【手続補正書】
【提出日】平成21年4月7日(2009.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008540596.tif 000001
[式中：
・Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈから選択される基であり、そして
・Ｒ２は水素原子であるか；もしくは
・Ｒ２と一緒にＲ１は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−基(式中、窒素原子はＲ１を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はＲ２を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し、
・Ｒ３は水素およびハロゲン原子もしくは−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２、ヒダントイノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよび−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６から選択される基から選択され、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
・Ｒ５はＣ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜８シクロアルキルであり、
・Ｒ６は水素原子およびＣ１〜４アルキル基から独立して選択され、
・ｎ、ｐおよびｑは独立して０、１、２、３もしくは４であり、
・ｍおよびｓは独立して０、１、２もしくは３であり、
・ｒは０、１もしくは２である。
ただし、
・ｍおよびｒの少なくとも一方は０でなく、
・ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓの和は７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３であり、
・ｑ＋ｒ＋ｓの和は２、３、４、５もしくは６である。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
ｍおよびｒの少なくとも一方が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ＋ｒの和が１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓの和が８、９もしくは１０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｑ＋ｒ＋ｓの和が２、３もしくは４である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｓが０および１から選択される整数である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＋ｐの和が４、５もしくは６である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｑ＋ｓの和が１、２、３もしくは４である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子もしくはメチル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が塩素もしくはフッ素原子である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がメチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素原子である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が塩素原子である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍおよびｓが０に等しく、ｒおよびｑが１に等しく、ｎおよびｐの和が６に等しくて、Ｒ５およびＲ６が両方とも水素原子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(４,４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
４−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−(１−ヒドロキシ−２−{[４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
３−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
５−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
４−((１Ｒ)−２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール塩酸塩
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
からなる群より選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が１種以上の他の治療剤の治療的に有効な量をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン作動性薬、もしくはＰＤＥ４阻害剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
組成物が吸入による投与用に調剤される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および１種以上の他の治療剤を含む併用剤。
【請求項２１】
他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン作動性薬、もしくはＰＤＥ４阻害剤である、請求項２０に記載の併用剤。
【請求項２２】
哺乳動物の中でβ２アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、その方法が請求項１６〜１９に記載の医薬組成物の治療的に有効な量を、哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
疾患または状態が肺疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
肺疾患が喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患または状態が早期陣痛、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
方法が１種以上の他の治療剤の治療的に有効な量を投与することをさらに含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン作動性薬、もしくはＰＤＥ４阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
β２アドレナリン作動性受容体の活性を調整する方法であって、調節性量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物でβ２アドレナリン作動性受容体を刺激することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
特別な興味があるのは、化合物：
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(４,４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
４−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−(１−ヒドロキシ−２−{[４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
(Ｒ,Ｓ)−３−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
５−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
４−((１Ｒ)−２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール塩酸塩
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
式(XVｃ２)のアルデヒドを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンもしくはジメチルスルホキシドのような溶媒と共に、および−７８℃〜８０℃の温度で、水素化ナトリウムもしくはナトリウムアミドのような塩基の存在下でTebbe試薬または臭化メチルトリフェニルホスホニウムで式(XXVII)のアルケンに変換することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
実施例２
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３３】
2008540596.tif 000002
メタノール(１００mL)中の中間体１０(１.４３ｇ、２.７８mmol)の溶液に、パラジウム炭(１５０mg)を加えた。混合液を２０psiで６時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。生じた油を塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)で溶離しているカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(０.７５ｇ、６４％)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 1.25-1.33 (m, 4H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.50-1.56 (m, 2H); 2.51-2.74 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.79 (bs, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.1 Hz, 2H); 4.54 (dd, J1=8.8 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.72 (s, 2H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.08 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.52 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
実施例６
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３７】
2008540596.tif 000003
中間体３３(０.９８ｇ、１.８５mmol)から実施例２で記述された手順により得られた。溶離剤として塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)を共に用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(０.４４ｇ、５５％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.25-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 2.58-2.70 (m, 4H); 2.76-2.82 (m, 2H); 2.98 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.57-4.60 (d, J=8.0 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.26-7.27 (m, 1H); 7.30-7.32 (m, 3H)。
MS (M+): 437。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
実施例７
４−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３８】
2008540596.tif 000004
中間体３５(０.９０ｇ、１.９４mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、４−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(０.４４ｇ、５５％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.27-1.31 (m, 4H); 1.41-1.57 (m, 4H); 2.18 (bs, 2H); 2.55.2.68 (m, 4H); 2.77-2.82 (m, 1H); 3.50 (s, 1H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.58 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.83 (d, 2H); 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
中間体４３
(Ｒ,Ｓ)−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−２−{[４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
中間体４２(０.３２ｇ、１.０５mmol)から中間体１８で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／トリエチルアミン(１００：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.１７ｇ、３２％)を油として得た。
MS (M+): 513
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
実施例９
(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[６−[２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
【化４０】
2008540596.tif 000005
ギ酸(０.６２mL、１３.３２mmol)および無水酢酸(０.７８ｇ、７.６５mmol)の混合液を５０℃で１５分加熱した。混合液を１０℃に冷却して、テトラヒドロフラン(１８mL)およびトルエン(１８mL)中の中間体４６(３.２ｇ)の溶液を滴下して加えた。混合液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。生じた油をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール (９８：２〜９５：５)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製のジベンジル化(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[６−[２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド(２.４４ｇ)を、油として得た。エタノール(１５０mL)中のこの油の溶液をパラジウム炭(０.３ｇ)の存在下で４時間水素添加した。次いで、混合液をセライトの上でろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(８０：８：１)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[６−[２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド(４６４mg、１４％の三工程通算収率)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.17-1.18 (m, 4H); 1.26-1.33 (m, 2H); 1.36-1.44 (m, 2H); 2.44-2.47 (m, 2H); 2.50-2.57 (m, 2H); 3,41-3,45 (d, J=6.5 Hz, 2H); 3.90 (d, J=13.7 Hz, 2H); 4.42-4.48 (m, 1H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.85 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.45-7.53 (m, 5H); 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 9.51 (bs, 1H)。
MS (M+): 436
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
実施例１０
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシメチル)フェノール
【化４１】
2008540596.tif 000006
中間体５３(０.９０ｇ、１.６６mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)を溶離剤として用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシメチル)フェノール(０.３６ｇ、５５％)を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.27-1.30 (m, 4H); 1.41-1.56 (m, 4H); 2.51-2.77 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.53 (bs, 4H); 3.82 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.53-4.57 (m, 1H); 4.76 (s, 2H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.96 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.11 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.56-7.59 (m, 1H); 7.67 (s, 1H)。
MS (M+): 502。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
中間体５９
Ｎ−({[３−(２−{[６−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−１,１−ジフルオロエチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)グリシン酸エチル
塩化メチレン(３５mL)中の中間体５８(３.９ｇ、１０.７mmol)の溶液に、イソシアネート酢酸エチル(１.３８mL、１２.３mmol)を加えた。混合液を室温で５時間攪拌した。粗製の反応液を０℃に冷却して、次いで、メタノール(２.３mL)を加えた。混合液を室温で０.５時間攪拌して、溶媒を減圧下に除去した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール(純粋な塩化メチレン〜９８：２)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(５.１ｇ、９５％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.36 (m, 7H); 1.49-1.65 (m, 4H); 3.51 (m, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.53 (s, 2H); 7.13-7.18 (m, 2H); 7.30-7.36 (m, 6H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３０】
中間体６０
Ｎ−({[３−(２−{[６−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−１,１−ジフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)グリシン
エタノール(３０mL)中の中間体５９(５.０９ｇ、１０mmol)の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ(１８mL、３５mmol)を加えた。混合液を室温で３時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(５０mL)希釈して、水(２×２５mL)で洗浄した。水層をＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、次いで、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得た(４.２３ｇ、８８％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.34 (m, 4H); 1.49-1.58 (m, 4H); 3.49 (t, J=6.6 Hz, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 3.92 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 5.81 (bs, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.29-7.34 (m, 6H); 7.40 (d, J=1.9 Hz, 2H); 7.66 (bs, 1H)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３７】
中間体６６
(３−メトキシフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(３５mL)中の二酸化セレニウム(４.０８ｇ、３７mmol)の懸濁液を１０分間還流して、次いで、中間体６５(８.４４ｇ、３７mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(５０mL)で希釈し、水(２×２５mL)洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。溶離剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(４.１２ｇ、５３％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.3 Hz, 2H); 7.21 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H); 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
実施例１５
４−((１Ｒ)−２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化４６】
2008540596.tif 000007
中間体７４(０.４１ｇ、０.８３mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。生じた油を半分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(０.１２ｇ、３１％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.54-1.63 (m, 4H); 1.82-1.90 (m, 4H); 2.01-2.12 (m, 4H); 2.55-2.61 (m, 4H); 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.50 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.38 (bs, 2H); 4.78 (bs, 1H); 6.64 (bs, 1H); 6.83 (bs, 1H); 6.95 (bs, 1H); 7.12-7-26 (m, 5H); 8.34 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７０】
実施例１８
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール、塩酸塩
【化４９】
2008540596.tif 000008
ジオキサン(１mL)および濃塩酸(０.１mL)中の中間体９３(３０mg、０.０６mmol)の溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン／メタノール (１５：１〜１０：１)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(５mg、１９％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.21-1.44 (m, 4H); 1.48-1.68 (m, 4H); 2.66-2.76 (m, 4H); 3.21 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.41-3.50 (m, 4H); 4.58 (bs, 8H); 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H); 6.93-6.98 (m, 2H); 7.23-7.36 (m, 5H)。
MS (M+): 437