法でコーティングして、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって持続した作用を長期間にわたって提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている手法でコーティングして、制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成することもできる。本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。
【０２８５】
経口投与用の液体製剤は、例えばエリキシル剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとることができ、あるいは、使用前に水または他の適切な媒体と共に構成するための乾燥製品として存在することができる。そうした液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水系媒体（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）または分別植物油）；および保存剤（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエートもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物を用いて慣用的な手段で調製することができる。製剤は、必要に応じて、緩衝塩、保存剤、香味剤、着色剤および甘味剤を含むこともできる。
【０２８６】
経口投与用の製剤は、周知のようにして、適切に調合され、活性化合物の制御放出性または持続放出性を得ることができる。本発明の持続放出処方物は好ましくは、本発明の化合物と、胃のｐＨ範囲（一般に約２）および腸のｐＨ範囲（一般に約５．５）にわたって水系媒体中での化合物の溶解速度を制御する部分的に中和されたｐＨ依存性結合剤との密な混合物を含む圧縮錠剤の形態である。
【０２８７】
本発明の化合物の持続放出を提供するため、１つまたは複数のｐＨ依存性結合剤は、持続放出処方物の溶解プロファイルを制御し、それによって処方物が、胃および胃腸管を通過しながら、徐々にかつ連続的に化合物を放出するように選択することができる。したがって、本発明での使用に適したｐＨ依存性結合剤は、胃（ここではｐＨは約４．５未満である）に滞留中での錠剤からの薬物の急速な放出を阻止し、下部胃腸管（ここではｐＨは通常約４．５を超える）における剤形からの治療量の本発明の化合物の放出を促進するものである。「腸溶」結合剤およびコーティング剤として製薬技術分野で公知の多くの材料は所望のｐＨ溶解特性を有する。その例には、ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導体などのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテートおよびその部分エステル、ならびに低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアクリレートのポリマーおよびコポリマーおよびその部分エステルが含まれる。本発明の持続放出処方物中に存在する１つまたは複数のｐＨ依存性結合剤は、約１〜約２０重量％、より好ましくは約５〜約１２重量％、最も好ましくは約１０重量％の範囲の量である。
【０２８８】
１つまたは複数のｐＨ非依存性結合剤を、本発明の経口持続放出処方物で用いることができる。ｐＨ非依存性結合剤は、約１〜約１０重量％の範囲の量、好ましくは約１〜約３重量％、最も好ましくは約２重量％の範囲の量で本発明の処方物中に存在することができる。
【０２８９】
本発明の持続放出処方物は、化合物とｐＨ依存性結合剤とを密に混合された薬剤用賦形剤を含むこともできる。薬学的に許容される賦形剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリレートエステル、デンプン、ゼラチン、糖、カルボキシメチルセルロースなどのｐＨ非依存性結合剤または被膜剤を含むことができる。他の有用な薬剤用賦形剤には、ラクトース、マンニトール、乾燥デンプン、微結晶性セルロースなどの希釈剤；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステルなどの表面活性剤；ならびに着色剤および香味剤が含まれる。滑沢剤（タルクおよびステアリン酸マグネシウムなど）および他の錠剤用助剤も任意選択で存在することができる。
【０２９０】
本発明の持続放出処方物は、約５０重量％〜約９５重量％またはそれ以上、好ましくは約７０％〜約９０重量％の範囲の本発明の化合物；５％〜４０％、好ましくは５％〜２５％、より好ましくは５％〜１５％のｐＨ依存性結合剤含量を有し；その剤形の残りはｐＨ非依存性結合剤、充填剤および他の任意選択の賦形剤を含む。
【０２９１】
頬側投与のためには、組成物は、慣用的な方法で調合された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
【０２９２】
経直腸および経膣の投与経路のためには、活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの慣用的な坐剤ベースを含む液剤（かん腸剤保持のための）、坐剤または軟膏剤として調合することができる。
【０２９３】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与のためには、活性化合物またはプロドラッグを、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器からエアゾール噴霧の形態で好都合に送達することができる。加圧エアゾールの場合、投薬単位は、定量送達するための弁を備えることによって決められ得る。吸入器または吹送器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、カプセル剤、およびゼラチンから構成されるカートリッジ）は、化合物と適切な粉末ベース（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末ミックスを含むように調合することができる。
【０２９４】
医薬組成物は無菌性の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術に従って調合することができる。無菌性の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌性の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な、許容される媒体および溶媒には水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。化合物を、薬物を経直腸または尿道投与するための坐剤の形態で投与することもできる。
【０２９５】
局所使用のためには、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル剤、液剤、懸濁剤等を使用できる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて局所投与用に調合することができる。これらの処方物は、希釈剤、安定剤および／または佐剤などの追加の薬学的に許容される成分を任意選択で含むことができる。
【０２９６】
本発明の化合物を投与するのに用いることができる装置の中には、定量吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、熱気化器（ｔｈｅｒｍａｌ  ｖａｐｏｒｉｚｅｒ）などの当業界で周知のものが含まれる。本発明の特定の化合物の投与のための他の適切な手法は電気流体力学的エアゾール化器が含まれる。当業者に認識されているように、化合物の処方物、送達される処方物の量、および単一用量の投与期間は、使用される吸入装置のタイプならびに他の因子に依存する。噴霧器などのいくつかのエアゾール送達システムについては、投与の頻度およびその系が活性化されるための時間の長さは、エアゾール中の化合物の濃度に主に依存することになる。例えば、噴霧器の溶液中の化合物がより高い濃度では、より短い投与期間とすることができる。定量吸入器などの装置は、いくつかの実施形態における所望量の化合物を送達するために、より高いエアゾール濃度を生成させ、より短い期間で操作することができる。乾燥粉末吸入器などの装置は、所与の分量の薬剤が装置から排出されるまで活性剤を送達する。このタイプの吸入器では、一定量の粉末中の化合物の量が、単一投与で送達される用量を決定する。
【０２９７】
乾燥粉末吸入器からの投与のための本発明の化合物の処方物は一般に化合物を含む微粉化した乾燥粉末を含むが、その粉末は、増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、他の添加物または同様のものを含むこともできる。添加物を、例えば、その粉末を特定の粉末吸入器から送達するのに必要とされて希釈するために、処方物の加工を容易にするために、有利な粉末特性を処方物に提供するために、吸入装置からの粉末の分散を容易にするために、処方物を安定化させるため（例えば、酸化防止剤または緩衝剤）に、処方物に風味を付与する等々のために本発明の化合物の乾燥粉末処方物中に含めることができる。典型的な添加物には、モノサッカリド、ジサッカリドおよびポリサッカリド；例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプンまたはその組合せなどの糖アルコールおよび他のポリオール；ソルビトール、ジホスファチジルコリンまたはレシチンなどの界面活性剤などが含まれる。
【０２９８】
長時間送達のために、本発明の化合物またはプロドラッグを、埋め込みまたは筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として調合することができる。活性成分は、適切なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容されるオイル中の乳剤として）またはイオン交換樹脂あるいは溶解性の低い誘導体（例えば、溶解性の低い塩として）で調合することができる。あるいは、経皮吸収のために活性化合物を徐々に放出する粘着性のディスクまたはパッチとして作製された経皮送達システムを用いることができる。この目的を達成するために、浸透促進剤を用いて活性化合物の経皮浸透を容易にすることができる。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、同第５，３５２，４５６号、同第５，３３２，２１３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，２９０，５６１号、同第５，２５４，３４６号、同第５，１６４，１８９号、同第５，１６３，８９９号、同第５，０８８，９７７号、同第５，０８７，２４０号、同第５，００８，１１０号および同第４，９２１，４７５号に記載されている。
【０２９９】
あるいは、他の薬剤送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳剤は、活性化合物またはプロドラッグを送達するのに使用できる送達媒体の周知されている例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒を使用することもできる。しかし、これは通常毒性が増大するという犠牲を払うことになる。
【０３００】
望むなら、医薬組成物を、活性化合物を含有する１つもしくは複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置中に提供することができる。例えば、そのパックは、金属またはプラスチックのホイル、例えばブリスターパックを含むことができる。パックまたはディスペンサー装置には投与のための取扱説明書を添付することができる。
【０３０１】
本明細書で説明する化合物もしくはプロドラッグまたはその組成物は通常、所定の結果を達成するのに有効な量、例えば、治療を受ける特定の状態を治療または予防するのに有効な量で使用され得る。化合物は、治療的に治療利益を達成するか、または予防的に予防利益を達成するように投与することができる。治療利益とは、患者が、基礎障害になお苦しんでいたとしても、気持ちまたは状態が改善されたことを報告する程度に治療を受ける基礎障害の根絶もしくは改善および／または基礎障害に伴う症状のうちの１つまたは複数の根絶もしくは改善することを意味する。例えば、下痢に苦しむ患者への化合物の投与は、下痢が根絶または改善される場合だけでなく、患者が、下痢に伴う症状の重篤度またはその期間の低下を報告する場合にも治療利益を提供している。治療利益は、改善が認められるかどうかに関係なく、疾患の進行を停止または遅延させることも含む。
【０３０２】
投与される化合物の量は、例えば、治療を受ける具体的な状態、投与方式、治療を受ける状態の重篤度、患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生物学的利用能を含む様々な要因に依存する。有効投薬量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。当業者に公知であるように、本発明の化合物の好ましい投薬量は、治療を受ける個体の年齢、体重、全体的な健康およびその状態の重篤度にも依存する。吸入によって投与される場合、投薬量を個体の性別および／または個体の肺活量に合わせる必要もある。化合物またはそのプロドラッグの投薬量および投与の頻度は、その化合物が、状態の急性エピソードの治療のために調合されるかまたは障害の予防的治療のために調合されるかどうかにも依存する。専門医は、特定の個体のための最適用量を決定することができる。
【０３０３】
予防的投与のために、上記で説明した状態のうちの１つを発症する危険性がある患者に、化合物を投与することができる。例えば、患者が特定の薬物に対してアレルギーがあるかどうか不明である場合、その化合物を、薬物に対するアレルギー反応を避けるまたは改善するためにその薬物の投与に先行して投与することができる。あるいは、予防的投与を施して、基礎障害があると診断されている患者の症状の発現を回避することができる。
【０３０４】
有効投薬量は最初に、インビトロでのアッセイにより推定することができる。例えば、動物で使用するための初期投薬量は、インビトロでのアッセイで測定して特定の化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように調合することができる。特定の化合物の生物学的利用能を考慮に入れた、そうした循環血液または血清濃度を達成するための投薬量の計算は、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、読者は、Ｆｉｎｇｌ  ＆  Ｗｏｏｄｂｕｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」、ＧＯＯＤＭＡＮ  ＡＮＤ  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、１章、１〜４６頁、最新版、Ｐｅｒｇａｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓおよびその引用文献を参照されたい。
【０３０５】
初期投薬量は、動物モデルなどのインビボでのデータから推定することもできる。上記した様々な疾患を治療または予防するための化合物の効能を試験するのに有用な動物モデルは当業界で周知である。当業者は、そうした情報をヒト投与に適した投薬量を決めるために慣行的に適合させることができる。
【０３０６】
投薬量は一般に約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、因子のなかでとりわけ、化合物の活性、その生物学的利用能、投与方式および上記で論じた様々な因子に応じて増量させても減量させてもよい。投薬の量および間隔を、治療または予防効果を維持するのに十分な化合物の血漿中濃度を提供するように個別に調節することができる。例えば、化合物は、とりわけ、投与方式、治療を受ける具体的な適応症および処方医師の判断に応じて、週に１回、週に複数回（例えば、一日おきに）、日に１回、もしくは日に複数回投与することができる。局部的投与または選択的摂取の場合（局部的な局所投与など）、活性化合物の有効な局部濃度は血漿濃度に関係しなくともよい。当業者は、過度の実験をすることなく有効な局部投薬量を最適化することができる。
【０３０７】
化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療または予防利益を提供することが好ましい。化合物の毒性は、標準的な製薬手順を用いて判定することができる。毒性作用と治療（または予防）効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０３０８】
投与されるプロドラッグの量が、例えば、特定のプロドラッグの生物学的利用能ならびに選択された投与経路下での活性薬物化合物への転換速度および効率を含む様々な因子にも依存することは当業者に明らかであるという認識のもとで、本発明の化合物に対する投薬量要件に関する上記開示は、プロドラッグに必要な投薬量にも当てはまる。具体的な使用および投与方式のためのプロドラッグの有効投薬量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０３０９】
本明細書で開示するような、少なくとも１つの化合物、もしくは少なくとも１つの化合物を含む組成物の投薬量を備えることができる、本発明の化合物、そのプロドラッグまたは化合物を含む医薬処方物の投与のためのキットも提供する。キットは、適切な包装および／またはその化合物を使用するための取扱説明書をさらに備えることができる。キットは、少なくとも１つの化合物、または少なくとも１つの本発明の化合物を含む組成物の送達のための手段（吸入器、噴霧ディスペンサー（例えば、経鼻噴霧）、注射用の注射器、もしくはカプセル剤、錠剤、坐剤用の圧力パック、または本明細書で説明するような他の装置など）も備えることができる。
【０３１０】
他のタイプのキットは、投与用の組成物を調製するための化合物および試薬を提供する。その組成物は、乾燥もしくは凍結乾燥形態または溶液、特に無菌性溶液であってよい。組成物が乾燥形態である場合、試薬は、液体処方物を調製するための薬学的に許容される希釈剤を含むことができる。キットは、これらに限定されないが、注射器、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤（ｉｎｈａｌａｎｔ）を含む、組成物を投与または分配するための装置を含むことができる。
【０３１１】
キットは、本明細書で説明する化合物と一緒に使用するための他の治療化合物を含むことができる。これらの化合物は、本発明の化合物と別個の形態またはそれと混合された形態で提供することができる。キットは、組成物の調製および投与、組成物の副作用および他の関連する任意の情報のための適切な取扱説明書を備える。取扱説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピューター読取り可能なディスクまたは光学的ディスクを含む適切な任意の方式であってよい。
【０３１２】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはそのプロドラッグから選択される化合物、包装および使用説明書を含むキットを提供する。
【０３１３】
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはそのプロドラッグから選択される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、保存剤、安定剤またはその混合物とを含む医薬処方物、包装ならびに使用説明書を備えるキットを提供する。他の実施形態では、本明細書で説明する状態に苦しむかまたはそれにかかりやすい個体を治療するためのキットであって、本明細書で開示する、投薬量の本発明の化合物または組成物を含む容器および使用説明書を備えるキットを提供する。その容器は、当業界で公知であって、経口、静脈内、局所、経直腸、尿道または吸入用処方物の貯蔵および送達に適したもののいずれかであってよい。
【０３１４】
１週間、２週間、３週間、４週間、６週間もしくは８週間またはそれ以上などの長期間にわたって個体に効果的な治療を提供するのに十分な投薬量の化合物または組成物を含むキットも提供することができる。
【０３１５】
Ｅ．本発明の化合物の一般的合成法
本発明の化合物およびプロドラッグは、市販の出発原料および／または通常の合成方法で調製された出発原料を用いて様々な異なる合成経路で合成することができる。以下に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基で保護する必要があることも当業者は理解される。
【０３１６】
使用する任意の保護基の正確な実体は保護される官能基の実体に依存し、これは当業者にとって明らかである。適切な保護基を選択するための指針、ならびにその結合および除去のための合成的な考え方は、例えばＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）およびその引用文献に見ることができる。官能基の例としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。
【０３１７】
したがって、「保護基」は、分子中の反応性官能基と結合したとき、官能基の反応性をマスクし、低下させ、保護する一群の原子を指す。一般に、保護基は、合成の過程の間に望んで選択的に除去することができる。保護基の例は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、さらにはＨａｒｒｉｓｏｎ  ら、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、１〜８巻、１９７１〜１９９６年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹに見ることができる。代表的なアミノ保護基としては、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化されて酢酸エステルおよび安息香酸エステルを形成しているか、あるいはアルキル化されてベンジルエーテルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ基またはＴＩＰＰＳ基）、アリールシリルエーテル（例えば、トリフェニルシリルエーテル）、アルキルおよびアリール混合置換シリルエーテルおよびアリルエーテルを形成しているものが挙げられる。
【０３１８】
以下の反応スキームは本発明の化合物を作製するための方法を例示する。当業者は同様の方法または当業者に公知の方法で本発明の化合物を作製することができることを理解される。一般に、出発成分は、Ａｌｄｒｉｃｈなどの供給源から入手するか、または、当業者に公知の情報源（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、ＭＡＲＣＨ’Ｓ  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ，ＡＮＤ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照されたい）に従って合成することができる。さらに、本発明の化合物の種々の置換された基（例えば、Ｒ１〜Ｒ６等）は、当業者に公知の方法に従って出発成分、中間体成分および／または最終生成物と結合させることができる。
【０３１９】
本発明の化合物を合成するために用いることができる様々な例示的な合成経路を、以下のスキームＩ〜ＩＩで説明する。具体的には、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＩの化合物は、以下に開示する方法を用いて合成することができる。これらの方法は、本明細書で説明する化合物およびプロドラッグを合成するために慣行的に適合させることができる。
【０３２０】
ａ．種々のトリアゾール含有化合物の合成
１つの例示的実施形態では、式ＩＩで表される式Ｉの種々のトリアゾール含有化合物を、以下のスキームＩで示すようなジアゾニウム化合物Ｉ−２から合成することができる：
【０３２１】
【化１２】
2012503005.tif 000055
スキームＩでは、基Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りである。出発ジアゾニウム化合物Ｉ−２は、市販の化合物であっても、有機化学の標準的な手法を用いて調製されてもよい芳香族アミンＩ−１から調製することができる。例えば、芳香族アミンＩ−１は適切なアリールハライドおよびアンモニアから調製することができる。
【０３２２】
化合物Ｉ−４は通常の方法で調製する。一般に、そうした方法は、化合物Ｉ−１を、亜硝酸イソプロピルまたは亜硝酸イソペンチルなどの亜硝酸エステルの存在下で三フッ化ほう素エーテラートと反応させることを含む。反応は実質的に完了する（例えば、相変化、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより立証されるとき）まで続行する。これは一般に、１０〜３０分間で完了する。反応は一般に低温で実施する。好ましくは約５〜１０℃に維持する。ジアゾニウム化合物Ｉ−２は、蒸発、クロマトグラフィー、沈降、結晶化などの慣用的な方法で回収するか、あるいは精製および／または単離することなく次のステップで使用する。好ましい実施形態では、ジアゾニウム化合物Ｉ−２はろ過により回収する。次いで、ジアゾニウム化合物Ｉ−２を、水系媒体中でおよそ等モル量、好ましくはそれより若干少ない量のエチルイソシアノアセテートＩ−３と約４〜１２時間、好ましくは約６〜８時間反応させる。反応は一般に高い温度で実施する。例えば、反応は約６５℃に維持する。化合物Ｉ−４は、蒸発、クロマトグラフィー、沈降、結晶化などの慣用的な方法で回収するか、あるいは精製および／または単離することなく次のステップで使用する。好ましい実施形態では、化合物Ｉ−４はろ過により回収する。
【０３２３】
化合物Ｉ−４は、慣用的な加水分解反応条件で化合物Ｉ−５に変換する。化合物Ｉ−５は、蒸発、クロマトグラフィー、沈降、結晶化などの慣用的な方法で回収するか、あるいは精製および／または単離することなく次のステップで使用する。好ましい実施形態では、化合物Ｉ−５はろ過により回収する。
【０３２４】
化合物Ｉ−５は、化合物Ｉ−６およびカップリング剤の存在下で化合物ＩＩに変換する。２−ヒドロキシピリジン１−オキシド、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と一緒に）などの追加の活性化剤を用いてか、または用いないで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などの種々のカルボジイミド試薬を含む種々のカップリング剤を単独で、あるいは組み合わせて用いることができる。標準的なカップリング条件は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基をしばしば含む。具体的には、化合物Ｉ−５は、カップリング剤およびおよそ等モル量、好ましくはそれより若干少ない量の化合物Ｉ−６を用いて活性化させ、一緒にして約１２〜２４時間撹拌する。反応は一般に高い温度で実施し、好ましくは約４５℃に維持する。反応は実質的に完了する（例えば、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーににより立証されるとき）まで続行する。得られたトリアゾールである化合物ＩＩは、蒸発、クロマトグラフィー、沈降、結晶化などの慣用的な方法で回収する。一実施形態では、化合物ＩＩは分取高速液体クロマトグラフィーで精製する。
【０３２５】
スキームＩに示した反応は、例えばマイクロ波で反応溶液を迅速に加熱した場合、より急速に進行させることができる。化合物Ｉ−６は、市場の供給業者から購入するか、または有機化学の標準的な手法を用いて調製することができる。例えば、アミンＩ−６は、標準的な合成有機化学を用いて、置換またはアミノ化反応条件下で適切なアルキルハライド前駆体またはアリールハライド前駆体から合成することができる。これも、Ｖｏｇｅｌ、１９８９年、ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい。
【０３２６】
当業者は、いくつかの場合、化合物Ｉ−１およびＩ−６は合成の間に保護を必要とする官能基を含むことができることを理解されよう。使用する任意の保護基の正確な実体は保護される官能基の実体に依存し、これは当業者にって明らかである。適切な保護基を選択するための指針、ならびにその結合および除去のための合成的な考え方は、例えばＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）およびその引用文献（以下「Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ」とする）に見ることができる。
【０３２７】
１つの例示的実施形態では、式ＩＢで表される式Ｉの種々のトリアゾール含有化合物は、以下のスキームＩａで例示する化合物Ｉ−４から合成することができる：
【０３２８】
【化１３】
2012503005.tif 000056
化合物Ｉ−４をグリニャール試薬ＲＭｇＢｒ（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）と反応させて化合物Ｉ−４Ａに変換する。Ｉ−４Ａは式ＩＢの化合物を表し、ここでＲ７とＲ８は同じである。あるいは、グリニャール試薬はＲ７ＭｇＢｒとＲ８ＭｇＢｒ（式中、Ｒ７とＲ８は異なる）の混合物であってよく、その結果、グリニャール試薬とのＩ−４の反応で調製されるＩ−４Ａは式ＩＢの化合物（ここで、Ｒ７とＲ８は異なる）を表す。。化合物Ｉ−４Ａは、蒸発、クロマトグラフィー、沈降、結晶化などの慣用的な方法で回収するか、あるいは精製および／または単離することなく次のステップで使用する。好ましい実施形態では、化合物Ｉ−４Ａはろ過により回収する。
ｂ．種々のイミダゾール含有化合物の合成
１つの例示的実施形態では、式ＩＩＩで表される式Ｉの種々のイミダゾール含有化合物は、以下のスキームＩＩで例示するアリールハライドＩ−１から合成することができる：
【０３２９】
【化１４】
2012503005.tif 000057
スキームＩＩでは、基Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りであり、Ｘはアイオダイドなどのハロゲンである。出発アリールハライドＩＩ−１は、市場の供給業者から購入するか、または有機化学の標準的な手法を用いて調製することができる。例えば、出発アリールハライドＩＩ−１は、鉄などの触媒の存在下で、分子状の塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−ハロスクシンイミドまたはテトラアルキルアンモニウムトリハライド試薬などのハロゲン化剤を用いて、適切な芳香族化合物からハロゲン化を経て調製することができる。
【０３３０】
化合物ＩＩ−３を、不活性雰囲気下、モレキュラーシーブの存在下で炭酸セシウムを用いて、ＩＩ−１と、少なくとも等モル量（好ましくは若干過剰）の化合物ＩＩ−２とを反応させることによって調製する。約１０〜２０分後、触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸銅を加える。反応は一般に高温、好ましくは約１００〜１２０℃で実施する。反応は実質的に完了する（例えば、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより立証されるとき）まで続行する。これは一般に、８〜２４時間以内、好ましくは１０〜１４時間以内で完了する。得られたイミダゾールエステルである化合物ＩＩ−３は、蒸発、クロマトグラフィー、沈降、結晶化などの慣用的な方法で回収するか、あるいは精製および／または単離することなく次のステップで使用する。一実施形態では、化合物ＩＩ−３はクロマトグラフィーで精製する。
【０３３１】
化合物ＩＩ−３を、室温での三臭化ホウ素などの慣用的な加水分解反応条件下で化合物ＩＩ−４に変換する。化合物ＩＩ−４は、蒸発、クロマトグラフィー、沈降、結晶化などの慣用的な方法で回収するか、あるいは精製および／または単離することなく次のステップで使用する。好ましい実施形態では、化合物ＩＩ−４を蒸発により回収し、精製することなく次のステップで使用する。
【０３３２】
化合物ＩＩ−４は、化合物Ｉ−６およびカップリング剤の存在下で化合物ＩＩＩに変換する。２−ヒドロキシピリジン１−オキシド、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と一緒に）などの追加の活性化剤を用いてか、または用いないで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などの種々のカルボジイミド試薬を含む種々のカップリング剤を単独で、あるいは組み合わせて用いることができる。標準的なカップリング条件はトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基をしばしば含む。具体的には、化合物ＩＩ−４は、カップリング剤、およびおよそ等モル量、好ましくはそれより若干過剰の化合物Ｉ−６を用いて活性化させ、一緒にして室温で約１２〜２４時間撹拌する。反応は実質的に完了する（例えば、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより立証されるとき）まで続行する。得られたイミダゾールである化合物ＩＩＩは、蒸発、クロマトグラフィー、沈降、結晶化などの慣用的な方法で回収する。一実施形態では、化合物ＩＩＩは分取用高速液体クロマトグラフィーで精製する。
【０３３３】
スキームＩＩに示した反応は、例えばマイクロ波で反応溶液を迅速に加熱した場合、より急速に進行させることができる。化合物Ｉ−６は、市場の供給業者から購入するか、または有機化学の標準的な手法を用いて調製することができる。例えば、アミンＩ−６は、標準的な合成有機化学を用いて、置換またはアミノ化反応条件下で適切なアルキルハライド前駆体またはアリールハライド前駆体から合成することができる。これも、Ｖｏｇｅｌ、１９８９年、ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい。
【０３３４】
当業者は、いくつかの場合に、化合物ＩＩ−１およびＩ−６は合成の間に保護を必要とする官能基を含むことができることを認識する。使用する任意の保護基の正確な実体は保護される官能基の実体に依存し、これは当業者にとって明らかである。適切な保護基を選択するための指針、ならびにその結合および除去のための合成的な考え方は、例えば上記Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓに見ることができる。
【０３３５】
以下の実施例は本発明の種々の実施形態を例示しようとするものである。
【実施例】
【０３３６】
本発明は、本発明の単なる例示とする以下の実施例を参照することによってさらに理解される。本発明は、本発明の単一の態様の例示に過ぎない例示的な実施形態によって範囲を限定されるものではない。機能的に同等である任意の方法は本発明の範囲内である。本明細書で説明するものに加えた本発明の種々の改変形態は、上記説明から当業者に明らかであろう。そうした改変形態は特許請求の範囲内である。
【０３３７】
以下の実施例ならびに本出願を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、その用語は通常受け入れられている意味を有する。
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉ−ｐｈｏｓｐａｔｅ）
ｂｒ＝広幅
ｃｏｎｃ＝濃縮された
ｄ＝二重線
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＧＴＡ＝エチレングリコール四酢酸
Ｅｔ＝エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清
ｇ＝グラム
ＨＯＰＯ＝２−ヒドロキシピリジン１−オキシド
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ＝多重線
ｍ／ｚ＝質量／電荷
Ｍｅ＝メチル
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメータ
ｍＭ＝ミリモル（の）
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｓ＝ミリ秒
ＭＳ＝質量スペクトル
ｍＶ＝ミリボルト
ＭΩ＝メガオーム
Ｎ＝規定
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
ｎｇ＝ナノグラム
ｎＭ＝ナノモル
ｎｍ＝ナノメートル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｐｐｍ＝パーツパーミリオン
ｑ＝四重線
Ｒｔ＝保持時間
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重線
ＳＳＣ＝標準クエン酸含有生理食塩水
ｔ＝三重線
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＵＶ＝紫外線
ｖ／ｖ＝体積／体積
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μｍ＝マイクロメートル
μＭ＝マイクロモル
基本的合成方法
別段の記述のない限り、すべての化学薬品は供給業者から購入し、さらに精製することなく使用した。ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３溶液についての内部標準Ｍｅ４Ｓｉ（０．０ｐｐｍ）からのダウンフィールドｐｐｍで報告する。ＤＭＳＯ−ｄ６溶液についての較正は２．４９ｐｐｍでの溶媒ピークで実施した。
【０３３８】
標準的な酸性ＬＣ−ＭＳ条件：（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｆｏｒｍｉｃまたは１０ｃｍ＿ａｐｃｉ＿ｆｏｒｍｉｃ）：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８（２）、１００×４．６ｍｍ（＋ガードカートリッジ）カラムを０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含むアセトニトリル（遠ＵＶグレード）：０．１％ギ酸勾配を含む水（Ｅｌｇａ  ＵＨＱ単位で高純度）を用いて使用した。流量は２ｍＬ／分であった。ＵＶ検出はＷａｔｅｒｓダイオードアレイ検出器（スタートレンジ２１０ｎｍ、エンドレンジ４００ｎｍ、レンジ間隔４．０ｎｍ）を用いて実施した。質量検出は、シングル四重極型（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ）ＬＣＭＳ装置によった。イオン化は、化合物の種類に応じてＥＳＣｉ（商標）かまたはＡＰＣＩである。用いた勾配は、時間０．００分で９５％の水性溶媒から３．５０分で５％の水性溶媒に操作した。次いでこの割合をさらに２分間維持した。
【０３３９】
標準的な塩基性ＬＣ−ＭＳ条件：（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｂｉｃａｒｂまたは１０ｃｍ＿ａｐｃｉ＿ｂｉｃａｒｂ）：
１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（炭酸水素アンモニウム）勾配を有するアセトニトリル（遠ＵＶグレード）：水（Ｅｌｇａ  ＵＨＱ単位で高純度）を用いてＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ（＋ガードカートリッジ）カラムを使用した。流量は２ｍＬ／分であった。ＵＶ検出はＷａｔｅｒｓダイオードアレイ検出器（スタートレンジ２１０ｎｍ、エンドレンジ４００ｎｍ、レンジ間隔４．０ｎｍ）を用いて実施した。質量検出は、シングル四重極型ＬＣＭＳ装置によった。イオン化は、化合物の種類に応じてＥＳＣｉ（商標）かまたはＡＰＣＩである。用いた勾配は、時間０．００分で９５％の水性溶媒から３．５０分で５％の水性溶媒に操作した。次いでこの割合をさらに２分間維持した。
（実施例１）
種々のトリアゾール含有化合物の調製
（実施例１Ａ）
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６）の調製
【０３４０】
【化１５】
2012503005.tif 000058
エチル１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（化合物Ａ）
三フッ化ほう素エーテラート（５２．８ｇ、４７．１ｍＬ）を４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（４４ｇ、０．２５Ｍ）の撹拌溶液に５℃で加え、次いでイソペンチルニトレート（３４．７ｇ、４０ｍＬ）を１０分間かけて加え、得られた混合物を５℃で２時間撹拌した。イソヘキサン（１０００ｍＬ）を加え、得られた固体をろ過し、イソヘキサンで洗浄して４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートを得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３４１】
エチルイソシアノアセテート（２５ｇ、０．２２Ｍ）を、エタノール（１０００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートおよび酢酸ナトリウム三水和物（１３４ｇ）の懸濁液に一括して加え、得られた混合物を７５℃で４．５時間撹拌した。終夜静置した後、混合物を蒸発させて体積を減らし、水（５００ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌し、ろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥して６２ｇ（８４％）のエチル１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（化合物Ａ）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（化合物Ｂ）
水（２０ｍＬ）の中のエチル１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（０．９０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水酸化ナトリウム（０．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた透明溶液を室温で３．５時間撹拌した。溶液を希水性塩酸でｐＨ１に酸性化し、得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（０．７１ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．９８（２Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）。
【０３４３】
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物６）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（０．３８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＭＦをさらに加えて体積を１６ｍＬにした。この溶液（１ｍＬ）をＮ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチルベンジル］アミン（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加え、４５℃で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（４４．４ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．９８および３．１４（３Ｈ，２ｓ），４．８２および４．８４（２Ｈ，２ｓ），７．６２−７．７９（４Ｈ，ｍ），７．８８および８．００（２Ｈ，２ｓ），９．３６および９．３９（１Ｈ，２ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ＥＳＩ＿ｂｉｃａｒｂ）Ｒｔ２．３３分；ｍ／ｚ４４５／４４６／４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１Ｂ）
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物６０）
【０３４４】
【化１６】
2012503005.tif 000059
エチル１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（化合物Ｃ）
４−メトキシベンジルクロリド（９．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の炭酸セシウム（１９．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびエチル１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１５．０５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（２０．２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｍ）。
【０３４５】
１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（化合物Ｄ）
水（５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．７ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２００ｍＬ）中のエチル１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２０．２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、得られた懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、１５分間撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（１８ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｓ），９．４４−９．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０３４６】
１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｅ）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（０．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中、６０℃で１５分間撹拌した。３，３−ジメチルブタン−１−アミン（０．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）で精製して表題化合物（１．２ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．９６（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），８．０８−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），９．４２−９．４９（１Ｈ，ｍ）。
【０３４７】
Ｎ−ベンジル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物６０）
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２２ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド溶液（０．０９５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に加えた。２５分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．０３７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（４ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×４ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理した。１．５時間静置した後、溶液を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．０４ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．７６および０．８９（９Ｈ，２ｓ），１．４３−１．６０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（２Ｈ，ｍ），４．７０および４．７３（２Ｈ，２ｓ）  ７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．９０および７．９８（２Ｈ，２ｓ）  ９．３３および９．３９（１Ｈ，２ｓ）
ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ＥＳＣＩ＿Ｂｉｃａｒｂ）ｔＲ  ３．１８分；ｍ／ｚ４４７／４４９／４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１Ｃ）
４−（３−（ビス（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール（化合物５２）
【０３４８】
【化１７】
2012503005.tif 000060
４−（３−（ビス（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，６−ジクロロフェノール（化合物５２）
（３，５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（０．８ｍＬのＴＨＦ中に０．５Ｍ溶液、０．４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（０．０８４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）、水（２ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）をその混合物に加え、酢酸エチルを分離し、水相を３ｍＬの酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機層を真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）で処理した。１時間静置した後、メタノール（１ｍＬ）を加え、溶液を真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．０２９ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：  ６．０２（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ＥＳＩ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＭｅＯＨ）／Ｒ  ４．４２分；ｍ／ｚ４８４／４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
式Ｒ１−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ２の異なるアミンを用いたこと以外は実施例１Ａに示した手順に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１）
【０３５０】
【化１８】
2012503005.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．３０および１．３２（９Ｈ，２ｓ），２．９５および３．０６（３Ｈ，２ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２５および７．３０（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．０９および８．０９Ｈｚ），７．４１および７．４４（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．１６および８．１２Ｈｚ），７．９１および７．９８（２Ｈ，２ｓ），９．３４および９．３６（１Ｈ，２ｓ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｂｉｃａｒｂ）Ｒｔ２．５３分；ｍ／ｚ４３３／４３４／４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２）
【０３５２】
【化１９】
2012503005.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，００Ｈｚ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（８Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｓ）；  ９．３６−９．４３（２Ｈ，ｍ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｂｉｃａｒｂ）Ｒｔ２．４６分；ｍ／ｚ４３９／４４０／４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３）
【０３５４】
【化２０】
2012503005.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｆｏｒｍｉｃ）Ｒｔ３．４８分；ｍ／ｚ４４７／４４８／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７）
【０３５６】
【化２１】
2012503005.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．４６（３Ｈ，ｓ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｂｉｃａｒｂ）Ｒｔ２．２６分；ｍ／ｚ４６１／４６２／４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８）
【０３５８】
【化２２】
2012503005.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），７．５７−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．７２
（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｓ），９．３８−９．４３（２Ｈ，ｍ），１０．７８（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｂｉｃａｒｂ）Ｒｔ２．３４分；ｍ／ｚ４３１／４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９）
【０３６０】
【化２３】
2012503005.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｂｉｃａｒｂ）Ｒｔ２．１９分；ｍ／ｚ３９５／３９６／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（４）
【０３６１】
【化２４】
2012503005.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ），３．８６（４Ｈ，ｓ），７，１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｂｉｃａｒｂ）Ｒｔ２．４８分；ｍ／ｚ４８６／４８７／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノン（５）
【０３６２】
【化２５】
2012503005.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６１および１．７２（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝１３．０８および１３．２６Ｈｚ），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１  １Ｈｚ），２．８０および３．０７（２Ｈ，２ｔｄ，Ｊ＝１２．６９，２．８８および１２．８６，２．６４Ｈｚ），３．９４および４．４９（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝１３．５４および１３．１  １Ｈｚ），７．１９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｆｏｒｍｉｃ）Ｒｔ３．６２分；ｍ／ｚ４３１／４３２／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
種々のイミダゾール含有化合物の調製
（実施例２Ａ）
１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０）
【０３６３】
【化２６】
2012503005.tif 000069
メチル１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（化合物Ｄ’）
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−ヨード−２−メトキシベンゼン（Ｃ’）（Ｃｈａｅ、Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．  Ｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４年、６９巻、３３３６〜３３３９頁）（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、メチル４−イミダゾールカルボキシレート（０．５６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（０．８８ｇ）の混合物を窒素下で１５分間撹拌した。銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してメチル１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｄ）（０．２１ｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ）。
【０３６４】
１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物Ｅ’）
クロロホルム（５ｍＬ）中のメチル１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．１８、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中に１．０  Ｍ溶液、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで混合物をメタノール（２ｍＬ）で処理し、蒸発させた。残留固体を水（２．５ｍＬ）に懸濁し、ろ過し、さらに水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥して０．１６ｇの粗製１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｅ’）を得た。
【０３６５】
１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０）
クロロホルム（２．５ｍＬ）中の粗製１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌を続行した。混合物を水で洗浄し、有機層を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０）（３８．３ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−  ｄ６）：  ４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｂｉｃａｒｂ）Ｒｔ２．４９分；ｍ／ｚ５３４／５３６／５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
式Ｒ１−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ２の異なるアミンを用いたこと以外は実施例２Ａに示した手順に従って、以下の化合物を調製した：
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１９）
【０３６７】
【化２７】
2012503005.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．１７（２Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），２．６９および３．０４（２Ｈ，２ｓ），４．４８および５．０２（２Ｈ，２ｓ），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣＭＳ（１５ｃｍ＿ｅｓｃｉ＿ｆｏｒｍｉｃ）Ｒｔ３．６５分；ｍ／ｚ５１８／５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
上記手順に従って、以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０３６９】
【表４−１】
2012503005.tif 000071
【０３７０】
【表４−２】
2012503005.tif 000072
【０３７１】
【表４−３】
2012503005.tif 000073
【０３７２】
【表４−４】
2012503005.tif 000074
【０３７３】
【表４−５】
2012503005.tif 000075
【０３７４】
【表４−６】
2012503005.tif 000076
【０３７５】
【表４−７】
2012503005.tif 000077
【０３７６】
【表４−８】
2012503005.tif 000078
【０３７７】
【表４−９】
2012503005.tif 000079
【０３７８】
【表４−１０】
2012503005.tif 000080
【０３７９】
【表４−１１】
2012503005.tif 000081
【０３８０】
【表４−１２】
2012503005.tif 000082
【０３８１】
【表４−１３】
2012503005.tif 000083
（実施例３）
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物６６）
【０３８２】
【化２８】
2012503005.tif 000084
１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｆ）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（０．４１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（化合物Ｄ）（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）中、４５℃で３０分間撹拌した。４−（アミノメチル）フェノール（０．４２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、ろ過した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中に５０％酢酸エチル）で精製して表題化合物（０．８８ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．８１（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｓ）。
【０３８３】
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物６６）
１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｅ３）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および３Å粉末モレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）と激しく２４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）に溶解した。５時間静置した後、溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３８ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ），７．０５−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．４１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４７，６．２３Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ），ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ＥＳＩ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＣＨ３ＣＮ）Ｒｔ３．８７分；ｍ／ｚ５３９／５４０／５４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８４】
実施例３に示した手順に従って、以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０３８５】
【表５−１】
2012503005.tif 000085
【０３８６】
【表５−２】
2012503005.tif 000086
【０３８７】
【表５−３】
2012503005.tif 000087
（実施例４）
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エトキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物１３０）および１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物１３１）
【０３８８】
【化２９】
2012503005.tif 000088
ステップ１：１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｇ）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（０．９８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（化合物Ｄ）（３．１３ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５ｍＬ）中、５０℃で２０分間撹拌した。Ｎ−（４−フェノキシベンジル）ヒドロキシルアミン（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をメタノール（４０ｍＬ）と撹拌し、ろ過して表題化合物（１．５ｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．８１（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．１１（７Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），７．３８−７．５１（６Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｓ），１０．１６および１０．４１（１Ｈ，２ｓ）。
【０３８９】
ステップ２Ｂ：１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−エトキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物１３０）
ヨウ化エチル（３．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｅ１）およびナトリウムヘキサメチル−ジシラジド（０．２２ｍＬのＴＨＦ中に１Ｍ溶液）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を３日間撹拌した。水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合液に溶解し、１．５時間静置した。溶液をメタノール（１ｍＬ）で処理し、蒸発させてオレンジ色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（４０．４ｍｇ、４１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．０９（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．０５（３Ｈ，ｄ），７．１２−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），ＬＣＭＳ（１５ｃｍ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿Ｓｕｎｆｉｒｅ＿ＨＰＬＣ＿ＣＨ３ＣＮ）  Ｒｔ９．９９分；  ｍ／ｚ  ４９９／５００／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
【化３０】
2012503005.tif 000089
ステップ２Ａ：１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物１３１）
１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｅ１）（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、１．５時間静置した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２９．１ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ４．９３（２Ｈ，ｍ），７．０４（４Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（４Ｈ，ｄｄ），７，９８（２Ｈ．  ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ＥＳＩ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＣＨ３ＣＮ）Ｒｔ３．４分；ｍ／ｚ４７１／４７２／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
上記実施例４に示した手順に従って、以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０３９２】
【表６−１】
2012503005.tif 000090
【０３９３】
【表６−２】
2012503005.tif 000091
（実施例５）
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物１３３）
【０３９４】
【化３１】
2012503005.tif 000092
１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｈ）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（０．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（化合物Ｄ）（１．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中、６０℃で１５分間撹拌した。１−アミノ−３，３−ジメチルブタン−２−オン塩酸塩（０．８３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、エタノールから再結晶化させて表題化合物（１．０３ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．２０（９Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．４４（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），８，１２−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ），９．４６−９．５４（１Ｈ，ｍ）。
【０３９５】
１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物１３３）
１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｅ２）（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサジメチル−ジシラジド（０．２２ｍＬのＴＨＦ中に１Ｍ溶液、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を４０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチル（６ｍＬ）を加え、得られた溶液を水（２×１．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をクロロホルム（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、室温で終夜静置した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２９ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．１７（９Ｈ，ｓ），３．０１−３．１８（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．４９（３Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ），９．３７（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ），ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ＥＳＩ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＣＨ３ＣＮ）Ｒｔ３．９５分；ｍ／ｚ５４５／５４６／５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
上記実施例５に示した手順に従って、以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０３９６】
【表７】
2012503005.tif 000093
（処方実施例）
製剤１の処方
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
【０３９７】
【数１】
2012503005.tif 000094
上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル中に３４０ｍｇ充填する。
【０３９８】
製剤２の処方
錠剤処方物を以下の成分を用いて調製する：
【０３９９】
【数２】
2012503005.tif 000095
成分をブレンドし、圧縮してそれぞれ２４０ｍｇの重量の錠剤を形成させる。
【０４００】
生物学的アッセイ
（実施例１）
Ｔ８４アッセイ
ヒト結腸Ｔ８４細胞は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）から入手し、これを供給業者が説明する標準的な培養条件で成長させることができる。アッセイの１日前に、ウェル当たり２５，０００個のＴ８４細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２からなる標準的な成長培地中の標準的な黒色壁の透明底部３８４ウェルアッセイプレートに蒔き、終夜インキュベートする。アッセイ当日に、そのプレートを標準アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むＨＢＳＳ）を用いて洗浄し、無血清細胞培養媒体中で１５分間インキュベートし、次いで市販の膜電位感受性蛍光染料（ＦＬＩＰＲ赤色膜電位染料、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加える。Ｔ８４細胞を、試験化合物の存在下または非存在下、ＦＬＩＰＲ赤色膜電位染料で４５分間インキュベートし、続いて市販の蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に移す。蛍光レベルを１秒毎に１５０秒間連続的にモニターする。最初の１０秒間のベースライン後、１００μＭのホスホジエステラーゼ阻害剤イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の存在下で１０μＭホルスコリンを加えて、ＣＦＴＲチャネル活性を刺激する。ホルスコリンを加えると、細胞内アデニリルシクラーゼｌ（ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｌａｓｅ  ｌ）の活性化がもたらされ、ｃＡＭＰレベルが上昇し、リン酸化およびＣＦＴＲアニオンチャネルの開口がもたらされる。ＣＦＴＲチャネルの開口はクロリドイオン流出、続く細胞の脱分極を引き起こす。これは蛍光の増大によって測定される。ＣＦＴＲ阻害剤化合物は、細胞脱分極とそれに伴う蛍光の増大を阻止する。
（実施例２）
ＦＲＴアッセイ
野生型ヒトＣＦＴＲ、および、レポータータンパク質（緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）など）または変異体（例えば、黄色蛍光タンパク質ベースのＣｌ３１／Ｉ−ハライドセンサー、（例えば、ＹＦＰ−Ｈ１４８Ｑなど））を安定的に共発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、上記のＧｒｕｅｎｅｒｔ（２００４年）またはＭａら（２００２年）Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ、１１０巻：１６５１〜１６５８頁が記載しているようにして、９６ウェルプレート上で培養することができる。４８時間のインキュベーションに続いて、９６ウェルプレート中のコンフルエントなＦＲＴ−ＣＦＴＲ−ＹＦＰ−Ｈ１４８Ｑ細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いでＣＦＴＲハライドコンダクタンスを、５μＭホルスコリン、２５μＭアピゲニンおよび１００μＭイソブチルメチル−キサンチン（ＩＢＭＸ）を含むカクテルで５分間インキュベートして活性化させる。アイオダイド流入量をアッセイする５分前に、１０μＭおよび２０μＭの最終濃度で試験化合物を加え、そこで、細胞を１００ｍＭの内部方向へのアイオダイド勾配に曝露する。ベースラインＹＦＰ蛍光を２秒間記録し、続いて、Ｉ−含有溶液を迅速に加えてＩ−勾配を作りだした後、蛍光を１２秒間連続的に記録する。当業者に公知であり、Ｙａｎｇら（２００２年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．：３５０７９〜３５０８５頁に記載されているようにして、Ｉ−流入量の初速度を、Ｉ−の勾配をかけた後の蛍光減少の経時変化から計算することができる。
【０４０１】
ＣＦＴＲチャネルの活性を、電気生理学的方法を用いて直接的に測定することもできる。ＣＦＴＲ電流を測定するための手法の例は、ホールセルパッチクランプ法として記載されている。例えば、記録はＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０増幅器を用いて室温（約２１℃）で実施する。電極は、Ｓｕｔｔｅｒ  Ｐ−９７プラーを用いて、２〜３ＭΩの抵抗をもつ１．７ｍｍガラス毛管で作製する。ＣＦＴＲチャネルを記録するために、細胞外溶液は、（ｍＭで）１５０  ＮａＣｌ、１  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  グルコース、１０  マンニトールおよび１０  ＴＥＳ（ｐＨ７．４）を含むことができ、細胞内（ピペット）溶液は、１２０  ＣｓＣｌ、ＭｇＣｌ２、１０  ＴＥＡ−Ｃｌ、０．５  ＥＧＴＡ、１  Ｍｇ−ＡＴＰおよび１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含むことができる。
【０４０２】
ＣＦＴＲチャネルは、細胞外溶液中でホルスコリン（５μＭ）で活性化させる。細胞を０ｍＶの電位に維持し、−１２０ｍＶ〜＋８０ｍＶの電圧ランプ手順で１０秒毎に５００ｍｓにわたって記録する。リークサブトラクションは行わなかった。Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＭＥＶ−９／ＥＶＨ−９迅速かん流装置を用いて、化合物を個々の細胞に表面かん流する。
【０４０３】
上記化合物のそれぞれが、これらのアッセイの少なくとも１つで活性であった。活性を、Ｔ８４アッセイにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０、ＦＲＴアッセイにおいて２０μＭで３０％超の阻害率、Ｔ８４アッセイにおいて５０μＭで３５％超の阻害率（ただし、その化合物のＩＣ５０は３０μＭを超えない）、および／またはＣＨＯ−ＣＦＴＲアッセイで５５μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物によって評価した。
【０４０４】
Ｔ８４アッセイにおける本明細書で説明する化合物のＩＣ５０値を以下の表８に示す。同じアッセイ条件（ＦＬＩＰＲアッセイ）下でのＣＨＯ−ＣＦＴＲ細胞系における本明細書で説明する化合物のいくつかのＩＣ５０値も以下の表８に示す。別段の表示のない限り、ＩＣ５０値は、少なくとも２回の試行の平均値として報告する。１回だけの試行を用いている場合、これを注釈「ｎ＝１」で示している。
【０４０５】
【表８−１】
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【０４０６】
【表８−２】
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【０４０７】
【表８−３】
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【０４０８】
【表８−４】
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インビボでの試験
（実施例１）
下痢の治療のためのインビボでの試験については、マウス（ＣＤ１系統、約２５ｇ）に、外科処置に先行して少なくとも２０時間食料を与えず、ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１６ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して麻酔させた。必要に応じて麻酔を維持した。加熱した手術台を用いて体温を維持した。腹部の毛をそり、７０％アルコール消毒綿で殺菌した。小腸を露出させるために腹部を切開した。腹部切開に続いて、小腸の２つの異なる近接した間隔の位置を単離し、ルーピングを行った。係蹄１は胃と十二指腸の接合部から約６ｃｍでスタートした。係蹄１および係蹄２は、約５〜１０ｍｍの係蹄の間隔をおいた約２５ｍｍの長さの腸係蹄であった。１００μｌのＰＢＳ  ｐＨ８．５または２．０μｇコレラ毒素（ＣＴＸ）含有ＰＢＳ  ｐＨ８．５（試験物質を含むものか、または含まないもの）を各係蹄中に注射した。次いで腹部切開部を縫合糸で閉じ、マウスを麻酔から覚醒させた。この回復の間、注意深くモニタリングを実施した。試験物質または対照物質の投与処方物を注射して４時間後、マウスをＣＯ２吸入＋横隔膜切断により安楽死させ、腸係蹄を体外に出し、腸間膜と結合組織を取り除いた後、係蹄の長さと係蹄重量を測定して、正味の体液分泌を定量した（ｇ／ｃｍ係蹄で測定して）。
【０４０９】
以下の表９は、本明細書で提供する化合物についての閉じた係蹄の阻害率％を示す。
【０４１０】
【表９】
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本発明を上記実施形態と併せて説明してきたが、上記説明および実施例は本発明の範囲を説明するためであって、これを限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点および改変形態は、本発明が関係する当技術分野の技術者に明らかである。
【国際調査報告】
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