【手続補正書】
【提出日】平成21年1月20日(2009.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織因子活性もしくは組織因子を介した下流のシグナル伝達経路を阻害する治療剤を含む、肺血管組織における新生内膜病変形成または叢状病変形成を予防または治療するための組成物であって、  (i)新生内膜病変もしくは叢状病変の発生前の血管細胞、または
(ii)肺血管組織中の新生内膜病変形成物もしくは叢状病変形成物を、該治療剤に接触させることにより、新生内膜病変形成物もしくは叢状病変形成物の発生を抑制し、または肺血管組織中の既存の新生内膜病変もしくは叢状病変のサイズを縮小させる、前記組成物。
【請求項２】
治療薬が、組織因子経路インヒビター(TFPI)、TFPI模倣体、抗TFモノクローナル抗体もしくは抗TFポリクローナル抗体、部位不活性化VIIa因子、抗VII因子モノクローナル抗体もしくは抗VII因子ポリクローナル抗体、抗Xa因子モノクローナル抗体もしくは抗Xa因子ポリクローナル抗体、直接作用型トロンビンインヒビター、またはプロテアーゼ活性化受容体遮断薬である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
治療薬が、組換えTFPI、Ixolaris、ヒルイジン(hiruidin)、およびキシメルガトラバン(ximelgatraban)、SCH205831、FR171113、RWJ58259、SCH203099、SCH79797、3-メルカプトプロプリオニル(mercaptoproprionyl)-Phe-Cha-Cha-Arg-Lys-Pro-Asn-Asp-Lys-NH2、ペプチドp520、低分子547m、YD-3、ならびにtrans-シンナモイル-Tyr-Pro-Gly-Lys-Phe-NH2の群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
血管細胞が、内皮細胞、血管平滑筋細胞、炎症細胞、またはそれらの組合せである、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
血管細胞または新生内膜病変形成物もしくは叢状病変形成物が、哺乳動物中のインビボである、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
哺乳動物が、げっ歯動物、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ラマ、アルパカ、非ヒト霊長類、またはヒトである、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
組織因子活性または組織因子を介した下流のシグナル伝達経路を阻害する治療薬を含む、肺高血圧症を治療するための組成物であって、肺高血圧症の症状を示す患者に該治療薬を投与することにより、肺血管組織において叢状病変の程度を低減させ、または小血管の新生内膜閉塞の程度を低減させるのに有効であり、それによって、血管容量を増大させ、かつ肺高血圧症を治療する、前記組成物。
【請求項８】
治療薬が、組織因子経路インヒビター(TFPI)、TFPI模倣体、抗TFモノクローナル抗体もしくは抗TFポリクローナル抗体、部位不活性化VIIa因子、抗VII因子モノクローナル抗体もしくは抗VII因子ポリクローナル抗体、抗Xa因子モノクローナル抗体もしくは抗Xa因子ポリクローナル抗体、直接作用型トロンビンインヒビター、またはプロテアーゼ活性化受容体遮断薬である、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
治療薬が、組換えTFPI、Ixolaris、ヒルイジン、およびキシメルガトラバン、SCH205831、FR171113、RWJ58259、SCH203099、SCH79797、3-メルカプトプロプリオニル-Phe-Cha-Cha-Arg-Lys-Pro-Asn-Asp-Lys-NH2、ペプチドp520、低分子547m、YD-3、ならびにtrans-シンナモイル-Tyr-Pro-Gly-Lys-Phe-NH2の群より選択される、請求項7記載の組成物。
【請求項１０】
叢状病変または新生内膜の閉塞が、内皮細胞、血管平滑筋細胞、炎症細胞、またはそれらの組合せを含む、請求項7記載の組成物。
【請求項１１】
叢状病変または新生内膜閉塞が、哺乳動物中のインビボである、請求項7記載の組成物。
【請求項１２】
哺乳動物が、げっ歯動物、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ラマ、アルパカ、非ヒト霊長類、またはヒトである、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
経口的に、吸入によって、鼻腔内滴下によって、局所的に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈注射によって、動脈内注射によって、筋肉内注射によって、胸膜腔内点滴によって、腹腔内注射によって、脳室内に、病巣内に、または粘膜への適用によって投与するための、請求項7記載の組成物。
【請求項１４】
組織因子活性または組織因子を介した下流のシグナル伝達経路を阻害する治療薬を含む、肺組織中の動脈幹に付随する小血管床の減少を抑制するための組成物であって、肺組織中の動脈幹に付随する小血管床中の血管細胞を治療薬に接触させることにより、小血管床中の血管細胞の減少を抑制する、組成物。
【請求項１５】
治療薬が、組織因子経路インヒビター(TFPI)、TFPI模倣体、抗TFモノクローナル抗体もしくは抗TFポリクローナル抗体、部位不活性化VIIa因子、抗VII因子モノクローナル抗体もしくは抗VII因子ポリクローナル抗体、抗Xa因子モノクローナル抗体もしくは抗Xa因子ポリクローナル抗体、直接作用型トロンビンインヒビター、またはプロテアーゼ活性化受容体遮断薬である、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
治療薬が、組換えTFPI、Ixolaris、ヒルイジン、およびキシメルガトラバン、SCH205831、FR171113、RWJ58259、SCH203099、SCH79797、3-メルカプトプロプリオニル-Phe-Cha-Cha-Arg-Lys-Pro-Asn-Asp-Lys-NH2、ペプチドp520、低分子547m、YD-3、ならびにtrans-シンナモイル-Tyr-Pro-Gly-Lys-Phe-NH2の群より選択される、請求項14記載の組成物。
【請求項１７】
血管細胞が、内皮細胞、血管平滑筋細胞、炎症細胞、またはそれらの組合せである、請求項14記載の組成物。
【請求項１８】
血管細胞が、哺乳動物中のインビボである、請求項14記載の組成物。
【請求項１９】
哺乳動物が、げっ歯動物、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ラマ、アルパカ、非ヒト霊長類、またはヒトである、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
(i)組織因子活性もしくは組織因子を介した下流のシグナル伝達経路を阻害するポリペプチドをコードする遺伝子構築物、または
(ii)該ポリペプチドを発現するトランスジェニック細胞を含む、肺組織中の動脈幹に付随する小血管床の減少を抑制するための組成物であって、  肺組織中の動脈幹に付随する小血管床中の血管細胞中に遺伝子構築物を導入する段階、または肺組織中の動脈幹に付随する小血管床中にトランスジェニック細胞を導入する段階のいずれかにより、小血管床中の血管細胞の減少を抑制する、前記組成物。
【請求項２１】
遺伝子構築物を含む、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
罹患哺乳動物の右心室または末梢脈中に遺伝子構築物を投与するための、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
遺伝子構造物を含む組成物を吸入によって投与するための、請求項21記載の組成物。
【請求項２４】
トランスジェニック細胞を含む、請求項20記載の組成物。
【請求項２５】
トランスジェニック細胞が、血管平滑筋前駆細胞または内皮前駆細胞である、請求項24記載の組成物。
【請求項２６】
遺伝子構築物が、TFPI、TFPI模倣体、またはペプチドPARアンタゴニストをコードする、請求項20記載の組成物。
【請求項２７】
(i)組織因子活性もしくは組織因子を介した下流のシグナル伝達経路を阻害するポリペプチドをコードする遺伝子構築物、または(ii)該ポリペプチドを発現するトランスジェニック細胞を含む、肺血管組織における新生内膜病変形成または叢状病変形成を予防または治療するための組成物であって、   (i)新生内膜病変もしくは叢状病変の発生前の肺血管組織中に遺伝子構築物もしくはトランスジェニック細胞を導入する段階、または
(ii)新生内膜病変形成物もしくは叢状病変形成物中に遺伝子構築物もしくはトランスジェニック細胞を導入する段階のいずれかにより、新生内膜病変形成もしくは叢状病変形成の進行を抑制し、または肺血管組織中の既存の新生内膜病変もしくは叢状病変のサイズを縮小させる、前記組成物。
【請求項２８】
遺伝子構築物を含む、請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
罹患哺乳動物の右心室または末梢脈中に遺伝子構築物を投与するための、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
遺伝子構造物を含む組成物を吸入によって投与するための、請求項28記載の組成物。
【請求項３１】
トランスジェニック細胞を含む、請求項27記載の組成物。
【請求項３２】
トランスジェニック細胞が、平滑筋前駆細胞または内皮前駆細胞である、請求項31記載の組成物。
【請求項３３】
遺伝子構築物が、TFPI、TFPI模倣体、不活性化VIIa因子、またはペプチドPARアンタゴニストをコードする、請求項27記載の組成物。
【請求項３４】
(i)組織因子活性または組織因子を介した下流のシグナル伝達経路を阻害するポリペプチドをコードする遺伝子構築物、または(ii)該ポリペプチドを発現するトランスジェニック細胞を含む、肺高血圧症を治療するための組成物であって、肺高血圧症の症状を示す患者の肺血管組織中の小血管中に遺伝子構築物を導入する段階またはトランスジェニック細胞を導入する段階のいずれにより、肺血管組織において叢状病変の程度を低減させ、または小血管の新生内膜閉塞の程度を低減させるのに有効であり、それによって、血管容量を増大させ、かつ肺高血圧症を治療する、前記組成物。
【請求項３５】
遺伝子構築物を含む、請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
罹患哺乳動物の右心室または末梢脈中に遺伝子構築物を投与するための、請求項35記載の組成物。
【請求項３７】
遺伝子構造物を含む組成物を吸入によって投与するための、請求項35記載の組成物。
【請求項３８】
トランスジェニック細胞を含む、請求項34記載の組成物。
【請求項３９】
トランスジェニック細胞が、平滑筋前駆細胞または内皮前駆細胞である、請求項38記載の組成物。
【請求項４０】
遺伝子構築物が、TFPI、TFPI模倣体、またはペプチドPARアンタゴニストをコードする、請求項34記載の組成物。
【請求項４１】
肺切除術とそれに続くモノクロタリン投与で幼若げっ歯動物を処置することによって得られる、体重約300g未満の幼若げっ歯動物を含む重度の肺動脈高血圧症のげっ歯動物モデルであって、処置された幼若げっ歯動物は、治療処置がなされない場合、叢状様病変の形成を含む肺動脈高血圧症の症状を発現するげっ歯動物モデル。
【請求項４２】
幼若げっ歯動物がラットである、請求項41記載のげっ歯動物モデル。
【請求項４３】
モノクロタリンが、肺切除術後約5〜約9日目に投与される、請求項41記載のげっ歯動物モデル。
【請求項４４】
幼若げっ歯動物が、約200〜約250gの間である、請求項41記載のげっ歯動物モデル。
【請求項４５】
処置された幼若げっ歯動物が、血管系の新生内膜閉塞および血行動態の変化を示す、請求項41記載のげっ歯動物モデル。
【請求項４６】
以下の段階を含む、肺動脈高血圧症を治療する際に使用するための治療薬をスクリーニングする方法：
請求項41記載のげっ歯動物モデルに治療薬を投与する段階、および
該投与する段階が肺動脈高血圧症の症状の発現を変化させるかどうかを判定する段階。
【請求項４７】
治療薬を投与する段階が、モノクロタリン投与の後である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
治療薬を投与する段階が、経口的に、吸入によって、鼻腔内滴下によって、局所的に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈注射によって、動脈内注射によって、筋肉内注射によって、胸膜腔内点滴によって、腹腔内注射によって、脳室内に、病巣内に、または粘膜への適用によって実施される、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
投与する段階が反復される、請求項47記載の方法。
【請求項５０】
判定段階が、治療薬を与えられるげっ歯動物モデルを、何も与えられないげっ歯動物モデルと比較する段階を含む、請求項46記載の方法。