(57)【要約】本発明は、ピリミジンジオン化合物、特にアログリプチンとその誘導体を製造するためのプロセスの発見に基づき、化学式（ＶＩＩＩ）の尿素誘導体と、マロン酸またはその誘導体とを反応させ、化学式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）の中間物質を形成することを含み、続いて脱離基Ｘの導入時に、式（ＩＩ）の化合物に変換される。化合物（ＩＩ）は、次に、アミンと反応して、化合物（Ｉ）を形成し、任意に、化学式（ＩＶ）のその塩に変換される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の構造によって表される、ピリミジンジオン誘導体の製造プロセスであって、
【化１】
2012521411.tif 000032
式中、
Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立的にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２はＣＨ２Ａｒであり、また
Ｒ３及びＲ４は、窒素と共に結合して、４、５、６、または７員環を形成し、それは非置換でも置換でもよく、
前記プロセスは、
１）化学式（ＶＩＩＩ）の尿素誘導体を
【化２】
2012521411.tif 000033
化学式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）を十分に形成する条件下で（式中、ＲはＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、フェニル、またはＮ−オキシスクシンイミジルエステルであり、式中各アルキルまたはフェニルは、非置換または置換であってもよい）、ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＯ２ＲまたはＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＮの構造体のマロン酸またはその誘導体と反応させるステップ、
【化３】
2012521411.tif 000034
２）化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）を、化学式（ＩＩ）の化合物を十分に形成する条件下で（式中、Ｘは離脱基である）、Ｘ基を導入または形成する試薬と反応させるステップ、および
【化４】
2012521411.tif 000035
（ＩＩ）
３）化合物（ＩＩ）を、化学式（Ｉ）の化合物を十分に形成する条件下で、化学式（ＩＩＩ）ＨＮＲ３Ｒ４の試薬と反応させるステップと、
【化５】
2012521411.tif 000036
（Ｉ）
を含む、プロセス。
【請求項２】
Ｘが、Ｈａｌ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＳＭｅ、ＳＰｈ、Ｉｍ、Ｂｔａ、及びＮＨ２から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
化学式（Ｉ）のピリミジン生成物を、化学式（ＩＶ）の塩（式中、Ｙは酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びＬ−酒石酸塩からなる群から選択される対イオンである）へ変換するステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【化６】
2012521411.tif 000037
【請求項４】
前記変換ステップが、化学式（Ｉ）の化合物と、酸ＨＹとを反応させることを含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
化学式（ＩＩＩ）のＨＮＲ３Ｒ４は、化学式（Ｖ）ＨＮＲ６Ｒ７−ＮＨＲ８のジアミンであり、式中、Ｒ６及びＲ７は窒素と共に結合して、４、５、６または７員環を形成し、ＮＨＲ８は、そのような環の置換基であり、Ｒ８はＨまたは窒素保護基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
ＨＮＲ６Ｒ７−ＮＨＲ８は、以下の構造で表され、
【化７】
2012521411.tif 000038
式中、Ｒ８はＨまたは窒素保護基であり、ｎは０、１または２である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
ＨＮＲ６Ｒ７−ＮＨＲ８が、以下の構造で表される、請求項６に記載のプロセス。
【化８】
2012521411.tif 000039
【請求項８】
Ｒ８は窒素保護基であり、好ましくは酸不安定性窒素保護基である、請求項５〜７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ８がｔｅｒ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項５〜８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（３）が、化学式（ＶＩ）の化合物を十分に形成する条件下で（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は請求項１で確定され、Ｒ６及びＲ７は共に窒素と結合して、４、５、６、または７員環を形成し、ＮＨＲ８は置換基または非置換基であり、Ｒ８は窒素保護基である）、化学式（ＩＩ）の化合物と化学式（Ｖ）ＨＮＲ６Ｒ７−ＮＨＲ８のジアミンと反応させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【化９】
2012521411.tif 000040
【請求項１１】
化学式（ＶＩ）の化合物が、化学式（ＶＩ−Ａ）の構造によって表される、請求項１０に記載のプロセス。
【化１０】
2012521411.tif 000041
【請求項１２】
化学式（ＶＩ）の化合物が、化学式（ＶＩ−Ｂ）の構造によって表される、請求項１０に記載のプロセス。
【化１１】
2012521411.tif 000042
【請求項１３】
化学式（ＶＩ）の化合物と、酸ＨＹ（式中、Ｙは酢酸塩、トリフルオロ酢酸、クエン酸塩、塩酸塩、Ｌ−乳酸、コハク酸、安息香酸及びＬ−酒石酸塩からなる群から選択される）とを反応させるステップを更に含む、請求項１０〜１２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１４】
（ａ）化学式（ＩＩ）の化合物と、化学式（Ｖ）のジアミンとを、化合物（ＶＩ）が十分に形成される条件下で反応させるステップと、
（ｂ）化合物（ＶＩ）を酸ＨＹと反応させて、化合物（ＶＩ）の分離および精製なしに一段階合成で塩を形成するステップと、及び
（ｃ）任意で、もし必要である場合、化学式（Ｉ）の化合物を形成するために保護基を取り除くステップと、
を含む、請求項１０〜１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１５】
前記保護基が、ステップ（ｂ）において酸ＨＹで処理する際に取り除かれ、かつステップ（ｃ）が実施されない、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項１〜１５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１７】
Ｒ１がメチルである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｒ２が−（ＣＨ２）−（２−シアノフェニル）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４が窒素とともに結合して、以下に示される構造の環を形成し、
【化１２】
2012521411.tif 000043
式中、Ｒ８はＨまたは窒素保護基であり、ｎは０、１または２である、請求項１〜１９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ３及びＲ４が窒素とともに結合して、以下に示される構造の環を形成する、請求項１９に記載のプロセス。
【化１３】
2012521411.tif 000044
【請求項２１】
化学式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物が、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項１〜２０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｒ５がＨである、請求項１〜２１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２３】
前記化学式（Ｉ）の前記ピリミジンジオンが、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル（アログリプチン）またはその塩である、請求項１〜２２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩が、安息香酸塩（安息香酸アログリプチン）である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
ＸがＨａｌであり、ステップ（２）が化学式（ＶＩＩ）と、
【化１４】
2012521411.tif 000045
ハロゲン含有試薬とを、Ｘ基を十分に導入または形成させる条件下で、反応させるステップを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記ハロゲン含有試薬が、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、及びＮ−ブロモスクシンイミドからなる群から選択される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
マロン酸誘導体が、マロン酸エステルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記エステルが、メチル、エチル、非置換または置換フェニル、またはＮ−オキシスクインイミジルエステルである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
以下の構造で表され、
【化１５】
2012521411.tif 000046
式中、
Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２はＣＨ２Ａｒであり、また
Ｒ５はＨである、
化学式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項３０】
以下の構造式で表される、請求項２９に記載の化合物。
【化１６】
2012521411.tif 000047
【請求項３１】
前記化合物が、以下の構造で表され、
【化１７】
2012521411.tif 000048
式中、
Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２はＣＨ２Ａｒであり、また
Ｒ５はＨである、
化学式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物。
【請求項３２】
以下の構造で表される、請求項３１に記載の化合物。
【化１８】
2012521411.tif 000049
【請求項３３】
以下の構造で表される、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【化１９】
2012521411.tif 000050
【請求項３４】
以下の構造で表される、化学式（ＶＩ）の化合物。
【化２０】
2012521411.tif 000051
【請求項３５】
請求項１に記載のプロセスに従って調製される、化学式（Ｉ）の化合物。
【請求項３６】
請求項３に記載のプロセスに従って調製される、化学式（ＩＶ）の化合物。
【請求項３７】
糖尿病、好ましくは２型糖尿病の治療に使用される、請求項３５またｈ３６に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項３５または３６に記載の化合物をそれを必要とする被験者に投与するステップを含む、糖尿病の、好ましくは２型糖尿病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病の治療に有用である、アログリプチン及び、その類似化合物、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界中に何百万人もの人々が糖尿病に冒されており、２１世紀における人の健康への最も大きな脅威の一つであると考えられている。２００６年、世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中の１億８０００万人以上の人が糖尿病を患っていると見積もっており、その数字は２０３０年までに倍増すると予測されている。経時的に、制御されない糖尿病は、心臓、血管、目、腎臓、神経を含む体のシステムを損傷することが有り得る。ＷＨＯによると、約１１０万人の人々が２００５年に糖尿病で亡くなり、糖尿病が関連する死は、次の１０年間では５０％を超える程までに増加するであろうと見積もられている。世界的に、糖尿病の社会経済的な負担はかなりのものである。
【０００３】
糖尿病の主要な型には、所定の１型及び２型の２種類有り、２型の糖尿病が世界で発生している全糖尿病の９０％以上であると計算されている。１型糖尿病は、インスリンの欠乏によって特徴付けられ、主に膵島β細胞の自己免疫介在性破壊によって引き起こされ、また、２型糖尿病は、異常なインスリン分泌とそれに伴うインスリン抵抗性によって特徴付けられる。ケトアシドーシスの発症を予防するために、１型糖尿病に罹っている人々は生存のために外因性のインスリンを摂取する必要がある。２型糖尿病の人々は、１型糖尿病の被験者ほど外因性インスリンに依存していないが、外因性インスリンは血糖値を制御するために必要となる場合がある。
【０００４】
糖尿病は、世界的な健康上の懸念事項となっているので、そのような状況下で研究への関心が急速に増加している。予防に関する研究に加えて、糖尿病の治療のための新しい介入治療を開発することを目的とした多くの研究、特に２型糖尿病に関する研究が、行われてきた。２型糖尿病の治療と管理のための現在利用可能な薬は、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジン誘導体とインスリンを含む。しかしながら、これらの治療は一般に、二次障害が関連しており、低血糖を引き起こす可能性がある。還元型β細胞の機能に起因するインスリン抵抗性と徐々に悪化する高血糖は、２型糖尿病の管理における主要な課題である。証拠は、彼らのβ細胞が十分なインスリンを産生することができなくなるまで、インスリン抵抗性の患者が高血糖を発症しないことを示唆している。持続的で、グルコース依存的に膵島β細胞からのインスリン分泌を高めることができる新しい薬剤は、したがって、２型糖尿病の治療にとって有望である。
【０００５】
一つの有望な方法は、セリンプロテアーゼジペプチジルペプチダーゼ−ゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）の阻害に基づいており、タンパク質分解酵素のＳ９ｂペプチダーゼ科に属するポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼである。ＤＰＰ  ＩＶは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）とグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ、また胃の阻害剤のポリペプチドとも呼ばれる）。のインクレチンの活性を制御することにより、グルコースの恒常性を維持する上で重要な役割を果たすことが知られている。ＤＰＰ  ＩＶの阻害は、したがって、２型糖尿病の治療のための新しい治療方法として認識されている
【０００６】
最近、一連のＤＰＰＩＶの阻害剤が開発された。これらの非常に強力な化合物のうち、アログリプチン安息香酸（ＳＹＲ−３２２）及びその類似化合物は、抗糖尿病効果の促進を示した（ＷＯ２００８／０６７４６５、ＷＯ２００７／０３５３７９、及び米国２００４／０９７５１０、ＥＰ１５８６５７１（ＷＯ２００５／０９５３８１）。アログリプチン安息香酸は、スキーム１に記載のプロセスに従ってＥＰ１５８６５７１（ＷＯ２００５／０９５３８１）に記載のように調製することができる。
【化１】
2012521411.tif 000002
スキーム１
このプロセスに従って、ＤＭＦ−ＤＭＳＯ混合液中でＮａＨ及びＬｉＢｒ存在下で６  クロロウラシル（１）を、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルでアルキル化し、５４％の収率でＮ−ベンジルウラシル誘導体（２）を生成する。化合物（２）を、ＤＭＦ／ＴＨＦ中でさらにヨードメタン及びＮａＨでアルキル化し、７２％の収率で、１，３−二置換ウラシル（３）を得た。熱メタノール中のＮａＨＣＯ３またはイソプロパノール溶液中のＫ２ＣＯ３の存在下でのそれ以降のクロロウラシル（ＩＶ）と３（Ｒ）−アミノピペリジン二塩酸塩との置換は、アログリプチン（４）を提供し、エタノール中で安息香酸で処理することにより、対応する安息香酸塩として単離される。この３段階のプロセス全体の収率は、２０〜２５％以下である。上述のプロセスの欠点の一つは、リサイクルのための高沸点の溶媒の混合物（例えば、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ）を分離精製する難しさである。もう１つの欠点は、そのような反応媒体として必要とする無水溶媒である、水酸化ナトリウムなどの有害物質の使用である。
【０００７】
中間物質、２−（（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリルは、代替的に、熱ＮＭＰ内でジイソプロピルエチルアミンによる６−クロロ−３−メチルウラシルを２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルとアルキル化することによって得ることができる。（ＷＯ２００７／０３５６２９）。このプロセスは、前述のプロセス（ＥＰ１５８６５７１）よりも、より技術的であるが、全体の収率は依然として低い（５０〜５５％）。混合された溶媒の分離の問題（トルエン、ＮＭＰ、ジイソプロピレンエチルアミン）は、同様にこのプロセスの継続している問題である。
【０００８】
従って、アログリプチン及び関連物質の調製プロセスは、長年必要とされており、それは、当該技術分野での問題を克服するだけでなく、上述したように、安全で、費用対効果が良く、工業的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ピリミジンジオン化合物、特にアログリプチン及びその塩と誘導体を調製するためのプロセスの発見に基づき、これは、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）の中間体を形成するためのマロン酸またはその誘導体と式（ＶＩＩＩ）の尿素誘導体の反応を含み、続いて脱離基Ｘの導入時に、式（ＩＩ）の化合物に変換する。化合物（ＩＩ）は、次に、化合物（Ｉ）を形成するためにアミンと反応させ、必要に応じて式（ＩＶ）の塩に変換する。このプロセス内の１つまたは複数のステップが中間体を単離または精製することなく、１つの段階で行うことができる。本発明のプロセスは、費用対効果が高く、安全であり、先行技術の手順の問題に直面することなく、工業的規模で実施することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、任意の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の構造で表されるピリミジンジオン誘導体の製造プロセスを提供する。
【化２】
2012521411.tif 000003
式中、
Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立的にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２Ａｒであり、さらに
Ｒ３及びＲ４は、窒素と共に結合して、４、５、６または７員環を形成し、それは非置換基または置換基であり、
そのプロセスは、以下のステップを含む。
１） 化学式（ＶＩＩＩ）の尿素誘導体を式（ＶＩＩ）の化合物または（ＶＩＩ−Ａ）を形成するのに十分な条件下で、マロン酸または、化学式ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＯ２ＲまたはＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＮのその誘導体と反応させるステップ、
【化３】
2012521411.tif 000004
【化４】
2012521411.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は上記に画定した通りであり、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、フェニル、またはＮ−オキシスクシンイミジルであり、式中、各アルキル及びフェニルは、置換または非置換であってよい）
２） 化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）を、式（ＩＩ）の化合物を形成する十分な条件下で、Ｘ基を導入または形成する試薬と反応させるステップ、および
【化５】
2012521411.tif 000006
（式中Ｘは、離脱基である。）
３） 化合物（ＩＩ）を化学式（ＩＩＩ）の試薬：ＨＮＲ３Ｒ４と、式（Ｉ）の化合物を形成するのに十分な条件下で反応させるステップ。
【化６】
2012521411.tif 000007
任意の特別な実施形態において、ステップ（１）は、式（ＶＩＩ）の化合物を生成するために、尿素（ＶＩＩＩ）及び、化学式ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒのマロン酸エステル間の反応を含む。別の特別な実施形態において、ステップ（１）は、式の化合物（ＶＩＩ−Ａ）を生成する、尿素（ＶＩＩＩ）及び、化学式ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＮの誘導体間の反応を含む。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００１１】
任意に、プロセスはさらに、式（Ｉ）のピリミジンジオン生成物を式（ＩＶ）の塩へ変換するステップを含み、
【化７】
2012521411.tif 000008
式中Ｙは、アセテート、トリフルオロ酢酸、クエン酸塩、塩酸塩、Ｌ−乳酸、コハク酸、安息香酸及びＬ−酒石酸塩からなる群から選択される対イオンである。この手順に従って、化合物（Ｉ）の対応する塩を生成する酸のＨＹと反応させる。現在好ましい塩は、安息香酸塩である。酸ＨＹの例としては、これに限定されないが、酢酸（Ｙ＝アセテート）、トリフルオロ酢酸（Ｙ＝トリフルオロ酢酸）、クエン酸（Ｙ＝クエン酸）、塩酸（Ｙ＝Ｃｌ）、Ｌ−乳酸（Ｙ＝Ｌ−乳酸）、コハク酸（Ｙ＝コハク酸）、安息香酸（Ｙ＝安息香酸）、及びＬ−酒石酸（Ｙ＝Ｌ−酒石酸塩）がある。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００１２】
任意の実施例において、化合物（ＩＩ）と化学式（ＩＩＩ）のアミンを反応させて、酸のＨＹとの反応に続いて化合物（Ｉ）を生成するステップは、任意の中間体の分離または精製することなく、一段階で実施される。
【００１３】
Ｘ基は任意の脱離基であり得るが、一般的には、ハロゲン（Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、スルホン酸塩（例えば、トシル酸（ＯＴｓ）、メシル酸（ＯＭｓ）など）、硫化物（例えば、ＳＭｅ，ＳＰｈなど）、イミダゾール（Ｉｍ）、ベンゾトリアゾール（Ｂｔａ）、ＮＨ２などから選択される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００１４】
任意の現在好ましい実施形態において、ＸはＨａｌであり、ステップ（２）は、式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｘ基を導入するのに十分な条件の下で、試薬を含有するハロゲンと反応させることを含む。
【化８】
2012521411.tif 000009
典型的なハロゲン含有試薬は、これらに限定されないが、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、及びＮ−ブロモスクシンイミド、だけでなく、当業者に知られている、他のハロゲン含有試薬を含む。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００１５】
マロン酸の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）の誘導体は、マロン酸であるか、例えばメチル、エチル、フェニルまたはＮ−オキシスクシンイミジルエステルのようなマロン酸エステル、または対応するニトリル誘導体であり得る。
【００１６】
アミンＨＮＲ３Ｒ４は、環状部分であり、式中Ｒ３及びＲ４は、窒素と共に結合して、４、５、６または７員環を形成し、置換されてもよい。任意の実施形態において、ＨＮＲ３Ｒ４は、化学式（Ｖ）ＨＮＲ６Ｒ７−ＮＨＲ８のジアミンであり、式中、Ｒ６及びＲ７は窒素とともに添付の、４、５、６または７員環を形成し、ＮＨＲ８は、そのような環で置換され、Ｒ８はＨまたは窒素保護基である。任意の現在好ましい実施形態において、ＨＮＲ３Ｒ４は、以下の構造で表され；
【化９】
2012521411.tif 000010
式中、Ｒ８はＨまたは窒素保護基であり、ｎは０、１または２（従って、５、６または７員環を画定する）である。置換基ＮＨＲ８は、環上で任意の場所に配置できる。別の現在好ましい実施形態において、ＨＮＲ３Ｒ４は以下の構造で表され；
【化１０】
2012521411.tif 000011
それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００１７】
保護基Ｒ８は、当業者に公知である任意の窒素保護基とすることができる。そのような保護基は、酸に不安定な保護基、アルカリ性に不安定な保護基、または中性で取り外し可能な保護基を含む。任意の現在好ましい実施形態によれば、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような酸に不安定な窒素保護基である。
【００１８】
ＨＮＲ３Ｒ４が化学式（Ｖ）ＨＮＲ６Ｒ７−ＮＨＲ８のジアミンである実施形態に従って、本発明のプロセスのステップ（３）は、化学式（ＶＩ）の化合物を十分に形成する条件下において、化学式（ＩＩ）の化合物を（Ｖ）のジアミンと反応させることを含む。
【化１１】
2012521411.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記で定義した通りである。
【００１９】
任意の現在好ましい実施形態において、化学式（ＶＩ）の化合物は、化学式（ＶＩ−Ａ）の構造によって表される。
【化１２】
2012521411.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ８は上記で定義した通りである。
【００２０】
別の現在好ましい実施形態において、化学式（ＶＩ）の化合物は、化学式（ＶＩ−Ｂ）の構造によって表される。
【化１３】
2012521411.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ８は上記で定義した通りである。
【００２１】
任意の実施形態において、化合物（ＩＩ）を、酸ＨＹとの反応に続いて化学式（Ｖ）のジアミンと反応させて、化合物（ＶＩ）を生成するステップは、分離せず、かつ、いかなる中間体も精製せずに、一段階で行われる。本実施形態によれば、本発明のプロセスは、（ａ）化学式（ＩＩ）の化合物を、十分に化合物（ＶＩ）を生成する条件下で化学式（Ｖ）のジアミンと反応させるステップと、（ｂ）化合物（ＶＩ）を酸ＨＹと反応させて、化合物（ＶＩ）を分離及び精製することなく一段階の合成で塩を形成するステップと、（ｃ）任意で、もし必要である場合、化学式（Ｉ）の化合物を形成するために保護基を除去するステップとを含む。Ｙは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、クエン酸塩、塩酸塩、Ｌ−乳酸、コハク酸、安息香酸及びＬ−酒石酸塩から成る群から選択される対イオンである。
【００２２】
本発明の任意の現在好ましい実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、好ましくはメチルである。別の現在好ましい実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）−（２−シアノフェニル）である。本発明の別の好ましい実施形態によると、Ｒ５はＨである。更に別の現在好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４は窒素とともに結合して、以下の構造式で表される環を形成し：
【化１４】
2012521411.tif 000015
式中、Ｒ８はＨまたは窒素保護基（好ましくはＢｏｃ）であり、またｎは０、１または２である。任意の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は窒素とともに結合して以下の構造で表される環を形成し：
【化１５】
2012521411.tif 000016
別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は窒素とともに結合して以下の構造で表される環を形成し：
【化１６】
2012521411.tif 000017
別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は窒素とともに結合して以下の構造で表される環を形成する。
【化１７】
2012521411.tif 000018
それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００２３】
好ましくは、化学式（Ｉ）のピリミジンジオンは、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル（アログリプチン）、またはその塩、特に安息香酸塩（安息香酸アログリプチン）である。
【００２４】
本発明は更に、本明細書に記載されたプロセスで形成された特定の中間体に関する。そのような中間体は、新規であり、また、本発明の更なる態様を形成する。
【００２５】
従って、任意の実施形態において、本発明は化学式（ＶＩＩ）の化合物に関し、この化合物は、次の構造で表され：
【化１８】
2012521411.tif 000019
式中、
Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２はＣＨ２Ａｒであり、及び
Ｒ５はＨである。
【００２６】
現在好ましい実施形態において、化学式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の構造で表される。
【化１９】
2012521411.tif 000020
【００２７】
別の実施形態において、本発明は化学式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物に関し、この化合物は以下の構造で表され：
【化２０】
2012521411.tif 000021
式中、
Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ２はＣＨ２Ａｒであり、及び
Ｒ５はＨである。
【００２８】
現在好ましい実施形態において、構造式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物は以下の構造によって表される。
【化２１】
2012521411.tif 000022
【００２９】
別の実施形態において、本発明は化学式（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、この化合物は以下の構造式で表される。
【化２２】
2012521411.tif 000023
【００３０】
更に別の実施形態では、本発明は化学式（ＶＩ）の化合物に関し、この化合物は以下の構造式で表される。
【化２３】
2012521411.tif 000024
【００３１】
別の実施形態において、本発明は化学式（Ｉ）の化合物または化学式（ＩＶ）の塩に関し、そのような化合物は、本明細書中に説明されているプロセスによって調製する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は化学式（Ｉ）の化合物または化学式（ＩＶ）の塩に関し、そのような化合物は、本明細書中に説明されているプロセスによって調製し、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に使用される。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は糖尿病、特に２型の糖尿病の治療方法に関し、それを必要とする被験者へ、化学式（Ｉ）の化合物または化学式（ＩＶ）の塩を投与するステップを含み、そのような化合物は本明細書中に説明されているプロセスによって調製する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は化学式（Ｉ）または化学式（ＩＶ）の塩に関し、そのような化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療のための薬剤を調製するためのプロセスによって調製する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
出願人はここで、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物から工業的なスケールで化学式（ＩＶ）の化合物（例えば、安息香酸アログリプチンのようなアログリプチン塩）が調製され得るプロセス（スキーム２）を見出した。
【化２４】
2012521411.tif 000025
【００３６】
ステップ１
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）をマロン酸または化学式ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ  のエステルと反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩ−Ａ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、化学式ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＮの対応するニトリル誘導体（例えばシアノ酢酸またはそのエステル）と反応させることによって得られる。これらの反応は、溶媒中で室温から還流までの温度範囲で行う。好ましくは、該プロセスは以下のステップを含む：
（１）  攪拌しながら約６０〜１２０℃の温度で、反応容器内が触媒存在下または非存在下、溶媒中で、例えば約１．０〜１．３：１．０〜１．２のモル比で、マロン酸またはマロン酸エステルまたはニトリル誘導体（例えばシアノ酢酸またはそのエステル）を、置換尿素（ＶＩＩＩ）と反応させ、そして冷却した後に５〜１０時間の時間還流するステップ；と、
（２）  氷水を注ぎ、濾過し、水及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのような有機溶媒で濾過した固体を洗い流し、再結晶化して化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）を得るステップ。
【００３７】
任意の実施例において、マロン酸塩誘導体は、マロン酸誘導体（すなわち、ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒの式中ＲがＨ）である。別の実施形態において、マロン酸塩誘導体は、スクシンイミジル、ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル等のような活性エステルと同様に、メチル、エチル、フェニルエステルのようなマロン酸エステル（すなわち、ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ）である。任意の特定の実施例において、マロン酸エステルは、マロン酸ジメチルである。別の特定の実施形態において、マロン酸エステルはマロン酸ジエチルである。別の実施形態において、マロン酸誘導体は、ニトリル誘導体（すなわち、ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＮ）であり、式中Ｒは上述のように画定され、例えばシアノ酢酸またはそのエステルである。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００３８】
反応は、さらに任意に、この反応を促進させる金属アルコキシドまたは他の有機塩基のような触媒を用いることができる。触媒は、もし使用するならば、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド及び／またはナトリウムｎ−ブトキシドとすることができる。触媒の量は変えることができるが、通常、マロン酸と尿素誘導体（ＶＩＩＩ）の合計重量に基づいて２５〜３０％の量で使用する。
【００３９】
溶媒の性質は限定されない。代表的な溶媒は、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒；エタノールや２−メトキシエタノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族の溶媒；および、ＤＭＳＯ、無水酢酸、酢酸、テトラメチル尿素などの極性溶媒を含むが、限定はされない。いくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸と無水酢酸の混合物、低級脂肪族アルコール、または、低級脂肪族アルコールとベンゼン、トルエンまたはキシレンとの混合物である。低級脂肪族アルコールは、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び／またはｎ−ブタノールである。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００４０】
さらに、マイクロ波条件は、反応時間を０．５〜１時間短縮することができ、従って、これらの条件は本発明のさらなる実施形態に従って使用されることがある。
【００４１】
置換尿素（ＶＩＩＩ）は、当業者にとって公知の化学合成の一般的な方法によって、例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１８；Ｋｎｉｇｈｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２００５，６６５−７５８；Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＲｅＶ．１９９６，９６，２０３５；Ｉｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｖｏｌ．Ａ２７；ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９６，３５５−３６５；Ｉｎ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｖｏｌ．Ｅ４；Ｈａｇｅｍａｎｎ，Ｈ．，Ｅｄ．；Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９８３，３３４−３６７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．９，ｐｐ．１５３１−１５３２，１９９７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，４７４１；ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２００７，Ｎｏ．２２，ｐｐ３４９７−３５０６及びそれらの中で引用されている参考文献において記載されている方法に従って、調製することができる。これらそれぞれの参考文献の内容は、参照により完全に本明細書で記載されているように組み込まれる。
【００４２】
アルキルマロン酸、フェニルマロン酸、及びマロン酸は、市販されている化合物であり、マロン酸の活性エステルは、化学合成の一般的な方法によって、例えば、よく知られているアミノ酸活性エステルの調製方法（参照：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１（２００５）１０８２７−１０８５２；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，５，４５−８７；参照：Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｈｏｗｌ．（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖ．２９８，  ２００５）；参照：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ２２ａ−ｄ−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）に従って、調製することができる。これらの参考文献のそれぞれの内容は、参照により完全に本明細書で記載されているように組み込まれる。
【００４３】
ステップ１の生成物、すなわち化合物（ＶＩＩ）または化合物（ＶＩＩ−Ａ）は、化学式（ＶＩＩＩ）の特定の化合物と同様に、新規であり、本発明の更なる態様を形成する。
【００４４】
ステップ２
ステップ２において、Ｘ基を導入する試薬と化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）と接触させることで、化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）を化学式（ＩＩ）の化合物に変換する。任意の実施形態において、Ｘはハロゲン（Ｈａｌ）であり、好ましくは臭素原子または塩素原子であるが、さらにヨウ素やフッ素のような他のハロゲンであってもよい。この実施例によると、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）を五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、Ｎ−ブロモスクシンイミド等のようなハロゲン化剤と反応させることによって調製できる。好ましくは、反応はトリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、濃硫酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、などのような溶媒中で行われるか、好ましくは室温から還流までの温度範囲で、オキシ塩化リン単独、または溶媒として水とそれの混合物のようなハロゲン化剤を使用することによって行われる。
【００４５】
他の実施形態において、Ｘは、スルホン酸塩（例えば、ＯＭｓ、ＯＴｓなど）、硫化物（例えば、ＳＭｅ、ＳＰｈ）、イミダゾール（Ｉｍ）を、ベンゾトリアゾール（Ｂｔａ）、などのような脱離基である。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。ＸがＯＭｓ、ＯＴｓ、ＳＭｅ、ＳＰｈ、イミダゾール（Ｉｍ）、またはベンゾトリアゾール（Ｂｔａ）である化学式（ＩＩ）の化合物は、Ｘがハロゲンである化学式（ＩＩ）の化合物から調製でき、または当業者にとって公知の別の適切な方法によって調製することができる。
【００４６】
任意の現在好ましい実施形態において、反応は、還流のために６０℃で、溶媒としてオキシ塩化リン中で行われる。五塩化リンを、反応を加速するために追加することができる。この場合、反応は有機溶媒中、好ましくはアセトニトリル中で、任意で相間移動剤及び触媒の存在下で行うことができる。使用する場合、触媒は、好ましくは塩化物アニオン含有化合物、より好ましくは、相転移剤および触媒は、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの同一の化合物である。
【００４７】
別の実施形態において、ＸはＮＨ２である。本実施形態によると、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、公知の手順（Ｊ．ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９５１），３９：１８７９−１８９０）と同様に、シアノ酢酸またはそのエステルと反応させることによって化合物（ＶＩＩＩ）から調製することができ、その内容は、参照によって本明細書全体に組み込まれる。中間生成物（化合物ＶＩＩ−Ａ）は、例えば水酸化物のような塩基と反応させることによって、化合物（ＩＩ）へ変換できる。
【００４８】
ステップ３
ステップ３において、化合物（ＩＩ）を、アミンＨＮＲ３Ｒ４と反応させて、Ｘ基をＮＲ３Ｒ４基と置換する。任意の実施形態において、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）（例えばＸ＝Ｈａｌ）を加熱しながら溶媒中で化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって得ることができる。溶媒として、含水または無水メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル溶媒；ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような極性溶媒；またはそれらと水などの混合物、が挙げられる。反応は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ソーダ灰、炭酸カリウムのような無機塩基、または非環式アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルフェニルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン）、環状アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）、および芳香族アミン（ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン）を含む第三級アミンのような有機塩基、などの塩基存在下で行われる。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００４９】
アミンＨＮＲ３Ｒ４は、環状部分であり、式中、Ｒ３及びＲ４は共に窒素と結合して、置換されてもよい４、５、６または７員環を形成する。好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ（ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
任意の実施形態において、化合物（ＩＩＩ）は化学式（Ｖ）ＮＨＲ６Ｒ７ＮＨＲ８のジアミンであり、式中Ｒ８はＨまたは本明細書に説明されているか、さもなければ当業者に公知である窒素保護基である。Ｒ６及びＲ７は共に窒素と結合して、４、５、６または７員環を形成し、ＮＨＲ８はそのような環の任意の場所の置換基であり、Ｒ８はＨまたは窒素保護基である。任意の現在好ましい実施形態において、ＨＮＲ３Ｒ４は以下の構造で表され、
【化２５】
2012521411.tif 000026
式中、Ｒ８はＨまたは窒素保護基であり、ｎは０、１または２である。
【００５１】
任意の実施形態において、ＨＮＲ３Ｒ４は、以下の構造で表される。
【化２６】
2012521411.tif 000027
【００５２】
別の実施形態において、ＨＮＲ３Ｒ４は、以下の構造で表される。
【化２７】
2012521411.tif 000028
【００５３】
更に別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は共に窒素と結合して、以下の構造で表される環を形成する。
【化２８】
2012521411.tif 000029
それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００５４】
別の実施形態において、化学式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物は、環状ジアミンであり、酸に不安定な保護基により窒素保護されている。任意の実施形態において、化学式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物は、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸−ブチルエステルである。
【００５５】
任意の実施形態において、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）（Ｘ＝ＯＨ）と化合物（ＩＩＩ）を、ＴＨＦのような有機溶媒内で、室温から４０〜５０℃の温度範囲で５〜１０時間攪拌しながら、ミツノブ式カップリング条件下（カップリング試薬及び活性化剤の存在下）で反応させることによって、得られる。
【００５６】
別の実施形態において、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）（Ｘ＝ＳＭｅ）と化合物（ＩＩＩ）を、トルエンのような有機溶媒中で８０℃〜還流の温度範囲で、反応させることによって、得られる。
【００５７】
更に別の実施形態において、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）（Ｘ＝ＮＨ２）と、遊離塩基または塩の形態で、無機または有機酸と共に、好ましくは塩酸塩の形態として化合物（ＩＩＩ）を反応させることによって、得られる。
【００５８】
ステップ４
任意のステップ４によって、化合物（ＩＶ）は化合物（Ｉ）と酸ＨＹを室温または加熱条件下で溶媒中で反応させることによって調製され得る。
【００５９】
任意に、ステップ３及びステップ４は、化合物（Ｉ）の分離と精製無しに単一ステップへと統合することができる。本実施形態によれば、化合物（ＩＩ）を、いかなる中間体も単離することなく１つのステップで、アミン（ＩＩ）と反応させ、続いて酸ＨＹと反応させる。例えば、アミン（ＩＩＩ）が化合物（Ｖ）の構造で表される実施形態について、化合物（ＩＩ）を化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（ＶＩ）を生成し、続いて酸ＨＹと反応させるステップは、いかなる中間体も単離することなく１つのステップで行うことができる。この実施形態によると、本発明のプロセスは、（ａ）化学式（ＩＩ）の化合物を、化学式（Ｖ）のジアミンと化学式（ＶＩ）の化合物を十分に形成する条件下で反応させるステップと、（ｂ）化合物（ＶＩ）を酸ＨＹと反応させ、化合物（ＶＩ）を分離及び精製することなく、１段階合成として塩を形成するステップ、及び（ｃ）任意で、必要である場合、化学式（Ｉ）の化合物を形成するために、保護基を除去するステップとを含む。
【００６０】
Ｙは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、L-乳酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩とL-酒石酸塩からなる群から選択される対イオンである。対応する酸のHYは、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、塩酸、L-乳酸、コハク酸、安息香酸またはL-酒石酸である。現在好ましい酸は安息香酸である。
【００６１】
本発明に包含された化合物の製造方法のいくつかの例は、次のセクションで示されている。しかしながら、本発明の化合物の製造方法は、これらの例に限定されない。必要であれば、保護基を官能基に導入し後続のステップで脱保護する；官能基を前駆体として各ステップに与え、適切なステップでその基を所望の官能基に変換する；それぞれの製造方法およびステップの順序を交換する等の設計により、当業者には周知であるとして、修正または代替の実施形態が提供され得る。
【００６２】
各ステップでのワークアップ治療は、典型的な方法により適用されることができ、単離および精製は必要に応じ、結晶化、再結晶、蒸留、パーティショニング、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなどの従来の方法を、選択または組み合わせることにより、行われる。
【００６３】
化学的な定義
本明細書で使用する「アルキル」基は、直鎖、分枝鎖及び環状アルキル基（シクロアルキル）を含む任意の飽和脂肪族炭化水素を指す。任意の実施形態において、アルキル基は、ここに示すＣ１〜Ｃ１０アルキルのように１〜１０の炭素を有している。別の実施形態において、アルキル基はここに示すＣ１〜Ｃ６アルキルのように１〜６の炭素を有している。別の実施形態において、アルキル基はここに示すＣ１〜Ｃ４アルキルのように１〜４の炭素を有している。アルキル基は、非置換または、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ（ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルを含むがそれに限定されない、一つ以上の基によって置換されてもよい。
【００６４】
「シクロアルキル」基は、非芳香族の単環または多環式環系を示す。任意の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０の炭素原子を有する。典型的な単環式シクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。アルキルシクロアルキル（alkylcycloalkyl）は、本明細書において定義されるアルキル基であり、本明細書中で定義されるシクロアルキル基に結合する。シクロアルキル基は非置換または、上記でアルキルと定義された置換基のいずれか１つ以上と置換することができる。
【００６５】
「Ａｒ」基、すなわちアリール基は、６〜１４員環を含む芳香族環系を示す。アリール環は、単環、二環、三環などとすることができる。アリール基の制限されない例は、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルなどを含むナフチル等である。現在好ましいアリール基は、フェニルである。アルキルアリールは、アリール基で置換されたアルキレン基（例えば、ＣＨ２）を示す。アリール基は、非置換またはアルキルとして本明細書の上記で定義された１以上の利用可能な炭素原子を通じて置換とすることができる。
【００６６】
上記化合物のすべての立体異性体は、混合物、または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかであると考えられる。本発明の化合物は、原子のいずれかに不斉中心を持つことができる。その結果、化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはそれらの混合物で存在することがあり得る。本発明は、任意のラセミ体（すなわち、混合物は各エナンチオマーの等量ずつを含む）、鏡像異性的にリッチな混合物（すなわち、一方のエナンチオマー濃縮された混合物）、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、又はそれらの任意の混合物の使用を意図する。キラル中心はＲまたはＳまたはＲ、Ｓまたはｄ、Ｄ、ｌ、Ｌまたはｄ、ｌ、Ｄ、Ｌとして設計することができる。
【００６７】
本明細書で使用しているように、特記の無い限り、「窒素保護基」という用語は、反応への関与から前記窒素原子を保護するために窒素原子に結合してもよく、反応後に容易に除去され得る基を示す。窒素保護基は、酸に不安定な保護基、塩基に不安定な保護基、または中性条件下で除去可能な保護基とすることができる。一般的なＮ−保護基は、アセチル、ベンゾイル、２−ブロモアセチル、４−ブロモベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、カルボキシアルデヒド、２−クロロアセチル、４−クロロベンゾイル、a−クロロブチリル、４−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチル、及びトリフルオロアセチルなどのアシル基；ベンゼンスルホニル、及びp -トルエンスルホニルのようなスルホニル基；式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒで式中Ｒが例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２であり、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニルなどのようなカルバメート基、を含む。現在好ましい窒素保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。他の適切な窒素保護基は、トリイソプロピルシロキシメチル、２−シアノエトキシメチル、２−キノリニルメチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、及び、２−［４−ニトロフェニル］エチルスルホン酸、同様に、全て容易に水素化によって切断される、ベンジル、p -メトキシベンジル、トリチル、ｃｂｚ基のような、（Ｆｍｏｃ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホエトキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ピコリニル、プレニル、ｏ−ニトロベンジロキシメチル、４−メトキシフェノキシメチル（4-methyoxyphenoxymethyl）、グアヤコールメチル、シロキシメチルを含むが、それらに制限されない。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００６８】
窒素保護基の他の例は、Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ及びＥ．Ｈａｓｌａｍ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉＶｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７３，第３章及び第４章にそれぞれ、ならびに、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉＶｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ  ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１，第２章及び３章によって記され、それぞれは参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６９】
実験の詳細な説明
本発明の代表的な特定の化合物は、以下の実施例と反応順序ごとに調製され、反応のシーケンスを描いた図表やプログラム例は、発明の理解を助けるために、例示のために提供され、かつ、後述の特許請求の範囲に記載される本発明に、いかなる意味においても、限定するものと解釈されるべきではない。インスタント化合物も本発明のさらなる化合物を生成するために、続く実施例の中間体として使用することができる。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び／または試薬のルーチンの変動によって収量を変化させる方法を知っているであろう。
【００７０】
特に断りのない限り、例に使用する材料は、容易に利用可能な商業的供給者から入手または化学合成の当業者に知られている標準的な方法により合成した。特に指示がないかぎり、実施例によって異なる置換基は、水素である。
【００７１】
実施例１
６−クロロ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン経由での（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−ｌ−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（アログリプチン）の調製（スキーム３）：
【化２９】
2012521411.tif 000030
スキーム３
【００７２】
１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチル尿素の調製
２−シアノベンジルアミン塩酸塩（９０ｇ）とジクロロメタン（８００ｍｌ）を丸底（ＲＢ）フラスコに入れる。イソシアン酸メチル（４５．６ｇ）を５℃で添加した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）中のトリエチルアミン（８１ｇ）を同じ温度で添加し、室温で１６時間撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、３０分撹拌した。得られた固体を、濾過によって収集し、５０℃のオーブンで１２時間乾燥させた。収率８５％で純度９９．８％である。
【００７３】
１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製
ａ）８０ｍＬエタノール中の０．１１モルのナトリウムエトキシドの攪拌溶液に、０．１モルの１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチル尿素及び０．１モルのマロン酸ジエチルを添加した。混合物は、３〜５時間還流した。冷却残渣を０．１Ｍ塩酸（６０ｍＬ）で酸性にした。分離した固体を濾別し、エタノールまたは任意の好適な溶媒から再結晶した。収率は７８〜８５％で、純度は＞９５％である。
【００７４】
ｂ）別の実施形態において、１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチル尿素（３０ｇ）、酢酸（１０５ｍＬ）、及びマロン酸（１８ｇ）を混合させ、６０℃まで過熱した。無水酢酸（６０ｍＬ）を６０℃で添加して、８０℃で数時間過熱し続けた。反応混合物を、氷水（３００ｍＬ）へ注ぎ、得られた固体をろ過し、水（１×５００ｍＬ）及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍＬ）で洗浄した。収率は６０％で純度は９３．４％である。
【００７５】
そのように調製した化合物は、精製無しに、または、結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製して、次のステップに用いることができる。
【００７６】
６−クロロ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
ａ）１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ、３Ｈ、５Ｈ）−トリオン（３０ｇ）を、オキシ塩化リン（３００ｍｌ）と混合し、０℃まで冷却した。水（９ｍｌ）をゆっくりと添加し、１０分間拡販し、１１０℃で５時間、還流まで過熱した。反応の進行は、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン５０％）によりモニターした。反応の完了時に、オキシ塩化リンを留去した。粗化合物をジクロロメタンに溶解し（５００ｍＬ）、少量ずつ氷水（５００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、水と食塩水で洗浄した。二つの異性体の混合物（４−クロロ、６−クロロ誘導体＝１：１）を分離し、中性アルミナと溶離液（酢酸エチル及びヘキサン２５−５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって分離した。オフホワイトの固体を得て、収率３７％、純度９９．８％であった。１Ｈ  ＮＭＲは文献のデータに対応していた（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，２２９７−２３００）。
【００７７】
ｂ）別の実施形態において、アセトニトリル（８０ｍＬ）中の、１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（１８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（８５ｍＬ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１６．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（３．８ｇ、１８ｍｏｌ）を、攪拌させながら４〜５時間還流した。減圧下で蒸発させた後、得られた油状残渣を塩化メチレン（又はクロロホルム）と混合し、混合物を氷水（５０ｍＬ）へ注いだ。相が分離し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮、水と食塩水で洗浄した。粗生成物は、７０．５％の収率で所望の化合物を与えるためにＴＨＦ−ヘキサンから結晶化した。
【００７８】
ｃ）別の実施形態において、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン溶液を、１〜３時間還流した。溶媒は、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６−クロロ化合物を固体として得た（収率〜９５％）。化合物は、ヘキサンで濃縮された塩化メチレン溶液から沈殿させ、次のステップのための粗生成として使用し、イソプロパノール中で再スラリー化し、濾別し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で５５〜６０℃で乾燥させる。
【００７９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−イソシアノベンジル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩の調整
（ａ）６−クロロ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３ｇ）、ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）、炭酸カリウム（１３ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸エステル（１０．４ｇ）を７時間、８０℃まで加熱した。混合物を次に室温まで下げて、氷水（５００ｍＬ）へ注いだ。得られた個体を濾過し、冷たい水（５００ｍＬ）で洗浄する。得られた個体を、１０分間メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、〜７５％の収率で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護された化合物を得た。
【００８０】
（ｂ）別の実施形態において、攪拌棒を具備したフラスコに、６−クロロ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン（４．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及び、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を満たし、６時間７５℃で攪拌した。次に、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、９３〜９６％の収率で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護化合物を得た。
【００８１】
（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル塩の調製
【００８２】
ａ）（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩の調製
前の手順から得られた、粗生成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（２−イソシアノベンジル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩を、ＴＨＦ中に溶解し、温度を１５℃以下で維持しながら、６Ｍ塩酸で酸性化させた。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、この温度で３〜５時間攪拌し、その後濾過した。濾過ケーキをイソプロパノールで二回洗浄し、４５〜５０℃で真空乾燥して、白色結晶性固体として塩酸塩を得た。
【００８３】
ｂ）（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、上述の手順で得られた（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル塩の塩化メチレン溶液へ添加した。溶液は室温で１時間攪拌し、次に、混合物を真空下で濃縮した。讒訴を少量のＭｅＯｈまたはイソプロパノールに溶かし、所望の塩を、ジイソプロピルエーテルの添加により沈殿させた。固体を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４５〜５０度で真空乾燥し、オフホワイトの粉末としてトリフルオロ酢酸塩を得た。
【００８４】
ｃ）（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル安息香酸塩（アログリプチン）の調製
粗生成（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸塩をエタノールへ溶解する。エタノール中の安息香酸の溶液を添加し、混合物をゆっくりと６５〜７０℃まで過熱した。溶液をこの温度で１時間攪拌し、次に０〜５まで冷却し、１２時間攪拌することによって結晶化させた。溶液を濾過し、アルコールで洗浄した。ウェットケーキを２時間窒素下で調整した。ケーキを４０〜５０℃で８時間乾燥させ、アログリプチンの安息香酸塩を白色の結晶固体として得た。
【００８５】
実施例２
６−アミノ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピペリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを経由した、（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル安息香酸塩（アログリプチン）の調製（スキーム４）
【化３０】
2012521411.tif 000031
スキーム４
【００８６】
６−アミノ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピペリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
ａ）１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチル尿素（０．２ｍｏｌ）及びシアン酢酸（０．２２ｍｏｌ）を、無水酢酸（４００ｍＬ）中に溶解し、混合物を８０℃で２時間過熱した。無水酢酸を減圧下留去し、水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を０〜５℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２２０ｍＬ）を添加し、２時間攪拌し続けた。得られた個体を濾別し、冷たいメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。６−アミノ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピペリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの収率は、７２％であった。
【００８７】
ｂ）窒素雰囲気下で、１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチル尿素（９８．４ｇ）及びシアン酢酸（８０．０ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３６ｍＬ）へ添加した。混合物を室温で攪拌し、メタンスルホニルクロリド（７２．８ｇ）を室温で攪拌させながら滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、水で冷却し、水−イソプロパノール［２：１（容積比）、１６７０ｍＬ］を滴下した。混合物を水で冷却しながら１時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、乾燥させて３−（２−シアノ−アセチル）−３−メチル−１−（２−イソシアノベンジル）−尿素を収率６８％で得た。３−（２−シアノ−アセチル）−３−メチル−１−（２−イソシアノベンジル）−尿素へ、水（９６２ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２４．９ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１時間過熱しながら攪拌した。室温に冷却した後、結晶を濾取し、乾燥させて６−アミノ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピペリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを収率７６％で得た。
【００８８】
ｃ）６−アミノ−１−（２−イソシアノベンジル）−３−メチルピペリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１ｍｏｌ）を、適切なアミン塩酸塩の（Ｒ）−ピペリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．１ｍｏｌ）、及び（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｍｏｌ）と混合した。混合物を１００℃で加熱し、通気を３時間継続した。水を冷却した混合物に添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護化合物を収率９３〜９６％で得た。
【００８９】
ｄ）上記のようにアログリプチンの安息香酸塩を調製した。
【００９０】
本発明の特定の実施形態を図示し、説明してきたが、本発明が本明細書に記載した実施形態に制限されないことは、明らかであろう。多くの修正、変更、変形、代替、及び同等物は、特許請求の範囲、で説明したように、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
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