(57)【要約】  本明細書中には、保護されたホスファートを有するヌクレオチドアナログ、保護されたホスファートを有するヌクレオチドアナログを合成する方法、ならびに、疾患および／または状態（例えば、ウイルス感染症、ガンおよび／または寄生虫疾患など）を、保護されたホスファートを有する本発明のヌクレオチドアナログにより処置する方法が開示される。
2012521359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ：
【化１】
2012521359.tif 000262
式中、
それぞれの−  −  −は独立して、二重結合または単結合である；
Ａ２は、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）からなる群より選択される；
Ｂ２は、場合により置換された複素環式塩基またはその誘導体である；
Ｄ２は、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ２、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、ＣＨＦおよびＣＦ２からなる群より選択される；
Ｒ１９は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアラルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールオキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
【化２】
2012521359.tif 000263
、−Ｏ−連結アミノ酸、ジホスファート、トリホスファートまたはそれらの誘導体からなる群より選択される；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ２０およびＲ２１の少なくとも１つは水素ではない；あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ３〜６アリールおよびＣ３〜６ヘテロアリールの中から選択される基を形成する；
Ｒ２２およびＲ２７は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたアラルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；あるいは、Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を形成する；
Ｒ２６は非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたヒドロキシアルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択され、あるいは、−  −  −によって示されるＲ２５に対する結合が二重結合であるときには、Ｒ２５はＣ２〜６アルキリデンであり、かつ、Ｒ２６は非存在である；
Ｒａ２、Ｒｂ２およびＲｃ２はそれぞれが独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、および、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群より選択される；
Ｒ２８は、Ｏ−、−ＯＨ、場合により置換されたアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化３】
2012521359.tif 000264
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群より選択される；
Ｒ２９は、Ｏ−、−ＯＨ、アリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化４】
2012521359.tif 000265
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群より選択される；
それぞれのＲ３０およびそれぞれのＲ３１は独立して、−Ｃ≡Ｎであるか、または、Ｃ１〜８オルガニルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニルおよびＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群より選択される、場合により置換された置換基である；
それぞれのＲ３２は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；
それぞれのｎは独立して、１または２である；かつ
Ｒ２８およびＲ２９の両方が
【化５】
2012521359.tif 000266
であるならば、それぞれのＲ３０、それぞれのＲ３１、それぞれのＲ３２およびそれぞれのｎは同じまたは異なることができる。
【請求項２】
Ａ２がＣ（炭素）であり、Ｄ２がＯ（酸素）であり、かつ、−  −  −によって示される両方の結合が単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、−ＣＮ、−Ｎ３、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される；
Ｒ２３が非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される；
Ｒ２４が非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲａ２、−Ｎ３、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；かつ
Ｒ２６が、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたヒドロキシアルキルからなる群より選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２５およびＲ２６の両方がハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２７が、水素、ハロゲン、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１９が、水素、モノホスファート、ジホスファートおよびトリホスファートからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１９が
【化６】
2012521359.tif 000267
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが
【化７】
2012521359.tif 000268
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３０が−Ｃ≡Ｎであり、かつ、Ｒ３１が、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル、または、場合により置換されたＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３０およびＲ３１の両方が、場合により置換されたＣ１〜８オルガニルカルボニル、または、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２であり、Ｒ３０およびＲ３１の両方が、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルであり、かつ、Ｒ３２が、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
下記の基：
【化８】
2012521359.tif 000269
が、
【化９】
2012521359.tif 000270
からなる群より選択される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが
【化１０】
2012521359.tif 000271
である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが−Ｎ−連結アミノ酸である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記−Ｎ−連結アミノ酸が、下記の構造：
【化１１】
2012521359.tif 000272
（式中、
Ｒ３３は水素または場合により置換されたＣ１〜４アルキルである；
Ｒ３４は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、および、場合により置換されたハロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３５は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；かつ
Ｒ３６は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、および、場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される）
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３３が水素であり、かつ、Ｒ３６が、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが
【化１２】
2012521359.tif 000273
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２８およびＲ２９の両方が
【化１３】
2012521359.tif 000274
であり、かつ、それぞれのＲ３０、それぞれのＲ３１、それぞれのＲ３２およびそれぞれのｎが同じまたは異なることができる、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２８およびＲ２９がともにＯ−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２４およびＲ２５の少なくとも１つが−ＯＲａ２または−Ｏ−連結アミノ酸であり、かつ、Ｒａ２が水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記−Ｏ−連結アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパルタート、システイン、グルタマート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記−Ｏ−連結アミノ酸が、−Ｏ−連結α−アミノ酸、−Ｏ−連結β−アミノ酸、−Ｏ−連結γ−アミノ酸および−Ｏ−連結δ−アミノ酸からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂ２が、
【化１４】
2012521359.tif 000275
（式中、
ＲＡ２は水素またはハロゲンである；
ＲＢ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである；
ＲＣ２は水素またはアミノである；
ＲＤ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群より選択される；
ＲＥ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群より選択される；かつ
Ｙ２はＮまたはＣＲＦ２であり、ただし、ＲＦ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群より選択することができる）
からなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２０がメチルまたはＣＦ３であり、かつ、Ｒ２１が水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＩ）の化合物が、
【化１５】
2012521359.tif 000276
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
下記の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ：
【化１６】
2012521359.tif 000277
式中、
Ａ１は、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）からなる群より選択される；
Ｂ１は、場合により置換された複素環式塩基またはその誘導体である；
Ｄ１は、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ２、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、ＣＨＦおよびＣＦ２からなる群より選択される；
Ｒ１は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアラルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールオキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
【化１７】
2012521359.tif 000278
、−Ｏ−連結アミノ酸、ジホスファート、トリホスファートまたはそれらの誘導体からなる群より選択される；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素ではない；あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ３〜６アリールおよびＣ３〜６ヘテロアリールの中から選択される基を形成する；
Ｒ４、Ｒ７およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ１）−ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−ＯＲａ１、−Ｓ−ＳＲａ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたアラルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；
Ｒ５およびＲ６は独立して、非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ１）−ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−ＯＲａ１、−Ｓ−ＳＲａ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；あるいは、Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を形成する；
Ｒ８は、ハロゲン、−ＯＲａ１、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである；
Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１はそれぞれが独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、および、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群より選択される；
Ｒ１０は、Ｏ−、−ＯＨ、場合により置換されたアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化１８】
2012521359.tif 000279
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群より選択される；
Ｒ１１は、Ｏ−、−ＯＨ、アリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化１９】
2012521359.tif 000280
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群より選択される；
それぞれのＲ１２およびそれぞれのＲ１３は独立して、−Ｃ≡Ｎであるか、または、Ｃ１〜８オルガニルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニルおよびＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群より選択される、場合により置換された置換基である；
それぞれのＲ１４は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；
それぞれのｍは独立して、１または２である；
かつ、Ｒ１０およびＲ１１の両方が
【化２０】
2012521359.tif 000281
であるならば、それぞれのＲ１２、それぞれのＲ１３、それぞれのＲ１４およびそれぞれのｍは同じまたは異なることができる。
【請求項２８】
Ａ１がＣ（炭素）であり、Ｄ１がＯ（酸素）である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＯＲａ１、−ＣＮ、−Ｎ３、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される；
Ｒ５が非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＯＲａ１、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される；
Ｒ６が非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲａ１、−Ｎ３、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＯＲａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；かつ
Ｒ９が、水素、ハロゲン、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、請求項２７〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、水素、モノホスファート、ジホスファートおよびトリホスファートからなる群より選択される、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が
【化２１】
2012521359.tif 000282
である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つが
【化２２】
2012521359.tif 000283
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１２が−Ｃ≡Ｎであり、かつ、Ｒ１３が、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル、または、場合により置換されたＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１２およびＲ１３の両方が、場合により置換されたＣ１〜８オルガニルカルボニル、または、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが２であり、Ｒ１２およびＲ１３の両方が、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルであり、かつ、Ｒ１４が、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
下記の基：
【化２３】
2012521359.tif 000284
が、
【化２４】
2012521359.tif 000285
2012521359.tif 000286
からなる群より選択される、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つが
【化２５】
2012521359.tif 000287
である、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記−Ｎ−連結アミノ酸が、下記の構造：
【化２６】
2012521359.tif 000288
（式中、
Ｒ１５は水素または場合により置換されたＣ１〜４アルキルである；
Ｒ１６は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、および、場合により置換されたハロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ１７は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；かつ
Ｒ１８は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、および、場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される）
を有する、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１５が水素であり、かつ、Ｒ１８が、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つが
【化２７】
2012521359.tif 000289
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１０およびＲ１１がともに
【化２８】
2012521359.tif 000290
であり、かつ、それぞれのＲ１２、それぞれのＲ１３、それぞれのＲ１４およびそれぞれのｍが同じまたは異なることができる、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１０およびＲ１１がともにＯ−である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが−ＯＲａ１または−Ｏ−連結アミノ酸であり、かつ、Ｒａ１が水素である、請求項２７〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記−Ｏ−連結アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパルタート、システイン、グルタマート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンからなる群より選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記−Ｏ−連結アミノ酸が、−Ｏ−連結α−アミノ酸、−Ｏ−連結β−アミノ酸、−Ｏ−連結γ−アミノ酸および−Ｏ−連結δ−アミノ酸からなる群より選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｂ１が、
【化２９】
2012521359.tif 000291
（式中、
ＲＡ１は水素またはハロゲンである；
ＲＢ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである；
ＲＣ１は水素またはアミノである；
ＲＤ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群より選択される；
ＲＥ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群より選択される；かつ
Ｙ１はＮまたはＣＲＦ１であり、ただし、ＲＦ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群より選択することができる）
からなる群より選択される、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２がメチルまたはＣＦ３であり、かつ、Ｒ３が水素である、請求項２７〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ８がメチルである、請求項２７〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載される化合物と、医薬的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せとを含む医薬組成物。
【請求項５０】
新生物疾患、ウイルス性疾患または寄生虫疾患を処置することにおける使用のための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載される化合物または請求項４９に記載される医薬組成物。
【請求項５１】
前記使用がガンの処置である、請求項５０に記載の化合物または組成物。
【請求項５２】
前記使用が白血病の処置である、請求項５０に記載の化合物または組成物。
【請求項５３】
前記使用が、ウイルス感染症を処置することである、請求項５０に記載の化合物または組成物。
【請求項５４】
前記ウイルス感染症が、アデノウイルス、アルファウイルス科ウイルス、アルボウイルス属ウイルス、アストロウイルス属ウイルス、ブニヤウイルス科ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、ヘパドナウイルス科ウイルス、ヘルペスウイルス科ウイルス、アルファヘルペスウイルス亜科ウイルス、ベータヘルペスウイルス亜科ウイルス、ガンマヘルペスウイルス亜科ウイルス、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科ウイルス、カリシウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス属ウイルス、ルブラウイルス属ウイルス、麻疹ウイルス属ウイルス、パポバウイルス科ウイルス、パルボウイルス科ウイルス、ピコルナウイルス科ウイルス、アフトウイルス科ウイルス、カルジオウイルス科ウイルス、エンテロウイルス科ウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科ウイルス、フィコドナウイルス科（Ｐｈｙｃｏｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス、ポックスウイルス科ウイルス、レオウイルス科ウイルス、ロタウイルス属ウイルス、レトロウイルス科ウイルス、Ａ型レトロウイルス属ウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス属ウイルス、ルビウイルス科ウイルスおよびトガウイルス科ウイルスからなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項５３に記載の化合物または組成物。
【請求項５５】
前記使用がＣ型肝炎ウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症の処置である、請求項５３に記載の化合物または組成物。
【請求項５６】
前記使用が、寄生虫疾患を処置することである、請求項５０に記載の化合物または組成物。
【請求項５７】
前記使用がシャーガス病の処置である、請求項５６に記載の化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、化学、生化学および医学の分野に関連する。より具体的には、本明細書中には、保護されたホスファートを有するヌクレオチドアナログ、保護されたホスファートを有する１つまたは複数のヌクレオチドアナログを含む医薬組成物、および、保護されたホスファートを有するヌクレオチドアナログを合成する方法が開示される。本明細書中にはまた、疾患および／または状態を、保護されたホスファートを有する本発明のヌクレオチドアナログにより処置する方法が開示される。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドアナログは、抗ウイルス活性および抗ガン活性をインビトロおよびインビボの両方で発揮することが示されている一群の化合物であり、したがって、今日まで、ウイルス感染症およびガンの処置のための広範囲に及ぶ研究の対象となっている。ヌクレオシドアナログは、ウイルスまたは細胞の増殖に関与するポリメラーゼを結果的には阻害するそれらのそれぞれの活性な代謝拮抗剤に宿主またはウイルスの酵素によって変換される治療不活性な化合物である。活性化が、様々な機構によって、例えば、１つまたは複数のリン酸基の付加および他の代謝プロセスなどによって、あるいは、他の代謝プロセスとの組合せでの１つまたは複数のリン酸基の付加によって生じる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書中に開示される１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステルに関連する。
【０００４】
本明細書中に開示される別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステルに関連する。
【０００５】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法に関連する。
【０００６】
本明細書中に開示される他の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を合成する方法に関連する。
【０００７】
本明細書中に開示される１つの実施形態は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物、あるいは、医薬的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含むことができる医薬組成物に関連する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の医薬組成物は、新生物疾患、ウイルス感染症または寄生虫疾患に罹患する個体を処置するための医薬品の製造において使用することができる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の医薬組成物は、新生物疾患、ウイルス感染症または寄生虫疾患を処置するため使用することができる。
【０００８】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、新生物疾患に罹患する対象に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、新生物疾患を改善または処置する方法に関連する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、新生物疾患に罹患する個体を処置するための医薬品の製造において使用することができる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、新生物疾患を処置するために使用することができる。
【０００９】
本明細書中に開示される他の実施形態は、腫瘍を有する対象に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、腫瘍の成長を阻害する方法に関連する。
【００１０】
本明細書中に開示されるさらに他の実施形態は、ウイルス感染症に罹患する対象に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、ウイルス感染症を改善または処置する方法に関連する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、ウイルス感染症に罹患する個体を処置するための医薬品の製造において使用することができる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、ウイルス感染症を処置するために使用することができる。
【００１１】
本明細書中に開示されるそのうえさらに他の実施形態は、寄生虫疾患に罹患する対象に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、寄生虫疾患を改善または処置する方法に関連する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、寄生虫疾患に罹患する個体を処置するための医薬品の製造において使用することができる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、寄生虫疾患を処置するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】塩基がウラシルまたはグアニンである２’，５’−ジメチルヌクレオシドおよび２’，５’−ジメチルヌクレオチドを合成するための１つの方法を示す。
【００１３】
【図２】塩基が、シトシン、ウラシル、アデニンまたはグアニンである２’，５’−ジメチルヌクレオシドおよび２’，５’−ジメチルヌクレオチドを合成するための１つの方法を示す。
【００１４】
【図３】２’，５’−ジメチルアデノシンホスホルアミダートを合成するための１つの方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
別途定義される場合を除き、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で参照されるすべての特許、特許出願、公開された特許出願および他の刊行物は、別途明記される場合を除き、それらの全体が参照によって組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合には、別途明記される場合を除き、本節における定義が優先する。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、どの「Ｒ」基も、例えば、限定されないが、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂなどは、示された原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基の限定されない列挙には、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、（ヘテロアリシクリル）アルキル基、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、エステル基、メルカプト基、シアノ基、ハロゲン基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｃ−カルボキシ基、保護されたＣ−カルボキシ基、Ｏ−カルボキシ基、イソシナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロ基、シリル基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基およびアミノ基（モノ置換アミノ基および二置換アミノ基を含む）、ならびに、それらの保護された誘導体が含まれるが、これらに限定されない。Ｒ基は置換または非置換であり得る。２つの「Ｒ」基が、同じ原子または隣接する原子に共有結合により結合するならば、２つの「Ｒ」基は、本明細書中で定義されるように「一緒になって」、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基を形成することができる。例えば、限定されないが、ＮＲ’Ｒ”基のＲ’およびＲ”が、「一緒になって」と示されるならば、Ｒ’およびＲ”が、それらの末端原子において互いに共有結合により結合して、下記の、窒素を含む環：
【化１】
2012521359.tif 000003
を形成することを意味する。
【００１７】
基が、「場合により置換された」として記載されるときは常に、その基は非置換であり得るか、あるいは、示された置換基の１つまたは複数により置換され得る。同様に、基が、「非置換または置換」であるとして記載されるときは、置換されるならば、置換基を、示された置換基の１つまたは複数から選択することができる。置換基が何ら示されないならば、示された「場合により置換された」基または「置換された」基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、（ヘテロアリシクリル）アルキル基、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、エステル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｃ−カルボキシ基、保護されたＣ−カルボキシ基、Ｏ−カルボキシ基、イソシナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロ基、シリル基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基およびアミノ基（モノ置換アミノ基および二置換アミノ基を含む）、ならびに、それらの保護された誘導体から個々に、かつ、独立して選択される１つまたは複数の基により置換され得ることを意味する。これらの置換基のそれぞれがさらに置換され得る。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基における炭素原子の数、あるいは、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子の数を示す。すなわち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基の環、シクロアルケニル基の環、シクロアルキニル基の環、アリール基の環、ヘテロアリール基の環またはヘテロアリシクリル基の環は、「ａ」個〜「ｂ」個（「ｂ」個を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１個〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を示す。「ａ」および「ｂ」が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基に関して示されないならば、これらの定義において記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、（二重結合または三重結合を有しない）完全に飽和した炭化水素基を構成する直鎖または分岐の炭化水素鎖を示す。アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有することができる（アルキル基は本明細書中で現れるときは常に、数値範囲、例えば、「１〜２０」などは、与えられた範囲における各整数を示す；例えば、「１個〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個までの炭素原子（２０個の炭素原子を含む）からなり得ることを意味し、だが、本定義はまた、数値範囲が何ら指定されない用語「アルキル」の存在を包含する）。アルキル基はまた、１個〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルキルとすることができる。化合物のアルキル基が、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または類似する呼称として呼ばれることがある。単に例としてであるが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１個〜４個の炭素原子がアルキル鎖に存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。単に例としてであるが、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子がアルキル鎖に存在することを示す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は置換または非置換であり得る。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を直鎖または分岐の炭化水素鎖において含有するアルキル基を示す。アルケニル基は非置換または置換であり得る。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を直鎖または分岐の炭化水素鎖において含有するアルキル基を示す。アルキニル基は非置換または置換であり得る。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、（二重結合または三重結合を有しない）完全に飽和した単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。シクロアルキル基は３個〜１０個の原子を環に含有することができ、または、３個〜８個の原子を環に含有することができる。シクロアルキル基は非置換または置換であり得る。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに決して限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を少なくとも１つの環において含有する単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す；だが、２つ以上の二重結合が存在するならば、これらの二重結合は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでない場合、その基は、本明細書中で定義されるように「アリール」であるかもしれない）。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式でつながることができる。シクロアルケニル基は非置換または置換であり得る。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を少なくとも１つの環において含有する単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す；２つ以上の三重結合が存在するならば、これらの三重結合は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。シクロアルキニル基は非置換または置換であり得る。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（すべてが炭素）の単環芳香族環系または多環芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を示す。アリール基における炭素原子の数は変わり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、または、Ｃ６アリール基が可能である。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は置換または非置換であり得る。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素、これには、窒素、酸素および硫黄が含まれるが、これらに限定されない）を含有する単環芳香族環系または多環芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を示す。ヘテロアリール基の環における原子の数は変わり得る。例えば、ヘテロアリール基は４個〜１４個の原子を環に含有することができ、または、５個〜１０個の原子を環に含有することができ、または、５個〜６個の原子を環に含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」には、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または、少なくとも２つのヘテロアリール環など）が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系が含まれる。ヘテロアリール環の例には、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員から、１８員までの単環式環系、二環式環系および三環式環系で、１個〜５個のヘテロ原子と一緒に炭素原子が前記環系を構成するものを示す。しかしながら、複素環は場合により、完全に非局在化したπ電子系がすべての環の全域にわたって存在しないような様式で置かれる１つまたは複数の不飽和結合を含有することができる。ヘテロ原子は独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される。複素環はさらに、オキソ系およびチオ系（例えば、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバマートなど）が定義によって包含させられるように、１つまたは複数のカルボニル官能性またはチオカルボニル官能性を含有することができる。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。加えて、ヘテロ脂環式基における窒素はどれも四級化することができる。ヘテロアリシクリル基またはヘテロ脂環式基は非置換または置換であり得る。そのような「ヘテロ脂環式」基または「ヘテロアリシクリル」基の例には、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アラルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつながるアリール基である。アラルキルの低級アルキレン基およびアリール基は置換または非置換であり得る。例には、ベンジル、置換されたベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロアラルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつながるヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルの低級アルキレン基およびヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。例には、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキル、ならびに、それらの置換されたアナログ、同様にまた、それらのベンゾ縮合アナログが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつながる複素環式基またはヘテロアリシクリル基である。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン基および複素環式基またはヘテロシクリル基は置換または非置換であり得る。例には、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルおよび（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子フラグメントをつなぐために結合を形成する直鎖の連結基である。例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれるが、これらに限定されない。低級アルキル基は置換または非置換であり得る。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、上記のように定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルである）を示す。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびフェノキシなどが含まれる。アルコキシは置換または非置換であり得る。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基としてつながる水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを示す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。アシルは置換または非置換であり得る。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がヒドロキシル基によって置換されるアルキル基を示す。ヒドロキシアルキル基の例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは置換または非置換であり得る。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンによって置換されるアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を示す。そのような基には、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキルは置換または非置換であり得る。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンによって置換されるアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を示す。そのような基には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは置換または非置換であり得る。
【００３７】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルが可能である）を示す。スルフェニルは置換または非置換であり得る。
【００３８】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。スルフィニルは置換または非置換であり得る。
【００３９】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。スルホニルは置換または非置換であり得る。
【００４０】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルが可能である）を示す。Ｏ−カルボキシは置換または非置換であり得る。
【００４１】
用語「エステル」および用語「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。エステルおよびＣ−カルボキシは置換または非置換であり得る。
【００４２】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。チオカルボニルは置換または非置換であり得る。
【００４３】
「トリハロメタンスルホニル」基は「Ｘ３ＣＳＯ２−」基（式中、Ｘはハロゲンである）を示す。
【００４４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＲＮ−」基（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義される）を示す。
【００４５】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用される場合、−ＮＨ２基を示す。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を示す。
【００４７】
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を示す。
【００４８】
用語「アジド」は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ３基を示す。
【００４９】
「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を示す。
【００５０】
「チオシアナト」基は「−ＣＮＳ」基を示す。
【００５１】
「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を示す。
【００５２】
「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を示す。
【００５３】
「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を示す。
【００５４】
「Ｓ−スルホンアミド」基は「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じものが可能である）を示す。Ｓ−スルホンアミドは置換または非置換であり得る。
【００５５】
「Ｎ−スルホンアミド」基は「ＲＢＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じものが可能である）を示す。Ｎ−スルホンアミドは置換または非置換であり得る。
【００５６】
「Ｏ−カルバミル」基は「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じものが可能である）を示す。Ｏ−カルバミルは置換または非置換であり得る。
【００５７】
「Ｎ−カルバミル」基は「ＲＢＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ−」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じものが可能である）を示す。Ｎ−カルバミルは置換または非置換であり得る。
【００５８】
「Ｏ−チオカルバミル」基は「−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じものが可能である）を示す。Ｏ−チオカルバミルは置換または非置換であり得る。
【００５９】
「Ｎ−チオカルバミル」基は「ＲＢＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡ−」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じものが可能である）を示す。Ｎ−チオカルバミルは置換または非置換であり得る。
【００６０】
「Ｃ−アミド」基は「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じものが可能である）を示す。Ｏ−アミドは置換または非置換であり得る。
【００６１】
「Ｎ−アミド」基は「ＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ−」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同じものが可能である）を示す。Ｎ−アミドは置換または非置換であり得る。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「オルガニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’の基（式中、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルが可能である）を示す。オルガニルカルボニルは置換または非置換であり得る。
【００６３】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’の基（式中、Ｒ’は、オルガニルカルボニルに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。アルコキシカルボニルは置換または非置換であり得る。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、「オルガニルアミノカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”の基（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれが独立して、オルガニルカルボニルに関して定義されるのと同じ置換基から選択することができる）を示す。オルガニルアミノカルボニルは置換または非置換であり得る。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「レブリノイル」は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を示す。
【００６６】
用語「ハロゲン原子」は、本明細書中で使用される場合、元素周期表の第７欄の放射線安定性原子のいずれか１つ、すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００６７】
置換基の数が指定されないとき（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じハロゲンまたは異なるハロゲンの１個または複数を含むことができる。別の一例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する同じアルコキシ基または異なるアルコキシ基の１個または複数を含むことができる。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヌクレオシド」は、複素環式塩基、その互変異性体または誘導体の特定の位置（例えば、プリン型塩基の９位、ピリミジン型塩基の１位、または、複素環式塩基誘導体の同等な位置など）に結合する任意のペントース成分または修飾されたペントース成分から構成される化合物を示す。例には、リボース成分を含むリボヌクレオシド、および、デオキシリボース成分を含むデオキシリボヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、ヌクレオシドはヌクレオシド薬物アナログであり得る。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「ヌクレオシド薬物アナログ」は、治療活性（例えば、抗ウイルス活性、抗新生物活性、抗寄生虫活性および／または抗菌活性など）を有する、ヌクレオシドから構成される化合物を示す。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヌクレオチド」は、ヌクレオシド誘導体の５’位または同等な位置で置換されるホスファートエステルを有するヌクレオシドを示す。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環式塩基」は、プリン型塩基、ピリミジン型塩基およびそれらの誘導体を示す。用語「プリン型塩基」は、置換されたプリン型塩基、その互変異性体およびそれらのアナログを示す。同様に、用語「ピリミジン型塩基」は、置換されたピリミジン型塩基、その互変異性体およびそれらのアナログを示す。プリン型塩基の例には、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれるが、これらに限定されない。ピリミジン型塩基の例には、シトシン、チミン、ウラシルおよびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プリン型塩基のアナログの一例が１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。
【００７２】
複素環式塩基の他の限定されない例には、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、Ｎ４，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、プソイドイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、ならびに、米国特許第５，４３２，２７２号および同第７，１２５，８５５号（これらは、さらなる複素環式塩基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書中に組み込まれる）に記載されている他の複素環式塩基が含まれる。
【００７３】
用語「−Ｏ−連結アミノ酸」は、示された成分にその主鎖カルボキシル官能基を介して結合するアミノ酸を示す。アミノ酸が結合するとき、カルボキシル官能基の−ＯＨ部分の一部である水素は存在せず、アミノ酸がその残った酸素を介して結合する。−Ｏ−連結アミノ酸は、どのような窒素基であれ、アミノ酸に存在する窒素基において保護することができる。例えば、−Ｏ−連結アミノ酸はアミド基またはカルバマート基を含有することができる。好適なアミノ酸保護基には、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）基およびトシル（Ｔｓ）基が含まれるが、これらに限定されない。用語「−Ｎ−連結アミノ酸」は、示された成分にその主鎖アミノ基または主鎖モノ置換アミノ基を介して結合するアミノ酸を示す。アミノ酸が−Ｎ−連結アミノ酸で結合するとき、主鎖アミノ基または主鎖モノ置換アミノ基の一部である水素の１つが存在せず、アミノ酸が窒素を介して結合する。−Ｎ−連結アミノ酸は、どのようなヒドロキシル基またはカルボキシル基であれ、アミノ酸に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基において保護することができる。例えば、−Ｎ−連結アミノ酸はエステル基またはエーテル基を含有することができる。好適なアミノ酸保護基には、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シリルエステル、オルトエステルおよびオキサゾリンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸（これらに限定されない）を含めて、任意のアミノ酸（標準アミノ酸および非標準アミノ酸の両方）を示す。好適なアミノ酸の例には、アラニン、アスパラギン、アスパルタート、システイン、グルタマート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
用語「誘導体」、用語「変化体」または他の類似する用語は、他の化合物のアナログである化合物を示す。
【００７５】
用語「保護基」（“ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ”および“ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ”）は、本明細書中で使用される場合、どのような原子または原子団であれ、分子における既存の基が、望ましくない化学反応を受けることを防止するために分子に付加される原子または原子団を示す。保護基成分の様々な例が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）に記載され、また、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）に記載されている（これらはともに本明細書により、好適な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって組み込まれる）。保護基成分は、保護基が特定の反応条件に対して安定であり、かつ、この技術分野から知られている方法論を使用して好都合な段階で容易に除かれるような様式で選ぶことができる。保護基の限定されない列挙には、ベンジル；置換されたベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ））；アリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル）；置換されたメチルエ−テル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換されたエチルエーテル；置換されたベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、ベンゾアートエステル）；カルボナート（例えば、メトキシメチルカルボナート）；スルホナート（例えば、トシラート、メシラート）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン系）；非環状アセタール；環状アセタール；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；および環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）が含まれる。
【００７６】
「脱離基」は、本明細書中で使用される場合、どのような原子または成分であれ、化学反応において別の原子または成分によって置き換えることができる原子または成分を示す。より具体的には、いくつかの実施形態において、「脱離基」は、求核置換反応において置き換えられる原子または成分を示す。いくつかの実施形態において、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または成分である。好適な脱離基の例には、トシラート系脱離基およびハロゲンが含まれるが、これらに限定されない。脱離基の限定されない特徴および例を、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｃａｒｅｙ（１９９２）、３２８頁〜３３１頁；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ａｎｄｒｅｗ  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ（１９８１）、１６９頁〜１７１頁；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  ＭｃＭｕｒｒｙ（２０００）、３９８頁および４０８頁に見出すことができる（これらのすべてが、脱離基の特徴および例を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書中に組み込まれる）。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、どのような保護基、アミノ酸および他の化合物であれ、それらに対する略号は、別途示される場合を除き、それらの一般的な使用法、認められている略号、または、生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７２、１１：９４２〜９４４を参照のこと）に従っている。
【００７８】
「プロドラッグ」は、生体内で元の薬物に変換される薬剤を示す。プロドラッグは有用であることが多い。これは、いくつかの状況において、プロドラッグは元の薬物よりも容易に投与することができるからである。例えば、プロドラッグが経口投与によって生物学的に利用可能であるかもしれず、ところが、元の薬物は経口投与によって生物学的に利用できない。プロドラッグはまた、元の薬物を上回る、医薬組成物における改善された溶解性を有するかもしれない。プロドラッグの例には、１つまたは複数の生物学的に不安定な基が元の薬物（例えば、式Ｉの化合物および／または式ＩＩの化合物）に結合している化合物が含まれる。例えば、１つまたは複数の生物学的に不安定な基を元の薬物の官能基に結合することができる（例えば、１つまたは複数の生物学的に不安定な基をホスファート基に結合することによって）。２つ以上の生物学的に不安定な基を結合するとき、これらの生物学的に不安定な基は同じまたは異なることができる。生物学的に不安定な基を（例えば、共有結合による結合によって）酸素またはヘテロ原子に連結することができ、例えば、モノホスファート、ジホスファート、トリホスファート、および／または、炭素、窒素もしくは硫黄を含有する安定化されたホスファートアナログ（これらは、本段落において以降、「ホスファート」と呼ばれる）のリンなどに連結することができる。プロドラッグが、１つまたは複数の生物学的に不安定な基をホスファートに結合することによって形成される場合、その生物学的に不安定な基が宿主において除去されることにより、ホスファートがもたらされる。プロドラッグを形成する、生物学的に不安定な基の除去を様々な方法によって達成することができ、そのような方法には、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、デヒドロリシス（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化、水和および／または脱水が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの限定されない一例が、水溶性が移動性には有害である細胞膜を超える輸送を容易にするためのエステル（プロドラッグ）として投与され、しかし、水溶性が有益である細胞の中に入ると、その後、カルボン酸（活性な成分）に代謝により加水分解される化合物であると考えられる。プロドラッグのさらなる一例が、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）を含むかもしれない。この場合は、ペプチドが代謝または切断されて、活性な成分を現す。プロドラッグ成分のさらなる例には、下記のものが含まれる：Ｒ＊、Ｒ＊Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、Ｒ＊Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ＊Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＨＲ’ＮＨ−、フェニル−Ｏ−、Ｎ−連結アミノ酸、Ｏ−連結アミノ酸、ペプチド、炭水化物および脂質、ただし、これらにおいて、それぞれのＲ＊は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、スルホナート、エステル、脂質、−Ｎ−連結アミノ酸、−Ｏ−連結アミノ酸、ペプチドおよびコレステロールから選択することができる。プロドラッグはカルボナートが可能である。カルボナートは環状カルボナートが可能である。環状カルボナートはカルボニル基を２つのヒドロキシル基の間に含有することができ、その結果、５員環または６員環の形成をもたらす。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順が、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（編者：Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている（これは本明細書により、好適なプロドラッグ誘導体の手順および調製を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書中に組み込まれる）。
【００７９】
用語「プロドラッグエステル」は、生理学的条件のもとで加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかの付加によって形成される、本明細書中に開示される化合物の誘導体を示す。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、同様にまた、（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含めて、この技術分野で知られている他のそのような基が含まれる。プロドラッグエステル基の他の例を、例えば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；および“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１４〜２１（１９８７）に見出すことができる（これらは、カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例を提供する）。上記で述べられた参考文献のそれぞれが、プロドラッグエステルを形成することができるエステル形成基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書中に組み込まれる）。
【００８０】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、化合物の塩であって、それが投与される生物に対する著しい刺激を引き起こさず、かつ、当該化合物の生物学的活性および性質を無効にしないものを示す。いくつかの実施形態において、そのような塩は化合物の酸付加塩である。医薬用の塩を、化合物を無機酸と反応することによって、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などと反応することによって得ることができる。医薬用の塩はまた、化合物を有機酸と反応することによって、例えば、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸など、例えば、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応することによって得ることができる。医薬用の塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩を形成することによって、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなど）の塩、および、アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシンなど）との塩などを形成することによって得ることができる。
【００８１】
１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書中に記載されるどの化合物においても、絶対的立体化学が明示的に示されないならば、それぞれの中心が独立して、Ｒ−立体配置またはＳ−立体配置またはそれらの混合であり得ることが理解される。したがって、本明細書中に提供される化合物はエナンチオマー的に純粋であり得るか、または、立体異性混合物であり得る。加えて、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する本明細書中に記載されるどの化合物においても、それぞれの二重結合が独立して、ＥまたはＺまたはそれらの混合であり得ることが理解される。同様に、すべての互変異性形態もまた包含されることが意図される。
【００８２】
本明細書中に開示される１つの実施形態が、下記の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグに関連する：
【化２】
2012521359.tif 000004
【００８３】
上記式において、Ａ１は、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）から選択することができる；Ｂ１は、場合により置換された複素環式塩基またはその誘導体が可能である；Ｄ１は、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ２、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、ＣＨＦおよびＣＦ２から選択することができる；Ｒ１は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアラルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールオキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
【化３】
2012521359.tif 000005
、−Ｏ−連結アミノ酸、ジホスファート、トリホスファートまたはそれらの誘導体が可能である；Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルから選択することができ、ただし、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素ではない；あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ３〜６アリールおよびＣ３〜６ヘテロアリールの中から選択される基を形成する；Ｒ４、Ｒ７およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ１）−ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−ＯＲａ１、−Ｓ−ＳＲａ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたアラルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸から選択することができる；Ｒ５およびＲ６は独立して、非存在が可能であり、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ１）−ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−ＯＲａ１、−Ｓ−ＳＲａ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ１、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（Ｒｃ１）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ１Ｒｂ１、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、−Ｏ−連結アミノ酸から選択することができる；あるいは、Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を形成する；Ｒ８は、ハロゲン、−ＯＲａ１、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルが可能である；Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１はそれぞれが独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、および、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ１０は、Ｏ−、−ＯＨ、場合により置換されたアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化４】
2012521359.tif 000006
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸から選択することができる；Ｒ１１は、Ｏ−、−ＯＨ、場合により置換されたアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化５】
2012521359.tif 000007
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸から選択することができる；それぞれのＲ１２およびそれぞれのＲ１３は独立して、−Ｃ≡Ｎが可能であり、または、Ｃ１〜８オルガニルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニルおよびＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される、場合により置換された置換基が可能である；それぞれのＲ１４は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能である；
それぞれのｍは独立して、１または２が可能である；かつ、Ｒ１０およびＲ１１の両方が
【化６】
2012521359.tif 000008
であるならば、それぞれのＲ１２、それぞれのＲ１３、それぞれのＲ１４およびそれぞれのｍは同じまたは異なることができる。
【００８４】
１つの実施形態において、ｍは１が可能である。別の実施形態において、ｍは２が可能である。いくつかの実施形態において、Ａ１は炭素が可能である。いくつかの実施形態において、Ｄ１は酸素が可能である。１つの実施形態において、Ａ１は炭素が可能であり、かつ、Ｄ１は酸素が可能である。他の実施形態において、Ａ１は炭素が可能であり、Ｄ１は酸素が可能であり、かつ、ｍは１が可能である。１つの実施形態において、Ａ１は炭素が可能であり、Ｄ１は酸素が可能であり、かつ、ｍは２が可能である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、場合により置換されたＣ１〜６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択することができる。１つの実施形態において、場合により置換されたＣ１〜６アルキルはメチルが可能である。１つの実施形態において、Ｒ２はメチルが可能であり、かつ、Ｒ３は水素が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ８はともにメチルが可能である。いくつかの実施形態において、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択することができる。１つの実施形態において、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルはトリフルオロメチルが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルが可能であり、かつ、Ｒ３は水素が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルが可能であり、かつ、Ｒ８はメチルが可能である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体であり得る。１つの実施形態において、Ｒ１は水素が可能である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体であり得る。１つの実施形態において、Ｒ１はモノホスファートが可能である。別の実施形態において、Ｒ１はジホスファートが可能である。さらに別の実施形態において、Ｒ１はトリホスファートが可能である。そのうえさらに別の実施形態において、Ｒ１は
【化７】
2012521359.tif 000009
が可能である。Ｒ１が
【化８】
2012521359.tif 000010
であるとき、Ｒ１０およびＲ１１はともにＯ−が可能である。いくつかの実施形態において、細胞内への進入を容易にするために、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体のホスファートにおける電荷を適切な成分で中和することができる。いくつかの実施形態において、成分は、
【化９】
2012521359.tif 000011
、−Ｏ−ナフトールおよび／または−Ｎ−連結アミノ酸（例えば、本明細書中に記載されるものなど）が可能である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは
【化１０】
2012521359.tif 000012
が可能である。下記の基：
【化１１】
2012521359.tif 000013
における置換基は異なり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は−Ｃ≡Ｎが可能であり、かつ、Ｒ１３は、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルが可能であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３などが可能である。他の実施形態において、Ｒ１２は−Ｃ≡Ｎが可能であり、かつ、Ｒ１３は、場合により置換されたＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルが可能であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３の両方が、場合により置換されたＣ１〜８オルガニルカルボニルであることが可能である。１つの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３の両方が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であることが可能である。そのうえさらに他の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３の両方が、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルが可能である。１つの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３の両方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であることが可能である。１つの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３の両方が、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルであることが可能であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であることが可能であり、かつ、ｍは２が可能である。本段落における実施形態を含めて、いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能である。本段落における実施形態を含めて、１つの実施形態において、Ｒ１４はメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが可能である。
【００８８】
好適な
【化１２】
2012521359.tif 000014
基の例には、下記の基が含まれるが、それらに限定されない：
【化１３】
2012521359.tif 000015
【００８９】
１つの実施形態において、Ｒ１０および／またはＲ１１は
【化１４】
2012521359.tif 000016
が可能である。別の実施形態において、Ｒ１０および／またはＲ１１は
【化１５】
2012521359.tif 000017
が可能である。さらに別の実施形態において、Ｒ１０および／またはＲ１１は
【化１６】
2012521359.tif 000018
が可能である。そのうえさらに別の実施形態において、Ｒ１０および／またはＲ１１は
【化１７】
2012521359.tif 000019
が可能である。１つの実施形態において、Ｒ１０および／またはＲ１１は
【化１８】
2012521359.tif 000020
が可能である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の両方が
【化１９】
2012521359.tif 000021
であることが可能であり、ただし、式において、それぞれのＲ１２、それぞれのＲ１３、それぞれのＲ１４およびそれぞれのｍは同じまたは異なることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の両方が
【化２０】
2012521359.tif 000022
であるとき、Ｒ１０およびＲ１１は同じとすることができる。他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の両方が
【化２１】
2012521359.tif 000023
であるとき、Ｒ１０およびＲ１１は異なることができる。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｎ−連結アミノ酸が可能である。様々なアミノ酸を、Ｒ１０およびＲ１１のための置換基として利用することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１は、下記の構造：
【化２２】
2012521359.tif 000024
を有することができ、ただし、式において、Ｒ１５は水素または場合により置換されたＣ１〜４アルキルが可能である；Ｒ１６は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびハロアルキルから選択することができる；Ｒ１７は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能である；かつ、Ｒ１８は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、および、場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択することができる。１つの実施形態において、Ｒ１５は水素が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能であり、例えば、メチルが可能である。１つの実施形態において、Ｒ１７は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、メチルなど）が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能である。１つの実施形態において、Ｒ１８はメチルが可能である。好適な
【化２３】
2012521359.tif 000025
基の１つの例には、
【化２４】
2012521359.tif 000026
が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、アミノ酸はＬ−立体配置であり得る。他の実施形態において、アミノ酸はＤ−立体配置であり得る。例えば、下記の基：
【化２５】
2012521359.tif 000027
は
【化２６】
2012521359.tif 000028
が可能であり、例えば、
【化２７】
2012521359.tif 000029
などが可能である。本明細書中に開示される実施形態において使用することができるさらなる好適なアミノ酸が、Ｃａｈａｒｄ他、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４、４：３７１〜３８１、および、ＭｃＧｕｉｇａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、５１（１８）：５８０７〜５８１２に記載されている（これらは本明細書により、さらなる好適なアミノ酸を記載するという限定された目的のために参照によって組み込まれる）。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは−Ｎ−連結アミノ酸（例えば、本明細書中に記載されるものなど）が可能であり、かつ、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つの他方は
【化２８】
2012521359.tif 000030
が可能である。他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは−Ｎ−連結アミノ酸（例えば、本明細書中に記載されるものなど）が可能であり、かつ、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つの他方は
【化２９】
2012521359.tif 000031
が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは
【化３０】
2012521359.tif 000032
が可能である。１つの実施形態において、Ｒ１０は
【化３１】
2012521359.tif 000033
が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは−Ｎ−連結アミノ酸が可能である。１つの実施形態において、Ｒ１０は
【化３２】
2012521359.tif 000034
が可能であり、かつ、Ｒ１１は−Ｎ−連結アミノ酸が可能である。別の実施形態において、Ｒ１０は、Ｒ１１が−Ｎ−連結アミノ酸であるときには、
【化３３】
2012521359.tif 000035
とすることができない。
【００９３】
置換基Ｂ１もまた異なり得る。いくつかの実施形態において、Ｂ１は、
【化３４】
2012521359.tif 000036
から選択することができ、ただし、上記式において、ＲＡ１は水素またはハロゲンが可能である；ＲＢ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルが可能である；ＲＣ１は水素またはアミノが可能である；ＲＤ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルが可能である；ＲＥ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルが可能である；かつ、Ｙ１はＮ（窒素）またはＣＲＦ１が可能であり、ただし、ＲＦ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｂ１は
【化３５】
2012521359.tif 000037
が可能である。他の実施形態において、Ｂ１は
【化３６】
2012521359.tif 000038
が可能である。そのうえ他の実施形態において、Ｂ１は
【化３７】
2012521359.tif 000039
が可能である。１つの実施形態において、ＲＥは水素が可能である。そのうえさらに他の実施形態において、Ｂ１は
【化３８】
2012521359.tif 000040
が可能である。１つの実施形態において、Ｙ１は窒素が可能である；ＲＡ１は水素が可能であり、かつ、ＲＢ１は水素が可能である。別の実施形態において、Ｙ１はＣＲＦ１が可能であり、ただし、ＲＦ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルから選択することができる；ＲＡ１は水素が可能であり、かつ、ＲＢ１は水素が可能である。Ｂ１が、上記で示される上記成分のいずれかであるとき、いくつかの実施形態において、Ａ１は炭素が可能である。１つの実施形態において、Ｂ１は、上記で示される上記成分のいずれかが可能であり、Ａ１は炭素が可能であり、かつ、Ｄ１は酸素が可能である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＲａ１、−ＣＮ、−Ｎ３、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ５は非存在が可能であり、または、水素、ハロゲン、−ＯＲａ１、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ６は非存在が可能であり、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲａ１、−Ｎ３、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ７は非存在が可能であり、または、水素、ハロゲン、−ＯＲａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸から選択することができる。１つの実施形態において、Ｒ６は−ＯＲａ１が可能であり、ただし、Ｒａ１は水素である。別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−連結アミノ酸が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＯＲａ１が可能であり、ただし、Ｒａ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６アルコキシが可能であり、例えば、メトキシなどが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ−連結アミノ酸が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７の両方がヒドロキシ基であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシル基が可能であり、かつ、Ｒ６は−Ｏ−連結アミノ酸が可能である。好適な−Ｏ−連結アミノ酸の限定されない列挙には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アラニン、アスパラギン、アスパルタート、システイン、グルタマート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリン。１つの実施形態において、−Ｏ−連結アミノ酸はバリンが可能である。いくつかの実施形態において、−Ｏ−連結アミノ酸は、−Ｏ−連結α−アミノ酸、−Ｏ−連結β−アミノ酸、−Ｏ−連結γ−アミノ酸および−Ｏ−連結δ−アミノ酸から選択することができる。１つの実施形態において、−Ｏ−連結アミノ酸はＬ−立体配置であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択することができる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は抗新生物剤であり得る。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス剤であり得る。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は抗寄生虫剤であり得る。
【００９６】
本明細書中に開示される１つの実施形態が、下記の式（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグに関連する：
【化３９】
2012521359.tif 000041
式中、それぞれの−  −  −は独立して、二重結合または単結合である；Ａ２は、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）からなる群より選択される；Ｂ２は、場合により置換された複素環式塩基またはその誘導体である；Ｄ２は、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ２、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、ＣＨＦおよびＣＦ２からなる群より選択される；Ｒ１９は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアラルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールオキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
【化４０】
2012521359.tif 000042
、−Ｏ−連結アミノ酸、ジホスファート、トリホスファートまたはそれらの誘導体からなる群より選択される；Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ２０およびＲ２１の少なくとも１つは水素ではない；あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ３〜６アリールおよびＣ３〜６ヘテロアリールの中から選択される基を形成する；Ｒ２２およびＲ２７は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたアラルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択される；あるいは、Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を形成する；Ｒ２６は非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたヒドロキシアルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群より選択され、あるいは、−  −  −によって示されるＲ２５に対する結合が二重結合であるときには、Ｒ２５はＣ２〜６アルキリデンであり、かつ、Ｒ２６は非存在である；Ｒａ２、Ｒｂ２およびＲｃ２はそれぞれが独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、および、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群より選択される；Ｒ２８は、Ｏ−、−ＯＨ、場合により置換されたアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化４１】
2012521359.tif 000043
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群より選択される；Ｒ２９は、Ｏ−、−ＯＨ、アリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化４２】
2012521359.tif 000044
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群より選択される；それぞれのＲ３０およびそれぞれのＲ３１は独立して、−Ｃ≡Ｎであるか、または、Ｃ１〜８オルガニルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニルおよびＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群より選択される、場合により置換された置換基である；それぞれのＲ３２は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；それぞれのｎは独立して、１または２である；かつＲ２８およびＲ２９の両方が
【化４３】
2012521359.tif 000045
であるならば、それぞれのＲ３０、それぞれのＲ３１、それぞれのＲ３２およびそれぞれのｎは同じまたは異なることができる。
【００９７】
１つの実施形態において、ｎは１が可能である。別の実施形態において、ｎは２が可能である。いくつかの実施形態において、Ａ２は炭素が可能である。いくつかの実施形態において、Ｄ２は酸素が可能である。１つの実施形態において、それぞれの−  −  −は単結合であり得る。１つの実施形態において、Ａ２は炭素であり、Ｄ２は酸素であり、−  −  −は単結合であり得る。１つの実施形態において、Ａ２は炭素であり、Ｄ２は酸素であり、−  −  −は単結合であり、ｎは２であり得る。
【００９８】
いくつかの実施形態において、場合により置換されたＣ１〜６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択することができる。１つの実施形態において、場合により置換されたＣ１〜６アルキルはメチルが可能である。例えば、１つの実施形態において、Ｒ２０はメチルが可能であり、かつ、Ｒ２１は水素が可能である。いくつかの実施形態において、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択することができる。いくつかの実施形態において、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルはトリフルオロメチルが可能である。１つの実施形態において、Ｒ２０はトリフルオロメチルが可能であり、かつ、Ｒ２１は水素が可能である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体であり得る。１つの実施形態において、Ｒ１９は水素が可能である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体であり得る。１つの実施形態において、Ｒ１９はモノホスファートが可能である。別の実施形態において、Ｒ１９はジホスファートが可能である。そのうえ別の実施形態において、Ｒ１９はトリホスファートが可能である。そのうえさらに別の実施形態において、Ｒ１９は
【化４４】
2012521359.tif 000046
が可能である。Ｒ１９が
【化４５】
2012521359.tif 000047
であるとき、Ｒ２８およびＲ２９はともにＯ−が可能である。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体のホスファート基における電荷を中和することは、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の細胞における進入を容易にすることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、
【化４６】
2012521359.tif 000048
、−Ｏ−ナフトールおよび／または−Ｎ−連結アミノ酸が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは、
【化４７】
2012521359.tif 000049
であり得る。１つの実施形態において、Ｒ２８は
【化４８】
2012521359.tif 000050
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは−Ｎ−連結アミノ酸であり得る。１つの実施形態において、Ｒ２８は
【化４９】
2012521359.tif 000051
であり、Ｒ２９は−Ｎ−連結アミノ酸であり、例えば、本明細書中に記載されるものなどが可能である。別の実施形態において、Ｒ２８は
【化５０】
2012521359.tif 000052
であり、Ｒ２９は−Ｎ−連結アミノ酸であることはできない。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは
【化５１】
2012521359.tif 000053
が可能である。下記の基：
【化５２】
2012521359.tif 000054
における置換基は異なり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３０は−Ｃ≡Ｎが可能であり、かつ、Ｒ３１は、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルが可能であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３などが可能である。他の実施形態において、Ｒ３０は−Ｃ≡Ｎが可能であり、かつ、Ｒ３１は、場合により置換されたＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルが可能であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ３０およびＲ３１の両方が、場合により置換されたＣ１〜８オルガニルカルボニルであることが可能である。１つの実施形態において、Ｒ３０およびＲ３１の両方が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であることが可能である。そのうえさらに他の実施形態において、Ｒ３０およびＲ３１の両方が、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルが可能である。１つの実施形態において、Ｒ３０およびＲ３１の両方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であることが可能である。１つの実施形態において、Ｒ３０およびＲ３１の両方が、場合により置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニルであることが可能であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であることが可能であり、かつ、ｎは２が可能である。本段落における実施形態を含めて、いくつかの実施形態において、Ｒ３２は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能である。本段落における実施形態を含めて、１つの実施形態において、Ｒ３２はメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが可能である。
【化５３】
2012521359.tif 000055
基の例には、下記の基が含まれるが、それらに限定されない：
【化５４】
2012521359.tif 000056
【０１０１】
１つの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは
【化５５】
2012521359.tif 000057
が可能である。別の実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは
【化５６】
2012521359.tif 000058
が可能である。さらに別の実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは
【化５７】
2012521359.tif 000059
が可能である。そのうえさらに別の実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは
【化５８】
2012521359.tif 000060
が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは
【化５９】
2012521359.tif 000061
が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の両方は
【化６０】
2012521359.tif 000062
が可能であり、そのうちそれぞれのＲ３０、それぞれのＲ３１、それぞれのＲ３２、およびそれぞれのｎは同じであるか、または異なることができる。１つの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９は
【化６１】
2012521359.tif 000063
であるとき、Ｒ２８およびＲ２９は同じであることができる。別の実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９は
【化６２】
2012521359.tif 000064
であるとき、Ｒ２８およびＲ２９は異なることができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つは−Ｎ−連結アミノ酸が可能である。好適なアミノ酸は本明細書中に記載されているものが含まれる。いくつかの実施形態において、−Ｎ−連結アミノ酸は、下記の構造：
【化６３】
2012521359.tif 000065
を有することができ、ただし、式において、Ｒ３３は水素または場合により置換されたＣ１〜４アルキルが可能である；Ｒ３４は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびハロアルキルから選択することができる；Ｒ３５は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能である；かつ、Ｒ１８は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、および、場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルから選択することができる。１つの実施形態において、Ｒ３３は水素が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３４は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能であり、例えば、メチルが可能である。１つの実施形態において、Ｒ３５は、水素、または、場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能である。１つの実施形態において、Ｒ３５はメチルが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３６は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルが可能である。好適な−Ｎ−連結アミノ酸の１つの例は、
【化６４】
2012521359.tif 000066
である。いくつかの実施形態において、アミノ酸はＬ−立体配置であり得る。他の実施形態において、アミノ酸はＤ−立体配置であり得る。例えば、下記の基：
【化６５】
2012521359.tif 000067
は
【化６６】
2012521359.tif 000068
が可能であり、例えば、
【化６７】
2012521359.tif 000069
などが可能である。
【０１０３】
様々な場合により置換された複素環式塩基、および、場合により置換された複素環式塩基誘導体は式（ＩＩ）において存在し得る。場合により置換された複素環式塩基、および、場合により置換された複素環式塩基誘導体の例は下記に示される：
【化６８】
2012521359.tif 000070
ただし、上記式において、ＲＡ２は水素またはハロゲンが可能である；ＲＢ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルが可能である；ＲＣ２は水素またはアミノが可能である；ＲＤ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルが可能である；ＲＥ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルが可能である；かつ、Ｙ２はＮ（窒素）またはＣＲＦ２が可能であり、ただし、ＲＦ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｂ２は
【化６９】
2012521359.tif 000071
が可能である。他の実施形態において、Ｂ２は
【化７０】
2012521359.tif 000072
が可能である。そのうえ他の実施形態において、Ｂ２は
【化７１】
2012521359.tif 000073
が可能である。そのうえさらに他の実施形態において、Ｂ２は
【化７２】
2012521359.tif 000074
が可能である。１つの実施形態において、Ｙ２は窒素が可能である；ＲＡ２は水素が可能であり、かつ、ＲＢ２は水素が可能である。別の実施形態において、Ｙ２はＣＲＦ２が可能であり、ただし、ＲＦ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルから選択することができる；ＲＡ２は水素が可能であり、かつ、ＲＢ２は水素が可能である。Ｂ２が、上記で示される上記成分のいずれかであるとき、いくつかの実施形態において、Ａ２は炭素が可能である。１つの実施形態において、Ｂ２は、上記で示される上記成分のいずれかが可能であり、Ａ２は炭素が可能であり、かつ、Ｄ２は酸素が可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ２は、上記で示される上記成分のいずれかが可能であり、Ａ２は炭素が可能であり、Ｄ２は酸素が可能であり、かつ、それぞれのそれぞれの−  −  −は単結合が可能である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、−ＣＮ、−Ｎ３、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２３は非存在が可能であり、または、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は非存在が可能であり、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲａ２、−Ｎ３、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は−ＯＲａ２が可能であり、ただし、Ｒａ２は水素である。別の実施形態において、Ｒ２４は−Ｏ−連結アミノ酸が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸から選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２５は−ＯＲａ２が可能であり、ただし、Ｒａ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２５はＣ１〜６アルコキシが可能であり、例えば、メトキシなどが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ２５は−Ｏ−連結アミノ酸が可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ２４およびＲ２５の両方がヒドロキシ基であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ２５はヒドロキシル基が可能であり、かつ、Ｒ２４は−Ｏ−連結アミノ酸が可能である。好適な−Ｏ−連結アミノ酸は本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたヒドロキシアルキルから選択され、かつ、−  −  −によって示されるＲ２５に対する結合が二重結合であるときには、Ｒ２５はＣ２〜６アルケニルであり、かつ、Ｒ２６は非存在である。いくつかの実施形態において、Ｒ２７は、水素、ハロゲン、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つはハロゲンであることができる。他の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６の両方がハロゲンであることができる。
【０１０６】
式（ＩＩ）の化合物の例が下記に示される：
【化７３】
2012521359.tif 000075
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は、場合により置換されたピリジニル基、場合により置換された三環複素環式基、場合により置換されたピペリジニル基、場合により置換されたピロロ−ピリミジノン、アミジンにより置換されるトリアゾール、場合により置換されたピリド−ピリミジンとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は、米国特許出願公開番号２００６−０２２９２６５（２００６年３月３０日出願）、同２００５−０２０３０４４（２００５年１月２６日出願）および同２００７−０２５８９２１（２００７年４月３０日出願）；米国特許第７，２６８，１１９号（２００７年２月１４日出願）、同第６，８１５，５４２号（２００２年１２月１３日出願）、同第６，４９５，６７７号（２０００年６月１６日出願）、同第７，０８１，４４９号（２００１年７月３日出願）、同第６，１３０，３２６号（１９９９年４月１４日出願）、同第６，５５２，１８３号（２０００年８月７日出願）、同第６，５７３，２４８号（２００１年１２月３１日出願）、同第６，６４２，２０６号（２００２年４月９日出願）、同第５，７６７，０９７号（１９９６年１月２３日出願）；国際公開番号ＷＯ２００４／１０６３５６（２００４年５月２７日出願）、同ＷＯ２００４／０８０４６６（２００３年３月７日出願）、同ＷＯ０３／０３９５２３（２００２年１１月５日出願）；ならびにカナダ国特許第０２２５２１４４号（１９９８年１０月２６日出願）に開示される１’位に結合する成分のいずれにもすることができない。
【０１０８】
以前に述べられたように、いくつかの実施形態において、ホスファート基における電荷を中和することは、化合物をより親油性にすることによって、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物による細胞膜の浸透を容易にすることができる。さらに、ホスファートに結合する２，２−二置換アシル（オキシアルキル）基、例えば、
【化７４】
2012521359.tif 000076
などは、化合物の分解を阻害することによって、増大した血漿中の安定性を式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物に与えると考えられる。細胞内に入ると、ホスファートに結合する２，２−二置換アシル（オキシアルキル）基は、アシル基の酵素加水分解によりエステラーゼによって容易に除かれ得る。その後、ホスファートにおけるこの基の残った部分が脱離により除かれ得る。一般的な反応スキームが下記においてスキーム１ａに示される。
スキーム１ａ
【化７５】
2012521359.tif 000077
【０１０９】
本明細書中に記載される２，２−二置換アシル（オキシアルキル）基のさらなる利点が、２，２−二置換アシル（オキシアルキル）基の残った部分の脱離速度が変更可能であることである。２位炭素における置換基（これは、ＲαおよびＲβとしてスキーム１ａにおいて示される）の正体に依存して、脱離速度を数秒から数時間まで調節することができる。結果として、２，２−二置換アシル（オキシアルキル）基の残った部分の除去を、細胞取り込みを高めるために、必要ならば、遅らせることができ、しかし、細胞内に入ると、容易に脱離させることができる。ホスファートの酸素原子における基が除かれると、生じるヌクレオチドアナログはモノホスファートを有する。したがって、最初の細胞内リン酸化が必要であることがもはや、生物学的に活性なリン酸化された形態を得るための前提条件とはならない。
合成
【０１１０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびに、本明細書中に記載される化合物は、様々な方法で調製することができる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物に至る一般的な合成経路、ならびに、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を合成するために使用される出発物質が、スキーム１〜スキーム３および図１〜図３に示される。示される経路は単に例示にすぎず、全くどのような様式であれ、請求項の範囲を限定することが意図されず、また、示される経路は、全くどのような様式であれ、請求項の範囲を限定するために解釈されない。当業者は、開示された合成の様々な改変を認識することができ、また、代替経路を本明細書中の開示に基づいて考案することができる。したがって、すべてのそのような改変および代替経路が請求項の範囲内である。
スキーム２
【化７６】
2012521359.tif 000078
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物を形成するための１つの方法がスキーム２に示される。ただし、スキーム２において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１は、本明細書中に開示されるのと同じものが可能であり、かつ、Ｒ１ａは水素または保護基が可能である。好適な保護基の例には、場合により置換されたベンゾイル、および、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）など）が含まれるが、これらに限定されない。また、スキーム２において、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ａ１ａ、Ｂ１ａおよびＤ１ａは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１と同じものであることがそれぞれ可能であるか、または、それぞれが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１の保護された形であることがそれぞれ可能である。「保護された形」によって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１について本明細書中に列挙される置換基を、１つまたは複数の保護基を含むために変化させることができる。例えば、ヒドロキシ基の水素を保護基に交換することができる；２つのヒドロキシ基を環化して、アセタールまたはオルト−エステルを形成することができる；ＮＨ基における水素を保護基に交換することができる；および／あるいは、−ＮＨ２基における１つの水素または両方の水素を１つまたは複数の保護基に置換することができる。加えて、スキーム２において、ＬＧ１は、好適な脱離基（例えば、本明細書中に開示される脱離基など）が可能である。
【０１１２】
５員の複素環式環をＤ−グルコースからの付加／環化反応により形成することができる。いくつかの実施形態において、５員の複素環式環は、場合により置換されたリボース糖が可能である。他の実施形態において、５員環は、場合により置換されたデオキシリボース糖が可能である。代替では、ジアセトン−α−アロフラノース（市販の試薬）を使用することができる。
【０１１３】
５’−ＯＨ基を、当業者に知られている方法を使用してアルデヒドに酸化することができる。好適な酸化剤には、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド）、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）および／またはＰＤＣ（二クロム酸ピリジニウム）、過ヨウ素酸ナトリウム、Ｃｏｌｌｉｎ試薬、硝酸第二セリウムアンモニウムＣＡＮ、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７水溶液、Ａｇ２ＣＯ３担持セライト、グリム（ｇｌｙｍｅ）水溶液における熱ＨＮＯ３、Ｏ２−ピリジンＣｕＣｌ、Ｐｂ（ＯＡｃ）４−ピリジンならびにベンゾイルペルオキシド−ＮｉＢｒ２が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、または、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルを、当業者に知られている方法を使用して５’−炭素に付加することができる。例えば、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルを、当業者に知られているアルキル化方法を使用して、例えば、有機金属成分の使用などにより５’−炭素に付加することができる。好適な有機金属成分の限定されない列挙には、有機マグネシウム化合物、有機リチウム化合物、有機スズ化合物、有機銅（ｃｕｐｒａｔｅ）化合物、有機亜鉛化合物および有機パラジウム化合物、金属カルボニル、メタロセン、カルビン錯体、ならびに、オルガノメタロイド（例えば、オルガノボランおよびオルガノシラン）が含まれる。いくつかの実施形態において、有機金属成分は有機マグネシウム化合物が可能である。１つの実施形態において、有機マグネシウム化合物は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキル−Ｍｇ−ハロが可能であり、例えば、ＭｅＭｇＢｒが可能である。
【０１１５】
既に存在しないならば、場合により置換されたＣ１〜６アルキルの２’位への付加もまた、当業者に知られている方法を使用して達成することができる。ヒドロキシ基が２’位に存在するとき、いくつかの実施形態において、このヒドロキシ基は、１つまたは複数の好適な方法を使用してケトンに酸化することができる。例えば、このヒドロキシ基を、１つまたは複数の酸化剤を使用してケトンに酸化することができる。好適な酸化剤には、酸／二クロム酸塩、ＫＭｎＯ４、Ｂｒ２、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、Ｊｏｎｅｓ試薬、Ｃｏｌｌｉｎ試薬、Ｃｏｒｅｙ試薬、二クロム酸ピリジニウム、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬、ＤＭＳＯ／トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、および、本明細書中において前記で記載される酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、酸化剤は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、または、ＤＭＳＯ／ＴＦＡＡが可能である。
【０１１６】
場合により置換されたＣ１〜６アルキルを、当業者に知られている方法を使用して２’−炭素に付加することができる。いくつかの実施形態において、２’−炭素を、好適な有機金属成分を使用して、例えば、本明細書中に記載される有機金属成分などを使用してアルキル化することができる。１つの実施形態において、有機金属成分はＭｅＭｇＢｒが可能である。
【０１１７】
１’位における置換基を、当業者に知られている方法を使用して、適切な脱離基（例えば、ヌクレオフュージ（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｅ））に変換することができる。例えば、１’位を、加水分解反応、それに続く、好適な試薬（例えば、無水酢酸など）を使用するアセチル化により、適切な脱離基に変換することができる。別の一例として、１’位を、アセタールを酸条件のもとでヘミアセタールに転換し、続いて、適切な試薬（例えば、無水酢酸）によるアセチル化を行うことによって、適切な脱離基に変換することができる。
【０１１８】
場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体を、触媒を使用して１’位に付加することができる。好適な触媒がこの技術分野では知られている。１つの実施形態において、触媒はトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルが可能である。反応を容易にするために、いくつかの実施形態において、場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体の付加を塩基の存在下で行うことができる。好適な塩基の例には、アミン型塩基、例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などが含まれる。場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体を付加した後、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物を、存在し得る何らかの保護基を除いた後で得ることができる。
【０１１９】
必要および／または所望されるならば、２’位、３’および４’位に存在するヒドロキシ基はどれも、１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。これらのヒドロキシ基は個々の保護基により保護することができる。代替では、２つの隣り合うヒドロキシ基を環化して、アセタールまたはオルトエステルを形成することができる。いくつかの実施形態において、これらのヒドロキシ基のいくつかを個々の保護基により保護することができ、他のヒドロキシ基をアセタールまたはオルトエステルの形成により保護することができる。
【０１２０】
代替では、場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体が５員の複素環式環に既に存在するならば、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）を、下記においてスキーム３に示されるように５’位に付加することができる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１の各置換基は、本明細書中に開示されるのと同じものが可能であり、かつ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ａ１ａ、Ｂ１ａおよびＤ１ａは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１と同じものであることがそれぞれ可能であるか、または、それぞれが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１の保護形であることがそれぞれ可能である。Ｒ１ａは水素または保護基（本明細書中に記載される保護基を含む）であることが可能である。
スキーム３
【化７７】
2012521359.tif 000079
【０１２１】
本明細書中に記載されるように、５’位におけるヒドロキシ基を、好適な酸化剤を使用して、例えば、本明細書中に記載される酸化剤などを使用してアルデヒドに酸化することができる。場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルを、適切なアルキル化方法を使用して５’位に付加することができる。適切なアルキル化方法が本明細書中に記載される。１つの実施形態において、５’位を、有機金属試薬を使用して、例えば、有機マグネシウム化合物を使用してアルキル化することができる。
【０１２２】
場合により置換されたＣ１〜６アルキルが２’位に既に存在しないならば、場合により置換されたＣ１〜６アルキルを、当業者に知られている方法を使用して付加することができる。例えば、ヒドロキシ基が２’位に存在するとき、いくつかの実施形態において、このヒドロキシ基を、１つまたは複数の好適な方法を使用してケトンに酸化することができる。１つの実施形態において、このヒドロキシ基を、本明細書中に開示される１つまたは複数の酸化剤を使用してケトンに酸化することができる。その後、場合により置換されたＣ１〜６アルキルを、当業者に知られている方法を使用して２’−炭素に付加することができる。いくつかの実施形態において、２’−炭素を、好適な有機金属成分を使用して、例えば、本明細書中に記載される有機金属成分などを使用してアルキル化することができる。１つの実施形態において、有機金属成分はＭｅＭｇＢｒが可能である。
【０１２３】
必要および／または所望されるならば、場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体を、式（Ｉ）の化合物の形成の期間中に１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。例えば、場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体の環に結合する１つまたは複数のアミノ基、ならびに／あるいは、場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体の環に存在するいずれかの−ＮＨ基を１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。１つの実施形態において、場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体を１つまたは複数のトリアリールメチル型保護基により保護することができる。トリアリールメチル型保護基の限定されない列挙には、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４”−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４”−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４”−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエノキシトリチルがある。５員複素環式環における保護基はどれもまた、本明細書中に記載される保護基を含めて、１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。
【０１２４】
保護基の除去および他の保護基の付加を、スキーム２およびスキーム３に示される一般的な反応スキームの期間中の種々の時点で行うことができ、例えば、５’位でのアルデヒドの形成の前、５’位のアルキル化の後、２’位の酸化の前、２’位のアルキル化の後、場合により置換された複素環式塩基または場合により置換された複素環式塩基誘導体の付加の前、および／あるいは、場合により置換された複素環式塩基または場合により置換された複素環式塩基誘導体の付加の後で行うことができる。保護基の除去および置換は、反応条件のために有用であり得る。保護基は、望まれない副反応を防止することを助けることができ、および／または、所望される生成物の分離をより簡便にすることができる。
【０１２５】
ホスファート基を、スキーム４に示されるように５’位に付加することができる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１の各置換基は、本明細書中に開示されるのと同じものが可能であり、かつ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ａ１ａ、Ｂ１ａおよびＤ１ａは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１と同じものであることがそれぞれ可能であるか、または、それぞれが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１の保護形であることがそれぞれ可能である。
スキーム４
【化７８】
2012521359.tif 000080
【０１２６】
様々な方法を、ホスファート基を５’位に付加するために使用することができる。好適な方法が、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されている（Ｄｏｎａｌｄ  Ｅ．Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ、ヌクレオシドのリン酸化および関連した修飾、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１章、（２００８）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。例えば、５’位におけるホスファートをホスホルアミダイト法および酸化法により形成することができる。
【０１２７】
下記の基：
【化７９】
2012521359.tif 000081
（式中、Ｒ１０およびＲ１１の一方が
【化８０】
2012521359.tif 000082
であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が−Ｎ−連結アミノ酸である）
を付加するために、（Ｏ−フェニル−Ｎ−連結アミノ酸）ホスホルアミドハリドを、例えば、
【化８１】
2012521359.tif 000083
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、本明細書中において前記で定義されるのと同じものが可能であり、かつ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ａ１ａ、Ｂ１ａおよびＤ１ａは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１と同じものであることがそれぞれ可能であるか、または、それぞれが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１の保護形であることがそれぞれ可能である）
などのヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体の５’位と反応させることができる。様々なアミノ酸を、−Ｎ−連結アミノ酸を形成するために使用することができる。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、下記の構造：
【化８２】
2012521359.tif 000084
（式中、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａおよびＲ１８ａは、式（Ｉ）に関して本明細書中に記載されるように、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８と同じものが可能である）
を有することができる。必要および／または所望されるならば、５員複素環式環に存在するヒドロキシ基はどれも、１つまたは複数の保護基により、例えば、本明細書中に記載される保護基などにより保護することができる。いくつかの実施形態において、２’位および３’位におけるヒドロキシ基はどれも、１つまたは複数の保護基により保護することができる。例えば、５員複素環式環がヒドロキシ基を２’位および３’位に有するとき、その酸素を、アセタールまたはオルトエステルを形成することによって保護することができる。
【０１２８】
２，２−二置換アシル（オキシアルキル）基の下記のヒドロキシ前駆体：
【化８３】
2012521359.tif 000085
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびｍａは、本明細書中に記載されるように、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍとそれぞれ同じものである）
を、下記の論文に記載されている様式と類似する様式に従って合成することができる。Ｏｒａ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．、２、２００１、６：８８１〜５；Ｐｏｉｊａｒｖｉ，Ｐ．他、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、２００２、８５：１８５９〜７６；Ｐｏｉｊａｒｖｉ，Ｐ．他、Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４、１：１８３〜８８；および、Ｐｏｉｊａｒｖｉ，Ｐ．他、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２００５、１６（６）：１５６４〜７１、これらのすべてが本明細書により、それらの全体において参照によって組み込まれる。
【０１２９】
ヒドロキシ前駆体の例には、下記のものが含まれ得る：
【化８４】
2012521359.tif 000086
【０１３０】
下記の基：
【化８５】
2012521359.tif 000087
（式中、Ｒ１０およびＲ１１の一方が
【化８６】
2012521359.tif 000088
であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が−Ｎ−連結アミノ酸である）
を付加するために、ジフェニルホスフィトを、本明細書中に記載されるヒドロキシ前駆体の１つまたは複数、ヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体（例えば、
【化８７】
2012521359.tif 000089
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、本明細書中において前記で定義されるのと同じものが可能であり、かつ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ａ１ａ、Ｂ１ａおよびＤ１ａは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１と同じものであることがそれぞれ可能であるか、または、それぞれが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１の保護形であることがそれぞれ可能である）、アミノ酸および好適な酸化剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。前記で議論されたように、本明細書中に記載されるアミノ酸を含めて、様々なアミノ酸を使用することができる。同様に、好適な酸化剤はどれも使用することができる。１つの実施形態において、酸化剤は四塩化炭素（ＣＣｌ４）が可能である。いくつかの実施形態において、酸化剤（例えば、ＣＣｌ４など）はリンを（ＩＩＩ）から（Ｖ）に酸化する。
【０１３１】
様々な方法がまた、下記の基：
【化８８】
2012521359.tif 000090
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は
【化８９】
2012521359.tif 000091
である）
を付加するために使用することができる。いくつかの実施形態において、ジフェニルホスフィトを、本明細書中に記載されるヒドロキシ前駆体の１つまたは複数、ヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体（例えば、
【化９０】
2012521359.tif 000092
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、本明細書中において前記で定義されるのと同じものが可能であり、かつ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ａ１ａ、Ｂ１ａおよびＤ１ａは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１と同じものであることがそれぞれ可能であるか、または、それぞれが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ａ１、Ｂ１およびＤ１の保護形であることがそれぞれ可能である）および好適な酸化剤と反応させることができる。
【０１３２】
必要および／または所望されるならば、本明細書中に記載される保護基を含めて、１つまたは複数の好適な保護基を、場合により置換された複素環式塩基、場合により置換された複素環式塩基誘導体、および／または、５員複素環式環において示されるいずれかのヒドロキシ基を保護するために使用することができる。例えば、ヒドロキシ基はどれも、アセタールとして、および／または、オルトエステルとして、個々の保護基により保護することができる。同様に、場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体の環に結合する１つまたは複数のアミノ基、ならびに／あるいは、場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体の環に存在するいずれかの−ＮＨ基を、１つまたは複数の好適な保護基により保護することができ、例えば、１つまたは複数のトリアリールメチル型保護基により保護することができる。本明細書中で議論されるように、保護基は、式（Ｉ）の化合物の形成の期間中の種々の時点で除くことができ、置換することができ、また、交換することができる。例えば、様々な保護基を、下記の成分：
【化９１】
2012521359.tif 000093
が５’位に付加されるとき、場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体を保護するために使用することができる。本明細書中に記載される保護基を含めて、好適な保護基が当業者には知られている。場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体に存在する保護基は、ホスファート基の付加の期間中の種々の時点で除くことができ、また、他の保護基をホスファート基の付加の期間中の種々の時点で付加することができる。同様に、場合により置換された５員複素環式の環に存在する保護基はどれも、下記の成分：
【化９２】
2012521359.tif 000094
を付加する期間中の種々の時点で除去および／または交換することができる。いくつかの場合において、保護基の除去および置換は反応条件のために有用であり得る。保護基はまた、望まれない副反応を防止することを助けることができ、および／または、所望される生成物の分離をより簡便にすることができる。
【０１３３】
場合により置換された複素環式環が既に、場合により置換されたＣ１〜６アルキルを２’位に有する状況では、場合により置換されたＣ１〜６アルキルを２’位において付加するために必要とされる工程を省略することができる。
スキーム５
【化９３】
2012521359.tif 000095
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の調製に関して本明細書中に記載されるような方法と類似する方法を使用して形成することができる。上記においてスキーム５に示されるように、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、または、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルを、５’位が、１つまたは複数の好適な試薬を使用してアルデヒドに酸化された後で５’位に付加することができる。Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ａ２、Ｂ２およびＤ２は、本明細書中に開示されるのと同じものが可能であり、かつ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ２７ａ、Ａ２ａ、Ｂ２ａおよびＤ２ａは、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ａ２、Ｂ２およびＤ２と同じものであることがそれぞれ可能であるか、または、それぞれが、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ａ２、Ｂ２およびＤ２の保護形であることがそれぞれ可能である。置換基Ｒ１９ａは水素または保護基が可能であり、ＬＧ２は好適な保護基が可能である。好適な保護基の例には、場合により置換されたベンゾイル、および、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体が、５員複素環式環に既に存在しないならば、場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体を、当業者に知られている方法を使用して付加することができる。例えば、１’位における置換基を、当業者に知られている方法を使用して、適切な脱離基（例えば、ヌクレオフュージ）に変換することができる。一例として、１’位を、加水分解反応、それに続く、好適な試薬（例えば、無水酢酸など）を使用するアセチル化により、適切な脱離基に変換することができる。別の一例として、１’位を、アセタールを酸条件のもとでヘミアセタールに転換し、続いて、適切な試薬（例えば、無水酢酸）によるアセチル化を行うことによって、適切な脱離基に変換することができる。
【０１３６】
場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体を、触媒を使用して１’位に付加することができる。好適な触媒がこの技術分野では知られている。１つの実施形態において、触媒はトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルが可能である。反応を容易にするために、いくつかの実施形態において、場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体の付加を塩基の存在下で行うことができる。好適な塩基の例には、アミン型塩基、例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などが含まれる。場合により置換された複素環式塩基、または、場合により置換された複素環式塩基誘導体を付加した後、Ｒ１９がＨである式（ＩＩ）の化合物を、存在し得る何らかの保護基を除いた後で得ることができる。
【０１３７】
下記の成分：
【化９４】
2012521359.tif 000096
を、本明細書中に記載される下記の成分：
【化９５】
2012521359.tif 000097
を付加するための同じ方法または類似する方法を使用して５’位に付加することができる。Ｒ２８およびＲ２９の一方が−Ｎ−連結アミノ酸であるとき、いくつかの実施形態において、アミノ酸は、下記の構造：
【化９６】
2012521359.tif 000098
（式中、Ｒ３３ａ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３６ａは、式（ＩＩ）に関して本明細書中に記載されるように、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６と同じものが可能である）
を有することができる。１つの実施形態において、Ｒ２８およびＲ２９の一方が
【化９７】
2012521359.tif 000099
であるとき、ヒドロキシ前駆体は、下記の構造：
【化９８】
2012521359.tif 000100
（式中、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびｎａは、本明細書中に記載されるように、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびｎと同じものである）
を有することができる。下記の構造：
【化９９】
2012521359.tif 000101
を有する好適なヒドロキシ前駆体の例、および、そのようなヒドロキシ前駆体を得る方法が、前記において本明細書中に記載される。
【０１３８】
必要および／または所望されるならば、本明細書中に記載される保護基を含めて、１つまたは複数の好適な保護基を、式（ＩＩ）の化合物の合成の期間中において、場合により置換された複素環式塩基、場合により置換された複素環式塩基誘導体、および／または、５員複素環式環において示されるいずれかのヒドロキシ基を保護するために使用することができる。例えば、ヒドロキシ基はどれも、アセタールとして、および／または、オルトエステルとして、個々の保護基により保護することができる。同様に、場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体の環に結合する１つまたは複数のアミノ基、ならびに／あるいは、場合により置換された複素環式塩基、および／または、場合により置換された複素環式塩基誘導体の環に存在するいずれかの−ＮＨ基を、１つまたは複数の好適な保護基により保護することができ、例えば、１つまたは複数のトリアリールメチル型保護基により保護することができる。本明細書中で議論されるように、保護基は、式（ＩＩ）の化合物の形成の期間中において、例えば、下記の基：
【化１００】
2012521359.tif 000102
を付加する期間中において種々の時点で除くことができ、置換することができ、また、交換することができる。
【０１３９】
医薬組成物
本明細書中に記載される１つの実施形態は、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物）の治療効果的な量と、医薬的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せとを含むことができる医薬組成物に関連する。
【０１４０】
用語「医薬組成物」は、本明細書中に開示される化合物と、他の化学的成分（例えば、希釈剤またはキャリアなど）との混合物を示す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術がこの技術分野において存在しており、これらには、経口投与、筋肉内投与、眼内投与、鼻腔内投与、静脈内投与、注射投与、エアロゾル投与、腸管外投与および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物はまた、化合物を無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸など）と反応することによって得ることができる。医薬組成物は一般に、特定の意図された投与経路に合ったものにされる。
【０１４１】
用語「医薬的に許容され得る」は、化合物の生物学的活性および性質を無効にしないキャリア、希釈剤または賦形剤を規定する。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、用語「キャリア」は、化合物を細胞または組織の中に取込むことを容易にする化合物を示す。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、対象個体の細胞または組織の中への多くの有機化合物の取り込みを容易にする一般に利用されるキャリアである。
【０１４３】
本明細書中で使用される場合、「希釈剤」は、薬理学的活性を有していないが、薬学的に必要であることがあるか、または、薬学的に望ましいことがある、医薬組成物における成分を示す。例えば、希釈剤を、その量が製造または投与のためには小さすぎる強力な薬物の嵩を大きくするために使用することができる。希釈剤はまた、注射、経口摂取または吸入によって投与されるための薬物を溶解するための液体であり得る。この技術分野における希釈剤の一般的な形態の１つが、緩衝化された水溶液であり、例えば、限定されないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸塩緩衝化生理的食塩水などである。
【０１４４】
本明細書中で使用される場合、「賦形剤」は、医薬組成物に加えられて、嵩、一貫性、安定性、結合能、潤滑、崩壊能など（これらに限定されない）を組成物に提供する不活性な物質を示す。「希釈剤」は一種の賦形剤である。
【０１４５】
本明細書中に開示される医薬組成物は、それ自体で、あるいは、医薬組成物が、混合治療の場合のように他の有効成分、または、キャリア、希釈剤、賦形剤もしくはそれらの組合せと混合される医薬組成物においてヒト患者に投与することができる。適正な配合は、選ばれる投与経路に依存する。本明細書中に記載される化合物の配合および投与のための様々な技術が当業者には知られている。
【０１４６】
本明細書中に開示される医薬組成物は、それ自体は知られている様式で製造することができ、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または成形の従来プロセスによって製造することができる。加えて、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で含有される。本明細書中に開示される薬学的組合せにおいて使用される化合物の多くが、医薬的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。
【０１４７】
好適な投与経路には、例えば、下記のものが含まれ得る：経口投与、直腸投与、局所投与、経粘膜投与または腸管投与；腸管外送達、これには、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、同様にまた、クモ膜下注射、直接的な脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、眼内注射が含まれ、または、エアロゾル吸入剤としての送達が含まれる。
【０１４８】
化合物はまた、例えば、化合物を多くの場合にはデポー剤または持続放出配合物で感染領域に直接に注入することにより、全身的様式ではなく、むしろ、局所的様式で投与することができる。そのうえ、化合物は、標的化された薬異物送達システムで投与することができ、例えば、組織特異的な抗体により被覆されるリポソームで投与することができる。そのようなリポソームは器官に対して標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。
【０１４９】
組成物は、所望されるならば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスにおいて提供することができる。パックは、例えば、金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる（例えば、ブリスターパックなど）。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が伴うことがある。パックまたはディスペンサーデバイスにはまた、容器に付随する通知が、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって定められる形式で伴うことがあり、この場合、そのような通知は、ヒト投与または動物投与のための薬物の形態の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物についての米国食品医薬品局によって承認されるラベル表示、または、承認された製造物添付文書であり得る。適合し得る医薬用キャリアに配合される本明細書中に開示される化合物を含む組成物もまた、適応状態の処置のために調製し、適切な容器に入れ、ラベル表示することができる。
【０１５０】
使用方法
本明細書中に開示される１つの実施形態が、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物など）の治療効果な量、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含むことができる、疾患または状態を処置および／または改善する方法に関連する。
【０１５１】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態が、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物）の治療効果な量、あるいは、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を、新生物疾患に罹患する対象に投与することを含むことができる、新生物疾患を改善または処置する方法に関連する。１つの実施形態において、新生物疾患はガンであり得る。いくつかの実施形態において、新生物疾患は、腫瘍、例えば、固形腫瘍などであり得る。１つの実施形態において、新生物疾患は白血病であり得る。白血病の例には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本明細書中に開示される１つの実施形態が、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物の治療効果な量、あるいは、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を、腫瘍を有する対象に投与することを含むことができる、腫瘍の成長を阻害する方法に関連する。
【０１５３】
本明細書中に開示される他の実施形態が、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物の治療効果な量、あるいは、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を、ウイルス感染症に罹患する対象に投与することを含むことができる、ウイルス感染症を改善または処置する方法に関連する。１つの実施形態において、ウイルス感染症が、アデノウイルス、アルファウイルス科ウイルス、アルボウイルス属ウイルス、アストロウイルス属ウイルス、ブニヤウイルス科ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、ヘパドナウイルス科ウイルス、ヘルペスウイルス科ウイルス、アルファヘルペスウイルス亜科ウイルス、ベータヘルペスウイルス亜科ウイルス、ガンマヘルペスウイルス亜科ウイルス、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科ウイルス、カリシウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス属ウイルス、ルブラウイルス属ウイルス、麻疹ウイルス属ウイルス、パポバウイルス科ウイルス、パルボウイルス科ウイルス、ピコルナウイルス科ウイルス、アフトウイルス科ウイルス、カルジオウイルス科ウイルス、エンテロウイルス科ウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科ウイルス、フィコドナウイルス科（Ｐｈｙｃｏｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス、ポックスウイルス科ウイルス、レオウイルス科ウイルス、ロタウイルス属ウイルス、レトロウイルス科ウイルス、Ａ型レトロウイルス属ウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス属ウイルス、ルビウイルス科ウイルスおよび／またはトガウイルス科ウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされ得る。１つの実施形態において、ウイルス感染症はＣ型肝炎ウイルス感染症である。別の実施形態において、ウイルス感染症はＨＩＶ感染症である。
【０１５４】
本明細書中に開示される１つの実施形態が、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物の治療効果な量、あるいは、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を、寄生虫疾患に罹患する対象に投与することを含むことができる、寄生虫疾患を改善または処置する方法に関連する。１つの実施形態において、寄生虫疾患はシャーガス病である。
【０１５５】
本明細書中で使用される場合、「対象」は、処置、観察または実験の対象物である動物を示す。「動物」には、冷血および温血の脊椎動物ならびに無脊椎動物、例えば、魚類、甲殻類、爬虫類、および、特に哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよび類人猿など）、および、特にヒトが含まれる。
【０１５６】
本明細書中で使用される場合、用語「処置する」、用語「処置」、用語「治療（的）」または用語「治療」は、疾患または状態の完全な治癒または消滅を必ずしも意味しない。疾患または状態の何らかの望まれていない徴候または症状の何らかの緩和は、どのような程度に至るものであれ、処置および／または治療と見なすことができる。そのうえ、処置は、安寧または外観の、患者の全体的な感じを悪くするかもしれない行為を含む場合がある。
【０１５７】
用語「治療効果的な量」は、示される生物学的応答または医学的応答を惹起する、活性な化合物または医薬用薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療効果的な量は、処置されている対象の疾患の症状を防止または緩和または改善するために、あるいは、処置されている対象の生存を延ばすために必要とされる量であり得る。この応答を、組織、器官系、動物またはヒトにおいて生じさせることができ、この応答には、処置されている疾患の症状の緩和が含まれる。治療効果的な量の決定は、とりわけ、本明細書中に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。服用量として要求される本明細書中に開示される化合物の治療効果的な量は、投与経路、処置されている動物（ヒトを含む）のタイプ、および、検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。服用量は、所望される効果を達成するために合わせることができ、しかし、体重、食事、併用投薬のような要因、および、医療分野の当業者が認識する他の要因に依存する。
【０１５８】
当業者には容易に明らかであるように、投与されるべき有用なインビボ投薬量および具体的投与様式は、年齢、体重、病気の重篤度、および、処置される哺乳動物種、用いられる具体的化合物、ならびに、これらの化合物が用いられる特定の使用法に依存して変化する（例えば、Ｆｉｎｇｌ他、１９７５、“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”（これは本明細書により、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。第１章、１頁を特に参照のこと）。効果的な投薬量レベルの決定、すなわち、所望される結果を達成するために必要な投薬量レベルの決定を、常法的な薬理学的方法を使用して当業者によって達成することができる。典型的には、製造物のヒト臨床適用がより低い投薬量レベルで開始され、その後、投薬量レベルが、所望される効果が達成されるまで増やされる。代替では、受け入れられ得るインビトロ研究を使用して、確立された薬理学的方法を使用して本発明の方法によって特定される組成物の有用な服用量および投与経路を確立することができる。
【０１５９】
正確な投薬量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投薬量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人患者についての１日投薬療法は、例えば、それぞれの有効成分が０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの間である経口用量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇの間（例えば、５ｍｇ〜２００ｍｇの間）の経口用量であり得る。投薬は、患者によって必要とされるように、１日またはそれ以上の過程で与えられる単回投薬または連続する２回以上であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、連続治療の期間にわたって、例えば、１週間またはそれ以上にわたって、あるいは、数ヶ月間または数年間にわたって投与される。
【０１６０】
化合物に対するヒト投薬量が、少なくとも何らかの状態のために確立されている場合には、その同じ投薬量、または、確立されたヒト投薬量の約０．１％〜５００％の間である投薬量、より好ましくは、確立されたヒト投薬量の約２５％〜２５０％の間である投薬量が使用される。ヒト投薬量が何ら確立されていない場合には、新しく発見された医薬組成物については当てはまるように、好適なヒト投薬量をＥＤ５０またはＩＤ５０の値から、あるいは、インビトロ研究またはインビボ研究から導かれる他の適切な値から推測することができる。
【０１６１】
医薬的に許容され得る塩が投与される場合、投薬量が、フリーの主剤として計算され得る。当業者によって理解されるように、特定の状況では、本明細書中に開示される化合物を、特に侵攻性の疾患または感染症を効果的かつ積極的に処置するために、上記で述べられた好ましい投薬量範囲を超える量で、または、そのような投薬量範囲をはるかに超えることさえある量で投与することが必要である場合がある。
【０１６２】
投薬量および投薬間隔は、調節効果、すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性な成分の血漿中レベルを提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣはそれぞれの化合物について異なり、しかし、インビトロでのデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は個体の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を求めることができる。
【０１６３】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して求めることができる。組成物は、ＭＥＣを超える血漿中レベルを期間の１０％〜９０％について、好ましくは３０％〜９０％の間で、最も好ましくは５０％〜９０％の間で維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合には、薬物の効果的な局所的濃度が血漿中濃度と関連しないことがある。
【０１６４】
主治医は、毒性または器官の機能不全のために、投与をどのように終了、中断または調節するか、および、投与をいつ終了、中断または調節するかを理解しているであろうことに留意しなければならない。逆に、主治医はまた、臨床応答が（毒性を除外して）十分でなかったならば、処置をより高いレベルに調節することも理解しているであろう。目的とする障害の管理における投与用量の大きさは、処置されるべき状態の重篤度、および、投与経路とともに変化する。状態の重篤度は、例えば、部分的には標準的な予後評価方法によって評価することができる。さらに、服用量、および、おそらくは服用頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答に従って変化する。上記で議論されたプログラムと同程度のプログラムを動物医療において使用することができる。
【０１６５】
ヒト以外の動物の研究では、可能性のある製造物の適用がより大きい投薬量レベルで開始され、その後、投薬量が、所望される効果がもはや達成されなくなるまで、または、有害な副作用が消失するまで下げられる。投薬量は、所望される効果および治療適応症に依存して広範囲に及ぶことができる。代替では、当業者によって理解されているように、投薬量は、患者の表面積に基づくことができ、また、患者の表面積に基づいて計算することができる。
【０１６６】
本明細書中に開示される化合物は、知られている方法を使用して効力および毒性について評価することができる。例えば、具体的化合物の毒性学、または、特定の化学的成分を互いに有する一群の化合物の毒性学を、細胞株（例えば、哺乳動物の細胞株など、好ましくはヒトの細胞株）に対するインビトロ毒性を求めることによって明らかにすることができる。そのような研究の結果は多くの場合、毒性を動物（例えば、哺乳動物など）において、または、より具体的にはヒトにおいて予測し得るものである。代替では、動物モデル（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはサルなど）における具体的化合物の毒性を、様々な知られている方法を使用して求めることができる。具体的化合物の効力を、いくつかの認められている方法を使用して、例えば、インビトロ方法、動物モデルまたはヒト臨床試験などを使用して明らかにすることができる。認められているインビトロモデルが、ガン、心臓血管疾患および様々な免疫機能不全（これらに限定されない）を含めて、ほぼどの種類の状態について存在する。同様に、受け入れられ得る動物モデルを、そのような状態を処置するための化学物質の効力を明らかにするために使用することができる。効力を求めるためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、用量および投与経路ならびに療法を選ぶための最新技術による指針を有し得る。当然のことではあるが、ヒト臨床試験もまた、ヒトにおける化合物の効力を求めるために使用することができる。
【実施例】
【０１６７】
さらなる実施形態が下記の実施例においてさらに詳しく開示され、しかし、下記の実施例は、請求項の範囲を限定することが決して意図されない。
【０１６８】
実施例１
３−アセトキシ−２−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸１−メチル（１）
【化１０１】
2012521359.tif 000103
２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン酸メチル。ホルムアルデヒド（６６．７ｍｍｏｌ、２．０ｇ）を氷浴における１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に２０％水溶液（１０ｇ）として加えた。シアノ酢酸メチル（３０．３ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける１ｍｏｌＬ−１溶液の０．６１ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。さらにＥｔ３Ｎ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除いた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、ベンゼンにより（５０ｍＬで３回）抽出して、副生成物を除いた。水相を減圧下において３０℃でエバポレーションして、元の体積の１／４にし、酢酸エチルにより５回抽出した。一緒にした抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして透明なオイルにした。収率が７２％（４．８２ｇ）であった。この化合物を、次の工程に対する特徴づけを行うことなく使用した。
【０１６９】
５−シアノ−２−エトキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸メチル。２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン酸メチル（２３．３ｍｍｏｌ、３．７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、オルト酢酸トリエチル（３４．９ｍｍｏｌ、６．５５ｍＬ）を加えた。触媒量の濃硫酸（０．７０ｍｍｏｌ、３７μＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、撹拌された氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液（５％、５０ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏに抽出し（５０ｍＬで２回）、抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションし、ジクロロメタンにおける５％の酢酸エチルから、純粋な酢酸エチルへの段階的グラジエントを適用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、結晶化し始めた透明なオイルとして４２％の収率（５．３３ｇ）で得た。主たるジアステレオマーについての１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２Ｏ−），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２Ｏ−），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＭｅ），  ３．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２ＣＨ３），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＣＨ３），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３Ｈ，  −ＣＨ２ＣＨ３）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  主たるジアステレオマーについて  （ＣＤＣｌ３）  １６４．８  （Ｃ＝Ｏ），  １１７．０  （ＣＮ），  １１１．４  （Ｃ２），  ６２．３  （Ｃ４  および  Ｃ６），  ５９．１  （−ＣＨ２ＣＨ３），  ５３．９  （−ＯＣＨ３），  ４２．４  （Ｃ５），  ２２．３  （２−ＣＨ３），  １５．０  （ＣＨ２ＣＨ３）．
【０１７０】
３−アセチルオキシ−２−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸メチル。５−シアノ−２−エトキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸メチル（２．１８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を酢酸および水の混合物（４：１（ｖ／ｖ）、２０ｍＬ）において溶解し、混合物を室温で２時間撹拌し、その後、混合物をエバポレーションして乾固し、残渣を水との３回の共エバポレーションに供した。生成物を、５％のＭｅＯＨを含有するジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率が５２％（０．２３ｇ）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  −ＣＨ２ＯＡｃ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  −ＣＨ２ＯＡｃ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２ＯＨ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ，  −ＯＭｅ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  −ＯＨ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ，  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  １７０．４  （Ｃ＝Ｏ），  １６６．０  （Ｃ＝Ｏ），  １１６．０  （ＣＮ），  ６３．１  （−ＣＨ２ＯＨ），  ６２．３  （−ＣＨ２ＯＡｃ），  ５４．１  （−ＯＭｅ），  ５１．０  （Ｃ２），  ２０．６  （−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）．
【０１７１】
実施例２
酢酸２−シアノ−３−（エチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル（２）
【化１０２】
2012521359.tif 000104
酢酸２−シアノ−３−（２−フェニルエチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル（２ｂ）
【化１０３】
2012521359.tif 000105
酢酸２−シアノ−３−（２−フェニルエチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルを、Ｐｏｉｊａｒｖｉ，Ｐ．、Ｍａｋｉ，Ｅ．、Ｔｏｍｐｅｒｉ，Ｊ．、Ｏｒａ，Ｍ．、Ｏｉｖａｎｅｎ，Ｍ．、Ｌｏｎｎｂｅｒｇ，Ｈ．、Ｈｅｌｖｅ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、２００２、８５：１８６９〜１８７６に記載されている手順に従って調製した（これは本明細書により、酢酸２−シアノ−３−（２−フェニルエチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルを合成および精製する方法を記載するという限定された目的のために組み込まれる）。
【０１７２】
実施例３
酢酸２−アセチル−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキソブチル（３）
【化１０４】
2012521359.tif 000106
【０１７３】
実施例４
ピバル酸２−アセチル−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキソブチル（４）
【化１０５】
2012521359.tif 000107
【０１７４】
実施例５
酢酸２−アセチル−２−ヒドロキシメチル−３−オキソブチル（５）
【化１０６】
2012521359.tif 000108
２−エトキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−５，５−ジカルボン酸ジエチル。濃Ｈ２ＳＯ４（１．３ｍｍｏｌ；７１μＬ）を、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロン酸ジエチル（４３．５ｍｍｏｌ、９．６ｇ）およびオルト酢酸トリエチル（６５．２ｍｍｏｌ；１１．９ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）における混合物に加えた。反応を一晩進行させ、混合物を５％ＮａＨＣＯ３の氷冷液（５０ｍＬ）に注いだ。生成物をジエチルエーテルにより抽出し（５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションし、粗生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５：５、ｖ／ｖ）により溶出するシリカゲルカラムで精製した。生成物を８９％の収率（１１．３ｇ）で透明なオイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲδＨ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．３０−４．３６  （ｍ，  ６Ｈ，  ４−ＣＨ２，  ６−ＣＨ２  および  ５−ＣＯＯＣＨ２Ｍｅ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ５−ＣＯＯＣＨ２Ｍｅ），  ３．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ２−ＯＣＨ２Ｍｅ），  １，４６  （ｓ，  ３Ｈ，  ２−ＣＨ３），  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ２−ＯＣＨ２Ｍｅ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ  ３Ｈ，  ５−ＣＯＯＣＨ２Ｍｅ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ  ３Ｈ，  ５−ＣＯＯＣＨ２Ｍｅ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ＝  １６８．０  および  １６７．０  （５−ＣＯＯＥｔ），  １１１．１  （Ｃ２），  ６２．０  および  ６１．９  （５−ＣＯＯＣＨ２Ｍｅ），  ６１．６  （Ｃ４  および  Ｃ６），  ５８．７  （２−ＯＣＨ２Ｍｅ），  ５２．３  （Ｃ５），  ２２．５  （２−Ｍｅ），  １５．１  （２−ＯＣＨ２ＣＨ３），  １４．０  および  １３．９  （５−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）．
【０１７５】
２−（アセチルオキシメチル）−２−（ヒドロキシメチル）マロン酸ジエチル。２−エトキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−５，５−ジカルボン酸ジエチル（１７．９ｍｍｏｌ；５．２ｇ）を８０％酢酸水溶液（３０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間放置した。溶液をエバポレーションして乾固し、残渣を水との３回の共エバポレーションに供した。生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（８：９２、ｖ／ｖ）により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を７５％の収率（３．６ｇ）で黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲδＨ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＡｃ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ４Ｈ，  ＯＣＨ２Ｍｅ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ，  Ａｃ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ＝１７０．９  （Ｃ＝Ｏ  Ａｃ），  １６８．１  （２×Ｃ＝Ｏ  マロナート），  ６２．３  および  ６２．２  （ＣＨ２ＯＨ  および  ＣＨ２ＯＡｃ），  ６１．９  （２×ＯＣＨ２ＣＨ３）  ５９．６  （スピロ  Ｃ），  ２０．７  （ＣＨ３  Ａｃ），  １４．０  （２×ＯＣＨ２ＣＨ３）．
【０１７６】
実施例６
ピバル酸２，２−ビス（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシプロピル（６）
【化１０７】
2012521359.tif 000109
ピバル酸２，２−ビス（エトキシカルボニル）−３−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシ）プロピル。２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロン酸ジエチルを、１当量のピリジンを含有する１，４−ジオキサンにおいて１当量の４，４’−ジメトキシトリチルクロリドと反応させた。２−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシメチル）−２−（ヒドロキシメチル）マロン酸ジエチル（２．３５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、３当量のピリジン（１．０９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）においてピバロイルクロリド（０．８３ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）によりアシル化した。室温で３日後、反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により停止させ、従来のＣＨ２Ｃｌ２／水性ＨＣＯ３−後処理を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）により、２．４７ｇ（９０％）の所望される生成物を黄色がかったシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  ７．１３−７．３９  ［ｍ，  ９Ｈ，  （ＭｅＯ）２  Ｔｒ］；  ６．８１  （ｄ，  ４Ｈ，  ［ＭｅＯ］２  Ｔｒ）；  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＰｉｖ）；  ４．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ４Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３）；  ３．７８  ［ｓ，  ６Ｈ，  （ＣＨ３Ｏ）２  Ｔｒ］；  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＤＭＴｒ）；  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ６Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３）；  １．０２  ［ｓ，  ９Ｈ，  ＣＯＣ（ＣＨ３）３］
【０１７７】
ピバル酸２，２−ビス（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシプロピル。ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの４：１混合物（２０ｍＬ）におけるピバル酸２，２−ビス（エトキシカルボニル）−３−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシ）プロピル（２．４７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）により室温で４時間処理して、ジメトキシトリチル基を除いた。混合物をピリジン（２．３０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２／水性後処理に供し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７、ｖ／ｖ）によって精製して、１．１５ｇ（９３％）の所望される生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＰｉｖ）；  ４．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ４Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３）；  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ）；  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ６Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３）；  １．１８  ［ｓ，  ９Ｈ，  ＣＯＣ（ＣＨ３）３］．  ＥＳＩ−  ＭＳ＋：  ｍ／ｚ  ３０５．４  （［ＭＨ］＋），  ３２２．６  （［ＭＮＨ４］＋），  ３２７．６  （［ＭＮａ］＋），  ３４３．５  （［ＭＫ］＋）．
【０１７８】
実施例７
２−アセチルオキシメチル−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチル（７）
【化１０８】
2012521359.tif 000110
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチル（７ａ）。２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロン酸ジエチル（２８．３ｍｍｏｌ；６．２３ｇ）を乾燥ピリジンからの２回の共エバポレーションに供し、同じ溶媒（２０ｍＬ）に溶解した。乾燥ピリジン（１０ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２５．５ｍｍｏｌ；３．８５ｇ）を少量ずつ加えた。反応を４日間進行させた。混合物をエバポレーションして固体フォームにし、その後、この固体フォームを、水（２００ｍＬ）と、ＤＣＭ（１００ｍＬ、４回）との間で平衡化させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を、ＤＣＭにおける１０％の酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率が７８％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１８−４．２５  （ｍ，  ４Ｈ，  ＯＣＨ２Ｍｅ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＳｉ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ），  ２．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３），  ０．８５  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｓｉ−ＳＭｅ３），  ０．０５  （ｓ，  ６Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６９．２  （Ｃ＝Ｏ），  ６３．３  （ＣＨ２ＯＨ），  ６２．８  （ＣＨ２ＯＳｉ），  ６１．６  （スピロ  Ｃ），  ６１．４  （ＯＣＨ２Ｍｅ），  ２５．６  ［Ｃ（ＣＨ３）３］，  １８．０  （Ｓｉ−ＣＭｅ３），  １４．０  （ＯＣＨ２ＣＨ３），  −３．６  （Ｓｉ−ＣＨ３）．  ＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  実測値．  ３３５．７，  計算値．  ３３５．２；  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］  実測値．  ３５７．６，  計算値．  ３５７．２．
【０１７９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチルチオメチルマロン酸ジエチル（７ｂ）。化合物７ａ（１９．７ｍｍｏｌ；６．５９ｇ）を、無水酢酸（４０ｍＬ）、酢酸（１２．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（６１ｍＬ）の混合物において溶解し、混合物を一晩撹拌した。反応を冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２９０ｍｌの１０％水溶液）による希釈によって停止させ、生成物をジエチルエーテルに抽出した（１２０ｍＬで４回）。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を、ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率が９１％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２Ｓ），  ４．１４−４．１９  （ｍ，  ４Ｈ，  ＯＣＨ２Ｍｅ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＳｉ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＣＨ２ＳＭｅ），  ２．０６  （ＳＣＨ３），  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３），  ０．８３  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｓｉ−ＳＭｅ３），  ０．０２  （ｓ，  ６Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．３  （Ｃ＝Ｏ），  ７５．６  （ＣＨ２Ｓ），  ６５．７  （ＣＨ２ＯＣＨ２ＳＭｅ），  ６１．４  （ＣＨ２ＯＳｉ），  ６１．２  （スピロ  Ｃ），  ６０．９  （ＯＣＨ２Ｍｅ），  ２５．６  ［Ｃ（ＣＨ３）３］，  １８．０  （Ｓｉ−ＣＭｅ３），  １４．０  （ＯＣＨ２ＣＨ３），  １３．７  （ＳＣＨ３），  −３．６  （Ｓｉ−ＣＨ３）．  ＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  実測値．  ３９５．４，  計算値．  ３９５．２；  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  実測値．  ４１７．６，  計算値．  ４１７．２．
【０１８０】
２−アセチルオキシメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）マロン酸ジエチル（７ｃ）。化合物７ｂ（１７．９ｍｍｏｌ；７．０８ｇ）を窒素下で乾燥ＤＣＭ（９６ｍＬ）に溶解した。スルフリルクロリド（２１．５ｍｍｏｌ；ＤＣＭにおける１．０ｍｏｌＬ−１溶液の１．７４ｍＬ）を３回に分けて加え、混合物を窒素下で７０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を乾燥ＤＣＭ（５３ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）における酢酸カリウム（３０．９ｍｍｏｌ；３．０３ｇ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（１３．５ｍｍｏｌ；４．８５ｇ）を加え、混合物を１時間半撹拌した。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を加え、有機相を水により洗浄し（１９０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を、ＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率が７１％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２Ｏ），  ４．１５−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ，  ＯＣＨ２Ｍｅ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＳｉ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＡｃ），  ２．０８  （Ａｃ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３），  ０．８５  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｓｉ−ＳＭｅ３），  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．２  （Ａｃ），  １６８．０  （Ｃ＝Ｏ），  ８９．３  （ＯＣＨ２Ｏ），  ６７．５  （ＣＨ２ＯＡｃ），  ６１．４  （ＯＣＨ２Ｍｅ），  ６１．１  （ＣＨ２ＯＳｉ），  ６０．２  （スピロ  Ｃ），  ２５．６  ［Ｃ（ＣＨ３）３］，  ２１．０  （Ａｃ），  １８．１  （Ｓｉ−ＣＭｅ３），  １４．０  （ＯＣＨ２ＣＨ３），  −５．７  （Ｓｉ−ＣＨ３）．  ＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  実測値．  ４２９．６，  計算値．  ４２９．２．
【０１８１】
２−アセチルオキシメチル−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチル（７）。化合物７ｃ（７．２ｍｍｏｌ；２．９３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素（８．６４ｍｍｏｌ；１．４２ｍＬ）を加えた。混合物を１週間撹拌した。酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（２．０ｍｏｌＬ−１溶液の１３ｍＬ）を加えた。混合物をエバポレーションして乾固し、残渣を、２．５％のＭｅＯＨを含有するＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率が７４％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２Ｏ），  ４．１６−４．２９  （ｍ，  ６Ｈ，  ＯＣＨ２Ｍｅ  および  ＣＨ２ＯＡｃ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ），  ２．１０  （Ａｃ），  １．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ＯＣＨ２ＣＨ３）．  ＭＳ  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  実測値．  ３１５．３，  計算値．  ３１５．１．
【０１８２】
実施例８
３’−Ｏ−レブリノイル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｏ−メチルシチジン（８ｅ）
【化１０９】
2012521359.tif 000111
５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−Ｏ−メチルシチジン（８ｂ）。２’−Ｏ−メチルシチジン（８ａ；１８．４ｍｍｏｌ；４．７４ｇ）を乾燥ピリジンからの２回の共エバポレーションに供し、Ｐ２Ｏ５で乾燥し（２４時間）、乾燥ピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ；２０．２ｍｍｏｌ；３．０５ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。未反応のＴＢＤＭＳＣｌをＭｅＯＨにより失活させ、混合物をエバポレーションして乾固し、残渣をクロロホルム／ＮａＨＣＯ３水溶液の後処理に供した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した粗生成物の収率はほぼ定量的であった。これを、さらなる精製を行うことなく、アミノ基の４−メトキシトリチル化のために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ６），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ；  １Ｈ，  Ｈｌ’），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  および  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  および  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５’），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ４’），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  および  １．６，  １Ｈ，  Ｈ５”），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  および  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ２’），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  ２’−ＯＭｅ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｍｅ３Ｃ−Ｓｉ），  ０．１３  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ），  ０．１３  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ）．
【０１８３】
５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｏ−メチルシチジン（８ｃ）。化合物８ｂ（１８．４ｍｍｏｌ；６．８４ｇ）を乾燥ピリジンからの２回の共エバポレーションに供し、同じ溶媒（２０ｍＬ）に溶解した。４−メトキシトリチルクロリド（１８．４ｍｍｏｌ；５．６９ｇ）を加え、混合物を４５℃で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物をエバポレーションして乾固し、残渣をクロロホルム／ＮａＨＣＯ３水溶液の後処理に供した。２％〜５％のＭｅＯＨを含有するＤＣＭによるシリカゲルクロマトグラフィーにより、化合物８ｃを、２’−Ｏ−メチルシチジンから出発して４６％の総収率で固体フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ６），  ７．２６−７．３３  （ｍ，  ６Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ７．２１−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ７．１３−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ６．８２−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ６．７７  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ１’），  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  および  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５’），  ３．８６−３．８８  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ４’），  ３．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  および  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５”），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＭｅＯ−ＭＭＴｒ），  ３．７２−３．７４  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈ２’  および  ２’−ＯＭｅ），  ２．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ３’−ＯＨ），  ０．７５  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｍｅ３Ｃ−Ｓｉ），  −０．０３  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ），  −０．０５  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．６  （Ｃ４），  １５８．７  （ＭＭＴｒ），  １５５．１  （Ｃ２），  １４４．４  （ＭＭＴｒ），  １４４，３  （ＭＭＴｒ），  １４０．９  （Ｃ６），  １３６．０  （ＭＭＴｒ），  １３０．０  （ＭＭＴｒ），  １２８．６  （ＭＭＴｒ），  １２８．３  （ＭＭＴｒ），  １２７．５  （ＭＭＴｒ），  １１３．６  （ＭＭＴｒ），  ９４．２  （Ｃ５），  ８７．６  （Ｃ１’），  ８３．９  （Ｃ２’），  ８３，７  （Ｃ４’），  ７０．５  （ＭＭＴｒ），  ６６．８  （Ｃ３’），  ６０．５  （Ｃ５’），  ５８．８  （２’−ＯＭｅ），  ５５．２  （ＭＭＴｒ），  ２５．８  （ＴＢＤＭＳ），  １８．３  （ＴＢＤＭＳ），  −５．６  （ＴＢＤＭＳ），  −５．７  （ＴＢＤＭＳ）．
【０１８４】
５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−レブリノイル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｏ−メチルシチジン（８ｄ）。レブリン酸（２１．６ｍｍｏｌ；２．５１ｇ）を乾燥ジオキサンに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．１ｍｍｏｌ；２．２８ｇ）を０℃で１時間の期間中に少量ずつ加えた。混合物を加温して、その粘度を低下させ、その後、混合物をろ過して、化合物８ｃ（８．４６ｍｍｏｌ；５．４５ｇ）のピリジン（１８ｍＬ）における溶液に加えた。混合物を一晩撹拌し、エバポレーションして乾固し、残渣をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３の後処理に供した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして乾固し、残渣を、１％のＭｅＯＨを含有するＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率：８６％。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ６），  ７．２７−７．３４  （ｍ，  ６Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ７．２２−７．２３  （ｍ，  ４，  ＭＭＴｒ），  ７．１４−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ６．８４−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ６．８０  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ１’），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ４．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  および  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ２’），  ３．９９−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ４’  および  Ｈ５’），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＭｅＯ−ＭＭＴｒ），  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  および  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５”），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ，  ２’−ＯＭｅ），  ２．６３−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｌｅｖ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｌｅｖ），  ０．７４  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｍｅ３Ｃ−Ｓｉ），  −０．０５  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ），  −０．０７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ−Ｓｉ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２０６．１  （Ｌｅｖ），  １７２．０  （Ｌｅｖ），  １６５．５  （Ｃ４），  １５８．７  （ＭＭＴｒ），  １５５．１  （Ｃ２），  １４４．４  （ＭＭＴｒ），  １４４，３  （ＭＭＴｒ），  １４０．７  （Ｃ６），  １３６．０  （ＭＭＴｒ），  １３０．０  （ＭＭＴｒ），  １２８．６  （ＭＭＴｒ），  １２８．３  （ＭＭＴｒ），  １２７．５  （ＭＭＴｒ），  １１３．６  （ＭＭＴｒ），  ９４．４  （Ｃ５），  ８８．４  （Ｃ１’），  ８２．５  （Ｃ２’），  ８１，３  （Ｃ４’），  ７０．６  （ＭＭＴｒ），  ６９．１  （Ｃ３’），  ６０．８  （Ｃ５’），  ５８．９  （２’−ＯＭｅ），  ５５．２  （ＭＭＴｒ），  ３７．８  （Ｌｅｖ），  ２９．８  （Ｌｅｖ），  ２７．８  （Ｌｅｖ），  ２５．７  （ＴＢＤＭＳ），  １８．２  （ＴＢＤＭＳ），  −５．７  （ＴＢＤＭＳ），  −５．８  （ＴＢＤＭＳ）．
【０１８５】
３’−Ｏ−レブリノイル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｏ−メチルシチジン（８ｅ）。化合物８ｄ（３．４０ｍｍｏｌ；２．５２ｇ）を、フッ化テトラブチルアンモニウム（６．８５ｍｍｏｌ；１．７９ｇ）を含有するＴＨＦ（４８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（９ｍＬ）の混合物において溶解した。混合物を２日間撹拌し、その後、エバポレーションして乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。化合物８ｅを、事実上定量的な収率で白色のフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２−７．３４  （ｍ，  １１Ｈ，  Ｈ６  および  ＭＭＴｒ），  ７．１２−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ６．８９  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．８３−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ５．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ１’），  ５．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  および  ４．７，  １Ｈ，  Ｈ４’），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ４．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  および  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ２’），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５’），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＭｅＯ−ＭＭＴｒ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  および  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５”），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ，  ２’−ＯＭｅ），  ２．７５−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｖ），  ２．６３−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ，  ｌｅｖ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｌｅｖ）．
【０１８６】
２’−Ｏ−メチルシチジン５’−［Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）］ホスホルアミダート（８）
【化１１０】
2012521359.tif 000112
３’−Ｏ−レブリノイル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｏ−メチルシチジン５’−［Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）］ホスホルアミダート（８ｆ）。Ｐ２Ｏ５で２日間乾燥した化合物８ｅ（２．５８ｍｍｏｌ；１．６２ｇ）を乾燥ピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスフィト（３．０９ｍｍｏｌ；５９５μＬ）を窒素下で加えた。半時間後、乾燥ピリジン（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６ｍＬ）の混合物における注意深く乾燥したＬ−アラニンメチルエステル（３．９４ｍｍｏｌ；０．５５ｇ）を加えた。ＣＣｌ４（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１８．１ｍｍｏｌ；２．５４ｍＬ）を加え、反応を７０分間進行させた。揮発物を減圧下で除き、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ含有量を段階的様式で１％から１０％に増大するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物８ｆを７０％の収率で白色のフォームとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、ＲｐジアステレオマーおよびＳｐジアステレオマーの混合物  δ  ７．０２−７．３５  （ｍ，  １７Ｈ，  ＭＭＴｒ  および  Ｐｈ），  ６．８０−６．８５  （ｍ，  ３Ｈ，  ＭＭＴｒ  および  Ｎ４Ｈ），  ５．９９  および  ６．０２  （２×ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ１’），  ４．９０−５．００  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ３’  および  Ｈ４），３．８８−４．４３  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈ５，  Ｈ２’，  Ｈ５’，  Ｈ５”），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＭＭＴｒ），  ３．６８−３．７５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈa−Ａｌａ，  ３．６３  および  ３．６４  （２×ｓ，  ３Ｈ，  ＭｅＯ−Ａｌａ），  ３．４６  および  ３．５２  （２×ｓ，  ３Ｈ，  ２’−ＯＭｅ），  ２．７４−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｖ），  ２．５９−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｌｅｖ），  ２．１９  および  ２．２０  （２×ｓ，  ３Ｈ，  Ｌｅｖ），  １．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｐ），  １．２７  および  １．３１  （２×ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  Ｍｅ  Ａｌａ）．
【０１８７】
２’−Ｏ−メチルシチジン５’−［Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）］ホスホルアミダート（８）。化合物８ｆ（１．８１ｍｍｏｌ；１．５７ｇ）を、ヒドラジン水和物（７．２ｍｍｏｌ；３５０μＬ）、ピリジン（１１．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．８８ｍＬ）の混合物において溶解し、反応を５時間進行させた。揮発物を減圧下で除き、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして乾固し、残渣を、４％〜６％のＭｅＯＨを含有するＤＣＭを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８８】
精製された生成物を８０％ＡｃＯＨ水溶液（８ｍＬ）に溶解し、混合物を５５℃で２時間進行させ、さらに６５℃で４．５時間進行させた。混合物をエバポレーションして乾固し、残渣を水からの２回の共エバポレーションに供し、その後、ＤＣＭにおける７％から２０％のＭｅＯＨのグラジエント溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。８からの総収率が５０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ２つのジアステレオマーの混合物  δ  ７．６４  および  ７．６８  （２×ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ，  Ｈ６），  ７．２６−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．２０−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｐｈ），  ７．１３−７．１６  （ｍ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ６．３２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ５．９０  および  ５．９４  （２×ｓ，  １  Ｈ，  Ｈ１’），  ５．６９  および  ５．８２  （２×ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ，  Ｈ５），  ４．３５−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ５’  および  Ｈ５  ”），  ４．１２−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ３’  および  Ｈ４’），  ３．９８−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ，  α−Ｈ−Ａｌａ  および  ３’−ＯＨ），  ３．７２−３．７６  （ｍ，  １Ｈ，  ２’−ＯＭｅ），  ３．６７  および  ３．６８  （２×ｓ，  ３Ｈ，  ＭｅＯ−Ａｌａ），  ３．５８  および  ３．６０  （２×ｓ，  ３Ｈ，  ２’−ＯＭｅ），  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ−Ｐ），  １．３７  および  １．３９  （２×ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  Ｍｅ−Ａｌａ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）  δ  １７４．２  （Ｃ＝Ｏ  Ａｌａ），  １６６．０  （Ｃ４），  １５５．９  （Ｃ２），  １５０．５  （Ｐｈ），  １４０．６  （Ｃ６），  １２９．８  （Ｐｈ），  １２５．１  （Ｐｈ），  １２０  （Ｐｈ），  ９５．１  （Ｃ５），  ８８．４  （Ｃ１’），  ８３．４  （Ｃ２’），  ８１．４  （Ｃ４’），  ６８．１  （Ｃ３’），  ６５．１  （Ｃ５’），  ５８．６  （２’−ＯＭｅ），  ５２．５  （ＭｅＯ−Ａｌａ），  ５０．３  （Ｃα−Ａｌａ），  ２０．７  （Ｍｅ−Ａｌａ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  δ  ３．１  および  ３．３．  ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値．  ４９９．１５９０，  計算値．  ４９９．１５８３；  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値．  ５２１．１４３８，  計算値．  ５２１．１４０８，  ［Ｍ＋Ｋ］＋  実測値．  ５３７．１１４９，  ５３７．１１４７．
【０１８９】
実施例９
２’，５’−Ｃ−ジメチルアデノシン（９）の調製
【化１１１】
2012521359.tif 000113
工程１。５−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｃ−メチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１１２】
2012521359.tif 000114
乾燥した１，２；５，６−Ｏ−ジ（イソプロピリデン）−α−Ｄ−アロフラノース（２３．８３ｇ、９１．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６２ｍＬ）における溶液に、粉末化ＫＯＨ（３６ｇ、６４２．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間〜４０分間撹拌し、その後、２−（ブロモメチル）ナフタレン（２１ｇ）を加え、窒素雰囲気下で４時間〜６時間撹拌した。その後、反応混合物を水により反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した（６０ｍＬで３回）。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮して粗残渣（４３．３８ｇ）にし、この粗残渣を酢酸（１８７ｍＬ）および水（８４ｍＬ）の混合物により室温で１４時間処理した。反応混合物を、十分な真空のもと、３５℃未満で濃縮して、粗残渣を得た。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（４：１）およびジクロロメタン−メタノール（１０：１）により溶出されるシリカゲルのカラムに加えて、純粋な３−Ｏ−ナフタレニル−１，２；５，６−Ｏ−ジ（イソプロピリデン）−α−Ｄ−アロフラノースをシロップとして得た（３６．５７ｇ、１００％）。
【０１９０】
乾燥した３−Ｏ−ナフタレニル−１，２；５，６−Ｏ−ジ（イソプロピリデン）−α−Ｄ−アロフラノース（３６．５７ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）の、氷浴により冷却される１，４−ジオキサン（２１４ｍＬ）および水（５３４ｍＬ）の混合物における冷溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（３２ｇ、１４９．６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５０分間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルにより抽出し（５０ｍＬで４回）、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮して粗残渣にした。この粗残渣を十分な真空のもとで数時間乾燥し、さらなる精製を行うことなく、次の反応において使用した。上記の乾燥した粗残渣（３３．３８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の、ドライアイス−アセトンにより−７８℃に冷却される無水エーテル（８０ｍＬ）における冷溶液に、臭化メチルマグネシウム（１００ｍＬ）（エーテルにおける３Ｍ溶液）を少量ずつゆっくり加え、−７８℃〜室温で窒素下において一晩撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりゆっくり反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した（６０ｍＬで４回）。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ液を濃縮して、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｃ−メチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノースの粗残渣にした（２８．５５ｇ、８３．２１ｍｍｏｌ、８２．１％）。この粗残渣を十分な真空のもとで２時間〜３時間乾燥し、無水ピリジン（８０ｍＬ〜１００ｍＬ）においてＤＭＡＰ（１．０１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の存在下、室温で一晩、ベンゾイルクロリド（１２．８７ｇ、９１．５３ｍｍｏＬ）により処理した。反応混合物をメタノールにより反応停止させ、濃縮して粗残渣にした。この粗残渣を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（５０ｍＬで４回）。一緒にした有機相を濃縮し、トルエンとの共エバポレーション（５０ｍＬで３回）に供して粗残渣にした。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（１００：１、１０：１および４：１）により溶出されるシリカゲルのカラムに加えて、純粋な５−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｃ−メチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノースを得た（２２．５８ｇ、５０．５０ｍｍｏｌ、６１％）。
【０１９１】
工程２。５−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ，２−Ｏ−ジデヒドロ−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１１３】
2012521359.tif 000115
乾燥した５−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｃ−メチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノース（１３．５８ｇ、３０．３７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍＬ）における溶液に、１，４−ジオキサンにおける４ＮのＨＣｌ（４．９ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＝７．０にトリエチルアミンで中和し、濃縮して粗残渣にし、１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した（２０ｍＬで４回）。一緒にした有機相を濃縮し、トルエンとの共エバポレーションに供して粗残渣にした。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（４：１）により溶出されるシリカゲルのカラムに加えて、純粋な５−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノースを得た（１２．６０ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ、９８．５％）。ＤＭＳＯ（１２．７２ｍＬ、１７８．３２ｍｍｏｌ）の、ドライアイス−アセトンにより−７５℃に冷却される無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）における冷溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（７．６ｍＬ、５３．８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）における５−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノース（１２．６０ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ）を一度に加え、その後、−２０℃から−１５℃に加温し、同じ温度で２時間撹拌し、続いて、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、ＲＴに加温し、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水により反応停止させ、ジクロロメタンにより抽出した（５０ｍＬで３回）。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ液を濃縮して粗残渣した。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（２０：１および１：１）により溶出されるシリカゲルのカラムに加えて、純粋な５−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ，２−Ｏ−ジデヒドロ−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノースを非晶質固体として得た（１０．０３ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、８０％）。
【０１９２】
工程３。２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−１−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１１４】
2012521359.tif 000116
乾燥した５−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ，２−Ｏ−ジデヒドロ−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−３−Ｏ−ナフタレニル−Ｄ−リボフラノース（７．７６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）の、ドライアイス−アセトンにより−３０℃〜−１５℃に冷却される無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）および無水エーテル（３０ｍＬ）の混合物における冷溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＣＨ３ＭｇＢｒ）（３５ｍＬ）（エーテルにおける３．０Ｍ）をゆっくり加え、窒素雰囲気下において同じ温度で６時間撹拌し、その後、−１５℃〜室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液により注意深く反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した（６０ｍＬで４回）。一緒にした有機相を濃縮し、トルエンとの共エバポレーション（２０ｍＬで３回）に供して粗残渣にした。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（２０：１）ジクロロメタン−メタノール（１０：１）により溶出されるシリカゲルのカラムに加えて、純粋な５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ナフタレニル−１−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノースをシロップとして得た（５．３２ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、８７％）。
【０１９３】
乾燥した５−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ，２−Ｏ−ジデヒドロ−３−Ｏ−ナフタレニル−１−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノース（１０．０３ｇ、３０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｇ、８．２０ｍｍｏＬ）の無水ピリジン（２８ｍＬ）における溶液に、ベンゾイルクロリド（１１．６５ｇ、９．６２ｍＬ、８２．８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素下において室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をメタノールにより反応停止させ、濃縮して粗残渣にした。この粗残渣を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（２０ｍＬで３回）。一緒にした有機相を濃縮し、トルエンとの共エバポレーションに供して粗残渣にした。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（５０：１および１０：１）により溶出されるシリカゲルのカラムに加えて、純粋な２，５−Ｏ−ジベンゾイル−３−Ｏ−ナフタレニル−１−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノースを非晶質固体として得た（９．１７ｇ、６５％）。
【０１９４】
２，５−Ｏ−ジベンゾイル−３−Ｏ−ナフタレニル−１−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノース（９．１７ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物における溶液に、ＤＤＱ（４．４５ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）により希釈し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出した（５０ｍＬで３回）。一緒にした有機相を、ＤＤＱのすべてが除かれるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を濃縮し、トルエンとの共エバポレーションに供して粗残渣にした。この粗残渣をさらに、無水ピリジン（２０ｍＬ）においてＤＭＡＰ（６５０ｍｇ）の存在下、室温で一晩、ＢｚＣｌ（４．８８ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）により処理した。その後、反応混合物をメタノールにより反応停止させ、濃縮して粗残渣にした。この粗残渣を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（５０ｍＬで４回）。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗残渣にした。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（３０：１および１０：１）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−１−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノースを非晶質固体として得た（４．２１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、４９．２０％）。
【０１９５】
工程４。２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−１−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１１５】
2012521359.tif 000117
乾燥した２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−１−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノース（２．４３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の、氷浴により冷却される無水酢酸（１０ｍＬ）における冷溶液に、無水酢酸（１０ｍＬ）および濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（９５％〜９８％）（２４３μＬ）の冷混合物を加え、同じ温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物のｐＨが７になるまで撹拌し、酢酸エチルにより抽出した（３０ｍＬで３回）。一緒にした有機相を濃縮し、トルエンとの共エバポレーション（１５ｍＬで３回）に供して粗残渣にした。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（２０：１および１０：１）により溶出されるシリカゲルのカラムに加えて、１−Ｏ−アセチル−２，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノースを得た（１．６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、６２％）。
【０１９６】
工程５。２’，５’−Ｃ−ジメチルアデノシンの調製
【化１１６】
2012521359.tif 000118
Ｎ６−ベンゾイルアデニン（９９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−アセチル−２，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（２２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の、氷浴により冷却される無水ＡＣＮ（５ｍＬ）における冷溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１６５μＬ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物をトリエチルアミンで中和し、濃縮して粗残渣にした。この粗残渣をさらに、室温で４日間、メタノール−アンモニア（７Ｎ）により処理した。その後、反応混合物を濃縮し、トルエンとの共エバポレーションに供して粗残渣にした。この粗残渣を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１および６：１）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な２’，５’−Ｃ−ジメチルアデノシンを非晶質固体として得た。
【０１９７】
実施例１０
２’，５’−Ｃ−ジメチルシチジン（１０）の調製
【化１１７】
2012521359.tif 000119
Ｎ４−アセチルシトシン（５７６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＳＯ４（２０ｍｇ）の、新たに蒸留された１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３０ｍＬ）における撹拌された懸濁物を、一晩、窒素雰囲気下で加熱還流した。透明な溶液を真空下でエバポレーションし、無水トルエン（２０ｍＬ）を加え、続いて、留去した。得られた粗ビス（トリメチルシリル）誘導体を無水アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、１−Ｏ−アセチル−２，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下において氷水浴で冷やし、その後、ＴＭＳＯＴｆ（０．５ｍＬ）を、激しい撹拌を行いながら滴下して加えた。得られた均質な淡黄色溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣは、依然として多量の物質が存在したことを示した。混合物を氷水浴で冷却し、さらなる回分量のＴＭＳＯＴｆ（０．５ｍｌ）を滴下して加えた。得られた混合物をさらに一晩撹拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によって注意深く停止させ、反応液をさらに１５分間撹拌した。析出物をろ過し、ろ液をＤＣＭにより抽出した（６０ｍＬで２回）。一緒にした有機相をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションした後、残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝２：１により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ４−アセチル−２，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイルシチジン（６６０ｍｇ、５６．１％）をフォーム状固体として得た。
【０１９８】
Ｎ４−アセチル−２，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイルシチジン（６６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３によって飽和させられた無水ＭｅＯＨに溶解した。混合物を、密閉されたチューブにおいて絶えず撹拌しながら、２日間、６０℃〜７０℃に加熱した。溶媒を真空下で除き、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、２，５−Ｃ−ジメチルシチジンを得た（１２０ｍｇ、４１．９３％、および、２２ｍｇ、７．７％）。２，５−Ｃ−ジメチルシチジン（ジアステレオマー１）の１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７３−７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４−５．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．０５−４．０７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２３−１．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）  £１．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９９】
実施例１１
２’，５’−Ｃ−ジメチルウリジン（１１）の調製
【化１１８】
2012521359.tif 000120
実施例１０に記載されるような類似する手順によって、２，５−Ｃ−ジメチルウリジンを調製した。２，５−Ｃ−ジメチルウリジン（ジアステレオマー２）の１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７３−７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６３−５．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．０８−４．１０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）  £１．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２００】
実施例１２
２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルアデノシン（１２）の調製
【化１１９】
2012521359.tif 000121
工程１。３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシンの調製。
【化１２０】
2012521359.tif 000122
０．２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシン、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．１ｍｍｏｌ、１８１ｍｇ）の無水ピリジン（１５ｍＬ）における混合物を室温で一晩撹拌し、その後、３０℃で８時間撹拌した。ＤＭＴｒ−Ｃｌ（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５６℃で３日間撹拌し、０℃に冷却し、水（１．５ｍＬ）により反応停止させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサンにおける２０％〜３５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、７４６ｍｇの３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシンを白色のフォームとして得た。
【０２０１】
工程２。３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−５’−デヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシンの調製。
【化１２１】
2012521359.tif 000123
３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシン（０．７３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦにおける１．０Ｍ、１．５ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）における溶液を室温で一晩放置し、その後、室温で濃縮した。アセトン−ヘキサン（２：３）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５’−ヒドロキシ生成物を白色の固体として得た。この生成物を無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．９ｍＬ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．３９ｇ）を加えた。アルゴン下の反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ＤＣＭにより希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回洗浄し、ブラインにより１回洗浄した。アセトン−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：３から２：３に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、６０６ｍｇの３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−５’−デヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシンを得た。
【０２０２】
工程３。２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルアデノシンの合成。
【化１２２】
2012521359.tif 000124
３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−５’−デヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシン（６００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の、アルゴン下の０℃でのＴＨＦ（７ｍＬ）における溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦにおける１．４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン下において０℃で一晩撹拌した。さらなるＭｅＭｇＢｒ（１．４ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を１０％硫酸アンモニウムにより非常にゆっくり反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、１０％硫酸アンモニウムにより２回洗浄し、１０％重炭酸ナトリウムにより１回洗浄した。アセトン−ヘキサン（１：３から２：３に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３１５ｍｇの３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルアデノシンを得た（ＴＬＣでの上側異性体の２１６ｍｇ、および、２つの異性体の混合物の９９ｍｇ、ともに白色の固体として）。
【０２０３】
３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲまたはＳ）−Ｃ−メチルアデノシン（ＴＬＣでの上側異性体、２１５ｍｇ）を、５ｍＬのＴＨＦ、８ｍＬのＡｃＯＨおよび５ｍＬの水において溶解した。溶液を３０℃で１５時間撹拌し、濃縮乾固し、トルエンとの共エバポレーションに３回供した。ＤＣＭにおける１０％〜１２％のＭｅＯＨを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより、５５ｍｇの２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲまたはＳ）−Ｃ−メチルアデノシンを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ４’  および  Ｈ５’），  ４．４５  （ｄｄｄ，  ＪＨ，Ｈ＝  ６．４  および  ３．２  Ｈｚ，  ＪＨ，Ｆ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ５．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ５．４０  （ｄｄｄ，  ＪＨ，Ｈ  ＝  ４．０  および  ３．２  Ｈｚ，  ＪＨＦ  ＝  ５３．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ２’），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ６．２３  （ｄｄ，  ＪＨＨ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ＪＨ，Ｆ  ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ１’），  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ８），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ２）．
【０２０４】
３’，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルアデノシン（主成分としての上側異性体および副成分としての下側異性体、９９ｍｇ）を、３ｍＬのＴＨＦ、３ｍＬのＡｃＯＨおよび３ｍＬの水において溶解し、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除き、残留する溶液を４５℃で４５分間加熱し、濃縮し、トルエンとの共エバポレーションに３回供した。ＤＣＭにおける１０％〜１２％のＭｅＯＨを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより、２２ｍｇの２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルアデノシンを得た。
【０２０５】
実施例１３
２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルシチジン（１３）の調製
【化１２３】
2012521359.tif 000125
工程１。３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンの調製。
【化１２４】
2012521359.tif 000126
２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン（２０．０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１４．８ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）における溶液を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２４ｇ（８２％）の５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンを白色の固体として得た。
【０２０６】
硝酸銀（７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を、ＭＭＴｒ−Ｃｌ（１３ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびコリジン（１９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）における溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル−石油エーテル（１：２から１：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１１ｇ（８７％）の３’−Ｏ，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンを得た。
【０２０７】
工程２。３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンの調製。
【化１２５】
2012521359.tif 000127
ＴＢＡＦ（２４ｍＬ、ＴＨＦにおける１．０Ｍ）を、３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン（１１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、０℃での無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）における溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を室温において真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アセトン／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、９ｇ（９３％）の３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンを得た。ピリジン（６ｍＬ、１５当量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を、３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン（４ｇ、５ｍｍｏｌ）の、Ｎ２下の０℃での無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）における溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アセトン−石油エーテル（１：３から２：３に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３．５ｇ（８７％）の３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン（１３）を得た。
【０２０８】
工程３。２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルシチジンの調製。
【化１２６】
2012521359.tif 000128
ＭｅＭｇＢｒ（エーテルにおける３．０Ｍ、１５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において、３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン（３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、氷−ＥｔＯＨ浴での無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。アセトン−石油エーテル（１：３から２：３に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１．８ｇ（５８％）の純粋な３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲまたはＳ）−Ｃ−メチルシチジンを得た。
【０２０９】
３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲまたはＳ）−Ｃ−メチルシチジン（６００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、４：１、２０ｍＬ）における溶液を５０℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水により希釈し、酢酸エチルにより２回抽出し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣでのクロマトグラフィー、その後、キラルＨＰＬＣでのクロマトグラフィーにより、２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲまたはＳ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（３０ｍｇ、１６％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ６），  ５．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈｌ’），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ５．０６−４．９２  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ２’），  ４．２８  （ｄｄｄ，  ＪＨ，Ｈ  ＝８．４，４．４  Ｈｚ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２１．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ４．０２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５’），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ４’），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ，  Ｍｅ）．
【０２１０】
実施例１４
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１４）の調製
【化１２７】
2012521359.tif 000129
工程１。３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの調製。
【化１２８】
2012521359.tif 000130
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１０．５ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン塩酸塩（１７．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の、Ｎ２下の０℃での無水ピリジン（１００ｍＬ）における溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（２１ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
【０２１１】
ＭＭＴｒ−Ｃｌ（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ、３当量）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）における５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて、ＡｇＮＯ３（７ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびコリジン（１９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下において室温で一晩撹拌し、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル−石油エーテル（１：３から１：２に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンを得た（１１ｇ、８３％）。
【０２１２】
工程２。３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの調製。
【化１２９】
2012521359.tif 000131
ＴＢＡＦ（ＴＨＦにおける１Ｍ、２１．６ｍＬ）を、３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（１０．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の、０℃での無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル−ＤＣＭ（１：１０から１：５に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンを得た（４．４ｇ、５０％）。
【０２１３】
ＴＦＡ（４６０ｕＬ、６ｍｍｏｌ）を、冷水により冷却される無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）における無水ピリジン（９６０ｕＬ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。添加後、このＴＦＡ／ピリジン溶液をＲ．Ｔ．に加温し、３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（８．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、冷水により冷却される無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）における撹拌溶液にＮ２下で加えた。反応混合物をＲ．Ｔ．で一晩撹拌し、冷水により冷却し、水（２０ｍＬ）により反応停止させ、Ｒ．Ｔ．で１時間撹拌し、ＥＡにより希釈した。沈殿物をろ過し、ＥＡにより洗浄した。一緒にしたＥＡ溶液をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１／１から１／３に）、３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（６．２ｇ、７６％）を得た。
【０２１４】
工程３。３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−デヒドロ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの調製。
【化１３０】
2012521359.tif 000132
ＭｅＭｇＢｒ（エーテルにおける３．０Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において、粗３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−デヒドロ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（６．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の、氷−ＥｔＯＨ浴での無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル−石油エーテル（１：３から１：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３．６ｇの３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’−Ｃ−メチルシチジンを得た（５９％）。
【０２１５】
工程４。２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンの調製
【化１３１】
2012521359.tif 000133
３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルシチジン（３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、４：１（ｖ／ｖ））における溶液を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を除いた後、残渣を水により希釈し、酢酸エチルにより２回抽出し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーにより、０．３ｇ（３０％）の２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  ＭＨｚ，  １Ｈ，  Ｈ６），  ６．２４  （ｔ，  ＪＨ，Ｆ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ１’），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  ＭＨｚ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ４．２６  （ｄｔ，  ＪＨ，Ｈ＝  ８．４  Ｈｚ，  ＪＨ，Ｆ  ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ４．０３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５’），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ４’），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  ＭＨｚ，  ３Ｈ）．
【０２１６】
実施例１５
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジン（１５）
【化１３２】
2012521359.tif 000134
工程１。３−Ｏ，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−メチルシチジンの調製。
【化１３３】
2012521359.tif 000135
ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦにおける１．４Ｍ、２．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、粗３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−デヒドロ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（５８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、アルゴン下の０℃での無水ＴＨＦ（８ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷により冷却し、（ＮＨ４）２ＳＯ４水溶液により反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、（ＮＨ４）２ＳＯ４水溶液により４回洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（５５：４５から７０：３０に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３１７ｍｇの３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンおよび４４ｍｇの３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジンを得た。
【０２１７】
工程２。２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジンの調製。
【化１３４】
2012521359.tif 000136
３−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジン（４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、４：１（ｖ／ｖ））における溶液を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除いた後、残渣をトルエンとの共エバポレーションに２回供した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、９ｍｇの２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジンを白色の固体として得た。
【０２１８】
実施例１６
２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシン（１６）の調製
【化１３５】
2012521359.tif 000137
工程１。５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−フルオロアデノシンの調製。
【化１３６】
2012521359.tif 000138
０．２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシン、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．１ｍｍｏｌ、１８１ｍｇ）の無水ピリジン（１５ｍＬ）における混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、３０℃で８時間撹拌した。ＤＭＴｒ−Ｃｌ（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５６℃で３日間撹拌し、０℃に冷却し、水（１．５ｍＬ）により反応停止させた。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサンにおける２０％〜３５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、７４６ｍｇの５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−フルオロアデノシンを得た。
【０２１９】
工程２。２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３’−Ｏ，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−フルオロアデノシンの調製
【化１３７】
2012521359.tif 000139
５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３’，Ｎ６−ジ（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−フルオロアデノシン（０．７３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦにおける１．０Ｍ、１．５ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）における溶液をＲＴで一晩放置し、その後、ＲＴで濃縮した。アセトン−ヘキサン（２：３）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５’−ヒドロキシ生成物を白色の固体として得た。この生成物を無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．９ｍＬ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．３９ｇ）を加えた。アルゴン下の反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ＤＣＭにより希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回、ブラインにより１回洗浄した。アセトン−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：３から２：３に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、６０６ｍｇの２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３’−Ｏ，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−フルオロアデノシンを白色のフォームとして得た。
【０２２０】
工程３。２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルアデノシンの調製
【化１３８】
2012521359.tif 000140
２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３’−Ｏ，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−フルオロアデノシン（６００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の、アルゴン下の０℃でのＴＨＦ（７ｍＬ）における溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦにおける１．４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン下において０℃で一晩撹拌した。さらにＭｅＭｇＢｒ（１．４ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、ＲＴで３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を１０％硫酸アンモニウムにより非常にゆっくり反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、１０％硫酸アンモニウムにより２回洗浄し、１０％重炭酸ナトリウムにより１回洗浄した。アセトン−ヘキサン（１：３から２：３に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３１５ｍｇの３’−Ｏ，，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルアデノシンを得た（２１６ｍｇの５’（Ｓ）−異性体、ならびに、９９ｍｇの、５’（Ｓ）−異性体および５’（Ｒ）−異性体の混合物、ともに白色のフォームとして）。
【０２２１】
３’−Ｏ，，Ｎ６−ビス（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシン（ＴＬＣでの上側スポット、２１５ｍｇ）を、５ｍＬのＴＨＦ、８ｍＬのＡｃＯＨおよび５ｍＬの水において溶解した。溶液を３０℃で１５時間撹拌し、濃縮乾固し、トルエンとの共エバポレーションに３回供した。ＤＣＭにおける１０％〜１２％のＭｅＯＨを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより、５５ｍｇの２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシンを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ４’  および  Ｈ５’），  ４．４５  （ｄｄｄ，  ＪＨ，Ｈ＝  ６．４  および  ３．２  Ｈｚ，  ＪＨ，Ｆ  ＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ５．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ５．４０  （ｄｄｄ，  ＪＨ，Ｈ  ＝  ４．０  および  ３．２  Ｈｚ，  ＪＨＦ  ＝  ５３．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ２’），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ６．２３  （ｄｄ，  ＪＨ，Ｈ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ１’），  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ８），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ２）．
【０２２２】
２’−デオキシ−３’，Ｎ６−ジ（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルアデノシン（主成分としての上側異性体および副成分としての下側異性体、９９ｍｇ）を、３ｍＬのＴＨＦ、３ｍＬのＡｃＯＨおよび３ｍＬの水において溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除き、残留する溶液を４５℃で４５分間加熱し、濃縮し、トルエンとの共エバポレーションに３回供した。ＤＣＭにおける１０％〜１２％のＭｅＯＨを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより、２２ｍｇの２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルアデノシンを白色の固体として得た。
【０２２３】
実施例１７
２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルシチジン（１７）の調製
【化１３９】
2012521359.tif 000141
工程１。５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロシチジンの調製
【化１４０】
2012521359.tif 000142
２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン（２０．０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１４．８ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）における溶液をＲＴで一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２４ｇ（８２％）の５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンを白色の固体として得た。
【０２２４】
硝酸銀（７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、ＭＭＴｒ−Ｃｌ（１３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびコリジン（１９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）における溶液に加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル−石油エーテル（１：２から１：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１１．５ｇ（９１％）の５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロシチジンを得た。
【０２２５】
工程２。２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロシチジンの調製
【化１４１】
2012521359.tif 000143
ＴＢＡＦ（２４．４ｍＬ、ＴＨＦにおける１．０Ｍ）を、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロシチジン（１１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の、０℃での無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）における溶液に加えた。溶液をＲＴで一晩撹拌し、その後、溶媒をＲＴにおいて真空下で除いた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アセトン／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、９ｇ（９３％）の２’−デオキシ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロシチジンを得た。
ピリジン（６ｍＬ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を、２’−デオキシ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロシチジン（４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、Ｎ２下の０℃での無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）における溶液に加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アセトン−石油エーテル（１：３から２：３に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３．５ｇ（８７％）の２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロシチジンを得た。
【０２２６】
工程３。２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルシチジンの調製
【化１４２】
2012521359.tif 000144
ＭｅＭｇＢｒ（エーテルにおける３．０Ｍ、５．１ｍＬ）を、Ｎ２下において、２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロシチジン（３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、氷−ＥｔＯＨ浴での無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た（１つの異性体が優勢であった）。アセトン−石油エーテル（１：３から２：３に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１．８ｇ（５８％）の２’−デオキシ−３−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルシチジンを得た。
【０２２７】
２’−デオキシ−３−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルシチジン（６００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、４：１、２０ｍＬ）における溶液を５０℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水により希釈し、酢酸エチルにより２回抽出し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣでのクロマトグラフィー、その後、ＳＦＣ分離によるクロマトグラフィーにより、３０ｍｇ（１６％）の２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ６），  ５．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ１’），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ５．０６−４．９２  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ２’），  ４．２８  （ｄｄｄ，  ＪＨ，Ｈ＝  ８．４，  ４．４  Ｈｚ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２１．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ３’），  ４．０２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ５’），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ４’），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ，  Ｍｅ）．
【０２２８】
実施例１８
２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルアラビノシチジン（１８）の調製
【化１４３】
2012521359.tif 000145
工程１。５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロアラビノシチジンの調製
【化１４４】
2012521359.tif 000146
ＴＢＳＣｌ（７３８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノシチジン（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の、Ｎ２下の０℃での無水ピリジン（１０ｍＬ）における溶液に加え、ＲＴで一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その後、ピリジンを減圧下でエバポレーションした。残渣をＥＡにより希釈し、水により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノシチジン（１．３ｇ、８９％）を白色の固体として得た。
【０２２９】
ＭＭＴｒＣｌ（３．３８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノシチジン（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）における溶液に加え、ＡｇＮＯ３（１．８２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびコリジン（５．４ｍｌ、３９．６ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物をＮ２下においてＲＴで一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が十分であったことを示した。その後、反応混合物をろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルによって精製して（ヘキサン／ＥＡ＝２／１から１／１に）、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロアラビノシチジンを得た（２．３ｇ、７１％）。
【０２３０】
工程２。２’−デオキシ−５−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロアラビノシチジンの調製
【化１４５】
2012521359.tif 000147
ＴＢＡＦ（５．０８ｍｌ、ＴＨＦにおける１Ｍ、５．０８ｍｍｏｌ）を、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロアラビノシチジン（２．３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の、０℃での無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）における溶液に滴下して加え、ＲＴで一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その後、溶媒をＲＴにおいて真空下で除いた。ＥＡを残渣に加え、水により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルによって精製して（ヘキサン／ＥＡ＝１：３）、２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロアラビノシチジンを得た（１．７ｇ、８５％）。
【０２３１】
ピリジン（２．５５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．１ｇ、１．２当量）を、２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロアラビノシチジン（１．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の、Ｎ２下の０℃での無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における溶液に加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その後、反応混合物をＥＡにより希釈した。有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回洗浄し、続いて、水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルによって精製して（ヘキサン／ＥＡ＝１：３）、２’−デオキシ−５−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロアラビノシチジンを得た（１．１５ｇ、６８％）。
【０２３２】
工程３。２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルアラビノシチジンの調製
【化１４６】
2012521359.tif 000148
ＭｅＭｇＢｒ（４．１７ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において、２’−デオキシ−５−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロアラビノシチジン（１．１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）の、氷−ＥｔＯＨ浴によって冷却された無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させた。ＥＡを抽出のために混合物に加えた。有機層を水により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルによって精製して（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥＡ＝１／１から１／３に）、２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルアラビノシチジンを得た（１．０ｇ、８５％）。
【０２３３】
２’−デオキシ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルアラビノシチジン（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１、１０ｍＬ）における溶液を５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その後、溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を水により希釈し、ＥＡにより２回抽出して、かなりの不純物を除いた。水層を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、ＤＣＭにおける５％〜１２％のＭｅＯＨを用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２’−デオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｃ−メチルアラビノシチジンを得た（６１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ．  ３Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１１−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１−５．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１，  ６．０７  （それぞれ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  ＆  ７．７４  （それぞれ  ｄｄ，  Ｊ＝  １．６，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２３４】
実施例１９
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１９）の調製
【化１４７】
2012521359.tif 000149
工程１。５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジンの調製
【化１４８】
2012521359.tif 000150
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（５１．０ｇ、１７０．７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５００ｍＬ）における氷冷溶液に、ＴＢＳＣｌ（３２ｇ、２０８ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をＥＡ（１０００ｍＬ）により希釈し、水およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、粗５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（６３ｇ、９６％）を白色の固体として得た。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２３５】
５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（６０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（７７．８ｇ、５１０ｍｍｏｌ）およびコリジン（１５９．８ｇ、１．３２ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８００ｍＬ）における混合物に、ＭＭＴｒＣｌ（１５６．８ｇ、５１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＢｕｃｈｎｅｒロートでろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から２／１に）、粗５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジンを得た（２００ｇ）。
【０２３６】
工程２。２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）シチジンの調製
【化１４９】
2012521359.tif 000151
５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジン（２００ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３２２ｍＬ）における氷冷溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦにおける１Ｍ溶液、３３０ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣をＥＡ（８００ｍＬ）に溶解した。溶液を水およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥＡ＝１０／１から５／１に）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジンを得た（１２８ｇ、７３％）；ｌＨ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４５−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３５−６．９１  （ｍ，  ２９Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２３７】
ピリジン（２．８５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の、１０℃での無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）における溶液に、ＴＦＡ（２．０５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、透明な溶液が形成されるまでＲＴで撹拌した。この溶液を、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジン（２４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１８．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の、１０℃での無水ＤＭＳＯにおける溶液に滴下して加えた。混合物を、ＴＬＣによってチェックしながら、Ｒ．Ｔ．で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）により反応停止させ、１０℃で１時間撹拌した。沈殿物をろ過によって除き、ろ液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥した。溶液を濃縮し、残渣をカラムによって精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１から２／１に）、２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）シチジンを得た（２１ｇ、８８％）。これを、さらなる精製を何ら行うことなく、次の工程で使用した。
【０２３８】
工程３。２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’−Ｃ−メチルシチジンの調製
【化１５０】
2012521359.tif 000152
２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジン（２１ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）における、氷−ＥｔＯＨ浴の冷溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテルにおける３Ｍ溶液、３１．３ｍＬ、７８．２３ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、ＥＡにより抽出した（５００ｍＬで３回）。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＥＡ／ＰＥ＝１０／１から３／２に）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ−メチルシチジンを得た（１３ｇ、６１％、主成分：副成分＝９３：７）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４１−７．０５  （ｍ，  ２７Ｈ），  ６．７７−６．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０３−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２３９】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ−メチルシチジン（４．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥＡにより（２０ｍＬで２回）抽出して、かなりの不純物を除いた。２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１．２ｇ、８７％）をカラム分離の後で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４０】
実施例２０
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジン（２０）の調製
【化１５１】
2012521359.tif 000153
２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジン（６．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）における、氷−ＥｔＯＨ浴の冷溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテルにおける３Ｍ溶液）（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。添加後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。その後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによって停止させた。混合物をＥＡにより抽出した（１００ｍＬで２回）。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から１／１に）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（３．６ｇ、５８．８％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４８−７．０８  （ｍ，  ２６Ｈ），  ６．８０−６．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４１】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−メチルシチジン（３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（１０ｍＬ）により希釈し、ＥＡにより洗浄した（１０ｍＬで２回）。水層を凍結乾燥し、残渣を調製用ＳＦＣによって精製して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（３００ｍｇ、２９．７％）および２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジン（８０ｍｇ、７．９％）をともに白色の固体として得た。５’（Ｒ）−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５５  ［２Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ２７８  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０２４２】
実施例２１
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（２１）の調製
【化１５２】
2012521359.tif 000154
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）の溶液を出発物質の消失まで撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応停止させた。水層をＥＡにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．３５ｇの２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを９３％の収率で得た。
【０２４３】
２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）における溶液を、１２５℃で９時間、密封されたフラスコにおいて加熱した。揮発物をエバポレーションし、残渣のクロマトグラフィーにより、６００ｍｇの２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（６７％）を無色の固体として得た。これを２０ｍＬの飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液に溶解した。混合物を０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４４０ｍｇ（９５％）の２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジンを得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４４】
実施例２２
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（２２）の調製
【化１５３】
2012521359.tif 000155
工程１。２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンの調製
【化１５４】
2012521359.tif 000156
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）の溶液を出発物質の消失まで撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応停止させた。水層をジエチルエーテルにより抽出し、有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．３５ｇの２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’，５’−Ｏ，Ｎ４−トリアセチルシチジンを９３％の収率で得た。
【０２４５】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’，５’−Ｏ，Ｎ４−トリアセチルシチジン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＩ２（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）における溶液に溶解した。反応液を還流し、ＴＬＣによってモニターした。完了したとき、少量のチオ硫酸ナトリウムを加えて、反応を停止させた。溶媒を除き、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇの２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを２７％の収率で得た。
【０２４６】
工程２。２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチニル−５’−Ｃ−メチルシチジンの調製
【化１５５】
2012521359.tif 000157
２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（６４８ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）の溶液を出発物質の消失まで撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応停止させた。水層をジエチルエーテルにより抽出し、有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇの２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’，５’−Ｏ−、Ｎ４−トリアセチルシチジンを９２％の収率で得た。
【０２４７】
トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３当量）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）における窒素脱気された溶液に、エチニルトリメチルシラン（１９６ｍｇ、２当量）、２’−デオキシ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’，５’−Ｏ−、Ｎ４−トリアセチルシチジン（５００ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．４ｍｇ、０．０１２当量）およびＣｕＩ（２．３ｍｇ、０．０１２当量）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除いた後、残渣をろ過し、濃縮し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）により溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇ（４２％）の２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’，５’−Ｏ−、Ｎ４−トリアセチル−５−（トリメチルシリルエチニル）シチジンを白色の固体として得た。これを２０ｍＬの飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液に溶解した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１１０ｍｇ（９１％）の２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチニル−５’−Ｃ−メチルシチジンを得た；ｌＨ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４８】
実施例２３
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（２３）の調製
【化１５６】
2012521359.tif 000158
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（５０ｍｇ）のＥＡ（５０ｍＬ）における溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を２５℃で加えた。その後、混合物を１ａｔｍでのＨ２雰囲気のもとで４時間撹拌した。溶媒を真空下で除いた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４０ｍｇの２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチル−５’−Ｃ−メチルシチジンを得た（７９％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５（ｑ，  ２Ｈ），  １．３４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２４９】
実施例２４
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルチミジン（２４）の調製
【化１５７】
2012521359.tif 000159
工程１。２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’−Ｃ−メチルウリジンの調製
【化１５８】
2012521359.tif 000160
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４６６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）の溶液を出発物質の消失まで撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応停止させた。水層をジエチルエーテルにより抽出し、有機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２３６ｍｇの２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジンを９１％の収率で得た。
【０２５０】
２３０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン、２１０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のＩ２および７６６ｍｇのＣＡＮの、２５ｍＬのＭｅＣＮにおける混合物を周囲温度で撹拌した。ヨウ素化が（ＴＬＣによってモニターされたように）完了したとき、溶媒を減圧下でエバポレーションした。得られた残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）、５％ＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の冷混合物により処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２４５ｍｇの２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジンを８０％の収率で得た。
【０２５１】
工程２。２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルチミジンの調製
【化１５９】
2012521359.tif 000161
２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）における混合物をＡｒ雰囲気下で１０分間還流した。その後、ＡｌＭｅ３を、セプタムを介してシリンジによって滴下して加え、溶液を一晩還流した。ＲＴに冷却した後、水（２０ｍＬ）を反応液に加え、混合物をＤＣＭにより抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下でエバポレーションした。残渣を調製用ＴＬＣによって精製して、２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５（Ｓ）’−Ｃ−メチルチミジン（５０ｍｇ）を２６％の収率で得た。
【０２５２】
２’−デオキシ−３’，５’−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルチミジン（５０ｍｇ、  ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液に溶解した。混合物を０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３０ｍｇの２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルチミジンを得た（７７％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５７（ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２５３】
実施例２５
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−ビニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（２５）の調製
【化１６０】
2012521359.tif 000162
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチニル−５’−Ｃ−メチルシチジン（３０ｍｇ、１当量）のＥＡ（５０ｍＬ）における溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ  Ｐｄ（３０ｍｇ）を２５℃で加えた。その後、混合物を１ａｔｍでのＨ２雰囲気のもとで４時間撹拌した。溶媒を真空下で除いた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２２ｍｇの２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−ビニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（７３％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２５４】
実施例２６
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−５−ビニルウリジン（２６）の調製
【化１６１】
2012521359.tif 000163
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）における溶液に、２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびエテニルトリブチルスタンナン（１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して還流させ、一晩撹拌し、セライトでろ過し、減圧下でエバポレーションして、溶媒を除いた。油状残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇの２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ビニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジンを５０％の収率で得た。これを２０ｍＬの飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液に溶解した。混合物を０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２０ｍｇの生成物を得た。この生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、７ｍｇの２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−５−ビニルウリジンを得た（１８％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２５５】
実施例２７
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（２７）の調製
【化１６２】
2012521359.tif 000164
２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−（トリメチルシリルエチニル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を除き、粗製物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（５％、１０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２（１ａｔｍ）下において２５℃で３０時間撹拌した。その後、触媒をろ過によって除き、ろ液をエバポレーションして乾固した。残渣をシリカゲルでのカラムによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：１０）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５−エチル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジンを得た（１９ｍｇ、２工程で３６％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  Ｄ２О）：  δ  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ  １  ＝  ４．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３０７  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０２５６】
実施例２８
２’−デオキシ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２’，２’，５−トリフルオロウリジン（２８）の調製
【化１６３】
2012521359.tif 000165
２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−ヨード−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（４２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を８０℃で２時間撹拌した。完了したとき、溶媒を減圧下において４５℃で除き、残渣を調製用ＴＬＣで精製して、２４５ｍｇの２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−（トリメチルスタンニル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジンを７１％の収率で得た。
【０２５７】
乾燥した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５−（トリメチルスタンニル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルウリジン（２４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１０時間撹拌し、その期間中、反応の進行をＴＬＣによって追跡した。これを、出発物質が完全に消費されるまで行った（約１０時間）。溶媒を除き、粗混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇの２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２’，２’，５−トリフルオロウリジンを得た（３０％）。
【０２５８】
２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２’，２’，５−トリフルオロウリジン（５０ｍｇ、  ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液に溶解した。混合物を０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３０ｍｇの２’−デオキシ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２’，２’，５−トリフルオロウリジンを得た（７７％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．２５（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ  １Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  −１２１．１５（ｔ，  Ｊ  ＝  ４４．７  Ｈｚ，  ２Ｆ），  δ  −１６９．８９（ｓ，  １Ｆ）．
【０２５９】
実施例２９
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’−Ｏ−イソブチリル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（２９）の調製
【化１６４】
2012521359.tif 000166
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（２１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）における混合物に、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＴＬＣによってチェックしながら、Ｎ２下においてＲＴで１６時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶媒を除き、残渣をカラムによって精製して（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４’−メトキシトリチル）−５’−Ｏ−イソブチリル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（１．２ｇ、６７％）。
【０２６０】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４’−メトキシトリチル）−５’−Ｏ−イソブチリル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（９００ｍｇ）を８０％ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を、ＴＬＣによってチェックしながら、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）によって精製して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’−Ｏ−イソブチリル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを白色の固体として得た（１２０ｍｇ、３５％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，４００  Ｍ  Ｈｚ）  δ  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄｔ，  Ｊ１  ＝  ６．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄｔ．  Ｊ１  ＝  ８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７−２．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８−１．２１  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ３７０  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋，  ７１７  ［２Ｍ  ＋  Ｎａ］＋．
【０２６１】
実施例３０
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−（Ｌ−バリニル）シチジン（３０）の調製
【化１６５】
2012521359.tif 000167
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（０．７８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後、５０℃に加温した。撹拌を３０分間続けた。その後、混合物をＲＴに冷却し、この溶液を、ＲＴにおいて、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（０．９０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。添加後、混合物をＲＴで２０時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＴＥＡを除いた。その後、溶液をＥＡで希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をカラムによって精製して（純ＥＡ）、３’−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリニル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを白色のフォームとして得た（１．０４ｇ、６７％）。これをＨＣｌのＥＡにおける溶液（４Ｎ、１５０ｍＬ）に溶解した。混合物をＲＴで１０時間撹拌した。溶媒を除いて、粗生成物を得た。この粗生成物を中性の調製用ＨＰＬＣによってさらに精製して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−（Ｌ−バリニル）シチジンを白色の固体として得た（４１０ｍｇ、５０％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），２．４０−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），１．３１（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），１．０７（ｄｄ，  Ｊ１＝７．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ：  ７５３  ［２Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ３７７  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０２６２】
実施例３１
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−（Ｌ−バリニル）シチジン（３１）の調製
【化１６６】
2012521359.tif 000168
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（２．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（９３３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）における混合物に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ（５２９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から２／１に）、５’−Ｏ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリニル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（１．４ｇ、５６％）。
【０２６３】
５’−Ｏ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリニル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１．１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）における溶液に、４ＮのＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、濃縮して残渣にした。この残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）によって精製して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−（Ｌ−バリニル）シチジン（５５ｍｇ、１３．６％）を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｈｚ）（Ｄ２Ｏ）：  δ  ８．２９  （Ｓ，  ０．８Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．１７（ｍ，  １Ｈ），  １．２９（ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８８（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８５（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２６４】
実施例３２
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−Ｏ−ジ（イソブチリル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（３２）の調製
【化１６７】
2012521359.tif 000169
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物をＲＴで５時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１／１から１／５に）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（２．１ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＤＭＳＯ）：  δ  ８．５６  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．０９  （ｍ，  １３Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２６５】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（２．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）における混合物に、イソ酪酸（９６１ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ：ＥＡ＝３／１から２／１に）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−Ｏ−ジ（イソブチリル）−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（１．８ｇ、７１．７％）。これを２０ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−Ｏ−ジ（イソブチリル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（４８０ｍｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２１−１．１５  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０２６６】
代替法
【化１６８】
2012521359.tif 000170
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（０．８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦ−ＤＭＡに溶解した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空下で除いて、粗２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’−Ｃ−メチルシチジンを得た（９９８ｍｇ）。これを、さらなる精製を何ら行うことなく、次の工程のために使用した。
【０２６７】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’−Ｃ−メチルシチジン（９５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）における混合物に、イソ酪酸（７５６ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応が複雑であった。その後、ＥＤＣｌ（１．１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸（７５６ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＥＡにより希釈し、水およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、粗２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−Ｏ−ジ（イソブチリル）−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（７５０ｍｇ）。これを、さらなる精製を何ら行うことなく、次の工程のために使用した。
【０２６８】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−Ｏ−ジ（イソブチリル）−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（７００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−Ｏ−ジ（イソブチリル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（２２０ｍｇ、３５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２２−１．１７  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０２６９】
実施例３３
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−エチルシチジン（３３）の調製
【化１６９】
2012521359.tif 000171
２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジン（３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）における、氷−ＥｔＯＨ浴の冷溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（エーテルにおける３Ｍ溶液）（５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによって反応停止させた。生成物をＥＡにより抽出した（５０ｍＬで２回）。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から１／１に）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−エチルシチジンを得た（１．７ｇ、５４．６％）。
【０２７０】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−エチルシチジン（１．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（３ｍＬ）により希釈し、ＥＡにより（２ｍＬで２回）抽出して、かなりの不純物を除いた。水層を調製用ＨＰＬＣ分離に供して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−エチルシチジンを得た（４２ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２７１】
実施例３４
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−エチルシチジン（３４）の調製
【化１７０】
2012521359.tif 000172
ＣｒＯ３（４７８ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）における氷冷懸濁物に、無水ピリジン（０．７７ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．４５ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を、混合物が均一になるまで、ＲＴで約１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−エチルシチジン（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）における溶液を加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応は、ＨＰＬＣによって、完了していることが検出された。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液により２回洗浄し、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）、所望される２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ−エチルシチジンを得た（５０５ｍｇ、５０．６％）。
【０２７２】
２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ−エチルシチジン（５０５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）における冷溶液に、ＮａＢＨ４（４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物をＲＴで７時間撹拌した。溶媒をエバポレーションした。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。この残渣を調製用ＴＬＣによって精製して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’−Ｃ−エチルシチジンを得た（３２０ｍｇ、６３．１％）。これを１０ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（３ｍＬ）により希釈し、ＥＡにより（２ｍＬで２回）抽出して、かなりの不純物を除いた。濃縮して残渣にし、この残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出するシリカゲルカラムによって精製して、生成物を得た（８０ｍｇ、Ｓ：Ｒ＝３：７）。６０ｍｇをＳＦＣ分離に供して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−Ｃ−エチルシチジンを得た（１７ｍｇ、Ｓ：Ｒ＝７：９３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ０．０７Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２７３】
実施例３５
５’（Ｓ）−Ｃ−アリル−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（３５）の調製
【化１７１】
2012521359.tif 000173
２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジン（３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）における、氷−ＥｔＯＨ浴の冷溶液に、アリルＭｇＢｒ（ＴＨＦにおける１Ｍ溶液）（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによって反応停止させた。生成物をＥＡにより抽出した（５０ｍＬで２回）。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から１／１に）、５’−Ｃ−アリル−２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジンを得た（１．１ｇ、３４．９％）。これを１５ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（３ｍＬ）により希釈し、ＥＡにより（２ｍＬで２回）抽出して、かなりの不純物を除いた。水層をＳＦＣ分離に供して、５’（Ｓ）−Ｃ−アリル−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（５ｍｇ、１．３％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （Ｄ２О）：  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０−５．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）そして、３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−５’（Ｒ）−Ｃ−アリル−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（５ｍｇ、１．３％）。
【０２７４】
実施例３６
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−プロピルシチジン（３６）の調製
【化１７２】
2012521359.tif 000174
２’−デオキシ−５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）シチジン（３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）における、氷−ＥｔＯＨ浴の冷溶液に、ＰｒＭｇＢｒ（ＴＨＦにおける２Ｍ溶液）（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによって反応停止させた。生成物をＥＡにより抽出した（５０ｍＬで２回）。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から１／１に）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’−プロピルシチジン（１．３ｇ、４１．１％）を混合物として得た。
【０２７５】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’−プロピルシチジン（１．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（３ｍＬ）により希釈し、ＥＡにより（２ｍＬで２回）抽出して、かなりの不純物を除いた。水層をＳＦＣ分離に供した。２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−プロピルシチジン（３０ｍｇ、６％）をＨＰＬＣ分離の後で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）：δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４〜５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４７〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．７８〜０．７４（ｍ、３Ｈ）、そして、３’−Ｏ−，Ｎ４−ビス（４−メトキシトリチル）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｒ）−プロピルシチジン（５ｍｇ、１％）。
【０２７６】
実施例３７
５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（３７）の調製
【化１７３】
2012521359.tif 000175
ＤＣＭ（１００ｍＬ）における２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−エチルシチジン（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）に、酢酸（０．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を氷水のもと、０℃で少量ずつ加え、その後、室温、約１０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（１００ｍＬ）により洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）により２回抽出した。有機層を濃縮して、粗製の所望される５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た。これを、精製を行うことなく、次の工程のために使用した。５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンをＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、８０％）に溶解した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（２１０ｍｇ）を白色の固体として得た；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  δｐｐｍ：  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ６３９  ［２Ｍ  ＋Ｈ］＋．
【０２７７】
実施例３８
２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（３８）の調製
【化１７４】
2012521359.tif 000176
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣＭＳによりチェックしながら、６０℃で２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除いて、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（１．１ｇ）。
【０２７８】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（０．５ｇの粗製物）のピリジン（２０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびアセチルアンヒドリド（ａｃｅｔｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣＭＳによりチェックしながら、ＲＴで４時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除いて、２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（１．８ｇ）。これを５０ｍＬの８０％ＨＯＡｃに溶解し、ＬＣＭＳによりチェックしながら、５０℃で４時間撹拌した。溶媒を除き、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）によって精製して、２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを白色の固体として得た（２８０ｍｇ、３工程について４３％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  Ｍ  Ｈｚ）  δ  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ７２３  ［２Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０２７９】
実施例３９
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’，５’−Ｏ，Ｎ４−トリアセチルシチジン（３９）の調製
【化１７５】
2012521359.tif 000177
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）における撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（１５３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣＭＳによりチェックしながら、ＲＴで３時間撹拌した。その後、混合物をＥＡにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣによって精製して（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−３’，５’−Ｏ，Ｎ４−トリアセチルシチジンを白色の固体として得た（８０ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  Ｍ  Ｈｚ）  δ  ９．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７−５．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ８０７  ［２Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０２８０】
実施例４０
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−プロピオニルシチジン（４０）の調製
【化１７６】
2012521359.tif 000178
ＤＣＭ（１００ｍＬ）における２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）に、プロピオン酸（０．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、その後、室温（約１０℃）で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（１００ｍＬ）により洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）により２回抽出した。有機層を濃縮して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−プロピオニルシチジンを得た。これを、精製を行うことなく、次の工程のために使用した。
【０２８１】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−，Ｎ４−ジ（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−プロピオニルシチジンをＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、８０％）に溶解した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その後、濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、所望される２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−プロピオニルシチジン（１８０ｍｇ）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ：  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  Ｊ  １  ＝  ４．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ６６７  ［２Ｍ  ＋Ｈ］＋．
【０２８２】
実施例４１
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−Ｏ−ジプロピオニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（４１）の調製
【化１７７】
2012521359.tif 000179
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣＭＳによりチェックしながら、６０℃で２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除いて、粗２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（１．１ｇ）。
【０２８３】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（０．５ｇの粗製物）のピリジン（２０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびプロピオニルアンヒドリド（ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣＭＳによりチェックしながら、ＲＴで４時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除いて、粗２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−３’，５’−Ｏ−ジプロピオニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを得た（１．９ｇ）。
【０２８４】
粗２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｎ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−３’，５’−Ｏ−ジプロピオニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン（１．９ｇ）を５０ｍＬの８０％ＨＯＡｃに溶解し、５０℃で４時間撹拌した。溶媒を除き、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）によって精製して、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−Ｏ−ジプロピオニル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジンを白色の固体として得た（２０５ｍｇ、３工程について２９％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，  ４１２  ［Ｍ  ＋Ｎａ］＋，  ７７９  ［２Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０２８５】
実施例４２
５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアラビノシチジン（４２）の調製
【化１７８】
2012521359.tif 000180
工程１。２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンの調製
【化１７９】
2012521359.tif 000181
アラビノシチジン（２０．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）における氷冷溶液に、ＴＢＳＣｌ（１４．９ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をＥＡ（３００ｍＬ）により希釈し、水およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）アラビノシチジン（２５．１ｇ、８５．４％）を白色の固体として得た。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２８６】
５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）アラビノシチジン（１５．０ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（４３．５ｇ、２５２ｍｍｏｌ）およびコリジン（６１ｇ、５０３．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）における混合物に、ＭＭＴｒＣｌ（７７．７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ加えた。反応混合物をＮ２下においてＲＴで２日間撹拌した。反応混合物をＢｕｃｈｎｅｒロートでろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、続いて、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）、５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンを得た（３３．５ｇ、６７．９％）。
【０２８７】
５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジン（１２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）における氷冷溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦにおける１Ｍ溶液）（２０．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除いて、残渣を得た。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝６／１から２／１に）、２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンを得た（９．８ｇ、９０．５％）。
【０２８８】
工程２。５’−デヒドロ−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンの調製
【化１８０】
2012521359.tif 000182
無水ピリジン（２．０ｍＬ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（３．２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）における氷冷混合物に、２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジン（４．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの無水ＤＣＭにおける溶液をＮ２下で加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により２回洗浄し、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンを得た（３．８ｇ、９５％）。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２８９】
工程３。５’−Ｃ−メチルアラビノシチジンの調製
【化１８１】
2012521359.tif 000183
５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジン（２．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）における、氷−ＥｔＯＨでの冷溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテルにおける３Ｍ溶液）（３．２ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応は、ＨＰＬＣによって、完了していることが検出された。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌによって反応停止させた。生成物をＥＡにより抽出した（１００ｍＬで２回）。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンを得た（１．４ｇ、６８．９％）。
【０２９０】
５’−Ｃ−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジン（７００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（３ｍＬ）により希釈し、ＥＡにより（２ｍＬで２回）抽出して、かなりの不純物を除いた。水層を調製用ＨＰＬＣ分離に供した。５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアラビノシチジン（４０ｍｇ、２３．５％）をＨＰＬＣ分離の後で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２９１】
実施例４３
５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアラビノシチジン（４３）の調製
【化１８２】
2012521359.tif 000184
工程１。５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−５’−Ｃ−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンの調製
【化１８３】
2012521359.tif 000185
ＣｒＯ３（２７９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）における氷冷懸濁物に、無水ピリジン（０．４５ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．２８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を、混合物が均一になるまで、ＲＴで約１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジン（１．０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）における溶液を加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応は、ＨＰＬＣによって検出されたように完了していた。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液により２回洗浄し、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して（アセトン／ＰＥ＝１／２）、５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−５’−Ｃ−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンを得た（５４８ｍｇ、５５％）。
【０２９２】
工程２。５’−デヒドロ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアラビノシチジンの調製
【化１８４】
2012521359.tif 000186
５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−５’−Ｃ−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジン（５４０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）における氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物をＲＴで７時間撹拌した。反応は、ＨＰＬＣによって検出されたように完了していた。溶媒をエバポレーションした。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗５’−Ｃ−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジンを得た（４８０ｍｇ、８８％）。
【０２９３】
５’−Ｃ−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリ（４−メトキシトリチル）アラビノシチジン（４８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水（３ｍＬ）により希釈し、ＥＡにより（２ｍＬで２回）抽出して、かなりの不純物を除いた。水層を調製用ＨＰＬＣ分離に送った。５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアラビノシチジン（３０ｍｇ、２６％）をＨＰＬＣ分離の後で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２９４】
実施例４４
１−Ｏ−アセチル−２，５（Ｓ）−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（４４）の調製
【化１８５】
2012521359.tif 000187
工程１。１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１８６】
2012521359.tif 000188
２−Ｃ，２−Ｏ−ジデヒドロ−１（α）−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサンジイル）−Ｄ−リボフランソン（これは、発表された手順に従って調製された；４６．０ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）の、ドライアイスにより冷却されるＴＨＦ（３００ｍＬ）における溶液に、エーテルにおけるＣＨ３ＭｇＢｒ（３．０Ｍ、１１３．９ｍＬ、３４１．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによって反応停止させた。生成物をＥＡにより抽出した（２００×２）。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、１（α）−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−３，５−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサンジイル）−Ｄ−リボフランソンをシロップとして得た（４２．１ｇ、８８．０％）。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２９５】
１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−３，５−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサンジイル）−Ｄ−リボフランソン（４２．１ｇ、１００．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）における溶液に、ＴＢＡＦ（５２．６ｇ、２００．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１００／１）、１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフランソンをシロップとして得た（１６．５ｇ、９２．４％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．４３（ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２９６】
工程２。２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１８７】
2012521359.tif 000189
１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフランソン（１１．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１００ｍＬ）における氷冷溶液に、ＴＢＳＣｌ（１１．２ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、ＢｚＣｌ（１７．４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒をＥＡ（３００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、粗シロップを得た。この粗シロップをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から１０／１に）、３−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフランソンを得た（２１．４ｇ、８７．２％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２９７】
ＴＥＡ（５４．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）における氷冷混合物に、ＢｚＣｌ（１５．２ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフランソン（２１．４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、その後、水および飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、粗シロップを得た。この粗シロップをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から２０／１に）、５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフランソンをシロップとして得た（２４．５ｇ、９０．７％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．１５  （ｍ  ，１Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  １Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２９８】
５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフランソン（２４．５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）における氷冷溶液に、ＴＨＦにおけるＴＢＡＦの１Ｍ溶液（５８．８ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＨＯＡｃをこの混合物に加えて、溶液を中和して微酸性にした。その後、溶媒を除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から８／１に）、２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノースをシロップとして得た（１５．２ｇ、８０．４％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．１１−８．１３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ５．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．８２  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｗ，  １Ｈ），  １．７９  （ｓ，３Ｈ）．
【０２９９】
工程３。２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５−Ｃ−メチル−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１８８】
2012521359.tif 000190
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５．７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の、氷浴により冷却される無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）における懸濁物に、２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノース（１１．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）における溶液をＮ２下で加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をエーテル（５００ｍＬ）により希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２２．５１ｇ、１４２．３ｍｍｏｌ）により洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を３０℃未満の温度において真空下で濃縮して、２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノースを白色のフォームとして得た（９．５ｇ、９６．４％）。
【０３００】
ＴｉＣｌ４（１０．８５ｍＬ、１８．７５ｇ、９８．８６ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却された無水エーテル（３１０ｍＬ）に滴下して加えた。得られた黄色エーテラートに、エーテルにおける３．０ＭのＣＨ３ＭｇＢｒ（３３．０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その後、反応混合物を−３０℃に加温し、−３０℃になったとき、２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ−１（α）−Ｏ，２−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノース（９．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのエーテルにおける溶液を滴下して加えた。−３０℃〜−１０℃で４時間の後、ＴＬＣ分析は完全な変換を示した。反応液を分離し、水相を１５０ｍＬのエーテルにより３回抽出した。一緒にした有機層を水により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮してシロップにした。このシロップをシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から１０／１に）、２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノースをフォーム状固体として得た（７．１ｇ、７１．７％）；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｗ，  １Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３０１】
工程４。１−Ｏ−アセチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−２，５−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１８９】
2012521359.tif 000191
２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノース（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍＬ）における氷冷溶液に、ＢｚＣｌ（１．０５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムによって精製した（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から３０／１に）。２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−１（α）−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノースを白色のフォーム状固体として得た（１．５ｇ、６０％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．７１  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  １Ｈ），  １．７９  （ｓ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３０２】
２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−１（α）−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノース（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、水浴により冷却されるＨＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）における溶液に、０．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を滴下して加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿物をろ過によって集めた。固体ケークをＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄した（３０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、１−Ｏ−アセチル−２，５（Ｓ）−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノースを白色のフォーム状固体として得た（１．４ｇ、８８．６％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ７．８７−８．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０６−７．６３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．７３＋６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ５．３０−５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４＋１．８６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７６＋１．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１＋１．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３０３】
実施例４５
１−Ｏ−アセチル−２，５（Ｒ）−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（４５）の調製
【化１９０】
2012521359.tif 000192
２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−Ｄ−リボフラノース（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＰＮＢＡ（３．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）における氷冷溶液に、ＤＥＡＤ（３．４８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムによって精製した（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１から２０／１に）。２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノースを白色のフォーム状固体として得た（１．４ｇ、５１．０％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．１３−８．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１１−８．１３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．７３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．５６  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ６．４  Ｈｚ，  Ｊ２  １２．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３０４】
２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１（α）−Ｏ，２，５−Ｃ−トリメチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノース（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）における水冷溶液に、０．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を滴下して加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿物をろ過によって集めた。固体ケークをＥＡ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄した（３０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−２，５（Ｒ）−Ｃ−ジメチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノースを白色のフォーム状固体として得た（１．３ｇ、８９．６％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９１−８．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１２−７．６７  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７５＋６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．５７  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６＋１．９７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７８＋１．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８＋１．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３０５】
実施例４６
１−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−メチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（４６）の調製
【化１９１】
2012521359.tif 000193
工程１。１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１９２】
2012521359.tif 000194
アセトン（７６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７６０ｍＬ）におけるＤ−リボース（２００ｇ、１．３３ｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、溶液を１８時間還流させた。反応液を冷却し、ピリジンで中和し、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出した（４００ｍＬで３回）。一緒にした有機層を飽和ＣｕＳＯ４水溶液（３００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、その後、エバポレーションした。残渣を蒸留して、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを無色のオイルとして得た（１８０．５ｇ、５６．５％）。
【０３０６】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４８７．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８００Ｌ）における氷冷懸濁物に、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（１８０．５ｇ、８８３．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）における溶液をＮ２下で滴下して加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）により希釈した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液により洗浄した（６００ｍＬで３回）。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、５−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースを、さらなる精製を行うことなく、次の工程のために使用されたシロップとして得た（１６１．７ｇ、９０．４８％）。
【０３０７】
５−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノース（１６１．７ｇ、７９９．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．０Ｌ）における溶液に、エーテルにおけるＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液（８００ｍＬ、２．４０ｍｏｌ）をＮ２下において５０℃で加えた。添加後、反応混合物を４時間の期間中、０℃に加温した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させ、生成物をＥＡにより抽出した（２．０Ｌで２回）。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、シロップを得た。このシロップをシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１から１０／１に）、１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノースを無色のシロップとして得た（１２０．３ｇ、６９．４％）。
【０３０８】
工程２。５−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１９３】
2012521359.tif 000195
１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース（２０．０ｇ、９２．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１５０ｍＬ）における氷冷溶液に、ＢｚＣｌ（１９．４１ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＥＡ（３００ｍＬ）を混合物に加え、その後、水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１から１０／１に）、５−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノースをシロップとして得た（２０．７ｇ、６９．７％）。
【０３０９】
５−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース（２０．７ｇ、６７．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が全く残っていないことを示した。溶媒を真空下において０℃で除いた。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、さらなる精製を行うことなく使用されたシロップ状の５−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノースを得た（１２．０ｇ）。
【０３１０】
工程３。１−Ｏ−アセチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−５−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１９４】
2012521359.tif 000196
粗５−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−Ｄ−リボフラノース（１２．０ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）を無水ピリジンに溶解し、氷浴により冷却した。ＤＭＡＰ（０．５２、４．２５ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（１４．９ｇ、１０６．２７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、その後、ＲＴで一晩撹拌した。ＥＡ（３００ｍＬ）を混合物に加え、その後、水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１から１０／１に）、１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノースをシロップとして得た（１５．５ｇ、７４．３４％）。
【０３１１】
１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（１５．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）における水冷（１０℃）混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物をＲＴで５時間撹拌し、その後、氷水に注いだ。沈殿物をろ過によって集めた。集めた固体をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１から２０／１に）、１−Ｏ−アセチル−５−Ｃ−メチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノースをフォーム状固体として得た（１０．５ｇ、６４．０２％）。
【０３１２】
実施例４７
５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシン（４７）の調製
【化１９５】
2012521359.tif 000197
１−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（８．０ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）およびアデニン（３．１３ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）における氷冷溶液に、ＳｎＣｌ４の無水ＭｅＣＮにおける１Ｍ溶液（３８．６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液によって反応停止させた。生成物をＥＡによって抽出した（１００ｍＬで２回）。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して、８．０ｇの２’，３’，５’−Ｏ−トリベンゾイル−５’−Ｃ−メチルアデノシンを得た。これをメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３により０℃で１時間飽和させ、その後、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を４００ｍＬの飽和ＮＨ３水に再溶解した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を除いた。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシンを得た（１．５ｇ、３４．５％）。
【０３１３】
実施例４８
５’（Ｓ）−Ｃ−メチルグアノシン（４８）の調製
【化１９６】
2012521359.tif 000198
アルゴン雰囲気下において、Ｎ２−アセチルグアニン（１０．６５ｇ、８１．００ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン（５０ｍＬ）およびＨＭＤＳ（３００ｍＬ）の混合物を２時間、加熱還流して、透明な溶液を得た。溶媒を真空下で注意深く除き、残渣を高真空下で１時間乾燥した。完全シリル化されたＮ２−アセチルグアニンを含有するフラスコに、無水トルエン（１００ｍＬ）および１−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（１０．５ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（１８．０ｇ、８１．００ｍｍｏｌ）を室温で、激しい撹拌とともに、ゆっくり加えた。アルゴン雰囲気下における還流下での撹拌を６時間行った後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応停止させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した（１５０ｍＬで２回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４をろ過して除き、溶媒を真空下でのエバポレーションによって除いて、明黄色のフォームを得た（１３．１ｇ）。８．０ｇのフォーム状固体を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４．４ｇ（９５％の純度）のＮ２−アセチル−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイルグアノシンを得た。これを、ＮＨ３を飽和させたメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を４００ｍＬの飽和ＮＨ３水に再溶解した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を濃縮して約１５０ｍＬにした。沈殿物をろ過によって集め、真空下で乾燥して、５’（Ｓ）−Ｃ−メチルグアノシンを白色の固体として得た（５５０ｍｇ、３０．７％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ）  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  １Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３１４】
実施例４９
１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノース（４９）の調製
【化１９７】
2012521359.tif 000199
工程１。１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１９８】
2012521359.tif 000200
１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース（２５．０ｇ、１１４．５５ｍｍｏｌ）、ＰＮＢＡ（７６．５７ｇ、４５８．１９ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１２０．１８ｇ、４５８．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）における氷冷溶液に、ＤＥＡＤ（７９．７９ｇ、４５８．１９ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から２０／１に）、１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノースを明黄色のシロップとして得た（２１．３ｇ、５０．６２％）。
【０３１５】
１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノース（１６．３ｇ、４４．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が全く残っていないことを示した。溶媒を真空下において０℃で除いた。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、シロップを得た。このシロップをシリカゲルカラムによって精製した（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１から５／１に）。１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノースをシロップとして得た（７．０ｇ、４８．２％）。
【０３１６】
工程２。１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノースの調製
【化１９９】
2012521359.tif 000201
１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノース（７．０ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴により冷却した。ＤＭＡＰ（０．２６、２．１４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（７．５２ｇ、５３．４７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、その後、ＲＴで一晩撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）を混合物に加え、その後、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１から１０／１に）、２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノースをシロップとして得た（９．２ｇ、８０．３３％）。
【０３１７】
２，３−Ｏ−ジベンゾイル−１−Ｏ，５−Ｃ−ジメチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノース（９．２ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）の、水浴により冷却されるＨＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（３ｍＬ）における溶液に、１．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を滴下して加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿物をろ過によって集めた。固体ケークをＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した（３０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノースを白色のフォーム状固体として得た（８．１ｇ、８３．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８３−８．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０５−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４Ｈｚ，  ０．３Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ５．８６−５．８３  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ５．７４−７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４−４．９２  （ｍ，  １．３Ｈ），  ４．６４−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），１．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３１８】
実施例５０
５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシン（５０）の調製
【化２００】
2012521359.tif 000202
Ｎ６−ベンゾイルアデノシン（２．３９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．７８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の、アルゴン下の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）における溶液を還流下で１時間加熱し、ｒｔに冷却した。１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノース（１．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）における溶液を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．３６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で一晩加熱し、氷により冷却し、酢酸エチルにより希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３．６２ｇの２’，３’−Ｏ−ジベンゾイル−５’（Ｒ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）アデノシンを得た。
【０３１９】
メタノール（３００ｍＬ）および２８％アンモニア水（３０ｍＬ）における２’，３’−Ｏ−ジベンゾイル−５’（Ｒ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）アデノシン（３．６２ｇ）をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣を２８％ＮＨ３水（２５０ｍＬ）に再溶解した。混合物をｒｔで２日間撹拌し、溶媒を除いた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭからの沈殿化により、０．５９ｇの５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシンを白色の固体として得た。ろ液を濃縮し、ＤＣＭにおける１０％〜１４％のＭｅＯＨによるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、０．６８ｇの５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシンを白色の固体として得た。総収量が１．２７ｇであった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｑ，  Ｊ１  ＝  ５．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３２０】
実施例５１
２’，３’−メトキシメチリデン−５’−Ｏ，Ｎ６−（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｒ）−メチルアデノシン（５１）の調製
【化２０１】
2012521359.tif 000203
５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシン（８９０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（９ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９０４ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１．２ｍＬ）における混合物をｒｔで２４時間撹拌し、氷により冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、濃縮した。ＤＣＭにおける５％〜６％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、７１６ｍｇの２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシンを得た。
【０３２１】
２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシン（７１５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および４−メトキシトリチルクロリド（１．０３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（１４ｍＬ）における溶液を５０℃で２０時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。溶媒をエバポレーションし、残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２５％〜５５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、３５２ｍｇの５’−Ｏ，Ｎ６−ジ（４’−メトキシトリチル）−２’，３’−メトキシメチリデン−５’（Ｒ）−メチルアデノシンおよび６３４ｍｇの２’，３’−メトキシメチリデン−５’−Ｏ，Ｎ６−（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｒ）−メチルアデノシンをフォーム状固体として得た。
【０３２２】
実施例５２
２’，３’−メトキシメチリデン−５’−Ｏ，Ｎ６−（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−メチルアデノシン（５２）の調製
【化２０２】
2012521359.tif 000204
実施例４８−２について記載されるのと同様な手順によって、フォーム状固体としての３７７ｍｇの５’−Ｏ，Ｎ６−ジ（４’−メトキシトリチル）−２’，３’−メトキシメチリデン−５’（Ｓ）−メチルアデノシンおよび７５０ｍｇの２’，３’−メトキシメチリデン−５’−Ｏ，Ｎ６−（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−メチルアデノシンを５’（Ｓ）−メチルアデノシンから調製した。
【０３２３】
実施例５３
２’，５’（ＲおよびＳ）−Ｃ−ジメチルアデノシン（５３）の調製
【化２０３】
2012521359.tif 000205
工程１。５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−２’−Ｃ−メチルアデノシンの調製
【化２０４】
2012521359.tif 000206
乾燥した２’−Ｃ−メチルアデノシン（７２０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（７．２２ｍＬ）の無水１，４−ジオキサン（９ｍＬ）における溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３７４ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノール−アンモニア（７Ｎ）で中和して５〜６のｐＨにし、濃縮して粗残渣にした。粗残渣をメタノール−ジクロロメタン（２：１、１０ｍＬ）により再溶解し、室温で一晩撹拌した。その後、上記反応混合物を濃縮して粗残渣にし、この粗残渣を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な化合物２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−２’−Ｃ−メチルアデノシンを非晶質固体として得た（７２０ｍｇ、８７％）。２つの異性体：１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００ＭＨｚ）：  δ  ８．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  ２  Ｈ，  ＮＨ２），  ６．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ０．３  Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  ０．３  Ｈ），  ５．４０−５．３７  （ｍ，  １．０５  Ｈ，  Ｈ−１’），  ４．６４  （ｄ，  ０．３  Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  ０．９３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．１０Ｈｚ），  ４．２８  （ｄｄ，  ０．９３  Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  ０．３  Ｈ），  ３．８０−３．７６  （ｄｔ，  １．１  Ｈ），  ３．７２−３．６７  （ｄｔ，  １．０８  Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２．７  Ｈ，  ＯＣＨ３），  ３．２３  （ｓ，  ０．６  Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ０．４  Ｈ，  ２’−ＣＨ３），  １．０３  （ｓ，  ２．８４  Ｈ，  ２’−ＣＨ３）．
【０３２４】
乾燥した２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−２’−Ｃ−メチルアデノシン（７２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３４８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５７９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して粗残渣にし、トルエンとの共エバポレーションに供した。上記粗残渣を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−２’−Ｃ−メチルアデノシンを非晶質固体として得た（１．０９ｇ、１００％）。
【０３２５】
工程２。２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｃ−メチルアデノシンの調製
【化２０５】
2012521359.tif 000207
乾燥した５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−２’−Ｃ−メチルアデノシン（１．０９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０３μＬ）およびＤＭＡＰ（２９０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）における溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１．１５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下において４５℃〜５０℃で一晩撹拌した。さらなるＭＭＴｒＣｌ（１．１５ｇ）を撹拌後に４５℃〜５０℃で１６時間加え、合計で４８時間、同じ温度で撹拌し続けた。その後、反応混合物を濃縮して粗残渣にし、トルエンとの共エバポレーションに供した。上記粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（４：１）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｃ−メチルアデノシンを非晶質固体として得た（１．１０ｇ、６２％）。
【０３２６】
乾燥した５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｃ−メチルアデノシン（１．１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）における溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（３４９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して粗残渣にした。この粗残渣を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｃ−メチルアデノシンを非晶質固体として得た（６１０ｍｇ、６６％）。
【０３２７】
工程３。２’，５’−Ｃ−ジメチル−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシンの調製
【化２０６】
2012521359.tif 000208
乾燥した２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｃ−メチルアデノシン（６１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）および無水ピリジン（１．０２ｍＬ）の混合物における溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６４７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物により反応停止させた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより抽出した（２０ｍＬで３回）。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残渣にした。この粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（１：１および１：２）、次いで、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒソロ（ｄｉｄｅｈｙｓｒｏ）−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｃ−メチルアデノシンを非晶質固体として得た（２００ｍｇ、３３％）。２つの異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００ＭＨｚ）：  δ  ９．５  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ＝Ｏ），  ９．４９  （ｓ，  １  Ｈ，  ＣＨ＝Ｏ），  ３．７９  （ｓ，  ２ＯＣＨ３），  ３．３９  （ｓ，  ２．７  Ｈ，  ＯＣＨ３），  １．１４  （ｓ，  ０．４  Ｈ，  ２’−ＣＨ３），  １．０３  （ｓ，  ２．８４  Ｈ，  ２’−ＣＨ３）．
【０３２８】
乾燥した５’−Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒソロ−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−２’−Ｃ−メチルアデノシン（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の、氷−塩化ナトリウム浴により−２０℃に冷却される無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ〜５ｍＬ）における冷溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．８０ｍＬ、エーテルにおける３．０Ｍ）を加え、窒素下において−２０℃〜ＲＴで一晩撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムにより反応停止させ、濃縮して、テトラヒドロフランを除き、酢酸エチルにより抽出した（２０ｍＬで３回）。一緒にした有機相を濃縮し、トルエンとの共エバポレーションに供して粗残渣にした。上記粗残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）−酢酸エチル（１：２）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な２’，５’−Ｃ−ジメチル−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシンを非晶質固体として得た（１７０ｍｇ、４７％）。
【０３２９】
工程４。２’，５’−Ｃ−ジメチルアデノシンの調製
【化２０７】
2012521359.tif 000209
２’，５’−Ｃ−ジメチル−２’，３’−Ｏ−（メトキシメチレン）−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシン（１１０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の、メタノール（６ｍＬ）、酢酸（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物における溶液を５０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、トルエンとの共エバポレーションに供して粗残渣にした。この粗残渣を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１および６：１）により溶出されるシリカゲルの短いカラムに加えて、純粋な２’，５’−Ｃ−ジメチルアデノシン（４０ｍｇ、７５％）を非晶質固体として得た。２つの異性体（ＡおよびＢ）、Ａ対Ｂの比率は１．７７である。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ５００ＭＨｚ）：  δ  ８．５７  （ｓ，  １  Ｈ，  異性体Ａ），  ８．５５  （ｓ，  １  Ｈ，  異性体Ｂ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ，  異性体Ａ），  ８．１９  （ｓ，  １  Ｈ，  異性体Ｂ），  ６．０９  （ｓ，  １  Ｈ，  Ｈ’−１，  異性体Ａ），  ６．０７  （ｓ，  １  Ｈ，  Ｈ’−１，  異性体Ｂ），  ４．５８  （ｓ，  ０．８  Ｈ），  ４．３０−４．２８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．０８−４．０７  （ｄｑ，  １  Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  １．３６  （ｄ，  ３  Ｈ，  ５’−ＣＨ３，  異性体Ａ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．３３  （ｄ，  ３  Ｈ，  ５’−ＣＨ３，  異性体Ｂ，  Ｊ  ＝６．９  Ｈｚ），  ０．９０  （ｓ，  ３  Ｈ，  ２’−ＣＨ３，  異性体Ａ），  ０．８９  （ｓ，  ３  Ｈ，  ２’−ＣＨ３，  異性体Ｂ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  （正モード）：  ２９５  ［Ｍ］，  ３１８  ［Ｍ＋Ｎａ］．
【０３３０】
実施例５４
２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン（５４）の調製
【化２０８】
2012521359.tif 000210
Ｎ６−ベンゾイルアデノシン（１．４６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．９５ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）の、アルゴン下の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）における混合物を還流下で４５分間加熱し、ｒｔに冷却した。１−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（１．６３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）における溶液を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．８６ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で一晩加熱し、氷により冷却し、酢酸エチルにより希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１．６０ｇの５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２’，３’，５’−Ｏ−トリベンゾイルアデノシンを得た。
【０３３１】
メタノール（１５０ｍＬ）および２８％アンモニア水（５０ｍＬ）における５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−２’，３’，５’−Ｏ−トリベンゾイルアデノシン（１．５８ｇ）をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣を２８％ＮＨ３水溶液（１３０ｍＬ）に再溶解した。混合物をｒｔで３日間撹拌し、溶媒を除いた。ＤＣＭにおける１２％〜１４％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、６１９ｍｇの２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシンを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３３２】
実施例５５
２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン（５５）の調製
【化２０９】
2012521359.tif 000211
Ｎ６−ベンゾイルアデノシン（１．７５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）の、アルゴン下の無水アセトニトリル（１８ｍＬ）における混合物を還流下で４５分間加熱し、ｒｔに冷却した。１−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（２．１１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１８ｍＬ）における溶液を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．０２ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で一晩加熱し、氷により冷却し、酢酸エチルにより希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１．８１ｇの５’（Ｒ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−２’，３’，５’−Ｏ−トリベンゾイルアデノシンを得た。
【０３３３】
メタノール（２００ｍＬ）および２８％アンモニア水（６５ｍＬ）における５’（Ｒ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−２’，３’，５’−Ｏ−トリベンゾイルアデノシン（２．０４ｇ）をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣を２８％ＮＨ３水（２４０ｍＬ）に再溶解した。混合物をｒｔで２日間撹拌し、溶媒を除いた。沈殿物をＤＣＭにおける２０％のＭｅＯＨにより洗浄し、次いで、ＭｅＯＨにより洗浄して、４０２ｍｇの２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシンを白色の固体として得た。ＤＣＭにおける１０％〜１４％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３９７ｍｇの２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシンを白色の固体として得た。総収量が７７９ｍｇであった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｑ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３３４】
実施例５６
５’（Ｒ）−Ｃ−メチルグアノシン（５６）の調製
【化２１０】
2012521359.tif 000212
１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノース（９６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン（０．３２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．７７ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）における溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．２５ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、冷却し、酢酸エチルにより希釈し、１０％重炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、０．６２ｇの１−（２−アミノ−６−クロロプリン−Ｎ９−イル）−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−β−Ｄ−リボフラノースを白色の固体として得た。これをＭｅＯＨにおける７ＭのＮＨ３に溶解し、ＲＴで一晩放置し、濃縮した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２６０ｍｇの１−（２−アミノ−６−クロロプリン−Ｎ９−イル）−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースを白色の固体として得た。
【０３３５】
１−（２−アミノ−６−クロロプリン−Ｎ９−イル）−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース（２５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびメルカプトエタノール（２．２８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）における混合物に、ＭｅＯＨにおける０．５ＭのＮａＯＭｅ（８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）加えた。得られた混合物を一晩還流し、冷却し、ＡｃＯＨで中和した。アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣにより、５’（Ｒ）−Ｃ−メチルグアノシンを白色の固体として得た（１６７ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０３３６】
実施例５７
５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジン（５７）の調製
【化２１１】
2012521359.tif 000213
無水アセトニトリル（２ｍＬ）におけるＮ４−ベンゾイルシトシン（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトニトリル（０．４９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を３０分間還流し、冷却した。１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−リボフラノース（２８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）における溶液を加え、続いて、四塩化スズ（０．２４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩還流し、冷却し、酢酸エチルにより希釈し、１０％重炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭにおける１０％〜２０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリベンゾイル−５’（Ｒ）−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）シチジンを得た。これを７．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解し、ＲＴで３日間放置した。溶液を濃縮し、残渣を２９％アンモニア水に溶解し、ＲＴで３日間放置した。揮発物をエバポレーションし、残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供して、１２２ｍｇの５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジンを得た。
【０３３７】
実施例５８
５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファート（５８）の調製
【化２１２】
2012521359.tif 000214
２’，３’−Ｏ−メトキシメチレン−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアルゴン下のＴＨＦ（１ｍＬ）における溶液に、ＴＨＦにおける１．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＢｒ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３０分間撹拌し、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）ホスホロクロリダート（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、氷により冷却し、水により反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１から２：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４つの異性体の混合物を白色の固体として得た。生成物を８０％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩放置した。溶媒をＲＴでエバポレーションし、ＭｅＯＨ／トルエンとの共エバポレーションに３回供した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー、それに続く、アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣによる再精製により、９．５ｍｇの５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８−５．９８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．３９．
【０３３８】
実施例５９
５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファート（５９）の調製
【化２１３】
2012521359.tif 000215
２’，３’−Ｏ−メトキシメチレン−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアルゴン下のＴＨＦ（１ｍＬ）における溶液に、ＴＨＦにおける１．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＢｒ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３０分間撹拌し、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）ホスホロクロリダート（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、氷により冷却し、水により反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１から２：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４つの異性体の混合物を白色の固体として得た。生成物を８０％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩放置した。溶媒をＲＴでエバポレーションし、ＭｅＯＨ／トルエンとの共エバポレーションに３回供した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー、それに続く、アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣによる再精製により、１２ｍｇの５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．７２．
【０３３９】
実施例６０
２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファート（６０）の調製
【化２１４】
2012521359.tif 000216
工程１。２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−Ｎ６−（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−メチルアデノシンの調製
【化２１５】
2012521359.tif 000217
２，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン（５８５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（５．６ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５６５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）における混合物を３０℃で２４時間撹拌し、氷により冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、濃縮した。ＤＣＭにおける５％〜７％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、７１６ｍｇの２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−２，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシンを得た。
【０３４０】
２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−２，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン（５７５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および４−メトキシトリチルクロリド（７１４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（１６ｍＬ）における溶液をｒｔで３日間撹拌した。さらなる４−メトキシトリチルクロリド（７２ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で２４時間加熱した。さらに１４４ｍｇの４−メトキシトリチルを加え、混合物を５０℃で２４時間加熱し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。溶媒をエバポレーションし、残渣をヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２５％〜６０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、１５１ｍｇの５’−Ｏ，Ｎ６−ジ（４’−メトキシトリチル）−２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−５’（Ｓ）−メチルアデノシンおよび４８９ｍｇの２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−Ｎ６−（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｓ）−メチルアデノシンを非晶質固体として得た。
【０３４１】
工程２。２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートの調製
【化２１６】
2012521359.tif 000218
２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチル−２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシン（６０ｍｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアルゴン下のＴＨＦ（１ｍＬ）における溶液に、ＴＨＦにおける１．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＢｒ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３０分間撹拌し、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）ホスホロクロリダート（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、氷により冷却し、水により反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１から２：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４つの異性体の混合物を白色の固体として得た。生成物を８０％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩放置した。溶媒をＲＴでエバポレーションし、ＭｅＯＨ／トルエンとの共エバポレーションに３回供した。ＤＣＭにおける１０％〜１５％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー、それに続く、アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣによる再精製により、６．８ｍｇの２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．２，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝  ０．８，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  ＆  ４．３６  （それぞれ  ｄ，  Ｊ＝  ８．８，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０  ＆  ６．１３  （２  ｘ  ｓ，  １Ｈ），７．１−７．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  ８．１８  ＆  ８．１９  （２  ｘ  ｓ，  １Ｈ），８．２９  ＆  ８．３１  （２  ｘ  ｓ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．５９，  ３．７４．
【０３４２】
実施例６１
２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファート（６１）の調製
【化２１７】
2012521359.tif 000219
工程１。２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−Ｎ６−（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｒ）−メチルアデノシンの調製
【化２１８】
2012521359.tif 000220
２，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン（３９５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．８ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）における混合物を３０℃で２４時間撹拌し、氷により冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、濃縮した。ＤＣＭにおける５％〜７％のＭｅＯＨによるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３６０ｍｇの２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−２，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシンを得た。
【０３４３】
２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−２，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン（３５７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および４−メトキシトリチルクロリド（４４４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）における溶液をｒｔで３日間撹拌した。さらに２２２ｍｇの４−メトキシトリチルを加え、混合物を５０℃で２４時間加熱し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。溶媒をエバポレーションし、残渣を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２５％〜６０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、１４２ｍｇの５’−Ｏ，Ｎ６−ジ（４’−メトキシトリチル）−２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−５’（Ｒ）−メチルアデノシンおよび３０１ｍｇの２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−Ｎ６−（４’−メトキシトリチル）−５’（Ｒ）−メチルアデノシンを非晶質固体として得た。
【０３４４】
工程２。２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートの調製
【化２１９】
2012521359.tif 000221
２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチル−２’，３’−Ｏ−メトキシメチリデン−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシン（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアルゴン下のＴＨＦ（１ｍＬ）における溶液に、ＴＨＦにおける１．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＢｒ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３０分間撹拌し、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）ホスホロクロリダート（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、氷により冷却し、水により反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１から２：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４つの異性体の混合物を白色の固体として得た。生成物を８０％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩放置した。溶媒をＲＴでエバポレーションし、ＭｅＯＨ／トルエンとの共エバポレーションに３回供した。アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣにより、１６．１ｍｇの２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートを白色の固体として得た。異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．２，  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．３２  （ｍ，  ７Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．７３；  異性体Ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９４  ＆  ０．９８  （  それぞれ  ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ＝  １０．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．３６  （ｍ，  ７Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２  （ｓ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．６１，  ３．７０．
【０３４５】
実施例６２
２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’（Ｒ，Ｓ）−Ｏ−メチル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジン（６２）の調製
【化２２０】
2012521359.tif 000222
工程１。Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジンの調製
【化２２１】
2012521359.tif 000223
シチジン（１００．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（４２．５ｍｌ、４５．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加え、全体を２４時間放置した。溶媒をエバポレーションし、残渣をメタノール（４０ｍｌ）とともに煮沸し、冷却した。結晶をろ過し、乾燥して、Ｎ４−アセチルシチジンを得た（１０２ｇ、８７．０％）。
【０３４６】
Ｎ４−アセチルシチジン（６５．０ｇ、０．２２８ｍｏｌ）の、氷浴で冷却される無水ピリジン（６００ｍＬ）における溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（８４．７ｇ、０．２５１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。氷浴により冷却される反応混合物に、ＴＨＦ（６００ｍｌ）およびＡｇＮＯ３（５８．１ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を加えた。その後、ＴＢＳＣｌ（５１．５ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｌｍｌ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を濃縮してシロップにした。このシロップを、（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から３：１にすることにより溶出される）シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジンを黄色の固体として得た（８０ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  −  ７．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ３．４３  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３４７】
工程２。Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジンの調製
【化２２２】
2012521359.tif 000224
Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジン（５０．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６．１ｇ、２１３．９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０００ｍｌ）に溶解し、ＰＴＣＣｌ（１８．５ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温で滴下して加え、その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を濃縮してシロップにした。このシロップを、（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から３：１にすることにより溶出される）シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−Ｏ−（フェノキシチオノ）シチジンを黄色の固体として得た（２７．０ｇ、４５．２％）。
【０３４８】
Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−Ｏ−（フェノキシチオノ）シチジン（２４．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５．１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０００ｍｌ）における溶液に、（Ｂｕ）３ＳｎＨ（１６．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温で滴下して加え、その後、反応混合物を１２０℃で１０時間還流した。溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を濃縮してシロップにした。このシロップを、（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から５：１にすることにより溶出される）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジンを黄色の固体として得た（１６．０ｇ、８１．６％）。
【０３４９】
工程３。２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンの調製
【化２２３】
2012521359.tif 000225
Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジン（１１．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）における溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣を、（ＰＥ：ＥＡ＝１：１から１：３にすることにより溶出される）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジンを黄色の固体として得た（６．０ｇ、５８．２％）。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  −  ７．２６  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ１＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  −  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊｌ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １．６３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３５０】
２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）シチジン（６．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（４．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（８．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍｌ）における溶液に、コリジン（１６．９ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温で滴下して加えた。その後、反応混合物を５０℃で１２時間還流した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いて、残渣を得た。この残渣を、（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から３：１にすることにより溶出される）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンを黄色の固体として得た（８．０ｇ、９３．７％）。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  −  ７．２０  （ｍ，  ２７Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．６８  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．４１  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３５１】
工程４。２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンの調製
【化２２４】
2012521359.tif 000226
２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジン（６．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の８０％ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）における溶液を室温で７時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ＝７にし、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を濃縮してシロップにした。このシロップを、（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から２：１にすることにより溶出される）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンを得た（２．９ｇ、７２．５％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），７．１５  −  ７．２５  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  −  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  −  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３５２】
２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジン（２．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物に、氷浴において、窒素雰囲気下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）における溶液を滴下して加えた。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍｌ）により洗浄した。有機層を水ブライン（２０ｍｌ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を濃縮してシロップにした。このシロップを、（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、その後、ＰＥ：ＥＡ＝１：１により溶出される）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンを黄色の固体として得た（１．５ｇ、５１．９％）；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ７．２３  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３５３】
工程５。２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンの調製
【化２２５】
2012521359.tif 000227
２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’Ｃ，５’−Ｏ−ジデヒドロ−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジン（０．８５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）における溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．８ｍｌ、８．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において−２０℃で滴下して加え、その後、これを室温にまで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりゆっくり反応停止させ、その後、ＥＡにより抽出した（２０ｍＬで３回）。一緒にした有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を濃縮してシロップにした。このシロップを、（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、その後、ＰＥ：ＥＡ＝３：１により溶出される）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’−Ｃ−メチル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンを黄色の固体として得た（０．３１ｇ、３５．６％）。これをＳＦＣ分離に供して、２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンおよび２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジンを得た。より短い保持時間をＳＦＣにおいて有する異性体が５’（Ｓ）−異性体と呼ばれた；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８  −  ７．２８  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ１  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０，  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  −４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  −２．２５  （ｍ，  ＩＨ），  １．７２  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ）．  より長い保持時間をＳＦＣにおいて有する異性体が５’（Ｒ）−異性体と呼ばれた；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ）  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１５  −  ７．２６  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５７  −  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ０．００  （ｓ．  ３Ｈ）．
【０３５４】
実施例６３
３’−デオキシ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファート（６３）の調製
【化２２６】
2012521359.tif 000228
２’−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’（Ｒ）−メチル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジン（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、アルゴン下のＴＨＦ（１ｍＬ）における溶液に、ＴＨＦにおける１．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＢｒ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３０分間撹拌し、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）ホスホロクロリダート（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、氷により冷却し、水により反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１から２：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４つの異性体の混合物を白色の固体として得た。生成物を８０％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩放置した。溶媒をＲＴでエバポレーションし、ＭｅＯＨ／トルエンとの共エバポレーションに３回供した。アセトニトリル／水における１％ギ酸を用いる逆相ＨＰＬＣ精製、それに続く、ＤＣＭにおける１０％〜１５％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１３ｍｇの３’−デオキシ−５’（Ｒ）−Ｃ−メチルシチジン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１７−１．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７２−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４，  ３．５９  （それぞれ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２２−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５７−５．７６  （ｍ，  ｓ，  １Ｈ４Ｈ），  ５．９７−６．０４（ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９，  ４．０８．
【０３５５】
実施例６４
３’−デオキシ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファート（６４）の調製
【化２２７】
2012521359.tif 000229
２’−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−５’（Ｓ）−メチル−Ｎ４−（４−メトキシトリチル）シチジン（９４ｍｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、アルゴン下のＴＨＦ（１ｍＬ）における溶液に、ＴＨＦにおける１．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＢｒ（０．３８ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３０分間撹拌し、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）ホスホロクロリダート（０．５１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、氷により冷却し、水により反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１から２：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４つの異性体の混合物を白色の固体として得た。生成物を８０％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩放置した。溶媒をＲＴでエバポレーションし、ＭｅＯＨ／トルエンとの共エバポレーションに３回供した。アセトニトリル／水における１％ギ酸を用いる逆相ＨＰＬＣ精製、それに続く、ＤＣＭにおける１０％〜１５％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１２ｍｇの３’−デオキシ−５’（Ｓ）−Ｃ−メチルシチジン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートを白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７７−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６２−５．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．３９  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３２，  ３．６５．
【０３５６】
実施例６５
５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアラビノシチジン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファート（６５）の調製
【化２２８】
2012521359.tif 000230
５’（Ｓ）−メチル−２’，３’−Ｏ，Ｎ４−トリス（４−メトキシトリチル）アラビノシチジン（２１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、アルゴン下のＴＨＦ（２ｍＬ）における溶液に、ＴＨＦにおける１．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＢｒ（０．４５ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１５分間撹拌し、フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）ホスホロクロリダート（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４日間撹拌し、氷により冷却し、水により反応停止させ、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１から３：１に）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４つの異性体の混合物を白色の固体として得た（１３２ｍｇ）。生成物を８０％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、４０℃〜５０℃で４時間放置した。溶媒をＲＴでエバポレーションし、ＭｅＯＨ／トルエンとの共エバポレーションに３回供した。アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣ精製、それに続く、ＤＣＭにおける１５％〜３０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３１ｍｇの５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアラビノシチジン５’−［フェニル（メトキシ−Ｌ−アラニル）］ホスファートを白色の固体として得た。異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２９−１．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．３；  異性体Ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．３２−１．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ４．０７．
【０３５７】
実施例６６
５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシン−５’−イルビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスファート（６６）の調製
【化２２９】
2012521359.tif 000231
２’，３’−Ｏ−メチオ（ｍｅｔｈｙｏ）メチレン−５’（Ｓ）−メチル−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシン（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、アルゴン下のアセトニトリル（０．４ｍＬ）における溶液に、ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセトニトリルにおける０．４５Ｍのテトラゾール（１．５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１．５時間撹拌し、−４０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７５ｍＬ）における溶液を加えた。混合物をＲＴにまで加温し、１０分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回洗浄し、ブラインにより洗浄した。ＤＣＭにおける１５％〜２５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１４０ｍｇの精製された生成物を得た。この精製された生成物を８０％ＡｃＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、溶液を５０℃で２４時間加熱した。溶媒をエバポレーションし、残渣を、ＤＣＭにおける７％〜１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、５’（Ｓ）−Ｃ−メチルアデノシン−５’−イルビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスファート（６１ｍｇ）を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．２１  （ｓ，  １８Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０２−３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１６−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８−４．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５−６．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３５８】
実施例６７
５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシン−５’−イルビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスファート（６７）の調製
【化２３０】
2012521359.tif 000232
２’，３’−Ｏ−メチオメチレン−５’（Ｒ）−メチル−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシン（２３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、アルゴン下のアセトニトリル（０．８ｍＬ）における溶液に、ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（２７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセトニトリルにおける０．４５Ｍのテトラゾール（３．０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌し、−４０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）における溶液を加えた。混合物をＲＴにまで加温し、１０分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回洗浄し、ブラインにより洗浄した。ＤＣＭにおける２５％〜３５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３２６ｍｇの精製された生成物を得た。２０７ｍｇの精製された生成物を８０％ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、溶液を５０℃で２４時間加熱した。溶媒をエバポレーションし、残渣を、ＤＣＭにおける５％〜７％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、５’（Ｒ）−Ｃ−メチルアデノシン−５’−イルビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスファート（１０５ｍｇ）を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０４−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０２−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２１−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４−４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．００  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３５９】
実施例６８
２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン−５’−イルビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスファート（６８）の調製
【化２３１】
2012521359.tif 000233
２’，３’−Ｏ−メチオメチレン−２’，５’（Ｓ）−ジメチル−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシン（１２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、アルゴン下のアセトニトリル（０．４ｍＬ）における溶液に、ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセトニトリルにおける０．４５Ｍのテトラゾール（１．５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌し、−４０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）における溶液を加えた。混合物をＲＴにまで加温し、１０分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回洗浄し、ブラインにより洗浄した。ＤＣＭにおける２５％〜３５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、精製された生成物を得た。この精製された生成物を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を５０℃で２４時間加熱した。溶媒をエバポレーションし、残渣を、ＤＣＭにおける４％〜７％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン−５’−イルビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスファート（６８ｍｇ）を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２，  １．２４  （２  ｘ  ｓ，  それぞれ  ９Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−４．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４３−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．８３−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３６０】
実施例６９
２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン−５’−イルビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスファート（６９）の調製
【化２３２】
2012521359.tif 000234
２’，３’−Ｏ−メチオメチレン−２’，５’（Ｒ）−ジメチル−Ｎ６−（４−メトキシトリチル）アデノシン（１８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、アルゴン下のアセトニトリル（０．６ｍＬ）における溶液に、ビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（２０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセトニトリルにおける０．４５Ｍのテトラゾール（２．２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌し、−４０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（１２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）における溶液を加えた。混合物をＲＴにまで加温し、１０分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により２回洗浄し、ブラインにより洗浄した。ＤＣＭにおける２５％〜３５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、精製された生成物を得た。この精製された生成物を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を５０℃で２４時間加熱した。溶媒をエバポレーションし、残渣を、ＤＣＭにおける４％〜７％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン−５’−イルビス（Ｓ−ピバロイル−２−チオエチル）ホスファート（８５ｍｇ）を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０，  １．２４  （２  ｘ  ｓ，  それぞれ  ９Ｈ），  １．５６  （ｄ，  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１−４．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３６１】
実施例７０
５’−アルキル化ヌクレオシド５’−トリホスファートの合成のための一般的手順
１，２，３−トリアゾール（４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌの遠心分離チューブにおいて１ｍｌの乾燥ＣＨ３ＣＮおよび８８ｕｌの乾燥トリエチルアミンの混合物に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（１９ｕｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をボルテックス撹拌し、５℃で２０分間放置した。白色の沈殿物を遠心分離し、上清を１０ｍｌのフラスコにおいて０．１ｍｍｏｌの乾燥ヌクレオシドに加えた。反応混合物を＋５℃で２時間保ち、その後、ピロリン酸トリス（テトラブチルアンモニウム）を加えた（３６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）。反応液を室温で２時間以上放置し、溶媒をエバポレーションした。残渣を８０％ＨＣＯＯＨに溶解し、周囲温度で２時間以上放置した。ギ酸をエバポレーションし、残渣を、６ｍｌの水と、３ｍｌのＤＣＭとの間で分配した。有機画分を分離し、水性画分をＤＣＭにより抽出した（３ｍｌで２回）。目的とするＮＴＰを含有する水性画分をイオン交換カラム（ＨｉＬｏａｄ  １６／１０  Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）に負荷した。目的とするＮＴＰを、５０ｍｍｏｌのＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）における０Ｍから１ＭまでのＮａＣｌのグラジエントによって溶出した。対応する画分を集め、ＴＥＡＢ緩衝液（ｐＨ８．５）におけるメタノールが０％から４０％までである直線グラジエントにおいて、Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ８０Ａ（１００Ｘ２１）でのＲＰクロマトグラフィーによって脱塩した。目的とするＮＴＰを含有する画分を水から凍結乾燥した（５ｍｌ、３回）。
【０３６２】
この一般的手順を、下記のヌクレオシド５’−トリホスファートを合成するために使用した。
２’，５’（Ｓ）−Ｃ−ジメチルアデノシン５’−トリホスファート
【化２３３】
2012521359.tif 000235
ＭＳ：  ５３４．１  （Ｍ−１）．  Ｈｌ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  ０．８３  （ｓ，  ３Ｈ，  メチル）；  １．１３  （ｔ，  ３４Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  １．３６−１．３７  （ｄ，  ３Ｈ，  メチル）；  ３．０２−３．０８  （ｄｄ，  ２２Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  ３．９６−３．９９  （ｍ，  １Ｈ，  ４’−Ｈ），  ４．２０−４．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ５’−Ｈ）；  ４．６０−４．６３  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−３’）；  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−１’）；  ８．１０  および  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ，  アデニン）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  −８．７５  （ｄ，  １Ｐ）；  −１１．４５  （ｄ，  １Ｐ），  −２２．４８（ｔ，  １Ｐ）．
【０３６３】
２’，５’（Ｒ）−Ｃ−ジメチルアデノシン５’−トリホスファート
【化２３４】
2012521359.tif 000236
ＭＳ：  ５３４．４  （Ｍ−１）．  Ｈ１  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ，  メチル）；  １．１５  （ｔ，  ２９Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  １．３９−１．４０  （ｓ，  ３Ｈ，  メチル）；  ３．０４−３．１０  （ｄｄ，  １８Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  ３．９２−３．９４  （ｍ，  １Ｈ，  ４’−Ｈ），  ４．２９−４．２７  （ｄ，  １Ｈ，  ５’−Ｈ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ）；  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−１’）；  ８．１２  および  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ，  アデニン）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  −８．５８  （ｂｓ，  １Ｐ）；  −１１．０９  （ｄ，  １Ｐ），  −２２．１５  （ｔ，  １Ｐ）．
【０３６４】
２’−デオキシ−２’２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−エチニルシチジン５’−トリホスファート
【化２３５】
2012521359.tif 000237
ＭＳ：  ５２６．２  （Ｍ−１）．  Ｈｌ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  １．１５  （ｔ，  １６Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  ２．８９−３．０５  （ｄｄ，  １０Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  ４．１０−４．１２  （ｄ，  １Ｈ，  ４’−Ｈ），  ４．６８−４．９０  （ｍ，  １Ｈ，  ５’−Ｈ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ）；  ５．１４−５．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−３’）；  ６．０３−６．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−５）；  ６．１６−６．２０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｈ−１’）；  ７．７４−７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−６）  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：−９．５８  （ｂｓ，  １Ｐ）；  −１１．６５  （ｄ，  １Ｐ），  −２１．９２  （ｂｓ，  １Ｐ）
【０３６５】
２’−デオキシ−２’２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−エチルシチジン５’−トリホスファート
【化２３６】
2012521359.tif 000238
ＭＳ：  ５２９．９  （Ｍ−１）．  Ｈ１  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  ０．８４−０．８８  （ｔ，  ３Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ３  ）；  １．１４  （ｔ，  １６Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  １．７１−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２  ＣＨ３）；  ３．０３−３．０９  （ｄｄ，  １２Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  ３．９７−４．００  （ｄ，  １Ｈ，  ４’−Ｈ），  ４．３０−４．３６  （ｍ，  １Ｈ，  ５’−Ｈ）；  ４．４５−４．５０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−３’）；  ６．０５−６．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−５）；  ６．１０−６．１４  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−１’）；  ７．８１−７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−６）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  −１０．１５  （ｄ，  １Ｐ）；  −１１．２０  （ｄ，  １Ｐ），  −２２．４５  （ｔ，  １Ｐ）．
【０３６６】
５’（Ｓ）−メチルアラビノシチジン５’−トリホスファート
【化２３７】
2012521359.tif 000239
ＭＳ：  ４９６．０  （Ｍ−１）．  Ｈ１  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  １．１４  （ｔ，  １５Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ塩）；  １．３３  （ｄ，  １Ｈ，  メチル），  ３．０４−３．１０  （ｄｄ，  １２Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ  塩）；  ３．６７−３．７０  （ｍ，  １Ｈ，  ４’−Ｈ），  ４．１２−４．１６  （ｍ，  １Ｈ，  ５’−Ｈ）；  ４．２９−４．３２  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−３’）；  ４．５０−４．６０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−２’）；  ６．０３−６．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−５）；  ６．１０−６．１１（ｄ，  １Ｈ，．  Ｈ−１’）；  ７．９０−７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−６）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  −１０．１５  （ｄ，  １Ｐ）；  −１１．３０  （ｄ，  １Ｐ），  −２２．５４  （ｔ，  １Ｐ）．
【０３６７】
５’（Ｓ）−メチルアデノシン５’−トリホスファート
【化２３８】
2012521359.tif 000240
ＭＳ：  ５２０．１  （Ｍ−１）．  Ｈ１  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  １．２３−１．２４  （ｓ，  ３Ｈ，  メチル）；  １．１１  （ｔ，  ３０Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ  塩）；  ３．０１−３．０７  （ｄｄ，  １８Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ  塩）；  ４．０６  （ｂｓ，  １Ｈ，  ４’−Ｈ），  ４．４５−４．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−１’）；  ８．０９  および  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ，  アデニン）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  −９．７５  （ｄ，  １Ｐ）；  −１１．４１  （ｄ，  １Ｐ），  −２２．５４  （ｔ，  １Ｐ）．
【０３６８】
２’−デオキシ−２’２’−ジフルオロ−５’（Ｓ）−メチルシチジン５’−トリホスファート
【化２３９】
2012521359.tif 000241
ＭＳ：  ５１６．０  （Ｍ−１）．  Ｈ１  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  １．１５  （ｔ，  ２５Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ  塩）；  １．３６−１．３７  （ｄ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）；  ３．０４−３．１０  （ｄｄ，  １６Ｈ，  Ｅｔ３Ｎ  塩）；  ３．８３−３．８５  （ｄ，  １Ｈ，  ４’−Ｈ），  ４．３５−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２−６．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−５）；  ６．１１−６．１４  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−１’）；  ７．８１−７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ−６）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （Ｄ２О）：  −９．５０  （ｂｓ，  １Ｐ）；  −１１．３０  （ｄ，  １Ｐ），  −２２．３３  （ｔ，  １Ｐ）．
【０３６９】
さらなる例示的化合物
前記の実施例と類似するプロトコルおよび手順によって調製される化合物には、例えば、表１に示される化合物が含まれる。表１に示される化合物は単に例示にすぎず、全くどのような様式であれ、請求項の範囲を限定することが意図されず、また、表１に示される化合物は、全くどのような様式であれ、請求項の範囲を限定するために解釈してはならない。
【表１】
2012521359.tif 000242
2012521359.tif 000243
2012521359.tif 000244
2012521359.tif 000245
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2012521359.tif 000255
2012521359.tif 000256
【０３７０】
実施例７１
ＨＣＶレプリコンアッセイ
試験化合物の抗ウイルス活性を、ＨＣＶ  ＲＮＡを安定的に複製する細胞株ＡＶＡ５（遺伝子型１ｂ、サブゲノムレプリコン、Ｂｌｉｇｈｔ他、Ｓｃｉ．、２０００、２９０：１９７２）において評価した（Ｏｋｕｓｅ他、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．、２００５、６５：２３）。化合物を、３日間にわたって毎日、分裂している培養物に加えた。培養物は一般に、アッセイを３０％〜５０％のコンフルエンスで開始し、処理の最終日の期間中にコンフルエンスに達する。細胞内のＨＣＶ  ＲＮＡレベルおよび細胞毒性を処理後７２時間で評価した。
【０３７１】
ＨＣＶ  ＲＮＡレベルおよび細胞毒性のための（９６ウエルプレートでの）四連の培養物を使用した。合計で１２の非処理のコントロール培養物、ならびに、α−インターフェロン（１０ＩＵ／ｍＬ、３．３ＩＵ／ｍＬ、１．１ＩＵ／ｍＬおよび０．３７ＩＵ／ｍＬの濃度）および２’Ｃ−Ｍｅ−Ｃ（３０μＭ、１０μＭ、３．３μＭおよび１．１μＭの濃度）により処理される三連の培養物がアッセイコントロールとして役立った。
【０３７２】
細胞内のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを、従来のブロットハイブリダイゼーション法を使用して測定した。この場合、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルが、それぞれの個々の培養物におけるβ−アクチンのＲＮＡのレベルに対して正規化される（Ｏｋｕｓｅ他、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．、２００５、６５：２３）。細胞毒性を、確立されたニュートラルレッド色素取り込みアッセイを使用して測定した（ＫｏｒｂａおよびＧｅｒｉｎ、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．、１９９２、１９：５５；Ｏｋｕｓｅ他、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．、２００５、６５：２３）。処理された培養物におけるＨＣＶ  ＲＮＡレベルが、非処理の培養物において検出されるＲＮＡの平均レベルの百分率として表される。内在化された色素の５１０ｎＭでの吸光度（Ａ５１０）を定量的分析のために使用した。
【０３７３】
化合物を１０ｍＭで１００％の組織培養規格ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｉｎｃ．）に溶解した。１回の毎日の処理のために十分な試験化合物のアリコートを個々のチューブで作製し、すべての材料を−２０℃で貯蔵した。試験のために、化合物を室温で培養培地に懸濁し、直ちに細胞培養物に加えた。化合物を、別個のアッセイコントロールを用いる２つの群で別々に試験した。試験化合物の濃度を、１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭおよび０．３７μＭの濃度で実施した。ＣＣ５０、ＥＣ５０およびＥＣ９０を、濃度応答曲線を使用して求めた。
【０３７４】
結果は、化合物８ａおよび化合物９が活性であり、ＥＣ５０（μＭ）を１．０〜１０の間に有することを明らかにする。さらなる例示的化合物の抗ウイルス活性が表２に示される。表２において、「Ａ」は５μＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は３０μＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｃ」は２００μＭ未満のＥＣ５０を表す。
【表２】
2012521359.tif 000257
2012521359.tif 000258
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【０３７５】
実施例７２
安定性研究
細胞抽出物の調製。１０×１０６個のヒト前立腺ガン細胞（ＰＣ３）を、０℃で１０分間、１０ｍＬのＲＩＰＡ緩衝液［１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％デオキシコール酸、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．５％ＰＭＳＦ、これには、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍＢＨ、ドイツ）が補充される］により処理する。細胞のほとんどがこの低浸透圧処理によって破壊され、残る細胞が機械的に破壊される。得られる細胞抽出物を遠心分離し（９００ｒｐｍ、１０分）、ペレットを捨てる。抽出物は−２０℃で貯蔵される。
【０３７６】
細胞抽出物におけるヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログの安定性。細胞抽出物を上記のように調製し（１ｍＬ）、９倍体積のＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０２ｍｏｌＬ−１、ｐＨ７．５、Ｉ＝０．１ｍｏｌＬ−１（ＮａＣｌによる））により希釈する。ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログ（０．１ｍｇ）を３ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝化細胞抽出物に加え、混合物を２２±１℃で保つ。１５０μＬのアリコートを適切な間隔で抜き取り、ＳＰＡＲＴＡＮ１３Ａ（０．２μｍ）によりろ過し、氷浴で冷却する。アリコートをＨＰＬＣ−ＥＳＩ質量分析（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＲＰ１８、４．６×２０ｃｍ、５μｍ）によって直ちに分析する。最初の１０分については、４％のＭｅＣＮを含有する０．１％ギ酸水溶液が溶出のために使用され、その後、ＭｅＣＮ含有量が４０分間の直線グラジエントによって５０％に上げられる。
【０３７７】
ブタ肝臓エステラーゼに対するヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログの安定性。ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログ（１ｍｇ）および３ｍｇ（４８ユニット）のＳｉｇｍａブタ肝臓エステラーゼ（６６Ｈ７０７５）を３ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０２ｍｏｌＬ−１、ｐＨ７．５、Ｉ＝０．１ｍｏｌＬ−１（ＮａＣｌによる））に溶解する。安定性試験が、細胞抽出物について上記で記載されるように行われる。
【０３７８】
ヒト血清における安定性試験。ヒト血清における安定性試験が、全細胞抽出物について記載されるように行われる。測定が、ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０２ｍｏｌＬ−１、ｐＨ７．５、Ｉ＝０．１ｍｏｌＬ−１（ＮａＣｌによる））により１：１で希釈された血清において行われる。
【０３７９】
数多くの、また、様々な改変が、本開示の精神から逸脱することなく行われ得ることが当業者によって理解される。したがって、明らかなことではあるが、本明細書中に開示される形態は単に例示にすぎず、本開示の範囲を限定することが意図されないことを理解しなければならない。
【図１】
2012521359.tif 000292
【図２】
2012521359.tif 000293
【図３】
2012521359.tif 000294
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月12日(2012.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス性疾患を処置するための、下記の構造を有する式（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ：
【化１】
2012521359.tif 000295
式中、
それぞれの−  −  −は独立して、二重結合または単結合である；
Ａ２は、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）からなる群から選択される；
Ｂ２は、場合により置換された複素環式塩基またはその誘導体である；
Ｄ２は、Ｃ＝ＣＨ２、ＣＨ２、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、ＣＨＦおよびＣＦ２からなる群から選択される；
Ｒ１９は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアラルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールオキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
【化２】
2012521359.tif 000296
、−Ｏ−連結アミノ酸、ジホスファート、トリホスファートまたはそれらの誘導体からなる群から選択される；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ２０およびＲ２１の少なくとも１つは水素ではない；あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ３〜６アリールおよびＣ３〜６ヘテロアリールの中から選択される基を形成する；
Ｒ２２およびＲ２７は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたアラルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群から選択される；あるいは、Ｒ２４およびＲ２５は一緒になって−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を形成する；
Ｒ２６は非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＯＲａ２、−ＳＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−ＯＲａ２、−Ｓ−ＳＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｎ（Ｒｃ２）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２Ｒｂ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたヒドロキシアルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群から選択され、あるいは、−  −  −によって示されるＲ２５に対する結合が二重結合であるときには、Ｒ２５はＣ２〜６アルキリデンであり、かつ、Ｒ２６は非存在である；
Ｒａ２、Ｒｂ２およびＲｃ２はそれぞれが独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、および、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ２８は、Ｏ−、−ＯＨ、場合により置換されたアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化３】
2012521359.tif 000297
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ２９は、Ｏ−、−ＯＨ、アリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化４】
2012521359.tif 000298
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群から選択される；
それぞれのＲ３０およびそれぞれのＲ３１は独立して、−Ｃ≡Ｎであるか、または、Ｃ１〜８オルガニルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニルおよびＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される、場合により置換された置換基である；
それぞれのＲ３２は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；
それぞれのｎは独立して、１または２である；かつ
Ｒ２８およびＲ２９の両方が
【化５】
2012521359.tif 000299
であるならば、それぞれのＲ３０、それぞれのＲ３１、それぞれのＲ３２およびそれぞれのｎは同じまたは異なることができる。
【請求項２】
前記ウイルス感染症が、アデノウイルス、アルファウイルス科ウイルス、アルボウイルス属ウイルス、アストロウイルス属ウイルス、ブニヤウイルス科ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、ヘパドナウイルス科ウイルス、ヘルペスウイルス科ウイルス、アルファヘルペスウイルス亜科ウイルス、ベータヘルペスウイルス亜科ウイルス、ガンマヘルペスウイルス亜科ウイルス、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科ウイルス、カリシウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス属ウイルス、ルブラウイルス属ウイルス、麻疹ウイルス属ウイルス、パポバウイルス科ウイルス、パルボウイルス科ウイルス、ピコルナウイルス科ウイルス、アフトウイルス科ウイルス、カルジオウイルス科ウイルス、エンテロウイルス科ウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科ウイルス、フィコドナウイルス科（Ｐｈｙｃｏｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス、ポックスウイルス科ウイルス、レオウイルス科ウイルス、ロタウイルス属ウイルス、レトロウイルス科ウイルス、Ａ型レトロウイルス属ウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス属ウイルス、ルビウイルス科ウイルスおよびトガウイルス科ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ウイルス感染症がＣ型肝炎ウイルス感染症である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１９が、トリホスファート、ジホスファートおよびモノホスファートからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１９が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１９がアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−連結アミノ酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２０が、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルであり、かつ、Ｒ２１が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２０がメチルまたはＣＦ３であり、かつ、Ｒ２１が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２がＣ（炭素）であり、Ｄ２がＯ（酸素）であり、かつ、−  −  −によって示される両方の結合が単結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、−ＣＮ、−Ｎ３、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２３が非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２４が非存在であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲａ２、−Ｎ３、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群から選択される；かつ
Ｒ２６が、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２４が−ＯＲ２ａであり、ただし、Ｒ２ａが水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２４が−Ｏ−連結アミノ酸である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２５が−ＯＲ２ａであり、ただし、Ｒ２ａが水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２５が−Ｏ−連結アミノ酸である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２５およびＲ２６の両方がハロゲンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２７が、水素、ハロゲン、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂ２が、
【化６】
2012521359.tif 000300
（式中、
ＲＡ２は水素またはハロゲンである；
ＲＢ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである；
ＲＣ２は水素またはアミノである；
ＲＤ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；
ＲＥ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；かつ
Ｙ２はＮまたはＣＲＦ２であり、ただし、ＲＦ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択することができる）
からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂ２が
【化７】
2012521359.tif 000301
（式中、Ｙ２はＮであり、ＲＢ２およびＲＡ２はともに水素である）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂ２が
【化８】
2012521359.tif 000302
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂ２が
【化９】
2012521359.tif 000303
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂ２が
【化１０】
2012521359.tif 000304
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１９が
【化１１】
2012521359.tif 000305
である、請求項１〜３および７〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２８およびＲ２９がＯ−またはＯＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが、場合により置換されたアリールオキシである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが
【化１２】
2012521359.tif 000306
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが−Ｎ−連結アミノ酸である、請求項２３および２５〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記−Ｎ−連結アミノ酸がエステル基を含有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記−Ｎ−連結アミノ酸が、下記の構造：
【化１３】
2012521359.tif 000307
（式中、
Ｒ３３は水素または場合により置換されたＣ１〜４アルキルである；
Ｒ３４は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、および、場合により置換されたハロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３５は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；かつ
Ｒ３６は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、および、場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される）
を有する、請求項２７〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３３が水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３４が、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項２９〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３５が水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３６が、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３６が、場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルである、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２８およびＲ２９がアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３６】
５’−炭素がＲ−立体配置である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
５’−炭素がＳ−立体配置である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、
【化１４】
2012521359.tif 000308
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、
【化１５】
2012521359.tif 000309
2012521359.tif 000310
2012521359.tif 000311
2012521359.tif 000312
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
下記の構造を有する式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩：
【化１６】
2012521359.tif 000313
式中、
それぞれの−  −  −は単結合である；
Ａ２はＣ（炭素）である；
Ｂ２は、
【化１７】
2012521359.tif 000314
（式中、ＲＡ２はハロゲンである；ＲＢ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである；ＲＣ２は水素またはアミノである；ＲＤ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；ＲＥ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される；かつ、Ｙ２はＮまたはＣＲＦ２であり、ただし、ＲＦ２は、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、および、場合により置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択することができる）
からなる群から選択される；
Ｄ２はＯ（酸素）である；
Ｒ１９は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアラルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールオキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
【化１８】
2012521359.tif 000315
、−Ｏ−連結アミノ酸、ジホスファート、トリホスファートまたはそれらの誘導体からなる群から選択される；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、および、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ２０およびＲ２１の少なくとも１つは水素ではない；あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ３〜６アリールおよびＣ３〜６ヘテロアリールの中から選択される基を形成する；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、−ＣＮ、−Ｎ３、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲａ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｎ３、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、−ＣＮ、−ＮＣ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、および、−Ｏ−連結アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、−ＯＲａ２、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたヒドロキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２７は、水素、ハロゲン、および、場合により置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される；
Ｒａ２は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、および、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ２８は、Ｏ−、−ＯＨ、場合により置換されたアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化１９】
2012521359.tif 000316
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ２９は、Ｏ−、−ＯＨ、アリールオキシまたはアリール−Ｏ−、
【化２０】
2012521359.tif 000317
、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｎ−連結アミノ酸からなる群から選択される；
それぞれのＲ３０およびそれぞれのＲ３１は独立して、−Ｃ≡Ｎであるか、または、Ｃ１〜８オルガニルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニルおよびＣ１〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される、場合により置換された置換基である；
それぞれのＲ３２は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；
それぞれのｎは独立して、１または２である；かつ
Ｒ２８およびＲ２９の両方が
【化２１】
2012521359.tif 000318
であるならば、それぞれのＲ３０、それぞれのＲ３１、それぞれのＲ３２およびそれぞれのｎは同じまたは異なることができる。
【請求項４１】
Ｒ２６がメチルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つがハロゲンである、請求項４０〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２４が−ＯＲ２ａであり、ただし、Ｒ２ａが水素である、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２５が−ＯＲ２ａであり、ただし、Ｒ２ａが水素である、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２５およびＲ２６の両方がハロゲンである、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１９が、水素、モノホスファート、ジホスファートおよびトリホスファートからなる群から選択される、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１９がアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−連結アミノ酸である、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１９が
【化２２】
2012521359.tif 000319
である、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが
【化２３】
2012521359.tif 000320
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが、
【化２４】
2012521359.tif 000321
からなる群から選択される、請求項４８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが−Ｎ−連結アミノ酸である、請求項４８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記−Ｎ−連結アミノ酸が、下記の構造：
【化２５】
2012521359.tif 000322
（式中、
Ｒ３３は水素または場合により置換されたＣ１〜４アルキルである；
Ｒ３４は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、および、場合により置換されたハロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３５は水素または場合により置換されたＣ１〜６アルキルである；かつ
Ｒ３６は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、および、場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される）
を有する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２８およびＲ２９の少なくとも１つが
【化２６】
2012521359.tif 000323
である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２８およびＲ２９がアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２８およびＲ２９がともにＯ−である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２０がメチルまたはＣＦ３であり、かつ、Ｒ２１が水素である、請求項４０〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
下記の化合物：
【化２７】
2012521359.tif 000324
2012521359.tif 000325
2012521359.tif 000326
2012521359.tif 000327
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
実施例１０
２’，５’−Ｃ−ジメチルシチジン（１０）の調製
【化１１７】
2012521359.tif 000328
Ｎ４−アセチルシトシン（５７６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＳＯ４（２０ｍｇ）の、新たに蒸留された１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３０ｍＬ）における撹拌された懸濁物を、一晩、窒素雰囲気下で加熱還流した。透明な溶液を真空下でエバポレーションし、無水トルエン（２０ｍＬ）を加え、続いて、留去した。得られた粗ビス（トリメチルシリル）誘導体を無水アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、１−Ｏ−アセチル−２，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下において氷水浴で冷やし、その後、ＴＭＳＯＴｆ（０．５ｍＬ）を、激しい撹拌を行いながら滴下して加えた。得られた均質な淡黄色溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣは、依然として多量の物質が存在したことを示した。混合物を氷水浴で冷却し、さらなる回分量のＴＭＳＯＴｆ（０．５ｍｌ）を滴下して加えた。得られた混合物をさらに一晩撹拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によって注意深く停止させ、反応液をさらに１５分間撹拌した。析出物をろ過し、ろ液をＤＣＭにより抽出した（６０ｍＬで２回）。一緒にした有機相をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションした後、残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝２：１により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ４−アセチル−２，５−Ｃ−ジメチル−２，３，５−Ｏ−トリベンゾイルシチジン（６６０ｍｇ、５６．１％）をフォーム状固体として得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
実施例１１
２’，５’−Ｃ−ジメチルウリジン（１１）の調製
【化１１８】
2012521359.tif 000329
実施例１０に記載されるような類似する手順によって、２，５−Ｃ−ジメチルウリジンを調製した。２，５−Ｃ−ジメチルウリジン（ジアステレオマー２）の１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７３−７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６３−５．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．０８−４．１０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）  £１．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【国際調査報告】
2012521359.tif 000330
2012521359.tif 000331