【手続補正書】
【提出日】平成21年5月8日(2009.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物の該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物の該生理学的特徴を、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）該試験薬剤が、該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊と関連する該同定された表現型を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記遺伝子破壊と関連する前記表現型が、神経障害；骨代謝の異常または障害；または発達異常を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物によって示される生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物によって示される該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物によって示される該生理学的特徴を、遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）遺伝子破壊と関連する該生理学的特徴が調節されているか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項１３】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物によって示される行動を観察する工程；
（ｃ）（ｂ）の観察された行動を性別一致野生型動物の行動と比較する工程であって、ここで、該野生型動物によって示される該観察された行動と異なる、該非ヒトトランスジェニック動物によって示される該観察された行動を、遺伝子の破壊に関連する行動と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）該薬剤が、遺伝子破壊と関連する該行動を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項１５】
前記行動が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記行動が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記行動が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記行動が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記行動が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記行動が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；骨代謝の異常もしくは障害；または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）該非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｃ）該試験薬剤が、該非ヒトトランスジェニック動物において、該神経障害；骨代謝の異常もしくは障害；または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項２２】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドの発現を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）ＰＲＯ６１８ポリペプチドを発現している宿主細胞と試験薬剤を接触させる工程；および
（ｂ）該試験薬剤が、該宿主細胞による該ＰＲＯ６１８ポリペプチドの発現を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項３２】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態に影響を及ぼすことができる治療薬を評価する方法であって、該方法は：
（ａ）該ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物の該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物の該生理学的特徴を、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子の破壊から生じる状態と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連する該同定された状態に対する該試験薬剤の作用を評価する工程
を含む、方法。
【請求項３３】
前記状態が、神経障害；骨代謝の異常または障害；または発達異常である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項３１に記載の方法によって同定された治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを含み、該障害をすでに有し得るか、または該障害を有する傾向にあり得るか、もしくは該障害を予防すべき状態であり得る、そのような処置を必要とする被験体に投与されて、それにより、該障害を効果的に処置または予防または寛解するものであることを特徴とする、組成物。
【請求項３５】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４１】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４２】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４３】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；骨代謝の異常または障害；または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物を提供する工程であって、該培養物の各細胞は、ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている、工程；
（ｂ）該細胞培養物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｃ）該試験薬剤が、該細胞培養物において、該神経障害；骨代謝の異常もしくは障害；または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項４４】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の方法によって同定された薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを含み、該表現型をすでに有し得るか、または該表現型を有する傾向にあり得るか、もしくは該表現型を予防すべき状態であり得る被験体に投与されて、それにより、該表現型を効果的に調節するものであることを特徴とする、組成物。
【請求項５３】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１２に記載の方法によって同定された薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを含み、該生理学的特徴をすでに示し得るか、または該生理学的特徴を示す傾向にあり得るか、もしくは該生理学的特徴を予防すべき状態であり得る被験体に投与されて、それにより、該生理学的特徴を効果的に調節するものであることを特徴とする、組成物。
【請求項５４】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１４に記載の方法によって同定された薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを含み、該行動をすでに示し得るか、または該行動を示す傾向にあり得るか、もしくは該示される行動を予防すべき状態であり得る被験体に投与されて、それにより、該行動を効果的に調節するものであることを特徴とする、組成物。
【請求項５５】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドの発現を調節する方法であって、該方法は、該ＰＲＯ６１８ポリペプチドを発現している宿主細胞に、有効量の請求項３１に記載の方法によって同定された薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それによって、該ポリペプチドの発現を効果的に調節する、方法。
【請求項５６】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態を調節するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項３２に記載の方法によって同定された治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを含み、該状態を有し得るか、または該状態を有する傾向にあり得るか、もしくは該状態を予防すべき状態であり得る被験体に投与されて、それにより、該状態を効果的に調節するものであることを特徴とする、組成物。
【請求項５７】
ＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解する方法であって、該方法は、各細胞がＰＲＯ６１８ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物に、治療有効量の請求項４３に記載の方法によって同定された薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該障害を効果的に処置または予防または寛解する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】異なる遺伝子に対するトランスジェニック動物、および遺伝子の特徴づけのためのその使用
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、トランスジェニック動物およびノックアウト動物を含む組成物ならびに疾患または障害の診断および処置のためにそのような組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
細胞外タンパク質は、とりわけ、多細胞生物の形成、分化および維持において重要な役割を果たしている。多くの個々の細胞の運命、例えば、増殖、移動、分化または他の細胞との相互作用は、代表的には他の細胞および／または直属の環境から受ける情報により支配されている。この情報は、分泌ポリペプチド（例えば、分裂促進因子、生存因子、細胞傷害性因子、分化因子、神経ペプチドおよびホルモン）により伝達されることが多く、そのポリペプチドは、その後多様な細胞レセプターまたは膜結合タンパク質から受け、そして解釈される。これらの分泌ポリペプチドまたはシグナル伝達分子は、通常、細胞分泌経路を通って細胞外環境におけるそれらの作用部位に到達する。
【０００３】
分泌タンパク質は、医薬品、診断薬、バイオセンサーおよびバイオリアクターを含む様々な産業上の用途を有している。現在利用可能なほとんどのタンパク質薬物（例えば、血栓溶解剤、インターフェロン、インターロイキン、エリトロポイエチン、コロニー刺激因子および様々な他のサイトカイン）は、分泌タンパク質である。膜タンパク質であるそれらのレセプターもまた、治療薬または診断薬としての潜在性を有する。産業界および学術界の両方によって、新規の天然の分泌タンパク質を同定するための努力がなされている。多くの努力は、新規の分泌タンパク質に対するコード配列を同定するための哺乳動物組換えＤＮＡライブラリーのスクリーニングに着目している。スクリーニングの方法および手法の例は、文献に記載されている［例えば、非特許文献１；特許文献１を参照のこと］。
【０００４】
膜結合タンパク質およびレセプターは、とりわけ、多細胞生物の形成、分化および維持において重要な役割を果たし得る。多くの個々の細胞の運命、例えば、増殖、移動、分化または他の細胞との相互作用は、代表的には他の細胞および／または直属の環境から受ける情報により支配されている。この情報は、分泌ポリペプチド（例えば、分裂促進因子、生存因子、細胞傷害性因子、分化因子、神経ペプチドおよびホルモン）により伝達されることが多く、そのポリペプチドは、その後多様な細胞レセプターまたは膜結合タンパク質により受け、そして解釈される。このような膜結合タンパク質および細胞レセプターとしては、サイトカインレセプター、レセプターキナーゼ、レセプターホスファターゼ、細胞−細胞相互作用に関与するレセプターならびにセレクチンおよびインテグリンのような細胞接着分子が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、細胞の成長および分化を制御するシグナルの伝達は、部分的に、様々な細胞タンパク質のリン酸化により制御される。そのプロセスを触媒する酵素であるタンパク質チロシンキナーゼは、成長因子レセプターとしても機能できる。例としては、線維芽細胞成長因子レセプターおよび神経成長因子レセプターが挙げられる。
【０００５】
膜結合タンパク質およびレセプター分子は、医薬品および診断薬を含む様々な産業上の用途を有している。例えば、レセプター免疫接着は、レセプター−リガンド相互作用を阻止するための治療薬として使用され得る。膜結合タンパク質は、関連するレセプター／リガンド相互作用の潜在的なペプチドまたは小分子のインヒビターのスクリーニングのためにも使用され得る。
【０００６】
産業界および学術界の両方で新規の天然のレセプターまたは膜結合タンパク質を同定するための努力がなされている。多くの努力は、新規のレセプターまたは膜結合タンパク質に対するコード配列を同定するための哺乳動物組換えＤＮＡライブラリーのスクリーニングに着目している。
【０００７】
生物学的過程および疾患の過程における分泌タンパク質および膜結合タンパク質の重要性を鑑みれば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究および特徴づけは、疾患または機能障害の予防、寛解または矯正において有用な治療薬および／または処置法の価値ある同定および発見を提供とし得る。この点に関して、遺伝子操作されたマウスは、免疫学、癌、神経生物学、心臓血管生物学、肥満症および他の多くのものを含むヒトの疾患に関連する生物学的過程の機能的分析のための貴重な道具であることが示されている。遺伝子ノックアウトは高度に特異的なアンタゴニストの活性をｉｎ  ｖｉｖｏで予測することにより薬物作用の生物学的機序をモデル化しているものとして捉えることができる。ノックアウトマウスは、薬物の活性をモデル化していることが示されており；特定の薬学的標的タンパク質が欠損したマウスの表現型は、対応するアンタゴニスト薬物によって引き起こされるヒトの臨床表現型を模倣し得る。遺伝子ノックアウトは、標的の作用機序、標的の主要な生理学的役割、および標的の阻害から生じ得る機序に基づいた副作用を哺乳動物において発見可能とする。このタイプの例としては、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）欠損マウス［非特許文献２］およびシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ１）遺伝子欠損マウス［非特許文献３］が挙げられる。逆に、マウスにおいて遺伝子をノックアウトすることは、対応する標的へのアゴニスト剤の投与後にヒトにおいて観察されるものとは逆の表現型作用を有することができる。例としては、変異の結果が赤血球産生不全であるエリトロポイエチンノックアウト［非特許文献４］および変異マウスが活動亢進および応答性亢進を示すＧＡＢＡ（Ａ）−Ｒ−β３ノックアウト［非特許文献５］が挙げられる。これらの表現型は共にヒトにおけるエリトロポイエチンおよびベンゾジアゼピンの投与の作用とは逆である。マウス遺伝学を用いて確証された標的の顕著な例は、ＡＣＣ２遺伝子である。ヒトＡＣＣ２遺伝子は数年前に同定されたが、薬物開発の標的としてのＡＣＣ２への関心は、ノックアウトマウスを用いたＡＣＣ２機能解析後の最近になってようやく活気づいた。ＡＣＣ２変異マウスは、その野生型同腹仔よりも大食であるが、より多くの脂肪を燃焼し、その脂肪細胞中への脂肪の貯留は少ないことから、この酵素は、肥満症の処置における化学的拮抗作用に関する推定標的となる［非特許文献６］。
【０００８】
本出願において、変異した遺伝子の破壊は、ＣＮＳ／神経の撹乱もしくは障害（例えば、不安）；眼の異常および関連疾患；アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；異常な代謝障害（糖尿病および血清中のトリグリセリドおよびコレステロールのレベルの上昇に伴う異脂肪血症を含む）；免疫学的障害および炎症性障害；腫瘍学的障害；骨の代謝の異常もしくは障害（例えば、関節炎、骨粗鬆症および大理石骨病）；または胚性致死などの発達疾患を含む様々な疾患状態または機能障害に関連する表現型の観察結果をもたらした。
【特許文献１】米国特許第５，５３６，６３７号明細書
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：７１０８−７１１３（１９９６）
【非特許文献２】Ｅｓｔｈｅｒ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７４：９５３−９６５（１９９６）
【非特許文献３】Ｌａｎｇｅｎｂａｃｈ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：４８３−４９２（１９９５）
【非特許文献４】Ｗｕ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，８３：５９−６７（１９９６）
【非特許文献５】ＤｅＬｏｒｅｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８：８５０５−８５１４（１９９８）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
Ａ．実施形態
本発明は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供する。
【００１０】
１つの態様において、前記単離された核酸分子は、（ａ）本明細書中に開示するような全長アミノ酸配列、本明細書中に開示するようなシグナルペプチドを欠いたアミノ酸配列、本明細書中に開示するようなシグナルペプチドを含むか、もしくは含まない、膜貫通タンパク質の細胞外ドメインまたは本明細書中に開示するような全長アミノ酸配列の他の任意の特別に定義されたフラグメントを有する、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするＤＮＡ分子、または（ｂ）（ａ）のＤＮＡ分子の相補物に対して、少なくとも約８０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８２％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８３％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８４％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８５％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８６％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８７％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８８％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８９％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９１％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９２％の核酸配列同一性、あるいは少なく
とも約９３％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９４％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９５％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９６％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９７％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９８％の核酸配列同一性、およびあるいは少なくとも約９９％の核酸配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００１１】
他の態様において、前記単離された核酸分子は、（ａ）本明細書中に開示するような全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドｃＤＮＡのコード配列、本明細書中に開示するようなシグナルペプチドを欠く、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのコード配列、本明細書中に開示するようなシグナルペプチドを含むか、もしくは含まない、膜貫通型ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ
３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの細胞外ドメインのコード配列、または本明細書中に開示するような全長アミノ酸配列の他の任意の特別に定義されたフラグメントのコード配列を含むＤＮＡ分子、あるいは（ｂ）（ａ）のＤＮＡ分子の相補物に対して、少なくとも約８０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８２％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８３％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８４％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８５％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８６％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８７％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８８％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８９％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９１％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９２％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９３％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９４％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９５％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９６％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９７％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９８％の核酸配列同一性および、あるいは少なくとも約９９％の核酸配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、（ａ）本明細書中に開示するようなＡＴＣＣに寄託されているヒトタンパク質ｃＤＮＡのいずれかによってコードされる同じ成熟ポリペプチドをコードするＤＮＡ分子、または（ｂ）（ａ）のＤＮＡ分子の相補物に対して、少なくとも約８０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８２％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８３％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８４％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８５％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８６％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８７％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８８％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８９％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９１％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９２％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９３％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９４％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９５％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９６％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９７％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約９８％核酸配列同一性、およびあるいは少なくとも約９９％の核酸配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供し、それらのポリペプチドは、膜貫通型ドメイン欠失型もしくは膜貫通型ドメイン不活性型のいずれかであるか、またはそのようなコーディングヌ
クレオチド配列に相補的であり、ここで、そのようなポリペプチドの膜貫通型ドメインを、本明細書中で記載する。したがって、本明細書中に記載される、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの可溶性細胞外ドメインが企図される。
【００１４】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３もしくはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドコード配列またはそれらの相補物のフラグメントも提供し、それらのフラグメントは、例えば、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３もしくは抗ＰＲＯ３５２５０抗体に対する結合部位を含むポ
リペプチドを必要に応じてコードし得る、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのコーディングフラグメントに対するハイブリダイゼーションプローブまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドプローブとしての用途が見出され得る。このような核酸フラグメントは、通常約１０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１０ヌクレオチド長、あるいは約１５ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１５ヌクレオチド長、あるいは約２０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約２０ヌクレオチド長、あるいは約３０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約３０ヌクレオチド長、あるいは約４０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約４０ヌクレオチド長、あるいは約５０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約５０ヌクレオチド長、あるいは約６０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約６０ヌクレオチド長、あるいは約７０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約７０ヌクレオチド長、あるいは約８０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約８０ヌクレオチド長、あるいは約９０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約９０ヌクレオチド長、あるいは約１００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１００ヌクレオチド長、あるいは約１１０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１１０ヌクレオチド長、あるいは約１２０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１２０ヌクレオチド長、あるいは約１３０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１３０ヌクレオチド長、あるいは約１４０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１４０ヌクレオチド長、あるいは約１５０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１５０ヌクレオチド長、あるいは約１６０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１６０ヌクレオチド長、あるいは約１７０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１７０ヌクレオチド長、あるいは約１８０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１８０ヌクレオチド長、あるいは約１９０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１９０ヌクレオチド長、あるいは約２００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約２００ヌクレオチド長、あるいは約２５０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約２５０ヌクレオチド長、あるいは約３００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約３００ヌクレオチド長、あるいは約３５０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約３５０ヌクレオチド長、あるいは約４００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約４００ヌクレオチド長、あるいは約４５０ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約４５０ヌクレオチド長、あるいは約５００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約５００ヌクレオチド長、あるいは約６００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約６００ヌクレオチド長、あるいは約７００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約７００ヌクレオチド長、あるいは約８００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約８００ヌクレオチド長、あるいは約９００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約９００ヌクレオチド長、およびあるいは約１０００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約１０００ヌクレオチド長であり、ここで、この文脈において、用語「約」とは、参照ヌクレオチド配列の長さ±その参照配列の長さの１０％を意味する。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４
、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の新規フラグメントは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と他の公知のヌクレオチド配列とを、多くの周知の配列アラインメントプログラムのいずれかを使用してアラインメントして、いずれのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列フラグメントが新規であるかを判定することによって、慣習的な様式で決定され得ることが
注目される。このようなＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列のすべてが、本明細書中で企図される。これらのヌクレオチド分子フラグメントによってコードされるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドフラグメント、好ましくは、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体に対する結合部位を含む、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３
４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドフラグメントもまた、企図される。
【００１５】
本発明は、本明細書の上で同定された、単離された核酸配列のいずれかによってコードされる、単離されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを提供する。
【００１６】
特定の態様において、本発明は、本明細書中に開示するような全長アミノ酸配列、本明細書中に開示するようなシグナルペプチドを欠くアミノ酸配列、本明細書中に開示するようなシグナルペプチドを含むか、もしくは含まない膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、または本明細書中に開示するような全長アミノ酸配列の他の任意の特別に定義されたフラグメントを有する、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲ
Ｏ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８２％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８３％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８４％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８６％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８７％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８８％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８９％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９１％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９２％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９３％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９４％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９６％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９７％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性および、あるいは少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに関する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、本明細書中に開示するようなＡＴＣＣに寄託されているヒトタンパク質ｃＤＮＡのいずれかによってコードされるアミノ酸配列に対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８２％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８３％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８４％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８６％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８７％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８８％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８９％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９１％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９２％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９３％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９４％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９６％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９７％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性および、あるいは少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、単離されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１
６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに関する。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、約１０アミノ酸長であるかまたは少なくとも約１０アミノ酸長であるか、あるいは、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００アミノ酸長もしくはそれ以上であるか、または少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、  ２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００アミノ酸長またはそれ以上であるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリペプチドに関する。必要に応じて、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４���１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１
９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリペプチドは、ネイティブＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列と比較した場合、１つまたはただ１つの保存的アミノ酸置換を有するか、あるいは、ネイティブＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列と比較した場合、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個またはわずか２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の保存的アミノ酸置換を有する。
【００１９】
特定の態様において、本発明は、Ｎ末端のシグナル配列および／または開始メチオニンを有さず、そして、本明細書中の上に記載したようなアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列によってコードされる、単離されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９
６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを提供する。同じものを生成するためのプロセスもまた、本明細書中に記載し、そのプロセスは、適切なコード核酸分子を含むベクターを含む宿主細胞を、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現に適した条件下で培養する工程およびその細胞培養物からＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを回収する工程を含む。
【００２０】
別の態様において、本発明は、膜貫通型ドメイン欠失型または膜貫通型ドメイン不活性型のいずれかである、単離されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０
１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを提供する。同じものを生成するためのプロセスもまた、本明細書中に記載し、そのプロセスは、適切なコード核酸分子を含むベクターを含む宿主細胞を、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現に適した条件下で培養する工程およびその細胞培養物からＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを回収する工程を含む。
【００２１】
本発明は、本明細書中で定義されるようなネイティブＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストおよびアンタゴニストを提供する。特に、前記アゴニストまたはアンタゴニス
トは、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３もしくは抗ＰＲＯ３５２５０抗体または小分子である。
【００２２】
本発明は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対するアゴニストまたはアンタゴニストを同定する方法を提供し、その方法は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを候補分子と接触させる工程および前記ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６
、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドによって媒介される生物学的活性をモニターする工程を含む。好ましくは、前記ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、ネイティブＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドである。
【００２３】
本発明は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６
８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３もしくはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、あるいは本明細書中に記載されるようなＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３もしくはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニスト、あるいは抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体を、担体と組み合わせて含む物質の組成物を提供する。必要に応じて、前記担体は、薬学的に許容可能な担体である。
【００２４】
本発明は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７
３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体に対して応答性である状態の処置に有用な薬物を調製するための、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３もしくはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、あるいは本明細書中の前に記載されたようなそれらのアゴニストまたはアンタゴニスト、あるいは抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体の使用を提供する。
【００２５】
本発明は、本明細書中に記載するポリペプチドのいずれかをコードするＤＮＡを含むベクターを提供する。任意のこのようなベクターを含む宿主細胞もまた、提供される。例としては、前記宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、Ｅ．ｃｏｌｉまたは酵母であり得る。本明細書中に記載するポリペプチドのいずれかを生成するためのプロセスがさらに提供され、そのプロセスは、宿主細胞を所望のポリペプチドの発現に適した条件下で培養する工程およびその細胞培養物から所望のポリペプチドを回収する工程を含む。
【００２６】
本発明は、異種性のポリペプチドまたはアミノ酸配列に融合された、本明細書中に記載するポリペプチドのいずれかを含むキメラ分子を提供する。そのようなキメラ分子の例は、エピトープタグ配列または免疫グロブリンのＦｃ領域に融合された、本明細書中に記載するポリペプチドのいずれかを含む。
【００２７】
本発明は、好ましくは、上記または下記のポリペプチドのいずれかに特異的に結合する抗体を提供する。必要に応じて、その抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、抗体フラグメントまたは一本鎖抗体である。
【００２８】
本発明は、ゲノムおよびｃＤＮＡヌクレオチド配列を単離するため、関連遺伝子の発現を測定または検出するために有用であり得るオリゴヌクレオチドプローブまたはアンチセンスプローブとしてのオリゴヌクレオチドプローブを提供し、ここで、それらのプローブは、上記または下記のヌクレオチド配列のいずれかから得られることがある。好ましいプローブの長さは、本明細書中に記載する。
【００２９】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を同定する方法を提供し、その方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；  
（ｂ）前記非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程；および
（ｃ）測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程を含み、ここで、その野生型動物の生理学的特徴と異なる非ヒトトランスジェニック動物の
生理学的特徴を、非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する。１つの態様において、非ヒトトランスジェニック動物は、哺乳動物である。別の態様において、前記哺乳動物は、げっ歯類である。さらに別の態様において、前記哺乳動物は、ラットまたはマウスである。１つの態様において、前記非ヒトトランスジェニック動物は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に対してヘテロ接合性である。別の態様において、性別一致野生型同腹仔と比較したときの非ヒトトランスジェニック動物によって示される表現型は、以下：神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常のうちの少なくとも１つである。
【００３０】
なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である。なおも別の態様において、前記神経障害は、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である。なおも別の態様において、前記神経障害としては、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏および感覚障害が挙げられる。そのような神経障害は、「不安障害」と定義されるカテゴリーを含み、その「不安障害」としては、軽度から中程度の不安、全般的病状による不安障害、特段に特定されない不安障害、全般性不安障害、パニック発作、広場恐怖症を伴ったパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、社会不安、自閉症、特定の恐怖症、物質誘導性不安障害、急性アルコール禁断、強迫性障害、広場恐怖症、一極性障害、Ｉ型またはＩＩ型双極性障害、特段に特定されない双極性障害、循環病、抑鬱性障害、大鬱性障害、気分障害、物質誘導性気分障害、認知機能の増強、認知機能の低下（アルツハイマー病、脳卒中または脳の外傷に関連するものが挙げられるがこれらに限定されない）、疾患または損傷から生じる発作（癲癇、学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）／障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、脳性麻痺が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、不安障害は、人格障害（以下のタイプ：妄想性、反社会性、回避行動、境界性人格障害、依存性、演技性（ｈｉｓｔｒｏｎｉｃ）、自己愛性、強迫性、分裂性および統合失調型が挙げられるがこれらに限定されない）に適用し得る。
【００３１】
別の態様において、前記眼の異常は、網膜の異常である。さらに別の態様において、前記眼の異常は、視覚問題または失明と一致する。なおも別の態様において、前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致するか、または網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする
。
【００３２】
さらに別の態様において、前記網膜の異常は、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症（ｄｙｓｐｌａｉｓａ  ｓｐｏｎｄｙｌｏｅｐｉｐｈｙｓａｒｉａ  ｃｏｎｇｅｎｔｉａ）、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病（Ａｌｂｅｒｓ−Ｓｃｈｎｏｂｅｒｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群（Ａｌａｇｉｌｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群（Ｐｉｅｒｒｅ−Ｍａｒｉｅ  ｄｕｎｓｄｒｏｍｅ）、スティックラー症候群、カロチン血症（ｃａｒｏｔｉｎｅｍｅｉａ）、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する。
【００３３】
さらに別の態様において、前記眼の異常は、白内障である。さらになおも別の態様において、前記白内障は、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群（Ｈａｌｌｅｒｍａｎ−Ｓｔｒｅｉｆｆ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー（Ｔｒｉｓｍｏｙ）１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症（ｈｙｐｏｐａｒａｔｈｒｏｉｄｉｓｍ）またはコンラーディ症候群）である。
【００３４】
さらに別の態様において、前記発達異常は、胚性致死または生存能低下を含む。
【００３５】
さらになおも別の態様において、前記心臓血管、内皮または血管形成の障害は、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である。
【００３６】
さらに別の態様において、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管
間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性（ｎｏｎ−ｈｅｐａｔｏｔｒｏｐｉｃ）のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患と一致する。
【００３７】
さらに別の態様において、前記骨代謝の異常または障害は、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症または大理石骨病である。
【００３８】
別の態様において、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；熱誘導性疼痛に対する感度の低下を示唆するホットプレート上での潜伏時間の増大；眼科学的異常；瘢痕および視覚の遮断を伴う角膜支質の角膜の上皮化；角膜および強膜の化生；網膜動脈の減弱；網膜出血；視神経異常；視神経乳頭の拡大；眼内圧上昇；未発達の眼瞼を伴う角膜の上皮化；網膜変性症；ハーダー腺の発育不全；網膜血管の組織崩壊、微小動脈瘤および網膜毛細血管漏出；障害性の視力；心拍数の減少；平均収縮期血圧の低下；平均収縮期血圧の上昇；インスリン感度の増大；平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇；平均血清中グルコースレベルの低下；平均血清中コレステロールレベルの上昇；平均血清中コレステロールレベルの低下；平均血清中トリグリセリドレベルの上昇；耐糖能の増大；耐糖能障害；平均血清中インスリンレベルの低下；ケトン血症；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；ナトリウムおよび塩化物の減少；ビリルビンの増加；顕著な脂肪血症；尿酸レベルおよびカリウムレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの低下；尿中の血液；糖尿；亜硝酸塩尿症の増大；ケトン尿症；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの上昇；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；異常な白血球数；リンパ球減少症および顆粒球減少症に起因する白血球減少症；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの上昇；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；ＣＤ８細胞の平均パーセンテージの低下；リンパ節中のネイティブＣＤ４Ｔ細胞およびネイティブＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの低下；末梢血中のＢ細胞の平均パーセンテージの上昇；総白血球細胞数およびリンパ球数の減少；リンパ球の絶対数の減少；単球の平均絶対数の増加；好中球の平均絶対数の増加；平均血清中ＩｇＡレベルの低下；平均血清中ＩｇＡレベルの上昇；ＩｇＧ１レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１レベルの低下；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ｂレベルの低下；平均血
清中ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ３レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ３レベルの上昇；貧血；赤血球数の減少、平均赤血球数の増加を伴うヘモグロビンの減少およびヘマトクリットの減少；平均血球体積の増加；平均血球体積の減少；平均血球ヘモグロビンの減少；赤血球分布幅の増大；赤血球形成の不足；骨髄中のＩｇＭ＋ＩｇＤ＋およびＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−細胞の増加；骨髄中のＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋細胞のパーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋細胞のパーセンテージの上昇；リンパ節中のネイティブＴ細胞の減少（特にＣＤ４）；脾臓中のＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ−細胞（単球）のパーセンテージの上昇；骨髄中のＩｇＭ＋、ＣＤ１１７＋細胞のパーセンテージの上昇、死んだＢ細胞の高パーセンテージ、Ｂ細胞の減少、リンパ中のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の増加；骨髄中のＢ細胞の増加およびリンパ節中のＢ細胞のかなりの減少；脾臓中のＣＤ２１ｈｉＣＤ２３ｍｅｄＢ細胞の顕著な減少；パイエル板中のＢ２２０＋細胞の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ８およびナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋ＣＤ３８＋活性化Ｔ細胞数の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＢ２２０＋ＣＤ３８ｌｏｗおよびＩｇＭの減少；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；広範なアポトーシスおよび胸腺皮質中のＴリンパ球の減少および脾臓中のＴ細胞の枯渇；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ２ａ応答の増大；卵白アルブミン負荷に対する血清中ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答の減少から喪失；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６応答の低減；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＭＣＰ−１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＩＬ−６応答の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ｔｏｔａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍａｓｓ；ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ
ｄｅｎｓｉｔｙ）の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；様々な組織における慢性炎症；胸腺萎縮；肝臓、脾臓および腸間膜リンパ節中のマクロファージに影響を及ぼす全身性組織球蓄積症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）；肝臓の大きさの縮小；限局的な肝細胞壊死を伴う慢性活動性肝炎；肝臓中の脂肪変化；肝細胞中のグリコーゲンの細胞質内の空洞化の増大；膵臓の赤血球異形成貧血（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｄｙｓｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ
ａｎｅｍｉａ）（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症（ｈｙｄｒｏｎｅｐｈｏｓｉｓ）；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；心筋細胞の不完全な構造および配列を伴う心筋欠損；凝縮した好酸球性筋形質を伴う心筋症；鬱血性心不全；膵臓のランゲルハンス島の縮小ならびにアルファ（グリコーゲン）細胞およびベータ（インスリン）細胞の分布の変化；脂質／コレステロールの取り込みまたは代謝の変化（コレステロールおよびトリグリセリドの増加）と一致する副腎の束状帯におけるすべての細胞の細胞質の著明な組織病理学的変
化；不妊症；精巣変性；精細管の空胞変性；精液過少症；萎縮睾丸；卵巣および子宮の発育不全；ほんの数本の管を示す乳腺；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す。
【００３９】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物から得られた単離された細胞を提供する。１つの態様において、前記単離された細胞は、マウス細胞である。なおも別の態様において、前記マウス細胞は、胚性幹細胞である。さらに別の態様において、前記単離された細胞は、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の表現型：神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常のうちの少なくとも１つを示す非ヒトトランスジェニック動物から得られる。本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する薬剤を同定する方法を提供し、その方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、
ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、前記野生型動物の生理学的特徴と異なる前記非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を、前記非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）前記試験薬剤が、前記非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊と関連する同定された表現型を調節するか否かを判定する工程
を含む。
【００４０】
１つの態様において、前記遺伝子の破壊に関連する表現型は、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を含む。
【００４１】
なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である。なおも別の態様において、前記神経障害は、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である。なおも別の態様において、前記神経障害としては、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏および感覚障害が挙げられる。そのような神経障害は、「不安障害」と定義されるカテゴリーを含み、その「不安障害」としては、軽度から中程度の不安、全般的病状による不安障害、特段に特定されない不安障害、全般性不安障害、パニック発作、広場恐怖症を伴ったパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、社会不安、自閉症、特定の恐怖症、物質誘導性不安障害、急性アルコール禁断、強迫性障害、広場恐怖症、一極性障害、Ｉ型またはＩＩ型双極性障害、特段に特定されない双極性障害、循環病、抑鬱性障害、大鬱性障害、気分障害、物質誘導性気分障害、認知機能の増強、認知機能の低下（アルツハイマー病、脳卒中または脳の外傷に関連するものが挙げられるがこれらに限定されない）、疾患または損傷から生じる発作（癲癇、学習障害／障害、脳性麻痺が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、不安障害は、人格障害（以下のタイプ：妄想性、反社会性、回避行動、境界性人格障害、依存性、演技性、自己愛性、強迫性、分裂性および統合失調型が挙げられるがこれらに限定されない）に適用し得る。
【００４２】
なおも別の態様において、前記眼の異常は、網膜の異常である。さらに別の態様において、前記眼の異常は、視覚問題または失明と一致する。なおも別の態様において、前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致するか、または網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする。
【００４３】
さらに別の態様において、前記網膜の異常は、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫
、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する。
【００４４】
さらに別の態様において、前記眼の異常は、白内障である。さらになおも別の態様において、前記白内障は、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）である。
【００４５】
さらに別の態様において、前記発達異常は、胚性致死または生存能低下を含む。
【００４６】
さらに別の態様において、前記心臓血管、内皮または血管形成の障害は、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である。
【００４７】
さらに別の態様において、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片
拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患と一致する。
【００４８】
さらに別の態様において、前記骨代謝の異常または障害は、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症または大理石骨病である。
【００４９】
別の態様において、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；熱誘導性疼痛に対する感度の低下を示唆するホットプレート上での潜伏時間の増大；眼科学的異常；瘢痕および視覚の遮断を伴う角膜支質の角膜の上皮化；角膜および強膜の化生；網膜動脈の減弱；網膜出血；視神経異常；視神経乳頭の拡大；眼内圧上昇；未発達の眼瞼を伴う角膜の上皮化；網膜変性症；ハーダー腺の発育不全；網膜血管の組織崩壊、微小動脈瘤および網膜毛細血管漏出；障害性の視力；心拍数の減少；平均収縮期血圧の低下；平均収縮期血圧の上昇；インスリン感度の増大；平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇；平均血清中グルコースレベルの低下；平均血清中コレステロールレベルの上昇；平均血清中コレステロールレベルの低下；平均血清中トリグリセリドレベルの上昇；耐糖能の増大；耐糖能障害；平均血清中インスリンレベルの低下；ケトン血症；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；ナトリウムおよび塩化物の減少；ビリルビンの増加；顕著な脂肪血症；尿酸レベルおよびカリウムレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの低下；尿中の血液；糖尿；亜硝酸塩尿症の増大；ケトン尿症；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの上昇；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；異常な白血球数；リンパ球減少症および顆粒球減少症に起因する白血球減少症；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの上昇；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；ＣＤ８細胞の平均パーセンテージの低下；リンパ節中のネイティブＣＤ４Ｔ細胞およびネイティブＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの低下；末梢血中のＢ細胞の平均パーセンテージの上昇；総白血球細胞数およびリンパ球数の減少；リンパ球の絶対数の減少；単球の平均絶対数の増加；好中球の平均絶対数の増加；平均血清中ＩｇＡレベルの低下；平均血清中ＩｇＡレベルの上昇；ＩｇＧ１レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１レベルの低下；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ｂレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ３レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ３レベルの上昇；貧血；赤血球数の減少、平均赤血球数の増加を伴うヘモグロビンの減少およびヘマトクリットの減少；平均血球体積の増加；平均血球体積の減少；平均血球ヘモグロビンの減少；赤血球分布幅の増大；赤血球形成の不足；骨髄中のＩｇＭ＋ＩｇＤ＋およびＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−細胞の増加；骨髄中のＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋細胞のパーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋細胞のパーセンテージの上昇；リンパ節中のネイティブＴ細胞の減少（特にＣＤ４）；脾臓中のＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ−細胞（単球）のパーセンテージの上昇；骨髄中のＩｇＭ＋、ＣＤ１１７＋細胞のパーセンテー
ジの上昇、死んだＢ細胞の高パーセンテージ、Ｂ細胞の減少、リンパ中のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の増加；骨髄中のＢ細胞の増加およびリンパ節中のＢ細胞のかなりの減少；脾臓中のＣＤ２１ｈｉＣＤ２３ｍｅｄＢ細胞の顕著な減少；パイエル板中のＢ２２０＋細胞の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ８およびナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋ＣＤ３８＋活性化Ｔ細胞数の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＢ２２０＋ＣＤ３８ｌｏｗおよびＩｇＭの減少；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；広範なアポトーシスおよび胸腺皮質中のＴリンパ球の減少および脾臓中のＴ細胞の枯渇；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ２ａ応答の増大；卵白アルブミン負荷に対する血清中ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答の減少から喪失；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６応答の低減；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＭＣＰ−１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＩＬ−６応答の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；様々な組織における慢性炎症；胸腺萎縮；肝臓、脾臓および腸間膜リンパ節中のマクロファージに影響を及ぼす全身性組織球蓄積症；肝臓の大きさの縮小；限局的な肝細胞壊死を伴う慢性活動性肝炎；肝臓中の脂肪変化；肝細胞中のグリコーゲンの細胞質内の空洞化の増大；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；心筋細胞の不完全な構造および配列を伴う心筋欠損；凝縮した好酸球性筋形質を伴う心筋症；鬱血性心不全；膵臓のランゲルハンス島の縮小ならびにアルファ（グリコーゲン）細胞およびベータ（インスリン）細胞の分布の変化；脂質／コレステロールの取り込みまたは代謝の変化（コレステロールおよびトリグリセリドの増加）と一致する副腎の束状帯におけるすべての細胞の細胞質の著明な組織病理学的変化；不妊症；精巣変性；精細管の空胞変性；精液過少症；萎縮睾丸；卵巣および子宮の発育不全；ほんの数本の管を示す乳腺；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す。
【００５０】
本発明はまた、遺伝子の破壊と関連する表現型を調節する薬剤を提供する。１つの態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、Ｐ
ＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、前記アゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。さらに別の態様において、前記アンタゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。
【００５１】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１
６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する薬剤を同定する方法を提供し、その方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物によって示される生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、前記野生型動物によって示される生理学的特徴と異なる前記非ヒトトランスジェニック動物によって示される生理学的特徴を、遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）遺伝子破壊と関連する前記生理学的特徴が調節されているか否かを判定する工程
を含む。
【００５２】
１つの態様において、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；熱誘導性疼痛に対する感度の低下を示唆するホットプレート上での潜伏時間の増大；眼科学的異常；瘢痕および視覚の遮断を伴う角膜支質の角膜の上皮
化；角膜および強膜の化生；網膜動脈の減弱；網膜出血；視神経異常；視神経乳頭の拡大；眼内圧上昇；未発達の眼瞼を伴う角膜の上皮化；網膜変性症；ハーダー腺の発育不全；網膜血管の組織崩壊、微小動脈瘤および網膜毛細血管漏出；障害性の視力；心拍数の減少；平均収縮期血圧の低下；平均収縮期血圧の上昇；インスリン感度の増大；平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇；平均血清中グルコースレベルの低下；平均血清中コレステロールレベルの上昇；平均血清中コレステロールレベルの低下；平均血清中トリグリセリドレベルの上昇；耐糖能の増大；耐糖能障害；平均血清中インスリンレベルの低下；ケトン血症；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；ナトリウムおよび塩化物の減少；ビリルビンの増加；顕著な脂肪血症；尿酸レベルおよびカリウムレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの低下；尿中の血液；糖尿；亜硝酸塩尿症の増大；ケトン尿症；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの上昇；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；異常な白血球数；リンパ球減少症および顆粒球減少症に起因する白血球減少症；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの上昇；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；ＣＤ８細胞の平均パーセンテージの低下；リンパ節中のネイティブＣＤ４Ｔ細胞およびネイティブＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの低下；末梢血中のＢ細胞の平均パーセンテージの上昇；総白血球細胞数およびリンパ球数の減少；リンパ球の絶対数の減少；単球の平均絶対数の増加；好中球の平均絶対数の増加；平均血清中ＩｇＡレベルの低下；平均血清中ＩｇＡレベルの上昇；ＩｇＧ１レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１レベルの低下；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ｂレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ３レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ３レベルの上昇；貧血；赤血球数の減少、平均赤血球数の増加を伴うヘモグロビンの減少およびヘマトクリットの減少；平均血球体積の増加；平均血球体積の減少；平均血球ヘモグロビンの減少；赤血球分布幅の増大；赤血球形成の不足；骨髄中のＩｇＭ＋ＩｇＤ＋およびＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−細胞の増加；骨髄中のＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋細胞のパーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋細胞のパーセンテージの上昇；リンパ節中のネイティブＴ細胞の減少（特にＣＤ４）；脾臓中のＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ−細胞（単球）のパーセンテージの上昇；骨髄中のＩｇＭ＋、ＣＤ１１７＋細胞のパーセンテージの上昇、死んだＢ細胞の高パーセンテージ、Ｂ細胞の減少、リンパ中のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の増加；骨髄中のＢ細胞の増加およびリンパ節中のＢ細胞のかなりの減少；脾臓中のＣＤ２１ｈｉＣＤ２３ｍｅｄＢ細胞の顕著な減少；パイエル板中のＢ２２０＋細胞の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ８およびナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋ＣＤ３８＋活性化Ｔ細胞数の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＢ２２０＋ＣＤ３８ｌｏｗおよびＩｇＭの減少；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；広範なアポトーシスおよび胸腺皮質中のＴリンパ球の減少および脾臓中のＴ細胞の枯渇；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ２ａ応答の増大；卵白アルブミン負荷に対する血清中ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答の減少から喪失；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６応答の低減；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＭＣＰ−１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＩＬ−６応答の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均
体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；様々な組織における慢性炎症；胸腺萎縮；肝臓、脾臓および腸間膜リンパ節中のマクロファージに影響を及ぼす全身性組織球蓄積症；肝臓の大きさの縮小；限局的な肝細胞壊死を伴う慢性活動性肝炎；肝臓中の脂肪変化；肝細胞中のグリコーゲンの細胞質内の空洞化の増大；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；心筋細胞の不完全な構造および配列を伴う心筋欠損；凝縮した好酸球性筋形質を伴う心筋症；鬱血性心不全；膵臓のランゲルハンス島の縮小ならびにアルファ（グリコーゲン）細胞およびベータ（インスリン）細胞の分布の変化；脂質／コレステロールの取り込みまたは代謝の変化（コレステロールおよびトリグリセリドの増加）と一致する副腎の束状帯におけるすべての細胞の細胞質の著明な組織病理学的変化；不妊症；精巣変性；精細管の空胞変性；精液過少症；萎縮睾丸；卵巣および子宮の発育不全；ほんの数本の管を示す乳腺；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す。
【００５３】
本発明はまた、遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する薬剤を提供する。１つの態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型のアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１
８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、前記アゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。さらに別の態様において、前記アンタゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。
【００５４】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ
６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する薬剤を同定する方法を提供し、その方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物によって示される行動を観察する工程；
（ｃ）（ｂ）の観察された行動を性別一致野生型動物の行動と比較する工程であって、ここで、前記野生型動物によって示される観察された行動と異なる、前記非ヒトトランスジェニック動物によって示される観察された行動を、遺伝子の破壊に関連する行動と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）前記薬剤が、遺伝子破壊と関連する前記行動を調節するか否かを判定する工程
を含む。
【００５５】
１つの態様において、前記観察された行動は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である。なおも別の態様において、前記観察された行動は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である。なおも別の態様において、前記観察された行動は、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである。なおも別の態様において、前記観察された行動は、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である。なおも別の態様において、前記観察された行動は、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である。なおも別の態様において、前記観察された行動としては、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏および感覚障害が挙げられる。そのような神経障害は、「不安障害」と定義されるカテゴリーを含み、その「不安障害」としては、軽度から中程度の不安、全般的病状による不安障害、特段に特定されない不安障害、全般性不安障害、パニック発作、広場恐怖症を伴ったパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、社会不安、自閉症、特定の恐怖症、物質誘導性不安障害、急性アルコール禁断、強迫性障害、広場恐怖症、一極性障害、Ｉ型またはＩＩ型双極性障害、特段に特定されない双極性障害、循環病、抑鬱性障害、大鬱性障害、気分障害、物質誘導性気分障害、認知機能の増強、認知機能の低下（アルツハイマー病、脳卒中または脳の外傷に関連するものが挙げられるがこれらに限定されない）、疾患または損傷から生じる発作（癲癇、学習障害／障害、脳性麻痺が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、不安障害は、人格障害（以下のタイプ：妄想性、反社会性、回避行動、境界性人格障害、依存性、演技性、自己愛性、強迫性、分裂性および統合失調型が挙げられ
るがこれらに限定されない）に適用し得る。
【００５６】
本発明はまた、遺伝子の破壊に関連する行動を調節する薬剤を提供する。１つの態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型のアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、そのアゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ
２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。さらに別の態様において、そのアンタゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。
【００５７】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法を提供し、その方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１
９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）前記非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｃ）前記試験薬剤が、前記非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連する、前記神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む。
【００５８】
なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である。なおも別の態様において、前記神経障害は、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である。なおも別の態様において、前記神経障害としては、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏および感覚障害が挙げられる。そのような神経障害は、「不安障害」と定義されるカテゴリーを含み、その「不安障害」としては、軽度から中程度の不安、全般的病状による不安障害、特段に特定されない不安障害、全般性不安障害、パニック発作、広場恐怖症を伴ったパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、社会不安、自閉症、特定の恐怖症、物質誘導性不安障害、急性アルコール禁断、強迫性障害、広場恐怖症、一極性障害、Ｉ型またはＩＩ型双極性障害、特段に特定されない双極性障害、循環病、抑鬱性障害、大鬱性障害、気分障害、物質誘導性気分障害、認知機能の増強、認知機能の低下（アルツハイマー病、脳卒中または脳の外傷に関連するものが挙げられるがこれらに限定されない）、疾患または損傷から生じる発作（癲癇、学習障害／障害、脳性麻痺が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、不安障害は、人格障害（以下のタイプ：妄想性、反社会性、回避行動、境界性人格障害、依存性、演技性、自己愛性、強迫性、分裂性および統合失調型が挙げられるがこれらに限定されない）に適用し得る。
【００５９】
別の態様において、前記眼の異常は、網膜の異常である。さらに別の態様において、前記眼の異常は、視覚問題または失明と一致する。なおも別の態様において、前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致するか、または網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする。
【００６０】
さらに別の態様において、前記網膜の異常は、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊
張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する。
【００６１】
さらに別の態様において、前記眼の異常は、白内障である。さらになおも別の態様において、前記白内障は、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）である。
【００６２】
さらに別の態様において、前記発達異常は、胚性致死または生存能低下を含む。
【００６３】
なおも別の態様において、前記心臓血管、内皮または血管形成の障害は、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である。
【００６４】
さらになおも別の態様において、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患と一致する。
【００６５】
なおも別の態様において、前記骨代謝の異常または障害は、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症または大理石骨病である。
【００６６】
別の態様において、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケ
ージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；熱誘導性疼痛に対する感度の低下を示唆するホットプレート上での潜伏時間の増大；眼科学的異常；瘢痕および視覚の遮断を伴う角膜支質の角膜の上皮化；角膜および強膜の化生；網膜動脈の減弱；網膜出血；視神経異常；視神経乳頭の拡大；眼内圧上昇；未発達の眼瞼を伴う角膜の上皮化；網膜変性症；ハーダー腺の発育不全；網膜血管の組織崩壊、微小動脈瘤および網膜毛細血管漏出；障害性の視力；心拍数の減少；平均収縮期血圧の低下；平均収縮期血圧の上昇；インスリン感度の増大；平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇；平均血清中グルコースレベルの低下；平均血清中コレステロールレベルの上昇；平均血清中コレステロールレベルの低下；平均血清中トリグリセリドレベルの上昇；耐糖能の増大；耐糖能障害；平均血清中インスリンレベルの低下；ケトン血症；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；ナトリウムおよび塩化物の減少；ビリルビンの増加；顕著な脂肪血症；尿酸レベルおよびカリウムレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの低下；尿中の血液；糖尿；亜硝酸塩尿症の増大；ケトン尿症；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの上昇；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；異常な白血球数；リンパ球減少症および顆粒球減少症に起因する白血球減少症；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの上昇；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；ＣＤ８細胞の平均パーセンテージの低下；リンパ節中のネイティブＣＤ４Ｔ細胞およびネイティブＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの低下；末梢血中のＢ細胞の平均パーセンテージの上昇；総白血球細胞数およびリンパ球数の減少；リンパ球の絶対数の減少；単球の平均絶対数の増加；好中球の平均絶対数の増加；平均血清中ＩｇＡレベルの低下；平均血清中ＩｇＡレベルの上昇；ＩｇＧ１レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１レベルの低下；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ｂレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ３レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ３レベルの上昇；貧血；赤血球数の減少、平均赤血球数の増加を伴うヘモグロビンの減少およびヘマトクリットの減少；平均血球体積の増加；平均血球体積の減少；平均血球ヘモグロビンの減少；赤血球分布幅の増大；赤血球形成の不足；骨髄中のＩｇＭ＋ＩｇＤ＋およびＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−細胞の増加；骨髄中のＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋細胞のパーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋細胞のパーセンテージの上昇；リンパ節中のネイティブＴ細胞の減少（特にＣＤ４）；脾臓中のＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ−細胞（単球）のパーセンテージの上昇；骨髄中のＩｇＭ＋、ＣＤ１１７＋細胞のパーセンテージの上昇、死んだＢ細胞の高パーセンテージ、Ｂ細胞の減少、リンパ中のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の増加；骨髄中のＢ細胞の増加およびリンパ節中のＢ細胞のかなりの減少；脾臓中のＣＤ２１ｈｉＣＤ２３ｍｅｄＢ細胞の顕著な減少；パイエル板中のＢ２２０＋細胞の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ８およびナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋ＣＤ３８＋活性化Ｔ細胞数の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＢ２２０＋ＣＤ３８ｌｏｗおよびＩｇＭの減少；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；広範なアポトーシスおよび胸腺皮質中のＴリンパ球の減少および脾臓中のＴ細胞の枯渇；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ２ａ応答の増大；卵白アルブミン負荷に対する血清中ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答の減少から喪失；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清
中ＴＮＦ−アルファ、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６応答の低減；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＭＣＰ−１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＩＬ−６応答の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；様々な組織における慢性炎症；胸腺萎縮；肝臓、脾臓および腸間膜リンパ節中のマクロファージに影響を及ぼす全身性組織球蓄積症；肝臓の大きさの縮小；限局的な肝細胞壊死を伴う慢性活動性肝炎；肝臓中の脂肪変化；肝細胞中のグリコーゲンの細胞質内の空洞化の増大；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；心筋細胞の不完全な構造および配列を伴う心筋欠損；凝縮した好酸球性筋形質を伴う心筋症；鬱血性心不全；膵臓のランゲルハンス島の縮小ならびにアルファ（グリコーゲン）細胞およびベータ（インスリン）細胞の分布の変化；脂質／コレステロールの取り込みまたは代謝の変化（コレステロールおよびトリグリセリドの増加）と一致する副腎の束状帯におけるすべての細胞の細胞質の著明な組織病理学的変化；不妊症；精巣変性；精細管の空胞変性；精液過少症；萎縮睾丸；卵巣および子宮の発育不全；ほんの数本の管を示す乳腺；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す。
【００６７】
本発明はまた、遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節する薬剤を提供する。１つの態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型のアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１
２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、そのアゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。さらに別の態様において、そのアンタゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。
【００６８】
本発明はまた、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常の処置のための治療薬を提供する。
【００６９】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現を調節する薬剤を同定する方法を提供し、その方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを発現している宿主細胞と試験薬剤を接触させる工程；および
（ｂ）その試験薬剤が、その宿主細胞によるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、
ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現を調節しているか否かを判定する工程を含む。
【００７０】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現を調節する薬剤を提供する。１つの態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型のアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、そのアゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、
抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。さらに別の態様において、そのアンタゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。
【００７１】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態に影響を及ぼすことができる治療薬を評価する方法を提供し、その方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、前記野生型動物の生理学的特徴と異なる前記非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を、前記非ヒトトランスジェニック動物における前記遺伝子の破壊から生じる状態と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）前記非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連する同定された状態に対する前記試験薬剤の作用を評価する工程
を含む。
【００７２】
１つの態様において、前記状態は、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常である。
【００７３】
本発明はまた、遺伝子の破壊に関連する状態に影響を及ぼすことができる治療薬を提供する。１つの態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型のアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、Ｐ
ＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、そのアゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。さらに別の態様において、そのアンタゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。
【００７４】
本発明はまた、遺伝子の破壊に関連する状態に影響を及ぼすことができる治療薬を含む薬学的組成物を提供する。
【００７５】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解する方法を提供し、その方法は、前記障害をすでに有し得るか、または前記障害を有する傾向にあり得るか、もしくは前記障害を予防すべき状態であり得る、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記障害または疾患を効果的に処置または予防または寛解する。
【００７６】
なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である。なおも別の態様において、前記神経障害は、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である。なおも別の態様において、前記神経障害としては、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏および感覚障害が挙げられる。そのような神経障害は、「不安障害」と定義されるカテゴリーを含み、その「不安障害」としては、軽度から中程度の不安、全般的病状による不安障害、特段に特定されない不安障害、全般性不安障害、パニック発作、広場恐怖症を伴ったパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、社会不安、自閉症、特定の恐怖症、物質誘導性不安障害、急性アルコール禁断、強迫性障害、広場恐怖症、一極性障害、Ｉ型またはＩＩ型双極性障害、特段に特定されない双極性障害、循環病、抑鬱性障害、大鬱性障害、気分障害、物質誘導性気分障害、認知機能の増強、認知機能の低下（アルツハイマー病、脳卒中または脳の外傷に関連するものが挙げられるがこれらに限定されない）、疾患または損傷から生じる発作（癲癇、学習障害／障害、脳性麻痺が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、不安障害は、人格障害（以下のタイプ：妄想性、反社会性、回避行動、境界性人格障害、依存性、演技性、自己愛性、強迫性、分裂性および統合失調型が挙げられるがこれらに限定されない）に適用し得る。
【００７７】
別の態様において、前記眼の異常は、網膜の異常である。さらに別の態様において、前記眼の異常は、視覚問題または失明と一致する。なおも別の態様において、前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致するか、または網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする。
【００７８】
さらに別の態様において、前記網膜の異常は、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様
々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する。
【００７９】
さらに別の態様において、前記眼の異常は、白内障である。さらになおも別の態様において、前記白内障は、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）である。
【００８０】
さらに別の態様において、前記発達異常は、胚性致死または生存能低下を含む。
【００８１】
なおも別の態様において、前記心臓血管、内皮または血管形成の障害は、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である。
【００８２】
さらになおも別の態様において、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；
肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患と一致する。
【００８３】
なおも別の態様において、前記骨代謝の異常または障害は、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症または大理石骨病である。
【００８４】
別の態様において、前記治療薬は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型のアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、そのアゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗Ｐ
ＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。さらに別の態様において、そのアンタゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。
【００８５】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法を提供し、その方法は：
（ａ）非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物を提供する工程であって、前記培養物の各細胞は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２
３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている、工程；
（ｂ）前記細胞培養に試験薬剤を投与する工程；および
（ｃ）前記試験薬剤が、前記細胞培養物において、前記神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む。
【００８６】
なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である。なおも別の態様において、前記神経障害は、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である。なおも別の態様において、前記神経障害は、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である。なおも別の態様において、前記神経障害としては、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏および感覚障害が挙げられる。そのような神経障害は、「不安障害」と定義されるカテゴリーを含み、その「不安障害」としては、軽度から中程度の不安、全般的病状による不安障害、特段に特定されない不安障害、全般性不安障害、パニック発作、広場恐怖症を伴ったパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、社会不安、自閉症、特定の恐怖症、物質誘導性不安障害、急性アルコール禁断、強迫性障害、広場恐怖症、一極性障害、Ｉ型またはＩＩ型双極性障害、特段に特定されない双極性障害、循環病、抑鬱性障害、大鬱性障害、気分障害、物質誘導性気分障害、認知機能の増強、認知機能の低下（アルツハイマー病、脳卒中または脳の外傷に関連するものが挙げられるがこれらに限定されない）、疾患または損傷から生じる発作（癲癇、学習障害／障害、脳性麻痺が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、不安障害は、人格障害（以下のタイプ：妄想性、反社会性、回避行動、境界性人格障害、依存性、演技性、自己愛性、強迫性、分裂性および統合失調型が挙げられるがこれらに限定されない）に適用し得る。
【００８７】
別の態様において、前記眼の異常は、網膜の異常である。さらに別の態様において、前記眼の異常は、視覚問題または失明と一致する。なおも別の態様において、前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致するか、または網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする。
【００８８】
さらに別の態様において、前記網膜の異常は、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、
コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する。
【００８９】
さらに別の態様において、前記眼の異常は、白内障である。さらになおも別の態様において、前記白内障は、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）である。
【００９０】
さらに別の態様において、前記発達異常は、胚性致死または生存能低下を含む。
【００９１】
なおも別の態様において、前記心臓血管、内皮または血管形成の障害は、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である。
【００９２】
さらになおも別の態様において、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患と一致する。
【００９３】
なおも別の態様において、前記骨代謝の異常または障害は、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症または大理石骨病である。
【００９４】
本発明はまた、前記培養物中の遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節する薬剤を提供する。１つの態様にお
いて、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型のアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、その薬剤は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである。なおも別の態様において、そのアゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。さらに別の態様において、そのアンタゴニスト剤は、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、
抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である。
【００９５】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する方法を提供し、その方法は、前記表現型をすでに有し得るか、または前記表現型を有する傾向にあり得るか、もしくは前記表現型を予防すべき状態であり得る被験体に、前記表現型を調節すると同定された有効量の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記表現型を効果的に調節する。
【００９６】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ
２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する方法を提供し、その方法は、前記生理学的特徴をすでに示し得るか、または前記生理学的特徴を示す傾向にあり得るか、もしくは前記生理学的特徴を予防すべき状態であり得る被験体に、前記生理学的特徴を調節すると同定された有効量の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記生理学的特徴を効果的に調節する。
【００９７】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する方法を提供し、その方法は、前記行動をすでに示し得るか、または前記行動を示す傾向にあり得るか、もしくは前記示される行動を予防すべき状態であり得る被験体に、前記行動を調節すると同定された有効量の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記行動を効果的に調節する。
【００９８】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現を調節する方法を提供し、その方法は、前記ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４
、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを発現している宿主細胞に、前記発現を調節すると同定された有効量の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それによって、前記ポリペプチドの発現を効果的に調節する。
【００９９】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態を調節する方法を提供し、その方法は、前記状態を有し得るか、または前記状態を有する傾向にあり得るか、もしくは前記状態を予防すべき状態であり得る被験体に、前記状態を調節すると同定された治療有効量の治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記状態を効果的に調節する。
【０１００】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害、または胚性致死を処置または予防または寛解する方法を提供し、その方法は、各細胞がＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１
１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物に、前記障害を処置または予防または寛解すると同定された有効量の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記障害を効果的に処置または予防または寛解する。
【０１０１】
Ｂ．さらなる実施形態
なおもさらなる実施形態において、本発明は、本出願に係る潜在的な項目の以下のセットに関する：
１．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を同定する方法であって、本方法は、
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非
ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）前記非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程；および
（ｃ）前記測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程を含み、
ここで、前記野生型動物の前記生理学的特徴と異なる前記非ヒトトランスジェニック動物の前記生理学的特徴を、前記非ヒトトランスジェニック動物における前記遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する、方法。
【０１０２】
２．前記非ヒトトランスジェニック動物が、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に対してヘテロ接合性である、請求項１に記載の方法。
【０１０３】
３．性別一致野生型同腹仔と比較した場合の前記非ヒトトランスジェニック動物によって示される前記表現型が、以下：神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【０１０４】
４．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項３に記載の方法。
【０１０５】
５．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項３に記載の方法。
【０１０６】
６．前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項３に記載の方法。
【０１０７】
７．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項３に記載の方法。
【０１０８】
８．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項３に記載の方法。
【０１０９】
９．前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項３に記載の方法。
【０１１０】
１０．前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項３に記載の方法。
【０１１１】
１１．前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項３に記載の方法。
【０１１２】
１２．前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項１０に記載の方法。
【０１１３】
１３．前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【０１１４】
１４．前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項１０に記載の方法。
【０１１５】
１５．前記眼の異常が、白内障である、請求項３に記載の方法。
【０１１６】
１６．前記白内障が、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）と一致する、請求項１５に記載の方法。
【０１１７】
１７．前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項３に記載の方法。
【０１１８】
１８．前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項３に記載の方法。
【０１１９】
１９．前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫
斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項３に記載の方法。
【０１２０】
２０．前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項３に記載の方法。
【０１２１】
２１．前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；熱誘導性疼痛に対する感度の低下を示唆するホットプレート上での潜伏時間の増大；眼科学的異常；瘢痕および視覚の遮断を伴う角膜支質の角膜の上皮化；角膜および強膜の化生；網膜動脈の減弱；網膜出血；視神経異常；視神経乳頭の拡大；眼内圧上昇；未発達の眼瞼を伴う角膜の上皮化；網膜変性症；ハーダー腺の発育不全；網膜血管の組織崩壊、微小動脈瘤および網膜毛細血管漏出；障害性の視力；心拍数の減少；平均収縮期血圧の低下；平均収縮期血圧の上昇；インスリン感度の増大；平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇；平均血清中グルコースレベルの低下；平均血清中コレステロールレベルの上昇；平均血清中コレステロールレベルの低下；平均血清中トリグリセリドレベルの上昇；耐糖能の増大；耐糖能障害；平均血清中インスリンレベルの低下；ケトン血症；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；ナトリウムおよび塩化物の減少；ビリルビンの増加；顕著な脂肪血症；尿酸レベルおよびカリウムレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの低下；尿中の血液；糖尿；亜硝酸塩尿症の増大；ケトン尿症；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの上昇；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；異常な白血球数；リンパ球減少症および顆粒球減少症に起因する白血球減少症；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの上昇；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；ＣＤ８細胞の平均パーセンテージの低下；リンパ節中のナイーブＣＤ４Ｔ細胞およびナイーブＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの低下；末梢血中のＢ細胞の平均パーセンテージの上昇；総白血球細胞数およびリンパ球数の減少；リンパ球の絶対数の減少；単球の平均絶対数の増加；好中球の平均絶対数の増加；平均血清中ＩｇＡレベルの低下；平均血清中ＩｇＡレベルの上昇；ＩｇＧ１レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１レベルの低下；
平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ｂレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ３レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ３レベルの上昇；貧血；赤血球数の減少、平均赤血球数の増加を伴うヘモグロビンの減少およびヘマトクリットの減少；平均血球体積の増加；平均血球体積の減少；平均血球ヘモグロビンの減少；赤血球分布幅の増大；赤血球形成の不足；骨髄中のＩｇＭ＋ＩｇＤ＋およびＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−細胞の増加；骨髄中のＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋細胞のパーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋細胞のパーセンテージの上昇；リンパ節中のナイーブＴ細胞の減少（特にＣＤ４）；脾臓中のＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ−細胞（単球）のパーセンテージの上昇；骨髄中のＩｇＭ＋、ＣＤ１１７＋細胞のパーセンテージの上昇、死んだＢ細胞の高パーセンテージ、Ｂ細胞の減少、リンパ中のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の増加；骨髄中のＢ細胞の増加およびリンパ節中のＢ細胞のかなりの減少；脾臓中のＣＤ２１ｈｉＣＤ２３ｍｅｄＢ細胞の顕著な減少；パイエル板中のＢ２２０＋細胞の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ８およびナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋ＣＤ３８＋活性化Ｔ細胞数の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＢ２２０＋ＣＤ３８ｌｏｗおよびＩｇＭの減少；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；広範なアポトーシスおよび胸腺皮質中のＴリンパ球の減少および脾臓中のＴ細胞の枯渇；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ２ａ応答の増大；卵白アルブミン負荷に対する血清中ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答の減少から喪失；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６応答の低減；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＭＣＰ−１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＩＬ−６応答の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；様々な組織における慢性炎症；胸腺萎縮；肝臓、脾臓および腸間膜リンパ節中のマクロファージに影響を及ぼす全身性組織球蓄積症；肝臓の大きさの縮小；限局的な肝細胞壊死を伴う慢性活動性肝炎；肝臓中の脂肪変化；肝細胞中のグリコーゲンの細胞質内の空洞化の増大；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；心筋細胞の不完全な構造および配列を伴う心筋欠損；凝縮した好酸球性筋形質を伴う心筋症；鬱血性心不全；膵臓のランゲルハンス島の縮小ならびにアルファ（グリコーゲン）細胞およびベータ（インスリン）細胞の分布の変化；脂質／コレステロールの取り込みまたは代謝の変化（コレステロールおよびトリグリセリドの増加）と一致する副腎の束状帯におけるすべての細胞の細胞質の著明な組織病理学的変化；不妊症；精巣変性；精細管の空胞変性；精液過少症；萎縮睾丸；卵巣および子宮の発育不全；ほんの数本の管を示す乳腺；生存
能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す、請求項１に記載の方法。
【０１２２】
２２．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物由来の単離細胞。
【０１２３】
２３．マウス細胞である、請求項２２に記載の単離細胞。
【０１２４】
２４．前記マウス細胞が、胚性幹細胞である、請求項２３に記載の単離細胞。
【０１２５】
２５．性別一致野生型同腹仔と比較して、前記非ヒトトランスジェニック動物が以下の表現型：神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常のうちの少なくとも１つを示す、請求項２２に記載の単離細胞。
【０１２６】
２６．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する薬剤を同定する方法であって、前記方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、Ｐ
ＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、前記野生型動物の前記生理学的特徴と異なる前記非ヒトトランスジェニック動物の前記生理学的特徴を、前記非ヒトトランスジェニック動物における前記遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）前記試験薬剤が、前記非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊と関連する前記同定された表現型を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【０１２７】
２７．前記遺伝子破壊と関連する前記表現型が、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常または障害；脂質代謝障害；または発達異常を含む、請求項２６に記載の方法。
【０１２８】
２８．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項２７に記載の方法。
【０１２９】
２９．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項２７に記載の方法。
【０１３０】
３０．前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項２７に記載の方法。
【０１３１】
３１．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項２７に記載の方法。
【０１３２】
３２．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項２７に記載の方法。
【０１３３】
３３．前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項２７に記載の方法。
【０１３４】
３４．前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項２７に記載の方法。
【０１３５】
３５．前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項２７に記載の方法。
【０１３６】
３６．前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項３４に記載の方法。
【０１３７】
３７．前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【０１３８】
３８．前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項３４に記載の方法。
【０１３９】
３９．前記眼の異常が、白内障である、請求項２７に記載の方法。
【０１４０】
４０．前記白内障が、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）と一致する、請求項３９に記載の方法。
【０１４１】
４１．前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項２７に記載の方法。
【０１４２】
４２．前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項２７に記載の方法。
【０１４３】
４３．前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の
非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項２７に記載の方法。
【０１４４】
４４．前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項２７に記載の方法。
【０１４５】
４５．前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；熱誘導性疼痛に対する感度の低下を示唆するホットプレート上での潜伏時間の増大；眼科学的異常；瘢痕および視覚の遮断を伴う角膜支質の角膜の上皮化；角膜および強膜の化生；網膜動脈の減弱；網膜出血；視神経異常；視神経乳頭の拡大；眼内圧上昇；未発達の眼瞼を伴う角膜の上皮化；網膜変性症；ハーダー腺の発育不全；網膜血管の組織崩壊、微小動脈瘤および網膜毛細血管漏出；障害性の視力；心拍数の減少；平均収縮期血圧の低下；平均収縮期血圧の上昇；インスリン感度の増大；平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇；平均血清中グルコースレベルの低下；平均血清中コレステロールレベルの上昇；平均血清中コレステロールレベルの低下；平均血清中トリグリセリドレベルの上昇；耐糖能の増大；耐糖能障害；平均血清中インスリンレベルの低下；ケトン血症；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；ナトリウムおよび塩化物の減少；ビリルビンの増加；顕著な脂肪血症；尿酸レベルおよびカリウムレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの低下；尿中の血液；糖尿；亜硝酸塩尿症の増大；ケトン尿症；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの上昇；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；異常な白血球数；リンパ球減少症および顆粒球減少症に起因する白血球減少症；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの上昇；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；ＣＤ８細胞の平均パーセンテージの低下；リンパ節中のナイーブＣＤ４Ｔ細胞およびナイーブＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの低下；末梢血中のＢ細胞の平均パーセンテージの上昇；総白血球細胞数およびリンパ球数の減少；リンパ球の絶対数の減少；単球の平均絶対数の増加；好中球の平均絶対数の増加；平均血清中ＩｇＡレベルの低下；平均血清中ＩｇＡレベルの上昇；ＩｇＧ１レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１レベルの低下；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ｂレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ３レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ３レベルの上昇；貧血；赤血球数の減少、平均赤血球数の増加を伴うヘモグロビンの減少およびヘマトクリットの減少；平
均血球体積の増加；平均血球体積の減少；平均血球ヘモグロビンの減少；赤血球分布幅の増大；赤血球形成の不足；骨髄中のＩｇＭ＋ＩｇＤ＋およびＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−細胞の増加；骨髄中のＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋細胞のパーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋細胞のパーセンテージの上昇；リンパ節中のナイーブＴ細胞の減少（特にＣＤ４）；脾臓中のＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ−細胞（単球）のパーセンテージの上昇；骨髄中のＩｇＭ＋、ＣＤ１１７＋細胞のパーセンテージの上昇、死んだＢ細胞の高パーセンテージ、Ｂ細胞の減少、リンパ中のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の増加；骨髄中のＢ細胞の増加およびリンパ節中のＢ細胞のかなりの減少；脾臓中のＣＤ２１ｈｉＣＤ２３ｍｅｄＢ細胞の顕著な減少；パイエル板中のＢ２２０＋細胞の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ８およびナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋ＣＤ３８＋活性化Ｔ細胞数の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＢ２２０＋ＣＤ３８ｌｏｗおよびＩｇＭの減少；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；広範なアポトーシスおよび胸腺皮質中のＴリンパ球の減少および脾臓中のＴ細胞の枯渇；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ２ａ応答の増大；卵白アルブミン負荷に対する血清中ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答の減少から喪失；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６応答の低減；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＭＣＰ−１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＩＬ−６応答の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；様々な組織における慢性炎症；胸腺萎縮；肝臓、脾臓および腸間膜リンパ節中のマクロファージに影響を及ぼす全身性組織球蓄積症；肝臓の大きさの縮小；限局的な肝細胞壊死を伴う慢性活動性肝炎；肝臓中の脂肪変化；肝細胞中のグリコーゲンの細胞質内の空洞化の増大；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；心筋細胞の不完全な構造および配列を伴う心筋欠損；凝縮した好酸球性筋形質を伴う心筋症；鬱血性心不全；膵臓のランゲルハンス島の縮小ならびにアルファ（グリコーゲン）細胞およびベータ（インスリン）細胞の分布の変化；脂質／コレステロールの取り込みまたは代謝の変化（コレステロールおよびトリグリセリドの増加）と一致する副腎の束状帯におけるすべての細胞の細胞質の著明な組織病理学的変化；不妊症；精巣変性；精細管の空胞変性；精液過少症；萎縮睾丸；卵巣および子宮の発育不全；ほんの数本の管を示す乳腺；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す、請求項２６に記載の方法。
【０１４６】
４６．請求項２６に記載の方法によって同定される薬剤。
【０１４７】
４７．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項４６に記載の薬剤。
【０１４８】
４８．前記アゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項４７に記載の薬剤。
【０１４９】
４９．前記アンタゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８
２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項４７に記載の薬剤。
【０１５０】
５０．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する薬剤を同定する方法であって、前記方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物によって示される生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、前記野生型動物によって示される前記生理学的特徴と異なる前記非ヒトトランスジェニック動物によって示される前記生理学的特徴を、遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）遺伝子破壊と関連する前記生理学的特徴が調節されているか否かを判定する工程
を含む、方法。
【０１５１】
５１．前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホー
ムケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；熱誘導性疼痛に対する感度の低下を示唆するホットプレート上での潜伏時間の増大；眼科学的異常；瘢痕および視覚の遮断を伴う角膜支質の角膜の上皮化；角膜および強膜の化生；網膜動脈の減弱；網膜出血；視神経異常；視神経乳頭の拡大；眼内圧上昇；未発達の眼瞼を伴う角膜の上皮化；網膜変性症；ハーダー腺の発育不全；網膜血管の組織崩壊、微小動脈瘤および網膜毛細血管漏出；障害性の視力；心拍数の減少；平均収縮期血圧の低下；平均収縮期血圧の上昇；インスリン感度の増大；平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇；平均血清中グルコースレベルの低下；平均血清中コレステロールレベルの上昇；平均血清中コレステロールレベルの低下；平均血清中トリグリセリドレベルの上昇；耐糖能の増大；耐糖能障害；平均血清中インスリンレベルの低下；ケトン血症；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；ナトリウムおよび塩化物の減少；ビリルビンの増加；顕著な脂肪血症；尿酸レベルおよびカリウムレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの低下；尿中の血液；糖尿；亜硝酸塩尿症の増大；ケトン尿症；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの上昇；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；異常な白血球数；リンパ球減少症および顆粒球減少症に起因する白血球減少症；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの上昇；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；ＣＤ８細胞の平均パーセンテージの低下；リンパ節中のナイーブＣＤ４Ｔ細胞およびナイーブＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの低下；末梢血中のＢ細胞の平均パーセンテージの上昇；総白血球細胞数およびリンパ球数の減少；リンパ球の絶対数の減少；単球の平均絶対数の増加；好中球の平均絶対数の増加；平均血清中ＩｇＡレベルの低下；平均血清中ＩｇＡレベルの上昇；ＩｇＧ１レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１レベルの低下；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ｂレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ３レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ３レベルの上昇；貧血；赤血球数の減少、平均赤血球数の増加を伴うヘモグロビンの減少およびヘマトクリットの減少；平均血球体積の増加；平均血球体積の減少；平均血球ヘモグロビンの減少；赤血球分布幅の増大；赤血球形成の不足；骨髄中のＩｇＭ＋ＩｇＤ＋およびＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−細胞の増加；骨髄中のＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋細胞のパーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋細胞のパーセンテージの上昇；リンパ節中のナイーブＴ細胞の減少（特にＣＤ４）；脾臓中のＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ−細胞（単球）のパーセンテージの上昇；骨髄中のＩｇＭ＋、ＣＤ１１７＋細胞のパーセンテージの上昇、死んだＢ細胞の高パーセンテージ、Ｂ細胞の減少、リンパ中のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の増加；骨髄中のＢ細胞の増加およびリンパ節中のＢ細胞のかなりの減少；脾臓中のＣＤ２１ｈｉＣＤ２３ｍｅｄＢ細胞の顕著な減少；パイエル板中のＢ２２０＋細胞の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ８およびナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋ＣＤ３８＋活性化Ｔ細胞数の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＢ２２０＋ＣＤ３８ｌｏｗおよびＩｇＭの減少；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；広範なアポトーシスおよび胸腺皮質中のＴリンパ球の減少および脾臓中のＴ細胞の枯渇；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ２ａ応答の増大；卵白アルブミン負荷に対する血清中ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答の減少から喪失；卵白アルブミン負荷に
対する平均血清中ＩｇＧ１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６応答の低減；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＭＣＰ−１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＩＬ−６応答の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；様々な組織における慢性炎症；胸腺萎縮；肝臓、脾臓および腸間膜リンパ節中のマクロファージに影響を及ぼす全身性組織球蓄積症；肝臓の大きさの縮小；限局的な肝細胞壊死を伴う慢性活動性肝炎；肝臓中の脂肪変化；肝細胞中のグリコーゲンの細胞質内の空洞化の増大；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；心筋細胞の不完全な構造および配列を伴う心筋欠損；凝縮した好酸球性筋形質を伴う心筋症；鬱血性心不全；膵臓のランゲルハンス島の縮小ならびにアルファ（グリコーゲン）細胞およびベータ（インスリン）細胞の分布の変化；脂質／コレステロールの取り込みまたは代謝の変化（コレステロールおよびトリグリセリドの増加）と一致する副腎の束状帯におけるすべての細胞の細胞質の著明な組織病理学的変化；不妊症；精巣変性；精細管の空胞変性；精液過少症；萎縮睾丸；卵巣および子宮の発育不全；ほんの数本の管を示す乳腺；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す、請求項５０に記載の方法。
【０１５２】
５２．請求項５０に記載の方法によって同定される薬剤。
【０１５３】
５３．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項５２に記載の薬剤。
【０１５４】
５４．前記アゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項５３に記載の薬剤。
【０１５５】
５５．前記アンタゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項５３に記載の薬剤。
【０１５６】
５６．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ
１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する薬剤を同定する方法であって、前記方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物によって示される行動を観察する工程；
（ｃ）（ｂ）の観察された行動を性別一致野生型動物の行動と比較する工程であって、ここで、前記野生型動物によって示される前記観察された行動と異なる、前記非ヒトトランスジェニック動物によって示される前記観察された行動を、遺伝子の破壊に関連する行動と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）前記薬剤が、遺伝子破壊と関連する前記行動を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【０１５７】
５７．前記行動が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項５６に記載の方法。
【０１５８】
５８．前記行動が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項５６に記載の方法。
【０１５９】
５９．前記行動が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項５６に記載の方法。
【０１６０】
６０．前記行動が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項５６に記載の方法。
【０１６１】
６１．前記行動が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項５６に記載の方法。
【０１６２】
６２．前記行動が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項５６に記載の方法。
【０１６３】
６３．請求項５６に記載の方法によって同定される薬剤。
【０１６４】
６４．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４
、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項６３に記載の薬剤。
【０１６５】
６５．前記アゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項６４に記載の薬剤。
【０１６６】
６６．前記アンタゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２
０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項６４に記載の薬剤。
【０１６７】
６７．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法であって、前記方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）前記非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｃ）前記試験薬剤が、前記非ヒトトランスジェニック動物において、前記神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【０１６８】
６８．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項６７に記載の方法。
【０１６９】
６９．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項６７に記載の方法。
【０１７０】
７０．前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項
６７に記載の方法。
【０１７１】
７１．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項６７に記載の方法。
【０１７２】
７２．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項６７に記載の方法。
【０１７３】
７３．前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項６７に記載の方法。
【０１７４】
７４．前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項６７に記載の方法。
【０１７５】
７５．前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項６７に記載の方法。
【０１７６】
７６．前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項７４に記載の方法。
【０１７７】
７７．前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項７４に記載の方法。
【０１７８】
７８．前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項７４に記載の方法。
【０１７９】
７９．前記眼の異常が、白内障である、請求項６７に記載の方法。
【０１８０】
８０．前記白内障が、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）である、請求項７９に記載の方法。
【０１８１】
８１．前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項６７に記載の方法。
【０１８２】
８２．前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗
塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項６７に記載の方法。
【０１８３】
８３．前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項６７に記載の方法。
【０１８４】
８４．前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項６７に記載の方法。
【０１８５】
８５．前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴：オープンフィールド試験中の不安様応答の増大；オープンフィールド試験中の不安の低減；概日リズムを有しない機能低下；オープンフィールド試験中の総移動距離の増加（活動亢進）；オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下；ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム（明期中の活性の低下）；歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム；不安表現型に起因するひげの喪失；概日リズムの増大；ストレス応答の増大を伴うストレス誘導性高体温の増大（不安の増大）；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の増大；ストレス誘導性高体温に対する抵抗性の低下；反転スクリーン試験中の運動協調性の増大；反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性；尾懸垂における不動の増加（抑鬱様応答の増大）；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大；尾懸垂試験中の抑鬱様応答の減少；尾懸垂試験中に後肢を握ること；プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下；難聴を示唆する無驚愕応答；感覚運動ゲーティング／注意の増大を伴うプレパルス抑制の増大；熱誘導性疼痛に対する感度の低下を示唆するホットプレート上での潜伏時間の増大；眼科学的異常；瘢痕および視覚の遮断を伴う角膜支質の角膜の上皮化；角膜および強膜の化生；網膜動脈の減弱；網膜出血；視神経異常；視神経乳頭の拡大；眼内圧上昇；未発達の眼瞼を伴う角膜の上皮化；網膜変性症；ハーダー腺の発育不全；網膜血管の組織崩壊、微小動脈瘤および網膜毛細血管漏出；障害性の視力；心拍数の減少；平均収縮期血圧の低下；平均収縮期血圧の上昇；インスリン感度の増大；平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇；平均血清中グルコースレベルの低下；平均血清中コレステロールレベルの上昇；平均血清中コレステロールレベルの低下；平均血清中トリグリセリドレベルの上昇
；耐糖能の増大；耐糖能障害；平均血清中インスリンレベルの低下；ケトン血症；平均血清中カルシウムの減少；血中のウロビリノーゲン、亜硝酸塩、タンパク質およびケトン類；ナトリウムおよび塩化物の減少；ビリルビンの増加；顕著な脂肪血症；尿酸レベルおよびカリウムレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇；平均血清中アルカリホスファターゼレベルの低下；尿中の血液；糖尿；亜硝酸塩尿症の増大；ケトン尿症；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの上昇；ナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；異常な白血球数；リンパ球減少症および顆粒球減少症に起因する白血球減少症；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの上昇；ＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；ＣＤ８細胞の平均パーセンテージの低下；リンパ節中のナイーブＣＤ４Ｔ細胞およびナイーブＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの低下；末梢血中のＢ細胞の平均パーセンテージの上昇；総白血球細胞数およびリンパ球数の減少；リンパ球の絶対数の減少；単球の平均絶対数の増加；好中球の平均絶対数の増加；平均血清中ＩｇＡレベルの低下；平均血清中ＩｇＡレベルの上昇；ＩｇＧ１レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１レベルの低下；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ｂレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルの低下；平均血清中ＩｇＧ２ａレベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ３レベルの上昇；平均血清中ＩｇＧ３レベルの上昇；貧血；赤血球数の減少、平均赤血球数の増加を伴うヘモグロビンの減少およびヘマトクリットの減少；平均血球体積の増加；平均血球体積の減少；平均血球ヘモグロビンの減少；赤血球分布幅の増大；赤血球形成の不足；骨髄中のＩｇＭ＋ＩｇＤ＋およびＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−細胞の増加；骨髄中のＢ２２０ｈｉ／ＣＤ４３−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋細胞のパーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋細胞のパーセンテージの上昇；リンパ節中のナイーブＴ細胞の減少（特にＣＤ４）；脾臓中のＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ−細胞（単球）のパーセンテージの上昇；骨髄中のＩｇＭ＋、ＣＤ１１７＋細胞のパーセンテージの上昇、死んだＢ細胞の高パーセンテージ、Ｂ細胞の減少、リンパ中のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の増加；骨髄中のＢ細胞の増加およびリンパ節中のＢ細胞のかなりの減少；脾臓中のＣＤ２１ｈｉＣＤ２３ｍｅｄＢ細胞の顕著な減少；パイエル板中のＢ２２０＋細胞の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ８およびナチュラルキラー細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＴＣＲＢ＋ＣＤ３８＋活性化Ｔ細胞数の減少；Ｂ細胞の平均パーセンテージの上昇を伴うＣＤ４細胞の平均パーセンテージの低下；パイエル板中のＢ２２０＋ＣＤ３８ｌｏｗおよびＩｇＭの減少；平均血小板数の増加；平均血小板数の減少；広範なアポトーシスおよび胸腺皮質中のＴリンパ球の減少および脾臓中のＴ細胞の枯渇；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ２ａ応答の増大；卵白アルブミン負荷に対する血清中ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの応答の減少から喪失；卵白アルブミン負荷に対する平均血清中ＩｇＧ１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６応答の低減；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＭＣＰ−１応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＴＮＦ−アルファ応答の増大；ＬＰＳ負荷に対する平均血清中ＩＬ−６応答の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の増大；皮膚線維芽細胞の増殖の低減；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加；平均体重の増加；平均体長の増大；総組織質量（ＴＴＭ）の増加；除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；骨塩密度（ＢＭＤ）の増加；全身の体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の増加；骨塩量（ＢＭＣ）の増加；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加；総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少；平均体重の減少；平均体長の低減；総組織質量（ＴＴＭ）の減少；除脂肪体重（ＬＢＭ）の減少；大腿骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；椎骨の骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩密度（ＢＭＤ）の減少；骨塩量（ＢＭＣ）の減少；骨塩密度指標の減少；体積測定による骨塩密度（ｖＢＭＤ）の減少；大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少；椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少；骨石灰化の増加を伴う著明な大理石骨病；様々な組織における慢性炎症；胸腺萎縮；肝臓、脾臓および腸間膜リンパ節中のマクロファージに影響を及ぼす
全身性組織球蓄積症；肝臓の大きさの縮小；限局的な肝細胞壊死を伴う慢性活動性肝炎；肝臓中の脂肪変化；肝細胞中のグリコーゲンの細胞質内の空洞化の増大；膵臓の赤血球異形成貧血（１型）；多巣性神経細胞壊死；小脳顆粒細胞層の広汎性無生活力；脳の多巣性発生奇形；水腎症；びまん性脱毛症；表皮性角質増殖；異常な赤血球を特徴とする、血色素減少症および赤血球大小不同症（異常に少ないヘモグロビンおよび赤血球形成の減少）；成長遅延；発生異常；骨髄の顆粒球の形成不全；骨髄性顆粒球細胞前駆体の数の減少；顆粒球形成の低減；無歯；すべての器官の大きさの全般的な縮小を伴う発育不全；心筋細胞の不完全な構造および配列を伴う心筋欠損；凝縮した好酸球性筋形質を伴う心筋症；鬱血性心不全；膵臓のランゲルハンス島の縮小ならびにアルファ（グリコーゲン）細胞およびベータ（インスリン）細胞の分布の変化；脂質／コレステロールの取り込みまたは代謝の変化（コレステロールおよびトリグリセリドの増加）と一致する副腎の束状帯におけるすべての細胞の細胞質の著明な組織病理学的変化；不妊症；精巣変性；精細管の空胞変性；精液過少症；萎縮睾丸；卵巣および子宮の発育不全；ほんの数本の管を示す乳腺；生存能低下を伴う成長遅延；ならびに胚性致死のうちの少なくとも１つを示す、請求項６７に記載の方法。
【０１８６】
８６．請求項６７に記載の方法によって同定される薬剤。
【０１８７】
８７．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項８６に記載の薬剤。
【０１８８】
８８．前記アゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０
、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項８７に記載の薬剤。
【０１８９】
８９．前記アンタゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項８７に記載の薬剤。
【０１９０】
９０．請求項６７に記載の方法によって同定される治療薬。
【０１９１】
９１．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現を調節する薬剤を同定する方法であって、前記方法は：
（ａ）ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、
ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを発現している宿主細胞と試験薬剤を接触させる工程；および
（ｂ）前記試験薬剤が、前記宿主細胞による前記ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【０１９２】
９２．請求項９１に記載の方法によって同定される薬剤。
【０１９３】
９３．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項９２に記載の薬剤。
【０１９４】
９４．前記アゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ
１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項９３に記載の薬剤。
【０１９５】
９５．前記アンタゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項９３に記載の薬剤。
【０１９６】
９６．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態に影響を及ぼすことができる治療薬を評価する方法であって、前記方法は：
（ａ）前記ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８
、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、前記野生型動物の前記生理学的特徴と異なる前記非ヒトトランスジェニック動物の前記生理学的特徴を、前記非ヒトトランスジェニック動物における前記遺伝子の破壊から生じる状態と同定する、工程；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程；および
（ｅ）前記非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連する前記同定された状態に対する前記試験薬剤の作用を評価する工程
を含む、方法。
【０１９７】
９７．前記状態が、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常または障害；脂質代謝障害；または発達異常である、請求項９６に記載の方法。
【０１９８】
９８．請求項９６に記載の方法によって同定される治療薬。
【０１９９】
９９．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項９８に記載の治療薬。
【０２００】
１００．前記アゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４，抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８
、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項９９に記載の治療薬。
【０２０１】
１０１．前記アンタゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗  ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項９９に記載の治療薬。
【０２０２】
１０２．請求項９８に記載の治療薬を含む薬学的組成物。
【０２０３】
１０３．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解する方法であって、前記方法は、前記障害をすでに有し得るか、または前記障害を有する傾向にあり得るか、もしくは前記障害を予防すべき状態であり得る、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の
請求項９４に記載の治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記障害を効果的に処置または予防または寛解する、方法。
【０２０４】
１０４．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項１０３に記載の方法。
【０２０５】
１０５．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項１０３に記載の方法。
【０２０６】
１０６．前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項１０３に記載の方法。
【０２０７】
１０７．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項１０３に記載の方法。
【０２０８】
１０８．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項１０３に記載の方法。
【０２０９】
１０９．前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項１０３に記載の方法。
【０２１０】
１１０．前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項１０３に記載の方法。
【０２１１】
１１１．前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項１０３に記載の方法。
【０２１２】
１１２．前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項１１０に記載の方法。
【０２１３】
１１３．前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項１１０に記載の方法。
【０２１４】
１１４．前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項１１０に記載の方法。
【０２１５】
１１５．前記眼の異常が、白内障である、請求項１０３に記載の方法。
【０２１６】
１１６．前記白内障が、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）である、請求項１１５に記載の方法。
【０２１７】
１１７．前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項１０３に記載の方法。
【０２１８】
１１８．前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項１０３に記載の方法。
【０２１９】
１１９．前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項１０３に記載の方法。
【０２２０】
１２０．前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項１０３に記載の方法。
【０２２１】
１２１．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３
、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮または血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常または障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法であって、前記方法は：
（ａ）非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物を提供する工程であって、前記培養物の各細胞は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている、工程；
（ｂ）前記細胞培養に試験薬剤を投与する工程；および
（ｃ）前記試験薬剤が、前記細胞培養物において、前記神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；眼の異常；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害；脂質代謝障害；または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【０２２２】
１２２．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項１２１に記載の方法。
【０２２３】
１２３．前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項１２１に記載の方法。
【０２２４】
１２４．前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項１２１に記載の方法。
【０２２５】
１２５．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項１２１に記載の方法。
【０２２６】
１２６．前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項１２１に記載の方法。
【０２２７】
１２７．前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項１２１に記載の方法。
【０２２８】
１２８．前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項１２１に記載の方法。
【０２２９】
１２９．前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項１２１に記載の方法。
【０２３０】
１３０．前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項１２８に記載の方法。
【０２３１】
１３１．前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【０２３２】
１３２．前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項１２８に記載の方法。
【０２３３】
１３３．前記眼の異常が、白内障である、請求項１２１に記載の方法。
【０２３４】
１３４．前記白内障が、全身性疾患（例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群）である、請求項１３３に記載の方法。
【０２３５】
１３５．前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項１２１に記載の方法。
【０２３６】
１３６．前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患（例えば、真性糖尿病；乳頭浮腫；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病およびレイノー現象；動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；末梢血管疾患；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）；腫瘍血管新生；外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕；虚血再灌流傷害；関節リウマチ；脳血管疾患；急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項１２１に記載の方法。
【０２３７】
１３７．前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性慢性関節炎；脊椎関節症；全身硬化症（強皮症）；特発性炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病；免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギランバレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー）；肝胆疾患（例えば、感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症およびホイップル病；水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬；アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹）；肺の免疫学的疾患（例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎）；または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項１２１に記載の方法。
【０２３８】
１３８．前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項１２１に記載の方法。
【０２３９】
１３９．請求項１２１に記載の方法によって同定される薬剤。
【０２４０】
１４０．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項１３９に記載の薬剤。
【０２４１】
１４１．前記アゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４
９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項１４０に記載の薬剤。
【０２４２】
１４２．前記アンタゴニストが、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体である、請求項１４０に記載の薬剤。
【０２４３】
１４３．請求項１２１に記載の方法によって同定される治療薬。
【０２４４】
１４４．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する方法であって、前記方法は、前記表現型をすでに有し得るか、または前記表現型を有する傾向にあり得るか、もしくは前記表現型を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項４６に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記表現型を効果的に調節する、方法。
【０２４５】
１４５．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０
、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する方法であって、前記方法は、前記生理学的特徴をすでに示し得るか、または前記生理学的特徴を示す傾向にあり得るか、もしくは前記生理学的特徴を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項５２に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記生理学的特徴を効果的に調節する、方法。
【０２４６】
１４６．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する方法であって、前記方法は、前記行動をすでに示し得るか、または前記行動を示す傾向にあり得るか、もしくは前記示される行動を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項６３に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記行動を効果的に調節する、方法。
【０２４７】
１４７．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ２８５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２
、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現を調節する方法であって、前記方法は、前記ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを発現している宿主細胞に、有効量の請求項９２に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それによって、前記ポリペプチドの発現を効果的に調節する、方法。
【０２４８】
１４８．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態を調節する方法であって、前記方法は、前記状態を有し得るか、または前記状態を有する傾向にあり得るか、もしくは前記状態を予防すべき状態であり得る被験体に、治療有効量の請求項９８に記載の治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記状態を効果的に調節する、方法。
【０２４９】
１４９．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３
、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害；心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害；免疫障害；腫瘍学的障害；骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解する方法であって、前記方法は、各細胞がＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物に、治療有効量の請求項１３９に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、前記障害を効果的に処置または予防または寛解する、方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２５０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
Ｉ．定義
用語「ＰＲＯポリペプチド」および「ＰＲＯ」とは、本明細書中で使用されるとき、および番号の表記が直後に来る場合は、種々のポリペプチドのことをいい、ここで完全な表記（すなわちＰＲＯ／番号）は本明細書に記載する特定のポリペプチド配列のことをいう。用語「ＰＲＯ／番号ポリペプチド」および「ＰＲＯ／番号」（ここで、用語「番号」が本明細書中で使用される実際の番号の表記として提示される）は、ネイティブの配列のポリペプチドおよびポリペプチド改変体（これは本明細書においてさらに定義する）を包含する。本明細書に記載するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０
、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは種々の起源（例えば、ヒト組織型または他の原料）から単離され得るか、または、組換え法または合成法により調製され得る。用語「ＰＲＯポリペプチド」とは、本明細書に開示した各々の個々のＰＲＯ／番号ポリペプチドのことをいう。「ＰＲＯポリペプチド」にあてはまる本明細書中のすべての開示は、ポリペプチドの各々を、個別にならびに総括していう。例えば、その調製、精製、誘導、それに対する抗体の形成、その投与、それを含有する組成物、それによる疾患の処置に関する記載などは本発明のポリペプチドの各々に個別に関するものである。用語「ＰＲＯポリペプチド」はまた、本明細書に開示したＰＲＯ／番号ポリペプチドの改変体を含む。
【０２５１】
「ネイティブ配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド」は、自然界から得られる対応するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。そのようなネイティブの配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、
ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、自然界から単離することができるか、または、組換えまたは合成手段により製造できる。用語「ネイティブの配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド」は、特に特定のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの天然に存在する切断型または分泌型（例えば、細胞外ドメイン配列）、前記ポリペプチドの天然に存在する改変体型（例えば、選択的スプライシングされた形態）および天然に存在する対立遺伝子改変体を包含する。本発明は、添付図面に示す完全長のアミノ酸配列を含む成熟または完全長のネイティブ配列ポリペプチドである本明細書に開示されたネイティブの配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、Ｐ
ＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを提供する。開始コドンおよび終止コドンは、図面中では太字で示し、下線を付した。しかしながら、添付図面において開示したＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは図面中でアミノ酸１位として本明細書において表記したメチオニン残基で開始するように示されているが、図面中のアミノ酸１位よりも上流または下流に位置する他のメチオニン残基もＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのための開始アミノ酸残基として使用され得ると考えられ、その可能性がある。
【０２５２】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲ
Ｏ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの「細胞外ドメイン」または「ＥＣＤ」とは、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを本質的に含まないＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの形態のことをいう。通常は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのＥＣＤは、そのような膜貫通ドメインおよび／または細胞質ドメインの１％未満を有し、好ましくはそのようなドメインの０．５％未満を有する。本発明のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドについて同定されるいずれの膜貫通ドメインも疎水性ドメインのこのような型を同定するために当該分野で日常的
に使用されている基準に従って同定される。膜貫通ドメインの厳密な境界は変動し得るが、最もあり得るのは本明細書において最初に同定されたドメインのいずれかの末端において約５アミノ酸を超えないものである。したがって、必要に応じて、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの細胞外ドメインは実施例または明細書において同定される膜貫通ドメイン／細胞外ドメインの境界のいずれかの側において約５個以下のアミノ酸を含んでよく、付随するシグナルペプチドを含むか含まないそのようなポリペプチドおよびそれらをコードする核酸は、本発明により企図される。
【０２５３】
本明細書に開示した様々なＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの「シグナルペプチド」のおよその位置は、本明細書および／または添付図面に示す。しかしながら、シグナルペプチドのＣ末端の境界は、変動し得るが、最もあり得るのは本明細書において最初に同定されたシグナルペプチドのＣ末端の境界のいずれかの側において約５アミノ酸を超えないものであり、ここでそのシグナルペプチドのＣ末端の境界は、アミノ酸配列エレメントのそのような型を同定するために当該分野で日常的に使用されている基準に従って同定され得る（例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．１０：１−６（１９９７）およびｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１４：４６８３−４６９０（１９８６））。さらに、いくつかの場合において、分泌ポリペプチドからのシグナル配列の切断は、完全に均一ではなく、２つ以上の分泌種をもたらす。これらの成熟ポリペプチド（シグナルペプチドは、本明細書において同定されたシグナルペプチドのＣ末端の境界のいずれかの側の約５アミノ酸以内において切断されている）およびそれらをコードするポリヌクレオチドは、本発明により企図される。
【０２５４】
「ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド改変体」とは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、好ましくは、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する、本明細書中で定義される活性なＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、本明細書中で開示する全長ネイティブ配列ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、
ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列と、本明細書中で開示するシグナルペプチドを欠くＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列、本明細書中で開示するシグナルペプチドを含むかもしくは含まないＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの細胞外ドメイン、または本明細書中で開示する全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ
５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列の他の任意のフラグメント（全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドについての完全なコード配列の一部のみを表す核酸によってコードされるものなど）のことを意味する。そのようなＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１
７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド改変体としては、例えば、全長ネイティブアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端において１以上のアミノ酸残基が付加または欠失しているＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、Ｐ
ＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドが挙げられる。通常、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド改変体は、本明細書中で開示する全長ネイティブ配列ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列、本明細書中で開示するシグナルペプチドを欠くＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０
１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列、本明細書中で開示するシグナルペプチドを含むかもしくは含まないＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの細胞外ドメイン、または本明細書中で開示する全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列の他の特別に定義される任意のフラグメントに対して、約８０％のアミノ酸配列同一性を有するかまたは少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有するか、あるいは、約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％のアミノ酸配列同一性を有するかまたは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％のアミノ酸配列同一性を有する。通常、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ
９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリペプチドは、約１０アミノ酸長であるかまたは少なくとも約１０アミノ酸長であるか、あるいは、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００アミノ酸長もしくはそれ以上であるかまたは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、  ２００、２１０、２２０、２３０、２
４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００アミノ酸長もしくはそれ以上である。必要に応じて、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリペプチドは、ネイティブＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２
１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列と比較して、ただ１つの保存的アミノ酸置換を有するか、あるいはネイティブＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列と比較して、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個またはわずか２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の保存的アミノ酸置換を有する。
【０２５５】
本明細書において同定されるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列に関して「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」とは、最大パーセントの配列同一性を達成するように必要に応じて配列をアラインメントし、ギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分とはみなさない場合に、特定のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６
４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当業者の範囲内の様々な方法、例えば、公的に入手可能なコンピュータソフトウェア（例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア）を用いて達成することができる。当業者は、比較すべき配列の完全長に亘って最大アラインメントを達成するために必要ないずれかのアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的のためには、％アミノ酸同一性の値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を用いて生成し、ここでＡＬＩＧＮ−２プログラムに関する完全なソースコードを以下の表１に示す。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により作成され、そして以下の表１に示すソースコードは、米国著作権局Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９においてユーザー文書と共に提出されており、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手することができ、または、以下の表１に示すソースコードからコンパイルしてもよい。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄ上で使用するためにコンパイルしなければならない。すべての配列比較パラメータはＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定され、変更しない。
【０２５６】
アミノ酸配列比較のためにＡＬＩＧＮ−２を使用する場合において、所与のアミノ酸配列Ｂに対する所与のアミノ酸配列Ａの％アミノ酸配列同一性（これは代替として、所与のアミノ酸配列Ｂに対する特定の％アミノ酸配列同一性を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現できる）は、以下のとおり：
１００×分数Ｘ／Ｙ
［式中、Ｘは、ＡおよびＢのプログラムのアラインメントにおいて配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ−２により同一で一致とスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である］計算される。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合は、Ｂに対するＡの％アミノ酸配列同一性は、Ａに対するＢの％アミノ酸配列同一性と等しくならないことが理解されるだろう。この方法を用いた％アミノ酸配列同一性の計算の例として、表２および３は、「ＰＲＯ」と表記したアミノ酸配列に対する「比較タンパク質」と表記したアミノ酸配列の％アミノ酸配列同一性をどのように計算するかを示しており、ここで「ＰＲＯ」は、目的の仮説ＰＲＯポリペプチドのアミノ酸配列を示し、「比較タンパク質」は、目的の「ＰＲＯ」ポリペプチドを比較する相手であるポリペプチドのアミノ酸配列を示し、そして「Ｘ」、「Ｙ」および「Ｚ」は、各々異なる仮説アミノ酸残基を示す。他に特段の記載がない限り、本明細書で使用するすべての％アミノ酸配列同一性の値は、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを用いて直前のパラグラフにおいて記載した通りに得られる。
【０２５７】
「ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲ
Ｏ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリヌクレオチド」または「ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体核酸配列」とは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、好ましくは本明細書に定義する活性なＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードし、そして、本明細書中で開示する完全長のネイティブ
の配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列、本明細書中で開示するシグナルペプチドを欠く完全長のネイティブの配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列、本明細書中で開示するシグナルペプチドを含むかもしくは含まないＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの細胞外ドメイン、または、本明細書中で開示する完全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１
６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列の他の任意のフラグメント（例えば、完全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ
４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドについての完全なコード配列の一部分のみを示す核酸によりコードされるもの）をコードするヌクレオチド酸配列に対して、少なくとも約８０％の核酸配列同一性を有する核酸分子を意味する。通常、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリヌクレオチドは、本明細書中で開示する完全長のネイティブの配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ
５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列、本明細書中で開示するシグナルペプチドを欠く完全長のネイティブの配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列、本明細書中で開示するシグナルペプチドを含むかもしくは含まないＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの細胞外ドメイン、または、本明細書中で開示する完全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６
０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド配列の他の任意のフラグメントをコードする核酸配列に対して、約８０％の核酸配列同一性を有するか、または少なくとも約８０％の核酸配列同一性を有するか、あるいは、約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の核酸配列同一性を有するか、または少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の核酸配列同一性を有する。改変体は、ネイティブヌクレオチド配列を包含しない。
【０２５８】
通常、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリヌクレオチドは、約５ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約５ヌクレオチド長であるか、あるいは、約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０または１０００ヌクレオチド長であるかまたは少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、
１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０または１０００ヌクレオチド長であり、ここで、この文脈において、用語「約」は、参照ヌクレオチド配列長±その参照した長さの１０％を意味する。
【０２５９】
本明細書において同定される、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コード核酸配列に関する「パーセント（％）核酸配列同一性」とは、最大パーセントの配列同一性を達成するように必要に応じて配列をアラインメントし、ギャップを導入した後に、目的のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０核酸配列中のヌクレオチドと同一である候補配列中のヌクレオチドのパーセンテージとして定義される。パーセント核酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当業者の範囲内の様々な方法、例えば、公的に入手可能なコンピュータソフトウェア（例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア）を用いて達成することができる。しかしながら、本明細書の目的のためには、％核酸同一性の値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を用いて生成し、ここでＡＬＩＧＮ−２プログラムに関する完全なソースコードを以下の表１に示す。ＡＬＩ
ＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により作成され、そして以下の表１に示すソースコードは、米国著作権局Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９においてユーザー文書と共に提出されており、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手することができ、または、以下の表１に示すソースコードからコンパイルしてもよい。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄ上で使用するためにコンパイルしなければならない。すべての配列比較パラメータはＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定され、変更しない。
【０２６０】
核酸配列比較のためにＡＬＩＧＮ−２を使用する場合において、所与の核酸配列Ｄに対する所与の核酸配列Ｃの％核酸配列同一性（これは代替として、所与の核酸配列Ｄに対する特定の％核酸配列同一性を有するか、または含む所与の核酸配列Ｃと表現できる）は、以下のとおり：
１００×分数Ｗ／Ｚ
［式中、Ｗは、ＣおよびＤのプログラムのアラインメントにおいて配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ−２により同一で一致とスコア付けされたヌクレオチドの数であり、Ｚは、Ｄにおけるヌクレオチドの総数である］計算される。核酸配列Ｃの長さが核酸配列Ｄの長さと等しくない場合は、Ｄに対するＣの％核酸配列同一性は、Ｃに対するＤの％核酸配列同一性と等しくならないことが理解されるだろう。％核酸配列同一性の計算の例として、表４および５は、「ＰＲＯ−ＤＮＡ」と表記した核酸配列に対する「比較ＤＮＡ」と表記した核酸配列の％核酸配列同一性をどのように計算するかを示しており、ここで「ＰＲＯ−ＤＮＡ」は、目的の仮説ＰＲＯコード核酸配列を示し、「比較タンパク質」は、目的の「ＰＲＯ−ＤＮＡ」核酸分子を比較する相手である核酸分子の核酸配列を示し、そして「Ｎ」、「Ｌ」および「Ｖ」は、各々異なる仮説ヌクレオチドを示す。他に特段の記載がない限り、本明細書で使用するすべての％核酸配列同一性の値は、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを用いて直前のパラグラフにおいて記載した通りに得られる。
【０２６１】
本発明はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする核酸分子であり、そして、本明細書中で開示する完全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１
、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下および洗浄条件下でハイブリダイズすることができるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリヌクレオチドを提供する。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリペプチドは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、
ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ポリヌクレオチドによりコードされるものであり得る。
【０２６２】
用語「完全長コード領域」とは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする核酸を言及する際に使用する場合、本発明の完全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチドの配列のことをいう（これは、添付図面において開始コドンと終止コドン（それらを含む）との間に示される場合が多い）。用語「完全長コード領域」とは、ＡＴＣＣ寄託核酸を言及する際に使用する場合、ＡＴＣＣに寄託されているベクター内に挿入されているｃＤＮＡのうちＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、Ｐ
ＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする部分のことをいう（これは、添付図面において開始コドンと終止コドン（それらを含む）との間に示される場合が多い）。
【０２６３】
「単離された」とは、本明細書中で開示する様々なポリペプチドを説明するために用いる場合、その天然の環境の成分中から同定および分離および／または回収されたポリペプチドを意味する。その天然の環境の夾雑成分は、代表的にはポリペプチドの診断または治療上の使用を妨害する物質であり、それらとしては、酵素、ホルモンおよび他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が挙げられ得る。本発明は（１）スピニングカップ（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｃｕｐ）配列決定装置を用いてＮ末端または内部のアミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（２）クマシーブルー染色もしくは好ましくは銀染色を用いた非還元または還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均質性となるように、ポリペプチドが精製されることを可能とする。単離されたポリペプチドは組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕのポリペプチドを包むが、その理由はＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの天然の環境の成分の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら通常は、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。
【０２６４】
「単離された」ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドコード核酸または他のポリペプチドコード核酸は、ポリペプチドコード核酸の天然の起源において通常関連する少なくとも１つの
夾雑核酸分子から同定され、分離される核酸分子である。単離されたポリペプチドコード核酸分子は、自然界にそれが存在する形態または状態以外のものである。したがって、単離されたポリペプチドコード核酸分子は、天然の細胞内にそれが存在する場合、特定のポリペプチドコード核酸分子とは区別される。しかしながら、単離されたポリペプチドコード核酸分子は、例えば、その核酸分子が天然の細胞のものとは異なる染色体位置にある場合、通常そのポリペプチドを発現する細胞に含まれるポリペプチドコード核酸分子を包む。
【０２６５】
用語「調節配列」は、特定の宿主生物中の作動可能に連結されたコード配列の発現のために必要なＤＮＡ配列のことをいう。例えば、原核生物に適した調節配列は、プロモーター、必要に応じてオペレーター配列およびリボソーム結合部位を包む。真核生物の細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーを利用することが知られている。
【０２６６】
核酸は、それが別の核酸配列との機能的関連性の内部におかれる場合に「作動可能に連結」されている。例えば、プレ配列または分泌リーダーに対するＤＮＡは、それがポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合にはそのポリペプチドに対するＤＮＡに作動可能に連結されており；プロモーターもしくはエンハンサーは、それが配列の転写に影響する場合にはコード配列に作動可能に連結されており；または、リボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように位置付けられている場合にコード配列に作動可能に連結されている。一般的に「作動可能に連結された」とは、連結されるＤＮＡ配列が隣接しており、そして、分泌リーダーの場合は隣接し、かつリーディングフェーズにあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは、隣接している必要はない。連結は、好都合な制限部位におけるライゲーションにより達成される。そのような部位が存在しない場合は、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを従来の慣行に従って使用する。
【０２６７】
ハイブリダイゼーション反応の「ストリンジェンシー」とは、当業者が容易に決定できるものであり、一般的にプローブ長、洗浄温度および塩濃度に依存した実験的計算値である。一般に、長いプローブほど適切なアニーリングのためにより高温を必要とし、短いプローブほどより低温を必要とする。ハイブリダイゼーションは、一般に、相補鎖がその融点より低温の環境中に存在する場合、変性したＤＮＡが再アニーリングする能力に依存する。プローブとハイブリダイズ可能な配列との間の所望の相同性の程度が高いほど、使用できる相対温度は高くなる。その結果、より高い相対温度は、反応条件をよりストリンジェントとする傾向があり、より低い温度は、その傾向が小さい。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーに関するさらなる詳細および説明については、Ａｕｓｕｂｅｌ
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（１９９５）を参照のこと。
【０２６８】
「ストリンジェントな条件」または「高ストリンジェンシー条件」とは、本明細書において定義する場合、（１）低いイオン強度および高い洗浄温度、例えば、０．０１５Ｍ塩化ナトリウム／０．００１５Ｍクエン酸ナトリウム／０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを５０℃において使用するか；（２）ハイブリダイゼーションの間、ホルムアミドなどの変性剤、例えば、５０％（ｖ／ｖ）ホルムアミド＋０．１％ウシ血清アルブミン／０．１％Ｆｉｃｏｌｌ／０．１％ポリビニルピロリドン／５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６．５＋７５０ｍＭ塩化ナトリウム、７５ｍＭクエン酸ナトリウムを４２℃で使用するか；または（３）５０％ホルミアミド、５×ＳＳＣ（０．７５Ｍ  ＮａＣｌ、０．０７５Ｍクエン酸ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％ピロリン酸ナトリウム、５×Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、超音波処理サケ精子ＤＮＡ（５０μｇ／ｍＬ）、
０．１％ＳＤＳおよび１０％デキストラン硫酸を４２℃で使用し、そして洗浄は４２℃で０．２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）および５５℃の５０％ホルムアミド、その後５５℃のＥＤＴＡ含有０．１×ＳＳＣからなる高ストリンジェンシー洗浄条件を使用するものとして特定され得る。
【０２６９】
「中等度にストリンジェントな条件」とは、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９による説明と同一と考えてよく、そして、上記したものより低ストリンジェントな洗浄溶液およびハイブリダイゼーションの条件（例えば、温度、イオン強度および％ＳＤＳ）の使用を包む。中等度にストリンジェントな条件の例は、２０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、１０％デキストラン硫酸および２０ｍｇ／ｍＬ変性撹拌サケ精子ＤＮＡを含む溶液中３７℃での一晩のインキュベーションおよびその後の約３７〜５０℃における１×ＳＳＣ中フィルターの洗浄である。プローブ長などのような因子を適合させるために必要に応じて温度、イオン強度などを調節する方法は当業者の認識する通りである。
【０２７０】
用語「エピトープタグ化された」とは、本明細書中で使用されるとき、「タグポリペプチド」に融合されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを含むキメラポリペプチドのことをいう。タグポリペプチドは、対応する抗体が作製できるエピトープを提供するために十分な残基を有するが、融合相手のポリペプチドの活性を妨害しないくらい短い。タグポリペプチドは、好ましくは抗体が他のエピトープと実質的に交差反応しないほど高度に特有のものである。適当なタグポリペプチドは、一般に少なくとも６アミノ酸残基、そして通常は約８〜５０アミノ酸残基（好ましくは約１０〜２０アミノ酸残基）を有する。
【０２７１】
「活性な」または「活性」とは、本明細書の目的では、ネイティブまたは天然に存在するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ
３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの生物学的および／または免疫学的な活性を保持するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの形態のことをいい、ここで、「生物学的」活性とは、ネイティブまたは天然に存在するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドが有する抗原性エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力以外のネイティブまたは天然に存在するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１
２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドによって引き起こされる生物学的機能（抑制性または促進性のいずれか）のことをいい、そして「免疫学的」活性とは、ネイティブまたは天然に存在するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドが有する抗原性エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力のことをいう。
【０２７２】
用語「アンタゴニスト」は、［特段の制限がない限り］最も広範な意味において使用され、そして本明細書中で開示するネイティブのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの生物学的活性を部分的または完全に阻止、抑制または中和する任意の分子を含む。同様の様式において、用語「アゴニスト」は、［特段の制限がない限り］最も広範な意味において使用され、そして本明細書中で開示するネイティブのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３
６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの生物学的活性を模倣する任意の分子を包む。適当なアゴニスト分子またはアンタゴニスト分子は、特にネイティブのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子などのアゴニストもしくはアンタゴニスト抗体または抗体フラグメント、フラグメントあるいはアミノ酸配列改変体を包む。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストを同定するための方法は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチ
ドを候補アゴニスト分子または候補アンタゴニスト分子に接触させる工程およびＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに通常関連している１以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定する工程を含み得る。
【０２７３】
「処置する」または「処置」または「軽減」とは、治療的な施療および予防的または防止的な手段の両方のことをいい、ここで、その目的は、ターゲティングされた病的状態または障害を予防するか緩徐化（低減）することである。処置を必要とする被験体は、すでに疾患を有し得るか、または、疾患を有する傾向にあり得るか、もしくは疾患を予防すべき状態であり得る。
【０２７４】
「長期」投与とは、長期間に亘り初期の処置効果（活性）を維持するために短期の様式とは逆の持続的な様式における薬剤の投与のことをいう。「間欠的」投与は中断なく連続的に行われるのではなく、周期的な性質を有する処置である。
【０２７５】
「哺乳動物」とは、処置の目的のためには、哺乳動物に分類される任意の動物のことをいい、それらとしては、ヒト、ラットまたはマウスなどのげっ歯類、家畜および牧場動物および動物園、競技用または愛玩用の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどが挙げられる。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【０２７６】
さらなる１以上の処置薬と「組み合わせた」投与は、同時（併用）および任意の順序での連続投与を包む。
【０２７７】
「担体」とは、本明細書中で使用されるとき、使用する用量および濃度において曝露対象となる細胞または哺乳動物に対して非毒性である薬学的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤を包む。生理学的に許容可能な担体は、水性のｐＨ緩衝溶液であることが多い。生理学的に許容可能な担体の例としては、緩衝剤（例えば、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸）；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン）；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン）；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；マンニトールおよびソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮＴＭ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭが挙げられる。
【０２７８】
「固相」とは、本発明の抗体が接着できる非水性マトリックスを意味する。本明細書に
おいて包含される固相の例としては、ガラス（例えば、細孔性ガラス）、多糖類（例えば、アガロース）、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリビニルアルコールおよびシリコーンから部分的または完全に形成されているものが挙げられる。文脈に応じて、固相は、アッセイプレートのウェルを含み得；他の場合は精製カラム（例えば、アフィニティークロマトグラフィーカラム）である。この用語はまた、米国特許第４，２７５，１４９号に記載されているものなどの個々の粒子の不連続な固相を含む。
【０２７９】
「リポソーム」とは、哺乳動物への薬剤（例えば、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドまたはそれに対する抗体）の送達のために有用な脂質、リン脂質および／または界面活性剤の様々な型から構成される小型ベシクルである。リポソームの成分は生物学的膜の脂質の配置と同様に、二層を形成して通常配置される。
【０２８０】
「小分子」とは、約５００ダルトン未満の分子量を有するものとして本明細書においては定義する。
【０２８１】
本明細書中で開示するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１
４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチド、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子またはこれ等のアゴニストまたはアンタゴニストの「有効量」とは、特に記載した目的を実施するために十分な量である。「有効量」は記載した目的との関係において実験的に、そして日常的な様式で決定され得る。
【０２８２】
用語「治療有効量」とは、被験体または哺乳動物における疾患または障害を「処置する」ために有効な抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５
７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチド、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、Ｐ
ＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子または他の薬剤の量のことをいう。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減少させるか；腫瘍サイズを低減するか；末梢器官への癌細胞の浸潤を抑制（すなわち、ある程度まで緩徐化、好ましくは停止）するか；腫瘍の転移を抑制（すなわち、ある程度まで緩徐化、好ましくは停止）するか；腫瘍の成長をある程度まで抑制するか；そして／または癌に関連する症状の１つ以上をある程度まで軽減し得る。「処置する」の本明細書における定義を参照のこと。薬剤が、既存の癌細胞の成長を予防し得、そして／または既存の癌細胞を殺滅し得る限り、その薬剤は、細胞分裂抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【０２８３】
語句「心臓血管、内皮および血管形成の障害」、「心臓血管、内皮および血管形成の機能不全」、「心臓血管、内皮または血管形成の障害」および「心臓血管、内皮または血管形成の機能不全」は、交換可能に使用され、部分的には、血管に影響する全身性の障害（例えば、真性糖尿病、ならびに、動脈、毛細管、静脈および／またはリンパのような脈管自体の疾患）のことをいう。これには、血管形成および／または心臓血管形成を刺激する適応症ならびに血管形成および／または心臓血管形成を抑制するものが含まれる。このような障害としては、動脈疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、炎症性血管炎、レイノー病およびレイノー現象、動脈瘤ならびに動脈再狭窄）；静脈およびリンパの障害（例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫）；ならびに末梢血管疾患などのほかの血管障害；癌（例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫（毛細管および海綿状）、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫）、腫瘍血管新生、外傷（例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害）、移植片固定、瘢痕、虚血再灌流傷害、関節リウマチ、脳血管疾患、急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症が挙げられる。これらにはまた、アンギナ、急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大およびＣＨＦなどの心不全が含まれる。
【０２８４】
「肥大」とは、本明細書中で使用されるとき、腫瘍形成に関与しない天然の成長とは無関係の器官または構造の嵩の増大として定義される。器官または組織の肥大は、個々の細胞の嵩の増大（真の肥大）またはその組織を構成している細胞の数の増加（過形成）のいずれか、またはそれらの両方によるものである。心臓などの特定の器官は、出生後短期間で分裂する能力を失う。したがって、「心臓肥大」とは、成人において同時細胞分裂を伴わない心筋細胞のサイズおよび収縮タンパク質含有量の増大を特徴とする心臓の嵩の増大として定義される。肥大を刺激する原因となるストレスの特徴（例えば、心筋梗塞の場合のような、前負荷の増大、後負荷の増大、筋細胞の減少、または収縮力の一次的低下）が応答の性質を決定する場合に重要な役割を果たしていると考えられる。心臓肥大の早期の段階は、通常、筋原線維の大きさおよびミトコンドリアの増大により、ならびに、ミトコンドリアおよび核の膨大により形態学的に特徴付けられる。この段階において、筋細胞は、正常よりも大型となるが、細胞の組織は、大半は温存されている。心臓肥大のより進行した段階において、ミトコンドリアなどの特定の細胞内小器官のサイズまたは数の優先的な増大が生じ、そして、新しい収縮エレメントが不規則な様式で細胞の局所的領域に付加される。長時間持続する肥大に関与した細胞は、隣接する筋原線維に置き換わり、正常なＺ線の表示の崩壊をもたらす高度に小葉化した膜を伴って顕著に膨大した核を含む、細胞組成のより顕著な破壊を示す。語句「心臓肥大」は、根本的な心臓障害とは無関係に様々な程度の心筋の構造的損傷を特徴とするこの状態の進行のすべての段階を包むために使用される。したがって、この用語はまた、心臓肥大（例えば、血圧の上昇、大動脈の狭窄または心筋梗塞）の発生に寄与する生理学的状態を含む。
【０２８５】
「心不全」とは、代謝している組織の要求に対して必要とされる速度では心臓が血液を送液しない心臓機能の異常のことをいう。心不全は、虚血性、先天性、リウマチ性または
特発性の形態を含む多くの要因により誘発され得る。
【０２８６】
「鬱血性心不全」（ＣＨＦ）は、心臓が末梢組織に対し酸素付加された血液を送達するために十分な心拍出量（経時的に心臓により送液される血液の容量）を供給することがますます不可能になっている進行性の病的状態である。ＣＨＦが進行するに従い、構造的および血行力学的な損傷が生じる。これらの損傷は、種々の徴候を有するが、１つの特徴的な症状は、心室の肥大である。ＣＨＦは、多くの様々な心臓障害の共通した最終結果である。
【０２８７】
「心筋梗塞」は、一般に冠状動脈のアテローム性動脈硬化症から生じ、混合型の冠状動脈血栓を伴う場合が多い。これは２つの主要な型：心筋の壊死が心室壁の厚みすべてに関与している経壁梗塞、およびその壊死が心室壁から心外膜に至るまでの拡張を伴わない心内膜下、壁内心筋層、またはその両方が関与する心内膜下（非貫壁性）梗塞に分類され得る。心筋梗塞は、血行力学的作用の変化および心臓の損傷部および健常部における構造の変化の両方をもたらすことが知られている。すなわち、例えば、心筋梗塞は、心臓の最大心拍出量および一回拍出量を減少させる。また、間隙において生じるＤＮＡ合成の刺激ならびに罹患していない心臓の領域におけるコラーゲンの形成の増大が、心筋梗塞に関連する。
【０２８８】
例えば、全末梢血管抵抗の増大に起因する長期間高血圧である心臓に対して与えられるストレスまたは緊張の増大の結果として、心臓肥大には「高血圧」が長く関わっている。慢性的な圧力の過剰負荷の結果として肥大した心室の特徴は減損した拡張期の機能である。Ｆｏｕａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，４：１５００−１５０６（１９８４）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，５：８６９−８７４（１９８５）。長期の左心室の弛緩は、正常または過剰な収縮機能にも関わらず、早期の本態性高血圧において検出されている。Ｈａｒｔｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，６：３２９−３３８（１９８４）。しかしながら、血圧のレベルと心臓肥大の間には緊密な平行性はない。抗高血圧療法に応答した左心室機能の改善がヒトにおいて報告されているが、利尿剤（ヒドロクロロチアジド）、β−遮断薬（プロプラノロール）またはカルシウムチャネル遮断薬（ジルチアゼム）で多様に処置されている患者は、拡張機能の改善を伴わない左心室肥大の回復を示している。Ｉｎｏｕｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，５３：１５８３−７（１９８４）。
【０２８９】
心臓肥大に伴う別の複合的心臓疾患は、「肥大性心筋症」である。この状態は、非常に多様な形態学的、機能的および臨床的な特徴により特徴付けられ（Ｍａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１６：７８０−７８９（１９８７）；Ｓｐｉｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２０：７４９−７５５（１９８９）；Ｌｏｕｉｅ  ａｎｄ  Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐｒｏｇ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，３６：２７５−３０８（１９９４）；Ｗｉｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９２：１６８０−１６９２（１９９５））、その不均質性は、それが全世代の患者に及んでいるという事実により強調されている。Ｓｐｉｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３６：７７５−７８５（１９９７）。肥大性心筋症の原因もまた多様であり、ほとんど解明されていない。一般に、筋節タンパク質をコードする遺伝子における変異が、肥大性心筋症に関連している。最近のデータによれば、β−ミオシン重鎖の変異が、家族性の肥大性心筋症の症例の約３０〜４０パーセントを占め得ることが示唆されている。Ｗａｔｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２６：１１０８−１１１４（１９９２）；Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９１：５３２−５４０（１９９５）；Ｍａｒｉａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９２：１３３６−１３４７（１９９５）；Ｔｈｉｅｒｆｅｌｄ
ｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７７：７０１−７１２（１９９４）；Ｗａｔｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎ．，１１：４３４−４３７（１９９５）。β−ミオシン重鎖以外に、他の位置の遺伝子変異としては、心臓トロポニンＴ、アルファトポミオシン、心臓ミオシン結合タンパク質Ｃ、必須ミオシン軽鎖および調節ミオシン軽鎖が挙げられる。Ｍａｌｉｋ  ａｎｄ  Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１２：２９５−３０２（１９９７）を参照のこと。
【０２９０】
弁上部「大動脈狭窄症」は、上行大動脈の狭窄を特徴とする遺伝性の血管障害であるが、肺動脈を含む他の動脈も罹患する場合がある。未処置の大動脈狭窄は、心筋の肥大ならびに最終的には心不全および死亡の原因となる心臓内圧の上昇をもたらす場合がある。この障害の病因は、完全には解明されていないが、内側平滑筋の肥大および恐らくは過形成が、この障害の顕著な特徴である。エラスチン遺伝子の分子改変体が、大動脈狭窄の発症および病因に関与していると報告されている。１９９７年７月２２日発行の米国特許第５，６５０，２８２号。
【０２９１】
「弁逆流」は、心臓の弁の障害をもたらす心臓疾患の結果として生じる。リウマチ熱のような様々な疾患は、弁開口部の収縮または引き離しをもたらす場合があるが、他の疾患は、心内膜炎、心内膜または房室開口部の内膜の炎症および心臓手術の原因となる場合がある。弁狭窄部の狭小化および弁の閉鎖欠陥などの欠陥は、心臓腔中の血液の蓄積または弁を通過する血液の逆流をもたらす。改善されない場合、長期の弁の狭窄または不全により、心臓肥大および関連する心筋の損傷がもたらされ、それにより最終的には弁の交換が必要となる場合がある。
【０２９２】
用語「免疫関連疾患」は、哺乳動物の免疫系の構成要素が、哺乳動物における罹患に対し、誘発、媒介または他の方法で寄与する疾患を意味する。同様に含まれるものは、免疫応答の刺激または介入が疾患の進行に対して寛解作用を有する疾患である。この用語に含まれるものは、免疫媒介炎症性疾患、非免疫媒介炎症性疾患、感染性疾患、免疫不全疾患、新生物形成などである。
【０２９３】
用語「Ｔ細胞媒介疾患」は、Ｔ細胞が哺乳動物における罹患を直接的または間接的に媒介するか、他の方法において寄与する疾患を意味する。Ｔ細胞媒介疾患は、細胞媒介作用、リンフォカイン媒介作用などに関連し得、そしてＢ細胞が、例えばＴ細胞の分泌したリンフォカインにより刺激される場合にはＢ細胞関連作用にも関連し得る。
【０２９４】
「自己免疫疾患」は、器官特異的疾患であり得る（すなわち、免疫応答が、器官系（例えば、内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、消化器および肝臓系、腎臓系、甲状腺、耳、神経筋系、中枢神経系など）に特異的に関する）か、または、複数の器官系に罹患し得る全身性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発性筋炎など）であり得る。好ましいそのような疾患としては、自己免疫性のリウマチ学的障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥおよびループス腎炎などの狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群および乾癬性関節炎）、自己免疫性の消化器および肝臓の障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、自己免疫性胃炎および悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎およびセリアック病）、血管炎（例えば、チャーグ−ストラウス血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症および多発性動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｉｔｉｓ）を含むＡＮＣＡ関連血管炎）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス筋クローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病および自己免疫性多発ニューロパシー）、腎障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群およびバージャー病）、自己免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および
皮膚エリテマトーデス）、血液学的障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後の紫斑病および自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患および聴覚喪失）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植および自己免疫内分泌障害（例えば、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）などの糖尿病関連自己免疫性疾患、アジソン病および自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病および甲状腺炎））が挙げられる。より好ましいこのような疾患としては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎および糸球体腎炎が挙げられる。
【０２９５】
場合により上で列挙したものを包含する本明細書において定義する他の自己免疫疾患の特定の例としては、関節炎（例えば、若年性発症型の関節リウマチおよびリウマチ様滑膜炎の段階、痛風または痛風性関節炎、急性免疫学的関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節症、ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、スティル病、椎骨関節炎、骨関節炎、慢性進行性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ｃｈｒｏｎｉｃａ  ｐｒｏｇｒｅｄｉｅｎｔｅ）、慢性関節リウマチ、原発性慢性多発性関節炎（ｐｏｌｙａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃｈｒｏｎｉｃａ  ｐｒｉｍａｒｉａ）、反応性関節炎、閉経期関節炎、エストロゲン枯渇関節炎および強直性脊椎炎／リウマチ様脊椎炎を含む急性および慢性の関節リウマチ）、自己免疫性リンパ増殖性疾患、炎症性増殖亢進性皮膚疾患、乾癬（例えば、プラーク乾癬、滴状乾癬（ｇｕｔａｔｔｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬および爪の乾癬）、枯草熱およびヨブ症候群などのアトピー性疾患を含むアトピー、皮膚炎（接触性皮膚炎、慢性接触性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、疱疹状皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む）、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、アレルギー性眼内炎症性疾患、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（例えば、慢性アレルギー性蕁麻疹および慢性特発性蕁麻疹（慢性自己免疫性蕁麻疹を含む）、筋炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、強皮症（全身強皮症を含む）、硬化症（例えば、全身硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、視神経脊髄型ＭＳ（ｓｐｉｎｏ−ｏｐｔｉｃａｌ  ＭＳ）、一次性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）および再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、進行性全身硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、播種性硬化症、失調性硬化症）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、自己免疫媒介消化器系疾患、消化器系炎症、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ  ｕｌｃｅｒｏｓａ）、微視的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ  ｐｏｌｙｐｏｓａ）、壊死性腸炎および経壁性大腸炎ならびに自己免疫性炎症性腸疾患）、腸炎症、壊疽性膿皮症、結節性紅斑、原発性硬化性胆管炎、呼吸窮迫症候群（例えば、成人呼吸窮迫症候群または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ））、髄膜炎、ブドウ膜の全体または部分の炎症、虹彩炎、脈絡膜炎、自己免疫性血液学的障害、移植片対宿主病、血管性水腫（例えば、遺伝性の血管性水腫）、髄膜炎の場合等の脳神経損傷、妊娠性ヘルペス、妊娠性類天疱瘡、陰嚢掻痒（ｐｒｕｒｉｔｉｓ  ｓｃｒｏｔｉ）、自己免疫性早発性卵巣不全、自己免疫性状態による突発性難聴、ＩｇＥ媒介疾患（例えば、アナフィラキシーならびにアレルギー性およびアトピー性の鼻炎）、脳炎（例えば、ラスムッセン脳炎ならびに辺縁および／または脳幹の脳炎）、ブドウ膜炎（例えば、前部ブドウ膜炎、急性前部ブドウ膜炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎または自己免疫性ブドウ膜炎）、ネフローゼ症候群を伴うか伴わない糸球体腎炎（ＧＮ）（例えば、慢性または急性の糸球体腎炎（例えば、原発性ＧＮ、免疫媒介性ＧＮ、膜性ＧＮ（膜性腎症）、特発性膜性ＧＮまたは特発性膜性腎症、膜性または膜増殖性のＧＮ（ＭＰＧＮ）（Ｉ型およびＩＩ型を含む）および急速進行性ＧＮ（ＲＰＧＮ））、増殖性腎炎、自己免疫性多内分泌腺不全、亀頭炎（形質細胞亀頭炎を含む）、亀頭包皮炎、遠心性環状紅斑、色素異常性固定性紅斑、多形性紅斑（ｅｙ
ｔｈｅｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、環状肉芽腫、光沢苔癬、硬化性萎縮性苔癬、ビダール苔癬、棘状苔癬、扁平苔癬、葉状魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前癌角化症、壊疽性膿皮症、アレルギー性の状態および応答、食物アレルギー、薬剤アレルギー、昆虫アレルギー、稀少なアレルギー性障害（例えば、肥満細胞症、アレルギー性反応、湿疹（アレルギー性またはアトピー性の湿疹、皮脂欠乏性湿疹、異汗性湿疹および小水疱性の掌蹠湿疹を含む）、喘息（例えば、気管支喘息（ａｓｔｈｍａ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌｅ）、気管支喘息（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｓｔｈｍａ）および自己免疫性喘息）、Ｔ細胞の浸潤が関与する状態および慢性の炎症応答、外来抗原（例えば、妊娠中の胎児Ａ−Ｂ−Ｏ血液型群）に対する免疫反応、慢性肺炎症性疾患、自己免疫性心筋炎、白血球接着不全、狼瘡（ループス腎炎、ループス脳炎、小児ループス、非腎性ループス、腎外ループス、円板状ループスおよび円板状エリテマトーデス、脱毛性ループス、ＳＬＥ（例えば、皮膚ＳＬＥまたは亜急性皮膚ＳＬＥ）、新生児ループス症候群（ＮＬＥ）ならびに播種性エリテマトーデスを含む）、若年発症（Ｉ型）真性糖尿病（小児ＩＤＤＭを含む）、成人発症真性糖尿病（ＩＩ型）、自己免疫性糖尿病、特発性尿崩症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性腎症、糖尿病性大腸炎、糖尿病性大動脈障害、サイトカインおよびＴリンパ球により媒介される急性および遅延型の過敏症に関連する免疫応答、結核、サルコイドーシス、肉芽腫症（リンパ腫様肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症を含む）、顆粒球減少症、脈管炎（血管炎、大型血管の血管炎（リウマチ性多発性筋痛症および巨細胞性（高安）動脈炎を含む）、中型血管の血管炎（川崎病および結節性多発性動脈炎／結節性動脈周囲炎）、微視的多発性血管炎、免疫血管炎、ＣＮＳ血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、壊死性血管炎、例えば、全身性壊死性血管炎およびＡＮＣＡ関連血管炎、例えば、チャーグ‐ストラウス血管炎または症候群（ＣＳＳ）およびＡＮＣＡ関連の小型血管の血管炎、側頭動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫性再生不良性貧血、クームズ陽性貧血、ダイアモンド‐ブラックファン貧血、溶血性貧血または免疫溶血性貧血、例えば、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、悪性貧血（ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ  ａｎｅｍｉａ）（悪性貧血（ａｎｅｍｉａ  ｐｅｒｎｉｃｉｏｓａ））、アジソン病、先天性低形成貧血または形成不全（ＰＲＣＡ）、第ＶＩＩＩ因子欠乏症、血友病Ａ、自己免疫性好中球減少症、血球減少症、例えば、汎血球減少症、白血球減少症、白血球漏出が関与する疾患、ＣＮＳ炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多臓器傷害症候群、例えば、敗血症、外傷または出血に対して二次的なもの、抗原−抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、運動神経炎（ｍｏｔｏｎｅｕｒｉｔｉｓ）、アレルギー性神経炎、ベーチェット病／症候群、キャッスルマン症候群、グッドパスチャー症候群、レイノー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、類天疱瘡、例えば、水疱性類天疱瘡および皮膚類天疱瘡、天疱瘡（例えば、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、粘液天疱瘡−膜類天疱瘡および紅斑性天疱瘡）、自己免��性多発性内分泌腺症、ライター病または症候群、自己免疫性状態に起因する熱傷害、子癇前症、免疫複合体障害、例えば、免疫複合体腎炎、抗体媒介腎炎、神経炎症性障害、多発性ニューロパシー、慢性ニューロパシー、例えば、ＩｇＭ多発性ニューロパシーまたはＩｇＭ媒介ニューロパシー、血小板減少症（例えば、心筋梗塞患者により発症）（血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、輸血後の紫斑病（ＰＴＰ）、ヘパリン誘導血小板減少症および自己免疫性または免疫媒介性の血小板減少症（例えば、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）（慢性または急性のＩＴＰを含む）を含む））、強膜炎（例えば、特発性角膜強膜炎、上強膜炎）、精巣および卵巣の自己免疫性疾患（自己免疫性の精巣炎および卵巣炎を含む）、原発性甲状腺機能低下症、上皮小体機能低下症、自己免疫性内分泌疾患（甲状腺炎（例えば、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）または亜急性甲状腺炎）、自己免疫性甲状腺疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーブス病、多腺症候群（例えば、自己免疫性多腺症候群（例えば、Ｉ型（または多腺性内分泌障害症候群））、新生物随伴症候群（神経学的新生物随伴症候群（例えば、ランバート−イートン筋無力症候群またはイートン−ランバート症候群、スティッフマン症候群またはスティッフパーソン症候群）を含む）、脳脊髄炎（例えば、アレルギー性脳脊髄炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）またはアレルギー性脳脊髄炎（
ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｌｌｅｒｇｉｃａ）および実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ））、重症筋無力症（例えば、胸腺腫関連重症筋無力症）、小脳変性症、神経性筋強直症、眼球クローヌスまたは眼球クローヌス筋クローヌス症候群（ＯＭＳ）および感覚神経障害、多病巣性運動神経障害、シーハン症候群、自己免疫性肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、巨細胞性肝炎、慢性活動性肝炎または自己免疫性慢性活動性肝炎、肺炎（例えば、リンパ様間質性肺炎（ＬＩＰ）、閉塞性細気管支炎（非移植）ｖｓ  ＮＳＩＰ、ギラン‐バレー症候群、バージャー病（ＩｇＡ腎症）、特発性ＩｇＡ腎症、線状ＩｇＡ皮膚症、急性熱性好中球性皮膚症、角層下膿疱症、一過性棘融解性皮膚症、硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変および肺硬変（ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｉｒｒｈｏｓｉｓ））、自己免疫性腸症候群、セリアック病、セリアックスプルー（グルテン性腸症）、難治性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症（例えば、混合型クリオグロブリン血症）、筋萎縮性（ａｍｙｌｏｔｒｏｐｈｉｃ）側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、冠状動脈疾患、自己免疫性耳疾患（例えば、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性聴覚損失）、多発性軟骨炎（例えば、難治性または再発性または回帰性の多発性軟骨炎、肺胞タンパク症、コーガン症候群／非梅毒性角膜実質炎、ベル麻痺、スウィート病／症候群、自己免疫性酒さ（ｒｏｓａｃｅａ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）、帯状疱疹関連疼痛、アミロイド症、非癌性リンパ球増加症、原発性リンパ球増加症（例えば、モノクローナルＢ細胞リンパ球増加症（例えば、良性のモノクローナル高ガンマグロブリン血症および重大性不明のモノクローナル高ガンマグロブリン血症、ＭＧＵＳ）を含む）、末梢ニューロパシー、新生物随伴症候群、チャネル病（例えば、癲癇、偏頭痛、不整脈、筋肉障害、難聴、失明、周期性麻痺およびＣＮＳのチャネル病）、自閉症、炎症性筋障害、巣状または分節状または巣状分節状の糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、内分泌性眼障害、ブドウ膜網膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫性血液学的障害、線維筋痛症、多発性内分泌不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮、初老期痴呆、脱髄性疾患（例えば、自己免疫性脱髄性疾患および慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー）、ドレスラー症候群、円形脱毛症、完全脱毛症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、強指症および毛細血管拡張症）、例えば、抗精子抗体による男性および女性の自己免疫性不妊、混合結合組織病、シャーガス病、リウマチ熱、反復流産、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、鳥飼肺、アレルギー性肉芽腫性血管炎、良性リンパ球性血管炎、アルポート症候群、肺胞炎（例えば、アレルギー性肺胞炎および線維化肺胞炎）、間質性肺疾患、輸血反応、ハンセン病、マラリア、寄生虫病（例えば、リーシュマニア症、トリパノソーマ症（ｋｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）、住血吸虫症、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、カプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症、びまん性間質性肺線維症、間質性肺線維症、線維形成性縦隔炎、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｆａｃｉｉｔｉｓ）、シャルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症（ｆｌａｒｉａｓｉｓ）、毛様体炎（例えば、慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎（急性または慢性）またはフックス毛様体炎）、ヘノッホシェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイ
ルス（ＨＩＶ）感染症、ＳＣＩＤ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エコーウイルス感染症、敗血症（全身炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ））、内毒素血症、膵臓炎、サイロキシン中毒（ｔｈｙｒｏｘｉｃｏｓｉｓ）、パルボウイルス感染症、風疹ウイルス感染症、ワクチン接種後症候群、先天性風疹感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、おたふくかぜ、エバンス症候群、自己免疫性性腺機能不全、シドナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｔｉｓ  ｕｂｉｔｅｒａｎｓ）、甲状
腺中毒症、脊髄ろう、脈絡膜炎、巨細胞性多発性筋痛、慢性過敏性肺炎、結膜炎（例えば、春季カタル、乾性角結膜炎および流行性角結膜炎）、特発性腎炎症候群、微小変化腎症（ｍｉｎｉｍａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、良性の家族性および虚血再灌流性の損傷、移植器官再灌流、網膜自己免疫、関節の炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道／肺疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化性障害（脳血管不全）（例えば、動脈硬化性脳症および動脈硬化性網膜症、精液形成欠如（ａｓｐｅｒｍｉｏｇｅｎｅｓｅ）、自己免疫性溶血、ベック病、クリオグロブリン症、デュプュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎（ｅｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｉａ  ｐｈａｃｏａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃａ）、アレルギー性腸炎、らい性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ熱、ハマン−リッチ病、感覚神経聴覚損失、発作性ヘモグロビン尿症、生殖機能低下症、限局性回腸炎、白血球減少症、感染性単核細胞症、横断脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、癒着性眼炎（ｏｐｈｔｈａｌｍｉａ  ｓｙｍｐｈａｔｉｃａ）、肉芽腫性精巣炎、膵臓炎、急性多発性神経根炎、壊疽性膿皮症、ド・ケルヴァン甲状腺炎（Ｑｕｅｒｖａｉｎ’ｓ  ｔｈｙｒｅｏｉｄｉｔｉｓ）、後天性脾臓萎縮（ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｓｐｅｎｉｃ  ａｔｒｏｐｈｙ）、非悪性胸腺腫、リンパ濾胞性胸腺炎、白斑、トキシックショック症候群、食中毒、Ｔ細胞浸潤の関与する状態、白血球接着不全、サイトカインおよびＴリンパ球により媒介される急性または遅発型の過敏症に関連する免疫応答、白血球漏出の関与する疾患、多臓器傷害症候群、抗原−抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜疾患、自己免疫性多発性内分泌腺症、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ病、混合結合組織病、ネフローゼ症候群、インスリン炎、多内分泌腺不全、自己免疫性多腺症候群（Ｉ型多腺症候群を含む）、成人発症型特発性上皮小体機能低下症（ＡＯＩＨ）、心筋症（例えば、拡張性心筋症）、後天性表皮水疱症（ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｉｓｉｓ  ｂｕｌｌｏｓａ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ）（ＥＢＡ）、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性または非化膿性の静脈洞炎、急性または慢性の静脈洞炎、篩骨、前頭部、上顎または蝶形骨の静脈洞炎、アレルギー性静脈洞炎、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、好酸球増多−筋痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫または好酸球含有の肉芽腫、アナフィラキシー、脊椎関節症、セロネガティブ脊椎関節炎、多内分泌腺自己免疫疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性の粘膜皮膚カンジダ症、ブルトン症候群、乳児の一過性低ガンマグロブリン血症、ヴィスコット‐オールドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症候群、血管拡張、コラーゲン疾患に関連する自己免疫性障害、リウマチ（例えば、慢性関節リウマチ、リンパ節炎、血圧応答の低下、血管機能不全、組織損傷、心臓血管虚血、痛覚過敏、腎虚血、大脳虚血および血管形成に伴う疾患、アレルギー性過敏障害、糸球体腎炎、再灌流損傷、虚血性再灌流障害、心筋または他の組織の再灌流損傷、リンパ腫性気管気管支炎、炎症性皮膚病、急性の炎症性要素を有する皮膚病、多臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系の炎症性障害、眼球および眼窩の炎症性障害、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘導毒性、睡眠発作、急性重篤炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内膜過形成、消化性潰瘍、心弁膜炎および子宮内膜症が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２９６】
語句「不安関連障害」とは、不安、気分および薬物乱用の障害のこといい、それらとしては、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏および感覚障害が挙げられるがこれらに限定されない。そのような障害としては、軽度から中程度の不安、全般的病状による不安障害、特段に特定されない不安障害、全般性不安障害、パニック発作、広場恐怖症を伴ったパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、社会不安、自閉症、特定の恐怖症、物質誘導性不安障害、急性アルコール禁断、強迫性障害、広場恐怖症、一極性障害、Ｉ型またはＩＩ型双極性障害、特段に特定されない双極性障害、循環病、抑鬱性障害、大鬱性障害、気分障害、物質誘導性気分障害、認知機能の増強、認知機
能の低下（アルツハイマー病、脳卒中または脳の外傷に関連するものが挙げられるがこれらに限定されない）、疾患または損傷から生じる発作（癲癇、学習障害／障害、脳性麻痺が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられる。さらに、不安障害は、人格障害（以下のタイプ：妄想性、反社会性、回避行動、境界性人格障害、依存性、演技性、自己愛性、強迫性、分裂性および統合失調型が挙げられるがこれらに限定されない）に適用し得る。
【０２９７】
用語「脂質代謝障害」とは、コレステロールおよびトリグリセリドの異常な臨床化学レベルのことをいい、ここでこれらの脂質の高いレベルは、アテローム性動脈硬化症の指標となる。さらに、異常な血清中脂質レベルは、様々な心臓血管疾患（高血圧、脳卒中、冠状動脈疾患、糖尿病および／または肥満症を含む）の指標となり得る。
【０２９８】
語句「眼の異常」とは、アテローム性動脈硬化症または様々な眼科学的異常に関連し得る眼の潜在的障害のことをいう。そのような障害としては、以下：網膜形成不全、様々な網膜症、再狭窄、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖；網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスが挙げられるがこれらに限定されない。白内障もまた眼の異常と考えられ、そしてヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群などの全身性疾患と関連している。他の眼の発達異常としては、無虹彩症、前区および発育不全症候群が挙げられる。白内障はまた、眼内感染または炎症（ブドウ膜炎）の結果として生じる場合もある。
【０２９９】
抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、
ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチドまたはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子の「成長抑制量」とは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで細胞、特に腫瘍、例えば、癌細胞の成長を抑制することができる量である。新生物細胞成長を抑制する目的のための抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４
、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチドまたはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ
６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子の「成長抑制量」は、実験的に、そして日常的な様式で決定され得る。
【０３００】
抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲ
Ｏ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチドまたはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子の「細胞傷害性量」とは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで細胞、特に腫瘍、例えば、癌細胞の破壊をもたらすことができる量である。新生物細胞成長を抑制する目的のための抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、��ＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６
１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチドまたはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子の「細胞傷害性量」は実験的に、そして日常的な様式で決定され得る。
【０３０１】
用語「抗体」は、最も広範な意味において使用され、そして特に、例えば、単一の抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体モノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニストおよび中和抗体を含む）、多エピトープ性の特異性を有する抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９
９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体組成物、ポリクローナル抗体、一本鎖抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体および所望の生物学的または免疫学的活性を示す限り抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体のフラグメント（下記を参照のこと）を包含する。用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書においては抗体と交換可能に使用される。
【０３０２】
「単離された抗体」とは、その天然の環境の成分中から同定ならびに分離および／また
は回収されるものを意味する。その天然の環境の夾雑成分は、抗体の診断または治療上の使用を妨害する物質であり、それらとしては、酵素、ホルモンおよび他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が挙げられ得る。本発明は、（１）Ｌｏｗｒｙ法により測定した場合に抗体の９５重量％超まで、最も好ましくは９９重量％超まで、（２）スピニングカップ配列決定装置を用いてＮ末端または内部のアミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るために十分な程度まで、または（３）クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を用いた還元または非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均質性となるように、抗体が精製されることを可能とする。単離された抗体は、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体を含むが、その理由は抗体の天然の環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程により調製される。
【０３０３】
基本的な４鎖抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖および２本の同一の重（Ｈ）鎖〜構成されるヘテロ４量体の糖タンパク質である（ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドと共に基本的なヘテロ４量体単位５つからなり、したがって、１０個の抗原結合部位を含有するのに対し、分泌ＩｇＡ抗体は、重合してＪ鎖と共に基本的４鎖単位２〜５つを含む多価の組立物を形成することができる）。ＩｇＧの場合は、４鎖単位は、一般に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、ジスルフィド共有結合１つによりＨ鎖に連結されているのに対し、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合により相互に連結されている。各Ｈ鎖および各Ｌ鎖はまた、規則的な間隔で鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖はＮ末端において可変ドメイン（ＶＨ）とその後の３つの定常ドメイン（ＣＨ）を各α鎖および各γ鎖について、そして４つのＣＨドメインをμおよびεアイソタイプについて有している。各Ｌ鎖は、Ｎ末端において可変ドメイン（ＶＬ）とその後の定常ドメイン（ＣＬ）をそのもう一端において有している。ＶＬは、ＶＨと並列され、そしてＣＬは、重鎖の最初の定常ドメイン（ＣＨ１）と並列される。特定のアミノ酸残基が、軽鎖および重鎖の可変ドメインの間の界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬの対形成により、単一の抗原結合部位が形成される。様々なクラスの抗体の構造および特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ  （ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐ．７１およびＣｈａｐｔｅｒ６を参照のこと。
【０３０４】
任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖を、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパおよびラムダと称される２つの明確に異なった型の１つに割りあて得る。その重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、様々なクラスまたはアイソタイプに割りあてられ得る。免疫グロブリンには、５クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、それぞれα、δ、ε、γおよびμと表記される重鎖を有する。γおよびαのクラスはさらに、ＣＨ配列および機能の比較的小さい差異に基づいてサブクラスに分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を発現する。
【０３０５】
用語「可変」は、可変ドメインの特定のセグメントが、抗体の間で配列が大きく異なっているという事実のことをいう。Ｖドメインは、抗原の結合を媒介し、そして、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を決定する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの１１０アミノ酸に亘って均一に分布していない。その代わり、Ｖ領域は、各々が９〜１２アミノ酸長の「超可変領域」と称される究極的な可変性のより短い領域によって分断された１５〜３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と称される比較的不変の部分からなる。ネイティブの重鎖および軽鎖の可変ドメインは各々、βシート構造を連結する、そして一部の場合においてはその部分を形成するループを形成する３つの超可変領域により連結されたβシート配置を大半が採用している４つのＦＲを含む。各鎖の超可変領域は、
ＦＲにより近接して保持され、そして、他の鎖の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照のこと）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与していないが、様々なエフェクター機能（例えば、抗体依存性細胞内細胞傷害（ＡＤＣＣ）への抗体の関与）を示す。
【０３０６】
用語「超可変領域」は、本明細書中で使用されるとき、抗原結合の原因となる抗体のアミノ酸残基のことをいう。超可変領域は、一般に「相補性決定領域」すなわち「ＣＤＲ」に由来するアミノ酸残基（例えば、ＶＬ内のおよそ残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）ならびにＶＨ内のおよそ１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））および／または「超可変ループ」に由来の残基（例えば、ＶＬ内の残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）ならびにＶＨ内の２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７（１９８７））を含む。
【０３０７】
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書中で使用されるとき、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体のことをいい、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、わずかな量で存在し得る、天然に存在する可能性のある突然変異を除き同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に指向されている。さらに、さまざまな決定基（エピトープ）に対して指向されたさまざまな抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向されている。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体の混入を伴うことなく合成され得る点において好都合である。修飾語の「モノクローナル」とは、任意の特定の方法による抗体の作製を必要とするものとみなしてはならない。例えば、本発明において有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により最初に報告されたハイブリドーマ法により調製され得るか、または、細菌、真核生物または植物の細胞において組換えＤＮＡ法を用いて作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）。「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）に記載の手法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
【０３０８】
本明細書におけるモノクローナル抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定の種から得られる抗体または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一かまたは相同であるが、鎖の残りの部分は、別の種から得られる抗体または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一かまたは相同である「キメラ」抗体、ならびに所望の生物学的活性を示す限りにおいてそのような抗体のフラグメントを含む（米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照のこと）。本明細書における目的のキメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、類人猿など）から得られた可変ドメイン抗原結合配列およびヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。
【０３０９】
「インタクトな」抗体とは、抗原結合部位ならびにＣＬおよび少なくとも重鎖定常ドメ
インＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含むものである。定常ドメインは、ネイティブの配列の定常ドメイン（例えば、ヒトネイティブ配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列改変体であり得る。好ましくはインタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有する。
【０３１０】
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合または可変の領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２［１９９５］を参照のこと）；一本鎖抗体分子；ならびに抗体フラグメントから形成された多重特異性の抗体が挙げられる。
【０３１１】
抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと称される２本の同一の抗原結合フラグメント、および容易に結晶化する能力を反映した表記である残りの部分の「Ｆｃ」フラグメントが得られる。Ｆａｂフラグメントは、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）とともにＬ鎖全体および１本の重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関しては１価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大型のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られ、これは２価の抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合したＦａｂフラグメントに概ね相当し、そしてなお抗原に交差結合することができる。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体のヒンジ領域に由来する１つ以上のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にさらに数残基を有することによりＦａｂフラグメントとは、異なっている。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書においては定常ドメインのシステイン残基が遊離のチオール基を担持しているＦａｂ’に対する表記である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、当初はそれらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として作製された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも知られている。
【０３１２】
Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドで共に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域における配列により決定され、この領域は、特定の型の細胞に存在するＦｃレセプター（ＦｃＲ）により認識される部分でもある。
【０３１３】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、堅固な非共有結合の会合型としての１つの重鎖と１つの軽鎖との可変領域ドメインの２量体からなる。これらの２ドメインの折り畳みにより、６つの超可変ループ（３ループは各々Ｈ鎖およびＬ鎖由来）が生じ、これらは抗原結合のためのアミノ酸残基を与え、そして抗体に抗原結合特異性をもたらす。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に対して特異的なわずか３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体よりも低親和性ではあるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
【０３１４】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略記される「一本鎖Ｆｖ」は、連結されて単一のポリペプチド鎖となっているＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドはさらに、抗原結合のために所望の構造をｓＦｖが形成できるようにするＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーを含む。ｓＦｖに関する概説は、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）；Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ  １９９５，後出を参照のこと。
【０３１５】
用語「ダイアボディ」は、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間の対形成が達成されることにより２価のフラグメント、すなわち２つの抗原結合部位を有するフラグメントが生じるようにＶＨドメインとＶＬドメインの間により短いリンカー（約５〜１０残基）と共にｓＦｖフラグメント（前パラグラフを参照のこと）を構築することにより調製される小型抗体フラグメントのことをいう。２重特異性のダイアボディは、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖフラグメントのヘテロ２量体であり、この場合、２つの抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインは異なるポリペプチド鎖上に存在する。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。
【０３１６】
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト抗体から得られた最小の配列を含むキメラ抗体である。大部分に関しては、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域に由来する残基が、所望の抗体の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類）（ドナー抗体）の超可変領域に由来する残基で置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の場合においては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）の残基が対応する非ヒト残基により置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に存在しない残基を含んでよい。これらの改変は、抗体の性能をさらに精密化するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、そして代表的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、その場合、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンのそれに相当し、そしてＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のそれとなる。ヒト化抗体は、必要に応じてまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、代表的にはヒト免疫グロブリンのメンエキグロブリン定常領域の少なくとも一部分を含む。さらに詳細な説明は、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ
３３２：３２３−３２９（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。
【０３１７】
「種依存性抗体」、例えば、哺乳動物非ヒトＩｇＥ抗体は、第１の哺乳動物種由来の抗原に対して、第２の哺乳動物種由来のその抗原のホモログに対するよりも、より強力な結合親和性を有する抗体である。通常、種依存性抗体は、ヒト抗原に対して「特異的に結合する」（すなわち、たった約１×１０−７Ｍ、好ましくはたった約１×１０−８Ｍ、そして最も好ましくはたった約１×１０−９Ｍの結合親和性（Ｋｄ）値を有する）が、第２の非ヒト哺乳動物種由来の抗原のホモログに対しては、ヒト抗原に対するその結合親和性よりも、少なくとも約５０倍、または少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍弱い結合親和性を有する。種依存性抗体は、上記の抗体の様々な型のいずれかであり得るが、好ましくはヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０３１８】
「ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、Ｐ
ＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチド」とは、本明細書に記載したＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに好ましくは特異的に結合するオリゴペプチドである。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチドは、公知のオリゴペプチド合成法を用いて化学的に合成され得るか、または組換え技術を用いて調製および精製され得る。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチドは、通常、約５アミノ酸長または少なくとも約５アミノ酸長、あるいは約６、７、８、９
、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００アミノ酸長またはそれ以上、または少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００アミノ酸長またはそれ以上であり、ここでこのようなオリゴペプチドは、本明細書に記載したＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに好ましくは特異的に結合することができる。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合オリゴペプチドは、周知の手法を用いて過度の実験を行うことなく同定され得る。この点に関し、ポリペプチド標的に特異的に結合することができるオリゴペプチドについてオリゴペプチドライブラリーをスクリーニングするための手法が当該分野で周知であることに注意されたい（例えば、米国特許第５，５５６，７６２号、同第５，７５０，３７３号、同第４，７０８，８７１号、同第４，８３３，０９２号、同第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、
同第５，５７１，６８９号、同第５，６６３，１４３号；ＰＣＴ公開ＷＯ８４／０３５０６およびＷＯ８４／０３５６４；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，８１：３９９８−４００２（１９８４）；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，８２：１７８−１８２（１９８５）；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，１３０−１４９（１９８６）；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１０２：２５９−２７４（１９８７）；Ｓｃｈｏｏｆｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０：６１１−６１６（１９８８），Ｃｗｉｒｌａ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：６３７８；Ｌｏｗｍａｎ，Ｈ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０：１０８３２；Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４；Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９１），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１；Ｋａｎｇ，Ａ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：８３６３およびＳｍｉｔｈ，Ｇ．Ｐ．（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２：６６８を参照のこと）。
【０３１９】
「ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子」とは、本明細書に記載するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに好ましくは特異的に結合する本明細書に定義するオリゴペプチドまたは抗体以外の有機分子である。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ
１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子は、公知の方法を用いて同定および化学的に合成され得る（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ００／００８２３およびＷＯ００／３９５８５を参照のこと）。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合有機分子は、通常、約２０００ダルトン未満の大きさであるか、あるいは、約１５００、７５０、５００、２５０または２００ダルトン未満の大きさであり、ここで本明細書に記載するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに好ましくは特異的に結合することができるこのような有機分子は、周知の手法を用いて過度の実験を行うことなく同定され得る。この点に関し、ポリペプチド標的に結合できる分子について有機分子ライブラリーをスクリーニングする手法が当該分野で周知であることに注意されたい（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ００／００８２３およびＷＯ００／３９５８５を参照のこと）。
【０３２０】
目的の抗原、例えば、腫瘍関連ポリペプチド抗原標的に「結合する」抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子は、好ましくは、抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子が抗原を発現している細胞または組織をターゲティングする場合の診断薬および／または処置薬として有用であり、そして他のタンパク質とは、有意な交差反応を起こさないような十分な親和性で抗原に結合するものである。「非標的」タンパク質への抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子の結合の程度は、蛍光励起細胞分取（ＦＡＣＳ）解析または放射免疫沈降（ＲＩＡ）により測定した場合に、抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子のその特定の標的タンパク質への結合の約１０％未満である。標的分子への抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子の結合に関しては、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープに対して、用語「特異的結合」または「特異的に結合する」または「特異的である」は、非特異的な相互作用とは測定可能な差違がある結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般には結合活性を有しない同様の構造の分子であるコントロール分子の結合と比較して分子の結合を決定することにより測定することができる。例えば、特異的結合は、標的と同様のコントロール分子、例えば、過剰量の非標識標的との競合により決定できる。この場合、プローブへの標識標的の結合が、過剰な非標識標的により競合的に抑制された場合に、特異的結合が示唆される。本明細書において使用されるとき、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープに対して、用語「特異的結合」または「特異的に結合する」または「特異的である」は、例えば、少なくとも約１０−４Ｍ、あるいは少なくとも約１０−５Ｍ、あるいは少なくとも約１０−６Ｍ、あるいは少なくとも約１０−７Ｍ、あるいは少なくとも約１０−８Ｍ、あるいは少なくとも約１０−９Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１０Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１１Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１２Ｍまたはそれ以上の、標的に対するＫｄを有する分子により示され得る。用語「特異的結合」は、分子が他の任意のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに結合する場合の結合のことをいう。
【０３２１】
「ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０」を発現する腫瘍細胞の成長を「抑制する」抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子あるいは「成長抑制性の」抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子は、適切なＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４
、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを発現または過剰発現する癌細胞の測定可能な成長抑制をもたらすものである。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、癌細胞の表面上に発現された膜貫通ポリペプチドであってもよいし、または、癌細胞により産生および分泌されるポリペプチドであってもよい。好ましい成長抑制性の抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体、オリゴペプチドまたは有機分子は、適切なコントロールと比較して、２０％または２０％超、好ましくは約２０％〜約５０％、さらに好ましくは５０％または５０％超（例えば、約５０％〜約１００％）で、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ
１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０発現腫瘍細胞の成長を抑制し、ここでコントロールは代表的には、試験される抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子で処置されていない腫瘍細胞である。成長抑制は、細胞培養物中、約０．１〜３０μｇ／ｍＬまたは約０．５ｎＭ〜２００ｎＭの抗体濃度において測定することができ、ここで成長抑制は、抗体への腫瘍細胞の曝露から１〜１０日後に測定される。ｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍細胞の成長抑制は、様々な方法で決定できる。抗体は、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重において抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体を投与した場合に抗体の初回投与から約５日〜３ヶ月以内、好ましくは約５〜３０日以内に腫瘍の大きさまたは腫瘍細胞の増殖の低減がもたらされる場合にｉｎ  ｖｉｖｏで成長抑制性となる。
【０３２２】
「アポトーシスを誘導する」抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡのフラグメント化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞の断片化および／または膜ベシクル（アポトーシス体と称する）の形成により判断されるプログラムされた細胞死を誘導するものである。細胞は、通常、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを過剰発現するものである。好ましくは、細胞は、腫瘍細胞、例えば、前立腺、乳房、卵巣、胃、子宮
内膜、肺、腎臓、結腸、膀胱の細胞である。アポトーシスに関連する細胞事象を評価するために様々な方法が利用できる。例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）転座は、アネキシン結合により測定でき；ＤＮＡフラグメント化は、ＤＮＡラダー化を介して評価でき；そして、ＤＮＡフラグメント化に伴う核／クロマチン縮合は、低二倍体細胞の任意の増大により評価できる。好ましくは、アポトーシスを誘導する抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子は、アネキシン結合アッセイにおいて非投与の細胞と比較してアネキシン結合の約２〜５０倍、好ましくは約５〜５０倍、そして最も好ましくは約１０〜５０倍の誘導をもたらすものである。
【０３２３】
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（ネイティブ配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列改変体のＦｃ領域）に起因し得る生物学的活性のことをいい、そして、抗体アイソタイプと共に変動する。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害；Ｆｃレセプター結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；貪食作用；細胞表面レセプター（例えば、Ｂ細胞レセプター）のダウンレギュレーション；およびＢ細胞活性化が挙げられる。
【０３２４】
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」すなわち「ＡＤＣＣ」とは、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球およびマクロファージ）上に存在するＦｃレセプター（ＦｃＲ）に結合している分泌Ｉｇにより、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原担持標的細胞に特異的に結合し、そしてその後、細胞毒素により標的細胞を殺滅することができるようにするという細胞傷害の形態のことをいう。抗体は、細胞傷害性細胞を「武装」させ、そしてそのような殺滅のために絶対に必要なものである。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対し、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）の４６４ページの表３に総括されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためには、米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号に記載されているようなｉｎ  ｖｉｔｒｏのＡＤＣＣアッセイを実施してよい。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、または追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで評価してよい。
【０３２５】
「Ｆｃレセプター」すなわち「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合するレセプターを説明する。好ましいＦｃＲは、ネイティブ配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するもの（γレセプター）であり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩのサブクラスのレセプターが挙げられ、これらのレセプターの対立遺伝子改変体および選択的スプライシング型も含まれる。ＦｃγＲＩＩレセプターは、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化レセプター」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「抑制レセプター」）を包含し、これらはその細胞質ドメインにおいて主に異なっている類似のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン中に免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。抑制レセプターＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を含む（Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）の概説Ｍを参照のこと）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ
４：２５−３４（１９９４）；およびｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）において概説されている。将来同定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書においては用語「ＦｃＲ」に包含される。この
用語はまた、胎児への母体ＩｇＧの移行の原因となる新生児レセプターＦｃＲｎも含む（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）およびＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））。
【０３２６】
「ヒトエフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を示す白血球である。好ましくは、この細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、そしてＡＤＣＣエフェクター機能を示す。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞および好中球が挙げられ；ＰＢＭＣおよびＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、天然の起源から、例えば、血液から単離され得る。
【０３２７】
「補体依存性細胞傷害」すなわち「ＣＤＣ」は、補体の存在下における標的細胞の溶解のことをいう。古典的補体経路の活性化は、その同種抗原に結合している（適切なサブクラスの）抗体に補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）が結合することにより開始される。補体活性化を評価するためには、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）に記載されているようなＣＤＣアッセイを実施してよい。
【０３２８】
用語「癌」および「癌性の」は、代表的には調節されていない細胞の成長を特徴とする哺乳動物における生理学的状態のことをいうか、それを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ種、芽腫、肉腫および白血病が挙げられるがこれらに限定されない。このような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（消化器癌を含む）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸結腸癌、子宮体癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌種および様々な型の頭頚部癌ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度の免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度のリンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非分割細胞ＮＨＬ；嵩高い疾患（ｂｕｌｋｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；ヘアリー細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後のリンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）が挙げられる。好ましくは、癌は、ＩＧＦレセプターを発現する腫瘍、より好ましくは乳癌、肺癌、直腸結腸癌または前立腺癌、そして最も好ましくは乳癌または前立腺癌を含む。
【０３２９】
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミンおよびメチラメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）およびビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビ
ン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、ノベンブシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エネジン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケミシンガンマ１ＩおよびカリケミシンオメガＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと）；ジネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ジネマイシンＡを含む）；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、���−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン類（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）；葉酸補給剤（例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ））；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌ
ｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テヌアゾン酸；トリアジクオン（（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ））；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭクレモホル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）非含有、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチノイン酸）；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体が挙げられる。
【０３３０】
この定義に同様に含まれるものは、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害する作用を有する抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン（例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）およびＦＡＲＥＳＴＯＮトレミフェン；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾールおよびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール）；および抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン）；ならびにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えば、ＰＫＣ−アルファ、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓなどの異常な細胞増殖に関与するとされるシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を抑制するもの；リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）およびＨＥＲ２発現インヒビター）；ワクチン（例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチンおよびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１インヒビター；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；および上記のいずれかの製薬上許容しうる塩、酸または誘導体である。
【０３３１】
用語「細胞増殖性障害」および「増殖性障害」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害のことをいう。本発明の１つの態様において、細胞増殖性障害は、癌である。
【０３３２】
「腫瘍」とは、本明細書中で使用されるとき、悪性良性に関わらずすべての新生物細胞の成長および増殖ならびにすべての前癌および癌性の細胞および組織のことをいう。
【０３３３】
「細胞死を誘導する」抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子は、生存細胞を非生存性とするものである。その細胞は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを発現するもの、好ましくは同じ組織型の正常細胞と比較してＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを過剰発現する細胞である。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１
７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、癌細胞表面に発現される膜貫通ポリペプチドであってもよいし、または、癌細胞により産生され分泌されるポリペプチドであってもよい。好ましくは、その細胞は、癌細胞、例えば、乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓または膀胱の細胞である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞死は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）により誘導された細胞死を識別するために補体および免疫エフェクター細胞の非存在下において決定され得る。すなわち、細胞死に関するアッセイは、熱不活性化血清を用い（すなわち補体非存在下において）、そして免疫エフェクター細胞の非存在下において実施され得る。抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子が細胞死を誘導することができるか否かを判定するためには、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、トリパンブルー（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １７：１−１１（１９９５）を参照のこと）または７ＡＡＤの取り込みにより評価される膜完全性の喪失を、未処理細胞と比較して評価することができる。好ましい細胞死誘導性の抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子は、ＢＴ４７４細胞におけるＰＩ取り込みアッセイにおいてＰＩ取り込みを誘導するものである。
【０３３４】
本明細書中で使用されるとき、用語「免疫接着物（ｉｍｍｕｎｏａｄｈｅｓｉｏｎ）」は、免疫グロブリンの定常ドメインのエフェクター機能に異種タンパク質の結合特異性（「接着」）を組み合わせた抗体様分子を表す。構造的には、免疫接着物は、抗体の抗原認識結合部位および抗原結合部位以外の所望の結合特異性を有する（すなわち「異種」）アミノ酸配列と免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合を含む。免疫接着分子の接着部分は、代表的には、少なくともレセプターまたはリガンドの結合部位を含む隣接するアミノ酸配列である。免疫接着物における免疫グロブリン定常ドメイン配列は、任意の免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３またはＩｇＧ−４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤまたはＩｇＭ）から得てよい。
【０３３５】
用語「標識」は、本明細書中で使用されるとき、「標識された」抗体を作製するために抗体に直接的または間接的に結合体化された検出可能な化合物または組成物のことをいう。標識は、それ自体が検出可能であり得る（例えば、放射性同位体標識または蛍光標識）か、または、酵素標識の場合は、検出可能な基質化合物または基質組成物の化学的改変を触媒し得る。
【０３３６】
「複製防止剤」とは、アポトーシス、血管形成抑制、細胞増加、腫瘍殺傷、有糸分裂抑制、細胞周期進行遮断、細胞成長の停止、腫瘍への結合、細胞メディエーターとしての作用などの機序に関わらず、細胞の複製、機能および／または成長を抑制または防止するか、または細胞を破壊する薬剤である。そのような薬剤としては、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長抑制剤もしくは抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン、オナプリストン（ＥＰ６１６８１２参照）などの抗プロゲステロン；またはフルタミドなどの抗アンドロゲン、ならびにアロミダーゼインヒビターまたはアンドロゲンなどのホルモン剤が挙げられる。
【０３３７】
用語「細胞傷害性薬剤」は、本明細書中で使用されるとき、細胞の機能を抑制または防止および／または細胞の破壊を引き起こす物質のことをいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２およびＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｉｃｉｎ）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシ
ンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他のインターカレート剤、酵素およびそのフラグメント（例えば、核溶解酵素、抗生物質およびトキシン（例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子トキシンまたは酵素活性トキシン（これらのフラグメントおよび／または改変体を含む）、および後述する様々な抗腫瘍剤または抗癌剤を含むと意図される。他の細胞傷害性薬剤は、下に記載する。殺腫瘍傷性薬剤は、腫瘍細胞の破壊をもたらす。
【０３３８】
本明細書においてアンタゴニストと組み合わせて使用するための特定の腫瘍型に対する本明細書中の好ましい細胞傷害性薬剤は、以下の通りである：
１．前立腺癌：アンドロゲン、ドセタキセル、パクリタキセル、エストラムスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ＥｒｂＢ２の細胞外ドメイン（例えば、ＥｒｂＢ２のおよそ残基２２〜およそ残基５８４の領域における残基の任意の１つ以上）の領域に結合する２Ｃ４（ＷＯ０１／００２４５；ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ−１２６９７）などのＥｒｂＢ２ドメインに対する抗体、ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ抗血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、ＴＡＲＣＥＶＡＴＭＯＳＩ−７７４（エルロチニブ）（Ｇｅｎｅｎｅｔｅｃｈ  ａｎｄ  ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）または他の表皮成長因子レセプターチロシンキナーゼインヒビター（ＥＧＦＲ  ＴＫＩ）。
２．胃癌：５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、ＸＥＬＯＤＡＴＭカペシタビン、メトトレキサート、エトポシド、シスプラチン／カルボプラチン、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシンおよびＣＰＴ−１１（カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｃｉｎ）−１１；イリノテカン、米国商標名：ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））。
３．膵臓癌：ゲムシタビン、５ＦＵ、ＸＥＬＯＤＡＴＭカペシタビン、ＣＰＴ−１１、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ＴＡＲＣＥＶＡＴＭエルロチニブおよび他のＥＧＦＲ  ＴＫＩ。
４．直腸結腸癌：５ＦＵ、ＸＥＬＯＤＡＴＭカペシタビン、ＣＰＴ−１１、オキサリプラチン、ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ抗ＶＥＧＦ、ＴＡＲＣＥＶＡＴＭエルロチニブおよび他のＥＧＦＲ  ＴＫＩならびにＥＧＦＲに結合しレセプター活性化および腫瘍へのシグナル伝達を開始するＥＧＦの能力を阻止するＥＲＢＩＴＵＸＴＭ（旧称ＩＭＣ−Ｃ２２５）ヒト：マウス−キメラ化モノクローナル抗体。
５．腎臓癌：ＩＬ−２、インターフェロンアルファ、ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ抗ＶＥＧＦ、ＭＥＧＡＣＥＴＭ（酢酸メゲストロール）プロゲスチン、ビンブラスチン、ＴＡＲＣＥＶＡＴＭエルロチニブおよび他のＥＧＦＲ  ＴＫＩ。
【０３３９】
「成長抑制剤」とは、本明細書中で使用されるとき、細胞、特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにおけるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０発現癌細胞の成長を抑制する化
合物または組成物のことをいう。すなわち、成長抑制剤は、Ｓ期におけるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０発現細胞の比率を有意に低減させるものであり得る。成長抑制剤の例としては、細胞周期の進行を阻止する（Ｓ期以外の位置において）薬剤（例えば、Ｇ１停止およびＭ期停止を誘導する薬剤）が挙げられる。従来のＭ期遮断薬としては、ビンカ（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサンおよびトポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシドおよびブレオマイシン）が挙げられる。Ｇ１を停止させる薬剤、例えば、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、タモキシフェン、プレドニソン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびａｒａ−Ｃ）はまた、Ｓ期停止にまで及ぶ。さらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １，“Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ”，Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，（ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）の特に１３ページに見ることができる。タキサン類（パクリタキセルおよびドセタキセル）は、共にイチイ属の木から得られた抗癌剤である。ヨーロッパイチイから得られたドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成アナログである。パクリタキセルおよびドセタキセルは、チューブリン２量体からの微小管の組立を促進し、そして脱重合の防止によって微小管を安定化させることにより、細胞の有糸分裂の抑制をもたらす。
【０３４０】
「ドキソルビシン」は、アントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシンの完全な化学名は、（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンである。
【０３４１】
用語「サイトカイン」は、ある細胞集団により放出され、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用するタンパク質に関する総称である。このようなサイトカインの例は、リンフォカイン、モノカインおよび従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインに含まれるものは、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモン）；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；糖タンパク質ホルモン（例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ））；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトーゲン；腫瘍壊死因子−αおよび−β；ミューラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アク
チビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経成長因子（例えば、ＮＧＦ−β）；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）（例えば、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）；インスリン様成長因子−Ｉおよび−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒ）；インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、−βおよび−γ）；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（例えば、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ））；顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；および顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）；腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β）；および他のポリペプチド因子（ＬＩＦおよびキットリガンド（ＫＬ）を含む）である。本明細書中で使用されるとき、用語サイトカインは、天然起源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質およびネイティブ配列のサイトカインの生物学的活性同等物を含む。
【０３４２】
用語「添付文書」とは、治療用製品の市販用パッケージ内に慣習的に含まれる指示書のことをいうために用いられ、そのような治療用製品の使用に関する適応症、使用法、用量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含んでいる。
【０３４３】
用語「遺伝子」とは、（ａ）本明細書に開示したＤＮＡ配列の少なくとも１つを含む遺伝子；（ｂ）本明細書中で開示するＤＮＡ配列によりコードされるアミノ酸配列をコードする任意のＤＮＡ配列および／または（ｃ）本明細書中で開示するコード配列の相補物にハイブリダイズする任意のＤＮＡ配列のことをいう。好ましくは、この用語は、コード領域ならびに非コード領域を含み、好ましくは、正常な遺伝子発現に必要なすべての配列を包む。
【０３４４】
用語「遺伝子ターゲティング」とは、ゲノムＤＮＡフラグメントが哺乳動物細胞内に導入され、そしてそのフラグメントが内在性の相同配列を特定して組換えを起こす場合に生じる相同組換えの型のことをいう。相同組換えによる遺伝子ターゲティングは、特定のゲノム配列を特定の設計の外因性ＤＮＡと置き換える組換えＤＮＡ技術を使用する。
【０３４５】
用語「相同組換え」とは、相同なヌクレオチド配列の部位における２つのＤＮＡ分子または染色分体の間のＤＮＡフラグメントの交換のことをいう。
【０３４６】
用語「標的遺伝子」（あるいは「標的遺伝子配列」または「標的ＤＮＡ配列」とも呼ばれる）は、相同組換えにより改変されるべき任意の核酸分子、ポリヌクレオチドまたは遺伝子のことをいう。標的配列は、インタクトな遺伝子、エクソンもしくはイントロン、調節配列または遺伝子間の任意の領域を含む。標的遺伝子は、個々のゲノムＤＮＡにおける特定の遺伝子または遺伝子座の一部分を含み得る。
【０３４７】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲ
Ｏ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子の「破壊」は、ゲノムＤＮＡフラグメントが内在性の相同配列を特定して組換えを起こす場合に生じ、ここで、破壊とは、ネイティブの遺伝子もしくはその一部分の欠失であるか、またはネイティブの遺伝子の変異であるか、あるいは、破壊は、ネイティブの遺伝子の機能的不活性化である。あるいは、配列の破壊は、遺伝子トラップベクターを用いた非特異的な挿入性の不活性化により生じてもよい（すなわち、ランダムに挿入されたトランスジーンを含み、発現する非ヒトトランスジェニック動物；例えば、２００２年８月２０日に発行された米国特許第６，４３６，７０７号を参照のこと）。これらの配列の破壊または改変としては、ＤＮＡ配列の挿入、ミスセンス、フレームシフト、欠失または置換もしくは置き換えあるいはそれらの任意の組合せが挙げられ得る。挿入は、動物、植物、真菌、昆虫、原生動物またはウイルス起源であり得る遺伝子全体の挿入を含む。破壊は、例えば、正常な遺伝子産物の産生を部分的または完全に抑制するか、または正常な遺伝子産物の活性を増強することにより、その正常な遺伝子産物を変更することができる。好ましくは、破壊は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子の有意な発現がないヌル破壊（ｎｕｌｌ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）である。
【０３４８】
用語「ネイティブの発現」とは、野生型マウスにおいて存在する発現レベルにおけるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子によりコードされる完全長ポリペプチドの発現のことをいう。すなわち、内在性ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲ
Ｏ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子の「ネイティブの発現が無い」破壊とは、哺乳動物の単一の細胞、選択された細胞またはすべての細胞の内在性ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子によりコードされるポリペプチドの少なくとも一部分の発現の部分的または完全な低下のことをいう。
【０３４９】
用語「ノックアウト」とは、破壊によりネイティブの遺伝子の機能的不活性化；ネイティブ遺伝子またはその一部分の欠失；またはネイティブの遺伝子の変異がもたらされるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子の破壊のことをいう。
【０３５０】
用語「ノックイン」とは、特定のヒトＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４
、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コード遺伝子またはその改変体のいずれかをコードするヒトｃＤＮＡによるマウスオルソログ（または他のマウス遺伝子）の置き換えのことをいう（すなわちこの破壊は、ネイティブのマウス遺伝子とネイティブのヒト遺伝子との置き換えをもたらす）。
【０３５１】
用語「構築物」または「ターゲティング構築物」とは、標的の組織、細胞株または動物内に移行されるべき人工的に組み立てられたＤＮＡセグメントのことをいう。代表的には、ターゲティング構築物は、特定の目的の遺伝子または核酸配列、マーカー遺伝子および適切なコントロール配列を含む。本明細書中で提供されるように、ターゲティング構築物は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ターゲティング構築物を含む。「ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２
００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ターゲティング構築物」は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子の少なくとも一部分に相同なＤＮＡ配列を包み、そして、宿主細胞内でＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子の破壊を生じさせることができる。
【０３５２】
用語「トランスジェニック細胞」とは、そのゲノム内に、遺伝子ターゲティングの方法により完全にまたは部分的に破壊、改変、変更されているか、または置き換えられているＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子を含む細胞のことをいう。
【０３５３】
用語「トランスジェニック動物」とは、本明細書に記載した方法または当該分野で周知の他の方法により破壊または他の方法で改変または変異されている特定の遺伝子をそのゲノム内に含む動物のことをいう。好ましくは、その非ヒトトランスジェニック動物は、哺乳動物である。より好ましくは、その哺乳動物は、げっ歯類（例えば、ラットまたはマウス）である。さらに、「トランスジェニック動物」は、ヘテロ接合の動物（すなわち、１つの欠損対立遺伝子および１つの野生型対立遺伝子）またはホモ接合の動物（すなわち、２つの欠損対立遺伝子）であり得る。胚は、動物の定義内に属するとみなす。動物を提供することは、胚が在胎期を満了するかどうかにかかわらず、交配もしくは他の方法によって、子宮内に胚または胎児を提供することを含む。
【０３５４】
本明細書中で使用されるとき、用語「選択マーカー」および「位置選択マーカー」とは、遺伝子を有している細胞のみを特定の条件下で生存および／または成長させることができる、ある産物をコードする遺伝子のことをいう。例えば、導入されたネオマイシン耐性（Ｎｅｏｒ）遺伝子を発現する植物細胞および動物細胞は、化合物Ｇ４１８に耐性である。Ｎｅｏｒ遺伝子マーカーを有しない細胞は、Ｇ４１８により殺滅される。他の陽性選択マーカーは、当業者に公知であるか、または推測できるものである。
【０３５５】
用語「調節する」または「調節」は、本明細書中で使用されるとき、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子の機能、発現、活性あるいはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子に関連する表現型の減少、抑制、低減、寛解、増大または増強のことをいう。
【０３５６】
用語「寛解する」または「寛解」は、本明細書中で使用されるとき、状態、疾患、障害
または表現型（異常または症状を含む）の減少、低減または排除のことをいう。
【０３５７】
用語「異常」とは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０の関与が示唆される任意の疾患、障害、状態または表現型（病的状態および行動観察結果を含む）のことをいう。
【０３５８】
【表１−１】
2008541781.tif 000001
【０３５９】
【表１−２】
2008541781.tif 000002
【０３６０】
【表１−３】
2008541781.tif 000003
【０３６１】
【表１−４】
2008541781.tif 000004
【０３６２】
【表１−５】
2008541781.tif 000005
【０３６３】
【表１−６】
2008541781.tif 000006
【０３６４】
【表１−７】
2008541781.tif 000007
【０３６５】
【表１−８】
2008541781.tif 000008
【０３６６】
【表１−９】
2008541781.tif 000009
【０３６７】
【表１−１０】
2008541781.tif 000010
【０３６８】
【表１−１１】
2008541781.tif 000011
【０３６９】
【表１−１２】
2008541781.tif 000012
【０３７０】
【表１−１３】
2008541781.tif 000013
【０３７１】
【表１−１４】
2008541781.tif 000014
【０３７２】
【表１−１５】
2008541781.tif 000015
【０３７３】
【表１−１６】
2008541781.tif 000016
【０３７４】
【表１−１７】
2008541781.tif 000017
表２
ＰＲＯ                  ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ（長さ＝１５アミノ酸）
比較タンパク質          ＸＸＸＸＸＹＹＹＹＹＹＹ      （長さ＝１２アミノ酸）
％アミノ酸配列同一性＝
ＡＬＩＧＮ−２により決定した場合の２つのポリペプチド配列の間の同一で一致するアミノ酸残基の数）÷（ＰＲＯポリペプチドのアミノ酸残基の総数）＝
５÷１５＝３３．３％
表３
ＰＲＯ                  ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ          （長さ＝１０アミノ酸）
比較タンパク質          ＸＸＸＸＸＹＹＹＹＹＹＺＺＹＺ（長さ＝１５アミノ酸）
％アミノ酸配列同一性＝
ＡＬＩＧＮ−２により決定した場合の２つのポリペプチド配列の間の同一で一致するアミノ酸残基の数）÷（ＰＲＯポリペプチドのアミノ酸残基の総数）＝
５÷１０＝５０％
表４
ＰＲＯ−ＤＮＡ    ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮ    （長さ＝１４ヌクレオチド）
比較ＤＮＡ        ＮＮＮＮＮＮＬＬＬＬＬＬＬＬＬＬ（長さ＝１６ヌクレオチド）
％核酸配列同一性＝
ＡＬＩＧＮ−２により決定した場合の２つの核酸配列の間の同一で一致するヌクレオチドの数）÷（ＰＲＯ−ＤＮＡ核酸配列のヌクレオチドの総数）＝
６÷１４＝４２．９％
表５
ＰＲＯ−ＤＮＡ  ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮ（長さ＝１２ヌクレオチド）
比較ＤＮＡ      ＮＮＮＮＬＬＬＶＶ      （長さ＝９ヌクレオチド）
％核酸配列同一性＝
ＡＬＩＧＮ−２により決定した場合の２つの核酸配列の間の同一で一致するヌクレオチドの数）÷（ＰＲＯ−ＤＮＡ核酸配列のヌクレオチドの総数）＝
４÷１２＝３３．３％
ＩＩ．本発明の組成物および方法
Ａ．完全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６
、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド
本発明は、本出願においてＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドと呼ばれるポリペプチドをコードする新規に同定され単離されたヌクレオチド配列を提供する。特に、様々なＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするｃＤＮＡが、後述する実施例においてさらに詳細に開示するように同定され、単離された。別の回の発現において産生されるタンパク質に異なるＰＲＯ番号を付与し得るが、ＵＮＱ番号は、任意の所与のＤＮＡおよびコードされるタンパク質に対して独自のものであり、変更することは無い。しかしながら、簡便のため、本明細書においては、本明細書中で開示する完全長のネイティブの核酸分子によりコードされるタンパク質ならびにＰＲＯの前記した定義に含まれるすべてのさらなるネイティブの相同体および改変体は、その起源または調製様式に関わらず、「ＰＲＯ／番号」と呼ぶ。
【０３７５】
後述する実施例に開示するように、様々なｃＤＮＡクローンがＡＴＣＣに寄託されている。当業者は、これらのクローンの実際のヌクレオチド配列を、当該分野の日常的方法を用いて寄託クローンの配列決定により容易に決定することができる。予測されるアミノ酸配列は、日常的技術を用いてヌクレオチド配列から決定できる。本明細書に記載するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドおよびそれらをコードする核酸に関して、出願人は、その時点で利用可能な配列の情報を用いて最も同定可能であるリーディングフレームであると考えられるものを同定している。
【０３７６】
Ｂ．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド改変体
本明細書に記載した完全長のネイティブ配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ
１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに加えて、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体が調製可能であることが企図される。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ＤＮＡ内に適切なヌクレオチドの変化を導入することおよび／または所望のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、
ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの合成により、調製できる。アミノ酸の変化は、グリコシル化部位の数または位置を変化させたり、または、膜アンカー特性を改変させたりして、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの翻訳後のプロセスを改変し得ることは、当業者の知る通りである。
【０３７７】
ネイティブ完全長配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドまたは本明細書に記載したＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７
３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの様々なドメインの変異は、例えば、米国特許第５，３６４，９３４号に記載されている保存的および非保存的な変異に関する手法および指針のいずれかを用いて形成することができる。変異は、ネイティブ配列ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドと比較した場合に、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアミノ酸配列の変化をもたらすＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５
８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする１つ以上のコドンの置換、欠失または挿入であり得る。必要に応じて、変異は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのドメインの１つ以上における他の任意のアミノ酸による少なくとも１つのアミノ酸の置換によるものであってもよい。所望の活性に悪影響を与えることなく、いずれのアミノ酸残基を挿入、置換または欠失させてよいかを決定する場合の指針は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの配列を相同な既知タンパク質分子の配列と比較することおよび相同性の高い領域で起こるアミノ酸配列の変化の数を最小限にすることにより見出され得る。アミノ酸置換は、１つのアミノ酸を同様の構造的および／または化学的特性を有する別のアミノ酸と置き換えること、例えば、ロイシンをセリンで置き換えること、すなわち保存的なアミノ酸の置き換えの結果であり得る。挿入および欠失は、必要に応じて約１〜５個のアミノ酸の範囲であってよい。許容される変異は、配列におけるアミノ酸の挿入、欠失または置換を系統的に行うことおよび得られた改変体を完全長または成熟ネイティブ配列により示される活性について試験することにより決定され得る。
【０３７８】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ
１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドフラグメントが、本明細書において提供される。そのようなフラグメントは、例えば、完全長のネイティブのタンパク質と比較した場合にＮ末端またはＣ末端で切断されているか、または、内部残基を欠いている場合がある。特定のフラグメントは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの所望の生物学的活性に必須ではないアミノ酸残基を欠いている。
【０３７９】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０フラグメントは、多くの従来の手法のいずれかにより調製され得る。所望のペプチドフラグメントは、化学的に合成され得る。代替法においては、酵素消化、例えば、特定のアミノ酸残基により定義される部位においてタンパク質を切断することがわかっている酵素でタンパク質を処理すること、または適当な制限酵素でＤＮＡを消化し、そして所望のフラグメントを単離することにより、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３
２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０フラグメントが得られる。さらに別の適当な手法では、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により所望のポリペプチドフラグメントをコードするＤＮＡフラグメントを単離して増幅する。そのＤＮＡフラグメントの所望の末端を定義するオリゴヌクレオチドをＰＣＲにおける５’および３’のプライマーとして使用する。好ましくは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドフラグメントは、本明細書中で開示するネイティブのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドと、少なくとも１つの生物学的および／または免疫学的活性を共有する。
【０３８０】
目的の保存的置換は、好ましい置換という見出しの下に表６に示す通りである。このような置換が、生物学的活性の変化をもたらす場合、より実質的な変化、表６において例示
される置換と称される置換、またはアミノ酸クラスを参照して後でさらに説明するものが好ましく導入され、その生成物がスクリーニングされる。
【０３８１】
【表６】
2008541781.tif 000018
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの機能または免疫学的同一性における実質的な改変は、（ａ）例えば、シート状またはらせん状のコンホメーションとして置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ
）側鎖の嵩を維持することに対するその改変の作用において有意に異なる置換を選択することにより達成される。天然に存在する残基は、共通の側鎖の特性に基づいて群分けされ：アミノ酸は、その側鎖の特性における類似性（Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄ．，ｐｐ．７３−７５，Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７５））に従って：
（１）非極性；Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）
（２）無電荷極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）
（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）
（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）
に群分けされ得る。
あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖の特性に基づいて：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の方向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ
に群分けされ得る。
【０３８２】
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを含む。そのような置換された残基はまた、保存的置換部位内に、またはより好ましくは残りの（非保存的な）部位に導入され得る。
【０３８３】
変異は、オリゴヌクレオチド媒介性（部位指向性）突然変異誘発、アラニンスキャニングおよびＰＣＲ突然変異誘発などの当該分野で公知の方法を用いて生成することができる。部位指向性突然変異誘発［Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１３：４３３１（１９８６）；Ｚｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１０：６４８７（１９８７）］、カセット突然変異誘発［Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３４：３１５（１９８５）］、制限選択突然変異誘発［Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ  ＳｅｒＡ，３１７：４１５（１９８６）］または他の公知の手法をクローニングされたＤＮＡに対して実施することによりＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０改変体ＤＮＡを生成することができる。
【０３８４】
スキャニングアミノ酸分析もまた、隣接する配列に沿って１つ以上のアミノ酸を同定す
るために使用できる。好ましいスキャニングアミノ酸には比較的小型の中性のアミノ酸が包含される。このようなアミノ酸としては、アラニン、グリシン、セリンおよびシステインが挙げられる。アラニンは、代表的には、それがベータ炭素を超えた側鎖を排除し、改変体の主鎖のコンホメーションを変更する可能性が低いため、この群の中では好ましいスキャニングアミノ酸である［Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５（１９８９）］。アラニンはまた、代表的には、それが最も一般的なアミノ酸であるため好ましい。さらに、アラニンは、頻繁に埋没した位置および曝露される位置の両方において存在する［Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．）；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５０：１（１９７６）］。アラニン置換が十分な量の改変体をもたらさない場合は、同配体（ｉｓｏｔｅｒｉｃ）アミノ酸を使用できる。
【０３８５】
Ｃ．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの改変
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの共有結合改変は、本発明の範囲に含まれる。共有結合修飾の１つの型は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ
１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの選択された側鎖またはＮ末端もしくはＣ末端の残基と反応することができる有機誘導体化剤と、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの標的アミノ酸残基を反応させることを含む。二官能性薬剤を用いた誘導体化は、例えば、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体を精製するための方法において使用する水不溶性の支持体マトリックスまたは表面にＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲ
Ｏ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを架橋結合するため、またはその逆のために有用である。一般に使用される架橋結合剤としては、例えば、１，１−ビス（ジアゾアセチル）−２−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば、４−アジドサリチル酸とのエステル、ホモ２官能性イミドエステル（３，３’−ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）などのジスクシンイミジルエステルを含む）、２官能性マレイミド（例えば、ビス−Ｎ−マレイミド−１，８−オクタンおよびメチル−３−［（ｐ−アジドフェニル）ジチオ］プロピオイミデート）などの薬剤が挙げられる。
【０３８６】
他の改変としては、グルタミニル残基およびアスパルギニル残基からそれぞれ対応するグルタミル残基およびアスパルチル残基への脱アミド化、プロリンおよびリシンのヒドロキシル化、セリル残基またはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニンおよびヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化［Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ｐｐ．７９−８６（１９８３）］、Ｎ末端アミンのアセチル化ならびに任意のＣ末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
【０３８７】
本発明の範囲に含まれるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの共有結合改変の別の型は、そのポリペプチドのネイティブのグリコシル化パターンを変更することを含む。「ネイティブのグリコシル化パターンを変更すること」とは、本明細書の目的のためには、ネイティブ配列ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、
ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド内に存在する１つ以上の炭水化物部分を欠失させること（存在するグリコシル化部位を除去すること、または化学的および／もしくは酵素的な手段によりグリコシル化を欠失させることのいずれかによる）および／またはネイティブ配列ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド内に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加させることを意味する。さらに、この語句は、存在する様々な炭化水素部分の性質および比率の変化を含む、ネイティブタンパク質のグリコシル化の定性的変化を含む。
【０３８８】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を変更することにより達成され得る。その変更は、例えば、ネイティブ配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５
９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０への１つ以上のセリン残基またはスレオニン残基の付加またはそれらによる置換によりなされ得る（Ｏ連結グリコシル化部位の場合）。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０アミノ酸配列は、必要に応じて、特に、所望のアミノ酸に翻訳されることになるコドンが生成されるように予め選択された塩基においてＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするＤＮＡを変異させることによって、ＤＮＡレベルでの変化を介して変更され得る。
【０３８９】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲ
Ｏ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド上の炭水化物部分の数を増大させる別の手段は、そのポリペプチドへのグリコシドの化学的または酵素的なカップリングによるものである。そのような方法は、当該分野において、例えば、１９８７年９月１１日公開のＷＯ８７／０５３３０およびＡｐｌｉｎ  ａｎｄ  Ｗｒｉｓｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，ｐｐ．２５９−３０６（１９８１）に記載されている。
【０３９０】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド上に存在する炭水化物部分の除去は、化学的もしくは酵素的に、またはグリコシル化のための標的として機能するアミノ酸残基をコードしているコドンの変異的置換により達成され得る。化学的脱グリコシル化手法は、当該分野で公知であり、そして例えば、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２５９：５２（１９８７）およびＥｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１８：１３１（１９８１）に記載されている。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断は、Ｔｈｏｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１３８：３５０（１９８７）に記載されている種々のエンドグリコシダーゼおよびエキソグリコシダーゼの使用によって達成され得る。
【０３９１】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの共有結合改変の別の型は、米国特許第４，６４０，８３５号；同第４，４９６，６８９号；同第４，３０１，１４４号；同第４，６７０，４１７号；同第４，７９１，１９２号または同第４，１７９，３３７号に記載されている様式における種々の非タンパク質性のポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
、ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルキレンの１つへのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの連結を含む。
【０３９２】
本発明のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドはまた、別の異種性のポリペプチドまたはアミノ酸配列に融合したＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを含むキメラ分子を形成するための方法において改変され得る。
【０３９３】
このようなキメラ分子は、抗タグ抗体が選択的に結合できるエピトープを提供するタグ
ポリペプチドとＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドとの融合を含む。エピトープタグは、一般に、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシル末端に位置する。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのこのようなエピトープタグ化形態の存在は、タグポリペプチドに対する抗体を用いて検出できる。また、エピトープタグを提供することにより、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２
９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、抗タグ抗体またはエピトープタグに結合する別の型のアフィニティーマトリックスを用いたアフィニティー精製により容易に精製できるようになる。様々なタグポリペプチドおよびその対応する抗体が当該分野で周知である。例としては、ポリヒスチジン（ポリ−ｈｉｓ）またはポリヒスチジン−グリシン（ポリ−ｈｉｓ−ｇｌｙ）タグ；インフルエンザＨＡタグポリペプチドおよびその抗体１２ＣＡ５［Ｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，８：２１５９−２１６５（１９８８）］；ｃ−ｍｙｃタグおよびそれに対する８Ｆ９、３Ｃ７、６Ｅ１０、Ｇ４、Ｂ７および９Ｅ１０抗体［Ｅｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：３６１０−３６１６（１９８５）］；ならびに単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）タグおよびその抗体［Ｐａｂｏｒｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，３（６）：５４７−５５３（１９９０）］が挙げられる。他のタグポリペプチドとしては、Ｆｌａｇ−ペプチド［Ｈｏｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，６：１２０４−１２１０（１９８８）］；ＫＴ３エピトープペプチド［Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５５：１９２−１９４（１９９２）］；α−チューブリンエピトープペプチド［Ｓｋｉｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１５１６３−１５１６６（１９９１）］；およびＴ７遺伝子１０タンパク質ペプチドタグ［Ｌｕｔｚ−Ｆｒｅｙｅｒｍｕｔｈ  ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：６３９３−６３９７（１９９０）］が挙げられる。
【０３９４】
キメラ分子は、免疫グロブリンまたは免疫グロブリンの特定の領域とＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドとの融合を含み得る。キメラ分子の２価の形態（「イムノアドヘシン」とも称する）については、このような融合はＩｇＧ分子のＦｃ領域に対するものであり得る。Ｉｇ融合は、好ましくはＩｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の代替としてのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１
８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの可溶性（膜貫通ドメインの欠失型または不活性型）形態の置換を含む。本発明の特に好ましい態様において、免疫グロブリン融合は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３；またはＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合の生成については、１９９５年６月２７日発行の米国特許第５，４２８，１３０号も参照のこと。
【０３９５】
Ｄ．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの調製
以下の説明は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０核酸を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた細胞を培養することによるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２
、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの調製に主に関するものである。当然ながら、当該分野で周知の代替法を用いてＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを調製してもよいことが企図される。例えば、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０の配列またはその部分は、固相法を用いた直接ペプチド合成により生成され得る［例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ
ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｃｏ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ（１９６９）；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：２１４９−２１５４（１９６３）を参照のこと］。ｉｎ  ｖｉｔｒｏのタンパク質合成を、手動の手法または自動により実施してよい。自動合成は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて製造元の指示書に
より達成され得る。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの様々な部分を、別々に化学合成し、そして化学的または酵素的な方法を用いて結合することにより完全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを生成してよい。
【０３９６】
１．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするＤＮＡの単離
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ
１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするＤＮＡは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ｍＲＮＡを保有し、そしてそれを検出可能なレベルで発現すると考えられる組織から調製したｃＤＮＡライブラリーから得てよい。したがって、ヒトＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ＤＮＡは、実施例に記載するようなヒト組織から調製したｃＤＮＡライブラリーから好都合に得ることができる。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１
７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コード遺伝子はまた、ゲノムライブラリーまたは公知の合成手順（例えば、自動核酸合成）により得てもよい。
【０３９７】
ライブラリーは、目的の遺伝子またはそれによりコードされるタンパク質を同定するように設計されたプローブ（例えば、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対する抗体または少なくとも約２０〜８０塩基のオリゴヌクレオチド）を用いてスクリーニングできる。選択されたプローブを用いたｃＤＮＡライブラリーまたはゲノムライブラリーのスクリーニングは、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９）に記載されているような標準的な手順を用いて実施され得る。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、Ｐ���Ｏ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０をコードする遺伝子を単離するための代替手段は、ＰＣＲ法を使用することである［Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，前出；Ｄｉｅｆｆｅｎｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＲ  Ｐｒｉｍｅｒ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５）］。
【０３９８】
後述する実施例は、ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするための手法を説明するものである。プローブとして選択されたオリゴヌクレオチド配列は、偽陽性を最小限とするために十分な長さのものであり、そして十分明白なものでなければならない。このオリゴヌクレオチドは、好ましくは、スクリーニングされるライブラリーのＤＮＡへのハイブリダイゼーション時にそれが検出できるように標識される。標識方法は、当該分野で周知であり、それらとしては、３２Ｐ標識ＡＴＰのような放射性標識、ビオチニル化または酵素標識の使用が挙げられる。中ストリンジェンシーおよび高ストリンジェンシーを含むハイブリダイゼーション条件は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，に記載されている。
【０３９９】
このようなライブラリースクリーニング法において同定された配列は、ＧｅｎＢａｎｋなどの公的データベースまたは他の私的配列データベースに寄託され入手可能である他の既知配列と比較し、アラインメントすることができる。分子の所定領域内または完全長配列に渡る配列同一性（アミノ酸またはヌクレオチドレベルのいずれかで）は、当該分野で公知の方法を用いて、そして、本明細書に記載するように決定することができる。
【０４００】
タンパク質コード配列を有する核酸は、本明細書において初めて開示された推定アミノ酸配列を用いて、そして、必要に応じて、前出のＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．に記載されている従来のプライマー伸長手順を用いて、選択されたｃＤＮＡまたはゲノムライブラリーをスクリーニングすることにより前駆体を検出すること、および、ｃＤＮＡに逆転写されていないｍＲＮＡの中間体をプロセシングすることにより得られうる。
【０４０１】
２．宿主細胞の選択および形質転換
宿主細胞は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの産生に関して本明細書に記載した発現ベクターまたはクローニングベクターを用いてトランスフェクトまたは形質転換され、そしてプロモーターの誘導、形質転換体の選択または所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適切であるように改変された従来の栄養培地中で培養される。培地、温度、ｐＨなどのような培養条件は、過度の実験を要することなく当業者が選択できる。一般に、細胞培養の産生性を最大にするための原理、プロトコルおよび実際の手法は、Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｍ．Ｂｕｔｌｅｒ，ｅｄ．（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）およびＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，前出に見ることができる。
【０４０２】
真核生物細胞トランスフェクションおよび原核生物細胞トランスフェクションの方法は、当業者に公知であり、例えば、ＣａＣｌ２、ＣａＰＯ４、リポソーム媒介およびエレクトロポレーションである。使用する宿主細胞に応じて、形質転換は、その細胞に適切な標
準的手法を用いて実施する。前出のＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，に記載されているように塩化カルシウムを使用するカルシウム処理またはエレクトロポレーションが原核生物に対して一般に使用される。Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，２３：３１５（１９８３）および１９８９年６月２９日公開のＷＯ８９／０５８５９に記載されているように、特定の植物細胞の形質転換には、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓによる感染が使用される。細胞壁を有しない哺乳動物細胞に対しては、Ｇｒａｈａｍ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｅｂ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，５２：４５６−４５７（１９７８）のリン酸カルシウム沈降法を使用できる。哺乳動物細胞宿主系トランスフェクションの一般的態様は、米国特許第４，３９９，２１６号に記載されている。酵母への形質転換は、代表的には、Ｖａｎ  Ｓｏｌｉｎｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔ．１３０：９４６（１９７７）およびＨｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７６：３８２９（１９７９）の方法に従って実施される。しかしながら、細胞にＤＮＡを導入するための別の方法（例えば、核マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、インタクトな細胞との細菌プロトプラスト融合またはポリカチオン、例えば、ポリブレン、ポリオルニチン）も使用され得る。哺乳動物細胞を形質転換するための様々な手法については、Ｋｅｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１８５：５２７−５３７（１９９０）およびＭａｎｓｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３６：３４８−３５２（１９８８）を参照のこと。
【０４０３】
本明細書におけるベクター内のＤＮＡをクローニングまたは発現するために適当な宿主細胞としては、原核生物、酵母または高等真核生物の細胞が挙げられる。適当な原核生物としては、真正細菌（例えば、グラム陰性またはグラム陽性の生物体、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉなどのＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科）が挙げられるがこれらに限定されない。様々なＥ．ｃｏｌｉ株（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉＫ１２株ＭＭ２９４（ＡＴＣＣ３１，４４６）；Ｅ．ｃｏｌｉＸ１７７６（ＡＴＣＣ３１，５３７）；Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｗ３１１０（ＡＴＣＣ２７，３２５）およびＫ５  ７７２（ＡＴＣＣ５３，６３５））が公的に入手できる。他の適当な原核生物宿主細胞としては、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉなどのＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｅｒｗｉｎｉａ属、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ属、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属（例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、Ｓｅｒｒａｔｉａ属（例えば、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ）およびＳｈｉｇｅｌｌａ属ならびにＢａｃｉｌｌｉ属（例えば、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓおよびＢ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ（例えば、１９８９年４月１２日公開のＤＤ２６６，７１０に開示されているＢ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ  ４１Ｐ））、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａなどのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属が挙げられる。これらの例は、説明であって限定するものではない。株Ｗ３１１０は、組換えＤＮＡ産物の発酵のための一般的な宿主菌株であるため、１つの特に好ましい宿主または親宿主である。好ましくは、宿主細胞は、最小量のタンパク質分解酵素を分泌する。例えば、菌株Ｗ３１１０は、宿主に内在性であるタンパク質をコードする遺伝子における遺伝的変異に影響を及ぼすように改変してよく、そのような宿主の例としては、完全な遺伝子型ｔｏｎＡを有するＥ．ｃｏｌｉＷ３１１０株１Ａ２；完全な遺伝子型ｔｏｎＡ  ｐｔｒ３を有するＥ．ｃｏｌｉＷ３１１０株９Ｅ４；完全な遺伝子型ｔｏｎＡ  ｐｔｒ３  ｐｈｏＡ  Ｅ１５（ａｒｇＦ−ｌａｃ）１６９ｄｅｇＰ  ｏｍｐＴ  ｋａｎｒを有するＥ．ｃｏｌｉＷ３１１０株２７Ｃ７（ＡＴＣＣ５５，２４４）；完全な遺伝子型ｔｏｎＡ  ｐｔｒ３  ｐｈｏＡ  Ｅ１５（ａｒｇＦ−ｌａｃ）１６９ｄｅｇＰ  ｏｍｐＴ  ｒｂｓ７  ｉｌｖＧ  ｋａｎｒを有するＥ．ｃｏｌｉＷ３１１０株３７Ｄ６；非カナマイシン耐性ｄｅｇＰ欠失変異を有する株３７Ｄ６であるＥ．ｃｏｌｉＷ３１１０菌株４０Ｂ４；および、１９９０年８月７日に発行された米国特許第４，９４６，７８３号に開示されている変異体の細胞周辺腔プロテアーゼを有するＥ．ｃｏｌｉ株が挙げられる。あるいは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるクローニング方法、例えば、ＰＣＲまたは他の核酸ポリメラーゼ反応が適当である。
【０４０４】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核生物の微生物が、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コードベクターに適したクローニング宿主または発現宿主である。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、一般に使用されている下等真核生物の宿主微生物である。他のものとしては、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ（Ｂｅａｃｈ  ａｎｄ  Ｎｕｒｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２９０：１４０［１９８１］；１９８５年５月２日公開のＥＰ１３９，３８３）；Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ属宿主（米国特許第４，９４３，５２９号；Ｆｌｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９：９６８−９７５（１９９１））（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ（ＭＷ９８−８Ｃ，ＣＢＳ６８３、ＣＢＳ４５７４；Ｌｏｕｖｅｎｃｏｕｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１５４（２）：７３７−７４２［１９８３］）、Ｋ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＡＴＣＣ１２，４２４）、Ｋ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ（ＡＴＣＣ１６，０４５）、Ｋ．ｗｉｃｋｅｒａｍｉｉ（ＡＴＣＣ２４，１７８）、Ｋ．ｗａｌｔｉｉ（ＡＴＣＣ５６，５００）、Ｋ．ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａｒｕｍ（ＡＴＣＣ３６，９０６；Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８：１３５（１９９０））、Ｋ．ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓおよびＫ．ｍａｒｘｉａｎｕｓ）；ｙａｒｒｏｗｉａ属（ＥＰ４０２，２２６）；Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ（ＥＰ１８３，０７０；Ｓｒｅｅｋｒｉｓｈｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２８：２６５−２７８［１９８８］）；Ｃａｎｄｉｄａ属；Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｒｅｅｓｉａ（ＥＰ２４４，２３４）；Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａ（Ｃａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７６：５２５９−５２６３［１９７９］）；Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓ属（例えば、Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ（１９９０年１０月３１日公開のＥＰ３９４，５３８））；および糸状菌（例えば、Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ属、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属、Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ属（１９９１年１月１０日公開のＷＯ９１／００３５７）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属宿主（例えば、Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ（Ｂａｌｌａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１２：２８４−２８９［１９８３］；Ｔｉｌｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，２６：２０５−２２１［１９８３］；Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：１４７０−１４７４［１９８４］）およびＡ．ｎｉｇｅｒ（Ｋｅｌｌｙ  ａｎｄ  Ｈｙｎｅｓ，ＥＭＢＯ  Ｊ．，４：４７５−４７９［１９８５］））が挙げられる。メチロトロピック（Ｍｅｔｈｙｌｏｔｒｏｐｉｃ）酵母が、本発明において適しており、そしてそれらとしては、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ属、Ｃａｎｄｉｄａ属、Ｋｌｏｅｃｋｅｒａ属、Ｐｉｃｈｉａ属、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ属およびＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ属からなる属から選択される、メタノールで生育できる酵母が挙げられるがこれらに限定されない。このクラスの酵母の例となる特定の種のリストは、Ｃ．Ａｎｔｈ
ｏｎｙ，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｙｌｏｔｒｏｐｈｓ，２６９（１９８２）に見ることができる。
【０４０５】
グリコシル化されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現に適した宿主細胞は、多細胞生物から得られる。無脊椎動物の細胞の例としては、昆虫細胞（例えば、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｓ２およびＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  Ｓｆ９）ならびに植物細胞が挙げられる。有用な哺乳動物宿主細胞株の例としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞およびＣＯＳ細胞が挙げられる。より特定の例としては、ＳＶ４０で形質転換したサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５１）；ヒト胚性腎株（２９３細胞または懸濁培地中の生育のためにサブクローニングされた２９３細胞、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，３６：５９（１９７７））；チャイニーズハムスター卵巣細胞／−ＤＨＦＲ（ＣＨＯ、Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４２１６（１９８０））；マウスセルトーリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２３：２４３−２５１（１９８０））；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７５）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２，ＨＢ８０６５）；およびマウス乳癌（ＭＭＴ０６０５６２、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ５１）が挙げられる。適切な宿主細胞の選択は、当業者の知る通りである。
【０４０６】
３．複製可能なベクターの選択および使用
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする核酸（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）は、クローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために、複製可能なベクター内に挿入され得る。様々なベクターが公的に入手可能である。そのベクターは、例えば、プラス
ミド、コスミド、ウイルス粒子またはファージの形態であり得る。適切な核酸配列が、種々の手順によりベクター内に挿入され得る。一般に、ＤＮＡは、当該分野で公知の手法を用いて適切な制限エンドヌクレアーゼ部位に挿入される。ベクター構成要素としては、一般に、シグナル配列の１つ以上、複製起点、マーカー遺伝子の１つ以上、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終止配列が挙げられるがこれらに限定されない。これらの構成要素の１つ以上を含む適当なベクターの構築は、当業者に公知の標準的なライゲーション手法を用いる。
【０４０７】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、組換えにより、直接のみならず、成熟タンパク質または成熟ポリペプチドのＮ末端にシグナル配列または特定の切断部位を有する他のポリペプチドであり得る異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとして生成され得る。一般に、シグナル配列は、ベクターの成分であり得るか、またはベクターに挿入されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コードＤＮＡの部分であり得る。シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、ｌｐｐまたは熱安定性エンテロトキシンＩＩリーダーの群から選択される原核生物のシグナル配列であり得る。酵母の分泌のためには、シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、アルファ因子リーダー（ＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓおよびＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓのα−因子リーダーを包み、後者は、米国特許第５，０１０，１８２号に記載）または酸ホスファターゼリーダー、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓグルコアミラーゼリーダー（１９９０年４月４日公開のＥＰ３６２，１７９）または１９９０年１１月１５日公開のＷＯ９０／１３６４６に記載のシグナルであり得る。哺乳動物細胞発現においては、同じか関連する種の分泌ポリペプチド由来のシグナル配列などの哺乳動物シグナル配列を用いてタンパク質の分泌を誘導し得、ウイルスの分泌リーダーも使用
され得る。
【０４０８】
発現およびクローニングベクターは、両方とも１つ以上の選択された宿主細胞においてベクターを複製可能とする核酸配列を含む。そのような配列は、種々の細菌、酵母およびウイルスに関して周知である。プラスミドｐＢＲ３２２由来の複製起点が、大部分のグラム陰性細菌に適しており、２μプラスミド起点は、酵母に適しており、そして様々なウイルス起点（ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、ＶＳＶまたはＢＰＶ）は、哺乳動物細胞におけるクローニングベクターのために有用である。
【０４０９】
発現ベクターおよびクローニングベクターは、代表的には、選択可能なマーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含む。代表的な選択遺伝子は、（ａ）抗生物質または他のトキシン、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサートまたはテトラサイクリンに対する耐性を付与するタンパク質、（ｂ）栄養要求性の欠損を補うタンパク質、または（ｃ）複合培地から利用できない重要な栄養を供給するタンパク質をコードしており、例えば、ＢａｃｉｌｌｉのためのＤ−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子である。
【０４１０】
哺乳動物細胞に適した選択可能なマーカーの例は、ＤＨＦＲまたはチミジンキナーゼなどの、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コード核酸の取り込み能力を有する細胞の同定を可能にするものである。野生型ＤＨＦＲを使用する場合の適切な宿主細胞は、Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４２１６（１９８０）に記載されているように調製および増殖させたＤＨＦＲ活性欠損のＣＨＯ細胞である。酵母において使用に適した選択遺伝子は、酵母プラスミドＹＲｐ７中に存在するｔｒｐ１遺伝子である［Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２８２：３９（１９７９）；Ｋｉｎｇｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，７：１４１（１９７９）；Ｔｓｃｈｅｍｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１０：１５７（１９８０）］。ｔｒｐ１遺伝子は、トリプトファン中で生育する能力を欠いた酵母の変異株、例えば、ＡＴＣＣ番号４４０７６またはＰＥＰ４−１のための選択マーカーを提供する［Ｊｏｎｅｓ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，８５：１２（１９７７）］。
【０４１１】
発現ベクターおよびクローニングベクターは、通常、ｍＲＮＡ合成を誘導するためにＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５
７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コード核酸配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む。種々の潜在的宿主細胞により認識されるプロモーターは、周知である。原核生物の宿主と共に使用するのに適したプロモーターとしては、β−ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系［Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７５：６１５（１９７８）；Ｇｏｅｄｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２８１：５４４（１９７９）］、アルカリホスファターゼ、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系［Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，８：４０５７（１９８０）；ＥＰ３６，７７６］およびハイブリッドプロモーター（例えば、ｔａｃプロモーター［ｄｅＢｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８０：２１−２５（１９８３）］）が挙げられる。細菌系における使用のためのプロモーターもまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするＤＮＡに作動可能に連結されたシャイン・ダルガノ（Ｓ．Ｄ．）配列を含む。
【０４１２】
酵母宿主と共に使用するのに適したプロモーター配列の例としては、３−ホスホグリセレートキナーゼ［Ｈｉｔｚｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５５：２０７３（１９８０）］または他の糖分解酵素［Ｈｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．，７：１４９（１９６８）；Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７：４９００（１９７８）］（例えば、エノラーゼ、グリセルアルデヒド３リン酸脱水素酵素、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフラクトキナーゼ、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、３−ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、グルコースリン酸イソメラーゼおよびグルコキナーゼ）のためのプロモーターが挙げられる。
【０４１３】
生育条件により制御される転写のさらなる利点を有する誘導プロモーターである他の酵母プロモーターは、アルコールデヒドロゲナーゼ２、イソチトクロームＣ、酸ホスファターゼ、窒素代謝に関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド３リン酸脱水素酵素およびマルトースおよびガラクトースの利用を担う酵素のためのプロモーター領域である。酵母発現において使用するために適したベクターおよびプロモーターは、Ｅ
Ｐ７３，６５７においてさらに記載されている。
【０４１４】
哺乳動物宿主細胞中におけるベクターからのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０の転写は、ウイルス（例えば、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス（１９８９年７月５日公開のＵＫ２，２１１，５０４）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス２）、ウシ乳頭腫ウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルスおよびシミアンウイルス４０（ＳＶ４０））のゲノムから、異種の哺乳動物プロモーター（例えば、アクチンプロモーターまたは免疫グロブリンプロモーター）および熱ショックプロモーターから得られたプロモーターにより制御されるが、このようなプロモーターは、宿主細胞系と適合しなければならない。
【０４１５】
高等真核生物によるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするＤＮＡの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することにより増大させ得る。エンハンサーは、通常、転写を増大させるプロモーターに対して作用する約１０〜３００ｂｐのＤＮＡのシス作用性エレメントである。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている（グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテインおよびインスリン）。しかしながら代表的には、真核生物細胞ウイルス由来のエンハンサーを使用する。例としては、複製起点の後側上のＳＶ４０エンハンサー（ｂｐ１００−２７０）、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後側上のポリオーマエンハンサーおよびアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。これらのエンハンサーは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、Ｐ
ＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コード配列に対して５’または３’の位置においてベクターにスプライスされ得るが、好ましくは、プロモーターから５’側の部位に位置する。
【０４１６】
真核生物宿主細胞（酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒトまたは他の多細胞生物体由来の有核細胞）中で使用される発現ベクターはまた、転写の終止のため、およびｍＲＮＡの安定化のために必要な配列を含む。そのような配列は、真核生物またはウイルスのＤＮＡまたはｃＤＮＡの５’側、場合によっては３’側の非翻訳領域から一般に得られる。これらの領域は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするｍＲＮＡの非翻訳部分におけるポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。
【０４１７】
組換え脊椎動物細胞培養物中のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０
１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの合成に適合させるために適したさらに他の方法、ベクターおよび宿主細胞は、Ｇｅｔｈｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２９３：６２０−６２５（１９８１）；Ｍａｎｔｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２８１：４０−４６（１９７９）；ＥＰ１１７，０６０；およびＥＰ１１７，０５８に記載されている。
【０４１８】
４．遺伝子の増幅／発現の検出
遺伝子の増幅および／または発現は、例えば、ｍＲＮＡの転写を定量するための従来のサザンブロッティング、ノーザンブロッティング［Ｔｈｏｍａｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：５２０１−５２０５（１９８０）］、ドットブロッティング（ＤＮＡ分析）またはｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより、適切に標識されたプローブを用い、本明細書において提供される配列に基づいて、直接試料中で測定してよい。あるいは、ＤＮＡ二重鎖、ＲＮＡ二重鎖およびＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド二重鎖またはＤＮＡ−タンパク質二重鎖を含む特定の二重鎖を認識できる抗体を使用してよい。そしてその抗体が標識され得、表面上の二重鎖の形成により二重鎖に結合した抗体の存在が検出できるように二重鎖が表面に結合した状態でアッセイが実施され得る。
【０４１９】
あるいは、遺伝子発現が、細胞または組織の切片の免疫組織化学的染色などの免疫学的方法および細胞培養物または体液のアッセイにより測定されることにより、遺伝子産物の発現が直接定量され得る。免疫組織化学的染色および／またはサンプル液体のアッセイに有用な抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のいずれかであり得、そして任意の哺乳動物において調製され得る。好都合には、これらの抗体は、ネイティブ配列ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対して、または本明細書中で提供されるＤＮＡ配列に基づいた合成ペプチドに対して、またはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６
、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０−ＤＮＡに融合され、そして特定の抗体エピトープをコードする外因性配列に対して調製され得る。
【０４２０】
５．ポリペプチドの精製
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの形態は、培地または宿主細胞溶解物から回収され得る。膜結合の場合は、適当な界面活性溶液（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）を用いるか、酵素的切断により、膜から遊離させることができる。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの発現に使用される細胞を、様々な物理的または化学的な手段（例えば、凍結解凍の反復、超音波処理、機械的破壊または細胞溶解剤）により破壊することができる。
【０４２１】
組換え細胞のタンパク質またはポリペプチドからＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６
００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを精製することが望ましい場合がある。以下の手順、すなわち、イオン交換カラムによる分画；エタノール沈降；逆相ＨＰＬＣ；シリカまたは陽イオン交換樹脂（例えば、ＤＥＡＥ）によるクロマトグラフィー；クロマトフォーカシング；ＳＤＳ−ＰＡＧＥ；硫酸アンモニウム沈降法；例えば、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−７５を用いたゲル濾過；ＩｇＧなどの夾雑物を除去するためのプロテインＡセファロースカラム；およびＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのエピトープタグ化型を結合させるための金属キレートカラムが適当な精製の手順の例である。タンパク質精製の様々な方法を使用してよく、そのような方法は、当該分野で公知であり、例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１８２（１９９０）；Ｓｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８２）に記載されている。選択される精製工程は、例えば、使用される生成プロセスの性質および生成される特定のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに依存する。
Ｅ．ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲ
Ｏ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの使用
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（またはその相補体）は、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用を含む分子生物学の分野において、染色体および遺伝子マッピングにおいて、およびアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡの生成において、種々の用途を有している。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０核酸はまた、本明細書に記載する組換え手法によるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６
４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの調製に有用である。
【０４２２】
完全長ネイティブ配列のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子またはその部分は、完全長ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ｃＤＮＡを単離するためか、または本明細書に開示したネイティブＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、Ｐ
ＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０配列に対して所望の配列同一性を有するさらに他のｃＤＮＡ（例えば、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの天然に存在する改変体または他の種に由来するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするもの）を単離するためのｃＤＮＡライブラリーのためのハイブリダイゼーションプローブとして使用され得る。必要に応じて、プローブの長さは、約２０〜約５０塩基である。ハイブリダイゼーションプローブは、完全長ネイティブヌクレオチド配列の少なくとも部分的に新規な領域から得られ、ここでそのような領域は、過度の実験をすることなく、またはネイティブ配列ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ
２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０のプロモーター、エンハンサーエレメントおよびイントロンを含むゲノム配列から決定され得る。例示すれば、スクリーニング方法は、約４０塩基の選択されたプローブを合成するために既知のＤＮＡ配列を用いてＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子のコード領域を単離する工程を含む。ハイブリダイゼーションプローブは、３２Ｐもしくは３５Ｓなどの放射性核種を含む種々の標識、またはアビジン／ビオチンカップリング系を介してプローブに結合されたアルカリホスファターゼなどの酵素標識により標識され得る。本発明のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子の配列と相補的な配列を有する標識されたプローブを用いて、ヒトのｃＤＮＡ、ゲノムＤＮ
ＡまたはｍＲＮＡのライブラリーをスクリーニングすることにより、そのようなライブラリーのどのメンバーにプローブがハイブリダイズするか否かを判定することができる。ハイブリダイゼーションの手法は、後述する実施例においてさらに詳細に説明する。
【０４２３】
本出願に開示する任意のＥＳＴ配列を、本明細書中で開示する方法を用いてプローブとして同様に使用してよい。
【０４２４】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、
ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０核酸の他の有用なフラグメントとしては、標的のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ｍＲＮＡ（センス）またはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ＤＮＡ（アンチセンス）配列への結合が可能な一本鎖核酸配列（ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれか）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本発明によればアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７
５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ＤＮＡのコード領域のフラグメントを含む。そのようなフラグメントは、一般に、少なくとも約１４ヌクレオチド、好ましくは、約１４〜３０ヌクレオチドを含む。所与のタンパク質をコードするｃＤＮＡ配列に基づいてアンチセンスまたはセンスのオリゴヌクレオチドを誘導する能力は、例えば、Ｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｏｈｅｎ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４８：２６５９，１９８８）およびｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｒｏｌ  ｅｔ  ａｌ．（ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
６：９５８，１９８８）に記載されている。
【０４２５】
標的核酸配列へのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはセンスオリゴヌクレオチドの結合により、増強された二重鎖分解、転写または翻訳の早期の終了を含むいくつかの手段の１つによるか、または他の手段による、標的配列の転写または翻訳を阻止する二重鎖の形成がもたらされる。したがって、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０の発現を阻止するために使用され得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはセンスオリゴヌクレオチドはさらに、改変された糖ホスホジエステル骨格（または他の糖連結部、例えば、ＷＯ９１／０６６２９に記載のもの）を有するオリゴヌクレオチドを含み、ここで、そのような糖連結部は、内因性ヌクレアーゼに対して抵抗性である。抵抗性の糖連結部を有するそのようなオリゴヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｖｏで安定である（すなわち酵素による分解に抵抗することができる）が、標的ヌクレオチド配列に結合することができる配列特異性は、保持している。
【０４２６】
センスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドの他の例としては、ＷＯ９０／１００４８に記載されているような有機部分、およびポリ−（Ｌ−リシン）などの標的核酸配列に対するオリゴヌクレオチドの親和性を増大させる他の部分に共有結合したオリゴヌクレオチドが挙げられる。エリプチシンなどのさらに別のインターカレート剤およびアルキル化剤または金属錯体をセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合させることにより標的核酸配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはセンスオリゴヌクレオチドの結合特異性を改変し得る。
【０４２７】
アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはセンスオリゴヌクレオチドは、任意の遺伝子導入法（例えば、ＣａＰＯ４媒介ＤＮＡトランスフェクション、エレクトロポレーションを含む）によってか、またはエプスタイン・バーウイルスなどの遺伝子導入ベクターを使用することにより、標的核酸配列を含む細胞内に導入され得る。好ましい操作法においては、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはセンスオリゴヌクレオチドは、適当なレトロウイルスベクターに挿入される。標的核酸配列を含む細胞を組換えレトロウイルスベクターにｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏのいずれかで接触させる。適当なレトロウイルスベクターとしては、マウスレトロウイルスＭ−ＭｕＬＶ、Ｎ２（Ｍ−ＭｕＬＶ由来のレトロウイルス）から得られたもの、またはＤＣＴ５Ａ、ＤＣＴ５ＢおよびＤＣＴ５Ｃと表記されるダブルコピーベクター（ＷＯ９０／１３６４１を参照のこと）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４２８】
センスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、ＷＯ９１／０４７５３に記載されるようにリガンド結合分子との結合体の形成により標的ヌクレオチド配列を含む細胞内に導入され得る。適当なリガンド結合分子としては、細胞表面レセプター、成長因子、他のサイトカインまたは細胞表面レセプターに結合する他のリガンドが挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、リガンド結合分子の結合体化は、リガンド結合分子がその対応する分子またはレセプターに結合する能力を実質的に妨害したり、センスオリゴヌクレオチドもしくはアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはそのコンジュゲート型の細胞内への進入を阻止したりすることはない。
【０４２９】
あるいは、センスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＷＯ９０／１０４４８に記載されるようにオリゴヌクレオチド−脂質複合体の形成により標的核酸配列を含む細胞内に導入され得る。センスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド−脂質複合体は、好ましくは、内在性リパーゼにより細胞内で解離される。
【０４３０】
アンチセンスまたはセンスのＲＮＡまたはＤＮＡ分子は、一般に、少なくとも約５塩基長、約１０塩基長、約１５塩基長、約２０塩基長、約２５塩基長、約３０塩基長、約３５塩基長、約４０塩基長、約４５塩基長、約５０塩基長、約５５塩基長、約６０塩基長、約６５塩基長、約７０塩基長、約７５塩基長、約８０塩基長、約８５塩基長、約９０塩基長、約９５塩基長、約１００塩基長またはそれより長い。
【０４３１】
プローブはまた、緊密に関連するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０コード配列の同定のための配列のプールを作製するためのＰＣＲ法において使用され得る。
【０４３２】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子をマッピングするため、および遺伝的障害を有する個体の遺伝的分析のためのハイブリダイゼーションプローブを構築するために使用できる。本明細書において提供されるヌクレオチド配列は、既知の手法（例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、既知染色体マーカーに対する連鎖分析およびライブラリーを用いたハイブリダイゼーションスクリーニング）を用いて染色体および染色体の特定の領域にマッピング���れ得る。
【０４３３】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３また
はＰＲＯ３５２５０に関するコード配列が、別のタンパク質に結合するタンパク質をコードする場合（例えば、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０がレセプターである場合）は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、結合の相互作用に関与する他のタンパク質または分子を同定するためのアッセイにおいて使用できる。そのような方法により、レセプター／リガンド結合相互作用のインヒビターを同定できる。そのような結合相互作用に関与するタンパク質はまた、結合相互作用のペプチドまたは小分子のインヒビターまたはアゴニストについてのスクリーニングにおいて使用できる。また、レセプターＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０は、相関するリガンドを単離するために使用できる。スクリーニングアッセイは、ネイティブのＰＲＯ６９１２
２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドまたはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対するレセプターの生物学的活性を模倣する鉛化合物を発見するように設計され得る。そのようなスクリーニングアッセイは、化学物質ライブラリーのハイスループットスクリーニングに適したアッセイを含み、小分子薬剤候補の同定に特に適するものとなっている。企図される小分子は、合成の有機または無機の化合物を含む。アッセイは、タンパク質−タンパク質結合アッセイ、生化学的スクリーニングアッセイ、イムノアッセイおよび細胞ベースアッセイを含む種々の形式で実施でき、これらは、当該分野で十分に特徴付けられている。
【０４３４】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３また
はＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする核酸またはその改変された形態はまた、治療上有用な試薬の開発およびスクリーニングにおいて有用となるトランスジェニック動物または「ノックアウト」動物のいずれかを作製するためにも使用できる。トランスジェニック動物（例えば、マウスまたはラット）は、トランスジーンを含む細胞を有する動物であり、そのトランスジーンは、出生前、例えば、胚の段階において動物または動物の先祖に導入されている。トランスジーンは、トランスジェニック動物を発生する細胞のゲノム内に組み込まれるＤＮＡである。本発明は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするＤＮＡを発現する細胞を含むトランスジェニック動物を作製するために使用される確立された手法およびゲノム配列にしたがって、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするゲノムＤＮＡをクローニングするために使用できるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ
１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするｃＤＮＡを提供する。当該分野で公知の任意の手法を用いて、標的遺伝子トランスジーンを動物に導入することにより、トランスジェニック動物の創始者が作製され得る。そのような手法としては、前核マイクロインジェクション（米国特許第４，８７３，１９１号、同第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号）；生殖細胞系へのレトロウイルス媒介遺伝子導入（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｕｔｔｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：６１４８−６１５２（１９８５））；胚性幹細胞における遺伝子ターゲティング（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，５６：３１３−３２１（１９８９））；遺伝子トラップベクターを用いた非特異的挿入不活性化（米国特許第６，４３６，７０７号）；胚のエレクトロポレーション（Ｌｏ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，３：１８０３−１８１４（１９８３））；および精子媒介遺伝子導入（Ｌａｖｉｔｒａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，５７：７１７−７２３（１９８９）；などが挙げられるがこれらに限定されない。代表的には、特定の細胞は、組織特異的エンハンサーを用いてＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０トランスジーン組み込みのためにターゲティングされる。胚の段階において動物の生殖細胞系に導入されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６��ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするトランスジーンのコピーを含むトランスジェニック動物は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲ
Ｏ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするＤＮＡの増大した発現の作用を調べるために使用できる。そのような動物は、例えば、過剰発現に関連する病的状態からの保護を付与すると考えられる試薬に対する供試動物として使用できる。本発明のこの側面によれば、その試薬で動物を処置し、そして病的状態の発生率がトランスジーンを有する非処置の動物と比較して低減していれば、病的状態に対する潜在的治療的介入があったことを示す。あるいは、ＰＲ
Ｏ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの非ヒトホモログを用いて、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０「ノックアウト」動物を構築することができ、そのノックアウト動物は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０
４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする内在性遺伝子と、動物の胚性幹細胞内に導入されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする改変ゲノムＤＮＡとの間の相同組換えの結果として、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０タンパク質をコードする欠損遺伝子または変更遺伝子を有する。好ましくは、前記ノックアウト動物は、哺乳動物である。より好ましくは、前記哺乳動物は、げっ歯類（例えば、ラットまたはマウス）である。例えば、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、Ｐ
ＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするｃＤＮＡは、確立された手法にしたがって、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするゲノムＤＮＡをクローニングするために使用できる。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするゲノムＤＮＡの一部分は、欠失させ得るか、または別の遺伝子（例えば、組み込みをモニタリングするために使用できる選択可能なマーカーをコードする遺伝子）と置き換えられ得る。代表的には、非改変フランキングＤＮＡ（５’および３’末端の両方）の数キロ塩基をベクター内に含める［相同組換えベクターの説明については、例えば、Ｔｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｅｃｃｈｉ，Ｃｅｌｌ，５１：５０３（１９８７）を参照のこと］。そのベクターは、胚性幹細胞系統内に導入し（例えば、エレクトロポレーションによって）、そして導入されたＤＮＡが内在性ＤＮＡと相同組換えを起こしている細胞を選択す
る［例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６９：９１５（１９９２）を参照のこと］。次に選択された細胞を動物（例えば、マウスまたはラット）の胚盤胞内に注入し、凝集キメラを形成する［例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，ｅｄ．（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）ｐｐ．１１３−１５２参照］。次にキメラ胚を適当な擬似妊娠の雌里親動物内に移植し、胚を妊娠期間満了させることにより、「ノックアウト」動物を作製することができる。相同組換えされたＤＮＡをその生殖細胞に保有する子孫を標準的な手法で同定し、その動物の全細胞が相同組換えＤＮＡを含む動物を育てるために使用することができる。ノックアウト動物は、例えば、特定の病的状態に対するそのノックアウト動物の防御能力に関して、そして、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が存在しないことに起因する病的状態の発症に関して特徴付けることができる。
【０４３５】
さらに、ノックアウトマウスは、遺伝子の機能および薬剤標的に関する薬学的有用性の発見において、ならびに所与の標的に関連する潜在的な標的上の副作用の測定において、高度な情報源であり得る。遺伝子の機能および生理学的特徴は、マウスとヒトとの間で十分保存されているが、その理由は、それらが共に哺乳動物であり、同様の数の遺伝子を含んでおり、それらの遺伝子が種間で高度に保存されているためである。例えば、マウス１６番染色体上の遺伝子の９８％がヒトオルソログを有することが最近十分に裏付けられた（Ｍｕｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６６１−７１（２００２））。
【０４３６】
胚性幹（ＥＳ）細胞における遺伝子ターゲティングは、ヒト疾患に関連する多くの遺伝子における無発現変異を有するマウスの構築を可能にしているが、必ずしも遺伝子疾患のすべてが無発現変異に起因するわけではない。マウスの遺伝子座を破壊し、変異を有するヒト対応物を導入する遺伝子の置き換え（ノックイン）のための方法を確立することによってヒト疾患の価値あるマウスモデルを設計できる。その後、ヒトタンパク質をターゲティングするｉｎ  ｖｉｖｏの薬剤アッセイを実施できる（Ｋｉｔａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２２：７４２−４７（１９９６））。
【０４３７】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲ
Ｏ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする核酸はまた、遺伝子療法において使用され得る。遺伝子療法の用途においては、例えば、欠損遺伝子の置き換えのための治療上有効な遺伝子産物のｉｎ  ｖｉｖｏ合成を達成するために細胞内に遺伝子を導入する。「遺伝子療法」とは、単回処置により持続した作用が達成される従来の遺伝子療法および治療上有効なＤＮＡまたはｍＲＮＡの単回投与または反復投与を行う遺伝子治療薬の投与の両方を含む。アンチセンスのＲＮＡおよびＤＮＡは、ｉｎ  ｖｉｖｏで特定の遺伝子の発現を阻止するための治療薬として使用され得る。短いアンチセンスオリゴヌクレオチドは、細胞内に移入され、そこで細胞膜による限定された取り込みにより生じるその低い細胞内濃度にも関わらずインヒビターとして作用することができることが既に明らかになっている（Ｚａｍｅｃｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：４１４３−４１４６［１９８６］）。そのオリゴヌクレオチドは、例えば、その負に帯電したホスホジエステル基を非電荷の基で置換することにより、その取り込みが増強されるように改変できる。
【０４３８】
生存細胞に核酸を導入するために使用できる種々の手法が存在する。その手法は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏで核酸を培養細胞中に、または意図する宿主の細胞内にｉｎ  ｖｉｖｏで移入させるか応じて変動する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの哺乳動物細胞への核酸の移入に適する手法としては、リポソームの使用、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、細胞融合、ＤＥＡＥデキストラン、リン酸カルシウム沈降法などが挙げられる。現時点で好ましいｉｎ  ｖｉｖｏの遺伝子導入の手法としては、ウイルス（代表的には、レトロウイルス）ベクターによるトランスフェクションおよびウイルスコートタンパク質−リポソーム媒介トランスフェクションが挙げられる（Ｄｚａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １１，２０５−２１０［１９９３］）。一部の状況においては、核酸起源に対し、標的細胞をターゲティングする薬剤（例えば、細胞表面膜タンパク質または標的細胞に対して特異的な抗体、標的細胞上のレセプターに対するリガンドなど）を提供することが望ましい。リポソームを使用する場合は、エンドサイトーシスに関連する細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質をターゲティングのためおよび／または取り込みを促進するために使用され得、そのようなものとしては、例えば、特定の細胞型に対して向性のキャプシドタンパク質またはそのフラグメント、サイクリングにおいて内在化を起こすタンパク質に対する抗体、細胞内局在化をターゲティングして細胞内半減期を増大させるタンパク質が挙げられる。レセプター媒介エンドサイトーシスの手法は、例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，４４２９−４４３２（１９８７）；およびＷａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７，３４１０−３４１４（１９９０）に記載されている。遺伝子の作製および遺伝子療法のプロトコルについての概説は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６，８０８−８１３（１９９２）を参照のこと。
【０４３９】
本明細書に記載したＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドはまた、タンパク質電気泳動要の分子量マーカーとして使用され得、そして、単離された核酸配列は、これらのマーカーを組換え発現するために使用され得る。
【０４４０】
本明細書に記載したＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドまたはそのフラグメントをコードする核酸分子は、染色体の同定のために有用である。この点に関し、実際の配列データに基づいた染色体マーカー試薬で現在使用できるものは、比較的少ないため、新しい染色体マーカーを同定する必要性がなお存在している。本発明のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０核酸分子の各々
は、染色体マーカーとして使用できる。
【０４４１】
本発明のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドおよび核酸分子は、また、本発明のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドが別のものと比較したときのある組織、好ましくは、同じ組織型の正常組織と比較したときの疾患組織において、差次的に発現され得る場合に、組織タイピングのために診断的に使用され得る。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０核酸分子は、ＰＣＲ、ノーザン分析、サザン分析およびウエスタン分析のためのプローブの生成のために使用される。
【０４４２】
本明細書に記載したＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドはまた、治療薬として使用され得る。本発明のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従って処方され得、これによりそのＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０生成物は、薬学的に許容可能な担体ビヒクルとの混合物中に組み合わせられる。治療用処方物は、凍結乾燥処方物または水溶液の形態で、任意の生理学的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、所望の純度を有する活性成分とを混合することにより保存用に調製される。許容可能な担体、賦形剤または安定化剤は、
使用される用量および濃度においてレシピエントにとって非毒性であり、そしてそれらとしては、緩衝物質（例えば、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸を含む）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン））；単糖類、二糖類および他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストロースを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭまたはＰＥＧ）が挙げられる。
【０４４３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与のために使用される処方物は、滅菌されていなければならない。これは、凍結乾燥および再構成の前後に滅菌濾過膜に通して濾過することにより容易に達成される。
【０４４４】
本明細書中の治療用組成物は、一般に、滅菌された取出し口を有する容器、例えば、皮下注射用の針で穿刺可能である蓋を有する静脈用溶液バッグまたはバイアル内に入っている。
【０４４５】
投与経路は、公知の方法によるものであり、例えば、静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内または病巣内の経路により注射または注入を行うか、局所投与を行うか、または徐放系による。
【０４４６】
本発明の薬学的組成物の用量および所望の薬剤濃度は、意図される特定の用途に応じて変動し得る。適切な用量または投与経路の決定は、十分に当業者の範囲内である。動物実験は、ヒトの治療有効量の決定のための信頼できる指針を与える。有効用量の種間のスケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．“Ｔｈｅ  ｕｓｅ
ｏｆ  ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  ｓｃａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”，Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８９，ｐｐ．４２−９６に記載されている原則に従って実施できる。
【０４４７】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドあるいはそのアゴニストまたはアンタゴニストのｉｎ  ｖｉｖｏ投与を用いる場合は、通常の用量は、投与経路に応じて１日当たり約１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重またはそれ以上、好ましくは、約１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。特定の用量および送達方法に関する指針は、文
献に記載されており；例えば、米国特許第４，６５７，７６０号；同第５，２０６，３４４号；または同第５，２２５，２１２号を参照のこと。異なる処置用化合物および異なる障害に対しては、異なる製剤が有効であることが予想され、ある器官または組織をターゲティングする投与は、例えば、別の器官または組織の場合とは異なる様式の送達を必要とする場合がある。
【０４４８】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの投与を必要とする任意の疾患または障害の処置に適した放出特性を有する処方物においてＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの徐放投与が望まれる場合は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０
３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのマイクロカプセル化が企図される。徐放性放出のための組換えタンパク質のマイクロカプセル化は、ヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、インターフェロン（ｒｈＩＦＮ）、インターロイキン−２およびＭＮ  ｒｇｐ１２０を用いて良好に行われている。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２：７９５−７９９（１９９６）；Ｙａｓｕｄａ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｔｈｅｒ．，２７：１２２１−１２２３（１９９３）；Ｈｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８：７５５−７５８（１９９０）；Ｃｌｅｌａｎｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｐｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ，ｅｄｓ，（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５），ｐｐ．４３９−４６２；ＷＯ９７／０３６９２，ＷＯ９６／４００７２，ＷＯ９６／０７３９９；および米国特許第５，６５４，０１０号。
【０４４９】
これらのタンパク質の徐放性処方物は、生体適合性および広範な生体分解性を有することからポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体を用いて開発された。ＰＬＧＡの分解生成物である乳酸およびグリコール酸は、ヒト身体内で迅速に除去される。さらに、このポリマーの分解性は、その分子量および組成に応じて数ヶ月〜数年に調節できる。Ｌｅｗｉｓ，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ｌａｃｔｉｄｅ／ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ”，Ｍ．Ｃｈａｓｉｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ（Ｅｄｓ．），Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０），ｐｐ．１−４１。
【０４５０】
本発明は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを模倣する化合物（アゴニスト）またはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８
０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの作用を妨害する化合物（アンタゴニスト）を同定するための化合物のスクリーニング方法を包含する。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを模倣するアゴニストは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物による知見に基づいて、負の表現型が観察される場合に特に治療上価値あるものとなる。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０
１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの作用を妨害するアンタゴニストは、非ヒトトランスジェニックノックアウト動物による観察結果に基づいて正の表現型が観察される場合に特に治療上価値あるものとなる。アンタゴニスト薬剤候補についてのスクリーニングアッセイは、本明細書において同定される遺伝子によりコードされるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドと結合もしくは複合体形成する化合物あるいはコードされたポリペプチドと他の細胞タンパク質との相互作用を他の方法で妨害する化合物を同定するために設計される。そのようなスクリーニングアッセイは、化学物質ライブラリーのハイスループットスクリーニングに適したアッセイを含み、それは、小分子薬剤候補の同定に特に適したものとなっている。
【０４５１】
そのアッセイは、例えば、タンパク質−タンパク質結合アッセイ、生化学的スクリーニングアッセイ、イムノアッセイおよび細胞ベースのアッセイを含む種々の形式において実施でき、これらは、当該分野で十分に特徴付けられている。
【０４５２】
アンタゴニストに関するすべてのアッセイは、それらのアッセイが、薬剤候補と、本明細書中で同定した核酸によりコードされるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドとを、これら２成分が相互作用できるのに十分な条件下および十分な時間に亘り、接触させることを要する点において、共通である。
【０４５３】
結合アッセイにおいては、相互作用は、結合であり、そして形成される複合体は、単離され得るか、または反応混合物中で検出され得る。本明細書中で同定される遺伝子によりコードされるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２
３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドまたは薬剤候補を固相上、例えば、マイクロタイタープレート上に、共有結合または非共有結合により固定化する。非共有結合は、一般に、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの溶液で固体表面をコーティングし、そして乾燥することにより達成される。あるいは、固定化されるべきＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに特異的な固定化抗体、例えば、モノクローナル抗体を用いて固体表面にそのポリペプチドを固定することができる。このアッセイは、検出可能な標識で標識されていてよい固定化されていない成分を固定化された成分、例えば、固定された成分を有するコーティングされた表面に添加することにより行う。反応終了後、非反応成分を、例えば洗浄により除去し、そして固体表面に固定された複合体を検出する。元々、固定されていない成分が検出
可能な標識を有する場合は、表面に固定化された標識の検出は、複合体形成が起こったことを示す。元々、固定されていない成分が標識を有していない場合は、複合体形成は、例えば、固定化された複合体に特異的に結合する標識された抗体を使用することにより検出できる。
【０４５４】
候補化合物が、本明細書中で同定される遺伝子によりコードされる特定のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドと相互作用するが結合しない場合、そのポリペプチドとの相互作用は、タンパク質−タンパク質相互作用を検出するための周知の方法によりアッセイすることができる。そのようなアッセイとしては、従来の方法（例えば、架橋結合、同時免疫沈降および勾配またはクロマトグラフィーカラムを介した同時精製）が挙げられる。さらに、タンパク質−タンパク質相互作用は、Ｃｈｅｖｒａｙ  ａｎｄ  Ｎａｔｈａｎｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：５７８９−５７９３（１９９１）により開示されているように、Ｆｉｅｌｄｓおよび共同研究者らにより報告された酵母ベースの遺伝子系（Ｆｉｅｌｄｓ  ａｎｄ  Ｓｏｎｇ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），３４０：２４５−２４６（１９８９）；Ｃｈｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：９５７８−９５８２（１９９１））を用いてモニタリングできる。多くの転写活性化物質（例えば、酵母ＧＡＬ４）は、２つの物理的に個別のモジュラードメイン、一方は、ＤＮＡ結合ドメインとして作用するもの、他方は、転写活性化ドメインとして機能するものからなる。上記文献に記載された酵母発現系（一般に「ツーハイブリッド系」と呼ばれる）は、この性質を利用しており、そして、２つのハイブリッドタンパク質を使用し、一方においては、標的タンパク質がＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合しており、他方においては、候補の活性化タンパク質が活性化ドメインに融合している。ＧＡＬ４活性化プロモーターの制御下のＧＡＬ１−ｌａｃＺレポーター遺伝子の発現は、タンパク質−タンパク質相互作用を介したＧＡＬ４活性の再構成に依存している。相互作用ポリペプチドを含むコロニーは、β−ガラクトシダーゼに対する発色基質を用いて検出される。ツ���ハイブリッド手法を用いて２つの特定のタンパク質の間のタンパク質−タンパク質相互作用を同定するための完全なキット（ＭＡＴＣＨＭＡＫＥＲＴＭ）は、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから市販されている。この系はまた、特定のタンパク質相互作用に関与するタンパク質ドメインをマッピングするため、ならびにこれらの相互作用に必須であるアミノ酸残基を限定するためにも応用できる。
【０４５５】
本明細書中で同定されるＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、
ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードする遺伝子と他の細胞内または細胞外の成分との相互作用を妨害する化合物のアッセイは、以下の通り行うことができる：通常、遺伝子産物および細胞内または細部外の成分を含む反応混合物を、２つの生成物の相互作用および結合を可能にする条件下および時間に渡り調製する。候補化合物が結合を抑制する能力を試験するために、反応を試験化合物の非存在下および存在下において実施する。さらに、プラセボを第３の反応混合物に添加し、ポジティブコントロールとして使用し得る。試験化合物と混合物中に存在する細胞内または細胞外の成分との間の結合（複合体形成）は、上記した通りモニタリングされる。コントロール反応においては、複合体が形成されるが試験化合物を含む反応混合物では、形成しないことは、被験化合物が被験化合物とその反応相手との相互作用を妨害することを示す。
【０４５６】
アンタゴニストをアッセイするために、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを、特定の活性に関してスクリーニングされる化合物と共に細胞に添加して、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプ
チドの存在下における目的の活性を抑制する化合物の能力は、その化合物がＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対するアンタゴニストであることを示している。あるいは、アンタゴニストは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドと、膜結合ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドレセプターまたは組換えレセプターに対する潜在的アンタゴニストとを競合的阻害アッセイのための適切な条件下で組み合わせることにより検出され得る。レセプターに結合しているＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１
１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチド分子の数を用いて潜在的アンタゴニストの有効性を測定することができるように、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを例えば、放射能により標識することができる。そのレセプターをコードする遺伝子は、当業者に公知の多くの方法、例えば、リガンドパニングおよびＦＡＣＳソーティングにより同定できる。Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎ．，１（２）：Ｃｈａｐｔｅｒ  ５（１９９１）。好ましくは、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに応答する細胞からポリアデニル化ＲＮＡを調製し、そしてこのＲＮＡから作製したｃＤＮＡライブラリーをプールに分割し、ＣＯＳ細胞またはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲ
Ｏ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに応答しない他の細胞をトランスフェクトするために使用する発現クローニングが使用される。スライドガラス上の生育したトランスフェクト細胞を、標識されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに曝露する。ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドは、ヨウ素化または部位特異的タンパク質キナーゼに対する認識部位を含ませることを含む種々の手段により標識できる。固定化およびインキュベーションの後、スライドをオートラジオグラフ分析に供する。陽性のプー
ルを同定し、サブプールを調製し、相互作用的なサブプール化および再スクリーニングの過程を用いて再トランスフェクトし、最終的に推定レセプターをコードする単一のクローンを得る。
【０４５７】
レセプターの同定のための代替アプローチとして、標識されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを、レセプター分子を発現する細胞膜または抽出調製物に光親和性連結させることができる。架橋結合された物質をＰＡＧＥで分離し、Ｘ線フィルムに曝露する。レセプターを含む標識された複合体を切り出し、ペプチドフラグメントに分離し、そしてタンパク質マイクロ配列決定に供することができる。マイクロ配列決定から得られたアミノ酸配列を用いて、ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするための変性オリゴヌクレオチドプローブのセットを設計することにより、推定レセプターをコードする遺伝子を同定する。
【０４５８】
ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対するアンタゴニストの作用を評価する際の別の方法は、既知のノックアウト表現型を模倣するために、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５
６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０アンタゴニストを野生型マウスに投与することであり得る。すなわち、まず目的のＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子をノックアウトし、そしてＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子のノックアウトまたは破壊の結果として生じた表現型を観察する。その後、野生型マウスにＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００
２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対するアンタゴニストを投与することにより、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対するアンタゴニストの有効性を評価することができる。有効なアンタゴニストは、ノックアウト動物において最初に観察された表現型の作用を模倣すると予測される。
【０４５９】
同様に、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドのアゴニストの作用は、既知の負のノックアウト表現型を寛解するために非ヒトトランスジェニックマウスにＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０アゴニストを投与することにより評価することができる。すなわち、まず目的のＰＲＯ６９１２２
、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子をノックアウトし、そしてＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０遺伝子のノックアウトまたは破壊の結果として生じた表現型を観察する。その後、非ヒトトランスジェニックマウスにＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対するアゴニストを投与することにより、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３
４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに対するアゴニストの有効性を評価することができる。有効なアゴニストは、ノックアウト動物において最初に観察された負の表現型の作用を寛解すると予測される。
【０４６０】
アンタゴニストに関する別のアッセイでは、レセプターを発現する哺乳動物細胞または膜調製物を、候補化合物の存在下において標識されたＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドと共にインキュベートする。次に、この相互作用を増強または阻止する化合物の能力を測定する。
【０４６１】
潜在的アンタゴニストのより特定の例としては、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドとの免疫グロブリンの融合物に結合するオリゴヌクレオチド、そして特に抗体（ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体ならびに抗体フラグメント、一本鎖抗体、抗イデオタイプ抗体ならびにそのような抗体またはフラグメントのキメラ型またはヒト化型、ならびにヒト抗体およびヒト抗体フラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、潜
在的アンタゴニストは、緊密に関連するタンパク質、例えば、レセプターを認識するが作用をもたらさないことから、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの作用を競合的に阻害するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの変異型であり得る。
【０４６２】
別の潜在的ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドアンタゴニストは、例えば、アンチセンスＲＮＡまたはアンチセンスＤＮＡ分子が標的ｍＲＮＡにハイブリダイズし、タンパク質翻訳を妨害することによってｍＲＮＡの翻訳を直接阻止して作用する場合、アンチセンス技術を用いて調製されたアンチセンスＲＮＡ構築物またはアンチセンスＤＮＡ構築物である。
アンチセンス技術を用いて、三重らせん形成またはアンチセンスＤＮＡもしくはアンチセンスＲＮＡを介して遺伝子発現を制御することができ、これらの方法は、両方ともＤＮＡまたはＲＮＡへのポリヌクレオチドの結合に基づいている。例えば、本明細書中の成熟ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列の５’コーディング部分を用いて、約１０〜４０塩基対長のアンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドを設計する。ＤＮＡオリゴヌクレオチドは、転写に関与する遺伝子の領域に相補であるように設計（三重らせん−Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，６：３０７３（１９７９）；Ｃｏｏｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４１：４５６（１９８８）；Ｄｅｒｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：１３６０（１９９１））することにより、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７���７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの転写および産生を妨害する。アンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｖｏでｍＲＮＡにハイブリダイズし、そしてそのｍＲＮＡ分子がＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ
６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドに翻訳されるのを阻止する（アンチセンス−Ｏｋａｎｏ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５６：５６０（１９９１）；Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ
Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，１９８８））。上記したオリゴヌクレオチドは、アンチセンスＲＮＡまたはアンチセンスＤＮＡがｉｎ  ｖｉｖｏで発現され、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの産生を抑制するように、細胞に送達することもできる。アンチセンスＤＮＡを使用する場合は、例えば、標的遺伝子ヌクレオチド配列の約−１０〜＋１０位の間の翻訳開始部位から得られるオリゴデオキシリボヌクレオチドが好ましい。
【０４６３】
潜在的アンタゴニストは、活性部位、レセプター結合部位もしくは成長因子またはＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの他の関連する結合部位に結合することにより、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲ
Ｏ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドの正常な生物学的活性を阻止する小分子を含む。小分子の例としては、小型のペプチドまたはペプチド様分子、好ましくは、可溶性ペプチドおよび合成の非ペプチジル有機化合物または非ペプチジル無機化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４６４】
リボザイムは、ＲＮＡの特異的切断を触媒することができる酵素的ＲＮＡ分子である。リボザイムは、相補的な標的ＲＮＡへの配列特異的ハイブリダイゼーション、およびその後のエンドヌクレアーゼ的切断により作用する。潜在的ＲＮＡ標的内の特異的リボザイム切断部位は、公知の手法により同定できる。さらに詳細な説明については、例えば、Ｒｏｓｓｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４：４６９−４７１（１９９４）およびＰＣＴ公開ＷＯ９７／３３５５１（１９９７年９月１８日公開）を参照のこと。
【０４６５】
転写を抑制するために使用される三重らせん形成における核酸分子は、一本鎖でありデオキシヌクレオチドから構成されるものでなければならない。これらのオリゴヌクレオチドの塩基の組成は、Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎの塩基対形成の規則によって三重螺旋形成を促進するように設計され、その規則には、一般に二重鎖の一方の鎖の上にかなりの長さのプリンまたはピリミジンが必要となる。さらに詳細な説明は、前出のＰＣＴ公開ＷＯ９７／３３５５１を参照のこと。
【０４６６】
これらの小分子は、上記したスクリーニングアッセイの任意の１つ以上により、そして／または当業者に周知の他のスクリーニング手法により、同定することができる。
【０４６７】
本明細書に開示した分子の診断上および治療上の使用はまた、後に開示および説明する正の機能のアッセイのヒットに基づき得る。
【０４６８】
Ｆ．抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体
本発明は、治療薬および／または診断薬として本明細書中で使用され得る抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ
２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体を提供する。例示される抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体およびヘテロ結合体化抗体を含む。
【０４６９】
１．ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原およびアジュバントの複数回の皮下（ｓｃ）注射または腹腔内（ｉｐ）注射により動物中で産生させる。その関連する抗原は、（特に合成ペプチドを使用する場合）免疫される種において免疫原となるタンパク質に結合体することが有用であり得る。例えば、抗原は、二官能性薬剤または誘導体形成性の物質、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介した結合体化）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リシン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２またはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、ＲおよびＲ１は、異なるアルキル基である）を用いて、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビターに結合体化され得る。
【０４７０】
例えば、１００μｇまたは５μｇのタンパク質または結合体（それぞれウサギまたはマウスの場合）を３容量のフロイント完全アジュバントと混合し、その溶液を複数部位に皮内注射することにより、抗原、免疫原性結合体または誘導体に対して動物を免疫する。１ヵ月後、複数部位への皮下注射によりフロイント完全アジュバント中のペプチドまたは結合体の元の量の１／５〜１／１０を用いて動物を追加免疫する。７〜１４日後、動物から採血し、血清の抗体力価をアッセイする。力価が平衡に達するまで動物を追加免疫する。結合体はまた、タンパク質融合物として組換え細胞培養物中において作製することもできる。また、ミョウバンなどの凝集剤を適宜使用して、免疫応答を増強する。
【０４７１】
２．モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により、初めて報告されたハイブリドーマ法を用いて作製され得るか、または組換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によりされ得る。
【０４７２】
ハイブリドーマ法においては、マウスまたは他の適切な宿主動物（例えば、ハムスター）を上記したように免疫することにより、免疫に使用するタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するか、または産生可能であるリンパ球を誘発させる。あるいは、リンパ球は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫され得る。免疫の後、リンパ球を単離し、次に適当な融合剤（例えば、ポリエチレングリコール）を用いてミエローマ細胞株と融合することにより、ハイブリドーマ細胞が形成される（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄ
ｉｅｓ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。
【０４７３】
このように調製されたハイブリドーマ細胞を適当な培養培地中に播種して生育させるが、その培地は、好ましくは、融合していない親ミエローマ細胞（融合相手とも呼ばれる）の生育または生存を抑制する１つ以上の物質を含むものである。例えば、親ミエローマ細胞が、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠失している場合は、ハイブリドーマに対する選択培養培地は、代表的には、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含み（ＨＡＴ培地）、これらの物質は、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の生育を妨害する。
【０４７４】
好ましい融合相手であるミエローマ細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定した高レベルの産生を支援し、そして融合していない親細胞に対して選択する選択培地に対して感受性であるものである。好ましいミエローマ細胞株は、マウスミエローマ株（例えば、Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡより入手可能なＭＯＰＣ−２１およびＭＰＣ−１１マウス腫瘍から得られるものおよびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡより入手可能なＳＰ−２および誘導体、例えば、Ｘ６３−Ａｇ８−６５３細胞）である。ヒトミエローマおよびマウス−ヒトヘテロミエローマ細胞株もまた、ヒトモノクローナル抗体の産生に関して記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；およびＢｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７））。
【０４７５】
ハイブリドーマ細胞を生育させる培養培地は、抗原に対して指向されたモノクローナル抗体の産生に関してアッセイされる。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降またはｉｎ  ｖｉｔｒｏの結合アッセイ（例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ））により測定する。
【０４７６】
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Ｍｕｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）に記載のスキャッチャード分析により測定できる。
【０４７７】
所望の特異性、親和性および／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が一旦同定されると、限界希釈法によりクローンをサブクローニングし、標準的な方法により生育させ得る（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。この目的のための適当な培地としては、例えば、Ｄ−ＭＥＭまたはＲＰＭＩ−１６４０培地が挙げられる。さらに、ハイブリドーマ細胞は、例えば、マウスへの細胞のｉ．ｐ．注射により、動物における腹水腫瘍としてｉｎ  ｖｉｖｏで生育させてよい。
【０４７８】
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、従来の抗体精製手順（例えば、アフィニティクロマトグラフィ（例えば、プロテインＡまたはプロテインＧ−セファロースを使用）またはイオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析など）により、培養培地、腹水または血清から適宜分離する。
【０４７９】
モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を用いて（例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより）容易に単離および配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなＤＮＡの好ましい起源となる。一旦、単離されると、そのＤＮＡは、発現ベクター内に入れられ、次いで宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞または他の方法で抗体タンパク質を産生しないミエローマ細胞）にトランスフェクトされることにより、組換え宿主細胞内でモノクローナル抗体の合成を行う。抗体をコードするＤＮＡの細菌における組換え発現に関する概説としては、Ｓｋｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６−２６２（１９９３）およびＰｌｕｅｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖｓ．１３０：１５１−１８８（１９９２）が挙げられる。
【０４８０】
モノクローナル抗体または抗体フラグメントは、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４（１９９０）に記載の手法を用いて作製した抗体ファージライブラリーから単離できる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）は、ファージライブラリーを用いたそれぞれマウスおよびヒトの抗体の単離を報告している。その後の出版物は、チェインシャフリングによる高親和性（ｎＭ範囲）のヒト抗体の産生（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９−７８３（１９９２））ならびに極めて大型のファージライブラリーを構築するためのストラテジとしてのコンビナトリアル感染およびｉｎ  ｖｉｖｏ組換え（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．，２１：２２６５−２２６６（１９９３））を報告している。すなわち、これらの手法は、モノクローナル抗体の単離のための従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ手法の実行可能な代替法である。
【０４８１】
抗体をコードするＤＮＡは、例えば、相同なマウス配列に対してヒトの重鎖および軽鎖の定常ドメイン（ＣＨおよびＣＬ）配列を置換することにより（米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または非免疫グロブリンポリペプチド（異種ポリペプチド）に対するコード配列の全部または一部に免疫グロブリンコード配列を融合することにより、キメラ抗体または融合抗体のポリペプチドが産生されるように改変され得る。非免疫グロブリンポリペプチド配列は、抗体の定常ドメインに対して置換することができるか、または抗体の１つの抗原複合化部位の可変ドメインに対して置換されることにより、抗原に対する特異性を有する１つの抗原複合化部位および異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原複合化部位を含むキメラ２価抗体が生成される。
【０４８２】
３．ヒト抗体およびヒト化抗体
本発明の抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、
抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体はさらに、ヒト化抗体またはヒト抗体を含み得る。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化型は、非ヒト免疫グロブリンから得られる最小配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメント（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または抗体の他の抗原結合サブ配列）である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を包含し、これにおいては、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラットまたはウサギ）（ドナー抗体）のＣＤＲに由来する残基で置き換えられている。一部の場合においては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基により置き換えられている。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体および移入されたＣＤＲ配列またはフレームワーク配列のいずれにも存在しない残基を含んでよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、代表的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、これにおいては、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのそれに相当し、そしてＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のそれである。ヒト化抗体はまた、必要に応じてさらに免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、代表的には、ヒト免疫グロブリンの少なくとも一部分を含む［Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２９（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３−５９６（１９９２）］。
【０４８３】
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野で周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである起源からそれに導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と呼ばれ、これらは、代表的には、「移入」可変ドメインに由来する。ヒト化は、本質的には、げっ歯類のＣＤＲまたはＣＤＲ配列とヒト抗体の対応する配列を置換することにより、Ｗｉｎｔｅｒおよび共同研究者らの方法に従って実施することができる（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４−１５３６（１９８８））に従って実施することができる。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が非ヒト種由来の対応する配列により置換されているキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）である。実際、ヒト化抗体は、代表的には、一部のＣＤＲ残基および恐らくは、一部のＦＲ残基が、げっ歯類抗体における類似の部位に由来する残基により置換されているヒト抗体である。
【０４８４】
ヒト化抗体の作製において使用される軽鎖および重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗体がヒトの治療上の使用を意図している場合は、抗原性およびＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）応答を低減するために極めて重要である。いわゆる「ベストフィット」法にしたがって、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリーに対してスクリーニングする。げっ歯類のものに最も近似しているヒトＶドメイン配列を同定し、そして、その内部にあるヒトフレームワーク領域（ＦＲ）をヒト化抗体として許容する（Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７））。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定のサブグループのすべてのヒト抗体のコンセンサス配列から得られる特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークがいくつかの異なるヒト化抗体に対して使用され得る（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ
ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３））。
【０４８５】
抗原に対する高い結合親和性および他の望ましい生物学的特性を保持しながら抗体をヒト化させることがさらに重要である。この目標を達成するために、好ましい方法にしたがって、親配列およびヒト化配列の三次元モデルを用いて、親配列および様々な概念的ヒト化産物の分析のプロセスにより、ヒト化抗体が調製される。三次元の免疫グロブリンモデルは、一般に入手可能であり、当業者によく知られているものである。選択された候補免疫グロブリン配列の推定三次元コンホメーション構造を図画し、表示するコンピュータプログラムが利用できる。これらの表示を精査することにより、候補免疫グロブリン配列が機能する際の残基の推定される役割の分析、すなわち候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響する残基の分析が可能になる。このようにして、ＦＲ残基を、レシピエントおよび移入配列から、選択して組み合わせることができ、その結果、所望の抗体特性（例えば、標的抗原に対して増大した親和性）が達成される。一般に、超可変領域残基が、抗原結合への影響において、直接、そして最も実質的に関与する。
【０４８６】
様々な形態のヒト化抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体が企図される。例えば、ヒト化抗体は、抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ）であり得、これは、必要に応じて、免疫複合体を形成するために１個以上の細胞傷害性薬剤と結合体化される。あるいは、ヒト化抗体は、インタクトな抗体（例えば、インタクトなＩｇＧ１抗体）であり得る。
【０４８７】
ヒト化の代替として、ヒト抗体が作製され得る。例えば、内因性免疫グロブリン産生のない状況下においてヒト抗体の完全なレパートリーを免疫により産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）を作製することが現在可能である。例えば、キメラマウスおよび生殖細胞系変異マウスにおける抗体重鎖連結領域（ＪＨ）遺伝子のホモ接合性の欠失が、内因性の抗体産生の完全な抑制をもたらすことが報告されている。ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイをそのような生殖細胞系変異マウスへの移入することは、抗原チャレンジ時のヒト抗体の産生をもたらすことになる。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５９１，６６９号（すべてＧｅｎＰｈａｒｍ）；同第５，５４５，８０７号；およびＷＯ９７／１７８５２を参照のこと。
【０４８８】
あるいは、ファージディスプレイ技術（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５３［１９９０］）を用いることにより、免疫されていないドナー由来の免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーからヒト抗体およびヒト抗体フラグメントをｉｎ  ｖｉｔｒｏで作製することができる。この手法によれば、抗体Ｖドメイン遺伝子を糸状バクテリオファージ（例えば、Ｍ１３またはｆｄ）の主要なまたは副次的なコートタンパク質遺伝子のいずれかにインフレームでクローニングし、ファージ粒子の表面上の機能的抗体フラグメントとしてディスプレイさせる。糸状粒子は、ファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含むため、抗体の機能的特性に基づいた選択もまた、これらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択をもたらす。すなわち、ファージは、Ｂ細胞の特性の一部を模倣する。ファージディスプレイは、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ  Ｓ．ａｎｄ  Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｄａｖｉｄ  Ｊ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３：５６４−５７１（１９９３）において概説されている種々の形式で実施できる。Ｖ遺伝子セグメントのいくつかの起源をファージディスプレイのために使用できる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）では、免疫したマウスの脾臓から得られたＶ遺伝子の小型のランダムなコンビナトリアルライブラリーから抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。免疫されていないヒトドナー由来のＶ遺伝子のレパートリーを構築することができ、そして抗原の多様なアレイ（自己抗原を含む）に対する抗体を、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）またはＧｒｉｆｆｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４（１９９３）により記載された手法に本質的に従って単離することができる。米国特許第５，５６５，３３２号および同第５，５７３，９０５号も参照のこと。
【０４８９】
上記したように、ヒト抗体はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性化されたＢ細胞により作製され得る（米国特許第５，５６７，６１０号および同第５，２２９，２７５号を参照のこと）。
【０４９０】
４．抗体フラグメント
特定の状況において、抗体全体ではなく、抗体フラグメントを使用するほうが有利である。より小さいサイズのフラグメントは、迅速なクリアランスを可能にし、そして固形腫瘍への向上した到達をもたらし得る。
【０４９１】
抗体フラグメントの作製のための様々な手法が開発されている。伝統的には、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解的消化を介して得ていた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４：１０７−１１７（１９９２）；およびＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照のこと）。しかしながら、これらのフラグメントは、現在、組換え宿主細胞により直接作製することができる。Ｆａｂ、ＦｖおよびＳｃＦｖ抗体フラグメントはすべて、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現させ、これより分泌させることができ、これにより、大量のこれらのフラグメントを効率的に産生できる。抗体フラグメントは、上記した抗体ファージライブラリーから単離できる。あるいは、Ｆａｂ’−ＳＨフラグメントを直接、Ｅ．ｃｏｌｉから回収し、化学的に結合してＦ（ａｂ’）２フラグメントを形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７（１９９２）。別の方法によれば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、組換え宿主細胞培養物から直接単離できる。サルベージレセプター結合エピトープ残基を含むｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が延長したＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントは、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。抗体フラグメントの産生のための他の手法は、当業者に明らかである。選択された抗体は、一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ９３／１６１
８５；米国特許第５，５７１，８９４号；および米国特許第５，５８７，４５８号を参照のこと。ＦｖおよびｓＦｖは、定常領域を欠いたインタクトな複合化部位を有する唯一の種であり；すなわち、それらは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて使用する間の低い非特異的結合に適している。ｓＦｖ融合タンパク質を構築することにより、ｓＦｖのアミノ末端またはカルボキシ末端のいずれかにエフェクタータンパク質を融合させてよい。Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｅｄ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，前出を参照のこと。抗体フラグメントはまた、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載の「線状抗体」であってもよい。そのような線状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性であり得る。
【０４９２】
５．二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示される二重特異性抗体は、本明細書に記載するＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０タンパク質の２つの異なるエピトープに結合し得る。他のそのような抗体は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０の結合部位を別のタンパク質に対する結合部位と組み合わし得る。あるいは、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗
ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０アームを白血球上のトリガー分子（例えば、Ｔ細胞レセプター分子（例えば、ＣＤ３）またはＩｇＧに対するＦｃレセプター（ＦｃγＲ）、例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６））に結合するアームと組み合わせることにより、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０発現細胞に対して細胞防御機序を集中および局在化させ得る。二重特異性抗体はまた、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、Ｐ���Ｏ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０ポリペプチドを発現する細胞に細胞傷害性薬剤を局在化させるために使用され得る。これらの抗体は、ＰＲＯ６９１２２、ＰＲＯ２０４、ＰＲＯ２１４、ＰＲＯ２２２、ＰＲＯ２３４、ＰＲＯ２６５、ＰＲＯ３０９、ＰＲＯ３３２、ＰＲＯ３４２、ＰＲＯ３５６、ＰＲＯ５４０、ＰＲＯ６１８、ＰＲＯ９４４、ＰＲＯ９９４、ＰＲＯ１０７９、ＰＲＯ１１１０、ＰＲＯ１１２２、ＰＲＯ１１３８、ＰＲＯ１１９０、ＰＲＯ１２７２、ＰＲＯ１２８６、ＰＲＯ１２９５、ＰＲＯ１３０９、ＰＲＯ１３１６、ＰＲＯ１３８３、ＰＲＯ１３８４、ＰＲＯ１４３１、ＰＲＯ１４３４、ＰＲＯ１４７５、ＰＲＯ１４８１、ＰＲＯ１５６８、ＰＲＯ１５７３、ＰＲＯ１５９９、ＰＲＯ１６０４、ＰＲＯ１６０５、ＰＲＯ１６９３、ＰＲＯ１７５３、ＰＲＯ１７５５、ＰＲＯ１７
７７、ＰＲＯ１７８８、ＰＲＯ１８６４、ＰＲＯ１９２５、ＰＲＯ１９２６、ＰＲＯ３５６６、ＰＲＯ４３３０、ＰＲＯ４４２３、ＰＲＯ３６９３５、ＰＲＯ４９７７、ＰＲＯ４９７９、ＰＲＯ４９８０、ＰＲＯ４９８１、ＰＲＯ５８０１、ＰＲＯ５９９５、ＰＲＯ６００１、ＰＲＯ６０９５、ＰＲＯ６１８２、ＰＲＯ７１７０、ＰＲＯ７１７１、ＰＲＯ７４３６、ＰＲＯ９９１２、ＰＲＯ９９１７、ＰＲＯ３７３３７、ＰＲＯ３７４９６、ＰＲＯ１９６４６、ＰＲＯ２１７１８、ＰＲＯ１９８２０、ＰＲＯ２１２０１、ＰＲＯ２００２６、ＰＲＯ２０１１０、ＰＲＯ２３２０３またはＰＲＯ３５２５０結合アームおよび細胞傷害性薬剤（例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、リシンＡ鎖、メトトレキサートまたは放射性同位体ハプテン）に結合するアームを保有している。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）として調製できる。
【０４９３】
ＷＯ９６／１６６７３は、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＦｃγＲＩＩＩ抗体を記載しており、そして米国特許第５，８３７，２３４号は、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＦｃγＲＩ抗体を開示している。二重特異性抗ＥｒｂＢ２／Ｆｃα抗体は、ＷＯ９８／０２４６３に示されている。米国特許第５，８２１，３３７号は、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＣＤ３抗体を教示している。
【０４９４】
二重特異性抗体を作製するための方法は、当該分野で公知である。完全長二重特異性抗体の従来の調製は、２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づいており、その場合、２つの鎖は、異なる特異性を有する（Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７−５３９（１９８３））。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖のランダムな取合せに起因して、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０種の異なる抗体分子の潜在的混合物を生成し、そのうちわずか１種のみが正しい二重特異性構造を有する。通常、アフィニティクロマトグラフィ工程により行われる正しい分子の精製は、かなり面倒であり、そして生成物収率は、低い。同様の手順がＷＯ９３／０８８２９およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１０：３６５５−３６５９（１９９１）に開示されている。
【０４９５】
異なる方法によれば、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体−抗原複合化部位）を、免疫グロブリンの定常ドメイン配列に融合させる。好ましくは、融合は、少なくとも一部のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含むＩｇ重鎖定常ドメインと行う。融合物の少なくとも１つにおいて存在する、軽鎖結合に必要な部位を含む第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）を有することが望ましい。免疫グロブリン重鎖融合物、および所望であれば、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡを別々の発現ベクターに挿入し安定な宿主細胞に同時トランスフェクトする。これにより、構築において使用した３種のポリペプチド鎖の等しくない比率が、所望の二重特異性抗体の最適な収率をもたらす場合、その３種のポリペプチドフラグメントの相互の割合を調節する際に多大な柔軟性がもたらされる。しかしながら、等しい比率における少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現が高収率をもたらす場合、または比率が所望の鎖の組合せの収率に有意に影響しない場合は、単一の発現ベクター内に２つまたは３つすべてのポリペプチド鎖に関するコード配列を挿入することが可能である。
【０４９６】
本発明は、一方のアームにおける第１の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖および他方のアームにおけるハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対（第２の結合特異性をもたらす）から構成される二重特異性抗体を提供する。この非対称の構造は、二重特異性分子の片方にのみ免疫グロブリン軽鎖が存在することにより、分離の効率的方法が提供されるため、望ましくない免疫グロブリン鎖の組合せから所望の二重特異性化合物を分離することを容易にすることがわかっている。この方法は、ＷＯ９４／０４６９０に開示されている。二重特異性抗体の作製のさらに詳細な説明は、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ
ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０（１９８６）を参照のこと。
【０４９７】
米国特許第５，７３１，１６８号に記載の別の方法によれば、抗体分子対の間の界面を操作することにより、組換え細胞培養から回収されるヘテロ２量体の割合を最大限にすることができる。好ましい界面は、ＣＨ３ドメインの少なくとも一部を含む。この方法において、第１の抗体分子の界面に由来する１つ以上の小型アミノ酸側鎖をより大きい鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）で置き換える。大型の側鎖と同一または同様のサイズの代償的な「空洞」が、大型のアミノ酸側鎖をより小さいもの（例えば、アラニンまたはスレオニン）と置き換えることによって第２の抗体分子の界面上に形成される。これは、ホモ２量体などの他の望ましくない最終生成物よりもヘテロ２量体の収率を増大させるための機序を提供する。
【０４９８】
二重特異性抗体は、架橋結合された抗体または「ヘテロ結合体」抗体を含む。例えば、ヘテロ結合体における抗体の一方をアビジンに、そして他方をビオチンに結合することができる。このような抗体は、例えば、望ましくない細胞に免疫系細胞をターゲティングするため（米国特許第４，６７６，９８０号）およびＨＩＶ感染の処置のため（ＷＯ９１／００３６０、ＷＯ９２／２００３７３およびＥＰ０３０８９）に提案されている。ヘテロ結合体抗体は、任意の好都合な架橋結合法を用いて作製され得る。適当な架橋結合剤は、当該分野で周知であり、そして多くの架橋結合の手法と共に米国特許第４，６７６，９８０号に開示されている。
【０４９９】
抗体フラグメントから二重特異性抗体を作製するための手法もまた、文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、キメラ連結を用いて調製できる。Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを作製するためにインタクトな抗体をタンパク質分解的に切断する手順を記載している。これらのフラグメントをジチオール複合体形成剤、亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元することにより、隣接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルフィドの形成を妨害する。次に、形成されたＦａｂ’フラグメントをチオニトロベンゾエート（ＴＮＢ）誘導体に変換する。次に、Ｆａｂ’−ＴＮＢ誘導体の１つを、メルカプトエチルアミンで還元することによりＦａｂ’−チオールに再変換し、等モル量の他のＦａｂ’−ＴＮＢ誘導体と混合することにより、二重特異性抗体が形成される。生成した二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化のための試薬として使用できる。
【０５００】
最近の進歩により、化学的に結合することにより二重特異性抗体を形成することができる、Ｅ．ｃｏｌｉからのＦａｂ’−ＳＨフラグメントの直接の回収が容易になった。Ｓｈａｌａｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：２１７−２２５（１９９２）は、完全にヒト化された二重特異性抗体Ｆ（ａｂ’）２分子の作製を記載している。各Ｆａｂ’フラグメントを別個にＥ．ｃｏｌｉから分泌させ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの指向性化学カップリングに供することにより、二重特異性抗体が作製される。このようにして形成された二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２レセプターを過剰発現する細胞および正常ヒトＴ細胞に結合することができ、同時にヒト乳房腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の溶解活性をトリガーすることができた。組換え細胞培養物から直接、二重特異性抗体フラグメントを作製して単離する様々な手法も報告されている。例えば、二重特異性抗体を、ロイシンジッパーを用いて調製する。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）。ＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドを、遺伝子融合により２種の異なる抗体のＦａｂ’部分に連結した。その抗体のホモ２量体を、ヒンジ領域で還元することによりモノマーを形成し、次に、再び酸化して抗体ヘテロ２量体を形成させた。この方法はまた、抗体ホモ２量体の調製にも利用できる。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）に記載の「ダイアボディ」手法は、二重特異性抗体フラグメントを作製するための代替機序を提供している。そのフラグメントは、同じ鎖の２ドメイン間の対形成を可能とするには、短すぎるリンカーによってＶＬに連結されたＶＨを含む。したがって、１つのフラグメントのＶＨおよびＶＬドメインが別のフラグメントの相補的なＶＬドメインおよびＶＨドメインに強制的に対形成させられ、これにより２つの抗原結合部位が形成される。一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）２量体の使用による二重特異性抗体フラグメントを作製するための別のストラテジも報告されている。Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照のこと。
【０５０１】
２価より多価の抗体も企図される。例えば、３重特異性抗体が作製され得る。Ｔｕｔｔ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）。
【０５０２】
６．ヘテロ結合体抗体
ヘテロ結合体抗体もまた、本発明の範囲内に含まれる。ヘテロ結合体抗体は、２つの共有結合した抗体から構成される。このような抗体は、例えば、望ましくない細胞に免疫系細胞をターゲティングするため［米国特許第４，６７６，９８０号］およびＨＩＶ感染の処置のため［ＷＯ９１／００３６０、ＷＯ９２／２００３７３およびＥＰ０３０８９］に提案されている。この抗体は、架橋結合剤を用いる方法を含む合成タンパク質化学における公知の方法を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで調製され得ると企図される。例えば、免疫トキシンは、ジスルフィド交換反応を用いて、またはチオエーテル結合の形成によって構築され得る。この目的に適した試薬の例としては、イミノチオレートおよびメチル−４−メルカプトブチルイミデートならびに例えば、米国特許第４，６７６，９８０号に開示されているものが挙げられる。
【０５０３】
７．多価抗体
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、２価抗体より急速に内部移行（および／または異化）され得る。本発明の抗体は、３つ以上の抗原結合部位を有する多価抗体（ＩｇＭクラス以外である）（例えば、４価抗体）であり得、その抗体は、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に作製できる。多価抗体は、二量体化ドメインおよび３つ以上の抗原結合部位を含み得る。好ましい二量体化ドメインは、Ｆｃ領域またはヒンジ領域を含む（またはそれからなる）。この設定において、その抗体は、Ｆｃ領域およびＦｃ領域に対してアミノ末端側に３つ以上の抗原結合部位を含む。好ましい多価抗体は、本明細書中で３個〜約８個、好ましくは、４個の抗原結合部位を含む（またはそれからなる）。多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（および好ましくは、２つのポリペプチド鎖）を含み、ここでそのポリペプチド鎖は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、そのポリペプチド鎖は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−（Ｘ２）ｎ−Ｆｃを含み得、式中、ＶＤ１は、第１の可変ドメイン、ＶＤ２は、第２の可変ドメイン、Ｆｃは、Ｆｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１およびＸ２は、アミノ酸またはポリペプチドを示し、ｎは、０または１である。例えば、そのポリペプチド鎖は、ＶＨ−ＣＨ１−柔軟なリンカー−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖；またはＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書中の多価抗体は、好ましくは、さらに少なくとも２つ（好ましくは、４つ）の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。本明細書中の多価抗体は、例えば、約２個〜約８個の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書において企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、そして必要に応じて、さらにＣＬドメインを含む。
【０５０４】
８．エフェクター機能の操作
例えば、抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を増強するために、エフェクター機能に関して本発明の抗体を改変す
ることが望ましい場合がある。これは、１つ以上アミノ酸置換を抗体のＦｃ領域に導入することにより達成され得る。代替または追加として、システイン残基をＦｃ領域に導入することにより、この領域における鎖間のジスルフィド結合の形成が可能とされ得る。このように作製されたホモ２量体抗体は、向上した内部移行能力ならびに／または増大した補体媒介性細胞殺滅および抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有し得る。Ｃａｒｏｎ  ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７６：１１９１−１１９５（１９９２）およびＳｈｏｐｅｓ，Ｂ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：２９１８−２９２２（１９９２）を参照のこと。増強された抗腫瘍活性を有するホモ２量体抗体はまた、Ｗｏｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３：２５６０−２５６５（１９９３）に記載されているように、ヘテロ２官能性架橋リンカーを用いて調製され得る。あるいは、二重のＦｃ領域を有することから、増強された補体溶解およびＡＤＣＣ能力を有し得る抗体を作製することもできる。Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ３：２１９−２３０（１９８９）を参照のこと。その抗体の血清中半減期を延長するために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されるように抗体（特に抗体フラグメント）中にサルベージレセプター結合エピトープを取り込んでよい。本明細書中で使用されるとき、用語「サルベージレセプター結合エピトープ」とは、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）のｉｎ  ｖｉｖｏの血清中半減期を延長する原因となるＩｇＧ分子のＦｃ領域のエピトープのことをいう。
【０５０５】
９．免疫複合体
本発明はまた、細胞傷害性薬剤（例えば、化学療法剤、成長抑制剤、トキシン（例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の酵素的に活性なトキシンまたはそのフラグメント）または放射性同位体（すなわち、放射性結合体）に結合体化された抗体を含む免疫複合体に関する。
【０５０６】
このような免疫複合体の作製に有用な化学療法剤は、上記の通りである。使用され得る酵素的に活性なトキシンおよびそのフラグメントとしては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリアトキシンの非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデクシンＡ鎖、アルファ−サルシン（ｓａｒｃｉｎ）、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンチン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン（ｃｒｏｔｉｎ）、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ゲロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ）、マイトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、エノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）およびトリコテシン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅ）が挙げられる。種々の放射性核種が、放射性結合体化抗体の作製のために使用できる。例としては、２１２Ｂｉ、１３１Ｉ、１３１Ｉｎ、９０Ｙおよび１８６Ｒｅが挙げられる。抗体と細胞傷害性薬剤との結合体は、種々の２官能性タンパク質カップリング剤（例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの２官能性誘導体（例えば、ジメチルアジピミデートＨＣＬ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビスジアゾニウム誘導体（例えば、ビス（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トリエン２，６−ジイソシアネート）およびビス活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン））を用いて作製される。例えば、リシン免疫トキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８：１０９８（１９８７）に記載されているように調製され得る。炭素−１４−標識１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、抗体への放射
性核種の結合体化のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照のこと。
【０５０７】
抗体および１つ以上の小分子トキシン（例えば、カリケアマイシン、メイタンシノイド、トリコテシンおよびＣＣ１０６５）およびトキシン活性を有するこれらの毒素の誘導体の結合体もまた本明細書中で企図される。
メイタンシンおよびメイタンシノイド
本発明は、１つ以上のメイタンシノイド分子に結合体化された抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体（完全長またはフラグメント）を提供する。
【０５０８】
メイタンシノイドは、チューブリン重合を抑制することにより機能する有糸分裂インヒビターである。メイタンシンは、東アフリカの低木であるＭａｙｔｅｎｕｓ  ｓｅｒｒａｔａから最初に単離された（米国特許第３，８９６，１１１号）。その後、特定の微生物もまた、メイタンシノイド（例えば、メイタンシノールおよびＣ−３メイタンシノールエステル）を産生することが発見された（米国特許第４，１５１，０４２号）。合成のメイタンシノールならびにその誘導体およびアナログは、例えば、米国特許第４，１３７，２３０号；同第４，２４８，８７０号；同第４，２５６，７４６号；同第４，２６０，６０８号；同第４，２６５，８１４号；同第４，２９４，７５７号；同第４，３０７，０１６号；同第４，３０８，２６８号；同第４，３０８，２６９号；同第４，３０９，４２８号；同第４，３１３，９４６号；同第４，３１５，９２９号；同第４，３１７，８２１号；同第４，３２２，３４８号；同第４，３３１，５９８号；同第４，３６１，６５０号；同第４，３６４，８６６号；同第４，４２４，２１９号；同第４，４５０，２５４号；同第４，３６２，６６３号；および同第４，３７１，５３３号に開示されており、これらの開示は、本明細書により、参考として明示的に援用される。
メイタンシノイド−抗体結合体
その処置指標を向上させる試みにおいて、メイタンシンおよびメイタンシノイドは、腫瘍細胞抗原に特異的に結合する抗体に結合体化された。メイタンシノイドを含む免疫複合体およびその治療的用途は、例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号および欧州特許ＥＰ０４２５２３５Ｂ１（これらの開示は、本明細書により参考として明示的に援用される）に開示されている。Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：８６１８−８６２３（１９９６）は、ヒト直腸結腸癌に対して指向されたモノクローナル抗体Ｃ２４２に連結されたＤＭ１と命名されたメイタンシノイドを含む免疫複合体を記載している。この結合体は、培養された結腸癌細胞に対しては、高度に細胞傷害性であることが見出され、そしてｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍
生育アッセイにおいて抗腫瘍活性を示した。Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：１２７−１３１（１９９２）は、ヒト結腸癌細胞株上の抗原に結合するマウス抗体Ａ７に、またはＨＥＲ−２／ｎｅｕ癌遺伝子に結合する別のマウスモノクローナル抗体ＴＡ．１にジスルフィドリンカーを介してメイタンシノイドを結合体化した免疫複合体を記載している。ＴＡ．１−メイタンシノイド結合体の細胞傷害性は、細胞当たり３×１０５のＨＥＲ−２表面抗原を発現するヒト乳癌細胞株ＳＫ−ＢＲ−３に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験された。薬剤結合体は、遊離メイタンシノイド薬剤と同様の細胞傷害性の程度を達成しており、これは、抗体分子当たりのメイタンシノイド分子の数を増大させることにより増大させることができた。Ａ７−メイタンシノイド結合体は、マウスにおいて低い全身性の細胞傷害性を示した。
【０５０９】
抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体−メイタンシノイド結合体（免疫複合体）
抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体−メイタンシノイド結合体は、抗体またはメイタンシノイド分子のいずれかの生物学的活性を有意に低下させることなくメイタンシノイド分子に抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１
２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体を化学的に連結することによって調製される。抗体分子当たり平均３〜４個のメイタンシノイド分子を結合体化すると、抗体の機能または溶解性に悪影響を及ぼすことなく標的細胞の細胞傷害性を増強する場合に有効であることがわかっているが、１分子の毒素／抗体であっても、裸の抗体を使用したときよりも細胞傷害性を増強すると期待される。メイタンシノイドは、当該分野で周知であり、そして公知の手法により合成され得るか、または天然起源から単離され得る。適当なメイタンシノイドは、例えば、米国特許第５，２０８，０２０号ならびに上記した他の特許および特許でない出版物に開示されている。好ましいメイタンシノイドは、メイタンシノールおよび芳香環において、またはマインタンシノール分子（例えば、様々なメインタンシノールエステル）の他の位置において改変されているマインタンシノールアナログである。
【０５１０】
抗体−メイタンシノイド結合体を作製するための当該分野で公知の連結基が、多数存在し、それらとしては、例えば、米国特許第５，２０８，０２０号または欧州特許０４２５２３５Ｂ１ならびにＣｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：１２７−１３１（１９９２）に開示されているものが挙げられる。連結基としては、上で特定した特許に開示されているような、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定性基、光不安定性基、ペプチダーゼ不安定性基、またはエステラーゼ不安定性基が挙げられるが、ジスルフィド基およびチオエーテル基が好ましい。
【０５１１】
抗体とメイタンシノイドとの結合体は、種々の２官能性タンパク質カップリング剤（例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの２官能性誘導体（例えば、ジメチルアジピミデートＨＣＬ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビスジアゾニウム誘導体（例えば、ビス（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６−ジイソシアネート）およびビス活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン））を用いて作製され得る。特に好ましいカップリング剤としては、ジスルフィド結合を提供するためのＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（Ｃａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１７３：７２３−７３７［１９７８］）およびＮ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）が挙げられる。
【０５１２】
リンカーは、連結の型に応じて様々な位置においてメイタンシノイド分子に結合され得る。例えば、エステル結合は、従来のカップリング手法を用いてヒドロキシル基との反応により形成され得る。この反応は、ヒドロキシル基を有するＣ３位、ヒロドキシメチルで改変されたＣ１４位、ヒドロキシル基で改変されたＣ１５位およびヒドロキシル基を有す
るＣ２０位において起こり得る。連結は、メイタンシノールまたはメイタンシノールアナログのＣ３位において形成される。
【０５１３】
カリケアマイシン
目的の別の免疫複合体は、１つ以上のカリケアマイシン分子に結合体化された抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、ピコモル以下の濃度において２本鎖ＤＮＡ切断をもたらすことができる。カリケアマイシンファミリーの結合体の調製に関しては、米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、同第５，８７７，２９６号を参照のこと（すべてＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。使用され得るカリケアマイシンの構造アナログとしては、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ−アセチル−γ１Ｉ、ＰＳＡＧおよびθＩｌ（Ｈｉｍｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３：３３３６−３３４２（１９９３）、Ｌｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：２９２５−２９２８（１９９８）および上記したＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄに対する米国特許）が挙げられるが、これらに限定されない。抗体を結合体化できる別の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるＱＦＡである。カリケアマイシンおよびＱＦＡは、両方とも細胞内の作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。したがって、抗体媒介性の内部移行を介したこれらの薬剤の細胞内取り込みは、その細胞傷害性作用を大きく増大させる。
【０５１４】
他の細胞傷害性薬剤
本発明の抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、
抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体に結合体化され得る他の抗腫瘍剤としては、ＢＣＮＵ、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｉｃｉｎ）、ビンクリスチンおよび５−フルオロウラシル、米国特許第５，０５３，３９４号、同第５，７７０，７１０号に記載の総称ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として知られる薬剤ファミリー、ならびに、エスペラミシン（米国特許第５，８７７，２９６号）が挙げられる。
【０５１５】
使用され得る酵素的に活性なトキシンおよびそのフラグメントとしては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデクシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ゲロニン、マイトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシンおよびトリコテシンが挙げられる。例えば、１９９３年１０月２８日に公開されたＷＯ９３／２１２３２を参照のこと。
【０５１６】
本発明はさらに、抗体と核溶解活性を有する化合物（例えば、リボヌクレアーゼまたはＤＮＡエンドヌクレアーゼ（例えば、デオキシリボヌクレアーゼ；ＤＮａｓｅ））との間に形成される免疫複合体を企図している。
【０５１７】
腫瘍の選択的破壊のためには、抗体は、高度に放射性の原子を含んでよい。種々の放射性同位体が、放射性結合体化抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体の作製のために利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位体が挙げられる。診断のために結合体を使用する場合、その結合体は、シンチグラフィー試験用の放射性原子、例えば、ｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージングＭＲＩとしても公知の）要のスピン標識（例えば、ヨウ素−１２３、さらにヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガンまたは鉄）を含み得る。
【０５１８】
放射標識または他の標識を、公知の方法で結合体に取り込ませてよい。例えば、水素の代わりにフッ素−１９を含む適当なアミノ酸前駆体を用いて、ペプチドを生合成し得るか、またはアミノ酸化学合成法により合成し得る。標識（例えば、ｔｃ９９ｍまたはＩ１２３、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８およびＩｎ１１１）をペプチド内のシステイン残基を介して結合することができる。イットリウム−９０は、リシン残基を介して結合できる。ＩＯＤＯＧＥＮ法（Ｆｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８０：４９−５７）を用いてヨウ素−１２３を取り込むことができる。“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ”（Ｃｈａｔａｌ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９８９）は、他の方法を詳細に説明している。
【０５１９】
抗体と細胞傷害性薬剤との結合体は、種々の２官能性のタンパク質カップリング剤（例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの２官能性誘導体（例えば、ジメチルアジピミデートＨＣＬ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビスジアゾニウム誘導体（例えば、ビス（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トリエン２，６−ジイソシアネート）およびビス活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）を用いて作製され得る。例えば、リシン免疫トキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８：１０９８（１９８７）に記載されているように調製され得る。炭素−１４−標識１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、抗体への放射性核種の結合体化のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照のこと。リンカーは、細胞内での細胞傷害性薬剤の放出を容易にする「切断可能なリンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光不安定性リンカー、ジメチルリンカーまたはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：１２７−１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）が使用され得る。
【０５２０】
あるいは、抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４、抗ＰＲＯ２１４、抗ＰＲＯ２２２、抗ＰＲＯ２３４、抗ＰＲＯ２６５、抗ＰＲＯ３０９、抗ＰＲＯ３３２、抗ＰＲＯ３４２、抗ＰＲＯ３５６、抗ＰＲＯ５４０、抗ＰＲＯ６１８、抗ＰＲＯ９４４、抗ＰＲＯ９９４、抗ＰＲＯ１０７９、抗ＰＲＯ１１１０、抗ＰＲＯ１１２２、抗ＰＲＯ１１３８、抗ＰＲＯ１１９０、抗ＰＲＯ１２７２、抗ＰＲＯ１２８６、抗ＰＲＯ１２９５、抗ＰＲＯ１３０９、抗ＰＲＯ１３１６、抗ＰＲＯ１３８３、抗ＰＲＯ１３８４、抗ＰＲＯ１４３１、抗ＰＲＯ１４３４、抗ＰＲＯ１４７５、抗ＰＲＯ１４８１、抗ＰＲＯ１５６８、抗ＰＲＯ１５７３、抗ＰＲＯ１５９９、抗ＰＲＯ１６０４、抗ＰＲＯ１６０５、抗ＰＲＯ１６９３、抗ＰＲＯ１７５３、抗ＰＲＯ１７５５、抗ＰＲＯ１７７７、抗ＰＲＯ１７８８、抗ＰＲＯ１８６４、抗ＰＲＯ１９２５、抗ＰＲＯ１９２６、抗ＰＲＯ３５６６、抗ＰＲＯ４３３０、抗ＰＲＯ４４２３、抗ＰＲＯ３６９３５、抗ＰＲＯ４９７７、抗ＰＲＯ４９７９、抗ＰＲＯ４９８０、抗ＰＲＯ４９８１、抗ＰＲＯ５８０１、抗ＰＲＯ５９９５、抗ＰＲＯ６００１、抗ＰＲＯ６０９５、抗ＰＲＯ６１８２、抗ＰＲＯ７１７０、抗ＰＲＯ７１７１、抗ＰＲＯ７４３６、抗ＰＲＯ９９１２、抗ＰＲＯ９９１７、抗ＰＲＯ３７３３７、抗ＰＲＯ３７４９６、抗ＰＲＯ１９６４６、抗ＰＲＯ２１７１８、抗ＰＲＯ１９８２０、抗ＰＲＯ２１２０１、抗ＰＲＯ２００２６、抗ＰＲＯ２０１１０、抗ＰＲＯ２３２０３または抗ＰＲＯ３５２５０抗体および細胞傷害性薬剤を含む融合タンパク質は、例えば、組換え手法またはペプチド合成により作製され得る。ＤＮＡの長さは、相互に隣接するか、または結合体の所望の特性を損なわないリンカーペプチドをコードする領域によって分離されている結
合体の２つの部分をコードするそれぞれの領域を含み得る。
【０５２１】
本発明によれば、抗体−レセプター結合体を患者に投与し、その後浄化剤を用いて循環系から未結合の結合体を除去し、次に細胞傷害性薬剤（例えば、放射性ヌクレオチド）に結合体化された「リガンド」（例えば、アビジン）を投与する、腫瘍の予備ターゲティングにおいて利用するための「レセプター」（例えば、ストレプトアビジン）に抗体は結合体化され得る。
【０５２２】
１０．免疫リポソーム（Ｉｍｍｕｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅ）
本明細書に開示した抗ＰＲＯ６９１２２、抗ＰＲＯ２０４胣鞊볯늼볯銼볯钼胣鞊볯늼볯銼볯銼胣鞊볯늼볯銼볯钼胣鞊볯늼볯銼볯閼胣鞊볯늼볯鎼볯馼胣鞊볯늼볯鎼볯銼胣鞊볯늼볯鎼볯銼胣鞊볯늼볯鎼볯隼胣鞊볯늼볯閼볯邼胣鞊볯늼볯隼볯颼胣鞊볯늼볯馼볯钼胣鞊볯늼볯馼볯钼胣鞊볯늼볯醼볯鞼볯膀諦낼볯꾼볯醼볯邼胣鞊볯늼볯醼볯銼볯膀諦낼볯꾼볯醼볯颼胣鞊볯늼볯醼볯馼볯膀諦낼볯꾼볯銼볯銼胣鞊볯늼볯醼볯颼볯膀諦낼볯꾼볯銼볯閼胣鞊볯늼볯醼볯邼볯膀諦낼볯꾼볯鎼볯隼胣鞊볯늼볯醼볯颼볯膀諦낼볯꾼볯鎼볯钼胣鞊볯늼볯醼볯鎼볯膀諦낼볯꾼볯钼볯钼胣鞊볯늼볯醼볯鞼볯膀諦낼볯꾼볯钼볯醼胣鞊볯늼볯醼볯隼볯膀諦낼볯꾼볯閼볯鎼胣鞊볯늼볯醼볯馼볯膀諦낼볯꾼볯隼볯钼胣鞊볯늼볯醼볯邼볯膀諦낼볯꾼볯隼볯鎼胣鞊볯늼볯醼볯閼볯膀諦낼볯꾼볯鞼볯閼胣鞊볯늼볯醼볯鞼볯膀諦낼볯꾼볯鞼볯颼胣鞊볯늼볯醼볯隼볯膀諦낼볯꾼볯馼볯閼胣鞊볯늼볯醼볯銼볯膀諦낼볯꾼볯閼볯隼胣鞊볯늼볯钼볯鎼볯膀諦낼볯꾼볯钼볯鎼胣鞊볯늼볯鎼볯馼볯閼胣鞊볯늼볯钼볯鞼볯膀諦낼볯꾼볯馼볯馼胣鞊볯늼볯钼볯颼볯膀諦낼볯꾼볯馼볯醼胣鞊볯늼볯閼볯邼볯膀諦낼볯꾼볯馼볯閼胣鞊볯늼볯隼볯邼볯膀諦낼볯꾼볯邼볯閼胣鞊볯늼볯隼볯颼볯膀諦낼볯꾼볯醼볯邼胣鞊볯늼볯鞼볯鞼볯膀諦낼볯꾼볯钼볯隼胣鞊볯늼볯馼볯醼볯膀諦낼볯꾼볯馼볯鞼胣鞊볯늼볯鎼볯鎼볯鞼胣鞊볯늼볯鎼볯钼볯隼胣鞊볯늼볯醼볯隼볯隼胣鞊볯늼볯銼볯鞼볯颼胣鞊볯늼볯醼볯颼볯邼胣鞊볯늼볯銼볯銼볯醼胣鞊볯늼볯銼볯邼볯隼胣鞊볯늼볯銼볯醼볯邼胣鞊볯늼볯銼볯銼볯鎼臣龁臣鞊볯늼볯鎼볯銼볯邼諦鎽臣뺁臣膀藥ꮖ菣鶃苣벃菣ꢁ臣ꚁ蟥릖臣貂뻥讂胣貀菣鶃苣벃菣趀臣膀鏥뎹该ꦉ臣誁臣讂雨ꒉ臣膀臩꺁臣膂臣覜铧ꪁ꟦薀臣讞臣芄돨膀菣뎃蓨ꪳ臣袂臣込臣龁臣貕鷩뮴胦ꒉ臣覂꟦邈臣貂苣辰黥꺁菣銃苣ꮃ臣芁苣芀菣鶃苣벃菣꺁裦蚈臣膀룤겈臣膀铧ꦉ귥蒚蛨꺁蓨ꪳ臣超뷧ꢁꇩ벼臣貺뇥ꊽ藦ꞁ藩꺽臣ꚁ臣讂胣鞊뷤銂郥肂菣鶃苣벃菣꾁胣设臣낁胣ꖼ뷯鎽뷯薽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼볯ꆼ†볯銼볯鎼볯颼볯袼볯馼볯閼볯鮼볯鞽뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯躼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯₡鞼볯骼볯邼볯邼볯醼볯颼볯覼볯뎱鯥릉꣨견볯貼볯颼볯貼볯钼볯랏臣袂臣貐곧钼볯閼볯钼볯閼볯閼迥鮼臣袂臣醼볯馼볯뒹볯邼鳦銼볯ꖗ臣겅雩閁苣龁볯꾼볯鞼볯鎼볯鞼볯醼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣鎽ꧨ蚈蟩ꞁ藥ꖟ臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣貂苣芀闩龜臣ꪾ鋧芙雩銂鳦馁苣ꪃ菣붂菣ꂃ臣膀뇧붛觧놨곧閼볯邼볯鎼볯閼볯隼迥ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릉臣覜铧ꪁ菣鶃苣벃菣꾁胣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ菣膀苣것苣蚃菣벃菣誁苣뎁볯ꖼ볯颪냥鎽賥鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃볯낼볯Ꞽ裢낼볯覼苣ꮐ苣芄돨蒵裦ꦉ苣ꢔ臣ꚁ胩뢛鋨몙돦ꮁ苣誂뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꪃ菣붂菣ꂃ苣膀触骮臣钭뻥꺁菣ꎂ菣뾂菣ꮁ胩鞁臣벊臣몇臣鎁臣ꮁ苣誂胣肉鳦꺁鯧蒾苣覜臣讂菣鶃苣벃菣貁뻥覂苣讂胣겜駧躘臣鞊뷤꺁볯膽뷯馀菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀苣릂菣閃苣覃鯧銺뫤鮏迥鲿臣袂苣궼뷯銽뷯覽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯鞼볯銼볯隼裢銼볯颼볯醼볯颼볯覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣ꪃ菣붂菣ꂃ臣邵郥鎽賥閁苣鞾苣芀賥ꚭ駧閳觥꾁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣ꪃ菣붂菣ꂃ蛥ꮁ郥뺁苣讂胣Ꞽ뷯芽뷯骽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯躼볯膽뷯覽뷯躽뷯貽†볯膽뷯莽뷯銽†볯躽뷯钽볯颼볯袼볯馼볯骼볯钼볯钼볯醼볯颼볯覼苣芏藧꺁臣ꢁ胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼볯鞊뷤꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ戼㹲 겜飦내鯦궸臣貐껥閁苣讂볯늼볯隼볯醼볯銼胣낼볯꾼볯邼볯膀볯늼볯銼볯钼胣낼볯꾼볯銼볯膀볯늼볯銼볯钼胣낼볯꾼볯隼볯膀볯늼볯鎼볯馼胣낼볯꾼볯鎼볯膀볯늼볯鎼볯銼胣낼볯꾼볯閼볯膀볯늼볯閼볯邼胣낼볯꾼볯醼볯膀볯늼볯馼볯钼胣낼볯꾼볯馼볯膀볯늼볯醼볯鞼볯膀戼㹲낼볯꾼볯醼볯邼胣낼볯꾼볯醼볯銼胣낼볯꾼볯醼볯颼胣낼볯꾼볯醼볯邼胣낼볯꾼볯銼볯銼胣낼볯꾼볯銼볯隼胣낼볯꾼볯銼볯閼胣낼볯꾼볯鎼볯馼胣낼볯꾼볯鎼볯隼胣낼볯꾼볯鎼볯鎼胣낼볯꾼볯鎼볯钼胣낼볯꾼볯钼볯醼胣낼볯꾼볯钼볯钼胣낼볯꾼볯钼볯閼胣낼볯꾼볯钼볯醼胣낼볯꾼볯閼볯颼胣낼볯꾼볯閼볯鎼胣낼볯꾼볯閼볯馼胣낼볯꾼볯隼볯钼胣낼볯꾼볯隼볯閼胣낼볯꾼볯隼볯鎼胣낼볯꾼볯鞼볯鎼胣낼볯꾼볯鞼볯閼胣낼볯꾼볯鞼볯鞼胣낼볯꾼볯鞼볯颼胣낼볯꾼볯颼볯钼胣낼볯꾼볯馼볯閼胣낼볯꾼볯馼볯隼胣낼볯꾼볯閼볯隼胣낼볯꾼볯鎼볯邼胣낼볯꾼볯钼볯鎼胣낼볯꾼볯隼볯鎼볯膀볯늼볯钼볯鞼볯膀볯늼볯钼볯鞼볯膀볯늼볯钼볯颼볯膀볯늼볯钼볯颼볯膀볯늼볯閼볯邼볯膀볯늼볯閼볯馼볯膀볯늼볯隼볯邼볯膀볯늼볯隼볯馼볯膀볯늼볯隼볯颼볯膀볯늼볯鞼볯鞼볯膀볯늼볯鞼볯鞼볯膀볯늼볯鞼볯鎼볯膀볯늼볯馼볯醼볯膀볯늼볯馼볯醼볯膀볯늼볯鎼볯鎼볯鞼胣낼볯꾼볯鞼볯馼볯膀볯늼볯醼볯隼볯隼胣낼볯꾼볯醼볯醼볯膀볯늼볯醼볯颼볯邼胣낼볯꾼볯醼볯邼볯膀볯늼볯銼볯邼볯隼胣낼볯꾼볯邼볯醼볯膀볯늼볯銼볯銼볯鎼臣龁臣낼볯꾼볯閼볯閼볯鶃菣骃菣膃菣ꪁ苣뎁臣趉뿨鞁臣릂苣ꪃ菣讃菣낂苣莃苣ꒂ臣袂苣貐껥閁苣讂믤꺁裥邭臣릉闧蒚臣邵郥馁苣鞊뷤꾁胣겖귥蒚뗧邈觧꺁뷥讅臣颧胣ꪁ髩뎮臣ꚇ뷧꺁臣膂臣閊룤閁苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 낼볯꾼볯馼볯銼볯膀볯늼볯銼볯钼胣낼볯꾼볯醼볯膀볯늼볯銼볯銼胣낼볯꾼볯鎼볯膀볯늼볯銼볯閼胣낼볯꾼볯邼볯膀볯늼볯鎼볯銼胣낼볯꾼볯钼볯膀볯늼볯鎼볯隼胣낼볯꾼볯钼볯膀볯늼볯隼볯颼胣낼볯꾼볯钼볯膀볯늼볯馼볯钼胣낼볯꾼볯邼볯馼胣낼볯꾼볯醼볯邼胣낼볯꾼볯醼볯銼胣낼볯꾼볯醼볯颼胣낼볯꾼볯醼볯邼胣낼볯꾼볯銼볯銼胣낼볯꾼볯銼볯隼胣낼볯꾼볯銼볯閼胣낼볯꾼볯鎼볯馼胣낼볯꾼볯鎼볯隼胣낼볯꾼볯鎼볯鎼胣낼볯꾼볯鎼볯钼胣낼볯꾼볯钼볯醼胣낼볯꾼볯钼볯钼胣낼볯꾼볯钼볯閼胣낼볯꾼볯钼볯醼胣낼볯꾼볯閼볯颼胣낼볯꾼볯閼볯鎼胣낼볯꾼볯閼볯馼胣낼볯꾼볯隼볯钼胣낼볯꾼볯隼볯閼胣낼볯꾼볯隼볯鎼胣낼볯꾼볯鞼볯鎼胣낼볯꾼볯鞼볯閼胣낼볯꾼볯鞼볯鞼胣낼볯꾼볯鞼볯颼胣낼볯꾼볯颼볯钼胣낼볯꾼볯馼볯閼胣낼볯꾼볯馼볯隼胣낼볯꾼볯閼볯隼胣낼볯꾼볯鎼볯邼胣낼볯꾼볯钼볯鎼胣낼볯꾼볯隼볯鎼볯膀볯늼볯钼볯鞼볯膀볯늼볯钼볯鞼볯膀볯늼볯钼볯颼볯膀볯늼볯钼볯颼볯膀볯늼볯閼볯邼볯膀볯늼볯閼볯馼볯膀볯늼볯隼볯邼볯膀볯늼볯隼볯馼볯膀볯늼볯隼볯颼볯膀볯늼볯鞼볯鞼볯膀볯늼볯鞼볯鞼볯膀볯늼볯鞼볯鎼볯膀볯늼볯馼볯醼볯膀볯늼볯馼볯醼볯膀볯늼볯鎼볯鎼볯鞼胣낼볯꾼볯鞼볯馼볯膀볯늼볯醼볯隼볯隼胣낼볯꾼볯醼볯醼볯膀볯늼볯醼볯颼볯邼胣낼볯꾼볯醼볯邼볯膀볯늼볯銼볯邼볯隼胣낼볯꾼볯邼볯醼볯膀볯늼볯銼볯銼볯鎼臣龁臣낼볯꾼볯閼볯閼볯鶃菣骃菣膃菣貁듧麃蛥ꮁ臣誂胣鞊뷤ꢅ뷤銂苣뎃菣鎃苣벃臣鞁臣뾽铧馁苣뒠郥膀蛥ꢃ꟧財臣讂諦鎽臣붥臣鞁臣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣ꪃ菣閃苣꾂苣ꞃ菣뺁臣꾁菣鶃苣벃菣꾁臣龁胣鞊뷤뺁臣꾁諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣내菨ꮁ胩钁臣讂臣膂臣节뷤ꢔ臣趁苣芀諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣ꢔ臣讂ꃥ袐胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ臣邵郥覃菣ꒂ菣ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂鳦节냥閁臣뮘껥Ꞁ菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣붥臣鞁臣芀뻤袁臣膀諦鎽臣꾏ꓥ颠鿥꺁藩鞈臣몟臣蒁臣膀꣦蒚苣뎃菣꾂돨超裥ꮁ뗧袐臣讂菨鮊苣鶿賦鞁臣蒁苣骃菣膃菣蚈귥銂꣨袨臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣骃菣膃菣꾁胣隌귥袐裦誁苣뎁볯뺁臣꾁뗧鮏臣꒼볯ꆼ諦鎡臣袂苣뾪ꏨ貁迥붃臣芁苣芀뻤袁臣膀볯膽뷯膽뷯莽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯貼볯邼볯鞼볯颼볯銈볯颼볯鎼볯醼볯馼볯覼苣芏藧꺁臣ꢁ胣겜飦내鯦궸臣ꚇ雦ꦉ臣뺁臣膀蟥꺽臣릁臣릉껥꺁臩鲿韧ꮁ뿥膦臣銼臣ꖻ룤꺁듦Ꞁ賥袐觧膀ꗥ뺁臣辁臣膀鯧銺臣ꪂ뷥뾟苣誏臣閁臣蒁ꏨ뎶髧ꪁ듦Ꞁ苣覜臣讂苣꺁苣ꮐ臣鞾苣芀臣讂臣꾁胣뺁臣꾁臣覂臣膀臣꺁뗧邈觧꾁胣鶁臣龩菨銂ꋥ랼臣讂雨ꒉ볯设臣낁胣내菨랂껥Ꞁ雨ꒉ胣떂苣袃苣ꒂ菣膀賥ꚭ駧閳觥뺁臣꾁裦랕諦뚈觥覼苣ꮐ臣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣蚈귥꾁胣辄鯥馁苣꺛髧꺁臣膂臣覜諥ꞁ臣讂蟩ꮁ臣醁苣蒵臣袐苣鮁臣誁臣ꚁ臩鲮귥ꢜ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†듦Ꞁ裦蚈臣뺁臣膀뻤袁臣膀苣ꊂ苣ꮃ菣벃苣ꞃ菣閳臣龁臣貕鷩趇郥ꮁ苣誂ꫨ붣臣貂臣麃苣꾂菣ꮂ菣뮂菣膀뻤袁臣膀臣貂臣貂菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣뺁臣꾁苣ꦃ菣뎃菣ꒂ苣궃苣鞃苣ꮃ臣袂臣鶃菣銈볯ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣覼菣ꒂ苣궃苣鞃苣ꮃ룤膀苣궃苣覃諧겖觧膀臩뮳볯设臣낁胣ꪃ菣붂菣ꂃ胣ꊂ菣隃菣뎃뻥辰郧膀菣ꒂ苣궃苣麃菣뢂菣뎃胣誃菣銲귥誁苣뎁菣躃苣鞃苣ꮃ볯궸胣뺁臣꾁菣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