(57)【要約】  本発明は、経口投与用組成物に関するものである。本発明は好ましくは、アルコール中への大量放出の可能性を有する薬物を送達するための少なくとも１種類の乱用抵抗性薬物送達組成物、その製剤の関連する製造方法、および本発明の組成物を患者に投与する段階を有する処置を必要とする患者の治療方法を含む。最も好ましくは、前記製剤はベラパミルを含む。これらの製剤では、乱用の可能性が低くなっている。別の製剤では、好ましくは乱用関連薬物はオピオイドであり、非乱用関連薬物はアセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。より好ましくは、前記オピオイドはヒドロコドンであり、非乱用関連鎮痛薬はアセトアミノフェンである。ある種の好ましい実施形態において、前記製剤は溶媒抽出、不正使用、破砕または粉砕に対する抵抗性を特徴とする。本発明のある種の実施形態は、薬物の初期多量放出と次に長期間の制御可能な薬物放出を与える製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物−アルコール相互作用が低下した溶融押出製剤、
（ａ）乱用関連薬物またはアルコール中での大量放出の可能性を有する薬物；および
（ｂ）ポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせを有する基材であって、前記モノマーがセルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、ビニルアルコール、エチレンオキサイドおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される基材
を含み、
前記基材が溶融押出されており；
前記製剤が低下した薬物−アルコール相互作用を有し；
前記製剤がヒト１日３回、２回または１回ヒトに対して経口投与する上で有用となるように作られている溶融押出製剤。
【請求項２】
前記薬物がベラパミル、γ−ヒドロキシ酪酸、フルニトラゼパムまたはオピオイドの塩またはエステルであり、前記オピオイドがアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パプブレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびにこれらの塩、水和物および混合物からなる群から選択され、前記非オピオイド系鎮痛薬がアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、インターフェロン−αならびにこれらに塩、水和物および混合物からなる群から選択される請求項１に記載の溶融押出製剤。
【請求項３】
前記ポリマーまたはコポリマーが、少なくとも一つの律速性の製薬上許容されるヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸メチル、メタクリル酸アンモニウム、ブチル化メタクリレート、ビニルアルコール、エチレンオキサイドおよびアクリレートからなる群から選択されるモノマーを有するポリマー、コポリマーまたはそれらの組み合わせを含む請求項１に記載の溶融押出製剤。
【請求項４】
前記ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースである請求項３に記載の溶融押出製剤。
【請求項５】
前記ヒドロキシアルキルアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項３に記載の溶融押出製剤。
【請求項６】
前記薬物がベラパミルの塩またはエステルである請求項１に記載の溶融押出製剤。
【請求項７】
前記薬物がベラパミルの塩またはエステル１ｍｇから１０００ｍｇを含む請求項１に記載の溶融押出製剤。
【請求項８】
前記製剤中の前記ベラパミルの４０％未満がＵＳＰ溶解法を用いて４０％エタノール溶液に溶解する請求項７に記載の溶融押出製剤。
【請求項９】
８時間後における前記製剤から５％または４０％エタノール中へのベラパミルの前記溶解プロファイルが、８時間後における前記製剤から０％エタノール中へのベラパミルの前記溶解プロファイルと同等である請求項８に記載の溶融押出製剤。
【請求項１０】
前記薬物がベラパミルの塩またはエステル２４０ｍｇを含む請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の溶融押出製剤。
【請求項１１】
前記薬物がオピオイドおよび非オピオイド系鎮痛薬であり、さらに前記オピオイドがヒドロコドンであり、前記非オピオイド系鎮痛薬がアセトアミノフェンまたはイブプロフェンである請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の溶融押出製剤。
【請求項１２】
前記低下したイン・ビトロ薬物アルコール相互作用が、低下したイン・ビボ薬物アルコール相互作用と相関する請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の溶融押出製剤。
【請求項１３】
前記製剤が溶融押出と次に得られた薬物含有溶融物の直接成形によって製造される請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の溶融押出製剤。
【請求項１４】
ヒト患者に対して請求項１から１３のうちのいずれか１項を経口投与する段階を有する、処置を必要とするヒト患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年１月２４日出願の米国暫定特許出願第６１／０２３２８８号からの優先権を求めるものであり、２００７年７月２０日出願の米国特許出願第１１／７８０６２５号の一部継続出願であり、２００７年１月２２日出願の第１１／６２５，７０５号の一部継続出願であり、その最後の出願は２００６年１月２１日出願の米国暫定特許出願第６０／７６０７０７号からの優先権を求めるものであり、これら出願はいずれも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、経口投与用組成物に関するものである。好ましくは本発明は、乱用の可能性がある薬物またはアルコール中に大量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）する可能性がある薬物を送達するための少なくとも１種類の乱用抵抗性組成物、関連する使用ならびにそれらの製剤の調製方法および本発明の組成物を患者に投与する段階を有する処置を必要とする患者の治療方法について述べるものである。より好ましくは、これらの組成物には、薬物−アルコール大量放出相互作用を有し得る少なくとも１種類の溶融押出オピオイド鎮痛薬、特にベラパミル、γ−ヒドロキシ酪酸化合物またはフルニトラゼパムなどがある。
【背景技術】
【０００３】
処方薬の乱用は、多くの地域社会における公衆衛生上の問題となってきた。オピオイド類は、乱用される薬物の中で一つの共通する種類のものである。オピオイド類は、有効性、力価測定の容易さおよび良好なリスク便益比のため、米国で中等度ないし重度の疼痛の管理で用いられる主要な種類の鎮痛薬である。オピオイド投与の効果の一つは、一部の個人においてそのような薬物が気分や感情を変えて治療的改善効果から解離した望ましい「幸福」感を与える能力である。違法な乱用を繰り返すことで、ある種の使用者はさらに進んで、オピオイドに対して中毒状態となる。オピオイド類同様に、多くの他の種類の薬物も乱用されるが、乱用の形態や効果は多様である。
【０００４】
従って、当業界においては、偶発的もしくは故意によるアルコール中への大量放出、粉砕および吸引などの態様な形態の乱用を低減または根絶すべく、各種の方法および製剤が報告されている。
【０００５】
２００７年７月２０日出願の米国特許出願第１１／７８０６２５号および２００７年７月２０日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０７／７３９５７ならびに２００７年１月２２に出願の米国特許出願第１１／６２５７０５号およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０８６４（これらはいずれも参照によってあらゆる点で全体が本明細書に組み込まれる）には、乱用薬物を有する乱用抵抗性製剤の各種方法および組成物が記載されている。これらの特許出願では、広範囲の製剤スクリーニングプログラムを用いて、麻薬である重酒石酸ヒドロコドン・２．５水和物について二相イン・ビトロ薬物溶解（１時間後＞３０％、８時間後＞８０％）を示す好適な押出成形製剤を確認している。しかしながら、第２の薬物の薬物溶解がパラセタモールまたはＡＰＡＰとも称されるアセトアミノフェンに関して二相薬物溶解（１時間後に＞３０％、８時間後に＞８０％）の上記基準を満足しないことが認められた。重酒石酸ヒドロコドン・２．５水和物およびアセトアミノフェンという両方の薬物を、均一に混合された固体混合物から押し出し、カレンダー処理したが、得られる製剤についてのいずれの試験でも、それら２種類の有効成分が異なる速度で放出されることが明らかになった。これらのイン・ビトロデータは、これらの製剤を用いて行った実験動物試験（ミニ豚）および臨床試験でも確認されている。その臨床試験では、重酒石酸ヒドロコドン・２．５水和物については所望の動態が得られたが、それはアセトアミノフェンの場合には得られなかったことも明らかになっている。従って、アセトアミノフェンについても必要な二相薬物溶解プロファイルを得る上で、新たな製剤の概念が見出されなければならない。
【０００６】
さらに、ほとんどの場合で、Ｕ．Ｓ．１１／６２５７０５およびＰＣＴ／ＵＳ０７／６０８６４特許出願に従って製造されるカレンダー処理された押出成形錠剤は表面が粗かったことから、その見た目からすると、全ての場合で、市場に出せる錠剤の基準を満足しているとは限らないことも認められた。そこで、この点二関して、改善の必要が認められた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願第１１／７８０６２５号
【特許文献２】ＰＣＴ／ＵＳ０７／７３９５７
【特許文献３】米国特許出願第１１／６２５７０５号
【特許文献４】ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０８６４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
薬物乱用に対処すべく多くの組成物、製剤および方法があるが、全ての組成物、製剤および方法には多かれ少なかれ制限がある。従って、乱用の可能性を有する薬物の新たなおよび／または改善された製剤、組成物および乱用防止方法を提供することが必要とされている。より具体的には、二相薬物溶解プロファイルを満足し、市場性のある錠剤のための基準を満足する薬物の抑止性（ｄｅｔｅｒｒｅｎｃｅ）および望ましい外観を含む属性も有する経口製剤を開発することが必要とされている。
【０００９】
さらに、徐放製剤または放出調節製剤は、服用回数が減るための患者の服用遵守の向上および薬物の血漿レベルの変動低下による副作用の低減などの明瞭な利点を有する。これには、徐放／放出調節製剤が、即時放出性の同等物と比較して含有する活性薬物量が多いという注意点がある。製剤の徐放部分が容易に崩される場合には、最終的に活性薬物に対して曝露される可能性が高くなり、安全上の懸念が生じ得る。放出調節経口製剤からの薬物のイン・ビボ放出時にエタノールを同時に摂取することでどのような影響が生じ得るかについて、最近関心が持たれるようになってきた。これは、アルコールの同時摂取により、徐放カプセル製剤であるパラドン（商標名）からのヒドロモルホンの重大な大量放出が生じたという最近の臨床所見から生じたものである（ＦＤＡ  警告、２００５年７月）。世界保健機構は、アルコールを消費する人が世界中で約２０億人いると推定している（ＷＨＯ報告書、２００４年）。アルコールは最も社会的に許容され、広く使用されて容易に得られる薬物の一つであるため、薬物相互作用の可能性は緊急性の高いものである。安全性を向上させて故意の不正使用（例えば、徐放錠剤をエタノールに溶解させて薬物を抽出する等）を回避する上で、そのような製剤の放出調節部分のエタノールにおける溶解の低下が有効である可能性がある。
【００１０】
従って、アルコール中における大量放出の可能性が低い新たな製剤を開発する必要性がある。
【００１１】
この背景情報は、本願人が本発明に関連がある可能性があると考える一部情報を知らせることを目的として提供したものである。前述の情報が本発明に対する先行技術を構成することを認める意図はなく、そのように解釈すべきでもない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明のある種の好ましい実施形態は、溶媒抽出；不正使用、破砕または粉砕および薬物の初期の一気放出とそれに続く長期間の制御可能な薬物放出の提供に対する抵抗性を特徴とする、薬物、特には乱用される薬物の製剤および送達方法を提供する。好ましくは、当該製剤は、少なくとも１種類の非オピオイド系鎮痛薬および少なくとも１種類の制限されたオピオイド鎮痛薬を含む。ある好ましい実施形態において本発明は、（ａ）ヒドロコドン、それの製薬上許容される塩もしくは水和物および（ｂ）アセトアミノフェンまたはイブプロフェンを含む、コアおよび非コア層を有する医薬組成物を提供する。この実施形態において、ヒドロコドン、それの製薬上許容される塩または水和物の全てのうちの少なくとも７５％がコアにあり、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンは非コア層である。さらに、この組成物は、ヒトに対して１日３回、２回または１回経口投与に有用となるように作られている。好ましくは、ヒドロコドン、その製薬上許容される塩または水和物のうちの９０％を超える量がコアにある。より好ましくは、ヒドロコドン、それの製薬上許容される塩または水和物の実質的に全量がコアにある。別の実施形態において、コアはさらに、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンを含む。より好ましくは、コアはさらに、アセトアミノフェンを含む。ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合に、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。好ましくは、ヒト患者に対して投与される場合、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の実施形態において、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。さらに別の実施形態において、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘおよび約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。当該製剤の他の実施形態は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約５から２０ｍｇおよびアセトアミノフェン約４００から６００ｍｇを含む。当該製剤のさらに別の実施形態は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１０から１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００から６００ｍｇを含む。ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、空腹時に患者に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。ヒト患者に投与される場合、当該製剤は、約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の実施形態において、当該製剤は、約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約１８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約７９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。さらに別の実施形態において、当該製剤は、約１１．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。この実施形態において好ましくは、当該医薬組成物のイン・ビトロ放出速度は二相放出プロファイルを有し、イン・ビトロ放出速度の各相において、アセトアミノフェンではゼロ次または一次であり、および重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物ではゼロ次または一次である。
【００１３】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。当該製剤は、約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間後血漿濃度（Ｃ１）および約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間後血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５などの好ましい実施形態では、当該製剤は、約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１および約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。ある種の他の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。当該製剤は、約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間後血漿濃度（Ｃ１）および約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１および約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００１４】
他の実施形態において、当該製剤は、空腹時に重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇを単回投与後に、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１約１．１８μｇ／ｍＬから約３．６３μｇ／ｍＬを生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に約１．１８μｇ／ｍＬから約２．７６μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１生じる。ある種の実施形態では、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に約１．３８μｇ／ｍＬから約２．７９μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に約１．３８μｇ／ｍＬから約２．２３μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。
【００１５】
好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に、９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬであって平均値が約１．６１μｇ／ｍＬから約２．００μｇ／ｍＬとなるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。好ましい実施形態および対照についてのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１の９５％信頼区間は重なっていた。ヒト患者に対してヒドロコドン１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇを単一用量として投与した後、対照におけるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１の平均値に関する９５％信頼区間は約１．４６から１．９６μｇ／ｍＬの範囲であった。対照は、投与後約１時間以内に疼痛の強さを弱める上で十分なオピオイド系および非オピオイド系鎮痛薬の血漿レベルを与える。健常な北米人または西欧州人の群に投与した場合、特には必要に応じて１２時間ごとにヒトに投与するのに好適となるように製剤が作られているかそのような投与を意図したものである場合、ヒドロコドンの約２０から４５％が約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出され、アセトアミノフェンの約２０から４５％が５０ｒｐｍで３７℃にて０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの約２５から３５％が約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出され、アセトアミノフェンの約２５から３５％が５０ｒｐｍで３７℃にて０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに、別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％から約９９％が、約６時間から約８．５時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が、約８時間から約１１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約９時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約１０時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約１１時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約１３時間未満で医薬組成物からイン・ビトロで放出される。
【００１６】
しかしながら、必要に応じて１日２回でヒトに対して投与する上で好適なように持続放出バージョンの製剤が作られているか、そのような投与を意図したものである場合、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が、約１８時間から約２３時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。当該持続放出製剤の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約２０時間から約２５時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。持続放出製剤の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約２１時間から約２２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。この持続放出実施形態の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約２２時間から約２６時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。当該持続放出製剤のさらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約２７時間未満で医薬組成物からイン・ビトロで放出される。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明は、前記コア層が薬物放出を制御することができる賦形剤または賦形剤混合物を含み、前記非コア層が薬物を直ちに放出することができる賦形剤を含む組成物を提供する。さらに、好ましい実施形態において、前記コア層は溶融押出と次に薬物含有溶融物の直接成形によって製造され、前記非コア層はコア層上に噴霧コーティングされる。最も好ましくは、当該組成物は、アセトアミノフェン約５００ｍｇおよび重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇを含む。
【００１８】
別の実施形態例では、本発明は、（ａ）コア層に乱用抵抗性薬物、それの製薬上許容される塩または水和物および非乱用抵抗性薬物またはそれの製薬上許容される塩および（ｂ）非コア層に非乱用抵抗性薬物、それの製薬上許容される塩または水和物を含む、コアおよび非コア層を有する医薬組成物を提供する。好ましくは、この組成物は、下記の特徴のうちの少なくとも一つを特徴とする。
【００１９】
ｉ）３７℃で１時間以内にイン・ビトロで４０％エタノール水溶液によって組成物から抽出される乱用抵抗性薬物の量が、３７℃で１時間以内にイン・ビトロで０．０１Ｎ塩酸によって抽出される乱用抵抗性薬物の量の１．５倍以下である。
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ５０１」硬度計による測定で１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらに好ましくは５００ニュートンの力下に当該組成物が破壊されない。
ｉｉｉ）当該組成物が、イン・ビトロ溶解試験の最初の１時間で、好ましくはイン・ビボ試験の最初の１時間でも、乱用抵抗性薬物の少なくとも２０％および乱用抵抗性薬物の４５％以下を放出する。
ｉｖ）当該組成物が、単回投与後１から２時間以内に治療上有効な用量の非乱用性関連薬物を放出する。
ｖ）当該組成物は、単回投与後１時間および１２時間に治療上有効な用量の非乱用性関連薬物および／または乱用抵抗性薬物を放出する。
ｖｉ）当該組成物では、３７℃にて１時間にわたり４０％エタノール水溶液中２００００から５００００ｒｐｍのコーヒー・グラインダーによって組成物を１分間粉砕した場合に、粉砕時の乱用抵抗性薬物の放出が無傷の錠剤と比較して２から３倍未満だけ増加する。
ｖｉｉ）当該組成物は粉砕した場合、ふるい分け試験による測定で、画分の約２０％について約２ｃｍから約３５５μｍ、画分の約６６％について約６３ミクロンより大きく約３５５ミクロン未満、画分の約１４％について約６３ミクロン未満の粒子径を有する。または、
ｖｉｉｉ）当該組成物は実質的に滑らかであり、中心線平均粗さ（ＣＬＡ）が約０．１から約０．６、好ましくは約０．１から約０．４、最も好ましくは約０．１から約０．２である。
【００２０】
この組成物では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される乱用抵抗性薬物の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬物の量の約７０％から約１３０％である。別の実施形態において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される乱用抵抗性薬物の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬物の量の約７０％から約９０％である。さらに別の実施形態において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される乱用抵抗性薬物の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬物の量の約７５％から約９０％である。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、コア層および非コア層を有する医薬組成物を提供する。この組成物において、コア層は、（ａ）少なくとも１種類のオピオイド；および（ｂ）少なくとも１種類の律速性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはそれらの組み合わせの混合物を含む。非コア層は、少なくとも１種類の非オピオイド系鎮痛薬を含む。さらに、これらの組成物は、ヒトに対して１日３回、２回または１回経口投与を行う上で有用となるように作られている。好ましくは、コア層はさらに、少なくとも１種類の非オピオイド系鎮痛薬を含む。ある好ましい実施形態において、当該組成物は、下記の特徴のうちの少なくとも一つを特徴とする。
【００２２】
ｉ）３７℃で１時間以内にイン・ビトロで４０％エタノール水溶液によって組成物から抽出される乱用抵抗性薬物の量が、３７℃で１時間以内にイン・ビトロで０．０１Ｎ塩酸によって抽出される乱用抵抗性薬物の量の１．５倍以下である。
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ５０１」硬度計による測定で１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらに好ましくは５００ニュートンの力下に当該組成物が破壊されない。
ｉｉｉ）当該組成物が、イン・ビトロ溶解試験の最初の１時間で、好ましくはイン・ビボ試験の最初の１時間でも、乱用抵抗性薬物の少なくとも２０％および乱用抵抗性薬物の４５％以下を放出する。
ｉｖ）当該組成物が、単回投与後１から２時間以内に治療上有効な用量の非乱用性関連薬物を放出する。
ｖ）当該組成物は、単回投与後１時間および１２時間に治療上有効な用量の非乱用性関連薬物および／または乱用抵抗性薬物を放出する。
ｖｉ）当該組成物では、３７℃にて１時間にわたり４０％エタノール水溶液中２００００から５００００ｒｐｍのコーヒー・グラインダーによって組成物を１分間粉砕した場合に、粉砕時の乱用抵抗性薬物の放出が無傷の錠剤と比較して２から３倍未満だけ増加する。
ｖｉｉ）当該組成物は粉砕した場合、ふるい分け試験による測定で、画分の約２０％について約２ｃｍから約３５５μｍ、画分の約６６％について約６３ミクロンより大きく約３５５ミクロン未満、画分の約１４％について約６３ミクロン未満の粒子径を有する。または、
ｖｉｉｉ）当該組成物は実質的に滑らかであり、中心線平均粗さ（ＣＬＡ）が約０．１から約０．６、好ましくは約０．１から約０．４、最も好ましくは約０．１から約０．２である。
【００２３】
１実施形態において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パプブレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびにこれらの塩、水和物および混合物からなる群から選択される。さらに、非オピオイド系鎮痛薬は、アセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、インターフェロン−αならびにこれらに塩、水和物および混合物からなる群から選択される。好ましくは、オピオイドはヒドロコドンであり、非オピオイド系鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。より好ましくは、オピオイドはヒドロコドンであり、非オピオイド系鎮痛薬はアセトアミノフェンである。
【００２４】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合に、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。好ましくは、ヒト患者に対して投与される場合、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の実施形態において、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。さらに別の実施形態において、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘおよび約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。
【００２５】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、空腹時に患者に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。ヒト患者に投与される場合、当該製剤は、約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の実施形態において、当該製剤は、約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約１８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約７９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。さらに別の実施形態において、当該製剤は、約１１．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。この実施形態において好ましくは、当該医薬組成物のイン・ビトロ放出速度は二相放出プロファイルを有し、イン・ビトロ放出速度の各相において、アセトアミノフェンではゼロ次または一次であり、および重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物ではゼロ次または一次である。
【００２６】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。好ましくはヒト患者に対して投与される場合、当該医薬組成物は、約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間後血漿濃度（Ｃ１）および約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間後血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５などの好ましい実施形態では、当該製剤は、約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１および約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００２７】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。好ましくはヒト患者に対して投与される場合、当該医薬組成物は、約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間後血漿濃度（Ｃ１）および約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１および約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。ある種の実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇを単回投与後に、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１約１．１８μｇ／ｍＬから約３．６３μｇ／ｍＬを生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に約１．１８μｇ／ｍＬから約２．７６μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１生じる。
【００２８】
ある種の実施形態では、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に約１．３８μｇ／ｍＬから約２．７９μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に約１．３８μｇ／ｍＬから約２．２３μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。
【００２９】
好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に、９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬであって平均値が約１．６１μｇ／ｍＬから約２．００μｇ／ｍＬとなるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。好ましい実施形態および対照についてのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１の９５％信頼区間は重なっていた。ヒト患者に対して重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇを単一用量として投与した後、対照におけるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１の平均値に関する９５％信頼区間は約１．４６から１．９６μｇ／ｍＬの範囲であった。対照は、投与後約１時間以内に疼痛の強さを弱める上で十分なオピオイド系および非オピオイド系鎮痛薬の血漿レベルを与える。健常な北米人または西欧州人の群に投与した場合、特には必要に応じて１２時間ごとにヒトに投与するのに好適となるように製剤が作られているかそのような投与を意図したものである場合、ヒドロコドンの約２０から４５％が約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出され、アセトアミノフェンの約２０から４５％が５０ｒｐｍで３７℃にて０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの約２５から３５％が約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出され、アセトアミノフェンの約２５から３５％が５０ｒｐｍで３７℃にて０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに、別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％から約９９％が、約６時間から約８．５時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が、約８時間から約１１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約９時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約１０時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約１１時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約１３時間未満で医薬組成物からイン・ビトロで放出される。
【００３０】
しかしながら、必要に応じて１日２回でヒトに対して投与する上で好適なように持続放出バージョンの製剤が作られているか、そのような投与を意図したものである場合、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が、約１８時間から約２３時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。当該持続放出製剤の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約２０時間から約２５時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。持続放出製剤の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約２１時間から約２２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。この持続放出実施形態の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約２２時間から約２６時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。当該持続放出製剤のさらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約２７時間未満で医薬組成物からイン・ビトロで放出される。
【００３１】
好ましい実施形態において、本発明は、前記コア層が薬物放出を制御することができる賦形剤を含み、前記非コア層が薬物を直ちに放出することができる賦形剤を含む組成物を提供する。さらに、好ましい実施形態において、前記コア層は溶融押出と次に薬物含有溶融物の直接成形によって製造され、前記非コア層はコア層上に噴霧コーティングされる。最も好ましくは、当該組成物は、アセトアミノフェン約５００ｍｇおよび重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇを含む。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、コア層および非コア層を有する医薬組成物を提供する。この組成物において、コア層は、（ａ）少なくとも１種類のオピオイドおよび少なくとも１種類の第１の非オピオイド鎮痛薬；および（ｂ）少なくとも１種類の律速性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはそれらの組み合わせの混合物を含む。非コア層は、少なくとも１種類の第２の非オピオイド系鎮痛薬を含む。さらに、その組成物は、ヒトに対して１日３回、２回または１回経口投与を行う上で有用となるように作られている。この実施形態では、好ましくは、オピオイドはヒドロコドンを含み、第１および第２の非オピオイド系鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはイブプロフェンを含む。より好ましくは、オピオイドはヒドロコドンを含み、第１および第２の非オピオイド系鎮痛薬はアセトアミノフェンを含む。さらに、この実施形態では、前記非コア層は、（ａ）アセトアミノフェン；および（ｂ）少なくとも１種類の律速性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはそれらの組み合わせを含む。好ましくは、前記ポリマーまたはコポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；ポリメタアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。より好ましくは、前記ポリマーまたはコポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される。さらにより好ましくは、前記ポリマーまたはコポリマーは、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンオキサイドグラフトコポリマーからなる群から選択される。さらに、この実施形態では、アセトアミノフェン／速度制御性ポリマーまたはコポリマーまたはこれらの組み合わせの比は、約１：１から約１０：１である。より好ましくは、アセトアミノフェン／速度制御性ポリマーまたはコポリマーまたはこれらの組み合わせの比は、約３：１から約５：１である。本発明で提供されるように、ある好ましい実施形態において、前記非コア層は、下記の特徴のうちの少なくとも一つを有する。
【００３３】
（ａ）誘導密閉ＨＤＰＥ瓶中４０℃および相対湿度７５％で３ヶ月後に実質的に割れがない。
（ｂ）実質的に乾燥している（粘着性ではない）。
３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌに急速に溶解して、コア層を露出する。
ヒト患者への投与から２０分以内に非コア層中のアセトアミノフェンの少なくとも８０％を放出する。または
（ｅ）追加の顔料がないと、製剤に白色の着色を提供する。
【００３４】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合に、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。好ましくは、ヒト患者に対して投与される場合、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の実施形態において、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇヒドロコドンのＣｍａｘおよび約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。さらに別の実施形態において、当該医薬組成物は、単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘおよび約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。
【００３５】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、空腹時に患者に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。ヒト患者に投与される場合、当該製剤は、約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の実施形態において、当該製剤は、約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約１８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約７９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。さらに別の実施形態において、当該製剤は、約１１．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣおよび約２８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。この実施形態において好ましくは、当該医薬組成物のイン・ビトロ放出速度は二相放出プロファイルを有し、イン・ビトロ放出速度の各相において、アセトアミノフェンではゼロ次または一次であり、および重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物ではゼロ次または一次である。
【００３６】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。好ましくはヒト患者に対して投与される場合、当該医薬組成物は、約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間後血漿濃度（Ｃ１）および約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間後血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５などの好ましい実施形態では、当該製剤は、約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１および約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００３７】
ある種の実施形態において、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇおよびアセトアミノフェン約５００ｍｇを含み、患者に対して空腹時に投与される場合、好ましくは下記の薬物動態プロファイルが示される。好ましくはヒト患者に対して投与される場合、当該医薬組成物は、約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間後血漿濃度（Ｃ１）および約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１および約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。ある種の実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇを単回投与後に、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１約１．１８μｇ／ｍＬから約３．６３μｇ／ｍＬを生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に約１．１８μｇ／ｍＬから約２．７６μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１生じる。
【００３８】
ある種の実施形態では、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に約１．３８μｇ／ｍＬから約２．７９μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に約１．３８μｇ／ｍＬから約２．２３μｇ／ｍＬのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。
【００３９】
好ましい実施形態において、当該製剤は、重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇ単回投与後に、９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬであって平均値が約１．６１μｇ／ｍＬから約２．００μｇ／ｍＬとなるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１を生じる。好ましい実施形態および対照についてのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１の９５％信頼区間は重なっていた。ヒト患者に対してヒドロコドン１５ｍｇおよびアセトアミノフェン５００ｍｇを単一用量として投与した後、対照におけるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの合わせたＣ１の平均値に関する９５％信頼区間は約１．４６から１．９６μｇ／ｍＬの範囲であった。対照は、投与後約１時間以内に疼痛の強さを弱める上で十分なオピオイド系および非オピオイド系鎮痛薬の血漿レベルを与える。
【００４０】
健常な北米人または西欧州人の群に投与した場合、特には必要に応じて１２時間ごとにヒトに投与するのに好適となるように製剤が作られているかそのような投与を意図したものである場合、ヒドロコドンの約２０から４５％が約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出され、アセトアミノフェンの約２０から４５％が５０ｒｐｍで３７℃にて０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの約２５から３５％が約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出され、アセトアミノフェンの約２５から３５％が５０ｒｐｍで３７℃にて０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で約１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに、別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％から約９９％が、約６時間から約８．５時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が、約８時間から約１１時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約９時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約１０時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約１１時間から約１２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。さらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約１３時間未満で医薬組成物からイン・ビトロで放出される。
【００４１】
しかしながら、必要に応じて１日２回でヒトに対して投与する上で好適なように持続放出バージョンの製剤が作られているか、そのような投与を意図したものである場合、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が、約１８時間から約２３時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。当該持続放出製剤の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約２０時間から約２５時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。持続放出製剤の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が、約２１時間から約２２時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。この持続放出実施形態の別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間以内に医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約２２時間から約２６時間以内に医薬組成物からイン・ビトロで放出される。当該持続放出製剤のさらに別の実施形態において、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が、約２７時間未満で医薬組成物からイン・ビトロで放出される。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明は、前記コア層が薬物放出を制御することができる賦形剤を含み、前記非コア層が薬物を直ちに放出することができる賦形剤を含む組成物を提供する。さらに、好ましい実施形態において、前記コア層は溶融押出と次に薬物含有溶融物の直接成形によって製造され、前記非コア層はコア層上に噴霧コーティングされる。最も好ましくは、当該組成物は、アセトアミノフェン約５００ｍｇおよび重酒石酸ヒドロコドン・５．５水和物約１５ｍｇを含む。
【００４３】
ある好ましい実施形態において、ベラパミルおよび他の徐放製剤は、エタノールと同時に使用した場合に、大量放出効果が低減するか限定されるように製造することができる。好ましい実施形態には、溶融押出持続放出製剤などがある。本発明のある好ましい実施形態は、（ａ）乱用関連の薬物またはアルコール中で大量放出する可能性を有する薬物；および（ｂ）セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステルおよびアルギン酸ナトリウムからなるモノマー群から選択されるポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせを有する基材を含む、薬物−アルコール相互作用の低減された溶融押出製剤を提供する。そのような溶融押出基材の使用は、薬物−アルコール相互作用が低下した製剤を提供することが期待される。好ましくは、その基材はヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムのポリマーおよびコポリマーを含む。さらに、好ましくは、前記薬物は、ベラパミル、γ−ヒドロキシ酪酸またはフルニトラゼパムの塩またはエステルである。より好ましくは、前記ヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシプロピルセルロースであり、ないしは前記ヒドロキシアルキルアルキルセルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましい実施形態では、前記薬物はベラパミルの塩またはエステルである。この薬物は、ベラパミルの塩またはエステルを１ｍｇから１０００ｍｇ含むことができる。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、ベラパミル１から１０００ｍｇを有するベラパミル溶融押出製剤であって、製剤中のベラパミルの４０％未満が、ＵＳＰ溶解法を用いて４０％エタノール溶液に溶解するものを提供する。この製剤ではさらに、８時間後での５％または４０％エタノール中における製剤からのベラパミルについての溶解プロファイルは、８時間後での０％エタノール中の製剤からのベラパミルについての溶解プロファイルと相違がない。最も好ましくは、これらの製剤のいずれにおいても、前記薬物はベラパミルの塩またはエステル２４０ｍｇを含む。さらに、それ以上の不要な実験を行わなくとも、これらの製剤において、イン・ビトロでの薬物−アルコール相互作用の低下がイン・ビボでの薬物−アルコール相互作用と相関していることは確認可能である。
【００４５】
さらに本発明の別の実施形態は、ヒト患者に対して上記のいずれかの製剤を経口投与する段階を有する、処置を必要とするヒト患者の治療方法を提供する。
【００４６】
下記でより詳細に説明される本発明の方法および本発明で用いられる組成物についての詳細を読むことで、当業者には本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴が明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】押出錠剤のコーティングによって、錠剤表面がかなり平滑となったことを示す図である。
【図２】中心線平均粗さ（ＣＬＡ）手法を用いる表面粗さの計算の模式図である。
【図３】コーティングされていない製剤について、中心線平均粗さ（ＣＬＡ）を描いた図である（コーティングされていない製剤については、（Ｎ＝６９）の場合にＣＬＡ＝３６．１である。）。
【図４】コーティングされていない製剤について、中心線平均粗さ（ＣＬＡ）を描いた図である（コーティングされた製剤については、（Ｎ＝６９）の場合にＣＬＡ＝１０．４である。）。
【図５ａ】（ａ）４８時間および（ｂ）１２時間にわたる製剤１５および１６ならびに対照１について、予備平均ヒドロコドン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図５ｂ】（ａ）４８時間および（ｂ）１２時間にわたる製剤１５および１６ならびに対照１について、予備平均ヒドロコドン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図６ａ】（ａ）４８時間および（ｂ）１２時間にわたる製剤１５および１６ならびに対照１について、予備平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図６ｂ】（ａ）４８時間および（ｂ）１２時間にわたる製剤１５および１６ならびに対照１について、予備平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図７ａ】４８０分間にわたる製剤１７および１８、対照２ならびにコーティングされていない製剤ＶＭ−１について、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのイン・ビトロ薬物放出プロファイルを描いた図である。
【図７ｂ】４８０分間にわたる製剤１７および１８、対照２ならびにコーティングされていない製剤ＶＭ−１について、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのイン・ビトロ薬物放出プロファイルを描いた図である。
【図８】エタノール濃度を上昇させながら、経時的な（時間）形態Ａ（溶融押出）からのベラパミル放出の溶解プロファイル（平均溶解％［±ＳＤ］）を描いた図である。
【図９】エタノール濃度を上昇させながら、経時的な（時間）形態Ｂ（ＳＲ）からのベラパミル放出の溶解プロファイル（平均溶解％［±ＳＤ］）を描いた図である。
【図１０】エタノール濃度を上昇させながら、経時的な（時間）形態Ｃ（ＳＲ）からのベラパミル放出の溶解プロファイル（平均溶解％［±ＳＤ］）を描いた図である。
【図１１】エタノール濃度を上昇させながら、経時的な（時間）形態Ｄ（ＳＲ）からのベラパミル放出の溶解プロファイル（平均溶解％［±ＳＤ］）を描いた図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は記載する特定の方法、プロトコール、動物試験および試薬に限定されるものではなく、それらは変わり得るものである。やはり理解すべき点として、本明細書で使用する用語は特定の実施形態の記載のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は専ら添付の特許請求の範囲によって限定される。
【００４９】
なお、本明細書と添付の特許請求の範囲で使用する単数形の「一つの」、「１個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されない限り、複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、複数のこのような化合物と当業者に公知のその均等物を含み、他の用語についても同様である。同様に、「一つの」（または「１個の」）、「１以上」および「少なくとも一つ」という用語は本明細書では、互換的に使用することができる。さらに、「含有する」、「含む」および「有する」という用語も互換的に使用することができる。
【００５０】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての科学用語および技術用語は、本発明が属する分野の当業者に通常理解されている通りの意味を有する。本発明の実施または試験には本明細書に記載するものと類似または等価の任意の方法および材料を使用することができるが、好ましい方法および材料について以下に記載する。本明細書で言及される刊行物はいずれも、本発明との関連で使用され得ると考えられる当該刊行物中に報告されている化学物質、動物、機器、統計解析および方法の説明および開示に関して、参照によって本明細書に組み込まれるものである。本明細書中のいかなる記載も本発明が先発明によりこのような開示よりも以前の日付を主張する権利がないと認めるものとして解釈すべきではない。
【００５１】
本明細書では、公知の材料の簡便な略称として商標名を使用する。当業者に自明の通り、以下の商品名は以下に指定する物質を意味する。
【００５２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）：アクリル酸およびメタクリル酸エステルから誘導されるポリマー；
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）：メチルまたはメトキシセルロース
ＫＯＬＬＩＣＯＡＴＩＲ（登録商標）：ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）：ポリビニルピロリドンポリマーまたはコポリマー
ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）：プロピレングリコールラウリン酸エステル
ＳＰＡＮ（登録商標）：ソルビタン脂肪酸エステル
ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）：ポリエトキシル化ひまし油
ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
ＴＷＥＥＮ（登録商標）：ポリエトキシル化ソルビタンエステル
ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）：ヒドロキシプロピルセルロース
ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）：ポリビニルピロリドンホモポリマーまたはコポリマー
ＸＹＬＩＴＯＬ（登録商標）：（２，３，４，５）テトラヒドロキシペンタノール
ＩＳＯＭＡＬＴ（登録商標）：６−０−α−Ｄ−グルコピラノシド−Ｄ−ソルビトール（１，６−ＧＰＳ）と１−０−α−Ｄ−グルコピラノシド−Ｄ−マンニトール２水和物（１，１−ＧＰＭ−２水和物）の等モル組成物
ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）：ポリエチレンオキシドをベースとする水溶性樹脂
ＸＹＬＩＴ（登録商標）：（２，３，４，５）テトラヒドロキシペンタノール
ＰＬＵＲＯＬＯＬＥＩＱＵＥ（登録商標）：ポリグリセロールのオレイン酸エステル
ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）：エチルセルロース
ＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標）：デンプングリコール酸ナトリウム。
【００５３】
本発明は乱用されやすい性質を有するか頻繁に乱用されることが分かっている医薬活性化合物（「薬物」）のイン・ビボ持続放出を確保する改良型固体または固溶体経口製剤と、その塩、エステル、プロドラッグおよび他の製薬上許容される均等物を提供する。
【００５４】
「ＡＵＣ」という用語は台形法とＣｌａｓｔ／ｋを使用して計算した濃度時間曲線下面積を意味し、ここでＣｌａｓｔは最終実測濃度であり、ｋは消失速度定数の計算値である。
【００５５】
「ＡＵＣｔ」という用語は台形法を使用して計算した最終実測濃度までの濃度時間曲線下面積を意味する。
【００５６】
「Ｃｍａｘ」という用語は本発明の組成物の経口摂取により生じたＴｍａｘにおける対象乱用関連薬物の血漿濃度を意味する（それぞれｎｇ／ｍＬとμｇ／ｍＬで表す）。特に指定しない限り、Ｃｍａｘは最高実測総濃度を意味する。
【００５７】
「Ｃｍｉｎ」という用語は５回連続投与間隔で投与した本発明の製剤の所期投与間隔内、例えば１２時間おきまたは必要に応じて投与するために適切であるとされた製剤では１２時間投与間隔内の最低実測濃度を意味する。
【００５８】
「ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ」という用語は血液１ミリリットル当たりの物質の測定量（ナノグラム）と時間数の積を乱用関連薬物の動物またはヒト投与量（ミリグラム）で割った値を意味する。
【００５９】
本明細書で使用する「上昇放出速度」という用語は、製剤が薬物の約８０％を消費するまで一定に維持されたり低下する速度ではなく、一般に経時的に増加する速度で薬物が使用環境で液体に溶解するように、一般に経時的に増加する溶解速度を意味する。
【００６０】
上記または他の治療で使用する場合、治療上有効用量の本発明の化合物の１種を純粋な形態、またはそのような形態が存在する場合には製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ形態で利用することができる。本発明の化合物の「治療上有効用量」という用語は任意の医療処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で疾患を治療する上で十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計１日用量は適切な医療判断の範囲内で主治医により決定されることは明らかである。任意の特定患者の具体的な治療上有効用量レベルは治療する疾患と疾患の重度；利用する特定化合物の活性；利用する特定組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食生活；利用する特定化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；利用する特定化合物と併用または同時使用する薬物；ならびに医療分野で公知の他の因子を含む各種因子によって決まる。
【００６１】
好ましい１実施形態において、本発明は通常の溶媒（例えば限定されないが、蒸留エタノール水溶液）による製剤からの薬物の抽出を抑制する製剤を提供する。製剤はオピオイドを非経口投与用に容易に濃縮できないように、人間が（故意または非意図的に）製剤からオピオイドを抽出しにくくすることにより乱用を断念させる。また、これらの乱用抵抗性製剤は鼻孔からの吸い込みにより容易に乱用される小粒子または粉末状に容易に破砕することができない。このような乱用抵抗性製剤はオピオイド拮抗薬を添加する必要がない（ただし、乱用をさらに断念させるために製剤にオピオイド拮抗薬を添加してもよい）。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ヒドロキシメチルセルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等（これらに限定されるものではない）のアルキルセルロースを添加すると、アルコール、特に２０％または４０％エタノール水溶液に製剤を抽出しにくくなると考えられる。アルキルセルロースは好ましくはアルキル置換基による置換度が少なくとも１２％であり、より好ましくはアルキル置換基による置換度が少なくとも１６％であり、最も好ましくはアルキル置換基による置換度が少なくとも１９％である。本発明の関連では、セルロースのアルキル置換度は約４０％未満が好ましく、より好ましくは約３０％未満である。さらに、アルキル置換基は好ましくはＣ１−Ｃ６、より好ましくはＣ１、Ｃ２またはＣ４、最も好ましくはＣ３であり、アルキル置換基の炭素原子数が３以上の場合には、直鎖でも分岐でもよい。
【００６２】
別の好ましい実施形態において、製剤は切断、粉砕、微粉砕等を受けにくいものであっても良い。本発明のこの態様についての簡便な一つの評価基準は、「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定される「破断強度」である。本発明の製剤は好ましくは破断強度が少なくとも１５０ニュートン（１５０Ｎ）である。より好ましくは、本発明の製剤は破断強度が少なくとも３００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも４５０Ｎ、さらに好ましくは少なくとも５００Ｎである。
【００６３】
本発明による破断強度は欧州薬局方１９９７，１４３，１４４頁，方法番号２．９．８に公表されている錠剤の破断強度の測定方法に従って直径１０ｍｍ、幅５ｍｍの錠剤で測定することができる。破断強度を測定するために使用される好ましい装置の１例はＦｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大伸び１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機であり、カラムとスピンドルを含む構成であり、後方クリアランス１００ｍｍおよび試験速度０．１８００ｍｍ／ｍｉｎのものである。測定はねじ込み式インサートとシリンダー（直径１０ｍｍ）を含む圧力ピストン、力変換器（Ｆｍａｘ．１ｋＮ，直径＝８ｍｍ、１０ＮからＩＳＯ  ７５００−１クラス０．５、２Ｎからクラス１、Ｚｗｉｃｋ総荷重Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）を使用して実施することができる。前記装置は、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，ＵＩｍ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手することができる。
【００６４】
本発明の組成物を製造するためには適切な任意手段を使用することができる。好ましい１実施形態において、製剤は好ましくは溶融処理、より好ましくは溶融押出後、どちらの場合も製剤を粉砕または摩砕せずに直接成形される。上記に拘わらず、製剤の直接成形錠剤に嚥下補助剤（限定されないが、例えばゼラチンコート）をコーティングしてもよいと考えられる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、中間摩砕段階を介さずに製剤に望ましくない尖鋭な輪郭が形成されないように直接成形すると、製剤の破断強度の向上に役立つと考えられる。さらに、本発明の製剤の実施形態は少なくとも２種類の溶融処理ポリマーを利用することにより破断強度を強化するものであっても良い。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、第２の溶融処理ポリマーは錠剤の形成中に組成物全体のガラス遷移温度を有利に調節するように第１の溶融処理ポリマーと優先的に相互作用すると考えられる。
【００６５】
１実施形態において、製剤は溶融処理、より好ましくは溶融押出後に直接成形された製剤を形成するためにポリマーもしくはコポリマーまたはその組合せを使用することができる。薬理的に不活性であり、腸溶コーティングまたは持続放出プロファイルを製剤に提供するポリマーを使用することもできる。１実施形態において、適切なポリマー／コポリマーとしては、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＬまたはＳ型等の薬理的に不活性なポリ（メタ）アクリレートが挙げられる。
【００６６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は本発明で使用するのに適しており、アクリル酸とメタクリル酸のエステルから誘導される所定の好ましいポリマーの商品名である。ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーの性質は主にＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーのモノマーに組込まれる官能基により決定される。個々のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の等級はその中性、アルカリ性または酸性基の比率が異なるため、物理化学的性質が異なる。下記式
【００６７】
【化１】
2012515735.tif 000002
を有するアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーまたはメタクリレートコポリマーを使用することができる。
【００６８】
ＥｕｄｒａｇｉｔポリマーはＵＳＰに記載の仕様／要件を満足する。２００７年米国薬局方によると、ＥｕｄｒａｇｉｔはＵＳＰ３０／ＮＦ２５として定義されている。
【００６９】
メタクリル酸コポリマー、Ａ型ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００；
メタクリル酸コポリマー、Ｂ型ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００；
メタクリル酸コポリマー、Ｃ型ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００−５５（少量の界面活性剤を含有）；
アンモニオメタクリレートコポリマー、Ａ型ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−１００（顆粒）；
アンモニオメタクリレートコポリマー、Ａ型ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−ＰＯ（粉末）；
アンモニオメタクリレートコポリマー、Ｂ型ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ−１００（顆粒）；
アンモニオメタクリレートコポリマー、Ｂ型ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ−ＰＯ（粉末）；
３０％ポリアクリレート分散液Ｐｈ．Ｅｕｒ．＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（＝３０％水系分散液）；
塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーＰｈ．Ｅｕｒ．＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００；
なお、官能基は第４級アンモニウム（トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）部分ないしＲ＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ｃｌ−を有する［ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）として市販］かまたは官能基はカルボン酸ないしＲ＝ＣＯＯＨである［ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）として市販］。官能基がカルボン酸部分であるとき、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）ポリマーは胃酸耐性で腸溶性である。従って、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）を使用する製剤は胃液に耐性となり、活性剤を結腸内に放出することになる。官能基がトリメチルアンモニオエチルメタクリレート部分である場合には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）ポリマーは不溶性、透過性、分散性およびｐＨ非依存性である。従って、これらのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）ポリマーは持続放出製剤の薬物遅放に使用することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は固形（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００／Ｓ１００／Ｌ−１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ）、顆粒（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００／ＲＳ  １００）、分散液（Ｌ  ３０Ｄ−５５／ＦＳ  ３０Ｄ  ３０％，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ／４０Ｄ  ３０％／４０％ポリマー含量、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０ＤＲＳ  ３０Ｄ  ３０％）および有機溶液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２．５，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １２．５／ＲＳ  １２．５−１２．５％有機溶液）等の各種形態で販売されている。
【００７０】
少なくとも２種類の溶融処理ポリマーを利用する場合には、一方は好ましくはセルロース誘導体、より好ましくはヒドロキシアルキルセルロース誘導体、場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、独立して他方のポリマーは好ましくは（メタ）アクリレートポリマー（例えば適切な任意のＥｕｄｒａｇｉｔポリマー）である。本発明の関連で好ましい（メタ）アクリレートポリマーとしてはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳが挙げられる。本発明の関連でより好ましいポリマーの１例はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬである。複数のＥｕｄｒａｇｉｔポリマーを併用することができ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳおよびＲＬの混合物が好ましい。（推奨されないが）医師に処方された医薬の服用時にかなりの量のアルコール飲料を飲用している者は胃に含まれる胃液の組成が大きく変化している可能性があり、極端な場合には、これらの胃液は４０％までのアルコールを含有している可能性がある。有利には、本発明の乱用抑止製剤の実施形態が、少なくとも１種の乱用関連薬物と、少なくとも１種のセルロースエーテルまたはセルロースエステルと、少なくとも１種の（メタ）アクリル酸ポリマーの溶融処理混合物を含有していても良く、３７℃で１時間以内に２０％エタノール水溶液または４０％エタノール水溶液または両方により製剤から抽出される薬物の量は３７℃または２５℃または両方の温度で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の１．５倍以下である。４０％エタノールで抽出しにくい点は個人が乱用関連薬物を含有する医薬から乱用関連薬物を意図的に抽出しようとする状況で有利である。
【００７１】
それぞれ２０％もしくは４０％エタノール水溶液または０．０１Ｎ塩酸による抽出のプロトコルについては後記実験セクションに記載する。より好ましい実施形態において、２０％または４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される薬物の量は１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の１．５倍以下である。さらにより好ましい実施形態において、２０％または４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される薬物の量は１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量以下である。さらにより好ましい実施形態において、２０％または４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される薬物の量は１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の０．９倍以下である。
【００７２】
本発明はさらに、抽出がイソプロピルアルコール、蒸留酒（例えばウォッカ）、ホワイトビネガー、水およびエタノール水溶液（例えば２０％エタノール）等の市販の家庭用抽出溶媒による溶媒抽出であるときに製剤から薬物が抽出されないようにする少なくとも１種の乱用関連薬物の持続放出製剤を提供する。製剤は一般に溶媒抽出しにくいが、胃液等の水溶液への十分な薬物放出を提供する。この製剤は破砕または粉砕時にも胃液等の水溶液への十分な薬物放出を提供する。幸運にも、本発明の所定の好ましい実施形態では、３オンスの上記家庭用溶媒の１種または２種または３種以上への添加時（即ち０時間）から１時間までに放出される乱用関連薬物の量は通常のヒトの嚥下時と同時に放出される量の１５％以下であり、あるいは１時間超から約４時間までに放出される量は通常のヒトの嚥下時と同時に放出される量の１５％以下であり、あるいはその両方であると予想される。
【００７３】
本発明の代表的な好ましい組成物はセルロースエーテルおよびセルロースエステルを含有しており、本発明ではこれらを単独で使用してもよいし、併用してもよく、好ましい分子量は５００００から１２５００００ダルトンである。セルロースエーテルはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはその混合物から選択することが好ましく、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＮＦ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）またはその組合せが挙げられる。有用なセルロースエステルは限定されないが、酢酸セルロース（ＮＦ）、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその混合物である。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の非イオン性ポリマーを使用することができる。
【００７４】
無水グルコース単位のセルロース上の置換基の量はセルロース化学者に「置換度」（Ｄ．Ｓ．）として知られる概念である環に結合した置換基の平均数により表すことができる。各単位の全３個の利用可能な位置が置換される場合には、Ｄ．Ｓ．は３であり、各環で平均２個を反応させる場合には、Ｄ．Ｓ．は２であり、以下、同様である。
【００７５】
好ましい実施形態において、セルロースエーテルはアルキル置換度１．３から２．０であり、ヒドロキシアルキルモル置換度０．８５までである。
【００７６】
好ましい実施形態において、アルキル置換基はメチルである。さらに、好ましいヒドロキシアルキル置換基はヒドロキシプロピルである。種々の置換度でメトキシおよびヒドロキシプロピル置換されたこれらの型のポリマーは薬局方、例えばＵＳＰに「ヒプロメロース」の名称で挙げられている。
【００７７】
メチルセルロースは商品名ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａで市販されている。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａは１．６４から１．９２のメチル（またはメトキシ）Ｄ．Ｓ．である。これらの型のポリマーは薬局方、例えばＵＳＰに「メチルセルロース」の名称で挙げられている。
【００７８】
特に好ましいセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは商品名ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ（メチルＤ．Ｓ．約１．９、ヒドロキシプロピルモル置換度約０．２３）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｆ（メチルＤ．Ｓ．約１．８、ヒドロキシプロピルモル置換度約０．１３）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ（メチルＤ．Ｓ．約１．４、ヒドロキシプロピルモル置換度約０．２１）で市販されている。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  ＦとＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋが本発明で使用するのに好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００７９】
アクリルポリマーは適切には、アクリル酸および／またはアルカクリル酸および／またはアルキル（アルク）アクリレートのモノマーを含むホモポリマーとコポリマー（この用語は３個以上の別個の反復単位をもつポリマーを意味する）を包含する。本明細書で使用する「アルキル（アルク）アクリレート」という用語は対応するアクリレートまたはアルカクリレートエステルを意味し、通常ではそれぞれ対応するアクリル酸またはアルカクリル酸から形成される。すなわち、「アルキル（アルク）アクリレート」という用語はアルキルアルカクリレートまたはアルキルアクリレートを意味する。
【００８０】
好ましくは、アルキル（アルク）アクリレートは（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートである。アルキル（アルク）アクリレートのＣ１−Ｃ２２アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ベヘニルおよびその異性体が挙げられる。アルキル基は直鎖でも分岐でもよい。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル基は上記で定義の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、より好ましくは上記で定義の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。アルキル（アルク）アクリレートのＣ１−１０アルク基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびその異性体が挙げられる。アルク基は直鎖でも分岐鎖でもよい。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルク基は上記で定義の（Ｃ１−Ｃ６）アルク基、より好ましくは上記で定義の（Ｃ１−Ｃ４）アルク基を表す。
【００８１】
好ましくは、アルキル（アルク）アクリレートは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルク）アクリレート、最も好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートである。当然のことながら、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートという用語は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルメタクリレートを意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートの例としては、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、エチルメタクリレート（ＥＭＡ）、ｎ−プロピルメタクリレート（ＰＭＡ）、イソプロピルメタクリレート（ＩＰＭＡ）、ｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、イソブチルメタクリレート（ＩＢＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート（ＴＢＭＡ）；メチルアクリレート（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）、ｎ−プロピルアクリレート（ＰＡ）、ｎ−ブチルアクリレート（ＢＡ）、イソプロピルアクリレート（ＩＰＡ）、イソブチルアクリレート（ＩＢＡ）およびその組合せが挙げられる。
【００８２】
好ましくは、アルカクリル酸モノマーは好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカクリル酸である。（Ｃ１−Ｃ１０）アルカクリル酸の例としては、メタクリル酸、エタクリル酸、ｎ−プロパクリル酸、イソプロパクリル酸、ｎ−ブタクリル酸、イソブタクリル酸、ｔｅｒｔ−ブタクリル酸、ペンタアクリル酸、ヘキサアクリル酸、ヘプタアクリル酸およびその異性体が挙げられる。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカクリル酸は（Ｃ１−Ｃ４）アルカクリル酸、最も好ましくはメタクリル酸である。
【００８３】
ある種の実施形態において、アルキル基はアリール基で置換されていてもよい。本明細書で使用する「アルキル」基とは直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基は炭素原子数１から１６であり、置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、チオおよびチオアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい。「ヒドロキシ」基とはＯＨ基を意味する。「アルコキシ」基とは−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上記で定義の通りである。「チオ」基とは−ＳＨ基を意味する。「チオアルキル」基とは−ＳＲ基を意味し、ここでＲは上記で定義のアルキルである。「アミノ」基とは−ＮＨ２基を意味する。「アルキルアミノ」基とは−ＮＨＲ基を意味し、ここでＲは上記で定義のアルキルである。「ジアルキルアミノ」基とは−ＮＲＲ′基を意味し、ここでＲおよびＲ′はいずれも上記で定義の通りである。「アミド」基とは−ＣＯＮＨ２を意味する。「アルキルアミド」基とは−ＣＯＮＨＲ基を意味し、ここでＲは上記で定義のアルキルである。「ジアルキルアミド」基とは−ＣＯＮＲＲ′基を意味し、ここでＲおよびＲ′は上記で定義のアルキルである。「ニトロ」基とはＮＯ２基を意味する。「カルボキシル」基とはＣＯＯＨ基を意味する。
【００８４】
ある種の実施形態において、アルキル基はアリール基で置換されていてもよい。本明細書で使用する「アリール」とは炭素環式および複素環式の両方の芳香環を含み、いずれも単環でも縮合多環でもよく、芳香環は５または６員環とすることができる。代表的な単環式アリール基としては、フェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合多環式アリール基は縮合環系の１個以上の環として５または６員芳香環または複素芳香環を含む芳香族基である。代表的な縮合多環式アリール基としてはナフタレン、アントラセン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびアズレンが挙げられる。同様に本明細書で使用するアリールと基はアリールアルキル基も包含する。さらに、本明細書で使用する「アリールアルキル」とは芳香基がアルキル基と結合した部分（例えばベンジル）を意味する。
【００８５】
好ましくは、アクリルポリマーはアクリルコポリマーである。好ましくは、アクリルコポリマーは上記で定義のアルキル（アルク）アクリレートおよび／またはアクリル酸および／またはアルカクリル酸から誘導されるモノマーを含む。最も好ましくは、アクリルコポリマーはアルキル（アルク）アクリレート、即ち上記で定義の共重合性アルキルアクリレートおよびアルキルアルカクリレートモノマーから誘導されるモノマーを含む。特に好ましいアクリルコポリマーは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアクリレートモノマーと共重合性（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカクリレートコモノマーを含み、特にメチルメタクリレートとメチルアクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよび／またはｎ−ブチルアクリレートの共重合性コモノマーから形成されるコポリマーが挙げられる。
【００８６】
好ましくは、（メタ）アクリルポリマーはイオン性（メタ）アクリルポリマー、特にカチオン性（メタ）アクリルポリマーである。イオン性（メタ）アクリルポリマーはイオン基をもつ（メタ）アクリルモノマーを中性（メタ）アクリルモノマーと共重合させることにより製造される。イオン基は好ましくは第４級アンモニウム基である。
【００８７】
（メタ）アクリルポリマーは一般に非水溶性であるが、水溶液および消化液に膨潤性で透過性である。カチオン基と中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比により、製剤の透水性の制御が可能になる。好ましい実施形態において、（メタ）アクリルポリマーはカチオン基と中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比が平均で約１：２０から１：３５であるコポリマーまたはコポリマー混合物である。この比は適切な市販のカチオン性（メタ）アクリルポリマーを選択するかまたはカチオン性（メタ）アクリルポリマーを適切な量の中性（メタ）アクリルポリマーとブレンドすることにより調節することができる。
【００８８】
好適な（メタ）アクリルポリマーはＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔＲＳで市販されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは第４級アンモニウム基含量の低いアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬで１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳで１：４０である。平均分子量は約１５００００である。製剤の性質を調節するため、および／またはその製造し易さを改善するために、（メタ）アクリルポリマー以外に他の製薬上許容されるポリマーを本発明の製剤に添加してもよい。これらのポリマーはＮ−ビニルラクタムのホモポリマー、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルラクタムとこれに共重合可能な１種以上のコモノマーのコポリマー（ここで、コモノマーは窒素含有モノマーと酸素含有モノマーから選択される）、特にＮ−ビニルピロリドンとカルボン酸ビニルのコポリマー（好ましい例はＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーおよびＮ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマーである）；ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（例えばＢＡＳＦＡＧ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙからＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして市販されているもの）；高分子量ポリアルキレンオキシド（例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルポリマー（例えば酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル（別称部分鹸化「ポリビニルアルコール」）；ポリビニルアルコール；ポリ（ヒドロキシ酸）（例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）および３−ヒドロキシ酪酸と３−ヒドロキシ吉草酸のコポリマー）；またはその１種以上の混合物が挙げられる。ＰＶＰは押出中にヒドロコドンＮ−オキシドを生じるので、ＰＶＰポリマーおよびコポリマーの使用は必ずしも好ましくない。しかし、少量（製剤全体の０．２から０．６重量％）の酸化防止剤を使用する場合には、ＰＶＰを使用すると好ましい場合がある。
【００８９】
「乱用関連薬物」とは流通が法的に規制されている生物学的に有効な任意成分を意味する。本発明の関連で有用に製剤化することができる乱用薬物としては限定されないが、プソイドエフェドリン、抗鬱剤、強力刺激剤、ダイエット薬、ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。強力刺激剤の分類では、メタンフェタミンが最近乱用薬物として世間の注目を集めている１種の薬物である。アトロピン、ヒヨスチアミン、フェノバルビタール、スコポラミン等の乱用性についても現在多少懸念されている。別の主要な分類の乱用関連薬物は鎮痛薬、特にオピオイドである。
【００９０】
「オピオイド」という用語は、作動薬、拮抗薬または作動薬と拮抗薬の混合物のいずれであるかに拘わらず、エンケファリン、エンドルフィンおよびジノルフィン等の内因性オピオイドペプチドと結合した１個以上の受容体部位と反応する物質を意味する。オピオイドとしては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびにその塩および混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
一部の好ましい実施形態において、本発明の製剤は少なくとも１種の他の治療薬を含有する。さらにより好ましい実施形態において、他の治療剤は、非ステロイド系非オピオイド鎮痛薬からなる群から選択することができ（これらに限定されるものではない）、さらにアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダクおよびインターフェロン−αから構成される群から選択しても良い。（例えば）米国食品医薬品局等の適切な国立または地方規制機関の権限下で定用量併用剤として現在大衆に販売されている薬物併用剤が特に好ましい。このような薬物としては限定されないが、ヒドロコドンとアセトアミノフェン（固定用量）併用剤、またはヒドロコドンとイブプロフェンの（固定用量）併用剤が挙げられる。
【００９２】
乱用関連薬物はセルロースエーテルまたはセルロースエステルと、１種のアクリルまたはメタクリルポリマーと、製剤の他の補助成分により形成される基材全体に均一に分散していることが好ましい。この記載は基材相内に一般に直径１μｍ未満の小粒子の薬物を含むシステムも包含するものである。これらのシステムは熱分析（ＤＳＣ）またはＸ線回折分析（ＷＡＸＳ）により分析した場合にその結晶または微結晶状態のかなりの量の活性オピオイド成分を含まないことが好ましい。薬物の合計量の少なくとも９８（重量）％が非晶質状態で存在することが好ましい。例えばアセトアミノフェン等の非乱用関連薬物である他の活性剤も本発明の製剤中に存在する場合には、この他の薬物活性剤は製剤に組込まれた結晶状態とすることができる。系が化学的および物理的に均一もしくは実質的に均一となるかまたは１つの熱力学相から構成されるように成分の分散系が構成されているとき、このような分散系を「固溶体」と言う。乱用関連活性剤の固溶体が好ましい。製剤にはさらに糖アルコールまたはその誘導体、マルトデキストリン；製薬上許容される界面活性剤、流動調節剤、崩壊剤、賦形剤および滑沢剤から選択される１種以上に添加剤を添加することができる。有用な糖アルコールの例としてはマンニトール、ソルビトール、キシリトールか挙げられ；有用な糖アルコール誘導体としては、イソマルト、水素添加縮合パラチノースならびに類似および非類似の他の糖アルコール誘導体が挙げられるがこれらに限定されるものではない。製薬上許容される界面活性剤は好ましくは製薬上許容される非イオン性界面活性剤である。低水溶性活性成分を含有する基材に使用するため、および／または製剤の濡れ性を改善するためには界面活性剤の添加が特に好ましい。界面活性剤は製剤から放出された活性成分を即座に乳化させ、活性成分が消化管の水性液体中に沈殿するのを防ぐことができる。
【００９３】
添加剤をいくつか挙げると、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル）；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル（例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテルまたはポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル）；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレートまたはＰＥＧ−３００ジオレエート）；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル（例えばプロピレングリコールモノおよびジラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）））；スクロース脂肪酸エステル（例えばスクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレートまたはスクロースジラウレート）；ソルビタン脂肪酸モノおよびジエステル（例えばソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）またはソルビタンステアレート）；ポリオキシエチレンひまし油誘導体（例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートまたはポリオキシル３５ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えばポリエチレングリコール４０水素化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０）またはポリエチレングリコール６０水素化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ６０））；またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、別称ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）３８８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０７（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．））；またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０））等およびその２種、３種、４種、５種以上の混合物が挙げられる。
【００９４】
他の各種添加剤も溶融物に添加することができ、例えば流動調節剤（例えばコロイド状シリカ）；潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、安定剤（例えば酸化防止剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤または微生物攻撃に対する安定剤）が挙げられる。さらに、アセトアミノフェン含有保護膜層はアセトアミノフェン自体に起因する苦味があるので、この苦味を減らすために甘味剤および／または香味剤を添加剤として使用してもよい。苦味を減らす１つの好ましい方法は薄層の非アセトアミノフェン含有保護膜の追加である。本発明の製剤は加熱プレス機の使用等の適切な溶融法により得ることができ、溶融押出により製造することが好ましい。薬物の均一な分布と十分な分散度を得るためには、薬物含有溶融物を十分な滞留時間にわたって溶融押出機の加熱バレルに保持することができる。一方の成分を他方に均一に組込むことが可能な液体状態またはゴム状態への遷移点で溶融が生じる。溶融は通常、製剤の溶融性賦形剤（例えばセルロースエーテル／エステル、糖アルコールおよび／または（メタ）アクリルポリマー）の軟化点よりも高温に加熱することが必要である。溶融物の製造は各種方法で実施することができる。
【００９５】
通常では、溶融温度は７０から２５０℃、好ましくは８０から１８０℃、最も好ましくは１００から１４０℃である。
【００９６】
溶融法が溶融押出を含む場合には、溶融および／または混合はこの目的に慣例的に使用されている装置で実施することができる。押出機または混練機が特に好適である。好適な押出機としては、一軸押出機、かみ合い型スクリュー押出機および多軸押出機、好ましくは同方向または逆方向に回転することができ、場合により混練ディスクを備える二軸押出機が挙げられる。当然のことながら、作業温度も押出機の種類または使用される押出機の内部の構造の種類により決定される。押出機内の成分を溶融、混合および溶解させるために必要なエネルギーの一部は発熱体により提供することができる。しかし、押出機内の材料の摩擦と剪断によりかなりの量のエネルギーを混合物に提供し、成分の均一溶融物の形成を助長することもできる。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は以下の特性：（ａ）３７℃で撹拌下または非撹拌下に１時間以内にエタノール溶媒、例えば４０％または２０％エタノール水溶液または両方により製剤から抽出される乱用関連薬物が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である、（ｂ）製剤が不正を加えにくく、「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらにより好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、（ｃ）製剤がイン・ビトロ溶解試験および場合によりさらにイン・ビボ（即ち動物またはヒトの消化管内）において３０分間、最初の１時間または最初の２時間に薬物の少なくとも１５％、より好ましくは１８％、場合により２４％で薬物の４５％、より好ましくは３８％、場合により３４％以下を放出するという特性の少なくとも２つをもつことを特徴とする経口徐放製剤を提供する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、製剤、特に非コア領域の薬物添加率を高めることにより、製剤からのアセトアミノフェンの高い初期放出速度が達成されると考えられる。本発明の製剤の一部実施形態におけるアセトアミノフェン等の単一活性成分の薬物添加率（重量）は約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％超とすることができる。アセトアミノフェンの薬物添加率は８０％に限定することができる。
【００９８】
この製剤の好ましい１実施形態はモノリシック形または固溶体である。「モノリシック」という用語は「単一」の「石」を意味する語源に由来する。モノリシックまたは固体は好ましくは少なくとも１つの寸法が５ｍｍよりも大きい。本発明のモノリシック実施形態において、乱用関連薬物は単一固体または単一固溶体エレメントに含まれることが好ましい。モノリシック固体または固溶体に場合により他の材料を被覆または組み合わせることもできる。これらの他の材料はあまり多くない量の乱用関連薬物を含有することが好ましく、これらの材料は乱用関連薬物のイン・ビボまたはイン・ビトロ溶解または分散速度にほとんど影響を与えないことが好ましい。最初の約１時間後の１または複数の乱用関連薬物のイン・ビトロおよび／またはイン・ビボ放出速度は少なくとも約６、８、１０、１２または１６時間にわたって実質的に一定であることが好ましい。従って、本発明の実施形態は患者または動物の血中に治療レベルの薬物が迅速に得られるように乱用関連薬物のバースト放出を与えると共に、治療量を少なくとも約８、１２または２４時間提供するように維持するように作ることが可能な単相薬物製剤を提供する。さらに、医薬製剤はヒトまたは動物に１日１回、２回または３回反復投与するのに適していることが好ましい。本発明の製剤の好ましい実施形態は製剤に配合された乱用関連薬物の実質的に全量を放出すると有利である。例えば、本発明の製剤はイン・ビトロ溶解試験で約１６時間、場合により１２または９時間以内に薬物の９０％、好ましくは９５％超を送達するように作ることができる。薬物の９０％が製剤から放出される時点から累積血中濃度ないしＡＵＣを直接知ることはできないが、医薬製剤が患者（または動物）の血液系への薬物吸収を行うこと可能な消化管の部分に乱用関連薬物の実質的に全量または全量を放出するときに一般に乱用関連薬物１ｍｇ当たりの高いＡＵＣを達成することができる。
【００９９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は少なくとも１種の治療薬を含有する製剤を溶融押出する段階を含み、さらに（中間）粉砕段階を介さずに押出物を製剤に直接成形する段階を含む乱用抵抗性医薬製剤の製造方法を提供する。溶融押出物は好ましくはセルロース誘導体を含み、好ましくはさらにＥｕｄｒａｇｉｔポリマーも含む。好ましいＥｕｄｒａｇｉｔポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳまたは両方が挙げられ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳの組合せが特に好ましい。
【０１００】
溶融物は糊状から粘性までとすることができる。溶融物を凝固させる前に、溶融物を、ほぼ所望形状に成形しても良い。押出物の成形はカレンダーにより簡便に実施しても良く、その表面に相互に一致する凹部を備える２本の逆方向に回転するローラーを使用すると好ましい。種々の形状の凹部を備えるローラーを使用することにより広範な錠剤形状を得ることができる。あるいは、押出物を凝固前（「ホットカット」）または後（「コールドカット」）に細断してもよいし、金型射出法で使用してもよい。加熱プレス機を利用する溶融法により得られた溶融物もカレンダー処理しても良い。形成された溶融物に実質的量の乱用性薬物を含有しない材料を、被覆しても良い。例えば、乱用薬物を含有するモノリシック製剤にカラーコート、嚥下補助剤または製薬上許容される材料の別の層を被覆することができる。モノリシック形に積層した材料は製剤からの活性成分の放出速度を実質的に変化させないことが好ましい。
【０１０１】
このような製剤を哺乳動物が摂取し易くするためには、製剤に適切な形状を付与すると有利である。従って、快適に嚥下することができる大型錠剤は円形よりも細長いほうが好ましい。
【０１０２】
製剤のフィルムコートはさらに嚥下し易さを高めるものである。フィルムコートはさらに味を改善し、きれいな外観を提供する。所望により、フィルムコートは腸溶コートとすることができる。フィルムコートは通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリレートまたはメタクリレートコポリマー等のポリマー成膜材料を含む。成膜ポリマーに加え、フィルムコートにはさらに可塑剤（例えばポリエチレングリコール）、界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）型）および適宜に顔料（例えば二酸化チタン、酸化鉄）および／または甘味剤または香味剤を添加することができる。フィルムコーティングにはさらに粘着防止剤としてタルクも添加することができる。フィルムコートは通常、製剤の約５重量％未満に相当する。
【０１０３】
本発明の実施形態例
本発明のある種の実施形態例は、易水溶性薬物の二相放出プロファイルを有し、押出とカレンダー処理により製造されたポリマー含有錠剤を含むモノリシック製剤を提供する。製剤は好ましくはヒドロコドンおよびアセトアミノフェン組成物の即時放出製剤と制御放出製剤を組合せたものである。特に麻薬を含むこれらのモノリシック製剤は製剤の薬物溶解が４０％エタノール水溶液への混入を低下／最小とするような乱用抑止プロファイルをもつことができる。さらにより好ましくは、これらの製剤は生産規模への迅速な転換の選択肢を提供する再現可能な製造方法を提供することができる。
【０１０４】
放出速度の異なる２つの製剤に活性成分（アセトアミノフェン）を組込んだ後に製剤を結合して２層または多層錠剤とすることにより、モノリシック製剤を維持しながらアセトアミノフェンの所望の二相薬物溶解を達成することができる。この目的に適した方法としては、特に押出物製剤用としてＥＰ０８５７０６２に記載されているような多層錠剤の同時押出製造方法が挙げられる。この方法の１つの欠点は２個の押出機を同時に運転しなければならず、その質量および体積流速を非常に正確に調整しなければならないという点である。特に錠剤をカレンダーで成形する場合には、薬局方（例えばＵＳＰ，Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に指定されているような錠剤のアッセイおよび含量均一性要件の遵守を確保するように非常に正確に維持された比で２つの溶融物を相互に混合する必要がある。このためには高レベルの努力が要求される。
【０１０５】
速放アセトアミノフェン部分を別の錠剤として製造した後にカレンダー処理中に遅放薬物部分のまだ可塑性の溶融物に添加することも可能である。冷却後に、別々に組込まれた速放成分を含有するカレンダー加工押出錠剤が得られる。この型の製剤は特に押出製剤に関してＵＳ６，００１，３９１に記載されている。このアプローチの一つの欠点は溶融物により完全に包囲されないように速放アセトアミノフェン錠剤を個々のカレンダーキャビティに非常に厳密に導入しなければならないという点である。この速放アセトアミノフェン成分が薬物の表面に直接配置されない限り、水性媒体に接触してもこの別個の錠剤部分からの薬物溶解は十分迅速に開始することができない。
【０１０６】
アセトアミノフェンを含有するフィルムコーティングを塗布することにより錠剤に速放アセトアミノフェン成分を得ることも可能である。フィルムコーティング押出製剤の製造は各種特許出願に記載されている。しかし、これらの特許出願は具体的に二相薬物溶解を達成するように設計された薬物含有フィルムコーティングについては記載していない。特許出願１１／６２５７０５およびＰＣＴ／ＵＳ０７／６０８６４に従って製造された押出製剤を使用した臨床試験の結果、所望の二相薬物溶解（例えば１時間後＞約３０％、８時間後＞約８０％）を達成するためには錠剤に含まれるアセトアミノフェンの約２０％を速放製剤にする必要があることが判明した。すなわち、１錠当たりの総アセトアミノフェン含量が約５００ｍｇの場合には、アセトアミノフェン約１００ｍｇを速放性にする必要があった。速放製剤中の活性成分約１００ｍｇを錠剤に塗布することは困難であり、以下の所定の要件を満足する場合のみに可能である。
【０１０７】
層が厚くなり過ぎないようにフィルムコーティング製剤の薬物含量を非常に高くしなければならない。
【０１０８】
フィルムコーティングに使用する薬物含有溶液または分散液は長時間の工程時間を避けるために高濃度でなければならず、そうでなければ工程が不経済になる。
【０１０９】
フィルムコーティング層はさらに層厚が大きい場合でも十分な機械的安定性を提供する必要があり、粘着性等であってはならず、厚い層でも亀裂が生じないように十分に弾性でなければならない。押出コアの表面との良好な密着を保証する必要がある。
【０１１０】
厚い層を使用する場合には、フィルムコーティング層からの薬物溶解が迅速であることも必要である（好ましい実施形態では最大で約１時間）。
【０１１１】
層厚が大きい場合には、高温で高い相対湿度または非常に低い相対湿度またはその組合せの条件下で長期間保存中にフィルムコーティング層の官能性がさほど変化しない（即ちコーティングの亀裂、粘着、脱落等が生じない）ことも必要である。
【０１１２】
驚くべきことに、比較的少量の適切な水溶性または水膨潤性ポリマーと共に微粉状アセトアミノフェンをフィルムコーティング層に使用すると、上記要件を満足できることが認められた。活性成分含量の高いこの種の製剤を実現でき、３０重量％超の非常に高い総固形分含量でも噴霧溶液の粘性は著しく低く、厚いフィルムコーティング層（２００μｍ以上）でも比較的短時間で塗布することができ、工程を経済的にできることが判明した。１００ｍｇ超のアセトアミノフェンを含有する層で薬物溶解も十分に迅速であった。
【０１１３】
従って、フィルムコーティングの層厚によりアセトアミノフェン噴霧量を非常に厳密に制御することができ、従って、薬物溶解プロファイル（即ち最初の１時間の放出）も非常に厳密に制御することが可能であった。
【０１１４】
本発明のフィルムコーティング製剤は押出錠剤のざらざらした表面を非常に有効に平滑化することができ、即ちフィルムコーティングは錠剤の表面の凹凸を非常に有効にシールするという別の驚くべき発見もあった。市販の殆ど全てのフィルムコーティングとその製造に使用されているポリマーが実際にこの性質をもたず、この性質をもつように意図されてもいない点を考えると、これは驚くべきことであった。公知ポリマーおよびフィルムコーティング製剤はエンボス加工した要素（ロゴ等）を詳細に再現し、細かく行を区切るように設計されている。すなわち、特に従来製造されている錠剤に存在する凹部の「充填」は望ましくなく、絶対に避けるべきである（ＷＯ２００６／００２８０８参照；特に全サンプルでこの点を参照、実施例４、１８頁：「Ｔｈｅ  ｅｍｂｏｓｓｉｎｇ  ｗａｓ  ｗｅｌｌ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｄ，  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｓｍｅａｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ」参照）。フィルムコーティング製剤の製造に適切なポリマーは既に今日までにフィルムコーティングの製造に使用されている水溶性および水膨潤性の医薬的に許容されているポリマーである。基本要件は総固形分含量（＝活性成分を含む全溶解または懸濁成分の合計）が少なくとも２０重量％（好ましくは２５％、特に好ましくは３０％以上）の噴霧可能な好ましくは純水性の溶液または懸濁液を生成することである。溶液または分散液の総固形分含量はさらに活性成分含量が少なくとも５０％（好ましくは６０％、特に好ましくは７０％以上）でなければならない。エタノール等の製薬上許容される非毒性溶媒を使用するならば、非水性の溶液または懸濁液も可能である。これらの有機溶媒と水の混液も可能である。しかし、一般には純水性の溶液または懸濁液が好ましい。
【０１１５】
上記の高い総固形分含量を使用する場合でも溶液または懸濁液の許容可能な噴霧挙動が確保される範囲内に噴霧溶液の粘性を維持するためには、高濃度でも水溶液中で比較的低粘性の溶液を形成するポリマーが特に好ましい。適切なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の非イオン性セルロースポリマー；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ等のカチオン性ポリメタクリレート；ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド（分子量（ＭＷ）＞１００，０００の高分子量ポリエチレングリコール）；ポリビニルアルコール／ポリエチレンオキシドグラフトポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）が挙げられる。好ましくは、適切なポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄおよびポリビニルアルコールまたはその組合せから選択される。より好ましくは、適切なポリマーはポリビニルアルコール／ポリエチレンオキシドグラフトコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ，ＢＡＳＦ）である。
【０１１６】
活性成分（好ましくはアセトアミノフェン）は水性または水性／有機または純有機溶媒に上記高濃度で可溶性でなければならない。（アセトアミノフェンの場合のように）水溶性が十分でない場合には、好ましくは薬物懸濁液または分散液も使用することができる。しかし、この場合には、活性成分の粒度分布が十分に微細であることが不可欠であり、そうでなければ望ましくなく、即ち噴霧溶液中の懸濁活性成分の非常に迅速な沈降が生じ、および／またはフィルムコーターのスプレーノズルが目詰まりする。好ましい粒度は粒子の１０％以下（特に好ましくは５％以下）が０．２５ｍｍ超であり、粒子の２０％以下（特に好ましくは１０％以下）が０．１ｍｍ超であり、粒子の３５％以下（特に好ましくは２０％以下）が０．０６３ｍｍである。この微細な粒度を達成するためには、薬物を粉砕工程で微粉砕すればよい（乾式および湿式粉砕が適切である）。
【０１１７】
驚くべきことに、本発明のフィルムコーティング層は錠剤に非常に良好に密着するのみならず、脆性または粘着性にならず、６０℃までの高温保存中でも亀裂を示さないことが判明した。コーティング層が錠剤コアから剥がれることもなかった。
【０１１８】
薬物とのアルコール相互作用に関してさらに、放出調節経口製剤からの薬物のイン・ビボ放出に対するエタノールの同時摂取が与える可能性がある影響について、最近関心が持たれるようになってきた。従って、本発明の１態様は、３種類の他の市販されているベラパミル（２４０ｍｇ）徐放製剤とは対照的に、薬物の安定な固体分散を達成する革新的な溶融押出製剤であるメルトレックス（Ｍｅｌｔｒｅｘ）（登録商標）技術からのベラパミル（２４０ｍｇ）の放出のイン・ビトロ速度に対するエタノールの影響を決定するものであった。他の薬物も、アルコールと同時摂取したら大量放出を受けやすい薬物等で、メルトレックス（登録商標）技術で製造することができる。この溶融押出製剤は、生体適合性ポリマー基材に固体分散液／固溶体として溶解性の低い薬物を埋め込む効率的かつ特殊な技術であると考えられる。含有するエタノール濃度を０、５、２０および４０％と上昇させた媒体を使用する緩衝液添加法（リン酸カリウム緩衝液）を用いて、標準化した条件下に溶解試験を実施した。各媒体について、６種類の錠剤の試験を行い（０％エタノール中でＣ型について４種類の錠剤）、薬物放出を２５０から３００ｎｍで分光光度法でモニタリングした。溶融押出製剤についての溶解プロファイルでは、５％および４０％エタノール媒体（Ｐ＞０．０５）と０％エタノール媒体の間に有意差は示されず、０％エタノール媒体と比較して２０％エタノール媒体についての放出に統計的に有意な減少が示された（Ｐ＝０．０２）。０％および４０％エタノールという両極端の条件に関して、平均溶解パーセントは、１時間で同じであり（１９％）、８時間では、０％エタノール媒体（７７％）と比較して４０％エタノール中においてごくわずかに高かった（８１％）。対照的に、前記３種類の市販されている比較剤は、０％エタノール条件と比較して、相対的に高いエタノール濃度（２０および４０％エタノール）で統計的に有意な増加を示した（ｐ＜０．００１）。前記相対的に高いエタノール濃度で初期急速放出が認められ、試験の最初の２時間以内で平均溶解パーセント９９％（範囲７３から１０７％）が示された。低濃度／ゼロ濃度エタノールでの溶解は、ほぼゼロ次の定常的放出を示しており、最初の２時間以内で平均溶媒パーセント２５％を有していた。このイン・ビトロ溶解試験では、ベラパミル（Ａ型）の革新的溶融押出製剤が、４０％以下のエタノール濃度で無傷で試験を行った場合にそれの放出プロファイルを変えないことが示された。対照的に、３種類の他の市販されている徐放ベラパミル濃度は、相対的に高いエタノール濃度（２０および４０％）で大量放出効果を示した。この試験は、この革新的溶融押出製剤が、容易に使いやすいエタノール濃度で無傷で組み合わせた場合に、イン・ビトロ環境での大量放出に対して抵抗性となり得ることを示唆している。イン・ビボ環境でのこの製剤の堅牢性を確認するための試験を将来的に行えば、臨床的に重要な薬物−アルコール相互作用の可能性が確認する上でさらに有用となると考えられる。
【０１１９】
薬物を含む粉末または顆粒を圧縮する標準的な打錠法（ＢからＤ型）の場合とは異なり、ベラパミル・メルトレックス（登録商標）（Ａ型）の場合に、溶融押出は、薬物を含むポリマー溶融物を直接成形する革新的なプロセスである。さらに、溶融押出技術は、均一系またはバルク中間体の製造に非常に多く使用される溶媒および粉塵を含まないプロセスであることで、環境汚染、爆発プルーフィング（ｐｒｏｏｆｉｎｇ）および残留有機溶媒の低減によってクリーン加工を可能とするという利点を有する（Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ，  ２００３）。医薬製剤に適用される溶融押出技術の治療上の利点には、改善された溶解動態、高い生物学的利用能と従って効力、改善された安全性および放出プロファイルを特別仕様で作る能力などがある（Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，  ２００２；Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ，  ２００３）。至適なポリマー組成物を選択することで、非常に硬い「プラスチック」様の錠剤を、非常に低い脆性で製造することができる。溶融押出錠剤は、標準的な錠剤の場合のように破砕して微粉末とすることができないことで、物理的な不正使用の可能性を下げることができる。そのような技術は、１日投与回数の減少が有益であり、不正使用（例えば、オピエート類、刺激薬）を阻止し、安全性を高め、時間放出プロファイルを維持する上で助けとなり得る多くの活性薬剤成分に適用可能である。この溶融押出技術は、アルコールと相互作用する可能性があるベラパミル塩酸塩、市販されている血圧降下薬および抗狭心症薬に適用されている（Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，  ２００６）。
【０１２０】
ある好ましい実施形態では、エタノールと同時使用した場合に大量放出効果が低減されるか制限されるように、ベラパミルおよび他の徐放製剤を製造することができる。好ましい実施形態には、溶融押出徐放製剤が含まれる。本発明のある好ましい実施形態は、（ａ）乱用関連薬物またはアルコール中への大量放出の可能性がある薬物；および（ｂ）セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステルおよびアルギン酸ナトリウムからなるモノマー群から選択されるポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせを有する基材を含む、薬物−アルコール相互作用が低減された溶融押出製剤を提供する。そのような溶融押出基材の使用は、薬物−アルコール相互作用が低減された製剤を提供するものと期待される。好ましくは、その基材は、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムのポリマーおよびコポリマーを含む。やはり、好ましくは、前記薬物はベラパミル、γ−ヒドロキシ酪酸またはフルニトラゼパムの塩またはエステルである。より好ましくは、前記ヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシプロピルセルロースであり、および／または前記ヒドロキシアルキルアルキルセルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましい実施形態では、前記薬物はベラパミルの塩またはエステルである。この薬物は、ベラパミルの塩またはエステルを１ｍｇから１０００ｍｇ含むことができる。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、製剤中のベラパミルの４０%未満がＵＳＰ溶解法を用いて４０％エタノール溶液に溶解する、ベラパミル１から１０００ｍｇを有するベラパミル溶融押出製剤を提供する。この製剤ではさらに、８時間後における５％または４０％エタノール中での製剤からのベラパミルについての溶解プロファイルは、８時間後における０％エタノール中での製剤からのベラパミルについての溶媒プロファイルと異なっていない。最も好ましくは、これら全ての製剤で、薬物は、ベラパミルの塩またはエステル２４０ｍｇを含む。さらに、それ以上の不要な実験を行わなくとも、これらの製剤において、イン・ビトロでの薬剤−アルコール相互作用の低下がイン・ビボでの薬剤−アルコール相互作用と相関していることは確認可能である。
【０１２２】
さらに本発明の別の実施形態は、ヒト患者に対して上記のいずれかの製剤を経口投与する段階を有する、処置を必要とするヒト患者の治療方法を提供する。
【０１２３】
下記にて、各種実施形態例について説明する。これらの実施例は、例示を目的として提供されるものであって、それらが本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【実施例】
【０１２４】
（実施例１）
フィルムコーティング用錠剤の製造
６１．８重量％アセトアミノフェン、１２．６重量％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、１２．６重量％キシリトール、６重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００）、６重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）および１．０重量％Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００から構成される均一粉末混合物を同方向に回転する二軸押出機（ＺＳＫ−４０）に２０ｋｇ／ｈの速度で配量し、約１４０℃の温度で押出し、均一な白色溶融リボンを作製した。溶融リボンから錠剤を直接形成できるようにその表面に凹部を備えるローラーを使用し、逆方向に回転するフォーミングローラーカレンダーのロールスリットにこの溶融リボンを可塑状態のうちに導入した。得られた錠剤は冷却およびバリ取り後に平均重量７２０ｍｇであった。錠剤の表面は所々がざらざらしており、不均一であった。
【０１２５】
（実施例２）
０．２５ｍｍ超１３％および０．０６３ｍｍ超６８％の粒度のアセトアミノフェンを撹拌により水に懸濁した。撹拌機のスイッチの切断後、活性成分は非常に迅速に沈降した。この懸濁液をコロイドミルに通すことにより微粉砕および均質化した。粉砕後、固体粉末ポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ，ＢＡＳＦ）をこの懸濁液に加え（アセトアミノフェン／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ質量比＝７５：２５）、総固形分濃度３０重量％とした。ポリマーの添加後も、アセトアミノフェンは顕著な沈降傾向を示した。次にこの懸濁液を連続的に撹拌しながら、実施例１に記載した錠剤（６ｋｇ）にフィルムコーター（Ｄｒｉａｍ）で噴霧した。アセトアミノフェン３０、５０、７０および９０ｍｇをフィルムコートに塗布した後に錠剤サンプルを採取した。いずれの場合も、純白フィルムコーティング錠の表面はまだ比較的大きなアセトアミノフェン粒子により若干ざらざらしていたが、コーティングは錠剤に非常によく密着していることが認められた。全製剤のフィルムコーティング前後の錠剤の乾燥減量は１重量％であった。
【０１２６】
フィルムコーティング工程パラメータ
錠剤コア６ｋｇ
ドラム速度：１２ｒｐｍ
吸気：１２００ｍ３／ｈ
吸気温度：６５℃
噴霧速度：４０から４５ｇ／分
噴霧圧：４，５バール。
【０１２７】
（実施例３）
０．２５ｍｍ超１％、０．１ｍｍ超５％および０．０６３ｍｍ超１６％の粒度のアセトアミノフェンを撹拌により水に懸濁した。活性成分は実施例２で使用した材料に比較して撹拌機の切断後の沈降傾向の低下を示した。次に固体粉末ポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ，ＢＡＳＦ）をこの懸濁液に加え（アセトアミノフェン／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ質量比＝７５：２５）、総固形分濃度３０重量％とした。ポリマーの添加後、アセトアミノフェンは沈降傾向を殆ど示さなかった。次に、錠剤形状を若干変えた以外は実施例１に記載の方法に従って製造した錠剤（６ｋｇ）にこの懸濁液をフィルムコーター（Ｄｒｉａｍ）で噴霧した（工程パラメータは実施例２に同じ）。アセトアミノフェン３０、５０、７０、９０および１２０ｍｇをフィルムコートに塗布した後に錠剤をサンプリングした。いずれの場合も錠剤へのコーティングの非常に良好な密着が認められた。純白フィルムコーティング錠の表面は滑らかで均一であった。
【０１２８】
（実施例４）
錠剤の薬物溶解
米国薬局方に記載の装置（ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル型）、ＵＳＰ  ＸＸＶ；３７℃、０．０１Ｍ  ＨＣｌ、５０ｒｐｍ）で実施例１の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性ＨＣｌ媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でＨＰＬＣにより測定した。
【０１２９】
フィルムコートを塗布しない錠剤
３０分後に測定した薬物溶解：７％
６０分後に測定した薬物溶解：１１％
１２０分後に測定した薬物溶解：１７％
２４０分後に測定した薬物溶解：２７％。
【０１３０】
（実施例５）
フィルムコーティング錠の薬物溶解
米国薬局方に記載の装置（ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル型）、ＵＳＰ  ＸＸＶ；３７℃、０．０１Ｍ  ＨＣｌ、５０ｒｐｍ）で実施例２の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性ＨＣｌ媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でＨＰＬＣにより測定した。
【０１３１】
フィルムコートにアセトアミノフェン９０ｍｇを加えたフィルムコーティング錠
３０分後に測定した薬物溶解：１６％
６０分後に測定した薬物溶解：２０％
１２０分後に測定した薬物溶解：２７％
２４０分後に測定した薬物溶解：３６％。
【０１３２】
薬物溶解速度はフィルムコートに存在する活性成分の初期速放により各試験間隔で約１０％増加した。
【０１３３】
（実施例６）
フィルムコーティング錠の薬物溶解
米国薬局方に記載の装置（パドル法、ＵＳＰ  ＸＸＶ；３７℃、０．０１Ｍ  ＨＣｌ、５０ｒｐｍ）で実施例３の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性ＨＣｌ媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でＨＰＬＣにより測定した。
【０１３４】
フィルムコートを塗布しない錠剤
３０分後に測定した薬物溶解：７％
６０分後に測定した薬物溶解：１２％
１２０分後に測定した薬物溶解：１９％
２４０分後に測定した薬物溶解：２９％
３６０分後に測定した薬物溶解：３７％
４８０分後に測定した薬物溶解：４３％。
【０１３５】
フィルムコートにアセトアミノフェン１２０ｍｇを加えたフィルムコーティング錠
３０分後に測定した薬物溶解：２８％
６０分後に測定した薬物溶解：３５％
１２０分後に測定した薬物溶解：４３％
２４０分後に測定した薬物溶解：５３％
３６０分後に測定した薬物溶解：６２％
４８０分後に測定した薬物溶解：６９％。
【０１３６】
薬物溶解速度はフィルムコートに存在する活性成分の初期速放により各試験間隔で約２５％増加した。
【０１３７】
（実施例７）
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲの代わりに少量の酸化鉄カラー顔料を添加したヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする固体粉剤を使用した以外は実施例３と同様に試験を実施した。水性懸濁液の粘性が著しく高いため、総固形分濃度を２０重量％までしか調整することができず、その結果、他の工程パラメータは変わらないが、噴霧時間が増加した。錠剤へのコーティングの非常に良好な密着が認められた。赤／茶がかったフィルムコーティング錠の表面は滑らかで均一であった。
【０１３８】
（実施例８）
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲの代わりに少量の二酸化チタンを添加したポリビニルアルコールを主成分とする固体粉剤を使用した以外は実施例３と同様に試験を実施した。水性懸濁液の粘性が若干高いため、総固形分濃度を２５重量％までしか調整することができず、その結果、他の工程パラメータは変わらないが、噴霧時間が増加した。錠剤へのコーティングの非常に良好な密着が認められた。純白のフィルムコーティング錠の表面は滑らかで均一であった。
【０１３９】
（実施例９）
実施例３、７および８に従って製造したフィルムコーティング錠を密閉ガラスびんに入れ、４０℃および６０℃の温度で保存した。１カ月後に錠剤に亀裂は認められず、粘着も認められなかった。実施例４に記載した方法により薬物溶解を測定した処、保存開始時に記録した値に比較して変化しないことが判明した。
【０１４０】
（実施例１０）
実施例３に従って製造したフィルムコーティング錠（フィルムコーティング層にアセトアミノフェン９０ｍｇを加えたもの）をサンプリングし、ミクロトームを使用して錠剤の横断方向に薄い切片を切取り、顕微鏡で試験した。画像でフィルムコーティング層は錠剤コアから容易に区別可能であった。画像でフィルムコーティング層を測定した処、約３００μｍであった。図１、３および４からも明らかなように、粗錠剤表面に及ぼすコーティング懸濁液の平滑化効果は特に明白であった。
【０１４１】
（実施例１１）
ＨＣｌおよびエタノール水溶液への溶解
ＨＣｌおよび２０％エタノール水溶液への所定の組成物の溶解速度の代表的な試験方法を以下に記載する。４０％エタノール水溶液への溶解速度の試験にも同様の方法を使用することができる。
【０１４２】
０．０１Ｎ塩酸および２０／４０％エタノール水溶液への溶解には以下の装置および手順を使用した。
【０１４３】
（Ｉ）０．０１Ｎ  ＨＣｌへの溶解
装置：ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル型）
回転速度：５０ｒｐｍ
媒体：０．０１Ｎ  ＨＣｌ
媒体体積：９００ｍＬ
温度：３７℃
３０時間放出試験のサンプリング時間：３０／６０／１２０／１８０／２４０／３６０／４２０／４８０／６００／７２０／８４０／１０８０／１３２０／１５６０／１８００分
サンプル体積：１０ｍＬ（体積置換なし）
サンプル調製：そのまま使用
最終分析：ＵＶ検出、波長２８０ｎｍ。
【０１４４】
（ＩＩ）２０または４０％エタノール水溶液への溶解
装置：ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル型）
回転速度：５０ｒｐｍ
媒体：２０または４０％エタノール水溶液
媒体体積：５００ｍＬ
温度：３７℃
３０時間放出試験のサンプリング時間：３０／６０／１２０／１８０／２４０／３６０／４２０／４８０／６００／７２０／８４０／１０８０／１３２０／１５６０／１８００分
サンプル体積：１０ｍＬ（体積置換なし）
サンプル調製：そのまま使用
最終分析：ＵＶ検出、波長２８０ｎｍ。
【０１４５】
ＩＩＩ．３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表Ｘに示す。表ＩＸは製剤５のコアおよび保護膜の組成を示す。
【０１４６】
【表１】
2012515735.tif 000003
【０１４７】
表Ｘはヒドロコドン（Ｘ（ａ））とアセトアミノフェン（Ｘ（ｂ））の溶解データを示す。
【０１４８】
【表２】
2012515735.tif 000004
【０１４９】
【表３】
2012515735.tif 000005
【０１５０】
ｂ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＩＩに示す。表ＸＩは製剤６のコアおよび保護膜の組成を示す。
【０１５１】
【表４】
2012515735.tif 000006
【０１５２】
ヒドロコドン（ＸＩＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＩＩ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１５３】
【表５】
2012515735.tif 000007
【０１５４】
【表６】
2012515735.tif 000008
【０１５５】
ＩＶ．３７℃の４０％エタノール水溶液への無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）３７℃の４０％エタノール水溶液への（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表ＸＩＶに示す。表ＸＩＩＩは製剤５のコアおよび保護膜の組成を示す。
【０１５６】
【表７】
2012515735.tif 000009
【０１５７】
表ＸＩＶはヒドロコドン（ＸＩＶ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＩＶ（ｂ））の溶解データを示す。
【０１５８】
【表８】
2012515735.tif 000010
【０１５９】
【表９】
2012515735.tif 000011
【０１６０】
ｂ．）３７℃の４０％エタノール水溶液への（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＶＩに示す。表ＸＶは製剤８のコアおよび保護膜の組成を示す。
【０１６１】
【表１０】
2012515735.tif 000012
【０１６２】
表ＸＶＩはヒドロコドン（ＸＶＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＶＩ（ｂ））の溶解データを示す。
【０１６３】
【表１１】
2012515735.tif 000013
【０１６４】
【表１２】
2012515735.tif 000014
【０１６５】
Ｖ．３７℃の４０％エタノール水溶液への粉砕錠剤（コーヒーグラインダー６０秒）の溶解試験
家庭用コーヒーグラインダーで押出錠剤３錠をから２００００から５００００ｒｐｍで６０秒間粉砕した。粉末を集め、１錠等量の粉末を放出試験用溶解容器に移した。
【０１６６】
サンプルの粒度分析を行うために、粉末を集め、メッシュサイズ３５５μｍの篩でふるい分けした。篩を通過した材料をメッシュサイズ６３μｍの篩で再びふるい分けした。以下の画分が得られた。
【０１６７】
画分１：粒度＞３５５μｍ（粉末総量のから２０％）；
画分２：粒度＞６３μｍで＜３５５μｍ（粉末総量のから６６％）；
画分３：粒度＜６３μｍ（粉末総量のから１４％）。
【０１６８】
ａ．）３７℃の４０％エタノール水溶液への（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表ＸＶＩＩに示す。ヒドロコドン（ＸＶＩＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＶＩＩ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１６９】
【表１３】
2012515735.tif 000015
【０１７０】
【表１４】
2012515735.tif 000016
【０１７１】
ｂ．）３７℃の４０％エタノール水溶液への（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＶＩＩＩに示す。ヒドロコドン（ＸＶＩＩＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＶＩＩＩ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１７２】
【表１５】
2012515735.tif 000017
【０１７３】
【表１６】
2012515735.tif 000018
【０１７４】
ＶＩ．４℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）４℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表ＸＩＸに示す。ヒドロコドン（ＸＩＸ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＩＸ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１７５】
【表１７】
2012515735.tif 000019
【０１７６】
【表１８】
2012515735.tif 000020
【０１７７】
ｂ．）４℃の０．０１ＮＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＸに示す。ヒドロコドン（ＸＸ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＸ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１７８】
【表１９】
2012515735.tif 000021
【０１７９】
【表２０】
2012515735.tif 000022
【０１８０】
ＶＩＩＩ．表面粗さ
押出錠剤のコーティングの結果、図１から明らかなように錠剤表面は著しく滑らかになった。
【０１８１】
表面粗さの変化を調べるために、コーティング錠と非コーティング錠を短軸に沿って半分に切断した。この横断面の表面をミルにかけ、平坦で滑らかな表面を得た。横断面の光学顕微鏡写真を使用し、平均表面粗さを測定した。分析には、図２に示すように中心線からはみ出した単位長さ当たりの平均高さを求める中心線平均アプローチ（ＣＬＡ）を使用した。中心線の上下の面積がほぼ等しくなるように顕微鏡写真に中心線を引いた。
【０１８２】
ＣＬＡは下記式：
【０１８３】
【数１】
2012515735.tif 000023
に従って等間隔の位置でサンプルを使用することにより計算される。
【０１８４】
全長ｌは４．６９ｍｍであり、インクリメント間の距離は６８μｍであった。非コーティング製剤では、図３に示すように、（Ｎ＝６９）のとき、ＣＬＡ＝０．５６であった。他方、コーティング製剤では、図４に示すように、（Ｎ＝６９）のとき、ＣＬＡ＝０．１５であった。
【０１８５】
ＩＸ．コーティング厚みを変えた場合の３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの各種製剤９から１２に示す。製剤の組成を表ＸＸＩに示す。
【０１８６】
【表２１】
2012515735.tif 000024
2012515735.tif 000025
【０１８７】
Ｘ．３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの保護膜なしの無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）３７℃の０．０１ＮＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表ＸＸＶに示す。表ＸＸＩＶは製剤１３のコアの組成を示す。
【０１８８】
【表２２】
2012515735.tif 000026
【０１８９】
ヒドロコドン（ＸＸＶ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＸＶ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１９０】
【表２３】
2012515735.tif 000027
【０１９１】
【表２４】
2012515735.tif 000028
【０１９２】
ｂ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＸＶＩＩに示す。表ＸＸＶＩは製剤１３のコアの組成を示す。
【０１９３】
【表２５】
2012515735.tif 000029
【０１９４】
ヒドロコドン（ＸＸＶＩＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＸＶＩＩ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１９５】
【表２６】
2012515735.tif 000030
【０１９６】
【表２７】
2012515735.tif 000031
【０１９７】
（実施例１２）
試験製剤と対照の生物学的利用能の比較
試験の目的は２種類の試験製剤１５および１６の生物学的利用能を参照対照錠剤の生物学的利用能と比較することであった。試験デザインは２１人の対象で空腹時単回投与非盲検３期間クロスオーバー試験とした。投与法Ａは製剤１５を１錠；投与法Ｂは製剤１６を１錠；投与法Ｃは対照１を１錠使用した。試験日１日目に投与後０、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６および４８時間に血液サンプルを採取した。下表ＸＸＶＩＩＩは試験製剤１５、１６および対照１の組成を示す。製剤１５、１６および対照１の平均ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度については図５および６も参照。製剤５、７および１５は実質的に相互に同一であるが、試験および実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。同様に、製剤６、８および１６は実質的に相互に同一であるが、試験および実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。同じく同様に、対照１および２は実質的に相互に同一であるが、試験および実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。本発明の１態様において、製剤１５は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物およびＨＰＭＣの混合物と、全成分の混合物の両方について製剤１６よりも良好な混合性を提供するため、好ましい製剤は製剤１５である。さらに、製剤１５混合物は製剤１６よりも押出機への流動性が良好である。さらに、製剤１５は製剤１６よりも粘着性が低いため、製剤１５は製剤１６よりも成形性が良好である。さらに、製剤１５は製剤１６よりも乱用抑止性が良好であると予想される。
【０１９８】
【表２８】
2012515735.tif 000032
【０１９９】
製剤１５、１６および対照１の事前薬物動態パラメータを下表ＸＸＩＸに示す。
【０２００】
【表２９】
2012515735.tif 000033
【０２０１】
対照１に比較した製剤１５および１６の予備相対生物学的利用能を下表ＸＸＸに示す。
【０２０２】
【表３０】
2012515735.tif 000034
【０２０３】
予備データによると、２種類の試験製剤１５および１６はＣｍａｘとＡＵＣ∞の両方に関して対照１と生物学的に等価であった。ヒドロコドンの初期吸収速度は試験製剤１５および１６のほうが対照１よりも若干遅い。
【０２０４】
（実施例１３）
イン・ビトロ薬物放出プロファイル
下表ＸＸＸＩに示す下記製剤１７および１８のイン・ビトロ薬物放出プロファイルを試験し、このプロファイルを図７（ａ）および（ｂ）に示すように非コーティングコアＶＭ−１および対照２と比較した。
【０２０５】
【表３１】
2012515735.tif 000035
【０２０６】
（実施例１４）
溶融押出、バリ取りおよびフィルムコーティングによる錠剤の製造
表ＸＸＸＩＩの各実施例について、全成分を含有する均一な粉末混合物を調製した。実施例１４Ａから１６Ａの場合には、最終混合物中に低用量ＡＰＩ成分（重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物）の均一な分布を確保するために２段階混合を実施した。混合工程を表ＸＸＸＩＩＩに記載する。実施例１４Ａから１６Ａの場合には、押出前の各最終粉末混合物から合計数５個の粉末サンプルを重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物の含有量均一性について分析した。
【０２０７】
表ＸＸＸＩＩは押出前の粉末混合物と最終押出物錠剤（溶融押出および直接成形後）の組成を示す。全成分は米国薬局方（ＵＳＰ，ＮＦ）および／または欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に指定されているように試験し、放出させた。
【０２０８】
【表３２】
2012515735.tif 000036
【０２０９】
【表３３】
2012515735.tif 000037
【０２１０】
実施例１４Ｂから７Ｂからの最終混合物を同方向に回転する二軸押出機に一定の供給速度で添加した。表ＸＸＸＩＶに記載する寸法に従ってその表面に凹部をもつ２個の逆方向に回転するローラーを使用し、押出機ノズルから排出される均一な白色の薬物含有溶融物を前記ローラー間でカレンダー処理することにより細長い錠剤に直接成形した。溶融押出とカレンダー処理の工程パラメータ設定を表ＸＸＸＩＶに示す。
【０２１１】
表ＸＸＸＩＶは溶融押出直接成形（カレンダー処理）工程を示す。
【０２１２】
【表３４】
2012515735.tif 000038
【０２１３】
実施例１４Ｃ、１５Ｃおよび１７Ｃの錠剤をＤｒｉａｍ６００フィルムコーターに移した。第１段階では、錠剤を研磨し、カレンダー成形工程に由来する錠剤周囲のシームを除去するために、錠剤をコーターに入れて最大回転速度で転動させた。錠剤から除去したこの部分を排気と共にコーティングドラムから除去した。この「バリ取り」段階後に、錠剤のフィルムコーティングを同一コーターですぐに開始した。実施例１６Ｃの場合には、錠剤を密閉ステンレス容器に入れ、縁部とシームの除去の完了後１０分間転動した。次に、錠剤をシーブで脱塵し、他の実施例の場合と同一のＤｒｉａｍフィルムコーターに移した。フィルムコーティング層の組成とバリ取り段階およびその後のフィルムコーティングの工程パラメータ設定を表ＸＸＸＶに示す。表ＸＸＸＶはカレンダー処理後の錠剤のバリ取りを示す。
【０２１４】
【表３５】
2012515735.tif 000039
【０２１５】
実施例１４Ｅから１６Ｅのフィルムコーティング懸濁液の製造は一般に以下の段階により実施した。まず、アセトアミノフェンを室温で撹拌下に水に分散した。この懸濁液にポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）を加え、均一な懸濁液が形成されるまで撹拌を続けた。この懸濁液をフィルムコーティングに直接使用した。全フィルムコーティング工程中に撹拌を続けた。実施例１４Ｅから１７Ｅでは、既製アセトアミノフェン粉末を使用した（Ｒｈｏｄｉａ，アセトアミノフェン「微粉」）。他のふるい分けまたは微粉化は実施しなかった。フィルムコーティング懸濁液の組成を表ＸＸＸＶＩにまとめてある。
【０２１６】
表ＸＸＸＶＩはフィルムコーティング懸濁液の組成を示す。
【０２１７】
【表３６】
2012515735.tif 000040
【０２１８】
バリ取りした錠剤のフィルムコーティングをＤｒｉａｍ６００フィルムコーターで実施した。工程条件、パラメータ設定および最終フィルムコーティング錠からのデータを表ＸＸＸＶＩＩにまとめる。全実施例１４Ｆから１７Ｆの場合、主フィルムコーティング相の異なる時点でサンプルを採取した。これはフィルムコーティング錠からのアセトアミノフェンと重酒石酸ヒドロコドンの両方の薬物放出に及ぼす異なる量のコーティング層厚みの影響を試験するためであった。主フィルムコーティング相中の噴霧速度はアセトアミノフェン／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ懸濁液を供給する蠕動ポンプの最大速度とした。より高い噴霧速度が可能であると思われる。
【０２１９】
表ＸＸＸＶＩＩはフィルムコーティング工程条件を示す。
【０２２０】
【表３７】
2012515735.tif 000041
2012515735.tif 000042
【０２２１】
一般に、本発明の所定の好ましい実施形態は溶媒抽出、不正、圧壊または粉砕しにくいことを特徴とし、薬物放出の初期バースト後に長期間の制御可能な薬物放出を確保する薬物、特に乱用薬物の送達用製剤および方法を提供する。
【０２２２】
さらに、下表ＸＸＸＶＩＩＩに示すように、好ましい１実施形態において、本発明はコアと非コア層を有し、（ａ）ヒドロコドン、その製薬上許容される塩または水和物と、（ｂ）アセトアミノフェンまたはイブプロフェンを含有する医薬組成物を提供する。この実施形態では、ヒドロコドン、その製薬上許容される塩または水和物全体の少なくとも７５％がコアに含まれ、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンは非コア層である。さらに、この組成物は１日３、２または１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。好ましくは、ヒドロコドン、その製薬上許容される塩または水和物の９０％超がコアに含まれる。より好ましくは、ヒドロコドン、その製薬上許容される塩または水和物の実質的に全部がコアに含まれる。別の実施形態では、コアはさらにアセトアミノフェンまたはイブプロフェンを含む。より好ましくは、コアはさらにアセトアミノフェンを含む。
【０２２３】
【表３８】
2012515735.tif 000043
2012515735.tif 000044
2012515735.tif 000045
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2012515735.tif 000048
【０２２４】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の実施形態において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。さらに別の実施形態において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。製剤の他の実施形態は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約５から２０ｍｇとアセトアミノフェン約４００から６００ｍｇを含有する。製剤のさらに別の実施形態は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１０から１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００から６００ｍｇを含有する。
【０２２５】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の実施形態において、製剤は約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約７９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。さらに別の実施形態において、製剤は約１１．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この実施形態において、医薬組成物のイン・ビトロ放出速度は二相放出プロファイルを有し、イン・ビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次または一次であり、重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物がゼロ次または一次である。
【０２２６】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい実施形態において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２２７】
ある種の他の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２２８】
ある種の実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬから約３．６３μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬから約２．７６μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２２９】
ある種の実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬから約２．７９μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬから約２．２３μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２３０】
好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、平均値約１．６１μｇ／ｍＬから約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態と対照のヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間は重なった。重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６から１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【０２３１】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるようにまたはその目的で構成されているときに健常な北米人または西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にヒドロコドンの約２０から４５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０から４５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にヒドロコドンの約２５から３５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５から３５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに、別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％から約９９％が約６時間から約８．５時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。
【０２３２】
しかしながら、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるようにまたはその目的で構成されているときには、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。この遅放実施形態の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤のさらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。
【０２３３】
好ましい１実施形態において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤または賦形剤混合物を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。さらに、好ましい１実施形態において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層に噴霧コーティングされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。別の実施形態では、非コア層または錠剤層を別の手法により製造することができる。この手法では、フィルムコーティング層を押出により別に製造し、押出物を箔状に成形する。コアの製造中にこの箔をカレンダーに導入する。この方法は厚い層に特に適しており（長時間の噴霧コーティングが不要になる）、無溶媒法である。この手法はＸｅｌｌｅｘ技術としても知られる。
【０２３４】
別の実施形態例において、本発明はコア層と非コア層をもち、（ａ）乱用関連薬物、その製薬上許容される塩または水和物と、非乱用関連薬物またはその製薬上許容される塩をコア層に含み、（ｂ）非乱用関連薬物、その製薬上許容される塩または水和物を非コア層に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、この組成物は以下の特徴のうちの少なくとも一つを特徴とする。
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からイン・ビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりイン・ビトロ抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である。
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらにより好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない。
ｉｉｉ）組成物がイン・ビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくはさらにイン・ビボ試験の最初の１時間に乱用関連薬物の少なくとも２０％で乱用関連薬物の４５％以下を放出する。
ｉｖ）組成物が単回投与後１から２時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する。
ｖ）組成物が単回投与後１時間および１２時間に治療有効用量の非乱用関連薬物および／または乱用関連薬物を放出する。
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２００００から５００００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して２から３倍未満増加する。
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、画分の約２０％が約２ｃｍから約３５５μｍであり、画分の約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、画分の約１４％が約６３μｍ未満である。または。
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均粗さ（ＣＬＡ）が約０．１から約０．６、好ましくは約０．１から約０．４、最も好ましくは約０．１から約０．２である。
【０２３５】
この組成物において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７０％から約１３０％である。別の実施形態において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７０％から約９０％である。さらに別の実施形態において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７５％から約９０％である。
【０２３６】
本発明の別の実施形態はコア層と非コア層をもつ医薬組成物を提供する。この組成物において、コア層は（ａ）少なくとも１種のオピオイドと；（ｂ）少なくとも１種の製薬上許容される律速ポリマー、コポリマーまたはその組合せの混合物を含む。非コア層は少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬を含む。さらに、これらの組成物は１日３、２または１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。好ましくは、コア層はさらに少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬を含む。好ましい１実施形態において、組成物は以下の特徴のうちの少なくとも一つを特徴とする。
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からイン・ビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりイン・ビトロ抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である。
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらにより好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない。
ｉｉｉ）組成物がイン・ビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくはさらにイン・ビボ試験の最初の１時間に乱用関連薬物の少なくとも２０％で乱用関連薬物の４５％以下を放出する。
ｉｖ）組成物が単回投与後１から２時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する。
ｖ）組成物が単回投与後１時間および１２時間に治療有効用量の非乱用関連薬物および／または乱用関連薬物を放出する。
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２００００から５００００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して２から３倍未満増加する。
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、画分の約２０％が約２ｃｍから約３５５μｍであり、画分の約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、画分の約１４％が約６３μｍ未満である。または、
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均粗さ（ＣＬＡ）が約０．１から約０．６、好ましくは約０．１から約０．４、最も好ましくは約０．１から約０．２である。
【０２３７】
１実施形態において、オピオイドはアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびにその塩、水和物および混合物からなる群から選択される。さらに、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロン−αならびにその塩、水和物および混合物からなる群から選択される。好ましくは、オピオイドはヒドロコドンであり、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。より好ましくは、オピオイドはヒドロコドンであり、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンである。
【０２３８】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい実施形態において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２３９】
ある種の他の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２４０】
ある種の実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬから約３．６３μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬから約２．７６μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２４１】
ある種の実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬから約２．７９μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬから約２．２３μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２４２】
好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、平均値約１．６１μｇ／ｍＬから約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態と対照のヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間は重なった。重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６から１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【０２４３】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の実施形態において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。さらに別の実施形態において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。
【０２４４】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の実施形態において、製剤は約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約７９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。さらに別の実施形態において、製剤は約１１．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この実施形態において、医薬組成物のイン・ビトロ放出速度は二相放出プロファイルをもち、イン・ビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次または一次であり、ヒドロコドンがゼロ次または一次である。
【０２４５】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるようにまたはその目的で構成されているときに健常な北米人または西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にヒドロコドンの約２０から４５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０から４５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にヒドロコドンの約２５から３５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５から３５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに、別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％から約９９％が約６時間から約８．５時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。
【０２４６】
しかしながら、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるようにまたはその目的で構成されているときには、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。この遅放実施形態の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤のさらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。
【０２４７】
好ましい１実施形態において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。さらに、好ましい１実施形態において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層にスプレーコートされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。
【０２４８】
別の実施形態において、本発明はコア層と非コア層をもつ医薬組成物を提供する。この組成物において、コア層は、（ａ）少なくとも１種のオピオイドおよび少なくとも１種の第１の非オピオイド鎮痛薬と；（ｂ）少なくとも１種の製薬上許容される律速ポリマー、コポリマーまたはその組合せの混合物を含む。非コア層は少なくとも１種の第２の非オピオイド鎮痛薬を含む。さらに、組成物は１日３、２または１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。この実施形態において、好ましくは、オピオイドはヒドロコドンを含み、第１および第２の非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはイブプロフェンを含む。より好ましくは、オピオイドはヒドロコドンを含み、第１および第２の非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンを含む。さらに、この実施形態において、非コア層は、（ａ）アセトアミノフェンと；（ｂ）少なくとも１種の製薬上許容される律速ポリマー、コポリマーまたはその組合せを含む。好ましくは、ポリマーまたはコポリマーはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシドおよびその組合せからなる群から選択される。より好ましくは、ポリマーまたはコポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールまたはその組合せからなる群から選択される。さらにより好ましくは、ポリマーまたはコポリマーはポリビニルアルコールおよびポリエチレンオキシドグラフトコポリマーからなる群から選択される。さらに、この実施形態において、アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマーまたはその組合せの比は約１：１から約１０：１である。より好ましくは、アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマーまたはその組合せの比は約３：１から約５：１である。本発明で提供される場合に、好ましい１実施形態において、非コア層は以下の特徴のうちの少なくとも一つを有する。
（ａ）高周波シールＨＤＰＥボトル内で４０℃，相対湿度７５％にて３カ月後に実質的に亀裂を生じない。
（ｂ）実質的に乾燥している（非粘着性）。
３７℃で０．０１ＮＨＣｌに迅速に溶解し、コア層を露出する。
ヒト患者に投与後２０分以内に非コア層内のアセトアミノフェンの少なくとも８０％を放出する。または、
（ｅ）顔料を添加せずに製剤に白色着色を提供する。
【０２４９】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい実施形態において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２５０】
ある種の他の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２５１】
ある種の実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬから約３．６３μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬから約２．７６μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２５２】
ある種の実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬから約２．７９μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬから約２．２３μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２５３】
好ましい実施形態において、製剤は重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、平均値約１．６１μｇ／ｍＬから約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい実施形態と対照のヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間はオーバーラップした。重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のヒドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６から１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【０２５４】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍのヒドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の実施形態において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。さらに別の実施形態において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。
【０２５５】
ある種の実施形態では、単一用量が重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の実施形態において、製剤は約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約７９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。さらに別の実施形態において、製剤は約１１．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約１８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇから約５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この実施形態において、医薬組成物のイン・ビトロ放出速度は二相放出プロファイルを有し、イン・ビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次または一次であり、ヒドロコドンがゼロ次または一次である。
【０２５６】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるようにまたはその目的で構成されているときに健常な北米人または西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にヒドロコドンの約２０から４５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０から４５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１ＮＨＣｌ中にヒドロコドンの約２５から３５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５から３５％が約１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに、別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％から約９９％が約６時間から約８．５時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間から約１１時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間から約１２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。
【０２５７】
しかしながら、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるようにまたはその目的で構成されているときには、ヒドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間から約２３時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間から約２５時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間から約２２時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。この遅放実施形態の別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間から約２６時間で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。遅放製剤のさらに別の実施形態では、ヒドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からイン・ビトロ放出される。
【０２５８】
好ましい１実施形態において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。さらに、好ましい１実施形態において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層に噴霧コーティングされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ヒドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。
【０２５９】
好ましい１実施形態において、組成物は以下の特徴のうちの少なくとも一つを特徴とする。
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からイン・ビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりイン・ビトロ抽出されるヒドロコドンの量の１．５倍以下である。
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらにより好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない。
ｉｉｉ）組成物がイン・ビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくはさらにイン・ビボ試験の最初の１時間にヒドロコドンの少なくとも２０％でヒドロコドンの４５％以下を放出する。
ｉｖ）組成物が単回投与後１から２時間以内に治療有効用量のアセトアミノフェンを放出する。
ｖ）組成物が単回投与後１時間および１２時間に治療有効用量のアセトアミノフェンおよび／または乱用関連薬物を放出する。
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２００００から５００００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液へのヒドロコドンの放出が無傷の錠剤に比較して２から３倍未満増加する。
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、画分の約２０％が約２ｃｍから約３５５μｍであり、画分の約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、画分の約１４％が約６３μｍ未満である。または
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均粗さ（ＣＬＡ）が約０．１から約０．６、好ましくは約０．１から約０．４、最も好ましくは約０．１から約０．２である。
【０２６０】
（実施例ＸＶ）
ベラパミルについての大量放出試験
本実施例では、ベラパミル２４０ｍｇが好ましいが、当業者は溶融押出製剤でベラパミル１から１０００ｍｇを用いることができる。
【０２６１】
材料
分析用エタノール（９９．９体積％）は標準試薬用（Ｂａｋｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）であった。塩化ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、塩酸（Ｂａｋｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびリン酸カリウム（Ｆｌｕｋａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）はいずれも入荷したものをそのまま使用した。脱イオン水は、社内の水系イオン交換器から入手した。
【０２６２】
薬物製剤
ベラパミル製剤イソプチンＳＲ−Ｅ２４０ｍｇ（Ｍｅｌｔｒｅｘ（登録商標）、製剤Ａ）（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＥＵ）、持続放出（ＳＲ）イソプチンＳＲ２４０ｍｇ（製剤Ｂ）（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＥＵ）、Ｖｅｒａｈｅｘａｌ  ＳＲ２４０ｍｇ（製剤Ｃ）（Ｈｅｘａｌ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＶｅｒａｐａｍｉｌ  ｒｅｔａｒｄ−Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ（登録商標）２４０ｍｇ（製剤Ｄ）（Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をそのまま使用した。製剤Ａ（溶融押出）は、塩酸ベラパミルをヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロース基材中に含有していた。製剤Ｂ（持続放出）、Ｃ（持続放出）およびＤ（持続放出）は、塩酸ベラパミルをアルギン酸ナトリウム基材中に含有していた（遅延剤として）。
【０２６３】
溶解性試験
製剤Ａ（溶融押出）および製剤Ｂの溶解性試験を、米国薬局方（ＵＳＰ）規格に従った緩衝液添加法を使用して実施した。整合性を保つため、この研究において同じ方法および条件を製剤ＣおよびＤに使用した。
【０２６４】
ＨＣｌ緩衝液添加法
（Ｐｈ．ＥＵＲ、ＵＳＰによる溶解装置）（Ｐａｄｄｌｅ）を使用して、３７．０±０．５℃の媒体９００ｍＬ中において１００ｒｐｍの回転速度で薬物放出をモニタリングした。媒体は、０、５、２０または４０％（体積比）エタノール（ｐＨ６．４から７．２）とともに塩酸（０．０８Ｎ）によって調節したリン酸カリウム緩衝液からなるものとした。各媒体について、６個の錠剤を試験し、薬物放出を分光光度計によって２５０から３００ｎｍでモニタリングした。これに対する例外は、４個の錠剤を使用して０％エタノール媒体中のみによって試験した製剤Ｃであった。全般的に、サンプリングは、妥当な製品規格に従って、６０、１２０、２４０および４８０分で実施し、製剤Ｂについては６００分で実施し、製剤ＣおよびＤについて実施した。さらなる試料を３００分で製剤Ａ（４０％エタノール）、製剤Ａ（２４０分の代わりに０％および２０％エタノール）、製剤Ｂ（４０％エタノール）、ならびに製剤ＣおよびＤ（０％エタノール）について採取した。製剤ＣおよびＤ（０％エタノールのみ）については、さらなる試料を３０、９０、１８０および３６０分で採取した。
【０２６５】
薬物溶解度
各種の水−エタノール溶解媒体中における試験製剤の薬物放出を分光光度計によって（Ｆａ  Ａｇｉｌｅｎｔ、８４５３型、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）、室温で２５０から３００ｎｍの波長でＵＶ検出法を使用して測定した。ベラパミルを含有する標準試料（Ｐｈ．ＥＵＲの化学標準物質）を使用した。
【０２６６】
データ解析
溶解率を、試験の間の経時的な体積の変化の原因となる、測定した体積当たりの薬物の量（ｍｇ）に基づいてパーセント（％）として計算した。溶解プロファイル（図１から４）は、６回の試験（製剤Ｃについては０％エタノールによる４回の試験）の生評点から導き出した経時的（時間）平均溶解率および標準偏差を使用して例示した。各試験について計算した溶解媒体当たりの加重平均（０を含めない全ての時点での溶解率）から、各製剤についてｔ検定を使用して比較統計値を計算した（両側分布および２標本等分散を仮定する）。
【０２６７】
５％および４０％エタノール媒体中において８時間にわたって試験した製剤Ａ（溶融押出製剤）からのベラパミル放出の溶解プロファイルは、０％アルコール条件と有意差がなかった（Ｐ＞０．０５）（図８）。２０％エタノール下での溶解プロファイルは、０％エタノール条件と比較して有意に低かった（Ｐ＝０．０２）。この差は８時間で最も顕著であり、平均溶解率（％）が０％エタノール条件（７７％）に対して２０％エタノール条件（６４％）で低かった。０％および４０％エタノールの両方の極限条件について、平均溶解率は１時間で同一（１９％）であり、８時間で０％エタノール媒体（７７％）と比較して４０％エタノール媒体中においてわずかに高い（８１％）だけであった。全ての条件下での放出プロファイルは、ほぼゼロ次放出による徐放機構を示唆する、経時的に漸減した初期の急速な放出速度が特徴的であった。
【０２６８】
１０時間にわたって実施した製剤Ｂ、徐放化合物は、無エタノール条件（０％）と比較して高エタノール濃度（２０および４０％）において溶解プロファイルの有意な変化を示した（ｐ＜０．００１）（図９）。低／無エタノール濃度（０および５％）においては、ほぼゼロ次放出が観察され、２つの条件の間で統計的に有意な差は観察されなかった（ｐ＝０．５）。より高いエタノール濃度（２０および４０％）において、最初の１時間以内に初期の急速な放出が見られた。この作用はエタノール濃度に依存しており、２０％エタノール媒体（５７％）と比較して４０％エタノール媒体（９４％）中において高い平均溶解率（％）に達し、両方とも０％エタノール条件（１７％）と比較して有意に高かった（Ｐ＜０．００１）。２０％エタノール媒体については、経時的な連続放出が観察され、約８時間でプラトーに達した（平均溶解率１０１％）。４０％エタノール濃度については、このプラトーに早く、約２時間で達した（溶解率１０７％）。２時間で、２０および４０％のエタノール濃度についてそれぞれ７３％および１０７％の平均溶解率が観察され、０％エタノールにおいて観察された２６％の平均溶解と比較して高いアルコール濃度において３から４倍の溶解率の増加を証明した。
【０２６９】
製剤Ｂと同様に、２種の徐放性製剤、製剤ＣおよびＤについて、より高いエタノール濃度（２０および４０％）において同じ溶解プロファイルの変化が観察された。１０時間にわたって実施した製剤Ｃは、無エタノール条件（０％）と比較して高いエタノール濃度（２０および４０％）において溶解プロファイルの有意な増加を示した（ｐ＜０．０００１）（図１０）。より高いエタノール濃度（２０および４０％）において、最初の１時間以内に初期の急速な放出が見られ、１時間での平均溶解率は、４０％エタノール媒体（６４％）と比較して２０％エタノール媒体（１０２％）中において高かった。しかし、より高いエタノール条件は、両方とも１時間で０％エタノール条件（１５％）と比較して有意に高かった（Ｐ＜０．００００１）。２０％エタノール媒体については、約１時間で薬物放出におけるプラトーに達した（平均溶解１０２％）。このプラトーは、４０％エタノール濃度についてはわずかに遅く、２時間であった（平均溶解１０６％）。より低いエタノール濃度（５％）において、４時間までの溶解プロファイルは、０％エタノールについて観察されたものとほとんど同一であった（１時間でＰ＝０．４）。４から１０時間で、溶解プロファイルは５％エタノール条件についてより低く、結果として溶解が０％エタノールに対して全体的に有意に低かった（Ｐ＜０．００１）。両方の条件の間の差は、８時間で最も顕著であり、０％エタノール条件（７６％）と比較して５％エタノール条件（７６％）の間での１０％の平均溶解率差（％）を示している（Ｐ＜０．００１）。１０時間で１００％の溶解率近くに達した０％および５％エタノール条件の平均溶解率は、それぞれ９７％および９２％の平均溶解率を示している。
【０２７０】
製剤ＢおよびＣの両方について観察された傾向と同様に、１０時間にわたって実施した製剤Ｄは、無エタノール条件（０％）と比較して高いエタノール濃度（２０および４０％）において溶解プロファイルの有意な増加を示した（ｐ＜０．００００１）（図１１）。低／無エタノール濃度（０および５％）において、ほぼゼロ次放出が観察され、２つの条件の間で統計的に有意差が認められなかった（ｐ＝０．５）。より高いエタノール濃度（２０および４０％）において、最初の１時間以内に初期の急速な放出が見られた。この作用はエタノール濃度によって決まり、２０％エタノール媒体（９３％）と比較して４０％エタノール媒体（１０１％）において高い平均溶解率（％）に達し、両方とも０％エタノール条件（１２％）と比較して有意に高かった（Ｐ＜０．０００１）。２０％エタノール媒体について、最初の２時間以内に急速な放出が観察され、２時間でプラトーに達し（平均溶解９８％）、それは０％エタノール条件（１２％）より有意に高かった（Ｐ＜０．００００１）。４０％エタノール濃度については、このプラトーにより早く、約１時間で（１０１％平均溶解）達し、その後、１時間での０％エタノール条件（２３％）と比較して有意に高い急速な放出が観察された（Ｐ＜０．００００１）。１０時間の最後の時点で、それぞれ６５％および６９％の平均溶解率を示した０％または５％エタノール条件のいずれについても完全溶解（１００％）が観察されなかった。
【０２７１】
このイン・ビトロの溶解研究からの結果は、ベラパミルを含有する革新的な溶融押出製剤が、無傷のまま、５％エタノール（ほとんどのビール、ワインクーラーに見られる濃度と同等）、２０％エタノール（強い混合酒に見られる濃度と同等であり、ほとんどのワインに見られる濃度よりわずかに高い（１０から１５％）および４０％エタノール（ほとんどの薄めていないスピリッツ、すなわち、ウォッカ、ジンに見られる濃度と同等）の媒体中に含有される場合、エタノールの可溶化作用に耐えることができることを示している。対照的に、他の３種の市販の徐放性製剤は、特により高いエタノール濃度（２０および４０％エタノール）において、有意に急速なベラパミル放出の増加を示した。最も高いエタノール濃度（４０％）において、市販の徐放比較物は、最初の１から２時間の間に急な薬物放出を示し、その後、溶解率（溶解率１００％に達する）のプラトーが続き、全用量が溶解媒体中に一気に放出されたことを示唆している。このような「大量放出」も２時間以内に２０％エタノール濃度において観察されたが、これは製剤Ｂについては遅く、約８時間で発生した。製剤Ａ（溶融押出）については大量放出が観察されなかった。５および４０％エタノールにおける製剤Ａの溶解プロファイルは、０％エタノール条件と有意差がなかった。２０％の溶解プロファイルは、０％条件よりさらに有意に低く、この理由は知られていない。製剤Ａの溶解プロファイルはほぼゼロ次のものであり、より高いエタノール濃度下の他の市販の製剤と比較して、条件に関わらず放出において初期急勾配を示さなかった。２時間で、製剤Ａ（全ての媒体）について約３０％の溶解が発生した。完全溶解は８時間で発生せず、平均溶解率は６４％（２０％エタノール媒体）から８１％（４０％エタノール媒体）の間の範囲であった。
【０２７２】
エタノールの広範な使用および入手しやすさを考えると、アルコールと処方薬物の間の相互作用は大きな問題である。相互作用は、薬物中毒者に見られることが多い、薬剤を服用しアルコール系飲料を摂取する患者から、放出制御製剤から薬物を抽出するためまたは薬物およびアルコールの両方の薬力学的作用を強化するための製剤を伴う意図的な不正使用にまでわたる場合がある多様な場面で発生し得る。他のこのようなシナリオとしては、その薬物作用がアルコールによりさらに増強されるガンマヒドロキシブチレート（ＧＢＨ）またはフルニトラゼパム（Ｒｏｈｙｐｎｏｌ）の場合と同様に、「デートレイプ」などの非難されるべき目的で薬物をアルコール中に溶解および隠蔽することが挙げられ得る（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、２００１年）。特により高い薬物濃度を含有し、安全上の問題を引き起こし得るため、放出制御製剤の堅牢さは、不可欠な特徴である。従って、製剤Ａ（溶融押出）などの、エタノール等の溶媒に容易に溶解しない乱用抑止製剤は、「大量放出」の影響を受けやすい他の徐放性製剤に対する明確な利点を有し得る（ＭｃＣｏｌｌおよびＳｅｌｌｅｒｓ、２００６年）。
【０２７３】
この研究における溶解法は、溶解性試験期間全体にわたって低ｐＨ条件下で実施しなかった。代わりに、溶解性試験を１．１から１．２のｐＨで２時間で開始し、その後、ｐＨを約６．８に高めた。留意すべき点として、いったん摂取されると、胃環境（ｐＨ２．０）の低ｐＨにおける長期間のエタノールの組み合わせは、異なる溶解プロファイルを示す可能性がある。今後の研究で、無傷のままおよび粉砕された溶融押出錠剤を、エタノールを含有する酸性媒体または模擬胃液媒体中で試験することによって、これを扱っても良い。さらに、留意すべき重要な点として、薬物相互作用の原因が溶質と溶媒の間の物理的および化学的相互作用に限定されていない。薬物相互作用には、薬物動態的、薬力学的、遺伝的および免疫的因子が介在し得る（Ｌｙｎｃｈ  ａｎｄ  Ｐｒｉｃｅ、２１００７；Ｍａｓｕｂｉｃｈｉ  ａｎｄ  Ｈｏｒｉｅ，  ２００７；  Ｖｏｕｒｖａｈｉｓ  ａｎｄ  Ｋａｓｈｕｂａ，  ２００７）。例えば、ベラパミルの製品モノグラフは、エタノールとの同時投与が結果的に血中アルコール濃度の増加、したがって機能障害の増加、薬物動態的性質の相互作用をもたらし得ると警告している（Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ製品モノグラフ、２００６年）。イン・ビボの臨床試験で製剤の完全性を確認することも、臨床的に重要な薬物−アルコール相互作用の可能性を解明する上で有益であると考えられる。
【０２７４】
このイン・ビトロの溶解試験によって、溶融押出技術を使用するベラパミルの革新的な製剤が、無傷のまま最大で４０％のエタノール濃度において試験した場合、その放出プロファイルを変えなかったことが明らかになった。対照的に、他の３種の市販の徐放ベラパミル製剤は、より高いエタノール濃度（２０および４０％）において大量放出作用を示し、試験の最初の２時間以内に溶解率約１００％に達した。本発明は、この革新的な溶融押出製剤が、容易に入手できる濃度のエタノールと無傷のまま併用した場合、イン・ビトロ環境において大量放出に対して抵抗性であり得ることを示唆している。同様に、この製剤については、イン・ビボ環境で薬物−アルコール相互作用が限定的であると予想される。
【０２７５】
以上の詳細な記載と実施例は単に例証に過ぎず、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲とその均等物のみにより定義される。開示された実施形態の各種変更および改変が当業者に自明であり、本発明の一部を構成する。このような変更および改変としては、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関するものが挙げられるがこれらに限定されるものではなく、本発明の精神と範囲を逸脱しない限りにおいて実施することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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