【手続補正書】
【提出日】平成21年3月24日(2009.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホモダイマーを含む組成物であって、該ホモダイマーの各モノマーが前駆体に結合したタンパク質キナーゼＡの調節サブユニットに由来する二量体化およびドッキングドメイン（ＤＤＤ）を含む、組成物。
【請求項２】
前記ＤＤＤが、配列番号１（ＤＤＤ１）または配列番号２（ＤＤＤ２）の配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記モノマーが前記前駆体および前記ＤＤＤを含む融合タンパク質であるか、又は前記前駆体が前記前記ＤＤＤに化学的に連結されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記前駆体と前記ＤＤＤとの間にリンカーペプチドを更に含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記前駆体が、抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、抗体フラグメントまたはサイトカインを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記前駆体が抗体のＦｄフラグメントであり、そして前記Ｆｄフラグメントが抗体の軽鎖に結合してＦａｂフラグメントを形成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記Ｆａｂフラグメントが、ｈＭＮ−１４、Ｌ１９、ｈＡ２０、ｈＬＬ２、ｈＬ２４３、ヒト化ＣＣ４９、７Ｅ３、ｈＬＬ１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｈＲ１、Ｌ４９、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ１１１、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）およびｈＭＮ−１５、のＦａｂフラグメントからなる群より選ばれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記前駆体が、免疫グロブリン軽鎖（ＶＬ−ＣＬ）または免疫グロブリンＦｃドメイン（ＣＨ２−ＣＨ３）に融合したポリペプチドを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＣＬをＣＨ１に連結する前記ＣＬのカルボキシル末端のシステインが、欠失しているかまたは非システインに突然変異している、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記免疫グロブリン軽鎖または前記Ｆｃドメインが、ヒト抗体またはヒト化抗体から選ばれる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記前駆体が、カルボニックアンヒドラーゼＩＸ、αフェトプロテイン、Ａ３、Ａ３３抗体に対する特異的抗原、Ｂａ７３３、ＢｒＥ３抗原、ＣＡ１２５、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、結腸特異的抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＳＡｐ、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、Ｅｐ−ＣＡＭ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸レセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）およびそのサブユニット、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ−１）、Ｉａ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インスリン成長因子１（ＩＧＦ−１）、ＫＣ４抗原、ＫＳ−１抗原、ＫＳ１−４、Ｌｅ−Ｙ、マクロファージ遊走抑制因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＰＡＭ−４抗体に対して特異的な抗原、胎盤成長因子、Ｐ５３、前立腺酸性ホスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１００、ＴＡＣ、ＴＡＧ−７２、テナシン、ＴＲＡＩＬレセプター、Ｔｎ抗原、トムソン−フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、１７−１Ａ抗原、血管新生マーカー、腫瘍遺伝子マーカーまたは腫瘍遺伝子産物、に対する少なくとも1つの結合部位を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
共有結合連結または非共有結合連結により前記ホモダイマーにコンジュゲーションされた１つ以上のエフェクターまたは担体を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記エフェクターが、診断剤、治療剤、化学療法剤、放射性同位元素、画像化剤、抗血管新生剤、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、薬物、プロドラッグ、酵素、ＲＮａｓｅ、結合分子、アプタマー、ワクチン、細胞表面レセプターのためのリガンド、キレーター、イムノモデュレーター、オリゴヌクレオチド、ホルモン、光検出可能な標識、染料、ペプチド、毒素、コントラスト剤、常磁性標識、超音波標識、プロアポトーシス剤、リポソーム、ナノ粒子またはその組み合わせである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ホモダイマーが、２つ以上のエフェクターまたは２つ以上の担体に結合している、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記２つ以上の担体または２つ以上のエフェクターが、同じであるかまたは異なっている、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記１種以上の担体が、少なくとも１種の診断剤または治療剤を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
２つのホモダイマーが、共有結合により結合してテトラマーを形成する、請求項１に記載の２つのホモダイマーを含む組成物。
【請求項１８】
前記ＤＤＤが、配列番号２（ＤＤＤ２）の配列を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記２つのホモダイマーが、前記ＤＤＤ２配列間のジスルフィド結合によって共有結合により結合している、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記テトラマー中の２つのホモダイマーが、同じであるか又は異なる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記第１ホモダイマーが、第１前駆体に連結されたＤＤＤ配列を含む第１モノマーを含み、そして前記第２ホモダイマーが、第２前駆体に連結されたＤＤＤ配列を含む第２モノマーを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
前記２つのホモダイマーが、該ホモダイマーの各々のＤＤＤ部分間のジスルフィド結合により相互に保持されている、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記第１前駆体がターゲット分子、複合体、集合体、細胞、抗原または組織に対する結合部位を有し、そして前記第２前駆体がハプテンに対する結合部位を有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記第１前駆体が、疾患または医学的状態と関連した任意の細胞表面抗原に対するアフィニティーを有し、そして前記第２前駆体が、サイトカイン、成長因子、カルボキシペプチダーゼＧ２、ペニシリアミダーゼ、β−ラクタマーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはその種々の工学的に作成されたアナログ、アルカリホスファターゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、およびストレプトアビジンからなる群より選ばれる、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
医療状態を処置する医薬の製造のための請求項１に記載のホモダイマーの使用。
【請求項２６】
前記状態が、癌、感染、炎症、過形成、糖尿病性網膜症、若年性糖尿病、黄班変性、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、喘息、浮腫、肺高血圧、乾癬、角膜移植片拒絶、血管新生性緑内障、オスラー−ウエバーシンドローム、心筋血管新生、プラーク血管新生、再発狭窄症、血管外傷後の新生血管内膜形成、毛細血管拡張症、血友病関節症、血管繊維腫、慢性炎症と関連した線維症、肺線維症、深部静脈血栓症または創傷顆粒形成である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記状態が、癌であり、そして前記前駆体が、カルボニックアンヒドラーゼＩＸ、αフェトプロテイン、Ａ３、Ａ３３抗体に対して特異的な抗原、Ｂａ７３３、ＢｒＥ３抗原、ＣＡ１２５、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、結腸特異的抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＥＡＣＡＭ６、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、Ｅｐ−ＣＡＭ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸レセプター、Ｇ２５０抗原、ＨＬＡ−ＤＲ、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）およびそのサブユニット、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ−１）、Ｉａ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インスリン成長因子１（ＩＧＦ−１）、ＫＣ４抗原、ＫＳ−１抗原、ＫＳ１−４、ＬｅＹ、マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＰＡＭ−４抗体に対して特異的な抗原、胎盤成長因子、Ｐ５３、前立腺酸性ホスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１００、ＴＡＣ、ＴＡＧ−７２、テナシン、ＴＲＡＩＬレセプター、Ｔｎ抗原、トムソン−フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、１７−１Ａ抗原、血管新生マーカー、腫瘍遺伝子マーカーおよび腫瘍遺伝子産物からなる群より選ばれる腫瘍関連抗原に対する結合アフィニティーを有する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
医療状態を処置する医薬の製造のための、２つのホモダイマーを含むテトラマーの使用であって、第１ホモダイマーが第１前駆体に結合したＤＤＤ配列を含む第１モノマーを含み、そして第２ホモダイマーが第２前駆体に結合したＤＤＤ配列を含む第２モノマーを含む、使用。
【請求項２９】
前記第２前駆体が、ハプテンに結合する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記ハプテンが、抗血管新生剤、化学療法剤、サイトカイン、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、ＲＮａｓｅ、オリゴヌクレオチド、放射性同位元素、イムノモデュレーター、抗生剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ワクチン、ホルモン、結合分子、脂質、ポリマー、ミセル、リポソーム、ナノ粒子またはその組合せからなる群より選ばれる作用物質に結合している、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記状態が、自己免疫疾患であるか、又はウイルス、真菌又はバクテリアによって引き起こされる状態である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記自己免疫疾患が、急性特発性血小板減少性紫斑病、慢性特発性血小板減少性紫斑病、皮膚筋炎、シデナム舞踏病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、多腺性症候群、水泡性類天疱瘡、若年性糖尿病、ヘノッホ−シェンライン紫斑症、ポスト連鎖球菌腎炎、結節性紅班、タカヤス動脈炎、アジソン病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多形性紅班、ＩｇＡ腎症、結節性多発性動脈炎、剛直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓血管炎（thromboangitis obliterans）、シェーグレン症候群、一次胆汁性肝硬変、ハシモト甲状腺炎、甲状腺中毒症、強皮症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡、ウェグネル肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄ろう、巨細胞動脈炎／多発性筋肉痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎、乾癬または線維化肺胞炎である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記状態が、心筋梗塞、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症プラーク、移植片拒絶、アルツハイマー病、アトピー性組織、または活性化された顆粒球、単球、リンパ系細胞もしくはマクロファージの付着成長により引き起こされる炎症である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記状態が、癌であり、そして前記第１前駆体が、カルボニックアンヒドラーゼＩＸ、αフェトプロテイン、Ａ３、Ａ３３抗体に対して特異的な抗原、Ｂａ７３３、ＢｒＥ３抗原、ＣＡ１２５、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、結腸特異的抗原ｐ（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＥＡＣＡＭ６、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、Ｅｐ−ＣＡＭ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸レセプター、Ｇ２５０抗原、ＨＬＡ−ＤＲ、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）およびそのサブユニット、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ−１）、Ｉａ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インスリン成長因子１（ＩＧＦ−１）、ＫＣ４抗原、ＫＳ−１抗原、ＫＳ１−４、ＬｅＹ、マクロファージ遊走抑制因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＰＡＭ−４抗体に対して特異的な抗原、胎盤成長因子、Ｐ５３、前立腺酸性ホスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１００、ＴＡＣ、ＴＡＧ−７２、テナシン、ＴＲＡＩＬレセプター、Ｔｎ抗原、トムソン−フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、１７−１Ａ抗原、血管新生マーカー、腫瘍遺伝子マーカーおよび腫瘍遺伝子産物からなる群より選ばれる腫瘍関連抗原に結合する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３５】
前記テトラマーが、抗ＣＤ７４Ｘ抗ＣＤ２０、抗ＣＤ７４Ｘ抗ＣＤ２２、抗ＣＤ２２Ｘ抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２０Ｘ抗ＨＬＡ−ＤＲ、抗ＣＤ１９Ｘ抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２０Ｘ抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２Ｘ抗ＣＤ２５、抗ＣＤ８Ｘ抗ＣＤ２５および抗ＣＤ２Ｘ抗ＣＤ１４７からなる群より選ばれる抗体または抗体フラグメントの組み合わせを含む、請求項２８に記載の使用。
【請求項３６】
下記：
ａ）各モノマーが配列番号１（ＤＤＤ１）又は配列番号２（ＤＤＤ２）から選択されるＤＤＤ配列を含む、２つ以上のモノマーを提供すること、
ｂ）ＤＤＤ配列が互いに結合する条件下で前記モノマーを互いに接触させることを可能にすること
を含む、ホモダイマーを作成する方法。
【請求項３７】
全てのモノマーが互いに同一である、請求項３６に記載の方法。