【手続補正書】
【提出日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2005528406.tif 000001
によって表される化合物であり、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、ここで：単一の点線は任意の単結合を表し；
【化２】
2005528406.tif 000002
は、任意の二重結合を示し；
ｎは、０〜２であり；
Ｑは、
【化３】
2005528406.tif 000003
であり；
Ｒ１は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，およびアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，およびアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から成る基から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，−ＳＯＲ１６，−ＳＯ２Ｒ１７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ハロゲン，フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル，アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，アリール−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−，ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，−ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，アリール，チオ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｈｅｔは、１〜９個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はＮ−オキシドまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を有する四級基を形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合され、Ｈｅｔ基はＷで置換され；
Ｗは、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル，ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ジヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ＮＲ２５Ｒ２６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，−ＯＨ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ハロゲン，−ＮＲ４Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−，Ｒ２１−アリール，Ｒ２１−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，アリール（ここで隣接する炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する）およびＲ２１−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個〜４個の置換基であり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，フェニル，ベンジルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７または−ＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
Ｒ９は、Ｈ，ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−，ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は０−５であり、ｎ４およびｎ５は独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａはＨ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択され；
Ｘは、点線が単結合を表すとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、または結合が存在しないとき、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０であり；
Ｙは、点線が単結合のとき、＝Ｏ，＝Ｓ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）であり、または結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）であり；
各Ｒ１３は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロアルキル，およびハロゲンから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４であり；
各Ｒ１４は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ＯＨ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，Ｒ２７−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキル，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロゲン，およびハロアルキルから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４であり；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成し、；
ここで、Ｒ１３またはＲ１４の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から成る群から選択され、ここでｎ６は０〜４であり；
点線が単結合を表すとき、Ｒ１５は存在せず、点線に結合が存在しないとき、Ｒ１５は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ１６ｂは、Ｈ，アルコキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル，Ｒ２１−アリール，Ｒ２１−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ハロアルキル，アルケニル，ハロゲン置換されたアルケニル，アルキニル，ハロゲン置換されたアルキニル，Ｒ２１−ヘテロアリ−ル，Ｒ２１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール，Ｒ２１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ＨＯＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，フェニル，ベンジル，−（ＣＯ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２１は、Ｈ，−ＣＮ，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，ハロゲン，−ＮＯ２，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，−ＯＨ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−，ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−，ＮＲ２５Ｒ２６（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−，−（ＣＯ）ＯＲ１７，−ＣＯＲ１７，−ＮＨＣＯＲ１６，−ＮＨＳＯ２Ｒ１６，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，−（ＣＯ）ＮＲ２５Ｒ２６，−ＮＲ２５−（ＣＯ）ＮＲ２５Ｒ２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４，−ＳＯ２Ｒ２４，−ＣＯＮＨＲ２４または−ＳＯ２ＮＨＲ２４であり；
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−またはＮＲ２５Ｒ２６−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−であり；
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２７は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，ハロゲンおよび−ＯＨから成る群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり；および
Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，Ｒ２７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択され；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する、化合物。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記必要に応じて二重結合が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７または−ＮＲ２２Ｒ２３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔは、炭素環メンバーによってＢに結合したピリジルで、Ｗから選択される１個または２個の置換基により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＲ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から各々独立して選択され、Ｒ９がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
任意の単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝ＯでありおよびＲ１５が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが
【化４】
2005528406.tif 000004
であり、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つがＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが
【化５】
2005528406.tif 000005
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６または−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ１６ｂ、Ｒ１６およびＲ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ５がＨであり、ｎ６が０〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１６ｂおよびＲ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、Ｒ１６ｂが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０であり、任意の単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−、Ｙが＝Ｏであり、およびＲ１５が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が各水素であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＨｅｔがＷ−ピリジルであり、ＷがＲ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり、Ｒ２１が−ＣＦ３またはＦである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、Ｒ１６ｂが−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
【化６】
2005528406.tif 000006
【化７】
2005528406.tif 000007
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記塩が硫酸水素塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、トロンビンレセプターを阻害するための組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、炎症障害、大脳虚血または癌を処置するための組成物。
【請求項２６】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、炎症障害、大脳虚血または癌を処置するための組成物であり、該組成物は、さらなる心臓血管薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２７】
さらなる心臓血管薬がトロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗血液凝固剤、利尿薬および血小板凝集インヒビターから成る群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
さらなる心臓血管薬がアスピリンまたはクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）硫酸水素塩である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
有効量の請求項２１に記載の化合物を、アスピリンまたはクロピドグレルからなる群より選択される一つ以上のさらなる心臓血管薬と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
有効量の以下の構造の化合物：
【化８】
2005528406.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩を、アスピリンまたはクロピドグレルからなる群より選択される一つ以上のさらなる心臓血管薬と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
有効量の請求項２９に記載の薬学的組成物を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、または大脳虚血を処置するための組成物。
【請求項３２】
有効量の請求項３０に記載の薬学的組成物を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、または大脳虚血を処置するための組成物。