【手続補正書】
【提出日】平成20年12月26日(2008.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2008526880.tif 000001
［式中、Xは、L−γ−グルタミルまたはL−γ−グルタミルグリシルである；
Yは、H、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである；および
Zは、C5−9アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである］
で示される化合物；
またはそのC1−10アルキル、フェニル−C1−3アルキルまたは(C5−6ヘテロアリール)−C1−3アルキル モノまたはジエステル；
またはその化合物（またはそのモノまたはジエステル）の塩。
【請求項２】
Xが、L−γ−グルタミルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Yが、必要に応じて置換されたC5−6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC5−6シクロヘテロアルキル、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたC5−6ヘテロアリールである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、フリル、ピリジニルまたは必要に応じて置換されたフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Yが、シクロヘキシルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Yが、1または2個のフルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチル基で必要に応じて置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
フェニルが、非置換である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
フェニルが置換され、置換基の1つが4位にある請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ただ1つの置換基がある請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Zが、C5−9アルキル、またはそれぞれが1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオロメチルまたは−R、−OR、−COORまたは−NR2基(ここで、Rは、C1−3アルキルである)で必要に応じて置換されたフェニル、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ビフェニルイルまたは2−、3−または4−(C5−6ヘテロアリール)フェニルである請求項１〜９のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Zが、フェニルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Zが、それぞれがフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換された2−、3−または4−ビフェニルイルまたは2−、3−または4−(C5−6ヘテロアリール)フェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Zが、2−、3−または4−ビフェニルイルまたは2−、3−または4−(C5−6ヘテロアリール)フェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
二酸である請求項１〜１４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１６】
ジエステルである請求項１〜１４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１７】
C1−6アルキルジエステルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
C1−3アルキルジエステルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ジエチルエステルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
L−γ−グルタミル−3−[(フェニルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−{[(4−クロロフェニル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−[(2−ナフチルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−[(2−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−{[(2−−シアノ−4−ビフェニルイル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−{[(8−キノリル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−{[4−(2−ピリジル)フェニルメチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−{[(1−イソキノリル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−{[(1−メチルベンゾトリアゾール−5−イル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−{[2−(1−ナフチル)エチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン；
L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−シクロヘキシルグリシン、および；
L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−(4−クロロフェニル)グリシン
およびそのジエチルエステル；
およびその化合物（およびそのジエチルエステル）の塩から撰ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
さらに賦形剤を含む請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
腫瘍細胞において化学療法剤の細胞毒性効果を増強するため、腫瘍細胞において選択的毒性を付与するため、骨髄細胞においてGM前駆体の産生を高めるため、骨髄の分化を刺激するため、化学療法剤の骨髄抑制作用を緩和するため、および骨髄において造血を調節するため；の1つ以上のための医薬の製造における請求項１〜２０のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
式：
2008526880.tif 000002
［式中、Xは、N−α−R1−L−γ−グルタミルまたはN−α−R1−L−γ−グルタミルグリシルである（ここで、R1は、アミン保護基である）；および
YおよびZは、請求項１と同意義である］
で示される化合物；
またはそのC1−10アルキル、フェニル−C1−3アルキルまたは(C5−6ヘテロアリール)−C1−3アルキル モノまたはジエステル；
またはその化合物（またはそのモノまたはジエステル）の塩。
【請求項２５】
(a)式：
2008526880.tif 000003
［式中、Xは、L−γ−グルタミルまたはL−γ−グルタミルグリシル、またはN−α−R1−L−γ−グルタミルまたはN−α−R1−L−γ−グルタミルグリシル（ここで、R1は、アミン保護基である）である；および
YおよびZは、請求項１と同意義である］
で示される化合物；
またはそのC1−10アルキル、フェニル−C1−3アルキルまたは(C5−6ヘテロアリール)−C1−3アルキル モノおよびジエステルを酸化する；
(b)Xが、N−α−R1−L−γ−グルタミルまたはN−α−R1−L−γ−グルタミルグリシルである場合、本発明の第5の態様の化合物である得られるスルホンを脱保護して、請求項１に記載の化合物を得る；そして、必要に応じて、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)において製造された請求項１に記載の化合物が二酸である場合、該化合物のモノまたはジエステルを形成する；または
(d)ステップ(a)またはステップ(b)において製造された化合物がモノまたはジエステルである場合、該化合物を脱エステル化して、該化合物の二酸を製造する；および
(e)ステップ(a)〜(d)のいずれかで製造した化合物の塩を形成する；
ことを含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項２６】
R1が、触媒的に除去しうるアミン保護基である請求項２５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明方法による本発明の第1の態様の化合物の製造は、
(a)式：
2008526880.tif 000004
［式中、Xは、L−γ−グルタミルまたはL−γ−グルタミルグリシル、またはN−α−R1−L−γ−グルタミルまたはN−α−R1−L−γ−グルタミルグリシル（ここで、R1は、アミン保護基である）である；および
YおよびZは、本発明の第1の態様の化合物と同意義である］
で示される化合物(スルフィド化合物)；
またはそのC1−10アルキル、フェニル−C1−3アルキルまたは(C5−6ヘテロアリール)−C1−3アルキル モノおよびジエステルを酸化して、本発明の第1または第5の態様の化合物を得る；
(b)Xが、N−α−R1−L−γ−グルタミルまたはN−α−R1−L−γ−グルタミルグリシルである場合、本発明の第5の態様の化合物である得られるスルホンを脱保護して、本発明の第1の態様の化合物を得る；そして、必要に応じて、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)において製造された本発明の第1の態様の化合物が二酸である場合、該化合物のモノまたはジエステルを形成する；または
(d)ステップ(a)またはステップ(b)において製造された化合物がモノまたはジエステルである場合、該化合物を脱エステル化して、該化合物の二酸を製造する；および
(e)ステップ(a)〜(d)のいずれかで製造した化合物の塩を形成する；
ことを含む。