【手続補正書】
【提出日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポトーシスの誘導、カスパーゼ類の活性化、チューブリンの阻害、またはトポイソメラーゼの阻害に応答する脳または中枢神経系の疾患の治療を必要とする哺乳動物を治療するための組成物であって、該組成物は、
式Ｉ：
【化１】
2008526776.tif 000001
に従った化合物、または製薬的に許容できるその塩または溶媒和物を含んでなり、式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｒ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが、一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＢおよびＤの少なくとも１つがＮであって、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以下がＮであるという条件で、独立してＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮである場合、Ｎにおける置換基がない、組成物。
【請求項２】
ＢがＣであり、ＤがＮである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、ならびにＲ１２および存在すればＲ１３が、独立してＨ，Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または−ＯＣ１〜３アルキルである請求項１および２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ３であり；
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、モルホリノ、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１３が、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３であるか；または場合によっては、Ｒ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になって１，３−ジオキソランを形成する請求項１および２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化２】
2008526776.tif 000002
に従った構造、または製薬的に許容できるその塩または溶媒和物を有し、式中：
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、Ｒ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの１つ以下がＮであるという条件で、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが独立してＣまたはＮであり、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮである場合、Ｎにおける置換基がない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ＸまたはＹが、Ｎである請求項１、２および５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ＷまたはＺが、Ｎである請求項１、５および６に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化３】
2008526776.tif 000003
に従った構造、または製薬的に許容できるその塩または溶媒和物を有し、式中：
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８へテロ環、ＮＲ２ａＣ１〜３アルキル、ＮＲ２ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ２ａ（アリールアルキル）であり、式中、Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである請求項１および５〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＨ３である請求項１および５〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈである請求項１および５〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または−ＯＣ１〜３アルキルである請求項１および５〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＮＲ９ａＲ９ｂであり、式中
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜３アルキルであるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってＣ３〜８へテロ環を形成する請求項１および５〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ３であり；
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、モルホリノ、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６が、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３であるか；または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になって１，３−ジオキソランを形成する請求項１および５〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＣＨ３であり；
Ｒ２が、ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ９が、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮＨＣＨ３である請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないか、または１つがＨで他がハロである請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないか、または１つがＨで他がハロまたはアルキルまたはハロアルキルである請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、またはＣ１〜６ハロアルキルである場合、Ｒ２はＨではない請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないかまたは１つがＨで他がハロであり、Ｒ２はＨではない請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物が：
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（キノリン−４−イル）−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メチルアミノ−フェニル）−メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−（２−Ｎ−メチルアセトアミド−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メチル−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−８−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２，８−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２，５−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−エトキシ−フェニル）−メチルアミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−フェニル−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メチルアミン；
（２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−７−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−フルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−エチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−イソプロポキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−エチル−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（５−メトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−エトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（２−メチル−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
（４−メチルチオ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
（２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
（６−ジメチルアミノ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン；
（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
Ｎ２−ヒドロキシ−Ｎ４−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（２−メチルチオ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−ベンジルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（２−ジメチルアミノ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
［２−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−キナゾリン−４−イル］−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−（２−Ｎ−メチルアセトアミド−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
および製薬的に許容できるその塩または溶媒和物から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化合物が：
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患が、脳または中枢神経系の腫瘍である請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記疾患が、脳癌、転移性脳癌、原発性脳癌、未分化星状細胞腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、または他の間葉腫瘍である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
脳／血漿ＡＵＣ比が、約５を超える、約１０を超える、または約１５を超える、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、約１００平方オングストローム未満、または約８０平方オングストローム未満と算出された極性表面積を有する請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
アポトーシスの誘導、カスパーゼ類の活性化、チューブリンの阻害、またはトポイソメラーゼの阻害に応答する脳または中枢神経系の疾患の治療を必要とする哺乳動物を治療するのに有用な医薬を製造するための、請求項１、５、８、および２１のいずれか一項に記載の組成物の使用。