(57)【要約】過飽和マグネシウム合金を含む生侵食性埋め込み型医療装置が記載される。過飽和マグネシウム合金は、マグネシウムと、（２５°Ｃにおいて）六方最密充填マグネシウム中における合金元素の平衡固溶度濃度を超える濃度で存在する少なくとも１種の合金元素とを含有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウムと、２５°Ｃにおいて六方最密充填マグネシウム中における合金元素の平衡固溶度濃度を超える濃度で存在する少なくとも１種の合金元素とを含有する過飽和マグネシウム合金を含む、生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項２】
過飽和マグネシウム合金は１０μｍ未満の平均粒径によって特徴付けられる微細構造を有する、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項３】
過飽和マグネシウム合金は、０．００１５重量％以下の鉄、０．００１重量％以下のニッケル、および０．００１重量％以下のＣｕを含有する、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項４】
合金元素は、ランタニド系列からの希土類元素である、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項５】
希有元素は、ランタン、セリウム、ジスプロシウム、ガドリニウムおよびそれらの組み合わせのうちから選択される、請求項４に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項６】
合金元素は、タングステン、モリブデン、ニオブ、タンタル、レニウムおよびそれらの組み合わせのうちから選択される耐火金属である、請求項１に記載の生侵食性で埋め込み型医療装置。
【請求項７】
合金元素は、ジルコニウム、クロム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせのうちから選択される遷移金属である、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項８】
合金元素はカルシウムである、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項９】
過飽和マグネシウム合金は２種以上の合金元素を含有する、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１０】
該装置は構造部材を備え、過飽和マグネシウム合金は構造部材の少なくとも一部を形成する、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１１】
該装置は構造部材を備え、過飽和マグネシウム合金は構造部材の表面上における被覆物の形態にある、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１２】
構造部材は高純度ＡＺＬ合金を含有し、前記被覆物は、約１００ｎｍ〜約１μｍの平均厚さを有する、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１３】
合金元素は、前記合金の総重量に基づいて、約５重量％以下の量で存在する、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１４】
該装置は内部人工器官からなる、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１５】
内部人工器官はステントからなる、請求項１４に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１６】
該装置は整形外科インプラントからなる、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１７】
該装置は外科用ステープルからなる、請求項１に記載の生侵食性埋め込み型医療装置。
【請求項１８】
マグネシウムと、２５°Ｃにおいて六方最密充填マグネシウム中における合金元素の平衡固溶度濃度を超える濃度で存在する少なくとも１種の合金元素とを含有する過飽和マグネシウム合金を含む生侵食性ステントであって、前記過飽和マグネシウム合金は、１０μｍ未満の平均粒径によって特徴付けられる微細構造を有し、かつ０．００１５重量％以下の鉄、０．００１重量％以下のニッケル、および０．００１重量％以下のＣｕを含有する、生侵食性ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は生侵食性（ｂｉｏ−ｅｒｏｄｉｂｌｅ）、埋め込み型医療装置に関連する。
【背景技術】
【０００２】
身体は、動脈、他の血管および他の体内管腔のような様々な通路を備える。これらの通路は、時には閉塞されたり、あるいは弱くなったりする。例えば、前記通路は腫瘍によって閉塞されたり、プラークによって制限されたり、あるいは動脈瘤によって弱くなったりすることがある。これが生じた場合、前記通路は、再開放または補強されるか、あるいは、内部人工器官のような埋め込み型医療装置と置き換えることもできる。内部人工器官は、典型的には、体内の管腔内に配置される管状部材である。内部人工器官の例としては、ステント、被覆ステントおよびステントグラフトが挙げられる。
【０００３】
内部人工器官は、内部人工器官を所望の部位へ搬送する際に、内部人工器官を圧縮または大きさを縮小した形で支持するカテーテルによって身体内部に搬送され得る。前記内部人工器官は、前記部位に到達すると、例えば、管腔の壁と接触し得るように拡張される。
【０００４】
拡張機構は、内部人工器官を半径方向に拡張させることを含み得る。例えば、拡張機構は、バルーン拡張可能な内部人工器官を搭載したバルーンを保持するカテーテルを備え得る。前記バルーンは、拡張された内部人工器官を変形させて、該内部人工器官を所定位置において管腔壁に接触させて固定するように、膨張させられる。その後、バルーンは収縮され、カテーテルは抜去され得る。
【０００５】
別の送達技術では、内部人工器官は、例えば、弾性的に、または物質の相転移によって、可逆的に圧縮および拡張され得る弾性材料から形成される。前記内部人工器官は、体内への挿入中には圧縮された状態に拘束されている。所望の埋め込み部位に到達すると、前記拘束は、例えば外側シースのような拘束装置を後退させることによって解除され、内部人工器官がそれ自身の内部弾性復元力によって自己拡張することを可能にする。
【０００６】
内部人工器官のような埋め込まれた医療装置は、前記通路内において経時的に侵食されることが望ましい場合がある。例えば、完全に侵食され得る内部人工器官は体内において恒久的な物体として残存しない。これは通路がその生来の状態に回復するのを支援し得る。生侵食性医療装置は、例えば、ポリ乳酸のようなポリマー材料、またはマグネシウム、鉄またはそれらの合金のような金属材料から形成することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ステントのような埋め込まれた医療装置は、初めは比較的ゆっくりと侵食され、次いで一定期間後に加速することが望ましいことがある。しかしながら、埋め込み型医療装置に用いられる場合、概してマグネシウム合金は極めて急速に侵食されてしまう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
過飽和マグネシウム合金（ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｌｏｙ）を含む生侵食性埋め込み型医療装置について説明する。過飽和マグネシウム合金は、マグネシウムと、２５°Ｃにおいて六方最密充填マグネシウム中における合金元素の平衡固溶度濃度を超える濃度で存在する少なくとも１種の合金元素とを含有する。いくつかの実施形態において、過飽和マグネシウム合金は１０μｍ未満の平均粒径（ｇｒａｉｎ  ｓｉｚｅ）を有し、かつ／または、０．００１５重量％以下の鉄、０．００１重量％以下のニッケル、および０．００１重量％以下のＣｕを含有し得る。いくつかの実施形態において、前記過飽和マグネシウム合金は２種以上の合金元素を含有する。
【０００９】
ある種類の適当な合金元素としては、ランタニド系列からの希土類元素が挙げられる。特定の例としては、ランタン、セリウム、ジスプロシウム、ガドリニウムおよびそれらの組み合わせが挙げられる。第２の種類の適当な合金元素としては、タングステン、モリブデン、ニオブ、タンタル、レニウムおよびそれらの組み合わせのうちから選択される耐火金属が挙げられる。第３の種類の適当な合金元素としては、ジルコニウム、クロム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせのうちから選択される遷移金属が挙げられる。第４の種類の適当な合金元素としては、カルシウムが挙げられる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、前記埋め込み型医療装置は構造部材を備え、前記過飽和マグネシウム合金は前記構造部材の少なくとも一部を形成する。他の実施形態において、前記過飽和マグネシウム合金は前記構造部材の表面上に被覆物の形で提供される。また、前記過飽和マグネシウム合金は、前記構造部材の少なくとも一部を形成し、かつ前記構造部材の表面上に被覆物として提供されることも可能である。
【００１１】
生侵食性埋め込み型医療装置は、ステント、整形外科用インプラントまたは外科用ステープルのような内部人工器官の形態であってもよい。
１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の記載に述べられる。他の特徴、目的および利点は、前記記載、図面、および特許請求の範囲から明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】例示的なステントを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図１はステント２０の形態にある埋め込み型の生侵食性医療装置を示している。医療装置またはその一部が、患者に埋め込まれた後に、実質的な質量もしくは密度の低減または化学的変化を示す場合には、その医療装置は生侵食性（ｂｉｏ−ｅｒｏｄｉｂｌｅ）である。質量の低減は、例えば、医療装置を形成する材料の溶解および／または医療装置の分解（ｆｒａｇｍｅｎｔｉｎｇ）によって生じ得る。化学的変化は、医療装置またその一部が形成される材料の酸化／還元、加水分解、置換、および／または付加反応、または他の化学反応を含み得る。前記侵食は、例えば装置が埋め込まれる身体自体または体液などの生体環境との装置の化学的相互作用および／または生物相互作用の結果であり得る。前記侵食はまた、例えば、反応速度を増大するために、化学的反応物またはエネルギーのような引き金となる作用を医療装置に与えることによって引き起こされ得る。
【００１４】
ステント２０は、複数のバンド２２と、隣接するバンド２２の間に延びて、それらのバンドを接続する複数のコネクター２４とによって形成される管状部材を含む。使用の間、バンド２２は初期の小径の圧縮状態からより大径に拡張して、ステント２０を体内管（ｖｅｓｓｅｌ）の壁に接触させ、それによって前記管の開通性を維持する。コネクター２４はステント２０に対して、該ステントが前記管の輪郭に適合することを可能にする可撓性および順応性（ｃｏｎｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ）を与える。
【００１５】
ステント２０を埋め込んだ後に生侵食性にするためには、バンド２２および／またはコネクター２４のすべてまたは一部を過飽和マグネシウム合金から製造することができる。過飽和マグネシウム合金は、マグネシウムと、２５°Ｃにおいて六方最密充填マグネシウム中における合金元素の平衡固溶度濃度を超える濃度で存在する少なくとも１種の合金元素とを含有する。例示的な過飽和マグネシウム合金、およびそれらを製造する方法は、ヘーマン（Ｈｅｈｍａｎｎ）らに付与された米国特許第６，９０８，５１６号に記載されている。前記特許文献の全開示は、参照により本願に援用される。
【００１６】
過飽和マグネシウム合金は、概して小さな平均粒径（例えば１０μｍ未満）と、合金の本体の全体にわたる合金元素のほぼ均一な分布とを示す。これは腐食速度を高めるミクロガルバニック電池の形成を最小限にすることができる。過飽和マグネシウム合金は、ステントのような埋め込み型医療装置の情況において、装置の侵食挙動を、それが所望の侵食プロファイルに類似するように制御するという利点を提供する。例えば、ステントの場合には、過飽和マグネシウム合金の使用は、所定の期間（例えば、内皮化が生じるのを可能にするのに十分な時間の間）にはステントが比較的ゆっくりと侵食され、次いでこの期間の最後には加速する侵食プロファイルを達成することができる。
【００１７】
過飽和マグネシウム合金は好ましくは極めて低い不純物含有量を有する。例えば、過飽和マグネシウム合金は、０．００１５重量％以下の鉄（Ｆｅ）と、０．００１重量％以下のニッケル（Ｎｉ）と、０．００１重量％以下の銅（Ｃｕ）とを有し得る。これらの元素の量を最小限にすることは、腐食速度の増大をもたらすミクロガルバニック対の形成を最小限にし得る。例えば、約０．００５重量％のＦｅを有する市販のＡＺ９１マグネシウム合金の腐食速度は、わずか約０．００１５重量％のＦｅを有する超高純度ＡＺ９１マグネシウム合金よりも約１０倍高い。
【００１８】
過飽和マグネシウム合金は急速凝固法によって得ることができる。急速凝固法は、溶融治金（ｉｎｇｏｔ  ｍｅｔａｌｌｕｒｇｙ）の溶解限度をはるかに越える原子長スケールでの合金元素の均一な分布を確立することにより、マグネシウムマトリックス中における合金元素の過飽和を引き起こす。適当な急速凝固法の代表例としては、メルトスピニング、プラナーフローキャスティング、およびレーザービーム表面溶融が挙げられる。他の例としては、蒸着、プラズマスパッタリングおよびマグネトロンスパッタリングのような気相法が挙げられる。さらなる例としては、パルスレーザー堆積およびナノクラスター堆積が挙げられる。特定の例は、ヘーマンらに付与された前述の米国特許第６，９０８，５１６号に記載されている。
【００１９】
１つの種類の過飽和マグネシウム合金を調製するのに適した合金元素としては、ランタニド系列からの希土類元素が挙げられる。具体的な例としては、ランタン、セリウム、ジスプロシウム、ガドリニウムおよびそれらの組み合わせが挙げられる。第２の種類の適当な合金元素としては、タングステン、モリブデン、ニオブ、タンタル、レニウムおよびそれらの組み合わせのうちから選択される耐火金属が挙げられる。第３の種類の適当な合金元素としては、ジルコニウム、クロム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせのうちから選択される遷移金属が挙げられる。第４の種類の適当な合金元素としては、カルシウムが挙げられる。具体的な例およびその量は、ヘーマンらに付与された前述の米国特許第６，９０８，５１６号に記載されている。
【００２０】
過飽和マグネシウム合金は、ステント２０の構造部材の全部または一部を形成し得る。前記過飽和マグネシウム合金は、様々な形態、形状、および／または寸法に（例えば押出し、圧延（ｒｏｌｌｉｎｇ）、鍛造、引抜（ｄｒａｗｉｎｇ）、レーザー切断または他の機械的加工により）加工され得る。しかしながら、特定の技術にかかわらず、加工条件は材料の過飽和した非平衡状態を維持するように選択される。これは、材料をその平衡状態に復帰させ得る高温の使用を回避することを含む。例えば、過飽和マグネシウム合金は、１時間未満の期間にわたって１４０℃未満の温度で加工され得る。過飽和マグネシウム合金はまた、低温フェムト秒レーザー切断方法を用いて、ステントを形成するために加工され得る。また化学エッチングを用いてもよい。
【００２１】
過飽和マグネシウム合金はまた、ステント２０の構造部材の外表面の全部または一部を覆う被覆物の形態にあってもよい。例えば、蒸気スパッタリングのような急速凝固法を用いて、生侵食性または非生侵食性の材料から形成された完成したステントの上面上に過飽和マグネシウム合金の表面被覆を施してもよい。いくつかの実施形態では、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍの厚さを有する蒸着Ｍｇ−４．７％Ｌａ合金の層が完成したステント上に形成され得る。過飽和Ｍｇ−４．７ｗｔ％Ｌａ合金について約１μｍ／ｙｒの腐食速度であると仮定すると、２００ｎｍの表面層は、下層のバルクの腐食を約２か月間遅らせ得る。いくつかの実施形態において、約１００ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する過飽和Ｍｇ／Ｌａ合金の層は、ＡＺＬ合金を含有する完成したステント上に、部分的または全体的に被覆され得る。前記ＡＺＬ合金は、ＡＺ９１Ｄ合金に様々な量の純ランタンを添加することにより調製することができる。ＡＺＬ合金は、約６〜９重量％のＡｌと、約０．５〜０．８重量％のＺｎと、約０．５〜１．５重量％のＬａと、Ｍｇとしての残量とを含有し得る。高純度ＡＺＬ合金は、約０．００２重量％未満の鉄と、約０．００２重量％未満の銅と、約０．００２重量％未満のニッケルとを含有し得る。いくつかの実施形態において、ＡＺＬ合金は、約８．９９重量％のＡｌと、約０．７０９重量％のＺｎと、約１．０６４重量％のＬａと、Ｍｇとしての残量とを有し得る。基材のＡＺ９１Ｄ合金と比較して、このＡＺＬ合金は、極限引張強さ（ｕｌｔｉｍａｔｅ  ｔｅｎｓｉｌｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）において約２１．１％の増大、および破断延び（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｔ  ｂｒｅａｋ）において１０１．２％の増大を示す。他のＡＺＬ合金と比較して、約１重量％のＬａを含むこのＡＺＬ合金は、最高の「孔食」電位および腐食電位と、最低の腐食電流とを有し、よって局部腐食の傾向が最も低い。
【００２２】
ステント２０は非生侵食性材料を含有し得る。適当な非生侵食性材料の代表例としては、ステンレス鋼、白金強化ステンレス鋼（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  ｓｔｅｅｌｓ）、コバルト−クロム合金、ニッケル−チタン合金およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、ステント２０は生侵食性部分および非生侵食性部分の双方を備え得る。例えば、ステント２０は、非生侵食性金属本体と、前記金属本体の表面上に位置する生侵食性過飽和マグネシウム合金被覆物とを有する構造部材を備え得る。
【００２３】
ステント２０は、所望の機能を提供する被覆物を備え得る。例えば、ステント２０は、結合層、生体適合性外側被覆物、放射線不透過性金属もしくは合金、薬剤溶出層、またはそれらの組み合わせを備え得る。
【００２４】
ステント２０は、パクリタキセルおよびエベロリムスのような再狭窄を抑制するため、あるいは疼痛、ステントの付着物、または治療した管腔の硬化もしくは壊死を治療および／または抑制するための少なくとも１種の放出可能な治療薬、医薬品または医薬活性化合物を含有し得る。前記治療薬、医薬品、医薬活性化合物は、遺伝子治療薬（ｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、非遺伝子治療薬（ｎｏｎ−ｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）または細胞であり得る。前記治療薬、医薬品または医薬活性化合物はまた、非イオン性、またはアニオン性および／またはカチオン性であり得る。適当な治療薬、医薬品または医薬活性化合物の代表例としては、抗血栓剤、抗酸化剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗凝血剤および抗生物質が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記治療薬、医薬品または医薬活性化合物は、ステントによって保持されたポリマーコーティング中に分散されていてもよい。他の実施形態では、前記治療薬、医薬品または医薬活性化合物は、ステント表面上の細孔に直接組み込まれていてもよい。
【００２５】
ステント２０はいかなる所望形状および大きさを有してもよい（例えば浅大腿動脈ステント、冠状動脈ステント、大動脈ステント、末梢血管ステント、消化管用ステント、泌尿器用ステントおよび神経用ステント）。用途により、ステント２０は、約１ｍｍ〜約４６ｍｍの拡張径を有し得る。例えば、冠状動脈ステントは、約２ｍｍ〜約６ｍｍの拡張径を有し得る。末梢用ステントは約５ｍｍ〜約２４ｍｍの拡張径を有し得る。消化管用ステントおよび／または泌尿器用ステントは約６ｍｍ〜約３０ｍｍの拡張径を有し得る。神経用ステントは約１ｍｍ〜約１２ｍｍの拡張径を有し得る。腹部大動脈瘤ステントおよび胸部大動脈瘤ステントは、約２０ｍｍ〜約４６ｍｍの拡張径を有し得る。
【００２６】
ステント２０は、自己拡張型であってもよいし、バルーン拡張型であってもよく、または自己拡張型とバルーン拡張型との組み合わせであってもよい（例えば米国特許第５，３６６，５０４号に記載のように）。
【００２７】
ステント２０は、円形または非円形（例えば、四角形、六角形、または八角形のような多角形）を含む任意の適当な横断面を有し得る。
ステント２０はカテーテルデリバリーシステムを用いて、患者に植え込むことができる。代表的なカテーテルデリバリーシステムは、例えば、ワン（Ｗａｎｇ）の米国特許第５，１９５，９６９号；ハムリン（Ｈａｍｌｉｎ）の米国特許第５，２７０，０８６号、およびレーダー−デヴェンズ（Ｒａｅｄｅｒ−Ｄｅｖｅｎｓ）の米国特許第６，７２６，７１２号に記載されている。前記特許文献の各々の全開示は、参照により本願に援用される。ステントおよびステントデリバリーシステムの市販の例としては、ミネソタ州メープルグローブ所在のボストン  サイエンティフィック  シメッドから入手可能であるＲａｄｉｕｓ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｏｔ（登録商標）またはＳｅｎｔｉｎｏｌ（登録商標）システムが挙げられる。
【００２８】
ステント２０は、被覆ステントまたは被覆ステントグラフトの一部であってもよい。例えば、ステント２０は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、拡張ＰＴＦＥ、ポリエチレン、ウレタンまたはポリプロピレンから形成された生体適合性の非多孔質または半多孔質ポリマーマトリックスを含み、かつ／または前記ポリマーマトリックスに取り付けられ得る。
【００２９】
ステント２０は血管管腔用に構成されてもよい。ステント２０はまた非血管管腔用に構成されてもよい。例えば、ステント２０は、食道または前立腺で使用するために構成することができる。他の管腔としては、胆管管腔、肝臓内腔、膵臓内腔、尿道管腔および尿管管腔が挙げられる。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ステント２０は、過飽和Ｍｇ／Ｌａ被覆物で被覆されたワイヤーを製造し、次に、前記ワイヤーを管状部材に編成および／または織成することによって形成され得る。
【００３１】
本発明の多数の実施形態について説明してきた。しかしながら、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされてもよいことが理解されるであろう。例えば、ステントに加えて、前記過飽和マグネシウム合金は、人工内耳、結合スクリュー、整形外科用インプラント、外科用ステープル、動脈瘤コイルおよび止血デバイス（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｌｏｓｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）のような埋め込み型医療装置に用いられてもよい。従って、他の実施形態は以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１】
2012523286.tif 000003
【国際調査報告】
2012523286.tif 000004
2012523286.tif 000005
2012523286.tif 000006