(57)【要約】  遊離形、薬学的に許容される塩形態またはＮ−オキシド形態の、式（Ｉ）2012515182.tif 000149で示される新規化合物、該化合物の製造方法、有効量の該化合物を含む医薬組成物、ならびに自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用。
2012515182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの、式（Ｉ）
【化１】
2012515182.tif 000147
［式中、
Ａは、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；
ＢおよびＣは、独立して、−Ｎ−および−Ｏ−からなる群から選択され（ただし、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも２個は、窒素原子である。）；
Ｇ１は、窒素原子および−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基である。）からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−４シクロアルキル基、および−ＮＲｄＲｅ基（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される。）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか；または、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＲｆＲｇ）ｎ−（ＣＲｈＲｉ）Ｘ−（ＣＲｊＲｋ）ｙ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−ＣＯ−Ｒｂ’基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＨ）ｑ−ＳＯ−ＣＨ３基、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基｛式中、ｎ、ｐ、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、ＲｊおよびＲｋは、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒｂ’は、メチルスルホニル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂまたはＲａおよびＲｂ’は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換されている。）を形成するか；または
Ｒｃは、Ｒ６と一体となって、所望により−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４カルボキシアルキル基である。）により置換されていてよいＣ５−８炭素環式環を形成する。｝からなる群から選択される。］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基｛式中、ｎは、０ないし３の整数であり、
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換されている。）を形成するか；または
Ｒｃが、Ｒ６と一体となって、所望により−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４カルボキシアルキル基である。）により置換されていてよいＣ５−８炭素環式環を形成する。｝からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−Ｎ−および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−Ｎ−である、請求項１ないし３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ１が−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、水素原子、塩素原子、フッ素原子またはＣ１−４アルキル基である。）である、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−４シクロアルキル基である、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル基である、請求項１ないし６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル基である、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素原子である、請求項１ないし８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、水素原子である、請求項１ないし９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素原子またはＣ１−４アルキル基である、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか；または、Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＨ）ｑ−ＳＯ−ＣＨ３基および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基｛式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり、
ｑが、０または１であり、
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換される。）を形成する。｝から選択される、請求項１または３ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、−Ｎ−であり；
Ｇ１が、−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃが、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１−４アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか、またはＲ６が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＨ）ｑ−ＳＯ−ＣＨ３基および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基｛式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり、
ｑが、０または１であり、
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換される。）を形成するか；または
Ｒｃが、Ｒ６と一体となって、所望により−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４カルボキシアルキル基である。）により置換されていてよいＣ５−８炭素環式環を形成する。｝からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ’）
【化２】
2012515182.tif 000148
［式中、
Ｇ１が、窒素原子および−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃが、水素原子、塩素原子、またはＣ１−２アルキル基である。）からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−２アルキル基、シクロプロピル基、−ＮＨ２基、−ＮＨＭｅ、および−ＮＭｅ２基からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素原子、塩素原子、Ｃ１−２アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｃ１−２アルキル基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか；または、Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨＲｂ基、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｂ基（式中、ｎは、２または３である。）からなる群から選択され、
Ｒｂが、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−２カルボキシアルキル基、およびＣ１−２ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基（それらは、カルボキシル基またはＣ１−２カルボキシアルキル基により置換される。）を形成するか；または
Ｒｃが、Ｒ６と一体となって、−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−２カルボキシアルキル基である。）により置換されたＣ６炭素環式環を形成する。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＡおよびＢが、両方とも−Ｎ−であり、そしてＣが−Ｏ−であり、
Ｇ１が、−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル基である。）であり、
Ｒ１が、−ＮＲｄＲｅ基（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される。）であり、
Ｒ２およびＲ３が、両方とも、メチル基であり、
Ｒ４およびＲ７が、両方とも、水素原子であり、
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル基であり、そして
Ｒ６が、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−（４−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド
２−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
３−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
２−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）エタンアミン
２−（３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド）エタン酸
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸
４−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ブタン酸
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタンアミン
６−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド
２−（６−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）エタン酸
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１−アミン
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
Ｎ−（３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン
１−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）アゼチジン−３−カルボン酸
３−（５−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸
３−（２−クロロ−４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
３−（４−（５−（１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
４−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）ブタン酸
１−（４−（５−（１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Ｎ−（２−｛４−［５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチルフェニル｝エチル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
３−（４−｛５−［７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
４−［３−（３，５−ジメチル−４−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
４−｛３−［４−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
４−｛３−［４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
３−（４−｛５−［１−（ジメチルアミノ）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
ならびに、その薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドのうちの１個である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ１）アゴニストにより改善される可能性のある病状または疾患の処置に用いるための、請求項１ないし１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
該病状または疾患が、自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
該病状または疾患が、多発性硬化症、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、喘息、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎およびクローン病から選択される、請求項１７または１８記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１ないし１６のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１７ないし１９のいずれか一項記載の病状または疾患の処置のための薬剤の製造のための、請求項１ないし１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１７ないし１９のいずれか一項記載の病状または疾患に罹患した対象を処置するための方法であって、該対象に有効量の請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
（ｉ）請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物；および、
（ｉｉ）ａ）βインターフェロン、例えば、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、ＡｖｏｎｅｘまたはＲｅｂｉｆ
ｂ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー
ｃ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロン
ｄ）抗α４インテグリン抗体、例えば、Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ（Ｔｙｓａｂｒｉ）
ｅ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔおよびＴＭＣ−２００３
ｆ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４
ｇ）グルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン
ｈ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えば、テリフルノミド
ｉ）フマル酸エステル、例えば、ＢＧ−１２
ｊ）免疫調節剤、例えば、Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ
ｋ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ、ＯｆａｔｕｍｕｍａｂまたはＴＲＵ−０１５
ｌ）抗ＣＤ５２、例えば、アレムツズマブ
ｍ）抗ＣＤ２５、例えば、ダクリズマブ
ｎ）抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ
ｏ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス
ｐ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル
ｑ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ
ｒ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１
ｓ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６
ｔ）インターフェロンα、例えば、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ
ｕ）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＦＡＥおよびＭＬＮ−０４１５
ｖ）ＪＡＫ阻害剤、例えば、ＣＰ−６９０５５０またはＩＮＣＢ０１８４２４
ｗ）Ｓｙｋ阻害剤、例えば、Ｒ−１１２
ｘ）ＰＫＣ阻害剤、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＢ０７１
ｙ）ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えば、ＧＲＣ−４０３９
ｚ）Ｐ３８阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−７９７
ａａ）ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２
から選択される別の化合物を含む、組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、特に新規テトラヒドロイソキノリル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物はＳ１Ｐ１受容体の強力なアゴニストであり、従ってそれらは自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患のような、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト（Ｓ１Ｐ１）により改善される可能性のあることが知られている疾患および障害の処置、予防または抑制に有用である。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、細胞の増殖、生存、リンパ球輸送、細胞骨格の構成および形態形成を含む広域の生物活性を示す、多面発現性脂質性メディエーターである。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼ１および２と称される特定のキナーゼによるリン酸化を介して内在スフィンゴシンから生成される。体液および組織中のＳ１Ｐレベルは、スフィンゴシンキナーゼによるその合成とＳ１Ｐリアーゼによるその分解のバランスにより厳格に調節されている。Ｓ１Ｐの産生は、癌、炎症、心筋梗塞または移植拒絶における脈管形成および血管透過性の変化のような種々の病状に関連付けられていることから、この厳格な制御は重要である。
【０００３】
遺伝子欠失研究および逆薬理学から、Ｓ１Ｐの大部分の作用がＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５と称される５つのＧタンパク質共役型受容体サブタイプにより仲介されているという証拠が得られた(Brinkmann, Pharmacology ＆ therapeutics 115：84−105, 2007)。それらがＦＴＹ７２０の薬理学的標的であることが発見されてから、この受容体ファミリーへの関心が高まった。真菌Isaria sinclairiiに由来する天然産物の合成類似体であるこの化合物はインビボにおいて特異な免疫調節能を示した。インビボに投与したとき、それは、血中からリンパ節およびパイエル板へとリンパ球が隔離されるためにリンパ球減少症を引き起こした。ＦＴＹ７２０とスフィンゴシンとの密接な構造類似性と、インビボにおけるリン酸化型ＦＴＹ７２０（ＦＴＹ７２０Ｐ）の形成の発見とが相まって、ＦＴＹ７２０−ＰがＳ１Ｐの模倣物として作用し得るのではないかと推測するに至らせた。これはＦＴＹ−Ｐが５種の既知のＳ１Ｐ受容体のうち４種、すなわち、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５と結合する場合であることが分かり、その後、証明された。
【０００４】
発現分析により、Ｓ１Ｐ１はリンパ球で発現される優勢なＳ１Ｐ受容体であることが確認された。さらに、正常マウスにＳ１Ｐ１欠損Ｔ細胞を導入すると、フィンゴリモドで処理した動物で見られるように、それらの細胞がリンパ節に隔離されるに至った。これらの２つの事実は、インビボにおけるＦＴＹ−Ｐのリンパ球減少作用に関与する主要な受容体として、Ｓ１Ｐ１を強く指示した(Baumruker et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16(3)：283−289)。ＦＴＹ７２０は、再発緩解型多発性硬化症の処置に関する第III相治験下にある。この薬剤は病的リンパ球をリンパ節に保持させ、従って、中枢神経系（ＣＮＳ）へのそれらの浸潤を防ぐことにより働くと推測される。
【０００５】
生理学的作用に関しては、最近、いくつかのＳ１Ｐ１アゴニストが多発性硬化症（ＷＯ２００８０００４１９、ＷＯ２００８０２１５３２）、リウマチ性関節炎またはクローン病（ＷＯ２００７０９１５０１）のような自己免疫疾患；喘息、移植拒絶（ＷＯ１９９４００９４３）、癌（ＷＯ２００３０９７０２８）、リンパ系悪性疾患（ＷＯ２００７１４３０８１）、脈管形成関連障害、疼痛（ＷＯ２００４１１０４２１、ＷＯ２００７０８９７１５）のような慢性免疫および炎症性疾患；神経変性（ＷＯ２００５０２５５５３）または痴呆（ＷＯ２００５０５８２９５）のような神経疾患；心血管疾患（ＷＯ２００４０１０９８７）の処置または予防のために開示されている。
【０００６】
自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、乾癬性関節炎、甲状腺炎（橋本甲状腺炎など）、Ｉ型糖尿病；全身性エリテマトーデスおよびシェーグレン症候群が挙げられる。
【０００７】
移植拒絶には、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜および皮膚の移植拒絶、および幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
予防または処置可能な免疫および炎症性疾患としては、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎および肝炎；慢性サルコイドーシス、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼症状が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
予防または処置可能な悪性新生物性疾患としては、固形癌、腫瘍転移およびリンパ系悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
予防または処置可能な脈管形成関連障害としては、血管腫、眼性新血管新生、黄斑変性または糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
予防または処置可能な疼痛（神経障害性疼痛を含む）としては、慢性疼痛の予防または処置が含まれ、ここで、慢性疼痛は、背痛のような慢性筋肉痛、月経中の疼痛、骨関節炎中の疼痛、リウマチ性関節炎中の疼痛、胃腸炎症中の疼痛、心筋炎症中の疼痛、多発性硬化症中の疼痛、神経炎中の疼痛、ＡＩＤＳ中の疼痛、化学療法中の疼痛、腫瘍性疼痛、神経因性疼痛、例えば、切断後の疼痛、三叉神経痛、偏頭痛または疱疹後神経痛から選択されるが、これらに限定されない。
【００１２】
予防または処置可能な心血管疾患としては、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈または頻脈性不整脈、不安定狭心症、急性心筋梗塞および心臓手術からの合併症が挙げられるが、これらに限定されない。心血管疾患にはまた、心臓のエネルギー効率もしくは心拍出量の向上が挙げられ得る。
【００１３】
予防または処置可能な、神経変性、痴呆または脳変性を含む神経疾患としては、パーキンソン病、パーキンソン症候群の障害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脊髄損傷、癌関連脳損傷および癌関連脊髄損傷、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、レビー小体病、脳卒中、脳梗塞、多重梗塞性痴呆症および老人性痴呆を含む神経疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
予防または処置可能なウイルス性疾患としては、ＨＩＶ感染、Ｃ型肝炎およびサイトメガロウイルス感染が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
予防または処置可能な感染性疾患としては、病原性真菌性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
今般、ある種のテトラヒドロイソキノリル誘導体がＳ１Ｐ１の新規かつ強力なアゴニストであり、故に、これらの疾患の処置または予防に使用可能であることが見出された。
【発明の概要】
【００１７】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2012515182.tif 000003
［式中、
Ａは、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；
ＢおよびＣは、独立して、−Ｎ−および−Ｏ−からなる群から選択され（ただし、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも２個は、窒素原子である。）；
Ｇ１は、窒素原子および−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基である。）からなる群から選択され；
【００１８】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−４シクロアルキル基、および−ＮＲｄＲｅ基（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される。）からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか；または、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＲｆＲｇ）ｎ−（ＣＲｈＲｉ）Ｘ−（ＣＲｊＲｋ）ｙ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−ＣＯ−Ｒｂ’基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＨ）ｑ−ＳＯ−ＣＨ３基、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基｛式中、ｎ、ｐ、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、ＲｊおよびＲｋは、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒｂ’は、メチルスルホニル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂまたはＲａおよびＲｂ’は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換されている。）を形成するか；または
Ｒｃは、Ｒ６と一体となって、所望により−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４カルボキシアルキル基である。）により置換されていてよいＣ５−８炭素環式環を形成する。｝からなる群から選択される。］
で示される新規テトラヒドロイソキノリル誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト（Ｓ１Ｐ１）により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用（ここで、該病状または疾患は、自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患から選択される）、ならびに、かかる処置を必要とする対象に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト（Ｓ１Ｐ１）により改善される可能性のある病状または疾患の処置方法（ここで、該病状または疾患は、自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患から選択される）を提供することである。
【００２０】
本明細書で用いる用語Ｃ１−４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を包含する。アルキル基上の好ましい置換基はハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いる用語Ｃ１−４ハロアルキル基は、１、２または３個のハロゲン原子と結合しているアルキル基、例えば、Ｃ１−４またはＣ１−２アルキル基である。好ましくは、該Ｃ１−４ハロアルキル基は、−Ｃ（−）Ｃｌ−、−ＣＨＣｌ−、−ＣＣｌ２−、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−Ｃ（−）Ｆ−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＨＦ２から選択される。より好ましくは、該Ｃ１−４ハロアルキル基は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＨＦ２から選択され、最も好ましくは、−ＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００２２】
本明細書で用いる用語Ｃ１−４ヒドロキシアルキルは、１ないし４個の炭素原子を有し、それらの何れか１個が、１以上のヒドロキシル基で置換されていてよい、直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。かかる基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシイソプロピル、２，３−ジヒドロキシブチルおよび３，４−ジヒドロキシブチル基が挙げられる。
【００２３】
本明細書で用いる用語Ｃ１−４アルコキシ（または、アルキルオキシ）は、それぞれ１ないし４個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖オキシ含有基を包含する。アルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。より好ましいアルコキシ基は、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アルコキシ基は、典型的に、非置換であるか、または同一または異なっていてよい１、２または３固の置換基で置換されている。置換基は、好ましくは、ハロゲン原子から選択され、好ましくは塩素またはフッ素原子およびヒドロキシ基である。典型的に、アルコキシ基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
【００２４】
本明細書で用いる用語カルボキシルは、−ＣＯＯＨ基を包含する。
【００２５】
本明細書で用いる用語Ｃ１−４カルボキシアルキル基は、１ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖カルボキシル含有基を包含する。カルボキシアルキル基のアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【００２６】
本明細書で用いる用語シクロアルキルは、飽和炭素環式基を包含し、他に特に記載のない限り、シクロアルキル基は、典型的に３ないし６個の炭素原子、好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基が２個以上の置換基を有するとき、これらの置換基は、同一または異なっていてよい。シクロアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
【００２７】
本明細書で用いる用語ヘテロ環式基は、典型的に、非芳香族性の飽和または不飽和４〜６員環系であって、その１個以上、例えば、１、２または３個の炭素原子、好ましくは、１または２個の炭素原子が、窒素により置換されている。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。ヘテロ環式基は、単環であるか、または２以上の縮合環であってよく、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基が、２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
【００２８】
該所望により置換されていてよいヘテロ環式基は、典型的に、非置換であるか、または同一または異なっていてよい１または２個の置換基で置換されている。置換基は、好ましくは、カルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基である。典型的に、ヘテロシクリル基上の置換基は、それ自体非置換である。ヘテロ環式基が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
【００２９】
ヘテロ環式基の例には、アゼチジル、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、ピラゾリニルおよびピラゾリジニルが挙げられる。アゼチジルおよびピペラジニルが好ましい。
【００３０】
本明細書で用いる、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環のいくつかは“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が非置換であっても、または任意の位置において１個以上、例えば１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、それにより、非置換原子、基、部分、鎖または環に結合されている水素原子が、化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環で置換されることを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同一または異なっていてよい。
【００３１】
本明細書で用いる用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般的には、フッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは、塩素またはフッ素を包含する。接頭辞として用いる場合のハロも同じ意味を有する。
【００３２】
本明細書で用いる用語「薬学上許容される塩」は、薬学上許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸のような無機酸と、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の双方が含まれる。薬学上許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、水酸化物、ならびに例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンのような有機塩基が挙げられる。
【００３３】
本発明に従う他の好ましい塩として第四級アンモニウム化合物があり、このとき、１当量の陰イオン（Ｘ−）がＮ原子の正電荷と結びついている。Ｘ−は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンのような種々な無機酸の陰イオン、または例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオのような有機酸の陰イオンであり得る。Ｘ−は好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
【００３４】
本明細書においてＮ−オキシドは、常套の酸化剤を用い、分子内に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００３５】
好ましくは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換されている。）を形成しないとき、（ａ）ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、およびＣ１−４カルボキシアルキル基からなる群から選択されるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４ハロアルキル基である。
【００３６】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、−Ｎ−および−Ｏ−からなる群から選択される。好ましくは、Ａは−Ｎ−である。
【００３７】
Ａ、ＢおよびＣを含む環内の点線は、該環が、飽和、不飽和または芳香族環であってよいことを示す。好ましくは、該環は、芳香族環であり、すなわち、式
【化２】
2012515182.tif 000004
【００３８】
典型的に、式−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｆＲｇ）ｎ−（ＣＲｈＲｉ）Ｘ−（ＣＲｊＲｋ）ｙ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂの基において、ＲａおよびＲｂは、同時にメチルスルホニル基ではない。
【００３９】
より典型的には、式−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｆＲｇ）ｎ−（ＣＲｈＲｉ）Ｘ−（ＣＲｊＲｋ）ｙ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂの基において、Ｒａは、水素であり、そしてＲｂは、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換される。）を形成する。
【００４０】
好ましくは、式−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｆＲｇ）ｎ−（ＣＲｈＲｉ）Ｘ−（ＣＲｊＲｋ）ｙ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂの基において、Ｒａは、水素であり、そしてＲｂは、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換される。）を形成する。
【００４１】
より好ましくは、式−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｆＲｇ）ｎ−（ＣＲｈＲｉ）Ｘ−（ＣＲｊＲｋ）ｙ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂの基において、Ｒａは、水素であり、そしてＲｂは、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−２カルボキシアルキル基、およびＣ１−２ハロアルキル基からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基（該基は、カルボキシル基またはＣ１−２カルボキシアルキル基により置換される。）を形成する。
【００４２】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｇ１は、−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、水素原子、塩素原子、フッ素原子またはＣ１−４アルキル基である。）である。好ましくは、Ｇ１は、−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃで、水素原子またはメチル基である。）である。
【００４３】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−４シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ１は、水素原子、エチル基およびＣ３−４シクロアルキル基からなる群から選択される。
【００４４】
典型的に、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、好ましくは、Ｒ２は、水素原子またはメチル基である。より典型的には、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基である。
【００４５】
典型的に、Ｒ３は、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、好ましくは、Ｒ３は、水素原子またはメチル基である。より典型的には、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基である。
【００４６】
典型的に、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基または−ＣＦ３基であり、好ましくは、水素原子またはメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。
【００４７】
典型的に、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基または−ＣＦ３基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基であり、最も好ましくは、メチル基である。
【００４８】
典型的に、Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基または−ＣＦ３基であり、好ましくは、水素原子またはメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。
【００４９】
典型的に、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７のうち少なくとも１個が、水素原子である。より典型的には、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７のうち１または２個が、水素原子である。好ましくは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７のうち２個が、水素原子である。より好ましくは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７のうち２個が、水素原子であり、残り１個がメチルである。さらにより好ましくは、Ｒ４およびＲ７は、水素原子であり、Ｒ５はメチルである。
【００５０】
典型的に、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか；または、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＨ）ｑ−ＳＯ−ＣＨ３基、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基｛式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり、
ｑは、０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換される。｝からなる群から選択される。
【００５１】
特に好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において、
Ａは−Ｎ−であり；
Ｇ１は、−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−４アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか、またはＲ６は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＨ）ｑ−ＳＯ−ＣＨ３基、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基｛式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり、
ｑは、０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換される。）を形成するか；または
Ｒｃは、Ｒ６と一体となって、所望により−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４カルボキシアルキル基である。）により置換されていてよいＣ５−８炭素環式環を形成する。｝からなる群から選択される。
【００５２】
さらに特に好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）
【化３】
2012515182.tif 000005
［式中、
Ｇ１は、窒素原子および−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、水素原子、塩素原子、またはＣ１−２アルキル基である。）からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２アルキル基、シクロプロピル基、−ＮＨ２基、−ＮＨＭｅ、および−ＮＭｅ２基からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素原子、塩素原子、Ｃ１−２アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−２アルキル基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか；または、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨＲｂ基、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｂ基｛式中、ｎは、２または３であり、
Ｒｂは、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−２カルボキシアルキル基、およびＣ１−２ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基（それらの基は、カルボキシル基またはＣ１−２カルボキシアルキル基により置換される。）を形成するか；または
Ｒｃは、Ｒ６と一体となって、−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−２カルボキシアルキル基である。）により置換されたＣ６炭素環式環を形成する。｝からなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである。
【００５３】
さらに特に好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）
【化４】
2012515182.tif 000006
［式中、
Ｇ１は、窒素原子および−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、水素原子、塩素原子、またはＣ１−２アルキル基である。）からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２アルキル基、シクロプロピル基、および−ＮＨ２基からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素原子、塩素原子、Ｃ１−２アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−２アルキル基またはＣ１−４ヒドロキシアルキル基であるか；または、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨＲｂ基｛式中、ｎは、２または３であり、Ｒｂは、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−２カルボキシアルキル基、およびＣ１−２ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、アゼチジンまたはピペラジン基（それらの基は、カルボキシル基またはＣ１−２カルボキシアルキル基により置換される。）を形成するか；または
Ｒｃは、Ｒ６と一体となって、−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−２カルボキシアルキル基である。）により置換されたＣ６炭素環式環を形成する。｝からなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドである。
【００５４】
さらに特に好ましい態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基、または
Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基｛式中、ｎは、０ないし３の整数であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、メチルスルホニル基、Ｃ１−４カルボキシアルキル基、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４ハロアルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、４ないし６員の飽和ヘテロ環式基（それは、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素原子を含み、かつカルボキシル基またはＣ１−４カルボキシアルキル基により置換される。）を形成するか；または
Ｒｃは、Ｒ６と一体となって、所望により−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４カルボキシアルキル基である。）により置換されていてよいＣ５−８炭素環式環を形成する。｝からなる群から選択される。
【００５５】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物中、
ＡおよびＢは、両方とも、−Ｎ−であり、Ｃは、−Ｏ−であり、
Ｇ１は、−ＣＲｃ−基（式中、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル基である。）であり、
Ｒ１は、−ＮＲｄＲｅ基（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される。）であり、
Ｒ２およびＲ３は、両方とも、メチル基であり、
Ｒ４およびＲ７は、両方とも、水素原子であり、
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル基であり、そして
Ｒ６は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）である。
【００５６】
本発明の特定の個々の化合物としては、
（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−（４−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド
２−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
３−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
２−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
【００５７】
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）エタンアミン
２−（３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド）エタン酸
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸
４−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ブタン酸
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタンアミン
６−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド
２−（６−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）エタン酸
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１−アミン
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
Ｎ−（３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン
１−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【００５８】
３−（５−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸
３−（２−クロロ−４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
３−（４−（５−（１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
４−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）ブタン酸
１−（４−（５−（１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Ｎ−（２−｛４−［５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチルフェニル｝エチル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
３−（４−｛５−［７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
４−［３−（３，５−ジメチル−４−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
４−｛３−［４−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
４−｛３−［４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
３−（４−｛５−［１−（ジメチルアミノ）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
が挙げられる。
【００５９】
特に注目されるのは、以下：
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド
２−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
３−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
２−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１−アミン
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
Ｎ−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン
１−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−｛３−［４−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
４−｛３−［４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
である。
【００６０】
一般式（Ｉ）の化合物は、反応式１に示される合成スキームに従って製造することができる。
【化５】
2012515182.tif 000007
【００６１】
故に、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、−ＯＨまたは−Ｃｌであってよい。）を、標準反応器中、ワンポット反応で、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、所望により２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのような１種以上のカップリング剤、ならびに所望によりトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下、４０ないし１５０℃の温度で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて製造され得る。別法は、上記の第一カップリング、およびその後の、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸などのような溶媒中、室温または高温で、所望により酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸など）のような助剤、塩基（例えば、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなど）、テトラアルキルアンモニウム塩、または塩化オキサリル、無水カルボン酸、三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、モレキュラー・シーブなどのような水分除去剤の存在下で環化により２工程合成で行われ得る。
【００６２】
一般式（Ｉ）の別の化合物は、一般式（ＩＶ）の中間体を、上記の合成方法に従い式（Ｖ）の中間体と反応させて、反応式２に示す通りに製造され得る。
【化６】
2012515182.tif 000008
【００６３】
一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、反応式３に示す合成スキームに従い製造され得る。
【化７】
2012515182.tif 000009
【００６４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、対応する式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｙは、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣｌまたは−ＣＯＯＲ’である。）から、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ピリジンなどのような溶媒中、所望により重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドなどのような塩基の存在下、室温ないし溶媒の沸点までの温度で、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンまたはその塩類のうち１個と反応させて得られ得る。要すれば、反応を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのようなカップリング剤の存在下で行い得る。
【００６５】
特定の場合の一般式（Ｉ）の化合物（式中、ＡおよびＢは窒素であり、そしてＣは酸素である。）において、一般式（Ｉａ）の化合物は、反応式４に示す合成スキームに従って製造され得る。
【化８】
2012515182.tif 000010
【００６６】
一般式（Ｉａ）のオキサジアゾール化合物は、上記の合成方法に従って、テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（ＩＩａ）と対応するカルボキシミドアミド（ＩＩＩａ）との縮合により製造され得る。
【００６７】
一般式（ＩＩａ）の中間体は、反応式５に示す合成スキームに従って製造され得る。
【化９】
2012515182.tif 000011
【００６８】
一般式（ＩＸ）の中間体は、対応する市販のケトン（ＶＩＩＩ）を、水素化ナトリウムのような塩基性媒体、およびＴＨＦまたはＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点までの温度で、炭酸ジエチルと反応させて製造され得る。
【００６９】
一般式（Ｘ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、ＫＯＨまたはＮａＯＨのような塩基性媒体、およびメタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、２０℃ないし溶媒の沸点までの温度で、２−シアノアセトアミドと縮合させて製造され得る。
【００７０】
一般式（ＸＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を、高圧反応器中かつ高温で、トルエンのような溶媒を含むか、または含まずに、ＰＯＣｌ３またはＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５の混合物と反応させて製造され得る。
【００７１】
一般式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）の条件下、対応するアルキルボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせて得られ得る。この反応は、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＥのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体とジクロロメタン（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒され得る。
【００７２】
Ｒ１が、−ＮＲｄＲｅ基（ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）である特定の場合において、Ｒ１が、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基であるとき、式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦのような溶媒中、５０ないし１００℃の温度で、過剰量の対応するアミンまたはアルコール、またＮａＨ、トリエチルアミンなどのようなさらなる塩基と反応させて得られ得る。
【００７３】
一般式（ＸＩＩ）の中間体はまた、反応式６に示す合成スキームに従って得られ得る。
【化１０】
2012515182.tif 000012
【００７４】
一般式（ＸＶＩ）の中間体は、対応する市販のケトン（ＸＩＶ）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基性媒体、およびＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、−７８℃ないし室温までの温度で、式（ＸＶ）の対応する塩化アシルと反応させて製造され得る。
【００７５】
一般式（ＸＶＩＩ）の中間体は、トリエチルアミン、ＫＯＨまたはＮａＯＨのような塩基性媒体、およびメタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、２０℃ないし溶媒の沸点までの温度で、式（ＸＶＩ）の中間体と２−シアノアセトアミドを縮合させて製造され得る。
【００７６】
最後に、一般式（ＸＩＩ）の中間体が、一般式（ＸＩ）の中間体として製造され得る。
【００７７】
式（ＸＩＩ）の中間体を、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のような塩基性媒体、およびメタノールまたはエタノールのような溶媒中、水素雰囲気（１ないし２０ｐｓｉ）下で、Ｐｄ／Ｃ、パラジウム（ＩＩ）クロライド（ＰｄＣｌ２）またはジヒドロキシパラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）のようなパラジウム触媒で還元して、式（ＸＩＩＩ）のテトラヒドロイソキノリン中間体が得られる。
【００７８】
一般式（ＸＩＩＩ）のニトリル化合物を、５０ないし１３０℃の温度で、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、ＮａＯＨ水溶液またはＫＯＨ水溶液のような塩基、また水、ジオキサン、酢酸などのような溶媒中、硫酸、塩酸のような塩で加水分解して、式（ＩＩａ）の酸化合物が得られる。
【００７９】
一般式（ＩＩＩａ）の中間体は、反応式７に示す合成スキームに従って製造され得る。
【化１１】
2012515182.tif 000013
【００８０】
式（ＩＩＩａ）の中間体は、ヒドロキシルアミンまたはその塩類のうちの１つを、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ピリジンなどのような溶媒中、所望により重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下、４０ないし１００℃の温度で、対応するニトリル（ＸＩＸ）と反応させて得られ得る。構造（ＸＩＸ）の中間体は、市販されているか、または当技術分野で記載の方法に従って製造される。式（ＸＶＩＩＩ）の対応するブロモアリール誘導体であり得る前駆体を、ＮＭＰ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような高沸点溶媒中、１５０−２００℃の温度で、シアン化銅（Ｉ）のようなシアン化物源と反応させて、一般式（ＸＩＶ）の対応するニトリルを得る。あるいは、ジシアノ亜鉛はまた、標準反応器またはマイクロ波反応器中、高沸点溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）のようなＰｄ触媒と共に、シアン化物源として用いられ得る。
【００８１】
残基Ｒ４からＲ７に存在する官能基の性質によって、これらの官能基は、一時的に保護され得る。適当な保護基は、当技術分野で公知であり、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはエチルまたはメチルが酸を保護するために公知であり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）がアミンなどを保護するために公知である。これらの保護基は、標準的方法に従って用いられ得る（例えば、T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in 有機 Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991）。
【００８２】
式（ＩＩＩｂ）の中間体（式中、Ｒ６が、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＲ８であり、そしてＲ８が、Ｃ１−４アルキル基である。）の特定の場合において、該中間体は、反応式８に示す合成方法に従って得られ得る。
【００８３】
故に、公知であるか、または公知の方法に従って製造され得る対応する前駆体（ＸＸ）（式中、Ｘ＝Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３、ブロモまたはヨードである。）の、アクリレートとのＨｅｃｋ反応により、式（ＸＸＩ）の中間体が得られる。これらの中間体と上記のヒドロキシルアミンを反応させ、次いで接触水素化することにより、一般式（ＩＩＩｂ）の中間体が得られる。
【化１２】
2012515182.tif 000014
【００８４】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基である。）の特定の場合において、これらの化合物は、一般式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基である。）から、反応式９に示す合成方法に従って得られ得る。
【化１３】
2012515182.tif 000015
【００８５】
故に、一般式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ基である。）は、一般式（Ｉｂ）の対応する酸から、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホン酸クロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）などのような活性化剤の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、アセトニトリルなどのような溶媒中、一般式ＨＮＲａＲｂのアンモニア、アミンまたはアミノ酸と反応させて製造され得る。
【００８６】
一般式（Ｉｃ）の１級アミド（式中、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈである。）を、ＴＨＦのような溶媒中、ＢＨ３．ＳＭｅ２と還元させて、一般式（Ｉｄ）の対応する１級アミンを得る。
【００８７】
さらに、一般式（Ｉｅ）の１級アミンは、一般式（Ｉｂ）の酸を、硫酸のような酸性媒体もしくはトリエチルアミンのような塩基性媒体中、トルエン、クロロホルム、ＴＨＦなどのような溶媒中、またはｔｅｒｔ−ブタノールもしくはベンジルアルコールのようなプロトン性溶媒中、アジ化ナトリウム、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などのようなアジドを用いてクルチウス転位して、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）保護されたアミンを得て、その後、当技術分野で公知の脱保護により、式（Ｉｅ）の最終化合物が製造され得る。
【００８８】
Ｒ６が−（ＣＨ２）２ＮＨＲａＲｂである特定の場合において、式（Ｉｇ）の化合物は、反応式１０に示す合成方法に従って得られ得る。
【化１４】
2012515182.tif 000016
【００８９】
一般式（Ｉｇ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）のアルデヒド誘導体を、酢酸のような酸性媒体中、またメタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点までの温度で、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、式ＨＮＲａＲｂの対応するアミンまたはアミノ酸で還元的アミノ化することにより製造され得る。
【００９０】
式（ＸＸＩＶ）の中間体は、一般式（Ｉｆ）のジオールを、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテルなどのような溶媒中、水の存在下または不存在下で、ＮａＩＯ４、ＮａＣｌＯ４、ＫＩＯ４などのような酸化剤を用いて酸化させて得られ得る。
【００９１】
一般式（Ｉｆ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）のアリル中間体を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、アセトンなどのような溶媒中、水の存在下または不存在下で、テトラオキシドナトリウムの固体またはその水溶液もしくはｔｅｒｔ−ブタノール溶液のような触媒の存在下、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、過ヨウ酸カリウムなどのような酸化剤を用いて酸化することにより製造され得る。
【００９２】
一般式（ＸＸＩＩＩ）のアリル中間体は、式（ＩＩＩｃ）の対応するカルボキシミドアミドを、上記の通り、一般式（ＩＩａ）の対応する酸と縮合することにより製造され得る。
【００９３】
最後に、反応式１１に示す通り、式（ＩＩＩｃ）の中間体（式中、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。）は、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの溶媒中、アリルスタンナンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のような触媒を用いて、対応する前駆体（ＸＸ）（式中、Ｘ＝Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３である。）、臭素またはヨウ素を標準的スティル反応させて、その後上記の通りヒドロキシルアミンと反応させて得られ得る。
【化１５】
2012515182.tif 000017
【００９４】
一般式（Ｉｈ）の化合物は、反応式１２に示す通りに得られ得る。
【化１６】
2012515182.tif 000018
【００９５】
式（Ｉｈ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基性媒体中で、０℃ないし１５０℃の温度で、対応するアルキル化剤と反応させて得られ得る。あるいは、（ＸＸＶＩＩ）のフェノール官能基を、光延カップリング法(Mitsunobu, O., Synthesis 1 (1981)）を用いて、適当なアルコール誘導体とカップリングさせてよい。好ましいカップリング条件には、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリ−ｎ−ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン、ならびにジエチルアゾジカルボキシレートまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル反応材の使用が含まれる。
【００９６】
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのような溶媒中、０℃ないし６０℃の温度で、脱メチル化剤としてＢＢｒ３またはＡｌＢｒ３またはＢＦ３またはヨードトリメチルシランを用いて脱メチル化することにより製造され得る。あるいは、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、溶媒として、酢酸中、ＨＢｒを用いる脱メチルかにより製造され得る。
【００９７】
最後に、一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、反応式１および２に記載の一般的方法に従い、一般式（Ｉ）の化合物を製造し得る。
【００９８】
本発明の化合物およびそれに使用する製造例の合成を、製造例（１〜８７）を含む以下の実施例（１〜３７）により示す。なお、それはいかなる場合にも本発明の範囲を限定しない。
【００９９】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルをVarian Mercury 200 分光計で記録した。低共鳴マススペクトル（ｍ／ｚ）を、Micromass ZMD質量分析計にてＥＳＩイオン化を用いて記録した。クロマトグラフィー分離は、方法ＡおよびＢについてはSymmetry C18（２．１×５０mm、３．５μM）カラムを、方法ｃについてはSymmetry C18（２．１×１００ｍｍ、３．５μＭ）を備えたWaters 2690システムを用いて得た。移動相はギ酸（０．４ｍＬ）、アンモニア（０．１ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）（Ｂ）、ならびにギ酸（０．４６ｍＬ）、アンモニア（０．１１５ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）（Ａ）とし、勾配を、使用する各方法について下表に明示する。２注入間の再平衡時間は１分とした。流速は方法Ａでは０．８ｍＬ／分、方法ＢとＣでは０．４ｍＬ／分とした。注入量は方法ＡとＢでは５マイクロリットル、方法Ｃでは３マイクロリットルとした。ダイオードアレイクロマトグラムを２１０ｎＭで集めた。
【表１】
2012515182.tif 000019
【０１００】
一般的精製法：
固体をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶解させ、Biotage C18シリカカラム（粗生成物量に応じて４０Ｍ、２５Ｍまたは２５Ｓ）に注入し、BiotageからのＳＰ１（登録商標）自動精製システムで溶出した。使用勾配は、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／ＭｅＯＨ（１：１）（両相とも０．１％ｖ／ｖ ＨＣＯＯＮＨ４）８０カラム容量中、０％から１００％までのアセトニトリル／ＭｅＯＨ（１：１）であった。適当な画分を回収し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、凍結乾燥させた。
【０１０１】
一般的合成法：
一般法１：
メタノール（５０ｍＬ）中、対応するベンゾニトリル（３９．２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５．４５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３．１７ｇ、１５６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体として得た（７５−１００％収率）。
【０１０２】
一般法２：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、対応する酸誘導体（１．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、対応するベンズイミダミド（１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を塩基性氷／水に注ぎ、形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、所望の化合物を白色固体として得た（４０−９０％収率）。
【０１０３】
一般法３：
メタノールまたはエタノール（３ｍＬ）中、それぞれ対応するメチルまたはエチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層のｐＨを５−６に合わせ、形成した固体を濾過し、真空オーブン中で乾燥させた。所望の化合物を白色固体として得た（６０−９５％収率）。
【０１０４】
一般法４：
ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ（３．５ｍＬ）中、対応するｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させ、所望の化合物を得た（７０−９５％収率）。
【０１０５】
一般法５：
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中、対応する酸（０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３２％アンモニア水溶液（８５μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を分離し、４％ ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（５−７７％収率）。
【０１０６】
一般法６：
ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中、対応する酸誘導体（０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１８９μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を４％ ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に再溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を一般的精製法に従って精製した。得られた固体を、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌに再溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、精製物をジエチルエーテル中で結晶とした。表題化合物を塩酸塩として得た（５−４０％収率）。
【０１０７】
一般法７：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、対応するアミド（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＳＭｅ２（１０７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、６５℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルを添加した。有機層を、４％ ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を一般的精製法に従って精製した。得られた固体を、ジオキサン中、５Ｎ ＨＣｌに再溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をジエチルエーテル中で結晶とした。表題化合物を塩酸塩として得た（２０−６５％収率）。
【実施例】
【０１０８】
製造例
製造例１
エチル ５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【化１７】
2012515182.tif 000020
ＴＨＦ（１４３０ｍＬ）中、６０％ ＮａＨ（７４ｇ,１．８５ｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸ジエチル（２６９ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度に加熱した。次いで、ＴＨＦ（１３０５ｍＬ）中、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（９３．４４ｇ、０．７４ｍｏｌ）の溶液を２．５時間かけて滴下した。反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を注意深く添加し、混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１７４ｇの橙色油状物を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ １９９（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．１０分（方法Ｂ）。
【０１０９】
製造例２
１，３−ジヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化１８】
2012515182.tif 000021
メタノール（４３６ｍＬ）中、製造例１（１３９．５０ｇ、０．７０ｍｏｌ）の溶液に、２−シアノアセトアミド（５９．１６ｇ、０．７０ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＭｅＯＨ（３１５ｍＬ）中、ＫＯＨ（４８．５６ｇ、０．８７ｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を室温で１時間、そして還流温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌをｐＨ３−４まで添加した。得られた固体を濾過し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を酢酸（１０００ｍＬ）中で再結晶させ、濾過し、酢酸およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブン中、１２０℃で乾燥後、所望の化合物を黄色固体として得た（１４４．３２ｇ、８９％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋１）＋
保持時間：１０．２２分（方法Ｃ）。
【０１１０】
製造例３
１，３−ジクロロ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化１９】
2012515182.tif 000022
製造例２（１４．２ｇ、０．０７ｍｏｌ）を含む高圧反応器に、ＰＯＣｌ３（８６０ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を添加し、混合物を１７０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、氷／水に注いだ。混合物を濃ＮａＯＨで中和し、そして有機層を分離し、４％ ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を淡褐色固体（１０．２３ｇ）として得た。（収率＝６２％）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：７．１５分（方法Ｂ）。
【０１１１】
製造例４
３−クロロ−１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化２０】
2012515182.tif 000023
ジオキサン（８２ｍＬ）中、製造例３（３．２８ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３３ｇ、３８．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で２回および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を油状物として得た（８８％収率）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：１６．４７分（方法Ｃ）。
【０１１２】
製造例５
１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化２１】
2012515182.tif 000024
メタノール（１００ｍＬ）中、製造例４（３．８６ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９７ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２０％水酸化パラジウム炭素（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６ｐｓｉで４５分間、水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（５０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２１５（Ｍ＋１）＋
保持時間：５．９３分（方法Ｂ）。
【０１１３】
製造例６
１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化２２】
2012515182.tif 000025
製造例５（１．４５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、濃ＮａＯＨ（１２．７ｍＬ、１０１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に再溶解して、酢酸でｐＨ６まで酸性化した。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を黄色固体として得た（３３％収率）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２３４ （Ｍ＋１）＋
保持時間：４．１３分（方法Ｂ）。
【０１１４】
製造例７
３−クロロ−１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化２３】
2012515182.tif 000026
製造例４に記載の操作方法に従い、製造例３およびシクロプロピルボロン酸から得た（５２％）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：７．６６分（方法Ｂ）。
【０１１５】
製造例８
１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化２４】
2012515182.tif 000027
製造例５に記載の操作方法に従い、製造例７から得た（７０％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．９８分（方法Ｂ）。
【０１１６】
製造例９
１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化２５】
2012515182.tif 000028
製造例６に記載の操作方法に従い、製造例８から得た（３０％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．０７分（方法Ｂ）。
【０１１７】
製造例１０
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダミド
【化２６】
2012515182.tif 000029
一般法１に従い、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから得た（１００％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ １６７（Ｍ＋１）＋
保持時間：０．６８分（方法Ｂ）。
【０１１８】
製造例１１
（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−スルファモイルベンズイミダミド
【化２７】
2012515182.tif 000030
一般法１に従い、４−シアノベンゼンスルホンアミドから得た（１００％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋１）＋
保持時間：０．７０分（方法Ｂ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 5.9 (s, 2 H) 7.8 (s, 4 H)。
【０１１９】
製造例１２
エチル ３−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート
【化２８】
2012515182.tif 000031
無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（３ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアクリル酸エチル（３．４９ｍＬ、３２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーして、固体の表題化合物を得た（８６％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋１）＋
保持時間：３．６０分（方法Ｂ）
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.3 (t, J＝7.2 Hz, 3 H) 2.6 (m, 6 H) 2.8 (t, J＝7.0 Hz, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 4.2 (q, J＝7.0 Hz, 2 H) 6.8 (d, J＝8.6 Hz, 2 H) 7.5 (d, J＝8.6 Hz, 2 H)。
【０１２０】
製造例１３
（Ｚ）−エチル ３−（４−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート
【化２９】
2012515182.tif 000032
一般法１に従い、製造例１２から得た（３７％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋１）＋
保持時間：０．５８分（方法Ｂ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.2 (t, J＝7.2 Hz, 3 H) 2.5 (m, 8 H) 2.6 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (q, J＝7.3 Hz, 2 H) 5.6 (s, 2 H) 6.9 (d, J＝9.0 Hz, 2 H) 7.5 (d, J＝9.0 Hz, 2 H) 8.3 (s, 1 H)。
【０１２１】
製造例１４
エチル ３−（４−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパノアート
【化３０】
2012515182.tif 000033
一般法２に従い、製造例１３および製造例６から得た（８％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．６３分（方法Ｂ）。
【０１２２】
製造例１５
メチル ３−（４−シアノフェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化３１】
2012515182.tif 000034
ＡＣＮ（８ｍＬ）中、４−シアノベンゼンスルホンアミド（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．８ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１．４２ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を一般的精製法に従って精製して、０．６ｇの所望の化合物を白色固体として得た（４１％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２６７ （Ｍ−１）−
保持時間：４．７４分（方法Ｂ）。
【０１２３】
製造例１６
（Ｅ）−メチル ３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化３２】
2012515182.tif 000035
一般法１に従い、製造例１５から得た（１００％収率）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.0 (t, J＝7.0 Hz, 2 H) 2.5 (s, 3 H) 2.9 (t, J＝7.0 Hz, 2 H) 5.9 (s, 2 H) 7.8 (m, 4 H)。
【０１２４】
製造例１７
メチル ３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化３３】
2012515182.tif 000036
一般法２に従い、製造例１６および製造例６から得た（２０％収率）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：７．２１分（方法Ｂ）。
【０１２５】
製造例１８
４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
【化３４】
2012515182.tif 000037
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（５．１０ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（７．２５ｍＬ、５２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１４．９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらにＤＣＭを添加し、次いで０．５Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１１．８ｇの所望の化合物を固体として得た（収率＝１００％）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：６．９０分（方法Ｂ）。
【０１２６】
製造例１９
（Ｅ）−メチル ３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アクリレート
【化３５】
2012515182.tif 000038
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、製造例１８（６．０７ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５．８７ｍＬ、６５．１８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｍＬ、４３．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム（０．２５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。所望の化合物を褐色油状物として得た（６８％収率）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：６．１３分（方法Ｂ）。
【０１２７】
製造例２０
（Ｅ）−メチル ３−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，６−ジメチルフェニル）アクリレート
【化３６】
2012515182.tif 000039
一般法１に従い、製造例１９から得た（７５％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋１）＋
保持時間：３．８８分（方法Ｂ）。
【０１２８】
製造例２１
（Ｅ）−メチル ３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパノアート
【化３７】
2012515182.tif 000040
製造例２０（１．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍＬ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（０．５５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、塩化パラジウム（０．１６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５ｐｓｉで５時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を油状物として得た（８２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）＋
保持時間：３．６４分（方法Ｂ）。
【０１２９】
製造例２２
メチル ３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパノアート
【化３８】
2012515182.tif 000041
一般法２に従い、製造例２１および製造例６から得た（５６％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋１）＋
保持時間：８．０７分（方法Ｂ）。
【０１３０】
製造例２３
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アクリレート
【化３９】
2012515182.tif 000042
製造例１９に記載の操作方法に従い、製造例１８およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレートから得た（６４％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．１８分（方法Ｂ）。
【０１３１】
製造例２４
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，６−ジメチルフェニル）アクリレート
【化４０】
2012515182.tif 000043
一般法１に従い、製造例２３から得た（７６％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋１）＋
保持時間：４．８９分（方法Ｂ）。
【０１３２】
製造例２５
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパノアート
【化４１】
2012515182.tif 000044
製造例２１に記載の操作方法に従い、製造例２４から得た（７７％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋１）＋
保持時間：４．６６分（方法Ｂ）。
【０１３３】
製造例２６
Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパノアート
【化４２】
2012515182.tif 000045
一般法１に従い、製造例２５および製造例９から得た（３０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．１８分（方法Ｂ）。
【０１３４】
製造例２７
７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化４３】
2012515182.tif 000046
製造例５に記載の操作方法に従い、製造例３から得た（１００％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ １８７（Ｍ＋１）＋
保持時間：５．９６分（方法Ｂ）。
【０１３５】
製造例２８
７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸  
【化４４】
2012515182.tif 000047
製造例６に記載の操作方法に従い、製造例２７から得た（７５％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋１）＋
保持時間：３．７５分（方法Ｂ）。
【０１３６】
製造例２９
Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパノアート
【化４５】
2012515182.tif 000048
一般法２に従い、製造例２８および製造例２５から得た（４２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．６３分（方法Ｂ）。
【０１３７】
製造例３０
エチル ３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパノアート
【化４６】
2012515182.tif 000049
一般法２に従い、製造例２８および製造例３１から得た（２９％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．９２分（方法Ｂ）。
【０１３８】
製造例３１
（Ｚ）−エチル ３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−メチルフェニル）プロパノアート
【化４７】
2012515182.tif 000050
一般法１に従い、製造例３２から得た（５６％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）＋
保持時間：３．５６分（方法Ｂ）。
【０１３９】
製造例３２
エチル ３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパノアート
【化４８】
2012515182.tif 000051
製造例３３（７．７ｇ、３３．６３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃを添加した（０．０７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。混合物を、１ｐｓｉで１時間、水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮して表題化合物を得た（収率＝９７％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．０６分（方法Ｂ）
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.2 (t, J＝7.2Hz, 3 H) 2.5 (s, 3 H) 2.6 (t, J＝7.6Hz, 2H) 2.9 (t, J＝7.6Hz, 2H) 4.1 (q, J＝7.2Hz, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.5 (d, J＝7.8Hz, 1H)。
【０１４０】
製造例３３
（Ｅ）−エチル ３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アクリレート
【化４９】
2012515182.tif 000052
製造例１９に記載の操作方法に従い、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルおよびアクリル酸エチルから得た（６６％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．２９分（方法Ｂ）
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.3 (t, J＝7.2Hz, 3 H) 2.6 (s, 3 H) 4.3 (q, J＝7.2Hz, 2H) 6.5 (d, J＝16Hz, 1H) 7.5 (m, 4H)。
【０１４１】
製造例３４
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド）アセテート
【化５０】
2012515182.tif 000053
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、実施例９（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩酸ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、１５分間撹拌した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ、さらに精製することなく用いた。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ５１９ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：７．７２分（方法Ｂ）。
【０１４２】
製造例３５
メチル ３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパノアート
【化５１】
2012515182.tif 000054
一般法２に従い、製造例３７および製造例２８から得た（５８％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３９２ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：７．６３分（方法Ｂ）。
【０１４３】
製造例３６
（Ｚ）−メチル ３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）プロパノアート
【化５２】
2012515182.tif 000055
一般法１に従い、製造例３８から得た（６９％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２２３ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：３．０７分（方法Ｂ）。
【０１４４】
製造例３７
メチル ３−（４−シアノフェニル）プロパノアート
【化５３】
2012515182.tif 000056
メタノール（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中、製造例３９（６８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中、２Ｍ、３．９ｍＬ）を、黄色が変わらなくなるまで添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた（８７％収率）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：５．４２分（方法Ｂ）
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 2.7 (t, J＝7.4 Hz, 2 H) 3.0 (t, J＝7.4 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 7.3 (d, J＝8.4 Hz, 2 H) 7.6 (d, J＝8.4 Hz, 2 H)。
【０１４５】
製造例３８
３−（４−シアノフェニル）プロパン酸
【化５４】
2012515182.tif 000057
製造例２１に記載の操作方法に従い、製造例４０から得た（５２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ １７４（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：４．７０（方法Ｂ）。
【０１４６】
製造例３９
（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）アクリル酸
【化５５】
2012515182.tif 000058
ピリジン（１０ｍＬ）中、４−ホルミルベンゾニトリル（１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびマロン酸（１．５９ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、溶液が得られるまで、４５℃で撹拌した。次いで、ピペリジン（０．１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で３０分間、そして還流温度で４時間撹拌した。５Ｎ ＨＣｌを滴下し、形成した白色固体を濾取し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた（９３％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ １７２（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：４．８４分（方法Ｂ）。
【０１４７】
製造例４０
メチル ４−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ブタノアート
【化５６】
2012515182.tif 000059
一般法２に従い、製造例４２および製造例２８から得た（５１％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：７．７８分（方法Ｂ）。
【０１４８】
製造例４１
（Ｚ）−メチル ４−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）ブタノアート
【化５７】
2012515182.tif 000060
一般法１に従い、製造例４３から得た（１００％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：３．３９分（方法Ｂ）。
【０１４９】
製造例４２
メチル ４−（４−シアノフェニル）ブタノアート
【化５８】
2012515182.tif 000061
製造例３８に記載の操作方法に従い、製造例４４から得た（９９％収率）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：５．７０分（方法Ｂ）。
【０１５０】
製造例４３
４−（４−シアノフェニル）ブタン酸
【化５９】
2012515182.tif 000062
４（４−ヨードフェニル）ブタン酸（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてジシアノ亜鉛（０．２５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。混合物を、Decaliteを通して濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。２Ｎ ＮａＯＨを添加し、有機層を分離した。水層を５Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を油状物として得た（収率＝８３％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ １８８（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：５．０８分（方法Ｂ）。
【０１５１】
製造例４４
Ｔｅｒｔ−ブチル ６−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
【化６０】
2012515182.tif 000063
一般法２に従い、製造例４６および製造例２８から得た（５５％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：７．９３分（方法Ｂ）。
【０１５２】
製造例４５
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
【化６１】
2012515182.tif 000064
一般法１に従い、製造例４７から得た（１００％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋１）＋
保持時間：４．０９分（方法Ｂ）。
【０１５３】
製造例４６
Ｔｅｒｔ−ブチル ６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
【化６２】
2012515182.tif 000065
製造例４４に記載の操作方法に従い、製造例４８から得た（７９％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．３１分（方法Ｂ）。
【０１５４】
製造例４７
Ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバメート
【化６３】
2012515182.tif 000066
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、製造例４９（１．３１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（１．３９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２１ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物質を１．９１ｇの灰色固体として得た（９９％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３２６、３２８（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．１４分（方法Ｂ）。
【０１５５】
製造例４８
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【化６４】
2012515182.tif 000067
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、６−ブロモ ２−テトラロン（２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５．５２ｇ、７１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．６７ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた黄色溶液を、その温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ ＨＣｌで酸性とし、１０分間撹拌し、メタノールを蒸発させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。水層を、１．０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性とし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１．３１ｇ（６５％収率）の所望の生成物を黄色油状物として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋、２０９ （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋．
保持時間：３．８４分（方法Ｂ）
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27−7.35 (m, 8H), 7.05 (d, J ＝ 8.4 Hz, 4H), 3.56 (m, IH), 3.17 (dd, J ＝ 3.9, 16.2 Hz, IH), 2.95 (m, 2H), 2.81 (dd, J ＝ 9.9, 16.2 Hz, IH), 2.19−2.29 (m, IH), 1.79−1.92 (m, IH)。
【０１５６】
製造例４９
エチル ２−（６−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）アセテート
【化６５】
2012515182.tif 000068
メタノール（５ｍＬ）中、実施例１８（１７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、エチル ２−オキソアセテート（１４６μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２３９μｌ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、一般的精製法に従って精製して、所望の化合物を得た（５０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：５．７４分（方法Ｂ）
【０１５７】
製造例５０
３−（４−アリル−３，５−ジメチルフェニル）−５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化６６】
2012515182.tif 000069
一般法２に従って、製造例２８および製造例５２から得た（５５％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３７４ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：８．４６分（方法Ｂ）。
【０１５８】
製造例５１
（Ｚ）−４−アリル−Ｎ'−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズイミダミド
【化６７】
2012515182.tif 000070
一般法１に従い、製造例５３から得た（６９％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２０５ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：４．０７分（方法Ｂ）
【０１５９】
製造例５２
４−アリル−３，５−ジメチルベンゾニトリル
【化６８】
2012515182.tif 000071
ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中、製造例１８（５ｇ、１４．７４ｍｍｏｌの溶液に、窒素雰囲気下、アリルトリブチルスタンナン（５．５０ｍＬ、１７．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルを添加した。混合物を、Decaliteを通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく用いた（８０％収率）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：６．６９分（方法Ｂ）。
【０１６０】
製造例５３
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）アセトアルデヒド
【化６９】
2012515182.tif 000072
メタノール（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、実施例２２（６６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（５２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび水中に溶解した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を得た（８７％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３７６ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：６．１２分（方法Ｂ）。
【０１６１】
製造例５４
メチル ３−（５−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）プロパノアート
【化７０】
2012515182.tif 000073
一般法２に従い、製造例２８および製造例５６から得た（６０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．７２分（方法Ｂ）。
【０１６２】
製造例５５
（Ｚ）−メチル ３−（３−エチル−５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−６−メチルピリジン−２−イル）プロパノアート
【化７１】
2012515182.tif 000074
一般法１に従い、製造例５７および製造例    から得た（５１％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋１）＋
保持時間：３．００分（方法Ｂ）。
【０１６３】
製造例５６
メチル ３−（５−シアノ−３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）プロパノアート
【化７２】
2012515182.tif 000075
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、製造例５８（１００ｍｇ、０，４３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃを添加し、水素雰囲気下、大気圧下で、３０分間放置した。触媒を濾過脂、濃縮後、９４ｍｇの所望の化合物を固体として得た（８６％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋１）＋
保持時間：５．７３分（方法Ｂ）。
【０１６４】
製造例５７
（Ｅ）−メチル ３−（５−シアノ−３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）アクリレート
【化７３】
2012515182.tif 000076
製造例１９に記載の操作方法に従い、製造例５９およびアクリル酸メチルから得た（４４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．２０分（方法Ｂ）。
【０１６５】
製造例５８
６−ブロモ−５−エチル−２−メチルニコチノニトリル
【化７４】
2012515182.tif 000077
５−エチル−６−ヒドロキシ−２−メチルニコチノニトリル（１，１ｇ、６，８ｍｍｏｌ）、三臭化ホスホリル（２ｇ、７ｍｍｏｌ）およびトリブロモホスフィン（０，７ｍＬ、７，４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、氷と水の混合物にゆっくり添加した。ＤＣＭを添加し、次いで水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１．５３ｇの所望の化合物を固体として得た（９４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２２５、２２７（Ｍ＋１）＋
保持時間：３．０８分（方法Ａ）。
【０１６６】
製造例５９
Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−クロロ−４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化７５】
2012515182.tif 000078
一般法２に従い、製造例２８および製造例６１から得た（５２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ５４７、５４９（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．７３分（方法Ｂ）。
【０１６７】
製造例６０
（Ｚ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−クロロ−４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化７６】
2012515182.tif 000079
一般法１に従い、製造例６２から得た（９８％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３７８、３８０（Ｍ＋１）＋
保持時間：５．１２分（方法Ｂ）。
【０１６８】
製造例６１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−クロロ−４−シアノフェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化７７】
2012515182.tif 000080
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、塩酸ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノアート（１．５４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４８ｍＬ、１７．７９ｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロライド（２，０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を油状物として得た（１００％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３６２、３６４（Ｍ＋１７）＋
保持時間：６．１０分（方法Ｂ）。
【０１６９】
製造例６２
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化７８】
2012515182.tif 000081
一般法２に従い、製造例２８および製造例６４から得た（９１％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．５５分（方法Ｂ）。
【０１７０】
製造例６３
（Ｚ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化７９】
2012515182.tif 000082
一般法１に従い、製造例６５から得た（７４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋１）＋
保持時間：４．５５分（方法Ｂ）。
【０１７１】
製造例６４
Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノフェニルスルホンアミド）プロパノアート
【化８０】
2012515182.tif 000083
製造例６２に記載の操作方法に従い、４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロライドから得た（５７％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３０９ （Ｍ−１）−
保持時間：５．８８分（方法Ｂ）。
【０１７２】
製造例６５
４−（３−（４−アリル−３，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
【化８１】
2012515182.tif 000084
一般法２に従い、製造例６７および製造例５２から得た（２２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３８９ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：７．９２分（方法Ｂ）。
【０１７３】
製造例６６
１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化８２】
2012515182.tif 000085
製造例６に記載の操作方法に従い、製造例６８から得た（８０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２２１ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：３．６４分（方法Ｂ）。
【０１７４】
製造例６７
１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化８３】
2012515182.tif 000086
製造例５に記載の操作方法に従い、製造例６９から得て（５６％収率）、一般的精製法に従い精製した。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２０２ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：４．９７分（方法Ｂ）。
【０１７５】
製造例６８
１−アミノ−３−クロロ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化８４】
2012515182.tif 000087
圧力反応器中、製造例３（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、メタノール中、７Ｎ アンモニア中に溶解した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。表題化合物を固体として得た（５２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２３６、２３８ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：６．１７分（方法Ｂ）。
【０１７６】
製造例６９
メチル ４−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）ブタノアート
【化８５】
2012515182.tif 000088
一般法２に従い、製造例２８および製造例７１から得た（１４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４３４ （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：７．９２分（方法Ｂ）。
【０１７７】
製造例７０
（Ｚ）−メチル ４−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，６−ジメチルフェニル）ブタノアート
【化８６】
2012515182.tif 000089
製造例２１に記載の操作方法に従い、製造例７２から得た（３０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋１）＋
保持時間：４．０３分（方法Ｂ）。
【０１７８】
製造例７１
（Ｅ）−メチル ４−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，６−ジメチルフェニル）ブト−２−エノアート
【化８７】
2012515182.tif 000090
一般法１に従い、製造例７３から得た（７４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋１）＋
保持時間：４．０１分（方法Ｂ）。
【０１７９】
製造例７２
（Ｅ）−メチル ４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）ブト−２−エノアート
【化８８】
2012515182.tif 000091
製造例３８に記載の操作方法に従い、製造例７４から得た（３０％収率）。
ＬＲＭＳ：シグナルなし
保持時間：６．２０分（方法Ｂ）。
【０１８０】
製造例７３
（Ｅ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）ブト−２−エン酸
【化８９】
2012515182.tif 000092
製造例４０に記載の操作方法に従い、製造例７５から得た（３０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２１４ （Ｍ−１）−
保持時間：５．６５分（方法Ｃ）。
【０１８１】
製造例７４
３，５−ジメチル−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル
【化９０】
2012515182.tif 000093
実施例２２に記載の操作方法に従い、次いで製造例５４に記載の操作方法に従い、製造例５３から得た（９０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ １７４（Ｍ＋１）＋
保持時間：５．２３分（方法Ｃ）。
【０１８２】
製造例７５
２−（４−（５−（１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）アセトアルデヒド
【化９１】
2012515182.tif 000094
製造例５４に記載の操作方法に従い、実施例２９から得た（９２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．７８分（方法Ｃ）。
【０１８３】
製造例７６
４−（３−（４−アリル−３，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
【化９２】
2012515182.tif 000095
一般法２に従い、製造例７７および製造例５１から得た（４８％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋１）＋
保持時間：８．１８分（方法Ｂ）。
【０１８４】
製造例７７
７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化９３】
2012515182.tif 000096
濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）中、製造例７８（５．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、圧力反応器中、１４５℃で一晩、加熱した。溶媒を除去し、得られた粗物質をＡｃＯＥｔ中に再溶解し、濾過し、ＥｔＯＨ中で再結晶させて、表題化合物を塩酸塩として得た（８９％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋１）＋
保持時間：３．６０分（方法Ｂ）
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.05 (s, 6 H) 1.60 (t, J＝6.04 Hz, 2 H) 2.26 (s, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.21 (t, 2 H) 8.33 (s, 0 H)。
【０１８５】
製造例７８
７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化９４】
2012515182.tif 000097
製造例５に記載の方法に従って、製造例７９から得た（８７％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋１）＋
保持時間：５．４３分（方法Ｂ）
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.58 (t, J＝6.59 Hz, 2 H) 2.04 (s, 2 H) 2.82 (t, J＝6.45 Hz, 2 H) 3.07 (d, J＝4.67 Hz, 3 H) 4.70 (br. s., 1 H) 8.28 (s, 1 H)。
【０１８６】
製造例７９
３−クロロ−７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化９５】
2012515182.tif 000098
室温で撹拌しながら、ＴＨＦ中、２Ｍ メチルアミンを用いて、製造例６８に記載の操作方法に従い、製造例３から得た（８１％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．５７分（方法Ｂ）
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.58 (t, J＝6.73 Hz, 2 H) 2.02 (s, 2 H) 2.81 (t, 2 H) 3.07 (d, J＝3.57 Hz, 2 H) 4.82 (br. s., 1 H)。
【０１８７】
製造例８０
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）アセトアルデヒド
【化９６】
2012515182.tif 000099
製造例５３に記載の方法に従い、実施例３３から得た（９９％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．０６分（方法Ｂ）。
【０１８８】
製造例８１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（５−（７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルカルバメート
【化９７】
2012515182.tif 000100
マイクロ波バイアル中、製造例８２の表題化合物（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシエチルカルバメート（８４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（８８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭ中に溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を一般的精製法に従って精製して、表題化合物を得た（５６％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．７５分（方法Ｂ）
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.48 (s, 9 H) 1.62 (t, J＝6.87 Hz, 2 H) 2.12 (s, 2 H) 2.36 (s, 6 H) 3.12 (d, J＝4.94 Hz, 3 H) 3.22 (t, J＝6.32 Hz, 2 H) 3.42 − 3.66 (m, 2 H) 3.89 (t, J＝4.94 Hz, 2 H) 7.82 (s, 2 H) 8.86 (s, 1 H)。
【０１８９】
製造例８２
４−（５−（７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェノール
【化９８】
2012515182.tif 000101
一般法２に従い、製造例８３および製造例７７から得た（５８％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．８２分（方法Ｂ）。
【０１９０】
製造例８３
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズイミダミド
【化９９】
2012515182.tif 000102
一般法１に従い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリルから得た（７５％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ １８１（Ｍ＋１）＋
保持時間：１．８０分（方法Ｂ）。
【０１９１】
製造例８４
４−（３−（４−アリル−３，５−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ，７，７−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
【化１００】
2012515182.tif 000103
一般法２に従い、製造例８５および製造例５１から得た（１５％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋１）＋
保持時間：２２．０２分（方法Ｃ）。
【０１９２】
製造例８５
１−（ジメチルアミノ）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
【化１０１】
2012515182.tif 000104
製造例６に記載の方法に従い、製造例８６から得た（６３％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋１）＋
保持時間：４．５０分（方法Ｂ）。
【０１９３】
製造例８６
１−（ジメチルアミノ）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化１０２】
2012515182.tif 000105
製造例５に記載の方法に従い、製造例８７から得た（９３％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋１）＋
保持時間：６．７７分（方法Ｂ）。
【０１９４】
製造例８７
３−クロロ−１−（ジメチルアミノ）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
【化１０３】
2012515182.tif 000106
ＴＨＦ中、２Ｍジメチルアミンを用いて、室温で撹拌しながら、製造例６８に記載の方法に従い、製造例３から得た（３７％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋１）＋
保持時間：７．３１分（方法Ｂ）。
【０１９５】
実施例
実施例１
（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
【化１０４】
2012515182.tif 000107
一般法２に従い、製造例６および製造例１０から得た（１１％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．０７分（方法Ｃ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J＝7.4 Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (q, J＝7.4 Hz, 2 H) 3.3 (t, J＝6.7 Hz, 2 H) 4.8 (d, J＝2.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.2 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０１９６】
実施例２
４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2012515182.tif 000108
一般法２に従い、製造例６および製造例１１から得た（４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．０７分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J＝7.2 Hz, 3 H) 1.6 (t, J＝6.8 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (q, J＝7.2 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 8.0 (d, J＝8.6 Hz, 2 H) 8.3 (d, J＝8.6 Hz, 2 H) 9.0 (s, 1 H)。
【０１９７】
実施例３
３−（４−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸
【化１０６】
2012515182.tif 000109
一般法３に従い、製造例１４から得た（８１％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋１）＋
保持時間：１５．９４分（方法Ｃ）
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, J＝3.9 Hz, 6 H) 1.2 (t, J＝7.4 Hz, 3 H) 1.6 (q, 2 H) 2.4 (t, J＝7.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.6 (t, J＝7.0 Hz, 2 H) 2.8 (q, J＝7.4 Hz, 2 H) 3.2 (m, J＝6.5, 6.5 Hz, 2 H) 3.3 (m, 8 H) 7.1 (d, J＝8.6 Hz, 2 H) 7.9 (d, J＝8.6 Hz, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
【０１９８】
実施例４
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
【化１０７】
2012515182.tif 000110
一般法３に従い、その後、一般的精製法に従い、製造例１７から得た（５％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋１）＋
保持時間：１８．６７分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.9 (m, 2 H) 1.0 (s, 6 H) 1.4 (m, 3 H) 1.6 (d, J＝7.0 Hz, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 8.0 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.3 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０１９９】
実施例５
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
【化１０８】
2012515182.tif 000111
一般法３に従い、製造例２２から得た（７５％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋１）＋
保持時間：２０．７０分（方法Ｃ）
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J＝7.4 Hz, 3 H) 1.6 (t, J＝6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (q, J＝7.4 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (d, J＝5.9 Hz, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 9.0 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H)。
【０２００】
実施例６
３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド
【化１０９】
2012515182.tif 000112
一般法５に従い、実施例５から得た（４５％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．９５分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.2 (t, J＝7.4 Hz, 3 H) 1.6 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 2.2 (dd, J＝10.0, 6.8 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.2 (t, J＝6.1 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 9.0 (s, 1 H)。
【０２０１】
実施例７
２−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
【化１１０】
2012515182.tif 000113
一般法６に従い、実施例５から得た（２６％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋１）＋
保持時間：１４．５１分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J＝7.6 Hz, 3 H) 1.6 (t, J＝6.6 Hz, 2 H) 1.7 (s, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.9 (m, 5 H) 3.3 (m, 3 H) 7.8 (s, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２０２】
実施例８
３−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
【化１１１】
2012515182.tif 000114
一般法４に従い、製造例２６から得た（９０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋１）＋
保持時間：２１．７７分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.1 (m, 4 H) 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J＝6.1 Hz, 2 H) 2.3 (m, 3 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (t, J＝6.1 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
【０２０３】
実施例９
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸
【化１１２】
2012515182.tif 000115
一般法４に従い、製造例２９から得た（８８％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．７５分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J＝6.6 Hz, 2 H) 2.4 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (dd, J＝9.8, 7.0 Hz, 2 H) 3.3 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２０４】
実施例１０
２−（４−（５−（１−シクロプロピル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
【化１１３】
2012515182.tif 000116
一般法６に従い、実施例８から得た（２０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋１）＋
保持時間：１５．６２分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (m, 4 H) 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J＝6.6 Hz, 2 H) 2.1 (m, 1 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 3 H) 3.3 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.5 (s, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
【０２０５】
実施例１１
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）エタンアミン
【化１１４】
2012515182.tif 000117
一般法６に従い、実施例９から得た（４３％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋１）＋
保持時間：１２．９０分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (s, 4 H) 3.3 (t, J＝6.6 Hz, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２０６】
実施例１２
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
【化１１５】
2012515182.tif 000118
一般法３に従い、製造例３４から得た（６５％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．１８分（方法Ｃ）
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J＝6.7 Hz, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (t, J＝7.4 Hz, 2 H) 3.2 (t, J＝6.7 Hz, 2 H) 7.3 (d, J＝8.2 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.9 (d, J＝8.2 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
【０２０７】
実施例１３
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）エタンアミン
【化１１６】
2012515182.tif 000119
一般法６に従い、実施例１２から得た（２２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋１）＋
保持時間：１２．４１分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J＝6.1 Hz, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 4 H) 3.3 (t, J＝5.9 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 8.0 (d, J＝7.4 Hz, 2 H) 8.1 (bs,  NH3+) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２０８】
実施例１４
２−（３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド）エタン酸
【化１１７】
2012515182.tif 000120
一般法４に従い、製造例３５から得た（７８％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋１）＋
保持時間：１８．４６分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 3.8 (d, J＝5.9 Hz, 2 H) 7.7 (s, 1 H) 8.3 (m, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２０９】
実施例１５
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸
【化１１８】
2012515182.tif 000121
一般法３に従い、製造例３６から得た（８０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋１）＋
保持時間：１８．６１分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J＝6.6 Hz, 2 H) 2.5 (m, J＝2.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, J＝7.4 Hz, 2 H) 2.9 (m, J＝7.8 Hz, 2 H) 3.2 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 7.5 (d, J＝7.8 Hz, 2 H) 8.0 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
【０２１０】
実施例１６
４−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ブタン酸
【化１１９】
2012515182.tif 000122
一般法３に従い、製造例４１から得た（４１％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．３１分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 1.8 (m, 2 H) 2.3 (t, J＝7.4 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.4 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２１１】
実施例１７
２−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタンアミン
【化１２０】
2012515182.tif 000123
一般法６に従い、実施例１５から得た（４７％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋１）＋
保持時間：１１．６９分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, J＝12.9 Hz, 4 H) 3.3 (d, J＝6.4 Hz, 2 H) 7.5 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.1 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.2 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２１２】
実施例１８
６−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【化１２１】
2012515182.tif 000124
一般法４に従い、製造例４５から得た（６２％収率）。この場合、フマル酸塩は、遊離塩基とジオキサンを溶解し、１当量のフマル酸を添加して単離された。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄した。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋１）＋
保持時間：１２．２５分（方法Ｃ）
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.6 (t, J＝6.5 Hz, 2 H) 1.8 (m, J＝11.7, 5.5 Hz, 2 H) 2.1 (s, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 5 H) 3.2 (m, 2 H) 7.4 (d, J＝8.2 Hz, 1 H) 7.9 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
【０２１３】
実施例１９
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド
【化１２２】
2012515182.tif 000125
一般法５に従い、実施例９から得た（４４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋１）＋
保持時間：１８．２８分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.1 (d, J＝108.1 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.7 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２１４】
実施例２０
２−（６−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）エタン酸
【化１２３】
2012515182.tif 000126
一般法３に従い、製造例５０から得た（４２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋１）＋
保持時間：１４．９８分（方法Ｃ）
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J＝6.3 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 3 H) 3.0 (m, J＝16.4 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 7.3 (d, J＝7.4 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
【０２１５】
実施例２１
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１−アミン
【化１２４】
2012515182.tif 000127
一般法７に従い、実施例１９から得た（２１％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）＋
保持時間：１３．８２分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (m, 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.0 (s, 3 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２１６】
実施例２２
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
【化１２５】
2012515182.tif 000128
ＴＨＦ／ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ／０．２３ｍＬ）の混合物中、製造例５１（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン ４−オキシド（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（２３μｌ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、４０％ Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（９２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋１）＋
保持時間：１８．３０分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J＝6.6 Hz, 2 H) 2.4 (m, J＝8.2 Hz, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (t, J＝6.6 Hz, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
【０２１７】
実施例２３
Ｎ−（３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロピル）メタンスルホンアミド
【化１２６】
2012515182.tif 000129
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、実施例２１（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９４μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、塩化メタンスルホニル（１７μＬ、０．２２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、水で２回、そして塩水で１回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体を得て、それをジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた（６６％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．４７分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.8 (m, 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (m, 4 H) 4.4 (t, J＝5.9 Hz, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２１８】
実施例２４
Ｎ−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン
【化１２７】
2012515182.tif 000130
製造例５０に記載の操作方法に従い、製造例５４および２，２−ジフルオロエタンアミンから得て（５０％収率）、一般的精製法により精製した。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋１）＋
保持時間：１３．９４分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 4 H) 3.2 (m, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 6.5 (dd, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.1 (s, 2 H)。
【０２１９】
実施例２５
１−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【化１２８】
2012515182.tif 000131
製造例５０に記載の操作方法に従い、製造例５４およびアゼチジン−３−カルボン酸から得て（６０％収率）、一般的精製法により精製した。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋１）＋
保持時間：１４．９５分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.5 (s, J＝9.4 Hz, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.6 (s, J＝3.9 Hz, 1 H) 3.7 (m, 2 H) 4.1 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.7 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２２０】
実施例２６
３−（５−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−エチル−６−メチルピリジン−２−イル）プロパン酸
【化１２９】
2012515182.tif 000132
一般法３に従い、製造例５５から得た（８２％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋１）＋
保持時間：１８．７４分（方法Ｃ）
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J＝7.6 Hz, 3 H) 1.7 (m, J＝6.6, 6.6 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 2.8 (q, J＝7.7 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.3 (m, 4 H) 8.3 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
【０２２１】
実施例２７
３−（２−クロロ−４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
【化１３０】
2012515182.tif 000133
一般法４に従い、製造例６０から得た（８４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４９１、４９３（Ｍ＋１）＋
保持時間：１８．０２分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 2.4 (t, J＝6.8 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (m, J＝6.6, 6.6 Hz, 2 H) 8.2 (m, 3 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２２２】
実施例２８
３−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸
【化１３１】
2012515182.tif 000134
一般法４に従い、製造例６３から得た（４４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）＋
保持時間：１７．１７分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 2.4 (t, J＝6.8 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.3 (t, J＝6.4 Hz, 2 H) 7.9 (t, J＝6.2 Hz, 1 H) 8.0 (d, J＝8.6 Hz, 2 H) 8.3 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２２３】
実施例２９
３−（４−（５−（１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
【化１３２】
2012515182.tif 000135
例えば、２２に記載の操作方法に従い、製造例６６から得た（９０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋１）＋
保持時間：１４．２６分（方法Ｃ）
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J＝6.5 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (dd, J＝13.5, 8.8 Hz, 1 H) 2.9 (dd, J＝13.7, 3.6 Hz, 1 H) 3.1 (t, J＝6.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (m, 1 H)。
【０２２４】
実施例３０
４−（４−（５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）ブタン酸
【化１３３】
2012515182.tif 000136
一般法３に従い、製造例７０から得た（３５％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋１）＋
保持時間：２１，３４分（方法Ｃ）
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J＝6.7 Hz, 4 H) 2.4 (m, 8 H) 2.7 (m, 4 H) 3.3 (t, J＝6.5 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２２５】
実施例３１
１−（４−（５−（１−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェネチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【化１３４】
2012515182.tif 000137
製造例５０に記載の操作方法に従い、製造例７６およびアゼチジン−３−カルボン酸から得て（１３％収率）、一般的精製法により精製した。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋１）＋
保持時間：１１．５８分（方法Ｃ）
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J＝6.5 Hz, 2 H) 2.3 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.2 (m, 6 H) 7.7 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H)。
【０２２６】
実施例３２
Ｎ−（２−｛４−［５−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチルフェニル｝エチル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
【化１３５】
2012515182.tif 000138
製造例４９に記載の操作方法に従い、製造例５３および２，２，２−トリフルオロエタンアミンから得た（６９％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋１）＋
保持時間：２０．５７分（方法Ｃ）
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 1.65 (t, 2 H) 2.46 (s, 6 H) 2.67 (s, 2 H) 2.89 − 3.45 (m, 4 H) 7.79 (s, 2 H) 8.61 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H)。
【０２２７】
実施例３３
３−（４−｛５−［７，７−ジメチル−１−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
【化１３６】
2012515182.tif 000139
実施例２２に記載の方法に従い、製造例７６から得た（９４％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋１）＋
保持時間：１５．５３分（方法Ｃ）
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.57 (t, J＝6.32 Hz, 2 H) 2.17 (s, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.50 (t, J＝3.30 Hz, 2 H) 2.67 (dd, J＝13.60, 8.93 Hz, 1 H) 2.80 − 2.99 (m, 4 H) 3.10 (t, J＝5.77 Hz, 2 H) 3.34 (m, 3 H) 4.49 − 4.85 (m, 2 H) 7.67 (s, 2 H) 8.68 (s, 1 H)。
【０２２８】
実施例３４
４−［３−（３，５−ジメチル−４−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
【化１３７】
2012515182.tif 000140
製造例４９に記載の方法にしたがい、製造例８０および２，２，２−トリフルオロエタンアミンから得た（６６％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋１）＋
保持時間：１８．８６分（方法Ｃ）
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J＝5.63 Hz, 2 H) 2.24 (s, 2 H) 2.45 (s, 6 H) 2.85 − 3.32 (m, 9 H) 4.01 − 4.28 (m, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 8.56 (s, 1 H)。
【０２２９】
実施例３５
４−｛３−［４−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
【化１３８】
2012515182.tif 000141
メタノール（１０ｍＬ）中、製造例８０（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（５１．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ、４％ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた固体をＡｃＯＨ（８．５ｍＬ）中に溶解し、亜鉛粉末（６７．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、一般的精製法により精製し、こうして得られた生成物を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに再溶解し、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、最終化合物を塩酸塩として得た（１７％）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋１）＋
保持時間：１０．５８分（方法Ｃ）
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J＝6.18 Hz, 2 H) 2.23 (s, 2 H) 2.43 (s, 6 H) 2.74 − 2.94 (m, 2 H) 2.93 − 3.08 (m, 5 H) 3.14 (t, J＝5.63 Hz, 2 H) 7.74 (s, 2 H) 8.10 (br. s., 3 H) 8.58 (s, 1 H)。
【０２３０】
実施例３６
４−｛３−［４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ，７，７−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−アミン
【化１３９】
2012515182.tif 000142
一般法４に従い、製造例８１から得た（８９％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋１）＋
保持時間：１０．４５分（方法Ｃ）
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.59 (t, J＝6.32 Hz, 2 H) 2.22 (s, 2 H) 2.37 (s, 6 H) 3.00 (s, 3 H) 3.13 (t, 2 H) 3.19 − 3.33 (m, 2 H) 4.01 (t, J＝4.94 Hz, 2 H) 7.78 (s, 2 H) 8.21 (br. s., 3 H) 8.59 (s, 1 H)。
【０２３１】
実施例３７
３−（４−｛５−［１−（ジメチルアミノ）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
【化１４０】
2012515182.tif 000143
実施例２２に記載の方法に従い、製造例８４から得た（３０％収率）。
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋１）＋
保持時間：１９．８３分（方法Ｃ）。
【０２３２】
薬理活性
３５Ｓ−ＧＴＰ−ｇ結合アッセイ：
これらの化合物の効果を、３５Ｓ−ＧＴＰｙＳ結合アッセイを用いて測定した。要するに、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＧＤＰ、５０μｇ／ｍｌサポニンおよび０．２％脂肪酸不含有ＢＳＡを含むバッファー中、種々の濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の膜、および０．１ｎＭ ３５Ｓ−ＧＴＰｙＳをインキュベートした。１０μＭ Ｓ１Ｐを１００％最大有効性として用いた。このアッセイを、穏やかに混合しながら室温で９０分間インキュベートし、反応混合物をManifold濾過システムを用いてＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して濾過することにより終了させた。これらのフィルターを直ちにリン酸ナトリウムｐＨ７．４バッファーで洗浄した。フィルタープレートを乾燥させた後、各ウェルにシンチラント液を加え、Triluxシンチレーションカウンターにて３５Ｓ−ＧＴＰｙＳの結合を測定した。
【０２３３】
結果を表１に示す。
【表２】
2012515182.tif 000144
【０２３４】
また、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト（Ｓ１Ｐ１）処置により改善される可能性のあることが知られている疾患の処置において、本発明のテトラヒドロイソキノリル誘導体を他の有効化合物と組み合わせることもできる。
【０２３５】
本発明の組合せ剤は、所望により、自己免疫疾患、慢性免疫および炎症性疾患、移植拒絶、悪性新生物性疾患、脈管形成関連障害、疼痛、神経疾患、ウイルス性および感染性疾患の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる有効物質、例えば、（ａ）βインターフェロン、例えば、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、ＡｖｏｎｅｘまたはＲｅｂｉｆ、（ｂ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー、（ｃ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロン、（ｄ）抗α４インテグリン抗体、例えば、Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、（ｅ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔおよびＴＭＣ−２００３、（ｆ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４、（ｇ）グルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、（ｈ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えば、テリフルノミド、（ｉ）フマル酸エステル、例えば、ＢＧ−１２、（ｊ）免疫調節剤、例えば、Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ、（ｋ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ、ＯｆａｔｕｍｕｍａｂまたはＴＲＵ−０１５、（ｌ）抗ＣＤ５２、例えば、アレムツズマブ、（ｍ）抗ＣＤ２５、例えば、ダクリズマブ、（ｎ）抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ、（ｏ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス、（ｐ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、（ｑ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ、（ｒ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１、（ｓ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６、（ｔ）インターフェロンα、例えば、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ ＭＰ、（ｕ）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＦＡＥおよびＭＬＮ−０４１５、（ｖ）ＪＡＫ阻害剤、例えば、ＣＰ−６９０５５０またはＩＮＣＢ０１８４２４、（ｗ）Ｓｙｋ阻害剤、例えば、Ｒ−１１２、（ｘ）ＰＫＣ阻害剤、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＢ０７１、（ｙ）ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えば、ＧＲＣ−４０３９、（ｚ）Ｐ３８阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−７９７、および（ａａ）ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２を含み得る。
【０２３６】
本発明の組合せ剤は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト（Ｓ１Ｐ１）により改善される可能性のある障害の処置に使用することができる。よって、本発明はこれらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置のための薬剤の製造における本発明の組合せ剤の使用を包含する。
【０２３７】
このような障害の好ましい例は、多発性硬化症、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、喘息、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎およびクローン病、より好ましくは、多発性硬化症、移植拒絶、喘息およびリウマチ性関節炎、最も好ましくは、多発性硬化症である。
【０２３８】
本発明の組合せ剤における有効化合物は、処置される障害の性質に応じた何れかの適当な経路、例えば、経口的（シロップ、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、制御放出製剤、速溶性製剤等として）；局所的（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾール等として）；注入（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散物等として）により投与することができる。
【０２３９】
組合せ剤中の有効化合物、すなわち、本発明のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストと他の任意の有効化合物は、同じ医薬組成物として共に、または同一もしくは異なる経路による別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物として投与することができる。
【０２４０】
本発明の１つの態様は、本発明のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを、多発性硬化症、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、喘息、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎およびクローン病の処置において有用な別の有効化合物と組み合わせて、同時、併用、別個または逐次使用するための指示書と共に含む複数部分のキットからなる。
【０２４１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストと、多発性硬化症、移植拒絶、全身性エリテマトーデス、喘息、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎およびクローン病の処置において有用な別の有効化合物とを含むパッケージからなる。
【０２４２】
これらの医薬製剤は、便宜には、単位投与量形態で提供されることができ、製薬分野で公知の何れかの方法によって製造され得る。
【０２４３】
経口投与に適する本発明の製剤は、一定量の有効成分を、粉末または顆粒として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとしてそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として提供することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
【０２４４】
シロップ製剤は典型的に、風味剤または着色剤と共に、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。
【０２４５】
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために通常用いられる何れかの薬学的担体を用いてもよい。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【０２４６】
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に圧縮または成型(moulding)することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動性の有効成分を、所望により結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤(moulded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望によりコーティングされるか、または割線を入れられてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化され得る。
【０２４７】
組成物がカプセル剤の形態であるとき、例えばゼラチン硬カプセルにおいて上記の担体を用いるなど、なんらかの常套的なカプセル化が好適である。組成物がゼラチン軟カプセルの形態であるとき、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油など、分散液または懸濁液に通常用いられる何れかの薬学的担体が考慮されてよく、ゼラチン軟カプセル中に組み込まれる。
【０２４８】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、吸入器または注入器に用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネートアルミ箔のようなブリスターで提供され得る。製剤は、典型的に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤（担体物質）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に２μｇ〜１５０μｇの間の各処置的有効成分を含有する。あるいは、有効成分は賦形剤を用いずに提供され得る。
【０２４９】
吸入用製剤のパッケージングは、以下の特許出願ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載されているＮｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標） ＳＤ２ＦＬまたはＧＥＮＵＡＩＲ（登録商標）のような適当な吸入装置を用いることで行われ得る。
【０２５０】
経鼻送達用の典型的な組成物としては、吸入に関して上記のものが含まれ、さらに、所望により経鼻ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗菌剤、張力調節剤および粘度調節剤のような常用の賦形剤と組み合わせた、水のような不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態の非加圧組成物も含む。
【０２５１】
例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストのような典型的な皮膚用および経皮製剤は、慣例の水性または非水性ビヒクルを含み、あるいは薬剤添加絆創膏、パッチまたは膜の形態である。
【０２５２】
好ましくは、該組成物は、患者が単回量を投与することができる、例えば錠剤、カプセル剤または一定量エアロゾル用量のような単位投与量形態である。
【０２５３】
処置効果を達成するのに必要とされる各有効成分の量は、当然のことながら、特定の有効成分、投与経路、処置される対象および処置されている特定の障害もしくは疾患によって異なる。
【０２５４】
有効用量は、通常、１日当たり有効成分２〜２０００ｍｇの範囲である。１日投与量は、１日当たり、１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。好ましくは、有効成分は１日１回または２回投与される。
【０２５５】
有効成分の組合せを用いるとき、全ての有効成分を同時にまたは極めて近い時間に投与することが意図される。あるいは、１または２個の有効成分を朝に、他のもの（複数可）を同日のその後に投与することもできる。あるいは別の方法として、１または２個の有効成分を１日に２回、他のもの（複数可）を、１日２回行われる投与のうちの１回として同時に、または別に、１日１回投与することもできる。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての有効成分は同時に共に投与される。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての有効成分は混合物として投与される。
【０２５６】
以下の製剤形を製剤例として挙げる。
組成物例１
それぞれ１００ｍｇの３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド（有効成分）を含有する５０，０００カプセルを以下の製剤方法に従って製造した。
【表３】
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【０２５７】
方法
これらの有効成分を６０メッシュの篩を通し、適当なミキサーにかけ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０２５８】
組成物例２
それぞれ５０ｍｇの３−（４−（５−（１−エチル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチルフェニル）プロパンアミド（有効成分）を含有する５０，０００錠剤を以下の製剤方法に従って製造した。
【表４】
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【０２５９】
方法
全ての粉末を孔径０．６ｍｍの篩に通した後、適当なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクと平面傾斜パンチ(flat beveled punchs)を用いて３００ｍｇ錠剤に打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【国際調査報告】
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