(57)【要約】  ファルネソイドＸ受容体などの核内受容体の活性を調節するため、および／またはこれらの受容体の活性に関連している疾患もしくは障害の治療、予防、もしくは改善のために有用である、ある種の１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート化合物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012503654.tif 000018
の化合物
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｗは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｘは、ＯおよびＣＲ８Ｒ９から選択され、
ｎは、ＸがＯに等しい場合に２、３または４であるか、
ｎは、ＸがＣＲ８Ｒ９等しい場合に０、１、２、３または４であり、
ｚは、１または２であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、および置換されていてもよい５〜１５員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立して選択されるか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちのいずれか２つは、それらが接続している原子と一緒に、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、出現するごとに、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシおよびシアノから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシおよびシアノから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、出現するごとに、水素、フルオロ、およびＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択されるか、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、それらを接続している窒素を包含する１または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリル環を形成する）。
【請求項２】
Ｗが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、各々水素である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
ベンゾイル基が、−Ｘ−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１でメタまたはパラ置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
式ＩＶ
【化２】
2012503654.tif 000019
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ｉｓｏ−プロピルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が、水素および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、各々メチルである、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、ハロゲンおよびシアノから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、フルオロである、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが接続している原子と一緒に、それらを接続している窒素を包含する１または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが接続している原子と一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンから選択される置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが接続している原子と一緒に、モルホリニル環を形成する、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；および
イソプロピル３−｛３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
核内受容体活性に関係があるとされる疾患または障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、阻害、または改善する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
核内受容体が、ファルネソイドＸ受容体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
疾患または障害が、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィー、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患事象、アテローム硬化性心血管疾患、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン非感受性、高血糖症、胆汁鬱帯、肥満症、癌、コレステロール胆石疾患、および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
血漿コレステロールレベルを下げる；血漿トリグリセリドレベルを下げる；異常なコレステロール、トリグリセリド、または胆汁酸レベルにより影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、阻害または改善する；哺乳動物においてコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節する；レクチン様酸化低比重リポタンパク質受容体１（ＬＯＸ−１）の発現上昇を特徴とする少なくとも１つの疾患状態を治療する；または患者においてビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）活性レベルを高めることにより治療することができる少なくとも１つの状態を治療する方法であって、それらを必要としている対象に、有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
細胞を、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む、ファルネソイドＸ受容体活性を調節するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年９月２６日出願の米国仮出願第６１／１００，６４４号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ファルネソイドＸ受容体などの核内受容体の活性を調節するため、および／またはこれらの受容体の活性に関連している疾患もしくは障害の治療、予防、もしくは改善のために有用である可能性がある、特定の１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート化合物が提供される。
【背景技術】
【０００３】
核内受容体は、構造的および機能的に関連しており、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンのための受容体である、調節タンパク質の１つのスーパーファミリーである（例えば、Ｅｖａｎｓ（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：８８９〜８９５を参照）。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス作用エレメントに結合し、受容体のリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。
【０００４】
核内受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類することができる（例えば、Ｅｖａｎｓ、上記およびＧｌａｓｓ（１９９４）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１５：３９１〜４０７を参照）。例えば、核内受容体の１つのクラスは、逆方向反復として組織化される、ホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）にホモ二量体として結合する糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび鉱質コルチコイド受容体を包含する（例えば、Ｇｌａｓｓ、上記）。レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子（すなわち、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ））およびエクジソンにより活性化されるものを包含する受容体の第二のクラスは、共通パートナー、レチノイドＸ受容体（すなわち、９−シスレチノイン酸受容体としても知られているＲＸＲ；例えば、Ｌｅｖｉｎら（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ  ３５５：３５９〜３６１およびＨｅｙｍａｎら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６８：３９７〜４０６を参照）と共にヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する。
【０００５】
ＲＸＲは、それらが、ホモ二量体としてＤＮＡと結合し、多くのさらなる核内受容体がＤＮＡと結合するためのヘテロ二量体パートナーとして必要とされるという点において核内受容体の中でも独特である（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９５）Ｃｅｌｌ  ８３：８４１〜８５０を参照）。クラスＩＩ核内受容体サブファミリーと称される後者の受容体は、遺伝子発現の重要な調節因子として確立されているか、関係があるとされている多くの受容体を包含する。ＲＸＲα、−β、および−γをコードする３つのＲＸＲ遺伝子があり（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９２）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．６：３２９〜３４４を参照）、それらはすべて、クラスＩＩ受容体のいずれともヘテロ二量体化することができるが、インビボではパートナー受容体により別個のＲＸＲサブタイプが優先されるように見受けられる（例えば、Ｃｈｉｂａら（１９９７）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７：３０１３〜３０２０を参照）。成体肝臓において、ＲＸＲαは、３つのＲＸＲのうちで最も豊富であり（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９２）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．６：３２９〜３４４を参照）、ＲＸＲαが、クラスＩＩ核内受容体による調節が関わる肝臓機能において重要な役割を有する可能性があることを示唆している。Ｗａｎら（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  ２０：４４３６〜４４４４も参照されたい。
【０００６】
調節タンパク質の核内受容体スーパーファミリーには、リガンドが知られている核内受容体、および知られているリガンドを欠く核内受容体が包含される。後者のカテゴリーに入る核内受容体は、オーファン核内受容体と呼ばれる。オーファン受容体の活性化因子についての探求は、今まで知られていなかったシグナル伝達経路の発見につながってきた（例えば、Ｌｅｖｉｎら、（１９９２）、上記およびＨｅｙｍａｎら、（１９９２）、上記を参照）。例えば、コレステロール異化などの生理学的プロセスに関与している胆汁酸は、ファルネソイドＸ受容体（後記）のリガンドであることが報告されている。
【０００７】
中間代謝の産物は、細菌および酵母において転写調節因子として作用することが知られていることから、そのような分子は、高等生物において同様の機能を果たすことがある（例えば、Ｔｏｍｋｉｎｓ（１９７５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １８９：７６０〜７６３およびＯ’Ｍａｌｌｅｙ（１９８９）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２５：１１１９〜１１２０を参照）。例えば、高等真核生物における１つの生合成経路は、コレステロール、胆汁酸、ポルフィリン、ドリコール、ユビキノン、カロチノイド、レチノイド、ビタミンＤ、ステロイドホルモンおよびファルネシル化タンパク質の合成につながるメバロン酸経路である。
【０００８】
ファルネソイドＸ受容体（最初は、ＲＩＰ１４（レチノイドＸ受容体相互作用性タンパク質−１４として単離された、例えば、Ｓｅｏｌら（１９９５）Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９：７２〜８５を参照）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、肝臓、腎臓および腸において主に発現される（例えば、Ｓｅｏｌら、上記およびＦｏｒｍａｎら（１９９５）Ｃｅｌｌ  ８１：６８７〜６９３を参照）。ファルネソイドＸ受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共にヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子のプロモーター中の応答エレメントに結合して遺伝子転写を制御する。ファルネソイドＸ受容体−ＲＸＲヘテロ二量体は、逆方向反復−１（ＩＲ−１）応答エレメントに最高の親和性で結合し、この場合コンセンサス受容体結合六量体は、１つのヌクレオチドにより隔てられている。ファルネソイドＸ受容体は、受容体が胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）により活性化される（例えば、Ｍａｋｉｓｈｉｍａら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１３６２〜１３６５、Ｐａｒｋｓら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１３６５〜１３６８、Ｗａｎｇら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．３：５４３〜５５３を参照）という点で、相互に関係するプロセスの一部であり、コレステロール異化を阻害するのに役立つ。Ｕｒｉｚａｒら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３〜３９３１７も参照されたい。
【０００９】
ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核内受容体の活性を包含する核内受容体活性は、高脂血症および高コレステロール血症、ならびに冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、脳卒中、脳動脈硬化症および黄色腫を包含するがそれらに限定されないそれらの合併症（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ００／５７９１５号を参照）、高リポタンパク質血症（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ０１／６０８１８号を参照）、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、高血糖症および真性糖尿病（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ０１／８２９１７号を参照）、グルコース不耐性、血漿トリグリセリドの増加および高比重リポタンパク質コレステロール濃度の低下、高血圧症、高尿酸血症、小型高密度低比重リポタンパク質粒子（ｓｍａｌｌｅｒ  ｄｅｎｓｅｒ  ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ）、ならびにプラスミノゲン活性化因子阻害剤１のより高い循環レベル、アテローム硬化症および胆石などの「Ｘ症候群」を構成する疾患状態、状態または障害の集団を包含するインスリン抵抗性に関連している障害（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ００／３７０７７号を参照）、皮膚および粘膜の障害（例えば、米国特許第６，１８４，２１５号および第６，１８７，８１４号、ならびに国際特許出願公開第ＷＯ９８／３２４４４号を参照）、肥満症、座瘡（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ００／４９９９２号を参照）、ならびに癌、胆汁鬱滞、パーキンソン病およびアルツハイマー病（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ００／１７３３４号を参照）を包含するがそれらに限定されない様々な疾患および障害に関係があるとされてきた。
【００１０】
ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核内受容体を包含する核内受容体の活性は、トリグリセリドの代謝、異化、輸送または吸収、胆汁酸の代謝、異化、輸送、吸収、再吸収または胆汁酸プール組成、コレステロールの代謝、異化、輸送、吸収または再吸収を包含するがそれらに限定されない生理学的プロセスに関係があるとされてきた。コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ７Ａ１）転写（例えば、Ｃｈｉａｎｇら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１０９１８〜１０９２４を参照）、ＨＤＬ代謝（例えば、Ｕｒｉｚａｒら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３〜３９３１７を参照）、高脂血症、胆汁鬱帯、ならびにコレステロール流出の増加およびＡＴＰ結合カセット輸送体タンパク質（ＡＢＣ１）の発現の増加（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ００／７８９７２号を参照）の調節も、ファルネソイドＸ受容体により調節されるか、そうでなければ影響を受ける。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核内受容体を包含する核内受容体の活性を調節する化合物、医薬組成物および方法が必要である。そのような化合物および医薬組成物は、核内受容体活性に関係があるとされる疾患または障害の１つまたは複数の症状の治療、予防、または改善に有用である可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式Ｉ
【００１３】
【化１】
2012503654.tif 000002
の化合物
または薬学的に許容できるその塩が提供され、式中、
Ｗは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｘは、ＯおよびＣＲ８Ｒ９から選択され、
ｎは、ＸがＯに等しい場合に２、３または４であるか、
ｎは、ＸがＣＲ８Ｒ９に等しい場合に０、１、２、３または４であり、
ｚは、１または２であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素および置換されていてもよいアルキルから独立して選択されるか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちのいずれか２つは、それらが接続している原子と一緒に、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、出現するごとに、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシおよびシアノから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシおよびシアノから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、出現するごとに、水素、フルオロ、およびアルキルから独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択されるか、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、それらを接続している窒素を包含する１または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。
【００１４】
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；および
イソプロピル３−｛３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
から選択される化合物
または薬学的に許容できるその塩も提供される。
【００１５】
治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物も提供される。
【００１６】
核内受容体活性に関係があるとされる疾患または障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、阻害、または改善する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【００１７】
それを必要としている対象において血漿コレステロールレベルを下げる方法であって、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【００１８】
それを必要としている対象において血漿トリグリセリドレベルを下げる方法であって、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【００１９】
異常なコレステロール、トリグリセリド、または胆汁酸レベルにより影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、阻害または改善する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【００２０】
哺乳動物においてコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節する方法であって、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【００２１】
患者において少なくとも１つの悪性腫瘍を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含み、少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または組成物が、患者においてＫａｚａｌモチーフを持った復帰変異誘発性システインリッチタンパク質（ＲＥＣＫ）遺伝子の発現を誘導する方法も提供される。
【００２２】
患者において非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【００２３】
既存のコレステロール胆石疾患のある患者を治療する方法であって、既存のコレステロール胆石疾患が、中性脂質沈着、細胞内脂質滴形成、クッパー細胞活性化、炎症性細胞浸潤、炎症性胆管炎、門脈性炎症、線維症、肝臓における酸化的ストレス、ならびに、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＴＮＦα、ＭＣＰ−１、ＫＣ、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、ＣＹＰ２Ｅ１、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＣＫ−１８のうちの少なくとも１つのレベル上昇のうちの少なくとも１つを特徴とし、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【００２４】
患者においてレクチン様酸化低比重リポタンパク質受容体１（ＬＯＸ−１）の発現上昇を特徴とする少なくとも１つの疾患状態を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含み、少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または組成物が、患者においてＬＯＸ−１の発現を低減する方法も提供される。
【００２５】
患者においてビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）活性レベルを高めることにより治療することができる少なくとも１つの状態を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含み、少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または組成物が、シトクロムＰ４５０、ファミリー２７、サブファミリーＢ、ポリペプチド１（ＣＹＰ２７Ｂ１）のレベルを高め、それによって、患者においてＶＤＲ活性のレベルを高める方法も提供される。
【００２６】
細胞を、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの医薬組成物と接触させることを含むファルネソイドＸ受容体活性を調節するための方法も提供される。
【００２７】
別段の規定がない限り、本明細書で使用されている技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合、別段の指示がない限り、この項における定義が優先する。
【００２８】
本明細書で使用されているように、核内受容体とは、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンのための受容体である調節タンパク質のスーパーファミリーのメンバーである。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス作用エレメントに結合し、それらのリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。核内受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類することができる。例えば、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび鉱質コルチコイド受容体は、逆方向反復として組織化されるホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）にホモ二量体として結合する。別の例は、共通パートナー、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共にヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する、レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子およびエクジソンにより活性化されるものを包含する受容体である。後者の受容体の中には、ファルネソイドＸ受容体がある。
【００２９】
本明細書で使用されているように、オーファン核内受容体とは、推定リガンドとのそれらの会合に関するいかなる先行知識もなく同定された核内受容体および／または天然リガンドが知られていない核内受容体の構造的特徴を体現する遺伝子産物である。この定義の下で、オーファン核内受容体は、ファルネソイドＸ受容体、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲαおよびβ）、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、βおよびγ）、およびペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＰＰＡＲα、βおよびγ）を包含するが、それらに限定されるものではない（Ｇｉｇｕｅｒｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９９）、Ｖｏｌ．２０、Ｎｏ．５：ｐｐ．６８９〜７２５を参照）。
【００３０】
本明細書で使用されているように、ファルネソイドＸ受容体とは、例えば、選択的スプライスアイソフォームおよび天然に存在するアイソフォームを包含する、そのような受容体のすべての哺乳動物形態を指す（例えば、Ｈｕｂｅｒら、Ｇｅｎｅ（２００２）、Ｖｏｌ．２９０、ｐｐ．：３５〜４３を参照）。代表的なファルネソイドＸ受容体種は、受容体のラット（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２１７４５）、マウス（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００９１０８）、およびヒト（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５１２３）形態を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で使用されているように、治療とは、疾患または障害の症状のうちの１つまたは複数が、改善されるか、そうでなければ有利に変えられる任意の方法を意味する。治療は、核内受容体仲介性の疾患もしくは障害、またはファルネソイドＸ受容体もしくはオーファン核内受容体の活性を包含する核内受容体活性に関係があるとされる疾患もしくは障害を治療するための使用などの、本明細書における組成物の任意の医薬的使用も包含する。
【００３２】
本明細書で使用されているように、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善とは、組成物の投与に起因するか、関係している可能性がある、永続的であるか一時的であるかにかかわらず、持続性または一過性の、任意の緩和を指す。
【００３３】
本明細書で使用されているように、ＩＣ５０とは、ファルネソイドＸ受容体を包含する核内受容体活性の調節などの最大応答を測定するアッセイにおいて、そのような応答の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
【００３４】
本明細書で使用されているように、ＥＣ５０とは、特定の試験化合物により誘導、誘発または増強される特定の応答の最大発現の５０％にあたる用量依存的応答を引き出す、特定の試験化合物の用量、濃度または量を指す。
【００３５】
「治療有効量」という用語は、患者に投与された場合に、症状の改善、疾患進行の緩徐化、または疾患もしくは傷害の予防などの治療上の有益性を提供するのに有効な量を意味する。
【００３６】
本明細書で提供される化合物が、キラル中心を含有することがあることは理解されるべきである。そのようなキラル中心は、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置のどちらかであるか、それらの混合物であってよい。すなわち、本明細書で記載される化合物は、エナンチオマー的に純粋であるか、立体異性体混合物またはジアステレオマー混合物であってよい。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、ＨＰＬＣなどの従来の技術を使用して分割することができる。それらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性な形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割により得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの常法に従う方法により達成することができる。
【００３７】
本明細書に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および別段の規定がない限り、化合物は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も包含されることが意図されている。
【００３８】
本明細書に記載されている化合物は、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を包含する）、立体配座多形体、および化合物の非晶性形態、ならびにそれらの混合物を包含する、それらの化合物の結晶性形態および非晶性形態も包含する。「結晶性形態」、「多形体」および「新規形態」とは、本明細書において互換的に使用されることがあり、特定の結晶性または非晶性の形態に言及されていない限り、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を包含する）、立体配座多形体、および非晶性形態、ならびにそれらの混合物を包含する、化合物のすべての結晶性形態および非晶性形態を包含することを意味する。
【００３９】
本明細書に記載されている化合物は、キレート、非共有結合性複合体、プロドラッグ、およびそれらの混合物を包含する、列挙されている化合物の薬学的に許容できる形態も包含する。
【００４０】
本明細書に記載されている化合物は、異なる濃縮同位体形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量を濃縮した化合物も包含する。一部の実施形態において、化合物は、重水素化されている。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載されている手順により製造することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載されているように、重水素化は、有効性を改良し、薬物の作用持続時間を増大させることができる。
【００４１】
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；編集者．Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０００；６（１０）中］２０００、１１０ｐｐ．ＣＡＮ  １３３：６８８９５  ＡＮ  ２０００：４７３５３８  ＣＡＰＬＵＳ；Ｋａｂａｌｋａ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９、４５（２１）、６６０１〜２１、ＣＯＤＥＮ：ＴＥＴＲＡＢ  ＩＳＳＮ：００４０−４０２０．ＣＡＮ  １１２：２０５２７  ＡＮ  １９９０：２０５２７  ＣＡＰＬＵＳ；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、４（１〜２）、９〜３２．ＣＯＤＥＮ：ＪＲＡＣＢＮ  ＩＳＳＮ：００２２−４０８１、ＣＡＮ  ９５：７６２２９６  ＡＮ  １９８１：４７６２２９  ＣＡＰＬＵＳに記載されているような様々な方法を使用して合成することができる。
【００４２】
塩基性（または、酸性）医薬化合物の、薬学的に許容できる塩の形成に適していると一般的に考えられている酸（および、塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．それらのウェブサイト上に）中；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ‘ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ．３３０〜３３１により議論されている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【００４３】
その構造に応じて、「薬学的に許容できる塩」という語句は、本明細書で使用されているように、薬学的に許容できる有機または無機の酸または塩基塩を指す。代表的な薬学的に許容できる塩は、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド（ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、メチル硝酸塩（ｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒａｔｅ）、メチル硫酸塩（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および不水溶性の塩を包含する。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に２個以上の荷電原子を有することができる。この場合に、薬学的に許容できる塩は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容できる塩は、１つまたは複数の荷電原子および／または１つまたは複数の対イオンを有することができる。
【００４４】
さらに、薬学的に許容できる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩、ならびに一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、ｉｓｏ−プロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩などの薬学的に許容できる有機無毒性塩基から得られる塩を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００４５】
さらに、本明細書に記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。逆に、生成物が、遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容できる付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適当な有機溶媒に遊離塩基を溶かし、溶液を酸で処理することにより製造することができる。当業者は、無毒性の薬学的に許容できる付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法論を認識しているであろう。
【００４６】
上述のように、化合物は、プロドラッグ、例えば、本明細書に記載されている化合物のエステルまたはアミド誘導体も包含する。本明細書で使用されているように、プロドラッグとは、インビボ投与で、１つまたは複数のステップまたはプロセスにより代謝されるか、そうでなければ、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に変換される化合物である。プロドラッグを製造するために、薬学的に活性な化合物は、活性化合物が、代謝プロセスにより再生されるように修飾される。プロドラッグを設計して、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変える、副作用もしくは毒性をマスクする、薬物の味を改良する、または薬物の他の特徴もしくは特性を変えることができる。インビボにおける薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識に基づいて、当業者は、薬学的に活性な化合物が知られていれば、化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ページ３８８〜３９２を参照）。
【００４７】
「プロドラッグ」という用語は、この用語が本明細書で使用されているように、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで活性親薬物を放出する任意の共有結合した担体を包含することも意図されている。プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい品質（すなわち、溶解度、生物学的利用能、製造など）を高めることが知られていることから、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容できる塩は、プロドラッグ形態で送達されてもよい。したがって、当業者は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容できる塩が、プロドラッグ、それらを送達する方法、およびそれらを含有する組成物を包含することを理解するであろう。プロドラッグは、修飾が、常用の操作またはインビボのどちらかで開裂されて親化合物を形成するように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性官能基の還元もしくは酸化などの一部の代謝プロセスの結果としてであってよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、任意の基に結合している化合物または薬学的に許容できる塩を包含し、プロドラッグが患者に投与された場合、任意の基は、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成する。インビボで代謝開裂により迅速に変換することができる官能基は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容できる塩のカルボキシル基と反応する基の１つのクラスを形成する。それらは、アルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換および置換アロイル（ベンゾイルおよび置換ベンゾイルなど）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチル−およびトリエチルシリルなど）、ジカルボン酸とで形成されるモノエステル（スクシニルなど）などのような群を包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容できる塩の代謝的に開裂可能な基がインビボで容易に開裂されるため、そのような基を持つ化合物は、プロドラッグの機能を果たすことができる。代謝的に開裂可能な基を持つ化合物は、それらが、代謝的に開裂可能な基の存在によって親化合物に与えられる溶解度および／または吸収速度の増強の結果として、生物学的利用能の改善を示し得るという利点を有する。プロドラッグの徹底的な議論は、下記のＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら、編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、４２、ｐ．３０９  ３９６、１９８５；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、編、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１１３  １９１、１９９１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ、８、ｐ．１  ���８、１９９２；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、ｐ．２８５、１９８８；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｎ．Ｎａｋｅｙａら、３２、ｐ．６９２、１９８４；Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ、１９９２、８、１  ３８に提供されている。
【００４８】
「溶媒和物」という用語は、溶媒と化合物または薬学的に許容できるその塩との相互作用により形成される。「化合物」という用語は、化合物の溶媒和物を包含することが意図されている。同様に、「塩」とは、塩の溶媒和物を包含する。適当な溶媒和物は、一水和物および半水和物を包含する、水和物などの薬学的に許容できる溶媒和物である。
【００４９】
「キレート」は、２つ（または、それ以上の）の点における金属イオンに対する化合物の配位により形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを包含することが意図されている。同様に、「塩」とは、塩のキレートを包含する。
【００５０】
「非共有結合性複合体」は、化合物と別の分子の相互作用により形成され、共有結合は、化合物と分子の間に形成されない。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を通して生じることがある。そのような非共有結合性複合体は、「化合物」という用語に包含される。
【００５１】
「水素結合」という用語は、電気陰性の原子（水素結合受容体としても知られている）と第二の相対的に電気陰性の原子（水素結合供与体としても知られている）に接続している水素原子との間の会合の形態を指す。適当な水素結合供与体および受容体は、医薬品化学において十分に理解されている（Ｇ．Ｃ．ＰｉｍｅｎｔｅｌおよびＡ．Ｌ．ＭｃＣｌｅｌｌａｎ、Ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ、Ｆｒｅｅｍａｎ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、１９６０；Ｒ．ＴａｙｌｏｒおよびＯ．Ｋｅｎｎａｒｄ、「Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ  Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１７、ｐｐ．３２０〜３２６（１９８４））。
【００５２】
本明細書で使用されているように、「基」、「ラジカル」または「フラグメント」という用語は、同義であり、分子の結合または他のフラグメントに接続可能な分子の官能基またはフラグメントを示すことが意図されている。
【００５３】
本明細書で使用されているように、実質的に純粋なとは、そのような純度を評価するために当業者により使用される薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析法（ＭＳ）などの標準的な分析方法により決定される容易に検出可能な不純物を含まないことが明らかとなるのに十分に均一であるか、さらなる精製が、物質の酵素活性および生物学的活性などの物理的および化学的特性を検出可能に変えない程度に十分に純粋であることを意味する。化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための方法は、当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってよい。そのような場合に、さらなる精製は、化合物の比活性を高めることがある。
【００５４】
「溶液」という用語は、１つまたは複数の溶媒中の１つまたは複数の溶質の混合物を意味する。溶液は、均一な混合物ならびにスラリーまたは不溶性（溶けていない）物質の懸濁液を有する他の混合物などの不均一な混合物を包含することが意図されている。
【００５５】
本明細書で使用されているように、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」とは、直鎖または分岐の炭化水素鎖であり、規定されていない場合、１〜１６個の炭素または２〜１６個の炭素などの１〜２０個の炭素または２〜２０個の炭素を含有する。２〜２０個の炭素を有するアルケニル炭素鎖は、特定の実施形態において、１〜８個の二重結合を含有し、２〜１６個の炭素を有するアルケニル炭素鎖は、特定の実施形態において、１〜５個の二重結合を含有する。２〜２０個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は、特定の実施形態において、１〜８個の三重結合を含有し、２〜１６個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は、特定の実施形態において、１〜５個の三重結合を含有する。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、本明細書に記載されているように任意選択により置換されていてもよい。本明細書における例示的なアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）およびプロパルギル（プロピニル）を包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているように、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルとは、１〜６個の炭素を有する炭素鎖を指す。
【００５６】
本明細書で使用されているように、「アルキレン」とは、直鎖、分枝または環状の二価脂肪族炭化水素基を指し、アルキレンは、アルキレン中の２個の異なる結合を通して分子の残部に接続している。一部の実施形態において、アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を有し、別の実施形態において、アルキレンは、１〜１２個の炭素を有する。アルキレン基は、本明細書に記載されているように任意選択により置換されていてもよい。「低級アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素を有するアルキレン基を指す。特定の実施形態において、アルキレン基は、１〜３個の炭素原子のアルキレンを包含する低級アルキレンである。
【００５７】
本明細書で使用されているように、「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどの酸素橋を通して接続しているアルキル基を指す。アルコキシ基は、通常、酸素架橋によって接続している１〜６個の炭素原子を有する。アルコキシ基のアルキル部分は、本明細書に記載されているように任意選択により置換されていてもよい。「低級アルコキシ」とは、１〜６（例えば、１〜４）個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００５８】
本明細書で使用されているように、「アラルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルを指し、Ｒａは、上で定義されているようなアルキレンラジカルであり、本明細書で定義されているようなアリールラジカルであるＲｄ、例えば、ベンジルにより置換されている。アルキレンおよびアリールラジカルは、独立して、本明細書に記載されているように任意選択により置換されていてもよい。
【００５９】
本明細書で使用されているように、「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を含有する芳香族性の単環式または多環式環系を指す。アリール基は、非置換または置換フェニルおよび非置換または置換ナフチルなどの基を包含するが、それらに限定されるものではない。アリール基は、本明細書に記載されているように任意選択により置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書で使用されているように、「シクロアルキル」とは、特定の実施形態において、３〜１０個の炭素原子、他の実施形態において、３〜６個の炭素原子の飽和単環式または多環式環系を指す。シクロアルキル基は、７〜１４個の炭素原子を含有する多環式環系を包含し、少なくとも１つの環は、芳香族性であり、少なくとも１つの環は、部分的または完全に飽和されている（例えば、非置換または置換フルオレニル）。シクロアルキル基は、それぞれ、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を包含する単環式または多環式環系も包含する（すなわち、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル）。シクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子、または４〜７個の炭素原子を含有することがある。シクロアルキニル基は、３〜１０個の炭素原子、または８〜１０個の炭素原子を含有することがある。シクロアルキル基の環系は、縮合、架橋またはスピロ結合様式で一緒に結合することがある１つの環または２つ以上の環で構成されることがある。シクロアルキル基は、本明細書に記載されているように任意選択により置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書で使用されているように、「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルを指し、Ｒａは、上で定義されているようなアルキレンラジカルであり、Ｒｂは、上で定義されているようなシクロアルキルラジカルである。アルキレンラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、独立して、上で定義されているように任意選択により置換されていてもよい。
【００６２】
本明細書で使用されているように、「ヘテロアラルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルを指し、Ｒａは、上で定義されているようなアルキレンラジカルであり、Ｒｅは、本明細書で定義されているようなヘテロアリールラジカルである。アルキレンラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、独立して、本明細書で定義されているように任意選択により置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書で使用されているように、「ヘテロアリール」とは、特定の実施形態において、約５〜約１５員の、本明細書で定義されているような単環式または多環式の芳香族性ヘテロシクリル基を指し、環系内の原子のうちの１個または複数（例えば、１〜３個）は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、ベンゼン環と任意選択により縮合していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されているように任意選択により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニルおよびイソキノリニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書で使用されているように、「ヘテロシクリル」とは、炭素原子および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定な３〜１８員の環系を指す。ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、縮合または架橋環系を包含することがあり、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択により四級化されていてもよく、環ラジカルは、芳香族性であるか、部分的または完全に飽和されていてよい。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義されているように任意選択により置換されていてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で使用されているように、「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｃのラジカルを指し、Ｒａは、上で定義されているアルキレンラジカルであり、Ｒｃは、本明細書で定義されているようなヘテロシクリルラジカルである。アルキレンラジカルおよびヘテロシクリルラジカルは、独立して、本明細書で定義されているように任意選択により置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書で使用されているように、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００６７】
本明細書で使用されているように、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１個または複数が、ハロゲンにより置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルは、水素原子のすべてが、ハロゲンにより置き換えられているアルキル基、すなわち、ペルハロアルキルを包含する。ハロアルキル基が、２個以上のハロゲンを含有する場合、ハロゲンは、同じであるか（例えば、ジクロロメチル、トリフルオロメチル）、異なっていてよい（例えば、１−クロロ−２−フルオロエチル）。ハロアルキル基は、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書で使用されているように、「ヒドラゾン」とは、別の基の炭素原子に接続して二重結合を形成する＝ＮＮＲｔなどの二価の基を指し、Ｒｔは、水素または本明細書に記載されているようなアルキルである。
【００６９】
本明細書で使用されているように、「イミノ」とは、別の基の炭素原子に接続して二重結合を形成する＝ＮＲなどの二価の基を指し、Ｒは、水素または本明細書に記載されているようなアルキルである。
【００７０】
別段の指示がない限り、置換されていてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニルとは、ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＳＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（ｔは、１または２である）、−ＯＣ（Ｊ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＯＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（Ｒｘ）＝Ｎ（ＯＲｘ）、および−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から独立して選択される１個または複数の（例えば、１〜６、１〜４、１〜２、または１個の）置換基によって任意選択により置換されていてもよい本明細書で定義されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルを指し、各Ｒｘは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、ＲｙおよびＲｚは、それらが接続している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、各Ｒｗは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、各Ｒｖは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり、各Ｊは、独立して、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００７１】
別段の指示がない限り、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、および「置換されていてもよいヘテロシクリル」とは、ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｒｕ−ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（ｔは、１または２である）、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｒｕ−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｒｘ）＝Ｎ（ＯＲｘ）、および−Ｒｕ−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から独立して選択される１個または複数の（例えば、１〜６、１〜４、１〜２、または１個の）置換基により置換されていてもよい本明細書で定義されている、それぞれ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールラジカルを指し、各Ｒｕは、独立して、アルキレンまたは直接結合であり、各Ｒｖは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり、各Ｒｗは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、各Ｒｘは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、ＲｙおよびＲｚは、それらが接続している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、各Ｊは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００７２】
一部の実施形態において、置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシとは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい本明細書で定義されている、それぞれ、アルキルおよびアルコキシラジカルを指す。一部の実施形態において、置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシとは、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい本明細書で定義されているような、それぞれ、アルキルおよびアルコキシラジカルを指す。
【００７３】
一部の実施形態において、置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルとは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい本明細書で定義されている、それぞれ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルラジカルを指す。一部の実施形態において、置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルとは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよい本明細書で定義されている、それぞれ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルラジカルを指す。
【００７４】
本明細書で具体的に別段の指示がない限り、置換は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基の任意の原子において生じることがあることが理解される。
【００７５】
置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクリルは、それらのそれぞれの環系の飽和炭素において、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシムまたはヒドラゾンでさらに置換されていることがある。
【００７６】
本明細書で使用されているように、「オキシム」とは、別の基の炭素原子に接続して二重結合を形成する＝Ｎ−ＯＨなどの二価の基を指す。
【００７７】
本明細書で使用されているように、「オキソ」とは、炭素に二重結合している酸素原子を指す。
【００７８】
本明細書で使用されているように、「チオキソ」とは、炭素に二重結合している硫黄原子を指す。
【００７９】
任意の所与の置換基数が規定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在することがある。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンのうちの１つまたは複数を包含することがある。
【００８０】
本明細書で使用されているように、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物についての略語は、別段の指示がない限り、それらの一般的な用法、広く認められている略語、またはｔｈｅ  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４を参照）に準拠する。
【００８１】
本明細書で用いられる場合、下記の用語は、化学文献におけるそれらの一般に認められている意味を有する。
ＡｃＯＨ  酢酸ｓ
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ  ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム
ＤＥＡＤ  アザジカルボン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｚａｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｍ  モル
ｍｉｎまたはｍｉｎｓ  分
ｍｌまたはｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍｏｌ  モル
Ｎ  規定
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ｐｓｉ  ポンド／平方インチ
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＰＰ  トリフェニルホスフィン
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本明細書では、式Ｉ
【００８３】
【化２】
2012503654.tif 000003
の化合物
または薬学的に許容できるその塩が提供され、式中、
Ｗは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｘは、ＯおよびＣＲ８Ｒ９から選択され、
ｎは、ＸがＯに等しい場合に２、３または４であるか、
ｎは、ＸがＣＲ８Ｒ９に等しい場合に０、１、２、３または４であり、
ｙは、０、１、または２であり、
ｚは、１または２であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素および置換されていてもよいアルキルから独立して選択されるか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちのいずれか２つは、それらが接続している原子と一緒に、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、出現するごとに、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシおよびシアノから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシおよびシアノから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、出現するごとに、水素、フルオロ、およびアルキルから独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択されるか、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、それらを接続している窒素を包含する１または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。
【００８４】
一部の実施形態において、Ｗは、Ｏである。
【００８５】
一部の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【００８６】
一部の実施形態において、ベンゾイル基は、−Ｘ−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１でメタまたはパラ置換されている。
【００８７】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態において、ＸがＯであるとき、ｎは、２である。一部の実施形態において、ＸがＯであるとき、ｎは、３である。一部の実施形態において、ＸがＯであるとき、ｎは、４である。
【００８８】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）である。一部の実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）であり、ｎは、０である。一部の実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）であり、ｎは、１である。一部の実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）２ｓであり、ｎは、２である。一部の実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）であり、ｎは、３である。一部の実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）であり、ｎは、４である。
【００８９】
一部の実施形態において、ｚは、１である。一部の実施形態において、ｚは、２である。
【００９０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、プロピルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、ｉｓｏ−プロピルである。
【００９１】
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素および置換されていてもよいアルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素および置換されていてもよい低級アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素および低級アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、水素であり、他は、低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、各々低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、各々メチルである。
【００９２】
一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素および置換されていてもよいアルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素および置換されていてもよい低級アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素および低級アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの１つは、水素であり、他は、低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、各々水素である。
【００９３】
一部の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンおよびシアノから選択される。一部の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ６は、フルオロである。
【００９４】
一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシル、置換されていてもよい低級アルコキシおよびシアノから選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素およびハロゲンから選択される。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【００９５】
一部の実施形態において、出現するごとに、Ｒ８およびＲ９は、水素、フルオロ、および低級アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、出現するごとに、Ｒ８およびＲ９は、水素および低級アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、出現するごとに、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは、水素であり、他は、低級アルキルである。一部の実施形態において、出現するごとに、Ｒ８およびＲ９は、水素である。
【００９６】
一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素および置換されていてもよい低級アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素および低級アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。
【００９７】
一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、それらを接続している窒素を包含する１または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンから選択される置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクリル環を形成し、それらの各々は、置換されていてもよい。
【００９８】
一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンから選択される置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクリル環を形成し、それらの各々は、置換されていてもよい。一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンから選択される置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクリル環を形成し、それらの各々は、置換されていてもよい。一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続している原子と一緒に、モルホリニル環を形成する。
【００９９】
式ＩＩ
【０１００】
【化３】
2012503654.tif 000004
の化合物
または薬学的に許容できるその塩も提供され、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、およびＸは、式Ｉの化合物について記載されている通りである。
【０１０１】
式ＩＩＩ
【０１０２】
【化４】
2012503654.tif 000005
の化合物
または薬学的に許容できるその塩も提供され、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、およびＸは、式Ｉの化合物について記載されている通りである。
【０１０３】
式ＩＶ
【０１０４】
【化５】
2012503654.tif 000006
の化合物
または薬学的に許容できるその塩も提供され、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、式Ｉの化合物について記載されている通りである。
【０１０５】
式Ｖ
【０１０６】
【化６】
2012503654.tif 000007
の化合物
または薬学的に許容できるその塩も提供され、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、式Ｉの化合物について記載されている通りである。
【０１０７】
式ＶＩ
【０１０８】
【化７】
2012503654.tif 000008
の化合物
または薬学的に許容できるその塩も提供され、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、式Ｉの化合物について記載されている通りである。
【０１０９】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；および
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートならびに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグ
から選択される。
【０１１０】
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−（３−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル３−｛３−［（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；
イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート；および
イソプロピル３−｛３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
から選択される少なくとも１つの化合物
または薬学的に許容できるその塩も提供される。
【０１１１】
本明細書に記載されている化合物の調製において使用される試薬は、商業的に得ることができるか、文献（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（２００７）第６版；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている標準的手順により調製することができるかのどちらかである。保護基は、当業者によく知られている本明細書に記載の標準的技法に従って付加または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７）、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに詳細に記載されている。式２〜７の化合物の調製は、以前に開示されている（ＷＯ２００３０９９８２１およびＷＯ２００５００９３８７）。一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、下記の反応スキームにより製造される。
【０１１２】
【化８】
2012503654.tif 000009
【０１１３】
スキーム１に示されているように、式Ｉの化合物は、アシル化を介して式７の化合物から調製することができる。アミンのアシル化は、１）カルボン酸ならびにＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ、およびＥＤＣ／ＨＯＢｔを包含するがそれらに限定されないカップリング剤による式７の化合物の処理、および２）塩基および塩化アシルによる式７の化合物の処理を包含するがそれらに限定されないペプチド結合を形成するための任意の従来の方法により達成することができる。一部の実施形態において、アゼピンは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において適切な塩化アシルで処理される。
【０１１４】
式７の化合物は、環化と、続く、転位反応を介して式６の化合物から調製することができる。適切なアゼピン環を形成するための任意の従来の方法を用いることができる。一部の実施形態において、式６の化合物は、ブロモピルビン酸エステル、クロロピルビン酸エステル、または２つの混合物のいずれかとして、適切に置換されたハロ−ピルビン酸エステルで処理され、８０℃にて加熱される。最初の環化が完了したら、ピリジンおよびＤＭＡＰが加えられ、８０℃にて加熱されてアゼピンへの転位が行われる。
【０１１５】
式６の化合物は、還元と、続く、塩形成により式５の化合物から調製される。ニトリルをアミンに還元するための任意の従来の方法および塩基性アミンの塩を形成するための任意の従来の方法を用いることができる。一部の実施形態において、ニトリルは、還元されるか（例えば、水素化リチウムアルミニウムで）、水素化される（例えば、ラネーニッケルの存在下においてＰａｒｒ装置中で３０〜６０ｐｓｉにて）。塩の形成は、酸（例えば、ＨＣｌ）で処理することにより達成される。
【０１１６】
式５の化合物は、インドール窒素の保護と、続く、アルキル化と、続く、脱保護により、式４の化合物から形成される。インドール窒素の反応をブロックするのに使用される任意の従来の方法および保護基を用いることができる。さらに、３−インドリルアセトニトリルをアルキル化するための任意の方法と、続く、インドール窒素を脱保護するための任意の従来の方法をこの変換のために使用することができる。一部の実施形態において、式４の化合物中のインドール窒素は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基で保護される。この変換は、トリエチルアミンなどの塩基およびＤＭＡＰなどのカップリング触媒の存在下において式４の化合物をＢｏｃ無水物と反応させることにより行われる。Ｎ−保護３−インドリルアセトニトリルのアルキル化は、水素化ナトリウムなどの塩基でアニオンを形成させ、それを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤と反応させることにより達成される。ジアルキル類似体を形成することが望ましい場合、２当量の塩基およびアルキル化剤を用いることができる。最後に、インドール窒素の脱保護は、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下において達成される。
【０１１７】
中間体４は、市販されている、またはインドール２から合成される（ＢｒｏｗｎおよびＧａｒｒｉｓｏｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５、７７、３８３９〜３８４２）グラミン３から容易に調製することができる。一般に、グラミン３をヨウ化メチルで処理して四級アンモニウム塩を形成させることができ、これをシアン化物で置換して３−インドリルアセトニトリル４を得ることができる。
【０１１８】
【化９】
2012503654.tif 000010
【０１１９】
スキーム２に示されているように、式Ｉの化合物は、必要なアミンで置き換えることができる脱離基Ｌを含有する共通中間体９の調製を通して形成させることができる。式９の化合物は、アシル化を介して式７の化合物から調製することができる。アミンのアシル化は、１）カルボン酸ならびにＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ、ＥＤＣ／トリエチルアミン、およびＥＤＣ／ＨＯＢｔを包含するがそれらに限定されないカップリング剤による式７の化合物の処理、および２）塩基および塩化アシルによる式７の化合物の処理を包含するがそれらに限定されないペプチド結合を形成するための任意の従来の方法により達成することができる。一部の実施形態において、アゼピンは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において適切な塩化アシルで処理される。
【０１２０】
脱離基（Ｌ）をアミンで置き換えるための任意の従来の手段をこの変換のために用いることができる。一部の実施形態において、Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩに等しいなどの式９の化合物を過剰のアミンで処理し、式Ｉの化合物を形成させる。
【０１２１】
【化１０】
2012503654.tif 000011
【０１２２】
Ｘ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｚ、およびｎが、前に記載されている通りである式Ｉの化合物は、スキーム３に概要が示されているようにフェノール（１１、Ｘ＝Ｏ）から調製することができる。この変換は、１）標的Ｉを直接提供するために光延条件を使用する、必要なアミノアルコールによる化合物１１の処理、および２）式１２の化合物を製造するために光延条件を使用する、ハロ官能基などのペンダント脱離基を含有する必要なアルコールによる化合物１１の処理を包含するがそれらに限定されない、フェニルエーテルを調製するための任意の従来の方法を使用して行うことができる。１２中のハロ官能基は、適切に置換されたアミンによる求核置換を介して式Ｉの化合物に変換することができる。式１１のフェノール（Ｘ＝Ｏ）は、適切に置換および保護されているヒドロキシ安息香酸から形成される酸ハロゲン化物によるアシル化により式７の化合物から調製される。フェノールのための任意の従来の保護基（Ｐ）を用いることができ、酸を酸ハロゲン化物に変換するための任意の従来の試薬を使用することができる。一部の実施形態において、Ｐは、相間移動水素化分解を使用して除去することができるベンジルである。酸塩化物の形成は、室温と還流の間の温度にて塩化チオニルで達成することができ、アゼピンとのカップリングは、前に記載されている通り達成することができる。
【０１２３】
【化１１】
2012503654.tif 000012
【０１２４】
一部の実施形態において、Ｘ＝Ｏである式Ｉの化合物は、スキーム４に示されているように、完全に合成された塩化ベンゾイル１７でアゼピン７を処理することにより調製することができる。化合物１７は、塩化チオニルまたは酸を酸ハロゲン化物に変換するための任意の他の方法でアミノ酸１６を処理することにより調製することができる。式１６の酸は、フェノールのアルキル化と、続く、アミンによる脱離基Ｌの置き換えと、続く、安息香酸の遊離により、式１３の適切に置換されたヒドロキシベンゾエートから調製することができる。任意の適当な保護基Ｐを用いることができ、保護基を除去するための任意の従来の方法を使用することができる。さらに、フェノールをアルキル化するための任意の従来の方法およびアミンで脱離基を置換するための任意の従来の方法を用いることができる。一部の実施形態において、Ｐは、ベンジルである。一部の実施形態において、式１６の化合物（Ｘ＝Ｏ）は、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン、および望ましいハロ−アルカノールを使用してベンジルエステル（１３）のフェノール基をアルキル化することにより調製され、式１４の化合物が提供される。ハロ官能基は、過剰量の望ましいアミンで式１４の化合物を処理することにより置き換えられ、ベンジルエステル１５が提供される。ベンジル保護基は、相間移動水素化分解を使用して（例えば、高温、例えば、４０〜８０℃における過剰の１，４−シクロヘキサジエンおよび炭素上触媒水酸化パラジウムによる処理により）除去され、アミノ酸１６が提供される。
【０１２５】
【化１２】
2012503654.tif 000013
【０１２６】
式１８の化合物は、スキーム５に示されているように、式Ｉの化合物の加水分解または開裂により調製することができる。変換は、エステルの加水分解または開裂のための任意の従来の方法を使用して達成することができる。一部の実施形態において、Ｒ１がエチルに等しい式Ｉの化合物は、ＤＭＦ中で塩化リチウムにより処理され、１８０℃にてマイクロ波中で照射されるか、加熱還流される。
【０１２７】
【化１３】
2012503654.tif 000014
【０１２８】
式１９のアミドは、スキーム６に示されているように、式１８のカルボン酸から調製することができる。変換は、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ、およびＥＤＣ／ＨＯＢｔを包含するがそれらに限定されない任意の従来の酸活性化試薬ならびにアミンによる処理を使用して行うことができる。一部の実施形態において、式１８の化合物は、ＮＭＰ中でＨＡＴＵおよび必要なアミンにより処理される。
【０１２９】
【化１４】
2012503654.tif 000015
【０１３０】
式Ｉのエステルは、スキーム７に示されているように、式１８のカルボン酸から調製することができる。変換は、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ、およびＥＤＣ／ＨＯＢｔを包含するがそれらに限定されない任意の従来の酸活性化試薬ならびにアルコールによる処理を使用して行うことができる。一部の実施形態において、式１８の化合物は、活性化のためにＥＤＣにより処理され、続いて、必要なアルコールおよびＤＭＡＰを加える。
【０１３１】
治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物も提供される。
【０１３２】
本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容できる塩は、医薬組成物として、そのまま、または投与のための医薬担体と共に製剤化することができ、それらの比率は、化合物の溶解度および化学的性質、選択される投与経路ならびに標準薬理試験実施基準（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）により決定される。医薬担体は、固体または液体であってよい。
【０１３３】
固体担体は、矯味剤、甘味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としての機能も果たし得る１つまたは複数の物質を包含することができ、固体担体は、カプセル化材料であってもよい。散剤において、担体は、微粉化された活性成分と混合されている微粉化された固体である。
【０１３４】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの固体の用量単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）または組成物は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの固体担体結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびにスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。用量単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。様々な他の材料は、コーティングとして、または用量単位の物理的形態を修飾するために存在することがある。例えば、錠剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされていることがある。
【０１３５】
液体担体は、溶液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物などの液体剤形を調製する際に使用される。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容できる油もしくは脂肪などの薬学的に許容できる液体担体中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、矯味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤（ｃｏｌｏｒ）、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加物を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の適当な例は、水（上記のような添加物、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を部分的に含有する）；エタノールなどの一価アルコールおよびグリコールなどの多価アルコールを包含するアルコールならびにそれらの誘導体；レシチン、ならびに分留されたココナッツ油およびラッカセイ油などの油を包含する。非経口投与の場合、液体担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体担体は、非経口投与のための無菌液体形態組成物において有用である。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容できる噴射剤であってよい。
【０１３６】
シロップまたはエリキシルなどの液体医薬組成物は、１つまたは複数の液体担体および活性成分に加えて、スクロースなどの甘味剤、メチルおよびプロピルパラベンなどの保存剤、薬学的に許容できる色素もしくは着色剤、またはサクランボまたはオレンジ香味などの矯味剤を含有することがある。
【０１３７】
無菌の溶液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、眼内または非経口的に、例えば、筋肉内、腹腔内もしくは皮下注射により投与することができる。無菌溶液剤も、静脈内に投与することができる。注射用使用に適している医薬形態は、無菌の水性溶液剤または分散剤および無菌の注射用溶液剤または分散剤を即座に調製するための無菌散剤を包含する。すべての場合において、形態は、無菌でなければならず、容易に注射可能な程度まで流動性でなければならない。形態は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して守られていなければならない。担体は、液体担体、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。液体担体は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合することができる。
【０１３８】
本明細書に記載されている化合物はまた、従来の坐剤の形態で直腸または膣に投与することもできる。鼻腔内または気管支内の吸入または吹送による投与の場合、本明細書に記載されている化合物は、水性または部分的に水性の溶液に製剤化することができ、次いで、エアゾールの形態で利用することができる。本明細書に記載されている化合物は、局所的に、または、活性化合物、および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒性であり、皮膚を介する血流中への全身吸収のための薬剤の送達を可能にする担体を含有する経皮パッチの使用を通じて経皮的にも投与することができる。担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、および閉塞デバイス（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅ）などの任意の数の形態を取ることができる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油中水型のどちらかの粘稠な液体または半固体乳剤であってよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散されている吸収性散剤からなるパスタ剤も適当であることがある。担体の有無にかかわらず活性成分を含有する貯留層、または活性成分を含有するマトリクスを覆う半透膜などの様々な閉塞デバイスを使用し、血流中に活性成分を放出することができる。他の閉塞デバイスは、文献中で知られている。
【０１３９】
一部の実施形態において、医薬組成物は、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、低比重リポタンパク質受容体誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート（ｂｅｎｚｏｆｉｂｒａｔｅ）、シポフィブラート（ｃｉｐｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブリゾル（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β遮断薬、抗糖尿病剤、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲα  ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化因子、デヒドロエピアンドロステロン、抗糖質コルチコイド、ＴＮＦα阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド、アミリン、インスリン、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲン受容体拮抗薬、ＬＸＲαの作動薬、拮抗薬もしくは部分作動薬、ＬＸＲβの作動薬、拮抗薬もしくは部分作動薬、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、β３アドレナリン受容体作動剤、シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｔｏｋｉｎｉｎ）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体の作動薬もしくは拮抗薬、ドーパミンＤ２受容体の作動薬もしくは拮抗薬、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、レプチン、ガラニンもしくはγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アスピリン、またはフィブリン酸誘導体から選択される１つまたは複数の追加の活性成分と組み合わせられる。
【０１４０】
核内受容体活性に関係があるとされる疾患または障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、阻害、または改善する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１４１】
一部の実施形態において、活性が示される核内受容体は、ファルネソイドＸ受容体である。
【０１４２】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物は、化合物の投与と同時に、化合物の投与に先立って、または化合物の投与後に、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、低比重リポタンパク質受容体誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾル、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−遮断薬、抗糖尿病剤、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化因子、デヒドロエピアンドロステロン、抗糖質コルチコイド、ＴＮＦα阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド、アミリン、インスリン、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲン受容体拮抗薬、ＬＸＲαの作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、ＬＸＲβの作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリン受容体作動剤、シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体の作動薬もしくは拮抗薬、ドーパミンＤ２受容体の作動薬もしくは拮抗薬、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、レプチン、ガラニン、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アスピリン、またはフィブリン酸誘導体から選択される１つまたは複数の追加の薬剤をさらに含む。
【０１４３】
一部の実施形態において、化合物は、ファルネソイドＸ受容体の作動薬、部分作動薬、逆作動薬、部分拮抗薬、または拮抗薬である。
【０１４４】
一部の実施形態において、疾患または障害は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィー、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患事象、アテローム硬化性心血管疾患、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン非感受性、高血糖症、胆汁鬱帯、および肥満症から選択される。
【０１４５】
一部の実施形態において、疾患または障害は、高脂血症である。
【０１４６】
一部の実施形態において、疾患または障害は、高トリグリセリド血症である。
【０１４７】
一部の実施形態において、疾患または障害は、高コレステロール血症である。
【０１４８】
一部の実施形態において、疾患または障害は、肥満症である。
【０１４９】
一部の実施形態において、疾患または障害は、胆汁鬱帯である。
【０１５０】
一部の実施形態において、疾患または障害は、アテローム硬化症である。
【０１５１】
一部の実施形態において、方法は、化合物の投与と同時に、化合物の投与に先立って、または化合物の投与後に、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリン受容体作動剤、シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤、ＬＸＲαの作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、ＬＸＲβの作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体の作動薬もしくは拮抗薬、ドーパミンＤ２受容体の作動薬または拮抗薬、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、レプチン、ガラニン、またはγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）から選択される少なくとも１つの追加の活性剤を投与することをさらに含む。
【０１５２】
一部の実施形態において、疾患または障害は、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および脂質異常症から選択される。
【０１５３】
一部の実施形態において、方法は、本明細書に記載されている化合物または組成物の投与と同時に、それに先立って、またはその後に、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、低比重リポタンパク質受容体誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾル、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β−遮断薬、抗糖尿病剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲン受容体拮抗薬、アスピリン、ＬＸＲαの作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、ＬＸＲβの作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、またはフィブリン酸誘導体から選択される１つまたは複数の追加の活性剤を投与することをさらに含む。
【０１５４】
一部の実施形態において、疾患または障害は、アテローム硬化症、アテローム硬化性疾患、アテローム硬化性疾患事象、およびアテローム硬化性心血管疾患から選択される。
【０１５５】
一部の実施形態において、疾患または障害は、Ｘ症候群、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン非感受性、および高血糖症から選択される。
【０１５６】
一部の実施形態において、方法は、それらを含む組成物を包含する本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物の投与と同時に、それに先立って、またはその後に、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化因子、作動薬、ＬＸＲαの作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、ＬＸＲβの作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬、デヒドロエピアンドロステロン、抗糖質コルチコイド、ＴＮＦα阻害剤、Ａ−グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド、アミリン、インスリンまたはインスリンから選択される少なくとも１つの追加の薬剤を投与することをさらに含む。
【０１５７】
それを必要としている対象において血漿コレステロールレベルを下げる方法であって、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１５８】
それを必要としている対象において血漿トリグリセリドレベルを下げる方法であって、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１５９】
異常なコレステロール、トリグリセリド、または胆汁酸レベルにより影響を受ける疾患または障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、阻害、または改善する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む少なくとも１つの医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１６０】
哺乳動物においてコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１６１】
患者において少なくとも１つの悪性腫瘍を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物を投与することを含み、少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または組成物が、患者においてＫａｚａｌモチーフを持った復帰変異誘発性システインリッチタンパク質（ＲＥＣＫ）遺伝子の発現を誘導する方法が提供される。一部の実施形態において、少なくとも１つの悪性腫瘍は、肝細胞癌腫、結腸直腸癌、および乳癌から選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つの悪性腫瘍は、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）遺伝子の発現上昇を特徴とする。一部の実施形態において、少なくとも１つの悪性腫瘍は、肝細胞癌腫、結腸直腸癌、乳癌、胃癌、腎臓癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、膀胱癌、および肺癌から選択される。一部の実施形態において、方法は、アバレリクス、アルデロイキン（ａｌｄｅｌｅｕｋｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストゾール（ａｎａｓｔｏｚｏｌｅ）、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルロチニブ、エキセメスタン、５−フルロウラシル（５−ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、フルベストラント、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レトゾール（ｌｅｔｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン、レバミゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、プロフィマー（ｐｒｏｆｉｍｅｒ）ナトリウム、タモキシフェン、トポテカン、およびトラスツズマブから選択される薬剤のうちの少なくとも１つを同時投与することをさらに含む。
【０１６２】
患者において非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、非アルコール性脂肪肝疾患は、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＦＬＤ誘発性肝炎、ＮＡＦＬＤ誘発性線維症、およびＮＡＦＬＤ誘発性肝硬変のうちの少なくとも１つを特徴とする。一部の実施形態において、少なくとも化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または組成物は、中性脂質沈着、細胞内脂質滴形成、クッパー細胞活性化、炎症性細胞浸潤、炎症性胆管炎、門脈性炎症、線維症、肝臓における酸化的ストレスから選択される非アルコール性脂肪肝疾患の少なくとも１つの特徴を軽減する。
【０１６３】
既存のコレステロール胆石疾患のある患者を治療する方法であって、既存のコレステロール胆石疾患が、中性脂質沈着、細胞内脂質滴形成、クッパー細胞活性化、炎症性細胞浸潤、炎症性胆管炎、門脈性炎症、線維症、肝臓における酸化的ストレス、ならびに、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＴＮＦα、ＭＣＰ−１、ＫＣ、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、ＣＹＰ２Ｅ１、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＣＫ−１８のうちの少なくとも１つのレベル上昇のうちの少なくとも１つを特徴とし、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、患者は、極めて症候性であること、胆嚢切除を待っていること、および外科的介入に適している候補ではないことから選択される少なくとも１つの特徴を特徴とする。
【０１６４】
患者においてレクチン様酸化低比重リポタンパク質受容体１（ＬＯＸ−１）の発現上昇を特徴とする少なくとも１つの疾患状態を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物を投与することを含み、少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または組成物が、患者においてＬＯＸ−１の発現を低減する方法も提供される。一部の実施形態において、疾患状態は、内皮機能障害および血管炎症のうちの少なくとも１つをさらに特徴とする。一部の実施形態において、少なくとも１つの疾患状態は、心不全、心筋傷害、アテローム硬化症、糖尿病性腎症、高血圧症、敗血症、変形性関節症および関節リウマチから選択される。一部の実施形態において、心不全は、左心不全、右心不全、収縮期心不全、および拡張期心不全のうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態において、心筋傷害は、不安定狭心症および心筋梗塞のうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態において、ＬＯＸ−１発現は、心臓、肝臓、および腎臓から選択される患者の少なくとも１つの組織において低減される。一部の実施形態において、ＬＯＸ−１発現は、内皮細胞、マクロファージ、平滑筋細胞、樹状細胞、心筋細胞、および血小板から選択される患者の少なくとも１つの細胞タイプにおいて低減される。一部の実施形態において、患者における血清可溶性ＬＯＸ−１タンパク質のレベルが低減される。
【０１６５】
治療有効量の少なくとも１つのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）作動薬を患者に投与することにより、患者においてビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）活性レベルを高めることにより治療することができる少なくとも１つの状態を治療する方法が提供される。一部の実施形態において、少なくとも１つのＦＸＲ作動薬は、シトクロムＰ４５０、ファミリー２７、サブファミリーＢ、ポリペプチド１（ＣＹＰ２７Ｂ１）のレベルを高め、それによって、患者においてＶＤＲ活性のレベルを高める。一部の実施形態において、少なくとも１つの状態は、患者におけるＶＤＲ活性レベルの不足を特徴とする疾患である。一部の実施形態において、ＣＹＰ２７Ｂ１のレベルは、腎臓細胞および骨細胞から選択される患者の少なくとも１つの細胞タイプにおいて高められる。一部の実施形態において、ＣＹＰ２７Ｂ１のレベルは、骨芽細胞および破骨細胞から選択される患者の少なくとも１つの骨細胞タイプにおいて高められる。一部の実施形態において、少なくとも１つのＦＸＲ作動薬は、ＣＹＰ２７Ｂ１のレベルを高め、それによって、患者の血清ならびに腎臓細胞および骨細胞から選択される患者の細胞タイプのうちの少なくとも１つにおいて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のレベルを高める。一部の実施形態において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のレベルは、骨芽細胞および破骨細胞から選択される患者の少なくとも１つの骨細胞タイプにおいて高められる。一部の実施形態において、ＶＤＲ活性レベルは、腎臓細胞、心筋細胞、骨細胞、免疫細胞、メサンギウム細胞、および平滑筋細胞から選択される患者の少なくとも１つの細胞タイプにおいて高められる。一部の実施形態において、ＶＤＲ活性レベルは、骨芽細胞および破骨細胞から選択される患者の少なくとも１つの骨細胞タイプにおいて高められる。一部の実施形態において、ＶＤＲ活性レベルは、樹状細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、および単球から選択される患者の少なくとも１つの免疫細胞タイプにおいて高められる。一部の実施形態において、少なくとも１つのＦＸＲ作動薬の投与は、患者において高カルシウム血症および高カルシウム尿症のうちの少なくとも１つを引き起こさない。一部の実施形態において、少なくとも１つの状態は、肥満症、グルコース不耐性、糖尿病、および代謝症候群から選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つの状態は、慢性腎臓疾患である。一部の実施形態において、慢性腎臓疾患は、糖尿病性腎症および腎不全のうちの少なくとも１つを特徴とする。一部の実施形態において、慢性腎臓疾患の治療は、副甲状腺機能亢進症および心血管疾患から選択される患者における少なくとも１つの二次障害の治療を含む。一部の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、左心室肥大、高血圧症、およびアテローム硬化症のうちの少なくとも１つを特徴とする。一部の実施形態において、少なくとも１つのＦＸＲ作動薬は、患者においてマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、細胞外マトリクスタンパク質、レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）経路、副甲状腺ホルモン、血清クレアチニン、血清アルブミン、タンパク尿症、脂質代謝、腎脂質��着、メサンギウム拡張（ｍｅｓａｎｇｉａｌ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）、糸球体硬化症、および腎炎のうちの少なくとも１つのレベルを下げる。一部の実施形態において、少なくとも１つのＭＭＰは、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４から選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つの細胞外マトリクスタンパク質は、コラーゲンＩＶおよびフィブロネクチンから選択される。一部の実施形態において、ＲＡＳ経路のレベルは、患者におけるレニンのレベルを特徴とする。一部の実施形態において、タンパク尿症は、患者におけるアルブミン尿症を特徴とする。一部の実施形態において、少なくとも１つの状態は、心血管疾患である。一部の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、左心室肥大、高血圧症、およびアテローム硬化症のうちの少なくとも１つを特徴とする。一部の実施形態において、少なくとも１つのＦＸＲ作動薬は、患者においてＭＭＰ、副甲状腺ホルモン、血圧、およびＲＡＳ経路のうちの少なくとも１つのレベルを下げる。一部の実施形態において、少なくとも１つのＭＭＰは、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４から選択される。一部の実施形態において、ＲＡＳ経路のレベルは、患者におけるレニンのレベルを特徴とする。一部の実施形態において、少なくとも１つの状態は、骨疾患である。一部の実施形態において、少なくとも１つの骨疾患は、骨粗鬆症、骨軟化症、およびくる病のうちの少なくとも１つを特徴とする。一部の実施形態において、少なくとも１つのＦＸＲ作動薬は、患者において副甲状腺ホルモンおよび骨吸収のうちの少なくとも１つのレベルを下げる。一部の実施形態において、少なくとも１つのＦＸＲ作動薬は、患者において骨形成のレベルを高める。
【０１６６】
細胞を、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む組成物と接触させることを含む、ファルネソイドＸ受容体活性を調節するための方法が提供される。
【０１６７】
本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できるそれらのための担体を含む、血管透過性を治療または調節するための医薬組成物も提供される。そのような組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、編Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）に記載されている、許容できる薬学的手順に従って調製される。薬学的に許容できる担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容できる担体である。
【０１６８】
液体担体は、静脈内溶液剤を包含する溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する際に使用され得る。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物などの薬学的に許容できる液体担体中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、矯味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、浸透圧調節剤、抗酸化剤および消泡剤などの他の適当な医薬添加物を含有することができる。
【０１６９】
経口、静脈内および非経口投与のための液体担体の適当な例は、水（特に、上記のような添加物、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体溶液を含有する）、食塩水、デキストロース溶液、デキストロース−食塩水およびデキストロース−水溶液、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）ならびにそれらの誘導体を包含する。液体担体は、非経口および静脈内投与のために無菌形態で使用される。液体製剤のｐＨは、場合によって、ＨＣｌ、水酸化ナトリウム、およびリン酸の添加により調整することができる。特定の実施形態において、組成物は、等浸透圧の生理学的に適合する緩衝系中の無菌の溶液剤または懸濁剤である液体医薬組成物である。
【０１７０】
液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、または皮下注射により投与することができる。医薬組成物は、特定の実施形態において、腹腔内または静脈内注射により患者に投与され得る。特定の実施形態において、組成物は、静脈内ボーラス注射、静脈内ｉ．ｖ．点滴、反復緩徐ボーラス投与または注入などにより静脈内に投与される。
【０１７１】
経口投与は、液体または固体のどちらかの組成物形態であってよい。本明細書に記載されている化合物は、そのまま、または従来の医薬担体と組み合わせて、経口的または非経口的に投与することもできる。適用できる固体担体は、矯味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としての機能も果たし得る１つまたは複数の物質またはカプセル化材料を包含することができる。散剤において、担体は、微粉化された活性成分と混合されている微粉化された固体である。錠剤において、活性成分は、適当な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、望ましい形状およびサイズで圧縮される。散剤および錠剤は、９９％まで活性成分を含有することができる。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【０１７２】
特定の実施形態において、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤、アンプル、またはボーラスとしての単位剤形である。そのような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、パケット化散剤、アンプル剤もしくはバイアル剤中の凍結乾燥された粉末もしくはケーキ、またはバイアル剤、アンプル剤、プレフィルドシリンジ剤もしくは液剤を含有するサシェ剤であってよい。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であってよく、または包装形態の適切な数の任意のそのような組成物であってよい。
【０１７３】
患者に提供される投与量は、投与されているもの、予防または治療などの投与の目的、および患者の状態、投与の方式などに応じて変わるであろう。一般的に、単一投与量（または、剤形）は、本明細書に記載されている化合物約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇなどの約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇを含有するであろう。一部の患者は、複数投与量を投与されることが予想される。具体的症例の治療において使用されることになる用量は、主治医により主観的に決定されなければならない。関係する変数は、具体的状態ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンを包含する。
【０１７４】
本明細書に記載されている活性化合物の有効用量が、利用される特定の化合物、投与の様式、治療されている状態およびその重症度、ならびに治療されている個体に関連している様々な物理的要因に応じて変わり得ることは理解されている。本明細書に記載されている化合物は、体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇの経口１日用量で投与され、一部の実施形態において、１日当たり２〜６回の分割投与量か、持続放出形態で投与されるであろうこと、および最適な治療結果を提供するために調整され得ることが予想される。
【０１７５】
本発明は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない下記の具体例と併せ、より完全に記載されるであろう。
【実施例】
【０１７６】
（実施例１）
イソプロピル−１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
ステップ１：乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）中のイソプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃まで冷却した。これに、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化４−（クロロメチル）ベンゾイル（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、反応が完了するまで室温にて１時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ１２ｇ、シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンまでのグラジエント）によって精製すると、薄黄色の固体としてイソプロピル３−［４−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７７】
ステップ２：乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中のイソプロピル３−［４−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて撹拌した。これに、モルホリン（０．０７ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、反応が完了するまで５時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ１２ｇ、シリカ、２．５％メタノール−ジクロロメタン／ジクロロメタンの１０％から８０％までのグラジエント）によって精製すると、予想生成物として黄色の固体が得られた。生成物を酢酸エチルから再結晶すると、薄黄色の固体として表題化合物、イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートが得られた。MS (ES) m/z 502.2; HRMS: C30H35N3O4
+ H+の計算値, 502.2700; 実測値(ESI, [M+H]+), 502.2704.
【０１７８】
（実施例２）
イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
ステップ１：撹拌子付きの丸底フラスコ中で、酢酸（４０ｍＬ）、ホルムアルデヒド（９．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ、３７％水溶液）、およびジメチルアミン（２０．０ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を混ぜ合わせた。溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却し、６−フルオロインドール（１５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加えた。添加完了後、氷浴を取り去り、反応物を一晩にわたって室温まで徐々に温めた後、反応混合物を氷水に注ぎ入れた。ｐＨを、水酸化ナトリウムの水溶液で１２に調整した。得られた混合物を、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。真空下でさらに乾燥すると、白色の固体として１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミンが得られ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９１．０（［Ｍ＋Ｈ］−）。
【０１７９】
ステップ２：撹拌子付きの丸底フラスコに窒素下で、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（２１．０３ｇ、１０９．４ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を、すべての固体が溶けるまで撹拌しながら加えた。一度にヨードメタン（１７ｍＬ、２７３．５ｍｍｏｌ）を加えた。ほぼすぐに、黄色の沈殿が形成した。撹拌を一晩にわたって続けた後、溶液を濃縮乾固すると、ヨウ化１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタナミニウムが得られ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１８０】
ステップ３：撹拌子付きの丸底フラスコに窒素下で、ヨウ化１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタナミニウム（２６ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２００ｍＬ）を入れた。撹拌しながら、水（５０ｍＬ）と、続いて、シアン化ナトリウム（１１．４ｇ、２３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、４時間にわたって油浴中で６５℃にて加熱した後、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が残っていないことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で少量まで濃縮した。粗混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水と、続いて、食塩水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固すると、オレンジ色〜褐色の油として所望の生成物、（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７４．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８１】
ステップ４：丸底フラスコ中で、（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（９．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２９ｍＬ）に溶かした。撹拌しながら、４−ジメチルアミノピリジン（３７９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＨＦ中１Ｍ、５９．５ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩にわたって撹拌した。次いで、反応物を、減圧下で少量まで濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水と、続いて、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、次いで、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固すると、白色の固体として所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８２】
ステップ５：撹拌子付きの丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（６０ｍＬ）を氷浴中で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（２．９ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ＤＭＦ（６０ｍＬ）を含有する第二の丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７．９５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）とヨードメタン（４．４２ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。この得られた溶液を、３０分かけてカニューレを介して水素化ナトリウム／ＤＭＦスラリーに加えた。添加が完了した後、反応物を室温まで温めた。室温にて１時間後、ＬＣ／ＭＳは、完全な変換を示した。反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液で注意深く停止させた（＊発泡＊）。水性混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、分離した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、白色の針状結晶としてｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８３】
ステップ６：丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、撹拌した。トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を、撹拌しながら加え、６時間にわたって続けた。反応物を減圧下で少量まで濃縮した。粗混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×）と、続いて、食塩水（１×）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固すると、黄褐色の固体として２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリルが得られた。MS (ES) m/z 203.1 ([M+H]+); HRMS: C12H11FN2
+ H+の計算値, 203.0979; 実測値(ESI, [M+H]+), 203.0987.
【０１８４】
ステップ７：丸底フラスコ中で、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（５．８６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、氷水浴中で０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２９ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加し、さらに３０分にわたって０℃にて撹拌した。反応物を室温まで温め、還流冷却器を、一晩にわたって加熱還流するために接続した。この後で、反応を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物で注意深く停止させた（発泡が認められた）。沈殿を、濾過により濾紙上でセラミックのブフナー漏斗を通して除去した。濾紙をＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固すると、ゴム状の褐色〜オレンジ色の固体として２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンが得られた。MS (ES) m/z 207.1 ([M+H]+); HRMS: C12H15FN2
+ H+の計算値, 207.1292; 実測値(ESI, [M+H]+), 207.1296.
【０１８５】
塩酸塩への変換：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンをジエチルエーテルに溶かした。別のフラスコ中で、ＨＣｌガスを、１０分にわたってジエチルエーテルに通して泡立てた。酸性溶液を２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンの溶液に加えた。得られた沈殿を、エーテルを注意深く除去することにより単離した。沈殿をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、薄黄色の固体として２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩が得られ、追加の精製なしに次の反応で使用した。
【０１８６】
ステップ８：撹拌子付きの丸底フラスコ中で、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１６．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１６０ｍＬ）、およびアセトニトリル（１６０ｍＬ）に溶かした。ブロモピルビン酸イソプロピル（１７．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩にわたって８０℃にて加熱した。ピリジン（１５．４ｍＬ、１９０．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩にわたって撹拌した。反応物を、減圧下で少量まで濃縮し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と、続いて、水、次いで、食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。溶離液としてヘキサン中２０〜８０％ジクロロメタンを使用するフラッシュカラムにより粗材料を精製すると、オレンジ色の固体としてイソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートが得られた。MS (ES) m/z 317.0 ([M+H]+); HRMS: C18H21FN2O2
+ H+の計算値, 317.1660; 実測値(ESI, [M+H]+), 317.1666.
【０１８７】
ステップ９：実施例１、ステップ１と類似した方法で、イソプロピル３−［４−（クロロメチル）ベンゾイル］−８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル−８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび塩化４−（クロロメチル）ベンゾイルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
ステップ１０：実施例１、ステップ２と類似した方法で、表題化合物、イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［４−（クロロメチル）ベンゾイル］−８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびモルホリンから調製した。MS (ES) m/z 520.3 ([M+H]+); HRMS: C30H34FN3O4
+ H+の計算値, 520.2606; 実測値(ESI, [M+H]+), 520.2610.
【０１８９】
（実施例３）イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート塩酸塩
ステップ１：イソプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。これに、ＥＤＣ（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）安息香酸（０．３３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３日にわたって室温にて撹拌した。次いで、混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ１２ｇ、シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンまでのグラジエント）によって精製すると、予想生成物として黄色の固体が得られた。生成物を、最小量の酢酸エチルを加えることによりｎ−ヘキサンから再結晶すると、薄黄色の固体としてイソプロピル３−［４−（２−クロロエチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートが得られた。MS (ES) m/z 465.1 ([M+H]+); HRMS: C27H29ClN2O3
+ H+の計算値, 465.1939; 実測値(ESI, [M+H]+), 465.1939.
【０１９０】
ステップ２：イソプロピル３−［４−（２−クロロエチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．０３７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間にわたって６０℃にて撹拌し、室温まで冷却した。冷却した反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とジクロロメタンの間で分配した。分離したジクロロメタン層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ１２ｇ、シリカ、２．５％メタノール−ジクロロメタン／ジクロロメタンの５％から５０％までのグラジエント）によって精製すると、黄色の固体として予想生成物の遊離塩基が得られた。生成物の遊離塩基を最小量の酢酸エチルに溶かし、溶液のｐＨが３になるまでジオキサン中塩化水素の４Ｎ溶液で処理した。次いで、生成物を酢酸エチルから結晶化させると、薄黄色の固体として表題化合物、イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート塩酸塩が得られた。MS (ES) m/z 516.3 [M+H]+; HRMS: C31H37N3O4
+ H+の計算値, 516.2857; 実測値(ESI, [M+H]+), 516.2861.
【０１９１】
（実施例４）イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
実施例３、ステップ１と類似した方法で、イソプロピル３−［４−（クロロエチル）ベンゾイル］−８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル−８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（実施例２から）および４−（２−クロロエチル）安息香酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
実施例３、ステップ２と類似した方法で、イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、薄黄色の固体としてイソプロピル３−［４−（クロロエチル）ベンゾイル］−８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびモルホリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
（実施例５）イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、イソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび２，６−ジメチルモルホリンから調製した。次いで、粗生成物を、Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ４ｇ、シリカ、０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンまでのグラジエント）によって精製すると、淡黄色の固体として表題化合物が得られた。MS (ES) m/z 530.1 ([M+H]+); HRMS: C32H39N3O4
+ H+の計算値, 530.3013; 実測値(ESI, [M+H]+), 530.3013.
【０１９４】
（実施例６）イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−（３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、イソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび２，６−ジメチルモルホリンから調製した。次いで、粗生成物を、Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ４ｇ、シリカ、０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンまでのグラジエント）によって精製すると、淡黄色の固体として表題化合物が得られた。MS (ES) m/z 530.1 ([M+H]+); HRMS: C32H39N3O4
+ H+の計算値, 530.3013; 実測値(ESI, [M+H]+), 530.3014.
【０１９５】
（実施例７）イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、イソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンから調製した。粗生成物を、Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ４ｇ、シリカ、５．０％メタノール−ジクロロメタン／ジクロロメタンの０％から１００％までのグラジエント）によって精製すると、黄色の固体として表題化合物が得られた。MS (ES) m/z 529.1 ([M+H]+); HRMS: C32H40N4O3
+ H+の計算値, 529.3173; 実測値(ESI, [M+H]+), 529.3175.
【０１９６】
（実施例８）イソプロピル３−｛３−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−｛３−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、淡黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびピペリジン−４−カルボキサミドから調製した。MS (ES) m/z 543.2 ([M+H]+); HRMS: C32H38N4O4
+ H+の計算値, 543.2966; 実測値(ESI, [M+H]+), 543.2966.
【０１９７】
（実施例９）イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび４−モルホリノピペリジンから調製した。MS (ES) m/z 585.3 ([M+H]+); HRMS: C35H44N4O4
+ H+の計算値, 585.3435; 実測値(ESI, [M+H]+), 585.3434.
【０１９８】
（実施例１０）イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（１，３−チアゾリジン−３−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、淡黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびチアゾリジンから調製した。生成物を酢酸エチルから再結晶すると、淡黄色の固体として所望の生成物の遊離塩基が得られた。MS (ES) m/z 504.2 ([M+H]+); HRMS: C29H33N3O3S
+ H+の計算値, 504.2315; 実測値(ESI, [M+H]+), 504.2315.
【０１９９】
（実施例１１）イソプロピル３−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、淡黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび４−ピペリジノピペリジンから調製した。MS (ES) m/z 583.3 ([M+H]+); HRMS: C36H46N4O3
+ H+の計算値, 583.3643; 実測値(ESI, [M+H]+), 583.3642.
【０２００】
（実施例１２）イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、淡黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび４−（１−ピロリジニル）ピペリジンから調製した。MS (ES) m/z 569.3 ([M+H]+); HRMS: C35H44N4O3
+ H+の計算値, 569.3486; 実測値(ESI, [M+H]+), 569.3487.
【０２０１】
（実施例１３）イソプロピル３−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
実施例５と類似した方法で、イソプロピル３−（３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび３，５−ジメチルピペリジンから調製した。MS (ES) m/z 528.1 ([M+H]+); HRMS: C33H41N3O3
+ H+の計算値, 528.3221; 実測値(ESI, [M+H]+), 528.3232.
【０２０２】
（実施例１４）イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
実施例６と類似した方法で、イソプロピル３−（３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび３，５−ジメチルピペリジンから調製した。MS (ES) m/z 528.1 ([M+H]+); HRMS: C33H41N3O3
+ H+の計算値, 528.3221; 実測値(ESI, [M+H]+), 528.3233.
【０２０３】
（実施例１５）イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびチオモルホリンから調製した。MS (ES) m/z 518.0 ([M+H]+); HRMS: C30H35N3O3S
+ H+の計算値, 518.2472; 実測値(ESI, [M+H]+), 518.2476.
【０２０４】
（実施例１６）イソプロピル３−（３−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
実施例５と類似した方法で、イソプロピル３−（３−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび２，５−ジメチルピロリジンから調製した。MS (ES) m/z 514.1 ([M+H]+); HRMS: C32H39N3O3
+ H+の計算値, 514.3064; 実測値(ESI, [M+H]+), 514.3066.
【０２０５】
（実施例１７）イソプロピル３−｛３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−｛３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびシクロヘキサンアミンから調製した。MS (ES) m/z 514.1 ([M+H]+); HRMS: C32H39N3O3
+ H+の計算値, 514.3064; 実測値(ESI, [M+H]+), 514.3066.
【０２０６】
（実施例１８）イソプロピル３−（３−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−（３−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびＮ−メチルシクロヘキサンアミンから調製した。MS (ES) m/z 528.1 ([M+H]+); HRMS: C33H41N3O3
+ H+の計算値, 528.3221; 実測値(ESI, [M+H]+), 528.3225.
【０２０７】
（実施例１９）イソプロピル３−｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびピペリジン−４−オールから調製した。MS (ES) m/z 516.0 ([M+H]+); HRMS: C31H37N3O4
+ H+の計算値, 516.2857; 実測値(ESI, [M+H]+), 516.2858.
【０２０８】
（実施例２０）イソプロピル３−｛３−［（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−｛３−［（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびピペリジン−３−カルボキサミドから調製した。MS (ES) m/z 543.1 ([M+H]+); HRMS: C32H38N4O4
+ H+の計算値, 543.2966; 実測値(ESI, [M+H]+), 543.2965.
【０２０９】
（実施例２１）イソプロピル３−｛３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル３−｛３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびチオモルホリン１，１−ジオキシドから調製した。MS (ES) m/z 549.9 ([M+H]+); HRMS: C30H35N3O5S
+ H+の計算値, 550.2370; 実測値(ESI, [M+H]+), 550.2367.
【０２１０】
（実施例２２）イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート二塩酸塩
類似した方法で、イソプロピル３−［３−（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、淡黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから調製した。MS (ES) m/z 615.2 ([M+H]+); HRMS: C36H46N4O5
+ H+の計算値, 615.3541; 実測値(ESI, [M+H]+), 615.3537.
【０２１１】
イソプロピル３−［３−（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。これに、０℃にてトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加え、１５時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で注意深く中和した。次いで、混合物を、ジクロロメタン（３容量）とイソプロピルアルコール（１容量）の混合溶液で抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、最小量のジクロロメタンに溶かし、溶液がｐＨ＝３になるまでジエチルエーテル中塩化水素の２Ｎ溶液で処理した。次いで、生成物を、最小量のジエチルエーテルを加えることによりジクロロメタンから結晶化させると、黄色の固体として表題化合物、イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート二塩酸塩が得られた。MS (ES) m/z 515.0 ([M+H]+); HRMS: C31H38N4O3
+ H+の計算値, 515.3017; 実測値(ESI, [M+H]+), 515.3018.
【０２１２】
（実施例２３）イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
ステップ１：アセトン（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、文献手順（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、１３８１〜１３８７）に従って臭化ベンジル（５．６３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間にわたって５６℃にて加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。酢酸エチル層を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、白色の固体として４−（ベンジルオキシ）安息香酸メチルが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１３】
ステップ２：４−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（６．９９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウムの３０％水溶液（２０ｍＬ）を加え、６時間にわたって６４℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を氷水（２５０ｍＬ）で処理した。ｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌの添加で１に調整した。沈殿を、真空濾過によって濾紙上に集めた。白色の固体を一晩にわたって真空ポンプで乾燥すると、白色の固体として４−（ベンジルオキシ）安息香酸が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１４】
ステップ３：４−（ベンジルオキシ）安息香酸（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１２ｍＬ）の溶液を、４時間にわたって７８℃にて加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、得られた溶液を真空中で乾燥した。トルエン蒸発手順を繰り返した（２×）。粗塩化４−（ベンジルオキシ）ベンゾイルを、２時間にわたって真空下で乾燥し、さらなる精製なしに次の反応で使用した。
【０２１５】
ステップ４：乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（８３７μＬ、６ｍｍｏｌ）中のイソプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中の塩化４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル（６ｍｍｏｌ、ステップ３から）の溶液に加えた。反応混合物を、室温にて１時間にわたって撹拌した後、蒸留水（４０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を真空濾過により集め、酢酸エチル：ヘキサン（５：１、１２ｍＬ）から再結晶すると、黄色の固体としてイソプロピル３−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１６】
ステップ５：イソプロピル３−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、３９３μｍｏｌ）を、メタノール（９ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に溶かした。次に、１，４−シクロヘキサジエン（３７５μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、１００ｍｇ）を窒素下で加え、混合物に蓋をした（封管）。反応物を、ＬＣ／ＭＳにより完了と判断されるまで１〜２時間にわたって６４℃にて撹拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトをメタノール（３×１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。粗混合物をジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）（３ｍＬ）で処理すると、結晶性の黄色生成物、イソプロピル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートが得られた。MS (ES) m/z 418.9 ([M+H]+); HRMS: C25H26N2O4
+ H+の計算値, 419.1965; 実測値(ESI, [M+H]+), 419.1970.
【０２１７】
ステップ６：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のイソプロピル３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（８０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエタノール（２５μＬ、３４８μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１．３ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（５４．１μＬ、３４４μｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって周囲温度にて窒素下で撹拌した。粗反応物を濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ１２ｇ、シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンまでのグラジエント）によって精製すると、所望の黄色の固体、イソプロピル３−［４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４．９、５２６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１８】
ステップ７：１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中のイソプロピル３−［４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（２６．２ｍｇ、５０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（３０ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって周囲温度にて撹拌した。粗反応物を、トリエチルアミン（５０μＬ）およびメタノール（２００μＬ）を含有するＧｉｌｓｏｎサンプル管に移した。反応容器を、メタノール（４００μＬと、続いて、２００μＬ）と共にサンプル管にすすぎ入れた。蒸留水（２００μＬ）をサンプル管に加え、粗製物を、Ｇｉｌｓｏｎ自動ＨＰＬＣシステムおよびコレクター：カラム；ＳｕｎｆｉｒｅプレップＣ１８、５μ、１９×５０ｍｍを使用するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。１．６分にわたる定組成の１０／９０アセトニトリル／水（１０ｍＬ／分、変性剤なし）と、続く、９．５分における１００％アセトニトリル（２０ｍＬ／分、変更因子なし）へのグラジエント、次いで、１００％アセトニトリルでの３分にわたる保持および２．０分の１０／９０アセトニトリル／水への送勾配。生成物をサンプル管に集め、ＬＣ／ＭＳにより分析した。所望の精製された生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥すると、黄色の固体として表題化合物、イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートが得られた。MS (ES) m/z 545.0 ([M+H]+); HRMS: C32H40N4O4
+ H+の計算値, 545.3122; 実測値(ESI, [M+H]+), 545.3125.
【０２１９】
（実施例２４）イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
実施例２３、ステップ６と類似した方法で、イソプロピル３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、２−ブロモエタノールの代わりに３−ブロモプロパノールを使用して黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．９、５４０．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２０】
実施例２３、ステップ７と類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートから調製した。MS (ES) m/z 559.0 ([M+H]+); HRMS: C33H42N4O4
+ H+の計算値, 559.3279; 実測値(ESI, [M+H]+), 559.3280.
【０２２１】
（実施例２５）イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびピロリジンから調製した。MS (ES) m/z 530.0 ([M+H]+); HRMS: C32H39N3O4
+ H+の計算値, 530.3013; 実測値(ESI, [M+H]+), 530.3016.
【０２２２】
（実施例２６）イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
ステップ１：実施例２３、ステップ１と類似した方法で、３−（ベンジルオキシ）安息香酸メチルを、白色の固体として３−ヒドロキシ安息香酸メチルから調製した。MS (ES) m/z [M+H]+ = 243.1; HRMS: C15H14O3
+ H+の計算値, 243.1016; 実測値(ESI, [M+H]+), 243.1010.
【０２２３】
ステップ２：実施例２３、ステップ２と類似した方法で、３−（ベンジルオキシ）安息香酸を、白色の固体として３−（ベンジルオキシ）安息香酸メチルから調製した。MS (ES) m/z [M-H]- = 227.0; HRMS: C14H12O3
+ H+の計算値, 229.0859; 実測値(ESI, [M+H]+), 229.0854.
【０２２４】
ステップ３：実施例２３、ステップ３と類似した方法で、塩化３−（ベンジルオキシ）ベンゾイルを、３−（ベンジルオキシ）安息香酸から調製し、さらなる精製なしに次の反応で使用した。
【０２２５】
ステップ４：実施例２３、ステップ４と類似した方法で、イソプロピル３−（３−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび塩化３−（ベンジルオキシ）ベンゾイルから調製した。MS (ES) m/z 508.9 ([M+H]+); HRMS: C32H32N2O4
+ H+の計算値, 509.2435; 実測値(ESI, [M+H]+), 509.2438.
【０２２６】
ステップ５：実施例２３、ステップ５と類似した方法で、イソプロピル３−（３−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−（３−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートから調製した。MS (ES) m/z 418.9 ([M+H]+); HRMS: C25H26N2O4
+ H+の計算値, 419.1965; 実測値(ESI, [M+H]+), 419.1965.
【０２２７】
ステップ６：実施例２３、ステップ６と類似した方法で、イソプロピル３−［３−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−（３−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび２−ブロモエタノールから調製した。MS (ES) m/z 524.8, 526.8 ([M+H]+); HRMS: C27H29BrN2O4
+ H+の計算値, 525.1384; 実測値(ESI, [M+H]+), 525.1380.
【０２２８】
実施例２３、ステップ７と類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびピロリジンから調製した。MS (ES) m/z 515.9 ([M+H]+); HRMS: C31H37N3O4
+ H+の計算値, 516.2857; 実測値(ESI, [M+H]+), 516.2850.
【０２２９】
（実施例２７）イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびＮ−メチルピペラジンから調製した。MS (ES) m/z 544.9 ([M+H]+); HRMS: C32H40N4O4
+ H+の計算値, 545.3122; 実測値(ESI, [M+H]+), 545.3116.
【０２３０】
（実施例２８）イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
実施例２６、ステップ６と類似した方法で、イソプロピル３−［３−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、２−ブロモエタノールの代わりに３−ブロモプロパノールを使用して黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．８、５４０．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３１】
実施例２６、ステップ７と類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびピロリジンから調製した。MS (ES) m/z 529.9 ([M+H]+); HRMS: C32H39N3O4
+ H+の計算値, 530.3013; 実測値(ESI, [M+H]+), 530.3006.
【０２３２】
（実施例２９）イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
類似した方法で、イソプロピル１，１−ジメチル−３−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の固体としてイソプロピル３−［３−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾイル］−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよびＮ−メチルピペラジンから調製した。MS (ES) m/z 558.9 ([M+H]+); HRMS: C33H42N4O4
+ H+の計算値, 559.3279; 実測値(ESI, [M+H]+), 559.3271.
【０２３３】
（実施例３０）イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
ステップ１：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（７０μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（１３７μＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加えた。トリフェニルホスフィン（２０８ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を、室温において少しずつ混合物に加えた。１時間後、反応物は、ＬＣ／ＭＳにより完了と判断された。反応物を、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）を使用してほぼ濃縮乾固し、ジエチルエーテルで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、少量まで濃縮し、冷凍庫に入れた。２時間後、トリフェニルホスフィンオキシドが溶液から沈殿した。溶液をデカントし、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると（酢酸エチル／ヘキサンの０％〜２０％グラジエント）、白色の固体として４−（３−ブロモプロポキシ）安息香酸ベンジルが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．９、３５０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３４】
ステップ２：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−（３−ブロモプロポキシ）安息香酸ベンジル（１０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１５ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって室温にて撹拌し、その時点で反応はＬＣ／ＭＳにより完了と判断された。反応物を、ほぼ濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチル（１×）で抽出し、合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（１×）、水（１×）、および食塩水（１×）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、透明な油として４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）安息香酸ベンジルが得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３５】
ステップ３：メタノール（５４ｍＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）中の４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）安息香酸ベンジル（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサジエン（２．１４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）および炭素上水酸化パラジウム−２０％（５７０ｍｇ）を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、ゴムセプタムで蓋をした。反応中に生じる可能性のあるあらゆる圧力上昇を緩和するため、セプタムに、空の風船に接続している針で穴を開けた。密閉系を１時間にわたって６４℃にて加熱し、その時点で反応はＬＣ／ＭＳにより完了と判断された。反応物をセライトに通して濾過し、メタノール（３×）で洗浄し、濃縮した。真空下でさらに２時間にわたって乾燥した後、所望の生成物４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）安息香酸は、灰色がかった白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３６】
ステップ４：４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）安息香酸（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．５ｍＬ）の溶液を、２．５時間にわたって７８℃にて加熱した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。トルエンを加え、得られた溶液を濃縮した。トルエン蒸発手順を繰り返した（２×）。粗製物を１〜２時間にわたって真空ポンプで乾燥すると、塩化４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾイルが得られ、さらなる精製なしに次の反応で使用した。
【０２３７】
ステップ５：アセトニトリル（１６０ｍＬ）に懸濁された塩化４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾイル（ステップ４で調製した、６．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のイソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（実施例２、ステップ８に記載されている調製、４．８４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、反応は、ＬＣ／ＭＳにより５０％完了と判断されたが、塩化４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾイルの沈殿が反応混合物中に認められた。５分にわたって反応物を超音波処理すると溶解性が改善され、一晩にわたって撹拌した後、メタノール（２ｍＬ）を加え、反応物を濃縮した。粗製物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×）および水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた粗生成物を、２回の分離したＩｓｃｏ実行（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ１２０ｇ、シリカ、２８分にわたる０％〜５％メタノール−ジクロロメタンのグラジエント）によって精製した。表題化合物、イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートは、アセトニトリルからの精製された材料の結晶化により得られ、黄色の結晶が得られた。MS (ES) m/z 564.2 ([M+H]+); HRMS: C32H38FN3O5
+ H+の計算値, 564.2868; 実測値(ESI, [M+H]+), 564.2875.
【０２３８】
（実施例３１）イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート
実施例３０、ステップ１と類似した方法で、４−（２−ブロモエトキシ）安息香酸ベンジルを、白色の固体として、アゾジカルボン酸ジエチルの代わりにアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよび３−ブロモプロパノールの代わりに２−ブロモエタノールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３４．９、３３６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３９】
実施例３０、ステップ２と類似した方法で、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）安息香酸ベンジルを、白色の固体として４−（２−ブロモエトキシ）安息香酸ベンジルおよびモルホリンから調製した。MS (ES) m/z 341.9 ([M+H]+); HRMS: C20H23NO4
+ H+の計算値, 342.1700; 実測値(ESI, [M+H]+), 342.1705.
【０２４０】
実施例３０、ステップ３と類似した方法で、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）安息香酸を、灰色がかった白色の固体として４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）安息香酸ベンジルから調製した。MS (ES) m/z 252.1 ([M+H]+); HRMS: C13H17NO4
+ H+の計算値, 252.1230; 実測値(ESI, [M+H]+), 252.1238.
【０２４１】
実施例３０、ステップ４と類似した方法で、塩化４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイルを、灰色がかった白色の固体として４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）安息香酸から調製した。この化合物は、精製なしに次の反応で使用した。
【０２４２】
実施例３０、ステップ５と類似した方法で、表題化合物、イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートを、黄色の結晶性の固体としてイソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートおよび塩化４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイルから調製した。MS (ES) m/z 550.2 ([M+H]+); HRMS: C31H36FN3O5
+ H+の計算値, 550.2712; 実測値(ESI, [M+H]+), 550.2717.
【０２４３】
（実施例３２）ヒト２９３細胞におけるＧａｌ４／ｈＦＸＲおよびＧａｌ４／ｍＦＸＲ融合タンパク質作動薬活性についての化合物の特徴付け
材料および方法：
アッセイ培地：１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ、１６０００−０４４）、１％グルタマックス（Ｇｉｂｃｏ、３５０５０−０６１）、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０−１２２）が添加された、ピルビン酸ナトリウムを含むフェノールレッド不含高グルコースダルベッコ変法イーグル培地（Ｃｅｌｌｇｒｏ、＃１７−２０５−ＣＶ）。
Ｃｕｌｔｕｒｐｌａｔｅ−９６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００５６８８）
溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ３９７１）
ルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ１４８３）
手順：
１日目
１．試験されることになる化合物を、アッセイ培地中で２×ストックとして調製した。
２．Ｇａｌ４／ｈＦＸＲまたはＧａｌ４／ｍＦＸＲ融合タンパク質を発現するヒト２９３安定クローン２を凍結ストックバイアルから解凍し、アッセイ培地９ｍｌに加え、１０分にわたってＢｅｃｋｍａｎ  Ａｌｌｅｇｒａ  ６Ｒ遠心分離機中で７００ｒｐｍにて遠心分離した。上清を除去し、細胞をアッセイ培地１ｍｌに再懸濁させた。細胞をカウントし、１ｍｌ当たり２００，０００細胞までアッセイ培地中で希釈した。次いで、細胞を、アッセイ培地５０μＬ中のＣｕｌｔｕｒｐｌａｔｅ−９６プレートに１ウェル当たり１０，０００細胞にてプレートした。細胞を、おおよそ１時間にわたって３７℃にてインキュベートした。
３．３７℃のアッセイ培地中の２×化合物５０μＬを各ウェルに加えた。すべてのアッセイは、参照標準として１μＭ  ＧＷ４０６４（Ｍａｌｏｎｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３（１６）、２９７１〜２９７４）を包含した。
４．細胞を、３７℃にて２４時間にわたってインキュベートした。
２日目
５．培地を除去し、細胞を、溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ３９７１）２５μＬ中で溶解させた。
６．プレートを、ルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ１４８３）でルシフェラーゼ活性について分析した。プレートを、プロトコル「Ｓｈｕｇｕａｎｇ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅアッセイ」（分注体積＝１００μＬ、プレートタイプ＝「Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗｐｌａｔｅ」、測定高＝プレートの底から８ｍｍ、１ウェル当たり５秒の読み取り）を使用してＶｉｃｔｏｒ３Ｖ装置で読み取った。
結果の分析：
１．作動薬一点スクリーニングについては、データを、Ｅｘｃｅｌで分析した。各化合物を三つ組で試験した。
２．作動薬効力決定については、データの統計分析を、カスタマイズされたＥｘｃｅｌ／ＳＡＳプログラムを使用して行った。用量応答曲線は、ｌｏｇ変換データ（データは、既知のλ＝０により両側において変換された）を使用する４パラメーター（最低、最高、勾配、およびＥＣ５０（ＥＣ５０は、推定される最高と最低との中間に相当する濃度として定義される））ロジスティックモデルを使用して作成した。
３．本発明の例示的化合物についての結果は、下の表１に示されている（効力範囲は下記の通りである：Ａ＝０．００１〜０．１μＭ；Ｂ＝０．１〜０．５μＭ；Ｃ＝０．５〜１．０μＭ；およびＤ＝１．０〜１０μＭ）。
【０２４４】
【表１】
2012503654.tif 000016
【０２４５】
（実施例３３）蛍光偏光（ＦＰ）結合アッセイを使用する化合物の特徴付け。
プレート：Ｎｕｎｃ  ３８４黒色浅底ウェルプレート（ＶＷＲから入手可能、＃２６７４６１）
ＦＰ緩衝液：Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏから入手可能＃１４１９０）。４℃に保たれる。１日当たりに必要とされ添加されるアリコート量：
１ｍＭ最終濃度のＣＨＡＰＳ（緩衝液１０ｍＬに０．３Ｍストック３３．３μＬを加える。）
５ｍＭ最終濃度のＤＴＴ（緩衝液１０ｍＬに１Ｍストック５０μＬを加える。）
Ｈｉｓ−ＦＸＲ  ＬＢＤ：１８μＭにて大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から発現されるＮ末端Ｈｉｓタグ付きのＦＸＲ−ＬＢＤ（ＦＸＲのアミノ酸２４８〜４７６）。２０ｎＭ最終濃度にて使用する。
Ｆｉｔｃタグ化化合物：０．２ｎＭにて使用する。
【０２４６】
用量応答実験は、２５μＬの総反応体積中、三つ組で（２６４ウェル）対数希釈により１０μＭから０．００１μＭまで行った。化合物５μｌとＦＩＴＣ標識化合物７．５μｌを加えて０．２ｎＭ最終溶液とし、ＦＸＲ１２．５μｌを加えて２０ｎＭ最終濃度とした。プレートを、光から保護して２時間にわたって室温にてインキュベートした。プレートを、蛍光偏光のためにセットアップされたＰＥ  Ｉｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（４８０ｎＭにおける励起１および５３５ｎＭにおける励起２のＦｌｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ｄｕａｌセッティング）で読み取った。
【０２４７】
例示的化合物についての実験データは、下の表２に示されている。
【０２４８】
（実施例３４）プロゲステロン受容体（ＰＲ）拮抗作用の測定
材料および方法：
Ａ．試薬：
培養培地：
５％（ｖ／ｖ）炭処理済みウシ胎仔血清（加熱不活化されていない）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｊｉｇ／ｍｌストレプトマイシン、および２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）が添加されたＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
アルカリホスファターゼアッセイ緩衝液：
Ｉ．０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８
ＩＩ．４ｍＭ  ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を含有する０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８。
【０２４９】
Ｂ．細胞培養および処理：
凍結Ｔ４７Ｄ細胞を、３７℃の水浴中で解凍し、培養培地中で２８０，０００細胞／ｍｉまで希釈した。９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ）中の各ウェルに、希釈細胞懸濁液１８０μｌを加えた。次いで、培養培地中で希釈した参照または試験化合物２０μｌを各ウェルに加えた。プロゲスチン拮抗薬活性について試験する場合、参照抗プロゲスチン薬または試験化合物を、１ｎＭプロゲステロンの存在下において加えた。細胞を、２４時間にわたって５％ＣＯ２／加湿雰囲気中で３７℃にてインキュベートした。
【０２５０】
Ｃ．アルカリホスファターゼ酵素アッセイ：
処理が終わったら、培地をプレートから除去した。アッセイ緩衝液Ｉ５０μｌを各ウェルに加えた。プレートを、１５ｍｍにわたって滴定プレートシェーカー中で振盪させた。次いで、アッセイ緩衝液ＩＩ１５０μｌを各ウェルに加えた。光学密度測定値を、４０５ｎＭの試験波長にて３０分にわたって５分間隔で取得した。データは、１ｎＭプロゲステロン（拮抗薬モード）と比較した酵素活性の阻害率として表した。
【０２５１】
例示的化合物についての実験データは、下の表２に示されている。
【０２５２】
（実施例３５）マウス血清トリグリセリド（ＴＧ）およびコレステロールレベルの測定。
８週齢のＬＤＬＲ−／−マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入し、固形食で育てた。一部のＬＤＬＲ−／−マウスには、示されている洋風食（ＡＩＮ−７６Ａ；Ｐｕｒｉｎａ  Ｔｅｓｔ  Ｄｉｅｔｓ）を食べさせた。すべてのマウスを、７日にわたってビヒクルまたは様々な濃度の化合物で経口胃管により毎日処置した。最終投与後の最終日に、食物を取り去って３時間絶食させ、血清を、分析のために収集した。血清ＴＧおよびコレステロールレベルは、Ｒｏｃｈｅ９１２臨床化学分析装置を使用して決定し、ｍｇ／ｄＬとして表した。
【０２５３】
例示的化合物についての実験データは、下の表２に示されている。
【０２５４】
下の表２は、実施例３０の化合物（イソプロピル８−フルオロ−１，１−ジメチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート）、参照化合物１（１−メチルエチル−１，１−ジメチル−３−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート、ＷＯ２００７／０７０７９６を参照）および参照化合物２（イソプロピル−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート、ＷＯ０３／０９９８２１を参照）についての上に記載されているアッセイを使用して得られるデータならびに当業者によく知られている標準的アッセイ（例えば、ｈＥＲＧ機能、溶解性など）を使用して得られるデータを包含する。
【０２５５】
【表２】
2012503654.tif 000017
【０２５６】
当業者が理解しているように、本発明の精神を逸脱することなく本発明の実施形態に多数の変更および修正を加えることができる。すべてのそのような変形は、本発明の範囲内にあることが意図されている。本特許文書に述べられている書籍を包含する特許、出願、および印刷刊行物の各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれることが意図されている。
【国際調査報告】
2012503654.tif 000020
2012503654.tif 000021