(57)【要約】  患者に投与するデガレリクス溶液を調製するためのキットは、凍結乾燥デガレリクスを容れた第１のチャンバと、注射用水を容れた第２のチャンバと、水を第１のチャンバから第２のチャンバへ移送する手段と、デガレリクスを患者に送達する手段と、自動混合装置とを備える。混合装置は、デガレリクスと注射用水とを混合して溶液を生成するために、第１のチャンバを受容するよう適合されている。
2012525897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に投与するデガレリクス溶液を調製するためのキットであって、
所定質量の凍結乾燥デガレリクスを容れた第１のチャンバと、
所定体積の注射用水を容れた第２のチャンバと、
注射用水を第１のチャンバへ移送する手段と、
第１のチャンバの内容物を混合してデガレリクス溶液を形成するための、第１のチャンバを受容するアダプターを備えた自動混合装置と、
デガレリクス溶液を患者に皮下送達する手段と
を備えるキット。
【請求項２】
第１のチャンバは第１のバイアルにより画定され、第２のチャンバは第２のバイアルにより画定されており、該キットは、
水を第２のバイアルから第１のバイアルへ移送するための注射器と、
各バイアルと注射器との間の無針連絡を可能とするための第１および第２のバイアルアダプターとをさらに備え、
該注射器は、第１のバイアル中で形成された溶液を吸引可能であり、デガレリクス溶液を患者に皮下送達する手段と連結可能である、
請求項１に記載のキット。
【請求項３】
第１のチャンバは第１のバイアルにより画定され、第２のチャンバは注射器の内部に画定されており、該キットは、
バイアルと注射器との間の無針連絡を可能とするためのバイアルアダプターをさらに備え、
注射器は、注射用水を第１のチャンバへ移送すること、および第１のバイアル中で形成された溶液を吸引することが可能であり、デガレリクス溶液を患者に皮下送達する手段と連結可能である、
請求項１に記載のキット。
【請求項４】
皮下送達の手段は、皮下送達または皮下注射に適当な、皮下注射針、安全針デバイス、または無針デバイスである、請求項２または３に記載のキット。
【請求項５】
第１のバイアルが混合装置により受容されている間、注射器を第１のバイアルと接合するように支持するガイドスリーブをさらに備える、請求項２、３または４に記載のキット。
【請求項６】
第１および第２のチャンバは、マルチチャンバ注射器、例えばダブルチャンバ注射器の内部に画定されており、皮下送達の手段はマルチチャンバ注射器に連結可能であり、アダプターはマルチチャンバ注射器が混合装置に受容されることを可能とする、請求項１に記載のキット。
【請求項７】
水を移送する手段は、第２のチャンバと第１のチャンバの間の備え付けのチャネルまたはポートである、請求項６に記載のキット。
【請求項８】
皮下送達の手段は、皮下送達または皮下注射に適当な、注射針または無針の皮下送達デバイス、例えば安全針デバイスである、請求項６または７に記載のキット。
【請求項９】
第１のチャンバに容れた凍結乾燥デガレリクスの質量は、１０ｍｇ〜３００ｍｇの間であり、好ましくは２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、８８ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、および２４０ｍｇを含む群から選択される質量である、請求項１〜８のいずれかに記載のキット。
【請求項１０】
少なくとも２つの第１のチャンバを備え、少なくとも２つの第１のチャンバのうちの１つは、第１の濃度を有するデガレリクス溶液を調製するための第１の所定質量の凍結乾燥デガレリクスを容れており、少なくとも２つの第１のチャンバのうちの別の１つは、第２の濃度を有するデガレリクス溶液を調製するための、第１の所定質量の凍結乾燥デガレリクスとは異なる第２の所定質量の凍結乾燥デガレリクスを容れている、請求項１〜９のいずれかに記載のキット。
【請求項１１】
患者に投与するデガレリクス溶液を調製する方法であって、
所定体積の注射用水を、所定体積の凍結乾燥デガレリクスを容れたチャンバへ移送するステップと、
チャンバを自動混合装置に連結して、チャンバの内容物を所定の時間混合するステップと、
該所定の時間の後に、患者に送達するのに適当なデガレリクス溶液を既に容れたチャンバを混合装置から外すステップと
を含む方法。
【請求項１２】
注射用水は、凍結乾燥デガレリクスとの乱流混合を作り出すためにチャンバの入口を通して加圧流として噴出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
チャンバは、マルチチャンバ注射器、例えばダブルチャンバ注射器中の第１のチャンバであり、注射用水は、マルチチャンバ注射器中の第２のチャンバ内部に容れられており、マルチチャンバ注射器は、デガレリクス溶液を形成するために混合機に連結されている、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
溶液は、５分未満の間、好ましくは０．５〜３分の間、好ましくは０．８〜１．５分の間、混合される、請求項１１、１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者に投与するデガレリクス溶液を調製するためのキットであって、
所定質量の凍結乾燥デガレリクスを容れた第１のチャンバと、
所定体積の注射用水を容れた第２のチャンバと、
注射用水を、乾燥凍結デガレリクスとの乱流混合を起こすために、第１のチャンバの入口を通して加圧下で移送する手段と、
デガレリクス溶液を患者に皮下送達する手段と
を備えるキット。
【請求項１６】
第１および第２のチャンバは、マルチチャンバ注射器、例えばダブルチャンバ注射器中の別々のチャンバである、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
患者に投与するデガレリクス溶液を調製する方法であって、
所定体積の注射用水をチャンバの入口を通して移送するステップであって、チャンバは所定質量の凍結乾燥デガレリクスを容れており、水は水と凍結乾燥デガレリクスとの乱流混合を起こすために加圧下で移送される、ステップと、
チャンバの内容物を、デガレリクス溶液が形成されるまで混合するステップと
を含む方法。
【請求項１８】
患者に投与するデガレリクス溶液を調製する方法であって、
注射用水を、凍結乾燥デガレリクスと一緒に、デガレリクスの溶液を形成するのに十分な時間混合するステップを含み、
注射用水は、混合前に高速流として凍結乾燥デガレリクスへ導入される、
上記方法。
【請求項１９】
患者に投与する薬液を調製するためのキットであって、
所定質量の医薬製剤を容れた第１のチャンバと、
所定体積の溶剤を容れた第２のチャンバと、
溶剤を第１のチャンバへ移送する手段と、
第１のチャンバの内容物を混合して溶液を形成するための、第１のチャンバを受容するアダプターを備えた自動混合装置と、
溶液を患者に皮下送達する手段と
を備えるキット。
【請求項２０】
溶剤は注射用水である、請求項１９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者に投与するデガレリクス溶液を調製するためのキットおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デガレリクスは、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬である。臨床製剤中に使用される場合、デガレリクスはテストステロン値を下げることが判明しており、前立腺がんの治療薬として用いられている。
【０００３】
患者に投与するデガレリクス溶液を調製するためには、凍結乾燥製剤を注射用水と一緒に再溶解する必要がある。デガレリクスはすぐには溶解せず、医療従事者は、ある用量のデガレリクスを患者に投与する必要があるたびに、長時間の再溶解プロセスを行わなければならない。
【０００４】
現在、製剤と注射用水とは、別々のバイアルで供給されている。各バイアルは、皮下注射針がバイアル中へと通過できるようにする貫通可能なふたで密封されている。
【０００５】
図１は、デガレリクス溶液を調製する現行の方法を例示しており、アルファベット順にＡ〜Ｎと付けて調製のステップを示している。
【０００６】
注射用水（ＷＦＩ）１５は、キャップ２５およびゴム栓２０を備えた密封バイアル１０中で供給される。第１のステップとして（Ａ）、キャップ２５がバイアルから外され、次いで再溶解針３０が注射器４０に連結される（Ｂ）。再溶解針は、通常、寸法が０．８ｍｍ×５０ｍｍの２１Ｇである。
【０００７】
再溶解針は、次いでゴム栓を通ってＷＦＩのバイアル中に入り（Ｃ）、所定体積のＷＦＩが注射器のバレル４６へと吸引される（Ｄ）。注射器および針は、その後、ＷＦＩのバイアルから外される（Ｅ）。
【０００８】
凍結乾燥デガレリクス５５は、キャップ６５およびゴム栓６０を備えた密封バイアル５０中で供給される。キャップ６５は外され（Ｇ）、再溶解針３０はゴム栓６０を通って入る（Ｈ）。
【０００９】
注射器中のＷＦＩは、次いでデガレリクスのバイアル中へ移送され（Ｉ）、乾燥凍結デガレリクスが完全に溶液になるのを確実にするために、バイアル・針・注射器のアセンブリが手で旋回される。デガレリクス製剤は、投与可能な溶液への再溶解に適しておらず、再溶解に必要な時間は相当変動し得る。実験室での試験では、乾燥凍結デガレリクスを８０ｍｇおよび１２０ｍｇ含んだ、手で旋回させたデガレリクス溶液の再溶解時間は、それぞれ約５分および７分である。しかし、最も遅い再溶解時間はそれより相当長く、１５分迄かかる場合もある。
【００１０】
デガレリクス製剤の完全な再溶解を確実にするために、医療従事者は１５分間迄、アセンブリを手で旋回させる必要がある。薬剤が再溶解されたかどうかを評価するために、医療従事者は、溶液が完全に透明であるか否かを判定すべく定期的にバイアルを確認する。
【００１１】
完全な再溶解の後、デガレリクス溶液の計量済み用量が、注射器のチャンバ中へ吸引され（Ｋ）、再溶解針および注射器がバイアルから外される（Ｌ）。再溶解針は、皮下注射を実施するには適当でない。したがって、再溶解針は注射器から外される必要があり（Ｍ）、皮下注射に適当な（例えば２３Ｇまたは２７Ｇ）針７０に交換される必要がある（Ｎ）。
【００１２】
各用量を調製するのにかかる総時間には、ＷＦＩを水のバイアルから薬剤のバイアルへ移送する時間（負傷を回避するため急ぐべきでない）、製剤を再溶解する時間、正確な投薬量を吸引する時間、および適当な長さ・ゲージの針に交換する時間が含まれる。患者に毎回投与する前に１５分より長いことがある総時間をかけてデガレリクス溶液を調製するのは、医療従事者の時間の効率的な使い方であるとは言い難い。しかも、この溶液を患者に送達する過程で何かがうまくいかなかった場合、または溶液を調製してから患者に接触するまでに時間がかかりすぎた場合には、新しい溶液を調製する必要がある。
【００１３】
医療従事者が異なれば、アセンブリを旋回する時間の量または勢いが異なり得るので、注射前のデガレリクスの溶解度は異なると考えられる。患者に処方された用量より少ない用量が投与されると、治療の有効性は低いかもしれない。再溶解プロセスの完全性は、たとえ再溶解に相当な時間がかかったとしても、患者が適正な用量を普通に投与されるように、溶液の透明性を目視で確認する医療従事者が通常評価する事項である。
【００１４】
生成物の整合性の問題、および医療従事者が溶液調製に費やす相当長い時間に加え、この調製プロセスに伴う安全性の問題があることは明らかである。このプロセスは、水をバイアル間で移送するのに皮下注射針を使用し、患者に薬剤を投与するのに別の針を使用することを含んでいる。このことが、調製中の偶発的な針刺し事故の相当な余地を生み出す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、患者に投与するデガレリクス溶液の調製を改善するキットおよび方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、添付の独立請求項において規定しているように（ここで、独立請求項を参照されたい）、デガレリクス溶液を調製するためのキットおよび方法を提供する。本発明の好適または有利な特徴は、従属請求項において規定している。
【００１７】
したがって、第１の態様において、本発明は、患者に投与するデガレリクス溶液を調製するためのキットであって、所定質量の凍結乾燥デガレリクスを容れた第１のチャンバと、所定体積の注射用水（ＷＦＩ）を容れた第２のチャンバとを備えるキットを提供し得る。キットはまた、ＷＦＩの少なくとも一部を、第２のチャンバから第１のチャンバ中へ移送する手段またはデバイス、および第１のチャンバを受容するアダプターを備えた自動混合装置も提供し得る。このことは、ＷＦＩを第１のチャンバ中へ移送した後に、第１のチャンバの内容物が自動的に混合されてデガレリクス溶液を形成することを可能にし得る。キットはさらに、デガレリクス溶液を患者に皮下送達する手段を備えていてもよい。
【００１８】
好ましくは、凍結乾燥デガレリクスの質量は、１０ｍｇ〜３００ｍｇの間、特に好ましくは１５ｍｇ〜２４０ｍｇの間である。同様に、第２のチャンバには、ＷＦＩを１ｍｌ〜１０ｍｌの間、好ましくは２ｍｌ〜６ｍｌの間で容れてもよい。ＷＦＩのバイアルは、水６ｍｌを容れるサイズが好都合であり、６ｍｌバイアルを用いれば、再溶解後の薬剤を所望の濃度とするために、適当な体積の水を吸引し得る。
【００１９】
凍結乾燥デガレリクスの質量、およびＷＦＩの体積は、目的に対して適当な任意の量および体積であってもよい。例として、前立腺がんの治療としての現行の臨床使用において、デガレリクスは、開始用量として濃度４０ｍｇ／ｍｌ、維持用量として濃度２０ｍｇ／ｍｌで投与される。したがって、２０ｍｇ／ｍｌのデガレリクスを含有する溶液は、現在、約８０ｍｇのデガレリクスと約４ｍｌのＷＦＩとを使用して再溶解されている。同様に、４０ｍｇ／ｍｌのデガレリクス溶液は、現在、約１２０ｍｇのデガレリクスと約３ｍｌのＷＦＩとを使用して再溶解されている。特殊なキットを、これらの濃度を有するデガレリクス溶液を調製するために組み立ててもよい。より高い濃度でデガレリクスを調製することが、特定の臨床用途のために望ましい場合がある。したがって、本発明によるキットと方法は、例えば濃度６０ｍｇ／ｍｌを有するデガレリクス溶液を調製するためにも使用できる。
【００２０】
異なる量の水と製剤とが、同じ投薬量を投与するために使用できる。例えば、２０ｍｇ／ｍｌの溶液は、８０ｍｇのデガレリクスと４ｍｌのＷＦＩから作製してもよく、または８８ｍｇのデガレリクスと４．２ｍｌのＷＦＩから作製してもよい。後者の場合においては、再溶解した溶液の体積のわずかな増加は、医療従事者による患者への正確な溶液用量４ｍｌの送達を容易にするかもしれない。
【００２１】
さらなる例として、６０ｍｇ／ｍｌの溶液は、２４０ｍｇのデガレリクスと４ｍｌのＷＦＩから、または１８０ｍｇのデガレリクスと３ｍｌのＷＦＩから作製してもよい。
【００２２】
異なる用量を、デガレリクス量対ＷＦＩ体積の異なる比率から形成してもよく、こうした異なる用量が、異なる治療計画に、または異なる病態の治療に、必要とされる場合がある。
【００２３】
キットが、凍結乾燥デガレリクスを容れた複数のチャンバと、ＷＦＩを容れた複数のチャンバとを備えることは有利であろう。したがって、例として、キットは、第１の質量の凍結乾燥デガレリクスを容れた１つまたは複数のチャンバと、第２の質量の凍結乾燥デガレリクスを容れた１つまたは複数のチャンバとを備えてもよい。同様に、キットは、第１の体積のＷＦＩを容れた１つまたは複数のチャンバと、第２の体積のＷＦＩを容れた１つまたは複数のチャンバとを備えてもよい。こうしたキットの利点は、異なる用量のデガレリクスを、異なる患者への投与のために、または同じ患者の異なる治療段階での投与のために、容易に調製できることである。
【００２４】
いくつかの治療計画では、患者に１回用量を送達するのに、デガレリクスを複数回、再溶解する必要があり得る。例として、デガレリクスの指定用量が３６０ｍｇである場合、この用量を、濃度６０ｍｇ／ｍｌのデガレリクスを各々１８０ｍｇ含有する２回の注射によって送達することができる。したがって、複数のデガレリクス投与液を、同時に、または素早く連続して調製できるように、キットが凍結乾燥デガレリクスを容れた１つまたは複数のチャンバを備えることが有利となり得る。
【００２５】
好ましくは、自動混合装置は、ボルテックスミキサーまたはスワラーなどのデバイスである。ボルテックスミキサーは、通常は、試験管に保持された液体中に渦流を生じさせて混合効果を生むために用いられる。しかしながら、溶液の形成を補助するために、水・デガレリクスミックスを旋回または撹拌するのに適当な任意のデバイスを使用してもよい。ミキサーは、混合の強度を変えるためのダイアルまたは制御装置を備えることが好ましい。ダイアルまたは制御装置が、所定の強度に設定またはマーキングされていると有利である。このことは、医療従事者が再溶解に適当な強度を一貫して使用することを可能にする。強度は、液体中で連続撹拌が生じるように、またはボルテックスミキサーを使用する第１のチャンバ内部で渦流が形成されるように、設定することが好ましい。例えば設定済み強度を単一のマーキングとすれば、全ての医療従事者による一貫した混合が確実になる。
【００２６】
混合装置は、第１のチャンバの内容物を所定の時間で混合できるように、タイマーを有することが特に好ましい。いずれのタイマーも、所定時間が経過したことを示すブザーまたはライトなどのアラームを含んでいることが好ましい。
【００２７】
手による混合という現行の調製方法を用いるとき、人によって、溶液を所定の時間混合する際の熱心さが異なることがあり、人が異なれば、溶液を旋回または撹拌する勢いの程度も異なり得る。このために、デガレリクス溶液が形成され得る時間の幅が広くなることがあり、相当の時間が経つまでデガレリクスが溶液へと完全には再溶解されない事例が生じ得る。通常の使用では、再溶解の程度は、溶液の透明性を目視する医療従事者により評価されていることに注意すべきである。
【００２８】
有利には、自動混合装置の使用は、デガレリクス溶液の調製にかかる時間を大幅に短縮できる。例えば、実験室での試験は、自動旋回機を用いたときの再溶解時間の範囲が平均して０．８分の範囲内であり、最も遅い再溶解時間が１．２５〜１．５分の範囲内であることを示した（用量８０ｍｇおよび１２０ｍｇについて試験）。手で旋回する現行のシステムでは、最も遅い再溶解時間は１５分に近く、それに比べ良好である。自動混合装置を使用すれば、デガレリクスとＷＦＩとを比較的短い時間で自動混合する再溶解プロトコルの考案が可能となり、デガレリクスは、多くの場合、その短い時間の後に溶液となるはずである。医療従事者は、その後に溶液の透明性を確認し、完全に再溶解していれば、溶液を患者に投与することができる。
【００２９】
ミキサーは、第１のチャンバの内容物を混合できるように、第１のチャンバをミキサーに連結できるようにするアダプターを備える。アダプターは、チャンバ内部で液体の混合を起こし得るように、ミキサーに取り付け、チャンバを受容できるスリーブ状またはガイド状であることが好ましい。
【００３０】
患者に皮下送達する手段は、単に皮下注射針、例えば２３Ｇ〜３３Ｇの間であるゲージの針であり得る。好ましい針のゲージは、２５Ｇ〜２７Ｇである。患者に投与するデガレリクス溶液の準備が整う時点まで皮下注射針の使用を避けるこのような構成では、従来技術の溶液調製法に比べ、偶発的な針刺し事故の機会が大幅に減少する。
【００３１】
有利には、皮下送達の手段は、安全針デバイスであってもよい。こうしたデバイスは、使用者から遮蔽され、患者に意図的に注射するときのみに、この遮蔽物を超えて延びる針を有する。偶発的な針刺し事故のリスクは、こうした送達手段をキットに組み入れることにより、さらに低減する。
【００３２】
任意に、皮下送達の手段は、当技術分野で知られる完全無針デバイスであってもよい。
【００３３】
本発明の第１の態様によるキットの第１の好ましい配置では、キットの第１のチャンバは、第１のバイアルにより画定できる。したがって、第１のチャンバは、第１のバイアル壁内の空間ないし容積である。同様に、第２のチャンバは、第２のバイアルにより画定できる。
【００３４】
第１および第２のチャンバがバイアルにより画定される場合、キットは、注射器と、各バイアルをそれぞれ注射器との間で無針連絡できるようにする第１および第２のバイアルアダプターをさらに備える。バイアルアダプターの使用によって、ＷＦＩを第２のバイアルから第１のバイアルへ移送するプロセス中での針刺しリスクが取り除かれる。こうしたアダプターは、バイアルを密封している隔膜または薄膜を貫通するように働く内部のスパイクを備えていてもよいことに留意されたい。「無針」という用語は、医療従事者が、任意の特定のバイアル内容物に接触するのに針またはスパイクを扱う必要がなく、注射器が外部の針の使用なしに直接アダプターに連結することを指す。
【００３５】
したがって、水を第２のバイアルから第１のバイアルへ移送する手段は、注射器およびバイアルアダプターを備えていてもよい。注射器は、水をバイアル間で移送できるのに加え、混合後に第１のバイアル中で形成した溶液を吸引するため、およびこの溶液を患者に送達するためにも使用し得る。したがって、この注射器は、デガレリクス溶液を患者に皮下送達する手段と連結可能であり得る。
【００３６】
ＷＦＩをデガレリクスに加えたときに起きる初期の乱流がデガレリクスの溶解を開始するのに有利となり得るため、バイアルアダプターが１つまたは複数の狭いチャネルを有することは、注射器から水を通過させるのに有利であり得る。これらの狭い流路は、ＷＦＩをデガレリクスのバイアルへ注入するときにＷＦＩの速度上昇を助け、バイアルへ進入するＷＦＩの加圧流を生じさせる。このＷＦＩの加圧流は、バイアル中の初期乱流に加わってデガレリクスの溶解を加速させ得る。
【００３７】
自動混合装置が第１のチャンバを受容するよう適合されているアダプターは、第１のチャンバが第１のバイアル内部に画定される場合、第１のバイアルの内容物が混合装置で撹拌されるように、第１のバイアルを受容するために混合装置に装架可能なスリーブから構成されていてもよい。スリーブは、少なくとも、バイアルの半分の高さまで延在していることが好ましい。アダプターは、任意の適当な方法により、ミキサーに連結できる。例えば、アダプターは、ミキサー上の凹部と係合する突起を有していてもよく、またはその逆でもよい。アダプターは、ミキサーにクランプで固定してもよい。アダプターのミキサーへの取付けにいかなる方法を用いる場合でも、アダプターは、ミキサーの混合動作を、アダプターで受容されているバイアルに伝達できなければならない。
【００３８】
好ましいアダプターは、混合機の管状のエレメントと係合可能な直径の第１の端部と、バイアルを受容可能な直径の第２の端部とを有する、実質的に管状の構造を備える。
【００３９】
自動混合装置が、ボルテックスミキサーまたはボルテックススワラーであり、アダプターが、ミキサーのミキシングプレート上で第１のバイアルを受容する実質的に円筒状のガイドを備えることが好ましい。ボルテックスミキサーが作動すると、ガイドが回転し、第１のバイアル内部の液体中に渦流が引き起こされる。
【００４０】
水を第２のバイアルから第１のバイアルに移送した後、かつ第１のバイアル中で形成した溶液を吸引する前に、注射器が第１のバイアルに連結されたままであることが好ましい。こうした場合、注射器は、混合プロセスの間、バイアルに取り付けられたままになっている。有利には、キットはさらに、第１のバイアルが混合装置上に受容されている間、注射器を第１のバイアルに接合しているように支持するガイドスリーブを備える。ガイドスリーブは、下端において第１のバイアルの外部表面へ取り付け、上端において注射器を支持し得る。
【００４１】
本発明の第１の態様の範囲内におけるキットの第２の好ましい配置において、第１のチャンバはバイアルにより画定でき、注射用水を容れた第２のチャンバは注射器のバレル内部に画定できる。したがって、第２のチャンバは、ＷＦＩを予備充填または予備装填した注射器であってもよい。このキット配置において、予備充填した注射器は、上に記載したバイアルアダプーにより、第１のチャンバに連結できる。有利には、別の水のバイアルから水を吸引するステップは省略してもよい。さらに、予備充填した注射器には第１の容器の内部でデガレリクスを再溶解するのに適当な体積の水が入っていることが好ましく、これにより、溶液を調製する医療従事者による誤操作の範囲は縮小する。
【００４２】
第２のチャンバが、注射用水を予備充填した注射器である場合、再溶解後に第１のチャンバからデガレリクス溶液を吸引するためと、その溶液を患者に投与するためとで、同じ注射器を使用できることが好ましい。したがって、これらの状況にある第２のチャンバは、デガレリクス溶液を皮下送達する手段と連結可能であることが好ましい。別法として、キットは、第１のチャンバから再溶解済みのデガレリクス溶液を吸引するためと、それを患者に投与するためとで、別々の注射器を備えてもよい。
【００４３】
本発明の第１の態様の範囲内におけるキットの第３の好ましい配置において、第１および第２のチャンバは、単一のマルチチャンバ注射器の内部に画定できる。こうしたマルチチャンバ注射器、例えばデュアルチャンバ注射器は、当技術分野で知られている。この配置においては、凍結乾燥デガレリクス製剤を注射器の第１のチャンバ中に、ＷＦＩを注射器の第２のチャンバ中に容れてもよい。有利には、水は、次いで注射器のプランジャーに圧力を加えることで凍結乾燥デガレリクスへ導入でき、その結果、水は、第２のチャンバと第１のチャンバとの間の備え付けのチャネルまたはポートにより、第２のチャンバから第１のチャンバへ移送される。
【００４４】
第１および第２のチャンバがマルチチャンバ注射器の内部に画定される場合、マルチチャンバ注射器が混合装置により受容できるようにするアダプターが使用され、その結果、液体が第１のチャンバ中に導入された後の第１のチャンバの内容物は、混合装置により旋回または撹拌され得る。
【００４５】
第１および第２のチャンバがマルチチャンバ注射器の内部に画定される場合、皮下送達の手段は、マルチチャンバ注射器に連結可能である。このことは、有利には、注射器の内部でのデガレリクス溶液調製を可能にする。皮下注射針、安全針、または無針送達デバイスは、患者に直ちに送達するために、注射器に接合することができる。
【００４６】
第２の態様において、本発明は、患者に投与するデガレリクス溶液を調製する方法であって、所定体積のＷＦＩを、所定質量の凍結乾燥デガレリクスを容れたチャンバ中へ移送するステップと、このチャンバの内容物を所定の時間混合するためにチャンバを自動混合装置に連結するステップとを含む方法を含み得る。本方法はさらに、該所定の時間の後にチャンバを混合装置から外すステップを含み、この時までに、チャンバには患者に送達するのに適当なデガレリクス溶液が入っている。デガレリクス溶液は、その後、患者に送達し得る。
【００４７】
チャンバは、所定体積のデガレリクスを容れたバイアルであってもよい。その体積の水を移送する好ましい方法は、医療従事者の負傷リスクなしに注射器をバイアルに連結できるようにするバイアルアダプターを装着したバイアルの使用を含む。したがって本方法は、無針バイアルアダプター経由で、ＷＦＩを容れた注射器を、凍結乾燥デガレリクスを容れたバイアルに連結するステップと、次いでＷＦＩをバイアル中へ注入するステップとを含み得る。
【００４８】
別法として、チャンバは、マルチチャンバ注射器中の第１のチャンバであってもよい。例えば、所定体積の凍結乾燥デガレリクスを容れた第１のチャンバは、デュアルまたはダブルチャンバ注射器中のチャンバであってもよい。この場合、ＷＦＩは、マルチチャンバ注射器中の第２のチャンバ内部に入っている。凍結乾燥デガレリクスおよびＷＦＩを予備充填したマルチチャンバ注射器の使用は、デガレリクス溶液を調製するプロセスを簡略化するので有利である。
【００４９】
ＷＦＩを、チャンバの入口を通し、加圧下で、例えばＷＦＩの加圧流として、移送または輸送することが有利な場合がある。こうした加圧下の輸送は、凍結乾燥デガレリクスとの乱流初期混合を作り出すことができ、このことが有利にもデガレリクスと水との再溶解反応を開始させ、そのため、デガレリクス溶液形成の時間は短縮し得る。この効果のために、ＷＦＩは、狭いポートまたは入口を通して輸送され、散剤に到達するときの水の速度を上昇し得る。例えば、ＷＦＩは、バイアルアダプター中に画定した１つまたは複数の狭いスロット、またはデュアルチャンバ注射器中のチャンバ間の狭いポートを通過させてもよい。
【００５０】
自動混合の時間は、好ましくは５分未満であり、特に好ましくは０．５〜３分の間であり、好ましくは０．８〜１．５分の間、例えば約１．２５分である。実験により、多くの場合、こうした混合時間はデガレリクスの完全な再溶解に十分であることが示された。これは、現在用いられている再溶解の方法と比べた場合、顕著な時間的改善である。正確な混合時間は、形成するデガレリクス溶液の濃度に因って様々であり得る。
【００５１】
混合の強度は、使用者が設定することが好ましい。混合装置は、誤操作または混乱を起こさないよう、単一の混合強度にマーキングしてもよい。別法として、混合装置は、単一強度でのみ作動するように設定されていてもよい。
【００５２】
第３の態様において、本発明は、患者に投与するデガレリクス溶液を調製するためのキットであって、所定体積の凍結乾燥デガレリクスを容れた第１のチャンバと、所定体積のＷＦＩを容れた第２のチャンバと、凍結乾燥デガレリクスとの乱流混合を起こすために注射用水を第１のチャンバの入口を通して加圧下で移送する手段と、デガレリクス溶液を患者に皮下送達する手段とを備えるキットを含み得る。
【００５３】
上に示したような、初期に乱流混合を起こすように水を凍結乾燥デガレリクス中へ注入する行為は、再溶解の総時間を短縮し得る。この行為は、手による混合を伴う場合であっても、再溶解時間を有利に短縮し得る。
【００５４】
第１および第２のチャンバは、バイアルにより画定できる。ＷＦＩを、無針注射器により、第１のチャンバの入口を通して移送することが好ましい。無針注射器は、水が第１のチャンバ中へ加圧下で注入されてデガレリクスと乱流混合できるように、第１のチャンバを画定しているバイアルに連結できる。注射器は、１つまたは複数の高速水流をもたらすために、水を加圧下で通過させて水の速度を上げる効果を有する、１つまたは複数の、狭いスロットまたは流路を画定しているバイアルアダプターによって連結されることが好ましい。
【００５５】
別法として、第１および第２のチャンバは、マルチチャンバ注射器、例えばダブルチャンバまたはデュアルチャンバ注射器中の別々のチャンバであってもよい。
【００５６】
デュアルチャンバ注射器は、水が第２のチャンバから第１のチャンバへ通過できるように開くことができる、チャンバ間の狭いポートを画定していることが好ましい。この場合、ＷＦＩを狭いポートを通して第２のチャンバから第１のチャンバ中へ注入する行為は、乱流混合を起こし得る。別法として、デュアルチャンバ注射器内部のチャンバは、外部チャネルにより接続されていてもよく、該チャネルは、注射器のプランジャーがチャネルを通過するときに、バレルの短尺に沿って注射器の孔径を有効に拡張し、チャンバ間で液体が連絡できるようにする（さもなくば、チャンバを相互から密封している）。こうした構成は、従来技術から知られている。
【００５７】
第４の態様において、本発明は、患者に投与するデガレリクス溶液を調製する方法であって、所定体積の注射用水をチャンバの入口を通して移送する（チャンバには、所定体積の凍結乾燥デガレリクスを容れており、水は、水と凍結乾燥デガレリクスとの乱流混合を起こすために加圧下で移送する）ステップと、デガレリクス溶液が形成するまでチャンバの内容物を混合するステップとを含む方法をさらに提供し得る。
【００５８】
第５の態様において、本発明は、患者に投与するデガレリクス溶液を調製する方法であって、ＷＦＩを凍結乾燥デガレリクスと一緒に、デガレリクスの溶液を形成するのに十分な時間混合する（ＷＦＩは、混合前に、高速流として凍結乾燥デガレリクスへ導入される）ステップを含む方法を提供し得る。
【００５９】
本発明の第４のまたは第５の態様による方法は、本発明の他の態様に関連する、上に記載した他の特徴、例えば自動混合装置と組み合わせ得ることに留意されたい。同様に、第４または第５の態様の方法は、上に記載したキット、例えばバイアルおよびバイアルアダプターを備えたキット、またはマルチチャンバ注射器を備えたキットを使用して実施できる。
【００６０】
以下に、本発明の具体的な実施形態を、図を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】デガレリクス溶液の調製に関する従来技術のステップを例示した図である。
【図２】本発明の第１の実施形態によるキットのいくつかのエレメントを例示した図である。
【図３】本発明の第１の実施形態によるキットと共に使用する安全針を例示した図である。
【図４】本発明の第１の実施形態による、使用のために組み立てたときのキットのエレメントを例示した図である。
【図５】本発明の第１の実施形態によるキットで使用するアダプターの断面図および斜視図である。
【図６】本発明の第１の実施形態による、アダプターを用いてボルテックスミキサーに装架したバイアルの断面図である。
【図７】本発明の第１の実施形態によるキットの使用に関する方法のステップを例示した図である。
【図８】本発明の第１の実施形態によるキットの使用に関する方法のステップを例示した図である。
【図９】本発明の第１の実施形態によるキットの使用に関する方法のステップを例示した図である。
【図１０】本発明の第１の実施形態によるキットの使用に関する方法のステップを例示した図である。
【図１１】本発明の第１の実施形態によるキットの使用に関する方法のステップを例示した図である。
【図１２】本発明の第２の実施形態による、キットで使用するデュアルチャンバ注射器の斜視図を例示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
図１〜６に例示したとおり、２０ｍｇ／ｍｌのデガレリクス溶液の調製および投与に適当なキットの第１の実施形態は、６ｍｌのＷＦＩを容れたバイアル１１０と、４．２ｍｌのＷＦＩを加え得る８８ｍｇの凍結乾燥デガレリクスを容れたバイアル１２０と、注射器１３０と、２つのＭｅｄｉｍｏｐ  ＶＦバイアルアダプター１４０と、バイアルを受容するよう適合されたＶ−３ボルテックスミキサー１５０と、Ｗｅｓｔ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌのＮＯＶＡｇｕａｒｄ（登録商標）安全針１６０とを備える。
【００６３】
キットを組み立てるのに適合可能な任意の部品を使用することも可能であること、および異なる量のＷＦＩおよびデガレリクスを使用してもよいことは明らかである。例えば、４０ｍｇ／ｍｌの用量を作製するために、キットは、３ｍｌのＷＦＩを加え得る１２０ｍｇのデガレリクスを容れたバイアルを備えてもよい。同様に、６０ｍｇ／ｍｌの用量を作製するために、キットは、３ｍｌのＷＦＩを加え得る１８０ｍｇのデガレリクスを容れたバイアルを備えてもよい。注射器、バイアルアダプター、およびボルテックスミキサーの異なるモデルは、もちろん全て使用し得る。
【００６４】
第１の例示した実施形態において（図２に示す）、注射器は、２本の線のみでマーキングする。１本の線は４．２ｍｌを示しており、使用者が、凍結乾燥デガレリクスを再溶解するために、４．２ｍｌのＷＦＩを注射器中へ吸引するのを容易にするためである。もう１本の線は４ｍｌを示しており、使用者が、患者に投与するために、溶液用量４ｍｌを注射器に吸引するのを可能にするために使用される。異なるマーキングを注射器に付けることもできる。例えば、４０ｍｇ／ｍｌの用量の作製に用いる注射器には、３ｍｌを示す線でマーキングしてもよい。
【００６５】
８８ｍｇの凍結乾燥デガレリクスと４．２ｍｌの水との使用により、８０ｍｇの凍結乾燥デガレリクスと４ｍｌの水とを使用して形成した溶液と同じ濃度の溶液が得られる。４．２ｍｌのＷＦＩを使用して形成した溶液のわずかな過量は、医療従事者が、溶液の正確な用量４ｍｌを患者に与えることを容易にし得る。
【００６６】
各バイアルは、貫通可能なゴム栓により閉じる。各バイアルアダプターは、バイアルに取り付けてゴム栓を貫通するように設計されており、その取付け後に、注射器を、バイアルアダプター上のカップリング１４４に取り付けることができる。注射器は、各バイアルと注射器のチャンバとの間で連絡があるように、各バイアルアダプターと連結可能になっている。
【００６７】
第１の例示した実施形態において、ボルテックスミキサーは、バイアルがミキサー上に着座できるようにするバイアルガイドスリーブ２００を付けることによって、バイアルを受容させるよう適合されている。ミキサー１５０は、回転するプレート１５１、およびプレートに固定したシリンダー１５２を有する。シリンダー１５２は、ガイドスリーブ２００の支持体として働く。
【００６８】
ガイドスリーブ２００は、ボルテックスミキサーのシリンダー１５２に係合するサイズとした、円筒形の第１の端部２０１を有する単一のエレメントである。ガイドスリーブの第２の端部２０２は、バイアル１２０を受容するサイズとした円筒形である。ボルテックスミキサー上に配設したとき、バイアルの内容物を混合できるように、ガイドスリーブは、バイアルのミキサー上への着座を可能にする。
【００６９】
ミキサーはまた、デガレリクス製剤を混合するための、強度設定ダイアル２１０、および最適強度インジケーター２２０も備える。
【００７０】
このキットの例示的な使用方法を、以下に図７〜１１を参照しながら説明する。
【００７１】
第１のステップとして、使用者は、バイアルアダプター１４０を、ＷＦＩのバイアル１１０および凍結乾燥デガレリクスのバイアル上へ取り付ける。アダプター中のスパイク（図示せず）がゴム栓を貫通してアダプターが適所にはまるまでアダプターを下方向へ押すことにより、各アダプターを各バイアル上に着座させる。滅菌状態をできるだけ保つべくアダプターをバイアルに取り付けた後で、バイアルアダプターのカップリング１４４を保護していたカバー１４３を外す。
【００７２】
次いで、注射器１３０を包装から出し、カップリング１４４においてＷＦＩバイアル１１０に取り付ける。注射器をカップリング１４４中へと押し込み、ねじってそのねじ山に係合させることで取り付けが完了する。注射用水のバイアルを上下逆転させ、４．２ｍｌの水を注射器中へ吸引する（図９）。
【００７３】
注射用水の入った注射器を、注射用水のバイアルから外し、散剤のバイアルに接合させる。４．２ｍｌの注射用水を、次いで散剤のバイアル中へ注入する。
【００７４】
散剤のバイアルをボルテックスミキサーへ移送させ、ボルテックスミキサー上のアダプター内に着座させる（図１０）。注射器およびバイアルアダプターは、このプロセスの間、バイアルに連結したままにする。これにより、バイアルの内容物の汚染が防止できる。この時点で、ボルテックスミキサーのスイッチを入れ、混合強度を、デガレリクス混合のためにマーキングしたレベルまで手動で上げる。ボルテックスミキサーには、１．２５分の間、第１のバイアルの内容物を混合させておく。この混合時間の後、おそらく再溶解が完了している。デガレリクスを混合する指定時間は様々であり得ることに留意すべきである。例えば、作製する溶液の濃度、再溶解に必要な散剤対ＷＦＩの比率などの要素に因って、異なる時間を指定し得る。指定時間は、おそらく１〜３分の間の範囲に入る。
【００７５】
指定時間が経過した後、ボルテックスミキサーのスイッチを切り、バイアル・注射器アセンブリをミキサーから外す。この時点で、医療従事者は、溶液の透明性を確認し、再溶解が完了したかどうかを判定する。完了していれば、次いでバイアルを上下逆転させ、４ｍｌのデガレリクス溶液を注射器中へ吸引する（図１１）。
【００７６】
注射器をバイアルアダプターから取り外し、安全針に取り付ける。気泡を除去し、針を４５°以上の角度で深く挿入して皮下注射を施す。
【００７７】
図１２は、本発明の第１の態様によるキットの第２の実施形態において使用する注射器を例示している。第２の実施形態のキットは、ＷＦＩと凍結乾燥デガレリクス製剤とを予備装填したデュアルチャンバ注射器３００を備える。注射器は、凍結乾燥デガレリクスを容れた第１のチャンバ３１０と、ＷＦＩを容れた第２のチャンバ３２０との、２つのチャンバを有する。キットはまた、デュアルチャンバ注射器を受容するよう適合されたボルテックスミキサー、および患者に皮下注射を施すための安全針デバイスも備える。安全針デバイスは、デュアルチャンバ注射器に連結可能である。
【００７８】
使用の際、プランジャー３０１を押し下げることにより注射器を作動させ、第２のチャンバ中のＷＦＩを、凍結乾燥製剤を容れた第１のチャンバ中へ強制的に送る。水は、既知の方法で、２つのチャンバ間のポート３３０を通過させる。次いで注射器３００をボルテックスミキサー上のアダプター内に設置し、ミキサーのスイッチを適当な強度まで入れる。
【００７９】
混合液を１．２５分旋回すれば、溶液は再溶解を確認する準備が整い、再溶解していれば、患者に注射する準備が整う。安全針をデュアルチャンバ注射器に連結し、気泡を除去する。この用量を、次いで直接患者に送達する。
【００８０】
デュアルチャンバ注射器を使用する利点の１つは、ＷＦＩを、第２のチャンバから第１のチャンバへ直接移送できることである。別の利点は、溶液を、第１のチャンバから直接患者に投与できることである。これらの利点はいずれも、薬剤を調製し投与するのにかかる時間を短縮し、汚染を導入する恐れのあるステップを除く。
【００８１】
デュアルチャンバ注射器は、濃度の異なるデガレリクス溶液の調製に使用できる。例えば、第１のチャンバに８０ｍｇの凍結乾燥デガレリクスを容れてもよく、第２のチャンバに４ｍｌのＷＦＩを容れてもよく、生成するデガレリクス溶液の濃度は２０ｍｇ／ｍｌとなる。
【００８２】
別法として、第１のチャンバに１２０ｍｇの凍結乾燥デガレリクスを容れてもよく、第２のチャンバに３ｍｌのＷＦＩを容れてもよく、生成するデガレリクス溶液の濃度は４０ｍｇ／ｍｌとなる。
【００８３】
さらなる例として、第１のチャンバに１８０ｍｇの凍結乾燥デガレリクスを容れてもよく、第２のチャンバに３ｍｌのＷＦＩを容れてもよく、生成するデガレリクス溶液の濃度は６０ｍｇ／ｍｌとなる。
【００８４】
本発明によるデュアルチャンバ注射器の具体的な実施形態は、第１のチャンバに３０ｍｇの凍結乾燥デガレリクスを容れてもよく、第２のチャンバに３ｍｌの水を容れてもよい。０．７５ｍｌの水を第２のチャンバから第１のチャンバへ移送することにより、３０ｍｇの凍結乾燥デガレリクスが、濃度４０ｍｇ／ｍｌで、再溶解できる。
【００８５】
本発明によるデュアルチャンバ注射器のさらなる具体的な実施形態は、第１のチャンバに２０ｍｇの凍結乾燥デガレリクスを容れてもよく、第２のチャンバに１ｍｌの水を容れてもよい。水０．５ｍｌを第２のチャンバから第１のチャンバへ移送することにより、２０ｍｇの凍結乾燥デガレリクスが、濃度４０ｍｇ／ｍｌで、再溶解できる。
【００８６】
適合させたボルテックスミキサーと連結させたデュアルチャンバ注射器の使用、および安全針の使用は、デガレリクス溶液用量を調製できる時間、そのように生成した用量の整合性、および溶液を患者に投与する医療従事者の安全性を、実質的に改善し得る。
【００８７】
上に記載したいずれの実施形態によるキットも、前立腺がんを治療するためのデガレリクス溶液の調製に使用できる。こうした治療では、デガレリクス溶液を、再溶解後にできるだけ速やかに患者に注射することが重要である。
【００８８】
濃度４０ｍｇ／ｍｌの溶液を、進行性前立腺がんの治療過程が始まる患者への開始用量の送達に使用し得る。（例えば、開始用量として、濃度４０ｍｇ／ｍｌの溶液を各３ｍｌ含有する２回の注射を投与し得る。この場合、薬剤総用量２４０ｍｇが投与されることになる。）この初期の開始用量の後に、維持用量を、より低い濃度で送達できる（例えば、濃度２０ｍｇ／ｍｌの溶液４ｍｌを１回の注射として、総維持用量８０ｍｇを投与する）。
【００８９】
状況が異なれば、適用する投与計画も異なってくることに留意すべきである。例えば、開始用量が、維持用量より多い、少ない、または同じ場合がある。
【００９０】
異なる濃度のデガレリクス溶液を異なる用量で投与するための調製を容易にするために、第１の好ましい実施形態によるキットは、ＷＦＩのバイアル、デガレリクス製剤のバイアル、および異なる用量、例えばデガレリクスの開始用量・維持用量双方の調製に適当となるようにマーキングした注射器を含んでいてもよい。
【００９１】
異なる濃度のデガレリクス溶液を異なる用量で投与するための調製を容易にするために、第２の好ましい実施形態によるキットは、異なる濃度を有する溶液を再溶解できるようにするために、異なる量の凍結乾燥デガレリクスおよび／または異なる体積のＷＦＩを容れた、別々のデュアルチャンバ注射器を備えていてもよい。
【符号の説明】
【００９２】
１１０  バイアル
１２０  バイアル
１３０  注射器
１４０  バイアルアダプター
１４３  カバー
１４４  カップリング
１５０  ボルテックスミキサー
１５１  プレート
１５２  シリンダー
１６０  安全針
２００  バイアルガイドスリーブ
２０１  第１の端部
２０２  第２の端部
２１０  強度設定ダイアル
２２０  最適強度インジケーター
３００  デュアルチャンバ注射器
３０１  プランジャー
３１０  第１のチャンバ
３２０  第２のチャンバ
３３０  ポート
【図１】
2012525897.tif 000003
【図２】
2012525897.tif 000004
【図３】
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【図４】
2012525897.tif 000006
【図５】
2012525897.tif 000007
【図６】
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【図７】
2012525897.tif 000009
【図８】
2012525897.tif 000010
【図９】
2012525897.tif 000011
【図１０】
2012525897.tif 000012
【図１１】
2012525897.tif 000013
【図１２】
2012525897.tif 000014
【国際調査報告】
2012525897.tif 000015
2012525897.tif 000016
2012525897.tif 000017
2012525897.tif 000018
2012525897.tif 000019