(57)【要約】式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩、ならびに療法有効量の該化合物を含む医薬組成物。該化合物は、癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫および乾癬の処置に有用である。2012527431.tif 000065【選択図】図１
2012527431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2012527431.tif 000064
［式中：
ｎは、０（ゼロ）または１であり；
ｍは、０（ゼロ）、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ７ヘテロサイクリルから選択され、その際、各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；および単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよく；
Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ９ヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により環中にオキソ基を含むことができ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；およびフェニルから選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；およびＣ６アリールから選択され；このアリールは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）−；および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｘは、−ＮＲｃ−；−Ｏ−；および-Ｓ−から選択され；
各Ｒａは、独立してハロゲン；ヒドロキシ；カルボニル；メトキシ；ハロメトキシ；ジハロメトキシ；およびトリハロメトキシから選択され；
各Ｒｂは、独立してハロゲン；カルボキシ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ；Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ；Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；Ｃ２−Ｃ４アルケニルチオ；Ｃ２−Ｃ４アルキニルチオ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級アミノ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級アミド；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  カルボニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  スルホニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  スルホニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級スルホンアミド；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  シリル；およびＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシまたはＣ２−Ｃ４アルキニルオキシ  カルボニルから選択され；その際、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分はいずれも場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；
その際、ｐ≧４の炭素原子数を有するＣｐアルキル、アルキニルまたはアルケニル基はいずれも、場合により炭素原子ｑ個のＣｑ炭素環式部分を含んでいてもよく、それにより３≦ｑ＜ｐとなる］
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；Ｒａはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は水素を表わし、かつＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わす、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは０（ゼロ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は場合により１個の基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは−ＮＲｃ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｃは水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＮＲ７Ｒ８；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され；Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ１０はフェニルを表わす、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は、単環式もしくは二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、または単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ９ヘテロサイクリルであり、その際、各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール；または単環式、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ４ヘテロサイクリルであり、その際、各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールであり、その際、各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒｂは独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒｂは独立してＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシおよびＣ２−Ｃ４アルキニルオキシから選択され、これらのアルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシは場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒｂはクロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒｂはハロゲンから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチル−カルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
（Ｎ−メチルベンズアミド）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
（２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
アセトキシメチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
（メチルスルホニル（フェニル）アミノ）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
２−［４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボニル］オキシプロパン酸；
２−イミダゾール−１−イルエチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート；
２−モルホリノエチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート；
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチルカルバモイル−キノリン−３−カルボン酸２−イミダゾール−１−イル−エチルエステル；
４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチルカルバモイル−キノリン−３−カルボン酸イミダゾール−１−イル−メチルエステル；
２−モルホリノエチル  ４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２０】
療法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２１】
療法有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫および乾癬から選択される障害の処置に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２３】
癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫および乾癬から選択される障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２４】
癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫または乾癬に罹患している哺乳動物の処置方法であって、その必要がある哺乳動物に療法有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−カルボン酸キノリン誘導体の置換カルボン酸エステルおよび療法におけるその使用に関する。これらのエステルは、改良されたインビボ取込みを示し、インビボで加水分解されてそれらの対応するカルボン酸になる。特に本発明は、癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫および乾癬の処置のためのキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の技術水準の概説は本発明の理解を補助するために提示するにすぎず、それまたはそれに引用されたいずれかの参考文献を本発明に対する先行技術であると認めるものではない。
【０００３】
血管新生、すなわち既存の血管からの新たな毛細血管の成長は、胚発生、臓器形成、組織再生、およびリモデリングに必須である[Folkman, J. & Shing, Y. (1992) J. Biol. Chem. 267, 10931-10934]。それは下記を含めたさまざまな病的状態の発症および進行にも関与する：腫瘍の増殖および転移、心血管疾患、糖尿病性網膜障害、リウマチ性関節炎、乾癬[Folkman, J. Nat. Med. 1995, 1, 27-30]、および加齢性黄斑変性症[Barakat, M. R.; Kaiser, P. K. Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 637-46; Chappelow, A. V.; Kaiser, P. K. Drugs 2008, 68, 1029-1036]。
【０００４】
血管新生および血管形成は、内皮細胞の増殖、移動および分化、細胞外マトリックスの分解、管形成、ならびに新たな毛細血管枝の発芽を含む複雑な多段階プロセスである[Hanahan, D.; Folkman, J. Cell 1996, 86, 353-364; Risau, W. Nature (London) 1997, 386, 671-674]。血管新生プロセスの複雑さは、この系の制御が多数存在し、それらが一過性でオンオフ−スイッチングされている可能性があることを示唆する。組織における血管新生表現型のスイッチは、血管新生の刺激因子と阻害因子の間のバランスの局所変化に依存すると考えられる[Folkman, J. N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1757-1763]。
【０００５】
記載された多数の血管新生因子のうち、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血管透過因子は、血管内皮細胞に対するその顕著な特異性について最も良く特性解明されている正の調節因子のひとつである[Senger, D. R.; Galli, S. J.; Dvorak, A. M.; Perruzzi, C. A.; Harvey, V. S.; Dvorak, H. F. Science 1983, 219, 983-985; Ferrara, N.; Henzel, W. J. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 161, 851-858; Gospodarowicz, D.; Abraham, J. A.; Schilling, J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 7311-7315]。ＶＥＧＦの生物学的作用には、内皮細胞の増殖、移動、分化の刺激、管形成、血管透過性の増大、および血管統合性の維持が含まれる[Mustonen, T.; Alitalo, K. J. Cell Biol. 1995, 129, 895-898; Ferrara, N.; Davis-Smyth, T. Endocr. Rev. 1997, 18, 4-25; Thomas, K. J. Biol. Chem. 1996, 271, 603-606; Risau, W. Nature (London) 1997, 386, 671-674; Breier, G.; Risau, W. Trends Cell Biol. 1997, 6, 454-456]。ＶＥＧＦにより誘発される血管新生応答はチロシンキナーゼ受容体により仲介され、これらは主に内皮系列の血管細胞に発現する[Mustonen, T.; Alitalo, K. J. Cell Biol. 1995, 129, 895-898; De Vries, C.; Escobedo, J. A.; Ueno, H.; Huck, K.; Ferrara, N.; Williams, L. T. Science 1992, 255, 989-99; Terman, B. I.; Dougher-Vermazen, M.; Carrion, M. E.; Dimitrov, D.; Armellino, D. C.; Gospodorawicz, D.; Bohlen, P. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 187, 1579-1586]。
【０００６】
内皮細胞膜（ＥＣＭ）への細胞の接着、すなわち内皮細胞の活性化のための基礎段階、活性化された内皮細胞の生存、ターゲッティングおよび移動の阻害は、抗血管新生のための最も有望なターゲット機序のひとつである可能性がある。ＶＥＧＦがこれらの機序に関与するだけでなく、これらの相互作用の多くはインテグリン、すなわち多機能性細胞接着受容体のファミリーによっても仲介される[Stupack, D. G. Oncology (Williston Park) 2007, 21 (9 Suppl 3), 6-12; Avraamides, C. J.; Garmy-Susini, B.; Varner, J. A. Nat. Rev. Cancer 2008, 8, 604-17.]。インテグリンファミリーのメンバーは、細胞−細胞、細胞−細胞外マトリックス、および細胞−疾病体の相互作用を仲介する非共有結合型アルファ／ベータヘテロ二量体である。それらは、血管内皮増殖因子に対する受容体（ＶＥＧＦＲ）の作用を調節するとも考えられている[Napione, L.; Cascone, I.; Mitola, S.; Serini, G.; Bussolino, F. Autoimmun. Rev. 2007, 7, 18-22]。
【０００７】
現在までに１９種類の異なるインテグリンアルファサブユニットおよび８種類の異なるインテグリンベータサブユニットが知られており、これらが結合して、異なるリガンド特異性をもつ少なくとも２４種類の異なるアルファ／ベータヘテロ二量体を形成する[Silva, R.; D'Amico, G.; Hodivala-Dilke, K. M.; Reynolds, L. E. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28, 1701-1713]。現在知られている約２４種類のインテグリンのうち１６種類は、血管生物学の何らかの面に関係があると報告されている。これらのうち、α１β１、α２β１、α３β１、α５β１、α６β１、α６β４、αｖβ３およびαｖβ５は内皮細胞に存在することが知られており[Rupp, P. A.; Little, C. D. Circ. Res., 2001, 566-572; Stupack, D. G.; Cheresh, D. A. Sci. STKE, 2002, PE7]、一方、血管平滑筋細胞はα１β１、α２β１、α３β１、α４β１、α５β１、α６β１、α７β１、α８β１，α９β１、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５およびα６β４をもつと報告されている[Moiseeva, E. P. Cardivasc. Res., 2001, 372-386]。
【０００８】
多くのインテグリンの細胞外ドメインに対するリガンドは細胞外マトリックスのタンパク質であり、インテグリンの細胞内ドメインは細胞内構成要素、たとえばキナーゼおよび細胞骨格に直接または間接的に結合する。インテグリンは二方向シグナル伝達受容体として作用し、これによりタンパク質活性および遺伝子発現はインテグリンによリその細胞外ドメインへのリガンド結合に応答して変更される；これはアウトサイド−イン−シグナル伝達（ｏｕｔｓｉｄｅ−ｉｎ−ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）とも呼ばれる。他方、インテグリンの親和性は、細胞内変化、たとえばインテグリンの細胞外ドメインへのタンパク質の結合に応答して調節される；これはインサイド−アウト−シグナル伝達（ｉｎｓｉｄｅ−ｏｕｔ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）と呼ばれる[Humphries, M. J. Biochem. Soc. Trans. 2000, 28, 311-339; Hynes, R. O. Cell, 2002, 110, 673-687]。
【０００９】
活性化された内皮細胞におけるインテグリンのパターン、マウス遺伝子ノックアウト体に関する幾つかの研究、ならびに血管新生動物モデルにおける抗体、ペプチドおよび小分子による阻害研究が、血管新生の重要な段階に関与するンテグリンおよびＥＣＭタンパク質についての情報を提供した[Brooks, P. C.; Clark, R. A.; Cheresh, D. A. Science, 1994, 264, 569-571; Brooks, P. C. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 2423-2429; Mousa, S. A. Curr Opin Chem Biol, 2002, 6, 534-541; Hynes, R. O. Nature Medicine 2002, 8, 918-21; Kim, S.; Bell, K.; Mousa, S. A.; Varner, J. A.; Am. J. Pathol. 2000, 156, 1345-1362]。
【００１０】
上記に述べた研究から、ビトロネクチン受容体αｖβ３、αｖβ５およびフィブロネクチン受容体α５β１は血管新生において重要な役割を果たすと思われた。インテグリンα５β１の発現は、ヒトの腫瘍の血管および増殖因子による刺激後の血管において有意にアップレギュレートされ、いったん発現すると、α５β１はインビトロおよびインビボで内皮細胞の生存および移動を調節する。インテグリンα５β１は静止期の内皮にはわずかしか発現しないが、それの発現はマウスおよびヒトの両方で腫瘍血管新生中の内皮において有意にアップレギュレートされ、これによりα５β１は抗血管新生療法のための有望なターゲットとなる[Kim, S.; Bell, K.; Mousa, S. A.; Varner, J. A.; Am. J. Pathol. 2000, 156, 1345-1362; Bhaskar, V.; Zhang, D.; Fox, M.; Seto, P.; Wong, M. H.; Wales, P. E.; Powers, D.; Chao, D. T; Dubridge, R. B.; Ramakrishnan, V. J. Transl. Med. 2007, 27, 61]。このインテグリンの発現は角膜の血管新生に際してもアップレギュレートされる[Muether, P. S.; Dell, S.; Kociok, N.; Zahn, G.; Stragies, R.; Vossmeyer, D.; Joussen, A. M.; Exp. Eye. Res. 2007, 85, 356-365]。
【００１１】
抗血管新生療法と、他の療法、たとえば化学療法、放射線療法および遺伝子療法の組合わせも、癌の処置に適用および示唆されている。実際の証拠が、併用療法には単一種類だけに優る潜在的相乗効果があることを示唆している[Huveneers, S.; Truong, H.; Danen, H. J. Int. J. Radiat. Biol. 2007, 83, 743-751; Huber, P. E.; Bischof, M.; Jenne, J.; Heiland, S.; Peschke, P.; Saffrich, R.; Groene, H. J.; Debus, J.; Lipson, K. E.; Abdollahi, A. Cancer Res. 2005, 65, 3643-3655]。
【００１２】
WO 2008/119771には、キノリン−３−カルボン酸のＣ１−Ｃ６アルキルエステルが、異常なチロシンキナーゼ活性に関連する細胞増殖性障害または細胞分化障害の治療および予防のためのチロシンキナーゼ阻害薬として作用することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO 2008/119771
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Folkman, J. & Shing, Y. (1992) J. Biol. Chem. 267, 10931-10934
【非特許文献２】Folkman, J. Nat. Med. 1995, 1, 27-30
【非特許文献３】Barakat, M. R.; Kaiser, P. K. Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 637-46
【非特許文献４】Chappelow, A. V.; Kaiser, P. K. Drugs 2008, 68, 1029-1036
【非特許文献５】Hanahan, D.; Folkman, J. Cell 1996, 86, 353-364
【非特許文献６】Risau, W. Nature (London) 1997, 386, 671-674
【非特許文献７】Folkman, J. N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1757-1763
【非特許文献８】Senger, D. R.; Galli, S. J.; Dvorak, A. M.; Perruzzi, C. A.; Harvey, V. S.; Dvorak, H. F. Science 1983, 219, 983-985
【非特許文献９】Ferrara, N.; Henzel, W. J. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 161, 851-858
【非特許文献１０】Gospodarowicz, D.; Abraham, J. A.; Schilling, J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 7311-7315
【非特許文献１１】Mustonen, T.; Alitalo, K. J. Cell Biol. 1995, 129, 895-898
【非特許文献１２】Ferrara, N.; Davis-Smyth, T. Endocr. Rev. 1997, 18, 4-25
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【発明の概要】
【００１５】
本発明者らは、特定の側鎖パターンをもつ新規なキノリン誘導体が哺乳動物において腫瘍の増殖を効果的に遮断できることを今回見出した。当技術分野の同様な類似体と比較して、本発明化合物は改良された溶解特性および改良されたインビトロ特性をも備えている。
【００１６】
したがって、１観点によれば本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１７】
【化１】
2012527431.tif 000003
【００１８】
［式中：
ｎは、０（ゼロ）または１であり；
ｍは、０（ゼロ）、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ７ヘテロサイクリルから選択され、その際、各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；および単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよく；
Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ９ヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により環中にオキソ基を含むことができ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；およびフェニルから選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；およびＣ６アリールから選択され；このアリールは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）−；および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｘは、−ＮＲｃ−；−Ｏ−；および-Ｓ−から選択され；
各Ｒａは、独立してハロゲン；ヒドロキシ；カルボニル；メトキシ；ハロメトキシ；ジハロメトキシ；およびトリハロメトキシから選択され；
各Ｒｂは、独立してハロゲン；カルボキシ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ；Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ；Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；Ｃ２−Ｃ４アルケニルチオ；Ｃ２−Ｃ４アルキニルチオ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級アミノ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級アミド；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  カルボニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  スルホニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  スルホニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級スルホンアミド；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  シリル；およびＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシまたはＣ２−Ｃ４アルキニルオキシ  カルボニルから選択され；その際、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分はいずれも場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；
その際、ｐ≧４の炭素原子数を有するＣｐアルキル、アルキニルまたはアルケニル基はいずれも、場合により炭素原子ｑ個のＣｑ炭素環式部分を含んでいてもよく、それにより３≦ｑ＜ｐとなる］
またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【００１９】
本発明の他の観点は、療法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
本発明の他の観点は、療法有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。この観点の１態様において、医薬組成物は少なくとも１種類のさらに他の医薬活性化合物を含む。このさらに他の医薬活性化合物は抗腫瘍活性をもつことができる。
【００２０】
本発明の他の観点は、癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫および乾癬などの疾患または障害の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００２１】
本発明の他の観点は、癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫および乾癬などの障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【００２２】
本発明の他の観点は、癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫または乾癬に罹患している哺乳動物の処置方法であって、その必要がある哺乳動物に療法有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。この観点の１態様において、哺乳動物はヒトである。
【００２３】
本発明の他の観点は、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼまたはインテグリンの活性に関係する疾患または障害に罹患している哺乳動物の処置方法であって、その必要がある哺乳動物に療法有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。この観点の１態様において、哺乳動物はヒトである。
【００２４】
本発明の他の観点は、癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫または乾癬に罹患している哺乳動物の処置方法であって、その必要がある哺乳動物に、療法有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼまたはインテグリンを阻害する第２療法薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。この観点の１態様において、第２療法薬は療法用抗体である。この観点のさらに他の１態様において、第２療法薬はアルキル化剤；葉酸アンタゴニスト；核酸代謝の代謝拮抗薬；ピリミジン類似体；５−フルオロウラシル；およびプリンヌクレオシドから選択される。この観点の他の態様において、哺乳動物はヒトである。この観点の他の態様において、第２療法薬は第１療法薬と組み合わせてまたは逐次、投与される。
【００２５】
本発明の他の観点は、癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫または乾癬に罹患している患者の処置方法であって、その必要がある患者に、療法有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、照射および／または放射性物質の投与を含めた放射線処置と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
本発明の他の観点は、癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫または乾癬に罹患している患者の処置方法であって、その必要がある患者に、療法有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、前記に述べた少なくとも２種類の処置と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのような方法は、療法有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩と血管新生薬、放射線処置または化学療法との組合わせを伴うことができる。
【００２７】
本発明の他の観点は特許請求の範囲に定めたものである。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、Ｔ２４１野生型マウス線維肉腫腫瘍細胞を皮下移植されたマウスにおける腫瘍体積（ｍＬ）を、本発明の実施例１の化合物２５ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与による療法日数の関数としてプロットしたものである。これをビヒクルのみの投与と比較している。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、哺乳動物において癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫および乾癬などの疾患および状態を処置するために使用できる、置換キノリン誘導体に関する。
【００３０】
本発明化合物の製造は当業者が十分になしうる範囲にある。一例として、本発明のキノリン−３−カルボン酸エステルは６工程法で形成でき、その際、第１に、適切なハロアニリン誘導体を適切なモノ−またはジエチルエステルと反応させ、生成した中間体を環化して４−ハロ−キノリン−３−カルボン酸エステルにし、次いでこれを適切なアミン、Ｈ（Ｒｃ）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３とカップリングさせて、置換された第二級または第三級４−アミノキノリン−３−カルボン酸エステルを形成する。次いでハロゲンをカルボニル化して、対応するアミド、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を得ることができる。これに関して、置換スルホンアミド、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ２は、ハロゲンとスルファイトイオンを反応させることにより製造でき、続いてさらに操作して対応するスルホンアミドまたは対応するスルホキシドが得られることは、当業者に自明なはずである。このキノリン−３−カルボン酸エステルを次いで加水分解して対応するカルボン酸にし、最後に適宜な基、−ＣＨＲ５−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｒ４とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この合成全体を反応スキーム１により示す。下記の反応スキームに関して、適切な反応成分および反応条件を選択することは当業者が十分になしうる範囲内にあるはずである。
【００３１】
反応スキーム１
式（Ｉ）においてＸが−ＮＲｃ−である化合物の製造
【００３２】
【化２】
2012527431.tif 000004
【００３３】
本発明化合物の製造に有用な他の合成方法を反応スキーム２に示す。この場合、合成は適切な６−アニリン誘導体、−Ｙ−ＮＲ１Ｒ２から出発し、そしてアミン基、−（Ｒｃ）Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ３をその後の工程で導入する。この合成全体を反応スキーム２により示す。
【００３４】
反応スキーム２
式（Ｉ）においてＸが−ＮＲｃ−である化合物の製造
【００３５】
【化３】
2012527431.tif 000005
【００３６】
ハロゲン化アリールからのエーテル類およびスルフィド類の合成について文献中に多数の方法があり、それらはＸがＯ（酸素）またはＳである場合に考慮すべきである。この作業についてのまとめは、たとえばJerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, John Wiley & Sons Inc, New York, 1992, p654-656にある。ビアリールエーテルなどの化合物に直接導く新しい合成法の例は、Evans, D. A.; et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937-2940中にある。
【００３７】
すなわち、本発明化合物に到達するために式（Ｉ）において定めた基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＸを導入する方法が幾つかあり、それらはすべて当業者に周知であり、本明細書に述べる合成経路は本発明に対する限定ではない。
【００３８】
本明細書中において単独でまたは他の基の一部として用いる用語“アルキル”は、別途特定しない限り、ノルマル鎖中に１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素を含む非環式の直鎖基または分枝鎖基を表わし、これにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが含まれる。分枝鎖基の例はイソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、３−エチルヘキシルなどであるが、記載しない他の可能な異性体を除外するものではない。別途特定しない限り、用語アルキルには、下記に例示するようにカルボサイクリル、たとえばシクロプロパンを含むかまたはそれにより分断された直鎖または分枝鎖アルキル基も含まれる：
【００３９】
【化４】
2012527431.tif 000006
【００４０】
アルキルがカルボサイクリルにより分断または終結されている場合、アルキル部分はカルボサイクリルにいずれか可能な結合点で結合することができ、これには下記に例示するように同一の環炭素が含まれる：
【００４１】
【化５】
2012527431.tif 000007
【００４２】
アルキル鎖がカルボサイクリルにより分断または終結されている場合、アルキル鎖とカルボサイクリルの炭素原子の総数は最大で８である。言い換えると、上記の例においてｚとｗの和は最大で５である。
【００４３】
置換アルキルが存在する場合、これは前記の直鎖または分枝鎖アルキル基が１、２または３個の基Ｒａで置換されたものを表わす。アルキル基は、好ましくはノルマル鎖中に１、２、３または４個の炭素を含み、それらは１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく、これらの基はそれぞれの可変基に関して定めるように、可能ないずれの結合点においても同一でも異なってもよい。そのような置換アルキル基が存在する場合、好ましい置換基はたとえば下記の場合のようにハロゲンである：−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦＣＨＣｌＣＨ３、−ＣＨＣｌＣＨＢｒＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌＣＢｒＩＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉなど。
【００４４】
本明細書中において単独でまたは他の基の一部として用いる用語“アルケニル”は、別途特定しない限り、２、３、４、５、６、７または８個の炭素を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖基または分枝鎖基を表わす。好ましくは下記のようにたとえばノルマル鎖中に炭素−炭素二重結合が１つだけ存在する：ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニルなど。アルケニル基は、好ましくはノルマル鎖中に２、３または４個の炭素を含む。“アルキル”に関して前記に述べたように、置換アルケニル基が提示されている場合、アルケニル基の直鎖または分枝鎖部分は場合により置換されていてもよい。さらに、別途特定しない限り、鎖はカルボサイクリル基により分断または終結されていてもよく、その場合、その鎖とカルボサイクリルの炭素原子の総数は最大で８である。
【００４５】
本明細書中においてそれ自体でまたは他の基の一部として用いる用語“アルキニル”は、別途特定しない限り、２、３、４、５、６、７または８個の炭素を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖基または分枝鎖基を表わす。好ましくは下記のようにたとえばノルマル鎖中に炭素−炭素三重結合が１つだけ存在する：２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニルなど。アルキニル基は、好ましくはノルマル鎖中に１、２、３または４個の炭素を含む。“アルキル”に関して前記に述べたように、置換アルキニル基が提示されている場合、アルキニル基の直鎖または分枝鎖部分は場合により置換されていてもよい。さらに、別途特定しない限り、鎖はカルボサイクリル基により分断または終結されていてもよく、その場合、その鎖とカルボサイクリルの炭素原子の総数は最大で８である。
【００４６】
本明細書中において単独でまたは他の基の一部として用いる用語“カルボサイクリル”には、合計３、４、５、６、７または８個の環炭素の環を少なくとも１つ含む飽和環式炭化水素基または不飽和（少なくとも１つの二重結合）環式炭化水素基が含まれ、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。環式炭化水素は、単環式または二環式（すなわち、それぞれ炭素３〜８個の環を２つ含む）であってもよい。“アルキル”に関して前記に述べたように、カルボサイクリル基は場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく、それらは同一でも異なってもよい。
【００４７】
本明細書中で用いるように、別途特定しない限り、用語“ヘテロサイクリル”は、場合により不飽和であってもよく、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む非芳香族環式基、たとえば少なくとも１個のヘテロ原子、たとえば１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員環系を意味する。ヘテロサイクリルはたとえば下記のものであってもよいが、これらに限定されない：アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、スルファロニル（ｓｕｌｆａｌｏｎｙｌ）、３−スルホレニル（３−ｓｕｌｆｏｌｅｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル、トロパニル、１Ｈ−インダゾリルおよび単糖類。
【００４８】
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わし、その際、好ましいハロゲン基はフッ素および塩素である。
本明細書中で用いる用語“アリール”は、単環式または二環式の芳香族基、たとえばフェニルまたはナフチルなどを意味する。アリール基は、好ましくは単環式Ｃ６アリール（すなわちフェニル）である。
【００４９】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール”は、１個以上のヘテロ原子、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択されるものを含む単環式または二環式のヘテロ芳香族基、たとえば少なくとも１個のヘテロ原子、たとえば１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環系を意味する。ヘテロアリール基の例は下記のものであるが、これらに限定されない：ピリジル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、イミダゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、インドリル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラジニル、インダゾリル、インドリニル、ピリミジニル、チオフェネチル、ピラニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル、ベンゾチエニル、プリニルおよびプテリジニル。
【００５０】
用語アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシはタイプＲＯ−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
用語アルキルチオ、アルケニルチオおよびアルキニルチオはタイプＲＳ−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
【００５１】
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  第二級アミノは、タイプＲＨＮ−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  第三級アミノは、タイプＲＲ’Ｎ−の基を表わし、その際、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して選択されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
【００５２】
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  第二級アミドは、タイプＲＨＮＣ（Ｏ）−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  第三級アミドは、タイプＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−の基を表わし、その際、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して選択されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
【００５３】
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  カルボニルは、タイプＲＣ（Ｏ）−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  スルホニルは、タイプＲＳ（Ｏ）２−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
【００５４】
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  スルホニルオキシは、タイプＲＳ（Ｏ）２Ｏ−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  第二級スルホンアミドは、タイプＲＨＮＳ（Ｏ）２−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
【００５５】
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  第三級スルホンアミドは、タイプＲＲ’ＮＳ（Ｏ）２−の基を表わし、その際、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して選択されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
【００５６】
用語アルキル、アルケニルおよびアルキニル  シリルは、タイプＲＲ’Ｒ”Ｓｉ−の基を表わし、その際、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のうち少なくとも１つはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
【００５７】
用語アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシ  カルボニルは、タイプＲＯＣ（Ｏ）−の基を表わし、その際、Ｒはアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分である。
【００５８】
用語オキソ基は、酸素原子に二重結合した炭素原子からなる基を表わす。したがって、環中にオキソ基を含む環系は、酸素原子に二重結合した環炭素原子、すなわち式＞Ｃ＝Ｏの部分を含む。
【００５９】
用語“不飽和”とは、二環式系について述べる場合、少なくとも１つの環中に少なくとも１つの二重または三重結合を含む環系を意味する。したがって、両方の環が不飽和であってもよく、あるいは一方の環のみが不飽和であって他方の環は飽和であってもよいものとする。さらに、用語“不飽和二環式”は、それ自体は芳香族である環に縮合した不飽和環または飽和環を含む、非芳香族二環式系、たとえばインダンまたは４，５−ジヒドロ-1-インドールをも表わすものとする。
【００６０】
したがって、１態様において本発明は、前記に定めた式（Ｉ）の化合物
【００６１】
【化６】
2012527431.tif 000008
【００６２】
に関する。
１態様において、式（Ｉ）の化合物中の
ｎは、０（ゼロ）または１であり；
ｍは、０（ゼロ）、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ７ヘテロサイクリルから選択され、その際、各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；および単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよく；
Ｒ４は、−ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ９ヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；およびＣ６アリールから選択され；このアリールは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよく；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）−；および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｘは、−ＮＲｃ−；−Ｏ−；および-Ｓ−から選択され；
各Ｒａは、独立してハロゲン；ヒドロキシ；カルボニル；メトキシ；ハロメトキシ；ジハロメトキシ；およびトリハロメトキシから選択され；
各Ｒｂは、独立してハロゲン；カルボキシ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ；Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ；Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；Ｃ２−Ｃ４アルケニルチオ；Ｃ２−Ｃ４アルキニルチオ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級アミノ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級アミド；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  カルボニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  スルホニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  スルホニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級スルホンアミド；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  シリル；およびＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシまたはＣ２−Ｃ４アルキニルオキシ  カルボニルから選択され；その際、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分はいずれも場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００６３】
１態様において、式（Ｉ）による化合物中で、ｐ個（ｐは４〜８の整数である）の炭素原子数をもついずれかのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基には、場合により、その化合物中に存在する他のいずれかのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基から独立して、ｑ個（ｑは３〜７の整数であり、ｑはｐより小さい）の炭素原子数の炭素環式部分が含まれ、この炭素環式部分はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の直鎖または分枝鎖を分断または終結させる位置にあってもよく、これによりアルケニルまたはアルキニル基の直鎖または分枝鎖の炭素原子数はｐ−ｑに等しい。
【００６４】
他の態様において、式（Ｉ）による化合物中で、ｐ個の炭素原子数をもついずれかのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、その直鎖または分枝鎖部分にｐ個すべての炭素原子をもち、すなわち分断または終結させるいずれかの炭素環式部分を含まない。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物において、部分Ｒ３とＸを連結する炭素原子の数ｎは０または１である。１態様において、ｎは０であり、その場合、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）により表わすことができる：
【００６６】
【化７】
2012527431.tif 000009
【００６７】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル；単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ７ヘテロサイクリルから選択され、その際、各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは場合により１、２もしくは３個の基Ｒａ、たとえば１もしくは２個の基Ｒａ、または１個の基Ｒａで置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよい。
【００６８】
本発明の１態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、たとえば水素、およびＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよい。特に、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ８アルキル、たとえば水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択でき、このアルキルは場合により、ハロゲンから選択される１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよい。
【００６９】
他の態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され、たとえばＲ１およびＲ２は、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、たとえば水素およびＣ１−Ｃ３アルキル、たとえば水素およびメチルから選択される。
【００７０】
１態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は前記に定めたものであり、ただし水素ではない；たとえば、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキル、たとえばメチルである。
【００７１】
式（Ｉ）において、Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；および単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよい。
【００７２】
１態様において、Ｒ３は、単環式Ｃ６アリール；単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールおよび単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよい。
【００７３】
さらに他の態様において、Ｒ３は、単環式Ｃ６アリール；および単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールから選択され、その際、ヘテロアリールにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのアリールおよびヘテロアリールは場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよい。
【００７４】
１態様において、Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールから選択され、このアリールは場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよい。
他の態様において、Ｒ３は単環式Ｃ６アリール（フェニル）であり、場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよい。したがって、この態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）により表わすことができる：
【００７５】
【化８】
2012527431.tif 000010
【００７６】
さらに、Ｒ３が単環式Ｃ６アリール（フェニル）であり、場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよい態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉｃ）により表わすことができる：
【００７７】
【化９】
2012527431.tif 000011
【００７８】
１態様において、Ｒ３がフェニルである場合、それはＲ３をＸに連結している結合または鎖に対してパラ位において基Ｒｂで置換されている。特定の１態様において、Ｒ３は、Ｒ３をＸに連結している結合または鎖に対してパラ位において１個の基Ｒｂで置換されたフェニルである。
【００７９】
前記のいずれかの態様において、基Ｒｂの数はたとえば１〜４、または１〜３、たとえば１〜２、特に１である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ９ヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により環中にオキソ基を含むことができ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよい。
【００８０】
１態様において、Ｒ４は−ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；単環式または二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；および単環式または二環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ９ヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８１】
この態様において、Ｒ４のいずれかの単環式部分はたとえば５員または６員であってもよく、一方、Ｒ４のいずれかの二環式部分はたとえば９員または１０員であってもよく；単環式または二環式部分は、たとえば１〜４個のヘテロ原子、たとえば１〜３個のヘテロ原子、たとえば１または２個のヘテロ原子を含むことができ、その際、ヘテロ原子はたとえばＮおよびＯから選択される。
【００８２】
１態様において、Ｒ４は、前記に定めた−ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール、および単環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４ヘテロサイクリルから選択される。
【００８３】
１態様において、Ｒ４は、前記に定めた−ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；単環式５〜６員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール、および単環式、飽和または不飽和５〜６員Ｃ１−Ｃ４ヘテロサイクリルであって、独立してＮ、ＯおよびＳ、たとえばＮおよびＯから選択される１〜４、１〜３、または２個のヘテロ原子を含むものから選択される。
【００８４】
Ｒ４が−ＮＲ７Ｒ８である態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）により表わすことができる：
【００８５】
【化１０】
2012527431.tif 000012
【００８６】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）により表わすことができる：
【００８７】
【化１１】
2012527431.tif 000013
【００８８】
他の態様において、Ｒ４は、単環式もしくは二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、または単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ９ヘテロサイクリルから選択され、その際、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により環中にオキソ基を含むことができ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルにおいて各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され；これらのヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは場合により１、２または３個の基Ｒａ、たとえば１または２個の基Ｒａ、たとえば１個の基Ｒａで置換されていてもよい。たとえば、Ｒ４は５〜１０員単環式もしくは二環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール、または５〜１０員単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ９ヘテロサイクリルであってもよく、これらのヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは独立してＮ、ＯおよびＳ、たとえばＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。
【００８９】
他の態様において、Ｒ４は単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール；または単環式、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ４ヘテロサイクリルであり、その際、ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。たとえば、Ｒ４は５〜６員単環式ヘテロアリール、または５〜６員単環式、飽和もしくは不飽和ヘテロサイクリルであってもよく、たとえば独立してＮ、ＯおよびＳ、たとえばＮおよびＯから選択される１〜４、または１〜３、たとえば１もしくは２個のヘテロ原子を含む；たとえば、イミダゾリル、１，３−ジオキソリルまたはモルホリニル。
【００９０】
Ｒ４が単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール、または単環式、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ４ヘテロサイクリルであり、その際、ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）により表わすことができる：
【００９１】
【化１２】
2012527431.tif 000014
【００９２】
式中のＺとＷを連結する湾曲した線：
【００９３】
【化１３】
2012527431.tif 000015
【００９４】
は、独立してＣ（炭素）およびヘテロ原子、たとえばＮ、ＯまたはＳから選択される共有結合した原子の飽和鎖または不飽和鎖を表わし、したがって環構造を形成する；ＱはＣ（炭素）およびＮから選択される；ＷおよびＺは、独立してＣ（炭素）およびＮ、ＯまたはＳから選択される。
【００９５】
式（Ｉｆ）の化合物の１態様において、ＷとＺを連結する原子の鎖は２〜４個の原子、たとえば２〜３個の原子を含む。特定の態様において、この環はＲａから選択される１個または数個の基により置換されている。他の態様において、この環はオキソ基を含む。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【００９７】
１態様において、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、たとえばＣ１−Ｃ３アルキル、たとえばメチルであって、場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３、たとえば１または２個の基で置換されていてもよいものから選択される。１態様においてＲ５およびＲ６は両方とも水素であり、他の態様においてＲ５およびＲ６のうち一方のみが水素であり、他方は前記に定めたものである。たとえば、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は水素である。
【００９８】
１態様において、ｍは０である。特定の１態様において、ｍは０であり、Ｒ５は、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【００９９】
他の態様において、ｍは０であり、Ｒ５は、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、たとえばＣ１−Ｃ３アルキル、たとえばメチルであって、場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいものから選択される。
【０１００】
特定の１態様において、ｍは０または１であり、Ｒ５は水素またはメチルであり、Ｒ６は水素である。
部分Ｒ７は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；およびフェニルから選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【０１０１】
１態様において、Ｒ７は、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。たとえば、Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、たとえばメチルから選択できる。
【０１０２】
他の態様において、Ｒ７は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル；およびフェニルから選択され；これらのアルキルおよびフェニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。たとえば、Ｒ７は水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル、たとえばメチル；およびフェニルから選択できる。
【０１０３】
部分Ｒ８は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【０１０４】
１態様において、Ｒ８は、水素；分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【０１０５】
１態様において、Ｒ８は、分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【０１０６】
特定の１態様において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から、たとえばＣ１−Ｃ４アルキル、たとえばメチル；−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される。
【０１０７】
部分Ｒ９は、水素、および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【０１０８】
１態様において、Ｒ９は、水素、および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキルであって、場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいものから選択される。たとえば、Ｒ９は水素、またはＣ１−Ｃ４アルキル、たとえばメチルであってもよい。
【０１０９】
部分Ｒ１０は、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；およびＣ６アリールから選択され；このアリールは場合により１、２または３個の基Ｒａ、たとえば１または２個の基Ｒａ、たとえば１個の基Ｒａで置換されていてもよく；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により、独立してフッ素および塩素から選択される１、２または３個の基、たとえば１または２個の基で置換されていてもよい。１態様において、Ｒ１０は、分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル；およびＣ６アリールから選択される。たとえば、Ｒ１０はフェニルである。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒｂは、独立してハロゲン；カルボキシ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ；Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ；Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；Ｃ２−Ｃ４アルケニルチオ；Ｃ２−Ｃ４アルキニルチオ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級アミノ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級アミド；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  カルボニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  スルホニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  スルホニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  第二級または第三級スルホンアミド；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル  シリル；およびＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシまたはＣ２−Ｃ４アルキニルオキシ  カルボニルから選択され；その際、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分はいずれも場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【０１１１】
１態様において、Ｒｂは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシおよびハロゲンから選択される。
【０１１２】
さらに他の特定の態様において、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され、他の可変基は前記のいずれかの態様において定めたものである。
【０１１３】
さらに他の特定の態様において、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシまたはＣ２−Ｃ４アルキニルオキシから選択され、他の可変基は前記のいずれかの態様において定めたものである。
【０１１４】
さらに他の特定の態様において、Ｒｂはハロゲンから選択され、他の可変基は前記のいずれかの態様において定めたものである。
他の態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され、それらは場合により、独立してハロゲンから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１５】
他の態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシおよびＣ２−Ｃ４アルキニルオキシから選択され、それらは場合により、独立してハロゲンから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１６】
他の態様において、Ｒｂはハロゲンである式（Ｉ）の化合物が提供される。
式（Ｉ）において、Ｒｃは、水素；および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される。１態様において、Ｒｃは、水素、および分枝したまたは分枝していないＣ１−Ｃ４アルキル、たとえばＣ１−Ｃ３アルキル、たとえばメチルから選択される。たとえば、Ｒｃは水素またはメチル、特に水素である。
【０１１７】
１態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物が提供される。この態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）により表わすことができ：
【０１１８】
【化１４】
2012527431.tif 000016
【０１１９】
式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉｈ）により表わすことができ：
【０１２０】
【化１５】
2012527431.tif 000017
【０１２１】
式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉｉ）により表わすことができる：
【０１２２】
【化１６】
2012527431.tif 000018
【０１２３】
さらに他の態様において、式（Ｉ）中のＹはＣ（Ｏ）であり、ｎは０（ゼロ）であり、Ｒ３は単環式Ｃ６アリール（フェニル）であり、場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよい。したがって、この態様において、式（Ｉｈ）の化合物は式（Ｉｊ）により表わすことができる：
【０１２４】
【化１７】
2012527431.tif 000019
【０１２５】
１態様において、ＸはＮＲｃを表わす式（Ｉ）の化合物が提供される。この態様において、たとえば式（Ｉｊ）の化合物は式（Ｉｋ）により表わすことができる：
【０１２６】
【化１８】
2012527431.tif 000020
【０１２７】
さらに他の態様において、Ｒ３はパラ位において１個の基Ｒｂで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。この態様において、たとえば式（Ｉｋ）の化合物は式（Ｉｌ）により表わすことができる：
【０１２８】
【化１９】
2012527431.tif 000021
【０１２９】
他の態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；ＹはＣ（Ｏ）であり；Ｘは−ＮＲｃ−であり；ｎは０（ゼロ）であり；ｍは０（ゼロ）または１であり；Ｒ３はフェニルであり、場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよく；各Ｒｂは、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシおよびＣ２−Ｃ４アルキニルオキシから選択され、各Ｒｂは、ハロゲンではない場合は、独立して場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ４は、単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール、および単環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４ヘテロサイクリル（その際、ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）、たとえば５員または６員単環；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＮＲ７Ｒ８；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；各Ｒ５およびＲ６は水素またはメチルであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表わし；Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ１０はＣ６アリールを表わす、式（Ｉ）の化合物；およびその医薬的に許容できる塩類が提供される。
【０１３０】
他の態様において、Ｒ１は水素を表わし；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；ＹはＣ（Ｏ）であり；ＸはＮＲｃを表わし；ｎは０（ゼロ）であり；ｍは０（ゼロ）または１であり；Ｒｃは水素を表わし；Ｒ３は１個のＲｂで置換された単環式Ｃ６アリールを表わし；ＲｂはハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルオキシを表わし；Ｒ４は単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール、たとえば５員または６員ヘテロアリールを表わし；Ｒ５およびＲ６は水素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３１】
他の態様において、Ｒ１は水素を表わし；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；ＹはＣ（Ｏ）であり；ＸはＮＲｃを表わし；Ｒｃは水素を表わし；Ｒ３は１個のＲｂで置換された単環式Ｃ６アリールを表わし；ＲｂはハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルオキシを表わし；ｎは０（ゼロ）を表わし；ｍは０（ゼロ）または１を表わし；Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＮＲ７Ｒ８；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表わし；Ｒ５およびＲ６は水素またはメチルであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表わし；Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ１０はＣ６アリールを表わす、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３２】
他の態様において、Ｒ１は水素を表わし；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；ＹはＣ（Ｏ）であり；ＸはＮＲｃを表わし；Ｒｃは水素を表わし；ｎは０（ゼロ）を表わし；ｍは０（ゼロ）または１を表わし；Ｒ３はＲｂで置換された単環式Ｃ６アリールを表わし；Ｒｂはハロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ４は単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールを表わす、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３３】
他の態様において、Ｒ１は水素を表わし；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；ＹはＣ（Ｏ）であり；ＸはＮＲｃを表わし；Ｒｃは水素を表わし；ｎは０（ゼロ）を表わし；ｍは０（ゼロ）または１を表わし；Ｒ３はＲｂで置換された単環式Ｃ６アリールを表わし；Ｒｂはハロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表わし；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表わし；Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ１０はＣ６アリールを表わす、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３４】
他の態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；ＹはＣ（Ｏ）であり；ｎは０（ゼロ）であり；Ｒ３はフェニルであり、場合により１、２、３、４または５個の基Ｒｂで置換されていてもよく；各Ｒｂは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシおよびＣ２−Ｃ４アルキニルオキシから選択され、各Ｒｂは独立して、場合により１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ４は、単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリール、および単環式、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４ヘテロサイクリル（その際、ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される）；−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；Ｘは−ＮＲｃ−であり；各Ｒ５およびＲ６は水素である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３５】
他の態様において、Ｒ１は水素を表わし；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；ＸはＮＲｃを表わし；Ｒｃは水素を表わし；Ｒ３は１個のＲｂで置換された単環式Ｃ６アリールを表わし；ＲｂはＣ１−Ｃ４アルキルオキシを表わし；ｎは０（ゼロ）を表わし；ｍは０（ゼロ）または１を表わし；Ｒ４は単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールを表わす、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３６】
他の態様において、Ｒ１は水素を表わし；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；ＸはＮＲｃを表わし；Ｒｃは水素を表わし；Ｒ３は１個のＲｂで置換された単環式Ｃ６アリールを表わし；ＲｂはＣ１−Ｃ４アルキルオキシを表わし；ｎは０（ゼロ）を表わし；ｍは０（ゼロ）または１を表わし；Ｒ４は−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表わし；Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ１０はＣ６アリールを表わす、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３７】
他の態様において、Ｒ１は水素を表わし；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；ＸはＮＲｃを表わし；Ｒｃは水素を表わし；Ｒ３はＲｂで置換された単環式Ｃ６アリールを表わし；Ｒｂはハロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし；ｎは０（ゼロ）を表わし；ｍは０（ゼロ）または１を表わし；Ｒ４は単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールを表わす、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３８】
他の態様において、Ｒ１は水素を表わし；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；ＸはＮＲｃを表わし；Ｒｃは水素を表わし；Ｒ３はＲｂで置換された単環式Ｃ６アリールを表わし；Ｒｂはハロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし；ｎは０（ゼロ）を表わし；ｍは０（ゼロ）または１を表わし；Ｒ４は−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表わし；Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｒ１０はＣ６アリールを表わす、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３９】
他の態様において、下記の式（Ｉ）の化合物が提供される：
【０１４０】
【化２０】
2012527431.tif 000022
【０１４１】
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１４２】
【化２１】
2012527431.tif 000023
【０１４３】
（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチル−カルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１４４】
【化２２】
2012527431.tif 000024
【０１４５】
（Ｎ−メチルベンズアミド）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１４６】
【化２３】
2012527431.tif 000025
【０１４７】
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１４８】
【化２４】
2012527431.tif 000026
【０１４９】
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１５０】
【化２５】
2012527431.tif 000027
【０１５１】
（２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１５２】
【化２６】
2012527431.tif 000028
【０１５３】
アセトキシメチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１５４】
【化２７】
2012527431.tif 000029
【０１５５】
（メチルスルホニル（フェニル）アミノ）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１５６】
【化２８】
2012527431.tif 000030
【０１５７】
２−［４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボニル］オキシプロパン酸；
【０１５８】
【化２９】
2012527431.tif 000031
【０１５９】
２−イミダゾール−１−イルエチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート；
【０１６０】
【化３０】
2012527431.tif 000032
【０１６１】
２−モルホリノエチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート；
【０１６２】
【化３１】
2012527431.tif 000033
【０１６３】
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
【０１６４】
【化３２】
2012527431.tif 000034
【０１６５】
４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチルカルバモイル−キノリン−３−カルボン酸２−イミダゾール−１−イル−エチルエステル；
【０１６６】
【化３３】
2012527431.tif 000035
【０１６７】
４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチルカルバモイル−キノリン−３−カルボン酸イミダゾール−１−イル−メチルエステル；
【０１６８】
【化３４】
2012527431.tif 000036
【０１６９】
２−モルホリノエチル  ４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０１７０】
そうではないことが指示されるかまたは状況から明らかでない限り、本明細書中で式（Ｉ）の化合物という表記は、式（Ｉ）の範囲に含まれる態様である式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）または（Ｉｌ）の化合物をも表わすことを理解すべきである。
【０１７１】
本発明の化合物は塩類として提供することができ、それらも本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容できる（すなわち、無毒性で、生理的に許容できる）塩類が好ましい。
たとえば、本発明の化合物はアミノ官能基において酸付加塩を形成できる。これらは、たとえば下記のものにより形成できる：強い無機酸、たとえば鉱酸、たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸；強い有機カルボン酸、たとえば炭素原子１〜４個のアルカンカルボン酸であって、置換されていないか、またはたとえばハロゲンにより置換されたもの、たとえば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、たとえばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、たとえばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、アミノ酸（たとえば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギニン）、または安息香酸、あるいは有機スルホン酸、たとえばＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールスルホン酸であって、置換されていないか、またはたとえばハロゲンにより置換されたもの、たとえばメチル−またはｐ−トルエン−スルホン酸。所望により、さらに存在する塩基中心をもつ対応する酸付加塩も形成できる。
【０１７２】
少なくとも１つの酸基（たとえば、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）をもつ式Ｉの化合物も、塩基との塩類を形成できる。塩基との適切な塩類は、たとえば金属塩、たとえばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、たとえばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、たとえばエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、たとえばモノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンとの塩類である。対応する分子内塩類をさらに形成できる。医薬用途には不適切であるけれどもたとえば式Ｉの遊離化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩類の単離または精製に使用できる塩類も含まれる。
【０１７３】
本発明にはプロドラッグも含まれる。事実、式Ｉのエステルは改良されたインビボ取込みを示し、インビボで加水分解されてそれらに対応するカルボン酸になる。用語“プロドラッグ”はキャリヤーに結合した化合物を表わすものとし、プロドラッグはそのプロドラッグを哺乳動物対象に投与した際に活性成分を放出することができる。活性成分の放出はインビボで起きる。本発明化合物のプロドラッグには、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、またはこれらに類する基が修飾された化合物が含まれる。プロドラッグの例には、エステル（たとえば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、カルバメート（たとえば、本発明のＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルまたはヒドロキシルまたはアミノ官能基）、アミド（たとえば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
本発明化合物は、そのまま、または代替プロドラッグとして、たとえばインビボ加水分解性エステルまたはインビボ加水分解性アミドの形で投与できる。カルボキシまたはヒドロキシル基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する、医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシメチルエステル（たとえば、メトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル（たとえば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル（たとえば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（たとえば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルオキシエチルエステル（たとえば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ、本発明化合物中のいずれか適切なカルボキシ基において形成できる。
【０１７５】
ヒドロキシル基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルには、たとえば無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびアシルオキシアルキルエーテル、ならびにインビボ加水分解によるエステル分解の結果として親ヒドロキシ基を生成する関連化合物が含まれる。アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−エチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。カルボキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性アミドについて適切な意味は、たとえばＮ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮ，Ｎ−ジＣ１−Ｃ６アルキルアミド、たとえばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。本発明化合物またはその代替プロドラッグを投与すると、プロドラッグは代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学変換を受けて、他の化合物、たとえばその塩および／または溶媒和物を生成する。本発明化合物の溶媒和物には、たとえば水和物が含まれる。
【０１７６】
本発明の療法薬の投与には、療法有効量の本発明の薬剤の投与が含まれる。本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、本発明の組成物を投与することにより処置できる状態を治療または予防するための療法薬の量を表わす。その量は、検出できる療法効果または予防効果または改善効果を示すのに十分な量である。効果には、たとえば本明細書中に挙げる状態の治療または予防を含めることができる。ある対象について的確な有効量は、対象の体格および全般的状態、処置される状態の性質および程度、担当医の推奨、ならびに投与のために選択する療法薬または療法薬の組合わせに依存するであろう。したがって、厳密な有効量を予め厳密に特定するのは有用ではない。しかし、経口投与の場合は投与量は１日当たり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物または対応する量のその医薬的に許容できる塩の範囲であろう。
【０１７７】
本発明による組成物は、いずれかの投与経路、たとえば経口、静脈内、皮膚もしくは皮下、鼻、筋肉内または腹腔内のために調製できる。キャリヤーまたは他の材料の厳密な性質は、投与経路に依存するであろう。非経口投与については、非経口用として許容できる水溶液が用いられ、それは発熱物質を含まず、かつ要求されるｐＨ、等張性および安定性をもつ。当業者は適切な溶液を十分に調製でき、また多数の方法が文献に記載されている。
【０１７８】
本明細書に記載する医薬的に許容できる賦形剤、たとえばビヒクル、佐剤、キャリヤーまたは希釈剤は、当業者に周知であり、一般に容易に入手できる。医薬的に許容できるキャリヤーは、有効化合物に対して化学的に不活性であり、かつ使用条件下で有害な副作用もしくは毒性をもたないものであってよい。医薬配合物の例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy. A. R. Gennaro, Editor. Lippincott, Williams and Wilkins, 20th edition (2000)中にある。
【０１７９】
混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれであっても、本発明化合物のすべての立体異性体が考慮される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれかを含めていずれの炭素原子においても不斉中心をもつ可能性がある。したがって、式Ｉの化合物は鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態またはその混合物として存在する可能性がある。製造方法は、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーを出発物質として使用できる。ジアステレオマーまたは鏡像異性体の生成物が製造される場合、それらを常法により分離することができ、それはたとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化である。
【０１８０】
疾患の予防または治療における本発明化合物の有効性は、これらの化合物をそれらの目的に有効な他の薬剤、たとえば下記のもの（それらに限定されない）と組み合わせて投与することによって改善できる：ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害する他の抗血管新生化合物、インテグリン阻害薬、光線療法、ＶＥＧＦに対する抗体、または１種類以上の一般的な療法薬、たとえばアルキル化剤、葉酸アンタゴニスト、核酸代謝の代謝拮抗薬、ピリミジン類似体、５−フルオロウラシル、プリンヌクレオシド。そのような他の薬剤は、投与される組成物中に存在してもよく、あるいは個別に投与されてもよい。本発明化合物を放射線療法と連続してまたは組み合わせて投与することも適切であり、これは照射または放射性物質の投与のいずれを伴うものであってもよい。
【０１８１】
本明細書中においてそれ自体でまたは他の定義の一部として用いる抗血管新生薬という用語は、たとえば充実性腫瘍中への新たな血管の増殖である血管新生を阻害する能力をもつ化合物を表わす。
【０１８２】
抗血管新生薬に関する多数の機序は多様であり、たとえば下記の化合物を含めることができるが、これらに限定されない：細胞増殖を阻害する、内皮細胞の細胞移動を阻害する、免疫系を活性化する、血管新生刺激因子をダウンレギュレートする、血管新生阻害因子の形成を刺激する、血管新生刺激因子の結合を阻害する、基底膜の分解を阻害する、内皮細胞のアポトーシスを誘発する、内皮細胞の生存を阻害する、細胞接着を阻害する、および内皮細胞の生存を阻害する。
【０１８３】
抗血管新生性である多数の化合物またはモノクローナル抗体には下記のものを含めることができるが、これらに限定されない：Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ））カルボキシアミドトリアゾール（５−アミノ−１−（（３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）、ＴＮＰ−４７０（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−オキシラニル］−１−オキサスピロ−［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート）、ＣＭ−１０１（Ｂ群連鎖球菌（ｇｒｏｕｐ  Ｂ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（ＧＢＳ）が産生する細菌性多糖エキソトキシン，ＧＢＳトキシンとも呼ばれる）、Ｇｅｒｍａｎｉｎ（登録商標）（スラミン（ｓｕｒａｍｉｎ）とも呼ばれる，ＣＡＳ番号１４５−６３−１）、ＳＵ５４１６（セマキシニブ（ｓｅｍａｘｉｎｉｂ），（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、ＴＳＰ（トロンボスポンジン，抗血管新生能をもつ一群の分泌性タンパク質）、血管増殖阻害性ステロイドとヘパリンの組合わせ、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  ｓｏｄｉｕｍ）注射剤）、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）、２−メトキシエストラジオール、テコガランナトリウム（Ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）（ＤＳ−４１５２，細菌性多糖）、プロラクチン（または黄体刺激ホルモン（ＬＴＨ），ペプチドホルモンの１種）、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）（ＬＳ−２６１６，［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド］）など。
【０１８４】
本明細書中で用いる用語ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）は、増殖因子のサブファミリーを表わし、これらは血小板由来増殖因子ファミリーのシスチンノット増殖因子である。それらは血管新生に、および血管形成（胚循環系のデノボ形成）にも関与する、重要なシグナル伝達タンパク質である。
【０１８５】
本明細書中で用いる用語ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼは、それにＶＥＧＦファミリーのメンバーが結合するチロシンキナーゼ受容体を表わす。
本明細書中においてそれ自体でまたは他の定義の一部として用いる用語インテグリンは、非共有結合ヘテロ二量体からなる膜貫通型糖タンパク質のファミリーを表わす。インテグリンは少なくとも３つの同定されたファミリーからなり、各ファミリーは１以上の異なるアルファ−サブユニットと結合した共通のベータ−サブユニットを含む。これらの受容体は、発癌性トランスフォーメーションを含めた多くの生理的に重要なプロセスにおいて、細胞−マトリックスおよび細胞−細胞の接着に関与する。
【０１８６】
式（Ｉ）による化合物は、種々の疾患、たとえば癌、糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症、炎症、発作、虚血性心筋、アテローム性硬化症、黄斑浮腫および乾癬を処置するために有用であろう。処置は予防的、対症的または治癒的であってもよい。
【０１８７】
本発明化合物は、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼまたはインテグリンの活性に関連する疾患または障害に罹患している哺乳動物の処置方法であって、その必要がある哺乳動物に療法有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。哺乳動物はヒトであってもよい。
【０１８８】
本発明化合物は、高増殖性疾患の処置に有用な１種類以上の追加薬物、たとえば抗血管新生薬（化合物およびモノクローナル抗体の両方を含む）および細胞増殖抑制薬と組み合わせて使用または投与することができる。これらの成分は、同時または逐次投与のために同一配合物中または個別の配合物中にあってよい。本発明化合物を他の処置、たとえば癌の処置のための照射と組み合わせて使用または投与することもできる。
【０１８９】
本明細書中で前記に指示したように使用するための細胞増殖抑制薬の例は、ＤＮＡアルキル化性化合物、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、ＲＮＡおよびＤＮＡの合成に干渉する化合物、細胞骨格を重合させる化合物、および細胞骨格を解重合させる化合物である。
【実施例】
【０１９０】
本発明を以下の限定ではない実施例により説明する。
実施例１：（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート
【０１９１】
【化３５】
2012527431.tif 000037
【０１９２】
（ａ）中間化合物２−（（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン）−マロン酸ジエチルの製造：
【０１９３】
【化３６】
2012527431.tif 000038
【０１９４】
４−ブロモアニリン（１０ｇ）およびマロン酸ジエトキシメチレン（１２．６ｇ）を、１５０℃で３時間、密閉管内で加熱した。次いで反応混合物を冷却し、ｎ−ヘキサンで希釈すると、固体生成物が析出した。この固体を濾過し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄し、真空乾燥して、１７．８ｇの２−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.03 (d, 1H, J = 13 Hz, -NH-), 8.48 (d, 1H, J =13 Hz, -CH=C), 7.49 (m, 2H, 芳香族), 7.10-7.01 (m, 2H, 芳香族), 4.42-4.22 (m, 4H, -CH2-CH3), 1.45-1.26 (m, 6H, -CH2-CH3); LC-MS (m/z) 343.9 (M+1)。
【０１９５】
（ｂ）中間化合物６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
【０１９６】
【化３７】
2012527431.tif 000039
【０１９７】
２−［（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（５ｇ）をＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル，３１．５ｍＬ）と共に１５０℃で密閉管内において約６時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を回転式蒸発器により除去し、粗製混合物をジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン抽出液を水酸化ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０）、２．３ｇの６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H, 芳香族), 8.60 (d, 1H, J = 2.1 Hz, 芳香族), 8.04 (d, 1H, J = 9 Hz, 芳香族), 7.95-7.85 (m, 1H, 芳香族), 4.53 (q, 2H, J = 7 Hz, -CH2-), 1.50 (t, 3H, J = 7 Hz, -CH3); LC-MS (m/z) 315.8 (M+1)。
【０１９８】
（ｃ）中間化合物６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）−アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０１９９】
【化３８】
2012527431.tif 000040
【０２００】
ｐ−アニシジン（０．４３ｇ）および６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）をジオキサン中で混合し、マイクロ波反応器内において１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を石油エーテルで希釈した。得られた固体生成物を濾過し、乾燥させて、１．３ｇの６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H, -NH-), 9.22 (s, 1H, 芳香族), 8.20 (d, 1H, J = 8.2 Hz, 芳香族), 7.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz, 芳香族), 7.64 (s, 1H, 芳香族), 7.15 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 芳香族), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 芳香族), 4.47 (q, 2H, J = 7 Hz, -CH2-), 3.89 (s, 3H, -OCH3), 1.47 (t, 3H, J = 7 Hz, -CH3); LC-MS (m/z) 401.0 (M+1)。
【０２０１】
（ｄ）中間化合物４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチル−カルバモイル）キノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０２０２】
【化３９】
2012527431.tif 000041
【０２０３】
６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル（０．２５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに添加し、続いてｔｒａｎｓ−ジ（μ−アセタト）−ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）−ベンジル］二パラジウム（ＩＩ）（Ｈｅｒｒｍａｎｎのパラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ），０．０３１ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムヘキサフルオロボレート）（０．１２５ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（Ｍｏ（ＣＯ）６，１．２４６ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１．５当量，２Ｎ，ＴＨＦ中）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，１．８６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で５分間、マイクロ波反応器内において照射した。反応混合物を濃縮し、次いでカラム上で精製して（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）、４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸エチルを定量的収率で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H, -NH-) 9.24 (s, 1H, 芳香族), 8.14-7.98 (m, 2H, 芳香族),7.73 (s, 1H, 芳香族), 7.16 (d, 2H, J = 9 Hz, 芳香族), 6.98 (d, 2H, J = 9 Hz, 芳香族),4.46 (q, 2H, J = 7 Hz, -CH2-), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 1.48 (t, 3H, J = 7Hz, -CH3); LC-MS (m/z) 380.0 (M+1)。
【０２０４】
（ｅ）中間化合物４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸の製造
【０２０５】
【化４０】
2012527431.tif 000042
【０２０６】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（８５．５ｍｇ）と共に、６ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン／水（２：２：２，）混合物中で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を採集し、塩酸水溶液で酸性にし、生成した沈殿を濾過し、乾燥させて、０．１４２ｇ（７７％の収率）の４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H, 芳香族), 8.20 (s, 1H, 芳香族), 8.12-7.81 (m, 2H, 芳香族), 7.27 (d, 2H, J = 9.9 Hz, 芳香族), 7.06 (d, 2H, J = 9.9 Hz, 芳香族), 3.88 (s, 1H, -OCH3), 2.82 (s, 3H, -NCH3); LC-MS (m/z) 352.0 (M+1)。
【０２０７】
（ｆ）４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ，２ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，０．０４２ｇ）、トリエチルアミン（４ｍＬ）および１−ヒドロキシメチル  イミダゾール（０．３４ｇ，３．４）を添加した。反応混合物を徐々に室温にし、５時間撹拌した。水処理後、反応混合物を抽出し、濃縮し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させると粗生成物が得られ、その後これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２ｇの（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチル−カルバモイル）キノリン−３−カルボキシレートを淡黄色固体として得た（１７％の収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.63 (s, 1H, -CONH-), 9.16 (s, 1H, 芳香族), 8.05 (d, 1H, J= 8.7 Hz, 芳香族), 7.98 (d, 1H, J= 8.7 Hz, 芳香族), 7.85 (s, 1H, 芳香族), 7.77 (s, 1H, 芳香族), 7.25 (s,1H, 芳香族), 7.19 (d, 1H, J= 2.1 Hz, 芳香族), 7.00 (s, 1H, 芳香族), 6.98 (d, 2H, J= 2.1 Hz, 芳香族), 6.18 (s, 2H, -CH2-), 5.49 (bs, 1H, -NH-), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 2.85 (s, 3H, N-CH3) ; LC-MS (m/z) 432 (M+1)。
【０２０８】
実施例２：（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート
【０２０９】
【化４１】
2012527431.tif 000043
【０２１０】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中における懸濁液に、０℃でクロロメチル（メチル）カルバミン酸メチル（０．０３９ｇ）を添加した。反応混合物を徐々に室温にし、一夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、カラム上でカラムにより精製して（シリカゲル，クロロホルム／メタノール，９：１）、３５ｍｇの（メトキシカルボニル（メチル）−アミノ）メチル  ４−（４−メトキシフェニル−アミノ）−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレートを固体として得た（２８％の収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.17 (s, 1H, 芳香族), 8.45 (s, 1H, 芳香族), 8.3 (s, 1H, 芳香族), 8.22 (s, 1H, 芳香族), 8.19 (s, 1H, 芳香族), 8.14 (s,1H, 芳香族), 7.25 (d, 1H, J= 8 Hz, 芳香族), 7.03 (d, 2H, J= 9 Hz, 芳香族), 6.05 (s, 2H, -CH2-), 3.80 (s, 3H, -OCH3), 2.89 (s, 3H, N-CH3) 2.73 (s, -CONHCH3), 1.35 (s, 3H, -OCH3); LC-MS (m/z) 452.9 (M+1)。
【０２１１】
実施例３：（Ｎ−メチルベンズアミド）メチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート
【０２１２】
【化４２】
2012527431.tif 000044
【０２１３】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中における懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。この溶液にＮ−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０５１ｇ）を添加し、反応混合物を徐々に室温にし、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出し、カラム上で精製して（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル）、９ｍｇの（Ｎ−メチルベンズアミド）メチル  ４−（４−メトキシフェニル−アミノ）−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレートを固体として得た（６％の収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.29 (s, 1H, -CONH-), 8.44 (d, 1H, J= 4 Hz, 芳香族), 8.33 (s,1H, 芳香族), 8.21 (m, 1H, 芳香族), 8.05 (s, 1H, 芳香族), 7.49 (m, 5H, 芳香族), 7.28 (d, 2H, J= 8 Hz, 芳香族), 7.05 (d, 2H, J= 8 Hz, 芳香族), 6.27 (s, 2H, -CH2-), 3.81 (s, 3H, -OCH3), 2.91 (s, 3H, -NCH3) 2.5 (s, 3H, -NCH3); LC-MS (m/z) 498.9 (M+1)。
【０２１４】
実施例４：２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート
【０２１５】
【化４３】
2012527431.tif 000045
【０２１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（０．０３０ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で混合した。Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，０．０５５ｇ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタナミン（１３．６ｍｇ）を混合物に窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を１５０℃で１５分間照射し、粗製反応混合物を次いで砕き氷に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し（各回５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、ｎ−ヘキサンから再結晶して、１０ｍｇの２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレートを固体として得た（２８％の収率）。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) 9.18 (s, 1H, 芳香族), 8.28 (d, 1H, J=1.8 Hz, 芳香族), 8.02 (m, 1H, 芳香族), 7.91 (m, 1H, 芳香族), 7.16 (m, 2H, 芳香族), 6.98 (m, 2H, 芳香族) 4.52 (t, 2H, J= 5.4 Hz, -CH2-), 3.83 (s, 3H,-OCH3), 2.84 (m, 5H, N-CH3および-CH2-) , 2.38 (s, 6H, -N(CH3)2) ; LC-MS (m/z) 422.9 (M+1)。
【０２１７】
実施例５：２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチル−カルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート
【０２１８】
【化４４】
2012527431.tif 000046
【０２１９】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（０．０３ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，０．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０１５ｇ）を添加し、反応混合物を徐々に室温にし、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、カラム上で精製して（シリカゲル，クロロホルム／メタノール  ９：１）、８ｍｇの２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル−４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレートを固体として得た（２２％の収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.75 (s, 1H, -CONH-), 9.14 (s, 1H, 芳香族), 8.08(s, 1H, 芳香族), 7.94 (d, 2H, J= 7 Hz, 芳香族), 7.17 (d, 2H, J= 8.7 Hz, 芳香族), 6.96 (d, 2H, J= 8.7 Hz, 芳香族), 6.26 (bs, 1H, -NH-), 4.99 (s, 2H, -CH2-), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 3.10 (s, -NCH3), 3.04 (s, -NCH3), 2.89 (s, 3H, -CONHCH3) ; LC-MS (m/z) 436.9 (M+1)。
【０２２０】
実施例６：（２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート
【０２２１】
【化４５】
2012527431.tif 000047
【０２２２】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，０．０１２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で乳酸Ｌ−メチル（０．００９ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を徐々に室温にし、一夜撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出し、カラム上で精製して（シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー，クロロホルム／メタノール  ９：１）、７０ｍｇ（１９％の収率）の（２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチル−カルバモイル）キノリン−３−カルボキシレートを得た。LC-MS (m/z) 437.8 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.06 (m, 2H, 芳香族), 7.79 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9 Hz), 5.50 (幅広い s, 1H), 5.54 (q, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.73 (d, 3H, J = 7 Hz)。
【０２２３】
実施例７：アセトキシメチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート
【０２２４】
【化４６】
2012527431.tif 000048
【０２２５】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中における溶液に、１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，１００ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）および酢酸クロロメチルエステル（１０．６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を１５０℃で３０分間照射し、粗製反応混合物を砕き氷に注いだ。反応混合物を次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラム上で精製して（シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー，クロロホルム：メタノール，中性アルミナ上）、６０ｍｇ（１６．５％の収率）のアセトキシメチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレートを得た。LC-MS (m/z) 423.9 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 11.43 (s, 1H,), 9.13 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8Hz), 8.10 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
【０２２６】
実施例８：（メチルスルホニル（フェニル）アミノ）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート
【０２２７】
【化４７】
2012527431.tif 000049
【０２２８】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（ＣＬＴ−２８６４３）（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中における懸濁液を、０℃で１５分間撹拌した。この溶液に、（２−クロロ−１−メチルスルホニルエチル）ベンゼン（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を徐々に室温にし、１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出し、カラム上で精製して（シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー，石油エーテル：酢酸エチル）、０．０２ｇ（１３％の収率）の（メチルスルホニル（フェニル）アミノ）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレートを得た。LC-MS (m/z) 534.7 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.46 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 8.11 (m, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.50-7.43 (m, 5H), 7.04 (d, 2H, J = 9Hz), 6.81 (d, 2H, J = 9Hz), 5.60 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)。
【０２２９】
実施例９：２−［４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボニル］オキシプロパン酸
【０２３０】
【化４８】
2012527431.tif 000050
【０２３１】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（０．０４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中における懸濁液に、室温でヨウ化リチウム（６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で約４８時間環流した。反応混合物をヘキサン、続いてアセトニトリルで希釈した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、有機層を分離し、カラム上で精製して（調製用ＨＰＬＣ）、０．０２４ｇ（５０％の収率）の２−［４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボニル］オキシプロパン酸を得た。LC-MS (m/z) 423.8 (M+1). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.25 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.87 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.44 (d, 3H , J = 7Hz)。
【０２３２】
実施例１０：２−イミダゾール−１−イルエチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート
【０２３３】
【化４９】
2012527431.tif 000051
【０２３４】
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，０．６４ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルイミダゾール（０．６５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温にし、１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水処理後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラム上で精製して（アルミナゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー，クロロホルム／メタノール  ９９．８：０．２）、０．２５ｇ（２３％の収率）の２−イミダゾール−１−イルエチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレートを黄色固体として得た。LC-MS (m/z) 446.2 (M+1). 1H NMR δ (CDCl3) 10.65 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.67 (幅広い s, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。
【０２３５】
実施例１１：２−モルホリノエチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレート
【０２３６】
【化５０】
2012527431.tif 000052
【０２３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，４．１ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（１．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内において１２０℃で３０分間照射した。水処理後、反応混合物をジクロロメタンで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラム上で精製して（アルミナゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー，クロロホルム／メタノール  ９９．８：０．２）、０．２２ｇ（１６％の収率）の２−モルホリノエチル−４−［（４−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。LC-MS (m/z) 465 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (s, 1H, J = 1.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz ), 5.52 (幅広い s, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 5H), 2.70-2.55 (m, 4H)。
【０２３８】
実施例１２：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート
【０２３９】
【化５１】
2012527431.tif 000053
【０２４０】
（ａ）中間体４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンの製造
【０２４１】
【化５２】
2012527431.tif 000054
【０２４２】
４，５−ジメチル−１，３−ジオキソール−２−オン（３４２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）中における溶液に、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，９．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミドＮＢＳ（５８０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を暗所でステムブロック（ｓｔｅｍ  ｂｌｏｃｋ）内において７８℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、ほぼ乾固するまで蒸発させた。混合物を濾過し、残留物を蒸発させると淡黄色固体が生成し、これは２０％の出発物質を含有していた。収量：４５０ｍｇ（５８％）。この混合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２４３】
（ｂ）炭酸カリウム（３３４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、４−［（４−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボン酸（０．１７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中における溶液に添加し、反応混合物を５分間撹拌した。この混合物（溶液）を、４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（０．３４ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中における溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラム上で精製した（シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー，ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）。クロマトグラフィーからの最も純粋な画分をプールし、真空濃縮すると、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレートが７０％の純度で得られた。この粗製混合物をジクロロメタンに溶解し、黄色固体が生成するまでジエチルエーテルを添加した。混合物を濾過し、黄色固体をジエチルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥して、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレートを得た；９５％の純度（１Ｈ−ＮＭＲによる）。収量：５５ｍｇ（２５％）。LC-MS (m/z) 463.9 (M+1). 1H-NMR (CDCl3) δ 10.67 (幅広い s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.60 (幅広い s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.86 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 2.28 (s, 3H)。
【０２４４】
実施例１３：４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチルカルバモイル−キノリン−３−カルボン酸２−イミダゾール−１−イル−エチルエステル
【０２４５】
【化５３】
2012527431.tif 000055
【０２４６】
（ａ）中間化合物２−（（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン）−マロン酸ジエチルの製造：
【０２４７】
【化５４】
2012527431.tif 000056
【０２４８】
４−ブロモアニリン（１０ｇ）およびマロン酸ジエトキシメチレン（１２．６ｇ）を、密閉管内において１５０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、ｎ−ヘキサンで希釈すると、固体生成物が析出した。この固体を濾過し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄し、真空乾燥して、１７．８ｇの２−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）メチレン］−マロン酸ジエチルエステルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.03 (d, 1H, J = 13Hz, -NH-), 8.48 (d, 1H, J = 13Hz, -CH=C), 7.49 (m, 2H, 芳香族), 7.10-7.01 (m, 2H, 芳香族), 4.42-4.22 (m, 4H, -CH2-CH3), 1.45-1.26 (m, 6H, -CH2-CH3); LC-MS (m/z) 343.9 (M+1)。
【０２４９】
（ｂ）中間化合物６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
【０２５０】
【化５５】
2012527431.tif 000057
【０２５１】
２−［（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（５ｇ）をＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル，３１．５ｍＬ）と共に、密閉管内において１５０℃で６時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去し、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン抽出液を水酸化ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０）、２．３ｇの６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H, 芳香族), 8.60 (d, 1H, J = 2.1 Hz, 芳香族), 8.04 (d, 1H, J = 9 Hz, 芳香族), 7.95-7.85 (m, 1H, 芳香族), 4.53 (q, 2H, J = 7 Hz, -CH2-), 1.50 (t, 3H, J = 7 Hz, -CH3); LC-MS (m/z) 315.8 (M+1)。
【０２５２】
（ｃ）中間化合物６−ブロモ−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０２５３】
【化５６】
2012527431.tif 000058
【０２５４】
ｐ−フルオロアニリン（０．１０６ｇ）および６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン中で混合し、マイクロ波反応器内において１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を石油エーテルで希釈した。得られた固体生成物を濾過し、乾燥させて、０．３３ｇの６−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル−アミノ）キノリン−３−カルボン酸エチルを得た。LC-MS (m/z) 389.4 (M+1)。
【０２５５】
（ｄ）中間化合物４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸エチルの製造：
【０２５６】
【化５７】
2012527431.tif 000059
【０２５７】
６−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル−アミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ）をテトラヒドロフランに添加し、続いてｔｒａｎｓ−ジ（μ−アセタト）−ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）−ベンジル］二パラジウム（ＩＩ）（Ｈｅｒｒｍａｎｎのパラダサイクル，０．０３８ｍｍｏｌ）、トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムヘキサフルオロボレート）（［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４，０．０３８５ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（Ｍｏ（ＣＯ）６，１．５４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（４．６ｍｍｏｌ，２Ｎ，テトラヒドロフラン中）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で５分間、マイクロ波反応器内において照射した。反応混合物を濃縮し、次いでカラム上で精製して（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）、０．３９ｇの４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸エチルを固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H, -CONH-), 8.89 (s, 1H, 芳香族), 8.72 (s, 1H, 芳香族), 8.59 (d, 1H,J=4 Hz, 芳香族), 8.15 (d,1H, J= 8.7 Hz, 芳香族), 7.98 (d, 1H, J=8.7 Hz, 芳香族), 7.16 (m, 4H, 芳香族), 3.98 (q, 2H, J=7 Hz, -CH2-), 2.80 (s, 3H,-NCH3), 1.16 (t, 2H, J=7 Hz, -CH3); LC-MS (m/z) 368.1 (M+1)。
【０２５８】
（ｅ）中間化合物４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（メチル−カルバモイル）キノリン−３−カルボン酸の製造
【０２５９】
【化５８】
2012527431.tif 000060
【０２６０】
４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．０３ｇ）を水酸化リチウム（０．１２８ｇ）と共に、６ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン／水（２：２：２，）混合物中で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を採集し、塩酸水溶液で酸性にし、生成した沈殿を濾過し、乾燥させて、０．０２２ｇの４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 12.47 (bs, 1H,-C(O)OH), 9.12 (s, 1H, 芳香族), 8.46 (s, 1H, 芳香族), 8.23 (s, 1H, 芳香族), 8.07 (d, 1H, J=8.4 Hz, 芳香族), 7.92 (d, 1H, J=8.4 Hz, 芳香族), 7.15 (m, 4H, 芳香族), 2.17 (s, 3H, -NCH3) ; LC-MS (m/z) 340.2 (M+1)。
【０２６１】
（ｆ）４−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸（２４０ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．５４ｍｍｏｌ）混合物中における溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ，５４５ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同温度で撹拌した。２０分後、１−ヒドロキシ−メチルイミダゾール（１１９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を一度に０℃で添加し、室温で２４時間、撹拌を続けた。反応混合物を水で停止し、ジクロロメタンで３回（各回２０ｍＬ）、メタノールとジクロロメタンの混合物で３回（１０％メタノール，各回２０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ジクロロメタンから再結晶して、８０ｍｇ（２６％の収率）の４−（４−フルオロフェニル−アミノ）−６−メチルカルバモイルキノリン−３−カルボン酸２−イミダゾール−１−イル−エチルエステルを得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z, %): 419.8 (M+1, 91.9). HPLC: 94.7 %の純度。
【０２６２】
実施例１４：４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチルカルバモイル−キノリン−３−カルボン酸イミダゾール−１−イル−メチルエステル
【０２６３】
【化５９】
2012527431.tif 000061
【０２６４】
（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）混合物中における溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ，３８５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，４１ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を同温度で撹拌した。２０分後、２−ヒドロキシエチル−イミダゾール（７４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を一度に０℃で添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で停止し、ジクロロメタンで３回（各回２０ｍＬ）、メタノールとジクロロメタンの混合物で３回（１０％メタノール，各回２０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ジクロロメタンから再結晶して、５０ｍｇ（２４％の収率）の４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチルカルバモイル−キノリン−３−カルボン酸イミダゾール−１−イル−メチルエステルをベージュ色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 5.95 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z, %): 433.7 (M+1, 94.8). HPLC: 95.3 %の純度。
【０２６５】
実施例１５：２−モルホリノエチル  ４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボキシレート
【０２６６】
【化６０】
2012527431.tif 000062
【０２６７】
２−クロロエチルモルホリン塩酸塩（９９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基，３８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中における溶液に添加した。この試薬混合物をマイクロ波条件下に１２０℃で５０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンに懸濁した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を反応混合物に添加し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に真空濃縮した。残留物をカラム上で精製して（シリカゲル，フラッシュクロマトグラフィー，ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、２５ｍｇ（１９％の収率）の２−モルホリノエチル  ４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルカルバモイル）−キノリン−３−カルボキシレートを得た。LC-MS (m/z) 453.6 (M+1). 1H-NMR (CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 4H), 5.65 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 4.52 (三重線, 2H, J = 11.3 Hz), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.89 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.61-2.58 (m, 4H)。
【０２６８】
生物学的アッセイ
細胞形状アッセイ
使用したアッセイ法のひとつは、ＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ−２およびＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ３細胞の培養を含んでいた。ＶＥＧＦ−ＡおよびＶＥＧＦ−Ｃをそれぞれ添加し、続いて最大１００μＭの最終濃度の被験化合物を添加した後、細胞の形態変化を顕微鏡検査により記録した。ＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ−２細胞の増殖阻害が、本発明の実施例１の化合物１０μＭ以下の存在下で検出された。さらに、本発明化合物類をＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ−３細胞において試験し、ＶＥＧＦ−Ｃを、続いて最大１００μＭの最終濃度の被験化合物を添加した後、細胞の形態変化を顕微鏡検査により記録した。ＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ−３細胞の増殖阻害が、本発明による幾つかの実施例の存在下で検出された。化合物を１０、５０および１００μＭで試験した。表１の被験化合物の作用を、ＶＥＧＦ  ＡおよびＶＥＧＦ  Ｃにより誘発された細胞形態を阻害する化合物濃度として表わす。作用なしは１００μＭの化合物濃度まで形態変化がみられなかったことを意味する。
【０２６９】
走化性アッセイ
さらに、走化性に影響を及ぼすこの能力において化合物の作用を試験した。ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ３を発現するブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞（ＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ−２およびＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ−３）において、被験化合物を試験した。用いた方法は改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバーアッセイである。走化因子として使用したそれぞれＶＥＧＦ−ＡおよびＶＥＧＦ−Ｃに対する受容体を発現するＰＡＥ細胞の移動を、血清の不存在下で微孔ポリカーボネートフィルターにより調べて採点した。このアッセイは１０μＭの化合物の存在下で実施された。
【０２７０】
表１に、細胞形状アッセイおよび走化性アッセイの両方からのデータを示す。したがって、“細胞形状：ＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ−２  ＶＥＧＦアンタゴニスト濃度（μＭ）”および“細胞形状：ＰＡＥ／ＶＥＧＦＲ−３  ＶＥＧＦアンタゴニスト濃度（μＭ）”のデータには、指示した本発明化合物の、細胞形状アッセイにおいて細胞形態の回復をもたらした濃度を示す。“走化性：ＶＥＧＦＲ−２  細胞移動の阻害率％”および“走化性：ＶＥＧＦＲ−３  細胞移動の阻害率％”は、指示した本発明化合物１０μＭの存在下での、ＶＥＧＦＲ−２または３を発現するＰＡＥ細胞の阻害率を示す。
【０２７１】
【表１】
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【０２７２】
腫瘍ｓｙｎｏｇｒａｆｔモデル
雌６週令Ｃ５７Ｂｌマウスを腫瘍試験に用いた。対数期増殖中の約１００万個のヒトＴ２４１野生型マウス線維肉腫腫瘍細胞を収穫し、培地に再懸濁し、容量１００μＬの単細胞溶液を各動物の右わき腹に皮下移植した。６匹のマウスを処理グループに用い、６匹のマウスを対照グループに用いた。５０μｌのビヒクルまたは本発明化合物（実施例１の化合物）（２５ｍｇ／ｋｇ／日）の経口投与注入による全身処理を０（ゼロ）日に開始した。本発明化合物を１０日間投与した。移植後５〜１０日目に、目視できる腫瘍が存在した。指示した日に原発性腫瘍をディジタルカリパスで測定した。報告されたように腫瘍体積を次式に従って計算した：長さ×幅２×０．５２。本発明化合物はこの動物モデルにおいてそれの有効性につき説得力のある結果を示した（図１）。処理した動物がビヒクル処理動物と同じ腫瘍体積に達するには著しい日数がかかる。
【図１】
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【国際調査報告】
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