【手続補正書】
【提出日】平成21年3月16日(2009.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
「悪性度３の腫瘍におけるアップレギュレーション」として示される表３における遺伝子から選択される少なくとも４つの遺伝子を含む遺伝子セット。
【請求項２】
遺伝子が増殖関連の遺伝子である、請求項１に記載の遺伝子セット。
【請求項３】
遺伝子セットが５つの増殖関連の遺伝子を含む、請求項２に記載の遺伝子セット。
【請求項４】
遺伝子がＵＢＥ２Ｃ，ＫＰＮＡ２，ＴＰＸ２，ＦＯＸＭ１，ＳＴＫ６，ＣＣＮＡ２，ＢＩＲＣ５及びＭＹＢＬ２からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の遺伝子セット。
【請求項５】
「悪性度１の腫瘍におけるアップレギュレーション」として示される表３における遺伝子から選択される少なくとも４つの遺伝子をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の遺伝子セット。
【請求項６】
遺伝子配列がアレイとして固体支持体表面に結合される、請求項１〜５のいずれかに記載の遺伝子セット。
【請求項７】
リアルタイムＰＣＲ分析のための手段を所望により含む、請求項１〜６のいずれかに記載の遺伝子セットを含む診断キット又はデバイス。
【請求項８】
以下のものを含むコンピューター化されたシステムである、請求項７に記載のキット又はデバイス：
（ａ）請求項１〜６のいずれかに記載の遺伝子セットに基づいて腫瘍サンプルについての遺伝子発現を検出するために構成されたバイオアッセイモジュール；及び
（ｂ）遺伝子発現悪性度指数（ＧＧＩ）又は再発スコア（ＲＳ）を遺伝子発現に基づいて計算し、かつ、腫瘍サンプルについてのリスク評価をもたらすために構成されたプロセッサーモジュール。
【請求項９】
腫瘍サンプルは、乳ガン、結腸ガン、肺ガン、前立腺ガン、肝細胞ガン、胃ガン、膵臓ガン、子宮頸ガン、卵巣ガン、肝臓ガン、膀胱ガン、尿路ガン、甲状腺ガン、腎臓ガン、ガン腫、メラノーマ及び脳ガンからなる群から選択されるガンによって冒された組織に由来する、請求項８に記載のキット又はデバイス。
【請求項１０】
腫瘍サンプルは、乳腫瘍サンプルである、請求項８又は９に記載のキット又はデバイス。
【請求項１１】
下記の工程を含む方法：
（ａ）腫瘍サンプルにおける遺伝子発現を測定する工程；
（ｂ）腫瘍サンプルの遺伝子発現悪性度指数（ＧＧＩ）を、下記の式を使用して計算する工程：
2008539737.tif 000001
式中、
ｘはｍＲＮＡの遺伝子発現レベルであり、
Ｇ１及びＧ３は、ＨＧ１及びＨＧ３においてそれぞれアップレギュレーションされる遺伝子のセットであり、
ｊはプローブ又はプローブセットを示し、遺伝子セットは請求項１〜６の遺伝子セットを含むか又はこの遺伝子セットに相当する。
【請求項１２】
腫瘍サンプルは、乳ガン、結腸ガン、肺ガン、前立腺ガン、肝細胞ガン、胃ガン、膵臓ガン、子宮頸ガン、卵巣ガン、肝臓ガン、膀胱ガン、尿路ガン、甲状腺ガン、腎臓ガン、ガン腫、メラノーマ及び脳ガンからなる群から選択されるガンによって冒された組織に由来する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
腫瘍サンプルは、乳腫瘍サンプルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
乳腫瘍サンプルは、組織学的悪性度ＨＧ２である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
乳腫瘍サンプルを、得られたＧＧＩ指数に基づいて低リスク（ＧＧ１）又は高リスク（ＧＧ３）として示す工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
乳腫瘍サンプルの低リスク又は高リスクの呼称と一致する患者に乳ガン治療療法を提供する工程をさらに含む、請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ＧＧＩは、ＨＧ１事例の平均ＧＧＩが約−１であり、かつ、ＨＧ３事例の平均ＧＧＩが約＋１であるように選ばれたカットオフ値及びスケール値を含む、請求項１１〜１６のいずれかに記載の方法。
2008539737.tif 000002
【請求項１８】
Ｇ１及びＧ３遺伝子セットはエストロゲン受容体陽性集団から作製される、請求項１１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
乳腫瘍サンプルをＥＲ陽性腫瘍内の異なるサブタイプとして示す工程をさらに含む、請求項１１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍サンプルを他のサブタイプと異なる治療を受けるサブタイプとして示す工程をさらに含む、請求項１１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
エストロゲン受容体及び／又はプロゲステロン受容体遺伝子発現の検出と組み合わせられる、請求項１１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
下記の工程を含む方法：
（ａ）腫瘍サンプルにおける遺伝子発現を測定する工程；
（ｂ）腫瘍サンプルについての再発スコア（ＲＳ）を、下記の式を使用して計算する工程：
2008539737.tif 000003
式中、
Ｇは、ガンの遠位再発に関連する遺伝子セットであり、
Ｐｉはプローブ又はプローブセットであり、
ｉは遺伝子の特定のクラスター又は群を特定し、
ｗｉはクラスターｉの重みであり、
ｊは特定のプローブセットの値であり、
ｘｉｊはクラスターｉにおけるプローブセットｊの強度であり、
ｎｉはクラスターｉにおけるプローブセットの数であり、遺伝子セットは表１，２及び４の遺伝子のうちの少なくとも４つを含む。
【請求項２３】
遺伝子セットは、ＰＧＲ、ＨＥＲ２、ＥＳＲ、及びＭＫＩ−６７遺伝子を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
カットオフ値によって、再発スコアに基づいて、ガンの再発について低リスク又は高リスクとして腫瘍サンプルを分類する工程を含む、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
低リスクを高リスクから区別するためのカットオフ値は、−１００から＋１００までの再発スコア（ＲＳ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
低リスクを高リスクから区別するためのカットオフ値は、−１０から＋１０までの再発スコア（ＲＳ）である、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
再発は、タモキシフェン及び／又はアロマターゼ阻害剤の投与、内分泌治療、化学療法、又は抗体治療からなる群から選択される治療による治療の後での再発である、請求項２２〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
再発は、タモキシフェンによる治療の後の再発である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
腫瘍サンプルは、乳ガン、結腸ガン、肺ガン、前立腺ガン、肝細胞ガン、胃ガン、膵臓ガン、子宮頸ガン、卵巣ガン、肝臓ガン、膀胱ガン、尿路ガン、甲状腺ガン、腎臓ガン、ガン腫、メラノーマ及び脳ガンからなる群から選択されるガンから得られる、請求項２２〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
腫瘍サンプルは乳腫瘍サンプルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者の治療療法を腫瘍サンプルのガン再発リスク状態に基づいて調節する工程をさらに含む、請求項２２〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
患者の治療療法を調節する工程は、
（ａ）患者が低リスクとして分類されるならば、低リスク患者を続いてタモキシフェン及び逐次アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）により治療するか、又は、
（ｂ）患者が高リスクとして分類されるならば、高リスク患者をタモキシフェン以外の代わりの内分泌治療により治療すること
を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
患者は高リスクとして分類され、患者の治療療法は、化学療法による治療に、又は、特異的な分子的に標的化された抗ガン治療に調節される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
遺伝子セットはエストロゲン受容体陽性集団から作製される、請求項２２〜３３のいずれかに記載の方法。