(57)【要約】本発明は、インテグリンリガンドと共に連続的に投与したときに相乗的効力を有する共治療剤または治療形態（化学療法剤およびまたは放射線療法など）と一緒の、前記リガンド、好ましくはインテグリンアンタゴニストの連続投与を含む、腫瘍および腫瘍転移の治療のための併用療法に関する。
2012528079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬を、少なくとも２４時間連続に亘って概ねゼロ次速度過程を達成する様式で患者に投与し、医薬を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて用いる、使用。
【請求項２】
癌の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬を、少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率での投与によって患者に提供し、医薬を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて用いる、使用。
【請求項３】
１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、白金含有化学療法剤およびオキサザホスホリンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１種のインテグリンリガンドが、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン阻害剤からなる群から選択される、請求項１から３の一項または複数項に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも１種のインテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩を含む、請求項１から４の一項または複数項に記載の使用。
【請求項６】
治療される癌が、ＥＧＦＲ依存性癌である、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項７】
治療される癌が、肺がんである、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項８】
癌が、頭頸部がんである、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項９】
癌が、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）、ならびにその転移、好ましくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１０】
１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、白金含有化合物であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、ならびに／またはオキサザホスホリンであるシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドからなる群から選択される、１種もしくは複数の化合物を含む、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１１】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制抗生物質、
ｉｖ）代謝拮抗剤、
その薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物、ならびに
ｖ）放射線療法
からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイド、タキサンおよびカンプトテシンから選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）アントラサイクリンから選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）ピリミジンアンタゴニストおよび葉酸代謝拮抗剤から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１３】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、ならびに／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデキシシチジンからなる群、ならびに／またはペメトレキセド、メトトレキサートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１４】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、概ね一定の用量率で１時間当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で、少なくとも２４時間連続患者に投与する、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１５】
白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１６】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤およびオキサザホスホリンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、細胞増殖抑制アルカロイドおよび細胞増殖抑制抗生物質からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１７】
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）オキサザホスホリンが、シクロホスファミドであり、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイドおよびカンプトテシンからなる群から選択され、
ｉｖ）細胞増殖抑制抗生物質が、アントラサイクリンから選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
細胞増殖抑制アルカロイドが、エトポシド、イリノテカンおよびビンクリスチンからなる群から選択され、細胞増殖抑制抗生物質が、ドキソルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ポドフィロトキシンであるエトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項２１】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１６８ｍｇ〜１６８００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項２２】
ｉ）白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）を、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与し、かつ
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、５０〜１０００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項、特に請求項１７から２１の一項または複数項に記載の使用。
【請求項２３】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗剤からなる群から選択される、請求項１から１５の一項または複数項に記載の使用。
【請求項２４】
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよびタキサンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドが、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗剤が、ゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、ならびにビンカアルカロイドであるビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２３、２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／あるいは
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／または
β）細胞増殖抑制アルカロイドであるビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を任意選択で含む、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２３、２４、２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１２００ｍｇ〜１２０００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２３、２４、２５、２６および２７に記載の使用。
【請求項２９】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり２０００ｍｇ〜８０００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２３、２４、２５、２６、２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
ｉｉ）白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）を、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与し、かつ
ｉｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、２００〜２０００ｍｇの量で患者に投与される、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／または
β）２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、２５〜６０００ｍｇの量で患者に投与される、細胞増殖抑制アルカロイドであるビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群、ならびに／または代謝拮抗剤であるゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を任意選択で含む、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２４から２９の一項または複数項に記載の使用。
【請求項３１】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、頭頸部がん（ＨＮ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、かつ／または
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗剤からなる群から選択される、請求項１から１５の一項または複数項に記載の使用。
【請求項３２】
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドが、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３１または３１に記載の使用。
【請求項３４】
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、代謝拮抗剤である５−フルオロウラシルおよびペメトレキセド、ならびにタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３１、３２または３３に記載の使用。
【請求項３５】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／あるいは
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／または
β）代謝拮抗剤である５−フルオロウラシルおよびペメトレキセド、および／もしくはタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を任意選択で含む、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３１から３４の一項または複数項に記載の使用。
【請求項３６】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１２００ｍｇ〜１２０００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３１から３５の一項または複数項に記載の使用。
【請求項３７】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり２０００ｍｇ〜８０００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３１、３２、３３、３４、３５または３６の一項または複数項に記載の使用。
【請求項３８】
ｉｉ）白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）を、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与し、かつ
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、２００〜２０００ｍｇの量で患者に投与される、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／あるいは
β）２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１５０〜７５００ｍｇの量で患者に投与される、代謝拮抗剤である５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群、ならびに／またはタキサンであるパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を任意選択で含む、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３１から３７の一項または複数項に記載の使用。
【請求項３９】
２〜４週間の期間内の患者への前記投与を、実質的に休止を伴わないで１〜１２回繰り返す、請求項２２、３０または３８の一項または複数項に記載の使用。
【請求項４０】
ａ）特異的インテグリンリガンドに関する連続投与、ならびに
ｂ）ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関する２〜４週間の期間内の患者への投与が、１週間または数週間平行して行われる、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項４１】
癌の治療のための併用療法としての合わせた使用のための医薬を生成するための方法であって、医薬が、好ましくは２つ以上の別々の治療形態にて、
ａ）好ましくは少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率での投与を提供することができる、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを含有する組成物、ならびに
ｂ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤を含有する組成物、ならびに／または
ｃ）ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤を含有する組成物
を含む、方法。
【請求項４２】
対象における癌を治療するための方法であって、
ａ）対象に、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、対象において少なくとも２４時間連続に亘って概ねゼロ次速度過程を達成する様式で投与すること、
ｂ）対象に、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤を投与すること、ならびに／または
ｃ）対象に、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤を投与すること
を含む、方法。
【請求項４３】
少なくとも１種のインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤および／またはαｖβ５阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、前記請求項の一項に記載の通りであり、かつ／あるいは
ｉｉ）ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤が、
α）前記請求項の一項に記載の通りであり、特に少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤であり、または
β）放射線療法である、前記請求項の一項または複数項、特に請求項４１から４３の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項４５】
ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤とは異なる、ｃ）の少なくとも１種の癌共治療剤が、化学療法薬、細胞毒性剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の方法。
【請求項４６】
癌が、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）、ならびにその転移からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項４１から４５の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項４７】
患者に投与される
ｉ）ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの量、
ｉｉ）ｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤の量、ならびに／または
ｉｉｉ）ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、ｃ）の１種もしくは複数のさらなる化学療法剤の量
が、前記請求項の一項に記載の通りであり、好ましくは前記使用請求項に記載の通りである、前記請求項の一項または複数項、特に請求項４１から４６の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項４８】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、少なくとも２４時間連続に亘って概ねゼロ次速度過程を達成する様式で対象または患者に投与している間に、
ｂ）による１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｃ）による少なくとも１種のさらなる癌共治療剤（ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる）を、対象または患者に１回または複数回投与する、前記請求項の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項４９】
医薬が、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療において使用される、前記請求項の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項５０】
医薬が、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示す患者の治療において使用される、前記請求項の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項５１】
医薬が、新たに診断された癌の治療において、好ましくは第一選択の化学療法の場面において使用される、前記請求項の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項５２】
医薬が、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線とさらに組み合わせて使用される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項５３】
放射線療法を含み、好ましくはさらに放射線療法を含む、前記請求項の一項または複数項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、癌、特に腫瘍および腫瘍転移の治療のための特定の治療形態に関し、化学療法剤、免疫治療剤（抗体、放射性免疫複合体および免疫サイトカインを含める）ならびに／または放射線療法などの、インテグリンリガンドと一緒に投与したときに相加的または相乗的効力を有する癌共治療剤または他の癌共治療の治療形態と一緒に、前記インテグリンリガンドを投与することを含む。
【０００２】
さらに具体的には、本発明は、癌の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用に関し、医薬を、患者において少なくとも２４時間連続に亘り概ねゼロ次速度過程を達成する様式で前記患者に投与し、医薬を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
と組み合わせて使用する。さらに、本発明は、前記医薬を用いた治療方法に関する。この治療によって、好ましくは腫瘍細胞および腫瘍内皮細胞の増殖に対する個々の治療剤それぞれの阻害作用の相乗的な潜在的増加がもたらされ、好ましくは個々の成分を単独で、一緒に、または本発明の治療法以外の別の治療法で投与することによって見出されるものよりも有効な治療が得られる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
血管内皮細胞は、ビトロネクチン受容体であるαｖβ３またはαｖβ５、ならびにコラーゲンＩ型およびＩＶ型受容体であるαｖβ１およびα２β１、ラミニン受容体であるα６β１およびα３β１、ならびにフィブロネクチン受容体であるα５β１を含めた少なくとも３種のＲＧＤ依存性インテグリンを含有することが知られている（Davisら、1993、J． Cell． Biochem．、51、206）。平滑筋細胞は、αｖβ３およびαｖβ５を含めた少なくとも６種のＲＧＤ依存性インテグリンを含有することが知られている。
【０００４】
様々なインテグリンαまたはβサブユニットに対して免疫特異的なモノクローナル抗体を用いたインビトロでの細胞接着の阻害は、微小血管内皮細胞を含めた種々の細胞型の細胞接着過程において、ビトロネクチン受容体αｖβ３を示唆してきた（Davisら、1993、J． Cell． Biol．、51、206）。
【０００５】
インテグリンは、一般に細胞接着事象と称される、細胞外マトリックスタンパク質を結合し、細胞と細胞外マトリックスおよび細胞間の相互作用を媒介することが知られている細胞受容体の１クラスである。インテグリン受容体は、αおよびβサブユニットで形成される非共有結合的（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔｙ）に結合したヘテロ二量体糖タンパク質複合体という構造特性を共有するタンパク質のファミリーを構成する。ビトロネクチンへの優先的結合というその本来の特性に名前が由来するビトロネクチン受容体は、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ８と称される４種の異なるインテグリンを意味することが今や公知である。αｖβ１は、フィブロネクチンおよびビトロネクチンと結合する。αｖβ３は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチンおよびフォンウィルブランド因子を含めた多種多様のリガンドに結合する。αｖβ５は、ビトロネクチンに結合する。異なる生物学的機能を有する異なるインテグリン、ならびに生物学的特異性および機能を共有する異なるインテグリンおよびサブユニットが存在することが明らかである。多くのインテグリンについてのリガンドにおける１つの重要な認識部位は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチド配列である。ＲＧＤは、ビトロネクチン受容体インテグリンについて上記で特定されたリガンドの全てにおいて見出される。αｖβ３によるＲＧＤ認識の分子的根拠が特定されてきた（Xiongら、2001）。このＲＧＤ認識部位は、ＲＧＤ配列を含有する線状および環状の（ポリ）ペプチドによって模倣することができる。このようなＲＧＤペプチドは、各々、インテグリン機能の阻害剤またはアンタゴニストとして公知である。しかし、ＲＧＤペプチドの配列および構造によって、阻害の特異性を変化させて、特異的インテグリンを標的とすることができることに留意することは重要である。異なるインテグリン特異性の様々なＲＧＤポリペプチドは、例えば、Chereshら、1989、Cell、58、945、Aumailleyら、1991、FEBS Letts．、291、50によって、ならびに多数の特許出願および特許（例えば、米国特許4，517，686号、同第4，578，079号、同第4，589，881号、同第4，614，517号、同第4，661，111号、同第4，792，525号；EP0770622）に記載されてきた。
【０００６】
新しい血管の生成、すなわち血管形成は、悪性疾患の増殖において重要な役割を果たし、これによって血管形成を阻害する薬剤を開発することへの大きな関心を引き起こした。
【０００７】
しかし、臨床試験および市場で可能性のある血管形成阻害剤を利用した様々な併用療法が開発中であるが、これらの療法の結果は十分に実りあるものではない。したがって、効力の増加および副作用の減少を示すことができるさらなる組合せを開発することが当技術分野でまだ必要とされている。
【０００８】
腫瘍血管系は健常組織の血管系と異なることが今日知られている。腫瘍血管系は腫瘍を特徴とし、健常組織の安定的で不活性な血管系とは明らかに異なる。腫瘍血管系は、α−ｖ−インテグリンシリーズの特異的細胞接着分子、特にαｖβ３およびαｖβ５の発現およびプライミングの増加によって特徴付けられることが多い。活性化されると、これらのインテグリンは、血管形成を誘起する増殖因子、例えば、ＶＥＧＦＡおよびＦＧＦ２に対する細胞応答を増強する。ＶＥＧＦＡは当初血管透過性因子と称されたが、ＳＲＣキナーゼ経路を介して作用し、局所の血管透過性を増加させる。ＶＥＧＲＦ２は、活性化されると、αｖβ３インテグリンの活性を増加させる。
【０００９】
さらに、固形腫瘍は、発達するために、宿主からの誘発され閉じ込められた血管系に依存する。この血管系は、それを正常な宿主血管系と区別する、普通でない分子特性を有する。この血管系は、活性化する傾向、すなわち、腫瘍由来の因子（ＶＥＧＦ、ＦＧＦおよびその他など）の影響下で細胞周期を通して進行する傾向があり、リガンドコンピテントな状態（ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  ｓｔａｔｅ）で、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭおよびα−ｖ−シリーズのインテグリン、例えば、αｖβ３およびαｖβ５などの内皮活性化マーカーを発現する。この血管系は、細胞外マトリックスに欠陥があり、古典的には漏出性であると記載される。腫瘍血管系の異常な性質のために、腫瘍が血流を通して全身的に投与される治療に抵抗することが多いことは注目すべきである。
【００１０】
転移過程は多段階事象であり、癌の最も恐ろしい様相を表す。診断時に、癌はそれらの自然経過においてかなり進行していることが多く、転移が存在することは一般的な事象である。実際、患者の概ね３０％が臨床診断の時点で検出可能な転移を有し、さらに３０％の患者は潜在性な転移を有する。転移は散剤性となる可能性があり、異なる器官に同時に発生するか、または特定の器官に局在する可能性がある。局在性疾患の場合、手術が最適な治療法である。しかし、再発および予後は、切除可能性、患者の臨床的症状、および転移の数など多くの基準次第である。
【００１１】
切除後、再発は珍しくなく、これは診断時に微小転移性病巣が存在することを示唆する。全身的化学療法が理想的な状況であるが、それによって治癒するのは僅かな患者のみであり、たいていの場合、全身的化学療法は失敗に終わる。多くの生理学的障壁および薬物動態パラメーターが、その効力の低下の原因となる。
【００１２】
肝臓、肺およびリンパ節は濾過器官であり、したがって転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｚａｔｉｏｎ）する傾向がある。転移、特に結腸直腸起源の転移は化学受容性が乏しいため、多くの研究者は、時間および薬物の濃度を増加させる方法の使用を余儀なくさせてきた。この重要で繊細な器官に対する副作用を減少または制限する必要性があるため、抗新生物剤の潅流のための肝臓隔離技術の開発がもたらされた。（K． R． Aigner、Isolated liver perfusion． In： Morris DL、McArdle CS、Onik GM編、Hepatic Metastases． Oxford： Butterworth Heinemann、1996、101〜107）。１９８１年以来、改変および技術的改善が持続的に導入されてきた。肝転移は異なる起源のものである可能性があり、それらの化学受容性は、組織学的タイプおよび熱の存在下でのそれらの応答によって変化し得る。
【００１３】
癌、特に全身的転移を治療するための新規な治療方針を開発することが当技術分野で増々必要とされている。したがって、本発明の目的は、このような新規な戦略を開発することであった。新規な戦略は全身的治療に適用されるべきであり、適用する癌治療薬の用量を低下させ、かつ／または効率を増加させるべきである。さらなる目的は、腫瘍血管系を正常化させて腫瘍の全身的治療の送達を増加させること、すなわち、腫瘍血管系を非腫瘍組織の血管系の機能にリセットすることであった。
【００１４】
したがって、本発明の好ましい目的は、癌患者のための、より有効で耐容性がより良好な治療を提供し、無増悪生存率（ＰＦＳ）の向上、ＱＯＬおよび生存期間中央値の増加をもたらすことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】EP0770622
【００１６】
図面の簡単な説明
図１は、ラット同所性神経膠芽腫モデルの放射線療法、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ投薬計画実験からの結果を示す。結果をまた表１に示す。
【００１７】
図２は、神経膠芽腫（ＧＢＭ）における臨床試験の結果を示す。結果をまた例３に示す。
【００１８】
図３は、例４による増殖アッセイの結果を示す。
【００１９】
図４は、例４による増殖アッセイの結果を示す。
【００２０】
図５は、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する、パクリタキセルまたはビノレルビンと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用、およびＮＳＣＬＣ細胞に対する、パクリタキセルまたはビノレルビンと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【００２１】
図６は、腎癌細胞増殖に対する、パクリタキセルまたはビノレルビンと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用、およびＳＣＣＨＮ細胞増殖に対する、ビノレルビンまたはエトポシドと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【００２２】
図７は、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する、ドセタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ［１］に従って分析した、完全ＥＧＭ  ＭＶ培地中で増殖するＨＵＶＥＣ内皮細胞に対する、ドセタキセル／パクリタキセルおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの組合せによる一定比アッセイは、図７のグラフおよびアイソボログラムにおいて相乗作用を示す。Ｄｍ＝ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア分析による中間作用での薬物濃度；組合せインデックス（ＣＩ）＜１は、各々の組合せの相乗作用を示す。
【００２３】
図８は、Ａ５４９ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対する、パクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。組合せインデックス（ＣＩ）＜１は、各々の組合せの相乗作用を示す。
【００２４】
図９は、Ａ５４９ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対する、ブレオマイシン／オキサリプラチン／パクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。組合せインデックス（ＣＩ）＜１は、各々の組合せの相乗作用を示す。
【００２５】
図１０は、様々なＮＳＣＬＣ細胞系に対する、パクリタキセル／ビンブラスチンと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。ＮＳＣＬＣ細胞系Ｃａｌｕ６に対する、パクリタキセルと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ；ＮＳＣＬＣ細胞系Ｈ４６０に対する、ビンブラスチン／パクリタキセルと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ；１０ｕＭのｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（三角）の存在下での、段階希釈ビンブラスチン／パクリタキセル（四角）。
【００２６】
図１１は、様々なＥＧＦＲ依存性細胞系に対する、５−ＦＵ／パクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
腎細胞系ＡＣＨＮに対する、５−ＦＵまたはパクリタキセル；Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、２μＭで一定；
腎細胞系Ａ４９８に対する５−ＦＵまたはパクリタキセル；Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、２μＭで一定；
腎細胞系Ｃａｋｉ１に対する５−ＦＵまたはパクリタキセル；Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、２μＭで一定；
Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（三角）の存在下、段階希釈５−ＦＵ／パクリタキセル（四角）。
【００２７】
図１２は、癌腫異種移植片におけるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せ効力を示す。
【００２８】
図１３は、癌腫異種移植片における、放射線療法（Ｒｘ）と任意選択で組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せの効力を示す。Ａ４３１ヒト扁平上皮癌、ｂａｌｂ  ｃ  ｎｕ  ｎｕマウスの皮下；Ｅｒｂｉｔｕｘ：２５ｍｇ／ｋｇ（＝０．５ｍｇ／動物）、腹腔内、ｄ１（Ｒｘの前４ｈ）、ｄ８、ｄ１５、ｄ２２；Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ：２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、２０×５／ｗ、Ｒｘの前１〜２ｈ。
【００２９】
図１４は、Ａ４３１／ＨＤＭＶＥＣ／Ｕ８７増殖アッセイにおける、放射線療法（Ｒｘ）と任意選択で組み合わせた、ＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せの効力を示す。
【００３０】
図１５は、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびエトポシドの作用を示す。ＨＵＶＥＣ細胞は、単独でまたは組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよび各々の化学療法剤の存在下または非存在下で、ビトロネクチンでコーティングしたウェルにおいて２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中で培養した。相対的細胞数は、アラマーブルー還元によって決定した。αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびエトポシドは、相乗的に作用して、ＨＵＶＥＣ内皮細胞増殖を阻害する。上記のグラフにおいて示されたデータは、アイソボログラム、およびＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ［１］による分析としてさらに示す。Ｄｍ＝中間作用での薬物濃度、組合せインデックス（ＣＩ）＜１は、相乗作用を示す。
【００３１】
図１６は、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する、αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および薬物であるエトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチンまたはメルファランの作用を示す。ＨＵＶＥＣ細胞は、αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および単独または一定濃度（ＩＣ５０もしくはＩＣ７０）のＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせた各々の化学療法剤（薬物）の存在下もしくは非存在下で、ビトロネクチンでコーティングしたウェルにおいて２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中で培養した。関連する細胞数は、アラマーブルー還元によって決定した。
【００３２】
図１７は、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する、αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および薬物である５−ＦＵ、シスプラチンまたはカンプトテシンの作用を示す。ＨＵＶＥＣ細胞は、αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および単独または一定濃度（ＩＣ５０もしくはＩＣ７０）のＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせた各々の化学療法剤（薬物）の存在下もしくは非存在下で、ビトロネクチンでコーティングしたウェルにおいて２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中で培養した。関連する細胞数は、アラマーブルー還元によって決定した。
【００３３】
図１８は、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ［１］に従って分析した、完全ＥＧＭ  ＭＶ培地中で増殖するＨＵＶＥＣ細胞に対するエトポシドおよびｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの組合せによる一定比アッセイを示す。Ｄｍ＝ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア分析による中間作用での薬物濃度。
【００３４】
図１９は、一定比増殖アッセイを示す。単独または固定比率でＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせた、エトポシドもしくはシスプラチンの存在下で、細胞を７２時間培養した。細胞数をアラマーブルー還元によって決定した。Ｘ軸は、使用する化学療法剤の濃度を示す。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ濃度は、エトポシド：Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅについて０．４：１、およびシスプラチン：Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅについて１：０．５の比であった。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ラット同所性神経膠芽腫モデルの放射線療法、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ投薬計画実験からの結果を示す。
【図２】神経膠芽腫（ＧＢＭ）における臨床試験の結果を示す。
【図３】例４による増殖アッセイの結果を示す。
【図４】例４による増殖アッセイの結果を示す。
【図５】ＨＵＶＥＣ細胞増殖およびＮＳＣＬＣ細胞に対する、他のパクリタキセルまたはビノレルビンと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【図６】腎癌細胞増殖に対する、パクリタキセルまたはビノレルビンと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用、およびＳＣＣＨＮ細胞増殖に対する、ビノレルビンまたはエトポシドと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【図７】ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する、ドセタキセルと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【図８】Ａ５４９ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対する、パクリタキセルと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【図９】Ａ５４９ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対する、ブレオマイシン／オキサリプラチン／パクリタキセルと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【図１０】様々なＮＳＣＬＣ細胞系に対する、パクリタキセル／ビンブラスチンと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【図１１】様々なＥＧＦＲ依存性細胞系に対する、５−ＦＵ／パクリタキセルと組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用を示す。
【図１２】癌腫異種移植片におけるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せ効力を示す。
【図１３】癌腫異種移植片における、放射線療法（Ｒｘ）と任意選択で組み合わせたＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せの効力を示す。
【図１４】Ａ４３１／ＨＤＭＶＥＣ／Ｕ８７増殖アッセイにおける、放射線療法（Ｒｘ）と任意選択で組み合わせた、ＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せの効力を示す。
【図１５】ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対するＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびエトポシドの作用を示す。
【図１６】ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および薬物であるエトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチンまたはメルファランの作用を示す。
【図１７】ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および薬物である５−ＦＵ、シスプラチンまたはカンプトテシンの作用を示す。
【図１８】完全ＥＧＭ  ＭＶ培地中で増殖するＨＵＶＥＣ細胞に対するエトポシドおよびｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの組合せによる一定比アッセイを示す。
【図１９】一定比増殖アッセイを示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
発明の概要
本発明は、個体に、本明細書に記載されているような１種もしくは複数の特定の化学療法剤および／または癌共治療剤と組み合わせて、特異的インテグリンリガンドを、治療有効量で連続投与によって概ね一定の用量率で少なくとも２４時間連続投与する、腫瘍治療における新規な概念に基づいた新規な医薬治療を初めて記載する。有利なことには（Ａｄｖａｎｔａｇｏｕｓｌｙ）、これは本明細書に記載されているようなレジメンによって行うことができる。
【００３７】
したがって、本発明の対象は、癌の治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬を、ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／またはｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤と組み合わせて用いる使用、ならびに前記医薬を用いた癌を治療する方法である。好ましくは、腫瘍血管系は、全身的に適用される本明細書に定義されているようなインテグリンリガンドによって機能的に正常化できることを示すことができる。本発明の状況においてインテグリンリガンドとも称される、インテグリン機能のこのような阻害剤は、腫瘍に入る、本明細書に記載されているような化学療法剤および／または癌共治療剤などの、細胞傷害剤および細胞増殖抑制剤の量を増加させる。さらに、特異的インテグリンリガンドは、全身的免疫サイトカイン療法の後に、腫瘍に入る白血球の数を増強させることを示すことができ、抗腫瘍抗体療法において腫瘍区画に入る抗体の量を直接的もしくは間接的に増加させ、または抗腫瘍ワクチンへのアクセスを増加させ得る。さらに、腫瘍血管系のこの機能の正常化によって、腫瘍の代謝における変化、例えば、腫瘍におけるより高い酸素濃度がもたらされ、したがって外部ビーム放射線療法などの酸素に依存する療法がより有効となることを可能にし得ると考えられる。
【００３８】
本発明の「機能正常化剤」は、本明細書において、全身的腫瘍治療剤のレベル、または腫瘍内の全身療法の特定の生物指標のレベルを増加させる、腫瘍区画内のα−ｖ−インテグリンを標的とする試薬であると、経験的に定義される。局所性治療剤の増加は、腫瘍耐性機序を克服し、治療係数を高める。例えば、全身的治療剤は、古典的化学療法試薬、免疫サイトカイン、免疫毒素、または放射免疫療法などでよい。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、好ましくは細胞毒性剤、化学療法剤および免疫毒性剤からなる群から選択される、共治療剤として治療的活性化合物と、場合によって、前記薬剤の効力を増強し、または前記薬剤の副作用を減少し得る他の薬理学的活性化合物とを含む組成物に関する。
【００４０】
したがって、これまたはさらなる実施形態において、本発明は、インテグリンリガンド、好ましくはαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６またはαｖβ８インテグリン受容体リガンドのいずれか、さらに好ましくはＲＧＤ含有線状または環状ペプチド、よりさらに好ましくはＲＧＤ含有インテグリン阻害剤、最も好ましくは環状ペプチドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、ならびにその薬学的に許容される誘導体（ｄｅｒｖａｔｉｖｅｓ）、溶媒和物および／または塩を含む医薬組成物に関する。本発明によると、治療活性組成物はまた、前記インテグリンリガンド、および好ましくは本明細書に記載されているような１種もしくは複数の癌共治療剤、例えば、細胞毒性剤および／または化学療法剤および／または免疫毒性剤の１つまたは複数を、単一のパッケージ中でまたは別々の容器中で含む、パッケージを含む医薬キットによって提供し得る。これらの組合せによる治療には、任意選択で放射線によるさらなる治療が含まれてもよい。
【００４１】
本発明は、放射線療法の前にインテグリンリガンドの投与の開始を含む、さらに新規な治療形態に関する。
【００４２】
放射線療法の前にインテグリンリガンドの投与の開始を含むこの新規な治療形態において、インテグリンリガンドを、さらなる癌共治療剤の投与の前および／または間に、好ましくは少なくとも治療レジメンのかなりの部分の間に投与することは好ましい特徴である。これに関連して、本発明によれば、放射線、または放射線療法は好ましくは、癌共治療剤として理解すべきである。
【００４３】
治療がまたインテグリンリガンド、さらに好ましくは本明細書に定義されているような特異的インテグリンリガンドの非連続投与を含む場合、前記インテグリンリガンドの事前の適用を、さらなる癌共治療剤の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは１〜５ｈ前、さらに好ましくは１〜３ｈ前に行う。よりさらに好ましくは、この事前の適用を、さらなる癌共治療剤の適用の２〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６ｈ前、さらに好ましくは２〜４ｈ前（さらなる癌治療剤の適用の１〜２ｈ前、２〜３ｈ前、３〜６ｈ前、２〜５ｈ前または３〜７ｈ前など）に行う。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「定時投与」または「定時適用」と称される。
【００４４】
本出願に含有されているデータが示すように、定時非連続投与の作用は、この事前の適用を、好ましくはさらなる癌共治療剤の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは１〜５ｈ前、さらに好ましくは１〜３ｈ前に行う場合、ヒトではない動物、特にラットにおいて達成される。よりさらに好ましくはこの事前の適用を、さらなる癌共治療剤の適用の２〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６ｈ前、さらに好ましくは２〜４ｈ前（さらなる癌治療剤の適用の１〜２ｈ前、２〜３ｈ前、３〜６ｈ前、２〜５ｈ前または３〜７ｈ前など）に行う。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「定時投与」または「定時適用」と称される。
【００４５】
しかし、ヒト動物による実験からのデータは好ましくは、上記／下記で記載および議論する「事前の適用」の時間が、１〜４、特に２〜４の係数で遅らせる、または増加させることができることを示す。ヒトではない動物、特にラットなどのげっ歯類とヒト動物との間の応答または応答時間におけるこの差異は公知であり、当技術分野で広く議論されている。理論に束縛されるものではないが、この差異が異なる種における異なる薬物動態挙動（とりわけ、異なる種類の動物における異なる半減期（ｔ１／２）に反映される）に少なくとも部分的に基づいていると、本出願人は考える。例えば、シクロペプチドなどの化合物について、ラットにおける半減期は通常１０〜３０分の範囲であり、一方で同じ化合物についてのヒト動物における半減期は２〜６時間、特に３〜４時間以内である。
【００４６】
したがって、本出願の態様は、上記／下記のような治療方法および／または製造方法であり、前記インテグリンリガンドの非連続的な事前の適用を好ましくは、さらなる癌共治療剤の適用の１〜３２時間（ｈ）前、好ましくは２〜３２ｈ前、さらに好ましくは２〜２４ｈ前、よりさらに好ましくは４〜２４ｈ前、よりさらに好ましくは６〜２０ｈ前、特に６〜１６ｈ前に行い、あるいは代わりに好ましくは、この事前の適用を、さらなる癌共治療剤の適用の６〜３２時間（ｈ）前、好ましくは１０〜２４ｈ前、さらに好ましくは１２〜２０ｈ前に行う。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「定時投与」または「定時適用」と称される。
【００４７】
本出願のさらなる態様は、前記インテグリンリガンドの非連続投与をまた含む、上記／下記のような治療方法および／または製造方法であり、事前の適用を好ましくは、さらなる癌共治療剤の適用の１８〜２３ｈ時間（ｈ）前、好ましくは２０〜２３ｈ前、さらに好ましくは２０〜２２ｈ前に行い、あるいは代わりに好ましくは、この事前の適用を、さらなる癌共治療剤の適用の２５〜３２ｈ時間（ｈ）前、好ましくは２５〜３０ｈ前、さらに好ましくは２６〜３０ｈ前に行う。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「定時投与」または「定時適用」と称される。
【００４８】
しかし、本発明のより好ましい態様において、特異的インテグリンリガンドの定時投与を、（患者がヒトまたはヒトではない動物に関わらず）１種または複数の癌共治療剤の適用の１〜１０時間（ｈ）前、好ましくは２〜８ｈ前、さらに好ましくは２〜６ｈ前、よりさらに好ましくは３〜８ｈ前、よりさらに好ましくは３〜６ｈ前、特に４〜８ｈ前、例えば、１〜２ｈ前、１〜３ｈ前、１〜４ｈ前、２〜３ｈ前、２〜４ｈ前、２〜６ｈ前、２〜８ｈ前、２〜１０ｈ前、３〜４ｈ前、３〜１０ｈ前、４〜６ｈ前、４〜１０ｈ前、５〜８ｈ前または５〜１０ｈ前に行う。１種または複数の癌共治療剤が外部ビーム放射線を含み、または外部ビーム放射線からなる場合、これは特に好ましい。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「定時投与」または「定時適用」と称される。
【００４９】
（特異的インテグリンリガンドの）前記定時投与または定時適用に関して、前記事前投与または適用について示した時間は好ましくは、各々の投与または適用の最初または開始を意味する。したがって、例えば、各々の癌共治療剤の適用の３時間前に開始される特異的インテグリンリガンドの投与は、たとえ特異的インテグリンリガンドが、完了するのに１時間または２時間かかる静脈内注入によって投与される場合でも、本発明による１種または複数の癌共治療剤の適用の３ｈ前の定時投与または定時適用と見なされる。事前の適用／事前の投与のこの定義は、当業者の理解に完全に従っている。
【００５０】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが本明細書に記載されているような定時投与で患者に投与される場合、好ましくはそれが合わされる１種または複数の癌共治療剤に関して、その定時投与の時間が調整される。２種以上の癌共治療剤と組み合わせた特異的インテグリンリガンドの定時投与に関して、好ましくは２種以上の癌共治療剤に関して、その定時投与の時間が調整され、さらに好ましくは癌共治療剤の少なくとも１つに関して、その定時投与の時間が調整される。１種または複数の癌共治療剤が放射線療法、特に本明細書に記載されているような放射線療法を含む場合、定時投与は好ましくは、少なくとも放射線療法を示す。
【００５１】
特に好ましくは、特異的インテグリンリガンドの定時投与は、時間関連の癌共治療剤として放射線療法を示す。したがって、定時投与において、特異的インテグリンリガンドの事前の投与は好ましくは、放射線療法の投与の前の時間を意味する。しかし、多くの場合、特異的インテグリンリガンドの定時投与、ならびに放射線療法の投与または送達によって与えられる時間ウィンドウ内で、放射線療法以外の１種または複数のさらなる癌共治療剤を投与することはまた有利であり得る。
【００５２】
さらに好ましくは、特異的インテグリンリガンドの定時投与は、特異的インテグリンリガンドおよび放射線療法の投与を示し、さらなる癌共治療剤を好ましくは、特異的インテグリンリガンドの投与の後（この特異的インテグリンリガンドの投与の１〜２後または１〜３時間後など）に投与するが、しかし好ましくは放射線療法の投与または送達の前、好ましくは放射線療法の投与または送達の少なくとも１時間前以内、さらに好ましくは放射線療法の少なくとも１時間前、例えば、放射線療法の投与または送達の１〜２ｈ前または１〜３ｈ前に投与する。
【００５３】
２種以上の特異的インテグリンリガンドを、本明細書に記載されているような定時投与で投与する場合、定時投与は好ましくは、本明細書に記載されているような定時投与において投与される少なくとも１種または複数の特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは２種以上の特異的インテグリンリガンドを示す。
【００５４】
本発明の好ましい対象は、少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率で、好ましくは少なくとも４８時間概ね一定の用量率で、特に少なくとも７２時間概ね一定の用量率での、患者への特異的インテグリンリガンドの投与を含む治療レジメンである。一般に、医学的見地から、概ね一定の用量率での患者への特異的インテグリンリガンドの投与は期間に関して制限されず、１年または複数年の期間でさえ適用し得る。しかし、技術的または実用的な見地から、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１２０時間、約１４４時間、約１６８時間（＝約１週間）、またはさらに３３６時間（＝約２週間）の概ね一定の用量率での患者への特異的インテグリンリガンドの投与は、殆どの場合実行可能であるように思われる。より長い期間が望ましい場合、概ね一定の用量率での特異的インテグリンリガンドによる治療の全期間を、２つ以上のセクション、好ましくは患者への、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１２０時間、約１４４時間、約１６８時間（＝約１週間）またはさらに３３６時間（＝約２週間）の、概ね一定の用量率での特異的インテグリンリガンドの投与（好ましくは連続投与を中止する短期間によって任意選択で横断されるのみである）からなるセクションに分割することが有利（ａｄｖａｎｔａｇｏｕｓ）である。この点において短期間は、好ましくは７２時間以下、さらに好ましくは４８時間以下、よりさらに好ましくは２４時間以下、特に１２時間以下または６時間以下である。例えば、本明細書に定義されているような概ね一定の用量率での患者への特異的インテグリンリガンドの連続投与を含む２つのセクションの間の短期間の横断または中断は好ましくは、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間または約１６時間である。一般に、本明細書に定義されているような概ね一定の用量率での患者への特異的インテグリンリガンドの連続投与を含む２つのセクションの間の短期間の横断または中断が短いほど、治療の転帰にとってより有利である。
【００５５】
本明細書に定義されているような概ね一定の用量率での特異的インテグリンリガンドの連続投与のための方法および装置は、当業者には公知である。一般に、それらが医師によって受け入れられ、かつ／または所望もしくは必要な連続（ｃｏｎｔｉｎｏｕｓ）投与期間の間、概ね一定の用量率で投与を進めることができる限り、本明細書に定義されているような概ね一定の用量率での特異的インテグリンリガンドの連続投与のための方法および装置に関して制限はない。
【００５６】
「概ね一定の用量率」という用語の意味を、当業者は容易に理解する。この点において、概ね一定の用量率は好ましくは、所望の用量（ｍｇ／時間）と実際に与えられる用量（ｍｇ／時間）との間の偏差が、＋／−３０％未満、より好ましくは、＋／−２０％未満、特に＋／−１０％未満であることを意味する。さらに好ましくは、概ね一定の用量率は好ましくは、所望の用量（ｍｇ／時間）と実際に与えられる用量（ｍｇ／時間）との間の１時間当たりの平均偏差が、＋／−３０％未満、より好ましくは、＋／−２０％未満、特に＋／−１０％未満であることを意味する。よりさらに好ましくは、概ね一定の用量率は好ましくは、所望の用量（ｍｇ／時間）と実際に与えられる用量（ｍｇ／時間）との間の偏差が、各々の連続投与期間の開始の約１時間から、各々の連続投与期間の終わりの約１時間前までのうち概ね常に、＋／−３０％未満、より好ましくは、＋／−２０％未満、特に＋／−１０％未満であることを意味する。この点において、所望の用量からの０〜５％の範囲の偏差または平均偏差が一般に好ましい。
【００５７】
好ましくは、投薬装置または投薬自動装置を、本明細書に記載されているような連続投与のために使用する。
【００５８】
しかし、標準的注入機器を使用することは患者の移動性の制限と関連することが多く、したがって各々の病院または家での長期の滞在をもたらすことが多い。したがって、投薬自動装置の使用が一般に好ましい。概ね一定の用量率での特異的インテグリンリガンドの連続投与に適した投薬自動装置は、当技術分野において公知である。その例には、これらに限定されないが、注入ポンプ、電子注入ポンプ、容積測定注入ポンプおよびｉｎｆｕｓｏｍａｔが含まれる。
【００５９】
しかし、適切な投薬装置または投薬自動装置は、当技術分野において公知である。例えば、特異的インテグリンリガンドの液体製剤を、標準的注入機器を使用して、持続注入、好ましくは連続静脈内注入によって患者に投与することができる。標準的注入機器に例には、これらに限定されないが、注入バッグ、滴数計または滴数測定計を備えた注入バッグ、注入ポンプ、自動注入ポンプ、コンピュータ制御注入ポンプ、化学療法のためのポンプなどが含まれる。本発明による連続投与のための適切な投薬装置には、これらに限定されないが、ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ（登録商標）ポンプ、ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ（登録商標）ＰＣＡポンプ、ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ（登録商標）ポンプモデル６３００、Ｂａｘｔｅｒ  ＣＯＬＬＥＡＧＵＥ容積測定注入ポンプ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｃｏｌｌｅａｇｕｅ  ＣＸ注入ポンプ、Ｂ．Ｂｒａｕｎ（Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）ポンプ、Ｂ．Ｂｒａｕｎ（Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）ＳＰＡＣＥポンプ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ注入ポンプ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  ＶＯＬＵＭＡＴ  ＡＧＩＬＩＡ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  ＶＯＬＵＭＡＴ  ＭＣ  ＡＧＩＬＩＡおよび／またはＦｒｅｓｅｎｉｕｓ  ＯＰＴＩＭＡ  ＭＳが含まれる。現在、ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ（登録商標）ポンプ、ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ（登録商標）ＰＣＡポンプ、ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ（登録商標）ポンプモデル６３００および／またはＣＡＤＤ  ＬＥＧＡＣＹ５００ｍｌが、好ましい投薬装置または投薬自動装置の中に含まれる。
【００６０】
好ましくは、上記のものよりもさらにより長い期間の連続投与は、患者が本明細書に記載されているような連続投与レジメンを受け入れる場合、一般に望ましく、または医学的見地から推奨される。
【００６１】
本発明の任意の組合せの投与には、放射線療法を任意選択で伴うことができることを理解すべきであり、放射線療法は好ましくは、インテグリンリガンドの投与の後に行うことができる。本発明による併用療法の異なる薬剤の投与はまた、実質的に同時にまたは順次に任意選択で行うことができる。
【００６２】
腫瘍はそれらの成長および増殖のために、代わりの経路を誘発することが公知である。１つの経路が遮断された場合、他の受容体およびシグナル伝達経路を発現し、用いることによって、腫瘍は別の経路に切り替える能力を有することが多い。したがって、本発明の医薬品の組合せは、腫瘍のこのような可能な成長戦略のいくつかを遮断し、結果的に様々な治療上の利点を提供し得る。本発明による組合せは、腫瘍細胞の表面上に存在するそれらの関連ホルモン受容体の活性化によって成長および増殖する、腫瘍、腫瘍様および新生物の障害および腫瘍転移を治療および予防することにおいて有用である。
【００６３】
好ましくは、本発明の異なる合わせた薬剤を、低い用量で、すなわち、臨床的症状において従来使用されてきたものよりも低い用量で投与する。個体に投与する本発明の化合物、組成物、薬剤および治療の用量を低下させる利点には、より高い投与量と関連する有害作用の発生率の減少が含まれる。例えば、上記および下記の薬剤の投与量を低下させることによって、より高い投与量において観察されるものと比較したときに、悪心および嘔吐の頻度および重症度の低下がもたらされる。有害作用の発生率を低下させることによって、癌患者の生活の質の改善が期待される。有害作用の発生率を低下させるさらなる利点には、患者の薬剤服用順守の改善、有害作用の治療のために必要とされる入院回数の減少、および有害作用と関連する疼痛を治療するために必要な鎮痛剤の投与の減少が含まれる。代わりに、本発明の方法および組合せはまた、より高い用量で治療効果を最大化することができる。
【００６４】
腫瘍、好ましくはそれらの血管系におけるα−ｖ−インテグリンシリーズの特異的細胞接着分子、特にαｖβ３およびαｖβ５の発現およびプライミングの増加を示す腫瘍は、本発明による組合せおよび治療レジメンによって首尾よく治療し得る。本発明による医薬治療の範囲内の組合せは、驚くべき相乗的（ｓｙｎｅｒｇｅｔｉｃ）作用を示す。薬物の組合せの投与において、臨床試験の間に本当の腫瘍の縮小および崩壊を観察することができたが、有意な有害な薬物反応は検出されなかった。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態は、以下に関する。
【００６６】
癌の治療のための併用療法としての使用のための医薬を生成する方法であって、
医薬が、好ましくは２つの別個の（別々の）適用形態にて、
少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率での投与のための、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを含有する組成物、ならびに
１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤を含有する組成物、ならびに／または
ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤
を含む、方法。
【００６７】
対象における癌を治療するための方法であって、
ａ）対象に、前記対象において少なくとも２４時間連続に亘り概ねゼロ次速度過程を達成する様式で、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを投与すること、
ｂ）対象に、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤を投与すること、ならびに／または
ｃ）対象に、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤を投与すること
を含む、方法。
【００６８】
少なくとも１種のインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、前記医薬または方法。
【００６９】
少なくとも１種の癌共治療剤が、化学療法薬、細胞毒性剤、免疫毒性剤および放射線療法からなる群から選択される、前記医薬または方法。
【００７０】
ａ）少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率での投与のための、好ましくはａｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、ならびに
ｂ）治療有効量の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｃ）ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、治療有効量の少なくとも１種のさらなる癌共治療剤
の別個の剤形を含む癌の治療のためのセットであって、
任意選択でａ）を、ｂ）の適用の４〜８時間（ｈ）前、好ましくは４〜７ｈ前、最も好ましくは４〜６ｈ前に投与する。
【００７１】
前記セットは、特定のパッケージの形態のインテグリンリガンド、特定の添付文書および類似のものに関連して、癌共治療剤、例えば、放射線療法の詳細な指示および使用方法を提供することが有利であるということにさらに特徴付けられる。
【００７２】
したがって、本発明のさらに好ましい実施形態は、例えば、放射線療法の場合、さらなる癌共治療剤と組み合わせて、好ましくはさらなる癌共治療剤の前に適用され、またはさらに好ましくはさらなる癌共治療剤の適用の前、間および後に連続的に適用されるように設計され、かつ容器または同様のものの中に含有される、１つの活性成分としてインテグリンリガンドからなる医薬であり、容器によって、癌共治療剤と組み合わせた前記医薬の、例えば、上記の適用スケジュールに関する使用方法についての詳細な指示および／または他の技術情報を文書の形態で提供される。
【００７３】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、癌の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬を、患者において少なくとも２４時間連続に亘り概ねゼロ次速度過程を達成する様式で、かつ
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
と組み合わせて使用し、
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、別々の適用形態で（に）提供および／または製剤する。
【００７４】
したがって、好ましい本発明の実施形態は、前記インテグリンリガンドが、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６またはαｖβ８インテグリン阻害剤である相当する医薬組成物；
前記インテグリン阻害剤が、ＲＧＤ含有線状または環状ペプチドである相当する医薬組成物；および、特定の非常に好ましい実施形態として、前記インテグリンリガンドが、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩であり、任意選択で別々の容器またはパッケージに入れられた、本明細書に定義されているようなアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、本明細書に定義されているような１種もしくは複数のさらなる化学療法剤と一緒の前記医薬組成物；代わりに、前記特異的インテグリン阻害剤が、インテグリン受容体のエピトープに結合する結合部位を含み、好ましくはそのヒト化、キメラおよび非免疫化バージョンを含め、抗体またはそれらの二価もしくは一価誘導体（Ｆａｂ’２）−（Ｆａｂ’）：ＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ（７Ｅ３）、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５の群から選択される抗体または機能的に完全なその誘導体であり、任意選択で別々の容器またはパッケージ中に入れられた、本明細書に定義されているようなアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、本明細書に定義されているような１種もしくは複数のさらなる化学療法剤と一緒の医薬組成物に関する。
【００７５】
好ましい本発明の実施形態は、少なくとも１種のインテグリンリガンド、好ましくはαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６またはαｖβ８インテグリン受容体阻害剤、さらに好ましくはＲＧＤ含有線状または環状ペプチド、特にシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含み、本明細書に定義されているようなアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、本明細書に定義されているような１種もしくは複数のさらなる化学療法剤を任意選択で別々の容器にさらに含む、癌治療において使用するための医薬パッケージまたはキットに関する。
【００７６】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、医薬パッケージまたはキットに関し、前記インテグリンリガンドは、好ましくは抗体の群：ＬＭ６０９、Ｐ１Ｆ６、および１４Ｄ９．Ｆ８、ならびにＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブから選択される、抗体またはその活性誘導体であり、本明細書に定義されているようなアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、本明細書に定義されているような１種もしくは複数のさらなる化学療法剤を、任意選択で別々の容器中にさらに含む。
【００７７】
本発明の別のさらなる好ましい実施形態は、腫瘍および腫瘍転移を治療するための医薬の製造のための、上記、下記および請求項において定義される医薬組成物または医薬キットの使用に関する。
【００７８】
本発明による医薬組成物およびキットを用いた医薬治療は、同時にまたは順次に、放射線療法を伴い得る。
【００７９】
本発明の医薬品の組合せおよび方法は、様々な利点を提供する。本発明による組合せは、腫瘍、腫瘍様および新生物による障害の治療および予防に有用である。好ましくは、本発明の異なる合わせた薬剤を、低い用量で、すなわち、臨床的症状において従来使用されてきたものよりも低い用量で投与する。哺乳動物に投与する本発明の化合物、組成物、薬剤および治療の用量を低下させる利点には、より高い投与量と関連する有害作用の発生率の減少が含まれる。例えば、メトトレキサート、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシン、シスプラチンおよび／またはメルファランなどの化学療法剤の投与量を低下させることによって、より高い投与量において観察されるものと比較したときに、悪心および嘔吐の頻度および重症度の低下がもたらされる。本発明のインテグリンアンタゴニストと組み合わせた、化合物、組成物、薬剤および治療について同様の利点が意図される。有害作用の発生率を低下させることによって、癌患者の生活の質の改善が意図される。有害作用の発生率を低下させるさらなる利点には、患者の薬剤服用順守の改善、有害作用の治療のために必要とされる入院回数の減少、および有害作用と関連する疼痛を治療するために必要な鎮痛剤の投与の減少が含まれる。
【００８０】
代わりに、本発明の方法および組合せはまた、より高い用量で治療効果を最大化することができる。
発明の詳細な説明
特に断りがなければ、本発明において使用される用語および語句は好ましくは、下記に示したような意味および定義を有する。さらに、これらの定義および意味は、好ましい実施形態を含めて本発明をより詳細に記載する。
【００８１】
特に断りがなければ、本発明によって使用される化合物への言及には好ましくは、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩への言及が含まれる。特に断りがなければ、インテグリンリガンド、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンアゴニストへの言及、および化合物である癌共治療剤への言及には、好ましくはその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩が含まれる。よりさらに好ましくは、インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）への言及にはまた、他に示さない限り、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩、さらに好ましくはその医薬的溶媒和物および塩、特に好ましくは薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００８２】
「併用療法」とは、好ましくは少なくとも２種の別個の治療形態の組合せを意味し、適時に制御された連続的な様式で単一の治療概念を形成されるように合わされる。
【００８３】
本発明の好ましい一実施形態において、このことは、インテグリンリガンドとさらなる共治療剤との組合せを意味する。「併用療法」は好ましくは、別個および／または単一の医薬組成物または医薬を意味しないことに留意することは重要である。対照的に、本発明の好ましい一実施形態において、インテグリンリガンドおよびさらなる共治療剤を、別々の容器、パッケージ、医薬、製剤または同等物において提供する。同様に、インテグリンリガンド療法と放射線療法との組合せは、好ましくは、本発明の「併用療法」の意味の範囲内にある。
【００８４】
「治療形態」は好ましくは、当技術分野において公知の、癌を治療するための任意の手段、使用および／または製剤である。したがって、「別個の治療形態」という用語は、癌を治療するための２つの異なる手段、使用および／または製剤が、各々の患者の治療の改善のために合わされることを好ましくは意味する。本発明の状況において、最初に適用される治療形態は、抗インテグリン活性（同義語：インテグリンリガンド）を有し、好ましくは第２の治療形態の前に、特に連続的に（ｃｏｎｔｉｎｏｕｓｌｙ）第２の治療形態の前、間および／または後に、好ましくは本明細書において詳述するようなスケジュールに従って適用されることが好ましい。
【００８５】
「放射線療法を含む組成物」という用語は、インテグリンリガンドに続いて放射線療法を適用することを好ましくは単に意味する。したがって、「放射線療法を含む組成物」という用語は、本発明の状況において好ましくは、医薬組成物それ自体に適用しないが、放射線療法と組み合わせて使用される医薬組成物に適用する。
【００８６】
「癌共治療剤」または「共治療剤」とは、好ましくは細胞毒性剤、化学療法剤または免疫毒性剤を意味する。同様に好ましいのは、放射線療法である。
【００８７】
「受容体」または「受容体分子」は好ましくは、リガンドが結合して受容体−リガンド複合体を形成する１つまたは複数のドメインを含む、溶解性もしくは膜結合性もしくは膜関連のタンパク質または糖タンパク質である。アゴニストでもアンタゴニストでもよいリガンドに結合することによって、受容体は活性化または不活性化し、経路シグナル伝達を開始または遮断し得る。
【００８８】
「リガンド」または「受容体リガンド」とは好ましくは、受容体分子に結合し、受容体−リガンド複合体を形成する天然または合成の化合物を意味する。リガンドという用語には、アゴニスト、アンタゴニスト、および部分アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する化合物が含まれる。
【００８９】
「アゴニスト」または「受容体アゴニスト」は好ましくは、受容体に結合して、各々前記受容体および受容体−アゴニスト複合体を活性化することによって受容体−アゴニスト複合体を形成し、経路シグナル伝達およびさらなる生物学的過程を開始させる、天然または合成の化合物である。
【００９０】
「アンタゴニスト」または「受容体アンタゴニスト」とは好ましくは、アゴニストの生物学的作用とは反対の生物学的作用を有する天然または合成の化合物を意味する。アンタゴニストは、受容体に結合し、受容体についてアゴニストと競合することによって、受容体アゴニストの作用を遮断する。アンタゴニストは、アゴニストの作用を遮断するその能力によって定義される。受容体アンタゴニストはまた、抗体またはその免疫治療的に有効なフラグメントでよい。
【００９１】
本発明による好ましいアンタゴニストを、下記に引用および議論する。
【００９２】
「インテグリンアンタゴニスト／阻害剤」または「インテグリン受容体アンタゴニスト／阻害剤」という用語は好ましくは、インテグリン受容体を遮断および阻害する、天然または合成の分子、好ましくは合成分子を意味する。場合によっては、この用語には、前記インテグリン受容体のリガンドを対象とするアンタゴニスト（αｖβ３については：ビトロネクチン、フィブリン、フィブリノーゲン、フォンウィルブランド因子、トロンボスポンジン、ラミニン；αｖβ５については：ビトロネクチン；αｖβ１については：フィブロネクチンおよびビトロネクチン；αｖβ６については：フィブロネクチン）が含まれる。インテグリン受容体を対象とするアンタゴニストは、本発明によって好ましい。インテグリン（受容体）アンタゴニストは、天然もしくは合成のペプチド、非ペプチド、ペプチド様、免疫グロブリン（抗体もしくはその機能的フラグメントなど）、または免疫複合体（融合タンパク質）でよい。本発明の好ましいインテグリン阻害剤は、αｖインテグリンの受容体（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびサブクラス）を対象とする。好ましいインテグリン阻害剤は、αｖアンタゴニスト、および特にαｖβ３アンタゴニストである。本発明による好ましいαｖアンタゴニストは、ＲＧＤペプチド、ペプチド様（非ペプチド）アンタゴニストおよび抗インテグリン受容体抗体（αｖ受容体を遮断する抗体など）である。
【００９３】
例示的な非免疫性αｖβ３アンタゴニストは、US5，753，230およびUS5，766，591の教示に記載されている。好ましいアンタゴニストは、線状および環状のＲＧＤ含有ペプチドである。環状ペプチドは、一般により安定的であり、血清半減期の増加を誘発する。しかし、本発明の最も好ましいインテグリンアンタゴニストは、インテグリン受容体αｖβ３、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ８、αｌｌｂβ３を遮断するのに効果的な、好ましくはインテグリン受容体αｖβ３および／またはαｖβ５に関して特に効果的な、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（ＥＭＤ１２１９７４、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ；EP0770622）である。当業者には明らかなように、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）はまた、本発明との関連で、その生理機能的誘導体、生理学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩の形態で適用することができる。好ましくは、同じことがまた、本発明の状況において使用される全ての他の化合物または活性成分に適用される。
【００９４】
αｖβ３／αｖβ５／αｖβ６インテグリン受容体の適切なペプチジル、ならびにペプチド様（非ペプチド）アンタゴニストは、科学文献および特許文献の両方において記載されてきた。例えば、HoekstraおよびPoulter、1998、Curr． Med． Chem． 5、195；WO95／32710；WO95／37655；WO97／01540；WO97／37655；WO97／45137；WO97／41844；WO98／08840；WO98／18460；WO98／18461；WO98／25892；WO98／31359；WO98／30542；WO99／15506；WO99／15507；WO99／31061；WO00／06169；EP0853084；EP0854140；EP0854145；US5，780，426；およびUS6，048，861を参照されたい。本発明における使用にまた適している、ベンズアゼピン、ならびに関連するベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを開示する特許には、WO96／00574、WO96／00730、WO96／06087、WO96／26190、WO97／24119、WO97／24122、WO97／24124、WO98／15278、WO99／05107、WO99／06049、WO99／15170、WO99／15178、WO97／34865、WO97／01540、WO98／30542、WO99／11626、およびWO99／15508が含まれる。骨格の立体配置の環制約を特徴とする他のインテグリン受容体アンタゴニストは、WO98／08840；WO99／30709；WO99／30713；WO99／31099；WO00／09503；US5，919，792；US5，925，655；US5，981，546；およびUS6，017，926に記載されてきた。US6，048，861およびWO00／72801において、強力なαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストである一連のノナン酸誘導体が開示された。他の化学小分子インテグリンアンタゴニスト（大部分が、ビトロネクチンアンタゴニスト）は、WO00／38665に開示されている。他のαｖβ３受容体アンタゴニストは、血管形成の阻害において有効であることが示されてきた。例えば、（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸（ＳＢ−２６５１２３として公知である）などの合成受容体アンタゴニストは、種々の哺乳動物モデル系において試験されてきた。（Keenanら、1998、Bioorg． Med． Chem． Lett． 8（22）、3171；Wardら、1999、Drug Metab． Dispos． 27（11）、1232）。アンタゴニストとして使用するのに適したインテグリンアンタゴニストの同定のためのアッセイは、例えば、Smithら、1990、J． Biol． Chem． 265、12267によって、および参照されている特許文献において記載されている。
【００９５】
抗インテグリン受容体抗体はまた周知である。適切な抗インテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６）モノクローナル抗体は、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ、および工学的に作製されたＦｖまたは単鎖抗体を含めたその抗原結合フラグメントを含有するように修飾することができる。１つの適切で、好ましく使用されるインテグリン受容体αｖβ３を対象とするモノクローナル抗体は、ＬＭ６０９として同定されている（Brooksら、1994、Cell、79、1157；ＡＴＣＣ  ＨＢ９５３７）。強力な特異的抗αｖβ５抗体であるＰ１Ｆ６は、WO97／45447に開示されており、これもまた本発明により好ましい。さらなる適切なαｖβ６選択的抗体は、インテグリン受容体のαｖ鎖を選択的に対象とするＭＡｂ１４Ｄ９．Ｆ８（WO99／37683、ＤＳＭ  ＡＣＣ２３３１、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。別の適切な抗インテグリン抗体は、商品化されたＶｉｔｒａｘｉｎ（登録商標）である。
【００９６】
「抗体」または「免疫グロブリン」という用語は、本明細書において好ましくは最も広い意味で使用され、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体フラグメントを、それらが所望の生物活性を示す限り特にカバーする。この用語には一般に、連結されている異なる結合特異性の２つ以上の抗体またはそのフラグメントからなる異種抗体が含まれる。
【００９７】
それらの定常領域のアミノ酸配列によって、完全な抗体は、異なる「抗体（免疫グロブリン）クラス」に振り分けることができる。５つの主要なクラスの完全な抗体：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２にさらに分割し得る。異なるクラスの抗体に相当する重鎖定常ドメインは、各々、α、δ、ε、γおよびμと称される。本発明による抗体についての好ましい主要なクラスは、ＩｇＧ、より詳細にはＩｇＧ１およびＩｇＧ２である。
【００９８】
抗体は通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖からなる、約１５０，０００の分子量を有する糖タンパク質である。各軽鎖は、１つのジスルフィド共有結合によって重鎖に連結しており、一方ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖よって異なる。各重鎖および軽鎖はまた、規則正しく間隔のあいた鎖内部のジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一方の端に、いくつかの定常ドメインが続く可変ドメイン（ＶＨ）を有する。可変領域は、抗原結合部位を含有し、かつ抗体の特異性に関して関与する超可変領域または「ＣＤＲ」領域と、抗体の親和性／結合活性に関して重要である「ＦＲ」領域とを含む。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）；ならびに／または「超可変ループ」からのそれらの残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）；Chothia and Lesk J． Mol． Biol．196：901〜917（1987））を含む。「ＦＲ」残基（フレームワーク領域）は、本明細書において定義されるような超可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン残基である。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）、およびその他方の端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖および重鎖の可変ドメインの間で境界を形成すると考えられる。任意の脊椎動物種からの抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と称される２種の明らかに別個のタイプの１つに割り当てることができる。
【００９９】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、好ましくは実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る可能性のある自然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象とする。さらに、異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体に汚染されないで合成し得るという点で有利である。モノクローナル抗体を作製するための方法には、KohlerおよびMilstein （1975、Nature、256、495）および「Monoclonal Antibody Technology， The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas」（1985、Burdonら編、Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology、第13巻、Elsevier Science Publishers， Amsterdam）によって記載されているハイブリドーマ法が含まれ、または周知の組換えＤＮＡ方法によって作製し得る（例えば、US4，816，567を参照されたい）。
【０１００】
モノクローナル抗体はまた、例えば、Clacksonら、Nature、352：624〜628（1991）およびMarksら、J． Mol． Biol．、222：58、1〜597（1991）に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離し得る。
【０１０１】
「キメラ抗体」という用語は好ましくは、それらが所望の生物活性を示す限り、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一もしくは相同であり、一方、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにこのような抗体のフラグメントの相当する配列と同一もしくは相同である、抗体を意味する。（例えば：US4，816，567；Morrisonら、Proc． Nat． Acad． Sci．、USA、81：6851〜6855（1984））。キメラ抗体およびヒト化抗体を作製する方法はまた、当技術分野において公知である。例えば、キメラ抗体を作製する方法には、Ｂｏｓｓ（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）およびＣａｂｉｌｌｙ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（US4，816，397；US4，816，567）による特許に記載されているものが含まれる。
【０１０２】
「ヒト化抗体」は好ましくは、ヒト以外の免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する、ヒトではない（例えば、げっ歯類）のキメラ抗体の形態である。大部分は、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラット、ウサギまたはヒトではない霊長類などの、ヒトではない種の超可変領域からの残基（ドナー抗体）によって置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、相当するヒト以外の残基によって置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含み得る。これらの改変を行って、抗体能力はさらに改良される。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てがヒト以外の免疫グロブリンのそれらに相当し、かつＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のそれらである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、任意選択でまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含む。ヒト化抗体を作製するための方法は、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ（US5，225，539）およびＢｏｓｓ（Celltech、US4，816，397）によって記載されている。
【０１０３】
「抗体フラグメント」は好ましくは、好ましくはその抗原結合性領域または可変領域を含む完全な抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびＦｃフラグメント、二重特異性抗体、線状抗体、単鎖抗体分子；および抗体フラグメント（複数可）から形成される多重特異性抗体が含まれる。「完全な」抗体とは、抗原結合性可変領域、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）、ならびに重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を含む抗体である。好ましくは、完全な抗体は、１つまたは複数のエフェクター機能を有する。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと称される２つの同一の抗原結合フラグメントを生成し、各々は、単一の抗原結合部位ならびにＣＬおよびＣＨ１領域、ならびに残基「Ｆｃ」フラグメント（その名称は容易に結晶化するその能力を反映する）を含む。抗体の「Ｆｃ」領域は、一般に、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２抗体主要クラスのＣＨ２、ＣＨ３およびヒンジ領域を含む。ヒンジ領域は、ＣＨ１領域とＣＨ２−ＣＨ３領域とを結合させる、約１５のアミノ酸残基の群である。ペプシン処理によって、２つの抗原結合部位を有し、かつ抗原をまだ架橋することができる「Ｆ（ａｂ’）２」フラグメントが生じる。「Ｆｖ」は、完全抗原認識部位および抗原結合部位を含有する最小抗体フラグメントである。この領域は、密接な非共有結合で結合した、１つの重鎖および１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。各可変ドメインの３つの超可変領域（ＣＤＲ）が相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上で抗原結合部位を規定するのは、この配置においてである。まとめると、６つの超可変領域は、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つの超可変領域のみを含むＦｖの半分）でさえも、抗原を認識および結合する能力を有するが、親和性は結合部位全体よりも低い。Ｆａｂフラグメントはまた、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含有する。「Ｆａｂ」フラグメントは、抗体ヒンジ領域からの１つまたは複数のシステインを含めた重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端において、２，３の残基を加えることによって、Ｆａｂフラグメントと異なる。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、当初、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングもまた公知である（例えば、Hermanson、Bioconjugate Techniques、Academic Press、1996；US4，342，566を参照されたい）。「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは好ましくは、抗体のＶ、およびＶドメインを含み、これらのドメインは、一本鎖ポリペプチド中に存在する。
【０１０４】
好ましくは、Ｆｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするＶＨおよびＶＬドメインの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。単鎖ＦＶ抗体は、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎから公知である（The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、第113巻、RosenburgおよびMoore編、Springer-Verlag、New York、269〜315頁（1994））、WO93／16185；US5，571，894；US5，587，458；Hustonら（1988、Proc． Natl． Acad． Sci．85、5879）またはSkerraおよびPlueckthun（1988、Science、240、1038）。
【０１０５】
「二重特異性抗体」は好ましくは、２つの特異性の異なる抗原結合部位を有する、単一の二価抗体（またはその免疫治療的に有効なフラグメント）である。例えば、第１の抗原結合部位は、血管形成受容体（例えば、インテグリンまたはＶＥＧＦ受容体）を対象とし、一方では第２の抗原結合部位は、ＥｒｂＢ受容体（例えば、ＥＧＦＲまたはＨｅｒ２）を対象とする。二重特異性抗体は、化学的技術（例えば、Kranzら（1981）Proc． Natl． Acad． Sci． USA78、5807を参照されたい）によって、「ポリドーマ」技術（US4，474，893を参照されたい）によって、または組換えＤＮＡ技術によって（これらは全て、それ自体公知である）、生成することができる。さらなる方法は、WO91／00360、WO92／05793およびWO96／04305に記載されている。二重特異性抗体はまた、単鎖抗体から調製することができる（例えば、Hustonら（1988）Proc． Natl． Acad． Sci．85、5879；SkerraおよびPlueckthun（1988）Science、240、1038を参照されたい）。これらは、一本鎖ポリペプチドとして生成される抗体可変領域の類似体である。二重特異的結合剤を形成するために、単鎖抗体を、化学的にまたは当技術分野において公知の遺伝子工学の方法によって、一緒にカップリングし得る。ロイシンジッパー配列を使用することによって、本発明によって二重特異性抗体を生成することもまた可能である。用いられる配列は、転写因子ＦｏｓおよびＪｕｎのロイシンジッパー領域に由来する（Landschulzら、1988、Science、240，1759；レビューについては、Maniatis and Abel、1989、Nature、341、24を参照されたい）。ロイシンジッパーは、ロイシンが典型的には７残基毎に出現する約２０〜４０残基の長さの特異的アミノ酸配列である。このようなジッパー配列は両親媒性α−ヘリックスを形成し、ロイシン残基は二量体形成のための疎水性側に並ぶ。ＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質のロイシンジッパーに相当するペプチドは、ヘテロ二量体を優先的に形成する（O’Sheaら、1989、Science、245、646）。ジッパーを含む二重特異性抗体およびそれらを作製する方法はまた、WO92／10209およびWO93／11162に開示されている。本発明による二重特異性抗体は、単一の特異性を有する抗体に関して上記のようなＶＥＧＦ受容体およびαｖβ３受容体を対象とする抗体であり得る。
【０１０６】
「異種抗体」は好ましくは、一緒に結合された２つ以上の抗体または抗体結合フラグメントであり、それらの各々は異なる結合特異性を有する。異種抗体は、２つ以上の抗体または抗体フラグメントを一緒に結合することによって調製することができる。好ましい異種抗体は、架橋Ｆａｂ／Ｆａｂ’フラグメントを含む。種々のカップリング剤または架橋剤を使用して、抗体を複合体化することができる。例は、タンパク質Ａ、カルボイミド（ｃａｒｂｏｉｍｉｄｅ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセテート（ＳＡＴＡ）およびＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）である（例えば、Karpovskyら（1984）J． EXP． Med．、160，1686；Liuら（1985）Proc． Natl． Acad． Sci． USA、82、8648を参照されたい）。他の方法には、Paulus、Behring Inst． Mitt．、第78番、118（1985）；Brennanら（1985）Science 30 Method：81またはGlennieら（1987）J． Immunol．、139、2367によって記載されているものが含まれる。別の方法は、３つのＦａｂ’フラグメントをカップリングさせるために、ｏ−フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）を使用する（WO91／03493）。本発明との関係で、多重特異性抗体はまた適切であり、例えば、WO94／13804およびWO98／50431の教示に従って調製することができる。
【０１０７】
「融合タンパク質」という用語は好ましくは、異なる特異性を有し、任意選択でリンカー分子によって一緒に融合している１つまたは複数のタンパク質またはペプチドまたはそのフラグメントからなる天然または合成の分子を意味する。特定の実施形態として、この用語には、少なくとも１つのタンパク質またはペプチドが、各々免疫グロブリンもしくは抗体であるか、またはその部分である、融合構築物が含まれる（「免疫複合体」）。
【０１０８】
「免疫複合体」という用語は好ましくは、各々抗体または免疫グロブリン、またはその免疫学的に有効なフラグメントを意味し、これは共有結合によって免疫学的に有効でない分子に融合される。好ましくはこの融合パートナーは、ペプチドまたはタンパク質であり、これらはグリコシル化されていてもよい。前記非抗体分子は、抗体の定常重鎖のＣ末端に、または可変軽鎖および／もしくは重鎖のＮ末端に連結することができる。融合パートナーは、一般に、３〜１５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであるリンカー分子を介して連結することができる。本発明による免疫複合体は、受容体チロシンキナーゼ、好ましくはＥｒｂＢ（ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ２）受容体を対象とする免疫グロブリンもしくはその免疫治療的に有効なフラグメント、およびインテグリンアンタゴニストペプチド、または血管形成受容体、好ましくはインテグリンもしくはＶＥＧＦ受容体およびＴＮＦα、または本質的にＴＮＦαおよびＩＦＮγまたは別の適切なサイトカインからなる融合タンパク質からなり、これは、そのＮ末端によって前記免疫グロブリン、好ましくはそのＦｃ部分のＣ末端に連結される。この用語にはまた、二重もしくは多重特異的免疫グロブリン（抗体）またはそのフラグメントを含む相当する融合構築物が含まれる。
【０１０９】
「機能的に完全な誘導体」という用語は、本発明の理解によると好ましくは、化合物、ペプチド、タンパク質、抗体（免疫グロブリン）、免疫複合体（ｉｍｍｕｎｃｏｎｊｕｇａｔｅ）などの、元の化合物、ペプチド、タンパク質、抗体（免疫グロブリン）、免疫複合体などと比較して主に同じ生物学的および／または治療的な機能を有する、フラグメントまたは部分、改変形態、変異体、ホモログまたは非免疫化形態（免疫応答に関与するエピトープが除去されている改変形態）を意味する。しかし、この用語にはまた、低下または増強された効力を誘発するこのような誘導体が含まれる。
【０１１０】
「サイトカイン」という用語は好ましくは、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質の総称である。このようなサイトカインの例は、リンフォカイン、モノカイン、および従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインの中に含まれるのは、成長ホルモン（ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなど）；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン（卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）など）；肝増殖因子；繊維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経増殖因子（ＮＧＦβなど）；血小板増殖要因；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）（ＴＧＦαおよびＴＧＦβなど）；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；インターフェロン（ＩＦＮα、ＩＦＮβ、およびＩＦＮγなど）；コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦなど）；インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２など）；ならびにＴＮＦαまたはＴＮＦβである。本発明による好ましいサイトカインは、インターフェロンおよびＴＮＦαである。
【０１１１】
「細胞毒性剤」という用語は、本明細書において使用する場合好ましくは、細胞の機能を阻害もしくは防止し、かつ／または細胞の破壊をもたらす物質を意味する。この用語には好ましくは、放射性同位体、化学療法剤、および毒素（細菌、真菌、植物または動物由来の酵素活性毒素、またはそのフラグメントなど）が含まれることを意図する。この用語には、サイトカインファミリーのメンバー、好ましくはＩＦＮγ、ならびに同じく細胞毒性活性を有する抗新生物剤がまた含まれてもよい。
【０１１２】
本発明の理解によって、「化学療法剤」、「化学療法薬」または「抗新生物剤」という用語は、好ましくは上記で特定したような「細胞毒性剤」のクラスのメンバーと見なされ、生物学的応答の修正などの機序を通して間接的にではなく、例えば、細胞増殖抑制または細胞毒性作用によって腫瘍細胞上に直接的に、抗悪性腫瘍作用を発揮する、すなわち、新生細胞の成長、成熟、または広がりを防止する化学試剤が含まれる。本発明による適切な化学療法剤は好ましくは、天然または合成の化合物であるが、タンパク質、ポリペプチドなどの生体分子が明らかに除かれることはない。商業利用、臨床評価および前臨床開発で利用可能な多数の抗新生物剤があり、それらを、ＴＮＦαおよび上記で引用した血管形成阻害剤、任意選択でＥＧＦ受容体アンタゴニストなどの他の薬剤による併用療法による腫瘍／新生物の治療のために、本発明に含めることができる。化学療法剤は、上記の薬物の組合せと任意選択で一緒に投与することができることを指摘すべきである。化学療法または薬剤の例には、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ならびにアルキル化作用を有する他の化合物（ニトロソ尿素、シスプラチンおよびダカルバジンなど）；代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシンの誘導体；細胞毒性抗生物質、ならびにカンプトテシン誘導体が含まれる。好ましい化学療法剤または化学療法には、アミホスチン（ｅｔｈｙｏｌ）、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ（ｄｏｘｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｚａｒ）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ（ｄａｕｎｏｘｏｍｅ）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１，１０−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα、インターフェロンβ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、ならびにこれらの組合せが含まれる。
【０１１３】
本発明による好ましい化学療法剤には、シスプラチン、ゲムシタビン、テモゾロミド、ドキソルビシン、パクリタキセル（ｔａｘｏｌ）およびブレオマイシンが含まれる。
【０１１４】
「免疫毒性」という用語は好ましくは、免疫分子、例えば、抗体またはその機能的同等物の特異性を、毒性部分、例えば、上記定義のような細胞毒性機能と合わせた薬剤を意味する。
【０１１５】
癌共治療剤、好ましくは化学療法薬、細胞毒性剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤のさらなる例には好ましくは、好ましくはＨＥＲ、ＨＥＲ２、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２からなる群から選択される１つまたは複数の標的に対する抗体が含まれ、前記抗体は好ましくは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびニモツズマブ、ならびに好ましくは、好ましくはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））からなる群から選択される、前記標的の１つまたは複数に対する小分子またはＮＣＥから選択される。
【０１１６】
本発明の好ましい態様において、化学療法薬、細胞毒性剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤は、下記の群
ａ）アルキル化剤、
ｂ）抗生物質、
ｃ）代謝拮抗剤、
ｄ）生物学的製剤および免疫調節剤、
ｅ）ホルモンおよびそのアンタゴニスト、
ｆ）マスタードガス誘導体、
ｇ）アルカロイド、
ｈ）タンパク質キナーゼ阻害剤
の１つまたは複数から選択される。
【０１１７】
本発明のより好ましい態様において、化学療法薬、細胞毒性剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤は、下記の群
ａ）ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、テモゾロミドおよびアルトレタミンから選択されるアルキル化剤、
ｂ）レオマイシン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、イダルビシン、エピルビシンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質、
ｃ）スルホンアミド、葉酸アンタゴニスト、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、５−ＦＵと併用するロイコボリン、ホリナートカルシウムと併用する５−ＦＵ、およびロイコボリン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、ペントスタチン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、チオグアニン、カンプトテシン誘導体（トポテカン、イリノテカン）から選択される代謝拮抗剤、
ｄ）インターフェロンａ２Ａ、インターロイキン２およびレバミソールから選択される生物学的製剤および免疫調節剤、
ｅ）フルタミド、ゴセレリン、ミトタンおよびタモキシフェンから選択されるホルモンおよびそのアンタゴニスト、
ｆ）メルファラン、カルムスチンおよびナイトロジェンマスタードから選択されるマスタードガス誘導体、
ｇ）タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド
の１つまたは複数から選択される。
【０１１８】
本発明に関して、「さらなる化学療法剤」という用語は好ましくは、少なくとも１種の本明細書に定義されているような特異的インテグリンリガンド、および本明細書に定義されているような１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、化学療法剤に関する。本発明に関して、本明細書に定義されているような「さらなる化学療法剤」は好ましくはまた、「さらなる化学療法剤（ｂ）」、または「少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、さらなる化学療法剤（ｂ）」と称される。
【０１１９】
本発明に関して、「１種もしくは複数のさらなる化学療法剤」という用語は好ましくは、少なくとも１種の本明細書に定義されているような特異的インテグリンリガンド、および本明細書に定義されているような１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、１種または複数の化学療法剤を意味する。本発明に関して、本明細書に定義されているような「１種もしくは複数のさらなる化学療法剤」は好ましくはまた、「１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）」、または「少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）」と称される。
【０１２０】
本発明に関して、「癌共治療剤」または好ましくは「さらなる癌共治療剤」という用語は、好ましくは本明細書に定義されている通りである。さらに好ましくは、「癌共治療剤」は、ｉ）本明細書に定義されているような少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび本明細書に定義されているようなアルキル化化学療法剤と異なる、本明細書に定義されているようなさらなる化学療法剤、ならびにｉｉ）放射線療法、好ましくは、本明細書に定義されているような放射線療法からなる群から選択される。
【０１２１】
したがって、本発明に関して、「１種または複数のさらなる癌共治療剤」という用語は、好ましくは本明細書に定義されている通りである。さらに好ましくは、「１種または複数のさらなる癌共治療剤」は、
ｉ）本明細書に定義されているような少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび本明細書に定義されているような１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤、ならびに
ｉｉ）放射線療法、好ましくは、本明細書に定義されているような放射線療法
からなる群から選択される。
【０１２２】
よりさらに好ましくは、「１種または複数のさらなる癌共治療剤」という用語は、本明細書に定義されているような少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび本明細書に定義されているような１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤からなる群から選択される。
【０１２３】
上記および／または下記の癌共治療剤についての投薬、好ましくは標準的投与スケジュールは、当技術分野において公知である。
【０１２４】
「癌」および「腫瘍」という用語は好ましくは、哺乳動物における、典型的には無秩序な細胞増殖によって特徴付けられる生理的状態を意味または記載する。本発明による医薬組成物によって、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部、および肝臓の腫瘍などの腫瘍を治療することができる。さらに具体的には、腫瘍は、腺腫、血管肉腫、星状細胞腫、上皮癌、胚細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫および奇形腫からなる群から選択される。
【０１２５】
詳細には、腫瘍／癌は、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｃｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細管、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状、胆管癌、軟骨肉腫（ｃｈｏｎｄｏｓａｒｃｏｍａ）、脈絡叢乳頭腫（ｃｈｏｒｉｏｄ  ｐｌｅｘｕｓ  ｐａｐｉｌｌｏｍａ）／癌腫、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類内膜腺癌、脳室上皮、類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）、ユーイング肉腫、線維層板状、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、生殖細胞腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫（ｈｅｍａｎｇｉｂｌａｓｔｏｍａｓ）、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内（ｉｎｔａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）新生物、上皮内扁平上皮細胞新生物、浸潤性の扁平上皮細胞癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜、中皮、転移性癌、粘表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌結節性黒色腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液癌、小細胞癌、軟部組織癌、ソマトスタチン分泌腫、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、疣贅性癌、ビポーマ、高分化癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。さらに好ましくは、腫瘍／癌は、大脳内がん、頭頸部がん、直腸がん、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、神経膠芽腫、好ましくは多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺がん（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺がん（ＡＤＰＣａ）および乳がんからなる群から選択される。よりさらに好ましくは、腫瘍／癌は、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、神経膠芽腫、好ましくは多形神経膠芽腫、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺がん（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺がん（ＡＤＰＣａ）からなる群から選択される。またさらに好ましくは、腫瘍／癌は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺がん（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺がん（ＡＤＰＣａ）および乳がんの転移、好ましくは脳転移から選択される。
【０１２６】
本発明の「医薬組成物」は、これらに限定されないが、例えば、抗癌剤、例えば、骨吸収阻害剤、心保護剤の毒作用を減少させるそれらの薬剤を含めた、本発明の併用療法（「補助療法」）と関連する副作用を減少または回避する薬剤を含むことができる。前記補助薬は、化学療法、放射線療法または手術と関連する悪心および嘔吐の発生率を予防または減少させ、あるいは骨髄抑制性抗癌剤の投与と関連する感染症の発生率を減少させる。補助薬は、当技術分野で周知である。本発明による免疫療法剤は、ＢＣＧおよび免疫系刺激物質などのアジュバントと共にさらに投与することができる。さらに、組成物には、細胞毒性の有効な放射性標識同位体、または他の細胞毒性剤、例えば細胞毒性ペプチド（例えば、サイトカイン）または細胞毒性薬などを含有する、免疫療法剤または化学療法剤が含まれてもよい。
【０１２７】
腫瘍または腫瘍転移を治療するための「医薬キット」という用語は、パッケージおよび一般に、腫瘍および腫瘍転移を治療する方法において試薬を使用するための説明書を示す。本発明のキット中の試薬は典型的には、本明細書に記載されているような治療組成物として製剤され、したがってキットでの分配に適した種々の形態のいずれかでよい。このような形態には、本発明のアンタゴニストおよび／または融合タンパク質を提供するための、液体、散剤、錠剤、懸濁剤などの製剤を含めることができる。試薬は、本方法による別々の投与に適した別々の容器で提供してもよく、または代わりにパッケージ内の単一の容器内の組成物に合わせて提供してもよい。パッケージは、本明細書に記載されている治療方法による試薬の１つまたは複数の投与量のために十分である量を含有し得る。本発明のキットはまた、パッケージ中に含有される材料についての「使用説明書」を含有する。
【０１２８】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」という用語およびその文法上の変形形態は、それらが組成物、担体、賦形剤および試薬を指す場合、互換的に用いられ、材料が、悪心、めまい、胃の不調などの望ましくない生理学的作用を生じさせることなしに哺乳動物に、または哺乳動物へ投与ができることを表す。そのなかに溶解または分散した活性成分を含有する薬理学的組成物の調製は、当技術分野で十分に理解されており、製剤に基づいて制限される必要がない。典型的には、このような組成物は、液体の溶液または懸濁液などの注射剤として調製されるが、使用前に液体の溶液、または懸濁液にするのに適した固体形態をまた調製することもできる。調製物はまた、乳化することもできる。活性成分は、薬学的に許容され、かつ活性成分と適合性である添加剤と混合することができ、本明細書に記載されている治療方法における使用に適した量でよい。
【０１２９】
適切な添加剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、または同様のもの、およびこれらの組合せである。さらに必要に応じて、組成物は、活性成分の有効性を増強させる、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含有することができる。本発明の治療組成物には、その中の成分の薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容される塩には、無機酸（例えば、塩酸もしくはリン酸など）、または有機酸（酢酸、酒石酸、マンデル酸など）と共に形成される、酸付加塩（ポリペプチドの遊離アミノ基と形成される）が含まれる。遊離カルボキシル基と共に形成される塩はまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄など）、および有機塩基（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）から誘導することができる。環状ポリペプチドαｖアンタゴニストの調製において使用するとき、特に好ましいものは、ＨＣｌ塩である。生理的に許容される担体は、当技術分野で周知である。液体担体の例は、活性成分および水以外に物質を含有しない、または生理的ｐＨ値のリン酸ナトリウム、生理食塩水または両方（リン酸緩衝生理食塩水など）などの緩衝液を含有する、無菌水溶液である。またさらに、水性担体は、複数の緩衝塩、ならびに塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの塩、デキストロース、ポリエチレングリコールおよび他の溶質を含有することができる。液体組成物はまた、水に加えて、および水を除外して、液相を含有することができる。このようなさらなる液相の例は、グリセリン、綿実油などの植物油、および水−油エマルジョンである。
【０１３０】
典型的には、例えば、抗体または抗体フラグメントまたは抗体複合体の形態の免疫療法剤の治療有効量は、生理的に許容される組成物で投与されたときに、約０．０１マイクログラム（μｇ）／ミリリットル（ｍｌ）〜約１００μｇ／ｍｌ、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌ、通常約５μｇ／ｍｌの血漿濃度を達成するのに十分な量である。別の言い方をすれば、投与量は、１日に１回または複数回の投与で１日または数日間、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇで変化させることができる。免疫療法剤がモノクローナル抗体のフラグメントまたは複合体の形態である場合、その量は、抗体全体の質量と比較したフラグメント／複合体の質量に基づいて容易に調節することができる。好ましい血漿濃度（モル濃度）は、約２マイクロモル（μＭ）〜約５ミリモル（ｍＭ）、好ましくは、約１００μＭ〜１ｍＭの抗体アンタゴニストである。非免疫治療的ペプチドもしくはタンパク質ポリペプチド（例えば、ＩＦＮ−α）、または他の同様の大きさの小分子である本発明による薬剤の治療有効量は典型的には、生理的に許容される組成物で投与されるときに、約０．１マイクログラム（μｇ）／ミリリットル（ｍｌ）〜約２００μｇ／ｍｌ、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜約１５０μｇ／ｍｌの血漿濃度を達成するのに十分なポリペプチドの量である。１モル毎に約５００グラムの質量を有するポリペプチドに基づいて、好ましい血漿濃度（モル濃度）は、約２マイクロモル（μＭ）〜約５ミリモル（ｍＭ）、好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭのポリペプチドアンタゴニストである。好ましくは本発明による化学的アンタゴニストまたは（化学的）化学療法剤（免疫療法剤でも非免疫治療的ペプチド／タンパク質でもない）である活性剤の典型的な投与量は、１日当たり体重１キログラム毎に１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約２０〜２００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜１００ｍｇである。好ましくは本発明による化学的アンタゴニストまたは（化学的）化学療法剤（免疫療法剤でも非免疫治療的ペプチド／タンパク質でもない）である活性剤の好ましい投与量は、患者１名につき１日当たり０．５ｍｇ〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは患者１名につき１日当たり１０〜２５００ｍｇ、特に患者１名につき１日当たり５０〜１０００ｍｇであるか、あるいは、体重１キログラム当たり、好ましくは投与単位毎に、さらに好ましくは１日当たり、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであるか、あるいは、体表面１平方メートル毎に、好ましくは投与単位毎に、さらに好ましくは１日当たり、好ましくは０．５ｍｇ〜２０００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは５〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に５０〜１０００ｍｇ／ｍ２である。
【０１３１】
「治療的に有効な」または「治療有効量」という用語は、哺乳動物において疾患または障害の治療に有効な薬物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を低下させ；腫瘍のサイズを小さくし；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；かつ／または、癌と関連する症状の１つもしくは複数をある程度軽減し得る。薬物が増殖を予防し、かつ／または現存する癌細胞を死滅させることができる限り、薬物は細胞増殖抑制剤および／または細胞毒性剤でよい。癌治療のために、効力は、例えば、疾患の悪化までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）決定によって測定することができる。
【０１３２】
本明細書において使用する場合、「生理機能的誘導体」という用語は好ましくは、本発明によって使用される化合物の任意の薬学的に許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドを意味し、これは哺乳動物への投与によって、本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接的または間接的に）提供することができる。このような誘導体は、当業者にとっては、過度の実験をするまでもなく、生理機能的誘導体を教示する限りにおいて参照により本明細書中に組み込まれているＢｕｒｇｅｒの教示（Medicinal Chemistry And Drug Discovery，、第5版、第1巻：Principles and Practice）を参照すると明らかである。
【０１３３】
本明細書において使用する場合、「溶媒和物」という用語は好ましくは、溶質（本発明において、特異的インテグリンリガンドおよび／またはさらなる癌共治療剤（または、その塩もしくは生理機能的誘導体））、ならびに溶媒によって形成される様々な化学量の複合体を意味する。本発明の目的のために、このような溶媒は、溶質の生物活性を妨害し得ない。
【０１３４】
適切な溶媒の例には、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適切な薬学的に許容される溶媒の例には、これらに限定されないが、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、使用される溶媒は、水である。本発明によって使用される化合物の薬学的に許容される塩およびそれらの調製は、当技術分野において公知である。化合物自体が塩ではない場合、薬学的に許容される酸または薬学的に許容される塩基の添加によって、それを塩に容易に変換することができる。薬学的に許容される酸と塩基は、例えば、本明細書において引用した文献から当技術分野において公知である。
【０１３５】
本発明によって使用される化合物、好ましくは特異的インテグリンリガンド、および／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１種のさらなる癌共治療剤は一般に、各々の化合物または化合物のクラスについて当技術分野において公知の形態および方法または様式で、例えば、本明細書に記載されているように、または本明細書において引用した文献に記載されているように患者に投与することができる。
【０１３６】
特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくは薬学的に許容される塩、さらに好ましくは薬理学的に許容される塩酸塩として適用され、特に好ましくは内部（または内）塩として適用され、これはそれ自体として化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である。
【０１３７】
特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に関して、下記の種類の呼び名は、好ましくは同等と見なされる。
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］−Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝ｃＲＧＤｆＮＭｅＶ＝ｃ（ＲＧＤｆＮＭｅＶ）。
【０１３８】
特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）はまた、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと称され、これは、前記化合物のＩＮＮ（国際一般名）である。
【０１３９】
特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）はまた、同じ出願人によるEP0770622A、US6，001，961、WO00／15244およびPCT／US07／01446に記載されており、その開示は、参照により本出願に明確に組み込まれている。
【０１４０】
様々な癌細胞において通常発現しているインテグリン、特にαｖβ３および／またはαｖβ５を阻害することは、そうでなければ化学療法に耐性または放射線に耐性である癌細胞の、化学療法剤および／または電離放射線に対する耐性を有意に減少させることができ、かつ／あるいは化学療法剤および／または電離放射線に対する癌細胞の感受性増加を誘発することができることを、最近の結果は示す。
【０１４１】
したがって、特異的インテグリンリガンド、特に本発明によるαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンに特異的なインテグリンリガンドを首尾よく適用して、様々な癌共治療剤の効力を改善することができる。
【０１４２】
例えば、第Ｉ相臨床試験では、様々な脳腫瘍に対する用量漸増試験（ＮＡＢＴ９９１１）においてｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ治療を用いた。この試験においてＧＢＭ患者の一部において、応答の徴候が見られた。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、現在使用されている大部分の癌治療剤とは非常に対照的に、ヒトではＭＴＤが知られておらず非常に非侵害性の副作用プロファイルを有し、非常に耐容性良好である。
【０１４３】
ＧＢＭ患者（２年生存率、約２５％）における本質的に１００％の死亡率に加えて、神経学的合併症からの合併症発生率はまた、生活の質（ＱＯＬ）を急速に悪化させる。
【０１４４】
例えば、放射線療法およびテモゾロミドを組み合わせる多形神経膠芽腫の治療の標準は、放射線療法単独と比較して、切除を受けた患者の生存期間中央値を２．５カ月増加させただけであった（１２．１→１４．６カ月）（Stuppら、2005）。しかし、少なくとも１種の本発明による特異的インテグリンリガンド、好ましくはＶｉｔａｘｔｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択されるもの、さらに好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択されるもの、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）と組み合わせると、この標準的治療は、生存期間中央値および生活の質の増加に関して有意に改善された効力を示す。このパラグラフにおいて引用する文献は、参照により本出願の開示に明確に組み込まれている。
【０１４５】
ＳＣＣＨＮ：頭頸部の扁平上皮細胞がん（また、頭頸部の扁平上皮細胞癌と称される）：
世界における頭頸部の扁平上皮細胞がんの年間発生率は、米国および欧州において５００，０００人の患者と推定され、１１８．０００人の新規患者が毎年診断されている。ＳＣＣＨＮは、２：１〜４：１の男性：女性比であり、男性においてより優勢である。喫煙習慣、アルコール消費量と、頭頸部がんとの間に正の関係がある。全ての頭頸部悪性腫瘍の概ね９０％は、扁平上皮細胞組織（ＳＣＣＨＮ）のものである。大部分の患者は、５０〜７０歳の年齢でＳＣＣＨＮと診断される。
【０１４６】
患者の大多数（７５％）は、診断時に局所進行疾患を有する。それらの患者は主に放射線療法、場合によっては手術で治療される。導入化学療法または化学放射線療法などのより新規な戦略は、より良好な生存率を実現することができる。しかし、５年生存は概ね３０％にとどまり、対象の６０％は最初の治療の２年以内に局所限局性または遠位の再発を経験する。
【０１４７】
再発性疾患および／または新たに診断された遠隔転移を有する対象群は、非常に不均一な疾患特性を有する。しかし、それらの生存期間中央値は、概ね６〜８カ月のままであり、生活の質は乏しい。この暗い予後は、過去３０年間変化してこなかった。再発性および／または転移性ＳＣＣＨＮのための標準的化学療法治療には、メトトレキサート、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、および白金化合物などの薬物が含まれる。タキサンなどの新規薬剤による第ＩＩ相の有望な結果は、第ＩＩＩ相試験において確認できなかった。シスプラチンは、再発性および／または転移性ＳＣＣＨＮの治療のために最も広範に使用されている薬物であり、したがって、この適応症において標準的治療と考えられる。総合的に、全ての公開された無作為化試験は、シスプラチンと５−ＦＵとの組合せが、単剤および他の組合せの大部分と比較してより高い応答率をもたらしたことを示唆する。一般に、併用療法は、より高い血液学的および非血液学的毒性が関連していた。シスプラチンおよび５−ＦＵの組合せは、６〜８カ月の生存期間中央値で、単独療法に比べて小さいが疑問の余地のある改善をもたらした。
【０１４８】
カルボプラチン＋５−ＦＵを含有するレジメンはまた、それらのより良好な安全性プロファイル（シスプラチンより低い腎臓、耳鼻、神経、および胃腸毒性）のために頻繁に使用される。応答率および生存率は、シスプラチンに基づくレジメンと統計的に異ならない。したがって、カルボプラチンは、いくつかのヨーロッパの国においてＳＣＣＨＮの治療のために承認されている。
【０１４９】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ほぼ全てのＳＣＣＨＮに発現している。ＥＧＦＲ発現は強力な予後的意義を有し、この適応症において、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などのＥＧＦＲを標的とした薬剤を使用するための理論的根拠を提供する（Burtness、JCO 2005；Bourhis、JCO 2006）。Ｅｒｂｉｔｕｘは、転移性疾患の単独療法ために、および切除不能なＳＣＣＨＮのための放射線療法と組み合わせて米国において承認されており、生存率の２０カ月の延長を示してきた。
【０１５０】
シスまたはカルボ白金（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、５−ＦＵおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せによる第ＩＩＩ相試験は、局所再発性／転移性ＳＣＣＨＮを有する患者において生存期間中央値を有意に延長させることが示されてきた。１０．１カ月という観察された生存期間中央値は、これらの患者の第ＩＩＩ相試験でこれまでに報告された中で、最も長いものに含まれる。このパラグラフにおいて引用する文献は、参照により本出願の開示に明確に組み込まれている。
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺がん
肺がんは、世界的に癌死亡の主要原因である。米国単独で１年当たり約１７０，０００件の肺がんの新症例、およびこの疾患による１６０，０００件の死亡が発生する。ＮＳＣＬＣは、全ての肺がんの概ね８０％を占める。
【０１５１】
診断を行った時点で、ＮＳＣＬＣ患者の概ね３０％は局所的に進行した疾患を、４０％は転移性疾患を起こしている。より早期の段階における手術の結果は、他の腫瘍タイプと比較して乏しい（段階Ｉ〜ＩＩで約４０％の再発）。転移性疾患において、化学療法は選択される治療であるが、生存率への好影響はささやかであり、４０％の１年生存率、および１５％未満の５年生存率をもたらす。
【０１５２】
進行疾患（悪性胸水を有する段階ＩＶおよびＩＩＩｂ）のための標準的治療は、プラチン（シスプラチンまたはカルボプラチン）をベースとする化学療法からなることが一般に認められている。しかし、これらの患者の管理、例えば、２種を超える薬物を含む併用療法レジメン、非白金ベースの治療、および新規な標的治療的アプローチの役割において、多くの未解決の問題が存在する。
【０１５３】
現在、転移性ＮＳＣＬＣの治療において、約２０％〜３０％の応答率および６〜１１カ月の生存期間中央値が観察されてきた。いくつかの化学療法の組合せが匹敵する効力で使用されている。シス／カルボプラチンおよびビノレルビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、またはドセタキセルの組合せは、転移性ＮＳＣＬＣの一次治療のために最も通常使用されるレジメンの１つである。
【０１５４】
シスプラチン／ビノレルビンおよびセツキシマブ、対シスプラチン／ビノレルビン単独で治療された８６名の患者における、ランダム化第ＩＩ相試験の結果に基づいて、第ＩＩＩ相試験が開始されている。第ＩＩ相試験は、全体の応答率に関してセツキシマブの組合せの利点が明らかになった（実験群において５３％および対照群において３２％［Gatzemeier、ASCO、2003、アブストラクト＃2582］）。第ＩＩＩ相試験は、１１００名の患者（１群毎に５５０名）を含む予定であり、７カ月（標準群）から１０カ月（Ｅｒｂｉｔｕｘとの組合せ）への全生存率中央値の増加を示すように開始された。この試験は既に登録が終了し、最初の結果が間もなく期待されている。このパラグラフにおいて引用する文献は、参照により本出願の開示に明確に組み込まれている。
ＳＣＬＣ：小細胞肺がん
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、世界中で全ての肺がん症例の１５〜２０％を占め、毎年概ね８０，０００人の新規患者に相当する。Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｎｄ  Ｒｅｓｕｌｔｓデータベースの最近の分析によって、米国において、恐らく禁煙プログラムの実施のために、小細胞肺がん患者の割合が１９９８年に約２０％から１３．８％に減少したことが確認された。しかし、この成功よりも、世界の他の地域における高い喫煙率およびその上昇がある程度上回っている。
【０１５５】
ＳＣＬＣは典型的には、診断時に広がっており、診断時に概ね６０％〜７０％の患者が播種性（拡張段階）疾患を有する。したがって、手術が選択肢であることはまれであり、局所的（限定された）疾患を有する患者にのみ適用される。再発およびＳＣＬＣによる死は、外科的切除で治療された患者でさえ差し迫っている。手術以外の他の治療がない場合、生存率は、拡張段階のＳＣＬＣを有する患者について２カ月で、限局段階のＳＣＬＣを有する患者について３カ月であった（Green、Am J Med、1969）。
【０１５６】
全身的組合せ化学療法は、それらの疾患の限局および拡張段階の両方において依然としてＳＣＬＣ治療の頼みの綱である。２０年を超える間、エトポシドおよびシス／カルボプラチンは、欧米においてＳＣＬＣを有する患者の第一選択の治療のための組合せ中で使用される現在の標準的薬剤であると考えられる。臨床試験における２種を超える薬物を有する併用療法はより高い応答率をもたらしたが、またより高い毒性もたらし、臨床的に関連性のある全生存率の利益をもたらさなかった。シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびビンクリスチンからなる組合せレジメンは、白金／エトポシドの組合せと同等に有効であることが示されたが、アントラサイクリンの組入れによって、より好ましくない毒性プロファイルを有する。日本において、シスプラチンおよびイリノテカンは、日本人での試験が好ましい全生存率をもたらした後、ＳＣＬＣの第一選択の治療のためにより頻繁に使用される。しかし、西半球における試験はそれらの結果を確認することができなかった。したがって、このレジメンは、世界のその地域において広範に使用されていない。
【０１５７】
拡張期ＳＣＬＣにおいて、化学療法に対する全体の応答率は、４０％〜７０％の範囲である。無増悪期間は短く、患者の大多数は化学療法の完了の３カ月以内に進行する。生存期間中央値は、７〜１１カ月である。２年より長く生存するのは、患者の５％未満である。このパラグラフにおいて引用する文献は、参照により本出願の開示に明確に組み込まれている。
【０１５８】
したがって、ここ数年内に行われた結果を考慮しても、大部分の癌疾患に関する患者の予後はまだ非常に厳しい。したがって、医薬、治療方法および治療レジメンの改善が必要とされている。
【０１５９】
このような改善された医薬、治療方法および治療レジメンを提供することは、本発明の目的である。
【０１６０】
したがって、本発明の対象は、以下の通りである。
［１］癌の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬を、前記患者において少なくとも２４時間連続に亘り概ねゼロ次速度過程を達成する様式で患者に投与し、好ましくは前記患者において少なくとも２４時間連続に亘り概ねゼロ次速度過程を達成する様式で患者に連続的に投与し、医薬を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて使用する。
［２］癌の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬を、患者に、少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率での投与によって提供し、医薬を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて使用する。
【０１６１】
本明細書に記載されているような使用、特に［１］と番号付けされたパラグラフに記載されているような使用であって、概ねゼロ次速度過程を達成する様式での患者への投与は、少なくとも４８時間に亘り、少なくとも７２時間に亘り、少なくとも９６時間に亘り、少なくとも１２０時間に亘り、少なくとも１４４時間に亘り、少なくとも１６８時間に亘り（＝少なくとも１週間に亘り）またはさらに少なくとも３３６時間（＝少なくとも２週間）に亘り行われる。典型的には、概ねゼロ次速度過程を達成する様式での患者への投与は、休止または横断を伴わずに約１６８時間（＝約１週間）行われる。典型的には、概ねゼロ次速度過程を約１６８時間（＝約１週間）達成する様式での患者への投与は、２週間またはそれを超えた全期間、さらに好ましくは２〜１２週間またはそれを超えた、特に３〜１０週間またはそれを超えた、例えば、約３週間、約６週間、約９週間または約１２週間の全期間繰り返される。好ましくは、２週間またはそれを超えた全期間の前記少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの前記（連続的）投与は、２週間以上の前記全期間の、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤の投与、好ましくは同時投与を伴う。
【０１６２】
本明細書に記載されているような使用、特に［２］と番号付けされたパラグラフに記載されているような使用であって、概ね一定の用量率での投与は、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも１２０時間、少なくとも１４４時間、少なくとも１６８時間（＝少なくとも１週間）またはさらに少なくとも３３６時間（＝少なくとも２週間）行われる。典型的には、概ね一定の用量率での投与は、休止または横断を伴わずに、約１６８時間（＝約１週間）行われる。典型的には、概ね一定の用量率での約１６８時間（＝約１週間）の連続投与は、２週間またはそれを超えた全期間、さらに好ましくは２〜１２週間またはそれを超えた、特に３〜１０週間またはそれを超えた、例えば、約３週間、約６週間、約９週間または約１２週間の全期間繰り返される。好ましくは、２週間またはそれを超えた全期間の前記少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの前記（連続的）投与は、２週間以上の前記全期間の、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤の投与、好ましくは同時投与を伴う。
【０１６３】
１つの好ましい態様において、ｂ）による１種もしくは複数のさらなる化学療法剤は好ましくは、放射線療法を含む。
【０１６４】
この点において、特異的インテグリンリガンドは好ましくは、そのヒト化、キメラおよび非免疫化バージョンを含め、抗インテグリン生物学的製剤（Ｆａｂ’２）−（Ｆａｂ’）、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ（７Ｅ３）、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５から、さらに好ましくはＬＭ６０９、Ｐ１Ｆ６、および１４Ｄ９．Ｆ８、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブから選択され、かつ／または化学的に誘導された抗インテグリン化合物、およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩から選択される。
【０１６５】
特に好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される。
【０１６６】
この点において、アルキル化化学療法剤は好ましくは、以下から選択される。
Ｎ−Ｌｏｓｔ−誘導体（Ｎ−Ｌｏｓｔ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、さらに好ましくはＮ−Ｌｏｓｔ誘導体であるブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎｅ）およびクロラムブシルから；
ニトロソ尿素誘導体、さらに好ましくはニトロソ尿素誘導体であるニムスチン、カルムスチンおよびロムスチンから；
オキサザホスホリン、さらに好ましくはオキサザホスホリンであるシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドから；
プラチン誘導体、さらに好ましくはプラチン誘導体であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから；
テトラジン、さらに好ましくはテトラジンであるダカルバシン（Ｄａｃａｒｂａｃｉｎｅ）およびテモゾロミドから；
アジリジン、さらに好ましくはチオテパ、および他、好ましくはアムサクリン、リン酸エストラムスチン、プロカルバジンおよびトレオスルファンから選択される；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０１６７】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、さらなる化学療法剤はこの点においては好ましくは、細胞増殖抑制抗生物質、代謝拮抗剤、細胞増殖抑制アルカロイド、細胞増殖抑制酵素およびＥＧＦＲ阻害剤から選択される。
【０１６８】
この点において、細胞増殖抑制抗生物質は好ましくは、アントラサイクリンから、さらに好ましくはアントラサイクリンであるダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎｅ）およびイダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎｅ）；アントラセンジオン（Ａｎｔｈｒａｃｅｎｄｉｏｎｅｓ）、さらに好ましくはミトキサントロン、およびその他から選択され、好ましくはアクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシンおよびマイトマイシン−Ｃ、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０１６９】
この点において、代謝拮抗剤は好ましくは、以下から選択される。
葉酸代謝拮抗剤、さらに好ましくは葉酸代謝拮抗剤であるメトトレキサート、ラルチトレキセド、およびペメトレキセドから選択される；
プリンアンタゴニスト、さらに好ましくはプリンアンタゴニストである６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン（Ｄｅｓｏｘｙｃｏｆｏｒｍｉｃｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｐｈｏｓｐａｔｅ）および２−クロロデオキシアデノシン（Ｃｈｌｏｒｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ）；
ピリミジンアンタゴニスト、さらに好ましくはピリミジンアンタゴニストである５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓｉｎａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）およびジフルオロデオキシシチジン（Ｄｉｆｌｕｏｒｏｄｅｓｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）から選択される；ならびに
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（ＲＮＲ阻害剤）、さらに好ましくはヒドロキシ尿素；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０１７０】
この点において、細胞増殖抑制アルカロイドは好ましくは、以下から選択される。
ポドフィロトキシン誘導体、さらに好ましくはポドフィロトキシン誘導体であるエトポシドおよびテニポシドから；
ビンカアルカロイド、さらに好ましくはビンカアルカロイドであるビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから；
タキサン、さらに好ましくはタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルから；ならびに
カンプトテシン誘導体、さらに好ましくはカンプトテシン誘導体であるイリノテカン（Iｒｉｎｏｔｅｃａｎｅ）およびトポテカン(Topotecane)から；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０１７１】
この点において、好ましい細胞増殖抑制酵素は、Ｌ−アスパラギナーゼ、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物である。
【０１７２】
この点において、ＥＧＦＲ阻害剤は好ましくは、
抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、さらに好ましくは抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから；ならびに抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物、さらに好ましくは抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物であるゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
【０１７３】
一般に、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について当技術分野において公知のような量および／またはレジメンで投与することができる。
【０１７４】
好ましくは、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について上記および／または下記のような量および／またはレジメンで投与する。
［３］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］と番号付けされたパラグラフに記載されているような使用であって、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、白金含有化学療法剤およびオキサザホスホリンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含む、使用。
［４］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］、［２］および／または［３］と番号付けされたパラグラフに記載されているような使用であって、少なくとも１種のインテグリンリガンドが、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン阻害剤からなる群から選択される、使用。
［５］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］、［２］、［３］および／または［４］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、少なくとも１種のインテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩を含む、使用。
［６］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、治療される癌が、ＥＧＦＲ依存性癌である、使用。
［７］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［６］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、治療される癌が、肺がんである、使用。
［８］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［７］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、癌が、頭頸部がん、好ましくは頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）である、使用。
［９］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［８］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、癌が、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、使用。
【０１７５】
好ましくは、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤を、各々の化合物について、および［９］と番号付けされたパラグラフにおいて示した各々の癌について下記のような量および／またはレジメンで投与する。
【０１７６】
さらに好ましくは、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について、および［９］と番号付けされたパラグラフにおいて示した各々の癌について下記のような量および／またはレジメンで投与する。
【０１７７】
好ましくは、本明細書において示す癌タイプ、特に［８］と番号付けされたパラグラフにおいて示す癌タイプにはまた、対象の他の器官または身体の各部における各々の癌の転移が含まれる。対象の転移を起こしやすい他の器官または身体の各部の例には、これらに限定されないが、肺、骨、肝臓、脳、腎臓、副腎、リンパ節（癌性リンパ管症を含めた）、心臓および皮膚が含まれる。
［１０］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［９］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、白金含有化合物であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、ならびに／またはオキサザホスホリンであるシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドからなる群から選択される、１種もしくは複数の化合物を含む、使用。
［１１］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［１０］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制抗生物質、および
ｉｖ）代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、使用。
［１２］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［１１］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｏｔｏｘｉｎｅｓ）、ビンカアルカロイド、タキサンおよびカンプトテシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎｅｓ）から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）アントラサイクリンから選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）アンタゴニストおよび葉酸代謝拮抗剤から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、使用。
【０１７８】
この点において、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤は好ましくは、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから選択され、
この点において、抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物は好ましくは、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから選択され、
この点において、ポドフィロトキシン誘導体は好ましくは、エトポシドおよびテニポシドから選択され、
この点において、ビンカアルカロイドは好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択され、
この点において、タキサンは好ましくは、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択され、
この点において、カンプトテシン誘導体は好ましくは、イリノテカンおよびトポテカンから選択され、
この点において、アントラサイクリンは好ましくは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンから選択され、
この点において、葉酸代謝拮抗剤は好ましくは、メトトレキサート、ラルチトレキセド、およびペメトレキセドから選択され、
この点において、ピリミジンアンタゴニストは好ましくは、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデキシシチジンから選択される；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
［１３］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［１２］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、ならびに／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデキシシチジンからなる群、ならびに／またはペメトレキセド、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔ）およびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、使用。
［１４］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１３］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２］〜［１３］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１時間当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で少なくとも２４時間連続、好ましくは１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で少なくとも２４時間連続、よりさらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で少なくとも２４時間連続、例えば、１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量で少なくとも２４時間連続、特に好ましくは１時間当たり約４０ｍｇの量で少なくとも２４時間連続患者に投与する、使用。好ましくは、前記範囲での前記投与は、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも１２０時間、少なくとも１４４時間、少なくとも１６８時間（＝少なくとも１週間）またはさらに少なくとも３３６時間（＝少なくとも２週間）行われる。典型的には、前記範囲での前記投与は、休止または横断を伴わずに、約１６８時間（＝約１週間）行われる。典型的には、約１６８時間（＝約１週間）の前記範囲での前記投与は、２週間またはそれを超えた全期間、さらに好ましくは２〜１２週間またはそれを超えた、特に３〜１０週間またはそれを超えた、例えば、約３週間、約６週間、約９週間または約１２週間の全期間で繰り返される。
［１５］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［１４］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような使用であって、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与する、使用。
【０１７９】
癌の治療、少なくとも最も広い意味での化学療法剤による癌の治療は、長引く問題である。したがって、化学療法剤による癌の治療には一般に、１種または複数の各々の化学療法剤への長期曝露が含まれる。化学療法剤の大部分は、効率的な用量で適用されるとき、患者の体に毒性であることを考慮すると、化学療法剤を（それらが急性毒性を全くまたは殆ど示さない限り）一般に、特定の限定された時間に亘って適用し、その後に各々の化学療法剤を投与しない期間が続き、その期間の間に患者の体を前記化学療法剤の毒性から回復させる。一般に、各々の化学療法剤の適用期間、および各々の化学療法剤の適用後の回復期間を含むこの治療レジメンを、１回または複数回、好ましくは数回繰り返す。この種のレジメンは、当業者によって通常「サイクル」と称され、各サイクルは、各々の化学療法剤の適用期間、および各々の化学療法剤の適用後の回復期間を含む。適用期間および／または化学療法剤の適用後の回復期間の期間は通常、各々の化学療法剤の特性によって決まる。したがって、異なる化学療法剤は、適用期間および／または化学療法剤の後の回復期間の異なる期間を有することができる。したがって、サイクルの長さまたは期間は、異なる化学療法剤によって異なることが可能である。一般に、サイクルの長さは、１週間〜１２週間、さらに好ましくは１週間〜６週間、特に２〜４週間である。好ましくは、各々の化学療法剤の投薬は、サイクル毎の量で与えられ、物理学者が実際の投与を患者の状態に適応させることを可能にし、すなわち、サイクル毎の量は、１つの単回投与で与えられるか、またはサイクル内の異なる時間に投与される２つ以上の部分に分割される。一般に、２種以上の化学療法剤を含む併用療法の状況では、２つ以上のサイクル（同じまたは異なる長さを有する）が平行して行われる。化学療法剤が１サイクル内で２つ以上の部分で患者に投与される場合、各部分は好ましくは、前記サイクル内の異なる日に与えられる。一般に、投与される化学療法剤の各々に関して、複数のサイクル、好ましくは２つ以上のサイクル、よりさらに好ましくは３つ以上のサイクルが、好ましくは実質的に休止を伴わずに患者に適用される。一般に、実質的に休止を伴わずに２４サイクルを超えて患者に適用されることはない。投与される化学療法剤の各々について患者への実質的に休止を伴わない約６サイクルの適用は一般に、本明細書に記載されている化学療法剤の多くについて標準である。
【０１８０】
したがって、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを（２〜４週間の前記期間内に）１つもしくは複数の部分で１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与する［１５］と番号付けされたパラグラフで言及した２〜４週間の期間は、好ましくは１サイクルと見なされる。さらに好ましくは、白金含有治療剤が投与される期間またはサイクルは、約３週間（約２１日）である。オキサリプラチンに関して、下記の投与がまた好ましい。オキサリプラチンを好ましくは、約２週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、好ましくは１つの部分で５０〜５００ｍｇの量で患者に投与する。したがって、オキサリプラチンに関して、サイクルの期間は好ましくは約２週間である。
【０１８１】
一般に、シスプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。好ましくは、シスプラチンを、１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与する。好ましくは、患者に投与するシスプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、シスプラチンを好ましくは、１サイクルで５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは８０〜１６０ｍｇ／ｍ２、特に約８０ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０１８２】
シスプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、シスプラチンを、静脈内注入として投与する。
【０１８３】
一般に、カルボプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０１８４】
好ましくは、カルボプラチンを、１サイクルで２００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで３００ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１サイクルで４００〜７００ｍｇの量で患者に投与する。よりさらに好ましくは、カルボプラチンを、ＡＵＣ（曲線下面積）レジメンで、さらに具体的にはＡＵＣ４〜８レジメン（４〜８ｍｇ／ｍｌ／分）で、好ましくはＡＵＣ５〜７レジメン（５〜７ｍｇ／ｍｌ／分）で患者に投与する。ＡＵＣレジメンまたは投薬の原理は、当技術分野において公知である。好ましくは、本発明によるＡＵＣレジメンにおいて患者に投与する量は、Ｃａｌｖｅｒｔ式および／またはＣｈａｔｅｌｕｔ式、好ましくはＣａｌｖｅｒｔ式を使用して計算する。
Ｃａｌｖｅｒｔ式：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ×（ＣｒＣｌ（ｍｌ／分）＋２５）；
式中：
ＡＵＣ＝曲線下面積（（ｍｇ／ｍｌ×分））
×＝掛ける
ＣｒＣｌ＝クレアチニン（Ｃｒｅａｔｉｎｉｎ）クリアランス（各々の患者）
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式：
カルボプラチン投与量（ｍｇ）＝ＡＵＣ（ｍｇ／ｍｌ×分）×カルボプラチンクリアランス（ｍｌ／分）；
式中：
ＡＵＣ＝曲線下面積
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式で使用するための患者のカルボプラチンクリアランスの推定に適した式：
男性の場合＝（０．１３４×体重）＋（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
女性の場合＝（０．１３４×体重）＋０．６８６×（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
年齢＝年数での年齢
×＝掛ける
体重＝ｋｇで表した体重
血清クレアチニン＝クレアチニンの血清濃度
カルボプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、カルボプラチンを、静脈内注入として投与する。
【０１８５】
一般に、オキサリプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０１８６】
好ましくは、オキサリプラチンを、１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与する。サイクルの期間が約３週間または約５週間である場合、オキサリプラチンを好ましくは、１００〜５００ｍｇの量で患者に投与する。サイクルの期間が約２週間である場合、オキサリプラチンを好ましくは、５０〜２５０ｍｇの量で患者に投与する。好ましくは、患者に投与するオキサリプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、オキサリプラチンを好ましくは、特にサイクルの期間が約３週間または約４週間である場合、１サイクルで８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１サイクルで約１３０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。代わりに、オキサリプラチンを好ましくは、特にサイクルの期間が約２週間である場合、１サイクルで５０〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば、１サイクルで約８５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０１８７】
オキサリプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、オキサリプラチンを、静脈内注入として投与する。
［Ｉ］一般に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
［ＩＩ］好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇ、さらに好ましくは４５０〜１０５００ｍｇの量で１週間の期間内に患者に投与する。これはまた、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関して毎週投与と称される。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の非連続的適用を含む治療スケジュールまたはレジメンの場合、所与の量の非連続的毎週投与は好ましくは、約２週間または３週間の期間内で２回以上、好ましくは２回または３回行われ、あるいはより好ましくは、所与の量の非連続的毎週投与は、約４週間の期間内で２回以上、好ましくは２回、３回または４回行われる。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の連続投与を含む治療スケジュールまたはレジメンの場合、連続的毎週投与は好ましくは、約２週間または３週間の期間内で２回以上、好ましくは２回または３回行われ、あるいはより好ましくは、所与の量の連続的毎週投与は、約４週間の期間内で２回以上、好ましくは２回、３回または４回行われる。
【０１８８】
好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関して、毎週投与、好ましくは連続的、非連続的または連続的および非連続的の両方の毎週投与は、ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／またはｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤に関して、サイクル（またはサイクル（複数））内で２週間以上の間行われる。
【０１８９】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関して、さらに好ましくは毎週投与、好ましくは連続的、非連続的、または連続的および非連続的の両方の毎週投与は、ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／またはｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤に関して、サイクル（またはサイクル（複数））内で、好ましくは４週間サイクル（またはサイクル（複数））内で、３週間または４週間、好ましくは４週間の間行われる。
【０１９０】
任意選択で、前記サイクル（またはサイクル（複数））は、好ましくは単剤として、好ましくは第１の前記サイクル（複数可）の始まりの前に、例えば、導入療法として、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の１週間または数週間の毎週投与、好ましくは連続的毎週投与によって補足、好ましくは先行することができる。好ましくは、前記補足的および／または導入療法は、１〜４週間、好ましくは１週間または２週間の、単剤としてシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の連続投与、特に単剤としてシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の本明細書に記載されているような連続投与からなる。
［ＩＩＩ］よりさらに好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関して毎週投与は、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関するサイクル（またはサイクル（複数））内の毎週の間行われる。
［ＩＶ］シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関する毎週投与において投与されるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の量は、各週で同じでもまたは異なっていてもよい。
［Ｖ］この点において、下記の投薬またはレジメンが好ましい。
（Ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関する１つまたは複数のサイクルの間、各週、週１回、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの量で患者に投与する。
（Ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関する１つまたは複数のサイクルの間、各週、週２回、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの量で患者に投与する。
（Ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関する１つまたは複数のサイクルの間、第１週のうち５日連続で各日に、約５００ｍｇの量で、およびさらなる各週のうちの１日に、約５００ｍｇの量で患者に投与する。ＳＣＣＨＮに関して、これは特に好ましい。
（Ｄ）代わりに好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関する１つまたは複数のサイクルの間、第１週のうち３日連続で各日に、約２０００ｍｇの量で、およびさらなる各週のうちの１日に、約２０００ｍｇの量で患者に投与する。ＳＣＬＣに関して、これは特に好ましい。
（Ｅ）好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関するサイクル（またはサイクル（複数））の間、各週、週１回、約２０００ｍｇの量で患者に投与する。ＮＳＣＬＣに関して、これは特に好ましい。
（Ｆ）特に好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関する１つまたは複数のサイクルの間、１週間当たり１２００ｍｇ〜１２０００ｍｇの範囲の量で、好ましくは１週間当たり２０００ｍｇ〜１００００ｍｇの範囲の量で、さらに好ましくは１週間当たり４０００ｍｇ〜８０００ｍｇの範囲の量で、特に１週間当たり約７０００ｍｇの量で患者に連続的に投与する。好ましくは、連続投与は、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、さらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、特に１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量で、概ね一定の用量率で行われる。
（Ｇ）また特に好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ｉ）本明細書に記載されているようなａ）および／またはｂ）に関して、第１のサイクルに先行して、および／または
ｉｉ）本明細書に記載されているようなａ）および／またはｂ）に関して、最後のサイクルに続いて
１週間または数週間、好ましくは１〜４週間、特に２週間の間、１週間当たり１２００ｍｇ〜１２０００ｍｇの範囲の量で、好ましくは１週間当たり２０００ｍｇ〜１００００ｍｇの範囲の量で、さらに好ましくは１週間当たり４０００ｍｇ〜８０００ｍｇの範囲の量で、特に１週間当たり約７０００ｍｇの量で連続的に患者に投与する。
［ＶＩ］好ましくは、ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関する複数のサイクルを患者に適用する。さらに好ましくは、好ましくはレジメン（Ａ）〜（Ｇ）の１つまたは複数を含む、２〜１２サイクル、よりさらに好ましくは２〜６サイクル、特に２、３、４または６サイクルを患者に適用する。
［ＶＩＩ］好ましくは、（Ａ）〜（Ｇ）から選択されるレジメンの１つのみを含む複数のサイクル、すなわち、（Ａ）〜（Ｇ）から選択される同じレジメンを、サイクルの各々において患者に適用する。さらに好ましくは、（Ｆ）および（Ｇ）から選択されるレジメンの１つのみを含む複数のサイクル、好ましくは（Ｆ）、すなわち、（Ｆ）および（Ｇ）から選択される同じレジメン、好ましくは（Ｆ）を、サイクルの各々において患者に適用する。よりさらに好ましくは、レジメン（Ｆ）を、２つ以上の前記サイクル、好ましくは２〜１２サイクル、特に２〜６サイクルで患者に適用する。
［ＶＩＩＩ］よりさらに好ましくは、複数のサイクルは、好ましくは
ｉ）レジメン（Ｆ）の１つまたは複数のサイクル、さらに好ましくは２つ以上のサイクルを含めた；および／または
ｉｉ）レジメン（Ｇ）の１週間または数週間、好ましくは２週間以上
を含めた、（Ａ）〜（Ｇ）から選択されるレジメンの２つ以上を含む。
［ＩＸ］したがって、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤に関する複数のサイクルを患者に適用する場合、投薬またはレジメン（Ａ）〜（Ｆ）の１つまたは複数の組合せも、この点においてまた好ましい。
（ＩＸα）レジメン（Ｃ）または（Ｆ）を、第１のサイクルについて患者に適用し、それに１〜１１サイクル、特に約５サイクルのレジメン（Ａ）または（Ｆ）が続き、任意選択で１週間または数週間のレジメン（Ｇ）が先行するが、ただし、好ましくは少なくとも１サイクルのレジメン（Ｆ）および／または１週間もしくは数週間のレジメン（Ｇ）が含まれる。好ましくは、レジメン（Ａ）の間、毎週投与は、約５００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。ＳＣＣＨＮに関して、これは特に好ましい。
（ＩＸβ）レジメン（Ｄ）または（Ｆ）、好ましくは（Ｆ）を、最初の１つまたは複数のサイクル、好ましくは最初の１〜６サイクルについて患者に適用し、それに１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、特に２〜６サイクルのレジメン（Ａ）または（Ｂ）、好ましくは（Ｂ）が続き、任意選択で１週間または数週間のレジメン（Ｇ）が先行するが、ただし、好ましくは少なくとも１サイクルのレジメン（Ｆ）および／または１週間もしくは数週間のレジメン（Ｇ）が含まれる。好ましくは、レジメン（Ａ）および／または（Ｂ）の間、毎週投与は、約２０００ｍｇまたは約４０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。好ましくは、レジメン（Ｆ）および／または（Ｇ）の間に、毎週投与は、約４０００〜７０００ｍｇ、好ましくは約７０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。ＮＳＣＬＣおよび／または局所進行ＮＳＣＬＣに関して、これは特に好ましい。
［Ｘ］好ましくはこの点において、特にレジメン（Ａ）〜（Ｆ）の１つまたは複数に関して、１サイクル、好ましくは各サイクルの期間は、約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）、さらに好ましくは約３週間（約２１日）である。
【０１９１】
したがって、本発明の好ましい対象はまた、概ね一定の用量率での特異的インテグリンリガンドの連続投与を伴わない、本明細書に記載されている治療方法および治療レジメンに関し、１週間または数週間の、１週間に１〜７回の（非連続的）各週投与（ａｄｍｉｎｉｓｔａｔｉｏｎ）スキームを、本明細書に記載されているような１週間または数週間の特異的インテグリンリガンドの概ね一定の用量率での投与に代える。
［ＸＩ］しかし、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の非常に低い毒性によって、ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／またはｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤に関するサイクル外で、好ましくは上記および／または下記のような投薬またはレジメンで、それを患者にまた適用することができる。これは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の、１カ月または数カ月、例えば、実質的に休止を伴わずに２４カ月までの投与からなるかその投与を含む、好ましくはその投与からなる維持療法として特に有利である。前記投与は、本明細書に記載されているような非連続的な毎週１回もしくは数回の投与スキームにおいて、またはさらに好ましくは本明細書に記載されているような概ね一定の用量率での特異的インテグリンリガンドの連続投与を含むかその投与からなるスキームにおいて有利に行うことができる。
【０１９２】
シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、セツキシマブ、マツズマブ、ドキソルビシン、イリノテカン、ビンクリスチン、シクロファミド（ｃｙｃｌｏｐｈａｍｉｄｅ）、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセドおよび／または５−フルオロウラシルを典型的には、静脈内注入として投与する。
【０１９３】
エトポシド、シクロホスファミドおよびビノレルビンを典型的には、経口的にまたは静脈内注入として投与する。
【０１９４】
しかし、可能な場合は、他の投与形態を一般的に、本発明によって適用することができる。
【０１９５】
テモゾロミドは、下記のレジメンによって患者に有利に適用または投与することができる。
【０１９６】
テモゾロミドを、約２８日のサイクルの約５日、好ましくは前記２８日のサイクルの間の概ね連続する５日で、特に前記２８日のサイクルの第１週の間の概ね連続する５日で患者に投与する。このレジメンによると、テモゾロミドを好ましくは、それが投与される１日当たり約１５０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。このレジメンは、脳腫瘍の治療、特にＧＢＭの治療において好ましい。
【０１９７】
代わりに、テモゾロミドを、約２８日のサイクルの約２１日目に、好ましくは連続する３週間の間の概ね連続する５日で、さらに好ましくは前記２８日のサイクルの最初の３週間の間の概ね連続する５日で患者に投与する。このレジメンによると、テモゾロミドを好ましくは、それが投与される１日当たり約７５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。このレジメンは、脳腫瘍の治療、特にＧＢＭの治療において好ましい。
【０１９８】
本発明の好ましい対象は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用に関し、医薬を、好ましくは上記および／または下記のように、特に［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているように、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
と組み合わせて使用する。
【０１９９】
一般に、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について当技術分野において公知のような量および／またはレジメンで投与することができる。
【０２００】
好ましくは、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について上記および／または下記のような量および／またはレジメンで投与する。
［１６］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤およびオキサザホスホリンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、細胞増殖抑制アルカロイドおよび細胞増殖抑制抗生物質からなる群から選択され、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物である、使用。
【０２０１】
この点において、アルキル化化学療法剤は好ましくは、以下から選択される。
オキサザホスホリン、さらに好ましくはオキサザホスホリンであるシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドから；
プラチン誘導体、さらに好ましくはプラチン誘導体であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２０２】
この点において、細胞増殖抑制抗生物質は、好ましくは以下から選択される。
アントラサイクリン、さらに好ましくはアントラサイクリンであるダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンから；
アントラセンジオン、さらに好ましくはミトキサントロン、およびその他、好ましくはアクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシンおよびマイトマイシン−Ｃから選択される；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２０３】
この点において、細胞増殖抑制アルカロイドは好ましくは、以下から選択される。
ポドフィロトキシン誘導体、さらに好ましくはポドフィロトキシン誘導体であるエトポシドおよびテニポシドから；
ビンカアルカロイド、さらに好ましくはビンカアルカロイドであるビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから；
タキサン、さらに好ましくはタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルから；ならびに
カンプトテシン誘導体、さらに好ましくはカンプトテシン誘導体であるイリノテカンおよびトポテカンから；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
［１７］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［１６］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群、さらに好ましくはシスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）オキサザホスホリンが、シクロホスファミドであり、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイドおよびカンプトテシンからなる群から選択され、
ｉｖ）細胞増殖抑制抗生物質が、アントラサイクリンから選択され、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物である、使用。
【０２０４】
この点において、ポドフィロトキシン誘導体は好ましくは、エトポシドおよびテニポシド、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２０５】
この点において、ビンカアルカロイドは好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２０６】
この点において、カンプトテシン誘導体は好ましくは、イリノテカンおよびトポテカン、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２０７】
この点において、アントラサイクリンは好ましくは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
［１８］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［１６］〜［１７］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、細胞増殖抑制アルカロイドが、エトポシド、イリノテカンおよびビンクリスチン、好ましくはエトポシドからなる群から選択され、細胞増殖抑制抗生物質が、ドキソルビシンおよびイダルビシン、好ましくはドキソルビシンからなる群から選択され、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物である、使用。
【０２０８】
一般に、エトポシド、イリノテカン、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイダルビシンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０２０９】
好ましくは、エトポシドを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは５００〜９００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、エトポシドを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２〜４５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するエトポシドの量を３つのほぼ等しい部分に分け、それを、３つの異なる日に、好ましくは３日連続で、さらに好ましくはエトポシドに関する１サイクルの始めに３日連続で患者に投与する。特に好ましくは、エトポシドを、約２１日からなる１サイクルの１日目、２日目および３日目に、１日当たり約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、エトポシドに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。エトポシドに関して上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２１０】
好ましくは、ビンクリスチンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、１ｍｇ〜５０ｍｇ、さらに好ましくは２〜１０ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるビンクリスチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、ビンクリスチンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、１ｍｇ／ｍ２〜１０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは１ｍｇ／ｍ２〜２ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約１．４ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。特に好ましくは、ビンクリスチンを、好ましくは約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり約１．４ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、ビンクリスチンに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。
【０２１１】
ビンクリスチンに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２１２】
好ましくは、ドキソルビシンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２０ｍｇ〜３００ｍｇ、さらに好ましくは４０〜２００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるドキソルビシンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、ドキソルビシンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、３０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約５０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するドキソルビシンの量を、好ましくはドキソルビシンに関する１サイクルの始めに、１日で患者に投与する。特に好ましくは、ドキソルビシンを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり約４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、ドキソルビシンに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。ドキソルビシンに関して上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２１３】
好ましくは、イリノテカンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２０ｍｇ〜３００ｍｇ、さらに好ましくは４０〜２００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるイリノテカンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、イリノテカンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、３０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜７０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約６０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するイリノテカンの量を、好ましくはイリノテカンに関する１サイクルの始めに、１日で患者に投与する。特に好ましくは、イリノテカンを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり約４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、イリノテカンに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。イリノテカンに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２１４】
エトポシドは、この態様において特に好ましい。
［１９］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［１６］〜［１８］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群、さらに好ましくはシスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ポドフィロトキシンであるエトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシド、好ましくはエトポシド（ｅｔｐｏｓｉｄｅ）、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物、ならびに放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線からなる群から選択される、使用。
【０２１５】
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドを、当技術分野において公知のように、よりさらに好ましくは上記および／または下記のように、特に［１８］と番号付けされたパラグラフに関係し、下に示すパラグラフの１つまたは複数に記載されているように患者に投与する。さらに好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンを、［１５］と番号付けされたパラグラフに続くパラグラフ、好ましくは［１６］と番号付けされたパラグラフの前のパラグラフに記載されているように患者に投与する。
［２０］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［１６］〜［１９］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン、好ましくはシスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン、好ましくはエトポシド、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物、ならびに放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線からなる群から選択される、使用。
［２１］（１）上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［１６］〜［２０］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１６８ｍｇ〜１６８００ｍｇの量で患者に投与する、使用、
（２）上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［１６］〜［２０］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１５００ｍｇ〜７０００ｍｇの量で患者に投与する、使用；ならびに／あるいは
（３）上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［１６］〜［２０］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、
ｉ）投与毎に約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる週２回〜週５回の投与スキームで、１週間もしくは数週間、および／または
ｉｉ）特異的インテグリンリガンドの概ね一定の用量率、好ましくは１週間当たり１０００ｍｇ〜１００００ｍｇの量での連続投与を含む連続投与スキームにおいて、１週間もしくは数週間
患者に投与する、使用。
【０２１６】
さらに好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩を、［Ｉ］〜［ＸＩ］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているように、特にＳＣＬＣについて言及するパラグラフ［Ｉ］〜［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように、患者に投与する。
［２２］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［１６］〜［２１］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉｉ）白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）を、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与し、かつ／または
ｉｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、５０〜１０００ｍｇの量で患者に投与する、使用。
【０２１７】
白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを（２〜４週間の前記期間内に）１つもしくは複数の部分で１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与する［２２］と番号付けされたパラグラフで言及した２〜４週間の期間を、好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、白金含有治療剤が投与される期間またはサイクルは、約３週間（約２１日）である。オキサリプラチンに関して、下記の投与がまた好ましい。オキサリプラチンを好ましくは、約２週間の期間内に１つもしくは複数の部分、好ましくは１つの部分で５０〜５００ｍｇの量で患者に投与する。したがって、このオキサリプラチンレジメンに関して、サイクルの期間は好ましくは約２週間である。
【０２１８】
一般に、シスプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０２１９】
好ましくは、シスプラチンを、１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与する。好ましくは、患者に投与するシスプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、シスプラチンを好ましくは、１サイクルで５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、特に約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０２２０】
シスプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、シスプラチンを、静脈内注入として投与する。
【０２２１】
一般に、カルボプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０２２２】
好ましくは、カルボプラチンを、１サイクルで２００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで３００ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１サイクルで４００〜７００ｍｇの量で患者に投与する。よりさらに好ましくは、カルボプラチンを、ＡＵＣ（曲線下面積）レジメンで、さらに具体的にはＡＵＣ４〜８レジメン（４〜８ｍｇ／ｍｌ／分）で、好ましくはＡＵＣ５〜７レジメン（５〜７ｍｇ／ｍｌ／分）で患者に投与する。ＡＵＣレジメンまたは投薬の原理は、当技術分野において公知である。好ましくは、本発明によるＡＵＣレジメンにおいて患者に投与する量は、Ｃａｌｖｅｒｔ式および／またはＣｈａｔｅｌｕｔ式、好ましくはＣａｌｖｅｒｔ式を使用して計算する。
Ｃａｌｖｅｒｔ式：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ×（ＣｒＣｌ（ｍｌ／分）＋２５）
式中：
ＡＵＣ＝曲線下面積（（ｍｇ／ｍｌ×分））
×＝掛ける
ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス（各々の患者）
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式：
カルボプラチン投与量（ｍｇ）＝ＡＵＣ（ｍｇ／ｍｌ×分）×カルボプラチンクリアランス（ｍｌ／分）
ＡＵＣ＝曲線下面積
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式で使用するための患者のカルボプラチンクリアランスの推定に適した式：
男性の場合＝（０．１３４×体重）＋（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
女性の場合＝（０．１３４×体重）＋０．６８６×（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
年齢＝年数での年齢
×＝掛ける
体重＝体重（ｋｇ）
血清クレアチニン＝クレアチニンの血清濃度
カルボプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、カルボプラチンを、静脈内注入として投与する。
【０２２３】
一般に、オキサリプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０２２４】
好ましくは、オキサリプラチンを、１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与する。サイクルの期間が約３週間または約５週間である場合、オキサリプラチンを好ましくは、１００〜５００ｍｇの量で患者に投与する。サイクルの期間が約２週間である場合、オキサリプラチンを好ましくは、５０〜２５０ｍｇの量で患者に投与する。好ましくは、患者に投与するオキサリプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、オキサリプラチンを好ましくは、特にサイクルの期間が約３週間または約４週間である場合、１サイクルで８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１サイクルで約１３０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。代わりに、オキサリプラチンを好ましくは、特にサイクルの期間が約２週間である場合、１サイクルで５０〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば、１サイクルで約８５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０２２５】
オキサリプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、オキサリプラチンを、静脈内注入として投与する。
【０２２６】
一般に、エトポシドは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０２２７】
好ましくは、エトポシドを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは５００〜９００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、エトポシドを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２〜４５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するエトポシドの量を３つのほぼ等しい部分に分け、それを、３つの異なる日に、好ましくは３日連続で、さらに好ましくはエトポシドに関する１サイクルの始めに３日連続で患者に投与する。特に好ましくは、エトポシドを、約２１日からなる１サイクルの１日目、２日目および３日目に、１日当たり約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、エトポシドに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。エトポシドに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２２８】
好ましくは、ビンブラスチンおよびビンクリスチンを、当技術分野において公知のように、よりさらに好ましくは上記および／または下記のように、特に［１８］と番号付けされたパラグラフに関係し、下に示すパラグラフの１つまたは複数に記載のように患者に投与する。
【０２２９】
したがって、本発明の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）第１週の１日に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、第１週の２つの異なる日に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、または好ましくはサイクルの第１週の３つの異なる日に、さらに好ましくは１日目、２日目および３日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、
ａ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、または前記サイクルの以降の週の各週の間の２つの異なる日に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週のうち、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
かつ任意選択で
ｃ）エトポシド、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドを、
ｃ１）第１週の３つの異なる日に、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、１日当たり８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｃ２）好ましくは、さらなるエトポシドを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与しない。
【０２３０】
したがって、本発明の別の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）第１週の１日に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、第１週の２つの異なる日に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、または好ましくはサイクルの第１週の３つの異なる日に、さらに好ましくは１日目、２日目および３日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、
ａ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、または前記サイクルの以降の週の各週の間の２つの異なる日に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週のうち、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載されている量で、好ましくは本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるカルボプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
かつ任意選択で
ｃ）エトポシド、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドを、
ｃ１）第１週の３つの異なる日に、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、１日当たり８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｃ２）好ましくは、さらなるエトポシドを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与しない。
【０２３１】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの第１週の３つの異なる日に、好ましくは１日目、２日目および３日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、
ａ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週のうち、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
かつ任意選択で
ｃ）エトポシド、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドを、
ｃ１）第１週の３つの異なる日に、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、１日当たり８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｃ２）好ましくは、さらなるエトポシドを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与しない。
【０２３２】
したがって、本発明の別の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの第１週の３つの異なる日に、好ましくは１日目、２日目および３日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、
ａ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週のうち、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
かつ任意選択で
ｃ）エトポシド、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドを、
ｃ１）第１週の３つの異なる日に、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、１日当たり８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｃ２）好ましくは、さらなるエトポシドを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与しない。
【０２３３】
したがって、本発明のさらにより好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）前記サイクルの１日目、２日目、３日目、８日目および１５日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）１種の白金含有化学療法剤である、
ｂ’）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｂ’２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
あるいは、
ｂ’’）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ’’１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり、本明細書に記載されている量で、好ましくは本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
ｂ’’２）好ましくは、さらなるカルボプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
かつ任意選択で
ｃ）エトポシド、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドを、
ｃ１）第１週の３つの異なる日に、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、１日当たり８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｃ２）好ましくは、さらなるエトポシドを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与しない。
【０２３４】
上記の治療方法において、１つまたは複数のサイクルは好ましくは、実質的に休止を伴わない１つまたは複数のサイクルを意味する。
【０２３５】
上記の治療方法において、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンの投与は、オキサリプラチンの投与、好ましくは本明細書に記載されているようなオキサリプラチンの投与で代えることができる。
【０２３６】
ＳＣＬＣの好ましい治療は、４つ以上の前記サイクルを含む、上記の治療方法に基づいた治療方法に関し、しかし、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ｉ）２つ以上の、好ましくは連続サイクルについて、ａ１）またはａ１）およびａ２）に従って記載されているような非連続的様式で、ならびに
ｉｉ）２つ以上の、好ましくは連続サイクルについて、ａ３）に従って記載されているような連続的様式で
患者に投与する。最初の２つ以上の、好ましくは連続サイクルの間に、ａ３）に従って記載されているような連続投与が好ましい。それに続く２つ以上の、好ましくは連続サイクルにおいて、ａ１）またはａ１）およびａ２）に従って記載されているような非連続投与が好ましい。
【０２３７】
本発明の別の特に好ましい対象は、上記の治療方法において使用される医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の使用に関する。
【０２３８】
本発明のさらなる対象は、
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であり、医薬を、好ましくは上記および／または下記のように、特に［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているように、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
と組み合わせて使用する。
【０２３９】
好ましくは、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（（ｂ）による、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、および１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外）には好ましくは、放射線療法が含まれる。
【０２４０】
一般に、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について当技術分野において公知のような量および／またはレジメンで投与することができる。
【０２４１】
好ましくは、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について上記および／または下記のような量および／またはレジメンで投与する。
［２３］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、白金含有化学療法剤からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、放射線療法、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗剤、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、使用。
【０２４２】
この点において、アルキル化化学療法剤は好ましくは、プラチン誘導体から、さらに好ましくはプラチン誘導体であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２４３】
この点において、代謝拮抗剤は好ましくは、以下から選択される。
葉酸代謝拮抗剤、さらに好ましくは葉酸代謝拮抗剤であるメトトレキサート、ラルチトレキセド、およびペメトレキセドから選択される；
プリンアンタゴニスト、さらに好ましくはプリンアンタゴニストである６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビンおよび２−クロロデオキシアデノシン；
ピリミジンアンタゴニスト、さらに好ましくはピリミジンアンタゴニストである５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデキシシチジンから選択される；ならびに
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（ＲＮＲ阻害剤）、さらに好ましくはヒドロキシ尿素から選択される；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２４４】
この点において、細胞増殖抑制アルカロイドは好ましくは、以下から選択される。
ポドフィロトキシン誘導体、さらに好ましくはポドフィロトキシン誘導体であるエトポシドおよびテニポシドから；
ビンカアルカロイド、さらに好ましくはビンカアルカロイドであるビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから；
タキサン、さらに好ましくはタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルから；ならびに
カンプトテシン誘導体、さらに好ましくはカンプトテシン誘導体であるイリノテカンおよびトポテカンから；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２４５】
この点において、ＥＧＦＲ阻害剤は好ましくは、
抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、さらに好ましくは抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから；ならびに抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物、さらに好ましくは抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物であるゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
【０２４６】
この点において、ＥＧＦＲ阻害剤はさらに好ましくは、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
【０２４７】
この点において、ＥＧＦＲ阻害剤は特に好ましくは、セツキシマブおよびマツズマブ、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
【０２４８】
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンを、当技術分野において公知のように、よりさらに好ましくは上記および／または下記のように患者に投与する。さらに好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンを、［１５］と番号付けされたパラグラフに続くに続くパラグラフ、好ましくは［１６］と番号付けされたパラグラフの前のパラグラフに記載されているように、および／または［２２］と番号付けされたパラグラフに続くパラグラフ、好ましくは［２３］と番号付けされたパラグラフの前のパラグラフに記載されているように患者に投与する。
［２４］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２３］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよびタキサンからなる群から選択され、
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択され、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物である、使用。
［２５］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２３］および［２４］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドが、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗剤が、ゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される、使用。
【０２４９】
一般に、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤は、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０２５０】
好ましくは、セツキシマブを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に、５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは８００〜２５００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。
【０２５１】
さらに好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。
【０２５２】
したがって、さらに好ましくは、セツキシマブを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内、さらに好ましくは３週間、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に７５０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約７５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するセツキシマブの量を３つまたは４つの部分に分け、それを、好ましくは連続する３週間または４週間の１週間のうち１日から選択される３つまたは４つの異なる日に、さらに好ましくは、セツキシマブに関する１サイクルの第１週のうち１日目から好ましくは開始される連続する３週間または４週間の各１日目に患者に投与する。特に好ましくは、患者に投与するセツキシマブの量を、２００〜５００ｍｇ／ｍ２を含むまたはそれらからなる３つまたは４つの部分に分け、それを、好ましくは連続する３週間または４週間の１週間のうち１日から選択される３つまたは４つの異なる日に、さらに好ましくは、セツキシマブに関する１サイクルの第１週のうち１日目から好ましくは開始される連続する３週間または４週間の各１日目に患者に投与する。特に好ましくはこのレジメンにおいて、セツキシマブを、連続する３週間または４週間の第１週の間の１日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、それに続いて約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）からなるサイクルの、連続するそれに続くさらなる２週間または３週間の各々の間の１日で、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２を投与する。好ましくは、サイクルを、第１週の１日目に第１の投与から開始する。
【０２５３】
よりさらに好ましくは、セツキシマブを、１日目に、１日当たり約４００ｍｇ／ｍ２の量で、ならびに約２１日からなる１サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０２５４】
代わりに、セツキシマブを、１日目、８日目および１５日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０２５５】
好ましくは、マツズマブを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に、５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは８００〜２５００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、マツズマブを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内、さらに好ましくは３週間、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１７５０ｍｇ／ｍ２、特に８００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約６００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するマツズマブの量を２つまたは３つの部分に分け、それを、好ましくは連続する２週間または３週間の１週間のうち１日から選択される２つまたは３つの異なる日に、さらに好ましくは、セツキシマブに関する１サイクルの第１週のうち１日目から好ましくは開始される連続する２週間または３週間の各１日目に患者に投与し、または約３週間または約４週間の期間内に投与する全量を、前記期間の第１週のうちの１日に、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｌｙ）前記第１週の１日目に投与する。特に好ましくは、患者に投与するマツズマブの量を、６００〜１０００ｍｇ／ｍ２、例えば、約８００ｍｇ／ｍ２を含むまたはそれらからなる２つの部分に分け、それを、連続する２週間の、好ましくは１週間のうち１日から選択される２つの異なる日に（すなわち、第１週のうちの１日、および第２週のうちの１日に）、さらに好ましくは、好ましくはマツズマブに関する１サイクルの第１週のうち１日目から開始される連続する２週間の各１日目に患者に投与する。代わりに好ましくは、マツズマブを、連続する３週間または４週間の第１週の間の１日目に、１日当たり約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。したがって、マツズマブに関する１サイクルは好ましくは、約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）、さらに好ましくは約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、サイクルを、第１週の１日目に第１の投与から開始する。
【０２５６】
よりさらに好ましくは、マツズマブを、約２１日からなる１サイクルの１日目および８日目に、１日当たり約８００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０２５７】
代わりにさらに好ましくは、マツズマブを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０２５８】
一般に、細胞増殖抑制アルカロイド、特にビノレルビン、ビンクリスチン、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイドは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０２５９】
好ましくは、ビノレルビンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは５０〜１５０ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与するビノレルビンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、ビノレルビンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約３０ｍｇ／ｍ２または約５０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するビノレルビンの量を２つのほぼ等しい部分に分け、それを、２つの異なる日に、好ましくは第１週のうち１日および第２週のうち１日に、好ましくは第１週の１日目および第２週の１日目に、例えば、ビノレルビンに関する１サイクルの１日目および８日目に患者に投与する。特に好ましくは、ビノレルビンを、約２１日からなる１サイクルの１日目および８日目に、１日当たり約２５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、ビノレルビンに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。ビノレルビンに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２６０】
好ましくは、ドセタキセルを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜２５０ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与するドセタキセルの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、ドセタキセルを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２５ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約７５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するドセタキセルの量を、１日に、好ましくは第１週のうちの１日目に、さらに好ましくはドセタキセルに関する１サイクルの第１週の１日目に投与する。特に好ましくは、ドセタキセルを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり約７５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、ドセタキセルに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。ドセタキセルに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２６１】
好ましくは、パクリタキセルを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは２００〜８００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。
【０２６２】
したがって、さらに好ましくは、パクリタキセルを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に、１００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは１２０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するパクリタキセルの量を、１日に、好ましくは第１週のうちの１日目に、さらに好ましくはパクリタキセルに関する１サイクルの第１週の１日目に投与する。
【０２６３】
代わりにおよびまた好ましくは、患者に投与するパクリタキセルの量を３つのほぼ等しい部分に分け、それを、好ましくは連続する３週間で１週間のうち１日から選択される３つの異なる日に、さらに好ましくは、好ましくはパクリタキセルに関する１サイクルの第１週のうち１日目から開始される連続する３週間の各１日目に患者に投与する。特に好ましくはこのレジメンにおいて、パクリタキセルを、約３週間（約２８日）からなるサイクルの連続する３週間の１日目に、１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、好ましくは約４週間のサイクルの第１週の１日目に投与を開始し、投与を伴わない第４週間目でサイクルを終了する。
【０２６４】
特に好ましくは、パクリタキセルを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の量で、または約２８日からなる１サイクルの１日目、８日目および１５日目に、１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０２６５】
例えば、パクリタキセルを、約２１日からなるサイクルの１日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で静脈内注入として各々の日に１６〜２６ｈ（時間）に亘り、好ましくは約２４ｈに亘り、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の量で静脈内注入として各々の日に１〜６時間に亘り、好ましくは約３ｈに亘り、または約２８日からなる１サイクルの１日目、８日目および１５日目に、１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で静脈内注入として各々の日に１〜６時間に亘り、好ましくは約３ｈに亘り患者に投与する。
【０２６６】
好ましくは、パクリタキセルに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。パクリタキセルに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２６７】
一般に、細胞増殖抑制アルカロイド、特にポドフィロトキシン誘導体からなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、特にポドフィロトキシン誘導体であるエトポシドは、当技術分野において公知のように、患者に投与することができる。
【０２６８】
好ましくは、エトポシドを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは５００〜９００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与するエトポシドの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、エトポシドを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２〜４５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するエトポシドの量を３つのほぼ等しい部分に分け、それを、３つの異なる日に、好ましくは３日連続で、さらに好ましくはエトポシドに関する１サイクルの始めに３日連続で患者に投与する。特に好ましくは、エトポシドを、約２１日からなる１サイクルの１日目、２日目および３日目に、または３日目、４日目または５日目に、１日当たり約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、エトポシドに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。エトポシドに関して上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。エトポシドを、約２１日からなる１サイクルの３日目、４日目または５日目に、１日当たり約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する場合、エトポシドに関するサイクルの始めは好ましくは、投与、好ましくは本発明による別の化学療法剤の第１の投与によって始まり、特に好ましくはアルキル化化学療法剤の投与および／または本明細書に記載されているような特異的インテグリンリガンドの投与によって始まる。
【０２６９】
一般に、代謝拮抗剤、特にゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤は、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０２７０】
好ましくは、ゲムシタビンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、８００ｍｇ〜８０００ｍｇ、さらに好ましくは１２００〜６０００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与するゲムシタビンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、ゲムシタビンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、１０００ｍｇ／ｍ２〜５０００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは２０００ｍｇ／ｍ２〜３０００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約２０００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するゲムシタビンの量を２つのほぼ等しい部分に分け、それを、２つの異なる日、好ましくは第１週のうち１日および第２週のうち１日に、好ましくは第１週の１日目および第２週の１日目に、例えば、ゲムシタビンに関する１サイクルの１日目および８日目に患者に投与する。特に好ましくは、ゲムシタビンを、約２１日からなる１サイクルの１日目および８日目に、１日当たり約１０００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、ゲムシタビンに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。ゲムシタビンに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０２７１】
好ましくは、ペメトレキセドを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは８００〜１５００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与するペメトレキセドの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、ペメトレキセドを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、３００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは４００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約５００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するペメトレキセドの量を、第１週のうちの１日に、好ましくは第１週の１日目、例えば、ペメトレキセドに関する１サイクルの１日目に患者に投与する。特に好ましくは、ペメトレキセドを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり約５００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、ペメトレキセドに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。ペメトレキセドに関して上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
［２６］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２３］〜［２５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、
β）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブおよび／または
γ）ビンカアルカロイドであるビノレルビンおよびビンクリスチン
からなる群から選択される、使用。
［２７］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２３］〜［２６］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／あるいは
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、
β）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／または
γ）細胞増殖抑制アルカロイドであるビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を含む、使用。
［２８］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２３］〜［２７］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、連続的にまたは非連続的に、好ましくは本明細書に記載されているように連続的に、１週間当たり１６８ｍｇ〜１６８００ｍｇ、さらに好ましくは１６８０ｍｇ〜１６８００ｍｇ、特に３３６０〜８４００ｍｇ（１週間当たり約７０００ｍｇなど）の範囲の量で患者に投与する、使用。
［２９］（１）上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２３］〜［２８］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、好ましくは連続的に本明細書において記載されているように１時間当たり概ね一定の用量率で、１週間当たり２０００ｍｇ〜８０００ｍｇ、好ましくは１週間当たり５０００〜８０００ｍｇの量で患者に投与する、使用、ならびに／あるいは
（２）上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２３］〜［２８］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、投与毎に約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる週１回〜週３回の投与スキームで患者に投与する、使用。
【０２７２】
さらに好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩を、［Ｉ］〜［ＸＩ］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているように、特にＮＳＣＬＣに言及するパラグラフ［Ｉ］〜［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように、患者に投与する。
［３０］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２３］〜［２９］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉｉ）白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）を、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与し、かつ／あるいは
ｉｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、
β）患者に、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、２００〜２０００ｍｇの量で投与される、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／または
γ）患者に、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、２５〜６０００ｍｇの量で投与される、細胞増殖抑制アルカロイドであるビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群、ならびに／または代謝拮抗剤であるゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を含む、使用。
【０２７３】
したがって、本発明の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの各週の１日に、好ましくはサイクルの各週の１日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、
ａ２）サイクルの各週の異なる２日に、好ましくは各週の１日目および４日目または１日目および５日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、ならびに／あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ｃ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、
ｅ）ビノレルビン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンを、
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週のうち１日、好ましくは第２週の１日目に、１日当たり１０〜５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなるビノレルビンを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与せず、ならびに／あるいは
ｆ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線を、１つまたは複数のサイクルの間、好ましくは１つまたは複数のサイクルの間の各週の間、特に２つ以上のサイクルの各週の間に、１週間または数週間の間１週間当たり５〜７日で、好ましくは１日当たり０．５〜５グレイ（Ｇｙ）、さらに好ましくは１日当たり１〜３Ｇｙ、特に１日当たり約２Ｇｙの量で、患者に投与する。
【０２７４】
したがって、本発明の別の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの各週の１日に、好ましくはサイクルの各週の１日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、
ａ２）サイクルの各週の異なる２日に、好ましくは各週の１日目および４日目または１日目および５日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、ならびに／あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり、本明細書に記載されている量で、好ましくは本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるカルボプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ｃ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、
ｅ）ビノレルビン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンを、
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週のうち１日、好ましくは第２週の１日目に、１日当たり１０〜５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなるビノレルビンを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与せず、ならびに／あるいは
ｆ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線を、１つまたは複数のサイクルの間、好ましくは１つまたは複数のサイクルの間の各週の間、特に２つ以上のサイクルの各週の間に、１週間または数週間の間１週間当たり５〜７日で、好ましくは１日当たり０．５〜５グレイ（Ｇｙ）、さらに好ましくは１日当たり１〜３Ｇｙ、特に１日当たり約２Ｇｙの量で、患者に投与する。
【０２７５】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの各週の１日に、好ましくはサイクルの各週の１日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、
ａ２）サイクルの各週の異なる２日に、好ましくは各週の１日目および４日目または１日目および５日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、ならびに／あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ａ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、
ｅ）ビノレルビン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンを、
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週のうち１日、好ましくは第２週の１日目に、１日当たり１０〜５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなるビノレルビンを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与せず、ならびに／あるいは
ｆ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線を、１つまたは複数のサイクルの間、好ましくは１つまたは複数のサイクルの間の各週の間、特に２つ以上のサイクルの各週の間に、１週間または数週間の間１週間当たり５〜７日で、好ましくは１日当たり０．５〜５グレイ（Ｇｙ）、さらに好ましくは１日当たり１〜３Ｇｙ、特に１日当たり約２Ｇｙの量で、患者に投与する。
【０２７６】
したがって、本発明の別の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの各週の１日に、好ましくはサイクルの各週の１日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、あるいは
ａ２）サイクルの各週の異なる２日に、好ましくは各週の１日目および４日目または１日目および５日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、ならびに／あるいは
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり、本明細書に記載されている量で、好ましくは本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるカルボプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ａ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、
ｅ）ビノレルビン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンを、
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週のうち１日、好ましくは第２週の１日目に、１日当たり１０〜５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなるビノレルビンを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与せず、ならびに／あるいは
ｆ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線を、１つまたは複数のサイクルの間、好ましくは１つまたは複数のサイクルの間の各週の間、特に２つ以上のサイクルの各週の間に、１週間または数週間の間１週間当たり５〜７日で、好ましくは１日当たり０．５〜５グレイ（Ｇｙ）、さらに好ましくは１日当たり１〜３Ｇｙ、特に１日当たり約２Ｇｙの量で、患者に投与する。
【０２７７】
したがって、本発明のさらにより好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの各週の１日に、好ましくはサイクルの１日目、８日目および１５日目に、１日当たり約２０００ｍｇの量で、および／または
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）１種の白金含有化学療法剤である、
ｂ’）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｂ’２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
あるいは
ｂ’’）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ’’１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり、本明細書に記載されている量で、好ましくは本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
ｂ’’２）好ましくは、さらなるカルボプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ａ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、
ｅ）ビノレルビン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンを、
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週のうち１日、好ましくは第２週の１日目に、１日当たり１０〜５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなるビノレルビンを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与せず、ならびに／あるいは
ｆ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線を、１つまたは複数のサイクルの間、好ましくは１つまたは複数のサイクルの間の各週の間、特に２つ以上のサイクルの各週の間に、１週間または数週間の間１週間当たり５〜７日で、好ましくは１日当たり０．５〜５グレイ（Ｇｙ）、さらに好ましくは１日当たり１〜３Ｇｙ、特に１日当たり約２Ｇｙの量で、患者に投与する。
【０２７８】
上記の治療方法において、ａ３）による連続投与は好ましくは前記サイクルの１つまたは複数、さらに好ましくは前記サイクルの２つ以上の間、特に前記サイクルの全てに対して適用される。
【０２７９】
下記のステップを含む、肺がん、好ましくはＮＳＣＬＣ、特に局所進行ＮＳＣＬＣを治療する方法。
・各週（＝１週間当たり約１６８時間）の間、患者毎に１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、さらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、特に１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量の（固定）、概ね一定の用量率の連続静脈内注入としてのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによる任意選択の治療；注入は、ＲＴＸ治療の開始（ｂｅｇｉｎｎ）の１週間（＝第１週）前または好ましくは２週間（＝第２週）前に開始し、その週（複数可）を通して、すなわち、前記１週間または２週間の間続ける。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを、単剤として連続的に投与する。
・１〜８週の間、
ｉ）１〜７週の各週（＝１週間当たり約１６８時間）の間、患者毎に１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、さらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、特に１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量の（固定）、概ね一定の用量率の連続静脈内注入としてＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによる治療と、
ｉｉ）第１週目および第５週目に、好ましくは第１週目および第５週目の１日目に、患者毎に１週間当たり約８０ｍｇ／ｍ２の量で、シスプラチンによる治療と、
ｉｉｉ）１週間目、２週間目、５週間目および６週間目に、好ましくは１週間目、２週間目、５週間目および６週間目の１日目に、患者毎に１週間当たり約１５ｍｇ／ｍ２の量で、好ましくは静脈内で、ビノレルビン（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）による治療と、
ｉｖ）１〜７週の間、総量で約６６Ｇｙに到達するまで、各平日（月曜日から金曜日）について１日当たり約２ＧｙからなるＲＴＸ、好ましくは焦点ＲＴＸによる治療と
の組合せを、患者に適用する。
・９〜１４週の間、
ｉ）９〜１４週の各週の間、各週の間に２×／週、好ましくは１日目に、次いで３日目または４日目の、静脈内の約２０００ｍｇのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの量で、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによる治療と、
ｉｉ）第１週目および第５週目に、好ましくは第１週目および第５週目の１日目に、患者毎に１週間当たり約８０ｍｇ／ｍ２の量で、シスプラチンによる治療と、
ｉｉｉ）１週間目、２週間目、５週間目および６週間目に、好ましくは１週間目、２週間目、５週間目および６週間目の１日目に、患者毎に１週間当たり約１５ｍｇ／ｍ２の量で、好ましくは静脈内の、ビノレルビン（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）による治療と
の組合せを、患者に適用する。
・任意選択で、第１４週または第１５週の後、
ｉ）維持として、好ましくは少なくとも６週間、および１０カ月まで、約２０００ｍｇの量で、静脈内、１×／週または２×／週、あるいは
ｉｉ）維持として、好ましくは少なくとも６週間、および１０カ月まで、各週（＝１週間当たり約１６８時間）の間、患者毎に、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、さらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、特に１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量の（固定）、概ね一定の用量率の連続静脈内注入として
患者にｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの投与を続けることができる。
【０２８０】
好ましくは肺がん、さらに好ましくはＮＳＣＬＣ、特に局所進行ＮＳＣＬＣのための、本発明による治療レジメンの好ましい例を、下記の表に示す。
【０２８１】
【表１】
2012528079.tif 000003
【０２８２】
１）治療レジメン内の各週の数を意味する。負の数は、任意選択の１週間または２週間の単剤としてのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの導入療法を意味する。正の数は、主要治療レジメンの各週を意味する。
２）本明細書に記載されているようなｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの連続投与を意味し、特に各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、概ね一定の用量率での投与、特に１時間当たり約４０ｍｇ（固定）の、概ね一定の用量率を意味する。
３）本明細書に記載されているようなｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの約２０００ｍｇ（固定）の週２回投与を意味する。
４）各々の患者の体表面に基づいたｍｇ／ｍ２、すなわち、約８０ｍｇ／ｍ２で、各週に与えられるシスプラチンの量を意味する。シスプラチンの投与は好ましくは、本明細書に記載されているように行われる。
５）ＩＮＮビノレルビンを有する化合物、例えば、商品名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅを有する化合物を意味する。
６）各々の患者の体表面に基づいたｍｇ／ｍ２、すなわち、約１５ｍｇ／ｍ２で、各週に与えられるビノレルビンの量を意味する。ビノレルビンの投与は好ましくは、本明細書に記載されているように行われる。
７）各々の患者の体表面に基づいたｍｇ／ｍ２、すなわち、約２５ｍｇ／ｍ２で、各週に与えられるビノレルビンの量を意味する。ビノレルビンの投与は好ましくは、本明細書に記載されているように行われる。
８）各週の間に患者に適用される放射線療法の量を意味する。すなわち、約７週間の期間に亘り１日当たり２グレイの分量で約６６グレイ；好ましくは１日当たり２Ｇｙの分量は、各週の間５日連続（ｃｏｎｓｃｕｔｉｖｅ）で、好ましくは月曜日から金曜日まで、約６６Ｇｙの総線量に到達するまで連続する週で適用される。
【０２８３】
上記の治療方法において、１つまたは複数のサイクルは好ましくは、実質的に休止を伴わない１つまたは複数のサイクルを意味する。
【０２８４】
上記の治療方法において、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンの投与は、オキサリプラチンの投与、好ましくは本明細書に記載されているようなオキサリプラチンの投与に代えることができる。
【０２８５】
本発明の別の特に好ましい対象は、上記の治療方法において使用される医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の使用に関する。
【０２８６】
本発明のさらなる対象は、
頭頸部がん、好ましくは頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であり、医薬を、
好ましくは上記および／または下記のように、特に［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているように、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物
と組み合わせて使用する。
【０２８７】
一般に、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について当技術分野において公知のような量および／またはレジメンで投与することができる。
【０２８８】
好ましくは、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について上記および／または下記のような量および／またはレジメンで投与する。
［３１］上記および／または下記に記載されているような、特に［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、頭頸部がん、好ましくは頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、かつ／または
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗剤からなる群から選択され、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物である、使用。
【０２８９】
この点において、アルキル化化学療法剤は好ましくは、以下から選択される。
プラチン誘導体、さらに好ましくはプラチン誘導体であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２９０】
この点において、ＥＧＦＲ阻害剤は好ましくは、
抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、さらに好ましくは抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから；ならびに抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物、さらに好ましくは抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物であるゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
【０２９１】
この点において、細胞増殖抑制アルカロイドは好ましくは、以下から選択される。
ポドフィロトキシン誘導体、さらに好ましくはポドフィロトキシン誘導体であるエトポシドおよびテニポシドから；
ビンカアルカロイド、さらに好ましくはビンカアルカロイドであるビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから；
タキサン、さらに好ましくはタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルから；ならびに
カンプトテシン誘導体、さらに好ましくはカンプトテシン誘導体であるイリノテカンおよびトポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎｅ）から；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２９２】
この点において、代謝拮抗剤は好ましくは、以下から選択される。
葉酸代謝拮抗剤、さらに好ましくは葉酸代謝拮抗剤であるメトトレキサート、ラルチトレキセド、およびペメトレキセドから選択され；
プリンアンタゴニスト、さらに好ましくはプリンアンタゴニストである６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビンおよび２−クロロデオキシアデノシンから；
ピリミジンアンタゴニスト、さらに好ましくはピリミジンアンタゴニストである５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデオキシシチジンから選択され；ならびに
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（ＲＮＲ阻害剤）、さらに好ましくは
ヒドロキシ尿素；
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物。
［３２］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［３１］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択される、使用。
【０２９３】
この点において、葉酸代謝拮抗剤は好ましくは、メトトレキサート、ラルチトレキセド、およびペメトレキセド、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２９４】
この点において、ピリミジンアンタゴニストは好ましくは、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデオキシシチジン、さらに好ましくは５−フルオロウラシル、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２９５】
この点において、ビンカアルカロイドは好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、さらに好ましくはビノレルビン、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２９６】
この点において、タキサンは好ましくは、ドセタキセルおよびパクリタキセル、さらに好ましくはパクリタキセル、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２９７】
この点において、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤は好ましくは、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから、さらに好ましくはセツキシマブおよびマツズマブ、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２９８】
この点において、抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物は好ましくは、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ、ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
［３３］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［３１］または［３２］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドが、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群から選択される、使用。
【０２９９】
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンを、当技術分野において公知のように、よりさらに好ましくは上記および／または下記のように患者に投与する。さらに好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンを、［１５］と番号付けされたパラグラフに続くパラグラフ、好ましくは［１６］と番号付けされたパラグラフの前のパラグラフに記載されているように、および／または［２２］と番号付けされたパラグラフに続くパラグラフ、好ましくは［２３］と番号付けされたパラグラフの前のパラグラフに記載されているように患者に投与する。
【０３００】
一般に、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ビノレルビン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドは、当技術分野において公知のおよび／または本明細書に記載されているように患者に投与することができる。
【０３０１】
好ましくは、セツキシマブを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に、５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは８００〜２５００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。
【０３０２】
したがって、さらに好ましくは、セツキシマブを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内、さらに好ましくは３週間、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に７５０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約７５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するセツキシマブの量を３つまたは４つの部分に分け、それを、好ましくは連続する３週間または４週間の１週間のうち１日から選択される３つまたは４つの異なる日に、さらに好ましくは、セツキシマブに関する１サイクルの第１週のうち１日目から好ましくは開始される連続する３週間または４週間の各１日目に患者に投与する。特に好ましくは、患者に投与するセツキシマブの量を、２００〜５００ｍｇ／ｍ２を含むまたはそれらからなる３つまたは４つの部分に分け、それを、好ましくは連続する３週間または４週間の１週間のうち１日から選択される３つまたは４つの異なる日に、さらに好ましくは、セツキシマブに関する１サイクルの第１週のうち１日目から好ましくは開始される連続する３週間または４週間の各１日目に患者に投与する。特に好ましくはこのレジメンにおいて、セツキシマブを、連続する３週間または４週間の第１週の間の１日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、それに続いて約３週間（約２１日）、または約４週間（約２８日）からなるサイクルの、連続するそれに続くさらなる２週間または３週間の各々の間の１日で、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２を投与する。好ましくは、サイクルを、第１週の１日目に第１の投与から開始する。
【０３０３】
よりさらに好ましくは、セツキシマブを、１日目に、１日当たり約４００ｍｇ／ｍ２の量で、ならびに約２１日からなる１サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０３０４】
代わりに、セツキシマブを、１日目、８日目および１５日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０３０５】
好ましくは、マツズマブを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に、５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは８００〜２５００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、マツズマブを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内、さらに好ましくは３週間、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１７５０ｍｇ／ｍ２、特に８００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約６００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するマツズマブの量を２つまたは３つの部分に分け、それを、好ましくは連続する２週間または３週間の１週間のうち１日から選択される２つまたは３つの異なる日に、さらに好ましくは、マツズマブに関する１サイクルの第１週のうち１日目から好ましくは開始される連続する２週間または３週間の各１日目に患者に投与し、または約３週間または約４週間の期間内に投与する全量を、前記期間の第１週のうちの１日に、好ましくは前記第１週の１日目に投与する。特に好ましくは、患者に投与するマツズマブの量を、６００〜１０００ｍｇ／ｍ２、例えば、約８００ｍｇ／ｍ２を含むまたはそれらからなる２つの部分に分け、それを、連続する２週間の、好ましくは１週間のうち１日から選択される２つの異なる日に（すなわち、第１週のうちの１日、および第２週のうちの１日に）、さらに好ましくは、好ましくはマツズマブに関する１サイクルの第１週のうち１日目から開始される連続する２週間の各１日目に患者に投与する。代わりに好ましくは、マツズマブを、連続する３週間または４週間の第１週の間の１日目に、１日当たり約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。したがって、マツズマブに関する１サイクルは好ましくは、約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）、さらに好ましくは約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、サイクルを、第１週の１日目に第１の投与から開始する。
【０３０６】
よりさらに好ましくは、マツズマブを、約２１日からなる１サイクルの１日目および８日目に、１日当たり約８００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０３０７】
代わりにさらに好ましくは、マツズマブを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０３０８】
好ましくは、パクリタキセルを、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは２００〜８００ｍｇ、２〜４週間の期間内の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。
【０３０９】
したがって、さらに好ましくは、パクリタキセルを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に、１００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは１２０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するパクリタキセルの量を、１日に、好ましくは第１週のうちの１日目、さらに好ましくはパクリタキセルに関する１サイクルの第１週の１日目に投与する。
【０３１０】
代わりにおよびまた好ましくは、患者に投与するパクリタキセルの量を３つのほぼ等しい部分に分け、それを、好ましくは連続する３週間で１週間のうち１日から選択される３つの異なる日に、さらに好ましくは、好ましくはパクリタキセルに関する１サイクルの第１週のうち１日目から開始される連続する３週間の各１日目に患者に投与する。特に好ましくはこのレジメンにおいて、パクリタキセルを、約３週間（約２８日）からなるサイクルの連続する３週間の１日目に、１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、好ましくは約４週間のサイクルの第１週の１日目に投与を開始し、投与を伴わない第４週間目でサイクルを終了する。
【０３１１】
特に好ましくは、パクリタキセルを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の量で、または約２８日からなる１サイクルの１日目、８日目および１５日目に、１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０３１２】
例えば、パクリタキセルを、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、静脈内注入として、各々の日に１６〜２６ｈ（時間）に亘り、好ましくは約２４ｈに亘り、約２１日からなる１サイクルの１日目に、１日当たり１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の量で、静脈内注入として、各々の日に１〜６時間に亘り、好ましくは約３ｈに亘り、または約２８日からなる１サイクルの１日目、８日目および１５日目に、１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で、静脈内注入として、各々の日に１〜６時間に亘り、好ましくは約３ｈに亘り患者に投与する。
【０３１３】
好ましくは、パクリタキセルに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。パクリタキセルに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０３１４】
一般に、５−フルオロウラシルは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０３１５】
好ましくは、５−フルオロウラシルを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２０００ｍｇ〜１５０００ｍｇ、さらに好ましくは３０００〜１００００ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与される５−フルオロウラシルの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、５−フルオロウラシルを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、１５００ｍｇ／ｍ２〜８０００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは２５００ｍｇ／ｍ２〜７５００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約５０００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与する５−フルオロウラシルの量を５つのほぼ等しい部分に分け、それを、５つの異なる日に、好ましくは５日連続で、さらに好ましくは５−フルオロウラシルに関する１サイクルの始めに５日連続で患者に投与する。
【０３１６】
特に好ましくは、５−フルオロウラシルを、約２１日からなる１サイクルの１日目、２日目、３日目、４日目および５日目に、１日当たり約１０００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、５−フルオロウラシルに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。５−フルオロウラシルに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
【０３１７】
好ましくは、ビノレルビンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは５０〜１５０ｍｇの量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。さらに好ましくは、患者に投与されるビノレルビンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、さらに好ましくは、ビノレルビンを、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に、２０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば、約２５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与し、この期間を好ましくは１サイクルと見なす。よりさらに好ましくは、患者に投与するビノレルビンの量を２つのほぼ等しい部分に分け、それを、２つの異なる日に、好ましくは第１週のうち１日および第２週のうち１日に、好ましくは第１週の１日目および第２週の１日目に、例えば、ビノレルビンに関する１サイクルの１日目および８日目に患者に投与する。特に好ましくは、ビノレルビンを、約２１日からなる１サイクルの１日目および８日目に、１日当たり約２５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。好ましくは、ビノレルビンに関する２〜１２サイクル、さらに好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルを患者に適用し、好ましくは実質的に休止を伴わない。ビノレルビンに関する上記の全体的な手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば、約５回繰り返すことができ、好ましくは手順／レジメンの各々の繰返しの間に休止を伴う。
［３４］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［３２］、［３３］または［３４］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、代謝拮抗剤である５−フルオロウラシルおよびペメトレキセド、タキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセル、ならびに放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線からなる群から選択される、使用。
［３５］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［３１］、［３２］、［３３］または［３４］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、
β）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／あるいは
γ）代謝拮抗剤である５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群、ならびに／またはタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含む、使用。
［３６］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［３１］、［３２］、［３３］、［３４］または［３５］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１２００ｍｇ〜１２０００ｍｇの量で患者に投与する、使用。
［３７］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［３１］、［３２］、［３３］、［３４］、［３５］または［３６］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり２０００ｍｇ〜８０００ｍｇの量で患者に投与する、使用。
【０３１８】
さらに好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩を、［Ｉ］〜［ＸＩ］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているように、特にＳＣＣＨＮに言及する［Ｉ］〜［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように、患者に投与する。
［３８］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［３１］〜［３７］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、
ｉ）投与毎に約５００ｍｇからなる週１回〜週５回の投与スキームで、または約２０００ｍｇからなる週１回〜週３回の投与スキームで、１週間または数週間の間、ならびに／あるいは
ｉｉ）概ね一定の用量率、好ましくは１週間当たり１０００ｍｇ〜１００００ｍｇの量の連続投与を含む連続投与スキームで、１週間または数週間の間
患者に投与する、使用。
［３９］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［３１］〜［３７］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉｉ）白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）を、２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与し、かつ／または
ｉｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、
β）２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、２００〜２０００ｍｇの量で患者に投与される、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／あるいは
γ）２〜４週間の期間内に１つもしくは複数の部分で、１５０〜７５００ｍｇの量で患者に投与される、代謝拮抗剤である５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を含む、使用。
【０３１９】
一般に、シスプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０３２０】
好ましくは、シスプラチンを、１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与する。好ましくは、患者に投与するシスプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、シスプラチンを好ましくは、１サイクルで５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、特に約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０３２１】
シスプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、シスプラチンを、静脈内注入として投与する。
【０３２２】
一般に、カルボプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０３２３】
好ましくは、カルボプラチンを、１サイクルで２００ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで３００ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１サイクルで４００〜７００ｍｇの量で患者に投与する。よりさらに好ましくは、カルボプラチンを、ＡＵＣ（曲線下面積）レジメンで、さらに具体的にはＡＵＣ４〜８レジメン（４〜８ｍｇ／ｍｌ／分）で、好ましくはＡＵＣ５〜７レジメン（５〜７ｍｇ／ｍｌ／分）で患者に投与する。ＡＵＣレジメンまたは投薬の原理は、当技術分野において公知である。好ましくは、本発明によるＡＵＣレジメンにおいて患者に投与する量は、Ｃａｌｖｅｒｔ式および／またはＣｈａｔｅｌｕｔ式、好ましくはＣａｌｖｅｒｔ式を使用して計算する。
Ｃａｌｖｅｒｔ式：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ×（ＣｒＣｌ（ｍｌ／分）＋２５）；
式中：
ＡＵＣ＝曲線下面積（（ｍｇ／ｍｌ×分））
×＝掛ける
ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス（各々の患者）
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式：
カルボプラチン投与量（ｍｇ）＝ＡＵＣ（ｍｇ／ｍｌ×分）×カルボプラチンクリアランス（ｍｌ／分）；
式中：
ＡＵＣ＝曲線下面積
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式で使用するための患者のカルボプラチンクリアランスの推定に適した式：
男性の場合＝（０．１３４×体重）＋（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
女性の場合＝（０．１３４×体重）＋０．６８６×（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
年齢＝年数での年齢
×＝掛ける
体重＝ｋｇで表した体重
血清クレアチニン＝クレアチニンの血清濃度
カルボプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、カルボプラチンを、静脈内注入として投与する。
【０３２４】
一般に、オキサリプラチンは、当技術分野において公知のように患者に投与することができる。
【０３２５】
好ましくは、オキサリプラチンを、１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与する。サイクルの期間が約３週間または約５週間である場合、オキサリプラチンを好ましくは、１００〜５００ｍｇの量で患者に投与する。サイクルの期間が約２週間である場合、オキサリプラチンを好ましくは、５０〜２５０ｍｇの量で患者に投与する。好ましくは、患者に投与するオキサリプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇ、すなわち、ｍｇ／ｍ２で表される。したがって、オキサリプラチンを好ましくは、特にサイクルの期間が約３週間または約４週間の場合、１サイクルで８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１サイクルで約１３０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。代わりに、オキサリプラチンを好ましくは、特にサイクルの期間が約２週間である場合、１サイクルで５０〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば、１サイクルで約８５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与する。
【０３２６】
オキサリプラチンの量は、１日に、１つもしくは複数の部分、さらに好ましくは１つ〜５つの部分、さらにより好ましくは１つ〜３つ、特に好ましくは１つの部分で投与することができる。一般に、オキサリプラチンを、静脈内注入として投与する。
【０３２７】
したがって、本発明の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの第１週の１〜５日、好ましくは５日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目、４日目および５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、さらに第２週の１日および第３週の１日に、さらに好ましくはサイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、あるいは代わりに
ａ２）サイクルの各週の異なる１日または２日に、好ましくはサイクルの各週の異なる２日に、さらに好ましくはサイクルの各週の１日目および４日目または１日目および５日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、あるいは代わりに
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり、６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ｃ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、
かつ／あるいは
ｅ）５−フルオロウラシル、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルを、
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、よりさらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目および４日目に、１日当たり５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなる５−フルオロウラシルを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与しない。
【０３２８】
したがって、本発明の別の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの第１週の１〜５日、好ましくは５日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目、４日目および５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、さらに第２週の１日および第３週の１日に、さらに好ましくはサイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、あるいは代わりに
ａ２）サイクルの各週の異なる１日または２日に、好ましくはサイクルの各週の異なる２日に、さらに好ましくはサイクルの各週の１日目および４日目または１日目および５日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、あるいは代わりに
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり、本明細書に記載されている量で、好ましくは本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるカルボプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で
ｃ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、
かつ／あるいは
ｅ）５−フルオロウラシル、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルを、
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、よりさらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目および４日目に、１日当たり５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなる５−フルオロウラシルを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与しない。
【０３２９】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの第１週の１〜５日、好ましくは５日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目、４日目および５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、さらに第２週の１日および第３週の１日に、さらに好ましくはサイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、あるいは代わりに
ａ２）１日当たり２０００ｍｇの量で、サイクルの各週の異なる１日または２日に、好ましくはサイクルの各週の異なる２日に、さらに好ましくはサイクルの各週の１日目および４日目または１日目および５日目に、あるいは代わりに
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ｃ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、および／または
ｅ）５−フルオロウラシル、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルを、
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、よりさらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目および４日目に、１日当たり５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなる５−フルオロウラシルを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与しない。
【０３３０】
したがって、本発明の別の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの第１週の１〜５日、好ましくは５日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目、４日目および５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、さらに第２週の１日および第３週の１日に、さらに好ましくはサイクルの８日目および１５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、あるいは代わりに
ａ２）サイクルの各週の異なる１日または２日に、好ましくはサイクルの各週の異なる２日に、さらに好ましくはサイクルの各週の１日目および４日目または１日目および５日目に、１日当たり２０００ｍｇの量で、あるいは代わりに
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり、本明細書に記載されている量で、好ましくは本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
ｂ２）好ましくは、さらなるカルボプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ｃ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で
患者に投与し、
かつ／あるいは
ｅ）５−フルオロウラシル、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルを、
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、よりさらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目および４日目に、１日当たり５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなる５−フルオロウラシルを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与しない。
【０３３１】
したがって、本発明のさらにより好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、さらに好ましくは約２〜６サイクルを含む、治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮを治療する方法であり、各サイクルは、約２１日からなり、各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を、
ａ１）サイクルの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、８日目および１５日目に、１日当たり約５００ｍｇの量で、あるいは代わりに
ａ３）前記サイクルの各週の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に
患者に投与し、
ｂ）１種の白金含有化学療法剤である、
ｂ’）シスプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンを、
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、さらに好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｂ’２）好ましくは、さらなるシスプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
あるいは
ｂ’’）カルボプラチン、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンを、
ｂ’’１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、１日当たり、本明細書に記載されている量で、好ましくは本明細書にＡＵＣ５〜７と記載されている量で、さらに好ましくは本明細書にＡＵＣ６と記載されている量で、患者に投与し、
ｂ’’２）好ましくは、さらなるカルボプラチンを、前記サイクルの以降の週の間に患者に投与せず、
ｃ）セツキシマブ、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブを、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、１日当たり約２００〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の量で、
ｃ２）前記サイクルの以降の週の各週の間の１日に、好ましくは各週の１日目に、さらに好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に、１日当たり２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、
患者に投与し、
かつ／あるいは
ｅ）５−フルオロウラシル、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルを、
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、よりさらに好ましくはサイクルの第１週の１日目、２日目、３日目および４日目に、１日当たり５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の量で、患者に投与し、
ｅ２）好ましくは、さらなる５−フルオロウラシルを、前記サイクルの以降の週の間患者に投与しない。
【０３３２】
上記の治療方法において、１つまたは複数のサイクルは好ましくは、実質的に休止を伴わない１つまたは複数のサイクルを意味する。
【０３３３】
上記の治療方法において、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンの投与は、オキサリプラチンの投与、好ましくは本明細書に記載されているようなオキサリプラチンの投与に代えることができる。
【０３３４】
本発明の別の特に好ましい対象は、上記の治療方法において使用される医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の使用に関する。
［４０］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［Ｘ］、［ＸＩ］、［２１］、［２９］および［３８］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
連続的または非連続的、好ましくは連続的な毎週投与スキームを、実質的に休止を伴わずに１〜５２回、好ましくは実質的に休止を伴わずに２〜２６回、特に実質的に休止を伴わずに３〜１２回適用する、使用。
［４１］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［２２］、［３０］および［３９］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、２〜４週間の期間内の患者への前記連続投与を、実質的に休止を伴わずに１〜１２回繰り返す、使用。
［４２］上記および／または下記に記載されているような、好ましくは［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、特に［Ｘ］、［ＸＩ］、［２１］、［２２］、［２９］、［３０］、［３８］、［３９］［４０］および［４１］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ａ）特異的インテグリンリガンドに関する毎週投与スキーム、ならびに
ｂ）ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
に関する２〜４週間の期間内の患者への投与が、
１週間または数週間、平行して実施される、使用。さらに好ましくは、
ａ）特異的インテグリンリガンドに関する毎週投与スキーム、およびｂ）放射線療法、好ましくは（ｐｅｒｆｅｒａｂｌｙ）外部ビーム放射線に関する２〜４週間の期間内の患者への投与が、１週間または数週間、好ましくは２週間以上平行して実施され、特に２〜１２週間、例えば、約３週間、約４週間、約６週間、または約７週間平行して実施される、使用。
【０３３５】
最近のインビトロの結果は、特異的インテグリンリガンド（Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）など）、ならびに癌共治療剤（シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ならびに放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線および／または分割外部ビーム放射線など）との、肺がん細胞系（Ａ５４９、Ｈ１５７、Ｈ３２２、Ｈ４６０および／またはＨ１９７５など）に対する併用療法の後の、細胞死／損傷（ｄｅｔｅｒｉｏｒｉａｔｉｏｎ）の増加を示す。放射線などの癌共治療剤が、肺がん細胞において関連するインテグリンの発現を誘発する可能性があり、かつ／または特異的インテグリンリガンドが、効力の増幅剤として、例えば、放射性増幅剤として作用することを、結果は示唆する。さらに、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび少なくとも１種の癌共治療剤、好ましくは放射線の合わせた適用は、かなりの細胞殺傷を起こし、したがって各々の処理細胞の生存曲線の相当な低下をもたらす。したがって、恐らく内皮細胞および腫瘍細胞、特に肺がん細胞、特に非小細胞肺がん細胞におけるアポトーシスおよび／または有糸分裂細胞死により、組合せは、細胞死を効果的に誘発するようである。作用の程度は、標的の発現、すなわち、インテグリンの発現の程度によって決まり得る。したがって、本明細書に記載されているような医薬および／または方法を効果的に使用して、肺がん、特に小細胞肺がん、非小細胞肺がんおよび／またはそれらの転移を治療することができる。
【０３３６】
本発明の対象は、腫瘍の治療のための医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩を含む、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であり、医薬を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、本明細書に記載されているような１種もしくは複数のさらなる化学療法剤、ならびに／または
ｃ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と組み合わせて使用し、少なくとも特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩を、１週間当たり１２００ｍｇ〜１２０００ｍｇ、さらに好ましくは１週間当たり４０００ｍｇ〜８０００ｍｇ、特に１週間当たり約７０００ｍｇの量で患者に投与する。
【０３３７】
好ましくは、前記量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、本明細書に記載されているように連続的に投与し、さらに好ましくは、前記週の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、さらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、特に１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量で、概ね一定の用量率で連続的に投与する。
【０３３８】
非連続投与スキームにおいて、１週間当たり、約４０００ｍｇの量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、好ましくは各々約２０００ｍｇのほぼ等しい量で、週２回の投与スキームで投与する。
【０３３９】
非連続投与スキームにおいて、１週間当たり、約６０００ｍｇの量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、好ましくは各々約２０００ｍｇのほぼ等しい量で、週３回の投与スキームで投与する。
【０３４０】
週２回の投与スキームにおいて、投与を、任意選択で１日目に、次いで３日目または４日目に行う。したがって、週２回の投与スキームは、任意選択で交互の３日毎／４日毎スキーム、または交互の４日毎／３日毎スキーム（月曜日および木曜日（３／４スキームの例として）、または火曜日および金曜日（３／４スキームのさらなる例として）、または木曜日および月曜日（３／４スキームの例として）、または金曜日および火曜日（３／４スキームのさらなる例として）の投与など）で行う。
【０３４１】
任意選択で、週２回または週３回の投与スキーム、好ましくは上記のような週２回または週３回の投与スキームは、患者に１回または数回適用することができる。任意選択で、それを数回、好ましくは少なくとも３回、または少なくとも６回適用する。例えば、これらの毎週投与スキームは、治癒、安定した疾患または腫瘍進行が起こるまで、連続的に適用することができる。任意選択で、これらの毎週投与スキーム、好ましくは上記のような毎週投与スキームは、４〜１５６回（約４回、約８回、約１６回、約２４回、約３５回、約７０回または約１０４回など）適用される。小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）に関して、これは好ましい。
【０３４２】
週３回の投与スキームにおいて、投与は、任意選択で１日目、３日目または４日目、次いで６日目に行われるか、または任意選択で１日目、３日目および５日目に行われ、次いで２日連続（ｃｏｎｓｅｑｕｔｉｖｅ）の休みが続く。例えば、後者の週３回の投与スキームは、典型的には月曜日に開始し、その後次の水曜日に１回投与および金曜日に１回投与が続き、土曜日および日曜日は治療を休止する。
【０３４３】
週３回の投与スキーム、好ましくは上記のような週３回の投与スキームは、任意選択で患者に１回または数回適用することができる。好ましくは、それを、数回、よりさらに好ましくは少なくとも３回、または少なくとも６回適用する。例えば、週３回の投与スキームは、治癒または腫瘍進行が起こるまで連続的に適用することができる。任意選択で、週２回の投与スキーム、好ましくは上記のような週２回の投与スキームは、４〜１５６回（約４回、約８回、約１６回、約２４回、約３５回、約７０回または約１０４回など）適用される。
【０３４４】
週２回または週３回の投与スキームは、放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような放射線療法と任意選択で部分的にまたは完全に合わせることができる。任意選択で、週３回の投与スキームは、放射線療法と部分的に合わされる。
【０３４５】
好ましくは、本明細書に記載されているような連続的毎週投与スキームは、放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような放射線療法と部分的にまたは完全に合わされる。さらに好ましくは、本明細書に記載されているような連続的毎週投与スキームは、好ましくは１週間または数週間の間、さらに好ましくは２週間以上、特に３〜９週間、特に５〜７週間、放射線療法と部分的に合わされる。放射線療法との前記部分的もしくは完全な組合せは、ＧＢＭおよび／またはＮＳＣＬＣ、好ましくは局所進行ＮＳＣＬＣの治療において特に好ましい。
【０３４６】
任意選択で、この「５日の連続投与と続く２日連続の休止」スキームは、本明細書に記載されているような放射線療法、好ましくは同じ２日の休止を好ましくは伴う他のスキームと好ましくは平行して行われる、類似の「５日の連続適用と続く２日連続の休止」スキームで患者に適用される、本明細書に記載されているような放射線療法と合わされる。
【０３４７】
本明細書において記載されている毎週の投与量および／またはスキームに関して、特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、任意選択で本明細書に記載されているような定時投与で、一般に放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６ｈ前、さらに好ましくは２〜１２ｈ前、よりさらに好ましくは２〜１０ｈ前、よりさらに好ましくは３〜１０ｈ前、特に２〜８ｈ前に投与する。代わりに、特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されているような定時投与、好ましくは放射線療法の適用の１〜１０時間（ｈ）前、好ましくは１〜６時間前、さらに好ましくは２〜８時間前、よりさらに好ましくは３〜８ｈ前、よりさらに好ましくは３〜６時間前、特に４〜８ｈ前で投与する。
【０３４８】
好ましくは、特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与を、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、さらに好ましくは分割もしくは多分割外部ビーム放射線、特に分割もしくは多分割焦点放射線療法または分割もしくは多分割全器官放射線療法（例えば、全脳放射線）の投与または送達と、部分的にまたは完全に、好ましくは部分的に合わせる。
【０３４９】
外部ビーム放射線は典型的には、２０〜８０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは３０〜７０グレイからなる。
【０３５０】
好ましいのは、焦点放射線療法の投与または送達であり、２０〜５０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは２５〜４０Ｇｙ、さらに好ましくは２８〜２５Ｇｙ、例えば、約２８Ｇｙ、約３０Ｇｙまたは約３５Ｇｙを、好ましくは投与または送達毎に０．５〜５Ｇｙ、さらに好ましくは０．８〜３Ｇｙ、特に１〜２．５Ｇｙ、例えば、約１．０、約１．３Ｇｙ、約１．６Ｇｙ、約１．８Ｇｙ、約２．０Ｇｙ、約２．５Ｇｙまたは約３．０Ｇｙの分量で、患者に投与または送達し、これはまた好ましくは、放射線の投与または送達を行う日の１日当たりの放射線量である。したがって、１週間のうち２日または３日の、１日当たり１．５〜２．５Ｇｙ、好ましくは１．８〜２．２Ｇｙの投与または送達が好ましい。したがって、１週間のうち３〜６日、好ましくは５日間、さらに好ましくは５日連続の、１日当たり０．７〜１．３Ｇｙ、好ましくは０．９〜１．２Ｇｙの投与または送達がまた好ましい。一般に、１週間のうち２日または３日の、１日当たり１．０〜３．０Ｇｙ、好ましくは約１．０、約２．０Ｇｙまたは約３．０Ｇｙの投与または送達が、特に好ましい。上記のような種類の焦点放射線療法の適用が、転移、好ましくは脳転移、特に好ましくは小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん、好ましくは非小細胞肺がん、乳がん、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺がん、転移性アンドロゲン依存性前立腺がんからなる群から選択される癌のタイプの脳転移の治療において好ましい。
【０３５１】
より好ましいのは、焦点放射線療法の投与または送達であり、４０〜７５グレイ（Ｇｙ）、好ましくは５０〜７０Ｇｙ、さらに好ましくは６０〜７０Ｇｙ、例えば、約６０Ｇｙ、約６６Ｇｙまたは約７０Ｇｙを、好ましくは投与または送達毎に０．５〜５Ｇｙ、さらに好ましくは１〜３Ｇｙ、特に１．５〜２．５Ｇｙ、例えば、約１．３Ｇｙ、約１．６Ｇｙ、約１．８Ｇｙ、約２．０Ｇｙまたは約２．２Ｇｙの分量で、患者に投与または送達し、これはまた好ましくは、放射線の投与または送達を行う日の１日当たりの放射線量である。したがって、１週間のうち５日間、よりさらに好ましくは１週間のうち５日連続の、１日当たり１．５〜２．５Ｇｙ、好ましくは１．８〜２．２Ｇｙの投与または送達が好ましい。上記のような種類の焦点放射線療法の適用が、原発腫瘍（ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＣＨＮおよび／またはＧＢＭの原発腫瘍など）、特に星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭを含めた原発性脳腫瘍の治療において好ましい。
【０３５２】
典型的には、約３０Ｇｙおよび約６６Ｇｙの量の両方を、連続する約６週間以内で患者に投与または送達する。
【０３５３】
本発明の別の好ましい対象は、局所進行肺がんを治療する方法に関し、少なくとも１種の本明細書に記載されているような癌共治療剤（好ましくは本明細書に記載されているようなアルキル化剤および代謝拮抗剤、ならびに本明細書に記載されているような放射線療法から選択される）と組み合わせた、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは少なくとも１種の本明細書に記載されているような特異的インテグリンリガンド、よりさらに好ましくはＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、さらに好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される特異的インテグリンリガンド、ならびに／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。好ましくは、少なくとも１種のアルキル化剤および少なくとも１種の代謝拮抗剤の組合せが、好ましくは放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法と組み合わせて適用される。好ましくは、アルキル化剤であるシスプラチンと代謝拮抗剤であるゲムシタビンとの組合せ、またはアルキル化剤であるカルボプラチンと代謝拮抗剤であるパクリタキセルとの組合せが、任意選択で好ましくは約６０Ｇｙからなり、好ましくは約６週間の期間に亘って送達される分割焦点放射線療法と組み合わせて適用される。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載されているような定時投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、特異的インテグリンリガンドを好ましくは、本明細書に記載されている治療方法および／または投与スケジュールに記載されているような投与量および／または毎週投与スキームで患者に投与する。
【０３５４】
本発明の別の好ましい対象は、局所進行頭頸部がんを治療する方法に関し、少なくとも１種の本明細書に記載されているような癌共治療剤（好ましくは、アルキル化剤、例えば、シスプラチン、代謝拮抗剤、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵを含む組合せ、アルカロイド、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルから選択される）、ならびにＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的とする化合物（好ましくは、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される）、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法、ならびにこれらの組合せと組み合わせた、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは少なくとも１種の本明細書に記載されているような特異的インテグリンリガンド、よりさらに好ましくはＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、さらに好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される特異的インテグリンリガンド、ならびに／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。好ましいのは、好ましくはシスプラチンを含む少なくとも１種のアルキル化剤、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法の組合せである。さらに好ましいのは、５−ＦＵを含む少なくとも１種の代謝拮抗剤、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法の組合せである。さらに好ましいのは、パクリタキセルまたはドセタキセルを含む少なくとも１種のアルカロイド、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法の組合せである。好ましいのは、好ましくはシスプラチンを含む少なくとも１種のアルキル化剤、５−ＦＵを含む少なくとも１種の代謝拮抗剤、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法の組合せである。さらに好ましいのは、好ましくはベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的とした少なくとも１種の化合物、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法の組合せである。分割焦点放射線療法は好ましくは、１分割が約２または約３Ｇｙであり、好ましくは約６週間の期間に亘り送達される約６０〜７０Ｇｙからなる。好ましくは、特異的インテグリンリガンドを、本明細書に記載されているような定時投与で投与する。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、特異的インテグリンリガンドを好ましくは、本明細書に記載されている治療方法および／または投与スケジュールに記載されているような投薬および／または毎週投与スキームで患者に投与する。
【０３５５】
本発明の別の好ましい対象は、局所進行頭頸部がんを治療する方法に関し、少なくとも１種の本明細書に記載されているような癌共治療剤、好ましくは３種の癌共治療剤（アルキル化剤、例えば、シスプラチン、代謝拮抗剤、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵを含む組合せ、およびアルカロイド、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルから選択される）と組合せた、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは少なくとも１種の本明細書に記載されているような特異的インテグリンリガンド、よりさらに好ましくはＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、さらに好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される特異的インテグリンリガンド、ならびに／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。転移性頭頸部がんにおいて、特異的インテグリンリガンドと、癌共治療剤であるシスプラチン、５−ＦＵおよびタキサン（Ｔａｘａｎ）、好ましくはパクリタキセルまたはドセタキセルとの組合せが特に好ましい。
【０３５６】
本発明の別の好ましい対象は、頭頸部がん、好ましくは局所進行頭頸部がんを治療する方法に関し、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的とする化合物（好ましくはベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される）、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法、さらに好ましくは１．２〜２．２Ｇｙ、好ましくは約２Ｇｙに分割され、好ましくは１週間当たり５日適用する５０〜７０Ｇｙから選択される少なくとも１種の本明細書に記載されているような癌共治療剤と組み合わせて、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは少なくとも１種の本明細書に記載されているような特異的インテグリンリガンド、よりさらに好ましくはＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、さらに好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される特異的インテグリンリガンド、ならびに／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。特に好ましくは、特異的インテグリンリガンド、少なくとも１種の標的とされる化合物および上記のような放射線療法の組合せが適用される。
【０３５７】
分割焦点放射線療法が脳転移、好ましくは本明細書に記載されているような他の癌タイプの脳転移に関して適用される場合、分割焦点放射線療法は好ましくは、１．５〜３．５、さらに好ましくは１．８〜３、例えば、約２Ｇｙまたは約３Ｇｙに分割され、好ましくは約３週間の期間に亘り、好ましくは週５日送達される、２５〜４５Ｇｙ、さらに好ましくは３０〜４０ｇｙからなる。
【０３５８】
本発明の別の好ましい対象は、転移性悪性黒色腫を治療する方法に関し、好ましくはアルキル化剤、例えば、ダカルバジン、および本明細書に記載されているような放射線療法から選択される、少なくとも１種の本明細書に記載されているような癌共治療剤と組み合わせて、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは少なくとも１種の本明細書に記載されているような特異的インテグリンリガンド、よりさらに好ましくはＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、さらに好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含めた１種または２種の特異的インテグリンリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、ならびに／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。好ましくは、放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法と組み合わせた、少なくとも１種のアルキル化剤の組合せが適用される。好ましくは、特異的インテグリンリガンドを、本明細書に記載されているような定時投与で投与する。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、特異的インテグリンリガンドを好ましくは、本明細書に記載されている治療方法および／または投与スケジュールに記載されているような投与量および／または毎週投与スキームで患者に投与する。
【０３５９】
本発明の別の好ましい対象は、転移性前立腺癌を治療する方法に関し、好ましくはアルカロイド、例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセル、抗生物質、例えば、ドキソルビシンおよびエピルビシン、ならびにホルモンおよびそのアンタゴニスト、例えば、ステロイド、ならびに好ましくは本明細書に記載されているような放射線療法から選択される、少なくとも１種の本明細書に記載されているような癌共治療剤と組み合わせた、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは少なくとも１種の本明細書に記載されているような特異的インテグリンリガンド、よりさらに好ましくはＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、さらに好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される特異的インテグリンリガンド、ならびに／または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。好ましくは、特異的インテグリンリガンドを、本明細書に記載されているような定時投与で投与する。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、特異的インテグリンリガンドを好ましくは、本明細書に記載されている治療方法および／または投与スケジュールに記載されているような投与量および／または毎週投与スキームで患者に投与する。
【０３６０】
本発明の別の好ましい対象は、予防的照射、好ましくは予防的全脳照射または予防的縦隔照射の方法に関し、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは少なくとも１種の本明細書に記載されているような特異的インテグリンリガンド、よりさらに好ましくはＬＭ６０９、１７Ｅ６、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、さらに好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される特異的インテグリンリガンド、ならびに／または薬学的に許容されるその塩、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割焦点放射線療法を投与することを含む。
【０３６１】
予防的全脳照射の方法は好ましくは、肺がん、好ましくは小細胞肺がん、よりさらに好ましくは、好ましくは化学療法および／または外科手技の後に完全に寛解した小細胞肺がんに関して適用される。予防的縦隔照射の方法は好ましくは、肺がん、さらに好ましくは小細胞肺がん、よりさらに好ましくは、好ましくは化学療法および／または外科手技の後に完全に寛解した小細胞肺がんに関して適用される。
【０３６２】
予防的照射の上記で示した治療方法または方法の全てにおいて、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの定時投与が好ましい。
【０３６３】
特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に関して、本明細書に記載されている治療方法、投与量および／または投与スキームに関して、各投与で投与される（約）５００ｍｇまたは（約）１０００ｍｇの量、ならびに毎週投与スキームのために与えられる（約）１０００ｍｇ、（約）１５００ｍｇ、（約）２０００ｍｇ、（約）２５００ｍｇ、（約）４０００ｍｇおよび（約）６０００ｍｇの量を、好ましくは化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）それ自体について計算する（シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌｎの内塩または内部塩ともまた称される）。したがって、特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の薬理学的に許容される塩および溶媒和物などの異なる形態または誘導体が患者に投与される場合、それを好ましくは、化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）それ自体について上記で与えられる量と等モルの量で投与する。
【０３６４】
本発明のさらなる対象は、以下の通りである。
［４３］癌の治療のための併用療法としての合わせた使用のための医薬を生成する方法であって、医薬が、好ましくは２つ以上の別々の治療形態にて、
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを含有する組成物、
１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤を含有する組成物、ならびに／または
好ましくは上記および／または下記のような、特に［１］〜［４２］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、およびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤
を含む、方法。
［４４］対象における癌を治療するための方法であって、
ａ）対象に、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを投与すること、
ｂ）対象に、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤を投与すること、ならびに／あるいは
ｃ）対象に、好ましくは上記および／または下記のような、特に［１］〜［４３］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤を投与することと
を含む、方法。
［４５］上記および／または下記のような、特に［４３］および／または［４４］と番号付けされたパラグラフに記載されているような方法であって、少なくとも１種のインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、および／またはαｖβ５阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、方法。
［４６］上記および／または下記のような、特に［４３］、［４４］および／または［４５］と番号付けされたパラグラフに記載されているような方法であって、
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、前記請求項の１項に記載されている通りであり、かつ／あるいは
ｉｉ）ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤が、
α）前記請求項の１項に記載されている通りであり、または
β）放射線療法である、方法。
［４７］上記および／または下記のような、特に［４３］、［４４］、［４５］および／または［４６］と番号付けされたパラグラフに記載されているような方法であって、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種の癌共治療剤が、化学療法薬、細胞毒性剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択される、方法。
【０３６５】
より好ましいのは、上記および／または下記のような、好ましくは［４３］、［４４］、［４５］［４６］および／または［４７］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、特に［４７］と番号付けされたパラグラフに記載されているような方法であり、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤はとは異なる、ｃ）の少なくとも１種の癌共治療剤は、
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、化学療法薬、
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、細胞毒性剤、
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、免疫毒性剤、ならびに／または
ｉｖ）放射線療法からなる群から選択される。
【０３６６】
また好ましいのは、上記および／または下記のような、特に［４３］、［４４］、［４５］［４６］および／または［４７］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、特に［４７］と番号付けされたパラグラフに記載されているような方法であり、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種の癌共治療剤は、
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤，
ｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制抗生物質、
ｉｖ）代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物、
ならびに／または
ｖ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線
からなる群から選択される、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤からなる群から選択される。
【０３６７】
またより好ましいのは、上記および／または下記のような、特に［４３］、［４４］、［４５］［４６］および／または［４７］と番号付けされたパラグラフに記載されているような、特に［４７］と番号付けされたパラグラフに記載されているような方法であり、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種の癌共治療剤は、
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、ならびに／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに／あるいは
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド(ｃｙｔｏｓｉｎａｒａｂｉｎｏｓｉｄ)およびジフルオロデキシシチジンからなる群、ならびに／またはペメトレキセド、メトトレキサートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物
からなる群から選択される１種もしくは複数のさらなる化学療法剤からなる群から選択される。
【０３６８】
上記および／または下記のような、特に［４３］〜［４７］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに関連するパラグラフに記載されているような方法であって、下記のステップを含む、方法
・各週（＝１週間当たり約１６８時間）の間、患者毎に１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、さらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、特に１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量の（固定）、概ね一定の用量率の連続静脈内注入としてのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによる任意選択の治療；注入は、ＲＴＸ治療の開始の１週間（＝第１週）前または好ましくは２週間（＝第２週）前に開始し、その週（複数可）を通して、すなわち、前記１週間または２週間の間続ける。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを、単剤として連続的に投与する。
・１〜８週の間、
ｉ）１〜７週の各週（＝１週間当たり約１６８時間）の間、患者毎に１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、さらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、特に１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量の（固定）、概ね一定の用量率の連続静脈内注入としてＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによる治療と、
ｉｉ）第１週目および第５週目に、好ましくは第１週目および第５週目の１日目に、患者毎に１週間当たり約８０ｍｇ／ｍ２の量で、シスプラチンによる治療と、
ｉｉｉ）１週間目、２週間目、５週間目および６週間目に、好ましくは１週間目、２週間目、５週間目および６週間目の１日目に、患者毎に１週間当たり約１５ｍｇ／ｍ２の量で、好ましくは静脈内で、ビノレルビン（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）による治療と、
ｉｖ）１〜７週の間、総量で約６６Ｇｙに到達するまで、各平日（月曜日から金曜日）について１日当たり約２ＧｙからなるＲＴＸ、好ましくは焦点ＲＴＸによる治療と
の組合せを、患者に適用する。
・９〜１４週の間、
ｉ）９〜１４週の各週の間、各週の間に２×／週、好ましくは１日目に、次いで３日目または４日目の、静脈内の約２０００ｍｇのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの量で、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによる治療と、
ｉｉ）第１週目および第５週目に、好ましくは第１週目および第５週目の１日目に、患者毎に１週間当たり約８０ｍｇ／ｍ２の量で、シスプラチンによる治療と、
ｉｉｉ）１週間目、２週間目、５週間目および６週間目に、好ましくは１週間目、２週間目、５週間目および６週間目の１日目に、患者毎に１週間当たり約１５ｍｇ／ｍ２の量で、好ましくは静脈内の、ビノレルビン（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）による治療と
の組合せを、患者に適用する。
・任意選択で、第１４週または第１５週の後、
ｉ）維持として、好ましくは少なくとも６週間、および１０カ月まで、約２０００ｍｇの量で、静脈内、１×／週または２×／週、あるいは
ｉｉ）維持として、好ましくは少なくとも６週間、および１０カ月まで、各週（＝１週間当たり約１６８時間）の間、患者毎に、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、さらに好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の、特に１時間当たり約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの量の（固定）、概ね一定の用量率の連続静脈内注入として
患者にｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの投与を続けることができる。
［４８］上記および／または下記のような、特に［４３］〜［４７］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに関連するパラグラフに記載されているような方法であって、
癌が、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）、ならびにその（ｔｈｅｒｏｆ）転移、好ましくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、方法。
［４９］上記および／または下記のような、特に［４３］〜［４８］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数に記載されているような方法であって、患者に投与される
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド（ａ）の量、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ｂ）の量、ならびに／または
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤の量
が、前記請求項の１項に記載されている通りであり、好ましくは前記使用請求項に記載されている通りである、方法。
【０３６９】
したがって、特に好ましいのは、下記のような本発明の１つまたは複数の対象である。
【０３７０】
対象、好ましくは患者に、
ｉ）シスプラチンまたはオキサリプラチン、好ましくはシスプラチン、
ｉｉ）ビノレルビン、
ｉｉｉ）セツキシマブおよび／または放射線療法、ならびに
ｉｖ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）
を投与することを含む、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、
ｉ）〜ｉｖ）を好ましくは、治療有効量で投与し、さらに好ましくは本明細書に記載されているような量で投与する。化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｉｖ）の１つまたは複数はまた好ましくは、薬学的に許容される（ａｃｃｅｔａｂｌｅ）その塩として（または、各々の（ｒｅｓｐｅｃｔｉｃｅ）化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）および／またはｉｖ）が、既に薬学的に許容される塩である場合、その別の薬学的に許容される塩として）投与することができる。この方法において、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）および／またはｉｖ）の投与は好ましくは、連続的にまたは同時に行われる。
【０３７１】
対象、好ましくは患者に、
ｉ）シスプラチンまたはオキサリプラチン、好ましくはシスプラチン、
ｉｉ）５−ＦＵ、
ｉｉｉ）セツキシマブおよび／または放射線療法、ならびに
ｉｖ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を投与することを含む、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）を治療する方法であって、
ｉ）〜ｉｖ）を好ましくは、治療有効量で投与し、さらに好ましくは本明細書に記載されているような量で投与する。化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｉｖ）の１つまたは複数は好ましくはまた、薬学的に許容されるその塩として（または、各々の化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）および／またはｉｖ）が、既に薬学的に許容される塩である場合、その別の薬学的に許容される塩として）投与することができる。この方法において、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）および／またはｉｖ）の投与は好ましくは、連続的にまたは同時に行われる。
【０３７２】
対象、好ましくは患者に、
ｉ）シスプラチンまたはオキサリプラチン、好ましくはシスプラチン、
ｉｉ）エトポシドおよび／または放射線療法、ならびに
ｉｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）
を投与することを含む、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を治療する方法であって、
ｉ）〜ｉｉｉ）を好ましくは、治療有効量で投与し、さらに好ましくは本明細書に記載されているような量で投与する。化合物ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）の１つまたは複数は好ましくはまた、薬学的に許容されるその塩として（または、各々の化合物ｉ）、ｉｉ）および／またはｉｉｉ）が、既に薬学的に許容される塩である場合、その別の薬学的に許容される塩として）投与することができる。この方法において、ｉ）、ｉｉ）および／またはｉｉｉ）の投与は好ましくは、連続的にまたは同時に行われる。
【０３７３】
脳がん、好ましくは星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭを含めた原発性脳腫瘍の治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬が、本明細書に記載されているように患者に連続的に投与され、好ましくは患者に少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率での投与で投与され、医薬を、好ましくは上記および／または下記のように、特に［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているように、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物と組み合わせて使用する。
【０３７４】
一般に、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について当技術分野において公知のような量および／またはレジメンで投与することができる。
【０３７５】
好ましくは、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンド、放射線療法（ａ）、ならびに／または少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）を、各々の化合物について上記および／または下記のような量および／またはレジメンで投与する。
【０３７６】
上記および／または下記のような、特に［１］〜［１５］と番号付けされたパラグラフの１つまたは複数、ならびにそれに直接関連するパラグラフに記載されているような使用であって、
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、脳がん、好ましくは星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭを含めた原発性脳腫瘍であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、テモゾロミドおよびアルトレタミン、好ましくはテモゾロミドから選択され、
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、放射線療法、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗剤、好ましくは放射線療法からなる群から選択され、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物である、使用。
【０３７７】
これに関しては、放射線療法は好ましくは、全脳放射線療法、好ましくは分割全脳放射線療法、および焦点放射線療法、好ましくは分割焦点放射線療法から選択される外部ビーム放射線である。またこれに関しては、放射線療法は好ましくは、原発腫瘍（ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＣＨＮおよび／またはＧＢＭの原発腫瘍など）、特に星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭを含めた原発性脳腫瘍の治療に関して、本明細書に開示されているように行われる。
【０３７８】
これに関しては、特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、好ましくは１週間の概ね各々（ａｂｏｕｔ  ｅａｃｈ  ｏｆ  ｏｎｅ  ｗｅｅｋ）の間、さらに好ましくは１週間または数週間の概ね各時間の間、よりさらに好ましくは２週間以上の概ね各時間の間、特に２〜６週間、３〜７週間または４〜１２週間の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に好ましくは投与する。
【０３７９】
これに関しては、テモゾロミドを好ましくは、２〜７日、好ましくは３〜７日、さらに好ましくは５日または７日、よりさらに好ましくは５日または７日連続、特に好ましくは前記１週間のうち７日連続で、好ましくは２５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、よりさらに好ましくは６５ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、特に約７５ｍｇ／ｍ２の１日当たりの量で投与する。放射線療法が患者に適用されている時間の間、これは特に好ましい。
【０３８０】
これに関しては、テモゾロミドを、代わりに好ましくは、１週間のうち２〜７日、好ましくは３〜６日、さらに好ましくは５日、特に好ましくは５日連続で、好ましくは１日当たり５０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、よりさらに好ましくは１５０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、特に約２００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。好ましくは、レジメンを、３週間または４週間（２１日または２８日）のサイクルのうち１週間のみ適用する。さらに好ましくは、このレジメンは、放射線療法を含まないサイクルの間特に好ましい。よりさらに好ましくは、このレジメンは、放射線療法を含まないサイクルの間特に好ましいが、放射線療法を含むサイクルが続く。
【０３８１】
したがって、本発明の１つの好ましい態様は、多形神経膠芽腫の治療のための医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を含む、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用（を含む組成物）に関し、医薬を、２種のさらなる癌共治療剤であるテモゾロミドおよび放射線療法、好ましくはテモゾロミドおよび外部ビーム放射線、特にテモゾロミドおよび分割外部ビーム放射線と組み合わせて使用する。またこの好ましい態様において、少なくとも特異的インテグリンリガンドを好ましくは、本明細書に記載されているように連続的に適用する。
【０３８２】
したがって、本発明の好ましい対象は、好ましくは本明細書に記載されているような脳腫瘍から選択される癌を治療する方法であり、
ａ）第１週において、任意選択でシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、本明細書に記載されているように連続的に患者に投与し、
ｂ）第２〜７週において、本明細書に記載されているような放射線療法、好ましくは本明細書に記載されているような分割または焦点放射線療法を、好ましくは、本明細書に記載されているように連続的にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与と一緒に、および少なくとも１種のさらなる化学療法剤と一緒に、患者に適用し、
ｃ）第８〜１１週において、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、本明細書に記載されているような毎週投与スキームで患者に投与し、
ｄ）第１２〜３５週において、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、４週毎にステップｂ）の少なくとも１種のさらなる化学療法剤の投与によって補足された、本明細書に記載されているような毎週投与スキームで患者に投与し、前記さらなる化学療法剤を、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週および第３２週に好ましくは投与する。
【０３８３】
この治療方法において、少なくとも１種のさらなる化学療法剤は好ましくは、アルキル化剤（カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミド、ロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミンなど）から選択され、さらに好ましくはテモゾロミドおよびダカルバジンから選択され、およびまたはＨｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＺＤ６４７４からなる（ｃｏｎｓｉｔｉｎｇ  ｏｆ）群から選択される。
【０３８４】
したがって、本発明の好ましい対象は、患者毎に、１週間のうち、
ａ）前記１週間の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的な、特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の必須の投与、ならびに任意選択で
ｂ）好ましくは１週間のうち２〜５日で、さらに好ましくは前記１週間のうち５日連続での、部分毎に１．５〜２．５Ｇｙの、分割焦点放射線療法の１日１回の投与または送達、ならびに／あるいは
ｃ）好ましくは２５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、よりさらに好ましくは６５ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、特に約７５ｍｇ／ｍ２の１日当たりの量で、２〜７日の、好ましくは３〜７日の、さらに好ましくは５日または７日の、特に好ましくは前記１週間のうち５日または７日連続のテモゾロミドの投与
を含む、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭを含めた原発性脳腫瘍を治療する方法であり、
前記治療方法は好ましくは、少なくとも２週間、さらに好ましくは少なくとも連続する２週間、よりさらに好ましくは少なくとも連続する４週間、特に連続する６週以上で、しかし一般に連続する１３週未満、好ましくは連続する１１週未満、よりさらに好ましくは連続する９週未満、患者に適用され、例えば、前記治療方法は、連続する２週間、連続する４週間、連続する５週間、連続する６週間、連続する７週間または連続する１０週間適用される。
【０３８５】
したがって、本発明の好ましい対象は、患者毎に、
ａ）１週間の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に、好ましくは単剤として、任意選択で特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与であって、この毎週投与スケジュールが、少なくとも１週間、好ましくは１〜１２週間、さらに好ましくは１〜６週間、よりさらに好ましくは１〜３週間、特に１週間または２週間患者に適用され、その後好ましくは連続する週（複数可）において下記が続く、投与と、
ｂ）２〜７日、好ましくは３〜６日、さらに好ましくは５日、特に好ましくは１週間のうち５日連続の、好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、よりさらに好ましくは１５０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、特に約２００ｍｇ／ｍ２の１日当たりの量でのテモゾロミドの投与であって、前記週において、前記１週間の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に、特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与を好ましくは合わせ、
ステップｂ）を、少なくとも１回、好ましくは連続的に１〜１２週間、さらに好ましくは連続的に１〜６週間、よりさらに好ましくは連続的に１〜３週間、特に連続的に１週間または２週間、患者に適用する、投与と、
ｃ）１週間の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で連続的に、好ましくは単剤としての、特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその薬学的に許容される塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与であって、この毎週投与スケジュールを、患者に、少なくとも１週間、好ましくは１〜１２週間、さらに好ましくは２〜６週間、よりさらに好ましくは２〜４週間、特に３週間適用する、投与と
を含む、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭを含めた原発性脳腫瘍を治療する方法である。
【０３８６】
本発明の好ましい対象は、下記のステップまたは治療を含み、または好ましくはそれらからなる、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭを含めた原発性脳腫瘍を治療する方法である。
・シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、週、好ましくは３５週間の概ね各時間の間、１時間当たり２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の、好ましくは１時間当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の概ね一定の用量率で、特に１時間当たり約４０ｍｇの概ね一定の用量率で、連続的に固定用量で投与する。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）による治療を好ましくは、第１週の１日目に開始する。
・さらなる治療（１）（２〜７週（最大７週間））：
第２週の１日目に開始して、ＴＭＺおよびＲＴによる治療を、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に加えて、下記のように投与する：
テモモゾロミド（Ｔｅｍｏｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（ＴＭＺ）を、約７５ｍｇ／ｍ２（１週間に７日）の１日用量で、経口的に６週間投与し、
焦点放射線療法（ＲＴ）を、全部で約６０Ｇｙ、好ましくは毎日１回、分量毎に約２Ｇｙで５日連続／週で６週間送達する（好ましくは、国際放射線単位委員会のガイドラインに従って処方する）。適切な固定化マスクを任意選択で使用して、再現性を確実にすることができる。治療容積は、脳の術前Ｇｄ−ＭＲＩに基づいて任意選択で決定することができる。治療容積には好ましくは、Ｇｄ−ＭＲＩによって決定したコントラスト増強病変と、好ましくはその病変の周りの２〜３ｃｍの周縁部を加えたものが含まれる。
・さらなる治療（２）（８〜３５週））：
ＲＴの終わった４週間後に開始して（すなわち、第１２週）、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ治療と同時に、対象に、４週間毎に（すなわち、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週および第３２週）６サイクルまで、毎日５日間（好ましくは、所与の治療週間の１〜５日目）、１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量のＴＭＺ化学療法を投与する。
【０３８７】
したがって、好ましい対象は、脳腫瘍、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭを治療する方法に関し、対象、好ましくは患者に、
ｉ）テモゾロミド、
ｉｉ）放射線療法、および
ｉｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）
を投与することを含み、
ｉ）〜ｉｖ）を好ましくは、治療有効量で投与し、さらに好ましくは本明細書に記載されているような量で投与する。化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｉｖ）の１つまたは複数を好ましくはまた、その薬学的に許容される塩として（あるいは各々の化合物ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）および／またはｉｖ）が既に薬学的に許容される塩である場合、別のその薬学的に許容される塩として）投与することができる。この方法において、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）および／またはｉｖ）の投与は好ましくは、連続的にまたは同時に行われる。
【０３８８】
本発明に関して、（投与に関する）対象は好ましくは、ヒト対象である。
【０３８９】
本発明に関して、患者は、好ましくはヒト患者である。
【０３９０】
本発明によって使用される特異的インテグリンリガンドは、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を有する患者、および／または異常なレベルのＭＧＭＴタンパク質、特に異常に低レベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者に対して、驚いたことに有利に改善された作用を示す。したがって、本発明は、上記の作用または欠陥の１つまたは複数と関連する患者を治療するのに有利に使用することができる医薬および方法を提供する。
【０３９１】
したがって、本発明の対象は、本明細書に記載されているような医薬の使用および／または前記医薬を用いた患者を治療する方法であり、医薬は、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示す患者、およびまたは異常なレベルのＭＧＭＴタンパク質、特に異常に低レベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療において使用される。このような患者は好ましくは、「メチル化された患者」と称される。
【０３９２】
これらの対象を、下記でより詳細に説明し議論する。
【０３９３】
ＤＮＡ修復遺伝子Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、より正しくはＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ修復遺伝子、または短くＭＧＭＴ修復遺伝子のメチル化は、遺伝子サイレンシングを引き起こす。この後成的修飾は、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネートおよびアルキル化活性を有する他の化合物、好ましくはニトロソ尿素、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミン、またはカンプトテシンから選択されるものを投与される、神経膠芽腫（ＧＢＭ）などの多くの異なる癌タイプを有する患者における好ましい予後と関連していた。したがって、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化と、生存率およびテモゾロミドなどのアルキル化剤への感受性との間に関係がある。ＭＧＭＴ酵素は、いくつかの化学療法誘発性のＤＮＡアルキル化の部位であるグアニンの０６位置からアルキル基を除去する。これらの化学療法が誘発するアルキル化によって、アポトーシスおよび細胞毒性を誘発するＤＮＡ二重鎖切断およびミスマッチを含めた、腫瘍細胞におけるＤＮＡ損傷がもたらされる［５，６］。ＭＧＭＴ酵素はＤＮＡ損傷を修復し、したがって化学療法アルキル化剤の治療効果の妨害をする［７〜１０］。ＭＧＭＴプロモーターＣｐＧ島の別々の領域のメチル化は、遺伝子のサイレンシングおよびＤＮＡ修復酵素活性の低下と関連する［１１〜１３］。従前の研究は、ＧＢＭ患者の３０〜４０％がメチル化ＭＧＭＴプロモーターを有することを示してきた［１〜４］。
【０３９４】
ＭＧＭＴプロモーターのメチル化、したがってＭＧＭＴのメチル化状態は、手術時に急速冷凍させた腫瘍検体などの腫瘍検体から抽出したＤＮＡに対する、２段階メチル化特異的ＰＣＲ分析を使用して有利に決定することができる。メチル化特異的ＰＣＲ分析は、当技術分野の方法によって容易に行うことができる。好ましくは、それを、Hegiら、NEJM、2005、352；997〜1003）による方法によって行うことができる。下記の方法は、（組織が入手可能な）患者のサブセットのメチル化状態を評価する第ＩＩＩ相試験において首尾よく使用された。
ＤＮＡ抽出およびメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
ゲノムＤＮＡを、神経膠芽腫組織の１個または２個のパラフィン切片から単離する（Ｅｘ−Ｗａｘ  ＤＮＡ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｓ４５３０、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（プロテイナーゼ消化は最大６時間持続した）。ＤＮＡを３５μｌの容量の水酸化ナトリウムで変性させ、３６０μｌの容量の亜硫酸水素塩（４．４Ｍの亜硫酸水素ナトリウムおよび２０ｍＭのヒドロキノン）による処理に５時間５５℃にてかけ、次いで精製する（Ｗｉｚａｒｄ  ＤＮＡ  Ｃｌｅａｎ−Ｕｐ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ７２８０、Ｐｒｏｍｅｇａ）。そのメチル化されたものでなく非メチル化シトシンを、処理によってウラシルに修飾する。メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、２段階アプローチによって行う。［Palmisano WA、Divine KK、Saccomanno G，ら、Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum． Cancer Res、2000；60：5954〜8］。
【０３９５】
腫瘍からのＤＮＡの再単離から開始して、結果を別個の実験において確認することができる。ＰＣＲ産物を、４パーセントアガロースゲル上で分離する。神経膠芽腫試料を選択および分析した研究者は、全ての臨床情報に対して盲検化される。
【０３９６】
代わりに、これはDonsonら、Journal Pedriatic Blood Cancer、2006によって記載された方法によって行うことができる。
【０３９７】
Ｄｏｎｓｏｎらによると、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化／ＭＧＭＴのメチル化状態は、下記の手順によって有利に決定することができる。
ＤＮＡ抽出およびメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
ゲノムＤＮＡを、ＤＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して、手術時に得た急速凍結した腫瘍（ＣＯＭＩＲＢ９５〜５００）およびＧＢＭ細胞系から単離する。ＭＧＭＴ遺伝子のＣｐＧ島におけるＤＮＡメチル化パターンを、メチル化特異的ＰＣＲによって決定する。この手順は、ウラシルへのメチル化ではなく非メチル化シトシンの化学修飾、それに続くネステッド２段階ＰＣＲを伴う［１７］。１マイクログラムのＤＮＡを５５ｍｌの容量の水酸化ナトリウム（最終濃度、０．３Ｍ）で変性させ、６１０ｍｌの容量の亜硫酸水素塩（３．３Ｍの亜硫酸水素ナトリウムおよび０．５ｍＭのヒドロキノン）による処理に５５８Ｃにて１６時間かけ、次いでＷｉｚａｒｄ  ＤＮＡ  Ｃｌｅａｎ−Ｕｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して精製する。ＰＣＲを実施して、ＣｐＧに富むプロモーター領域の部分を含むＭＧＭＴ遺伝子の２８９ｂｐフラグメントを増幅させる。プライマーは亜硫酸水素塩によって修飾された鋳型を認識するが、メチル化および非メチル化対立遺伝子を区別しない。ＭＧＭＴ遺伝子の段階１での増幅において使用されるプライマー配列は、下記の通りである。ＭＧＭＴ−段階１−順方向、５０−ＧＧＡＴＡＴＧＴＴＧＧＧＡＴＡＧＴＴ−３０；およびＭＧＭＴ−段階１−逆方向、５０−ＣＣＡＡＡＡＡＣＣＣＣＡＡＡＣＣＣ−３０。Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ）。段階１のためのＰＣＲ増幅プロトコルは、下記の通りである。９５８Ｃで１０分間、次いで９５８Ｃで３０秒間の変性、５２８Ｃで３０秒間のアニーリング、７２８Ｃで３０秒間の伸長を４０サイクル、その後１０分間の最終伸長。２５ｍｌ容量を、全てのＰＣＲ反応で使用する。段階１のＰＣＲ産物を５０倍に希釈し、この希釈物の５ｍｌを、メチル化または非メチル化鋳型に特異的なプライマーを使用する段階２のＰＣＲにかける。非メチル化反応のための段階２のＰＣＲについてのプライマー配列は、ＭＧＭＴ−段階２−順方向、５０−ＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＴＴＴＧＴＡＧＧＴＴＴＴＴＧＴ−３０およびＭＧＭＴ−段階２−逆方向、５０−ＡＡＣＴＣＣＡＣＡＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３０、ならびにメチル化反応のためには、ＭＧＭＴ−段階２−順方向５０−ＴＴＴＣＧＡＣＧＴＴＣＧＴＡＧＧＴＴＴＴＣＧＣ−３０およびＭＧＭＴ−段階２−逆方向５０−ＧＣＡＣＴＣＴＴＣＣＧＡＡＡＡＣＧＡＡＡＣＧ−３０である。段階２のためのＰＣＲ増幅プロトコルは、下記の通りである。９５８Ｃで１０分間、次いで９５８Ｃで１５秒間の変性、６２８Ｃで１５秒間のアニーリング、７２８Ｃで１５秒間の伸長を４０サイクル、続いて１０分間の最終の７２８Ｃでの伸長。インビトロでＳｓｓＩメチルトランスフェラーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）で処理した正常なヒトリンパ球からのＤＮＡを、ＭＧＭＴのメチル化対立遺伝子のための陽性対照として使用し、正常なリンパ球からの未処理ＤＮＡを、ＭＧＭＴのメチル化対立遺伝子のための陰性対照として使用する。各ＰＣＲ反応物（１０ｍｌ）を４％アガロースゲル上に直接加え、臭化エチジウムで染色し、ＵＶ照射下で視覚化する。統計解析は、当技術分野において公知の方法、例えば、カプランマイヤーによる方法、相関および統計的有意性分析、例えば、プリズム統計解析プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用するもので行うことができる。
【０３９８】
メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーターのメチル化状態の分析は、患者の急速凍結した組織で実施する。ＭＧＭＴのメチル化状態は、腫瘍から定期的に決定することができる。患者の一部では、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態について検査した試料は、部分的にメチル化されることが判明した（図Ａ）。いずれの試料も完全なメチル化を示さなかった。観察された不完全なメチル化は、腫瘍の不均一性、浸潤する末梢血リンパ球および／または血管系によるものであり得る。比較する目的のために、腫瘍ＭＧＭＴプロモーターの部分メチル化がこの観察結果に関与し得るかは、テモゾロミドで治療され、かつその急速凍結した腫瘍を上記の試験でまた分析する患者から確立される細胞系１４５を含めた、６ＧＢＭ細胞系のＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を調査することによって決定することができる。試験した６つの細胞系中の４つで、プロモーターの部分メチル化が観察される（図Ｂ）。純粋なＧＢＭ細胞系においてでさえも、部分ＭＧＭＴプロモーターのメチル化が存在し得ることを、結果は示す。
【０３９９】
【表２】
2012528079.tif 000004
【０４００】
図Ａ。ネステッドメチル化特異的ＰＣＲアッセイによって決定した、ＧＢＭ生検検体におけるＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態。正常な末梢血リンパ球（ＰＢＬ）からのＤＮＡを、非メチル化ＭＧＭＴプロモーター（Ｕ）の対照として使用し、ＰＢＬからの酵素的メチル化ＤＮＡ（ＭＰＢＬ）は、メチル化ＭＧＭＴプロモーター（Ｍ）の陽性対照の役割を果たし、水をＰＣＲの陰性対照として使用する。１００ｂｐのマーカーラダーを加え、左目盛（Ｌ）に示すように分子の大きさを推定する。
【０４０１】
【表３】
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【０４０２】
図Ｂ。ネステッドメチル化特異的ＰＣＲアッセイによって決定したＧＢＭ細胞系におけるＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態。１００ｂｐのマーカーラダーを加え、左目盛（Ｌ）に示すように分子の大きさを推定する。
【０４０３】
上記のＭＧＭＴ分析技術は、ＭＧＭＴのメチル化がアルキル化剤への応答の良好な予測因子であることを示す最近の研究の大多数で用いられてきた［１〜３］。この技術は、ＭＧＭＴのメチル化がＧＢＭにおけるＭＧＭＴ酵素活性の喪失の主要な原因であることを示した後、酵素活性測定のより初期の技術に取って代わった。
【０４０４】
好ましくは上記の方法、その類似の方法、または当業者の理解によって等しく適切な任意の他の方法を使用して、ＭＧＭＴのメチル化を示す患者として試験される患者、またはＭＧＭＴのメチル化を示す患者として試験することができる患者は、本発明による「メチル化された患者」として、さらに好ましくはＤＮＡメチル化状態が増加している患者として、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示す患者として見なされる。したがって、そのような患者は、本発明による治療方法または医薬によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０４０５】
しかし、このような技術、例えば、下記の方法は好ましくは、ＭＧＭＴの状態に関して本発明に従って使用することができる。
【０４０６】
化学療法の効力、すなわち、化学療法が宿主に致命的な毒性をもたらさずに腫瘍細胞を根絶させる能力は、薬物選択性によって決まる。抗癌剤の１クラスであるアルキル化剤は、ＤＮＡに結合することによって細胞死をもたらすが、アルキル化剤はＤＮＡらせん構造を構造的にゆがめ、ＤＮＡ転写および翻訳を阻止する。正常細胞において、アルキル化剤の有害な活性は、細胞ＤＮＡ修復酵素、特に、Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡ−アルキルトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）としても公知であるＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）によって修復することができる。ＭＧＭＴのレベルは、腫瘍細胞で異なり、同じタイプの腫瘍の間でさえも異なる。ＭＧＭＴをコードする遺伝子は、通常変異を起こさず、または欠失されない。むしろ、腫瘍細胞における低レベルのＭＧＭＴは、後成的修飾に起因する。ＭＧＭＴプロモーター領域はメチル化され、このようにしてＭＧＭＴ遺伝子の転写を阻害し、ＭＧＭＴの発現を防止する。
【０４０７】
メチル化は、遺伝子発現、細胞分化、腫瘍化、Ｘ染色体不活性化、ゲノム刷込みおよび他の主要な生物学的過程において役割を果たしていることが、いくつかの系統の証拠によって示されてきた。真核細胞において、グアノシンの直ぐ５’側であるシトシン残基のメチル化が、シトシン−グアニン（ＣＧ）に乏しい領域で主に起こる。対照的に、５’調節領域のメチル化が転写抑制をもたらすことができるＸ染色体不活性化および親の特異的インプリンティングの間以外は、ＣｐＧ島は正常細胞において非メチル化のままである。腫瘍抑制遺伝子の発現はまた、通常メチル化されていないＣｐＧの新規のＤＮＡメチル化によって消滅させることができる。
【０４０８】
ＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の過剰メチル化は、特定の癌治療に対する臨床反応を予測するためのマーカーの役割を果たすことができる。特定の化学療法剤（例えば、アルキル化剤を含む）は、ＤＮＡを架橋することによって細胞増殖を阻害し、細胞死をもたらす。ＤＮＡ修復酵素が架橋構造を除去するので、このような薬剤による治療努力を妨害することが可能となり、このような薬剤に対する耐性が発達する。大部分の化学療法薬の有害な副作用、および様々な治療のための特定の薬物の無効性を考慮して、化学療法剤による治療に対する臨床反応を予測することが望ましい。
【０４０９】
米国特許第6，773，897号は、細胞増殖障害の化学療法治療に関する方法を開示している。特に、特異的アルキル化剤を含めた、「特定のタイプの化学療法剤に対する臨床上の応答を予測する」ための方法が提供されている。この方法は、治療を必要としている患者からのＤＮＡ修復酵素をコードする核酸のメチル化状態の決定、および治療を必要としていない対象のそれとの比較を必要とする。いかなる差異も応答の「前兆」と見なされる。しかし、この方法は、好ましくない「予測」を有する任意の患者のために臨床成績をどのように改善するかについて何も示唆していない。
【０４１０】
テモゾロミドは、米国においてＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）および欧州においてＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）の商品名でＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なアルキル化剤である。経口投与のためのＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）カプセルは、イミダゾテトラジン誘導体であるテモゾロミドを含有する。テモゾロミドの化学名は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミドである（米国特許第5，260，291号を参照されたい）。テモゾロミドまたはその代謝物であるＭＴＩＣの細胞毒性は、主にＤＮＡのアルキル化によると考えられている。アルキル化（メチル化）は、主にグアニンのＯ６およびＮ７位において生じる。
【０４１１】
現在米国では、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）（テモゾロミド）カプセルは、多形神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）および治療抵抗性の未分化星状細胞腫と新たに診断された成人患者、すなわち、ニトロソ尿素およびプロカルバジンを含有する薬物レジメンで疾患の悪化を経験した最初の再発時の患者の治療のために指示される。Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標）は、現在欧州において、標準的治療の後に再発または進行を示す、多形神経膠芽腫または未分化星状細胞腫などの悪性神経膠腫を有する患者の治療のために承認されている。
【０４１２】
本発明によれば、上記の方法の代わりに、患者から得た試料中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを決定することによって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化のレベルを評価する。このレベルは、好ましくはより詳細に下記で記載するように、「非常に低い」、「低い」、「中程度の」、または「高い」として分類することができる。
【０４１３】
ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化しているかどうかの評価は、当業者に公知の任意の方法を使用して行うことができる。遺伝子または核酸のメチル化を検出するのに有用な技術には、これらに限定されないが、Ahrendtら、J． Natl． Cancer Inst．、91：332〜339（1999）；Belsinkyら、Proc． Natl． Acad． Sci．U．S．A．、95：11891〜11896（1998）、Clarkら、NucleicAcids Res．、22：2990〜2997（1994）；Hermanら、Proc Natl Acad Sd U．S．A．、93：9821〜9826（1996）；XiongおよびLaird、Nucleic Acids Res．、25：2532〜2534（1997）；Eadsら、Nuc． Acids． Res．、28：e32（2002）；Cottrellら、Nucleic Acids Res．、32：1〜8（2004）によって記載されるものが含まれる。本明細書において引用した全ての参照は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０４１４】
メチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ；それらの各々の内容全体が参照により本明細書中に組み込まれているHermanら、Proc． Natl． Acad Sci． USA、93（18）：9821〜9826（1996）；Estellerら、Cancer Res．、59：793〜797（1999））、1998年7月28日に発行された米国特許5，786，146号；2000年1月25日に発行された米国特許6，017，704号；2001年3月13日に発行された米国特許6，200，756号；および2001年7月24日に発行された米国特許6，265，171号；2004年8月10日に発行された米国特許6，773，897号をまた参照されたい）は、メチル化感受性制限酵素の使用とは無関係に、ＣｐＧ島内のＣｐＧ部位の実質的に任意の群のメチル化状態を速やかに評価することができる。このアッセイは、亜硫酸水素ナトリウムによるＤＮＡの初期修飾、メチル化されているものではなくメチル化されていない全てのシトシンをウラシルに変換すること、およびメチル化対非メチル化ＤＮＡに特異的なプライマーによるそれに続く増幅を必要とする。ＭＳＰはほんの少量のＤＮＡのみを必要とし、所与のＣｐＧ島遺伝子座の０．１％メチル化対立遺伝子に感受性であり、パラフィン包埋試料から抽出したＤＮＡで実施することができる。ＭＳＰは、メチル化ＤＮＡを非メチル化ＤＮＡから区別するのに、差別的制限酵素切断に依存する従前のＰＣＲに基づくアプローチに固有の偽陽性結果を排除する。この方法は非常に単純であり、少量の組織または２、３の細胞上で使用することができる。
【０４１５】
患者試料中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを測定するための、本発明のこの実施形態のために有用なウエスタンブロットアッセイの例示的な例は、その開示内容の全体が参照により本明細書中に組み込まれているＬｉらによる米国特許第5，817，514号において提供されている。Ｌｉらは、天然ヒトＭＧＭＴタンパク質、またはアルキル化された活性部位を有するヒトＭＧＭＴタンパク質に特異的に結合することができるモノクローナル抗体について記載している。患者試料中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを測定するための、本発明のこの実施形態のために有用な免疫組織化学技術の例示的な例は、その開示内容の全体が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第5、407，804号に提供されている。単一の細胞調製物（免疫組織化学染色アッセイ）および細胞抽出物（免疫アッセイ）中のＭＧＭＴタンパク質に特異的に結合することができるモノクローナル抗体が開示されている。
【０４１６】
細胞画像のデジタル化と組み合わせた蛍光読取値の使用について記載するが、これはこれらに限定されないが腫瘍生検試料を含めた患者および対照試料におけるＭＧＭＴレベルの定量的測定が可能となる。ＭＧＭＴタンパク質の酵素活性を測定するために有用な技術には、これらに限定されないが、それらの開示全体が本明細書において完全に組み込まれているMyrnesら、Carcinogenesis、5：1061〜1064（1984）；Futscherら、Cancer Comm．、1：65〜73（1989）；Kreklawら、J． Pharmacol． Exper． Ther、297（2）：524〜530（2001）；およびNagelら、Anal． Biochem．、321（1）：38〜43（2003）によって記載された方法が含まれる。
【０４１７】
本発明の１つの様式によると、患者の細胞によって発現されるＭＧＭＴタンパク質のレベルは、ＭＧＭＴタンパク質の測定によって、例えば、ＭＧＭＴに特異的な抗体を使用するウエスタンブロットによって評価する。ＭＧＭＴレベルを決定するためのウエスタンブロットアッセイの記載については、例えば、Ｌｉらによる米国特許第5，817，514号（上記）を参照されたい。そのレベルを、ＭＧＭＴを発現することが知られている正常なリンパ球によって発現されるレベルと比較する。
【０４１８】
患者のＭＧＭＴタンパク質レベルは好ましくは、下記のように分類される。非常に低い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの０〜３０％；低い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの３１〜７０％；中程度＝７１〜９０％、高い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの９１〜３００％以上。
【０４１９】
好ましくは上記の方法、その類似方法、または当業者の理解によって等しく適切である任意の他の方法を使用して、中程度以下のＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者として試験される患者、または中程度以下のＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者として試験することのできる患者は、本発明による「メチル化された患者」と見なされる。したがって、それらの患者は、本発明による治療方法または医薬によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０４２０】
したがって、正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの中程度（＝７１〜９０％）、好ましくは（低い＝３１〜７０％）、さらに好ましくは非常に低い（＝０〜３０％）割合を有する患者、もしくは有することを示すことができる患者は好ましくは、本発明による「メチル化された患者」として、さらに好ましくはＤＮＡメチル化状態が増加している患者として、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示す患者と見なされる。したがって、それらの患者は、本発明による治療方法または医薬によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０４２１】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療において使用される。
【０４２２】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示す患者の治療において使用される。
【０４２３】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、好ましくは正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴと比較して、中程度の、好ましくは低い、さらに好ましくは非常に低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療において使用される。
【０４２４】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療において使用され、前記方法は、好ましくは、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネートおよびアルキル化活性を有する他の化合物から選択される、好ましくはニトロソ尿素、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミン、またはカンプトテシンから選択される１種または複数のアルキル化剤の投与を含む。
【０４２５】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示す患者の治療において使用され、前記方法は、好ましくは、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネートおよびアルキル化活性を有する他の化合物から選択される、好ましくは、ニトロソ尿素、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミン、またはカンプトテシンから選択される、１種または複数のアルキル化剤の投与を含む。
【０４２６】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、好ましくは正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴと比較して、中程度の、好ましくは低い、さらに好ましくは非常に低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療において使用され、前記方法は、好ましくは、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネートおよびアルキル化活性を有する他の化合物から選択される、好ましくは、ニトロソ尿素、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミン、またはカンプトテシンから選択される、１種または複数のアルキル化剤の投与を含む。
【０４２７】
ＭＧＭＴに関して上記の方法または使用において、これらの方法または使用は好ましくは、１種または複数の特異的インテグリンリガンド、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩から選択されるもの、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の投与を含む。
【０４２８】
患者において増加したＤＮＡメチル化状態を評価する方法、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示すことは、当技術分野において公知である。したがって、本明細書に記載されているような方法または使用によって有利に治療可能な患者を、当業者は容易に決定することができる。
【０４２９】
本発明の好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、再発がんの治療において、例えば、第二選択または以降の治療の場面において使用される。
【０４３０】
本発明のより好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、再発がんの治療において、例えば、第二選択または以降の治療の場面において使用され、癌は、本明細書に定義されている通りである。
【０４３１】
本発明のさらにより好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、局所進行がんの治療において使用され、癌は、本明細書に定義されている通りであり、好ましくは肺がん、特にＮＳＣＬＣである。
【０４３２】
本発明のさらにより好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、新たに診断された癌の治療において、好ましくは第一選択の治療の場面において使用される。
［５０］前記請求項の１項に記載の方法または使用であって、ａ）を好ましくは、ｂ）および／またはｃ）の適用の１〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１２ｈ前、最も好ましくは２〜６ｈ前に投与する、方法または使用。
［５１］前記請求項の１項に記載の方法または使用であって、医薬を、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療において使用する、方法または使用。
［５２］前記請求項の１項に記載の方法または使用であって、医薬を、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示す患者の治療において使用する、方法または使用。
［５３］前記請求項の１項に記載の方法または使用であって、医薬を、新たに診断された癌の治療において、好ましくは第一選択の化学療法の場面において使用する、方法または使用。
【０４３３】
本発明の別の（Ａｎｔｈｅｒ）好ましい対象は、本明細書に記載されているような方法または使用であり、医薬は、新たに診断された癌の治療において、好ましくは第一選択の治療の場面において使用され、癌は、星状細胞腫、さらに好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶからなる群、特に神経膠芽腫または多形神経膠芽腫からなる群から選択される。
【０４３４】
「休止を伴わない」という用語は、本明細書において使用する場合、特に治療レジメンまたは治療期間に関して使用する場合、好ましくは、前記治療レジメンまたは期間は連続した順序で実行または適用されることを意味すると理解される。例えば、「２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止を伴わない」とは好ましくは、「２〜８週間、特に６週間、好ましくは連続した順序で」を意味することを意図する。
【０４３５】
本明細書において使用する場合、数、量、投薬、時間、時、タイミング、期間などに関して「約」という用語は好ましくは、前記数、量、投薬、時間、時、タイミング、期間などに関して「概ね」を意味すると理解される。
【０４３６】
他に特定しない限り、「ｍｇ」で示される患者に投与する量（５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、４０００ｍｇ、６０００ｍｇ、８０００ｍｇ、１００００ｍｇ、１２０００ｍｇおよび１４０００ｍｇなど）は好ましくは、「固定」で投与される各々の量、すなわち、各々の患者の体重および／または体表面に適応させない固定用量を意味することを意図する。
【０４３７】
他に特定しない限り、「１時間当たりｍｇ」で示される患者に投与する量（「１時間当たり１〜１００ｍｇ」または「１時間当たり約４０ｍｇ」など）は好ましくは、「固定」で投与される各々の量、すなわち、各々の患者の体重および／または体表面に適応させない固定用量を意味することを意図する。
【０４３８】
好ましくは、本発明の特に好ましい対象は、態様、対象、使用、方法および／または実施形態に関し、本明細書において記載された態様、対象、使用、方法および／または実施形態の２つ以上の１つまたは複数の特徴を、１つの対象において合わせる。
例
下記の例を、例示によって当業者が本発明をより理解するのを助けるために示す。例は、請求項によって付与される保護の範囲を限定することを意図しない。例および／またはそれに関連する図において定義される化合物および使用について例示される特徴、特性および利点は、例および／またはそれに関連する図において特に記載および／または定義されていないが、請求項で定義されているものの範囲内に入る他の化合物および使用に割り当ててもよい。
例１
ラット同所性神経膠芽腫モデルの放射線療法、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））投薬計画実験
ＮＩＨ  ｍｕヌードラットを麻酔にかけ、拘束し、２６ゲージ針を装着した＃２７０１ハミルトンシリンジを使用して、１０ｕｌの培地に懸濁させた５×１０Ｅ５Ｕ２５１ヒト神経膠芽腫細胞を、本質的に以前に記載された通りに（Engebraatenら、1999）、１ｍｍ後眼窩、ブレグマの右３ｍｍおよび２．５ｍｍの深さで大脳内に注入する。１４日後、２５Ｇｙの中心軸線量の９５〜１００％が腫瘍容積にヒットするように、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（４ｍｇ／ｋｇ）を、６ＭＶのＸ線の単一の平行な背側−腹側ビームによる単一治療の前の様々な時間（８ｈ、４ｈ、２ｈ、１ｈ）で、ＰＢＳ中の腹腔内ボーラスとして投与する（Kimら、1999）。以後の７日毎に、動物にまたｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの同一の腹腔内ボーラスを投与する。瀕死となるまで動物に飲食物を自由に与え、または組織分析のために試料採取する（動物が腫瘍注射の２３０日後に健康であるｔ−４およびｔ−８ｈ群において）。生データ（表１）からカプランマイヤー生存曲線を計算し、グラフ表示する（図１）。ＲＴ単独療法群の全ての動物は、１２０日までに死に至った。
参考文献リスト
Engebraaten．O．、Hjortland．G．O．、Hirschberg．H．およびFodstad．O．（1999）．Growth of precultured human glioma specimens in nude rat brain． J． Neurosurg． 90、125〜132。
Kim．J．H．、Khil．M．S．、Kolozsvary. A、Gutierrez．J．A．およびBrown．S．L．（1999）．Fractionated radiosurgery for 9L gliosarcoma in the rat brain． Int． J． Radiat． Oncol． Biol． Phys．45、1035〜1040。
【０４３９】
結果を、下の表１および図１に示す。
【０４４０】
【表４】
2012528079.tif 000006
【０４４１】
終了日欄はアメリカの日付表記法、照射日欄はヨーロッパ法。
例２
再発性神経膠芽腫を有する患者におけるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）））単剤療法の第ＩＩａ相試験
背景：本第ＩＩａ相試験は、再発性神経膠芽腫（ＧＢＭ）を有する患者（ｐｔ）において、５００および２０００ｍｇの量の単剤としての、インテグリンａｖβ３およびａｖβ５の阻害剤である環状ＲＧＤペンタペプチドのｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））の安全性、毒性、および臨床活性を評価するように設計した。
【０４４２】
方法：この多施設非盲検無作為化一般試験において、テモゾロミドおよび放射線療法による前治療の後に再発したＧＢＭおよび測定可能な疾患を有するｐｔを無作為化して、進行するまでｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを５００ｍｇまたは２０００ｍｇの用量で静脈内に２×／週で投与した。組織病理学的診断およびＭＲＩ画像診断は、別個の盲検レビューを受けた。主要エンドポイントは、６カ月目での無増悪生存率（ＰＦＳ）であった。二次的エンドポイントには、反応、生存率、疾患の悪化までの時間、安全性、耐容性および薬物動態が含まれた。
【０４４３】
結果：実際の発生；１５施設で８１名のｐｔ（カルノフスキーパフォーマンスステータス中央値８０％；年齢中位数５７歳）。４１名のｐｔは５００ｍｇ、４０名のｐｔは２０００ｍｇのｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを２×／週静脈内投与された。予後因子の明らかな不均衡は観察されなかった。注入中央値；１６［範囲、４〜１７９］。治療関連のＮＣＩ  ＣＴＣグレード３の有害事象（ＡＥ）には、各々１名の患者の、肝酵素の上昇（５００ｍｇで）、関節痛／筋肉痛（５００ｍｇで）、および体重増加／浮腫（２０００ｍｇで）が含まれた。グレード４の治療関連のＡＥは、治験責任医師によって報告されなかった。ＣＴＣグレード２の脳出血が１症例報告されたが、恐らく薬物または疾患に関連する。６カ月目のＰＦＳ率は、１６．１％（ｎ＝１３／８１名のｐｔ）であった。これらのｐｔのうちの１０名（１２．３％、５００ｍｇでｎ＝４、２０００ｍｇでｎ＝６）は、治療を１２サイクル以上受けた（１サイクル＝４週間）。この要約が発行されたときに、６名のｐｔ（７．４％）はまだ無増悪であり、治療中であった。５００ｍｇ群において、全生存率中央値（ｍＯＳ）は、６．５カ月［９５％Ｃｌ：５．２〜９．３カ月］であり、１２カ月の全生存率（ＯＳ）の割合は、２４．４％であった。２０００ｍｇ群において、ｍＯＳは９．９カ月［９５％Ｃｌ、６．３〜１５．７カ月］であり、１２カ月のＯＳ割合は３７．５％であった。統計的に有意ではないが、２０００ｍｇを２×／週で投与された患者においてより良好な腫瘍制御の傾向が見られた。
【０４４４】
結論：Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅは、２つの用量レベルで単剤療法において耐容性良好であった。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅは、再発性神経膠芽腫において有利な単剤活性を示し、ｐｔのサブセットにおいて長期の疾患安定性を示した。
例３
新たに診断された神経膠芽腫（ＧＢＭ）を有する患者における、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））およびテモゾロミドおよび同時の放射線療法、それに続くテモゾロミドおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによる維持療法の第Ｉ／ＩＩａ相試験。
【０４４５】
目的：標準のテモゾロミド（ＴＭＺ）および放射線療法（ＲＴ）に加えて、インテグリンａｖβ３およびａｖβ５の阻害剤である環状ＲＧＤペンタペプチドのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））の組合せの安全性、毒性、および効力を評価すること。
【０４４６】
患者および方法：生検（ｎ＝９／１７％）または腫瘍切除（ｎ＝４３／８３％）後の５２名のｐｔ（ＰＳ０〜１：９２％、２：８％；年齢中位数、５７歳）を、標準のＴＭＺ／ＲＴで治療した（Stuppら、NEJM、2005）。さらに、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（５００ｍｇ、静脈内、２×／週）を、ＴＭＺ／ＲＴの１週間前に開始し、化学療法の期間中または進行するまでずっと与えた。主要エンドポイントは、６カ月時点での無増悪生存率であった（目標：６５％）。患者を、２カ月毎にＭＲＩで追跡調査した。組織病理学的診断およびＭＲＩ画像診断を独立して精査し、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を４５名（８６．５％）のｐｔにおいて評価した。
【０４４７】
結果：４６名のｐｔ（９２％）はＲＴを完了し、≧９０％の同時のＴＭＺは４２名のｐｔに、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅは４５名のｐｔに投与された。２０名のｐｔ（３名は進行中）は、６サイクルの維持ＴＭＺおよびｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを完了した。観察された血液学的グレード３および４の毒性は、リンパ球減少（２８／５２、５３．８％）、血小板減少（７／５２ｐｔ、１３．４％）および好中球減少（５／５２、９．６％）であった。治療関連の非血液学的グレード３の毒性は、ｎ＝３／５２（５．７％）患者について報告された：全身症状（無力症、疲労、食欲不振症、ｎ＝３）；肝機能検査の高値（ｎ＝１）、深部静脈血栓症および肺塞栓症（ｎ＝１）。Ｓ字結腸憩室症の既往を持つ１名の患者は、Ｓ字結腸の穿孔（グレード２）を経験した。全体で、患者のうちの３４／５２名（６５．４％［９５％Ｃｌ、５０．９〜７８．０％］）は、６カ月の時点で進行が見られなかった。腫瘍においてＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子プロモーターのメチル化を有するＰｔは、６カ月のＰＦＳエンドポイントに到達する可能性がより高かった。全体で、ｐｔのうち３４／５２名（６５．４％［９５％Ｃｌ、５０．９〜７８．０％］）は、６カ月の時点で進行が見られなかった。全体の結果への主要な寄与は、患者のサブグループ（ＤＮＡ修復酵素ＭＧＭＴの発現を抑制するメチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する２３／５２名の対象）によって提供され、これは、歴史的対照と比較してＰＦＳ−６率の高い上昇を示した（９１％対６９％）。他の主要なサブグループ（２２／５２名、非メチル化ＭＧＭＴプロモーター）は、歴史的対照に対して関連性のより低い差を示した（４０．９％対４０％）が、これは、メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有するサブグループと比較してより高い用量のＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによって有意に改善される可能性がある。全体として、試験はその主要エンドポイントに到達した（ＰＦＳ−６＝６５．４％）
結論：試験は、その主要エンドポイントに達した。インテグリン阻害剤であるＲＧＤペプチドのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、およびＴＭＺ／ＲＴの組合せは、耐容性良好であった。６カ月でのＰＦＳは、非常に有利である。ＭＧＭＴ遺伝子プロモーターのメチル化は、さらに良好な予後を実現する。結果を、図２において要約する。
例４
増殖アッセイ
１  材料および方法
１．１  試験系（生物学的材料／動物）
癌腫細胞系を、下記の培地中で増殖させる。
【０４４８】
１０％ＦＣＳ（熱失活）および２ｍＭのグルタミンを含有するＡ５４９−ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（熱失活）および２ｍＭのグルタミンおよび１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有するＨＵＶＥＣ−ＤＭＥＭ。全ての培地は、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有する。細胞を、カチオン非含有ＰＢＳで１度洗浄し、続いてＰＢＳ中のトリプシン（０．５ｕｇ／ｍｌ）／ＥＤＴＡ（０．２ｕｇ／ｍｌ）溶液中の３７℃での３分のインキュベーションによって、集密状態で継代培養する。細胞を培地に回収し、遠心分離し、培地に取り込み、計数する。
１．２  化学物質および溶液
ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒから購入するウシ胎仔血清を例外として、全ての細胞培養試薬は、ＧＩＢＣＯ／ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎからである。カチオンを有するおよび有さないダルベッコのＰＢＳは、ＧＩＢＣＯ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからである。アラマーブルーは、Ｓｅｒｏｔｅｃｈからである。
【０４４９】
パクリタキセル、ビンブラスチン、およびオキサリプラチンは、Ｓｉｇｍａからである。シスプラチンは、Ｆｌｕｋａから購入する。ゲムシタビンは、ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇから購入する。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）およびＮｏｖａｒｔｉｓからのイマチニブは、市販されている。
【０４５０】
Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡによるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ。ウシ血清アルブミン（ａｌｂｉｍｕｎ）は、ＶＷＲからである。細胞外マトリックス成分であるビトロネクチンおよびフィブロネクチンは、自社でＳＯＰ６４５６に従ってヒト血清から精製する。フィブリノーゲンはＳＯＰ６４６０による。ラット尾コラーゲンＩは、Ｓｅｒｖａからである。ＦＡＣＳ分析のための抗体：１７Ｅ６、２０Ｈ９、ＬＭ６０９、Ｐ１Ｆ６、１１Ｄ１、Ｐ４Ｃ１０。ＭＡｂＰ１Ｄ６は、市販されており、例えば、Ｃｈｅｍｉｃｏｎから購入する。ヤギ抗マウスＩｇＧ  ＦＩＴＣ複合体は、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｓｏｎからである。
１．３  方法
ＦＡＣＳ分析
細胞を、上記のようにトリプシンで収集する。細胞の必要数を、０．９ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２＋０．５％ＢＳＡ（＝ＦＡＣＳ緩衝液）を含有するＰＢＳ中に取り、１×１０ｅ６／チューブに等分する。８００×ｇで４分間遠心分離した後、細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液１００ｕｌ／チューブ中の１０ｕｇ／ｍｌの抗インテグリン抗体と共に、氷上で６０分間インキュベートする。洗浄し、結合していない抗体を除去した後、細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液で１：２５に希釈したヤギ抗マウスＦＩＴＣと共にインキュベートする。細胞を氷上で３０分間インキュベートし、洗浄し、結合していない抗体を除去し、最終細胞懸濁液を、ＦＡＣＳ緩衝液５００ｕｌ／チューブ中で作製する。細胞をＦＡＣＳｃａｎ上で分析し、平均蛍光強度（ＭＩＦ）を陰性対照（一次抗体を含まない）のＭＩＦに標準化する。
結合アッセイ
細胞外マトリックスタンパク質への結合を、下記のように行う。手短に言えば、０．５％ＢＳＡおよび２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を含有するＲＰＭＩ中の２．５×１０ｅ４細胞／ウェルを、段階希釈したビトロネクチン、フィブロネクチン、フィブリノーゲンおよびコラーゲンＩで３７℃にて６０分間コーティングした非組織培養処理された９６ウェルプレートに結合させた。洗浄し、結合していない細胞を除去した後、相対的細胞数を、ヘキソサミニダーゼ基質と共にインキュベートすることによって決定する。比色（ｃｏｌｏｒｍｅｔｒｉｃ）反応を、Ｇｅｎｉｏｓプレートリーダー（ＳＬＴ）で４０５ｎｍにて読み取る。
【０４５１】
増殖アッセイ。非組織培養処理された９６ウェルプレートを、４℃で一晩インキュベートした、ＰＢＳ中の２ｕｇ／ｍｌのビトロネクチン溶液の１００ｕｌ／ウェルを使用してコーティングする。細胞を１００ｕｌの細胞培養培地中で５×１０ｅ３で蒔く（各細胞系について上記のように）。３７℃で３時間後、段階希釈した化学療法剤を、単独で、または一定ＥＣ５０濃度のαＶインテグリン遮断薬の存在下で、１００ｕｌ／ウェルにおいて細胞培養培地中に２倍の濃度で加える。プレートを７２時間インキュベートし、２０ｕｌ／ウェルのアラマーブルー（レサズリン）を加えることによってその後相対的細胞数を決定する（Nakayamaら、1997）。４時間のインキュベーション後３７℃で、相対的蛍光強度を、Ｇｅｎｉｏｓプレートリーダー（ＳＬＴ）で５３５／５９０ｎｍ（励起／発光）にて読み取る。
１．４  実験計画
ポイントを３連で実施する。培地および比色試薬を含有し、細胞を含有しない試薬ブランクを、各プレート上で実行する。ブランク値を試験値から差し引くが、通常、阻害されない対照値の５〜１０％である。
【０４５２】
ＦＡＣＳ分析において、１５，０００の事象を分析する。単一の細胞を細片および凝集物から導き出し、生細胞はヨウ化プロピジウムによる染色に基づく。マーカーは、ヤギ抗マウスＦＩＴＣ単独（一次抗体を含まず）で染色した陰性対照集団に設定する。マーカーの右側の細胞（より高い蛍光強度）は、陽染性であると見なす。
【０４５３】
結果を、各々図３および図４に示す。Ｘ軸）上の濃度は、各々の化合物（オキサリプラチン、シスプラチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）またはゲムシタビン）を示す。
【０４５４】
Ｙ軸は、相対的細胞数を意味する。
【０４５５】
Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ濃度は一定である（各々、ＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）について６ｎＭ、および内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）について０．２ｎＭ）。
例５
ヒト癌腫細胞の増殖に対するビノレルビンと組み合わせたα−Ｖインテグリン阻害剤の作用
アラマーブルー色素の還元に依存する細胞生存率アッセイにおいて、各々、ビノレルビンおよびパクリタキセルと組み合わせた、インテグリンαＶ遮断薬であるＥＭＤ１２１９７４（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）の、ヒト癌腫細胞の生存能に対する作用を試験した。各薬剤は単独で癌腫の生存能を阻害することができ、一緒に使用すると、化合物は有利な、好ましくは相乗的な阻害作用を示す。
５．１  試験系（生物材料／動物）
５．２  化学物質および溶液
Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、ＥＭＤ１２１９７４、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ［Ｎ−Ｍｅ］−Ｖａｌ）を、自社で合成、精製および特性決定した［２３］。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを無菌の非発熱性溶液中で４℃にて保存した。
【０４５６】
カルシウムおよびマグネシウムを含有しないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１３６．９ｍＭのＮａＣｌ、２．８ｍＭのＫＣｌ、８．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４）、トリプシン／ＥＤＴＡおよび培地１９９は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからであり、他の試薬は下記の通りであった。血清アルブミン（ウシ画分Ｖ）（ＶＷＲ）；アラマーブルー（Ｓｅｒｏｔｅｃ）；化学療法剤であるパクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、およびビノレルビンは、市販である。化学療法化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液とし、４℃で保存し、１カ月以内に使用した。
５．３  方法
以前に確立され詳細に記載された方法（ＧｏｏｄｍａｎおよびＨａｈｎ  ａ；ｂ）を使用して、癌腫細胞およびヒト内皮細胞増殖に対するインテグリン阻害剤および化学療法剤の組合せの作用を測定した。
５．４  実験計画
ポイントは、２連または３連で実行した。培地およびアラマーブルーを含有し、細胞を含有しない試薬ブランクを、各プレートで実行した。ブランク値を試験値から差し引いたが、通常、阻害されない対照値の５〜１０％であった。
【０４５７】
増殖アッセイにおいて、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを５０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で試験した。一定比組合せアッセイにおいて、物質を各々のＥＣ５０濃度の８倍、４倍、２倍、１倍、０．５倍および０．２５倍で試験した。
５．５  評価および統計の方法
化学療法剤およびαｖ−インテグリン遮断薬を、単独でまたは一緒に（併用療法）段階希釈した。いくつかのアッセイにおいて、化学療法剤を、単独で、またはα−ｖインテグリン遮断薬と組み合わせて段階希釈した。増殖阻害曲線をプロットし、単剤曲線に対するより低い濃度への併用療法曲線のシフトを、単独療法に対して組合せによって生じた付加的作用として解釈した。
５．６  結果
αｖ−インテグリン競争的阻害剤であるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＥＭＤ１２１９７４）を、血清増殖刺激アッセイにおいて、ヒト癌腫細胞またはヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用して、単独でおよびビノレルビンと組み合わせて試験した。これらのアッセイにおいて、細胞を、血清中、または内皮増殖刺激培地（Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｈａｈｎ）中で培養する。
【０４５８】
単独療法として、化学療法剤は、内皮細胞および癌腫細胞の両方の増殖を阻害した。
【０４５９】
α−ｖインテグリン遮断薬は、内皮細胞増殖を阻害した。ＨＵＶＥＣを使用した典型的な結果を図１に示すが、ＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅについてのＩＣ５０は７００ｎＭであった。パクリタキセルについて、１０ｎＭのＩＣ５０は、２μＭのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせて０．０５ｎＭに低下した。ビノレルビンについて、２０ｎＭのＩＣ５０は、２μＭのＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせて０．８ｎＭに低下した。
【０４６０】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ：Ａ５４９）、腎癌（Ａ４９８）、および頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ：Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２）に由来する癌細胞系の増殖はまた、化学療法剤によって、特にビノレルビンによって阻害された。全ての場合において、この阻害は、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの存在によって有利に、好ましくは相乗的に増強された。
【０４６１】
結論として、それらのＥＣ５０濃度でのビノレルビンとインテグリン阻害剤との組合せは、これらの細胞傷害剤についてのＥＣ５０を劇的に、好ましくは少なくとも５分の１、さらに好ましくは少なくとも１０分の１、またはさらにより低下させた。このような薬物についての治療濃度域が極めて狭いことが多いため、ＥＣ５０のこの低下は、抗癌剤バッテリー（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｂａｔｔｅｒｙ）への非常に価値のある追加のようであり、それによって、より長期的で、より攻撃的でなく、それでいてより効果的な治療レジメンの追求が可能となる。これらのアッセイ、または類似もしくは本質的に類似の様式で行われるアッセイの結果を、各々、図５、６、７、８、９、１０、１１、１５、１６、１７、１８および／または１９において要約する。アッセイ／結果の修正またはコメントを、各々、例５、６、７、８、９、１０、１１、１５、１６、１７、１８および／または１９、ならびに下記に示すようなそれらの相当する図において強調する。
５．７  参考文献
５．８  図および表
表１、ＮＳＣＬＣおよび腎癌細胞系に対するｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせたビノレルビンの作用の要約
【０４６２】
【表５】
2012528079.tif 000007
【０４６３】
また図５を参照されたい。ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびパクリタキセル／ビノレルビンの作用、ならびにＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびパクリタキセル／ビノレルビンの作用。
例６
Ａ４９８細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびパクリタキセル／ビノレルビンの作用、ならびにＳＣＣＨＮ（Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２）細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびビノレルビン／エトポシドの作用
図６のグラフは、Ａ４９８／Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２細胞増殖アッセイにおけるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよび組合せパートナーの各々の組合せの有利な作用、および好ましくは相乗作用を示す。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ濃度は、２μＭ（一定）である。
例７
ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対するドセタキセル／パクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ［１］に従って分析した、完全ＥＧＭ  ＭＶ培地中で増殖させたＨＵＶＥＣ内皮細胞に対するドセタキセル／パクリタキセルおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの組合せによる一定比アッセイは、図７のグラフおよびアイソボログラムにおいて相乗作用を示す。各々の組合せインデックス（ＣＩ）ドセタキセル−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＣＩ＝０．７）およびパクリタキセル−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＣＩ＝０．１）は、組合せの相乗作用を示す。
例８
ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対するパクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用
図８は、Ａ５４９の一定比増殖アッセイを示す。細胞を、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅを含む（三角）または含まない（四角）段階希釈した化学療法剤の存在下で、ビトロネクチンでコーティングしたプレート上で７２時間増殖させた。併用療法については、薬物を各々のＥＣ５０濃度の８倍で混合し、混合物を段階希釈した。相対的細胞数は、アラマーブルー還元によって決定したが、これは細胞増殖に対するパクリタキセルおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの組合せの相乗作用を示す。各々の組合せインデックス（ＣＩ）パクリタキセル−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＣＩ＝０．３３）は、組合せの相乗作用を示す。
例９
Ａ５４９ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対するブレオマイシン／オキサリプラチン／パクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ［１］によって分析した、ブレオマイシン／オキサリプラチン／パクリタキセルおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによるＡ５４９ＮＳＣＬＣアッセイは、図９に示す全てのグラフにおいて相乗作用を示す。各々の組合せインデックス（ＣＩ）ブレオマイシン−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＣＩ＝０．０７）、オキサリプラチン−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＣＩ＝０．６６）およびパクリタキセル−Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＣＩ＝０．３３）は、組合せの相乗作用を示す。
例１０
様々なＮＳＣＬＣ細胞系に対するパクリタキセルまたはビンブラスチンと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用
パクリタキセルおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによるＣａｌｕ６ＮＳＣＬＣアッセイ、ならびにビンブラスチン／パクリタキセルおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅによるＨ４６０ＮＳＣＬＣアッセイは、図１０に示す全てのグラフにおいて相乗作用を示す。
例１１
様々なＥＧＦＲ依存性細胞系に対する５−ＦＵまたはパクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの作用
５−ＦＵとＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅとの組合せ、およびパクリタキセルとＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの組合せの両方は、図１１における結果によって示されるように、例えば、ＡＣＨＮ、Ａ４９８およびＣａｋｉ１細胞増殖アッセイにおいて、ＥＧＦＲ依存性癌において有利な作用、および好ましくは相乗作用を示す。
例１２
放射線療法と任意選択で組み合わせた、癌腫異種移植片におけるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せの効力
この例は、放射線療法（好ましくは、またＲＴ、ＲｘまたはＲＴｘと称される）、好ましくは外部ビーム放射線療法と任意選択で合わせた、αｖβ３の強力なアンタゴニストであるインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、およびＥＧＦＲ抗体であるセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）による合わせた治療が、局所腫瘍治療において有益であり、特に相乗的に有益であることを示す。インビボの異種移植実験の結果は、放射線が内皮細胞においてαｖβ３発現をアップレギュレートし、連続的にＡｋｔをリン酸化し、それによってインテグリン生存シグナル伝達によって媒介される放射線傷害からの腫瘍回避機構を提供し得ることを示す。内皮細胞増殖、移動、管腔形成、アポトーシス、およびクローン原性生存についての試験はまた、内皮細胞の放射線感受性がインテグリンアンタゴニストの同時投与によって増強されることを示す。有望な（ｐｒｏｍｉｓｓｉｎｇ）インビトロのデータ（図１４に示す）は、ヒト異種移植モデル（ｍｏｄｅｌｌｓ）、例えば、図１２および図１３に示すように、ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの皮下で増殖させた類表皮（Ａ４３１）、異種移植モデルに首尾よく翻訳することができることを示すことができる。これらの実験のための適切な試薬および方法は、当技術分野において公知である。
【０４６４】
実験は好ましくは、下記のようにまたはその類似の様式で行われる。
【０４６５】
試薬および細胞培養。単離されたＨＵＶＥＣおよびヒト真皮微小血管内皮一次細胞（ＨＤＭＥＣ；Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、５代継代まで培養する。細胞を、２ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦおよび４ｎｇ／ｍＬの塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ；参考文献１、３０、３１）を添加した血清を減少させた（５％ＦＣＳ）改変Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ培地中で、５％ＣＯ２および９５％湿度で、３７ｊＣの培養に維持する。ヒト前立腺（ＰＣ３）、神経膠腫（Ｕ８７）、および外陰部（Ａ４３１）腫瘍細胞（Ｔｕｍｏｒｂａｎｋ  ＤＫＦＺ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＣＳ）中で培養する。全ての実験はＨＵＶＥＣ（５代継代まで）で行い、実験の選択はＨＤＭＥＣを使用して確認する（６代継代まで）。
【０４６６】
Ｍａｔｒｉｇｅｌの侵入、移動、および共培養実験。インビトロでのＨＵＶＥＣおよびＨＤＭＥＣの侵入を、Ｍａｔｒｉｇｅｌでコーティングした（０．７８ｍｇ／ｍＬ）８Ａｍ孔径のトランスウェルインサート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で測定する。細胞をトリプシン処理し、実験毎に２００ＡＬの細胞懸濁液（３＿１０５個の細胞／ｍＬ）を３連でトランスウェルに加える。ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦ（５００ＡＬ）を含有する化学誘引物質培地を、低い方のウェルに加える。共培養試験のために、ＰＣ３細胞を２４ウェルプレート中に播種し、ＰＣ３細胞の照射後、内皮細胞を有するＭａｔｒｉｇｅｌでコーティングしたトランスウェルを、上のコンパートメントに加える。１８時間のインキュベーション後、膜の下側に侵入した内皮細胞を固定し、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｋ  ＩＩ溶液（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）で染色し、スライド上に密封する。移動細胞を顕微鏡によって計数する。
【０４６７】
動物試験。動物試験は、実験動物のケアおよび使用についての規則に従って行い、ドイツ政府によって設立された地方および政府の動物ケア委員会（Ｒｅｇｉｅｒｕｎｇｓｐｒａｅｓｉｄｉｕｍ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）によって承認を受ける。皮下増殖するヒト異種移植による腫瘍増殖実験について、胸腺欠損８週齢の２０ｇのＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手する。ヒトＰＣ３前立腺癌細胞、Ｕ８７神経膠芽腫細胞、およびＡ４３１外陰部癌腫細胞を、右後肢に皮下で注入する（１００ＡＬ  ＰＢＳに１〜５＿１０６個の細胞）。腫瘍容積が２００ｍｍ３に到達したとき（カリパスによる直接測定によって週３回測定し、式容積Ｖ＝長さ＿幅＿幅＿０．５によって計算する）に、動物を治療について無作為化する。０日目に開始し、各々の薬物を、下記に示すように皮下投与する。放射線療法（５＿２．５Ｇｙ）を、Ｃｏ−６０源（Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｇａｍｍａｔｒｏｎ、Ｅｒｌａｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して５日連続で、または下記の通り送達する。
【０４６８】
癌腫異種移植片における、放射線療法（Ｒｘ）と任意選択で組み合わせた、ＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せ効力を、好ましくは下記の通りに決定する。
【０４６９】
ｂａｌｂ  ｃ  ｎｕ  ｎｕマウスの皮下のＡ４３１ヒト扁平上皮癌を、１日目（任意選択の放射線療法がまた適用される場合、放射線療法（Ｒｘ）の４ｈ前）、８日目、１５日目および２２日目に腹腔内投与する、２５ｍｇ／ｋｇ（＝０．５ｍｇ／動物）の量のＥｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）で処理する。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））を、２５ｍｇ／ｋｇの量で２０回、好ましくは１週間当たり５日連続で（２０×５／ｗ）、任意選択の放射線療法がまた適用される場合は、好ましくは放射線療法（Ｒｘ）の１〜２ｈ前に腹腔内投与する。
【０４７０】
さらなる参考文献、特に方法論に関する参考文献は、下に示す文献で提供されるが、これらは参照により全体が本出願の開示に含まれる。
Abdollahiら、CANCER RESEARCH 63、8890〜8898、2003年12月15日、
Abdollahiら、Cancer Res、2005；65：（9）．2005年5月1日、
Abdollahiら、Clin Cancer Res、2005；11（17）、2005年9月1日、
Hallahanら、Int． J． Radiation Oncology Biol． Phys．、第65巻、第5号、1536〜1543頁、2006、
Abdollahiら、Clin Cancer Res、2211、2008；14（7）、2008年4月1日。
例１４
Ａ４３１／ＨＤＭＶＥＣ／Ｕ８７増殖アッセイにおける、放射線療法（Ｒｘ）と任意選択で組み合わせた、ＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せ効力。これらの結果を図１４に示す。
【０４７１】
各々、Ａ４３１、ＨＤＭＶＥＣおよびＵ８７細胞系において、未処理対照または放射線療法Ｒｘ単独に対する、放射線療法（Ｒｘ＝２Ｇｙ）と任意選択で組み合わせた、Ｅｒｂｉｔｕｘ（２．２μｇ／ｍｌの濃度）またはＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（１００ｎＭの濃度）または両方による細胞増殖アッセイを行った。図１４は、全ての組合せ、特にＥｒｂｉｔｕｘおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの組合せ、ならびにＥｒｂｉｔｕｘ、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよび放射線療法の組合せの有利な作用、好ましくは相乗作用を示す。
例１５
ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびエトポシドの作用。これらの結果を、図１５に示す。
【０４７２】
αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および単独または組み合わせた各々の化学療法剤の存在下または非存在下で、ＨＵＶＥＣ細胞を、ビトロネクチンでコーティングしたウェルにおいて２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中で培養した。相対的細胞数は、アラマーブルー還元によって決定した。
【０４７３】
図１５のアイソボログラムによって示されるように、αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびエトポシドは、相乗的に作用してＨＵＶＥＣ内皮細胞増殖を阻害する。目のアイソボログラムについてのデータは、図１５の上のグラフからとり、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ［１］に従って分析する。Ｄｍ＝中間作用での薬物濃度。組合せインデックス（ＣＩ）＜１（ここではＣＩ＝０．４）は、この組合せについての相乗作用を示す。
例１６
ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよび薬物であるエトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチンまたはメルファランの作用。これらの結果を、図１６に示す。
【０４７４】
αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および単独、または一定濃度（ＩＣ５０もしくはＩＣ７０）のＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせた各々の化学療法剤（薬物）の存在下または非存在下で、ビトロネクチンでコーティングしたウェルにおいて２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中で、ＨＵＶＥＣ細胞を培養した。相対的細胞数は、アラマーブルー還元によって決定した。
例１７
ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよび薬物である５−ＦＵ、シスプラチンまたはカンプトテシンの作用。これらの結果を、図１７に示す。
【０４７５】
αｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ、および単独または一定濃度（ＩＣ５０もしくはＩＣ７０）のＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせた各々の化学療法剤（薬物）の存在下または非存在下で、ビトロネクチンでコーティングしたウェルにおいて２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中で、ＨＵＶＥＣ細胞を培養した。関連する細胞数は、アラマーブルー還元によって決定した。
例１８
ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびエトポシドの作用。これらの結果を、図１８に示す。
【０４７６】
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ［１］に従って分析した、完全ＥＧＭ  ＭＶ培地中で増殖させたＨＵＶＥＣ内皮細胞に対するドセタキセル／パクリタキセルおよびＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅの組合せによる一定比アッセイは、図１８のグラフおよびアイソボログラムにおいて相乗作用を示す（ＣＩ＝０．２）。
例１９
ＳＣＬＣ細胞増殖に対するαｖインテグリンリガンドであるＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅおよびシスプラチンまたはエトポシドの作用。これらの結果を、図１９に示す。
【０４７７】
一定比増殖アッセイ：ＤＭＳ５３ＳＣＬＣ細胞を、単独または固定比率でＣｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅと組み合わせたエトポシドまたはシスプラチンの存在下で、７２時間培養した。細胞数は、アラマーブルー還元によって決定した。
【０４７８】
Ｘ軸は、使用する化学療法剤の濃度を示す。Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ濃度は、エトポシド：Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅについて０．４：１、およびシスプラチン：Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅについて１：０．５の比であった。
例２０
進行した固形悪性腫瘍を有する患者における持続注入ＥＭＤ１２１９７４（ＥＭＤ）、抗血管形成ａｖβ３およびａｖβ５インテグリンアンタゴニストの第Ｉ相試験。
【０４７９】
背景：インテグリンαｖβ３およびαｖβ５は、内皮細胞が細胞外マトリックスに結合することを可能にする連結シグナルを媒介することによって、血管形成において重要な役割を果たす細胞表面受容体である。これらのインテグリンは、結合エピトープＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）を共有する。ＥＭＤは、ＲＧＤ含有環状ペンタペプチドである。現在まで臨床試験において、ＥＭＤは、断続的な様式で投与されてきた。しかし、ＥＭＤは、３〜５時間の短い半減期を有し、薬物蓄積の証拠を伴わない。これらのデータは、持続注入ＥＭＤのこの第Ｉ相試験の開始を促した。方法：ＥＭＤを、４週サイクルにおいて中断なしで持続注入として投与した。薬物動態試験のための血漿試料は、サイクル１において毎週、注入バッグの交換の直前および２時間後に得た。結果：現在まで、２１名の患者（１５名の男性／６名の女性、年齢中位数５６歳、カルノフスキーパフォーマンスステータス中央値９０％）を下記の用量レベルで治療した。１、２、４、８、１２、１８、および２７ｍｇ／ｈ。血液学的毒性は、グレード２の貧血およびグレード３のリンパ球減少に限定されていた。非血液学的毒性は、グレード＜２に限定されたが、脱毛、食欲不振症、下痢、疲労、低カリウム血、低ナトリウム血、低リン酸血、不眠、粘膜炎、爪の変化、悪心、およびトランスアミナーゼの上昇が含まれる。２７ｍ／ｈで治療された１名の患者は、治療の２週間後原因不明の理由によって看取られずに死亡した。薬物動態分析は、１２ｍｇ／ｈの用量レベル以下で治療を受けた患者について完了した。半減期、クリアランス、および分布容積についての平均値は用量レベルに亘り比較でき、定常状態濃度は用量に比例して増加した。結論：ＥＭＤは、持続注入として少なくとも１８ｍｇ／ｈまでの用量で安全に投与することができる。単一の毒性は一貫して観察されなかった。サイクル１における患者の死亡は、２７ｍｇ／ｈの用量レベルの増加をもたらした。
例２１
持続注入試験の薬物動態学的報告
試験デザイン：
固形腫瘍を有する患者は１ｍｇ／ｈ、２ｍｇ／ｈ、４ｍｇ／ｈ、８ｍｇ／ｈまたは１２ｍｇ／ｈの持続注入を投与され、注入バッグは毎週交換された。
血漿試料採取：
血液試料を、１日目に（最初の投与）投与前および注入の開始の２ｈ後に、次いで毎週、注入バッグの交換の直前およびその２時間後に最初の４週間の間採取した。
薬物動態分析
下記の薬物動態パラメーターは、Ｋｉｎｅｔｉｃａバージョン４．１．１を用いた数学的方法によって、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た。
ＣＬ  血漿からのＥＭＤ１２１９７４の全身クリアランス
Ｃｓｓ  定常状態での血漿濃度
ｋｅ  消失速度定数
速度  注入速度
ｔ１／２  半減期
Ｖ  分布容積
濃度データ
下記の表において、個々のＥＭＤ１２１９７４濃度データおよび記述統計を示す。
【０４８０】
【表６】
2012528079.tif 000008
【０４８１】
薬物動態学的データ
定常状態での血漿濃度であるＣｓｓを、患者毎に１６８ｈ〜５０６ｈ時点からの全ての濃度値の算術平均によって推定した。４時間の半減期と仮定すれば（ＩＢを参照されたい、ｔ１／２は３〜５時間である）、定常状態条件は、２４時間内に達するはずである。
Ｃｓｓおよびｔ１／２から、ＰＫパラメーターＣＬ、ｋｅおよびＶを下記にように計算した。
ＣＬ＝速度／Ｃｓｓ
ｋｅ＝ｌｎ（２）／ｔ１／２
Ｖ＝ＣＬ／ｋｅ
計算した薬物動態パラメーターを、表４−２に示す。分布の平均容積は、３３〜４８Ｌの範囲であった（すなわち、１．８ｓｑｍのＢＳＡであると仮定して、１８．３〜２６．６Ｌ／ｓｑｍ）。平均クリアランスは、５．７２〜８．３１Ｌ／ｈの範囲であった（すなわち、３．２〜４．６Ｌ／ｈ／ｓｑｍ）。クリアランスは一般に従前の試験と一致する一方、分布容積は、以前に経験したよりもこの試験において僅かに高いようである。これは、計算が４時間という仮定した集団の半減期に基づいているという事実による可能性がある。ｔ１／２についてより小さな値とする場合（例えば、３時間）、計算された分布容積はいくらかより低くなったであろう。
【０４８２】
得られたＰＫパラメーターを、濃度データのシミュレーションのために用いた。治療毎の個々のシミュレーションした濃度−時間プロファイルを、図５−２に示し、平均濃度−時間プロファイルを、図４−３に示す。個々のシミュレーションした濃度を測定した濃度と共に図５−３においてプロットする。
【０４８３】
用量比例関係を評価するために、定常状態濃度Ｃｓｓを速度で割り、各治療群について示した。Ｃｓｓは、用量に比例して増加するようである。
個々のＰＫパラメーターおよび記述統計
【０４８４】
【表７】
2012528079.tif 000009
【０４８５】
平均（ＳＤ）投与量で標準化した定常状態濃度
図２０を参照されたい。
【図１】
2012528079.tif 000010
【図２】
2012528079.tif 000011
【図３】
2012528079.tif 000012
【図４】
2012528079.tif 000013
【図５ａ】
2012528079.tif 000014
【図５ｂ】
2012528079.tif 000015
【図６ａ】
2012528079.tif 000016
【図６ｂ】
2012528079.tif 000017
【図７】
2012528079.tif 000018
【図８】
2012528079.tif 000019
【図９ａ】
2012528079.tif 000020
【図９ｂ】
2012528079.tif 000021
【図９ｃ】
2012528079.tif 000022
【図１０ａ】
2012528079.tif 000023
【図１０ｂ】
2012528079.tif 000024
【図１１ａ】
2012528079.tif 000025
【図１１ｂ】
2012528079.tif 000026
【図１１ｃ】
2012528079.tif 000027
【図１２】
2012528079.tif 000028
【図１３ａ】
2012528079.tif 000029
【図１３ｂ】
2012528079.tif 000030
【図１４】
2012528079.tif 000031
【図１５ａ】
2012528079.tif 000032
【図１５ｂ】
2012528079.tif 000033
【図１６】
2012528079.tif 000034
【図１７】
2012528079.tif 000035
【図１８】
2012528079.tif 000036
【図１９ａ】
2012528079.tif 000037
【図１９ｂ】
2012528079.tif 000038
2012528079.tif 000039
【図２０】
2012528079.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成24年1月24日(2012.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2012528079000001.app
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬を、少なくとも２４時間連続に亘って概ねゼロ次速度過程を達成する様式で患者に投与し、医薬を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて用いる、使用。
【請求項２】
癌の治療のための医薬の製造のための少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドの使用であって、医薬を、少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率での投与によって患者に提供し、医薬を、
ａ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに
ｂ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤
から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて用いる、使用。
【請求項３】
１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、白金含有化学療法剤およびオキサザホスホリンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１種のインテグリンリガンドが、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン阻害剤からなる群から選択される、請求項１から３の一項または複数項に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも１種のインテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩を含む、請求項１から４の一項または複数項に記載の使用。
【請求項６】
治療される癌が、ＥＧＦＲ依存性癌である、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項７】
治療される癌が、肺がんである、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項８】
癌が、頭頸部がんである、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項９】
癌が、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）、ならびにその転移、好ましくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１０】
１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、白金含有化合物であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、ならびに／またはオキサザホスホリンであるシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドからなる群から選択される、１種もしくは複数の化合物を含む、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１１】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制抗生物質、
ｉｖ）代謝拮抗剤、
その薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物、ならびに
ｖ）放射線療法
からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイド、タキサンおよびカンプトテシンから選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）アントラサイクリンから選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）ピリミジンアンタゴニストおよび葉酸代謝拮抗剤から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１３】
少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、ならびに／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデキシシチジンからなる群、ならびに／またはペメトレキセド、メトトレキサートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容される誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１４】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、概ね一定の用量率で１時間当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で、少なくとも２４時間連続患者に投与する、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１５】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤およびオキサザホスホリンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、細胞増殖抑制アルカロイドおよび細胞増殖抑制抗生物質からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１６】
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）オキサザホスホリンが、シクロホスファミドであり、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイドおよびカンプトテシンからなる群から選択され、
ｉｖ）細胞増殖抑制抗生物質が、アントラサイクリンから選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
細胞増殖抑制アルカロイドが、エトポシド、イリノテカンおよびビンクリスチンからなる群から選択され、細胞増殖抑制抗生物質が、ドキソルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項１９】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１６８ｍｇ〜１６８００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項に記載の使用。
【請求項２０】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗剤からなる群から選択される、請求項１から１４の一項または複数項に記載の使用。
【請求項２１】
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよびタキサンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドが、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗剤が、ゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２３】
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、ならびにビンカアルカロイドであるビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２０、２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／あるいは
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／または
β）細胞増殖抑制アルカロイドであるビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を任意選択で含む、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２０、２１、２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１２００ｍｇ〜１２０００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２０、２１、２２、２３および２４に記載の使用。
【請求項２６】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が、頭頸部がん（ＨＮ）であり、
ｉｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物を含み、かつ／または
ｉｖ）任意選択の、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗剤からなる群から選択される、請求項１から１４の一項または複数項に記載の使用。
【請求項２７】
ｉ）白金含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗剤が、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドが、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２６または２７に記載の使用。
【請求項２９】
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／または
ｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、代謝拮抗剤である５−フルオロウラシルおよびペメトレキセド、ならびにタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２６、２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
ｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、白金含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／あるいは
ｉｉｉ）少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される、１種もしくは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに／または
β）代謝拮抗剤である５−フルオロウラシルおよびペメトレキセド、および／もしくはタキサンであるドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される１種もしくは複数の化合物
を任意選択で含む、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２６から２９の一項または複数項に記載の使用。
【請求項３１】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、１週間当たり１２００ｍｇ〜１２０００ｍｇの量で患者に投与する、前記請求項の一項または複数項、特に請求項２６から３０の一項または複数項に記載の使用。
【請求項３２】
癌の治療のための併用療法としての合わせた使用のための医薬を生成するための方法であって、医薬が、好ましくは２つ以上の別々の治療形態にて、
ａ）好ましくは少なくとも２４時間連続の概ね一定の用量率での投与を提供することができる、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを含有する組成物、ならびに
ｂ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤を含有する組成物、ならびに／または
ｃ）ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤を含有する組成物
を含む、方法。
【請求項３３】
対象における癌を治療するための方法であって、
ａ）対象に、少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドを、対象において少なくとも２４時間連続に亘って概ねゼロ次速度過程を達成する様式で投与すること、
ｂ）対象に、１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤を投与すること、ならびに／または
ｃ）対象に、ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤を投与すること
を含む、方法。
【請求項３４】
少なくとも１種のインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤および／またはαｖβ５阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、その薬学的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
ｉ）１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤が、前記請求項の一項に記載の通りであり、かつ／あるいは
ｉｉ）ａ）の少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤と異なる、少なくとも１種のさらなる癌共治療剤が、
α）前記請求項の一項に記載の通りであり、特に少なくとも１種の特異的インテグリンリガンドおよび１種もしくは複数のアルキル化化学療法剤以外の、１種もしくは複数のさらなる化学療法剤であり、または
β）放射線療法である、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３２から３４の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項３６】
癌が、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）、ならびにその転移からなる群から選択される、前記請求項の一項または複数項、特に請求項３２から３５の一項または複数項に記載の方法または使用。
【請求項３７】
医薬が、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療において使用される、前記請求項の一項または複数項に記載の方法または使用。
【国際調査報告】
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