【手続補正書】
【提出日】平成20年12月10日(2008.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩；
【化１】
2008530106.tif 000001
ここで：
Ｒ１は、以下
【化２】
2008530106.tif 000002
から選択される部分である；
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４が、アルキルであり、そしてＲ５が、ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４が、シクロアルキルであり、そしてＲ５が、ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ５が、アルコキシであり、そしてＲ４が、アルキルである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ５が、アルコキシであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ４Ｒ５Ｎ−部分であり、ここで、Ｒ４が、アラルキルであり、そしてＲ５が、ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１が、次式：
【化３】
2008530106.tif 000003
の部分である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
ｎが、１であり、そして式（Ｉ）のＲ１が、以下：
【化４】
2008530106.tif 000004
の部分である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２が、５個または６個の環原子のヘテロアリール環である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フラニルである、請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、チエニルである、請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、ピリジニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が、両方共に、メチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−｛［Ｎ−（第三級ブチル）−Ｎ−ヒドロキシグリシル］アミノ｝−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）アミノ］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）アミノ］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−｛［Ｎ−（第三級ブトキシ）グリシル］アミノ｝−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（Ｎ−メトキシグリシル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−ヨード−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［（１，２−オキサジナン−２−イルアセチル）アミノ］−１，１１−ジオキソ−７−チエン−２−イル−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド、
およびこれらのいずれかの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリアと共に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の薬理学的有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
温血動物における細菌感染を治療または抑制するための組成物であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の薬理学的有効量を含有する、組成物。
【請求項１７】
式５の９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換−グリシル）テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化５】
2008530106.tif 000005
ここで：
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、非プロトン性溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化６】
2008530106.tif 000006
と、アミンＮＨＲ４Ｒ５とを反応させて、９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換−グリシル）テトラサイクリン  ５を得る工程
を包含する、方法。
【請求項１８】
式５の９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換−グリシル）テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化７】
2008530106.tif 000007
ここで：
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、以下の工程：
ａ．次式の９−アミノ−７−置換−８−置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １
【化８】
2008530106.tif 000008
と、次式の臭化または塩化ハロアセチル  ２
【化９】
2008530106.tif 000009
とを反応させて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化１０】
2008530106.tif 000010
を得る工程であって、ここで、Ｘは、ブロモまたはクロロである、工程
ｂ．１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、非プロトン性溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３とアミンＮＨＲ４Ｒ５とを反応させて、９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン  ５
【化１１】
2008530106.tif 000011
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項１９】
式７の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化１２】
2008530106.tif 000012
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、非プロトン性溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化１３】
2008530106.tif 000013
と、環状アミン
【化１４】
2008530106.tif 000014
とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  ７
【化１５】
2008530106.tif 000015
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２０】
式７の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化１６】
2008530106.tif 000016
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、以下の工程：
ａ．次式の９−アミノ−７−置換−８−置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １
【化１７】
2008530106.tif 000017
と、次式の臭化または塩化ハロアセチル  ２
【化１８】
2008530106.tif 000018
とを反応させて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化１９】
2008530106.tif 000019
を得る工程であって、ここで、Ｘは、クロロまたはブロモである、工程、
ｂ．１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、非プロトン性溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３と、環状アミン
【化２０】
2008530106.tif 000020
とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  ７
【化２１】
2008530106.tif 000021
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２１】
式１０の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化２２】
2008530106.tif 000022
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルアルシン、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下にて、中間体テトラサイクリン  ９
【化２３】
2008530106.tif 000023
と、（トリブチルスタニル）−Ｒ２とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  １０
【化２４】
2008530106.tif 000024
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
式１０の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩を調製する方法：
【化２５】
2008530106.tif 000025
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである；
該方法は、以下の工程：
ａ．次式のハロアセチルテトラサイクリン  ８
【化２６】
2008530106.tif 000026
と、次式の環状アミン  ６
【化２７】
2008530106.tif 000027
とを反応させて、中間体テトラサイクリン  ９
【化２８】
2008530106.tif 000028
を得る工程、
ｂ．ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルアルシン、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下にて、中間体テトラサイクリン  ９と（トリブチルスタニル）−Ｒ２とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  １０
【化２９】
2008530106.tif 000029
を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２３】
以下の工程：
ａ．次式の９−アミノ−７−置換−８−置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １
【化３０】
2008530106.tif 000030
と、次式の臭化または塩化ハロアセチル  ２
【化３１】
2008530106.tif 000031
とを反応させて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化３２】
2008530106.tif 000032
を得る工程であって、ここで、Ｘは、ブロモまたはクロロである、工程、
ｂ．１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、非プロトン性溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３とアミンＮＨＲ４Ｒ５とを反応させて、９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン  ５
【化３３】
2008530106.tif 000033
を得る工程
を包含する方法により得ることができるか生成される、式５の９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン、あるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化３４】
2008530106.tif 000034
ここで：
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである、
式５の９−（Ｎ−置換−Ｎ−置換グリシル）テトラサイクリン。
【請求項２４】
以下の工程：
ａ．次式の９−アミノ−７−置換−８−置換−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン  １
【化３５】
2008530106.tif 000035
と、次式の臭化または塩化ハロアセチル  ２
【化３６】
2008530106.tif 000036
とを反応させて、ハロアセチルテトラサイクリン  ３
【化３７】
2008530106.tif 000037
を得る工程であって、ここで、Ｘは、クロロまたはブロモである、工程、
ｂ．１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下にて、非プロトン性溶媒中で、ハロアセチルテトラサイクリン  ３と環状アミン
【化３８】
2008530106.tif 000038
とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  ７
【化３９】
2008530106.tif 000039
を得る工程
を包含する方法により得ることができるか生成される、式７の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化４０】
2008530106.tif 000040
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである、
式７の９−置換−テトラサイクリン。
【請求項２５】
以下の工程：
ａ．次式のハロアセチルテトラサイクリン  ８
【化４１】
2008530106.tif 000041
と、次式の環状アミン  ６
【化４２】
2008530106.tif 000042
とを反応させて、中間体テトラサイクリン  ９
【化４３】
2008530106.tif 000043
を得る工程、
ｂ．ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルアルシン、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下にて、中間体テトラサイクリン  ９と（トリブチルスタニル）−Ｒ２とを反応させて、９−置換−テトラサイクリン  １０
【化４４】
2008530106.tif 000044
を得る工程
を包含する方法により得ることができるか生成される、式１０の９−置換−テトラサイクリンあるいはそれらの互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化４５】
2008530106.tif 000045
ここで：
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ２は、水素、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、および必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換した６個、１０個または１４個の炭素原子のアリール、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルキニル、ビニル、必要に応じて置換した２個〜１２個の炭素原子のアルケニル、およびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、Ｈ、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキル、３個〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５個〜１０個の炭素原子のビシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである；
Ｒ５は、ＯＨまたは−ＯＲ８である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈまたは１個〜１２個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは必要に応じて、各々が結合する窒素原子と一緒になるとき、３員〜８員飽和ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ８は、必要に応じて置換した１個〜１２個の炭素原子のアルキルである、
式１０の９−置換−テトラサイクリン。