【手続補正書】
【提出日】平成21年2月10日(2009.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2008530069.tif 000001
｛式中、
Ｘは、−ＣＯ−（Ｙ）k−（Ｚ）n又はＳＯ2−（Ｙ）k−（Ｚ）nであり；
ｋは、０又は１であり；
Ｙは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基を含む）であり；あるいは、
Ｙは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
Ｚは、各々、水素、又は１〜２０炭素原子の、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノジアルキル、荷電アルキルアミノトリアルキル若しくは荷電アルキルカルボキシレートラジカルから独立して選択され；あるいは、
Ｚは、各々、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、荷電アミノトリアルキル、又はカルボキシレートラジカルから独立して選択され；並びに、
ｎは、１からｍのいずれかの整数であり、ここで当該ｍは、シクロ基Ｙ上の置換可能な最大数であり；あるいは、
択一的に、Ｚは、ペプチド結合により一緒に結合される１〜４つのペプチド部分を有し得るペプチドラジカル（１〜４つのアミノ酸残基のペプチドラジカルを含む）から選択され得；並びに、
Ｒ3、及びＲ4は、いずれかの可変置換基を独立して示す｝
の化合物。
【請求項２】
以下の一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008530069.tif 000002
｛式中、
Ｘは、−ＣＯ−（Ｙ）k−（Ｚ）n又はＳＯ2−（Ｙ）k−（Ｚ）nであり；
ｋは、０又は１であり；
Ｙは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基を含む）であり；あるいは、
Ｙは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
Ｚは、各々、水素、又は１〜２０炭素原子の、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノジアルキル、荷電アルキルアミノトリアルキル若しくは荷電アルキルカルボキシレートラジカルから独立して選択され；あるいは、
Ｚは、各々、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、荷電アミノトリアルキル、又はカルボキシレートラジカルから独立して選択され；並びに、
ｎは、１からｍのいずれかの整数であり、ここで当該ｍは、シクロ基Ｙ上の置換可能な最大数であり；あるいは、
択一的に、Ｚは、ペプチド結合により一緒に結合される１〜４つのペプチド部分を有し得るペプチドラジカル（１〜４つのアミノ酸残基のペプチドラジカルを含む）から選択され得；並びに
Ｒ3、及びＲ4は、いずれかの可変置換基を独立して示す｝
の化合物。
【請求項３】
以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008530069.tif 000003
｛式中、
Ｘは、−ＣＯ−（Ｙ）k−（Ｚ）n又はＳＯ2−（Ｙ）k−（Ｚ）nであり；
ｋは、０又は１であり；
Ｙは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基を含む）であり；あるいは、
Ｙは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
Ｚは、各々、水素、又は１〜２０炭素原子の、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノジアルキル、荷電アルキルアミノトリアルキル若しくは荷電アルキルカルボキシレートラジカルから独立して選択され；あるいは、
Ｚは、各々、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、荷電アミノトリアルキル、又はカルボキシレートラジカルから独立して選択され；並びに、
ｎは、１からｍのいずれかの整数であり、ここで当該ｍは、シクロ基Ｙ上の置換可能な最大数であり；あるいは、
択一的に、Ｚは、ペプチド結合により一緒に結合される１〜４つのペプチド部分を有し得るペプチドラジカル（１〜４つのアミノ酸残基のペプチドラジカルを含む）から選択され得；並びに、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、いずれかの可変置換基を独立して示す。｝
の化合物。
【請求項４】
以下の一般式（ＩＶ）：
【化４】
2008530069.tif 000004
｛式中、
Ｘは、−ＣＯ−（Ｙ）k−（Ｚ）n又はＳＯ2−（Ｙ）k−（Ｚ）nであり；
ｋは、０又は１であり；
Ｙは、シクロアルキル又はポリシクロアルキル基（アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、シクロプロピル基を含む）であり；あるいは、
Ｙは、シクロアルケニル又はポリシクロアルケニル基であり；
Ｚは、各々、水素、又は１〜２０炭素原子の、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノジアルキル、荷電アルキルアミノトリアルキル若しくは荷電アルキルカルボキシレートラジカルから独立して選択され；あるいは、
Ｚは、各々、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、荷電アミノトリアルキル、又はカルボキシレートラジカルから独立して選択され；並びに、
ｎは、１からｍのいずれかの整数であり、ここで当該ｍは、シクロ基Ｙ上の置換可能な最大数であり；あるいは、
択一的に、Ｚは、ペプチド結合により一緒に結合される１〜４つのペプチド部分を有し得るペプチドラジカル（１〜４つのアミノ酸残基のペプチドラジカルを含む）から選択され得；並びに、
Ｒ2、及びＲ3は、いずれかの可変置換基を独立して示す。｝
の化合物。
【請求項５】
活性成分として、請求項１に定義される一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、並びに少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、及び／又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
活性成分として、請求項２に定義される一般式（ＩＩ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、並びに少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、及び／又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
活性成分として、請求項３に定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、並びに少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、及び／又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
活性成分として、請求項４に定義される一般式（ＩＶ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、並びに少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、及び／又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスの１又は複数のメンバーの活性を調節する医薬組成物であって、請求項１に記載される一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１０】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスの１又は複数のメンバーの活性を調節する医薬組成物であって、請求項２に記載される一般式（ＩＩ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスの１又は複数のメンバーの活性を調節する医薬組成物であって、請求項３に記載される一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１２】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスの１又は複数のメンバーの活性を調節する医薬組成物であって、請求項４に記載される一般式（ＩＶ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ1ラジカルが、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、及びアルキルアミノラジカルから選択される同じ又は異なる基で二置換される「鍵」炭素を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載される化合物。
【請求項１４】
前記「鍵」炭素が、キラルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記「鍵」炭素が、ｓｐ３混成結合を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記「鍵」炭素が、本質的に、４面体型結合角を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｙの１つの環又は複数の環が、「鍵」炭素で結合角を本質的に４面体（すなわち、ｓｐ３混成結合）に制約する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスの１又は複数のメンバーの活性を調節する医薬組成物であって、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１９】
前記調節されるＧＰＣＲが、アドレナリン受容体、エンドセリン受容体、ケモカイン受容体、ＥＤＧ受容体、ＶＩＰ／ＰＥＣＡＰ受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、プリン受容体、代謝型グルタミン酸受容体、アセチルコリン受容体、Ｃ５ａ受容体、ｆＭＬＰ受容体、グルカゴン又はＧＬＰ受容体、ＮＰＹ受容体、ＭＳＨ受容体、糖タンパク質ホルモン受容体、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）、ソマトスタチン受容体、アンジオテンシン受容体、コレシストキニン受容体又はメラトニン受容体からなる群より選択される、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、肥満、神経変性障害、自己免疫疾患又は精神障害からなる群より選択される疾患又は症状の徴候の治療、改善又は予防用の医薬組成物であって、ＧＰＣＲ活性を調節するために有効な量の請求項１〜４、及び１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物である様々なライブラリーメンバーからなる又はそれらの豊富なライブラリーであって、前記化合物が、前記可変置換基のような様々な置換を有する、前記ライブラリー。
【請求項２２】
ＧＰＣＲを介するシグナル伝達を調節する薬剤を同定するためのスクリーニングを目的としたアッセイにおける請求項２１に記載のライブラリーの使用を含む、方法。
【請求項２３】
前記同定された剤が、１又は複数のＧＰＣＲでアンタゴニストである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記同定された剤が、１又は複数のＧＰＣＲでアゴニストである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＧＰＣＲが、アドレナリン受容体、エンドセリン受容体、ケモカイン受容体、ＥＤＧ受容体、ＶＩＰ／ＰＥＣＡＰ受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、プリン受容体、代謝型グルタミン酸受容体、アセチルコリン受容体、Ｃ５ａ受容体、ｆＭＬＰ受容体、グルカゴン又はＧＬＰ受容体、ＮＰＹ受容体、ＭＳＨ受容体、糖タンパク質ホルモン受容体、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）、ソマトスタチン受容体、アンジオテンシン受容体、コレシストキニン受容体又はメラトニン受容体からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
以下のステップ：
（ａ）請求項２１に記載の化合物のライブラリーをスクリーニングし；
（ｂ）ＧＰＣＲを介するシグナル伝達を調節する少なくとも１つの化合物を同定し；
（ｃ）前記化合物の炭素類似体を合成し、ここで、（位置１での）「理想的な」ＧＰＣＲ基質モチーフの一部ではないラクタム環のへテロ原子が−ＣＨ2−により置換される；そして
（ｄ）単離された及び精製された形態において、前記炭素類似体（又はその医薬として許容される塩）を提供する、
を含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
活性成分として、請求項２６に記載のステップ（ｄ）で製造された化合物、その医薬として許容される塩、並びに少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、及び／又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスの１又は複数のメンバーの活性を調節する医薬組成物であって、請求項２６に記載されるステップ（ｄ）で製造された化合物又はその医薬として許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項２９】
前記調節されたＧＰＣＲが、アドレナリン受容体、エンドセリン受容体、ケモカイン受容体、ＥＤＧ受容体、ＶＩＰ／ＰＥＣＡＰ受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、プリン受容体、代謝型グルタミン酸受容体、アセチルコリン受容体、Ｃ５ａ受容体、ｆＭＬＰ受容体、グルカゴン又はＧＬＰ受容体、ＮＰＹ受容体、ＭＳＨ受容体、糖タンパク質ホルモン受容体、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）、ソマトスタチン受容体、アンジオテンシン受容体、コレシストキニン受容体又はメラトニン受容体からなる群より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、肥満、神経変性障害、自己免疫疾患又は精神障害からなる群より選択される疾患又は症状の徴候の治療、改善又は予防のための医薬組成物であって、ＧＰＣＲ活性を調節するために有効な量の請求項２６に記載のステップ（ｄ）で製造された化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）システイン、Ｓ−アルキルシステイン、又はＳ−アルキルシステイン由来の７員環ラクタムのＮ−α−アミノ基の選択的アシル化；
（ｂ）システイン又はＮ−アシルシステインのＳ−アルキル化；そして
（ｃ）Ｓ−アルキル−システイン又はＳ−アルキル−Ｎ−アシル−システインの環化、
を含み、ここで、前記ステップは必要とされる選択的保護基を使用して適切に実施される、上記方法。
【請求項３２】
請求項２に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）ペニシラミン、Ｓ−アルキルペニシラミン、又はＳ−アルキルペニシラミン由来の７員環ラクタムのＮ−α−アミノ基の選択的アシル化；
（ｂ）ペニシラミン又はＮ−アシルペニシラミンのＳ−アルキル化；そして
（ｃ）Ｓ−アルキル−ペニシラミン又はＳ−アルキル−Ｎ−アシル−ペニシラミンの環化、
を含み、ここで、前記ステップは必要とされる選択的保護基を使用して適切に実施される、上記方法。
【請求項３３】
請求項３に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（a）３−アミノアラニン、Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニン、Ｎ−β−アリール３−アミノアラニン、Ｎ−β−ジアルキル３−アミノアラニン、又はＮ−β−アルキル３−アミノアラニン、Ｎ−β−アリール−Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニン、Ｎ−β−ジアルキル３−アミノアラニン由来の７員環ラクタムのＮ−α−アミノ基選択的アシル化；
（ｂ）事前のＮ−α−アシル修飾を全て伴う又は伴わない、３−アミノアラニン、Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニン、又はＮ−β−アルキル３−アミノアラニン由来の７員環ラクタムのＮ−β−アルキル化又はＮ−β−アリール化又はＮ−β−スルホン化；
（ｃ）事前のＮ−α−アシル修飾を全て伴う又は全て伴わない、３−アミノアラニン、Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニン又はＮ−β−アリール３−アミノアラニンの保護されたβ−アミノアルコールを使用するＮ−β−アルキル化；そして、
（ｄ）事前のＮ−α−アシル修飾を全て伴う又は伴わない、Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニン、Ｎ−β−ジアルキル３−アミノアラニン又はＮ−β−アリール−Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニンの環化、
を含み、ここで、前記ステップは必要とされる選択的保護基を使用して適切に実施される、上記方法。
【請求項３４】
請求項４に記載の一般式（ＩＶ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（a）３−アミノアラニン、Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニン、Ｎ−β−アリール３−アミノアラニン、Ｎ−β−アルキル−Ｎ−β−アシル３−アミノアラニン、Ｎ−β−アリール−Ｎ−β−アシル３−アミノアラニン、又はＮ−β−アシル３−アミノアラニン、Ｎ−β−アリール−Ｎ−β−アシル３−アミノアラニン、Ｎ−β−アルキル−Ｎ−β−アシル３−アミノアラニン由来の７員環ラクタムのＮ−α−アミノ基の選択的アシル化；
（ｂ）事前のＮ−α−アシル修飾を全て若しくは伴わない、３−アミノアラニン、Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニン、又はＮ−β−アシル３−アミノアラニン由来の７員環ラクタムのＮ−β−アルキル化又はＮ−β−アリール化；
（ｃ）事前のＮ−α−アシル修飾を全て伴う又は全て伴わない、３−アミノアラニン、Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニン又はＮ−β−アリール３−アミノアラニンの保護されたα−アミノ酸を使用するＮ−β−アシル化；そして、
（ｄ）事前のＮ−α−アシル修飾を全て伴う又は全て伴わない、Ｎ−β−アシル３−アミノアラニン、Ｎ−β−アシル−Ｎ−β−アリール３−アミノアラニン又はＮ−β−アシル−Ｎ−β−アルキル３−アミノアラニンの環化、
を含み、ここで、前記ステップは必要とされる選択的保護基を使用して適切に実施される、上記方法。
【請求項３５】
一般式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項３１に記載の方法であって、以下の：
（ｉ）スキーム１Ａ；
（ｉｉ）スキーム１Ｂ；及び
（ｉｉｉ）スキーム１Ｃ、
からなる群より選択される合成経路を使用する、前記方法。
【請求項３６】
一般式（ＩＩ）の化合物を製造するための請求項３２に記載の方法であって、以下の：
（ｉ）スキーム２Ａ；
（ｉｉ）スキーム２Ｂ；及び
（ｉｉｉ）スキーム２Ｃ、
からなる群より選択される合成経路を使用する、前記方法。
【請求項３７】
一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための請求項３３に記載の方法であって、以下の：
（ｉ）スキーム３Ａ；
（ｉｉ）スキーム３Ｂ；
（ｉｉｉ）スキーム３Ｃ；
（ｉｖ）スキーム３Ｄ；
（ｖ）スキーム３Ｅ；及び
（ｖｉ）スキーム３Ｆ、
からなる群より選択される合成経路を使用する、前記方法。
【請求項３８】
一般式（ＩＶ）の化合物を製造するための請求項３４に記載の方法であって、以下の：
（ｉ）スキーム４Ａ；
（ｉｉ）スキーム４Ｂ；及び
（ｉｉｉ）スキーム４Ｃ、
からなる群より選択される合成経路を使用する、前記方法。
【請求項３９】
ＧＰＣＲアンタゴニスト、及び／又はＧＰＣＲアゴニストに豊富である化合物のライブラリーの製造方法であって、当該ライブラリーが、多様なα−アミノ酸、及び／又はβ−アミノアルコールを「好適な」アシルアミノ酸と反応させることにより製造され、ここで「好適な」アシルアミノ酸とは、α−アミノ酸又はβ−アミノアルコールと反応するときにアシルアミノラクタムを産生するいずれかのアシルアミノ酸として定義される、前記方法。
【請求項４０】
請求項２に記載の一般式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ3は、カルボキシレートでも；又は（アシルアミノラクタム環に直接的に結合するカルボキシレートを有する）カルボキシレートエステル；又は（アシルアミノラクタム環に直接的に結合するカルボキシレートを有する）カルボキシレートアミド；又は（アシルアミノラクタムに直接的に結合するカルボキシレートを有する）カルボキシレート・チオエステルでもない、前記化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ3＝ベンジルでもなく、前記Ｒ3＝Ｒ’が可変であるＣＨ2ＣＨ2ＣＯＲ’でもない、請求項４に記載の一般式（ＩＶ）の化合物。