(57)【要約】  式I（式中、X, Y, V, R1, R2 及びRは明細書中に記載されるとおりである）の化合物ならびにその医薬上許容されうる塩及びエステル及びエナンチオマーを提供する。この化合物は抗増殖剤、特に抗癌剤としての有用性がある。
2012515743.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2012515743.tif 000096
｛式中、
XはCl又はBrであり、
YはH又はFであり、
VはF又はClであり、
R1 はMe, Et又はnPrから選ばれ、
R2 はOH, OMe又はNHSO2Meから選ばれ、
RはC(=O)R', CH2OH, CH2OR'又はCH2OC(=O)R'から選ばれ、
R' は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ又は置換シクロアルコキシから選ばれる｝
で表される化合物、又はその医薬上許容されうる塩、エステルもしくはエナンチオマー。
【請求項２】
前記化合物において、
XはClであり、
YはHであり、
VはF又はClであり、
R1 はMe又はEtであり、
R2 はOH, OMe又はNHSO2Meから選ばれ、
R はC(=O)R'であり、そして
R'は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ又は置換シクロアルコキシから選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物：
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,6'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピペリジン]-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル -6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル -6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-ヒドロキシメチルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセトキシメチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセトキシメチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン、及び、
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]- 2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン。
【請求項４】
下記からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物：
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン、及び、
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン。
【請求項５】
下記の群から選ばれる、請求項１記載の化合物：
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-(2-エチル-ブチリル)-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソブチリルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン; 
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソプロポキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン、及び、
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン。
【請求項６】
下記からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物：
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソブトキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-ヘキシルオキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-(2,2-ジメチル-プロポキシカルボニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-(2-フルオロ-エトキシカルボニル)-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-エトキシカルボニル-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロポキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,6'-ジオキソ-2,3-ジヒドロスピロ[インドール-3,3'-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、及び、
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン。
【請求項７】
以下の式：
【化２】
2012515743.tif 000097
｛式中、
XはCl又はBrであり、
YはH又はFであり、
VはF又はClであり、
R1 はMe, Et又はnPrから選ばれ、
R2 はOH, OMe又はNHSO2Meから選ばれ、
RはC(=O)R'又はCH2OC(=O)R'から選ばれ、
R' は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シクロアルキル又は置換シクロアルキルから選ばれる｝
で表される化合物、又はその医薬上許容されうる塩、エステルもしくはエナンチオマーを医薬上許容されうるキャリア又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項８】
癌、特に固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御のための請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
癌、特に固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
癌、特に固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御のための医薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式I：
【化１】
2012515743.tif 000003
（上式中、X, Y, V, R1, R2 及びRは本明細書中に記載されるとおりである）
で表されるスピロインドリノン誘導体ならびにその医薬上許容されうる塩及びエステル及びエナンチオマーに関する。
【０００２】
この化合物は他の抗癌剤へと導くプロドラッグとしての有用性を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ｐ５３は、癌発症からの防御において中心的な役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。本タンパク質は細胞の完全性を監視し、永久損傷を受けた細胞クローンに成長停止やアポトーシスを誘導することで、その伝播を防いでいる。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期やアポトーシスの制御に関与する遺伝子パネルを活性化し得る転写因子である。細胞レベルでは、ｐ５３は強力な細胞周期阻害物質であり、ＭＤＭ２によって緊密に調節されている。ＭＤＭ２とｐ５３とは、フィードバック制御ループを形成している。ＭＤＭ２はｐ５３に結合して、ｐ５３によるｐ５３調節遺伝子の転写活性化能を阻害し得る。加えて、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存的分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させ得る。このフィードバック制御ループによって、正常な増殖細胞では、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が低いレベルに抑えられている。また、ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的な役割を担っているＥ２Ｆの補因子でもある。
【０００４】
多くの癌では、ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比率の調節不全が見られる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位に頻繁に生じる分子欠損が、ＭＤＭ２タンパク質の分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型のｐ５３を有する腫瘍細胞においてＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すれば、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスが生じるはずである。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストは単剤として、或いは他の広範な抗腫瘍治療との組み合わせで、癌治療に対する新たなアプローチを提供する。この方策が実現可能であることは、種々の高分子ツールを用いたＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド等）によって示されている。また、ＭＤＭ２は、ｐ５３から保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化することから、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に影響を及ぼし得ることが示唆される。
【０００５】
MDM2のアンタゴニストとしての一連のスピロインドリノンは以前にJ. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130及び2007年９月13日に公開されたUS-2007-0213341-A1に開示されている。
【０００６】
プロドラッグはほとんどの場合に、活性薬剤を解放するために生体内での自発的又は酵素的転化を必要とする親薬剤分子の薬理学的に不活性な誘導体であり、親薬剤分子よりも改良されたデリバリー特性を有する。標的部位で所望の治療応答を引き出すための最適構造配置及び物理化学特性を有する分子は、必ずしも、究極的な作用点へのデリバリーのために最良な分子形態及び特性を有するわけではないことが示されている。通常、投与された用量の少量分率しか標的領域に到達せず、そしてほとんどの薬剤は非標的部位でも相互作用するので、不十分なデリバリーが所望されない副作用をもたらすことがある。多くの薬剤分子の輸送及び現場効果特性に差異があるという事実は、薬剤の生体可逆性(bioreversible)化学誘導体、すなわち、プロドラッグ生成が薬剤全体効率の実質的な改良をしばしば達成しうる手段である基本的な理由である。プロドラッグは薬剤の臨床的な有用性を制限する親薬剤分子に関連する薬理学的及び／又は薬物動態学的に帰因する問題を克服するように設計される。
【発明の概要】
【０００７】
プロドラッグの利点は親薬剤と比較して非経口投与又は経口投与のための水溶性が改良されているなどの物性にあるか、又は、プロドラッグは消化管からの吸収性が高められるか、又は、長期間保存のための薬剤安定性を向上させることができる。式IAの化合物は経口による生体利用性が限定されている。それゆえ、これらの化合物を経口投与に適する化合物とするように式IAの化合物の誘導体を見つけ出すことが有用であった。本発明はインビボ崩壊／開裂生成物(式 IA)がMDM2-p53相互作用の小分子阻害剤であるスピロインドリノン誘導体プロドラッグを提する。本化合物はインビボで効力がありかつ選択的な経口抗癌剤を導くことができる安定な製剤可能な物質を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は式I
【化２】
2012515743.tif 000004
（式中、
XはCl又はBrであり、
YはH又はFであり、
VはF又はClであり、
R1 はMe, Et又はnPrから選ばれ、
R2 はOH, OMe又はNHSO2Meから選ばれ、
RはC(=O)R', CH2OH, CH2OR'又はCH2OC(=O)R'から選ばれ、
R' は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ又は置換シクロアルコキシから選ばれる）
で表されるスピロインドリノン又はその医薬上許容されうる塩、エステルもしくはエナンチオマーに関する。
【０００９】
式Iの化合物は、以下の式IA：
【化３】
2012515743.tif 000005
（式中、V, X, Y, R1 の意味は上記のとおりであり、そしてR2 はOH又はNHSO2Meである）
で表される化合物のプロドラッグである。式IAの化合物は抗癌剤として活性であり、そして2007年８月29日に出願された米国特許出願第11/846,597号及び2008年11月18日に出願された同第12/273,035号において特許請求されている。
【００１０】
式Iの化合物において、
XはClであり、
YはHであり、
VはF又はClであり、
R1 はMe又はEtであり、
R2 はOH, OMe又はNHSO2Meから選ばれ、
R はC(=O)R'であり、そして
R'は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ又は置換シクロアルコキシから選ばれる、化合物が好ましい。
【００１１】
最も好ましい化合物は下記式のものである:
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,6'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)- 1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-ヒドロキシメチルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセトキシメチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセトキシメチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]- 2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-(2-エチル-ブチリル)-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソブチリルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
キラル(2'R, 3R, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソプロポキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソブトキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-ヘキシルオキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-(2,2-ジメチル-プロポキシカルボニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-(2-フルオロ-エトキシカルボニル)-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-エトキシカルボニル-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロポキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン;
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]- 2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,6'-ジオキソ-2,3-ジヒドロスピロ[インドール-3,3'-ピペリジン]-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、及び、
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン。
【００１２】
本明細書において、示されている場合には、種々の基は、低級アルキル、低級-アルケニル、低級-アルキニル、ジオキソ-低級-アルキレン(たとえば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN, CF3, NH2, N(H, 低級-アルキル)、N(低級-アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2, 低級-アルコキシ、チオ-低級-アルコキシ、低級-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級-アルキルカルボニル、低級-アルキルカルボニルオキシ、低級-アルコキシカルボニル、低級-アルキル-カルボニル-NH、フルオロ-低級-アルキル、フルオロ-低級-アルコキシ、低級-アルコキシ-カルボニル-低級-アルコキシ、カルボキシ-低級-アルコキシ、カルバモイル-低級-アルコキシ、ヒドロキシ低級-アルコキシ、NH2-低級-アルコキシ、N(H, 低級-アルキル)-低級-アルコキシ、N(低級-アルキル)2-低級-アルコキシ、ベンジルオキシ-低級-アルコキシ、モノ-もしくはジ-低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級-アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2, N(H, 低級-アルキル)又はN(低級-アルキル)2によって置換されていてよいものからなる群より独立に選ばれる１〜５個、又は、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されていてよい。アリール、ヘテロアリール及び複素環に関する好ましい置換基はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００１３】
もし、アルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基が同部分の両末端に結合されるならば、該部分の２つの水素がアルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基の２つの末端に置換されている環式構造となることができ、それにより、テトラリン、マクロサイクル又はスピロ化合物などの環式構造を形成することができる。
【００１４】
用語「アルキル」は１〜約20個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖飽和炭化水素基を指す。ある実施形態において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であることができる。用語「低級アルキル」は１〜8個の炭素原子を有し、そして好ましい実施形態において1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びs-ペンチルが挙げられる。
【００１５】
本明細書において使用される際に、「シクロアルキル」は炭素原子のみからなる任意の安定な単環式もしくは多環式系であって、そのいずれの環も飽和であるものを指すことが意図される。用語「シクロアルケニル」は炭素原子のみからなる任意の安定な単環式もしくは多環式系であって、その少なくとも１つの環が部分的に不飽和であるものを指すことが意図される。シクロアルキルの例としては、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[2.2.2] ビシクロオクタン又は[3.3.0] ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナンなどのビシクロノナン及び[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)などのビシクロデカンを含むビシクロアルキル、又は、スピロ化合物が挙げられる。シクロアルケニルの例としては、限定するわけではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１６】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される際に、１個の二重結合を含み、そして２〜8個の炭素原子、好ましくは２〜6個の炭素原子を有する不飽和直鎖もしくは枝分かれ脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル及び5-ヘキセニルである。
【００１７】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される際に、１個の三重結合を含み、そして2〜6個の炭素原子、好ましくは２〜4個の炭素原子を有する不飽和直鎖もしくは枝分かれ脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例はエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニルである。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、定義において使用される際に、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素である。
【００１９】
「アリール」は、一価の単環式もしくは二環式の芳香族炭素環炭化水素基を意味し、好ましくは6〜10員芳香環系である。好ましいアリール基としては、限定するわけではないが、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが挙げられる。
【００２０】
「ヘテロアリール」は２個以下の環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル（thiaxolyl）、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが挙げられる。
【００２１】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合には、１つの環はアリールであって、もう一方の環はヘテロアリールであり、両方が置換されいても又は未置換であってもよいことが理解されるべきである。
【００２２】
「ヘテロサイクル（複素環）」は置換もしくは未置換の５〜８員の単環もしくは二環式の芳香族もしくは非芳香族炭化水素基であって、1〜3個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれたヘテロ原子によって置換されているものを意味する。例としては、ピロリジン-2-イル; ピロリジン-3-イル; ピペリジニル; モルホリン-4-イルなどが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロ原子」はN, O及びSから選ばれる原子を意味する。
【００２４】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は酸素原子に結合した上記の任意の低級アルキル基を指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシなどが挙げられる。さらに、複合アルコキシ側鎖、たとえば、エトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなど及び置換アルコキシ側鎖、たとえば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシなどもアルコキシの意味に含まれる。
【００２５】
医薬上許容されうるキャリア、賦形剤などのような「医薬上許容されうる」は薬理学的に許容できかつ特定の化合物を投与する対象に対して実質的に無毒性であることを意味する。
【００２６】
「医薬上許容されうる塩」は本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持しておりかつ適切な無毒性有機もしくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例示の酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導されるもの、及び、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。例示の塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウム水酸化物、たとえば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドから誘導されるものが挙げられる。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学変性は改良された化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を得るために医薬品化学者によく知られた技術である。たとえば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)、pp. 196及び1456-1457を参照されたい。
【００２７】
式Ｉの化合物ならびにその塩は少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、それゆえ、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在することがある。種々の異性体はクロマトグラフィーなどの既知の分離方法によって分離されうる。本発明はすべての立体異性体を含む。
【００２８】
本発明の化合物は細胞増殖性疾患、特に、腫瘍学的疾患の治療又は制御に有用である。これらの化合物及びその化合物を含む製剤は固形腫瘍、たとえば、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御に有用でありうる。
【００２９】
治療有効量の本発明に係る化合物は、疾患の症状を予防し、緩和し又は寛解し、あるいは、治療される対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は当業者より行われる。
【００３０】
本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は広い範囲で変化させることができ、そして当該技術分野に知られた様式で決定されうる。このような用量は、投与される特定の化合物、投与の経路、治療される容態ならびに治療される患者を含む各特定の場合における個々の要求に合わせて調節されるであろう。一般に、体重約70kgの成人の経口投与又は非経口投与の場合に、約10 mg〜約10,000 mg、好ましくは約200 mg〜約1,000 mgの1日の量は適切であるはずだが、必要な場合には上限を超えることができる。1日の用量は単一の投薬で投与されても、又は、分割投薬で投与されてもよく、又は、非経口投与の場合には、連続インフージョンとして与えられてもよい。
【００３１】
本発明の製剤としては、経口投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与及び舌下投与を含む)、直腸投与、膣内投与及び／又は非経口投与に適した製剤が挙げられる。製剤は便利には単位剤形として存在することができ、医薬業界でよく知られた任意の方法により調製されうる。単一の剤形を製造するためにキャリア材料と調合されることができる活性成分の量は治療されるホストならびに投与の特定のモードによって変化するであろう。単一の剤形を製造するためにキャリア材料と調合されることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる式I又はII又はIIIの化合物の量であろう。一般に、１００％のうち、この量は約1％〜約９９％の活性成分、好ましくは約5％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％であろう。
【００３２】
これらの製剤又は組成物の調製方法は、本発明の化合物をキャリア及び場合により１種以上の副成分と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体キャリアもしくは微細分割された固体キャリア又はその両方と均一かつ密に合わせ、その後、必要ならば、製品を造形することにより調製される。
【００３３】
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、分包、丸薬、錠剤、ロゼンザ（香味基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態であってよく、又は、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は、水中油型又は油中水型液体エマルジョンとして、又は、エリキシル剤又はシロップ剤として、又は、パステル剤 (不活性基剤、たとえば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムを使用)及び／又はマウスウォッシュなどとして存在してよく、各々は活性成分として予め決められた量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はボーラス、舐剤又ペースト剤として投与されてもよい。
【００３４】
「有効量」は疾患の症状を防止し、緩和し又は寛解し、又は、治療される対象の生存を延長するために有効な量を意味する。
【００３５】
「IC50」は特定の測定活性の50％を阻害するために要求される特定の化合物の濃度を指す。IC50 はとりわけ、後述のとおりに測定されうる。
【００３６】
「医薬上許容されうるエステル」はカルボキシル基又はヒドロキシ基を有する式Iの化合物の従来的にエステルされた化合物であり、そのエステルは式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、そしてインビボ（生体内）で開裂されて、それぞれ対応する活性カルボン酸又はアルコールになる化合物を指す。
【００３７】
合成
式Iの本発明の化合物は下記の一般スキームによって合成できる。式Iの化合物は一般合成経路において試薬又は薬剤を置換することにより調製されうることは当業者に容易に明らかであろう。キラルクロマトグラフィーによる精製を用いて、式Iの化合物は光学的に純粋な又は豊富に含むエナンチオマーとして得ることができる。
【００３８】
【化４】
2012515743.tif 000006
一般に、適切に選択されたアルデヒドIはリチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン及びアセチルクロリドと、ワンポットで複数工程の様式で反応して、2-アザ-1,3-ブタジエン II を生成することができ(スキームI)、そして未精製生成物として使用されうる。Ghosez, L.及びその他は2-アザ-1,3-ブタジエンの調製及びヘテロサイクルを生成するためのアザディールスアルダー（Diels-Alder）反応でのその使用を報告している(Ref: Tetrahedron 1995, 11021; J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617;及びその中に引用される文献)。適切に選択されたアルデヒドIは市販されているか又は十分に確立された複数の文献法により合成されうる。
【００３９】
【化５】
2012515743.tif 000007
オキシインドール IIIは、適切に置換されたアルデヒドVIIIと、塩基の存在下に、加熱条件下に、メタノール、エタノールなどのプロトン性溶剤又はトルエン、o-キシレンなどの非プロトン性溶剤中で反応して、中間体IVを提供することができる。一般に使用される塩基は、ピロリジン又はピペリジンのいずれかである。中間体IVは保護されて中間体Vを提供することができる。保護基は、十分に確立された文献手順にしたがって、エチルクロロホルメート、ジ-tert-ブチルジカーボネート、SEM-Cl、臭化ベンジル及び塩基、たとえば、4-(ジメチルアミン)ピリジン(DMAP)、トリエチルアミン、NaH又はLiHを用いることにより結合されうる。保護基生成及びその脱保護の例はGreene, T.W.らによって"Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition.” John Wiley & Sons Inc.に総括的に記載されそして説明されている。
【００４０】
【化６】
2012515743.tif 000008
中間体Vは、スキーム1において調製した、選択された2-アザ-ブタジエン IIと、トルエン又はo-キシレン中で、110 oC〜160 oCの加熱下に、無水条件下に反応して、２つのエナンチオマーのラセミ混合物として示されている中間体VI及びVI'を主要生成物として生成することができる。保護基 (Pg)を除去するための続いて行う反応により、種々のR2 誘導化合物VII及びVII'をもたらす(スキーム3)。PgがBoc基である場合には、Boc基はトリフルオロ酢酸により、又は、トリフルオロ酢酸なしに、V及びIIの間のアザディールスアルダー反応の間の110〜116 oCの長時間の加熱により除去されうる。VI及びVI' 又はVII及びVII'のラセミ混合物はキラルスーパーフルイドクロマトグラフィー (SFC)又はキラルHPLC又はキラルカラムクロマトグラフィーによって２つのキラルエナンチオマーに容易に分割されうる。
【００４１】
【化７】
2012515743.tif 000009
R1 がメチルである場合には、スキーム２中の中間体VIIIは5-クロロサリチルアルデヒド、及び市販の試薬IX、K2CO3 又はCs2CO3 などの塩基による、無水N,N-ジメチルホルムアミド中での加熱条件下での処理により調製されうる(スキーム4)。R1 がエチル又はn-プロピルである場合には、スキーム２中の中間体VIIIは、スキーム５に例示されている合成経路において調製されうる。
【００４２】
【化８】
2012515743.tif 000010
式I中のR2 がNHSO2Me又はOMeである場合には、対応する類似体XVI及びXVIIはスキーム６に例示される方法により調製される。化合物VIIは酸XVへと加水分解され、次いで、よく知られた方法を用いてカップリング反応させ、類似体XVI又はXVIIを提供する。最後に、XVI及びXVIIは、制御された条件下に、N1位置の選択的アシル化によって、対応するプロドラッグXVIII又はXIXに転化されうる。
【００４３】
【化９】
2012515743.tif 000011
【００４４】
本発明のさらなる実施形態は一般スキーム１〜６による、式(I)の化合物の合成方法に関する。
【００４５】
下記の実施例及び文献は本発明の理解を補助するために提供され、その真の範囲は添付の特許請求の範囲に示されている。
【実施例】
【００４６】
実施例1
中間体2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製
【化１０】
2012515743.tif 000012
【００４７】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (7 g, 45 mmol)、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(11.4 g, 58 mmol)、K2CO3 (18.6 g,135 mmol)及びKI (0.97 g, 5.8 mmol)をDMF (20 mL)中で混合させた。その後、反応混合物を110 oCで3時間加熱した。混合物をろ過しそしてろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして1N NaOHで洗浄した。その後、有機層を分離し、Na2SO4 上で乾燥させ、そして濃縮して題記の化合物を提供した (7 g)。
【００４８】
実施例２
中間体E/Z-2-｛4-クロロ-2-[6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデンメチル]-フェノキシ｝-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製
【化１１】
2012515743.tif 000013
【００４９】
2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (7 g, 26 mmol)及び6-クロロオキシインドール (3.6 g, 22 mmol)を無水メタノール (30 mL)中で室温にて混合した。その後、ピロリジン (1.85 g, 26 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を70 oCで3時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、そしてろ過した。沈殿物を乾燥させ、そして回収して、E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを黄色固形分として提供した(7.2 g)。
【００５０】
実施例3
中間体E/Z 6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１２】
2012515743.tif 000014
【００５１】
E/Z 2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (7.2 g, 17.2 mmol)のジクロロメタン (50 mL)中の溶液に室温でジ-tert-ブチル-ジカーボネート (4.5 g, 20.6 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.2 g, 1.72 mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、その後、混合物を0.5N HCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (8 g)。
【００５２】
実施例 4
中間体1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化１３】
2012515743.tif 000015
【００５３】
1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(2.18 mL, 10.5 mmol) (Aldrich)に、室温にて窒素下に、n-ブチルリチウム (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol) (Aldrich)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン (30 mL)を添加し、その後、5-フルオロ-2-メチル-ベンズアルデヒド (1.38 g, 10 mmol) (Platte)を添加した。混合物を室温にて0.5時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド(1.33 mL, 10.5 mmol) (Aldrich)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を冷却アイスバス上で0 oCに低下させた。この混合物にトリエチルアミン (1.9 mL, 13.6 mmol)を一度に添加し、次いで、アセチルクロリド (0.97 mL, 13.6 mmol)のジエチルエーテル (50 mL)中の溶液を滴下して加えた。クーリングバスを取り外し、そして混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を窒素下にセライト上で素速くろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮して、粗1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、そしてそれをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【００５４】
実施例5
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化１４】
2012515743.tif 000016
【００５５】
1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (77 mmol)のトルエン溶液(50 mL)に、E/Z 6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8 g, 15.44 mmol)を添加した。その後、反応混合物を130 oCで2の間加熱した。溶液を室温に冷却した後に、メタノールを添加し、そしてその後、混合物を濃縮した。その後、トリフルオロ酢酸 (10 mL)及びジクロロメタン (30 mL)の混合物を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。溶液を濃縮し、そして残留物を分取-HPLCで精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (2.7 g)。
m/z  (M+H)+: 599
【００５６】
実施例 6
中間体ラセミ(2'S,3S,4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化１５】
2012515743.tif 000017
【００５７】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (2.7 g, 4.5 mmol)をTHF (20 mL)中に溶解させた。その後、KOH (0.5 g)の水溶液(10 mL)を添加した。混合物を１時間還流させた。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、そしてその後、残留物を濃HCl水溶液の添加によりpH 2〜3に酸性化した。白色固形分をろ過により回収して、題記の化合物を提供した(1.6 g)。
m/z  (M+H)+: 571
【００５８】
実施例7
中間体キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化１６】
2012515743.tif 000018
【００５９】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンから２つのエナンチオマーの分離をキラルHPLCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として (8 mg)、及び、キラル(2'R, 3R, 4'S)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として(8 mg)提供した。
m/z  (M+H)+: 571
【００６０】
実施例 8
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化１７】
2012515743.tif 000019
【００６１】
室温で、キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(300 mg, 0.526 mmol)、無水酢酸 (107 mg, 1.053 mmol)及びEt3N (159 mg,1.579 mmol)のTHF (5 mL)中の混合物を１時間攪拌した。溶液を濃縮した後に、残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(138 mg)。
【００６２】
実施例9
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化１８】
2012515743.tif 000020
【００６３】
例６にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(0.5 g, 0.88 mmol)、EDC.HCl (0.33 g, 1.73 mmol)、HOBt (0.24 g, 1.78 mmol)及びDIPEA (0.46 mL, 2.64 mmol)のTHF (3 mL) 中の混合物にメタノール (56 mg, 1.75 mmol)を添加した。混合物を室温で２日間攪拌した後に、それを濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(450 mg)。
m/z  (M+H)+: 585
【００６４】
実施例10
中間体キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化１９】
2012515743.tif 000021
【００６５】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(450 mg)から２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した (165 mg)。
m/z  (M+H)+: 585
【００６６】
実施例11
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,6'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化２０】
2012515743.tif 000022
【００６７】
室温において、キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (250 mg, 0.428 mmol)のジクロロメタン(2 mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (103 mg, 0.47 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (5 mg, 0.041 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。その後、混合物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (205 mg)。
m/z  (M+H)+: 685
【００６８】
実施例12
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化２１】
2012515743.tif 000023
【００６９】
0 oCにて、例９にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(1 g, 1.71 mmol)、無水酢酸 (0.174 g, 1.71 mmol)及びDMAP (0.02 g, 0.171 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)中の混合物を１時間攪拌した。その後、溶液を水で２回洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物をメタノールで２回洗浄し、題記の化合物を白色固形分として提供した (800 mg)。
【００７０】
実施例13
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化２２】
2012515743.tif 000024
【００７１】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンから２つのエナンチオマーの分離をキラルSFCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-1-アセチル-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した(143 mg)。
m/z  (M+H)+: 627
【００７２】
実施例14
中間体E/Z-2-｛4-クロロ-2-[6-クロロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル]-フェノキシ｝-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
【化２３】
2012515743.tif 000025
【００７３】
E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル (14.2 g, 35.06 mmol)のN,N-ジメチル-ホルムアミド (100 mL)中の溶液に、0 oCで、NaH (鉱油中60%) (1.4 g, 35.06 mmol) (Aldrich)を添加し、次いで、テトラヒドロフラン(70 mL)中の2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (5.84 g, 35.06 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで2時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。この水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した(14 g)。
【００７４】
実施例15
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化２４】
2012515743.tif 000026
【００７５】
方法a.
例４にて調製した1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (130 mm l)のトルエン(130 mL)中の溶液に、E/Z-2-｛4-クロロ-2-[6-クロロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル]-フェノキシ｝-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル (14 g, 26.2 mm l)を添加した。窒素下に、反応混合物を70 oCで一晩攪拌した。室温に冷却した後に、メタノール (100 mL)を添加した。その後、混合物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した (2.4 g)。
【００７６】
方法b.
0 oCで、例９にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(2.1 g, 3.59 mm l)の無水 DMF (30 mL)中の溶液にNaH (鉱油中60%) (0.158 g, 1.88 mm l) (Aldrich)を添加し、次いで、テトラヒドロフラン (10 mL)中の2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (0.6 g, 3.59 mmol)を滴下して加えた。0 oCで２時間攪拌した後に、反応混合物を水中に注いだ。その後、水性相をEtOAcで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を提供した。
【００７７】
実施例16
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-ヒドロキシメチルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化２５】
2012515743.tif 000027
【００７８】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(1.4 g, 1.96 mmol)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (10 mL)を添加した。室温で0.5時間攪拌した後に、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。残留物をさらなる精製なし次の工程の反応のために直接的に用いた。
【００７９】
実施例17
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセトキシメチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化２６】
2012515743.tif 000028
【００８０】
粗ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-ヒドロキシメチルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(1.2 g, 1.96 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液に、無水酢酸 (200 mg, 1.96 mm l)及びEt3N (396 mg, 3.92 mmol)を添加した。0.5時間の攪拌の後に、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取-HPLCにより精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (700 mg)。
【００８１】
実施例18
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセトキシメチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化２７】
2012515743.tif 000029
【００８２】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセトキシメチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(700 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセトキシメチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した (205 mg)。
m/z  (M+H)+: 657
【００８３】
実施例19
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化２８】
2012515743.tif 000030
【００８４】
0 oCで、例１０にて調製したキラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(400 mg, 0.684 mm l)の無水 DMF (5 mL)中の溶液にNaH (鉱油中60%) (30 mg, 0.753 mmol) (Aldrich)を添加し、次いで、テトラヒドロフラン(5 mL)中の2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (114 mg, 0.684 mm l)を滴下して加えた。0 oCで2時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、そして残留物を分取-HPLCで精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (184 mg)。
【００８５】
実施例20
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化２９】
2012515743.tif 000031
【００８６】
例１５にて調製した粗ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(0.6 g)、NaOH (287 mg, 7.2 mm l)、H2O (5 mL)及びメタノール (5 mL)の混合物を80 oCで１時間加熱した。その後、メタノールを真空により除去し、そして水溶液を濃塩酸によりpH 1〜2に酸性化した。黄色の沈殿物をろ過により回収し、そして分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(300 mg)。
m/z  (M+H)+: 701
【００８７】
実施例21
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]- 2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化３０】
2012515743.tif 000032
【００８８】
例６にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(16 g, 0.028 m l)及びCDI (9 g, 0.056 m l)のDMF (70 mL)中の溶液を65 oCで2時間加熱した。その後、この溶液に、室温にて２時間攪拌していたメタンスルホンアミド(16 g, 0.168 m l)及びNaH (5.6 g, 60%, 0.14 mol)のDMF (100 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、そして水溶液を、濃塩酸の添加によりpH 1〜2に酸性化した。水性相をEtOAcによって２回抽出した後に、合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮しそして残留物を再結晶化により精製し、題記の化合物を提供した(11.4 g)。
m/z  (M+H)+: 648
【００８９】
実施例22
中間体キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化３１】
2012515743.tif 000033
【００９０】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(50 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラルSFCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 648
【００９１】
実施例23
中間体キラル(2'R, 3R, 4'S)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]- 2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化３２】
2012515743.tif 000034
【００９２】
例２２のラセミ(2'S, 3S, 4'R)- 6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(50 mg)からの２つのエナンチオマーのSFC キラル分離において、キラル(2'R, 3R, 4'S)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]- 2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として得た(15 mg)。
m/z  (M+H)+: 648
【００９３】
実施例24
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化３３】
2012515743.tif 000035
【００９４】
室温において、例２３にて調製したキラル(2'R, 3R, 4'S)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(300 mg, 0.46 mmol)及び無水酢酸(75 mg, 0.74 mmol)のDCM (5 mL)中の混合物に、DMAP (100 mg, 0.82 mmol)をゆっくりと添加した。１時間の攪拌の後に、溶液を0.5N HCl溶液により２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を提供した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、題記の化合物を提供した(200 mg)。
m/z  (M+H)+: 690
【００９５】
実施例25
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化３４】
2012515743.tif 000036
【００９６】
室温にて、例２２にて調製したキラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (406 mg, 0.63 mmol)及び無水酢酸 (102 mg, 1 mmol)のDCM (8 mL)中の混合物に、DMAP (100 mg, 0.82 mmol)をゆっくりと添加した。１時間の攪拌の後に、溶液を0.5N HCl溶液で２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を提供した。この粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、題記の化合物を提供した(300 mg)。
m/z  (M+H)+: 690
【００９７】
実施例26
中間体2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酪酸メチルエステルの調製
【化３５】
2012515743.tif 000037
【００９８】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(156 g, 1 mol)、2-ブロモ-酪酸メチルエステル(271 g, 1.5 mol)、KI (2 g, 0.012 mol)及びK2CO3 (276 g, 2 mol)のDMF (500 mL)中の混合物を130 oCで2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮した。残留物をEtOAc及び水の間で分割した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物を提供した (240 g)。
【００９９】
実施例27
中間体2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-酪酸メチルエステルの調製
【化３６】
2012515743.tif 000038
【０１００】
2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酪酸メチルエステル(50 g, 0.195 mol)、エチレングリコール(89 mL, 1.56 mol)及びp-トルエンスルホン酸(2.8 g, 16.5 mmol)のトルエン(400 mL)中の混合物を、水を除去するために取り付けられたディーンスタークトラップを用いて還流させた。３時間後に、反応物を冷却しそして水、飽和NaHCO3 及び水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物を薄黄色オイルとして提供した(40 g)。
【０１０１】
実施例28
中間体2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化３７】
2012515743.tif 000039
【０１０２】
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド (60 mL, 60 mmol, THF中1 M)をゆっくりと、2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-酪酸メチルエステル(15 g, 50 mmol)の無水THF (150 mL)中の溶液に-78 °Cにて添加した。混合物を15分間攪拌した後に、ヨードエタン (9.3 g, 60 mmol)を添加した。混合物を室温に温め、そして２時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Cl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮して、粗生成物をオイルとして提供した(16 g)。
【０１０３】
実施例29
中間体2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化３８】
2012515743.tif 000040
【０１０４】
2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステル (16 g, 48.8 mmol)のトリフルオロ酢酸(20 mL)中の溶液を室温で３時間攪拌した。その後、混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAc及び水の間で分割した。有機層を1N NaOH溶液、水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮して、題記の化合物を提供した (13 g)。
【０１０５】
実施例30
中間体E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化３９】
2012515743.tif 000041
【０１０６】
6-クロロオキシインドール (8.3 g, 49.7 mmol)及び2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステル (13 g, 45.8 mmol)のメタノール (200 mL)中の混合物に、ピロリジン(4.1 mL, 49.7 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物を70 °Cで２時間加熱した。室温への冷却後に、混合物をろ過しそして沈殿物を回収し、乾燥させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した(15.5 g)。
【０１０７】
実施例31
中間体E/Z-3-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化４０】
2012515743.tif 000042
【０１０８】
E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-エチル-酪酸メチルエステル(15.5 g, 36 mmol)のジクロロメタン(200 mL)中の溶液に、室温にて、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (8.6 g, 39 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.4 g, 3.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後に、溶液を1M HCl及びブラインで２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(15 g)。
【０１０９】
実施例32
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化４１】
2012515743.tif 000043
【０１１０】
例５に記載した方法と同様にして、E/Z-3-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (7.6 g, 15 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (60 mmol)とトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(2.2 g)。
m/z  (M+H)+: 613
【０１１１】
実施例33
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化４２】
2012515743.tif 000044
【０１１２】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(200 mg, 0.33 mmol)、LiOH.H2O (69 mg, 1.16 mmol)、H2O (2 mL)及びメタノール (20 mL)の混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、残留物を濃HCl溶液の添加によりpH 2〜3に酸性化した。沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した(57 mg)。
m/z  (M+H)+: 599
【０１１３】
実施例34
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化４３】
2012515743.tif 000045
【０１１４】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (30 mg, 0.05 mmol)及びCDI (20 mg, 0.12 mmol)のDMF (1 mL)中の溶液を60 oCで２時間加熱した。その後、この溶液に、室温で２時間攪拌していたメタンスルホンアミド (28 mg, 0.3 mmol)及びNaH (12 mg, 60%, 0.3 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、そして濃HCl溶液の添加によりpH 1〜2に酸性化した。水性相をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 676
【０１１５】
実施例35
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化４４】
2012515743.tif 000046
【０１１６】
室温にて、ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(540 mg, 0.8 mmol)及び無水酢酸(98 mg, 0.96 mmol)のDCM (20 mL)中の混合物にDMAP (10 mg, 0.08 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を２時間攪拌した後に、溶液を0.5N HCl溶液で２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(450 mg)。
【０１１７】
実施例36
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化４５】
2012515743.tif 000047
【０１１８】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(50 mg)から２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した(15 mg)。
m/z  (M+H)+: 718
【０１１９】
実施例37
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化４６】
2012515743.tif 000048
【０１２０】
例36中のラセミ (2'S, 3S, 4'R)- 1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーのSFC キラル分離において、キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として得た(17 mg)。
m/z  (M+H)+: 718
【０１２１】
実施例38
中間体1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製
【化４７】
2012515743.tif 000049
【０１２２】
乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)を、LiHMDS (97 mmol, 97 mL)の1M THF溶液にAr下に室温にて添加し、次いで、5-クロロ-2-メチル-ベンズアルデヒド(15 g, 97 mm l)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド (12.3 mL, 97 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物の温度をクーリングアイスバス上で0 oCに下げた。この混合物に、トリエチルアミン(17.6 mL, 126 mmol)を一度に添加し、次いで、アセチルクロリド (9 mL, 126 mmol)のジエチルエーテル (200 mL)中の溶液を滴下して加えた。クーリングバスを取り外し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を窒素下にセライト上ですばやくろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮して、粗1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色ガムとして提供し、そしてさらなる精製なしに次の工程で用いた。
【０１２３】
実施例39
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化４８】
2012515743.tif 000050
【０１２４】
例５に記載された方法と類似的に、例３１にて調製したE/Z-3-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (2.63 g, 4.9 mmol)を、例４にて調製した1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (20 mm l)と、トルエン(20 mL)中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(600 mg)。
m/z  (M+H)+: 629
【０１２５】
実施例40
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化４９】
2012515743.tif 000051
【０１２６】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(100 mg, 0.159 mm l)、LiOH (19.87 mg, 0.8 mmol)、H2O (2 mL)及びメタノール (3 mL)の混合物を40 oCで4時間加熱した。その後、メタノールを真空により除去した。水溶液を濃塩酸の添加によりpH 1〜2に酸性化した。沈殿物をろ過により回収し、分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(50 mg)。
m/z  (M+H)+: 615
【０１２７】
実施例41
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化５０】
2012515743.tif 000052
【０１２８】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(150 mg, 0.244 mmol)及びCDI (80 mg, 0.49 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液を60 oCで２時間加熱した。その後、この溶液に、室温で２時間攪拌していたメタンスルホンアミド (231 mg, 2.44 mm l)及びNaH (78 mg, 60%, 1.95 mm l)のDMF (3 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、そして水溶液を濃HCl溶液の添加によりpH 2〜3に酸性化した。水性相をEtOAcで２回抽出した後に、合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (10 mg)。
m/z  (M+H)+: 692
【０１２９】
実施例42
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化５１】
2012515743.tif 000053
【０１３０】
室温にて、ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (400 mg, 0.58 mmol)及び無水酢酸(71 mg, 0.69 mm l)のDCM (20 mL)中の混合物に、DMAP (7 mg, 0.06 mm l)をゆっくりと添加した。混合物を２時間攪拌した後に、溶液を0.5N HCl溶液で２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (100 mg)。
【０１３１】
実施例43
キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化５２】
2012515743.tif 000054
【０１３２】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg)から２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した(15 mg)。
m/z  (M+H)+: 734
【０１３３】
実施例44
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化５３】
2012515743.tif 000055
【０１３４】
例43のラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーのSFC キラル分離において、キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として得た (15 mg)。
m/z  (M+H)+: 734
【０１３５】
実施例45
中間体2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステルの調製
【化５４】
2012515743.tif 000056
【０１３６】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (15 g, 0.1 m l)、2-ブロモ-ペンタン酸エチルエステル(27 g, 0.13 m l)及びK2CO3 (27 g, 0.2 mol)のDMF (100 mL)中の混合物を140 oCで１時間加熱した。室温への冷却後、混合物を水中に注ぎ、そして水性相をEtOAcにより３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した (24 g)。
【０１３７】
実施例46
中間体2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステルの調製
【化５５】
2012515743.tif 000057
【０１３８】
2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ペンタン酸ペンタン酸エチルエステル(15 g, 53 mmol)、エチレングリコール (25 mL, 440 mmol)及びp-トルエンスルホン酸(0.8 g, 4.65 mmol)のトルエン (150 mL)中の混合物を、水を除去するために取り付けられたディーンスタークトラップにより還流させた。３時間後に、反応物を冷却し、水、NaHCO3飽和溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮し、題記の化合物を薄黄色オイルとして提供した (16 g)。
【０１３９】
実施例47
中間体2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-2-プロピル-ペンタン酸 エチルエステルの調製
【化５６】
2012515743.tif 000058
【０１４０】
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド (26 mL, 26 mm l, THF中1 M)を、2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステル (6.6 g, 20 mm l)の60 mLの無水THF中の溶液に-78 °Cにてゆっくりと添加した。混合物を-78 °Cで30分間攪拌した後に、1-ヨードプロパン (4 mL, 40 mmol)を添加した。混合物を室温に温め、そして2時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Cl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮して、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した (5 g)。
【０１４１】
実施例48
中間体2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステルの調製
【化５７】
2012515743.tif 000059
【０１４２】
2-(4-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステル(15 g, 42 mmol)のTFA (30 mL)中の溶液を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAc及び水の間で分割した。有機相を1N NaOH 溶液、水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮し、題記の化合物を提供した (14 g)。
【０１４３】
実施例49
中間体E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステルの調製
【化５８】
2012515743.tif 000060
【０１４４】
6-クロロオキシインドール (9.3 g, 55.7 mmol)及び2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステル(14 g, 42.9 mm l)のメタノール (100 mL)中の混合物に、ピロリジン(3.3 g, 47.2 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物を80 °Cで2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を提供した (4.2 g)。
【０１４５】
実施例50
中間体E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化５９】
2012515743.tif 000061
【０１４６】
E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-プロピル-ペンタン酸エチルエステル(4.2 g, 8.8 mm l)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、室温でジ-tert-ブチル-ジカーボネート (2.2 g, 9.68 mm l)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.5 g, 4.1 mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した (2.6 g)。
【０１４７】
実施例51
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化６０】
2012515743.tif 000062
【０１４８】
例５に記載された方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.3 g, 2.3 mmol)を、例４にて調製した1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (10 mmol)と、トルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (150 mg)。
m/z  (M+H)+: 655
【０１４９】
実施例52
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化６１】
2012515743.tif 000063
【０１５０】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(130 mg, 0.198 mmol)、LiOH.H2O (1 g, 24.6 mmol)、H2O (5 mL)及びメタノール (15 mL)の混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、そしてその後、水性相を濃HCl溶液の添加によりpH 1〜2に酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮し、題記の化合物を薄黄色固形分として提供した (115 mg)。
m/z  (M+H)+: 627
【０１５１】
実施例53
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化６２】
2012515743.tif 000064
【０１５２】
室温にて、ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (200 mg, 0.32 mm l)及び無水酢酸 (40 mg, 0.38 mm l)のTHF (5 mL)中の混合物にDMAP (4 mg, 0.033 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を0.5時間攪拌した後に、溶液を濃縮しそして残留物をEtOAc中に溶解させた。有機相を0.5N HClで洗浄し、乾燥させそして濃縮し、題記の化合物を提供した(210 mg)。
【０１５３】
実施例54
キラル (2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化６３】
2012515743.tif 000065
【０１５４】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg)から２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)- 1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した (11 mg)。
m/z  (M+H)+: 669
【０１５５】
実施例55
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化６４】
2012515743.tif 000066
【０１５６】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーのSFC キラル分離において、キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として得た(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 669
【０１５７】
実施例56
中間体2-｛2-[6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-(3E)-イリデンメチル]-4-クロロ-フェノキシ｝-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化６５】
2012515743.tif 000067
【０１５８】
6-ブロモオキシインドール (10.5 g, 49.7 mmol)及び2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステル (13 g, 45.8 mm l)のメタノール (200 mL)中の混合物にピロリジン(4.1 mL, 49.7 mm l)を滴下して加えた。その後、混合物を70 °Cで2 時間加熱した。室温への冷却後、混合物をろ過しそして沈殿物を回収し、乾燥させ、題記の化合物を黄色固形分として提供した (16 g)。
【０１５９】
実施例57
中間体E/Z-6-ブロモ-3-[1-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-メト-(E)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化６６】
2012515743.tif 000068
【０１６０】
E/Z-2-｛2-[6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-(3E)-イリデンメチル]-4-クロロ-フェノキシ｝-2-エチル-酪酸メチルエステル (16 g, 33.5 mm l)のジクロロメタン (200 mL)中の溶液に、室温にて、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (8.6 g, 39 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.4 g, 3.3 mm l)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後に、溶液を1 N HC及びブラインで２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (16 g )。
【０１６１】
実施例58
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化６７】
2012515743.tif 000069
【０１６２】
例５に記載された方法と同様にして、例５７にて調製したE/Z-6-ブロモ-3-[1-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-メト-(E)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (6 g, 10 mm l)を、例４にて調製した1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (40 mm l)と、トルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (1.2 g)。
m/z  (M+H)+: 657
【０１６３】
実施例59
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化６８】
2012515743.tif 000070
【０１６４】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(1.2 g, 1.8 mmol)、LiOH.H2O (1.5 g, 36 mmol)、H2O (3 mL)及びメタノール (10 mL)の混合物を２時間還流させた。室温への冷却後、溶液を濃縮した。水性相を濃HCl溶液の添加によりpH 2〜3に酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮した。残留物をメタノールで洗浄し、題記の化合物を提供した(660 mg)。
m/z  (M+H)+: 643
【０１６５】
実施例60
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化６９】
2012515743.tif 000071
【０１６６】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (480 mg, 0.75 mm l)及びCDI (242 mg, 1.5 mm l)のDMF (5 mL)中の溶液を60 °Cで２時間加熱した。その後、この溶液に、室温にて２時間攪拌していた、メタンスルホンアミド (712 mg, 7.5 mm l)及びNaH (300 mg, 60%, 7.5 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、そして水溶液を濃HCl溶液により酸性化した。水性相をEtOAc で２回抽出した後に、合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (300 mg)。
m/z  (M+H)+: 720
【０１６７】
実施例61
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７０】
2012515743.tif 000072
【０１６８】
室温にて、ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (300 mg, 0.42 mmol)及び無水酢酸 (52 mg, 0.50 mm l)のTHF (10 mL)中の混合物に、DMAP (5 mg, 0.04 mm l)をゆっくりと添加した。混合物を２時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (300 mg)。
【０１６９】
実施例62
キラル (2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７１】
2012515743.tif 000073
【０１７０】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg)から２つのエナンチオマーの分離をキラルSFCにより行い、キラル (2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した (10 mg)。
m/z  (M+H)+: 762
【０１７１】
実施例63
キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７２】
2012515743.tif 000074
【０１７２】
例62のラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg)からの２つのエナンチオマーのSFCキラル分離において、キラル(2'R, 3R, 4'S)-1-アセチル-6-ブロモ-4'-[5-クロロ-2- (1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として得た (10 mg)。
m/z  (M+H)+: 762
【０１７３】
実施例64
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-(2-エチル-ブチリル)-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７３】
2012515743.tif 000075
【０１７４】
室温にて、例34のラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (680 mg, 1 mm l)及びDMAP (183 mg, 1.5 mm l)のTHF (10 mL)中の混合物に、2-エチル-ブチリルクロリド (200 mg, 1.5 mm l)をゆっくりと添加した。混合物を１時間攪拌した後に、溶液を濃縮しそして残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を提供した(500 mg)。
【０１７５】
実施例65
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソブチリルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７４】
2012515743.tif 000076
【０１７６】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (680 mg, 1 mmol)及びDMAP (183 mg, 1.5 mm l)のTHF (10 mL)中の混合物に、イソブチリルクロリド (127 mg, 1.2 mm l)をゆっくりと添加した。混合物を２時間攪拌した後に、溶液を濃縮しそして残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を提供した (450 mg)。
【０１７７】
実施例66
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７５】
2012515743.tif 000077
【０１７８】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (68 mg, 0.1 mmol)及び無水プロピオン酸 (15.6 mg, 0.12 mm l)のTHF (2 mL)中の混合物に、DMAP (1 mg, 0.008 mm l)をゆっくりと添加した。混合物を４時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。その後、メタノールを添加しそして沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を提供した(58 mg)。
【０１７９】
実施例67
キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７６】
2012515743.tif 000078
【０１８０】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (30 mg)からの２つのエナンチオマーの分離をキラル SFCにより行い、キラル(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 732
【０１８１】
実施例68
キラル(2'R, 3R, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７７】
2012515743.tif 000079
【０１８２】
例67のラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (30 mg)からの２つのエナンチオマーのSFCキラル分離において、キラル(2'R, 3R, 4'S)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロピオニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンを白色固形分として得た(10 mg)。
m/z  (M+H)+: 732
【０１８３】
実施例69
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソプロポキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７８】
2012515743.tif 000080
【０１８４】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mmol)及びイソプロピルクロロホルメート (0.48 mL, 0.48 mmol)のTHF (0.5 mL)中の混合物にDMAP (99 mg, 0.81 mmol)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を提供した(36 mg)。
【０１８５】
実施例70
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化７９】
2012515743.tif 000081
【０１８６】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mm l)及び2-メトキシエチルクロロホルメート (15.3 mg, 0.11 mm l)のTHF (1 mL)中の混合物に、DMAP (27 mg, 0.22 mm l)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(29 mg)。
【０１８７】
実施例71
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-イソブトキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化８０】
2012515743.tif 000082
【０１８８】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mmol)及びイソブチルクロロホルメート (20 mg, 0.147 mmol)のTHF (1 mL)中の混合物にDMAP (27 mg, 0.22 mmol)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(30 mg)。
【０１８９】
実施例72
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-ヘキシルオキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化８１】
2012515743.tif 000083
【０１９０】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン(50 mg, 0.074 mm l)及びヘキシルクロロホルメート (24 mg, 0.146 mm l)のTHF (1 mL)中の混合物に、DMAP (27 mg, 0.22 mm l)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(25 mg)。
【０１９１】
実施例73
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-(2,2-ジメチル-プロポキシカルボニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化８２】
2012515743.tif 000084
【０１９２】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mmol)及びネオペンチルクロロホルメート (22 mg, 0.146 mm l)のTHF (1 mL)中の混合物にDMAP (27 mg, 0.22 mm l)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg)。
【０１９３】
実施例74
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-(2-フルオロ-エトキシカルボニル)-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化８３】
2012515743.tif 000085
【０１９４】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mm l)及びネオペンチルクロロホルメート(18 mg, 0.143 mm l)のTHF (1 mL)中の溶液にDMAP (27 mg, 0.22 mm l)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(15 mg)。
【０１９５】
実施例75
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-1-エトキシカルボニル-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化８４】
2012515743.tif 000086
【０１９６】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mm l)及びエチルクロロホルメート (16 mg, 0.148 mm l)のTHF (1 mL)中の混合物にDMAP (27 mg, 0.22 mm l)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(42 mg)。
【０１９７】
実施例76
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化８５】
2012515743.tif 000087
【０１９８】
室温にて、例34にて調製したラセミ (2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mm l)及びメチルクロロカーボネート (14 mg, 0.149 mm l)のTHF (1 mL)中の混合物にDMAP (27 mg, 0.22 mm l)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(8 mg)。
【０１９９】
実施例77
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-プロポキシカルボニルスピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化８６】
2012515743.tif 000088
【０２００】
室温にて、例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mm l)及びプロピルクロロカーボネート (22 mg, 0.18 mm l)のTHF (1 mL)中の混合物にDMAP (27 mg, 0.22 mm l)をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(9 mg)。
【０２０１】
実施例78
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,6'-ジオキソ-2,3-ジヒドロスピロ[インドール-3,3'-ピペリジン]-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化８７】
2012515743.tif 000089
【０２０２】
例34にて調製したラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (50 mg, 0.074 mmol)のジクロロメタン (2 mL)中の溶液に、室温にて、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (24 mg, 0.11 mm l)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (20 mg, 0.164 mm l)を添加した。1時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、そして残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した(30 mg)。
【０２０３】
実施例79
中間体E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-エチル-酪酸メチルエステルの調製
【化８８】
2012515743.tif 000090
【０２０４】
6-クロロ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドル-2-オン(500 mg, 2.7 mm l)及び2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-エチル-酪酸メチルエステル(844 mg, 2.97 mm l) (CGENETECH)のメタノール (5 mL)中の混合物に、ピロリジン (95 mg, 1.35 mm l) を滴下して加えた。その後、混合物を70 °Cで1時間加熱した。室温への冷却後、混合物をEtOAc及び希HClの間で分割した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮し、粗生成物を赤黄色固形分として提供し、それをさらなる精製を行わずに次の工程での反応のために用いた。
【０２０５】
実施例80
中間体E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-ベンジリデン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化８９】
2012515743.tif 000091
【０２０６】
E/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-エチル-酪酸メチルエステル (1.22 g, 2.7 mm l)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液に、室温にて、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート (0.7 g, 3.24 mm l)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.05 g, 0.41 mm l)を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(1.4 g)。
【０２０７】
実施例81
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化９０】
2012515743.tif 000092
【０２０８】
例５に記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メトキシカルボニル-プロポキシ)-ベンジリデン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.4 g, 2.5 mm l)を、例４にて調製した1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリオキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン (8 mmol)と、トルエン (8 mL)中で反応させ、題記の化合物を提供した (300 mg)。
m/z  (M+H)+: 631
【０２０９】
実施例82
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化９１】
2012515743.tif 000093
【０２１０】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (120 mg, 0.19 mm l)、LiOH.H2O (140 mg, 3.3 mm l)、H2O (1.25 mL)及びメタノール (3.75 mL)の混合物を80 °Cで1時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を0.5 N HClの添加により酸性化し、そしてEtOAc及び水の間で分割した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮し、粗生成物を提供し、それをさらなる精製を行わずに次の工程での反応のために用いた。
m/z  (M+H)+: 617
【０２１１】
実施例83
中間体ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化９２】
2012515743.tif 000094
【０２１２】
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (100 mg, 0.16 mmol)及びCDI (123 mg, 0.64 mm l)のDMF (3 mL)中の溶液を75 °Cで3時間加熱した。その後、この溶液に、室温にて２時間攪拌していた、メタンスルホンアミド (144 mg, 1.5 mmol)及びNaH (53 mg, 60%, 1.3 mm l)のDMF (1.5 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温で20分間攪拌した後に、それを水中に注ぎ、そして水溶液を希HCl溶液で酸性化した。水性相をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させそして濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムにより精製し、題記の化合物を提供した (50 mg)。
m/z  (M+H)+: 694
【０２１３】
実施例84
ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-1-アセチル-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオンの調製
【化９３】
2012515743.tif 000095
【０２１４】
室温にて、ラセミ(2'S, 3S, 4'R)-6-クロロ-4'-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2'-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3'-ピペリジン]-2,6'(1H)-ジオン (30 mg, 0.043 mm l)及び無水酢酸 (13 mg, 0.13 mm l)のTHF(5 mL)中の混合物にDMAP (4.9 mg, 0.04 mm l)をゆっくりと添加した。混合物を0.5時間攪拌した後に、溶液を0.5N HCl溶液にて２回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥させそして濃縮して、題記の化合物を提供した(20 mg)。
【国際調査報告】
2012515743.tif 000098
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