(57)【要約】  本発明は、Ｒ、Ｒ1、及びＲ2が本明細書に与えられた意味を有する式の化合物、前記化合物の製造方法、並びに前記化合物を含む医薬を対象とする。本発明の化合物は、抗増殖活性及び分化誘導活性を示し、そのためヒト又は動物のガンなどの疾病の治療に有用である。
2012518612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2012518612.tif 000205
｛式中、
Ｒは、
【化２】
2012518612.tif 000206
であり、
Ｒ1は、置換されていないか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより置換されているベンゾイミダゾリル；
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ3（基中、Ｒ3は、置換されないか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより１回、２回、又は３回置換されているアリール又はヘテロアリールである）；又は
【化３】
2012518612.tif 000207
（基中、Ｒ4は、置換されていないか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより置換されているアリールである）であり；
Ｒ2は、置換されていないか、又はハロゲン、フェニル、シアノ、ヒドロキシ、もしくは低級アルコキシにより１回、２回、又は３回置換されている低級アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである｝
で表される化合物、及びその医薬として活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体又は互変異性体。ただし、式（Ｉ）のシス異性体を除く。
【請求項２】
以下の式（Ｉａ）：
【化４】
2012518612.tif 000208
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲが、請求項１に与えられた意味を有する｝
で表される化合物。
【請求項３】
以下の式（Ｉｂ）：
【化５】
2012518612.tif 000209
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲが、請求項１に与えられた意味を有する｝
で表される化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ1が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ3｛基中、Ｒ3が、置換されていないか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、又はシクロアルキルにより１回、２回、又は３回置換されているフェニルである｝であり；かつ
残りの置換基全てが請求項１に与えられた意味を有する、前記化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ4がフェニルであり；かつ残りの置換基全てが請求項１に与えられた意味を有する、前記化合物。
【請求項６】
請求項１又は４に記載の化合物であって、
Ｒが、
【化６】
2012518612.tif 000210
であり、かつ残りの置換基全てが請求項１又は４に与えられた意味を有する、前記化合物。
【請求項７】
請求項１又は４に記載の化合物であって、
Ｒ2が、置換されないか、もしくはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシルにより置換されている低級アルキル；又は
【化７】
2012518612.tif 000211
であり；かつ残りの置換基全てが請求項１又は４に与えられた意味を有する、前記化合物。
【請求項８】
以下である、請求項１又は４に記載の式（Ｉ）の化合物
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−３−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛６−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛６−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸フェニルアミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−シクロプロピル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−シアノメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−エチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド。
【請求項９】
以下である、請求項３に記載の式（Ｉｂ）の化合物
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から９に記載の少なくとも１種の化合物を、薬剤的に許容できる補助剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１２】
癌、特に固形腫瘍及び血液腫瘍の治療のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
癌、特に固形腫瘍及び血液腫瘍の治療のための医薬を製造するための、請求項１から９に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
実質的に本明細書において先に記載された新規な化合物、方法、及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な抗腫瘍剤及びその薬剤的に許容できるその塩、並びにこれらの新規な化合物及びそれらを含む医薬を製造する方法に関する。本発明の化合物は、抗増殖活性及び分化誘導活性を有するので、腫瘍細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘導、及び浸潤の阻害をもたらす。したがって、本発明は、ガンなどの疾病の治療及び対応する医薬の製造のためのそのような化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤であり、したがって、抗増殖活性及び分化誘導活性を示し、腫瘍細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘導、及び浸潤の阻害をもたらす。
【０００３】
転写調節は、細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおいて主な事象である。あるセットの遺伝子の転写活性が細胞の運命を決定し、そのため転写は種々の因子により厳しく調節されている。そのプロセスに含まれる調節機構の１つは、ＤＮＡの三次構造の変化であり、転写因子のターゲットＤＮＡセグメントへの接近可能性を調整することにより転写に影響を与える。ヌクレオソームの完全性は、コアヒストンのアセチル化状態により調節されている。低アセチル化状態では、ヌクレオソームはきつく圧縮されており、そのため転写は許容されない。他方で、コアヒストンのアセチル化によりヌクレオソームは弛緩し、その結果転写が許容される。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）との活性のバランスにより支配される。最近、ＨＤＡＣ阻害剤が、結腸ガン細胞、Ｔ細胞リンパ腫細胞、及び赤白血病細胞を含む数種のガン細胞において成長を停止させアポトーシスを誘起することが見出された。アポトーシスがガンの進行に重要な因子であるとすると、ＨＤＡＣ阻害剤は、アポトーシスの効果的な誘導因子としてガンの療法に有望な試薬である（Koyama、Y., et al.,Blood 96 (2000) 1490-1495）。
【０００４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質基質においてリジン残基の脱アセチル化の原因となる多タンパク質複合体の主要な酵素成分である。ＨＤＡＣは、その配列相同性により３つの大きなクラス、酵母ＨＤＡＣのＲｐｄ３、Ｈｄａ１、及びＳｉｒ２に細分できる。クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ  １、２、３、及び８）は、Ｒｐｄ３に相同であり、主に細胞核中に局在し、ほとんどの組織に存在するようである。クラスＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ  ４、５、６、７、９、１０）は、Ｈｄａ１に相同であり、種々の調節シグナル及び細胞状態によって細胞核と細胞質との間を往復でき、組織特異的な発現パターンを有する。これらのＨＤＡＣは、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）及びクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）にさらに細分できる。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、Ｓｉｒ２に相同であり、クラスＩ及びＩＩ  ＨＤＡＣとは機構的に異なり、トリコスタチンＡ、トラポキシンＢ、又はＳＮＤＸ−２７５などの典型的なＨＤＡＣ阻害剤により阻害されないＮＡＤ+依存性デアセチラーゼである。このように、ＨＤＡＣは、配列の類似性、細胞内局在の傾向、組織発現パターン、及び酵素機構により３つのクラスに分けることができる。
【０００５】
特にクラスＩ  ＨＤＡＣは、腫瘍細胞に対する抗増殖効果に密接に関連してきた。例えば、ＨＤＡＣ  １から３の薬理的阻害は、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子ｐ２１の誘起及び付随する細胞周期停止につながる。クラスＩＩａ  ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ３／ＳＭＲＴ／Ｎ−ＣｏＲ複合体及びＭＥＦ２に関連することが知られており、それ自体、筋細胞遺伝子発現（Oncogene 2007, 26, 5450-5467に総説がある）及び免疫応答（Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476）の調節に重要な役割を有する。その特異的な抗増殖機能のため、クラスＩ  ＨＤＡＣの選択的阻害は、より低い毒性で抗腫瘍効果を得るために望ましいことがある。
【０００６】
本発明の化合物は、治験における構造的に関連したＨＤＡＣ阻害剤であるＳＮＤＸ−２７５に比べて、クラスＩ  ＨＤＡＣに対して向上した効力を示し、ガン細胞に対して増大した抗増殖効果を示す。クラスＩ  ＨＤＡＣ阻害効力は、酵素活性アッセイにおいて典型的には存在しない、細胞に存在する関連する多タンパク質複合体の状況でＨＤＡＣ亜型活性を評価するレポーター遺伝子アッセイにより評価される。したがって、本発明の化合物は、ＳＮＤＸ−２７５に比べて向上した抗ガン効果に関連する、クラスＩ  ＨＤＡＣに対する細胞内阻害効力を有する。
【０００７】
国際公開第２００７／１００６５７号は、細胞分化誘導剤として、関連するが構造的に異なるｏ−フェニレンジアミン誘導体を記載している。同じ種類の化合物は、国際公開第２００７／０８７１３０号の主題でもある。これらの出願に記載されている化合物は、もっぱら、安息香酸の誘導体によりモノアシル化されたｏ−フェニレン誘導体である。しかし、いくつか例を挙げると、向上した活性、低下した毒性、増大した可溶性及び／又は向上した薬物動態プロファイルなど、向上した治療性を有する新しい化合物が依然として必要とされている。
【０００８】
モノアシル化ｏ−フェニレンジアミン類は、対応するベンゾイミダゾールの調製のための前駆体として当分野に公知であり、そのような調製方法は、例えば、DE A 2 062 265; FR 2 167 954; Rastogi,R., and Sharma, S., Indian J. Chem., Sect. B, 21B (5) (1982) 485-487; Moll, R., et al., Z. Chem. 17 (1977) 133-134;及びHassan, H., et al., Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768に記載されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の化合物が、抗増殖活性及び分化誘導活性を有し、腫瘍細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘導、及び浸潤の阻害をもたらすＨＤＡＣ阻害剤であることが見出された。したがって、これらの化合物は、ヒト又は動物のガンなどの疾病の治療に有用である。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び薬剤的に活性のあるその塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体、又は互変異性形態を対象とし、
【００１１】
【化１】
2012518612.tif 000003
【００１２】
上式において、
Ｒは、
【００１３】
【化２】
2012518612.tif 000004
【００１４】
であり、
Ｒ1は、非置換又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより置換されているベンゾイミダゾリル；
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ3、式中Ｒ3は、非置換又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより１回、２回、又は３回置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
又は
【００１５】
【化３】
2012518612.tif 000005
【００１６】
であるが、Ｒ4は、非置換又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより置換されているアリールであり；
Ｒ2は、非置換又はハロゲン、フェニル、シアノ、ヒドロキシ、もしくは低級アルコキシにより１回、２回、又は３回置換されている低級アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
ただし、式（Ｉ）のシス異性体が除外されるという条件である。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物の薬剤的に許容できる塩及びプロドラッグ並びに医薬を製造するためのこれらの化合物の使用も包含する。
【００１８】
本明細書での「低級アルキル」という用語は、１から８の、好ましくは１から６の、より好ましくは１から４の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。好ましい「Ｃ1−Ｃ8アルキル」基は１、２、３、又は４の炭素原子を有する。
【００１９】
本明細書では「低級アルコキシ」という用語は、「アルキル」が先に定義されたとおりの−Ｏ−アルキルを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどがある。好ましいアルコキシ基は、１〜４の炭素原子を有する基である。
【００２０】
本明細書では「シクロアルキル」という用語は、１つ又は、縮合していても単結合により結合していてもよい２つの環からなり、３から８の、好ましくは３から６の炭素原子を含む飽和環式炭化水素を意味する。そのような三員から八員のシクロアルキル環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、オクタヒドロインデン、ビシクロ［２．２．1］ヘプタン、ビシクロヘキシルなどである。
【００２１】
本明細書での「ヘテロシクリル」という用語は、先に定義された三員から八員の単環又は二環式シクロアルキルであって、４つまでの炭素原子、好ましくは１、２、又は３つの炭素原子が酸素、窒素、又は硫黄により置換しているものを意味する。例には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサチアニル、アゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、［１，２，３］トリアゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、アゼチジニルがあるが、これらに限定されない。好ましい例は、テトラヒドロピラニル、オキセタニルである。
【００２２】
「アリール」という用語は、６から１０の炭素原子を含み、１又は、縮合していても単結合により結合していてもよい２つの環からなる芳香族、又は部分的に芳香族の炭化水素を意味する。例は、フェニル、ビフェニル、インデニル、又はナフチルである。好ましい例はフェニルである。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、５から１０の炭素原子を含み、１つ又は、縮合していても単結合により結合していてもよい２つの環からなり、４つまで、好ましくは１、２、又は３つの炭素原子が酸素、窒素、又は硫黄により置換されていてよい芳香族、又は部分的に芳香族の炭化水素を意味する。そのようなヘテロ芳香環の例には、ピロリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キノキサリニル、クロマニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルがあるが、これらに限定されない。好ましい例は、ピリジニル、ピリダジニルである。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００２５】
本明細書での「数回置換されている」という用語は、５回まで置換されている、好ましくは４回まで置換されている、最も好ましくは２回又は３回置換されていることを意味する。
【００２６】
１つ又は数個のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ形態又は光学活性形態で存在することがある。ラセミ混合物は、公知の方法によりエナンチオマーに分離できる。好ましくは、結晶化により分離できるジアステレオマー塩は、光学活性な酸、例えば、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ化合物から形成される。
【００２７】
より詳細には、本３，４−二置換ピロリジンは、前記ピロリジンの３位及び４位の炭素原子に結合した置換基のトランス配置を生み出す［２＋３］環状付加反応（以下の反応スキームを参照）から合成される。環状付加反応はエナンチオ選択性でないため、可能性のある２種のトランスエナンチオマー（３Ｒ，４Ｓ及び３Ｓ，４Ｒ）の混合物が得られる。通常、前記混合物は約１：１の比率で２つのトランスエナンチオマーを含むだろうが、他の比率も除外されないものとする。したがって、本明細書において「ｒａｃｅｍｉｃ−ｔｒａｎｓ」（「ｒａｃ−ｔｒａｎｓ」又は「ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）」）に使用される「ｒａｃｅｍｉｃ」という用語はそのような混合物を意味するが、「ｒａｃｅｍｉｃ−ｔｒａｎｓ」中の「ｔｒａｎｓ」という用語は、３，４−炭素原子での上述の配置を意味する。本明細書に開示される方法により調製される場合、本化合物のシス異性体（３Ｒ，４Ｒ）又は（３Ｓ，４Ｓ）の存在は検出されることがない。
【００２８】
本発明の化合物は、薬剤的に許容できるその塩の形態で存在してよい。「薬剤的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的な効果及び性質を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機の酸又は有機もしくは無機の塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されるもの、並びに有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導されるものがある。塩基付加酸には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級水酸化アンモニウム類、例えば、テトラメチル水酸化アンモニウムから誘導されるものがある。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の向上した物理的安定性及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解度を得るために、薬剤師に周知の技術である。それは、例えば、Bastin R.J.,et. al.,Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435;又はAnsel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）による特定の配置にある上述の式（Ｉ）の化合物を提供し、
【００３０】
【化４】
2012518612.tif 000006
【００３１】
上式において、Ｒ1、Ｒ2、及びＲは、本明細書中で先に与えられた意味を有する。
【００３２】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）による特定の配置にある上述の式（Ｉ）の化合物を提供し、
【００３３】
【化５】
2012518612.tif 000007
【００３４】
上式において、Ｒ1、Ｒ2、及びＲは、本明細書中で先に与えられた意味を有する。
【００３５】
本発明のさらに好ましい他の実施形態において、
Ｒ1が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3が、非置換又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより１回、２回、もしくは３回置換されているフェニルであり；
残りの置換基全てが本明細書中で先に与えられた意味を有する、先に定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３６】
本発明の他の好ましい実施形態において、
Ｒ4がフェニルであり；残りの置換基全てが本明細書中で先に与えられた意味を有する、先に定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒが、
【００３８】
【化６】
2012518612.tif 000008
【００３９】
であり、残りの置換基全てが本明細書中で先に与えられた意味を有する、先に定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４０】
本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ2が、非置換もしくはシアノ、ハロゲン、イドロキシル（ydroxyl）により置換されている低級アルキル；又は
【００４１】
【化７】
2012518612.tif 000009
【００４２】
であり、残りの置換基全てが本明細書中で先に与えられた意味を有する、先に定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
以下の具体的な化合物は、本発明によると特に好ましい：
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
【００４４】
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−３−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛６−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛６−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸フェニルアミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
【００４５】
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−シクロプロピル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−シアノメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
【００４６】
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−エチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド；
【００４７】
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド。
【００４８】
他の好ましい実施形態において、本発明は、実施例５、１１、１６、２１、２６、３１、３６、４２、６４、７３、８０、８５、及び９４の表に列記されている特定の化合物を提供する。これらの化合物は、好ましくは、トランス配置（３Ｒ，４Ｓもしくは３Ｓ，４Ｒ）又はその混合物（ｒａｃ（ｔｒａｎｓ−３，４））である。
【００４９】
本発明の化合物は、特に抗増殖剤又は抗ガン剤として、より詳細には固形腫瘍及び血液腫瘍を治療する薬剤として、価値のある医薬の性質を示す。
【００５０】
したがって、本発明の他の実施形態において、本明細書において先に定義された少なくとも１種の化合物を、薬剤的に許容できる補助剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【００５１】
本発明の他の実施形態において、医薬として使用するための、先に定義された化合物が提供される。
【００５２】
本発明のさらに他の実施形態において、ガン、特に固形腫瘍及び血液腫瘍、より詳細には白血病、リンパ腫、結腸ガン、肝臓ガン、又は胃ガンの治療に使用するための、先に定義された化合物が提供される。
【００５３】
本発明のなお他の実施形態において、ガン、特に固形腫瘍及び血液腫瘍の治療のための医薬を製造するための、先に定義された少なくとも１種の化合物の使用が提供される。例えば医薬製剤の形態の前記医薬は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤、又は懸濁液の形態で経口投与できる。しかし、投与は、例えば坐薬の形態で直腸から、又は、例えば注射液の形態で非経口にも実施できる。
【００５４】
上述の医薬製剤は、本発明の化合物を、薬剤的に不活性な、無機又は有機のキャリアと処理して得られる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、及び硬質ゼラチンカプセルのキャリアとして使用できる。軟質ゼラチンカプセルの好適なキャリアは、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、軟質ゼラチンカプセルの場合にキャリアは通常全く必要ない。溶液及びシロップの製造に好適なキャリアは、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐薬に好適なキャリアは、例えば、天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００５５】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含んでよい。医薬製剤は、さらに他の治療上価値のある物質を含んでよい。
【００５６】
用量は、投与の方法、種、年齢及び／又は個体の健康状態などの種々の因子による。１日に投与すべき投与量は、約５〜４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０〜１００ｍｇ／ｋｇであり、一回で服用しても、数回の投与に分けてもよい。
【００５７】
本発明の他の好ましい実施形態において、患者のガンを治療する方法であって、前記患者に、少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の化合物並びにその出発物質は、それぞれ以下の一般的な反応スキーム１から１８に従い合成できる。前記反応スキーム１から１８において、全ての置換基、特にＲ、及びＲ1からＲ4は、明確にそうでないと記載されない限り、本明細書において先に与えられた意味を有する。特に、スキーム中の優勢な配置は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に描写されたラセミトランス立体異性体を生み出すものである。さらに、明確にそうでないと記載されない限り、反応物、反応条件、略語、及び記号は全て、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【００５９】
本明細書で使用される略語は以下を含む：
ｂｐ：沸点
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着法
【００６０】
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ｇ：グラム
ＧＦＰ：緑色蛍光タンパク質
ＧＩ50：５０％成長阻害に要する濃度
ＧＩ90：９０％成長阻害に要する濃度
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＤＡＣ：ヒストンデアセチラーゼ
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＭｅＯＤ：重水素化メタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＭＴＳ：３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）
ＭＷ：分子量
ｎＬ：ナノリットル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【００６１】
Ｏ／Ｎ又はｏ／ｎ：一晩
ＰＥＴ又はＰｅｔ：石油エーテル
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ：室温
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
μＬ：マイクロリットル
ＷＳＴ：４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼンジスルホネート
【発明を実施するための形態】
【００６２】
Ａ．Ｒ1アミド系類縁体の一般的合成経路（スキーム１）
【００６３】
【化８】
2012518612.tif 000010
スキーム１
【００６４】
対象とする化合物Ｉｃは、スキーム１に従い調製できる。エステルＩＩで出発して、サルコシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加は、ピロリジンＩＩＩを与える。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸）ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＩＩＩとのヘック反応カップリングは、シンナミドＩＶを与える。シンナミドＩＶのＶへの塩基性加水分解、それに次ぐＶへの種々のアミンのカップリングは、アミドＶＩを与える。Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｃが生じる。
【００６５】
３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（ＩＩ）は、４−ブロモベンズアルデヒドとマロン酸モノエチルエステルとの縮合から調製できる。反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で、典型的には１００℃で数時間にわたり実施できる。
【００６６】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＩＩ）は、サルコシン及びパラホルムアルデヒドとＩＩとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件で数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【００６７】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶ）は、ＩＩＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【００６８】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｖ）はＩＶの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【００６９】
アミド化合物ＶＩは、種々のアミンと４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｖ）とのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【００７０】
対象とする化合物Ｉｃは、化合物ＶＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【００７１】
Ｂ．Ｒ1ベンゾイミダゾールの合成のための一般的合成経路（スキーム２）
【００７２】
【化９】
2012518612.tif 000011
スキーム２
【００７３】
対象とする化合物Ｉｄはスキーム２に従い実施できる。ピロリジンＶＩＩで出発し、種々のアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化は、置換されたピロリジンＶＩＩＩを与える。化合物ＶＩＩＩの加水分解により酸ＩＸを生じ、次にそれを種々の１，２−フェニレンジアミン類縁体とカップリングするとアミドＸを与える。次いで、酸が媒介する分子内環化により、アミドＸをベンゾイミダゾールＸＩに転化する。（２−アクリロリルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＸＩとのヘック反応カップリングはシンナミドＸＩＩを与える。シンナミドＸＩＩ中のＢｏｃ保護基の酸性脱保護により対象とする化合物Ｉｄが生じる。
【００７４】
４−（４−ブロモ-フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）は、スキーム１７に記載された合成経路によりラセミ形態で、又はスキーム１８に記載された合成経路によりエナンチオ選択的に調製できる。
【００７５】
置換されたピロリジンＶＩＩＩは、種々のアルデヒド又はケトンと化合物ＶＩＩとの還元的アミノ化から調製できる。反応は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤により、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で、典型的には室温で、１２から１６時間実施できる。
【００７６】
酸ＩＸは、化合物ＶＩＩＩの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【００７７】
アミドＸは、種々の１，２−フェニレンジアミン類縁体の酸ＩＸへのカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、塩化オキサリル及び触媒的ＤＭＦを使用して、酸ＩＸをその対応する酸クロライドにインサイチュで転化し、次いで、典型的には０℃の好適な不活性有機溶媒に溶解している１，２−フェニレンジアミンに添加し、室温で数時間攪拌することにより実施される。
【００７８】
ベンゾイミダゾールＸＩは、アミドＸの分子内環化／縮合により調製できる。反応は、典型的には、アミドＸを酢酸中で酢酸ナトリウムとともに、通常還流温度で８時間加熱して実施される。
【００７９】
シンナミドＸＩＩは、ベンゾイミダゾールＸＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４から１０時間不活性雰囲気下で実施される。
【００８０】
対象とする化合物Ｉｄは、化合物ＸＩＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【００８１】
Ｃ．Ｒ1イミダゾールの合成のための一般的合成経路（スキーム３）
【００８２】
【化１０】
2012518612.tif 000012
スキーム３
【００８３】
対象とする化合物Ｉｅはスキーム３に従い調製できる。ピロリジンＶＩＩで出発し、種々のアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化は置換されたピロリジンＶＩＩＩを与える。化合物ＶＩＩＩの加水分解により酸ＩＸが生じ、次にそれを種々のαブロモケトンによりアルキル化すると化合物ＸＩＩＩを与える。次いで、化合物ＸＩＩＩを、酢酸アンモニウムとの縮合によりイミダゾールＸＩＶに転化する。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＸＩＶとをヘック反応カップリングすると、シンナミドＸＶを与える。シンナミドＸＶ中のＢｏｃ保護基の酸性脱保護は、対象とする化合物Ｉｅを与える。
【００８４】
４−（４−ブロモ−フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）は、スキーム１７に記載された合成経路によりラセミ形態で、又はスキーム１８に記載された合成経路によりエナンチオ選択的に調製できる。
【００８５】
置換されたピロリジンＶＩＩＩは、種々のアルデヒド又はケトンと化合物ＶＩＩとの還元的アミノ化から調製できる。反応は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤により、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で、典型的には室温で、１２から１６時間実施できる。
【００８６】
酸ＩＸは、化合物ＶＩＩＩの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【００８７】
化合物ＸＩＩＩは、種々のαブロモケトンによる酸ＩＸのアルキル化により調製できる。反応は、典型的には、炭酸セシウムなどの好適な無機塩基により酸ＩＸを脱プロトン化し、次いで、典型的には室温で１２から１６時間、ＤＭＦなどの有機溶媒中のαブロモケトンを添加して実施される。
【００８８】
イミダゾールＸＩＶは、化合物ＸＩＩＩと酢酸アンモニウムとの反応により調製できる。反応は、典型的には、化合物ＸＩＩＩをトルエン中で酢酸アンモニウムとともに、通常還流温度で数時間加熱して実施される。
【００８９】
シンナミドＸＶは、イミダゾールＸＩＶと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４から１０時間不活性雰囲気下で実施される。
【００９０】
対象とする化合物Ｉｅは、化合物ＸＶの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【００９１】
Ｄ．Ｒ2類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム４）
【００９２】
【化１１】
2012518612.tif 000013
スキーム４
【００９３】
対象とする化合物Ｉｆはスキーム４に従い調製できる。ピロリジンＶＩＩで出発し、種々のアルデヒド／ケトンによる還元的アミノ化又は種々のハライドによるアルキル化は、置換されたピロリジンＶＩＩＩを与える。化合物ＶＩＩＩの加水分解により酸ＩＸが生じ、次にそれを種々のアミンとカップリングさせるとアミドＸＶＩを与える。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＸＶＩとのヘック反応カップリングはシンナミドＸＶＩＩを与える。シンナミドＸＶＩＩ中のＢｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｆが生じる。
【００９４】
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）は、スキーム１７に記載された合成経路によりラセミ形態で、又はスキーム１８に記載された合成経路によりエナンチオ選択的に調製できる。
【００９５】
置換されたピロリジンＶＩＩＩは、種々のアルデヒド又はケトンと化合物ＶＩＩとの還元的アミノ化から調製できる。反応は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤により、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で、典型的には室温で、１２から１６時間実施できる。
【００９６】
置換されたピロリジンＶＩＩＩは、化合物ＶＩＩの種々のハライドによるアルキル化からも調製できる。反応は、炭酸カリウムなどの好適な塩基により、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、典型的には１００℃で、１２から１６時間実施できる。
【００９７】
酸ＩＸは、化合物ＶＩＩＩの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【００９８】
アミドＸＶＩは、種々のアミンと酸ＩＸとのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【００９９】
シンナミドＸＶＩＩは、アミドＸＶＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４から１０時間不活性雰囲気下で実施される。
【０１００】
対象とする化合物Ｉｆは、化合物ＸＶＩＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１０１】
Ｅ．Ｒ2２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム５）
【０１０２】
【化１２】
2012518612.tif 000014
スキーム５
【０１０３】
対象とする化合物Ｉｇはスキーム５に従い調製できる。ピロリジンＶＩＩで出発して、同時に起こるエステル加水分解及びＢｏｃ無水物によるピロリジン保護は、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＶＩＩＩを与える。ＸＶＩＩＩと種々のアミンとのカップリングは、アミドＸＩＸを与える。それに続くＢｏｃ脱保護はピロリジンＸＸを与え、次にそれを２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルによりアルキル化して、化合物ＸＸＩを得る。化合物ＸＸＩ中のメチルエステルの還元はアルコールＸＸＩＩを与え、次にそれに（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘック反応カップリングを施すと、シンナミドＸＸＩＩＩを与えることができる。シンナミドＸＸＩＩＩ中のＢｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｇが生じる。
【０１０４】
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）は、スキーム１７に記載された合成経路によりラセミ形態で、又はスキーム１８に記載された合成経路によりエナンチオ選択的に調製できる。
【０１０５】
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＶＩＩＩは、化合物ＶＩＩのワンポットの塩基性加水分解及びＢｏｃ保護から調製できる。反応は２つの操作で実施されるが、最初に水酸化ナトリウムなどの好適な無機塩基を使用し、水とアセトニトリルとの混合物中で、室温で数時間実施し、次にＢｏｃ無水物を加えて室温でさらに数時間さらに攪拌する。
【０１０６】
アミドＸＩＸは、種々のアミンと４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＶＩＩＩとのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１０７】
ピロリジンＸＸは、アミドＸＩＸの標準的なＢｏｃ脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間実施される。
【０１０８】
化合物ＸＸＩは、ピロリジンＸＸの２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルによるアルキル化により調製できる。反応は、典型的には、炭酸カリウムなどの好適な無機塩基により、ジメチルホルムアミド中で、５０℃で約５時間実施される。
【０１０９】
アルコールＸＸＩＩは、化合物ＸＸＩ中のメチルエステルの還元により得られる。反応は、リチウムボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドなどの好適な還元剤により、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中で、典型的には室温で数時間から数日（還元剤の反応性による）実施される。
【０１１０】
シンナミドＸＸＩＩＩは、アルコールＸＸＩＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０１１１】
対象とする化合物Ｉｇは、シンナミドＸＸＩＩＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間実施される。
【０１１２】
Ｆ．Ｒ2２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル類縁体の合成のための一般合成経路（スキーム６）
【０１１３】
【化１３】
2012518612.tif 000015
スキーム６
【０１１４】
対象とする化合物Ｉｈはスキーム６に従い調製できる。ピロリジンＶＩＩで出発し、２，２−ジメチル−オキシランによるアルキル化は４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＩＶ）を与え、次にそれに（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘック反応カップリングを施すと、４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＶ）を与える。塩基性条件下でのＸＸＶの加水分解は、４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＸＶＩ）を与え、次にそれを種々のアミンとカップリングさせると、アミドＸＸＶＩＩを与える。アミドＸＸＶＩＩ中のＢｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｈが生じる。
【０１１５】
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）は、スキーム１７に記載された合成経路によりラセミ形態で、又はスキーム１８に記載された合成経路によりエナンチオ選択的に調製できる。
【０１１６】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＩＶ）は、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）を２，２−ジメチル−オキシランと反応させて調製できる。反応は、典型的には、密封されたチューブ中で、８０℃で５時間実施される。
【０１１７】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＶ）は、４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＩＶ）と（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０１１８】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＸＶＩ）は、４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＶ）の加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１１９】
アミドＸＸＶＩＩは、種々のアミンと４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＸＶＩ）とのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１２０】
対象とする化合物Ｉｈは、シンナミドＸＸＶＩＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１２１】
Ｇ．Ｒ2ｔｅｒｔ−ブチル類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム７）
【０１２２】
【化１４】
2012518612.tif 000016
スキーム７
【０１２３】
対象とする化合物Iiはスキーム７に従い調製できる。エステルIIで出発して、Ｎ−ｔ−ブチルグリシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加は、ピロリジンＸＸＶＩＩＩを与える。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＸＸＶＩＩＩとのヘック反応カップリングはシンナミドＸＸＩＸを与える。シンナミドＸＸＩＸのＸＸＸへの塩基性加水分解、それに次ぐＸＸＸへの種々のアミンのカップリングはアミドＸＸＸＩを与える。Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｉが生じる。
【０１２４】
３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（ＩＩ）は、４−ブロモベンズアルデヒドとマロン酸モノエチルエステルとの縮合から調製できる。反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で、典型的には１００℃で数時間にわたり実施できる。
【０１２５】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＶＩＩＩ）は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン及びパラホルムアルデヒドとＩＩとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件で数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【０１２６】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＩＸ）は、ＸＸＶＩＩＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０１２７】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＸＸ）は、ＸＸＩＸの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１２８】
アミド化合物ＸＸＸＩは、種々のアミンと４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＸＸ）とのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１２９】
対象とする化合物Ｉｉは、化合物ＸＸＸＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１３０】
Ｈ．Ｒ2２，２−ジフルオロ−エチル類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム８）
【０１３１】
【化１５】
2012518612.tif 000017
スキーム８
【０１３２】
対象とする化合物ＩＪはスキーム８に従い調製できる。ピロリジンＶＩＩで出発して、ＶＩＩとジフルオロアセチルクロリドとのカップリングは、アミドＸＸＸＩＩを与える。化合物ＸＸＸＩＩ中のアミドの還元は、Ｎ−ジフルオロエチルピロリジンＸＸＸＩＩＩを与え、次にそれに（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘック反応カップリングを施すと、シンナミドＸＸＸＩＶを与える。シンナミドＸＸＸＩＶのＸＸＸＶへの塩基性加水分解、それに次ぐＸＸＸＶへの種々のアミンのカップリングはアミドＸＸＸＶＩを与える。シンナミドＸＸＸＶＩ中のＢｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｊが生じる。
【０１３３】
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）は、スキーム１７に記載された合成経路によりラセミ形態で、又はスキーム１８に記載された合成経路によりエナンチオ選択的に調製できる。
【０１３４】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルＸＸＸＩＩは、化合物ＶＩＩとジフルオロアセチルクロリドとのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物などの好適な不活性溶媒中のジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの標準的なアセチル化条件下で、室温で数時間実施される。
【０１３５】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルＸＸＸＩＩＩは、化合物ＸＸＸＩＩ中のアミドの還元により得られる。反応は、テトラヒドロフランなどの不活性な有機溶媒中のボランなどの好適な還元剤により、典型的には室温で数時間実施される。
【０１３６】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルＸＸＸＩＶは、ＸＸＸＩＩＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘック反応カップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０１３７】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸ＸＸＸＶは、ＸＸＸＩＶの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１３８】
アミドＸＸＸＶＩは、種々のアミンと４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＸＸＶ）とのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１３９】
対象とする化合物Ｉｊは、シンナミドＸＸＸＶＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１４０】
（Ｉ．Ｒ2２，２，２−トリフルオロ−エチル類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム９））
【０１４１】
【化１６】
2012518612.tif 000018
スキーム９
【０１４２】
対象とする化合物Ｉｋはスキーム９に従い調製できる。ピロリジンＶＩＩで出発し、トリフルオロ酢酸無水物によるＶＩＩのアシル化は、アミドＸＸＸＶＩＩを与える。化合物ＸＸＸＶＩＩ中のアミドの還元は、Ｎ−トリフルオロエチルピロリジンＸＸＸＶＩＩＩを与え、次にそれに（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘック反応カップリングを施すと、シンナミドＸＸＸＩＸを与える。シンナミドＸＸＸＩＸのＸＬへの塩基性加水分解、それに次ぐＸＬへの種々のアミンのカップリングはアミドＸＬＩを与える。シンナミドＸＬＩ中のＢｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｋが生じる。
【０１４３】
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）は、スキーム１７に記載された合成経路によりラセミ形態で、又はスキーム１８に記載された合成経路によりエナンチオ選択的に調製できる。
【０１４４】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルＸＸＸＶＩＩは、トリフルオロ酢酸無水物による化合物ＶＩＩのアシル化により調製できる。反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物などの好適な不活性溶媒中のジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの標準的なアシル化条件下で、室温で数時間実施される。
【０１４５】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルＸＸＸＶＩＩＩは、化合物ＸＸＸＶＩＩ中のアミドの還元により得られる。反応は、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中のボランなどの好適な還元剤により、典型的には室温で数時間実施される。
【０１４６】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルＸＸＸＩＸは、４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルＸＸＸＶＩＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０１４７】
４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸ＸＬは、ＸＸＸＩＸの加水分解により得られる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１４８】
アミドＸＬＩは、種々のアミンと４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＬ）とのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１４９】
対象とする化合物ＩｋはシンナミドＸＬＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１５０】
Ｊ．ベンゾチオフェンＲ類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム１０）
【０１５１】
【化１７】
2012518612.tif 000019
スキーム１０
【０１５２】
対象とする化合物Ｉｌはスキーム１０に従い調製できる。４−ホルミル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルＸＬＩＩで出発し、メルカプト−酢酸エチルエステルとの反応はベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステルＸＬＩＩＩを与える。ジエステルＸＬＩＩＩの位置選択性加水分解は、一酸ＸＬＩＶを与える。一酸ＸＬＩＶのアルコールＸＬＶへの還元、それに次ぐアルコールＸＬＶの酸化はアルデヒドＸＬＶＩを与える。アルデヒドとホスホニウムイリドとの縮合はケイ皮酸ｔ−ブチルエステルＸＬＶＩＩを与え、次にそれに、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加を施すと、ピロリジンＸＬＶＩＩＩを与える。ピロリジンＸＬＶＩＩＩのＸＬＩＸへの酸性加水分解、それに次ぐＸＬＩＸへの種々のアミンのカップリングはアミドＬを与える。アミドＬの酸ＬＩへの塩基性加水分解、それに次ぐオルト−１，２−フェニレンジアミンのＬＩへのカップリングにより、対象とする化合物Ｉｌが生じる。
【０１５３】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル（ＸＬＩＩＩ）は、メルカプト酢酸エチルエステルとＸＬＩＩ（市販されている）との縮合から調製できる。反応は、典型的には、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの好適な塩基により、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で、５０〜１００℃で６〜１２時間実施される。
【０１５４】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル（ＸＬＩＶ）は、ヨウ化カリウムによるベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステルＸＬＩＩＩの位置選択性加水分解から調製できる。反応は、ピリジンなどの好適な溶媒中で、還流下で１〜３日間実施できる。
【０１５５】
６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（ＸＬＶ）は、ボランによるベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル（ＸＬＩＶ）の還元から調製できる。反応は、典型的には、テトラヒドロフランなどの好適な有機溶媒中で、室温で６〜１２時間実施される。
【０１５６】
６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（ＸＬＶＩ）は、ＭｎＯ2による６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（ＸＬＶ）の酸化から調製できる。反応は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、室温で、０．５〜３時間実施できる。
【０１５７】
６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（ＸＬＶＩＩ）は、６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（ＸＬＶＩ）と（ジエトキシホスホリル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの縮合から調製できる。反応は、典型的には、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基により、−７８℃のテトラヒドロフラン又はトルエンなどの不活性溶媒中で、０．５〜３時間実施される。
【０１５８】
ピロリジン（ＸＬＶＩＩＩ）は、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとＸＬＶＩＩとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件下で数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【０１５９】
酸（ＸＬＩＸ）は、ピロリジンＸＬＶＩＩＩの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、トリフルオロ酢酸などの好適な酸により、ジクロロメタン又はメタノールなどの好適な溶媒中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１６０】
アミド化合物Ｌは、種々のアミンと酸ＸＬＩＸとのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１６１】
酸ＬＩは、アミドＬの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１６２】
対象とする化合物Ｉｌは、酸ＬＩとオルト−１，２−フェニレンジアミンとのカップリングにより得られる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１６３】
Ｋ．５−ビニル−ピリジン−２−イルＲ類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム１１）
【０１６４】
【化１８】
2012518612.tif 000020
スキーム１１
【０１６５】
対象とする化合物Ｉｍはスキーム１１に従い調製できる。２−ヨードピリジンＬＩＩで出発し、ホルミル化及びその後の２−ホルミルピリジンＬＩＩＩのホスホニウムイリドとの縮合はシンナメートＬＩＶを与える。シンナメートＬＩＶと置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加は、ピロリジンＬＶを与える。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＬＶとのヘック反応カップリングは、シンナミドＬＶＩを与える。シンナミドＬＶＩの酸ＬＶＩＩへの塩基性加水分解、それに次ぐＬＶＩＩへの種々のアミンのカップリングはアミドＬＶＩＩＩを与える。Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｍが生じる。
【０１６６】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（ＬＩＩＩ）は、５−ブロモ−２−ヨード−ピリジンＬＩＩ（市販されている）のホルミル化により調製できる。反応は、最初に、イソプロピルマグネシウムクロリドなどの好適なグリニャール試薬により、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、−２０℃で２時間、次いでジメチルホルムアミドにより室温で１時間実施できる。
【０１６７】
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（ＬＩＶ）は、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの縮合から調製できる。反応は、トリエチルアミンなどの好適な塩基により、アセトニトリルなどの好適な有機溶媒中で、典型的には室温で数時間にわたり実施できる。
【０１６８】
ピロリジンＬＶは、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとＬＩＶとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件で数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【０１６９】
シンナミドＬＶＩは、ＬＶと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０１７０】
酸ＬＶＩＩは、シンナミドＬＶＩの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１７１】
アミド化合物ＬＶＩＩＩは、種々のアミンと４−｛５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−２−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ＬＶＩＩ）とのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１７２】
対象とする化合物Ｉｍは、化合物ＬＶＩＩＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１７３】
Ｌ．６−ビニル−ピリジン−３−イルＲ類縁体の合成のための一般合成経路（スキーム１２）
【０１７４】
【化１９】
2012518612.tif 000021
スキーム１２
【０１７５】
対象とする化合物Ｉｎはスキーム１２に従い調製できる。２−ヨードピリジンＬＩＩで出発して、ホルミル化及びそれに次ぐアルデヒドの保護は、５−ブロモ−ピリジンＬＩＸを与える。ＬＩＸとアクリル酸エチルとのヘックカップリングは、エチル３−（２−［１，３］−ジオキソラン−ピリジニル）−アクリレートＬＸを与える。シンナメートＬＸと置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加は、ピロリジンＬＸＩを与える。脱保護及びそれに次ぐ２−ホルミルピリジンＬＸＩＩとホスホ酢酸（phosphoacetate）ジエチルｔ−ブチルとの縮合は、シンナメートｔ−ブチルエステルＬＸＩＩＩを与える。ＬＸＩＩＩのＬＸＩＶへの塩基性加水分解、それに次ぐ種々のアミンのＬＸＩＶへのカップリングは、アミドＬＸＶを与える。ｔ−ブチルエステルＬＸＶのケイ皮酸ＬＸＶＩへの酸性加水分解、それに次ぐオルト−１，２−フェニレンジアミンのＬＸＶＩへのカップリングにより、対象とする化合物Ｉｎが生じる。
【０１７６】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（ＬＩＩＩ）は、５−ブロモ−２−ヨード−ピリジンＬＩＩ（市販されている）のホルミル化から調製できる。反応は、最初に、イソプロピルマグネシウムクロリドなどの好適なグリニャール試薬により、−２０℃のテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で２時間、次いでジメチルホルムアミドにより室温で１時間実施できる。
【０１７７】
５−ブロモ−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルピリジン（ＬＩＸ）は、エタン−１，２−ジオールによる５−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（ＬＩＩＩ）の保護から調製できる。反応は、パラトルエンスルホン酸などの酸により、トルエンなどの好適な溶媒中で、還流下で数時間にわたり実施できる。
【０１７８】
３−（６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（ＬＸ）は、ＬＩＸとアクリル酸エチルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０１７９】
ピロリジン（ＬＸＩ）は、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとＬＸとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件下で数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【０１８０】
アルデヒドＬＸＩＩは、ＬｉＣｌによるＬＸＩの脱保護から調製できる。反応は、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中で、１５０℃で、マイクロ波を照射しながら実施できる。
【０１８１】
シンナメートｔｅｒｔ−ブチルエステルＬＸＩＩＩは、ＬＸＩＩとホスホ酢酸ジエチルｔｅｒｔ−ブチルとの縮合から調製できる。反応は、ｎ−ブチルリチウムなどの好適な塩基により、典型的には−７８℃から０℃のテトラヒドロフランなどの好適な有機溶媒中で、数時間にわたり実施できる。
【０１８２】
酸ＬＸＩＶは、ＬＸＩＩＩの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１８３】
アミド化合物ＬＸＶは、種々のアミンと酸（ＬＸＩＶ）とのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１８４】
ケイ皮酸ＬＸＶＩは、ＬＸＶの酸性加水分解により調製できる。反応は、典型的には、トリフルオロ酢酸などの好適な酸により、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１８５】
対象とする化合物Ｉｎは、酸ＬＸＶＩとオルト−１，２−フェニレンジアミンとのカップリングにより得られる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１８６】
Ｍ．５−ビニル−ピリミジン−２−イルＲ類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム１３）
【０１８７】
【化２０】
2012518612.tif 000022
スキーム１３
【０１８８】
対象とする化合物Ｉｏはスキーム１３に従い調製できる。５−ブロモ−２−ピリミジンカルボン酸（ＬＸＶＩＩ）をエステル化してメチルエステルＬＸＶＩＩＩにして、次いで、ＬＸＶＩＩＩをアルデヒドＬＸＩＸに還元し、次いでそれをホスホニウムイリドと縮合して、ｔ−ブチルピリミジン−２−アクリレート（ＬＸＸ）を与える。ＬＸＸと置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加は、ピロリジンＬＸＸＩを与える。ピロリジンＬＸＸＩの酸ＬＸＸＩＩへの酸性加水分解、それに次ぐ種々のアミンのＬＸＸＩＩへのカップリングは、アミドＬＸＸＩＩＩを与える。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＬＸＸＩＩＩとのヘック反応カップリングは、シンナミドＬＸＸＩＶを与える。Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｏが生じる。
【０１８９】
５−ブロモ−２−ピリミジン−カルボン酸メチルエステル（ＬＸＶＩＩＩ）は、５−ブロモ−２−ピリミジン−カルボン酸（市販されている）のエステル化から調製できる。反応は、典型的には、塩化チオニルにより、メタノール中で還流して数時間から数日にわたり実施される。
【０１９０】
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボアルデヒド（ＬＸＩＸ）は、５−ブロモ−２−ピリミジン−カルボン酸メチルエステル（ＬＸＶＩＩＩ）の還元から調製できる。反応は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの好適な還元剤により、−７０℃のテトラヒドロフランなどの不活性な溶媒中で数時間実施できる。
【０１９１】
３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（ＬＸＸ）は、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボアルデヒドとホスホノ酢酸ジエチルｔｅｒｔ−ブチルとの縮合から調製できる。反応は、リチウムｎ−ブチルなどの好適な塩基により、典型的には−７８℃のテトラヒドロフランなどの好適な有機溶媒中で数時間にわたり実施できる。
【０１９２】
ピロリジンＬＸＸＩは、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとＬＸＸとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件で数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【０１９３】
酸ＬＸＸＩＩは、ＬＸＸＩの酸性加水分解により調製できる。反応は、典型的には、トリフルオロ酢酸などの好適な酸により、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、０℃で数時間にわたり実施される。
【０１９４】
アミド化合物ＬＸＸＩＩＩは、種々のアミンを酸ＬＸＸＩＩとカップリングさせて調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０１９５】
ピリミジン−５−アクリルアミドＬＸＸＩＶは、ＬＸＸＩＩＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０１９６】
対象とする化合物Ｉｏは、化合物ＬＸＸＩＶの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０１９７】
Ｎ．２−フルオロ−４−ビニル−フェニルＲ類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム１４）
【０１９８】
【化２１】
2012518612.tif 000023
スキーム１４
【０１９９】
対象とする化合物Ｉｐはスキーム１４に従い調製できる。アルデヒドＬＸＸＶで出発して、ＬＸＸＶとマロン酸モノエチルエステルとの縮合は、エチルエステルＬＸＸＶＩを与える。ＬＸＸＶＩと置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加は、ピロリジンＬＸＸＶＩＩを与える。ピロリジンＬＸＸＶＩＩの酸ＬＸＸＶＩＩＩへの酸性加水分解、それに次ぐ種々のアミンのＬＸＸＶＩＩＩへのカップリングはアミドＬＸＸＩＸを与える。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＬＸＸＩＸとのヘック反応カップリングは、シンナミドＬＸＸＸを与える。Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｐが生じる。
【０２００】
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（ＬＸＸＶＩ）は、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（市販されている）とマロン酸モノエチルエステルとの縮合から調製できる。反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で、典型的には１００℃で数時間にわたり実施できる。
【０２０１】
ピロリジンＬＸＸＶＩＩは、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとＬＸＸＶＩとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件で、数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【０２０２】
ピロリジン−３−カルボン酸ＬＸＸＶＩＩＩは、ピロリジンＬＸＸＶＩＩの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０２０３】
アミド化合物ＬＸＸＩＸは、種々のアミンとピロリジン−３−カルボン酸ＬＸＸＶＩＩＩとのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０２０４】
シンナミドＬＸＸＸは、ＬＸＸＩＸと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０２０５】
対象とする化合物Ｉｐは、化合物ＬＸＸＸの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で、数時間にわたり実施される。
【０２０６】
Ｏ．３−フルオロ−４−ビニル−フェニルＲ類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム１５）
【０２０７】
【化２２】
2012518612.tif 000024
スキーム１５
【０２０８】
対象とする化合物Ｉｑはスキーム１５に従い調製できる。酸ＬＸＸＸＩで出発して、酸のアルコールＬＸＸＸＩＩへの還元、及びその後のアルコールの酸化は、アルデヒドＬＸＸＸＩＩＩを与える。ＬＸＸＸＩＩＩとマロン酸モノエチルエステルとの縮合は、ケイ皮酸エチルエステルＬＸＸＸＩＶを与える。ＬＸＸＸＩＶと置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加は、ピロリジンＬＸＸＸＶを与える。ピロリジンＬＸＸＸＶの酸ＬＸＸＸＶＩへの塩基性加水分解、それに次ぐ種々のアミンのＬＸＸＸＶＩへのカップリングは、アミドＬＸＸＸＶＩＩを与える。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＬＸＸＸＶＩＩとのヘック反応カップリングは、シンナミドＬＸＸＸＶＩＩＩを与える。Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｑが生じる。
【０２０９】
（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（ＬＸＸＸＩＩ）は、ボランによる４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸ＬＸＸＸＩ（市販されている）の還元から調製できる。反応は、典型的には、還流しているテトラヒドロフランなどの好適な有機溶媒中で、数時間実施される。
【０２１０】
４−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（ＬＸＸＸＩＩＩ）は、ＭｎＯ2による（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（ＬＸＸＸＩＩ）の酸化から調製できる。反応は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、室温で０．５〜３時間実施できる。
【０２１１】
３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（ＬＸＸＸＩＶ）は、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（ＬＸＸＸＩＩＩ）とマロン酸モノエチルエステルとの縮合から調製できる。反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で、典型的には１００℃で数時間にわたり実施できる。
【０２１２】
ピロリジンＬＸＸＸＶは、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとＬＸＸＸＩＶとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件で数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【０２１３】
ピロリジン−３−カルボン酸ＬＸＸＸＶＩは、ピロリジンＬＸＸＸＶの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０２１４】
アミド化合物ＬＸＸＸＶＩＩは、種々のアミンとピロリジン−３−カルボン酸ＬＸＸＸＶＩとのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０２１５】
シンナミドＬＸＸＸＶＩＩＩは、ＬＸＸＸＶＩＩと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０２１６】
対象とする化合物Ｉｑは、化合物ＬＸＸＸＶＩＩＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０２１７】
Ｐ．２，６−ジフルオロ−４−ビニル−フェニルＲ類縁体の合成のための一般的合成経路（スキーム１６）
【０２１８】
【化２３】
2012518612.tif 000025
スキーム１６
【０２１９】
対象とする化合物Ｉｒはスキーム１６に従い調製できる。ケイ皮酸エチルエステルＬＸＸＸＩＸで出発し、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとのイミニウムイリド環状付加はピロリジンＸＣを与える。（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＸＣとのヘック反応カップリングは、シンナミドＸＣＩを与える。シンナミドＸＣＩの酸ＸＣＩＩへの塩基性加水分解、それに次ぐ種々のアミンのＸＣＩＩへのカップリングはアミドＸＣＩＩＩを与える。Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、対象とする化合物Ｉｒが生じる。
【０２２０】
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（ＬＸＸＸＩＸ）は、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）とマロン酸モノエチルエステルとの縮合から調製できる。反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で、典型的には１００℃で数時間にわたり実施できる。
【０２２１】
ピロリジンＸＣは、置換されたグリシン及びパラホルムアルデヒドとＬＸＸＸＩＸとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には還流条件で、数時間にわたり、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下で実施できる。
【０２２２】
シンナミドＸＣＩは、ＸＣと（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのヘックカップリングにより調製できる。反応は、典型的には、脱酸素されたジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン、トリ−オルト−トリル−ホスフィン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とともに、８０〜１００℃で、約４〜１０時間、不活性雰囲気下で実施される。
【０２２３】
ピロリジン−３−カルボン酸ＸＣＩＩは、ＸＣＩの加水分解により調製できる。反応は、典型的には、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの好適な塩基により、テトラヒドロフランと水又はメタノールと水などの好適な溶媒混合物中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０２２４】
アミド化合物ＸＣＩＩＩは、種々のアミンとピロリジン−３−カルボン酸ＸＣＩＩとのカップリングから調製できる。反応は、典型的には、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ及びジイソプロピルエチルアミン、又はＨＡＴＵ及びトリエチルアミンなどの標準的なペプチドカップリング試薬により、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの好適な不活性溶媒中で、室温で数時間実施される。
【０２２５】
対象とする化合物Ｉｒは、化合物ＸＣＩＩＩの脱保護により得られる。反応は、典型的には、メタノール性塩化水素中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０２２６】
Ｑ．重要な中間体ＶＩＩのラセミ合成のための一般的合成経路（スキーム１７）
【０２２７】
【化２４】
2012518612.tif 000026
スキーム１７
【０２２８】
対象とする化合物ＶＩＩはスキーム１７に従い調製できる。ケイ皮酸エチルエステルＩＩで出発して、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニル−メチル−アミンとのイミニウムイリド環状付加は、ピロリジンＸＣＩＶを与える。ＸＣＩＶ中のベンジル保護基の脱ベンジル化、それに次ぐＸＣＶの還元は、対象とする化合物ＶＩＩを与える。
【０２２９】
３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（ＩＩ）は、４−ブロモベンズアルデヒドとマロン酸モノエチルエステルとの縮合から調製できる。反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で、典型的には１００℃で数時間にわたり実施できる。
【０２３０】
１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＣＩＶ）は、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニル−メチル−アミン（市販されている）とＩＩとのイミニウムイリド環状付加から調製できる。反応は、トルエン又はジクロロメタンなどの好適な有機溶媒中で、典型的には室温で数時間から数日にわたり、オルトホウ酸などの酸の存在下で実施できる。
【０２３１】
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル（ＸＣＶ）は、１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＣＩＶ）及びクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルから調製できる。反応は、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、室温から６０℃で、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で数時間にわたり実施できる。
【０２３２】
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ）は、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル（ＸＣＶ）の亜鉛による還元から調製できる。反応は、典型的には、酢酸などの好適な溶媒中で、室温で数時間にわたり実施される。
【０２３３】
Ｒ．重要な中間体ＶＩＩのエナンチオ選択的合成のための一般的合成経路（スキーム１８）
【０２３４】
【化２５】
2012518612.tif 000027
スキーム１８
【０２３５】
化合物ＶＩＩの（３Ｒ，４Ｓ）−エナンチオマーはスキーム１８に従い調製できる。１−ブロモ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンＸＣＶＩＩＩで出発して、マロン酸ジエチルエステルとＸＣＶＩＩＩとの立体選択的マイケル付加は、ＸＣＩＸを与える。化合物ＸＣＩＸ中のニトロ基の還元、及びその後の環化は、ピロリジノンＣを与える。ピロリジノンＣを２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロールに転化し、次いで２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロールを還元すると、対象とする化合物（３Ｒ，４Ｓ）−ＶＩＩを与える。
【０２３６】
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（ＸＣＶＩ）は、ベンズアルデヒドの（Ｒ，Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンによる還元的アミノ化から調製できる。反応は、典型的には、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤により、ジクロロメタン又はメタノールなどの有機溶媒中で、典型的には還流下で数時間実施される。
【０２３７】
（Ｒ，Ｒ）−キラル触媒ＸＣＶＩＩは、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンＸＣＶＩ及びＮｉＢｒ2から調製できる。反応は、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、還流下で数時間にわたり実施できる。
【０２３８】
１−ブロモ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンＸＣＶＩＩＩは、４−ブロモ−ベンズアルデヒドとニトロメタンとの縮合から調製できる。反応は、典型的には、酢酸中で酢酸アンモニウムの存在下で１００℃で数時間にわたり実施される。
【０２３９】
２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（ＸＣＩＸ）は、１−ブロモ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンＸＣＶＩＩＩとマロン酸ジエチルエステル（市販されている）とのマイケル付加から調製できる。反応は、トルエンなどの好適な溶媒中で、（Ｒ，Ｒ）−キラル触媒ＸＣＶＩＩの存在下で還流しながら数時間から数日にわたり実施できる。
【０２４０】
４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ）は、ＸＣＩＸ中のニトロ基の亜鉛による還元、それに次ぐアミンの環化から調製できる。反応は、メタノールなどの好適な溶媒中で、濃塩化水素の存在下で室温で数時間実施できる。
【０２４１】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（（３Ｒ，４Ｓ）−ＶＩＩ）は、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートによる、４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ）の４−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルへの転化、それに次ぐ２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロールの還元から調製できる。４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ）の４−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルへの転化は、テトラヒドロフランなどの不活性な溶媒中で室温で数時間から数日実施できる。還元は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤によりメタノールなどの有機溶媒中でジクロロメタンの存在下で、室温で数時間にわたり実施できる。
【実施例】
【０２４２】
実施例
下記実施例は、前記スキームにおいて概説された一般的方法により調製された。これらは、本発明の意味を例示することを意図しているが、決して本発明の意味内の限定を表すものではない：
【０２４３】
実施例１
【化２６】
2012518612.tif 000028
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
サルコシン（４４．５ｇ，０．５ｍｏｌ，２．５当量）、パラホルムアルデヒド（６０ｇ，２ｍｏｌ，１０当量）、及びけい皮酸エチル（５０ｇ，１９６ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を、トルエン（５００ｍＬ）中還流下で加熱した。形成されたＨ2ＯをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて除去した。４時間後、冷却混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出すると、２８ｇの生成物（収率４６％）及び２６ｇの出発材料けい皮酸エチル（５２％）を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３１２，実測値（ＭＨ＋）３１２。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（ｑ，２Ｈ，６．８Ｈｚ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，６．８Ｈｚ）。
【０２４４】
実施例２
【化２７】
2012518612.tif 000029
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（９ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）中の化合物ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５１ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）3（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で、封管中、１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。冷却混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで溶出すると、１４．２２ｇの所望の生成物（収率８７％）を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４９４，実測値（ＭＨ＋）４９４．
【０２４５】
実施例３
【化２８】
2012518612.tif 000030
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．４２ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（８０ｍＬ）中の化合物ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１４．２２ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜８に調製した。溶媒を除去すると、粗生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．０２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）．
【０２４６】
実施例４
【化２９】
2012518612.tif 000031
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＡＴＵ（１３．３ｇ，３５ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１０ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）中の化合物ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（粗物質、２８．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−フェニルアミン（３．５５ｇ，３２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。次いで混合物を、室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を水とジクロロメタンの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製すると、１４．１ｇの生成物（２工程で収率８８％）を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５５９，実測値（ＭＨ＋）５５９．
【０２４７】
実施例５
【化３０】
2012518612.tif 000032
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
化合物ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．５ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＭｅＯＨ（１Ｎ  ＨＣｌと共に）に溶解し、４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去し、残渣をＴＥＡで塩基性とし、分取ＨＰＬＣで精製すると、５ｇの生成物を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４５９，実測値（ＭＨ＋）４５９。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．７４（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０２４８】
以下の表に記載される化合物５−２〜５−４７を、上に記載された実施例５の製法と同様の方法により、実施例３の化合物を、表１に示される適切な開始物質と混合することにより、調製した。キラルとして特異的に示されている化合物は、キラル分離を介して取得した。
【０２４９】
【表１】
2012518612.tif 000033
【０２５０】
【表２】
2012518612.tif 000034
【０２５１】
【表３】
2012518612.tif 000035
【０２５２】
【表４】
2012518612.tif 000036
【０２５３】
【表５】
2012518612.tif 000037
【０２５４】
【表６】
2012518612.tif 000038
【０２５５】
【表７】
2012518612.tif 000039
【０２５６】
【表８】
2012518612.tif 000040
【０２５７】
【表９】
2012518612.tif 000041
【０２５８】
【表１０】
2012518612.tif 000042
【０２５９】
【表１１】
2012518612.tif 000043
【０２６０】
【表１２】
2012518612.tif 000044
【０２６１】
【表１３】
2012518612.tif 000045
【０２６２】
【表１４】
2012518612.tif 000046
【０２６３】
【表１５】
2012518612.tif 000047
【０２６４】
【表１６】
2012518612.tif 000048
【０２６５】
【表１７】
2012518612.tif 000049
【０２６６】
実施例６
【化３１】
2012518612.tif 000050
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
メタノール中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（９．７３ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３．５６ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）及び触媒性酢酸を加えた。この混合物を、出発材料が消費されるまで、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、１．８ｇの生成物（収率６４％）を与えた。ＭＳ：計算値３４０（ＭＨ＋），実測値３４０（ＭＨ＋）．
【０２６７】
実施例７
【化３２】
2012518612.tif 000051
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭＬｉＯＨ（５．３ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させ、ＭｅＯＨの大部分を除去した。混合物をｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ６０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4，で乾燥し、濾過し、蒸発させると１．１ｇの生成物を与えた。ＭＳ：計算値３１２（ＭＨ＋），実測値３１２（ＭＨ＋）．
【０２６８】
実施例８
【化３３】
2012518612.tif 000052
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−アミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（１．１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサリルクロリド（４９１ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（４８８ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（５３３ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4，で乾燥し、濾過し、蒸発させると１．２ｇの粗生成物を与えた。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋），実測値４２０（ＭＨ＋）．
【０２６９】
実施例９
【化３４】
2012518612.tif 000053
ｒａｃ−２−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
酢酸（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−アミド（１．２ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．７８ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流させながら一晩加熱し、次いで蒸発させ、酢酸の大部分を除去した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると０．８５ｇの生成物を得て、さらに精製することなく用いた。ＭＳ：計算値４０２（ＭＨ＋），実測値４０２（ＭＨ＋）．
【０２７０】
実施例１０
【化３５】
2012518612.tif 000054
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ−２−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４５．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（１５．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、出発材料が消費されるまで、１００℃で約３時間撹拌した。溶液を冷却し、濾過し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＭＳ：計算値５５２（ＭＨ＋），実測値５５２（ＭＨ＋）．
【０２７１】
実施例１１
【化３６】
2012518612.tif 000055
ｒａｃ−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリルアミド
メタノール（１．２５Ｍ，５ｍＬ）中の塩酸をｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）に加え、混合物を３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3を反応系に加えた。固形物の濾過後、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、３０ｍｇの淡黄色の固形物を得た。ＭＳ：計算値４８３（ＭＨ＋），実測値４８３（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５９−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，２Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，６Ｈ）．
【０２７２】
実施例１１−２ａ
【化３７】
2012518612.tif 000056
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０４ｇ、３．３mol）を、６ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、当該溶液に６．７ｍｌの１ＭのＬｉＯＨを添加し、そして得られた混合液を室温で攪拌した。２時間後反応混合液をｐＨ２．５に酸性化し、そして溶媒を吸引下で取り除いて白色固体を得た。この固体を、Ｃｓ2ＣＯ3（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）を含む７ｍｌＤＭＦ中に溶解し、そして得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後に、反応混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７００ｍｇの純粋な生成物を得た（収率５８％）。ＭＳ計算値：４０２（ＭＨ＋）、実測値：４０２（ＭＨ＋）．
【０２７３】
実施例１１−２ｂ
【化３８】
2012518612.tif 000057
ｒａｃ−２−[（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル]−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル（０．７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＮＨ4ＯＡｃ（２．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた反応フラスコ中にいれた１０ｍｌのトルエン中に懸濁した。２時間後、反応混合液を水で希釈し、そしてｐＨ１０に調節し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に吸引下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇの純粋な生成物を得た（１２％）。ＭＳ計算値：３８２（ＭＨ＋）、実測値：３８２（ＭＨ＋）．
【０２７４】
以下の表に記載される化合物１１−２〜１１−６を、上記実施例１１の調製品に用いた合成方法に類似の方法により、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸tert-ブチルエステルを、表３に示される適切な解し物質と混合することにより、調製した。
【０２７５】
【表１８】
2012518612.tif 000058
【０２７６】
【表１９】
2012518612.tif 000059
【０２７７】
実施例１２
【化３９】
2012518612.tif 000060
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラン−４−オン（１００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で約１時間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３Ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、１５３ｍｇ（収率８０％）の生成物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値３８２（ＭＨ＋），実測値３８２（ＭＨ＋）．
【０２７８】
（実施例１３）
【化４０】
2012518612.tif 000061
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸。ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ））の溶液に、ＮａＯＨ（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で約５時間撹拌し、次いで蒸発させ、ＥｔＯＨの大部分を除去した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ６−７に酸性化した。酸性化された水層を、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、１３３ｍｇ（収率９５％）の生成物を白色の固形物として得た。ＭＳ：計算値３１２（ＭＨ＋），実測値３１２（ＭＨ＋）．
【０２７９】
実施例１４
【化４１】
2012518612.tif 000062
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（１４１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（８９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１−１：１）で精製すると、９８ｍｇ（５５％）の黄色の固形物を得た。ＭＳ：計算値４４７（ＭＨ＋），実測値４４７（ＭＨ＋）．
【０２８０】
実施例１５
【化４２】
2012518612.tif 000063
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１４２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸−（４−フルオロ−フェニル）−アミド（２２９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ），（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ），トリ−ｏ−トリルホスフィン（４７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で、封管中、１１０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール＝４０：１−２０：１及びＥｔ3Ｎ（１／１０００））で精製すると、生成物（２２６ｍｇ，７０％）を得た。ＭＳ：計算値６２９（ＭＨ＋），実測値６２９（ＭＨ＋）．
【０２８１】
実施例１６
【化４３】
2012518612.tif 000064
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
メタノール（１．２５Ｍ，５ｍＬ）中の塩酸を、［２−（３−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を約４時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3を反応系に加えた。固形物の濾過後、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物を得た。ＭＳ：計算値５２９（ＭＨ＋），実測値５２９（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．６５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．５９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２３−７．４８９（ｍ，２Ｈ），７．４１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７３−７．００３（ｍ，３Ｈ），６．８８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．７５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９９９−３．９７２（ｂｒｏａｄｄ，２Ｈ），３．７９１−３．７７０（ｍ，１Ｈ），３．４６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．２７７−３．１４１（ｍ，３Ｈ），２．９９５−２．９４４（ｍ，２Ｈ），２．４８７−２．４７８（ｍ，１Ｈ），１．９２５−１．８９３（ｍ，２Ｈ），１．６３５−１．５７７（ｍ，２Ｈ）．
【０２８２】
以下の表に記載される化合物１６−２〜１６−６を、実施例１６について上で記載された合成方法と類似の方法により、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、表５に示される適切な開始物質と混合することにより、調製した。
【０２８３】
【表２０】
2012518612.tif 000065
【０２８４】
【表２１】
2012518612.tif 000066
【０２８５】
【表２２】
2012518612.tif 000067
【０２８６】
【表２３】
2012518612.tif 000068
【０２８７】
【表２４】
2012518612.tif 000069
【０２８８】
【表２５】
2012518612.tif 000070
【０２８９】
【表２６】
2012518612.tif 000071
【０２９０】
実施例１７
【化４４】
2012518612.tif 000072
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２０ｍＬマイクロ波用バイアルを，ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．４９ｇ，５ｍｍｏｌ），Ｋ2ＣＯ3（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ），ＫＩ（４１．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（０．７６ｇ，６ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを封入し、マイクロ波照射下で、１３０℃で２０分間加熱した。冷却後、溶液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、水層を、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると、生成物を黄色の固形物として与えた。ＭＳ：計算値３４４（ＭＨ＋），実測値３４４（ＭＨ＋）．
【０２９１】
実施例１８
【化４５】
2012518612.tif 000073
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２６５．８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ），トリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン（８８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１７．５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８２ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、出発材料が消費されるまで、１００℃で約３時間撹拌し、次いで、反応物を冷却し、濾過した。溶液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ６０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると、黄色の固形生成物を与えた。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋），実測値５２６（ＭＨ＋）．
【０２９２】
実施例１９
【化４６】
2012518612.tif 000074
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／６ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（２５２ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させ、ＭｅＯＨの大部分を除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色の固形生成物を得た。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋），実測値４９８（ＭＨ＋）．
【０２９３】
実施例２０
【化４７】
2012518612.tif 000075
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１８１．８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロアニリン（１１４．３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、淡黄色の残渣を得て、さらに精製することなく用いた。ＭＳ：計算値６０７（ＭＨ＋），実測値６０７（ＭＨ＋）．
【０２９４】
実施例２１
【化４８】
2012518612.tif 000076
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
メタノール（１．２５Ｍ，５ｍＬ）中の塩酸をｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル残渣に加え，混合物を約３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3を反応系に加えた。固形物の濾過後、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物を得た。ＭＳ：計算値５０７（ＭＨ＋），実測値５０７（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．８７（ｍ，４Ｈ）．
【０２９５】
以下の表に記載される化合物２１−２〜２１−１７を、前の実施例に記載の（さらに詳細に、表７の「方法ノート」の欄で提供される）合成方法に類似の方法により、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、表７に示される適切な開始物質と混合することにより、調製した。
【０２９６】
【表２７】
2012518612.tif 000077
【０２９７】
【表２８】
2012518612.tif 000078
【０２９８】
【表２９】
2012518612.tif 000079
【０２９９】
【表３０】
2012518612.tif 000080
【０３００】
【表３１】
2012518612.tif 000081
【０３０１】
【表３２】
2012518612.tif 000082
【０３０２】
【表３３】
2012518612.tif 000083
【０３０３】
実施例２２
【化４９】
2012518612.tif 000084
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍＬのアセトニトリル中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬ２．５ＭＮａＯＨを加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いでＮａ2ＣＯ3（３．５６ｇ３３．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（１１ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。真空でアセトニトリルを除去した後、残渣をｐＨ＝３に調製した。固形物を回収し、ヘキサン中２回粉砕し、真空で乾燥した。収率５０％。ＭＳ：計算値３７０（ＭＨ＋），実測値３７０（ＭＨ＋）．
【０３０４】
実施例２３
【化５０】
2012518612.tif 000085
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬのジクロロメタン中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ，８．４ｍｍｏｌ），４−クロロアニリン（１．６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（１．７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌し、反応混合物を１ＭＮａＯＨ，水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、黄色の油状物を与えた，それを精製することなく次の工程で直接用いた。ＭＳ：計算値４７９（ＭＨ＋），実測値４７９（ＭＨ＋）．
【０３０５】
実施例２４
【化５１】
2012518612.tif 000086
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
前工程からのｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１５ｍＬＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮すると、黄色の油状物を与え、さらに精製することなく用いた。ＭＳ：計算値３７９（ＭＨ＋），実測値３７９（ＭＨ＋）．
【０３０６】
実施例２５
【化５２】
2012518612.tif 000087
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
５ｍＬＤＭＦ中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（１．１２ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．２４ｇ，８．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．８１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をＮ2雰囲気下で、３０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、次いでＬｉＢＨ4（２ＭｉｎＴＨＦ，２．９ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を、室温で５分間以上、滴下して加えた。得られた混合物をこの温度で２時間保ち、次いで、注意深く水を加えることで停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、０．２３ｇの生成物が収率１７％で得られた。ＭＳ：計算値４５１（ＭＨ＋），実測値４５１（ＭＨ＋）．
【０３０７】
実施例２６
【化５３】
2012518612.tif 000088
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＴＥＡ（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（０．２３ｇ，０．５ｍｍｏｌ），（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ），トリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン（２７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で、封管中、１００℃で３時間撹拌した。冷却混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、黄色の粗油状物を与えた。粗油状物を３ｍＬＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ3／ＥｔＯＨ溶液で中和し、分取ＨＰＬＣで精製すると、６６ｍｇの黄色の固形物を生成物として得た。２工程にわたり収率２４％。ＭＳ：計算値５３３（ＭＨ＋），実測値５３３（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．
以下の表に記載される化合物２６−２〜２６−７を、上に記載された実施例２６の製法と類似の方法により、実施例２２の化合物、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル、及び（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸tert-ブチルエステルを、表９で示される適切な開始物質と混合することにより、調製した。キラルとして特異的に示されている化合物は、キラル分離を介して取得した。
【表３４】
2012518612.tif 000089
【０３０８】
【表３５】
2012518612.tif 000090
【０３０９】
実施例２７
【化５４】
2012518612.tif 000091
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（６０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−オキシラン（８ｍＬ）を加えた。この混合物を、出発材料が消費されるまで、封管中、約５時間８０℃で加熱し、次いで真空中で蒸発させると、６．０ｇ（９６％）の粗生成物を黄色の油状物としてを与えた。ＭＳ：計算値３７０（ＭＨ＋），実測値３７０（ＭＨ＋）．
【０３１０】
実施例２８
【化５５】
2012518612.tif 000092
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．６９ｇ，１０ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４５７．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ），トリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン（１５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１４ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、出発材料が消費されるまで、１００℃で約３時間撹拌し、次いで、反応物を冷却し、濾過した。溶液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると、黄色の固形生成物を得た。ＭＳ：計算値５５２（ＭＨ＋），実測値５５２（ＭＨ＋）．
【０３１１】
実施例２９
【化５６】
2012518612.tif 000093
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ／１２ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０４ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させ、ＭｅＯＨの大部分を除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ６０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、生成物を黄色の固形物として得た。ＭＳ：計算値５２４（ＭＨ＋），実測値５２４（ＭＨ＋）．
【０３１２】
実施例３０
【化５７】
2012518612.tif 000094
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（２１７．７ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１１５．４ｍｇ，１．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−フェニルアミン（６３．４ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、淡黄色の残渣を得、さらに精製することなく用いた。ＭＳ：計算値６１７（ＭＨ＋），実測値６１７（ＭＨ＋）．
【０３１３】
実施例３１
【化５８】
2012518612.tif 000095
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
メタノール（１．２５Ｍ，５ｍＬ）中の塩酸を、ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル残渣に加え，混合物を約３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3を反応混合物に加えた。固形物の濾過後、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物を得た。ＭＳ：計算値５１７（ＭＨ＋），実測値５１７（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．５１−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
【０３１４】
以下の表に記載される化合物３１−２〜３１−１３を、実施例３１について上で記載された合成方法と類似の方法により、実施例２９を、表１１に示される適切な開始物質と混合することにより、調製した。  下記表に説明された化合物は、先に説明された合成方法に類似した方法により、しかし好適な出発材料を使用し、調製した。キラルとして特異的に示されている化合物は、キラル分離を介して取得した。
【０３１５】
【表３６】
2012518612.tif 000096
【０３１６】
【表３７】
2012518612.tif 000097
【０３１７】
【表３８】
2012518612.tif 000098
【０３１８】
【表３９】
2012518612.tif 000099
【０３１９】
【表４０】
2012518612.tif 000100
【０３２０】
【表４１】
2012518612.tif 000101
【０３２１】
実施例３２
【化５９】
2012518612.tif 000102
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン塩酸塩（０．９ｇ，６．８ｍｍｏｌ），パラホルムアルデヒド（１．５ｇ，５０ｍｍｏｌ），及びけい皮酸エチル（０．９ｇ，３５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３０ｍＬ）中還流下で加熱した。形成されたＨ2ＯをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて除去した。４時間後、冷却混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出すると、３００ｍｇの生成物（収率１２％）を与えた。ＭＳ：計算値３５４（ＭＨ＋），実測値３５４（ＭＨ＋）．
【０３２２】
実施例３３
【化６０】
2012518612.tif 000103
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）中の実施例３２（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）からの生成物，（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１００ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ），Ｐ（ｏ−トリル）3（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で、封管中、１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。冷却混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで溶出すると、０．４ｇの生成物（収率５３％）を与えた。ＭＳ：計算値５３６（ＭＨ＋），実測値５３６（ＭＨ＋）．
【０３２３】
実施例３４
【化６１】
2012518612.tif 000104
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸
水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例３３（０．４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）からの生成物の溶液に加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜８に調製した。溶媒を除去すると、粗生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：計算値５０８（ＭＨ＋），実測値５０８（ＭＨ＋）．
【０３２４】
実施例３５
【化６２】
2012518612.tif 000105
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＡＴＵ（０．２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を実施例３４（粗物質，０．２ｍｍｏｌ）からの生成物、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）中の４−クロロ−フェニルアミン（０．１ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７ｍＬ）の溶液に室温で加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を水とジクロロメタンの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製すると、８０ｍｇの生成物（収率６６％）を与えた。ＭＳ：計算値６１７（ＭＨ＋），実測値６１７（ＭＨ＋）．
【０３２５】
実施例３６
【化６３】
2012518612.tif 000106
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
実施例３５（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）からの生成物をＭｅＯＨ（１．２５ＭＨＣｌ，１０ｍＬ）に溶解し、４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去し、残渣をＴＥＡで塩基性とし、分取ＨＰＬＣで精製すると、１８ｍｇの生成物を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５１７，実測値（ＭＨ＋）５１７。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．
【０３２６】
以下の表に記載される化合物３６−２〜３６−１１を、実施例３６について上で記載された合成方法と類似の方法により、実施例３４を、表１１に示される適切な開始物質と混合することにより、調製した。
【０３２７】
【表４２】
2012518612.tif 000107
【０３２８】
【表４３】
2012518612.tif 000108
【０３２９】
【表４４】
2012518612.tif 000109
【０３３０】
【表４５】
2012518612.tif 000110
【０３３１】
【表４６】
2012518612.tif 000111
【０３３２】
実施例３７
【化６４】
2012518612.tif 000112
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．４８５ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフルオロ−アセチルクロリド（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、出発材料が消費されるまで、室温で１時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させると、１．８２ｇ（９７％）の黄色い残渣を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７６，実測値（ＭＨ＋）３７６．
【０３３３】
実施例３８
【化６５】
2012518612.tif 000113
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．８２ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3−ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え，混合物を、出発材料が消費されるまで、６０℃で５時間加熱し、次いで真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると、生成物を白色の固形物（１．１０ｇ，６３％）として与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６２，実測値（ＭＨ＋）３６２．
【０３３４】
実施例３９
【化６６】
2012518612.tif 000114
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル 
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ，３ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９１．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ），トリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン（３０．４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、出発材料が消費されるまで、１００℃で４時間撹拌し、次いで混合物を冷却し、濾過した。溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると、淡黄色の固形生成物（１．３３ｇ，８１．６％）を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５４４，実測値（ＭＨ＋）５４４．
【０３３５】
実施例４０
【化６７】
2012518612.tif 000115
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．３３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０４ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させ、ＭｅＯＨの大部分を除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、白色の固形生成物（１．１７ｇ，９４．６％）を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５１６，実測値（ＭＨ＋）５１６．
【０３３６】
実施例４１
【化６８】
2012518612.tif 000116
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（２１７．７ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１１５．４ｍｇ，１．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルアミン（６３．４ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間室温で撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、淡黄色の残渣を得て、さらに精製することなく用いた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）６０９，実測値（ＭＨ＋）６０９．
【０３３７】
実施例４２
【化６９】
2012518612.tif 000117
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
メタノール（１．２５Ｍ，５ｍＬ）中の塩酸をｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル残渣に加え，混合物３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3で処理した。固形物の濾過後、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５０９，実測値（ＭＨ＋）５０９。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９１（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０３３８】
以下の表に記載される実施例４２−２を、実施例４２について上で記載された合成方法と類似の方法により、実施例４０を、４−クロロ−アニリン（市販品）と混合することにより、調製した。
【０３３９】
実施例４２−２
【化７０】
2012518612.tif 000118
【表４７】
2012518612.tif 000119
【０３４０】
実施例４３
【化７１】
2012518612.tif 000120
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−（４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１．１０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（１．４ｍＬ，９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で約５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。得られた混合物にトリフルオロ酢酸無水物（０．９ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、１時間撹拌した。得られた混合物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると、無色の油状生成物（０．８８ｇ，６８．１％）を得た。
【０３４１】
実施例４４
【化７２】
2012518612.tif 000121
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．８２ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）中のボランの溶液を０℃で加えた。次いで混合物を２時間還流した。得られた混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で停止させた。混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦを除去した。残渣を固形のＮａ2ＣＯ3で塩基性とし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製すると、無色の油状生成物（２３０ｍｇ）を得た；１８８ｍｇの出発材料を回収した。ＭＳ：計算値３８０（ＭＨ＋），実測値３８０（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０３４２】
実施例４５
【化７３】
2012518612.tif 000122
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
メタノール（３ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４４０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２．９ｍＬ，２Ｍ）を加えた。混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、メタノールを除去し、残渣をＨＣｌ水溶液で酸性化し、凍結乾燥すると、無色の固形物を与えた。ＭＳ：計算値３５２（ＭＨ＋），実測値３５２（ＭＨ＋），計算値３５０（Ｍ−Ｈ），実測値３５０（Ｍ−Ｈ）．
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗酸性の懸濁液に、ＰｙＢｒｏｐ（８１１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ），４−クロロフェニルアミン（１７７ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4，で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ：ＥｔＯＡｃ＝５：１−２：１）で精製すると、生成物（４８３ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ：計算値４６１（ＭＨ＋），実測値４６１（ＭＨ＋）．
【０３４３】
実施例４６
【化７４】
2012518612.tif 000123
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．４２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（４８３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ），（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ），Ｐ（ｏ−トリル）3（３８．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で、封管中、１１０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝４０：１−２０：１）で精製すると、生成物（５８０ｍｇ，８６％）を与えた。ＭＳ：計算値６４３（ＭＨ＋），実測値６４３（ＭＨ＋）．
【０３４４】
実施例４７
【化７５】
2012518612.tif 000124
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＴＥＡで塩基性とし、分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ：計算値５４３（ＭＨ＋），実測値５４３（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０３４５】
実施例４８
【化７６】
2012518612.tif 000125
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル
１００ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−ホルミル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１４．１ｇ，６７．５ｍｍｏｌ），メルカプト−酢酸エチルエステル（８．１７ｍＬ，７４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．２ｇ，８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で約６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、混合物を約４０分間撹拌した。形成された固形物を回収し、水で洗浄し、乾燥すると、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル−６−メチルエステルを薄い固形物（１６．１ｇ，９０．４％）として与えた。ＭＳ：計算値２６５（ＭＨ＋），実測値２６５（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３４６】
実施例４９
【化７７】
2012518612.tif 000126
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル
５００ｍｌの無水ピリジン中のベンゾ［ｂ］−チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル（１６．１９ｇ，６１．２６ｍｍｏｌ）及びＬｉＩ（３４．６８ｇ，２５９．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、３日間還流した。室温に冷却した後、混合物を氷冷した２Ｎ  ＨＣｌ（１０００ｍＬ）に注いだ。固形物を回収し、水で洗浄し、乾燥した。固形物をメタノールから結晶化すると、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステルを薄い固形物（１１．６５ｇ，７６％）として与えた。ＭＳ：計算値２５１（ＭＨ＋），実測値２５１（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３４７】
実施例５０
【化７８】
2012518612.tif 000127
６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
５ｍＬの無水ＴＨＦ中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル（３３２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間そして室温で一晩撹拌させた。０℃に冷却した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで停止させた。さらに１２０ｍＬの水を加え、ＴＨＦを真空中で除去した。固形物を濾過し、水で洗浄した。乾燥後、６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが薄い固形物（２２９ｍｇ，７３．２％）として得られた。ＭＳ：計算値２３７（ＭＨ＋），実測値２３７（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３４８】
実施例５１
【化７９】
2012518612.tif 000128
６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
５ｍＬのジクロロメタン中の６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ジカルボン酸エチルエステル（２１３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｎＯ2を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌させ、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、乾燥すると、６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを薄い固形物（１９１ｍｇ，９０．５％）として与えた。ＭＳ：計算値２３５（ＭＨ＋），実測値２３５（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３４９】
実施例５２
【化８０】
2012518612.tif 000129
６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルホスホノアセテート（１．７ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，５ｍＬ）を−７８℃に冷却して、ゆっくりと加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後，この溶液を、６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８３ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、室温まで温めさせた。溶液をその後、−７８℃まで戻し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、１．７ｇ（７１％）の６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを与えた。ＭＳ：計算値３３３（ＭＨ＋），実測値３３３（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３５０】
実施例５３
【化８１】
2012518612.tif 000130
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 
乾燥トルエン中の６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（７４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ），パラホルムアルデヒド（１ｇ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−グリシン塩酸塩（６００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて形成された水を除去した。溶媒を除去した後、酢酸エチル中の残渣の溶液を水，塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、２１０ｍｇ（２４％）の所望の生成物を与えた。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋），実測値４３２（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
【０３５１】
実施例５４
【化８２】
2012518612.tif 000131
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ，２６．９ｍｍｏｌ）を加え，溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、油状物として残渣を得た。ＭＳ：計算値３７６（ＭＨ＋），実測値３７６（ＭＨ＋）．
【０３５２】
実施例５５
【化８３】
2012518612.tif 000132
ｒａｃ−６−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（１．１３ｇ，３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−クロロアミン（４１９ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ（６３２ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４４６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いでこの溶液水，塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、ｒａｃ−６−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３１ｇ，９０％）を与えた。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋），実測値４８５（ＭＨ＋）．
【０３５３】
実施例５６
【化８４】
2012518612.tif 000133
ｒａｃ−６−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
混合溶媒（エタノール：水＝３：１）中のｒａｃ−６−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウム（２２６．８ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの溶液を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、この溶液のｐＨを約７に調製した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥した。さらに精製することなく、残渣を次の工程で直接用いた。ＭＳ：計算値４５７（ＭＨ＋），実測値４５７（ＭＨ＋）．
【０３５４】
実施例５７
【化８５】
2012518612.tif 000134
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
ジクロロメタン中のｒａｃ−６−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（９１．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２−フェニレンジアミン，ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔを続けて加えた。次いでこの混合物を、室温で一晩撹拌し、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（５５ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ：計算値５４７（ＭＨ＋），実測値５４７（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６−７．５２（ｂｒｏａｄｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３７−７．３４（ｂｒｏａｄｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．７８（ｂｒｏａｄｍ，３Ｈ），３．６２−３．４４（ｂｒｏａｄｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０３５５】
実施例５８
【化８６】
2012518612.tif 000135
５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド
乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１４．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウム（３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）をＮ2下、−２０℃で、滴下して加えた。加えた後、反応混合物を同温度で約２時間撹拌し、次いで０℃以下の温度を保ちながら、ＤＭＦ（５．１１ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を室温まで上昇させ、１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）で停止させ、次いで溶液のｐＨを２．０ＭＨＣｌで７〜８に調製した。溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、８．５ｇ（９０％）の黄色の固形生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＭＳ：計算値１８６（ＭＨ＋），実測値１８６（ＭＨ＋）．
【０３５６】
実施例５９
【化８７】
2012518612.tif 000136
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート（１０．２ｇ，４５．７ｍｍｏｌ），Ｅｔ3Ｎ（７ｍＬ，５０．３ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（４．３ｇ，５０．３ｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（８．５ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示し、水（１０ｍＬ）で停止させた。過剰のＭｅＣＮを真空中で除去し、次いで残った混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製すると、７．８ｇ（６７％）の黄色の固形生成物を与えた。ＭＳ：計算値２５６（ＭＨ＋），実測値２５６（ＭＨ＋）．
【０３５７】
実施例６０
【化８８】
2012518612.tif 000137
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トルエン（２００ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（４．２２ｇ，１４０．４ｍｏｌ）の溶液に、サルコシン（２．１ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて反応中に形成された水を除去した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。冷却後、溶液を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製すると、２．８ｇ（７７％）の白色の固形生成物を与えた。ＭＳ：計算値３１３（ＭＨ＋），実測値３１３（ＭＨ＋）．
【０３５８】
実施例６１
【化８９】
2012518612.tif 000138
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−２−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥したＤＭＦ（５０ｍｌ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ，８．０５ｍｍｏｌ），トリス−ｏ−トリルホスフィン（０．４１ｇ，１．３４ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．６２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン下で、１００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4，で乾燥し、濾過し、蒸発させると油状物を与えた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると、２．５ｇ（７５％）の白色の固形生成物を与えた。ＭＳ：計算値４９５（ＭＨ＋），実測値４９５（ＭＨ＋）．
【０３５９】
実施例６２
【化９０】
2012518612.tif 000139
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−２−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４５ｍＬ／１５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−２−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１．０５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で約５時間撹拌し、次いで蒸発させ、ＴＨＦの大部分を除去した。水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した（３Ｘ７０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、２．０ｇ（８５．６％）の黄色の固形生成物を得た。ＭＳ：計算値４６７（ＭＨ＋），実測値４６７（ＭＨ＋）．
【０３６０】
実施例６３
【化９１】
2012518612.tif 000140
ｒａｃ−２−（３−｛６−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−２−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ），４−フルオロフェニルアミン（１００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２２７ｍｇ，２．２５ｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ，１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液，水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させると、０．２３ｇ（５４％）の黄色の固形物を得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋），実測値５６０（ＭＨ＋）．
【０３６１】
実施例６４
【化９２】
2012518612.tif 000141
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛５−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−２−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
２Ｎ  ＨＣｌＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−２−（３−｛６−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間室温で撹拌し、次いで溶液のｐＨをＮａＨＣＯ3溶液で８〜９に調製した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製すると、黄色の固形生成物を与えた。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋），実測値４６０（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１８（ｂｒｏａｄｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０３６２】
以下の表に記載される実施例６４−２〜６４−３を、実施例３６及び６４についてそれぞれ上で記載された合成方法と類似の方法により、表１５に示される適切な開始物質を用いて、調製した。
【０３６３】
【表４８】
2012518612.tif 000142
【０３６４】
【表４９】
2012518612.tif 000143
【０３６５】
実施例６５
【化９３】
2012518612.tif 000144
５−ブロモ−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルピリジン
トルエン（６０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アルデヒド（３．７２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ一水和物（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジオール（２．４８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、粗生成物を与えた。ＭＳ：計算値２３０（ＭＨ＋），実測値２３０（ＭＨ＋）．
【０３６６】
実施例６６
【化９４】
2012518612.tif 000145
３−（２−［１，３］−ジオキソラン−ピリジニル）−アクリル酸エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルピリジン（４６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（２４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ），トリス−ｏ−トリルホスフィン（１２２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（６０６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で、１１０℃に３時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値２５０（ＭＨ＋），実測値２５０（ＭＨ＋）．
【０３６７】
実施例６７
【化９５】
2012518612.tif 000146
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トルエン（６００ｍＬ）中の３−｛２−［１，３］−ジオキソラン−ピリジニル｝−アクリル酸エチル（６ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルグリシン（１０．７ｇ，１２０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１４．４ｇ，４８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値３０７（ＭＨ＋），実測値３０７（ＭＨ＋）．
【０３６８】
実施例６８
【化９６】
2012518612.tif 000147
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（６−ホルミル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（１２ｍＬ／４ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（５０９ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波管に封入し、マイクロ波条件下で、１５０℃に１０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値２６３（ＭＨ＋），実測値２６３（ＭＨ＋）．
【０３６９】
実施例６９
【化９７】
2012518612.tif 000148
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（６−ホルミル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．３１ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルｔｅｒｔ−ブチルホスホアセテート（１．７８ｇ，７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ｎ−Ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ（４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を、上述の溶液に−７８℃で滴下して加えた。溶液をゆっくりと０℃に上昇させ、０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値３６１（ＭＨ＋），実測値３６１（ＭＨ＋）．
【０３７０】
実施例７０
【化９８】
2012518612.tif 000149
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３４ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）及び水（３ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。溶液をｐＨ＝６〜７に中和した。溶媒を除去し、残渣を次の工程で直接用いた。ＭＳ：計算値３３３（ＭＨ＋），実測値３３３（ＭＨ＋）．
【０３７１】
実施例７１
【化９９】
2012518612.tif 000150
ｒａｃ−３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９９０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ），Ｅｔ3Ｎ（５２５ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ），４−クロロアニリン（２４９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値４４２（ＭＨ＋），実測値４４２（ＭＨ＋）．
【０３７２】
実施例７２
【化１００】
2012518612.tif 000151
ｒａｃ−３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−アクリル酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｒａｃ−３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５７０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで上昇させ、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物を与え、それを次の工程で直接用いた。ＭＳ：計算値３８６（ＭＨ＋），実測値３８６（ＭＨ＋）．
【０３７３】
実施例７３
【化１０１】
2012518612.tif 000152
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛６−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｒａｃ−３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−アクリル酸（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジアミノベンゼン（４６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ），Ｅｔ3Ｎ（８５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮すると、残渣をを与え、分取ＨＰＬＣで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋），実測値４７６（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３２−３．１８（ｂｒｏａｄｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０３７４】
以下の実施例７３−２を、実施例７３について上で記載された合成方法と類似の方法により、実施例７０及び４−フルオロアニリンから始めることにより、調製した。
【０３７５】
実施例７３−２
【化１０２】
2012518612.tif 000153
【表５０】
2012518612.tif 000154
【０３７６】
実施例７４
【化１０３】
2012518612.tif 000155
５−ブロモ−２−ピリミジン−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ピリミジンカルボン酸（６ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５．９８ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、スルホニルクロリド（５．３ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を、溶液に滴下して加えた。加えた後、混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム，塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値２１７（ＭＨ＋），実測値２１７（ＭＨ＋）．
【０３７７】
実施例７５
【化１０４】
2012518612.tif 000156
３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ピリミジン−カルボン酸メチルエステル（８ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（４０．６ｍｌ，４０．６ｍｍｏｌ）中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を−７８℃で滴下して加えた。混合物を同温度で３時間撹拌した。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジエチルｔｅｒｔ−ブチルホスホノアセテート（１１．２ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（１７．８ｍｌ，４４．３ｍｍｏｌ）−７８℃で滴下して加えた。加えた後、混合物を同温度で１時間撹拌し、−７８℃で上述のアルデヒド溶液に加え，得られた混合物をさらに３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液上述の溶液に加え、反応を停止させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値２８５（ＭＨ＋），実測値２８５（ＭＨ＋）．
【０３７８】
実施例７６
【化１０５】
2012518612.tif 000157
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン中の３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルグリシン（５．５ｇ，６１．５ｍｍｏｌ），パラホルムアルデヒド（７．４ｇ，２４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値３４２（ＭＨ＋），実測値３４２（ＭＨ＋）．
【０３７９】
実施例７７
【化１０６】
2012518612.tif 000158
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５７０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去すると、粗生成物を与えた。ＭＳ：計算値２８６（ＭＨ＋），実測値２８６（ＭＨ＋）．
【０３８０】
実施例７８
【化１０７】
2012518612.tif 000159
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ3Ｎ（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ），４−クロロアニリン（９６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋），実測値３９５（ＭＨ＋）．
【０３８１】
実施例７９
【化１０８】
2012518612.tif 000160
ｒａｃ−［２−（３−｛２−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−ピリミジン−５−イル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（２２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アリールアミド（１６０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ），Ｅｔ3Ｎ（１７０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ），トリス−ｏ−トリルホスフィン（３４ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値５７７（ＭＨ＋），実測値５７７（ＭＨ＋）．
【０３８２】
実施例８０
【化１０９】
2012518612.tif 000161
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛５−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリミジン−２−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｒａｃ−［２−（３−｛２−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−ピリミジン−５−イル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：計算値４７７（ＭＨ＋），実測値４７７（ＭＨ＋）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），８．９７（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０３８３】
以下の実施例８０−２を、実施例８０について上で記載された合成方法と類似の方法により、実施例７７、４−フルオロ−アニリン（市販品）、及び（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸tert-ブチルエステルから開始することにより、調製した。
【０３８４】
実施例８０−２
【化１１０】
2012518612.tif 000162
【表５１】
2012518612.tif 000163
【０３８５】
実施例８１
【化１１１】
2012518612.tif 000164
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸
２０ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ，６１ｍｍｏｌ），マロン酸（１２．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を３００ｍＬの水で希釈し、濾過した。固形物を回収し、ヘキサン中粉砕した。固形物を回収し、減圧下乾燥すると、１２．７ｇ（８５％）の白色の固形物を与えた。ＭＳ：計算値２４３（Ｍ−Ｈ），実測値２４３（Ｍ−Ｈ）．
【０３８６】
実施例８２
【化１１２】
2012518612.tif 000165
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アクリルアミド
２００ｍＬのジクロロメタン中の３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸（１２．７ｇ，５２ｍｍｏｌ），４−クロロアニリン（９．９ｇ，７８ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（１０．５ｇ，７８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１５．０ｇ，７８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流し、得られた混合物を１ＭＮａＯＨ溶液，水及び塩水，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化すると、１５ｇ（８２％）の白色の固形物を与えた。ＭＳ：計算値３５４（ＭＨ＋），実測値３５４（ＭＨ＋）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）．
【０３８７】
実施例８３
【化１１３】
2012518612.tif 000166
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
トルエン（１５０ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（１５．３ｇ，０．５１ｍｏｌ）及び３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アクリルアミド（１５ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で加熱し、サルコシン（１５．２ｇ，１７０ｍｍｏｌ，４．０当量）を４つの部分に４時間以上加え，形成されたＨ2ＯをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて除去した。４時間後、冷却混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン−メタノールで溶出すると、７．０ｇの４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドを与えた。収率４０％。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋），実測値４１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０３８８】
実施例８４
【化１１４】
2012518612.tif 000167
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（８０ｍＬ）及びＴＥＡ（１２ｍＬ，８５．５ｍｍｏｌ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（７．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ），（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｇ，１８ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．２５ｇ，１．４ｍｍｏｌ），Ｐ（ｏ−トリル）3（０．８３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で、封管中、１００℃で３時間撹拌した。冷却混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで溶出すると、７．０ｇの［２−（３−｛４−［４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。収率６９％。ＭＳ：計算値５９３（ＭＨ＋），実測値５９３（ＭＨ＋）．
【０３８９】
実施例８５
【化１１５】
2012518612.tif 000168
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ3／ＥｔＯＨ溶液で中和し、分取ＨＰＬＣで精製すると、３．６５ｇのｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドを収率６３％で与えた。ＭＳ：計算値４９３（ＭＨ＋），実測値４９３（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．６１（ｍ，９Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
以下の表に記載される化合物８５−２〜８５−９を、上に記載の実施例（表１７中において指摘する）において記載された合成方法と類似の方法により、同様の２−フルオロ−フェニル中間体及び表１７において指摘される他の開始物質を用いて、調製した。
【表５２】
2012518612.tif 000169
【０３９０】
【表５３】
2012518612.tif 000170
【０３９１】
【表５４】
2012518612.tif 000171
【０３９２】
【表５５】
2012518612.tif 000172
【０３９３】
【表５６】
2012518612.tif 000173
【０３９４】
実施例８６
【化１１６】
2012518612.tif 000174
４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（５．０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（１０ｍＬ）を加え，この混合物を、出発材料が消費されるまで、８０℃で約５時間加熱し、次いで真空中で蒸発させると、白色の固形生成物（５．３ｇ，１００％）を与えた。
【０３９５】
実施例８７
【化１１７】
2012518612.tif 000175
４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５．３ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（３０ｍＬ）を滴下して加え，この混合物を、出発材料が消費されるまで、室温で一晩撹拌し、飽和酒石酸カリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4，で乾燥し、濾過し、蒸発させると白色の固形生成物（４．３ｇ，９２％）を与えた。
【０３９６】
実施例８８
【化１１８】
2012518612.tif 000176
４−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（４．３ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１８．７ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を出発材料が消費されるまで、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮すると、生成物（２．３ｇ，５５％）を与えた。
【０３９７】
実施例８９
【化１１９】
2012518612.tif 000177
３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2中の（カルボエトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（４．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を１０℃で３０分間以上滴下して加えた。この混合物を、出発材料が消費されるまで、室温でさらに４５分間撹拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると、所望の生成物（２．６９ｇ，８７％）を得た。
【０３９８】
実施例９０
【化１２０】
2012518612.tif 000178
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥トルエン中の４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２．６９ｇ，１０．４ｍｍｏｌ），サルコシン（１．４２４ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（３ｇ，１００ｍｍｏｌ）及び３オングストロームモレキュラーシーブの混合物を、Ａｒ下で、４時間還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて反応中に形成された水を除去した。次いで混合物を冷却し、濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物（１．３ｇ，４０％）を得た。
【０３９９】
実施例９１
【化１２１】
2012518612.tif 000179
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−３−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ），トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（７２．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２ｍＬ）の溶液に、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、出発材料が消費されるまで、１００℃で４時間撹拌し、冷却し、濾過した。溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３Ｘ３０ｍＬ）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製すると、黄色の固形生成物（１．３３ｇ，６７％）を得た。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋），実測値５１２（ＭＨ＋）．
【０４００】
実施例９２
【化１２２】
2012518612.tif 000180
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−３−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０４ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させ、ＭｅＯＨの大部分を除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色の固形生成物（１．２ｇ，９３％）を得た。ＭＳ：計算値４８４（ＭＨ＋），実測値４８４（ＭＨ＋）．
【０４０１】
実施例９３
【化１２３】
2012518612.tif 000181
ｒａｃ−［２−（３−｛２−フルオロ−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−３−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（２１７．７ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１１５．４ｍｇ，１．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロアニリン（６３．４ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、淡黄色の残渣を得て、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４０２】
実施例９４
【化１２４】
2012518612.tif 000182
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−３−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
メタノール（１．２５Ｍ，５ｍＬ）中の塩酸をｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル残渣に加え，得られた混合物を３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3を反応混合物に加えた。固形物を濾過した後，粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４７７，実測値（ＭＨ＋）４７７。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），１０．００（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
以下の実施例９４−２を、実施例９４について上で記載された合成方法と類似の方法により、実施例９２及び４−クロロ−アニリン（市販品）を開始物質として用いて、調製した。
【０４０３】
実施例９４−２
【化１２５】
2012518612.tif 000183
【表５７】
2012518612.tif 000184
【０４０４】
実施例９５
【化１２６】
2012518612.tif 000185
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
３０ｍＬのトルエン中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１ｇ，４．５ｍｍｏｌ），（カルボエトキシメチレン）−トリフェニル−ホスホラン（２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら６時間加熱し、蒸発乾固した。固形物を２００ｍＬの石油エーテル中で撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させると、生成物を油状物（１．２ｇ，収率９１％）としてを与えた。
【０４０５】
実施例９６
【化１２７】
2012518612.tif 000186
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
トルエン（５０ｍＬ）中のサルコシン（１．３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ），パラホルムアルデヒド（３ｇ，１００ｍｍｏｌ），ａｎｄ３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で加熱し、形成されたＨ2ＯをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて除去した。６時間後、冷却混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出すると、１．２ｇの生成物（収率８５％）を与えた。
【０４０６】
実施例９７
【化１２８】
2012518612.tif 000187
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（２ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ），（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，３．８ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１００ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ），Ｐ（ｏ−トリル）3（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で、封管中、１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。冷却混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで溶出すると、１．３ｇの生成物（収率７２％）を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５３０，実測値（ＭＨ＋）５３０．
【０４０７】
実施例９８
【化１２９】
2012518612.tif 000188
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．８４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え，混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜８に調製した。溶媒を除去すると、粗生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４０８】
実施例９９
【化１３０】
2012518612.tif 000189
ｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＡＴＵ（１３．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（粗物質，０．６ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（０．２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加え，混合物を、室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。混合物を水とジクロロメタンの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製すると、２００ｍｇの生成物（収率５４％）を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）６１１，実測値（ＭＨ＋）６１１．
【０４０９】
実施例１００
【化１３１】
2012518612.tif 000190
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
ＭｅＯＨ（１．２５ＭＨＣｌ，１０ｍＬ）中のｒａｃ−［２−（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去し、残渣をＴＥＡで中和し、分取ＨＰＬＣで精製すると、３２ｍｇの生成物を与えた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５１１，実測値（ＭＨ＋）５１１。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５−３．０（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０４１０】
実施例１０１
【化１３２】
2012518612.tif 000191
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−ブロモ−けい皮酸エチル（０．９５ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）及びＮ−（メトキシメチル）Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１．０６ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、オルトほう酸（２３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え，混合物を室温で２日間撹拌し、４５℃で２時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると、生成物を無色の油状物（１．０８ｇ，７１％）として得た。ＭＳ：計算値３８８（ＭＨ＋），実測値３８８（ＭＨ＋）．
【０４１１】
実施例１０２
【化１３３】
2012518612.tif 000192
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．９７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．２５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、続けてクロロぎ酸２，２，２−トリクロロエチル（３．０３ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え，混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製すると、生成物を無色の油状物（３．２ｇ，６６．２％）として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋），実測値４７２（ＭＨ＋）．
【０４１２】
実施例１０３
【化１３４】
2012518612.tif 000193
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
酢酸（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル（３．２ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で、Ｚｎ（１．２８ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え，混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物（２．５ｇ）が得られ、さらに精製することなく直接用いた。ＭＳ：計算値２９８（ＭＨ＋），実測値（ＭＨ＋）２９８．
【０４１３】
実施例１０４
【化１３５】
2012518612.tif 000194
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ベンズアルデヒド（１２．７２ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水ＭｅＯＨの中の（Ｒ，Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６．８４ｇ，６０ｍｍｏｌ）の溶液に、還流温度で、滴下して２分間以上加えた。３０分間撹拌した後，溶液を室温まで冷却させ、ＮａＢＨ3ＣＮ（４．８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。激しい起沸が静まった後，混合物を還流させ、２０分間撹拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮すると、１６．９５ｇの粗生成物（収率９６％）を与え、それをさらに精製することなく次の工程の反応に用いた。
【０４１４】
実施例１０５
【化１３６】
2012518612.tif 000195
Ｎｉ（ＩＩ）−ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］Ｂｒ2
５００ｍＬのアセトニトリル中の４．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮｉＢｒ2及び１２．６４ｇ（４３ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−デベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの混合物を、還流下で５時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣ジクロロメタンに溶解し、フリットガラス濾過器を通して濾過した。溶媒を蒸発して除き、粗生成物をジクロロメタン／アセトニトリルから再結晶化すると、標題化合物を微結晶性の薄い青色の粉末１０．５ｇ（収率８０％）として得た。
【０４１５】
実施例１０６
【化１３７】
2012518612.tif 000196
Ｓ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル
１５０ｍＬの酢酸の中の４−ブロモ−ベンズアルデヒド（５５．５ｇ，３００ｍｍｏｌ），ニトロメタン（１００ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（２．３１ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。４−ブロモ−ベンズアルデヒドをＴＬＣチェックで十分消費した後，混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル／ジクロロメタンで再結晶化すると、５２ｇの生成物（収率７６％）を得た。
２３０ｍＬのトルエンをＮｉ（ＩＩ）−ビス［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］Ｂｒ2（３．６１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ），マロン酸ジエチルエステル（４１．２ｍＬ，２７２ｍｍｏｌ），及び１−ブロモ−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン（５１．６４ｇ，２２６ｍｍｏｌ）を付加したフラスコに加え，混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応が完全であることをモニターし、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチルから再結晶化すると、７５ｇの生成物（収率８６％，＞９９％ｅｅ）を与えた。ＭＳ：計算値３８８（ＭＨ＋），実測値３８８（ＭＨ＋）．
【０４１６】
実施例１０７
【化１３８】
2012518612.tif 000197
（４Ｓ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル。５０ｍＬのメタノールの中のＳ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（１９．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（３７％，１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物にに滴下して加え，Ｚｎ粉末も同時に少量ずつ，３０分間以上加えた。加えた後、混合物を、室温で２０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。メタノールを真空中で除去した後，残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウムで処理した。亜鉛塩を濾過して除いた後，有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムを通して精製すると、１３ｇの生成物（収率８３％）を与えた。ＭＳ：計算値３１２（ＭＨ＋），実測値３１２（ＭＨ＋）．
【０４１７】
実施例１０８
【化１３９】
2012518612.tif 000198
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１００ｍＬの無水ジクロロメタンの中のＳ−４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（６．８３ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１００ｍＬのメタノールに溶解した。ＮａＢＨ3ＣＮ（３．４ｇ，５４ｍｍｏｌ）及び１０ｍｇのブロモクレゾールグリーンを溶液に加えた。メタノール（１．２Ｍ）中のＨＣｌの溶液を、その溶液に加え、色を黄色に保った。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム及びジクロロメタンに注いだ。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、粗生成物を与え，それをフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７．２ｇの生成物（収率６３％，ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＞９：１）を与えた。ＭＳ：計算値２９８（ＭＨ＋），実測値２９８（ＭＨ＋）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４７−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０４１８】
実施例１０９
【化１４０】
2012518612.tif 000199
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ベンズアルデヒド（６．３６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＭｅＯＨの中の（Ｓ，Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．４２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、還流温度で、滴下して２分間以上加えた。３０分間撹拌した後，溶液を室温まで冷却させ、ＮａＢＨ3ＣＮ（２．４ｇ，６３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。激しい起沸が静まった後，混合物を還流させ、２０分間撹拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮すると、８．５ｇの粗生成物（収率９５％）を与え、それをさらに精製することなく次の工程の反応に用いた。
【０４１９】
実施例１１０
【化１４１】
2012518612.tif 000200
Ｎｉ（ＩＩ）−ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］Ｂｒ2
２５０ｍＬのアセトニトリル中の２．１８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮｉＢｒ2及び６．３２ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−デベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの混合物を、還流下で５時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、フリットガラス濾過器を通して濾過した。溶媒を蒸発して除き、粗生成物をジクロロメタン／アセトニトリルから再結晶化すると、標題化合物を微結晶性の薄い青色の粉末５．３ｇ（収率８０％）として得た。
【０４２０】
実施例１１１
【化１４２】
2012518612.tif 000201
Ｒ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル
１５０ｍＬの酢酸の中の４−ブロモ−ベンズアルデヒド（５５．５ｇ，３００ｍｍｏｌ），ニトロメタン（１００ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（２．３１ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。４−ブロモ−ベンズアルデヒドをＴＬＣチェックで十分消費した後、混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル／ジクロロメタンで再結晶化すると、５２ｇの生成物（収率７６％）を得た。
２３０ｍＬのトルエンをＮｉ（ＩＩ）−ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］Ｂｒ2（３．６１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ），マロン酸ジエチルエステル（４１．２ｍＬ，２７２ｍｍｏｌ），及び１−ブロモ−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン（５１．６４ｇ，２２６ｍｍｏｌ）を付加したフラスコに加え，混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応が完全であることをモニターし、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチルから再結晶化すると、７１．５ｇの生成物（収率８２％，＞９９％ｅｅ）を与えた。ＭＳ：計算値３８８（ＭＨ＋），実測値３８８（ＭＨ＋）．
【０４２１】
実施例１１２
【化１４３】
2012518612.tif 000202
（４Ｒ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
５０ｍＬのメタノールの中のＲ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（１９．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（３７％，１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物に滴下して加え，Ｚｎ粉末も同時に少量ずつ、３０分間以上加えた。加えた後、混合物を、室温で２０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。メタノールを真空中で除去した後，残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウムで処理した。亜鉛塩を濾過して除いた後，有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムを通して精製すると、１２．７ｇの生成物（収率８１％）を与えた。ＭＳ：計算値３１２（ＭＨ＋），実測値３１２（ＭＨ＋）．
【０４２２】
実施例１１３
【化１４４】
2012518612.tif 000203
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１００ｍＬの無水ジクロロメタンの中のＲ−４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（６．８３ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１００ｍＬのメタノールに溶解した。ＮａＢＨ3ＣＮ（３．４ｇ，５４ｍｍｏｌ）及び１０ｍｇのブロモクレゾールグリーンを溶液に加えた。メタノール（１．２Ｍ）中のＨＣｌの溶液を、その溶液に加え、色を黄色に保った。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム及びジクロロメタンに注いだ。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、７．４ｇの生成物（収率６５％，ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＞９：１）を与えた。ＭＳ：計算値２９８（ＭＨ＋），実測値（ＭＨ＋）２９８。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４７−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０４２３】
実施例１１４
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害：ＨｅＬａ抽出物ＨＤＡＣ蛍光アッセイ
新規化合物を、インビトロ脱アセチル化アッセイを利用して、ヒストンデアセチラーゼを阻害する能力に関して試験した。このアッセイの酵素源はＨｅＬａ核抽出物であった。基質は、アセチル化リジン側鎖を含む市販品からなっていた（ＨｅＬａ抽出物及び基質は両方ともBIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting、PAから市販されている）。ＨｅＬａ核抽出物とのインキュベーションによる基質の脱アセチル化の後に、続いて顕色剤に曝露させると、脱アセチル化のレベルと正比例する蛍光を生じる。ＨｅＬａ核抽出物に対するＫmでの基質濃度を利用して、３０マイクロモルの新規化合物の存在下で脱アセチル化アッセイを実施し、公知の基準ＨＤＡＣ阻害剤（ＳＮＤＸ−２７５）に対する酵素阻害のパーセントを測定した。上記実施例及び表に記載された本発明の化合物は、公知の基準化合物に対して、約７５％から１９０％の範囲のヒストンデアセチラーゼ阻害活性を示す。特定の代表的な化合物の阻害活性は表１９に見ることができる。
【０４２４】
実施例１１５
新規化合物によるｐ２１レポーター遺伝子誘導
本発明の新規化合物を、ｐ２１プロモータールシフェラーゼコンストラクトをトランスフェクトしたＨｅＬａ細胞を含むレポーター遺伝子アッセイを利用して、ｐ２１遺伝子発現を誘導する能力に関して試験した。ｐ２１プロモーターは、ＨＤＡＣのＳｐ１／Ｓｐ３結合部位を含んでいたが、上流のｐ５３結合部位を含んでいなかった。簡単に述べると、トランスフェクションの前日、ＨｅＬａ細胞を、９６ウェル培養プレートに１１，０００細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ2中で一晩３７℃でインキュベートした。トランスフェクションには、培地を除いて、以下のとおり事前に調製した１００マイクロリットル／ウェルのトランスフェクション培地に代えた：５マイクロリットルの血清不含ＤＭＥＭ、０．１５マイクロリットルのＦｕｇｅｎｅ  ６試薬、４０ｎｇのｐ２１−ｌｕｃ、１０ｎｇのＧＦＰを穏やかに混合し、室温で３０分間インキュベートした；次いで、９８マイクロリットルのＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン及びストレプトマイシンを含む）を、ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ  ６試薬複合体に加え、穏やかに混合した。細胞を３７℃で５％ＣＯ2中で２４時間インキュベートした後、新しい培地及び被験化合物をウェルに加え、細胞を３７℃で５％ＣＯ2中で１５時間さらにインキュベートした。８０マイクロリットル／ウェルの細胞培養物溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えて細胞を溶解した。それぞれの溶解物の５０マイクロリットルを、励起波長４８６ｎｍ及び検出波長５２７ｎｍを利用するＧＦＰ検出用にとった。次いで、１００マイクロリットルのルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、ルミノメーター検出のために２０マイクロリットルの細胞溶解液全てに加えた。上記の実施例及び表に記載された本発明の化合物は、３マイクロモルの濃度で公知のＨＤＡＣ阻害剤（ＳＮＤＸ−２７５）に比べて約２５％から３００％の範囲のｐ２１誘導活性を示す。特定の代表的な化合物の誘導活性は表１９に見ることができる。
【０４２５】
実施例１１６
新規化合物によるガン細胞系に対する抗増殖活性
本発明の新規化合物を、以下に記載されるインビトロ成長阻害アッセイを利用して、種々のガン細胞系の成長を阻害する能力に関して試験した。
【０４２６】
ＭＴＳアッセイ
細胞を９６ウェル培養プレート（細胞の種類によって異なる播種濃度で２００マイクロリットル／ウェル）に播種し、３７℃で５％ＣＯ2中で一晩インキュベートした。化合物希釈液を細胞に加えた後（ＤＭＳＯ濃度は０．５％未満に維持）、細胞を３７℃で５％ＣＯ2中で７２時間インキュベートした。増殖に対する効果の測定は、メーカーの説明に従いＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、その後３７℃で５％ＣＯ2中で２時間インキュベートし、最後にＥＬＩＳＡプレートリーダーを利用して４９０ｎｍでの吸光度を記録して行った。
【０４２７】
ＷＳＴアッセイ
顕色剤がＣＣＫ−８試薬（Ｄｏｊｉｎｄｏ）であり、プレートリーダーを４５０ｎｍに設定した以外、ＭＴＳアッセイと類似である。
【０４２８】
上記の実施例及び表に記載された本発明の化合物は、約４００ナノモルから６マイクロモル超の範囲の７２時間ＧＩ50値でガン細胞系の成長を阻害した。特定の代表的な化合物のＳＧＣ−７９０１胃ガン細胞及びＳＭＭＣ−７７２１肝臓ガン細胞に対するＧＩ50値及びＧＩ90値は表１９に見ることができる。
【０４２９】
【表５８】
2012518612.tif 000204
【国際調査報告】
2012518612.tif 000212
2012518612.tif 000213