【手続補正書】
【提出日】平成21年6月26日(2009.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ＰＤＥ４イソ酵素ファミリーは、サイクリックＡＭＰには高い親和性を示すが、サイクリックＧＭＰに対する親和性は弱い。ＰＤＥ４阻害により惹起されるサイクリックＡＭＰレベルの上昇は、広範囲の炎症性細胞および免疫細胞、例えば、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球、および好酸球などの細胞活性化の抑制と関連がある。さらに、ＰＤＥ４の阻害はサイトカイン腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)の放出を低下させる。ＰＤＥ４の生物学については、最新のいくつかの総説誌(例えば、M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162；またはM. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38)に記載されている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
この度、我々は新規の一連のピリド[３',２':４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン誘導体がＰＤＥ４の強力な選択的インヒビターであり、従って、これらの病理学的症状、疾患および障害、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患などの処置または予防に有用であることを見出した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の化合物はまた、これらの疾患の処置に有効であることが知られている他の薬物と組合わせて使用することもできる。例えば、それらはステロイドまたはシクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断剤などの免疫抑制剤と組合わせて使用することができる。この場合、該化合物の投与は他の薬物の投与量の減少を可能とし、従って、ステロイド剤と免疫抑制剤両方と関連する不所望の副作用を予防することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
従って、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物、および医薬的に許容されるその塩およびＮ−オキシド；ＰＤＥ４の阻害による寛解に感受性である疾患の処置のための医薬の製造におけるそれらの使用；ＰＤＥ４の阻害による寛解に感受性である疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象に、式(Ｉ)で示される化合物を投与することを含む方法；および式(Ｉ)で示される化合物を含有してなる医薬組成物を提供する：
【化１】
2009502832.tif 000001
[式中、
Ｇ１は−ＣＲ６Ｒ７−および−Ｏ−から選択される基を表す(ここで、Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す)；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される；
Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和Ｎ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し、それらのすべてが、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ(ＣＯ)ＯＲ８、Ｃ１−４アルコキシ、−(ＣＯ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８および−ＳＯ２ＮＨ２基(ここで、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す)からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基および式(II)：
【化２】
2009502832.tif 000002
{式中、
ｐおよびｑは０、１、２および３から選択される整数である；
Ａは直接結合であるか、または−ＣＯＮＲ１４−、−ＮＲ１４ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択される基である；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し；また
Ｇ２はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される基である；
ここで、基Ｇ２は、所望によりハロゲン原子およびＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、−(ＣＯ)ＯＲ１６、Ｃ１−４アルコキシ、−(ＣＯ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＲ１６および−ＳＯ２ＮＨ２基(ここで、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す)からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている}
で示される基からなる群より選択される]。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本明細書にて使用する場合、Ｎ−オキシドは分子中に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常套の酸化剤を用いて形成する。
本発明の一実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物におけるＧ１は、−Ｃ(ＣＨ３)２−および−Ｏ−から選択される基を表す。
本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物におけるＲ１およびＲ２は共にメチル基である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
さらに、本発明の目的は、組合わせ製品であって、
(ｉ)上記に定義した式(Ｉ)で示される化合物；および
(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体遮断薬および(ｄ)抗炎症剤から選択されるもう１種の化合物；
を含有してなり、ヒトまたは動物の身体の処置において、同時に、別個に、または連続的に使用するための製品を提供することである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
定義した基、Ｒ'、Ｒ"、およびＲ１ないしＲ６が上記反応工程の条件下、化学反応の影響を受け易い場合、または当該反応工程と相溶性でない場合、標準的な慣習に従って常套の保護基を使用し得る。例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Chemistry', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)を参照のこと。脱保護が、式(Ｉ)で示される化合物の合成の最終工程を形成することもあり得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
希釈化合物１０μｌを「低結合」アッセイプレートに注入した。８０μｌの反応混合物(５０ｍＭ  トリス(ｐＨ７.５)、８.３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１５ｎＭ  [３Ｈ]−ｃＡＭＰ含有)を各ウエルに加えた。１０μｌのＰＤＥ４含有溶液を加えて反応を開始させた。次いで、プレートを攪拌下に室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、５０μｌのＳＰＡビーズで反応を停止させ、室温でさらに２０分間インキュベートした後、標準的装置を用いて放射活性を測定した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
また、本発明化合物は、他の薬物、例えば、ステロイドおよび免疫抑制剤(シクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断剤など)と組合わせて投与された場合にも有益である。この場合、該化合物の投与は他の薬物の投与量の低減を可能とし、結果としてステロイド剤および免疫抑制剤双方と関連する望ましくない副作用出現を予防することができる。本発明化合物はまた、予防的および／または治療的処置の後に、抗炎症剤(ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃酸など様々な病因学的薬物が誘発する糜爛性または潰瘍性作用を遮断する効力を示す。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
また、本発明は有効成分として少なくとも１種の式(Ｉ)で示されるピリドフロピリミジン誘導体または医薬的に許容されるその塩を、担体または希釈剤などの医薬的に許容される賦形剤と組合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。有効成分は製剤の性質によって、またさらなる希釈が適用に先立ってなされるべきかどうかによって、組成物の重量で０.００１％ないし９９％、好ましくは重量で０.０１％ないし９０％を含有し得る。好ましくは、組成物は経口、局所、経鼻、経腸、皮下または注射投与に適した形態に調製される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
実施例２３
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびモルホリンから得られる(３５％)。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 2.8 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.8 (m, 6 H) 3.9 (m, 4 H) 5.9 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
実施例２６
２,２−ジメチル−８−{[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ}−２,３,４,６−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５(１Ｈ)−オン
１−{３−[(５−メトキシ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン(０.９ｇ、２.１mmol、実施例２１参照)を臭化水素酸(水中４８重量％)に溶かし、混合物を１００℃に３時間加熱する。室温とし、反応混合物を８Ｎ  ＮａＯＨで中和し、固体を沈殿させる。固体が完全に溶解するまで、この水溶液にジメチルホルムアミドを加える。水溶液をクロロホルムで４回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテルですすぎ、得られる固体を濾取する。最終化合物８８０ｍｇを得る。収率＝１００％。
LRMS: m/z 410 (M+1)+