【手続補正書】
【提出日】平成23年7月22日(2011.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アシル化インスリンを含み、６分子のアシル化インスリン毎に４より多く最大１２の亜鉛原子をさらに含む可溶性製薬学的組成物であって、
該アシル化インスリン分子は、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ２
［上式中、
Ｗは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている２、３または４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合を介した鎖は親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結しており、
Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖；もしくは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であって、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ２は、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
であるが、
ただし、Ｗが共有結合であってＸが−ＣＯ−であるならば、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
の側鎖を有するインスリン分子、およびその任意のＺｎ２＋錯体を含む、製薬学的組成物。
【請求項２】
６分子のアシル化インスリン毎に約４．３から１２の亜鉛原子を含む請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
６分子のアシル化インスリン毎に４．５から１２の亜鉛原子を含む請求項１又は２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
少なくとも８５％のアシル化インスリンが、アシル化インスリンドデカマー複合体もしくはアシル化インスリンドデカマーより高分子量の複合体として存在する請求項１ないし３の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
組成物が界面活性剤を含む請求項１ないし４の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンアナログである請求項１ないし５の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
薬学的組成物。
【請求項７】
アシル化インスリンを含み、６分子のアシル化インスリン毎に４より多く最大１２の亜鉛原子が添加された製薬学的組成物を製造するための方法であって、
該アシル化インスリン分子は、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ２
［上式中、
Ｗは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている２、３または４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合を介した鎖は親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結しており、
Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖；もしくは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であって、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ２は、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
であるが、
ただし、Ｗが共有結合であってＸが−ＣＯ−であるならば、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
の側鎖を有するインスリン分子、およびその任意のＺｎ２＋錯体を含む方法。
【請求項８】
６分子のアシル化インスリン毎に約４．３から約１２の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
保存料の添加前に、亜鉛を組成物に添加する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
保存料の添加後に、亜鉛を組成物に添加する、請求項７ないし９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
保存料の添加前に亜鉛の一部を添加し、保存料の添加後に亜鉛の一部を添加する、請求項７ないし１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
保存料がフェノールおよび／またはｍ−クレゾールである、請求項７ないし１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
界面活性剤を製薬学的組成物と混合する、請求項７ないし１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンアナログである請求項７ないし１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項１ないし６の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
請求項１ないし６の何れか一項に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療のための製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１ないし６の何れか一項に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療のための医薬。
【請求項１８】
１型糖尿病、２型糖尿病および高血糖を引き起こす他の状態の治療において使用するための製薬学的組成物の製造のための、請求項１ないし６の何れか一項に記載の製薬学的組成物の使用。