【手続補正書】
【提出日】平成23年9月2日(2011.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明の第１の構成は、外表面と内表面とを有する円筒形状に形成され、該表面にダイヤモンド様薄膜がコートされていないステント本体と、前記ステント本体の少なくとも外表面を被覆している第１被覆層と、前記第１被覆層を実質的に完全に覆うように被覆している第２被覆層と、を具備しており、前記第１被覆層は、生分解性ポリマーと、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤とを含み、前記ポリマーと前記血管内膜肥厚抑制剤の重量構成比率が、ポリマー８〜３対血管内膜肥厚抑制剤２〜７の範囲にある第１組成物により形成されており、前記第２被覆層は、生分解性ポリマー単独により形成されているか、または、生分解性ポリマーと薬剤を含み、ポリマー８０重量％に対する薬剤の重量構成比率が２０重量％未満である第２組成物により形成されているステントである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
（第１組成物を構成するポリマー）
本発明においては、狭窄抑制に有効な量の薬剤（アルガトロバン）を一定時間持続的に放出させることを主眼としているが、そのために、第１組成物において、薬剤（アルガトロバン）を担持させるマトリックスポリマーとして、薬剤（アルガトロバン）が拡散によりポリマー層中を移動しやすいガラス転移温度（Ｔｇ）が−１００〜５０℃の範囲内にある柔軟性ポリマーを使用することが好ましい。このような柔軟性ポリマーとして、本発明においては、ポリマーに起因する慢性炎症から血管組織を早期に回復させることが要求される場合には、生分解性ポリマー、なかでも半年以内に生体内で分解・消失するものを用いて被覆するのが好ましい。生分解性ポリマーの具体例としては、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコール酸−ε−カプロラクトン)、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。なかでもポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリ（乳酸−ε−カプロラクトン)、 ポリ(グリコール酸−ε−カプロラクトン)は、ガラス転移温度が−２０〜５０℃の範囲にあり、かつ、生分解速度が半年以内に生体内で分解消失する速度であるので、本発明において好ましく用いられる。これらのポリマーの分子量は、コーティング層の強度確保、コーティング作業効率の観点から、２０，０００〜５００，０００が適当である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
（第２被覆層を構成するポリマー）
本発明では、第１組成物からなる第１被覆層（ベースコート）上に、ポリマー単独または第２組成物からなる第２被覆層（トップコート層）をコーティングし、第１被覆層からの薬剤の放出速度を抑制し、徐放性を付与する。第２組成物の構成成分としては、薬剤（アルガトロバン）が拡散によりトップコート層中を適度な速度で移動できる物質を使用することが好ましい。この条件を満たす物質しては、分子量が１００００〜５０００００でかつガラス転移温度が−１００℃〜６０℃の柔軟性ポリマーが好適である。とくに、ポリマーに起因する慢性炎症から血管組織を早期に回復させることが要求される場合には、生分解性ポリマーを用いるのが好ましく、さらに、半年以内に生体内で分解・消失するものがより好ましい。本発明で用いられる生分解性ポリマーの具体例としては、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコール酸−ε−カプロラクトン)、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられるが、なかでもポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリ（乳酸−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコール酸−ε−カプロラクトン)はガラス転移温度が−２０〜６０℃の範囲にあり、しかも、半年以内に生体内で分解消失するものであるので、本発明において好ましく使用される。これらのポリマーの分子量は、第２被覆層の強度確保、コーティング作業効率の観点から、１０，０００〜５００，０００の範囲内にあるのが適当である。第２被覆層のポリマーと第１被覆層のポリマーは、同じでも異なっていてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面と内表面とを有する円筒形状に形成され、該表面にダイヤモンド薄膜がコートされていないステント本体と、前記ステント本体の少なくとも外表面を被覆している第１被覆層と、前記第１被覆層を実質的に完全に覆うように被覆している第２被覆層と、を具備しており、
前記第１被覆層は、生分解性ポリマーと、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤とを含み、前記ポリマーと前記血管内膜肥厚抑制剤の重量構成比率が、ポリマー８〜３対血管内膜肥厚抑制剤２〜７の範囲にある第１組成物により形成されており、
前記第２被覆層は、生分解性ポリマー単独により形成されているか、または、生分解性ポリマーと薬剤を含み、ポリマー８０重量％に対する薬剤の重量構成比率が２０重量％未満である第２組成物により形成されているステント。
【請求項２】
請求項１において、前記血管内膜肥厚抑制剤の必須成分が、アルガトロバンであるステント。
【請求項３】
請求項１において、第１被覆層の厚さが、１〜２０μｍの範囲内にあり、第２被覆層の厚さが、０．５〜５μｍの範囲内にあるステント。
【請求項４】
請求項２において、前記第１被覆層におけるアルガトロバンは、前記ポリマーにミクロ分散しているステント。
【請求項５】
請求項２において、前記第１被覆層には、アルガトロバン以外の薬剤を含まないステント。
【請求項６】
請求項１において、前記第２被覆層は、前記ポリマー単独から形成されているステント。
【請求項７】
請求項１において、第２組成物の薬剤は、アルガトロバン、ラパマイシン、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、タクロリムス、パクリタキセルまたはスタチンであるステント。
【請求項８】
請求項１において、前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ（乳酸―グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸―ε―カプロラクトン）、またはポリ（グリコール酸―ε―カプロラクトン）であるステント。
【請求項９】
請求項１において、ステント本体が、金属材料、セラミック、または高分子材料から形成されているステント。
【請求項１０】
請求項９において、前記金属材料が、マグネシウム合金であるステント。
【請求項１１】
外表面と内表面とを有する円筒形状に形成され、該表面にダイヤモンド薄膜がコートされていないステント本体と、
前記ステント本体の少なくとも外表面を被覆している、１〜１５μｍの範囲の厚さを有する第１被覆層と、
前記第１被覆層を実質的に完全に覆うように被覆している、０．５〜５μｍの範囲の厚さを有する第２被覆層と、を具備しており、
前記第１被覆層は、生分解性ポリマーとアルガトロバンとを含み、前記ポリマーとアルガトロバンの重量構成比率が、ポリマー８〜３対アルガトロバン２〜７の範囲にある、第１組成物により形成されており、
前記第２被覆層は、生分解性ポリマー単独により形成されているか、または、生分解性ポリマーと薬剤を含み、ポリマー８０重量％に対する薬剤の重量構成比率が２０重量％未満である第２組成物により形成されているステント。
【請求項１２】
請求項２における前記第１組成物を、低級アルキルケトンーメタノール混合溶剤、低級アルキルエステルーメタノール混合溶剤、または低級ハロゲン化炭化水素ーメタノール混合溶剤に溶解した溶液を用いて、ステント本体の少なくとも外表面を被覆し、被覆後、前記溶剤を除去して第１被覆層を形成するステントの製造方法。
【請求項１３】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記第２被覆層の厚さを、０．５〜５．０μｍの範囲内で所定の厚さを選択することにより、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中で、前記ステントの浸漬時点から１日目及び２日目のアルガトロバンの放出速度が、それぞれ３μｇ／ｃｍ２・日以上になるように調節することを特徴とする、アルガトロバンのステントからの放出速度の調整方法。
【請求項１４】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記第２被覆層の厚さを、０．５〜５．０μｍの範囲内で所定の厚さを選択することにより、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中で、前記ステントの浸漬時点から２日目のアルガトロバンの放出速度が、３〜１００μｇ／ｃｍ２・日の範囲にあるように調節することを特徴とする、アルガトロバンのステントからの放出速度の調整方法。
【請求項１５】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記第２被覆層の厚さを、０．５〜５．０μｍの範囲内で所定の厚さを選択することにより、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中で、前記ステントの浸漬時点から３日目以降７日目までのアルガトロバンの放出速度が、２〜５０μｇ／ｃｍ２・日の範囲にあるように調節することを特徴とする、アルガトロバンのステントからの放出速度の調整方法。
【請求項１６】
請求項１３，１４または１５において、前記第１組成物において、アルガトロバンが、前記ポリマー中にミクロ分散することにより、アルガトロバンの放出速度を調節している、アルガトロバンのステントからの放出速度の調整方法。
【請求項１７】
請求項１３，１４または１５において、前記第１組成物を溶解する溶剤を、低級アルキルエステルーメタノール混合溶剤または低級アルキルケトンーメタノール混合溶剤の中から選択し、選択された溶剤により前記第１組成物を溶解した溶液を用いて、ステント本体の表面を被覆し、被覆後、前記溶剤を除去して第１被覆層を形成することにより、アルガトロバンの放出速度を調節している、アルガトロバンのステントからの放出速度の調整方法。
【請求項１８】
請求項１３，１４または１５において、前記第２被覆層のポリマーが、ポリ(乳酸―グリコール酸)共重合体であり、乳酸とグリコール酸の共重合比率を変えることにより、アルガトロバンの放出速度を調節している、アルガトロバンのステントからの放出速度の調整方法。