(57)【要約】直接圧縮された口腔内分散性錠剤は、０．１〜５０％の非粒状化活性薬剤（ｗ／ｗ）、１０〜８０％の糖ベースの直接圧縮基剤、および１０〜８０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤を含み、少なくとも６０Ｎの硬度、および４０秒未満の崩壊時間を有する。上記糖ベースの直接圧縮基剤は、ＤＣ糖アルコール（特に、直接圧縮マンニトール）であり、上記ＭＣＣ基剤は、ケイ化ＭＣＣ（特に、プロソルブ）である。上記活性薬剤は、疎水性活性薬剤（代表的には、高用量活性薬剤）である。また、口腔内分散性錠剤を製造するための方法が開示され、上記方法は、少なくとも５ｋＮの圧縮力で成分の混合物を直接圧縮して、上記錠剤を形成する工程を包含し、ここで上記成分の混合物は、０．１〜５０％の活性薬剤（ｗ／ｗ）、１０〜８０％の糖ベースの直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）；および１０〜８０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内分散性錠剤を製造するための方法であって、該方法は、成分の混合物を、少なくとも５ｋＮの圧縮力で直接圧縮して、該錠剤を形成する工程を包含し、ここで該成分の混合物は、０．１〜５０％の非粒状化活性薬剤（ｗ／ｗ）、１０〜８０％の糖ベースの直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）；および１０〜８０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）を含む、方法。
【請求項２】
前記成分の混合物は、０．１〜３０％の非粒状化活性薬剤（ｗ／ｗ）、３０〜５０％の糖ベースの直接圧縮基剤；および３０〜５０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記成分の混合物は、０．１〜３０％の非粒状化活性薬剤（ｗ／ｗ）、４０〜５０％の糖ベースの直接圧縮基剤；および４０〜５０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記糖ベースの直接圧縮基剤は、直接圧縮糖アルコールである、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記直接圧縮糖アルコールは、マンニトールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記錠剤は、少なくとも８ｋＮの圧縮力で直接圧縮される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記錠剤は、少なくとも１０ｋＮの圧縮力で直接圧縮される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＣＣ直接圧縮基剤は、ケイ化ＭＣＣである、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ケイ化ＭＣＣは、プロソルブ  ケイ化ＭＣＣである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＣＣ直接圧縮基剤は、アビセルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記錠剤は、平板ツーリングを使用して直接圧縮される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも５０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法である、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも５０Ｎの硬度および２０秒未満の崩壊時間を有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法である、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも６０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法である、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
１％未満の摩損度を有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも５０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法であって、該方法は、成分の混合物を、少なくとも５ｋＮの圧縮力で直接圧縮して、該錠剤を形成する工程を包含し、ここで該成分の混合物は、０．１〜５０％の非粒状化活性薬剤（ｗ／ｗ）、１０〜８０％の直接圧縮マンニトール基剤（ｗ／ｗ）；および１０〜８０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）を含む、方法。
【請求項１７】
少なくとも５０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法であって、該方法は、成分の混合物を、少なくとも５ｋＮの圧縮力で直接圧縮して、該錠剤を形成する工程を包含し、ここで上記成分の混合物は、０．１〜５０％の非粒状化活性薬剤（ｗ／ｗ）、３０〜５０％の直接圧縮マンニトール基剤（ｗ／ｗ）；および３０〜５０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）を含む、方法。
【請求項１８】
前記糖ベースの直接圧縮賦形剤は、非線維性賦形剤である、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
直接圧縮された口腔内分散性錠剤であって、
０．１〜５０％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
１０〜８０％の糖ベースの直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）；および
１０〜８０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）
を含む、錠剤。
【請求項２０】
少なくとも５０Ｎの硬度を有する、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
少なくとも６０Ｎの硬度を有する、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
６０秒未満の崩壊時間を有する、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２３】
３０秒未満の崩壊時間を有する、請求項２２に記載の錠剤。
【請求項２４】
少なくとも５０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２５】
請求項１に記載され、かつ：
０．１〜２０％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のＤＣ糖アルコール（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のＭＣＣ（ｗ／ｗ）；および
必要に応じて、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および流動性増強剤のうちの１種以上、
を含み、ここで該錠剤は、少なくとも５０Ｎの硬度および６０秒未満の崩壊時間を有する、
錠剤。
【請求項２６】
少なくとも６０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２７】
１〜２０％の量の超崩壊剤を含む、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２８】
請求項１９に記載の直接圧縮された口腔内分散性錠剤であって、
０．１〜２０％の（代表的には、疎水性）非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のＤＣ糖アルコール（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のケイ化ＭＣＣ（ｗ／ｗ）；
１〜２０％の超崩壊剤（ｗ／ｗ）；および
必要に応じて、矯味矯臭剤および流動性増強剤のうちの１種以上、
を含み、ここで該錠剤は、少なくとも５０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する、
錠剤。
【請求項２９】
請求項１９に記載の直接圧縮された口腔内分散性錠剤であって、
０．１〜５０％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
１０〜８０％のＤＣ糖アルコール（ｗ／ｗ）；
１０〜８０％のケイ化ＭＣＣもしくは非ケイ化ＭＣＣ（ｗ／ｗ）；ならびに
必要に応じて、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および流動性増強剤のうちの１種以上、
から本質的になり、ここで該錠剤は、少なくとも５０Ｎの硬度および６０秒未満の崩壊時間を有する、
錠剤。
【請求項３０】
請求項１９に記載の直接圧縮された口腔内分散性錠剤であって、
０．１〜３０％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のＤＣ糖アルコール（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のケイ化もしくは非ケイ化ＭＣＣ（ｗ／ｗ）；および
必要に応じて、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および流動性増強剤のうちの１種以上
から本質的になり、ここで前記錠剤は、少なくとも６０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する、
錠剤。
【請求項３１】
少なくとも７０Ｎの硬度を有する、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３２】
前記活性薬剤は、疎水性活性薬剤である、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３３】
前記疎水性活性薬剤は、スタチン類であるシンバスタチンおよびアトルバスタチンを含むコレステロール低下薬；インドメタシン、ジクロフェナク、メロキシカムおよびカルプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤；抗高血圧薬；抗不安剤；抗凝固剤；抗痙攣剤、血糖降下剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤；抗腫瘍剤；β遮断剤；抗炎症剤；抗精神病剤；向知性薬；抗アテローム性動脈硬化症剤；抗肥満剤；自己免疫障害剤；抗インポテンス剤；ならびに抗菌剤および抗真菌剤からなる群より選択される、請求項３２に記載の錠剤。
【請求項３４】
前記活性薬剤は、前記錠剤のうちの１〜２５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３５】
前記活性薬剤は、高用量活性薬剤であり、少なくとも５０ｍｇが前記錠剤中に含まれる、請求項１９〜３４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３６】
前記糖ベースの直接圧縮基剤は、ＤＣ糖アルコールである、請求項１９〜３５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３７】
前記糖ベースの直接圧縮基剤は、ＤＣマンニトールである、請求項１９〜３５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３８】
前記ＭＣＣ基剤は、アビセルである、請求項１９〜３７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３９】
前記ＭＣＣ基剤は、ケイ化ＭＣＣである、請求項１９〜３７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４０】
前記ケイ化ＭＣＣは、プロソルブ５０〜プロソルブ９０である、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４１】
前記錠剤は、超崩壊剤を含み、該超崩壊剤は、代表的には、コリドン−ＣＬＳＦ；アクジゾル；およびエキスプロタブからなる群より選択される、請求項１９〜４０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４２】
前記錠剤は、実質的に平板である、請求項１９〜４１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４３】
前記活性薬剤は、透過性が不十分な活性薬剤であり、０．１％〜５０％（ｗ／ｗ）の量で透過性増強剤をさらに含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４４】
前記透過性増強剤は、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で前記錠剤中に含まれる、請求項４３に記載の錠剤。
【請求項４５】
前記透過性増強剤は、短鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸ならびにそれらの塩；６〜２０個の炭素鎖長のエステルおよび誘導体；胆汁酸塩；キトサン、それらの塩および誘導体；ポリソルベートのような界面活性剤、サリチル酸ナトリウム；ポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体；ならびに浸透剤からなる群より選択される、請求項４３または４４に記載の錠剤。
【請求項４６】
前記透過性が不十分な活性薬剤は、生体活性剤である、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４７】
口腔粘膜を介して溶解度が不十分な薬物を送達（例えば、舌下送達）するための方法であって、該方法は、請求項１９〜４６のいずれか１項に記載の口腔内分散性錠剤を、該錠剤の投与の必要がある患者の口腔に投与する工程、該錠剤が崩壊する期間の間、該錠剤を該口腔中にとどめておく工程を包含し、ここで該口腔内分散性錠剤は、透過性が不十分な活性薬剤および必要に応じて、０．１％〜５０％（ｗ／ｗ）の量で透過性増強剤を含む、方法。
【請求項４８】
直接圧縮された口腔内分散性錠剤であって、
０．１〜４９％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
５０〜９９．９％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）；および
１〜５０％の超崩壊剤もしくはケイ酸カルシウム（ｗ／ｗ）；
を含み、ここで該錠剤は、少なくとも６０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間（ＤＴ）を有する、錠剤。
【請求項４９】
少なくとも７０Ｎの硬度を有する、請求項４８に記載の錠剤。
【請求項５０】
２０秒未満の崩壊時間を有する、請求項４８または４９に記載の錠剤。
【請求項５１】
前記ＭＣＣ直接圧縮基剤は、ケイ化ＭＣＣである、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５２】
前記ケイ化ＭＣＣは、プロソルブであり、代表的には、プロソルブ５０もしくはプロソルブ９０である、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５３】
前記超崩壊剤は、ポピドン（すなわち、コリドン−ＣＬＳＦ）、アクジゾル、およびエキスプロタブなどから選択される、請求項４８〜５２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５４】
前記活性薬剤は、粒状化されていない、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５５】
少なくとも６０Ｎの硬度および３０秒未満の崩壊時間を有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法であって、該方法は、成分の混合物を少なくとも５ｋＮの圧縮力で直接圧縮して、該錠剤を形成する工程を包含し、ここで該成分の混合物は、０．１〜５０％の活性薬剤（ｗ／ｗ）、５０〜９９．９％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）、および１〜５０％の超崩壊剤（ｗ／ｗ）を含む、方法。
【請求項５６】
前記錠剤は、１〜２０％の超崩壊剤（ｗ／ｗ）を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記錠剤は、少なくとも８ｋＮの圧縮力で直接圧縮される、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記錠剤は、平板ツーリングを使用して直接加圧される、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、直接圧縮された口腔内分散性錠剤、およびその製造のための方法に関する。特に、本発明は、疎水性活性借財を含む直接圧縮された口腔内分散性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
従来の錠剤の使用は、しばしば、嚥下困難を有する高齢患者、小児患者、および非協力的な患者には困難である。さらに、従来の錠剤を飲み込むことは、患者が持続性の咳もしくは催吐反射を有する場合、または水が利用不能である場合に問題となり得る。これらの問題は、近年になって、錠剤を迅速に溶解することを提供することによって、部分的に対処されてきた。これらの錠剤形態はまた、ＦＤＤＴ（迅速溶解崩壊錠（ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔｓ）、迅速溶解錠、もしくは口腔内溶解錠として公知である。一般に、これら錠剤は、舌上もしくは口腔中に置かれた場合に、迅速に唾液を吸収しかつ１分未満以内で溶解もしくは分散する１種以上の親水性崩壊剤を含む。これら錠剤を提供することの課題は、崩さずに、パッケージング、輸送、およびその後の取り扱いに耐えるに十分強く、口腔中に置かれた場合に迅速に崩壊し得る錠剤を提供する必要性である。この課題は、多くの方法で対処されてきた。
【０００３】
Ｓｙｎｔｈｏｎ  ＢＶの名前で公開された特許文献１は、迅速融解錠剤の組成物におけるマトリクス形成賦形剤として、ケイ化微結晶性セルロースを開示している。これら錠剤は、約３０Ｎ／４０Ｎの報告された硬度および３０秒の崩壊時間を有する。Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（特許文献２）は、ＬｉｑｕｉｆｌａｓｈＴＭ  ミクロスフェアを賦形剤；例えば、圧縮可能な無機塩もしくはセルロース誘導体、とともに直接圧縮することを組み合わせるプロセスを開発することによって、適切に強い錠剤を製造するという論点に対処してきた。これら錠剤は、４０秒未満で溶解し得、かつ２０Ｎ〜３７Ｎの硬度を有する。これら錠剤が製造される様式は、複雑な加工処理技術および装置の必要性を排除する。特許文献３（Ｌｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、噴霧乾燥によって生成される非線維性同時圧縮ポリオール粒子を含む口腔内分散性錠剤、ケイ化微結晶性セルロース、および直接圧縮によって錠剤の形成前に粒状化することが必要である活性薬剤を開示する。上記混合物中の上記ケイ化微結晶性セルロースの目的は、上記粒状化活性薬剤と、上記噴霧乾燥賦形剤粒子戸の間の大きな粒度差に起因して生じた分離の問題に対処することである。粒状化形態で上記活性薬剤を提供する必要は、技術的に求められており、ブレンドおよび錠剤形成する前に特殊な加工処理を必要とする。
【０００４】
本発明の目的は、上記の課題をのうちの少なくとも１つを克服することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９１５８５号
【特許文献２】国際公開第２００４／０００１９７号
【特許文献３】国際公開第２００６／００２９３７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の提示）
一局面において、本発明は、少なくとも２種の直接圧縮賦形剤（微結晶性セルロースおよび糖ベースの直接圧縮賦形剤を含む）、および粒状化形態にある必要はない活性薬剤を使用する、短い崩壊時間（例えば、６０秒、５０秒、４０秒、３０秒、２０秒、１８秒、もしくは１７秒未満）、高い硬度（例えば、少なくとも５０Ｎ、５５Ｎ、もしくは６０Ｎ）を有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法に関する。本発明の方法は、適切には、これら成分を乾燥ブレンドする工程、上記ブレンドを、比較的高い圧縮力（例えば、少なくとも５ｋＮ、６ｋＮ、７ｋＮ、８ｋＮ、９ｋＮ、１０ｋＮ、１１ｋＮもしくは１２ｋＮ）を使用して直接圧縮して、上記口腔内分散性錠剤を製造する工程を包含する。出願人は、驚くべきことに、少なくとも２種の直接圧縮賦形剤（微結晶性セルロースおよび糖ベースの直接圧縮賦形剤を含む）と組み合わせた非粒状化活性薬剤の使用は、非常に短い崩壊時間を有する非常に強い錠剤を生じることを発見した。粒状化活性薬剤の使用は、上記錠剤が最初に、崩壊して、粒状化活性薬剤を放出することが必要とされ、また、上記粒状物は、上記活性薬剤が放出される前に崩壊／溶解することが必要とされるので、上記活性薬剤の溶解およびよって上記錠剤からのそのバイオアベイラビリティーを妨げうる。本発明の方法において、上記活性薬剤は、非粒状化形態で提供され、この形態は、錠剤形成する前に、２種の直接圧縮賦形剤と適切に乾燥ブレンドされ、これは、短い崩壊時間および高い硬度値を有する錠剤を提供することが見いだされた。
【０００７】
従って、一局面において、本発明は、口腔内分散性錠剤を製造するための方法に関し、上記方法は、成分の混合物を、少なくとも５ｋＮ、６ｋＮ、７ｋＮもしくは８ｋＮの圧縮力で直接圧縮して、上記錠剤を形成する工程を包含し、ここで上記成分の混合物は、０．１〜５０％の活性薬剤（ｗ／ｗ）、１０〜８０％の糖ベースの直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）；および１０〜８０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）を含む。
【０００８】
本発明はまた、口腔内分散性錠剤を製造するための方法に関し、上記方法は、成分の混合物を、少なくとも５ｋＮ、６ｋＮ、７ｋＮもしくは８ｋＮの圧縮力で直接圧縮して、上記錠剤を形成する工程を包含し、ここで上記成分の混合物は、０．１〜３０％の活性薬剤（ｗ／ｗ）、３０〜７０％、３０〜６０％、もしくは３０〜５０％の糖ベースの直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）；および３０〜７０％、３０〜６０％、もしくは３０〜５０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）を含む。
【０００９】
代表的には、上記錠剤は、少なくとも９ｋＮ、１０ｋＮ、１１ｋＮもしくは１２ｋＮの圧縮力で直接圧縮される。適切には、上記錠剤は、平板ツーリングを使用して直接圧縮される。
【００１０】
代表的には、上記プロセスによって製造可能な錠剤は、少なくとも５０Ｎの硬度、理想的には、少なくとも６０Ｎ、および適切には、６０秒、５０秒、４０秒、３０秒、２０秒、もしくは１８秒未満の崩壊時間を有する。一実施形態において、上記ＭＣＣ直接圧縮基剤は、ケイ化ＭＣＣ直接圧縮基剤であり、ここで上記プロセスによって製造可能な錠剤は、２０秒未満の崩壊時間を有する。
【００１１】
適切には、上記成分の混合物は、０．１〜３０％の活性薬剤（ｗ／ｗ）、４０〜５０％の糖ベースの直接圧縮基剤および４０〜５０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤を含む。
【００１２】
代表的には、上記糖ベースの直接圧縮賦形剤は、２種の糖アルコールの混合物（例えば、噴霧乾燥された、マンニトールおよびソルビトールの混合物を含む溶液）を同時加工処理されない。
【００１３】
関連局面において、本発明は、口腔中で迅速に、例えば、６０秒、５０秒、４０秒、３０秒、２５秒、２０秒もしくは１８秒未満の時間で迅速に溶解し得る口腔内分散性錠剤に関し、なお、従来のパッケージングにおいてパッケージされるに十分に固い（例えば、少なくとも５０Ｎもしくは６０Ｎの硬度を有する）。簡潔には、上記錠剤は、直接圧縮によって形成され（すなわち、直接圧縮錠剤）、活性薬剤（しばしば、疎水性活性薬剤）を含み、上記活性薬剤は、一般に、１００μ未満の平均粒度を有する。上記錠剤はまた、糖ベースの直接圧縮基剤（例えば、直接圧縮される糖ベースの賦形剤（例えば、糖もしくは糖アルコール（例えば、嗜好性、加工処理しやすさを提供し、代表的には、１００μより大きい平均サイズを有する粒子を代表的には含むマンニトール）））を含む。驚くべきことに、上記錠剤成分の流動特性、ならびに上記硬度および／もしくは崩壊時間は、上記活性薬剤の粒子に近いサイズである粒子を有する第２の直接圧縮基剤を含めることによって改善されることが発見された。微結晶性セルロース（ＭＣＣ）基剤（特に、１００μ未満の平均サイズを有する粒子を代表的には含むケイ化ＭＣＣ（例えば、プロソルブ（ＰｒｏＳｏｌｖ）（ＷＯ９６／２１４２９））は、糖ベースのＤＣ基剤と合わせられる場合、特に、高用量活性薬剤と処方される場合、優れた特性を提供することが見いだされた。さらに、出願人は、驚くべきことに、上記活性薬剤のバイオアベイラビリティーが、非粒状化形態で上記活性薬剤を提供することによって改善されることを発見した。
【００１４】
従って、本発明のさらなる局面によれば、直接圧縮された口腔内分散性錠剤が提供され、上記錠剤は、
０．１〜５０％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
１０〜８０％の糖ベースの直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）；および
１０〜８０％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）
を含む。
【００１５】
本明細書において、用語「口腔内分散性錠剤」とは、上記錠剤が６０秒以下の崩壊時間を有することを意味すると理解されるものとする。代表的には、上記錠剤は、少なくとも５０Ｎもしくは６０Ｎの硬度、および６０秒未満の崩壊時間を有する。好ましくは、上記錠剤は、４０秒未満の崩壊時間および少なくとも６０Ｎの硬度を有する。理想的には、上記錠剤は、２０秒未満の崩壊時間および少なくとも６０Ｎの硬度を有する。
【００１６】
本発明は、本発明に従う直接圧縮された口腔内分散性錠剤に関し、上記錠剤は、
０．１〜２０％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
３０〜７０％、３０〜６０％、もしくは３０〜５０％のＤＣ糖アルコール（ｗ／ｗ）；
３０〜７０％、３０〜６０％、もしくは３０〜５０％のケイ化ＭＣＣ（ｗ／ｗ）；ならびに
必要に応じて、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および流動性増強剤のうちの１種以上
を含み、ここで上記錠剤は、少なくとも５０Ｎ、好ましくは、少なくとも６０Ｎの硬度、および６０秒未満、好ましくは、４０秒、３０秒、２０秒もしくは１８秒の崩壊時間を有する。
【００１７】
本発明は、本発明に従う直接圧縮された口腔内分散性錠剤を提供し、上記錠剤は、
０．１〜２０％の（代表的には、疎水性の）非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のＤＣ糖アルコール（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のケイ化ＭＣＣ（ｗ／ｗ）；
１〜２０％の崩壊剤（理想的には、超崩壊剤）（ｗ／ｗ）；ならびに
必要に応じて、矯味矯臭剤、および流動性増強剤のうちの１種以上
を含み、ここで上記錠剤は、少なくとも５０Ｎ、好ましくは、少なくとも６０Ｎの硬度、および６０秒未満、好ましくは、４０秒、３０秒、２０秒もしくは１８秒未満の崩壊時間を有する。
【００１８】
本発明は、本発明に従う直接圧縮された口腔内分散性錠剤を提供し、上記錠剤は、
０．１〜５０％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
１０〜８０％のＤＣ糖アルコール（ｗ／ｗ）；
１０〜８０％のケイ化ＭＣＣ（ｗ／ｗ）；ならびに
必要に応じて、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および流動性増強剤のうちの１種以上、
から本質的になり、ここで上記錠剤は、少なくとも５０Ｎ、好ましくは、少なくとも６０Ｎの硬度、および６０秒未満、好ましくは、４０秒、３０秒、２０秒もしくは１８秒未満の崩壊時間を有する。
【００１９】
本発明は、本発明に従う直接圧縮された口腔内分散性錠剤を提供し、上記錠剤は、
０．１〜３０％の非粒状活性薬剤（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のＤＣ糖アルコール（ｗ／ｗ）；
３０〜５０％のケイ化ＭＣＣ（ｗ／ｗ）；ならびに
必要に応じて、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および流動性増強剤のうちの１種以上、
から本質的になり、ここで上記錠剤は、少なくとも５０Ｎ、好ましくは、少なくとも６０Ｎの硬度、および６０秒未満、好ましくは４０秒、３０秒、２０秒、１５秒もしくは１０秒未満の崩壊時間を有する。
【００２０】
代表的には、上記錠剤は、少なくとも６０Ｎ、好ましくは、少なくとも６５Ｎ、より好ましくは、少なくとも７０Ｎ、およびさらにより好ましくは、少なくとも７５Ｎの硬度を有する。
【００２１】
本発明の一実施形態において、本発明の口腔内分散性錠剤は、崩壊剤を、代表的には、０．１〜２０％、０．５〜１０％、１〜１０％、２〜８％（ｗ／ｗ）の量で含む。理想的には、上記崩壊剤は、超崩壊剤である。
【００２２】
上記活性薬剤は、代表的には、疎水性活性薬剤である。本明細書において、用語「疎水性活性薬剤」とは、溶解性が不十分であるかもしくは水に事実上不溶性であり、１部の溶質  対  １０００〜１００００部の水の溶解度を有する活性薬剤を意味すると理解されるものとする。一般に、このような薬剤の好ましい粒度は、＜５０ミクロンの範囲、好ましくは、＜２０ミクロン、およびより好ましくは、＜１０ミクロンの範囲にある（薬物粒子の表面積を増し、従ってその溶解度および溶解速度を増すため）。このような活性薬剤の例は、コレステロール低下薬（スタチン類であるシンバスタチンおよびアトルバスタチンが挙げられる）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、メロキシカムおよびカルプロフェン）である。疎水性薬剤の他の例としては、抗高血圧薬、抗不安剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、血糖降下剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗腫瘍剤、β遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性薬、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗肥満剤、自己免疫障害剤、抗インポテンス剤、ならびに抗菌剤および抗真菌剤が挙げられる。一般に、上記薬剤は、上記錠剤のうちの１〜２５％、適切には、５〜２０％（ｗ／ｗ）を構成する。理想的には、上記活性薬剤は、高用量活性薬剤であり、少なくとも５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇが上記錠剤中に含まれる。
【００２３】
上記糖ベースの直接圧縮基剤は、糖、ポリオール、もしくは糖アルコールであり得る。好ましい一実施形態において、上記ＤＣ基剤は、ＤＣ糖アルコールであり、理想的には、ＤＣマンニトールもしくはソルビトールである。適したＤＣ糖アルコールの例は、マンニトール１００、マンニトール２００、マンニトール３００およびマンニトール４００である。好ましくは、上記ＤＣ基剤は、マンニトール２００もしくはマンニトール１００である。他のタイプの糖ベースの直接圧縮基剤としては、ラクトースファストフロー（ｌａｃｔｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗ）、ラクトースＤＣ、ソルビトールインスタント（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｉｎｓｔａｎｔ）、スクロース、デキストロール、キシリトール、およびマルチトールが挙げられる。
【００２４】
適切には、上記糖ベースの直接圧縮基剤は、２０〜８０％、代表的には、３０〜５０％、および理想的には、４０〜５０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２５】
代表的には、上記ＭＣＣ基剤は、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）である。好ましい一実施形態において、上記ＭＣＣ基剤は、ケイ化ＭＣＣ基剤である。これら基剤は、コロイド性二酸化ケイ素と、微結晶性セルロースとの密な物理的混合物を含む（例えば、米国特許第５，５８５，１１５号を参照のこと）。ケイ化ＭＣＣの適切な例は、プロソルブ５０およびプロソルブ９０（Ｐｅｎｗｅｓｔ）であり、これらは、それぞれ、５０μおよび９０μの平均粒度を有する。好ましい実施形態において、上記ケイ化ＭＣＣは、プロソルブ９０である。
【００２６】
適切には、上記ＭＣＣ基剤は、２０〜５０％、代表的には、３０〜５０％、および理想的には、４０〜５０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２７】
一実施形態において、上記錠剤は、崩壊剤、好ましくは、超崩壊剤を含む。適切な崩壊剤および超崩壊剤の例は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０１９５２７の第１２〜１４頁に提供される。好ましい実施形態において、上記超崩壊剤は、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）−ＣＬＳＦ；アクジゾル（ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）；およびエキスプロタブ(Ｅｘｐｌｏｔａｂ)からなる群より選択される。含まれる場合には、上記崩壊剤は、上記錠剤のうちの０．１〜２０％、理想的には、上記錠剤のうちの１〜１０％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００２８】
一実施形態において、上記錠剤は、崩壊剤も超崩壊剤も含まない（この点に関して、ＭＣＣ基剤は、崩壊剤特性を有すると報告されている一方で、崩壊剤であるとはみなされない）。
【００２９】
一実施形態において、上記錠剤は、ＵＳＰ方法により、１％未満、および代表的には、０．６％未満、および理想的には、０．２％もしくは０．１％未満の摩損度を有する。
【００３０】
本発明の好ましい一実施形態において、上記成分の混合物は、さらに、滑沢剤（代表的には、ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）を含む群より選択される）を含む。適切には、上記滑沢剤は、上記錠剤のうちの０．１％〜５．０％の間、好ましくは、０．２％〜１．０％（ｗ／ｗ）の間を構成する。
【００３１】
別の実施形態において、上記滑沢剤は、上記錠剤処方物の代わりに、もしくはこれに含まれることに加えて、上記錠剤形成パンチおよびダイの表面上にコーティングされる。
【００３２】
必要に応じて、上記成分の混合物は、上記錠剤のうちの０．１％〜３．０％、および好ましくは、０．１％および０．５％（ｗ／ｗ）で流動性増強剤（例えば、タルクもしくはコロイド性二酸化ケイ素）を含む。上記成分の混合物は、必要に応じて、代表的には、上記錠剤のうちの０．５〜５％（ｗ／ｗ）の範囲のレベルで、矯味矯臭剤（例えば、合成油、天然油、または植物の抽出物、あるいは他の適切な合成もしくは天然に由来する香味剤）を含む。上記成分の混合物はまた、代表的には、上記錠剤のうちの０．１〜３％（ｗ／ｗ）のレベルで、界面活性剤もしくは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）を含み得る。
【００３３】
特に好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、５〜２０ｍｍの範囲、好ましくは、１０〜１５ｍｍの範囲、およびより好ましくは、１５ｍｍの直径を有する。代表的には、上記錠剤は、少なくとも１０ｍｍ、少なくとも１１ｍｍ、少なくとも１２ｍｍ、少なくとも１３ｍｍ、および少なくとも１４ｍｍの直径を有する。好ましくは、上記錠剤は、１〜６ｍｍの間、好ましくは、１．５〜３．５ｍｍの間の厚みを有する。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、上記直接圧縮プロセスにおいて使用される圧縮力は、６ｋＮ〜２０ｋＮ、８〜１８ｋＮ、もしくは理想的には、８ｋＮ〜１５ｋＮである。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態において、上記錠剤は、実質的に平板である。理想的には、上記錠剤は、面取り加工した縁部を有する。適切には、上記錠剤は、ほぼ円形であるが、他の錠剤形状も予見される（例えば、楕円形、矩形、三角形および四角形）。
【００３６】
本発明の錠剤は、活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ）（特に、透過性が不十分な活性薬剤（例えば、クラスＩＩＩおよびクラスＩＶ  ＢＣＳ活性薬剤））の経粘膜送達／舌下送達に特に適していることが発見された。上記活性薬剤の例は、ペプチド、タンパク質、抗癌剤、および他の生物製剤である。理論には拘束されないが、上記錠剤中の上記糖ベースの直接圧縮賦形剤の存在は、口腔粘膜中の細胞間のタイト結合を開いて、透過性の不十分な薬物を送達するのを助ける効果を有することが見いだされた。従って、上記口腔への本発明の錠剤の投与（ここで上記錠剤は、崩壊期の間に上記口腔中に維持される）は、上記錠剤成分と上記口腔粘膜との間の適切な接触期間を容易にし、それによって、粘膜細胞におけるチャネルを開く一方で、これら細胞付近に生体が利用可能な薬物をも提供する効果を有する。従って、本発明の一実施形態において、上記活性薬剤は、透過性が不十分な薬物（例えば、生物製剤）であり、ここで上記錠剤は、必要に応じて、適切な量の透過性増強剤を含み、その例は、当業者に周知である。
【００３７】
従って、一実施形態において、本発明は、口腔粘膜を介する透過性が不十分な薬物の送達（例えば、舌下送達）のための方法に関し、上記方法は、本発明の口腔内分散性錠剤を、その必要な患者の口腔に投与する工程、および上記錠剤が崩壊する期間の間に、上記錠剤を上記口腔中に維持する工程を包含し、ここで上記口腔内分散性錠剤は、溶解度が不十分なおよび／もしくは透過性が不十分な活性薬剤、ならびに必要に応じて、透過性増強剤（代表的には、０．１〜５０％（ｗ／ｗ）の量）を含む。
【００３８】
本発明はまた、少なくとも６０Ｎの硬度および６０秒、理想的には、３０秒の崩壊時間を有する、動物（すなわち、非ヒト哺乳動物）での仕様に適した非常に強い口腔内分散性錠剤に関する。これら錠剤は、市販の賦形剤を使用する単純化された製造プロセスおよび複雑でも効果でもない製造技術を使用して、製造される。上記錠剤は、多量のＭＣＣ（理想的には、ケイ化ＭＣＣ）、一般に、少なくとも５０％の超崩壊剤（ｗ／ｗ）、および活性薬剤（代表的には、非粒状化形態で）を使用して、製造される。上記錠剤は、５〜１５ｋＮの範囲の高い圧縮力を使用して直接圧縮されて、少なくとも６０Ｎの硬度を有する錠剤を提供する。驚くべきことに、出願人は、上記プロセスが非常に硬くかつ強い錠剤を提供する一方で、上記錠剤はまた、優れた崩壊時間（大部分の場合、２０秒未満）を有することを発見した。文献によれば、直接圧縮錠剤形成を使用して、受容可能な口腔内分散性および５０Ｎより大きな硬度を有する錠剤を得ることは、不可能ではないかもしれないが、極めて困難であることが示されている。例として、ＷＯ２００４／０９１５８５は、１０〜４０Ｎの硬度および受容可能な口腔内分散特性を有する錠剤を得るために、置換の程度が低い（ｌｏｗ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と組み合わせて、多量のケイ化ＭＣＣを使用することを開示しているが、４０Ｎより高い硬度を有する製造された錠剤は、受容可能な口腔内分散特性を有しなかったことを示す。ＷＯ２００４／０９１５８５の試験と比較すると、出願人は、驚くべきことに、５０％より多くのＭＣＣおよび少なくとも５ｋＮ、６ｋＮ、７ｋＮもしくは８ｋＮの圧縮力と組み合わせて超崩壊剤を使用すると、少なくとも６０Ｎの硬度、多くの場合、少なくとも７０Ｎの硬度および２０秒未満の分散時間をなお有する錠剤が提供されることを発見した。
【００３９】
従って、別の局面において、本発明はまた、直接圧縮された口腔内分散性錠剤に関し、上記錠剤は、
０．１〜４９％の活性薬剤（ｗ／ｗ）；
５０〜９９．９％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）；および
１〜５０％の超崩壊剤もしくはケイ酸カルシウム（ｗ／ｗ）；
を含み、ここで上記錠剤は、少なくとも６０Ｎの硬度および６０秒未満、理想的には、３０秒もしくは２０秒未満の崩壊時間（ＤＴ）を有する。
【００４０】
一実施形態において、上記錠剤は、少なくとも７０Ｎ、８０Ｎ、９０Ｎ、１００Ｎ、１１０Ｎもしくは１２０Ｎの硬度、および５０秒、４０秒、３０秒、２０秒、１５秒もしくは１０秒未満のＤＴを有する。
【００４１】
一実施形態において、上記ＭＣＣは、１００μ未満の平均粒度を有するケイ化ＭＣＣである。理想的には、上記ケイ化ＭＣＣは、プロソルブ（例えば、プロソルブ５０もしくはプロソルブ９０）である。
【００４２】
理想的には、上記錠剤は、代表的には、縁部が面取り加工された、実質的に平板である。
【００４３】
本発明はまた、少なくとも６０Ｎの硬度、ならびに６０未満、および理想的には、３０秒もしくは２０秒未満のＤＴを有する口腔内分散性錠剤を提供するための方法に関し、上記方法は、成分の混合物を、少なくとも５ｋＮ、６ｋＮ、７ｋＮもしくは８ｋＮの圧縮力で直接圧縮して、上記錠剤を形成する工程を包含し、ここで上記成分の混合物は、０．１〜５０％の活性薬剤（ｗ／ｗ）、５０〜９９．９％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）、および１〜５０％の崩壊剤（ｗ／ｗ）を含む。
【００４４】
本発明はまた、少なくとも６０Ｎの硬度および３０秒もしくは２０秒未満のＤＴを有する口腔内分散性錠剤を製造するための方法に関し、上記方補うは、成分の混合物を、少なくとも５ｋＮ、６ｋＮ、７ｋＮもしくは８ｋＮの圧縮力で直接圧縮して、上記錠剤を形成する工程を包含し、ここで上記成分の混合物は、０．１〜５０％の活性薬剤（ｗ／ｗ）、５０〜９９．９％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）直接圧縮基剤（ｗ／ｗ）、および１〜２０％の超崩壊剤（ｗ／ｗ）を含む。
【００４５】
代表的には、上記錠剤は、少なくとも９ｋＮ、１０ｋＮ、１１ｋＮもしくは１２ｋＮの圧縮力で直接圧縮される。適切には、上記錠剤は、平板ツーリングを使用して直接圧縮される。
【００４６】
本発明の方法は、直接圧縮プロセスにおいて形成される上記錠剤を含む。適切には、錠剤圧縮が使用される。好ましい実施形態において、上記直接圧縮プロセスは、実質的に平板ツーリングを使用する。従って、上記形成される錠剤の厚みは、（縁部より中央部に厚みがある２凹面ツーリング（ｂｉ−ｃｏｎｃａｖｅ  ｔｏｏｌｉｎｇ））を使用して製造される錠剤とは異なり）中央から縁部までほぼ変わらない。代表的には、上記平板ツーリングは、均一な深さを有し、これは、±５％、好ましくは、±４％、好ましくは、±３％、より好ましくは、±２％、および理想的には、１％より大きい程度だけしか中心部と縁部との間で厚みが変わらない。理想的には、上記錠剤は、面取り加工された縁部を有する。
【００４７】
本発明の錠剤は、一般に、５０〜１０００ｍｇ、代表的には、１００〜７００ｍｇ、および理想的には、１００〜５００ｍｇの重量を有する。基底の硬度の錠剤を製造するために必要とされる圧縮力は、上記錠剤のサイズに依存して変動することが理解される。従って、本発明の方法は、上記錠剤のサイズに依存して、基底の錠剤硬度を達成するために種々の圧縮力を使用し得る。
【００４８】
用語「直接圧縮賦形剤」は、本明細書で使用される場合、当該分野で周知であり、粉末形態における未加工の賦形剤と比較して、改善された圧縮性および／もしくは流動性の粉末を有する賦形剤（例えば、ＭＣＣもしくは糖アルコール賦形剤）に言及する。上記直接圧縮賦形剤は、予め粒状化されていてもよいし、噴霧乾燥されていてもよいし、改善された圧縮性および／もしくは流動性を提供する多形形態を含んでいてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
（発明の詳細な説明）
以下の実施例は、本発明のプロセスに従って形成された、多くの迅速に溶解する錠剤を提供する。上記錠剤の特徴を、以下のとおりに決定した：
崩壊時間（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｅｒ  ＰＴＺ  Ａｕｔｏ，ＰＴＦＥ  Ｇｅｒｍａｎｙ）
硬度もしくは破砕強さ（Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ  ｔａｂｌｅｔ  ｈａｒｄｎｅｓｓ  ｔｅｓｔｅｒ，ＰＴＢ  ４１１Ｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
重量の均一性（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，Ｍｏｄｅｌ：ＣＰ２２５Ｄ）
厚み（Ｄｉｇｉｔａｌ  ｃａｌｉｐｅｒ，Ｗｏｒｋｚｏｎｅ  ＵＫ）
摩損度試験器（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ，ＰＴＦＥ  Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【実施例】
【００５０】
（実験）
（プロソルブ９０を使用するカルプロフェンＦＤＤＴ処方物）
非糖、プロソルブ９０ケイ化微結晶性セルロースの使用に基づいたＦＤＤＴ処方組成物を、第２の代替処方物として作り出した。２０ｍｇ／単位用量、５０ｍｇ／単位用量および１００ｍｇ／単位用量のカルプロフェン（Ｃｐａｍａ  Ｓ．ｐ．ａ，Ｉｔａｌｙ，ロット番号：１０１３０７０１１）の３つの強度を、成功裏に、４９ｒｐｍの高速で圧縮した。プロソルブを含むＦＤＤＴは、一般に、対応するマンニトールベースの錠剤より厚みがある傾向にあり、より速い崩壊時間を有する。しかし、プロソルブ９０  ＦＤＤＴは、糖ベースのＦＤＤＴより嗜好性が低い傾向にあり、甘味剤およびより高いレベルの矯味矯臭剤を添加して、嗜好性を改善する必要がある。ＭＣＣ（すなわち、プロソルブ）および糖アルコール（ｄｃマンニトール）の組み合わせは、驚くべきことに、改善された加工処理性、増強された硬度および崩壊時間、ならびに改善された嗜好性を生じ、よって、特に、５０ｍｇ以上の高用量の活性薬剤に関して好ましい。
【００５１】
上記処方物において使用される他の成分は、コロイド性シリカ、アエロジル２００、上記超崩壊剤、クロスポピドン（コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ）およびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
【００５２】
【表１】
2012521393.tif 000002
【００５３】
ＦＤＤＴを、上記２０ｍｇおよび５０ｍｇのカルプロフェン強度のために、１０ｍｍ丸形平板面取り加工縁部ツーリング（ｒｏｕｎｄ  ｆｌａｔ  ｂｅｖｅｌｌｅｄ  ｅｄｇｅ  ｔｏｏｌｉｎｇ）を使用して４９ｒ．ｐ．ｍの速度で圧縮した一方で、１３ｍｍ丸形平板面取り加工縁部ツーリングを、１００ｍｇ  カルプロフェン／錠剤を含むＦＤＤＴのために使用した。崩壊時間は、１０．１４±１．３５〜１３±２秒の範囲の平均崩壊時間で、非常に速かった。ＦＤＤＴを、６５．５Ｎ±９．８〜７７．７７±１１．８４Ｎの範囲の平均高度を有し他。上記錠剤の摩損度は、１％限界未満で非常に低かった（表２）。
【００５４】
【表２】
2012521393.tif 000003
【００５５】
プロソルブを使用するＦＤＤＴ処方物を、シンバスタチンおよびアトルバスタチンカルシウムについて開発した。２つのグレードのプロソルブを使用した（プロソルブＳＭＣＣ  ９０およびより高密度グレードのプロソルブＳＭＣＣ  ＨＤ  ９０）。ＦＤＤＴプラセボを、プロソルブＳＭＣＣ  ９０およびプロソルブＳＭＣＣ  ＨＤ９０の両方を使用して処方した（表３および表４）。シンバスタチンおよびアトルバスタチンＦＤＤＴを、プロソルブＳＭＣＣ  ＨＤ  ９０を使用して処方した。多くの崩壊剤を、上記プラセボ、シンバスタチンおよびアトルバスタチンＦＤＤＴについて研究した。錠剤を、１３ｍｍ丸形平板面取り加工縁部ツーリングを使用して、３００ｍｇの目標錠剤重量で、１０ｋＮで圧縮した。
【００５６】
上記プラセボＦＤＤＴ、ならびに上記薬物含有ＦＤＤＴ（シンバスタチンおよびアトルバスタチンカルシウム）において、崩壊剤を上記プロソルブ充填剤に添加する効果を、それぞれ、表３、表４、表５および表６に示し、約４８秒で＞３０秒のより多くの崩壊時間を示したＬｕｑｕａｓｏｒｂを除いて、使用した全ての崩壊剤について２０秒以下の非常に迅速な崩壊時間を実証する。驚くべきことに、観察された迅速な崩壊時間において、処方した全ての錠剤は硬く、摩損度は全くないかもしくは無視できる程度であり、このことは、上記錠剤を従来のパッケージングに適したものにしている。
【００５７】
上記プラセボ、シンバスタチンおよびアトルバスタチンＦＤＤＴについて使用した処方物組成を、それぞれ、対応する表３Ａ、表４Ａ、表５Ａ、表６Ａに列挙する。
【００５８】
【表３Ａ】
2012521393.tif 000004
【００５９】
【表４Ａ】
2012521393.tif 000005
【００６０】
【表３】
2012521393.tif 000006
【００６１】
【表４】
2012521393.tif 000007
【表５Ａ】
2012521393.tif 000008
【００６２】
【表５】
2012521393.tif 000009
【００６３】
【表６Ａ】
2012521393.tif 000010
【００６４】
【表６】
2012521393.tif 000011
【００６５】
（プロソルブＳＭＣＣ  ９０および糖ＤＣ基剤の混合物を使用する、ＦＤＤＴ処方物の処方開発）
シンバスタチン、もしくはカルプロフェンを含むＦＤＤＴ処方物を、２種の直接圧縮可能基剤であるセルロースベースのＤＣ（プロソルブもしくはアビセル）および糖ベースのＤＣ（マンニトール）の混合物を使用して処方した。プロソルブＳＭＣＣ  ９０およびアビセルＰＨ１０１を使用し、上記使用したマンニトールは、マンニトール２００であった。
【００６６】
シンバスタチンＦＤＤＴを、１３ｍｍ円形平板面取り加工縁部ツーリングを使用して、８〜１０ｋＮで、２０ｍｇ用量のシンバスタチンあたり目標錠剤重量３００ｍｇにおいて圧縮した。上記使用した崩壊剤は、５％  ｗ／ｗのコリドンＣＬＳＦであった。処方したＦＤＤＴの処方物組成および特徴を、それぞれ、表７および表８に示す。
【００６７】
【表７】
2012521393.tif 000012
【００６８】
上記ＦＤＤＴ重量は、平均重量±５％の範囲内であった（表８）。１６．１７秒という非常に迅速な崩壊時間が、水溶性マンニトール、迅速に分散するプロソルブおよび超崩壊剤クロスポピドンおよび使用した平板面取り加工縁部ツーリングの組み合わせに関して、上記ＦＤＤＴについて観察された。上記製造したＦＤＤＴは強く、平均錠剤硬度は６４．５Ｎであり、上記ＦＤＤＴは、摩損度０を有した。このことは、上記ＦＤＤＴを従来のパッケージングに適したものにしている。
【００６９】
【表８】
2012521393.tif 000013
【００７０】
（マンニトール２００およびアビセル１０１ブレンドの組み合わせを使用する２０ｍｇおよび１００ｍｇのカルプロフェンＦＤＤＴの処方物開発）
マンニトール２００  対  微結晶性セルロース、アビセルＰＨ  １０１の２つの割合を、２０ｍｇ／単位のカルプロフェンを含むＦＤＤＴを処方するために使用した。ＦＤＤＴを、１０ＫＮの圧縮力および１０ｍｍ丸形平板面取り加工縁部のツーリングを使用して、７ｒ．ｐ．ｍ．の圧縮速度でおよび４９ｒ．ｐ．ｍ．のより高い圧縮速度で製造した。崩壊剤は、これらバッチの中に含めなかった。使用した組成およびＦＤＤＴ特徴を、表９および表１０に示す。
【００７１】
【表９】
2012521393.tif 000014
【００７２】
上記ＦＤＤＴ重量は、±５％の平均範囲内であった。両方のバッチについての崩壊時間は、２００８／０４１については３９．３秒および２００８／０４９については３３．８秒であり、ともに６０秒より十分に短かった。アビセルは、マンニトールより低い溶解度を有し、崩壊剤の非存在下では、Ｂ／Ｎ  ２００８／０４１錠剤およびＢ／Ｎ  ２００８／０４９錠剤は、ｈａｄ  ６０秒未満の迅速な崩壊時間を有したことは、驚くべきことである。これら錠剤の平均錠剤硬度は、６７Ｎおよび６２．６Ｎであり、錠剤の両方のバッチが、低い摩損度値＜０．２％で摩損度試験に合格し、従来の錠剤についての１％  ＵＳＰ限界より十分低かった。
【００７３】
【表１０】
2012521393.tif 000015
【００７４】
バッチ２００８／０４９について使用した処方物組成を使用して、１００ｍｇ／錠剤でカルプロフェンを含むＦＤＤＴ（バッチ番号２００８／０９４）を圧縮した。目標錠剤重量７５０ｍｇの上記処方物を、７ｒ．ｐ．ｍおよび４９ｒ．ｐ．ｍの速度を使用して、９ＫＮの圧縮力を使用するＰｉｃｃｏｌａエイトステーション錠剤プレスで圧縮した。１５ｍｍ丸形平板面取り加工縁部のより大きなツーリングを、１００ｍｇ  ＦＤＤＴのために使用した。これら１００ｍｇカルプロフェン  ＦＤＤＴ（ＢＮ  ２００８／０９４）の特徴を、表１０に示す。
【００７５】
全てのＦＤＤＴは、平均重量±５．０９％の範囲内であった。崩壊時間は、３０秒より短く、平均崩壊時間は、２５．２秒であった。これはおそらく、より大きな直径のツーリングの結果である。上記錠剤は、６４．８Ｎ±２．２３の平均硬度を有し、同じ処方物を使用する上記２０ｍｇ  ＦＤＤＴについて観察された硬度に類似していた。ＦＤＤＴは、１％  ＵＳＰ限界より低い０．５７％の摩損度で、摩損度試験に合格した。
【００７６】
本発明は、本明細書の前に記載される実施形態に限定されず、本発明の趣旨から逸脱することなく、構成および詳細が変動し得る。
【国際調査報告】
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