【手続補正書】
【提出日】平成21年4月22日(2009.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008540389.tif 000001
［式中、
R1は、カルボン酸基(-COOH)又は1又は複数の細胞内カルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るエステル基であり；
R2は、天然又は非天然αアミノ酸の側鎖であり；
Yは、結合手、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NR3-、-C(=S)-NR3、-C(=NH)NR3又は-S(=O)2NR3- (式中、R3は水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである)であり；
L1は、式-(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-の二価の基であり、ここで、
m、n及びpは独立して0又は1であり、
Qは、(i) 5〜13員環の任意に置換されていてもよい二価の単環式若しくは二環式の炭素環式又は複素環式の基、或いは(ii) m及びpが共に0である場合に、式-X2-Q1-若しくは-Q1-X2- (式中、X2は-O-、S-又はNRA- (式中、RAは水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである)であり、Q1は、5〜13員環の任意に置換されていてもよい二価の単環式若しくは二環式の炭素環式又は複素環式の基である)の二価の基であり；
Alk1及びAlk2は独立して、任意に置換されていてもよい二価のC3〜C7シクロアルキル基、又は任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレン基を表し、これらはエーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)又はアミノ(-NRA-)結合(式中、RAは、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである)を任意に含むか又はこれらの結合が末端をなしていてもよく；
X1は、結合手；-C(=O)；又は-S(=O)2-；-NR4C(=O)-、-C(=O)NR4-、-NR4C(=O)NR5-、-NR4S(=O)2-、又は-S(=O)2NR4- (式中、R4及びR5は独立して、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである)を表し；
zは、0又は1であり；
Aは、任意に置換されていてもよい単環式、二環式若しくは三環式の炭素環式又は複素環式の環系を表し、ここで、R1R2NH-Y-L1-X1-[CH2]z-の基とHONHCO-[リンカー]-の基とは異なる環原子に結合しており；
-[リンカー]-は、式-(CH2)x-Z-L2-
(式中、
xは0又は1であり；
Zは、結合手、-NR3C(=O)-、-C(=O)NR3-、-NR4C(=O)-NR3-、-C(=S)-NR3、-C(=NH)-NR3 -NR3S(=O)2-、又は-S(=O)2NR3- (式中、R3は、水素又はC1〜C6アルキルである)；-C(=O)；又は-S(=O)2-であり；
L2は、任意に置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC4〜C7アルキレン、C4〜C6アルケニレン又はC4〜C6アルキニレン基を表し、これらはエーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)又はアミノ(-NRA-)結合(式中、RAは、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである)を任意に含むか又はこれらの結合が末端をなしていてもよい)
の二価の基を表す］
の化合物、又はその塩、N-酸化物、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
xが0である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Zが-C(=O)-、-NHC(=O)-又は-C(=O)NH-である請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
L2が-(CH2)5-、-(CH2)6-、又は-(CH2)7-である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Aが、任意に置換されていてもよい：
【化２】
2008540389.tif 000002
【化３】
2008540389.tif 000003
(式中、R10は、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、定まった原子に結合するように示されている波線が横切る結合は、化合物(I)中のリンカー基に結合し、変動するように示される他方の結合は、示される環系のいずれの適切な環原子を、R1R2CHNHYL1X1[CH2]z基に連結する)
の1つである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
zが0である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Yが、-S(=O)2-、-C(=S)-NR3、-C(=NH)-NR3又は-S(=O)2NR3- (式中、R3は、水素又はC1〜C6アルキルである)である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
Yが結合手である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
L1基において、Alk1及びAlk2が存在する場合に、これらが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、並びに二価のシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基から選択される請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
L1基において、Qが二価のフェニル基、又は5〜13員環の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
Qが1,4-フェニレンである請求項9に記載の化合物。
【請求項１２】
L1基において、m及びpが0である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
L1基において、n及びpが0であり、mが1である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
L1基において、m、n及びpが全て0である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
-Y-L1-X1-[CH2]z-の基が、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-(CH2)v-、-(CH2)vO-、-C(=O)-(CH2)v-、-C(=O)-(CH2)vO-、-C(=O)-NH-(CH2)w-、-C(=O)-NH-(CH2)wO-
【化４】
2008540389.tif 000004
(式中、vは1、2、3又は4であり、wは1、2又は3である)
から選択される請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
-Y-L1-X1-[CH2]z-の基が、-CH2-、-CH2O-、-C(=O)-CH2-、-C(=O)-CH2O-、-C(=O)-NH-CH2-、又は-C(=O)-NH-CH2O-である請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
R1が、式-(C=O)OR9
(式中、R9は：
(i) R7R8CH- (式中、R7は、任意に置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル-(Z1)a-(C1〜C3)アルキル-、又は(C2〜C3)アルケニル-(Z1)a-(C1〜C3)アルキル- (式中、aは0又は1であり、Z1は-O-、-S-又は-NH-である)であり、R8は、水素又は(C1〜C3)アルキル-であるか、又はR7とR8はそれらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキル環又は5若しくは6環原子の任意に置換されていてもよい複素環式環を形成する)；或いは
(ii) 任意に置換されていてもよいフェニル又は5若しくは6環原子の単環式の複素環
である)
のエステル基である請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
R9が、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、n-若しくはsec-ブチル、シクロヘ
キシル、アリル、フェニル、ベンジル、2-, 3-若しくは4-ピリジルメチル、N-メチルピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はメトキシエチルである請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R9がシクロペンチルである請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
R2が、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、ピリジン-3-イルメチル、sec-ブチル、 tert-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチルエチル、又は1-メルカプト-1-メチルエチルである請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
R2が、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、tert-ブトキシメチル又はイソブチルで
ある請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
式(I)が、
(S)-3-tert-ブトキシ-2-[3-(7-ヒドロキシカルバモイル-ヘプタノイルアミノ)-ベンジルアミノ]-プロピオン酸 シクロペンチルエステル、
(S)-3-tert-ブトキシ-2-[3-(7-ヒドロキシカルバモイル-ヘプタノイルアミノ)-ベンジルアミノ]-プロピオン酸、
(S)-[3-(7-ヒドロキシカルバモイル-ヘプタノイルアミノ)-ベンジルアミノ]-フェニル-酢酸 シクロペンチルエステル、
(S)-[3-(7-ヒドロキシカルバモイル-ヘプタノイルアミノ)-ベンジルアミノ]-フェニル-酢酸、
(S)-[4-(7-ヒドロキシカルバモイル-ヘプタノイルアミノ)-ベンジルアミノ]-フェニル-酢酸 シクロペンチルエステル、
(S)-[4-(7-ヒドロキシカルバモイル-ヘプタノイルアミノ)-ベンジルアミノ]-フェニル-酢酸、
(S)-2-[3-(7-ヒドロキシカルバモイル-ヘプタノイルアミノ)-ベンジルアミノ]-4-メチル-ペンタン酸 シクロペンチルエステル、又は
(S)-2-[3-(7-ヒドロキシカルバモイル-ヘプタノイルアミノ)-ベンジルアミノ]-4-メチル-ペンタン酸
である請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、糖尿病、血液学的疾患又は感染の治療のための請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物が、Yが結合手、-S(=O)2又は-S(=O)2NR3- (式中、R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである)であるものである請求項23又は24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌細胞増殖、ハンチントン病又はアルツハイマー病の治療のための請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リウマチ性関節炎の治療のための請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
局所投与用であり、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物においてR2がメチレン基-CH2-を介して炭素原子に結合している、請求項23に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
環又は環系A 
環又は環系Aは、任意に置換されていてもよい単環式、二環式若しくは三環式の炭素環式又は複素環式の環系である。本発明の化合物において、HDAC酵素の活性部位に結合したときに、環又は環系Aは、金属イオンを含むポケットの入口又はその内部に存在し、-[リンカー]-基は、そのポケットの奥に伸びてAを金属結合ヒドロキサム酸基に連結する。当該技術において、環又は環系Aは、時折非公式に、阻害剤の「頭基」と呼ばれる。環系Aの例は、以下のものを含む。
【化３−１】
2008540389.tif 000005
【化３−２】
2008540389.tif 000006
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０８】
【化１１５】
2008540389.tif 000007