(57)【要約】本発明は、式Ｇ−Ｌ−Ａ  Ｉ（式中、Ａは、（Ｉ）であり、および他の変項は、本明細書の中で定義する）の一定の架橋および縮合化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物を提供する。本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０；遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲとしても公知）のアゴニストである。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物におけるインスリンレベルを調節するためのこれらの化合物の使用に、さらに関する。前記化合物は、例えば、２型真性糖尿病の予防および治療に、ならびに２型真性糖尿病に関連した状態、例えばインスリン抵抗性、肥満および脂質障害の予防および治療に使用することができる。
2012515782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012515782.tif 000102
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ａは、
【化２】
2012515782.tif 000103
であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化３】
2012515782.tif 000104
、
（ｉｉ）
【化４】
2012515782.tif 000105
、
（ｉｉｉ）
【化５】
2012515782.tif 000106
、
（ｉｖ）
【化６】
2012515782.tif 000107
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３であるが、但し、
ＹおよびＺが同時に結合であることはできないことを条件とする）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
構造式
【化７】
2012515782.tif 000108
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化８】
2012515782.tif 000109
、
（ｉｉ）
【化９】
2012515782.tif 000110
、
（ｉｉｉ）
【化１０】
2012515782.tif 000111
、
（ｉｖ）
【化１１】
2012515782.tif 000112
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３であるが、但し、
ＹおよびＺが同時に結合であることはできないことを条件とする）
によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
構造式
【化１２】
2012515782.tif 000113
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化１３】
2012515782.tif 000114
、
（ｉｉ）
【化１４】
2012515782.tif 000115
、
（ｉｉｉ）
【化１５】
2012515782.tif 000116
、
（ｉｖ）
【化１６】
2012515782.tif 000117
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３であるが、但し、
ＹおよびＺが同時に結合であることはできないことを条件とする）
によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
構造式
【化１７】
2012515782.tif 000118
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化１８】
2012515782.tif 000119
、
（ｉｉ）
【化１９】
2012515782.tif 000120
、
（ｉｉｉ）
【化２０】
2012515782.tif 000121
、
（ｉｖ）
【化２１】
2012515782.tif 000122
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
およびＪは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３である）
によって表される、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｗが−ＣＨ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、
【化２２】
2012515782.tif 000123
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−ＣＨ２−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
構造式
【化２３】
2012515782.tif 000124
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−、または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化２４】
2012515782.tif 000125
、
（ｉｉ）
【化２５】
2012515782.tif 000126
、
（ｉｉｉ）
【化２６】
2012515782.tif 000127
、
（ｉｖ）
【化２７】
2012515782.tif 000128
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３である）
によって表される請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗが−ＣＨ−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、
【化２８】
2012515782.tif 000129
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｏ−であり、およびＹが−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式
【化２９】
2012515782.tif 000130
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化３０】
2012515782.tif 000131
、
（ｉｉ）
【化３１】
2012515782.tif 000132
、
（ｉｉｉ）
【化３２】
2012515782.tif 000133
、
（ｉｖ）
【化３３】
2012515782.tif 000134
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、
ここで、Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３である）
によって表される請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｗが−ＣＨ−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが、
【化３４】
2012515782.tif 000135
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｏ−であり、およびＹが−ＣＨ２−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化３５】
2012515782.tif 000136
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
その必要がある哺乳動物においてインスリンレベルを制御するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１９】
その必要がある哺乳動物における２型真性糖尿病の予防または治療のための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２０】
その必要がある哺乳動物における２型真性糖尿病に関連した状態の予防または治療のための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
その必要がある哺乳動物におけるＸ症候群の予防または治療のための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年１月２３日出願の米国特許仮出願ＵＳＳＮ  ６１／１４６，８６８の利益を主張するものであり、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＲＰ４０；遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲとしても公知）のアゴニストである一定の架橋および縮合化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物におけるインスリンレベルを調節するためのこれらの化合物の使用に関する。前記化合物は、例えば、２型真性糖尿病の予防および治療に、ならびに２型真性糖尿病に関連した状態、例えばインスリン抵抗性、肥満および脂質障害の予防および治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、多数の原因因子に由来する疾病状態または過程を指し、および空腹状態でのまたはグルコース負荷試験中グルコース投与後の高い血漿グルコースレベル（高血糖）を特徴とする。持続性または管理されていない高血糖は、広範な病態を随伴する。真性糖尿病は、空腹時血糖値上昇ならびに早発性血管疾患および若年死亡率増加を随伴する。それは、脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質代謝の変化ならびに他の代謝性および血行動態疾患を含む、様々な代謝状態と直接および間接的に関連がある。それ故、糖尿病患者は、大血管性および微小血管性合併症を発症するリスクが高い状態にある。そのような合併症は、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、ニューロパシーおよび網膜症などの疾病および状態をもたらすことがある。従って、グルコース恒常性の治療的制御および補正は、真性糖尿病の臨床管理および治療に重要だと考えられる。
【０００４】
糖尿病については２つの一般に認知されている形態がある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）の場合、その糖尿病患者の膵臓は、適切な量のインスリン（細胞によるグルコース取り込みおよび利用を調節するホルモン）を生産することができない。２型糖尿病、すなわち、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の場合の患者は、非糖尿病被験者のものに匹敵する血漿インスリンレベルを生じさせることが多いが、２型糖尿病に罹患している患者の、特に主インスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）における、細胞は、正常血漿レベルの場合にせよ、高い血漿レベルの場合にせよ、グルコースおよび脂質代謝に対するインスリンの作用に対して抵抗性を発現する。インスリン抵抗性は、細胞インスリン受容体数減少を伴うのではなく、十分に理解されていない後インスリン受容体結合欠如（ｐｏｓｔ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔ）を伴う。インスリンに対するこの細胞抵抗性は、筋肉における細胞のグルコース取り込み、酸化および貯蔵に対する不十分なインスリン活性化、ならびに脂肪組織における脂肪分解に対する、ならびに肝臓におけるグルコース生産および分泌に対する、不適切なインスリン抑制を生じさせる結果となる。インスリンに対する感受性減少の最終的な結果は、血漿グルコースの適切な低下を伴わない血液中を循環する高レベルのインスリン（高血糖）である。高インスリン血症は、高血圧発現についてのリスク因子であり、血管疾患の一因になることもある。
【０００５】
インスリン抵抗性を有する患者は、幾つかの症状を有することが多く、これらは併せてＸ症候群またはメタボリックシンドロームと呼ばれる。１つの広く用いられている定義によると、メタボリックシンドロームを有する患者は、５つの症状：（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高い血圧；および（５）その患者が糖尿病でもある場合には２型糖尿病に特有の範囲内であり得る、高い空腹時グルコースの群から選択される３つ以上の症状を有することを特徴とする。これらの症状のそれぞれが、ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームを有する患者は、いずれにせよ、２型糖尿病に共に発生する大血管性および微小血管性合併症、例えばアテローム性動脈硬化症および冠動脈性心疾患を発現するリスクが高い。
【０００６】
２型糖尿病のために利用できる治療であって、一部は長年にわたって実質的に変わっていない治療が、単独でおよび組み合わせで用いられている。しかし、これらの治療の多くは、認知されている制限を有する。例えば、身体の運動、ならびに脂肪、高血糖炭水化物およびカロリーの低減は、糖尿病状態を劇的に改善することができるが、この治療のコンプライアンスは非常に劣っている。殆んど体を動かさないライフスタイルおよび過剰な摂食量、特に、大量の飽和脂肪酸を含有する食物の過剰な摂食量が十分定着しているためである。より多くのインスリンを分泌するように膵臓ベータ細胞を刺激するスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）もしくはメグリチニドの投与によって、および／またはスルホニル尿素もしくはメグリチニドが無効になったらインスリンの注射によって、インスリンの血漿レベルを増加させることにより、結果として、組織においてインスリン抵抗性を刺激するために十分な高さのインスリン濃度を得ることができる。しかし、インスリンまたはインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素もしくはメグリチニド）の投与の結果として危険なほどに低い血漿グルコースレベルが生ずることがあり、そのさらに高い血漿インスリンレベルに起因してインスリン抵抗性レベル増加が起こることがある。ビグアニドは、インスリン感受性を増加させてある程度の高血糖補正を生じさせることができる、別のクラスの薬剤である。しかし、これらの薬剤は、乳酸アシドーシス、悪心および下痢を誘発することがある。
【０００７】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の治療に有用であることが証明されている、もう１つのクラスの化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を増加させ、その結果、低血糖を生じさせることなく上昇した血漿グルコースレベルの部分的または完全補正を生じさせる。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γアゴニズムは、グリタゾンで観察される改善されたインスリン感作の原因であると一般に考えられている。２型糖尿病の治療のために試験されている、より新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマもしくはデルタサブタイプのアゴニスト、またはそれらの組み合わせであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なる（すなわち、それらは、チアゾリジンジオンでない）。トログリタゾンなどのグリタゾン薬で治療した一部の患者において、重篤な副作用（例えば、肝毒性）が指摘されている。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病および特に２型糖尿病の治療において有用であり得る薬物として調査中である。
【０００９】
高血糖および糖尿病を治療するさらなる方法が現在調査されている。新たな生化学アプローチとしては、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、およびグルカゴン受容体アンタゴニストでの治療が挙げられる。
【００１０】
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲまたはＦＦＡＲ１）は、様々な鎖長の脂肪酸を結合する最近脱オーファン化されたＧＰＣＲのファミリーの一部である。ＧＰＲ４０は、長鎖ＦＦＡ、特にオレアート、ならびにＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト・ロシグリタゾンを結合する。
【００１１】
ＧＰＲ４０は、膵臓において高度に発現され、そこで、結果としてＣａ＋＋流出が生ずるＰＫＣ経路の活性化によるアゴニスト刺激に基づいて、インスリン放出を生じさせるように機能する。前記受容体は、サルおよびヒトにおける脳のいたるところでも発現されるが、齧歯動物における脳では発現されない。
【００１２】
ＧＰＲ４０  ＫＯマウスにおける初期研究により、それらが高脂肪食誘発インスリン抵抗性に対して耐性であることが報告されており、これは、アンタゴニストメカニズムがこのターゲットには適切であろうことを示唆している。しかし、前記受容体の局在および機能、ならびに大部分のグループがこの初期所見を繰り返さなかったという事実を考えると、アゴニストの使用が、糖尿病の治療のためのインスリン放出の増加に対する適切な答えであるようである。実際、ＧＰＲ４０のアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、インビボで上昇した血糖値を低下させることが立証されている。例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００８，５７，２２１１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，２８０７を参照のこと。
【００１３】
ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして作用する化合物は、当分野において公知である。ＷＯ２００８／０５４６７４（Ｍｅｒｃｋに譲渡された）は、式：
【化１】
2012515782.tif 000003
【００１４】
の二環式誘導体を開示している。
【００１５】
これらの誘導体は、２型真性糖尿病、および該疾病に随伴する状態（インスリン抵抗性、肥満および脂質障害を含む）の治療に有用であると言われている。ＷＯ２００６／０８３７８１、ＷＯ２００６／０８３６１２、ＵＳ２００７／０２６５３３２およびＷＯ２００８／０５４６７４（すべてＭｅｒｃｋに譲渡された）は、ＧＰＲ４０受容体を調節する二環式誘導体を開示しており、該誘導体は、２型糖尿病を治療すると言われている。
【００１６】
糖尿病、肥満および代謝障害などの疾病状態の治療に有用である他の二環式誘導体が、当分野において公知である。ＷＯ２００４／０５８１７４（Ｂａｙｅｒに譲渡された）は、式：
【化２】
2012515782.tif 000004
【００１７】
のインダン酢酸誘導体を開示しており、これらの誘導体が２型糖尿病、肥満およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると述べている。
【００１８】
ＵＳ２００５／０２４５５２９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、ＭＣＨ−受容体に拮抗することによる代謝障害および糖尿病の治療に有用であると言われているアルキレン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０５４６７４
【特許文献２】ＷＯ２００６／０８３７８１
【特許文献３】ＷＯ２００６／０８３６１２
【特許文献４】ＵＳ２００７／０２６５３３２
【特許文献５】ＷＯ２００８／０５４６７４
【特許文献６】ＷＯ２００４／０５８１７４
【特許文献７】ＵＳ２００５／０２４５５２９
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｒｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００８，５７，２２１１
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，２８０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
哺乳動物においてインスリンレベルを制御することにより良好な安全性プロフィールおよび効力を呈示する、ＧＰＲ４０受容体に関連した疾病および障害を治療するための新規化合物、調合物、治療薬および治療法が必要とされている。従って、本発明の目的は、ＧＰＲ４０受容体に関連した疾病および障害、例えば高血糖、糖尿病ならびに関連代謝性疾患および適応症の治療または予防または改善に有用である化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
その多くの実施形態において、本発明は、ＧＰＲ４０受容体のアゴニストである、新規クラスの架橋および縮合複素環式化合物、またはそれらの代謝産物、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは多型、そのような化合物の調製方法、そのような化合物の１つ以上を含む医薬組成物、１つ以上のそのような化合物を含む医薬調合物の調製方法、およびＧＲＰ４０受容体のアゴニストとして作用する化合物に関連した１つ以上の状態の治療、予防、抑制または改善方法に備えている。
【００２３】
１つの態様において、本出願は、ある化合物、該化合物の医薬的に許容される塩、エステル、代謝産物、溶媒和物、プロドラッグまたは多型を開示し、該化合物は、式Ｉ：
【化３】
2012515782.tif 000005
【００２４】
（式中、
Ｇは、少なくとも１つ（例えば１から５または１から３）のＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ａは、
【化４】
2012515782.tif 000006
【００２５】
であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化５】
2012515782.tif 000007
【００２６】
、
（ｉｉ）
【化６】
2012515782.tif 000008
【００２７】
、
（ｉｉｉ）
【化７】
2012515782.tif 000009
【００２８】
、
（ｉｖ）
【化８】
2012515782.tif 000010
【００２９】
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、からなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上（例えば、１から５または１から３）の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上（例えば、１から５または１から３）の基で場合により置換されており：
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上（例えば、１から５または１から３）のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上（例えば、１から５または１から３）の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つ（例えば、１から５または１から３）の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上（例えば、１から５または１から３）のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上（例えば、１から５もしくは１から３）のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３であるが、但し、
ＹおよびＺが同時に結合であることはできないことを条件とする）
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物で示される一般構造を有する。
【００３０】
もう１つの態様において、本出願は、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に備えている。
【００３１】
さらにもう１つの態様において、本出願は、その必要がある哺乳動物（例えば、ヒト）においてインスリンレベルを制御するための方法に備えており、この方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む。
【００３２】
本発明のもう１つの態様は、その必要がある哺乳動物（例えば、ヒト）における２型真性糖尿病の予防または治療のための方法に備えており、この方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む。
【００３３】
本発明のもう１つの態様は、その必要がある哺乳動物（例えば、ヒト）における２型真性糖尿病に関連した状態（例えば、インスリン抵抗性、肥満および脂質障害）の予防または治療のための方法に備えており、この方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む。
【００３４】
本発明のもう１つの態様は、その必要がある哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＸ症候群の予防または治療のための方法に備えており、この方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
１つの実施形態において、本発明は、様々な部分を上で説明した構造式Ｉによって表される一定の架橋および縮合複素環式化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを開示する。
【００３６】
１つの実施形態において、本発明は、構造式：
【化９】
2012515782.tif 000011
【００３７】
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−、または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化１０】
2012515782.tif 000012
【００３８】
、
（ｉｉ）
【化１１】
2012515782.tif 000013
【００３９】
、
（ｉｉｉ）
【化１２】
2012515782.tif 000014
【００４０】
、
（ｉｖ）
【化１３】
2012515782.tif 000015
【００４１】
、および
（ｖ）テトラゾリル、からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３であるが、但し、
ＹおよびＺが同時に結合であることはできないことを条件とする）
によって表される式Ｉａの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを開示する。
【００４２】
もう１つの実施形態において、本発明は、構造式：
【化１４】
2012515782.tif 000016
【００４３】
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化１５】
2012515782.tif 000017
【００４４】
、
（ｉｉ）
【化１６】
2012515782.tif 000018
【００４５】
、
（ｉｉｉ）
【化１７】
2012515782.tif 000019
【００４６】
、
（ｉｖ）
【化１８】
2012515782.tif 000020
【００４７】
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および  
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、および−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３であるが；但し、
ＹおよびＺが同時に結合であることはできないことを条件とする）
によって表される式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを開示する。
【００４８】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−である、式Ｉａの化合物である。
【００４９】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｘが結合である、式Ｉａの化合物である。
【００５０】
もう１つの実施形態は、Ｘが−ＣＨ２−である、式Ｉａの化合物である。
【００５１】
もう１つの実施形態は、Ｘが−Ｏ−である、式Ｉａの化合物である。
【００５２】
もう１つの実施形態は、Ｙが結合である、式Ｉａの化合物である。
【００５３】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｉａの化合物である。
【００５４】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式Ｉａの化合物である。
【００５５】
もう１つの実施形態は、Ｚが結合である、式Ｉａの化合物である。
【００５６】
もう１つの実施形態は、Ｚが−ＣＨ２−である、式Ｉａの化合物である。
【００５７】
もう１つの実施形態は、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式Ｉａの化合物である。
【００５８】
もう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−であり、およびＲ１がハロゲン、シアノまたは−ＳＦ５であり、およびｐが１である、式Ｉａの化合物である。
【００５９】
もう１つの実施形態は、Ｇがアリール、例えばフェニルまたはナフチルである、式Ｉａの化合物である。
【００６０】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルである場合のものである。
【００６１】
もう１つの実施形態は、Ｇがフェニルまたはナフチルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉａの化合物である。
【００６２】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているフェニルまたはナフチルである、式Ｉａの化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【００６３】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉａの化合物である。
【００６４】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルである、式Ｉａの化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【００６５】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、式Ｉａの化合物である。
【００６６】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００６７】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である、式Ｉａの化合物である。
【００６８】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化１９】
2012515782.tif 000021
【００６９】
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００７０】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２０】
2012515782.tif 000022
【００７１】
であり、およびＲ８が、独立してＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００７２】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２１】
2012515782.tif 000023
【００７３】
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００７４】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２２】
2012515782.tif 000024
【００７５】
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００７６】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２３】
2012515782.tif 000025
【００７７】
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００７８】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２４】
2012515782.tif 000026
【００７９】
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００８０】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２５】
2012515782.tif 000027
【００８１】
であり、およびＲ８が、独立してＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００８２】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２６】
2012515782.tif 000028
【００８３】
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００８４】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２７】
2012515782.tif 000029
【００８５】
であり、およびＲ８が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１が、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００８６】
もう１つの実施形態は、Ｒがテトラゾリルである、式Ｉａの化合物である。
【００８７】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｏ−である、式Ｉａの化合物である。
【００８８】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）−であり、およびＲ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、式Ｉａの化合物である。
【００８９】
もう１つの実施形態は、Ｒ２が不在である、またはＲ２がＨ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）もしくはハロである、式Ｉａの化合物である。
【００９０】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−である、式Ｉｂの化合物である。
【００９１】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｘが結合である、式Ｉｂの化合物である。
【００９２】
もう１つの実施形態は、Ｙが−Ｏ−である、式Ｉｂの化合物である。
【００９３】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｉｂの化合物である。
【００９４】
もう１つの実施形態は、Ｚが結合である、式Ｉｂの化合物である。
【００９５】
もう１つの実施形態は、Ｚが−Ｏ−である、式Ｉｂの化合物である。
【００９６】
もう１つの実施形態は、Ｚが−ＣＨ２−である、式Ｉｂの化合物である。
【００９７】
もう１つの実施形態は、Ｙが結合である、式Ｉｂの化合物である。
【００９８】
もう１つの実施形態は、Ｙが−Ｏ−である、式Ｉｂの化合物である。
【００９９】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｉｂの化合物である。
【０１００】
もう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−であり、およびＲ１がハロゲン、シアノまたは−ＳＦ５であり、およびｐが１である、式Ｉｂの化合物である。
【０１０１】
もう１つの実施形態は、Ｇがアリール、例えばフェニルまたはナフチルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１０２】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１０３】
もう１つの実施形態は、Ｇがフェニルまたはナフチルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉｂの化合物である。
【０１０４】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているフェニルまたはナフチルである、式Ｉｂの化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【０１０５】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉｂの化合物である。
【０１０６】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルである、式Ｉｂの化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【０１０７】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、式Ｉｂの化合物である。
【０１０８】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１０９】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である、式Ｉｂの化合物である。
【０１１０】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２８】
2012515782.tif 000030
【０１１１】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１１２】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化２９】
2012515782.tif 000031
【０１１３】
であり、およびＲ８が独立してＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１１４】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化３０】
2012515782.tif 000032
【０１１５】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１１６】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化３１】
2012515782.tif 000033
【０１１７】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１１８】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化３２】
2012515782.tif 000034
【０１１９】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１２０】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化３３】
2012515782.tif 000035
【０１２１】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１２２】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化３４】
2012515782.tif 000036
【０１２３】
であり、およびＲ８が独立してＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１２４】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化３５】
2012515782.tif 000037
【０１２５】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１２６】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化３６】
2012515782.tif 000038
【０１２７】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１２８】
もう１つの実施形態は、Ｒがテトラゾリルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１２９】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｏ−である、式Ｉｂの化合物である。
【０１３０】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）−であり、およびＲ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、式Ｉｂの化合物である。
【０１３１】
もう１つの実施形態は、Ｒ２が不在である、またはＲ２がＨ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）もしくはハロである、式Ｉｂの化合物である。
【０１３２】
本発明のもう１つの実施形態は、式：
【化３７】
2012515782.tif 000039
【０１３３】
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化３８】
2012515782.tif 000040
【０１３４】
、
（ｉｉ）
【化３９】
2012515782.tif 000041
【０１３５】
、
（ｉｉｉ）
【化４０】
2012515782.tif 000042
【０１３６】
、
（ｉｖ）
【化４１】
2012515782.tif 000043
【０１３７】
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３である）
の式Ｉａの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【０１３８】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１３９】
もう１つの実施形態は、Ｙが結合である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１４０】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１４１】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１４２】
もう１つ実施形態は、Ｗが−ＣＨ−であり、およびＲ３がハロゲン、シアノまたは−ＳＦ５であり、およびｐが１である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１４３】
もう１つの実施形態は、Ｇがアリール、例えばフェニルまたはナフチルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１４４】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１４５】
もう１つの実施形態は、Ｇがフェニルまたはナフチルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１４６】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているフェニルまたはナフチルである、式Ｉａ−１の化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【０１４７】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１４８】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルである、式Ｉａ−１の化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【０１４９】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１５０】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１５１】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１５２】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化４２】
2012515782.tif 000044
【０１５３】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１５４】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化４３】
2012515782.tif 000045
【０１５５】
であり、およびＲ８が独立してＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１５６】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化４４】
2012515782.tif 000046
【０１５７】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１５８】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化４５】
2012515782.tif 000047
【０１５９】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１６０】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化４６】
2012515782.tif 000048
【０１６１】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１６２】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｏ−である、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１６３】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）−であり、およびＲ３が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１６４】
もう１つの実施形態は、Ｒ２が不在であり、またはＲ２が、Ｈ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）またはハロである、式Ｉａ−１の化合物である。
【０１６５】
もう１つの実施形態は、式：
【化４７】
2012515782.tif 000049
【０１６６】
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されている、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化４８】
2012515782.tif 000050
【０１６７】
、
（ｉｉ）
【化４９】
2012515782.tif 000051
【０１６８】
、
（ｉｉｉ）
【化５０】
2012515782.tif 000052
【０１６９】
、
（ｉｖ）
【化５１】
2012515782.tif 000053
【０１７０】
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；または
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、独立して、１、２、または３であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３である）
の式Ｉａの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【０１７１】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１７２】
もう１つの実施形態は、Ｘが結合である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１７３】
もう１つの実施形態は、Ｘが−ＣＨ２−である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１７４】
もう１つの実施形態は、Ｘが−Ｏ−である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１７５】
もう１つの実施形態は、Ｙが結合である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１７６】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１７７】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１７８】
もう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−であり、およびＲ３がハロゲン、シアノまたは−ＳＦ５であり、およびｐが１である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１７９】
もう１つの実施形態は、Ｇがアリール、例えばフェニルまたはナフチルである式Ｉａ−２の化合物である。
【０１８０】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１８１】
もう１つの実施形態は、Ｇがフェニルまたはナフチルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１８２】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているフェニルまたはナフチルである、式Ｉａ−２の化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【０１８３】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１８４】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルである、式Ｉａ−２の化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【０１８５】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１８６】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１８７】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１８８】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化５２】
2012515782.tif 000054
【０１８９】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１９０】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化５３】
2012515782.tif 000055
【０１９１】
であり、およびＲ８が独立してＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１９２】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化５４】
2012515782.tif 000056
【０１９３】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１９４】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化５５】
2012515782.tif 000057
【０１９５】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１９６】
もう１つの実施形態は、Ｒが、
【化５６】
2012515782.tif 000058
【０１９７】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１９８】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｏ−である、式Ｉａ−２の化合物である。
【０１９９】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）−であり、およびＲ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０２００】
もう１つの実施形態は、Ｒ２が不在である、またはＲ２がＨ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）もしくはハロである、式Ｉａ−２の化合物である。
【０２０１】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｂの化合物：
【化５７】
2012515782.tif 000059
【０２０２】
（式中、
Ｇは、少なくとも１つのＲ２によって場合により置換されいる、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｗは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｙは、結合、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｓ（Ｏ）ｑ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒは、
（ｉ）
【化５８】
2012515782.tif 000060
【０２０３】
、
（ｉｉ）
【化５９】
2012515782.tif 000061
【０２０４】
、
（ｉｉｉ）
【化６０】
2012515782.tif 000062
【０２０５】
、
（ｉｖ）
【化６１】
2012515782.tif 000063
【０２０６】
、および
（ｖ）テトラゾリル、
からなる群より選択される基であり、この場合、
Ｑは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、および
Ｊは、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルアルコキシは、−ＯＨ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＮまたはＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を場合により有する４から７員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは５員ヘテロアリール環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ１２部分によって場合により置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−アルキレン−ＯＲ４、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群より独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキレンは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ基は、ハロおよび−ＯＲ５からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１２基によって置換されており、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）およびハロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ１２中のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、独立して、非置換であり、または１つ以上のＲ１３基によって置換されており、ここで、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＣＮ、およびハロからなる群より独立して選択され；
ｍは、１、２、または３であり；および
ｎは、独立して、０、１、または２であり；
ｑは、独立して、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、または３である）
またはその医薬的に許容されるエステル、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【０２０７】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２０８】
もう１つの実施形態は、Ｘが結合である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２０９】
もう１つの実施形態は、Ｘが−ＣＨ２−である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１０】
もう１つの実施形態は、Ｘが−Ｏ−である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１１】
もう１つの実施形態は、Ｙが結合である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１２】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１３】
もう１つの実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１４】
もう１つの実施形態は、Ｗが−ＣＨ−であり、およびＲ１がハロゲン、シアノまたは−ＳＦ５であり、およびｐが１である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１５】
もう１つの実施形態は、Ｇがアリール、例えばフェニルまたはナフチルである式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１６】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１７】
もう１つの実施形態は、Ｇがフェニルまたはナフチルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２１８】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているフェニルまたはナフチルである、式Ｉｂ−１の化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【０２１９】
もう１つの実施形態は、Ｇが、ピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、およびＲ２が不在である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２２０】
もう１つの実施形態は、Ｇが、１つまたは２つのＲ２基によって置換されているピリミジニル、ピリジルまたはチアゾリルである、式Ｉｂ−１の化合物であり、前記Ｒ２基は、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＦ５、シアノまたはハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）である。
【０２２１】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２２２】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２２３】
もう１つの実施形態は、Ｒが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２２４】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化６２】
2012515782.tif 000064
【０２２５】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２２６】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化６３】
2012515782.tif 000065
【０２２７】
であり、およびＲ８が独立してＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２２８】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化６４】
2012515782.tif 000066
【０２２９】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２３０】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化６５】
2012515782.tif 000067
【０２３１】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２３２】
もう１つの実施形態は、Ｒが
【化６６】
2012515782.tif 000068
【０２３３】
であり、およびＲ８がＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２３４】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｏ−である、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２３５】
もう１つの実施形態は、Ｌが−Ｎ（Ｒ３）−であり、およびＲ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２３６】
もう１つの実施形態は、Ｒ２が不在である、またはＲ２がハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）もしくはハロである、式Ｉｂ−１の化合物である。
【０２３７】
本発明のさらなる実施形態は、
【化６７】
2012515782.tif 000069
2012515782.tif 000070
【０２３８】
からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、塩、もしくは溶媒和物である。
【０２３９】
本発明のさらなる実施形態は、単離および精製された形態での式Ｉの化合物である。
【０２４０】
本発明のさらなる実施形態は、２型真性糖尿病の治療のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用である。
【０２４１】
本発明のさらなる実施形態は、２型真性糖尿病に随伴する疾病（例えば、インスリン抵抗性、肥満および脂質障害）の治療のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用である。
【０２４２】
本発明のさらなる実施形態は、Ｘ症候群の治療のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用である。
【０２４３】
上でおよび本開示全体を通して用いているような以下の用語は、別の指示がない限り、以下の意味を有すると解釈するものとする：
「患者」は、ヒトおよび哺乳動物の両方を含む。
【０２４４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０２４５】
「アルキル」は、直線状であることもあり分岐していることもある、および鎖内に約１から約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキル基は、鎖内に約１から約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、鎖内に約１から約６個の炭素原子を含有する。分岐しているは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に付いていることを意味する。
【０２４６】
「低級アルキル」は、直線状であることもあり分岐していることもあるその鎖内に、約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、同じであることもあり異なることもある１つ以上の置換基によってそのアルキル基が置換されていることがあることを意味し、ぞれぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適するアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２４７】
「アルキレン」は、二価（ｄｉａｌｅｎｔ）アルキル基；例えば、−ＣＨ２−（メチレン）または−ＣＨ２ＣＨ２−（エチレン）を意味する。前記水素基は、上でアルキルについて定義したアルキル置換基の１つ以上によって置換されていることがある。
【０２４８】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環構造（該多環式の環の少なくとも１つは、アリール環である）を意味する。アリール基は、１つ以上の「環構造置換基」で場合により置換されていることがあり、前記「環構造置換基」は、同じであることもあり、異なることもあり、および本明細書において定義するとおりである。適するアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール多環式環構造の非限定的な例としては、
【化６８】
2012515782.tif 000071
【０２４９】
が挙げられる。
【０２５０】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、前記環原子の１つ以上が炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせでの、窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環式環構造（該多環式の環の少なくとも１つは芳香族である）を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環構造置換基」によって場合により置換されていることがあり、前記「環構造置換基」は、同じであることもあり、異なることもあり、および本明細書において定義するとおりである。ヘテロアリール語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物に、場合により酸化されていることがある。適するヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【０２５１】
ヘテロアリール多環式環構造の非限定的な例としては、
【化６９】
2012515782.tif 000072
【０２５２】
が挙げられる。
【０２５３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、この場合のアリールおよびアルキルは、前に説明したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適するアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによる。
【０２５４】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、この場合のアルキルおよびアリールは、前に説明したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適するアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールによる。
【０２５５】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つ以上の「環構造置換基」で場合により置換されていることがあり、前記「環構造置換基」は、同じこともあり、異なることもあり、および上で定義したとおりである。適する単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適する多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０２５６】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、この場合のシクロアルキルおよびアルキルは、前に説明したとおりである。好ましいシクロアルキルアルキルは、低級アルキル基を含む。
【０２５７】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【０２５８】
「環構造置換基」は、芳香族または非芳香族環構造に付いている、例えば、前記環構造上の利用可能な水素を置換する、置換基を意味する。環構造置換基は、同じこともあり、異なることもあり、それぞれが、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より独立して選択され、この場合のＹ１およびＹ２は、同じこともあり、異なることもあり、ならびに水素、アルキル、リールおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。
【０２５９】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む、非芳香族飽和単環式または多環式環構造であって、その環構造内の原子の１つ以上が、炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせでの、窒素、酸素または硫黄である、環構造を意味する。前記環構造内には隣接した酸素および／または硫黄原子が存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクリル環内のいずれの−ＮＨも、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのような、保護された状態で存在することがあり；そのような保護された部分も本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環構造置換基」によって場合により置換されていることがあり、前記「環構造置換基」は、同じこともあり、異なることもあり、および本明細書において定義するとおりである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、場合により酸化されていることがある。適する単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなどが挙げられる。
【０２６０】
本発明の飽和ヘテロシクリル含有構造には、Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する炭素上にヒドロキシル、アミノおよびチオール基がないことに留意しなければならない。従って、例えば、環：
【化７０】
2012515782.tif 000073
【０２６１】
には、２および５と記された炭素に直接付いている−ＯＨはない。この定義がＮ、ＯおよびＳに隣接するＣ原子における（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および（＝Ｎ）置換、ならびにそれらの互変異性体形を除外しないことに、留意しなければならない。従って、例えば、上の環において、炭素５における（＝Ｏ）置換、またはそのイミノエーテル互変異性体は、許容される。
【０２６２】
本発明の例証となる非限定的な例は、次のとおりである：
【化７１】
2012515782.tif 000074
【０２６３】
以下の非限定的な例は、本発明によって考えられないラジカルの例証に役立つ：
【化７２】
2012515782.tif 000075
【０２６４】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、この場合のヘテロアリールおよびアルキルは、前に説明したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適するアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによる。
【０２６５】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、この場合のヘテロアルキルおよびアルキルは、前に説明したとおりである。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含有する。適するヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、ピロリジルメチル、モルホリニルプロピル、ピペラジニルエチル、アジンジルメチル、アゼチジルエチル、オキシラニルプロピルなどが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基による。
【０２６６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、この場合のアルキルは、前に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適するヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２６７】
「アシル」は、そのカルボキシ基の−ＯＨが何らかの他の置換基によって置換されている、有機酸基を意味する。適する非限定的な例としては、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基が挙げられ、この場合の様々な基は、前に説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルによる。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適するアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０２６８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、この場合のアリール基は、前に説明したとおりである。親部分への結合は、カルボニルによる。適する基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０２６９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のアルキル基は、前に説明したとおりである。適するアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
【０２７０】
「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のシクロアルキル基は、前に説明したとおりである。
【０２７１】
「シクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルアルキル−Ｏ基を意味し、この場合のシクロアルキルアルキル基は、前に説明したとおりである。
【０２７２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、この場合のアリール基は、前に説明したとおりである。適するアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
【０２７３】
「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のアラルキル基は、前に説明したとおりである。適するアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−もしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
【０２７４】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味し、この場合のヘテロアリールアルキル基は、前に説明したとおりである。
【０２７５】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」は、ヘテロシクロアルキルアルキル−Ｏ基を意味し、この場合のヘテロシクロアルキルアルキル基は、前に説明したとおりである。
【０２７６】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のアルキル基は、前に説明したとおりである。適するアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。
【０２７７】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、この場合のアリール基は、前に説明したとおりである。適するアリール基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。
【０２７８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のアラルキル基は、前に説明したとおりである。適するアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄による。
【０２７９】
「ヘテロアルキルチオ」は、ヘテロアルキル−Ｓ−基を意味し、この場合のヘテロアルキル基は、前に説明したとおりである。
【０２８０】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、この場合のヘテロアリール基は、前に説明したとおりである。
【０２８１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適するアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
【０２８２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
【０２８３】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適するアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルによる。
【０２８４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルによる。
【０２８５】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルによる。
【０２８６】
用語「置換されている」は、指定されている原子上の１つ以上の水素原子が、指示されている基からの選択物で置換されていることを意味するが、但し、存在する環境下でその指定原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が、安定な化合物を生じさせる結果となることを条件とする。置換基および／または変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離におよび効能のある治療薬への調合に耐えられる十分な頑強性がある化合物を意味する。
【０２８７】
すべての原子価要件を満たしていることを条件として、式Ｉ炭素を１〜３個のケイ素原子で置換できることに留意する。
【０２８８】
用語「場合により置換されている」は、明記されている基、ラジカルまたは部分での自由選択の置換を意味する。
【０２８９】
結合としての直線（−）は、一般に、可能な異性体の混合物、または可能な異性体のいずれかを示し、非限定的な例（単数または複数）としては、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学の含有が挙げられる。例えば、
【化７３】
2012515782.tif 000076
【化７４】
2012515782.tif 000077
【化７５】
2012515782.tif 000078
【０２９０】
断続線（−−−−−）は、任意の結合を表す。
【０２９１】
例えば、
【化７６】
2012515782.tif 000079
【０２９２】
などの、環構造の中へと引かれている線は、示されている線（結合）が、置換可能な環原子（非限定的な例としては、炭素、窒素および硫黄環原子が挙げられる）のいずれに付いていてもよいことを意味する。
【０２９３】
当分野において周知であるように、結合の末端に描かれている部分がない、特定の原子から引かれている結合は、別様に述べられていない限り、メチル基がその結合によってその原子に結合していることを示す。例えば、
【化７７】
2012515782.tif 000080
【化７８】
2012515782.tif 000081
【０２９４】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、該原子価を満たす水素原子を有すると想定されることにも、留意しなければならない。
【０２９５】
化合物中の官能基を「保護されている」と言うとき、これは、その基が、その化合物が反応に付されたときにその保護された部位での望ましくない反応を防止するために、修飾された形態であることを意味する。適する保護基は、当業者に認知されているであろうし、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することにより明確に理解されるであろう。
【０２９６】
任意の変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分または式中に１回より多く出現するとき、それぞれの出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義と無関係である。
【０２９７】
別様に定義されていない限り、変項についてのすべての定義は、右側の基が、分子への付着点になるという慣例に従う；すなわち、定義がアリールアルキルである場合、これは、この定義のアルキル部分が分子に付いていることを意味する。さらに、すべての二価の変項は、左から右に付いている。
【０２９８】
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、明記されている成分を明記されている量で含む生成物、ならびに明記されている成分の明記されている量での組み合わせから、直接または間接的に、得られる任意の生成物を包含すると解釈する。
【０２９９】
本出願において、別の指示がない限り、式Ｉなどのもののような構造式が与えられているときは必ず、この式は、例えば任意の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体などのような、すべての化合物形態を包含すると解釈する。
【０３００】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書では考えている。用語「プロドラッグ」は、本明細書において用いる場合、被験者に投与すると代謝または化学的プロセスによる化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じさせる化合物を示す。プロドラッグについての論考は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｓｅｒｉａｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４に、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方がそれらへの参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０１】
例えば、式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基での置換によって形成されるエステルを含むことがある。
【０３０２】
類似して、式Ｉの化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（この場合、それぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立して選択される）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去の結果として得られるラジカル）などの基での置換によって形成されることがある。
【０３０３】
式Ｉの化合物が、第一もしくは第二アミンの場合のように、または窒素含有複素環、例えばイミダゾールもしくはピペラジン環の場合のように、−ＮＨ−官能基を有する場合、プロドラッグは、そのアミン基の水素原子の、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（この場合のＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（この場合、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（この場合、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、およびＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（この場合、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、およびＹ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基での置換によって形成されることがある。
【０３０４】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態で存在することがあり、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することもあり、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものと解釈する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。一定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができるだろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。実例となる溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３０５】
本発明の１つ以上の化合物を、場合により、溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製法は、一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製法ならびに水からのものも記載されている。溶媒和物、半溶媒和物などの類似の調製法は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的、非限定的、プロセスは、周囲温度より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解すること、およびその溶液を、結晶を形成するために十分な速度で冷却し、その後、標準的な方法によってそれらを単離することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術により、結晶中の溶媒（または水）の存在が溶媒和物（または水和物）として証明される。
【０３０６】
式Ｉの化合物への可逆的変換を受けることができるグルクロニドおよびスルファートなどの代謝性コンジュゲートが本発明では考えられる。
【０３０７】
「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療、改善、阻害または予防効果を生じさせる点で有効な本発明の化合物または組成物の量を表現するためのものである。
【０３０８】
化合物について本明細書において用いる場合の用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、もしくは天然源から、またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書に記載するまたは当業者に周知の精製プロセス（単数または複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載するまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特性づけするために十分な純度で、得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０３０９】
「カプセル」は、活性成分を含む組成物を保持または収容するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチン若しくはデンプンで作られた特別な容器または密閉容器を表現するためのものである。ハード・シェル・カプセルは、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドで概して作られる。カプセルそれ自体が少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存薬を含有することもある。
【０３１０】
「錠剤」は、活性成分と適する希釈剤を含有する圧縮または成形固体剤形を表現するためのものである。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒にまたは圧密によって得られた混合物または顆粒の圧縮によって作製することができる。
【０３１１】
「経口ゲル」は、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分を表現するためのものである。
【０３１２】
「構成用の粉末」は、水またはジュースに懸濁させることができる活性成分と適する希釈剤とを含有する粉末ブレンドを指す。
【０３１３】
「希釈剤」は、組成物または剤形の大部分を、通常、構成する物質を指す。適する希釈剤としては、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；小麦、トウモロコシ、米および馬鈴薯に由来するデンプン；ならびにセルロース、例えば微結晶性セルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０から約９０重量％、好ましくは約２５から約７５重量％、さらに好ましくは約３０から約６０重量％、さらにいっそう好ましくは約１２から約６０重量％にわたり得る。
【０３１４】
「崩壊剤」は、組成物にその分解（崩壊）および薬物放出を助長するために添加される材料を指す。適する崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」変性デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム；天然および合成ゴム、例えばイナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天；セルロース誘導体、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、例えばクロスカルメロースナトリウム；アルギナート、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；クレー、例えばベントナイト；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２から約１５重量％、さらに好ましくは約４から約１０重量％にわたり得る。
【０３１５】
「結合剤」は、粉末を互いに結合または「接着」し、顆粒を形成することによりそれらを凝集性にする、従って、その調合物中で「接着剤」としての役割を果たす物質を指す。結合剤は、希釈または充填剤で既に入手できる凝集力を追加する。適する結合剤としては、糖、例えばスクロース；小麦、トウモロコシ、米および馬鈴薯に由来するデンプン；天然ゴム、例えばアカシア、ゼラチンおよびトラガカント；海藻の誘導体、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム；セルロース系材料、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられる。組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２から約２０重量％、さらに好ましくは約３から約１０重量％、さらにいっそう好ましくは約３から約６重量％にわたり得る。
【０３１６】
「滑沢剤」は、圧縮された後の錠剤、顆粒などを摩擦または磨耗を低下させることにより金型またはダイから外すことができるように剤形に添加される物質を表現するためのものである。適する滑沢剤としては、金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに水溶性滑沢剤、例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面におよびそれらと打錠機の部品の間に存在しなければならないので、圧縮直前の工程で、通常、添加される。組成物中の滑沢剤の量は、その組成物の約０．２から約５重量％、好ましくは約０．５から約２重量％、さらに好ましくは約０．３から約１．５重量％にわたり得る。
【０３１７】
「滑剤」は、ケーキングを防止し、顆粒の流動特性を向上させて、流れを滑らかにおよび均一にする材料を意味する。適する滑剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは約０．５から約２重量％にわたり得る。
【０３１８】
「着色剤」は、組成物または剤形に着色を施す賦形剤を指す。そのような賦形剤としては、食品用色素、および適する吸着材、例えばクレーまたは酸化アルミニウムに吸着された食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、その組成物の約０．１から約５重量％まで、好ましくは約０．１から約１重量％まで様々である。
【０３１９】
「バイオアベイラビリティー」は、標準物質または対照と比較したときの、投与された剤形から活性薬物成分または治療部分が全身循環に吸収される速度および程度を指す。錠剤を作製するための従来の方法は公知である。そのような方法としては、乾式法、例えば直接圧縮、および圧密により製造された顆粒の圧縮、または湿式法、または他の特別な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの、他の投与形態を作るための従来の方法も、周知である。
【０３２０】
式Ｉの化合物は、塩を形成することがあり、それらの塩も本発明の範囲内である。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、別の指示がない限り、その塩への言及を含むと解釈する。本明細書において用いる場合の用語「塩（単数または複数）」は、無機および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなど（しかし、これらに限定されない）の塩基性部分と、カルボン酸など（しかし、これに限定されない）の酸性部分の両方を含有するとき、双性イオン（「分子内」塩）を形成することがあり、それらは本明細書において用いる場合の用語「塩（単数または複数）」の中に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物と、当量などの量の酸または塩基とを、塩が沈殿するものなどの媒体中で反応させることにより、または水性媒体中で反応させて、その後、凍結乾燥させることにより、式Ｉの化合物の塩を形成することができる。
【０３２１】
例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとも呼ばれる）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適すると一般にみなされている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋより；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ．Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上で）において論じられている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用されている。
【０３２２】
例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などが挙げられる。低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、ならびにその他などの薬剤で、塩基性窒素含有基を四級化することができる。
【０３２３】
本発明のために、すべてのそのような酸性塩および塩基性塩を本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であると解釈し、ならびにすべての酸性および塩基性塩をそれらの対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【０３２４】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形（不斉炭素が不在の場合でさえ存在することがある）、回転異性体形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素または硫黄に起因して存在し得るものが本発明の範囲内で考えられる。例えば、式Ｉの化合物が二重結合または縮合環を有する場合、シス形とトランス形の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的にないこともあり、例えばラセミ体としてまたはすべての他の、もしくは他の選択された、立体異性体と、混合されていることもある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有すること場合がある。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに同等にあてはまると解釈する。
【０３２５】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなど当業者に周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、それらのジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離することができる。また、式Ｉの化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、それらも本発明の一部とみなす。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０３２６】
式Ｉの化合物の、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの、多形形態は、本発明に含まれると解釈する。
【０３２７】
本発明は、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置換されていることを除けば本明細書において列挙するものと同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉが挙げられる。
【０３２８】
式（Ｉ）の一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）異性体は、それらの調製の容易さおよび検出感度のため特に好ましい。式（Ｉ）の化合物の一定の同位体標識化合物は、医療撮像用途に有用であり得る。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆのような陽電子放射性同位体で標識されたものは、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）での利用に有用であり得、ならびに１２３Ｉのようなガンマ線放射性同位体で標識されたものは、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）での利用に有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの、より重い異性体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期増加または投薬要求量減少）の結果として一定の治療的利点をもたらすことができ、従って、一部の状況では好ましいだろう。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの、より重い異性体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期増加または投薬要求量減少）の結果として一定の治療的利点をもたらすことができ、従って、一部の状況では好ましいだろう。加えて、エピマー化が起こる部位での同位体置換は、エピマー化プロセスを遅速または低減することがあり、その結果、その化合物のより活性で効能のある形態を、より長い期間にわたって維持することができる。式（Ｉ）の同位体標識化合物、詳細には、より長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有するものは、一般に、本明細書において下のスキームおよび／または実施例に開示するものに類似した手順の後に適切な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することによって、調製することができる。
【０３２９】
式（Ｉ）の一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）異性体は、それらの調製の容易さおよび検出感度のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの、より重い異性体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期増加または投薬要求量減少）の結果として一定の治療的利点をもたらすことができ、従って、一部の状況では好ましいだろう。式Ｉの同位体標識化合物は、一般に、本明細書において下のスキームおよび／または実施例に開示するものに類似した手順の後に適切な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することによって、調製することができる。
【０３３０】
本発明の化合物は、薬理学的特性を有する；詳細には、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして有用であり得る。
【０３３１】
好ましい投薬量は、式Ｉの化合物約０．１から１００ｍｇ／（体重ｋｇ）／日である。とりわけ好ましい投薬量は、式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物約０．１から３０ｍｇ／（体重ｋｇ）／日である。
【０３３２】
本発明の化合物の薬理学的特性を多数の薬理アッセイによって確認することができる。後で説明する例示的薬理アッセイを、本発明の化合物またはそれらの塩を用いて行った。
【０３３３】
本発明は、式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物少なくとも１つと医薬的に許容される担体少なくとも１つとを含む医薬組成物にも関する。
【０３３４】
本発明が説明する化合物から医薬組成物を調製するための、不活性で医薬的に許容される担体は、固体である場合もあり、液体である場合もある。固体形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセント活性成分からなることがある。適する固体担体は、当分野において公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルを、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。医薬的に許容される担体および様々な組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見つけることができる。
【０３３５】
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加に言及することができる。液体形製剤としては、鼻腔内投与用の溶液または懸濁液も挙げることができる。
【０３３６】
本発明の１つの態様は、医薬組成物が、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む固体剤形で存在するものである。
【０３３７】
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加に言及することができる。液体形製剤としては、鼻腔内投与用の溶液または懸濁液も挙げることができる。
【０３３８】
吸入に適するエーロゾル製剤としては、不活性圧縮ガス、例えば窒素などの医薬的に許容される担体との組み合わせで存在し得る、溶液および粉末形態の固体を挙げることができる。
【０３３９】
使用直前に経口または非経口投与用の液体形製剤に変換するためのものである固体形製剤も含まれる。前述の液体形としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０３４０】
本発明の化合物は、経皮送達可能である場合もある。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとる場合があり、ならびにこの用途のために当分野では慣例的であるようなマトリックスまたはレザバーの経皮パッチの中に入れられる場合がある。
【０３４１】
本発明の化合物を皮下送達することもできる。
【０３４２】
好ましくは、前記化合物は、経口投与される。
【０３４３】
好ましくは、前記医薬製剤は、単位剤形で存在する。そのような形態の場合、前記製剤は、活性成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量を含有する適するサイズの単位用量に細分される。
【０３４４】
単位用量の製剤中の活性化合物の量を、個々の用途に従って、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇに変えるまたは調整することができる。
【０３４５】
用いられる実際の投薬量は、患者の要求および治療する状態の重症度に依存して様々であり得る。個々の状況にとって妥当な薬物投与計画の決定は、当業者の範囲内である。便宜上、全日用量が分割され、必要に応じてその日中に少しずつ投与されることがある。
【０３４６】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重症度などの要因を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための代表的な推奨される１日あたりの薬物投与計画は、１から４分割量で、または持続放出形態で、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から１００ｍｇ／日にわたり得る。
【０３４７】
式Ｉの化合物（それらの医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物およびプロドラッグを含む）を、式Ｉの化合物が有用である疾病または状態の改善の処置に同様に有用であり得る他の薬物と、併用することができる。そのような他の薬物を、それらについて一般に用いられる経路によりおよび量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム、およびこれらの疾病を伴う併存症を有する患者の治療の際には、通例、１つより多くの薬物が投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの状態のための１つ以上の他の薬物を既に摂取している患者に投与することができる。
【０３４８】
式Ｉの化合物（それらの医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物およびプロドラッグを含む）を１つ以上の他の薬物と同時に投与するとき、そのような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物および１つ以上の他の薬物を部分的に重なる異なるスケジュールで投与する療法も含む。１つ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物とそれらの他の活性成分を、それぞれを単独で使用するときより低い用量で使用することができることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０３４９】
式Ｉの化合物と併用で投与することができる、および別々に投与されることもあり、同じ医薬組成物で投与されることもある、他の活性成分の例としては、
（ａ）グリタゾンと非グリタゾンの両方を含む、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび選択的ＰＰＡＲガンマ部分アゴニスト（ＳＰＰＡＲＭ）（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、およびＬＹ−８１８、ならびに米国特許第６，５２５，０８３号、ＷＯ２００４／０２０４０９、およびＷＯ２００４／０２０４０８に記載されているＳＰＰＡＲＭ）；
（ｂ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、シタグリプチンサクサグリプチン、およびビルダグリプチン；
（ｅ）インスリンまたはインスリンミメティクス；
（ｆ）スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、および関連材料；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを向上させる薬剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシン受容体アゴニスト、ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブなど、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、トルセトラピブならびにＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３、およびＷＯ２００６／０１４３５７に記載されている化合物、ならびに（ｖｉｉｉ）フェノール系抗酸化物質、例えば、プロブコール；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール、およびＪＴ−５０１；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの；
（ｋ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、シブトラミン（ｓｕｂｉｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト、およびβ３アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｍ）炎症状態の際に使用するための薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、およびシクロ−オキシゲナーゼ２選択的阻害剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体、例えば、エキセンジン、例えばエクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）；
（ｒ）グルコキナーゼ活性化剤；
（ｓ）ＧＰＲ  １１９アゴニスト；
（ｔ）ＧＰＲ１２０アゴニスト；および
（ｕ）ヒドロキシステロールデヒドロナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３５０】
上の併用は、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物との併用ばかりでなく、２つ以上の他の活性化合物との併用も含む。非限定的な例としては、式Ｉを有する化合物と、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２つ以上の活性化合物との併用が挙げられる。
【０３５１】
本発明のもう１つの態様は、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と医薬的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットである。
【０３５２】
本発明のさらにもう１つの態様は、ある量の式Ｉの少なくとも１つの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ある量の上に列挙した少なくとも１つの治療薬とを含むキットであり、この場合、前記量の前記２つ以上の成分が、結果として、所望の治療効果を生じさせる。
【０３５３】
一般に、本発明における化合物は、当業者に公知の様々なプロセスによって、およびそれらに類似した公知のプロセスによって製造することができる。本明細書に開示する本発明を下記の調製法および実施例（これらを、本開示の範囲を制限するものとみなすべきでない）によって例示する。代替メカニズムの経路および類似の構造は、当業者には明らかであろう。実践者は、これらの方法に制限されない。
【０３５４】
ある経路が付属置換基の選択に依存して最適化されることは、当業者にはわかるであろう。加えて、場合により、官能基の不相溶性を避けるために工程の順序を調節しなければならないことは、当業者にはわかるであろう。
【０３５５】
調製した化合物を、例えば元素分析、ＮＭＲ、質量分析およびＩＲスペクトルなどの標準的な分析技術によって特性づけするばかりでなく、それらの組成および純度について分析することができる。
【０３５６】
効力的等価物であることが当分野において周知である幾つかの試薬および溶媒から実際に使用する試薬および溶媒を選択できることは、当業者にはわかるであろう。従って、特定の溶媒または試薬に言及するとき、それは、その個々の反応スキームについてのならびに下で説明する調整法および実施例における望ましい条件の実例となる例であることを意味する。
【０３５７】
ＮＭＲデータが提示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）のいずれかを用いて得たものであり、括弧内に示すプロトン数および多重度と共にｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示されている場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析器およびＣ１８カラム、１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを伴う）勾配を用いて分析を行った。観察された親イオンを与える。
【０３５８】
本明細書に開示する本発明を、下記の実例となるプロセス（これらを、本開示の範囲を制限するものとみなすべきでない）によって例示する。代替メカニズムの経路および類似の構造は、当業者には明らかであろう。
【０３５９】
本明細書に開示する本発明を、下記の実例となるプロセス（これらを、本開示の範囲を制限するものとみなすべきでない）によって例示する。代替メカニズムの経路および類似の構造は、当業者には明らかであろう。
【０３６０】
方法Ａ
【化７９】
2012515782.tif 000082
【０３６１】
方法Ａは、ケトン中間体Ａ６の形成に依存する式（Ｉ）の化合物の調製に向けての一般的方法を説明するものである。中間体Ａ６を調製するための１つ方法は、炭酸セシウムなどの塩基を使用してＳＮＡｒ条件下でフェノールケトン中間体Ａ１とＡ２（この場合のＬＧは、脱離基、例えばハロまたはトリフラートであり、およびＧは、アリールまたはヘテロアリールである）をカップリングさせることによるものである。Ａ６を調製するためのもう１つの方法は、中間体Ａ１とアルコールＡ３（この場合のＧは、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである）を、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、カップリングさせる方法である。Ａ６を調製するための代替法は、活性化されたＡ４（この場合のＬＧは、脱離基、例えばハロまたはトリフラートである）とアルコールまたはフェノール様Ａ５とを炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＳＮＡｒ条件下でカップリングさせる方法である。望ましいときには、ＬＧ＝トリフラートの場合はトリフル酸無水物との縮合により、またはＬＧ＝臭化物の場合はトリフェニルホスフィンおよび臭素での水素化により、Ａ１からＡ４を生じさせることができる。
【０３６２】
方法Ｂ
【化８０】
2012515782.tif 000083
【０３６３】
方法Ｂは、中間体Ａ６を式（Ｉ）の化合物に変換するための１つの一般的方法を説明するものである。ケトン中間体Ａ６を酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で２，４−チアゾリジンジオンＢ１と反応させて、中間体Ｂ２を生成させる。次に、Ａ２を水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で還元して、式（Ｉ）の化合物をジアステレオ異性体混合物として得る。それらのジアステレオ異性体を、キラル精製、分割によって、または当業者に公知の任意の方法によって、場合により分離することができる。Ａ２を不斉還元条件下で還元して、式（Ｉ）の化合物を光学的に濃縮された化合物として生じさせることもできる。
【０３６４】
方法Ｃ
【化８１】
2012515782.tif 000084
【０３６５】
方法Ｃは、中間体Ｃ８の形成に依存する式（Ｉ）の化合物の一般的代替法である。標準的なフェノール保護方法論、例えばＰＧ＝メチルのときにはヨードメタンとの反応を用いることにより、中間体Ａ３のフェノールを先ず保護して中間体Ａ３ａにする。次に、中間体Ａ３−ｐをレフォルマトスキー条件、例えば亜鉛およびブロモ酢酸エチルＣ１または等価物に付して、Ｃ２を生じさせる。中間体Ｃ２を、場合により不斉還元条件下で、還元して、光学的に濃縮された化合物として、またはキラル精製、分割によってもしくは当業者に公知の任意の方法によって場合により精製することができるジアステレオ異性体の混合物として、中間体Ｃ３を生じさせる。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび塩基、例えばＬＨＭＤＳでの処理などの一般的な臭素化条件下でＣ３を臭素化して、中間体Ｃ４を生じさせる。次に、チオ尿素Ｃ５でのＣ４の処理（Ｃ６を生成させる）、その後の加水分解によって２，４−チアゾリジンジオン環を取り付けて、Ｃ７を得る。例えば、ＰＧ＝メチルのときには三臭化ホウ素での、Ｃ７における保護基の除去により、中間体Ｃ８を得る。例えば、
【化８２】
2012515782.tif 000085
【０３６６】
などの代替中間体Ｃ３を使用することによる、方法Ｃに基づく部分的変形も、当業者には明らかであるだろう。
【０３６７】
方法Ｄ
【化８３】
2012515782.tif 000086
【０３６８】
方法Ｄは、Ｆａｌｃｋ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，１７６８によって記載されたものに類似した条件を用いる、中間体Ｃ７の一般的代替調製法である。中間体Ｃ３を水酸化リチウムなどの塩基の存在下で加水分解して、酸Ｄ１を生じさせ、それをキラル精製、（例えば、キラル塩もしくはキラルアミンでの）分割によって、または当業者に公知の任意の試薬によって、場合により光学的に濃縮することができる。次に、Ｄ１を塩化オキサリルなどの試薬で塩化アシルに変換し、その後、２−オキサゾリジノン  Ｄ２と反応させて、中間体Ｄ３を得る。そして次にＤ３を、例えばジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートおよびジイソプロピルアミンでのエノールボロナートの形成、続いてのＮ−チオシアナトスクシンイミドＤ４での処理によって、チオシアナト中間体Ｄ５に変換する。その後、ナトリウムメトキシドなどの塩基でのＤ５の処理、続いての加水分解によって２，４−チアゾリジンジオン環を取り付けて、Ｃ７を得る。ＷＯ２００６／０８３６１２におけるようなＤ１エナンチオマーの分離を可能にするためにＤ２の代わりにキラルオキサゾリジノンを使用する代替戦略を当業者は思い描くだろう。そのような戦略は、ナトリウムメトキシドおよび加水分解処理後に光学的に濃縮されたまたは光学的に純粋なＣ７を生じさせることができる。例えば、
【化８４】
2012515782.tif 000087
【０３６９】
などの代替中間体Ｃ３を使用することによる、方法Ｄの変形も当業者には明らかであるだろう。
【０３７０】
方法Ｅ
【化８５】
2012515782.tif 000088
【０３７１】
方法Ｅは、方法Ａ、ＣおよびＤにおいて説明したプロセスを利用する、一般的代替法である。例えばＰＧ＝メチルの場合は三臭化ホウ素での、中間体Ｃ３における保護基の脱保護の後、得られたフェノールＥ１を、方法Ａにおいて説明したプロセスのいずれかを用いて中間体Ｅ２に変換し、次に、方法Ｃの工程Ｃ３からＣ７または方法Ｄの工程を用いてＥ２を反応させて、式（Ｉ）の化合物を、光学的に濃縮された化合物として、またはキラル精製、分割によってもしくは当業者に公知の任意の方法によって場合により精製することができるジアステレオ異性体の混合物として得る。例えば、
【化８６】
2012515782.tif 000089
【０３７２】
などの代替中間体Ｃ３を使用することによる、方法Ｅの変形も当業者には明らかであるだろう。
【０３７３】
方法Ｆ
【化８７】
2012515782.tif 000090
【０３７４】
方法Ｆは、方法Ａにおいて説明したプロセスのいずれか、ならびに当業者に公知の代替条件を用いて、中間体Ｃ８を、光学的に濃縮された化合物としての、またはキラル精製、分割によってもしくは当業者に公知の任意の方法によって場合により精製することができるジアステレオ異性体の混合物としての、式（Ｉ）の化合物に変換する、一般的代替法である。例えば、
【化８８】
2012515782.tif 000091
【０３７５】
などの代替中間体Ｃ８を使用することによる、方法Ｆの変形も当業者には明らかであるだろう。
【０３７６】
方法Ｇ
【化８９】
2012515782.tif 000092
【０３７７】
方法Ｇは、Ｒｕｂｏｔｔｏｍ，Ｇ．Ｍ．ら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８１，１１，５０５により記載されたものに類似した条件を用いる中間体Ｃ３のアルファ−ヒドロキシル化を利用する、２，４−チアゾリジンジオンではなく２，４−オキサジアゾリジンジオンの導入のための一般的代替法である。この方法では、Ｃ３を塩基、例えばＮａＨＭＤＳで処理し、続いて塩化トリメチルシリルで処理し、得られたケテンアセタール中間体をＭＣＰＢＡで捕捉し、続いてＴＢＡＦで処理してＧ１を得る。Ｇ１をアンモニアと反応させて、ヒドロキシアミンＧ２を生じさせる。そして次に、炭酸ジメチルＧ３での処理により、Ｇ２を２，４−オキサゾリジンジオンＧ４に変換する。例えばＰＧ＝メチルの場合には三臭化ホウ素での、Ｇ４における保護基の脱保護の後、得られたフェノールＧ５を、方法Ａにおいて説明したプロセスのいずれか、ならびに当業者に公知の代替条件に付して、式（Ｉ）の化合物を、光学的に濃縮された化合物として、またはキラル精製、分割によってもしくは当業者に公知の任意の方法によって場合により精製することができるジアステレオ異性体の混合物として得る。例えば、
【化９０】
2012515782.tif 000093
【０３７８】
などの代替中間体Ｃ３を使用することによる、方法Ｇの変形も当業者には明らかであるだろう。
【０３７９】
方法Ｈ
【化９１】
2012515782.tif 000094
【０３８０】
方法Ｈは、２，４−チアゾリジンジオンの代わりにアルファヒドロキシル酸を取り付けるための方法Ｇの変形である。例えばＰＧ＝メチルの場合には三臭化ホウ素で、Ｇ１における保護基を除去し、得られたフェノールＨ１を、方法Ａにおいて説明したプロセスのいずれか、ならびに当業者に公知の代替条件に従って反応させて、Ｈ２を得る。次に、Ｈ２を水酸化リチウムで加水分解して、式（Ｉ）の化合物を、光学的に濃縮された化合物として、またはキラル精製、分割によってもしくは当業者に公知の任意の方法によって場合により精製することができるジアステレオ異性体の混合物として得る。代替変形として、方法Ｈスキームにおいて説明した工程順序の前に、Ｇ１におけるアルファ−ヒドロキシル基をｔ−ブチルクロロジフェニルシランで保護してもよい。水酸化リチウムでの加水分解後に、その得られたアルファ−Ｏ−保護酸をＴＢＡＦで処理して、式（Ｉ）の化合物を生じさせることもできる。例えば、
【化９２】
2012515782.tif 000095
【０３８１】
などの代替中間体Ｇ１を使用することによる、方法Ｈの変形も当業者には明らかであるだろう。
【実施例１】
【０３８２】
【化９３】
2012515782.tif 000096
【０３８３】
実施例１、工程１
Ｎ２下、−７８℃で無水ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸エチル１−１（４．５１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化（３−メトキシフェニル）マグネシウム１−２（ＴＨＦ中１Ｎ、３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を７０分かけて滴加した。添加完了後、冷却浴を取り外し、その混合物を室温に温めた。３０分後、硫酸ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から３０：７０で溶出）によって精製して、１−３（４．３１ｇ、５４％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、２．６、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（Ｓ１１Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８４】
実施例１、工程２
エタノール（８６ｍＬ）中の１−３（４．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８２ｇ）を添加した。その混合物を水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下で４日間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、フィルターケークをヘキサン（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から１５：８５で溶出）によって精製して、１−４（３．０７ｇ、７６％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８５】
実施例１、工程３
７０％エタノール（６５ｍＬ）中の１−４（３．０４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（８５％、７．２８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を９５℃で３時間加熱し、≒２０ｍＬに濃縮し、１Ｎ塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。その混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から４０：６０で溶出）によって精製して、１−５（２．４７ｇ、３２％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
実施例１、工程４
Ｎ２下で１−５（２．４７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とポリリン酸（４．８０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を、すべての深紅材料がわずかに黄色い混合物に変わるまで、スパチュラで攪拌した。その水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から１０：９０で溶出）によって精製して、１−６（１．２７ｇ、５６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０３８７】
実施例１、工程５
ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の１−６（１．２７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１．５８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＩ２（結晶１個）の混合物をＮ２下で１５分間、６５℃で加熱した。ブロモ酢酸エチル（３．３８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。その混合物を６５℃で一晩加熱した。油浴温度を７０℃に上昇させ、追加の亜鉛末（１．５８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、追加のブロモ酢酸エチル（３．３８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応物を還流させながら４時間加熱し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。フィルターケークをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。そのｐＨを塩酸（１Ｎ）で≒１に調整し、２層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から５：９５で溶出）によって精製して、１−７（９７１ｍｇ、５５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７，７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８８】
実施例１、工程６
エタノール（１９ｍＬ）中の１−７（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で４日間攪拌した。その混合物をセライトに通して濾過した。フィルターケークをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、１−８（５０６ｍｇ、１００％）を黄色の液体として得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８９】
実施例１、工程７
エタノール（１１ｍＬ）中の１−８（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム・一水和物（３８６ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃で３時間加熱した。真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、０℃で、塩酸（１Ｎ）でｐＨ≒１に酸性化した。２層を分離し、水性層をクロロホルムで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から４０：６０で溶出）によって精製して、１−９（２６４ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１，４８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９０】
実施例１、工程８
塩化オキサリル（３０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃でＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の１−９（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の溶液に、滴加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、≒０．２ｍＬに濃縮して、粗製１−１０を得た。２−オキサゾリジノン（４７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）が入っている別のフラスコに、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。そのフラスコを−４２℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却浴を取り外し、その黄色の混合物を１０分間攪拌した。その後、混合物を−４２℃に冷却した。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の粗製１−１０のの溶液を滴加した。その反応物を−４２℃で３０分間攪拌し、室温に温め、３時間攪拌した。反応物を０℃の塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から３０：７０で溶出）によって精製して、１−１１（８２ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１０．０、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３９１】
実施例１、工程９
Ｔｏｓｔｅ，Ｆ．ら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，２５，１２７７に従って、Ｎ−チオシアナトスクシンイミド試薬１−１２を調製した。ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラート（ＤＣＭ中１Ｍ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で無水ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の１−１１（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。そのわずかに黄色い混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、−７８℃に冷却した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−１２（９０ｍｇ、〜０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。その混合物を−７８℃で２時間攪拌し、室温に温め、その後、ｐＨ７緩衝液［水（５０ｍＬ）にＮａＨ２ＰＯ４（１．２０ｇ）およびＮａＨ２ＰＯ４・十二水和物（２．２３ｇ）を溶解することにより調製したもの、３ｍＬ］およびＨ２Ｏ２水溶液（３５％、０．２ｍＬ）で失活させた。その混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から５０：５０で溶出）によって精製して、１−１１と１−１３の混合物（７３ｍｇ）を得、それを、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＤＢ  Ｃ１８  ５μｍ、３０×１５０ｍｍ、４３ｍＬ／分、アセトニトリル／水  １０：９０から９０：１０）によってさらに精製して、１−１１（３４ｍｇ、４７％）および１−１３（２７ｍｇ、３１％、ｄｒ  ７：３）を白色の固体として得た。１−１３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７，５４（ｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，０．３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８，５、２，８Ｈｚ，０．３Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ，０．７Ｈ）、６．６０（ｓ，０．７Ｈ）、６．５９（ｓ，０．３Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．３Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，０．７Ｈ）、４．５２−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３、３．０Ｈｚ，０．７Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ，０．３Ｈ）、３．７９（ｓ，０．９Ｈ）、３．７７（ｓ，２．１Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ，０．７Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ，０．３Ｈ）、２．５８（ｔｄ，Ｊ＝９．１、５．８Ｈｚ，０．７Ｈ）、２．５０（ｔｄ，Ｊ＝９．１、６．０Ｈｚ，０．３Ｈ）、２．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．７、５．８Ｈｚ，０．７Ｈ）、２．２９（ｔｄ，Ｊ＝９．７、５．８Ｈｚ，０．３Ｈ）、１．７２（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０３９２】
実施例１、工程１０
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、４１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃でメタノール／ＴＨＦ（３．５ｍＬ、４：１  ｖ／ｖ）中の１−１３（２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。冷却浴を取り外し、その混合物を室温で１時間攪拌した。その溶液がｐＨ≒２に達するまで、塩酸（２Ｎ）を添加した。その混合物を３時間攪拌し、水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から４０：５０で溶出）によって精製して、１−１４（１０ｍｇ、５０％、ｄｒ  １：１）を白色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．６１−６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、４．０６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、３．７９（ｓ，１．５Ｈ）、３．７８（ｓ，１．５Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．８０（ｍ，０．５Ｈ）、２．７３−２．６９（ｍ，０．５Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ，０．５Ｈ）、２．２９−２．２５（ｍ，０．５Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，１．５Ｈ）。
【０３９３】
実施例１、工程１１
三臭化ホウ素（ヘキサン中１Ｍ、９０μＬ、９０μｍｏｌ）を、Ｎ２下、−７８℃でＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の１−１４（８．８ｍｇ、３０μｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を取り外し、その有機混合物を室温で１時間攪拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物を高真空下で１時間乾燥させて、１−１５（１０ｍｇ、＞９９％）を、わずかに褐色の固体として得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３９４】
実施例１、工程１２
２−クロロ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン  １−１６（７．０ｍｇ、３６μｍｏｌ）、１−１５（１０ｍｇ、≒３０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９ｍｇ、９０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）を、圧力管に添加し、Ｎ２でフラッシュした。その管を素早く密封し、予熱した油浴（１２０℃）の中に入れた。その混合物を３０分間攪拌し、室温に冷却し、塩酸（１Ｎ）でｐＨ≒１に酸性化した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００から３０：７０で溶出）によって精製して、実施例１（９ｍｇ、６７％、ｄｒ  １：１）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ，０．５Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ，０．５Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．２４（ｓ，０．５Ｈ）、４．１１（ｓ，０．５Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．８４（ｍ，０．５Ｈ）、２．７５−２．７４（ｍ，０．５Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ，０．５Ｈ）、２．３１−２．２９（ｍ，０．５Ｈ）、２．０５−２．０２（ｍ，０．５Ｈ）、１．６４−１．６１（ｍ，１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２［Ｍ−Ｈ］−。ＭＰ：７７−８０℃。ＨＰＬＣ＞９９％、ｔＲ＝２６．３＆２６．５分。
【０３９５】
英国特許出願（１９９４）ＧＢ  ２２７６３７９に記載されている中間体の使用およびキラル分取ＨＰＬＣによる中間体１−８のエナンチオマーの分離を含む、実施例１のものに類似した手順に従って、表１の化合物を調製した。
【表１】
2012515782.tif 000097
2012515782.tif 000098
【実施例２】
【０３９６】
【化９４】
2012515782.tif 000099
【０３９７】
実施例２、工程１
実施例１からの中間体１−８をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、エナンチオマー１−８Ａを得た。このエナンチオマーを−７８℃でＴＨＦ中のナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、その後、クロロトリメチルシランを添加し、室温に温めて、中間体エノールシランを得た。このエノールシランを−７℃から室温のｍ−クロロ過安息香酸で処理し、その後、ＴＢＡＦで処理して、後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、化合物２−１を得た。
【０３９８】
実施例２、工程２
化合物２−１を室温でメタノール中の７Ｎアンモニアと２日間反応させて、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、化合物２−２を得た。
【０３９９】
実施例２、工程３
化合物２−１を９５℃で無水エタノール中の炭酸エチルおよびナトリウムメトキシドと反応させて、後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、化合物２−３を得た。
【０４００】
実施例２、工程４
実施例１、工程１１および１２において説明した条件に化合物２−３を付して、後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、実施例２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ，０，５Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ，０．５Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，０，５Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、３．７９（ｓ，０．５Ｈ）、３．７７（ｓ，０．５Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ，０．５Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ，０．５Ｈ）、２．６０−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．４［Ｍ−Ｈ］−。ＨＰＬＣ＞９９％、ｔＲ＝２４．８。
【実施例３】
【０４０１】
【化９５】
2012515782.tif 000100
【０４０２】
実施例３、工程１
ＵＳ２００４／０２６４８２に記載されているものに類似した条件に従って、３−クロロシクロブタンカルボン酸メチル３−１を３−メトキシフェノールとカップリングさせて、後処理および精製後、化合物３−２をシスとトランスの混合物として得る。
【０４０３】
実施例３、工程２
化合物３−２をイソプロパノール水溶液中の水酸化ナトリウムで加水分解し、その後、ＨＣｌ水溶液で中和し、抽出して、精製後、３−３をシスとトランスの混合物として得る。
【０４０４】
実施例３、工程３
ＤＣＥ中の塩化アルミニウムでの、または無水トリフルオロ酢酸その後の酸性水溶液処理などの代替法での３−３の処理によって、後処理および精製後、未反応トランス試薬に加えて化合物３−４を得る。
【０４０５】
実施例３、工程４
実施例１、工程５から１１において説明したものに類似した条件に従って、化合物２−４を化合物２−５に変換する。
【０４０６】
実施例３、工程５
化合物３−５とＤＭＦ中の４−フルオロナフトニトリル３−６および炭酸セシウムとの反応により、後処理および精製後、実施例３を得る。
【実施例４】
【０４０７】
【化９６】
2012515782.tif 000101
【０４０８】
実施例４、工程１
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド４−１をＤＣＭ中の塩化メトキシメチルおよびトリエチルアミンと反応させて、後処理および精製後、化合物４−２を得る。
【０４０９】
実施例４、工程２
化合物４−２をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで還元して、後処理および精製後、化合物４−３を得る。
【０４１０】
実施例４、工程３
４−３とＤＣＭ中のトリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンとの反応により、後処理および精製後、化合物４−４を得る。
【０４１１】
実施例４、工程４
化合物４−４をＤＭＦ中のシアン化ナトリウムで処理して、後処理および精製後、化合物４−５を得る。
【０４１２】
実施例４、工程５
化合物４−５を１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン  ４−６で処理し、その後、Ｓｈａｏ，Ｐ．Ｐ．ら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００８，４９，３５５４により記載されたものに類似した条件で処理して、後処理および精製後、化合物４−７を得る。
【０４１３】
実施例４、工程６
化合物４−７の加水分解により、精製後、化合物４−８を得る。
【０４１４】
実施例４、工程７
化合物４−８をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで還元して、後処理および精製後、化合物４−９を得る。
【０４１５】
実施例４、工程８
４−９とＤＣＭ中のトリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンとの反応により、後処理および精製後、化合物４−１０を得る。
【０４１６】
実施例４、工程９
ＤＭＦなどの溶媒中のＮａＨなどの塩基での４−１０の処理によって、後処理および精製後、化合物４−１１を得る。
【０４１７】
実施例４、工程１０
化合物４−１１を酸性条件下で加水分解して酸を酸にし、次に、一滴のＤＭＦを伴うＤＣＭ中の塩化オキサリルでそれを処理して、塩化アシル中間体を得る。その後、この塩化アシル中間体をＤＣＭ中のジアゾメタンで、場合によりトリエチルアミン不在下で、処理して、化合物中間体４−１２を得る。
【０４１８】
実施例４、工程１１
水中の酸化銀での４−１２のアーント・アイシュタート転移（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）により、後処理および精製後、結果として化合物４−１３を得る。
【０４１９】
実施例４、工程１２
実施例１、工程８から１１において説明したものに類似した条件に従って、化合物４−１３を化合物４−１４に変換する。
【０４２０】
実施例４、工程１２
ＤＭＦ中での化合物４−１４と２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび炭酸セシウムとの反応により、後処理および精製後、実施例４を得る。
【０４２１】
ＧＰＲ４０一次ＦＬＩＰＲアッセイ：
ヒトＧＰＲ４０受容体をコードするｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターにサブクローニングし、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｉｍｅｎｅ  ２０００を使用してＨＥＫ２９３細胞に安定してトランスフェクトした。ｈＧＰＲ４０受容体を安定して発現している細胞を採取し、ポリ−Ｄ−リシン被覆３８４ウエルプレートに濃度８，０００細胞／ウエルでプレーティングし、５％ＣＯ２を有する３７℃インキュベーターの中でおおよそ２４時間インキュベートした。実験当日、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．０４％  ＣＨＡＰＳおよび２．５ｍＭプロベネシドとハンクス緩衝液を併せることにより、ＦＬＩＰＲ緩衝液Ａを調製した。その後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  Ｄｙｅを、製造業者の説示を用いてＦＬＩＰＲ緩衝液Ａに入れて１：２０希釈して、細胞色素負荷緩衝液を作った。細胞から培地を除去し、その後、３５μＬの色素負荷緩衝液を添加した。それらのプレートを５％ＣＯ２インキュベーターの中で１時間、３７℃でインキュベートし、その後、室温でさらに１時間放置した。その後、プレートをＦＬＩＰＲ  ３８４の中に置き、５μＬの８×濃度の化合物をＦＬＩＰＲロボティクスによって添加した。
【０４２２】
それぞれの化合物濃度での最大蛍光応答をＦＬＩＰＲ３８４ソフトウェアによって判定した。その後、それぞれの濃度についての最大蛍光を、化合物不在下で見られる応答と比較し（％対照）、Ｍｉｃｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｆｉｔソフトウェアを使用して化合物の存在下でのベースライン蛍光の増加についてのＥＣ５０を計算した。化合物の最大蛍光応答を、３０ｕＭ濃度の基準化合物の存在下で見られるものとも比較し、最大応答パーセントを計算した。ＥＣ５０と最大応答％の両方についてのデータが報告された。
【０４２３】
前記化合物は、２０ｎＭより高く１ｕＭ未満のＥＣ５０を有した。前記化合物は、５０％より高い最大応答を有する。
【０４２４】
上に示した特定の実施形態に関連して本発明を説明したが、通常の当業者には本発明の多くの代替、修飾および変形が明らかであろう。そのような代替、修飾および変形のすべてが、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2012515782.tif 000137
2012515782.tif 000138