【手続補正書】
【提出日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）適宜キレート剤と錯体化していてもよい診断用または治療用放射性核種；および（ｂ）＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤；アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む組成物を含む安定剤；ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤；および＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤を含む、安定化放射性医薬品組成物。
【請求項２】
（ａ）放射性核種と錯体化する金属キレート剤；（ｂ）任意の連結基および標的分子；および（ｃ）＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤；アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物；ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤；および＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤を含む、安定化放射性医薬品組成物。
【請求項３】
（ａ）一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｑ
［式中、Ｍは放射性核種と錯体化する金属キレート剤であり；Ｎは任意のリンカーであり；Ｑは標的分子である］
で示される化合物；および
（ｂ）＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤；アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物；ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤；および＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤を含む、安定化放射性医薬品組成物。
【請求項４】
（ａ）一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは放射性核種と錯体化する金属キレート剤であり；
Ｎは０、アルファアミノ酸、環状基を有する非アルファアミノ酸または他の連結基であり；
Ｏはアルファアミノ酸または環状基を有する非アルファアミノ酸であり；
Ｐは０、アルファアミノ酸、環状基を有する非アルファアミノ酸または他の連結基であり；
Ｑは標的分子である
（ここに、Ｎ、ＯまたはＰの少なくとも一つは環状基を有する非アルファアミノ酸である）］
で示される化合物；および
（ｂ）＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤；アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物；ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤；および＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤を含む、安定化放射性医薬品組成物。
【請求項５】
（ａ）一般式：
Ｍ−Ｎ−Ｏ−Ｐ−Ｑ
［式中、
Ｍは放射性核種と錯体化する金属キレート剤であり；
Ｎは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり；
Ｏはアルファアミノ酸または置換胆汁酸であり；
Ｐは０、アルファアミノ酸、置換胆汁酸または他の連結基であり；
Ｑは標的分子である
（ここに、Ｎ、ＯまたはＰの少なくとも一つは置換胆汁酸である）］
で示される化合物；および
（ｂ）＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤；アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物；ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤；および＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤を含む、安定化放射性医薬品組成物。
【請求項６】
アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物がセレノメチオニン、セレノシステイン、メチオニン、システインまたはその誘導体をさらに含む、請求項１〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項７】
水溶性化合物が＋２酸化状態におけるセレンを含有し、セレノメチオニン、セレノシステインまたはその誘導体からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項８】
ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤が式：
【化１】
2006528644.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；−ＯＲ３（ここに、Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキルである）；またはベンジルであり、非置換であるか、または適宜水溶性基で置換されていてもよく；または
Ｒ１、Ｒ２およびＮは一緒になって、１−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−、１−ピペラジニル−を形成し；
ＭはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、Ｎ−メチルグルカミンまたは＋１酸化状態における他の医薬的に許容される＋１イオンであり；または
ＭはＭｇ２＋もしくはＣａ２＋または＋２酸化状態における他の生理学的に許容される＋２金属イオンである］
で示される化合物を含む、請求項１〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項９】
ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤が１−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物およびその組合せからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１０】
＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤がシステインもしくはその誘導体、メルカプトエタノール、ジチオールスレイトールまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１１】
＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤がシスタミン二塩酸塩、システイン塩酸塩一水和物、システインエチルエステル塩酸塩、システインジエチルエステル二塩酸塩、システインメチルエステル塩酸塩、システインジメチルエステル二塩酸塩、システインスルフィン酸一水和物、５−チオ−ｄ−グルコース、還元１−グルタチオンおよびその組合せからなる群から選択されるシステイン誘導体を含む、請求項１〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１２】
リンカーまたは連結基がペプチド、炭化水素連結基またはその組合せである、請求項２〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１３】
金属キレート剤がＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＰＡ−ＤＯＴＡ、ＭｅＯ−ＤＯＴＡ、ＭＸ−ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＥＨＰＧ、ＨＢＥＤ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＴＥＴＭＡ、ＰＤＴＡ、ＴＴＨＡ、ＬＩＣＡＭ、ＭＥＣＡＭ、ＣＭＤＯＴＡ、ＰｎＡＯ、オキサ−ＰｎＡＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ；Ｎ，Ｎ−ジメチルＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ；Ｎ，Ｎ−ジエチルＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ；Ｎ，Ｎ−ジベンジルＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチルＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ；Ｎ，Ｎ−ジメチルＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ；Ｎ，Ｎ−ジエチルＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ；およびＮ，Ｎ−ジベンジルＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１４】
標的分子が標的ペプチドである、請求項２〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１５】
標的分子がＬＨＲＨ、インスリン、オキシトシン、ソマトスタチン、ＮＫ−１、ＶＩＰ、Ｐ物質、ＮＰＹ、エンドセリンＡ、エンドセリンＢ、ブラジキニン、インターロイキン−１、ＥＧＦ、ＣＣＫ、ガラニン、ＭＳＨ、ランレオチド、オクトレオチド、マルトース、アルギニン−バソプレシン、ＧＲＰ受容体標的分子ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択される、請求項２〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１６】
標的分子がＧＲＰ受容体標的分子であり、適宜アゴニストであるか、またはアゴニスト活性を与えるペプチドであってよい、請求項２〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１７】
標的分子がボンベシンまたはその類似体であるＧＲＰ受容体標的分子である、請求項２〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１８】
放射性核種が99mＴｃ、5１Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、47Ｓｃ、１67Ｔｍ、１4１Ｃｅ、１23Ｉ、１25Ｉ、１3１Ｉ、１8Ｆ、１１Ｃ、１5Ｎ、１１１Ｉｎ、１68Ｙｂ、１75Ｙｂ、１40Ｌａ、90Ｙ、88Ｙ、86Ｙ、１53Ｓｍ、１66Ｈｏ、１65Ｄｙ、１66Ｄｙ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、97Ｒｕ、１03Ｒｕ、１86Ｒｅ、１88Ｒｅ、203Ｐｂ、2１１Ｂｉ、2１2Ｂｉ、2１3Ｂｉ、2１4Ｂｉ、225Ａｃ、2１１Ａｔ、１05Ｒｈ、１09Ｐｄ、１１7mＳｎ、１49Ｐｍ、１6１Ｔｂ、１77Ｌｕ、１98Ａｕおよび１99Ａｕならびにその酸化物または窒化物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項１９】
放射性標識錯体を形成させるために放射性核種をキレート剤と組み合わせ、該錯体を安定剤と組み合わせること；または放射性核種とキレート剤および安定剤とを同時に反応させることのいずれかを含む（ここに、安定剤は、＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤；アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物；ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤；および＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤からなる群から選択される）、放射性医薬品組成物を安定化させる方法。
【請求項２０】
＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性化合物を含む安定剤がセレノメチオニン、セレノシステインまたはその誘導体を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物がセレノメチオニン、セレノシステイン、メチオニン、システインまたはその誘導体をさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤が式：
【化２】
2006528644.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ8アルキル；−ＯＲ３（ここに、Ｒ３はＣ１−Ｃ8アルキルである）；またはベンジルであり、非置換であるか、または適宜水溶性基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１、Ｒ２およびＮは一緒になって、１−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−、１−ピペラジニル−を形成し；そして
ＭはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、Ｎ−メチルグルカミンまたは＋１酸化状態における他の医薬的に許容される＋１イオンであるか；または
ＭはＭｇ2+もしくはＣａ2+または＋２酸化状態における他の生理学的に許容される＋２金属イオンである］
で示される化合物を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
ジチオカルバミン酸化合物が１−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物およびその組合せからなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤がシステインもしくはその誘導体、メルカプトエタノール、ジチオールスレイトール、またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤がシスタミン二塩酸塩、システイン塩酸塩一水和物、システインエチルエステル塩酸塩、システインジエチルエステル二塩酸塩、システインメチルエステル塩酸塩、システインジメチルエステル二塩酸塩、システインスルフィン酸一水和物、５−チオ−ｄ−グルコース、還元１−グルタチオンおよびその組合せからなる群から選択されるシステイン誘導体を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）適宜キレート剤と錯体化していてもよい診断用または治療用放射性核種を含む第一試薬；および
（ｂ）＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤；アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物；ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤；および＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤からなる群から選択される安定剤を含む第二試薬を含む、安定化放射性医薬品組成物の製造用キット。
【請求項２７】
＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性化合物がセレノメチオニン、セレノシステインまたはその誘導体を含む、請求項２６記載のキット。
【請求項２８】
アスコルビン酸またはその医薬的な塩、ゲンチシン酸またはその医薬的な塩、ヒト血清アルブミンおよびベンジルアルコールを含む安定剤組成物がセレノメチオニン、セレノシステイン、メチオニン、システインまたはその誘導体をさらに含む、請求項２６記載のキット。
【請求項２９】
ジチオカルバミン酸化合物を含む安定剤が式：
【化３】
2006528644.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ8アルキル；−ＯＲ３（ここに、Ｒ３はＣ１−Ｃ8アルキルである）；またはベンジルであり、非置換または適宜水溶性基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１、Ｒ２およびＮは一緒になって、１−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−、１−ピペラジニル−を形成し；
ＭはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、Ｎ−メチルグルカミンまたは＋１酸化状態における他の医薬的に許容される＋１イオンであるか；または
ＭはＭｇ2+もしくはＣａ2+または＋２酸化状態における他の生理学的に許容される＋２金属イオンである］
で示される化合物を含む、請求項２６記載のキット。
【請求項３０】
ジチオカルバミン酸化合物が１−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム水和物およびその組合せからなる群から選択される、請求項２６記載のキット。
【請求項３１】
＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤がシステインまたはその誘導体、メルカプトエタノール、ジチオールスレイトールまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項２６記載のキット。
【請求項３２】
＋２酸化状態における硫黄を含有する水溶性化合物を含む安定剤がシスタミン二塩酸塩、システイン塩酸塩一水和物、システインエチルエステル塩酸塩、システインジエチルエステル二塩酸塩、システインメチルエステル塩酸塩、システインジメチルエステル二塩酸塩、システインスルフィン酸一水和物、５−チオ−ｄ−グルコース、還元１−グルタチオンおよびその組合せからなる群から選択されるシステイン誘導体を含む、請求項３１記載のキット。
【請求項３３】
式：
【化４】
2006528644.tif 000004
化合物Ａ
または式：
【化５】
2006528644.tif 000005
化合物Ｂ
で示される化合物ＡまたはＢと放射性核種との錯体、およびアスコルビン酸、ゲンチシン酸、ヒト血清アルブミン、ベンジルアルコール、およびシステイン、メチオニンまたはセレノメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸を含む安定剤組成物を含む、安定化放射性医薬品組成物。
【請求項３４】
（ａ）式ＡまたはＢ：
【化６】
2006528644.tif 000006
化合物Ａ
または
【化７】
2006528644.tif 000007
化合物Ｂ
で示される化合物、および＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む第一試薬；および
（ｂ）アスコルビン酸またはその医薬的に許容される塩、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡおよびベンジルアルコールを含む第二試薬を含む、安定化放射性医薬品組成物の製造用キット。
【請求項３５】
第一試薬が放射性核種をさらに含み、＋２酸化状態におけるセレンを含有する化合物がセレノメチオニンである、請求項３４記載のキット。
【請求項３６】
放射性核種が１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａおよび６８Ｇａからなる群から選択される、請求項３５記載のキット。
【請求項３７】
放射性医薬品組成物を産生する反応混合物にベンジルアルコールを加えること；または放射性核種とキレート剤とを反応させて放射性標識キレートを形成させ、該放射性標識キレートとベンジルアルコールを含む安定剤溶液とを反応させることのいずれかを含む、放射性医薬品組成物を産生する反応からの放射能の回収を増大させる方法。
【請求項３８】
安定剤溶液がアスコルビン酸もしくはその医薬的に許容される塩またはＥＤＴＡをさらに含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
放射性医薬品組成物とシステイン、ジチオールスレイトールまたはメルカプトエタノールとを反応させることを含む、放射性医薬品組成物における１以上の酸化メチオニン残基を還元する方法。
【請求項４０】
放射性医薬品組成物が式：
【化８】
2006528644.tif 000008
化合物Ａ
または式：
【化９】
2006528644.tif 000009
化合物Ｂ
で示される化合物を含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
反応混合物とジチオカルバミン酸塩とを反応させることを含む、放射性医薬品の製造のための該混合物における金属系汚染物質からの干渉を軽減する方法。
【請求項４２】
放射性医薬品組成物を産生する反応混合物にジチオカルバミン酸塩を加えることを含む、所望の放射性医薬品の収率を改善する方法。
【請求項４３】
ジチオカルバミン酸塩が１−ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩（ＰＤＴＣ）である、請求項４１または４２のいずれか記載の方法。
【請求項４４】
式：
【化１０】
2006528644.tif 000010
で示される化合物と放射性核種との錯体、および＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤を含む、安定化放射性医薬品組成物。
【請求項４５】
＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノメチオニンまたはその誘導体である、請求項４４記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項４６】
＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノシステインまたはその誘導体である、請求項４４記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項４７】
式：
【化１１】
2006528644.tif 000011
で示される化合物と放射性核種との錯体、および＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む安定剤を含む、安定化放射性医薬品組成物。
【請求項４８】
＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノメチオニンまたはその誘導体である、請求項４７記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項４９】
＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物がセレノシステインまたはその誘導体である、請求項４７記載の安定化放射性医薬品組成物。
【請求項５０】
式：
【化１２】
2006528644.tif 000012
で示される化合物、および＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む第一試薬を含む、安定化放射性医薬品組成物の製造用キット。
【請求項５１】
＋２酸化状態におけるセレンを含有する化合物がセレノメチオニンである、請求項５０記載のキット。
【請求項５２】
第一試薬がさらに放射性核種を含む、請求項５０記載のキット。
【請求項５３】
放射性核種が１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａおよび６８Ｇａからなる群から選択される、請求項５２記載のキット。
【請求項５４】
式：
【化１３】
2006528644.tif 000013
で示される化合物、および＋２酸化状態におけるセレンを含有する水溶性有機化合物を含む第一試薬を含む、安定化放射性医薬品組成物の製造用キット。
【請求項５５】
＋２酸化状態におけるセレンを含有する化合物がセレノメチオニンである、請求項５４記載のキット。
【請求項５６】
第一試薬がさらに放射性核種を含む、請求項５４記載のキット。
【請求項５７】
放射性核種が１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａおよび６８Ｇａからなる群から選択される、請求項５６記載のキット。