【手続補正書】
【提出日】平成21年10月26日(2009.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】Ｓ１Ｐ１受容体アゴニスト、免疫抑制剤および抗炎症剤としての３，５ージ（アリールまたはヘテロアリール）イソキサゾールおよび１，２，４−オキサジアゾール
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009524611.tif 000001
〔式中、
Ｘは、−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−（フェニル−Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル（ここで、少なくとも１個のフェニル基はモノ置換されている）、１個以上の置換基で置換されたフェニル、または置換５もしくは６員ヘテロアリールであり；
式中、上記のそれぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシおよびヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
Ｒ２は、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、式中、Ｒ３はＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、またはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４は、所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または非置換であるか、もしくは置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；
そして
環Ａはフェニルまたはヘテロアリールであり、各々非置換であるか、またはさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよいか；または
環Ａが３−ピリジルであるときＲ２は水素である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が、置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニル、または置換５もしくは６員ヘテロアリールであり；
式中、上記のそれぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシおよびヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ２が、非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または非置換であるか、もしくは置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；
そして
環Ａがフェニルまたはヘテロアリールであり、各々非置換であるか、またはさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよいか；または
環Ａが３−ピリジルであるときＲ２は水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が、置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
式中、上記のそれぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル−オキシから選択され；
Ｒ２が、非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
Ｒ２が、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または非置換であるか、もしくは置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；そして
環Ａがフェニルまたはヘテロアリールであり、各々非置換であるか、またはさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
式中、上記それぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２が非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
Ｒ２が、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または非置換であるか、もしくは置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；そして
環Ａがフェニルまたはヘテロアリールであり、各々非置換であるか、またはさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が、置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
式中、上記それぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２が、非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−４アルキル；アミノ；ＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＨ−ＯＨ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
Ｒ２が、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレン、または非置換であるか、もしくは置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；そして
環Ａがフェニルであり、これは非置換であるか、またはさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｎ＝または＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が、置換ビフェニリル；または１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
式中、上記それぞれが有する置換基は互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｒ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＨ２であり、ここでＲ３がＳＯ２−ＮＨ、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり；そしてＲ４が所望によりＯ、ＳもしくはＣ＝ＣＨ２で中断されたＣ１−６アルキレンまたは非置換であるか、もしくは置換されたフェニレンもしくはＣ３−６シクロアルキレンであり；そして
環Ａがフェニルであり、これは非置換であるか、またはさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造法であって、下記工程を含んでなる方法：
（ｉ）Ｘが−Ｎ＝であり、Ｒ２が請求項１〜６のいずれかに定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化２】
2009524611.tif 000002
〔式中、環ＡおよびＲ２は請求項１〜６のいずれかに定義の通りである〕
の化合物、またはその活性化エステル、アシルクロライドもしくは無水物を、式ＩＩＩ
【化３】
2009524611.tif 000003
〔式中、Ｒ１は請求項１〜６のいずれかに定義の通りである〕
の化合物またはその活性化エステル、アシルクロライドもしくは無水物と反応させる工程；または
（ｉｉ）ＸがＣＨであり、Ｒ２がＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式ＶＩ
【化４】
2009524611.tif 000004
〔式中、Ｒ１は請求項１〜６のいずれかに定義の通りである〕
の化合物を、式ＶＩＩ
【化５】
2009524611.tif 000005
〔式中、環Ａは請求項１〜６のいずれかに定義の通りであり、Ｒ’２はＮＨ２である〕
の化合物と反応させる工程；または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換する工程、
および得られた遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する工程、および所望により、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に、または塩形で得られた式Ｉの化合物を遊離形に変換する工程。
【請求項８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜６のいずれかの式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１〜６のいずれかの化合物である第１薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤を含む組合せ医薬組成物。
【請求項１０】
移植および／または自己免疫性疾患における、リンパ球相互作用によって介在される疾患または障害の処置および／または予防用医薬の製造における、請求項８もしくは９に記載の医薬組成物または請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
移植および／または自己免疫性疾患における、リンパ球によって介在される障害または疾患の予防または処置用医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在性炎症性もしくは自己免疫性疾患の予防または処置用医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
基もしくは基中に存在する部分としてのハロＣ１−８アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシは、１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシ、例えばＣＦ３またはＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−であり得る。Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシは、Ｃ１−４アルキルで、例えば１位でさらに置換されたハロＣ１−８アルコキシであり得る。同様の事が他の基について適用され得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
Ｒ１が置換フェニルであるとき、それはモノまたはジ置換されていてよい。Ｒ１がモノ置換フェニルであるとき、当該置換基は好ましくは、とりわけメタ位に存在するハロＣ１−８アルキルであり、とりわけメタ位におけるトリフルオロメチルであり得る。Ｒ１がジ置換フェニルであるとき、一方の置換基は好ましくは、ハロＣ１−８アルキル、とりわけトリフルオロメチルであり、そして第２の置換基はＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシ、好ましくはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキル、より好ましくはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキル、とりわけＣ３−６シクロアルキルであり得る。Ｒ１がジ置換フェニルであるとき、第１の置換基は好ましくはメタ位に存在し、第２は好ましくはパラ位に存在する。