【手続補正書】
【提出日】平成21年5月18日(2009.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のインターフェロン、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含んで成る脂質構築物であって、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでいて前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞の提示する受容体を標的にし、そして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物。
【請求項２】
インターフェロンがインターフェロン−アルファ，インターフェロン−アルファ−１ａ，ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−１ａ，インターフェロン−アルファ−ｎ１，インターフェロン−アルファ−２ａ，インターフェロン−アルファ−２ｂ，インターフェロン−アルファ−ｎ３，インターフェロン−アルファコン−１，インターフェロン  ｎ−３，ＰＥＧインターフェロン−アルファ２ａ，ＰＥＧインターフェロン−アルファ２ｂ，インターフェロンベータ；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンベータ−１ｂ，インターフェロンガンマ；インターフェロンガンマ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ，ＰＥＧ化インターフェロンベータ−１ａ，ＰＥＧ化インターフェロンベータ−１ｂ，これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される請求項１記載の脂質構築物。
【請求項３】
インターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない少なくとも１種の抗ウイルス薬、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含んで成る脂質構築物であって、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでいて前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞の提示する受容体を標的にし、そして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物。
【請求項４】
少なくとも１種の抗ウイルス薬を、更に含んでおり、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項１記載の脂質構築物。
【請求項５】
脂質構築物と合併している不溶形態の少なくとも１種の有効成分も、更に、含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項６】
両親媒性脂質が１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、コレステロール、ジセチルホスフェート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール−［３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロ）］、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−（スクシニル）、これらの誘導体および前記化合物のいずれかの混合物から成る群から選択される少なくとも１種の脂質を含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項７】
伸張両親媒性脂質の近位部分がバックボーンと結合している長鎖アシル炭化水素鎖を少なくとも１個であるが、２個以下の数で含んでおり、前記炭化水素鎖の各々が独立して飽和炭化水素鎖および不飽和炭化水素鎖から成る群から選択される請求項１記載の脂質構築物。
【請求項８】
バックボーンがグリセロールを含んで成る請求項７記載の脂質構築物。
【請求項９】
伸張両親媒性脂質の遠位部分がビオチン、ビオチン誘導体、イミノビオチン、イミノビオチン誘導体、ビオシチン、ビオシチン誘導体、イミノビオシチン、イミノビオシチン誘導体および肝細胞上の受容体と結合する肝細胞特異的分子から成る群から選択される少なくとも一員を含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項１０】
伸張両親媒性脂質がＮ−ヒドロキシスクシニミド（ＮＨＳ）ビオチン；スルホ−ＮＨＳ−ビオチン；Ｎ−ヒドロキシスクシニミド長鎖ビオチン，スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシニミド長鎖ビオチン；Ｄ−ビオチン；ビオシチン；スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシニミド−Ｓ−Ｓ−ビオチン；ビオチン−ＢＭＣＣ；ビオチン−ＨＰＤＰ；ヨードアセチル−ＬＣ−ビオチン；ビオチン−ヒドラジド；ビオチン−ＬＣ−ヒドラジド；ビオシチンヒドラジド；ビオチンカダベリン；カルボキシビオチン；フォトビオチン；トリフルオロ酢酸ρ−アミノベンゾイルビオシチン；ρ−ジアゾベンゾイルビオシチン；ビオチン  ＤＨＰＥ；ビオチン−Ｘ−ＤＨＰＥ；１２−（（ビオチニル）アミノ）ドデカン酸；１２−（（ビオチニル）アミノ）ドデカン酸スクシニミジルエステル；Ｓ−ビオチニルホモシステイン；ビオシチンＸ；ビオシチン  ｘ−ヒドラジド；ビオチンエチレンジアミン；ビオチン−ＸＬ；ビオチン−Ｘ−エチレンジアミン；ビオチン−ＸＸ−ヒドラジド；ビオチン−ＸＸ−ＳＥ；ビオチン−ＸＸ，ＳＳＥ；ビオチン−Ｘ−カダベリン；α−（ｔ−ＢＯＣ）ビオシチン；Ｎ−（ビオチニル）−Ｎ’−（ヨードアセチル）エチレンジアミン；ＤＮＰ−Ｘ−ビオシチンＸ−ＳＥ；ビオチン−Ｘ−ヒドラジド；塩酸ノルビオチンアミン；３−（Ｎ−マレイミジルプロピオニル）ビオシチン；ＡＲＰ；ビオチン−ｌ−スルホキサイド；ビオチンのメチルエステル；ビオチン−マレイミド；ビオチン−ポリ（エチレングリコール）アミン；（＋）ビオチン  ４−アミド安息香酸ナトリウム塩；ビオチン  ２−Ｎ−アセチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド；ビオチン−α−Ｄ−Ｎ−アセチルニューラミニド；ビオチン−α−Ｌ−フコシド；ビオチンラクト−Ｎ−ビオシド；ビオチン−ルイス−Ａ  三糖；ビオチン−ルイス−Ｙ  四糖；ビオチン−α−Ｄ−マンノピラノシド；ビオチン  ６−Ｏ−ホスホ−α−Ｄ−マンノピラノシド；およびポリクロム−ポリ（ビス）−［Ｎ−（２，６−（ジイソプロピルフェニル）カルバモイル  メチル）イミノ］ジ酢酸から成る群から選択される請求項１記載の脂質構築物。
【請求項１１】
伸張両親媒性脂質の中位部分がチオ−アセチルトリグリシン重合体またはこれの誘導体を含んでおり、前記伸張両親媒性脂質の分子が該脂質構築物の表面から外側に伸びている請求項１記載の脂質構築物。
【請求項１２】
水に不溶な標的分子錯体と合併している少なくとも１種の有効成分も、更に、含んでおり、前記錯体が多数の連結した個々の単位を含んでおり、ここで、前記個々の単位が、
ａ．遷移元素、内部遷移元素、遷移元素の同胞元素および前記元素のいずれかの混合物から成る群から選択される橋かけ成分；および
ｂ．錯体形成成分；
を含んで成るが、但し前記遷移元素がクロムの時にはクロム標的分子錯体が生じることを条件とする請求項１記載の脂質構築物。
【請求項１３】
標的分子錯体と合併していない少なくとも１種の有効成分も、更に、含んで成る請求項１２記載の脂質構築物。
【請求項１４】
橋かけ成分がクロムである請求項１２記載の脂質構築物。
【請求項１５】
錯体形成成分がポリ（ビス）−［（Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイルメチル）イミノジ酢酸］を含んで成る請求項１２記載の脂質構築物。
【請求項１６】
脂質成分が１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンとコレステロールとジセチルホスフェートの混合物を含んで成る請求項５１記載の肝細胞標的組成物。
【請求項１７】
伸張両親媒性脂質の遠位成分が非極性誘導体化ベンゼン環または複素二環式環構造を含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項１８】
正電荷、負電荷またはこれらの組み合わせを含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項１９】
伸張両親媒性脂質が前記遠位部分の末端終点から約１３．５オングストローム以内の距離に位置するカルボニル部分を少なくとも１個含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項２０】
伸張両親媒性脂質が第二級アミン含有カルバモイル部分を少なくとも１個含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項２１】
伸張両親媒性脂質が帯電したクロムを中位に含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項２２】
酢酸水素フタル酸セルロースも、更に含んで成る請求項１記載の脂質構築物。
【請求項２３】
少なくとも１種の有効成分、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含んでおり、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでおり、ここで、前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞の提示する受容体を標的にし、そして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物を製造する方法であって、
ａ．前記両親媒性脂質と前記伸張両親媒性脂質を含む混合物を生じさせ；
ｂ．前記脂質構築物が水性媒体に入っている懸濁液を生じさせ；そして
ｃ．有効成分を前記脂質構築物の中に充填する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２４】
有効成分を前記脂質構築物の中に充填する段階が平衡充填および非平衡充填を含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
有効成分を前記脂質構築物に充填する段階が遊離有効成分の入っている溶液を前記脂質構築物が水性媒体に入っている混合物に添加し、そして前記有効成分と前記混合物を平衡状態に到達するまで接触させたままにしておくことを含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法において、
ｄ．前記混合物が平衡に到達した後に前記有効成分を前記脂質構築物の中に最終的に充填し、前記遊離有効成分が入っている溶液を前記構築物から除去する段階であって、前記構築物が前記構築物と合併している少なくとも１種の有効成分も、更に含有する、段階も、更に、含んで成る上記方法。
【請求項２７】
請求項２５記載の方法において、
ｅ．急速濾過手順、遠心分離、濾過遠心分離およびイオン交換樹脂またはビオチン、イミノビオチンもしくはこれらの誘導体に親和性を示すストレプトアビジンアガロース親和性樹脂ゲルが用いられているクロマトグラフィーから成る群から選択した方法を用いて前記遊離有効成分が入っている溶液を前記構築物と合併している少なくとも１種の有効成分を含有する前記脂質構築物から除去する、
段階も、更に、含んで成る上記方法。
【請求項２８】
ｆ．多数の連結した個々の単位を含んで成るクロム錯体を前記脂質構築物に添加する、
段階も、更に、含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
ｇ．酢酸水素フタル酸セルロースを前記脂質構築物に添加する、
段階も、更に、含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
ｈ．有効成分、イオン交換樹脂およびストレプトアビジンアガロース親和性ゲルから成る群から選択した少なくとも１種の材料を工程から回収する、
段階も、更に、含んで成る請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１種の有効成分の生物学的利用能を向上させる方法であって、
ａ．少なくとも１種の有効成分を多数の非共有多座結合部位を含む脂質構築物と一緒にすることを含んで成る、上記方法。
【請求項３２】
少なくとも１種の有効成分が示す等電点を調節する段階も、更に、含んで成る請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
有効成分がインターフェロン−アルファ，インターフェロン−アルファ−１ａ，ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−１ａ，インターフェロン−アルファ−ｎ１，インターフェロン−アルファ−２ａ，インターフェロン−アルファ−２ｂ，インターフェロン−アルファ−ｎ３，インターフェロン−アルファコン−１，インターフェロン  ｎ−３，ＰＥＧインターフェロン−アルファ２ａ，ＰＥＧインターフェロン−アルファ２ｂ，インターフェロンベータ；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンベータ−１ｂ，インターフェロンガンマ；インターフェロンガンマ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ，ＰＥＧ化インターフェロンベータ−１ａ，ＰＥＧ化インターフェロンベータ−１ｂ，これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
有効成分が抗ウイルス薬であり、ここで、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
有効成分が少なくとも１種のインターフェロンおよび少なくとも１種の抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
脂質構築物がインターフェロン，１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン，コレステロール，ジセチルホスフェート，１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−［３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］，１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンおよび１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−（スクシニル）またはこれらの誘導体および肝細胞受容体結合分子を含んで成る請求項３１記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１種の有効成分が宿主内で示す生物学的利用能を向上させる徐放性組成物を製造する方法であって、
ａ．脂質構築物をイミノビオチンまたはイミノビオチン誘導体を含む脂質を通してストレプトアビジンアガロース親和性ゲルとｐＨ９．５以上で結合させることで前記構築物を多量相媒体から取り出し；
ｂ．前記構築物を前記多量相媒体から分離し；そして
ｃ．前記親和性ゲルの水性混合物のｐＨをｐＨ４．５に調整することで前記構築物を前記親和性ゲルから放出させるが、前記放出された構築物が少なくとも１種の不溶有効成分を含有し；ここで、
前記構築物を温血宿主に投与した後に前記不溶有効成分が宿主内の生理学的ｐＨ条件下で再溶解する、
ことを含んで成る、上記方法。
【請求項３８】
少なくとも１種のインターフェロン、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含む肝炎の治療用脂質構築物であって、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでおり、かつ、前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞の提示する受容体を標的にし、そして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている、上記脂質構築物。
【請求項３９】
肝炎がＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、Ｆ型肝炎、Ｇ型肝炎およびそれらの組み合せから成る群から選択される少なくとも１種の肝炎である請求項３８記載の脂質構築物。
【請求項４０】
有効成分がインターフェロン−アルファ，インターフェロン−アルファ−１ａ，ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−１ａ，インターフェロン−アルファ−ｎ１，インターフェロン−アルファ−２ａ，インターフェロン−アルファ−２ｂ，インターフェロン−アルファ−ｎ３，インターフェロン−アルファコン−１，インターフェロン  ｎ−３，ＰＥＧインターフェロン−アルファ２ａ，ＰＥＧインターフェロン−アルファ２ｂ，インターフェロンベータ；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンベータ−１ｂ，インターフェロンガンマ；インターフェロンガンマ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ，ＰＥＧ化インターフェロンベータ−１ａ，ＰＥＧ化インターフェロンベータ−１ｂ，これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される請求項３８記載の脂質構築物。
【請求項４１】
有効成分が抗ウイルス薬であり、ここで、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項３８記載の脂質構築物。
【請求項４２】
有効成分が少なくとも１種のインターフェロンおよび少なくとも１種の抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項３８記載の脂質構築物。
【請求項４３】
脂質構築物が更に標的分子錯体も含み、前記錯体が多数の連結した個々の単位を含んでおり、ここで、前記連結した個々の単位が、
ａ．遷移元素、内部遷移元素、遷移元素の同胞元素および前記元素のいずれかの混合物を包含する群から選択される橋かけ成分；および
ｂ．錯体形成成分；
を含んでおるが、但し前記遷移元素がクロムの時にはクロム標的分子錯体が生じることを条件とする請求項３８記載の脂質構築物。
【請求項４４】
脂質構築物が更に前記標的分子錯体と合併していない少なくとも１種の有効成分も含む請求項３８記載の脂質構築物。
【請求項４５】
投与の経路が経口、非経口、皮下、肺および口腔から成る群から選択される請求項３８記載の脂質構築物。
【請求項４６】
少なくとも１種の有効成分、両親媒性脂質および伸張脂質を含むウイルスに感染している患者の肝臓の中の肝細胞への少なくとも１種の有効成分の送達用脂質構築物であって、複数の大きさで存在しており、かつ、前記伸張脂質が肝細胞受容体と結合する部分を含んでいる、上記脂質構築物。
【請求項４７】
患者がＡ型肝炎，Ｂ型肝炎，Ｃ型肝炎，Ｄ型肝炎，Ｅ型肝炎，Ｆ型肝炎またはＧ型肝炎または前記肝炎ウイルスの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１種のウイルスに感染している請求項４６記載の脂質構築物。
【請求項４８】
有効成分がインターフェロン−アルファ，インターフェロン−アルファ−１ａ，ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−１ａ，インターフェロン−アルファ−ｎ１，インターフェロン−アルファ−２ａ，インターフェロン−アルファ−２ｂ，インターフェロン−アルファ−ｎ３，インターフェロン−アルファコン−１，インターフェロン  ｎ−３，ＰＥＧインターフェロン−アルファ２ａ，ＰＥＧインターフェロン−アルファ２ｂ，インターフェロンベータ；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンベータ−１ｂ，インターフェロンガンマ；インターフェロンガンマ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ，ＰＥＧ化インターフェロンベータ−１ａ，ＰＥＧ化インターフェロンベータ−１ｂ，これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される請求項４６記載の脂質構築物。
【請求項４９】
有効成分が抗ウイルス薬であり、ここで、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項４６記載の脂質構築物。
【請求項５０】
有効成分が少なくとも１種のインターフェロンおよび少なくとも１種の抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項４６記載の脂質構築物。
【請求項５１】
請求項４６記載の脂質構築物であって、有効成分が加水分解酵素に近づくことを妨げるように脂質分子の三次元構造配列により前記脂質構築物内の前記有効成分が加水分解による劣化から保護されている、上記脂質構築物。
【請求項５２】
酢酸水素フタル酸セルロースも、更に、含む請求項４６記載の脂質構築物。
【請求項５３】
有効成分の不溶化した投薬形態物を含む請求項４６記載の脂質構築物。
【請求項５４】
ウイルスに感染した哺乳動物を治療する時に用いるに適したキットであって、少なくとも１種のインターフェロン、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含み、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでおり、ここで、前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞の提示する受容体を標的にし、そして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物、生理学的緩衝剤溶液、アプリケーターおよび使用説明資料を含んで成る、上記キット。
【請求項５５】
少なくとも１種の有効成分も、更に、含んで成る請求項５４記載のキット。
【請求項５６】
前記患者がＡ型肝炎，Ｂ型肝炎，Ｃ型肝炎，Ｄ型肝炎，Ｅ型肝炎，Ｆ型肝炎およびＧ型肝炎から成る群から選択される少なくとも１種のウイルスに感染している請求項５４記載のキット。