【手続補正書】
【提出日】平成21年5月25日(2009.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたは前記カルボキシ基のアシル化誘導体からなる群より選択される官能基を有する薬剤の、少なくとも２つの治療特性を増強するための方法であって、前記改良治療特性が以下のものからなる群より選択される：
(a)改善した味覚または香り
(b)望ましいオクタノール／水分配係数
(c)改善した安定性
(d)高められた血液−脳関門通過性
(e)肝臓での初回通過効果の排除
(f)肝臓内循環の減少
(g)非経口製剤の無痛注射
(h)改善したバイオアベイラビリティ
(i)改善した吸収率変化
(j)軽減した副作用
(k)用量比例性
(l)作用部位でのプロドラッグの選択的加水分解
(m)制御された放出特性
(n)標的を定めた薬剤送達
(o)毒性の低下
(p)投与量の減少
(q)代謝経路の変更による作用部位に送達する薬剤の増加
(r)水溶液への溶解性の増加、および
(s)増強した効力
前記方法であって、当該方法が(a)前記薬剤をアミノ酸と、前記薬剤と前記アミノ酸の間に共有結合を形成するのに効果的な条件下で反応させること、および(b)(a)の生成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記アミノ酸は天然のα−Ｌ−アミノ酸であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記アミノ酸はThr、Hyp、Ser、Tyr、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Nor、Arg、Phe、Trp、Hsr、Car、Ort、Cav、Asn、Gln、Can、Tau、Dik、GABA、Cys、Dcy及びSarである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミノ酸はThr、Hyp、Ser、Tyr、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Arg、Phe、Trp、Gln、Asn、またはCysである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤はシクロスポリン、ロピナビル、リトナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン（Candesarten）、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル（Perinodopril）、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、トロバフロキサシン、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン（Capacitabine）、ダナゾール、エプロサルタン、バルプロ酸、ギャバペンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニル、アデホビル、サリチル酸、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、スリンダック、インドメタシン、トルメチン、ケトロラック、シクロフィブリン酸、クロフィブル酸、フェノフィブル酸、サラジン、またはゲンフィブロジルまたは前記いずれかの薬剤の薬学的に受容可能な塩である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
AAがスレオニン、ヒドロキシプロリンまたはセリンである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記アミノ酸がスレオニンである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又は前記カルボキシ基のアシル化誘導体からなる群から選択された官能基を有する薬剤と、α−Ｌ−アミノ酸との間の反応からの生成物であって、前記官能基と前記アミノ酸の反応から共有結合を形成するのに十分な条件下でできた生成物、又はこれらの薬学的に受容可能な塩であり、前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セファロスポリン（Cepholosporin）、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、スルファサラジン、トロバフロキサシン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン、ダナゾール、エプロサルタン、バルプロ酸、ギャバペンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、オルメサルタン、アスピリン、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、サリチル酸、５−アミノサリチル酸、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、スリンダック、インドメタシン、トルメチン、ケトロラック、シクロフィブリン酸、クロフィブル酸、ゲンフィブロジル、フェノフィブル酸、またはサラジンからなる群から選択されたものであり、前記アミノ酸はThr、Hyp、Ser、Tyr、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Nor、Arg、Phe、Trp、Hsr、Car、Ort、Cav、Asn、Gln、Can、Tau、Djk、GABA、Cys、SarまたはDcyまたは前記いずれかの薬剤の薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
当該生成物が：
2007510621.tif 000001
，
2007510621.tif 000002
，
2007510621.tif 000003
，
2007510621.tif 000004
，
2007510621.tif 000005
，
2007510621.tif 000006
，
2007510621.tif 000007
，
2007510621.tif 000008
，
2007510621.tif 000009
，
2007510621.tif 000010
，
2007510621.tif 000011
，
2007510621.tif 000012
，
2007510621.tif 000013
，
2007510621.tif 000014
，
2007510621.tif 000015
，
2007510621.tif 000016
，
2007510621.tif 000017
，
2007510621.tif 000018
，
2007510621.tif 000019
，
2007510621.tif 000020
，
2007510621.tif 000021
，
2007510621.tif 000022
，
2007510621.tif 000023
，
2007510621.tif 000024
，
2007510621.tif 000025
，
2007510621.tif 000026
，
2007510621.tif 000027
，
2007510621.tif 000028
，
2007510621.tif 000029
，
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，
2007510621.tif 000031
，
2007510621.tif 000032
，
2007510621.tif 000033
，
2007510621.tif 000034
，
2007510621.tif 000035
，
2007510621.tif 000036
，
2007510621.tif 000037
，
2007510621.tif 000038
，
2007510621.tif 000039
，
2007510621.tif 000040
，
2007510621.tif 000041
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，
2007510621.tif 000043
，
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，
2007510621.tif 000045
，
2007510621.tif 000046
，
2007510621.tif 000047
，
2007510621.tif 000048
，
2007510621.tif 000049
，
2007510621.tif 000050
，
2007510621.tif 000051
，
2007510621.tif 000052
，
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，
2007510621.tif 000054
，
2007510621.tif 000055
，
2007510621.tif 000056
，
2007510621.tif 000057
，
2007510621.tif 000058
，
2007510621.tif 000059
，
2007510621.tif 000060
，
R8N＝N-AA5-COOH、
スルホ薬剤アゾ誘導体、
R8NH CO-AA5NH2、
サルファ薬剤アミド誘導体又は
2007510621.tif 000061
，
又はこれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
AAはカルボキシ基上にヒドロキシ基がないアミノ酸であり、前記アシル基を介して結合しており、
RはAA3又はOAA6、
CYCLOは、シクロスポリン分子の位置2-11における残留物；
x-yはCH＝CH又はCH2＝CH2；
R2はOAA又はOGlyAA；
AA1はカルボキシ基上にヒドロキシ基がないアミノ酸であり、前記アシル基を介して結合しており；
AA6は、前記ヒドロキシ基より少ないヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残留物であり、ここでAA6はその側鎖ヒドロキシ基を介して結合されているエステルによって結合している；
R2は
2007510621.tif 000062
，
2007510621.tif 000063
又は
2007510621.tif 000064
であり、ここで
R4はAA3又はOAA6；
R5はAA2；
AA2はカルボキシ基上により少ないヒドロキシ基を有するアミノ酸残留物であり、前記アシル基を介して結合しており；
AA3は水素原子又はアミノ基がより少ないアミノ酸であり、前記アシル基を介して結合しており；
R3はエチル；
R1はカルボキシ基とアミノ基がないアミノ酸；
R6はAA1；
R7はO-AA1； 
AA5はアミノ基及びカルボキシ基のないアミノ酸；
R8は一般クラスのサルファ剤のスルファニルアミド成分；
R9はAA3又はOAA6、及び
AA、AA1、AA2、AA3及びAA5はそれぞれＬ−アミノ酸であり、Thr、Hyp、Ser、Tyr、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Val、Pro、His、Nor、Arg、Phe、Trp、Hsr、Car、Ort、Cys、Cav、Asn、Gln、Can、Tau、Djk、GABA、Dcy 又はSar、及びAA6 はThr、Hyp、Ser 又はTyrから選択されたＬ−アミノ酸である請求項７に記載の生成物。
【請求項９】
AA1、AA2、AA3、AA4及びAA5がそれぞれThr、Ser、Tyr、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Arg、Phe、Trp、Gln、Asn、Cys 又はSerである請求項８に記載の生成物。
【請求項１０】
AA1、AA2、AA3、AA4、AA5及びAA6がそれぞれスレオニン、ヒドロキシプリン又はセリンである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
AA1、AA2、AA3、AA4、AA5及びAA6がThrである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
当該化合物が、式：
2007510621.tif 000065
を有することを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項８乃至１２のいずれか１項に記載の化合物と、その薬学的に受容できる塩を具える医薬成分。
【請求項１４】
ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又は前記カルボキシ基のアシル化誘導体からなる群から選択された官能基を有する薬剤のバイオアベイラビリティを強化する方法において、前記薬剤が、シクロスポリン、ロピナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン（Candesarten）、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、メチルプレドニソン、サルファ剤、スルファサラジン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、５−アミノサリチル酸、ミグリトール、メフロキン、ダナゾール、エプロサルタン、ジバルプロックス、フェノフィブレート、ギャバペンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニルまたはアデホビルからなる群から選択されたものであり、前記方法が、前記薬剤と前記アミノ酸との間に共有結合を形成するのに有効な条件下で前記薬剤を前記アミノ酸と反応させるステップと、前記生成物をそれを必要としている患者に投与するステップとを具え、前記Ｌ−アミノ酸が、Thr、 Hyp、Ser、Tyr、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Nor、Ara、Phe、Trp、Hsr、Car、Ort、Cav、Asn、Gln、Can、Tau、Djk、GABA、Cys、Sar又はDcyからなる群から選択されたものであることを特徴とする方法。
【請求項１５】
ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又は前記カルボキシ基のアシル化誘導体からなる群から選択された官能基を有する薬剤の水溶液中の溶解度を強化する方法において、前記薬剤が、ロピナビル、セフジニル、アムロジピン、ニソルジピン、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテタン、クロモリン（ナトリウム）、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、バルサルタン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、セファロスポリン系抗生物質、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、ダナゾール、エプロサルタン、ジバルプレックス、フェノフィブレート、ギャバペンチン、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、アスピリン、オルメサルタン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニル、アデホビル及びサラジンからなる群から選択されたものであり、前記方法が、前記薬剤と前記アミノ酸との間に共有結合を形成するのに有効な条件下で前記薬剤を前記アミノ酸と反応させるステップと、前記生成物をそれを必要としている患者に投与するステップとを具え、前記Ｌ−アミノ酸が、Thr、Hyp、Ser、Tyr、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Nor、Ara、Phe、Trp、Hsr、Car、Ort、Cav、Asn、Gln、Can、Tau、Djk、GABA、Cys、Sar又はDcyからなる群から選択されたものであることを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記アミノ酸はThr、Hyp、Ser、Tyr、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Arg、Phe、Trp、Gln、Asn又はCysである請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アミノAAがスレオニン、ヒドロキシプロリンまたはセリンである請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１８】
病原性微生物を原因とする哺乳動物の感染症を治療する方法であって、当該方法が、治療を必要とする前記哺乳動物に、セフジニル分子のカルボン酸官能基をエステル又はアミド形成条件下でアミノ酸又はそのアシル化誘導体と反応させて、その生成物を単離することによって調整した治療上有効量の化合物を投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１９】
プロポフォールの水溶液中でのより長い麻酔作用を持つ安全プロフィールを高める方法であって、プロポフォール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項２０】
カルボキシ基またはアシル化基を有するキノロン系構成物質の水溶液中での溶解性を高める方法であって、キノロン系抗生物質のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項２１】
患者投与時の、カルボキシル基またはアシル化基を有するキノロン系抗生物質のバイオアベイラビリティを高める方法であって、キノロン系抗生物質のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
カルボキシ基またはアシル化基を有するＡＣＥインヒビターの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ＡＣＥインヒビター分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項２３】
患者投与時の、カルボキシ基またはアシル化基を有するＡＣＥインヒビターのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ＡＣＥインヒビター分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
アモキシリン、セフロキシム、セフタジジムおよびセフポドキシンからなる群から選択した薬剤が有毒である微生物に感染した患者を治療する方法において、当該方法が、エステル又はアミド形成条件下で前記薬剤をアミノ酸又はそのアシル化誘導体と反応させて、その生成物を単離することによって調整した治療上有効量の生成物を前記患者に投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２５】
イブプロフェンの胃刺激性を軽減する方法であって、イブプロフェン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、および生成物をそれを必要とする患者に投与すること、前記生成物が生ずる胃刺激性はイブプロフェンに比べ小さくなることを含む、前記方法。
【請求項２６】
プロトンポンプインヒビターの水溶液中での溶解性を高める方法であって、プロトンポンプインヒビターのアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分又はそのアシル化誘導体と、アミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項２７】
患者投与時のプロトンポンプインヒビターンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、プロトンポンプインヒビターのアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分又はそのアシル化誘導体と、アミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
選択的５−ＨＴ受容体アゴニストの水溶液中での溶解性を高める方法であって、選択的５−ＨＴ受容体アゴニスト分子のアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分又はそのアシル化誘導体と、アミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項２９】
患者投与時の選択的５−ＨＴ受容体アゴニストのバイオアベイラビリティを高める方法であって、選択的５−ＨＴ受容体アゴニストのアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
哺乳動物に投与されたアスピリンにより胃の中に生じる胃刺激性を軽減する方法であって、アスピリン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アミドまたはエステル形成条件下で反応させること、および形成された生成物を前記哺乳動物に投与することを含み、アスピリンに関連して胃刺激性が軽減される、前記方法。
【請求項３１】
免疫抑制剤の水溶液中での溶解性を高める方法であって、免疫抑制剤のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項３２】
患者投与時の免疫抑制剤のバイオアベイラビリティを高める方法であって、免疫抑制剤のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
スルファ剤の水溶液中での溶解性を高める方法であって、スルファ剤のアミンをアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項３４】
患者投与時のスルファ剤のバイオアベイラビリティを高める方法であって、スルファ剤のアミンをアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
患者投与時に透明な液体のスルファ剤を含む静脈注射製剤を提供する方法であって、スルファ剤のアミンをアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を非経口的に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
ＯＨ官能基を有するヌクレオシド類似体の水溶液中の溶解性を高める方法において、前記ヌクレオシド類似体のヒドロキシル官能基を、エステル形成条件下でアミノ酸又はそのアシル化誘導体を反応させ、その生成物を単離させることを特徴とする方法。
【請求項３７】
ＯＨ官能基を有するヌクレオシド類似体の水溶液中の溶解性を高める方法において、前記ヌクレオシド類似体のヒドロキシル官能基を、エステル形成条件下でアミノ酸又はそのアシル化誘導体を反応させ、その生成物を単離させ、前記生成物を患者に投与することを特徴とする方法。