(57)【要約】  本発明は、患者に、抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3）のどちらかと分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、OSI-906）の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供する。本発明は、薬学的に許容される担体と共に、抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（（例えば、IGFBP3）、および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、OSI-906）を含む医薬組成物も提供する。【選択図】  図３
2012518657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に、抗IGF-1R抗体と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、前述の患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法。
【請求項２】
低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤が式(I)のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む、請求項1の方法。
【請求項３】
式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤がOSI-906を含む、請求項2の方法。
【請求項４】
患者が癌治療を必要としているヒトである、請求項1の方法。
【請求項５】
患者への投与が同時である、請求項1の方法。
【請求項６】
患者への投与が順次である、請求項1の方法。
【請求項７】
薬学的に許容される担体中に、抗IGF-1R抗体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤が式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む、請求項7の組成物。
【請求項９】
式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤がOSI-906を含む、請求項8の組成物。
【請求項１０】
患者に、IGF結合タンパク質と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、前述の患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法。
【請求項１１】
低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤が式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む、請求項10の方法。
【請求項１２】
式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤がOSI-906を含む、請求項11の方法。
【請求項１３】
IGF結合タンパク質が、IGFBP3、そのIGF結合フラグメント、またはIGFBP3のIGF結合フラグメントを含む融合タンパク質を含む、請求項10の方法。
【請求項１４】
患者が癌治療を必要としているヒトである、請求項10の方法。
【請求項１５】
患者への投与が同時である、請求項10の方法。
【請求項１６】
患者への投与が順次である、請求項10の方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体中に、IGF結合タンパク質および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤が式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む、請求項17の組成物。
【請求項１９】
式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤がOSI-906を含む、請求項18の組成物。
【請求項２０】
IGF結合タンパク質が、IGFBP3、そのIGF結合フラグメント、またはIGFBP3のIGF結合フ
ラグメントを含む融合タンパク質を含む、請求項17の組成物。
【請求項２１】
抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む、1つ以上の容器を含むキット。
【請求項２２】
低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤が式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む、請求項21のキット。
【請求項２３】
式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤がOSI-906を含む、請求項22のキット。
【請求項２４】
IGF結合タンパク質が、IGFBP3、そのIGF結合フラグメント、またはIGFBP3のIGF結合フラグメントを含む融合タンパク質を含む、請求項21のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[1]  本発明は、癌患者の治療のための組成物および方法を対象とする。癌とは、無秩序な増殖、分化の欠如および局所組織への侵入や転移の能力を特徴とする広範囲の細胞悪性腫瘍に対する総称である。これらの新生物悪性腫瘍は、さまざまな程度の有病率で、身体の各組織および臓器に影響を及ぼす。
【背景技術】
【０００２】
[2]  過去数十年間に、さまざまなタイプの癌の治療のための数多くの治療薬が開発されてきた。最も一般的に使用される抗癌剤のタイプには以下が含まれる：DNAアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗薬および5-フルオロウラシル、ピリミジン拮抗薬）、微小管破壊剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、DNAインターカレータ（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）、およびホルモン療法（例えば、タモキシフェン、フルタミド）。より最近では、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、EGFRキナーゼ阻害剤のエルロチニブ）などの遺伝子標的療法が、癌治療にますます使用されてきている。
【０００３】
[3]  抗腫瘍剤は、理想的には癌細胞を選択的に殺し、非癌細胞に対する毒性に関連する幅広い治療指数を持つ。また、薬剤に長期間暴露した後でも、癌細胞に対する有効性を維持する。残念ながら、現在の化学療法でこのような理想的な特性を持つものはない。それどころか、たいていは非常に狭い治療指数を持つ。さらに、致死濃度よりわずかに低い化学療法剤にさらされた癌細胞は、頻繁にこのような薬剤に対する耐性を生じ、しばしば他の抗腫瘍薬剤に対しても交差耐性を生じる。さらに、任意の癌のタイプに対して、EGFRキナーゼ阻害剤などの新しい遺伝子標的療法を使用した場合でも、どの患者が特定の治療に反応する可能性が高いかを予測することはあまりできない。このため、最も効果的な治療を見つけるために、しばしばかなりのリスクと不快感を患者に与える相当な試行錯誤を行う必要がある。
【０００４】
[4]  したがって、腫瘍および他の増殖性疾患に対するより有効な治療、およびどの腫瘍がどの治療に反応するかを決定するより効果的な手段に対するニーズがある。既存の薬物の治療効果を強化する戦略には、投与スケジュール、および他の抗癌または生化学的調節薬との併用における使用の変更を伴っていた。各薬剤単独の治療有効量の使用と比較して、有効性の増加および副作用の減少につながりうる方法として、併用治療は良く知られている。一部の例では、混合薬（組合せ、drug combination）の有効性は付加的（併用の有効性は各薬物単独の効果の合計とほぼ等しい）であるが、他の例では相乗的（併用の有効性は各薬物を単独で投与した効果の合計よりも大きい）である。
【０００５】
[5]  IGF-1Rは、主にIGF-1に結合するものの、lGF-IIおよびインスリンにも低い親和性で結合する膜貫通RTKである。IGF-1の受容体への結合は、受容体チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体自己リン酸化および細胞基質のリン酸化（主な基質はIRS1およびShc）を引き起こす。リガンド活性化IGF-1Rには、正常細胞のマイトジェン活性が含まれ、異常な成長において重要な役割を果たす。IGF-lシステムの主な生理学的役割は、正常な成長および再生の促進である。過剰発現したIGF-1R（1型インスリン様成長因子受容体）は有糸分裂誘発を開始し、リガンド依存の悪性形質転換を促進することができる。さらに、IGF-1Rは、悪性の表現型の確立と維持に重要な役割を果たす。上皮成長因子（EGF）受容体とは異なり、IGF-1Rの変異発癌型は特定されていない。ただし、いくつかの発癌遺伝子は、IGF-1およびIGF-1R発現に影響を及ぼすことが実証されている。IGF-1R発現の減少と形
質転換に対する耐性の間の相関が観察されている。IGF-1R RNAに対するmRNAアンチセンスへの細胞の暴露により、いくつかのヒト腫瘍細胞株の軟寒天成長が防止される。IGF-1Rは、生体内および生体外の両方において、アポトーシスへの進行が抑止される。IGF-1Rのレベルが野生型レベル以下に低下すると、生体内で腫瘍細胞のアポトーシスが起こることも示されている。アポトーシスを起こすIGF-1R破壊の能力は、正常な非発癌性細胞では低下するようである。
【０００６】
[6]  ヒト腫瘍進展においてIGF-1経路は重要な役割を持つ。IGF-1Rの過剰発現が各種の腫瘍（乳房、結腸、肺、肉腫）でよく見られ、悪性表現型と関連していることがよくある。高いIGF1循環濃度は、前立腺、肺癌および乳癌のリスクと強い相関性がある。さらに、IGF-1Rは、生体外および生体内での形質転換の確立・維持に必要とされる（Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6）。IGF-1Rのキナーゼ活性は、EGFR、PDGFR、SV40 T抗原、活性Ras、Raf、およびv-Srcといったいくつかの発癌遺伝子の形質転換活性にとって不可欠である。正常な線維芽細胞におけるIGF-1Rの発現により、腫瘍性表現型が誘発される。IGF-1R発現は、足場非依存性の成長に重要な役割を果たす。IGF-1Rは、化学療法、放射線、およびサイトカイン誘導性アポトーシスから細胞を保護することも示されている。逆に、優性阻害IGF-1R、3重らせん形成またはアンチセンス発現ベクターによる内因性IGF-1Rの阻害は、生体外での形質転換活性および動物モデルにおける腫瘍増殖を抑制することが示されている。
【０００７】
[7]  タンパク質-チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。例えば、BCR-ABL融合遺伝子生成物のキナーゼ活性を阻害する2-フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤であるGleevecTM （別名メシル酸イマチニブ）は、CMLの治療に対して米国食品医薬品局によって承認されている。4-アニリノキナゾリン化合物のTarcevaTM (エルロチニブHCl) も最近FDAによって承認され、高い効力でEGF受容体キナーゼを選択的に阻害する。IGF-1Rのキナーゼ活性を直接阻害する化合物や、IGF-1R発現を遮断するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを遮断することによりIGF-1Rキナーゼ活性を低減する抗体を抗腫瘍剤として使用するための開発も、集中的な研究努力の分野である（例えば、Larsson, O. et al (2005) Brit. J. Cancer 92:2097-2101; Ibrahim, Y.H. and Yee, D. (2005) Clin. Cancer Res. 11:944s-950s; Mitsiades, C.S. et al. (2004) Cancer Cell 5:221-230; Camirand, A. et al. (2005) Breast
Cancer Research 7:R570-R579 (DOI 10.1186/bcr1028); Camirand, A. and Pollak, M. (2004) Brit. J. Cancer 90:1825-1829; Garcia-Echeverria, C. et al. (2004) Cancer Cell 5:231-239を参照）。
【０００８】
[8]  本明細書に記述する発明は、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と、IGF-1R経路の活性化も阻害する抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（例えばIGFBP3）などの他の薬剤との組み合わせを用いる新しい抗癌併用療法を提供するものだが、ここでは相乗的に協働して癌細胞の増殖を阻害することが予想外に発見された。これらの混合薬の好ましい低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、比較的特異的で経口投与が可能な新しいクラスの低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤である（米国特許出願公開US 2006/0235031）。
【０００９】
[9]  ヒトIGFBP-3は、アミノ酸27個の推定シグナルペプチドを持つアミノ酸291個の前駆タンパク質として、複数の組織（例えば、肝臓）で発現され、処理されて3つの潜在的なN-結合型および3つの潜在的なO-結合型糖鎖合成部位を持つアミノ酸264個の成熟タンパク質を生成する。ヒトIGFBP-3は、血漿中の主要IGF結合タンパク質で、これはIGF-IまたはIGF-IIおよび酸に不安定なサブユニットを持つ三重複合体中に存在する（Jones, J.I. and D.R. Clemmons (1995), Endocrine Rev. 16:3; Kelley, K.M. et al., 1996, Int. J. Biochem. Cell Biol. 28:619; Spagnoli, A. and R.G. Rosenfeld (1997) Curr. Op. Endocrinology and Diabetes 4:1）。
【発明の概要】
【００１０】
[10]  本発明は、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供し、これには、前述の患者に抗IGF-1R抗体と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む。
【００１１】
[11]  本明細書に記述の本発明のいずれの方法、組成物またはキットでも、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、患者への投与時にIGF-1Rキナーゼを阻害する式 (I) によって網羅される任意のIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物であり得る。このような阻害剤の具体的な例は、米国特許出願公開US 2006/0235031に公開されており、その全体を本明細書に組み込み、本明細書に記述の実験で使用されるOSI-906を含む。
【００１２】
[12]  式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、以下の式によって表される：
【００１３】
【化１】
2012518657.tif 000003
【００１４】
[13]  または、薬学的に許容されるその塩であり、ここで：
[14]  X1およびX2は、それぞれ独立してNまたはC-(E1)aaであり、
[15]  X5は、N、C-(E1)aaまたはN-(E1)aaであり、
[16]  X3、X4、X6およびX7は、それぞれ独立してNまたはCであり、
[17]  ここで、X3、X4、X5、X6およびX7の少なくとも1つは、独立してNまたはN-(E1)aaであり、
[18]  Q1は以下の式であり、
【００１５】
【化２】
2012518657.tif 000004
；
【００１６】
[19]  X11、X12、X13、X14、X15およびX16はそれぞれ独立してN、C-(E11)bbまたはN+-O--であり、
ここでX11、X12、X13、X14、X15およびX16の少なくとも1つは N またはN+-O--であり、
[20]  R1は不在、C0-10アルキル、シクロC3-10アルキル、ビシクロC5-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシク
ロC5-10アルキル、スピロアルキル、またはヘテロスピロアルキルであり、そのうち任意のものは随意に独立したG11置換基で置換され、
[21]  E1、E11、G1およびG41は独立して、ハロ、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-C(=O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、-NR2C(=O)R3、-NR2C(=O)OR3、-NR2C(=O)NR3R2a、-NR2S(O)j1R3、-C(=S)OR2、-C(=O)SR2、-NR2C(=NR3)NR2aR3a、-NR2C(=NR3)OR2a、-NR2C(=NR3)SR2a、-OC(=O)OR2、-OC(=O)NR2R3、-OC(=O)SR2、-SC(=O)OR2、-SC(=O)NR2R3、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシルC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、またはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(=O)R222、-CO2R222、-C(=O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(=O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(=O)R333、-NR222C(=O)OR333、-NR222C(=O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(=S)OR222、-C(=O)SR222、-NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、-NR222C(=NR333)SR222a、-OC(=O)OR222、-OC(=O)NR222R333、-OC(=O)SR222、-SC(=O)OR222または-SC(=O)NR222R333置換基で置換されるか、
[22]  またはE1、E11またはG1は随意に-(W1)n-(Y1)m--R4であるか、
[23]  またはE1、E11、G1またはG41は随意に独立してアリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、またはヘタリール-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(=O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(=O)R333、-NR222C(=O)OR333、-NR222C(=O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(=S)OR222、-C(=O)SR222、-NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、-NR222C(=NR333)SR222a、-OC(=O)OR222、-OC(=O)NR222R333、-OC(=O)SR222、-SC(=O)OR222または-SC(=O)NR222R333置換基と置換され、
[24]  G11はハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(=O)NR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21C(=O)OR31、NR21C(=O)NR31R2a1、NR21S(O)j4R31、-C(=S)OR21、-C(=O)SR21、-NR21C(=NR31)NR2a1R3a1、-NR21C(=NR31)OR2a1、-NR21C(=NR31)SR2a1、-OC(=O)OR21、-OC(=O)NR21R31、-OC(=O)SR21、-SC(=O)OR21、-SC(=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C1-10アルキリデン、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(=O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(=O)R3331、-NR2221C(=O)OR3331、-NR2221C(=O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(=S)OR2221、-C(=O)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(=NR3331)OR222a1、-NR2221C(=NR3331)SR222a1、-OC(=O)OR2221、-OC(=O)NR2221R3331、-OC(=O)SR2221、-SC(=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331または-SC(=O)NR2221R3331置換基と置換されるか、
[25]  またはG11は、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2
-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニルまたはヘタリール-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(=O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(=O)R3331、-NR2221C(=O)OR3331、-NR2221C(=O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(=S)OR2221、-C(=O)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(=NR3331)OR222a1、-NR2221C(=NR3331)SR222a1、-OC(=O)OR2221、-OC(=O)NR2221R3331、-OC(=O)SR2221、-SC(=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331または-SC(=O)NR2221R3331置換基と置換されるか、
[26]  またはG11はCで、これが結合している炭素と共に、R5およびG111で置換されるC=C二重結合を形成し、
[27]  R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331、およびR333a1はそれぞれ独立して、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、ヘテロシクリル-C2-10アルキニル、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニルまたはアリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニルまたはヘタリール-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したG111置換基で置換されるか、 [28]  または-NR2R3(R2a)j1または-NR222R333(R222a)j1aまたは-NR222R333(R222a)j2aまたは-NR21R31(R2a1)j4または-NR2221R3331(R222a1)j4aまたは-NR2221R3331(R222a1)j5aの場合は、R2とR3、またはR222とR333、またはR2221とR3331はそれぞれ随意に、結合している窒素原子と共に飽和または不飽和の3〜10員環を形成し、ここで前述の環は1つ以上の独立したG1111置換基で随意に置換され、ここで前述の環は随意に、R2とR3、またはR222とR333、またはR2221とR3331 が結合している窒素以外の、1つ以上のヘテロ原子を含み、
[29]  W1およびY1はそれぞれ独立して-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C≡C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)2N(R8)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R8)-、N(R7)SO2N(R8)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)C(=NOR8)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)N(R7a)-、-CH(R7)NR8C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R8)-、-CH(R7)S(O)2N(R8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)N(R7a)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2N(R7a)-、-CH(R7)C(O)N(R8)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R8)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R8)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R8)-、-CH(R7)OS(O)2N(R8)-、-CH(R7)N(R8)S(O)O-、CH(R7)N(R8)S(O)2O-、-CH(R7)N(R8)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R8)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(R8)SON(R7a)-、-CH(R7)N(R8)SO2N(R7a)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R8)P(OR7a)O-、-CH(R7)N(R8)P(OR7a)-、-CH(R7)N(R8)P(O)(O
R7a)O-、-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)O-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(O)(OR7a)O-、または-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-であり、
[30]  R5、R6、G111、およびG1111はそれぞれ独立して、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C110アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、ヘテロシクリル-C2-10アルキニル、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、またはヘタリール-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、-NR77C(=O)R87、-NR77C(=O)OR87、-NR77C(=O)NR78R87、-NR77S(O)j5aR87、-C(=S)OR77、-C(=O)SR77、-NR77C(=NR87)NR78R88、-NR77C(=NR87)OR78、-NR77C(=NR87)SR78、-OC(=O)OR77、-OC(=O)NR77R87、-OC(=O)SR77、-SC(=O)OR77、-P(O)OR77OR87、または-SC(=O)NR77R87置換基で置換されるか、
[31]  またはR5とR6は随意にそれらが結合している炭素原子と共に、飽和または不飽和の3〜10員環を形成し、ここで前述の環は随意に1つ以上の独立したR69置換基で置換され、ここで前述の環は随意に1つ以上のヘテロ原子を含み、
[32]  R7、R7a、およびR8はそれぞれ独立して、アシル、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロC3-10アルキルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したG111置換基で置換され、
[33]  R4はC0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロC3-10アルキル、ヘテロシクリル、シクロC3-8アルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したG41置換基で置換され、
[34]  R69は、ハロ、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-C(=O)NR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、またはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、-SO2NR778R888、または-NR778R888置換基で置換されるか、
[35]  またはR69 は、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、ヘタリール-C2-10アルキニル、モノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、モノ(アリール)アミノC1-6アルキル、ジ(アリール)アミノC1-6アルキル、または-N(C16アルキル)-C1-6アルキル-アリールであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-C(=O)NR778R888、-SO2NR778R888、または-NR778R888置換基で置換されるか、
[36]  または、-NR78R88の場合、R78およびR88は随意にそれらが結合している窒素原子と共に、飽和または不飽和の3〜10員環を形成し、ここで前述の環は随意に1つ以上の、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10アルコキシ、-SO2NR778R888、または-NR778R888置換基で置換され、ここで前述の環は随意に、R78およびR88 が結合している窒素以外に1つ以上のヘテロ原子を含み、
[37]  R77、R78、R87、R88、R778およびR888はそれぞれ独立してC0-10アルキル、C210アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキニル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、ヘテロシクリル-C2-10アルキニル、C1-10アルキルカルボニル、C2-10アルケニルカルボニル、C2-10アルキニルカルボニル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル、またはC1-10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立した、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10アルコキシ、-SO2N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、または-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル) 置換基と置換されるか、
[38]  またはR77、R78、R87、R88、R778、およびR888はそれぞれ独立して、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニルヘタリール-C2-10アルキニル、モノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、モノ(アリール)アミノC16アルキル、ジ(アリール)アミノC1-6アルキル、または-N(C16アルキル)-C1-6アルキル-アリールであり、そのうち任意のものは、1つ以上の独立した、ハロ、シアノ、ニトロ、-O(C0-4アルキル)、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-CON(C0-4アルキル)(C0-10アルキル)、-SO2N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、または-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル) 置換基に置換され、
[39]  n、m、j1、j1a、j2a、j4、j4a、j5a、j7、およびj8はそれぞれ独立して0、1、または2であり、aaおよびbbはそれぞれ独立して0または1である。
【００１７】
[40]  本発明は、薬学的に許容される担体中の、抗IGF-1R抗体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
[41]  本発明は、抗IGF-1R抗体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を含む1つ以上の容器を含むキットも提供する。
【００１９】
[42]  本発明は、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供し、これには、前述の患者に抗IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2抗体）と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む。
【００２０】
[43]  本発明は、薬学的に許容される担体中の、IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2-1R抗体）および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を含む医薬組成物も提供する。
【００２１】
[44]  本発明は、IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2体）および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を含む、1つ以上の容器を含むキットも提供する。
【００２２】
[45]  本明細書に記述された本発明の任意の治療方法では、患者は癌（例えば、結腸癌）に対する治療を必要とする患者でありうる。本明細書に記述された本発明の任意の治療方法の実施形態では、腫瘍または腫瘍転移の細胞は、抗癌剤（例えば、抗IGF-1R抗体、IGF結合タンパク質、または低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤）の1つによる単剤としての治療に敏感でないか難治性でありうる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】特異的中和抗体MAB-391によるIGF-1Rの阻害は、IRの活性化状態の代償的増加をもたらす。単独またはドキソルビシン存在下の、IRとIGF-1Rのシグナル伝達、およびA673ユーイング肉腫細胞株のpY-612-IRS-1、pAktおよびpErkを介した下流シグナル伝達に対するOSI-906 (3uM) またはMAB-391 (2ug/ml) の効果。細胞は、溶解物の収集の24時間前にIGF-1R阻害剤で治療された。
【図２】OSI-906は、IGF-1R中和抗体MAB-391と比較してより大きなAkt経路阻害能力を示す。pIR、pIGF-1R、総合IGF-1R、およびpAktのOSI-906 (3uM) またはMAB-391 (2ug/ml) に対するH322 NSCLC (A) およびHT-29 CRC腫瘍細胞 (B) の効果。細胞は、溶解物を収集する24時間前にIGF-1R阻害剤で治療された。
【図３】OSI-906はMAB-391または rhIGFBP3と相乗効果を生み出し、Colo205細胞の全体的細胞増殖を阻害する。単独または0.1uM OSI-906 または0.01uM OSI-906存在下での、Colo205細胞増殖に対するMAB-391 (A) またはrhIGFBP3 (B) の各種濃度の効果。示されている結果は3つの独立した実験に典型的なものである。
【図４】MAB391はOSI-906に対する効力は改善できるが、最大効果は改善できない。単独または0.3ug/ml MAB-391存在下の、Colo205 細胞 (A) の増殖に対するOSI-906の各種濃度の効果。Colo205腫瘍細胞 (B) の増殖に対する、0.1uMまたは1uM OSI-906、1ug/ml MAB-391、またはOSI-906とMAB-391両方の混合薬の効果。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
[50]  動物の「癌」という用語は、無秩序な増殖、不死性、転移能力、急速な成長および増殖速度、および特定の特徴的な形態学的機能など、発癌性細胞に特有の性質を持つ細胞の存在を指す。癌細胞は腫瘍の形態を取ることが多いが、このような細胞は動物内のみに存在したり、白血病細胞などの独立細胞として血流中を循環していることがある。
【００２５】
[51]  本明細書で使用される場合、例えば「腫瘍細胞増殖」という文脈での「細胞増殖」という用語は、別途指定されない限り、腫瘍学で一般的に使用されるように使用され、この用語は細胞数の増加と主に関連しており、その増殖の小構成要素は、特定の状況では細胞サイズまたは個々の細胞の細胞質体積の増加にもよるが、後者の速度が（例えばアポトーシスまたは壊死による）細胞死の速度より大きい時に細胞繁殖（すなわち増殖）によって起こり、細胞集団サイズを増加させる。したがって、細胞増殖を阻害する薬剤は、増殖を阻害するかまたは細胞死を促進するかのどちらか、または両方によって阻害を行い、これらの2つの相反プロセスの間の平衡が変化するようにする。
【００２６】
[52]  本明細書で使用される場合、「腫瘍増殖」または「腫瘍転移増殖」は、別途指定されない限り、腫瘍学で一般的に使用されるように使用され、この用語は、主に腫瘍細胞増殖の結果としての腫瘍または腫瘍転移の質量または容量の増加に主に関連する。
【００２７】
[53]  本明細書で使用される場合、別途指定されない限り「異常な細胞増殖」とは、正常な調節機構に無関係な細胞増殖を指す。これには以下のものの異常増殖を含む：(1) 変異チロシンキナーゼを発現するか、または受容体チロシンキナーゼを過剰発現することによって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、(2) 異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、(4) 受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、(5) 異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、および (
6) 異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。
【００２８】
[54]  本明細書で使用される場合「治療する」という用語は、別途指定されない限り、癌患者の腫瘍の増殖、腫瘍転移、または他の発癌性または腫瘍細胞を部分的または完全に改善する、緩和する、その進行を阻害する、または防止することを意味する。本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、「治療」という用語は治療行為を指す。
【００２９】
[55]  「治療方法」またはそれと同等の句は、例えば癌に適用された場合、動物の癌細胞数を減少または除去するように、または癌の症状を緩和するように設計された処置または一連の行為を指す。癌または別の増殖性疾患の「治療方法」は、癌細胞または他の疾患が実際に除去されること、細胞数または疾患が実際に減少すること、または癌または他の疾患の症状が実際に緩和されることを必ずしも意味しない。癌の治療方法は多くの場合、成功の見込みが低い場合でも行われるが、動物の病歴および予測される生存期間を考慮した場合、それでも全体として一連の有益な行為であると判断される。
【００３０】
[56]  「治療効果のある薬剤」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が追求する組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な反応を引き起こす組成物を指す。
【００３１】
[57]  「治療有効量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が追求する組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な反応を引き起こす、対象化合物または組み合わせの量を指す。
【００３２】
[58]  「薬剤の製造方法」または「薬剤製造のための使用」という用語は、本明細書で指定された適応に対して、特に腫瘍、腫瘍転移、または癌一般に対して使用する薬剤の製造に関わる。この用語は、指定された適応のいわゆる「スイス型」クレーム方式に関連する。
【００３３】
[59]  本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、特定の物質（例えば、抗原および免疫原）に非共有結合して抗原抗体複合体を形成する免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリーのタンパク質を指し、これにはハイブリドーマ細胞株、ポリクローナル抗体反応を引き起こすための免役付与、化学合成、抗体を符号化する発現ベクターで形質転換された遺伝子組み換え宿主細胞によって生成された抗体を含むがこれに限定されない。ヒトにおいて、免疫グロブリン抗体は、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMとして分類され、各クラスのメンバーは同じアイソタイプを持つといわれている。ヒトIgA およびIgGアイソタイプは、IgA1とIgA2、およびIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4のサブタイプにさらに細分される。マウスは一般的にヒトと同じアイソタイプを持つが、IgGアイソタイプはIgG1、IgG2a、IgG2b、およびIgG3サブタイプに細分される。したがって当然のことながら、本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語はその範囲内に、(a) 通常使用される任意の動物から派生する免役グロブリン（例えばIgG、IgM、IgE）のさまざまなクラスまたはサブクラスの任意のもの、および (b) マウス、キメラ、またはヒト化抗体などのポリクローナルまたはモノクローナル抗体を含む。抗体分子は、抗原決定基として働くアミノ酸配列の領域を持つ（例えば、Fc領域、カッパ軽鎖、ラムダ軽鎖、ヒンジ領域など）。選択された領域に対して生成される抗体は、特定の抗[領域]である（例えば、抗Fc、抗カッパ軽鎖、抗ラムダ軽鎖など）。一般的に抗体は抗原に対して、マクロ分子で生物に免疫付与し、リンパ球活性化を開始して免役グロブリンタンパク質を発現させることによって生成される。本明細書で使用される場合、抗体分子という用語は、抗体結合ドメインであるか、これと同種である結合ドメインを持つポリペプチドまたはタンパク質も網羅し、これには単鎖Fv分子（scFv）を含むがこれに限定されず、ここでVHドメインおよびVLド
メインは、2つのドメインを関連付けて抗原結合部位を形成することを可能にするペプチドリンカーによって連結される（Bird et al.、Science 242、423 (1988) and Huston et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA85, 5879 (1988)）。これらは天然源から派生することも、または部分的または全体的に合成的に生成されることもある。
【００３４】
[60]  本明細書で使用される場合、「抗体フラグメント」という用語は、抗体分子全体の主な選択的結合特性を保有する抗体分子のフラグメントを指す。特定のフラグメントは当技術分野ではよく知られており（例えば、Fab、Fab'、およびF(ab')2）、さまざまなプロテアーゼによる分解によって得られ、完全な抗体のFcフラグメントまたは完全な抗体の重鎖成分を結合しているジスルフィド結合の還元切断によって得られるいわゆる「半分子」フラグメントを欠いている。このようなフラグメントには、軽鎖可変領域から成る単離フラグメント、重鎖および軽鎖の可変領域から成る「Fv」フラグメント、軽鎖および重鎖の可変領域がペプチドリンカーによって連結されている遺伝子組み換え単鎖ポリペプチド分子も含まれる。結合フラグメントの他の例には、(i) VHおよびCH1ドメインから成るFdフラグメント、(ii) VHドメインから成るdAbフラグメント（Ward, et al., Nature 341, 544 (1989)）、(iii) 単離CDR領域、および (iv) 上述の単鎖Fv分子（scFv）が含まれる。さらに、抗原認識特性を保有する遺伝子組み換え技術を使用して、任意のフラグメントを作ることができる。
【００３５】
[61]  以下の本明細書の実施例に示されるデータは、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と、IGF-1R経路の活性化を阻害する抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3）などの他の薬剤の組み合わせを利用する併用療法が単剤治療としての低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤またはこれらの他のIGF-1R経路阻害剤よりも効果的であり、これらの薬剤の組み合わせは相乗作用によって腫瘍細胞増殖を阻害することが、思いがけなく発見された。これらの混合薬に使用するための好ましい低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、比較的特異的で経口投与が可能な新しいクラスの低分子化合物である（米国特許出願公開US 2006/0235031、例えばOSI-906）。
【００３６】
[62]  したがって、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と、抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3）などのIGF-1R経路を阻害する別の薬剤の混合薬の抗腫瘍効果は、どちらかの薬剤単独の抗腫瘍効果よりも優れており、これらの薬剤の併用は、NSCL、膵臓癌、頭部癌および頸部癌、結腸癌、卵巣癌および乳癌などの進行癌を持つ患者の治療に対して効果的でありうる。これらの混合薬は、腫瘍細胞の増殖を阻害する相乗効果を生むことが一貫して示され、これは恐らく少なくとも部分的には、抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質によって、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤が腫瘍細胞の増殖を阻害する効力を増加させることによる。
【００３７】
[63]  したがって、本発明は、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供し、これには、前述の患者に抗IGF-1R抗体と分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む。本発明は、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法も提供し、これには、前述の患者に抗IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2抗体）と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む。これらのいずれかの方法の実施形態では、患者は癌に対する治療を必要とするヒトである。別の実施形態では、IGF-1R経路の2つの阻害剤の組み合わせは、同じ剤形で患者に併用投与されるか、異なる剤形で患者に併用投与されるか、同じ経路で患者に併用投与されるか、または異なる経路で患者に併用投与される。別の実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００３８】
[64]  本発明の方法、組成物またはキットにおける「抗体」への言及は、「抗体分子」
、「抗体フラグメント」、またはこのような抗体分子またはフラグメントの混合物を随意に含む。本明細書の記述の発明の任意の方法、組成物またはキットでは、「抗IGF-1R抗体」には、天然リガンドIGF-1およびIGF-2によって部分的または完全にIGF-1R活性化を遮断できる任意の抗IGF-1R抗体または抗体フラグメントを含む。抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤の非限定的例には、Larsson, O. et al (2005) Brit. J. Cancer 92:2097-2101 and Ibrahim, Y.H. and Yee, D. (2005) Clin. Cancer Res. 11:944s-950sに記述のもの、またはImcloneによって開発中のもの (例えばIMC-A12)、またはAMG-479、抗IGF-1R抗体(Amgen)、R1507、抗IGF-1R抗体 (Genmab/Roche)、 AVE-1642、抗IGF-1R 抗体(Immunogen/Sanofi-Aventis)、CP-751871 (Pfizer Inc.)、米国特許第7,037,487号または7,371,378号、または米国特許出願公開US 2004/0202651に開示されている抗IGF-1R抗体、MK 0646 またはh7C10、抗IGF-1R抗体 (Merck)、またはSchering-Plough Research Instituteによって開発中の抗体 (例えばSCH 717454または19D12、または米国特許出願公開US 2005/0136063
A1およびUS 2004/0018191 A1に記述のもの) を含む。追加的例には、前臨床（例えば、h10H5、Genentech）または臨床段階 (例えば、CP-751,871、Pfizer、IMC-A12、Imclone、MK0646、Merck、AMG479、Amgen、SCH717454、Schering、R1507、Roche、AVE-1642、Aventis、および BIIB022、Biogen) のIGF-1R中和抗体を含む（Rodon et al. (2008) Mol. Cancer Ther. 7(9): 2575-2588を参照）。IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体、またはその結合特異性を持つ抗体または抗体フラグメントでありうる。好ましい例では、抗IGF-1R抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【００３９】
[65]  本明細書に記述の発明の任意の方法、組成物またはキットでは、「IGF結合タンパク質」は、IGF-1および／またはIGF-2に結合し、これらのリガンドによって部分的または完全にIGF-1R活性化を遮断できる任意のタンパク質である。このようなIGF結合タンパク質の非限定的例には、インスリン様成長因子結合タンパク質 (Rajaram S, et al. (1998) "Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions." Endocr. Rev. 18(6): 801-31; Ferry RJ, et al. (1999) "Insulin-like growth factor binding proteins: new proteins, new functions."
Horm. Res. 51(2): 53-67)、またはこのようなタンパク質のIGF結合ドメインを含むタンパク質フラグメントまたは融合タンパク質、IGFBP3 (インスリン様成長因子結合タンパク質 3、GeneID: 3486、前駆体タンパク質イソフォームaおよびbのGenBankデータベース受入番号 NP_001013416、NP_000589)、そのIGF結合フラグメント、またはIGFBP3のIGF結合フラグメントを含む組み換え融合タンパク質など、このようなフラグメントを含むタンパク質、本明細書下記のSEQ ID No. 1のアミノ酸残基2-265を含むIGFBP3タンパク質 、IGF-1R軸を遮断する手段としてInsmed Inc. (バージニア州リッチモンド) が開発中の組み換えヒトIGFBP3 (rhIGFBP3)(下記の参考文献26参照)、IGFBP-3 融合タンパク質 (例えば、米国特許第7,192,738号を参照)、IGFBP1 (インスリン様成長因子結合タンパク質1、GeneID: 3484、前駆体タンパク質のGenBank データベース受入番号NP_000587)、IGFBP2 (インスリン様成長因子結合タンパク質 2、GeneID: 3485、前駆体タンパク質のGenBank  データベース受入番号NP_000588)、IGFBP4 (インスリン様成長因子結合タンパク質 4、GeneID: 3487、前駆体タンパク質のGenBank データベース受入番号NP_001543)、IGFBP5 (インスリン様成長因子結合タンパク質 5; GeneID: 3488、前駆体タンパク質のGenBankデータベース受入番号NP_000590)、IGFBP6 (インスリン様成長因子結合タンパク質 6; GeneID: 3489、前駆体タンパク質のGenBankデータベース受入番号NP_002169)、IGFBP7 (インスリン様成長因子結合タンパク質7; GeneID: 3490、前駆体タンパク質のGenBankデータベース受入番号NP_001544)、またはIGF-1 および／またはIGF-2によってIGF-1R活性化を部分的または完全に遮断できる抗IGF-1または抗IGF-2抗体または抗体フラグメント (例えば、Miyamoto, S. et al. (2005) Clinical Cancer Research 11:3494-3502、協和発酵工業株式会社（東京）により開発中の抗-IGF2抗体を参照)、およびIGF-1および／またはIGF-2によって結合できIGF-1R活性化を部分的または完全に遮断できるIGF-1Rの可溶性細胞外ドメインを含む。上記の結合タンパク質のヒト型が好ましい。本発明の任意の方法、組成物または
キットの別の実施形態では、「IGF結合タンパク質」は、IGF-1および／またはIGF-2によって部分的または完全にIGF-1R活性化を遮断できる「IGF結合アプタマー」で置き換えられうる。
【００４０】
[66]  本発明に使用されうるIGF結合タンパク質の追加的例には、以下に記述されているものを含む：修飾されて加水分解に抵抗性を示すIGFBP-3変異体、および天然IGFBP-3の核局在化シグナル(NLS) が変化している変異IGFBP-3を記述した、米国特許第6,417,330号、WO 99/63086、および米国出願番号2002/0072589、乳癌細胞で活性であることが判明したIGFBP-3の中間領域から派生したペプチドを開示している、McCaig et al., Br. J. Cancer, 86: 1963 1969 (2002) およびPerks et al., Biochim. Biophys. Res. Comm. 294: 988 994 (2002)、IGFBP-1のアミノ酸39-91、GFBP-2のアミノ酸55-107、IGFBP-3のアミノ酸47-99、IGFBP4のアミノ酸39-91、IGFBP-5のアミノ酸40-92、またはIGFBP-6のアミノ酸40-92、そのフラグメント、およびIGF-Iおよび／またはIGF-IIに対して増強した結合親和性を持つIGFBP変異体から成るIGF結合ポリペプチドを開示しているWO 02/098914、IGF-IGFBP結合の要因であり、IGFBPの単独IGF結合ドメインまたはその改良物を提供するIGFBPで、IGFBP1、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5およびIGFBP6の単独IGF結合ドメインを含む完全長IGFBPと少なくともほぼ同じ結合親和性でIGFを結合することを開示しているWO 00/23469、およびIGFBP-3を含めてIGFBPフラグメントとその使用を開示しているWO 99/32620。
【００４１】
[67]  本明細書にリストされているNCBI 遺伝子ID番号は、NCBI Entrez Geneデータベース記録からの遺伝子の一意識別子である（全米バイオテクノロジー情報センター（NCBI）、米国国立医学図書館、8600 Rockville Pike, Building 38A, Bethesda, MD 20894、インターネットアドレス
1318396568984_2
）。遺伝子によって発現され、そのため特定されたタンパク質は、本発明の方法で使用されうるタンパク質、および異なるイソフォームを含むこれらのタンパク質の配列を表し、NCBIデータベースに開示されるように、記録は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４２】
[68]  本明細書に記述の任意の方法、組成物またはキットでは、「低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤」という用語は、酵素のキナーゼドメインに結合することによってIGF-1Rキナーゼを阻害する、低分子量（すなわち、5000ダルトン未満、好ましくは1000未満、より好ましくは300〜700ダルトンの間）の有機化合物を指す。このような化合物の例には、本明細書に記述の式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む。式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、患者への投与時にIGF-1Rキナーゼを阻害する式 (I) によって網羅される任意のIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物でありうる。このような阻害剤の例は、米国特許出願公開US 2006/0235031に公開されており、その全体は本明細書に組み込まれ、本明細書に記述の実験に使用されているように、OSI-906 (シス-3-[8-アミノ-1-(2-フェニル-キノリン-7-イル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチル-シクロブタノールを含む。
【００４３】
[69]  式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【００４４】
【化３】
2012518657.tif 000005
【００４５】
によって表されるか、
[70]  または、薬学的に許容されるその塩であり、ここで：
[71]  X1およびX2はそれぞれ独立してNまたはC-(E1)aaであり、X5はN、C-(E1)aaまたはN-(E1)aaであり、
[72]  X3、X4、X6およびX7はそれぞれ独立してNまたはCであり、ここで、少なくとも1つのX3、X4、X5、X6およびX7 は独立してNまたはN-(E1)aaであり、
[73]  Q1は以下の式であり、
【００４６】
【化４】
2012518657.tif 000006
【００４７】
[74]  X11、X12、X13、X14、X15およびX16はそれぞれ独立してN、C-(E11)bbまたはN+-O--であり、
[75]  ここでX11、X12、X13、X14、X15およびX16の少なくとも1つはNまたはN+-O--であり、
[76]  R1は不在、C0-10アルキル、シクロC3-10アルキル、ビシクロC5-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC5-10アルキル、スピロアルキル、またはヘテロスピロアルキルであり、そのうち任意のものは随意に独立したG11置換基で置換され、
[77]  E1、E11、G1およびG41は独立して、ハロ、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-C(=O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、-NR2C(=O)R3、-NR2C(=O)OR3、-NR2C(=O)NR3R2a、-NR2S(O)j1R3、-C(=S)OR2、-C(=O)SR2、、-NR2C(=NR3)NR2aR3a、-NR2C(=NR3)OR2a、-NR2C(=NR3)SR2a、-OC(=O)OR2、-OC(=O)NR2R3、-OC(=O)SR2、-SC(=O)OR2、-SC(=O)NR2R3、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシルC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、またはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(=O)R222、-CO2R222、-C(=O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(=O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(=O)R333、-NR222C(=O)OR333、-NR222C(=O)NR333R222a、-NR222S(O)j1
aR333、-C(=S)OR222、-C(=O)SR222、-NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、-NR222C(=NR333)SR222a、-OC(=O)OR222、-OC(=O)NR222R333、-OC(=O)SR222、-SC(=O)OR222または-SC(=O)NR222R333置換基で置換されるか、
[78]  またはE1、E11またはG1は随意に-(W1)n-(Y1)m-R4であるか、
[79]  またはE1、E11、G1またはG41は随意に独立してアリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、またはヘタリール-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(=O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(=O)R333、-NR222C(=O)OR333、-NR222C(=O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(=S)OR222、-C(=O)SR222、-NR222C(=NR333)NR222aR333a、-NR222C(=NR333)OR222a、-NR222C(=NR333)SR222a、-OC(=O)OR222、-OC(=O)NR222R333、-OC(=O)SR222、-SC(=O)OR222または-SC(=O)NR222R333置換基と置換され、
[80]  G11はハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(=O)NR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21C(=O)OR31、NR21C(=O)NR31R2a1、NR21S(O)j4R31、-C(=S)OR21、-C(=O)SR21、-NR21C(=NR31)NR2a1R3a1、-NR21C(=NR31)OR2a1、-NR21C(=NR31)SR2a1、-OC(=O)OR21、-OC(=O)NR21R31、-OC(=O)SR21、-SC(=O)OR21、-SC(=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C1-10アルキリデン、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキル、C2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(=O)NR2221R3331、-NO2、-CN、、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(=O)R3331、-NR2221C(=O)OR3331、-NR2221C(=O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(=S)OR2221、-C(=O)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(=NR3331)OR222a1、-NR2221C(=NR3331)SR222a1、-OC(=O)OR2221、-OC(=O)NR2221R3331、-OC(=O)SR2221、-SC(=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331または-SC(=O)NR2221R3331置換基と置換されるか、
[81]  またはG11は、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニルまたはヘタリール-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(=O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(=O)R3331、-NR2221C(=O)OR3331、-NR2221C(=O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(=S)OR2221、-C(=O)SR2221、-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(=NR3331)OR222a1、-NR2221C(=NR3331)SR222a1、-OC(=O)OR2221、-OC(=O)NR2221R3331、-OC(=O)SR2221、-SC(=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331または-SC(=O)NR2221R3331置換基と置換されるか、
[82]  またはG11はCで、これが結合している炭素と共に、R5およびG111で置換されるC=C 二重結合を形成し、
[83]  R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331、およびR333a1はそれぞれ独立して、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3
-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、ヘテロシクリル-C2-10アルキニル、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニルまたはアリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニルまたはヘタリール-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したG111置換基で置換されるか、 [84]  または-NR2R3(R2a)j1または-NR222R333(R222a)j1aまたは-NR222R333(R222a)j2aまたは-NR21R31(R2a1)j4または-NR2221R3331(R222a1)j4a または-NR2221R3331(R222a1)j5aの場合は、R2とR3、またはR222とR333、またはR2221とR3331はそれぞれ随意に、結合している窒素原子と共に飽和または不飽和の3〜10員環を形成し、ここで前述の環は1つ以上の独立したG1111置換基で随意に置換され、ここで前述の環は随意に、R2とR3、またはR222とR333、またはR2221とR3331が結合している窒素以外の、1つ以上のヘテロ原子を含み、
[85]  W1およびY1はそれぞれ独立して-O-、NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7) -、-N(C(O)R7) -、-N(SO2R7) -、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7) -、-CH(NR7) -、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7) -、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C≡C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2--OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)2N(R8)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R8)-、-N(R7)SO2N(R8)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)C(=NOR8)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)N(R7a)-、-CH(R7)NR8C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R8)-、-CH(R7)S(O)2N(R8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)N(R7a)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2N(R7a)-、-CH(R7)C(O)N(R8)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R8)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R8)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R8)-、-CH(R7)OS(O)2N(R8)-、-CH(R7)N(R8)S(O)O-、-CH(R7)N(R8)S(O)2O-、-CH(R7)N(R8)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R8)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(R8)SON(R7a)-、-CH(R7)N(R8)SO2N(R7a)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R8)P(OR7a)O-、-CH(R7)N(R8)P(OR7a)-、-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)O-、-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)O-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(O)(OR7a)O-、または-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-であり、
[86]  R5、R6、G111、およびG1111はそれぞれ独立して、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、ヘテロシクリル-C2-10アルキニル、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、またはヘタリール-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、-NR77C(=O)R87、-NR77C(=O)OR87、-NR77C(=O)NR78R87、-NR77S(O)j5aR87、-C(=S)OR77、-C(=O)SR77、-NR77C(=NR87)NR78R88、-NR77C(=NR87)OR78、-NR77C(=NR87)SR78、OC(=O)
OR77、-OC(=O)NR77R87、-OC(=O)SR77、-SC(=O)OR77、-P(O)OR77OR87、または-SC(=O)NR77R87置換基で置換されるか、
[87]  またはR5とR6は随意にそれらが結合している炭素原子と共に、飽和または不飽和の3〜10員環を形成し、ここで前述の環は随意に1つ以上の独立したR69置換基で置換され、ここで前述の環は随意に1つ以上のヘテロ原子を含み、
[88]  R7、R7a、およびR8はそれぞれ独立して、アシル、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロC3-10アルキルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したG111置換基で置換され、
[89]  R4はC0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロC3-10アルキル、ヘテロシクリル、シクロC3-8アルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立したG41置換基で置換され、
[90]  R69は、ハロ、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-C(=O)NR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、またはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、-SO2NR778R888、または-NR778R888置換基で置換されるか、
[91]  またはR69は、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、ヘタリール-C2-10アルキニル、モノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、モノ(アリール)アミノC1-6アルキル、ジ(アリール)アミノC1-6アルキル、または-N(C1-6アルキル) -C1-6アルキル-アリールであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上のハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-C(=O)NR778R888、-SO2NR778R888、または-NR778R888置換基で置換されるか、
[92]  または、-NR78R88の場合、R78およびR88は随意にそれらが結合している窒素原子と共に、飽和または不飽和の3〜10員環を形成し、ここで前述の環は随意に1つ以上の、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10アルコキシ、SO2NR778R888、または-NR778R888置換基で置換され、ここで前述の環は随意に、R78およびR88が結合している窒素以外に1つ以上のヘテロ原子を含み、
[93]  R77、R78、R87、R88、R778およびR888はそれぞれ独立してC0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキニル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C110アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、ヘテロシクリル-C2-10アルキニル、C1-10アルキルカルボニル、C210アルケニルカルボニル、C2-10アルキニルカルボニル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、ジC16アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル、またはC1-10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり、そのうち任意のものは随意に1つ以上の独立した、ハロ、シアノ、
ヒドロキシ、ニトロ、C1-10アルコキシ、-SO2N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、または-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル) 置換基と置換されるか、
[94]  またはR77、R78、R87、R88、R778、およびR888はそれぞれ独立して、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、アリール-C2-10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニルヘタリール-C2-10アルキニル、モノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、モノ(アリール)アミノC1-6アルキル、ジ(アリール)アミノC1-6アルキル、または-N(C1-6アルキル)-C1-6アルキル-アリールであり、そのうち任意のものは、1つ以上の独立した、ハロ、シアノ、ニトロ、、-O(C0-4アルキル)、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-CON(C0-4アルキル)(C0-10アルキル)、-SO2N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、または-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル) 置換基に置換され、
[95]  n、m、j1、j1a、j2a、j4、j4a、j5a、j7、およびj8はそれぞれ独立して0、1、または2であり、aaおよびbbはそれぞれ独立して0または1である。
【００４８】
[96]  OSI-906などの式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害化合物は、IGF-1Rシグナリング経路を阻害する他の化合物にはない多くの重要な利点を持つ。これらには以下を含む：(a) これらは低分子阻害剤であり、したがって他の阻害剤（例えば、抗体阻害剤）と併用投与するのがより簡単なはずである。(b) 低分子化合物（例えば、OSI-906）も、生体外と生体内モデル両方でIRの一時的阻害を生じる。IRのこのような一時的阻害は、これらの分子の抗癌結有効性に寄与していると考えられる。抗体は、IGF-1Rに対して一般により選択的であるが、このような利点は持たない。(c) 他の低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、BMS-536924 (Bristol-Myers Squibb)）は、IGF-1RとIRの両方に加えて他の多くのキナーゼを阻害し、そのため式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤よりも選択性が低い。これは、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害化合物（例えばOSI-906）と比べて、これらの薬剤の毒性が高いことに寄与している可能性がある。
【００４９】
[97]  本明細書に記述の本発明の任意の方法、組成物またはキットの別の実施形態では、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤は以下の出版物に記述されているようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤でありうる：製薬会社によって開発中のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を記述したRodon et al. (2008) Mol. Cancer Ther. 7(9): 2575-2588)、イミダゾピラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤を記述した国際特許公報WO 05/037836、IGF-1R関連疾患の治療のためのピリミジンを記述した国際特許公報WO 03/018021およびWO 03/018022、シクロリグナンおよびIGF-1R阻害剤としてのシクロリグナンを記述した国際特許公開番号WO 02/102804およびWO 02/102805、IGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に反応する疾患の治療のためのピロロピリミジンを記述した国際特許公開番号WO 02/092599、チロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンを記述した国際特許公開番号WO 01/72751、キナーゼのピロロトリアジン阻害剤を記述した国際特許公開番号WO 00/71129、およびピロロ [2,3-d]ピリミジンおよびチロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用を記述した国際特許公開番号WO 97/28161、生体外およびインビボのIGF-1R阻害性活性を持つチルホスチンを記述したParrizas et al., Endocrinology, 138:1427-1433 (1997)、IGF-1R阻害剤としてのヘテロアリール-アリールウレアを記述した国際特許公開番号WO 00/35455、IGF-1Rの調節因子としてのピリミジン誘導体を記述した国際特許公開番号WO 03/048133、キナーゼタンパク質に対する阻害効果を持つ化合物を記述した国際特許公開番号WO 03/024967、WO 03/035614、WO 03/035615、WO 03/035616、およびWO 03/035619、過剰増殖状態を治療するための方法および組成物を記述した国際特許公開番号WO 03/068265、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンを記述した国際特許公開番号WO 00/17203、セフェム化合物、その製造および抗菌性組成物を記述した日本特許公告公報番号JP 07/133280、プテリジン研究および4位が非置換のプテリジンを記述したAlbert, A. et al., Journal of the Chemical Society, 11: 1540-1547 (1970)、およびピラジンからの3-4-ジヒドロプテリジンを介したプテリジンの合成を記
述したA. Albert et al., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int. Symp., 4th, 4: 1-5 (1969)、または以下の化合物から選択されたIGF-1Rキナーゼ阻害剤：Novartisによって開発中のIGF-1Rキナーゼ阻害剤 (例えば、NVP-AEW541, Garcia-Echeverria, C. et al. (2004) Cancer Cell 5:231-239; またはNVP-ADW742, Mitsiades, C.S. et al. (2004) Cancer Cell 5:221-230); IGF-1R タンパク質キナーゼ阻害剤 (Ontogen Corp); AG-1024 (Camirand, A. et al. (2005) Breast Cancer Research 7:R570-R579 (DOI 10.1186/bcr1028); Camirand, A. and Pollak, M. (2004) Brit. J. Cancer 90:1825-1829; Pfizer Inc.)、IGF-1 拮抗薬、チルホスチンAG-538およびI-OMe-AG 538、BMS-536924、IGF-1Rの低分子阻害剤、PNU-145156E (Pharmacia & Upjohn SpA)、IGF-1拮抗薬、BMS 536924、二重IGF-1RおよびIRキナーゼ阻害剤 (Bristol-Myers Squibb)、AEW541 (Novartis)、GSK621659A (Glaxo Smith-Kline)、INSM-18 (Insmed)、XL-228 (Exelixis)、INSM-18 (Insmed)、XL-228 (Exelexis)、BMS754807 (Bristol Myers)、およびBMS536924 (Bristol Myers)。
【００５０】
[98]  
本明細書に記載の発明の任意の方法、組成物またはキットの別の実施形態に有用でありうる追加的低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤には、イミダゾピラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、キナゾロンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピリド-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピリミド-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピロロ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピラゾロ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、オキシインドールIGF-1Rキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールIGF-1Rキナーゼ阻害剤、フタラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、イソフラボンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、キナロンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、およびチルホスチンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、およびこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤の薬学的に許容されるすべての塩および溶媒和物を含む。
【００５１】
[99]  
本発明は、このような治療を必要とする被験者に、ある量の抗IGF-1R抗体、およびある量の低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、癌の治療方法も提供する。1つの実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００５２】
[100]  
本発明は、このような治療を必要とする被験者に、治療有効量の抗IGF-1R抗体、および治療有効量の低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、癌の治療方法も提供する。1つの実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００５３】
[101]  本発明は、このような治療を必要とする被験者に、ある量の抗IGF-1R抗体、およびある量の低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を投与することを含み、ここで少なくとも1つの量は治療量以下で投与される、癌の治療方法も提供する。1つの実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００５４】
[102]  本発明は、このような治療を必要とする被験者に、ある量の抗IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2抗体）、およびある量の低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、癌の治療方法も提供する。1つの実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００５５】
[103]  本発明は、このような治療を必要とする被験者に、治療有効量の抗IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2抗体）、および治療有効量の低
分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、癌の治療方法も提供する。1つの実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００５６】
[104]  本発明は、このような治療を必要とする被験者に、ある量の抗IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2抗体）、およびある量の低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を投与することを含み、ここで少なくとも1つの量は治療量以下で投与される、癌の治療方法も提供する。1つの実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００５７】
[105]  本発明は、前述の患者に、抗IGF-1R抗体と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法も提供する。1つの実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００５８】
[106]  本発明は、前述の患者に、抗IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2抗体）と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の混合薬の相乗的な治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法も提供する。1つの実施形態では、1つ以上の他の抗癌剤を前述の患者に追加的に投与できる。
【００５９】
[107]  本明細書に記述された本発明の任意の治療方法の実施形態では、腫瘍または腫瘍転移の細胞は、抗癌剤または混合薬に使用される治療薬のどちらかの単剤としての治療に敏感でないか難治性でありうる。
【００６０】
[108]  本発明は、薬学的に許容される担体中の、抗IGF-1R抗体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を含む医薬組成物も提供する。1つの実施形態では、医薬組成物は1つ以上の抗癌剤を追加的に含むことができる。
【００６１】
[109]  本発明は、薬学的に許容される担体中の、IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2-1R抗体）および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を含む医薬組成物も提供する。1つの実施形態では、医薬組成物は1つ以上の抗癌剤を追加的に含むことができる。
【００６２】
[110]  本発明は、抗IGF-1R抗体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を含む1つ以上の容器を含むキットも提供する。好ましい実施形態では、キット容器は薬学的に許容される担体をさらに含みうる。キットは、滅菌希釈剤をさらに含むことがあり、これは好ましくは別の追加的容器に保管される。別の実施形態では、キットは、患者の腫瘍、腫瘍転移または他の癌の治療方法としての、抗IGF-1R抗体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の併用治療の患者への使用について指示した印刷説明書を含む添付文書をさらに含む。キットは、追加的抗癌剤、このような薬剤の効果を増強する薬剤、または治療の有効性または忍容性を改善する他の化合物を含む追加的容器も含みうる。
【００６３】
[111]  本発明は、IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2-1R抗体）および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）を含む、1つ以上の容器を含むキットも提供する。好ましい実施形態では、キット容器は薬学的に許容される担体をさらに含みうる。キットは、滅菌希釈剤をさらに含むことがあり、これは好ましくは別の追加的容器に保管される。別の実施形態では、キットは、患者の腫瘍、腫瘍転移または他の癌の治療方法としての、抗IGF結合タンパク質（例えば
、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2抗体）および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の併用治療の患者への使用について指示した印刷説明書を含む添付文書をさらに含む。キットは、追加的抗癌剤、このような薬剤の効果を増強する薬剤、または治療の有効性または忍容性を改善する他の化合物を含む追加的容器も含みうる。
【００６４】
[112]  本明細書に記述された本発明の任意の治療方法では、患者は、例えば、NSCL、膵臓癌、頭部癌および頸部癌、結腸癌、卵巣癌または乳癌を含む癌に対する治療を必要とする患者でありうる。
【００６５】
[113]  本発明は、前述の患者に、抗IGF-1R抗体と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者細胞の異常な細胞増殖を治療する方法も提供する。
【００６６】
[114]  本発明は、前述の患者に、抗IGF結合タンパク質（例えば、IGFBP3、IGFBP1、抗IGF-1抗体、抗IGF-2抗体）と低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の細胞の異常な細胞増殖を治療する方法も提供する。
【００６７】
[115]  本発明の1つの実施形態では、抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質を、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と同時に投与する。本発明の別の実施形態では、抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質を、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤の前に投与する。本発明の別の実施形態では、抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質を、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤の後に投与する。本発明の別の実施形態では、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の投与前に、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤を前投与する。
【００６８】
[116]  本発明は、他の細胞毒性薬、化学療法剤、または抗癌剤、またはこのような薬剤の効果を増強する化合物の1つ以上に加えて、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を、患者に同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するための本明細書に記述の方法をさらに提供する。
【００６９】
[117]  本発明との関連では、他の細胞毒性薬、化学療法剤または抗癌剤、またはこのような薬剤の効果を増強する化合物には、例えば、シクロホスファミド（CTX、例えばCYTOXAN（登録商標））、クロラムブシル（CHL、例えばLEUKERAN（登録商標））、シスプラチン（CisP、例えばPLATINOL（登録商標））、ブスルファン（例えばmyleran（登録商標））、メルファラン、カルムスチン（BCNU）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（TEM）、マイトマイシン Cおよび同類のものなどのアルキル化剤またはアルキル化作用を持つ薬剤、メトトレキサート（MTX）、エトポシド（VP16、例えばvepesid（登録商標））、6-メルカプトプリン（6MP）、6-チオグアニン（6TG）、シタラビン（Ara-C）、5-フルオロウラシル（5-FU）、カペシタビン（例えばXeloda（登録商標））、ダカルバジン（DTIC）および同類のものなどの抗代謝物、アクチノマイシンD、ドキソルビシン（DXR、例えばadriamycin（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミスラマイシンおよび同類のものなどの抗生物質、ビンクリスチン（VCR）、ビンブラスチンおよび同類の物などのビンカアルカロイドなどのアルカロイド、およびパクリタキセル（例えばtaxol（登録商標））およびパクリタキセル誘導体などの他の抗腫瘍剤、細胞毒性薬、デキサメタゾン（DEX、例えばdecadron（登録商標））などのグルココルチコイド、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシウレアなどのヌクレオシド酵素阻害剤、アスパラギナーゼなどのアミノ酸枯渇酵素、ロイコボリンおよび他の葉酸誘
導体、および類似のさまざまな抗腫瘍剤を含む。以下の薬剤も、追加的薬剤として使用され得る：アルニフォスチン（例えばethyol（登録商標））、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシンリポ（例えばdoxil（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、gemzar（登録商標））、ダウノルビシンリポ（例えばdaunoxome（登録商標））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えば、taxotere（登録商標））、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT 11（イリノテカン）、10-ヒドロキシ 7-エチル-カンプトテシン（SN38）、フロクスリジン、フルダラビン、イフォスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンβ、インターフェロンα、マイトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。
【００７０】
[118]  本発明は、1つ以上の抗ホルモン剤に加えて、前述の患者に低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供する。本明細書で使用される場合、「抗ホルモン剤」という用語は、腫瘍に対してホルモン作用を調節または阻害する働きをする天然または合成有機またはペプチド化合物を含む。
【００７１】
[119]  抗ホルモン剤には、例えば、ステロイド受容体拮抗薬、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、他のアロマターゼ阻害剤、42-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、およびトレミフェン（例えば、FARESTON（登録商標））などの抗エストロゲン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン、および上記の任意のものの薬学的に許容される塩、酸または誘導体、卵胞刺激ホルモン (FSH)）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、および黄体形成ホルモン（LH）とLHRH（黄体形成ホルモン放出ホルモン）などの糖タンパク質ホルモンの作動薬および／または拮抗薬、Zoladex（登録商標）(AstraZeneca) として市販されているLHRH作動薬の酢酸ゴセレリン、LHRH拮抗薬D-アラニンアミドN-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル-4-クロロ-D-フェニルアラニル-3-(3-ピリジニル)-D-アラニル-L-セリル-N6-(3-ピリジニルカルボニル)-L-リシル-N6-(3-ピリジニルカルボニル)-D-リシル-L-ロイシル-N6- (1-メチルエチル)-L-リシル -L-プロリン（例えば、Antide（登録商標）、Ares-Serono）、LHRH拮抗薬の酢酸ガニレリクス、Megace（登録商標）(Bristol-Myers Oncology) として市販されているステロイド抗アンドロゲンの酢酸シプロテロン（CPA）と酢酸メゲストロール、Eulexin（登録商標）(Schering Corp.) として市販されている非ステロイド抗アンドロゲンのフルタミド(2-メチル-N-[4、20-ニトロ-3-(トリフルオロメチル) フェニルプロパンアミド)、非ステロイド抗アンドロゲンのニルタミド(5,5-ジメチル-3-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル-4’-ニトロフェニル)-4,4-ジメチル-イミダゾリジン-ジオン)、および RAR、RXR、TR、VDRおよび同類のものに対する拮抗薬などの、他の許容不可能な受容体に対する拮抗薬を含む。
【００７２】
[120]  上述の細胞毒性および他の抗癌剤の化学療法レジメンにおける使用は、一般的に癌治療技術において良好な特徴付けが行われており、本明細書でのそれらの使用は、一部調節しつつ忍容性および有効性のモニタリング、および投与経路と用量に対して同じ考慮を受ける。例えば、細胞毒性薬剤の実際の用量は、抗癌剤感受性試験を使用して決定された患者の培養細胞反応によって異なりうる。一般的に用量は、他の追加的薬剤を使用しない場合の量に比べて減量される。
【００７３】
[121]  有効な細胞毒性薬剤の一般的用量は、製造業者が推奨する範囲内であり、生体外反応または動物モデルでの反応によって示される場合は、濃度または量を最大約一桁低減させうる。したがって、実際の用量は、医師の判断、患者の状態、および一次培養癌細胞または抗癌剤感受性試験を行った組織標本の生体外反応性、または適切な動物モデルで観察された反応に基づく治療方法の有効性に依存する。
【００７４】
[122]  本発明は、1つ以上の血管形成阻害剤に加えて、前述の患者に低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式(I)のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供する。
【００７５】
[123]  抗血管形成剤には、例えば、SU-5416およびSU-6668（Sugen Inc.、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）など、または例えば国際出願番号WO 99/24440、WO 99/62890、WO 95/21613、WO 99/61422、WO 98/50356、WO 99/10349、WO 97/32856、WO 97/22596、WO 98/54093、WO 98/02438、WO 99/16755、およびWO 98/02437、および米国特許第5,883,113号、5,886,020号、5,792,783号、5,834,504号および6,235,764号に記述されているようなVEGFR阻害剤；IM862（Cytran Inc.、米国ワシントン州カークランド）などのVEGF阻害剤；Ribozyme（コロラド州ボールダー）およびChiron（カリフォルニア州エメリービル）社製の合成リボザイムであるアンジオザイム；OSI-930(OSI Pharmaceuticals,
米国メリービル）；およびベバシズマブ（例えばAVASTIN（商標）、Genentech、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）のようなVEGFに対する組み換えヒト化抗体などのVEGFに対する抗体；αvβ3、 αvβ5およびαvβ6インテグリン、およびそのサブタイプに対するようなインテグリン受容体拮抗薬およびインテグリン拮抗薬で、例えば、シレンジタイド（EMD 121974）、またはαvβ3 特異的ヒト化抗体（例えばVITAXIN（登録商標））などの抗インテグリン抗体；IFN-α（米国特許第41530,901号、4,503,035号、および5,231,176号）などの因子；アンジオスタチンおよびプラスミノーゲン・フラグメント（例えばクリングル1-4、クリングル5、クリングル1-3（O'Reilly, M. S. et al. (1994) Cell 79:315-328; Cao et al. (1996) J. Biol. Chem. 271: 29461-29467; Cao et al. (1997)
J. Biol. Chem. 272:22924-22928）；エンドスタチン（O'Reilly, M. S. et al. (1997)
Cell 88:277、および国際特許公開番号WO 97/15666）；トロンボスポンジン（TSP-1、Frazier, (1991) Curr. Opin. Cell Biol. 3:792）；血小板因子4（PF4）；プラスミノーゲン活性化因子／ウロキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；ヘパリナーゼ；TNP-4701などのフマグリン類似体；スマリンおよびスマリン類似体；抗血管新生ステロイド；bFGF拮抗薬；flk-1およびflt-1拮抗薬；およびMMP-2（基質メタロプロテイナーゼ2）阻害剤およびMMP-9（基質メタロプロテイナーゼ9）阻害剤などの抗血管形成剤を含む。有用な基質メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公開番号WO 96/33172、WO 96/27583、WO
98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、およびWO 99/07675、ヨーロッパ特許公開番号818,442、780,386、1,004,578、606,046、および931,788、英国特許公開番号9912961および米国特許第5,863,949号および5,861,510号に記述されている。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害剤は、MMP-1の阻害活性をほとんどまたは全く持たないものである。より好ましいのは、他の基質メタロプロテイナーゼと比較して、MMP-2 および／またはMMP-9を選択的に阻害するものである（すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13）。
【００７６】
[124]  本発明は、1つ以上の他の腫瘍細胞アポトーシス促進またはアポトーシス刺激剤に加えて、前述の患者に低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供する
。
【００７７】
[125]  本発明は、1つ以上の他のシグナル変換阻害剤に加えて、前述の患者に、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供する。
【００７８】
[126]  シグナル変換阻害剤には、例えば、有機分子、またはerbB2受容体に結合する抗体、例えばトラツズマブ（例えばHERCEPTIN（登録商標））などのerbB2受容体阻害剤；例えばイミチニブ（例えばGLEEVEC（登録商標））などの他のタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤；EGFRキナーゼ阻害剤（本明細書の下記参照）；ras阻害剤；raf阻害剤；MEK阻害剤；mTORとmTORC2キナーゼ両方に結合し直接阻害するmTOR阻害剤を含むmTOR阻害剤；例えばFan、Q-W et al (2006) Cancer Cell 9:341-349 and Knight, Z.A. et al. (2006) Cell 125:733-747に記述の化合物PI-103などの、二重PI3K/mTOR阻害剤であるmTOR阻害剤；mTORキナーゼと1つ以上の他のPIKK (またはPIK関連) キナーゼファミリーメンバーの二重阻害剤であるmTOR阻害剤を含む。このようなメンバーには、MEC1、TEL1、RAD3、MEI-41、DNA-PK、ATM、ATR、TRRAP、PI3K、およびPI4K、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、PI-3キナーゼ阻害剤、およびPDK-1 阻害剤を含む（このような阻害剤の数例の説明および癌治療の臨床試験でのその用法については、Dancey, J. and Sausville, E.A. (2003) Nature Rev. Drug Discovery 2:92-313を参照）。
【００７９】
[127]  ErbB2受容体阻害剤には、例えば、GW-282974（Glaxo Wellcome plc）などのErbB2受容体阻害剤、AR-209（Aronex Pharmaceuticals Inc.、米国テキサス州ウッドランド）および2B-1（Chiron）などのモノクローナル抗体、および国際公開番号WO 98/02434、WO 99/35146、WO 99/35132、WO 98/02437、WO 97/13760、WO 95/19970、および米国特許第5,587,458号、5,877,305号、6,465,449号および6,541,481号に記述されているもののようなerbB2阻害剤を含む。
【００８０】
[128]  本明細書で使用される場合、「mTORC1とmTORC2キナーゼの両方に結合して直接阻害するmTOR阻害剤」という用語は、現在知られているか将来特定される、mTORC1とmTORC2キナーゼの両方に結合して直接阻害する任意のmTOR阻害剤を指し、患者に投与した時、結合して患者のmTORC1とmTORC2キナーゼの両方の直接阻害をもたらす任意の化学物質を含む。本明細書に記述する発明に有用なmTOR阻害剤の例には、2006年11月15日出願の米国特許出願11/599,663に開示・主張されている、mTORC1とmTORC2キナーゼの両方に結合し直接阻害することによってmTORを阻害する一連の化合物を含む。
【００８１】
[129]  本明細書で使用される場合、「EGFRキナーゼ阻害剤」という用語は、本技術分野で現在知られているか将来特定される任意のEGFRキナーゼ阻害剤を指し、患者に投与した際に、EGFRの天然リガンドへの結合から生じる下流の生物学的効果を含む、患者のEGFR受容体活性化と関連した生物学的活性の阻害を引き起こす任意の化学物質を含む。このようなEGFRキナーゼ阻害剤には、EGFR活性化または患者の癌の治療に関連するEGFR活性化の下流の生物学的効果を遮断できる任意の薬剤を含む。このような阻害剤は、受容体の細胞外ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用できる。または、このような阻害剤は、EGF受容体のリガンド結合部位またはその一部分を占有し、それにより受容体の正常な生物学的活性が阻止または低減されるように受容体が天然リガンドにアクセスできないようにすることによって作用できる。または、このような阻害剤は、EGFRポリペプチドの二量体化、またはEGFRと他のタンパク質との相互作用を調節することによって、またはEGFRのユビキチン化およびエンドサイトーシス分解を増強することによって作用できる。EGFRキナーゼ阻害剤には、低分子阻害剤、抗体、抗体フラグメント、ペプチドまたはRNAアプタマー、アンチセンス構築物、小阻害RNA（すなわち、dsRNAによるR
NA干渉、RNAi）、およびリボザイムを含むがこれに限定されない。好ましい実施形態では、EGFRキナーゼ阻害剤は、ヒトEGFRに特異的に結合する小さな有機分子または抗体である。
【００８２】
[130]  EGFRキナーゼ阻害剤には、例えば、以下の特許公報に記述されているようなキナゾリンEGFRキナーゼ阻害剤、ピリド-ピリミジンEGFRキナーゼ阻害剤、ピリミド-ピリミジンEGFRキナーゼ阻害剤、ピロロ-ピリミジンEGFRキナーゼ阻害剤、ピラゾロ-ピリミジンEGFRキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ-ピリミジンEGFRキナーゼ阻害剤、オキシインドールEGFRキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールEGFRキナーゼ阻害剤、フタラジンEGFRキナーゼ阻害剤、イソフラボンEGFRキナーゼ阻害剤、キナロンEGFRキナーゼ阻害剤、およびチルホスチンEGFRキナーゼ阻害剤、および前述のEGFRキナーゼ阻害剤の薬学的に許容される塩および溶媒和物のすべてを含む：国際特許公開番号WO 96/33980、 WO 96/30347、WO 97/30034、WO 97/30044、WO 97/38994、WO 97/49688、WO 98/02434、WO 97/38983、WO 95/19774、WO 95/19970、WO 97/13771、WO 98/02437、WO 98/02438、WO 97/32881、WO 98/33798、WO 97/32880、WO 97/3288、WO 97/02266、WO 97/27199、WO 98/07726、WO 97/34895、WO 96/31510、WO 98/14449、WO 98/14450、WO 98/14451、WO 95/09847、WO 97/19065、WO 98/17662、WO 99/35146、WO 99/35132、WO 99/07701、および WO 92/20642、ヨーロッパ特許出願番号EP 520722、EP 566226、EP 787772、EP 837063、およびEP 682027、米国特許第5,747,498号、5,789,427号、5,650,415号、および5,656,643号、およびドイツ特許出願番号DE 19629652。低分子EGFRキナーゼ阻害剤の追加的な非限定的例には、Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents 8(12):1599-1625に記述の任意のEGFRキナーゼ阻害剤を含む。
[131]  本発明に従って使用されうる低分子EGFRキナーゼ阻害剤の具体的な好ましい例には、[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ) -4-キナゾリン-4-イル]-(3-エチルフェニル) アミン (OSI-774、エルロチニブ、またはTARCEVA（登録商標） (エルロチニブHCl) としても知られる、OSI Pharmaceuticals/Genentech/ Roche） (米国特許第5,747,498号、国際特許公開番号WO 01/34574、およびMoyer, J.D. et al. (1997) Cancer Res. 57:4838-4848)、CI-1033 (以前はPD183805として知られる、Pfizer) (Sherwood et al.、1999、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 40:723)、PD-158780 (Pfizer)、AG-1478 (カリフォルニア大学)、CGP-59326 (Novartis)、PKI-166 (Novartis)、EKB-569 (Wyeth)、GW-2016 (GW-572016またはラパチニブジトシラートとしても知られる、GSK)、およびゲフィチニブ (ZD1839またはIRESSA（商標）としても知られる、Astrazeneca) (Woodburn et al., 1997, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 38:633) を含む。本発明に従って使用され得る特に好ましい低分子EGFRキナーゼ阻害剤は、[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリン-4-イル]-(3-エチルフェニル) アミン (すなわち、エルロチニブ)、その塩酸塩 (すなわちエルロチニブHCl、TARCEVA（登録商標）)、または他の塩形態（例えばエルロチニブメシラート）である。
【００８３】
[132]  EGFRキナーゼ阻害剤には、例えば、EGFRキナーゼに対して活性を持つ複数キナーゼ阻害剤（すなわち、EGFRキナーゼおよび1つ以上の追加的キナーゼを阻害する阻害剤）も含む。このような化合物の例には、EGFRおよびHER2阻害剤CI-1033 (以前はPD183805として知られる、Pfizer)、EGFRおよびHER2阻害剤GW-2016 (GW-572016またはラパチニブジトシラートとしても知られる、GSK)、EGFRおよびJAK 2/3阻害剤AG490 (チルホスチン)、EGFRおよびHER2阻害剤ARRY-334543 (Array BioPharma)、BIBW-2992、不可逆性二重EGFR/HER2キナーゼ阻害剤 (Boehringer Ingelheim Corp.)、EGFRおよびHER2阻害剤EKB-569 (Wyeth)、VEGF-R2およびEGFR阻害剤ZD6474 (ZACTIMA（商標）としても知られる、AstraZeneca Pharmaceuticals)、およびEGFRおよびHER2阻害剤BMS-599626 (Bristol-Myers Squibb)
を含む。
【００８４】
[133]  抗体ベースのEGFRキナーゼ阻害剤には、その天然リガンドによってEGFR活性化
を部分的または完全に遮断できる、抗体フラグメントを含めた任意の抗EGFR抗体を含む。抗体ベースのEGFRキナーゼ阻害剤の非限定的例には、Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645; Goldstein
et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1:1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer
Res. 15:59(8):1935-40; and Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59:1236-1243に記述のものを含む。したがって、EGFRキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体Mab E7.6.3 (Yang, X.D. et al. (1999) Cancer Res. 59:1236-43)、またはMab C225 (ATCC受入番号 HB-8508)、または抗体またはその結合特異性を持つ抗体フラグメントでありうる。適切なモノクローナル抗体EGFRキナーゼ阻害剤には、限定はされないが、IMC-C225 (別名、セツキシマブまたはERBITUX（商標）、Imclone Systems)、ABX-EGF (Abgenix)、EMD 72000 (Merck KgaA、ダルムシュタット)、RH3 (York Medical Bioscience Inc.)、およびMDX-447 (Medarex/ Merck KgaA) を含む。
【００８５】
[134]  本発明で使用するEGFRキナーゼ阻害剤は、代替的にペプチドまたはRNAアプタマーでもありうる。このようなアプタマーは、例えば、EGFRの細胞外または細胞内ドメインと相互作用して、細胞のEGFRキナーゼ活性を阻害する。細胞外ドメインと相互作用するアプタマーは、標的細胞の細胞膜を通過する必要がないために好ましい。アプタマーは、EGFRを活性化する能力を阻害するように、EGFRに対するリガンド（例えばEGF、TGF-α）とも相互作用しうる。適切なアプタマーの選択方法は、当技術分野で良く知られている。このような方法を使用して、EGFRファミリーメンバーと相互作用し阻害するペプチドおよびRNAアプタマーの両方が選択されてきた（例えば、Buerger, C. et al.  et al. (2003) J. Biol. Chem. 278:37610-37621; Chen, C-H. B. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100:9226-9231; Buerger, C. and Groner, B. (2003) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 129(12):669-675. Epub 2003 Sep 11を参照）。
【００８６】
[135]  本発明に使用のEGFRキナーゼ阻害剤は、代替的はアンチセンスオリゴヌクレオチド構築物に基づきうる。アンチセンスRNA分子およびアンチセンスDNAを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、EGFR mRNAに結合してその翻訳を直接遮断するように作用して、タンパク質の翻訳を妨げるか、またはmRNAの分解を増加させ、それによって細胞のEGFRキナーゼタンパク質のレベル、ひいては活性を減少させる。例えば、少なくとも約15塩基を持ち、EGFRを符号化するmRNA転写配列の固有領域を補完するアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成できる（例えば、従来のホスホジエステル技術を使用し、静脈注射または注入で投与される）。配列が知られている遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害するためにアンチセンス技術を使用する方法は、当技術分野では良く知られている（例えば、米国特許第6,566,135号、6,566,131号、6,365,354号、6,410,323号、6,107,091号、6,046,321号、および5,981,732号を参照）。
【００８７】
[136]  低分子阻害RNA（siRNA）も、本発明で使用するEGFRキナーゼ阻害剤として機能しうる。EGFR遺伝子発現は、EGFRの発現が特異的に阻害されるように（すなわち、RNA干渉またはRNAi）、腫瘍、被験者または細胞を小さな二重鎖RNA (dsRNA)、または小さな二重鎖RNAの生成を引き起こすベクターまたは構築物と接触させることによって低減できる。適切なdsRNAまたはdsRNA符号化化ベクターを選択する方法は、配列が知られている遺伝子に対しては、当技術分野でよく知られている（例えば、Tuschi, T., et al. (1999) Genes Dev. 13(24):3191-3197; Elbashir, S.M. et al. (2001) Nature 411:494-498; Hannon, G.J. (2002) Nature 418:244-251; McManus, M.T. and Sharp, P. A. (2002) Nature
Reviews Genetics 3:737-747; Bremmelkamp, T.R. et al. (2002) Science 296:550-553、米国特許第6,573,099号および6,506,559号、および国際特許公開番号WO 01/36646、WO 99/32619、およびWO 01/68836を参照）。
【００８８】
[137]  リボザイムも、本発明で使用するEGFRキナーゼ阻害剤として機能しうる。リボ
ザイムは、RNAの特異的切断を触媒する能力を持つ酵素性RNA分子である。リボザイム作用のメカニズムには、相補的標的RNAへのリボザイム分子の配列特異的ハイブリダイゼーション、およびその後のエンドヌクレアーゼ的切断が関与する。したがって、EGFR  mRNA配列のエンドヌクレアーゼ的切断を特異的かつ効率的に触媒する工学的ヘアピンまたはハンマーヘッドモチーフのリボザイム分子は、本発明の範囲内で有用である。任意の潜在的RNA標的内の特異的リボザイム切断部位は、標的分子のリボザイム切断部位をスキャンすることによってまず特定され、これは一般的にGUA、GUU、およびGUCの配列を含む。一旦特定されると、切断部位を含む標的遺伝子の領域に対応するリボヌクレオチド約15〜20個の短いRNA配列を、二次構造などオリゴヌクレオチド配列を不適切にさせうる予測構造特性に対して評価することができる。候補標的の適切性は、例えばリボヌクレアーゼ保護分析を使って、相補オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションのしやすさをテストすることによっても評価できる。
【００８９】
[138]  EGFRキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドとリボザイムの両方を、既知の方法で作成できる。これらには、例えば固相ホスホラミダイト化学合成などによる化学合成の技術を含む。または、アンチセンスRNA分子は、RNA分子を符号化しているDNA配列の生体外または生体内での転写によって生成できる。このようなDNA配列は、T7またはSP6ポリメラーゼプロモーターなどの適切なRNAポリメラーゼプロモーターを取り込む、さまざまなベクターに取り込むことができる。本発明のオリゴヌクレオチドには、細胞内安定性および半減期を増加させる手段として、さまざまな変更を加えることができる。可能性のある変更には、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドの分子の5'および／または3'末端へのフランキング配列の追加、またはオリゴヌクレオチド骨格内にホスホジエステラーゼ結合よりむしろホスホロチオエートまたは2'-O-メチルを使用することが含まれるが、これに限定されない。
【００９０】
[139]  本発明は、抗ホルモン剤または免疫治療学的に活性なそのフラグメントに加えて、前述の患者に低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供する。
【００９１】
[140]  本発明は、1つ以上の追加的抗増殖剤に加えて、前述の患者に低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供する。
【００９２】
[141]  追加的な抗増殖剤には、例えば、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤、米国特許第6,080,769号、6,194,438号、6,258,824号、6,586,447号、6,071,935号、6,495,564号、6,150,377号、6,596,735号および6,479,513号、および国際特許公開番号WO 01/40217に開示・請求されている化合物を含むDGFRキナーゼ阻害剤、およびFGFRキナーゼ阻害剤を含む。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「PDGFRキナーゼ阻害剤」という用語は、当技術分野で現在知られているか将来特定される、任意のPDGFRキナーゼ阻害剤を指し、患者に投与した際に、PDGFRの天然リガンドへの結合から生じる下流の生物学的効果を含む、患者のPDGF受容体活性化と関連した生物学的活性の阻害を引き起こす任意の化学物質を含む。このようなPDGFRキナーゼ阻害剤には、PDGFRの活性化または患者の癌治療に関連するPDGFR活性化の下流の任意の生物学的効果をブロックできる任意の薬剤を含む。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用できる。または、このような阻害剤は、PDGF受容体のリガンド結合部位またはその一部分を占有し、それにより受容体の正常な生物学的活性が阻止または低減されるように受容体
が天然リガンドにアクセスできないようにすることによって作用できる。または、このような阻害剤は、PDGFRポリペプチドの二量体化、またはPDGFRと他のタンパク質との相互作用を調節することによって、またはPDGFRのユビキチン化およびエンドサイトーシス分解を増強することによって作用できる。PDGFRキナーゼ阻害剤には、低分子阻害剤、抗体または抗体フラグメント、アンチセンス構築物、低分子阻害RNA（すなわち、dsRNAによるRNA干渉、RNAi）、およびリボザイムを含むがこれに限定されない。PDGFRキナーゼ阻害剤には、抗PDGFまたは抗PDGFRアプタマー、抗PDGFまたは抗PDGFR抗体、またはPDGFがその同族受容体に結合するのを妨げる可溶性PDGF受容体デコイを含む。好ましい実施形態では、PDGFRキナーゼ阻害剤は、ヒトPDGFRに特異的に結合する小さな有機分子または抗体である。化合物または薬剤がPDGFRキナーゼ阻害剤としての役割を果たす能力は、例えば、Dai et al., (2001) Genes & Dev. 15: 1913-25; Zippel, et al., (1989) Eur. J. Cell Biol. 50(2):428-34; およびZwiller, et al., (1991) Oncogene 6: 219-21に記述されているように、当技術分野で知られている方法に従って決定されうる。
【００９４】
[142]  本発明は、当技術分野で知られているPDGFRキナーゼ阻害剤に加えて下記に支持されているもの、および当業者が作成できる範囲の同等物すべてを含む。例えば、米国特許第5,976,534号、5,833,986号、5,817,310号、5,882,644号、5,662,904号、5,620,687号、5,468,468号およびPCT WO 2003/025019に記述のものなど、抗PDGFを目的とする阻害性抗体が当技術分野で知られており、これらの内容の全体を参照によって本明細書に組み込む。さらに、本発明は、PDGFRキナーゼ阻害剤であるN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体を含み、例えば米国特許第5,521,184号に加えてWO2003/013541、WO2003/078404、WO2003/099771、WO2003/015282およびWO2004/05282に開示されているものなどがあり、これらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９５】
[143]  PDGFの作用を遮断する低分子は当技術分野で知られており、例えば、米国特許第または公開出願番号6,528,526号(PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤)、6,524,347号(PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤)、6,482,834号(PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤)、6,472,391号(PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤)、6,949,563号、6,696,434号、6,331,555号、6,251,905号、6,245,760号、6,207,667号、5,990,141号、5,700,822号、5,618,837号、5,731,326号および2005/0154014、および国際公開出願番号WO 2005/021531、WO 2005/021544およびWO 2005/021537に記述のものがあり、その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９６】
[144]  PDGFの作用を遮断するタンパク質およびポリペプチドは当技術分野で知られており、例えば、米国特許第6,350,731号(PDGFペプチド類似体)、5,952,304に記述のものがあり、その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９７】
[145]  EGFおよび／またはPDGF受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノおよびビシクリルアリールおよびヘテロアリール化合物は、当技術分野で知られており、例えば米国特許第5,476,851号、5,480,883号、5,656,643号、5,795,889号および6,057,320号に記述のものがあり、その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９８】
[146]  PDGFの阻害に対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドは、当技術分野で知られており、例えば米国特許第5,869,462号および5,821,234号に記述のものがあり、その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９９】
[147]  PDGFの阻害に対するアプタマー（別名、核酸リガンド）は当技術分野で知られており、例えば、米国特許第6,582,918号、6,229,002号、6,207,816号、5,668,264号、5,674,685号および5,723,594号に記述のものがあり、その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１００】
[148]  当技術分野で知られている、PDGFを阻害する他の化合物には、米国特許第5,238,950号、5,418,135号、5,674,892号、5,693,610号、5,700,822号、5,700,823号、5,728,726号、5,795,910号、5,817,310号、5,872,218号、5,932,580号、5,932,602号、5,958,959号、5,990,141号、6,358,954号、6,537,988号および6,673,798号に記述のものを含み、それぞれの内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
[149]  PDGFRなどのチロシンキナーゼ受容体酵素に対して選択的なチロシンキナーゼ阻害剤の多くのタイプが当技術分野で知られている（例えばSpada and Myers ((1995) Exp.
Opin. Ther. Patents, 5: 805) およびBridges ((1995) Exp. Opin. Ther. Patents, 5:
1245を参照）。さらに、LawおよびLydonは、チロシンキナーゼ阻害剤の癌を抑える可能性を要約している（(1996) Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines, 241-260）。例えば、米国特許第6,528,526号は、血小板由来の成長因子受容体（PDGFR）チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害する代替的なキノキサリン化合物を記述している。PDGFRチロシンキナーゼ活性の既知の阻害剤には、Maguire et al.（(1994) J. Med. Chem.,
37: 2129）およびDolle et al.（(1994) J. Med. Chem., 37: 2627）によって報告されたキノリンベースの阻害剤を含む。フェニルアミノ-ピリミジンベースの阻害剤のクラスが、最近Traxler et al.によってEP 564409で報告され、Zimmerman et al.（(1996) Biorg. Med. Chem. Lett., 6: 1221-1226）およびBuchdunger et al.（(1995) Proc. Nat. Acad. Sci. (USA), 92: 2558）によっても報告された。PDGF受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に有用なキナゾリン誘導体には、ビスモノおよびビシクリルアリール化合物およびヘテロアリール化合物（例えば、WO 92/20642を参照）、キノキサリン誘導体（(1994) Cancer Res., 54: 6106-6114参照）、ピリミジン誘導体（日本公開特許出願番号87834/94）およびジメトキシキノリン誘導体（日本薬学会第116回年会要約（金沢）), (1996), 2, p. 275, 29(C2) 15-2を参照）を含む。
【０１０２】
[150]  本発明に従って使用されうる低分子PDGFRキナーゼ阻害剤の好ましい具体的な例には、イマチニブ (GLEEVEC（登録商標）、Novartis)、SU-12248 (リンゴ酸スニチブ、SUTENT（登録商標）、Pfizer)、ダサニチブ (SPRYCEL（登録商標）、BMS、別名 BMS-354825)、ソラフェニブ(NEXAVAR（登録商標）、Bayer、別名Bay-43-9006)、AG-13736 (アキシチニブ、Pfizer)、RPR127963 (Sanofi-Aventis)、CP-868596 (Pfizer/OSI Pharmaceuticals)、MLN-518 (タンヅチニブ、Millennium Pharmaceuticals)、AMG-706 (モテサニブ、Amgen)、ARAVA（登録商標） (レフルノミド、Sanofi-Aventis、別名SU101)、およびOSI-930 (OSI Pharmaceuticals) を含む。本発明に従って使用されうるFGFRキナーゼ阻害剤である低分子PDGFRキナーゼ阻害剤の追加的な好ましい例には、XL-999 (Exelixis)、SU6668 (Pfizer)、CHIR-258/TKI-258 (Chiron)、RO4383596 (Hoffmann-La Roche) およびBIBF-1120 (Boehringer Ingelheim) を含む。
【０１０３】
[151]  本明細書で使用される場合、「FGFRキナーゼ阻害剤」という用語は、本技術分野で現在知られているか将来特定される任意のFGFRキナーゼ阻害剤を指し、患者に投与した際に、FGFRの天然リガンドへの結合から生じる下流の生物学的効果を含む、患者のFGFR受容体活性化と関連した生物学的活性の阻害を引き起こす任意の化学物質を含む。このようなFGFRキナーゼ阻害剤には、FGFR活性化、または患者の癌治療に関連するFGFR活性化の下流の生物学的効果を遮断できる任意の薬剤を含む。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用できる。または、このような阻害剤は、FGF受容体のリガンド結合部位またはその一部分を占有し、それにより受容体の正常な生物学的活性が阻止または低減されるように受容体が天然リガンドにアクセスできないようにすることによって作用できる。または、このような阻害剤は、FGFRポリペプチドの二量体化、またはFGFRと他のタンパク質との相互作用を調節することによって、またはFGFRのユビキチン化およびエンドサイトーシス分解を増強することによ
って作用できる。EGFRキナーゼ阻害剤には、低分子阻害剤、抗体または抗体フラグメント、アンチセンス構築物、低分子阻害RNA（すなわち、dsRNAによるRNA干渉、RNAi）、およびリボザイムを含むがこれに限定されない。FGFRキナーゼ阻害剤には、抗FGFまたは抗FGFRアプタマー、抗FGFまたは抗FGFR抗体、またはFGFRがその同族受容体に結合することを妨げる可溶性FGFR受容体デコイを含む。好ましい実施形態では、FGFRキナーゼ阻害剤は、ヒトFGFRに特異的に結合する小さな有機分子または抗体である。抗FGFR抗体には、FR1-H7 (FGFR-1) およびFR3-D11 (FGFR-3) (Imclone Systems, Inc.) を含む。
【０１０４】
[152]  FGFRキナーゼ阻害剤には、ヘパラン硫酸プロテオグリカンがFGFR活性を調節する能力に影響することによって、FGFRシグナル伝達を阻害する化合物も含む。細胞外基質内でのヘパラン硫酸プロテオグリカンは、例えば、成長因子のタンパク質分解からの保護、局在化、保管、および内在化などのFGFの作用を媒介でき（Faham, S. et al. (1998) Curr. Opin. Struct. Biol., 8:578-586）、FGFをその同族FGFRに提示するように、および／または受容体のオリゴマー形成を促進するように作用する低親和性のFGF受容体として働きうる(Galzie, Z. et al. (1997) Biochem. Cell. Biol., 75:669-685)。
【０１０５】
[153]  本発明は、当技術分野で知られているFGFRキナーゼ阻害剤（例えばPD173074）に加えて下記に支持されているもの、および当業者が作成できる範囲の同等物すべてを含む。
【０１０６】
[154]  FGF作用に拮抗することから、本明細書に記述の方法のFGFRとして使用されうる化学物質の例には、スラミン、スラミンの構造類似体、ペントサン多硫酸、スコポラミン、アンジオスタチン、スプロウティ、エストラジオール、カルボキシメチルベンジルアミン・デキストラン（CMDB7）、スラジスタ、インスリン様成長因子結合タンパク質-3、エタノール、ヘパリン（例えば、6-O-脱硫酸ヘパリン）、低分子ヘパリン、硫酸プロタミン、シクロスポリンA、またはbFGFのRNAリガンドを含む。
【０１０７】
[155]  FGFRキナーゼを阻害する当技術分野で知られている他の薬剤または化合物には、米国特許第7,151,176号 (Bristol-Myers Squibb Company、ピロロトリアジン化合物)、7,102,002 (Bristol-Myers Squibb Company、ピロロトリアジン化合物)、5,132,408 (Salk Institute、ペプチドFGF拮抗薬)、および5,945,422号(Warner-Lambert Company、2-アミノ置換ピリド[2,3-d]ピリミジン)、米国特許出願公開2005/0256154 (4-アミノ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸アミド化合物)、および2004/0204427 (ピリミジノ化合物)、および国際特許出願公開番号WO-2007019884 (Merck Patent GmbH、N-(3-ピラゾリル)-N'-4-(4-ピリジニロキシ)フェニル)尿素化合物)、WO-2007009773 (Novartis AG、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミン誘導体)、WO-2007014123 (Five Prime Therapeutics, Inc.、FGFR融合タンパク質)、WO-2006134989 (協和発酵工業株式会社、含窒素へテロ環化合物)、WO-2006112479 (協和発酵工業株式会社、アザヘテロ環)、WO-2006108482 (Merck Patent GmbH、9-(4-ウレイドフェニル)プリン化合物)、WO-2006105844（Merck Patent GmbH、N-(3-ピラゾルイル)-N'-4-(4-ピリジニロキシ)フェニル)尿素化合物)、WO-2006094600 (Merck Patent GmbH、テトラヒドロピロロキノリン誘導体)、WO-2006050800 (Merck Patent GmbH、N,N'-ジアリール尿素誘導体)、WO-2006050779  (Merck Patent GmbH、N,N'-ジアリール尿素誘導体)、WO-2006042599 (Merck Patent GmbH、フェニル尿素誘導体)、WO-2005066211 (Five Prime Therapeutics, Inc.、抗-FGFR抗体)、WO-2005054246 (Merck Patent GmbH、ヘテロシクリルアミン)、WO-2005028448 (Merck Patent GmbH、2-アミノ-1-ベンジル置換ベンズイミダゾ−ル誘導体)、WO-2005011597 (Irm Llc、置換ヘテロ環誘導体)、WO-2004093812 (Irm Llc/Scripps、6-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体)、WO-2004046152 (F. Hoffmann La Roche AG、ピリミド[4,5-e]オキサジアジ誘導体)、WO-2004041822 (F. Hoffmann La Roche AG、ピリミド[4,5-d] ピリミジン誘導体)、WO-2004018472 (F. Hoffmann La Roche AG、ピリミド[4,5-d]ピリミジン誘導体)、WO-200401314
5 (Bristol-Myers Squibb Company、ピロロトリアジン誘導体)、WO-2004009784 (Bristol-Myers Squibb Company、ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル化合物)、WO-2004009601 (Bristol-Myers Squibb Company、アザインドール化合物)、WO-2004001059 (Bristol-Myers Squibb Company、ヘテロ環誘導体)、WO-02102972 (Prochon Biotech Ltd./Morphosys AG、抗FGFR抗体)、WO-02102973 (Prochon Biotech Ltd.、抗FGFR抗体)、WO-00212238 (Warner-Lambert Company、2-(ピリジン-4-イルアミノ)-6-ジアルコキシフェニル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン誘導体)、WO-00170977 (Amgen、Inc.、FGFR-L および 誘導体)、WO-00132653 (Cephalon, Inc.、ピラゾロン誘導体)、WO-00046380 (Chiron Corporation、FGFR-Ig 融合タンパク質)、およびWO-00015781 (Eli Lilly、ヒトSPROUTY-1タンパク質に関連するポリペプチド) を含む。
【０１０８】
[156]  本発明に従って使用されうる低分子FGFRキナーゼ阻害剤の具体的な好ましい例には、RO-4396686 (Hoffmann-La Roche)、CHIR-258 (Chiron、別名 TKI-258)、PD 173074
(Pfizer)、PD 166866 (Pfizer)、ENK-834 とENK-835 (両方ともEnkam Pharmaceuticals A/S) およびSU5402 (Pfizer) を含む。本発明に従って使用されうる低分子FGFRキナーゼ阻害剤の追加的な好ましい例には、XL-999 (Exelixis)、SU6668 (Pfizer)、CHIR-258/TKI-258 (Chiron)、RO4383596 (Hoffmann-La Roche) およびBIBF-1120 (Boehringer Ingelheim) を含む。
【０１０９】
[157]  本発明は、COX II（シクロオキシゲナーゼII）阻害剤に加えて、前述の患者に低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供する。有用なCOX-II阻害剤の例には、アレコキシブ（例えばCELEBREX（商標））、バルデコキシブ（例えば、BEXTRA（商標））を含む。
【０１１０】
[158]  本発明は、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供し、これには、放射線または放射性医薬品による治療に加えて、前述の患者に低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む。
【０１１１】
[159]  放射線源は、治療される患者の外部または内部のどちらにあってもよい。放射線源が患者の外部にある場合、治療は外照射療法（EBRT）として知られる。放射線源が患者の内部にある場合、治療は小線源治療（BT）と呼ばれる。本発明に関連して使用される放射性原子は、ラジウム、セシウム-137、イリジウム-192、アメリシウム-241、金-198、コバルト-57、銅-67、テクネチウム-99、ヨウ素-123、ヨウ素-131、およびインジウム-111を含むがこれに限定されないグループから選択できる。
【０１１２】
[160]  放射線療法は、切除不能または手術不能な腫瘍および／または腫瘍転移の制御に対する標準的治療である。放射線治療を化学療法と組み合わせた時は、結果の改善が見られている。放射線療法は、標的領域に照射された高用量放射線は、腫瘍と正常組織両方の生殖細胞の死をもたらすという原理に基づいている。放射線投与計画は、一般的に、放射線吸収量（Gy）、時間および分割の観点から決定され、癌専門医によって慎重に決定されなければならない。患者に照射する放射線量は、さまざまな検討項目に依存するが、最も重要な2つの項目は、身体のその他の重要構造または臓器に対する腫瘍の位置、および腫瘍の拡散程度である。放射線療法を受ける患者に対する一般的な治療過程は、合計用量10〜80 Gyを約1.8 〜2.0 Gyの日々分割線量で週5日患者に投与する、1〜6週間にわたる治療スケジュールである。アジュバント放射線療法のパラメーターは、例えば、国際特許公開番号WO 99/60023に含まれている。
【０１１３】
[161]  本発明は、抗癌免役反応を増強できる1つ以上の薬剤での治療に加えて、前述の患者に、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を同時または順次に投与することを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法をさらに提供する。
【０１１４】
[162]  抗腫瘍免役反応を増強する能力を持つ薬剤には、例えば、CTLA4（細胞毒性リンパ球抗原4）抗体（例えばMDX-CTLA4）、およびCTLA4を遮断する能力を持つ他の薬剤を含む。本発明に使用されうる特異的CTLA4抗体には、米国特許第6,682,736号に記述のものを含む。
【０１１５】
[163]  本発明は、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤、抗IGF-1R抗体、またはIGF結合タンパク質で、患者の腫瘍または腫瘍転移の治療によって生じる副作用を低減する方法もさらに提供し、これには、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤 (例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤) と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を、超加成的または相乗的抗癌効果を生むために効果的で、腫瘍の増殖を阻害するのに有効な量で、同時にまたは順次に前述の患者に投与することを含む。
【０１１６】
[164]  本発明は、このような治療を必要とする被験者に、(i) 低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の有効な第一の量、および (ii) IGF-1Rキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作する薬剤の有効な第二の量を投与することを含む癌の治療方法をさらに提供し、ここでその薬剤は抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質である。
【０１１７】
[165]  本発明は、このような治療を必要とする被験者に、(i) 低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の治療量以下の第一の量、および (ii)
IGF-1Rキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作する薬剤の治療量以下の第二の量を投与することを含む癌の治療方法をさらに提供し、ここでその薬剤は抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質である。
【０１１８】
[166]  本発明は、このような治療を必要とする被験者に、(i) 低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の有効な第一の量、および (ii) IGF-1Rキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作する薬剤の治療量以下の第二の量を投与することを含む癌の治療方法をさらに提供し、ここでその薬剤は抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質である。
【０１１９】
[167]  本発明は、このような治療を必要とする被験者に、(i) 低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）の治療量以下の第一の量、および (ii)
IGF-1Rキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作する薬剤の有効な第二の量を投与することを含む癌の治療方法をさらに提供し、ここでその薬剤は抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質である。
【０１２０】
[168]  前述の方法では、第一および第二の量の投与順序は、同時または連続的であってよく、すなわちIGF-1Rキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作する薬剤は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の前、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の後、またはIGF-1Rキナーゼ阻害剤と同時に投与できる。
【０１２１】
[169]  本発明の文脈では、薬剤または治療の「有効量」とは上記に定義の通りである。薬剤または治療の「治療量以下の量」は、その薬剤または治療の有効量未満の量であるが、別の薬剤または治療の有効量または治療量以下の量と組み合わされた場合、例えば、結果得られる有効効果または副作用の減少によって医師が望む結果を生むことができる。
【０１２２】
[170]  本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、好ましくは、任意の目的で抗癌剤での治療を必要とするヒトを指し、より好ましくは、癌、または前癌状態または病変を治療するためにこのような治療を必要とするヒトを指す。しかし、「患者」という用語はヒト以外の動物、好ましくはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヒト以外の霊長類などで、抗癌剤での治療が必要な哺乳類を指すこともある。
【０１２３】
[171]  好ましい実施形態では、患者は、腫瘍および腫瘍転移、または前癌状態または病変を含む癌に対する治療を必要とするヒトであり、ここで癌は好ましくはNSCL、膵臓癌、頭部癌および頸部癌、結腸癌、卵巣癌または乳癌またはユーイング肉腫である。しかし、本明細書に記述の方法で治療されうる癌には、肺癌、細気管支肺胞上皮細胞肺癌、骨癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚癌または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、腎臓癌、腎細胞癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経（CNS）腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、上記の任意の癌の難治性のもの、または上記の癌の1つ以上の組み合わせを含む。前癌状態または病変には、例えば、口腔白板症、光線角化症（日光性角化症）、結腸または直腸の前癌ポリープ、胃上皮異形成、腺腫様異形成、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）、バレット食道、膀胱異形成、および子宮頸部前癌状態を含む。
【０１２４】
[172]  本明細書で使用される場合、「難治性」という用語は、治療（例えば、化学療法薬剤、生物学的薬剤、および／または放射線治療）に効果がないことが実証された癌を定義する。難治性癌腫瘍は縮小するが、治療が有効であると判断される点までには及ばない。しかし一般的に、腫瘍は治療前と同じサイズのまま（安定疾患）かまたは増殖する（進行疾患）。本明細書で使用される場合、この用語は、単剤または併用で使用された時、本明細書に記述の任意の治療または薬剤に適用されうる。
【０１２５】
[173]  本発明の目的では、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質、（両方の成分は本明細書では「2つの活性薬剤」として言及される）の「併用」または「同時投与」とは、別々または一緒に2つの活性薬剤を投与することを指し、ここで2つの活性薬剤は、併用療法の利益を得るために設計された適切な用法の一部として投与される。したがって、2つの活性薬剤は、同じ医薬組成物の一部としてか、または別々の医薬組成物として投与できる。低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作する抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（例えば、式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤）は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与の前後または同時、またはそのいくつかの組み合わせで投与できる。低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤が、例えば、標準治療中に患者に反復間隔で投与される場合、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を敏感にさせる抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質は、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与の前後または同時に、またはそのいくつかの組み合わせで、または低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療とは異なる間隔で投与するか、または低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤での一連の治療の前後またはその最中に単回投与できる。
【０１２６】
[174]  当技術分野で知られているように、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、一般的に、患者が治療を受けている癌に（有効性および安全性両方の観点から）最も効果的な治療を提供する用法で患者に投与される。本発明の治療方法の実施では、治療している癌のタイプ、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤のタイプ、および例えば公表されている臨床研究の結
果に基づいた処方医の医学的判断によって、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、経口、局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、皮下、鼻腔内、眼内、膣内、直腸、または皮内経路など、当技術分野で知られている任意の有効な方法で投与されうる。
【０１２７】
[175]  低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与量および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤投与のタイミングは、タイプ（種、性別、年齢、体重等）および治療を受けている患者の状態、治療している疾患または状態の重症度、および投与経路によって決まる。一部の例では、前述範囲の下限より低いレベルの用量で十分なことがあり、他の例では、有害な副作用を生じることなくより高用量が使用されうるが、これはこのような高用量をまずいくつかの小用量に分割して、1日にわたり投薬することを条件とする。
【０１２８】
[176]  低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質は、薬学的に許容されるさまざまな不活性担体と共に、錠剤、カプセル、ドロップ、トローチ、キャンディー、粉末、スプレー、クリーム、塗布剤、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル、シロップ、および同類のものなどの形状で投与できる。このような剤形の投与は、単回投与または複数回投与で実施できる。担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水媒体およびさまざまな非毒性有機溶媒等を含む。経口医薬組成物は、適切に甘みおよび／または香味をつけることができる。
【０１２９】
[177]  低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質は、薬学的に許容されるさまざまな不活性担体と共に、スプレー、クリーム、塗布剤、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏および同類のものなどの形状で投与できる。このような剤形の投与は、単回投与または複数回投与で実施できる。担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水媒体およびさまざまな非毒性有機溶媒等を含む。
【０１３０】
[178]  低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の調製方法は、当技術分野で知られている（例えば、米国特許出願公開2006/0235031）。抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質を含む医薬組成物の調製方法は、当技術分野で知られている。本発明の教示という観点では、IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の両方を含む医薬組成物の調製方法は、上記に引用された出版物およびRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th edition (1990) など他の知られている標準参考文献から明らかとなる。
【０１３１】
[179]  低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤、または抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の経口投与では、活性薬剤の1つまたは両方を含む錠剤は、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリセリンなどのさまざまな任意の賦形剤と共に、デンプン（および好ましくはコーン、馬鈴薯またはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合シリカなどの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤と混合される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤は、打錠の目的でしばしば非常に有用である。同様のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。この関連での好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、活性薬剤はさまざまな甘味または香味剤、着色剤または色素と混合することができ、望ましい場合は、乳化剤および／または懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそのさまざまな組み合わせなどの希釈剤とともに混合しうる。
【０１３２】
[180]  活性薬剤のどちらかまたは両方の非経口投与では、ゴマまたはピーナッツ油または水性プロピレングリコールの溶液、および活性薬剤またはその対応する水溶性塩を含
む滅菌水溶液を使用しうる。このような滅菌水溶液は、好ましくは、適切に緩衝化され、好ましくは例えば十分な塩分またはグルコースで等張になる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射の目的に特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。滅菌状態でのこれらすべての溶液の調製は、当業者に良く知られている標準的な薬学技術で容易に達成される。
【０１３３】
[181]  さらに、標準的な製薬慣行に従って、例えば、クリーム、ローション、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏、塗布剤および同類のもので、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を局所的に投与することが可能である。例えば、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を約0.1% (w/v)〜約5% (w/v) の濃度で含む局所製剤を調製できる。
【０１３４】
[182]  動物用の目的では、活性薬剤は、上述の任意の形状および任意の経路で、別々または一緒に動物に投与できる。好ましい実施形態ではIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、カプセル、ボーラス、錠剤、液体浸漬の形状で、注射でまたはインプラントとして投与される。または、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は動物飼料と共に投与でき、この目的に対しては、通常の動物飼料用の濃縮飼料添加物または事前混合物を調製しうる。このような製剤は、標準的な獣医学慣行に従って従来法で調製される。
【０１３５】
[183]  本発明は、それを必要としている患者の腫瘍または治療転移の治療用の薬剤の製造において、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の治療有効量を使用することも包含し、ここで混合薬の各阻害剤は、同時または順次に患者に投与できる。本発明は、それを必要としている患者の腫瘍または治療転移の治療用の薬剤の製造において、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬の相乗効果を使用することも包含し、ここで混合薬の各阻害剤は、同時または順次に患者に投与できる。本発明は、それを必要としている患者の異常な細胞増殖の治療用薬剤の製造において、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬を使用することも包含し、ここで混合薬の各阻害剤は同時または順次に患者に投与できる。上記の用途の任意の代替的実施例では、本発明は、それを必要としている患者の腫瘍または腫瘍転移の治療のための薬剤の製造において、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤、および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬を、別の抗癌剤またはこのような薬剤の効果を増強する薬剤と組み合わせて使用することも包含し、ここで混合薬の各阻害剤は同時または順次に患者に投与できる。この文脈では、他の抗癌剤またはこのような薬剤の効果を増強する薬剤は、本明細書で上記にリストされている任意の薬剤であってもよく、患者を治療する時に、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬に追加できる。
【０１３６】
[184]  本発明は、本明細書に記述の任意の「治療方法」（または治療によって生じる副作用を低減する方法）に対して、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤との投与、および治療方法に対して記述されているものと同じ適応および同一の条件または様式での使用のための対応する「薬剤の製造方法」もさらに提供し、これは抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質が使用されていることに特徴があり、治療方法の代替的実施形態で追加的薬剤、阻害剤または条件が指定されている場合、それらも薬剤の製造方法の対応する代替的な実施形態に含まれる。代替的な実施形態では、本発明は、本明細書に記述の任意の「治療方法」（または治療によって生じる副作用を低減する方法）に対して、治療方法に対して記述されているものと同じ適応および同一の条件または様式での使用のための対応する「薬剤の製造方法」もさらに提供し、これは、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質が使用されていることに特徴があり、治療方法の代替的な実施形態で追加的薬剤、阻害剤または条件が指定されている場合、それらも薬剤の製造方法の対応する代替的な実施形態に含まれる。
【０１３７】
[185]  本発明は、ステップまたは原料が「低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤、および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬を含む」という句を含む本明細書に記述の任意の方法、組成物またはキットに対して、「低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬から本質的に成る」という句に置き換えられる、対応する方法、組成物またはキットもさらに提供する。
【０１３８】
[186]  本発明は、ステップまたは原料が「低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤、および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬を含む」という句を含む本明細書に記述の任意の方法、組成物またはキットに対して、「低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬から成る」という句に置き換えられる、対応する方法、組成物またはキットもさらに提供する。
【０１３９】
[187]  本発明は、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤、および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の混合薬を薬学的に許容される担体と組み合わせたものから成る、医薬組成物も包含する。
【０１４０】
[188]  好ましくは、組成物は、薬学的に許容される担体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）の混合薬の非毒性治療有効量から成る。
【０１４１】
[189]  さらにこの好ましい実施形態では、本発明は疾患治療のための医薬組成物を包含し、その使用は、腫瘍細胞、良性腫瘍または悪性腫瘍、または転移の増殖の阻害をもたらし、組成物は薬学的に許容される担体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤、および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）の混合薬の非毒性治療有効量を含む。
【０１４２】
[190]  「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製されうる。このような無機塩基から生じる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（酸化第2銅および酸化第1銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガンおよび亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類の塩を含む。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から生じる塩には、第一、第二および第三アミン、および環状アミンおよび天然および合成置換アミンなどの置換アミンを含む。塩を形成できる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよび類似のものなどのイオン交換樹脂を含む。
【０１４３】
[191]  本発明の化合物が塩基の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性酸から好都合に調製されうる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、および同類のものを含む。特に
好ましいものは、クエン酸、臭化水素素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【０１４４】
[192]  本発明の医薬組成物は、活性原料としての低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）、薬学的に許容される担体および随意に他の治療成分またはアジュバントを含む。他の治療薬には、上記にリストされるように、細胞毒性剤、化学療法剤または抗癌剤、またはこのような薬剤の効果を増強する薬剤を含みうる。組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適する組成物を含むが、特定の例の最適経路は特定の宿主、および活性原料を投与する目的の状態の性質および重症度によって決まる。医薬組成物は、単位剤形で便利に提示可能で、薬学分野でよく知られている任意の方法で調製しうる。
【０１４５】
[193]  実際には、本発明の低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）の組み合わせによって代表される化合物は、活性原料として、従来の薬学的配合技術に従った医薬担体と共に密接な混合物中に混合することができる。担体は、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））に対して望ましい調製形態によって、さまざまな形態をとりうる。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性原料を含むカプセル、カシェーまたは錠剤などの経口投与に適した個別単位で提示できる。さらに組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとして、または油中水型液体エマルジョンとして提示されうる。上記に述べた一般的な剤形に加えて、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）の混合薬は、放出制御手段および／または送達装置によっても投与されうる。組み合わせ組成物は、薬学の任意の方法によって調製されうる。一般的に、このような方法には、1つ以上の必要な原料を構成する担体を活性原料と関連させるステップを含む。一般的に、組成物は、活性原料を液体担体または細かく分割された固体担体または両方と均一かつ密接に混合することによって調製される。生成物は次に望ましい形状に便利に成形される。
【０１４６】
[194]  従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体および低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）の混合薬を含みうる。低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）の混合薬も、他の治療活性化合物の1つ以上と組み合わせて医薬組成物に含有されうる。他の治療活性化物には、上記にリストされるように、細胞毒性剤、化学療法剤または抗癌剤、またはこのような薬剤の効果を増強する薬剤を含みうる。
【０１４７】
[195]  したがって、本発明の1つの実施形態では、医薬組成物は、別の抗癌剤と組み合わせた低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤と抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質の組み合わせを含むことができ、ここで前述の抗癌剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、微小管素材剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソウレア、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化剤、および血管新生阻害剤から成るグループから選択されたメンバーである。
【０１４８】
[196]  使用される医薬担体は、例えば、固体、液体または気体でありうる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガー・シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素を含む。
【０１４９】
[197]  経口剤形の組成物の調製では、任意の都合のよい医薬媒体を使用しうる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤、および同類のものを、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤の形成に使用しうるが、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤および同類のものを、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の形成に使用しうる。投与の簡便性のために、錠剤およびカプセルが好ましい経口投与単位であり、ここでは固体医薬担体が使用される。随意に、錠剤は標準水性または非水性技術でコートされうる。
【０１５０】
[198]  本発明の組成物を含む錠剤は、随意に付属原料またはアジュバントの1つ以上と共に、圧縮または成形によって調製されうる。圧縮錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒などの自由流動形状の活性原料を、随意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性化剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製されうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって作ることができる。各錠剤は、好ましくは約0.05mg〜約5gの活性原料を含み、各カシェーまたはカプセルは好ましくは約0.05mg〜約5gの活性原料を含む。
【０１５１】
[199]  例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は約0.5mg〜約5gの活性剤を含み、総組成物の5〜95%の間で変化する適切で便利な量の担体材料と混合されうる。単位投与形態は、一般に活性原料を約1mg〜約2g、典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mg含む。
【０１５２】
[200]  非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製されうる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な表面活性剤を含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物を油中で分散液に調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために、保存剤を含めることができる。
【０１５３】
[201]  注射用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、このような滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態でもよい。すべての例では、最終的な注射剤型は無菌でなければならず、簡単にシリンジに入れられるよう事実上流動的でなければならない。医薬組成物は、製造下および保管条件下で安定していなければならず、したがって好ましくは、細菌およびカビなどの微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含む、溶媒または分散媒でありうる。
【０１５４】
[202]  本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤または同類のものなど、局所使用に適した形態でありうる。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態でもありうる。これらの製剤は、本発明の低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）の混合薬を使用して、従来の処理方法を介して調製しうる。一例として、親水性材料と水を約5wt%〜約10wt%の化合物と共に混合して、望ましい稠度を持つクリームまたは軟膏を作ることによって、クリームまたは軟膏を調製する。
【０１５５】
[203]  本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態でありうる。混合物が単位用量坐薬を形成することが好ましい。適切な担体には、ココアバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の材料を含む。坐薬は、まず組成物を軟化または溶かした担体と混合し、冷却および型成形することによって便利に形成しうる。
【０１５６】
[204]  前述の担体原料に加えて、上述の製剤処方は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性化剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）および同類のものを含みうる。さらに、対象である受け手の血液と等張の製剤を提供するために、アジュバントを含めることができる。低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤および抗IGF-1R抗体またはIGF結合タンパク質（その各成分の薬学的に許容される塩を含む）の混合薬を含む組成物は、粉末または液体濃縮型にも調製されうる。
【０１５７】
[205]  本発明の化合物の組み合わせの投与レベルは、ほぼ本明細書に記述の通り、またはこれらの化合物の技術分野に記述の通りである。しかし当然ながら、特定の患者に対する特定の用量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用および治療を受けている特定疾患の重症度を含むさまざまな要因によって決まる。
【０１５８】
[206]  上記の任意の方法のさらなる実施形態では、低分子IGF-1Rキナーゼ阻害剤が使用されている本発明の組成物またはキットは、本明細書に記述の式 (I) のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を使用することができ、米国特許出願公開US 2006/0235031（例えば OSI-906）に記述のように、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は式 (I) の任意の化合物を含みうる。
【０１５９】
[207]  本発明は、以下の実験の詳細で、より良く理解される。しかし、以下に続く請求項により完全に記述されるように、検討されている特定の方法および結果は本発明の単なる実例であり、これをいかなる形でも制限するとは見なされないことは、当業者であれば容易に理解できるはずである。
【０１６０】
[208]  実験の詳細：
[209]  材料および方法 
[210]  薬剤：本発明で有用なIGF-1Rキナーゼ阻害剤には、米国特許出願公開US 2006/0235031に記述のように、式 (I)（上記参照）で示される化合物を含み、当該特許公報にはその作成が詳細に記述されている。OSI-906は、式 (I) に従ったIGF-1Rキナーゼ阻害剤を代表し、その式はシス-3-[8-アミノ-1-(2-フェニル-キノリン-7-イル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチル-シクロブタノールである。これは以下の構造を持つ：
【０１６１】
【化５】
2012518657.tif 000007
【０１６２】
[211]  本明細書で使用された抗ヒトIGF-1R中和抗体は、マウスIgG1のMAB391（R&D systems、ミネソタ州ミネアポリス）であった。精製昆虫細胞株Sf 21由来の組み換えヒトIGF-I R (rhIGF-I R)細胞外ドメインで免疫付与されたマウスから得られたB細胞とマウス骨
髄腫との融合によって生じたハイブリドーマから抗体は作られた。組織培養上清のIgG分画を、タンパク質G親和性クロマトグラフィーで精製した。IGF-1またはIGF-2により誘導されるヒトIGF-1R媒介生物活性を遮断する能力に対して抗体を選択した。
【０１６３】
[212]  本明細書の実験に使用されたIGFBP3タンパク質は、組み換えIGFBP3、アイソフォームb (rhIGFBP3、カタログ番号675-B3)（R&D systems製、ミネソタ州ミネアポリス）であった。成熟ヒトIGFBP-3タンパク質配列を符号化するDNA配列 (Gly 28 - Lys291)(Cubbage、M. et al.、1990、J. Biol. Chem. 265:12642 - 12649)を、CD33のシグナルペプチドと融合した（すなわちMet 1 - Met 17）。キメラタンパク質は、マウス骨髄腫細胞株、NS0で発現された。CD33シグナルペプチドからのMet 17は、組み換え成熟ヒトIGFBP-3中に残留した。265アミノ酸残基組み換え成熟ヒトIGFBP-3の計算分子量は、約29 kDaである。グリコシル化の結果、組み換えタンパク質は41 kDaのタンパク質として移動する。
【０１６４】
[213]  成熟組み換えIGFBP3のタンパク質配列（SEQ ID No 1）は、以下の通りであった：MGASSAGLGPVVRCEPCDARALAQCAPPPAVCAELVREPGCGCCLTCALSEGQPCGIYTERCGSGLRCQPSPDEARPLQALLDGRGLCVNASAVSRLRAYLLPAPPAPGNASESEEDRSAGSVESPSVSSTHRVSDPKFHPLHSKIIIIKKGHAKDSQRYKVDYESQSTDTQNFSSESKRETEYGPCRREMEDTLNHLKFLNVLSPRGVHIPNCDKKGFYKKKQCRPSKGRKRGFCWCVDKYGQPLPGYTTKGKEDVHCYSMQSK. 
[214]  他の化合物または薬剤は市販のものを入手した。
【０１６５】
[215]  細胞株：ユーイング肉腫細胞株A673、NSCL癌細胞株H322、結腸直腸癌細胞株HT29およびColo-205を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ATCC）から購入した。ATCCの処方通り、10% FCSを含む培地で培養した。
【０１６６】
[216]  細胞増殖の測定：Cell Titer Gloアッセイ（Promega Corporation、ウィスコンシン州マジソン）を使用して細胞増殖を測定した。腫瘍細胞は、ウェルあたり細胞3000個の密度で96ウェルプレートに播種した。播種の24時間後に、さまざまな濃度の薬剤を単剤または混合薬として細胞に投薬した。並行反復プレートを使用して、投薬から24時間後にCell Titer Gloのシグナルを決定した。
【０１６７】
[217]  アポトーシスの測定： Caspase 3/7 Gloアッセイ（Promega Corporation、ウィスコンシン州マジソン）を使用して、カスパーゼ3/7活性の増加によって測定されるアポトーシスの誘導を測定した。細胞は、ウェルあたり細胞3000個の密度で96ウェルプレートに播種した。播種の24時間後に、さまざまな濃度の薬剤を単剤または混合薬として細胞に投薬した。投薬から24時間後に、Caspase 3/7 Gloのシグナルを測定した。カスパーゼ3/7活性は、Cell Titer Glo（Promega Corporation、ウィスコンシン州マジソン）で処理した並行プレートを使用して、ウェルあたりの細胞数に対して標準化した。各ウェルのシグナルは、以下の式を使用して標準化された：DMSOのCaspase 3/7 Glo蛍光ユニット／Cell Titer Glo比の制御。すべてのグラフは、PRISM（登録商標）ソフトウェア（Graphpad Software、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して作成された。
【０１６８】
[218]  タンパク質溶解物の調製およびウェスタンブロット法：
[219]  細胞抽出物は、プロテアーゼ阻害剤（P8340、Sigma、ミズーリ州セントルイス）およびホスファターゼ阻害剤（P5726、Sigma、ミズーリ州セントルイス）混合物を含む界面活性剤溶解（50mM Tris-HCl、pH 8.0、150mM NaCl、1% NP-40、0.5% デオキシコール酸ナトリウム、0.1% SDS）で調製された。可溶性タンパク質の濃度は、micro-BSAアッセイ（Pierce、イリノイ州ロックフォード）で測定された。SDS-PAGEの電気泳動転写でタンパク質をニトロセルロースに分離し、抗体とインキュベートして、化学蛍光第二ステップ検出によってタンパク質免疫検出を実施した（PicoWest、Pierce、イリノイ州ロックフォード）。抗体には、ホスホ-Akt(473) および 全Aktを含む。両方の抗体は、Cell Signaling
Technology, Inc.（マサチューセッツ州ダンバーズ）から取得した。下流シグナルタンパク質のリン酸化反応に対する薬剤効果の分析では、細胞株を密集度約70%まで培養し、その時点で指示された薬剤を指示された濃度で添加し、細胞を37○Cで24時間インキュベートした。培地を取り除いて、細胞をPBSで2回洗浄し、前述のように細胞を溶解した。
【０１６９】
[220]  プロテオーム配列を介したRTK分析：
[221]  42の異なるRTKを含むプロテオームプロファイラー配列は、R&D Systems（ミネソタ州ミネアポリス）から購入し、製造業者のプロトコールに従って処理された。配列に含まれるRTKには、以下を含む：HER1、HER2、HER3、HER4、FGFR1、FGFR2a、FGFR3、FGFR4、IR、IGF-1R、Axl、Dtk、Mer、HGFR、MSPR、PDGFRα、PDGFRβ、SCFR、Flt-3、M-CSFR、c-Ret、ROR1、ROR2、Tie-1、Tie-2、TrkA、TrkB、TrkC、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、MuSK、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA6、EphA7、EphB1、EphB2、EphB4、EphB6。この配列は、pIGF-1RおよびpIRレベルを決定するためのRTK捕獲アッセイとして使用された。
【０１７０】
[222]  結果／考察
相補的増殖阻害を生み出すためのIGF-1R/IR軸の阻害剤の組み合わせ
[223]  インスリン様成長因子（IGF-1R）およびインスリン（IR）に対する受容体は、腫瘍細胞の増殖および生存経路を活性化できる。IGF-1RはPI3K-Akt経路を強力に活性化し、IGF-1Rシグナル伝達は、非小細胞肺癌（NSCLC）を含む複数のヒトの癌の増殖および生存に重要な役割を果たす (1-3)。IGF-IRおよびそのリガンドIGF-IおよびIGF-IIの発現の増加は、ヒトの癌で観察され、疾患の発生率、進行および予後に相関する(4、5)。さらに、IGF-IRシグナル伝達は、化学療法または放射線療法、および上皮成長因子受容体（EGFR）阻害およびHER2阻害を含む分子標的療法に対する癌細胞の獲得耐性と関連している (6-15)。
【０１７１】
[224]  IRを通してのシグナル伝達は、腫瘍増殖における役割も示す。前臨床データでは、IRが腫瘍細胞の生存および増殖を促進し、転換形質をもたらしうることが示されている (16)。アロキサン糖尿病モデルの膵島細胞の切除は、異種移植モデルの腫瘍増殖の減少を伴い (17、18)、インスリンの投与はラットの乳癌増殖を促進しうる (19)。IGF-2のオートクリンまたはパラクリン発現が腫瘍細胞増殖を推進することが示されている乳癌および甲状腺癌を含む腫瘍タイプで、IRの過剰発現が観察される(20、21)。IR活性は、特異的抗体によるIGF-1R遮断が起こると上方制御されることがわかり（図1）、IGF-1Rの特異的阻害の際のIRの代償的役割を示している。臨床的には、IR発現は選択された癌で増加し、インスリンの上昇は前立腺および乳癌の予後不良の指標である。吸入インスリンも肺癌リスクの増加に関連している。
【０１７２】
[225]  IGF-1R/IR軸を標的とした治療方針が求められている。IGF-1R/IR軸では、標的には受容体そのものおよびリガンドIGF-1とIGF-2を含む。受容体およびリガンドの両方は、これらの経路を標的とする治療法を作るように利用される（2008年、Rodon et al.によって再検討された）(22)。IGF-1Rに対する抗体は、一部は受容体の内在化および分解によって、この受容体の活性を特異的に中和できる。IGF-1R中和抗体は、生体外および生体内で、腫瘍細胞の阻害を達成した。現在、IGF-1R中和抗体は、前臨床（h10H5、Genentech）または臨床（CP-751’871−Pfizer、IMC-A12−Imclone、MK0646−Merck、AMG479−Amgen、SCH717454−Schering、R1507−Roche、AVE-1642−Aventis、およびBIIB022−Biogen）開発段階である。IGF-1Rホロ受容体およびIRとのヘテロ二量体の両方の阻害を達成するが、これらの薬剤はIRホロ受容体には影響しない。
【０１７３】
[226]  リガンドIGF-1とIGF-2を標的とする戦略も使用される。中和IGF-1/2抗体は、これらのリガンドがその受容体を活性化する能力を遮断して、腫瘍の増殖および転移を減少させることが示されている (23)。IGF-1に対抗する活性は主にIGF-1Rに影響するが、IR-A
胎児アイソフォームもIGF-2によって活性化されうるため、IGF-2に対抗する活性はIGF-1RとIR両方の活性に影響する。IGFリガンドは、IGF結合タンパク質（IGFBP）によって自然に制御される (24、25)。このようなIGFBPは、さまざまな機能を持ち、IGFBP3などのアイソタイプは、IGF1とIGF2リガンドが受容体と相互作用するのを妨げることによって、これらがキレートするように作用する。この生物学は、IGF-1R軸を遮断する手段として組み換えヒトIGFBP3 (rhIGFBP3) (Insmed) を使用することに利用されている (26)。IGFBP3は、IGF-1とIGF-2でIGF-1Rの活性化を遮断すること、およびIGF-2でIRの活性化を遮断する効果も高い可能性が高いが、IGFBP3はIRのインスリン介在活性化には影響しないと考えられる。
【０１７４】
[227]  別のアプローチとして、細胞外チロシンキナーゼドメイン（TKI）を標的とする低分子化合物は、生体外および生体内で腫瘍細胞増殖阻害を達成した。このような化合物には、OSI-906 (OSI Pharmaceuticals)、INSM-18 (Insmed)、XL-228 (Exelexis)、BMS754807 (Bristol Myers) およびBMS536924 (Bristol Myers) を含む。IGF-1RとIRの触媒部位は高度に保護されているため、IGF-1Rを標的とする化合物は、構造的に関連するIRも阻害できる。当然、OSI-906は、IGF-1RとIRに対して類似の生化学的作用を示す。これらの薬剤がIRとIGF-1Rの両方を阻害する能力によって、IGF-1R特異的抗体から区別され、IRホロ受容体への内因性または後天性の依存を示す腫瘍での活性のスペクトルを広げ有効性が増強する可能性がある。IGF-1R中和抗体MAB-391がIRの活性化を引き起こすユーイング肉腫A673細胞モデルでは、低分子TKI OSI-906は、IRとIGF-1Rの両方を阻害する。MAB-391で治療した時のpIRの代償性増加は、単剤としてまたは化学療法剤のドキソルビシンと併用した場合、AktおよびMAPK経路を通した下流シグナル伝達を阻止する能力がOSI-906と比べて低いことに関連している（図1）。これらの観察結果は、ユーイング肉腫に固有ではなく、NSCLCおよびCRCを含む他の腫瘍タイプにも当てはまる。NSCLC腫瘍細胞株H322およびCRC腫瘍細胞株HT-29では、MAB-391がIR (H322) を阻害する能力またはIR (HT-29) を促進する能力を持たないことは、Akt経路を阻害する能力が低いことに関連している（図2）。pIRとpIGF-1R両方の強い阻害を示すOSI-906は、Akt経路のより大きな遮断能力を発揮する。
【０１７５】
[228]  過去の研究では、上皮成長因子（EGFR）に対する受容体を標的とする相補的戦略が、協力的成長阻害を生じたことを示している。具体的には、EGFR中和抗体とEGFR TKIを組み合わせることによって、細胞増殖の付加的阻害よりも大きな阻害が達成された (27)。したがって、これらの薬剤は共通の標的に対して作用するが、それらのさまざまな阻害モードは相補的有効性をもたらす。ここまでは、IGF-1R/IR軸に対する類似の戦略は説明されていない。この軸を標的とするさまざまな薬剤の特異的活性に寄与しうる因子には、受容体中和抗体が部分的拮抗薬として働く能力、リガンド非依存性受容体の活性化、および受容体細胞内分泌シグナル伝達を含む。この軸では、IGF-1R阻害のさまざまなモードが特異的に相補的増殖阻害を生じさせるだけでなく、TKI阻害剤がIRを相互阻害する能力も、共同性を与えうる。これは、IGF-1R中和抗体が相補的にこの標的の活性化をもたらすためである。本明細書では、IGF-1R/IR TKI OSI-906を中和IGF-1R抗体（MAB-391）またはrhIGFBP3（R&D Systems）のどちらかと組み合わせた場合の効果を記述する。OSI-906とMAB-391またはIGFBP3のどちらかの混合薬は、結腸直腸細胞モデルの腫瘍細胞増殖の相乗的阻害を達成することがわかった（図3-4）。具体的には、最大有効量より低い量のOSI-906の追加によって、MAB-391 またはIGFBP3のどちらかによって達成される最大増殖阻害および／または効力を向上させることができる（図3）。MAB-391の追加は、OSI-906の効力も向上させることができる（図4参照）。
【０１７６】
[229]  これらの前臨床知見は、さらに高い抗腫瘍効果を達成するための、IGF-1R/IR軸阻害の相補的メカニズムの可能性を強調している。OSI-906と中和IGF-1R抗体の組み合わせで見られる共同性は、IGF-1RとIRの間の受容体相互関係によって推進されている可能性があり、ここでIGF-1Rの特異的阻害は、OSI-906の直接標的であるIRの活性化をもたらす
。総合的に、これらのデータは、より増強されかつ持続的な有効性を生むための全IGF-1R遮断戦略の可能性、およびIGF-1R抗体療法で疾患が進行した際のOSI-906有効性の可能性も強調している。
【０１７７】
[230]  参考文献
[231]  1.  Kaiser U, Schardt C, Brandscheidt D, Wollmer E, Havemann K. Expression of insulin-like growth factor receptors I and II in normal human lung and in lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1993;119(11):665-8. 
[232]  2.  Kondo M, Suzuki H, Ueda R, et al. Frequent loss of imprinting of the H19 gene is often associated with its overexpression in human lung cancers. Oncogene 1995;10(6):1193-8. 
[233]  3.  Rubin R, Baserga R. Insulin-like growth factor-I receptor. Its role in cell proliferation, apoptosis, and tumorigenicity. Lab Invest 1995;73(3):311-31. 
[234]  4.  LeRoith D, Roberts CT, Jr. The insulin-like growth factor system and cancer. Cancer Lett 2003;195(2):127-37. 
[235]  5.  Ma J, Giovannucci E, Pollak M, et al. A prospective study of plasma C-peptide and colorectal cancer risk in men. Journal of the National Cancer Institute 2004;96(7):546-53. 
[236]  6.  Jerome L, Alami N, Belanger S, et al.Recombinant human insulin-like growth factor binding protein 3 inhibits growth of human epidermal growth factor receptor-2-overexpressing breast tumors and potentiates herceptin activity in vivo. Cancer Res 2006;66(14):7245-52. 
[237]  7.  Lu Y, Zi X, Pollak M. Molecular mechanisms underlying IGF-I-induced attenuation of the growth-inhibitory activity of trastuzumab (Herceptin) on SKBR3
breast cancer cells. Int J Cancer 2004;108(3):334-41. 
[238]  8.  Lu Y, Zi X, Zhao Y, Mascarenhas D, Pollak M. Insulin-like growth factor-I receptor signaling and resistance to trastuzumab (Herceptin). J Natl Cancer
Inst 2001;93(24):1852-7. 
[239]  9.  Chakravarti A, Loeffler JS, Dyson NJ. Insulin-like growth factor receptor I mediates resistance to anti-epidermal growth factor receptor therapy in primary human glioblastoma cells through continued activation of phosphoinositide
3-kinase signaling. Cancer research 2002;62(1):200-7. 
[240]  10. Gooch JL, Van Den Berg CL, Yee D. Insulin-like growth factor (IGF)-I rescues breast cancer cells from chemotherapy-induced cell death--proliferative and anti-apoptotic effects. Breast Cancer Res Treat 1999;56(1):1-10. 
[241]  11. Jones HE, Goddard L, Gee JM, et al. Insulin-like growth factor-I receptor signalling and acquired resistance to gefitinib (ZD1839; Iressa) in human breast and prostate cancer cells. Endocr Relat Cancer 2004;11(4):793-814. 
[242]  12. Knowlden JM, Hutcheson IR, Barrow D, Gee JM, Nicholson RI. Insulin-like growth factor-I receptor signaling in tamoxifen-resistant breast cancer: a supporting role to the epidermal growth factor receptor. Endocrinology 2005;146(11):4609-18. 
[243]  13. Lu Y, Zi X, Zhao Y, Mascarenhas D, Pollak M. Insulin-like growth factor-I receptor signaling and resistance to trastuzumab (Herceptin). Journal of the National Cancer Institute 2001;93(24):1852-7. 
[244]  14. Nahta R, Yuan LX, Zhang B, Kobayashi R, Esteva FJ. Insulin-like growth factor-I receptor/human epidermal growth factor receptor 2 heterodimerization contributes to trastuzumab resistance of breast cancer cells. Cancer research 2005;65(23):11118-28. 
[245]  15. Turner BC, Haffty BG, Narayanan L, et al. Insulin-like growth factor-I receptor overexpression mediates cellular radioresistance and local breast cancer recurrence after lumpectomy and radiation. Cancer research 1997;57(15):3079-83. 
[246]  16. Giorgino F, Belfiore A, Milazzo G, et al.Overexpression of insulin receptors in fibroblast and ovary cells induces a ligand-mediated transformed phenotype. Molecular endocrinology (Baltimore, Md 1991;5(3):452-9. 
[247]  17. Heuson JC, Legros N. Effect of insulin and of alloxan diabetes on growth of the rat mammary carcinoma in vivo. Eur J Cancer 1970;6(4):349-51. 
[248]  18. Heuson JC, Legros N. Influence of insulin deprivation on growth of the 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary carcinoma in rats subjected to alloxan diabetes and food restriction. Cancer Res 1972;32(2):226-32. 
[249]  19. Heuson JC, Legros N, Heimann R. Influence of insulin administration on growth of the 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary carcinoma in intact, oophorectomized, and hypophysectomized rats. Cancer Res 1972;32(2):233-8. 
[250]  20. Sciacca L, Costantino A, Pandini G, et al.Insulin receptor activation
by IGF-II in breast cancers: evidence for a new autocrine/paracrine mechanism. Oncogene 1999;18(15):2471-9. 
[251]  21. Vella V, Pandini G, Sciacca L, et al. A novel autocrine loop involving IGF-II and the insulin receptor isoform-A stimulates growth of thyroid cancer.
The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2002;87(1):245-54. 
[252]  22. Rodon J, DeSantos V, Ferry RJ, Jr., Kurzrock R. Early drug development of inhibitors of the insulin-like growth factor-I receptor pathway: lessons from the first clinical trials. Mol Cancer Ther 2008;7(9):2575-88. 
[253]  23. Miyamoto S, Nakamura M, Shitara K, et al.Blockade of paracrine supply
of insulin-like growth factors using neutralizing antibodies suppresses the liver metastasis of human colorectal cancers. Clin Cancer Res 2005;11(9):3494-502. [254]  24. Ali O, Cohen P, Lee KW. Epidemiology and biology of insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) as an anti-cancer molecule. Hormone and metabolic research Hormon- und Stoffwechselforschung 2003;35(11-12):726-33. 
[255]  25. Grimberg A, Cohen P. Role of insulin-like growth factors and their binding proteins in growth control and carcinogenesis. Journal of cellular physiology 2000;183(1):1-9.
[256]  26. Alami N, Page V, Yu Q, et al. Recombinant human insulin-like growth factor-binding protein 3 inhibits tumor growth and targets the Akt pathway in lung and colon cancer models. Growth Horm IGF Res 2008. 
[257]  27. Huang S, Armstrong EA, Benavente S, Chinnaiyan P, Harari PM. Dual-agent molecular targeting of the epidermal growth factor receptor (EGFR): combining
anti-EGFR antibody with tyrosine kinase inhibitor. Cancer Res 2004;64(15):5355-62. 
[258]  略語 
[259]  IGF-1：インスリン様成長因子1 (別名ソマトメジンC、ヒト遺伝子 = GeneID 3479)、IGF-2：インスリン様成長因子 2 (別名ソマトメジンA、ヒト遺伝子 = GeneID 3481)、IGF：インスリン様成長因子 (例えば、IGF-1、IGF-2)、IGF-1R：インスリン様成長因子1 受容体 (ヒト遺伝子 = GeneID 3481)、EGF：上皮成長因子、EGFR：上皮成長因子受容体、EMT：上皮から間葉への変化、MET：間葉から上皮への変化、NSCL：非小細胞肺、NSCLC：非小細胞肺癌、HNSCC：頭頸部扁平上皮癌、CRC：結腸直腸癌、MBC：転移性乳癌、Brk：乳房腫瘍キナーゼ (別名、タンパク質チロシンキナーゼ6 (PTK6))、FCS：ウシ胎仔血清、LC：液体クロマトグラフィー、MS：質量分析、IR：インスリン受容体、TGF：形質転換成長因子α、HB-EGF：ヘパリン結合上皮成長因子、LPA：リゾホスファチジン酸、IC50：50%
最大阻害濃度、pY：ホスホチロシン、wt：野生型、PI3K：ホスファチジル・イノシトール-3 キナーゼ、GAPDH：グリセルアルデヒド 3-リン酸デヒドロゲナーゼ、MAPK：マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、PDK-1：3-ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ1、Akt、別名タンパク質キナーゼBはウィルス癌遺伝子v-Akの細胞性相同体である、pAkt：リン酸化Akt、mTOR：ラパマイシンの哺乳類の標的、4EBP1：真核生物翻訳開始因子-4E (mRNA キャップ結合タンパク質) 結合タンパク質-1、別名PHAS-I、p70S6K：70 kDa リボソームタンパク質-S6 キナーゼ、eIF4E：真核生物翻訳開始因子-4E (mRNA キャップ結合タンパク質)、Raf：Raf癌遺伝子のタンパク質キナーゼ生成物、MEK：ERKキナーゼ、別名マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ、ERK：細胞外シグナル制御タンパク質キナーゼ、別名マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、PTEN：「染色体10上で欠失したホスファターゼおよびテンシン相同体」、ホスファチジルイノシトールリン酸ホスファターゼ、pPROTEIN：リン酸タンパク質、「タンパク質」はリン酸化され得る任意のタンパク質であり得る（例えばEGFR、Akt、IGF-1R、IR、ERK、S6など）、PBS：リン酸緩衝生理食塩水、RTK：受容体チロシンキナーゼ、TGI：腫瘍増殖阻害、WFI：注射用水、SDS：ドデシル硫酸ナトリウム、ErbB2：「v-erb-b2 赤芽球性白血病ウィルス癌遺伝子相同体2」、別名 HER-2、ErbB3：「v-erb-b2赤芽球性白血病ウィルス癌遺伝子相同体3」、別名HER-3、ErbB4：「v-erb-b2 赤芽球性白血病ウィルス癌遺伝子相同体4」、別名HER-4、FGFR：線維芽細胞増殖因子受容体、DMSO：ジメチル・スルホキシド、「タキソール」、パクリタキセル。
【０１７８】
[260]  参照による組み込み
[261]  本明細書に開示されたすべての特許、公開特許出願および他の参考文献は、ここに参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【０１７９】
[262]  同等物
[263]  当業者であれば、日常の実験以上のものを使用することなく、本明細書に具体的に記述された本発明の特定実施形態の多くの同等物を認識、または解明できるはずである。このような同等物は、以下の請求項の範囲に包含されることを意図している。
【図１】
2012518657.tif 000008
【図２】
2012518657.tif 000009
【図３】
2012518657.tif 000010
【図４】
2012518657.tif 000011
【国際調査報告】
2012518657.tif 000012
2012518657.tif 000013
2012518657.tif 000014