【手続補正書】
【提出日】平成21年7月10日(2009.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2009502922.tif 000001
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ４、ハロアルキル、ＣＨＮ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ４）２、または−Ｃ１〜２アルキル−Ｒ３−Ｒ４であり；
Ｒ２は、カスパーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３−Ｐ２、Ｐ３−Ｐ２、またはＰ２部分であり；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；但し、該Ｒ４基は、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換されており；
または２個のＲ４基は、これが結合する原子と一緒になって、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換された３〜８員単環式または８〜１２員二環式の環を形成し；Ｊは、水素、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；
Ｊ２は、＝ＮＲ’、＝Ｎ（ＯＲ’）、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
各Ｒ’は、独立して、０〜５回出現するＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択されたヘテロ原子を１回任意選択で割り込ませたＣ１〜６アルキルで任意選択で置換され；但し、各Ｃ１〜６アルキルは、置換されておらず；
別段の記載がない限り、適切な価数を有する任意の基は、０〜５個のＪおよび０〜２個のＪ２で任意選択で置換されている、
化合物。
【請求項２】
カスパーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３−Ｐ２、Ｐ３−Ｐ２、またはＰ２部分が、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または下記の骨格の１つから選択される、任意選択で置換された基である、請求項１に記載の化合物であって：
【化２】
2009502922.tif 000002
【化３】
2009502922.tif 000003
【化４】
2009502922.tif 000004
式中、
ｎは０〜３であり；
Ｐ３およびＰ４のそれぞれは、独立して、−（Ｔ）ｐ−Ｒであり；
Ｔは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、または−ＳＯ２−であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−ベンゾ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
ＡＡ、ＡＡ２、およびＡＡ３のそれぞれは、独立して、アミノ酸側鎖であり；
Ｘは、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｒ１１）２−、−Ｃ＝Ｏ−、または−Ｃ＝ＮＯＲ１１−であり；
Ｘ２−Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＨ２であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ａｒは、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリール、または任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｇ１およびＧ３は、独立して、ＮまたはＣから選択され；
Ｇ２は、原子価結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣであり；
環Ｗは、０〜２個の二重結合を含有し、０〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５〜７員環に任意選択で縮合されており；
環Ａは、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、１〜４個の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルであり；
環Ｃは、縮合Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール環であり；
環Ｄは、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式ヘテロシクリルであり；
環Ｚは、６員アリール、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ３〜７脂環式、または５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜１２アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜１２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１２アルキル）２、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｏ−（フェニル）、Ｃ１〜１２ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜１２ハロアルキル）、Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜１２アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１２アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜１２アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒ７、または（Ｃ１〜１２アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０脂環式、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−ベンゾ（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜１０脂環式であり；
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または不飽和であり、且つＯ、Ｎ、およびＳから選択された０〜６個のヘテロ原子を含有する、３〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式の環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、またはＲ７であり；Ｒ９は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＳＲ１１、ＣＮ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｏ−（フェニル）、または−Ｓ−（フェニル）であり；
Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された２個までのヘテロ原子を任意選択で割り込ませたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された３個までのヘテロ原子を任意選択で含有する５〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｆ２、ＣＮ、Ｃ６〜１０アリールであり、またはＲ１３は、Ａｒに結合して、Ａｒと縮合する０〜２個のヘテロ原子を有する不飽和または部分飽和５〜６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｒ、ＯＲ７、またはＮ（Ｒ７）２であり；
Ｒ１５は、Ｒ７、ＮＲ７、ＯＲ７、または２−ｔ−ブチルフェニルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯ２Ｒ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＳＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＯＲ７、−（Ｃ１〜６アルキル）−シクロアルキルであり；または２個のＲ１６が一緒になって、３〜６員炭素環を形成し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１４アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり；またはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された１個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は、Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはベンゾ縮合Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
あるいはＲ１９およびＡＡ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成する、
化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｒ７、ハロアルキル、ＣＨＮ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＨ２ＳＲ４、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ４）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＲ４）２、ＣＨ２ＮＨＲ４、またはＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、
【化５】
2009502922.tif 000005
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化６】
2009502922.tif 000006
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化７】
2009502922.tif 000007
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ３〜１０ヘテロシクリルである、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが−ＣＯ−であり、Ｒが任意選択で置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＡＡ、ＡＡ２、およびＡＡ３が、それぞれ独立にＣ１〜７アルキルである、請求項２から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ１〜７アルキルが、ハロ、ＯＨ、ＳＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはフェニルで任意選択で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２がＯである、請求項２から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３がＣであり、環Ｗがピリドン環である、請求項２から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、
【化８】
2009502922.tif 000008
【化９】
2009502922.tif 000009
であり；ｎが０〜３である、請求項２から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、
【化１０】
2009502922.tif 000010
から選択された、任意選択で置換された基である、請求項２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する１個または複数の原子と一緒になって、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、チアゾール、ピロール、ピロリドン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、ジヒドロフェナントリジン、アクリジン、ジヒドロアクリジン、キノリジン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、ジヒドロシンノリン、フェナジン、ジヒドロフェナジン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、プテリジン、キヌクリジン、β−カルボリン、ピリド［７，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、およびチエノ−［３，２−ｂ］ピロールから選択された環を形成する、請求項２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する１個または複数の炭素原子と一緒になって、
【化１１】
2009502922.tif 000011
から選択された環を形成する、請求項２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された１〜３個の基で任意選択で置換されたフェニル環である、請求項２から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
表２に示されるものから選択された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ａ）請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物；および
ｂ）医薬品として許容される担体、アジュバント、またはビヒクル
を含む、医薬品組成物。
【請求項２０】
患者の疾患を治療するための組成物であって、該疾患が、ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰栄養アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕化、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶、熱傷後の器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連した障害、骨髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連の骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血性ショック、火傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ケネディー病、プリオン疾患、脳虚血、癲癇、癲癇発作、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈バイパス移植、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連の脳炎、加齢、脱毛、脳卒中に起因した神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱、デング熱、日本脳炎、様々な形の肝臓疾患、腎疾患、腎嚢胞、Ｈ．ピロリ関連の胃および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、中毒性表皮壊死症、天疱瘡、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、慢性乳児性神経皮膚関節症候群、新生児発症全身炎症疾患、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群、または高ＩｇＤ周期性熱症候群であり；
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬品組成物を含む、組成物。
【請求項２１】
患者におけるカスパーゼ媒介性機能を阻害するための組成物であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬品組成物を含む、組成物。
【請求項２２】
患者におけるＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの生成を低下させるための組成物であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬品組成物を含む、組成物。
【請求項２３】
細胞を保存する方法であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または医薬品として許容されるその誘導体の組成物中に該細胞を浸すステップを含む、方法。
【請求項２４】
前記細胞が、
ａ）移植が意図される器官；または
ｂ）血液製剤
にある、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
癌を治療するための免疫療法のための組成物であって、その構成要素として請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２６】
前記組成物が追加の治療薬を含む、請求項２０〜２２または２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
式Ｉの化合物を調製する方法であって
【化１２】
2009502922.tif 000012
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から１８のいずれか一項により定義された通りであり；
該方法は、式ＩＩの化合物を
【化１３】
2009502922.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から１８のいずれか一項により定義された通りである）、
カルボン酸活性化剤および適切な溶媒で処理し、式Ｉの化合物を形成するステップを含む、方法。
【請求項２８】
前記カルボン酸活性化剤がトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が追加の治療薬を含む、請求項２３または２４に記載の方法。