【手続補正書】
【提出日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧性障害を有するかまたは発現しやすいとして、妊娠女性を診断するために、妊娠女性から得られた尿試料中の可溶性fms様チロシンキナーゼ１（sFlt-1）のレベルを適切な標準と比較する方法であって、ここで該標準は、正常に妊娠している妊娠女性から得られた尿試料に特徴的なsFlt-1のレベルである、方法。
【請求項２】
前記標準が正常に妊娠している妊娠女性から得られ、試験尿試料が得られたときに被験体妊娠女性がいる妊娠の週に対応する妊娠の週に、該正常に妊娠している妊娠女性がいる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記標準と比較されるsFlt-1の発現の有意な増加が、女性が高血圧性障害を発現する危険にあることを決定する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
９．５ｐｇ/尿クレアチニンｍｇより高いsFlt-1のレベルが子癇前症の診断指標である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
４０ｐｇ/尿クレアチニンｍｇより高いsFlt-1のレベルが重篤な子癇前症の診断指標である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
高血圧性障害が、妊娠誘導高血圧、妊娠性高血圧、子癇前症、EPH妊娠中毒、子癇、混合型子癇前症、HELLP症候群（溶血、肝臓酵素の上昇、低血小板計数）および慢性腎症である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
尿試料が、関係する脈管形成因子のレベルを測定する前に安定化剤で処理される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
測定する工程が免疫学的アッセイを使用して実施される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
免疫学的アッセイがELISAである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
高血圧性障害を有するかまたは発現しやすいとして、妊娠女性を診断するために、妊娠女性から得られた尿試料中の可溶性fms様チロシンキナーゼ１（sFlt-1）のレベルを適切な標準と比較する方法であって、ここで該標準は、高血圧性障害を有する妊娠女性から得られた尿試料に特徴的なsFlt-1のレベルである、方法。
【請求項１１】
前記標準が高血圧性障害を有する妊娠女性から得られ、試験尿試料が得られたときに被験体妊娠女性がいる妊娠の週に対応する妊娠の週に、該高血圧性障害を有する妊娠女性がいる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記標準と比較されるsFlt-1の同様の発現が、妊娠女性が高血圧性障害を有するかまたは発現する危険にあることを決定する、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
９．５ｐｇ/尿クレアチニンｍｇより高いsFlt-1のレベルが子癇前症の診断指標である、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
４０ｐｇ/尿クレアチニンｍｇより高いsFlt-1のレベルが重篤な子癇前症の診断指標である、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
高血圧性障害が、妊娠誘導高血圧、妊娠性高血圧、子癇前症、EPH妊娠中毒、子癇、混合型子癇前症、HELLP症候群（溶血、肝臓酵素の上昇、低血小板計数）および慢性腎症である、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
尿試料が、関係する脈管形成因子のレベルを測定する前に安定化剤で処理される、請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
測定する工程が免疫学的アッセイを使用して実施される、請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
免疫学的アッセイがELISAである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
高血圧性障害および／またはそれに関係する特定の因子を有するかまたは発現しやすいとして、妊娠女性を診断または診断を補助するために、女性から得られた尿試料中のsFlt-1および胎盤成長因子(PlGF)のレベルを測定してsFLT-1の発現とPlGFの発現との間の関係を計算する方法であって、ここで該計算から得られた該関係は、女性が高血圧性障害および／またはそれに関係する特定の因子を発現する危険にあるかどうかを示す、方法。
【請求項２０】
得られた前記関係が、高血圧性障害に関係する状態を発現する妊娠女性の危険性を評価するために利用され得、該状態が、血清尿酸の上昇；帝王（caesarean）切開による分娩、収縮期および拡張期血圧の上昇、ディップスティック蛋白尿、妊娠回数、分娩時の低い胎児の体重、胎盤剥離（disruption）、子宮内成長制限（IUGR）、溶血、血小板減少、肝臓酵素の上昇およびHELLP症候群（溶血、肝臓酵素の上昇、低血小板計数）からなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記計算が以下の比指標（uFP）：log[sFlt-1/PlGF×100]である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
１．４を超えるuFPは、妊娠女性が高血圧性障害に関連する症状の発現または悪化を予防するための治療を必要とする、増加した危険の予後指標である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
２．１を超えるuFPが、重篤な子癇前症の診断指標である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
２．１を超えるuFPは、妊娠女性が帝王切開（caesarean）による分娩をする必要がある、増加した危険の診断指標である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
高血圧性障害が、妊娠誘導高血圧、妊娠性高血圧、子癇前症、EPH妊娠中毒、子癇、混合型子癇前症、HELLP症候群（溶血、肝臓酵素の上昇、低血小板計数）および慢性腎症である、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
尿試料が、関係する脈管形成因子のレベルを測定する前に安定化剤で処理される、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
測定する工程が免疫学的アッセイを使用して実施される、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
免疫学的アッセイがELISAである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）尿の試料を受け取るための容器；
（ｂ）sFlt-1を検出するための手段；
（ｃ）参照試料；および
（ｄ）女性における高血圧性障害の診断のための使用のための指示書
を含む、妊娠女性が高血圧性障害を発現する危険にあるかどうかを決定するためのキット。
【請求項３０】
PlGFを検出する試薬をさらに含む、請求項２９記載のキット。
【請求項３１】
安定化剤をさらに含む、請求項２９記載のキット。
【請求項３２】
前記参照試料が正常に妊娠している女性から得られた尿試料に特徴的なsFlt-1レベルを含む、請求項２９記載のキット。
【請求項３３】
妊娠誘導高血圧、妊娠性高血圧、子癇前症、EPH妊娠中毒、子癇、混合型子癇前症、HELLP症候群（溶血、肝臓酵素の上昇、低血小板計数）および慢性腎症を診断するのに有用である、請求項２９記載のキット。
【請求項３４】
前記安定化剤がプロテアーゼインヒビターである、請求項７記載の方法。
【請求項３５】
前記安定化剤がプロテアーゼインヒビターである、請求項１６記載の方法。
【請求項３６】
前記安定化剤がプロテアーゼインヒビターである、請求項２６記載の方法。
【請求項３７】
前記安定化剤がプロテアーゼインヒビターである、請求項３１記載のキット。
【請求項３８】
前記プロテアーゼインヒビターが、以下：AEBSF、Pefabloc SC、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド、アンチパイン、アンチパイン-二塩酸、アプロチニン、ベンズアミジン、ベンズアミジン塩酸、ベスタチン、キモスタチン、E-64、L-トランス-エポキシスクシニル-ロイシルアミド-(4-グアニド)-ブタン、N-[N-(L-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル)-L-ロイシル]-アグマチン、エチレンジアミン四酢酸およびそのナトリウム塩、ロイペプチン、N-エチルマレイミド、ペプスタチン、ペプスタチンA、ホスフォラミドン、アジ化ナトリウム、トリプシンインヒビターならびにε-アミノカプロン酸のいずれかまたはその任意の組み合わせである、請求項３４記載の方法。
【請求項３９】
前記プロテアーゼインヒビターが、以下：AEBSF、Pefabloc SC、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド、アンチパイン、アンチパイン-二塩酸、アプロチニン、ベンズアミジン、ベンズアミジン塩酸、ベスタチン、キモスタチン、E-64、L-トランス-エポキシスクシニル-ロイシルアミド-(4-グアニド)-ブタン、N-[N-(L-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル)-L-ロイシル]-アグマチン、エチレンジアミン四酢酸およびそのナトリウム塩、ロイペプチン、N-エチルマレイミド、ペプスタチン、ペプスタチンA、ホスフォラミドン、アジ化ナトリウム、トリプシンインヒビターならびにε-アミノカプロン酸のいずれかまたはその任意の組み合わせである、請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
前記プロテアーゼインヒビターが、以下：AEBSF、Pefabloc SC、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド、アンチパイン、アンチパイン-二塩酸、アプロチニン、ベンズアミジン、ベンズアミジン塩酸、ベスタチン、キモスタチン、E-64、L-トランス-エポキシスクシニル-ロイシルアミド-(4-グアニド)-ブタン、N-[N-(L-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル)-L-ロイシル]-アグマチン、エチレンジアミン四酢酸およびそのナトリウム塩、ロイペプチン、N-エチルマレイミド、ペプスタチン、ペプスタチンA、ホスフォラミドン、アジ化ナトリウム、トリプシンインヒビターならびにε-アミノカプロン酸のいずれかまたはその任意の組み合わせである、請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
前記プロテアーゼインヒビターが、以下：AEBSF、Pefabloc SC、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド、アンチパイン、アンチパイン-二塩酸、アプロチニン、ベンズアミジン、ベンズアミジン塩酸、ベスタチン、キモスタチン、E-64、L-トランス-エポキシスクシニル-ロイシルアミド-(4-グアニド)-ブタン、N-[N-(L-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル)-L-ロイシル]-アグマチン、エチレンジアミン四酢酸およびそのナトリウム塩、ロイペプチン、N-エチルマレイミド、ペプスタチン、ペプスタチンA、ホスフォラミドン、アジ化ナトリウム、トリプシンインヒビターならびにε-アミノカプロン酸のいずれかまたはその任意の組み合わせである、請求項３７記載のキット。