(57)【要約】  本発明は、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（ＢＡＣＥ）を阻害し、ＢＡＣＥが関与するアルツハイマー病のような疾患の治療に有用であり得る置換イソキノリン誘導体、医薬的に許容可能なその塩、及びそのような化合物又は塩の互変異性体に関するものである。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにＢＡＣＥが関与するそのような疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩である化合物：
【化１】
2012525389.tif 000017
式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は：
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  −ハロ、
ｃ）  −Ｒａ、
ｄ）  −Ｊ１−Ｒｂ、
ｅ）  −アルキレン−Ｊ２−Ｒｂ、
ｆ）  −Ｊ１−アルキレン−Ｊ２−Ｒｂ、
ｇ）  −Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｈ）  −アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｉ）  −Ｊ１−アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｊ）  −Ｎ（−アルキレン−Ｒｆ）（−アルキレン−Ｒｇ）、
ｋ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｌ）  −ＣＯ２−Ｒｄ、
ｍ）  −ＳＯ２−アルキル、
ｎ）  −ＳＯ２−ＯＲｄ、
ｏ）  −ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｐ）  −Ｊ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｑ）  −Ｊ２−アルキレン−ＣＯ２Ｒｄ、
ｒ）  −Ｊ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｓ）  −Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−アルキル、
ｔ）  −Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−ＯＲｄ、及び
ｕ）  −Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、アルキレン基はＲｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｊ１は−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｓ−から成る群より選択され、
Ｊ２は直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｓ−から成る群より選択され；
Ｒ１及びＲ４は：
ａ）  −水素、
ｂ）  −ハロ、
ｃ）  −アルキル、
ｄ）  −ハロアルキル、
ｅ）  −Ｏ−アルキル、及び
ｆ）  −Ｏ−ハロアルキル、
から成る群より独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は：
ａ）  −水素、
ｂ）  −ハロ、
ｃ）  −アルキル、
ｄ）  −ハロアルキル、
ｅ）  −Ｏ−アルキル、
ｆ）  −Ｏ−ハロアルキル、及び
ｇ）  −Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２、
から成る群より独立して選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは−Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２であり、
Ｌ２は直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（Ｒ６）−から成る群より選択され、Ｒ６は−Ｄ３−Ｇ３であり、
Ｄ３は直接結合、−アルキレン−、及び−アルケニレン−から成る群より選択され、
Ｇ３は−フェニル及び−シクロアルキルから成る群より選択され、ここで、フェニル基及びシクロアルキル基は、−ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−フェニル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｄ２は直接結合、−アルキレン−、及び−アルケニレン−から成る群より選択され、
Ｇ２は−フェニル及び−シクロアルキルから成る群より選択され、ここで、フェニル基及びシクロアルキル基は、−ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−フェニル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、−ハロアルキル、−アルキル、−アルキレン−Ｊ３−Ｒｄ、−アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキレン−ＣＯ２Ｒｄ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−アルキレン−ＳＯ２−アルキル、−アルキレン−ＳＯ２−ＯＲｄ、及び−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群より選択され、ここで、Ｊ３は直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｓ−から成る群より選択され；
Ｒａはアルキル、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、及びピロリジン−３−イルから成る群より選択され、ここで、アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基、ピペリジン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、及びピロリジン−３−イル基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは水素、アルキル、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、及びピロリジン−３−イルから成る群より選択され、ここで、アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基、ピペリジン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、及びピロリジン−３−イル基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃはハロ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、及び−Ｏ−アルキレン−フェニルから成る群より選択され；
Ｒｄ及びＲｅは水素、アルキル、フェニル、及びシクロアルキルから成る群より独立して選択され、ここで、アルキル基、フェニル基、及びシクロアルキル基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はＲｄ及びＲｅはそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは一緒になって式−（ＣＲｆＲｇ）ｓ−Ｘ１−（ＣＲｆＲｇ）ｔ−を有し、ｓ及びｔは独立して１、２、又は３であり、ｓとｔとの合計は３又は４に等しく、Ｘ１は直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ１３−から成る群より選択され、Ｒ１３は水素又はアルキルであり；そして
Ｒｆ及びＲｇは水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、及び−Ｏ−アルキレン−フェニルから成る群より独立して選択され、ここで、アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ１３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が全て水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ４が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３のうちの１つが−Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２であり、ここで、Ｌ２は−Ｏ−であり、Ｄ２は直接結合又は−アルキレン−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄ２が−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ２がフェニルであり、ここで、フェニル基は−ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−フェニル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ２が−フェニルであり、ここで、フェニル基は置換されていない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ２が−フェニルであり、ここで、フェニル基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は−ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−フェニル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は置換されていない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ２がシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医学的に有効な活性成分を更に含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は組成物をヒトへ投与することを含む、アルツハイマー型認知症の治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は組成物をヒトへ投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は組成物をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを低下させる方法。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は組成物をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてＢＡＣＥと生理的リガンドとの相互作用を阻害する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は組成物をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてα−分泌経路を増加させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）及びＰＣＴ第８条（１）に基づいて、２００９年４月２７日出願の米国仮特許出願第６１／１７３，１７６号に対し、優先権を主張する。
【０００２】
本明細書は、米国仮特許出願第６１／１７３，１７６号の全体を、本明細書に完全に記載されているかのように援用する。
発明の背景
発明の分野
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（ＢＡＣＥ）であるβ−セクレターゼの阻害剤として有用な置換イソキノリン誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
アルツハイマー病は、脳内におけるβ−アミロイド（Ａβ）の細胞外斑の形態での異常な沈着、及び細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド蓄積速度は、Ａβ形成速度、凝集速度、及び脳からの放出速度の組み合わせである。アミロイド斑の主要構成成分は４ｋＤのアミロイドタンパク質（βＡ４；Ａβ、β−タンパク質、及びβＡＰとも称される）であり、これは、より大きいサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解産物であることが一般に認められている。
【０００４】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）は６９５〜７７０アミノ酸の糖タンパク質であり、末梢組織における神経細胞及びグリア細胞で発現される。ＡＰＰは、大きい細胞外ドメイン、膜貫通領域、及び短い細胞質尾部を有する受容体様構造を有する。Ａβは３９〜４２アミノ酸のペプチドであり、ＡＰＰ細胞外ドメインの一部を構成し、ＡＰＰ膜貫通ドメインまで部分的に伸びている。
【０００５】
ＡＰＰを膜から放出し、可溶性の短鎖型ＡＰＰ（ｓＡＰＰ）を産生する少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。ＡＰＰ及びその断片を膜から放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と呼ばれる。大部分のｓＡＰＰは、Ａβタンパク質内を切断してｓＡＰＰαを放出し、完全なＡβの放出を妨げる推定α−セクレターゼにより放出される。ごく一部のｓＡＰＰは、ＡＰＰのＮＨ２末端付近を切断し、完全なＡβドメインを含有するＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生するβ−セクレターゼにより放出される。
【０００６】
したがって、β−セクレターゼ、即ちアミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、アルツハイマー病に特徴的な、ＡＰＰの異常な切断、Ａβの産生、そしてβ−アミロイド斑の脳内蓄積をもたらす。更に、ＡＰＰのβ−セクレターゼによるプロセシングは、Ａβ産生における律速段階であると考えられている。したがって、ＢＡＣＥを阻害できる治療剤は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【０００７】
本発明の化合物は、ＢＡＣＥの活性を阻害し、したがって不溶性Ａβの形成を妨げるか又は形成速度を低下させることによるアルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，３５６，１０８号
【特許文献２】米国特許第４，１６６，４５２号
【特許文献３】米国特許第４，２６５，８７４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６（２）、１９７７、１−１９
【発明の概要】
【００１０】
発明の簡潔な概要
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（ＢＡＣＥ）を阻害し、したがってＢＡＣＥが関与するアルツハイマー病のような疾患の治療に有用であり得る置換イソキノリン誘導体に係るものである。また、本発明は、置換イソキノリン誘導体を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物及び医薬組成物の、ＢＡＣＥが関与する疾患の治療における使用に係るものである。
【００１１】
１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、及び当該化合物又は塩の互変異性体を提供するものであり、個々の置換基のアイデンティティーは、以下に更に詳細に記載される。
【００１２】
【化１】
2012525389.tif 000002
【００１３】
他の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、及び当該化合物又は塩の互変異性体の製造方法を提供するものである。
他の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体を含む医薬組成物を提供するものである。１つの態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体、及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含む。他の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体を含む医薬組成物の製造方法を提供するものである。
【００１４】
他の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体を含む医薬組成物を、疾患、障害、又は病態を有する対象へ投与することを含む治療方法を提供するものである。
【００１５】
他の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体を含む医薬組成物を、疾患、障害、若しくは病態を有する対象へ、又は疾患、障害、若しくは病態を有する危険性のある対象へ投与することを含む、治療方法を提供するものであり、疾患、障害、又は病態は：アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢又は末梢のアミロイド病から成る群より選択される。
【００１６】
本発明の更なる特徴を以下に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
以下の定義は、規定の用語を明確にすることを意図するものである。本明細書で用いる特定の用語が具体的に規定されていない場合に、その用語は曖昧であるとみなすべきではない。むしろ、そのような規定されていない用語は、本発明に係る技術分野において熟練した技術を有する者にとって平易な通常の意味にしたがい解釈されるべきである。
【００１８】
本明細書において、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分岐鎖の炭化水素を表し、本明細書に更に記載するように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、及び２−エチルヘキシルが挙げられる。
【００１９】
本明細書を通して用いられるように、アルキル基における炭素原子数は、「Ｃｘ−ｙアルキル」といった表現で表され、これはｘ個以上ｙ個以下の炭素原子を含有する本明細書に規定するようなアルキル基を表す。したがって、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素を有する上記のようなアルキル鎖を表し、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。更に、本明細書において、「低級アルキル」という用語は、１個以上６個以下の炭素原子を有する本明細書に規定するようなアルキル基を表す。
【００２０】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素ラジカルを表し、本明細書に更に記載するように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、及び２−メチル−ｎ−プロピレンが挙げられる。
【００２１】
本明細書を通して用いられるように、アルキレン基における炭素原子数は、「Ｃｘ−ｙアルキレン」といった表現で表され、これはｘ個以上ｙ個以下の炭素原子を含有する本明細書に規定するようなアルキレン基を表す。したがって、Ｃ１−４アルキレンは、１〜４個の炭素を有する上記のようなアルキレン鎖を表し、例えば、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、及び２−メチル−ｎ−プロピレンが含まれる。
【００２２】
本明細書において、「アルケニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し且つ１以上の炭素−炭素２重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素ラジカルを表し、本明細書に更に記載するように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「アルケニレン」の例としては、限定されるものではないが、ビニレン、アリレン、及び２−プロペニレンが挙げられる。
【００２３】
本明細書を通して用いられるように、アルケニレン基における炭素原子数は、「Ｃｘ−ｙアルケニレン」といった表現で表され、これはｘ個以上ｙ個以下の炭素原子を含有する本明細書に規定するようなアルケニレン基を表す。したがって、Ｃ１−４アルケニレンは、１〜４個の炭素を有する上記のようなアルケニレン鎖を表し、例えば、限定されるものではないが、ビニレン、アリレン、及び２−プロペニレンが含まれる。
【００２４】
本明細書において、「アルキニレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有し且つ少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素ラジカルを表し、本明細書に更に記載するように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「アルキニレン」の例としては、限定されるものではないが、エチニレン及びプロピニレンが挙げられる。
【００２５】
本明細書を通して用いられるように、アルキニレン基における炭素原子数は、「Ｃｘ−ｙアルキニレン」といった表現で表され、これはｘ個以上ｙ個以下の炭素原子を含有する本明細書に規定するようなアルキニレン基を表す。したがって、Ｃ１−４アルキニレンは、１〜４個の炭素を有する上記のようなアルキニレン鎖を表し、例えば、限定されるものではないが、エチニレン及びプロピニレンが含まれる。
【００２６】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２員環状炭化水素環を表し、本明細書に更に記載するように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「シクロアルキル」という用語には、芳香環を含有する環系は含まれないが、１以上の不飽和度を有する環系は含まれる。本明細書に用いられる「シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボルニル、２−ノルボルニル、７−ノルボルニル、１−アダマンチル、及び２−アダマンチルが挙げられる。
【００２７】
本明細書を通して用いられるように、シクロアルキル基における炭素原子数は、「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」といった表現で表され、これはｘ個以上ｙ個以下の炭素原子を含有する本明細書に規定するようなシクロアルキル基を表す。類似の術語が他の用語及び範囲に同様に適用される。したがって、Ｃ３−１０シクロアルキルは、３〜１０個の炭素を有する上記のようなシクロアルキル基を表し、例えば、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボルニル、２−ノルボルニル、７−ノルボルニル、１−アダマンチル、及び２−アダマンチルが含まれる。
【００２８】
本明細書において、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１個以上のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、又は三環式環系を表す。そのような「複素環」基又は「ヘテロシクリル」基は、本明細書に更に記載するように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語には、芳香環を含有する環系は含まれないが、１以上の不飽和度を有する環系は含まれる。ヘテロ原子の例としては、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子が挙げられ、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物、及び硫黄二酸化物が含まれる。環系における炭素原子も場合により酸化されて、２−オキソ−ピロリジン−１−イル又は２−オキソ−ピペリジン−１−イルのような複素環を形成することができる。典型的には、環は３〜１２員環である。そのような環は、１個以上の他の複素環又はシクロアルキル環と融合していてもよい。本明細書に用いられる「複素環」基又は「ヘテロシクリル」基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが挙げられ、結合が化学的に実行可能である限り、結合は環上のいかなる点で生ずることもできる。したがって、例えば「モルホリン」は、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、及びモルホリン−４−イルを表すことができる。
【００２９】
本明細書において、「複素環」又は「ヘテロシクリル」が可能な置換基として挙げられる場合、「複素環」基又は「ヘテロシクリル」基は、その点における結合が化学的に実行可能である範囲で炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介して結合することができる。例えば、「ヘテロシクリル」には、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、及びピロリジン−３−イルが含まれる。「複素環」基又は「ヘテロシクリル」基が窒素原子を環中に含有する場合、窒素原子を介した結合は、もう一つの方法として、環の名称に「−イノ」といった接尾語を用いることにより示すことができる。例えばピロリジノはピロリジン−１−イルを表す。
【００３０】
本明細書において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、１回以上ハロゲンで置換された本明細書に規定するようなアルキル基を表す。本明細書に用いられる分岐鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、独立して１個以上のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−ＣＦ２Ｃｌのような基を含むと解釈されるべきである。
【００３１】
本明細書において、「アリール」という用語は、６〜１０員環状芳香族炭化水素を表し、本明細書に更に記載するように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書における「アリール」基の例としては、限定されるものではないが、フェニル及びナフチルが挙げられる。本明細書において、「アリール」という用語には、フェニル基又はナフチル基が１〜３個の非芳香族飽和又は不飽和炭素環と融合していてもよい環系も含まれる。例えば「アリール」には、芳香環にも非芳香環にも結合が可能なインデンのような環系が含まれる。
【００３２】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、置換されていてもよい５〜１４員単環式又は多環式環系を表し、これは少なくとも１つの芳香環を含有し且つ１個以上のヘテロ原子も含有する。そのような「ヘテロアリール」基は、本明細書に更に記載するように置換されていてもよく、多重置換も認められる。少なくとも１つの芳香環及び少なくとも１つの非芳香環を含有する多環式「ヘテロアリール」基では、芳香環はヘテロ原子を含有する必要はない。したがって、例えば、本明細書に用いられる「ヘテロアリール」にはインドリニルが含まれる。更に、結合点は、結合点を含有する環が芳香環であるか又はヘテロ原子を含有するかに関係なく、環系内のいずれの環でもよい。したがって、例えば、本明細書に用いられる「ヘテロアリール」には、インドリン−１−イル、インドリン−３−イル、及びインドリン−５−イルが含まれる。ヘテロ原子の例としては、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子が挙げられ、実行可能であればＮ−酸化物、硫黄酸化物、及び硫黄二酸化物が含まれる。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定されるものではないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プテリジニル、及びフェナジニルが挙げられ、結合は化学的に実行可能である限り環上のいかなる点で生ずることもできる。したがって、例えば、「チアゾリル」は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イルを表す。
【００３３】
本明細書において、「ヘテロアリール」が可能な置換基として挙げられる場合、「ヘテロアリール」基は、その点における結合が化学的に実行可能である範囲で、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介して結合することができる。
【００３４】
本明細書において、「直接結合」という用語は、構造的可変物の特定の一部である場合、「直接結合」とみなされる可変物に隣接している（先行及び後続）置換基の直接連結を表す。２個以上の連続した可変物がそれぞれ「直接結合」として特定される場合、それら２個以上の連続して特定された「直接結合」に隣接している（先行及び後続）それらの置換基は直接連結している。
【００３５】
本明細書において、「置換された」という用語は、指定された部分の１個以上の水素の、命名された置換基による置換を表し、特に明記しない限り多重置換も認められる。但し、置換が安定な又は化学的に実行可能な化合物を生ずることを条件とする。安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の条件の非存在下で約−８０℃〜約＋４０℃の温度に少なくとも１週間維持しても化学構造が実質的に変化しない化合物であるか、又は患者への治療的若しくは予防的投与に有用であるようにその完全性を十分長く維持する化合物である。本明細書において、「１個以上の…で置換された」又は「１回以上…で置換された」といった表現は、利用可能な結合部位数に基づいて可能な１個〜最大数の置換基に等しい置換基数を表す。但し、上記安定性及び化学的実行可能性の条件を満たすことを条件とする。
【００３６】
本明細書において、表された各種官能基は、ハイフン又はダッシュ（−）若しくはアスタリスク（＊）を有する官能基において結合点を有することが理解されるであろう。換言すれば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の場合、結合点は左端のＣＨ２基であることが理解されるであろう。置換基がアスタリスク又はダッシュなしで挙げられる場合、その結合点は当業者が一般にその基と関連付ける結合点である。例えば「メチル」は、メチル基とは何か一般的に理解される意味に一致する−ＣＨ３である。
【００３７】
可変物がいずれか１つの構成要素（例えばＲａ）又は複数の構成要素において１回以上生ずる場合、それぞれの発生におけるその定義は、他の全ての発生におけるその定義から独立している。
【００３８】
本明細書において、複数原子の２価の種は左から右へ読むべきである。例えば、明細書又は特許請求の範囲がＡ−Ｄ−Ｅを挙げ、Ｄが−ＯＣ（Ｏ）−として規定されている場合、Ｄを置き換えて得られる基はＡ−ＯＣ（Ｏ）−Ｅであり、Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｅではない。
【００３９】
本明細書において、「場合により」という用語は、その後に記載されるイベントが生じても生じなくてもよいことを意味する。
本明細書において、「投与する」又は「投与すること」は、対象へ化合物又は組成物を導入することのような導入を意味する。この用語は特定の送達様式に限定されるものではなく、例えば皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、嚢内送達、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、及び直腸送達を含むことができる。更に、送達様式に応じて、例えばヘルスケアの専門家（例えば医師、看護士など）、薬剤師、又は対象（即ち自己投与）を含めたさまざまな個人により投与を行うことができる。
【００４０】
本明細書において、「治療する」又は「治療すること」又は「治療」は、疾患、障害、又は病態の性質、及びその特徴的な症状に応じて：疾患、障害、又は病態の進行を遅延させること；疾患、障害、又は病態を制御すること；疾患、障害、又は病態の発症を遅延させること；疾患、障害、又は病態に特徴的な１以上の症状を改善させること；あるいは疾患、障害、若しくは病態、又はそれらに特徴的な症状の再発を遅延させること、のうちの１つ以上を表すことができる。
【００４１】
本明細書において、「対象」は哺乳類を表し、例えば、限定されるものではないが、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、並びにチンパンジー、ゴリラ、及びアカゲザルのような霊長類を表す。１つの態様では、「対象」はヒトである。他の態様では、「対象」は、疾患、障害、又は病態に特徴的な１以上の症状を呈するヒトである。他の態様では、「対象」は、ＢＡＣＥが関与する疾患、障害、又は病態を有するヒトである。「対象」という用語は、病院、診療所、又は研究施設に対して何らかの特定の立場（例えば投与される患者、研究の被験者などとして）を有する者である必要はない。
【００４２】
本明細書において、「化合物」という用語には、遊離酸、遊離塩基、及びそれらの塩が含まれる。したがって、「態様１の化合物」又は「請求項１の化合物」のような表現は、態様１又は請求項１に包含される遊離酸、遊離塩基、及びそれらの塩を表すことが意図される。
【００４３】
本明細書において、「置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体」は、以下に詳細に記載されるような、式（Ｉ）で表される２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  カルボン酸ベンズイミダゾール−２−イルアミド又は３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  カルボン酸ベンズイミダゾール−２−イルアミドの誘導体を表す。
【００４４】
本明細書において、「医薬組成物」という用語は、例えば経口的に、局部的に、非経口的に、吸入噴霧により、又は直腸的に、慣用の非毒性担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクルなどを含有する単位用量製剤で、哺乳類宿主へ投与することができる組成物を表示するために用いられる。本明細書において、「非経口」という用語には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、嚢内注射、又は注入技術によるものが含まれる。
【００４５】
本明細書において、本発明の化合物又は塩に関連して用いられる「互変異性体」という用語は、以下に示すように、置換ベンズイミダゾール基に関して形成することができる互変異性体を表す。
【００４６】
【化２】
2012525389.tif 000003
【００４７】
本発明には、そのような互変異性体の全て、並びにそれらの作製方法及び使用方法が含まれる。本明細書を通して、化学式が（一般式もそうでないものも）、１位が置換されていない１Ｈ−ベンズイミダゾール部分を有する化合物を開示する場合（真上に示される左端の構造で説明されるように）、その化学式は、ベンズイミダゾール部分が互変異性化を経て真上に示される他の２つのベンズイミダゾール互変異性体のいずれかを形成している以外は同一である化合物も黙示的に開示する。したがって、「式（Ｉ）の化合物の互変異性体」といった表現は、式（Ｉ）のＲ５基が水素であり、当該互変異性体が真上に記載される互変異性化の関係にしたがって式（Ｉ）の化合物に関連する、式（Ｉ）の化合物を表す。
【００４８】
本明細書において、「ＢＡＣＥ阻害剤」又は「ＢＡＣＥの阻害剤」という用語は、ＢＡＣＥと相互作用してその酵素活性を阻害することが可能な、本明細書に規定するような構造を有する化合物を示すために用いられる。ＢＡＣＥ酵素活性を阻害することは、ＢＡＣＥによるペプチド又はタンパク質の切断能を低下させることを意味する。ペプチド又はタンパク質はＡＰＰであり得、ＢＡＣＥ阻害剤は、ＡＰＰのＮＨ２末端付近でＡＰＰを切断して完全なＡβドメインを含有するＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生するＢＡＣＥの能力を低下させることができる。各種態様では、そのようなＢＡＣＥ活性の低下は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％である。各種態様では、ＢＡＣＥの酵素活性の低下に必要とされるＢＡＣＥ阻害剤の濃度は、約３０μＭ未満、約１０μＭ未満、又は約１μＭ未満である。
【００４９】
本明細書において、「医薬組成物」という用語は、例えば経口的に、局部的に、非経口的に、吸入噴霧により、又は直腸的に、慣用の非毒性担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクルなどを含有する単位用量製剤で、哺乳類宿主へ投与することができる組成物を表示するために用いられる。本明細書において「非経口」という用語には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、嚢内注射、又は注入技術によるものが含まれる。
【００５０】
本明細書において、「医薬的に許容可能な担体」、「医薬的に許容可能な希釈剤」、及び「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないことを必要とする担体、希釈剤、又は賦形剤を意味する。
【００５１】
また、本発明の範囲に含まれるのは、式（Ｉ）で表される化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体の個々の鏡像異性体、及び全体的な又は部分的なそれらのラセミ混合物である。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、医薬的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは塩の互変異性体の個々の鏡像異性体、及び１つ以上の立体中心が反転しているそれらのジアステレオ異性体との混合物もカバーする。特に明記しない限り、本明細書に表現される構造は、１種以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素原子の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃに富んだ炭素による炭素原子の置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５２】
いくつかの側面では、本発明は、置換イソキノリン誘導体、置換イソキノリン誘導体を含む医薬組成物、置換イソキノリン誘導体の作製方法、置換イソキノリン誘導体を含む医薬組成物の作製方法、及び置換イソキノリン誘導体又は置換イソキノリン誘導体を含む医薬組成物の使用方法、特にＢＡＣＥの酵素活性に関連し得るアルツハイマー病のような疾患、障害、又は病態を治療するための使用方法に関するものである。
【００５３】
第１の側面では、本発明は、置換イソキノリン誘導体、医薬的に許容可能なその塩、及び当該化合物又は塩の互変異性体を提供する。そのような化合物、塩、又はそれらの互変異性体は、以下でより詳細に考察するように、ＢＡＣＥのタンパク質分解活性の低下に有用である。
【００５４】
第１の態様（則ち態様１）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩を提供するものであり：
【００５５】
【化３】
2012525389.tif 000004
【００５６】
式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は：
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  −ハロ、
ｃ）  Ｒａ、
ｄ）  −Ｊ１−Ｒｂ、
ｅ）  −アルキレン−Ｊ２−Ｒｂ、
ｆ）  −Ｊ１−アルキレン−Ｊ２−Ｒｂ、
ｇ）  −Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｈ）  −アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｉ）  −Ｊ１−アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｊ）  −Ｎ（−アルキレン−Ｒｆ）（−アルキレン−Ｒｇ）、
ｋ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｌ）  −ＣＯ２−Ｒｄ、
ｍ）  −ＳＯ２−アルキル、
ｎ）  −ＳＯ２−ＯＲｄ、
ｏ）  −ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｐ）  −Ｊ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｑ）  −Ｊ２−アルキレン−ＣＯ２Ｒｄ、
ｒ）  −Ｊ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
ｓ）  −Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−アルキル、
ｔ）  −Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−ＯＲｄ、及び
ｕ）  −Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、アルキレン基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｊ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｓ−から成る群より選択され、
Ｊ２は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｓ−から成る群より選択され；
Ｒ１及びＲ４は：
ａ）  −水素、
ｂ）  −ハロ、
ｃ）  −アルキル、
ｄ）  −ハロアルキル、
ｅ）  −Ｏ−アルキル、及び
ｆ）  −Ｏ−ハロアルキル、
から成る群より独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は：
ａ）  −水素、
ｂ）  −ハロ、
ｃ）  −アルキル、
ｄ）  −ハロアルキル、
ｅ）  −Ｏ−アルキル、
ｆ）  −Ｏ−ハロアルキル、及び
ｇ）  −Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２、
から成る群より独立して選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは−Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２であり、
Ｌ２は直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（Ｒ６）−から成る群より選択され、Ｒ６は−Ｄ３−Ｇ３であり、
Ｄ３は直接結合、−アルキレン−、及び−アルケニレン−から成る群より選択され、
Ｇ３は−フェニル及び−シクロアルキルから成る群より選択され、ここで、フェニル基及びシクロアルキル基は、−ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−フェニル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｄ２は直接結合、−アルキレン−、及び−アルケニレン−から成る群より選択され、
Ｇ２は−フェニル及び−シクロアルキルから成る群より選択され、ここで、フェニル基及びシクロアルキル基は、−ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−フェニル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、−ハロアルキル、−アルキル、−アルキレン−Ｊ３−Ｒｄ、−アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキレン−ＣＯ２Ｒｄ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−アルキレン−ＳＯ２−アルキル、−アルキレン−ＳＯ２−ＯＲｄ、及び−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群より選択され、ここで、Ｊ３は直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｓ−から成る群より選択され；
Ｒａはアルキル、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、及びピロリジン−３−イルから成る群より選択され、ここで、アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基、ピペリジン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、及びピロリジン−３−イル基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは水素、アルキル、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、及びピロリジン−３−イルから成る群より選択され、ここで、アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基、ピペリジン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、及びピロリジン−３−イル基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃはハロ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、及び−Ｏ−アルキレン−フェニルから成る群より選択され；
Ｒｄ及びＲｅは水素、アルキル、フェニル、及びシクロアルキルから成る群より独立して選択され、ここで、アルキル基、フェニル基、及びシクロアルキル基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はＲｄ及びＲｅはそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは一緒になって式−（ＣＲｆＲｇ）ｓ−Ｘ１−（ＣＲｆＲｇ）ｔ−を有し、ｓ及びｔは独立して１、２、又は３であり、ｓとｔとの合計は３又は４に等しく、Ｘ１は直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ１３−から成る群より選択され、Ｒ１３は水素又はアルキルであり；そして
Ｒｆ及びＲｇは水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、及び−Ｏ−アルキレン−フェニルから成る群より独立して選択され、ここで、アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基は、Ｒｃから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
態様２：  Ｒ１３が水素である、態様１の化合物。
態様３：  Ｒ５が水素である、態様１又は２の化合物。
態様４：  Ｒ５がメチルである、態様１又は２の化合物。
【００５８】
態様５：  Ｒ５が−アルキレン−Ｊ３−Ｒｄである、態様１又は２の化合物。
態様６：  Ｒ５が−アルキレン−Ｏ−Ｒｄである、態様５の化合物。
態様７：  Ｒ５が−アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）である、態様１又は２の化合物。
【００５９】
態様８：  Ｒ５が−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒｄである、態様１又は２の化合物。
態様９：  Ｒ５が−アルキレン−ＣＯ２Ｒｄである、態様１又は２の化合物。
態様１０：  Ｒ５が−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）である、態様１又は２の化合物。
【００６０】
態様１１：  Ｒ５が−アルキレン−ＳＯ２−アルキルである、態様１又は２の化合物。
態様１２：  Ｒ５が−アルキレン−ＳＯ２−ＯＲｄである、態様１又は２の化合物。
態様１３：  Ｒ５が−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）である、態様１又は２の化合物。
【００６１】
態様１４：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうち１つが水素ではない、態様１〜１３のいずれか１つの化合物。
態様１５：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうち２つが水素ではない、態様１〜１３のいずれか１つの化合物。
【００６２】
態様１６：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が全て水素である、態様１〜１３のいずれか１つの化合物。
態様１７：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、−Ｈ、−ハロ、及びＲａから成る群より独立して選択される、態様１〜１５のいずれか１つの化合物。
【００６３】
態様１８：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  −ハロ、
ｃ）  −Ｃ１−４アルキル、
ｄ）  −Ｃ１−４ハロアルキル、
ｅ）  −Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
ｆ）  −Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
ｇ）  −Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｈ）  −ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、
ｉ）  −ＮＨ−Ｃ１−２アルキレン−フェニル、
ｊ）  −Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２、及び
ｋ）  −Ｎ−（Ｃ１−２アルキレン−フェニル）２、
から成る群より独立して選択される、態様１〜１５のいずれか１つの化合物。
【００６４】
態様１９：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｊ１−Ｒｂ、−アルキレン−Ｊ２−Ｒｂ、及び−Ｊ１−アルキレン−Ｊ２−Ｒｂから成る群より独立して選択される、態様１〜１５のいずれか１つの化合物。
【００６５】
態様２０：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、及び−Ｊ１−アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群より独立して選択される、態様１〜１５のいずれか１つの化合物。
【００６６】
態様２１：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２−Ｒｄ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＯＲｄ、及び−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群より独立して選択される、態様１〜１５のいずれか１つの化合物。
【００６７】
態様２２：  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｊ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｊ２−アルキレン−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｊ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−アルキル、−Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−ＯＲｄ、及び−Ｊ２−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）から成る群より独立して選択される、態様１〜１５のいずれか１つの化合物。
【００６８】
態様２３：  Ｒ１及びＲ４が、−水素、−ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、及び−Ｏ−ハロアルキルから成る群より独立して選択される、態様１〜２２のいずれか１つの化合物。
【００６９】
態様２４：  Ｒ１及びＲ４のうち少なくとも１つが水素である、態様２３の化合物。
態様２５：  Ｒ１及びＲ４が水素である、態様２３の化合物。
態様２６：  Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３のうち一方が水素であり、Ｒ２及びＲ３のうち他方が−Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２基である、態様１〜２２のいずれか１つの化合物。
【００７０】
態様２７：  Ｒ２及びＲ３のうち１つが−Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２であり、Ｌ２は直接結合である、態様１〜２６のいずれか１つの化合物。
態様２８：  Ｄ２が直接結合である、態様２７の化合物。
【００７１】
態様２９：Ｄ２が−Ｃ１−３アルキレン−である、態様２７の化合物。
態様３０：  Ｄ２が−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である、態様２７の化合物。
態様３１：  Ｇ２がフェニルであり、フェニル基が態様１に記載のように置換されていてもよい、態様２７〜３０のいずれか１つの化合物。
【００７２】
態様３２：  Ｇ２が−フェニルであり、フェニル基が置換されていない、態様３１の化合物。
態様３３：  Ｇ２が−フェニルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様３１の化合物。
【００７３】
態様３４：  Ｇ２が−フェニルであり、ここで、フェニル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様３１の化合物。
【００７４】
態様３５：  Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は態様１に記載のように置換されていてもよい、態様２７〜３０のいずれか１つの化合物。
態様３６：  Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は置換されていない、態様３５の化合物。
【００７５】
態様３７：  Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様３５の化合物。
【００７６】
態様３８：  Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様３５の化合物。
【００７７】
態様３９：  Ｇ２がシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、いずれも態様３５〜３８に記載のように置換されていてもよい、態様３５〜３８のいずれか１つの化合物。
態様４０：  Ｒ２及びＲ３のうち１つが−Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２であり、Ｌ２は−Ｏ−であり、Ｄ２は直接結合又は−アルキレン−である、態様１〜２６のいずれか１つの化合物。
【００７８】
態様４１：  Ｄ２が−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である、態様４０の化合物。
態様４２：  Ｇ２がフェニルであり、ここで、フェニル基は態様１に記載のように置換されていてもよい、態様４０又は４１の化合物。
【００７９】
態様４３：  Ｇ２が−フェニルであり、ここで、フェニル基は置換されていない、態様４２の化合物。
態様４４：  Ｇ２が−フェニルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様４２の化合物。
【００８０】
態様４５：  Ｇ２が−フェニルであり、ここで、フェニル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様４２の化合物。
【００８１】
態様４６：  Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は態様１に記載のように置換されていてもよい、態様４０又は４１の化合物。
態様４７：  Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は置換されていない、態様４６の化合物。
【００８２】
態様４８：  Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様４６の化合物。
【００８３】
態様４９：  Ｇ２が−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様４６の化合物。
【００８４】
態様５０：  Ｇ２がシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、いずれも態様４６〜４９に記載のように置換されていてもよい、態様４６〜４９のいずれか１つの化合物。
態様５１：  Ｒ２及びＲ３のうち１つが−Ｌ２−Ｄ２−Ｇ２であり、Ｌ２は−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｄ２は直接結合又は−アルキレン−である、態様１〜２６のいずれか１つの化合物。
【００８５】
態様５２：  Ｄ２が−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ６が−Ｄ３−Ｇ３であり、ここで、Ｄ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である、態様５１の化合物。
態様５３：  Ｇ２及びＧ３がフェニルであり、それぞれのフェニル基は態様１に記載のように置換されていてもよい、態様５１又は５２の化合物。
【００８６】
態様５４：  Ｇ２及びＧ３が−フェニルであり、それぞれのフェニル基は置換されていない、態様５３の化合物。
態様５５：  Ｇ２及びＧ３が−フェニルであり、ここで、それぞれのフェニル基は、ハロ、−アルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様５３の化合物。
【００８７】
態様５６：  Ｇ２及びＧ３が−フェニルであり、ここで、それぞれのフェニル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、態様５３の化合物。
【００８８】
態様５７：  その遊離型（非塩型）である、態様１〜５６のいずれか１つの化合物。
態様５８：  医薬的に許容可能な塩の形態である、態様１〜５６のいずれか１つの化合物。
【００８９】
態様５９：  Ｒ５が水素であり、ベンズイミダゾールが以下の互変異性型：
【００９０】
【化４】
2012525389.tif 000005
【００９１】
で存在する、態様１〜５８のいずれか１つの化合物。
態様６０：  Ｒ５が水素であり、ベンズイミダゾールが以下の互変異性型：
【００９２】
【化５】
2012525389.tif 000006
【００９３】
で存在する、態様１〜５８のいずれか１つの化合物。
態様６１：  Ｒ５が水素であり、ベンズイミダゾールが以下の互変異性型：
【００９４】
【化６】
2012525389.tif 000007
【００９５】
で存在する、態様１〜５８のいずれか１つの化合物。
一般的実験の部
以下の手段は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、及び／又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩の一般的合成方法を説明する。当業者は、本発明の化合物が、本明細書に具体的に記載されたもの以外の方法により、本明細書に記載の方法の適応により、及び／又は当該技術分野において公知の方法の適応により作製できることを理解するであろう。一般に、本発明の化合物は、以下に示すような多工程合成で製造することができる。示される全ての量は、概算であり、単に例証目的で与えられるものである。
【００９６】
以下の略語は、反応条件、一般的試薬、一般的溶媒、又は分析法を記載する際に使用され得る。
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ＝塩酸
ＬＣＭＳ＝ＬＣ−ＭＳ＝ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィ−質量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ｒｔ又はＲＴ＝室温
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
Ｍ＝モル濃度
Ｎ＝規定濃度
工程１−Ａ：  置換２−アミノベンズイミダゾールの合成。４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１ミリモル）、ボロン酸（１．５ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（３ミリモル）の混合物に、トルエン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加える。得られる混合物を窒素で１０分間パージする。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下で４時間還流させながら加熱する。次に反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過し、そして酢酸エチルで洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカゲル固定相及び溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで濃縮及び精製する。精製溶液は、４−置換−２−ニトロアニリン化合物を含有する。
【００９７】
４−置換−２−ニトロアニリン化合物（１ミリモル）を酢酸エチル／メタノール混合物（約１：１）を用いた溶液にとる。この溶液にＰｄ−Ｃを加え、得られる混合物を水素雰囲気下で約６時間攪拌する。次に、溶液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、そしてジアミンに特徴的な暗褐色が見えるまで濃縮する。ジアミン化合物をメタノール中にとり、ＣＮＢｒ（１ミリモル）を加える。得られる混合物を室温にて約３０分間攪拌する。次に溶液を乾燥するまで濃縮し、トルエンで約３回共蒸発させることにより残留メタノールを除去し、乾燥させ、置換２−アミノベンズイミダゾール誘導体を臭化水素酸塩として得る。以下の反応スキームは、このテキスト記述を伴って例証を与える。
【００９８】
【化７】
2012525389.tif 000008
【００９９】
工程１−Ｂ：  置換２−アミノベンズイミダゾールの代替合成。４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１ミリモル）、ボロン酸（１．５ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（３ミリモル）の混合物に、トルエン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加える。得られる混合物を窒素で１０分間パージする。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ミリモル）を加え、混合物を窒素下で４時間還流させながら加熱する。次に反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過し、そして酢酸エチルで洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカゲル固定相及び溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで濃縮及び精製する。精製溶液は、４−置換−１，２−ジアミノフェニル化合物を含有する。ジアミン化合物をメタノール中にとり、ＣＮＢｒ（１ミリモル）を加える。得られる混合物を室温で約３０分間攪拌する。次に溶液を乾燥するまで濃縮し、トルエンで約３回共蒸発させることにより残留メタノールを除去し、乾燥させ、置換２−アミノベンズイミダゾール誘導体を臭化水素酸塩として得る。以下の反応スキームは、このテキスト記述を伴って例証を与える。
【０１００】
【化８】
2012525389.tif 000009
【０１０１】
工程１−Ｃ：  置換２−アミノベンズイミダゾールの代替合成。５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１ミリモル）、アルコール（２ミリモル）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３ミリモル）の混合物を約６０℃で一晩加熱する。混合物を室温まで冷却後、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。粗材料をシリカゲルカラムで精製し、５−アルキルオキシ−２−ニトロ−フェニルアミンを生じさせる。５−アルキルオキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．０ミリモル）を、丸底フラスコ内の酢酸エチル／メタノール混合物（約１：１、１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＰｄ−Ｃを加え、反応を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモニターしながら混合物を水素雰囲気下で攪拌する。ＴＬＣが反応の実質的な完了を示した後、溶液をセライトでろ過し、そしてメタノールで洗浄し、濃縮して、４−アルキルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを得る。４−アルキルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１ミリモル）をエタノールに溶解し、ＣＮＢｒ（１．５ミリモル）を加える。得られる暗褐色溶液を６０℃で３０分間加熱する。その後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。次に混合物をトルエンで約２回共蒸発させ、５−アルキルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを臭化水素酸塩として得る。以下の反応スキームは、このテキスト記述を伴って例証を与える。
【０１０２】
【化９】
2012525389.tif 000010
【０１０３】
工程１−Ｄ：  置換２−アミノベンズイミダゾールの代替合成。５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１ミリモル）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアミン（２ミリモル）の混合物を約６０℃で一晩加熱する。混合物を室温まで冷却後、反応混合物を濃縮する。粗材料をシリカゲルカラムで精製し、５−アミノ−２−ニトロ−フェニルアミンを生じさせる。５−アミノ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．０ミリモル）を丸底フラスコ内の酢酸エチル／メタノール混合物（約１：１、１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＰｄ−Ｃを加え、反応を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモニターしながら混合物を水素雰囲気下で攪拌する。ＴＬＣが反応の完了を示した後、溶液をセライトでろ過し、そしてメタノールで洗浄し、濃縮し、４−アミノ−ベンゼン−１，２−ジアミンを得る。４−アミノ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１ミリモル）をエタノールに溶解し、ＣＮＢｒ（１．５ミリモル）を加える。得られる暗褐色溶液を６０℃で３０分間加熱する。その後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。次に混合物をトルエンで約２回共蒸発させ、５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを臭化水素酸塩として得る。以下の反応スキームは、このテキスト記述を伴って例証を与える。
【０１０４】
【化１０】
2012525389.tif 000011
【０１０５】
工程２：  置換２−アミノベンズイミダゾールアミドの合成。カルボン酸（１ミリモル）、ＨＢＴＵ（１ミリモル）、及びＤＩＥＡ（３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で１０分間加熱する。この反応混合物に、置換２−アミノベンズイミダゾール臭化水素酸塩（１ミリモル）を加え、混合物を８０℃で３０分間加熱し続ける。反応混合物を室温まで冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を３０分間攪拌する。次に混合物をろ過し、水で洗浄し、シリカゲルカラムにて精製し、置換２−アミノベンズイミダゾールアミドを生じさせる。以下の反応スキームは、このテキスト記述を伴って例証を与える。
【０１０６】
【化１１】
2012525389.tif 000012
【０１０７】
化合物例
表１は、合成した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の例を示す。同定されたそれぞれの化合物は、本発明の別個の態様を構成するものであり、それらの態様には、その遊離の（非塩型）形態の化合物、その遊離の（非塩型）形態の化合物の互変異性体、及び上記いずれかの医薬的に許容可能な塩が含まれる。他の態様では、列挙されたそれぞれの化合物はその遊離の（非塩型）形態であり、それぞれの化合物の互変異性体を含めて本発明の別個の態様を構成する。他の態様では、列挙されたそれぞれの化合物の医薬的に許容可能な塩は、それぞれの化合物の互変異性体の医薬的に許容可能な塩を含めて本発明の別個の態様を構成する。表１はそれぞれの化合物に関するＬＣ−ＭＳデータを示す。記録されたｍ／ｚデータは約１ａｍｕまで正確である。いくつかの例について、プロトンＮＭＲスペクトルも記録した。ＮＭＲスペクトルに関し、他に指定のない限り、ピークはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して記録されている。表１は、一般構造を示し、それぞれの化合物をその置換基のアイデンティティーにより同定している。
【０１０８】
【表１−１】
2012525389.tif 000013
【０１０９】
【表１−２】
2012525389.tif 000014
【０１１０】
塩基性基又は酸性基を有する表１の化合物は、遊離の塩基又は酸として表されている。反応条件及び精製条件に依存して、塩基性基を有する表１の各種化合物は、遊離塩基型で、塩（ＨＣｌ塩のような）として、又は両方の形態で単離された。
【０１１１】
表２は、上記表１に示す例についての慣用名を示す。
【０１１２】
【表２】
2012525389.tif 000015
【０１１３】
以下の表３に示すように、本発明の化合物は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害する化合物は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢又は末梢のアミロイド病を含めた、β−アミロイド斑の蓄積に関連し得る疾患又は病態の治療に潜在的に有用である。
【０１１４】
したがって、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、及び／又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩は、１以上のこれらの疾患の治療に有用であり得る。
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩（先に列挙）を含む医薬組成物を提供する。他の態様では、医薬組成物は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含む。
【０１１５】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、経口用途に好適な形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤であり得る。経口用途を意図した組成物は公知の方法にしたがい調製することができ、そのような組成物は、医薬的に滑らかで口当たりのいい調製品を提供するために、甘味料、着香料、着色料、及び保存剤から成る群より選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤との混合で、活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアカシア；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングしなくても、又は公知技術によりコーティングして消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより持続作用を長期間にわたって提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を採用することができる。それらは、特許文献１〜３に記載の技術によりコーティングされて、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することもできる。
【０１１６】
他の態様では、経口用途製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１１７】
他の態様では、組成物は水性懸濁液を含むことができる。水性懸濁液は、活性化合物を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で含有することができる。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムである；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然ホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１種以上の着色料、１種以上の着香料、及び１種以上のショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有することもできる。
【０１１８】
また、油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナツ油に、又は流動パラフィンのようなミネラルオイルに懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有することができる。上記のもののような甘味料、及び着香料を加えて、口当たりがいい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１１９】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性の粉末及び顆粒は、活性化合物を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合で提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記のものにより例示される。更なる賦形剤、例えば甘味料、着香料、及び着色料が存在してもよい。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又はミネラルオイル、例えば流動パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸由来エステル又は部分エステル及びヘキシトール無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンは、甘味料及び着香料を含有することもできる。
【０１２１】
他の態様では、本発明の医薬組成物は、シロップ又はエリキシル剤を含むことができる。シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖とともに製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに着香料及び着色料を含有することもできる。医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の方法にしたがい製剤化することができる。滅菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもよい。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で、採用され得るのは、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として簡便に採用される。この目的には、合成モノグリセリド又はジグリセリドを用いたいかなるブランドの固定油も使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射物質の調製に用途がある。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための座剤の形態でもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２３】
１つの態様では、局部用途には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液などを採用することができる。この適用目的に関し、局部適用にはマウスウォッシュ及び口内洗浄液が含まれるであろう。
【０１２４】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩は、小さい単層小胞、大きい単層小胞、及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのようなさまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１２５】
塩基性基又は酸性基が構造内に存在する、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の互変異性体の医薬的に許容可能な塩も本発明の範囲内に含まれる。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、生物学的に望ましくないものではなく、遊離塩基を好適な有機酸若しくは無機酸と反応させることにより、又は酸を好適な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより一般に調製される本発明の化合物の塩を表す。代表的な塩には、以下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム、及び吉草酸塩。−ＣＯＯＨのような酸性置換基が存在する場合、剤形として使用するために、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などを形成することができる。アミノのような塩基性基又はピリジルのような塩基性ヘテロアリールラジカルが存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などのような酸性塩を形成することができ、また、非特許文献１に列挙された医薬的に許容可能な塩に関連する酸も含まれる。
【０１２６】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩、及び１種以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩、及び１種以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
他の態様では、本発明は、医療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、医療に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０１２８】
本発明は、同時投与、その後の投与、又は連続投与のための、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩の、１種以上の医学的に有効な活性化合物と組み合わせた使用を更に提供する。また、本発明は、同時投与、その後の投与、又は連続投与のための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の、１種以上の医学的に有効な活性化合物と組み合わせた使用を提供する。
【０１２９】
そのような医学的に有効な活性成分の例としては、限定されるものではないが、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（限定されるものではないがイブプロフェン、ナプロキセン、及びジクロフェナクが含まれる）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト（限定されるものではないがメマンチンが含まれる）、コリンエステラーゼ阻害剤（限定されるものではないがガランタミン、リバスティグミン、ドネペジル、及びタクリンが含まれる）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（限定されるものではないがドキシサイクリン及びリファムピンが含まれる）、Ａβに結合するか又はＡβに結合する抗体を誘導する薬剤、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、ＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニスト、及び本発明の化合物の有効性、安全性、簡便性を増加させるか又は本発明の化合物の望ましくない副作用若しくは毒性を低下させる受容体又は酵素に影響を及ぼす他の薬物が挙げられる。１つの態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩、並びにβ−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（限定されるものではないがイブプロフェン、ナプロキセン、及びジクロフェナクが含まれる）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト（限定されるものではないがメマンチンが含まれる）、コリンエステラーゼ阻害剤（限定されるものではないがガランタミン、リバスティグミン、ドネペジル、及びタクリンが含まれる）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（限定されるものではないがドキシサイクリン及びリファムピンが含まれる）、Ａβに結合するか又はＡβに結合する抗体を誘導する薬剤、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、及びＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニストから選択される少なくとも１つの他の医学的に有効な活性成分を含む医薬組成物を提供するものである。他の態様では、本発明は、同時投与、その後の投与、又は連続投与のための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（限定されるものではないがイブプロフェン、ナプロキセン、及びジクロフェナクが含まれる）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト（限定されるものではないがメマンチンが含まれる）、コリンエステラーゼ阻害剤（限定されるものではないがガランタミン、リバスティグミン、ドネペジル、及びタクリンが含まれる）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（限定されるものではないがドキシサイクリン及びリファムピンが含まれる）、Ａβに結合するか又はＡβに結合する抗体を誘導する薬剤、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、及びＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニストから選択される少なくとも１つの他の医学的に有効な活性成分と組み合わせた使用を提供する。
【０１３０】
使用方法
式（Ｉ）の化合物若しくは医薬的に許容可能なその塩、又は式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、若しくは上記いずれかの医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢又は末梢のアミロイド病から選択される障害を治療するために使用することができる。
【０１３１】
１つの態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む、治療方法を提供するものである。他の態様では、本発明は、少なくとも０．１ｍｇの態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む、治療方法を提供するものである。
【０１３２】
他の態様では、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢又は末梢のアミロイド病から選択される少なくとも１つの障害を治療するように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。他の態様では、本発明は、アルツハイマー病を治療するように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。他の態様では、本発明は、軽度認知障害を治療するように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。他の態様では、本発明は、アルツハイマー型認知症を治療するように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。他の態様では、本発明は、脳アミロイド血管症を治療するように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。
【０１３３】
本明細書において「アルツハイマー病」は、ＮＩＮＣＤＳ基準及びＤＳＭ基準、ミニ精神状態試験、並びに臨床的認知症尺度により、特定の限界内で診断され得る障害である。
他の態様では、本発明は、認知能力を向上させるように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。認知能力は、当該技術分野において公知のようなアルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）の認知下位尺度で評価することができ、これは、認知機能を０〜７０段階で採点し、より高いスコアは認知障害がより大きいことを示す。したがって、スコアの低下は認知向上を立証するものである。他の態様では、本発明は、スコアが異常に高い対象においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを低下させるように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。他の態様では、本発明は、対象においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを維持するように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。他の態様では、本発明は、対象におけるＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度を低下させるように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む治療方法を提供する。これらの態様のそれぞれにおいて、対象は、アルツハイマー型認知症に罹患していてもよい。更なる態様では、対象は、合併症を伴わない早期発症のアルツハイマー型認知症、妄想を有する早期発症のアルツハイマー型認知症、抑鬱気分を有する早期発症のアルツハイマー型認知症、合併症を伴わない遅発性アルツハイマー型認知症、妄想を有する遅発性アルツハイマー型認知症、又は抑鬱気分を有する遅発性アルツハイマー型認知症に罹患していてもよい。
【０１３４】
更に、アルツハイマー病の進行は、患者の４分野の機能：一般的活動、認識活動、行動の活動、及び日常生活の活動に関する試験を通して評価することもできる。そのような評価は、臨床医の面談による変化の印象（ＣＩＢＩＣ又はＣＩＢＩＣ＋）により行うことができる。他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む、対象の機能を向上させる方法を提供する。１つの態様では、対象の機能は、一般的活動、認識活動、行動の活動、及び日常生活の活動のうち１つ以上である。
【０１３５】
他の態様では、本発明は、医療において使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢又は末梢のアミロイド病から選択される少なくとも１つの障害の治療に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、軽度認知障害の治療に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、アルツハイマー型認知症の治療に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、脳アミロイド血管症の治療に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０１３６】
他の態様では、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢又は末梢のアミロイド病から選択される少なくとも１つの障害の予防に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、アルツハイマー病の予防に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、軽度認知障害の予防に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、アルツハイマー型認知症の予防に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、脳アミロイド血管症の予防に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０１３７】
他の態様では、本発明は、認知能力の向上に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、スコアが異常に高い対象においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの低下に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、対象においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの維持に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、対象においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度の低下に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。他の態様では、本発明は、一般的活動、認識活動、行動の活動、及び日常生活の活動のうち１つ以上の対象の機能の向上に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０１３８】
他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の、医薬を製造するための使用を提供する。他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢又は末梢のアミロイド病から選択される少なくとも１つの障害を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の、アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の、軽度認知障害を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の、アルツハイマー型認知症を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。他の態様では、本発明は、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の、脳アミロイド血管症を治療するための医薬を製造するため使用を提供する。
【０１３９】
他の態様では、本発明は、認知能力を向上させるための医薬を製造するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。他の態様では、本発明は、スコアが異常に高い対象においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを低下させるための医薬を製造するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。他の態様では、本発明は、対象においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを維持するための医薬を製造するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。他の態様では、本発明は、対象においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度を低下させるための医薬を製造するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。他の態様では、本発明は、一般的活動、認識活動、行動の活動、及び日常生活の活動のうち１つ以上の対象の機能を向上させるための医薬を製造するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１４０】
他の態様では、本発明は、ＢＡＣＥと生理的リガンドとの相互作用を阻害する方法を提供するものである。ＢＡＣＥの生理的リガンドの例には、限定されるものではないが、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）が含まれる。１つの態様では、本発明は、ＢＡＣＥと生理的リガンドとの相互作用を阻害するように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む、アルツハイマー病又はアルツハイマー型認知症の治療方法を提供する。１つの態様では、生理的リガンドはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）である。更なる態様では、本発明は、ＢＡＣＥと生理的リガンドとの相互作用の阻害に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。更なる態様では、本発明は、ＢＡＣＥと生理的リガンドとの相互作用を阻害するための医薬を製造するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１４１】
他の態様では、本発明は、ヒト対象においてα−分泌経路を増加させる方法を提供する。１つの態様では、本発明は、α−分泌経路を増加させるように、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩をヒトへ投与することを含む、アルツハイマー病又はアルツハイマー型認知症の治療方法を提供する。更なる態様では、本発明は、ヒト対象においてα−分泌経路の増加に使用するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を提供する。更なる態様では、本発明は、ヒト対象においてα−分泌経路を増加させるための医薬を製造するための、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１４２】
上記の方法又は使用のそれぞれにおいて、態様１〜６１のいずれか１つの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容可能な塩を、上記のような医薬製剤の一部として対象へ投与することができる。
【０１４３】
潜在的に有用な生物活性を有する本発明の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩の例を、名称により以下の表３に列挙する。式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上記いずれかの医薬的に許容可能な塩によるＢＡＣＥのタンパク質分解活性の阻害能は、表３に列挙した代表的な式（Ｉ）の化合物に関し、以下に記載の酵素及び細胞ベースアッセイを用いて定めた。
【実施例】
【０１４４】
生物学的アッセイ
以下のアッセイ法を用いて、ＢＡＣＥのタンパク質分解活性の低下に有効な式（Ｉ）の化合物を同定し及び評価した。
【０１４５】
ＢＡＣＥ蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
以下のアッセイでは、ＢＡＣＥのタンパク質分解活性は、ローダミン蛍光供与体及び消光受容体を含有するペプチド基質からの蛍光基の切断を観察することにより測定する。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、スタチン由来対照阻害剤ＳＴＡ２００（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、カタログ番号ＳＴＡ−２００）と比較することができる。切断反応は、ＢＡＣＥ−１酵素（Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号９３１ＡＳ）を含有する反応混合物にＢＡＣＥ−１基質（インビトロジェン、カタログ番号Ｐ２９８６）を加え、１．５時間放置すると生ずる。ＢＡＣＥ活性のマーカーとして用いる蛍光は、励起波長５４０ｎｍ及び発光波長５８５ｎｍによりモニターする（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、パーキンエルマー）。
【０１４７】
典型的なアッセイ反応は、アッセイバッファー（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４〜４．５、０．０１％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）、０．０１２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．００６％ＥＤＴＡ）中にＢＡＣＥ−１酵素を含み、これを、７．５％ＤＭＳＯ中の試験化合物とともに３０分間プレインキュベートする。反応は、アッセイバッファー中のＢＡＣＥ−１基質を添加することで開始し、室温で１．５時間放置する。黒い３８４ウェルマイクロタイタープレート中でアッセイを行い、励起波長５４０ｎｍ及び発光波長５８５ｎｍにより室温でスキャンする。
【０１４８】
試験化合物の活性をＩＣ５０として報告する。
Ａβ細胞ベースアッセイの手順
以下のアッセイでは、各種濃度の目的化合物に曝露させた細胞におけるＢＡＣＥのタンパク質分解活性を、野生型ヒトＡＰＰ６９５タンパク質を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚腎臓上皮細胞株）（ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞）から分泌されるＡβ１−４０の量を観察することにより測定する。
【０１４９】
ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞を、Ｔ−２２５フラスコ内の、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）（ｐＨ７．４）（インビトロジェン、カタログ番号１５６３０−１１４）、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１３−１１４Ｅ）、１０％ウシ胎仔血清（シグマ、カタログ番号Ｆ４１３５）、及び２５０μｇ／ｍＬハイグロマイシン（インビトロジェン、カタログ番号１０６８７−０１０）を添加した高グルコースＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地、シグマ、カタログ番号Ｄ５７９６）中で、３７℃、５％ＣＯ２及び湿度制御にて増殖させた。
【０１５０】
試験化合物を初めにＤＭＳＯ中で調製し、２％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）含有ＤＭＥＭ培地で希釈した。１０種のさまざまな濃度の標準化合物溶液を調製した。標準化合物溶液を用いて試験化合物のＥＣ５０を決定した。選択される濃度範囲は、化合物の予想される効力に依存し得る。
【０１５１】
アッセイ用の細胞を調製するために、ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞を含有するフラスコを短くトリプシン処理し（１ｍＬのトリプシン）、細胞が剥がれたら、４ｍＬの１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭをフラスコに加えた。剥がれた細胞を９００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、ペレットを形成させた。
【０１５２】
ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞ペレットを、１０ｍＬの２％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に再懸濁させた。８０μＬの細胞懸濁液を９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに加え、１００×１０４細胞／ｍＬとした。１０μＬの標準化合物溶液を９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに加え、そして１０μＬのアラマーブルー溶液を加えた。細胞を５％ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で６時間インキュベートした。
【０１５３】
インキュベーションの終わりにプレートをインキュベーターから取り出し、上清を回収した。培地中のＡβ１−４０濃度を、市販のＡβ１−ＸＥＬＩＳＡキット（ＩＢＬジャパン、カタログ番号２７７２９）を用いて測定した。簡潔には、ＥＬＩＳＡプレートを、抗ヒトＡβ（Ｎ）（８２Ｅ１）マウスＩｇＧモノクローナル抗体でコーティングした。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ヒトＡβ１１−２８マウスＩｇＧモノクローナル抗体を検出に用いた。細胞培養上清を、ＥＩＡバッファー＋プロテアーゼ阻害剤（プロテアーゼ阻害剤含有キットバッファー（１ｍＬ  ＰＩ／３０ｍＬバッファー））で希釈した。希釈した上清の１００μＬアリコートをＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに加え、４℃で６時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で８回洗浄した。
【０１５４】
次に１００μＬの検出抗体を加え、４℃で１時間インキュベートした。プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳバッファーで８回洗浄し、１００μＬの色素原テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を加えた。プレートを暗所にて室温で約３０分間インキュベートし、停止溶液（１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４）を加えた。
【０１５５】
発色強度を４５０ｎｍにて測定した。４５０ｎｍにおける光学密度（ＯＤ４５０）は、細胞によって分泌されるヒトＡβ１−４０の濃度に比例する。対照として、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェナセチル−Ｌ−アラニル）］−Ｓ−フェニルグリシン  ｔ−ブチルエステル（ＤＡＰＴ、γ−セクレターゼ阻害剤）を用いて、ＢＡＣＥ活性の１００％阻害を示した。このように、アッセイは、目的化合物によるＡβ１−４０分泌低下能を測定する。化合物の効力は、全濃度レベルにおいて％阻害を計算することによりＥＣ５０として報告し、データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いた非線形曲線適合アルゴリズムにより適合させた。
【０１５６】
【表３】
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【０１５７】
本発明を、その特定の態様を参照して記載し、説明しているが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、それらに各種の改変、修飾、及び置換を行い得ることを理解するであろう。例えば、処置される対象の反応性における変化の結果として、本明細書に記載の用量以外の有効な用量を適用可能である。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される特定の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうか、並びに採用する製剤のタイプ及び投与様式にしたがって及び依存して変化し得るものであり、結果におけるそのような予期される変化又は相違は、本発明の目的及び実施にしたがって意図される。更に、本明細書に挙げられた全ての化合物は、本明細書及び添付の特許請求の範囲において明らかなように、挙げられた方法、プロセス、組成物、及び／又は化合物のいずれに関しても可能性のあるものとして意図される。
【国際調査報告】
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