(57)【要約】  構造式Ｉのベータカルボリン誘導体は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の選択的アンタゴニストであり、２型糖尿病、及びこの疾患にしばしば随伴する高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害及び高血圧を含む症状の治療に有用である。該化合物はまた、抑うつ及び不安の治療にも有用である。式（Ｉ）。
2012515204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2012515204.tif 000041
［式中、
ｚは、単結合又は二重結合であり、ただし、Ｒ１２がオキソである場合、ｚは単結合のみであり、かつさらに、ｚが二重結合である場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ１は：
（１）−Ｃ１−１０アルキル−、
（２）Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、及び
（８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群より選択され；
ここで、Ｘは：酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群より選択され、かつアルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、存在する場合には：
（１）水素
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（７）Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（８）アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
（９）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（１１）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（１２）ヘテロアリール、及び
（１３）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
からなる群より選択され、
ここで、Ｘは：酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群より選択され、かつここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、及び
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ４は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−８アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）
からなる群より選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル、及び
（５）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、
からなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して：
（１）水素、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）−ＯＣＨＦ２、
（１８）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（１９）Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（２０）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２１）アリール、及び
（２２）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ９は：
（１）水素
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、及び
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
からなる群より選択され；
Ｒ１２は：
（１）オキソ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＮＨ２、
（５）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、及び
（６）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
からなる群より選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、及び
（１９）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
からなる群より選択され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（２０）−Ｃ１−１０アルキル、
（２１）−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２２）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：
（１）水素
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群より選択されるか、又は、
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、独立して、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから選択される０ないし２個の追加のヘテロ原子を含有する、４ないし７員の複素環を形成し、かつ、Ｒｃ及びＲｄが、水素以外である場合、Ｒｃ及びＲｄの各々は、未置換であるか又は独立してＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒｅは、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｅが、水素ではない場合、各Ｒｅは、未置換であるか又はＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒｇは、独立して：
（１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、及び
（２）−Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
からなる群より選択され；
各Ｒｈは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、及び
（８）−ＯＣＦ３、
からなる群より選択され；
各Ｒｉは、独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（２０）Ｃ１−１０アルキル、及び
（２１）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され；
ｎは、１から４までの整数であり；そして
各ｍは、独立して、０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ８が、独立して：
（１）水素、
（２）−ＯＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＮＲｃＲｄ、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（６）−ＣＯ２Ｒｅ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＯＣＦ３、
（９）−ＯＣＨＦ２、
（１０）−Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（１１）アリール、及び
（１２）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ８が、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、及び
（３）ＣＮ、
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ８が、水素である、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ６が、独立して：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールが、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
ヘテロアリールがピリジンであり、ここで、ピリジンが、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし２個の置換基で置換される、請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ６が：
（１）フェニル、及び
（２）ピリジン−２−イル、
からなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルが、未置換であるか又は独立して：ハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換される、請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ６が：
（１）４−フルオロフェニル、及び
（２）５−フルオロ−ピリジン−２−イル、
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、存在する場合には：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（４）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
からなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピラゾール、
（３）テトラゾール、及び
（４）オキサジアゾール、
からなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
各Ｒｂが、独立して：
（１）−ＣＮ、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピラゾール、
（３）テトラゾール、及び
（４）オキサジアゾール、
からなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ２が、存在する場合には：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（４）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
からなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８，Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素であり；そして
Ｒ６が：フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルが、未置換であるか又はハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が：
（１）ピラゾール、及び
（２）オキサジアゾール、
からなる群より選択され、ここで、ピラゾール及びオキサジアゾールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ２が、存在する場合には：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−１０アルキル、
からなる群より選択され、ここで、アルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８，Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が：フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルが、未置換であるか又はハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換され；そして
Ｒ１２が：
（１）オキソ、及び
（２）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
ｚが、単結合であり；
Ｒ２が：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−１０アルキル、
からなる群より選択され、ここで、アルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ６が、ピリジン−２−イルであり、ここで、ピリジン−２−イルが、未置換であるか又は独立して：ハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換され；そして
Ｒ１２が、オキソである、請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
ｚが、単結合であり；
Ｒ１が、ピラゾールであり、ここで、ピラゾールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８，Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が、ピリジン−２−イルであり、ここで、ピリジン−２−イルが、未置換であるか又は独立してハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換され；そして
Ｒ１２が、オキソである、請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
＊で印づけした不斉炭素原子において、指示したＲ立体化学的配置を有する構造式ＩＩ：
【化２】
2012515204.tif 000042
の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピラゾール、
（３）テトラゾール、及び
（４）オキサジアゾール、
からなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ２が、存在する場合には：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（４）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
からなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８，Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が：フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルが、未置換であるか又はハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換される、請求項１８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ１が：
（１）ピラゾール、及び
（２）オキサジアゾール、
からなる群より選択され、ここで、ピラゾール及びオキサジアゾールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ２が、存在する場合には：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−１０アルキル、
からなる群より選択され、ここで、アルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８，Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が：フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルが、未置換であるか又はハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換され；そして
Ｒ１２が：
（１）オキソ、及び
（２）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
ｚが、単結合であり；
Ｒ２が：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−１０アルキル、
からなる群より選択され、ここで、アルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ６が、ピリジン−２−イルであり、ここで、ピリジン−２−イルが、未置換であるか又は独立してハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換され；そして
Ｒ１２が、オキソである、請求項２０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
ｚが、単結合であり；
Ｒ１が、ピラゾールであり、ここで、ピラゾールが、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルが、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８，Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が、ピリジン−２−イルであり、ここで、ピリジン−２−イルが、未置換であるか又は独立してハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換され；そして
Ｒ１２が、オキソである、請求項２０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
【化３】
2012515204.tif 000043
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
【化４】
2012515204.tif 000044
からなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
【化５】
2012515204.tif 000045
からなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
【化６】
2012515204.tif 000046
からなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
【化７】
2012515204.tif 000047
からなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組合せて含む医薬組成物。
【請求項２９】
ソマトスタチンサブタイプ受容体３の拮抗作用に応答性の障害、症状又は疾患を、それらを要する哺乳類において治療するための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３０】
前記障害、症状又は疾患が：２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム及び高血圧からなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム及び高血圧を、それらを要する哺乳類において治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の選択的アンタゴニストである置換ベータカルボリン誘導体に関するものであり、これらは２型糖尿病、及び、この疾患にしばしば随伴する高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害及び高血圧を含む症状の治療に有用である。該化合物はまた、抑うつ及び不安の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多くの原因因子に由来する疾患であり、絶食状態にあるか又は経口グルコース耐性試験の間のグルコース投与後の、高い血漿グルコースレベル（高血糖）によって特徴づけられる。糖尿病には一般的に認識された２つの型がある。１型糖尿病又はインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコースの利用を調節するホルモン、インスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンは膵臓の島細胞によってなお産生されている。２型糖尿病の患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織を含む主要なインスリン感受性組織において、グルコース及び脂質代謝の刺激におけるインスリンの効果に抵抗性をもつ。こうした患者はしばしば、正常なインスリンレベルをもち、かつ、インスリンの有効性の減少を、インスリンを多量に分泌することで補っていることから、高インスリン血症（血漿インスリンレベル上昇）をもつ場合がある（ポロンスキー（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ）、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．」、２０００年、第２４巻、付録２、Ｓ２９−３１）。膵島内のベータ細胞は、最初は、インスリン生産量を増大することで、インスリン抵抗性を補う。インスリン抵抗性は元来、インスリン受容体の数の減少によって引き起こされるものではなく、むしろ、まだ完全には理解されてはいないインスリン受容体結合後の欠陥によるものである。インスリンに対するこの応答性の欠如は、結果として、筋肉におけるグルコースの取込み、酸化及び貯蔵のインスリン媒介性の不充分な活性化と、脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコースの産生及び分泌の、インスリン媒介性の不適切な抑制とを生じる。最終的に患者は、インスリン抵抗性を適切に補い得ないことから、糖尿病となる可能性がある。ヒトでは、ベータ細胞塊の不充分な増加（又は実際の減少）に起因する２型糖尿病の発現は、明らかに、非糖尿病インスリン抵抗性の個体に比較して増大したベータ細胞アポトーシスによるものである（バトラー（Ｂｕｔｌｅｒ）ら、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、２００３年、第５２巻、ｐ．１０２−１１０）。
【０００３】
糖尿病に付随して起こる持続的な又は管理されない高血糖は、増大した及び早発の罹患率及び死亡率に関連する。異常なグルコースホメオスタシスは、しばしば、直接的及び間接的に、肥満、高血圧、及び脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに代謝及び血行動態疾患に関連する。２型糖尿病の患者では、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び細小血管合併症のリスクが有意に増大する。それ故、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満及び高血圧の有効な治療的制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性をもつ患者はしばしば、総じてシンドロームＸ又はメタボリックシンドロームと称されるいくつかの症状を示す。広く用いられている定義によれば、メタボリックシンドロームの患者は、以下の５つの症状群から選択される３つ以上の症状をもつものとして特徴づけられる：（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、及び（５）高い空腹時グルコース（これは、患者が糖尿病でもある場合には、２型糖尿病に特徴的な範囲内であってもよい）。これらの症状の各々は、成人高血中コレステロールの検出、評価及び治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門委員会の第３報告（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ又はＡＴＰ  ＩＩＩ）、国立衛生研究所、２００１年、ＮＩＨ出版、Ｎｏ．０１−３６７０において、臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームの患者では、顕性の糖尿病をもつか又発症しているかにかかわらず、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈性心疾患などの２型糖尿病に付随して起こる大血管及び細小血管合併症を発症するリスクが増大する。
【０００５】
２型糖尿病にはいくつかの利用可能な治療法があるが、その各々には特有の限界と潜在的なリスクとがある。身体の運動及びカロリー摂取量の低減は、しばしば糖尿病の症状を劇的に改善し、かつ２型糖尿病及びインスリン抵抗性に付随する糖尿病前症の、通常推奨される第一選択治療である。この治療に関するコンプライアンスは、充分に確立された殆ど身体を動かさない生活様式及び過度の食物消費、特に多量の脂肪及び炭水化物を含有する食物のため、一般的に非常に芳しくない。薬物治療は主として、病態生理学の３つの領域に焦点を合わせてきた：（１）肝臓のグルコース産生（ビグアナイド類）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト類）、（３）インスリン分泌（スルホニル尿素類）；（４）インクレチンホルモン疑似体（ＧＬＰ−１誘導体及び類似体、例えばエクセナチド及びリラグリチド（ｌｕｒａｇｌｉｔｉｄｅ））、及び（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）。
【０００６】
ビグアナイド類は、２型糖尿病の治療に広く使用されている薬剤のクラスに属する。フェンホルミン及びメトホルミンは、２つの最もよく知られたビグアナイドであり、高血糖症の一部に修正をもたらす。ビグアナイド類は、主として、肝臓グルコース産生を阻害することによって作用し、またインスリン感受性を穏やかに改善するとも考えられている。ビグアナイド類は、単一療法として又は、インスリン若しくはインスリン分泌促進薬などの他の抗糖尿病薬と組合せて、高血糖症のリスクを高めることなく使用し得る。しかしながら、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心／嘔吐及び下痢を誘発することがある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、２型糖尿病の治療に広く処方されている。
【０００７】
グリタゾン類（例えば、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、高血糖症及び２型糖尿病の他の症状を改善し得るクラスの化合物である。現在市販されているグリタゾン類（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストは、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を実質的に増大し、結果として、高血糖症を発症させることなく、上昇した血漿グルコースレベルの部分的又は完全な修正をもたらす。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、グリタゾンで治療されたヒト患者において観察されているインスリン感受性改善の原因であると考えられる。新規なＰＰＡＲアゴニストが、現在開発中である。新しいＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲアルファ、ガンマ及びデルタサブタイプの１つ以上のアゴニストである。現在市販されているＰＰＡＲガンマアゴニストは、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃの低減において、若干の有効性がある。現在市販されている化合物は、脂質代謝を大きく改善することはなく、脂質プロフィールに対し、実際にはネガティブな効果をもつことがある。したがって、ＰＰＡＲ化合物は、糖尿病療法における重大な進歩を象徴するものである。
【０００８】
別の広く用いられている薬物治療は、スルホニル尿素類（例えば、トルブタミド、グリピジド及びグリメピリド）などのインスリン分泌促進薬の投与を包含する。これらの薬剤は、膵臓β−細胞を刺激してさらにインスリンを分泌させることにより、血漿インスリンレベルを上昇させる。膵臓β−細胞におけるインスリン分泌は、グルコースと、代謝、神経及びホルモンシグナルのアレイとによる厳密な制御下にある。グルコースは、ＡＴＰ及び他のシグナリング分子を生成するその代謝を通して、インスリンの産生及び分泌を刺激するのに対し、他の細胞外シグナルは、細胞膜上に存在するＧＰＣＲを介したインスリン分泌の増強剤又は阻害剤として作用する。スルホニル尿素類及び関連するインスリン分泌促進薬は、β−細胞のＡＴＰ−依存性Ｋ＋チャンネルをブロックすることにより作用し、それによって細胞の脱分極と、電位依存性のＣａ２＋チャンネルの開放とが、インスリン放出の刺激と共に引き起こされる。このメカニズムは、グルコース非依存性であり、それ故インスリン分泌は周囲のグルコースレベルに関係なく起こり得る。これは、たとえグルコースレベルが低い場合でもインスリン分泌を引き起こしうるものであり、結果として高血糖症をもたらし、重症な場合には致命的となり得る。それ故インスリン分泌促進薬の投与は、注意深く管理しなければならない。インスリン分泌促進薬は、しばしば２型糖尿病のための最前線の薬物治療として用いられる。
【０００９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン）は、食物消費に応答してインスリン分泌を増大するための、新規な経路を提供する。グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）レベルは、摂食後に存在するグルコースの増加に応じて上昇し、グルカゴンがインスリンの産生を刺激する。多くの細胞表面に存在するセリンプロテアーゼ酵素ＤＰＰ−４は、ＧＬＰ−１を分解する。ＤＰＰ−４阻害剤は、ＧＬＰ−１の分解を低減し、したがってその作用を活性化し、摂食の間のグルコース増加に応じてより多くのインスリンを産生させる。
【００１０】
グルコース依存性インスリン分泌により制御される、膵島を主体とするインスリン分泌が、新たな焦点となってきている。このアプローチは、β−細胞機能の安定化及び回復の可能性をもつ。この観点から、本出願は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）のアンタゴニストである化合物を、摂食の結果生じるグルコースの上昇に応じてインスリン分泌を増大するための手段としてクレームする。これらの化合物はまた、ベータ細胞の量及び島機能を評価するための、イメージング（例えば、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ）用のリガンドとしても使用し得る。β−細胞の量の減少を、特定の患者について経時的に測定することができる。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2012515204.tif 000003
の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関し、これらの二環式ベータ−カルボリン誘導体は、ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有効である。故にそれらは、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、抑うつ及び不安などの、ＳＳＴＲ３の拮抗作用に応答する疾患の治療、管理又は予防に有用である。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、それらを要する患者において、ＳＳＴＲ３の拮抗作用に応答する障害、疾患又は症状を、治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを、治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、抑うつ及び不安を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、肥満を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、２型糖尿病を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、アテローム性動脈硬化症を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、脂質障害を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、メタボリックシンドロームを治療する方法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、抑うつ及び不安を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有用な、ベータ−カルボリン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２４】
【化２】
2012515204.tif 000004
［式中、
ｚは、単結合又は二重結合であり、ただし、Ｒ１２がオキソである場合、ｚは単結合のみであり、かつさらに、ｚが二重結合である場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ１は：
（１）−Ｃ１−１０アルキル−、
（２）Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、及び
（８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群より選択され；
ここで、Ｘは：酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群より選択され、かつアルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、存在する場合には：
（１）水素
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（７）Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（８）アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
（９）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（１１）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（１２）ヘテロアリール、及び
（１３）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
からなる群より選択され、
ここで、Ｘは：酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群より選択され、かつここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、及び
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ４は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−８アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）
からなる群より選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル、及び
（５）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、
からなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して：
（１）水素、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）−ＯＣＨＦ２、
（１８）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（１９）Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（２０）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２１）アリール、及び
（２２）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ９は：
（１）水素
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、及び
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
からなる群より選択され；
Ｒ１２は：
（１）オキソ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＮＨ２、
（５）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、及び
（６）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
からなる群より選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、及び
（１９）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
からなる群より選択され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（２０）−Ｃ１−１０アルキル、
（２１）−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２２）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：
（１）水素
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群より選択されるか、又は、
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子（複数の原子）と一緒になって、独立して、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから選択される０ないし２個の追加のヘテロ原子を含有する、４ないし７員の複素環を形成し、かつ、Ｒｃ及びＲｄが、水素以外である場合、Ｒｃ及びＲｄの各々は、未置換であるか又は独立してＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒｅは、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｅが、水素ではない場合、各Ｒｅは、未置換であるか又はＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒｇは、独立して：
（１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、及び
（２）−Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
からなる群より選択され；
各Ｒｈは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、及び
（８）−ＯＣＦ３、
からなる群より選択され；
各Ｒｉは、独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（２０）Ｃ１−１０アルキル、及び
（２１）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され；
ｎは、１から４までの整数であり；そして
各ｍは、独立して、０、１又は２である］、及び薬学的に許容されるその塩によって記載される。
【００２５】
本発明には、以下に要約されている多くの実施態様がある。本発明は、式Ｉの化合物を包含し、これは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩＩの化合物を包含するものである。本発明はまた、本化合物の薬学的に許容される塩、及び該化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。本化合物は、２型糖尿病、高血糖症、肥満及び２型糖尿病に付随する脂質障害の治療に有用である。
【００２６】
本発明の１つの実施態様においては、ｚは、単結合又は二重結合であり、ただし、Ｒ１２がオキソである場合、ｚは単結合のみであり、かつさらに、ｚが二重結合である場合、Ｒ２は存在しない。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｚは、単結合であり；Ｒ１２は、オキソであり；かつＲ２は、存在する。この実施態様の別のクラスでは、ｚは、二重結合であり、Ｒ１２は：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）及びーＮ（Ｃ１−１０アルキル）２からなる群より選択され；かつＲ２は、存在しない。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｚは、二重結合であり、Ｒ１２は：−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；かつＲ２は、存在しない。
【００２７】
本発明の別の実施態様においては、ｚは、二重結合又は単結合であり、ただし、Ｒ１２がオキソである場合、ｚは単結合であり、かつさらに、ｚが二重結合である場合、Ｒ２は存在しない。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｚは、単結合であり；Ｒ１２は、オキソであり；かつＲ２は、存在する。この実施態様の別のクラスでは、ｚは、二重結合であり、Ｒ１２は：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２からなる群より選択され；かつＲ２は、存在しない。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｚは、二重結合であり、Ｒ１２は：−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；かつＲ２は、存在しない。
【００２８】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群より選択され、ここで、Ｘは：酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群より選択され、かつアルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され、ただし、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はフラニルではない。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：フェニル、ピラゾール、テトラゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され、ただし、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はフラニルではない。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は：ピラゾール、テトラゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択され、ここで、各ヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は：ピラゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択され、ここで、各ヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、ピラゾールであり、ここで、ピラゾールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、テトラゾールであり、ここで、テトラゾールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、オキサジアゾールであり、ここで、オキサジアゾールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は、アリールであり、ここで、アリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、フェニルは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。
【００２９】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ２は、存在する場合には：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、ヘテロアリール及び−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅからなる群より選択され、ここで、Ｘは：酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群より選択され、かつここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ２は、存在する場合には：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−及び−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ２は、存在する場合には：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−及び−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ２は、存在する場合には：水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及び−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ２Ｒｅからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ２は、存在する場合には：水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ２は、存在する場合には：−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ２は、存在する場合には：水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ２は：−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ２は、存在する場合には：水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。
【００３０】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ３は：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は：水素及びＣ１−１０アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ３は、水素である。
【００３１】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ４は：水素及び−Ｃ１−８アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ４は、水素である。
【００３２】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。
【００３３】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ５は、独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は、独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は、独立して：アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ５は、独立して：フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ５は、独立して：フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は、フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルは、未置換であるか又は独立して：ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は、フェニル及びピリジン−２−イルから選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルは、未置換であるか又は独立して：ハロゲンから選択される１ないし２個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は：４−フルオロフェニル及び５−フルオロ−ピリジン−２−イルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は、アリールであり、ここで、アリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ５は、フェニルであり、ここで、フェニルは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ５は、ピリジンであり、ここで、ピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ５は、ピリジン−２−イルであり、ここで、ピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。
【００３４】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつアリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、独立して：アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ６は、独立して：フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ６は、独立して：フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は：フェニル及びピリジン−２−イルから選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルは、未置換であるか又は独立して：ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、フェニル及びピリジン−２−イルから選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルは、未置換であるか又は独立して：ハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は：４−フルオロフェニル及び５−フルオロ−ピリジン−２−イルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、アリールであり、ここで、アリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ６は、フェニルであり、ここで、フェニルは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ６は、ピリジンであり、ここで、ピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ６は、ピリジン−２−イルであり、ここで、ピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｉから選択される１ないし３個の置換基で置換される。
【００３５】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ７は：水素、Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル及びＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ７は：水素及びＣ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７は、水素である。
【００３６】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒ８は、独立して：水素、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒ８は、独立して：水素、−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；又は、薬学的に許容されるその塩である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ８は、独立して：水素、−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ１−１０アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；又は、薬学的に許容されるその塩である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、アリールは、フェニルであり、かつヘテロアリールは、ピリジンであり、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ８は、独立して：水素、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ８は、独立して：水素、−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ８は、水素、ハロゲン又はシアノである。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ８は、水素である。
【００３７】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ９は：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ９は：水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ９は、水素である。
【００３８】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して：水素及び−Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１０及びＲ１１は、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１０及びＲ１１は、−Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）である。
【００３９】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１２は：オキソ、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１２は：オキソ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１２は：−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）及び−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１２は：オキソ及び−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１２は、オキソである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１２は、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１２は：−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１２は、オキソである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１２は：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２からなる群より選択される。
【００４０】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒａは、独立して：−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及びＣ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２からなる群より選択される。
【００４１】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｂは、独立して：−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒｂは：−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【００４２】
本発明の別の実施態様においては、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群より選択されるか、又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、独立して、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから選択される０ないし２個の追加のヘテロ原子を含有する、４ないし７員の複素環を生成し、かつここで、Ｒｃ及びＲｄが水素以外である場合、Ｒｃ及びＲｄの各々は、未置換であるか又は独立してＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群より選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄが水素以外である場合、Ｒｃ及びＲｄの各々は、未置換であるか又は独立してＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は独立してＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される。
【００４３】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｅは、独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群より選択され、ここで、Ｒｅが水素ではない場合、各Ｒｅは、未置換であるか又はＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｅは、独立して：水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｅが水素ではない場合、各Ｒｅは、未置換であるか又はＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｅは、独立して：水素及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、ここで、Ｒｅが水素でない場合、各Ｒｅは、未置換であるか又はＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｅは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｅは、−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルは、未置換であるか又はＲｈから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｅは、−Ｃ１−１０アルキルである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｅは、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４４】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｇは、独立して：−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ及び−Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｇは、−Ｃ１−１０アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）である。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｇは、−Ｃ１−６アルキルである。
【００４５】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｈは、独立して：ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｈは、独立して：ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｈは、独立して：ハロゲン及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される。
【００４６】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｉは、独立して：−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒｉは：ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｉは、ハロゲンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒｉは：ブロモ、クロロ及びフルオロからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒｉは、フルオロである。
【００４７】
本発明の別の実施態様においては、ｍは、０、１又は２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｓは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、２である。
【００４８】
本発明の別の実施態様においては、ｎは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｎは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、４である。
【００４９】
本発明の別の実施態様においては、式Ｉ及び式ＩＩ［式中：Ｒ１は：フェニル、ピラゾール、テトラゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；Ｒ２は、存在する場合には：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−及び−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒｅからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素であり；かつＲ６は：フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルは、未置換であるか又は独立して：ハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換される］の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施態様においては、式Ｉ及び式ＩＩ［式中：Ｒ１は：ピラゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択され、ここで、ピラゾール及びオキサジアゾールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；Ｒ２は、存在する場合には：水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素であり；Ｒ６は：フェニル及びピリジン−２−イルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジン−２−イルは、未置換であるか又は：ハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換され；かつＲ１２は：オキソ及び−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される］の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様においては、式Ｉ及び式ＩＩ［式中：Ｒ１は：ピラゾールであり、ここで、ピラゾールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１ないし３個の置換基で置換され；Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１ないし３個の置換基で置換され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素であり；Ｒ６は、ピリジン−２−イルであり、ここで、ピリジン−２−イルは、未置換であるか又は独立して：ハロゲンからなる群より選択される１ないし２個の置換基で置換され；かつＲ１２は、オキソである］の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様においては、＊で印づけした不斉炭素原子において、指示したＲ立体化学的配置を有する構造式ＩＩ：
【００５３】
【化３】
2012515204.tif 000005
の化合物が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉａ：
【００５５】
【化４】
2012515204.tif 000006
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５６】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｂ：
【００５７】
【化５】
2012515204.tif 000007
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５８】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｃ：
【００５９】
【化６】
2012515204.tif 000008
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６０】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｄ：
【００６１】
【化７】
2012515204.tif 000009
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６２】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｅ：
【００６３】
【化８】
2012515204.tif 000010
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６４】
ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有用な本発明の化合物の、例示的であるが限定されない例は、以下のベータ−カルボリン：
【００６５】
【化９−１】
2012515204.tif 000011
【００６６】
【化９−２】
2012515204.tif 000012
【００６７】
【化９−３】
2012515204.tif 000013
【００６８】
【化９−４】
2012515204.tif 000014
【００６９】
【化９−５】
2012515204.tif 000015
及び、薬学的に許容されるその塩である。
【００７０】
ＳＳＴＲ３の阻害剤として有用な本発明の化合物のさらなる例は、以下：
【００７１】
【化１０】
2012515204.tif 000016
の化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００７２】
本明細書に定義されたＳＳＴＲ３は、インスリン分泌に影響を及ぼすため及びベータ細胞の量を評価するための標的である。グルコース刺激によるインスリン分泌は、ＳＳＴＲ３の発現を止めることにより、またＳＳＴＲ３選択的アンタゴニストの使用によって刺激されることが判明した。インスリンの重要な生理作用は、血糖グルコースレベルを低減することである。本出願に開示したように、ＳＳＴＲ３を標的とすることは、治療的応用、診断的応用及び可能な治療法の評価を含む異なった用途がある。
【００７３】
ソマトスタチンは、７つの膜貫通型（ＴＭ）ドメインＧ−タンパク質結合受容体のファミリーによって媒介される広いスペクトルの生物効果を及ぼすホルモンである（ラルー（Ｌａｈｌｏｕ）ら、「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、２００４年、第１０１４巻、ｐ．１２１−１３１、ライジン（Ｒｅｉｓｉｎｅ）ら、「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ」、１９９５年、第１６巻、ｐ．４２７−４４２）。ソマトスタチンの主要な活性型は、ソマトスタチン−１４及びソマトスタチン−２８である。ソマトスタチン−１４は、環式テトラデカペプチドである。ソマトスタチン−２８は、ソマトスタチン−１４の延長型である。
【００７４】
ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）は、ソマトスタチン応答性の関連するＧ−タンパク質受容体サブタイプの５つのうちの３番目である。他の受容体は、ソマトスタチンサブタイプ受容体１（ＳＳＴＲ１）、ソマトスタチンサブタイプ受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチンサブタイプ受容体４（ＳＳＴＲ４）及びソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）である。５つの異なるサブタイプは、異なる染色体上に分離された別々の遺伝子によってコードされている（パテル（Ｐａｔｅｌ）ら、「Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．」、１９９９年、第２０巻、ｐ．１５７−１９８）。５つの受容体サブタイプは全て、ソマトスタチン−１４及びソマトスタチン−２８に、低ナノモル親和性をもって結合する。ソマトスタチンへのリガンド結合ドメインは、ＴＭｓＩＩＩ−ＶＩＩ中の残基からなり、２番目の細胞外ループによる位置的寄与がある。ソマトスタチン受容体は、多くの組織において、しばしば同一細胞内に共存する多数のサブタイプとして、広く発現される。
【００７５】
５つの異なるソマトスタチン受容体は、全て、百日咳毒素（ｐｅｒｔｕｓｓｉｎ−ｔｏｘｉｎ）感受性タンパク質（Ｇαｉ１−３）によるアデニル酸シクラーゼの阻害に機能的に共役している（Ｌａｈｌｏｕら、「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、２００４年、第１０１４巻、ｐ．１２１−１３１）。ソマトスタチンに誘導されるペプチド分泌の阻害は、主として、細胞内Ｃａ２＋の減少から生じる。
【００７６】
ソマトスタチン効果の広いスペクトルの中で、いくつかの生物応答が、様々な受容体サブタイプ選択性によって同定されてきた。これらは、ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５によって媒介される成長ホルモン（ＧＨ）分泌、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ５によって媒介されるインスリン分泌、ＳＳＴＲ２によって媒介されるグルカゴン分泌及びＳＳＴＲ２によって媒介される免疫応答を含む（Ｐａｔｅｌら、「Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．」、１９９９年、第２０巻、ｐ．１５７−１９８；クライダー（Ｃｒｉｄｅｒ）ら、「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」、２００３年、第１３巻、ｐ．１４２７−１４４１）。
【００７７】
様々な生物からの様々なソマトスタチン受容体配列が、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｉｓｉｎｅら、「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ」、１９９５年、第１６巻、ｐ．４２７−４４２参照）。ヒト、ラット及びマウスのＳＳＴＲ３配列及びコードする核酸配列は、配列番号３（ヒトＳＳＴＲ３  ｃＤＮＡ  ｇｉ｜４４８９００５５｜ｒｅｆ｜ＮＭ ００１０５１．２｜ＣＤＳ  ５２６．．１７８２）；配列番号４（ヒトＳＳＴＲ３  ＡＡ  ｇｉ｜４５５７８６１｜ｒｅｆ｜ＮＰ ００１０４２．１｜）；配列番号５（マウスＳＳＴＲ３  ｃＤＮＡ  ｇｉ｜６６７８０４０｜ｒｅｆ｜ＮＭ ００９２１８．１｜ＣＤＳ  １．．１２８７）；配列番号６（マウスＳＳＴＲ３  ＡＡ  ｇｉ｜６６７８０４１｜ｒｅｆ｜ＮＰ ０３３２４４．１）；配列番号７（ラットＳＳＴＲ３  ｃＤＮＡ  ｇｉ｜１９４２４１６７｜ｒｅｆ｜ＮＭ １３３５２２．１｜ＣＤＳ  ６５６．．１９４２）；配列番号８（ラットＳＳＴＲ３  Ａ  ｇｉ｜１９４２４１６８｜ｒｅｆ｜ＮＰ ５９８２０６．１）に提供されている。
【００７８】
ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ３をコードしている核酸を用いて同定し得る。適切なアッセイは、ＳＳＴＲ３への結合についてＳＳＴＲ３アゴニストと競合する化合物を検出すること、及びＳＳＴＲ３の細胞活性又は生理関連活性に対する、化合物の機能効果を測定することを包含する。ＳＳＴＲ３の細胞活性は、ｃＡＭＰ阻害、ホスホリパーゼＣ増大、チロシンホスファターゼ増大、内皮酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）低減、Ｋ＋チャンネル増大、Ｎａ＋／Ｈ＋交換低減及びＥＲＫ低減を包含する（Ｌａｈｌｏｕら、「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、２００４年、第１０１４巻、ｐ．１２１−１３１）。機能上の活性は、ＳＳＴＲ３を発現する細胞系を使用すること、及び、１つ以上のＳＳＴＲ３活性に対する化合物の効果を測定することで測定し得る（例えば、ポワトゥ（Ｐｏｉｔｏｕｔ）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００；ホカート（Ｈｏｃａｒｔ）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１１４６−１１５４）。
【００７９】
ＳＳＴＲ３結合アッセイは、ソマトスタチンを標識し、及び化合物のソマトスタチン結合阻害能を測定することにより実施し得る（Ｐｏｉｔｏｕｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００；Ｈｏｃａｒｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１１４６−１１５４）。化合物の受容体への結合を測定するためのさらなるフォーマットは、当該技術分野において周知である。
【００８０】
ＳＳＴＲ３阻害についての生理関連活性は、インスリン分泌を刺激することである。インスリン分泌の刺激は、インビトロ又はインビボで評価し得る。
【００８１】
ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、実験的に又は入手可能な情報に基づき同定し得る。多種多様なＳＳＴＲ３アンタゴニストが、当該技術分野において周知である。かかるアンタゴニストの例は、ペプチドアンタゴニスト、β−カルボリン誘導体及びデカヒドロイソキノリン誘導体を包含する（Ｐｏｉｔｏｕｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００、Ｈｏｃａｒｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１１４６−１１５４、ルービ（Ｒｅｕｂｉ）ら、「ＰＮＡＳ」、２０００年、第９７巻、ｐ．１３９７３−１３９７８、バンジガー（Ｂａｎｚｉｇｅｒ）ら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ」、２００３年、第１４巻、ｐ．３４６９−３４７７、Ｃｒｉｄｅｒら、「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」、２００３年、第１３巻、ｐ．１４２７−１４４１、トロクスラー（Ｔｒｏｘｌｅｒ）ら、国際公開番号ＷＯ０２／０８１４７１、国際公開日２００２年１０月１７日）。
【００８２】
アンタゴニストは、ＳＳＴＲ３への結合能（Ｋｉ）及びＳＳＴＲ３活性に影響を及ぼす能力（ＩＣ５０）、並びに、ＳＳＴＲ３への選択的結合能及びＳＳＴＲ３活性に選択的に影響を及ぼす能力に基づきキャラクタライズし得る。好適なアンタゴニストは、強力かつ選択的にＳＳＴＲ３に結合し、かつＳＳＴＲ３活性を阻害する。
【００８３】
ＳＳＴＲ３結合に関する様々な実施態様において、アンタゴニストは６００未満、好ましくは１００未満、さらに好ましくは５０未満、なおさらに好ましくは２５未満又はなおさらに好ましくは１０未満のＫｉ（ｎＭ）を有する。Ｋｉは、Ｐｏｉｔｏｕｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００によって記載されたように、また本明細書に記載されたように測定し得る。
【００８４】
選択的ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５に結合するよりも少なくとも１０倍強くＳＳＴＲ３に結合する。選択的ＳＳＴＲ３結合に関する様々な実施態様において、該アンタゴニストは、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５の各々に対し、１０００より高く、好ましくは２０００ｎＭより高いＫｉで結合し、及び／又はＳＳＴＲ３に対し、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５に結合するよりも少なくとも４０倍、さらに好ましくは少なくとも１００倍又はさらに好ましくは少なくとも５００倍結合する。
【００８５】
ＳＳＴＲ３活性に関する別の実施態様においては、アンタゴニストは、６００未満、好ましくは１００未満、さらに好ましくは５０未満又はさらに好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０（ｎＭ）を有する。ＩＣ５０は、Ｐｏｉｔｏｕｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００によって記載されたように、ＳＳＴＲ３を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において、フォルスコリン（１μＭ）によるソマトスタチン−１４誘導性のｃＡＭＰ蓄積の低減の抑制を測定することにより定量し得る。
【００８６】
好ましいアンタゴニストは、好ましいか又はさらに好ましいＫｉ、好ましいか又はさらに好ましいＩＣ５０及び好ましいか又はさらに好ましい選択性を有する。さらに好ましいアンタゴニストは、２５未満のＫｉ（ｎＭ）を有し；ＳＳＴＲ３に対し、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５に比較して少なくとも１００倍選択的であり；かつ５０未満のＩＣ５０（ｎＭ）を有する。
【００８７】
オキサジアゾール環系がＲ１２置換基で置換されている本発明のβ−カルボリン化合物は、ナトリウム及び他のイオンチャンネルに対しより低い親和性をもつことが判明しており、したがって、ＳＳＴＲ３のより良好な選択的アンタゴニストである。この選択性は、本発明の化合物の、心臓血管系及び他の副作用の可能性を低減することが期待される。
【００８８】
米国特許第６，５８６，４４５号は、β−カルボリン誘導体を、多くの疾患の治療に有用であることが示されたソマトスタチン受容体アンタゴニスト及びナトリウムチャンネル遮断薬として開示している。
【００８９】
米国特許第６，８６１，４３０号はまた、β−カルボリン誘導体を、抑うつ、不安及び双極性障害の治療のためのＳＳＴＲ３アンタゴニストとして開示している。
【００９０】
別の一連の例は、Ｐｏｉｔｏｕｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９０−３０００において提供された化合物をベースとするイミダゾリルテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体である。
【００９１】
選択的ＳＳＴＲ３アンタゴニストであるデカヒドロイソキノリン誘導体は、Ｂａｎｚｉｇｅｒら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ」、２００３年、第１４巻、ｐ．３４６９−３４７７に開示されている。
【００９２】
「アルキル」並びに接頭語「ａｌｋ」をもつ他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルは、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。
【００９３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを包含する。
【００９４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを包含する。
【００９５】
「シクロアルキル」は、それぞれが３ないし１０個の炭素原子を有する、単環若しくは二環式又は架橋された飽和炭素環を意味する。この用語はまた、アリール基に縮合した単環式環を包含し、その結合点は非芳香族部分上である。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを包含する。
【００９６】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環又は二環式の芳香環を意味する。この用語はまた、単環式シクロアルキル又は単環式シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基も包含し、その結合点は芳香族部分上である。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどを包含する。
【００９７】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。したがって「ヘテロアリール」は、他種の環、例えばアリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環へ縮合されたヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを包含する。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３ないし１５個の原子を含有し、１ないし３個の環を生成する環及び環系が包含される。
【００９８】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単環若しくは二環式又は架橋された飽和環を意味し、前記環の各々は、３ないし１０個の原子を有し、その結合点は炭素又は窒素であってよい。この用語はまた、アリール又はヘテロアリール基へ縮合された単環式複素環も包含し、その結合点は、非芳香族部分上である。「シクロヘテロアルキル」の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどを包含する。この用語はまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば、窒素を介して結合した２−若しくは４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も包含する。この用語はまた、架橋環、例えば、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル及び３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル及びアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを包含する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されてもよい。
【００９９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【０１００】
「オキソ」により、官能基「＝Ｏ」が意味され、これは、二重結合によって分子へ結合された酸素原子であり、例えば、（１）「Ｃ＝（Ｏ）」、すなわちカルボニル基；（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわちスルホキシド基、及び（３）「Ｎ＝（Ｏ）」、すなわちＮ−オキシド基、例えばピリジル−Ｎ−オキシドなどである。
【０１０１】
「任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が任意の構成成分において又は式Ｉにおいて２回以上出現する場合、その出現ごとの定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【０１０２】
本開示全体を通して用いられる標準的な命名法のもとでは、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて隣接する官能基が、結合点に向けて記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【０１０３】
【化１１】
2012515204.tif 000017
と同等である。
【０１０４】
本発明の化合物を選択する際、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などを、化学構造の結合性及び安定性についての周知の法則に準拠して選ぶべきであることを認識するであろう。
【０１０５】
用語「置換された」は、指名された置換基による複数の置換度を包含するものとする。多数の置換基成分が開示又はクレームされている場合、置換化合物は、独立して、１つ以上の開示又はクレームされた置換基成分により、単独又は複数で、置換されていてもよい。独立して置換された、により、（２つ以上の）置換基が、同一又は異なってもよいことが意味される。
【０１０６】
光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレオ異性体として存在してもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物のかかる異性体型の全てを包含するものとする。
【０１０７】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶により、或いは光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーにより、個々のジアステレオ異性体へ分離してもよい。絶対立体化学は、必要に応じて、絶対立体配置が既知である不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析によって測定してもよい。
【０１０８】
別法として、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体又は異性体を、絶対立体配置が既知である光学的に純粋な出発原料又は試薬を使用して、立体特異的に合成することによって得てもよい。
【０１０９】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーが単離されるようにしてもよい。分離は、当該技術分野において周知の方法によって行なってよく、例えば、化合物のラセミ混合物を、エナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を生成した後、個々のジアステレオ異性体を、分別結晶又はクロマトグラフィーといった標準的な方法により分離してもよい。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の生成である。ジアステレオマー誘導体を、次に、付加されたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によって直接分離してもよく、この方法は当該技術分野において周知である。
【０１１０】
本明細書に記載された化合物のあるものは、オレフィン二重結合を含有しており、別段の指定がない限り、Ｅ及びＺの双方の幾何異性体を含むことが意図されている。
【０１１１】
本明細書に記載された化合物のあるものは、１つ以上の二重結合のシフトに付随して異なる水素の結合点をもつ、互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である、個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。本発明の化合物に包含されることが意図されている互変異性体の例を、以下に例示する：
【０１１２】
【化１２】
2012515204.tif 000018
【０１１３】
構造式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体多数を呈してもよく、或いは１つ以上の原子を、同じ原子番号をもつが、原子質量又は質量数が自然界で主として見られる原子質量又は質量数とは異なる特定の同位体について人工的に増やしてもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、自然界で見られる主な水素同位体である。重水素を強化することで、インビボの半減期が増加されるか又は必要投与量が低減されるといった、ある種の治療上の利点が得られることがあり、或いは生物試料のキャラクタリゼーションのための標準物として有用な化合物を提供し得る。構造式Ｉの範囲内で同位体を強化された化合物は、当業者に周知の通常の技術又は本明細書のスキーム及び実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切に同位体富化された試薬及び／又は中間体を用いることで、過度の実験を伴わずに調製し得る。
【０１１４】
塩
本明細書で用いる場合、構造式Ｉの化合物についての記載はまた、薬学的に許容される塩も包含し、また薬学的に許容されない塩も、それらが遊離化合物若しくは薬学的に許容される塩の前駆物質として又は他の合成操作において使用される場合には包含することが理解されるであろう。
【０１１５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」の範囲に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、これに限定されないが、以下を包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性基をもつ場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、これに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む、無機塩基から誘導される塩を包含する。特に好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される非毒性有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級のアミンの塩、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０１１６】
本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチル、或いはアルコールのアシル誘導体、例えば、Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルを使用してもよい。含まれるのは、徐放又はプロドラッグ製剤としての使用に向けて溶解性又は加水分解特性を修飾するための、当該技術において公知のエステル及びアシル基である。
【０１１７】
酢酸エチル溶媒和物を含み、これに限定されない溶媒和物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物も同様に本発明に包含される。
【０１１８】
本発明を例示するのは、実施例及び本明細書において開示された化合物の使用である。
【０１１９】
有用性
本明細書に開示された化合物は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の強力かつ選択的なアゴニストである。該化合物は、一般にはアンタゴニストであるＳＳＴＲ３リガンドにより調節される疾患の治療において有効である。これらの疾患の多くは、以下に要約される。
【０１２０】
以下の疾患の１つ以上を、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の、治療を要する患者への投与によって治療し得る。また、式Ｉの化合物を、これらの疾患の１つ以上を治療するための薬剤の製造に使用してもよい：
（１）非インスリン依存型糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）メタボリックシンドローム；
（４）肥満；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドリッチリポタンパク質のレベル上昇）；
（７）混合型又は糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポＢリポタンパク質血症、及び
（１１）アテローム性動脈硬化症。
【０１２１】
該化合物の使用の１つの実施態様は、治療を要する患者へ治療有効量を投与することによる、以下の疾患の１つ以上を治療することに関する。化合物は、これらの疾患の１つ以上を治療するための薬剤の製造に使用してもよい：
（１）２型糖尿病；
（２）高血糖症；
（３）メタボリックシンドローム；
（４）肥満、及び
（５）高コレステロール血症。
【０１２２】
該化合物は、糖尿病患者及びグルコース耐性に障害がある、及び／又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、グルコース及び脂質の低下に有効であることが予想される。化合物は、糖尿病又は前糖尿病患者においてしばしば発生する高インスリン血症を、これらの患者においてしばしば発生する血清グルコースレベルの揺れを調節することによって改善し得る。該化合物はまた、インスリン抵抗性の治療又は低減に有用であり得る。化合物は、妊娠性糖尿病の治療又は予防に有用であり得る。
【０１２３】
本明細書に記載された化合物、組成物及び薬剤はまた、メタボリックシンドロームに付随する有害な後遺症のリスクを低減することにおいて、またアテローム性動脈硬化症を発症するリスクを低減すること、アテローム性動脈硬化症の開始を遅らせること及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクを低減することにおいても有用であり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症は、アンギナ、跛行、心臓発作、卒中などを包含する。
【０１２４】
高血糖症を管理下で維持することにより、化合物はまた血管再狭窄及び糖尿病性網膜症
の遅延又は予防にも有効であり得る。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、β−細胞機能を改善又は回復させることにおいても有用であり得ることから、１型糖尿病の治療において又は２型糖尿病の患者のインスリン療法の必要性を遅らせるか又は予防する上でも有用であり得る。
【０１２６】
化合物は一般に、以下の疾患の１つ以上の治療において有効であり得る：（１）２型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られる）、（２）高血糖症、（３）グルコース耐性障害、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（１７）メタボリックシンドローム、（１８）高血圧、及び（１９）インスリン抵抗性。
【０１２７】
本発明の１つの態様は、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び管理のための方法であって、式Ｉをもつ化合物の治療有効量をかかる治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。化合物は、単独で用いてもよく又はコレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２と共に都合よく投与してもよい。化合物はまた、他の脂質低下薬、例えばコレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、ステロールグリコシド（例えばチクエシド）及びアゼチジノン（例えばアゼチミベ））、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミベ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えばトルセトラピブ及び出願公開ＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３及びＷＯ２００６／０１４３５７に記載されたもの）、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤及び胆汁酸再取り込み阻害剤と組合せて都合よく使用してもよい。これらの併用治療は：高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群より選択される１つ以上の関連症状の、治療又は管理に有用であり得る。
【０１２８】
投与及び投与範囲
任意の適切な投与経路を用いて、本発明の化合物の有効量を、哺乳類、特にヒトへ与えてよい。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを用いてもよい。剤形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。好ましくは、式Ｉの化合物は、経口投与される。
【０１２９】
使用される活性成分の有効薬量は、用いる特定の化合物、投与の様式、治療される症状及び治療される症状の重篤度に依存して変更し得る。かかる薬与量は、当業者により容易に確認し得る。
【０１３０】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は式Ｉの化合物が適応される疾患を治療又は管理する場合、一般的に満足の行く結果は、本発明の化合物を、動物の体重キログラム当たり、約０．１ミリグラムないし約１００ミリグラムの一日用量で、好ましくは、単回の一日用量として又は１日２ないし６回の分割用量で、或いは徐放性の形態で投与される場合に得られる。ほとんどの大型哺乳類では、合計一日用量は、約１．０ミリグラムないし約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、合計一日用量は、一般に約１ミリグラムないし約５００ミリグラムであろう。特に強力な化合物では、成人への投薬量は、０．１ｍｇのような低さでもよい。ある場合には、日用量は１グラムの量でもよい。投与レジメは、この範囲内で調整されるか又は最適な治療応答を得るためには、この範囲外であってもよい。
【０１３１】
経口投与は通常、錠剤又はカプセルを用いて行なわれるであろう。錠剤又はカプセル中の薬量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ及び７５０ｍｇである。他の経口製剤もまた、同じか又は同様の薬用量でよい。
【０１３２】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩を活性成分として、並びに、薬学的に許容される担体及び代用しないか又は他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物はまた、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩を含んでもよい。
【０１３３】
組成物は、経口、経直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、経眼（眼内）、経肺（経鼻又はバッカル吸入）又は経鼻投与を包含するが、いかなる所与の場合においても、最適な経路は、治療される症状の性質及び重篤度、及び活性成分の性質に依存するであろう。それらは、単位剤形の状態で便利に提供してもよく、調剤の分野で周知の任意の方法によって調製される。
【０１３４】
実際の使用では、式Ｉの化合物は、均質な混合物中の活性成分として、通常の製薬調剤技術に従って薬学的に許容される担体と合わせてもよい。担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）のために所望される製剤形態に依存して、広く多様な形態をとってよい。経口剤形としての組成物の調製においては、任意の通常の薬学的媒体を用いてよく、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液といった経口用液体製剤の場合では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などが；又は、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤といった経口用固形製剤の場合では、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などといった担体を用いてもよく、液体製剤よりも固形経口製剤が好ましい。
【０１３５】
投与しやすさという理由から、錠剤及びカプセルが最も有利な経口用の単位剤形であり、この場合、明らかに固体の薬学的担体が使用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性又は非水性の技術によってコートしてもよい。かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、当然のことながら異なってもよく、単位重量の約２パーセントないし約６０パーセントが便利であろう。かかる治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な薬量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、点鼻液又はスプレーとして鼻腔内に投与してもよい。
【０１３６】
錠剤、ピル、カプセルなどはまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸水素カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合には、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体が含まれていてもよい。
【０１３７】
ある例では、投与される化合物又は塩の溶解性に依存して、化合物又は塩を、１つ以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドなどの油、トリアセチンなどの親油性溶媒、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）又はこれらの２つ以上の混合物中の溶液として、また代用しないか又は１つ以上のイオン性若しくは非イオン性界面活性剤を含むもの、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化されたトリグリセリド、及び、１つ以上の中鎖脂肪酸のモノ及び／又はトリグリセリドと処方することも有利であろう。界面活性剤（特に２つ以上の界面活性剤）を含有する溶液は、水と接触してエマルジョン又はマイクロエマルジョンを生成する。化合物はまた、水溶性ポリマー中に製剤されてもよく、これにおいて化合物は、ホットメルトエクストルージョン及び噴霧乾燥といった方法により、アモルファス相として分散されており、かかるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）及びポリビニルピロリドンを、ホモポリマー及びコポリマーを含めて包含する。
【０１３８】
様々な他の物質が、コーティングとして又は単位剤形の物理的形態を修飾するため存在し得る。例えば、錠剤を、セラック、糖又はその双方でコートしてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロースを、保存剤としてメチル及びプロピルパラベンを、色素及び着香剤、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有してもよい。
【０１３９】
式Ｉの化合物はまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０及び中鎖及び長鎖脂肪酸のモノ及びトリグリセリドなどのような界面活性剤又は界面活性剤の混合物と適宜混合されて水中で調製し得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物中に調製してもよい。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止するため、保存剤を含有する。
【０１４０】
注射用の用途に適した薬剤形態は、無菌の水溶液又は分散剤、及び無菌の注射用溶液又は分散剤の即時調製のための無菌の粉末を包含する。あらゆる場合に、形状は無菌でなければならず、注射容易性（ｅａｓｙ  ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌といった微生物の汚染作用に対抗して保存されねばならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってよい。
【０１４１】
併用療法
式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善にも有用であってよい他の薬剤と、組合せて使用してもよい。かかる他の薬剤は、それらについて一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は逐次に投与されてよい。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドローム及びこれらの疾患に付随する並存疾患をもつ患者の治療では、一般に２つ以上の薬剤が投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの症状用に既に１つ以上の他の薬剤を取り入れている患者へ投与してもよい。化合物はしばしば、既に１つ以上の抗糖尿病化合物、例えばメトホルミン、スルホニル尿素及び／又はＰＰＡＲアゴニストで治療されている患者に、患者の血糖レベルが治療に対し適切に応答しない場合に投与される。
【０１４２】
式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、かかる他の薬剤と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、式Ｉの化合物と１つ以上の他の薬剤とが、重複する別々のスケジュールで投与される療法も包含する。また、１つ以上の他の薬剤と組合せて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用し得ることが予想される。しがたって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０１４３】
式Ｉの化合物と組合せて投与してもよく、また別々か又は同じ医薬組成物中のいずれかで投与される他の活性成分の例は、これに限定されないが：
（ａ）グリタゾン類及び非グリタゾン類双方を含む、ＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分アゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８及びＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０２０４０９に開示された化合物）、
（ｂ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェンホルミン；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、サキサグリピン、ビルダグリプチン及びアログリプチン；
（ｅ）インスリン又はインスリン疑似物質；
（ｆ）スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド及び関連物質；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；（ｉｉｉ）ナイアシン受容体アゴニスト、ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブロン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミベ、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、及び（ｖｉｉｉ）フェノール系酸化防止剤、例えばプロブコール；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びＪＴ−５０１；
（ｊ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｋ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、スビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ  Ｙ５阻害剤、ＭＣ４Ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、リモナバント及びタラナバント）及びβ３−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；
（ｍ）炎症性症状における使用を意図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体及び誘導体、例えばエキセンジン（例えば、エクセナチド及びリラグリチド（ｌｉｒｕｇｌａｔｉｄｅ）、及び
（ｒ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤、
を包含する。
【０１４４】
上記の組合せは、本発明の化合物と、他の１つの活性化合物のみならず、２つ以上の他の活性化合物との組合せも包含する。限定されない例は、式Ｉの化合物と、ビグアニド類、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤及びカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）インバースアゴニスト／アンタゴニストから選択される２つ以上の活性化合物との組合せを包含する。
【０１４５】
生物学的アッセイ
ソマトスタチンサブタイプ受容体３産生
ＳＳＴＲ３は、化学合成を含むもの及び組換え産生を含むものを包含する、当該技術分野において周知の方法を用いて産生し得る。（例えば、ビンセント（Ｖｉｎｃｅｎｔ）、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｄｅｃｋｅｒ、１９９０年；「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、１９８７−２００２及びサンブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９８９年を参照）。
【０１４６】
タンパク質を産生するための組換え核酸技術は、タンパク質をコードしている組換え遺伝子を細胞内で導入すること又は産生すること及びタンパク質を発現させることを包含する。精製されたタンパク質を、細胞から取得し得る。別法として、細胞又は細胞抽出物中のタンパク質の活性を評価し得る。
【０１４７】
組換え遺伝子は、タンパク質をコードする核酸を、タンパク質発現のための調節エレメントと共に含有する。組換え遺伝子は、細胞ゲノム中に存在してもよく又は発現ベクターの一部であってもよい。
【０１４８】
組換え遺伝子の一部として存在し得る調節エレメントは、タンパク質コード配列に天然に結合しているもの及びタンパク質コード配列に天然には結合していない外来の調節エレメントを包含する。外来プロモーターなどの外来の調節エレメントは、組換え遺伝子を特定の宿主内で発現させるため又は発現レベルを増大するために有用であってよい。一般に、組換え遺伝子中に存在する調節エレメントは、転写プロモーター、リボソーム結合部位、ターミネーター及び代用しないか又は既存のオペレーターを包含する。真核細胞におけるプロセシングに好適なエレメントは、ポリアデニル化シグナルである。
【０１４９】
細胞内での組換え遺伝子の発現は、発現ベクターの使用により促進される。好ましくは、発現ベクターは、組換え遺伝子に加えて、宿主細胞内での自律的複製のための起点、選択可能なマーカー、数の限定された有用な制限酵素部位及び高いコピー数のための潜在能力も含有する。発現ベクターの例は、クローニングベクター、修飾されたクローニングベクター、特別に設計されたプラスミド及びウィルスである。
【０１５０】
所望であれば、特定の宿主細胞中での発現を、コドン最適化によって増強し得る。コドン最適化は、より好適なコドンの使用を包含する。様々な宿主におけるコドン最適化のための技術は、当該技術分野において周知である。
【０１５１】
単離されたマウス島細胞におけるＳＳＴＲ３アンタゴニストによるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の増強：
膵臓のランゲルハンス島を、正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｉｎｅ）から、コラゲナーゼ消化及び不連続なフィコール勾配での分離、すなわちラシー（Ｌａｃｙ）及びコスチアノフスキー（Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ）の方法（Ｌａｃｙら、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、１９６７年、第１６巻、ｐ．３５−３９）の原法の修飾法によって単離した。島は、ＧＤＩＳアッセイに先立ち、ＲＰＭＩ１６４０培地（１１ｍＭ  グルコース）中で一晩培養した。
【０１５２】
ＧＤＩＳを測定するためには、島をまず、２ｍＭ  グルコースを加えたクレブス−リンガー重炭酸（ＫＬＢ）バッファ中で、３０分間プレインキュベートした（ペトリ皿で）。ＫＲＢ培地は、１４３．５ｍＭ  Ｎａ＋、５．８ｍＭ  Ｋ＋、２．５ｍＭ  Ｃａ２＋、１．２ｍＭ  Ｍｇ２＋、１２４．１ｍＭ  Ｃｌ−、１．２ｍＭ  ＰＯ４３−、１．２ｍＭ  ＳＯ４２＋、２５ｍＭ  ＣＯ３２−、２ｍｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン（ｐＨ７．４）を含有する。次に、島を９６ウェルプレートに移し（１島／ウェル）、２又は１６ｍＭ  グルコース及び検査するべき他の薬剤、例えばオクトレオチド及びＳＳＴＲ３アンタゴニストを加えたＫＲＢバッファ  ２００μｌ中で、３７℃で６０分間インキュベートした（シュウ（Ｚｈｏｕ）ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、第２７８巻、ｐ．５１３１６−５１３２３）。インスリンは、インキュベーションバッファのアリコート中で、ＥＬＩＳＡにより、市販のキット（ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）を用いて測定した。
【０１５３】
ＳＳＴＲ結合アッセイ：
ＳＳＴＲの全５種のサブタイプについての受容体−リガンド結合アッセイは、クローンされたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から単離した膜を用いて、９６ウェルフォーマットにおいて、先に報告されたように実施した（ヤング（Ｙａｎｇ）ら、「ＰＮＡＳ」、１９９８年、第９５巻、ｐ．１０８３６−１０８４１、ビルジン（Ｂｉｒｚｉｎ）ら、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、２００２年、第３０７巻、ｐ．１５９−１６６）。
【０１５４】
ＳＳＴＲ１−ＳＳＴＲ５用の安定な細胞系は、全５種のＳＳＴＲのＤＮＡで、リポフェクタミンを用いて安定にトランスフェクトすることにより発生させた。ネオマイシン抵抗性クローンを選択し、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地中に維持した（ローラー（Ｒｏｈｒｅｒ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９８年、第２８２巻、ｐ．７３７−７４０）。結合アッセイは、（３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１）−ＳＲＩＦ−１４を、放射性リガンド（０．１ｎＭで使用）として、またＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒアッセイプレートを使用して実施した。アッセイバッファは、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）、ペプスタチン（１０μｇ／ｍＬ）、バシトラシン（２００μｇ／ｍＬ）及びアプロチニン（０．５μｇ／ｍＬ）を加えた５０ｍＭ  トリスＨＣｌ（ｐＨ７．８）から構成した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜、放射標識されたソマトスタチン及び未標識の試験化合物を、このアッセイバッファ中に再懸濁又は希釈した。未標識の試験化合物は、０．０１から１０，０００ｎＭまでの濃度範囲にわたって調べた。化合物のＫｉ値は、チャン（Ｃｈｅｎｇ）及びプルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）、「Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９７３年、第２２巻、ｐ．３０９９−３１０８によって記載された通り測定した。
【０１５５】
本発明の化合物、特に実施例１−５９の化合物を、ＳＳＴＲ３結合アッセイにおいて試験し、表１に示したように、ＳＳＴＲ３に対し６００ｎＭないし０．１ｎＭの範囲のＫｉ値をもつことが判明し、また、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５受容体に対し１００ｎＭより大きいＫｉ値をもつことが判明した。本発明の好適な化合物は、ＳＳＴＲ３に対し１００ｎＭないし０．１ｎＭの範囲のＫｉ値をもつことが判明し、また、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５受容体に対し１００ｎＭより大きいＫｉ値をもつことが判明した。
【０１５６】
ＳＳＴＲ３媒介サイクリックＡＭＰ産生の阻害を評価するための機能アッセイ
様々な親和性をもつヒト及びマウスＳＳＴＲ３に結合する化合物の受容体の機能活性に対する効果を、ＳＳＴＲ３発現性のＣＨＯ細胞において、フォルスコリン（ＦＳＫ）のみ又はＦＳＫプラスＳＳ−１４の存在下でｃＡＭＰ産生を測定することにより評価した。ＦＳＫは、アデニル酸シクラーゼを活性化することによりこれらの細胞内でｃＡＭＰ産生を誘導するべく作用するのに対し、ＳＳ−１４は、ＳＳＴＲ３に結合すること及びそれに続き、ＧＴＰ結合タンパク質のαサブユニット（Ｇαｉ）を介してアデニル酸シクラーゼを阻害することにより、ＳＳＴＲ３安定細胞においてｃＡＭＰ産生を抑制する。
【０１５７】
化合物のアゴニズム活性を測定するため、本発明者らはヒト又はマウスのＳＳＴＲ３安定ＣＨＯ細胞を、化合物と共に１５分間プレインキュベートし、続いて３．５μＭ  ＦＳＫと共に細胞を１時間インキュベートした（化合物は継続して存在）。インキュベーションの間に産生されたｃＡＭＰの量を、Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＣＡ）により、製造業者の指示に従って定量した。本出願において記載された化合物の大半は、全く又は殆どアゴニズム活性を示さない。それ故本発明者らは、各化合物のアゴニズム活性を表わすため、％活性化を用いた。％活性化は、以下の式を用いて計算した：
【０１５８】
【数１】
2012515204.tif 000019
【０１５９】
化合物のアンタゴニズム活性を測定するため、本発明者らはヒト又はマウスのＳＳＴＲ３安定ＣＨＯ細胞を、化合物と共に１５分間プレインキュベートし、続いて３．５μＭ  ＦＳＫと＋１００ｎＭ  ＳＳ−１４の混合物と共に細胞を１時間インキュベートした（化合物は継続して存在）。インキュベーションの間に産生されたｃＡＭＰの量をも、Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイにより定量した。各化合物のアンタゴニズム活性を、％阻害（ＳＳ−１４作用を阻止するその最大能力）及びＥＣ５０値（１００ｎＭ  ＳＳ−１４の作用を５０％まで抑制するのに要する試験化合物の濃度）の双方で表わした。各化合物の％阻害は、以下の式を用いて計算した：
【０１６０】
【数２】
2012515204.tif 000020
【０１６１】
ある場合には、２０％  ヒト血清を、機能アッセイのアンタゴニズム様式の間のインキュベーションバッファ中に含ませて、能力についての血清シフトを推定した。
【０１６２】
本発明の化合物、特に実施例１−５９の化合物を、ＳＳＴＲ３機能アンタゴニストアッセイにおいて試験し、表１に示したように、２．５マイクロモル未満のＥＣ５０値をもつことが判明し、かつ８０％を超える阻害であることが判明した。本発明の好ましい化合物は、ＳＳＴＲ３アンタゴニストアッセイにおいて、０．５マイクロモル未満のＥＣ５０値及び８０％を超える阻害をもつことが判明した。本発明のさらに好ましい化合物は、ＳＳＴＲ３アンタゴニストアッセイにおいて、０．１マイクロモル未満のＥＣ５０値及び８５％を超える阻害をもつことが判明した
【０１６３】
マウスにおけるグルコース耐性試験：
オスのＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７−１２週齢）を、ケージ当たり１０匹収容し、通常のげっ歯類用固形飼料及び水は自由摂取とする。マウスを、無作為に処理群に振り分け、４ないし６時間絶食させる。ベースライン血中グルコース濃度を、尾の切り傷の血液から、グルコメータにより測定する。次に動物を、ビヒクル（０．２５％  メチルセルロース）又は試験化合物で経口的に処理する。血中グルコース濃度を、処理（ｔ＝０分）後の設定された時間において測定し、次いでマウスにデキストロースを、腹腔内（２−３ｇ／ｋｇ）又は経口的（３−５ｇ／ｋｇ）に負荷する。ビヒクル処理マウスの１群には、食塩水をネガティブコントロールとして負荷する。血中グルコースレベルは、デキストロース負荷の２０、４０、６０分後の尾出血から測定する。ｔ＝０からｔ＝６０分までの血中グルコースの排出プロフィールを用いて、曲線下面積（ＡＵＣ）を各処理について積分する。各処理についてのパーセント阻害値を、食塩水を負荷したコントロールに対し標準化したＡＵＣデータから作成する。同様のアッセイを、ラットにおいて行ない得る。本発明の化合物は、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の経口投与の後に活性がある。
【０１６４】
。
以下のスキーム及び実施例において使用される略語：
ａｑ：水性；ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化−エレクトロスプレー（質量スペクトル用語）；Ａｃ：酢酸塩；ＡｃＣＮ：アセトニトリル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣｅｌｉｔｅＴＭ：珪藻土；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｄ：日；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩；ＥＰＡ：エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）；ｅｑ：当量；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ又はｈｒ：時間；Ｈｅｘ：ヘキサン；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトル；ｉｎ  ｖａｃｕｏ：減圧下でのロータリーエバポレーション；ＩＢＸ：２−ヨードソ安息香酸；ｉＰｒＯＨ又はＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＩＰＡＣ又はＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド；Ｌ：リットル；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；Ｍ：モル濃度；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：シアン化メチル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｇ：ミリグラム；ｍｉｎ：分；ｍｌ又はｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳ又はｍｓ：質量スペクトル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；Ｎ：規定：ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；ｎｍ：ナノメーター；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサヒドロホスファート；Ｒｔ：保持時間；ｒｔ又はＲＴ：室温；ｓａｔｄ：飽和した；ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ又はｔｌｃ：薄層クロマトグラフィー；Ｔｓ：トルエンスルホニル及びＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸。
【０１６５】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に例示する。出発原料は、市販されているか、或いは文献において公知の方法又は例示の通り調製される。本発明はさらに、上記記載の構造式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを提供する。ある場合には、上記の反応スキームを実施する順序を変えて、反応を促進するか又は不要の反応生成物を回避してもよい。以下の実施例は、例示のみを目的として提供するものであり、開示された発明に対する限定として解釈されるべきものではない。すべての温度は、別に表示されない限り、摂氏温度である。
【０１６６】
【化１３】
2012515204.tif 000021
【０１６７】
スキーム１では、Ｎ−保護されたトリプトファン誘導体を、塩基の存在下でハロメチルケトンＡと反応させて、ケト−エステルＢを得る。Ｂを、酢酸アンモニウムと反応させることで、置換されたイミダゾールＣへ環化させる。次に、保護基を除去し；この例では、Ｎ−Ｂｏｃ基をトシル酸で除去して、ビス−トシラートＤを生じる。ケト−エステルＥを、Ｐｉｃｔｅｒ−Ｓｐｅｎｌｅｒ反応においてＤと反応させて、テトラヒドロ−β−カルボリンＥを生成し、続いてこれをヒドラジン及びカルボニルイミダゾールと反応させて、１，３，４−オキサジアゾール−２−オンＧを生成する。Ｇを、塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させて、Ｎ３−置換１，３，４−オキサジアゾール−２−オンＨを得る。
【０１６８】
中間体１
（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシラート）
【０１６９】
【化１４】
2012515204.tif 000022
【０１７０】
工程Ａ：  ２−クロロアセチル−５−フルオロピリジン。
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５０．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ  ２００ｍＬ中）を、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、２８４ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）に、室温で２５分間にわたり滴下添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドのＴＨＦ  １５０ｍＬ中の溶液を、室温で３０分間にわたり、反応混合物に滴下添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。次に混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬを加えた２０００ｇの氷へ注入した。混合物をエーテル中に抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して残渣とし、これを温かいヘキサン  １Ｌ中に溶解し、数グラムのシリカゲルで処理して、着色された不純物を除去した。次いで、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、氷温で３０分間冷却した。得られた固体を、濾過により単離して、２−クロロアセチル−５−フルオロピリジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．
【０１７１】
工程Ｂ：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバマート。
２−クロロアセチル−５−フルオロピリジンを、ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．）ら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９３年、第３巻、ｐ．９１５；Ｇｏｒｄｏｎ  Ｔ．ら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９３年、第３４巻、ｐ．１９０１及びポワトウ（Ｐｏｉｔｏｕｔ，Ｌ．）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９０に記載された方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバマートへ変換した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４９ｍｉｎ）
【０１７２】
工程Ｃ：  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミン。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバマート（１００ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮへ添加し、５分間攪拌した。追加のＣＨ３ＣＮを、全体積が１．６Ｌになるまで徐々に添加し、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４９ｇ、７８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。固体を濾過により分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、空気乾燥して、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９２ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，４Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，４Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
【０１７３】
中間体２
（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシラート
【０１７４】
【化１５】
2012515204.tif 000023
【０１７５】
工程Ａ：  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバマート。
標題化合物は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン及び２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンから、文献に記載された方法（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９３年、第３巻、ｐ．９１５；Ｇｏｒｄｏｎら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９３年、第３４巻、ｐ．１９０１；Ｐｏｉｔｏｕｔ，Ｌ．ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９０）によって調製した。
【０１７６】
工程Ｂ：  （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシラート。
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバマートから、中間体１の工程Ｃに記載した方法に従って、ｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより調製した。
【０１７７】
実施例１及び２
（３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−１−（３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−３Ｈ−２−オン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ及びＢ）
【０１７８】
【化１６】
2012515204.tif 000024
【０１７９】
工程Ａ：  メチルフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ）アセタート。
マンデル酸メチル（３．３２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ジヒドロピラン（３．５ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を加熱還流した。一晩加熱した後、反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラム上で、５−２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフ処理し、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−２．０（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４−４．０（ｍ，２Ｈ），４．６０及び４．９１（２ｔ，１Ｈ），５．２６及び５．３５（２ｓ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，５Ｈ）．
【０１８０】
工程Ｂ：  ５−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オール。
メチルフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ）アセタート（３．１ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（０．４５ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩加熱還流し、次に冷却し、約１０ｍＬに濃縮した。残渣をエーテル−ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、アシルヒドラジドを油として得た。油を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解し、ＣＤＩ（２．５ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応をエーテル−ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラム上で、１０−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−２．０（ｍ，６Ｈ），３．４−４．０（ｍ，２Ｈ），４．１５及び４．１７（２ｔ，１Ｈ），５．６６及び５．７１９２ｓ，１Ｈ），７．３−７．６（ｍ，５Ｈ）．
【０１８１】
工程Ｃ：  ５−ヒドロキシ（フェニル）メチル−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−（３Ｈ）−オン。
５−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オール（３１５ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、粉砕したＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１００μｌ、１．５９９ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間攪拌した後、反応をエーテル−ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油を得た。油をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラム上で、１０−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３９（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）．
【０１８２】
工程Ｄ：  ５−ベンゾイル−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−（３Ｈ）−オン。
５−ヒドロキシ（フェニル）メチル−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−（３Ｈ）−オン（１８９ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（３５０ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、６０℃の浴中で加熱した。１時間後、反応を冷却し、エーテル−ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６１（ｓ，３Ｈ），７．５−７．８（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）．
【０１８３】
工程Ｅ：  （３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−１−（３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−３Ｈ−２−オン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン。
（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシラート（３００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の溶液に、５−ベンゾイル−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシシラン（０．１ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で２７時間加熱した後、反応を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液とエーテル−ＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラム上で、４０−６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製したが、ジアステレオマーは分離しなかった。このジアステレオマー混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＤカラム上で、３０％  ｉＰｒＯＨ−ヘプタンを用いて分離し、高速異性体（異性体Ａ）及び低速異性体（異性体Ｂ）を得た。分析用ＯＤカラムで：高速異性体はＲｔ＝１０．０９分であり、低速異性体はＲｔ＝１３．４６分であった。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５０６．９３，１．５８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），７−７．８（ｍ，１４Ｈ）．異性体Ｂ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５０６．９２，１．６２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７−７．８（ｍ，１４Ｈ）．
【０１８４】
実施例３
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ）
【０１８５】
【化１７】
2012515204.tif 000025
【０１８６】
工程Ａ：  エチル（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−オキソアセタート。
Ｎ−エチルピラゾール（２０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を、３当量のクロロオキソ酢酸エチル（７１ｍＬ、６２４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を９０℃で１日加熱した。さらに２当量のクロロオキソ酢酸エチルを添加し、加熱をさらに１日継続した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及び食塩水で連続して洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ｍＨｚ）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【０１８７】
工程Ｂ：  エチル（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボキシラート（異性体Ａ及びＢ）。
エチル（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−オキソアセタート（５．８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の溶液に、（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシラート（２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．４６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃の浴中で加熱した。反応を一晩（２２時間）加熱した後、冷却し、約３０ｍＬに濃縮した。得られた残渣を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、２つのフラッシュカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）−６５）上で、１０−３０％の溶媒Ｂ（ＣＨ２Ｃｌ２中）（ここで、溶媒Ｂは、７８：２０：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨである）の勾配を用いて精製したが、異性体は分離しなかった。異性体の混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＩＡカラム上でのＳＦＣにより、４０％  ｉ−プロパノールを用いて分離し、高速異性体（異性体Ａ）及び低速異性体（異性体Ｂ）を得た。４０％  ＩＰＡで溶出する分析用ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＩＡカラム上で、高速異性体はＲｔ＝４．５８分であり、低速異性体はＲｔ＝５．５１分であった。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５００，１．４４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２８（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），７．０−８．４（ｍ，１０Ｈ）．異性体Ｂ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５００，１．４３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），７．０−８．４（ｍ，１０Ｈ）．
【０１８８】
工程Ｃ：  （３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ）。
エチル（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボキシラート（異性体Ａ；３．７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（１．５ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を加熱還流した。１．５時間後、さらに１．５ｍＬ（４７．８ｍｍｏｌ）のヒドラジンを添加し、加熱を一晩継続した。反応を冷却し、約１０ｍＬに濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を水（２ｘ）、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で希釈し、４０℃の浴中で加熱した。この溶液に、ＤＣＩ（１．３ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、一晩静置した。固体が生成され、これを濾過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５１２．０１，Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４４（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），７−８．４（ｍ，１０Ｈ）．
【０１８９】
実施例４
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−３Ｈ−２−オン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ）
【０１９０】
【化１８】
2012515204.tif 000026
【０１９１】
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ、実施例３：１ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、粉砕したＫ２ＣＯ３（０．３２５ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６０分間攪拌した。次に反応を、エーテル−ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラム上で、１０−３０％の溶媒Ｂ（ＣＨ２Ｃｌ２中）（ここで、溶媒Ｂは、７８：１０：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨである）の勾配を用いて精製し、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５２６．０３，Ｒｔ＝１．３７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４２（ｔ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３９ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），７−８．４（ｍ，１０Ｈ）．
【０１９２】
実施例５
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ｂ）
【０１９３】
【化１９】
2012515204.tif 000027
【０１９４】
標題化合物は、エチル（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボキシラート（異性体Ｂ、実施例３、工程Ｂ）から、以下の実施例３工程Ｃの方法によって調製した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５１２．００，Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４０（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７−８．４（ｍ，１０Ｈ）．
【０１９５】
実施例６
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−３Ｈ−２−オン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ｂ）
【０１９６】
【化２０】
2012515204.tif 000028
【０１９７】
標題化合物は、エチル（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ｂ、実施例５）から、実施例３の方法によって合成した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５２６．０３，Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４１（ｔ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），７−８．４（ｍ，１０Ｈ）．
【０１９８】
実施例７
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ及びＢ）
【０１９９】
【化２１】
2012515204.tif 000029
【０２００】
工程Ａ：  エチルヒドロキシ（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセタート。
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアルデヒド（２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の懸濁液に、シアン化トリメチルシリル（２．６ｍＬ、１９．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（０．５７ｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。次に混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮して、暗色の油を得た。ＨＣｌガスを、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中へ約４５秒間バブリングした（ＥｔＯＨは、２．９ｇのＨＣｌを吸収して、エタノール中１０％のＨＣｌ溶液を得た）。このＥｔＯＨ／ＨＣｌ溶液を、上記で得た暗色の油に添加した。６時間攪拌した後、反応を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、再度濃縮した。得られた暗色の液体を、フラッシュカラム上で、３０−７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製し、標題化合物を得た。
【０２０１】
工程Ｂ：  エチル（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボキシラート。
エチルヒドロキシ（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセタート（２７０ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（Ａｃｒｏｓ；０．８１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、６０℃の浴中で加熱した。３０分後、反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、液体を得た。この液体に、（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシラート（０．８ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．１ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃の浴中で２時間加熱した。次いで反応を一晩冷却させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を、エーテル−ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラム上で、１０−３０％の溶媒Ｂ（ＣＨ２Ｃｌ２中）（ここで、溶媒Ｂは、７８：１０：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨである）の勾配を用いて精製し、所望の生成物を２つの異性体の混合物として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝４８８．００；Ｒｔ＝１．３８．
【０２０２】
工程Ｃ：  （３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ及びＢ）。
エチル（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボキシラート（５５２ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．４ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、８０℃の浴中で加熱した。２時間後、反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、得られた固体をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）で希釈したが、溶解はしなかった。混合物を、８０℃の浴中で加熱し、ＣＤＩ（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３０分間攪拌し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、分取用ＴＬＣにより、８９：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いて精製し、２つのジアステレオマーを得た：高Ｒｆ異性体（異性体Ａ）ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝４９９．９５、Ｒｔ＝１．３３分、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），７−８．４（ｍ，８Ｈ）及び低Ｒｆ異性体（異性体Ｂ）ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝４９９．９３、Ｒｔ＝１．２８分、
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．６１（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），７−８．４（ｍ，８Ｈ）．
【０２０３】
実施例８
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（３−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−３Ｈ−２−オン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ）
【０２０４】
【化２２】
2012515204.tif 000030
【０２０５】
標題化合物は、（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ、実施例７）及びヨウ化エチルから、実施例４の方法により調製した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５２７．９３，Ｒｔ＝１．３７  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｑ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），７−８．４（ｍ，８Ｈ）．
【０２０６】
実施例９
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（３−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−３Ｈ−２−オン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ｂ）
【０２０７】
【化２３】
2012515204.tif 000031
【０２０８】
標題化合物は、（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ｂ、実施例７）及びヨウ化エチルから、実施例４の方法により調製した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝５２７．９３，Ｒｔ＝１．４３  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２９（ｔ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），７−８．４（ｍ，８Ｈ）．
【０２０９】
表５に示した実施例は、置換された２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルアミン誘導体及び置換された複素環又はヘテロアリールケトンから、実施例１−９及び５０−５１に記載した方法に従って調製した。
【０２１０】
【表１−１】
2012515204.tif 000032
【０２１１】
【表１−２】
2012515204.tif 000033
【０２１２】
【表１−３】
2012515204.tif 000034
【０２１３】
【表１−４】
2012515204.tif 000035
【０２１４】
【表１−５】
2012515204.tif 000036
【０２１５】
【表１−６】
2012515204.tif 000037
【０２１６】
【表１−７】
2012515204.tif 000038
【０２１７】
【表１−８】
2012515204.tif 000039
【０２１８】
ＯＤカラムは、イソプロパノール／ヘプタン溶媒系を使用したＣｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＤカラムを指す。
ＡＤカラムは、イソプロパノール／ヘプタン溶媒系を使用したＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＡＤカラムを指す。
【０２１９】
実施例５０及び５１
（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−１−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（異性体Ａ及びＢ）
【０２２０】
【化２４】
2012515204.tif 000040
【０２２１】
エチル（３Ｒ）−３−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボキシラート（異性体の混合物、１３２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン（１００μｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を加熱還流した。２時間後、さらに５０μｌのヒドラジンを添加し、加熱を一晩継続した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール  ２ｍＬ中に溶解し、さらに３５ｍｇの臭化シアン及び５０μｌのＥｔ３Ｎで、３０分間処理した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、分取用ＴＬＣにより、８９：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いて精製し、標題生成物を混合物として得た。この混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＡＤカラム上で、４０％  ｉＰｒＯＨ−ヘプタンを使用して分離し、高速異性体（異性体Ａ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝４９６．８９、Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ）及び低速異性体（異性体Ｂ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ＝４９６．９７、Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ）を得た。
【０２２２】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な実施態様として、任意の実施例の化合物  ５０ｍｇを、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを充填するのに充分な微粒子状のラクトースと共に製剤して、総量を５８０ないし５９０ｍｇとする。
【０２２３】
本発明の化合物の経口用組成物の第２の具体的な実施態様としては、任意の実施例の化合物  １００ｍｇを、微結晶セルロース（１２４ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ）及び未粉砕の無水第２リン酸カルシウム（１２４ｍｇ）をブレンダー内で充分に混合し；次にステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）及びステアリルフマル酸ナトリウム（１２ｍｇ）をブレンダーに添加し、混合し、混合物を直接圧縮用の回転式錠剤圧縮機へ移す。得られた錠剤は、代用しないか又は味マスキング用にＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩフィルムでコートする。
【０２２４】
本発明を、その具体的な実施態様について記載及び例示してきたが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から離れることなく、種々の変更、修飾及び置換が行なわれてよいことを理解するであろう。例えば、上記に示した好適な用量以外の有効薬用量を、特定の症状について治療されているヒトの応答性の変動の結果として適用してもよい。同様に、観察される薬理応答は、選択された特定の活性化合物又は薬学的担体が存在するか否か、並びに、用いる製剤のタイプ及び投与様式に従い若しくは依存して変動してもよく、結果におけるそのような予想される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って検討される。それ故本発明は、以下のクレームによってのみ限定され、そしてかかるクレームは合理的である限り広く解釈されることが意図されている。
【国際調査報告】
2012515204.tif 000048
2012515204.tif 000049
2012515204.tif 000050