【手続補正書】
【提出日】平成21年3月3日(2009.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008533065.tif 000001
の化合物及びその生理学的に適合性の塩。
式中、
R20はＨ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ヘテロシクリル又はS(O)2−アリール［ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルによりそれぞれ一置換又は多置換されてもよい］であり；
R21は(C1−C3)−アルキル［ここで、(C1−C3)−アルキルはCN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
(C4−C6)−アルキル［ここで、(C4−C6)−アルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
(C7−C10)−アルキル［ここで、(C7−C10)−アルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；
(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−
C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ヘテロシクリル又はS(O)2−アリール［ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R3は(C2−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリル［ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、OP(O)(OR7)2、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8、OCONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7S(O)2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R7、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R7、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−COR7、(C1−C6)−アルキレン−COOR7、(C1−C6)−アルキレン−CONR7R8、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R7、R8はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R9、R10はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル［ここで、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Oアリール、Oヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル又はS(O)2(C1−C6)−アルキル（ここで、これらのアルキル基もＦ、Cl、Br又はＩによりまた置換されてもよい）により置換されてもよい］であり；
R11はＦ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、NH(C3−C7)−シクロアルキル、N((C1−C6)−アルキル)2又はO−(C1−C6)−アルキル［ここで、アルキル基はＦ、Cl、Br又はＩにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
ｎは０、１又は２であるが；
ただし、基が同時に以下のように定義される化合物すなわち：R20及びR21が非置換フェニル又は非置換ベンジルであり、そしてR3が置換されているか又は非置換の(C2−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルである化合物を除く。
【請求項２】
R20はＨ、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ヘテロシクリル又はS(O)2−アリール［ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルによりそれぞれ一置換又
は多置換されてもよい］であり；
R21は(C1−C3)−アルキル［ここで、(C1−C3)−アルキルはCN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
(C4−C6)−アルキル［ここで、(C4−C6)−アルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
(C7−C10)−アルキル［ここで、(C7−C10)−アルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；
(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリールヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ヘテロシクリル又はS(O)2−アリール［ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R3は(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル［ここで、アルケニル及びアルキニル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、−SCF3、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、OR7、OP(O)(OR7)2、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8、OCONR7R8、(C1−C6)−アルキレン−OR7、(C1−C6)−アルキレン−NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−NR7S(O)2R7、(C1−C6)−アルキレン−SR7、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R7、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R7、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2NR7R8、(C1−C6)−アルキレン−COR7、(C1−C6)−アルキレン−COOR7、(C1−C6)−アルキレン−CONR7R8、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、(C1−C6)−アルキレン−(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール又はヘテロシクリルにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R7、R8はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R9、R10はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル［ここで、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Oアリール、Oヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル又はS(O)2(C1−C6)−アルキル（ここでこれらのアルキル基もＦ、Cl、Br又はＩによりまた置換されてもよい）により置換されてもよい］であり；
R11はＦ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、NH(C3−C7)−シクロアルキル、N((C1−C6)−アルキル)2又はO−(C1−C6)−アルキル［ここで、アルキル基はＦ、Cl、Br又はＩにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
ｎは０、１又は２である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
【請求項３】
R20はＨであり；
R21は(C6−C10)−アリール又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R3は(C2−C10)−アルケニルであり；
R4、R5はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル［ここで、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Oアリール、Oヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル又はS(O)2(C1−C6)−アルキル（ここで、これらのアルキル基もＦ、Cl、Br又はＩによりまた置換されてもよい）により置換されてもよい］であり；
ｎは０である；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
【請求項４】
R20はＨであり；
R21は(C6−C10)−アリール又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R3は(C2−C10)−アルケニルであり；
R4、R5はそれぞれＨであり；
ｎは０である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の１又はそれ以上を含有する医薬。
【請求項７】
１又はそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも１つのさらなる活性成分を含有する医薬。
【請求項８】
さらなる活性成分として、１又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARαアゴニスト、PPARα／γアゴニスト、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CETP阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘導物質、ACAT阻害剤、抗酸化物質、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(a)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BP−アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、CB1受容体アンタゴニスト、MSH (メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト (ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター又はTR−βアゴニスト又はアンフェタミンを含有する、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、血糖を低下させる医薬。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、II型糖尿病の治療用医薬。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、脂質及び糖質代謝障害の治療用医薬。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、動脈硬化の徴候の治療用医薬。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、インスリン抵抗性の治療用医薬。
【請求項１４】
活性成分を医薬として好適な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に好適な形態にすることを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の１又はそれ以上を含有する医薬の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
好適なヘテロシクリル基又は「複素環式基」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル(benzimidazalinyl)、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル (ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はLDL受容体誘導物質(US 6,342,512参照)、例えばHMR1171、HMR1586と組み合わせて投与される（LDL＝低密度リポタンパク質）。