【手続補正書】
【提出日】平成20年12月22日(2008.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルスが、下記：
−  欠損している機能的野生型Ｅ１領域、ここで前記欠損している機能的野生型Ｅ１領域は、タンパク質ＩＸマイナスである、及び
−  ウイルスに感染した細胞の核内へのＹＢ−１の輸送のためのトランスポーター
を含むこと、そして、
前記ウイルスが、タンパク質ＩＸをコードする核酸を含み、タンパク質ＩＸを発現することを特徴とするウイルス、好ましくは、アデノウイルス。
【請求項２】
欠損している機能的野生型Ｅ１Ａ領域がＥ１Ａマイナスであることを特徴とする、請求項１に記載のウイルス。
【請求項３】
欠損している機能的野生型Ｅ１領域がＥ１Ｂマイナスであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のウイルス。
【請求項４】
欠損している野生型Ｅ１領域がＥ１Ｂ５５Ｋマイナス及び／又はＥ１Ｂ１９Ｋマイナスであることを特徴とする、請求項３に記載のウイルス。
【請求項５】
前記トランスポーターがウイルスによって提供されるトランスポーターであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項６】
前記トランスポーターがウイルストランスポーターであることを特徴とする、請求項５に記載のウイルス。
【請求項７】
前記トランスポーターがタンパク質Ｅ４ｏｒｆ６を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項８】
前記トランスポーターがタンパク質Ｅ１Ｂ５５Ｋを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項９】
前記トランスポーターがＥ４ｏｒｆ６及びＥ１Ｂ５５Ｋの複合体を含むことを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項１０】
前記トランスポーターが核酸によってコードされ、前記核酸がプロモーターのコントロール下にあることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項１１】
前記トランスポーターが少なくとも二つのファクターの複合体であり、各ファクターが核酸によってコードされ、両核酸が共通のプロモーターによってコントロールされることを特徴とする、請求項１０に記載のウイルス。
【請求項１２】
両核酸が発現強度をコントロールする要素によって結合され、前記要素が好ましくはＩＲＥＳを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載のウイルス。
【請求項１３】
前記トランスポーターが少なくとも二つのファクターの複合体であり、各ファクターが核酸によってコードされ、両核酸が適切なプロモーターによってコントロールされることを特徴とする、請求項１０に記載のウイルス。
【請求項１４】
前記プロモーターがＥ４プロモーター、特にアデノウイルスＥ４プロモーターとは異なり、かつ、Ｅ１Ｂプロモーター、特にアデノウイルスＥ１Ｂプロモーターとは異なることを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項１５】
前記プロモーターが組織特異的プロモーター、腫瘍特異的プロモーター、ＣＭＶプロモーター、ウイルスプロモーター、特にアデノウイルスプロモーターを含む群から選択され、ただし、これらは、Ｅ４プロモーター、Ｅ１Ｂプロモーターおよび好ましくはＥ２後期プロモーターとは異なることを特徴とする、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項１６】
トランスポーターをコードする前記核酸がＥ１Ｂ５５Ｋの３’末端に３’−ＵＴＲを有することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項１７】
欠損している野生型Ｅ１領域がＥ１Ｂ５５Ｋポジティブである場合は、前記トランスポーターをコードする核酸がＥ１Ｂ５５Ｋをコードする核酸を含まないことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項１８】
トランスポーターをコードする前記核酸がＥ１Ｂ５５ＫおよびＥ１Ｂ１９Ｋをコードすることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項１９】
前記トランスポーターをコードする前記核酸がタンパク質ＩＸをコードすることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項、好ましくは請求項１８に記載のウイルス。
【請求項２０】
Ｅ１Ｂ５５ＫおよびＥ１Ｂ１９Ｋをコードする前記核酸がプロモーターのコントロール下にあることを特徴とする、請求項１８または１９に記載のウイルス。
【請求項２１】
Ｅ１Ｂ５５Ｋおよび／またはＥ１Ｂ１９Ｋおよび／またはタンパク質ＩＸをコードする前記核酸がプロモーターのコントロール下にあり、前記プロモーターがＥ１Ａ依存性プロモーターとは異なることを特徴とする、請求項１８または１９に記載のウイルス。
【請求項２２】
前記欠損している機能的野生型Ｅ１領域がＥ１Ａ１３Ｓマイナスおよび／またはＥ１Ａ１２Ｓマイナスであることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項２３】
前記欠損している機能的野生型Ｅ１領域がＥ１Ａ１３Ｓマイナスであることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項２４】
好ましくは、前記欠損している野生型Ｅ１領域がＥ１Ａ１３ＡマイナスおよびＥ１Ａ１２マイナスであり、前記ウイルスがＥ１Ａ１２Ｓタンパク質をコードする核酸を含み、好ましくは、前記核酸が、異種核酸であることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項２５】
Ｅ１Ａ１２Ｓタンパク質をコードする前記核酸がプロモーターのコントロール下にあり、好ましくは、前記プロモーターがＹＢ−１依存性プロモーター、より好ましくは、アデノウイルスＥ２後期プロモーター、ＭＤＲプロモーターおよびＤＮＡポリメラーゼαプロモーターを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載のウイルス。
【請求項２６】
前記トランスポーターをコードする前記核酸がＥ４ｏｒｆ６およびＥ１Ｂ５５Ｋをコードすることを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか１項、具体的には、請求項２５に記載のウイルス。
【請求項２７】
前記ウイルスがタンパク質ＩＸをコードする核酸を含み、好ましくは、Ｅ１Ａ１２Ｓをコードする前記核酸およびタンパク質ＩＸをコードする前記核酸が共通のプロモーターのコントロール下にあり、より好ましくは、両核酸が発現をレギュレーションする要素によって互いに連結されており、より好ましくは、前記要素がＩＲＥＳを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２５または２６に記載のウイルス。
【請求項２８】
Ｅ１Ａ１２Ｓタンパク質をコードする前記核酸および前記タンパク質ＩＸをコードする前記核酸がそれぞれプロモーターのコントロール下にあり、好ましくは、前記プロモーターが同一のプロモーターであることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項２９】
前記プロモーターがＹＢ−１依存性プロモーターであり、好ましくは、アデノウイルスＥ２後期プロモーター、ＭＤＲプロモーターおよびＤＮＡポリメラーゼαプロモーターを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２７または２８に記載のウイルス。
【請求項３０】
前記ウイルスがＹＢ−１コード核酸を含むことを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか１項、好ましくは、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の、より好ましくは、請求項２４に記載のウイルス。
【請求項３１】
Ｅ１Ａ１２Ｓタンパク質をコードする前記核酸およびＹＢ−１をコードする前記核酸が共通のプロモーターのコントロール下にあり、好ましくは、両核酸が発現をレギュレーションする要素によって互いに連結されており、好ましくは、前記要素がＩＲＥＳを含む群から選択されることを特徴とする、請求項３０に記載のウイルス。
【請求項３２】
ＹＢ−１をコードする前記核酸およびＥ１Ａ１２Ｓタンパク質をコードする前記核酸がそれぞれプロモーターのコントロール下にあり、好ましくは、前記プロモーターが同一のプロモーターであることを特徴とする、請求項３０に記載のウイルス。
【請求項３３】
前記プロモーターがＹＢ−１依存性プロモーターであり、好ましくは、アデノウイルスＥ２後期プロモーター、ＭＤＲプロモーターおよびＤＮＡポリメラーゼαプロモーターを含む群から選択されることを特徴とする、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項３４】
Ｅ１Ａ１２Ｓをコードする前記核酸がＥ３領域またはＥ４領域内にクローニングされていることを特徴とする、請求項２３〜３３のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項３５】
Ｅ１Ａ１２Ｓをコードする前記核酸およびタンパク質ＩＸをコードする前記核酸またはＹＢ−１をコードする前記核酸がＥ３領域またはＥ４領域内にクローニングされていることを特徴とする、請求項２３〜３４のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項３６】
タンパク質ＩＸをコードする前記核酸の前記発現がＥ１Ｂ１９ＫまたはＥ１２ＡＳによるＥ１Ｂとは異なるプロモーターによってコントロールされることを特徴とする、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項３７】
前記ウイルスが少なくとも一つの、好ましくは、Ｅ３領域内にクローニングされているトランスジーンを含むことを特徴とする、請求項１〜３６のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項３８】
前記ウイルスが少なくとも一つの、好ましくは、Ｅ４領域内にクローニングされているトランスジーンを含むことを特徴とする、請求項３７に記載のウイルス。
【請求項３９】
ＲＧＤモチーフをコードする核酸を含み、好ましくは、前記ＲＧＤモチーフがファイバーノブのＨＩループドメイン内にクローニングされている、請求項１〜３８のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項４０】
さらにＭＬＰ遺伝子および／またはＥ２Ａ遺伝子とＥ２Ｂ遺伝子および／またはＥ３遺伝子および／またはＥ４遺伝子を含む、１〜３９のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項４１】
前記ウイルスが核内にＹＢ−１を含まない細胞内で複製欠損であることを特徴とする、請求項１〜４０のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項４２】
前記ウイルスが核内にＹＢ−１を有する、特に細胞周期から独立して核内にＹＢ−１を有する細胞内で複製可能であることを特徴とする、請求項１〜４１のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項４３】
前記ウイルスがＹＢ−１が調節解除されたところのかまたは調節解除された場合の細胞内で複製欠損であることを特徴とする、請求項１〜４２のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項４４】
前記ウイルスが腫瘍細胞内、好ましくは、細胞分裂阻害剤および／または放射線に対して耐性である腫瘍細胞内で複製することができることを特徴とする、請求項１〜４１のいずれか１項に記載のウイルス。
【請求項４５】
前記細胞が多剤耐性であることを特徴とする、請求項４４に記載のウイルス。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルスをコードする核酸またはその一部。
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルスまたは請求項４６に記載の核酸または前記核酸を含むベクターまたは該核酸を含む複製システムまたはその一部の、薬剤の製造のための、使用。
【請求項４８】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルスまたは請求項４６に記載の核酸の細胞内での複製のための使用であって、前記細胞が核内にＹＢ−１を含み、好ましくは、前記細胞周期から独立して核内にＹＢ−１を含むか、または前記細胞が調節解除されたＹＢ−１を含むかまたは前記細胞が腫瘍細胞であり、好ましくは、前記腫瘍細胞が細胞分裂阻害剤および／または放射線に対して耐性である、使用。
【請求項４９】
前記細胞が、前記細胞に適用されたかまたは前記細胞に適用されており、放射線、細胞分裂阻害剤の投与および温熱療法を含む群から選択される手段の後かまたは手段によって前記核内にＹＢ−１を含むことを特徴とする、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記薬剤が腫瘍および／または癌の処置のためおよび／または細胞分裂阻害剤および／または放射線に対する細胞の感受性の回復のためであり、好ましくは、前記細胞が細胞分裂阻害剤および／または放射線に対して耐性である腫瘍細胞であることを特徴とする、請求項４７に記載の使用。
【請求項５１】
前記腫瘍を形成する前記細胞の少なくとも一部が前記核内にＹＢ−１を有する細胞であり、好ましくは、前記細胞周期から独立して核内にＹＢ−１を含むか、または前記腫瘍を形成する細胞の少なくとも一部が調節解除されたＹＢ−１を有するかまたは前記腫瘍を形成する細胞の少なくとも一部が腫瘍細胞であり、より好ましくは、細胞分裂阻害剤および／または放射線に対して耐性である腫瘍細胞であることを特徴とする、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記細胞、具体的には、前記腫瘍を形成する前記細胞またはその一部が耐性、特に、薬物、好ましくは、抗腫瘍剤、より好ましくは、細胞分裂阻害剤に対する多剤耐性であることを特徴とする、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記細胞が発現、より好ましくは、膜結合輸送タンパク質Ｐ糖タンパク質の過発現を示すことを特徴とする、請求項５０〜５２のいずれか１項、好ましくは、請求項５３に記載の使用。
【請求項５４】
前記細胞が前記核内にＹＢ−１を有する、具体的には、腫瘍を形成する前記細胞またはその一部が前記核内にＹＢ−１を有することを特徴とする、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５５】
前記腫瘍が前記核内へのＹＢ−１の輸送の誘導後に前記核内にＹＢ−１を含むことを特徴とする、請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５６】
前記核内へのＹＢ−１の前記輸送が放射線、細胞分裂阻害剤および温熱療法の適用を含む群から選択される少なくとも一つの手段によってトリガーされることを特徴とする、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記手段が細胞、器官または生物に適用されることを特徴とする、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルス、特にアデノウイルスまたはその一部をコードする核酸を含み、ヘルパーウイルスの核酸を含む、ウイルス複製システム、具体的にはアデノウイルス複製システムの使用であって、前記ヘルパーウイルスの核酸がＹＢ−１をコードする核酸配列を含み、場合により、前記ウイルスと相補的である、好ましくは、薬剤の製造のための、より好ましくは、腫瘍および／または癌の処置のための、および／または細胞分裂阻害剤および／または放射線に対する細胞の感受性の回復のための使用であって、前記細胞が好ましくは、細胞分裂阻害剤および／または放射線に対して耐性である腫瘍細胞である、使用。
【請求項５９】
前記ウイルス核酸、好ましくは、アデノウイルス核酸および／またはヘルパーウイルスの核酸が複製可能なベクターとして存在することを特徴とする、請求項５８に記載のウイルス複製システム、好ましくは、アデノウイルス複製システムの使用。
【請求項６０】
薬剤の製造のための、好ましくは、腫瘍の処置のためのおよび／または細胞分裂阻害剤および／または放射線に対する細胞の感受性の回復のための薬剤の製造のための請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルス、好ましくは、アデノウイルスをコードする核酸の使用であって、前記細胞が、好ましくは、細胞分裂阻害剤および／または放射線に対して耐性である腫瘍細胞である、使用。
【請求項６１】
前記細胞、具体的には、腫瘍を形成する前記細胞またはその一部が、耐性、特に、薬物、好ましくは、抗腫瘍剤、より好ましくは、細胞分裂阻害剤に対する多剤耐性であることを特徴とする、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
好ましくは、請求項４７〜５７のいずれか１項に記載の使用のための請求項４６に記載の核酸を含むベクター。
【請求項６３】
該細胞、腫瘍組織または患者の細胞が請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルスまたは請求項４６に記載の核酸と接触および／または処置することができる／すべきであるか否かを決定するための、細胞、腫瘍組織または患者の細胞の特徴づけのためのＹＢ−１と相互作用する薬剤の使用。
【請求項６４】
前記薬剤が抗体、高アフィニティー結合ペプチド、アンチカリン、アプタマー、アプタザイムおよびスピーゲルマーを含む群から選択されることを特徴とする、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルスまたは請求項４６に記載の核酸または請求項５８または５９に記載のウイルス複製システムを含む医薬組成物。
【請求項６６】
前記組成物が少なくとも一つのさらなる医薬的に活性な薬剤を含む、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記医薬的に活性な薬剤がサイトカイン、メタロプロテイナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、細胞分裂阻害剤、細胞周期阻害剤、プロテオソーム阻害剤、組換え抗体、シグナル変換カスケードおよびタンパク質キナーゼの阻害剤を含む群から選択される、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記組成物が少なくとも二つの化合物の組み合わせを含み、好ましくは、任意の化合物がそれぞれそして独立して細胞分裂阻害剤を含む群から選択されることを特徴とする、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
少なくとも二つの化合物が異なる標的分子を標的にすることを特徴とする、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
少なくとも二つの化合物が異なる作用機序によって活性であることを特徴とする、請求項６７〜６９のいずれか１項、好ましくは、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
少なくとも一つの化合物がウイルスが複製している細胞の感染性を高めることを特徴とする、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
少なくとも一つの化合物が前記細胞内の化合物の有効性に影響し、好ましくは、前記化合物の有効性を増加させ、前記化合物が一度でウイルスの、又は前記細胞、好ましくはウイルスが複製する細胞におけるウイルスの取り込みを媒介することを特徴とする、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
少なくとも一つの化合物が前記核内へのＹＢ−１の輸送を媒介する、好ましくは増加させることを特徴とする、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
少なくとも一つの化合物がヒストンデアシラーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
ヒストンデアシラーゼ阻害剤がトリコスタチンＡ、ＦＲ９０１２２８、ＭＳ−２７−２７５、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ＰＸＤ１０１、アピシジン及びスクリプタイドを含む群から選択されることを特徴とする、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
少なくとも一つの化合物がトリコスタチンＡ、ＦＲ９０１２２８、ＭＳ−２７−２７５、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ＰＸＤ１０１、アピシジン及びスクリプタイドを含む群から選択されることを特徴とする、請求項６８〜７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
少なくとも一つの化合物がトポイソメラーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記トポイソメラーゼ阻害剤がカンプトテシン、イリノテカン、トプテカン、ＤＸ−８９５Ｉｆ、ＳＮ−３８、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、ダウノルビシン及びエトポシドを含む群から選択されることを特徴とする、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記組成物がトリコスタチンＡ及びイリノテカンを含むことを特徴とする、請求項６６〜７８のいずれか１項、特に請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記ウイルス、特に請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルスが前記少なくとも二つの化合物の一つまたは両者または全部から分離されていることを特徴とする、請求項６５〜７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
少なくとも１単位用量のウイルスが少なくとも１単位用量のまたは全部のさらなる医薬的に活性な化合物、または一つの化合物または少なくとも二つの化合物から分離されていることを特徴とする、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載のウイルスおよび少なくとも二つの医薬的に活性な薬剤を含み、各医薬的に活性な薬剤が個々にかつ独立して細胞分裂阻害剤を含む群から選択されるキット。