(57)【要約】  ローキナーゼ（ＲＯＣＫ）などのキナーゼ阻害剤およびＮＥＴまたはＳＥＲＴなどの１種以上のモノアミン輸送体阻害剤を同時に作用させて病気を改善させる、疾患および病気を治療するための化合物、組成物および方法が提供される。【選択図】図１
2012525442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノアミン輸送阻害およびキナーゼ阻害を有する化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化１】
2012525442.tif 000178
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項３】
各Ｘは独立に、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシから選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチル基から選択され、
ＢはＣ＝Ｏであり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈまたはメチル基から選択され、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化２】
2012525442.tif 000179
（式中、Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶ：
【化３】
2012525442.tif 000180
（式中、各Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルおよびエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項８】
各Ｘ１およびＸ２はそれぞれ水素であり、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルおよびエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が以下：
【化４】
2012525442.tif 000181
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖ：
【化５】
2012525442.tif 000182
（式中、Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリルおよびヒドロキシルから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）。
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２は独立に、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチル基から選択され、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
該化合物が以下：
【化６】
2012525442.tif 000183
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＶＩ：
【化７】
2012525442.tif 000184
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニルおよびニトリルから選択され、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノおよび−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、メチル基およびエチル基から選択され、
Ａは、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキレンであり、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−ＣＨ２−またはＮＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル基またはエチル基であり、
ｎ１およびｎ２は独立に、整数０、１および２から選択され、かつアルキル鎖中の炭素単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項１４】
各Ｘは独立に、水素、アミノ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は、Ｈおよびメチル基から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたはメチル基である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＶＩＩ：
【化８】
2012525442.tif 000185
（式中、Ｘ７は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａは、ＮＥＴ阻害剤であり、
Ｂは、ローキナーゼ阻害剤である）の化合物。
【請求項１６】
該化合物が以下：
【化９】
2012525442.tif 000186
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と、
（ｂ）担体と、
を含む組成物。
【請求項１８】
（ｃ）１種以上の活性促進剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、疾患または病気の治療方法。
【請求項２０】
該化合物によってキナーゼおよびモノアミン輸送を同時に阻害して、該疾患または病気に関連する症状を軽減する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該疾患または病気が、眼疾患、骨障害、肥満症、心疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧症、避妊、毛髪成長不全、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害および皮膚疾患うちの少なくとも１つを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
該疾患または病気が眼疾患を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該眼疾患が緑内障を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
細胞を請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、心疾患の治療方法。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、呼吸器疾患の治療方法。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、腎疾患の治療方法。
【請求項２８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、上気道疾患の治療方法。
【請求項２９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、炎症性疾患、外傷による炎症または関節リウマチの治療方法。
【請求項３０】
細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節するのに有効な量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を該細胞に接触させることを含む、細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節する方法。
【請求項３１】
該化合物が１種以上のさらなる治療薬と併用投与される、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
該さらなる治療薬が、β遮断薬、α作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン様化合物、縮瞳薬またはコリン作用薬、およびエピネフリン化合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００９年５月１日に出願された米国仮出願第６１／１７４，６７２号の優先権を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳類における疾患および病気を治療するための化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々なホルモン、神経伝達物質および生物活性物質が、細胞膜内に位置する特異的受容体を介して生体機能を制御、調整または調節する。これらの受容体の多くは、受容体が結合するグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化させることによって細胞内シグナル伝達を媒介する。そのような受容体は一般にＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と呼ばれ、そのような受容体としては、特に、α−アドレナリン作動性受容体、β−アドレナリン作動性受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体およびプロスタグランジン受容体が挙げられる。これらの受容体を活性化させる生物学的作用は直接的なものではなく、細胞内タンパク質のホストによって媒介される。これらの二次タンパク質の重要性は最近になってから認識され、病状における介入点として研究されている。これらの下流エフェクターの中で最も重要なクラスのうちの１つは「キナーゼ」クラスである。
【０００４】
従って、キナーゼは、様々な生理機能の調整において重要な役割を担っている。例えば、キナーゼ活性の変化は、心疾患（例えば、狭心症、本態性高血圧症、心筋梗塞、上室性および心室性不整脈、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症）、腎不全、糖尿病、呼吸器疾患（例えば、喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、気腫、気道閉塞）、上気道疾患（例えば、鼻炎、季節性アレルギー）、炎症性疾患、外傷による炎症および関節リウマチなどのこれらに限定されない複数の病状に関わっている。特に関節リウマチの新薬としてのｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤の重要性は、ここ数年にわたって開発されている多数の化合物に反映されている(J. Westra and P.C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry Volume 6, Number 8, August 2006)。キナーゼ活性の変化に関わる他の病気としては、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、胃腸疾患（例えば、酸性／消化性疾患）、びらん性食道炎、胃腸液の分泌過多(gastrointestinal hypersecretion)、肥満細胞症、胃腸逆流、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、疼痛、肥満症、神経性過食症、鬱病、強迫性障害、内臓奇形（例えば、心奇形）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）、多発性硬化症、エプスタイン・バーウイルス感染症および癌が挙げられる(Nature Reviews Drug Discovery 1, 493-502 2002)。他の病状では、様々なキナーゼの役割は最近になって明らかになりつつある。網膜は、光や色を脳が解釈する電気信号に変換するように高度に特殊化された、相互接続した複数の細胞層からなる複雑な組織である。主として光を感じる細胞（光受容体）の損傷または死によって視力は壊滅的な影響を受ける。遺伝的網膜変性を引き起こす多数の突然変異が同定されているにも関わらず、最初の突然変異から光受容体のアポトーシスに至る細胞および分子の機序は十分に分かっていないが、Ｗｎｔ経路が関わっていると思われる(AS Hackam The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration（網膜変性におけるＷｎｔシグナル伝達経路） IUBMB Life Volume 57, Number 6 / June 2005)。
【０００５】
慢性骨髄性白血病の治療におけるチロシンキナーゼ阻害剤ＳＴＩ５７１（グリベック(Gleevec))の成功によって(Nature Reviews Drug Discovery 2, 296-313 2003)、広範囲な他の癌の治療のための他のキナーゼ阻害剤を開発する大きな取り組みに拍車がかかった(Nature Reviews Cancer 3, 650-665 2003)。多くの病状におけるキナーゼの役割を考慮すると、キナーゼの活性を阻害または調節する低分子リガンドの緊急かつ継続的な必要性が存在する。
【０００６】
新しい薬の開発において重要であることが判明したタンパク質の別のクラスは、モノアミン輸送体クラスである。モノアミン輸送体（ＭＡＴ）は、細胞に／からモノアミン神経伝達物質を輸送するように機能する神経および非神経細胞膜に見出されるタンパク質である。いくつかの異なるモノアミン輸送体すなわちＭＡＴが存在し、それらは、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）およびセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）である。ＤＡＴ、ＮＥＴおよびＳＥＲＴは、アミノ酸配列およびタンパク質構造において互いに関係しており、それぞれが１２個の膜貫通ヘリックスを含んでいる。ＮＥＴおよびＳＥＲＴの発見によって主に中枢神経系（ＣＮＳ）薬理によって作用する新薬が開発された。現代の抗鬱薬は典型的に、対応する輸送体に結合し、かつ神経伝達物質再取り込みを阻害し、それによりシナプスにおける神経伝達物質の活性レベルを上昇させて、セロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性もしくはドーパミン作動性神経伝達を高めることによって働く。例としては、フルオキセチン（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）、レボキセチン（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）およびブプロピオン（ノルエピネフリンおよびドーパミン輸送体の両方を阻害する）が挙げられる。関連する参考文献としては、He R, Kurome T, Giberson KM, Johnson KM, Kozikowski AP (2005). "Further structure-activity relationship studies of piperidine-based monoamine transporter inhibitors: effects of piperidine ring stereochemistry on potency. Identification of norepinephrine transporter selective ligands and broad-spectrum transporter inhibitors（ピペリジン系モノアミン輸送体阻害剤のさらなる構造活性相関の研究：効力に対するピペリジン環立体化学の効果。ノルエピネフリン輸送体選択的リガンドおよび広域輸送体阻害剤の同定）". J. Med. Chem. 48 (25): 7970-9およびBlough BE, Keverline KI, Nie Z, Navarro H, Kuhar MJ, Carroll FI (2002). "Synthesis and transporter binding properties of 3beta-[4'-(phenylalkyl, -phenylalkenyl, and -phenylalkynyl)phenyltropane]-2beta-carboxylic acid methyl esters: evidence of a remote phenyl binding domain on the dopamine transporter（３β−［４’−（フェニルアルキル、−フェニルアルケニルおよび−フェニルアルキニル）フェニルトロパン］−２β−カルボン酸メチルエステルの合成および輸送体結合特性：ドーパミン輸送体に関する遠隔フェニル結合ドメインの証拠". J. Med. Chem. 45 (18): 4029-37 and G.E. Torres, R.R. GainetdinovおよびM.G. Caron (2003). "Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function（原形質膜モノアミン輸送体：構造、調整および機能）". Nat. Rev. Neurosci. 4 (1): 13-25が挙げられる。
【発明の概要】
【０００７】
特定の態様では、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩに係る化合物が提供される。
【０００８】
特定の態様では、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに係る化合物および担体を含む組成物が提供される。該組成物は活性促進剤をさらに含んでいてもよい。
【０００９】
特定の態様では、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに係る化合物の治療的有効量を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、疾患または病気の治療方法が提供される。該化合物によって、キナーゼおよびモノアミン輸送を同時に阻害して疾患または病気に関連する症状を軽減してもよい。
【００１０】
特定の態様では、細胞を以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに係る化合物の有効量に接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法が提供される。
【００１１】
特定の態様では、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに係る化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、心疾患の治療方法が提供される。
【００１２】
特定の態様では、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに係る化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、呼吸器疾患の治療方法が提供される。
【００１３】
特定の態様では、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに係る化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、腎疾患の治療方法が提供される。
【００１４】
特定の態様では、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに係る化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、上気道疾患の治療方法が提供される。
【００１５】
特定の態様では、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに係る化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、炎症性疾患、外傷による炎症または関節リウマチの治療方法が提供される。
【００１６】
特定の態様では、細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節するのに有効な量の以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩに係る化合物を該細胞に接触させることを含む、細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節する方法が提供される。該化合物は、１種以上のさらなる治療薬と併用投与してもよい。該さらなる治療薬は、β遮断薬、α作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン様化合物、縮瞳薬またはコリン作用薬、およびエピネフリン化合物からなる群から選択してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、Ｅ１〜Ｅ８を含む化合物の合成スキームである。
【図２】図２は、Ｅ４５７〜Ｅ４６６を含む化合物の合成スキームである。
【図３】図３は、ベンズアミジンＥ４６７〜Ｅ４７６の合成スキームである。
【図４】図４は、図３の合成スキームのためのパラアミノベンズアミド前駆体Ｅ４７７〜Ｅ４７８の合成スキームである。
【図５】図５は、図３の合成スキームのためのパラアミノベンズアミド前駆体Ｅ４７９〜Ｅ４８１の合成スキームである。
【図６】図６は、Ｅ８〜Ｅ１２を含む化合物の合成スキームである。
【図７】図７は、Ｅ１３２〜Ｅ１３９を含む化合物合成スキームである。
【図８】図８は、Ｅ１４０〜Ｅ１４３を含む化合物合成スキームである。
【図９】図９は、Ｅ１４５〜Ｅ１４８を含む化合物の合成スキームである。
【図１０】図１０は、Ｅ１９７−ＳおよびＥ１９７−Ｒを含む化合物の合成スキームである。
【図１１】図１１は、Ｅ１９９〜Ｅ２０３を含む化合物の合成スキームである。
【図１２】図１２は、Ｅ２０４〜Ｅ２０６を含む化合物の合成スキームである。
【図１３】図１３は、Ｅ２３１〜Ｅ２４１を含む化合物の合成スキームである。
【図１４】図１４は、Ｅ２４９〜２５３を含む化合物の合成スキームである。
【図１５】図１５は、Ｅ２７５〜Ｅ２７８を含む化合物の合成スキームである。
【図１６】図１６は、Ｅ２８９〜Ｅ２９０を含む化合物の合成スキームである。
【図１７】図１７は、Ｅ３００〜Ｅ３０８を含む化合物の合成スキームである。
【図１８】図１８は、Ｅ３１９〜Ｅ３２５を含む化合物の合成スキームである。
【図１９】図１９は、Ｅ３７１〜Ｅ３７７を含む化合物の合成スキームである。
【図２０】図２０は、Ｅ３９８〜Ｅ４０４を含む化合物の合成スキームである。
【図２１】図２１は、化合物Ｅ４２９〜Ｅ４３３を含む化合物合成の一般的なスキームである。
【図２２】図２２は、ＮＥＴ阻害剤の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、疾患および病気を治療するための化合物、組成物および方法であって、ローキナーゼ（ＲＯＣＫ）などのキナーゼ阻害剤およびＮＥＴまたはＳＥＲＴなどの１種以上のモノアミン輸送体阻害剤を同時に作用させて病気を改善する方法に関する。そのような領域の１つは、とりわけ、眼内圧（ＩＯＰ）の低下または抗炎症作用または神経保護作用を引き起こすことによる緑内障の治療である。本方法は、特異的かつ最小のローキナーゼにおいてキナーゼと強く相互作用する第１のリガンド、および特異的かつ最小のＮＥＴタンパク質においてＭＡＴタンパク質と相互作用する第２のリガンドを含む組成物を投与することを含む。これらは別々の分子でもあってもよいが、理想的にはそれらは同じ分子の一部である。その分子の同じ部分が両系に対して作用してもよいし、あるいは分子の別々だが繋がった部分が両系の阻害を引き起こすように多少独立して作用してもよい。
【００１９】
この開示の全体にわたって刊行物および特許が参照される。本明細書で引用されている全ての米国特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
本明細書で使用される全てのパーセント、比および割合は、特に明記しない限り重量によるものである。
【００２１】
本発明の説明において、様々な態様および個々の特徴が開示されている。当業者には明白なように、そのような態様および特徴の全ての組み合わせが可能であり、それにより本発明の好ましい態様を実現することができる。
【００２２】
用語の定義および使用法
以下は本明細書で使用される用語の定義の一覧である。
【００２３】
「アシル基」は、窒素原子をアシル化してアミドまたはカルバマートを形成するか、酸素原子をアシル化してエステル基を形成するのに適した一価の基を意味する。好ましいアシル基としては、ピバロイル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、パラフェニルベンゾイルおよびトリフルオロアセチルが挙げられる。より好ましいアシル基としては、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルが挙げられる。最も好ましいアシル基はピバロイル、ベンゾイル、置換ベンゾイルである。
【００２４】
「アルキレン」は二価のアルキル基を意味する。
【００２５】
「芳香族基」は、単環式の環構造または二環式の縮合環構造を有する一価の基を意味する。単環式の芳香族基は、環に５〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の芳香族基は、環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９または１０個の炭素原子を含む。芳香族基は置換されていない。最も好ましい芳香族基はフェニルおよびナフチルである。
【００２６】
「炭素環基」は、一価の飽和もしくは不飽和炭化水素環を意味する。炭素環基は単環であるか、二環式の縮合、スピロもしくは架橋環系である。単環式の炭素環基は、環に４〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環基は、環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素環基は置換されていない。好ましい炭素環基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。より好ましい炭素環基としては、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。最も好ましい炭素環基はシクロヘプチルである。炭素環基は芳香族ではない。
【００２７】
「ハロゲン原子」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロゲン原子は、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、より好ましくはＣｌまたはＦであり、最も好ましくはＦである。
【００２８】
「ハロゲン化炭化水素基」は、少なくとも１個の置換基がハロゲン原子である置換された一価の炭化水素基または置換された炭素環基を意味する。ハロゲン化炭化水素基は、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状構造を有することができる。好ましいハロゲン化炭化水素基は、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好ましいハロゲン原子置換基はＣｌおよびＦである。最も好ましいハロゲン化炭化水素基はトリフルオロメチルである。
【００２９】
「複素芳香族基」は、環に炭素および１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族環を意味する。複素芳香族基は単環であるか、あるいは二環式の縮合環である。単環式の複素芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、より好ましくは５〜６個の構成原子（すなわち、炭素およびヘテロ原子）を含む。二環式の複素芳香族環は、環に８〜１２個、好ましくは９または１０個の構成原子を含む。複素芳香族基は置換されていない。好ましい複素芳香族基としては、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジルおよびフラニルが挙げられる。より好ましい複素芳香族基としては、チエニル、フラニルおよびピリジルが挙げられる。最も好ましい複素芳香族基はチエニルである。
【００３０】
「ヘテロ原子」は、複素環基の環またはヘテロ原子含有基(heterogeneous group)の鎖の中の炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される。２個以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてよい。
【００３１】
「複素環基」は、環に炭素および１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環構造を意味する。環の中で２個のヘテロ原子は隣接していない。複素環基は芳香族ではない。複素環基は単環であるか、あるいは二環式の縮合もしくは架橋環系である。単環式の複素環基は、環に４〜１０個、好ましくは４〜７個、より好ましくは５〜６個の構成原子を含む（すなわち、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含む）。二環式の複素環基は、環に８〜１２個、好ましくは９または１０個の構成原子を含む。複素環基は置換されていない。好ましい複素環基としては、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピペリジルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロ原子含有基（heterogeneous group）」は、１〜１８個の構成原子を含む（すなわち、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含む）飽和もしくは不飽和鎖を意味する。２つのヘテロ原子は隣接していない。当該鎖は、好ましくは１〜１２個、より好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の構成原子を含む。当該鎖は、直鎖状または分岐鎖状であってもよい。好ましい分岐鎖状のヘテロ原子含有基は、１個または２個の分岐、好ましくは１個の分岐を有する。好ましいヘテロ原子含有基は飽和である。不飽和のヘテロ原子含有基は、１つまたは２つ以上の二重結合、１つまたは２つ以上の三重結合あるいは両方を有する。好ましい不飽和のヘテロ原子含有基は、１つまたは２つの二重結合あるいは１つの三重結合を有する。より好ましくは、不飽和のヘテロ原子含有基は１つの二重結合を有する。ヘテロ原子含有基は置換されていない。
【００３３】
「低級アルキレン」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【００３４】
「一価の低級炭化水素基」または「低級アルキル基」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する一価の炭化水素基を意味する。
【００３５】
「一価の炭化水素基」または「アルキル基」は、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個、より好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子からなる鎖を意味する。一価の炭化水素基は、直鎖状の鎖または分岐鎖状の鎖構造を有していてもよい。好ましい一価の炭化水素基は、１個または２個の分岐を有する。好ましい一価の炭化水素基は飽和である。一価の不飽和炭化水素基は、１つまたは２つ以上の二重結合、１つまたは２つ以上の三重結合あるいはそれらの組み合わせを有する。好ましい一価の不飽和炭化水素基は、１つまたは２つの二重結合あるいは１つの三重結合を有し、より好ましい一価の不飽和炭化水素基は１つの二重結合を有する。
【００３６】
「薬学的に許容される」とは、ヒトまたは他の哺乳類における使用に適していることを意味する。
【００３７】
「置換された芳香族基」とは、環中の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が他の置換基で置換されている芳香族基を意味する。好ましい置換基としては、ヒドロキシ、メトキシ、アルキルオキシ、アセトキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、置換された一価の炭化水素基、ヘテロ原子含有基、芳香族基、置換された芳香族基またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。より好ましい置換基としては、ヒドロキシ、メトキシ、アルキルオキシ、アセトキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、一価の炭化水素基および置換された一価の炭化水素基が挙げられる。好ましい置換された芳香族基としては、メタおよびパラアシルオキシフェニル、パラメトキシフェニル、パラアルコキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、パラクロロフェニル、β−ナフチルが挙げられる。当該置換基は、環上のオルト、メタまたはパラ位置あるいはそれらの組み合わせにおいて置換されていてもよい。環上の好ましい置換パターンは、パラまたはメタあるいは両方である。最も好ましい置換パターンはパラである。
【００３８】
「置換された炭素環基」は、環中の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が他の置換基で置換されている炭素環基を意味する。好ましい置換基としては、ヒドロキシル、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価のヘテロ原子含有基、置換された一価の炭化水素基、芳香族基、置換された芳香族基またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。より好ましい置換基としては、ヒドロキシル、ハロゲン原子および置換された一価の炭化水素基が挙げられる。炭素環基は芳香族環を含まない。
【００３９】
「置換された複素芳香族基」は、環中の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が他の置換基で置換されている複素芳香族基を意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、置換された一価の炭化水素基、ヘテロ原子含有基、置換されたヘテロ原子含有基、フェニル基、フェノキシ基またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、一価の炭化水素基およびフェニル基が挙げられる。
【００４０】
「置換された複素環基」は、環中の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が他の置換基で置換されている複素環基を意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、置換された一価の炭化水素基、ヘテロ原子含有基、置換されたヘテロ原子含有基、ハロゲン化炭化水素基、フェニル基、フェノキシ基またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子およびハロゲン化炭化水素基が挙げられる。置換された複素環基は芳香族ではない。
【００４１】
「置換されたヘテロ原子含有基」は、鎖中の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が他の置換基で置換されているヘテロ原子含有基を意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシおよびアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ基（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシおよびアセトキシ）、カルバモイルオキシ基、カルボキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシルチオ基、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオおよびアルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、芳香族基（例えば、フェニルおよびトリル）、置換された芳香族基（例えば、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニルおよびハロフェニル）、複素環基、複素芳香族基およびアミノ基（例えば、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するモノおよびジアルキルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、炭素原子数１〜３のアルカニルアミド基、カルバミド、ウレイドおよびグアニジノ）が挙げられる。
【００４２】
「置換された一価の炭化水素基」は、鎖中の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が他の置換基で置換されている一価の炭化水素基を意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシおよびアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ基（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシおよびアセトキシ）、カルバモイルオキシ基、カルボキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシルチオ基、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオおよびアルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アリール基（例えば、フェニル、トリル、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニルおよびハロフェニル）、複素環基、ヘテロアリール基およびアミノ基（例えば、アミノ、炭素原子１〜３のモノおよびジアルカニルアミノ基、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、炭素原子数１〜３のアルカニルアミド基、カルバミド、ウレイドおよびグアニジノ）が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物
キナーゼ阻害およびモノアミン輸送阻害のこの二重作用を引き起こす本発明に係る二重作用阻害剤は、以下の一般的な構造を特徴とする：
モノアミン輸送阻害剤−結合−キナーゼ阻害剤（Ｉ）
いくつかの態様では、二重作用阻害剤はローキナーゼに対して選択的である。他の態様では、二重作用阻害剤はＮＥＴまたはＳＥＲＴに対して選択的である。
【００４４】
そのような配置の１つの具体例を以下に示す：
【００４５】
【化１】
2012525442.tif 000003
【００４６】
および薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｈ、ＭｅまたはＥｔから選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）。
【００４７】
式（ＩＩ）では、分子の左側部分（イソキノリン環以外の部分）がＮＥＴ阻害剤ファーマコフォアを含み、分子全体がローキナーゼ阻害剤ファーマコフォアを表す。
【００４８】
式（ＩＩ）の互変異性体、光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体も本発明の成分として適している。立体化学が規定されていないすべての立体中心で、両方のエピマーが想定される。
【００４９】
本発明に係る化合物の別の例を以下に示す：
【００５０】
【化２】
2012525442.tif 000004
【００５１】
および薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｈ、ＭｅまたはＥｔから選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の互変異性体、光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体も本発明の成分として適している。立体化学が規定されていないすべての立体中心で、両方のエピマーが想定される。
【００５３】
本発明に係る化合物の別の例を以下に示す：
【００５４】
【化３】
2012525442.tif 000005
【００５５】
および薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｈ、ＭｅまたはＥｔから選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）。
【００５６】
式（ＩＶ）の互変異性体、光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体も本発明の成分として適している。立体化学が規定されていないすべての立体中心で、両方のエピマーが想定される。
【００５７】
本発明に係る化合物の別の例を以下に示す：
【００５８】
【化４】
2012525442.tif 000006
【００５９】
および薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｈ、ＭｅまたはＥｔから選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＭｅであり、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）。
【００６０】
式（Ｖ）の互変異性体、光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体も本発明の成分として適している。立体化学が規定されていないすべての立体中心で、両方のエピマーが想定される。
【００６１】
本発明に係る化合物の別の例を以下に示す：
【００６２】
【化５】
2012525442.tif 000007
【００６３】
および薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド
（各Ｘは独立に、水素、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニルおよびニトリルから選択され、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基または芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔから選択され、
Ａは、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキレンであり、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−またはＮＲ４であり、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり、
ｎ１およびｎ２は独立に、整数０、１または２から選択され、かつアルキル鎖中の炭素単位の可変数を表す）。
【００６４】
式（ＶＩ）の互変異性体、光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体も本発明の成分として適している。立体化学が規定されていないすべての立体中心で、両方のエピマーが想定される。
【００６５】
本発明に係る化合物の別の例を以下に示す：
【００６６】
【化６】
2012525442.tif 000008
【００６７】
（式中、Ｘ７は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａは、ＮＥＴ阻害剤であり、
Ｂは、ローキナーゼ阻害剤である）。
【００６８】
式（ＶＩＩ）の互変異性体、光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体も本発明の成分として適している。立体化学が規定されていないすべての立体中心で、両方のエピマーが想定される。
【００６９】
本発明に係る化合物の他の例を以下に示す：
【００７０】
【化７】
2012525442.tif 000009
【００７１】
【化８】
2012525442.tif 000010
【００７２】
他の有用な化合物および方法は、２０１０年１月２７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１０／２２２４６号および２０１０年１月２７日に出願された米国特許出願第１２／６９４，９６５号に記載されており、それらの開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明に係る化合物としては、以下に示す化合物Ｅ５８９〜Ｅ６０４がさらに挙げられる。
【００７３】
【化９】
2012525442.tif 000011
【００７４】
【化１０】
2012525442.tif 000012
【００７５】
【化１１】
2012525442.tif 000013
【００７６】
【化１２】
2012525442.tif 000014
【００７７】
【化１３】
2012525442.tif 000015
【００７８】
【化１４】
2012525442.tif 000016
【００７９】
【化１５】
2012525442.tif 000017
【００８０】
【化１６】
2012525442.tif 000018
【００８１】
【化１７】
2012525442.tif 000019
【００８２】
アミノイソキノリンアミドまたは置換ベンズアミド化合物は、図１〜図５に示す一般的なスキームに従って合成することができる。
【００８３】
図１の合成スキームに従って、エステル（１）をＴＩＰＳ基で保護し、ブロモメチルフタルイミドでアルキル化して化合物（３）を得ることができる。次いで、このエステルをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで加水分解して二酸（４）を得て、カップリング剤としてＥＤＣを用いて６−アミノイソキノリンと結合させてもよい。ヒドラジンを用いてアミン（６）を得た後、Ｂｏｃ２Ｏで保護して（７）を得ることができる。ヒドロキシル基の脱保護はＴＢＡＦを用いて行ってもよく、適当な酸との結合は、ＥＤＣまたは酸塩化物を用いて達成してもよい。ＨＣｌを用いてアミンの脱保護を達成して最終的なアミノイソキノリンアミドを得ることができる。
【００８４】
図１同様に、図２の合成スキームを、メチルエステルおよびＴＩＰＳアルコールとして２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸を保護することで開始してＥ４５７を得ることができる。次いで、このメチルエステルをブロモメチルフタルイミドでアルキル化して化合物Ｅ４５９を得ることができる。このエステルをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで加水分解して二酸Ｅ４６０を得て、カップリング剤としてＥＤＣを用いて６−アミノイソキノリンに結合させて化合物Ｅ４６１を得ることができる。アミンＥ４６２の形成はヒドラジンを用いて達成し、次いでＢｏｃ２Ｏで保護してＥ４６３を得ることができる。ヒドロキシル基の脱保護はＴＢＡＦを用いて行ってもよく、適当な酸との結合はＥＤＣまたは酸塩化物を用いて達成してもよい。アミンの脱保護はＨＣｌを用いて達成して最終的なアミノイソキノリンアミドを得ることができる。
【００８５】
ベンズアミドは、図３の合成スキームに示すように、図２に概説されている手順を用いて、最適なパラアミノベンズアミドをアミノイソキノリンの代わりに用いて合成することができる。
【００８６】
図３の合成スキームのパラアミノベンズアミド前駆体は、市販されているものであっても、図４〜図５の一般的な合成スキームによって合成したものであってもよい。
【００８７】
図４によれば、塩化オキサリルを用いて適当な酸をその酸塩化物に変換し、次いでアンモニアガスまたは別のアミンと反応させてアミドを得ることができる。ニトロ基を水素または別の還元剤を用いてアニリンに還元してもよい。次いで、図３に示すように、ＥＤＣおよびＤＭＡＰのピリジン溶液などの標準的なカップリング手順を用いてアニリンを適当な酸と結合させてもよい。
【００８８】
他の合成経路は、図５の合成スキームに概説されている。図５によれば、ＥＤＣおよびＤＭＡＰのピリジン溶液などの標準的なカップリング手順を用いてアニリンを適当な酸と結合させてもよい。次いで、このエステルを、ＤＭＦ中でホルムアミドおよびＮａＯＭｅのを用いて対応する第一級アミドに、あるいはＭｅＯＨなどの溶媒に溶解した適当なアミンと共に加熱して置換アミドに変換することができる。
【００８９】
図に示す合成スキームに使用されている略語は以下の意味を有する：Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【００９０】
本発明の組成物
さらに、本発明は、様々な疾患および病気を治療するのに有用な組成物に関する。本組成物は、上記Ａ）二重作用阻害剤と、Ｂ）担体とを含んでいてもよい。本組成物は、Ｃ）任意成分として１種以上の活性促進剤をさらに含んでいてもよい。Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントン薬学）, Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990)に開示されているような標準的な医薬製剤技術を使用してもよい。
【００９１】
いくつかの態様では、成分Ａ）は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）またはそれらの組み合わせのうちのいずれか１つであってもよい。
【００９２】
本組成物は、成分Ｂ）担体をさらに含む。「担体」は、哺乳類への投与に適した１種以上の適合物質を意味する。担体としては、固体もしくは液体充填剤、希釈剤、ヒドロトープ(hydrotope)、界面活性剤および封入物質が挙げられる。「適合」とは、通常の使用状況下で本組成物の効力を実質的に減少させる相互作用が存在しないように、本組成物の成分を二重作用阻害剤と混合することができ、かつ互いに混合することができることを意味する。担体は、それらを治療されている哺乳類への投与に適するものにする程十分に純度が高く、かつ十分に毒性が低いものでなければならない。担体は不活性であってもよいし、医薬効果、美容効果またはその両方を有するものであってもよい。
【００９３】
成分Ｂ）用の担体の選択は、Ａ）二重作用阻害剤が投与される経路および組成物の形態によって決まる。本組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、口内または非経口）または局所投与（例えば、皮膚への局所塗布、眼投与、リポソーム送達系またはイオン導入）に適した様々な形態であってもよい。経口投与が好ましい。
【００９４】
全身投与用の担体は典型的に、ａ）希釈剤、ｂ）滑沢剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）防腐剤、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁化剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、それらの組み合わせおよびその他からなる群から選択される１種以上の成分を含む。
【００９５】
成分ａ）は希釈剤である。好適な希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロースおよびスクロースなどの糖類、プロピレングリコールなどのポリオール類、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、セルロース、グリセリン、マンニトールおよびソルビトールが挙げられる。
【００９６】
成分ｂ）は滑沢剤である。好適な滑沢剤は、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウム塩およびカルシウム塩、硫酸カルシウムなどの固体滑沢剤ならびにポリエチレングリコールおよび植物油（例えば、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂）などの液体滑沢剤によって例示される。
【００９７】
成分ｃ）は結合剤である。好適な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、澱粉（例えば、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉）、ゼラチン、トラガカンタならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。
【００９８】
成分ｄ）は崩壊剤である。好適な崩壊剤としては、澱粉、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物ならびにクロスカルメロースが挙げられる。
【００９９】
成分ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤である。
【０１００】
成分ｆ）は、メントール、ペパーミントおよび果物フレーバーなどの着香剤である。
【０１０１】
成分ｇ）は、アスパルテームおよびサッカリンなどの甘味料である。
【０１０２】
成分ｈ）は、ＢＨＡ、ＢＨＴおよびビタミンＥなどの抗酸化剤である。
【０１０３】
成分ｊ）は、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどの防腐剤である。
【０１０４】
成分ｋ）は、二酸化ケイ素などの流動促進剤である。
【０１０５】
成分ｍ）は、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、アルコール（例えばエタノール）およびリン酸緩衝液などの溶剤である。
【０１０６】
成分ｎ）は懸濁化剤である。好適な懸濁化剤としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ社製ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガカンタならびにアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０７】
成分ｏ）は、レシチン、ポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤である。
【０１０８】
成分ｐ）は、デラウェア州ウィルミントンのAtlas Powder社製ＴＷＥＥＮＳ（登録商標）などの界面活性剤である。
【０１０９】
非経口投与用の組成物は典型的に、０．１〜１０％のＡ）二重作用阻害剤と、ａ）希釈剤、ｂ）滑沢剤、ｃ）結合剤およびｍ）溶剤）を含む９０〜９９．９％のＢ）担体とを含む。好ましくは、成分ａ）はプロピレングリコールであり、ｂ）は胡麻油であり、ｃ）はピロリドンであり、ｍ）はエタノールまたはオレイン酸エチルである。
【０１１０】
経口投与用の組成物は、様々な剤形を有することができる。例えば、固形としては、錠剤、カプセル、顆粒および原末が挙げられる。これらの経口剤形は安全かつ有効な量の、通常は少なくとも５％、好ましくは２５％〜５０％のＡ）二重作用阻害剤を含む。経口投与用の組成物は、５０〜９５％、好ましくは５０〜７５％のＢ）担体をさらに含む。
【０１１１】
錠剤は、圧縮錠、粉薬錠剤、腸溶性錠剤、糖衣錠、フィルムコート錠または多重圧縮錠(multiple-compressed)であってもよい。錠剤は典型的に、Ａ）二重作用阻害剤と、ａ）希釈剤、ｂ）滑沢剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｋ）流動促進剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含むＢ）担体とを含む。好ましい希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースが挙げられる。好ましい結合剤としては、澱粉、ゼラチンおよびスクロースが挙げられる。好ましい崩壊剤としては、澱粉、アルギン酸およびクロスカルメロースが挙げられる。好ましい滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク挙げられる。好ましい着色剤は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ色素である。咀嚼錠は、好ましくはアスパルテームおよびサッカリンなどのｇ）甘味料、またはメントール、ペパーミントおよび果物フレーバーなどのｆ）着香剤を含む。
【０１１２】
カプセル（持続放出性および徐放性製剤を含む）は典型的に、Ａ）二重作用阻害剤と、ゼラチンを含むカプセル中に上に開示した１種以上のａ）希釈剤を含むＢ）担体とを含む。顆粒は典型的に、Ａ）二重作用阻害剤を含み、好ましくは流動特性を向上させるための二酸化ケイ素などのｋ）流動促進剤をさらに含む。
【０１１３】
経口組成物用の担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要ではない味、費用および貯蔵性のような二次的検討事項によって決まる。当業者であれば過度な実験をせずに適当な成分を選択する方法を知っているであろう。
【０１１４】
また、固体組成物を、Ａ）二重作用阻害剤が所望の投与箇所(application)近くの消化管で、あるいは所望の作用を広げるために様々な時間に放出されるように、典型的にｐＨまたは時間依存性コーティングを用いる従来の方法でコーティングしてもよい。コーティングは典型的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ドイツ、ダルムシュタットのRohm & Haas社製）、ワックス類およびシェラックからなる群から選択される１種以上の成分を含む。
【０１１５】
経口投与用の組成物は、液体の形態を有することもできる。例えば、好適な液体の形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液、非発泡性顆粒から再構成される懸濁液、発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤、エリキシル、チンキ、シロップなどが挙げられる。経口投与用の液体組成物は典型的に、Ａ）二重作用阻害剤と、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、（ｇ）甘味料、ｊ）防腐剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁化剤およびｐ）界面活性剤からなる群から選択される成分を含むＢ）担体とを含む。経口液体組成物は、好ましくはｅ）着色剤、ｆ）着香剤およびｇ）甘味料からなる群から選択される１種以上の成分を含む。
【０１１６】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、口内および経鼻剤形が挙げられる。そのような組成物は典型的に、ａ）希釈剤（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトール）およびｃ）結合剤（例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの１種以上の可溶性充填剤物質を含む。そのような組成物は、ｂ）滑沢剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤およびｋ）流動促進剤をさらに含んでいてもよい。
【０１１７】
本組成物は、成分Ｃ）任意成分として活性促進剤をさらに含んでいてもよい。成分Ｃ）は、好ましくは眼内圧の上昇を治療するためのＦＰ系プロスタグランジンなどのｉ）他の薬およびｉｉ）浸透促進剤からなる群から選択される。
【０１１８】
成分ｉ）は任意成分である眼内圧降下剤（IOP treatment)である。成分ｉ）は、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害薬、α作用薬およびβ遮断薬によって例示されるが、これらに限定されない。
【０１１９】
成分ｉｉ）は、経口投与用の組成物以外の全身投与用の全ての組成物に添加することができる浸透促進剤である。組成物中に存在する場合、成分ｉｉ）の量は典型的に１〜５％である。浸透促進剤の例としては、２−メチルプロパン−２−オール、プロパン−２−オール、２−ヒドロキシプロパン酸エチル、ヘキサン−２，５−ジオール、ＰＯＥ（２）エチルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、アセトン、ＰＯＥ（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−１−オール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのＰＯＥエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジオクチル、スベリン酸ジブチル、アゼライン酸ジオクチル、セバシン酸ジベンジル、フタル酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、ミリスチン酸エチル、アゼライン酸ジメチル、ミリスチン酸ブチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジデシル、オレイン酸デシル、カプロン酸エチル、サリチル酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、ペラルゴン酸２−エチル−ヘキシル、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息香酸ベンジル、安息香酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エチル、ステアリン酸ブチル、サリチル酸ベンジル、２−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ホスフィンオキシド、糖エステル、テトラヒドロフルフラールアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザシロ(azacylo)ヘプタン−２−オンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２０】
本発明の好ましい態様では、当該薬は局所投与される。眼に局所塗布することができる局所組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、ゲル、スプレー、皮膚パッチなどの形態であってもよい。局所組成物は、成分Ａ）上記薬と、成分Ｂ）担体とを含む。局所組成物の担体は、好ましくは眼の中への薬の浸透を助ける。成分Ｂ）は、任意成分として１種以上の成分をさらに含んでいてもよい。局所組成物は、好ましくは１種以上の上記Ｃ）任意成分として活性促進剤をさらに含む。
【０１２１】
皮膚に局所塗布可能な局所組成物は、固体、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、流さない／流すタイプのヘアコンディショナー、ミルク、洗浄剤、保湿剤、スプレー、皮膚パッチなどを含む任意の形態であってもよい。局所組成物は、成分Ａ（上記化合物）と、成分Ｂ（担体）とを含む。局所組成物の担体は好ましくは本化合物の皮膚への浸透を助ける。成分Ｂは、任意成分として１種以上の成分をさらに含んでいてもよい。
【０１２２】
局所組成物中の各成分の正確な量は、様々な要因によって決まる。成分Ａ）の量は、選択された薬の結合親和性（ＩＣ５０）によって決まる。局所組成物に添加される成分Ａ）の量は、全体の最大１０％であるが、より典型的には、約０．０１％〜約１％である。
【０１２３】
局所組成物は、成分Ａ）、Ｂ）およびＣ）を合わせた量が１００％になるように、１〜２０％の成分Ｃ）および十分な量の成分Ｂ）をさらに含む。当該薬と併用されるＢ）担体の量は、本化合物の単位用量での投与にとって実用的な量の材料を提供するのに十分な量である。本発明の方法において有用な剤形を製造する技術および組成は以下の参考文献に記載されている：Modern Pharmaceutics（現代の薬剤学）, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)、Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（医薬剤形：錠剤）(1981)およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms（医薬剤形の入門書）, 2nd Ed., (1976)。
【０１２４】
成分Ｂ）担体は、単一の成分または２種以上の成分の組み合わせを含んでもよい。局所組成物中の成分Ｂ）の典型的な担体としては、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル、ジメチルイソソルビドおよびそれらの組み合わせなどが挙げられる。好ましい担体としては水が挙げられる。
【０１２５】
局所組成物の担体は、（ｑ）皮膚軟化剤、（ｒ）噴霧剤、（ｓ）溶剤、（ｔ）保湿剤、（ｕ）増粘剤、（ｖ）粉末および（ｗ）芳香剤からなる群から選択される１種以上の成分をさらに含んでいてもよい。
【０１２６】
成分（ｑ）は皮膚軟化剤である。局所組成物中の成分（ｑ）の量は、典型的には５〜９５％である。好適な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ポリジメチルシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、胡麻油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコールおよびポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【０１２７】
成分（ｒ）は噴霧剤である。局所組成物中の成分（ｒ）の量は、典型的には５〜９５％である。好適な噴霧剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素およびそれらの組み合わせが挙げられる。ただし、局所点眼薬には噴霧剤は使用されない。
【０１２８】
成分（ｓ）は溶剤である。局所組成物中の成分（ｓ）の量は、典型的には５〜９５％である。好適な溶剤としては水が挙げられる。
【０１２９】
成分（ｔ）は保湿剤である。局所組成物中の成分（ｔ）の量は、典型的には５〜９５％である。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい保湿剤としてはグリセリンが挙げられる。
【０１３０】
成分（ｕ）は増粘剤である。局所組成物中の成分（ｕ）の量は、典型的には０〜９５％である。
【０１３１】
成分（ｖ）は粉末である。局所組成物中の成分（ｖ）の量は、典型的には０〜９５％である。好適な粉末としては、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、含水ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３２】
成分（ｗ）は芳香剤である。局所組成物中の成分（ｗ）の量は、典型的には０．００１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％である。
【０１３３】
成分Ｃ）任意成分である活性促進剤については上に述べたとおりである。ｉ）活性促進剤およびｉｉ）浸透促進剤のいずれかを局所組成物に添加してもよい。好ましくは、局所組成物は、０．０１〜１５％の成分ｉ）任意成分としてさらなる眼内圧低下剤を含む。より好ましくは、本組成物は、０．１〜１０％、最も好ましくは０．５〜５％の成分ｉ）を含む。好ましくは、本局所組成物は１〜５％の成分ｉｉ）を含む。
【０１３４】
本発明の他の態様では、眼投与用の局所医薬組成物を従来の方法によって調製する。眼投与用の局所医薬組成物は、典型的にはＡ）二重作用阻害剤と、精製水などのＢ）担体と、（ｙ）デキストラン（特にデキストラン７０）などの糖類、（ｚ）セルロースまたはそれらの誘導体、（ａａ）塩、（ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）および（ｃｃ）ｐＨ調節剤からなる群から選択される１種以上の成分とを含む。
【０１３５】
眼投与用の局所医薬組成物での使用に適した（ｚ）セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
【０１３６】
眼投与用の局所医薬組成物での使用に適したａａ）塩の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３７】
ｃｃ）ｐＨ調節剤の例としては、眼投与用の局所医薬組成物のｐＨを７．２〜７．５に調節するのに十分な量のＨＣｌまたはＮａＯＨが挙げられる。
【０１３８】
また、二重作用阻害剤は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。本化合物の局所送達のための好ましい製剤は、Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A（封入されたシクロスポリンＡの局所送達に対するリポソーム組成物の影響）", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404 - 407 (1993)、Wallach and Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome(R)（新種の脂質小胞：Ｎｏｖａｓｏｍｅ（登録商標））", Liposome Technology, Vol. 1, pp. 141 - 156 (1993)、１９９０年３月２７日に発行され、かつＭｉｃｒｏ−Ｐａｋ社に譲渡された米国特許第４，９１１，９２８号（Ｗａｌｌａｃｈに付与）およびWeiner et alに記載されているリポソームを使用する。
【０１３９】
本発明に係る化合物の有効量は、治療されている特定の病気、治療されている患者の年齢および体調、病気の重症度、治療の期間、併用療法の性質、投与経路、利用されている特定の薬学的に許容される担体、および主治医の知識および専門技術の範囲内の同様の要因によって変動するであろう。例えば、全身投与のための本発明の化合物の有効量は、１日約０．０１〜約１０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約１００μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約１〜約５０μｇ／ｋｇ体重の範囲である。経皮投与量は、薬物動態および経皮製剤の当業者に知られている技術に基づいて同様の血清または血漿中濃度を達成するように設計されているであろう。全身投与のための血漿中濃度は、０．０１〜１００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．１〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲であると予測される。これらの投与量は１日１回の投与に基づいているが、本発明の化合物は、１日２回、週２回、週１回また月１回などの他の間隔で投与してもよい。当業者であれば、他の投与間隔に適した有効量を計算することができるであろう。
【０１４０】
局所組成物中の各成分の正確な量は、様々な要因によって決まる。局所組成物に添加される成分Ａの量は、典型的にナノモル（ｎＭ）単位で表される成分ＡのＩＣ５０に左右される。例えば、薬のＩＣ５０が１ｎＭであれば、成分Ａの量は約０．００１〜約０．３％となる。薬のＩＣ５０が１０ｎＭであれば、成分Ａの量は約０．０１〜約１％となる。薬のＩＣ５０が１００ｎＭであれば、成分Ａの量は約０．１〜約１０％となる。薬のＩＣ５０が１０００ｎＭであれば、成分Ａの量は１〜１００％、好ましくは５％〜５０％となる。成分Ａの量が上に明示した範囲外である（すなわち、それらより少ない）場合、治療の効力は減少するかもしれない。当業者にはＩＣ５０を計算し解釈する方法が分かっている。組成物の残りの部分（１００％まで）は成分Ｂである。
【０１４１】
二重作用阻害剤は、二重作用阻害剤と、上記全身もしくは局所組成物またはその両方と、情報もしくは説明書またはその両方とを含むキットに含まれていてもよく、そのキットの使用によって哺乳類（特にヒト）における緑内障の治療が提供される。情報および説明書は、言葉もしくは絵またはその両方などの形態であってもよい。追加として、あるいは代わりとして、当該キットは、二重作用阻害剤もしくは組成物またはその両方と、好ましくは哺乳類における眼内圧の低下に有益な、二重作用阻害剤もしくは組成物の投与方法に関する情報もしくは説明書またはその両方とを含んでいてもよい。
【０１４２】
上記組成物のすべてにおいて、およびすべての投与経路のために、二重作用阻害剤を、単独で、あるいは２種以上の二重作用阻害剤の組み合わせで使用することができる。本組成物は、疾患の必要に応じてさらなる薬物または賦形剤をさらに含んでいてもよい。本明細書で使用される「賦形剤」としては、医薬組成物の調製において有用な生理学的に適合する添加剤が挙げられる。薬学的に許容される担体および賦形剤の例は、例えばRemington Pharmaceutical Science（レミントン薬学）, 16th Edに記載されている。
【０１４３】
本発明の方法
特定の態様では、上記化合物の治療的有効量を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、疾患または病気の治療方法が提供される。本発明はさらに、哺乳類における様々な疾患または病気の治療方法であって、二重作用阻害剤によってキナーゼおよびモノアミン輸送を同時に阻害して当該疾患または病気に関連する症状を軽減する方法に関する。本方法は、それを必要としている哺乳類（好ましくはヒト）に上記二重作用阻害剤の治療的有効量を投与することを含でいてもよい。本明細書で使用される「投与すること」とは、所望の効果を達成するために必要とされる化合物の投与を指す。本明細書で使用される「治療的有効量」とは、キナーゼおよびモノアミン輸送の活性に影響を与える、それらの活性を減少させるか阻害する、あるいはそれらの活性化を防止するのに有効な二重作用阻害剤またはその組成物の投与量を指す。本明細書で使用されるこの用語は、動物（好ましくはヒト）において生体内で所望の効果を生じさせる際に有効な量も指す。疾患または病気としては、眼疾患、骨障害、肥満症、心疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧症、避妊、毛髪成長不全、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害および皮膚疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
一側面では、本発明は、上記二重作用阻害剤の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、眼疾患の治療方法を提供する。本明細書で使用される「眼疾患」としては、緑内障、アレルギー、眼癌、眼の神経変性疾患およびドライアイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
例えば、緑内障と診断された哺乳類を本発明の方法で治療することができる。好ましくは、Ａ）二重作用阻害剤およびＢ）担体を含む局所組成物を哺乳類に投与する。より好ましくは、本組成物は、Ａ）二重作用阻害剤、Ｂ）担体およびＣ）任意成分として活性促進剤を含む局所組成物である。
【０１４６】
別の側面では、本発明は、細胞を上記二重作用阻害剤の有効量に接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法を提供する。「細胞を接触させること」という用語は、生体外または生体内（すなわち、ヒト、ウサギ、ネコおよびイヌを含む哺乳類などの対象の体内）で細胞を接触させることを意味するように使用される。
【０１４７】
さらに別の側面では、本発明は、上記二重作用阻害剤の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、心疾患の治療方法を提供する。本明細書で使用される「心疾患」としては、狭心症、本態性高血圧症、心筋梗塞、上室性および心室性不整脈、鬱血性心不全ならびにアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
さらなる側面では、本発明は、上記二重作用阻害剤の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、呼吸器疾患の治療方法を提供する。本明細書で使用される「呼吸器疾患」としては、とりわけ、喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、気腫および気道閉塞が挙げられる。
【０１４９】
別の側面では、本発明は、上記二重作用阻害剤の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、腎疾患の治療方法を提供する。さらに別の側面では、本発明は、上記二重作用阻害剤の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、糖尿病の治療方法を提供する。
【０１５０】
別の側面では、本発明は、上記二重作用阻害剤の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、上気道疾患の治療方法を提供する。本明細書で使用される「上気道疾患」としては、鼻炎および季節性アレルギーが挙げられる。
【０１５１】
さらなる側面では、本発明は、上記二重作用阻害剤の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、炎症性疾患、外傷による炎症または関節リウマチの治療方法を提供する。
【０１５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）に係る化合物は、細胞をキナーゼおよびモノアミン輸送体を阻害するのに有効な１種以上の本発明の化合物の量に接触させることを含む、細胞、組織またはヒトなどの対象におけるキナーゼおよびモノアミン輸送体の阻害方法で有用である。一態様では、本化合物を例えば薬学的に許容される担体に入れるかそれと一緒にした薬学的に許容される組成物として投与する。
【０１５３】
別の態様では、本発明の化合物を、細胞を細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節するのに有効な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）に係る１種以上の化合物の量に接触させることを含む細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節する方法で使用する。一態様では、本発明の化合物を例えば薬学的に許容される担体に入れるかそれと一緒にした薬学的に許容される組成物として投与する。
【０１５４】
本発明の化合物が有用となり得る疾患または病気の治療または予防としては、キナーゼ活性およびモノアミン輸送体活性に関連する疾患または病気あるいはキナーゼおよびモノアミン輸送体によって影響を受ける疾患または病気の治療または予防が挙げられる。これらの種類の疾患の例としては、網膜退化、緑内障、心血管疾患および癌が挙げられる。
【０１５５】
キナーゼ活性に関連する「疾患または病気」という用語は、１種以上のキナーゼの阻害によって全体または部分的に治療が可能な疾患または病気を意味するように使用される。
【０１５６】
「モノアミン輸送活性に関連する疾患または病気」という用語は、１種以上のモノアミン輸送体の阻害によって全体または部分的に治療が可能な疾患または病気を意味するように使用される。
【０１５７】
「疾患または病気を制御する」という用語は、１種以上のキナーゼまたはモノアミン輸送体の活性を変化させて疾患または病気に影響を与えることを意味するように使用される。
【０１５８】
いくつかの態様では、本発明の化合物は、１種以上のさらなる治療薬と併用投与される。好適なさらなる治療薬としては、β遮断薬、α作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン様化合物、縮瞳薬またはコリン作用薬、またはエピネフリン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
β遮断薬。これによって眼房水の生成を減少させる。例としては、レボブノロール（Ｂｅｔａｇａｎ）、チモロール（Ｂｅｔｉｍｏｌ、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ）、ベタキソロール（Ｂｅｔｏｐｔｉｃ）およびメチプラノロール（ＯｐｔｉＰｒａｎｏｌｏｌ）が挙げられる。
【０１６０】
α作用薬。これによって眼房水の生成を減少させ、かつ排水を増加させる。例としては、アプラクロニジン（Ｉｏｐｉｄｉｎｅ）およびブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ）が挙げられる。
【０１６１】
炭酸脱水酵素阻害剤。これによっても眼房水の生成を減少させる。例としては、ドルゾラミド（Ｔｒｕｓｏｐｔ）およびブリンゾラミド（Ａｚｏｐｔ）が挙げられる。
【０１６２】
プロスタグランジン様化合物。この点眼薬によって眼房水の流出を増加させる。例としては、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ）、ビマトプロスト（Ｌｕｍｉｇａｎ）およびトラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ）が挙げられる。
【０１６３】
縮瞳薬すなわちコリン作用薬。これによっても眼房水の流出を増加させる。例としては、ピロカルピン（Isopto Carpine、Ｐｉｌｏｐｉｎｅ）およびカルバコール（Isopto Carbachol）が挙げられる。
【０１６４】
エピネフリン化合物。この化合物（例えばジピベフリン）（Ｐｒｏｐｉｎｅ）によっても眼房水の流出を増加させる。
【０１６５】
さらなる治療薬または薬剤は、本発明の本化合物と同時または順次に投与することができる。順次投与としては本発明の化合物の前後の投与が挙げられる。いくつかの態様では、さらなる治療薬または薬剤を本発明の化合物と同じ組成物に入れて投与することができる。他の態様では、さらなる治療薬の投与時間と本発明の化合物の投与時間とを空けることができる。
【０１６６】
いくつかの態様では、本発明の化合物と併用するさらなる治療薬の投与によって、より長期間にわたって投与される他の治療薬の用量を減少させることができるであろう。
【０１６７】
投与される二重作用阻害剤の投与量は投与方法によって決まる。全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、口内または非経口）のために、典型的には、上記二重作用阻害剤を、１日０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ投与する。これらの用量範囲は単に例示であって、１日の投与は様々な要因に応じて調整することができる。投与される二重作用阻害剤の具体的な投与量ならびに治療期間および治療が局所的または全身的か否かは相互に依存している。また、投与量および治療計画は、使用される具体的な二重作用阻害剤、本化合物の効力、対象の個人的な特質（例えば、対象の体重、年齢、性別および病状）、治療計画への遵守および治療のあらゆる副作用の存在および重症度などの要因によって決まる。
【０１６８】
局所投与（例えば眼投与）のために、局所組成物を典型的に１日１回〜最大１日４回で投与する。一般に、眼内圧の顕著な減少を観察するには１〜２週間あれば十分である。
【実施例】
【０１６９】
これらの実施例は、当業者に本発明を例示することを意図するものであり、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１７０】
参照例１
細胞に基づくブタ小柱網（ＰＴＭ）アッセイ
死後４時間以内のブタの眼の前部を回収した。虹彩および毛様体を除去し、小柱網細胞を鈍的切開によって回収した。細かく刻んだ小柱網組織を２０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する１９９培地を含む、コラーゲンでコーティングした６ウェルプレートに蒔いて培養した。集密した状態での２回の継代培養後、細胞を１０％ＦＢＳを含有する低グルコースＤＭＥＭに移した。３回目と８回目の継代培養間の細胞を使用した。
【０１７１】
化合物を試験する前日に、フィブロネクチンでコーティングしたガラス製マルチウェルプレートに細胞を蒔いて標準的な培養条件下で培養した。化合物を１％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭおよび１％ＤＭＳＯの存在下で細胞に添加した。最適になるように決定された持続時間にわたって化合物を細胞と共にインキュベートし、培地および化合物を除去し、メタノールを含まない３％パラホルムアルデヒドで細胞を２０分間固定した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回すすぎ、０．５％Triton X-100で２分間透過処理した。ＰＢＳでさらに２回洗浄した後、Ｆ−アクチンをAlexa-fluor 488で標識したファロイジンで染色し、核をＤＡＰＩで染色した。
【０１７２】
データは、平均の直線状アクチン繊維長に換算し、ＤＭＳＯ処理した対照細胞（１００％）および５０μＭのＹ−２７６３２（０％）に正規化した。Ｙ−２７６３２は、これらの細胞中のアクチン細胞骨格の破壊をもたらすことが知られているローキナーゼ阻害剤である。
【０１７３】
参照例２：ＮＥＴ／ＳＥＲＴアッセイ
ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）膜放射リガンド結合アッセイ
細胞膜全体を、１５０ｍｍの組織培養皿内で集密になるまで増殖させた、組み換え型ヒトノルエピネフリン輸送体（ｈＮＥＴ）を発現しているＭＤＣＫ細胞から調製した。細胞を回収し、標準的な培地に入れ、１６００ｇでペレット化した。培地を廃棄し、ペレットをプレート当たり５ｍｌの氷冷した結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス、室温でｐＨ７．４）に粉砕して再懸濁し、細胞を２０，０００ｇで再ペレット化した。上澄みを廃棄し、細胞を結合緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１μＭのロイペプチン、１０μＭのＰＭＳＦ）に再懸濁し、ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ社）を用いて２５，０００回転／分で５秒間均質化した。遠心分離、再懸濁および均質化を繰り返し、懸濁液の試料をブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質定量（ＢｉｏＲａｄ社）のために使用した。膜懸濁液の試料を使用前に−８０℃で冷凍した。典型的な収率は、１０６個の細胞当たり約１００μｇの膜タンパク質であった。２度行ったアッセイは０．２ｎＭの［１２５Ｉ］ＲＴＩ−５５を用いて開始した。１０μＭのデシプラミンを用いて非特異的結合を測定した。４℃で３時間インキュベーションを行った。アッセイは、自動化したセルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社）を用いて、０．５％ポリエチリンイミン(polyethylineimine)に浸漬したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速濾過した後に、氷冷した５ｍｌの結合緩衝液で３回急速洗浄して終了した。結合した放射能は、γ線発光分析によって測定した。
【０１７４】
セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）膜放射リガンド結合アッセイ
細胞膜全体を、１５０ｍｍの組織培養皿内で集密になるまで増殖させた、組み換え型ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）を発現しているＨＥＫ−２９３細胞から調製した。細胞を回収し、標準的な培地に入れ、１６００ｇでペレット化した。培地を廃棄し、ペレットをプレート当たり５ｍｌの氷冷した結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス、室温でｐＨ７．４）に粉砕して再懸濁し、細胞を２０，０００ｇで再ペレット化した。上澄みを廃棄し、細胞を結合緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ）に再懸濁し、ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ社）を用いて２５，０００回転／分で５秒間均質化した。遠心分離、再懸濁および均質化を繰り返し、懸濁液の試料をブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質定量（ＢｉｏＲａｄ社）のために使用した。膜懸濁液の試料を使用前に−８０℃で冷凍した。典型的な収率は、１０６個の細胞当たり約１００μｇの膜タンパク質であった。２度行ったアッセイは０．４ｎＭの［３Ｈ］パロキセチンを用いて開始した。１０μＭのイミプラミンを用いて非特異的結合を測定した。２５℃で６０分間インキュベーションを行った。アッセイは、自動化したセルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社）を用いて、０．５％ポリエチリンイミンに浸漬したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速濾過した後に、氷冷した５ｍｌの結合緩衝液で３回急速洗浄して終了した。結合した放射能は、β線発光分析によって測定した。
【０１７５】
参照例３：緑内障アッセイのための薬理活性
緑内障に対する薬理活性は、対象化合物の眼内圧低下能力を試験するように設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッセイの例は以下の参考文献に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる：C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2alpha Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents（１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステルの誘導体：可能な抗緑内障薬）", Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38 (2): 289-304。
【０１７６】
参照例４
すべての温度は摂氏温度であった。試薬および出発物質は、商業的供給源から購入したか公開文献の手順に従って調製した。
【０１７７】
特に断りのない限り、必要に応じて化合物を少量のＤＭＳＯに再溶解し、０．４５ミクロンの（ナイロン製ディスク）注射器フィルターで濾過してＨＰＬＣ精製を行った。次いで、この溶液を、例えば、50mm Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8カラムを用いて精製した。目的化合物に適したものとして、４０〜８０％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏからなる典型的な初期溶出混合液を選択した。この初期勾配を０．５分間維持した後、５分間かけて１００％ＭｅＯＨ：０％Ｈ２Ｏに増加させた。１００％ＭｅＯＨをさらに２分間維持した後、初期開始勾配に戻して再平衡化させた。典型的な全操作時間は８分間だった。得られた画分を分析し、必要に応じて一緒にした後、蒸発させて精製材料を得た。
【０１７８】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを、Varian INOVA 600 MHz (1H) NMR分光計、Varian INOVA 500 MHz (1H) NMR分光計、Varian Mercury 300 MHz (1H) NMR分光計またはVarian Mercury 200 MHz (1H) NMR分光計のいずれかを用いて測定した。全スペクトルを指定の溶媒で測定した。化学シフトはテトラメチルシランの低磁場側のｐｐｍで表わすが、１Ｈ−ＮＭＲの各溶媒ピークの残りのプロトンピークを基準とする。プロトン間の結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表わす。
【０１７９】
Alliance 2695 HPLCおよび2487二波長ＵＶ検出器を備えたWaters ZQ MS ESI装置を用いて、分析ＬＣＭＳスペクトルを得た。スペクトルを２５４ｎｍおよび２３０ｎｍで分析した。試料を、ガードカラム（３．９×２０ｍｍ、５μ）を備えたまたは備えていないWaters Symmetry C18 4.6×75 mm 3.5μカラム内に通した。勾配は０．８ｍＬ／分の流速で、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液および移動相Ｂ：ＡＣＮを用いて行なった。２種類の勾配を以下に示す：
勾配Ａ                                勾配Ｂ
時間        Ａ％        Ｂ％          時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ８０．０    ２０．０      ０．００    ９５．０    ２０．０
１．００    ８０．０    ２０．０      １．００      ９．０    ２５．０
６．００    ２５．０    ７５．０      ６．００    ４０．０    ７５．０
７．００      ５．０    ９５．０      ７．００      ５．０    ９５．０
８．００      ５．０    ９５．０      ８．００      ５．０    ９５．０
９．００    ８０．０    ２０．０      ９．００    ９５．０    ２０．０
１２．００  ８０．０    ２０．０    １２．００    ９５．０    ２０．０
ＭＳプローブの設定は、コーン電圧が３８ｍＶ、脱溶媒和温度が２５０℃であった。これらの方法の任意の変形例を以下に記載する。
【０１８０】
以下の調製は、中間体の調製手順およびアミノイソキノリンアミド誘導体または置換されたベンズアミド誘導体の調製方法を説明するものである。
【０１８１】
実施例１〜１２
化合物Ｅ１〜Ｅ１２は、図１および図６に示すスキームに従って合成することができる。例えば、２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル（Ｅ２）を以下に従ってＥ１から合成した：
【０１８２】
【化１８】
2012525442.tif 000020
【０１８３】
０℃の２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（Ｅ１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジンおよびＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加した。氷浴を外し、この溶液を室温まで温め、撹拌した。４時間後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）およびＣＨ２Ｃｌ２に入れ、有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル（Ｅ２）を得た。
【０１８４】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３）を以下に従ってＥ２から調製した：
【０１８５】
【化１９】
2012525442.tif 000021
【０１８６】
−７８℃まで冷却したＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、冷却した２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル（Ｅ２）のＴＨＦ溶液（約−７８℃）を注射器で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモメチルフタルイミドを直接アニオンに添加し、この溶液を−７８℃の浴からすぐに取り出し、氷浴に入れ、２時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３）を得た。
【０１８７】
２−（２−カルボキシ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ４）を以下に従ってＥ３から調製した：
【０１８８】
【化２０】
2012525442.tif 000022
【０１８９】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を１．５時間すなわち生成物への変換がＬＣ−ＭＳで確認できるまで撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）／１規定ＨＣｌ（３：１）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、乾燥して、粗製の２−（２−カルボキシ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ４）を得た。
【０１９０】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシフェニル）プロパンアミド（Ｅ５）を以下に従ってＥ４から調製した：
【０１９１】
【化２１】
2012525442.tif 000023
【０１９２】
２−（２−カルボキシ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ４）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシフェニル）プロパンアミド（Ｅ５）を得た。
【０１９３】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパンアミド（Ｅ６）を以下に従ってＥ５から調製した：
【０１９４】
【化２２】
2012525442.tif 000024
【０１９５】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシフェニル）プロパンアミド（Ｅ５）のＥｔＯＨ溶液にＮＨ２−ＮＨ２を添加し、この溶液を１．２時間〜２時間還流した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパンアミド（Ｅ６）を得た。
【０１９６】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ７）を以下に従ってＥ６から調製した：
【０１９７】
【化２３】
2012525442.tif 000025
【０１９８】
０℃の３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパンアミド（Ｅ６）のＣＨ２Ｃｌ２（７．３ｍＬ）溶液に、添加前に同様に０℃に冷却したＢｏｃ２ＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、さらなるＢｏｃ２Ｏを添加し、この溶液をさらに３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ７）を得た。
【０１９９】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ８）を以下に従ってＥ７から調製した：
【０２００】
【化２４】
2012525442.tif 000026
【０２０１】
０℃の３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ７）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で４５分間撹拌した。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ８）を得た。
【０２０２】
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルピバレート（Ｅ９）を以下に従ってＥ８から調製した：
【０２０３】
【化２５】
2012525442.tif 000027
【０２０４】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ８）のピリジン溶液に塩化ピバロイルを添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルピバレート（Ｅ９）を得た。
【０２０５】
４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルピバレート（Ｅ１０）を以下に従ってＥ９から調製した：
【０２０６】
【化２６】
2012525442.tif 000028
【０２０７】
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルピバレート（Ｅ９）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルピバレート（Ｅ１０）を得た。
【０２０８】
１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ１１）を以下に従ってＥ８から調製した：
【０２０９】
【化２７】
2012525442.tif 000029
【０２１０】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ８）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび１−メチルシクロプロパンカルボン酸を添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ１１）を得た。
【０２１１】
１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルの二塩酸塩（Ｅ１２）を以下に従ってＥ１１から調製した：
【０２１２】
【化２８】
2012525442.tif 000030
【０２１３】
１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル（Ｅ１１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて純粋な１−メチルシクロプロパンカルボン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルの二塩酸塩（Ｅ１２）を得た。
【０２１４】
実施例１３〜１２２
市販の化合物および基本的に実施例２〜１２に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表１に示す化合物Ｅ１３〜Ｅ９１を調製し、表２に示す化合物Ｅ９２〜Ｅ１２２を合成することができるであろう。
【０２１５】
【表１−１】
2012525442.tif 000031
【０２１６】
【表１−２】
2012525442.tif 000032
【０２１７】
【表１−３】
2012525442.tif 000033
【０２１８】
【表１−４】
2012525442.tif 000034
【０２１９】
【表２−１】
2012525442.tif 000035
【０２２０】
【表２−２】
2012525442.tif 000036
【０２２１】
実施例１２３〜１３１
市販の化合物および基本的に実施例２〜１２に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表３に示す化合物Ｅ１２３〜Ｅ１３１を調製した。
【０２２２】
【表３】
2012525442.tif 000037
【０２２３】
実施例１３２〜１３９
化合物Ｅ１３２〜Ｅ１３９を図７のスキームに従って調製した。
【０２２４】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３２）を以下に従って調製した：
【０２２５】
【化２９】
2012525442.tif 000038
【０２２６】
０℃の２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸のＭｅＯＨ溶液にＴＭＳ−ＣＨＮ２を添加した。この溶液を３時間撹拌した後、数滴のＡｃＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３２）を得た。
【０２２７】
２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３３）を以下に従ってＥ１３２から調製した：
【０２２８】
【化３０】
2012525442.tif 000039
【０２２９】
０℃の２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジンおよびＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加した。氷浴を外し、この溶液を室温まで温め、撹拌した。４時間後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）およびＣＨ２Ｃｌ２に入れ、有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３３）を得た。
【０２３０】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ１３４）を以下に従ってＥ１３３から調製した：
【０２３１】
【化３１】
2012525442.tif 000040
【０２３２】
−７８℃まで冷却したＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、冷却した２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸メチル（Ｅ１３３）のＴＨＦ溶液（−７８℃）を注射器で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモメチルフタルイミドをアニオンに直接添加し、この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ１３４）を得た。
【０２３３】
２−（２−カルボキシ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ１３５）を以下に従ってＥ１３４から調製した：
【０２３４】
【化３２】
2012525442.tif 000041
【０２３５】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ１３４）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を１．５時間すなわち生成物への変換がＬＣ−ＭＳで確認できるまで撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）／１規定ＨＣｌ（３：１）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗製の２−（２−カルボキシ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ１３５）を得た。
【０２３６】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３６）を以下に従ってＥ１３５から調製した：
【０２３７】
【化３３】
2012525442.tif 000042
【０２３８】
２−（２−カルボキシ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）エチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ１３５）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３６）を得た。
【０２３９】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３７）を以下に従ってＥ１３６から調製した：
【０２４０】
【化３４】
2012525442.tif 000043
【０２４１】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３６）のＥｔＯＨ溶液にＮＨ２−ＮＨ２を添加し、この溶液を１．２〜２時間還流した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３７）を得た。
【０２４２】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３８）を以下に従ってＥ１３７から調製した：
【０２４３】
【化３５】
2012525442.tif 000044
【０２４４】
０℃の３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１３７）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、同様に添加前に０℃まで冷却したＢｏｃ２ＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、さらなるＢｏｃ２Ｏを添加し、この溶液をさらに３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れた。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３８）を得た。
【０２４５】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）。
【０２４６】
【化３６】
2012525442.tif 000045
【０２４７】
０℃の３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３８）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で４５分間撹拌した。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）を得た。
【０２４８】
実施例１４０〜１４３
化合物Ｅ１４０〜Ｅ１４３を図８のスキームに従って調製した。
【０２４９】
２−メチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４０）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２５０】
【化３７】
2012525442.tif 000046
【０２５１】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）のピリジン溶液に、塩化２−メチルベンゾイルを添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−メチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４０）を得た。
【０２５２】
２−メチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４１）を以下に従ってＥ１４０から調製した：
【０２５３】
【化３８】
2012525442.tif 000047
【０２５４】
２−メチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４０）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２−メチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４１）を得た。
【０２５５】
シクロヘキサンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４２）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２５６】
【化３９】
2012525442.tif 000048
【０２５７】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびシクロヘキサンカルボン酸を添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋なシクロヘキサンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４２）を得た。
【０２５８】
シクロヘキサンカルボン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４３）を以下に従ってＥ１４２から調製した：
【０２５９】
【化４０】
2012525442.tif 000049
【０２６０】
シクロヘキサンカルボン酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋なシクロヘキサンカルボン酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４３）を得た。
【０２６１】
実施例１４４
３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ１４４）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２６２】
【化４１】
2012525442.tif 000050
【０２６３】
０℃まで冷却した２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）のＴＨＦ水溶液に、ＨＣｌ（１規定、Ｅｔ２Ｏ溶液）を添加した。３０分後、混合物を室温まで温め、この溶液を４８時間撹拌した。２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５〜１０％（２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、１規定ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ１４４）を得た。
【０２６４】
実施例１４５〜１４８
化合物Ｅ１４５〜Ｅ１４８を図９のスキームに従って調製した。
【０２６５】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２６６】
【化４２】
2012525442.tif 000051
【０２６７】
２，４−ジメチル安息香酸のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）を添加し、この溶液に蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５）を得た。
【０２６８】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４６）を以下に従ってＥ１４５から調製した：
【０２６９】
【化４３】
2012525442.tif 000052
【０２７０】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４６）を得た。
【０２７１】
酪酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４８）を以下に従ってＥ１３９から調製した：
【０２７２】
【化４４】
2012525442.tif 000053
【０２７３】
酪酸のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ１３９）を添加し、この溶液に蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な酪酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４８）を得た。
【０２７４】
酪酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４８）を以下に従ってＥ１４７から調製した：
【０２７５】
【化４５】
2012525442.tif 000054
【０２７６】
酪酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４７）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な酪酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１４８）を得た。
【０２７７】
実施例１４９〜１７５
市販の化合物および基本的に実施例１４０〜１４３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表４に示す化合物Ｅ１４９〜Ｅ１７５を調製した。
【０２７８】
【表４−１】
2012525442.tif 000055
【０２７９】
【表４−２】
2012525442.tif 000056
【０２８０】
実施例１７６〜１９６
市販の化合物および基本的に実施例１４０〜１４３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表５に示す化合物Ｅ１７６〜Ｅ１９６を調製することができるであろう。
【０２８１】
【表５】
2012525442.tif 000057
【０２８２】
実施例１９７
２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５−Ｓ）および２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５−Ｒ）を図１０のスキームに従ってＥ１４５から調製した。２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルをメタノールに溶解し、ＲおよびＳ鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak AS-Hカラム、溶出液：１８．８％ＭｅＯＨ、０．２％ジメチルエチルアミン、８０％ＣＯ２）で分離した。次いで、鏡像異性体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）でそれぞれ精製した。各鏡像異性体の鏡像体過剰率は９８％超であった。
【０２８３】
２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１９７−Ｓ）を図６のスキームに従ってＥ１４５−Ｓから調製した。２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５−Ｓ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１９７−Ｓ）を得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AS-H、溶出液：９０：１０：０．１＝ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ：ジエチルアミン）による分析から、鏡像体過剰率は９８％超であることが分かった。
【０２８４】
２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１９７−Ｒ）を図６のスキームに従ってＥ１４５−Ｒから調製した。２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ１４５−Ｒ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの二塩酸塩（Ｅ１９７−Ｒ）を得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AS-H、溶出液：９０：１０：０．１＝ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ：ジエチルアミン）による分析から、鏡像体過剰率は９８％超であることが分かった。
【０２８５】
実施例１９８〜２０３
化合物Ｅ１９９〜Ｅ２０３を図１１のスキームに従って調製した。
【０２８６】
（４−ヨードベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン（Ｅ１９９）を以下に従ってＥ１９８から調製した：
【０２８７】
【化４６】
2012525442.tif 000058
【０２８８】
０℃の（４−ヨードフェニル）メタノール（Ｅ１９８）およびイミダゾールのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＩＰＳＣｌを滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。この溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。有機層を０．５規定ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３（飽和）でさらに洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の黄色の油（４−ヨードベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン（Ｅ１９９）を、次の工程で直接使用した。
【０２８９】
２−シアノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸エチル（Ｅ２００）を以下に従ってＥ１９９から調製した：
【０２９０】
【化４７】
2012525442.tif 000059
【０２９１】
２−シアノ酢酸エチルおよび（４−ヨードベンジルオキシ）トリイソプロピルシラン（Ｅ１９９）のジオキサン溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｕＩおよびピコリン酸を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去し、ジオキサンを減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）によって、純粋な２−シアノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸エチル（Ｅ２００）を黄色の油として得た。
【０２９２】
３−アミノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０１）を以下に従ってＥ２００から調製した：
【０２９３】
【化４８】
2012525442.tif 000060
【０２９４】
ＣｏＣｌ２・６Ｈ２ＯのＴＨＦ懸濁液に、２−シアノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）酢酸エチル（Ｅ２００）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４を３０分かけて数回に分けて混合物に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を濾過し、濾液をエーテルで２回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝５０：１）によって、純粋な３−アミノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０１）を黄色の油として得た。
【０２９５】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０２）を以下に従ってＥ２０１から調製した：
【０２９６】
【化４９】
2012525442.tif 000061
【０２９７】
３−アミノ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０１）のＤＣＭ溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏおよびトリエチルアミンを添加した。混合物を２時間撹拌した後、０．５規定ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０２）を得た。
【０２９８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０３）を以下に従ってＥ２０２から調製した：
【０２９９】
【化５０】
2012525442.tif 000062
【０３００】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（Ｅ２０２）のメタノール溶液に、４規定ＮａＯＨを滴下した。混合物を２時間撹拌し、２規定ＨＣｌでｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を０．５規定ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０３）を白色の固体として得た。
【０３０１】
実施例２０４〜２０６
化合物Ｅ２０４〜Ｅ２０６を、Cheung, S.T. et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 906-910による手順に修正を加えた図１２のスキームに従って調製した。
【０３０２】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０４）を以下に従ってＥ２０３から調製した：
【０３０３】
【化５１】
2012525442.tif 000063
【０３０４】
窒素中で０℃まで冷却した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０３）のＴＨＦ溶液に、ＣＨ３Ｉ、次いでＮａＨを添加し、この溶液を温め、１８時間撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０４）を得た。
【０３０５】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５）を以下に従ってＥ２０４から調製した：
【０３０６】
【化５２】
2012525442.tif 000064
【０３０７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２０４）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５）を得た。
【０３０８】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５−１）を以下に従ってＥ２０５から調製した：
【０３０９】
【化５３】
2012525442.tif 000065
【０３１０】
窒素置換した０℃の３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで温め、さらに４．５時間撹拌した。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５−１）を得た。
【０３１１】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０５−２）を以下に従ってＥ２０５−１から調製した：
【０３１２】
【化５４】
2012525442.tif 000066
【０３１３】
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２０５−１）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２，４−ジメチル安息香酸を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０５−２）を得た。
【０３１４】
２，４−ジメチル安息香酸４−（１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０６）を以下に従ってＥ２０５−２から調製した：
【０３１５】
【化５５】
2012525442.tif 000067
【０３１６】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０５−２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ２０６）を得た。
【０３１７】
実施例２０７〜２１１
市販の化合物および基本的に実施例２０４〜２０６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表６に示す化合物Ｅ２０６〜Ｅ２１１を調製した。
【０３１８】
【表６】
2012525442.tif 000068
【０３１９】
実施例２１２
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２１２）を調製した。
【０３２０】
【化５６】
2012525442.tif 000069
【０３２１】
市販の化合物および基本的に実施例１９８〜２０３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ２１２）を調製した。
【０３２２】
実施例２１３〜２１６
市販の化合物および基本的に実施例２０４〜２０６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表７に示す化合物Ｅ２１３〜Ｅ２１６を調製した。
【０３２３】
【表７】
2012525442.tif 000070
【０３２４】
実施例２１７〜２２５
市販の化合物および基本的に実施例１９８〜２０３および実施例２０４〜２０６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表８に示す化合物Ｅ２１７〜Ｅ２２５を調製することができるであろう。
【０３２５】
【表８】
2012525442.tif 000071
【０３２６】
実施例２２６
３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２２６）を以下に示すように調製した：
【０３２７】
【化５７】
2012525442.tif 000072
【０３２８】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミドのＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ溶液に、アセトンおよびＮａＣＮＢＨ３を添加した。次いで１５分後、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミドを得た。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、Ｅｔ２Ｏ溶液）を添加した。この溶液を蒸発させて、３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２２６）を得た。
【０３２９】
実施例２２７〜２３０
市販の化合物および基本的に実施例２２６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表９に示す化合物Ｅ２２７〜Ｅ２３０を調製することができるであろう。
【０３３０】
【表９】
2012525442.tif 000073
【０３３１】
実施例２３１〜２４１
化合物Ｅ２３１〜Ｅ２４１を図１３のスキームに従って調製した。
【０３３２】
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）酢酸メチル（Ｅ２３２）を以下に従ってＥ２３１から調製した：
【０３３３】
【化５８】
2012525442.tif 000074
【０３３４】
０℃の２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）酢酸（Ｅ２３１）のＭｅＯＨ溶液に、この溶液が黄色を持続し、かつＴＬＣが反応の完了を示すまでＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を添加した。この溶液を３０分間撹拌した後、数滴のＡｃＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）酢酸メチル（Ｅ２３２）を得た。
【０３３５】
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸メチル（Ｅ２３３）を以下に従ってＥ２３２から調製した：
【０３３６】
【化５９】
2012525442.tif 000075
【０３３７】
−７８℃まで冷却したＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、冷却した２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）酢酸メチル（Ｅ２３２）のＴＨＦ溶液（約−７８℃）を注射器で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモメチルフタルイミドを直接アニオンに添加し、この溶液を−７８℃の浴からすぐに取り出し、氷浴に入れ、２時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸メチル（Ｅ２３３）を得た。
【０３３８】
２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−カルボキシエチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ２３４）を以下に従ってＥ２３３から調製した：
【０３３９】
【化６０】
2012525442.tif 000076
【０３４０】
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸メチル（Ｅ２３３）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を１．５時間すなわち生成物への完全な変換がＬＣ−ＭＳで確認できるまで撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）／１規定ＨＣｌ（３：１）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、乾燥して、粗製の２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−カルボキシエチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ２３４）を得た。
【０３４１】
２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３５）を以下に従ってＥ２３４から調製した：
【０３４２】
【化６１】
2012525442.tif 000077
【０３４３】
２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−カルボキシエチルカルバモイル）安息香酸（Ｅ２３４）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３５）を得た。
【０３４４】
３−アミノ−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３６）を以下に従ってＥ２３５から調製した：
【０３４５】
【化６２】
2012525442.tif 000078
【０３４６】
２−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３５）のＥｔＯＨ溶液に、ＮＨ２−ＮＨ２を添加し、この溶液を室温で７時間撹拌した後、５０℃まで１時間加熱した。この溶液を冷却し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜８％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−アミノ−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３６）を得た。
【０３４７】
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３７）を以下に従ってＥ２３６から調製した：
【０３４８】
【化６３】
2012525442.tif 000079
【０３４９】
０℃の３−アミノ−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（Ｅ２３６）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、（添加前に同様に０℃まで冷却した）Ｂｏｃ２ＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。この溶液を０℃で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３（飽和）に入れた。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３７）を得た。
【０３５０】
２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３８）を以下に従ってＥ２３７から調製した：
【０３５１】
【化６４】
2012525442.tif 000080
【０３５２】
０℃の２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３７）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで２時間温めた。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３８）を得た。
【０３５３】
３−アミノ−２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２３９）を以下に従ってＥ２３８から調製した：
【０３５４】
【化６５】
2012525442.tif 000081
【０３５５】
２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３８）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４規定ＨＣｌ−ジオキサンを添加し、この溶液を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２３９）を得た。
【０３５６】
２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）メチル（Ｅ２４０）を以下に従ってＥ２３９から調製した：
【０３５７】
【化６６】
2012525442.tif 000082
【０３５８】
２−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２３８）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２，４−ジメチル安息香酸を添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）メチル（Ｅ２４０）を得た。
【０３５９】
２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルの二塩酸塩（Ｅ２４１）を以下に従ってＥ２４０から調製した：
【０３６０】
【化６７】
2012525442.tif 000083
【０３６１】
２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）メチル（Ｅ２４０）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸（５−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルの二塩酸塩（Ｅ２４１）を得た。
【０３６２】
実施例２４２〜２４８
市販の化合物および基本的に実施例２３１〜２４１に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表１０に示す化合物Ｅ２４２〜Ｅ２４８を合成することができるであろう。
【０３６３】
【表１０】
2012525442.tif 000084
【０３６４】
実施例２４９〜２５３
２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（Ｅ２５０）を図１４のスキームに従ってＥ２４９から調製した。−３５℃まで冷却した２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２４９）のＤＭＦ溶液にＮａＨを添加し、この溶液を−３５℃で３０分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチルを添加し、この溶液を温め、０℃で１時間撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）／ＥｔＯＡｃに入れ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（Ｅ２５０）を得た。
【０３６５】
２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸（Ｅ２５１）を以下に従ってＥ２５０から調製した：
【０３６６】
【化６８】
2012525442.tif 000085
【０３６７】
０℃の２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（Ｅ２５０）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（１規定、Ｅｔ２Ｏ溶液）でクエンチし、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸（Ｅ２５１）を得た。
【０３６８】
２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニル（Ｅ２５２）を以下に従ってＥ２５１から調製した：
【０３６９】
【化６９】
2012525442.tif 000086
【０３７０】
２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸（Ｅ２５１）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２，４−ジメチルフェノールを添加し、この溶液を５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニル（Ｅ２５２）を得た。
【０３７１】
２−（４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニルの二塩酸塩（Ｅ２５３）を以下に従ってＥ２５２から調製した：
【０３７２】
【化７０】
2012525442.tif 000087
【０３７３】
２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニル（Ｅ２５２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、２−（４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ）酢酸２，４−ジメチルフェニルの二塩酸塩（Ｅ２５３）を得た。
実施例２５４〜２７３
市販の化合物および基本的に実施例２４９〜２５３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２５４〜Ｅ２６１（表１１に示す）を調製し、Ｅ２６２〜Ｅ２７３（表１２に示す）を合成することができるであろう。
【０３７４】
【表１１】
2012525442.tif 000088
【０３７５】
【表１２】
2012525442.tif 000089
【０３７６】
実施例２７４
市販の化合物および基本的に実施例２４９〜２５３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２７４を調製した。
【０３７７】
【化７１】
2012525442.tif 000090
【０３７８】
実施例２７５〜２７８
化合物Ｅ２７５〜Ｅ２７８を図１５に示すスキームに従って調製した。３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７５）を以下に従ってＥ２４９から調製した：
【０３７９】
【化７２】
2012525442.tif 000091
【０３８０】
−３５℃まで冷却した２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２４９）のＤＭＦ溶液にＮａＨを添加し、この溶液を−３５℃で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモアセトフェノンを添加し、この溶液を温め、０℃で２時間撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）／ＥｔＯＡｃに入れ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７５）を得た。
【０３８１】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２７７）を以下に従ってＥ２７５から調製した：
【０３８２】
【化７３】
2012525442.tif 000092
【０３８３】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７５）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２７７）を得た。
【０３８４】
２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７６）を以下に従ってＥ２７５から調製した：
【０３８５】
【化７４】
2012525442.tif 000093
【０３８６】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７５）のＥｔＯＨ溶液にＮａＢＨ４を添加し、この溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７６）を得た。
【０３８７】
３−アミノ−２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２７８）を以下に従ってＥ２７６から調製した：
【０３８８】
【化７５】
2012525442.tif 000094
【０３８９】
２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２７６）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２７８）を得た。
【０３９０】
実施例２７９〜２８８
市販の化合物および基本的に実施例２７５〜２７８に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２７９〜Ｅ２８２（表１３に示す）を調製し、Ｅ２８３〜Ｅ２８８（表１４に示す）を合成することができるであろう。
【０３９１】
【表１３】
2012525442.tif 000095
【０３９２】
【表１４】
2012525442.tif 000096
【０３９３】
実施例２８９〜２９０
化合物Ｅ２８９およびＥ２９０を図１６に示すスキームに従って調製した。
【０３９４】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（フェネトキシフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２８９）を以下に従ってＥ２４９から調製した：
【０３９５】
【化７６】
2012525442.tif 000097
【０３９６】
−３５℃まで冷却した２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２４９）のＤＭＦ溶液にＮａＨを添加し、この溶液を−４０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモエチルベンゼンを添加し、この溶液を温め、室温で２時間撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）／ＥｔＯＡｃに入れ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（フェネトキシフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２８９）を得た。
【０３９７】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−フェネトキシフェニル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２９０）を以下に従ってＥ２８９から調製した：
【０３９８】
【化７７】
2012525442.tif 000098
【０３９９】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（フェネトキシフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ２８９）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（４−フェネトキシフェニル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ２９０）を得た。
【０４００】
実施例２９１〜２９９
市販の化合物および基本的に実施例２８９〜２９０に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２９１〜Ｅ２９２（表１５）を調製し、Ｅ２９４〜Ｅ２９９（表１６）を合成することができるであろう。
【０４０１】
【表１５】
2012525442.tif 000099
【０４０２】
＊＊Ｅ２９２は上記スキームから合成したが、保護基はＴＩＰＳに代えてベンジルとした。
【０４０３】
市販の化合物および基本的に実施例２８９〜２９０に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、Ｅ２９３を調製した。
【０４０４】
【化７８】
2012525442.tif 000100
【０４０５】
【表１６】
2012525442.tif 000101
【０４０６】
実施例３００〜３０８
化合物Ｅ３００〜Ｅ３０８を図１７のスキームに従って調製した。
【０４０７】
２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０１）を以下に従ってＥ３００から合成した：
【０４０８】
【化７９】
2012525442.tif 000102
【０４０９】
０℃まで冷却した２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸のＤＭＦ溶液にＫ２ＣＯ３を添加し、この溶液を３０分間撹拌した。次いで、臭化ベンジルを添加し、この溶液を０℃で撹拌し、１５〜２０℃まで徐々に温めた。すべての氷が溶けた後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０１）を得た。
【０４１０】
２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０２）を以下に従ってＥ３０１から調製した：
【０４１１】
【化８０】
2012525442.tif 000103
【０４１２】
０℃の２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジンおよびＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加し、この溶液を０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０２）を得た。
【０４１３】
３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸ベンジル（Ｅ３０３）を以下に従ってＥ３０２から調製した：
【０４１４】
【化８１】
2012525442.tif 000104
【０４１５】
−７８℃のＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、同様に約−７８℃まで冷却した２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）酢酸ベンジル（Ｅ３０２）のＴＨＦ溶液を添加し、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌させた。次いで、ヨードアセトニトリルを添加し、混合物を０℃まで温め、２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸ベンジル（Ｅ３０３）を得た。
【０４１６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酪酸ベンジル（Ｅ３０４）を以下に従ってＥ３０３から調製した：
【０４１７】
【化８２】
2012525442.tif 000105
【０４１８】
０℃まで冷却した３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパン酸ベンジル（Ｅ３０３）のＭｅＯＨ溶液に、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２ＯおよびＮａＢＨ４を添加し、この溶液を２０分間撹拌させた。次いで、ＨＣｌ（１．２５規定、ＭｅＯＨ溶液）を添加し、この溶液を０℃でさらに２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃まで冷却した。Ｂｏｃ２ＯおよびＮＥｔ３を添加し、この溶液を０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酪酸ベンジル（Ｅ３０４）を得た。
【０４１９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ３０５）の調製物を以下に従ってＥ３０４から調製した：
【０４２０】
【化８３】
2012525442.tif 000106
【０４２１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）酪酸ベンジル（Ｅ３０４）のＥｔＯＡｃ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、この溶液を２時間水素雰囲気下に維持した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ３０５）を得た。
【０４２２】
４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０６）を以下に従ってＥ３０５から調製した：
【０４２３】
【化８４】
2012525442.tif 000107
【０４２４】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ３０５）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−ＡＩＱを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０６）を得た。
【０４２５】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０７）を以下に従ってＥ３０６から調製した：
【０４２６】
【化８５】
2012525442.tif 000108
【０４２７】
０℃の４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０６）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０７）を得た。
【０４２８】
４−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）ブタンアミドの二塩酸塩（Ｅ３０８）を以下に従ってＥ３０７から調製した：
【０４２９】
【化８６】
2012525442.tif 000109
【０４３０】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３０７）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）および２滴のＨ２Ｏを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、４−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）ブタンアミドの二塩酸塩（Ｅ３０８）を得た。
【０４３１】
実施例３０９〜３１８
市販の化合物および基本的に本願に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物Ｅ３０９〜Ｅ３１８を合成することができるであろう。
【０４３２】
【表１７】
2012525442.tif 000110
【０４３３】
実施例３１９〜３２５
化合物Ｅ３１９〜Ｅ３２５を図１８のスキームに従って調製した。
【０４３４】
３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２０）を以下に従ってＥ３１９から調製した：
【０４３５】
【化８７】
2012525442.tif 000111
【０４３６】
３−アミノ−２−フェニルプロパン酸メチルの塩酸塩のＣＨ２Ｃｌ２溶液にベンゾフェノンイミンを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２０）を得た。
【０４３７】
３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２１）を以下に従ってＥ３２０から調製した：
【０４３８】
【化８８】
2012525442.tif 000112
【０４３９】
−７８℃まで冷却したＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液に、同様に約−７８℃まで冷却した３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２０）のＴＨＦ溶液を添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチルを直接添加し、この溶液を０℃まで温めた。３時間後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２１）を得た。
【０４４０】
３−アミノ−２−メチル−２−フェニルプロパン酸の塩酸塩（Ｅ３２２）を以下に従ってＥ３２１から調製した：
【０４４１】
【化８９】
2012525442.tif 000113
【０４４２】
３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル（Ｅ３２１）および６規定ＨＣｌの混合物を一晩還流した。この溶液を冷却し、蒸発させて、３−アミノ−２−メチル−２−フェニルプロパン酸の塩酸塩（Ｅ３２２）を得た。
【０４４３】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸（Ｅ３２３）を以下に従ってＥ３２２から調製した：
【０４４４】
【化９０】
2012525442.tif 000114
【０４４５】
０℃まで冷却したＢｏｃ２Ｏのジオキサン溶液に、３−アミノ−２−メチル−２−フェニルプロパン酸の塩酸塩（Ｅ３２２）の１規定ＮａＯＨ溶液を添加し、この溶液を３時間撹拌した後、この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にしたこれらの有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸（Ｅ３２３）を得た。
【０４４６】
３−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３２４）を以下に従ってＥ３２３から調製した：
【０４４７】
【化９１】
2012525442.tif 000115
【０４４８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−２−フェニルプロパン酸（Ｅ３２３）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−ＡＩＱを添加し、溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３２４）を得た。
【０４４９】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ３２５）を以下に従ってＥ３２４から調製した：
【０４５０】
【化９２】
2012525442.tif 000116
【０４５１】
３−（イソキノリン−６−イル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３２４）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ３２５）を得た。
【０４５２】
実施例３２６〜３３４
市販の化合物および基本的に上記実施例に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表１８に示すＥ３２６〜Ｅ３３４を合成することができるであろう。
【０４５３】
【表１８】
2012525442.tif 000117
【０４５４】
実施例３３５〜３３８
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ３３５）を以下に従って調製した：
【０４５５】
【化９３】
2012525442.tif 000118
【０４５６】
アルゴン中でＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸に、ＤＭＦ、次いで、塩化オキサリルを添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解し、アンモニアガスを反応物に１５分間通気させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ３３５）を得た。
【０４５７】
４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ３３６）を以下に従ってＥ３３５から調製した：
【０４５８】
【化９４】
2012525442.tif 000119
【０４５９】
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ３３５）をＥｔＯＨにアルゴン中で溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応系を水素でポンプパージし、室温で一晩撹拌し続けた。触媒を濾過によって除去し、反応系を濃縮して、純粋な４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ３３６）を得た。
【０４６０】
３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７）を以下に従ってＥ３３６から調製した：
【０４６１】
【化９５】
2012525442.tif 000120
【０４６２】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ３３６）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７）を得た。
【０４６３】
３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７−１）を以下に従ってＥ３３７から調製した：
【０４６４】
【化９６】
2012525442.tif 000121
【０４６５】
３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７）のＴＨＦ溶液に、窒素中０℃でＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応系を室温まで温め、さらに３．５時間撹拌した。この化合物をＥｔＯＡｃに入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７−１）を得た。
【０４６６】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３７−２）を以下に従ってＥ３３７−１から調製した：
【０４６７】
【化９７】
2012525442.tif 000122
【０４６８】
３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３３７−１）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび２，４−ジメチル安息香酸を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３７−２）を得た。
【０４６９】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３８）を以下に従ってＥ３３７−２から調製した：
【０４７０】
【化９８】
2012525442.tif 000123
【０４７１】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３７−２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３３８）を得た。
【０４７２】
実施例３３９〜３７０
市販の化合物および基本的に実施例３３５〜３３８に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物Ｅ３３９〜Ｅ３５４（表１９）およびＥ３５５〜Ｅ３７０（表２０）を調製することができるであろう。
【０４７３】
【表１９】
2012525442.tif 000124
【０４７４】
【表２０】
2012525442.tif 000125
【０４７５】
実施例３７１〜３７７
化合物Ｅ３７１〜Ｅ３７７を図１９のスキームに従って調製した。
【０４７６】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７２）の調製のために、０℃の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７１）のＭｅＯＨ溶液に、２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加した。この溶液を室温で２０分間撹拌した後、数滴のＡｃＯＨを添加してクエンチした。この溶液を濃縮し、残留物の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７２）を精製せずに使用した。
【０４７７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７３）の調製のために、０℃の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７２）のＴＨＦ溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液を添加し、反応系を室温で一晩撹拌した。反応系をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７３）を得た。
【０４７８】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７４、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）の調製のために、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸メチル（Ｅ３７３）のピリジン溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、および２，４−ジメチル安息香酸を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７４、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）を得た。
【０４７９】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ３７５、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）の調製のために、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７４、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）の２：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を室温で３時間撹拌した。（ｐＨが酸性になるまで）１規定ＨＣｌを添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ３７５、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）を得た。
【０４８０】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７６、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝１−ＯＭｅ）の調製のために、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｅ３７５、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ）のピリジン溶液に、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰおよび６−アミノ−１−メトキシイソキノリンを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７６、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝１−ＯＭｅ）を得た。
【０４８１】
２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７７、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝１−ＯＭｅ）の調製のために、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７６、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝３−Ｍｅ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４規定ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮して、２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（１−メトキシイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（Ｅ３７７、Ｒ＝２，４−Ｍｅ２Ｐｈ、Ｘ＝２−ＯＭｅ）を塩酸塩として得た。
【０４８２】
実施例３７８〜３８０
基本的に上に示した手順を使用して、表２１に示す以下の化合物Ｅ３７８〜Ｅ３８０を合成した。
【０４８３】
【表２１】
2012525442.tif 000126
【０４８４】
実施例３８１〜３９７
基本的に上に示した手順を使用して、表２２に示す以下の化合物Ｅ３８１〜Ｅ３９７を合成することができるであろう。
【０４８５】
【表２２−１】
2012525442.tif 000127
【０４８６】
【表２２−２】
2012525442.tif 000128
【０４８７】
実施例３９８〜４０４
化合物Ｅ３９９〜Ｅ４０４を図２０のスキームに従って調製した。
【０４８８】
２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸メチル（Ｅ３９９）を以下に従ってＥ３９８から調製した：
【０４８９】
【化９９】
2012525442.tif 000129
【０４９０】
０℃の３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸メチルのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジンおよびＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸メチル（Ｅ３９９）を得た。
【０４９１】
２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸（Ｅ４００）を以下に従ってＥ３９９から調製した：
【０４９２】
【化１００】
2012525442.tif 000130
【０４９３】
２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸メチル（Ｅ３９９）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１規定）（３：１）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０％〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸（Ｅ４００）を得た。
【０４９４】
Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパンアミド（Ｅ４０１）を以下に従ってＥ４００から調製した：
【０４９５】
【化１０１】
2012525442.tif 000131
【０４９６】
２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパン酸（Ｅ４００）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を窒素で置換し、蓋をし、一晩撹拌した。混合物をにＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋なＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパンアミド（Ｅ４０１）を得た。
【０４９７】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０２）を以下に従ってＥ４０１から調製した：
【０４９８】
【化１０２】
2012525442.tif 000132
【０４９９】
０℃まで冷却したＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロパンアミド（Ｅ４０１）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを添加し、この溶液を０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０２）を得た。
【０５００】
メタンスルホン酸３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル（Ｅ４０３）を以下に従ってＥ４０２から調製した：
【０５０１】
【化１０３】
2012525442.tif 000133
【０５０２】
０℃の３−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０２）のピリジン溶液にＭｓＣｌを添加し、この溶液を０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、メタンスルホン酸３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル（Ｅ４０３）を得た。
【０５０３】
Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０４）を以下に従ってＥ４０３から調製した：
【０５０４】
【化１０４】
2012525442.tif 000134
【０５０５】
メタンスルホン酸３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル（Ｅ４０３）のメタノール溶液に、１−メチルピペラジンを添加し、この溶液を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％２規定ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ４０４）を得た。
実施例４０５〜４２８
市販の化合物および基本的に上記実施例に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物Ｅ４０５〜Ｅ４１０（表２３）およびＥ４１１〜Ｅ４２８（表２４および表２５）を合成することができるであろう。
【０５０６】
【表２３】
2012525442.tif 000135
【０５０７】
【表２４】
2012525442.tif 000136
【０５０８】
【表２５】
2012525442.tif 000137
【０５０９】
実施例４２９〜４３３
化合物Ｅ４２９〜Ｅ４３３を、Calmes et al., Eur. J. Org. Chem. 2000, 2459-2466による手順に修正を加えた図２１のスキームに従って調製した。
【０５１０】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ４２９）を以下に従って調製した：
【０５１１】
【化１０５】
2012525442.tif 000138
【０５１２】
−７８℃まで冷却した純粋な２−（チオフェン−３−イル）酢酸メチルのＴＨＦ溶液にＬｉＨＭＤＳを添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミドを直接添加し、この溶液を０℃まで温めた。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ４２９）を得た。
【０５１３】
３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸の塩酸塩（Ｅ４３０）を以下に従ってＥ４２９から調製した：
【０５１４】
【化１０６】
2012525442.tif 000139
【０５１５】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ４２９）に、６規定ＨＣｌを添加し、この溶液を４時間還流した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３０）を得た。
【０５１６】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３１）を以下に従ってＥ４３０から調製した：
【０５１７】
【化１０７】
2012525442.tif 000140
【０５１８】
０℃のＢｏｃ２Ｏのジオキサン溶液に、冷却した３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸の塩酸塩（Ｅ４３０）の１規定ＮａＯＨ溶液（０℃）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、次いで、室温で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３１）を得た。
【０５１９】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４３２）を以下に従ってＥ４３１から調製した：
【０５２０】
【化１０８】
2012525442.tif 000141
【０５２１】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３１）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４３２）を得た。
【０５２２】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ４３３）を以下に従ってＥ４３２から調製した：
【０５２３】
【化１０９】
2012525442.tif 000142
【０５２４】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４３２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ４３３）を得た。
実施例４３４〜４５６
市販の化合物および基本的に実施例４２９〜４３３に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物Ｅ４３４〜Ｅ４４１（表２６）およびＥ４４２〜Ｅ４５６（表２７）を調製した。
【０５２５】
【表２６】
2012525442.tif 000143
【０５２６】
【表２７】
2012525442.tif 000144
【０５２７】
参照例５：式（ＩＩ）に係る化合物の合成
式（ＩＩ）に係る化合物を以下のスキームに従って合成することができる：
【０５２８】
【化１１０】
2012525442.tif 000145
【０５２９】
実施例４５７
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ１）の調製
【０５３０】
【化１１１】
2012525442.tif 000146
【０５３１】
−７８℃まで冷却した純粋な２−（チオフェン−３−イル）酢酸メチルのＴＨＦ溶液にＬｉＨＭＤＳを添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミドを直接添加し、この溶液を０℃まで温めた。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ４５７）を得た。
【０５３２】
実施例４５８
３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸の塩酸塩（Ｅ４５８）の調製
【０５３３】
【化１１２】
2012525442.tif 000147
【０５３４】
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｅ４５７）に、６規定ＨＣｌを添加し、この溶液を４時間還流した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４５８）を得た。
【０５３５】
実施例４５９
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４５９）の調製
【０５３６】
【化１１３】
2012525442.tif 000148
【０５３７】
０℃のＢｏｃ２Ｏのジオキサン溶液に、冷却した３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸の塩酸塩（Ｅ４５８）の１規定ＮａＯＨ溶液（０℃）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、次いで、室温で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４５９）を得た。
【０５３８】
実施例４６０
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４６０）の調製
【０５３９】
【化１１４】
2012525442.tif 000149
【０５４０】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（Ｅ４５９）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４６０）を得た。
【０５４１】
実施例４６１
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ４６１）の調製
【０５４２】
【化１１５】
2012525442.tif 000150
【０５４３】
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ４６０）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４規定、ジオキサン溶液）を添加し、この溶液を８〜１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ４６１）を得た。
【０５４４】
市販の化合物および基本的に実施例４５７〜４６１に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を調製した。
【０５４５】
【表２８】
2012525442.tif 000151
【０５４６】
【表２９】
2012525442.tif 000152
【０５４７】
実施例４８６
式（ＩＩＩ）に係る化合物を以下のスキーム２に従って合成することができる：
【０５４８】
【化１１６】
2012525442.tif 000153
【０５４９】
アミノ酸（１．０当量）のピリジン溶液に、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ＤＭＡＰ（０．０５当量）および６−アミノシンノリン（０．９５当量）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製した。（溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用した方がよい場合もある）。
【０５５０】
ＢＯＣ基は２種類の異なる方法で脱保護することができる。
【０５５１】
（１）保護したアミン（約１００ｍｇ）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合し、０．５ｍＬの４規定ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。反応系を一晩撹拌させた。反応系を濃縮した後、メタノールを添加し、反応系を濃縮した。これを２回繰り返した。エーテルを添加し、この溶液を最後に１回濃縮して、固体生成物を得た。
【０５５２】
（２）保護したアミン（約１００ｍｇ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合し、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。分析後、残留物を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶解し（最少量のメタノールを添加して生成物を溶解する場合もある）、必要であれば、１規定ＨＣｌのエーテル溶液を添加してＨＣｌ塩を生成する。
【０５５３】
基本的に実施例４８６の上記手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物合成した：
【０５５４】
【表３０】
2012525442.tif 000154
【０５５５】
基本的に実施例４８６の上記手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を合成することができるであろう：
【０５５６】
【表３１】
2012525442.tif 000155
【０５５７】
基本的に実施例４８６の上記手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を合成することができるであろう：
【０５５８】
【化１１７】
2012525442.tif 000156
【０５５９】
実施例４９６
式（ＩＶ）に係る化合物を以下に示すスキーム３に従って合成することができる：
【０５６０】
【化１１８】
2012525442.tif 000157
【０５６１】
アミノ酸（１．０当量）のピリジン溶液に、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ＤＭＡＰ（０．０５当量）および５−アミノインダゾール（０．９５当量）を添加する。室温で一晩撹拌する。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製する。（溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用する方がよい場合もある）。
【０５６２】
本化合物を２種類の方法で保護することができる。
【０５６３】
保護したアミン（約１００ｍｇ）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合し、０．５ｍＬの４規定ＨＣｌのジオキサン溶液を添加する。反応系を一晩撹拌させる。反応系を濃縮した後、メタノールを添加し、反応系を濃縮する。これを２回繰り返す。エーテルを添加し、この溶液を最後に１回濃縮して、固体生成物を得る。
【０５６４】
保護したアミン（約１００ｍｇ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合し、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。反応系を室温で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した後、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。分析後、残留物を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶解し（最少量のメタノールを添加して生成物を溶解する場合もある）、必要であれば、１規定ＨＣｌのエーテル溶液を添加してＨＣｌ塩を生成する。
【０５６５】
基本的に上記手順を使用し、以下の化合物を合成することができるであろう：
【０５６６】
【表３２】
2012525442.tif 000158
【０５６７】
基本的に上記手順を使用し、以下の化合物を合成することができるであろう：
【０５６８】
【化１１９】
2012525442.tif 000159
【０５６９】
式（Ｖ）に係る化合物の合成
【０５７０】
【化１２０】
2012525442.tif 000160
【０５７１】
実施例５０６
式（Ｖ）に係る化合物を以下に示すスキーム４に従って合成することができる：
【０５７２】
【化１２１】
2012525442.tif 000161
【０５７３】
適当な酸を塩化オキサリルでその酸の塩化物に変換した後、アンモニアガスまたは別のアミンと反応させて、アミドを得た。ニトロ基を、水素または別の還元剤を用いてアニリンに還元した。このアニリンを、ＥＤＣおよびＤＭＡＰのピリジン溶液などの標準的なカップリング手順を用いて、適当な酸と結合させた。
【０５７４】
実施例５０７
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ５０７）の調製
【０５７５】
【化１２２】
2012525442.tif 000162
【０５７６】
アルゴン中でＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸に、ＤＭＦ、次いで、塩化オキサリルを添加した。反応系を室温で１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解し、アンモニアガスを反応系に４５分間通気させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ５０７）を得た。
【０５７７】
実施例５０８
４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ５０８）の調製
【０５７８】
【化１２３】
2012525442.tif 000163
【０５７９】
２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（Ｅ５０７）をアルゴン中でＥｔＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応系を水素でポンプパージし、室温で一晩撹拌し続けた。触媒を濾過で除去し、反応系を濃縮して、純粋な４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ５０８）を得た。
【０５８０】
実施例５０９
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタンアミド）−２−フルオロベンズアミド（Ｅ５０９）の調製
【０５８１】
【化１２４】
2012525442.tif 000164
【０５８２】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび４−アミノ−２−フルオロベンズアミド（Ｅ５０８）を添加し、この溶液を室温で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、それにより懸濁液を得た。この懸濁液を水層から分離し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。懸濁液および抽出物を一緒にし、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１＝ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）によって、純粋な４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタンアミド）−２−フルオロベンズアミド（Ｅ５０９）を得た。
【０５８３】
実施例５１０
４−（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタンアミド）−２−フルオロベンズアミド（Ｅ５１０）の調製
【０５８４】
【化１２５】
2012525442.tif 000165
【０５８５】
ジクロロメタンに懸濁させた４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタンアミド）−２−フルオロベンズアミド（Ｅ５０９）に、４規定ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。出発物質がすべて溶解すると、沈殿物が生成し始めた。反応系を室温で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％〜７．５％（２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）／ジクロロメタン）によって、純粋な４−（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタンアミド）−２−フルオロベンズアミド（Ｅ５１０）を得た。
【０５８６】
市販の化合物および基本的に実施例５０６〜５１０に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を調製した：
【０５８７】
【表３３】
2012525442.tif 000166
【０５８８】
市販の化合物および基本的に実施例５０６〜５１０に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を調製することができる：
【０５８９】
【表３４】
2012525442.tif 000167
【０５９０】
市販の化合物および基本的に実施例５０６〜５１０に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を調製することができる：
【０５９１】
【化１２６】
2012525442.tif 000168
【０５９２】
実施例５２８〜５３２
２−アミノ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５３２）の調製
【０５９３】
【化１２７】
2012525442.tif 000169
【０５９４】
２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５２９）。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（Ｅ５２８）のＴＨＦ溶液に、０℃のＢＨ３−ＴＨＦを添加する。数時間撹拌した後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製のＥ５２９を得る。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５２９）を得る。
【０５９５】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル−４−メチルベンゼンスルホナート（Ｅ５３０）。Ｅ５２９のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＮＥｔ３およびＴｓＣｌを添加する。５時間撹拌した後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗製のＥ５３０を得る。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル−４−メチルベンゼンスルホナート（Ｅ５３０）を得る。
【０５９６】
２−アジド−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５３１）。Ｅ５３０のＤＭＦ溶液に、ＮａＮ３を添加し、この溶液を５０℃で撹拌する。次いで、反応系を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製のＥ５３１を得る。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、純粋な２−アジド−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５３１）を得る。
【０５９７】
２−アミノ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５３２）。Ｅ５３１のＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィンを添加し、この溶液を３〜４時間撹拌する。次いで、Ｈ２Ｏを添加し、この溶液をさらに３〜４時間撹拌する。
【０５９８】
この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に入れ、（トリフェニルホスフィンオキシドを除去するために）ＥｔＯＡｃで洗浄する。次いで、この水溶液を、ＮａＣＯ３（飽和）を添加して塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、乾燥し、蒸発させて、２−アミノ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５３２）を得る。
【０５９９】
あるいは、反応系に１規定ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加し、混合物を（トリフェニルホスフィンオキシドを除去するために）ベンゼンで粉砕して、２−アミノ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５３２）を得る。
【０６００】
実施例５３３〜５３６。
【０６０１】
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）イソキノリン−５−スルホンアミド（Ｅ５３６）の調製
【０６０２】
【化１２８】
2012525442.tif 000170
【０６０３】
イソキノリン−５−スルホニルクロリド（Ｅ５３４）。イソキノリン−５−スルホン酸（Ｅ５３３）のＤＭＦ溶液に、塩化チオニルを添加し、この溶液を２時間還流し、この溶液を蒸発させる。残留物をＣＨＣｌ３で懸濁させ、濾過し、さらなるＣＨＣｌ３で洗浄して、イソキノリン−５−スルホニルクロリド（Ｅ５３４）を得る。
【０６０４】
２−（イソキノリン−５−スルホンアミド）−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５３５）。０℃のＥ５３３のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＮＥｔ３、次いで、Ｅ５３４のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加する。室温まで温め、２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し、蒸発させて、粗製のＥ５３５を得る。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−（イソキノリン−５−スルホンアミド）−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５３５）を得る。
【０６０５】
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）イソキノリン−５−スルホンアミドの二塩酸塩（Ｅ５３６）。Ｅ５３５のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４規定ＨＣｌ−ジオキサンを添加し、この溶液を室温で１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）イソキノリン−５−スルホンアミド（Ｅ５３６）を得る。
【０６０６】
基本的に実施例５２８〜５３６に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を調製することができる。
【０６０７】
【表３５】
2012525442.tif 000171
【０６０８】
実施例５４６
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）イソキノリン−５−カルボキサミド（Ｅ５４８）の調製
【０６０９】
【化１２９】
2012525442.tif 000172
【０６１０】
２−（イソキノリン−５−カルボキサミド）−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５４７）。イソキノリン−５−カルボン酸(lit. Loge, C; Siomboing, X et al. J. of Enzy Inhib & Med Chem, 2003, 18, 127-128)（Ｅ５４６）のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびピリジンに溶解したＥ５３２を添加する。この溶液を一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、蒸発させて、粗製のＥ５４７を得る。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な２−（イソキノリン−５−カルボキサミド）−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５４７）を得る。
【０６１１】
Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）イソキノリン−５−カルボキサミドの二塩酸塩（Ｅ５４８）。Ｅ５４７に、ＣＨ２Ｃｌ２および４規定ＨＣｌ−ジオキサンを添加し、この溶液を室温で１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、Ｎ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）イソキノリン−５−カルボキサミドの二塩酸塩（Ｅ５４８）を得る。
【０６１２】
基本的に実施例５２８〜５３２および５４６〜５４８に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を調製することができる。
【０６１３】
【表３６】
2012525442.tif 000173
【０６１４】
実施例５５７〜５５９
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−２−フェニルプロパンアミド（Ｅ２４）の調製
【０６１５】
【化１３０】
2012525442.tif 000174
【０６１６】
３−（イソキノリン−５−イルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５５８）。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルプロパン酸のピリジン溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびイソキノリン−５−アミン（Ｅ５５７）を添加し、この溶液を室温で１２時間撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製のＥ５５８を得る。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、３−（イソキノリン−５−イルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ５５８）を得る。
【０６１７】
３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ５５９）。Ｅ５５８のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４規定ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、この溶液を室温で１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−２−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩（Ｅ５５９）を得る。
【０６１８】
基本的に実施例５５７〜５５９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を調製することができる。
【０６１９】
【表３７】
2012525442.tif 000175
【０６２０】
実施例５６８
式（ＶＩＩ）に係る化合物の合成
【０６２１】
【化１３１】
2012525442.tif 000176
【０６２２】
市販の化合物および手順を使用し、ベンラファキシン（ＮＥＴ阻害剤）とファスジル（ローキナーゼ阻害剤）とのエステル結合を形成して５６８を生成し、体内で代謝させて、２つの独立した部分を再形成する。他の好適なＮＥＴ阻害剤を図２２に示す。
【０６２３】
実施例５６９
眼内圧を低下させるための局所医薬組成物を慣用の方法で調製し、以下の組成で製剤化する：
【０６２４】
【表３８】
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【０６２５】
実施例５７０
本発明に係る化合物を、実施例５６９に係る組成物中の二重作用阻害剤として使用する。本組成物が１日１回眼に局所投与されると、上記組成物によって、緑内障に罹患している対象における眼内圧は低下する。
【０６２６】
実施例５７１
本発明に係る化合物を、実施例５６９に係る組成物中の二重作用阻害剤として使用する。１滴が１日２回投与されると、上記組成物によって眼内圧が低下し、神経保護薬として機能する。
【０６２７】
実施例５７２
本発明に係る化合物を、実施例５６９に係る組成物中の二重作用阻害剤として使用する。１滴が１日２回投与されると、上記組成物によって眼内圧は低下する。
【０６２８】
実施例５７３
本発明に係る化合物を、実施例５６９に係る組成物中の二重作用阻害剤として使用する。１滴が１日２回投与されると、上記組成物によってアレルギー性症状は実質的に低下し、ドライアイ症候群は軽減される。
【０６２９】
実施例５７４
本発明に係る化合物を、実施例５６９に係る組成物中の二重作用阻害剤として使用する。必要に応じて１滴が投与されると、上記組成物によって充血、発赤および眼の炎症は緩和される。
【０６３０】
実施例５７５
本発明に係る化合物を、実施例５６９に係る組成物中の二重作用阻害剤として使用する。１滴が１日４回投与されると、上記組成物によって眼内圧は低下し、神経保護薬として機能する。
【０６３１】
実施例５７６
本発明に係る化合物を、実施例５６９に係る組成物中の二重作用阻害剤として使用する。１滴が１日２回投与されると、上記組成物によって、眼圧およびアレルギー性症状は低下し、ドライアイ症候群は軽減される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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