(57)【要約】  本発明は、新規ジアミノプテリジン誘導体、その組成物および抗感染症剤として使用するためのそれを含む処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｑ−Ｉ：
【化１】
2012521422.tif 000095
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通りである：
(ａ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であるか；
(ｂ)  Ｒ２およびＲ３は独立してＣＯＯＲ５であるか；または
(ｃ)  Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１は−ＣＯＯＲ５であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(vi)  ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物。
【請求項２】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｑ−II：
【化２】
2012521422.tif 000096
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通りである：
(ａ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であるか、または
(ｂ)  Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１は−ＣＯＯＲ５であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり、
(vi)  ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｑ−III：
【化３】
2012521422.tif 000097
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(vi)  ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｑ−IV：
【化４】
2012521422.tif 000098
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(vi)  ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物。
【請求項５】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の次のものから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物：
【化５】
2012521422.tif 000099
【化６】
2012521422.tif 000100
【化７】
2012521422.tif 000101
【請求項６】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｖ：
【化８】
2012521422.tif 000102
〔式中、
Ａはヘテロアリール、例えば、
【化９】
2012521422.tif 000103
であり、
Ｒ１はＣ１−８アルキル−ＣＯＯＲ２(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２)であり、
Ｒ２はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物。
【請求項７】
遊離、塩またはプロドラッグ形態の式VI：
【化１０】
2012521422.tif 000104
〔式中、
ＸはＣ１−４アルキル、例えば、エチルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)(ＯＲ４)、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)(ＯＲ４)であり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、エチル)またはＣ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ５であり；
Ｒ５はＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル)である。〕
の化合物。
【請求項８】
感染症の処置または予防方法であって、それを必要とする対象に、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
感染症がグラム陽性またはグラム陰性細菌感染である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
細菌感染症がモラクセラ・カタラーリス、クレブシエラ・ニューモニエ、スタフィロコッカス・エピデルミデス、ストレプトコッカス・ビリダンス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、バシラス・アンスラシス、フランシセラ・ツラレンシス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ・エンテリカ、ビブリオ・コレラエ、エンテロコッカス・フェカリス、エルシニア・ペスティス、バチルス・スブチリス、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびボレリア・バーグドルフェリによる感染症から成る群から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
細菌感染症が、スタフィロコッカス・アウレウス感染症である、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の次のものから選択される、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法：
【化１１】
2012521422.tif 000105
【化１２】
2012521422.tif 000106
【請求項１３】
該感染症がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染原によるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
感染症が、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１種以上の薬剤に耐性である感染症である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
感染症がメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス感染症である、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１７】
感染の処置用医薬の製造における、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
感染症が細菌感染症である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
感染症が、モラクセラ・カタラーリス、クレブシエラ・ニューモニエ、スタフィロコッカス・エピデルミデス、ストレプトコッカス・ビリダンス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、バシラス・アンスラシス、フランシセラ・ツラレンシス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ・エンテリカ、ビブリオ・コレラエ、エンテロコッカス・フェカリス、エルシニア・ペスティス、バチルス・スブチリス、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびボレリア・バーグドルフェリの１種以上の細菌によるものである、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
炭疽、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、ライム病、肺炎、膿痂疹、せつ、蜂巣炎、毛包炎、せつ、癰、熱傷様皮膚症候群、化膿巣、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染症、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から選択される状態、疾患または感染症の処置または予防用医薬の製造のための、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
真菌感染症の処置または予防方法であって、それを必要とする対象に有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、または請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
炭疽、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、ライム病、肺炎、膿痂疹、せつ、蜂巣炎、毛包炎、せつ、癰、熱傷様皮膚症候群、化膿巣、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から選択される状態、疾患または感染症の処置または予防方法であって、それを必要とする対象に有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、または請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年３月２５日出願の米国仮特許出願番号６１／２１１,１３７に基づく優先権を主張し、その内容を、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、抗感染症剤として使用するためのジアミノプテリジン誘導体およびその組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
過去数十年にわたる急速な抗生物質耐性の増加は、現在利用可能な抗生物質処置の選択肢が、直ぐに無効となるとの深刻な懸念を生じさせている。抗生物質の広範な使用と、その処置に利用可能な１０年も経過した化合物骨格と細菌耐性の急速な増加率を考慮すると、細菌病原体との戦いにおいて新薬の開発は避けられない。
【０００４】
抗微生物剤は多くの既知の機構を介して、例えば、細菌細胞壁合成阻害によって、細胞内化合物の透過性および滲出を増加させるように微生物の細胞膜に直接作用することによって、タンパク質合成を可逆的に阻害するように種々のリボソームサブユニットの機能を乱すことによって、種々のリボソームサブユニットに結合してタンパク質合成を変えることによって、細菌核酸代謝に作用することによって、または必須の葉酸代謝の酵素群を遮断することによって作用し得る。近年、多くの細菌および真菌におけるリボスイッチと呼ばれるＲＮＡ構造が、生存または病原性に重要な種々の遺伝子の発現を制御し得ることが試験により示されている。典型的にある種のｍＲＮＡの５’非翻訳領域(５’−ＵＴＲ)内に位置する、各既知リボスイッチ群のメンバーは、特定の有機代謝物を認識する明確な、三次元構造化された受容体へと折りたたまれ得る。同族代謝物がｍＲＮＡ転写中に十分に高い濃度で存在するとき、リボスイッチ受容体は代謝物に結合し、オープンリーディングフレーム(ＯＲＦ)の発現を妨げる新生ｍＲＮＡへの構造変化を誘発し、それにより遺伝子発現を変える。同族代謝物の非存在下で、リボスイッチはＯＲＦの発現を妨げない構造へと折りたたまれる。
【０００５】
１６種類のリボスイッチ群が報告されている。リボスイッチの各群のメンバーは同じ代謝物に結合し、高度に保存された配列および二次構造を共有する。チアミンピロホスフェート(ＴＰＰ)、フラビンモノヌクレオチド(ＦＭＮ)、グリシン、グアニン、３’−５’−ジグアニル(eiguanylic)酸(ｃ−ジ−ＧＭＰ)、モリブデン補酵素、グルコサミン−６−ホスフェート(ＧｌｃＮ６Ｐ)、リシン、アデニン、およびアデノシルコバラミン(ＡｄｏＣｂｌ)リボスイッチに結合するリボスイッチモチーフが同定されている。さらに、Ｓ−アデノシルメチオニン(ＳＡＭ)Ｉ、IIおよびIII、IVを認識する４種の異なるリボスイッチモチーフおよびプレ−キューオシン−１(ＰｒｅＱ１)を認識する２種の異なるモチーフが同定されている。ＴＰＰリボスイッチに結合するピリチアミンピロホスフェート(ＰＴＰＰ)、リシンリボスイッチに結合するＬ−アミノエチルシステイン(ＡＥＣ)およびＤＬ−４−オキサリシン、およびＦＭＮリボスイッチに結合するロゼオフラビンおよびＦＭＮを含む、既知リボスイッチ群に結合する数種の代謝拮抗剤リガンドもまた同定されている。リボスイッチ受容体は、その各リガンドに、タンパク質の複雑性および選択性のレベルに近づく界面で結合する。この高度に特異的な相互作用により、リボスイッチがリガンドの最も密接に関連した類似体を区別することが可能となる。例えば、バチルス・スブチリス由来のグアニン結合リボスイッチの受容体は、このリガンドがほとんど完全に覆われるように三次元構造を形成する。グアニンは、２個の芳香族性塩基の間に位置し、グアニン水素の各極性官能基は、それを囲む４個のさらなるリボスイッチヌクレオチドと結合する。この特異性のレベルにより、リボスイッチは、最も構造的に関連するプリン類似体を区別できる。同様に、ＳＡＭ結合リボスイッチの研究により、ＳＡＭのほとんど全ての官能基がリガンドとの結合に重要であり、１個のメチル基でしか異ならないＳ−アデノシルホモシステイン(ＳＡＨ)およびＳ−アデノシルメチオニン(ＳＡＭ)のような極めて類似した化合物を区別可能とすることが確認された。同様に、ＴＰＰリボスイッチは、４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン(ＨＭＰ)部分の極性官能基を認識する１個のサブドメインおよび２個の金属イオンおよび数種の水分子を、そのリガンドの負に荷電したピロホスフェート部分に配位させるもう１個のサブドメインを含む。ＴＰＰ、グアニンおよびＳＡＭリボスイッチと同様、ＦＭＮリボスイッチは、天然代謝物ＦＭＮに極めて特異的な受容体構造を形成する。特異的遺伝子を制御するために小分子を設計することを可能としているのは、この極めて特異的な相互作用である。
【０００６】
特に興味深いリボスイッチはＴＰＰリボスイッチである。ＴＰＰは、細菌、古細菌、および真核生物における必須の補助因子である。細菌、植物および真菌のような生物は、ＴＰＰ感覚性リボスイッチを使用して、チアミンおよびそのリン酸化誘導体の移入または合成を担う遺伝子を制御する。研究により、リガンドの、エシェリキア・コリのチアミン生合成に関与するｔｈｉＭ遺伝子の５’非翻訳領域への結合が、リボスイッチ構造を“オフ”にし、リボソーム結合部位の隔離によりｍＲＮＡの翻訳を減らすことが示されている。細菌リボスイッチに類似して、真核リボスイッチはＴＰＰに類似の親和性で結合し、同様の立体変化を受ける。そのようなものとして、ＴＰＰリボスイッチを標的とする化合物は、多くの細胞プロセスに必要なチアミンおよびそのリン酸化誘導体の生合成の制御または阻害に使用し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それ故に、感染症の処置に有用な化合物、特にＴＰＰリボスイッチを標的とする化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
第一の面において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｑ−Ｉ：
【化１】
2012521422.tif 000002
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通りである：
(ａ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であるか；
(ｂ)  Ｒ２およびＲ３は独立してＣＯＯＲ５であるか；または
(ｃ)  Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１は−ＣＯＯＲ５であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(vi)  ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｑ−II：
【化２】
2012521422.tif 000003
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通りである：
(ａ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であるか、または
(ｂ)  Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１は−ＣＯＯＲ５であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり、
(vi)  ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｑ−III：
【化３】
2012521422.tif 000004
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(vi)  ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｑ−IV：
【化４】
2012521422.tif 000005
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(vi)  ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００１２】
第一の面のさらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ：
【化５】
2012521422.tif 000006
〔式中、
(vii)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通りである：
(ａ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、または−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５であるか；
(ｂ)  Ｒ２およびＲ３は独立してＣＯＯＲ５であるか；または
(ｃ)  Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１は−ＣＯＯＲ５であり；
(viii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ix)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；
(ｘ)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物を提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式II：
【化６】
2012521422.tif 000007
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通りである：
(ａ)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、または−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５であるか；または
(ｂ)  Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１は−ＣＯＯＲ５であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；
(iv)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｖ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式III：
【化７】
2012521422.tif 000008
〔式中、
(vii)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、または−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５であり；
(viii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ix)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；；
(ｘ)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式IV：
【化８】
2012521422.tif 000009
〔式中、
(ii)  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５または−ＣＯＯＲ５であり；
(vii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(viii)  Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)であり；；
(ix)  Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ｘ)  Ｒ７はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物を提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、以下の遊離、塩またはプロドラッグ形態の化合物を提供する：
１.１  以下の式を有する式Ｉ、IIまたはIIIの化合物：
【化９】
2012521422.tif 000010
【００１７】
１.２  以下の式を有する式Ｉ、IIまたはIIIの化合物：
【化１０】
2012521422.tif 000011
【００１８】
１.３  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７または−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、１.１または１.２；
１.４  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２または−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５である、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.５  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.６  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−ＳＯ２ＣＦ３である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.７  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−ＳＯ３Ｈである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.８  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−ＮＨ２である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.９  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
【００１９】
１.１０  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.１１  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−ＯＨである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.１２  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.１３  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２)である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.１４  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２)である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.１５  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.１６  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.１７  Ｒ１、Ｒ２であり、そしてＲ３が独立して−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.１８  Ｒ２であり、そしてＲ３が独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１が−ＣＯＯＲである、式Ｉ、IIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか５；
１.１９  Ｒ２が−ＯＨであり、そしてＲ１が−ＣＯＯＲ５である、式Ｉ、IIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
【００２０】
１.２０  Ｒ２が−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１が−ＣＯＯＲ５である、式Ｉ、IIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.２１  Ｒ２であり、そしてＲ３が独立してＣＯＯＲ５である、式Ｉ、IIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.２２  Ｒ１、Ｒ２であり、そしてＲ３が独立してＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか；
１.２３  Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２２のいずれか；
１.２４  Ｒ４がＨである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２３のいずれか；
１.２５  Ｒ４がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２３のいずれか；
１.２６  Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、エチル)である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２５のいずれか；
１.２７  Ｒ１がＨである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２６のいずれか；
１.２８  Ｒ５がＣ１−４アルキル(例えば、エチル)である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２６のいずれか；
１.２９  Ｒ６がＨまたはＣ１−４アルキルである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２８のいずれか；
１.３０  Ｒ６がＨである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２８のいずれか；
１.３１  Ｒ６がＣ１−４アルキルである、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.２８のいずれか；
１.３２  Ｒ７がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)；である、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、または１.１−１.３のいずれか１のいずれか
【００２１】
１.３３  次のものから選択される、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物または１.１−１.３２のいずれか：
【化１１】
2012521422.tif 000012
【化１２】
2012521422.tif 000013
【００２２】
１.３４  次のものから選択される、式IIまたはIIIの化合物または１.１−１.３３のいずれか：
【化１３】
2012521422.tif 000014
【化１４】
2012521422.tif 000015
【００２３】
１.３５  次のものから選択される、式IIIの化合物または１.１−１.３３のいずれか：
【化１５】
2012521422.tif 000016
【化１６】
2012521422.tif 000017
【００２４】
１.３６  次のものから選択される、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物、または１.１−１.３２のいずれか：
【化１７】
2012521422.tif 000018
【化１８】
2012521422.tif 000019
【００２５】
１.３７  次のものから選択される、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物または１.１−１.３２のいずれか：
【化１９】
2012521422.tif 000020
【００２６】
１.３８  次のものから選択される、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物または１.１−１.３３のいずれか：
【化２０】
2012521422.tif 000021
【００２７】
１.３９  次のものから選択される、式Ｉの化合物または１.１−１.３３のいずれか：
【化２１】
2012521422.tif 000022
【００２８】
１.４０  次のものから選択される、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物または１.１−１.３３のいずれか：
【化２２】
2012521422.tif 000023
【００２９】
１.４１  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５である、式IVの化合物、または１.２−１.３３のいずれか；
１.４２  Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＯＯＨ)である、式IVの化合物、または１.２−１.３３のいずれか；
１.４３  式IVの化合物、または１.２−１.３３であって：
【化２３】
2012521422.tif 000024
である化合物；
１.４４.  例えば、実施例１に記載するアッセイで１３０μg／mL未満、好ましくは１００μg／mL未満、より好ましくは５０μg／mL未満、さらに好ましくは２５μg／mL未満、最も好ましくは、１０μg／mL未満の最小阻害濃度(ＭＩＣ)を有する、式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物または１.１−１.４３。
【００３０】
他の態様において、本発明は、以下の遊離、塩またはプロドラッグ形態の以下のものを提供する：
２.１  置換基が１.１−１.４４の何れかに記載した通りである、上に記載する式Ｑ−Ｉ、Ｑ−II、Ｑ−IIIまたはＱ−IVの化合物；
２.２  式Ｑ−Ｉの化合物：
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であり；
Ｒ２およびＲ３が独立してＣＯＯＲ５であるか；または
Ｒ２およびＲ３が独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１が−ＣＯＯＲ５であり、
そして残りの置換基が１.１−１.２、１.４−１.８、１.１０−１.２８および１.３２−１.４４のいずれかに記載の通りである；
【００３１】
２.３  式Ｑ−IIの化合物：
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であるか、または
Ｒ２およびＲ３が独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５であり、そしてＲ１が−ＣＯＯＲ５であり；
そして残りの置換基が１.１−１.２、１.４−１.８、１.１０−１.２８および１.３２−１.４４のいずれかに記載の通りである；
【００３２】
２.４  式Ｑ−IIIの化合物：
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５であり；
そして残りの置換基が１.１−１.２、１.４−１.８、１.１０−１.２８および１.３２−１.４４のいずれかに記載の通りである；
【００３３】
２.５  式Ｑ−IVの化合物：
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＲ５、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＲ５(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５)、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｃ１−４アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２(例えば、−ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２)、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ５；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ２)ＣＯＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)または−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)であり；
そして残りの置換基が１.１−１.２、１.４−１.８、１.１０−１.２８および１.３２−１.４４のいずれかに記載の通りである；
【００３４】
２.６  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ５である、式Ｑ−Ｉ、Ｑ−II、Ｑ−IIIまたはＱ−IVの化合物、または２.１−２.５のいずれか；
【００３５】
２.７  以下のものから選択される、式Ｑ−Ｉ、Ｑ−II、Ｑ−IIIまたはＱ−IVの化合物、または２.１−２.６のいずれか：
【化２４】
2012521422.tif 000025
【化２５】
2012521422.tif 000026
【００３６】
さらに別の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｖ：
【化２６】
2012521422.tif 000027
〔式中、
Ａはヘテロアリール、例えば、
【化２７】
2012521422.tif 000028
であり、
Ｒ１はＣ１−８アルキル−ＣＯＯＲ２(例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２)であり、
Ｒ２はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物を提供する。
【００３７】
さらなる態様において、式Ｖの化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の：
【化２８】
2012521422.tif 000029
から選択される(５.１)。
【００３８】
他の態様において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式VI：
【化２９】
2012521422.tif 000030
〔式中、
ＸはＣ１−４アルキル、例えば、エチルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１−８アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)(ＯＲ４)、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)(ＯＲ４)であり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、エチル)またはＣ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ５)であり；
Ｒ５はＣ１−４アルキル(例えば、ｔ−ブチル)である。〕
の化合物を提供する。
【００３９】
さらなる態様において、式VIの化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の：
【化３０】
2012521422.tif 000031
から選択される(６.１)。
【００４０】
本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ−IVの化合物のいずれか、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物のいずれか、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物のいずれか、例えば、５.１または６.１を請求する。
【００４１】
上に記載した本発明の化合物、式Ｉ−IVの化合物のいずれか、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物のいずれか、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物のいずれか、例えば、５.１または６.１は、抗感染症剤、例えば、抗細菌剤または抗真菌剤として有用である。これらの化合物は多くの機構によって、例えば、細菌細胞壁合成阻害によって、細胞内化合物の透過性および滲出を増加させるように微生物の細胞膜に直接作用することによって、タンパク質合成を可逆的に阻害するように種々のリボソームサブユニットの機能を乱すことによって、種々のリボソームサブユニットに結合してタンパク質合成を変えることによって、細菌核酸代謝に作用することによって、またはジヒドロ葉酸レダクターゼまたはジヒドロプテロイン酸シンターゼのような必須の葉酸代謝の酵素群を遮断することによって作用し得る。何らかの特定の理論に縛られることを意図しないが、特定の場合において、ある種の本発明のプテリジン誘導体、例えば、ある種の上に記載した遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物、例えば、２.１−２.７、または式Ｖの化合物、例えば、５.１、好ましくは１.３７、１.３８、１.４３、または５.１はまたチアミンピロホスフェートリボスイッチを標的とし、例えば、実施例２に記載する結合アッセイにおいて、例えば、ＴＰＰリボスイッチと、２０μM未満、好ましくは１０μM未満、最も好ましくは１μM未満のＩＣ５０値で結合するとも考えられる。そのようなものとして、本発明はまた、ＴＰＰリボスイッチリガンドとしての、種々の遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、Ｑ−Ｉ〜Ｑ−IVの化合物、例えば、２.１−２.７、または式Ｖの化合物、例えば、５.１、好ましくは１.３７、１.３８、１.４３、または５.１のいずれかを提供する。
【００４２】
他の面において、本発明は、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IV化合物のいずれか、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物、例えば、５.１または６.１を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００４３】
さらに別の面において、本発明は、感染症の処置または予防方法(方法Ｉ)であって、それを必要とする対象に有効量の遊離、塩またはプロドラッグ形態の上に記載した式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、Ｑ−Ｉ〜Ｑ−IV、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物、例えば、５.１または６.１、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４４】
さらなる態様において、上に記載した方法Ｉは、グラム陽性またはグラム陰性細菌感染の処置または予防に有用である(方法Ｉ−Ａ)。他の具体的態様において、方法Ｉは、以下の細菌の１種以上による感染症の処置に有用である(ただし、これらの細菌感染症に限定されない)：モラクセラ・カタラーリス、クレブシエラ・ニューモニエ、スタフィロコッカス・エピデルミデス、ストレプトコッカス・ビリダンス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、バシラス・アンスラシス、フランシセラ・ツラレンシス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ・エンテリカ、ビブリオ・コレラエ、エンテロコッカス・フェカリス、エルシニア・ペスティス、バチルス・スブチリス、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびボレリア・バーグドルフェリ(方法Ｉ−Ｂ)。他の態様において、方法Ｉは、以下の細菌の１種以上による感染症の処置または予防に有用である：スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、バチルス・スブチリス、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エシェリキア・コリ、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザエおよびアシネトバクター・バウマンニ(方法Ｉ−Ｂ’)。さらに別の態様において、方法Ｉは、以下の細菌の１種以上による感染症の処置または予防に有用である：スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンザエ。特定の態様において、方法Ｉは、以下の細菌の１種以上による感染症の処置または予防に有用である：スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネス(方法Ｉ−Ｂ”)。特定の態様において、方法Ｉはスタフィロコッカス・アウレウス感染症の処置または予防に有用である(方法Ｉ−Ｃ)。
【００４５】
さらなる態様において、上に記載した方法Ｉは、有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の上に記載する式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物のいずれか、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物、例えば、５.１または６.１、またはそれを含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、炭疽、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、ライム病、肺炎、膿痂疹、せつ、蜂巣炎、毛包炎、せつ、癰、熱傷様皮膚症候群、化膿巣、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から成る群から選択される疾患、感染症または状態の処置または予防に有用である(方法Ｉ−Ｄ)。
【００４６】
何らかの特定の理論に縛られることを意図しないが、特定の本発明の化合物、種々の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ、II、III、またはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物、例えば、２.１−２.７、または式ＶまたはVIの化合物、例えば、５.１または６.１、好ましくは１.３７、１.３８、１.４３または５.１はまたチアミンピロホスフェートリボスイッチも標的化し、それ故に、新規機構を介して、例えば、遺伝子発現を変えるためにリボスイッチ−リガンド結合を利用し、それにより下流チアミン生合成に作用することにより、細菌感染症の処置方法を提供すると考えられる。そのようなものとして、これらの化合物は、従来の抗生物質が薬剤耐性により有効ではない感染症の処置に有効である。それ故、特定の態様において、本発明は、化合物が遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の１.３７、１.３８、１.４３または５.１のいずれかの化合物であり、感染症がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染原によるものである上に記載した方法Ｉまたは方法Ｉ−ＡからＩ−Ｄのいずれかを提供する(方法Ｉ−Ｅ)。さらなる態様において、感染症はペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１種以上の薬剤に耐性である。特定の態様において、感染はメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス感染症である。
【００４７】
他の面において、本発明は、感染症の処置または予防用医薬の製造における、遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物のいずれか、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物、例えば、５.１または６.１の使用を提供する。
【００４８】
特定の態様において、本発明は、感染症がグラム陽性またはグラム陰性感染症である、上に記載した使用を提供する。なおさらなる具体的態様において、感染症は、モラクセラ・カタラーリス、クレブシエラ・ニューモニエ、スタフィロコッカス・エピデルミデス、ストレプトコッカス・ビリダンス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、バシラス・アンスラシス、フランシセラ・ツラレンシス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ・エンテリカ、ビブリオ・コレラエ(Vibrio chlierae)、エンテロコッカス・フェカリス、エルシニア・ペスティス、バチルス・スブチリス、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびボレリア・バーグドルフェリから成る群から選択される１種以上の細菌の感染症である。なおさらなる具体的態様において、感染症は、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンザエから成る群から選択される１種以上の細菌の感染症である。好ましい態様において、本発明は、感染症が以下の細菌の１種以上によるものである、上に記載した使用を提供する：スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネス。さらなる態様において、本発明は、炭疽、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、ライム病、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎、毛包炎、せつ、癰、熱傷様皮膚症候群、化膿巣、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎から選択される状態、疾患または感染症の処置または予防用医薬の製造における、上に記載した使用を提供する。
【００４９】
さらに別の態様において、本発明は、該感染症がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である、方法Ｉにおいて上に記載した種々の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ、II、III、またはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物のいずれか、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式Ｖの化合物、例えば、５.１、好ましくは１.３７、１.３８、１.４３、または５.１の使用を提供する。さらに別の態様において、感染症はペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１種以上の薬剤に耐性である。特定の態様において、感染症はメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス感染症である。
【００５０】
さらに別の態様において、本発明は、真菌感染症の処置または予防用医薬の製造における、種々の遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物、例えば、２.１−２.７、または式Ｖの化合物、例えば、５.１、好ましくは１.３７、１.３８、１.４３または５.１の使用を提供する。
【００５１】
さらに別の態様において、本発明は、植物における感染症の処置方法であって、かかる植物に有効量の上に記載した、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物のいずれか、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式Ｖの化合物、例えば、５.１、好ましくは、１.３７、１.３８、１.４３または５.１のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。特定の態様において、感染症は植物における細菌感染症または真菌感染症である。
【００５２】
本発明はまた、上に記載した何らかの疾患または状態の処置に使用するための、上に記載した式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物のいずれか、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物、例えば、５.１または６.１を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
発明の詳細な記載
用語“リボスイッチ”または“リボスイッチ類”は、当分野において承認されている用語であり、標的代謝物に結合する天然アプタマーおよび遺伝子を制御するためにＲＮＡ構造が変化した発現プラットフォームを含むｍＲＮＡを意味する。
【００５４】
用語“ＴＰＰリボスイッチ”は、チアミンピロホスフェートまたはＴＰＰ依存性タンパク質エフェクターに結合するリボスイッチを意味する。
【００５５】
“ＴＰＰリボスイッチリガンド”は、ＴＰＰリボスイッチに、例えば、ｍＲＮＡの５’非翻訳領域における高度に保存されたＴＰＰ結合アプタマーを介して結合する全ての化合物を意味する。何らかの特定の理論に縛られることを意図しないが、リガンドのそのリボスイッチへの結合は、ＯＲＦの発現が抑制される、例えば、チアミン生合成を担う酵素群の発現が抑制されるように、細菌ｍＲＮＡにおいて構造変化を誘発すると考えられる。これは、ｍＲＮＡが、ＯＲＦが合成できる前にＲＮＡ合成を中止させるターミネーターヘアピンを形成するか、またはシャイン・ダルガーノ配列を隔離し、そしてＯＲＦを翻訳するようにリボソームがｍＲＮＡと結合するのを妨げるヘアピンを形成することにより誘発される。ＴＰＰリボスイッチリガンドの例は、遊離、または塩形態の種々の式Ｉ、II、III、またはIVの化合物、種々の式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物、例えば、１.３７、１.３８、１.４３、または５.１のいずれかを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
用語“感染症”は、細菌および／または真菌による全ての感染症を含む。
【００５７】
特定の態様において、用語“感染症”は細菌感染症を意味する。他の態様において、感染症はグラム陽性またはグラム陰性感染症である。さらに別の態様において、感染症は、モラクセラ・カタラーリス、クレブシエラ・ニューモニエ、スタフィロコッカス・エピデルミデス、ストレプトコッカス・ビリダンス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、バシラス・アンスラシス、フランシセラ・ツラレンシス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ・エンテリカ、ビブリオ・コレラエ、エンテロコッカス・フェカリス、エルシニア・ペスティス、バチルス・スブチリス、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびボレリア・バーグドルフェリから成る群から選択される１種以上の細菌による感染症である。さらに別の態様において、感染症は、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンザエから成る群から選択される１種以上の細菌による感染症である。特定の態様において、感染症は、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスから選択される１種以上の細菌による感染症である。さらなる態様において、感染症は、スタフィロコッカス・アウレウス感染症である。特定の態様において、感染症は、リボスイッチリガンドではない薬剤に耐性である感染症である。この特定の態様のさらなる面において、感染症は、ペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンから成る群から選択される１種以上の薬剤に耐性の感染症である。特定の態様において、感染症は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(ＭＲＳＡ)感染症である。
【００５８】
他の面において、用語“感染症”は真菌感染症を意味する。真菌感染症の例は、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、エピデルモフィトン属、白癬(例えば、癜風、足白癬、体部白癬)、ヒストプラズマ・カプスラーツム、コクシジオイデス・イミチス、ブラストミセス・デルマティディス、カンジダ(例えば、カンジダ・アルビカンス)、アスペルギルス・フミガーツスおよびスポロトリックス・シェンキィよる真菌感染症を含むが、これらに限定されない。真菌感染症が原因である症状の例は、表在性、皮膚性、皮下または全身性真菌症のような真菌症、例えば、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、カンジダ症(例えば、酵母感染またはモニリア症)、スポロトリクム症および白癬(例えば、足白癬、いんきんたむし、頭皮白癬、爪白癬、体部白癬、髭白癬)を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
用語“細菌”または“細菌性”は、モラクセラ・カタラーリス、クレブシエラ・ニューモニエ、スタフィロコッカス・エピデルミデス、ストレプトコッカス・ビリダンス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、バシラス・アンスラシス、フランシセラ・ツラレンシス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ・エンテリカ、ビブリオ・コレラエ、エンテロコッカス・フェカリス、エルシニア・ペスティス、バチルス・スブチリス、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびボレリア・バーグドルフェリを含むが、これらに限定されない。特定の態様において、用語“細菌”または“細菌性”は、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、バチルス・スブチリス、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エシェリキア・コリ、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、アシネトバクター・バウマンニを含むが、これらに限定されない。さらに別の態様において、用語“細菌”または“細菌性”は、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンザエを含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、細菌は：スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスから選択される。
【００６０】
他に特記しない限り、または文脈から明らかではない限り、ここで使用する以下の用語は、以下の意味を有する：
(ｉ)  ここで使用する“アルキル”は、例えば、１〜８炭素原子長の、飽和または不飽和炭化水素部分、好ましくは飽和炭化水素部分であり、それは直鎖でも分枝鎖でもよく(例えば、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、場合により任意の炭素原子を置換、例えば、アルキル(例えば、メチル)、アルコキシ、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、およびカルボキシで、例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてよい。例えば、“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明の化合物(例えば、式Ｉ、II、III、またはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、Ｑ−ＩからＱ−IV、例えば、２.１−２.７、または式ＶまたはVI、例えば、５.１または６.１)は、遊離または塩形態、例えば、酸付加塩として存在し得る。十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、臭化水素酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などとの、酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩である。本明細書において、特にことわらない限り、本発明の化合物のような用語は、任意の形態、例えば遊離塩基または酸付加塩形態、または該化合物が酸性置換基を有するとき、遊離酸または塩基付加塩形態のかかる化合物を包含すると解釈すべきである。本発明の化合物は医薬としての使用が意図され、それ故に薬学的に許容される塩が好ましい。医薬使用に適さない塩は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製に有用である可能性があり、それ故にまた包含される。
【００６２】
本発明の化合物は、ある場合またプロドラッグ形態としても存在し得る。用語“プロドラッグ”は、当分野において承認されている用語であり、投与前は医薬前駆体であるが、投与後、いくつかの化学的または生理学的過程を経て生体内で活性代謝物を産生または遊離する。例えば、本発明の化合物がカルボキシレート置換基またはホスホネート置換基を含むとき、これらの置換基をエステル化して、生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル(例えば、カルボン酸エステルまたはホスホン酸エステル、例えば、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)(ＯＲ５)を形成してよい。ここで使用する“生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解可能であり、一方で酸、例えば、カルボン酸またはホスホン酸(カルボキシレートまたはホスホネート置換基を有する本発明の化合物の場合)およびＨＯＲ５を形成するか、または他方でそれ自体投与する投与量で生理学的に耐容性であるＨＯＲ５を形成する、本発明の化合物のエステルを意味する。同様に、アミン基を含む本発明の化合物の場合、かかるアミンのプロドラッグ、例えば、アミノ酸、カルバミン酸エステル、またはアミドプロドラッグも存在でき、該プロドラッグは、投与後インビボで開裂された活性アミン代謝物を遊離する。アミンプロドラッグのさらなる詳細は、Jeffrey P. Krise and Reza Oliyai, Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs, Volume 5, Part 3, pages 801-831に見ることができ、その内容を、ここに引用してその全体を包含させる。当然であるが、該用語は、それ故に、医薬プロドラッグ形態を含む。
【００６３】
本発明の化合物の製造方法
遊離または塩形態の式Ｉ、II、IIIまたはIV、Ｑ−ＩからＱ−IV、または式ＶまたはVIの化合物は、ここに記載し、かつ例示する方法を使用して、およびそれに準じる方法により、および化学分野で既知の方法により製造できる。かかる方法は、以下に記載するものを含むが、それらに限定されない。ここに記載する合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法の選択を含む全ての提案される反応条件は、当業者には容易に認識されるその反応について標準の条件となるように選択する。それ故、場合によって、反応を、上昇させた温度でまたはより長時間またはより短時間行う必要があり得る。有機合成の当業者は、分子の様々な場所に存在する官能性が、提案される反応材および反応と適合すべきであることを理解する。これらの方法の出発物質は、市販されていないならば、既知化合物の合成に類似するまたは準じる技術を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。本明細書に引用する全ての引用文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００６４】
本発明の化合物の合成方法を下に図説する。Ｒ基の意味は、特にことわらない限り式Ｉ、II、IIIまたはIV、または式Ｑ−ＩからＱ−IVについて上に示した通りである。
【化３１】
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【００６５】
本発明の化合物を、例えば、２,４−ジアミノプテリジン−６−イル−メタノール(１)を、例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、Ｐｈ３Ｐ／Ｂｒ２、Ｐｈ３Ｐ／Ｃｌ２またはＨＸ(例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩ)と反応させることにより、２,４−ジアミノプテリジン−６−イル−メチルハライド２(例えば、６−(ブロモメチル)−プテリジン−２,４−ジアミン)へと反応させることにより製造し得る。次いで、該２,４−ジアミノプテリジン−６−イル−メチルハライド２をアニリン３と、場合により塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、酸化バリウムなどの存在下でカップリングさせて、本発明の化合物４を得る。
【００６６】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、感染症、特にモラクセラ・カタラーリス、クレブシエラ・ニューモニエ、スタフィロコッカス・エピデルミデス、ストレプトコッカス・ビリダンス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、バシラス・アンスラシス、フランシセラ・ツラレンシス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ・エンテリカ、ビブリオ・コレラエ、エンテロコッカス・フェカリス、エルシニア・ペスティス、バチルス・スブチリス、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびボレリア・バーグドルフェリを含むが、これらに限定されない細菌による感染症の処置に有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、感染症、特にスタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、バチルス・スブチリス、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エシェリキア・コリ、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、アシネトバクター・バウマンニを含むが、これらに限定されない細菌による感染症の処置に有用である。他の態様において、本発明の化合物は、感染症、特に以下の細菌の１種以上の感染症の処置に有用である：スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネス。
【００６７】
本発明は、それ故に、以下の状態：炭疽感染症、ブドウ球菌性皮膚剥脱症候群(ブドウ球菌感染症)、ライム病、肺炎、膿痂疹、せつ、蜂巣炎、毛包炎、せつ、癰、熱傷様皮膚症候群、化膿巣、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群(ＴＳＳ)、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染、膿胸、食中毒、下痢および結膜炎のいずれか１種以上の処置方法であって；それを必要とするヒトまたは動物対象に有効量の遊離、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態の式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物、例えば、１.１−１.４４のいずれか、式Ｑ−ＩからＱ−IVの化合物、例えば、２.１−２.７のいずれか、または式ＶまたはVIの化合物、例えば、５.１または６.１を投与することを含む、方法を提供する。
【００６８】
用語“処置”および“処置する”は、予防および疾患の症状の処置または改善ならびに疾患原因の処置を包含すると適宜解釈すべきである。
【００６９】
ここで使用する用語“対象”は、ヒトまたは非ヒト(例えば、動物)および／または植物を包含する。
【００７０】
本発明の実施に際して用いる投与量は、当然、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与方式、および望む処置によって変わる。治療的活性量の治療組成物の投与は、投与量および期間に関して、所望の結果を得るのに必要な有効量として定義する。例えば、ＴＰＰリボスイッチの少なくとも一部と反応する治療的有効量の本発明の化合物は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、および化合物の該個体で所望の応答を誘発させる能力のような因子により変わり得る。投与レジメンは、最適治療応答を提供するように調節し得る。例えば、数回の分割量を毎日投与してよく、または投与量を、治療状況の緊急性により示されるように比例して減少させてよい。
【００７１】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して、製造できる。例えば経口投与形態は錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁液剤などを含む。ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、食塩水および水性緩衝溶液のような希釈剤を含む。本発明の化合物は、皮下、静脈内のような注射、経口投与、吸入、経皮投与、膣内投与、局所投与、鼻腔内、舌下または直腸投与のような通常の方法で投与してよい。投与経路によって、活性化合物を、該化合物を不活化し得る酵素群、酸および他の天然条件から該化合物を保護するための物質で保護してよい。好ましい態様において、化合物を経口投与し得る。他の態様において、化合物を局所投与を介して投与する。
【００７２】
ある態様において、本発明の化合物を単独で、例えば、他の薬剤、例えば、本発明の化合物の細胞への侵入または透過を助ける薬剤、例えば、抗菌カチオン性ペプチドと組み合わせて、同時にまたは一緒に、もしくはほぼ同時にまたはほぼ一緒に、または別々に、または混合して同時に投与してよい。抗菌カチオン性ペプチド類は、(１)ジスルフィド結合したβシートペプチド類；(２)両親媒性αらせんペプチド類；(３)伸長ペプチド類；または(４)ループ構造ペプチド類を含むペプチド類を含む。カチオン性ペプチドの例は、デフェンシン類、セクロピン類、メリチン類、マガイニン類、インドリシジン類、バクテネシンおよびプロテグリン類を含むが、これらに限定されない。抗菌カチオン性ペプチド類の他の例は、Friedrich et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2000) 44(8):2086(その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる)に記載された、ヒト好中球デフェンシン−１(ＨＮＰ−１)、血小板殺菌性タンパク質−１(ｔＰＭＰ)、ＤＮＡギラーゼまたはタンパク質合成の阻害剤ＣＰ２６、ＣＰ２９、ＣＰ１１ＣＮ、ＣＰ１０Ａ、Ｂａｃ２Ａ−ＮＨ２を含むが、これらに限定されない。抗細菌カチオン性ペプチド類のさらなる例は、ポリミキシン、例えば、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥまたはポリミキシンノナペプチドを含むが、これらに限定されない。それ故、他の態様において、本発明の化合物をポリミキシン、例えば、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥまたはポリミキシンノナペプチド、好ましくはポリミキシンＢと組み合わせて投与してよい。
【実施例】
【００７３】
最小阻害濃度：
実施例１：
ＭＩＣアッセイを、１００μLの最終体積で、９６ウェル透明丸底プレートで、Clinical Laboratory Standards Institute(ＣＬＳＩ)により確立された方法に従い行う。簡単に言うと、１００％ＤＭＳＯ(または他の適当な可溶化緩衝液)に懸濁させた試験化合物を、ある病原体について、適する一定量の培地に５０μLの総量まで添加する。この溶液を、このアッセイに適する試験化合物の濃度範囲を得るために同じ培地の一連の試験管に連続的に２倍希釈する。試験化合物の培地中の各希釈物に、ある病原体に適する培地での一夜培養増殖からの５０μlの細菌懸濁液を添加する。最終細菌接種は、約１０５−１０６ＣＦＵ／ウェルである。１８−２４時間、３７℃で増殖させた後、ＭＩＣを、抗生物質非存在下の細菌増殖に関する対照と比較して、目視により検出して、生物の増殖を完全に阻害する抗菌剤の最低濃度として定める。シプロフロキサシンを、各スクリーニングアッセイにおいて抗生物質ポジティブコントロールとして使用する。American Type Culture Collection(ATCC, www.atcc.org)から入手可能な細菌培養の各々を、そのＡＴＣＣ番号により同定する。
【００７４】
本実験は、本発明の化合物、例えば、１.３３−１.４３に示す化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ヘモフィルス・インフルエンザエ、スタフィロコッカス・エピデルミデス、エンテロコッカス・フェカリス、およびエシェリキア・コリから選択される細菌の少なくとも１種に対して１３０μg／mL未満の最小阻害濃度(ＭＩＣ)を有することを示す。
【００７５】
リガンドのリボスイッチへの結合：
実施例２：
バチルス・スブチリスのｔｅｎＡチアミン生合成オペロンの上流のＴＰＰリボスイッチ受容体領域を、ＤＮＡプライマー５’−ＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＡＴＴＣＧＴＴＴＡＡＣＣＡＣＴＡＧＧＧ(Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼプロモーターおよび付加的Ｇ残基に下線)および３’−ＴＴＴＡＴＧＧＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＧを使用してＰＣＲ増幅する。Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼでの転写効率を改善するために、これらのプライマーを、２個のＧヌクレオチドを天然ＲＮＡ配列の５’末端に付加するように設計する。直列プロービングに使用するＲＮＡ構築物を、Seetharaman, S., Zivarts, M., Sudarsan, N., and Breaker, R.R., 2001 Nature Biotechnology 19, 336-341(その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる)に先に記載された方法に準じるプロトコールを使用して、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼを使用してＰＣＲ増幅ＤＮＡからインビトロで転写し、ウシ腸アルカリホスファターゼで脱リン酸化し、そして５’−３２Ｐ末端標識する。標識直列プロービング反応のために、微量の５’−３２Ｐ標識ＲＮＡを、〜４０時間、２５℃で、種々の濃度のＴＰＰまたは各実験で規定するある種の小分子化合物を含む１０μLの直列プロービング緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ[２５℃でｐＨ８.５]、２０mM  ＭｇＣｌ２、および１００mM  ＫＣｌ)とインキュベーションする。インキュベーション後、１０μLの７Ｍ  ウレアおよび１.５mM  ＥＤＴＡを含む溶液を各直列プロービング反応に添加し、その後の溶液を、変性１０％ポリアクリルアミドゲル電気泳動(ＰＡＧＥ)で分画する。ゲルを乾燥させ、Storm PhosphoImager(GE Healthcare)を使用して分析する。特異的部位で開裂されたＲＮＡのフラクションを、リガンド濃度変化の関数としてプロットし、各化合物についてＩＣ５０値を概算する。
【００７６】
本実験は、種々の本発明の化合物、例えば、１.３７、１.３８、１.４３または５.１のいずれかに示す化合物が、２０μM以下のＩＣ５０値でＴＰＰリボスイッチに対する結合親和性を有することを示す。
【００７７】
本発明の化合物の合成：
一般的方法。温度は摂氏度(℃)で示す；特にことわらない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレートで行う。ＮＭＲデータは、主構造決定的プロトンのデルタ値であり、適切な溶媒に対する百万分率(ppm)として示す。シグナル形態の通常の略語を使用する。結合定数(Ｊ)は、示すとき、Hzである。質量スペクトル(ＭＳ)に関して、同位体分裂が複数質量スペクトルピークをもたらすとき、分子について最低質量主要イオンを記載する。溶媒混合物組成は、体積百分率または体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合、特徴的シグナルのみを記載する。
【００７８】
分析的ＨＰＬＣ分析の一般的方法：
方法Ａ
分析的ＨＰＬＣを、Luna Prep C18、１００Å  ５μm、４.６×１００mmカラムを使用して行う。水性相は、０.１％ＴＦＡのＵＳＰ水溶液である。有機相は０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液である。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性(０〜０.５分)；９５％水性〜９８％有機への勾配(０.５〜１０.５分)；９８％有機(２分)；９８％有機〜９５％水性への勾配(５.５分)；９５％水性(１分)。
【００７９】
方法Ｂ
分析的ＨＰＬＣを、Zorbax C18(１５cm×２.１mm)カラムで、溶媒Ａ：アセトニトリルと０.１％ギ酸、溶媒Ｂ：水と０.１％ギ酸、勾配１５分間に５％Ａ〜８５％Ａを用いて行う。
【００８０】
方法Ｃ
分析的ＬＣＭＳを、YMC Combiscreen ODS-AQ、５μm、４.６×５０mmカラムを使用して行う。水性相は１％２mM  ＮＨ４ＯＡｃの９０：１０  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ、０.０３％ＴＦＡのＵＳＰ水溶液である。有機相は１％２mM  ＮＨ４ＯＡｃの９０：１０  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ、０.０３％ＴＦＡのアセトニトリル溶液である。溶出プロファイルは次の通りである：９５％水性〜１００％有機への勾配(０〜１０分)；１００％有機(２分)；１００％有機〜９５％水性への勾配(０.１分)；９５％水性(３分)。
【００８１】
分取ＨＰＬＣの一般的方法：
方法１
分取ＨＰＬＣを、SunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μm、３０×１００mmカラムで行う。水性相は０.１％ＴＦＡのＵＳＰ水溶液である。有機相はアセトニトリルである。溶出プロファイルは次の通りである：１００％水性(０〜３分)；１００％水性〜９８％有機への勾配(３〜２１分)；９８％有機(１分)；９８％有機〜９５％水性への勾配(１分)；９５％水性(１分)。
【００８２】
方法２
分取ＨＰＬＣをPhenomenex C18(１５０×３０mm)５μカラムを使用し、２０分間にわたり５％アセトニトリル〜９０％アセトニトリル、流速２０mL／分で行う。
【００８３】
用語および略語：
【表１】
2012521422.tif 000033
【００８４】
実施例３：
３−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)安息香酸
【化３２】
2012521422.tif 000034
実施例３の反応スキーム：
【化３３】
2012521422.tif 000035
【００８５】
工程１. (２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メタノールの製造
【化３４】
2012521422.tif 000036
テトラアミノピリミジンスルフェート(７.１４ｇ、３０mmol)の水中の懸濁液に、塩化バリウム(７.３２ｇ、３０mmol)を一度に添加する。混合物を１００℃で１０分間加熱し、ＲＴに冷却する。固体硫酸バリウムを濾過により除去する。濾液を、メカニカルスターラーを備えた１リットル３首丸底フラスコ中の、ジヒドロキシアセトン(８ｇ、９０mmol)およびシステインヒドロクロライド一水和物(３.６３ｇ、３０mmol)を含む４５０mLの４Ｍ水性酢酸ナトリウム溶液の溶液に添加し、２４時間、ＲＴで大気中で撹拌する。沈殿した黄色固体を濾過し、水、およびエタノールで洗浄し、一夜、加熱真空オーブンで乾燥させて、３.４ｇ(６６％)の生成物を得る。この生成物を次の方法によりさらに精製する。黄色固体を、数滴の濃ＨＣｌにより、７５℃で１０％酢酸に溶解する。熱溶液を活性炭で処理し、濾過する。濾液を濃ＮＨ４ＯＨで中和する。明黄色固体を回収し、水、水−エタノールおよび最後にエタノールで洗浄し、一夜熱真空オーブンで乾燥させて、２.８ｇの表題化合物を得る(５４％)。
【００８６】
工程２. ３−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)安息香酸の製造
【化３５】
2012521422.tif 000037
トリフェニルホスフェン(４０８mg、１.０３mmol)の無水ＤＭＡ(１mL)溶液に、臭素(０.０８mL、１.０３mmol)を０℃でＮ２雰囲気下に滴下する。さらに５分間撹拌後、(２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メタノール(１００mg、０.３３mmol)を一度に添加し、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌する。酸化バリウム(１００mg、０.６５mmol)を、反応混合物に添加し、３−アミノ安息香酸(１０７mg、０.７８mmol)をＲＴで添加する。反応混合物を５６℃で加熱し、その温度で２４時間撹拌し、ＲＴに冷却する。混合物を塩化メチレン(５mL)で希釈し、得られた帯褐色沈殿を濾過する。固体を水およびメタノールで洗浄する。固体をメタノールに取り込み、２時間加熱還流する。ＲＴに冷却後、固体を再び濾過し、一夜、加熱真空オーブンで乾燥させて、４５mgの生成物(収率：２６.９％)を帯褐色黄色固体として得る。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.6 (br s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.9-7.0 (d, 1H), 7.15-7.3 (m, 2H), 7.38 (br s, 2H), 8.6-8.7 (br s, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.3-9.4 (m, 2H), 12.8 (br s, 1H); LC-MS m/z 312 (MH+)、保持時間１１.４８分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００８７】
実施例４−９の化合物を、実施例３について記載した方法を使用して製造する。
実施例４：
２−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)安息香酸
【化３６】
2012521422.tif 000038
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用して、２−アミノ安息香酸を３−アミノ安息香酸の代わりに使用して製造する。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.6 (s, 2H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.9 (br s, 1H), 12.9 (br s, 1H), LC-MS m/z 312 (MH+)、保持時間１３.１７分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００８８】
実施例５：
４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)−２−ヒドロキシ安息香酸
【化３７】
2012521422.tif 000039
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用して、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸を３−アミノ安息香酸の代わりに使用して製造する。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.6 (s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.3 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.5 (br s, 2H), 8.6 (br s, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.4 (m, 2H), 11.5 (br s, 1H), 12.9-13.1 (br s, 1H). LC-MS m/z 328 (MH+)、保持時間１１.４２分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００８９】
実施例６：
２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)−フェニル)酢酸
【化３８】
2012521422.tif 000040
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用して、(４−アミノフェニル)酢酸を３−アミノ安息香酸の代わりに使用して製造する。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.6 (s, 2H), 5.1 (s, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 8.9 (s, 1H). LC-MS m/z 326 (MH+)。
【００９０】
実施例７：
６−((４−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)メチル)プテリジン−２,４−ジアミン
【化３９】
2012521422.tif 000041
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用し、かつBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(20), 2303-8(その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる)に記載された方法に従い製造する４−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリンを使用して製造する。LC-MS m/z 400 (MH+)、保持時間１５.４５分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００９１】
実施例８：
３−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)ベンジルホスホン酸
【化４０】
2012521422.tif 000042
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用し、かつ下に記載する通りに製造するジエチル３−アミノベンジルホスホネートを使用して製造する。LC-MS m/z 362 (MH+)、保持時間２.２１分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００９２】
工程１. ジエチル３−ニトロベンジルホスホネートの製造
【化４１】
2012521422.tif 000043
３−ニトロ臭化ベンジル(２.１６ｇ、１mmol)および亜リン酸トリエチル(１.６６ｇ、１mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、９０℃で、１６時間、窒素雰囲気下に加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水(２×)および塩水で洗浄する。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)後、溶媒を濃縮する。粗生成物(２.５６ｇ)(ＴＬＣ、８０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ  ０.３５)をそのまま次工程に使用する。
【００９３】
工程２. ジエチル３−アミノベンジルホスホネートの製造
【化４２】
2012521422.tif 000044
工程１の生成物(２.５６ｇ、９.４mmol)を１０mLのエチルアルコールに溶解し、２５０mgの１０％パラジウム／炭素触媒を含む丸底フラスコに入れる。混合物をＨ２で通気し、ＲＴで１６時間、バルーンを使用するＨ２雰囲気下に撹拌する。ＴＬＣ分析による反応終了後、混合物をセライトパッドを通し、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮する。純粋生成物(１.４５ｇ、６４％)を５０〜７５％ＣＨ３ＣＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離する。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.9 - 7.0 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.4 - 6.5 (m, 2H), 5.3 - 5.6 (br, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.4 (s, 2H), 1.2 (t, 6H)。
【００９４】
実施例９：
４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)ベンゼンスルホン酸
【化４３】
2012521422.tif 000045
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用して、４−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ安息香酸の代わりに使用して製造する。LC-MS m/z 348 (MH+)、保持時間１４.７１分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００９５】
実施例１０および１１：
実施例１０
２−アミノ−２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)酢酸
【化４４】
2012521422.tif 000046
1H NMR NMR (500 MHz, D2O) δ:4.7 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.88-6.9 (d, 1H), 7.15-7.20 (d, 1H), 8.7 (s, 1H). LC-MS m/z 341 (MH+)、保持時間２.５１分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００９６】
実施例１１：
２−アミノ−２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−７−イル)メチルアミノ)フェニル)酢酸
【化４５】
2012521422.tif 000047
LC-MS m/z 341 (MH+)、保持時間２.５１分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００９７】
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用して、かつｒａｃ−２−(４−アミノフェニル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸を使用して製造する。最終後処理において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液(５０／５０容量)を使用して除去する。脱保護反応からの粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法２)により除去する。主成分(ｒｔ＝３.７９分)が２−アミノ−２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)酢酸であり、微量成分が２−アミノ−２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−７−イル)メチルアミノ)フェニル)酢酸(ｒｔ＝４.６９分)である。
【００９８】
実施例１２：(方法Ｂ)
４−(Ｎ−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチル)−Ｎ−メチルアミノ)安息香酸
【化４６】
2012521422.tif 000048
市販の６−(ブロモメチル)プテリジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド(５０mg、０.１５４mmol)のＤＭＡ(２mL)懸濁液に、３−(Ｎ−メチルアミノ)安息香酸(３当量)および炭酸カリウム(４１mg、０.２９mmol、２当量)を一度に添加する。混合物を７０℃で一夜加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物をジクロロメタンで希釈する。沈殿した固体を濾過し、水および熱メタノールで洗浄して、所望の生成物を褐色固体として得る(３１％)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4＋数滴のTFA-d) δ 3.2 (s, 3H), 5.4 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 8.6 (s, 1H); LC-MS m/z 326 (MH+)、保持時間６.８８分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【００９９】
実施例１３−２０の化合物を、実施例１２について記載した方法を使用して製造する。
実施例１３：
ジエチル４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニルホスホネート
【化４７】
2012521422.tif 000049
表題化合物を、実施例１２に準じる方法を使用して、ジエチル４−アミノベンジルホスホネートを３−(Ｎ−メチルアミノ)安息香酸の代わりに使用して製造する。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 1.7 (m, 6H), 4.0-4.2 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。
【０１００】
実施例１４：６−((３−アミノフェニルアミノ)メチル)プテリジン−２,４−ジアミン
【化４８】
2012521422.tif 000050
表題化合物を、実施例１２に準じる方法を使用して、１,３−ベンゼンジアミンを３−(Ｎ−メチルアミノ)安息香酸の代わりに使用して製造する。LC-MS m/z 282 (MH+)、保持時間３.８９分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【０１０１】
実施例１５：
３−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミドジアミン
【化４９】
2012521422.tif 000051
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用し、かつBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(20), 2303-8(その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる)に記載された方法に従い製造する３−アミノ−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミドを使用して製造する。LC-MS m/z 389.5 (MH+)、保持時間３.１５分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【０１０２】
実施例１６：
３−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)−２−ヒドロキシアクリル酸
【化５０】
2012521422.tif 000052
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用し、かつSynthesis, 1992, 793-797(その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる)に記載された方法に従い製造する３−(４−アミノフェニル)−２−オキソプロパン酸を使用して製造する。LC-MS m/z 354 (MH+)、保持時間２.３１分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【０１０３】
実施例１７：
メチル−４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)−２−((メトキシカルボニル)メトキシ)−ベンゾエート
【化５１】
2012521422.tif 000053
表題化合物を、実施例１２に準じる方法を使用して、メチル４−アミノ−２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ベンゾエートを３−(Ｎ−メチルアミノ)安息香酸の代わりに使用して製造する。LC-MS m/z 414 (MH+)、保持時間８.０７分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【０１０４】
実施例１８：
４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸
【化５２】
2012521422.tif 000054
表題化合物を、実施例１２に準じる方法を使用して、４−アミノ−２−(カルボキシメトキシ)安息香酸を３−(Ｎ−メチルアミノ)安息香酸の代わりに使用して製造する。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.1 (s, 2H), 6.2-6.3 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)。
【０１０５】
実施例１９：
４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニルホスホン酸
【化５３】
2012521422.tif 000055
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用し、かつJournal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 340-349(その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる)に記載された方法に従い製造する４−アミノフェニルホスホン酸を使用して製造する。LC-MS m/z 348 (MH+)、保持時間２.４８分、ＨＰＬＣ方法Ｂ。
【０１０６】
実施例２０：
３−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニルホスホン酸
【化５４】
2012521422.tif 000056
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用し、かつ３−アミノフェニルホスホン酸を使用して製造する。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + TFA数滴) δ 4.55 (s, 2H), 6.7-6.75 (m, 1H), 6.8-6.85 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 8.7 (s, 1H)。
【０１０７】
実施例２１：
４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)ベンジルホスホン酸
【化５５】
2012521422.tif 000057
実施例２１の反応スキーム
【化５６】
2012521422.tif 000058
【０１０８】
工程１  ６−(ブロモメチル)プテリジン−２,４−ジアミンの製造
【化５７】
2012521422.tif 000059
６−(ブロモメチル)プテリジン−２,４−ジアミンを、(２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メタノール[工程１、実施例３]から出発して、J. Med. Chem., 1968, 11, 1238-1241に記載された方法に従い製造する。粗６−(ブロモメチル)プテリジン−２,４−ジアミンを次工程に使用する。
【０１０９】
工程２  ジエチル４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)ベンジルホスホネートの製造
【化５８】
2012521422.tif 000060
粗６−(ブロモメチル)−２,４−プテリジンジアミン(６０mg、０.２３５mmol)、ジエチル４−アミノベンジルホスホネート(０.３０２ｇ、１.２４mmol)、およびＫ２ＣＯ３(４２８mg、３.１mmol)をＤＭＦ(１mL)、ＣＨ３ＣＮ(３mL)混合物に溶解し、７０℃で一夜(１５時間)加熱する。粗反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ(３０mL)で洗浄する。濾液を回転蒸発により濃縮し、最少量のＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、方法１を使用する分取ＨＰＬＣによる精製のために再びシリンジフィルター(０.４５μm)で濾過する。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、１０mgのジエチル４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)ベンジルホスホネート(収率；１０％)を得る。生成物をさらに精製せずに次工程に使用する。LC-MS m/z 418.1 [M+H]+、保持時間２.２９分、ＨＰＬＣ方法Ｃ。
【０１１０】
工程３  ４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)ベンジルホスホン酸の製造
【化５９】
2012521422.tif 000061
工程３のジエチル４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)ベンジルホスホネート(１０mg、０.０２４mmol)をＤＣＭ(１.５mL)に溶解し、ＣＨ３ＣＮ(０.５mL)およびＴＭＳＢｒ(０.５mL、３.８mmol)をこの混合物にＲＴで滴下し、２５時間撹拌する。ＬＣＭＳによりモノホスホネートがホスホン酸粗反応混合物に存在することが示され、さらにＴＭＳＢｒ(０.５mL、３.８mmol)を添加し、２８時間撹拌する。微量のモノエステルがなお存在するが、しかし、反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、濃ＨＣｌ(０.２mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗酸を最少量の熱ＭｅＯＨ(０.５mL)に溶解する。ＥｔＯＡｃを生成物が沈殿するまで滴下する。生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(２mL)で洗浄して、６.７mgの{４−[(２,４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル)−アミノ]−ベンジル}−ホスホン酸(収率：７７％)を得る。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.37 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.51 (m, 4H), 8.92 (s, 1H); LC-MS m/z 362.2 [MH+]、保持時間０.９２分、ＨＰＬＣ方法Ｃ。
【０１１１】
実施例２２：
２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)酢酸
【化６０】
2012521422.tif 000062
実施例２２の反応スキーム
【化６１】
2012521422.tif 000063
【０１１２】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)アセテートの製造
【化６２】
2012521422.tif 000064
粗６−(ブロモメチル)−２,４−プテリジンジアミン(工程１、実施例１９)(８０mg、０.３９２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−アミノフェニル)アセテート(２２８mg、１.１２mmol)、およびＫ２ＣＯ３(５４２mg、３.９mmol)をＤＭＦ(１mL)、ＣＨ３ＣＮ(３mL)混合物に溶解し、７０℃で一夜(１５時間)加熱する。粗反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ(３０mL)で洗浄する。濾液を回転蒸発により濃縮し、最少量のＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、方法１を使用する分取ＨＰＬＣによる精製のために再びシリンジフィルター(０.４５μm)で濾過する。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、１５mgのｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)アセテート(収率；１０％)を得る。
【０１１３】
工程２  ２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)酢酸の製造
【化６３】
2012521422.tif 000065
工程１のｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)アセテート(１５mg、０.０３９mmol)をＤＣＭ(１mL)およびトリフルオロ酢酸(１.０mL)に溶解し、反応混合物をＲＴで１.５時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、１１.１mgの２−(４−((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチルアミノ)フェニル)酢酸(収率：８７％)を得る。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.69 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.35 (m, 4H), 8.67(s, 1H); LC-MS m/z 323.9 (M-H)、保持時間１.３８分、ＨＰＬＣ方法Ｃ。
【０１１４】
実施例２３
メチル２−(４−(６−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル)アセテート
【化６４】
2012521422.tif 000066
実施例２１の反応スキーム
【化６５】
2012521422.tif 000067
【０１１５】
工程１  メチル２−(４−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)フェニル)アセテートの製造
【化６６】
2012521422.tif 000068
４,６−ジクロロピリミジン(１４９mg、１.０mmol)、４−ヒドロキシ安息香酸メチル(１６６mg、１.０mmol)、および炭酸カリウム(６９０mg、５.０mmol)のアセトニトリル(６mL)懸濁液を６０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を次工程に後処理または精製を何もせずに使用する。LC-MS m/z 278.9 [M+H]+、保持時間４.０６分、ＨＰＬＣ方法Ｃ。
【０１１６】
工程２  メチル２−(４−(６−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル)アセテートの製造
【化６７】
2012521422.tif 000069
工程１の粗反応混合物に、５−(アミノメチル)−２−メチルピリミジン−４−アミンジヒドロクロライド(２１１mg、１.０mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液を添加する。反応混合物を９５℃で２４時間加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、揮発物を減圧下除去する。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(方法１)により精製する。メチル２−(４−(６−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)ピリミジン−４−ｌオキシ)フェニル)アセテート(３７mg)を単離する(収率：２工程で９.７％)。1H NMR (400 MHz, D2O-d6) δ:2.50 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.46 (s, 1H); LC-MS m/z 381.3 [M+H]+、保持時間４.０２分、ＨＰＬＣ方法Ｃ。
【０１１７】
実施例２４：
２−(４−(６−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル)酢酸
【化６８】
2012521422.tif 000070
撹拌しているメチル２−(４−(６−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル)アセテート(３１mg、０.０８mmol)のＴＨＦ(２mL)／水(１mL)溶液に、水酸化リチウム(３３mg、０.８mmol)を添加する。反応混合物を一夜、７０℃で撹拌する。反応混合物を希ＨＣｌで中和し、濃縮して揮発物を除去する。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(方法１)により精製する。２−(４−(６−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル)酢酸を蒸発により単離する(１９.４mg、収率：６５.０％)。1H NMR (400 MHz, D2O-d6) δ:2.52 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H); LC-MS m/z 367.3 [M+H]、保持時間１.６０分、ＨＰＬＣ方法Ｃ。
【０１１８】
実施例２５：
ジエチル２−(４−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)−４−オキソブタンアミド)エチルホスホネート
【化６９】
2012521422.tif 000071
実施例２５の反応スキーム
【化７０】
2012521422.tif 000072
【０１１９】
工程１  ４−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)−４−オキソブタン酸の製造
【化７１】
2012521422.tif 000073
５−(アミノメチル)−２−メチルピリミジン−４−アミン(６９０mg、５.０mmol)およびコハク酸無水物(５００mg、５.０mmol)のピリジン(１５ml)懸濁液をＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を濃縮して、ピリジンを除去する。４−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)−４−オキソブタン酸を、高真空ポンプを使用してピリジンを除去した後に白色固体として得る(１.１ｇ、収率：１００％)。
【０１２０】
工程２  ジエチル２−(４−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)−４−オキソブタンアミド)エチルホスホネートの製造
【化７２】
2012521422.tif 000074
撹拌している工程１の４−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)−４−オキソブタン酸(１００mg、０.４２mmol)のＤＭＦ(５mL)懸濁液に、ＤＣＣ(９４mg、０.４６mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで２０分間撹拌する。ジエチル２−アミノエチルホスホネート(６９mg、０.３８mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。反応を水(１mL)の添加によりクエンチし、反応混合物を濃縮する。粗残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ(１３：８５：２)を使用する分取ＴＬＣで精製して、２１mgの所望の生成物(収率：１２.５％)を得る。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ:1.35 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 3.43 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 8.06 (s, 1H); LC-MS m/z 402.3 [M+H]、保持時間４.０４分、ＨＰＬＣ方法Ａ。
【０１２１】
実施例２６：
(((２−(４−(((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチル)アミノ)−４−オキソブタンアミド)エチル)ホスホリル)ビス(オキシ))ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)
【化７３】
2012521422.tif 000075
実施例２６の反応スキーム
【化７４】
2012521422.tif 000076
【０１２２】
撹拌している４−((４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル)メチルアミノ)−４−オキソブタン酸(９０mg、０.３８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(９７mg、０.７５mmol)、続いてＨＢＴＵ(１６１mg、０.４３mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌後、((２−アミノエチル)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ビス(２,２−ジメチルプロパノエート)ヒドロクロライド(１０７mg、０.３０mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。反応を水(１mL)の添加によりクエンチし、反応混合物を濃縮する。粗残留物を水(１０mL)に再懸濁し、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、粗油状物を得て、それを溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ(３：７)を使用する分取ＴＬＣで精製して、１３.３mgの所望の生成物(収率：６.１％)を得る。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ:1.25 (s, 18H), 2.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (s, 4H), 3.42 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.70 (m, 4H), 7.94 (s, 1H); LC-MS m/z 574.3 [M+H]、保持時間６.３４分、ＨＰＬＣ方法Ａ。
【０１２３】
実施例２７：
メチル４−(((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチル)(メチル)アミノ)−２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
【化７５】
2012521422.tif 000077
実施例２７の反応スキーム：
【化７６】
2012521422.tif 000078
【０１２４】
メチル４−(((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチル)アミノ)−２−(２−メトキシ−２−オキソエトキシ)ベンゾエート(実施例１７で製造、１１６mg、０.２８mmol)、ホルムアルデヒド(９.６６mg、４６.８mmol)、およびナトリウムシアノボロハイドライド(７２mg、１.１mmol)のＣＨ３ＣＮ(５０mL)懸濁液に、濃ＨＣｌを室温で溶液がｐＨ＝２になるまで添加する。２時間後、反応混合物を濃縮し、残留物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせた純粋フラクションの凍結乾燥により、所望の生成物(１５mg、１２％)を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H); LC-MS m/z 428.0 [M+H]+、保持時間３.８８分。
【０１２５】
実施例２８：
３−(((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチル)(メチル)アミノ)ベンズアミド
【化７７】
2012521422.tif 000079
実施例２８の反応スキーム：
【化７８】
2012521422.tif 000080
【０１２６】
３−(((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチル)(メチル)アミノ)安息香酸(実施例１２で製造、３０mg、０.０９２mmol)、およびＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(２２mg、０.１３５mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、室温で１時間撹拌する。アンモニア(メタノール中２Ｎ、１mL)を添加し、得られた溶液を室温で１５時間撹拌する。ＥｔＯＡｃをゆっくり添加して、沈殿を誘発させる。生成物を濾過により回収し、凍結乾燥して、所望の生成物(８mg、２７％)を黄色固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.60 (br s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). LC-MS m/z 325.0 [M+H]+、保持時間３.２６分。
【０１２７】
実施例２９：
３−(３−(((２,４−ジアミノキナゾリン−７−イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)プロパン酸
【化７９】
2012521422.tif 000081
実施例２９の反応スキーム：
【化８０】
2012521422.tif 000082
【０１２８】
工程１  ３−(３−(メチルアミノ)フェニル)プロパン酸の製造
【化８１】
2012521422.tif 000083
３−(３−アミノフェニル)プロパン酸(市販品、２０６mg、１.２mmol)、NaY Zeolite(４００mg)、ジメトキシエタン(２mL)および炭酸ジメチル(８mL)の混合物を、圧力管中、１１０℃で４日間加熱する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固する。生成物を次工程にさらに精製せずに使用する。
【０１２９】
工程２  ３−(３−(((２,４−ジアミノキナゾリン−７−イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)プロパン酸の製造
【化８２】
2012521422.tif 000084
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用して、３−(３−(メチルアミノ)フェニル)プロパン酸を３−アミノ安息香酸の代わりに使用して製造する。残留物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせた純粋フラクションの凍結乾燥により、所望の生成物を赤色ガム状固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.54 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.28 (s, 1H). LC-MS m/z 354.1 [M+H]+、保持時間３.５９分。
【０１３０】
実施例３０：
２−(３−(((２,４−ジアミノキナゾリン−７−イル)メチル)(メチル)アミノ)フェノキシ)酢酸
【化８３】
2012521422.tif 000085
実施例３０の反応スキーム：
【化８４】
2012521422.tif 000086
【０１３１】
表題化合物を、実施例２９に準じる方法を使用し、２−(３−アミノフェノキシ)酢酸(Cambridgeから購入)を３−(３−アミノフェニル)プロパン酸の代わりに使用して製造する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.14 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.62 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.26 (s, 1H). LC-MS m/z 356.0 [M+H]+、保持時間３.４５分。
【０１３２】
実施例３１：
２−(３−(((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチル)(メチル)アミノ)フェノキシ)アセトアミド
【化８５】
2012521422.tif 000087
実施例３１の反応スキーム：
【化８６】
2012521422.tif 000088
【０１３３】
工程１  ２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸の製造
【化８７】
2012521422.tif 000089
２−(３−アミノフェノキシ)酢酸(１４５mg、０.８６mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(３０２mg、１.３８mmol)、ＮａＯＨ(１Ｎ、１mL)のジオキサン中の混合物を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物質を１Ｎ  ＨＣｌ(３mL)で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、生成物(２１２mg、９１％)を灰白色固体として得る。この化合物をさらに精製せずにそのまま使用する。
【０１３４】
工程２  メチル２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)フェノキシ)アセテートの製造
【化８８】
2012521422.tif 000090
２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸(２１２mg、０.７９mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、ＮａＨ(７０mg、１.７４mmol)を室温で添加し、２０分間撹拌する。この混合物に、ヨウ化メチル(３３８mg、２.３８mmol)を添加し、混合物をさらに１５時間撹拌する。反応をＨ２Ｏ(１０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、生成物(２２１mg、９４％)を得る。この化合物をさらに精製せずに使用する。
【０１３５】
工程３  ２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)フェノキシ)酢酸の製造
【化８９】
2012521422.tif 000091
メチル２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)フェノキシ)アセテート(２２１mg、０.７５mmol)およびＬｉＯＨ(９０mg、３.７５mmol)のＴＨＦ(５mL)およびＨ２Ｏ(５mL)中の混合物を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物質を１Ｎ  ＨＣｌ(３mL)で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、生成物(２１０mg、定量的)を得る。この化合物をさらに精製せずに使用する。
【０１３６】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル(３−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)フェニル)(メチル)カルバメートの製造
【化９０】
2012521422.tif 000092
２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)フェノキシ)酢酸(２１０mg、０.７５mmol)、およびＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(２４０mg、１.４８mmol)のＴＨＦ(１５mL)中の混合物を、室温で１時間撹拌する。アンモニア(メタノール中７Ｎ、２mL)を添加し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物を、溶離剤として０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配を使用するBIOTAGEフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物を単離する(１４５mg)。LC-MS m/z 280.7 [M+H]+、保持時間４.８２分。
【０１３７】
工程５  ２−(３−(メチルアミノ)フェノキシ)アセトアミドの製造
【化９１】
2012521422.tif 000093
Ｔｅｒｔ−ブチル(３−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)フェニル)(メチル)カルバメート(１４５mg、０.５１mmol)を、ＴＦＡ(２mL)およびＤＣＭ(２mL)中、３０分間、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮し、さらに精製せずに使用する。
【０１３８】
工程６  ２−(３−(((２,４−ジアミノプテリジン−６−イル)メチル)(メチル)アミノ)フェノキシ)アセトアミドの製造
【化９２】
2012521422.tif 000094
表題化合物を、実施例３に準じる方法を使用して、２−(３−(メチルアミノ)フェノキシ)アセトアミドを３−アミノ安息香酸の代わりに使用して製造する。残留物質をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製する。合わせた純粋フラクションの凍結乾燥により、所望の生成物を黄色固体として得る(１１mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.14 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). LC-MS m/z 354.9 [M+H]+、保持時間３.４６分。
【国際調査報告】
2012521422.tif 000107
2012521422.tif 000108