(57)【要約】本発明は、式Ｉで示される、新規のカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）調節トリフルオロメチルフェニレンシクロペンチレン化合物およびその誘導体、医薬として用いる該化合物、処置に用いる該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物で疾患を処置する方法、ならびに医薬の製造における該化合物の使用に関する。2012528084.tif 000053
2012528084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012528084.tif 000050
［式中：
Ａは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロシクロアルキルフェニル、Ｃ１−９ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルを示し、ここで、該Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロシクロアルキルフェニル、Ｃ１−９ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルは、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルバモイル、Ｃ１−４アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−６アミノ、イミノメチル、Ｃ１−４アミノスルホニル、Ｃ１−４アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−５ヘテロアリールまたはフェニルで示される置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１は、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、カルボキシ、Ｃ１−６アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、オキソ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリールアミノカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−６ウレイド、Ｃ１−６チオウレイド、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシスルホニルオキシ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アミノスルホニル、Ｃ１−６アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルバモイル、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｃ２−６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、イミノメチル、ヒドロキシイミノメチル、アミジノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルケニル、メトキシカルボニルＣ１−３アルキルまたはカルボキシＣ６−１０アリールから選択される置換基を示し、ここで、該Ｃ１−６アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１−６ウレイド、Ｃ１−６チオウレイド、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシスルホニルオキシ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アミノスルホニル、Ｃ１−６アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルバモイル、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルケニル、またはカルボキシＣ６−１０アリールは、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、１または複数の、同一のまたは異なる、水素、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−４アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノまたはＣ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノから選択される置換基を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2012528084.tif 000051
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2012528084.tif 000052
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、カルボキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキソ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノ、メルカプト、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、カルボキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルコキシ、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ１−５ヘテロアリールアミノカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４ウレイド、Ｃ１−４チオウレイド、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシスルホニルオキシ、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アミノスルホニル、Ｃ１−４アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルバモイル、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ２−４アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、イミノメチル、ヒドロキシイミノメチル、アミジノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−５ヘテロシクロアルケニルを示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを示し、ここで、該Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシが、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、カルボキシエチル、ヒドロキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシイソプロポキシ、メトキシカルボニルエチル、またはエトキシカルボニルエチルを示す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはフェニルで示される置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールを示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ナフチルまたはフェニルを示し、ここで、該ナフチルまたはフェニルが、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−４アルコキシで示される置換基で置換されていてもよい、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、ナフチル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルまたは４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルを示す、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
３−｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸，
３−｛４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸，
３−｛４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸，
３−｛４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸，
３−（４−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸，
３−［４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
３−［４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
３−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル，
３−［４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル，
３−［４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
３−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノール（２種のジアステレオマーの混合物），
２−［４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物），
２−［４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（２種のジアステレオマーの混合物）
からなる群より選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
２−［３−［（１Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−シクロペンチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸，
｛３−［（１Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−酢酸，および
３−［５−［（１Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
からなる群より選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸メチルエステル，
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル，
ｒａｃ−３−［４−（３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［４−（（１Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル，
２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン，
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタノン，
（Ｒ）−３−［４−（３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸エチルエステル，
３−［４−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル，
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェノール，
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタノン，
２−［３−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル，
４−ブロモ−２−ヨード−１−トリフルオロメチル−ベンゼン，
３−（５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル，
３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸メチルエステル，
３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルプロパン酸メチル，および
３−［５−（（１Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
からなる群より選択される請求項１記載の化合物の調製のための中間体。
【請求項１４】
処置において医薬として用いる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の処置、緩和または予防に用いる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の処置、緩和または予防のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルと医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤を共に含む医薬組成物。
【請求項１８】
副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能障害、腎機能障害または腸機能障害、中枢神経系疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、有足細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、腎性骨ジストロフィー、線維性骨炎、無形成骨症、骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎移植後骨量減少、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、ＩＢＳ、ＩＢＤ、同化不良、栄養失調，腸運動異常、例えば、下痢、血管石灰化、カルシウム恒常性異常、高カルシウム血症、または腎性骨疾患の予防、処置または緩和方法であって、有効量の請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物を、所望により活性型ビタミン−Ｄステロールまたはビタミン−Ｄ誘導体、例えば、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと組み合わせてまたはそれをサプリメントとして、あるいはリン吸着剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはそれをサプリメントとしてそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）調節トリフルオロメチルフェニレンシクロペンチレン化合物およびその誘導体、医薬として用いる該化合物、処置に用いる該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物で疾患を処置する方法、ならびに医薬の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）は、ホスホリパーゼＣの活性化を介してシグナルを伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、それは、イノシトール１，４，５−三リン酸および細胞質カルシウムの濃度を増大させる。ＣａＳＲは、ＧＰＣＲスーパーファミリーのサブファミリーＣに属し、それには、すべてが非常に大きな細胞外ドメインを有するグルタミン酸受容体、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、フェロモン受容体および嗅覚受容体も含む。該ドメインは、強い負電荷を有しており、カルシウムおよび他の正電荷分子の結合に関与している。ＣａＳＲは、副甲状腺で見出されるが、脳、腸、下垂体、甲状腺、骨組織および腎臓においても同定されている［Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｍ．Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３  ｂｙ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １７，ｐ．１１１．；Ｄｒｕｅｋｅ，Ｔ．Ｅ．Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００４）  １９，ｖ２０−ｖ２６］。
【０００３】
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）は、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌の調節である、該細胞の機能的反応を引き起こす。ＰＴＨの分泌は、種々の細胞、例えば、骨および腎臓細胞に作用することによって細胞外カルシウムイオン濃度を増大させ、細胞外カルシウムイオン濃度は、副甲状腺細胞に作用することによってＰＴＨの分泌を相互に阻害する。カルシウム濃度とＰＴＨ濃度の相互関係は、カルシウム恒常性維持のための不可欠なメカニズムである。
【０００４】
カルシウム模倣活性は、細胞外カルシウムイオン（Ｃａ２＋）ｅおよび細胞外マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）ｅの濃度の変化を介して観察される生物学的反応を引き起こすかまたは誘導する能力に相当する。
【０００５】
（Ｃａ２＋）ｅおよび（Ｍｇ２＋）ｅイオンは、体内の生体機能に依存するカルシウム恒常性を調節するので、それらは体内において主要な役割を果たす。したがって、低および高カルシウム血症、すなわち、（Ｃａ２＋）ｅイオンが平均閾値より低いかまたはそれを超える状態は、多数の機能、例えば、心機能、腎機能または腸機能に大きな影響を及ぼす。それらは、中枢神経系に大きく影響を及ぼす（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙら．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖｉｅｗ，１９９６）。
【０００６】
ミリモル濃度範囲内の、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋イオンだけでなくＢａ２＋イオンもまた、ＣａＳＲを刺激することが示されている。ＣａＳＲの活性化はβ−アミロイドペプチドによって脳内で誘導され得、それは、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病に関与する（Ｙｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４７，５４７−５５４，Ｒｅｓ．１９９７）。
【０００７】
ＣａＳＲ活性の異常は、生物学的障害、例えば、原発性および二次性副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患または（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い特定の癌に付随する。
【０００８】
原発性副甲状腺機能亢進症（原発性ＨＰＴ）は、典型的には副甲状腺の腺腫によって引き起こされるＰＴＨおよび血清カルシウムの濃度上昇を特徴とする。それは、骨痛および骨吸収過剰をもたらしうる。
【０００９】
二次性副甲状腺機能亢進症（二次性ＨＰＴ）は、大抵、腎機能が低下し、ＰＴＨの濃度上昇を特徴とする患者において発症する。根底にある原因は複雑であるが、ビタミンＤのカルシトリオールへの変換能の低下およびリンの濃度上昇は、二次性ＨＰＴの発症に重要な役割を果たす。未処置のままであれば、二次性ＨＰＴの臨床的症状には、骨痛および関節痛ならびに四肢奇形が含まれる［Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．およびＦｏｔｓｃｈ，Ｃ．Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ：Ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，１４，３０２７−３０３４］。
【００１０】
腎機能の低下または腎不全はまた、腎性骨ジストロフィー、例えば、線維性骨炎、骨軟化症、無形成骨症または骨粗鬆症を伴う。障害は、高または低骨代謝回転を特徴とする。骨粗鬆症は、特に年齢および性別に依存する多因子疾患である。閉経期の女性は非常に大きな影響を受けるが、骨粗鬆症は高齢者の問題であることが次第に分かってきており、しばらくは実際に満足のいく処置は存在しない。その社会的費用は今後数年で、特に平均寿命が長くなるにつれて負担増にさえなりうる。骨粗鬆症は、現在、骨成長を刺激することなく骨吸収を阻害するエストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートで処置される。さらに近年のデータは、ＰＴＨまたはその誘導体の間欠的増加が骨粗鬆症の処置に効果的であり、骨形成を刺激することによって骨を再形成することを可能にすることを立証する（Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄら，１９９９）。主な問題はＰＴＨホルモンの使用、例えば、注入経路だけでなく、近年ヒトの臨床試験中にて観察される、腫瘍の出現にも関連するけれども、該骨粗鬆症の処置の新しい治療アプローチは非常に有効であるように思える。内因性ＰＴＨの間欠的分泌は、カルシウム感知受容体を阻害することによって得られうる。ＣａＳＲアゴニストでのＰＴＨ分泌の阻害は、ＰＴＨの急激な増加（リバウンド効果）によって起こりうるので、それは骨粗鬆症の処置に有効となる。
【００１１】
ＣａＳＲへの活性効果を有する化合物（ＣａＳＲアゴニスト）、すなわち、Ｃａ２＋の作用を模倣するかまたは強化するためのＣａＳＲに選択的に作用する化合物は、カルシミメティック（calcimimetic）と称される。一方、ＣａＳＲへの拮抗作用を有する化合物（ＣａＳＲアンタゴニスト、すなわち、Ｃａ２＋の作用を抑制するかまたは阻害する化合物）は、カルシリティック（calcilytic）と称される。
【００１２】
近年、カルシウム感知受容体は、治療選択肢を構築する、例えば、下痢の処置のためのカルシウム擬態薬を使用するための強力な標的であることが見出された［Ｏｓｉｇｗｅｈら，Ｊ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，Ｖ２０１，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｓｕｐｐｌ  １，Ｓｅｐｔ  ２００５，ｐ１７．］。
【００１３】
カルシウム擬態薬は、副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）の処置に商業上有用であることが示されている：カルシウム擬態化合物Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ（登録商標）［Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．Ｂ．ら．Ｄｒｕｇｓ（２００５）  ６５（２），２７１−２８１；Ｌｉｎｂｅｒｇら．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ（２００５），１６，８００−８０７，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５），２７（１１），１７２５−１７５１］は、透析を行っている慢性腎疾患患者における二次性ＨＰＴの処置または副甲状腺癌を伴う患者における原発性ＨＰＴの処置のために市販されている。したがって、ヒトのカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のアクチベーターの概念実証は達成されており、臨床的関連は確立されている。
【００１４】
他のカルシミメティック化合物は、例えば、ＷＯ０２／０５９１０２、ＷＯ９８／００１４１７、ＷＯ０５／０６５０５０、ＷＯ０５／３４９２８、ＷＯ０３／０９９８１４、ＷＯ０３／０９９７７６、ＷＯ００／２１９１０、ＷＯ０１／３４５６２、ＷＯ０１／０９００６９、ＷＯ９７／４１０９０、ＵＳ６，００１，８８４、ＷＯ９６／１２６９７、ＥＰ１２０３７６１、ＷＯ９５／１１２２１、ＷＯ９３／０４３７３、ＥＰ１２８１７０２、ＷＯ０２／１２１８１、ＷＯ０４／５６３６５、ＷＯ０４／０６９７９３、ＷＯ０４／０９４３６２、ＵＳ２００４２４２６０２、ＷＯ０４／１０６２８０、ＷＯ０４／１０６２９５、ＷＯ０４／１０６２９６、ＷＯ０５／０６８４３３、ＷＯ０５／１１５９７５、ＥＰ１７５７５８２、ＷＯ２００９／０５１７１８およびＷＯ２０１０／０２１３５１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第０２／０５９１０２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／００１４１７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／０６５０５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０５／３４９２８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０９９８１４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０９９７７６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／２１９１０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／３４５６２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／０９００６９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９７／４１０９０号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第６，００１，８８４号明細書
【特許文献１２】国際公開第９６／１２６９７号パンフレット
【特許文献１３】欧州特許第１２０３７６１号明細書
【特許文献１４】国際公開第９５／１１２２１号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第９３／０４３７３号パンフレット
【特許文献１６】欧州特許第１２８１７０２号明細書
【特許文献１７】国際公開第０２／１２１８１号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０４／５６３６５号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０４／０６９７９３号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０４／０９４３６２号パンフレット
【特許文献２１】米国特許第２００４２４２６０２号明細書
【特許文献２２】国際公開第０４／１０６２８０号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０４／１０６２９５号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０４／１０６２９６号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０５／０６８４３３号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０５／１１５９７５号パンフレット
【特許文献２７】欧州特許第１７５７５８２号明細書
【特許文献２８】国際公開第２００９／０５１７１８号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２０１０／０２１３５１号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｍ．Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３  ｂｙ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １７，ｐ．１１１
【非特許文献２】Ｄｒｕｅｋｅ，Ｔ．Ｅ．Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００４）  １９，ｖ２０−ｖ２６
【非特許文献３】Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙら．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖｉｅｗ，１９９６
【非特許文献４】Ｙｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４７，５４７−５５４，Ｒｅｓ．１９９７
【非特許文献５】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．およびＦｏｔｓｃｈ，Ｃ．Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ：Ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，１４，３０２７−３０３４
【非特許文献６】Ｏｓｉｇｗｅｈら，Ｊ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，Ｖ２０１，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｓｕｐｐｌ  １，Ｓｅｐｔ  ２００５，ｐ１７．
【非特許文献７】Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．Ｂ．ら．Ｄｒｕｇｓ（２００５）  ６５（２），２７１−２８１
【非特許文献８】Ｌｉｎｂｅｒｇら．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ（２００５），１６，８００−８０７
【非特許文献９】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５），２７（１１），１７２５−１７５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
驚くべきことに、本発明の新規化合物が、モジュレーター、例えば、ヒトカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のアクチベーターまたはアゴニストであることから、ＣａＳＲ活性の調節に関する多数の疾患または生理的障害の処置または予防に有用でありうることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、有用な薬物動態特性を有する、新規のトリフルオロメチルフェニレンシクロペンチレン化合物（式中：フェニレン環はさらに置換されている）を提供する。
【００１９】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2012528084.tif 000003
［式中：
Ａは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロシクロアルキルフェニル、Ｃ１−９ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルを示し、ここで、該Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロシクロアルキルフェニル、Ｃ１−９ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルは、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルバモイル、Ｃ１−４アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−６アミノ、イミノメチル、Ｃ１−４アミノスルホニル、Ｃ１−４アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−５ヘテロアリールまたはフェニルで示される置換基で所望によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１は、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、カルボキシ、Ｃ１−６アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、オキソ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリールアミノカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−６ウレイド、Ｃ１−６チオウレイド、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシスルホニルオキシ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アミノスルホニル、Ｃ１−６アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルバモイル、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、イミノメチル、ヒドロキシイミノメチル、アミジノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルケニル、メトキシカルボニルＣ１−３アルキルまたはカルボキシＣ６−１０アリールから選択される置換基を示し、ここで、該Ｃ１−６アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１−６ウレイド、Ｃ１−６チオウレイド、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシスルホニルオキシ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アミノスルホニル、Ｃ１−６アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルバモイル、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルケニルまたはカルボキシＣ６−１０アリールは、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択される置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、１または複数の、同一のまたは異なる、水素、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−４アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノまたはＣ１−６ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノから選択される置換基を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、処置において医薬として本明細書に記載の一般式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の処置、緩和または予防における、本明細書に記載の一般式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００２２】
またさらなる態様において、本発明は、ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の処置、緩和または予防のための医薬の製造における本明細書に記載の一般式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００２３】
またさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の一般式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルと医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤を共に含む医薬組成物に関する。
【００２４】
またさらなる態様において、本発明は、副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能障害、腎機能障害または腸機能障害、中枢神経系疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、有足細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、腎性骨ジストロフィー、線維性骨炎、無形成骨症、骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎移植後骨量減少、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、ＩＢＳ、ＩＢＤ、同化不良、栄養失調，腸運動異常、例えば、下痢、血管石灰化、カルシウム恒常性異常、高カルシウム血症、または腎性骨疾患の予防、処置または緩和方法であって、有効量の本明細書に記載の一般式Ｉで示される化合物を、所望により活性型ビタミン−Ｄステロールまたはビタミン−Ｄ誘導体、例えば、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと組み合わせてまたはそれをサプリメントとして、あるいはリン吸着剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはそれをサプリメントとしてそれを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
明細書中で言及される「式Ｉ」なる語は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの両方を含む。
【００２６】
「シクロアルキル」なる語は、３−７個の炭素原子、例えば、４−７個または３−６個の炭素原子、例えば、４−６個または５−６個の炭素原子を含む、飽和シクロアルカンラジカル、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示すことを意図とする。
【００２７】
「シクロアルケニル」なる語は、３−７個の炭素原子、例えば、４−７個、例えば、３−６個の炭素原子、例えば、４−６個または好ましくは５−６個の炭素原子を含む、一または二不飽和非芳香族環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを示すことを意図とする。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、１−６個の炭素原子を含む、上記のシクロアルキルラジカル、特に、１−５個の炭素原子および１−５個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮから選択される）、例えば、２−５個の炭素原子および１−４個のヘテロ原子、または３−５個の炭素原子および１−３個のＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を含む、４員環、５員環または６員環、例えば、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリノ、モルホリニル、テトラヒドロ−フリルまたはテトラヒドロピラニルを含むことを意図とする。
【００２９】
「ヘテロシクロアルケニル」なる語は、２−６個の炭素原子、例えば、２−６個の炭素原子を含む、上記のシクロアルケニルラジカル、特に、２−５個の炭素原子および１−５個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮから選択される）、例えば、３−５個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子、好ましくは、４−５個の炭素原子および１−２個のＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を含む、５員環または６員環を示すことを意図とする。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキルフェニル」なる語は、１−５個の炭素原子および１−４個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子、例えば、２−５個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子、好ましくは３−５個の炭素原子および１−２個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキル環のラジカル、特に、５員環または６員環、フェニルと縮合またはアニール化しているヘテロシクロアルキル環、例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルを示すことを意図とする。
【００３１】
「アリール」なる語は、６−１４個の炭素原子、好ましくは６−１０個の炭素原子を含む、芳香族炭素環（複数）のラジカル、特に６員環、少なくとも１つの芳香族環と所望により縮合またはアニール化した炭素環、例えば、フェニル、ナフチル、１−ナフチルまたはインダニルを示すことを意図とする。
【００３２】
「ヘテロアリール」なる語は、１−４個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮから選択される）および１−９個の炭素原子、例えば、１−４個のヘテロ原子および２−９個の炭素原子、例えば、１−３個のヘテロ原子および３−９個の炭素原子、例えば、１−２個のヘテロ原子および３−５個の炭素原子、または例えば、１−２個のヘテロ原子および７−９個の炭素原子を含む、複素環式芳香族環のラジカル、好ましくは、１−３個のヘテロ原子および３−９個の炭素原子、または１−２個のヘテロ原子および７−９個の炭素原子、または１−２個のＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子および３−５個の炭素原子を有する５員環または６員環、例えば、キノリニル、１Ｈ−インドリル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾリル、チエニル、１−ベンゾ［ｂ］チエニル、テトラゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾリルまたはベンゾ［ｂ］チオフェニルを含むことを意図とする。
【００３３】
「ハロゲン」なる語は、周期表の７番目の主族からの置換基、好ましくはフルオロ、クロロ、ヨードまたはブロモを示すことを意図とする。
【００３４】
本明細書において、「アルキル」なる語は、１個の水素原子が炭化水素から除外される場合に得られるラジカルを示すことを意図とする。該アルキルは、１−６個、好ましくは１−４個または１−３個、例えば、２−４個または１−２個の炭素原子を含む。該用語は、サブクラス直鎖アルキル（ｎ−アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを含む
【００３５】
「アルケニル」なる語は、２−６個の炭素原子、特に２−４個の炭素原子、例えば、２−３個の炭素原子を含む一、二、または三不飽和炭化水素ラジカル、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを示すことを意図とする。
【００３６】
「アルキニル」なる語は、１−４個のＣ−Ｃ三重結合、例えば、１、２または３個の三重結合および２−６個の炭素原子を含む炭化水素ラジカル、典型的には、２−５個の炭素原子、特に２−４個の炭素原子、例えば、２−３個の炭素原子を含むアルカン鎖、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはペンチニルを示すことを意図とする
【００３７】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１、２、３またはそれ以上の水素原子がヒドロキシで置換されている、上記のアルキルラジカル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなどを示すことを意図とする。
【００３８】
「ハロアルキル」なる語は、１、２、３またはそれ以上の水素原子が、同一のまたは異なるハロゲン、例えば、ヨード、クロロ、ブロモおよび／またはフルオロで置換されている、上記のアルキルラジカル、例えば、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを示すことを意図とする。
【００３９】
「アルコキシ」なる語は、式−ＯＲ（式中：Ｒは上記のアルキルまたはアルケニルである）のラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを示すことを意図とする。
【００４０】
「カルボキシアルコキシ」なる語は、式−ＯＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中：Ｒは上記のアルキルまたはアルケニルである）のラジカル、例えば、カルボキシメトキシを示すことを意図とする。
【００４１】
「アルキルカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルを示す）のラジカル、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルを示すことを意図とする。
【００４２】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」なる語は、式−ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルメトキシまたはエトキシカルボニルエトキシを示すことを意図とする。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示すことを意図とする。
【００４４】
「アルコキシカルボニルアルキル」なる語は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルエチルを示すことを意図とする。
【００４５】
「カルボキシアルキル」なる語は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中：Ｒは上記のアルキルまたはアルケニルである）のラジカル、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシイソプロピル、カルボキシプロピルを示すことを意図とする。
【００４６】
「アルキルカルボニルオキシ」なる語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メチルカルボニルオキシまたはエチルカルボニルオキシを示すことを意図とする。
【００４７】
「アルコキシカルボニルオキソ」なる語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メトキシカルボニルオキソまたはエトキシカルボニルオキソを示すことを意図とする。
【００４８】
「アルコキシカルバモイル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−Ｏ−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メトキシカルバモイルを示すことを意図とする。
【００４９】
「アミノ」なる語は、式−ＮＲＲ’（式中：ＲおよびＲ’は、独立して、水素、上記の、アルキルまたはアルケニルを示す）のラジカル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはイソプロピルアミノを示すことを意図とする。
【００５０】
「アミノアルキル」なる語は、１または２個の水素原子が−ＮＨ２で置換されている、上記のアルキルラジカル、例えば、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノプロピルを示すことを意図とする。
【００５１】
「アミノカルボニルオキシ」なる語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中：ＲおよびＲ’は、独立して、水素または上記のアルキルを示す）のラジカルを示すことを意図とする。
【００５２】
「アミジノ」なる語は、ラジカル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を示すことを意図とする。
【００５３】
「イミノメチル」なる語は、ラジカル−ＣＨ＝ＮＨを示すことを意図とする。
【００５４】
「ヒドロキシイミノメチル」なる語は、ラジカル−ＣＨ＝Ｎ−（ＯＨ）を示すことを意図とする。
【００５５】
「シクロアルキルアミノ」なる語は、式−ＮＲＲ’（式中：Ｒは水素またはアルキルを示し、Ｒ’は上記のシクロアルキルを示す）のラジカルを示すことを意図とする。
【００５６】
「アリールアミノ」なる語は、式−ＮＲＲ’（式中：Ｒは水素または上記のアルキルを示し、Ｒ’は上記のアリールを示す）のラジカルを示すことを意図とする。
【００５７】
「カルボキシアリール」なる語は、式−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中：Ａｒは上記のアリールを示す）のラジカル、例えば、カルボキシフェニルを示すことを意図とする。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒは下記のヘテロシクロアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００５９】
「アミノカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’２（式中：各Ｒ’は、独立して、水素、上記の、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルである）のラジカル、例えば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニルを示すことを意図とする。
【００６０】
「ヒドロキシアミノカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ＯＨ（式中：Ｒ’は、独立して、水素または上記のアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００６１】
「アリールアミノカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−アリール（式中：Ｒ’は、独立して、水素または上記のアルキルであり、アリールは上記のとおりである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００６２】
「ヘテロアリールアミノカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ヘテロアリール（式中：Ｒ’は、独立して、水素または上記のアルキルであり、ヘテロアリールは上記のとおりである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００６３】
「シクロアルキルアミノカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−シクロアルキル（式中：Ｒ’は、独立して、水素または上記のアルキルであり、シクロアルキルは上記のとおりである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００６４】
「ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−ヘテロシクロアルキル（式中：Ｒ’は、独立して、水素または上記のアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは上記のとおりである）のラジカル、例えば、ピペリジルアミノカルボニルを示すことを意図とする。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」なる語は、式−Ｏ−Ｒ（式中：Ｒは上記のヘテロシクロアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００６６】
「アミノスルホニル」なる語は、式−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２（式中：各Ｒは、独立して、水素または上記のアルキルを示す）のラジカル、例えば、メチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルを示すことを意図とする。
【００６７】
「アルキルスルホニルアミノカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中：Ｒ’は、独立して、水素、上記の、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒは上記のアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００６８】
「アリールオキシカルボニル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中：Ｒは上記のアリールである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００６９】
「アルキルチオ」なる語は、式−Ｓ−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００７０】
「アルキルスルホニル」なる語は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メチルスルホニルを示すことを意図とする。
【００７１】
「アリールスルホニル」なる語は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中：Ｒは上記のアリールである）のラジカル、例えば、フェニルスルホニルを示すことを意図とする。
【００７２】
「ヘテロシクロアルキルスルホニル」なる語は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中：Ｒは上記のヘテロシクロアルキルである）のラジカル、例えば、モルホリンスルホニルを示すことを意図とする。
【００７３】
「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メチルカルボニルアミノを示すことを意図とする。
【００７４】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」なる語は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メチルカルボニルアミノメチルを示すことを意図とする。
【００７５】
「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００７６】
「アルキルスルホニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルであり、Ｒ’は水素または上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノまたはブチルスルホニルアミノを示すことを意図とする。
【００７７】
「アルキルスルホニルアミノアルキル」なる語は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルであり、Ｒ’は水素または上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メチルスルホニルアミノメチルを示すことを意図とする。
【００７８】
「アリールスルホニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中：Ｒは上記のアリールであり、Ｒ’は水素または上記のアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００７９】
「アルコキシスルホニルオキシ」なる語は、式−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒ（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００８０】
「アリールカルボニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のアリールである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００８１】
「アルケニルカルボニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のアルケニルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００８２】
「シクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のシクロアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００８３】
「シクロアルケニルカルボニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のシクロアルケニルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００８４】
「ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは上記のヘテロシクロアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００８５】
「ウレイド」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは、水素、上記の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリールである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００８６】
「チオウレイド」なる語は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ（式中：Ｒ’は水素または上記のアルキルであり、Ｒは、水素、上記の、アルキルまたはシクロアルキルである）のラジカルを示すことを意図とする。
【００８７】
「医薬上許容される塩」なる語は、式Ｉで示される化合物を適当な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、コリン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって調製される塩を示すことを意図とする。式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩はまた、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、アンモニア、または適当な無毒性アミン類、例えば、低級アルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン類、例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン類、例えば、ジシクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびジベンジルアミン、またはＬ−アルギニンもしくはＬ−リジンとの反応によって調製されうる。
【００８８】
「医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル」なる語は、容易にインビボで加水分解しうるエステル、すなわち、式Ｉで示される化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、アルカノイルオキシアルキル、アラルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルエステルおよび対応する１’−オキシエチル誘導体、またはアルコキシカルボニルアルキルエステル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステルおよびエトキシカルボニルオキシメチルエステルおよび対応する１’−オキシエチル誘導体、またはラクトニルエステル、例えば、フタリジルエステル、またはジアルキルアミノアルキルエステル、例えば、ジアルキルアミノエチルエステルを示すことを意図とする。かかるエステルは、当業者に既知の従来法、例えば、出典明示により本明細書の一部とするＧＢ特許第１４９０８５２号に記載の方法によって調製されうる。
【００８９】
式Ｉで示される化合物は、異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体の存在を生じさせうる非対称に置換された（キラル）炭素原子および炭素−炭素二重結合を含みうる。本発明は、すべてのかかる異性体を純粋な形態でまたはその混合物として含む。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該分野にて既知の製法の適用によって得られうる。ジアステレオマーは、物理的分離法、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えば、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離されうる。エナンチオマーは、光学活性酸を有するジアステレオマー塩の選択的結晶化によって相互に分離されうる。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって分離されうる。反応が立体異性的にまたは立体特異的に起こるのであれば、該純粋な立体異性体はまた、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から生じうる。好ましくは、特異的立体異性体が望ましい場合には、該化合物は、選択的または立体特異的調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利なことには、キラル的に純粋な出発物質を用いるであろう。同様に、純粋な幾何異性体は、適当な出発物質の対応する純粋な幾何異性体から得られうる。幾何異性体の混合物は、典型的には、異なる物理的性質を示すため、それらは当該分野にて周知の標準的クロマトグラフ法によって分離されうる。
【００９０】
本発明は、一般式Ｉで示される化合物のプロドラッグ、例えば、、エステル、エーテル、複合体またはその薬理作用を示す前にインビボで生体内変化を受ける他の誘導体をさらに含む。
【００９１】
式Ｉで示される化合物は、有機溶媒からの濃縮によってあるいは有機溶媒または該溶媒と有機または無機でありうる共溶媒、例えば、水との混合液からの結晶化または再結晶によって直接的に結晶形で得られうる。結晶は、本質的に無溶媒形態でまたは溶媒和物、例えば、水和物として単離されうる。本発明は、すべての結晶変態および形態、さらにその混合物にまで及ぶ。
【００９２】
実施態様
本発明の一の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉａ：
【化２】
2012528084.tif 000004
で示される化合物を示す。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉｂ：
【化３】
2012528084.tif 000005
で示される化合物を示す。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は水素を示す。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、カルボキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキソ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノ、メルカプト、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ニトロ、カルボキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルコキシ、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ１−５ヘテロアリールアミノカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４ウレイド、Ｃ１−４チオウレイド、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシスルホニルオキシ、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アミノスルホニル、Ｃ１−４アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルバモイル、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ２−４アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、イミノメチル、ヒドロキシイミノメチル、アミジノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−５ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−５ヘテロシクロアルケニルを示す。
【００９６】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを示し、ここで、該Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシは、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで所望により置換されていてもよい。
【００９７】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１は、カルボキシエチル、ヒドロキシカルボキシメトキシ、カルボキシイソプロポキシ、メトキシカルボニルエチルまたはエトキシカルボニルエチルを示す。
【００９８】
本発明のさらなる実施態様において、Ａは、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはフェニルで示される置換基で所望によりさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールを示す。
【００９９】
本発明のさらなる実施態様において、Ａはナフチルまたはフェニルを示し、ここで、該ナフチルまたはフェニルは、１または複数の、同一のまたは異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−４アルコキシ、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルまたはＣ１−３アルコキシで示される置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１００】
本発明のさらなる実施態様において、Ａは、ナフチル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルまたは４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルを示す。
【０１０１】
本発明のさらなる実施態様において、Ａは、１または複数の、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで示される置換基で所望により置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールを示し；Ｒ２は、水素を示し、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルコキシまたはカルボキシＣ１−４アルキルを示す。
【０１０２】
式Ｉで示される化合物の具体例は、
３−｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸，
３−｛４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸，
３−｛４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸，
３−｛４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸，
３−（４−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−（４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル，
３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸，
３−［４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
３−［４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
３−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル，
３−［４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル，
３−［４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
３−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸，
４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノール（２種のジアステレオマーの混合物），
２−［４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物），
２−［４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（２種のジアステレオマーの混合物），
２−［３−［（１Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−シクロペンチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸，
｛３−［（１Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−酢酸，および
３−［５−［（１Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
からなる群より選択されうる。
【０１０３】
式Ｉで示される化合物の調製のための中間体の具体例は、
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸メチルエステル，
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル，
ｒａｃ−３−［４−（３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル，
３−［４−（（１Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル，
２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン，
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタノン，
（Ｒ）−３−［４−（３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸エチルエステル，
３−［４−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル，
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェノール，
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタノン，
２−［３−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル，
４−ブロモ−２−ヨード−１−トリフルオロメチル−ベンゼン，
３−（５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル，
３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸メチルエステル，
３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルプロパン酸メチル，および
３−［５−（（１Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
からなる群より選択されうる。
【０１０４】
医薬組成物
処置に用いるために、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態をなす。そのため、本発明は、医薬上許容される賦形剤またはビヒクルと共に、式Ｉで示される化合物を、所望により１種または複数の他の治療上活性な化合物（複数）も共に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【０１０５】
都合の良いことには、活性成分は、処方物の０．０５−９９．９重量％を含む。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、アンプル剤、坐剤または非経口溶液または懸濁液でありうる；経口、非経口、眼、経皮、関節内、局所、経肺、経鼻、口腔もしくは直腸投与のためのものまたは腎臓病学で用いられる化合物の処方物に適当なあらゆる手法および慣例、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓに記載のものに従う。本発明の組成物において、活性成分は、組成物の約０．０１〜約９９重量％、例えば、０．１重量％〜約１０重量％の量で存在しうる。
【０１０７】
錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のために、式Ｉで示される化合物は、適当に、経口、無毒性、医薬上許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合されうる。さらに、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、香味剤および着色剤は、必要に応じて、混合物に加えられうる。適当な結合剤には、例えば、乳糖、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。潤滑剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンなどが含まれる。カプセル剤の付加的な賦形剤には、マクロゴールまたは脂質が含まれる。
【０１０８】
固体組成物、例えば、錠剤の調製のために、式Ｉで示される活性化合物は、１種または複数の賦形剤、例えば、上記のものおよび他の医薬希釈剤、例えば、水と合され、式Ｉで示される化合物の均一混合物を含有する固体予備処方組成物が生成される。「均一」なる語は、式Ｉで示される化合物が、組成物が同様に有効な単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤に容易に細分されうるように組成物全体に均等に分散されることを意味すると考えられている。次いで、予備処方組成物は、本発明の活性成分の約０．０５−約１０００ｍｇ、特に約０．１−約５００ｍｇ、例えば、１０−２００ｍｇ、例えば、３０−１８０ｍｇ、例えば、２０−５０ｍｇを含有する単位剤形に細分されうる。
【０１０９】
投与単位の形態において、化合物は、適当な間隔で１日１回または複数回投与されうるが、常に患者の状態に応じ、医師によって作成された処方箋にしたがって投与されうる。都合の良いことには、処方物の投与単位は、式Ｉで示される化合物の０．１ｍｇ−１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ−１００ｍｇ、例えば、５−５０ｍｇを含有する。
【０１１０】
本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置を受けている疾患の重症度およびかかりつけ医に周知の他の因子に依存するであろう。化合物は、異なる投与スケジュールにしたがって、例えば、毎日または週１回の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与されうる。一般には、単回投与量は０．０１−４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。化合物は、ボーラス投与されうる（すなわち、全１日量を１回で投与する）かまたは１日２もしくはそれ以上の回数で分割量にて投与されうる。
【０１１１】
処置が別の治療上活性な化合物の投与に関与する場合には、前記化合物の有用な投与量について、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（Ｅｄｓ．），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９５を参照することが推奨されている。１種または複数の他の活性化合物を有する本発明の化合物の投与は、同時または連続のいずれかでありうる。
【０１１２】
本発明の化合物の経口または非経口投与のいずれかの液体処方物には、例えば、水性溶液、シロップ剤、水性または油性懸濁液および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油との乳液が含まれる。水性懸濁液の適当な分散剤または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えば、トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１１３】
非経口投与、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内注射または注入のために、医薬組成物は、好ましくは、適当な医薬上許容される溶媒中に溶解または可溶化した式Ｉで示される化合物を含む。非経口投与のために、本発明の組成物には、滅菌水性または非水性溶媒、特に水、等張セイライン、等張グルコース溶液、バッファー溶液または治療上活性な物質の非経口投与に通常用いられる他の溶媒が含まれうる。組成物は、例えば、細菌担持フィルターでの濾過、組成物への滅菌剤の添加、組成物の照射、または組成物の加熱によって滅菌されうる。あるいは、本発明の化合物は、使用直前に滅菌溶媒に溶解される、滅菌固形製剤、例えば、凍結乾燥末として提供されうる。
【０１１４】
経口投与のための組成物は、通常の添加剤、例えば、安定剤、バッファーまたは保存剤、例えば、抗酸化剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルなどをさらに含みうる。
【０１１５】
直腸投与のための組成物は、活性成分および担体、例えば、ココアバターを包含する坐剤の形態、または浣腸の形態でありうる。
【０１１６】
関節内投与に適当な組成物は、微結晶形態、例えば、水性微結晶懸濁液の形態でありうる活性成分の滅菌水性製剤の形態でありうる。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系はまた、関節内投与および眼投与の両方の活性成分を提供するために用いられうる。
【０１１７】
眼科処置を含む、局所投与に適当な組成物には、液体製剤または半液体製剤、例えば、塗布剤、ローション、ゲル、アプリカント（applicant）、水中油型または油中水型エマルション、例えば、クリーム、軟膏もしくはペースト；あるいは、溶液または懸濁液、例えば、滴剤が含まれる。局所投与について、式Ｉで示される化合物は、典型的には、組成物の０．０１−２０重量％、例えば、０．１％−約１０％の量で存在しうるが、組成物の約５０％までの量でも存在しうる。眼科処置の組成物は、好ましくは、シクロデキストリンをさらに含有しうる。鼻腔もしくは口腔投与または吸入に適当な組成物には、粉末、自己噴射式（self-propelling）およびスプレー式処方物、例えば、エアロゾルおよびアトマイザーが含まれる。かかる組成物は、組成物の０．０１−２０重量％、例えば、２重量％の量で式Ｉで示される化合物を含みうる。
【０１１８】
組成物は、ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の処置に通常用いられる１種または複数の他の活性成分をさらに含みうる。
【０１１９】
本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置を受けている疾患の重症度およびかかりつけ医に周知の他の因子に依存するであろう。化合物は、異なる投与スケジュールにしたがって、例えば、毎日または週１回の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与されうる。一般には、単回投与量は０．０１−４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。化合物は、ボーラス投与されうる（すなわち、全１日量を１回で投与する）かまたは１日２もしくはそれ以上の回数で分割量にて投与されうる。
【０１２０】
薬理学的方法
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）およびカルシミメティック化合物の識別またはスクリーニングにおけるその使用は、ＥＰ６３７２３７、ＥＰ１２９６１４２、ＥＰ１１００８２６、ＥＰ１３３５９７８、およびＥＰ１５９４４４６に記載されている。
【０１２１】
本発明の化合物を試験するためのインビトロ方法およびインビボ方法は、確立され、上記の参考文献または例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），２７９（８），７２５４−７２６３もしくはＵＳ５８５８６８４およびその中で引用される参考文献にて見出されうる。
【０１２２】
インビトロ活性の分析の生物学的アッセイ
アッセイは、ヒトＣａＳＲに対する生物学的陽性モジュレーターとして機能する化合物の機能的能力を調べる。ＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現した受容体の活性化は、前述したように、Ｇαｑ経路、ホスホリパーゼＣの活性化および細胞内イノシトールリン酸（ＩＰ）の蓄積を介して検出される［Ｓａｎｄｒｉｎｅ  Ｆｅｒｒｙ，Ｂｒｕｎｏ  Ｃｈａｔｅｌ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｈ．Ｄｏｄｄ，Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｌａｉｒ，Ｄａｎｉｅｌｌｅ  Ｇｕｌｌｙ，Ｊｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ  Ｍａｆｆｒａｎｄ，ａｎｄ  Ｍａｒｔｉａｌ  Ｒｕａｔ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｉｖａｌｅｎｔ  Ｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｏｆ  ａ  Ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｏｎ  Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ．ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＢＩＯＰＨＹＳＩＣＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ  ２３８，８６６−８７３（１９９７）］。ヒトＣａＳＲは、基礎レベルのカルシウムで刺激および試験化合物を投与した、ＣＨＯ−Ｋ１細胞クローンに安定に発現される。ＩＰ１の濃度をＩＰ−Ｏｎｅ  ｈｔｒｆキット（Ｃｉｓｂｉｏ，  Ｆｒａｎｃｅ）を用いて測定する。ＣａＳＲをトランスフェクトしなかったＣＨＯ−Ｋ１細胞は、カルシウムおよび／または化合物刺激に対するＩＰ１反応を生じない。
【０１２３】
ヒトＣａＳＲ遺伝子のクローニング
ヒトＣａＳＲをコードするＯＲＦ（ｇｅｎｅｂａｎｋ：ＮＭ＿０００３８８）を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，ＵＳＡから得、次いで、哺乳類発現ベクターｐＣＤＡ３．１にクローン化した。
【０１２４】
ＣａＳＲを発現する細胞株の生成
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、製造者のプロトコールにしたがってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いてトランスフェクトした（４００．０００細胞／ウェルを、６ウェルプレート中に播種し、２μｇ  ＤＮＡおよび５μｌ  ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いて２４時間後トランスフェクトした）。さらに２４時間後、細胞を取り出し、播種して、１ｍｇ／ｍｌのＧ−４１８に曝した。７日後、増殖シグナルクローンを採取し、ＣａＳＲ発現をＣａＳＲに対する５Ｃ１０抗体を用いて評価し、最大発現のクローンを選択し、機能的反応を試験した。好ましいクローンを、５００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を加えてＣＨＯ−Ｋ１のＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）プロトコールに記載の標準製法にしたがって持続的に培養した。
【０１２５】
機能的全細胞アッセイ
アッセイ当日に、細胞を採取し、刺激バッファー（含有物：Ｈｅｐｅｓ  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ０．５ｍＭ、ＫＣｌ  ４．２ｍＭ、ＮａＣｌ  １４６ｍＭ、グルコース５．５ｍＭ、ＬｉＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．４）中で１３ｘ１０６細胞／ｍｌに再懸濁した。５μｌ細胞溶液をウェル（白色３８４−ウェルプレート、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）にピペット注入し、次いで、５μｌ化合物をＣａ２＋含有（最終濃度２ｍＭに）バッファー中で希釈した。３７℃にて１時間化合物を刺激した後、１０ｕｌのＩＰ−Ｏｎｅアッセイ試薬を加え、室温にてさらに１時間インキュベートした。最終的に、プレートを、ＩＰ−Ｏｎｅアッセイキット製造業者によって提供されるプロトコールにしたがって、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎを用いて読み取った。６６５ｎｍ発光シグナルを６１５ｎｍのもので割ってＦＲＥＴ比を算出した。
【０１２６】
本発明の化合物の試験データは、本発明の化合物がＣａＳＲの強力なモジュレーターであるため、それらが腎臓または骨に関する疾患の処置に潜在的に有用であることを示す。
【０１２７】
上記したように、本発明に記載の化合物は、ＣａＳＲ活性のモジュレーターである。ＣａＳＲは、副甲状腺、甲状腺、骨細胞、胃、肺、腎臓、下垂体、脳、視床下部、嗅覚野または海馬で見出されうる。本発明に記載の化合物は、好ましくは、それらの使用においては、甲状腺の受容体に比べて副甲状腺の受容体に対してより選択的でありうる。
【０１２８】
本発明に記載の化合物、およびそれらを含む医薬組成物は、医薬品として、特にＣａＳＲ活性の異常に付随する生理的障害または疾患の処置に用いられうる。さらに具体的には、これらの種類の生理的障害または疾患には、原発性または二次性副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患もしくは神経変性疾患または（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い特定の癌が含まれる。より具体的には、二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎不全で観察される。
【０１２９】
Ｐ４５０  ２Ｄ６阻害のスクリーニング
アッセイは、組換えヒトＰ４５０  ２Ｄ６を用いることによって、潜在的なヒトＰ４５０  ２Ｄ６触媒活性の阻害薬を迅速にスクリーンする。８種の濃度でＩＣ５０測定を２回行う。
【０１３０】
インキュベーションを、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓに記載の方法に基づいて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行った。各列の最初のウェルに、ＮＡＤＰＨ再生系および試験化合物を加えた。２番目のウェルおよび残りのすべてのウェル中に、ＮＡＤＰＨ再生系およびアセトニトリル（最終濃度２％）を加えた。最終アッセイ濃度のＮＡＤＰＨ再生系は、８．２μＭ  ＮＡＤＰ＋、０．４１ｍＭグルコース−６−リン酸、０．４１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物および０．４Ｕ／ｍｌグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼおよび０．０１ｍｇ／ｍＬ対照昆虫細胞膜タンパク質であった。試験化合物溶液を８番目のウェルで１：３に連続希釈した。試験化合物の最終濃度は、８列目で１００μＭ〜４５．７ｎＭの範囲であった。試験化合物が含まれていないウェル９および１０（ＮＡＤＰＨ再生系および酵素／基質混合物のみ）ならびにウェル１１および１２を、バックグラウンド蛍光の対照として用いた（反応終了後に酵素および基質を加えた）。次いで、プレートを３７℃にて１０分間予めインキュベートし、予め加温された酵素／基質混合物の添加によって反応が開始した。酵素／基質混合物のアッセイ濃度は、１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ  ７．４、１．５ｐｍｏｌ組換えヒトＰ４５０  ＣＹＰ２Ｄ６および１．５μＭの蛍光基質３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）であった。２００μＬ／ウェルの最終容量でアッセイを２回行った。４：１のアセトニトリル：０．５Ｍトリス塩基溶液の添加によって３０分後に反応が開始した。キニジンを陽性対照として用い、最大濃度は０．５μＭであった。ウェル当たりの蛍光を、蛍光プレートリーダー（励起：３９０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）を用いて測定した。ＩＣ５０値を算出した。
【０１３１】
本発明の化合物の試験データは、本発明の化合物がヒトＰ４５０  ２Ｄ６に対して弱い阻害を示すかまたは阻害を示さないことを示す（ｐＩＣ５０値  ６以下）。
【０１３２】
ラット肝細胞におけるクリアランスの分析の生物学的アッセイ
インキュベーションにおける、試験化合物濃度は０．５μＭであり、細胞濃度は１ｘ１０６細胞／ｍＬである。記載された方法は手作業であり、２４ウェル型に基づく。
【０１３３】
肝臓を、雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから得る。１つの肝葉を切除し、細胞を分離するために種々のバッファーでフラッシュする。細胞懸濁液を洗浄し、遠心分離して、細胞密度を０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する、クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）バッファー，  ｐＨ７．４で１．２ｘ１０６細胞／ｍＬに調整する。８０％以上の生存率を有する細胞懸濁液のみを用いる。
【０１３４】
インキュベーション条件
ウェル当たり３１５μＬ量の細胞懸濁液を２４ウェルプレートに加え、３７℃にて２０分間予めインキュベートする。試験化合物（０．５μＭ）を加え、混合物を２０分間インキュベートする。インキュベーションを２回行う。サンプルを所定の停止時間に取り出し、内部標準（ＩＳ）を含有するメタノールと合して、全酵素活性を終わらせ、タンパク質を沈殿させる。
【０１３５】
インキュベーション中の有機溶媒の割合は、１％未満である。全試薬が溶液中にあることを確実にするために、実験の開始前に試薬を慎重に検査する。
【０１３６】
サンプル分析
２４ウェルプレートを遠心分離する。試験化合物の減少を、化合物特異的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、測定する。内部標準（ＩＳ）とインキュベーション時間に対する試験化合物のピーク面積比の対数をグラフに示す。
【０１３７】
試験化合物の減少の速度定数（ｋ）（ｍｉｎ−１）は曲線の直線部分から算出され、分単位の半減期（ｔ１／２）は速度定数から算出されうる（Ｅｑ．１）。
ｔ１／２＝（ｌｎ２）／ｋ  （Ｅｑ．１）
【０１３８】
固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）（ｍＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）は、
Ｃｌｉｎｔ＝ｋ／ｃ  （Ｅｑ．２）
［式中：ｃは１０６細胞／ｍＬにおける細胞濃度である］
から算出される。
【０１３９】
見かけのクリアランス（Ｃｌａｐｐ）（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）への変換は、Ｅｑ．３：
Ｃｌａｐｐ＝Ｃｌｉｎｔｘａｘｂ／ｄ  （Ｅｑ．３）
［式中：ａ、ｂおよびｄは、ラットの体重に対するＣｌｉｎｔを標準化するための倍率である］
によって行われる。
【０１４０】
以下のラット倍率が用いられる：
ａ：１２０（細胞／肝臓の重量（１０６細胞／ｇ））
ｂ：１０（肝臓の重量（ｇ））
ｄ：０．２５（体重（ｋｇ））
【０１４１】
見かけクリアランスは、肝臓からの化合物除去の測定値である。約２５ｍＬ／ｍｉｎ／ラット体重ｋｇ以下の見かけのクリアランス（約３０％の除去率に相当）は、低クリアランス（高い代謝的安定性）とみなされる。約１６５ｍＬ／ｍｉｎ／ラット体重ｋｇ以上の見かけの固有クリアランス（約７５％の除去率に相当）は、高クリアランス（低い代謝的安定性）とみなされる。
【０１４２】
本発明の化合物の試験データは、本発明の化合物がラット肝細胞において低い代謝クリアランス（＜５５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、約５０％の除去率に相当）を示すことを示す。表１を参照。
【表１】
2012528084.tif 000006
【０１４３】
本発明の化合物の試験データは、例えば、ラット肝細胞における本発明の化合物のインビトロクリアランスが増加し、それが、インビボ薬物動態特性の改善、例えば、バイオアベイラビリティ、暴露および半減期の増加をもたらしうるという意味で、トリフルオロメチル官能基の存在が、トリフルオロメチルを欠く化合物に比べて化合物のインビトロ代謝安定性を調節することを示す。
【０１４４】
本発明は、特許請求の範囲の発明の範囲を限定することを意図するものではない以下の非限定的な実施例においてさらに詳細に記載されている。
【０１４５】
略称
以下の標準的略称は、本明細書全体に用いられる：
Ａｃ＝アセチル
Ａｃａｃ＝アセチルアセトン
ａｑ．＝水性
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｕ＝ｎ−ブチル
ＣＯＤ＝シクロオクタジエン
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間（複数）
ＨＰＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ＬＧ＝脱離基
ＮＡＤＰＨ＝還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ＝１，２−ビス−（２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン
ＭＴＢＥ＝メチｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎｂｄ＝ノルボルナジエン
ＮＥｔ３＝トリエチルアミン
ｏ−Ｔｏｌ＝オルト−トリル
ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
Ｐｔ／Ｃ＝炭素担持白金
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｒｔ＝室温
ＲＴ＝保持時間
【０１４６】
調製方法
一般式Ｉで示される化合物は、有機合成分野の当業者に周知の多数の方法で調製されうる。式Ｉで示される化合物は、有機合成化学の分野にて周知の方法とともに下記の方法を、または当業者に明らかなその改良方法を用いて合成されうる。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。
【０１４７】
式Ｉで示される化合物は、当業者が容易に利用できる技法および製法によって、例えば、以下のスキームに記載の製法にしたがって、調製されうる。用いられる試薬および物質に適当な溶媒および生じる変換に適当な溶媒中で反応が行われる。また、下記の合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理方法の選択を含む、すべての目的とする反応条件は、当業者によって容易に認識されるであろう反応の基準の条件が選択されることを理解すべきである。反応における出発分子の種々の部分上に存在する官能性が目的とする試薬および反応に適合しなければならないことは有機合成分野の当業者によって理解される。所定のクラスに分類される式Ｉで示される化合物のすべてが、一部の記載の方法において必要とされる一部の反応条件に適合するわけではない。反応条件に適合する置換基へのかかる制限は当業者であれば容易に理解するであろうし、別法も用いられうる。
【０１４８】
該セクションに記載のスキームは、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。特に明記されない限り、すべての置換基はすでに定義されているものである。試薬および出発物質は、商業供給者から入手可能であるかまたは参考資料、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２２（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００４）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−６４（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００４）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第５版）  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９９９）に記載の手法にしたがって当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成されうるある方法を単に説明するものであり、これらのスキームの種々の改良が行われ、本明細書で称される当業者に提案されるであろう。反応の出発物質および中間体は、所望により、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来の技法を用いて単離および精製されうる。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手法を用いて特徴付けられうる。
【０１４９】
一般式Ｉで示される化合物は、一般式ＩＩで示されるシクロペンタノンおよび一般式ＩＩＩで示されるアミンの間の還元的アミノ化によって得られうる。ケトンＩＩおよびアミンＩＩＩの間の反応は、ワンポット還元的アミノ化によってまたはイミンの単離、次いで、還元によって行われうる。
【化４】
2012528084.tif 000007
【０１５０】
ａ．中間体イミニウムＩＶの形成は、プロトン酸または非プロトン酸、例えば、限定されるものではないが、酢酸およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４それぞれの添加によって促進されうる。還元剤は、限定されるものではないが、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨであってもよい（他の非限定的条件については、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２００２，５９，１−７１４およびその中で引用される参考文献を参照）。
ｂ．イミンの形成は、ルイス酸、例えば、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３によってまたは塩基、例えば、ピリジンによって、所望により乾燥剤、例えば、ＴｉＣｌ４またはモレキュラーシーブの存在下において促進される（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ３，４０３（１９９５）Ｐｅｒｇａｍｏｎを参照）。
ｃ．還元は、触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃまたは立体選択的手法で反応を行うためのキラルロジウム錯体の存在下において水素化によってまたは還元剤、例えば、ＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＬｉＡｌＨ４、Ｌ−セレクトリドからの水素移動によって行われうる（Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  １９８９，ＶＣＨ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ２，２６８−２６９（２００５）Ｐｅｒｇａｍｏｎおよびその中で引用される参考文献を参照）。
【０１５１】
一般式Ｉで示される化合物はまた、アミンＩＩＩのアルキル化を介して調製されうる。
【化５】
2012528084.tif 000008
【０１５２】
ｄ．ＬＧが脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、トシラートまたはトリフラートである場合には、アルキル化は、塩基、例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸塩の存在下、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ピリジン、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、トルエン中で行われる。あるいは、アルコール（ＬＧ＝ＯＨ）との反応も考えられうる。かかる光延様反応は、ホスフィン、例えば、ＰＢｕ３、ＰＰｈ３など、アゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボキサミドの存在下、非プロトン溶媒、典型的にはＴＨＦ中で行われる。そのため、アミンＩＩＩは、カルバメートまたはスルホンアミドとして保護／活性化される。得られた化合物は、標準条件（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第３版  １９９９およびその中で引用される参考文献）を用いて脱保護され、Ｉが得られる。
【０１５３】
シクロペンタノンＩＩは、種々の手法で調製されうる：
【化６】
2012528084.tif 000009
【０１５４】
ｅ．アルコールＶａは酸化され、ＩＩが得られうる。酸化は、多数の異なる試薬で行われうる。その一部は、Ｈ２Ｃｒ２Ｏ７、Ａｌ２Ｏ３、ＭｎＯ２、ペルヨージナン、ＤＣＣと組み合わせるＤＭＳＯ、無水酢酸、塩化オキサリルなどである。
【０１５５】
２−シクロペンテノンは、出発物質として用いられうる。
【化７】
2012528084.tif 000010
【０１５６】
ｆ．所望によりＮＢｕ４Ｃｌ、ＡｇＮＯ３などの塩の存在下、溶媒、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中での、所望によりホスフィン、例えば、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）との、パラジウム源、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、塩基、例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３の存在下における、ハロゲン化アリール／ヘテロアリールまたは擬ハロゲン化物、例えば、トリフラートとのカップリング反応。あるいは、脱炭酸ヘック型カップリングは、アリール／ヘテロアリールカルボン酸を用いて行われうる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４３３）。
ｇ．二重結合の化学特異的還元は、多数の条件下で行われうる。水素源は、Ｈ２、水、ハンチュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）エステルでありうる。金属ベース触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、担持ＰｄＣｌ２、Ｒｈ−、Ｃｏ−、Ｃｕ−、Ｉｒ−ベース触媒が用いられうる。立体選択性は、キラル補助基、例えば、限定されるものではないが、エナンチオ純粋なビナフトールリン酸塩誘導体／バリン、イミダゾリジノン  イミニウム、二座ホスフィンの付加によって達成されうる。
【０１５７】
あるいは、２−シクロペンテノンは１，４−付加の対象となりうる。
【化８】
2012528084.tif 000011
【０１５８】
ｈ．所望によりリガンド、典型的には、ホスフィンベース、例えば、ＰＢｕ３、ＰＰｈ３、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，３−ヒドロキノンまたは１，４−ヒドロキノンとの金属錯体、例えば、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ａｃａｃ）Ｒｈ（ＣＯ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、（ＣＯＤ）Ｒｈ（１，４−ジヒドロキノン）ＢＦ４の存在下、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン中での、ＭｅｔがＬｉ、ハロゲン化Ｍｇ、トリアルキルスズ、ボロン酸、ボロン酸エステルでありうる金属アリールとの反応。純粋なエナンチオマー、例えば、ＢＩＮＡＰ、ホスホラミダイト、Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳなどとしてのキラルリガンドの存在下において、反応は立体選択的に行われうる。
【０１５９】
３−メトキシ−シクロペント−２−エノンは出発物質として用いられうる。
【化９】
2012528084.tif 000012
【０１６０】
ｉ．有機金属種ＶＩＩ（Ｍｅｔ＝ＬｉまたはＭｇＨａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ））を加えて、シクロペンテノンＶＩを得る。次いで、シクロペンテノンＶＩは、上記のシクロペンタノンＩＩに変換されうる。
【０１６１】
ｊ．Ｍｅｔ＝ＬｉまたはＭｇＨａｌである、金属アリール種ＶＩＩは、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、  ＴＨＦ中で塩化ｎ−ブチルリチウム、塩化ｔ−ブチルリチウム、塩化Ｌｉ、塩化Ｍｇ、塩化ｉ−プロピルマグネシウムを用いてメタル化することによって、対応するハロゲン化アリールＩＸから調製されうる。Ｍｅｔ＝ボロン酸エステルである、金属アリール種ＶＩＩは、触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基、例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３の存在下、溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ中でハロゲン化アリールＩＸと例えば、１，３，２−ジオキサボロランとをクロスカップリングすることによって調製されうる。Ｍｅｔ＝トリアルキルスズである、金属アリール種ＶＩＩは、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ中で例えば、塩化トリアルキルスズを用いて対応するリチウム化種から調製されうる。あるいは、化合物ＶＩＩ（Ｍｅｔ＝トリアルキルスズ）は、触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ中でハロゲン化アリールＩＸおよびヘキサアルキルジスタンナンから調製されうる。
【０１６２】
ｋ．一般式ＩＸで示されるハロゲン化アリールは、触媒、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、カドミウム末または亜鉛末の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド中でのジフルオロジハロメタン、例えば、ＣＦ２Ｂｒ２、ＣＦ２Ｃｌ２、およびＣＦ２ＢｒＣｌとの反応によって（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８５），１０７，５０１４）、あるいは触媒、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、またはＮＭＰ中でのＣＦ３源、例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），５１，１２６０−１２７７）、ＣＦ３Ｓｉ（ＣＨ３）３（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１９，４３９８−４４０４）、ＣＦ３Ｉ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００７）  ５０，４３５１−４３７３）との反応によって、対応するジハロゲン化誘導体Ｘから調製されうる。
【化１０】
2012528084.tif 000013
【０１６３】
理想的には、化学選択性を得るために、誘導体X中のハロゲンが、異なるもの、例えば、ヨウ素と臭素になるべきである。
【０１６４】
一般式ＩＩＩで示されるキラルアミンは、商業的に入手可能であるかまたはＬｉｕ，Ｇ．；Ｃｏｇａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｅｌｌｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１４，９９１３にしたがってｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを用いて触媒的不斉合成によってより容易に入手可能なアルデヒドから調製されうる。
【化１１】
2012528084.tif 000014
【０１６５】
種々の上記の一般的方法は、必要に応じて、異なる順番で用いられうる。
【実施例】
【０１６６】
実施例
実施例における「Ｒ／Ｓ」なる語は、絶対立体化学が決定されていない（ＲまたはＳのいずれか）キラル原子の単一構造を示す。キラル原子の立体化学記述子の不存在は、原子の両方の構造（ＲおよびＳの両方）が存在する、異性体の混合物を示す。
【０１６７】
［Ｒｈ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）（ｎｂｄ）］ＢＦ４を、Ｉｔｏｏｋａ，Ｒ．；Ｉｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，６０００に記載の製法にしたがって調製した。［Ｒｈ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）（ｎｂｄ）］ＢＦ４を、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いる以外は、同一製法にしたがって調製した。（ＣＯＤ）Ｒｈ（１，４−ジヒドロキノン）ＢＦ４を、Ｓｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１２２３８に記載の製法にしたがって調製した。
【０１６８】
一般的製法Ａ
ケトン（１当量）のＤＭＦ（０．３８Ｍ）中溶液に、アミン（１．１当量）、氷ＡｃＯＨ（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４当量）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、濾過した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳに付して精製した。
【０１６９】
一般的製法Ｂ
エステル（６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）  および水（１０ｍＬ）中溶液／懸濁液に、ＬｉＯＨ  （５−８当量）を加えた。４時間振盪／撹拌した後、反応混合物を真空中でわずかに濃縮し、追加の水を加えた。ｐＨ５（中性化合物を形成するため）またはｐＨ１−２（塩酸塩を形成するため）になるまで撹拌しながら４Ｎ水性ＨＣｌを加えて、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過して回収した。沈殿が生じない場合には、混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＳＯおよび／またはＤＭＦに溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳに付して精製した。
【０１７０】
分取ＨＰＬＣ／ＭＳ
分取ＨＰＬＣ／ＭＳを、２つのＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＰ１５０分取ポンプおよびＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計を伴うＤｉｏｎｅｘ  ＡＰＳ−システムで行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８，１５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ，  ５μｍ；溶媒系：Ａ＝５０ｍＭ炭酸水素アンモニウムおよびＢ＝アセトニトリル；流速＝１８ｍＬ／分。
以下の方法を用いる分析的事前分析：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８，１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，５μｍ；方法（１０分）：化合物の保持時間を得るための、６．５分間１０％Ｂ〜９５％Ｂとし、さらに１．５分間９５％Ｂで保持する線形勾配法は、以下の４種の異なる分取勾配法を提供する：
０−３分：２分間５％Ｂ、次いで、４．５分間５％Ｂ〜３５％Ｂとし、１００％Ｂにして、さらに１．５分間１００％Ｂで保持する線形勾配法。
３．０１−５分：１分間１５％Ｂ、次いで、５．５分間１５％Ｂ〜５５％Ｂとし、１００％Ｂにして、さらに１．５分間１００％Ｂで保持する線形勾配法。
５．０１−７．５分：１分間３０％Ｂ、次いで、５．５分間３０％Ｂ〜７０％Ｂとし、１００％Ｂにして、さらに１．５分間１００％Ｂで保持する線形勾配法。
７．５１−１０分：１分間５０％Ｂ、次いで、５．５分間５０％Ｂ〜１００％Ｂとし、さらに１．５分間１００％Ｂで保持する線形勾配法。
【０１７１】
関連イオンのイオントレースおよびＰＤＡシグナル（２４０−４００ｎｍ）に基づいて、フラクションを得た。
【０１７２】
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳ
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳを、Ｐ６８０Ａ分析的ポンプおよびＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計を伴うＤｉｏｎｅｘ  ＡＰＳ−システムで行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８，１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，５μｍ；溶媒系：Ａ＝５０ｍＭ炭酸水素アンモニウムおよびＢ＝アセトニトリル；流速＝１．２ｍＬ／分；方法（８分）：４．５分間１０％Ｂ〜９０％Ｂで行い、さらに１．５分間９０％Ｂで保持する線形勾配法。
【０１７３】
調製例１．３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸メチルエステル．
【化１２】
2012528084.tif 000015
４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１０ｇ）の乾ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジオール（５．５ｇ）および４Åモレキュラーシーブを加えた。室温にて５時間撹拌した後、混合物をセライトで濾過して、それを追加のＴＨＦで洗浄した。濾液に、（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸メチル（１６．３ｇ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で懸濁し、３０分間撹拌し続け、その後、ヘプタン（２００ｍＬ）を加えた。懸濁液をシリカゲル層で濾過し、それを追加のジエチルエーテル／ヘプタン  １：１（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無色油として表題化合物を得、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０１−７．８０（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
【０１７４】
調製例２．３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル．
【化１３】
2012528084.tif 000016
Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を含有する３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（調製例１）の酢酸エチル（２００ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩かけて水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として表題化合物を得、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
【０１７５】
調製例３．ｒａｃ−３−［４−（３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル．
【化１４】
2012528084.tif 000017
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（調製例２）（４．６ｍｍｏｌ）および［（１，４−ヒドロキノン−ロジウム（ＣＯＤ）］ＢＦ４（Ｓｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１２２３８）（２ｍｏｌ％）の水／ジメトキシエタン（１：１、２０ｍＬ、脱気）中溶液に、２−シクロペンテン−１−オン（４．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８ｍｏｌ％）を加えた。混合物を５０℃に昇温させ、一晩撹拌した。追加の水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
【０１７６】
実施例１：３−｛４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，３−｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，３−｛４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル，３−｛４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１００１／１００２／１００３／１００４）
【化１５】
2012528084.tif 000018
ケトンとしてｒａｃ−３−［４−（３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（調製例３）およびアミンとして（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンを用いて、一般的製法Ａを実施した。得られた４種のジアステレオマー（表題化合物）を、分取キラルＨＰＬＣに付して単離した。分取キラルＨＰＬＣを、２５℃のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム２５０ｘ２０ｍｍ、２８０ｎｍのＵＶ検出で行った。エタノール：ｎ−ヘプタン：ＮＥｔ３：ＣＨ３ＣＯＯＨ（１５：８５：０．１：０．１）での定組成分離；流速＝１７ｍＬ／分。化合物１００１：ＲＴ＝７．７．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３４−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄｄ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．化合物１００２：ＲＴ＝９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３４−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．３２（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｑ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．３３（ｍ，６Ｈ）．化合物１００３：ＲＴ＝１０．６．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｑ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．化合物１００４：ＲＴ＝１２．７．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｑ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，４Ｈ）．
【０１７７】
実施例２：３−｛４−［（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１００５）
【化１６】
2012528084.tif 000019
３−｛４−［（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１００１）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３６−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），５．２０−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，３Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）．
【０１７８】
実施例３：３−｛４−［（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１００６）
【化１７】
2012528084.tif 000020
３−｛４−［（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１００２）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，２Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．１５−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
【０１７９】
実施例４：３−｛４−［（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１００７）
【化１８】
2012528084.tif 000021
３−｛４−［（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１００３）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｔ，２Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．９９−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０１８０】
実施例５：３−｛４−［（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１００８）
【化１９】
2012528084.tif 000022
３−｛４−［（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１００４）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．４７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８１】
調製例４．３−［４−（（１Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【化２０】
2012528084.tif 000023
［Ｒｈ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）（ｎｂｄ）］ＢＦ４（０．０３ｍｍｏｌ）および３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（調製例２）（１．５ｍｍｏｌ）を、マグネット攪拌棒およびセプタム式注入口（septum inlet）を含む２５ｍＬ−フラスコに加えた。フラスコをアルゴンでフラッシュした。次いで、水性１，４−ジオキサン（６／１、３ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）および２−シクロペンテン−１−オン（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃にて６時間撹拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た。
【０１８２】
実施例６．３−（４−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルおよび３−（４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物１００９／１０１０）
【化２１】
2012528084.tif 000024
ケトンとして３−［４−（（１Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（調製例４）およびアミンとして（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを用いて、一般的製法Ａを実施した。得られた２種のジアステレオマー（表題化合物）を、分取キラルＨＰＬＣに付して単離した。分取キラルＨＰＬＣを、２５℃のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム２５０ｘ２０ｍｍ、２８０ｎｍのＵＶ検出で行った。エタノール：ｎ−ヘプタン：ＮＥｔ３：ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０：９０：０．１：０．１）での定組成分離；流速＝１６ｍＬ／分。化合物１００９：ＲＴ＝９．５２．化合物１０１０：ＲＴ＝１２．０３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，２Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．
【０１８３】
実施例７：３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸（化合物１０１１）
【化２２】
2012528084.tif 000025
３−（４−｛（１Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物１００９）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）．
【０１８４】
実施例８．３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（化合物１０１２）
【化２３】
2012528084.tif 000026
３−（４−｛（１Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロペンチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０１０）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３９（ｍ，４Ｈ）．
【０１８５】
調製例５．２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２４】
2012528084.tif 000027
４−ブロモ−３−トリフルオロメチルヨードベンゼン（ＭｃＢｅｅ，Ｅ．Ｔ．；Ｐｉｅｒｃｅ，Ｏ．Ｒ．；Ｌｏｗｅｒｙ，Ｒ．Ｄ．；Ｒａｐｋｉｎ，Ｅ．；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１），７３，３９３２−４）（５１ｇ）の乾ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を−４３℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム  塩化リチウム複合体（２３０ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を徐々に加えた。−４３℃にて１時間後、温度を−７０〜−６０℃に下げ、トリメチルボラート（２４ｍＬ）を加えた。−６０℃以下の温度を保持しながら、混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性、２００ｍＬ）でクエンチした。１０分後、水（５００ｍＬ）および追加の飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、油に濃縮した。２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオール（１７．２ｇ）を、次いで、トルエン（２００ｍＬ）を加え、次いで、トルエンを蒸発除去した。追加のトルエン（２００ｍＬ）を加え、次いで、蒸発させて、固体残渣として表題化合物を得た。固体を０℃にてアセトニトリルから結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
【０１８６】
調製例６．（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタノン
【化２５】
2012528084.tif 000028
マイクロ波バイアル中にて、２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）（調製例５）および［Ｒｈ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）（ｎｂｄ）］ＢＦ４（１５５ｍｇ）を、２−シクロペンテン−１−オン（０．７０ｇ）の１，４−ジオキサン（１２．８ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）中脱気溶液に溶解し、１２０℃にて５分間マイクロ波反応器で照射した。ＭＴＢＥを加え、混合物を水で３回洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタン→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に付して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
【０１８７】
調製例７．（Ｒ）−３−［４−（３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸エチルエステル
【化２６】
2012528084.tif 000029
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタノン（調製例６、１．９６ｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１２０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ）およびＮａＯＡｃ（０．７９ｇ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中混合物に、アクリル酸エチル（０．７９ｇ）を加え、反応混合物を３時間１３０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．５８−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．
【０１８８】
調製例８．３−［４−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル
【化２７】
2012528084.tif 000030
Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を含有する（Ｒ）−３−［４−（３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（調製例７、１．５５ｇ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩かけて水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．７５−２．２３（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．
【０１８９】
実施例９．３−［４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸および３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（化合物１０１３／１０１４）
【化２８】
2012528084.tif 000031
ケトンとして調製例４およびアミンとして（Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エチルアミンを用いて、一般的製法Ａを実施した。中間体メチルエステルを、一般的製法Ｂにしたがって加水分解した。得られた２種のジアステレオマー（表題化合物）を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して単離し、分析的ＨＰＬＣ／ＭＳで再分析した。化合物１０１３：ＲＴ＝４．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４５−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）．化合物１０１４：ＲＴ＝４．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｔｄ，１Ｈ），４．１０（ｑ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
【０１９０】
実施例１０．３−［４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチルおよび３−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（化合物１０１５／１０１６）
【化２９】
2012528084.tif 000032
ケトンとして３−［４−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（調製例８）およびアミンとして（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−エチルアミンを用いて、一般的製法Ａを実施した。得られた２種のジアステレオマー（表題化合物）を、分取キラルＨＰＬＣに付して単離した。分取キラルＨＰＬＣを、２５℃のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｘ２０ｍｍ）、２８０ｎＭのＵＶ検出で行った。エタノール：ｎ−ヘプタン：ＮＥｔ３：ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０：９０：０．１：０．１）での定組成分離；流速＝１９ｍＬ／分。化合物１０１５：ＲＴ＝１１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．化合物１０１６：ＲＴ＝１４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｑ，１Ｈ），３．３６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０１９１】
実施例１１．３−［４−［（１Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（化合物１０１７）
【化３０】
2012528084.tif 000033
エステルとして化合物１０１５を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）．
【０１９２】
実施例１２．３−［４−［（１Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（化合物１０１８）
【化３１】
2012528084.tif 000034
エステルとして化合物１０１６を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），３．３３−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）．
【０１９３】
調製例９．４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェノール
【化３２】
2012528084.tif 000035
Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＰＣｙ３を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。４−ブロモ−１−トリフルオロメチルフェノール（１．５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を、次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９１５ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて５時間振盪させ、その後、追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ）およびＰＣｙ３（６２ｍｇ）を加えた。８０℃にて１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．
【０１９４】
調製例１０．（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタノン
【化３３】
2012528084.tif 000036
［Ｒｈ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）（ｎｂｄ）］ＢＦ４（０．０３ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェノール（調製例９）（１．５ｍｍｏｌ）を、マグネット攪拌棒およびセプタム式注入口を含む２５ｍＬ−フラスコに加えた。フラスコをアルゴンでフラッシュした。次いで、１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（６：１、３ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）および２−シクロペンテン−１−オン（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃にて６時間撹拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．４３−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，１Ｈ）．
【０１９５】
実施例１３．４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノール（化合物１０１９、２種のジアステレオマーの混合物）
【化３４】
2012528084.tif 000037
ケトンとして（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタノン（調製例１０）およびアミンとして（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−エチルアミンを用いて、一般的製法Ａを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｑ，１Ｈ），３．２６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．２７（ｍ，７Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）．
【０１９６】
実施例１４．２−［４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸（化合物１０２０、２種のジアステレオマーの混合物）
【化３５】
2012528084.tif 000038
アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解した化合物１０１９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて２２時間振盪した。固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣに付して精製した。一般的製法Ｂにしたがって、中間体エステルを加水分解して、２種の異性体の混合物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３９−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ）．
【０１９７】
実施例１５．２−［４−［（１Ｓ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（化合物１０２１、２種のジアステレオマーの混合物）
【化３６】
2012528084.tif 000039
アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解した化合物１０１９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ブロモ酢酸エチル（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて５時間振盪した。固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣに付して精製した。一般的製法Ｂにしたがって、中間体エステルを加水分解して、異性体の混合物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３８−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９８】
調製例１０：［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
【化３７】
2012528084.tif 000040
３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾトリフルオライド（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオール（１７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌した。トルエン（３ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、次いで、蒸発を３回繰り返した。
【０１９９】
粗ボロン酸エステルを、アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（２当量）およびＫ２ＣＯ３（当量）で処理した。反応混合物を室温にて３日間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２００】
調製例１１：２−［３−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル．
【化３８】
2012528084.tif 000041
表題化合物を、調製例６に記載のものと同様の手法で触媒としてＲｈ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）（ｎｂｄ）］ＢＦ４を用いて、［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステルおよび２−シクロペンテン−１−オンから調製した。
【０２０１】
実施例１６．２−［３−［（１Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−シクロペンチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（化合物１０２２）
【化３９】
2012528084.tif 000042
ケトンとして２−［３−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチルおよびアミンとして（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−エチルアミン  塩酸塩を用いて、一般的製法Ａを実施した。得られた異性体エステルの混合物を精製し、フラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＮＥｔ３含有ヘプタン中０−８０％ＥｔＯＡｃの勾配）に付して分離した。速い溶出ピークを単離し、一般的製法Ｂにしたがって加水分解して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，２Ｈ），４．１０（ｑ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０２】
実施例１７．｛３−［（１Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−シクロペンチル］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０２３）
【化４０】
2012528084.tif 000043
ケトンとして２−［３−［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチルおよびアミンとして（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンを用いて、一般的製法Ａを実施した。得られた異性体エステルの混合物を精製し、フラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＮＥｔ３含有ヘプタン中０−８０％ＥｔＯＡｃの勾配）に付して分離した。速い溶出ピークを単離し、一般的製法Ｂにしたがって加水分解して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｑ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０３】
調製例１２：４−ブロモ−２−ヨード−１−トリフルオロメチル−ベンゼン
【化４１】
2012528084.tif 000044
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（３００ｍｇ、１．２５５ｍＭ）の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃にてＢＦ３−エテラート（７０７ｍｇ、５．０２ｍＭ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５２ｍｇ、４．３９ｍＭ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、室温に昇温させ、３０分間保持した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。固体を濾去し、真空下で乾燥させた。該ジアゾニウム塩を、０℃にて別のフラスコに加えられたＫＩ（２８９ｍｇ、１．７４６ｍＭ）およびヨウ素（２０３ｍｇ、０．８７６ｍＭ）のアセトン中混合物に加え、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、液体として表題化合物を得た（２３０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．
【０２０４】
調製例１３：３−（５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化４２】
2012528084.tif 000045
密封管に加えられた、トリフェニルホスフィン（４８６ｍｇ、１．８５７ｍＭ）および酢酸パラジウム（１５９．９ｍｇ、０．７１４ｍＭ）の乾ＴＨＦ中溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８５７ｍＭ）を加えた。反応混合物を１０分間脱気し、次いで、１５分間撹拌した。該４−ブロモ−２−ヨード−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンに、室温にてメチルアクリレート（１５７ｍｇ、１．５７ｍＭ）を、次いで、炭酸カリウム（３９４ｍｇ、２．８８７ｍＭ）を加えた。反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０−５％酢酸エチル）に付して精製し、固体として表題化合物を得た（２００ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０２０５】
調製例１４：３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
【化４３】
2012528084.tif 000046
（Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸メチル（４００ｍｇ、１．２９８ｍＭ）の１，４−ジオキサン中撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を加えた。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いで、５５−６０℃に加熱した。該ビスピナコラトジボラン（６５７ｍｇ、２．５９７ｍＭ）に、酢酸カリウム（２５４ｍｇ、２．５９７ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．５９７ｍＭ）を加えた。反応混合物を３時間９０−１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、セライトに通し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、液体として表題化合物を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程にて直接用いた（粗収率：５１０ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）．
【０２０６】
調製例１５：３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルプロパン酸メチル
【化４４】
2012528084.tif 000047
（Ｅ）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸メチル（５００ｍｇ、１．４０４ｍＭ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％炭素担持パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下室温にて３０時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドで濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、液体として表題化合物を得た（４９０ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）．
【０２０７】
調製例１６：３−［５−（（１Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【化４５】
2012528084.tif 000048
表題化合物を、調製例６に記載のものと同様の手法で触媒としてＲｈ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）（ｎｂｄ）］ＢＦ４を用いて、３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルプロパン酸メチル（調製例１５）および２−シクロペンテン−１−オンから調製した。
【０２０８】
実施例１８．３−［５−［（１Ｒ）−３−［［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ］シクロペンチル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（２種の立体異性体の混合物）（化合物１０２４）
【化４６】
2012528084.tif 000049
ケトンとして３−［５−（（１Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（調製例１６）およびアミンとして（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンを用いて、一般的製法Ａを実施した。得られた異性体エステルの混合物を精製し、フラッシュクロマトグラフィーに付して分離した。速い溶出ピークを単離し、一般的製法Ｂにしたがって加水分解して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
【国際調査報告】
2012528084.tif 000054
2012528084.tif 000055