(57)【要約】  １種類以上の活性化合物；および該活性化合物を、口膜および／または舌下膜を通過して輸送させるための所定の速度で放出する口腔用マトリックスを含み、該活性化合物の放出速度は、（Ａ）該活性化合物が口膜および／または舌下膜を通過して輸送される速度と同じまたは実質的に同じ速度；あるいは（Ｂ）該活性化合物の治療影響域または処置域に必要とされるだけ長期間にわたって該活性化合物が放出される速度のいずれかである、口腔および／または舌下製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１種類以上の活性化合物；
（ｂ）該活性化合物を、口膜および／または舌下膜を通過して輸送させるための所定の速度で放出するマトリックスであって、
（ｉ）矯味剤、
（ｉｉ）促進剤、
（ｉｉｉ）錯化剤、および
その混合物
からなる群より選択される１種類以上の化合物を主として含む該マトリックス；ならびに
（ｃ）他の薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤
を含み、
該活性化合物の放出速度は、（Ａ）該活性化合物が口膜および／若しくは舌下膜を通過して輸送される速度と同じまたは実質的に同じ速度；または（Ｂ）標準化した用量基準で、嚥下型製剤中の同等の化合物と比べて大きな曲線下面積（ＡＵＣ）値が得られるように該活性化合物が放出される速度のいずれかである、
口腔および／または舌下製剤。
【請求項２】
前記マトリックスが、ＰＥＧ、キトサン、ヒアルロン酸、シクロデキストリン、多価アルコール、およびその混合物からなる群より選択される１種類以上の化合物を含む、請求項１に記載の口腔および／または舌下製剤。
【請求項３】
（ａ）前記１種類以上の活性化合物が、ナプロキセン、イブプロフェン、ベンラファクシン、グルコサミン、セチリジン、メラトニン、ステロリン、その薬学的に許容され得る塩、その薬学的に許容され得る誘導体およびその混合物からなる群より選択される１種類以上の化合物を含み；
（ｂ）前記マトリックスが、カルボマー、レシチン、重炭酸ナトリウム、スペアミント、ステビア、ソルビトール、マンニトール、キャラメルフレーバー、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０、エタノール粉末、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、クエン酸、ミラクリン、ヒアルロン酸、リザルビン酸、ＰＧＡ  Ｂａｓｅ  Ｂ、クロフサスグリ粉末およびその混合物からなる群より選択される１種類以上の化合物を含み；ならびに
（ｃ）前記他の薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤が、ＰＥＧ  ３３００〜４５００、ステアリン酸マグネシウム、エリトリトール、ラクトース、メチルセルロースおよびその混合物からなる群より選択される１種類以上の化合物を含む、
請求項１に記載の口腔および／または舌下製剤。
【請求項４】
嚥下型である典型的な化合物と比べて、個体患者に効果をもたらすために使用される活性化合物の量を少なくするための方法であって、
（ａ）１種類以上の活性化合物；
（ｂ）該活性化合物を、口膜および／または舌下膜を通過して輸送させるための所定の速度で放出するマトリックスであって、
（ｉ）矯味剤、
（ｉｉ）促進剤、
（ｉｉｉ）錯化剤、および
その混合物
からなる群より選択される１種類以上の化合物を主として含む該マトリックス；ならびに
（ｃ）他の薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤
を含み、
該活性化合物の放出速度は、（Ａ）該活性化合物が口膜および／または舌下膜を通過して輸送される速度と同じまたは実質的に同じ速度；あるいは（Ｂ）標準化した用量基準で、嚥下型製剤中の同等の化合物と比べて大きな曲線下面積（ＡＵＣ）値が得られるように該活性化合物が放出される速度のいずれかである、
口腔および／または舌下製剤を個体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用化合物の改善された送達をもたらす送達系に関する。特に、本発明は、口腔内および舌下製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書において、文献、法令もしくは知識事項について言及または論考している場合、この言及または論考は、該文献、法令もしくは知識事項または任意のその組合せが、優先日において、公衆に利用可能であり、公知であり、一般常識の一部であったこと；あるいは、本明細書に関する任意の課題を解決するための試行に関連していることが知られていたことを是認するものではない。
【０００３】
治療用化合物の作用は、送達製剤において特定の賦形剤を用いて修飾され得ることが知られている。また、多くの場合、製剤それ自体が、送達される化合物の有効性に重要である。この目的に使用されている薬剤の類型の一例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。この様式でＰＥＧが使用された製剤の開示の一例は、国際特許出願番号ＷＯ２００６／１０５６１５である。しかしながら、これまでのＰＥＧが使用された既知の製剤では、一連の作用発現（すなわち、低速から即時まで）がもたらされるような活性化合物の放出速度を最適に制御してはいなかった。
【０００４】
動物、特にヒトに対して治療用化合物を有効に送達できる可能性は、多くの場合、レシピエントのコンプライアンスに依存する。患者の不充分なコンプライアンスは、処方レジメンの完了に対する大きな障壁となり、臨床転帰が最適下限となる原因である。また、コンプライアンスは、多くの場合、該化合物を送達するために使用される製剤と関連または関係している。また、経口送達される多くの活性化合物は、送達の際に口内において味が満足のいくものでないか、または喉にヒリヒリ感（ｂｕｒｎｉｎｇ）を生じるものであるかのいずれかであることが知られている。このような理由で、かかる化合物は、現状では、マトリックスが分解されて活性因子が放出される前に嚥下されるべきものである。このように、味および他の知覚の問題に対する対策は、患者のコンプライアンスにとって重要である。
【０００５】
したがって、放出速度が制御され得る必要性に加え、現在入手可能な市販の経口活性化合物の多くは、チョークのような粉っぽさ、ざらざら感、乾燥感もしくは渋味、唾液中での低可溶性、または不充分なバイオアベイラビリティによる不快な味または口当たりのよくない味、嫌な舌触りのため、口腔内および／または舌下送達が遂行されていなかった。
・  有効に迅速に治療用薬剤を送達するが、好ましくない副作用を誘発しない；および／または
・  患者のコンプライアンスに影響を及ぼす副作用が少ない；および／または
・  より厳密な制御をもたらすさまざまな促進剤および錯化剤を（個々に、または組合せで）使用することにより、一連（低速から即時まで）の作用発現において放出速度の制御の改善をもたらす、
より改善された薬物送達製剤を開発する必要性が継続的に存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願番号ＷＯ２００６／１０５６１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
少なくとも１種類の活性化合物を、選択された賦形剤、錯化剤および／または担体とともに含む組成物により、可溶性と透過性の改善がもたらされ、活性化合物（１種類または複数種）の放出速度論が改善され（舌下または口腔内のいずれかで送達した場合）、活性化合物（１種類または複数種）の送達が増大され得ることがわかっている。これにより、活性化合物の生理活性が高くなるという理由によって、血漿プロフィールの再現性がよくなり、臨床効果の発現がより良好に管理されることになる、すなわち、標準的な試験パラメータ（例えば：Ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（「曲線下面積」、薬物濃度の尺度の１つ）のそれぞれの既知の形態の値）によって測定される薬物動態プロフィールが改善される。
【０００８】
用語「口腔および／または舌下製剤」は、本明細書で用いる場合、口腔内の１種類以上の膜、例えば、頬粘膜、頬側歯肉、舌の粘膜、舌下膜および軟口蓋を通過して活性化合物を吸収させるために提供される薬物送達製剤をいう。この用語は、適当なあらゆる固形および半固形投薬形態、例えば、トローチ剤、舌下錠、および口腔錠（すなわち、舌の下に入れることができる調製物）を包含する。用語「口腔（内）」は、口腔全体をいうために最も広い意味で用いる。
【０００９】
本発明により、
・  血流中への均衡された速やかな輸送が確実となるように、活性化合物（１種類または複数種）が口膜および／または舌下膜を通過して輸送される速度と同じまたは実質的に同じ速度で該活性化合物（１種類または複数種）を放出し、したがって、より高い生理活性をもたらすため；あるいは
・  大きな治療影響域（または幅のあるＡＵＣ）が必要とされる活性化合物の場合、活性化合物（１種類または複数種）を長期間にわたって放出するため（理論に拘束されないが、活性化合物（１種類または複数種）を、口膜または舌下膜内に輸送し、長期間にわたって放出させてもよい、すなわち、膜は「貯留層（reservoir）」としての機能を果たす）
のいずれかのために修飾され得るテーラードマトリックスが提供されることが予測される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様によれば、
（ａ）１種類以上の活性化合物；および
（ｂ）該活性化合物を、口膜および／または舌下膜を通過して輸送させるための所定の速度で放出するマトリックスであって、該マトリックスは、主として、
（ｉ）矯味剤、
（ｉｉ）促進剤、
（ｉｉｉ）錯化剤、および
その混合物
からなる群より選択される１種類以上の化合物を含む；ならびに
（ｃ）他の薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤
を含み、該活性化合物の放出速度は、（Ａ）該活性化合物が口膜および／または舌下膜を通過して輸送される速度と同じまたは実質的に同じ速度；あるいは（Ｂ）標準化した用量基準で、嚥下型製剤中の同等の化合物と比べて大きな曲線下面積（ＡＵＣ）値が得られるように該活性化合物が放出される速度のいずれかである、
口腔および／または舌下製剤が提供される。
【００１１】
当業者には、上記の（Ａ）における輸送が、受動輸送または能動輸送のいずれであってもよく、透過促進剤などの薬剤の影響によって補助されることが理解されよう。また、（Ａ）におけるこの輸送速度は、マトリックス内の種々の賦形剤によってもたらされる効果の組合せを用いて、さらに増大させることができる。例えば：
・  ｐＨを変えることにより、一部の塩の可溶性が改善される。
・  マトリックスの崩壊速度を増大させることにより、より多くの活性因子がより迅速に膜界面に放出される。
・  活性因子の輸送速度が放出速度よりも遅い場合、活性化合物が膜を通過する速度を増大させるために、透過促進剤を使用することも重要である。
【００１２】
当業者には、上記の（Ｂ）における大きなＡＵＣが、マトリックス内の種々の異なる賦形剤によってもたらされる効果の組合せを用いて、種々の様式で達成され得ることが理解されよう。例えば、
・  作用の早期発現（典型的な嚥下型製剤と比較した場合）は、膜透過性を増大させ、それによって、さらに高速での活性因子の取込みを助長することにより達成され得る；
・  長期間にわたる活性化合物の放出は、該活性化合物の治療奏功域に必要なだけ放出が遅滞されるように、活性化合物を複合体化することにより達成され得る。
【００１３】
当業者には、具体的な賦形剤が、２つ以上の機能を果たすものであってもよいことが認識されよう。例えば、促進剤は、高い取込み速度を助長するとともに、矯味効果をもたらすものであり得、あるいは、甘味料／フレーバーは、口当たりを改善し、喉のつかえ感（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｔｃｈ）を低減させる機能を果たすものであり得る。
【００１４】
当業者には、本発明による製剤における使用に適切な活性化合物（その特定の塩または誘導体など）を選択することにより、可溶性の問題点が一部軽減され得ることが理解されよう。また、当業者には、上記の（Ｂ）における「嚥下型製剤中の同等の化合物」が、本発明による製剤の活性化合物と同じ活性コアを有する化合物をいうが、本発明による製剤に使用される活性化合物は、その異なる塩または誘導体であってもよいことが理解されよう。
【００１５】
さらに、矯味剤で味の問題点をなくすことに加えて、所定の放出速度がもたらされるように、活性化合物を一連の促進剤に適合させなければならないことを理解していることは重要である。適切に適合された場合、所定のＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣが得られ得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
次に、本発明の種々の実施形態／態様を、以下の図面を参照しながら説明する。
【図１】実施例１のインビトロ溶解データを示す。
【図２】実施例１の平均濃度時間プロフィールデータを示す。
【図３】実施例１の平均標準化用量（１００ｍｇまで）の濃度−時間プロフィールを示す。
【図４】実施例１の薬物動態パラメータの結果を示す。
【図５】実施例１の薬物動態パラメータのまとめを示す。
【図６】実施例３の標準化用量データを示す。
【図７】実施例３の標準化用量ＡＵＣ値を示す。
【図８】イブプロフェンの理想標準化用量曲線を示す。
【図９】先行技術において得られたベンラファクシン血漿レベルを示す。
【図１０】先行技術のものと比較した実施例４の製剤の予測血漿レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書における「活性化合物」または「生物学的に活性な化合物」に対する言及は、治療用または予防用の薬剤、薬物、プロドラッグ、薬物複合体、薬物中間体、診断用薬剤、酵素、医薬、植物エキス、ハーブエキス、注入薬もしくは調合薬、フィトケミカル、タンパク質、抗体、抗体断片もしくは誘導体、生体活性化合物または食品サプリメントを包含する。
【００１８】
用語「マトリックス」は、本明細書で用いる場合、周囲の不均一系律速物質と密接に関連した１種類以上の溶存または分散活性化合物を含む固形または半固形のモノリシック物質をいう。このとき、活性化合物（１種類または複数種）は、マトリックスを水分拡散（ｍｏｉｓｔ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）膜と直接接触させて配置した場合、ゼロ次または一次放出速度を示す。該固形または半固形のモノリシック物質(monolithic material)としては、生物学的に活性な、膜を通過する任意の親油性または親水性の化合物の矯味、乳化、可溶化、複合体形成または送達促進のための医薬用薬物送達の技術分野で知られた一連の物質が挙げられ得る。
【００１９】
用語「矯味剤」は、本明細書で用いる場合、味覚受容体遮断薬、活性化合物のチョークのような粉っぽさ、ざらざら感、乾燥感および／または渋味の性質をマスキングする化合物、喉のつかえ感を低減させる化合物、ならびにフレーバーを付加する化合物をいう。以下は一例である：
・  味覚受容体遮断薬としては、Ｋｙｒｏｎ  Ｔ−１３４（ミラクルフルーツ（Ｓｙｎｓｅｐａｌｕｍ  ｄｕｌｃｉｆｉｃｕｍ）という植物の果実由来のミラクリンと称される糖タンパク質抽出物）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ガストデューシン遮断薬およびその混合物が挙げられる。
・  活性化合物のチョークのような粉っぽさ、ざらざら感、乾燥感および／または渋味の性質をマスキングする化合物としては、天然または合成の脂肪類のものまたは他のフラボラント（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、例えば、ココア、チョコレート（特に、ミントチョコレート）、ココアバター、乳画分、バニリンバター脂、卵または卵白、ペパーミント油、ウインターグリーン油、スペアミント油および同様の油類が挙げられる。
・  喉のつかえ感を低減させる化合物としては、可溶性の高い酸と可溶性の低い酸の組合せが挙げられる。例えば、本明細書における使用に適した可溶性の高い酸としては、アミノ酸（例えば、アラニン、アルギニンなど）、グルタル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、酢酸、クエン酸およびその混合物が挙げられる。使用に適した可溶性の低い酸としては、オレイン酸、ステアリン酸およびアスパラギン酸ならびに特定のアミノ酸（グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、チロシン、バリンなど）ならびにフマル酸が挙げられる。使用される実際の量は、使用された活性因子によって示される喉のつかえ感またはヒリヒリ感の量に応じて異なるが、一般的には１〜４０％の範囲である。
・  フレーバー剤としては、甘味料およびフレーバーが挙げられる。好適な甘味料およびフレーバーの例としては、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルチトール、エリトリトール、キシリトール、スクロース、グリチルリチン酸アンモニウム、マンゴー香料、ブラックチェリー香料、クエン酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロース；グルコン酸亜鉛；エチルマルチトール；グリシン；アセスルファム−Ｋ；アスパルテーム；サッカリン；アセスルファムＫ、ネオヘスペリジンＤＣ、ソーマチン、ステビオシド、フルクトース；キシリトール；蜂蜜；蜂蜜抽出物；コーンシロップ、ゴールドシロップ、ミシュリ（ｍｉｓｒｉ）、噴霧乾燥カンゾウ根；グリチルリチン；デキストロース；グルコン酸ナトリウム；ステビア粉末；グルコノデルタラクトン；エチルバニリン；バニリン；通常および強力甘味料もしくはシロップまたはその塩およびその混合物が挙げられる。適切なフレーバー剤の他の例としては、コーヒーエキス、ミント；シソ科エキス；柑橘系エキス；アーモンド油；ババス油；ボラージ油；クロフサスグリ種子油；キャノーラ油；ヒマシ油；ココナッツ油；コーン油；綿実油；月見草油；ブドウ種油；ラッカセイ油；カラシ油；オリーブ油；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；ブドウ種油；ベニバナ油；ゴマ油；サメ肝油；ダイズ油；ヒマワリ油；水添ヒマシ油；水添ココナッツ油；水添パーム油；水添ダイズ油；水添植物油；水添綿実およびヒマシ油；部分水素添加ダイズ油；ダイズ油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／リノール酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル；飽和ポリグリコール化グリセリド；リノール酸グリセリド；カプリル酸／カプリン酸グリセリド；修飾トリグリセリド；分画トリグリセリド；サフロール、クエン酸、ｄ−リモネン、リンゴ酸ならびにリン酸あるいはその塩および／または混合物が挙げられる。
【００２０】
用語「促進剤」は、本明細書で用いる場合、膜透過性を増大させるよう奏効する、および／または特定の活性因子の可溶性を増大させるよう奏効する薬剤をいう。どちらの課題も製剤の特性に枢要であり得る。以下は一例である。
・  キレート剤：ＥＤＴＡ、クエン酸、サリチル酸ナトリウム、メトキシサリチレート（Ｓｅｎｅｌ  ＆  Ｈｉｎｃａｌ：ＪＣＲ  ７２  ２００１  １３３−１４４；Ｍａｌｈａｌｉｎｇａｍら：ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍａｓｃｉｔｅｃｈ  ２００７（８）  ｖｏｌ  ３  Ａｒｔｉｃｌｅ  ５５参照）。
・  界面活性剤：ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、ＰＯＥ−９−ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２０−セチルエーテル、塩化ベンザルコニウム、２３−ラウリルエーテル、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、両性およびカチオン系界面活性剤。
・  粉末化アルコール（例えば、メントールおよびエタノール）などの膜破壊化合物、ならびに経口使用に安全な化合物（親油性促進剤など）（Ｎｉｃｏｌａｚｚｏ，ＲｅｉｄおよびＦｉｎｎｉｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ  ９３，Ｎｏ  ８  Ａｕｇｕｓｔ  ２００４  ２０５４−２０６３）。
・  脂肪酸および他の酸：オレイン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ラウリン酸／プロピレングリコール、オレイン酸メチル、リゾホスファチジルコリン（ｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルコリン（Ｓｕｄｈａｋａｒら  ＪＣＲ  １１４（２００６）１５−４０）、ＰＥＧ  ２００と共送達されるオレイン酸（Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｋｅｌｌａｗａｙ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０４（２０００）１３７−１４４）。
・  リザルビン酸（Ｓｔａｒｏｋａｄｏｍｄｋｙｙ  ＆  Ｄｕｂｅｙ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ３０８（２００６）１４９−１５４）。
・  非界面活性剤（不飽和環状尿素など）。
・  その他：グルコサミノグリカン（ＧＡＧ）、アプロチニン、アゾン、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、クルクミン、メントール、ポリソルベート８０、スルホキシドおよび種々のアルキルグリコシド。
・  キトサン−４−チオブチルアミド、キトサン−４−チオブチルアミド／ＧＳＨ、キトサン−システイン、キトサン−（８５％のＮ−脱アセチル化度）、ポリ（アクリル酸）−ホモシステイン、ポリカルボフィル−システイン、ポリカルボフィル−システイン／ＧＳＨ、キトサン−４−チオエチルアミド／ＧＳＨ、キトサン−４−チオグリコール酸。ヒアルロン酸含有３ＭＷ（Ｓａｎｄｒｉら：Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，５６：１０８３−１０９０）。
・  胆汁酸塩（ジヒドロキシおよびトリヒドロキシ）、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム（Ａｒｔｕｓｉら：Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２５０（２００３）２０３−２１３）。
・  塩酸プロプラノロール（Ａｋｂａｒｉら：Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  ５９（２００４）１５５−１６１）。
【００２１】
グルコサミノグリカン（ＧＡＧ）の選択および使用量は、製剤に含める活性化合物（１種類または複数種）に依存する。ＧＡＧの性質はよく知られているため、当業者は、具体的な活性成分の所定の薬物動態が得られるように適当なＧＡＧを選択することができよう。例えば、キトサンおよびヒアルロン酸などのＧＡＧは、高い膨潤プロフィールおよび徐放特性をもたらす低い腐食速度を示す。公知技術において、ＧＡＧは、生物学的同等性に影響を及ぼすことができる能力を有することが知られている−Ｍａｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２０１０，８：１３０５−１３２２［１７］。
【００２２】
用語「錯化剤」は、本明細書で用いる場合、
・  シクロデキストリン：シクロデキストリンは、デンプンの酵素的加水分解によって得られる。使用される酵素に応じて、アルファ（６グルコース単位）、ベータ（７グルコース単位）またはガンマ（８グルコース単位）形態が得られ、これらは環の直径が異なり、したがって、高い分子量または低い分子量を有する生成物とともに複合体を形成し得る。最も広く使用されているのは、β−シクロデキストリンであり、これは、円環状に結合して環を形成している７つのグルコース単位で構成されている。このような複合体が形成されている場合、生成物のよくない味の一因である官能基は、形成された新たな結合によって「ブロック」され得る、
・  製薬プロセスに使用されているヒドロキシル基を多数有する市販の化合物が他にもあり、例えば、グルコース、マンノースもしくはガラクトースなどの他の糖質、またはこのような糖質から誘導される、マンニトールもしくはソルビトールなどの多価アルコールである。このような多価アルコール、より具体的には、マンニトールおよびソルビトールの最も広く知られた製薬における適用用途は、主に、混合物の湿式造粒および直接圧縮の両方での、粉剤または錠剤における医薬用形態の希釈剤である。該アルコールは、発癌性でなく、最終製品にもたらすカロリーが少ないため、代替糖チュアブル錠の製造に非常に広く使用されている。また、マンニトールおよびソルビトールは、活性源（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を含むように適合させた軟質ゼラチンカプセルに使用されるゼラチンの可塑剤として；また、シュガーシロップの結晶化抑制剤としても使用され得る。また、マンニトールは、昇華プロセスを助長するため、凍結乾燥賦形剤としても使用される。このような化合物の多くは、矯味剤でもあるという利点を有する、
・  緩衝物質は、可溶性を増大させるため、および活性化合物の吸着を向上させるための両方に使用され得る。本明細書における使用に適した好適な緩衝物質または酸中和剤の例は、米食品医薬品局によって許容され得る任意の比較的水溶性の酸中和剤、例えば、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム（あるいは、水酸化アルミニウム−ヘキシトール安定化ポリマー、水酸化アルミニウム−水酸化マグネシウム共乾燥（ｃｏ−ｄｒｉｅｄ）ゲル、水酸化アルミニウム−三ケイ酸マグネシウム共乾燥ゲル、水酸化アルミニウム−水和型スクロース粉末として）、リン酸アルミニウム、ヒドロキシ炭酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、グリシン酸マグネシウムアルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、水和型アルミン酸マグネシウム活性型硫酸塩、アルミン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよび三ケイ酸マグネシウム、ならびにまたはその混合物を含む。好ましい緩衝物質または酸中和剤としては、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよびその混合物、ならびに水酸化マグネシウムが挙げられる。これらの化合物の多くは、喉のつかえ感の対処に特に有用な矯味剤でもあるという利点を有する、
・  両性界面活性剤、カチオン系界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこのようなアミノ酸を多く含むタンパク質からなる群
からなる群の薬剤を包含する。
【００２３】
当業者には、緩衝剤が、例えば酸性活性化合物による粘膜に対する損傷を最小限に抑えるために、製剤のｐＨを修飾するものであることが理解されよう。
【００２４】
好ましい錯化剤または促進剤としては、ＰＥＧ、キトサン、ヒアルロン酸、シクロデキストリンおよび多価アルコールが挙げられる。錯化剤に対する優先性は、主に、送達される活性因子の具体的な要件によって支配されることに注意されたい。
【００２５】
他の賦形剤（透過促進剤、崩壊剤、マスキング剤、結合剤、フレーバー、甘味料および矯味因子など）の選択は、所定の薬物動態プロフィールおよび／または感覚受容性の結果に応じて、活性因子に具体的に適合させる。
【００２６】
当業者には、用語「活性化合物」には、承認医薬成分（ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）が包含されることが理解されよう。
【００２７】
本発明は、広範な活性化合物および活性化合物の組合せとともに使用され得る製剤に関する。各活性成分はそれぞれ独自の特性を有するが、これらの特性は当業者に知られたものであり、当業者は本発明による製剤を容易に開発することができよう。さらに、いくつかの活性成分が相補的または相乗的効果を有する場合、該成分を一緒に投与することは一般的である。
【００２８】
好適な活性化合物の例としては、限定されないが、抗感染剤（抗生物質）、目、耳、鼻および喉用の調製物、抗新生物形成剤、例えば、抗体、ナノボディ、抗体断片（１種類もしくは複数種）、酵素プロドラッグ療法に対する抗体（ＡＤＥＰＴ）、胃腸薬、呼吸器用の薬剤、関節炎用の薬剤、抗ヒスタミン薬、制吐薬、血液形成剤および血液凝固剤、診断用薬剤、ホルモン剤および合成代用ホルモン剤、心血管用薬（例えば限定されないが、フィブリン溶解薬、低コレステロール血症用および高脂質血症用薬剤、血小板低粘稠化薬剤）、甲状腺機能低下症用の薬物、精神活性薬、免疫療法剤、皮膚および粘膜用の調製物、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、麻酔薬（例えば限定されないが、麻酔前投与薬および鎮痛後投与薬（ｐｏｓｔ−ａｎａｌｇｅｓｉｃ）（特に、悪心および嘔吐によって経口投与が制限される場合））、筋痙攣用投薬物、抗炎症剤、中枢神経系用の薬物、食品サプリメント、植物エキス、光感作剤、減感作剤、ヘテロダイマー、モノマー、オリゴマー、ホモダイマー、糖尿病用の薬剤、ならびに電解質および水分平衡剤（単独の活性因子、塩、混合物として）、痛み軽減用の薬剤、イブプロフェン、ケトプロフェン（ｋｅｔａｐｒｏｆｅｎ）、アセトアミノフェン／パラセタモール、ジクロフェナク、オピオイド（ｏｐｏｉｄ）、タンパク質、ペプチド、プロドラッグ、薬物複合体、薬物中間体、ビタミン類およびミネラル類、誘導体、酵素またはタンパク質およびタンパク質複合体（例えば限定されないが、ワクチン）が挙げられる。
【００２９】
他の活性化合物としては、例えば、ビスホスホン酸またはビスホスホン酸塩、ＣｏＱ１０、免疫療法剤および抗アレルギー剤、天然または合成（バイオアイデンティカルとしても知られている）起源のホルモン剤、インスリン、トリアムシノロン、テストステロン、レボノルゲストレル、エストラジオール、フィトエストロゲン、エストロン、デキサメタゾン、エチノジオール、プレドニゾン、デソゲストレル、シプロテロン、ノルエチンドロン、メゲストロール、ヒドロコルチゾン、ダナゾール、セチリジン、レボセチリジン二塩酸塩、スタチン、ｃｏｘ−２阻害薬、去痰薬、デキストロメトルファン、酢酸コルチゾン、アビアン、ナンドロロン、フルオキシメステロン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン・デキサメタゾン、レボラ・フルドロコルチゾン、低オゲステレル（ｌｏｗ−ｏｇｅｓｔｒｅｌ）メチルプレドニゾロン、ネコン、エストロピペート、レボキシル、メチマゾール、プロピルチオウラシル・デスモプレシン、ゾルピデム、ポリ硫酸ペントサン、プロゲステロン、プレドニゾロン、オルゲステレル（ｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、トリボラ、ベンラファクシン、塩酸塩、ゾビア、ブラックエルダーベリーエキス（セイヨウニワトコ（ｓａｍｂｕｃｕｓ  ｎｉｇｒａ））、ゲストデン、アルファカルシドール、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、クロミフェン、フィナステリドおよびチボロンもしくは任意の生物学的に関連する中間体または上記のいずれかの薬剤の２種類以上の組合せ（特に、嘔吐、悪心または他の臨床パラメータによって経口投与が制限される場合）が挙げられる。
【００３０】
好ましいビスホスホン酸またはビスホスホン酸塩は、アレンドロン酸化合物、エチドロン酸化合物、パミドロン酸化合物、チルドロン酸化合物、リセドロン酸化合物およびアレンドロン酸化合物を含む群から選択される。さらにより好ましくは、ビスホスホン酸は、無水アレンドロン酸塩または水和型アレンドロン酸塩（アレンドロン酸ナトリウムなど）を含む群から選択されるアレンドロン酸塩である。
【００３１】
また、製剤には、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング、崩壊剤、バリア層成分、流動促進剤、着色剤、溶解促進剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補因子、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤およびその混合物などの他の薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤が含まれる。
【００３２】
当業者には、本発明による製剤に、どのような他の薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤を含めたらよいかがわかるであろう。賦形剤の選択は、組成物の特性および製剤中の他の薬理学的に活性な化合物の性質に依存し得る。適切な賦形剤は当業者に知られている（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第５版，２００５，Ｒｏｗｅら編，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ参照）。例えば、トウモロコシデンプンは、結合剤、希釈剤および崩壊剤としての機能を果たし得る。
【００３３】
適切な他の賦形剤の例としては、
・  テクスチャーおよび粘稠度を改善するための懸濁化剤（シカクマメ、Ａｃａｃｉａ  ｇｌａｕｃｏｐｈｙｌｌａ、Ａｃａｃｉａ  ａｂｙｓｓｉｎｉｃａ、Ａｃａｃｉａ  ｎｉｌｏｔｉｃａ、Ａｃａｃｉａ  ｇｕｍｍｉｆｅｒａ、Ａｃａｃｉａ  ａｒａｂｉｃａ、シリカゲル、コリドン、クレモホール、コリコート、ソルトール、ルディプレスおよびその混合物からなる群より選択される）
・  滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなど、およびその混合物）
・  微晶質セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、シリカ、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、コーンスターチ、およびその混合物
・  コーティング
・  結合剤およびゲル化剤（ヒドロキシプロピルメトセルロース（ＨＰＭＣ）など）
・  着色剤（染料であっても色素であってもよい）。好適な着色剤は当該技術分野でよく知られており、クルクミン、カロチノイド、サンセットエロー、タルトラジン、インジゴ染料、キノフタレン染料およびトリフェニルメタン染料が挙げられる。
・  整腸剤（シメチコンなど）、増量剤（ポリデキストロースなど）、酸化防止剤（ブチル化ヒドロキシルトルエンなど）
・  界面活性を有するＰＥＧ−脂肪酸エステル。使用されるＰＥＧの分子量が大きいほど、製剤の溶解は低速になる。また、２５００未満の分子量では、粉末打錠装置において使用することが困難である。好ましくは、即時放出製剤を作製する乾燥粉末の加工処理では、ＰＥＧの分子量は３０００〜４０００である。好適なＰＥＧ−脂肪酸エステルとしては８０００までの分子量を有するものが挙げられ、脂肪酸成分は、任意の適当な脂肪酸、例えば、ラウレート、ジラウレート、オレエート、ステアレート、トリオレイン酸グリセロール、ジオレエート、ラウリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、パーム核油、水添ヒマシ油、ヒマシ（ｃａｓｔｅｒ）油、コーン油、カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、フィトステロール、コレステロール、ダイズステロール、オレイン酸ソルビタンおよびラウリン酸ソルビタンから選択され得る。好適なＰＥＧの他の例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ  １０−１００ノニルフェノール系、ＰＥＧ  １５−１００オクチルフェノール系、ポロキサマー、およびその混合物が挙げられる。ＰＥＧは、薬物の適用用途に応じてゼロ次放出速度または一次放出速度のいずれかが達成されるような様式で、口腔薬用マトリックスの薬物動態が改変されるように選択され得る。医薬用薬物送達の技術分野の当業者には、種々の択一的なマトリックスを選択しても、頬粘膜を通過する薬物放出の速度論が改変されることが認識されよう、
が挙げられる。
【００３４】
ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体の選択および使用量は、製剤に含める活性化合物（１種類または複数種）に依存する。ＰＥＧの性質はよく知られているため、当業者は、具体的な活性成分の所定の薬物動態が得られるような適当なＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体を選択することができよう。特に、一定期間は、低分子量のＰＥＧは、通常、液状物であるが、高分子量のＰＥＧはワックス状の固形物である傾向にあることが知られている。
【００３５】
また、ＰＥＧは他の化合物と複合体を形成し得ることが知られている。かかる複合体形成の例としては、ペグ化およびＰＥＧ−脂肪酸エステルが挙げられる。このようなＰＥＧ複合体は、本発明において使用した場合、ＰＥＧ単独と異なる有用な性質を有する。例えば、２０００未満の分子量を有する一部の純粋な非複合体形成ＰＥＧは、凝集する（ｆｌｏｃｕｌａｔｅ）か、または室温で液状ゲルとして存在し、このことにより、乾燥粉末の打錠プロセスにおける使用が困難となり得る。対照的に、このような低分子量ＰＥＧの複合体は、乾燥粉末の打錠プロセスにおいて使用することが可能である。当業者には、種々のＰＥＧおよびＰＥＧ誘導体の性質がわかり、所定の薬物動態を得るための、選択した活性成分とともに使用される適切なものを選択することができよう。
【００３６】
ＰＥＧは、微量の混入物による発癌可能性と関連しているため、製薬業界では、その使用に関して一部において懐疑的である。このことが懸念される場合は、キトサンおよびヒアルロン酸（これらは、ＰＥＧと同じまたは類似した効果をもたらす）などの他の賦形剤を使用することが可能である。
【００３７】
一般的に、本発明による口腔および／または舌下製剤は、活性化合物を、数秒以内〜数時間以内に、より好ましくは少なくとも約６０分以内、さらにより好ましくは約４０分以内に放出し得るものである。最も好ましくは、口腔および／または舌下製剤は、５〜２０分以内に溶解されるが、長期間にわたって薬物を送達し得るものであるのがよい。
【００３８】
本発明の口腔および／または舌下製剤では、特定の活性化合物による胃腸の副作用の重症度が低減されることが予測される。胃腸への刺激の症状としては、消化不良、痛み、悪心、嘔吐、急激な腹痛、出血、腎臓障害、肝臓障害、下痢および鼓腸が挙げられる。
【００３９】
例えば、本発明による製剤では、変形性関節症患者でＮＳＡＩＤの長期使用によって引き起こされる胃潰瘍の形成を最小限に抑制するために一部の製剤に添加される、強力なプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）であるエソメプラゾールを添加する必要性がなくなることが予測される。
【００４０】
さらに、本発明では、薬物、その塩またはその代謝性誘導体、プロドラッグ、中間体もしくは複合体のバイオアベイラビリティを向上させる薬物送達製剤の投与によって、哺乳動物、特にヒトの病状を処置および／または予防する方法が想定される。表現「〜を必要とする」は、被検体が製剤を直接的に必要としていること、ならびに製剤を与える必要性が認められる状況、または予防が必要とされている状況を包含する。
【００４１】
例えば、パーキンソン病の発症を低減させるためには、予防作用を有する製剤を開発する認識された必要性が存在する。心臓研究所（Ｈｅａｒｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）では、アセトアミノフェンを用いてミエロペルオキシダーゼの生成を阻害する試験が行なわれており、ハーバード大学医学部ではイブプロフェンが試験されている。本発明による製剤は、このような予防的処置における使用のための該活性化合物のために開発されたものであり得る。
【００４２】
本発明のさらなる態様によれば、個体において効果を得るために必要な化合物の量を、嚥下型である典型的な化合物と比べて少なくするための方法が提供される。該方法は、特定の効果を得るために本発明の口腔内投薬形態を個体に与えることを含む。口腔内投薬形態では、必要とされる化合物の量は、効果を得るために他の製剤で一般的に使用される典型的な量よりも少ない。口腔内投薬形態は、周口膜と接触させて配置され、それにより、化合物の放出、および個体の口腔内の粘膜を通過する最適な吸収が引き起こされる。
【００４３】
製剤は、該化合物の所定の制御放出が得られるように当業者に知られた様式で構築され得る。典型的には、具体的な活性化合物に対する製剤化は多段階アプローチを伴う。一例として、特定の活性化合物では、可溶性（口腔内での溶解に重要）が不充分であるという問題点は、ｐＨ調整もしくは促進剤の添加によって、または活性化合物の塩もしくは他の一部の誘導体を用いることによって活性化合物を改変することにより対処される場合があり得る。また、同じ活性化合物でも、示される膜透過性が不充分であり、したがって製剤に促進剤を添加することが必要となることがあり得る。また、頬粘膜を通過する能動輸送を助長するため、活性化合物の構造を種々の様式で改変する可能性が生じることがあり得る。最後に、活性化合物は、マトリックスから放出されると、許容され得ない味になることがあり得る。そのときは、製剤に適当な矯味剤を含めることが必要となり得る。嫌な味になる速度が主要な要素とみなされない場合、脂肪酸を用いて、または該生体活性化合物もしくは複合体の膜取込みを別の様式で低減させ得る他の化合物を用いて、活性化合物の複合体の形成を考慮することが、味（あれば）をマスキングする代替法として実行可能であり得る。一部の代替複合体は、矯味因子として有効に機能を発揮するが、同時に、活性因子の取込み速度を遅延させることは、当業者に周知の事実である。
【００４４】
一実施形態において、口腔内および／または舌下送達系は、すべての成分を通常の乾燥粉末処理にてブレンドし、標準的な打錠機を用いて圧縮する、乾式製造プロセスを用いて製造される。かかる乾燥製剤は、商業規模数で製造され、慣用的なブリスターパッケージにて提供され得る。このプロセスは、費用と時間がかかる湿潤製剤または半手作業加工処理の必要性が排除されるように賦形剤が選択される場合に適用可能である。
【実施例】
【００４５】
次に、本発明の種々の実施形態／態様を、以下の非限定的な実施例に関して説明する。
【実施例１】
【００４６】
この実施例では、血漿薬物レベルに対する一部の特定の可変量の効果を調べるため、ナプロキセンの薬物動態（Ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を調べた［１］。特に、２７５ｍｇのナプロキセンナトリウムを含有する経口摂取される市販の錠剤形態（Ｎａｐｒｏｇｅｓｉｃ（登録商標）Ｂａｙｅｒ）の薬物動態を、１００ｍｇのナプロキセンナトリウムまたは１００ｍｇのナプロキセンのいずれかを含有する配合用口腔薬用マトリックスのものと比較した。治験は、種々の年齢、体重および性別の合計９名の患者で行なった。
【００４７】
経口送達されるナプロキセンのバイオアベイラビリティは高いため［２］、この場合では、口腔送達系の使用で見られるバイオアベイラビリティにおけるいずかの大きな有益性が見られることは予期されていなかった。しかしながら、口腔内送達では、より少ない負荷用量の活性化合物で、経口送達と同じバイオアベイラビリティが達成され得ることがあり得る。また、胃腸管を迂回することにより、経口送達と関連する従来の胃腸の問題点［１，３］が解消され、その結果、肝臓での初回通過代謝の問題点が解消される。
【００４８】
試験の第２の目的は、活性因子としてナプロキセン塩（すなわち、ナトリウム）を含有する製剤と、活性因子としてナプロキセン塩基を含有する類似製剤の薬物動態を比較することであった。この２つのナプロキセンの形態間には、可溶性に有意な差が見られる［４］。ナプロキセン塩基とナプロキセンナトリウムのリン酸バッファー中の数値を引用すると、ナプロキセン塩基では６．８ｍｇ／ｍｌで、ナトリウム塩では２００ｍｇ／ｍｌである［５］。かかる可溶性の大きな差から、この２つの異なる形態の薬物動態に差があることが予測される。
【００４９】
方法：
試験は、性別と年齢を混合した被検体の少数群（ｎ＝９）における非盲検の薬物動態試験とした。試験の順序は無作為化しなかった。各場合において、単一の投薬形態を、投薬期間中に測定したナプロキセンの血漿濃度を用いて試験した。最低１週間の洗い流し期間の後、被検体に、別の投薬形態を投与し、この場合も、投薬期間中、ナプロキセン血漿濃度をモニタリングした。
【００５０】
試験集団の選択
被検体は、以下に規定する組み入れおよび除外基準を満たす、種々の年齢の健常な男性および女性とした。
組み入れ基準：
・  良好な健康状態
・  年齢３５〜７０歳
・  ボディマス指数が２０〜３５
・  インフォームドコンセントが得られる
除外基準：
・  疼痛コントロール投薬物の常用またはアルコールもしくは任意の薬物の中毒
・  薬物動態に影響し得る医学的問題点
【００５１】
処置：
治験中は、経口と口腔内の２つの投薬形態を使用した。口腔内は、一方は塩基として、他方はナトリウム塩として存在させた活性因子を有する２つの形態を利用可能にした。
【００５２】
経口−市販のナプロキセンナトリウムを使用した。選択した錠剤は、Ｎａｐｒｏｇｅｓｉｃ（登録商標）錠剤（Ｂａｙｅｒ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ製）（嚥下型製剤中の同等の化合物）であった。この錠剤は、錠剤中にナトリウム塩として存在する２７５ｍｇのナプロキセンを含むものであった。
【００５３】
口腔内−本発明による製剤を以下の表のとおりに調製した。製剤は、ナプロキセンナトリウム塩またはナプロキセン塩基のいずれかとして存在させた１００ｍｇ相当のナプロキセンを含むものとした。この製剤の可溶性の治験では、どちらの製剤も２０〜３０分で溶解することが示された。
【表１】
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【００５４】
・  ソルビトールは、結合剤、溶解促進剤などの異なる機能的役割を果した。また、活性因子の軽い苦味を一部マスキングし得るものである。
・  ＰＥＧ  ４５００は、乾燥粉末の処理およびナプロキセンの所定の速度での放出を可能にするために使用した。
・  ステビアの含有量は、塩基（０．４％ステビア）と塩（ずっと苦く、甘味料として１．６％のステビアを含めた）での苦味の差を反映させて、わずかに変えた。
・  重炭酸ナトリウムは、溶解速度に影響を及ぼすとともに、有効な矯味因子である、別の多機能賦形剤である。
【００５５】
この市販の錠剤と配合用口腔薬用マトリックスの両方の試料をアッセイし、ナプロキセン含有量を確認した。すべて、目標用量の３％以内であった。
【００５６】
血液分析方法論：
血液試料の調製
試料に対して、以下の調製手順（確立された方法論に基づく）を使用した。
・  チューブの重量を計測し、重量を記録する
・  チューブを混合する
・  ３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する
・  １ｍｌの血漿を取り出し、遠心チューブに入れる
・  ２ｍｌのアセトニトリルを添加し、充分混合する
・  ３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する
・  １ｍｌの透明な上清みをクロマトグラフィー分析用に採取する
【００５７】
分析手順
クロマトグラフィー分析は、市販の勾配高速液体クロマトグラフィー機器を用いて行なった。分析方法は、公開された方法の変形法を用いて社内で開発し、次いで線形性について確認した。
・  線形性Ｒ２＝１．０
・  最大パーセンタイル誤差＝±１％
【００５８】
純粋なＵＳＰナプロキセン塩基から調製した標準を比較に使用した。内部標準は使用しなかったが、標準添加法を３つの試料に対して用いて較正を確認し、バックグラウンドマトリックスからの干渉がないことを確実にした。
【００５９】
治験の詳細
被検体にはすべて、処置剤の投与の８時間前から絶食することを求め、次いで、１時間後に通常の朝食を取ることを許可した。
【００６０】
各被検体は、
・  単独の本発明による口腔製剤を頬腔内または舌下に入れ、そのまま放置して崩壊させ、活性化合物を放出させた。各被検体は、口腔製剤が完全に溶解するのにかかった時間を記録した；あるいは
・  単独のＮａｐｒｏｇｅｓｉｃ（登録商標）錠剤を、嚥下を補助するための最小限量の水とともに摂取した
のいずれかとした。
【００６１】
処置剤を投与した後、被検体に摂食を許容した。最初の食事は処置の投与の１時間後に行なった。処置剤の適用のほぼ４時間半後、被検体は全員、軽い昼食をとった。７時間の治験中、水、お茶およびコーヒーは摂取させた。
【００６２】
選択した投薬形態の適用後、７時間の期間にわたって被検体から血液試料を採取した。血液は、通常の血液収集チューブを用いて標準的な血液収集プロトコルに従って、個々の採取物として採取した。
【００６３】
試料を採取した直後にチューブを混合し、翌日の処理に備えて冷蔵保存した。その後の反復解析により、いったん遠心分離して冷蔵すると、血漿試料は少なくとも５日間、安定であることが確認された。
【００６４】
データ解析および薬物動態パラメータの評価
生データをＨＰＬＣから収集し、積分によって加工した。クロマトグラムのピーク面積を解析に使用した。
【００６５】
得られた数値は、血漿１ミリリットルあたりのナプロキセンナトリウムのｎｇに換算して計算したものである。血液を採取するために使用する吸引用ゲルチューブは、毎回同じ容量が吸引されるように設計されている。これを確認するため、遠心分離前にチューブの重量を計測した。
【００６６】
次いで、生データを曲線下面積解析に供した。この解析により、
・  ＡＵＣ；
・  Ｃｍａｘ；および
・  Ｔｍａｘ
の数値が得られる。
【００６７】
ＡＵＣは、ゼロから濃度がその通常レベルに戻った時点まで計算すべきである。また、比較を行なう場合、ＡＵＣがすべて同じ期間で計算されたものであることを確実にすべきである。
【００６８】
真の比較データを得るため、数学的手順を用いて、収集したデータをさらに数時間外挿し、合計２４時間のデータを得た。次いで、この拡張データを再解析し、全被検体のＡＵＣ２４の数値を得た。
【００６９】
データを外挿するために用いた手順では、引用したナプロキセンの半減期を使用した。
【００７０】
単純に、Ｔｍａｘの数時間後、ナプロキセンは、本質的に半減期規則に従って減少し得ると仮定した。そのため、最終試験時点（７時間目ごろ）から、ナプロキセンの減少を、一様に記録された１２時間という半減期と整合させて理論的に計算した。
【００７１】
得られた外挿曲線は実際の試験データと整合していた。
【００７２】
薬物動態データ
ナプロキセンは、すべての被検体の血漿試料中で検出可能であり、充分に試験手順の検出可能範囲であった。
【００７３】
すべてのデータを一緒に収集するため、複合曲線を作成した。これは、群内の各時点での平均値を得ることにより行なった。次いで、これらの時点での平均値を用いて、群間の簡便な視覚による比較として使用され得る複合曲線を作成した。
【００７４】
先の研究［１４］では、ＣｍａｘおよびＡＵＣに関して、適用投薬量と応答との間にほぼ線形の関係が示された。このように仮定することにより、本発明による２７５ｍｇの錠剤による応答は１００ｍｇの口腔製剤のものより２．７５倍大きいことになり得るのが妥当である。これを視覚的に確認するため、１００ｍｇの口腔製剤のデータに定数因数２．７５を乗算した結果を示すさらなる曲線をグラフに含める（図３参照）。
【００７５】
結果および考察
先のいくつかの試験でナプロキセンおよびその塩の薬物動態が試験されており［６〜１５］、報告された範囲は、この試験で得られた結果と整合する。
【００７６】
図１は、単に、なんらの口腔製剤の最適化なしで徐放および制御放出が得られたことを示すが、この場合、同等の経口錠剤よりも速度が遅い。続いて、製剤の最適化を行なうことにより、口腔製剤の曲線は左側にシフトし、該錠剤と少なくとも同等のＴｍａｘを得ることができる（インビボ）。
【００７７】
図２は、１００ｍｇのナプロキセン塩基、１００ｍｇのナプロキセンナトリウムおよび２７５ｍｇのＮａｐｒｏｇｅｓｉｃ（登録商標）錠剤での生データの比較（血清血中レベル）を示す。この未調整形態では、どちらの塩調製物も奏功開始は同等であり、また、どちらもナプロキセン塩基より優れていたことが示されている。予測どおり、錠剤の方が用量が高いことを考慮すると、ナプロキセンナトリウム口腔製剤の方がＡＵＣ値が小さい。この結論は、この結果の対数グラフにより確認される。
【００７８】
未調整の生データと比較すると、図３は、驚くほど非常に異なる図を示す。標準化用量基準では、ナプロキセンナトリウム口腔製剤では、市販のＮａｐｒｏｇｅｓｉｃ（登録商標）錠剤と同程度に速やかに活性因子が送達されたが、さらに、該錠剤の場合よりも高い活性因子の血清濃度がもたらされた。また、血清濃度は高値のままであり（ＡＵＣ値）、これは、痛み軽減成果が優れている可能性を示す。この痛み軽減成果を、数名の治験被検体によって逸話的に記録した。ナプロキセン塩基で示されたバイオアベイラビリティの方が低く、不充分な可溶性を考慮すると、予測どおり速やかには取り込まれなかったが、これは、ナプロキセン塩基が持続性の痛み軽減製品として考慮することから除外されると解釈されるべきでない。
【００７９】
溶解プロフィールは、Ｔｍａｘの予測どおりのシフトが本発明によって得られたことを示す。これにより、製剤に対する具体的な種々の変更を考慮すると、さらなる最適化が行なわれ、該成果が改善されるという有意で刺激的な可能性がさらに示される。ナプロキセン塩基と比較すると、ナプロキセンナトリウムの方が、高い最大濃度および曝露（ＡＵＣ）が見られる。標準化用量基準では、ナプロキセン口腔製剤の方が高いＣｍａｘおよびＡＵＣが示された。
【００８０】
この製剤を用いたナプロキセンの口腔内投与による報告された有害反応はなく、患者のノンコンプライアンス（膜刺激、喉のつかえ感または味に関する問題点）の有意な徴候もなかった。
【００８１】
逸話的データの大多数において、患者は、この新しい製剤が元のものよりも有意に改善されていると感じており、一部の場合では、患者は、かなり長い痛み軽減域（８時間まで持続）を報告していた。
【００８２】
本発明による製剤を使用する場合、ナプロキセンは、口腔内投与に適した候補であり、経口投与より優れてはいないにしても少なくとも同等のバイオアベイラビリティを有することが示され、胃腸管を迂回し、したがって関連するあらゆる副作用が回避されるという利点を有する。また、驚くべきことに、この結果は、３倍多い経口用量と比べて、少ない活性因子用量での迅速な作用発現を伴う高い血清応答（溶解は同等）も示す。
【００８３】
参考文献
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６．Ｃａｒｍｅｎ  Ｃａｒｒａｓｃｏ  Ｍ，Ｈｅｒｒｅｒａ  ＪＥら  Ａｒｚｎｅｌｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．５６，Ｎｏ  ８，５８９−５９２（２００６）
７．Ａａｒｂａｋｋｅ  Ｊ，Ｇａｄｅｈｏｌｔ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈｏｙｌａｎｓｋｊａｅｒ  Ａ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ  ２１，Ｎｏ  ６，２８１−２８３，（１９８３）
８．Ｄｅｓａｇｅ  ＪＰら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｐｐ  １８９−１９３（Ａｐｒｉｌ  １９７６）
９．Ｖｒｅｅ  ＴＢら，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ  １４，ｐｐ  ４９１−５０２（１９９３）
１０．Ｓａｓｔｒｙ  ＭＳＰ  ａｎｄ  Ｄｉｗａｎ  ＰＶ．，Ａｒｚｎｅｌｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ  ４３（ＩＩ）Ｎｏ  １１（１９９３）
１１．Ｃｈａｒｌｅｓ  ＢＧ  ａｎｄ  Ｍｏｇｇ  ＧＡＧ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｖｏｌ  １３，ｐｐ  １２１−１２８（１９９４）
１２．Ｍａｒｚｏ  Ａら，Ａｒｚｎｅｌｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ  ４７（Ｉ），ｐｐ３８５−３８９，（１９９７）
１３．Ｄｉａｎｓｏｎｇ  Ｚｈｏｕら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３８，ｐｐ  ６２５−６２９（１９９８）
１４．Ｎｉａｚｉ  ＳＫら，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ  １７，ｐｐ  ３５５−３６１（１９９６）
１５．Ｓｔｒｏｃｃｈｉら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ  ２９  Ｎｏ  ７  ｐｐ  ２５３−２５６，（１９９１）
１６．Ｂｏｕｒｋｅ  ＤＬ，Ｓｍｉｔｈ  ＴＣ．“Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ａｌｌｏｗａｂｌｅ  ｈｅｍｏｄｉｌｕｔｉｏｎ”．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．１９７４；４１：６０９−６１２
１７．Ｈａｍｍａｎ，Ｊｏｓｉａｓ  Ｈ．“Ｃｈｉｔｏｓａｎ  Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”  Ｍａｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２０１０，８：１３０５−１３２２
【実施例２】
【００８４】
活性化合物としてイブプロフェンを含む本発明による製剤の例を、以下のとおりに調製した（割合はすべて、重量パーセントである）。
【００８５】
製剤１
【表２】
2012527406.tif 000003
【００８６】
製剤２
【表３】
2012527406.tif 000004
【００８７】
製剤３
【表４】
2012527406.tif 000005
【実施例３】
【００８８】
この実施例では、異なるイブプロフェン製剤での、時間に対する血漿イブプロフェン濃度の薬物動態解析プロフィールを調べる。
【００８９】
方法
臨床試験を行ない、統計解析に適切な結果を得た。この実施例で使用した方法論は、被検体を１１名としたこと以外は実施例１で使用したものと同じであった。
【００９０】
処置
１  経口イブプロフェンリシン（３４２ｍｇ，２００ｍｇ相当のイブプロフェン；Ｎｕｒｏｆｅｎ（登録商標）Ｂａｃｋ  Ｐａｉｎ），（嚥下型製剤中の同等の化合物）
２  経口イブプロフェンナトリウム二水和物（２５６ｍｇ；２００ｍｇ相当のイブプロフェン；Ｎｕｒｏｆｅｎ（登録商標）Ｚａｖａｎｃｅ（登録商標））。（嚥下型製剤中の同等の化合物）
３  舌下用イブプロフェンナトリウムＬｉｎｇｕｅｔＴＭ製剤  ５０ｍｇ（５０ｍｇ相当のイブプロフェン）。この製剤はＷＯ２００６／１０５６１５の開示に従って調製した。
４  舌下用イブプロフェンナトリウムＬｉｎｇｕｅｔＴＭ製剤  １００ｍｇ（１００ｍｇ相当のイブプロフェン）。この製剤はＷＯ２００６／１０５６１５の開示に従って調製した。
５  舌下用イブプロフェンリシンＬｉｎｇｕｅｔＴＭ  Ｅｕｒｅｋａ製剤（５０ｍｇ相当のイブプロフェン）。この製剤は本発明に従って調製した。
６  舌下用イブプロフェンリシンＬｉｎｇｕｅｔＴＭ  Ｈｅｗｉｔｔ製剤（５０ｍｇ相当のイブプロフェン）。この製剤は本発明に従って調製した。
【００９１】
舌下製剤を以下の表に、より詳細に記載する。
【表５】
2012527406.tif 000006
【表６】
2012527406.tif 000007
【表７】
2012527406.tif 000008
【表８】
2012527406.tif 000009
【００９２】
個々のデータおよび群の平均データをＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  Ｐｒｏ  Ｎｏｄｅ  ５．２ＴＭに転送し、薬物動態解析に供した。個々のデータおよび群の平均データについて、以下の薬物動態パラメータ：曲線下面積（ＡＵＣ）；最終排泄相の速度定数（λｚ）；最大濃度（Ｃｍａｘ）；最大濃度（Ｔｍａｘ）に達するまでの時間；および最終排泄相の半減期（Ｔ１／２）を計算した。薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント解析（ＮＣＡ）モデルを用いて計算した。排除速度定数と半減期の測定には、重み付けを均一にしたスキームを使用した。血漿イブプロフェン濃度プロフィールのＡＵＣ値は、最後の測定可能な試料採取時点（ＡＵＣ０〜最後）まで線形台形規則を用いて計算し、無限大に外挿した（ＡＵＣ（０〜∞））。
【００９３】
次いで、平均標準化用量値について以下のパラメータを計算した。
ＡＵＣ（Ｏ〜∞）  無限大に外挿した曲線下面積
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）  最大濃度
Ｔｍａｘ（時間）  最大濃度に達するまでの時間
【００９４】
結果
異なる製剤での時間に対するイブプロフェン濃度プロフィールは、最大までは濃度は高速で増大し、次いで経時的に比較的にゆっくり濃度が減少するという同様の速度論を示す。製剤間の最も著しい差はＡＵＣ値において観察される。図６および７に、ＣｍａｘおよびＡＵＣの結果の視覚的表示を示す。
【表９】
2012527406.tif 000010
【００９５】
結論
図６および７は、本発明によるこの２つのイブプロフェンリシン製剤が、ＷＯ２００６／１０５６１５による製剤または現在使用されている経口製剤（Ｎｕｒｏｆｅｎ（登録商標）Ｂａｃｋ  ＰａｉｎおよびＺａｖａｎｃｅ（登録商標））のいずれかよりも有意に良好な薬物動態を有するものであったことを明白に示す。さらに、このような改善された薬物動態は、より早期の作用発現および長期間にわたる放出と関連するものである。また、この結果は、より少ない用量を用いて得られ、図８に示す最適状態のグラフ表示（すなわち、所定の放出速度）と整合した。
【００９６】
錯化剤および膜透過性促進剤によってもたらされる薬物動態に対する制御の改善に加え、矯味剤（これは、喉のつかえ感、緩衝およびフレーバーに対処する）を使用すると、治験被検体により、舌触りが有意に改善され、喉のつかえ感および味の問題点が事実上解消されたと報告された。このような定性的要素は、製造されることになる任意の製剤に関する患者のコンプライアンスが考慮される場合、大きな商業的推進力（ｄｒｉｖｅｒ）として提起される。
【実施例４】
【００９７】
この実施例では、塩酸ベンラファクシンの本発明による製剤（抗鬱薬）を開発する。
【表１０】
2012527406.tif 000011
【００９８】
この製剤の目的は、ＡＵ２００３２５９５８６に開示された長期放出製剤（嚥下型製剤中の同等の化合物）よりも速い奏効開始とともに、Ｃｍａｘは同等またはわずかに低いが有意に高いＡＵＣ値または治療的処置域を提供することである。ＡＵ２００３２５９５８６は、参照市販品として、および本発明の使用によってどのような最適化の可能性が予測されるかの基礎的インジケータとして使用した。
【００９９】
ＡＵＣが優れていることは、時間に対する血漿濃度曲線において「テイル(tail)」が長いことによって示される。図９は、ＡＵ２００３２５９５８６の結果のグラフ表示を示し、図１０は、本発明による製剤を用いて得られると予測される結果（すなわち、所定の放出速度）を示す。
【０１００】
図１０は、上記の製剤の最適な変形型を使用すると、有意に少ない用量（７５ｍｇを１日１回）で優れた結果がもたらされるという予測が可能であることを示す。患者のコンプライアンス（日用量を１回、副作用なし）が非常に良好であることを示す。
【実施例５】
【０１０１】
これは、活性化合物としてメラトニンを含む本発明による製剤のさらなる実施例である。
【表１１】
2012527406.tif 000012
【０１０２】
この製剤は、いくつかの予備バッチで調製し、これらを用いて打錠手順、放出速度および溶解時間を確認した。この製剤は２４分間の溶解時間を有する（標準的な溶解試験（ローラー法，ベルト式ローラー装置を使用）を用いて測定）。
【０１０３】
この製剤について血漿濃度試験は行なわなかったが、本発明者らは、上記の実施例で示されたものと同様の結果（経口投与に対するＬｉｎｇｕｅｔＴＭ）が得られるであろうと予想している。すなわち、より少ない用量を用いて優れた処置域（より高いＡＵＣ標準化用量値）が得られ、相応して、安全性プロフィールの患者のコンプライアンスが大きくなる。
【実施例６】
【０１０４】
活性化合物としてステロリンを含む本発明による製剤を調製した。
【０１０５】
製剤１
【表１２】
2012527406.tif 000013
【０１０６】
この製剤は４８分間の溶解時間を有する（標準的な溶解試験（ローラー法，ベルト式ローラー装置を使用）を用いて測定）。
【０１０７】
製剤２
【表１３】
2012527406.tif 000014
【０１０８】
この製剤は２４分間の溶解時間を有する（標準的な溶解試験（ローラー法，ベルト式ローラー装置を使用）を用いて測定）。
【実施例７】
【０１０９】
活性化合物としてイブプロフェンリシンをセチリジン（抗ヒスタミン薬）との組合せで含む本発明による製剤を調製した。
【表１４】
2012527406.tif 000015
【０１１０】
この製剤の予測される溶解時間は、標準的な溶解試験（ローラー法，ベルト式ローラー装置を使用）を用いて測定したとき、１５〜２０分間である。
【実施例８】
【０１１１】
活性化合物としてグルコサミンを含む本発明による製剤を調製した。
【表１５】
2012527406.tif 000016
【０１１２】
この製剤は２９分間の溶解時間を有する（標準的な溶解試験（ローラー法，ベルト式ローラー装置を使用）を用いて測定）。
【０１１３】
文言「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および文言「〜を含む」の諸形態は、本記載および特許請求の範囲において用いる場合、請求項に記載の発明を、任意の変形例または構成要素の追加を排除するように限定するものではない。
【０１１４】
本発明に対する修正および改善は当業者に容易にわかるであろう。かかる修正および改善は本発明の範囲に含まれるものとする。
【図１】
2012527406.tif 000017
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2012527406.tif 000021
【図６】
2012527406.tif 000022
【図７】
2012527406.tif 000023
【図８】
2012527406.tif 000024
【図９】
2012527406.tif 000025
【図１０】
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【国際調査報告】
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