(57)【要約】本発明は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造に用いられる新規中間体化合物及びそれらの製造方法、並びにこれら中間体からロスバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を提供する。本発明の製造方法は、優れた収率でロスバスタチンヘミカルシウム塩を提供する効果がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下に、下記の一般式１の化合物と一般式２の化合物とを反応させて一般式３の化合物を製造する段階を含む、一般式３の化合物の製造方法。
【化１】
2012528851.tif 000053
【化２】
2012528851.tif 000054
【化３】
2012528851.tif 000055
上記の一般式１で、Ｒ１は
【化４】
2012528851.tif 000056
または
【化５】
2012528851.tif 000057
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである。
【請求項２】
前記反応が−９０〜０℃の温度で行われる、請求項１に記載の一般式３の化合物の製造方法。
【請求項３】
塩基は、リチウム（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウム（トリメチルシリル）アミドから選ばれるものである、請求項１または２に記載の一般式３の化合物の製造方法。
【請求項４】
下記の一般式１の化合物： 
【化６】
2012528851.tif 000058
上記の一般式１で、Ｒ１は
【化７】
2012528851.tif 000059
または
【化８】
2012528851.tif 000060
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである。
【請求項５】
下記の一般式３の２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート： 
【化９】
2012528851.tif 000061
【請求項６】
（１）酸（ａｃｉｄ）の存在下で２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートのジヒドロキシ保護基を除去する段階と、
（２）塩基の存在下で、段階（１）の生成物のα，α−ジメチルフェニルエチルエステル基を分解させ、酸の存在下で中和反応させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を製造する段階と、
（３）段階（２）の生成物を、アルキルアミン及び薬剤学的に許容される許容可能な塩を提供する反応物と順に反応させて、一般式４の化合物に転換させる段階と、
を含む、下記の一般式４の化合物の製造方法。
【化１０】
2012528851.tif 000062
上記の式で、Ｒ２は、薬学的に許容可能な陽イオンである。
【請求項７】
２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートが、請求項１または２に記載の製造方法により製造されたものである、請求項６に記載の一般式４の化合物の製造方法。
【請求項８】
薬剤学的に許容される塩がカルシウム塩である、請求項６に記載の一般式４の化合物の製造方法。
【請求項９】
（１）一般式５の化合物と２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イルアセテートとを強塩基の存在下で反応させて、一般式７の化合物を製造する段階と、
（２）段階（１）で製造された一般式７の化合物に、一般式７の化合物のヒドロキシ基とシン付加（ｓｙｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）して立体選択的に還元させる還元剤を処理して、一般式８の化合物を製造する段階と、
（３）一般式８の化合物を酸触媒下で２，２−ジメトキシプロパンと反応させて、一般式９の化合物を製造する段階と、
（４）一般式９の化合物と一般式１０の化合物とを反応させて、一般式１１の化合物を製造する段階と、
（５）一般式１１の化合物を酸化剤で処理して、一般式１の化合物を製造する段階と、
を含む、一般式１の化合物の製造方法：
【化１１】
2012528851.tif 000063
【化１２】
2012528851.tif 000064
【化１３】
2012528851.tif 000065
【化１４】
2012528851.tif 000066
【化１５】
2012528851.tif 000067
【化１６】
2012528851.tif 000068
【化１７】
2012528851.tif 000069
上記の式で、Ｘはハロゲンであり；Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属から選ばれるいずれかであり；Ｒ１は
【化１８】
2012528851.tif 000070
または
【化１９】
2012528851.tif 000071
であり、ここで、Ｙは窒素または硫黄原子から選ばれ、Ｒ１ａは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルである。
【請求項１０】
段階（１）の強塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウム（トリメチルシリル）アミドから選ばれるものである、請求項９に記載の一般式１の化合物の製造方法。
【請求項１１】
段階（２）の還元剤が、メトキシエチルボラン及びナトリウムボロヒドリド混合物である、請求項９に記載の一般式１の化合物の製造方法。
【請求項１２】
段階（３）の酸触媒が、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選ばれるものである、請求項９に記載の一般式１の化合物の製造方法。
【請求項１３】
段階（５）の酸化剤が、３０％過酸化水素及びアンモニウムへプタモリブデートテトラヒドレート混合物である、請求項９に記載の一般式１の化合物の製造方法。
【請求項１４】
一般式７の化合物：
【化２０】
2012528851.tif 000072
上記の式で、Ｘはハロゲンである。
【請求項１５】
一般式８の化合物： 
【化２１】
2012528851.tif 000073
上記の式で、Ｘはハロゲンである。
【請求項１６】
一般式９の化合物： 
【化２２】
2012528851.tif 000074
上記の式で、Ｘはハロゲンである。
【請求項１７】
一般式１１の化合物： 
【化２３】
2012528851.tif 000075
上記の式で、Ｒ１は
【化２４】
2012528851.tif 000076
または
【化２５】
2012528851.tif 000077
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造に用いられる新規中間体化合物及びこれら化合物の製造方法、並びにそれら中間体から薬学的に可能なロスバスタチンを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元剤（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｇｌｕｔａｒｙｌ  ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）の活性を阻害する作用機転を通じてコレステロール阻害効果を示す医薬品は、通常、「スタチン（ｓｔａｔｉｎ）」と呼ばれるが、なかでも最初に開発された第１世代化合物には、発酵産物であるシンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）などがあり、第２世代化合物には、合成医薬であるアトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）などがある。
特に、ロスバスタチンカルシウムは、下記のような構造式を有し、商標名ＣＲＥＳＴＯＲＴＭとして市販されている。
【０００３】
【化１】
2012528851.tif 000002
【０００４】
ヨーロッパ特許出願公開公報ＥＰ０５２１４７１には、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシへプト−６−エン酸（ロスバスタチン）とそのナトリウム塩及びヘミカルシウム塩及びそれらの製造方法が開示されている。この文献によれば、ロスバスタチンとその薬学的に許容可能な塩は、メチル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデンヘキサノエートを、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドと縮合し、以降、３−ヒドロキシ基の脱保護、５−オキソ基の不斉還元及び加水分解して得られる。
【０００５】
また、ＷＯ ００／４９０１４には、下記の反応式１に表されたように、塩基の存在下にＮ−（５−（（ジフェニルホスホリル）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（以下、‘ＤＰＰＯ’という。）を、ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（以下、‘ＢＦＡ’という。）と反応させてＢＥＭを製造した後、保護基を除去してロスバスタチンとその薬学的に許容可能な塩を製造する方法が記載されている。
【０００６】
【化２】
2012528851.tif 000003
【０００７】
ＷＯ ０４／５２８６７には、１−シアノ−（２Ｓ）−２［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−オキソ−５−トリフェニルホスホラニリデンペンタンを４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドと縮合し、続いて、脱保護、４−オキソ基の不斉還元及び加水分解させてロスバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩を製造する方法が記載されている。
【０００８】
ＷＯ ０７／００７１１９には、キラルチタン触媒を用いた不斉アルドール反応を基盤とするロスバスタチンの製造方法が記載されている。
【０００９】
また、ＷＯ ０７／１２５５４７には、下記反応式２に示すように、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）メチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１２）を、ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（ＢＦＡ）と反応させてＢＥＭを製造した後、続いて保護基を除去してロスバスタチンとその薬学的に許容可能な塩を製造する方法が記載されている。
【００１０】
【化３】
2012528851.tif 000004
【００１１】
しかしながら、現在まで知られたロスバスタチンヘミカルシウム塩の製造方法は、その収率及び純度が低いことから、ロスバスタチンの薬学的に許容可能な塩を製造する代案的な方法の開発が要求されている現状にある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、公知の方法に比べてより環境に優しく、工程が単純で、経済的で、収率及び純度の高いロスバスタチン及びその薬剤学的に許容される塩の製造方法、該製造方法に適用される新規キラル中間体化合物及び該新規キラル中間体化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、塩基の存在下に、下記の一般式１の化合物と一般式２の化合物とを反応させて一般式３の化合物を製造する段階を含む、一般式３の化合物の製造方法を提供する：
【００１４】
【化４】
2012528851.tif 000005
【００１５】
【化５】
2012528851.tif 000006
【００１６】
【化６】
2012528851.tif 000007
【００１７】
上記の一般式１で、Ｒ１は
【００１８】
【化７】
2012528851.tif 000008
【００１９】
または
【００２０】
【化８】
2012528851.tif 000009
【００２１】
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである。
【００２２】
本発明の一般式２の化合物は、市販のものを購入したり、公知の方法（例えば、ＵＳ３７３１４）により製造したものを使用したりすればよい。一般式２の化合物の使用量は、一般式１の化合物に比べて過量で存在してもよいが、一般式１の化合物１当量あたり１．０〜１．３５当量が好ましく、１．０５〜１．１５当量のものがより好ましい。
【００２３】
本発明の一般式３の化合物の製造方法において、反応温度は、−９０〜０℃が好ましく、−８０〜−４０℃がより好ましい。また、反応温度は、−９０〜−３０℃で概略２〜４時間保ったのち徐々に０℃まで昇温させることがより好ましい。
【００２４】
本発明の一般式３の化合物の製造方法において、塩基は、一般式１の化合物のスルホニル基と保護されているヒドロキシ基との間の炭素の水素を除去できる塩基を意味し、例えば、リチウム（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウム（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウムのようなアミド塩基、アルキル金属及び金属水素化物がある。なかでも、リチウム（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウム（トリメチルシリル）アミドが好ましく、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）がより好ましい。ここで、一般式１の化合物１当量あたりの塩基の使用量は、１．０〜１．２当量、例えば、１．０５〜１．１２当量とすることが好ましい。
【００２５】
本発明の一般式３の化合物の製造方法において、反応条件は、無水の条件とすることが好ましく、窒素またはアルゴン気体下とすることが好ましい。反応溶媒は、エーテル溶媒、芳香族溶媒、またはこれらの混合物が好ましく、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、またはＴＨＦ及びトルエンの混合溶媒がより好ましい。
【００２６】
また、本発明は、下記の一般式１の化合物を提供する：
【００２７】
【化９】
2012528851.tif 000010
【００２８】
上記の一般式１で、Ｒ１は、
【００２９】
【化１０】
2012528851.tif 000011
【００３０】
または
【００３１】
【化１１】
2012528851.tif 000012
【００３２】
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである。
【００３３】
また、本発明は、下記の一般式３の２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートを提供する：
【００３４】
【化１２】
2012528851.tif 000013
【００３５】
本発明はまた、（１）酸の存在下で、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートのジヒドロキシ保護基を除去する段階：（２）塩基の存在下で、段階（１）の生成物のα，α−ジメチルフェニルエチルエステル基を分解させ、酸の存在下で中和反応させることにより、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を製造する段階；及び（３）段階（２）の生成物をアルキルアミン及び薬剤学的に許容される許容可能な塩を提供する反応物と順に反応させて一般式４の化合物に転換させる段階を含む、下記の一般式４の化合物の製造方法を提供する：
【００３６】
【化１３】
2012528851.tif 000014
【００３７】
上記の式で、Ｒ２は、薬学的に許容可能な陽イオンである。
【００３８】
本発明でいう薬学的に許容可能な陽イオンとは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン及びアンモニウムイオンのことを意味する。具体的には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどがあり、特にカルシウムが好ましい。
【００３９】
本発明の一般式４の化合物の製造方法において、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートは、本発明の一般式３の化合物の製造方法によって製造されたものが好ましい。
【００４０】
本発明の一般式４の化合物の製造方法における段階（１）において、酸（ａｃｉｄ）は、通常のヒドロキシ保護基を除去するのに使用する酸を意味し、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがあり、塩酸が好ましい。また、酸の使用量は、１価、２価または３価の酸によって異なることがあり、例えば、１価の酸である塩酸の場合、出発物質である２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート１当量あたり０．０２〜０．０５当量を使用することが好ましい。
【００４１】
本発明の一般式４の化合物の製造方法における段階（２）において、塩基（ｂａｓｅ）は、通常のエステル基をアルコールと酸とに分解させるのに使用する塩基を意味し、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどがあり、好ましくは、水酸化ナトリウムである。また、塩基の使用量は、１価、２価または３価の塩基によって異なることがあり、例えば、１価の塩基である水酸化ナトリウムの場合、段階（１）における生成物の１当量あたり２〜５当量を使用することが好ましい。
【００４２】
本発明の一般式４の化合物の製造方法における段階（２）において、酸（ａｃｉｄ）は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸などが好ましい。
【００４３】
本発明の一般式４の化合物の製造方法における段階（３）において、アルキルアミンは、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどがあり、好ましくはメチルアミンを用いる。
【００４４】
本発明の一般式４の化合物の製造方法における段階（３）において、薬剤学的に許容される許容可能な塩を提供する反応物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどを意味し、塩化カルシウムが好ましい。本発明の一般式４の化合物の製造方法における段階（３）は、これらの反応物に限定されず、公知の方法である、ＷＯ ００／４９０１４、ＫＲ１０−０６４８１６０、ＷＯ ２００７／１２５５７４などに記載された方法によっても行うことができる。
【００４５】
また、本発明の一般式４の化合物の製造方法において、段階（２）で酸を添加してロスバスタチンを製造し、段階（３）による一般式４の化合物（ロスバスタチン陽イオン塩）を製造する段階は、一般式４の化合物の純度を向上させるための方法であるから、省略してもよい。
【００４６】
本発明の一般式４の化合物の製造方法において、反応溶媒は、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールのような有機溶媒、あるいはこれらの溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【００４７】
本発明の一般式４の化合物の製造方法において、反応温度は、反応速度及び副反応の進行を考慮して通常の技術者が任意に選択すればよく、例えば、０〜５０℃が好ましく、室温がより好ましい。
【００４８】
本発明に係るロスバスタチンヘミカルシウム塩を製造する方法を反応式で表すと、［反応式３］のとおりである。
【００４９】
【化１４】
2012528851.tif 000015
【００５０】
また、本発明は、下記の段階を含む、ロスバスタチンヘミカルシウム塩の製造において本発明の出発物質として用いられた一般式１の化合物の製造方法を提供する：
（１）一般式５の化合物と２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イルアセテートとを強塩基の存在下で反応させて、一般式７の化合物を製造する段階；
（２）段階（１）で製造された一般式７の化合物に、一般式７の化合物のヒドロキシ基とシン付加（ｓｙｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）して立体選択的に還元させる還元剤を処理して、一般式８の化合物を製造する段階；
（３）一般式８の化合物を酸触媒下で２，２−ジメトキシプロパンと反応させて、一般式９の化合物を製造する段階；
（４）一般式９の化合物と一般式１０の化合物とを反応させて、一般式１１の化合物を製造する段階；及び、
（５）一般式１１の化合物を酸化剤で処理して、一般式１の化合物を製造する段階を含む、一般式１の化合物の製造方法。
【００５１】
【化１５】
2012528851.tif 000016
【００５２】
【化１６】
2012528851.tif 000017
【００５３】
【化１７】
2012528851.tif 000018
【００５４】
【化１８】
2012528851.tif 000019
【００５５】
【化１９】
2012528851.tif 000020
【００５６】
【化２０】
2012528851.tif 000021
【００５７】
【化２１】
2012528851.tif 000022
【００５８】
上記の式で、Ｘは、ハロゲン（ヨード、ブロモ、クロロ）であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から選ばれるいずれかであり；Ｒ１は、
【００５９】
【化２２】
2012528851.tif 000023
【００６０】
または
【００６１】
【化２３】
2012528851.tif 000024
【００６２】
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルである。
【００６３】
本発明の一般式１の化合物の製造方法において、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イルアセテート及び一般式５の化合物は、市販のものを購入したり、公知の方法で直接製造したりして使用すればよい。
【００６４】
本発明の一般式１の化合物の製造方法において、段階（１）で、一般式５の化合物と２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イルアセテートとのモル比は、最も好ましくは、１：４〜１：３．５である。また、段階（１）における強塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムから選ばれ、特に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウム（トリメチルシリル）アミドが好ましく、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドがより好ましい。ここで、一般式５の化合物１当量あたり塩基の使用量は、１．０〜１．２当量、例えば、１．０５〜１．１２当量とすることが好ましい。反応温度は、−９０〜０℃が好ましく、−８０〜−４０℃がより好ましい。また、反応温度は、−９０〜−３０℃で概略２〜４時間保ったのち徐々に０℃まで昇温させることがより好ましい。反応に用いられる溶媒は、溶媒または溶媒の混合物、例えば、エーテル性または芳香族溶媒またはこれらの混合物とすればよい。特に好ましい溶媒の例に、ＴＨＦ及びＴＨＦとトルエンとの混合物を挙げることができる。
【００６５】
本発明の一般式１の化合物の製造方法において、段階（２）におけるメトキシエチルボランと共に用いる還元剤はメタルボロヒドリドであり、例えば、ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリドまたはリチウムボロヒドリドから選ばれ、メトキシエチルボラン及びナトリウムボロヒドリド混合物であることが好ましい。還元剤の使用量は、段階（１）における生成物：ナトリウムボロヒドリド：メトキシエチルボラン＝１：２：２のモル比が好ましく、反応溶媒は、エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランから選ばれる単独溶媒、またはこれらとメタノールあるいはエタノールから選ばれる溶媒との混合物を用いることができ、特に、テトラヒドロフラン及びメタノール混合溶媒が好ましい。反応温度は、−９０〜０℃が好ましく、−８０〜−４０℃がより好ましい。また、反応温度は、−９０〜−３０℃で概略２〜４時間保ったのち徐々に０℃まで昇温させることがより好ましい。
【００６６】
本発明の一般式１の化合物の製造方法において、段階（３）における酸触媒は、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジン塩から選ばれるものでよく、メタンスルホン酸が好ましい。酸触媒の使用量は、段階（２）における生成物の１当量あたり０．０２〜０．０５当量とすることが好ましい。段階（３）における２，２−ジメトキシプロパンの使用量は、段階（２）における生成物の１当量あたり３当量〜５当量が好ましく、反応溶媒は、例えば、アセトン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを使用すればよく、アセトンが好ましい。反応温度は、２０〜３０℃のような室温が好ましい。
【００６７】
本発明の一般式１の化合物の製造方法において、段階（４）に記載された一般式１０の化合物は、販売されている一般式「Ｒ１−ＳＨ」のチオール化合物を、有機溶媒下でナトリウムメトキシドと０℃で反応させるような公知の方法で製造すればよい。例えば、メタノール中で１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールとナトリウムメトキシドとを１：１．１モル比として０℃で反応させることにより、ナトリウム１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオレートを製造する。
【００６８】
本発明の一般式１の化合物の製造方法において、段階（４）における反応温度は、０〜１２０℃が好ましく、８０〜１２０℃がより好ましい。反応溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）あるいはトルエンのような溶媒またはこれらの混合溶媒が好ましい。
【００６９】
本発明の一般式１の化合物の製造方法において、段階（５）における酸化剤は、３０％過酸化水素及びアンモニウムへプタモリブデートテトラヒドレートの混合物、またはメタクロロペル安息香酸及びアンモニウムへプタモリブデートテトラヒドレートの混合物を使用することができ、３０％過酸化水素及びアンモニウムへプタモリブデートテトラヒドレートの混合物であると好ましい。反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールを使用することができ、特に、ジクロロメタンが好ましい。反応温度は、−４０℃〜５０℃であり、−１０℃〜２５℃が好ましい。
【００７０】
本発明はまた、一般式１の化合物を製造するのに用いられる新規な中間体である一般式７の化合物、一般式８の化合物、一般式９の化合物、一般式１１の化合物を提供する：
【００７１】
【化２４】
2012528851.tif 000025
【００７２】
【化２５】
2012528851.tif 000026
【００７３】
【化２６】
2012528851.tif 000027
【００７４】
【化２７】
2012528851.tif 000028
【００７５】
上記の式で、Ｘはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）であり、Ｒ１は、
【００７６】
【化２８】
2012528851.tif 000029
【００７７】
または
【００７８】
【化２９】
2012528851.tif 000030
【００７９】
であり、ここで、Ｙは窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルである。
【００８０】
本発明の一般式１の化合物の製造方法をより具体的に表すと、［反応式４］のとおりである。
【００８１】
【化３０】
2012528851.tif 000031
【発明の効果】
【００８２】
本発明の新規な中間体を用いたロスバスタチン製造方法は、工程が単純で、経済的で、かつ収率及び純度が高い。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
以下、本発明を、下記の実施例を用いてより具体的に説明する。ただし、これらの実施例に本発明が制限するものではない。
【００８４】
また、以下、本発明で用いた試薬及び溶媒は、特に言及しない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入して使用したものとする。
【００８５】
下記の１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００を用いて測定した。
【００８６】
〈実施例１〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエートの製造（７ａ）
【００８７】
【化３１】
2012528851.tif 000032
【００８８】
反応容器の主反応部に、テトラヒドロフラン（１４００ｍｌ）中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９０．８ｇ）を溶解させ、−７５℃に冷却したのち窒素充填した。反応容器の副反応部に、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イルアセテート（２１９．２ｇ）を入れ、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を投入して溶解させた後、主反応部に４０分間徐々に滴加し１時間撹はんした。（Ｓ）−エチル４−クロロ−３−ヒドロキシブタノエート（５０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に添加した後、この溶液を主反応部に２０分間徐々に滴加したのち５時間撹はんした。その後、酢酸（１２４ｍｌ）を徐々に滴加し、０℃に徐々に温度を上昇させた。エチルアセテート（１５００ｍｌ）と精製水（１５００ｍｌ）を投入し、１０分間撹はんしたのち有機層を分離した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５００ｍｌ×２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５００ｍｌ）、精製水（１５００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧濃縮して、表題の粗化合物（２９９．０ｇ）を得た。粗化合物の一部をシリカゲルカラム精製して（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝３：７（ｖ／ｖ））、下記のようなＮＭＲデータを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 6H)         
【００８９】
〈実施例２〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエートの製造（７ｂ）
【００９０】
【化３２】
2012528851.tif 000033
【００９１】
上記の実施例１で、（Ｓ）−エチル４−クロロ−３−ヒドロキシブタノエート（５０ｇ）の代わりに、（Ｓ）−エチル４−ブロモ−３−ヒドロキシブタノエート（５０ｇ）を使用した以外は、上記の実施例１と同じ方法にして表題の粗化合物を得た（２９０．０ｇ）。粗化合物の一部をシリカゲルカラム精製して（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝３：７（ｖ／ｖ））、下記のようなＮＭＲデータを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 6H)         
【００９２】
〈実施例３〉（３Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−クロロ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノエートの製造（８ａ）
【００９３】
【化３３】
2012528851.tif 000034
【００９４】
テトラヒドロフラン（２０００ｍｌ）及びメタノール（１０００ｍｌ）の混合溶媒に、実施例１で製造した粗化合物２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（７ａ、２９８ｇ）を溶解させた後、−７５℃に冷却した。この温度で、この溶液にメトキシジエチルボラン（７８．８ｍｌ）を２０分間徐々に滴加し、４０分間撹はんした。以降、ナトリウムボロヒドリド（２５．０ｇ）を５回に分けて添加し、５時間撹はんした後、酢酸（９６ｍｌ）を徐々に滴加し、室温に上昇させたのち放置した。反応部に、エチルアセテート（１８００ｍｌ）と３％過酸化水素水溶液（１５００ｍｌ）を投入し、３０分間撹はんしたのち抽出した。水層をエチルアセテート（１０００ｍｌ）で逆抽出し、有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５００ｍｌ）で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧濃縮して、表題の粗化合物を得た（１３．６ｇ）。粗化合物の一部をシリカゲルカラム精製して（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝３：７（ｖ／ｖ））、下記のＮＭＲデータを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.17 - 4.07(m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 6H)         
【００９５】
〈実施例４〉（３Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノエートの製造（８ｂ）
【００９６】
【化３４】
2012528851.tif 000035
【００９７】
上記の実施例３の製造方法において、（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（７ａ、８０．０ｇ）の代わりに、実施例２で製造した粗化合物（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（７ｂ、８０．０ｇ）を用いた以外は、上記の実施例３の製造方法と同一にして粗の表題の化合物を得た（１２．０ｇ）。このうちの一部をシリカゲルカラム精製して（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝３：７（ｖ／ｖ））、下記のＮＭＲデータを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.17 - 4.07(m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 6H) 
【００９８】
〈実施例５〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造
【００９９】
【化３５】
2012528851.tif 000036
【０１００】
アセトン（２１０ｍｌ）に、実施例３で製造した粗化合物（３Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−クロロ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノエート（２１．１ｇ）を溶解させ、２，２−ジメトキシプロパン（６５．６ｍｌ）とメタンスルホン酸（０．２ｍｌ）を滴加した後、室温で２時間撹はんした。反応液をエチルアセテート（３２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３２０ｍｌ）、精製水（３２０ｍｌ）の順に洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧濃縮して、 粗の表題の化合物を得た（２３．７ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.18 (m, 5H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (dd, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 12H) 
【０１０１】
〈実施例６〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造
【０１０２】
【化３６】
2012528851.tif 000037
【０１０３】
上記の実施例５の製造方法で使用した、実施例３で製造した粗化合物（３Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−クロロ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノエート（２１．１ｇ）の代わりに、実施例４で製造した粗化合物（３Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル６−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノエート（２１．０ｇ）を使用した以外は、実施例５の製造方法と同じ方法にして表題の粗化合物を得た（２２．５ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.20 (m, 5H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.53 - 2.37 (dd, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.22 (m, 12H) 
【０１０４】
〈実施例７〉ナトリウム１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオレートの製造（１０ａ）
【０１０５】
【化３７】
2012528851.tif 000038
【０１０６】
メタノール（２００ｍｌ）中に１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（３０．０ｇ）を溶解させた後、０℃でナトリウムメトキシド（１０．０ｇ）を投入した。反応液を室温で１時間撹はんしたのち溶媒（５０ｍｌ）を残し、濃縮後にジイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）を注入して１時間撹はんした。析出した固体をろ過したのちジイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）で洗浄して、表題の化合物（３０．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H) 
【０１０７】
〈実施例８〉ナトリウム１−ｔｅｒｔ−ブチルテトラゾール−５−チオレートの製造（１０ｂ）
【０１０８】
【化３８】
2012528851.tif 000039
【０１０９】
上記の実施例７で、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの代わりに、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１５．８ｇ）を使用した以外は、実施例７と同じ方法にして表題の化合物（１６．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H)         
【０１１０】
〈実施例９〉ナトリウム１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオレートの製造（１０ｃ）
【０１１１】
【化３９】
2012528851.tif 000040
【０１１２】
上記の実施例７で、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（３０．０ｇ）の代わりに、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール（１６．４ｇ）を使用した以外は、実施例７と同じ方法にして表題の化合物（１７．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 3.8 (s, 3H)         
【０１１３】
〈実施例１０〉ナトリウムベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオレートの製造（１０ｄ）
【０１１４】
【化４０】
2012528851.tif 000041
【０１１５】
上記の実施例７で、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（３０．０ｇ）の代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１６．３ｇ）を使用した以外は、実施例７と同じ方法にして表題の化合物（１６．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H) 
【０１１６】
〈実施例１１〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（１１ａ）
【０１１７】
【化４１】
2012528851.tif 000042
【０１１８】
ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中に、実施例５で製造した２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（３０ｇ）を溶解させた後、実施例７で製造したナトリウム１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオレート（３３．９ｇ）を投入した。反応液を９０℃に昇温させたのち２４時間撹はんした。反応液を室温に下げ、ジイソプロピルエーテル（６００ｍｌ）及び精製水（６００ｍｌ）を加えて有機層を分離した後、精製水（６００ｍｌ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過し、減圧濃縮して、表題の化合物（４０．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.52 (m, 5H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (dd, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 13H) 
【０１１９】
〈実施例１２〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（１１ｂ）
【０１２０】
【化４２】
2012528851.tif 000043
【０１２１】
上記の実施例１１で、ナトリウム１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオレートの代わりに、実施例８で製造したナトリウム１−ｔｅｒｔ−ブチルテトラゾール−５−チオレート（３．６ｇ）を使用し、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートを、３０ｇの代わりに３．５ｇ使用した以外は、実施例１１と同じ方法にして表題の化合物（４．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.22 (m, 5H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (dd, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 22H)         
【０１２２】
〈実施例１３〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（１１ｃ）
【０１２３】
【化４３】
2012528851.tif 000044
【０１２４】
上記の実施例１１において２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートを３０ｇの代わりに３．５ｇ使用し、ナトリウム１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオレートの代わりに、実施例９で製造したナトリウム１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオレート（３．７ｇ）を使用した以外は、実施例１１と同じ方法にして表題の化合物（４．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.21 (m, 9H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (dd, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 13H) 
【０１２５】
〈実施例１４〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（１１ｄ）
【０１２６】
【化４４】
2012528851.tif 000045
【０１２７】
上記の実施例１１において、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートを３０ｇの代わりに３．５ｇ使用し、ナトリウム１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオレートの代わりに、実施例１０で製造したナトリウムベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオレート（３．８ｇ）を使用した以外は、実施例１１の製造方法と同一にして表題の化合物（４．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.60 - 7.21 (m, 7H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (dd, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.23 (m, 13H)         
【０１２８】
〈実施例１５〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホニル）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（１ａ）
【０１２９】
【化４５】
2012528851.tif 000046
【０１３０】
ジイソプロピルアルコール（２００ｍｌ）中に、実施例１１で製造した２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（１９．６ｇ）を溶解させた後、０℃で３０％過酸化水素（４４．８ｍｌ）とアンモニウムへプタモリブデートテトラヒドレート（４．８ｇ）との混合溶液を注入した。反応液を室温に上げ、３０時間撹はんした後、反応液にエチルアセテート（４００ｍｌ）と精製水（４００ｍｌ）を加えて有機層を分離した後、１０％チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）の注入後に３０分間撹はんした。有機層を分離したのち飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過し、減圧濃縮して、表題の化合物（２０．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.58 (m, 5H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.68 - 1.38 (m, 8H), 1.30 - 1.15 (m, 6H)         
【０１３１】
〈実施例１６〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホニル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（１ｂ）
【０１３２】
【化４６】
2012528851.tif 000047
【０１３３】
上記の実施例１５の製造方法において、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（１９．６ｇ）の代わりに、実施例１２で製造した２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（３．５ｇ）を使用した以外は、実施例１５と同じ方法にして表題の化合物（３．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.22 (m, 5H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (dd, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.21 (m, 22H)         
【０１３４】
〈実施例１７〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（１ｃ）
【０１３５】
【化４７】
2012528851.tif 000048
【０１３６】
上記の実施例１５の製造方法において、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（１９．６ｇ）の代わりに、実施例１３で製造した２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（４．８ｇ）を使用した以外は、実施例１５と同じ方法にして表題の化合物（５．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.19 (m, 9H), 4.42 - 4.38 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 2.98 (dd, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 13H)    
【０１３７】
〈実施例１８〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（１ｄ）
【０１３８】
【化４８】
2012528851.tif 000049
【０１３９】
上記の実施例１５において、２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（１９．６ｇ）の代わりに、実施例１４で製造した２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（４．８ｇ）を使用した以外は、実施例１５と同じ方法にして表題の化合物（５．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.60 - 7.21 (m, 7H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (dd, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.48 - 1.21 (m, 13H)         
【０１４０】
〈実施例１９〉２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造（３）
【０１４１】
【化４９】
2012528851.tif 000050
【０１４２】
テトラヒドロフラン６０ｍｌに、上記の実施例１５で製造した２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホニル）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（２５．７５ｇ）とＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１５．５５ｇ）を溶解させた後、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液１２０）を１０分間注入後に同温度で２時間撹はんしたのち、４時間かけて０℃に昇温させながら撹はんした。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）を注入したのち１０分間撹はんし、これにエチルアセテート（５００ｍｌ）を加えて有機層を分離した後、有機層を精製水（２５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過し、減圧濃縮した。濃縮後に生成された固体をイソプロピルエーテルで撹はんした後、固体をろ過して収集した。この固体を真空オーブンで一晩乾燥して（５０℃、２００ｍｂａｒ）、表題の化合物（２６．０６ｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.29 - 7.05 (m, 7H), 6.52 - 6.48 (dd, 1H), 5.48 - 5.43 (dd, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (dd, 2H), 2.50 - 2.27 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 14H), 1.28 - 1.10 (m, 7H)         
【０１４３】
〈実施例２０〉（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ヘミカルシウム塩の製造（ロスバスタチンヘミカルシウム塩）
【０１４４】
【化５０】
2012528851.tif 000051
【０１４５】
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に、上記の実施例１９で製造した２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（１５．３８ｇ）を溶解させた後、０．１Ｍ塩酸水溶液（１９．２１ｍｌ）を注入して４０℃に加熱し、２４時間撹はんした。反応液を室温に下げた後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８１ｍｌ）を５分間注入して４時間撹はんした。反応液にエチルアセテート（２５０ｍｌ）と精製水（２５０ｍｌ）を加え、有機層を分離した後、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過し、減圧濃縮して、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ナトリウム塩を得た。
【０１４６】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中に上記（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ナトリウム塩を溶解させた後、０℃で精製水（１９０ｍｌ）と１．０Ｍ塩酸水溶液（８１ｍｌ）を注入して１時間撹はんした。反応液にジイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）を注入して有機層を分離した後、０℃でアセトニトリル（８１ｍｌ）と４０％メチルアミン水溶液（７．３ｍｌ）を注入し、室温で３時間撹はんした。反応液を０℃で１時間撹はんした後、析出された固体をろ過し、この固体をアセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄した後、５０℃で４時間減圧乾燥して、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸メチルアミン塩（１０．２５ｇ）を得た。固体に精製水（６０ｍｌ）を注入した後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を注入して１時間撹はんした後、反応溶媒を減圧蒸留した。さらに精製水（１００ｍｌ）を注入した後、再び減圧蒸留した。生成されたオイルに精製水（６０ｍｌ）を注入した後、無水塩化カルシウム（３．０ｇ）を精製水（１０ｍｌ）に溶かして注入して１時間撹はんした。析出された固体をろ過し、ろ過した固体を精製水（１００ｍｌ）で洗浄して、表題の化合物（８．５ｇ、７７％）を得た。［α］Ｄ２０は、１％メタノールで＋７．２で、キラル純度は９９．９％ｅｅであることを、下記のキラルカラムを使用したＨＰＬＣ方法で確認した。
【０１４７】
キラルＨＰＬＣ方法
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｒ［Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｔｒｉｓ（４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）］（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸の混液（２５０：７５０）
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
注入量：１０μｍ
分析時間：７５分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.27 (t, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.43 - 3.41 (m, 4H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 6H). 
【０１４８】
〈比較例１〉ＷＯ ００／４９０１４に記載されたＮ−（５−（（ジフェニルホスホリル）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＤＰＰＯ）からロスバスタチンヘミカルシウム塩の製造
【０１４９】
テトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中に、Ｎ−（５−（（ジフェニルホスホリル）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０ｇ）を４０℃で溶解させた後、真空及びアルゴンを５回反復適用して不活性化させた。この溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液３９ｍｌ）を１０分間注入した。滴下漏斗をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）ですすぎ、１時間撹はん後にｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（約１３．５％ｗ／ｗトルエン溶液８４．５ｍｌ）を分けて２０分間加えた。滴下漏斗をトルエン（２０ｍｌ）ですすぎ、混合物を１５分間さらに−７８℃で撹はんした後、約１．５時間にわたって１０℃まで昇温させながら撹はんした。反応液に２０％酢酸水溶液（１５ｍｌ）を注入して１０分間撹はんした。
【０１５０】
混合物を大気圧（ジャケット１１０℃）で９３℃に蒸留することで濃縮して、総蒸留液（２７０ｍｌ）を収集した。濃縮混合物を４０℃に冷却し、水（４０ｍｌ）を加え、混合物を５分間さらに撹はんしたのち１５分間定置した。下部の水性相を捨て、７％（ｗ／ｗ）炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を添加し、混合物を５分間撹はんした後、１５分間定置した。下部の水性相を捨て、水（３０ｍｌ）を添加して混合物を５分間さらに撹はんした後、１５分間沈めた。水性相を捨てた。
【０１５１】
有機相を、トルエン（２０ｍｌ）を含有している蒸留装置に注入し、大気圧（ジャケット１２５〜１３０℃）で１１６℃に蒸留することで蒸留液８６ｍｌを回収した。真空処理し、さらに１７ｍｌの蒸留液を１１１℃の温度で回収した。真空を解除し、濃縮混合物を８０℃に冷却した。加温したＭｅＯＨ（１４０ｍｌ、５０℃）を迅速に撹はんしながら添加し、２０℃に３０分間冷却した。この懸濁液を２℃に３０分間さらに冷却した後、固体をろ過収集して、冷却ＭｅＯＨ（６０ｍｌ、２℃）で洗浄し、乾燥状態で収集した後、真空オーブンで一晩乾燥して（５０℃、２００ｍｂａｒ）、目的化合物であるＢＥＭ（１４．６１ｇ）を得た。ＢＥＭ（５．０ｇ）とアセトニトリル（３５ｍｌ）との混合物を４０℃不活性雰囲気下で撹はんした。得られた溶液に０．０２Ｍ塩酸（９．５ｍｌ）を３０分間添加し、温度を３５〜４２℃に維持した。混合物を４０℃で３時間撹はんした後、２５℃に冷却した。１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（９．５ｍｌ）を２５℃で撹はんしながら添加し、混合物を１時間さらに２５℃で撹はんした。塩化ナトリウム（４．７ｇ）を添加し、混合物を１時間−５℃に冷却した。１Ｍ塩酸（９．５ｍｌ）及び塩化ナトリウム（２．４ｇ）の溶液を−５℃で添加してｐＨ３．４〜４．０を得、この混合物を同温度で５分間撹はんした。この混合物を−５℃で１０分間定置して、二つの層を得た。下層を分離して捨てた。−５℃アセトニトリル（６５ｍｌ）を残った溶液に添加し、混合物をろ過剤でろ過した。水中の４０％メチルアミン溶液（１．１ｍｌ）を−５℃で添加し、混合物を４０分間３０℃に加温し、この温度を９０分間維持した。その後、混合物を４０分間０℃に冷却し、この温度を９０分間維持した。得られた固体をろ過収集し、アセトニトリル（２×１２ｍｌ）で洗浄した。この固体を３５℃で真空下に乾燥した（３．５ｇ）。２０℃で２Ｍ水性水酸化ナトリウム（５．４４ｍｌ）を、脱気した水（３０ｍｌ）中のメチルアミン塩（６．０ｇ）の撹はん混合物に添加し、混合物を１時間撹はんした。混合物をろ過し、蒸留液２４ｍｌが回収されるまで４０℃で減圧下に濃縮した。水（２４ｍｌ）を添加し、この混合物を蒸留液２４ｍｌになるまで再び４０℃で減圧下に濃縮した。水（３０ｍｌ）を添加し、水（６ｍｌ）中の塩化カルシウム二水和物（１．０３ｇ）溶液を２０℃で滴加した。混合物を４５分間撹はんし、得られた固体をろ過した。固体を水（３６ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空で乾燥して、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ヘミカルシウム塩（５．２７ｇ、４８％）を得た。         
【０１５２】
〈実験例〉ロスバスタチンヘミカルシウム塩の製造収率比較
【０１５３】
本発明の詳細な説明で述べた、本発明のロスバスタチンヘミカルシウム塩の製造方法を表す反応式３の工程による総収率と、公知となったロスバスタチンヘミカルシウム塩の製造方法を表す反応式１（（ＷＯ ００／４９０１４、比較例１参照）及び反応式２（ＷＯ ０７／１２５５４７）の工程による総収率と、を比較すると、下記の表１のとおりである。
【０１５４】
【表１】
2012528851.tif 000052
【０１５５】
すなわち、本発明に係るロスバスタチンヘミカルシウム塩の新規な中間体化合物及びこれを用いた製造方法は、これと対応する公知の製造方法であるＷＯ ００／４９０１４（本明細書において反応式１で表示された部分）及びＷＯ ０７／１２５５４７（本明細書において反応式２で表示された部分）に比べてそれぞれ２１％及び２８％向上した収率でロスバスタチンヘミカルシウム塩を提供する効果がある。
【手続補正書】
【提出日】平成23年12月12日(2011.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下に、下記の一般式１の化合物と一般式２の化合物とを反応させて一般式３の化合物を製造する段階を含む、一般式３の化合物の製造方法。
【化１】
2012528851.tif 000078
【化２】
2012528851.tif 000079
【化３】
2012528851.tif 000080
（上記の一般式１で、Ｒ１は
【化４】
2012528851.tif 000081
または
【化５】
2012528851.tif 000082
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである。）
【請求項２】
前記反応が−９０〜０℃の温度で行われる、請求項１に記載の一般式３の化合物の製造方法。
【請求項３】
塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれるものである、請求項１または２に記載の一般式３の化合物の製造方法。
【請求項４】
下記の一般式１の化合物。
【化６】
2012528851.tif 000083
（上記の一般式１で、Ｒ１は
【化７】
2012528851.tif 000084
または
【化８】
2012528851.tif 000085
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである。）
【請求項５】
下記の一般式３の２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート。
【化９】
2012528851.tif 000086
【請求項６】
（１）酸の存在下で２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートのジヒドロキシ保護基を除去する段階と、
（２）塩基の存在下で、段階（１）の生成物のα，α−ジメチルフェニルエチルエステル基を分解させ、酸の存在下で中和反応させて、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を製造する段階と、
（３）段階（２）の生成物を、アルキルアミン及び薬剤学的に許容される許容可能な塩を提供する反応物と順に反応させて、一般式４の化合物に転換させる段階と、
を含む、下記の一般式４の化合物の製造方法。
【化１０】
2012528851.tif 000087
（上記の式で、Ｒ２は、薬学的に許容可能な陽イオンである。）
【請求項７】
２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートが、請求項１または２に記載の製造方法により製造されたものである、請求項６に記載の一般式４の化合物の製造方法。
【請求項８】
薬剤学的に許容される塩がカルシウム塩である、請求項６に記載の一般式４の化合物の製造方法。
【請求項９】
（１）一般式５の化合物と２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イルアセテートとを強塩基の存在下で反応させて、一般式７の化合物を製造する段階と、
（２）段階（１）で製造された一般式７の化合物に、一般式７の化合物のヒドロキシ基とシン付加して立体選択的に還元させる還元剤を処理して、一般式８の化合物を製造する段階と、
（３）一般式８の化合物を酸触媒下で２，２−ジメトキシプロパンと反応させて、一般式９の化合物を製造する段階と、
（４）一般式９の化合物と一般式１０の化合物とを反応させて、一般式１１の化合物を製造する段階と、
（５）一般式１１の化合物を酸化剤で処理して、一般式１の化合物を製造する段階と、を含む、一般式１の化合物の製造方法。
【化１１】
2012528851.tif 000088
【化１２】
2012528851.tif 000089
【化１３】
2012528851.tif 000090
【化１４】
2012528851.tif 000091
【化１５】
2012528851.tif 000092
【化１６】
2012528851.tif 000093
【化１７】
2012528851.tif 000094
（上記の式で、Ｘはハロゲンであり；Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属から選ばれるいずれかであり；Ｒ１は
【化１８】
2012528851.tif 000095
または
【化１９】
2012528851.tif 000096
であり、ここで、Ｙは窒素または硫黄原子から選ばれ、Ｒ１ａは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルである。）
【請求項１０】
段階（１）の強塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれるものである、請求項９に記載の一般式１の化合物の製造方法。
【請求項１１】
段階（２）の還元剤が、メトキシエチルボラン及びナトリウムボロヒドリドの混合物である、請求項９に記載の一般式１の化合物の製造方法。
【請求項１２】
段階（３）の酸触媒が、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選ばれるものである、請求項９に記載の一般式１の化合物の製造方法。
【請求項１３】
段階（５）の酸化剤が、３０％過酸化水素及びアンモニウムへプタモリブデートテトラヒドレートの混合物である、請求項９に記載の一般式１の化合物の製造方法。
【請求項１４】
一般式７の化合物。
【化２０】
2012528851.tif 000097
（上記の式で、Ｘはハロゲンである。）
【請求項１５】
一般式８の化合物。
【化２１】
2012528851.tif 000098
（上記の式で、Ｘはハロゲンである。）
【請求項１６】
一般式９の化合物。
【化２２】
2012528851.tif 000099
（上記の式で、Ｘはハロゲンである。）
【請求項１７】
一般式１１の化合物。 
【化２３】
2012528851.tif 000100
（上記の式で、Ｒ１は
【化２４】
2012528851.tif 000101
または
【化２５】
2012528851.tif 000102
であり、ここで、Ｙは、窒素または硫黄原子であり、Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルである。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の一般式３の化合物の製造方法において、塩基は、一般式１の化合物のスルホニル基と保護されているヒドロキシ基との間の炭素の水素を除去できる塩基を意味し、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアミド塩基、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、アルキル金属及び金属水素化物がある。なかでも、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましく、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）がより好ましい。ここで、一般式１の化合物１当量あたりの塩基の使用量は、１．０〜１．２当量、例えば、１．０５〜１．１２当量とすることが好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
本発明の一般式１の化合物の製造方法において、段階（１）で、一般式５の化合物と２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イルアセテートとのモル比は、最も好ましくは、１：４〜１：３．５である。また、段階（１）における強塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムから選ばれ、特に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましく、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドがより好ましい。ここで、一般式５の化合物１当量あたり塩基の使用量は、１．０〜１．２当量、例えば、１．０５〜１．１２当量とすることが好ましい。反応温度は、−９０〜０℃が好ましく、−８０〜−４０℃がより好ましい。また、反応温度は、−９０〜−３０℃で概略２〜４時間保ったのち徐々に０℃まで昇温させることがより好ましい。反応に用いられる溶媒は、溶媒または溶媒の混合物、例えば、エーテル性または芳香族溶媒またはこれらの混合物とすればよい。特に好ましい溶媒の例に、ＴＨＦ及びＴＨＦとトルエンとの混合物を挙げることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
テトラヒドロフラン６０ｍｌに、上記の実施例１５で製造した２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホニル）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（２５．７５ｇ）とＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１５．５５ｇ）を溶解させた後、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液１２０ｍｌ）を１０分間注入後に同温度で２時間撹はんしたのち、４時間かけて０℃に昇温させながら撹はんした。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）を注入したのち１０分間撹はんし、これにエチルアセテート（５００ｍｌ）を加えて有機層を分離した後、有機層を精製水（２５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過し、減圧濃縮した。濃縮後に生成された固体をイソプロピルエーテルで撹はんした後、固体をろ過して収集した。この固体を真空オーブンで一晩乾燥して（５０℃、２００ｍｂａｒ）、表題の化合物（２６．０６ｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.29 - 7.05 (m, 7H), 6.52 - 6.48 (dd, 1H), 5.48 - 5.43 (dd, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (dd, 2H), 2.50 - 2.27 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 14H), 1.28 - 1.10 (m, 7H)
【国際調査報告】
2012528851.tif 000103
2012528851.tif 000104
2012528851.tif 000105
2012528851.tif 000106
2012528851.tif 000107
2012528851.tif 000108