【手続補正書】
【提出日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
2008524269.tif 000001
［式中、
R1は、水素、ハロゲン、および、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基から成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基であって、該炭化水素基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって任意に置換されていてよく；
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜12炭化水素二価基であり、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって任意に置換されていてよく；
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に、5〜12員の単環または二環系を形成し、該環系は、窒素、硫黄および酸素から成る群から選択される1個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を任意に含有してよく、該環系は、その1個の炭素原子において基=Oで置換され、かつ該環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基（ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキルによって任意に置換されていてよい）、または-C(=O)NR5R6、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R6、-NHC(=O)OR5、-OC(=O)R5または
【化２】
2008524269.tif 000002
から成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてよく、ここで、R5およびR6は、同じかまたは異なり、水素およびC1〜6アルキルから成る群から独立に選択され、該アルキルは、1個またはそれ以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、-NHC(=O)NR5R6、-NHC(=O)OR5または
【化３】
2008524269.tif 000003
によって任意に置換されていてよく；
但し、R1は、ピリジル環の窒素原子に結合していないものとする。］
で示される化合物であって、N-[1-(5-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル]-N''シアノ-N'-(3-ピリジル)-グアニジンではないもの；または
生体内で加水分解される前記化合物のプロドラッグであって、式Iのピリジン環の窒素原子に、下記の式VIの基を結合させたもの：
【化４】
2008524269.tif 000004
［式中、
R7は、水素、または直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル、または芳香族炭化水素基であり；
Y1は、O、OC(O)、C(O)OまたはNR9であり、ここでR9は水素またはC1~4アルキルであり；
mおよびrは、それぞれ、0または1〜4の整数であり；
R8は、
水素；
1個またはそれ以上の下記の基によって任意に置換されていてよい直鎖、分岐鎖および/または環状炭化水素基：アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイル；
1個またはそれ以上の下記の基によって任意に置換されていてよいヘテロアリールまたは非芳香族複素環式炭化水素基：直鎖、分岐鎖および/または環状炭化水素基、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルまたは
下記式の基：
【化５】
2008524269.tif 000005
（ここで、sは1〜200の整数であり；R10は、水素、または任意に置換された非芳香族炭化水素基であり；R11は、独立して、水素またはメチルである。）
である。］；または
医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはN-オキシド。
【請求項２】
一般式II：
【化６】
2008524269.tif 000006
［式中、
R1およびXは、請求項1に記載した通りであり；
N-C(=O)-R4は、式IIにおける基R3と共に、5〜12員の単環または二環系を形成し、該環系は、窒素、硫黄および酸素から成る群から選択される1個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を任意に含有してよく、該環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基（ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキルによって任意に置換されていてよい）、または-C(=O)NR5R6、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R6、-NHC(=O)OR5、-OC(=O)R5または
【化７】
2008524269.tif 000007
から成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてよく、ここで、R5およびR6は、同じかまたは異なり、水素およびC1〜6アルキルから成る群から独立に選択され、該アルキルは、1個またはそれ以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、-NHC(=O)NR5R6、-NHC(=O)OR5または
【化８】
2008524269.tif 000008
によって任意に置換されていてよい。］
で示される請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素、ハロゲン、または直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜4炭化水素基であり；Xが、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C4〜10炭化水素二価基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R2およびR3が、それらが結合している窒素原子と共に、5または6員の芳香族または非芳香族単環系、若しくは9または10員の芳香族または非芳香族二環系を形成し、該環系が、その1個の炭素原子において基=Oで置換され、かつ該環系が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、-C(=O)NR5R6、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R6または
【化９】
2008524269.tif 000009
によって任意に置換されていてよく、ここで、R5およびR6は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ、-NHC(=O)NR5R6または
【化１０】
2008524269.tif 000010
によって任意に置換されていてよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
N-C(=O)-R4が、式IIにおける基R3と共に、5または6員の芳香族または非芳香族単環系、若しくは9または10員の芳香族または非芳香族二環系を形成し、該環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、-C(=O)NR5R6または-NHC(=O)R5によって任意に置換されていてよく、ここで、R5およびR6は、独立して、水素、またはヒドロキシによって任意に置換されていてよいC1〜6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
単環系が、ピリジノン、ピペリジノンまたはピロロンである、請求項5または6に記載の化合物。
【請求項８】
二環系が、キノロンまたはインドロンである、請求項5または6に記載の化合物。
【請求項９】
環系が、水素、ハロゲン、-C(=O)NR5R6によって置換され、ここで、R5は水素であり、R6は、ヒドロキシまたは-NHC(=O)NR5R6によって任意に置換されていてよいC1〜4アルキルである、請求項5〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン（化合物101）；
N-[6-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン（化合物102）；
N-[6-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン（化合物103）；
N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン（化合物104）；
N-[6-(4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン（化合物105）；
N-[6-(5-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン（化合物10６）；
N-[6-(6-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン（化合物107）；および
N-[6-(6-(3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン（化合物108）
から成る群から選択される請求項１〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
治療に使用される請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容される賦形剤または媒体と共に含んで成る医薬組成物。
【請求項１３】
1つまたはそれ以上の他の薬理学的活性化合物をさらに含んで成る、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
該他の薬理学的活性化合物が、例えば、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシンおよびメルファランから成る群から選択される抗新生物薬である、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
高増殖性または新生物性疾患の治療薬の製造における、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
高増殖性または新生物性疾患が、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞または非小細胞肺癌；胃、腸または結腸直腸癌；前立腺、卵巣または乳癌；脳、頭または頸部の癌；尿管癌、腎臓または膀胱癌；悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌から成る群から選択される、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
高増殖性または新生物性疾患の治療法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
高増殖性または新生物性疾患が、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞または非小細胞肺癌；胃、腸または結腸直腸癌；前立腺、卵巣または乳癌；脳、頭または頸部の癌；尿管癌、腎臓または膀胱癌；悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌から成る群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
1つまたはそれ以上の他の薬理学的活性化合物を投与することをさらに含んで成る、請求項17または18に記載の方法。
【請求項２０】
他の薬理学的活性化合物が、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシンおよびメルファランから成る群から選択される抗新生物薬である、請求項19に記載の方法。