(57)【要約】  本発明は、（ａ）メトトレキサート、ならびに遊離形およびその薬学的に許容される塩形およびＮ−オキシド形の、式（Ｉ）の（ｂ）非肝毒性ＤＨＯＤＨ阻害剤の組合せ剤を提供する。
2012515737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）メトトレキサート、ならびに（ｂ）式（Ｉ）：
【化１】
2012515737.tif 000016
［式中：
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、テトラゾリル、−ＳＯ２ＮＨＲ５および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基（式中、Ｒ５は、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素原子およびフェニル基からなる群から選択され、
Ｇ１は、ＮおよびＣＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、単環式Ｎ含有Ｃ５−７ヘテロアリール、単環式Ｎ含有Ｃ３−７ヘテロシクリル基およびＣ６−１０アリール基からなる群から選択され、ここで、Ｃ６−１０アリール基は、所望によりハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）から選択される基であり、
Ｇ２は、
・水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基および−ＮＲａＲｂ（式中、
Ｒａは、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒｂは、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子として１個の酸素原子を含んでいてよい飽和６ないし８員のヘテロ環式環を形成する。）
・所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化２】
2012515737.tif 000017
〔式中、ｎは、０ないし３の整数である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個以上の窒素原子を含む、単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、
ならびに、
・所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基（ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されてよいか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化３】
2012515737.tif 000018
〔式中、ｎは、０ないし３の整数である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基であるか、
または、Ｇ１がＣＲ６であるとき、Ｇ２はＲ６と一体となって、非芳香族性Ｃ５−１０炭素環式基またはＣ６−１０アリール基を形成する。］
で示される非肝毒性ＤＨＯＤＨ阻害剤またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形、を含む、組合せ剤。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび−ＣＦ３基からなる群から選択される、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１または２記載の組合せ剤。
【請求項４】
Ｇ１が、窒素原子、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基からなる群から選択される、請求項１ないし３の何れか一項記載の組合せ剤。
【請求項５】
Ｇ２が、
・水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基および−ＮＲａＲｂ（式中、
Ｒａは、Ｃ１−２アルキル基であり、Ｒｂは、Ｃ１−２アルキル基およびＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子として１個の酸素原子を含んでいてよい飽和６または７員のヘテロ環式環を形成する。）
・所望により、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個または２個の窒素原子を含む、単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、
ならびに、
・所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびオキサジアゾリル基（ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基から選択されてよいか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化４】
2012515737.tif 000019
〔式中、ｎは、１または２である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基であるか、
または、Ｇ１がＣＲ６であるとき、Ｇ２は、Ｒ６と一体となって、非芳香族性Ｃ６炭素環式基またはフェニル基を形成する、請求項１ないし４のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項６】
Ｇ２が、
・水素原子、フッ素原子、シクロプロピル基、メトキシ基、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、６−モルホリニル、アゼパン−１−イルおよびピペリジン−１−イル
・所望によりＭｅおよびＦから選択される１または２個の置換基で置換されていてよいピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはピラジニル環、
ならびに、
・所望により、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキサジアゾリルおよび−ＣＯＮＲ７Ｒ８基（ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりメチル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択されてよいか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化５】
2012515737.tif 000020
〔式中、ｎは、１である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基であるか、
または、Ｇ１がＣＲ６であるとき、Ｇ２は、Ｒ６と一体となって、非芳香族性Ｃ６炭素環式基またはフェニル基を形成する、請求項１ないし５のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項７】
Ｇ２が、メトキシ基、シクロプロピル基および所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル（quinolynyl）、ピリミジニルおよびピラジニル基から選択される基である、請求項１ないし６の何れか一項記載の組合せ剤。
【請求項８】
Ｒ９が、水素原子であり、そして
Ｇ２が、以下：
・所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化６】
2012515737.tif 000021
〔式中、ｎは、０ないし３の整数である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個の窒素原子を含む、単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環
ならびに、
・所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基（ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されてよいか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化７】
2012515737.tif 000022
〔式中、ｎは、０ないし３の整数である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび−ＣＦ３基からなる群から選択され、一般的に、メチルおよびシクロプロピル基からなる群から選択され、好ましくはシクロプロピル基である、請求項１ないし８の何れか一項記載の組合せ剤。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素またはハロゲン原子から選択され、一般的に、水素原子である、請求項１ないし９の何れか一項記載の組合せ剤。
【請求項１１】
Ｒ３が、ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５およびテトラゾリル基からなる群から選択され、一般的に、−ＣＯＯＨ基である、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素原子またはメチル基であり、一般的に、水素原子である、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項１３】
Ｒ９が水素原子である、請求項１ないし１２のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項１４】
Ｇ１が、窒素原子およびＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基からなる群から選択される、請求項１ないし１３のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項１５】
Ｇ２が、所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル（quinolynyl）、ピリミジニルおよびピラジニル基から選択される基であり、一般的に、所望により置換されていてよいフェニル、４−ピリジル、５−キノリニルおよび２−ピラジニル基からなる群から選択される基である、請求項１ないし１４のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がＣＯＯＨ基であり、Ｒ４が、水素原子またはメチル基であり、Ｇ１が、窒素原子およびＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基から選択され、そしてＧ２が、所望により置換されていてよいフェニル、４−ピリジル、５−キノリニル（quinolynyl）および２−ピラジニル基からなる群から選択される基である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項１７】
Ｒ９が水素原子である、請求項１６記載の組合せ剤。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がＣＯＯＨ基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｇ１が、窒素原子およびＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）およびＣ（ＣＦ３）基から選択され、そしてＧ２が、所望により、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよび−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がシクロプロピルであるか、またはＲ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化８】
2012515737.tif 000023
〔式中、ｎは１である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１または２個の置換基で置換されていてよい、フェニルである、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項１９】
ＤＨＯＤＨ阻害剤が、遊離形またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形の、以下：
５−シクロプロピル−２−（２−フェニルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−（２−カルボキシ−４−シクロプロピルフェニルアミノ）−３−メチル−２−フェニルピリジン １−オキシド；
５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（６−ヒドロキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（エチル（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（３'−フルオロ−２，４'−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（ジエチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−メチル−２−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）  安息香酸；
２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
５−メチル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（アゼパン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（２，３'−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（３'−クロロ−２，４'−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−メチル−２−（３−メチル−２，２'−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸；
２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−ブロモ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−クロロ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル安息香酸；
５−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
エチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
エチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルベンゾアート；
３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
エチル ５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
エチル ５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
５−クロロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−クロロ−２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−クロロ−２−（６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
エチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾアート；
５−クロロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−フルオロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
エチル ２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
メチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾアート；
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（２−ｏ−トリルピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（２−（２−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（２−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−シクロプロピルカルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸；
２−（６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（５−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
のうちの１個である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項２０】
ＤＨＯＤＨ阻害剤が、５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項２１】
ＤＨＯＤＨ阻害剤が、５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項２２】
ＤＨＯＤＨ阻害剤が、２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項２３】
ＤＨＯＤＨ阻害剤が、２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項２４】
有効成分（ａ）および（ｂ）が、単一の医薬組成物の一部を形成することを特徴とする、請求項１ないし２３のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項２５】
（ｃ）以下：
（ｉ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular EvolutionからのＡＭＥ−５２７のような、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体；
（ｉｉ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのような、ＴＮＦαアンタゴニスト；
（ｉｉｉ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaからのＩＳＡ−２４７のような、カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤；
（ｉｖ）アナキンラおよびAmgenからのＡＭＧ−７１９のような、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；
（ｖ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブおよびTrubion PharmaceuticalsからのＴＲＵ−０１５のような、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体；
（ｖｉ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド、ＰＳ−５４０４４６（BMS）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全て、GlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全て、Leo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（全て、Pfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全て、Roche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全て、Scios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、ならびにＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（全て、Vertex）のような、ｐ３８阻害剤；
（ｖｉｉ）スルファサラジンおよびイグラチモドのような、ＮＦκＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤
（ｖｉｉｉ）アミノプテリンおよびChelseaからのＣＨ−１５０４のような、別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤
（ｉｘ）ＣＰ−６９０、５５０（Pfizer）およびＩＮＣＢ−１８４２４（Incyte）のような、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤；
（ｘ）ＡＲＲＹ−１６２（Array）のような、ＭＥＫ阻害剤；
（ｘｉ）フィンゴリモド（Novartis）のような、スフィンゴシン−１リン酸受容体アゴニスト；
（ｘｉｉ）Ａｖｏｎｅｘ（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（Merck Serono）のようなインターフェロンβ１ａ、ならびにＢｅｔａｆｅｒｏｎ（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）のようなインターフェロンβ１ｂを含む、インターフェロン；
（ｘｉｉｉ）ＢＧ−１２（フマル酸誘導体）（Biogen Idec／Fumapharm AG）；ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ（Teva and Active Biotech)または酢酸グラチラマー（Teva）のような免疫調節剤；ならびに
（ｘｉｖ）クラドリビン（Merck Serono）のようなアデノシンアミノヒドロラーゼ阻害剤
から選択される別の化合物、をさらに含む、請求項１ないし２５のいずれか一項記載の組合せ剤。
【請求項２６】
ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における同時、逐次または連続使用のための医薬の製造のための、（ａ）メトトレキサート、ならびに請求項１ないし２３の何れか一項記載の（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤の使用。
【請求項２７】
該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
請求項２６または２７記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置における同時、逐次または連続使用のための組合せ製剤として、（ａ）メトトレキサート、ならびに請求項１ないし２３の何れか一項記載の（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤を含む、製品。
【請求項２９】
請求項２５記載の（ｃ）有効化合物をさらに含む、請求項２８記載の製品。
【請求項３０】
請求項２６または２７記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすい、ヒト患者または動物の処置のための、（ａ）メトトレキサートと組み合わせて同時、逐次または連続使用するための指示書と共に、請求項１ないし２３の何れか一項記載の（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤を含む、複数部分のキット。
【請求項３１】
請求項２５記載の（ｃ）有効化合物をさらに含む、請求項３０記載のキット。
【請求項３２】
請求項２６または２７記載の病状または疾患の処置における同時、個別または逐次使用のための、請求項１ないし２３の何れか一項記載の（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、および（ａ）メトトレキサートを含むパッケージ。
【請求項３３】
請求項２５記載の（ｃ）有効化合物をさらに含む、請求項３２記載のパッケージ。
【請求項３４】
請求項２６または２７記載の病状または疾患の処置のための、（ａ）メトトレキサートと組み合わせて使用するための、医薬の製造のための請求項１ないし２３の何れか一項記載の（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤の使用。
【請求項３５】
請求項２６または２７記載の病状または疾患の処置のための、請求項１ないし２３の何れか一項記載の（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤と組み合わせて使用するための、医薬の製造のための（ａ）メトトレキサートの使用。
【請求項３６】
（ａ）メトトレキサートが、それを０．０１５ないし３ｍｇ／ｋｇ／週で投与する投与レジメンで投与するためのものであり、（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤が、０．０３ないしそれを３０ｍｇ／ｋｇ／日で投与する投与レジメンで投与するためのものである、請求項２６、２７、３４または３５記載の使用。
【請求項３７】
医薬が、肝毒性によって悪化し得る肝臓障害または状態を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物を処置するために使用するためのものである、請求項２６、２７および３４ないし３６の何れか一項記載の使用。
【請求項３８】
該肝毒性によって悪化し得る状態が、肝線維症、肝炎、肝硬変または肝臓癌である、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
請求項３７または３８に記載の通り、該ヒト患者または動物が、肝毒性によって悪化し得る肝臓障害または状態を有するか、またはそれに罹患しやすい、請求項２６または２７記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし２３の何れか一項記載のＤＨＯＤＨ阻害剤の使用。
【請求項４０】
請求項２６または２７記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置方法であって、該方法が、治療的有効量の（ａ）メトトレキサートおよび請求項１ないし２３の何れか一項記載の（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤を、該ヒト患者または動物に同時、個別または逐次投与することを含む、方法。
【請求項４１】
請求項２６または２７記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置方法であって、該ヒト患者または動物が、請求項３７または３８記載の肝毒性によって悪化し得る肝臓障害または状態を有するか、またはそれに罹患しやすく、該方法が、ヒト患者または動物に治療的有効量の請求項１ないし２３の何れか一項記載のＤＨＯＤＨ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
請求項２６または２７記載の病状または疾患の処置における使用のための、請求項１ないし２５の何れか一項記載の組合せ剤。
【請求項４３】
該ヒト患者または動物が、請求項３７または３８記載の肝毒性によって悪化し得る肝臓障害または状態を有するか、またはそれに罹患しやすい、請求項２６または２７記載の病状または疾患を有するか、または該病状または疾患に罹患しやすいヒト患者または動物の処置における使用のための、請求項１ないし２３の何れか一項記載のＤＨＯＤＨ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メトトレキサートとＤＨＯＤＨ阻害剤の新規組合せ剤に関する。これらの組合せ剤は、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患および感染症のような、メトトレキサートおよび／またはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のあることが公知の疾患および障害の処置、予防または抑制において有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メトトレキサート（ＭＴＸ）は、代謝拮抗剤および免疫調節剤であり、プリン代謝の多くの細胞内経路に作用する。それは、リウマチ性関節炎（ＲＡ）の徴候および症状の軽減、ならびに放射線損傷の減少または停止に有効である。その効果、投与の容易さ、および比較的低コストのために、ＭＴＸは、ＲＡを有するほとんどの患者において最初に選択される経口療法剤である。ＭＴＸに対する不完全応答を有する患者においては、別のＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）がそれに加えられる。故に、ＭＴＸとの併用療法は、臨床診療においてますます頻繁に用いられている。
【０００３】
レフルノミドは、ＤＭＡＲＤの一例である。それは、ＲＡでの使用に１９９８年９月に承認された。レフルノミドは、疾患の徴候および症状を軽減し、（Ｘ線浸食および関節腔狭小化から明らかな）構造的損傷を阻止し、そして身体機能を改善することが示されている。テリフルノミドは、レフルノミドの活性代謝物である。
【０００４】
メトトレキサートは、主としてプリンの細胞代謝経路に作用すると考えられているが、一方で、レフルノミドはピリミジン経路に作用する。両薬剤の影響を受ける異なる細胞内経路を考慮すれば、レフルノミドおよびメトトレキサートの組合せは、生化学的相乗効果を有し得る。実際、両薬剤の組合せにより顕著な臨床的改善がもたらされたことが報告されている（例えば、Weinblatt ME et al. “Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis”. Arthritis Rheum 1999; 42 (7): 1322−8 および Kremer JM et al. “Concomitant Leflunomide therapy in patients s with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate”。
【０００５】
残念ながら、メトトレキサートおよびレフルノミドは両方とも、重大な副作用、特に肝毒性を有する。メトトレキサートは、長期使用後の肝線維症および肝硬変のような致死的肝臓損傷を引き起こし得る。肝臓酵素の増加が、メトトレキサートでの処置中に頻繁に見られる。故に、ＭＴＸを受容する患者の定期的かつ慎重な測定が、特に、ＭＴＸが他のＤＭＡＲＤと併用されるときに必要とされる。
【０００６】
最も多く報告されるレフルノミドの有害事象には、下痢、消化不良、発疹、脱毛、高血圧および肝臓酵素の上昇が含まれる。肝毒性の可能性は、特に関心をもたれており、肝機能の血液検査を含む定期的な臨床検査が、この薬物を使用する全ての患者に対して行われなければならない。レフルノミドは、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎感染の既往または重大な肝臓障害のある患者への使用は推奨されない。
【０００７】
臨床試験により、肝臓マーカー(トランスアミナーゼ酵素レベルとして測定される)の増加を有する患者数が、ＭＴＸ単独のグループよりレフルノミドとＭＴＸのグループで顕著に多いことが報告された。レフルノミドの製品情報は、そのような併用療法が相加的であるか、あるいは相乗的に肝毒性をもたらし得ることに基づき、メトトレキサートとの組み合わせに対して警告する。
【０００８】
レフルノミドの、特にその活性代謝物であるテリフルノミド（teriflunomide）の肝毒性の原因となるメカニズムは未知であるが、それは、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害剤としてのその活性に起因すると考えられている。故に、肝毒性は、ＤＨＯＤＨ阻害剤の作用機序に直接由来する悪影響として特定され、そのことが、この化合物類の開発を妨げている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
今回、常識に反して、ＤＨＯＤＨの阻害は、レフルノミドにより生じた肝臓損傷の原因ではないこと、およびある種の非肝毒性のＤＨＯＤＨ阻害剤がメトトレキサートとの組合せに特に好適であることが見いだされた。
【００１０】
ＤＨＯＤＨの阻害が、免疫抑制作用および抗増殖作用を生じることが知られている。故に、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、ＲＡのような自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患の処置において免疫抑制剤および抗増殖剤として用いられ得る。
【００１１】
本発明は、ＤＨＯＤＨの阻害が肝毒性に関連せず、その結果、肝毒性の可能性のないＤＨＯＤＨ阻害剤が、ＲＡ処置で最も常用される第一選択薬であるＭＴＸと有利に組み合わされ得るため、これらの疾患の処置に対して重要な貢献を示すという驚くべき発見に基づく。
【００１２】
本発明者らは、マウスにおける肝毒性評価のインビボモデルを開発し、そのインビボモデルを用いて、肝臓暴露を最大にするために試験化合物を腹腔内に投与する。このモデルにおいて、レフルノミドの活性代謝物であるテリフルノミドは、トランスアミナーゼ酵素およびビリルビンの血漿レベルの劇的な増加を示し、一方で、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、関節炎でのそれらの効力を維持しながら、同じモデルで肝臓の血漿マーカーの何れの増加も示さなかった。
【００１３】
故に、本発明は、（ａ）メトトレキサート、ならびに（ｂ）式（Ｉ）：
【化１】
2012515737.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、テトラゾリル、−ＳＯ２ＮＨＲ５および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基（式中、Ｒ５は、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素原子およびフェニル基からなる群から選択され、
【００１４】
Ｇ１は、ＮおよびＣＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、単環式Ｎ含有Ｃ５−７ヘテロアリール、単環式Ｎ含有Ｃ３−７ヘテロシクリル基およびＣ６−１０アリール基からなる群から選択され、ここで、Ｃ６−１０アリール基は、所望によりハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）から選択される基であり、
Ｇ２は、
・水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基および−ＮＲａＲｂ（式中、
Ｒａは、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒｂは、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子として１個の酸素原子を含んでいてよい飽和６ないし８員のヘテロ環式環を形成する。）
・所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化２】
2012515737.tif 000004
〔式中、ｎは、０ないし３の整数である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個以上の窒素原子を含む、単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、
ならびに、
【００１５】
・所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基（ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されてよいか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化３】
2012515737.tif 000005
〔式中、ｎは、０ないし３の整数である。〕
で示される基を形成する。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、フェニル基
から選択される基であるか、
または、Ｇ１がＣＲ６であるとき、Ｇ２はＲ６と一体となって、非芳香族性Ｃ５−１０炭素環式基またはＣ６−１０アリール基を形成する。］
で示される非肝毒性ＤＨＯＤＨ阻害剤またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形、を含む組合せ剤に関する。
【００１６】
本明細書で用いる用語アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを含む。該アルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルラジカルが含まれる。
【００１７】
本明細書で用いる用語アルコキシは、１ないし４個の炭素原子をそれぞれ有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを含む。該アルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシラジカルが含まれる。
【００１８】
本明細書で用いる用語シクロアルキルは、所望により置換されていてよい飽和炭素環式ラジカル類を包含し、他に特記されない限り、シクロアルキルラジカルは、典型的に３ないし７個、好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する。
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。シクロアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【００１９】
本明細書で用いる用語シクロアルコキシは、飽和オキシ含有炭素環式ラジカル類を包含し、他に特記されない限り、シクロアルコキシラジカルは、典型的に３ないし８個、好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する。
例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。シクロアルコキシラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。シクロアルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【００２０】
本明細書で用いる用語アリールラジカルは、典型的に、フェニル、ナフチル、アントラニル（anthranyl）およびフェナントリルのような、所望により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０単環式または多環式アリールラジカルを含む。フェニルが好ましい。
【００２１】
該所望により置換されていてよいアリールラジカルは、典型的に、非置換であるか、または同一または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。該置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、およびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される。アリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。他に特記されない限り、アリール基上の置換基は、典型的にそれ自体非置換である。
【００２２】
本明細書で用いる用語ヘテロアリールおよびヘテロ芳香環は、互換的に用いられ、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５ないし１４員環系、好ましくは５ないし１０員環系を含む。ヘテロアリールラジカルは、少なくとも一個の環がヘテロ原子を含む、単環（単環式）または２もしくはそれ以上の縮合環（多環式）であり得る。
【００２３】
本明細書で用いる用語ヘテロシクリルラジカルは、典型的に、５、６または７員ラジカルのような、非芳香族性飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環系を包含し、ここで１個以上、例えば、１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。
【００２４】
本明細書で用いる用語ハロゲン原子は、典型的に、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素および臭素原子を包含する。用語ハロを接頭語として用いるとき、それは同様の意味を有する。
【００２５】
本明細書で用いる、本発明の一般構造式に存在するいくつかの原子、ラジカル、部分、鎖または環は、“所望により置換されていてよい”。このことは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換か、または１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により何れかの位置で置換されていてよい（非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合する水素原子を、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換する。）ことを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同一または異なっていてよい。
【００２６】
本明細書で用いる用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩類を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸（シクラミン酸）またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００２７】
本発明の他の好ましい塩類は、四級アンモニウム化合物であって、アニオンの等価物（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
【００２８】
Ｒ３がＣＯＯＨ基である特定の場合において、カルボキシル基の水素原子の、上記の薬学的に許容される塩基に由来するカチオンとの置換により対応するカルボン酸に由来する塩類が都合よい。
【００２９】
本明細書で用いるＮ−オキシドは、常套の酸化剤を用いて、分子中に存在する第３級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００３０】
典型的に、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび−ＣＦ３基からなる群から選択される。
典型的に、Ｒ２は、水素、ハロゲン原子およびメチル基からなる群から選択される。
【００３１】
典型的に、Ｇ１は、窒素原子、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基からなる群から選択される。
【００３２】
典型的に、Ｇ２は、
・水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基および−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａはＣ１−２アルキル基であり、Ｒｂは、Ｃ１−２アルキル基およびＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、１個の酸素原子をさらなるヘテロ原子として含んでいてよい飽和６または７員のヘテロ環式環を形成する。）、
・ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個または２個の窒素原子を含む単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、および
【００３３】
・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびオキサジアゾリル基（ここで、オキサジアゾリル基は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分子鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化４】
2012515737.tif 000006
｛式中、ｎは１または２である｝
の基を形成する）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよいフェニル基、
から選択される基であるか、
または、Ｇ１はＣＲ６であり、Ｇ２はＲ６と一体となって、非芳香族性Ｃ６炭素環式基またはフェニル基を形成する。
【００３４】
より典型的には、Ｇ２は、以下：
・水素原子、フッ素原子、シクロプロピル基、メトキシ基、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、６−モルホリニル、アゼパン−１−イルおよびピペリジン−１−イル、
・ＭｅおよびＦから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはピラジニル環、および
・フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキサジアゾリル基および−ＣＯＮＲ７Ｒ８基（ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりメチル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化５】
2012515737.tif 000007
｛式中、ｎは１である｝
の基を形成する）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよい、フェニル基、
から選択される基であるか、
または、Ｇ１がＣＲ６であり、Ｇ２がＲ６と一体となって、非芳香族性Ｃ６炭素環式基またはフェニル基を形成する。
【００３５】
さらに、より典型的には、Ｇ２は、メトキシ基、シクロプロピル基および所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル（quinolynyl）、ピリミジニルおよびピラジニル基から選択される基である。
【００３６】
本発明の一態様において、Ｒ９は水素原子であり、そしてＧ２は、以下：
・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化６】
2012515737.tif 000008
｛式中、ｎは０ないし３の整数である｝
の基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、窒素原子を含む単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、および
・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基（ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化７】
2012515737.tif 000009
｛式中、ｎは０ないし３の整数である｝
の基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいフェニル基、
から選択される基である。
【００３７】
典型的に、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択され、好ましくはメチル基およびシクロプロピル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
典型的に、Ｒ２は、水素またはハロゲン原子から選択され、好ましくは水素原子である。
典型的に、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５およびテトラゾリル基から選択され、好ましくは、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基である。
【００３８】
典型的に、Ｒ４は、水素原子またはメチル基であり、好ましくは水素原子である。
典型的に、Ｒ９は水素原子である。
典型的に、Ｇ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）またはＣ（ＣＦ３）基から選択される基である。
【００３９】
典型的に、Ｇ２は、メトキシ基、シクロプロピル基および所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニルおよびピラジニル基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｇ２は、所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニルおよびピラジニル基からなる群から選択され、最も好ましくは、所望により置換されていてよいフェニル、４−ピリジル、５−キノリニルおよび２−ピラジニル基である。
【００４０】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ４は、水素原子またはメチル基であり、Ｇ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基から選択され、そしてＧ２は、所望により置換されていてよいフェニル、４−ピリジル、５−キノリニルおよび２−ピラジニル基からなる群から選択される基であり、より好ましくは、Ｒ９は水素基である。
【００４１】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ４は水素原子であり、Ｇ１は、窒素原子およびＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）およびＣ（ＣＦ３）基から選択され、そしてＧ２は、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよび−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はシクロプロピルであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
【化８】
2012515737.tif 000010
｛式中、ｎは１である｝
の基を形成する）から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニル基である。
【００４２】
好ましくは、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形の、以下：
1. ５−シクロプロピル−２−（２−フェニルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
2. ２−（６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
3. ５−（２−カルボキシ−４−シクロプロピルフェニルアミノ）−３−メチル−２−フェニルピリジン １−オキシド；
4. ５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
5. ５−シクロプロピル−２−（６−ヒドロキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
6. ５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
7. ５−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
8. ２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
9. ２−（６−（エチル（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
10. ５−シクロプロピル−２−（３'−フルオロ−２，４'−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸；
11. ２−（６−（ジエチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
12. ２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
13. ２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
【００４３】
14. ５−シクロプロピル−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
15. ５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
16. ５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）安息香酸；
17. ５−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルアミノ）安息香酸；
18. ２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
19. ５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
20. ５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
21. ５−シクロプロピル−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
22. ２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
23. ５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
24. ５−メチル−２−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
25. ５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
26. ２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
27. ２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
28. ２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
29. ５−メチル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
【００４４】
30. ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
31. ２−（６−（アゼパン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
32. ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
33. ２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
34. ２−（３’−クロロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
35. ５−メチル−２−（３−メチル−２，２’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸；
36. ２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
37. ２−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
38. ２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
39. ２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ安息香酸；
40. ２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
41. ２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
42. ２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
43. ２−（６−（３−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
44. ２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
45. ２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
46. ５−ブロモ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
47. ５−クロロ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
【００４５】
48. ２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
49. ２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；
50. ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；
51. ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
52. ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル安息香酸；
53. ５−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
54. ２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
55. ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
56. エチル ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
57. ２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
58. ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
59. エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
60. ５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
【００４６】
61. エチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
62. ５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
63. エチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
64. ２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
65. エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
66. ２−（６−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
67. ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
68. エチル ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
69. ２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
70. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
71. ２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
72. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
73. ２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
74. エチル ２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
75. ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
【００４７】
76. エチル ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
77. ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
78. エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
79. ２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
80. エチル ２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
81. ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル安息香酸；
82. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルベンゾアート；
83. ３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
84. ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
85. ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
86. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
87. ３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
88. ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
89. ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
90. エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
【００４８】
91. ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
92. エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
93. ５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
94. ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
95. ２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
96. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
97. ２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
98. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
99. ５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
100. ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
101. ２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
102. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
103. ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
104. ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
105. ５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
106. エチル ５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
107. ５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
108. エチル ５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾアート；
【００４９】
109. ５−クロロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
110. ５−クロロ−２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
111. ５−クロロ−２−（６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
112. ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
113. エチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾアート；
114. ５−クロロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
115. ５−フルオロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
116. ２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
117. ２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
118. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
119. ２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
120. エチル ２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
121. ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
122. メチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾアート；
123. ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
【００５０】
124. ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾアート；
125. ５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
126. ２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
127. ５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
128. ２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
129. ２−（２−ｏ−トリルピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
130. ２−（２−（２−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
131. ２−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
132. ２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
133. ２−（２−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
134. ２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
135. ２−（２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
136. ２−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
137. ２−（６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
138. ２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
139. ２−（６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
140. ２−（６−（３−シクロプロピルカルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
【００５１】
141. ２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
142. −（６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
143. ２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸；
144. ２−（６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
145. ２−（６−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
146. ２−（５−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
147. ２−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
148. ２−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；および
149. ２−（６−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
のうちの１つである。
【００５２】
より好ましくは、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形の、以下：
５−シクロプロピル−２−（２−フェニルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
５−（２−カルボキシ−４−シクロプロピルフェニルアミノ）−３−メチル−２−フェニルピリジン １−オキシド；
５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸；
２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸；
２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−メチル−２−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
【００５３】
２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
５−メチル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（アゼパン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（２，３'−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（３'−クロロ−２，４'−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−メチル−２−（３−メチル−２，２’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸；
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸；
２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸；
５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸、
のうち１つである。
【００５４】
最も好ましくは、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形もしくはＮ−オキシド形の、５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸、５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸、２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸または２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸である。
【００５５】
好ましくは、有効成分（ａ）および（ｂ）は、単一の医薬組成物の一部を形成する。
【００５６】
以下から選択される別の化合物（ｃ）をさらに含む、上記の組合せ剤をさらに提供する：
（i）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular Evolutionから提供されるＡＭＥ−５２７のような抗ＴＮＦαモノクローナル抗体；
（ii）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのようなＴＮＦαアンタゴニスト；
（iii）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaから提供されるＩＳＡ−２４７のようなカルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤；
（iv）アナキンラおよびAmgenから提供されるＡＭＧ−７１９のような、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；
（v）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブおよびTrubion Pharmaceuticalsから提供されるＴＲＵ−０１５のような、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体；
（vi）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド(doramapimod)、ＰＳ−５４０４４６（BMS）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全て、GlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全て、Leo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（全て、Pfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全て、Roche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全て、Scios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、ならびにＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（全て、Vertex）のようなｐ３８阻害剤；
【００５７】
（vii）スルファサラジンおよびイグラチモドのようなＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤；
（viii）アミノプテリンおよびChelseaから提供されるＣＨ−１５０４のような別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤；
（ix）Pfizerから提供されるＣＰ−６９０、５５０およびIncyteから提供されるＩＮＣＢ−１８４２４のようなヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤；
（x）Arrayから提供されるＡＲＲＹ−１６２のようなＭＥＫ阻害剤；
（xi）フィンゴリモド（Novartis）のようなスフィンゴシン−１リン酸受容体アゴニスト；
（xii）Biogen Idecから提供されるアボネックス（Avonex）、CinnaGenから提供されるＣｉｎｎｏＶｅｘおよびMerck Seronoから提供されるＲｅｂｉｆのようなインターフェロンβ、ならびにScheringから提供されるＢｅｔａｆｅｒｏｎおよびBerlexから提供されるのようなインターフェロンβ１ｂを含むインターフェロン；
（xiii）Biogen Idec／Fumapharm AGから提供されるＢＧ−１２（フマル酸誘導体）；ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ（Teva and Active Biotech）またはグラチラマー酢酸塩（Teva）のような免疫調節剤；ならびに
（xiv）Merck Seronoから提供されるクラドリビンのようなアデノシンアミノヒドロラーゼ阻害剤。
【００５８】
本発明はさらに、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における同時、逐次または連続使用のための医薬の製造のための、（ａ）メトトレキサート、ならびに（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤の使用を提供する。
【００５９】
ＤＨＯＤＨ阻害が役割を果たす疾患または障害には、自己免疫性疾患、免疫および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患、および感染症が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
予防または処置され得る自己免疫性疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、多関節性若年性特発性関節炎、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患およびクローン病、ライター症候群、線維筋痛症および１型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
予防または処置され得る免疫および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、慢性サルコイドーシス、移植拒絶、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
予防または処置され得る骨破壊疾患には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る悪性新生物障害には、前立腺癌、卵巣癌および脳腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
予防または処置され得る血管新生関連障害には、血管腫、眼の新血管形成、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得るウイルス性疾患には、ＨＩＶ感染、肝炎ウイルスおよびサイトメガロウイルス感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、およびマラリアのような他の原虫感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
好ましくは、病状または疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される。より好ましくは、病状または疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎または乾癬である。最も好ましくは、リウマチ性関節炎である。
【００６６】
また、（ａ）インターフェロンβ１ａまたはインターフェロンβ１ｂのようなインターフェロン、ならびに（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤、好ましくは式（Ｉ）のＤＨＯＤＨ阻害剤を含む組合せ剤も提供する。
【００６７】
また、多発性硬化症（multiple scleroris）の処置のための同時、逐次または連続使用のための医薬の製造のための、（ａ）インターフェロンβ１ａまたはインターフェロンβ１ｂのようなインターフェロン、ならびに（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤、好ましくは式（Ｉ）のＤＨＯＤＨ阻害剤を含む組合せ剤の使用も提供する。
【００６８】
また、上記の病状または疾患を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物の処置における同時、逐次または連続使用のための組合せ製剤として、（ａ）メトトレキサートおよび（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤を含む製品も提供する。該製品は、所望によりさらに上記の（ｃ）有効化合物を含んでいてよい。
【００６９】
また、上記の病状または疾患を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物の処置のための、（ａ）メトトレキサートと併用して同時、個別または連続使用するための指示書と共に（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤を含む複数部分のキットを提供する。該キットは、所望により上記の（ｃ）有効化合物をさらに含んでいてよい。
【００７０】
また、上記の病状または疾患の処置における同時、個別または連続使用のための、（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤および（ａ）メトトレキサートを含むパッケージを提供する。該パッケージは、所望により上記の（ｃ）有効化合物をさらに含んでいてよい。
【００７１】
また、上記の病状または疾患の処置のための、（ａ）メトトレキサートと併用使用するための医薬の製造のための、（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤の使用を提供する。
【００７２】
また、上記の病状または疾患の処置のための、（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤と併用使用するための医薬の製造のための、（ａ）メトトレキサートの使用を提供する。
【００７３】
また、（ａ）メトトレキサートが、０．０１５ないし３ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキサートの投与を含む投与レジメンで投与され、そして（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤が、０．０３ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨ阻害剤の投与を含む投与レジメンで投与される、上記の使用を提供する。
【００７４】
典型的に、該医薬は、肝毒性によって悪化し得る肝臓疾患または状態を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物の処置に使用するためのものである。より典型的には、該ヒト患者または動物は、肝線維症、肝炎（典型的に、Ａ型ないしＧ型肝炎）、肝硬変（典型的に、アルコール依存により起こる）または肝臓癌を有する。
【００７５】
本発明の一態様において、組合せ剤、製品、複数部分のキットまたはパッケージは、（ｂ）本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤、および（ａ）メトトレキサートを唯一の有効成分として含む。
【００７６】
本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤が、肝臓の副作用を低減するという事実が、本発明の発見である。故に、本発明はまた、上記の肝毒性によって悪化し得る肝臓疾患または状態を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物における、上記の病状または疾患の処置または予防に使用するための医薬の製造における上記の本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤の使用を提供する。
【００７７】
また、上記の病状または疾患を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物の処置方法であって、上記の通り、治療的有効量の（ａ）メトトレキサートおよび（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤を該ヒト患者または動物に同時、個別または逐次投与することを含む方法も提供する。好ましくは、該方法においては、（ａ）メトトレキサートおよび（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤のみが有効成分である。
【００７８】
また、上記の病状または疾患を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物の処置方法であって、ここで、該ヒト患者または動物は、上記の肝毒性によって悪化し得る肝臓疾患または状態を有するか、またはそれに罹患しやすく、上記の通り、治療的有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤を該ヒト患者または動物に投与することを含む方法も提供する。
【００７９】
また、上記の病状または疾患の処置に用いるための上記の組合せ剤も提供する。
【００８０】
また、上記の病状または疾患を有するか、またはそれに罹患しやすいヒト患者または動物の処置における使用のための上記のＤＨＯＤＨ阻害剤も提供し、ここで、該ヒト患者または動物は、上記の通り、肝毒性によって悪化し得る肝臓疾患または状態を有するか、またはそれに罹患しやすい。
【００８１】
本発明の組合せ剤中の有効化合物は、処置される障害の性質に応じた何れかの適当な経路、例えば、経口的（シロップ、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、制御放出製剤、速溶性製剤等として）；局所的（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾール等として）；注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散物等として）により投与することができる。
【００８２】
組合せ剤中の有効化合物は、両者を含む医薬組成物として、または同一もしくは異なる経路による別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物として投与することができる。
【００８３】
本発明の組合せ剤は、便宜的には、単位投与量形態で提供されることができ、製薬分野で公知の何れかの方法によって製造され得る。
【００８４】
経口投与に適する本発明の製剤は、一定量の有効成分を、粉末または顆粒として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとしてそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として提供することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
【００８５】
シロップ製剤は典型的に、風味剤または着色剤と共に、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。
【００８６】
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために通常用いられる何れの薬学的担体を用いてもよい。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【００８７】
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に圧縮または成型(moulding)することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動性の有効成分を、所望により結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤(moulded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望によりコーティングされるか、または割線を入れられてもよく、その有効成分を徐放または制御放出させるように製剤化されてもよい。
【００８８】
組成物がカプセル剤の形態であるとき、例えばゼラチン硬カプセルにおいて上記の担体を用いるなど、常套的なカプセル化が何れも適切である。組成物がゼラチン軟カプセルの形態であるとき、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油など、分散液または懸濁液に通常用いられる何れかの薬学的担体が考慮されてよく、ゼラチン軟カプセル中に組み込まれる。
【００８９】
組成物は、吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物の形態であり得る。乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器（吹き入れ器(insufflator)）に用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネートアルミ箔のようなブリスターで提供され得る。製剤は、典型的に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤（担体物質）の吸入用粉末混合物を含有する。各カプセルまたはカートリッジは一般に２μｇ〜１５０μｇのそれぞれの治療的有効成分を含有する。あるいは、有効成分は賦形剤を用いずに提供され得る。
【００９０】
吸入用製剤のパッケージングは、以下の特許出願ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載されているＧｅｎｕａｉｒ（登録商標）（以前は、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ ＳＤ２ＦＬとして公知）のような適当な吸入装置を用いることで行われ得る。
【００９１】
組成物は、経鼻送達用の組成物の形態であり得る。典型的に、経鼻送達用の組成物には、吸入に関して上記のものが含まれ、さらに、所望により経鼻ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗菌剤、張力調節剤および粘度調節剤のような常用の賦形剤と組み合わせた、水のような不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態の非加圧組成物も含まれる。
【００９２】
典型的な皮膚用および経皮製剤は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストのような慣例の水性または非水性ビヒクルを含み、あるいは薬剤添加絆創膏、パッチまたは膜の形態である。
【００９３】
好ましくは、組成物は、患者が単回量を投与可能なように、例えば錠剤、カプセル剤または一定量エアロゾル用量のような単位投与量形態である。
【００９４】
治療効果を達成するのに必要とされる各有効成分の量は、当然のことながら、特定の有効成分、投与経路、処置される対象および処置されている特定の障害もしくは疾患によって異なる。
【００９５】
典型的に、組成物中の全ての有効成分は、同時にまたは極めて近い時間に投与することが意図される。あるいは、１または２個の有効成分を朝に、他のもの（複数可）を同日のその後に投与することもできる。あるいは別の方法として、１または２個の有効成分を１日に２回、他のもの（複数可）を、１日２回行われる投与のうちの１回として同時に、または別に、１日１回投与することもできる。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての有効成分は同時に共に投与される。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての有効成分は混合物として投与される。
【００９６】
好ましくは、本発明の薬剤の組合せ剤は、（ｉ）０．０１５ないし３ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキサート、より好ましくは、０．０７ないし０．７ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキサート、最も好ましくは、０．１５ないし０．３５ｍｇ／ｋｇ／週のメトトレキサート、ならびに（ｉｉ）０．０３ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨ阻害剤、より好ましくは、０．０７ないし１４ｍｇ／日のＤＨＯＤＨ阻害剤、最も好ましくは、０．１５ないし０．３ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＯＤＨ阻害剤の投与を含む投与レジメンで投与するためのものである。
【実施例】
【００９７】
実施例
実施例１−ヒトＤＨＯＤＨ活性阻害アッセイ
ＤＨＯＤＨ活性およびその阻害を、ＤＣＩＰ（２，６−ジクロロフェノール−インドフェノール）を用いる色素還元アッセイを用いて実験した。基質酸化（ジヒドロオロテート、Ｌ−ＤＨＯ）ならびに補基質還元（補酵素Ｑ、ＣｏＱ）が、色素還元と共に起こり、故に酵素活性が、吸光度６００ｎｍでの色素原の損失をもたらす。
【００９８】
酵素抽出物（８μｌ〜１．５μｇのヒトタンパク質）を、９６ウェルプレート中でインキュベートした。アッセイ混合物（２００μｌ）は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ トライトンＸ−１００）中、２００μＭ ＣｏＱＤ、１００μＭ Ｌ−ＤＨＯ、１２０μＭ ＤＣＩＰ、ならびに２μｌの試験化合物を含んだ。該化合物を１ｍＭの貯蔵濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、１０μＭないし１ｐＭの種々の濃度で試験して、ＩＣ５０（５０％阻害に要される阻害剤の濃度）を測定した。
【００９９】
反応を、酵素を添加して開始し、次いで室温で１０分間インキュベートし、その後、標準装置（Spectramax）を用いて６００ｎｍでの吸光度の低下を計算することによりＤＣＩＰ還元を測定した。
【０１００】
全ての反応をデュプリケートで行い、それぞれの化合物について決定したＩＣ５０値のグラフを、ＡＢａｓｅソフトウェアを用いてプロットした。
【０１０１】
表１は、これらの化合物が可能性のあるＤＨＯＤＨ阻害剤であることを示す、本発明のいくつかの化合物（上記に列記したうちの化合物）のヒトにおけるＤＨＯＤＨ阻害アッセイにおける活性を示す。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【０１０２】
実施例２−肝毒性の低下
急性肝毒性アッセイを、スイスマウスで行った。動物は、ビヒクルまたは１００ｍｇ／ｋｇのテリフルノミドもしくは本発明の化合物（上記に列記した化合物）を腹腔内経路での単剤投与により受容した。２４時間後、動物を殺し、血漿中の肝臓マーカーＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）およびＢＩＬ（全ビリルビン）のレベルを測定した。
【０１０３】
【表４】
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【０１０４】
表２から明らかな通り、テリフルノミド処置したマウスは、ビヒクル処置したマウスと比較して３つの肝臓マーカーで劇的な増加が見られ、明らかに高い肝毒性が示され、一方で、本発明のＤＨＯＤＨ阻害剤は、測定したパラメーターの何れの顕著な増加も引き起こさなかった。
【０１０５】
実施例３：本発明の組合せ剤の、アジュバント誘導性関節炎における効果のアッセイ
ＤＨＯＤＨ阻害剤化合物の効果を、確立された疾患を有する動物におけるラットのアジュバント誘導性関節炎モデル（ＡＩＡ）でメトトレキサート（０．０５ｍｇ／Ｋｇ／日）との組合せで試験した（治療プロトコール）。簡単には、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）を、ウィスターラットの左後ろ足の足蹠に注射し、１０日後に２本の後ろ足の腫れを、足容積測定装置（plethysmometer）で測定した。両足に同程度の炎症を示したラットを、処置群に無作為化した（１グループ当たりｎ＝７）。化合物を、１日１回、１０日間、経口投与し、足容積を２日間毎に２１日目まで測定した。
【０１０６】
表３．関節炎ラットにおける足の炎症阻害に対する、化合物２０（１０ｍｇ／Ｋｇ／日）、メトトレキサート（０．０５ｍｇ／Ｋｇ／日）およびそれらの組合せの効果
結果は、関節炎の誘導後１０日目から２１日目を含む期間の足の炎症（足容積測定装置で測定）曲線（ＡＵＣ）下の面積を阻害割合として表す。グループ毎の阻害割合を、ビヒクル処理したラットの値と比較計算した。以下の表に、グループ毎に６匹の動物を用いる一実験の平均およびＳＥＭを示す。
【表５】
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【０１０７】
表３の結果は、本発明の化合物２０が、ラットに実験的関節炎により引き起こされた炎症を阻害することを示す。さらに、ＭＴＸおよび化合物２０の共投与が、化合物２０単独よりも有効であり（６５％）、故に、ＭＴＸで処置した患者への該化合物の投与の可能性が示唆されている。
【国際調査報告】
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