【手続補正書】
【提出日】平成21年1月20日(2009.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008528465.tif 000001
〔式中、Ｒ１は
(ａ)２,６−ジクロロフェニル；
(ｂ)２,６−ジフロロフェニル；
(ｃ)フェニル基上の置換基がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれる２,３,６−トリ置換フェニル基；
(ｄ)Ｒ０基；
(ｅ)Ｒ１ａ基；
(ｆ)Ｒ１ｂ基；
(ｇ)Ｒ１ｃ基；
(ｈ)Ｒ１ｄ基；および
(ｊ)２,６−ジクロロフェニルアミノから選ばれる；
Ｒ０は３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換されてもよい；
Ｒ１ａはシクロプロピル−シアノ−メチル；フリル；ベンゾイソオキサゾリル；メチルイソオキサゾリル；２−モノ置換フェニルおよび２,６−ジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびジフロロメトキシから選ばれ；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルまたは２,６−ジクロロフェニルではない；
Ｒ１ｂはテトラヒドロフリル；およびモノ置換フェニルおよびジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はフッ素、塩素、メトキシ、エトキシおよびメチルスルホニルから選ばれる；
Ｒ１ｃはベンゾイソオキサゾリル；ＯおよびＮから選ばれた１または２個のへテロ原子を含む５員ヘテロアリール環および１または２個の窒素へテロ原子環員を含む６員ヘテロアリール環、上記へテロアリール環は、それぞれの場合、メチル、フッ素、塩素またはトリフロロメチルによって任意に置換されてもよい；および臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフロロメチル、エトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびジフロロメトキシから選ばれた１、２または３個の置換基によって置換されたフェニルから選ばれる；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルではない；
Ｒ１ｄはＲ１ｅ−ＣＨ(ＣＮ)−基であり、ここでＲ１ｅは３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基である；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素またはメチルである；
さらに式中、
Ａ.Ｒ１が(ａ)２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(ｉ)基
【化２】
2008528465.tif 000002
ここでＲ９はＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６；Ｃ(Ｏ)Ｒ１０および２−ピリミジニルならびにＲ１１から選ばれ、ここでＲ１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルキル基であって；ここでＲ１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキル基である；
(ii)基
【化３】
2008528465.tif 000003
ここでＲ１２はＣ２−４アルキル基である；
(iii)基
【化４】
2008528465.tif 000004
ここでＲ１３はメチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる；
(iv)式
【化５】
2008528465.tif 000005
の置換３−ピリジル基または置換４−ピリジル基、
ここでＲ１４基は星印でラベルした結合に対してメタまたはパラであって、メチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノ、１−ピロリジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる；および
(ｖ)２−ピペラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノンエチレングリコールケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４,４−ジフロロシクロヘキシルおよび３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルから選ばれる基；
Ｂ.Ｒ１が(ｂ)２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(vi)１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる：および
(vii)基
【化６】
2008528465.tif 000006
ここでＲ１３は前記と同意義である；および
Ｃ.Ｒ１が(ｃ)２,３,６−トリ置換フェニル基であって、ここでフェニル基の置換基がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれ；Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３はここに定義される(ii)、(xi)、(xii)および(xiii)の基から選択できる：および
(viii)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル；
(ix)テトラヒドロピラン−４−イル；および
(ｘ)基：
【化７】
2008528465.tif 000007
ここでＲ４はＣ１−４アルキル基である；
Ｄ.Ｒ１が(ｄ)Ｒ０基であって、ここでＲ０は３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換された、モノ−またはジ−Ｃ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換できる場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(xi)基：
【化８】
2008528465.tif 000008
ここでＲ７は以下のとおりである：
●Ｃ１−４アルキル以外の非置換ヒドロカルビル；
●フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニル、シアノ、メトキシ、ＮＲ５Ｒ６およびＯ、Ｎ、Ｓから選ばれる２個以下のヘテロ原子環員を有する４〜７員の飽和炭素環またはヘテロ環から選ばれた１個以上の置換基を有する置換Ｃ１−４ヒドロカルビル；
●ＮＲ５Ｒ６基、ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選ばれる、ただしＲ５およびＲ６の一方のみがＣ１−２アルコキシであり、あるいはＮＲ５Ｒ６はＯ、ＮおよびＳから選ばれた１または２個のヘテロ原子を含む、５員または６員の飽和へテロ環を形成し、かつ上記ヘテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されている；
●Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含み、かつメチル、メトキシ、フッ素、塩素またはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されている５員または６員ヘテロアリール基；
●メチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアノまたはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されたフェニル基；
●Ｃ３−６シクロアルキル；および
●Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含む５員または６員飽和へテロ環、かつ上記へテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されている；そして
(xii)基：
【化９】
2008528465.tif 000009
ここでＲ１２ａはフッ素、塩素、Ｃ３−６シクロアルキル、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル、シアノ、メトキシおよびＮＲ５Ｒ６から選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである、ただし、Ｒ１２が結合する酸素原子と、存在するときに、ＮＲ５Ｒ６基との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する；そして
Ｅ.Ｒ１が(ｅ)Ｒ１ａ基であって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xiii)基
【化１０】
2008528465.tif 000010
であり得る、そして
Ｆ.Ｒ１が(ｆ)Ｒ１ｂ基であって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xiv)メチル基であり得る；そして
Ｇ.Ｒ１が(ｇ)Ｒ１ｃ基であって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xv)基
【化１１】
2008528465.tif 000011
であり得る；そして
Ｈ.Ｒ１が(ｈ)Ｒ１ｄ基である場合、Ｒ３は−Ｙ−Ｒ３ａ基であり、ここでＹは結合または長さ１、２もしくは３個の炭素原子のアルキレン鎖であって、Ｒ３ａは水素および３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環から選ばれる；
Ｊ.Ｒ１が(ｊ)２,６−ジフロロフェニルアミノであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３はメチルであり得る；そして
Ｋ.Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、かつ、(ｋ)Ｒ２ａがメチル、Ｒ２ｂが水素であり、あるいは(ｌ)Ｒ２ａが水素、Ｒ２ｂがメチルである場合、Ｒ３は４−ピペリジン基であり得る〕
化合物またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(ｉ)基：
【化１２】
2008528465.tif 000012
〔式中、Ｒ９はＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０；およびＲ１１から選ばれ、ここでＲ１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルキル基であり、そしてＲ１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキル基である。〕である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
(i)Ｒ９がＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であって、ＮＲ５Ｒ６はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジンのようなジメチルアミノおよび環状アミノから選ばれるか；または
(ii)Ｒ９がＣ(Ｏ)−Ｒ１０であって、Ｒ１０がメチル、トリフロロメチルおよびメトキシメチルから選ばれるか；または
(iii)Ｒ９がＲ１１であって、Ｒ１１が置換メチル基および２−置換エチル基から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(ii)基：
【化１３】
2008528465.tif 000013
である、ここでＲ１２はＣ２−４アルキルである；または
(iii)基：
【化１４】
2008528465.tif 000014
〔式中、Ｒ１３はメチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる。〕である；または
(iv)式：
【化１５】
2008528465.tif 000015
〔式中、Ｒ１４は星印でラベルしている結合に対してメタまたはパラであって、メチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノ、１−ピロリジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる。〕の置換３−ピリジルまたは置換４−ピリジル基である；または
２−ピラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１、４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノンエチレングリコールケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４,４−ジフロロシクロヘキシルおよび３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルから選ばれる(ｖ)基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が(ｂ)２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そして、
(ＡＡ)Ｒ３が
(vi)１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、
ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる、または
(vii)基：
【化１６】
2008528465.tif 000016
から選ばれるか；または、
(ＢＢ)Ｒ３が１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基であって、
ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれるか；または、
(ＣＣ)Ｒ３が(vii)基：
【化１７】
2008528465.tif 000017
〔式中、Ｒ１３は４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる。〕である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は２,３,６−トリ置換フェニル基であって、フェニル基上の置換基はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれる；そしてＲ２ａとＲ２ｂがともに水素であり；かつＲ３が(viii)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル、(ix)テトラヒドロピラン−４−イル、そして請求項１と同意義である(ii)、(ｘ)、(xi)、(xii)および(xiii)基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が(ｘ)基：
【化１８】
2008528465.tif 000018
(ii)基：
【化１９】
2008528465.tif 000019
(xi)基：
【化２０】
2008528465.tif 000020
または(xii)基：
【化２１】
2008528465.tif 000021
〔式中、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１２ａは請求項１と同意義である。〕である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が基Ｒ１ａであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(xiii)基：
【化２２】
2008528465.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が基Ｒ１ｂであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(xiv)メチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が基Ｒ１ｃであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(xv)基
【化２３】
2008528465.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が(ｊ)２,６−ジフロロフェニルアミノであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ３が４−ピペリジン基であり、そして(ｋ)Ｒ２ａがメチル、Ｒ２ｂが水素であるか、あるいは(ｌ)Ｒ２ａが水素、Ｒ２ｂがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が(ｄ)Ｒ０基であって、ここでＲ０は３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換されてもよい；そしてＲ３は以下から選ばれる：
(xi)基：
【化２４】
2008528465.tif 000024
(xii)基：
【化２５】
2008528465.tif 000025
ここでＲ７、Ｒ７ａおよびＲ１２ａは本明細書に記載のとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミド；
４−(２,３−ジフロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(３−クロロ−２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；および
４−(２−クロロ−３,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；ならびにそれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドから選ばれた、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３により介在される病状または状態の予防または処置に使用するための医薬の製造用の、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
哺乳類における異常な細胞増殖を含んでいるかまたはこれに起因する疾患または状態を予防または処置するための医薬の製造用の、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
該疾患または状態が癌である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
該癌が膀胱、胸部、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺または皮膚の癌腫；リンパ系の造血腫瘍；骨髄系の造血腫瘍；甲状腺小胞癌；間葉起源腫瘍；中枢または末梢神経系腫瘍；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)；甲状腺小胞癌；またはカポージ肉腫である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌から選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
癌が白血病である請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
癌が急性リンパ球白血病、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫（拡散Ｂ大細胞リンパ腫のような）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫から選択される請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
増殖性疾患、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患から選択される病態または状態の予防または処置のための医薬の製造用の請求項１〜１４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項２４】
選別されて、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による処置に感受性がある疾患または状態に罹患しているか、または罹患する危険性があると同定された、患者の病状または状態の処置または予防のための医薬の製造用の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。