【手続補正書】
【提出日】平成20年11月28日(2008.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その全ての立体異性体及び多形体を含む、一般式１の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１】
2008521853.tif 000001
（式中、Wは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アリール、-アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールを表し；
Kは、O、NH、又はCH2を表し；
又はKは、存在せず、かつW-COは、アミノ酸、又はアザ-アミノ酸の成分を表し；
NH-X-COは、非環状アミノ酸、又は非環状アザ-アミノ酸の成分を表し、ここで、NH-X-COがAsp、又はGluの成分を表す場合、前記Asp、又はGluの酸側鎖は、ペプチド結合を介して、他のアミノ酸、又はアザ-アミノ酸に任意に結合することができ；
N-Y-CO-は、式2a、2b、2c、2d、2e、2f、又は2gの成分から選択され：
【化２】
2008521853.tif 000002
（式中、R1〜R15、及びR17〜R19は、独立に、H、又はアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖, シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はハロゲン、アミノ、-CONH2、CONH(アルキル)、-CON(アルキル)2、ニトロ、ヒドロキシル、-CN、及びSCNから選択された基であり；
又はその他に、R2/R3、R4/R5、R6/R7、R9/R10、R11/R12は、結合している炭素原子とともに、独立にオキソを表し；
又はその他に、R3とR5とが結合し、アゼチジン環に縮合したベンゼン環を形成する（この場合、R2、及びR4は存在せず）か、又はR10とR11とが結合し、ピペリジン環に縮合したベンゼン環を形成し（この場合、R9、及びR12は存在せず)；
R16は、アミノ酸成分の側鎖であり；
X1は、CR20R21、O、S、SO、SO2、又はNR22であり；
X2は、CR23R24、O、S、SO、SO2、又はNR25であり；
X3は、CR26R27、O、S、SO、SO2、又はNR28であり；
R22、R25、及びR28は、互いに独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル、又はヘテロアリール-アルキル基であり；
R20、R21、R23、R24、R27、及びR28は、互いに独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル基、又はカルバルデヒド(-CHO)、ケトン基(-CO-R29)、ボロン酸基(-B(OH)2)、シアノ基(-C≡N)、カルボン酸基(-COOH)、カルボン酸エステル基(-COOR30)、カルボン酸無水物基(-CO-O-CO-R31)、ヒドロキサム酸基(-CO-NH(OH))、N-置換ヒドロキサム酸基(-CO-NR32(OH))、O-置換ヒドロキサム酸基(-CO-NH(OR33))、カルボキサミド基(-CO-NH2)、N-置換もしくはN,N-二置換カルボン酸アミド基(-CO-NHR34；-CO-NR35R36)、アミド基(-HN-CO-R37)、スルホン酸基(-SO3H)、スルホンアミド基(-SO2-NH2)、N-置換もしくはN,N-二置換スルホンアミド基(-SO2-NHR38；-SO2-NR39R40)、アミドスルホン基(-NH-SO2-R41)、スルホン基(-SO2-R42)、リン酸基(-OP(=O)(OH)2)、リン酸エステル基(-OP(=O)(OR43)(OR44))、ホスホン酸基(-P(=O)(OH)2)、ホスホン酸エステル基(-P(=O)(OR45)(OR46))、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基(-CF3)、チオール基(-SH)；チオエーテル基(-S-R47)、ヒドロキシ基(-OH)；アルコキシ基(-O-R48)、テトラゾール基、アミノ基(-NH2)、又はN-置換もしくはN,N-二置換アミノ基(-NHR49；-NR50R51)であり；又は
X1がCR20R21である場合、R6、及びR20が結合し、ピロリジン環に縮合したベンゼン環を形成することができ(この場合、R7、及びR21は存在せず)、又はX2がCR22R23である場合、R20、及びR22が結合し、ピロリジン環に縮合したベンゼン環を形成することができ(この場合、R21、及びR23は存在せず)；又は
X3がCR26R27である場合、R11、及びR26が結合し、ピペリジン環に縮合したベンゼン環を形成することができ(この場合、R12、及びR27は存在せず)、又はR27、及びR13が結合し、ピペリジン環に縮合したベンゼン環を形成することができ(この場合、R26、及びR14は存在せず)；
置換基R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、及びR51は、互いに独立に、H、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、又はヘテロアリール-アルキル-基であり；かつ
あるいは、組合せR35R36、R39R40、及びR50R51は、互いに独立に、結合している窒素とともに、複素環の一部を形成することができ(例えばピロリジン、ピペリジン、又はモルフォリン)；又は組合せR43/R44、R45/R46は、結合して、C1-4アルキレン鎖を形成することができ；
X4は、CR52、又はNであり；
X5は、CR53、又はNであり；
R52、及びR53は、互いに独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、アリール-ヘテロアルキル、ヘテロアリール-ヘテロアルキル基、又はカルバルデヒド(-CHO)、ケトン基(-CO-R54)、ボロン酸基(-B(OH)2)、シアノ基(-C≡N)、カルボン酸基(-COOH)、カルボン酸エステル基(-COOR55)、カルボン酸無水物基(-CO-O-CO-R56)、ヒドロキサム酸基(-CO-NH(OH))、N-置換ヒドロキサム酸基(-CO-NR57(OH))、O-置換ヒドロキサム酸基(-CO-NH(OR58))、カルボキサミド基(-CO-NH2)、N-置換もしくはN,N-二置換カルボン酸アミド基(-CO-NHR59；-CO-NR60R61)、アミド基(-HN-CO-R62)、スルホン酸基(-SO3H)、スルホンアミド基(-SO2-NH2)、N-置換もしくはN,N-二置換スルホンアミド基(-SO2-NHR63；-SO2-NR64R65)、アミドスルホン基(-NH-SO2-R66)、スルホン基(-SO2-R67)、リン酸基(-OP(=O)(OH)2)、リン酸エステル基(-OP(=O)(OR68)(OR69))、ホスホン酸基(-P(=O)(OH)2)、ホスホン酸エステル基(-P(=O)(OR70)(OR71))、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基(-CF3)、チオール基(-SH)；チオエーテル基(-S-R72)、ヒドロキシ基(-OH)；アルコキシ基(-O-R73)、テトラゾール基、アミノ基(-NH2)、又はN-置換もしくはN,N-二置換アミノ基(-NHR74；-NR75R76)であり；
置換基R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、及びR76は、互いに独立に、H、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル基であり；かつ
あるいは、組合せR52/R53は、存在する場合、結合している炭素原子とともに、複素環、又は炭素環の一部を形成することができ；又は組合せR60R61、R64R65、及びR75R76は、互いに独立に、結合している窒素とともに、複素環の一部を形成することができ(例えばピロリジン、ピペリジン、又はモルフォリン)；又は組合せR68/R69、及びR70/R71は、結合して、C1-4アルキレン鎖を形成することができ；
mは、整数0〜2を表し；
nは、整数0〜2を表す。）；
Zは、ヘテロアリールであり；
但し、下記化合物は、式１から除かれる。）：
【化３】
2008521853.tif 000003
。
【請求項２】
R1〜R15、及びR17〜R19が、独立に、H、ハロゲン、CN、又はアルキルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
X1、X2、及びX3が、独立に、CH2又はCHMeを表す、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
X4、及びX5が、独立に、CH又はCMeを表す、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R20、R21、R23、R24、R26、R27、R28、R52、及びR53が、Hである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
m及びnが、独立に、0又は1を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Wが、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルを表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
W-K-COが、アリルオキシカルボニル(Aloc)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、又はベンジルオキシカルボニル(Cbz)を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
NH-X-COが、非環状アミノ酸の成分を表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
NH-X-COが、タンパク質構成アミノ酸を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
N-Y-COが、式2dの成分を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R16が、タンパク質構成アミノ酸の側鎖を表す、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
R16が、H、メチル、-CH2OH、-CH(Me)OH，CHMe2、CH2CHMe2、CH(Me)CH2Me、CH2CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CONH2、又はCH2CH2COOHを表す、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
N-Y-COが、式2a、2e、2f、又は2gの成分を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
N-Y-COが、式2b、又は2cの成分を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
N-Y-COが、式2h、又は2iの成分を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物：
【化４】
2008521853.tif 000004
（式中、R77、及びR78は、独立に、H、ハロゲン、CN、又はアルキルを表す。）。
【請求項１７】
N-Y-COが、式2j、又は2kの成分を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物：
【化５】
2008521853.tif 000005
（式中、R77は、H、ハロゲン、CN、又はアルキルであり、かつ
R80、及びR81は、独立に、H、又はフルオロである。）。
【請求項１８】
Zが、任意にベンゼン環に縮合した5員環ヘテロアリールを表す、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Zが、2-フラン、2-イミダゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-チオフェン、3-チオフェン、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-ピロール、3-ピロール、2-ベンゾ[d]イミダゾール、2-ベンゾ[d]チアゾール、2-ベンゾ[b]チオフェン、3-ベンゾ[b]チオフェン、2-ベンゾ[d]オキサゾール、2-インドール、3-インドールからなる群から選択された、あるいは式3a、3b、3c、3d、又は3eの成分から選択された、請求項１８記載の化合物：
【化６】
2008521853.tif 000006
（式中、R82、R83、R84、R85、及びR86は、独立に、H、又はアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖, シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はハロゲン、アミノ、-CONH2、CONH(アルキル)、-CON(アルキル)2、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、-CN、及び-SCNから選択された基である。）。
【請求項２０】
実施例１に相当する、請求項１記載の化合物、或いは、その医薬塩、立体異性体、又は多形体：
【化７】
2008521853.tif 000007
。
【請求項２１】
実施例２〜７のいずれか１つに相当する、請求項１記載の化合物、或いは、その医薬塩、立体異性体、又は多形体：
【化８】
2008521853.tif 000008
。
【請求項２２】
実施例８〜１１のいずれか１つに相当する、請求項１記載の化合物、或いは、その医薬塩、立体異性体、又は多形体：
【化９】
2008521853.tif 000009
。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１種を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
QC-阻害剤、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくはDP IV又はDP IV-様酵素の阻害剤、NPY-受容体リガンド、NPYアゴニスト、ACE阻害剤、PIMTエンハンサー、ベータセクレターゼの阻害剤、ガンマセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、PDE-4阻害剤、MAO阻害剤、TNFアルファ阻害剤、アミロイドタンパク又はアミロイドペプチド沈着阻害剤、シグマ-1 受容体阻害剤、及びヒスタミンH3アンタゴニストからなる群から選択された化合物の少なくとも１種をさらに含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン病、病原性精神病、精神分裂病、食料摂取障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝のホメオスタシス制御障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、制御障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、摂食障害、うつ病を含む不安関連疾患、癲癇,薬の離脱症状,及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害,痴呆,失語症,失行症,失認,又は幾つかの種類の健忘症,軽度認識障害(MCI),良性健忘症,及びコルサコフ症候群を含む神経変性障害、肺血管疾患、再狭窄又は肺高血圧症心筋炎、気管支肺異形成症、心筋壊死又は心臓移植後冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、低酸素症、虚血、及び血液凝固障害からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項２３又は２４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択されたニューロン疾患の治療のための、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（１）の化合物の製造方法であって：
（a）式Aの化合物又はその保護誘導体と、式Bの化合物又はその保護誘導体とを反応させること；
【化１０】
2008521853.tif 000010
（式中、W、K、X、及びYは、請求項１〜２２のいずれか１項記載のものであり、かつRxは、ワインレブ活性化基を表す。）；
【化１１】
2008521853.tif 000011
（式中、Zは、請求項１〜２２のいずれか１項記載のものである。）；
（b）式Hの化合物又はその保護誘導体を酸化すること；
【化１２】
2008521853.tif 000012
（式中、W、K、X、Y、及びZは、請求項１〜２２のいずれか１項記載のものである。）；
及び必要に応じて、その生成物を脱保護して、式（１）の化合物を得ることを含む、前記方法。