【手続補正書】
【提出日】平成21年1月19日(2009.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
を含む組合わせ剤。
【請求項２】
レニン阻害剤が、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ６６−１１６８および式
【化１】
2008530101.tif 000001
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１記載の組合わせ剤。
【請求項３】
レニン阻害剤が、式
【化２】
2008530101.tif 000002
［式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである］
を有する式（III）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２記載の組合わせ剤。
【請求項４】
式（ＩＶ）で示される化合物が、そのヘミ‐フマル酸塩形態である、請求項３記載の組合わせ剤。
【請求項５】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸）、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、ＳＱ ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシ−カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル、４−［［２−（メルカプト−メチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル(carboamoyl)）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシ−メチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）−プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）−メチル］−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプト−メチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）− アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−4−（メチルメルカプト）−メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプト−メチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタムおよびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項６】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項７】
利尿剤がヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項８】
アンギオテンシンII受容体遮断薬がバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項記載の組合わせ剤。
【請求項９】
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
レニン阻害剤が、ＲＯ ６６−１１３２、ＲＯ ６６−１１６８および式
【化３】
2008530101.tif 000003
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
レニン阻害剤が、式
【化４】
2008530101.tif 000004
［式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである］
を有する式（III）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（IV）で示される化合物が、そのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸）、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、ＳＱ ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシ−カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル、４−［［２−（メルカプト−メチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル(carboamoyl)）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシ−メチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）−プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）−メチル］−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプト−メチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）− アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−4−（メチルメルカプト）−メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタムおよびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項９〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アンギオテンシンII受容体遮断薬が、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項９〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置を目的とする、請求項９〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置方法であって、それを必要とする患者に、
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
、および薬学的に許容される担体を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
レニン阻害剤が、ＲＯ ６６−１１３２、ＲＯ ６６−１１６８および式
【化５】
2008530101.tif 000005
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
レニン阻害剤が、式
【化６】
2008530101.tif 000006
［式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである］
を有する式（III）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式（IV）で示される化合物がそのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸）、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、ＳＱ ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシ−カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル、４−［［２−（メルカプト−メチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル(carboamoyl)）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシ−メチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）−プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）−メチル］−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプト−メチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）− アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプト−メチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）−メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプト−メチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタムおよびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１９〜２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
アンギオテンシンII受容体遮断薬が、バルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および／または処置を目的とする医薬の製造のための
（ｉ）レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
（ii）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
（ａ）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む組合せ剤の使用。
【請求項２９】
アンギオテンシンIIおよび／または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、２型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
レニン阻害剤が、ＲＯ ６６−１１３２、ＲＯ ６６−１１６８および式
【化７】
2008530101.tif 000007
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して分枝状Ｃ３−６アルキルであり、Ｒ５は、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
レニン阻害剤が、式
【化８】
2008530101.tif 000008
［式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ２はメトキシであり、そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである］
を有する式（III）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
式（IV）で示される化合物がそのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、ＳＱ２８６０３、Ｎ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン、（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸）、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、ＳＱ ２９０７２、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニル−フェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシ−カルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸、３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２,２,１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸、Ｎ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル、４−［［２−（メルカプト−メチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸、３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル(carboamoyl)）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシ−メチル）プロパン酸、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン、Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−メチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸、（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）−プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール、β−アラニン、３−［１,１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）−メチル］−Ｌ−アラニル、Ｎ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド、２−（２−メルカプト−メチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸、（Ｌ）−（１−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプト−���チル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１,１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３,１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）−メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプト−メチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタムおよびＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項２８〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３４】
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８〜３２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３５】
利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８〜３４のいずれか１項記載の使用。
【請求項３６】
アンギオテンシンII受容体遮断薬が、バルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８〜３５のいずれか１項記載の使用。