【手続補正書】
【提出日】平成21年3月13日(2009.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおけるＢ細胞関連悪性腫瘍疾患の治療に用いられる組み合わせであって、
（ｉ）コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメント、および非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント（ここで、コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメントと非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントとは、同時または逐次投与される。）；または
（ｉｉ）コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント、および非コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメント（ここで、コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントと非コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメントとは、同時または逐次投与される。）
のいずれかであり、
該治療においては、非放射性標識抗体の前投与が行われず、増殖腫瘍が標的逸出しないようにするための維持療法として非コンジュゲート抗ＣＤ２０または抗ＣＤ７４が加えられる、組み合わせ。
【請求項２】
コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト化Ａ２０（ｈＡ２０）抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
（ｉ）において、非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントが、コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメントと同時に投与される；および
（ｉｉ）において、非コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメントが、コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントと同時に投与される、
請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
ヒトにおけるＢ細胞関連悪性腫瘍疾患の治療に用いられる治療組成物であって、ＣＤ７４およびＣＤ２０のいずれにも結合する二重特異性抗体を含んでなり、  ここで、二重特異性抗体が、
（ｉ）コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメント、および非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント；または
（ｉｉ）コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント、および非コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメント
のいずれかを含んでなり、
非コンジュゲート抗ＣＤ２０または抗ＣＤ７４が、増殖腫瘍が標的逸出しないようにするための維持療法である、治療組成物。
【請求項５】
（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかにおいて、前記非コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントの後に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記コンジュゲートおよび非コンジュゲート抗体、またはその抗原結合フラグメントが、ヒトまたはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、薬物、毒素、免疫調節剤、キレート剤、ホウ素化合物、光活性剤、および放射性核種からなる群から選択される治療薬と結合されてなるものである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記Ｂ細胞関連悪性腫瘍疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、または多発性骨髄腫である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、９０Ｙ−ＤＯＴＡと結合されてなるものである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記Ｂ細胞関連悪性腫瘍疾患が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記抗原結合フラグメントが、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、またはダイアボディーからなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、抗有糸分裂薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗脈管形成薬、アポトーシス薬、アルカロイド薬、および抗生物質、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される薬物と結合されてなるものである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ−２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素、エピポドフィロトキシン、プラチナ錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ドキソルビシン、およびそれらの組合せからなる群から選択される薬物と結合されてなるものである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、カルムスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ブレオマイシン、デキサメタゾン、酪酸フェニル、ブリオスタチン−１、およびロイコボリンからなる群から選択される薬物と結合されてなるものである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、リシン、アブリン、アルファトキシン、サポリン、リボヌクレアーゼ（ＲＮアーゼ）、ＤＮアーゼＩ、ブドウ球菌腸毒素−Ａ、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒、シュードモナス外毒素、およびシュードモナス内毒素からなる群から選択される毒素と結合されてなるものである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血系増殖因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、エリスロポエチン、トロンボポエチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される免疫調節剤と結合されてなるものである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記コンジュゲート抗体またはその抗原結合フラグメントが、本質的にＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、−βまたは−γ、ＴＮＦ−α、および「Ｓ１因子」からなる群から選択される免疫調節剤と結合されてなるものである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記放射性核種が、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、またはＮＯＴＡからなる群から選択されるキレート剤と結合されてなるものである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記治療薬が、腫瘍壊死因子、造血系増殖因子、コロニー刺激因子、インターフェロン、および幹細胞増殖因子からなる群から選択される、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記放射性核種が、β粒子の放出により崩壊し、Ｐ−３２、Ｐ−３３、Ｓｃ−４７、Ｆｅ−５９、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｓｅ−７５、Ａｓ−７７、Ｓｒ−８９、Ｙ−９０、Ｍｏ−９９、Ｒｈ−１０５、Ｐｄ−１０９、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｒ−１４３、Ｐｍ−１４９、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｈｏ−１６６、Ｅｒ−１６９、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ｉｒ−１９４、Ａｕ−１９８、Ａｕ−１９９、Ｐｂ−２１１、Ｐｂ−２１２、およびＢｉ−２１３からなる群から選択される、請求項１８に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記放射性核種が、２０〜５，０００ｋｅＶの最大崩壊エネルギーを有する、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記放射性核種が、１００〜４，０００ｋｅＶの最大崩壊エネルギーを有する、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
前記放射性核種が、５００〜２，５００ｋｅＶの最大崩壊エネルギーを有する、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
前記放射性核種が、オージェ粒子の放出により崩壊し、Ｃｏ−５８、Ｇａ−６７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｐｔ−１０９、Ｉｎ−１１１、Ｓｂ−１１９、Ｉ−１２５、Ｈｏ−１６１、Ｏｓ−１８９ｍおよびＩｒ−１９２からなる群から選択される、請求項１８に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
前記放射性核種が、１，０００ｋｅＶ未満の最大崩壊エネルギーを有する、請求項２４に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
前記放射性核種が、１００ｋｅＶ未満の最大崩壊エネルギーを有する、請求項２４に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
前記放射性核種が、７０ｋｅＶ未満の最大崩壊エネルギーを有する、請求項２４に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記放射性核種が、α粒子の放出により崩壊し、Ａｃ−２２５、Ｄｙ−１５２、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｐｏ−２１５、Ｂｉ−２１１、Ｆｒ−２２１、Ａｔ−２１７、Ｂｉ−２１３およびＦｍ−２５５からなる群から選択される、請求項１８に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記放射性核種が、２，０００〜９，０００ｋｅＶの最大崩壊エネルギーを有する、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記放射性核種が、３，０００〜８，０００ｋｅＶの最大崩壊エネルギーを有する、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
前記放射性核種が、４，０００〜７，０００ｋｅＶの最大崩壊エネルギーを有する、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項３２】
前記治療薬が、光線力学療法または中性子捕捉法で用いられる、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
前記光線力学療法が、金属錯体を用い、かつ、前記金属錯体が亜鉛、アルミニウム、ガリウム、ルテチウムおよびパラジウムからなる群から選択される、請求項３２に記載の組み合わせ。
【請求項３４】
前記中性子捕捉法が、Ｂ−１０、Ｇｄ−１５７およびＵ−２３５からなる群から選択される放射性核種を用いる、請求項３２に記載の組み合わせ。
【請求項３５】
前記Ｂ細胞リンパ腫が、緩徐進行型Ｂ細胞リンパ腫または急速進行型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
罹患組織上の標的抗ＣＤ２０または抗ＣＤ７４抗原の比率が、正常組織上の標的抗ＣＤ２０または抗ＣＤ７４抗原の比率を、１．６：１の比率より超える、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
罹患組織上の標的抗ＣＤ２０または抗ＣＤ７４抗原の比率が、正常組織上の標的抗ＣＤ２０または抗ＣＤ７４抗原の比率を、５：１の比率より超える、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３８】
Ｂ細胞関連悪性腫瘍疾患の治療に用いられる組み合わせであって、
（ａ）非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または非コンジュゲート単鎖抗体融合タンパク質（抗体融合タンパク質は、二以上の同一もしくは異なる単鎖抗体、または二以上の同一もしくは異なる抗原結合フラグメントが連結されている、組換えにより生産された抗原結合分子を含んでなる）を含有する薬学上許容されるビヒクル（ここで、前記非コンジュゲート抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または前記非コンジュゲート融合タンパク質は、ＣＤ２０を標的とし、前記融合タンパク質または抗原結合フラグメントは、可変ドメインまたは前記ＣＤ２０抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲを含んでなる）；および
（ｂ）ＣＤ７４に結合するコンジュゲートヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント（前記抗体またはその抗原結合フラグメントはドキソルビシンが結合されてなる）を含有する薬学上許容されるビヒクル
であり、
（ａ）と（ｂ）とは、同時または逐次投与される、組み合わせ。
【請求項３９】
前記Ｂ細胞関連悪性腫瘍疾患が、白血病である、請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４０】
前記Ｂ細胞関連悪性腫瘍疾患が、多発性骨髄腫である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４１】
ヒトにおけるＢ細胞関連悪性腫瘍疾患の治療に用いられる請求項１の組み合わせであって、
（ｉ）コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメント、
（ｉｉ）非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント、および
（ｉｉｉ）薬学上許容されるビヒクル、免疫調節剤、および化学療法薬からなる群から選択される少なくとも一つのメンバー
（ここで、コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメントと非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントとは、同時または逐次投与される。）；または
（ｉ）コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント、
（ｉｉ）非コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメント、および
（ｉｉｉ）薬学上許容されるビヒクル、免疫調節剤、および化学療法薬からなる群から選択される少なくとも一つのメンバー
（ここで、コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントと非コンジュゲート抗ＣＤ７４抗体またはその抗原結合フラグメントとは、同時または逐次投与される。）
のいずれかであり、
該治療においては、非放射性標識抗体の前投与が行われず、増殖腫瘍が標的逸出しないようにするための維持療法として、非コンジュゲート抗ＣＤ２０または抗ＣＤ７４が加えられる、組み合わせ。
【請求項４２】
前記Ｂ細胞関連悪性腫瘍疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、または多発性骨髄腫である、請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４３】
前記Ｂ細胞関連悪性腫瘍疾患が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４４】
前記Ｂ細胞関連悪性腫瘍疾患が、多発性骨髄腫である、請求項３８に記載の組み合わせ。