【手続補正書】
【提出日】平成20年12月15日(2008.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物、又はその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【化１】
2008524165.tif 000001
（式中、
R1は、H又はメチルであり；かつ
R2、R3、R4及びR5は、水素、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R&apos;a、-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'a及び-[(CH2)xO-]yRgから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され；かつ
R6、R7及びR8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ及びCF3から成る群、又はC1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-6アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基（このとき、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから成る群より選択される）から独立に選択され；かつ
Yは、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR&apos;a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a及び-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'aから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
R2とR3、R4とR5及びR7とYが結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環又はヘテロアリール環を形成していてもよく；かつ
xは、0、1、又は2から選択される整数であり；かつ
yは、1、2又は3から選択される整数であり；かつ
Ra、R'a及びR”aは、水素、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環及びアリールから任意に置換されていてもよい基から独立に選択され（このとき、任意に、RaとR'a、RaとR”a及びR'aとR”aが結合してヘテロ脂環式環を形成していてもよい）；かつ
Rdは、水素、又はアミノ、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール、ヘテロアリール、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、N-アミド、N-チオアミド及びウレアから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Reは、水素及びヒドロキシから成る群、又はC1-6アルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rfは、水素及びシアノから成る群、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rgは、水素及びC1-6アルキルから成る群より選択される。）
【請求項２】
R2、R3、R4及びR5が、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a及び-(CH2)xNRaS(=O)2R'aから成る群、又はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
R2が、水素、ヒドロキシ、ハロ、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１又は２に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
R2が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R3が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
R4が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
R5が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
Yが、ヒドロキシ、ハロ、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a及び-(CH2)xNRaS(=O)2R'aから成る群、又はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
Yが、ヒドロキシ、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
Yが、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、イソプロポキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル,エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ベンジル-メチル-カルバモイル、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、フェニル、シアノ-フェニル、メトキシ-フェニル、アセチルアミノフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、メチル-ピリジニル及びキノリニルから成る群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
R6、R7及びR8が、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル及びCF3から成る群より独立に選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１３】
R1が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を含有する薬物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を含有する抗増殖薬。
【請求項１６】
増殖性疾患の治療用薬物の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１７】
癌の治療用薬物の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１８】
チューブリン重合に対する阻害作用によって改善される状態の治療用薬物の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１９】
通常のアジュバント及び/又は担体と共に、活性成分として、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式(I)の１又は２以上の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
下記式(I)の化合物、その塩又はその医薬的に許容しうる誘導体、
【化２】
2008524165.tif 000002
（式中、
R1は、H又はメチルであり；かつ
R2、R3、R4及びR5は、水素、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R&apos;a、-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'a及び-[(CH2)xO-]yRgから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され；かつ
R6、R7及びR8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ及びCF3から成る群、又はC1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-6アルキルから成る任意に置換されていてもよい基（このとき、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから成る群より選択される）から独立に選択され；かつ
Yは、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR&apos;a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a及び(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'aから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
R2とR3、R4とR5及びR7とYが結合してシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環又はヘテロアリール環を形成していてもよく；かつ
xは、0、1、又は2から選択される整数であり；かつ
yは、1、2又は3から選択される整数であり；かつ
Ra、R'a及びR”aは、水素、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環及びアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され（このとき、任意に、RaとR'a、RaとR”a及びR'aとR”aが結合してヘテロ脂環式環を形成していてもよい）；かつ
Rdは、水素、又はアミノ、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール、ヘテロアリール、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、N-アミド、N-チオアミド及びウレアから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Reは、水素及びヒドロキシから成る群、又はC1-6アルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rfは、水素及びシアノから成る群、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rgは、水素及びC1-6アルキルから成る群より選択される）
又はその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、
少なくとも１種の異なる細胞静止及び/又は細胞毒性活性成分又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体と、
医薬的に許容しうる担体又は賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項２１】
増殖性疾患の予防又は治療用薬物の製造のための、式(I)の化合物と、少なくとも１種の異なる細胞静止及び/又は細胞毒性活性成分又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体との、混合形態での、又は個別的、又は個別的かつ逐次的な使用（該逐次投与は時間的に近接し、又は時間的に離れている）。