(57)【要約】  手術患者に６時間毎に投与される有効量の静脈内イブプロフェンは疼痛及びモルヒネの必要性の両方を軽減するための安全且つ効果的な方法である。好ましい実施形態では、静脈内イブプロフェンの投与は麻酔開始と共に開始される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
手術を受けるヒト患者の疼痛軽減におけるイブプロフェンの使用であって、前記患者の術後疼痛を有意に軽減するのに有効な量の静脈内イブプロフェン製剤が手術前に前記患者に投与されることを含む、使用。
【請求項２】
前記患者の前記術後疼痛が、最初の２４時間の体動時及び安静時のＶＡＳの曲線下面積によって測定される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記静脈内イブプロフェンが、術後少なくとも２４時間にわたり術後６時間毎に前記患者に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
手術前に有効量のイブプロフェンが静脈内投与される、請求項１〜３に記載の使用。
【請求項５】
前記イブプロフェンの１回投与量が約４００〜約８００ｍｇである、請求項１及び４に記載の使用。
【請求項６】
術後に前記ヒト患者に１又は複数のオピオイド鎮痛薬が投与される、請求項１及び４に記載の使用。
【請求項７】
前記１又は複数のオピオイド鎮痛薬が、同じ外科手術を受けたヒト患者の疼痛管理に通常必要な量よりも少ない量で投与される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記イブプロフェンの１回投与量が約８００ｍｇである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
４００ｍｇ及び８００ｍｇから選択される１回投与量のイブプロフェンが前記患者に静脈内投与されることで、術後最初の２４時間以内の時点における体動時ＶＡＳ及び／又は安静時ＶＡＳの曲線下面積によって測定される疼痛が前記患者で有意に軽減される、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記時点が、手術後６〜２４時間及び１２〜２４時間である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
オピオイド節約効果が得られるのに十分な投与量の前記静脈内イブプロフェンを前記患者に静脈内投与し、前記患者へのオピオイドの投与量を減らすことを可能にすることを更に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
オピオイド鎮痛薬の投与に関連する副作用を減少させるのに十分な投与量の前記静脈内イブプロフェンを静脈内投与することを更に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
オピオイド鎮痛薬だけを受けている患者と比べてオピオイド鎮痛薬を同時に投与されている患者の疼痛スコアを減少させるのに十分な投与量の前記静脈内イブプロフェンを静脈内投与することを更に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記静脈内イブプロフェンが投与されない場合よりも早い時点で前記患者が術後に歩行可能になるような十分な投与量の前記イブプロフェンを静脈内投与することを更に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
約８００ｍｇのイブプロフェンを、麻酔開始と同時に開始して６時間毎に静脈内投与することを更に含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
静脈内イブプロフェンを受けている前記ヒト患者で平均モルヒネ消費量が約３０％減少する、請求項６に記載の使用。
【請求項１７】
ヒト患者の術後疼痛軽減におけるイブプロフェンの使用であって、
（ｉ）患者に手術を開始する前に約８００ｍｇのイブプロフェンを静脈内投与する工程；
（ｉｉ）前記患者の前記手術に関連する疼痛が緩和されるように前記患者に有効量のオピオイド鎮痛薬を投与する工程であって、前記有効量が、同じ外科手術を受けたヒト患者の疼痛管理に通常必要な量より少ない量である、工程；及び
（ｉｉｉ）少なくとも手術の２４時間後まで術後６時間毎に前記患者に８００ｍｇのイブプロフェンを更に静脈内投与する工程
を含む、使用。
【請求項１８】
前記静脈内イブプロフェンにより、オピオイド節約効果が得られ、前記患者へのオピオイド投与量を減らすことが可能になる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記静脈内イブプロフェンを受けているヒト患者の平均モルヒネ消費量が約３０％減少する、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
整形外科手術を受けるヒト患者の術後歩行までの時間を改善するためのイブプロフェンの使用であって、前記イブプロフェンが、歩行までの時間を改善するのに有効な量で、麻酔開始と同時に開始されて少なくとも手術の２４時間後まで６時間毎に静脈内投与される、使用。
【請求項２１】
前記イブプロフェンの１回投与量が約４００〜約８００ｍｇである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
同じ外科手術を受けたヒト患者の疼痛管理に通常必要な量よりも少ない量の少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬が投与される、術後に前記ヒト患者に、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
有効量の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を含む医薬組成物を静脈内投与することによる、術後に疼痛を処置し且つ／又は麻薬性鎮痛薬の必要性を軽減する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、国際一般名称をイブプロフェンといい、分子量が２０６．２８で以下の化学構造を有する周知の抗炎症薬である（非特許文献１）。
2012523377.tif 000002
イブプロフェンは１９６０年代に最初に特許化され、現在は、疼痛、炎症、及び発熱の処置を目的として、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ａｄｖｉｌ（登録商標）、及びＮｕｐｒｉｎ（登録商標）の商標名の他に、一般的にも（ｇｅｎｅｒｉｃａｌｌｙ）販売されている。最近、静脈内投与用の新規イブプロフェン製剤のＣａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）の商標での販売が米国食品医薬品局に承認された。
【０００３】
イブプロフェンは２つのエナンチオマー（Ｒ）−イブプロフェン及び（Ｓ）−イブプロフェンのラセミ混合物（（ＲＳ）−イブプロフェン）として容易に入手可能である。（Ｓ）エナンチオマーが生物学的に活性な形態であるが、（Ｒ）エナンチオマーは生体内で活性な（Ｓ）体に変換されるため、ほとんどの製剤はラセミ混合物を含む。簡潔にするために、以降、「イブプロフェン」という用語は、（Ｒ）エナンチオマー、（Ｓ）エナンチオマー、又はラセミ体のいずれか１つを指して使用される。
【０００４】
イブプロフェンは、関節炎、手術、日焼け、月経、及び発熱による軽度から中等度の疼痛の経口処置における使用が現在承認されている。ＮＳＡＩＤファミリーに含まれるアスピリン等の薬物同様、イブプロフェンは、プロスタグランジンの形成を阻害することで炎症反応を低減すると考えられている。経口イブプロフェン又は直腸イブプロフェンが発熱及び発熱に関連する自覚症状を軽減することが複数の研究により実証されている。
【０００５】
イブプロフェンはまた、治験中の静脈内製剤としても利用可能であり、発熱及び重度の敗血症を有する患者における第２相及び第３相のプラセボ対照試験で研究がなされている。これらの研究において、静脈内イブプロフェン（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）は、敗血症患者において発熱及び脈拍数を低減し、乳酸アシドーシスを軽減した。これらの研究により、静脈内投与されたイブプロフェンが、腎機能、消化管出血、輸血の必要量、及びその他の重篤有害事象（ＳＡＥ）の詳細な評価によって決定されるように、安全であることも実証された。更なる臨床研究により、健康な成人ボランティアに与えられた静脈内イブプロフェン製剤の安全性及び薬物動態が評価された。
【０００６】
イブプロフェンはアスピリン及びアセトアミノフェン等の他の鎮痛薬にない多くの利点を有するが、水溶性が非常に低い。そのため、特定の剤形のイブプロフェン、特に注射可能な液体は、開発が困難であった。複数の米国特許がこの問題に取り組んできた。
【０００７】
例えば、特許文献１は、非経口投与に適したイブプロフェンとリン脂質の水溶性複合体を記載しているようである。特許文献２及び特許文献３は、液体イブプロフェン製剤を調製するための、イブプロフェンのアルカリ金属塩の合成を記載しているようである。
【０００８】
その他の米国特許は、活性薬剤成分として塩基性アミノ酸とのイブプロフェン塩を調製し、その後、この塩を可溶化して液体剤形を形成することによって、この問題に取り組んでいるようである。
【０００９】
例えば、特許文献４は、注射可能な溶液を初めとする種々の剤形のＬ及びＤアミノ酸（例えばアルギニン）の塩としてのＳ（＋）イブプロフェンの、向上された鎮痛効果を記載しているようである。特許文献５は、疼痛の緩和及び炎症状態の処置のための、プロピオン酸の塩基性アミノ酸塩の使用を記載しているようである。同様に、特許文献６は、イブプロフェンと塩基性アミノ酸の塩の製造を記載しているようである。最後に、特許文献７は、イブプロフェン及びアルギニンを含む経口使用のための液体組成物を記載しているようである。
【００１０】
特許文献８は、とりわけ、アルギニンとイブプロフェンのモル比が１：１未満であるアルギニンとイブプロフェンの水溶液を含む医薬組成物並びにその製造方法を記載している。上記特許は、アルギニンとイブプロフェンのモル比が１：１未満であるアルギニンとイブプロフェンの水溶液を含む医薬組成物を投与することを含む、疼痛、炎症、発熱、及び／又はイブプロフェンにより軽減されるその他の状態から選択される状態の処置方法も提供している。特許文献８の内容全体を参照により本明細書に援用する。
【００１１】
米国食品医薬品局は、最近、カンバーランド・ファーマスーティカルズ社（Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）からＣａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）の商標で販売される静脈内投与用の新規なイブプロフェン製剤を承認した。Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）は、活性成分イブプロフェンを含む。Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）のラベリングに記載されているように、「溶液１ｍＬは注射用蒸留水（ＵＳＰ）中に１００ｍｇのイブプロフェンを含む。本製品は７８ｍｇ／ｍＬのアルギニンも含み、アルギニン：イブプロフェンのモル比は０．９２：１である。溶液のｐＨは約７．４である」。Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）は無菌であり、静脈内投与のみが意図される。
【００１２】
Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）は、抗炎症、鎮痛、及び解熱の活性を有する。したがって、Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）は、成人における、軽度から中等度の疼痛の管理及びオピオイド鎮痛薬の補助剤としての中等度から重度の疼痛の管理が適応である。疼痛を処置するために必要に応じて４００〜８００ｍｇのＣａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）が６時間毎に静脈内投与される。Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）は成人の発熱軽減も適応である。発熱処置の必要に応じて、４００ｍｇのＣａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）が静脈内投与され、その後、４〜６時間毎に４００ｍｇ又は４時間毎に１００〜２００ｍｇが静脈内投与される。
【００１３】
医師は、疼痛及び発熱の管理に関して選択肢を有するが、いずれもトレードオフの関係にあるようである。患者のケアを改善する、疼痛及び発熱の管理における新規な開発を実現することが非常に望ましい。
【００１４】
以前の刊行物に、オピオイドとＮＳＡＩＤ又はアセチルサリチル酸若しくはアセトアミノフェン等の鎮痛薬とを、ＮＳＡＩＤ及び鎮痛薬の両方の総投与量を減らすことができるような相乗的鎮痛効果が得られるように組み合わせることで、望ましくない効果を軽減しつつ鎮痛効力を向上させることができると報告されている。例えば、１９８６年２月１１日付でＢａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．に付与された特許文献９は、オキシコドン／イブプロフェンの比が１：６〜約１：４００のオキシコドンとイブプロフェンの組合せを記載している。１９８７年９月１日付でＶｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．に付与された特許文献１０は、ＮＳＡＩＤジクロフェナクとコデインの重量比が約１：１〜約３：１のジクロフェナクとコデインの組合せを記載している。１９９３年３月２日付でＲｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．に付与された特許文献１１は、ジクロフェナク−コデイン塩（［２−［２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸）を記載している。１９８９年７月４日付でＥｌｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．に付与された特許文献１２は、麻薬性鎮痛薬相とＮＳＡＩＤ相を別個の層に組み合わせた多相錠剤を記載している。１９８６年５月６日付でＡｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．に付与された特許文献１３は、ヒドロコドンとイブプロフェンの組合せを用いた疼痛の処置プロセスを記載している。
【特許文献１】米国特許第４，３０９，４２１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８５９，７０４号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８６１，７９７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，２００，５５８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，２７９，９２６号明細書
【特許文献６】米国特許第５，４６３，１１７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，００５，００５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，７２７，２８６（Ｂ２）号明細書
【特許文献９】米国特許第４，５６９，９３７号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，６９０，９２７号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，１９０，９４７号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，８４４，９０７号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，５８７，２５２号明細書
【非特許文献１】Merck Index 12th ed., n4925, page 839
【発明の概要】
【００１５】
本発明の目的は、当業者によって使用されている他の公知の薬剤を使用した場合よりも短期間で患者を歩行可能にする、ヒト患者の疼痛及び／又は発熱を処置する方法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、優れた安全性プロフィールを有する疼痛及び／又は発熱の処置を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、オピオイド鎮痛薬で処置されているヒト患者をオピオイドの副作用が低減されるように処置する方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、オピオイド鎮痛薬で処置されているヒト患者をオピオイドが節約されるように処置する方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、静脈内イブプロフェン投与により軽度から重度の疼痛及び発熱を有する患者を処置する方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、例えば視覚的アナログスコアによって測定される疼痛強度を軽減する、軽度から重度の疼痛を有する患者を処置する方法を提供することである。
【００２１】
上記の目的及びその他の目的に従い、本発明は、部分的には、手術前、手術中、又は手術後におけるヒト患者への静脈内イブプロフェンの投与に関する。
【００２２】
本発明は更に、患者の術後疼痛を有意に軽減するのに有効な量のイブプロフェンを手術前に患者に静脈内投与することを含む、外科手術を受けるヒト患者の疼痛を軽減する方法に関する。場合によっては、このようにイブプロフェンを投与することにより、オピオイド鎮痛薬の投与を必要とせずに疼痛を軽減することができ且つ／又は患者にモルヒネが必要になる時間を遅らせることができる。
【００２３】
本発明はまた、部分的には、疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で処置されている患者に静脈内イブプロフェンを投与することでオピオイド節約効果を得、患者へのオピオイドの投与量を減らすことを可能にすることに関する。そのような状況での静脈内イブプロフェン投与は更に、オピオイド鎮痛薬の投与に関連する副作用を軽減する。更に、オピオイド鎮痛薬のみを投与されている患者と比べて、静脈内イブプロフェン投与は、オピオイド鎮痛薬を同時に投与されている患者の疼痛スコア（例えばＶＡＳスコア）を減少させることが見出された。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、部分的には、手術前に有効量の静脈内イブプロフェンを投与すること含む、外科手術に関連する疼痛に対してヒト患者を処置する方法に関する。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、患者の手術開始前に有効量の静脈内イブプロフェンを投与し、その後、患者に手術を行い、その後、患者の手術に関連する疼痛が緩和されるように有効量のオピオイド鎮痛薬を患者に投与する。この場合、オピオイド鎮痛薬の投与量は、静脈内イブプロフェンが投与されない場合に同じレベルの疼痛緩和を得るのに必要なオピオイド鎮痛薬の投与量よりも少ない。
【００２６】
別の実施形態では、手術環境中で静脈内イブプロフェンを投与することにより、静脈内イブプロフェンが投与されない場合よりも早い時点で患者が手術後に歩行可能になることができる。
【００２７】
別の実施形態では、方法は、手術開始前の麻酔開始時に患者に有効量のイブプロフェンを静脈内投与することを含む。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、麻酔開始と同時に開始されて６時間毎に行われる約８００ｍｇの静脈内イブプロフェン投与により、ヒト患者の疼痛を手術開始前に処置する方法に関する。
【００２９】
特定の好ましい実施形態では、患者は整形外科手術を受ける。
【００３０】
更なる実施形態では、本発明は、患者の手術開始前に有効量（例えば約８００ｍｇ）の静脈内イブプロフェンを投与し、その後、患者に手術を行い、その後、患者の手術に関連する疼痛が緩和されるように患者に有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することを含む、ヒト患者の術後疼痛を軽減する方法に関する。好ましい実施形態では、方法は更に、術後６時間毎に８００ｍｇのイブプロフェンを患者に静脈内投与することを含む。好ましくは、この静脈内イブプロフェン及びオピオイドによる治療は、患者の術後疼痛がなくなるまで続けられる。
【００３１】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に記載されているように８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けているヒト患者は、例えば術後期（外科手術完了後６〜２８時間目）の体動時ＶＡＳ−ＡＵＣによって測定される疼痛が有意に軽減される。
【００３２】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に記載されているようにイブプロフェン投与を受けているヒト患者では、オピオイド鎮痛薬（例えばモルヒネ）の投与が、静脈内イブプロフェン投与なしで同等なレベルの疼痛緩和を得るために通常必要なオピオイドの投与量よりも少なくて済む。
【００３３】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に記載されているようにイブプロフェン投与を受けているヒト患者は、術後期（外科手術完了後６〜２８時間目）に安静時ＶＡＳ曲線下面積及びＶＲＳにより測定される疼痛が有意に軽減される。
【００３４】
特定の好ましい実施形態では、ヒト患者は、静脈内イブプロフェンの投与により、イブプロフェンの静脈内投与の利益なしに同じ手術を受ける通常の患者よりも疼痛が少ない。
【００３５】
好ましい実施形態では、イブプロフェンの静脈内投与を受けているヒト患者はオピオイド鎮痛薬の使用が有意に少なかった。特定の好ましい実施形態では、静脈内イブプロフェンを受けているヒト患者は、平均モルヒネ消費量が約３０％減少する。
【００３６】
本発明は更に、手術前に患者に８００ｍｇのイブプロフェンを静脈内投与することを含む、ヒト患者の整形外科手術に関連する疼痛を管理するための安全且つ効果的な方法に関する。好ましい実施形態では、方法は更に、術後６時間毎に８００ｍｇのイブプロフェンを患者に静脈内投与することを含む。別の実施形態では、術後、好ましくはヒト患者の疼痛管理に通常必要な（オピオイド鎮痛薬の）量よりも少ない量（静脈内イブプロフェンの同時投与による）の１又は複数のオピオイド鎮痛薬をヒト患者に投与する。
【００３７】
本発明は更に、手術前に８００ｍｇのイブプロフェンを患者に静脈内投与することを含む、整形外科手術を受けるヒト患者に投与されるオピオイド鎮痛薬の量を減らす安全且つ効果的な方法に関する。好ましい実施形態では、方法は更に、術後６時間毎に８００ｍｇのイブプロフェンを患者に静脈内投与することを含む。別の実施形態では、術後、好ましくはヒト患者の疼痛管理に通常必要な（オピオイド鎮痛薬の）量よりも少ない量（静脈内イブプロフェンの同時投与による）の１又は複数のオピオイド鎮痛薬をヒト患者に投与する。
【００３８】
本発明は更に、歩行可能になるまでの時間が改善されるのに有効な量のイブプロフェンを手術前に患者に静脈内投与することを含む、整形外科手術を受けるヒト患者が手術後に歩行可能になるまでの時間を改善する方法に関する。好ましい実施形態では、静脈内投与されるイブプロフェンの１回投与量は約４００〜約８００ｍｇである。好ましい実施形態では、方法は更に、術後６時間毎に患者に１回投与量のイブプロフェンを静脈内投与することを含む。別の実施形態では、術後、好ましくはヒト患者の疼痛管理に通常必要な（オピオイド鎮痛薬の）量よりも少ない量（静脈内イブプロフェンの同時投与による）の１又は複数のオピオイド鎮痛薬をヒト患者に投与する。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態では、８００ｍｇのイブプロフェンを受けている患者において２４時間にわたりオピオイド鎮痛薬（例えばモルヒネ）の使用量が減少する。特定の実施形態では、８００ｍｇのイブプロフェンを受けている患者でモルヒネ消費量の中央値がプラセボと比べて少なくとも２５パーセント減少する。特定の好ましい実施形態では、患者のオピオイド消費量の中央値が少なくとも３０パーセント減少し、特定の更に好ましい実施形態では、患者のオピオイド消費量の中央値が少なくとも４０パーセント減少する。
【００４０】
好ましい実施形態では、４００ｍｇ及び８００ｍｇのイブプロフェンを静脈内投与されている患者の両方で、術後最初の２４時間、６〜２４時間、及び１２〜２４時間の体動時及び安静時のＶＡＳ曲線下面積によって測定される疼痛が有意に軽減され、最初の２４時間、６〜２４時間、１２〜２４時間の安静時ＶＡＳ曲線下面積によって測定される疼痛が軽減される。
【００４１】
したがって、本発明は更に、最初の２４時間の体動時及び安静時のＶＡＳ曲線下面積によって測定される患者の術後疼痛を有意に軽減するのに有効な量のイブプロフェンを手術前に患者に静脈内投与することを含む、オピオイド鎮痛薬の投与を伴う整形外科手術を受けるヒト患者の疼痛を軽減する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
ＮＳＡＩＤは、中等度から重度の疼痛に対するイピオイド鎮痛薬の効果的な補助剤であり、疼痛緩和及びオピオイド投与量の節約をもたらす。軽度から中等度の疼痛が予想される場合には、ＮＳＡＩＤ単独で効果的な術後鎮痛を得ることができる。ＮＳＡＩＤは、オピオイドの使用を避ける又は減らすことで、オピオイド関連有害事象の発生を減少させることができることも示されている。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態では、手術後の麻薬性鎮痛薬モルヒネの必要量の減少により測定される術後疼痛処置のために患者に静脈内イブプロフェンが投与される。静脈内イブプロフェンを投与され得る患者としては、適切な静注アクセス（ＩＶ  ａｃｃｅｓｓ）で手術後に２４時間を超えるＩＶモルヒネ鎮痛の必要性が予想される、単一施設での待機手術が予定されている患者が含まれる。手術の種類の例としては、整形外科手術（膝、殿部、又は肩の関節置換術又は再建術）、子宮摘出術等の産婦人科の手術、胆嚢、腸、又は下腹部の一般的な検査用手術を含む腹部の大手術が含まれる（２ヶ所の骨移植整形外科手術も含まれる）。静脈内イブプロフェンの投与量は約４００〜約８００ｍｇであってよく、特定の実施例では投薬は６時間毎に３０分間かけて行われる。手術後の静脈内イブプロフェン投与は最大８回まで行うことができ、あるいは６時間毎に又は必要に応じて更に続けることもできる。
【００４４】
本明細書に記載の特定の方法は、イブプロフェンを含む静脈内医薬組成物を手術後の患者に投与することを含む。イブプロフェンの静脈内医薬組成物には、ボーラスを初めとする任意の静脈内投与による患者への投与に適した任意の製剤が含まれる。いくつかの実施形態では、注入速度は、投与量が約３０分間かけて投与されるような速度である。いくつかの実施形態では、注入速度は、投与量が３０分未満の時間で投与されるような速度である。いくつかの実施形態では、注入速度は、投与量が３０分超の時間をかけて投与されるような速度である。
【００４５】
本明細書に記載の処置方法の別の実施形態では、イブプロフェンを含む医薬製剤が注射法により患者に投与される。そのような実施形態では、イブプロフェンの医薬製剤は注射法により患者に投与するのに適した製剤である。好適な注射法としては、静脈内注射に加えて、動脈内注入、筋肉注射、経皮注射、及び皮下注射が含まれる。
【００４６】
静脈内投与に適したキャリアとしては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びその混合物等の可溶化剤を含む溶液が含まれる。
【００４７】
製剤には水性賦形剤が含まれ得る。水性賦形剤としては、限定されるものではないが例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌注射液、デキストロース、及び乳酸リンゲル注射液が含まれる。非水性非経口賦形剤としては、限定されるものではないが例えば、植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油、及びピーナッツ油が含まれる。複数回投与用の容器にパッケージ化された非経口製剤には静菌濃度又は静真菌濃度の抗菌剤を添加する必要があり、これには、フェノール又はクレゾール、水銀類、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張剤としては、限定されるものではないが例えば、塩化ナトリウム及びデキストロースが含まれる。バッファーとしては、リン酸バッファー及びクエン酸バッファーが含まれる。酸化防止剤としては重硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔薬としては塩酸プロカインが含まれる。懸濁分散剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤としてはポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が含まれる。金属イオンの金属イオン封鎖剤又はキレート剤としてはＥＤＴＡが含まれる。薬学的キャリアとして、限定されるものではないが例えば、水混和性賦形剤としてのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、並びにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸も含まれる。
【００４８】
通常、濃度が少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上、例えば１％ｗ／ｗ超のイブプロフェンを含むように治療有効量が製剤化される。
【００４９】
本明細書において、「投与計画（ｄｏｓａｇｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ）」とは、イブプロフェンを含む静脈内医薬製剤を患者に投与するために使用されるプロトコールを指す。いくつかの実施形態では、投与計画は、投与量及び投与間隔を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は投与期間を更に含む。本明細書において、「投与期間」とは、投与量が投与される期間を意味する。例えば、４００ｍｇのイブプロフェンを含む医薬組成物が３０分間の投与期間にわたって投与され、投与が６時間毎に開始される場合、投与計画は、４００ｍｇ、６時間毎、３０分間の投与である。いくつかの実施形態では、投与期間は簡便に４００ｍｇ、６時間毎と定義される。
【００５０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、術後患者への投与計画は、麻薬性鎮痛薬の使用量減少及び／又は疼痛の知覚軽減及び麻薬性鎮痛薬の使用による副作用の減少をもたらすものと定められる。
【００５１】
本明細書及び特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件等の量を表す全ての数は、全ての場合において、「約」という語で修飾されていると理解される。したがって、特に断りのない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲中に記載されている数値パラメータは、本発明により得られるべき所望の特性に応じて変わり得る概数である。特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではないが、少なくとも、各数値パラメータは、有効桁数及び通常の丸め手法に鑑みて解釈されるべきである。
【００５２】
本発明は更に、（ｉ）４００ｍｇイブプロフェン又は（ｉｉ）８００ｍｇイブプロフェンの用量のイブプロフェンを含む静脈内医薬組成物を患者に投与することを含む、疼痛緩和の必要がある術後患者を処置する方法に関する。本方法の特定の好ましい実施形態では、このイブプロフェン投与は、麻薬性鎮痛薬の必要性を低減し、麻薬性鎮痛薬の使用による副作用を軽減し、且つ／又は疼痛の知覚を軽減する。
【００５３】
複数の処方薬ブランド及び非処方薬ブランドのイブプロフェンが、発熱、疼痛、及びその他の適応症の処置に承認されている。成人の軽度から中等度の疼痛処置に推奨される一般に市販されている経口イブプロフェンの単回投与量は４〜６時間毎に４００ｍｇである。間接リウマチ、変形性関節炎等の慢性的な適応症には３２００ｍｇ／日まで投与され得る（３００ｍｇを１日４回、又は４００／６００／８００ｍｇを１日３回若しくは４回）。
【００５４】
本発明の静脈内イブプロフェン製剤は、成人における軽度から重度の疼痛の処置並びに子供及び成人における発熱の軽減に利用可能な、最初で唯一のイブプロフェンの静脈内製剤である。経口イブプロフェンは３０年以上前から利用可能であり、有効性及び安全性に関する記録が優れている。米国では現在、静脈内製剤は生理食塩水又はデキストロース溶液で希釈する４ｍＬ及び８ｍＬのバイアル（それぞれ１００ｍｇ／ｍＬ）で市販されている。
【００５５】
本発明に係る好適なＩＶイブプロフェン処置の例としては以下が含まれる：成人の疼痛に対する簡便な投与として、６時間毎に８００ｍｇ；成人の発熱に対する簡便な投与として、４〜６時間毎に４００ｍｇ。危篤状態の患者は発熱管理により多くの投与量を必要とし得る。更に、危篤状態の患者ですら、１日合計投与量が３２００ｍｇを超えないように、１回投与量は最大８００ｍｇまでに調整され得る。直感的な小児発熱への投与は、小児用の経口投与に合わせ、４時間毎の単回投与当たり１０〜１５ｍｇ／ｋｇから４００ｍｇまである。この投与量は、例えば５〜１０分間の静脈内注入により投与することができる。
【００５６】
本明細書に記載するように、臨床試験では、静脈内イブプロフェンはヒト患者に投与された時に、安静時及び体動時に測定された術後疼痛を有意に軽減し、臨床的に意義のあるオピオイド節約効果を有する。ＩＶイブプロフェン処置群では、プラセボ患者と比べてモルヒネの副作用の少なくとも１つを有する患者が有意に少なかった。静脈内イブプロフェンは入院患者の発熱軽減にも非常に効果的であった。静脈内イブプロフェンを用いた臨床研究中、出血及び腎毒性は報告されなかった。
【００５７】
例えば後述の実施例に詳細に説明されている臨床研究が示すように、本発明に従って使用される静脈内イブプロフェンは、静脈内投与経路を用いた疼痛及び／又は発熱の処置を提供し、成人及び１２歳未満の子供において軽度から重度の疼痛の処置及び発熱の軽減に有用である。本発明の方法に従って使用される静脈内イブプロフェンは、例えば腹部外科手術及び整形外科手術のための疼痛管理を実現し；危篤状態の患者ですら発熱を効果的に軽減し；術後疼痛に使用された時にオピオイドを節約することができ；オピオイド副作用を減少させ；より短期間で患者を歩行可能にし；安全性プロフィールが優れている。
【００５８】
本発明に係る静脈内イブプロフェン製剤の使用により例えば以下の利点が得られる：病院又は病院のような施設からの退院を早める疼痛及び／又は発熱の迅速な緩和；ＩＶイブプロフェンは、成人における軽度から重度の疼痛及び発熱並びに１２歳未満の子供における発熱の迅速な軽減により示されるように、緩和を速め、退院を早める；腹部手術及び整形外科手術後の視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）により測定される安静時及び体動時の疼痛の軽減；オピオイド副作用（悪心、嘔吐、便秘）の軽減；臨床試験による観察で、出血又は腎臓の問題が生じない；歩行までの時間を改善し、施設が外来による更なる措置を計画することを可能にし得る。
【００５９】
術後環境における疼痛管理及び救命救急診療における発熱は大きな問題となることがある。現在、発熱を管理するためにＩＶで利用可能なものはない。病院／外来診療施設は、患者に早く歩けるようになって退院して欲しいが、一部の疼痛管理法は、入院期間を長期化させ得る副作用及び安全性の問題がある。疼痛管理は課題である。医師はＪＣＡＨＯの指針を十分承知しており、疼痛管理により多くのことをすることに関心がある。一部の薬剤の投与制限がこの課題を更に困難にしており、オピオイドの副作用は患者に自身でないように感じさせる。イブプロフェンは医師に公知であり、医師は疼痛及び発熱の管理のためのイブプロフェンを信頼している。しかし、Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）導入前には、イブプロフェンは経口製剤の形態でしか利用できず、その使用は病院／外来診療施設内に限定されている。
【００６０】
ＩＶイブプロフェンの臨床使用を記載している後述の実施例に詳説するように、疼痛の軽減に関して、ＩＶイブプロフェン及びモルヒネを用いた処置は、ＰＣＡによってモルヒネだけが送達された患者と比べて、術後２４時間の安静時及び体動時の疼痛を有意に軽減した。モルヒネ節約効果に加えて、ＩＶイブプロフェンは、腹部手術及び整形外科手術において、モルヒネＰＣＡだけの場合よりも疼痛を２０％軽減した（Ｐ＝０．００３）（視覚的アナログスコアの安静時ＡＵＣ）。モルヒネ節約効果に加えて、ＩＶイブプロフェンは、腹式子宮摘出患者においてモルヒネＰＣＡだけの場合よりも疼痛を２１％軽減した（Ｐ＝０．００３）（視覚的アナログスコアの安静時ＡＵＣ）。術後９〜２４時間目までにおいても、モルヒネＰＣＡだけの場合よりＩＶイブプロフェンの患者は疼痛の報告が有意に少なかった（Ｐ＜０．０２７）。また、ＩＶイブプロフェンは、プラセボと比べて歩行までの時間を有意に改善した（Ｐ−０．００９）。ＩＶイブプロフェンを手術中に開始した場合に患者の安静時及び体動時の疼痛報告が少なかった（術後２４時間とプラセボではＰ＝０．００３、術後４８時間とプラセボではＰ＜０．０４０）。
【００６１】
オピオイド節約特性に関して、ＩＶイブプロフェンを投与することで、整形外科手術及び腹部手術の疼痛軽減においてオピオイドが有意に減少する。ＩＶイブプロフェンは、オピオイド副作用の少ない効果的な疼痛緩和を実現する。ＰＣＡによってモルヒネが送達された患者と比べて、腹部手術及び整形外科手術の後にオピオイド使用量の有意な減少が報告された（Ｐ−０．０３０）。腹部／整形外科手術において、術後最初の２４時間以内のモルヒネ消費量中央値が２６％減少したことが報告された。ＰＣＡによってモルヒネが送達された患者と比べて腹式子宮摘出後のオピオイド使用量の有意な減少が報告され（Ｐ＜０．００１）、腹式子宮摘出術において術後最初の２４時間以内のモルヒネ消費量の中央値は２１％減少した。
【００６２】
発熱に対して本発明に従って投与される静脈内イブプロフェンに関して、第３相臨床試験の結果、プラセボの３２％に対して、４時間以内に患者の７７％で有意に発熱が軽減されることが示された。観察されたこの処置効果は投薬期間中維持された（Ｐ＝０．０００５）。後述の実施例に詳細に記載しているように、例えばマラリア患者において、３０分という迅速な発熱軽減が見られた。温度の有意な低下は危篤状態の患者において４８時間の研究期間にわたり維持された（Ｐ＝０．０５）。ＩＶイブプロフェン処置患者の１００％で４時間目に発熱が軽減されていた。ＩＶイブプロフェン処置患者のほぼ４倍の数のプラセボ処置患者が２４時間目に発熱がコントロールされていなかった。
【００６３】
本発明の別の態様では、危篤状態の患者は、発熱を処置するために最初にアセトアミノフェンも受ける。サブセット解析に基づくと、実剤ＩＶイブプロフェン治療群の患者は、アセトアミノフェン単独治療群よりもその後のアセトアミノフェンの要求が少なく、発熱管理が良好であった。ＩＶイブプロフェンは、発熱用の経口製剤に耐えられないＩＣＵ患者及び非ＩＣＵ患者を処置するための更なる選択肢を医師に提供する。
【００６４】
安全性に関して、今日まで行われた全ての臨床研究において、ＩＶイブプロフェンは主要な代謝パラメータ及び血液学的パラメータに影響を与えなかった。クレアチニンレベル、ヘマトクリット、又は輸血必要量はプラセボと同様であった。平均血小板数は正常範囲であった。ＩＶイブプロフェン処置の５日目まで、術後の消化管出血又は腎臓合併症は見られなかった（腹部外科手術及び整形外科手術を含む）。全ての臨床試験において、出血及び腎機能障害はプラセボと同程度であった。ＩＶイブプロフェンは危篤状態で入院している患者集団において安全且つ十分に許容されることが示された。ＩＶイブプロフェンの有害事象プロフィールはプラセボと同様であった。
【００６５】
研究により、集学的鎮痛技術により、外来手続き後の回復及び患者の転帰が向上し、病院の処理量が改善されることが示された。本発明では、集学的（ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ）とは「バランス（ｂａｌａｎｃｅｄ）」鎮痛を意味する。換言すると、オピオイド関連副作用を減少させつつ有益な鎮痛効果を得るために、２様式以上の疼痛管理が使用され得る。ＮＳＡＩＤ（イブプロフェンを含む）のメタ分析により、鎮痛及び／又はオピオイド投与量の節約への強い効果及び対応するオピオイド副作用の減少が示された。
【００６６】
本発明は、部分的には、オピオイド鎮痛薬の投与を伴う外科手術を受けるヒト患者の疼痛を軽減する方法であって、最初の２４時間の体動時及び安静時のＶＡＳの曲線下面積により測定される患者の術後疼痛を有意に軽減するのに有効な量のイブプロフェンを手術前に患者に静脈内投与することを含む、方法に関する。特定の実施形態では、方法は更に、術後少なくとも２４時間にわたり術後６時間毎に患者にイブプロフェンを静脈内投与する工程を含む。特定の実施形態では、方法は、手術前に有効量のイブプロフェンを静脈内投与することを含む。イブプロフェンの１回投与量は約４００〜約８００ｍｇが好ましい。
【００６７】
本発明の別の態様は、術後にヒト患者に１又は複数のオピオイド鎮痛薬を投与することを含む。好ましくは、同じ外科手術を受けたヒト患者の疼痛管理に通常必要な量よりも少ない量の１又は複数のオピオイド鎮痛薬である。換言すると、十分な投与量の静脈内イブプロフェンを患者に静脈内投与することで、オピオイド節約効果が得られ、患者へのオピオイドの投与量を減らすことができる。そのような実施形態では、イブプロフェンの１回投与量は約８００ｍｇである。好ましくは、静脈内イブプロフェンを受けているヒト患者では、平均モルヒネ消費量が少なくとも２０％、２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％減少する。
【００６８】
別の実施形態では、方法は更に、オピオイド鎮痛薬の投与に関連する副作用を減少させるのに十分な投与量の静脈内イブプロフェンを静脈内投与することを含む。
【００６９】
更に別の実施形態では、方法は更に、オピオイド鎮痛薬だけを受けている患者と比べて、オピオイド鎮痛薬が同時に投与される患者の疼痛スコアを減少させるのに十分な投与量の静脈内イブプロフェンを静脈内投与することを含む。
【００７０】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、静脈内イブプロフェンが投与されなかった場合よりも早い時点で術後に患者の歩行が可能になるのに十分な投与量のイブプロフェンを静脈内投与することを含む。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明は更に、４００ｍｇ及び８００ｍｇから選択される投与量のイブプロフェンを患者に静脈内投与することで、術後最初の２４時間以内の時点の体動時のＶＡＳ及び／又は安静時のＶＡＳの曲線下面積によって測定される患者の疼痛を有意に軽減することを含む。特定の好ましい実施形態では、そのような時点は、手術後０〜２４時間、６〜２４時間、及び１２〜２４時間である。
【００７２】
本発明の特定の好ましい実施形態では、イブプロフェンの静脈内投与は、麻酔開始と同時に開始され、６時間毎に行われる。
【００７３】
本発明は更に、ヒト患者の術後疼痛を軽減する方法であって、患者の手術開始前に約８００ｍｇのイブプロフェンを静脈内投与すること、患者の手術に関連する疼痛が緩和されるように、同じ外科手術を受けたヒト患者の疼痛管理に通常必要な量よりも少ない量である有効量のオピオイド鎮痛薬を患者に投与すること；及び少なくとも手術の２４時間後まで術後６時間毎に８００ｍｇのイブプロフェンを患者に更に静脈内投与すること、を含む方法に関する。
【００７４】
好ましい実施形態では、静脈内イブプロフェンにより、オピオイド節約効果が得られ、患者へのオピオイドの投与量を減らすことができる。好ましくは、静脈内イブプロフェンを受けているヒト患者では、平均モルヒネ消費量が少なくとも２０％、２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％減少する。
【００７５】
本発明は更に、整形外科手術を受けるヒト患者が術後に歩行できるようになるまでの時間を改善する方法であって、静脈麻酔の開始から術後少なくとも２４時間まで６時間毎に、歩行までの時間を改善するのに有効な量のイブプロフェンを静脈内投与すること、を含む方法に関する。好ましくは、イブプロフェンの１回投与量は約４００〜約８００ｍｇである。好ましくは、この実施形態は更に、同じ外科手術を受けたヒト患者の疼痛管理に通常必要な量よりも少ない量の少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬を術後にヒト患者に投与することを含む。
【００７６】
オピオイドは、中枢作用性鎮痛薬として主に使用され、アヘン又はモルヒネ様の特性をした、天然及び合成の一群の薬物である。オピオイドとしては、モルヒネ及びモルヒネ様ホモログ、例えば、多くの誘導体の中でもとりわけ、半合成誘導体コデイン（メチルモルヒネ）及びヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）が含まれる。モルヒネ及び関連オピオイドは、中枢神経系すなわちＣＮＳ（脳及び脊髄を指す）のμオピオイド受容体でアゴニスト活性を示し、また、δ及びκオピオイド受容体に親和性を示し、鎮痛、嗜眠状態、気分の変化、意識混濁等の様々な効果を生じる。強力な鎮痛効果に加えて、モルヒネ関連オピオイドは、例えば呼吸抑制、悪心、嘔吐、めまい、意識混濁、不快気分、掻痒、便秘、胆道の圧力上昇、尿貯留、低血圧等の複数の望ましくない効果も生じ得る。
【００７７】
実施例１〜３に報告した研究ではオピオイド鎮痛薬としてモルヒネを使用したが、モルヒネの一部又は全部の代わりに他のオピオイド鎮痛薬を使用することもできることが当業者には理解されよう。本発明に従って使用され得るオピオイド鎮痛薬としては、限定されるものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェン−アシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの塩、これらの複合体；上記のいずれかの混合物、混合μアゴニスト／アンタゴニスト、μアンタゴニストの組合せ塩又はその複合体等が含まれる。特定の好ましい実施形態では、オピオイド鎮痛薬はμ又はκオピオイドアゴニストである。特定の好ましい実施形態では、オピオイド鎮痛薬はモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルホン、その塩、及び上記のいずれかの混合物である。
【００７８】
以下の実施例は、上記発見の具体的な実施形態を示すものであり、本発明の全範囲を表すものではない。
【実施例１】
【００７９】
実施例１は術後成人患者における疼痛処置を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照研究である。本研究の主要な目的は、術後の麻薬性鎮痛薬モルヒネの必要量の減少により測定される術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定することである。副次的目的は、１）術後疼痛処置に最適なイブプロフェン投与量を決定すること；２）疼痛の患者自己評価によって決定される術後疼痛処置に対するプラセボと比較したイブプロフェンの有効性を決定すること；３）術後疼痛処置に対するプラセボと比較したイブプロフェンの安全性を決定すること；及び４）イブプロフェンの使用がオピオイド関連副作用の発生を減少させるかどうかを決定すること、である。
【００８０】
合計４０６名の参加者を無作為に３群に分け、２つの群は異なる投与量のイブプロフェンを受け、第３群はプラセボ参照製品を受けた。被験製品の投与量及び投与形態は静脈内イブプロフェン：４００ｍｇ又は８００ｍｇ、静脈内とした。参照製品の投与量及び投与形態は、通常生理食塩水、１００ｍｌ、静脈内とした。盲検化を確実にし、処置効果の解析が可能になるように、本研究の対照群（プラセボ）に生理食塩水を選択した。処置期間は術後最大５日間とした。投薬は６時間毎に１回、計８回行い、その後、疼痛に必要であれば、最大で手術後５日間、６時間毎に投薬を行った。２つの年齢群（＜４５歳及び＞４５〜７０歳）及び２つの体重群（＜７５ｋｇ及び＞７５ｋｇ）で群を層別化した。
【００８１】
有効性評価可能集団（ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｅｖａｌｕａｂｌｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ＥＥＰ）とｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ集団（ＩＴＴ）の基準に基づいて本研究の参加者をランダム化した。ＩＴＴには、ランダム化されてイブプロフェン投与の少なくとも一部を受けた全ての患者が含まれる。ＩＴＴに含まれる患者のうち、選択・除外規準又は研究実施に関して大きなプロトコール違反がなく主要有効性評価が全て評価された患者がＥＥＰへの組込みに適格であり、具体的には、そのような患者は、少なくとも最初の４回のイブプロフェン投与を計画された投与時間の＋６０分以内に受けた、ＩＴＴに含まれる患者である。
【００８２】
適格患者を３つの処置群のいずれかにランダム化した。全ての患者は、外科手術終了の約４５分前までモルヒネを受けることができた（必須ではない）。その後は、手術終了までフェンタニルのみが許された。イブプロフェン初回投与は皮膚の吻合開始とほぼ同時に行った。手術室退室後、患者は要求によりモルヒネを利用可能であり（５分毎に約１〜２ｍｇ）、すなわち患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）によりモルヒネを送達された。プロトコールに従い、その後の２日間にわたり、６時間毎に３０分間かけてその後７回イブプロフェンを静脈内投与し、合計で８回投与を行った。特定の患者では以下の理由により２４時間（４回投与）後に投薬を中止した：１）経口疼痛治療薬に耐えることができる；２）疼痛の解消；３）静注アクセスの欠如；又は４）退院。計画された８回のイブプロフェンを受けた患者は、疼痛に必要であれば、手術後５日間、６時間毎に更にイブプロフェンが投与されてよい。疼痛に対してイブプロフェン又はプラセボ以外にはモルヒネだけが投与された。手術室退室後、患者は要求により、すなわち患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）により、５分毎に１ｍｇのモルヒネが利用可能であった。適切な疼痛管理が得られなかった場合、モルヒネの投与量を５分毎にモルヒネ２ｍｇまで増加させてもよい。それでも適切な疼痛管理が達成されない場合、処置する医師の裁量で更にモルヒネを投与してもよい。非モルヒネ鎮痛薬を与えられた患者を処置失敗に分類した。処置失敗は交換しなかった。
【００８３】
全体のα水準を０．０５とした分散分析及び共分散分析の手法を用いて、実剤投与とプラセボで、モルヒネ必要量について患者を評価及び比較した。プロトコールの統計解析セクションに記載されている適切な統計方法を用いて、処置群間で副次的な有効性パラメータも評価及び比較した。カイ二乗検定又はＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて、処置群間で安全性情報を比較した。処置群間の人口統計学的情報、背景情報、及び基準値情報も記載した。
【００８４】
最適投与量の決定において、術後２４時間における麻薬性鎮痛薬モルヒネの必要量の減少による測定で、投与量４００ｍｇ及び８００ｍｇのイブプロフェンとプラセボの比較を行った。投与量選択は、イブプロフェン処置とプラセボを比較した際のｐ≦０．０５の統計的有意性（有効性）に基づいた。有効性の基準に基づいて４００ｍｇのイブプロフェンと８００ｍｇのイブプロフェンの投与量選択を比較する場合は、ｐ≦０．１０の統計的有意性に基づいた。イブプロフェンとプラセボを比較して有効性が実証されたものの、４００ｍｇの投与量と８００ｍｇの投与量で統計的有意差が見られない場合、より少ない投与量の４００ｍｇが実施例２の研究に選択される。大きな安全上の問題が８００ｍｇの投与量で明らかであったが４００ｍｇの投与量では観察されなかった場合、８００ｍｇの投与量が４００ｍｇの投与量より効果的であることが示されたとしても４００ｍｇの投与量が実施例２の研究に選択される。本実施例１の研究から選択された最適な投与量（４００ｍｇ又は８００ｍｇ）を、次いで、実施例２の研究中で、有効性及び安全性を評価するために、モルヒネの必要量についてプラセボと比較した。
【００８５】
実施例１の研究の主要評価項目（ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、プラセボと比較したモルヒネ総使用量により測定される、手術後２４時間におけるモルヒネ必要量の減少である。分散分析及び共分散分析の手法を用いて、術後２４時間におけるモルヒネ必要量の減少を処置群の間で比較した。多重比較検定としてダネット検定を用いて、全体的なα水準を０．０５とし、実剤投与群とプラセボ群を比較した。イブプロフェン実剤投与間でのモルヒネ使用量の比較には、有意性を示すためのα水準を０．１０とした。
【００８６】
術後２４時間におけるモルヒネ必要量の減少を有効性の主要な測定項目とした。以下を有効性の副次的評価項目（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）とした：（１）疼痛強度の患者自己評価により測定され、０を無痛、１０を激痛とする０〜１０の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）により報告される疼痛強度の減少；（２）突出痛に対するその後最初の麻薬性鎮痛までの時間；（３）疼痛による夜間覚醒；（４）腸の音、鼓腸、又は腸の活動の回復により測定される消化管運動までの時間、複合安全性評価（びまん性の掻痒の発生、明らかな呼吸抑制、術後尿路留置カテーテルの必要性、術後嘔吐の発生又は制吐薬の必要性、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ＜−３）を含む、オピオイド関連副作用の発生をイブプロフェンの投与が減少させたかどうかの決定；（５）歩行の再開；（６）液体摂取及び固形食の再開；及び（７）入院期間の長さ。
【００８７】
Ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団及び有効性評価可能集団（ＥＥＰ）に対して有効性の解析を行った。更に、腹式子宮摘出術（ＡＨ）を受けたＥＥＰ患者亜集団を別に解析して、より均一な集団における有効性を評価した。
【００８８】
以下の表２４に示すように、プラセボと比較して、８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者において、ＥＥＰでは最大２５．６％、ＩＴＴでは２１．６％の手術後２４時間におけるモルヒネ使用量の統計的に有意であり且つ臨床的に意義のある減少が見られた。同様な手術（腹式子宮摘出術）のより均一な集団における効果の評価では、モルヒネの減少は、４００ｍｇイブプロフェン群で１６％、８００ｍｇイブプロフェン群で４１％であった。
2012523377.tif 000003
【００８９】
０を無痛、１０を激痛とした０〜１０の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いた患者自己評価により疼痛を測定した。これは安静時及び体動時の両方で測定した。安静時及び体動時におけるＶＡＳ評価は１、２、３、６、９、１２、１５、１８、２４、２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８時間目及び５日目まで１日毎に行った。プロトコールは、疼痛評価を得るために起きていることを患者に要求しないため、欠測した疼痛評価は予想された。欠測した疼痛評価を埋めるために、統計解析計画に記載したように２種類の欠測値アプローチを用いて値を帰属した。異なる時点における全体的疼痛の差を求めるために、最初の２４時間、６〜２４時間、及び１２〜２４時間におけるＶＡＳ疼痛曲線下面積を解析した。
【００９０】
ＩＴＴ集団では、８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）と比較して、モルヒネの使用が少ないことに加え、研究時間９〜４８時間目（３９時間目を除く）に疼痛が有意に少なかった。４００ｍｇのイブプロフェン投与を受けた患者も、モルヒネだけ（プラセボ）と比較して、研究時間９〜４８時間目（１２、２４、２７、及び３３時間目を除く）に疼痛が少なかった。８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）を受けた患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．００４）、６〜２４時間（ｐ＜０．００１）、及び１２〜２４時間（ｐ＜０．００１）にわたる体動時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）を受けた患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．０３３）、６〜２４時間（ｐ＝０．００８）、及び１２〜２４時間（ｐ＝０．００６）にわたる体動時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。疼痛の減少率を以下に示す。
2012523377.tif 000004
【００９１】
ＥＥＰ集団では、８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の場合と比べて、モルヒネの使用が少ないことに加え、研究時間９〜２４時間目に疼痛が有意に少なかった。４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者も、モルヒネだけ（プラセボ）の場合と比べて、研究時間９〜２４時間目（１２時間目を除く）における疼痛が有意に少なかった（ｐ＜０．１０）。８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）を受けた患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．０９０）、６〜２４時間（ｐ＝０．０１５）、及び１２〜２４時間（ｐ＝０．００５）にわたる体動時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）を受けた患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．２１８）、６〜２４時間（ｐ＝０．０６４）、及び１２〜２４時間（ｐ＝０．０３５）にわたる体動時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。疼痛の減少率を以下に示す。
2012523377.tif 000005
【００９２】
ＩＴＴ集団では、８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の場合と比べて、モルヒネの使用が少ないことに加え、研究時間９〜２４時間目に疼痛が有意に少なかった。４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者も、モルヒネだけ（プラセボ）の場合と比べて、研究時間９〜２４時間目（１２時間目を除く）に疼痛が有意に少なかった（ｐ＜０．１０）。８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）を受けた患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．００３）、６〜２４時間（ｐ＜０．００１）、１２〜２４時間（ｐ＜０．００１）にわたる安静時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）を受けた患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．０９５）、６〜２４時間（ｐ＝０．０２８）、１２〜２４時間（ｐ＝０．０１３）にわたる安静時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。疼痛の減少率を以下に示す。
2012523377.tif 000006
【００９３】
ＥＥＰ集団では、８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の場合と比べて、モルヒネの使用が少ないことに加え、研究時間９〜２４時間目に疼痛が有意に少なかった。４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者も、モルヒネだけ（プラセボ）の場合と比べて、研究時間９〜２４時間目（１２時間目を除く）に疼痛が有意に少なかった（ｐ＜０．１０）。８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）を受けた患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．０９５）、６〜２４時間（ｐ＝０．０２１）、及び１２〜２４時間（ｐ＝０．００６）にわたる安静時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）を受けた患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．４０８）、６〜２４時間（ｐ＝０．１８４）、及び１２〜２４時間（ｐ＝０．０８２）にわたる安静時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。疼痛の減少率を以下に示す。
2012523377.tif 000007
【００９４】
処置期間にモルヒネ以外の麻薬性疼痛治療薬又は別のＮＳＡＩＤの使用等の非麻薬性治療薬を必要とした患者を処置失敗（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）と定義した。別の麻薬性治療薬（モルヒネ以外）又はＮＳＡＩＤを開始した場合、イブプロフェン／プラセボは中止した。ＩＴＴ集団では、プラセボ群と比べてイブプロフェン群は処置失敗が少ない数的傾向があったが、統計的に有意ではなかった（プラセボでは１０例（７％）；４００ｍｇイブプロフェンでは７例（５％）、ｐ＝０．４５２；８００ｍｇイブプロフェンでは４例（３％）、ｐ＝０．０８９）。
【００９５】
ＩＴＴにおいて消化管運動までの時間を解析した結果、４００ｍｇイブプロフェン処置群とプラセボ群では統計的有意差が見られたが、８００ｍｇイブプロフェン処置群とプラセボでは統計的有意差は見られなかった：（時間単位で）プラセボ（Ｎ＝１３２）では２４．６＋１．７８  ＳＤ；４００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１３１）では２０．１＋１．２８  ＳＤ、ｐ＝０．０３９；８００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１３６）では２１．６＋１．５０  ＳＤ、ｐ＝０．２２０。ＥＥＰにおいて消化管運動までの時間を解析した結果、４００ｍｇイブプロフェン処置群又は８００ｍｇイブプロフェン処置群とプラセボの間に統計的有意差はなかった：（時間単位で）プラセボ（Ｎ＝１１５）では２３．０＋１．８０  ＳＤ；４００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１１０）では２０．２＋１．３０  ＳＤ、ｐ＝０．１８９；８００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１１６）では２１．２＋１．６３  ＳＤ、ｐ＝０．３８９。
【００９６】
ＩＴＴ集団において歩行できるようになるまでの時間を解析した結果、イブプロフェン処置群はプラセボ群と比べて統計的に有意に早くなかった。同様に、ＩＴＴにおいて液体摂取までの時間及び固形物摂取までの時間を解析した結果、イブプロフェン処置群とプラセボの間に統計的有意差はなかった。ＩＴＴにおいて入院期間の長さを解析した結果、処置群とプラセボ群の間で統計的有意差はなかった。
【００９７】
複合安全性評価では、びまん性の掻痒の発生、明らかな呼吸抑制、術後尿路留置カテーテルの必要性、術後嘔吐の発生又は制吐薬の必要性、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ＜−３を１点として記録し、群間で平均スコアを比較した。ＩＴＴにおいて複合安全性評価スコアを解析した結果、４００ｍｇイブプロフェン処置群とプラセボの間では統計的有意差が見られたが、８００ｍｇイブプロフェン処置群では統計的有意差は見られなかった：プラセボ（Ｎ＝１３４）では１．０＋０．７１  ＳＤ；４００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１３３）では０．８＋０．６３  ＳＤ、ｐ＝０．０１１；８００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１３７）では０．９＋０．７８  ＳＤ、ｐ＝０．１５４。ＥＥＰにおいて複合安全性評価スコアを解析した結果、実剤群とプラセボ群の間に統計的有意差は見られなかった：プラセボ（Ｎ＝１１５）では０．９＋０．６７  ＳＤ；４００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１１１）では０．８＋０．６２  ＳＤ、ｐ＝０．１１９；８００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１１６）では０．９＋０．７６  ＳＤ、ｐ＝０．５２０。
【００９８】
結論
手術後２４時間における有効性に関して、８００ｍｇの静脈内イブプロフェンはオピオイドの使用量を減少させ、プラセボと比べて患者の自己評価で安静時及び体動時の疼痛を軽減した。一方、４００ｍｇの静脈内イブプロフェンは安静時及び体動時の疼痛を軽減したが、オピオイドの使用量は減少させなかった。
【００９９】
具体的には、プラセボと比べて、８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者では２４時間におけるモルヒネの使用量が減少した（ｐ＝０．０３０）が、４００ｍｇのイブプロフェンでは減少しなかった（ｐ＝０．４５８）。３４２名の有効性評価可能患者において、８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者ではモルヒネ消費量の中央値が２５．６％減少し、４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者ではモルヒネ消費量の中央値が４．４％減少した。腹式子宮摘出術を受けた１６１名の患者では、８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者においてモルヒネ消費量の中央値が４１．１％減少し、４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者においてモルヒネ消費量の中央値が１５．９％減少した。モルヒネ節約効果に加えて、４００ｍｇ及び８００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者はどちらも、手術後の最初の２４時間、６〜２４時間、及び１２〜２４時間にわたる体動時及び安静時のＶＡＳの曲線下面積により測定される疼痛が有意に減少しており、最初の２４時間（ｐ＝０．００３）、６〜２４時間（ｐ＜０．００１）、及び１２〜２４時間（ｐ＜０．００１）にわたる安静時のＶＡＳの曲線下面積により測定される疼痛が減少していた。４００ｍｇのイブプロフェンを受けた患者は、手術後の最初の２４時間（ｐ＝０．０３３）、６〜２４時間（ｐ＝０．００８）、及び１２〜２４時間（ｐ＝０．００６）にわたる体動時のＶＡＳの曲線下面積により測定される疼痛が減少しており、最初の２４時間（ｐ＝０．０９５）、６〜２４時間（ｐ＝０．０２８１）、及び１２〜２４時間（ｐ＝０．０１３）にわたる安静時のＶＡＳの曲線下面積により測定される疼痛も減少していた。
【０１００】
プラセボ群と比べてイブプロフェン群で処置失敗の数が少なかったが、統計的有意差はなかった：プラセボでは１０例（７％）；４００ｍｇイブプロフェンでは７例（５％）、ｐ＝０．４５２；８００ｍｇイブプロフェンでは４例（３％）、ｐ＝０．０８９（プラセボに対するｐ値）。したがって、イブプロフェン群において処置失敗数がわずかに少なかった。
【０１０１】
群間で重篤有害事象を経験する患者数に有意な差がなかったことから、安全上の問題は特定されなかった。更に、イブプロフェンの経口使用に通常関連する有害事象及び臨床検査室での評価に関して処置群間で差はなかった。プラセボと比較して、静脈内イブプロフェンでの処置は、有害事象、重篤有害事象、又は研究室での安全性測定値における異常を増加させなかった。具体的には、イブプロフェンの使用による更なる出血又は腎臓の合併症はなかった。４００ｍｇのＩＶＩｂ及び８００ｍｇのＩＶＩｂで処置された参加者の両方において、モルヒネだけ（プラセボ）で処置された参加者と比べて、消化管障害及び発熱を経験する患者数が有意に減少した。４００ｍｇのＩＶＩｂでは悪心を催す患者の数が有意に減少し、８００ｍｇのＩＶＩｂ処置された参加者では有意性への傾向があった。８００ｍｇのＩＶＩｂで処置された群では、モルヒネだけ（プラセボ）の群と比べて、下痢をする患者の数が有意に減少した。８００ｍｇのＩＶＩｂで処置された参加者は、プラセボで処置された参加者と比べてめまいが多かった。１４日間の研究中、患者の死亡はなかった。
【０１０２】
静脈内イブプロフェンは、術後患者に６時間毎に８００ｍｇの投与量で投与された場合、安全であり且つ十分に許容される効果的な鎮痛薬である。
【実施例２】
【０１０３】
実施例２は、術後成人患者の疼痛処置を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照研究である。本研究の主要な目的は、手術後の麻薬性鎮痛薬モルヒネの必要量の減少により測定される術後疼痛処置に対するプラセボと比較した静脈内イブプロフェンの有効性を決定することである。副次的目的は、１）疼痛の患者自己評価により決定される術後疼痛処置に対するプラセボと比較したＩＶＩｂの有効性を決定すること；２）術後疼痛処置に関してプラセボと比較したＩＶＩｂの安全性を決定すること；３）ＩＶＩｂの使用がオピオイド関連副作用の発生を減少させるかどうかを決定し、術後疼痛処置に最適なイブプロフェン投与量を決定すること、である。
【０１０４】
本研究に適格である患者は以下の選択基準を満たす：１）腹式子宮摘出術の待機手術が予定されており、手術後に２４時間を超えるＩＶモルヒネ鎮痛薬の使用が必要であると予想される；２）適切な静注アクセス；及び３）２４時間を超える入院が予想される。研究除外基準による要求は、患者が１８〜７０歳であることだけである。実施例１の研究結果に基づき、８００ｍｇのＩＶＩｂイブプロフェン投与を選択した。手術直後の２４時間におけるモルヒネ使用量の減少を比較することで有効性を測定した。手術後２４時間における麻薬性鎮痛薬モルヒネの必要量の減少により有効性を測定した。
【０１０５】
合計１８５名の参加者を、１）プラセボ（通常生理食塩水、１００ｍｌ、静脈内生理食塩水）を受ける群又は（２）６時間毎に３０分間かけて８００ｍｇのイブプロフェンを静脈内注入される群の２群のいずれかにランダム化した。臨床試験材料（「ＣＴＭ」）は２５０ｍＬの通常生理食塩水と混合した。盲検化を確実にし、処置効果の解析が可能となるように、本研究の対照群（プラセボ）に生理食塩水を選択した。
【０１０６】
プロトコールに従い、患者は６時間毎に５回投薬され、その後、疼痛の必要に応じて（ＰＲＮ）、最大で手術後５日まで６時間毎に投薬された。しかし、２４時間後から５日目まででモルヒネ以外の麻薬性疼痛治療薬又は別のＮＳＡＩＤの使用等の非麻薬性治療薬が必要となった場合、ＣＴＭは中止されねばならない。更に、２４時間後から５日目までで、疼痛の解消、静注アクセスの欠如、又は退院があった場合、ＣＴＭを中止することがあった。処置群全体で投与回数は１〜１３回であり、中央値は５回であり、処置群の平均は８００ｍｇの静脈内イブプロフェンで６回（＋ＳＤ２．２）、プラセボで５回（＋ＳＤ１．５）であった。
【０１０７】
１８５名の全患者が処置５日目の前にＣＴＭを中止した。中止の主な理由は静注アクセスがなくなったことであった：静脈内イブプロフェンでは４８例（４８％）；プラセボでは３７例（４３％）。２つの年齢群（＜４５歳及び＞４５〜８０歳）及び２つの体重群（＜７５ｋｇ及び＞７５ｋｇ）で群を層別化した。
【０１０８】
有効性評価可能集団（ＥＥＰ）とｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ集団（ＩＴＴ）の基準に基づいて本研究の参加者をランダム化した。ＩＴＴには、ランダム化されてイブプロフェン投与の少なくとも一部投与を受けた全ての患者が含まれる。ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ集団（ＩＴＴ）は、突出痛に対して少なくとも１回の術後ＣＴＭ投与又は少なくとも１回のモルヒネ投与を受けたＡＴ患者からなる。有効性評価可能集団（ＥＥＰ）は、最初の５回の各ＣＴＭを計画された時間の６０分以内に受け、６時間目及び２８時間目の体動時のＶＡＳ評価を有する全てのＩＴＴ患者からなる。
【０１０９】
適格患者を２つの処置群のいずれかにランダム化した。全ての患者が外科手術終了の約４５分前までモルヒネを受けることができた（必須ではない）。その後は、手術終了までフェンタニルのみが許された。イブプロフェンの初回投与を皮膚の吻合開始とほぼ同時に行った。手術室退室後、患者は要求によりモルヒネを利用することができ（５分毎に約１〜２ｍｇ）、すなわち患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）よりモルヒネを送達された。プロトコールに従い、その後の２日間にわたり、６時間毎に３０分間かけてその後７回イブプロフェンを静脈内投与し、合計８回投与を行った。特定の患者では以下の理由により２４時間（４回投与）後に投薬を中止した：１）経口疼痛治療薬に耐えることができる；２）疼痛の解消；３）静注アクセスの欠如；又は４）退院。計画された８回のイブプロフェンを受けた患者は、疼痛に必要であれば、手術後５日間、６時間毎に更にイブプロフェンが投与されてもよい。疼痛に対してイブプロフェン又はプラセボ以外にはモルヒネだけが投与された。手術室退室後、患者は要求により、すなわち患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）により、５分毎に１ｍｇのモルヒネが利用可能であった。適切な疼痛管理が得られなかった場合、モルヒネの投与量を５分毎にモルヒネ２ｍｇまで増加させてもよい。それでも適切な疼痛管理が達成されない場合、処置する医師の裁量で更にモルヒネを投与してもよい。非モルヒネ鎮痛薬を与えられた患者を処置失敗に分類した。処置失敗は交換しなかった。
【０１１０】
全体のα水準０．０５として分散分析及び共分散分析の手法を用いて、実剤投与とプラセボの間でモルヒネ必要量について患者を評価及び比較した。プロトコールの統計解析セクションに記載されている適切な統計方法を用いて、処置群間で副次的な有効性パラメータも評価及び比較した。カイ二乗検定又はＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて、処置群間で安全性情報を比較した。処置群間の人口統計学的情報、背景情報、及び基準値情報も記載した。
【０１１１】
ＩＴＴ集団及びＥＥＰ集団の両方で主要有効性パラメータの分析を行った。
【０１１２】
本研究の主要評価項目は、プラセボと比較したモルヒネ総使用量により測定される、術後２４時間におけるモルヒネ必要量の減少である。分散分析及び共分散分析の手法を用いて、処置群間で術後２４時間におけるモルヒネ必要量の減少を比較した。多重比較検定としてダネット検定を用いて、全体のα水準を０．０５とし、実剤投与群とプラセボ群を比較した。一次モデルでは、共変量として施設を導入した。主要有効性評価項目である術後のモルヒネ必要量について施設間の結果の一貫性を評価するために、Ｃｅｎｔｅｒ−ｂｙ−Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ交互作用を調べた。手術の種類、体重、性別、及び人口統計、背景、及び基準値の分析により特定されたその他の共変量を、感度解析及び頑健性のための二次共変量（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｃｏｖａｒｉａｔｅ）として導入した。
【０１１３】
４８時間の処置期間中、３時間毎に前回の評価からのモルヒネ使用量を得た。
【０１１４】
副次的評価項目には、疼痛強度の患者自己評価により測定され、０を無痛、１０を激痛とした０〜１０の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）により報告される疼痛強度；突出痛に対するその後最初の麻薬性鎮痛までの時間；及び疼痛による夜間覚醒の減少が含まれる。
【０１１５】
ＩＶＩｂの投与がオピオイド関連副作用の発生を減少させるかを決定する副次的目的を評価するために、以下の評価項目を測定した：（ａ）腸の音、鼓腸、又は腸の動きの回復によって評価される消化管運動、（ｂ）複合安全性評価（４８時間の処置期間中における下のいずれかの発生に１点を付けた：びまん性の掻痒、処置を必要とする明らかな呼吸抑制；組み合わせた合計発生数及び個々の発生数を評価した）、（手術用カテーテルを最初に除去した後の）術後尿路留置カテーテルの必要性、術後嘔吐の発生又は制吐薬の必要性、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（＜−３）、（ｃ）歩行の再開、（ｄ）液体摂取及び固形食の再開、並びに（ｅ）入院期間の長さ。
【０１１６】
ＩＴＴでは、イブプロフェン群の患者は平均４７．３ｍｇのモルヒネを使用し、中央値は４３．５ｍｇであり、プラセボ群の患者は平均５５．９ｍｇのモルヒネを使用し、中央値は５４．０ｍｇであった。ＥＥＰでは、イブプロフェン群の患者は平均４５．５ｍｇのモルヒネを使用し、中央値は４２．０ｍｇであり、プラセボ群の患者は平均５４．３ｍｇのモルヒネを使用し、中央値は５３．５ｍｇであった。モルヒネ消費量に関してＩＴＴ及びＥＥＰの両方において処置群間で差が見られた（ＩＴＴイブプロフェンとプラセボではｐ＜０．００１；ＥＥＰイブプロフェンとプラセボではｐ＜０．００１）。統計を以下の表６に要約する。
【０１１７】
統計解析計画（ＳＡＰ）中で予め定められた解析法に従い、変換したモルヒネ必要量に対して統計試験を行った。
2012523377.tif 000008
【０１１８】
表７に、対照群と比較したイブプロフェン群の術後２４時間におけるモルヒネ使用量の中央値の減少を示す。
2012523377.tif 000009
【０１１９】
０を無痛、１０を激痛とした０〜１０の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いた患者自己評価により、安静時及び体動時の疼痛を測定した。ＶＡＳ評価は１、３、６、９、１２、１５、１８、２４、２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８時間目及び５日目まで１日毎に行った。プロトコールは、疼痛評価を得るために起きていることを患者に要求しないため、欠測した疼痛評価は予想された。欠測した疼痛評価を埋めるために、２つの方法を用いて値を帰属した。異なる時点における全体的疼痛の差を求めるために、最初の２４時間、６〜２４時間、及び１２〜２４時間におけるＶＡＳ疼痛曲線下面積を解析した。
【０１２０】
ＩＴＴ集団では、イブプロフェンを受けた患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の患者と比べて、モルヒネの使用が約２０％少なかったにも関わらず、研究時間１５〜２４時間目に疼痛が少なかった。イブプロフェン患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．００９）、６〜２４時間（ｐ＜０．００１）、及び１２〜２４時間（ｐ＜０．００１）にわたる体動時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。疼痛の減少率を以下に示す。
2012523377.tif 000010
【０１２１】
ＥＥＰ集団では、８００ｍｇの群は、モルヒネだけ（プラセボ）の場合と比べて、モルヒネ節約効果に加えて、研究時間１５〜２４時間目の疼痛評価スコアが統計的に有意に減少していた。個別の時点における疼痛減少率を示す。イブプロフェン患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．０２１）、６〜２４時間（ｐ＝０．００４）、及び１２〜２４時間（ｐ＜０．００１）にわたる体動時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。疼痛減少率を以下に示す。
2012523377.tif 000011
【０１２２】
ＩＴＴ集団では、イブプロフェン群の患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の患者と比べて、モルヒネ節約効果に加えて、研究時間９〜２４時間目の疼痛が統計的に有意に少なかった。個別の時点における疼痛減少率を示す。イブプロフェン患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．００３）、６〜２４時間（ｐ＜０．００１）、及び１２〜２４時間（ｐ＜０．００１）にわたる安静時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。疼痛減少率を以下に示す。
2012523377.tif 000012
【０１２３】
ＥＥＰ集団では、イブプロフェン群は、モルヒネだけ（プラセボ）の群と比べて、研究時間９〜２４時間目（１２時間目を除く）に疼痛が統計的に有意に減少していた。イブプロフェン患者は、モルヒネだけ（プラセボ）の患者と比べて、２４時間（ｐ＝０．００９）、６〜２４時間（ｐ＜０．００１）、及び１２〜２４時間（ｐ＜０．００１）にわたる安静時のＶＡＳのＡＵＣが小さかった。疼痛の減少率を以下に示す。
2012523377.tif 000013
【０１２４】
処置期間にモルヒネ以外の麻薬性疼痛治療薬又は別のＮＳＡＩＤの使用等の非麻薬性治療薬を必要とした患者を処置失敗と定義した。別の麻薬性治療薬（モルヒネ以外）又はＮＳＡＩＤを開始した場合、ＣＴＭは中止した。ＩＴＴ集団では、モルヒネだけ（プラセボ）の群と比べてイブプロフェン群は処置失敗の数が少なかったが、これは統計的に有意な差ではなかった（イブプロフェンでは７例（４％）； プラセボでは１１例（７％）、ｐ＝０．２５０）。
【０１２５】
ＩＴＴにおいて消化管運動までの時間（単位は時間）は群間で同様であった：イブプロフェン（Ｎ＝１６６）では９．４＋０．８７  ＳＤ；プラセボ（Ｎ＝１５３）では１１．２＋１．４０  ＳＤ、ｐ＝０．５１２。同様に、ＥＥＰにおける消化管運動までの時間（単位は時間）も群間で差はなかった：イブプロフェン（Ｎ＝１５０）では９．２＋０．９０  ＳＤ；プラセボ（Ｎ＝１３７）では１１．１＋１．４９  ＳＤ、ｐ＝０．５２０。
【０１２６】
ＩＴＴ集団において、歩行までの時間（単位は時間）は、モルヒネだけ（プラセボ）の群（Ｎ＝１５３；２５．３＋０．９４）よりイブプロフェン処置群（Ｎ＝１６６；２３．４＋０．５０）の方が短かった（ｐ＝０．００９）。同様に、ＥＥＰ集団における歩行までの時間も、プラセボ群（Ｎ＝１３７；２５．６＋１．０１）よりイブプロフェン処置群（Ｎ＝１５０；２３．５＋０．５３）が短かった（ｐ＝０．０１８）。
【０１２７】
ＩＴＴコホートにおける液体摂取までの時間はイブプロフェン群（Ｎ＝１６６；１２．１＋０．８３）とプラセボ群（Ｎ＝１５３；１３．４＋０．７５）で差はなかった（ｐ＝０．５２０）。同様に、ＥＥＰコホートにおける液体摂取までの時間もイブプロフェン群（Ｎ＝１５０；１２．４＋０．８９）とプラセボ群（Ｎ＝１３７；１３．０＋０．７７）で差はなかった（ｐ＝０．９２３）。
【０１２８】
ＩＴＴコホートにおける固形食までの時間（単位は時間）はイブプロフェン群（Ｎ＝１６６；４１．０＋２．４６）とプラセボ群（Ｎ＝１５３；４１．１＋１．７５）で差はなかった（ｐ＝０．３９７）。同様に、ＥＥＰコホートにおける固形食までの時間も、イブプロフェン群（Ｎ＝１５０；３９．１＋１．４２）とプラセボ群（Ｎ＝１３７；４１．９＋１．８８）で差はなかった（ｐ＝０．１６１）。
【０１２９】
ＩＴＴコホートにおける入院期間は、イブプロフェン群（Ｎ＝１６６；６２．４＋２１．０１）とプラセボ群（Ｎ＝１５３；６４．９＋１９．５７）で統計的な差はなかった（ｐ＝０．１４２）。同様に、ＥＥＰにおける入院期間もイブプロフェン群（Ｎ＝１５０；６２．８＋２１．５８）とプラセボ群（Ｎ＝１３７；６５．７＋１９．７３）で差はなかった（ｐ＝０．０８８）。
【０１３０】
複合安全性評価では、びまん性の掻痒の発生、明らかな呼吸抑制、術後尿路留置カテーテルの必要性、術後嘔吐の発生又は制吐薬の必要性、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ＜−３を１点として記録し、群間で平均値を比較した。ＩＴＴにおいて複合安全性評価のスコアを解析した結果、イブプロフェン処置群とプラセボの間で統計的な差は見られなかった：８００ｍｇイブプロフェン（Ｎ＝１６６）では０．７＋０．７１；プラセボ（Ｎ＝１５３）では０．８＋０．７３、ｐ＝０．２２８。ＥＥＰにおいて複合安全性評価スコアを解析した結果、実剤群とプラセボ群の間に統計的な差は見られなかった：イブプロフェン（Ｎ＝１５０）では０．７＋０．７０；プラセボ（Ｎ＝１３７）では０．８＋０．７３、ｐ＝０．１７４。
【０１３１】
２４時間のモルヒネ使用量の帰属値をＳＡＳ（登録商標）ＰＲＯＣ  ＧＬＭ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１．３）を用いて解析した。処置、年齢群、体重群、及び施設の因子をモデルに組み込んだ。（統計解析計画に予め定めたように、また、以下の表１９に示すように）有効性変数の評価に以下のアプローチを用いた。最も簡単なモデル（線形）の残差を正規性に関して評価した。残差が正規性に関するモデルの仮定に反したため（後述するコルモゴロフ・スミルノフ検定により示される）、結論の頑健性を調べるために更なる手法を適用した。利用した方法には、対数変換及びボックス・コックス変換並びにその後のノンパラメトリック検定法が含まれる。結果を確認するためにランク変換を適用した。
【０１３２】
表２７は、主要評価項目である手術後の最初の２４時間に使用されたモルヒネの合計（ｍｇ）の解析結果を要約したものである。２つの帰属方法、２つの研究集団、及び主要評価項目の４つの変換を以下に示す。２つの帰属方法から得られた結果は、２つの研究集団ＩＴＴ及びＥＥＰから得られた結果と同じであった。
【０１３３】
結論
術後２４時間において、静脈内イブプロフェンは、プラセボと比べて、オピオイドの使用量を減らし、患者自己評価で安静時及び体動時の疼痛を減少させた。
【０１３４】
ＩＶイブプロフェン処置患者はプラセボ患者よりもモルヒネの使用が有意に少なかった（ｐ＜０．００１）。ＩＶイブプロフェン処置された有効性評価可能患者は、プラセボ患者と比べて、モルヒネ消費量の中央値が２１％減少していた。モルヒネ節約効果に加えて、８００ｍｇのＩＶイブプロフェンを受けた患者では、手術後の最初の２４時間、６〜２４時間、及び１２〜２４時間における体動時及び安静時のＶＡＳの曲線下面積による測定で、１５〜４２％の有意な疼痛の減少が見られた。歩行までの時間はイブプロフェン処置群で有意に短く、処置失敗はイブプロフェン群でわずかに少なかった。
【０１３５】
群間で有害事象又は重篤有害事象を生じた患者の数に有意な差がなかったことから、安全性の問題は特定されなかった。更に、イブプロフェンの経口使用に通常関連する有害事象及び臨床検査室での評価に関して処置群間で差はなかった。
【０１３６】
静脈内イブプロフェンは、手術後の患者に６時間毎に８００ｍｇの投与量で投与された場合に安全であり且つ十分に耐えられる効果的な鎮痛薬であり、安全であり且つオピオイドの使用量を減らすのに効果的である。
【実施例３】
【０１３７】
実施例３は、視覚及び言語による疼痛評価並びに潜在的モルヒネ節約効果の測定による、整形外科手術を受ける患者の疼痛管理に対する静脈内イブプロフェンの有効性及び安全性を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照研究である。本研究の主要目的は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いた体動時疼痛の患者自己評価によって示される術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定することである。本研究の副次的目的は以下の通りである：１）ＶＡＳを用いた安静時疼痛の患者自己評価により示される術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定すること；２）言語応答尺度（ｖｅｒｂａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｃａｌｅ：ＶＲＳ）を用いた安静時疼痛の患者自己評価により示される術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定すること；３）ＶＲＳを用いた体動時疼痛の患者自己評価により示される術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定すること；４）手術後の麻薬性鎮痛薬モルヒネの必要量の減少により示される術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定すること；５）手術後に麻薬性鎮痛薬モルヒネが最初に必要になるまでの時間により示される術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定すること；６）術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの安全性を決定すること；７）静脈内イブプロフェンの使用がオピオイド関連副作用の発生を減少させるかどうかを決定すること。
【０１３８】
本研究に適格である患者は以下の選択基準を満たす：１）股関節又は膝関節の置換術、再建、又は関節形成術の待機手術が予定されており、術後に２８時間を超えるＩＶモルヒネ鎮痛が必要であると予想される；２）適切な静注アクセス；３）２４時間を超える入院が予想される。研究除外基準による要求は、患者が１８〜８０歳であることだけである。実施例１の結果に基づき、８００ｍｇのＩＶＩｂイブプロフェン投与を選択した。手術直後の２４時間におけるモルヒネ使用量の減少を比較することで有効性を測定した。手術後２４時間における麻薬性鎮痛薬モルヒネの必要量減少により有効性を測定した。
【０１３９】
合計１８５名の参加者を、１）プラセボ（通常生理食塩水、１００ｍｌ、静脈内生理食塩水）を受ける群又は（２）６時間毎に３０分間かけて８００ｍｇのイブプロフェンを静脈内に注入される群の２群のいずれかにランダム化した。臨床試験材料（「ＣＴＭ」）は２５０ｍＬの通常生理食塩水と混合した。盲検化を確実にし、処置効果の解析が可能となるように、本研究の対照群（プラセボ）として生理食塩水を選択した。処置期間は術後最大５日間とした。投薬は、６時間毎に１回、計８回行い、その後、疼痛に必要であれば、最大で術後５日間、６時間毎に行った。
【０１４０】
本研究では、手術後の最初の疼痛測定と同じ位早く疼痛の軽減が見られるかどうかを調べるために、外科手術の前にＣＴＭ初回投与を行った。本研究では、有効性評価可能集団（ＥＥＰ）とｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ集団（ＩＴＴ）の基準に基づいて参加者をランダム化して登録した。２つの年齢群（＜４５歳及び＞４５〜７０歳）及び２つの体重群（＜７５ｋｇ及び＞７５ｋｇ）に基づいて群を層別化した。
【０１４１】
有効性評価可能集団（ＥＥＰ）とｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ集団（ＩＴＴ）の基準に基づいて本研究の参加者をランダム化した。ＩＴＴには、ランダム化されてイブプロフェン投与の少なくとも一部を受けた全ての患者が含まれる。ＩＴＴに含まれる患者のうち、選択・除外規準又は研究実施に関して大きなプロトコール違反がなく、主要有効性評価が全て評価された患者が、ＥＥＰへの組込みに適格であり、具体的には、そのような患者は、少なくとも最初の４回のイブプロフェン投与を計画された投与時間の＋６０分以内に受けた、ＩＴＴに含まれる患者である。
【０１４２】
適格患者を２つの処置群のいずれかにランダム化した。研究期間は７日間とした。ＣＴＭの初回投与は外科手術の前に麻酔開始とほぼ同時に行った。プロトコールに従い、その後の２４時間にわたり、６時間毎にその後の４回のＣＴＭ投与を行った。患者が計画された５回のＣＴＭ投与を受けた場合、１２０時間の処置期間中、必要に応じて６時間毎に更にＣＴＭを投与してもよい。疼痛に対してイブプロフェン又はプラセボ以外にはモルヒネだけが投与された。
【０１４３】
全体のα水準を０．０５とした分散分析及び共分散分析の手法を用いて、実剤投与とプラセボで、モルヒネ必要量について患者を評価及び評価した。プロトコールの統計解析セクションに記載されている適切な統計方法を用いて、処置群間で副次的な有効性パラメータも評価及び比較した。有害事象については、非調整カイ二乗検定及び施設について調整したＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いてＡＥが報告された患者の数に関して処置群を比較する代わりに、フィッシャー直接検定を用いて、５名以上の患者に報告された全てのＡＥについて処置群を比較した。
【０１４４】
視覚的アナログ尺度を用いた疼痛の患者自己評価により示される術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定する主要目的を評価するために、以下の評価項目を測定した：プラセボ処置と比較した、術後期の体動時に評価したＡＵＣ−ＶＡＳ（実剤処置）（研究時間６〜２８時間目）。
【０１４５】
術後疼痛処置に対するプラセボと比べた静脈内イブプロフェンの有効性を決定する副次的目的を評価するために、以下の評価項目を測定した：プラセボと比較したモルヒネ総使用量によって測定される、手術後から研究時間２８時間目までの術後モルヒネ使用量の減少；プラセボ処置と比べた、術後期（研究時間６〜２８時間目）の安静時に評価したＡＵＣ−ＶＡＳ（実剤処置）；プラセボ処置と比べた、術後期の処置期間全体の安静時に評価したＡＵＣ−ＶＡＳ（実剤処置）；プラセボ処置と比べた、術後期の処置期間全体の体動時に評価したＡＵＣ−ＶＡＳ（実剤処置）；プラセボ処置と比べた、術後期（研究時間６〜２８時間目）に評価したＡＵＣ−ＶＲＳ（実剤処置）；プラセボ処置と比べた、術後期の処置期間全体の体動時に評価したＡＵＣ−ＶＲＳ（実剤処置）；疼痛強度の患者自己評価により測定され、術後最初に評価されたＶＡＳにより報告される安静時又は体動時の疼痛強度の減少；及びプラセボと比べた、モルヒネ総使用量により測定される術後から研究時間２８時間目までの術後モルヒネ使用量の減少。
【０１４６】
静脈内イブプロフェン投与がオピオイド関連副作用の発生を減少させるかどうかを決定するという副次的目的を評価するために、以下の個別評価を行った：腸の音、鼓腸、又は腸の活動の回復により測定される消化管運動までの時間；びまん性の掻痒；明らかな呼吸抑制；（手術用カテーテルを最初に除去した後の）術後尿路留置カテーテルの必要性；術後嘔吐の発生又は制吐薬の必要性；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＲＡＳＳ）；歩行の再開；液体摂取及び固形食の再開；及び入院期間の長さ。
【０１４７】
静脈内イブプロフェン投与がオピオイド関連副作用の発生を減少させるかどうかを決定するという副次的目的を評価するために、以下の複合評価を行った：複合安全性評価：処置期間中における以下のそれぞれの発生に１点を付けた：（ａ）びまん性の掻痒、（ｂ）明らかな呼吸抑制、（ｃ）（手術用カテーテルを最初に除去した後の）術後尿路留置カテーテルの必要性、（ｄ）術後嘔吐の発生又は制吐薬の必要性、（ｅ）Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ＜−３。各患者について、全事象の発生の平均合計数（合計０〜５）を処置群の間で比較した。
【０１４８】
術後期（研究時間６〜２８時間目）の視覚的アナログ尺度を用いた体動時疼痛の患者自己評価を測定することで、術後疼痛処置に対するの静脈内イブプロフェンの有効性が実証された。（主要評価項目の）ＶＡＳ評価は、手術直後並びに６、８、１２、１６、２０、２４、及び２８時間目に行った。
【０１４９】
８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者は疼痛が少なかったことが、視覚的アナログ尺度用いた疼痛の患者自己評価により示された（体動時のＡＵＣ−ＶＡＳを評価）。表１２は、全処置群の患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２５．８％減少したことを示している。
2012523377.tif 000014
【０１５０】
表１３は、ＩＴＴの患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２５．８％減少したことを示している。
2012523377.tif 000015
【０１５１】
表１４は、ＥＥＰの患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２２．７％減少したことを示している。
2012523377.tif 000016
【０１５２】
副次的評価項目：モルヒネ使用量
手術後から研究時間２８時間目までのモルヒネ使用量の減少を測定することで、プラセボと比較した静脈内イブプロフェンの術後疼痛処置に対する有効性が実証された。
【０１５３】
８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者は、プラセボを受けた患者と比べて、モルヒネの使用が少なかった。表１５は、ＡＴ集団の患者で術後期の平均モルヒネ使用量が３０．９％減少したことを示している。
2012523377.tif 000017
【０１５４】
表１６は、ＩＴＴの患者で術後期の平均モルヒネ使用量が３０．３％減少したことを示している。
2012523377.tif 000018
【０１５５】
表１７は、ＥＰＰの患者で術後期の平均モルヒネ使用量が３３．３％減少したことを示している。
2012523377.tif 000019
【０１５６】
術後期（研究時間６〜２８時間目）の視覚的アナログ尺度を用いた安静時疼痛の患者自己評価を測定することで、術後疼痛処置に対する静脈内イブプロフェンの有効性が実証された。（主要評価項目の）ＶＡＳ評価は、手術直後並びに６、８、１２、１６、２０、２４、及び２８時間目に行った。
【０１５７】
８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者は疼痛が少なかったことが、安静時に評価された視覚的アナログ尺度を用いた疼痛の患者自己評価により示された。表１８は、全処置集団の患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが３１．８％減少したことを示している。
2012523377.tif 000020
【０１５８】
表１９は、ＩＴＴの患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが３１．９％減少したことを示している。
2012523377.tif 000021
【０１５９】
表２０は、ＥＥＰの患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２６．９％減少したことを示している。
2012523377.tif 000022
【０１６０】
術後期（研究時間６〜２８時間目）の言語応答を用いた安静時疼痛の患者自己評価を測定することで、術後疼痛処置に対する静脈内イブプロフェンの有効性が実証された。（主要評価項目の）ＶＲＳ評価は、手術直後並びに６、８、１２、１６、２０、２４、及び２８時間目に行った。
【０１６１】
８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者は疼痛が少なかったことが、ＡＵＣ−ＶＲＳを用いた疼痛の患者自己評価によって実証された。表２１は、ＡＴ集団の患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＲＳが２０．２％減少したことを示している。
2012523377.tif 000023
【０１６２】
表２２は、ＩＴＴの患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２０．２％減少したことを示している。
2012523377.tif 000024
【０１６３】
表２３は、ＥＥＰの患者で術後期の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２１．２％減少したことを示している。
2012523377.tif 000025
【０１６４】
ＣＴＭの初回投与は外科手術の開始前に行った。そこで、副次的目的として、手術直後の視覚的アナログ尺度を用いた疼痛の患者自己評価により示される術後疼痛処置に対するプラセボと比較した静脈内イブプロフェンの有効性を評価した。
【０１６５】
手術直後の視覚的アナログ尺度を用いた疼痛の患者自己評価により、８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者では疼痛が少なかったことが示された。ＡＴ集団の患者では、手術直後における安静時の平均ＶＡＳが１５．８％減少し、体動時の平均ＶＡＳが１３．９％減少した。ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ集団の患者では、手術直後における安静時の平均ＶＡＳが１６．５％減少し、体動時の平均ＶＡＳが１４．３％減少した。
【０１６６】
有効性評価可能集団の患者では、手術直後における安静時の平均ＶＡＳが１４．７％減少し、体動時の平均ＶＡＳが１３．６％減少した。
【０１６７】
術後期（術後から１２０時間目まで）の視覚的アナログ尺度を用いた安静時又は体動時の疼痛の患者自己評価を測定することで、術後疼痛処置に対する静脈内イブプロフェンの有効性が実証された。ＶＡＳ評価は手術直後並びに６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、＞７２〜９６、及び＞９６〜１２０時間目に行った。患者の大部分は５回しか投与を受けなかったが、術後から４８時間目までについて時間加重したＡＵＣ−ＶＡＳも計算した。術後から４８時間までに取られた欠測のない全ＶＡＳ評価を計算に用いた。欠測値の帰属は行わなかった。
【０１６８】
術後から４８時間目までの期間の視覚的アナログ尺度を用いた疼痛の患者自己評価により、８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者では疼痛が少なかったことが実証された。ＡＴ集団の患者では、術後から４８時間目までの期間における安静時の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが３２．７％減少し、体動時の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２６．４％減少した。
【０１６９】
ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ集団の患者では、術後から４８時間目までの期間における安静時の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが３２．７％減少し、体動時の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２６．４％減少した。
【０１７０】
有効性評価可能集団の患者では、術後から４８時間目までの期間にける安静時の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２７．６％減少し、体動時の平均ＡＵＣ−ＶＡＳが２３．７％減少した。
【０１７１】
処置失敗の発生、消化管運動までの時間、歩行再開までの時間、液体摂取再開までの時間、固形食再開までの時間、入院期間の長さを有効性の更なる指標とした。これらの有効性の更なる指標のいずれについても処置群の間で有意な差はなかったが、処置失敗の発生は処置群の間で数的な差があった。
【０１７２】
結論
結論として、整形外科手術患者において麻酔開始と共に開始され、６時間毎に投与された、８００ｍｇの静脈内イブプロフェンは、疼痛及びモルヒネの必要性を軽減した。
【０１７３】
プラセボと比べて、８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者では、術後期の研究時間６〜２８時間目の体動時ＶＡＳ−ＡＵＣにより測定される疼痛が有意に軽減された。全処置集団では、静脈内イブプロフェンを受けた患者において平均ＶＡＳ−ＡＵＣ（６〜２８時間目、体動時）が２５．８％減少した（ｐ＜０．００１）。疼痛が少なかったことに加え、８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者はモルヒネの使用が少なかった。全処置集団では、術後期、研究時間６〜２８時間目に、静脈内イブプロフェンを受けた患者のモルヒネ平均消費量が３０．９％減少した（ｐ＜０．００１）。
【０１７４】
術後期、研究時間６〜２８時間目の安静時のＶＡＳ曲線下面積及びＶＲＳによって測定される疼痛も有意に軽減された（ｐ＜０．００１）。全処置集団では、静脈内イブプロフェンを受けた患者で、平均ＶＡＳ−ＡＵＣ（安静時）が３１．８％減少し、平均ＶＲＳが２０．２％減少した（ｐ＜０．００１）。
【０１７５】
疼痛が少なかったことに加え、８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者はモルヒネの使用が少なかった。全処置集団では、静脈内イブプロフェンを受けた患者における平均モルヒネ消費量が３０．９％減少した（ｐ＜０．００１）。
【０１７６】
少なくとも３名の患者で発生した処置による緊急有害事象では、静脈内イブプロフェン群で有意に多くの患者が嘔吐し、プラセボ群で有意に多くの患者が消化不良を生じた。プラセボを受けた患者と８００ｍｇの静脈内イブプロフェンを受けた患者の間で重篤有害事象の発生に統計的有意差はなかった。本研究中、死亡報告はなかった。
【０１７７】
本研究の結果から、静脈内イブプロフェンが、整形外科手術に関連する疼痛管理に安全且つ効果的な鎮痛の選択肢であることが示された。手術前に投与することで、手術直後の疼痛の患者自己評価に有意な差が生じ、疼痛管理のためのモルヒネ必要量が減少した。処置患者における安全性プロフィールはプラセボ群と同様であり、深刻な安全性の問題はなかった。
【０１７８】
〔結論〕
本明細書に記載の方法及び応用例への他の好適な改変及び適応が好適であり且つ本発明の範囲又はその任意の実施形態から逸脱することなくなされ得ることは、当業者に明らかである。本発明を特定の実施形態に関連して記載したが、これは記載した特定の形態に本発明を限定することを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の精神及び範囲に含まれ得る代替例、改変例、及び均等物も含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2012523377.tif 000026
2012523377.tif 000027