(57)【要約】少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、その薬学的に許容される塩ならびにその組成物を提供する。これらの化合物は、以下の構造（式中、Ｒ１は、エチルまたはアミノ酸側鎖基もしくはそのアミノ酸誘導体であり、Ｒ２は、アミノ酸側鎖基もしくはそのアミノ酸誘導体であり、ｎは、１から１０の整数である）において示されるような、アミノ酸側鎖またはそのアミノ酸誘導体および酸化窒素放出基を含む。【化１】2012503606.tif 000025
2012503606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物は、式中、
ｎ＝１から１０であり、
Ｒ１＝アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、修飾アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）およびそれらの誘導体である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2012503606.tif 000015
【請求項２】
前記化合物は、２’−ニトロオキシエチル２−アミノ−３−メチルブタノエートである、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2012503606.tif 000016
【請求項３】
前記化合物は、２’−ニトロオキシブチル２−アミノ−３−メチルプロパノエートである、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2012503606.tif 000017
【請求項４】
酸化窒素放出基は、ニトロ基、ニトロソ基、フロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール−５−オンおよび／またはオキサトリアゾール−５−イミン、好ましくはＯＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式（ＩＩ）の化合物は、
式中、ｎ＝１から１０であり、
Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２＝アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、修飾アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、またはそれらの誘導体である）である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化４】
2012503606.tif 000018
【請求項６】
Ｒ１は、以下より成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１ａ】
2012503606.tif 000019
【表１ｂ】
2012503606.tif 000020
【表１ｃ】
2012503606.tif 000021
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なり、以下より成る群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【表２ａ】
2012503606.tif 000022
【表２ｂ】
2012503606.tif 000023
【表２ｃ】
2012503606.tif 000024
【請求項８】
請求項１または請求項５に記載の化合物を含む組成物、および薬学的に許容されるキャリア。
【請求項９】
（ｉ）少なくとも１つの治療薬剤、（ｉｉ）少なくとも１つの酸化窒素供与化合物、または（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療薬剤および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物をさらに含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ｐ−アドレナリン拮抗薬、利尿薬およびヒドララジン化合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アルドステロン拮抗薬は、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり、前記アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタン、カリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラートまたはバルサルタンであり、前記アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、ベナゼプリル塩酸塩、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル塩酸塩、キナプリル塩酸塩であり、前記βアドレナリン拮抗薬は、ビソプロロールフマル酸塩、カルベジロール、メトプロロール酒石酸塩、プロプラノロール塩酸塩またはチモロールマレイン酸塩であり、前記利尿薬は、アミロリド塩酸塩、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり、前記ヒドララジン化合物は、ヒドララジン塩酸塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記酸化窒素供与化合物は、Ｓ−ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、Ｓ−ニトロチオール、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキサトリアゾール−５−オン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素および／またはフロキサンより成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
それを必要とする患者における心臓血管疾患の処置のための方法であって、治療上効果的な量の請求項８に記載の前記組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記心臓血管疾患は、鬱血性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板粘着、平滑筋細胞増殖、医療デバイスの使用に関連した血管または非血管合併症、医療デバイスの使用に関連した創傷、血管壁または非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経管冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動もしくは心房粗動、または血栓性閉塞および再閉塞性脳血管疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記心臓血管疾患は、鬱血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
それを必要とする患者における腎血管疾患の処置のための方法であって、治療上効果的な量の請求項８に記載の前記組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記腎血管疾患は、腎不全または腎機能不全である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
それを必要とする患者における糖尿病の処置、酸化ストレスから生じる疾患の処置、内皮機能障害の処置、内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置、肝硬変の処置、子癇前症の処置、骨粗しょう症の処置、ネフロパシーの処置、虚血後の再かん流傷害ならびに／または組織、器官、器官の一部および／もしくは四肢の保存のための方法であって、治療上効果的な量の請求項８に記載の前記組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
（ｉ）少なくとも１つの治療薬剤、
（ｉｉ）少なくとも１つの酸化窒素供与化合物、または
（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療薬剤および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物を投与することをさらに含む、請求項１４、１７、または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記酸化窒素供与化合物は、Ｓ−ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、Ｓ−ニトロチオール、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキサトリアゾール−５−オン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素および／またはフロキサンより成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者における心臓血管疾患の処置のための、治療上効果的な量の請求項８に記載の前記組成物の使用。
【請求項２４】
前記心臓血管疾患は、鬱血性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板粘着、平滑筋細胞増殖、医療デバイスの使用に関連した血管または非血管合併症、医療デバイスの使用に関連した創傷、血管壁または非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経管冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動もしくは心房粗動、または血栓性閉塞および再閉塞性脳血管疾患である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記心臓血管疾患は、鬱血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
患者における腎血管疾患の処置のための、治療上効果的な量の請求項８に記載の前記組成物の使用。
【請求項２７】
前記腎血管疾患は、腎不全または腎機能不全である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２８】
患者における糖尿病の処置、酸化ストレスから生じる疾患の処置、内皮機能障害の処置、内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置、肝硬変の処置、子癇前症の処置、骨粗しょう症の処置、ネフロパシーの処置、虚血後の再かん流傷害ならびに／または組織、器官、器官の一部および／もしくは四肢の保存のための、治療上効果的な量の請求項８に記載の前記組成物の使用。
【請求項２９】
（ｉ）少なくとも１つの治療薬剤、
（ｉｉ）少なくとも１つの酸化窒素供与化合物、または
（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療薬剤および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物をさらに含む、請求項２３、２６、および２８のうちのいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記酸化窒素供与化合物は、Ｓ−ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、Ｓ−ニトロチオール、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキサトリアゾール−５−オン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素および／またはフロキサンより成る群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示される主題は、概して、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備える新規なアミノ酸エステル化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物および／または少なくとも１つの治療薬剤を含む新規な組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物および／または少なくとも１つの治療薬剤を含む新規組成物を提供する。本発明はまた、任意選択で少なくとも１つの酸化窒素放出基で置換された少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および／または少なくとも１つの治療薬剤を備える新規なキットを提供する。本発明はまた、（ａ）心臓血管疾患の処置、（ｂ）腎血管疾患の処置、（ｃ）糖尿病の処置、（ｄ）酸化ストレスから生じる疾患の処置、（ｅ）内皮機能障害の処置、（ｆ）内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置、（ｇ）肝硬変の処置、（ｈ）子癇前症の処置、（ｊ）骨粗しょう症の処置、（ｋ）ネフロパシーの処置、（ｌ）虚血後の再かん流傷害ならびに／または（ｍ）組織、器官、器官の一部および／もしくは四肢の保存のための方法を提供する。
【０００３】
酸化窒素放出基は、好ましくは、ニトロ基（すなわちＮＯ２）、ニトロソ基（すなわちＮＯ）および／またはヘテロ環式酸化窒素供与基である。脂肪族酸化窒素供与基は、好ましくは、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＮＯ２
であるが、芳香族またはそれらの組み合わせであってもよい。
【背景技術】
【０００４】
血管細胞における通常の代謝プロセスは、活性酸素中間体の産生に関連し、これは酸化的損傷および細胞機能障害を制限するために中性化されなければならない。一般的な障害の状況において、または、数々の疾患の一般的な危険因子の存在下において、活性酸素種（ＲＯＳ）は豊富に産生され、その合成速度およびフラックスは、典型的には、内因性抗酸化剤機構の能力を超える。例えば、高コレステロール血症、高血糖症（Ｋｅａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ９９：１８９−１９１（１９９９））、喫煙、高ホモシステイン血症、高血圧、およびアテローム性動脈硬化は全て、血漿および組織ＲＯＳ産生の増加を伴う。
【０００５】
例えば狭心症のためのニトログリセリン、狭心症の長期予防および緩和のためのイソソルビドモノおよびジニトレート、子癇のためのニトロプルシドナトリウム、ならびに勃起不全のためのホスホジエステラーゼ阻害薬等の、血管拡張のための数々の薬は、酸化窒素形成効果により作用する。しかしながら、これらの分子のほとんどは、極めて高レベルの毒性および／または制限された効用もしくは副作用に関する他の問題を有する。アミノ酸の酸化窒素供与エステルは、高いバイオアベイラビリティ、低い毒性レベルを有し、その放出プロファイルは、エステル結合の長さ（ｎ＝１から１０）または選択されるアミノ酸により変更することができる。
【発明の概要】
【０００６】
第１の実施形態において、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備える新規なアミノ酸エステル化合物およびその薬学的に許容される塩が開示される。酸化窒素放出基は、好ましくは、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）、および／または窒素等の１つ以上の部位を介してアミノ酸エステル化合物に結合した、ニトロ基（すなわちＮＯ２）、ニトロソ基（すなわちＮＯ）および／またはヘテロ環式酸化窒素供与基である。ヘテロ環式酸化窒素供与基は、好ましくは、フロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール−５−オンおよび／またはオキサトリアゾール−５−イミンである。
【０００７】
本明細書において開示される主題は、さらに、単独かまたは別の治療薬剤との組合せかにかかわらず、対象における酸化窒素の生理的濃度を増加させるための組成物に関し、それにより組み合わせは、高血圧または胃潰瘍等のマイナスの副作用を低減するか、あるいは、酸化窒素供与エステルアミノ酸からの酸化窒素源と組み合わされた場合、治療薬剤の治療の成果に対し他のプラスの効果を有する。
【０００８】
また、主題は、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、標的部位での酸化窒素の送達に使用され得ることの発見に基づく。酸化窒素供与体は、例えば、Ｓ−ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、ＳＰＭ３６７２、ＳＰＭ５１８５、ＳＰＭ５１８６およびそれらの類似体、ならびに酸化窒素シンターゼの様々なアイソザイムの基質を含む。したがって、本発明の別の実施形態は、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容されるキャリア中のそのような組成物を提供する。酸化窒素放出基は、好ましくは、ニトロ基（すなわちＮＯ２）、ニトロソ基（すなわちＮＯ）および／またはヘテロ環式酸化窒素供与基である。酸化窒素放出基は、好ましくは、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＮＯ２である。
【０００９】
本発明は、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および／または、少なくとも１つの治療薬剤を含む組成物を提供し、この治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせを含むがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、少なくとも１つの治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、βアドレナリン拮抗薬、ジギタリス、利尿薬、およびヒドララジン化合物より成る群から選択される。本発明はまた、薬学的に許容されるキャリア中のそのような組成物を提供する。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、治療上効果的な量の、本発明の酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、ならびに、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、βアドレナリン拮抗薬、利尿薬およびヒドララジン化合物より成る群から選択される少なくとも１つの治療薬を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容されるキャリア中のそのような組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、それを必要とする患者における（ａ）心臓血管疾患の処置、（ｂ）腎血管疾患の処置、（ｃ）糖尿病の処置、（ｄ）酸化ストレスから生じる疾患の処置、（ｅ）内皮機能障害の処置、（ｆ）内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置、（ｇ）肝硬変の処置、（ｈ）子癇前症の処置、（ｊ）骨粗しょう症の処置、（ｋ）ネフロパシーの処置、（ｌ）虚血後の再かん流傷害ならびに／または（ｍ）組織、器官、器官の一部および／もしくは四肢の保存のための方法であって、治療上効果的な量の酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、ならびに、任意選択で、例えばアルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせ等の、少なくとも１つの治療薬剤を、患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
方法は、任意選択で、少なくとも１つの酸化窒素供与化合物の投与をさらに含む。本発明のこの実施形態において、方法は、（ｉ）少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物を投与すること、（ｉｉ）少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物およびその他の血管拡張剤を投与すること、（ｉｉｉ）少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物および治療薬剤を投与すること、または（ｉｖ）少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、その他の血管拡張剤、および治療薬剤を投与することを含み得る。好ましい実施形態において、少なくとも１つの治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、βアドレナリン拮抗薬、利尿薬、およびヒドララジン化合物より成る群から選択される。少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、酸化窒素供与体、および／または治療薬剤は、別個に投与されてもよく、または１つ以上の薬学的に許容されるキャリア中の同じ組成物の成分として投与されてもよい。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および任意選択で、少なくとも１つの血管拡張剤供与化合物を備えるキットを提供する。キットは、例えばアルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせ等の、少なくとも１つの治療薬剤をさらに備えてもよい。少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、酸化窒素供与体、および／または治療薬剤は、キットにおける別個の成分であってもよく、または１つ以上の薬学的に許容されるキャリア中の組成物の形態であってもよい。
【００１４】
本発明のこれらの態様および他の態様は、本明細書において詳細に説明される。
【００１５】
以下において、次の用語が定義される。
【００１６】
「アミノ酸エステル化合物」は、アミノ酸とアルケンジオールのモノニトロ化アルカンとの縮合生成物を意味することを意図する。当業者には明らかなように、縮合反応はまた、制限されないが、ジペプチドまたはトリペプチド、ニトロ化アルコール含有脂肪族、アルキルまたは芳香族部分、およびアルカンまたはアルケンジオールに結合した他の酸化窒素基が関与し得る。１，３プロパンジオールまたは１，４ブタンジオール等の短鎖モノニトロ化アルカンジオールとの縮合反応だけでなく、アミノ酸またはジペプチド反応も有利である。
【００１７】
「心臓血管疾患または障害」は、当技術分野において知られた任意の心臓血管疾患または障害を意味することを意図し、鬱血性心不全、再狭窄、高血圧（例えば、肺高血圧、動揺性高血圧、特発性高血圧、低レニン高血圧、食塩感受性高血圧、低レニン食塩感受性高血圧、血栓塞栓性肺高血圧；妊娠高血圧；腎血管性高血圧；高血圧依存性末期腎疾患、心臓血管外科手術に関連した高血圧、左心室肥大を伴う高血圧等）、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症（慢性、安定性、不安定性、および異型（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症を含む）、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板粘着、平滑筋細胞増殖、医療デバイスの使用に関連した血管または非血管合併症、医療デバイスの使用に関連した創傷、血管壁または非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経管冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動もしくは心房粗動、血栓性閉塞および再閉塞性脳血管疾患等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
「血栓塞栓事象」は、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症（例えば再狭窄、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、心臓弁血栓症、冠動脈狭窄、ステント血栓症、移植片血栓症、ならびに第１および後続の血栓性脳卒中等）、血栓塞栓症（例えば、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症等）、静脈血栓症、血小板減少症、出血性障害、血栓性閉塞および再閉塞、ならびに急性血管事象を含むが、これらに限定されない。血栓塞栓事象を発現するリスクのある患者は、血栓塞栓障害の家族歴を有する、またはその遺伝的傾向を有する者、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞に罹患した者、および不安定狭心症または慢性安定狭心症を有する者、および、糖尿病および関節リウマチに罹患した患者を含む、血栓塞栓症のリスクの増加につながる改変されたプロスタサイクリン／トロンボキサンＡ２ホメオスタシスまたは正常より高いトロンボキサンＡ２レベルを有する患者を含み得る。
【００１９】
「酸化ストレスから生じる疾患」は、フリーラジカルまたはラジカル化合物の産生が関与する任意の疾患、例えばアテローム発生、アテローム、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧と関連した血管肥大、高リポタンパク血症、加齢による正常血管変性、甲状腺反応性増殖、腎疾患（例えば急性または慢性）、腫瘍性疾患、炎症性疾患、神経性および急性気管支肺疾患、腫瘍形成、虚血−再かん流症候群、関節炎、敗血症、認知機能障害、内毒素性ショック、エンドトキシン誘導臓器不全等を意味することを意図する。
【００２０】
「腎血管疾患」は、腎臓系の任意の疾患または機能不全を意味することを意図し、腎不全（例えば急性または慢性）、腎機能不全、腎炎性水腫、急性糸球体腎炎、乏尿性腎不全、重度の高血圧に関連した腎臓変質、片側性実質性腎疾患、多発性嚢胞腎、慢性腎盂腎炎、腎機能不全に関連した腎疾患、透析または腎移植に関連した合併症、腎血管性高血圧、ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化等が含まれるがこれらに限定されない。「内皮機能障害」は、内皮により実行される任意の生理学的プロセス、特に酸化窒素の産生における能力障害（原因にかかわらない）を指す。これは、例えば、侵襲的技術等、例えばアセチルコリンもしくはメタコリンに対する冠動脈活性等により、または、非侵襲的技術等、例えば血流測定、肘より上もしくは下のカフ閉塞を使用した上腕動脈流拡張、上腕動脈超音波検査、造影技術、非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）等の循環バイオマーカーの測定等により、評価することができる。後者の測定の場合、内皮細胞依存性フロー媒介拡張は、内皮機能障害と診断された患者においてより低くなる。
【００２１】
「内皮機能障害の処置のための方法」は、内皮機能障害によりもたらされる、または内皮機能障害から生じ得る疾患、例えばアテローム性動脈硬化、高血圧、糖尿病、鬱血性心不全等の発症／診断の前の処置を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
「内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置のための方法」は、内皮の機能障害から生じる任意の疾患、例えば動脈硬化、鬱血性心不全、高血圧、心臓血管疾患、脳血管疾患、腎血管疾患、腸間膜血管疾患、肺血管疾患、眼血管疾患、末梢血管疾患、末梢虚血性疾患等の処置を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「治療薬剤」は、本明細書に記載の疾患を処置または予防するために使用可能な任意の治療薬剤を意味することを意図する。「治療薬剤」は、例えば、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬等を含む。治療薬剤は、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、ならびに、対応するニトロソ化および／またはニトロシル化および／または脂肪族またはヘテロ環式酸化窒素供与誘導体を含むがこれらに限定されない、その薬学的誘導体を含む。酸化窒素供与体は治療活性を有するが、酸化窒素供与体は別段に定義されるため、「治療薬剤」という用語は、本明細書に記載の酸化窒素供与体を含まない。
【００２４】
「プロドラッグ」は、生体内でより活性化される化合物を意味することを意図する。
【００２５】
「抗酸化剤」は、フリーラジカルと反応しそれをクエンチすることができる任意の化合物を意味することを意図する。
【００２６】
「アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬」は、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換を触媒する酵素を阻害する化合物を意味することを意図する。ＡＣＥ阻害薬は、アミノ酸およびその誘導体、ジ−ペプチドおよびトリ−ペプチドを含むペプチド、ならびに、ＡＣＥの活性を阻害し、それにより昇圧物質アンジオテンシンＩＩの形成を低減または排除することによりレニン−アンジオテンシン系に介入する、ＡＣＥに対する抗体を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
「アンジオテンシンＩＩ拮抗薬」は、アンジオテンシンＩＩの機能、合成または異化に干渉する化合物を指す。アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩの異化を活性化する薬剤、およびアンジオテンシンＩＩからのアンジオテンシンＩの合成を防止する薬剤を含むがこれらに限定されない、ペプチド化合物および非ペプチド化合物を含む。レニン−アンジオテンシン系は、血行力学ならびに水および電解質平衡の制御に関与する。血液量、腎臓かん流圧、または血漿中ナトリウムの濃度を低下させる因子は、その系を活性化させる傾向を有し、一方これらのパラメータを増加させる因子は、その機能を抑制する傾向を有する。
【００２８】
「抗高脂血症化合物」は、例えば、血清低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを低下させる、またはＬＤＬコレステロールの酸化を阻害する一方で、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）血清コレステロールレベルが低下され得るか、同じレベルが維持され得るか、または増加され得る等、血清コレステロールレベルを有益に変更する効果を有する任意の化合物または薬剤を意味することを意図する。好ましくは、抗高脂血症化合物は、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコレステロールの血清レベル（ならびに、より好ましくは、トリグリセリドレベル）を、正常またはほぼ正常なレベルにする。
【００２９】
「利尿化合物」は、患者により排泄される尿の量を増加させる任意の化合物または薬剤を意味することを意図する。
【００３０】
「中性エンドペプチダーゼ阻害薬」は、中性エンドペプチダーゼおよびアンジオテンシン変換（ＡＣＥ）酵素の二重阻害剤である化合物を含む、レニンアンジオテンシンアルドステロン系の拮抗薬である化合物を意味することを意図する。
【００３１】
「レニン阻害薬」は、レニンの活性に干渉する化合物を意味することを意図する。
【００３２】
「ホスホジエステラーゼ阻害薬」または「ＰＤＥ阻害薬」は、酵素ホスホジエステラーゼを阻害する任意の化合物を意味することを意図する。この用語は、環状グアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）および環状アデノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ−ＰＤＥ）の選択的または非選択的阻害薬を指す。
【００３３】
「血小板減少剤」は、任意の数の潜在的機構を介して血栓の形成を防止する化合物を意味することを意図する。血小板減少剤は、線維素溶解薬、抗凝固剤および血小板機能の任意の阻害薬を含むが、これらに限定されない。血小板機能の阻害薬は、成熟した血小板がその通常の生理学的役割（すなわち、例えばｃＫｌｌｕｎｏｎ−細胞の実体への接着、凝集、成長因子等の因子の放出等のその通常の機能）を果たす能力を弱める薬剤等を含む。
【００３４】
「プロトンポンプ阻害薬」は、胃壁細胞の分泌面におけるＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ酵素系を阻害することにより、胃酸分泌を可逆的または不可逆的に遮断する任意の化合物を指す。
【００３５】
「ＮＳＡＩＤ」は、非ステロイド系抗炎症性化合物または非ステロイド系抗炎症薬を意味することを意図する。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン、ならびに、シクロオキシゲナーゼの様々なアイソザイム（シクロオキシゲナーゼ−１および−２を含むがこれらに限定されない）の阻害薬を含む、またシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両方の阻害薬としての、ある特定のオータコイド阻害薬の生合成を担う酵素である、シクロオキシゲナーゼを阻害する。
【００３６】
「シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害薬」は、シクロオキシゲナーゼ−１酵素よりもシクロオキシゲナーゼ−２酵素を選択的に阻害する化合物を意味することを意図する。一実施形態において、化合物は、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイにおいて、約２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０、および約５μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有し（Ｂｒｉｄｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ｌｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．，４５：６８−７４（１９９６）に記載）、また、少なくとも１０、好ましくは少なくとも４０のシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択性比を有する。別の実施形態において、化合物は、約１μＭを超える、好ましくは２０μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する。化合物はまた、酵素リポキシゲナーゼを阻害し得る。そのような選択性は、一般的なＮＳＡＴ誘導副作用の発生を低減する能力を示し得る。
【００３７】
「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間を意味することを意図し、雌雄ならびに小児および成人を含む。
【００３８】
「治療上効果的な量」は、意図する目的を達成するために効果的な化合物および／または組成物の量を意味することを意図する。
【００３９】
「経皮」は、皮膚を通した血流内への通過による化合物の送達を意味することを意図する。
【００４０】
「経粘膜」は、粘膜組織を通した血流内への化合物の通過による化合物の送達を意味することを意図する。
【００４１】
「貫通向上」または「浸透向上」は、選択された薬理活性化合物が皮膚または粘膜組織を浸透する速度が増加するような、その化合物に対する皮膚または粘膜組織の浸透性の増加を意味することを意図する。
【００４２】
「キャリア」または「ビヒクル」は、化合物投与に好適なキャリア材料を意味することを意図し、非毒性であり、組成物の任意の成分と有害に相互作用しない、当技術分野において知られた任意のそのような材料、例えば任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤等を含む。
【００４３】
「徐放」は、治療活性化合物の血中レベルが、ある期間にわたって所望の治療上の範囲内に維持されるような、治療活性化合物および／または組成物の放出を意味することを意図する。徐放製剤は、所望の放出特性を得るために、当業者に知られた任意の従来の方法を使用して調製することができる。
【００４４】
「酸化窒素付加体」または「ＮＯ付加体」は、一酸化窒素種の生物活性が意図した作用部位で発現するように、生理学的条件下で、一酸化窒素の３つの酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ・）のうちのいずれかを、供与、放出および／または直接的もしくは間接的に移動させることができる化合物および官能基を意味することを意図する。
【００４５】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」は、一酸化窒素種の生物活性が意図した作用部位で発現するように、一酸化窒素の３つの酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ・）のうちのいずれかを、供与、放出および／または直接的もしくは間接的に移動させる方法を意味することを意図する。
【００４６】
「酸化窒素供与体」または「ＮＯ供与体」は、一酸化窒素種を供与、放出および／または直接的もしくは間接的に移動させる、ならびに／あるいは、一酸化窒素または内皮由来血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）の体内産生を生体内で刺激する、ならびに／あるいは、酸化窒素またはＥＤＲＦの体内レベルを生体内で上昇させる、ならびに／あるいは、酸化されて酸化窒素を産生する、ならびに／あるいは、酸化窒素シンターゼおよび／またはシトクロムＰ４５０の基質である化合物を意味することを意図する。「ＮＯ供与体」はまた、Ｌ−アルギニンの前駆体、酵素アルギナーゼの阻害薬、および酸化窒素媒介因子である化合物を含む。
【００４７】
「ヘテロ環式酸化窒素供与体」は、２個または３個の窒素原子および少なくとも１個の酸素原子を有する三置換５員環を意味することを意図する。ヘテロ環式酸化窒素供与体は、ヘテロ環式環の分解後に一酸化窒素種を供与および／または放出することができる。例示的なヘテロ環式酸化窒素供与体には、オキサトリアゾール−５−オン、オキサトリアゾール−５−イミン、シドノンイミン、フロキサン等が含まれる。
【００４８】
「アルキル」は、本明細書において定義されるような、低級アルキル基、置換低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基またはヘテロ環式環を意味することを意図する。アルキル基はまた、１つ以上のラジカル種、例えばシクロアルキルアルキル基またはヘテロ環式アリル基等を含み得る。
【００４９】
「低級アルキル」は、１個から約１０個の炭素原子（好ましくは１個から約８個の炭素原子、より好ましくは１個から約６個の炭素原子）を有する分岐鎖または直鎖非環式アルキル基を意味することを意図する。例示的な低級アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。
【００５０】
「置換低級アルキル」は、水素原子の１個以上が１個以上のＲ１００基で置換されており、各Ｒ１００は、独立して、本明細書において定義されるようなヒドロキシ、エステル、アミジル、オキソ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロ、シアノ、ニトレートまたはアミノ基である、本明細書において定義されるような低級アルキル基を意味することを意図する。
【００５１】
「ハロアルキル」は、本明細書において定義されるような１個以上のハロゲンが結合した、本明細書において定義されるような低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロ環式環を意味することを意図する。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモブチル、１−ブロモ−２−クロロ−ペンチル等が含まれる。
【００５２】
「アルケニル」は、１個以上の炭素間二重結合を有し得る分岐鎖または直鎖Ｃ２−Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ２−Ｃ８  Ｃｅ炭化水素、より好ましくはＣ２−Ｃ６  炭化水素）を意味することを意図する。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキサン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル等が含まれる。
【００５３】
「低級アルケニル」は、１個または２個の炭素間二重結合を有し得る分岐鎖または直鎖Ｃ２−Ｃ４炭化水素を意味することを意図する。
【００５４】
・    「置換アルケニル」は、水素原子の１個以上が１個以上のＲ１００基で置換されており、各Ｒ１００は、独立して、本明細書において定義されるようなヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である、１個以上の炭素間二重結合を有し得る分岐鎖または直鎖Ｃ２−Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ２−Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ２−Ｃ６炭化水素）を意味することを意図する。
【００５５】
「アルキニル」は、１個以上の炭素間三重結合を有し得る不飽和非環式Ｃ２−Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ２−Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ２−Ｃ６炭化水素）を意味することを意図する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチル−１−イル、ペンチル−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシル−２−イル、ヘキシル−３−イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル等が含まれる。
【００５６】
「架橋シクロアルキル」は、隣接または非隣接原子を介して融合した２個以上のシクロアルキル基、ヘテロ環式基、またはそれらの組み合わせを意味することを意図する。架橋シクロアルキル基は、非置換であってもよく、または、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、オキソおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、２，６−ジオキサビシクロ（３，３，０）オクタン、７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプチル、８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−２−エニル等が含まれる。
【００５７】
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子を有する、飽和または不飽和環式炭化水素を意味することを意図する。シクロアルキル基は、非置換であってもよく、または、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、オキソ、アルキルスルフィニル、およびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等が含まれる。
【００５８】
「ヘテロ環式環または基」は、１個から約４個の炭素原子が１個以上の窒素、酸素および／または硫黄原子で置換された、約２個から約１０個の炭素原子（好ましくは約４個から約６個の炭素原子）を有する、飽和または不飽和環式炭化水素基を意味することを意図する。硫黄は、チオ、スルフィニルまたはスルホニル酸化状態であってもよい。ヘテロ環式環または基は、芳香族炭化水素基に融合していてもよい。ヘテロ環式基は、非置換であってもよく、または、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドニトレートおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。例示的なヘテロ環式基には、ピロリル、フリル、チエニル、３−ピロリニル、４，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロールインジニル、オキサゾリンジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル、２，６−ジオキサビシクロ（３，３，０）オクタン等が含まれる。
【００５９】
「ヘテロ環式化合物」は、少なくとも１個のアリールまたはヘテロ環式環を有する単環式または多環式化合物を意味することを意図する。
【００６０】
「アリール」は、１個または２個の芳香環を有する、単環式、二環式、炭素環式またはヘテロ環式環系を意味することを意図する。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル等が含まれる。アリール基（二環式アリール基を含む）は、非置換であってもよく、または、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、カルボミル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が含まれる。
【００６１】
「シクロアルケニル」は、１個以上の炭素間三重結合を有し得る不飽和環式Ｃ２−Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ２−Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ２−Ｃ６炭化水素）を意味することを意図する。
【００６２】
「アルキルアリール」は、本明細書において定義されるようなアリール基が結合した、本明細書において定義されるようなアルキル基を意味することを意図する。例示的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が含まれる。
【００６３】
「アリールアルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなアリール基を意味することを意図する。例示的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、４−ヒドロキシベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロフェニルエチル等が含まれる。
【００６４】
「アリールアルケニル」は、本明細書において定義されるようなアルケニル基に結合した、本明細書において定義されるようなアリール基を意味することを意図する。例示的なアリールアルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が含まれる。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基を意味することを意図する。
【００６６】
「シクロアルキルアルコキシ」は、本明細書において定義されるようなアルコキシ基に結合した、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基を意味することを意図する。
【００６７】
「シクロアルキルアルキルチオ」は、本明細書において定義されるようなアルキルチオ基に結合した、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基を意味することを意図する。
【００６８】
「ヘテロ環式アルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなヘテロ環式環基を意味することを意図する。
【００６９】
「アリールヘテロ環式環」は、アリール環の２個の隣接炭素原子を介して本明細書において定義されるようなヘテロ環式環に結合した、本明細書において定義されるようなアリール環を有する、二環式または三環式環を意味することを意図する。例示的なアリールヘテロ環式環には、ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラ−ヒドロキノリン等が含まれる。
【００７０】
「アルキルヘテロ環式環」は、本明細書において定義されるようなアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなヘテロ環式環基を意味することを意図する。例示的なアルキルヘテロ環式環には、２−ピリジルメチル、１−メチルピペリジン−２−オン−３−メチル等が含まれる。
【００７１】
「アルコキシ」は、Ｒ５０Ｏ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５０は、本明細書において定義されるようなアルキル基（好ましくは本明細書において定義されるような低級アルキル基またはハロアルキル基）である。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【００７２】
「アリールオキシ」は、Ｒ５５−Ｏ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基である。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が含まれる。
【００７３】
「アルキルチオ」は、Ｒ５０Ｓ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５０は、本明細書において定義されるようなアルキル基である。
【００７４】
「低級アルキルチオ」は、本明細書において定義されるようなチオ基に結合した、本明細書において定義されるような低級アルキル基を意味することを意図する。
【００７５】
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」は、本明細書において定義されるようなアリール基に結合した、本明細書において定義されるようなアルコキシ基を意味することを意図する。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ等が含まれる。
【００７６】
「アリールアルキルチオ」は、本明細書において定義されるようなアリール基が結合した、本明細書において定義されるようなアルキルチオ基を意味することを意図する。例示的なアリールアルキルチオ基には、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、クロロフェニルエチルチオ等が含まれる。
【００７７】
「アリールアルキルチオアルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキル基が結合した、本明細書において定義されるようなアリールアルキルチオ基を意味することを意図する。例示的なアリールアルキルチオアリル基には、ベンジルチオメチル、フェニルエチルチオメチル、クロロフェニルエチルチオエチル等が含まれる。
【００７８】
「アルキルチオアルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキル基が結合した、本明細書において定義されるようなアルキルチオ基を意味することを意図する。例示的なアルキルチオアルキル基には、アリルチオメチル、エチルチオメチル、トリフルオロエチルチオメチル等が含まれる。
【００７９】
「アルコキシアルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなアルコキシ基を意味することを意図する。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれる。
【００８０】
「アルコキシハロアルキル」は、本明細書において定義されるようなハロアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなアルコキシ基を意味することを意図する。例示的なアルコキシハロアルキル基には、４−メトキシ−２−クロロブチル等が含まれる。
【００８１】
「シクロアルコキシ」は、Ｒ５４Ｏ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５４は、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００８２】
「シクロアルキルチオ」は、Ｒ５４Ｓを意味することを意図し、式中、Ｒ５４は、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれる。
【００８３】
「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基上の水素原子の１個以上が、本明細書において定義されるようなハロゲンで置換された、本明細書において定義されるようなアルコキシ基を意味することを意図する。
【００８４】
例示的なハロアルコキシ基には、１，１，１−トリクロロエトキシ、２−ブロモブトキシ等が含まれる。
【００８５】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味することを意図する。
【００８６】
「オキシ」は、−Ｏ−を意味することを意図する。
【００８７】
「オキソ」は、＝Ｏを意味することを意図する。
【００８８】
「オキシレート」は、−Ｏ−Ｒ７７＋を意味することを意図し、式中、Ｒ７７は、有機または無機陽イオンである。
【００８９】
「チオール」は、−ＳＨを意味することを意図する。
【００９０】
「チオ」は、−Ｓ−を意味することを意図する。
【００９１】
「オキシム」は、＝Ｎ−ＯＲ８１を意味することを意図し、式中、Ｒ８１は、水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシアミド基、アルコキシアルキル基またはアルコキシアリール基である。
【００９２】
「ヒドラゾン」は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８１）（Ｒ’８１）を意味することを意図し、式中、Ｒ’８１は、Ｒ８１から独立して選択され、Ｒ８１は本明細書において定義されている通りである。
【００９３】
「ヒドラジノ」は、Ｈ２Ｎ−Ｎ（Ｈ）−を意味することを意図する。
【００９４】
「有機陽イオン」は、正電荷を有する有機イオンを意味することを意図する。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が含まれる。
【００９５】
「無機陽イオン」は、正電荷を有する金属イオンを意味することを意図する。例示的な無機陽イオンには、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のＩ族金属陽イオンが含まれる。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなヒドロキシ基を意味することを意図する。
【００９７】
「ニトレート」は、−Ｏ−ＮＯ２を意味することを意図する。
【００９８】
「ニトライト」は、−Ｏ−ＮＯを意味することを意図する。
【００９９】
「チオニトレート」は、−Ｓ−ＮＯ２を意味することを意図する。
【０１００】
「チオニトライト」および「ニトロソチオール」は、−Ｓ−ＮＯを意味することを意図する。
【０１０１】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味することを意図し、「ニトロソ化」はそれで置換された化合物を指す。
【０１０２】
「ニトロソ」は、基−ＮＯを意味することを意図し、「ニトロシル化」はそれで置換された化合物を指す。
【０１０３】
「ニトリル」および「シアノ」は、−ＣＮを意味することを意図する。
【０１０４】
「ハロゲン」または「ハロ」は、ヨウ素（Ｉ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）および／またはフッ素（Ｆ）を意味することを意図する。
【０１０５】
「アミノ」は、本明細書において定義されるような、−ＮＨ２、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基またはヘテロ環式環を指す。
【０１０６】
「アルキルアミノ」は、Ｒ５０ＮＨ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５０は、本明細書において定義されるようなアルキル基である。例示的アルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【０１０７】
「アリールアミノ」は、Ｒ５５ＮＨ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基である。
【０１０８】
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ５２Ｒ５３Ｎ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるようなアルキル基である。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ等が含まれる。
【０１０９】
「ジアリールアミノ」は、Ｒ５５Ｒ６０Ｎ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５５およびＲ６０は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるようなアリール基である。
【０１１０】
「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」は、Ｒ５２Ｒ５５Ｎ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５２は、本明細書において定義されるようなアルキル基であり、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基である。
【０１１１】
「アルキルアリールアルキルアミノ」は、Ｒ５２Ｒ７９Ｎ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５２は、本明細書において定義されるようなアルキル基であり、Ｒ７９は、本明細書において定義されるようなアリールアルキル基である。
【０１１２】
「アルキルシクロアルキルアミノ」は、Ｒ５２Ｒ８０Ｎ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５２は、本明細書において定義されるようなアルキル基であり、Ｒ８０は、本明細書において定義されるようなシクロアルキル基である。
【０１１３】
「アミノアルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキル基が結合した、本明細書において定義されるようなアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基またはヘテロ環式環を意味することを意図する。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が含まれる。
【０１１４】
「アミノアリール」は、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基が結合したアリール基を意味することを意図する。例示的なアミノアリール基には、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ−ベンジルアニリノ等が含まれる。
【０１１５】
「チオ」は、−Ｓ−を意味することを意図する。
【０１１６】
「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−を意味することを意図する。
【０１１７】
「メタンチアール」は、−Ｃ（Ｓ）−を意味することを意図する。
【０１１８】
「チアール」は、＝Ｓを意味することを意図する。
【０１１９】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２を意味することを意図する。
【０１２０】
「スルホン酸」は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７６を意味することを意図し、式中、Ｒ７６は、本明細書において定義されるような水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである。
【０１２１】
「アルキルスルホン酸」は、本明細書において定義されるようなアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなスルホン酸基を意味することを意図する。
【０１２２】
「アリールスルホン酸」は、本明細書において定義されるようなアリール基に結合した、本明細書において定義されるようなスルホン酸基を意味することを意図する。
【０１２３】
「スルホン酸エステル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５８を指し、式中、Ｒ５８は、本明細書において定義されるようなアルキル基、アリール基、またはアリールヘテロ環式環である。
【０１２４】
「スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を意味することを意図し、式中、Ｒ５１およびＲ５７は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるような水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリールヘテロ環式環であり、または、Ｒ５１およびＲ５７は、一緒になった場合、本明細書において定義されるようなヘテロ環式環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基である。
【０１２５】
「アルキルスルホンアミド」は、本明細書において定義されるようなアルキル基に結合した、本明細書において定義されるようなスルホンアミド基を意味することを意図する。
【０１２６】
「アリールスルホンアミド」は、本明細書において定義されるようなアリール基に結合した、本明細書において定義されるようなスルホンアミド基を意味することを意図する。
【０１２７】
「アルキルチオ」は、Ｒ５０Ｓ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５０は、本明細書において定義されるようなアルキル基（好ましくは本明細書において定義されるような低級アルキル基）である。
【０１２８】
「アリールチオ」は、Ｒ５５Ｓ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基である。
【０１２９】
「アリールアルキルチオ」は、本明細書において定義されるようなアルキルチオ基に結合した、本明細書において定義されるようなアリール基を意味することを意図する。
【０１３０】
「アルキルスルフィニル」は、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）−を意味することを意図し、式中、Ｒ５０は、本明細書において定義されるようなアルキル基である。
【０１３１】
「アルキルスルホニル」は、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）２−を意味することを意図し、式中、Ｒ５０は、本明細書において定義されるようなアルキル基である。
【０１３２】
「アルキルスルホニルオキシ」は、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５０は、本明細書において定義されるようなアルキル基である。
【０１３３】
「アリールスルフィニル」は、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）−を意味することを意図し、式中、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基である。
【０１３４】
「アリールスルホニル」は、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）２−を意味することを意図し、式中、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基である。
【０１３５】
「アリールスルホニルオキシ」は、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−を意味することを意図し、式中、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基である。
【０１３６】
「アミジル」は、Ｒ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）−を意味することを意図し、式中、Ｒ５１およびＲ５７は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるような水素原子、アルキル基、アリール基またはアリールヘテロ環式環である。
【０１３７】
「エステル」は、Ｒ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ７６−を意味することを意図し、式中、Ｒ５１は、本明細書において定義されるような水素原子、アルキル基、アリール基またはアリールヘテロ環式環であり、Ｒ７６は、酸素または硫黄である。
【０１３８】
「カルバモイル」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を意味することを意図し、式中、Ｒ５１およびＲ５７は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるような水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリールヘテロ環式環であり、または、Ｒ５１およびＲ５７は、一緒になって、本明細書において定義されるようなヘテロ環式環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基である。
【０１３９】
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７６を意味することを意図し、式中、Ｒ７６は、本明細書において定義されるような水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである。
【０１４０】
「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１４１】
「アルキルカルボニル」は、Ｒ５２−Ｃ（Ｏ）−を指し、式中、Ｒ５２は、本明細書において定義されるようなアルキル基である。
【０１４２】
「アリールカルボニル」は、Ｒ５５−Ｃ（Ｏ）−を指し、式中、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基である。
【０１４３】
「アリールアルキルカルボニル」は、Ｒ５５−Ｒ５２−Ｃ（Ｏ）−を指し、式中、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアリール基であり、Ｒ５２は、本明細書において定義されるようなアルキル基である。
【０１４４】
「アルキルアリールカルボニル」は、Ｒ５２−Ｒ５５−Ｃ（Ｏ）−を指し、式中、Ｒ５２は、本明細書において定義されるようなアリール基であり、Ｒ５５は、本明細書において定義されるようなアルキル基である。
【０１４５】
「ヘテロ環式アルキルカルボニル」は、Ｒ７８Ｃ（Ｏ）−を指し、式中、Ｒ７８は、本明細書において定義されるようなヘテロシクロアルキル基である。
【０１４６】
「カルボン酸エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８を指し、式中、Ｒ５８は、本明細書において定義されるようなアルキル基、アリール基またはアリールヘテロ環式環である。
【０１４７】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」は、本明細書において定義されるようなカルボキシル基に結合した、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。
【０１４８】
「アルキルカルボン酸エステル」は、本明細書において定義されるようなカルボン酸エステル基に結合した、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。
【０１４９】
「アルキルエステル」は、本明細書において定義されるようなエステル基に結合した、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。
【０１５０】
「アリールカルボン酸」は、本明細書において定義されるようなカルボキシル基に結合した、本明細書において定義されるようなアリール基を指す。
【０１５１】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」は、本明細書において定義されるようなカルボン酸エステル基に結合した、本明細書において定義されるようなアリール基を指す。
【０１５２】
「アリールエステル」は、本明細書において定義されるようなエステル基に結合した、本明細書において定義されるようなアリール基を指す。
【０１５３】
「カルボキシアミド」は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を指し、式中、Ｒ５１およびＲ５７は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるような水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリールヘテロ環式環であり、または、Ｒ５１およびＲ５７は、一緒になった場合、本明細書において定義されるようなヘテロ環式環、シクロアルキル基もしくは架橋シクロアルキル基である。
【０１５４】
「アルキルカルボキシアミド」は、本明細書において定義されるようなカルボキシアミド基に結合した、本明細書において定義されるようなアルキル基を指す。
【０１５５】
「アリールカルボキシアミド」は、本明細書において定義されるようなカルボキシアミド基に結合した、本明細書において定義されるようなアリール基を指す。
【０１５６】
「尿素」は、−Ｎ（Ｒ５９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を指し、式中、Ｒ５１、Ｒ５７、およびＲ５９は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるような水素原子、アルキル基、アリール基もしくはアリールヘテロ環式環であり、または、Ｒ５１およびＲ５７は、一緒になって、本明細書において定義されるようなヘテロ環式環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である。
【０１５７】
「ホスホリル」は、−Ｐ（Ｒ７０）（Ｒ７１）（Ｒ７２）を指し、式中、Ｒ７０は、孤立電子対、チアールまたはオキソであり、Ｒ７１およびＲ７２は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるような共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシまたはアリールである。
【０１５８】
「シリル」は、−Ｓｉ（Ｒ７３）（Ｒ７４）（Ｒ７５）を指し、式中、Ｒ７３、Ｒ７４およびＲ７５は、それぞれ独立して、本明細書において定義されるような共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルコキシである。
【０１５９】
本発明の主題の特徴および利点は、添付の図において例示されるように、以下の選択された実施形態の詳細な説明に照らしてより明らかとなる。理解されるように、開示および請求された主題は、すべて特許請求の範囲から逸脱せずに、様々な点で変更可能である。したがって、図面および説明は、本質的に例示的とみなされ、制限的とみなされるものではなく、主題の全範囲は特許請求の範囲に記載される。
【発明を実施するための形態】
【０１６０】
実施形態において、少なくとも１つの酸化窒素放出基で任意選択で置換された、治療上効果的な量の少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物を患者に投与することを含む、（ａ）心臓血管疾患の処置、（ｂ）腎血管疾患の処置、（ｃ）糖尿病の処置、（ｄ）酸化ストレスから生じる疾患の処置、（ｅ）内皮機能障害の処置、（ｆ）内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置、（ｇ）肝硬変の処置、（ｈ）子癇前症の処置、（ｊ）骨粗しょう症の処置、（ｋ）ネフロパシーの処置、（ｌ）虚血後の再かん流傷害ならびに／または（ｍ）組織、器官、器官の一部および／もしくは四肢の保存が開示される。好ましくは、１つ以上の酸化窒素放出基に結合したアミノ酸エステル化合物は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤をさらに含む薬学的組成物の形態で投与される。本発明の新規な化合物および新規な組成物は、本明細書においてより詳細に記載される。
【０１６１】
実施形態において、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、およびその薬学的に許容される塩、以下の式（Ｉ）
（式中、ｎ＝１から１０であり、
Ｒ１＝アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、修飾アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、およびそれらの誘導体である）の化合物およびその誘導体。
【化１】
2012503606.tif 000003
【０１６２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の２’−ニトロオキシエチル２−アミノ−３−メチルブタノエート、
【化２】
2012503606.tif 000004
【０１６３】
または、以下の２’−ニトロオキシブチル２−アミノ−３−メチルプロパノエートである。
【化３】
2012503606.tif 000005
【０１６４】
順番に存在する変数の複数の指定が「共有結合」として選択される、または選択された整数が０である場合、１つの基を別の基に接続する単一の共有結合を指すことが意図される。例えば、Ｅ０は共有結合を指し、一方Ｅ２は（Ｅ−Ｅ）を指し、（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））２は、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）−を指す。
【０１６５】
１個以上の非対称炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在し得る。本発明はすべてのそのような異性体およびその混合物を想定しており、本発明の範囲内にそれらが含まれることを理解されたい。
【０１６６】
１つ以上の二重結合を有する本発明の化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。本発明はすべてのそのような互変異性体およびその混合物を想定しており、本発明の範囲内にそれらが含まれることを理解されたい。
【０１６７】
別の実施形態において、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、およびその薬学的に許容される塩、以下の式ＩＩ
（式中、ｎ＝１から１０であり、
Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２＝アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、修飾アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、またはそれらの誘導体である）の化合物またはその誘導体。本発明の別の実施形態は、酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、およびその薬学的に許容される塩の代謝産物を説明している。これらの代謝産物は、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物およびその薬学的に許容される塩の、非ニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体、非ヘテロ環式酸化窒素供与誘導体、分解生成物、加水分解生成物等を含むが、これらに限定されない。
【化４】
2012503606.tif 000006
【０１６８】
本発明の別の実施形態は、本発明の新規な化合物を作製するためのプロセス、およびそのようなプロセスにおいて有用な中間体を提供する。反応は、試薬に適切な溶媒中で行われ、使用される材料は、達成される転換に好適である。有機合成分野の当業者には、分子に存在する官能性は、提案される化学転換と調和しなければならないことが理解される。これは、時折、合成ステップの順序、必要な保護基、および脱保護条件に関して、当業者による慣例的な判断を必要とする。
【０１６９】
出発材料上の置換基は、記載される方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかと適合しない可能性があるが、反応条件に適合する代替の方法および置換基は、当業者に容易に明らかとなる。合成手順の間の望ましくない反応に対するチオールおよびアルコール基の保護には、硫黄および酸素保護基の使用が周知であり、多くのそのような保護基は既知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている。
【０１７０】
本明細書に記載の化学反応は、概して、本発明の化合物の調製へのその最も広い用途に関して開示される。時折、反応は、開示される範囲内に含まれるそれぞれの化合物に対して、記載されるように適用可能でない可能性がある。これが生じる化合物は、当業者により容易に認識される。すべてのそのような場合において、反応は、当業者に知られた従来の修正により、例えば妨害基の適切な保護、代替的な従来の試薬への変更、反応条件の慣例的な修正等により、成功裏に行うことができ、または、本明細書において開示される他の反応または別の従来の反応を、本発明の対応する化合物の調製に適用することができる。すべての調製方法において、すべての出発材料は既知であるか、または既知の出発材料から容易に調製される。
【０１７１】
アミノ酸エステル化合物は、本明細書において示されるような側鎖を有する天然および修飾アミノ酸に基づいてもよい。アミノ酸およびその側鎖はいずれも、当技術分野において知られた追加的な結合により、例えば炭素、アミド、アミン、カルボキシ、オキソ、チオ、ヒドロキシル部位等の様々な反応部位で修飾され得る。そのような結合は、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎ、ＯＣＨ３、および当技術分野において周知の他の修飾を含む。これらの結合は、例えば、取り込み、血液脳関門の横断（グリコシド結合がアミドに形成された場合）、または他の潜在的用途を改変し得る。また、皮膚の老化防止を含むがこれに限定されない経皮横断用途のために、より親油性の修飾が使用され得る。
【０１７２】
【表１ａ】
2012503606.tif 000007
【表１ｂ】
2012503606.tif 000008
【０１７３】
【表２】
2012503606.tif 000009
【０１７４】
アミノ酸エステル化合物は、当業者に知られた従来の方法を使用して、酸素、硫黄および／または窒素等の１つ以上の部位を介してニトロソ化および／またはニトロシル化される。例えば、化合物のニトロソ化および／またはニトロシル化のための既知の方法は、米国特許第５，３８０，７５８号；第５，８５９，０５３号；第５，７０３，０７３号および第６，２９７，２６０号；ならびに国際公開第９４１０３４２１号、国際公開第９４／０４４８４号、国際公開第９４／１２４６３号、国際公開第９５／０９８３１号、国際公開第９５／１９９５２号、国際公開第９５／３０６４１号、国際公開第９７／２７７４９号、国際公開第９８／１９６７２号、国際公開第９８／２１１９３号、国際公開第００／５１９８８号、国際公開第００／６１６０４号、国際公開第００／７２８３８号、国際公開第０１／００５６３号、国際公開第０１／０４０８２号、国際公開第０１／１０８１４号、国際公開第０１／１２５８４号、国際公開第０１／４５７０３号、国際公開第００／６１５４１号、国際公開第００／６１５３７号、国際公開第０２／１１７０７号、国際公開第０２／３０８６６号ならびにＯａｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．，１５（３）：１６５−１９８（１９８３）に記載されており、これらのそれぞれの開示は、参照により本明細書にその全内容が組み込まれる。これらの参考文献に記載される化合物のニトロソ化および／ニトロシル化の方法は、当業者により、本明細書に記載のニトロソ化および／またはニトロシル化アミノ酸エステル化合物のいずれかを生成するために適用され得る。本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化アミノ酸エステル化合物は、生物活性形態の一酸化窒素（すなわち酸化窒素）を供与、移動または放出する。
【０１７５】
一酸化窒素は、ＮＯ￣（ニトロキシル）、ＮＯ・（非荷電酸化窒素）およびＮＯ＋（ニトロソニウム）の３つの形態で存在し得る。ＮＯ・は、潜在的に細胞毒性である極めて反応性の短寿命種である。ＮＯの薬理学的効用はそれが送達される形態に依存するため、これは重要である。酸化窒素ラジカル（ＮＯ・）とは対照的に、ニトロソニウム（ＮＯ＋）はＯ２またはＯ２￣種と反応せず、ＮＯ＋およびＮＯ￣を移動および／または放出することができる官能基はまた、多くの酸化還元金属の存在下で分解に対する耐性を有する。結果的に、荷電ＮＯ等価物（陽性および／または陰性）の投与は、生物活性ＮＯを所望の作用部位に送達する、より効果的な手段である。
【０１７６】
本明細書における使用に企図される化合物、例えば、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄および／または窒素等の１つ以上の部位を介して結合した酸化窒素放出基を含有するアミノ酸エステル化合物は、任意選択で、酸化窒素、および酸化窒素を放出する、または生物活性形態の一酸化窒素を、例えば生体内の細胞膜上のその意図される活性の部位に直接的もしくは間接的に送達もしくは移動する化合物と組み合わせて使用される。
【０１７７】
一酸化窒素は、ＮＯ￣（ニトロキシル）、ＮＯ・（酸化窒素）およびＮＯ＋（ニトロソニウム）の３つの形態で存在し得る。ＮＯ・は、潜在的に細胞毒性である極めて反応性の短寿命種である。ＮＯの薬理学的効用はそれが送達される形態に依存するため、これは重要である。酸化窒素ラジカル（ＮＯ・）とは対照的に、ニトロソニウム（ＮＯ＋）はＯ２またはＯ２￣種と反応せず、またＮＯ＋およびＮＯ￣を移動および／または放出することができる官能基はまた、多くの酸化還元金属の存在下で分解に対する耐性を有する。結果として、荷電ＮＯ等価物（陽性および／または陰性）の投与は、毒性副生成物の生成または活性ＮＯ基の排除をもたらさない。
【０１７８】
「酸化窒素」という用語は、非荷電酸化窒素（ＮＯ・）および荷電一酸化窒素種、好ましくは荷電一酸化窒素種、例えばニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ￣）を包含する。酸化窒素の反応性形態は、ガス状酸化窒素により提供され得る。一酸化窒素放出、送達または移動化合物は、構造Ｆ−ＮＯ（式中、Ｆは、一酸化窒素放出、送達または移動基である）を有し、一酸化窒素を、その意図される目的において活性な形態で、その意図される作用部位に提供するあらゆる化合物を含む。「ＮＯ付加体」という用語は、例えば、Ｓ−ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、Ｓ−ニトロチオール、シドノンイミン、２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン、（ＮＯＮＯエート）、（Ｅ）−アルキル−２−（（Ｅ）−ヒドロキシイミノ）−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド（ＦＫ−４０９）、（Ｅ）−アルキル−２−（（Ｅ）−ヒドロキシイミノ）−５−ニトロ−３−ヘキセンアミン、Ｎ−（４−エチル−２−（ヒドロキシイミノ）−６−メチル−５−ニトロ−３−ヘプテニル）−３−ピリジンカルボキシアミド（ＦＲ１４６８０１）、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシニトロソアミン、ニトロソイミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキサトリアゾール５−オン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素、ベンゾフロキサン、フロキサン、および酸化窒素を合成する内因性酵素の基質を含む、任意の一酸化窒素放出、送達または移動化合物を包含する。
【０１７９】
好適なＮＯＮＯエートは、（Ｚ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（Ｎ−メチル−アンモニオヘキシル）アミノ））ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（「ＭＡＨＭＡ／ＮＯ」）、（Ｚ）−１−（Ｎ−（３−アンモニオプロピル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（「ＰＡＰＡ／ＮＯ」）、（Ｚ）−１−（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−（３−アミノプロピルアンモニオ）ブチル）−アミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（スペルミンＮＯＮＯエートまたは「ＳＰＥＲ／ＮＯ」）およびナトリウム（Ｚ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼニウム−１，２−ジオレート（ジエチルアミンＮＯＮＯエートまたは「ＤＥＡ／ＮＯ」）ならびにそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。ＮＯＮＯエートはまた、米国特許第６，２３２，３３６号、第５，９１０，３１６号および第５，６５０，４４７号に記載されている。「ＮＯ付加体」は、生物活性形態の一酸化窒素に対し自然に感受性の、または人工的に提供された多様な結合部位で、モノニトリシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および／またはポリニトロソ化されていてもよい。
【０１８０】
好適なフロキサンは、ＣＡＳ１６０９、Ｃ９３−４７５９、Ｃ９２−４６７８、Ｓ３５ｂ、ＣＨＦ２２０６、ＣＨＦ２３６３等を含むが、これらに限定されない。
【０１８１】
好適なシドノンイミンは、モルシドミン（Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノシドノンイミン）、ＳＩＮ−１（３−モルホリノシドノンイミン）ＣＡＳ９３６（３−（シス−２，６−ジメチルピペリジノ）−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−シドノンイミン、ピルシドミン）、Ｃ８７−３７５４（３−（シス−２，６−ジメチルピペリジノ）−Ｎ−シドノンイミン、リンシドミン、Ｃ４１４４（３−（３，３−ジメチル−１，４チアザン−４−イル）シドノンイミン塩酸塩）、Ｃ８９−４０９５（３−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，４−チアザン−４−イル）シドノンイミン塩酸塩等を含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
好適なオキシムは、ＮＯＲ−１、ＮＯＲ−３、ＮＯＲ−４等を含むが、これらに限定されない。
【０１８３】
ＮＯ付加体の１つの群は、少なくとも１つの−Ｓ−ＮＯ基を含む化合物であるＳ−ニトロソチオールである。それらの化合物は、Ｓ−ニトロソ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、確定した生物学的機能を有さないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにそれらの誘導体を含む）、Ｓ−ニトロシル化アミノ酸（天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体ならびにラセミ混合物ならびに誘導体を含む）、Ｓ−ニトロシル化糖、Ｓ−ニトロシル化修飾および非修飾オリゴヌクレオチド（好ましくは少なくとも５ヌクレオチド、より好ましくは５〜２００ヌクレオチド）、直鎖または分岐鎖飽和または不飽和脂肪族または芳香族置換または非置換Ｓ−ニトロシル化炭化水素、ならびにＳ−ニトロソヘテロ環式化合物を含む。Ｓ−ニトロソチオールおよびそれらを調製するための方法は、米国特許第５，３８０，７５８号および第５，７０３，０７３号、国際公開第９７／２７７４９号、国際公開第９８／１９６７２号、ならびにＯａｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃ．  ｌｎｔ（３）：１６５−１９８（１９８３）に記載されており、これらのそれぞれの開示は、参照により本明細書にその全内容が組み込まれる。
【０１８４】
本発明の別の実施形態は、Ｓ−ニトロソアミノ酸であり、ニトロソ基は、硫黄含有アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合している。そのような化合物は、例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、Ｓ−ニトロソ−グルタチオン、Ｓ−ニトロソ−システイニル−グリシン等を含む。
【０１８５】
好適なＳ−ニトロシル化タンパク質は、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびカテプシンＢ等の酵素、リポタンパク質等の輸送タンパク質、ヘモグロビンおよび血清アルブミン等のヘムタンパク質、ならびに、免疫グロブリン、抗体およびサイトカイン等の生物学的防御タンパク質を含む、様々な官能性クラスからのチオール含有タンパク質（ＮＯ基は、アミノ酸またはそのアミノ酸誘導体上の１つ以上の硫黄基に結合している）を含む。そのようなニトロシル化タンパク質は、国際公開第９３／０９８０６号に記載されており、その開示は、参照により本明細書にその全内容が組み込まれる。
【０１８６】
例には、タンパク質中の１つ以上のチオールまたは他の求核中心が修飾されたポリニトロシル化アルブミンが含まれる。
【０１８７】
好適なＳ−ニトロソチオールの他の例には、
（ｉ）ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ、
（ｉｉ）ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ、または
（ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＥ２ＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈが含まれ、
式中、ｍは、２から２０の整数である。
【０１８８】
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールヘテロ環式環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロ環式環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸である。
【０１８９】
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキシアミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、
−ＣＨ２−Ｃ（（Ｕ３）６６−Ｖ３）（Ｒｅ（Ｒｆ）、
隣接原子への二重結合を形成する該原子への結合、−（Ｎ２Ｏ２−）−Ｍ１＋（式中、Ｍ１＋は有機または無機陽イオンである）である。
【０１９０】
ＲｅおよびＲｆがヘテロ環式環であるか、または一緒になってＲｅおよびＲｆがヘテロ環式環である場合、Ｒ１は、ラジカル内に含有される任意の二置換窒素上の置換であってもよく、Ｒ＋は本明細書において定義される。
【０１９１】
ニトロソチオールは、様々な合成方法により調製され得る。一般に、まずチオール前駆体が調製され、次いで、Ｓ−ニトロソ誘導体を生成する酸性条件下（ｐＨは約２．５）におけるＮａＮＯ２でのチオール基のニトロソ化により、Ｓ−ニトロソチオール誘導体に変換される。この目的で使用され得る酸は、硫酸、酢酸および塩酸水溶液を含む。チオール前駆体はまた、ｔｅｒｔ−ブチルニトライト等の有機ニトライト、またはニトロソニウムテトラフルオロボレート等のニトロソニウム塩との不活性溶媒中での反応により、ニトロシル化され得る。
【０１９２】
本発明における使用のためのＮＯ付加体（ＮＯ付加体は、酸化窒素を供与、移動または放出する化合物である）の別の群は、少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−またはＯＮ−Ｎ−基を備える化合物を含む。少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−またはＯＮ−Ｎ−基を含む化合物は、好ましくは、ＯＮ−Ｏ−またはＯＮ−Ｎ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、確定した生物学的機能を有さないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにそれらの誘導体を含む）、ＯＮ−Ｏ−またはＯＮ−Ｎ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体ならびにラセミ混合物を含む）、ＯＮ−Ｏ−またはＯＮ−Ｎ−糖、ＯＮ−Ｏ−または−ＯＮ−Ｎ−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド（少なくとも５ヌクレオチド、好ましくは５〜２００ヌクレオチドを含む）、ＯＮ−Ｏ−またはＯＮ−Ｎ−直鎖または分岐鎖飽和または不飽和脂肪族または芳香族置換または非置換炭化水素、およびＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−ヘテロ環式化合物である。少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−またはＯＮ−Ｎ−基を備える化合物の好ましい例には、ブチルニトライト、イソブチルニトライト、ｔｅｒｔ−ブチルニトライト、アミルニトライト、イソアミルニトライト、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ニトロソアミド、Ｎ−ニトロソ尿素、Ｎ−ニトロソグアニジン、Ｎ−ニトロソカルバメート、Ｎ−アシル−Ｎ−ニトロソ化合物（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素等）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニトロソアミン、クペロン、アラノシン、ドパスチン、１，３−二置換ニトロソイミノベンズイミダゾール、１，３，４−チアジアゾール−２−ニトロソイミン、ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−ニトロソイミン、チアゾール−２−ニトロソイミン、オリゴニトロソシドノンイミン、３−アルキル−Ｎ−ニトロソ−シドノンイミン、２Ｈ−１，３，４−チアジアジンニトロソイミンが含まれる。
【０１９３】
本発明における使用のためのＮＯ付加体の別の群は、少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−またはＯ２Ｎ−Ｓ−基を備える化合物等、酸化窒素を供与、移動または放出するニトレートを含む。これらの化合物のうち好ましいのは、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−またはＯ２Ｎ−Ｓ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、確定した生物学的機能を有さないタンパク質およびポリアミノ酸、ならびにそれらの誘導体を含む）、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−またはＯ２Ｎ−Ｓ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体ならびにラセミ混合物を含む）、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−またはＯ２Ｎ−Ｓ−糖、Ｏ−２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−またはＯ２Ｎ−Ｓ−修飾および非修飾オリゴヌクレオチド（少なくとも５ヌクレオチド、好ましくは５〜２００ヌクレオチド）、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−またはＯ２Ｎ−Ｓ−直鎖または分岐鎖飽和または不飽和脂肪族または芳香族置換または非置換炭化水素、ならびにＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−またはＯ２Ｎ−Ｓ−ヘテロ環式化合物である。少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−またはＯ２Ｎ−Ｓ−基を備える化合物の好ましい例には、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、クロニトレート、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトロール、プロパチルニトレートおよびスルフヒドリル含有アミノ酸との有機ニトレート、例えばＳＰＭ３６７２、ＳＰＭ５１８５、ＳＰＭ５１８６、また米国特許第５，２８４，８７２号、第５，４２８，０６１号、第５，６６１，１２９号、第５，８０７，８４７号および５，８８３，１２２号、ならびに国際公開第９７／４６５２１号、国際公開第００／５４７５６号および国際公開第０３／０１３４３２号に開示されているものが含まれる。
【０１９４】
ＮＯ付加体の別の群は、酸化窒素を供与、移動または放出するＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンであり、式：
Ｒ１''Ｒ２''Ｎ−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯ，
により表され、式中、Ｒ１''およびＲ２''は、それぞれ独立して、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖または分岐飽和または不飽和脂肪族または芳香族置換または非置換炭化水素、あるいはヘテロ環式基であり、Ｍ１＋は、例えばアルキル置換アンモニウム陽イオンまたはＩ族金属陽イオン等の有機または無機陽イオンである。
【０１９５】
本発明はまた、内因性ＮＯを刺激する、または内因性内皮由来血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）のレベルを生体内で上昇させる、または酸化されて酸化窒素を産生する、ならびに／または酸化窒素シンターゼおよび／もしくはシトクロムＰ４５０の基質である化合物を対象とする。
【０１９６】
そのような化合物は、例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、およびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシデブリソキン、Ｎ−ヒドロキシペンタミジン（それらのニトロソ化および／またはニトロシル化類似体（例えばニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化およびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニン）を含む）、Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物、アミドオキシム、ケトオキシム、アルドキシム化合物（生体内で酸化されて酸化窒素を生成し得る）を含む。シトクロムＰ４５０の基質となり得る化合物は、例えば、イミノ（ベンジルアミノ）メチルヒドロキシルアミン、イミノ（（（４−メチルフェニル）メチル）アミノ）メチルヒドロキシルアミン、イミノ（（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）メチルヒドロキシルアミン、イミノ（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）アミノ）メチルヒドロキシルアミン、イミノ（（（４−ニトロフェニル）メチル）アミノ）メチルヒドロキシルアミン、（ブチルアミノ）イミノメチルヒドロキシルアミン、イミノ（プロピルアミノ）メチルヒドロキシルアミン、イミノ（ペンチルアミノ）メチルヒドロキシルアミン、イミノ（プロピルアミノ）メチルヒドロキシルアミン、イミノ（（メチルエチル）アミノ）メチルヒドロキシルアミン、（シクロプロピルアミノ）イミノメチルヒドロキシルアミン、イミノ−２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルメチルヒドロキシルアミン、イミノ（１−メチル（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））メチルヒドロキシルアミン、（１，３−ジメチル（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））イミノメチルヒドロキシルアミン、（（（４−クロロフェニル）メチル）アミノ）イミノメチルヒドロキシルアミン、（（４−クロロフェニル）アミノ）イミノメチルヒドロキシルアミン、（４−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチルアミン、および１−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）エタン等、Ｌ−アルギニンの前駆体および／またはその生理学的に許容される塩（例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リシン、これらのアミノ酸のうちの少なくとも１つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害薬（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよび２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸）を含む）、酸化窒素媒介因子および／またはその生理学的に許容される塩（例えば、アミノ酸、アミノ酸前駆体、４個以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４個以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体（国際公開第０３／０１７９９６号に記載のようなもの）、ならびに、酸化窒素シンターゼ、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジル、およびフェノールフタレインの基質を含む。ＥＤＲＦは、内皮により分泌される血管弛緩因子であり、酸化窒素（ＮＯ）またはその密接に関連した誘導体であるとして同定されている（Ｐａｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，３２７：５２４−５２６（１９８７）；ｌｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ���  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，８４：９２６５−９２６９（１９８７））。
【０１９７】
本発明はまた、本発明の化合物および組成物が、部分的または完全に他の治療薬剤の代わりに併用治療用の他の治療薬剤、例えば、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせ等と併せて使用することができるという発見に基づく。治療薬剤は、任意選択で、ニトロソ化および／もしくはニトロシル化されていてもよく、ならびに／または少なくとも１つのヘテロ環式酸化窒素供与基を含有してもよい。
【０１９８】
好適なアルドステロン拮抗薬は、カンレノン、カンレノ酸カリウム、ドロスピレノン、スピロノラクトン、エプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（登録商標））、エポキシメキスレノン、ファドロゾール、プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７β）−、プレグン４−エン−７，２１ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α  １７β）−、３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｙ−ラクトン、（６β，７β，１１α，１７β）−、プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（ｌ−メチルエチル）エステル、モノカリウム塩、（７α，１１α  １７β）−、プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、モノカリウム塩、（７α，１１α  １７β）−、３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１α）−、３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６β，７β，１１α，１７β）−、３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、モノカリウム塩、（６β，７β，１１α，１７β）−、３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１α，１７β）−、プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７β）−、プレグン−４−エン−７，２１−  ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７β）−、ＲＵ−２８３１８等を含むが、これらに限定されない。
【０１９９】
好適なアルドステロン拮抗薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  １９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  １３ｔｈ．  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２００】
いくつかの実施形態において、アルドステロン拮抗薬は、エプレレノンまたはスピロノラクトン（アルドステロン拮抗薬と同様に作用するカリウム保持性利尿薬）である。より具体的な実施形態において、エプレレノンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２５ミリグラムから約３００ミリグラムの量で投与され、スピロノラクトンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２５ミリグラムから約１５０ミリグラムの量で投与される。
【０２０１】
好適なαアドレナリン受容体拮抗薬は、フェントラミン、トラゾリン、イダゾキサン、デリグリドール、ＲＸ８２１００２、ＢＲＬ４４４０８、ＢＲＬ４４４０９、ＢＡＭ１３０３、ラベテロール、イフェンプロジル、ラウオルシン、コリナチン、ラウバシン、テトラヒドロアルストニン、アポヨヒンビン、アクアミギン、β−ヨヒンビン、ヨヒンボール、ヨヒンビン、プソイドヨヒンビン、エピ−３α−ヨヒンビン、１０−ヒドロキシ−ヨヒンビン、１１−ヒドロキシ−ヨヒンビン、タムスロシン、ベノキサチアン、アチパメゾール、ＢＥ２２５４、ＷＢ４１０１、ＨＵ−７２３、テジサミル、ミルタザピン、セチプチリン、レボキセチン、デレカミン、ナフトピル、サテリノン、ＳＬ８９．０５９１、ＡＲＣ２３９、ウラピジル、５−メチルウラピジル、モナテピ、ハロペリドール、インドラミン、ＳＢ２１６４６９、モキシシライト、トラゾドン、ダピプロゾール、エファロキサン、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＳＮＡＰ５２７２、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ＫＭＤ３２１３、スピペロン、ＡＨ１１１１０Ａ、クロロエチルクロニジン、ＢＭＹ７３７８、ニグルジピン等を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
好適なαアドレナリン受容体拮抗薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  １９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２０３】
好適なアンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、アンジオテンシン、アビテサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エンブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ホンサルタン、ホラサルタン、グリシロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ミルファサルタン、メドキソミル、リピサルタン、プラトサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、３−（２’（テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン、アンジオテンシンＩＩに対する抗体、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−３９、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＢＭＳ−３４６５６７、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ４２１１２Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＰ−１４８１３０、ＣＬ−３２９１６７、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＤｕＰ−７５３、Ｅ−１４７７、Ｅ−４１７７、Ｅ−４１８８、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−６６６Ｒ４、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＭＤ−６６６８４、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＥＸＰ−９９５４／ＦＫ−７３９、ＦＲＩ１５３３３２、ＧＡ−００５０、ＧＡ−００５６、ＨＮ−６５０２１、ＨＯＥ−７２０、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲＩ−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＴ−３５７９、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＦ−７０１５６、ＬＲＢ−０５７、ＬＲＢ−０８１、ＬＲＢ−０８７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２６６０９９、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＭＫ−９５４、ＰＤ−１２３１７７；ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１２６０５５、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＣ−５１７５７、ＳＣ−５４６２９、ＳＣ−５２４５８、ＳＣ−５２４５９、ＳＫ１０８０、Ｓｏｕ９１０１０２、ＳＲ−４７４３６、ＴＡＫ−５３６、ＵＰ−２６９６、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＫ−７７７７８、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１２６０、ＷＫ−１３６０、ＷＫ−１４９２、ＷＹ１２６２２７、ＹＨ−１４９８、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８７３１、ＺＤ８１３１、ＡＣＳ登録番号１２４７５０−９２−１、１３３２４０−４６−７、１３５０７０−０５−２、１３９９５８−１６−０、１４５１６０−８４−５、１４７４０３−０３−０、１５３８０６−２９−２、４３９９０４−５４−８Ｐ、４３９９０４−５５−９Ｐ、４３９９０４−５６−ＯＰ、４３９９０４−５７−１Ｐ、４３９９０４−５８−２Ｐ、１５５９１８−６０−８Ｐ、１５５９１８−６１−９Ｐ、２７２４３８−１６−１Ｐ、２７２４４６−７５−ＯＰ、２２３９２６−７７−ＯＰ、１６９２８１−８９−４、４３９９０４−６５−ＩＰ、１６５１１３−０１−９Ｐ、１６５１１３−０２−ＯＰ、１６５１１３−０３−１Ｐ、１６５１１３−０３−２Ｐ、１６５１１３−０５−３Ｐ、１６５１１３−０６−４Ｐ、１６５１１３−０７−ＳＰ、１６５１１３−０８−６Ｐ、１６５１１３−０９−７Ｐ、１６５１１３−１０−ＯＰ、１６５１１３−１１−ＩＰ、１６５１１３−１２−２Ｐ、１６５１１３−１７−７Ｐ、１６５１１３−１８−８Ｐ、１６５１１３−１９−９Ｐ、１６５１１３−２０−２Ｐ、１６５１１３−１３−３Ｐ、１６５１１３−１４−４Ｐ、１６５１１３−１５−５Ｐ、１６５１１３−１６−６Ｐ、１６５１１３−２１−３Ｐ、１６５１１３−２２−４Ｐ、１６５１１３−２３−５Ｐ、１６５１１３−２４−６Ｐ、１６５１１３−２５−７Ｐ、１６５１１３−２６−８Ｐ、１６５１１３−２７−９Ｐ、１６５１１３−２８−ＯＰ、１６５１１３−２９−１Ｐ、１６５１１３−３０−４Ｐ、１６５１１３−３１−ＳＰ、１６５１１３−３２−６Ｐ、１６５１１３−３３−７Ｐ、１６５１１３−３４−８Ｐ、１６５１１３−３５−９Ｐ、１６５１１３−３６−ＯＰ；１６５１１３−３７−１Ｐ、１６５１１３−３８−２Ｐ、１６５１１３−３９−３Ｐ、１６５１１３−４０−６Ｐ、１６５１１３−４１−７Ｐ、１６５１１３−４２−８Ｐ、１６５１１３−４３−９Ｐ、１６５１１３−４４−ＯＰ、１６５１１３−４５−１Ｐ、１６５１１３−４６−２Ｐ、１６５１１３−４７−３Ｐ、１６５１１３−４８−４Ｐ、１６５１１３−４９−５Ｐ、１６５１１３−５０−８Ｐ、１６５１１３−５１−９Ｐ、１６５１１３−５２−ＯＰ、１６５１１３−５３−１Ｐ、１６５１１３−５４−２Ｐ、１６５１１３−５５−３Ｐ、１６５１１３−５６−４Ｐ、１６５１１３−５７−５Ｐ、１６５１１３−５８−６Ｐ、１６５１１３−５９−７Ｐ、１６５１１３−６０−ＯＰ、１６５１１３−６１−１Ｐ、１６５１１３−６２−２Ｐ、１６５１１３−６３−３Ｐ、１６５１１３−６４−４Ｐ、１６５１１３−６５−５Ｐ、１６５１１３−６６−６Ｐ、１６５１１３−６７−７Ｐ、１６５１１３−６８−８Ｐ、１６５１１３−６９−９Ｐ、１６５１１３−７０−２Ｐ、１６５１１３−７１−３Ｐ、１６５１１３−７２−４Ｐ、１６５１１３−７３−５Ｐ、１６５１１３−７４−６Ｐ、１１４７９８−２７−５、１１４７９８−２８−６、１１４７９８−２９−７、１２４７４９−８２−２、１１４７９８−２８−６、１２４７４９−８４−４、１２４７５０−８８−５、１２４７５０−９１−０、１２４７５６−９３−２、１６１９４６−６５−２Ｐ、１６１９４７−４７−３Ｐ、１６１９４７−４８−４Ｐ、１６１９４７−５１−９Ｐ、１６１９４７−５２−ＯＰ、１６１９４７−５５−３Ｐ、１６１９４７−５６４Ｐ、１６１９４７−６０−ＯＰ、１６１９４７−６１−１Ｐ、１６１９４７−６８−８Ｐ、１６１９４７−６９−９Ｐ、１６１９４７−７０−２Ｐ、１６１９４７−７１−３Ｐ、１６１９４７−７２−４Ｐ、１６１９４７−７４−６Ｐ、１６１９４７−７５−７Ｐ、１６１９４７−８１−５Ｐ、１６１９４７−８２−６Ｐ、１６１９４７−８３−７Ｐ、１６１９４７−８４−８Ｐ、１６１９４７−８５−９Ｐ、１６１９４７−８６−ＯＰ、１６１９４７−８７−１Ｐ、１６１９４７−８８−２Ｐ、１６１９４７−８９−３Ｐ、１６１９４７−９０−６Ｐ、１６１９４７−９１−７Ｐ、１６１９４７−９２−８Ｐ、１６１９４７−９３−９Ｐ、１６１９４７−９４−ＯＰ、１６１９４７−９５−１Ｐ、１６１９４７−９６−２Ｐ、１６１９４７−９７−３Ｐ、１６１９４７−９８−４Ｐ、１６１９４７−９９−５Ｐ、１６１９４８−００−１Ｐ、１６１９４８−０１−２Ｐ、１６１９４８−０２−３Ｐ、１６８６８６−３２−６Ｐ、１６７３０１−４２−ＯＰ、１６６８１３−８２−７Ｐ、１６６９６１−５６−４Ｐ、１６６９６１−５８−６Ｐ、１５８８７２−９６−９Ｐ、１５８８７２−９７−ＯＰ、１５８８０７−１４−８Ｐ、１５８８０７−１５−９Ｐ、１５８８０７−１６−ＯＰ、１５８８０７−１７−１Ｐ、１５８８０７−１８−２Ｐ、１５８８０７−１９−３Ｐ、１５８８０７−２０−６Ｐ、１５５８８４−０８−５Ｐ、１５４７４９−９９−２、１６７３７１−５９−７Ｐ、２４４１２６−９９−６Ｐ、１７７８４８−３５−ＯＰおよび１４１３０９−８２−２Ｐの化合物等を含むが、これらに限定されない。好適なアンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−  ＲＯＭ，  １３ｔｈ．  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタンである。より具体的な実施形態において、カンデサルタンは、カンデサルタンシレキセチルとして、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１５ミリグラムから約１００ミリグラムの量で投与され、エプロサルタンは、エプロサルタンメシレートとして、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約４００ミリグラムから約１６００ミリグラムの量で投与され、イルベサルタンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約７５ミリグラムから約１２００ミリグラムの量で投与され、ロサルタンは、ロサルタンカリウムとして、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２５ミリグラムから約１００ミリグラムの量で投与され、オルメサルタンは、オルメサルタンメドキソミルとして、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５ミリグラムから約４０ミリグラムの量で投与され、テルミサルタンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２０ミリグラムから約８０ミリグラムの量で投与され、バルサルタンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約８０ミリグラムから約３２０ミリグラムの量で投与される。
【０２０５】
好適なアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）は、アラセプリル、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）、ＣＩＢＡＣＥＮ（登録商標））、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、デュイナプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ファシドトリル、ホシノプリル、ホシノプリラート、ゲモパトリラート、グリコプリル、イドラプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、ナフトピジル、オマパトリラート、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、レンチプリル、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウラピジル、ゾフェノプリル、アシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプラリン、カルボキシアルキルジペプチド、カルボキシアルキルジペプチド、ホスフィニルアルカノイルプラリン、登録番号７９６４０６、ＡＶＥ７６８８、ＢＰ１．１３７、ＣＨＦ１５１４、Ｅ４０３０、ＥＲ３２９５、ＦＰＬ−６６５６４、ＭＤＬ１００２４０、ＲＬ６１３４、ＲＬ６２０７、ＲＬ６８９３、ＳＡ７６０、Ｓ−５５９０、Ｚ１３７５２Ａ等を含むが、これらに限定されない。好適なアンジオテンシン変換酵素阻害薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｗｅｌｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２：１，１９９６；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはトランドラプリラートである。より具体的な実施形態において、ベナゼプリルは、ベナゼプリル塩酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５ミリグラムから約８０ミリグラムの量で投与され、カプトプリルは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１２．５ミリグラムから約４５０ミリグラムの量で投与され、エナラプリルは、エナラプリルマレイン酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２．５ミリグラムから約４０ミリグラムの量で投与され、ホシノプリルは、ホシノプリルナトリウムとして、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５ミリグラムから約６０ミリグラムの量で投与され、リシノプリルは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１２．５ミリグラムから約７５ミリグラムの量で投与され、モエキシプリルは、モエキシプリル塩酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約７．５ミリグラムから約４５ミリグラムの量で投与され、キナプリルは、キナプリル塩酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５ミリグラムから約４０ミリグラムの量で投与され、ラマプリル塩酸塩は、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１．２５ミリグラムから約４０ミリグラムの量で投与され、トランドラプリルは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約０．５ミリグラムから約４ミリグラムの量で投与され、トランドラプリラートは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約０．５ミリグラムから約４ミリグラムの量で投与される。
【０２０７】
好適な抗糖尿病化合物は、アカルボース、アセトヘキサミド、ブホルミン、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、インスリン、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、フェンブタミド、フェンホルミン、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、トログリタゾン、ボグリボース等を含むが、これらに限定されない。好適な抗糖尿病化合物は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２０８】
好適な抗高脂血症化合物は、スタチンまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えばアトロバスタチンＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、ベルバスタチン、セリバスタチン（ＢＡＹＣＯＬ（登録商標））、ダルバスタチン、フルインドスタチン（Ｓａｎｄｏｚ  ＸＵ−６２−３２０）、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、メバスタチン、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＲＯ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、ベロスタチン（シンビノリンとしても知られる）、ＶＹＴＯＲＩＮ（商標）（エゼチミブ／シンバスタチン）、ＧＲ−９５０３０、ＳＱ３３，６００、ＢＭＹ２２０８９、ＢＭＹ２２，５６６、ＣＩ９８０等；ゲムフィブロジル、コレスチラミン、コレスチポール、ナイアシン、ニチコン酸、胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、ポリ（メチル−（３−トリメチルアミノプロピル）イミノ−トリメチレンジハライド）等；プロブコール；フィブリン酸薬剤またはフィブレート、例えばベンザフィブレート（Ｂｅｚａｌｉｐ（商標））、ベクロブラート、ビニフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート（Ｌｉｐｉｄｉｌ（商標）、Ｌｉｐｉｄｉｌ  Ｍｉｃｒｏ（商標））、ゲムフィブロジル（Ｌｏｐｉｄ（商標））、ニコフィブレート、ピリフィブレート、ロニフィブレート、シムフィブレート、テオフィブレート等；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、例えばＣＧＳ２５１５９、ＣＰ−５２９４１４（トルセトラピド）、ＪＴＴ−７０５、置換Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−トリフルオロ−３−アミノ−２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−二置換トリフルオロ−３−アミノ−２−プロパノール、ＰＤ１４０１９５（４−フェニル−５−トリデシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール）、ＳＣ−７９４、ＳＣ−７９５、ＳＣＨ５８１４９等を含むが、これらに限定されない。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、抗高脂血症化合物は、アトロバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンである。より具体的な実施形態において、アトロバスタチンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１０ミリグラムから約８０ミリグラムの量で投与され、フルバスタチンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２０ミリグラムから約８０ミリグラムの量で投与され、ロバスタチンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１０ミリグラムから約８０ミリグラムの量で投与され、プラバスタチンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１０ミリグラムから約８０ミリグラムの量で投与され、ロスバスタチンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５ミリグラムから約４０ミリグラムの量で投与され、シンバスタチンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５ミリグラムから約８０ミリグラムの量で投与される。
【０２１０】
好適な抗酸化剤は、小分子抗酸化剤および抗酸化酵素を含むが、これらに限定されない。好適な小分子抗酸化剤は、ヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、β−カロテン、ユビキノン、ユビキノール−１０、トコフェロール、コエンザイムＱ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣薬、例えば２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）、ＤＯＸＹＬ、ＰＲＯＸＹＬ窒素酸化物化合物；４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（Ｔｅｍｐｏｌ）、Ｍ−４０４０１、Ｍ−４０４０３、Ｍ−４０４０７、Ｍ−４０４１９、Ｍ４０４８４、Ｍ−４０５８７、Ｍ−４０５８８等を含むが、これらに限定されない。
【０２１１】
好適な抗酸化酵素は、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害薬、例えばアポシニン、アミノグアニジン、ＯＮＯ１７１４、Ｓ１７８３４（ベンゾ（ｂ）ピラン−４−オン誘導体）等；キサンチンオキシダーゼ阻害薬、例えばアロプリノール、オキシプリノール、アムフルチゾール、ジエチルジチオカルバメート、２−スチリルクロモン、クリシン、ルテオリン、ケンフェロール、クエルセチン、ミリセチン、イソラムネチン、ベンゾフェノン、例えば２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、３，４，５，２’，３’，４’−ヘキサヒドロキシベンゾフェノンおよび４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン；ベンゾチアジノン類似体、例えば２−アミノ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−グアニジノ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンおよびロダニン；Ｎ−ヒドロキシグアニジン誘導体、例えばＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；６−ホルミルプテリン等を含むが、これらに限定されない。抗酸化酵素は、遺伝子療法によりウイルスベクターおよび／または非ウイルスベクターとして送達することができる。好適な抗酸化剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、アポシニン、ヒドララジン化合物およびスーパーオキシドジスムターゼ模倣薬である。
【０２１３】
好適な抗血栓および血管拡張化合物は、アブシキシマブ、アセトルファン、アセチルサリチル酸、アルガトロバン、バメタン、ベンフロジル、ベンズヨーダロン、ベタヒスチン、ビサラミル、ブロビンカミン、ブフェニオード、シチコリン、クロベンフロール、クロピドグレル、シクランデレート、ダルテパリン、ジピリダモール、ドロプレニルアラミン、エノキサパリン、フェンジリン、イフェンプロジル、イロプロスト、インドブフェン、イスボグレル、イソクスプリン、ヘパリン、ラミフィバン、ミドロジン、ナドロパリン、ニコチノイルアルコール、ニリドリン、オザグレル、ペルヘキシリン；フェニルプロパノールアミン、プレニルアミン、パパベロリン、レビパリンナトリウム塩、リドグレル、スロクチジル、チノフェドリン、チンザパリン、トリフザル、ビントペロール、キサンチナルナイアシネート等を含むが、これらに限定されない。好適な抗血栓および血管拡張化合物は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２１４】
好適なβアドレナリン拮抗薬は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カプシノロール、カルテオロール、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（登録商標））、セリプロロール、セタモロール、シンドロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、ヘドロキサロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、ラニオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチルプラノール、メチンドール、メチプラノロール、メトリゾラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、ソタロールナドロール、スルフィナロール、タリプロロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、トマロロール、トリメプラノール、キサモテロール、キシベノロール、２−（３−（１，１−ジメチルエチル）−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ピリデンカルボニトリルＨＣｌ、１−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）−２−プロパノール、３−イソプロピルアミノ−１−（７−メチリンダン−４−イルオキシ）−２−ブタノール、２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピルチオ）−４−（５−カルバモイル−２−チエニル）チアゾール、７−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）フタリド、Ａｃｅ９３６９、ＡＭＯ−１４０、ＢＩＢ−１６Ｓ、ＣＰ−３３１６８４、Ｆｒ−１７２５１６、ＩＳＶ−２０８、Ｌ−６５３３２８、ＬＭ−２６１６、ＳＢ−２２６５５２、ＳＲ−５８８９４Ａ、ＳＲ−５９２３０Ａ、ＴＺＣ−５６６５、ＵＫ−１７４５、ＹＭ−４３０等を含むが、これらに限定されない。好適なアドレナリン拮抗薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−  ＲＯＭ，１３．  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、βアドレナリン拮抗薬は、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール、プロプラノロールまたはチモロールである。より具体的な実施形態において、アテノロールは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５０ミリグラムから約２００ミリグラムの量で投与され、ビソプロロールは、ビソプロロールフマル酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２．５ミリグラムから約３０ミリグラムの量で投与され、カルベジロールは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約３．１２５ミリグラムから約２００ミリグラムの量で投与され、メトプロロールは、メトプロロール酒石酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５０ミリグラムから約３００ミリグラムの量で投与され、ネビボロールは、ネビボロール塩酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２．５ミリグラムから約２０ミリグラムの量で投与され、プロプラノロールは、プロプラノロール塩酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約４０ミリグラムから約２４０ミリグラムの量で投与され、チモロールは、チモロールマレイン酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１０ミリグラムから約３０ミリグラムの量で投与される。
【０２１６】
好適なカルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標））、アニパミル、アラニジピン、アムリノン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、シンナリジン、クレンチアゼム、ジルチアゼム、ドタリジン、エホニジピン、エルゴジピン、ファントファロン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、フルスピリレン、フルニジピン、ガロパミル、イペノキサゾン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、モナテピル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、オキソジピン、ペルヘキシリン、フェニトイン、フェニトプレニルアミン、プラニジピン、ラノラジン、リヨシジン、セモチアジル、タモラリジン、テミベリン塩酸塩、テロジリン、チアパミル、バタニジピン塩酸塩、ベラパミル、ジコノチド、ＡＥ−００４７、ＣＡＩ、ＪｌｔＶ−５１９、ＣＨＦ−１５２１、ｂ６５１５８２、ＮＳ−７、ＮＷ−１０１５、ＲＯ−２９３３、ＳＢ−２３７３７６、ＳＬ−３４．０８２９−０８、Ｓ−３１２ｄ、ＳＤ−３２１２、ＴＡ−９９３、ＹＭ−４３０を含むが、これらに限定されない。好適なカルシウムチャネル遮断薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＩＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルである。
【０２１８】
好適なジギタリスは、ジゴキシンおよびジゴキシチンを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、少なくとも１ｍｌあたり約０．７ナノグラムから１ｍｌあたり約２．０ナノグラムの定常状態血清濃度を達成するために、ジゴキシンが投与される。
【０２１９】
好適な利尿薬は、チアジド（例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズクロルトリアジド、ベンズヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、ヒドロベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、メチルシクロチアジド、ペンフルタジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリフルメタジド等）；アリルセム、アンブシド、アミロリド、アミノメトラジン、アゾセミド、ベメチジド、ブメタニド、ブタゾールアミド、ブチジド、カンレノン、カルペリチド、クロルアミノフェナミド、クロラザニル、クロルメロドリン、クロルタリドン、シクレタニド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、コニバプタン、ダグルトリル、ジクロロフェナミド、ジスルファミド、エタクリン酸、エトクスゾラミド、エトゾロン、フェノールドパム、フェンキゾン、フロセミド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メラルライド、メルカプトメリンナトリウム、マーキュマリル酸、メルサリル、メタゾラミド、メチカン、メトラゾン、モザバプタン、ムゾリミン、Ｎ−（５−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、ネシリチド、パマブロム、パラフルチジド、ピレタニド、プロテオブロミキシ、キネタゾン、スコパリウス、スピロノラクトン、テオブロミン、チクリナフェン、トルセミド、トルバプタン、トリアムテレン、トリパミド、ウラリチド、キシパミドまたはカリウム、ＡＴ１８９０００、ＡＹ３１９０６、ＢＧ９９２８、ＢＧ９７９１、Ｃ２９２１、ＤＴＩ００１７、ＪＤＬ９６１、ＫＷ３９０２、ＭＣＣ１３４、ＳＬＶ３０６、ＳＲ１２１４６３、ＷＡＹ１４０２８８、ＺＰ１２０等を含むが、これらに限定されない。好適な利尿薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−  ＲＯＭ，  １３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２２０】
使用される利尿薬に依存して、低カリウム性アルカローシスを回避しながら体液平衡を最適化するために、患者にカリウムを投与してもよい。カリウムの投与は、塩化カリウムの形態であっても、または、例えばバナナもしくはオレンジジュース等の高カリウム含量の食品の毎日の摂取によるものであってもよい。これらの化合物の投与方法は、米国特許第４，８６８，１７９号にさらに詳細に記載されている。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、利尿薬は、アミロリド、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンである。より具体的な実施形態において、アミロリドは、アミロリド塩酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５ミリグラムから約１５ミリグラムの量で投与され、フロセミドは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１０ミリグラムから約６００ミリグラムの量で投与され、クロルタリドンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１５ミリグラムから約１５０ミリグラムの量で投与され、ヒドロクロロチアジドは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１２．５ミリグラムから約３００ミリグラムの量で投与され、トリアムテレンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約３５ミリグラムから約２２５ミリグラムの量で投与される。
【０２２２】
好適なエンドセリン拮抗薬は、アトラセンタン、ボセンタン、ダルセンタン、エンドセリン、エンラセンタン、シタキセンタン、スルホンアミドエンドセリン拮抗薬、テゾセンタン、ＢＭＳ１９３８８４、ＢＱ−１２３、ＳＱ２８６０８等を含むが、これらに限定されない。好適なエンドセリン拮抗薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２２３】
好適なヒドララジン化合物は、以下の式（式中、ａ、ｂおよびｃは、独立して、単結合または二重結合であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、エステルまたはヘテロ環式環であり、アルキル、エステル、およびヘテロ環式環は、本明細書において定義されており、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、孤立電子対または水素であるが、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素ではない）の化合物を含むが、これに限定されない。例示的なヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジン、トドララジン等を含む。好適なヒドララジン化合物は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【化５】
2012503606.tif 000010
【０２２４】
いくつかの実施形態において、ヒドララジン化合物は、ヒドララジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばヒドララジン塩酸塩である。より具体的な実施形態において、ヒドララジンは、ヒドララジン塩酸塩として、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１０ミリグラムから約３００ミリグラムの量で投与される。
【０２２５】
好適なＨ２受容体拮抗薬は、ブリマミド、シメチジン、エブロチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ランチジン、チオチジン等を含むが、これらに限定されない。好適なＨ２受容体拮抗薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−  Ｈｉｌｌ，１９９５，  Ｐｇｓ．  ９０１−９１５；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，１３．  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＮｉｔｒｏＭｅｄ  Ｉｎｃ．に譲渡された国際公開第００／２８９８８号等の文献においてより完全に記載されている。
【０２２６】
好適な中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ジアゼピン、アゼピノン、エカドトリル、ファシドトリル、ファシドトリラート、オマパトリラート、サムパトリラト、ＢＭＳ１８９，９２１、Ｚ１３７５２Ａ等を含むが、これらに限定されない。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−  ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２２７】
好適なＮＳＡＩＤは、アセトアミノフェン、アセメタシン、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ブロンフェナク、ブクロクス酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、メチアジン酸、モフェゾラク、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、サリチルアミド、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、チアプロフェン酸、トルメチン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、アスピリン、アセメトシン、ブマジゾン、カルプロフェナク、クリダナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、フェンドサール、フルフェナム酸、フルニキシン、ゲンチジン酸、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、それらのプロドラッグ等を含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
好適なＮＳＡＩＤは、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５，  Ｐｇｓ．  ６１７−６５７；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，１３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；ならびにＮｉｔｒｏＭｅｄ  Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第６，０５７，３４７号および第６，２９７，２６０号等の文献においてより完全に記載されている。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤは、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセンまたはアスピリンである。より具体的な実施形態において、アセトアミノフェンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約３２５ミリグラムから約４グラムの量で投与され、ジクロフェナクは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５０ミリグラムから約２５０ミリグラムの量で投与され、フルルビプロフェンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１００ミリグラムから約３００ミリグラムの量で投与され、イブプロフェンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約４００ミリグラムから約３．２グラムの量で投与され、インドメタシンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２５ミリグラムから約２００ミリグラムの量で投与され、ケトプロフェンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５０ミリグラムから約３００ミリグラムの量で投与され、ナプロキセンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２５０ミリグラムから約１５グラムの量で投与され、アスピリンは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１０ミリグラムから約２グラムの量で投与される。
【０２３０】
好適なホスホジエステラーゼ阻害薬は、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロリプラム、Ｏｒｇ２０２４１、ＭＣＩ−１５４、ロフルミラスト、トボリノン、ポシカル、リキサジノン、ザプリナスト、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、ＣＩ９３０、ＥＭＤ５３９９８、イマゾダン、サテリノン、ロプリノン塩酸塩、３−ピリジンカルボニトリル誘導体、アセフィリン、アルビフィリン、バミフィリン、デンブフィレン、ジフィリン、ドキソフィリン、エトフィリン、トルバフィリン、テオフィリン、ナンテリノン、ペントキソフィリン、プロキシフィリン、シロスタゾール、シロスタミド、ＭＳ８５７、ピロキシモン、ミルリノン、アムリノン、トラフェントリン、ジピリダモール、パパベロリン、Ｅ４０２１、チエノピリミジン誘導体、トリフルサル、ＩＣＯＳ−３５１、テトラヒドロピペラジノ（１，２−ｂ）β−カルボリン−１，４−ジオン誘導体、カルボリン誘導体、２−ピラゾリン−５−オン誘導体、融合ピリダジン誘導体、キナゾリン誘導体、アントラニル酸誘導体、イミダゾキナゾリン誘導体、タダラフィル、バルデナフィル、ならびにＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄ．），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｉｎｃ．  （１９９５），  Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （４９ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  （１９９５），  Ｄｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  （１９９３  Ｅｄ），  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  （１９９３）、およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，１３  Ｅｄｉｔｉｏｎに記載のもの等を含むが、これらに限定されない。ホスホジエステラーゼ阻害薬ならびにそのニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体は、米国特許第５，９３２，５３８号；第５，９９４，２９４号；第５，８７４，４３７号；米国特許第ＲＥ０３７７２３４号として再発行されている第５，９５８，９２６号；第６，１７２，０６０号；第６，１９７，７７８号；第６，１７７，４２８号；第６，１７２，０６８号；第６，２２１，８８１号；第６，２３２，３２１号；第６，１９７，７８２号；第６，１３３，２７２号；第６，２１１，１７９号；第６，３１６，４５７号および第６，３３１，５４２号にも開示されている。
【０２３１】
好適なカリウムチャネル遮断薬は、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム（ＢＲＬ３４９１５）、アプリカリム、ビマカリム、エマカリム、レマカリム、ミノキシジル、ジアゾキシド、９−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリミド（５，４，−ｄ）（２）−ベンズアゼピン、Ｒｉｂｉ、ＣＰＧ−１１９５２、ＣＧＳ−９８９６、ＺＤ６１６９、ジアジキシド、Ｂａｙ  Ｘ９２２７、Ｐ１０７５、Ｂａｙ  Ｘ９２２８、ＳＤＺ  ＰＣＯ４００、ＷＡＹ−１２０，４９１、ＷＡＹ−１２０，１２９、Ｒｏ３１−６９３０、ＳＲ４４８６９、ＢＲＬ３８２２６、Ｓ０１２１、ＳＲ４６１４２Ａ、ＣＧＰ４２５００、ＳＲ４４９９４、アルチリドフマル酸塩、ロラゼパム、テマゼパム、リルマザホン、ニメタゼパム、ミダゾラム、ロルメタゼパム、ロプラゾラム、イブチリドフマル酸塩、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ドキセファゼパム、クロナゼパム、シノラゼパム、ブロチゾラム等を含むが、これらに限定されない。好適なカリウムチャネル遮断薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献においてより完全に記載されている。
【０２３２】
好適な血小板減少剤は、線維素溶解薬、例えばアンクロド、アニストレプラーゼ、乳酸ビソブリン、ブリノラーゼ、ハーゲマン因子（すなわち、第ＸＩＩ因子）断片、プラスミノーゲン活性化因子、例えばストレプトキナーゼ、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組換えＴＰＡ、プラスミン、プラスミノーゲン等；第Ｘａ因子、因子ＴＦＰＩ、因子Ｖｉｓａ、第ＩＸｃ因子、第Ｖａ因子、第ＶＩＩＩａ因子の阻害剤、その他の凝固因子の阻害剤等を含むが、これらに限定されない抗血液凝固剤；ビタミンＫ拮抗薬、例えばクマリン、クマリン誘導体（例えば、ワルファリンナトリウム）等；グリコサミノグリカン、例えば非分画型および低分子量型の両方のヘパリン等；アルデパリンナトリウム、ビバリルジン、ブロミンジオン、クマリン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム；ダゾキシベン塩酸塩、デシルジン、ジクマロール、エフェガトラン硫酸塩、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメシル酸塩、フェンプロクモン、サルフェート、チンザパリンナトリウム、レタプラーゼ；トリフェナグレル、ワルファリン、デキストラン等；アブシキシマブ、アカデシン、アニパミル、アルガトロバン、アスピリン、クロピドグレル、ジアデノシン５’，５’’’−Ｐ１，Ｐ４−テトラホスフェート（Ａｐ４Ａ）類似体、ジフィブロチド、ジラゼプ二塩酸塩、ジピリダモール、ドーパミン、３−メトキシチラミン、グルカゴン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例えばＲｏ−４３−８８５７、Ｌ−７００，４６２等、イロプロスト、イソカルバサイクリンメチルエステル、イタジグレル、ケタンセリン、ＢＭ−１３．１７７、ラミフィバン、リファリジン、モルシドミン、ニフェジピン、オキサグレラート、プロスタグランジン、血小板活性化因子拮抗薬、例えばレキシパファント、プロスタサイクリン、ピラジン、ピリジノールカルバメート、ＲｅｏＰｒｏ（すなわち、アブシキシマブ）、スルフィンピラゾン、合成化合物ＢＮ−５０７２７、ＢＮ−５２０２１、ＣＶ−４１５１、Ｅ−５５１０、ＦＫ−４０９、ＧＵ−７、ＫＢ−２７９６、ＫＢＴ−３０２２、ＫＣ−４０４、ＫＦ−４９３９、ＯＰ−４１４８３、ＴＲＫ−１００、ＴＡ−３０９０、ＴＦＣ−６１２、ＺＫ−３６３７４、２，４，５，７−テトラチアオクタン、２，４，５，７−テトラチアオクタン２，２−ジオキシド、２，４，５−トリチアヘキサン、テオフィリン、ペントキシフィリン等、トロンボキサンおよびトロンボキサン合成酵素阻害薬、例えばピコタミド、スロトロバン、チクロピジン、チロフィバン、トラピジル、チクロピジン、トリフェナグレル、トリリノレイン、３−置換５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン等；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する抗体；抗セロトニン薬、例えばクロプリドグレル等；スルフィンピラゾン等；アスピリン；ジピリダモール；クロフィブレート；ピリジノールカルバメート；グルカゴン、カフェイン；テオフィリン、ペントキシフィリン；チクロピジン等を含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
好適なプロトンポンプ阻害薬は、ジスルプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、チモプラゾール、テナトプラゾール、２−（２−ベンズイミダゾリル）−ピリジン、三環式イミダゾール、チエノピリジンベンズイミダゾール、フロロアルコキシ置換ベンズイミダゾール、ジアルコキシベンズイミダゾール、Ｎ−置換２−（ピリジルアルケンスルフィニル）ベンズイミダゾール、シクロヘプテンピリジン、５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、アルキルスルフィニルベンズイミダゾール、フルオロ−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、イミダゾ（４，５−ｂ）ピドリジン、ＲＯ１８−５３６２、ＩＹ８１１４９、４−アミノ−３−カルボニルキノリン、４−アミノ−３−アシルナフチリド、４−アミノキノリン、４−アミノ−３−アシルキノリン、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン−２−イルピリミジン、ＹＨ  １８８５、３−置換１，２，４−チアジアゾロ（４，５−ａ）ベンズイミダゾール、３−置換イミダゾ（１，２−ｄ）−チアジアゾール、２−スルフィニルニコチンアミド、ピリジルスルフィニルベンズイミダゾール、ピリジルスルフィニルチエノイミダゾール、チエノイミダゾール−トルイジン、４，５−ジヒドロオキサゾール、チエノイミダゾール−トルイジン、Ｈｏｅ−７３１、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン、ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン等を含むが、これらに限定されない。好適なプロトンポンプ阻害薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−  Ｈｉｌｌ，１９９５；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，１３．  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＮｉｔｒｏＭｅｄ  Ｉｎｃ．に譲渡された国際公開第００／５００３７号等の文献においてより完全に記載されている。
【０２３４】
好適なレニン阻害薬は、アルドステロン、アリスキレン（ＳＰＰ−１００）、ジテキレン、エナルキレン（Ａ−６４６６２）、メデュリピン、テルラキレン、トニン、ザンキレン、ＲＯ４２−５８９２（レミキレン）、Ａ６２１９８、Ａ６４６６２、Ａ６５３１７、Ａ６９７２９、Ａ７２５１７（ザンキレン）、Ａ７４２７３、ＣＰ８０７９４、ＣＧＰ２９２８７、ＣＧＰ３８５６０Ａ、ＥＭＤ４７９４２、ＥＳ３０５、ＥＳ１００５、ＥＳ８８９１、ＦＫ９０６、ＦＫ７４４、Ｈ１１３、Ｈ−１４２、ＫＲＩ１３１４、ペプスタチンＡ、ＲＯ４４−９３７５（シプロキレン）、ＲＯ４２−５８９２、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ６６−１１６８、ＳＰ５００、ＳＰ８００、ＳＲ−４３８４５、ＳＱ３４０１７、Ｕ７１０３８、ＹＭ−２１０９５、ＹＭ−２６３６５、ペプチドの尿素誘導体、非ペプチド結合により連結されたアミノ酸、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（例えばＡｃｔ−Ａ、Ａｃｔ−Ｂ、Ａｃｔ−Ｃ、ＡＣＴ−Ｄ等）、アミノ酸およびその誘導体、ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル、修飾ペプチド、ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート、レニンに対するモノクローナル抗体を含むが、これらに限定されない。好適なレニン阻害薬は、米国特許第５，１１６，８３５号、第５，１１４，９３７号、第５，１０６，８３５号、第５，１０４，８６９号、第５，０９５，１１９号、第５，０９８，９２４号、第５，０９５，００６号、第５，０８９，４７１号、第５，０７５，４５１号、第５，０６６，６４３号、第５，０６３，２０８号、第４，８４５，０７９号、第５，０５５，４６６号、第４，９８０，２８３号、第４，８８５，２９２号、第４，７８０，４０１号、第５，０７１，８３７号、第５，０６４，９６５号、第５，０６３，２０７号、第５，０３６，０５４号、第５，０３６，０５３号、第５，０３４，５１２号、および第４，８９４，４３７号、ならびに、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−  Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献により完全に記載されている。
【０２３５】
好適なＣＯＸ−２阻害薬は、ニメスリド、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、フロスリド、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧ（登録商標）、ＣＯＸ−１８９）、パレコキシブ（ＤＹＮＳＴＡＴ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、チラコキシブ（ＪＴＥ−５２２）、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ＡＢＴ９６３、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＳ５０２、ＤｕＰ６９７、ＧＷ−４０６３８１、ＮＳ−３８６、ＳＣ−５７６６６、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−５８６３５等、およびこれらの２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。好適なＣＯＸ−２阻害薬は、米国特許第５，３４４，９９１号、第５，３８０，７３８号、第５，３９３，７９０号、第５，４０９，９４４号、第５，４３４，１７８号、第５，４３６，２６５号、第５，４６６，８２３号、第５，４７４，９９５号、第５，５１０，３６８号、第５，５３６，７５２号、第５，５５０，１４２号、第５，５５２，４２２号、第５，６０４，２５３号、第５，６０４，２６０号、第５，６３９，７８０号、第５，９３２，５９８号および第６，６３３，２７２号、ならびに国際公開第９４／０３３８７号、国際公開第９４／１５７２３号、国際公開第９４／２０４８０号、国際公開第９４／２６７３１号、国際公開第９４／２７９８０号、国際公開第９５／００５０１号、国際公開第９５／１５３１６号、国際公開第９６／０３３８７号、国際公開第９６／０３３８８号、国際公開第９６／０６８４０号、国際公開第９６／２１６６７号、国際公開第９６／３１５０９号、国際公開第９６／３６６２３号、国際公開第９７／１４６９１号、国際公開第９７／１６４３５号、国際公開第０１／４５７０３号および国際公開第０１／８７３４３号、ならびにＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５；およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｎ  ＣＤ−  ＲＯＭ，  Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＳＴＮ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  ｆｉｌｅ  ｐｈａｒ  ａｎｄ  ｆｉｌｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ等の文献に記載されている。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、ＣＯＸ−２阻害薬は、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブまたはバルデコキシブである。より具体的な実施形態において、セレコキシブは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１００ミリグラムから約８００ミリグラムの量で投与され、エトリコキシブは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約５０ミリグラムから約２００ミリグラムの量で投与され、ルミラコキシブは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約４０ミリグラムから約１２００ミリグラムの量で投与され、パレコキシブは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約２０ミリグラムから約１００ミリグラムの量で投与され、ロフェコキシブは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１２．５ミリグラムから約５０ミリグラムの量で投与され、バルデコキシブは、１日あたりの単回投与または複数回投与量として約１０ミリグラムから約４０ミリグラムの量で投与される。
【０２３７】
本発明は、１つ以上の薬学的に許容されるキャリア中の、（ｉ）本発明の酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに、（ｉｉ）アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、β−アドレナリン拮抗薬、利尿薬およびヒドララジン化合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物を提供する。本発明の他の実施形態において、アルドステロン拮抗薬は、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタン、カリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラートまたはバルサルタンであり、アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、ベナゼプリル塩酸塩、カプトプリル、エナラプリルマレエート、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル塩酸塩、キナプリル塩酸塩であり、βアドレナリン拮抗薬は、ビソプロロールフマル酸塩、カルベジロール、メトプロロール酒石酸塩、プロプラノロール塩酸塩またはチモロールマレイン酸塩であり、利尿薬は、アミロリド塩酸塩、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり、ヒドララジン化合物は、ヒドララジン塩酸塩である。
【０２３８】
本発明は、治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物および／または組成物を、それを必要とする患者に投与することによる、心臓血管疾患の処置のための方法を提供する。例えば、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物を投与され得る。別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物を投与され得る。さらに別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、ならびに、例えばアルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、およびそれらの２つ以上の組み合わせを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの治療薬剤を投与され得る。別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および少なくとも１つの治療薬剤、および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物を投与され得る。酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、酸化窒素供与体、および／または治療薬剤は、別個に投与されてもよく、または１つ以上の薬学的に許容されるキャリア中の同じ組成物の成分として投与されてもよい。
【０２３９】
本発明は、治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物および／または組成物を、それを必要とする患者に投与することによる、腎血管疾患の処置のための方法を提供する。例えば、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物を投与され得る。別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物を投与され得る。さらに別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、ならびに、例えばアルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、およびそれらの２つ以上の組み合わせを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの治療薬剤を投与され得る。別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および少なくとも１つの治療薬剤、および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物を投与され得る。酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、酸化窒素供与体、および／または治療薬剤は、別個に投与されてもよく、または１つ以上の薬学的に許容されるキャリア中の同じ組成物の成分として投与されてもよい。
【０２４０】
本発明は、それを必要とする患者に、治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物および／または組成物を投与することによる、糖尿病の処置、酸化ストレスから生じる疾患の処置、内皮機能障害の処置、内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置、肝硬変の処置、子癇前症の処置、骨粗しょう症の処置、ネフロパシーの処置、虚血後の再かん流傷害、患者の組織、器官、器官の一部および／または四肢の保存のための方法を提供する。例えば、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物を投与され得る。別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物を投与され得る。さらに別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、ならびに、例えばアルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、ＨＬ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、およびそれらの２つ以上の組み合わせを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの治療薬剤を投与され得る。別の実施形態において、患者は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物、および少なくとも１つの治療薬剤、および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物を投与され得る。酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、酸化窒素供与体、および／または治療薬剤は、別個に投与されてもよく、または１つ以上の薬学的に許容されるキャリア中の同じ組成物の成分として投与されてもよい。
【０２４１】
別個に投与される場合、酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物、酸化窒素供与体および／または治療薬剤は、全体的な処置計画の一環として、すなわち併用療法として、ほぼ同時に投与され得る。「ほぼ同時」は、全体的な治療計画の一環として、すなわち併用療法または治療カクテルとして投与される限り、酸化窒素放出基を備える１つのアミノ酸エステル化合物を一斉に、連続的に、同時に、同日または異なる日の異なる時間に投与することを含む。
【０２４２】
生体内で投与される場合、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、また本明細書に記載の用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物が、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物および／または少なくとも１つの酸化窒素供与体および／または治療薬剤の組み合わせとして投与される場合、それらはまた、処置の対象となる特定の疾患状態に対し効果的であることが知られている１つ以上の追加的化合物と組み合わせて使用され得る。酸化窒素供与体、治療薬剤および／または他の追加的化合物は、酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物の投与と同時に、それに続いて、またはその前に投与され得る。
【０２４３】
本発明の化合物および組成物は、所望により従来の非毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製剤として、経口的、頬内、非経口的、吸入、局所適用、注射、経皮的または経直腸的（例えば坐剤の使用による）を含むがこれらに限定されない、任意の利用可能な効果的送達システムにより投与され得る。非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を含む。本発明の一実施形態において、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物は、経口的、非経口的または吸入により投与される。
【０２４４】
当業者に知られている経皮的化合物投与は、患者の体循環内への化合物の経皮通過による薬学的化合物の送達を含む。また、局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイス等の経皮投与の使用を含み得る。その他の成分も同様に、経皮パッチに組み込むことができる。例えば、組成物および／または経皮パッチは、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むがこれらに限定されない１つ以上の保存料または静菌剤とともに製剤化することができる。化合物および組成物の局所投与用の剤形は、クリーム剤、噴霧剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等を含み得る。そのような剤形において、本発明の組成物は、例えば保存料としてのベンジルアルコール１％または２％（ｗｔ／ｗｔ）、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液等と混合されて、白色の滑らかで均質な不透明クリーム剤またはローション剤を形成し得る。さらに、組成物は、ポリエチレングリコール４００を含有し得る。本発明の組成物は、例えば保存料としてのベンジルアルコール２％（ｗｔ／ｗｔ）、白色ワセリン、乳化ワックス、およびテノックスＩＩ（ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール）と混合されて、軟膏を形成し得る。織布パッドまたは包帯材料のロール、例えばガーゼを、溶液、ローション剤、クリーム剤、軟膏またはその他のそのような形態の組成物に含浸させることができ、局所適用にも使用することができる。組成物はまた、樹脂架橋剤に組成物を含浸し、不浸透性の裏地にラミネートしたアクリル系ポリマー接着剤の１つ等の経皮システムを使用して、局所適用され得る。
【０２４５】
組成物はまた、樹脂架橋剤に組成物を含浸し、不浸透性の裏打ちに積層されたアクリル系ポリマー接着剤の１つ等の経皮システムを使用して、局所適用され得る。具体的実施形態において、本発明の組成物は、経皮パッチとして、より具体的には徐放経皮パッチとして投与される。本発明の経皮パッチは、例えば接着剤マトリックス、ポリマーマトリックス、貯蔵パッチ、マトリックスまたはモノリシック型積層構造等の任意の従来の形態を含んでもよく、一般的に、１つ以上の裏打ち層、接着剤、浸透促進剤、任意選択の速度制御膜および適用前に接着剤を露出させるために取り除かれる剥離ライナで構成される。ポリマーマトリックスパッチはまた、ポリマーマトリックス形成材料を含む。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，２６２，１６５号、第５，９４８，４３３号、第６，０１０，７１５号および第６，０７１，５３１号により詳細に記載されている。
【０２４６】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、徐放カプセル剤、錠剤、徐放錠剤、咀嚼錠剤、舌下錠剤、発泡性錠剤、丸薬、粉末、顆粒およびゲル剤を含み得る。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形はまた、通常の習慣として、不活性希釈剤以外の追加的物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤、発泡性錠剤、および丸薬の場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。軟ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物または組成物と植物油との混合物を含有するように調製してもよい。硬ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物の顆粒を、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体等の固体の粉状キャリアと組み合わせて含有してもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０２４７】
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において通常使用される水等の不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含んでもよい。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、香味剤および芳香剤を含んでもよい。
【０２４８】
小児熱等の処置のため等の本発明の化合物および組成物の膣または直腸投与用の坐剤は、化合物および組成物を、直腸内で融解して薬物を放出するように、室温においては固体であるが直腸体温においては液体であるカカオバターおよびポリエチレングリコール等の好適な無刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０２４９】
滅菌した注射用水性または油性懸濁液等の注射製剤は、適した分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射製剤はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液等、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。
【０２５０】
本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち活性化合物と有害に反応しない、非経口的適用に好適な薬学的に許容される有機または無機キャリア物質をさらに含んでもよい。好適な薬学的に許容されるキャリアは、例えば、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエトラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン等を含む。薬学的製剤は、滅菌し、所望により、活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、香味料および／または芳香性物質等と混合してもよい。非経口的な適用のために、特に好適なビヒクルは、溶液、特に油性もしくは水性溶液、および懸濁液、エマルジョン、またはインプラントから成る。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む。任意選択で、懸濁液はまた、安定剤を含有してもよい。
【０２５１】
組成物はまた、所望により、少量の湿潤剤、乳化剤および／またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、カプセル剤、徐放製剤、または粉末であってもよい。組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリド等のキャリアを含む坐剤として製剤化され得る。経口製剤は、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的なキャリアを含んでもよい。
【０２５２】
例えばリポソーム、微小気泡、エマルジョン、マイクロ粒子、マイクロカプセル等へのカプセル化を含む様々な送達システムが知られており、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。必要な用量は、単一単位として、または徐放形態で投与され得る。
【０２５３】
組成物のバイオアベイラビリティは、好適な賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤等の薬剤の存在下での、粉砕、ミリング、噴霧乾燥等の従来技術を使用した製剤の微粒化により向上させることができる。
【０２５４】
本発明の徐放剤形は、治療薬剤が内部に分散されているマイクロ粒子および／もしくはナノ粒子を含んでもよく、または、純粋な、好ましくは結晶性の固体形態の治療薬剤を含んでもよい。徐放投与のために、純粋な、好ましくは結晶性の治療薬剤を含むマイクロ粒子剤形が好ましい。本発明のこの態様の治療剤形は、徐放に好適な任意の構成であってよい。
【０２５５】
ナノ粒子徐放治療剤形は、好ましくは生物分解性であり、任意選択で、血管平滑筋細胞に結合し、これらの細胞内にまず第１に飲食作用により進入する。プレリソソーム小胞およびリソソーム内で経時的（例えば、３０日から１２０日、または１０日から２１日）に、ナノ粒子の生物分解が生じる。本発明の好ましいより大きなマイクロ粒子治療剤形は、その後の標的細胞の取り込みのために治療薬剤を放出し、より小さなマイクロ粒子のいくつかのみが食作用により細胞内に進入する。当業者には、標的細胞が本発明の剤形を同化し代謝する正確な機構が、これらの細胞の形態学、生理学および代謝プロセスに依存することが認識される。粒子徐放治療剤形のサイズもまた、細胞同化の様式に関して重要である。例えば、より小さいナノ粒子は、間質液とともに細胞間を流動し、輸液された組織を浸透することができる。より大きいマイクロ粒子は、輸液された一次組織内で間質により容易に捕捉される傾向を有し、したがって抗増殖治療薬剤の送達に有用である。
【０２５６】
本発明の特定の徐放剤形は、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を含む。より具体的には、生物分解性マイクロ粒子またはナノ粒子は、治療薬剤を放出し、それにより粒状構造内に細孔を形成するランダムな非酵素的加水分解分裂により生物分解するマトリックスを含有するポリマーで形成される。
【０２５７】
具体的な実施形態において、本発明の組成物は、非経口的に、または徐放錠剤もしくは徐放カプセル剤として経口的に投与される。例えば、非経口もしくは徐放製剤は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および任意選択で少なくとも１つの酸化窒素供与体を含んでもよく、または、非経口もしくは徐放製剤は、治療上効果的な量の、酸化窒素放出基を備える少なくとも１つのアミノ酸エステル化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの酸化窒素供与体、および任意選択で少なくとも１つの治療薬剤を含んでもよい。
【０２５８】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩の形態として製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される限り、塩の性質は重大ではない。好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸等を含むが、これらに限定されない。適切な有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸等の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸を含むが、これらに限定されない。好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、または第１級、第２級および第３級アミン、環式アミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ならびにプロカイン等から作製される有機塩を含むが、これらに限定されない。これらの塩のすべては、従来の手段を用いて、例えば適切な酸または塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から調製することができる。一実施形態において、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、硝酸塩を含む。別の実施形態において、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、フロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール−５−オンおよび／またはオキサトリアゾール−５−イミン等のヘテロ環式化合物である。
【０２５９】
個々の必要量は変動し得るが、化合物および／または組成物の効果的な量の最適範囲の決定は、当技術分野の範囲内である。一般に、当業者により調節され得る化合物および組成物の効果的な量を提供するために必要な用量は、被投与者の年齢、健康、身体状態、性別、食生活、体重、機能障害の程度、処置の頻度、ならびに患者の機能障害または疾患、病状の性質および範囲、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効能、薬学動態および毒性プロファイル、薬物送達システムを使用するかどうか、ならびに化合物を薬物の組み合わせの一部として投与するかどうかに依存して変動する。
【０２６０】
特定の疾患または状態の処置において有効となる、本発明の酸化窒素放出基を備える所与のアミノ酸エステル化合物の量は、疾患または状態の性質に依存し、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  ｓｕｐｒａ；  Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｏｒａｄｅｌｌ，  Ｎ．  Ｊ．，１９９５；およびＤｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，１９９３の参照を含む、標準的な臨床技術により決定することができる。製剤に使用される正確な用量もまた、投与経路および疾患または障害の重症度に依存し、医師および患者の状況により決定されるべきである。
【０２６１】
本発明の一実施形態において、酸化窒素放出基を備えるアミノ酸エステル化合物は、約０．０１ｍｇから約２０ｍｇの１日用量、好ましくは約０．１ｍｇから１５ｍｇの１日用量、さらにより好ましくは約０．３ｍｇから１０ｍｇの１日用量で投与される。投与は、単回投与、または最初のボーラスに続く全投与量の残りの部分の経時的な連続的輸液としての投与であってもよい。
【０２６２】
本発明はまた、少なくとも１つの酸化窒素放出基を備える新規なアミノ酸エステル化合物の１つ以上、および本明細書に記載のその他の血管拡張剤の１つ以上を少なくとも含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の１つ以上の成分を充填した１つ以上の容器を備える薬学的キットを提供する。そのようなキットには、追加的な治療薬剤または組成物（例えば、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬等、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせ）、その組成物を投与するためのデバイス、およびヒト用の製造、使用または販売の政府当局による承認を反映する、製剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局により規定される形態の通知が付随し得る。
【０２６３】
代替の実施形態
組成物と薬物との組み合わせ
３−ニトロオキシメチル−フェニルへのエステル結合により結合した、アミノ酸エステル分子またはアセチル化、メチル化または修飾アミノ酸エステル分子からなる新規な酸化窒素の「普遍的」供与体を開発した。この分子は、急性狭心症の予防等の用途における酸化窒素放出薬として単独で使用され得るだけでなく、例えば、機能性を向上させる、または副作用を軽減する、または酸化窒素放出により媒介される他のプラスの効果および増加した生理学的レベルを生成するために、アスピリンまたはナプロキセン等の多数の薬物分子との組み合わせとしても使用され得る。
【化６】
2012503606.tif 000011
【０２６４】
酸化窒素を遊離させるアミノ酸エステル誘導体
エチルまたはプロピル基を介して、ＣＯＯＨでＯ−ＮＯ２によりエステル結合を形成するために、アミノ酸エチルエステルのＣ２およびＣ３誘導体が開発される。マレート、ヒドロキシシトロネート、シトレート、グリセロールおよびジグリセロール等の使用等、アミノ酸エステル分子のＮＨ２をブロックするための多くの異なる可能性が存在する。多くの異なる部分が、無水物基に結合する。溶媒の選択ならびに最終的な親油性、安定性および舌下送達のための吸収性により、アミノ酸エチルエステルが最も望ましいものとして使用された。
【実施例１】
【０２６５】
ステップ１：
【化７】
2012503606.tif 000012
【０２６６】
アルコールのモノニトロ化は、通常、濃硝酸を用いて行うことができることが周知である。したがって、既知の化合物である２−ヒドロキシエチルニトレート（ニトロオキシエタノール）を、濃硝酸および１，２−エタンジオールの反応を介して調製した。反応は慎重に監視し、生成物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、続く反応に直接使用した。
【０２６７】
ステップ２：
【化８】
2012503606.tif 000013
【０２６８】
エステル形成は、例えば一般に使用されるＤＣＣおよびＥＤＣ等の異なる試薬を用いて達成することができる。異なる条件を使用したが、以下は１つの具体例である。
【０２６９】
反応器に、２−ヒドロキシエチルニトレート（８ｋｇ）を加え、続いてジクロロメタン（２５Ｌ）を加えた。次いで、ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１２．５ｋｇ）を撹拌下で徐々に添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。その後、触媒としてＤＭＡＰ（５０ｇ）を添加し、ＤＣＣ（ジクロロメタン５Ｌ中に１２．５ｋｇ溶解）を−１０℃で混合物に滴下により徐々に添加した。−１０から０℃の温度でさらに５時間連続撹拌しながら反応を継続すると、不溶性の白色固体が徐々に形成された。次いで反応混合物を徐々に室温に温め、反応をさらに１２時間室温で継続した。最後に、反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄して乾燥させると、粗ニトロオキシエチルｂｏｃ−バリネートが得られ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２７０】
ステップ３：
【化９】
2012503606.tif 000014
【０２７１】
酢酸エチル（２５Ｌ）および塩酸塩（９Ｌ）を、ステップ２の生成物である粗ニトロオキシエチルｂｏｃ−バリネートに別個に添加し、混合物を１０時間撹拌した。反応後、濃水酸化ナトリウムを強く撹拌しながら滴下により添加し、ｐＨを９に調節した。次いで混合物を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０Ｌ）で数回洗浄した。
【０２７２】
ステップ４：ニトロオキシエチルバリネートの精製
【０２７３】
生成物であるニトロオキシエチルバリネートの性質により、ステップ３で得られた溶液を、一連の酸−塩基処理により精製し、各ステップを監視し、最終有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４粉末上で乾燥させ、濾過した。次いで濾液をロータリーエバポレータで乾燥させると、最終生成物として淡黄色油が得られた（８ｋｇ）。
【０２７４】
ステップ５：塩の形成
【０２７５】
生成物であるニトロオキシエチルバリネートは、その構造内にアミノ基を有し、したがってこれは異なる酸とあらゆる種類の塩を形成し得る。これらの酸は、酢酸等の有機酸、および塩酸等の無機酸を含む。そのような塩は、再結晶化によりさらに精製され得る。
【０２７６】
ニトロアミノ酸エステルは、アミドを形成するＮＨ２結合から、またはエステルを派生するカルボキシル末端から得ることができる。また、それらの両方が同じ二重のハイブリッド分子上に存在し得る。反応は、アミド結合のためのニトロアセチルクロリド等のモノニトレート中間体、およびカルボキシル上の単純なエステル結合を介する。
【０２７７】
本明細書に示された実施形態および実施例は、請求された主題の一般的性質を例示するものであり、制限的ではない。これらの実施形態が、開示および請求された主題の精神および範囲から逸脱せずに、様々な用途のため、および様々な様式で、いかに容易に修正および／または適合され得るかが、当業者に理解される。本発明の特許請求の範囲は、制限することなく、すべての代替の実施形態および本発明の主題の等価物を含むことを理解されたい。本明細書において使用される語句、単語および用語は、例示的であり、制限的ではない。法律により許容される限り、本明細書において引用されるすべての参考文献は、参照によりその全内容が組み込まれる。本明細書において開示された異なる実施形態の任意の態様は、可能な代替の実施形態および特徴の代替の組み合わせの範囲内で組み合わせてもよく、その特徴の様々な組み合わせのすべてが、請求された主題の一部を形成することを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月22日(2010.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物は、式中、
ｎ＝１−２であり、
Ｒ１＝アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、そして、その薬学的に許容される塩である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2012503606.tif 000026
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物は、式中、
ｎ＝７−１０であり、
Ｒ１＝アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、そして、その薬学的に許容される塩である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２】
2012503606.tif 000027
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物は、式中、
ｎ＝３から６であり、
Ｒ１＝アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、そしてその薬学的に許容される塩であり、そして式中Ｒ１が、リジン、アルギニン、メチオニン、フェニルアラニン、シスチンまたはグリシンと異なる、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
2012503606.tif 000028
【請求項４】
前記化合物は、２’−ニトロオキシブチル２−アミノ−３−メチルプロパノエートである、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2012503606.tif 000029
【請求項５】
前記化合物は、２’−ニトロオキシブチル２−アミノ−３−メチルプロパノエートである、請求項２に記載の化合物。
【化５】
2012503606.tif 000030
【請求項６】
前記化合物は、２’−ニトロオキシブチル２−アミノ−３−メチルプロパノエートである、請求項２に記載の化合物。
【化６】
2012503606.tif 000031
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式（ＩＩ）の化合物は、
式中、ｎ＝１から１０であり、
Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２＝アミノ酸側鎖基（ＤまたはＬ配置）、またはその薬学的に許容される塩である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化７】
2012503606.tif 000032
【請求項８】
Ｒ１は、以下より成る群から選択される、請求項１から３に記載の化合物。
【表１ａ】
2012503606.tif 000033
【表１ｂ】
2012503606.tif 000034
【請求項９】
Ｒ２は、以下より成る群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【表２ａ】
2012503606.tif 000035
【表２ｂ】
2012503606.tif 000036
【表２ｃ】
2012503606.tif 000037
【請求項１０】
請求項１から請求項９に記載の化合物を含む組成物、および薬学的に許容されるキャリア。
【請求項１１】
（ｉ）少なくとも１つの治療薬剤、（ｉｉ）少なくとも１つの酸化窒素供与化合物、または（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療薬剤および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、βアドレナリン拮抗薬、利尿薬およびヒドララジン化合物より成る群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アルドステロン拮抗薬は、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり、前記アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタン、カリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラートまたはバルサルタンであり、前記アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、ベナゼプリル塩酸塩、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル塩酸塩、キナプリル塩酸塩であり、前記βアドレナリン拮抗薬は、ビソプロロールフマル酸塩、カルベジロール、メトプロロール酒石酸塩、プロプラノロール塩酸塩またはチモロールマレイン酸塩であり、前記利尿薬は、アミロリド塩酸塩、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり、前記ヒドララジン化合物は、ヒドララジン塩酸塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記酸化窒素供与化合物は、Ｓ−ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、Ｓ−ニトロチオール、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキサトリアゾール−５−オン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素および／またはフロキサンより成る群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
それを必要とする患者における疾患の処置のための方法であって、治療上効果的な量の請求項９に記載の前記組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患が血管疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記血管疾患は、鬱血性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板粘着、平滑筋細胞増殖、医療デバイスの使用に関連した血管合併症、医療デバイスの使用に関連した創傷、血管壁または非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経管冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動もしくは心房粗動、または血栓性閉塞および再閉塞性脳血管疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患は、医療デバイスの使用に関連した非血管合併症ならびに血管壁損傷である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記心臓血管疾患は、鬱血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要とする患者における腎血管疾患の処置のための方法であって、治療上効果的な量の請求項１０に記載の前記組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記腎血管疾患は、腎不全または腎機能不全である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
それを必要とする患者における糖尿病の処置、酸化ストレスから生じる疾患の処置、内皮機能障害の処置、内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置、肝硬変の処置、子癇前症の処置、骨粗しょう症の処置、ネフロパシーの処置、虚血後の再かん流傷害ならびに／または組織、器官、器官の一部および／もしくは四肢の保存のための方法であって、治療上効果的な量の請求項９に記載の前記組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
（ｉ）少なくとも１つの治療薬剤、
（ｉｉ）少なくとも１つの酸化窒素供与化合物、または
（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療薬剤および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物を投与することをさらに含む、請求項１６、２１、または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記酸化窒素供与化合物は、Ｓ−ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、Ｓ−ニトロチオール、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキサトリアゾール−５−オン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素および／またはフロキサンより成る群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者における疾患の処置のための、治療上効果的な量の請求項１０に記載の前記組成物の使用。
【請求項２８】
前記疾患が血管疾患である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記疾患は、鬱血性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板粘着、平滑筋細胞増殖、医療デバイスの使用に関連した血管または非血管合併症、医療デバイスの使用に関連した創傷、血管壁または非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経管冠動脈造影後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動もしくは心房粗動、または血栓性閉塞および再閉塞性脳血管疾患である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記疾患は、医療デバイスの使用に関連した非血管合併症ならびに血管壁損傷である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記血管性疾患は、鬱血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
患者における腎血管疾患の処置のための、治療上効果的な量の請求項１０に記載の前記組成物の使用。
【請求項３３】
前記腎血管疾患は、腎不全または腎機能不全である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
患者における糖尿病の処置、酸化ストレスから生じる疾患の処置、内皮機能障害の処置、内皮機能障害によりもたらされる疾患の処置、肝硬変の処置、子癇前症の処置、骨粗しょう症の処置、ネフロパシーの処置、虚血後の再かん流傷害ならびに／または組織、器官、器官の一部および／もしくは四肢の保存のための、治療上効果的な量の請求項１０に記載の前記組成物の使用。
【請求項３５】
（ｉ）少なくとも１つの治療薬剤、
（ｉｉ）少なくとも１つの酸化窒素供与化合物、または
（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療薬剤および少なくとも１つの酸化窒素供与化合物をさらに含む、請求項２７、３２、および３４のうちのいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記治療薬剤は、アルドステロン拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗酸化剤、抗血栓および血管拡張化合物、βアドレナリン拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリス、利尿薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、Ｈ２受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害薬、レニン阻害薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記酸化窒素供与化合物は、Ｓ−ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、Ｓ−ニトロチオール、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキサトリアゾール−５−オン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素および／またはフロキサンより成る群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【国際調査報告】
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