(57)【要約】本発明は、新規な結合三環式アリール化合物、少なくとも１種類の該結合三環式化合物を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための該結合三環式アリール化合物の使用方法に関する。一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、式（ＩＩ）の化合物の非限定的な例としては、化合物５６が挙げられる。
2012528195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012528195.tif 000226
（式中：
Ａは、５員単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記５員単環式ヘテロアリール基または前記二環式ヘテロアリール基は、独立して、１個以上の環内炭素原子が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、前記アリーレン基はＲ１２で置換されていてもよく；前記ヘテロアリーレン基は、独立して、
１個以上の環内窒素原子がＲ１０で、および１個以上の環内炭素原子がＲ１２で置換されていてもよく；Ｂが多環式環系のとき、ＡとＤは各々、Ｂの同じ環に結合されているようになっており；
Ｄは、５員単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記５員単環式ヘテロアリール基または前記二環式ヘテロアリール基は、独立して、１個以上の環内炭素原子が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｌ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−（Ｃ≡Ｃ）ｑ−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−Ｎ（Ｒ１４）−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＦ２−であり；
Ｌ２は、結合、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−（Ｃ≡Ｃ）ｑ−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−Ｎ（Ｒ１４）−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ，−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＦ２−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方が結合以外であるようになっており；
Ｒ１は、
【化２】
2012528195.tif 000227
から選択され、
式中、Ｒ１基は、独立して、
（ａ）同じであっても異なっていてもよく、かつ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される１〜３個の基、または
（ｂ）１〜７個の２Ｈ基
で置換されていてもよいか；
あるいはＲ１基は、任意選択で、Ｒ１基の隣接する環内炭素原子の２個においてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基に縮合していてもよいか、またはＲ１基は、Ｒ１基の環内炭素原子の１個においてシクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルもしくはシクロヘキシル基とともにスピロ環を形成していてもよく；
Ｒ２は、
【化３】
2012528195.tif 000228
から選択され、
式中、Ｒ２基は、独立して、
（ａ）同じであっても異なっていてもよく、かつ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される１〜３個の基、または
（ｂ）１〜７個の２Ｈ基
で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２基は、Ｒ２基の隣接する環内炭素原子の２個においてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基に縮合していてもよいか、またはＲ２基は、該Ｒ２基の環内炭素原子の１個においてシクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルもしくはシクロヘキシル基とともにスピロ環を形成していてもよく；
Ｒ５は各出現につき、独立して、
（ａ）１〜８個のＲ３基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ここで、Ｒ３は各出現につき、独立して、
（ｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｉｉ）独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉｉ）−ＮＨ２、
（ｉｖ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｖ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、
（ｉｘ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｘ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｘｉ）ピロリジニル、
（ｘｉｉ）ピペリジニル、
（ｘｉｉｉ）ピラニル、
（ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２−アルキル、ならびに
（ｘｖ）２Ｈ
から選択される；
（ｂ）
【化４】
2012528195.tif 000229
式中、ｘは１または２であり、Ｒ４は各出現につき、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびＦからなる群から選択される；および
（ｃ）Ｈ
から選択され；
Ｒ１０は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｐ−（３〜７員シクロアルキル）、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｐ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｐ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｐ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ここで、前記３〜７員シクロアルキル基、前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、２つまでのＲ１３基で置換されていてもよく、共通の窒素原子に結合している２つのＲ１０基は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されて、４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ１２は各出現につき、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１６、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員シクロアルキル基、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、同じであっても異なっていてもよく、かつ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１５は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、共通の窒素原子に結合している２つのＲ１５基は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されて、４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよいようになっており；
Ｒ１６は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは各出現につき、独立して、０または１であり；
ｐは各出現につき、独立して、０〜３の範囲の整数であり；
ｑは各出現につき、独立して、１〜３の範囲の整数である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａが
【化５】
2012528195.tif 000230
であり、
Ｄが
【化６】
2012528195.tif 000231
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが以下の基：
【化７】
2012528195.tif 000232
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が各々、独立して、
【化８】
2012528195.tif 000233
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５は各出現につき、独立して、
【化９】
2012528195.tif 000234
2012528195.tif 000235
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ合同揮毫Ｃ−であり、Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方は結合以外であるようになっている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
【化１０】
2012528195.tif 000236
であり、
Ｄが
【化１１】
2012528195.tif 000237
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化１２】
2012528195.tif 000238
から選択され、
Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方は結合以外であるようになっており；Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化１３】
2012528195.tif 000239
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は各出現につき、独立して、
【化１４】
2012528195.tif 000240
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１５】
2012528195.tif 000241
（式中、
Ａが、
【化１６】
2012528195.tif 000242
であり、
Ｂが、
【化１７】
2012528195.tif 000243
から選択され、
ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得；
Ｄは
【化１８】
2012528195.tif 000244
であり、
Ｌ１は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方は結合以外であるようになっており；
Ｒ１は
【化１９】
2012528195.tif 000245
であり
Ｒ２は
【化２０】
2012528195.tif 000246
であり
Ｒ５は各出現につき、独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（アルキル）−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルであり；
Ｒ２０は各出現につき、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２１は各出現につき、独立して、フェニルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化２１】
2012528195.tif 000247
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが
【化２２】
2012528195.tif 000248
であり、
ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は各出現につき、独立して、
【化２３】
2012528195.tif 000249
2012528195.tif 000250
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが
【化２４】
2012528195.tif 000251
であり、
ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５は各出現につき、独立して、
【化２５】
2012528195.tif 000252
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
構造：
【化２６】
2012528195.tif 000253
2012528195.tif 000254
2012528195.tif 000255
2012528195.tif 000256
2012528195.tif 000257
2012528195.tif 000258
2012528195.tif 000259
2012528195.tif 000260
2012528195.tif 000261
2012528195.tif 000262
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６いずれか一項に記載の化合物の少なくとも１種類またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、請求項１に記載の化合物でない少なくとも１種類のさらなる抗ウイルス剤を含み、該さらなる抗ウイルス剤（１種類または複数種）が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬；インターフェロン；ＲＮＡ複製阻害薬；アンチセンス薬剤；治療用ワクチン；プロテアーゼ阻害薬；抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）；リバビリン；およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択され、該投与された量が一緒になってウイルス感染の治療に有効である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
患者に、有効量の請求項１〜１６いずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項２０】
さらに、患者に、請求項１に記載の化合物でない少なくとも１種類のさらなる抗ウイルス剤を投与することを含み、該さらなる抗ウイルス剤（１種類または複数種）が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬；インターフェロン；ＲＮＡ複製阻害薬；アンチセンス薬剤；治療用ワクチン；プロテアーゼ阻害薬；抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）；リバビリン；およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択され、該投与された量が一緒になってウイルス感染の治療に有効である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該患者に投与されるさらなる抗ウイルス剤が、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者においてＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性を阻害するため、またはＨＣＶ感染を治療もしくは予防するための医薬の調製における請求項１〜１６いずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な結合三環式アリール化合物、少なくとも１種類の結合三環式化合物を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための結合三環式アリール化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。このようなＨＣＶ感染個体のほとんどは重篤な進行性の肝臓疾患、例えば、肝硬変および肝細胞癌を発症し、これらは、しばしば致死性である。ＨＣＶは、エンベロープを有する（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスであり、主要な原因因子として非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に関与している（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスの誘導性肝臓疾患、例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変と区別される。
【０００３】
ＨＣＶの持続的感染の結果、慢性肝炎となり得ることは、充分立証されており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害は、肝細胞癌の予防に対する実行可能なストラテジーである。現在使用されているＨＣＶ感染の治療薬としては、α−インターフェロン単独療法薬およびα−インターフェロンとリバビリンを含む併用療法薬が挙げられる。これらの治療薬は、慢性的にＨＣＶに感染した患者の一部で有効であることが示されているが、有効性が不充分であり、望ましくない副作用があるという欠点を有し、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害薬の創薬に対する取り組みがなされている。
【０００４】
ＨＣＶの治療に対する現行の研究の取り組みとしては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸（ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など）ならびに抱合型胆汁酸（タウロウルソデオキシコール酸など）の使用が挙げられる。また、ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウイルス感染の治療に潜在的に有用であることが提唱されている。しかしながら、ワクチンの開発は、同じ接種材料であっても、高度なウイルス株不均一性および免疫回避および再感染に対する防御の欠如によって障害されている。
【０００５】
このような治療のハードルに鑑み、特定のウイルス標的に対する小分子阻害薬の開発が、抗ＨＣＶ研究の主な焦点になっている。
【０００６】
ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの（リガンドに結合している場合および結合していない場合の）結晶構造の測定により、特異的阻害薬の理論的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。
【０００７】
ＨＣＶＮＳ５Ａの阻害薬は、ヒトのＨＣＶ感染の治療における有効性が示されている。ＨＣＶＮＳ５Ａは、４４７個のアミノ酸のリンタンパク質であり、現在のところ、規定された酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして移動する（ＴａｎｊｉらＪ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５））。ＨＣＶＮＳ５Ａは複製複合体内に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウイルスの生成へのスイッチを担っている可能性がある（Ｈｕａｎｇ，Ｙら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ３６４：１−９（２００７））。
【０００８】
多環式のＨＣＶＮＳ５Ａ阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号、同第２００８００４４３７９号、同第２００８００５０３３６号、同第２００８００４４３８０号、同第２００９０２０２４８３号および同第２００９０２０４７８号を参照のこと。
【０００９】
他のＮＳ５Ａ阻害薬、およびＨＣＶ感染ヒトにおけるウイルス量の低減のためのその使用は、米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号に記載されている。
【００１０】
ＨＣＶおよび関連ウイルス感染の治療および予防に対するさかんな取り組みにもかかわらず、当該技術分野において、ウイルスの阻害ならびにウイルス感染およびウイルス関連障害の治療に有用な、望ましい、または改善された物理化学的特性を有する小分子化合物の必要性が存在している。本発明は、この必要性に対処するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012528195.tif 000003
【００１２】
を有するもの、およびその薬学的に許容され得る塩であり、式中：
Ａは、５員単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記５員単環式ヘテロアリール基または前記二環式ヘテロアリール基は、独立して、１個以上の環内炭素原子が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、前記アリーレン基はＲ１２で置換されていてもよく；前記ヘテロアリーレン基は、独立して、１個以上の環内窒素原子がＲ１０で、かつ１個以上の環内炭素原子がＲ１２で置換されていてもよく；Ｂが多環式環系のとき、ＡとＤは各々、Ｂの同じ環に結合されているようになっており；
Ｄは、５員単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記５員単環式ヘテロアリール基または前記二環式ヘテロアリール基は、独立して、１個以上の環内炭素原子が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｌ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−（Ｃ≡Ｃ）ｑ−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−Ｎ（Ｒ１４）−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＦ２−であり；
Ｌ２は、結合、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−（Ｃ≡Ｃ）ｑ−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−Ｎ（Ｒ１４）−［Ｃ（Ｒ１３）２］ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＦ２−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方が結合以外であるようになっており；
Ｒ１は、
【化２】
2012528195.tif 000004
【００１３】
から選択され、
式中、Ｒ１基は、独立して、
（ａ）同じであっても異なっていてもよく、かつ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される１〜３個の基、または
（ｂ）１〜７個の２Ｈ基
で置換されていてもよいか；
あるいはＲ１基は、Ｒ１基の隣接する環内炭素原子の２個においてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基に縮合していてもよいか、またはＲ１基は、Ｒ１基の環内炭素原子の１個においてシクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルもしくはシクロヘキシル基とともにスピロ環を形成していてもよく；
Ｒ２は、
【化３】
2012528195.tif 000005
【００１４】
から選択され、
式中、Ｒ２基は、独立して、
（ａ）同じであっても異なっていてもよく、かつ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される１〜３個の基、または
（ｂ）１〜７個の２Ｈ基
で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２基は、Ｒ２基の隣接する環内炭素原子の２個においてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基に縮合していてもよいか、またはＲ２基は、Ｒ２基の環内炭素原子の１個においてシクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルもしくはシクロヘキシル基とともにスピロ環を形成していてもよく；
Ｒ５は各出現につき、独立して、
（ａ）１〜８個のＲ３基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ここで、Ｒ３は各各出現につき、独立して、
（ｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｉｉ）独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉｉ）−ＮＨ２、
（ｉｖ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｖ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、
（ｉｘ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｘ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｘｉ）ピロリジニル、
（ｘｉｉ）ピペリジニル、
（ｘｉｉｉ）ピラニル、
（ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２−アルキル、ならびに
（ｘｖ）２Ｈ
から選択される；
（ｂ）
【化４】
2012528195.tif 000006
【００１５】
式中、ｘは１または２であり、Ｒ４は各出現につき、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびＦからなる群から選択される；および
（ｃ）Ｈ
から選択され；
Ｒ１０は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｐ−（３〜７員シクロアルキル）、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｐ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｐ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｐ−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ここで、前記３〜７員シクロアルキル基、前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、任意選択で独立して、２つまでのＲ１３基で置換されていてもよく、共通の窒素原子に結合している２つのＲ１０基は、これらが結合している窒素原子と一緒に任意選択で連接されて、４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ１２は各出現につき、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１６、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員シクロアルキル基、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、同じであっても異なっていてもよく、かつ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１５は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、共通の窒素原子に結合している２つのＲ１５基は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されて、４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよいようになっており；
Ｒ１６は各出現につき、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは各出現につき、独立して、０または１であり、
ｐは各出現につき、独立して、０〜３の範囲の整数であり；
ｑは各出現につき、独立して、１〜３の範囲の整数である）
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「結合三環式アリール化合物」ともいう）およびその薬学的に許容され得る塩は、例えば、ＨＣＶウイルスの複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するために有用であり得る。
【００１６】
また、三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、患者のＨＣＶ感染の治療または予防に有用であり得る。
【００１７】
したがって、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の三環式化合物を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を治療または予防するための方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、有効量の少なくとも１種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、患者のＨＣＶ感染の治療または予防に有用であり得る。
【００１９】
本発明の詳細を、付随の以下の詳細説明に示す。
【００２０】
本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、実例としての方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載しているか、またはこれらから自明であるかのいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、結合三環式アリール化合物、少なくとも１種類の結合三環式化合物を含む医薬組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための結合三環式アリール化合物の使用方法を提供する。
【００２２】
定義および略語
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。
【００２３】
化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表現されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２４】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。
【００２５】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００２６】
用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染に罹患した患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、縮合型アリール三環式化合物および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があり得、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００２７】
用語「予防する」は、ＨＣＶウイルス感染またはＨＣＶウイルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染の可能性の低減をいう。
【００２８】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキル基は約１〜約６個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキル基は約１〜約３個の炭素原子を含むものである。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態では、アルキル基は線状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。特に記載のない限り、アルキル基は非置換である。
【００２９】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含むものである。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。特に記載のない限り、アルケニル基は非置換である。
【００３０】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含むものである。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基をいう。特に記載のない限り、アルキニル基は非置換である。
【００３１】
用語「アルキレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基をいう。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルキレン基１〜約６個の炭素原子を有するものである。一実施形態において、アルキレン基１〜約３個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態では、アルキレン基は線状である。一実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。
【００３２】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含むものである。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。一実施形態において、アリール基は、任意選択で、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は非置換である。
【００３３】
別の実施形態では、アリール基はフェニルである。特に記載のない限り、アリール基は非置換である。
【００３４】
用語「アリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアリール基において、アリール基の環内炭素から水素原子を除去することによって誘導される二価の基をいう。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。一実施形態において、アリーレン基は約６〜約１０個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合によって、該アリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
【化５】
2012528195.tif 000007
【００３５】
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【化６】
2012528195.tif 000008
【００３６】
の両方を表すと理解されたい。
【００３７】
一実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。特に記載のない限り、アリーレン基は非置換である。一実施形態において、アリーレン基は非置換である。別の実施形態では、アリーレン基は、
【化７】
2012528195.tif 000009
【００３８】
である。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、約３〜約１０個の環内炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、シクロアルキルは約５〜約１０個の環内炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約３〜約７個の環内原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約５〜約６個の環内原子を含むものである。また、用語「シクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。
【００４０】
一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。用語「３〜７員シクロアルキル」は３〜７個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。用語「４〜７員シクロアルキル」は４〜７個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。特に記載のない限り、シクロアルキル基は非置換である。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【化８】
2012528195.tif 000010
【００４１】
が挙げられる。
【００４２】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、約４〜約１０個の環内炭素原子を含み、少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、シクロアルケニルは約４〜約７個の環内炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルケニルは５または６個の環内原子を含むものである。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。シクロアルキル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。用語「４〜７員シクロアルケニル」は、４〜７個の環内炭素原子を有するシクロアルケニル基をいう。特に記載のない限り、シクロアルケニル基は非置換である。
【００４３】
用語「ハロ」は、本明細書で用いる場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロ基は−Ｆまたは−Ｃｌである。別の実施形態では、ハロ基は−Ｆである。
【００４４】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、１個以上のハロゲン原子で置換されたものである。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１３個までのハロゲン原子で置換された１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。
【００４５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、約５〜約１４個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環内原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。ヘテロアリール基は環内炭素原子を介して連接されており、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに任意選択で酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合された５または（ｒｏ）６員ヘテロアリール基を含むものである。用語「３〜７員シクロアルキル」は３〜８個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。特に記載のない限り、ヘテロアリール基は非置換である。
【００４７】
用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロアリール基において、ヘテロアリール基の環内炭素または環内ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基をいう。ヘテロアリーレン基は、約５〜約１４個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が各々、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環内原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。一実施形態では、ヘテロアリーレン基は５〜１０個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式であり、５または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は二環式であり、９または１０個の環内原子を有するものである。ヘテロアリーレン基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。ヘテロアリーレン基は、環内炭素原子を介して、または空の（ｏｐｅｎ）原子価の窒素原子によって連接されており、ヘテロアリーレンのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに任意選択で酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリーレン」は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（例えば、Ｎ置換ピリドニルから誘導されるもの）、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリーレン」は、部分飽和ヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどもいう。ヘテロアリーレン基は二価であり、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合によって、該ヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、ヘテロアリーレン基が
【化９】
2012528195.tif 000011
【００４８】
である「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」基は、
【化１０】
2012528195.tif 000012
【００４９】
の両方を表すと理解されたい。
【００５０】
一実施形態において、ヘテロアリーレン基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は５員ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は６員ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環に縮合された５または６員ヘテロアリーレン基を含むものである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は
【化１１】
2012528195.tif 000013
【００５１】
である。
【００５２】
特に記載のない限り、ヘテロアリーレン基は非置換である。
【００５３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、３〜約１０個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環内原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系をいう。ヘテロシクロアルキル基は、環内炭素を介して連接されていてもよく、環内窒素原子を介して連接されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は約３〜約７個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は５または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素および／またはイオウ原子はない。ヘテロシクロアルキル環内のいずれかの−ＮＨ基が、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在していてもよく；かかる保護型ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなす。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。ヘテロシクロアルキルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択で酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるヘテロシクロアルキル基の実例の一例は、ピロリドニル：
【化１２】
2012528195.tif 000014
【００５４】
である。
【００５５】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は５員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は６員ヘテロシクロアルキルである。用語「３〜７員シクロアルキル」は、３〜７個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。用語「４〜７員シクロアルキル」は、４〜７個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。特に記載のない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。
【００５６】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロシクロアルキル基において、４〜１０個の環内原子および少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含むヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルケニル基は、環内炭素を介して連接されていてもよく、環内窒素原子を介して連接されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は４〜７個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は、１つ以上の環系置換基（「環系置換基」は上記において定義）で、任意選択で置換されたものであってもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択で酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は５員ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は６員ヘテロシクロアルケニルである。用語「４〜７員ヘテロシクロアルケニル」は、４〜７個の環内原子を有するヘテロシクロアルケニル基をいう。特に記載のない限り、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。
【００５７】
用語「環系置換基」は、本明細書で用いる場合、例えば、該環系に結合された利用可能な水素原子と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基をいう。環系の置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−（式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から選択される）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した２個の炭素原子上の利用可能な２つの水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【化１３】
2012528195.tif 000015
【００５８】
などの部分を形成する。
【００５９】
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、表示した置換基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。用語「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するのに充分に頑強である化合物をいう。
【００６０】
用語「実質的に精製された形態の」は、本明細書で用いる場合、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、用語「実質的に精製された形態の」は、化合物が、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１回もしくは複数回）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的な解析手法によって特性評価可能であるのに充分な純度の該化合物の物理的状態もいう。
【００６１】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすために充分な数の水素原子を有すると仮定されていることに注意されたい。
【００６２】
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で所望されない副反応が排除されるように、該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋなどの参照によって認識されよう。
【００６３】
任意の可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式（Ｉ）において１つより多く存在する場合、各存在におけるその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。
【００６４】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定の成分を指定の量で含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，（１９８７）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、結合三環式アリール化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００６６】
例えば、結合三環式アリール化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
【００６７】
同様に、結合三環式アリール化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基によって生じる原子団）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００６８】
結合三環式アリール化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−、式中、ＲおよびＲ’は各々、独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルでありＹ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００６９】
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルもしくはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
【００７０】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７１】
本発明の１種類以上の化合物は、任意選択で、溶媒和物に変換され得るものである。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によってによって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００７２】
結合三環式アリール化合物は、塩を形成するものであり得、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における結合三環式アリール化合物に対する参照は、特に記載のない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、結合三環式アリール化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。一実施形態において、塩は薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容され得る塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、結合三環式アリール化合物をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００７３】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３．２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））で考察されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【００７５】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容され得る塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明の解釈上、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００７６】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより調製され得る。また、一部の結合三環式アリール化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
【００７７】
また、結合三環式アリール化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることがあり得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。例えば、部分：
【化１４】
2012528195.tif 000016
【００７８】
などの互変異性形態は、本発明の一部の特定の実施形態において、等価とみなされることに注意されたい。
【００７９】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）およびその塩、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態、などが本発明の範囲内で想定される（位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）など）。結合三環式アリール化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる）。
【００８０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）とジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素原子がジューテリウムに置き換えられたものである。
【００８２】
結合三環式アリール化合物および結合三環式アリール化合物の塩の多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００８３】
以下の略語は、以下において使用し、以下の意味を有する：ＡｃＣｌは塩化アセチルであり；ＢＯＣまたはＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ＢＯＣ−ＨＹＰ−ＯＨはＢＯＣ保護型Ｌ−ヒドロキシプロリンであり；ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＥはジメトキシエタンであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化であり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＦＡＢＭＳは高速原子衝撃質量分析であり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＨＲＭＳは高分解度質量分析であり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＲＭＳは低分解度質量分析であり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；Ｐｈはフェニルであり；ＰＹＢＲＯＰはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり；ＲＰＬＣは逆相液体クロマトグラフィーであり；ＳＥＭはβ−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルであり；ＳＥＭＣ１はβ−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリドであり；Ｔｆはトリフルオロメタンスルホネートであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化１５】
2012528195.tif 000017
【００８５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定のとおりである）
の結合三環式アリール化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００８６】
一実施形態において、Ａは５員単環式ヘテロアリーレンである。
【００８７】
別の実施形態では、Ａは二環式ヘテロアリーレンである。
【００８８】
別の実施形態では、Ａは９員二環式ヘテロアリーレンである。
【００８９】
さらに別の実施形態では、Ａは、
【化１６】
2012528195.tif 000018
【００９０】
から選択される。
【００９１】
一実施形態において、Ａはイミダゾリルである。
【００９２】
別の実施形態では、Ａはベンゾイミダゾリルである。
【００９３】
別の実施形態では、Ａは
【化１７】
2012528195.tif 000019
【００９４】
である。
【００９５】
さらに別の実施形態では、Ａは
【化１８】
2012528195.tif 000020
【００９６】
である。
【００９７】
別の実施形態では、Ａは
【化１９】
2012528195.tif 000021
【００９８】
である。
【００９９】
一実施形態において、Ｂはヘテロアリーレンである。
【０１００】
別の実施形態では、Ｂは５員単環式ヘテロアリーレンである。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｂはアリーレンである。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｂはフェニレンである。
【０１０３】
さらなる実施形態では、Ｂはナフチレンである。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｂは二環式ヘテロアリーレンである。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、さらに別の実施形態では、Ｂは以下の基：
【化２０】
2012528195.tif 000022
【０１０６】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る。
【０１０７】
別の実施形態では、Ｂは以下の基：
【化２１】
2012528195.tif 000023
【０１０８】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る。
【０１０９】
別の実施形態では、Ｂは以下の基：
【化２２】
2012528195.tif 000024
【０１１０】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る。
【０１１１】
別の実施形態では、Ｂは
【化２３】
2012528195.tif 000025
【０１１２】
である。
【０１１３】
さらなる実施形態では、Ｂは
【化２４】
2012528195.tif 000026
【０１１４】
である。
【０１１５】
Ｂが多環式基（例えば、ナフチレン、イソキノリニレン、ベンゾシクロヘプテニレンなど）である実施形態では、Ｌ１基とＬ２基（ｇｒｏｕｐｓ  ｇｒｏｕｐｓ）は各々、Ｂの共通の環に結合されている。一例として、Ｂがイソキノリニレンである場合、Ｂとしては、例えば、下記の構造：
【化２５】
2012528195.tif 000027
【０１１６】
で表される基が挙げられ、ここで、各基の図示した２つの結合のうち、いずれか一方はＬ１およびＬ２に連結されている。
【０１１７】
一実施形態において、Ｄは５員単環式ヘテロアリーレンである。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｄは二環式ヘテロアリーレンである。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｄは９員二環式ヘテロアリーレンである。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、Ｄは
【化２６】
2012528195.tif 000028
【０１２１】
から選択される。
【０１２２】
一実施形態において、Ｄはイミダゾリルである。
【０１２３】
別の実施形態では、Ｄはベンゾイミダゾリルである。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｄは
【化２７】
2012528195.tif 000029
【０１２５】
である
さらに別の実施形態では、Ｄは
【化２８】
2012528195.tif 000030
【０１２６】
である。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｄは
【化２９】
2012528195.tif 000031
【０１２８】
である。
【０１２９】
一実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｌ１は−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１３２】
別の実施形態では、Ｌ１は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１３３】
さらに別の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、二重結合はシス配置である。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、二重結合はトランス配置である。
【０１３６】
さらなる実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３７】
別の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３８】
一実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｌ２はＣ≡Ｃ−である。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｌ２は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１４１】
さらに別の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、二重結合はシス配置である。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、二重結合はトランス配置である。
【０１４４】
さらなる実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４５】
一実施形態において、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は結合以外である。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｌ１が結合であり、Ｌ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−または−Ｃ（ＮＲ１４）−である。
【０１４７】
一実施形態において、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合以外である。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｌ２が結合であり、Ｌ１が−ＣＨ２−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−または−Ｃ（ＮＲ１４）−である。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｌ１とＬ２のどちらも結合でない。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１５１】
別の実施形態では、Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１５２】
さらなる実施形態では、Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方は結合以外であるようになっている。
【０１５３】
一実施形態において、Ｌ１とＬ２は各々、独立して、結合、
【化３０】
2012528195.tif 000032
【０１５４】
から選択される。
【０１５５】
さらに別の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々、独立して、
【化３１】
2012528195.tif 000033
【０１５６】
から選択される。
【０１５７】
さらに別の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々、独立して、結合、
【化３２】
2012528195.tif 000034
【０１５８】
から選択され、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方は結合以外であるようになっている。
【０１５９】
さらに別の実施形態では、Ｌ１とＬ２の一方が結合であり、他方は
【化３３】
2012528195.tif 000035
【０１６０】
から選択される。
【０１６１】
一実施形態において、Ｌ１とＬ２の一方が結合であり、Ｌ１とＬ２の他方は
【化３４】
2012528195.tif 000036
【０１６２】
から選択され、Ｂは以下の基：
【化３５】
2012528195.tif 000037
【０１６３】
から選択され、ここで、各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、任意の隣接する環に連結され得る。
【０１６４】
一実施形態において、ＡとＤは各々、独立して、５員単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
【０１６５】
別の実施形態では、ＡとＤは各々、独立して、５員単環式ヘテロアリールまたは９員二環式ヘテロアリールである。
【０１６６】
別の実施形態では、ＡとＤのうちの一方が５員単環式ヘテロアリールであり、他方は９員二環式ヘテロアリールである。
【０１６７】
一実施形態において、ＡとＤは各々、独立して、イミダゾリルまたはベンゾイミダゾリルである。
【０１６８】
別の実施形態では、ＡおよびＤは各々、イミダゾリルである。
【０１６９】
別の実施形態では、ＡとＤが各々、ベンゾイミダゾリルである。
【０１７０】
さらに別の実施形態では、ＡとＤの一方がイミダゾリルであり、他方がベンゾイミダゾリルである。
【０１７１】
別の実施形態では、ＡおよびＤが各々、独立して、
【化３６】
2012528195.tif 000038
【０１７２】
から選択され、式中、Ｒ１，２は、Ｒ１基（Ａに結合）またはＲ２基（Ｄに結合）のいずれかによる置換を表す。
【０１７３】
別の実施形態では、Ａは
【化３７】
2012528195.tif 000039
【０１７４】
であり、Ｄは
【化３８】
2012528195.tif 000040
【０１７５】
である。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、
【化３９】
2012528195.tif 000041
【０１７７】
から選択される。
【０１７８】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、
【化４０】
2012528195.tif 000042
【０１７９】
から選択される。
【０１８０】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、
【化４１】
2012528195.tif 000043
【０１８１】
から選択される。
【０１８２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１とＲ２が、各々
【化４２】
2012528195.tif 000044
【０１８３】
である。
【０１８４】
一実施形態において、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化４３】
2012528195.tif 000045
【０１８５】
から選択される。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化４４】
2012528195.tif 000046
【０１８７】
から選択される。
【０１８８】
別の実施形態では、Ｒ５が各出現につき、独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（アルキル）−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルであり、ここで、Ｒ２０は各出現につき、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ２１は各出現につき、独立して、フェニルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１８９】
別の実施形態では、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化４５】
2012528195.tif 000047
【０１９０】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキルである。
【０１９１】
別の実施形態では、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化４６】
2012528195.tif 000048
【０１９２】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである。
【０１９３】
別の実施形態では、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化４７】
2012528195.tif 000049
【０１９４】
である。
【０１９５】
一実施形態では、Ａが
【化４８】
2012528195.tif 000050
【０１９６】
であり、Ｄが
【化４９】
2012528195.tif 000051
【０１９７】
であり、Ｒ５が各出現につき、
【化５０】
2012528195.tif 000052
【０１９８】
である。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、
【化５１】
2012528195.tif 000053
【０２００】
から選択され、Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化５２】
2012528195.tif 000054
2012528195.tif 000055
【０２０１】
から選択される。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ１は各々、独立して、
【化５３】
2012528195.tif 000056
【０２０３】
から選択され、Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化５４】
2012528195.tif 000057
【０２０４】
から選択される。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、
【化５５】
2012528195.tif 000058
【０２０６】
から選択され、Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化５６】
2012528195.tif 000059
【０２０７】
から選択される。
【０２０８】
さらに別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、
【化５７】
2012528195.tif 000060
【０２０９】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、独立して
【化５８】
2012528195.tif 000061
【０２１０】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキルである。
【０２１１】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が各々、
【化５９】
2012528195.tif 000062
【０２１２】
であり、Ｒ５が各出現につき、
【化６０】
2012528195.tif 000063
【０２１３】
である。
【０２１４】
一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化６１】
2012528195.tif 000064
【０２１５】
から選択される。
【０２１６】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、
【化６２】
2012528195.tif 000065
【０２１７】
である。
【０２１８】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、
【化６３】
2012528195.tif 000066
【０２１９】
である。
【０２２０】
さらに別の実施形態では、Ａ−Ｒ１とＤ−Ｒ２の一方が
【化６４】
2012528195.tif 000067
【０２２１】
であり、Ａ−Ｒ１とＤ−Ｒ２の他方が
【化６５】
2012528195.tif 000068
【０２２２】
である。
【０２２３】
一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化６６】
2012528195.tif 000069
【０２２４】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化６７】
2012528195.tif 000070
【０２２５】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキルである。
【０２２６】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化６８】
2012528195.tif 000071
【０２２７】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化６９】
2012528195.tif 000072
【０２２８】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである。
【０２２９】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化７０】
2012528195.tif 000073
【０２３０】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化７１】
2012528195.tif 000074
【０２３１】
である。
【０２３２】
一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化７２】
2012528195.tif 000075
【０２３３】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、
【化７３】
2012528195.tif 000076
【０２３４】
である。
【０２３５】
一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、
【化７４】
2012528195.tif 000077
【０２３６】
であり、Ｒ５が各出現につき、
【化７５】
2012528195.tif 000078
【０２３７】
である。
【０２３８】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、
【化７６】
2012528195.tif 000079
【０２３９】
であり、Ｒ５が各出現につき、
【化７７】
2012528195.tif 000080
【０２４０】
である。
【０２４１】
一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化７８】
2012528195.tif 000081
【０２４２】
から選択され、Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化７９】
2012528195.tif 000082
【０２４３】
2012528195.tif 000083
【０２４４】
から選択され、
Ｂは以下の基：
【化８０】
2012528195.tif 000084
2012528195.tif 000085
【０２４５】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る。
【０２４６】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化８１】
2012528195.tif 000086
【０２４７】
から選択され、Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化８２】
2012528195.tif 000087
【０２４８】
から選択され、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキルであり；
Ｂは以下の基：
【化８３】
2012528195.tif 000088
【０２４９】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る。
【０２５０】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化８４】
2012528195.tif 000089
【０２５１】
から選択され、Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化８５】
2012528195.tif 000090
【０２５２】
から選択され、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキルであり；
Ｂは以下の基：
【化８６】
2012528195.tif 000091
【０２５３】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る。
【０２５４】
Ｌ１およびＬ２は各々、独立して、
【化８７】
2012528195.tif 000092
【０２５５】
から選択される。
【０２５６】
一実施形態では、Ａは
【化８８】
2012528195.tif 000093
【０２５７】
であり、Ｄは
【化８９】
2012528195.tif 000094
【０２５８】
であり、
Ｂは以下の基：
【化９０】
2012528195.tif 000095
【０２５９】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得る。
【０２６０】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化９１】
2012528195.tif 000096
【０２６１】
から選択され、
Ｂは以下の基：
【化９２】
2012528195.tif 000097
【０２６２】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方が結合以外であるようになっており；Ｒ５は各出現につき、独立して、
【化９３】
2012528195.tif 000098
2012528195.tif 000099
【０２６３】
から選択される。
【０２６４】
別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化９４】
2012528195.tif 000100
【０２６５】
から選択され、
Ｂは以下の基：
【化９５】
2012528195.tif 000101
【０２６６】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方が結合以外であるようになっており；Ｒ５は各出現につき、
【化９６】
2012528195.tif 000102
【０２６７】
である。
【０２６８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１個以上の水素原子がジューテリウム原子で置き換えられている。
【０２６９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、可変部Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して選択される。
【０２７０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に精製された形態である。
【０２７１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化９７】
2012528195.tif 000103
【０２７２】
を有するもの、およびその薬学的に許容され得る塩であり、
（式中、
Ａが、
【化９８】
2012528195.tif 000104
【０２７３】
であり、Ｂが、
【化９９】
2012528195.tif 000105
【０２７４】
から選択され、ここで、図示した各基の利用可能な２つの結合のうち、いずれか一方は、Ｂの両側の２つの基のいずれかに連結され得；
Ｄは、
【化１００】
2012528195.tif 000106
【０２７５】
であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｌ１とＬ２の少なくとも一方が結合以外であるようになっており；
Ｒ１は
【化１０１】
2012528195.tif 000107
【０２７６】
であり、
Ｒ２は
【化１０２】
2012528195.tif 000108
【０２７７】
であり、Ｒ５は各出現につき、独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（アルキル）−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルであり；
Ｒ２０は各出現につき、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２１は各出現につき、独立して、フェニルまたは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２７８】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態（ｅｍｄｏｄｉｍｅｎｔ）では、
Ａは
【化１０３】
2012528195.tif 000109
【０２７９】
である。
【０２８０】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ａは
【化１０４】
2012528195.tif 000110
【０２８１】
である。
【０２８２】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ｂは
【化１０５】
2012528195.tif 000111
【０２８３】
である。
【０２８４】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ｂは
【化１０６】
2012528195.tif 000112
【０２８５】
である。
【０２８６】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ｄは
【化１０７】
2012528195.tif 000113
【０２８７】
である。
【０２８８】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ｄは
【化１０８】
2012528195.tif 000114
【０２８９】
である。
【０２９０】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ｌ１が結合であり、Ｌ２が結合以外である。
【０２９１】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１が結合であり、Ｌ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０２９２】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ｌ２が結合であり、Ｌ１が結合以外である。
【０２９３】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２が結合であり、Ｌ１が−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
【０２９４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、Ｌ１とＬ２のどちらもが結合でない。
【０２９５】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１とＲ２の一方が
【化１０９】
2012528195.tif 000115
【０２９６】
であるが、両方ではない。
【０２９７】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、各々、
【化１１０】
2012528195.tif 000116
【０２９８】
である。
【０２９９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化１１１】
2012528195.tif 000117
【０３００】
から選択される。
【０３０１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、Ｒ５は各出現につき、独立して、
【化１１２】
2012528195.tif 000118
【０３０２】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキルである。
【０３０３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、Ｒ５は各出現につき、
【化１１３】
2012528195.tif 000119
【０３０４】
である。
【０３０５】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化１１４】
2012528195.tif 000120
【０３０６】
から選択される。
【０３０７】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化１１５】
2012528195.tif 000121
【０３０８】
から選択され、Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化１１６】
2012528195.tif 000122
【０３０９】
から選択される。
【０３１０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、Ｒ５は各出現につき、独立して、
【化１１７】
2012528195.tif 000123
【０３１１】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキルである。
【０３１２】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、Ｒ５は各出現につき、独立して、
【化１１８】
2012528195.tif 000124
【０３１３】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである。
【０３１４】
さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、Ｒ５は各出現につき、
【化１１９】
2012528195.tif 000125
【０３１５】
である。
【０３１６】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化１２０】
2012528195.tif 000126
【０３１７】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化１２１】
2012528195.tif 000127
【０３１８】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキルである。
【０３１９】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化１２２】
2012528195.tif 000128
【０３２０】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化１２３】
2012528195.tif 000129
【０３２１】
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである。
【０３２２】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化１２４】
2012528195.tif 000130
【０３２３】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化１２５】
2012528195.tif 000131
【０３２４】
である。
【０３２５】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化１２６】
2012528195.tif 000132
【０３２６】
から選択され、Ｒ５が各出現につき、
【化１２７】
2012528195.tif 000133
【０３２７】
である。
【０３２８】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、
【化１２８】
2012528195.tif 000134
【０３２９】
であり、Ｒ５が各出現につき、
【化１２９】
2012528195.tif 000135
【０３３０】
である。
【０３３１】
式（Ｉａ）の化合物の一実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、
【化１３０】
2012528195.tif 000136
【０３３２】
であり、Ｒ５が各出現につき、
【化１３１】
2012528195.tif 000137
【０３３３】
である。
【０３３４】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態では、Ａ−Ｒ１およびＤ−Ｒ２が各々、独立して、
【化１３２】
2012528195.tif 000138
【０３３５】
から選択され、Ｂは
【化１３３】
2012528195.tif 000139
【０３３６】
であり、
Ｒ５は各出現につき、独立して：
【化１３４】
2012528195.tif 000140
【０３３７】
から選択される。
【０３３８】
本発明の他の実施形態としては、以下のもの：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、該組合せがＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害、あるいはＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇ）被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置および／または低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｋ）対象に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の尤度もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置および／または低減方法が挙げられる。
【０３３９】
また、本発明は、（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害、あるいは（ｂ）ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用（ｉ）、該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬としての使用（ｉｉ）、あるいは該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬の調製における使用（ｉｉｉ）のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【０３４０】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）〜（ｋ）に示した医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型または特徴のうちの１つである化合物である。このような実施形態ではすべて、化合物は、薬学的に許容され得る塩または水和物（適宜）の形態で使用してもよい。
【０３４１】
上記に示した化合物の実施形態では、各実施形態を１つ以上の他の実施形態と組み合わせてもよいことが理解されよう（かかる組合せによって安定な化合物が得られ、該実施形態の記載と整合する範囲で）。さらに、上記に（ａ）〜（ｋ）として示した組成物および方法の実施形態は、該化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態）を含むと理解されることが理解されよう。
【０３４２】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下の表に示す化合物１〜５８およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【化１３５】
2012528195.tif 000141
2012528195.tif 000142
2012528195.tif 000143
2012528195.tif 000144
2012528195.tif 000145
2012528195.tif 000146
2012528195.tif 000147
2012528195.tif 000148
2012528195.tif 000149
【０３４３】
式（Ｉ）の化合物の作製方法
式（Ｉ）の化合物は、既知の出発材料または容易に調製される出発材料から、有機合成の当業者に知られた方法に従って調製され得る。
【０３４４】
式（Ｉ）の化合物の作製に有用な方法を以下の実施例に示し、スキーム１〜６に一般化する。択一的な合成経路および類似構造は、有機合成の技術分野の当業者に自明であろう。化合物は、あらゆる立体異性体および互変異性形態が想定される。
【０３４５】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の作製のために有用な中間体である式Ａ３の化合物の作製に有用な方法を示す。
【０３４６】
スキーム１
【化１３６】
2012528195.tif 000150
【０３４７】
（式中、Ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである）
式Ａ３のブロモアセチル誘導体が容易に入手可能でない場合、これは、周知の方法（例えば、Ｋｒｉｃｋａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，８５９−８６３（１９７３），およびＫｒｉｃｋａら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．，７４，１０１−１２３，（１９７４）に記載のもの）を用いた、式Ａ１の臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールに対するフリーデル−クラフツアシル化によって、式Ａ２のアシル化生成物を得ることにより調製され得る。次いで、式Ａ２の化合物は臭素化され（例えば、臭素含有酢酸；Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＣｕＢｒ２；またはトリメチルフェニルアンモニウムトリトリブロミドを使用）、式Ａ３の化合物が得られ得る。
【０３４８】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物の作製のために有用な中間体である式Ａ３の化合物の作製に有用な択一的な方法を示す。
【０３４９】
スキーム２
【化１３７】
2012528195.tif 000151
【０３５０】
（式中、Ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである）
式Ｂ１の化合物のブロモまたはヨード基は、パラジウム（ＩＩ）の存在下、Ｂ１と市販の（α−エトキシビニル）トリブチルスタンナンとの反応によって、式Ｂ２のエトキシビニル誘導体に変換され得る。次いで、式Ｂ２の化合物は臭素化され（例えば、臭素含有酢酸；Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＣｕＢｒ２；またはトリメチルフェニルアンモニウムトリトリブロミドを使用）、式Ａ３の化合物が得られ得る。
【０３５１】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物の作製のために有用な中間体である式Ｃ４の化合物の作製に有用な択一的な方法を示す。
【０３５２】
スキーム３
【化１３８】
2012528195.tif 000152
【０３５３】
（式中、Ｘはハライドまたは−ＯＴｆであり；Ｚは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；ＰＧは第２級アミン保護基であり；Ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである）
式Ｃ１のブロモアセチル官能性付与化合物（市販品またはスキーム１および２に記載の方法を用いて作製）を、第３級アミン塩基の存在下、Ｎ−保護アミノ酸（Ｚ＝ＯであるＣ２の化合物が得られる）またはアミド誘導体（Ｚ＝ＮＨであるＣ２の化合物が得られる）と反応させると、式Ｃ２の化合物が得られ得る。式Ｃ２の化合物を、酢酸アンモニウムなどのアンモニア源の存在下で加熱すると、式Ｃ３のイミダゾールの化合物が得られ得る。式Ｃ３の化合物は、次いで、パラジウム触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３など）の存在下、例えば、ビス（ピナコラト（ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ））ジボロンを用いて式Ｃ４のボロン酸化合物などの有機金属に変換され得る。
【０３５４】
スキーム４は、式中において環Ｄがイミダゾールであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ４が含窒素ヘテロシクロアルキル環である式（Ｉ）の化合物の調製に有用な方法を示す。
【０３５５】
スキーム４
【化１３９】
2012528195.tif 000153
【０３５６】
（式中、ＰＧは第２級アミノ保護基であり；Ｌ１’およびＬ１’’は以下に記載するとおりであり；Ｌ１、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである）
該方法の一例では、一般構造Ｄ１の適切に置換された化合物を一般構造Ｃ３の中間体と反応させて式Ｄ２の化合物（これは、式中において環Ｄがイミダゾールであり、Ｌ２が結合であり、Ｒ４が含窒素ヘテロシクロアルキル環である式（Ｉ）の化合物に相当する）を得る。リンカーＬ１が環Ｂに、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−またはアセチレンを介して結合されている場合、一般構造Ｄ２の化合物は、既知のカストロ−ステファンズ（Ｓｔｅｖｅｎｓ）反応（すなわち、Ｐｄ（Ｏ）、Ｃｕ（Ｉ）、アミン；Ｃａｓｔｒｏら  Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９６３，２８，３１３６およびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３巻，第２章参照）を用いて、式Ｃ４の化合物と、式中においてＬ１’が−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）Ｈまたは末端アセチレンである式Ｄ３の化合物との反応によって調製され得る。リンカーＬ１がアルキレン基である場合、これは、パラジウム触媒の存在下で圧力下での水素への曝露などの還元方法によって、対応するアルケニレンまたはアルキニレン類似体の還元によって調製され得る。リンカーＬ１が環Ｂに窒素原子、酸素原子または窒素もしくは酸素原子で終結する鎖を介して結合されている場合、一般構造Ｄ１の中間体を一般構造Ｃ３の化合物に、対応するアミンまたはアルコールをアリールハライドとともに加熱することなどの直接的な方法によってカップリング（遷移金属媒介性）させると、一般構造Ｄ２の化合物が得られ得る（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９９６，１１８，７２１５）。窒素または酸素連結化合物を調製するための択一的な方法は、式中においてＸが−ＯＨまたは−ＮＨ２であるＣ３の調製のための出発物質を使用し、次いでアルキル化し、構造Ｄ２の化合物を得ることである。Ｃ３においてハライドであるＸ基を、次いで、ヒドロキシルまたはアミン基に変換し、次いでアルキル化し、構造Ｄ２の化合物を得る場合の択一的な方法は既知である。アリールジアゾニウム塩をフェノールに加水分解するためのかかる方法の一例（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙおよびそこに挙げられた参考文献）。
【０３５７】
スキーム５は、式中において環Ｄがイミダゾールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ４が含窒素ヘテロシクロアルキル環である式（Ｉ）の化合物の調製に有用な方法を示す。
【０３５８】
スキーム５
【化１４０】
2012528195.tif 000154
【０３５９】
（式中、Ｘはハライドまたは−ＯＴｆであり；ＰＧは第２級アミノ保護基であり；Ｘ’は、クロスカップリング反応に参与し得る官能基であり；Ａ、ＢおよびＬ２は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである）。
【０３６０】
式Ｅ１の化合物を、式中においてＸ’がクロスカップリング反応に参与し得る官能基である式Ｅ２の化合物とカップリングさせると、式Ｅ３の化合物が得られ得る。式中においてＡがイミダゾールであり、Ｘ’がブロミドである化合物は、Ｂａｃｈａｎｄらに対する米国特許出願公開第２００９／００６８１４０号に記載されている。式Ｅ１の化合物をカップリング反応前に官能性付与しなかった場合、有機合成の技術分野においてよく知られた適切な方法を用いて、最終の式（Ｉ）の化合物が調製され得る。環Ａが上記に定義したＲ１を有するＮＨを含む場合のＥ３の官能性付与は、アルキル化法（非求核性塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下でのアルキルハライド）またはアミド形成について上記のアシル化法によって行なわれ得る。上記に定義したＲ３置換基を有するＥ３の官能性付与は、アルキル化法（塩基（例えば、ＬＤＡ）の存在下でのアルキルハライド）、酸化法（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、またはアミド形成について上記のアシル化法によって行なわれ得る。式Ｅ３の化合物は、保護基ＰＧが除去除去されていることが必要な場合があり得る。かかる場合、例えば、ＰＧがｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である場合、ＨＣｌなどの強酸含有ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸含有エーテルでのＥ３の処理を用いて保護基を除去すると、対応するＮＨ類似体が得られ得る。
【０３６１】
スキーム６は、式中においてＤがイミダゾリルでありＲ４が含窒素ヘテロシクロアルキル基である式（Ｉ）の化合物の作製のために有用な方法を示す。
【０３６２】
スキーム６
【化１４１】
2012528195.tif 000155
【０３６３】
有機化学分野の当業者には、スキーム１〜６に詳細に記載したものと同様の方法が式Ｆ１の化合物の調製に適用可能であることが認識されよう。例えば、式中においてＡがＲ５置換ピロリジン−ベンゾイミダゾリル系であり、Ｌ１がメチレン基であり、Ｂがフェニル環であり、Ｌ２’が−Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＳｎＢｕ３である式Ｆ４の適切に置換された二環式環系を、式中においてＸ’がブロミド式Ｆ５の化合物と反応させると、化合物Ｆ１が得られ得る。より詳しくは、ビニル−スズ試薬のカップリングに好ましい条件が概説されている（Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８６，２５，５０８）。式中においてＬ２が−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である式Ｆ１の化合物の水素化により、式中においてＬ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｆ１の化合物が得られる。式中においてＬ２が−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である式Ｆ１の化合物のワッカー酸化により、式中においてＬ２が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｆ１の化合物が得られる。式Ｆ１の化合物のさらなる官能性付与は、以下の実施例に例示するように、脱保護および適切なＲ５置換基との反応によって行なわれ得る。
【０３６４】
上記のスキーム１〜６に示した出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）などの市販の供給元から入手可能なもの、または有機合成の当業者によく知られた方法を用いて調製され得るもののいずれかである。
【０３６５】
想定される一部の化合物では、Ｒ３および／またはＲ４は窒素原子を含み、これは、アミノ酸由来中間体、例えば、プロリン、４，４−ジフルオロプロリン、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなどから合成され得る。かかるアミノ酸誘導体の調製のための方法は、一般的な文献ならびにＢａｃｈａｎｄらに対する米国特許出願公開第２００９／００６８１４０号に記載されている。
【０３６６】
式中においてＲ５が水素以外である想定される化合物を調製するための方法は、有機化学の技術分野でよく知られている。具体的には、Ｒ５がアルキル炭素を介して結合されている場合、アルキル化法、例えば、アルキルハライドと塩基、またはアルデヒドと還元剤を用いる反応が、当該技術分野においてよく知られている。さらに、Ｒ５がカルボニル炭素を介して結合されている場合、例えば、保護型カルボン酸と活性化試薬を用いるアシル化法が、有機合成の技術分野においてよく知られている。カルボン酸が保護型アミノ酸である場合、好ましい方法としては、非求核性アミン塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下、極性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジオキサン）中でのＤＥＣＩ、ＨＡＴＵまたはＰｙＢｒｏｐの使用が挙げられる。
【０３６７】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の化合物のコア（Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−Ｄ部分）の合成において、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）の必要性が生じることがあり得ることが認識されよう。想定される化合物の種々の官能基に対する好適な保護基ならびにその組込みおよび除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）を見るとよい。
【０３６８】
また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択にもよるが、式（Ｉ）の想定される化合物の合成の存在し得る経路は１つである方が望ましいであろうことが認識されよう。かかるものの一例は、Ｒ５置換基が塩基感受性であり、環Ｂを形成するために使用される環化法が強塩基によって媒介される場合であり得る。有機合成の技術分野の当業者であれば、Ｒ５置換基を付加する前に環Ｂを構築する合成の計画がなされ得よう。
【０３６９】
さらに、当業者には、想定される特定の式（Ｉ）の化合物の合成では、官能基の不適合性を回避するために、必要とされる合成工程の順序が以下の実施例と異なることがあり得ることが認識されよう。かかるものの一例は、Ｒ１置換基が塩基感受性であり、Ｒ３が塩基感受性でなく、Ｒ３の付加に選択される方法が塩基によって媒介される場合であり得る。有機合成の技術分野の当業者であれば、Ｒ１置換基の付加の前にＲ３をコアに結合させる合成の計画がなされ得よう。
【０３７０】
本発明において想定される環系の調製は、文献および要約集、例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｉ版、ＩＩ版およびＩＩＩ版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編に記載されている。有機化学分野の当業者には、一部の場合において、想定される本発明の環の１つ以上は、有機合成の技術分野においてよく知られた環化方法または転位反応によって構築され得ることが認識されよう。芳香族および複素環式芳香族環は、当該技術分野でよく知られた付加環化反応（ディールス・アルダー反応、ヘテロディールス・アルダー反応、双極付加（２＋２および２＋３）反応ならびに付加環化反応が挙げられる）によって形成され得る。複素環式芳香族環は、多くの場合、環化反応の後、水の除去（例えば、アルデヒドとアミンの分子間反応後、水分減少など）によって調製され得る。シクロアルキル環およびヘテロシクロアルキル環は、関連芳香族類似体の還元によって調製され得る。また、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、環化反応によっても調製され得る。環化反応の例としては、ハライドであるアミンアニオンの分子間反応、または還元的アミノ化条件（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド）下でのアミンとアルデヒドとの反応が挙げられる。かかる別の環化反応は、ヒドロキシルアニオンとハライドとのの分子間反応である。酸素含有ヘテロシクロアルキル環は、転位反応によって調製され得る。かかる転位反応の一例は、環状ケトンのバイヤー・ビリガー転位によるラクトンの形成である。このような方法は、有機化学の技術分野で周知（ｗｅｌｌ）であり、文献および要約集、例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｉ版、ＩＩ版およびＩＩＩ版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編に記載されており、本発明において想定される環系が調製される。
【０３７１】
本発明において想定される環系の機能化は、文献および要約集、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｉ版、ＩＩ版およびＩＩＩ版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編に記載されている。有機化学分野の当業者には、Ｘ−Ａなどの官能性付与した予備形成環を用いて、Ｘ’−Ｌ１−Ｂ、Ｘ’−Ｌ１−Ｂ−Ｄ、Ｘ’−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−Ｄ、またはＸ’−Ｂ−Ｌ２−Ｄ（式中、ＸおよびＸ’は、クロスカップリング反応を行ない得る好適な官能基であり、Ａ、ＢおよびＤは上記に定義したとおりである）とカップリングさせてもよいことが認識されよう。遷移金属媒介性カップリング化学反応に参与し得るかかる好適な官能基の組の一例は、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏアルキル）２，−Ｂ（Ｎ−メチルイミノ二酢酸）、Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌである。遷移金属媒介性カップリング反応に参与し得る好適な官能基の別の組は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯ−トリフラートである。クロスカップリング反応のためのよく知られた条件は、ＸおよびＸ’が各々、異なる官能基の組から選択される場合（ｗｅｒｅ）である。クロスカップリング反応のための他の知られた条件は、両パートナーがハライドの場合である。最近、Ｎ−メチルイミノ二酢酸ボロネートの知得および使用が、Ｍ．Ｂｕｒｋｅら  ｉｎ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２００９  ｗｅｂ  ｅｄｉｔｉｏｎ  １０．１０２１／ｊａ９０１４１６ｐによって報告された。好適なクロスカップリング方法としては、限定されないが、スティルカップリング（Ｃｈｏｓｈｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：２５３５−２５４３（１９９７）およびＳｃｏｔｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６：４６３０（１９８４）参照）、鈴木−宮浦（Ｍｉａｙｕｒａ）カップリング（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ  ２００１，４０，４５４４）、根岸カップリング（Ｚｈｏｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７：１２５３７−１２５３０（２００３）参照）、ならびに熊田カップリング（Ｋｕｍａｄａ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５２：６６９（１９８０）およびＦｕら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１４：４３６３（２００２）参照）が挙げられる。
【０３７２】
また、必要とされる置換パターンの操作は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版，ＤＨ  Ｒ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，」Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編ならびにＭ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，」Ｗｉｌｙ−ＣＶＨにより出版．Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ編および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」などの要約集にまとめられた入手可能な化学文献に記載されている。第６ｔｈ版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版（２００７）。
【０３７３】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の特定の化合物の合成において、アミド結合の構築が必要であることが認識されよう。かかるアミド結合の作製に有用な方法としては、限定されないが、反応性カルボキシル誘導体（例えば、酸ハライド、もしくは高温のエステル）の使用、または酸とアミン含有カップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）の使用が挙げられる。
【０３７４】
有機合成の技術分野の当業者には、特定の式（Ｉ）の化合物の合成には、炭素−窒素または炭素−酸素結合が必要とされることが認識されよう。炭素−酸素結合の構築のための方法の一例としては、かかる官能基内にカルボン酸またはアルコールとして存在している酸素原子と、脱離基で官能性付与された炭素原子を含む化合物との、塩基（炭酸セシウムまたはＬＤＡなど）の存在下での反応が挙げられる。炭素−窒素結合の構築のための方法の一例としては、かかる官能基内にアミドまたはアミンとして存在しているアミン原子と、脱離基で官能性付与された炭素原子を含む化合物との、塩基（炭酸セシウムまたはＬＤＡなど）の存在下での反応が挙げられる。典型的な脱離基としては、限定されないが、ハライドまたはＯ−メシラートが挙げられる。
【０３７５】
使用する出発材料、および上記のスキーム１〜６に示した方法を用いて調製される中間体は、所望により、慣用的な手法、例えば限定されないが、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを用いて単離し、精製してもよい。かかる物質は、慣用的な手段、例えば、物理定数およびスペクトルデータを用いて特性評価され得る。
【実施例】
【０３７６】
一般方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受領したとおりのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、後述のようにして調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）において取得し、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場ｐｐｍとして、プロトン数、多重度および結合定数（単位：ヘルツで括弧内に表示）とともに報告している。ＬＣ／ＭＳデータを示している場合、解析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析装置およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−終了を用いて行なった。保持時間および親イオンの観測値を示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパック順相シリカを用いて行なった。特に記載のない限り、溶出は、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用した。逆相ＨＰＬＣはＣ１８カラムを用いて行ない、特に記載のない限り、９５％アセトニトリル／５％水から１０％アセトニトリル／９０％水での溶出を使用した。
【０３７７】
実施例１
中間化合物Ｉｎｔ−１ａの調製
【化１４２】
2012528195.tif 000156
【０３７８】
Ｌ−バリン（１０．０ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液のＮａＯＨ（８６ｍＬ）溶液に、室温で、固体の炭酸ナトリウム（４．６０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃（氷浴）まで冷却し、次いで、クロロギ酸メチル（７．２０ｍＬ，９３．６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、室温でさらに４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を０  °Ｃまで冷却し、次いで濃塩酸（１８ｍＬ，２１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１ａを得（１３．５ｇ，９０％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０３７９】
以下の中間体は、すぐ上に記載の方法を用いて、Ｌ−バリンと、それぞれ、クロロギ酸イソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．）、クロロギ酸２−メトキシエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）または１−メチルシクロプロピルヒドロキシスクシンイミドとの反応によって調製され得る。
【化１４３】
2012528195.tif 000157
【０３８０】
実施例２
中間化合物Ｉｎｔ−２ａの調製
【化１４４】
2012528195.tif 000158
【０３８１】
Ｄ−フェニルグリシン（１０．０ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２１．２ｇ，２６５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液に、０  °Ｃで、クロロギ酸メチル（１０．２ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。得られた混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、次いで、濃塩酸（２５ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を用いて酸性化した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−２ａを得（１２．６ｇ，９１％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０３８２】
以下の中間体は、すぐ上に記載の方法を用いて、Ｌ−アラニンおよび４−Ｆフェニルグリシンのそれぞれと、クロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．）との反応によって調製され得る。
【化１４５】
2012528195.tif 000159
【０３８３】
実施例３
中間化合物Ｉｎｔ−３ａの調製
【化１４６】
2012528195.tif 000160
【０３８４】
Ｄ−フェニルグリシン（２０．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（６６ｍＬ，８１４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ担持炭素（８．０ｇ，ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）の混合物の溶液を水素化振盪機に入れ、３５〜４０ｐｓｉの水素圧雰囲気下で４時間振盪した。次いで、反応液を窒素でフラッシュし、セライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−３ａ（２９．７ｇ，定量的）を白色固形物として得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０３８５】
実施例４
中間化合物Ｉｎｔ−４ｅの調製
【化１４７】
2012528195.tif 000161
【０３８６】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ａの合成
【化１４８】
2012528195.tif 000162
【０３８７】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１０．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，Ｈａｍａｄａら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；１１；２０；２００９；４６６４−４６６７に記載の方法に従って調製）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−２０℃で、テトラメチルグアニジン（４．２０ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４ａ）（３．１ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、約１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機系混合物を水（３×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  ３３０  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から３５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）、化合物Ｉｎｔ−４ａを白色固形物として得た（６１５ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，７Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
【化１４９】
2012528195.tif 000163
【０３８８】
化合物Ｉｎｔ−４ａ（２．４３ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）（事前にＮ２をパージ）溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４８７ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物をＰａｒｒ振盪装置内で、５０ｐｓｉのＨ２下、１８時間振盪させた。水素を排出させた後、この懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−４ｂを白色固形物として得た（１．３０ｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
【化１５０】
2012528195.tif 000164
【０３８９】
５０％パラジウム担持炭素（１０％湿潤，２００ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、窒素下、Ｉｎｔ−４ｂ（１．０６ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、この溶液を真空下に３０秒間置き、次いで、水素ガスバルーンに２時間開放した。水素を排出させた後、この懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−４ｃを無色の油状物として得た（５８５ｍｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１ｄの合成
【化１５１】
2012528195.tif 000165
【０３９０】
化合物Ｉｎｔ−４ｃ（５８５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７１０ｍＬ，５．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．２９０ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  ２４  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から３％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、化合物Ｉｎｔ−４ｄを無色の油状物として得た（６００ｍｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．２７−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，４Ｈ）．
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−４ｅの合成
【化１５２】
2012528195.tif 000166
【０３９１】
化合物Ｉｎｔ−４ｄ（６００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１８ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、半分の容量になるまで真空濃縮した。次いで、この水性混合物を、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−４ｅをオフホワイト色固形物として得た（４８５ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例５
中間化合物Ｉｎｔ−５ｆの調製
【化１５３】
2012528195.tif 000167
【０３９２】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−５ａの合成
【化１５４】
2012528195.tif 000168
【０３９３】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．５０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−２０℃で、テトラメチルグアニジン（６２５μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９２ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、約１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）を添加し、有機系混合物を水（３×２０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  ４０  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から３５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）、化合物Ｉｎｔ−５ａを白色の半固形物として得た（１．１ｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，７Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−５ｂの合成
【化１５５】
2012528195.tif 000169
【０３９４】
化合物Ｉｎｔ−５ａ（１．３０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液にＮ２をパージし、得られた溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１９７ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を、水素雰囲気下、Ｐａｒｒ振盪装置内で１８時間、５０ｐｓｉにて振盪させた。水素を排出させた後、この懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−５ｂを無色の油状物として得た（１．００ｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−５ｃの合成
【化１５６】
2012528195.tif 000170
【０３９５】
５％パラジウム担持炭素（１０％湿潤，２５０ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、Ｉｎｔ−５ｂ（１．００ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、この溶液を真空下に３０秒間置き、次いで、水素ガスバルーンに２時間開放した。水素を排出させた後、この懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−５ｃを無色の油状物として得た（６７０ｍｇ，定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，５Ｈ）．
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−５ｄの合成
【化１５７】
2012528195.tif 000171
【０３９６】
化合物Ｉｎｔ−５ｃ（６７０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５２０ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．２１０ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  ２４  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から３％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、オフホワイト色固形物として得た（５１５ｍｇ，６３％）。
【０３９７】
このオフホワイト色固形物（３００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮し、固形物を得た。この残渣にトリエチルアミン（０．７６０ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を添加した後、無水酢酸（０．０８６ｍＬ，０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  １２  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から４％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、化合物Ｉｎｔ−５ｅを無色の油状物として得た（２４７ｍｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−５ｆの合成
【化１５８】
2012528195.tif 000172
【０３９８】
化合物Ｉｎｔ−５ｅ（２４７ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、次いで、半分の容量になるまで真空濃縮した。次いで、この水性混合物を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−５ｆをオフホワイト色固形物として得た（１０６ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．５２−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８１（Ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２１（ｍ，３Ｈ）．
実施例６
中間化合物Ｉｎｔ−６ａの調製
【化１５９】
2012528195.tif 000173
【０３９９】
化合物Ｉｎｔ−１４ａ（５．１０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリナール（４．５０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）と酢酸（２００ｍＬ）の混合物を、室温でヨウ素（６００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を撹拌し、フリットガラス気泡発生器からの空気で７時間、起泡させた。次いで、これを真空濃縮し、生成物を、シリカゲル上でのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−６ａ（４．３７ｇ，５３％）を得た。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．２、３６８．２．
実施例７
中間化合物Ｉｎｔ−７ｄの調製
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−７ｂの合成
【化１６０】
2012528195.tif 000174
【０４００】
オーバーヘッドスターラーおよびＮ２供給口を取り付けた２Ｌ容３つ口丸底フラスコに、塩化オキサリル（１３０ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を仕込んだ。この溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ，０．２８ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール（４０ｇ，０．２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、この溶液にトリエチルアミン（１４０ｍＬ，１．００ｍｏｌ）を添加し、フラスコに氷／水浴に移し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで逐次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−７ｃ（４０ｇ）を油状物として得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４０１】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１ｃの合成
【化１６１】
2012528195.tif 000175
【０４０２】
グリオキサール（２．０ｍＬ、水中４０％）を、ＮＨ４ＯＨ（３２ｍＬ）と化合物Ｉｎｔ−７ｂ（８．５６４ｇ，４２．９８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＭｅＯＨ溶液に５分かけて滴下し、次いで、混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した（溶離液は１００％酢酸エチル）後、酢酸エチルから再結晶させ、７ｃを白色の綿毛状固形物として得た（４．４３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．６８／１１．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９／１．１５（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−７ｄの合成
【化１６２】
2012528195.tif 000176
【０４０３】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（８３８．４ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を、分割して１５分かけて、化合物Ｉｎｔ−７ｃ（１．０６ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の冷（氷／水）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７５分間撹拌し、真空濃縮して油状物にした。この粗製生成物を、シリカゲルＲＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）を用いて精製し、モノブロミドを、そのジブロモ類似体（臭素化による）と出発物質から分離した。ＲＰＬＣ溶出液を過剰のＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、揮発性成分を真空除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水間に分配し、水層を水で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−７ｄを白色固形物として得た（３７４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ；水のシグナルと重複），２．２５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９／１．１７（ｓ，３．８Ｈ  ＋  ５．２Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ−７ｄの択一的合成
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−７ｅの合成
【化１６３】
2012528195.tif 000177
【０４０４】
Ｉｎｔ−７ｂ（１４０ｇ，０．５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２００ｇ，１．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２ガス下、周囲温度で約１５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液は酢酸エチル）、２３０ｇの化合物Ｉｎｔ−７ｅを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−７ｄの合成
【化１６４】
2012528195.tif 000178
【０４０５】
Ｉｎｔ−７ｅ（２３０ｇ，０．５８ｍｏｌ）のエタノール／Ｈ２Ｏ（１：１比，３０００ｍｌ）懸濁液に、Ｎａ２ＳＯ３（７３３ｇ，５．８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を穏やかな還流下で約１５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を真空濃縮し、半固形物にした。得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−７ｄを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１７．
実施例８
中間化合物Ｉｎｔ−８ｇの調製
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−８ｂの合成
【化１６５】
2012528195.tif 000179
【０４０６】
ＣＢｚ−プロリン（Ｉｎｔ−８ａ，５０ｇ，０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）／Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソプロピル（２５ｇ，０．２２ｍｏｌ）を氷水浴で滴下した。次いで、得られた溶液を室温まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｎ２（０．２２ｍｏｌ）のエーテル溶液を、Ｎ２ガス発生が止まるまでゆっくり添加した。酢酸（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。次いで、この粗製生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、化合物Ｉｎｔ−８ｂ（３８ｇ，７０％収率）を得た。
【０４０７】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−８ｃの合成
【化１６６】
2012528195.tif 000180
【０４０８】
化合物Ｉｎｔ−８ｂ（３８ｇ，０．１４ｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ水溶液（１１．２ｇ，０．１４ｍｏｌ）を滴下した。１０分後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−８ｃを得た（３０ｇ，６８％収率）。
【０４０９】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−８ｅの合成
【化１６７】
2012528195.tif 000181
【０４１０】
化合物Ｉｎｔ−８ｃ（１０ｇ，３２ｍｍｏｌ）と化合物８ｄ（８．４ｇ，６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密閉チューブ内で１００℃にて約１５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）、化合物Ｉｎｔ−８ｅを得た（６ｇ，５９％収率）。
【０４１１】
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−８ｆの合成
【化１６８】
2012528195.tif 000182
【０４１２】
Ｉｎｔ−８ｅ（４ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６．６ｇ，含有量６０％，１６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、ＳＥＭＣ１（２．４ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）、化合物Ｉｎｔ−８ｆを得た（２ｇ，３４％収率）。
【０４１３】
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−８ｇの合成
【化１６９】
2012528195.tif 000183
【０４１４】
化合物Ｉｎｔ−８ｆ（２ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下、−７８℃（浴）で滴下した。得られた溶液を、この温度で３０分間撹拌した。次いで、ＮＢＳ（０．８９ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、真空濃縮して除去し、粗製残渣を得、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝３：１）、化合物Ｉｎｔ−８ｇを得た（４００ｍｇ，１６．５％）。
【０４１５】
実施例９
中間化合物Ｉｎｔ−９ｅの調製
【化１７０】
2012528195.tif 000184
【０４１６】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−９ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−９ａ（５０．０ｇ，１７９．９ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−９ｂ（４３．０ｇ，１９９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ，２１５．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を室温で約４日間撹拌した。次いで、酢酸エチル（６００ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた溶液をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−９ｃを褐色ゲル状物として得（７４．５ｇ，約１００％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４１７】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−９ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−９ｃ（２０ｇ，粗製，約４８．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２０．０ｇ，２５６．６ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレン（１００ｍＬ）を５００ｍＬ容圧力容器に添加した。得られた混合物を１４０℃で２．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、３３０ｇのＩＳＣＯシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（ヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチル）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−９ｄを橙色固形物として得た（１５．５ｇ，８１％）。
【０４１８】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−９ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−９ｄ（４．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ，１３０．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で約１５時間撹拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−９ｅをオフホワイト色固形物として得（３ｇ，約１００％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４１９】
Ｉｎｔ−９ｆは、Ｎ−ＢＯＣ−トランス−フルオロ−Ｌ−プロリン（市販のもの）から、上記の方法を用いて調製した。
【化１７１】
2012528195.tif 000185
【０４２０】
Ｉｎｔ−９ｇは、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン（市販のもの）から、上記の方法を用いて調製した。
【化１７２】
2012528195.tif 000186
【０４２１】
Ｉｎｔ−９ｈは、ＢＯＣ−ＨＹＰ−ＯＨ（市販のもの）から、上記の方法を用いて調製した。
【化１７３】
2012528195.tif 000187
【０４２２】
Ｉｎｔ−９ｉは、２Ｓ−カルボキシピペリジン（Ｇｕｄａｓｈｅｖａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｔｈｅｒ．１９９６，３１，１５１に記載の方法を用いて調製）から、上記の方法を用いて調製した。
【化１７４】
2012528195.tif 000188
【０４２３】
Ｉｎｔ−９ｊは、２Ｓ−カルボキシ４，４−Ｆピペリジン（中国特許ＣＮ１０１４６２９９９に記載の方法に従って調製）から、上記の方法を用いて調製した。
【化１７５】
2012528195.tif 000189
【０４２４】
Ｉｎｔ−９ｋは、２Ｓ−カルボキシモルホリンから、上記の方法を用いて調製した。
【化１７６】
2012528195.tif 000190
【０４２５】
Ｉｎｔ−９ｌは、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−３−カルボン酸（市販のもの）から、上記の方法を用いて調製した。
【化１７７】
2012528195.tif 000191
【０４２６】
Ｉｎｔ−９ｍは、２（Ｓ）−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販のもの）から、上記の方法を用いて調製した。
【化１７８】
2012528195.tif 000192
【０４２７】
実施例１０
中間化合物Ｉｎｔ−１０ｃの調製
【化１７９】
2012528195.tif 000193
【０４２８】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
【化１８０】
2012528195.tif 000194
【０４２９】
２−アセチル−５−ブロモチオフェン（１０．０ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液に、室温で、臭素（７．７９ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を室温で２０時間撹拌し、次いで真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１０ａを黄色固形物として得（１４．０ｇ，定量的）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４３０】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
【化１８１】
2012528195.tif 000195
【０４３１】
化合物Ｉｎｔ−１０ａ（１３．９ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−プロリン（２２．１ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を添加すると、層を分離した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１０ｂを得（２１．２ｇ，定量的）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４３２】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１０ｃの合成
Ｉｎｔ−１０ｂ（１１．７ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（４３ｇ，５５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２００ｍＬ）懸濁液を１００℃まで加熱し、この温度で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を添加した。層分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を、ＩＳＣＯ  ３３０  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液として１０から８０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物Ｉｎｔ−１０ｃを得た（６．１８ｇ，５６％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．１，４００．１．
実施例１１
中間化合物Ｉｎｔ−１１ｆの調製
【化１８２】
2012528195.tif 000196
【０４３３】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１１ａの合成
【化１８３】
2012528195.tif 000197
【０４３４】
２−アセチルチアゾール（１０．０ｇ，７８．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、室温で、オルトギ酸トリメチル（５２．０ｇ，４８８ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１４．２ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を５０°Ｃに加熱し、この温度で１２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）とブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１１ａを得（１２．１ｇ，９０％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４３５】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１１ｂの合成
【化１８４】
2012528195.tif 000198
【０４３６】
化合物Ｉｎｔ−１１ａ（８．０ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２３．１ｍＬ，２．０Ｍ，４６．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、四臭化炭素（１５．９ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。冷却浴を除き、次いで、反応混合物を、０℃まで自然に昇温させた。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物を、水（１５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ＩＳＣＯ  ３３０  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液として０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物Ｉｎｔ−１１ｂを得た（７．４７ｇ，６５％）。
【０４３７】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１１ｃの合成
【化１８５】
2012528195.tif 000199
【０４３８】
化合物Ｉｎｔ−１１ｂ（７．４７ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（６４ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）を添加した。得られた反応液を室温で１７時間撹拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）および１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に溶解させ、分離した。有機相を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１１ｃを得（５．６３ｇ，９２％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４３９】
工程Ｄ−  化合物Ｉｎｔ−１１ｄの合成
【化１８６】
2012528195.tif 000200
【０４４０】
２−アセチル−５−ブロモチアゾール（５．６３ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、室温で、臭素（４．３９ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約４８時間撹拌し、次いで真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１１ｄを黄色固形物として得（８．６３ｇ，定量的）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０４４１】
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１１ｅの合成
【化１８７】
2012528195.tif 000201
【０４４２】
化合物Ｉｎｔ−１１ｅは、化合物Ｉｎｔ−１１ｄから、実施例３，工程Ｂに記載の方法を用いて調製した。
【０４４３】
工程Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１１ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−１１ｆは、化合物Ｉｎｔ−１１ｅから、実施例８，工程Ｃに記載の方法を用いて調製した。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．０，４０１．０．
実施例１２
中間化合物Ｉｎｔ−１２ｄの調製
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１２ｂの合成
【化１８８】
2012528195.tif 000202
【０４４４】
クロロギ酸エチル（１２ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を含む１８０ｍＬのＴＨＦを、化合物Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｉｎｔ−１２ａ、１３．８ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７１ｍＬ，５５．５ｍｍｏｌ）の冷溶液（−５℃）に滴下した。得られたスラリーを−５℃で２０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、揮発性物質を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）に溶解させた。未溶解の白色沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすぎ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１２ｂ（１３．５ｇ）をオフホワイト色の非晶質固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４９．
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１２ｃの合成
【化１８９】
2012528195.tif 000203
【０４４５】
ローソン試薬（１６．１ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１２ｂ（１８ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）撹拌スラリーに室温で添加した。反応混合物を１００℃まで３時間加熱した後、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）、化合物Ｉｎｔ−１２ｃを得た（１８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５．
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１２ｄの合成
【化１９０】
2012528195.tif 000204
【０４４６】
化合物Ｉｎｔ−１２ｃ（１０．０ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトフェノン（１２ａ，１０．０ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）とエタノール（１００ｍＬ）の混合物を、９０℃で１５０分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１２ｄを得た（１１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４４．
実施例１３
中間化合物Ｉｎｔ−１３ｂの調製
【化１９１】
2012528195.tif 000205
【０４４７】
化合物Ｉｎｔ−９ｅ（１．０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１３ａ（０．９５ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を室温で約１５時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、８０ｇのシリカゲルカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１３ｂをゲル状物として得た（１．１２ｇ，６８％）。
【０４４８】
実施例１４
中間化合物Ｉｎｔ−１４ｃの調製
【化１９２】
2012528195.tif 000206
【０４４９】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１４ｂの合成
【化１９３】
2012528195.tif 000207
【０４５０】
ジアミノベンゼンＩｎｔ−１４ａ（６．１ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン（５．４ｇ，３４．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．７ｇ，３４．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．９１ｍＬ，９６．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて氷冷温度で滴下した。反応液を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。次いで、反応液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（１％〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、中間体アミドを得た（４．１ｇ）。このアミドを氷酢酸に溶解させ、６０〜７０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を、この溶液がｐＨ８．０になるまでゆっくり添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１４ｂを得た（３．７５ｇ，３８％）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３０８
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１４ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｂ（９２５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、（ピナコール）２Ｂ２（１．６ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３６ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を３５０ｍＬ容圧力容器に添加した。得られた混合物を脱気し、窒素をパージし、８０℃で１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、セライトプラグに通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、化合物Ｉｎｔ−１４ｃを得た（７５０ｍｇ，７０％，いくらかのピナコールを含有）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３５６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１−７．４（ｍ，３Ｈ），５．３（ｍ，ｌＨ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｂｓ，１２Ｈ）．
実施例１５
中間化合物Ｉｎｔ−１５ｃの調製
【化１９４】
2012528195.tif 000208
【０４５１】
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（Ｉｎｔ−１５ａ，１４７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．３ｍＬ）溶液に、アミンＩｎｔ−１５ｂ（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を８５℃で加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗製残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィーの使用によって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＥｔＯＡｃは０〜５０％）溶離液）、化合物Ｉｎｔ−１５ｃを得た（２８０ｍｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値４０９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４５２】
実施例１６
中間化合物Ｉｎｔ−１６ｂの調製
【化１９５】
2012528195.tif 000209
【０４５３】
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（Ｉｎｔ−１５ａ，４０６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アミンＩｎｔ−１６ａ（４００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１７ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を８５℃で加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗製残渣を得、これを、（ＩＳＣＯ）フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＥｔＯＡｃは０〜５０％）溶離液）、化合物Ｉｎｔ−１６ｂを得た（６８０ｍｇ，８８％）。
【０４５４】
実施例１７
中間化合物Ｉｎｔ−１７ｄの調製
【化１９６】
2012528195.tif 000210
【０４５５】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１７ｃの合成
【化１９７】
2012528195.tif 000211
【０４５６】
化合物Ｉｎｔ−１７ａ（０．５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１７ｂ（０．５８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、この温度で３分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を反応混合物に、５分かけて滴下し、得られた反応液を室温まで昇温させ、この温度で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機相を収集し、水（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、フラッシュ液体クロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１７ｃを得た（０．９ｇ，理論値０．９ｇ）。
【０４５７】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１７ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−１７ｃ（０．９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（４０．０ｍｍｏｌ）およびＯ−キシレン（２０ｍＬ）の溶液を７５ｍＬ容加圧フラスコ内に入れ、得られた溶液を１４０℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を分液漏斗に移し、有機相を収集し、水（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、フラッシュ液体クロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１７ｄを得た（０．４２ｇ，理論値０．８６ｇ）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４４０
実施例１８
中間化合物Ｉｎｔ−１８ｂの調製
【化１９８】
2012528195.tif 000212
【０４５８】
化合物Ｉｎｔ−９ｄ（４．２ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１８ａ（ピナコールジボラン，６．５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６３ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１ｇ，３１．５８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を３５０ｍＬ容圧力容器に添加した。得られた混合物を脱気し、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して濾過した後、濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２％のメタノール）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１８ｂを白色ワックス状物質として得た（２．５ｇ，４６．５％）。
【０４５９】
中間化合物Ｉｎｔ−１８ｃの合成：
【化１９９】
2012528195.tif 000213
【０４６０】
化合物Ｉｎｔ−９ｇ（５．７ｇ，１３．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトン（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏｎ））ジボロン（６．８ｇ，２６．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０ｇ，２０．３７ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌ容フラスコに添加した。得られた懸濁液を脱気し、８０℃で約１５時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆ上での２２０  ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いて精製し（０から４％までのメタノール含有ジクロロメタン）、化合物Ｉｎｔ−１８ｃをワックス状物として得た（５．４ｇ，８５％）。
【０４６１】
中間化合物Ｉｎｔ−１８ｆ、１８ｈ、１８ｌ、１８ｍ（以下に示す）は、この方法論を用いて、それぞれ、化合物Ｉｎｔ−９ｆ、Ｉｎｔ−９ｈ、Ｉｎｔ−９ｌ、およびＩｎｔ−９ｍから調製した。
【化２００】
2012528195.tif 000214
【０４６２】
実施例１９
中間化合物Ｉｎｔ−１９ｂの調製
【化２０１】
2012528195.tif 000215
【０４６３】
化合物Ｉｎｔ−７ｄ（０．５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、室温でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２５８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で５分間撹拌し、次いで、化合物Ｉｎｔ−１９ａ（５９２ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５４ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を反応混合物に、３回に分けて１０分かけて添加した。得られた反応液をさらに３０分間撹拌した後、薄層クロマトグラフィー解析により、化合物Ｉｎｔ−７ａが消費されたことが示された。反応液をさらに３０分間撹拌し、次いで真空濃縮し、得られた残渣を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、有機層を真空濃縮し、得られた残渣を、フラッシュ液体（ｌｉｑｕｉｃ）クロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、６００ｍｇの化合物Ｉｎｔ−１９ｂ（＞８５％純度、理論値５９７ｍｇ）。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムＧｅｍｉｎｉ  ５ｕ  １１０Ａ，１５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３７９
実施例２０
中間化合物Ｉｎｔ−２０ｃの調製
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−２０ａの合成
【化２０２】
2012528195.tif 000216
【０４６４】
Ｉｎｔ−９ｄ（３．３０ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（７．０ｍＬ，５０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４８ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．７３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で、ガラス製圧力容器（ｖｅｅｓｅｌ）内のトリエチルアミン（８．５１ｍＬ，８４．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この加圧容器にしっかりキャップし、７０℃まで加熱した。１８時間後、反応液を室温まで冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物で洗浄し（２×５００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２０ａを得た（２．１０ｇ，６１％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．４．
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２０ｂの合成
【化２０３】
2012528195.tif 000217
【０４６５】
化合物Ｉｎｔ−２０ａ（２．００ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．７０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に溶解させた。層を分離した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物を、シリカゲル上でのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２０ｂを得た（１．１８ｇ，７２％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．３．
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２０ｃの合成
【化２０４】
2012528195.tif 000218
【０４６６】
化合物Ｉｎｔ−２０ｂ（０．７００ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−６ａ（１．００ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１４６ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９２ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８５℃（油浴）で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物で洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【０４６７】
得られた残渣を、シリカゲル上でのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２０ｃを得た（１６ｍｇ，１％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３．５．
実施例２１
中間化合物Ｉｎｔ−２１ａの調製
【化２０５】
2012528195.tif 000219
【０４６８】
化合物Ｉｎｔ−２０ｃ（２６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再度溶解させ、得られた溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。次いで混合物を真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−２１ａ（２４ｍｇ，定量的）を塩酸塩として得、これを、さらに精製せずに使用した。ＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２．
実施例２２
化合物５６の調製
【化２０６】
2012528195.tif 000220
【０４６９】
化合物Ｉｎｔ−２１ａ（１４．８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシカルボニル−バリンＩｎｔ−１ａ（１２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ，０．１５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）水（４０ｍＬ）を添加すると、層を分離した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物で洗浄し（２×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣ（１０から１００％までのアセトニトリル／水（ともに０．１％のＴＦＡを含む）を使用）を用いて精製し、化合物５６を得た（３．１ｍｇ，１６％）。ＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３７．６．
実施例２３
化合物５７の調製
【化２０７】
2012528195.tif 000221
【０４７０】
化合物１５（９．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシカルボニル−フェニルグリシン（Ｉｎｔ−２ａ，８．８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加すると、層を分離した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物で洗浄し（２×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣ（１０から１００％までのアセトニトリル／水（ともに０．１％のＴＦＡを含む）を使用）を用いて精製し、化合物５７を得た（１．２ｍｇ，９％）。ＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０５．６．
実施例２４
細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するため、以下のレプリコンアッセイが使用され得る。
【０４７１】
レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、Ｉ型コラーゲンをコーティングした９６ウェルＮｕｎｃプレート内に５０００細胞／ウェルで播種する。種々の濃度の試験化合物（典型的には、１０連続２倍希釈物）をアッセイ混合物に添加し、開始濃度は１０μＭ〜０．００１μＭの範囲とする。アッセイ培地中、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とするのがよく、ウシ胎仔血清は５％とするのがよい。３日目に、１×細胞溶解バッファー（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加によって細胞を収集する。次いで、レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＰＣＲ（例えば、リアルタイムＰＣＲ（（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を使用）を用いて測定する。アンプリコンは５Ｂに存在させる。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣ  ＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）とし；プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）とする。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性対照として使用し、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応液中で、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）よって推奨されたプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを用いて増幅させたリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍにおいて、以下のプログラム：４８℃で３０分、９５℃で１０分、４０サイクルの９５℃で１５秒、６０℃で１分を用いて実施され得る。次いでΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせる。ＥＣ５０を、プロジェクトベースラインを超えたΔＣＴ＝１が達成されるのに必要な阻害薬の濃度；ＥＣ９０を、該ベースラインを超えたΔＣＴ＝３．２が達成されるのに必要な濃度と定義する。あるいはまた、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物をＴａｑｍａｎアッセイに含めることにより標準曲線を作成することができる。Ｔａｑｍａｎ試薬はすべて、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから得られ得る。かかるアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されている。
【０４７２】
ＨＣＶレプリコンアッセイデータを、本発明の選択化合物の様々な遺伝子型用に本方法を用いて計算し、下記の表に示した。
【表１】
2012528195.tif 000222
【０４７３】
ＨＣＶ生活環の試験は、ＨＣＶウイルスを支持する細胞培養系がないため困難であった。これまで、ＨＣＶポリタンパク質内の異なる部位に作用する異なる構造類型に属する複数の化合物で、種々の種（例えば、ヒト）において、ＨＣＶウイルス力価の低減における有効性が示されている。さらに、サブゲノムレプリコンアッセイは、ＨＣＶに感染した非ヒトおよびヒトにおける有効性と高度に相関している。Ｋ．ｄｅｌ  Ｃａｒｍｅｎら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，３：５４を参照のこと。
【０４７４】
上記のＨＣＶレプリコン系は抗ウイルス薬の開発および評価に有用であることが認められている。Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．＆  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，４：６５７−６６４）を参照のこと。
【０４７５】
縮合型アリール三環式化合物の使用
縮合型アリール三環式化合物は、患者のウイルス感染を治療または予防するためのヒト用および獣医学用の医療において有用である。一実施形態において、縮合型アリール三環式化合物はウイルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、縮合型アリール三環式化合物はＨＣＶ複製の阻害薬であり得る。したがって、縮合型アリール三環式化合物は、ＨＣＶなどのウイルス感染の治療に有用である。本発明によれば、縮合型アリール三環式化合物は、ウイルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０４７６】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合型アリール三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のウイルス感染を治療するための方法を提供する。
【０４７７】
フラビウイルス科ウイルスの治療または予防
縮合型アリール三環式化合物は、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療または予防に有用であり得る。
【０４７８】
本発明の方法を用いて治療または予防され得るフラビウイルス科による感染の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が挙げられる。
【０４７９】
一実施形態において、治療対象のフラビウイルス科による感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【０４８０】
ＨＣＶ感染の治療または予防
縮合型アリール三環式化合物は、ＨＣＶ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減、ならびに細胞に基づいた系におけるＨＣＶウイルスの複製および／またはＨＣＶウイルス産生の阻害に有用である。例えば、縮合型アリール三環式化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などの手段によって過去にＨＣＶに曝露されたことが疑われた後での、ＨＣＶによる感染の治療に有用である。
【０４８１】
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０４８２】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合型アリール三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を治療するための方法を提供する。特定の一実施形態では、投与される量は、患者のＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効な量である。別の特定の実施形態では、投与される量は、患者においてＨＣＶウイルスの複製および／またはウイルス産生を阻害するのに有効な量である。
【０４８３】
また、縮合型アリール三環式化合物は、抗ウイルス性化合物ののためのスクリーニングアッセイの準備および実施にも有用である。例えば、縮合型アリール三環式化合物は、ＮＳ５Ａ内に変異を有する抵抗性ＨＣＶレプリコン細胞株の同定に有用であり、本細胞株はより強力な抗ウイルス性化合物に関する優れたスクリーニングツールとなる。さらに、縮合型アリール三環式化合物は、ＨＣＶレプリカーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位の確立または決定に有用である。
【０４８４】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に苦しむ患者の治療に有用であり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄら，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載のように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に示された命名法は広く使用されており、単離ウイルスは６つの主な遺伝子型１〜６（２つ以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を有する）に分類される。さらなる遺伝子型７〜１０および１１も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、したがって、７、８、９および１１型の単離菌は６型に、１０型単離菌は３型に割り当てし直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）を参照のこと）。これらの主要遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定した場合、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、７５％〜８６％（平均８０％）の類似性を有するものと規定されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ  ５）：１０５３−１０６１（１９９４）を参照のこと）。
【０４８５】
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を治療または予防するための本発明の方法は、さらに、置換型縮合型アリール三環式化合物でない１種類以上のさらなる治療用薬剤の投与を含むものであり得る。
【０４８６】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗ウイルス剤である。
【０４８７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は免疫抑制性剤などの免疫調節剤である。
【０４８８】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、（ｉ）少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、（ｉｉ）置換型縮合型アリール三環式化合物以外である少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与された量が一緒になってウイルス感染の治療または予防に有効である、患者のウイルス感染を治療するための方法を提供する。
【０４８９】
本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ、または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物中における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。したがって、非限定的な例示の目的で、置換型縮合型アリール三環式化合物とさらなる治療用薬剤は、固定量（投薬量）で単一の投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）に存在させ得る。
【０４９０】
一実施形態において、少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物は、さらなる治療用薬剤（１種類もしくは複数種）がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与される（またはその逆）。
【０４９１】
別の実施形態では、少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０４９２】
別の実施形態では、少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０４９３】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
【０４９４】
一実施形態では、少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）を同じ組成物中に存在させる。一実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。
【０４９５】
本発明の併用療法による方法を用いて治療または予防され得るウイルス感染およびウイルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
【０４９６】
一実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
【０４９７】
少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での１種類以上の薬剤の使用および／またはより少ない投与頻度での１種類以上の薬剤の使用が可能となり得る。１種類以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【０４９８】
一実施形態において、少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）の投与により、このような薬剤に対するウイルス感染の耐性が抑止され得る。
【０４９９】
本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤が挙げられる。
【０５００】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤はウイルスプロテアーゼ阻害薬である。
【０５０１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はウイルス複製阻害薬である。
【０５０２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ  ３  プロテアーゼ阻害薬である。
【０５０３】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【０５０４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。
【０５０５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。
【０５０６】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害薬である。
【０５０７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。
【０５０８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。
【０５０９】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。
【０５１０】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は抗体療法剤である。
【０５１１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬である。
【０５１２】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬である。
【０５１３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害薬である。
【０５１４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である。
【０５１５】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬である。
【０５１６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬である。
【０５１７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ｐ７阻害薬である。
【０５１８】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ侵入阻害薬である。
【０５１９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ合成阻害薬である。
【０５２０】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とウイルスポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
【０５２１】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０５２２】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０５２３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含むものである。
【０５２４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
【０５２５】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
【０５２６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬を含むものである。
【０５２７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
【０５２８】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と、ウイルスポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０５２９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はリバビリンである。
【０５３０】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものが挙げられる。
【０５３１】
本発明の組成物および方法に有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたものが挙げられる。
【０５３２】
本発明の組成物および方法に有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０５３３】
本発明の組成物および方法に有用な抗体療法剤としては、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されたもの、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化１２Ｇ８、ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託した）など）が挙げられる。
【０５３４】
本発明の組成物および方法に有用なウイルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
【０５３５】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１および４，６３４，６９７号；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものが挙げられる。
【０５３６】
本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が挙げられる。
【０５３７】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Ｌａｎｄｒｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日号）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号および同第２００７／０２７４９５１号；ならびに国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されたものが挙げられる。
【０５３８】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物：
【化２０８】
2012528195.tif 000223
2012528195.tif 000224
2012528195.tif 000225
【０５３９】
が挙げられる。
【０５４０】
本発明の組成物および方法に有用なウイルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、ＮＳ５Ｂ阻害薬、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｇａｏら，Ｎａｔｕｒｅ，４６５：９６−１００（２０１０）参照）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【０５４１】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号、米国特許出願公開第２００９００２２６８８号、ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および第２００６／０１９８３２号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）が挙げられる。
【０５４２】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されたものが挙げられる。
【０５４３】
本発明の組成物および方法に有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０５４４】
本発明の組成物および方法に有用なさらなるさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−Ｉ（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０５４５】
ＨＣＶ感染の治療または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投薬レジメンは、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投薬レジメン；患者の年齢、性別および一般健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、置換型縮合型アリール三環式化合物（１種類または複数種）と他の薬剤（１種類または複数種）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。したがって、別々の投薬形態を含むキットが好都合である。
【０５４６】
一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の少なくとも１種類の置換型縮合型アリール三環式化合物（１種類または複数種）の日投薬量の総量は１日あたり約１〜約２５００ｍｇの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。一実施形態において、投薬量は約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０５４７】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα  ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、最初の治療のために、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週間または４８週間、皮下注射によって投与される。
【０５４８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα  ２ｂペグ化型（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０５４９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα  ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、あるいはまた、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０５５０】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα  ２ａペグ化型（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／ｌｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで、週１回、少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０５５１】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販）である場合、この薬剤は、最初の治療では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答または再発の治療では１５ｍｃｇまで／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【０５５２】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の日投薬量で少なくとも２４週間投与される。
【０５５３】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬  ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５５４】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法剤は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。
【０５５５】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５５６】
さらに別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５５７】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の特定の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０５５８】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５５９】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５６０】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリンとともに投与される。
【０５６１】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０５６２】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
【０５６３】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、該別の治療用薬剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬およびウイルス複製阻害薬から選択される。
【０５６４】
さらに別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０５６５】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０５６６】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０５６７】
さらなる実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
【０５６８】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。
【０５６９】
組成物および投与
その活性により、縮合型アリール三環式化合物は、獣医学用およびヒト用の医療に有用である。上記のように、縮合型アリール三環式化合物は、ＨＣＶ感染の治療または予防を必要とする患者におけるその治療または予防に有用である。
【０５７０】
患者に投与する場合、縮合型アリール三環式化合物は、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１種類の縮合型アリール三環式化合物と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか）、構成用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約０．５〜約９５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。
【０５７１】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、このような投薬形態における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０５７２】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０５７３】
また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【０５７４】
吸入に適したエアロゾル調製物は、液剤および粉末形態の固形物を含むものであり得、これらは、薬学的に許容され得る担体（不活性な圧縮ガスなど）との組合せであり得る。
【０５７５】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液状形態の調製物に変換されることが意図された固形形態の調製物を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０５７６】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０５７７】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウイルス活性など）を最適化するために任意の１種類以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化され得る。徐放に好適な投薬形態としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
【０５７８】
一実施形態において、１種類以上の縮合型アリール三環式化合物は経口投与される。
【０５７９】
別の実施形態では、１種類以上の縮合型アリール三環式化合物は静脈内投与される。
【０５８０】
別の実施形態では、１種類以上の縮合型アリール三環式化合物は経表面投与される。
【０５８１】
さらに別の実施形態では、１種類以上の縮合型アリール三環式化合物は舌下に投与される。
【０５８２】
一実施形態において、少なくとも１種類の縮合型アリール三環式化合物を含む医薬調製物は単位投薬形態である。かかる形態において、調製物は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０５８３】
組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製され得、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約０．１％〜約９９％の縮合型アリール三環式化合物（１種類または複数種）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の縮合型アリール三環式化合物（１種類または複数種）を含むものであり得る。
【０５８４】
調製物の単位用量における縮合型アリール三環式化合物の量は、約１ｍｇ〜約２５００ｍｇで異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、該量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０５８５】
便宜上、所望により、全日投薬量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。一実施形態では、日投薬量を１回で投与する。別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
【０５８６】
縮合型アリール三環式化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに治療対象の症状の重症度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、縮合型アリール三環式化合物の全日投薬量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。一実施形態において、投薬量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０５８７】
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種類の縮合型アリール三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩；（ｉｉ）縮合型アリール三環式化合物でない１種類以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）組成物中の量が一緒になってＨＣＶ感染の治療に有効である薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
【０５８８】
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種類の縮合型アリール三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０５８９】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも１種類の縮合型アリール三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩と、ある量の上記の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、該２種類以上の活性成分の量で所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。一実施形態では、１種類以上の縮合型アリール三環式化合物と１種類以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。一実施形態では、１種類以上の縮合型アリール三環式化合物と１種類以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器に提供される。
【０５９０】
上記および他の種々の特徴および機能またはその代替を望ましく組み合わせて、多くの他の異なる系または適用とし得ることは認識されよう。また、現在予見できない、または予測できない種々の代替、修正、変形および改善が、後に当業者によって行なわれ得、これらもまた、以下の特許請求の範囲の包含されることを意図する。
【０５９１】
いくつかの参考文献を本明細書において引用している。かかる引用文献は、前記の引用した参考文献が本出願に対する先行技術であるという是認であると解釈すべきでない。
【配列表】
2012528195000001.xml
【国際調査報告】
2012528195.tif 000265
2012528195.tif 000266
2012528195.tif 000267
2012528195.tif 000268