【手続補正書】
【提出日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ
【化１】
2008546767.tif 000001
で表わされる化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩。
式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員
の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
ｑは、１、２又は３であり；
式中、
Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の基で置換されるかのいずれかであり；
式中、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を有し；
Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
2008546767.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、Ｍ及びＲ4は、式Ｉで定義される通りである）で表わされる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が各場合、ハロゲン及び非置換−Ｃ1-6アルコキシから独立して選択され；
ｎ及びｍが、両方とも１であり；
Ｒ4が、−Ｃ1-6アルキルから選択される、
請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆
物質若しくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ1が、−Ｃ1-4アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が各場合、ハロゲン及び非置換−Ｃ1-6アルコキシから独立して選択され；
ｎ及びｍが、両方とも１であり；
Ｒ4が、−Ｃ1-6アルキルから選択される、
請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ1が、エチル又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が各場合、フルオロ及びメトキシから独立して選択され；
ｎ及びｍが、両方とも１であり；
Ｒ4が、メチル又はエチルから選択される、
請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
メタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
エタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
シクロプロパンスルホン酸２−フェニル−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−｛［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−｛［シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
エタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
シクロプロパンスルホン酸２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸４−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−３−イルエステル及び
メタンスルホン酸４−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルエステル；
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質又は薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
式Ｉ
【化３】
2008546767.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して
選択され；
ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
ｑは、１、２又は３であり；
式中、
Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の部分で置換されるかのいずれかであり；
式中、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基を有し；
Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する〕
で表わされる化合物の製造方法であって、
この方法は、
ＣＨ2Ｃｌ2溶液中でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド及びトリエチルアミンと反応させることにより、置換キノリン酸を置換アミンとカップリングさせて、アミドを形成し、
ＤＣＭ溶液中で塩化スルホニル及びＴＥＡと反応させることにより、このアミドをスルホン酸エステルに転換して、式Ｉの化合物を形成する
ことを含む方法。
【請求項８】
薬学的に受容可能な希釈剤、潤滑剤又はキャリア及び式Ｉ
【化４】
2008546767.tif 000004
で表わされる化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物。
式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して
選択され；
ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
ｑは、１、２又は３であり；
式中、
Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の部分で置換されるかのいずれかであり；
式中、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を有し；
Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、
−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する。
【請求項９】
ＮＫ３受容体の調節が有益な疾患又は状態を処置又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉ
【化５】
2008546767.tif 000005
で表わされる化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解性前駆物質若しくは薬学的に受容可能な塩の使用。
式中、
Ｒ1は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択され、ここでｐは０、１、２又は３であり；
Ａは、フェニル又は−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ2は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４又は５から選択され；
Ｒ3は各場合、水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３、４及び５から選択され；
Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ3-7シクロアルキル及びＥから選択され、ここでＥは、−ＮＲ6Ｒ7、フェニル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環から選択されるか、又はＥは、ナフチル、若しくは酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族若しくは非芳香族複素環系であり、
Ｒ5は各場合、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から独立して選択され；
ｑは、１、２又は３であり；
式中、
Ｒ6及びＲ7は各場合、Ｈ、Ｃ1-6の直鎖又は分枝したアルキル基、Ｃ2-6の直鎖又は分枝したアルケニル基又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重結合又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から独立して選択され、ここでこれらの基は、置換されないか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選択される１つ若しくはそれ以上の部分で置換されるかのいずれかであり；
式中、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル部分であるとき、このアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルは、置換されないか、又は各場合−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及びハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を有し；
Ｒ4が、アルキル又はシクロアルキルであるとき、このアルキル又はシクロアルキルは、置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、フェニル、ナフチル、ハロゲン、５員若しくは６員の芳香族若しくは非芳香族複素環（該環は酸素原子、硫黄原子及び４個までの窒素原子から選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する）、−ＮＨＲ及び−ＮＲＲから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここでＲは各場合、Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、そして
Ｒ4がＥであるとき、Ｅは、置換されないか、又は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル及び−Ｃ2-6アルキニルから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有する。
【請求項１０】
疾患又は状態が、抑鬱、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸状態を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに関連した障害（月経困難症、良性前立腺増殖症、前立腺癌及び睾丸癌を含む）から選択される、請求項９に記載の使用。