(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｍ及び（Ａ）ｍは、式（Ｉ）で定義された通りである）の新規な化合物に関し、発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸レセプターサブタイプ４（「ｍＧｌｕＲ４」）のモジュレーターであり、それは中枢神経系障害及びｍＧｌｕＲ４受容体で調節される他の障害の治療又は予防に有用である。本発明はまた、医薬組成物、医薬の製造におけるそのような化合物の使用、さらにｍＧｌｕＲ４が関与するそのような疾患の予防及び治療のためのそのような化合物の使用を対象とする。2012515152.tif 000023
2012515152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012515152.tif 000020
（式中、
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル及びシクロアルキルの群から選択される、置換されてもよい３〜１０員の環から選択され、
Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１及びＣＲ１の群から選択され、
Ｘ２は、Ｓ及びＲ２Ｃ＝ＣＲ３の群から選択され、
Ｙは、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ＝Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４−ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＲ４−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｓ−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｓ−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＯ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＳＯ−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＯ２−ＣＲ４Ｒ５−及び−ＳＯ２−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−の群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣの群から選択され、１又は２つの基（Ａ）ｍでさらに置換されていてもよい、最大２つのＮを有する、５員のヘテロアリール環を表し、
ｍは、１〜２の範囲の整数であり、
（Ａ）ｍ基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）シアノアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１１、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１０−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−ＯＲ１０、−（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル−ＯＲ１０、−（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１１）−ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１１Ｒ１２の群から選択される置換されてもよい基、の群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素又は−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）シアノアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキレン−シクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリールの群から選択される置換されてもよい基、の群から選択される）
を有する化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2012515152.tif 000021
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2012515152.tif 000022
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物であって、
Ｍが、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルの群から選択される置換されてもよい３〜１０員の環から選択され、
Ｙが、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−及び−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−の群から選択され、
ｍが１であり、
（Ａ）ｍ基が、それぞれ独立して、水素、並びに−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０の群から選択される置換されてもよい基の群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素又は−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）シアノアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキレン−シクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリールの群から選択される置換されてもよい基の群から選択される、
化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物であって、
光学異性体として存在することができ、ラセミ混合物であるか、又は個々の光学異性体の１つ若しくは両方のいずれかである、
化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物であって、
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
２−メチル−１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
ピリジン−２−イル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
４−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
Ｎ−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
８−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
シクロプロピル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
シクロブチル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
シクロペンチル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
ピリミジン−２−イル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
並びに医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド体、
から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物であって、
４，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
４，４−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
４−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
５，５−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
並びに医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド体、
から選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物又は医薬として許容されるその酸若しくはその塩基付加塩、又はその立体化学的異性体若しくはそのＮ−オキシド体の治療有効量、並びに、医薬として許容される担体及び／又は賦形剤、
を含有する医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含めた哺乳動物の状態を治療又は予防する方法であって、
その治療又は予防がｍＧｌｕＲ４アロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響又は促進される、方法であり、
そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量を投与する工程、
を含む方法。
【請求項１０】
ヒトを含めた哺乳動物の状態を治療又は予防する方法であって、
その治療又は予防がｍＧｌｕＲ４ポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響又は促進される、方法であり、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与する工程、
を含む方法。
【請求項１１】
中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、
中枢神経障害は、
耽溺、耐性又は依存症、
うつ病及び不安のような情動障害、
精神性障害のような精神医学的疾患、
注意欠陥／多動性障害又は双極性障害、
パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦譫妄、他の形態の神経変性、神経毒性又は虚血、
からなる群から選択され、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項１２】
中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、
中枢神経系障害は、動作緩慢のようなパーキンソン病又は運動障害、固縮、ジストニア、薬剤誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジア、運動過剰障害、ジルドゥラトゥレット症候群、静止時振戦、動作時振戦、無動症、無動−強固症候群、静坐不能、無定位運動症、固定姿勢保持困難、チック、姿勢保持障害、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病及び舞踏病様運動、痙攣、間代性筋痙攣、ヘミバリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、又は周期性四肢運動障害からなる群から選択され、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、
そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に、請求項１から８のいずれかに記載の化合物／組成物の有効量を、薬剤と組み合わせて投与する工程、
を含む方法であり、
薬剤は、レボドパ、又は選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と併用したレボドパ、又はカルビドパ、又はエンタカポン、又はＣＯＭＴ阻害剤又はドーパミン作動薬からなる群から選択される、
方法。
【請求項１４】
中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、
中枢神経系障害は、譫妄のような認知障害、物質誘発性持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソンＡＬＳ認知症複合、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症、又は軽中度認知障害、からなる群から選択され、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項１５】
情動障害を治療するのに有用な方法であって、
情動障害は、不安、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖症、他の恐怖症、物質誘発性不安障害、又は急性ストレス障害、からなる群から選択され、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項１６】
中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、
中枢神経系障害は、気分障害、双極性障害（Ｉ及びＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、又は物質誘発性気分障害、からなる群から選択され、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項１７】
神経疾患を治療又は予防するのに有用な方法であって、
神経疾患は、神経変性、脳卒中のような神経毒性又は虚血、脊椎損傷、脳低酸素症、脳内血腫、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、又は振戦譫妄、からなる群から選択され、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項１８】
炎症性中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用な方法であって、
炎症性中枢神経系障害は、良性多発性硬化症のような多発性硬化症形態、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、又は進行再発型多発性硬化症、からなる群から選択され、
そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に、請求項１から８のいずれかに記載の化合物／組成物の有効量を投与する工程、
を含む方法。
【請求項１９】
片頭痛を治療又は予防するのに有用な方法であって、
そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に、請求項１から８のいずれかに記載の化合物／組成物の有効量を投与する工程、
を含む方法。
【請求項２０】
てんかん又は振戦、
側頭葉てんかん、
慢性脳炎、外傷性脳損傷、脳卒中、又は虚血、のような別の疾患又は傷害に続発するてんかん、
を治療又は予防するのに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２１】
外傷性脳損傷、脳卒中、虚血、脊椎損傷、脳低酸素症、又は脳内血腫、から生じる炎症及び／又は神経変性を治療又は予防するのに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２２】
外傷性脳損傷、脳卒中、虚血、脊椎損傷、脳低酸素症、又は脳内血腫、から生じる感覚症状、運動症状又は認知症状を治療又は予防するのに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２３】
髄芽腫を治療するのに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２４】
炎症性疼痛又は神経因性疼痛を治療又は予防するのに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２５】
グルタメート機能不全に伴う様々な代謝障害を、治療する、予防する、改善する、そのリスクを制御する又は減らす、のに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療、予防、改善又はリスクの制御を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２６】
２型糖尿病を治療又は予防するのに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２７】
網膜の疾患又は障害、網膜変性症、又は黄斑変性症、を治療又は予防するのに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２８】
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、下部食道括約筋疾患又は障害、消化管運動疾患、大腸炎、クローン病、又は過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、を含めた消化管の疾患又は障害、を治療又は予防するのに有用な方法であって、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の有効量をそのような治療又は予防を必要とする哺乳動物の患者に投与する工程、
を含む方法。
【請求項２９】
請求項９から２８のいずれか一項に記載の使用のための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
代謝調節型グルタミン酸レセプターを画像化するためのトレーサーを調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
呈味剤、香味剤、着香増強剤又は食品添加剤又は飲料添加剤としての、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
請求項９から１４、１６から２２、２４又は２６から２８のいずれかに記載の治療又は予防における使用のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物又は請求項８に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項２５に記載の使用のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物又は請求項８に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１５又は２３のいずれかに記載の治療における使用のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物又は請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【化１】
2012515152.tif 000003
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｍ及び（Ａ）ｍは、式（Ｉ）で定義された通りである）の新規な化合物に関し、発明の化合物は代謝調節型グルタミン酸レセプターサブタイプ４（「ｍＧｌｕＲ４」）のモジュレーターであり、それは中枢神経系障害及びｍＧｌｕＲ４受容体で調節される他の障害の治療又は予防に有用である。本発明はまた、医薬組成物、医薬の製造におけるそのような化合物の使用、さらにｍＧｌｕＲ４が関与するそのような疾患の予防及び治療のためのそのような化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において主要なアミノ酸伝達物質である。グルタメートは、例えば学習及び記憶ばかりでなく、感覚の認知、シナプス可塑性の発現、運動制御、呼吸及び心血管機能の制御など多数の生理機能において主要な役割を果たしている。さらに、グルタメートは、グルタミン酸作動性の神経伝達のアンバランスが存在する、いくつかの異なる神経性及び精神性疾患の中心に位置する。
【０００３】
グルタメートは、イオンチャネル型グルタミン酸レセプターチャネル（ｉＧｌｕＲｓ）、すなわち高速の興奮伝達を起こすＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ及びカイニン酸レセプターの活性化を介して、シナプスの神経伝達を媒介する（Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、（１９９８）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．、２６：２３０−２３５）。
【０００４】
加えて、グルタメートはシナプス効力の微細調整に寄与する修飾的役割をより多く担う代謝調節型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
ｍＧｌｕＲは、７回膜貫通型ドメインを有するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、カルシウム感知、ＧＡＢＡｂ及びフェロモン受容体と共にＧＰＣＲのファミリー３に属する。
【０００６】
ｍＧｌｕＲファミリーは、８つのメンバーから構成される。これらは、配列相同性、薬理学的特性及び活性化された細胞内シグナル伝達カスケードの性質により３つのグループに分類される（グループＩは、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含み、グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含み、グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む）（Ｓｃｈｏｅｐｐら、（１９９９）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８：１４３１−１４７６）。
【０００７】
グルタメートは、本明細書中ではオルトステリック結合部位と呼ばれ、受容体の大きなアミノ末端細胞外ドメインへの結合を介してｍＧｌｕＲを活性化する。この活性化により、受容体のコンフォメーション変化が誘発され、Ｇタンパク質及び細胞内シグナル伝達経路の活性化が生じる。
【０００８】
中枢神経系において、ｍＧｌｕＲ４受容体は、小脳皮質、基底核、視床及び海馬の知覚リレー核において最も強く発現する（Ｂｒａｄｌｅｙら、（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、４０７：３３−４６、Ｃｏｒｔｉら、（２００２）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１１０：４０３−４２０）。ｍＧｌｕＲ４サブタイプは、Ｇαｉ／ｏタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に共役し、シナプス前終末上に主に発現し、自己受容体又はヘテロ受容体として機能し、ｍＧｌｕＲ４の活性化により、シナプス前終末からの伝達物質の遊離を減少させる（Ｃｏｒｔｉら、（２００２）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１１０：４０３−４２０、Ｍｉｌｉａｎら、（２００２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７７：４７７９６−４７８０３、Ｖａｌｅｎｔｉら、（２００３）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２３：７２１８−７２２６）。
【０００９】
ｍＧｌｕＲ４のオルトステリック作動薬は、選択性がなく、もう一方のグループＩＩＩのｍＧｌｕＲ（Ｓｃｈｏｅｐｐら、（１９９９）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３８：１４３１−１４７６）を活性化する。グループＩＩＩのオルトステリック作動薬Ｌ−ＡＰ４は、パーキンソン病の動物モデルにおいて運動障害を減少させることができ（Ｖａｌｅｎｔｉら、（２００３）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２３：７２１８−７２２６）、興奮毒性を減少させることができたが（Ｂｒｕｎｏら、（２０００）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０、６４１３−６４２０）、このような効果は、ｍＧｌｕＲ４を介して媒介されるように思われる（Ｍａｒｉｎｏら、（２００５）、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５：８８５−８９５）。ＬＡＰ−４、ＡＣＰＴ−１に加えて、別の選択性グループＩＩＩのｍＧｌｕＲ作動薬が、ハロペリドール誘発性カタレプシーにおける用量及び構造依存的減少を起こし、線条体におけるハロペリドール増加によるプロエンケファリンｍＲＮＡ発現を減衰させることが示された（Ｋｏｎｉｅｃｚｎｙら、（２００７）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１４５：６１１−６２０）。さらに、Ｌｏｐｅｚら、（２００７、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２７：６７０１−６７１１）は、淡蒼球へのＡＣＰＴ−Ｉ又はＬＡＰ−４の両側点滴が、制御の遂行に影響を及ぼすことなく、反応時間課題における黒質線条体のドーパミンニューロンの６−ヒドロキシドパミン病変により生じる激しい無動障害を完全に逆転させることを示した。加えて、淡蒼球内ＡＣＰＴ−１によるハロペリドール−誘発性カタレプシーの逆転は、選択性グループＩＩＩ受容体拮抗薬（ＲＳ）−α−シクロプロピル−４−ホスホノフェニルグリシンの同時投与により防止された。ＳＮｒにおけるグループＩＩＩ、ｍＧｌｕＲの活性化により引き起こされる逆の作用は、基底核の活性の正常化における、他のｍＧｌｕＲ受容体サブタイプよりもむしろｍＧｌｕＲ４の役割を強く示唆している（Ｌｏｐｅｚら、２００７）。
【００１０】
このような結果は、ｍＧｌｕＲサブタイプの中でも、ｍＧｌｕＲ４が、パーキンソン病の治療に対して最も興味深い新規な薬物ターゲットであると考えられていることを示唆している（総説に関しては、Ｃｏｎｎら、（２００５）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、６：７８７−７９８を参照されたい）。
【００１１】
パーキンソン病の症状は、基底核の直接出力路及び間接出力路のアンバランスが原因であるようなので、間接路における抑制ＧＡＢＡ作動性の線条体淡蒼球系シナプスの伝達の減少により、このような症状が軽減され得る（Ｍａｒｉｎｏら、（２００２）、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、２３：１８５−１９１）。
【００１２】
ｍＧｌｕＲ４は、線条体黒質のシナプスよりも線条体淡蒼球シナプスに多く含まれ、局在することから、ＧＡＢＡ作動性ニューロン上のシナプス前ヘテロ受容体としての機能が示唆されており（Ｂｒａｄｌｅｙら、（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、４０７：３３−４６）、これはｍＧｌｕＲ４の選択的活性化又は正の調節がこのシナプスにおけるＧＡＢＡ放出を減少させ、よって間接路の出力が低下し、パーキンソン病症状が低減又は取り除かれることになることを示唆している。パーキンソニズムの古典的治療は、通常、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ（商標））又はベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ（商標））と組み合わせた、レボドパの使用を含む。ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ（商標））、リスリド及びペルゴリド（ＣＥＬＡＮＣＥ（商標））などのドーパミン作動薬は、ドーパミン受容体に直接作用し、パーキンソニズムの治療にも使用される。これらの分子は、レボドパと同じ副作用プロファイルを有する。
【００１３】
ｍＧｌｕＲで作用する選択性化合物を開発するための新しい方法は、アロステリック機序を介して作用する分子を同定することであり、この分子は、高度に保護されたオルトステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって、受容体を調節する。
【００１４】
ｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターが最近、魅力的な選択肢を提供する新規な薬理学的実体として出現した。この種類の分子は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ５、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８に対して発見された（Ｋｎｏｆｌａｃｈ  Ｆ．ら、（２００１）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．、９８：１３４０２−１３４０７、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍ．Ｐ．ら、（２００２）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４３：７９９−８０８、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  Ｊ．Ａ．ら、（２００３）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、６４：７３１−７４０、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍ．Ｐ．ら、（２００３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：３１８９−３１９２、Ｍａｒｉｎｏ  Ｍ．Ｊ．ら、（２００３）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１００：１３６６８−１３６７３、Ｍｉｔｓｕｋａｗａ  Ｋ．ら、（２００５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０２（５１）：１８７１２−１８７１７、Ｗｉｌｓｏｎ  Ｊ．ら、（２００５）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４９：２７８、総説に関しては、Ｍｕｔｅｌ  Ｖ．、（２００２）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１２：１−８、Ｋｅｗ  Ｊ．Ｎ．、（２００４）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１０４（３）：２３３−４４、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍ．Ｐ．ら、（２００４）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、３２：８８１−８８７、最近のものでは、Ｒｉｔｚｅｎ  Ａ．、Ｍａｔｈｉｅｓｅｎ、Ｊ．Ｍ．及びＴｈｏｍｓｅｎ  Ｃ．、（２００５）、Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．９７：２０２−２１３を参照されたい）。
【００１５】
特に分子は、ｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーター（Ｍａｊら、（２００３）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４５：８９５−９０６、Ｍａｔｈｉｅｓｅｎら、（２００３）、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３８：１０２６−１０３０）として記述されてきた。このような分子は、インビトロのシステム及びラットの脳のスライスにおいて、これらが線条体淡蒼球シナプスで伝達を抑制するＬＡＰ−４の効果を増強したとして特徴づけられたことが実証された。このような化合物は、これら自体で受容体を活性化するわけではない（Ｍａｒｉｎｏら、（２００３）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１００：１３６６８−１３６７３）。これらの化合物はむしろ、それ自体は最小の反応しか誘発しないグルタメート又はグループＩＩＩオルトステリック作動薬Ｌ−ＡＰ４の濃度に対して、受容体が最大の反応を起こすことを可能にする。
【００１６】
他のｍＧｌｕＲに活性のないｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターであるＰＨＣＣＣ（Ｍａｊら、（２００３）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４５：８９５−９０６）は、パーキンソン病の動物モデルにおいて効果的であることが示され、したがってこれらは、パーキンソン病及び他の運動不全及び障害（Ｍａｒｉｎｏら、（２００３）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１００：１３６６８−１３６７３）、パーキンソン病における神経変性（Ｍａｒｉｎｏら、（２００５）、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５：８８５−８９５、Ｖａｌｅｎｔｉら、（２００５）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１３：１２９６−１３０４、Ｖｅｒｎｏｎら、（２００５）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２２：１７９９−１８０６、Ｂａｔｔａｇｌｉａら、（２００６）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６：７２２２−７２２９）及びアルツハイマー病又は虚血性若しくは傷害性侵襲による神経変性（Ｍａｊら、（２００３）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４５：８９５−９０６）に対する有力な新規治療手段であることを意味する。
【００１７】
ＰＨＣＣＣはまた、不安の動物モデルにおいて活性があることが示された（Ｓｔａｃｈｏｗｉｃｚら、（２００４）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４９８：１５３−１５６）。ＡＣＰＴ−１は、海馬内の投与後に用量依存の抗コンフリクト作用を生じ、側脳室内投与後にラットに抗抑鬱剤様効果をもたらすことが以前示されている（Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら、（２００２）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５４（６）：７０７−７１０）。
【００１８】
ランゲルハンス島のα細胞及びＦ細胞に発現するｍＧｌｕＲ４受容体の活性化は、グルカゴン分泌を抑制する。これら受容体のアゴニスト活性を活性化又は増強する分子は、２型糖尿病の症状の１つである高血糖に対する有効な治療法となり得る（Ｕｅｈａｒａら、（２００４）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５３：９９８−１００６）。
【００１９】
β−ケモカインＲＡＮＴＥＳは、ニューロンの炎症に重大に関与し、多発性硬化症の病態生理に関係している。Ｌ−ＡＰ４による、グループＩＩＩ、ｍＧｌｕＲの活性化は、野生型培養したアストロサイトにおいてはＲＡＮＴＥＳの合成及び放出を低下させたが、ＲＡＮＴＥＳを抑制するＬ−ＡＰ４の能力は、ｍＧｌｕＲ４ノックアウトマウスから培養したアストロサイトにおいては大きく減少した（Ｂｅｓｏｎｇら、（２００２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２：５４０３−５４１１）。このようなデータは、ｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターが、多発性硬化症及び関連する障害を含めた、中枢神経系の神経炎症障害に対して有効な治療となり得ることを示唆している。
【００２０】
ｍＧｌｕＲ４受容体の２つの異なる変異体は、味覚組織に発現し、うま味（ｕｍａｍｍｉ）感覚の受容体として機能し得る（Ｍｏｎａｓｔｙｒｓｋａｉａら、（１９９９）、Ｂｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２８：１０２７−１０３４、Ｔｏｙｏｎｏら、（２００２）、Ａｒｃｈ．Ｈｉｓｔｏｌ．Ｃｙｔｏｌ．６５：９１−９６）。したがってｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターは、呈味剤、香味剤、着香増強剤又は食品添加物として使用することもできる。
【００２１】
胃の筋肉を神経支配する大多数の迷走神経求心性神経は、グループＩＩＩ、ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）を発現し、受容体をその末梢性の終末へと活発に移送する（Ｐａｇｅら、（２００５）、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１２８：４０２−１０）という解剖学的証拠がある。最近になって、末梢グループＩＩＩ、ｍＧｌｕＲを活性化することにより、迷走神経求心性神経機械的感受性がインビトロで抑制され、これが一過性の食道下部括約筋の緩和及びインビボでの胃食道逆流の要因の減少へと翻訳されることが示された（Ｙｏｕｎｇら、（２００８）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、５４：９６５−９７５）。ｍＧｌｕＲ４及びｍＧｌｕＲ８に対するラベリングは、下神経節における迷走神経求心性神経、孤束核の終結部位、胃の迷走神経の運動ニューロンに多量に存在する。このようなデータは、ｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターは、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及び食道下部の障害及び胃腸障害に対して有効な治療となり得ることを示唆している。
【００２２】
国際特許公開ＷＯ２００５／００７０９６は、単独で又は神経遮断薬と組み合わせて、運動異常症の治療又は予防に有用なｍＧｌｕＲ４受容体ポジティブアロステリックモジュレーターについて記載している。しかし、具体的に開示されている化合物の中で、発明の化合物に構造的に関連するものはない。
【００２３】
より最近になって、新規なｍＧｌｕＲ４受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒら、（２００８）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１８（２０）：５６２６〜５６３０）、官能化ベンジリデンヒドラジニル−３−メチルキナゾリン及びビス−２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、（２００９）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９：９６２〜９６６）及びヘテロビアリールアミド（Ｅｎｇｅｒｓら、（２００９）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５２（１４）、４１１５〜４１１８）において記載された。Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒら、は、（±）−ｃｉｓ−２−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（（２００８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７４（５）：１３４５〜１３５８）について、アゴニスト活性も有するｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターとして記載した。適度な活性のあるこの分子は、パーキンソン病のラットモデルにおいて、ｉｃｖ投与後に効力があったという証拠を実証した。国際特許公開ＷＯ２００９／０７０８７１及びＷＯ２００９／０１０４５５では、それぞれアミド誘導体及び新規なヘテロ芳香族誘導体について、代謝調節型グルタメート受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして記述した。
【００２４】
国際特許公開ＷＯ２００６／０４０２７９は、ＰＩ３キナーゼモジュレーターとして知られている（３−メタンスルホニル−フェニル）−（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３’，４’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−７−イル）−アミンについて記載している。この従来技術の化合物は、特許請求の範囲でのＸ２の定義に基づき（Ｘ２は、Ｎであることはできない）、本発明の範囲内に含まれない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明者らは、驚くべきことにｍＧｌｕＲ４受容体に対して強力な活性及び選択性を示す一般式（Ｉ）の新規なチアゾール化合物を発見した。本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも有利な特性を示している。本発明の化合物の以下の特徴のうちの１つ又は複数において改善が認められた：ターゲットに対する作用強度、標的に対する選択性、生物学的利用度、脳透過性、及び挙動モデルにおける活性。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、その治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターの神経調節作用により影響又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物の状態を治療又は予防する方法に関する。パーキンソン病などの運動障害の治療の場合、本発明の化合物は、単独で、又は、レボドパ、選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と併用したレボドパ、カルビドパ、エンタカポン、ＣＯＭＴ阻害剤又はドーパミン作動薬からなる群から選択される薬剤と組み合わせて使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、代謝調節型グルタメート受容体４モジュレーター活性を有する化合物に関する。その最も一般的な化合物の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2012515152.tif 000004
による化合物、医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド体を提供し、
式中、
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル及びシクロアルキルの群から選択される置換されてもよい３〜１０員の環から選択され、
Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１及びＣＲ１の群から選択され、
Ｘ２は、Ｓ及びＲ２Ｃ＝ＣＲ３の群から選択され、
Ｙは、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ＝Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４−ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＲ４−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｓ−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｓ−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＯ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＳＯ−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＯ２−ＣＲ４Ｒ５−及び−ＳＯ２−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−の群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣの群から選択され、１又は２つの基（Ａ）ｍでさらに置換されていてもよい、最大２つのＮを有する、５員のヘテロアリール環を表し、
ｍは、１〜２の範囲の整数であり、
（Ａ）ｍ基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）シアノアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ１１、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１０−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−ＯＲ１０、−（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル−ＯＲ１０、−（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１１）−ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１１Ｒ１２の群から選択される置換されてもよい基の群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素又は−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）シアノアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキレン−シクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリールの群から選択される置換されてもよい基の群から選択される。
【００２８】
式（Ｉ）のより好ましい態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2012515152.tif 000005
による化合物、医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド体を提供する。
【００２９】
式（Ｉ）のより好ましい態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2012515152.tif 000006
による化合物、医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド体を提供する。
【００３０】
好ましい態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のいずれかにおいて、
Ｍは、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルの群から選択される置換されてもよい３〜１０員の環から選択され、
Ｙは、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−及び−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−の群から選択され、
ｍは１であり、
（Ａ）ｍ基は、それぞれ独立して、水素、並びに−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０の群から選択される置換されてもよい基の群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、又は−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）シアノアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキレン−シクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリールの群から選択される置換されてもよい基の群から選択される。
【００３１】
特に好ましい本発明の化合物は、以下のリストに挙げられた化合物（特に好ましい化合物のリスト）、並びに医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的に異性体及びそのＮ−オキシド体である。
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
２−メチル−１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
ピリジン−２−イル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
４−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
（６−メチル−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
Ｎ−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
８−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−シクロブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
シクロプロピル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
シクロブチル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
シクロペンチル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
ピリミジン−２−イル−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３−チア−１，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−２−イル）−アミン。
４，４−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
４，４−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
４−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン及び５，５−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン。
【００３２】
用語の定義
以下に挙げるのは、本発明を説明するために明細書及び特許請求の範囲に使用された様々な用語の定義である。
【００３３】
不明解さを避けるため、本明細書において「（Ｃ１〜Ｃ６）」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味することを理解されたい。「（Ｃ０〜Ｃ６）」は、０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味する。この明細書において、「Ｃ」は、炭素原子を意味し、「Ｎ」は、窒素原子を意味し、「Ｏ」は、酸素原子を意味し、「Ｓ」は、硫黄原子を意味する。
【００３４】
下付き文字が、整数０（ゼロ）の場合、下付き文字が指している基は、基が存在しない、すなわち基と基の間に直接の結合が存在することを示す。
【００３５】
本明細書において、特に明記しない限り、「結合」という用語は、飽和している共有結合を指す。２つを超える結合が互いに隣接している場合、これらの結合は、１つの結合と同じと考える。例えば、−Ａ−Ｂ−という基は、ＡとＢが両方とも結合であってよく、この基は一重結合として表される。
【００３６】
本明細書において、特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、直鎖と分鎖の両方のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル又はｔ−ヘキシルであってよい。「（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル」という用語は、０、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルであってよい。
【００３７】
本明細書において、特に明記しない限り、「アルキレン」という用語は、直鎖と分鎖の両方の二官能性の飽和した炭化水素基を含み、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｉ−ペンチレン、ｔ−ペンチレン、ｎｅｏ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、ｉ−ヘキシレン又はｔ−ヘキシレンであってよい。
【００３８】
本明細書において、特に明記しない限り、「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有しない置換されてもよい炭素環を指し、これには単環式、二環式及び三環式の飽和した炭素環、さらに縮環系が含まれる。このような縮環系は、ベンゾ縮合炭素環などの縮環系を形成するために、部分的又は完全に不飽和の１つの環、例えばベンゼン環などを含み得る。シクロアルキルは、スピロ縮合環系などの縮環系を含む。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどであってよい。
【００３９】
本明細書において、特に明記しない限り、「アルケニル」という用語は、直鎖と分鎖の両方のアルケニル基を含む。「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１又は２つの二重結合を有するアルキニル基を指し、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニル及びヘキセニルであってよいが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書において、特に明記しない限り、「アルキニル」という用語は、直鎖と分鎖の両方のアルキニル基を含む。「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１又は２つの三重結合を有するアルキニル基を指し、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニル及びヘキシニルであってよいが、これらに限定されない。
【００４１】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの不飽和の芳香環を含有する置換されてもよい単環式又は二環式の炭化水素環系を指す。「アリール」という用語の例及び適切な数値は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル、インデニルなどあってよい。
【００４２】
本明細書において、特に明記しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、置換されてもよい、単環式又は二環式の、不飽和の、芳香環系を指す。「ヘテロアリール」の例は、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、イミダゾピリジル、オキサゾピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、シノリル、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル及びプリニルなどあってよいが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書において、特に明記しない限り、「アルキレン−アリール」、「アルキレン−ヘテロアリール」及び「アルキレン−シクロアルキル」という用語は、アルキル基を介して、それぞれアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基に結合した置換基を指す。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール」という用語は、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル及び２−ナフチルメチルなどを含む。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基を含み、ヘテロアリールの例は、上記定義において例示されているものと同じもの、例えば２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、１−イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルメチル、３−イミダゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、３−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、３−チアゾリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−キノリルメチルなどである。
【００４４】
本明細書において、特に明記しない限り、「ヘテロサイクル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、置換されてもよい、単環式又は二環式の、飽和した、部分的に飽和した、又は不飽和の、環系を指す。
【００４５】
本明細書において、特に明記しない限り、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ又は複数の原子を含有する５又は６員環は、芳香族及び芳香族ヘテロサイクル、並びに炭素環及びヘテロサイクルを含み、これらは飽和又は不飽和であってよい。このような環の例は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジノニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル及びシクロペンテニルであってよいが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書において、特に明記しない限り、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ又は複数の原子を含有する３から１０員環は、芳香族及び芳香族ヘテロサイクル、並びに炭素環及びヘテロサイクルを含み、これらは飽和又は不飽和であってよい。このような環の例は、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、シクロプロピル、アジリジニル、シクロブチル、アゼチジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル及びシクロオクテニルであってよいが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書において、特に明記しない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであってよい。
【００４８】
本明細書において、特に明記しない限り、「ハロアルキル」という用語は、上記に定義されたようなアルキル基を意味し、これは１つ又は複数のハロ基で置換されている。「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルを含み得るが、これらに限定されない。「Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びフルオロエトキシを含み得るが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書において、特に明記しない限り、「ハロアルキレン」という用語は、上記に定義されたようなアルキレン基を意味し、これは１つ又は複数のハロ基で置換されている。「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキレン」という用語は、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、フルオロエチレン及びジフルオロエチレンを含み得るが、これらに限定されない。「Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキレン」という用語は、フルオロメチレンオキシ、ジフルオロメチレンオキシ及びフルオロエチレンオキシを含み得るが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書において、特に明記しない限り、「シアノアルキル」という用語は、上記に定義されたようなアルキル基を意味し、これは１つ又は複数のシアノで置換されている。
【００５１】
本明細書において、特に明記しない限り、「シアノアルキレン」という用語は、上記に定義されたようなアルキレン基を意味し、これは、１つ又は複数のシアノで置換されている。
【００５２】
本明細書において、特に明記しない限り、「置換されてもよい」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−オキシ、メルカプト、アリール、ヘテロサイクル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジニル、カルボキシル、カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−オキシカルボニル、カルバメート、スルホンアミド、エステル及びスルホニルであってよい、１つ又は複数の置換基をさらに保持する基を指す。
【００５３】
本明細書において、特に明記しない限り、「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば式（Ｉ）の化合物）及び溶媒により形成される可変性の化学量論的複合体を指す。溶媒は、医薬として許容される溶媒であり、好ましくは水であり、このような溶媒は溶質の生物活性を妨げないであろう。
【００５４】
本明細書、特に明記しない限り、「ｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーター」又は「ｍＧｌｕＲ４のアロステリックなモジュレーター」という用語は、医薬として許容されるその酸又は塩基の付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド体も指す。
【００５５】
一実施形態において、「化合物」という用語はまた、医薬として許容されるその酸若しくは塩基の付加塩、及び／又はその立体化学的異性体、及び／又はそのＮ−オキシド体も包含する、又は含む。
【００５６】
医薬品組成物
本明細書に記載されるｍＧｌｕＲ４のアロステリックモジュレーター、及び医薬として許容されるその塩、その溶媒和物及びその水和物は、医薬として許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬品の調製に使用することができる。適切な医薬として許容される担体は、不活性な固体充填剤又は希釈剤及び無菌の、水性又は有機性の溶液を含む。ｍＧｌｕＲ４のアロステリックモジュレーターは、本明細書に記載されている範囲において所望の投与量を得るのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在することになる。本発明の化合物を調合及び投与するための技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９６版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。
【００５７】
対象者に投与するｍＧｌｕＲ４のアロステリックモジュレーターの量は、疾患又は状態の種類及び重症度並びに対象者の特徴、例えば全般的な健康状態、年齢、性別、体重及び薬物に対する許容度に依存することになる。当分野の技術者であれば、このような要素及び他の要素に応じて、適切な投与量を決定することができよう。一般に使用されているＣＮＳ薬物の有効投与量は、当業者には周知である。全一日量は、通常約０．０５〜２０００ｍｇの範囲である。
【００５８】
本発明は、一剤形当たり約０．０１〜１０００ｍｇの活性成分を提供する医薬組成物に関する。組成物は、任意の適切な経路で投与してもよい。例えばカプセル剤等の形態で経口的に、注射用溶液の形態で非経口的に、軟膏又はローションの形態で局所的に、点眼薬の形態で目から、坐薬の形態で直腸に、パッチなどのデリバリーシステムの形態で鼻腔内に又は経皮的に投与してもよい。
【００５９】
経口投与用として、ｍＧｌｕＲ４のアロステリックモジュレーターは、適切な固体又は液体の担体又は希釈剤と組み合わせることによって、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【００６０】
錠剤、ピル、カプセル剤などは、約０．０１〜約９９重量パーセントの活性成分と、ガムトラガカント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤と、第二リン酸カルシウムなどの賦形剤と、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などの崩壊剤と、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と、スクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤とを含有する。単位剤形がカプセル剤の場合、上記の種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
【００６１】
様々な他の材料が、コーティングとして又は投薬単位の物理的形態を変えるために存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖又は両方でコーティングすることもできる。シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロースを、保存料としてメチル及びプロピルパラベンを、サクランボ又はオレンジ風味などの着色料及び風味付けを含有することもできる。
【００６２】
非経口投与用として、開示したｍＧｌｕＲ４のアロステリックモジュレーターは、無菌の水性又は有機の溶媒と組み合わせることによって、注射用溶液又は懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ油又はピーナッツ油中の溶液、水性のプロピレングリコールなど、さらに化合物の水溶性の医薬として許容できる塩の水溶液も使用することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中で、及びその混合物を油中で調製することもできる。普通の保存状態及び使用状態において、このような調製物は、微生物の増殖を防止するために保存料を含有する。
【００６３】
加えて、前述した配合物に、この化合物を持効性調製物として配合することもできる。このように長く作用する配合物は、例えば、皮下若しくは筋肉内などの注入によって、又は筋肉内投与によって投与してもよい。したがって、例えば、許容できる油中の乳濁液として、又はイオン交換樹脂又はやや難溶の誘導体として、例えば、やや難溶の塩として投与してもよい。
【００６４】
これら化合物を含有する、開示したｍＧｌｕＲ４のアロステリックモジュレーター又は医薬製剤は、哺乳動物への投与に対しては、単位剤形が好ましい。この単位剤形は、当分野で知られている任意の単位剤形であってよく、これには、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、又はバイアルが含まれる。組成物の単位用量中の活性成分の量は、有効量であり、行われている特定の治療により異なってもよい。患者の年齢及び状態に応じて投与量を定期的に変更することが必要となり得ることを認識されたい。投与量は投与経路にも依存することになり、投与経路は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内及び鼻腔内を含めて様々な経路があり得る。
【００６５】
パーキンソニズムの古典的治療は、通常、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ（商標））又はベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ（商標））と組み合わせた、レボドパの使用を含む。ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ（商標））、リスリド及びペルゴリド（ＣＥＬＡＮＣＥ（商標））などのドーパミン作動薬は、ドーパミン受容体に直接作用し、パーキンソニズムの治療にも使用される。
【００６６】
合成方法
本発明による化合物、特に式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、有機合成の分野で知られている方法で調製することができ、その一部が以下の合成スキーム記載されている。以下に記載されたスキームのすべてにおいて、化学の原理に従い、必要に応じて感受性又は反応性の基に対する保護基が使用されていることはよく理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される（Ｇｒｅｅｎ  Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、（１９９１）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。このような基は、当業者にはすぐに明らかな方法を用いて、化合物合成の好都合な段階で取り除かれる。方法の選択並びに反応条件及び実施の順序は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の調製と一致していなければならない。
【００６７】
本発明による化合物は、エナンチオマーの混合物として表すこともでき、これは個々の純粋なＲエナンチオマー又はＳエナンチオマーへと分割することもできる。例えば、ある特定のエナンチオマーが必要な場合、不斉合成又はキラル補助基での誘導によりこれを調製することもでき、この場合、生成したジアステレオマー混合物を分割し、補助基を切断することによって、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。別法として、分子がアミノなどの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、この分割は、光学活性のある酸の塩として様々な溶媒からの分別再結晶により、又は文献から既知である他の方法（例えばキラルなカラムクロマトグラフィー）により好都合に実施することができる。
【００６８】
最終の生成物、中間体又は出発物質の分割は、当分野で知られている任意の適切な方法により実施することができる（Ｅｌｉｅｌ  Ｅ．Ｌ．、Ｗｉｌｅｎ  Ｓ．Ｈ．及びＭａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｎ．、（１９８４）、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）。
【００６９】
本発明の多くのヘテロサイクル化合物は、当分野で周知の合成経路を用いて調製することができる（Ｋａｔｒｉｚｋｙ  Ａ．Ｒ．及びＲｅｅｓ  Ｃ．Ｗ．、（１９８４）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）。
【００７０】
反応からの生成物は、抽出、クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留などの標準的技法を使用して単離及び精製することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、以下の方法で開示されているような一般的合成経路により調製することができる。
【００７２】
本発明の一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物をスキーム１に例示する合成の順序に従い調製することができる。ピラゾールｇ３は、シクロヘキサン−１，３−ジオンｇ１から合成でき、これを１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンで縮合し、続いて、ヒドラジンの存在下で環化する。次いでピリジニウムトリブロミドの存在下、化合物ｇ３を、ブロモケトンｇ４へと変換することができ、このブロモケトンｇ４にチオ尿素ｇ５との環化を施すことによって、アミノチアゾールｇ６が生じる。
【化５】
2012515152.tif 000007
【００７３】
本発明の一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物をスキーム２に例示する合成の順序に従い調製することができる。ピラゾールｇ３は、シクロヘキサン−１，３−ジオンｇ１から調製することができ、これを１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンで縮合し、次いで、酸性の条件下、ヒドラジンの存在下で環化する。次いで、化合物ｇ３を、ピリジニウムトリブロミドの存在下、ジブロモケトンｇ７へと変換することができ、このジブロモケトンｇ７にチオ尿素ｇ５との環化を施すことによって、アミノチアゾールｇ６が生じる。
【化６】
2012515152.tif 000008
【００７４】
本発明の一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物をスキーム３に例示する合成の順序に従い調製することができる。ピラゾールｇ９は、エナミンｇ２から合成でき、これをトシルヒドラジドへと変換し、環化する。次いで、化合物ｇ９を、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下、ブロモケトンｇ１０へと変換することができ、このブロモケトンｇ１０に、チオ尿素ｇ５での環化と脱保護を同時に施すことによって、アミノチアゾールｇ６が生じる。
【化７】
2012515152.tif 000009
【００７５】
本発明の一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物をスキーム４に例示する合成の順序に従い調製することができる。シクロヘキサン−１，３−ジオンｇ１１は、古典的条件下でモノアシル化し、ケトンｇ１３へと再編成する。次いで、ヒドラジンの存在下、化合物ｇ１３は、ピラゾールｇ１４へと環化することができる。臭素の存在下、ケトンｇ１４の二重の臭素化により、チオ尿素ｇ５との環化が可能となり、アミノチアゾールｇ１６を得る。
【化８】
2012515152.tif 000010
【００７６】
本発明の一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物をスキーム５に従い調製することができる。上に記載のようなｇ６は、塩化アセチルでアシル化することにより、ピラゾールｇ１７が生じる。
【化９】
2012515152.tif 000011
【００７７】
実験
特に明記されていない限り、すべての出発物質は、市販品製造元から入手したもので、さらなる精製なしで使用した。
【００７８】
具体的には、実施例中及び明細書を通して以下の略語を使用し得る。
【表０】
2012515152.tif 000012
【００７９】
ブラインはすべて、ＮａＣｌの飽和した水溶液を指す。特に指定しない限り、すべての温度は、℃（摂氏度）で表されている。すべての反応は、特に明記されていない限り、室温の不活性ではない雰囲気で行われている。
【００８０】
大部分の反応は、０．２５ｍｍ  Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィーで監視され、紫外光で可視化されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、予備充填されたシリカゲルカートリッジで実施した（１５−４０μＭ、Ｍｅｒｃｋ）。
【００８１】
融点測定は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置で実施した。
【実施例】
【００８２】
（例１）
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン（最終化合物１−１）
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン
スキーム１ステップ１に従う：シクロヘキサン−１，３−ジオン（８９ｍｍｏｌ、１０ｇ）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６３ｍｍｏｌ、３５．０ｍＬ）の溶液を２時間還流下で撹拌した。エバポレーション後、黄色固体として、１４．８ｇ（８８．５ｍｍｏｌ、９９％）の２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオンを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．３１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１６８。
【００８３】
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム１ステップ２に従う：塩酸ヒドラジン（４１．９ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）、ＮａＯＨ（６Ｍ、４２ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、０℃で、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（４１．９ｍｍｏｌ、７．００ｇ）の溶液に加え、この反応混合物を還流下で３時間撹拌した。エバポレーション後、水を加え、５０℃で、水相をＡｃＯＥｔで抽出作業した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色粉末として、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（３６．７ｍｍｏｌ、５．００ｇ、８８％）。
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．３７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１３７。
【００８４】
５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム１ステップ３に従う：ピリジニウムトリブロミド（２５．７ｍｍｏｌ、８．２２ｇ）を、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（２５．７ｍｍｏｌ、３．５０ｇ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、この粗残留物をＤＣＭとＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液との間で分配した。有機相をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（２３．３ｍｍｏｌ、５．００ｇ、９０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．４８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２１６。
【００８５】
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
スキーム１ステップ４に従う：５−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（２３．３ｍｍｏｌ、５．００ｇ）及び１−（ピリジン−２−イル）チオ尿素（２０．９ｍｍｏｌ、３．２１ｇ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液を、６０℃で５時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、ＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３の飽和溶液との間で分配した。水相をＡｃＯＥｔで抽出作業した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、灰色固体を得た。溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて、粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨでの２回の結晶化（５０：５０）により、白色固体として、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミンを得た（１１．９ｍｍｏｌ、３．２０ｇ、５１％）。
Ｍ．ｐ．：２９７〜２９９℃；
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．６０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２７０。
【００８６】
（例２）
４，４−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン（最終化合物１−３２）
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
スキーム２ステップ１に従う：５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（４２８ｍｍｏｌ、６０ｇ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５１４ｍｍｏｌ、６８．２ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。エバポレーション及びシクロヘキサン中での粉砕後、淡黄色固体として、３８．５ｇ（１９７ｍｍｏｌ、４６％）の２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．４７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１９６。
【００８７】
６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム２ステップ２に従う：０℃で、酢酸（８．５５ｍＬ）、続いてヒドラジン一水和物（１９７ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ）を、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１９７ｍｍｏｌ、３８．５ｇ）のブタノール（４００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。この反応混合物を、還流下で１６時間撹拌した。濾液のエバポレーション後、溶出剤として水／ＭｅＯＨ（１００：０から５０：５０）を用いて、粗残留物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００：０から５０：５０）でのシリカゲルで、次いでＣ１８ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、淡黄色固体として、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（７６．７ｍｍｏｌ、１２．６ｇ、３９％）。
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１６５。
【００８８】
５，５−ジブロモ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム２ステップ３に従う：ピリジニウムトリブロミド（１５．２ｍｍｏｌ、４．８７ｇ）を、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（６．０９ｍｍｏｌ、１．００ｇ）の酢酸（９ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒のエバポレーション後、粗残留物をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３の飽和溶液との間に分配した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、５，５−ジブロモ６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（６．０９ｍｍｏｌ、１．９６ｇ、１００％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２３。
【００８９】
４，４−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
スキーム２ステップ４に従う：５，５−ジブロモ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（６．０９ｍｍｏｌ、１．９６ｇ）及び１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素（７．３１ｍｍｏｌ、１．１３ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、１５０℃で９０分間、次いで１４０℃で４０分間マイクロ波加熱した。濾過後、この反応混合物を濃縮乾燥した。粗残留物を、ＤＣＭとＮａ２ＣＯ３の飽和溶液との間で分配した。水相をＤＣＭで抽出作業した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２から９０：１０）を用いて、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、褐色固体として、４，４−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミンを得た（０．１０ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２９９。
【００９０】
（例３）
５，５−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン（最終化合物１−３４）
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
スキーム２ステップ１に従う：４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１５７ｍｍｏｌ、２２ｇ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２３５ｍｍｏｌ、３１．３ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。エバポレーション及び石油エーテル中で粉砕後、淡いオレンジ色固体として、２９．２ｇ（１５０ｍｍｏｌ、９５％）の２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１９６。
【００９１】
７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム２ステップ２に従う：０℃で、酢酸（８．５５ｍＬ）続いてヒドラジン一水和物（１５０ｍｍｏｌ、７．２５ｍＬ）を、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１５０ｍｍｏｌ、２９．２ｇ）のブタノール（４００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。この反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。濾液のエバポレーション後、溶出剤として水／ＭｅＯＨ（１００：０から５０：５０）を用いて、粗残留物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００：０から５０：５０）で、シリカゲルで、続いてＣ１８ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色固体として、７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（７６．７ｍｍｏｌ、１２．６ｇ、５１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１６５。
【００９２】
５，５−ジブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム２ステップ３に従う：ＮＢＳ（３．６５ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）を、７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（１．８３ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。依然として出発物質がいくらか存在したので、いくらかのＮＢＳ（３．６５ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）を加え、この反応混合物を１２時間撹拌した。一臭素化した化合物の二臭素化した化合物への変換を完了するために、いくらかのＮＢＳ（１．８５ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）を加え、この反応混合物を還流下で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液を加えた。この有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、５，５−ジブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン及び５−ブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（７２７ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．８０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２３。
【００９３】
５，５−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
スキーム２ステップ４に従う：５，５−ジブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（６．０９ｍｍｏｌ、１．９６ｇ）及び１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素（６．０９ｍｍｏｌ、９３９ｍｇ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液を１５０℃で９０分間、次いで１４０℃で４０分間マイクロ波加熱した。濾過後、この反応混合物を濃縮乾燥した。粗残留物を、ＤＣＭとＮａ２ＣＯ３の飽和溶液との間で分配した。水相をＤＣＭで抽出作業した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２から９０：１０）を溶出剤として用いて、粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、褐色固体として、５，５−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミンを得た（９０μｍｏｌ、２７ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２９９。
【００９４】
（例４）
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン（最終化合物１−３）
Ｎ’−（（２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）メチル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
スキーム３ステップ１に従う：４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４４．６ｍｍｏｌ、８．３１ｇ）を、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（４４．６ｍｍｏｌ、７．４６ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を室温で５分間撹拌した。エバポレーション後、オレンジ色油状物として、１３．８ｇ（４４．６ｍｍｏｌ、１００％）のＮ’−（（２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）メチル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジドを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３０９。
【００９５】
１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム３ステップ２に従う：Ｎ’−（（２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）メチル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３２．４ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で１５時間撹拌した。エバポレーション後、水を加え、水相をＤＣＭで抽出作業した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭを溶出剤として用いて、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、オレンジ色固体として、１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（６．８９ｍｍｏｌ、２．００ｇ、２１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．１９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２９１。
【００９６】
５−ブロモ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム３ステップ３に従う：Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４４ｍｍｏｌ、６１３ｍｇ）を、１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（３．４４ｍｍｏｌ、１．００ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液をこの反応混合物に加え、水相をＤＣＭで抽出作業した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、オレンジ色油状物として、５−ブロモ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（２．４４ｍｍｏｌ、９００ｍｇ、４２％）。
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．６０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３７１。
【００９７】
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
スキーム３ステップ４に従う：５−ブロモ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（０．９０ｍｍｏｌ、３３１ｍｇ）及び１−（６−メチルピリジン−２−イル）チオ尿素（０．９０ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（３５％、１ｍＬ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。室温でＮａＨＣＯ３の飽和溶液をｐＨ＝８になるまで添加することにより、この反応物をクエンチした。水相をＤＣＭで抽出作業した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることによって、白色固体として、Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミンを得た（０．７８ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ、８７％）。
Ｍ．ｐ．：２８０℃；
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２８４。
【００９８】
（例５）
８−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン（最終化合物１−１９）
３−オキソシクロヘキサ−１−エニルアセテート
スキーム４ステップ１に従う：塩化アセチル（１９．６ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を、シクロヘキサン−１，３−ジオン（１７．８ｍｍｏｌ、２．００ｇ）及びピリジン（１７．８ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加することによって、この反応物をクエンチし、有機相を、ＨＣｌ溶液（０．１Ｍ、３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）飽和溶液及び水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色油状物として、３−オキソシクロヘキサ−１−エニルアセテートを得た（１３．２ｍｍｏｌ、２．０４ｇ、７４％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．６０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１５５。
【００９９】
２−アセチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
スキーム４ステップ２に従う：ＡｌＣｌ３（２６．５ｍｍｏｌ、３．５３ｇ）を、３−オキソシクロヘキサ−１−エニルアセテート（１３．２ｍｍｏｌ、２．０４ｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、氷中のＨ２ＳＯ４溶液へ注いだ。水相をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で抽出作業した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色油状物として、２−アセチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを得た（７．７８ｍｍｏｌ、１．２０ｇ、５９％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１５５。
【０１００】
３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム４ステップ３に従う：ヒドラジン一水和物（７．５９ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）を、２−アセチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（７．５９ｍｍｏｌ、１．１７ｇ）のＥｔＯＨ（１９ｍＬ）溶液に、０℃で加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。エバポレーション後、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（７０：３０から５０：５０）を溶出剤として用いて、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色固体として、３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（１．７６ｍｍｏｌ、２６５ｍｇ、２３％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．４６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１５１。
【０１０１】
５，５−ジブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
スキーム４ステップ４に従う：臭素（１．００ｍｍｏｌ、５１μＬ）を、３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（０．６７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＣＨＣｌ３（３．３ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。臭素（１．００ｍｍｏｌ、５１μＬ）を加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した（一臭素化した化合物と二臭素化した化合物の混合物）。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の添加により、反応混合物をクエンチした。水相をＤＣＭで抽出作業した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、褐色油状物として、５，５−ジブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンと５−ブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンの混合物を得た（３７．５：６２．５、１７３ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．８３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３０９。
【０１０２】
８−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン
スキーム４ステップ５に従う：５，５−ジブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン、５−ブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（３７．５：６２．５、１７３ｍｇ）及び１−（ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．６７ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）溶液を還流下で３時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、ＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることによって、白色固体として、８−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミンを得た（４６μｍｏｌ、１３ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２８４。
【０１０３】
（例６）
２−メチル−１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（最終化合物１−２）
スキーム５に従う：イソブチリルクロリド（０．３７ｍｍｏｌ、３９μＬ）を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−２−アミン（０．３７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に滴加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、水相をＤＣＭで抽出作業した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭを溶出剤として、得られた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、エバポレーション後、淡いピンク色固体として、２−メチル−１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］インダゾール−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オンを得た（８８μｍｏｌ、３０ｍｇ、２３％）。
Ｍ．ｐ．：１６７〜１６８℃；
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３４０。
【０１０４】
以下の表の化合物は、「Ｅｘｐ．ｎｒ」として示されている欄に示されているように、上記例１〜６と同じ方法に従い合成された。アステリスクの付いている化合物は、実施例において例示されている。
【表１−１】
2012515152.tif 000013
【表１−２】
2012515152.tif 000014
【表１−３】
2012515152.tif 000015
【表１−４】
2012515152.tif 000016
【０１０５】
ＬＣ−ＭＳ及びＵＰＬＣ−ＭＳ法：
方法１
ＬＣ−ＭＳは、以下の条件でＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２９９６システムに記録した。流速１．５ｍＬ／分を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ製Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、４．６×３０ｍｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。使用した勾配条件は、９０％Ａ（水＋０．１％のギ酸）、１０％Ｂ（アセトニトリル＋０．１％のギ酸）から３．５分で１００％Ｂ、これを３．７分まで維持し、３．８分の時点で、初期状態と平衡させ、これを４．５分まで続ける。注入量は、５〜２０μＬ。ＥＳ  ＭＳ検出器を使用して、正と負の両イオン化モードで取得した。コーン電圧は、正と負の両イオン化モードとも、３０Ｖであった。
【０１０６】
方法２
以下の条件で、Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ上にＵＰＬＣ−ＭＳを記録した。Ｗａｔｅｒｓ製ＢＥＨ−Ｃ１８カートリッジ（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で、０．８ｍＬ／分の流速で、逆相ＨＰＬＣを実行した。使用した勾配条件は、９０％Ａ（水＋０．１％のギ酸）、１０％Ｂ（アセトニトリル＋０．１％のギ酸）から１．３分で１００％Ｂにし、これを１．６分まで維持し、１．７分の時点で、初期状態と平衡させ、これを２．０分まで続けた。注入量は、５μＬ。ＥＳ  ＭＳ検出器を使用した、正と負の両イオン化モードで取得した。
【０１０７】
すべての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）法で得た。
【表２−１】
2012515152.tif 000017
【表２−２】
2012515152.tif 000018
【０１０８】
薬理学
本発明において提供された化合物は、ｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレーターである。よって、このような化合物は、オルトステリックグルタメートの認識部位に結合しているようではなく、これら自体がｍＧｌｕＲ４を活性化することはない。代わりに、グルタメート又はｍＧｌｕＲ４作動薬の濃度へのｍＧｌｕＲ４の反応は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が存在する場合増加する。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、受容体の機能を増強するその能力によって、ｍＧｌｕＲ４での効果を発揮することが予想される。
【０１０９】
ＨＥＫを発現するヒトｍＧｌｕＲ４についてのｍＧｌｕＲ４アッセイ
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ４  受容体のポジティブアロステリックモジュレーターである。これらの活性は、蛍光Ｃａ２＋感受性色素、Ｆｌｕｏ４−（ＡＭ）及びＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、組換え型ヒトｍＧｌｕＲ４ａ受容体における、細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を検出することにより試験された。
【０１１０】
トランスフェクション及び細胞培養
ヒトの代謝調節型グルタミン酸レセプター（ｈｍＧｌｕＲ４）（受入番号ＮＭ＿０００８４１．１、ＮＣＢＩ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｂｒｏｗｓｅｒ）をコード化するｃＤＮＡを、ハイグロマイシン抵抗遺伝子も含有する発現ベクターへとサブクローニングした。平行して、活性化シグナルを細胞内カルシウムフラックスへと送る再指示が可能なＧタンパク質をコード化するｃＤＮＡを、ピューロマイシン抵抗遺伝子も含有する、異なる発現ベクターへとサブクローニングした。ＰｏｌｙＦｅｃｔ試薬（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、製造元の手順書に従い、これら両ベクターをＨＥＫ２９３細胞へとトランスフェクトし、ハイグロマイシン及びピューロマイシンでの処理を行うことにより、プラスミドの１つ又は複数の複製を安定して統合した、抗生剤抵抗性細胞の選択が可能となった。ｈｍＧｌｕＲ４を発現する陽性細胞クローンは、グルタメート又は既知の選択性ｍＧｌｕＲ４オルトステリック作動薬及び拮抗薬に反応するカルシウム流の変化を測定する機能的アッセイで同定された。
【０１１１】
ｈｍＧｌｕＲ４を発現するＨＥＫ−２９３細胞は、ＤＭＥＭ、透析したＦｅｔａｌ  Ｃａｌｆ  Ｓｅｒｕｍ（１０％）、Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）（２ｍＭ）、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ジェネテシン（１００μｇ／ｍＬ）及びハイグロマイシン−Ｂ（４０μｇ／ｍＬ）並びにピューロマイシン（１μｇ／ｍＬ）を含有する培地内で、３７℃／５％ＣＯ２で維持した。
【０１１２】
蛍光細胞による−Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトのｍＧｌｕＲ４  ＨＥＫ−２９３細胞は、２５，０００細胞／穴の密度で、黒壁、透明底面の、ポリ−Ｌ−オルニチンでコーティングされた３８４穴プレート内での、ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含有する、グルタミン／グルタメートを含まないＤＭＥＭ培地内での、３７℃／５％ＣＯ２でのＦＬＩＰＲ３８４アッセイの２４時間前にプレートから出した。
【０１１３】
アッセイ当日に、培地を吸引し、細胞に０．０３％プルロン酸中のＦｌｕｏ４−ＡＭ（ＬｕＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｌｕｃｅｒｎｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の３μＭ溶液を入れた。３７℃／５％ＣＯ２で１時間後、セルプレートをアッセイ緩衝液で洗浄することによって、取り込まれなかった色素を取り除き、細胞を暗い場所で、室温で６時間、試験まで放置した。すべてのアッセイは、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４３ｍＭ  ＮａＣｌ、６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１２５ｍＭ  ｓｕｌｆａｐｙｒａｚｏｎｅ及び０．１％グルコースを含有する、ｐＨ７．４緩衝液中で実施した。
【０１１４】
基底蛍光を１０秒間記録した後、様々な濃度の本発明の化合物を細胞に加えた。化合物の任意の作動薬活性を検出するために、蛍光濃度の変化をまず１８０秒間監視した。次いで、細胞をさらに１１０秒間ＥＣ２５グルタメート濃度のもので刺激することによって、本発明の化合物による活性度の増加を測定した。ＥＣ２５グルタメート濃度とは、最大のグルタメート反応の２５％をもたらす濃度である。
【０１１５】
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線は、Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄソフトウエア（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｉｎｃ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）を用いて作成した。曲線は、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせた。
（Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ）
こうして、ＥＣ５０値を求めた。
【０１１６】
以下の表３は、繰り返して実施した、選択した分子の少なくとも３つの独立した実験から得た平均のＥＣ５０を示している。
【表３】
2012515152.tif 000019
【０１１７】
表３に示した結果から、本発明に記載の化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ４受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであることが実証される。これら化合物は、それら自体は活性を有していないが、グルタメート又はｍＧｌｕＲ４作動薬の機能活性及び／又は最大の効力を増加させる。
【０１１８】
したがって、本発明において提供されるポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ４受容体において、グルタメート又はｍＧｌｕＲ４作動薬の有効性を増加させることが予想される。したがって、このようなポジティブアロステリックモジュレーターは、本明細書内で治療されるように記載されているグルタメート機能不全に伴う様々な神経性及び精神性障害、並びにこのようなポジティブアロステリックモジュレーターで治療可能な他の障害の治療に有用であることが予想される。
【０１１９】
本発明の化合物は、単独、又は上述の状態の治療に有効な他の医薬品と組み合わせて投与することができる。
【０１２０】
配合例
本発明の配合物の典型的な配合例は以下の通りである。
【０１２１】
１．錠剤
活性成分  ５〜５０ｍｇ
ジリン酸カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルカム  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉  ２００ｍｇまで
【０１２２】
本実施例において、活性成分は、本発明による化合物のうちのいずれかを同量で使用すること、特に例示した化合物のいずれかを同量で使用することで代替できる。
【０１２３】
２．懸濁液
水性懸濁液は、１ミリリットル当たり、活性化合物のうちの１種類を１〜５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを５０ｍｇ、安息香酸ナトリウムを１ｍｇ、ソルビトールを５００ｍｇ及び水を１ｍＬまで含有するように、経口投与用に調製する。
【０１２４】
３．注射用
１０容量％のプロピレングリコール及び水の中で、本発明の活性成分１．５重量％を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。
【０１２５】
４．軟膏
活性成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  １００ｇまで
【０１２６】
本実施例において、活性成分は、本発明による化合物のうちのいずれかを同量で使用すること、特に例示した化合物のいずれかを同量で使用することで代替できる。
【０１２７】
正当な変法は、本発明の範囲からの逸脱とは見なされないものとする。こうして記述された発明は、当業者によりいくらでも変更し得ることは明白である。
【国際調査報告】
2012515152.tif 000024
2012515152.tif 000025
2012515152.tif 000026