【手続補正書】
【提出日】平成21年2月18日(2009.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロサルタンの調節放出型経口医薬剤形態であって、
・ロサルタンを含む複数の微小単位を含むこと、
・前記微小単位の平均直径（Ｄｍ、μｍ）が５０および１０００の間であること、
・および、用量摂取の後に以下、すなわち
Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ
好ましくは      １．５×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
（ここで、
・Ｃ１８ｈは用量摂取１８時間後のロサルタンの活性代謝産物（Ｅ３１７４）の血漿中濃度を表し、
・Ｃ１８ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ１８ｈと同じ条件下で得られるＥ３１７４の血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥ３１７４の最大血漿中濃度を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすること
を特徴とする形態。
【請求項２】
・前記ロサルタンの調節放出型経口医薬剤を用量摂取の後に以下、すなわち
−ａ−          Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ
好ましくは      １．５×Ｃ１８ｈ＊≦Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／２
−ｂ−              １．１×Ｔｍａｘ＊≦Ｔｍａｘ
（ここで、
・Ｃ１８ｈは用量摂取１８時間後のロサルタンの活性代謝産物（Ｅ３１７４）の血漿中濃度を表し、
・Ｃ１８ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ１８ｈと同じ条件下で得られるＥ３１７４の血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｔｍａｘは用量摂取の後に経過し、Ｃｍａｘに対応する時間を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥ３１７４の最大血漿中濃度を表し、
・Ｔｍａｘ＊は用量摂取の後に経過し、Ｃｍａｘ＊に対応する時間を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすること
を特徴とする形態である、請求項１に記載の経口医薬剤形態。
【請求項３】
前記微小単位のうちの少なくともいくつかが
・ロサルタンを含むコアと、
・前記コアを覆い、前記ロサルタンの前記調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングと
から各々構成される微粒子であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口医薬剤形態。
【請求項４】
前記調節放出型ロサルタン微粒子のうちの少なくともいくつかが各々、
・以下を含むコア、すなわち、
・中性のコアと、
・前記ロサルタンを含み該中性のコアを被覆する少なくとも１つの活性層と、
・および、該コアを覆い、前記ロサルタンの前記調節放出を可能にする少なくとも１つのコーティングと
を含むことを特徴とする、請求項３に記載の経口医薬剤形態。
【請求項５】
含まれる前記微小単位のうちの少なくともいくつかが即時放出型ロサルタン微細顆粒で構成されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項６】
前記ロサルタンのうちの７０％が投与後１時間および２４時間の間に放出されるような生体外溶解プロファイルで特徴付けられる、請求項５に記載の経口医薬剤形態。
【請求項７】
−ロサルタンの放出が２つの異なる開始メカニズム、すなわち１つがｐＨ変化に基づき、他方が胃の中での所定の滞留時間の後にロサルタンの放出を可能にするメカニズムによって管理されること；
−一定のｐＨ１．４で、溶解プロファイルが７時間以下
−および、ｐＨ１．４からｐＨ７．０への経過が遅滞時間を伴わずに始まる放出段階につながること
を特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項８】
生体外溶解試験で測定したときに溶解プロファイルが下記に示される通りである、すなわち
・ロサルタンのうちの２０％未満がｐＨ１．４で２時間後に放出され、
・ロサルタンのうちの少なくとも５０％がｐＨ１．４で１６時間後に放出される
ことを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬剤形態。
【請求項９】
用量摂取後の時間（Ｔ）の関数としての活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）のばらつきＣＶ（％）が、同じ用量のロサルタンを含む基準の即時放出型経口医薬剤形態＊の活性代謝産物Ｅ３１７４の血漿中濃度の、同一条件下での用量摂取後の時間（Ｔ）の関数としての曲線下面積（ＡＵＣ＊）の相当するばらつきＣＶ＊（％）の２００％以下、すなわちＣＶ≦２．０×ＣＶ＊であることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項１０】
溶解試験におけるロサルタンの生体外の放出速度がｐＨと無関係であることを特徴とする請求項１、３または６のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項１１】
請求項３に記載の微粒子の少なくとも２つの集団を含むことを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項１２】
それぞれの開始ｐＨが異なる少なくとも２つの調節放出型ロサルタン微粒子の集団を含むことを特徴とする請求項７に記載の経口医薬剤形態。
【請求項１３】
・即時放出型のロサルタン微細顆粒の少なくとも１つの集団と；
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ１と、および
・調節放出型のロサルタン微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ２と；
を含むこと、
および、Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨが少なくとも０．５ｐＨ単位異なることを特徴とする、請求項７に記載の経口医薬剤形態。
【請求項１４】
前記微小単位の中のロサルタンの比率（前記微小単位の合計重量に対する固体の重量パーセントとして表される）が５および８０の間であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項１５】
ロサルタンを含む１０００から５０００００個の微小単位を含む１日１回の経口量の形態であることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の経口医薬剤形態。
【請求項１６】
個体の被験体への経口投与の後に該個体の摂食状態または絶食状態に関係無くＣｍａｘの個体間の標準偏差を減少させ、同じ用量でこの同一の個体の被験体に投与されたロサルタンの即時放出型医薬剤形態と比較して医薬剤形態の効果および治療的安全性のばらつきを確実に低下させる経口医薬剤形態であって、前記Ｃｍａｘの個体間標準偏差の減少に関する因数（ｆ）が以下の通り、ｆ≧１．２であると定義されることを特徴とする、経口医薬剤形態を製造するための該ロサルタンの制御された放出を可能とするコーティングまたはマトリックス内に含まれるロサルタンの使用。
【請求項１７】
前記経口医薬剤形態が、用量摂取の後に以下、すなわち
Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
（ここで、
・Ｃ２４ｈは用量摂取２４時間後のロサルタンの活性代謝産物Ｅ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃ２４ｈ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣ２４ｈと同じ条件下で得られるＥ３１７４の平均血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは用量摂取後のＥ３１７４の平均最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は同じロサルタンの用量を含む基準の即時放出型経口医薬剤形態でＣｍａｘと同じ条件下で得られるＥ３１７４の平均最大血漿中濃度を表す。）
のように規定される血漿中プロファイルを得ることを可能にすることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記経口医薬剤形態が微粒子を含み、投与後の時間ｔ（７０％）（この時間の終了時にロサルタンのうちの７０％が放出される）が１時間および２４時間の間になるような生体外溶解プロファイル［Ｄ％（ｔ）］を有することを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記経口医薬剤形態が、その開始ｐＨが６．０および６．５の間（両端を含む）にある制御された放出型ロサルタン微粒子を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記経口医薬剤形態が制御された放出型のロサルタン微粒子および／または微細顆粒を含み、これらのために前記コーティングまたはマトリックスの組成が以下に述べられる製剤Ａと製剤Ｂ、すなわち
（製剤Ａ）
Ａ−１：消化管の流体に不溶性であり、コーティング組成物の合計質量に対して固体が５０％から９０重量％の比率で存在し、特に少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１つの膜形成ポリマー（Ｐ１）；
Ａ−２：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２５重量％の比率で存在し、少なくとも１つのポリアクリルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１つの含窒素ポリマー（Ｐ２）；
Ａ−３：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２０重量％の比率で存在し、以下の化合物、すなわちグリセロールエステル類、フタル酸エステル類、クエン酸エステル類、セバシン酸エステル類、セチルアルコールエステル類、ヒマシ油のうちの少なくとも１つからなる少なくとも１つの可塑剤；
Ａ−４：コーティング組成物の合計質量に対して固体が２％から２０重量％の比率で存在し、アニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤および／または潤滑剤（前記薬剤は上述の製品のうちの１つのみ、または混合物を含んでもよい）；
または
（製剤Ｂ）
Ｂ１：胃腸管の流体に不溶性である少なくとも１種類の膜形成ポリマー；
Ｂ２：少なくとも１種類の水溶性ポリマー；
Ｂ３：少なくとも１種類の可塑剤；
Ｂ４：場合によって、少なくとも１種類のアニオン性界面活性剤および／または少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤からなることが好ましい少なくとも１種類の界面活性剤／潤滑剤
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６及び１８のうち少なくとも一項に記載の使用。