【手続補正書】
【提出日】平成21年2月24日(2009.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008533136.tif 000001
の化合物であって、式中、
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２はハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系から選択される基を表して、それぞれの基はハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、酸素、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により任意に置換されていて；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくはメチルカルボニルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されるフェニル基を表し；
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは結合または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｙ−基(式中、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４もしくはＳ(Ｏ)wを表す)を表し；
Ｒ５は、
i)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいる５−もしくは６員環の複素環式芳香族環、
iv)  飽和のもしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル環、または
v)  酸素、Ｓ(Ｏ)rおよびＮＲ２０から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいる飽和のもしくは部分的に不飽和の４〜７員環の複素環式環(そこでは、少なくとも一つの環炭素原子はカルボニル基により任意に取替えられ得る)；
から選択される単環式環系を表し；
Ｒ５は酸素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)vＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも一つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される少なくとも一つの置換基により置換されていて；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｐは０、１もしくは２であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｒは０、１もしくは２であり；
ｗは０、１もしくは２であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し；
ｖは０、１もしくは２であり；
Ｒ２１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す；但し
Ｒ５がＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＳ(Ｏ)vＲ２１置換基で置換されるときには、Ｒ２は、
(ａ)  少なくとも一つの置換基がシアノ、カルボキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
(ｂ)  少なくとも一つの置換基がヒドロキシルである置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、または
(ｃ)  少なくとも一つの置換基が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる５〜６員環の飽和のもしくは不飽和の単環式環系である置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
のいずれかを表す；
化合物
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１もしくは請求項２に記載の化合物であって、Ｒ２がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される基ならびに窒素および酸素から独立して選択される二つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の３〜６員環の環系を表して、それぞれの基はシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルならびに窒素および酸素から独立して選択される二つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたは二つの置換基により任意に置換されている、化合物。
【請求項４】
Ｒ３がトリフルオロメチル置換基で置換されるフェニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５がフェニルまたは窒素および酸素から独立して選択される一つもしくは二つの環ヘテロ原子を含んでいる５または６員環の複素環式芳香族環から選択される単環式環系を表して、単環式環系はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される一つもしくは二つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される一つまたは二つの置換基により置換されている、化合物。
【請求項６】
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−({３−[(メチルチオ)メチル]イソオキサゾール−５−イル}メチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(３−アミノ−３−オキソプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(２−シアノエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(３−ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−シアノエチル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−５−[３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−{５−({[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−{[３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−ヒドロキシプロピ−１−イン−１−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[(メチルスルホニル)メチル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−シアノエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸エチル；
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸；
およびそれらの任意の一つの薬学的に許容される塩：
から選択される請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ)  式
【化２】
2008533136.tif 000002
[式中、Ｌ１は脱離基を表して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を式
【化３】
2008533136.tif 000003
[式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物と反応させるか；または
(ｂ)  Ｒ２がハロゲン原子を表すときには、式
【化４】
2008533136.tif 000004
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、ハロゲン化剤と反応させるか；または
(ｃ)  Ｒ２がハロゲン原子以外であるときには、式
【化５】
2008533136.tif 000005
[式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表して、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、求核試薬のＲ2’−Ｍ[式中、Ｒ2’は、ハロゲン原子以外で式(Ｉ)規定される通りであって、Ｍは、有機スズもしくは有機ボロン酸基を表す]
と反応させ；
ならびに(ａ)、(ｂ)もしくは(ｃ)の後で任意に、以下：
・  得られた化合物を請求項１に記載のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
の一つもしくはそれ以上を行うこと；
を含む、方法。
【請求項８】
薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と一緒に、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と共に請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を混合することを含む請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
治療に使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは異常の処置のための薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血再潅流障害、関節リウマチ、変形性関節症、癌、アテローム性動脈硬化症もしくは胃粘膜傷害を処置するのに使用のための薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは異常を処置するかまたはそのリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
炎症性疾患もしくは異常を処置するかまたはそのリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１３または請求項１４に記載の方法であって、疾患または異常が成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血再潅流障害、関節リウマチ、変形性関節症、癌、アテローム性動脈硬化症もしくは胃粘膜傷害である、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
かくして、ヒトのＮＥは、最も破壊的なセリンプロテアーゼの一つとして知られており、種々の炎症性疾患への関与が示唆されている。ヒトのＮＥの重要な内在性阻害剤はα1−アンチトリプシンである。ヒトのＮＥおよびアンチプロテアーゼとの間の不均衡が、ヒトのＮＥの過剰をもたらして、無制御の組織破壊をもたらすと信じられている。プロテアーゼ／アンチプロテアーゼの均衡は、喫煙のようなオキシダントによる不活性化を通して、もしくは十分な血清レベルを産生する遺伝的不能の結果としての何れかでα1−アンチトリプシン量の減少により破られ得る。ヒトのＮＥは、肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、虚血再灌流障害、関節リウマチ、および肺高血圧症のような多数の疾患の進行もしくは増悪への関与が示唆されてきている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明にしたがって、それ故に式
【化１】
2008533136.tif 000006
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系から選択される基を表して、それぞれの基は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、酸素、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により任意に置換されていて；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくはメチルカルボニルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されるフェニル基を表し；
Ｒ４は、水素もしくはヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、結合または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｙ−基(式中、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４もしくはＳ(Ｏ)wを表す)を表し；
Ｒ５は、
i)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいる５−もしくは６員環の複素環式芳香族環、
iv)  飽和のもしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル環、または
v)  酸素、Ｓ(Ｏ)rおよびＮＲ２０から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいる飽和のもしくは部分的に不飽和の４〜７員環の複素環式環(そこでは、少なくとも一つの環炭素原子は、カルボニル基により任意に取替えられ得る)；
から選択される単環式環系を表し；
Ｒ５は、酸素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)vＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも一つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される少なくとも一つの置換基により置換されていて；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｐは、０、１もしくは２であり；
ｑは、０、１もしくは２であり；
ｒは、０、１もしくは２であり；
ｗは、０、１もしくは２であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し；
ｖは、０、１もしくは２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す；但し
Ｒ５がＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＳ(Ｏ)vＲ２１置換基で置換されるときには、Ｒ２は、
(ａ)  少なくとも一つの置換基がシアノ、カルボキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
(ｂ)  少なくとも一つの置換基がヒドロキシルである置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、または
(ｃ)  少なくとも一つの置換基が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる５〜６員環の飽和のもしくは不飽和の単環式環系である置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
のいずれかを表す
化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明はさらに、上に規定される通りの、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供して、それは、
(ａ)  式
【化２】
2008533136.tif 000007
[式中、Ｌ１は、脱離基(ハロゲンもしくはヒドロキシルのような)を表して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を式
【化３】
2008533136.tif 000008
[式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物と反応させるか；または
(ｂ)  Ｒ２がハロゲン原子を表すときには、式
【化４】
2008533136.tif 000009
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、ハロゲン化剤(トリフルオロ酢酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在下にＮ−ヨードスクシンイミドのような)と反応させるか；または
(ｃ)  Ｒ２がハロゲン原子以外であるときには、式
【化５】
2008533136.tif 000010
[式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表して、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、求核試薬のＲ2’−Ｍ[式中、Ｒ2’は、ハロゲン原子以外で式(Ｉ)規定される通りであって、Ｍは、有機スズもしくは有機ボロン酸基を表す]と反応すること；
ならびに(ａ)、(ｂ)もしくは(ｃ)の後で任意に、以下：
・  得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
の一つもしくはそれ以上を行うこと
を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
そのような異常の例としては：成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および虚血再灌流障害が含まれる。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心筋梗塞；肝硬変を含むがこれらに限定されない肝臓障害、全身性エリテマトーデス、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、胸腺細胞を含むがこれらに限定されないリンパ系起源の炎症性疾患；自己免疫性疾患、骨髄；関節の炎症(特に、関節リウマチ、変形性関節症および痛風)、消化管の炎症(特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎および胃炎)；皮膚の炎症(特に、乾癬、湿疹、皮膚炎)を引き起こすおよび／もしくは伝播させる内在性のならびに／または外来性の生物学的刺激物の調節に；腫瘍の転移または侵襲において；変形性関節症のような細胞外マトリックスの無制御な破壊に関連する疾患において；骨吸収疾患(骨粗鬆症およびパジェット病のような)；血管異常形成に関連する疾患；糖尿病に関連するコラーゲンリモデリングの亢進、歯周病(歯肉炎のような)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術後の異常(結腸吻合のような)および皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の脱髄疾患(多発性硬化症のような)；痴呆症のような加齢性疾患、心臓血管起原の炎症性疾患；肉芽腫症；腎炎を含むがこれに限定されない腎疾患および多発性動脈炎；癌；肺高血圧、毒物摂取、皮膚接触、刺傷、咬傷；喘息；鼻炎；ＨＩＶ疾患の進行において；ヒトの臓器を含むがこれに限定されない臓器移植における臓器拒絶の作用を最小化するために；ならびにプロテイナーゼ阻害剤の補充治療にまた有用であり得る。
かくして、本発明は、治療における使用のための上に規定される式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
さらなる局面では、本発明は治療において使用するための薬剤の製造における上に規定される式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の文脈においては、用語“治療”は、それ以外に反対に特別な指示が無い限り、“予防”をまた含む。用語“治療的な”および“治療的に”は、これにしたがって解釈しなければならない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血再潅流障害、関節リウマチ、変形性関節症、癌、アテローム性動脈硬化症および胃粘膜傷害の処置に使用され得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、それら自身で使用され得るが、式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と関連している医薬組成物の形で一般的に投与されるであろう。適当な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「薬剤−剤型のデザインの科学」(“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”), M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988の中に記述されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
ｂ)６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ(２５０ｍｌ)中の３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル(実施例１ａ、１９.２ｇ、７０ｍｍｏｌ)およびナトリウムメトキシド(７.６ｇ、１４０ｍｍｏｌ)の溶液に、４−メトキシブテ−３−エン−２−オン(９０％)(７.７２ｇ、７７ｍｍｏｌ)を加えた。添加後に、反応混合液を２時間還流して、次いで冷却した。水(５０ｍｌ)および２Ｍ  ＮａＯＨを加えて、混合液を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を除去して、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出した(洗浄した)。水相を塩酸でｐＨ３〜４に酸性化し、オレンジ色に着色した沈殿が現れて、ろ去し、水で洗浄して、乾燥した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１)からの二回の再結晶により、表題化合物(１２ｇ、５８％)を白色の粉末として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 13.68 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 298.1 [MH+]。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
実施例１
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ａ)５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピ−２−イニルアミド
フラスコの中で、ＣＨ２Ｃｌ２(７ｍｌ)およびＴＦＡ(３ｍｌ)の中に６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例１で記述されたように製造された、０.５ｇ、１.６８ｍｍｏｌ)を溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド(０.３７８ｇ、１.６８ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で１時間攪拌した。揮発物を蒸発により除去して、５−ヨード化生成物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)の中に溶解して、ＳＯＣｌ２(５ｍｌ)を加えた。混合液を１時間攪拌して、次いで十分に濃縮した。粗製の固体の酸塩化物を、１,４−ジオキサン(１０ｍｌ、乾燥)の中に溶解して、Hunig塩基(ＤＩＰＥＡ、１ｍｌ)およびプロパルギルアミン(０.１６５ｇ、３ｍｍｏｌ)の混合液を加えた。混合液を５分間激しく攪拌し、蒸発して、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を乾燥して、真空で濃縮した。シリカの上での精製により、副表題化合物０.４６ｇ(５８％)を帯黄色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 461.2 [MH+]。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
ｂ)５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−イソオキサゾール−５−イルメチル}−アミド
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピ−２−イニルアミド(実施例１ａ、０.１ｇ、０.２１７ｍｍｏｌ)、２−(３−ニトロ−プロポキシ)−テトラヒドロ−ピラン(０.０５６ｇ、０.３ｍｍｏｌ)、イソシアン酸フェニル(０.０７１ｇ、０.６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(トリエチルアミン、２滴)を、ベンゼン(乾燥、２.５ｍｌ)の中に溶解した。混合液を攪拌して３時間加熱(９０℃)した。蒸発および分取ＨＰＬＣの上の精製に引き続く凍結乾燥により、帯黄色の固体０.０６３ｇ(４６％)を得た。
APCI-MS m/z: 548.2 [MH+]。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
実施例２
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−イソオキサゾール−５−イルメチル}−アミド(実施例１ｂ、０.０３２ｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−ボロン酸(０.０２０ｇ、０.１４２ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、１.５ｍｌ)から出発して、中間体をＥｔＯＡｃ／水の間に分配して、有機相を加水分解工程の前にシリカの上で精製したことを除いて、実施例１ｃで記述された方法にしたがい、化合物を製造した。分取ＨＰＬＣの上での精製および凍結乾燥により、表題化合物０.０１０ｇ(３８％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t, J=6.3 Hz); 8.18 (1H, s); 8.01 (1H, d, J 5.5 Hz); 7.92 (1H, d, J 7.2 Hz); 7.87-7.79 (2H, m); 6.23 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.3 Hz); 3.62 (2H, t, J 6.6 Hz); 2.69 (2H, t, J 6.6 Hz); 2.32-2.29 (3H, m) 2.14-2.10 (3H, m); 1.81 (3H, s)
APCI-MS m/z: 517.4 [MH+]。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
実施例３
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−イソオキサゾール−５−イルメチル}−アミド(実施例１ｂ、０.１４ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を、実施例１ｃで記述された加水分解工程にしたがい加水分解した。分取ＨＰＬＣの上での精製および凍結乾燥により、表題化合物０.０６０ｇ(５０％)を白色の固体として得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
ｃ)６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体の実施例２ｂ、０.７７ｇ、１.７ｍｍｏｌ)、ＤＭＥ(２５ｍｌ)、５−トリメチルスタニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(０.４９ｇ、２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１０ｇ、０.０８７ｍｍｏｌ)および磁気攪拌バーを耐圧ガラス容器の中に置いた。容器を封印して、攪拌して終夜加熱(１３０℃)した。ＬＣ−ＭＳは、生成物の完全な生成を示した。混合液を冷却させて、次いで、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈し、水および食塩水で洗浄して、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および蒸発ならびに引き続くシリカの上の精製により、中間体のエステルを得た。この物質をＴＨＦ(１０ｍｌ)および水(５ｍｌ)の中に溶解し、そしてＮａＯＨ(２Ｍ、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を５０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦを留去して、水溶液を酸性化すると、生成物が沈殿した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４の上で)して、蒸発して、表題化合物(０.３ｇ、４７％)を帯黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.80 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.90-7.85 (2H, m); 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.36 (1H, d, J 1.8 Hz); 3.73 (3H, s); 1.86 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 363.3 [MH+]。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
実施例４
Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例２、０.０２０ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(０.０２０ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)およびHunig塩基(ＤＩＰＥＡ、０.０３４ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を１,４−ジオキサン(乾燥、５ｍｌ)の中に溶解して、室温で３０分攪拌した。この混合液に、５−アミノメチル−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール(０.０１４ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を終夜攪拌し、溶媒を蒸発して、残渣を分取ＨＰＬＣの上で精製した。凍結乾燥により、表題化合物０.０１４ｇ(５４％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.85 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.27 (1H, s); 4.63 (2H, d, J 6.1 Hz); 4.44 (2H, s); 3.72 (3H, s); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 488.2 [MH+]。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
中間体の実施例３
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体の実施例２ｂ、０.７２ｇ、１.６ｍｍｏｌ)、ＤＭＥ(２０ｍｌ)、３,５−ジメチルイソオキサゾリル−４−ボロン酸(０.２８ｇ、２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ＤＢＡ)３(０.０３６ｇ、０.０３９ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(０.０６２ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１０ｍｌ)および磁気攪拌バーを耐圧ガラス容器の中に置いた。容器を封印して、攪拌して終夜加熱(１２０℃)した。ＬＣ−ＭＳは、望ましい生成物(エステルの加水分解を含んで)の完全な生成を示した。混合液を冷却させ、水相を酸性化して、有機相をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈して、相を分離させた。有機相を水および食塩水で洗浄して、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および蒸発により粗製の混合物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(０.２７ｇ、４３％)を帯黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.93 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.89-7.85 (2H, m); 2.35 (3H, m); 2.15-2.10 (3H, m); 1.85 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 393.1 [MH+]。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
実施例５
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例３、０.０２３ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ)から出発して、実施例４について記述された方法にしたがって化合物を製造した。凍結乾燥により、表題化合物０.０１９ｇ(６４％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.18 (1H, s); 8.01 (1H, d, J 5.3Hz); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 6.27 (1H, s); 5.41 (1H, t, J 6.0 Hz); 4.62 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.44 (2H, d, J 5.7 Hz); 2.34 (3H, ds); 2.13 (3H, ds); 1.81 (3H, s)
APCI-MS m/z: 503.1 [MH+]。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
ｃ)５−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
フラスコの中で、ＴＨＦ(２０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)の中に５−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル)]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル(中間体の実施例４ｂ、０.５５ｇ、１.５５ｍｍｏｌ)を溶解した。この攪拌した混合液に、ＮａＯＨ(１Ｍ、４ｍｌ、４ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、エステルの完全な加水分解を示して、ＴＨＦを真空で除去した。水溶液を酸性化して、ＥｔＯＡｃ(２×２０ｍｌ)で抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄して、最後にＮａ２ＳＯ４の上で乾燥した。ろ過および蒸発により、表題化合物０.５０ｇ(１００％)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ 14.25 (1H, s); 8.38 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, d, J 7.7 Hz); 2.62 (2H, q, J 7.5 Hz); 2.04 (3H, s); 1.15 (3H, t, J 7.5 Hz)
APCI-MS m/z: 326.2 [MH+]。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例６
５−エチル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例４、０.０３２ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)から出発して、実施例４について記述された方法にしたがって化合物を製造した。凍結乾燥により、表題化合物０.０２３ｇ(５３％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.33 (1H, s); 7.91-7.86 (2H, m); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.9 Hz); 6.25 (1H, s); 5.40 (1H, t, J 6.0 Hz); 4.61 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.43 (2H, d, J 5.8 Hz); 2.57 (2H, q, J 7.4 Hz); 1.98 (3H, s); 1.14 (3H, t, J 7.5 Hz)
APCI-MS m/z: 436.5 [MH+]。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
中間体の実施例５
５−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体の実施例２ｂ、０.７７ｇ、１.６ｍｍｏｌ)、トルエン(３５ｍｌ)、シクロプロピル−ボロン酸(０.２５７ｇ、３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０７２ｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、Ｐ(ｃ−Ｈｅｘ)３(０.１６９ｇ、０.６ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４一水和物(１.６ｇ、６.９ｍｍｏｌ)、水(０.７ｍｌ)および磁気攪拌バーを耐圧ガラス容器の中に置いた。容器を封印して、攪拌して終夜加熱(１３０℃)した。ＬＣ−ＭＳは、中間体のエチルエステルの完全な生成を示した。混合液を冷却させて、相をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(５０ｍｌ)で希釈して、相を分離させた。有機相を水および食塩水で洗浄して、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および蒸発により粗製の中間体を得た。この物質をＴＨＦ(１０ｍｌ)および水(５ｍｌ)の中に溶解した。この溶液に、ＮａＯＨ(１Ｍ、３ｍｌ、３ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を５０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発して、残留する水相を酸性化して、ＥｔＯＡｃ(２×２０ｍｌ)で抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄して、最後にＮａ２ＳＯ４の上で乾燥した。ろ過および蒸発により、表題化合物(０.１９ｇ、３３％)を得た。
APCI-MS m/z: 338.1 [MH+]。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例７
５−シクロプロピル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例５、０.０３０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ、以前に記述された)から出発して、実施例４について記述された方法にしたがって化合物を製造した。凍結乾燥により、表題化合物０.０２１ｇ(４７％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.18 (1H, s); 7.92-7.86 (2H, m); 7.82 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, s); 5.40 (1H, t, J 6.0 Hz); 4.60 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.43 (2H, d, J 6.0 Hz); 2.13 (3H, s); 1.88-1.79 (1H, m); 0.98-0.90 (2H, m); 0.64-0.57 (2H, m)
APCI-MS m/z: 448.4 [MH+]。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
実施例８
Ｎ−{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
(３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０４５ｇ、０.２ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(２ｍｌ)の中に溶解した。Hunig塩基(ＤＩＰＥＡ、０.０５０ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)および塩化メタンスルホニル(０.０４３ｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で１時間放置して、次いで、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(２ｍｌ)の中に溶解して、ＮａＯＭｅ(０.０３２ｇ、０.６ｍｍｏｌ)を一つの部分で加えて、混合液を攪拌して終夜加熱(５０℃)した。混合液を真空で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)およびＴＦＡ(１ｍｌ)の中に溶解した。混合物を１時間放置して、真空で再び濃縮して、{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}アミンを粗製の生成物として生じた。
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例２、０.０３８ｇ、０.１ｍｍｏｌ)から出発しておよびアミンとして上で記述された{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}アミンの粗製の生成物を用いて、実施例４について記述された方法にしたがって表題化合物を製造した。凍結乾燥により、表題化合物０.０１０ｇ(２０％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.86 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.30 (1H, s); 4.63 (2H, d, J 6.1 Hz); 4.42 (2H, s); 3.71 (3H, s); 3.27 (3H, s); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 502.6 [MH+]。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
ｂ)Ｎ−{[３−(３−アミノ−３−オキソプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
３−[５({[５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ}−メチル)−イソオキサゾール−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル(実施例１０ａ、０.１３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を、実施例１ｃで記述された方法の初めの部分にしたがって、１−メチル−５−トリメチルスタニル−１Ｈ−ピラゾール(０.１６２ｇ、６.６ｍｍｏｌ)と反応した。ろ液をＴＨＦ(１０ｍｌ)の中に溶解した。水(２ｍｌ)およびＮａＯＨ(２Ｍ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を室温で１時間攪拌して、エステルの完全な加水分解をもたらした。ＴＨＦを蒸発し、水相を水で希釈して、酸性化した。ＥｔＯＡｃでの抽出、分取ＨＰＬＣにより精製および凍結乾燥により、０.０７１ｇ(６１％)の中間体のカルボン酸(６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸[３−(２−カルバモイル−エチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−アミド)を白色の固体として得た。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)の中に溶解して、ＳＯＣｌ２(４滴)を加えて、混合液を密閉したフラスコの中で１時間放置した。混合液を真空で濃縮した。得られた酸塩化物を１,４−ジオキサン(乾燥、５ｍｌ)の中に溶解し、アンモニア(３２％水性、２ｍｌ)を加えて、混合物を室温で５分間放置して、引き続いて蒸発乾固した。粗製のアミドを分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥により、表題化合物０.０３９ｇ(３３％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.2 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 7.32 (1H, bs); 6.80 (1H, bs); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.18 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.72 (3H, s); 2.76 (2H, t, J 7.6 Hz); 2.38 (2H, t, J 7.6 Hz); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 529.4[MH+]。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
実施例１１
Ｎ−{[３−(２−シアノエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−{[３−(３−アミノ−３−オキソプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１０、０.０２２ｇ、０.０４１ｍｍｏｌ)を、ＴＭＳ−polyphosphate(２ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液、Synthesis 1982 p 591-2)の中に溶解して、攪拌して２時間加熱(８０℃)した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄して、乾燥した。蒸発により、化合物の粗製の混合物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、表題化合物０.０１６ｇ(７５％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.85 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.88-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.32 (1H, s); 4.64 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.72 (3H, s); 2.96-2.82 (4H, m); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 511.3[MH+]。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
ｂ)Ｎ−{[３−(３−ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
酢酸３−[５−({[５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ}−メチル)−イソオキサゾール−３−イル]−プロピルエステル(実施例１２ａ、０.１６ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を、実施例１ｃで記述された方法の初めの部分にしたがって、１−メチル−５−トリメチルスタニル−１Ｈ−ピラゾール(０.１６２ｇ、６.６ｍｍｏｌ)と反応した。溶液をろ過して、シリカの上で精製して、０.０６０ｇ(４１％)の中間体(６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸[３−(３−ヒドロキシ−プロピル]−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド)を得た。加水分解を実施例１ｂの加水分解に従い実施したが、５時間攪拌した。凍結乾燥により、ＨＰＬＣの上での精製の後で、表題化合物０.０３３ｇ(６２％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.20 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.50 (1H, t, J 5.2 Hz); 3.72 (3H, s); 3.40 (2H, q, J 5.9 Hz); 2.59 (2H, t, J 7.7 Hz); 1.82 (3H, s); 1.70 (2H, p, J 7.4 Hz)
APCI-MS m/z: 516.4 [MH+]。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例１３
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
シクロプロパンカルボキサルデヒド(０.７ｇ、０.０１ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(２５ｍｌ)の中に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン(１.４ｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３(１.７ｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を終夜還流して、次いで、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、ＣＨＣｌ３(２０ｍｌ)の中に溶解した。溶液を氷浴の上で磁気攪拌下に冷却して、ＮＣＳ(Ｎ−クロロスクシンイミド、１.３ｇ、０.０３ｍｍｏｌ)に引き続いてピリジン(４滴)を加えた。完了された添加後に、氷浴を除去して、混合液を１時間攪拌した。帯緑色の溶液を水で洗浄して、乾燥した。有機相の蒸発により、油１.０５ｇ(７５％)を得て、それをさらなる合成に直接使用した。この油０.２２ｇ(２ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)中の５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピ−２−イニルアミド(実施例1ａ、０.１５ｇ、０.３２６ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に加えた。この混合物に、水(０.３ｍｌ)およびＫＨＣＯ３(０.２ｇ、２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を終夜攪拌して加熱(４５℃)した。水を加え、相を分離して、有機相を食塩水で洗浄して、乾燥した。ろ過および蒸発により粗製の混合物を得て、これをシリカの上で精製して、副標題化合物０.１５ｇ(８５％)を無定形の半固体の物質として得た。
APCI-MS m/z: 543.8 [MH+]。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
ｂ)３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−アクリル酸メチルエステル
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例1３ａ、０.２０ｇ、０.３７ｍｍｏｌ)およびアクリル酸メチル(０.１７ｇ、１.９ｍｍｏｌ)をＣＨ３ＣＮ(３ｍｌ)の中に溶解した。この溶液にＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.１５ｇ)およびＴＥＡ(トリエチルアミン、０.２ｍｌ)を加えた。混合液を窒素雰囲気下に攪拌して２時間加熱(９５℃)した。溶液をろ過して、真空で濃縮した。シリカの上での精製により、副標題化合物０.１４ｇ(７５％)を帯黄色の無定形の固体として得た。
APCI-MS m/z: 502.4 [MH+]。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
ｃ)３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸
３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−アクリル酸メチルエステル(実施例１３ｂ、０.１４ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)およびＥｔＯＨ(９９.５％、５ｍｌ)ならびにＰｄ／Ｃ(１０％、０.０１５ｇ)の中に溶解した。混合液を終夜水素化した。触媒をろ過により除去した。蒸発により、副標題化合物０.１３ｇ(９２％)を得た。この物質(０.１２７ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)、水(３ｍｌ)およびＮａＯＨ(２Ｍ、０.５ｍｌ、１ｍｍｏｌ)の中に溶解した。溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発して、残存する水溶液を水で希釈して、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃでの抽出は、酸の粗製の溶液を単離して、それを真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥により、副表題化合物０.０７５ｇ(７５％)を白色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 490.4 [MH+]。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
ｄ)５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸(実施例１３ｃ)から出発するが水性アンモニアの代わりにＭｅＯＨ中のアンモニアでもって、実施例１０ｂについて記述された方法(１,４−ジオキサンおよびアンモニアを用いる最終工程)にしたがって化合物を製造した。ＨＰＬＣの上での精製および凍結乾燥により、表題化合物０.０１０ｇ(８０％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.32 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.83 (1H, s); 7.82 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.66 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.33 (1H, bs), 6.82 (1H, bs); 6.04 (1H, s); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 2.76 (2H, t, J 7.6 Hz); 2.30 (2H, t, J 7.6 Hz); 1.99 (3H, s); 1.99-1.90 (1H, m); 1.00-0.92 (2H, m); 0.74-0.68 (2H, m) 
APCI-MS m/z: 489.4 [MH+]。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
ｂ)３−{５−({[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸
５−(３−ヒドロキシ−プロピ−１−イニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１６ａ、０.０９３ｇ、０.１９ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)およびＥｔＯＨ(９９.５％、５ｍｌ)の中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(１０％、０.０１０ｇ)を加えて、混合液を室温および一気圧で３時間水素化した。ろ過した溶液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製、および凍結乾燥により、表題化合物０.０７３ｇ(８１％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.31 (1H, s); 7.89 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (1H, s); 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.04 (1H, s); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.52 (1H, t, J 5.1 Hz); 3.45 (2H, q, J 5.8 Hz); 2.58 (2H, t, J 7.6 Hz); 1.98 (3H, s); 1.98-1.90 (1H, m); 1.65 (2H, p, J 6.9 Hz); 0.99-0.92 (2H, m); 0.73-0.68 (2H, m)
APCI-MS m/z: 476.4 [MH+]。保持時間  ２.１７分
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
ｂ)６−メチル−５−(３−メチルスルファニル−プロピル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
メタンスルホン酸３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピルエステル(実施例１７ａ、０.０３７ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１.５ｍｌ)の中に溶解した。メタンチオール酸ナトリウム(ＮａＳＭｅ、０.０１２ｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣの上での精製、および蒸発により、副表題化合物０.０２６ｇ(７７％)を帯黄色の油として得た。
APCI-MS m/z: 506.4 [MH+]。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
ｃ)Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
６−メチル−５−(３−メチルスルファニル−プロピル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１７ｂ、０.０２２ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)の中に溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ(ｍ−クロロ過安息香酸、０.０２５ｇ、およそ０.１０ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を室温で１時間攪拌した。混合液を真空で濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、表題化合物０.０２１ｇ(８９％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.34 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (1H, s); 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.04 (1H, s); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.23-3.25 (2H, m); 2.97 (3H, s); 2.73-2.66 (2H, m); 1.99 (3H, s); 1.97-1.86 (3H, m); 0.99-0.92 (2H, m); 0.74-0.68 (2H, m)
APCI-MS m/z: 538.4 [MH+]。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
実施例１８
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ){３−[５[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物を二つの工程で製造した；第一の工程を、５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１３ａ)およびカルバミン酸プロパルギルアミン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、実施例１６ａについて記述された方法にしたがって、実施した。シリカの上での精製により、中間体０.０９ｇを無定形の固体として得た。第二の工程、１２時間の水素化を、実施例１６ｂについて記述された方法にしたがうが、精製無しで、実施した。代わりに、ろ液を真空で濃縮して、副表題化合物０.０９ｇ(７７％)を帯黄色の無定形の固体として得た。
APCI-MS m/z: 575.1 [MH+]。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
ｃ)Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(３−アミノ−プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１８ｂ、０.０３９ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)、Hunig塩基(ＤＩＰＥＡ、５滴)および塩化メタンスルホニル(３滴)の中に溶解した。混合物を２０分間放置して、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥により、表題化合物０.００９ｇ(４２％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.34 (1H, s); 7.89 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.86 (1H, s); 7.81 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.68 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.06 (1H, t, J 5.7 Hz); 6.04 (1H, s); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.01 (2H, q, J 6.2 Hz); 2.90 (3H, s); 2.63-2.56 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.98-1.90 (1H, m); 1.70 (2H, p, J 7.5 Hz); 0.99-0.90 (2H, m); 0.74-0.67 (2H, m)
APCI-MS m/z: 553.4 [MH+]。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
中間体の実施例６
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(６５ｍｌ)中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例１ｂ、７.４３ｇ、２５ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１０.５ｇ、２７.５ｍｍｏｌ)、ＨＯＡＴ(３.７５ｇ、２７.５ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１４.２ｍｌ、８２.５ｍｍｏｌ)の混合液を、１時間反応し、次いで、塩酸４−メチルスルホニルベンジルアミン(５.８ｇ、２６ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後に、反応混合液を攪拌した氷水(１Ｌ)の中にゆっくりと注入した。粉末が生成し、そして水の混合液をクエン酸(０.５Ｍ)で酸性化して、攪拌を１時間継続した。沈殿をろ去し、水で洗浄して、真空で終夜乾燥した。ＥｔＯＡｃからの再結晶により、副表題化合物８.１ｇ(７０％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.10 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+]。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
実施例２１
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例７)から出発して、実施例１３ａ〜１３ｄで記述された手順にしたがって、化合物を製造した。これにより、表題化合物０.０１５ｇ(７５％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.99 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.33 (1H, s); 7.89 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.85-7.78 (4H, m); 7.67 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.33 (1H, bs); 6.82 (1H, bs); 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz); 2.84-2.74 (1H, m); 2.76 (2H, t, J 7.7 Hz); 2.31 (2H, t, J 7.6 Hz); 1.99 (3H, s); 1.11-1.06 (2H, m); 1.05-0.97 (2H, m)
APCI-MS m/z: 562.4 [MH+]。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例２２
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)５−(２−ブロモエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ中の５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例８、５００ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１.２８ｇ、３.９４ｍｍｏｌ)の混合液に、１,３−ジブロモプロパン(７９５ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を７０℃で０.５時間加熱した。次いで、化合物を分取ＨＰＬＣの上で精製した。混合液の凍結乾燥により、表題化合物(１００ｍｇ、１６％)を得た。
APCI-MS m/z: 629.2 [MH+]。