【手続補正書】
【提出日】平成21年5月27日(2009.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチンとヒアルロン酸あるいはその誘導体が含まれる止血合成剤であって、
前記ヒアルロン酸、あるいはその誘導体が少なくとも１０％（重量比）のヒアルロン酸の最終含有量まで前記合成剤に組み込まれるれ、さらに前記合成材は架橋剤あるいは残留物を含まず、さらに/または前記合成材が１１０〜２００°Ｃの温度の乾燥した熱に前記合成剤を曝すことにより、安定化される止血合成剤。
【請求項２】
前記止血合成剤がスポンジ、粉末あるいは薄片の形態である、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項３】
前記合成剤が、例えば少なくとも２５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体、好ましくは少なくとも３０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体といった、例えば少なくとも４０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体などの少なくとも３５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体といった、少なくとも１５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体が含まれる、請求項１または２に記載の止血合成剤。
【請求項４】
前記ヒアルロン酸誘導体がヒアルロン酸の塩あるいはエステルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項５】
前記合成剤が、例えば最大７５％（重量比）の前記ゼラチン、好ましくは最大７０％（重量比）の前記ゼラチンなどの、例えば最大６０％（重量比）の前記ゼラチンなどの最大６５％（重量比）の前記ゼラチンといった、最大９０％（重量比）の前記ゼラチン、あるいは最大８５％（重量比）の前記ゼラチンが含まれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項６】
前記合成剤が、例えば最大７０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体、好ましくは最大６５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体などの、最大８０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体といった、例えば最大５５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体、とくに最大５０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体などの、最大６０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体といった、最大９０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその誘導体が含まれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項７】
さらに、少なくとも１つの血液凝固因子が含まれ、前記血液凝固因子がトロンビン、あるいはその先駆体、Ｖａ因子、ＶＩＩａ因子、ＶＩＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、ＸＩＩａ因子、ＸＩＩＩａ因子およびカルシウムイオンからなるグループから選定される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項８】
さらに、自然発生アミノ酸、単糖、二糖、あるいは多糖類、ポリグリコール、蛋白質およびそれらの混合物からなるグループから選定されるトロンビン安定剤が含まれる、請求項７に記載の止血合成剤。
【請求項９】
さらに、少なくとも一つの抗線維素溶解活性剤が含まれ、前記抗線維素溶解活性剤がアプロチニン、ペプスタチン、ロイペプチン、アンチペイン、チモスタチン、メシル酸ガベキサート、フィブロネクチン、Ε−アミノカプロン酸、およびトラネキサム酸からなるグループから選定される請求項１〜８のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項１０】
前記止血合成剤にサージフォーム(登録商標)のような吸収性ゼラチンスポンジより少ない水分を吸収するスポンジが含まれる、請求項２に記載の止血合成剤。
【請求項１１】
請求項２による止血スポンジによって吸収される水分とサージフォーム(登録商標)のような吸収性ゼラチンスポンジによって吸収される水分との間の比が、ＵＳＰ２４により測定された場合に最大０．９５である請求項１０に記載の止血合成剤。
【請求項１２】
前記スポンジの少なくとも一面が上面シートによって被覆された請求項２に記載の止血合成剤。
【請求項１３】
前記上面シートが生分解可能である、請求項１２に記載の止血合成剤。
【請求項１４】
前記上面シートが生分解可能でない、請求項１２に記載の止血合成剤。
【請求項１５】
前記上面シートが取り外し可能である、請求項１２に記載の止血合成剤。
【請求項１６】
前記合成剤が乾燥している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項１７】
請求項２による粉末あるいは薄片からなる止血合成剤を液体でぬらし、これによりペーストを生成することにより調製される止血ペースト。
【請求項１８】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）あるいはその誘導体が、例えば１００〜３,０００ｋＤａの範囲などの５０〜４,０００ｋＤａの範囲といった、５００〜２,５００ｋＤａの範囲などの２５０〜３,５００ｋＤａの範囲といった、５００〜２,０００ｋＤａの範囲といった５０〜５,０００ｋＤａの範囲の分子量を有する、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項１９】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）は物理的に架橋している、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項２０】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）は例えば６.５〜７．５などの６〜８といった、約７といった、５から９の範囲のｐＨ値を有する、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項２１】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）誘導体が、ヒアルロン酸エステル、ヒアルロン酸のヒアルロン酸塩、有機塩化ヒアルロン酸、無機塩化ヒアルロン酸、有機および／または無機塩化ヒアルロン酸、Hyaff(登録商標)、使用アルコールのタイプと長さに依存して変化するエステル化度を有する、脂肪族、芳香脂肪族、脂環式、芳香族、環状および複素環状シリーズアルコールを有するヒアルロン酸エステル、Hyadd(登録商標)、使用アミンのタイプと長さに依存して変化するアミド化度を有する、脂肪族、芳香脂肪族、脂環族、芳香族、環状および複素環状シリーズアミンを有するヒアルロン酸アミド、Hyoxx(登録商標)、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン・ユニットの第１ヒドロキシ群の酸化により得られたカルボキシル化されたヒアルロン酸誘導体、脱アセチルヒアルロン酸、Ｏ-硫酸化ヒアルロン酸誘導体からなるグループから選択される請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項２２】
さらに、緩衝剤が含まれ、前記緩衝剤が、アルカリ金属塩、アセテート、クエン酸塩、リン酸塩、リン酸水素、炭酸塩、炭酸水素塩、コハク酸エステル、イミダゾール、ＴＲＩＳ、及び両性陰イオン緩衝系、からなるグループから選定される、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項２３】
一つ以上の抗微生物剤がさらに含まれる、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項２４】
前記一つ以上の抗微生物剤に一つ以上の抗菌剤が含まれる、請求項２３に記載の止血合成剤。
【請求項２５】
前記一つ以上の抗菌剤に一つ以上の抗生物質が含まれる、請求項２４に記載の止血合成剤。
【請求項２６】
前記一つ以上の抗生物質が、Β−ラクタム、ペニシリン、スファロスポリン、モノバクタム、マクロライド、ポリミキシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、トリメトプリム、アミノグリコシド、クリンダマイシン、およびメトロニダゾールから選定される、請求項２５に記載の止血合成剤。
【請求項２７】
前記一つ以上の抗微生物剤に、一つ以上のスルホンアミドが含まれる、請求項２３に記載の止血合成剤。
【請求項２８】
前記一つ以上のスルホンアミドが、スルファジミジン及びスルファジメトキシンからなるグループから選定される、請求項２７に記載の止血合成剤。
【請求項２９】
前記一つ以上の抗微生物剤に一つ以上の抗真菌剤が含まれる、請求項２３に記載の止血合成剤。
【請求項３０】
前記一つ以上の抗真菌剤がアンホテリシンＢ、ケトコナゾールおよびミコナゾールからなるグループから選定される、請求項２９に記載の止血合成剤。
【請求項３１】
前記一つ以上の抗微生物剤に一つ以上の抗ウイルス剤が含まれる、請求項２３に記載の止血合成剤。
【請求項３２】
前記一つ以上の抗ウイルス剤は、イドクスウリジン・アンダジドチミジンである、請求項３１に記載の止血合成剤。
【請求項３３】
前記一つ以上の抗微生物剤が銀イオンあるいは銀イオン複合体である、請求項２３に記載の止血合成剤。
【請求項３４】
前記一つ以上の抗微生物剤がトブラマイシンあるいはその塩である、請求項２３に記載の止血合成剤。
【請求項３５】
一つ以上の抗感染薬をさらに含む、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項３６】
前記一つ以上の抗感染薬が、ハロゲン、クロロヘキシジン、４級アンモニウム化合物およびトリクロサンからなるグループから選定される、請求項３５に記載の止血合成剤。
【請求項３７】
一つ以上の望ましい薬剤がさらに含まれ、前記一つ以上の望ましい薬剤が、界面活性剤、防腐剤、鎮痛剤、化学療法薬、麻酔薬、治癒促進剤、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、蛋白質、成長因子、細胞、酵素、造影剤、保存料、乳化剤、治癒を促進するための架橋剤及び化学療法剤からなるグループから選定される、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項３８】
一つ以上の界面活性剤がさらに含まれる、請求項１に記載の止血合成剤。
【請求項３９】
前記一つ以上の界面活性剤が陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および界面活性生物学的修飾因子からなるグループから選定される、請求項３８に記載の止血合成剤。
【請求項４０】
前記一つ以上の陰イオン界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硫酸アルキル、アルギン酸ナトリウム、スルホンコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジル・グリセロール、ホスファチジル・イノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびそれらの塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸及びそれらの塩、コール酸、デオキシコリン酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸およびカルシウムカルボキシメチルセルロースからなるグループから選定される、請求項３９に記載の止血合成剤。
【請求項４１】
前記一つ以上の陽イオン界面活性剤が４級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサンおよび塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、からなるグループから選定される、請求項３９に記載の止血合成剤。
【請求項４２】
前記一つ以上の非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリルアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、多糖体、澱粉、澱粉誘導体、ヒドロキシエチル澱粉、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン、からなるグループから選定される、請求項３９に記載の止血合成剤。
【請求項４３】
前記一つ以上の保存料が、安息香酸、ソルビン酸、パラベン、メチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、プロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ブチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ベンジルアルコール、クロルヘキシジンあるいは塩化ベンザルコニウム、からなるグループから選定される、請求項３８に記載の止血合成剤。
【請求項４４】
医療の、獣医の、あるいは歯科の外科手術における止血補助品として使用される請求項１〜４３のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項４５】
止血促進において使用される請求項１〜４３のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項４６】
止血において使用されるための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項４７】
医療の、獣医のあるいは歯科の外科手術において使用される止血補助品の調製における請求項１〜４３のいずれか１項に記載の止血合成剤の使用。
【請求項４８】
止血の促進用止血補助品の調製における請求項１〜４３のいずれか１項に記載の止血合成剤の使用。
【請求項４９】
止血用止血補助品の調製における請求項１〜４３のいずれか１項に記載の止血合成剤の使用。
【請求項５０】
前記医療の、あるいは獣医の外科手術に、整形外科手術、椎弓切除、全人工股関節置換術、および股関節修正、膝手術、脊椎固定術、心胸郭／心血管手術、ＣＡＢＧｓ、弁置換、大動脈手術、腹部大動脈瘤、頸動脈内膜除去、および大腿骨膝嵩バイパス、が含まれる、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の合成剤あるいは使用。
【請求項５１】
薬剤の搬送用媒体としての請求項１〜４３のいずれか１項に記載の止血合成剤。
【請求項５２】
薬剤の搬送用媒体としての請求項１〜４３のいずれか１項に記載の止血合成剤の使用。
【請求項５３】
ｉ）ヒアルロン酸あるいはその誘導体および溶剤とゼラチンを混合する段階、
ｉｉ）１１０〜２００°Ｃ間の温度の乾燥熱を利用して段階ｉ）で得られる混合物を処理する段階、が含まれる止血合成剤の製造方法。
【請求項５４】
前記方法に、段階ｉｉ)により混合物を処理する前に、段階ｉ)で得られる前記混合物の乾燥段階がさらに含まれる請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
段階ｉ）の前記混合が次の代案：
ａ）ゼラチンとヒアルロン酸あるいはその誘導体の混合、その後の続く溶剤の添加；
ｂ）ゼラチン溶液とヒアルロン酸あるいはその誘導体溶液の混合；
ｃ）ゼラチンとヒアルロン酸あるいはその誘導体溶液の混合；
ｄ）ゼラチン溶液とヒアルロン酸あるいはその誘導体の混合；
のいずれかにより実施される、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
ｉ）ゼラチン、ヒアルロン酸あるいはその誘導体と溶剤の混合；および
ｉｉ）前記混合物の乾燥；
の段階からなる、請求項１に記載の止血合成剤の製剤方法。
【請求項５７】
前記方法に、段階ｉｉ）において得られる前記混合物を安定化する段階がさらに含まれる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記安定化段階に、１１０〜２００°Ｃ間の温度の乾燥した熱を使用した前記混合物の処理、が含まれる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ｉ）１１０〜２００°Ｃ間の温度の乾燥した熱を使用した、請求項２に記載のスポンジの形態の前記止血合成剤の処理、および
ｉｉ）段階ｉ）で得られた止血合成剤の、ヒアルロン酸あるいはその誘導体への浸漬、の
段階からなる、請求項２に記載のスポンジの形態の止血合成剤の調製方法。
【請求項６０】
前記ゼラチン、ヒアルロン酸あるいはその誘導体、および溶剤の混合が次の代案：
ａ）ゼラチンとヒアルロン酸あるいはその誘導体の混合、次に続く溶剤の添加；
ｂ）ゼラチン溶液とヒアルロン酸あるいはその誘導体溶液の混合；
ｃ）ゼラチンとヒアルロン酸あるいはその誘導体溶液の混合；
ｄ）ゼラチン溶液とヒアルロン酸あるいはその誘導体の混合；
のいずれかにより実施される、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記混合が、泡立て、攪拌、回転、静的混合、静止混合あるいは遠心分離といった機械的影響下で実施される請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記方法に、前記混合物あるいはスポンジの殺菌段階がさらに含まれる、請求項５３〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記殺菌に、乾燥した熱、エチレン酸化物（ＥｔＯ）、あるいは放射線による殺菌が含まれる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
乾燥した熱による前記殺菌に、例えば１１０〜１４０°Ｃの温度などの１１０〜１６０°Ｃの温度といった、例えば１３０から１７０°Ｃの温度などの１２０から１８０°Ｃの温度といった、例えば１２０〜１５０°Ｃの温度などの１３０から１６０°Ｃの温度といった１００から２００°Ｃの範囲の温度が含まれる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
放射線による前記殺菌に、Β-、あるいはΓ-放射線が含まれる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
放射線による前記殺菌に、例えば２５〜５０ｋＧｙの用量などの、２０〜６０ｋＧｙの用量といった、例えば１５〜２０ｋＧｙの用量などの１５〜２５ｋＧｙの用量といった、約１５ｋＧｙあるいは約２０ｋＧｙあるいは約２５ｋＧｙといった、１０〜６０ｋＧｙの範囲の用量が含まれる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ヒアルロン酸あるいはその誘導体溶液がゲルの形態で提供される、請求項５３〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記乾燥が、約３０°Ｃなどの約２０°Ｃから約４０°Ｃの温度で実施される、請求項５３〜６１のいずれか１項に記載の方法
【請求項６９】
前記乾燥が、約１６時間といった約６〜２４時間の間で実行される、請求項５３〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記乾燥が、冷凍乾燥により実施される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
請求項５３〜７０のいずれか１項に記載の方法により得ることができる止血合成剤。
【請求項７２】
請求項１に記載の止血合成剤であって、乾式加熱によって安定化されたことを特徴とする止血合成剤。