(57)【要約】本発明は、光学的に純粋な新規キナゾリン化合物、特に一般式（I）で表される化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及びそれらの使用に関する。［式中、R１及びYは明細書において定義される。］2012515728.tif 000060本発明はまた、一般式（I）で表される化合物の合成中間体である一般式（VII）で表される化合物に関する。［式中、Ar、R２、R３、m、n、T及びアスタリスク（＊）を付与した炭素原子は明細書において定義される。］2012515728.tif 000061【選択図】なし
2012515728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【化１】
2012515728.tif 000048
［式中、
R１は、式（a）で表わされる基であり
【化２】
2012515728.tif 000049
（式（a）中のArは、置換基を有するか又は非置換のフラン又はチアゾールから選ばれ、前記置換基は水素原子、C１−４アルキル基及びC１−４アルコキシ基から選ばれ、また置換基数は１又は２である；
R２及びR３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）アルキル基、（３）アルケニル基、（４）アルキニル基、（５）アルコキシ基、（６）アルコキシアルキル基、（７）シクロアルキル基、及び（８）シクロアルキルアルキル基から選ばれる）；
Yは、任意にR４及びR５により置換されたフェニル基及び１Ｈ−インダゾール基から選ばれる；
前記R４は、ベンジル基、ハロゲン化、ジハロゲン化又はトリハロゲン化ベンジル基、ベンジルオキシ基、及びハロゲン化、ジハロゲン化又はトリハロゲン化ベンジルオキシ基から選ばれる；
前記R５は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C１−４アルキル基、C１−４アルコキシ基、アミノ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基から選ばれる；
アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は不斉炭素原子であり、単一の鏡像異性体又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）の鏡像異性体の一方を多く含む形態として存在する。］
【請求項２】
Arが非置換のフラン及びチアゾールから選ばれる、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R２及びR３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）C１−４アルキル基、（３）C２−５アルケニル基、（４）C１−４アルコキシ基、（５）C１−４アルコキシC１−４アルキル基、（６）C３−８シクロアルキル基、及び（７）C３−８シクロアルキルC１−４アルキル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R４がベンジル基、ハロゲン化ベンジル基、及びハロゲン化ベンジルオキシ基から選ばれ、好ましくはハロゲン化ベンジル基又はハロゲン化ベンジルオキシ基であり、R５は水素原子、ハロゲン原子、C１−４アルキル基及びC１−４アルコキシ基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
アスタリスク（＊）を付与した炭素原子が（Ｒ）又は（Ｓ）の単一の鏡像異性体の形態で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
アスタリスク（＊）を付与した炭素原子が（Ｒ）又は（Ｓ）の鏡像異性体を多く含む形態として存在し、好ましくは（Ｒ）又は（Ｓ）の鏡像異性体の含有量が９０％以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記の化合物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
［（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；及び、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン。］
【請求項８】
請求項１に記載の一般式（I）で表される化合物の製造方法であって、下記のステップを含む製造方法：
（１）一般式（II）で表される化合物をtert−ブチルスルフィンアミドと反応させ、一般式（III）で表される化合物を調製するステップ；
【化３】
2012515728.tif 000050
（２）一般式（III）で表される化合物を一般式（IV）で表される化合物と反応させ、一般式（V）で表される化合物を調製するステップ；
【化４】
2012515728.tif 000051
（３）酸性条件下、一般式（V）で表される化合物から一般式（VI）で表される化合物を生成するステップ；
【化５】
2012515728.tif 000052
（４）一般式（VI）で表される化合物を試薬R２−L又はR３−Lと反応させ、一般式（VII）で表される化合物を調製するステップ；
【化６】
2012515728.tif 000053
（５）一般式（VII）で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（I）で表される化合物を調製するステップ；
【化７】
2012515728.tif 000054
上記において、
R１、Y、Ar、R２、R３及びアスタリスク（＊）を付与した炭素原子は、請求項１において定義される；
Tは硫黄原子又はスルフィニル基である；
Tert−ブチルスルフィンアミドは光学的に純粋であり、単一の鏡像異性体又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）の鏡像異性体を多く含む形態で存在する；
Mはアルカリ金属イオン又はハロゲン化アルカリ土類金属イオンであり、Li＋、Na＋、K＋、[MgCl]＋及び[MgBr]＋から選ばれる；並びに、
Lは脱離基であり、ハロゲン原子及びスルホニルオキシル基から選ばれる。
【請求項９】
請求項８に記載の一般式（I）で表される化合物の製造方法において、
ステップ（３）における前記酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びこれらの酸の混合物から選ばれるが、好ましくは塩酸であり、
ステップ（５）における前記酸化剤は、クロロペルオキシ安息香酸、過酢酸、過酸化水素及びモノ過硫酸カリウムから選ばれるが、好ましくはモノ過硫酸カリウムである、
製造方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の一般式（I）で表される化合物の製造方法であって、下記のステップを含む製造方法：
（１）一般式（II）で表される化合物をtert−ブチルスルフィンアミドと反応させ、一般式（III）で表される化合物を調製するステップ；
【化８】
2012515728.tif 000055
（２）一般式（III）で表される化合物を一般式（A）で表される化合物と反応させ、一般式（B）で表される化合物を調製するステップ；
【化９】
2012515728.tif 000056
（３）酸性条件下、一般式（B）で表される化合物から一般式（C）で表される化合物を生成するステップ；
【化１０】
2012515728.tif 000057
（４）一般式（C）で表される化合物を試薬R２−L又はR３−Lと反応させ、一般式（I）で表される化合物を調製するステップ；
【化１１】
2012515728.tif 000058
上記において、
R１、Y、Ar及びアスタリスク（＊）を付与した炭素原子は、請求項１において定義される；
Tert−ブチルスルフィンアミド、M及びLは請求項８において定義される；
ステップ（３）における前記酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びこれらの酸の混合物から選ばれるが、好ましくは塩酸である。
【請求項１１】
一般式（VII）で表される化合物であって、前記化合物は、請求項１に記載の一般式（I）で表される化合物の合成中間体である化合物。
【化１２】
2012515728.tif 000059
［式中、Y、Ar、R２、R３及びアスタリスク（＊）を付与した炭素原子は請求項１において定義され、Tは硫黄原子又はスルフィニル基である。］
【請求項１２】
下記の化合物を含む、請求項１１に記載の化合物。
［（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン； 
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン； 
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；及び、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン。］
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
c-erbB-2及び／又はEGF受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性の制御に関連した疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用
【請求項１５】
c-erbB-2及び／又はEGF受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性の制御に関連した疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
前記疾患が悪性腫瘍又は乾癬である、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の光学的に純粋な新規キナゾリン化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及びそれらの使用に関する。本発明はまた、光学的に純粋な新規キナゾリン化合物の合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼは、細胞の増殖と分化の制御に関連する種々のタンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒する。タンパク質チロシンキナーゼは、大まかに受容体キナーゼ（EGF受容体、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGF受容体、FGF受容体など）と非受容体キナーゼ（c-src、lck、zap70など）に分けられる。多くのタンパク質チロシンキナーゼは不適切に又は抑制できないほど活性化され得ること、また、過剰発現や突然変異に起因する異常な活性化は、制御できない細胞増殖の原因になることが示されている。
【０００３】
c-erbB-2、c-src、c-met、EGF受容体、PDGF受容体などのタンパク質チロシンキナーゼの活性異常は、ヒト悪性腫瘍と関係している。たとえば、EGF受容体の活性上昇は、非小細胞肺癌、膀胱癌及び頭頸部癌と関係しており、またc-erbB-2の活性上昇は、乳癌、卵巣癌、胃癌及び膵臓癌と関係している。したがって、タンパク質チロシンキナーゼを阻害することにより、これらの癌に対する治療法を提供することができる。
【０００４】
異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性は、乾癬、線維変性、粥状動脈硬化、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息などの他の疾患とも関係している。これらの疾患は、チロシンキナーゼ受容体に作用することにより制御できることが示されている。
【０００５】
中国特許第99803887.3号明細書（特許文献１）には、タンパク質チロシンキナーゼに対して阻害活性を有する一連の化合物が開示されている。また中国特許第20081000815号明細書（特許文献２）には、一連の新規（ラセミ）キナゾリン化合物が、光学的に純粋な鏡像異性体に関するデータを伴わずに開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】中国特許第99803887.3号明細書
【特許文献２】中国特許第20081000815号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、一連の光学的に純粋な一般式（I）で表されるキナゾリン化合物、それらの製造方法及びそれらの使用を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明はまた、上記の光学的に純粋な一般式（I）で表されるキナゾリン化合物の有効量を含む医薬組成物、並びに癌、悪性腫瘍及び乾癬等の治療のためのそれらの使用を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明はまた、一般式（I）で表される化合物の合成における、一般式（VII）で表される中間体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は一般式（I）で表される化合物を開示する：
【化１】
2012515728.tif 000003
式中、
R１は、式（a）で表わされる基であり
【化２】
2012515728.tif 000004
（式（a）中のArは、置換基を有するか又は非置換のフラン又はチアゾールから選ばれ、前記置換基は水素原子、C１−４アルキル基及びC１−４アルコキシ基から選ばれ、また置換基数は１又は２である；
R２及びR３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）アルキル基、（３）アルケニル基、（４）アルキニル基、（５）アルコキシ基、（６）アルコキシアルキル基、（７）シクロアルキル基、及び（８）シクロアルキルアルキル基から選ばれる）；
Yは、任意にR４及びR５により置換されたフェニル基及び１Ｈ−インダゾール基から選ばれる；
前記R４は、ベンジル基、ハロゲン化、ジハロゲン化又はトリハロゲン化ベンジル基、ベンジルオキシ基、及びハロゲン化、ジハロゲン化又はトリハロゲン化ベンジルオキシ基から選ばれる；
前記R５は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C１−４アルキル基、C１−４アルコキシ基、アミノ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基から選ばれる；
アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は不斉炭素原子であり、単一の鏡像異性体又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）の鏡像異性体の一方を多く含む形態として存在する。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、Arは非置換のフラン及びチアゾールから選ばれ、好ましくは非置換フランである。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、R２及びR３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）C１−４アルキル基、（３）C２−５アルケニル基、（４）C１−４アルコキシ基、（５）C１−４アルコキシC１−４アルキル基、（６）C３−８シクロアルキル基、及び（７）C３−８シクロアルキルC１−４アルキル基から選ばれる
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、R４はベンジル基、ハロゲン化ベンジル基、及びハロゲン化ベンジルオキシ基から選ばれ、好ましくはハロゲン化ベンジル基又はハロゲン化ベンジルオキシ基であり、R５は水素原子、ハロゲン原子、C１−４アルキル基及びC１−４アルコキシ基から選ばれる。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は、単一の鏡像異性体又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）の鏡像異性体を多く含む形態として存在する。（Ｒ）又は（Ｓ）を多く含む形態として多く存在する場合、（Ｒ）又は（Ｓ）の鏡像異性体の含有量は好ましくは９０％以上である。
【００１５】
本発明の実施態様において、好ましい化合物には下記のものが含まれる：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１０５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９２）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１０６）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１０７）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１０８）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１０９）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１１０）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１１１）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１１２）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１１３）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１１４）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１１５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９３）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９４）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９６）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９７）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９８）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９９）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１００）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１０１）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１０２）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１４４）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１４５）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１４６）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１４７）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１４９）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１４８）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１５３）、及び、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１５３）。
【００１６】
本発明において、
「鏡像異性体を多く含む」とは、（Ｒ）又は（Ｓ）の鏡像異性体の含有量が６０％以上であることを示す。
「アルキル基」とは、分岐又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を示し、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基などの炭素原子数が１〜４個である分岐又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を示す。
「アルケニル基」とは、ビニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、シクロヘキセン基などの、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（−C＝C−）を含む分岐、直鎖又は非芳香族の炭化水素環基を示す。
「アルキニル基」とは、アセテニル基、プロピニル基、ブチニル基、３−メチル−ブチニル基、ホモプロパルギル基、プロパルギル基などの、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（−C≡C−）を含む分岐、直鎖又は環状の炭化水素基を示す。
「シクロアルキル基」とは、単環式の、好ましくは、シクロプロピル基、メチル−シクロプロピル基、２，２−ジメチル−シクロブチル基、エチル−シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの３〜８個の炭素原子から構成されるシクロアルキル基を含む飽和脂肪族炭化水素を示す。
「アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基などの分岐又は直鎖のアルキル基が酸素原子に結合している基を示す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。
【００１７】
本発明はまた、一般式（I）で表される化合物の製造方法を提供することを目的とし、前記方法は下記のステップを含む：
（１）一般式（II）で表される化合物をtert−ブチルスルフィンアミドと反応させ、一般式（III）で表される化合物を調製するステップ；
【化３】
2012515728.tif 000005
（２）一般式（III）で表される化合物を一般式（IV）で表される化合物と反応させ、一般式（V）で表される化合物を調製するステップ；
【化４】
2012515728.tif 000006
（３）酸性条件下、一般式（V）で表される化合物から一般式（VI）で表される化合物を生成するステップ；
【化５】
2012515728.tif 000007
（４）一般式（VI）で表される化合物を試薬R２−L又はR３−Lと反応させ、一般式（VII）で表される化合物を調製するステップ；
【化６】
2012515728.tif 000008
（５）一般式（VII）で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（I）で表される化合物を調製するステップ；
【化７】
2012515728.tif 000009
上記において、
R１、Y、Ar、R２、R３及びアスタリスク（＊）を付与した炭素原子は、式（I）において定義される；
Tは硫黄原子又はスルフィニル基である；
Tert−ブチルスルフィンアミドは光学的に純粋であり、単一の鏡像異性体又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）の鏡像異性体を多く含む形態で存在する；
Mはアルカリ金属イオン又はハロゲン化アルカリ土類金属イオンであり、Li＋、Na＋、K＋、[MgCl]＋及び[MgBr]＋から選ばれる；並びに、
Lは脱離基であり、ハロゲン原子及びスルホニルオキシル基から選ばれる。
【００１８】
一般式（III）で表される化合物の前記調製プロセスにおいて、反応は金属試薬の存在下で行われる。前記金属試薬には、テトラエトキシチタン、テトライソプロピルチタン酸などが含まれるが、好ましくはテトライソプロピルチタン酸である。反応温度は0〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。
一般式（VI）で表される化合物の前記調製プロセスにおいて、反応は酸性条件化で行われる。この酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びこれらの酸の混合物から選ばれるが、好ましくは塩酸である。
一般式（I）で表される化合物の前記調製プロセスにおいて、硫黄原子又はスルフィニル基のスルホニル基への酸化は当業者にとって周知であり、用いられる酸化剤は、クロロペルオキシ安息香酸、過酢酸、過酸化水素及びモノ過硫酸カリウムから選ばれるが、好ましくはモノ過硫酸カリウムである。
【００１９】
本発明はまた、一般式（I）で表される化合物の製造方法を提供することを目的とし、前記方法は下記のステップを含む：
（１）一般式（II）で表される化合物をtert−ブチルスルフィンアミドと反応させ、一般式（III）で表される化合物を調製するステップ；
【化８】
2012515728.tif 000010
（２）一般式（III）で表される化合物を一般式（A）で表される化合物と反応させ、一般式（B）で表される化合物を調製するステップ；
【化９】
2012515728.tif 000011
（３）酸性条件下、一般式（B）で表される化合物から一般式（C）で表される化合物を生成するステップ；
【化１０】
2012515728.tif 000012
（４）一般式（C）で表される化合物を試薬R２−L又はR３−Lと反応させ、一般式（I）で表される化合物を調製するステップ；
【化１１】
2012515728.tif 000013
上記において、
R１、Y、Ar、R２、R３及びアスタリスク（＊）を付与した炭素原子は、式（I）において定義される；
Tert−ブチルスルフィンアミド、M及びLは上記のように定義される。
【００２０】
一般式（I）で表される化合物の前記調製プロセスにおいて、Lは当業者にとって周知の脱離基を示し、たとえばハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）であり、好ましくは臭素原子及びヨウ素原子であり；また、スルホニルオキシル基（メチルスルホニルオキシル基、トルエンスルホニルオキシル基など）などである。
一般式（C）で表される化合物の前記調製プロセスにおいて、反応は酸性条件化で行われる。この酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びこれらの酸の混合物から選ばれるが、好ましくは塩酸である。
前記ステップ（４）はアルカリ条件下で行われる。このアルカリは、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）及び有機塩基（エチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）から選ばれる。
【００２１】
本発明はまた、一般式（I）で表される化合物の合成において主要な中間体である、一般式（VII）で表される中間体化合物を提供することを目的とする。
【化１２】
2012515728.tif 000014
式中、Y、Ar、R２、R３及びアスタリスク（＊）を付与した炭素原子は式（I）において定義され、Tは硫黄原子又はスルフィニル基である。
【００２２】
本発明において、一般式（VII）で表される化合物には、好ましくは下記のものが含まれる：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４０）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４１）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４２）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４３）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４４）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４５）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４６）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４７）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４８）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４９）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物５０）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８０）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８１）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８２）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８３）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８４）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８５）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８６）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８７）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８８）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８９）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物２）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物３）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物４）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物６）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物７）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物８）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物９）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１０）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物１１）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物２８）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物２９）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物３０）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物３２）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物３１）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物３５）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物３６）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物３７）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物６７）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（エチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物６８）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物６９）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物７０）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物７１）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物７２）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物７３）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物７４）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アリル−アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物７５）、及び、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（プロパルギルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；（化合物７６）
【００２３】
本発明はまた、一般式（I）で表される上記治療的化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【００２４】
本発明はまた、c-erbB-2及び／又はEGF受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性の制御に関連した疾患の治療のための薬剤の調製における、一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することを目的とする。
【００２５】
本発明はまた、c-erbB-2及び／又はEGF受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性の制御に関連した疾患の治療のための薬剤の調製における、一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供することを目的とする。
【００２６】
本発明はまた、癌及び悪性腫瘍の治療のための薬剤の調製における、一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することを目的とする。
【００２７】
本発明はまた、乾癬の治療のための薬剤の調製における、一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することを目的とする。
【００２８】
本発明はまた、癌及び悪性腫瘍の治療のための薬剤の調製における、一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供することを目的とする。
【００２９】
本発明はまた、乾癬の治療のための薬剤の調製における、一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供することを目的とする。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の医薬製剤は、各単位投与量が有効成分の所定量を含む単位投与量として存在し得る。そのような投与量は、たとえば0.5 mg〜1 gを含む。具体的な投与量は、疾患、投与経路並びに患者年齢、体重、状態及びその他の要素によって決まる。
本発明の医薬製剤は、経口、経直腸、経鼻、局所又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び経皮を含む）などの任意の適切な方法により投与することができる。前記の医薬製剤は、有効成分を担体又は賦形剤と混合するなど、医薬分野において知られる任意の方法により調製することができる。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、上記疾患の治療のために単独又は他の治療薬と併用して投与することができる。特に抗腫瘍療法においては、他の化学療法剤、ホルモン又は抗体薬と組み合わせて投与することを考慮すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明を詳細に説明するため以下の実施例を提供する。しかしながら、本発明の範囲をこれらに限定するものではない。
下記の実施例において、鏡像異性体過剰量（e.e）とは、各鏡像異性体の相対量を示す。この値は、２つの鏡像異性体の相対的割合の差異として定義される。たとえば、（Ｒ）鏡像異性体の割合が90％であり、（Ｓ）鏡像異性体の割合が10％である場合、e.e値は80％である。
キラル高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を各化合物の鏡像異性体測定に使用した。方法は以下の通りである：
カラム：  ダイセルAD
移動相：  ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（50：50：0.1）
【製造例１】
【００３２】
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミンの調製
６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−ケトン（100 g）を2000 mL容フラスコに入れ、塩化チオニル（1000 mL）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）の混合溶媒に溶解し、反応溶液が清澄かつ透明になるまで加熱還流した。塩化チオニルを除去した後、残渣に無水トルエンを添加し、減圧下で除去した。トルエンの添加及び除去工程は再度繰り返し、残存する塩化チオニル残渣を除去した。
得られた中間体はイソプロピルアルコール（2000 mL）に溶解し、３−クロロー４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−アニリン塩酸塩を添加し、機械的に攪拌しながら無水K2CO3（150 g）を加えた後、この混合物を一晩加熱還流した。反応溶液を室温まで一晩冷却した後、沈殿を濾取し、洗浄液のpHが中性になるまで何度も水で洗浄した。真空下で乾燥後、淡白色固形物の表題生成物9.5 gを得た。
m/z（M+1）+：506
【製造例２】
【００３３】
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミンの調製
工程は、３−クロロー４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−アニリン塩酸塩が１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン塩酸塩と置き換えられたことを除き、製造例１の工程と同一である。
m/z（M+1）+：496
【製造例３】
【００３４】
５−（４−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル−アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−アルデヒドの調製
製造例１の製造物（50 g）、５−ホウ酸−２−フルフラール（21 g）、Pd (PPh3)2 Cl2（6.2 g）、トリエチルアミン（62 mL）及びメチルアルコール（1000 mL）を反応フラスコに入れ、2時間還流した。反応溶液を室温まで冷却後、沈殿を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、50℃で乾燥させ、黄色固形物の表題生成物40 gを得た。
m/z（M+1）+：473
【製造例４】
【００３５】
５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル−アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−アルデヒドの調製
工程は、原料である製造例１の製造物が、製造例２の製造物と置き換えられたことを除き、製造例３の工程と同一である。
m/z（M+1）+：464
【製造例５】
【００３６】
２−（４−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−５−アルデヒドの調製
製造例１の製造物（50 g）、２−ホウ酸−５−チアゾールアルデヒド（21 g）、Pd (PPh3)2 Cl2（6.2 g）、トリエチルアミン（62 mL）及びメチルアルコール（1000 mL）を反応フラスコに入れ、2時間還流した。反応溶液を室温まで冷却後、沈殿を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、50℃で乾燥させ、表題生成物30 gを得た。
m/z（M+1）+：490
【製造例６】
【００３７】
２−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−５−アルデヒドの調製
工程は、原料である製造例１の製造物が、製造例２の製造物と置き換えられたことを除き、製造例５の工程と同一である。
m/z（M+1）+：480
【実施例１】
【００３８】
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（４−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル−アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチレニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
製造例３の製造物（47.3 g、0.1 mol）、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（14.5 g、0.12 mol）、チタン（IV）イソプロポキシド（テトライソプロピルチタン酸）（85 g、0.3 mol）及び無水THF（1000 mL）を反応フラスコに入れ、室温で一晩反応させた。次に、水（50 mL）及び酢酸エチル（500 mL）を攪拌しながら10分間で添加した後、濾過し、沈殿をTHFで３回洗浄した。まとめた濾液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、固形物の表題生成物50 gを得た
m/z（M+1）+：577
【実施例２】
【００３９】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−（４−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル−アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチレニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
工程は、原料である（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドが、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと置き換えられたことを除き、実施例１の工程と同一である。
m/z（M+1）+：577
【実施例３】
【００４０】
（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−５−イル）メチレニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
工程は、原料である製造例３の製造物が、製造例５の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１の工程と同一である。
m/z（M+1）+：594
【実施例４】
【００４１】
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−５−イル）メチレニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
工程は、原料である（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドが、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと置き換えられたことを除き、実施例３の工程と同一である。
m/z（M+1）+：594
【実施例５】
【００４２】
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチレニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
工程は、原料である製造例３の製造物が、製造例４の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１の工程と同一である。
m/z（M+1）+：567
【実施例６】
【００４３】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチレニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
工程は、原料である製造例３の製造物が、製造例４の製造物と置き換えられたことを除き、実施例２の工程と同一である。
m/z（M+1）+：567
【実施例７】
【００４４】
（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−５−イル）メチレニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
工程は、原料である製造例３の製造物が、製造例６の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１の工程と同一である。
m/z（M+1）+：584
【実施例８】
【００４５】
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−５−イル）メチレニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
工程は、原料である製造例３の製造物が、製造例６の製造物と置き換えられたことを除き、実施例２の工程と同一である。
m/z（M+1）+：584
【実施例９】
【００４６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
メチルチオ−メチルマグネシウムクロライド／THF溶液（0.3 mol）を反応フラスコに入れ、反応溶液を−80℃以下に冷却した。次に、実施例１の製造物（57.6 g、0.1 mol）の無水THF（200 mL）溶液を−80℃ですばやくこのフラスコに添加し、同一温度で10分間撹拌した。この反応溶液中に飽和食塩水（3000 mL）を静かに注いだ後、酢酸エチル（2000 mL）を加えて生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水（2000 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮して黄色固形物50 gを得た。
上記ステップで得られた黄色固形物をTHF（1000 mL）に溶解し、溶液のpHを塩酸−エタノールで1に調整して室温で2時間攪拌した。溶液のpHをアンモニアで9に調整した後、この溶液に飽和食塩水（2000 mL）及び酢酸エチル（1500 mL）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−酢酸エチル／THF = 10／1）で精製した。必要な画分を集め、濃縮して、化合物１として番号を付けた表題生成物30 gを得た。
m/z（M+1）+：535
【実施例１０】
【００４７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
方法Ａ：実施例９で得られた製造物（2.0 g）、ヨードメタン（0.5 g）及びトリエチルアミン（0.7 g）をTHF（150 mL）に溶解し、2時間加熱還流した後、室温まで冷却した。この反応溶液に、飽和食塩水及び酢酸エチルを添加した。分離した有機層は飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール = 100：1）で精製し、化合物２として番号を付けた表題生成物1.5 gを得た。
方法Ｂ：実施例９で得られた製造物（2.0 g）をDMSO（50 mL）に溶解した後、ホルムアルデヒド（6 mL）及びギ酸（3 mL）を添加し、この溶液を室温で一晩攪拌した。得られた反応溶液を氷水（500 mL）と混合し、固形物を濾取した。この固形回収物をTHFに溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２として番号を付けた表題生成物4.2 gを得た。
m/z（M+1）+：549
【００４８】
実施例１０の調製法に従って、実施例９で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化１３】
2012515728.tif 000015
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｓ）配置である。
【００４９】
【表１】
2012515728.tif 000016
2012515728.tif 000017
【実施例１１】
【００５０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
工程は、原料である実施例１の製造物が、実施例３の製造物と置き換えられたことを除き、実施例９の工程と同一である。
m/z（M+1）+：552
【００５１】
実施例１０の調製法に従って、実施例１１で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化１４】
2012515728.tif 000018
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｓ）配置である。
【００５２】
【表２】
2012515728.tif 000019
【実施例１２】
【００５３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調整
工程は、表題化合物（化合物２７）を得るため、原料である実施例１の製造物が実施例５の製造物と置き換えられたことを除き、実施例９の工程と同一である。
m/z（M+1）+：525
【００５４】
実施例１０の調製法に従って、実施例１２で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化１５】
2012515728.tif 000020
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｓ）配置である。
【００５５】
【表３】
2012515728.tif 000021
【実施例１３】
【００５６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
工程は、表題化合物（化合物４０）を得るため、原料である実施例１の製造物が実施例２の製造物と置き換えられたことを除き、実施例９の工程と同一である。
m/z（M+1）+：535
【００５７】
実施例１０の調製法に従って、実施例１３で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化１６】
2012515728.tif 000022
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｒ）配置である。
【００５８】
【表４】
2012515728.tif 000023
【実施例１４】
【００５９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルチオ）エチル）チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
工程は、表題化合物（化合物５３）を得るため、原料である実施例１の製造物が実施例４の製造物と置き換えられたことを除き、実施例９の工程と同一である。
m/z（M+1）+：552
【００６０】
実施例１０の調製法に従って、実施例１４で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化１７】
2012515728.tif 000024
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｒ）配置である。
【００６１】
【表５】
2012515728.tif 000025
【実施例１５】
【００６２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
N2保護下、DMSO（0.4 mol）を無水THF（2000 mL）に溶解し、−20℃まで冷却した後、この溶液中にn−BuLi（0.3 mol）を滴下し、同一温度で10分間撹拌した。この反応溶液を−80℃以下に冷却後、実施例１で得られた製造物（57.6 g、0.1 mol）と無水THF（200 mL）の溶液を−80℃以下ですばやく添加し、10分間攪拌した。得られた反応溶液を飽和食塩水（3000 mL）に静かに注ぎ、酢酸エチル（2000 mL）を加えて生成物を抽出した。有機層は飽和食塩水（2000 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、減圧濃縮させた後、42 gの黄色固形物が得られた。
最終段階で得られた前記黄色固形物をTHF（1000 mL）に溶解し、溶液のpHをHCl−エタノールで1に調整して、室温で2時間撹拌した。この溶液に濃アンモニアを添加してpHを9に調整し、飽和食塩水（2000 mL）及び酢酸エチル（1500 mL）を加えて生成物を抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して、濾液を減圧濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−酢酸エチル／THF = 5／1）で精製した。必要な画分を集め、濃縮して、表題生成物（化合物６６）20 gを得た。
m/z（M+1）+：551
【実施例１６】
【００６３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（メチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
工程は、原料である実施例７の製造物が実施例１５の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１０の工程と同一であり、表題化合物には化合物６７として番号を付した。
m/z（M+1）+：566
【００６４】
実施例１０の調製法に従って、実施例１５で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化１８】
2012515728.tif 000026
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｓ）配置である。
【００６５】
【表６】
2012515728.tif 000027
【実施例１７】
【００６６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
工程は、原料である実施例１の製造物が実施例２の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１５の工程と同一であり、表題化合物には化合物７９として番号を付した。
m/z（M+1）+：551
【００６７】
実施例１０の調製法に従って、実施例１７で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化１９】
2012515728.tif 000028
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｒ）配置である。
【００６８】
【表７】
2012515728.tif 000029
【実施例１８】
【００６９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルフィニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
方法Ａ：N2保護下、DMSO（37.6 g、0.4 mol）を無水THF（2000 mL）に溶解し、−20℃まで冷却した後、この溶液中にn−BuLi（0.3 mol）を滴下し、同一温度で30分間撹拌した。この反応溶液を−80℃以下に冷却後、実施例１で得られた製造物（57.6 g、0.1 mol）と無水THF（200 mL）の溶液を−80℃以下ですばやく添加し、その温度で10分間攪拌した。得られた反応溶液を飽和食塩水（3000 mL）に静かに注ぎ、酢酸エチル（2000 mL）を加えて混合物を抽出した。有機層は飽和食塩水（2000 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、減圧濃縮させた後、42 gの黄色固形物が得られた。
最終段階で得られた前記黄色固形物をTHF（1000 mL）に溶解し、溶液のpHをHCl−エタノールで1に調整して、室温で2時間撹拌した。この溶液のpHを濃アンモニアで9に調整し、飽和食塩水（2000 mL）及び酢酸エチル（1500 mL）を加えて混合物を抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、減圧濃縮して、有機層からの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−酢酸エチル／THF = 5／1）で精製した。必要な画分を集め、濃縮して、化合物９２として番号を付した表題生成物20 gを得た。
方法Ｂ：実施例９で得られた製造物（50 g）及び実施例１５で得られた製造物（50 g）並びにメタノール／水（7：3）の混合溶媒（1000 mL）を反応フラスコに入れた。すべての製造物が溶媒に溶解した後、ペルオキシモノ過硫酸カリウム（KHSO5）100 gを何回かに分けて室温で2時間撹拌しながら添加した。濾過後、固形残渣をメタノール／水の混合溶媒で洗浄し、合わせた濾液のpHは飽和炭酸水素ナトリウム溶液で8に調整した。この溶液を減圧濃縮後、酢酸エチル（500 mL×2）で抽出した。この有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール = 100：1）で精製し、黄色固形物の表題生成物40 gを得た。
m/z（M+1）+：567
e.e値：95.2％［（Ｓ）：97.6％、（Ｒ）：2.4％］
【００７０】
実施例１０の調製法に従って、実施例１８で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化２０】
2012515728.tif 000030
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｓ）配置である。
【００７１】
【表８】
2012515728.tif 000031
2012515728.tif 000032
【実施例１９】
【００７２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
方法Ａ：工程は、原料である実施例１の製造物が実施例２の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１８における方法Ａに記載された工程と同一であり、生成物には化合物１０５として番号を付した。
m/z（M+1）+：567
e.e値：95.8％［（Ｒ）：97.9％、（Ｓ）：2.1％］
方法Ｂ：工程は、原料である実施例９及び１５の製造物が、実施例１３及び１７の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１８における方法Ｂに記載された工程と同一である。
【００７３】
実施例１０の調製法に従って、実施例１９で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化２１】
2012515728.tif 000033
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｒ）配置である。
【００７４】
【表９】
2012515728.tif 000034
2012515728.tif 000035
【実施例２０】
【００７５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
工程は、原料である実施例１の製造物が実施例３の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１８における方法Ａに記載された工程と同一であり、生成物には化合物１１８として番号を付した。
m/z（M+1）+：584
e.e値：91.4％［（Ｓ）：95.7％、（Ｒ）：4.3％］
【００７６】
実施例１０の調製法に従って、実施例２０で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化２２】
2012515728.tif 000036
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｓ）配置である。
【００７７】
【表１０】
2012515728.tif 000037
2012515728.tif 000038
【実施例２１】
【００７８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル−オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調製
工程は、原料である実施例１の製造物が実施例４の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１８における方法Ａに記載された工程と同一であり、生成物には化合物１３１として番号を付した。
m/z（M+1）+：584
e.e値：92.2％［（Ｒ）：96.1％、（Ｓ）：3.9％］
【００７９】
実施例１０の調製法に従って、実施例２１で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化２３】
2012515728.tif 000039
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｒ）配置である。
【００８０】
【表１１】
2012515728.tif 000040
2012515728.tif 000041
【実施例２２】
【００８１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（１−（アミノ）−２−（メチルスルホニル）エチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの調整
方法Ａ：工程は、原料である実施例１の製造物が実施例５の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１８における方法Ａに記載された工程と同一であり、生成物には化合物１４４として番号を付した。
m/z（M+1）+：557
e.e値：93.0％［（Ｓ）：96.5％、（Ｒ）：3.5％］
方法Ｂ：工程は、原料である実施例１５の製造物が、実施例１２の製造物と置き換えられたことを除き、実施例１８における方法Ｂに記載された工程と同一である。
【００８２】
実施例１０の調製法に従って、実施例２２で得られた製造物を出発物質として使用し、試薬と反応させて下記の化合物を調製した。
【化２４】
2012515728.tif 000042
注釈：アスタリスク（＊）を付与した炭素原子は（Ｓ）配置である。
【００８３】
【表１２】
2012515728.tif 000043
【試験例１】
【００８４】
インビトロ抗腫瘍活性の評価
試験方法：SRB
細胞株：A431；MCF-7
試験デザイン：細胞を異なる濃度の化合物とともに72時間培養した。化合物による細胞増殖阻害はSRBにより評価した後、阻害率を算出した。次に、阻害率に基づきロジット法を用いてIC５０値を算出し、化合物のインビトロ抗腫瘍活性を比較した（表１３）。
阻害率の算出方法：阻害率（％）＝（対照群のOD値−薬物群のOD値）／対照群のOD値×100％
【００８５】
【表１３】
2012515728.tif 000044
2012515728.tif 000045
2012515728.tif 000046
【試験例２】
【００８６】
肺癌細胞Calu-3のヌードマウス異種移植に対する化合物９７（±）、化合物９７、化合物１１０及びラパチニブ（陽性対照）の作用
注釈：「±」は化合物がラセミ体であることを示す。
【００８７】
（１）要約
肺癌細胞Calu-3のヌードマウス異種移植に対する化合物９７（±）、化合物９７、化合物１１０及びラパチニブ（陽性対照）の作用
化合物９７、化合物１１０及びラパチニブは、いずれもヒト肺癌細胞Calu-3の増殖を著しく阻害した。効果の高い順に並べ替えると、化合物１１０、化合物９７（±）、化合物９７、ラパチニブである。化合物１１０はマウスにおけるほとんどの腫瘍を縮小させることができた。マウスは上記化合物のいずれに対して十分な耐容性を示した。
（２）本試験の目的
本試験の目的は、肺癌細胞Calu-3のヌードマウス異種移植に対する化合物９７（±）、化合物９７、化合物１１０及びラパチニブ（陽性対照）の作用を評価し、比較することである。
（３）本試験の動物
BALB/cAヌードマウス（6〜7週齢、雌）は、上海slac実験動物株式会社より購入した。
証明番号：SCXK（上海）2007−0005
摂食状態：SPFグレード
（４）試験方法
Calu-3細胞をヌードマウスに皮下注入した。マウスは、腫瘍が150〜300 mm3に成長した後、無作為に群分けした（d0）。投与量と投与計画は表１４に示した。腫瘍体積は１週間に２〜３回測定した。マウスは体重を測定し、記録した。腫瘍体積（V）の計算式は以下のとおりである。
V = 1／2×a×b2 
ここでa及びbは、それぞれ長さ及び幅を表す。
（５）試験結果
化合物９７、化合物１１０及びラパチニブは、いずれもヒト肺癌細胞Calu-3の増殖を著しく阻害した。効果の高い順に並べ替えると、化合物１１０、化合物９７（±）、化合物９７、ラパチニブである。化合物１１０はマウスにおける腫瘍の５／６を縮小させることができ、１例のマウスでは、腫瘍体積が50％以上縮小した。マウスは上記化合物のいずれに対して十分な耐容性を示した。
【表１４】
2012515728.tif 000047
【国際調査報告】
2012515728.tif 000062
2012515728.tif 000063
2012515728.tif 000064
2012515728.tif 000065
2012515728.tif 000066
2012515728.tif 000067
2012515728.tif 000068
2012515728.tif 000069
2012515728.tif 000070
2012515728.tif 000071
2012515728.tif 000072
2012515728.tif 000073