(57)【要約】  式（ＩＡ）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を記載する。それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用、および細菌感染の処置におけるそれらの使用も記載する。2012528137.tif 000174
2012528137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
2012528137.tif 000171
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２４であり、ここにおいて、Ｘ１およびＸ２の一方だけがＮであり、もう一方はＮではなく；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、該ヘテロシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたはＣ３−１４カルボシクリルであり；ここにおいて、該アルキルまたはカルボシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり；ここにおいて、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、独立して選択される一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−またはヘテロシクリル−Ｌ−であり；ここにおいて、Ｒ６は、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１６で置換されていてよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１
７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、炭素上の置換基であって、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリルまたはヘテロシクリルより独立して選択されるものであり；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は、炭素上の置換基であって、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（式中、Ｒａは、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）より独立して選択されるものであり；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立して、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１７およびＲ２０は、各々の存在について、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより独立して選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１７およびＲ２０は、互いに独立して、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ２３で置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２３は、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファ
モイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択され；
Ｒ２４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびＣ１−６アルキルスルファニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ２４は、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ２５で置換されていてもよく；ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２５は、炭素上の置換基であって、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリルまたはヘテロシクリルより独立して選択され；ここにおいて、Ｒ２５は、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ２６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２７より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２６およびＲ２８は、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択され；
Ｒ２７は、各々の存在について、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより独立して選択され；ここにおいて、Ｒ２７は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ２８で置換されていてもよく；そして
Ｌは、直接結合またはＣ１−６アルキレンである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１がエチルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ３が、エチル、トリフルオロメチルまたはフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ５が、−ＯＨ、またはＣ１−６アルコキシであって、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてよいものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ５が、−ＯＨ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（ホスホノオキシ）エトキシ、３−（ホスホノオキシ）プロポキシまたは２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エトキシから成る群より選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであって、一つまたはそれを超える炭素原子上に、独立して選択される一つまたはそれを超えるＲ１６で置換されているものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、２−ヒドロキシエチル、エチル、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル、３，３−ジメチルブチル、２−メトキシエチル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（ホスホノオキシ）エトキシ、１−（ホスホノオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル、２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチルまたは１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｒ６が、ヘテロシクリル−Ｌ−であり；ここにおいて、該ヘテロシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１６で置換されていてよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｒ６が、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチル、１−エチルピロリジン−２−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノプロピル、（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル、シクロヘキシル、１−（２−モルホリノエチル）−ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イルメチルまたは１−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル、またはピペリジン−３−イルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
次の式：
【化２】
2012528137.tif 000172
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
次の式：
【化３】
2012528137.tif 000173
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
医薬組成物であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する処置を必要としている温血動物において細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
抗細菌作用を生成する処置を必要としている温血動物において抗細菌作用を生成する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
細菌感染を処置することを必要としている温血動物において細菌感染を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
細菌感染が、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、および、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Penicillin-resistant Str
eptococcus pneumoniae）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci）などの薬剤耐性細菌による感染、から成る群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
温血動物が、ヒトである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２４】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２５】
温血動物における細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２６】
細菌感染が、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci から成る群より選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
温血動物が、ヒトである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
温血動物における細菌感染の処置に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis またはバンコマイシン耐性 Enterococci の処置に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌活性を示す化合物、それらの製造方法、活性成分としてそれらを含有する医薬組成物、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤としてのそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学界は、抗生物質耐性の進化が、現在入手可能な抗細菌薬が無効である菌株を生じうるという深刻な問題を発言し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広域活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体に対しても、特定のグラム陰性病原体に対しても有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌（Staphylococci）、腸球菌（Enterococci）、連鎖球菌（Streptococci）およびミコバクテリアは、いったん定着すると、処置することも難しいし、病院環境から根絶することも難しい耐性菌株の発生ゆえに、特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の最終手段の処置に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めた種々の毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗細菌耐性も現れている。この耐性は、一定速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置においてこれら薬剤をしだいに有効でなくしている。更に、現在、インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrhalis）を含めた特定のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系などの物質に対して、ますます耐性が現れている。
【０００５】
したがって、広範な多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新しい抗生物質、具体的には、新規な作用機構を有するか、および／または新しい薬物支持基（pharmacophoric groups）を含有するものを開発することが継続して要求されている。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼII型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。II型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解による自由エネルギーを利用して、ＤＮＡ中に一時的二本鎖切断を導入し、その切断を介する鎖通過を触媒し、そしてＤＮＡを再閉することによって、ＤＮＡのトポロジーを変化させる。ＤＮＡジャイレースは、細菌中の不可欠な且つ保存された酵素であり、ＤＮＡ中に負の超コイルを導入するその能力が、トポイソメラーゼの中で独特である。その酵素は、ｇｙｒＡおよびｇｙｒＢでエンコードされる二つのサブユニットから成り、Ａ２Ｂ２四量体複合体を形成している。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断および再閉に関与し、鎖通過中にＤＮＡへの一時的共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒
し、そしてＡサブユニットと相互作用して、加水分解による自由エネルギーを、鎖通過およびＤＮＡ再閉を可能にする酵素のコンホメーション変化へと翻訳する。
【０００７】
トポイソメラーゼIVと称される、細菌中のもう一つの保存された且つ不可欠なII型トポイソメラーゼは、主に、複製において生じる連鎖閉環状細菌染色体を分離することに関与している。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連していて、ＧｙｒＡおよびＧｙｒＢに相同のサブユニットから形成される類似の四量体構造を有する。異なった細菌種におけるジャイレースとトポイソメラーゼIVとの間の全体の配列同一性は高い。したがって、細菌II型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、細胞中の二つの標的、すなわち、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害する可能性を有する；既存のキノロン抗細菌薬の場合と同様（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン系およびクマリン系を含めた抗細菌薬の十分に妥当な標的である。キノロン系（例えば、シプロフロキサシン）は、ＤＮＡ切断および酵素の再結合（reunion）活性を阻害する且つＤＮＡと共有結合で複合体形成したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する広域抗細菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗細菌薬のメンバーは、更に、トポイソメラーゼIVを阻害し、そして結果として、これら化合物の主な標的は、種の中で異なる。キノロン系は、成功した抗細菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV）中の突然変異によって主に生じる耐性は、Ｓ．aureus および Streptococcus pneumoniae を含めたいくつかの微生物においてますます問題になっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。更に、化学クラスとしてのキノロン系は、小児でのそれらの使用を妨げる関節症を含めた毒性副作用を欠点として持っている（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。更に、ＱＴｃ間隔の延長によって予測される心臓毒性の可能性は、キノロン系の毒性問題として引用された。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットを結合することについてＡＴＰと拮抗するＤＮＡジャイレースの天然物阻害剤が、いくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン系は、ストレプトミセス属種（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン（chlorobiocin）およびクメルマイシン（coumermycin）Ａ１である。これら化合物は、効力のあるＤＮＡジャイレース阻害剤であるが、それらの治療的有用性は、真核生物における毒性およびグラム陰性細菌における不十分な浸透ゆえに、限られている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的とする化合物の別の天然物クラスは、シクロチアリジン系（cyclothialidines）であるが、それらは、ストレプトミセス・フィリペンシス（Streptomyces filipensis）より単離される（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対して効力のある活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、若干の真正細菌種に対してしか活性を示さない不十分な抗細菌薬である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットおよびトポイソメラーゼIVを標的とする合成阻害剤は、当該技術分野において知られている。例えば、クマリン含有化合物は、特許出願ＷＯ９９／３５１５５号に記載され、５，６−二環式ヘテロ芳香族化合物は、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９号に記載され、そしてピラゾール化合物は、特許出願ＷＯ０１／５２８４５号（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７号）に記載されている。AstraZeneca は、更に、抗細菌化合物を記載している特定の出願：ＷＯ２００５／０２６１４９号、ＷＯ２００６／０８７５４４号、ＷＯ２００６／０８７５４８号、ＷＯ２００６／０８７５４３号、ＷＯ２００６／０９２５９９号、ＷＯ２００６／０９２６０８号およびＷＯ２００７／
０７１９６５号を公表した。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者は、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するのに有用である化合物の新しいクラスを発見した。
【００１２】
一つの態様において、本発明により、式（ＩＡ）：
【００１３】
【化１】
2012528137.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２４であり、ここにおいて、Ｘ１およびＸ２の一方だけがＮであり、もう一方はＮではなく；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、このヘテロシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたはＣ３−１４カルボシクリルであり；ここにおいて、このアルキルまたはカルボシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり；ここにおいて、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、独立して選択される一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−またはヘテロシクリル−Ｌ−であり；ここにおいて、Ｒ６は、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１６で置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、炭素上の置換基であって、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリルまたはヘテロシクリルより独立して選択されるものであり；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は、炭素上の置換基であって、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（式中、Ｒａは、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）より独立して選択されるものであり；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立して、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１７およびＲ２０は、各々の存在について、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより独立して選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１７およびＲ２０は、互いに独立して、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ２３で置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２３は、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択され；
Ｒ２４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノおよびＣ１−６アルキルスルファニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ２４は、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ２５で置換されていてもよく；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２５は、炭素上の置換基であって、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリルまたはヘテロシクリルより独立して選択され；ここにおいて、Ｒ２５は、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ２６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２７より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２６およびＲ２８は、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択され；
Ｒ２７は、各々の存在について、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより独立して選択され；ここにおいて、Ｒ２７は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ２８で置換されていてもよく；そして
Ｌは、直接結合またはＣ１−６アルキレンである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明により、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2012528137.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、このＣ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、このヘテロシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１４カルボシクリルであり；ここにおいて、アルキルまたはカルボシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり；ここにおいて、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、独立して選択される一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１４カルボシクリル−Ｌ−またはヘテロシクリル−Ｌ−であり；ここにおいて、Ｒ６は、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１６で置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、炭素上の置換基であって、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコ
キシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリルまたはヘテロシクリルより独立して選択されるものであり；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は、炭素上の置換基であって、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（式中、Ｒａは、各々の存在について独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）より独立して選択されるものであり；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立して、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ１９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１７およびＲ２０は、各々の存在について、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより独立して選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１７およびＲ２０は、互いに独立して、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ２３で置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２３は、各々の存在について、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択され；そして
Ｌは、直接結合またはＣ１−６アルキレンである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する処置を必要としている温血動物において細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、抗細菌作用を生成する処置を必要としている温血動物において抗細菌作用を生成する方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２１】
別の態様において、本発明は、細菌感染を処置することを必要としている温血動物において細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。一つの態様において、細菌感染は、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci）などの薬剤耐性細菌による感染から成る群より選択される。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２２】
別の態様において、本発明は、温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造のための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２３】
別の態様において、本発明は、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための薬剤の製造のための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２４】
別の態様において、本発明は、温血動物における細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造のための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。一つの態様において、細菌感染は、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci から成る群より選択される。具体的な態様において、温血動物はヒトである。
【００２５】
別の態様において、本発明は、温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合
物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、温血動物における細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis またはバンコマイシン耐性 Enterococci の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書中において、アルキルという用語は、直鎖および分枝状双方の飽和炭化水素基を包含する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味し、そして例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基の意味は、特に断らない限り（例えば、イソプロピル）、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００３０】
本明細書中で用いられる「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する且つ一つまたはそれを超える二重結合を有する直鎖または分枝状の炭化水素を意味する。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。
【００３１】
本明細書中で用いられる「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する且つ一つまたはそれを超える三重結合を有する直鎖または分枝状の炭化水素を意味する。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。
【００３２】
本明細書中で用いられる「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３３】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１４個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環窒素は、Ｎ−オキシドを形成するように一つのオキソで置換されていてもよく、そして環硫黄は、一つまたは複数のＳ−オキシドを形成するように一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよい。本発明の一つの態様において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい。本発明のもう一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する不飽和の炭素連結した単環式環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリニル、ピペリジル、ピリジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１
Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、キノリン−４（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、キノキサリニル、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジニル、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「窒素連結したヘテロシクリル」の適する例は、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびイミダゾール−１−イルである。本発明のもう一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールである。「ヘテロアリール」という用語は、不飽和且つ芳香族のヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリール基の例および適する意味には、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリン−４（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１−イソキノロン、キノキサリニル、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドが含まれる。具体的な態様において、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１Ｈ−トリアゾリル、Ｎ−メチルピロリルおよびピリジン−Ｎ−オキシドである。
【００３４】
「カルボシクリル」は、３〜１４個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。一つの態様において、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。カルボシクリルという用語は、シクロアルキル基およびアリール基双方を包含する。シクロアルキルという用語は、完全に飽和しているカルボシクリル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。「アリール」という用語は、完全に不飽和であり且つ芳香族であるカルボシクリルを意味する。Ｃ６−１４アリールは、６〜１４個の原子を含有する芳香族の単環式、二環式または三環式炭素環、例えば、フェニルまたはナフテニルである。
【００３５】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素原子によって別の部分に結合しているＣ１−６アルキルを有する基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
【００３６】
本明細書中で用いられる「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、−ＮＨ−によって別の部分に結合しているＣ１−６アルキルを有する基を意味する。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノおよびエチルアミノである。
【００３７】
本明細書中で用いられる「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」は、窒素原子によって別の部分に結合している二つの独立して選択されるＣ１−６アルキルを有する基を意味する。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００３８】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。
【００３９】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４０】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
【００４１】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノである。
【００４２】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルカノイル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｃ１−６アルカノイル」の例は、プロピオニルおよびアセチルである。
【００４３】
本明細書中で用いられる「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。
【００４４】
本明細書中で用いられる「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２（式中、Ｒは、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。
【００４５】
本明細書中で用いられる「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。
【００４６】
本明細書中で用いられる「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（式中、Ｒは、各々の存在について独立して、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。
【００４７】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノである。
【００４８】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）を有する基を意味する。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルである。
【００４９】
「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）」の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルである。
【００５０】
「式（Ｉ）または式（ＩＡ）」という用語は、特に断らない限り、本明細書中に開示の具体的な例が含まれるがこれに制限されるわけではない式（Ｉ）または式（ＩＡ）のすべての態様を意味する。
【００５１】
式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、安定な酸性塩または塩基性塩を形成することができるが、このような場合、塩としての化合物の投与は、適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、下記のものなどの慣用法によって製造することができる。
【００５２】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。好ましい薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００５３】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするには、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよし得ないにせよ、好適でありうる。
【００５４】
本発明中において、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するいずれの互変異性体も包含し、そして化学式図形中に利用されたいずれか一つの互変異性体だけに制限されるわけではないということは理解されるはずである。本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるので、本明細書が、本明細書中に図式的に示すことが可能であったまさにその形ではなく描かれる化合物の可能性のある互変異性体を全て包含するということは理解されるはずである。同じことが、化合物名に当てはまる。
【００５５】
式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する特定の化合物が、不斉置換炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって、光学活性な且つラセミ体の形で存在することがありうるし且つ単離されることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。いくつかの化合物は、多形性を示すことがありうる。本発明が、ラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体の形またはそれらの混合物をいずれも包含し、それら形が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に有用な性質を有するということは理解されるはずであり、光学活性な形を（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、酵素的分割によって、バイオトランスフォーメーションによって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）製造する方法、およびＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害について以下に記載の標準試験によって効力を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００５６】
明確にするために、本発明の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）および本明細書中に開示されるいずれかの実施例または態様中に存在する原子の同位体をすべて包含した。例えば、Ｈ（または水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含めた水素のいずれかの同位体形であり；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含めた炭素のいずれかの同位体形であり；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを含めた酸素のいずれかの同位体形であり；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎおよび１５Ｎを含めた窒素のいずれかの同位体形であり；Ｐは、３１Ｐおよび３２Ｐを含めたリンのいずれかの同位体形であり；Ｓは、３２Ｓおよび３５Ｓを含めた硫黄のいずれかの同位体形であり；Ｆは、１９Ｆおよび１８Ｆを含めたフッ素のいずれかの同位体形であり；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌおよび３６Ｃｌを含めた塩素のいずれかの同位体形である；等。一つの態様において、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物は、それらの中の原子の豊富に天然に存在する異性体を含む。しかしながら、特定の状況において、通常はあまり豊富に存在しないと考えられる特定の同位体の一つまたはそれを超える原子を豊富にすることが望まれる。例えば、１Ｈは、通常は、９９．９８％より大で豊富に存在すると考えられる；しかしながら、本発明の化合物は、Ｈが存在する一つまたはそれを超える位置において２Ｈまたは３Ｈを豊富にすることができる。式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物の具体的な態様において、例えば、水素を重水素同位体で豊富にした場合、「Ｄ」という記号を用いて、重水素の豊富さを示す。一つの態様において、本発明の化合物を放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃで豊富にした場合、それらは、薬物および／または基質の組織分布検定において有用でありうる。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するこのような同位体形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００５７】
更に、式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する特定の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００５８】
本明細書中に挙げられる特定の置換基および基の具体的な且つ適する意味は、次の通りである。これら意味は、本明細書中の前にまたは以下に開示されるいずれかの定義および態様について、適所で用いることができる。疑わしさを免れるために、述べられる種は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。
【００５９】
一つの態様において、本発明は、Ｘ１がＮであり、そしてＸ２がＣＲ２４である式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。特定の態様において、Ｒ２４は、ハロ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ２４は、一つまたはそれを超える炭素上に、一つまたはそれを超えるＲ２５で置換されていてもよく；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。具体的な態様において、Ｒ２５は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノである。具体的な態様において、Ｒ２４は、フルオロ、メトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルまたは４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００６０】
別の態様において、本発明は、Ｘ２がＮであり、そしてＸ１がＣＨである式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、ＸがＣＨである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、ＸがＮである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、エチル、トリフルオロメチルまたはフェニルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、−ＯＨ、または、一つまたはそれを超える炭素原子上に一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、である式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、−ＯＨ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（ホスホノオキシ）エトキシ、３−（ホスホノオキシ）プロポキシまたは２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エトキシから成る群より選択される式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、一つまたはそれを超える炭素原子上に一つまたはそれを超える独立して選択されるＲ１６で置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、２−ヒドロキシエチル、エチル、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル、３，３−ジメチルブチル、２−メトキシエチル，１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（ホスホノオキシ）エトキシ、１−（ホスホノオキシ）−４−メチル−ペンタン２−イル、２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチルまたは１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペナン（penan）−２−イルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、２−ヒドロキシエチル、エチル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（ホスホノオキシ）エトキシ、１−（ホスホノオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル、２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチルまたは１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペナン（penan）−２−イルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、Ｃ３−６シクロアルキルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、ヘテロシクリル−Ｌ−であり；ここにおいて、このヘテロシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１６で置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが＝Ｎ−または−Ｓ−部分を含有する場合、その窒素は、一つのオキソ基で置換されていてもよく、そしてその硫黄は、一つまたは二つのオキソ基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよい式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチル、１−エチルピロリジン−２−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノプロピル、（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル、シクロヘキシル、１−（２−モルホリノエチル）−ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、１−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル、またはピペリジン−３−イルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチル、１−（２−モルホリノエチル）−ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、１−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル、またはピペリジン−３−イルである式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、次の式：
【００７７】
【化３】
2012528137.tif 000005
【００７８】
で表される式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、次の式：
【００８０】
【化４】
2012528137.tif 000006
【００８１】
で表される式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、次の式：
【００８３】
【化５】
2012528137.tif 000007
【００８４】
［式中、Ｒ３は、ＣＦ３、シクロプロピル、または、ハロゲン（例えば、Ｆ）または−ＯＣＨ３で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルまたは４〜６員ヘテロシクリル−Ｌ−であり；ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１−３アルキルより選択される基で置換されていてもよく、ここにおいて、このＣ１−３アルキルは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリニルまたはピペラジニル、ピペリジニルで置換されていてもよく；
Ｒ２４は、水素、５〜６員ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｒ２５から成る群より選択され；ここにおいて、ヘテロシクリルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、アミノまたは−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ２で置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１−３アルキルより選択される基で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｃ１−３アルキルは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリニルまたはピペラジニル、ピペリジニルで置換されていてもよく；
Ｒ２５は、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ（例えば、ジメチルアミンまたはジエチルアミン）より選択され；
Ｌは、直接結合またはＣ１−２アルキルである］
で表される式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。特定の態様において、Ｒ３は、ＣＦ３、シクロプロピルまたはフェニルである。具体的な態様において、Ｒ３は、ＣＦ３である。特定の態様において、Ｒ２４は、Ｎ−メチルピペラジニルである。特定の態様において、Ｒ２４は、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノである。特定の態様において、Ｒ２４は、水素である。特定の態様において、Ｒ６は、エチルである。特定の態様において、Ｒ６は、（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルである。特定の態様において、Ｒ６は、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イルである。
【００８５】
別の態様において、本発明は、次の式：
【００８６】
【化６】
2012528137.tif 000008
【００８７】
［式中、Ｒ３は、ＣＦ３、シクロプロピル、または、ハロゲン（例えば、Ｆ）または−ＯＣＨ３で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルまたは４〜６員ヘテロシクリル−Ｌ−であり；ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、一つまたはそれを超える炭素原子上に、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｃ１−３アルキルより選択される基で置換されていてもよく、ここにおいて、このＣ１−３アルキルは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリニルまたはピペラジニル、ピペリジニルで置換されていてもよく；そして
Ｌは、直接結合またはＣ１−２アルキレンである］
で表される式（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。特定の態様において、Ｒ３は、ＣＦ３、シクロプロピルまたはフェニルである。具体的な態様において、Ｒ３は、ＣＦ３である。特定の態様において、Ｒ６は、エチルである。特定の態様において、Ｒ６は、（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルである。特定の態様において、Ｒ６は、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イルである。
【００８８】
具体的な態様において、本発明は、
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、トリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、−ＯＨ、またはＣ１−６アルコキシであって、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてよいものであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであって、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１６で置換されていてよいものであり；
Ｒ１４が、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、ホスホノオキシまたは［ビス（
ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシより選択され；そして
Ｒ１６が、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ、［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、１−メチルピペリジニルより選択される、上に示されている構造式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８９】
具体的な態様において、本発明は、
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、トリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、−ＯＨ、またはＣ１−６アルコキシであって、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてよいものであり；
Ｒ６が、ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超える炭素原子上に、一つまたはそれを超えるＲ１６で置換されていてよいものであり；
Ｒ１４が、各々の存在について独立して、ヒドロキシ、ホスホノオキシまたは［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシより選択され；そして
Ｒ１６が、各々の存在について独立して、２−モルホリノエチルまたはｔ−ブトキシカルボニルより選択される、上に示されている構造式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９０】
本発明の具体的な化合物は、実施例の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、医薬組成物であって、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００９２】
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供するが、ここにおいて、下のスキーム中の可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）または式（ＩＡ）に定義の通りである。概して、本発明の化合物は、スキームＩに示されるように、ボロン酸エステルまたはボロン酸誘導体（ｉ）とハロ誘導体（ii）との、パラジウムで触媒されるSuzukiカップリング反応によって製造することができる。典型的に、そのカップリング反応は、加熱し、そしてＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行う。
【００９３】
【化７】
2012528137.tif 000009
【００９４】
ボロン酸およびエステル誘導体は、ハロゲン化アリール誘導体を、グリニャール試薬で、次にｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で処理後、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）またはホウ素メトキシドなどのホウ素誘導体を加えることによって製造することができる。
【００９５】
中間体（ii）中のＲ５は、典型的に、Suzukiカップリング反応中に概して安定であるアルコキシ基である。Ｒ５は、カップリング反応後に、その生成物を、水、アルコール、またはアルコールおよび有機溶媒の混合物（例えば、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）などのプロトン性溶媒中において強塩基で処理することによって、−ＯＨ基へ変換することができる。Ｒ５は、エステル誘導体をアミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノとアルコール中で処理することによって、アミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノへ変換することができる。
【００９６】
本発明の化合物の尿素部分は、アミン誘導体からのSuzukiカップリング反応の前かまたは後に、イソシアネート誘導体から製造することができる。そのSuzukiカップリング反応を、尿素形成の前に行う場合、そのアミンは、アミン保護基で保護する。尿素誘導体を形成する時は、イソシアネート誘導体（iv）は、典型的に、スキームIIに示されるように、有機溶媒中でアミン誘導体（iii）と一緒にし、そして加熱する。その溶媒は、水性でありうる、有機でありうる、または水性混和性有機溶媒および水の混合物でありうる。
【００９７】
【化８】
2012528137.tif 000010
【００９８】
Suzukiカップリング反応は、スキームIIIに示されるように、チアゾール環を環Ａへ結合するのに用いることができる。スキームIIIは、環Ａを１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン環へ連結するカップリング反応の前に存在するチアゾール環のカップリング反応を示しているが、それら反応は、別の順序で行いうると考えられる。チアゾール基を、１，４−ジヒドロキノリン環を結合するカップリング反応の前に結合する時に、環Ａは、それを、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオンと一緒に加熱することによって臭素化して、Suzukiカップリング反応のための基質を形成することができる。
【００９９】
【化９】
2012528137.tif 000011
【０１００】
或いは、チアゾリル環は、１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン環の環Ａへのカップリングの前かまたは後に、エステル誘導体から製造することができる。例えば、エステル誘導体（xii）は、それを、アルコール中のアンモニア溶液で処理することによって、アミド（xiii）へ変換することができる。次に、そのアミド誘導体（xiii）は、そのアミドをローソン（Lawessons）試薬で処理することによって、チオアミド（xiv）へ変換することができる。次に、そのチオアミド（xiv）を、α−ハロケトンと一緒に加熱後、アルキルスルホニルクロリドおよび塩基で処理して、チアゾール（ｖ）を形成する（スキームＶを参照されたい）。チアゾール環は、スキームＶにおいて、１，４−ジヒドロキノリン環を結合するSuzukiカップリング反応の前に製造するが、それは、エステル誘導体の１，４−ジヒドロキノリン環へのカップリング反応後に製造することもできると考えられる。
【０１０１】
【化１０】
2012528137.tif 000012
【０１０２】
１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン誘導体（xvi）は、スキームVIに示されるように、２−（５−ブロモ−２−フルオロニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸アルキルから、それを、第一級アミン（xvii）と一緒に、塩基の存在下において加熱することによって製造することができる。
【０１０３】
【化１１】
2012528137.tif 000013
【０１０４】
本発明の化合物のヒドロキシ基は、そのヒドロキシ基を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどの酸化体で、次にリン酸水素ジベンジルなどの保護されたリン酸水素で処理することによってホスホノオキシ基へ変換して、［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ基を形成することができる。その［ビス（ベンジルオキ
シ）ホスホリル］オキシは、例えば、それを、トリメチルシリルハライドで処理することによって脱保護して、ホスホノオキシ基を形成することができる。
【０１０５】
薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いた普通の有機化学者の技術の範囲内である。
【０１０６】
本発明の化合物中の特定のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような環置換基を導入するのに用いられる試薬は、商業的に入手可能であるかまたは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【０１０７】
環中への置換基の導入は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する一つの化合物を、式（Ｉ）または式（ＩＡ）を有する別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応後のチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０８】
当有機化学業者は、上の参考文献およびその中にある実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれている且つ論じられている情報を用い且つ適応させて、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。商業的に入手可能でないとしても、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法；既知の構造的に類似の化合物の合成に類似した技法；または上記の手順または実施例中に記載の手順に類似した技法より選択される手順によって製造することができる。上記のような合成方法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であるおよび／または科学文献に広く報告されている、または科学文献に報告された方法の適応を用いて商業的に入手可能な化合物から製造されうるということが注目される。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John
Wiley & Sons 1992 を参照する。
【０１０９】
更に、本明細書中に述べられているいくつかの反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１１０】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物でまたは水性酸で除去することができるし；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１１１】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１１２】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基；または例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の使用によって除去することができる、例えば、アリル基である。
【０１１３】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができるし、またはそれらは、より後の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１１４】
本発明の化合物の光学活性な形が必要とされる場合、それは、上の手順の一つを、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いて行うことによって、または標準法を用いたラセミ体の形の化合物または中間体の分割によって、または（生成時の）ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１１５】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、純粋なレギオ異性体を出発物質として用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１１６】
酵素効力試験法
Ｅ．coli ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：
化合物は、大腸菌（E.coli）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤ホスフェート検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭのHepes 緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．６μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、４００ｐＭのＥ．coli ＧｙｒＡ、４００ｐＭのＥ．coli ＧｙｒＢ、２５０μＭのＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有する３０μｌの反応中で行うことができる。反応は、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および
１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で停止させることができる。プレートは、吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができ、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応および１００％阻害対照としてのＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応を用いて計算する。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１１７】
Ｅ．coli トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：
化合物は、３０μｌ反応が、次の、２０ｍＭのＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ８、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、０．００５％ Brij−３５、５μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、５００ｐＭのＥ．coli ＰａｒＣ、５００ｐＭのＥ．coli ＰａｒＥ、１６０μＭのＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有することを除いて、Ｅ．coli ＧｙｒＢについて上に記載のようなＥ．coliトポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について調べることができる。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１１８】
本発明の化合物の多くを、Ｅ．coli ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼおよびＥ．coliトポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するための上記の検定と実質的に同様の検定で調べたが、それらは、一方または双方の検定において、＜２００μＭのＩＣ５０値を有した。
【０１１９】
Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：
化合物は、Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤ホスフェート検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  Hepes 緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１．０ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．０μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、２５０ｐＭのＥ．coli ＧｙｒＡ、２５０ｐＭのＳ．aureus ＧｙｒＢ、２５０μＭのＡＴＰおよび化合物をジメチルスルホキシド中に含有する３０μｌの反応中で行うことができる。反応は、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で停止させることができる。プレートは、吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができ、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応および１００％阻害対照としてのＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応を用いて計算することができる。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１２０】
下の表中の化合物を、Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するための上記の検定と実質的に同様の検定で調べたが、それらは、表に示されるようなＳ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害パーセントを有することが判明した。
【０１２１】
【表１】
2012528137.tif 000014
【０１２２】
【表２】
2012528137.tif 000015
【０１２３】
【表３】
2012528137.tif 000016
【０１２４】
細菌感受性試験法
化合物の抗微生物活性について、液体培地中の感受性試験によって調べることができる。化合物は、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして感受性検定において１０回の二倍希釈で調べることができる。検定に用いられる微生物は、適する寒天培地上で一晩増殖させた後、その微生物の増殖に適当な液体培地中に懸濁させることができる。その懸濁液は、０．５ McFarlandでありうるが、更に１０分の１希釈を、同液体培地中で作成して、１００μＬ中の最終微生物懸濁液を調製することができる。プレートは、適当な条件下において３７℃で２４時間インキュベート後、読み取ることができる。最小阻止濃度（Minimum Inhibitory Concentration）（ＭＩＣ）は、増殖を８０％またはそれを超えて減少させることが可能な最低薬物濃度として決定することができる。
【０１２５】
上に匹敵する検定において、実施例１０は、Ｓ．aureusに対して０．５５μＭのＭＩＣ
を有した。
【０１２６】
本発明のもう一つの特徴により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２７】
一つの態様において、本発明は、ヒトなどの動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物またはヒトに、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＡ）のいずれか一つを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２８】
本発明者は、本発明の化合物が、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深いということを発見した。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV双方を阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。したがって、本発明の化合物は、細菌感染を処置するまたは予防する場合に有用である。
【０１２９】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・バウマンニイ（Acinetobacter baumanii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ヘモリティカス（Acinetobacter haemolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter junii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter johnsonii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ルウォフィ（Acinetobacter lwoffi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・ビビウス（Bacteroides bivius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア肺炎病原体（Chlamydia pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア・ウレアリティカス（Chlamydia urealyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ・ニューモニアエ（Chlamydophila pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、大腸菌（Escherichia coli）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ・バギナリス（Gardnerella vaginalis）
による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン感受性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ・モルガニイ（Morganella
morganii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン感受性 Streptococcus pneumoniae による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Peptostreptococcus micros）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Peptostreptococcus anaerobius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリチカス（Peptostreptococcus asaccharolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・プレボチイ（Peptostreptococcus prevotii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・テトラディウス（Peptostreptococcus tetradius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・バギナリス（Peptostreptococcus vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸チフス菌（Salmonella typhi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、パラチフス菌（Salmonella paratyphi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸炎菌（Salmonella enteritidis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、霊菌（Serratia marcescens）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus epidermidis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」また
は「細菌感染」は、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Streptoccocus agalactiae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Streptococcus pneumoniae による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecium による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性
Enterococcus faecalis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Staphylococcus epidermis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、髄膜炎菌（Neisseria miningitidis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、フゾバクテリウム属種（Fusobacterium spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトコッカス属種（Peptococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属（Coagulase-negative Staphylococcus）（スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staphylococcus lugdunensis）、スタフィロコッカス・カピティス（Staphylococcus capitis）、スタフィロコッカス・ホミニス（Staphylococcus hominis）およびスタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）を含めた）による感染を意味する。
【０１３０】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター属種（Acinetobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス属種（Bacteroides spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア属種（Burkholderia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター属種（Campylobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア属種（Chlamydia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ属種（Chlamydophila spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター属種（Enterobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス属種（Enterococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エシェリキア属種（Escherichia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ属種（Gardnerella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「
細菌感染」は、ヘモフィルス属種（Haemophilus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター属種（Helicobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クレブシエラ属種（Klebsiella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ属種（Legionella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ属種（Moraxella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ属種（Morganella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、マイコプラズマ属種（Mycoplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ナイセリア属種（Neisseria spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス属種（Peptostreptococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス属種（Proteus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、シュードモナス属種（Pseudomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、サルモネラ属種（Salmonella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、セラチア属種（Serratia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、連鎖球菌属種（Streptoccocus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス属種（Stenotrophomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ属種（Ureaplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、好気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、偏性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、通性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陽性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陰性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム不定細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、非定型性呼吸器病原体による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸内菌（Enterics）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、赤痢菌属種（Shigella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、シトロバクター属（Citrobacter）による感染を意味する。
【０１３１】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、婦人科的感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、気道感染（ＲＴＩ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、性感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、尿路感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性中耳炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性静脈洞炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、薬剤耐性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、軟性下疳を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジアを意味する。本発明の一つの側面におい
て、「感染」または「細菌感染」は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、複雑性皮膚・皮膚構造感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、単純性皮膚・皮膚構造感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、心内膜炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、熱性好中球減少症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性子宮頸管炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、骨髄炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、梅毒を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、人工呼吸器関連肺炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腹腔内感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋疾を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、髄膜炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、破傷風を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、結核を意味する。
【０１３２】
一つの態様において、本発明の化合物は、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性 Streptococcus
pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci などの薬剤耐性細菌による感染が含まれるがこれに制限されるわけではない細菌感染を処置する場合に有用であろうと考えられる。
【０１３３】
本発明のもう一つの特徴により、抗細菌作用を生成する処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗細菌作用を生成する方法であって、その動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３４】
本発明のもう一つの特徴により、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３５】
本発明のもう一つの特徴により、細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
本発明のもう一つの特徴により、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、および、ペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci などの薬剤耐性細菌による感染、より選択される細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。好適には、その薬剤は、抗細菌薬である。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４０】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４１】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci などの薬剤耐性細菌による感染より選択される細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４４】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４５】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性 Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci などの薬剤耐性細菌による感染より選択される細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４６】
式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以下、医薬組成物に関するこの項において「本発明の化合物」）を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に用いるために、具体的には、感染を処置する場合、それは、通常は、標準的な医薬慣例にしたがって医薬組成物として製剤化される。
【０１４７】
したがって、別の側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）または式（
ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で抗細菌作用を生成する場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、および、ペニシリン耐性
Streptococcus pneumoniae、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、メチシリン耐性 Staphylococcus epidermidis およびバンコマイシン耐性 Enterococci などの薬剤耐性細菌による感染、より選択される細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５２】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１５３】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１５４】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１５５】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム
、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１５６】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１５７】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１５８】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
【０１６０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１６１】
それら医薬組成物は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
【０１６２】
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
【０１６３】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon
Press 1990を参照されたい。
【０１６４】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投与計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１６５】
本明細書中に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用することができるし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を包含することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。投与が逐次的または別々である場合、第二成分を投与する場合の遅れは、その組合せの有益な作用を損なうことがないようにすべきである。適するクラスおよび物質は、次の一つまたはそれを超えるものより選択することができる。
（ｉ）他の抗細菌薬、例えば、マクロライド系、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシン；キノロン系、例えば、シプロフロキサシンまたはレボフロキサシン（levofloxacin）；β−ラクタム系、例えば、ペニシリン類、例えば、アモキシリンまたはピペラシリン；セファロスポリン類、例えば、セフトリアキソン（ceftriaxone）またはセフタジジム；カルバペネム類、例えば、メロペネムまたはイミペネム等；アミノグリコシド系、例えば、ゲンタマイシンまたはトブラマイシン；またはオキサゾリジノン類；および／または
（ii）抗感染薬、例えば、抗真菌性の、例えば、トリアゾール、またはアンホテリシン；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）流出ポンプ阻害剤。
【０１６６】
したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、
（ｉ）一つまたはそれを超える追加の抗細菌薬；および／または
（ii）一つまたはそれを超える抗感染薬；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）一つまたはそれを超える流出ポンプ阻害剤
より選択される化学療法薬を提供する。
【０１６７】
別の態様において、本発明は、ヒトなどの動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、
（ｉ）一つまたはそれを超える追加の抗細菌薬；および／または
（ii）一つまたはそれを超える抗感染薬；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）一つまたはそれを超える流出ポンプ阻害剤
より選択される化学療法薬を投与することを含む方法に関する。
【０１６８】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、処置されている疾患の重症度、そして追加の化学療法薬が本発明の化合物との組合せで投与されるか否かに依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、処置されている疾患の重症度、そして追加の化学療法薬が本発明の化合物との組合せで投与されるか否かに依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１６９】
上述のように、本発明の一つの態様は、細菌感染による疾患を処置することまたは予防することに関するが、ここにおいて、細菌は、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼまたはトポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼ酵素を含む。「細菌感染による疾患を有する対象を処置すること」には、次の一つまたはそれを超えるもの、すなわち、感染の進行、重症度および／または持続期間の減少または改善；感染の拡散を止めること；感染に関連した臨床症状または指標（組織成分または血清成分など）を改善することまたは向上させること；および感染の再発を予防することを、部分的にまたは実質的に達成することが含まれる。
【０１７０】
本明細書中で用いられる「細菌感染を予防すること」という用語は、感染を獲得するリスクの減少、または感染の再発の減少または阻止を意味する。好ましい態様において、本発明の化合物は、患者、好ましくは、ヒトへの予防処置として、その患者に外科的処置を行う前に投与して、感染を予防する。
【０１７１】
本明細書中で用いられる「有効量」という用語は、細菌感染を処置するまたは予防するための本発明の化合物の量が、感染の開始を予防する；感染の重症度、持続期間または進行を減少させるまたは改善する；感染の前進を予防する；感染の退行を引き起こす；感染に関連した症状の再発、発生、開始または進行を予防する；または別の療法の一つまたは複数の予防的または治療的作用を増強するまたは向上させるのに十分な量であることを意味する。
【０１７２】
治療薬でのその使用に加えて、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害剤の作用の評価のためのin-vitroおよびin-vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１７３】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ具体的な態様も当てはまる。
【実施例】
【０１７４】
ここで、本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、これに制限されるわけではなく、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行ったし、後処理は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、概して、周囲温度で、すなわち、典型的には、１８〜２６℃の範囲内の温度で、そして特に断らない限り、または当業者が不活性雰囲気下でそれ以外に作業しないと考えられる限り、空気を除くことなく行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するのに用い、そして特に断らない限り、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成可能な最大値ではない；本発明の最終生成物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル法によって確認した；プロトン磁気共鳴スペクトルを引用しているが、それは、概して、特に断らない限り、３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Bruker ＤＲＸ−３００スペクトロメーターを用いて、ＤＭＳＯ−ｄ６中で決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランより低磁場の百万分率で報告し（δスケール）、そしてピーク多重度は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広のように示している；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで運転するPlatformスペクトロメーター（Micromassによって供給される）を用いて得、そして適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集め、または大気圧化学イオン化モードで運転する、Sedex ７５ＥＬＳＤを装備したAgilent １１００系列ＬＣ／ＭＳＤを用いて得、そして適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集めた；質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；指定の場合、イオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）で行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；
（vi）各々の中間体は、次の段階に必要な基準へと精製し、そして帰属の構造が正しいことを確認するように十分に詳細に特性決定した；純度は、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたはＮＭＲによって評価し、同定は、適宜、赤外分光法（ＩＲ）、質量分光法またはＮＭＲ分光法によって決定した；
（vii）次の略語を用いることができる：
ＡＣＮは、アセトニトリルである；
ＣＤＣｌ３は、重水素置換クロロホルムである；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドである；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＭＳは、質量分光法である；
ＲＴまたはｒｔは、室温である；
ＳＭは、出発物質である；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＴＦＡＡは、無水トリフルオロ酢酸である；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；そして
（viii）温度は、℃として引用している。
【０１７５】
実施例１
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１７６】
【化１２】
2012528137.tif 000017
【０１７７】
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中の６−ヨード−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体１，９５２ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）および６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，８３４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、水（２ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．５１ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。次に、２Ｍ水酸化リチウム（２．３２ｍＬ，４．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして沈殿を、水およびヘキサンで洗浄後、乾燥させた。その化合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜９５％アセトニトリル／水、勾配）によって精製し、減圧下で濃縮して、６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を淡黄色固体（１０６．１ｍｇ，７％）として得た。
Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：６１６．１７。
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45
(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.6-4.55 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.49-1.3 (m, 5H), 1.11 (t, 3H)。
【０１７８】
実施例２
次の実施例は、実施例１について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０１７９】
【表４】
2012528137.tif 000018
【０１８０】
実施例３
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０１８１】
【化１３】
2012528137.tif 000019
【０１８２】
丸底フラスコ中において、６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体１５，４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，７００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．７８ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を一緒にし、１０ｍＬのジオキサン：水（８：２）中に懸濁させた。その懸濁液を、アルゴンで１５分間パージ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加え、そして反応混合物を、８０〜９０℃に５時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、残留物とし、それに、アセトニトリルを加えた。沈澱した固体を濾過し、乾燥させて、１５０ｍｇ（２５％）の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 - 1.11 (t, 3H), 1.26 - 1.29 (t, 3H), 1.34 - 1.38 (t, 3H), 3.18 - 3.21 (q, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.38
(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.46 (s, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例４
次の実施例は、実施例３について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質から製造した。
【０１８４】
【表５】
2012528137.tif 000020
【０１８５】
実施例５
１−シクロプロピル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０１８６】
【化１４】
2012528137.tif 000021
【０１８７】
丸底フラスコ中において、６−ブロモ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体１６，２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，３６７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に懸濁させた。アルゴンガスを、上の懸濁液中に１５分間パージした。この時間の最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６８ｍｇ，０．０５ｍＭ）を、アルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を、４０℃に６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を、水中に注ぎ、３０分間撹拌して、固体を得、それを、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、７０ｍｇ（２０％）の１−シクロプロピル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 - 1.09 (m, 2H), 1.11 - 1.16 (m, 2H), 1.18 - 1.21 (t, 3H), 1.25 - 1.28 (t, 3H), 3.18 - 3.21 (q, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.20 - 4.25
(q, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.37 - 8.40 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例６〜７
次の実施例は、実施例５について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０１８９】
【表６】
2012528137.tif 000022
【０１９０】
実施例８
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１９１】
【化１５】
2012528137.tif 000023
【０１９２】
エタノール（１０ｍＬ）中の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（実施例３，１５０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１０％水酸化カリウム（０．５６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、９０℃に１時間加熱した。反応完了後、反応完了後を、室温に冷却後、減圧下で濃縮して、残留物とした、その残留物を、水で希釈し、そして２ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性にして、固体を得、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１１０ｍｇ（７７％）の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.10 (t, 3H), 1.41 - 1.44 (t, 3H), 3.20 - 3.21 (m, 2H), 4.67 - 4.72 (q, 2H), 7.53 - 7.55 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.66 - 8.67 (d, 1H), 8.93 - 8.94 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例９〜１２
次の実施例は、実施例８について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質から製造した。
【０１９４】
【表７】
2012528137.tif 000024
【０１９５】
【表８】
2012528137.tif 000025
【０１９６】
実施例１３
１−（２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１９７】
【化１６】
2012528137.tif 000026
【０１９８】
エタノール（２０ｍＬ）中の１−（２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（実施例３０，２１０ｍｇ，０．２５１１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１０％水酸化カリウム（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、６０℃に３０分間加熱した。反応完了後、反応混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残留物とした。その残留物を、水で希釈し、そして２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４へ酸性にして、固体を得、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１５０ｍｇ（８４％）の１−（２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.88 (t,
2H), 4.93 (m, 4H), 7.15-7.38 (m, 10H), 7.56 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ８０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例１４
６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１−［２−（ホスホノオキシ）エチル］−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０２００】
【化１７】
2012528137.tif 000027
【０２０１】
１−（２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例１３，２２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を、０℃に冷却した。トリメチルシリルブロミド（８３．３１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で２時間
撹拌した。丸底フラスコの壁上に、固体を形成した。溶媒を傾瀉し、その固体を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加えて、固体化合物を沈澱させ、それを濾過し、乾燥させて、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、分取ＨＰＬＣで精製して、４５ｍｇ（２５．９％）の６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１−［２−（ホスホノオキシ）エチル］−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CH3COOD): δ 1.32 (t, 3H), 3.48 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.00 (t,
2H), 7.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.94 (2s, 1H), 9.28 (s, 1H)
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例１５
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０２０３】
【化１８】
2012528137.tif 000028
【０２０４】
丸底フラスコ中において、６−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体２１，２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，２８８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてアルゴンガスで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を、９０℃に２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を、水中に注ぎ、２０分間撹拌した。得られた固体を、濾過し、水で洗浄後、乾燥させて、１１０ｍｇ（３３％）の１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.68 (s,
2H), 3.23 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.62 (q, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41-8.44 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
実施例１６
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ
］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０２０６】
【化１９】
2012528137.tif 000029
【０２０７】
エタノール（１０ｍＬ）中の１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（実施例１５，１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１０％水酸化カリウム（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、９０℃に１時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、室温に冷却後、減圧下で濃縮して、残留物とした。その残留物を、水で希釈し、そして２ＮＨＣｌでｐＨ２〜３へ酸性にして、固体を得、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５０ｍｇの粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣで精製して、１５ｍｇ（１５％）の１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (t, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.68 (t, 2H), 3.20 (t,
2H), 4.77 (q, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.59
(s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例１７
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチル
【０２０９】
【化２０】
2012528137.tif 000030
【０２１０】
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（中間体２３，１７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解させ、アルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を、次に６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジ
ン−３−イルボロン酸（中間体９，２６４ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌し、炭酸ナトリウム溶液（２３１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）（最少量の水中に溶解させる）を、反応混合物に加え、その混合物を、９０℃に３時間加熱した。反応混合物を、セライト床を介して通過させ、そのセライトを、ジメチルホルムアミドで洗浄した。ジメチルホルムアミド層を、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、固体沈澱を形成した。その固体を濾過し、乾燥後、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ（０〜６％）を溶離剤として用いて精製して、１６８ｍｇ（６０％）の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチルを白色固体として得た。
1-NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.68 (q, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.87 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例１８
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピル
【０２１２】
【化２１】
2012528137.tif 000031
【０２１３】
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピル（中間体２４，４００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、アルゴンでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６７ｍｇ，０．１４ｍＭ）を、次に６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，７７５ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で２０分間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（６７８ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）（最少量の水中に溶解させる）を加え、反応混合物を、９０℃に３時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して通過させ、そのセライトを、ジメチルホルムアミドで洗浄した。ジメチルホルムアミド層を、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、沈澱を形成した。沈澱を濾過し、乾燥後、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム中のメタノール（５％）を溶離剤として用いて精製して、３６０ｍｇ（６５％）の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルを白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.84 (q, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.58 (q, 2H), 7.6 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.4
7 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例１９
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル
【０２１５】
【化２２】
2012528137.tif 000032
【０２１６】
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル（中間体２５，８０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、アルゴンでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）および６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，７１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で２０分間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（５７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）（最少量の水中に溶解させる）を加え、反応混合物を、９０℃に３時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して通過させ、そのセライトを、ジメチルホルムアミドで洗浄した。ジメチルホルムアミド層を、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、沈澱を形成した。その固体を濾過し、乾燥後、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、７０ｍｇ（６３％）の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチルを白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ:: 1.14 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.21-4.51 (m, 6H), 5.06 (m, 1H), 7.27 (m, 10H), 7.61 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。
【０２１７】
実施例２０
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−（ホスホノオキシ）エチル
【０２１８】
【化２３】
2012528137.tif 000033
【０２１９】
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル（実施例１９，３９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を、０℃に冷却した。トリメチルシリルブロミド（１４２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で１６時間撹拌して、固体化合物を生じた。溶媒を傾瀉し、そして固体を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。その固体を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）を加えて、固体化合物を沈澱させ、それを濾過し、乾燥させて、１７０ｍｇ（３４％）の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−（ホスホノオキシ）プロピルを得た。NMR (DMSO-d6): δ 1.14 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.17 (q, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例２１
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝プロピル
【０２２１】
【化２４】
2012528137.tif 000034
【０２２２】
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝プロピル（中間体２６，７５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、アルゴンでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（１４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、次に６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，６４５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で２０分間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（５１６ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）（最少量の水中に溶解させる）を、反応混合物に加え、それを、９０℃に３時間加熱した。反応混合物を、セライト床を介して通過させ、そのセライトを、ジメチルホルムアミドで洗浄した。ジメチルホルムアミド層を、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、沈澱を形成した。その固体を濾過し、乾燥後、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（０〜６％）の勾配で溶離して、６５０ｍｇ（６５％）の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝プロピルを白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.99 (q, 2H), 3.23 (q, 2H), 4.18-4.27
(m, 4H), 4.47 (q, 2H), 5.04 (m, 4H), 7.27-7.44 (m, 10H), 7.58 (d, 1H), 8.24 (s,
1H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.51
(s, 1H)。
【０２２３】
実施例２２
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−（ホスホノオキシ）プロピル
【０２２４】
【化２５】
2012528137.tif 000035
【０２２５】
１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝プロピル（実施例２１，７００ｍｇ，０．８２ｍＭ）を、乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を、０℃に冷却した。トリメチルシリルブロミド（２５１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で１６時間撹拌した。丸底フラスコの壁上に、固体を形成した。溶媒を傾瀉し、そして固体を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）を加えて、生成物を沈澱させ、それを濾過し、乾燥させて、２３０ｍｇ（３５％）の１−エチル−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−（ホスホノオキシ）プロピルを得た。
NMR (DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.00 (q, 2H), 2.34 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)。
【０２２６】
実施例２３
１−［（２Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０２２７】
【化２６】
2012528137.tif 000036
【０２２８】
丸底フラスコ中において、１−［（２Ｓ）−１−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体２８，７００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，５６５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および水性炭酸ナトリウム（１２５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に懸濁させた。アルゴンガスを、上の懸濁液中に１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を、８０℃に３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、室温に冷却し、セライトを介して濾過し、濾液を水中に注いで、固体を得た。その固体を濾過し、水で洗浄後、乾燥させて、３３０ｍｇ（５０％）の１−［（２Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.39 (d,
1H), 1.72 (d, 1H), 1.86 (d, 1H), 3.21 (q, 2H), 4.01-4.21 (d, 2H), 4.23 (q, 2H),
4.63 (d, 2H), 6.01 (d, 1H), 7.24 (m, 5H), 8.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ８０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
実施例２４
１−［（２Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０２３０】
【化２７】
2012528137.tif 000037
【０２３１】
エタノール（２０ｍＬ）中の１−［（２Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（実施例２３，３３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１０％水酸化カリウム（６９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０〜６５℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層のｐＨを、希塩酸（２Ｎ）溶液で４に調整して、固体沈澱を生じ、それを濾過し、乾燥させて、１２０ｍｇ（３０％）の１−［（２Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 6H), 1.16 (t, 3H), 1.39 (d, 1H), 1.81 (d,
1H), 3.21 (q, 2H), 4.19 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 7.28
(m, 5H), 7.62 (d, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例２５
６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−１−［（２Ｓ）−４−メチル−１−（ホスホノオキシ）ペンタン−２−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０２３３】
【化２８】
2012528137.tif 000038
【０２３４】
１−［（２Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例２４，７００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させた後、反応混合物を０℃に冷却した。トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳ−Ｂｒ）（０．５５ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で２時間撹拌した。丸底フラスコの壁上に、固体を形成し、溶媒を傾瀉した。その固体を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加えて、固体を沈澱させ、それを濾過し、乾燥させて、粗製化合物（３８０ｍｇ）を得た。その粗製化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２２０ｍｇ（２５．９％）の６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−１−［（２Ｓ）−４−メチル−１−（ホスホノオキシ）ペンタン−２−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (d, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.23 (d, 1H), 1.80 (d,
1H), 1.95 (d, 1H), 3.24 (q, 2H), 4.08 (2d, 2H), 6.11 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.90 (s, 1H),
8.99 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
実施例２６
次の実施例は、実施例２３について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０２３６】
【表９】
2012528137.tif 000039
【０２３７】
実施例２７
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０２３８】
【化２９】
2012528137.tif 000040
【０２３９】
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ）の溶液に、ジオキサン（２ｅｑ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、形成した固体を、濾過によって集めて、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓについて７１６。
【０２４０】
実施例２８
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０２４１】
【化３０】
2012528137.tif 000041
【０２４２】
（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（実施例２７，０．０５０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして２，２，２−トリフルオロ酢酸２−モルホリノアセトアルデヒド（０．０２４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４３ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで１５分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７８ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応をＲＴで６時間撹拌した。次に、その反応を、ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、（ジクロロメタン−メタノール）を用いて精製して、（Ｒ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（０．０２６ｍｇ，４４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏ５Ｓについて７２９。
【０２４３】
実施例２９
次の実施例は、実施例１６について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０２４４】
【表１０】
2012528137.tif 000042
【０２４５】
実施例３０
１−（２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０２４６】
【化３１】
2012528137.tif 000043
【０２４７】
６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（実施例４，８８０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６６ｇ，６
．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル［ＤＩＡＤ］（１．２７ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、粗製化合物を生じ、それを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、６００ｍｇ（６５％）の１−（２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル）−６−｛６−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.19 (q,
2H), 4.35 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 4.89 (m, 4H), 7.18-7.40 (m, 10H), 7.56 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.44 (2s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅＳｃａｎ）：ｍ／ｚ８３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例３１
（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０２４９】
【化３２】
2012528137.tif 000044
【０２５０】
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９，０．３５０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（中間体３４，０．４８０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、水（１．０００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．６３３ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃に２時間加熱後、２ｍｌの２ＮのＬｉＯＨを加え、１００℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に戻し入れ、濾過した。ＤＭＳＯ溶液を、ＩＳＣＯ Ｃ１８カラム上において、水およびアセトニトリルを用いて精製した。（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０８０ｇ，１２％）を、淡黄色固体として回収した。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ５Ｓについて７０１。
1H NMR δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 8.63 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.36 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 7.92 (br. s., 1 H), 5.42 - 5.62 (m, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 4 H), 3.20 (dd, J=13.19, 6.40 Hz, 3 H), 3.00 (br. s., 1 H), 2.87 (d, J=11.30 Hz, 1 H), 2.32 - 2.45 (m, 8 H), 2.15 (br.s., 1 H), 1.82 (d, J=10.55 Hz, 3 H), 1.67 (br. s., 1 H), 1.11 (t, J=7.16 Hz, 3 H)。
【０２５１】
実施例３２〜３５
次の実施例は、実施例３１について記載の手順にしたがって、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２５２】
【表１１】
2012528137.tif 000045
【０２５３】
【表１２】
2012528137.tif 000046
【０２５４】
【表１３】
2012528137.tif 000047
【０２５５】
実施例３６〜３８
次の実施例は、実施例３１について記載の手順にしたがって、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２５６】
【表１４】
2012528137.tif 000048
【０２５７】
【表１５】
2012528137.tif 000049
【０２５８】
実施例３９
【０２５９】
【化３３】
2012528137.tif 000050
【０２６０】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の６−ブロモ−１−シクロヘキシル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体４７，２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）および６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，ＷＯ２００９１０６８８５号）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、水（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）の溶液を加えた。この反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。２Ｍ水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で９時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈した。これに、１ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ３〜４に達するまで加えた。沈澱を濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄し、高圧下で乾燥させた。その化合物を、精製し（ＨＰＬＣ）、濃縮して、１−シクロヘキシル−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−
３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸を固体（４６．４ｍｇ，１５％）として得た。
Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：５８７．０９。
NMR (d6-DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (1, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.1 (t, 3H)。
【０２６１】
実施例４０〜５０
次の実施例は、実施例３９に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０２６２】
【表１６】
2012528137.tif 000051
【０２６３】
【表１７】
2012528137.tif 000052
【０２６４】
【表１８】
2012528137.tif 000053
【０２６５】
【表１９】
2012528137.tif 000054
【０２６６】
【表２０】
2012528137.tif 000055
【０２６７】
【表２１】
2012528137.tif 000056
【０２６８】
実施例５１
【０２６９】
【化３４】
2012528137.tif 000057
【０２７０】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の酢酸パラジウム（II）（２２．９５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）および１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（４８．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、６−ブロモ−
１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体５２，４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（ＷＯ２００９１０６８８５号，３７２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．０１ｅｑｕｉｖ．）および水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を加えた。反応混合物を、６０℃で９時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に再懸濁させた。２Ｍ水酸化リチウム（１．０２ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌを、ｐＨ３〜４に達するまで加えた。沈澱を、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させた。その化合物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー）、濃縮して、６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（９０．７ｍｇ，１５％）を得た。
Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：５９９．１６。
H1NMR (d6-DMSO) δ 14.42 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.55
(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25  (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (t, 1H),
7.53 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)。
【０２７１】
実施例５２
【０２７２】
【化３５】
2012528137.tif 000058
【０２７３】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（中間体６３，４６１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）および６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（ＷＯ２００９１０６８８５号，５１９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１１１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、水（１．３ｍＬ）中の炭酸セシウム（６２７ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液を加えた。この反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。２Ｍ水酸化リチウム（０．９６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で９時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌを、ｐＨ３〜４に達するまで加えた。沈澱を、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させた。その化合物を、精製し（Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー）、濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸を固体（１９３ｍｇ，３０％）として得た。
Ｃ３２Ｈ３７Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：６８７．２３。
1NMR (d6-DMSO) δ 14.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.75-2.69 (s, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.12 (t, 3H), 0.95 (t, 3H)。
【０２７４】
実施例５３
次の実施例は、実施例５２に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０２７５】
【表２２】
2012528137.tif 000059
【０２７６】
実施例５４−５７
次の実施例は、実施例１６に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０２７７】
【表２３】
2012528137.tif 000060
【０２７８】
【表２４】
2012528137.tif 000061
【０２７９】
実施例５８
次の実施例は、実施例３１に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０２８０】
【表２５】
2012528137.tif 000062
【０２８１】
実施例５９
（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。
【０２８２】
【化３６】
2012528137.tif 000063
【０２８３】
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート中間体７６（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．０４１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この反応混合物を、５０℃で１０時間撹拌した。２Ｍ水酸化リチウム（０．３０７ｍＬ）を加えた。その反応を、５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈した。１０％ｗｔ．メタンスルホン酸溶液を、ｐＨ５〜６に達するまで加えた。沈澱を捨てた。溶液を、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、水性層を濃縮した。その化合物を、精製し（ＨＰＬＣ）、濃縮して、（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を固体（５２．８ｍｇ，２２％）として得た。
Ｃ３２Ｈ３７Ｆ３Ｎ８Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：７０３．２。
H1NMR (d6-DMSO) δ 15.18 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.09-4.0 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.12 (t, 3H), 0.95 (s, 9H)。
【０２８４】
実施例６０〜６１：
次の実施例は、５９に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０２８５】
【表２６】
2012528137.tif 000064
【０２８６】
実施例６２：
（Ｒ）−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸。
【０２８７】
【化３７】
2012528137.tif 000065
【０２８８】
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（ＷＯ２００９１０６８８５号）（６２４ｍｇ，１．６９，１ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート中間体６５（７６５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１９６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、水（１．７ｍＬ）中の炭酸セシウム（８２８ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液を加えた。この反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。２Ｍ水酸化リチウム（０．９６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で９時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌを、ｐＨ３〜４に達するまで加え、反応を濃縮した。その化合物を、精製し（Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー）、濃縮して、（Ｒ）−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（４２２．１ｍｇ，３６％）を得た。
Ｃ３７Ｈ４２Ｎ８Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：６９５．３。
H1NMR (d6-DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 5.19 (m, 1H), 3.3-3.14 (m, 4H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.73-2.7 (m, 4H), 2.7-2.57 (m, 4H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.13 (t, 3H), 0.99 (t, 6H)。
【０２８９】
実施例６３〜６５：
次の実施例は、実施例６２に記載の手順により、指定の出発物質で製造した。
【０２９０】
【表２７】
2012528137.tif 000066
【０２９１】
【表２８】
2012528137.tif 000067
【０２９２】
実施例６６〜７５
次の実施例は、実施例３９に記載の手順により、指定の出発物質で製造した。
【０２９３】
【表２９】
2012528137.tif 000068
【０２９４】
【表３０】
2012528137.tif 000069
【０２９５】
【表３１】
2012528137.tif 000070
【０２９６】
【表３２】
2012528137.tif 000071
【０２９７】
【表３３】
2012528137.tif 000072
【０２９８】
実施例７６
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０２９９】
【化３８】
2012528137.tif 000073
【０３００】
２ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（８６．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈澱した生成物を、濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた（６０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２９Ｈ２６Ｎ１０Ｏ４Ｓについて６１１。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):  1.12 (t, 3H), 3.22(m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.8 (s, 3H),  5.77 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),  8.46 (s, 1H),  9.23 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 14.46 (s, 1H)。
【０３０１】
実施例７７：
次の実施例は、実施例７６について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質から製造した。
【０３０２】
【表３４】
2012528137.tif 000074
【０３０３】
実施例７８：
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。
【０３０４】
【化３９】
2012528137.tif 000075
【０３０５】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の７−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸（中間体１０５）（２９０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０４８ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を加えた。その反応を、２３℃で２時間撹拌した。反応を濃縮し、水中に再懸濁させた。沈澱を捨て、濾液を濃縮した。その化合物を、Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃縮して、７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２８．７ｍｇ，１１％）を得た。
Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：６８９．２。
H1NMR (d6-DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.48-3.24 (m, 2H), 3.22-3.117 (m, 2H), 2.28-2.25 (m,
1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.12 (t, 3H), 0.98 (s, 9H)。
【０３０６】
次の化合物は、上記のものと同様に、適当な出発物質および反応条件を用いて製造した；特定の場合、上記の実験を熟練業者の範囲内でより少なく修飾して（すなわち、本明細書中に与えられている説明／実験に照らして）。更に、下の表中の化合物を、Ｓ．aureus
ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定することについて上に記載の検定と実質的に同様の検定で調べたが、それらは、上に示された化合物の場合と同様の程度のＳ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害パーセントを有することが判明した。
【０３０７】
【表３５】
2012528137.tif 000076
【０３０８】
【表３６】
2012528137.tif 000077
【０３０９】
【表３７】
2012528137.tif 000078
【０３１０】
【表３８】
2012528137.tif 000079
【０３１１】
次の化合物は、上記のものと同様に、適当な出発物質および反応条件を用いて製造した；特定の場合、上記の実験を熟練業者の範囲内でより少なく修飾して（すなわち、本明細書中に与えられている説明／実験に照らして）。更に、下の表中の化合物を、Ｓ．aureus
ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定することについて上に記載の検定と実質的に同様の検定で調べたが、それらは、上に示された化合物の場合と同様の程度のＳ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害パーセントを有することが判明した。
【０３１２】
【表３９】
2012528137.tif 000080
【０３１３】
【表４０】
2012528137.tif 000081
【０３１４】
【表４１】
2012528137.tif 000082
【０３１５】
【表４２】
2012528137.tif 000083
【０３１６】
【表４３】
2012528137.tif 000084
【０３１７】
中間体１
６−ブロモ−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０３１８】
【化４０】
2012528137.tif 000085
【０３１９】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した２−（５−ブロモ−２−フルオロニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体３，７８４ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（２９１ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に再懸濁させた。炭酸カリウム（９４２ｍｇ，６．８１ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を、その懸濁液に加え、そして反応を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、１ＮのＨＣｌでクエンチした。反応混合物を、水（１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）とに分配し、層を分離した。水性層を、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、６−ブロモ−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（９４５ｍｇ，＞９９％）を得た。
Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：４０９．９。
【０３２０】
中間体２
次の中間体は、中間体１について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０３２１】
【表４４】
2012528137.tif 000086
【０３２２】
中間体３
２−（５−ブロモ−２−フルオロニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
【０３２３】
【化４１】
2012528137.tif 000087
【０３２４】
トルエン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロニコチン酸（３ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５ｍＬ，６８．１８ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。これを、１１０℃で２時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に再懸濁させ、そしてＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（２ｍＬ，１３．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８５ｍＬ，２０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その反応を、７０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチした。反応を、水（７０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。その濃縮物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−ブロモ−２−フルオロニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルを橙色固体（３．６４ｇ，７７％）として得た。1NMR (d6-DMSO) δ 8.42 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 0.92 (t, 3H)。
【０３２５】
中間体４
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸メチル
【０３２６】
【化４２】
2012528137.tif 000088
【０３２７】
２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（２００ｇ，８６５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１．２Ｌ）中に溶解させ、２ＬのParr装置中に入れた。イソシアン酸エチル（２０４ｍＬ，２．５９ｍｏｌ）を加え、Parr装置を４０℃で３６時間加熱し、その時点で、反応が終わったことを確かめた。次に、その混合物を室温に冷却し、濃縮し、そして固体を、２：１の酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３Ｌ）中に溶解させた。この溶液を、水（１Ｌ）で抽出し、その水を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を一緒にした後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２６１ｇ（定量的）の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸メチルを暗黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３について３０２．０（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.22 (t, 3H), 3.41 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)
中間体５
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド
【０３２８】
【化４３】
2012528137.tif 000089
【０３２９】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチン酸メチル（中間体４，２６１ｇ，８６５ｍｍｏｌ）およびメタノール中の７Ｎアンモニア（１．７Ｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌させた。次に、沈澱した固体を、濾過によって集め、メタノール（２ｘ５００ｍＬ）ですすぎ洗浄後、高真空ポンプで一晩乾燥させて、２３７ｇ（９５％）の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミドを平滑な白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２について２８７．０（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.1 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)
中間体６
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド
【０３３０】
【化４４】
2012528137.tif 000090
【０３３１】
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド（中間体５，２３７ｇ，８３０ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（３３６ｇ，８３０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３Ｌ）の懸濁した混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。沈澱を、濾過によって集め、メチル tert−ブチルエーテル（２ｘ５００Ｌ）で抽出した。次に、この固体を、真空オーブン中において５０℃で１２時間乾燥させて、１９２ｇ（７７％）の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミドをオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ４ＯＳについて３０４．１（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ 1.1 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s,
1H), 8.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。
【０３３２】
中間体７
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０３３３】
【化４５】
2012528137.tif 000091
【０３３４】
アセトニトリル（３Ｌ）中の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体６，１６０ｇ，５１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（２００ｇ，１．０２ｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２０時間加熱した。次に、その溶液を冷却し、濃縮した。２：１のアセトニトリル：メチル tert−ブチルエーテル（２．４Ｌ）を加え、このようにして得られた溶液を、ロトバプ（rotovap）上に置き、溶媒の容量を半分に減少させた。形成された沈澱を、濾過し、真空オーブン中において４０℃で乾燥させた。濾液を静置させた後、更に固体を析出させ、そして更に２回の沈澱収量を集め、真空オーブン中において４０℃で乾燥させて、２０２．４ｇ（９２％）の合わせた採集物の１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓについて４１３．０（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (t, 3H), 3.10 (q, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.85 (d,
1H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０３３５】
中間体８
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０３３６】
【化４６】
2012528137.tif 000092
【０３３７】
テトラヒドロフラン（３Ｌ）中の１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体７，１７５．８ｇ，４３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９５ｍＬ，２．１３ｍｏｌ）の懸濁液を調製し、室温で撹拌した。メタンスルホニルク
ロリド（１０６ｍＬ，１．３６ｍｏｌ）を、１時間にわたって滴下した。この混合物を、室温で６時間撹拌した。固体を濾過によって集め、テトラヒドロフラン（２ｘ５００ｍＬ）ですすぎ洗浄し、そして濾液を保持し、固体を捨てた。合わせたテトラヒドロフラン層を濃縮して、粘稠な黄色半固体とした後、それを水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。この固体を、更に、水（５００ｍＬ）と一緒に１８時間撹拌後、濾過し、真空オーブン中において５０℃で１２時間乾燥させて、１２１．８ｇ（７３％）の１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳについて３９５．０（ＭＨ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.1 (t, 3H), 3.20 (q, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。
【０３３８】
中間体９
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０３３９】
【化４７】
2012528137.tif 000093
【０３４０】
テトラヒドロフラン（１．２５Ｌ）中の１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体８，５０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を調製し、−５０℃で撹拌した。テトラヒドロフラン中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１６５ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ）を、４５分間にわたって滴下して、温度が−３５℃を決して越えないようにした。その反応を、−４０℃で更に１時間撹拌後、−７８℃に冷却した。次に、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（２９３ｍＬ，７３０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１時間にわたって滴下して、温度が−６５℃を決して越えないようにした。次に、この混合物を、−７８℃に１．５時間戻させた。ホウ素メトキシド（１５５ｍＬ，１．３９ｍｏｌ）を１度に加え、冷浴を除去した。この時点で、粘着性固体を形成し、反応混合物を激しく撹拌した。反応を室温に温め、１時間撹拌させた。次に、６Ｎ塩酸（３００ｍＬ）を徐々に加えて、発泡を最小限にし、そして反応を室温で３０分間撹拌して、固体がすべて溶解するようにした。反応を濃縮して、テトラヒドロフランを除去後、水（１Ｌ）を加えた。その溶液を、２５％水酸化ナトリウムでｐＨ１０へ塩基性にし、そして全容量を水で増加して２Ｌとした。その水溶液を、メチル tert−ブチルエーテル（３ｘ６５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、５％水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）で抽出した。水性相を一緒にし、６Ｎ塩酸でｐＨ５．５へ酸性にして、懸濁液を形成した。この懸濁液を、２：１の酢酸エチル：ＴＨＦ（３ｘ１．３Ｌ）で抽出して、固体をすべて確実に有機層中に溶解させた。有機層を一緒にし、水（１Ｌ）で洗浄し戻した後、濃縮した。その濃縮物を、メチル tert−ブチルエーテル（１Ｌ）で摩砕した。得られた固体を、真空オーブン中において５０℃で１８時間乾燥させて、３５ｇ（７７％）の６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 3.18 (m, 2H), 7.75 (brt, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.18 (br, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。
【０３４１】
中間体１０
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸
【０３４２】
【化４８】
2012528137.tif 000094
【０３４３】
水（１０ｍＬ）で希釈した５０％水酸化ナトリウム（２．７ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）中の２−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜臭素酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えた。その次亜臭素酸ナトリウム溶液は、臭素（１．８１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍＬ）中の５０％水酸化ナトリウム（３．４ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた後、その溶液を希釈して５０ｍＬとすることによって調製した。３日後、反応溶液を、氷浴中で冷却し、１２Ｎ塩酸溶液で注意深く酸性にした。形成された固体を、濾過によって集め、水で洗浄後、乾燥させて、１．４ｇ（７０％）の５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ−ｖｅＳｃａｎ）：ｍ／ｚ２１７．９（Ｍ−Ｈ）。
【０３４４】
中間体１１
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸
【０３４５】
【化４９】
2012528137.tif 000095
【０３４６】
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（中間体１０，１４ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（７０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、加熱して３時間還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを、ロータリーエバポレーションによって除去し、そして残留物を、水（１Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、濃縮して、７．０ｇ（４７％）の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ−ｖｅＳｃａｎ）：ｍ／ｚ２３５．９（Ｍ−Ｈ）。
【０３４７】
中間体１２
３−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパン酸エチル
【０３４８】
【化５０】
2012528137.tif 000096
【０３４９】
無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸（中間体１１，７．０ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＣＤＩ）（５．８ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、加熱して２時間還流後、室温に冷却し、そしてその粗製溶液を、更に精製することなく次の工程に用いた。無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（３．９３ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド（１６ｍＬ，３Ｍ溶液）を滴下した。０℃で２０分間撹拌後、中間体１１およびＣＤＩより調製した粗製溶液を加え、その反応を６０℃に加熱した。１６時間加熱後、反応混合物を室温に冷却後、水中に注いだ。そのｐＨを、濃塩酸溶液で５に調整し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（５．０ｇ，５５％）を帯赤色油状物として与えた。
【０３５０】
中間体１３
（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−エトキシプロパ−２−エン酸エチル
【０３５１】
【化５１】
2012528137.tif 000097
【０３５２】
３−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（中間体１２，１．０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（０．８３ｇ，８．１６ｍＭ）中に懸濁させ、そして１，１’，１''−［メタントリイルトリス（オキシ）］トリエタン（０．７２５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１３０℃に３時間加熱後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残留物を、キシレンで共蒸留して（２〜３回）、（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−エトキシプロパ−２−エン酸エチル（１．１ｇ）を得、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０３５３】
中間体１４
（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（エチルアミノ）プロパ−２−エン酸エチル
【０３５４】
【化５２】
2012528137.tif 000098
【０３５５】
残留する（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−エトキシプロパ−２−エン酸エチル（中間体１３，１．１ｇ；３．０３ｍｍｏｌ
）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてエチルアミンガスを、混合物中に、出発物質が消失するまで通気した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、７００ｍｇ（６３．９％）の（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（エチルアミノ）プロパ−２−エン酸エチルを得、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０３５６】
中間体１５
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０３５７】
【化５３】
2012528137.tif 000099
【０３５８】
上の粗製化合物である（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（エチルアミノ）プロパ−２−エン酸エチル（中間体１４，７００ｍｇ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中に懸濁させ、そして炭酸カリウム（０．９ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（１ｅｑ）を加えた。その混合物を、８０℃に１６時間加熱後、室温に冷却し、濾過して、炭酸カリウムを除去した。水を濾液に加え、沈澱した生成物を濾過し、乾燥させて、５００ｍｇ、５０％の６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.27 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 4.22 - 4.27 (q, 2H), 4.45 - 4.50 (q, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２５．１（Ｍ＋Ｈ），３２７（Ｍ＋２）。
【０３５９】
中間体１６〜１９
次の中間体は、中間体１５について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０３６０】
【表４５】
2012528137.tif 000100
【０３６１】
【表４６】
2012528137.tif 000101
【０３６２】
中間体２０
６−ブロモ−１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０３６３】
【化５４】
2012528137.tif 000102
【０３６４】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体１７，８００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７３ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（４００ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で３時間撹拌させた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７００ｍｇ（７１％）の６−ブロモ−１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを得、それを、更に精製することなく次に工程に用いた。
【０３６５】
中間体２１
６−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０３６６】
【化５５】
2012528137.tif 000103
【０３６７】
ジクロロメタン中の６−ブロモ−１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体２０，７００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンガスで、出発物質が消失するまでパージした。反応混合物を水で洗浄し、有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（４９％）の６−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 4.25 (q,
2H), 4.53 (t, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋２）。
【０３６８】
中間体２２
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０３６９】
【化５６】
2012528137.tif 000104
【０３７０】
エタノール（３０ｍＬ）中に溶解した６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体１５，４７０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％水酸化カリウム（２．９ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１７５℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物とした。その残留物に水（２０ｍＬ）を加え、そのｐＨを、希塩酸（２Ｎ）で３へ調整して、固体沈澱を生じ、それを濾過し、乾燥させて、３４０ｍｇ（８０％）の６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.41 (t, 3H), 4.66 (q, 2H), 8.84 (d, 1H), 9.17 (d,
1H), 9.26 (s, 1H), 14.42 (s, 1H)。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅＳｃａｎ）：ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋２Ｈ）。
【０３７１】
中間体２３
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチル
【０３７２】
【化５７】
2012528137.tif 000105
【０３７３】
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（中間体２２，１．７ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１．９１ｇ，３４．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．０ｇ，３４．３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（４．９７ｇ，２８．６１ｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。その水性混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル：１：１〜１００：０の溶離勾配を用いて精製して、１．６ｇ（８２％）の６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53 (t, 3H), 3.56 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 4.49 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅＳｃａｎ）：ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋２Ｈ）。
【０３７４】
中間体２４
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピル
【０３７５】
【化５８】
2012528137.tif 000106
【０３７６】
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ，６．７３ｍＭ）、プロパン−１，３−ジオール（中間体２２，２．０４７ｇ，２６．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．０５８ｇ，２６．９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（３．５１ｇ，２０．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物に水（１００ｍＬ）を加えた。水性混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を、５０％酢酸エチル／石油エーテル〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離して、１．８ｇ（８０％）の６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルを得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 1.39 (t, 3H), 1.86 (q, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.58 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.00 (s, 1H)。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅＳｃａｎ）：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋２Ｈ）。
【０３７７】
中間体２５
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル
【０３７８】
【化５９】
2012528137.tif 000107
【０３７９】
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（中間体２３，１００ｍｇ，０．２９ｍｏｌ）、リン酸水素ジベンジル（６５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９２ｍｇ，０．７３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル［ＤＩＡＤ］（１０６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。その水性混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、６０ｍｇ（４０％）の６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (t, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.2-4.44 (m, 5H), 5.02
(m, 4H), 7.28 (m, 10H), 8.59 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.99 (s, 1H)
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
中間体２６
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝プロピル
【０３８１】
【化６０】
2012528137.tif 000108
【０３８２】
６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピル（中間体２４，１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、リン酸水素ジベンジル（１２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３６７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル［ＤＩＡＤ］（２８１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。その水性混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有
機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、８０ｍｇ（４７％）の６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸３−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝プロピルを得た。
NMR (CHCl3): δ 1.44 (t, 3H), 2.08 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.41 (m, 4H), 5.02 (m,
2H), 7.27 (m, 10H), 8.81 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)。
【０３８３】
中間体２７
（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］アミノ｝プロパ−２−エン酸エチル
【０３８４】
【化６１】
2012528137.tif 000109
【０３８５】
粗製（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−エトキシプロパ−２−エン酸エチル（中間体１３，３．２ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（２．１７ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）を反応混合物に加え、その混合物を、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚素材を生じ、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、２０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶離して、２．５ｇ（８０％）の無色濃厚素材の（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］アミノ｝プロパ−２−エン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (s, 6H), 1.31 (d, 1H), 1.44 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.75 (t, 3H), 2.18 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.98 (d, 1H)。
ＭＡＳＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅＳｃａｎ）：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋２）。
【０３８６】
中間体２８
１−［（２Ｓ）−１−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０３８７】
【化６２】
2012528137.tif 000110
【０３８８】
（２Ｚ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−３−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］アミノ｝プロパ−２−エン酸エチル（中間体２７，４１５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４０９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル［ＤＩＡＤ］（０．４ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で１時間撹拌した。追加部分のトリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル［ＤＩＡＤ］（０．４ｍＬ）を加え、混合物を、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗製化合物を生じた。その粗製化合物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、７００ｍｇ（６０％）の１−［（２Ｓ）−１−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, 6H), 1.24 (t, 3H), 1.38 (d, 1H), 1.66 (d,
1H), 1.88 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 4.48 (2s, 2H), 4.85 (d, 4H), 6.01 (d, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 8.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
中間体２９
（Ｒ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０３９０】
【化６３】
2012528137.tif 000111
【０３９１】
２−（５−ブロモ−２−フルオロニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体３，２．０ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル３−アミノピ
ペリジン−１−カルボキシレート（１．１６０ｇ，５．７９ｍｍｏｌ，ＣＮＨ technologies）および炭酸カリウム（２．０４２ｇ，７．３８ｍｍｏｌ，Aldrich）を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中で一緒にした。その反応を、６０℃で２時間加熱した。２時間後、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を加えた。反応を、９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、そして１ＮのＨＣｌを、ｐＨが約４になるまで徐々に加えた。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、一晩乾燥させて、淡黄色固体（２．１０ｇ，７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５について４８１。
【０３９２】
中間体３０
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０３９３】
【化６４】
2012528137.tif 000112
【０３９４】
２−（５−ブロモ−２−フルオロニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体３，２．０ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．１６０ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０４２ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で一緒にした。反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、そして１ＮのＨＣｌを、ｐＨが５になるまで徐々に加えた。得られた沈澱を、濾過によって集め、水で洗浄し、一晩乾燥させて、淡黄色固体（２．１０ｇ，７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５について４８１。
【０３９５】
中間体３１〜３２
次の中間体は、中間体３０について記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３９６】
【表４７】
2012528137.tif 000113
【０３９７】
中間体３３
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０３９８】
【化６５】
2012528137.tif 000114
【０３９９】
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（中間体３０，１０．８４７ｇ，２２．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１１３ｍＬ，４５１．６３ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加え、同時に、ＲＴで１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、ＤＣＭ、エーテルおよびＥｔＯＡｃで摩砕して、所望の生成物を黄色固体として得た。（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（８．５０ｇ，９０％）を、ＨＣｌ塩として回収した。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３・［ＨＣｌ］について３８１。
【０４００】
中間体３４
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０４０１】
【化６６】
2012528137.tif 000115
【０４０２】
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（中間体３３，０．４００ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６６３ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中に入れ、４−（２−ブロモエチル）モルホリン塩酸塩（０．２２１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中において１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして無機層を、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。溶媒を真空中で除去した。（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（０．４２０ｇ，８９％）を、黄褐色固体として回収したが、それを、更に精製することなく続行させる。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４について４９４。
【０４０３】
中間体３５
次の中間体は、中間体３４について記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４０４】
【表４８】
2012528137.tif 000116
【０４０５】
中間体３６
（Ｓ）−８−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−６−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イルボロン酸
【０４０６】
【化６７】
2012528137.tif 000117
【０４０７】
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（中間体３５，２．７ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３９５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を一緒にし、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させた。そのスラリーを脱気し、窒素でパージした後、穏やかに７５℃に２０分間加温した。次に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２９ｇ，１６．９０ｍｍｏｌ）を一度に加え、温
度を１００℃に上昇させた。１時間加熱後、トリエチルアミン（０．７８４ｍＬ，５．６３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．６５８ｇ，１６．９０ｍｍｏｌ）を、逐次的に加えた。反応混合物を、還流しながら一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、ＩＳＣＯによって０〜２０％勾配のＤＣＭ／メタノールで精製した。（Ｓ）−８−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−６−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イルボロン酸（２．０ｇ，８０％）を、褐色固体として回収した。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ３３ＢＮ４Ｏ５について４４５。
【０４０８】
中間体３７
２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
【０４０９】
【化６８】
2012528137.tif 000118
【０４１０】
２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチン酸（２１ｇ，７３．６９ｍｍｏｌ，ＷＯ２００９／０８９２６３号特許より）を、トルエン（１００ｍｌ）中に懸濁させた。塩化チオニル（２６．９ｍｌ，３６８．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＦを加え、その混合物を、還流しながら１時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮した。得られた残留物を、１０ｍＬのＴＨＦ中に入れ、トリエチルアミン（１５．４１ｍｌ，１１０．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１０．５５ｍｌ，７３．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、還流しながら１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＩＳＣＯによって１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配流を用いて精製して、２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１４．４ｇ，３５．１ｍｍｏｌ，４７．６％）を、淡桃色固体として回収した。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２ＩＮ２Ｏ３について４１１
1H NMR δ ppm 8.47 (t, J=8.29 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 3.93 (q, J=7.28 Hz, 2 H),
3.36 (br. s., 3 H), 2.81 (br. s., 3 H), 0.96 (t,J=7.16 Hz, 3 H)。
【０４１１】
中間体３８
（Ｓ）−エチル２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）アクリレート
【０４１２】
【化６９】
2012528137.tif 000119
【０４１３】
２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体３７，０．５００ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に１０分間冷却後、（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（０．１５３ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を、ＩＳＣＯ上において０〜５％勾配のＤＣＭ／メタノールによって精製して、（Ｓ）−エチル２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）アクリレート（０．３６０ｇ，６７％）を赤色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２ＩＮ３Ｏ３について４９４。
【０４１４】
中間体３９
次の中間体は、中間体３８について記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４１５】
【表４９】
2012528137.tif 000120
【０４１６】
中間体４０
（Ｓ）−エチル７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０４１７】
【化７０】
2012528137.tif 000121
【０４１８】
（Ｓ）−エチル２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）アクリレート（中間体３８，０．３６０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．３０３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、９０℃に１５分間熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０８０ｍＬ，０．７３ｍｍ
ｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで２回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物を、更に精製することなく続行させた。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ３２ＩＮ５Ｏ３について５４２。
【０４１９】
中間体４１〜４２
次の中間体は、中間体４０について記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４２０】
【表５０】
2012528137.tif 000122
【０４２１】
中間体４３
（Ｓ）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０４２２】
【化７１】
2012528137.tif 000123
【０４２３】
次に、（Ｓ）−エチル７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（中間体４０）を、メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１ｍｌの２ＮのＬｉＯＨを加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、（Ｓ）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を淡褐色固形物として得、それを、更に精製することなく続行させる。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２０Ｈ２８ＩＮ５Ｏ３について５１４。
【０４２４】
中間体４４〜４５
次の中間体は、中間体４３について記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４２５】
【表５１】
2012528137.tif 000124
【０４２６】
中間体４６
１−（５−ブロモ−４−（４−イソブチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０４２７】
【化７２】
2012528137.tif 000125
【０４２８】
１００ｍＬ丸底フラスコ中において、５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体６，０．９５ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチルペンタン−２−オン（０．５６１ｇ，３．１３ｍｍｏｌ，Chem. Pharm. Bull., 2001, 49(8), 988 - 998）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で混合して、黄色懸濁液を生じた。反応混合物を、８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ＡＣＮを加え、そして残留固体を、ＡＣＮ（３ｘ）と共沸させた。得られた１．０２ｇの粗製素材を、更に精製することなく続行させた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ４ＯＳについて３８３，３８５。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.94 (d, 6H), 1.08 (t, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.30 (s, 1H)。
【０４２９】
中間体４７
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０４３０】
【化７３】
2012528137.tif 000126
【０４３１】
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体６６，１．１４ｇ，３．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、シクロヘキサンアミン（５９２ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この反応混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（１．３６ｇ，９．８６ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチした。１ＮのＨＣｌを、ｐＨ４〜５に達するまで加えた。沈澱を、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−１−シクロヘキシル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１．１５ｇ，９２％）を得た。
Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３の理論値
NMR (d6-DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.
29-4.22 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.87-1.45 (m, 8H), 1.29 (t, 3H)。
【０４３２】
中間体４８〜５５
次の中間体は、中間体４７に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０４３３】
【表５２】
2012528137.tif 000127
【０４３４】
【表５３】
2012528137.tif 000128
【０４３５】
【表５４】
2012528137.tif 000129
【０４３６】
【表５５】
2012528137.tif 000130
【０４３７】
中間体５６
６−ブロモ−１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０４３８】
【化７４】
2012528137.tif 000131
【０４３９】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体６５，１ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、１，３−ジメトキシプロパン−２−アミン（４５１ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この反応混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に再懸濁させた。炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６９ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。１ＮのＨＣｌを、ｐＨ４〜５に達するまで加えた。沈澱を、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを固体（９６３ｍｇ，８３％）として得た。
Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ５の理論値。
NMR (d6-DMSO) δ 9.33 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.52-5.42 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.26 (s, 6H), 1.29 (t, 3H)。
【０４４０】
中間体５７〜５９
次の中間体は、中間体５６に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０４４１】
【表５６】
2012528137.tif 000132
【０４４２】
【表５７】
2012528137.tif 000133
【０４４３】
中間体６０
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０４４４】
【化７５】
2012528137.tif 000134
【０４４５】
アセトニトリル（６ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（中間体６２，１ｇ，２．４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（４４７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、ヨウ化ナトリウム（３６０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）および炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．）を加えた。これを、マイクロ波中において１２０℃で３０分間撹拌した。その反応を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。沈澱を除去し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレートを固体（５０１．３ｍｇ，４３％）として得た。
Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：４９５．０７。
【０４４６】
中間体６１
次の中間体は、中間体６０に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０４４７】
【表５８】
2012528137.tif 000135
【０４４８】
中間体６２
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩
【０４４９】
【化７６】
2012528137.tif 000136
【０４５０】
ジクロロメタン（５３ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（中間体５４，６．３７ｇ，１３．２６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、４Ｎ塩化水素（１３．２６ｍＬ，５３．０４ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を加えた。これを、室温で８時間撹拌した。沈澱を、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩を固体（４．６７ｇ，＞９９％）として得た。
Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４の理論値。
NMR (d6-DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s,
1H), 5.36-3.30 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.34-2.06 (m, 4H), 1.28 (t, 3H)。
【０４５１】
中間体６３
次の中間体は、中間体６０に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０４５２】
【表５９】
2012528137.tif 000137
【０４５３】
中間体６４
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０４５４】
【化７７】
2012528137.tif 000138
【０４５５】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（ピペリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（中間体６２，６１０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩（２５２ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、炭酸カリウム（１ｇ，７．３２ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．）を加えた。これを、マイクロ波中において１２０℃で３０分間撹拌した。その反応を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。沈澱を捨て、濾液を濃縮して、（Ｓ）−エチル６−ブロモ−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレートを固体（ｍｇ，％）として得た。
Ｃ２２Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：４８１．０４。
【０４５６】
中間体６５
次の中間体は、中間体６２に記載の手順により、指定の出発物質で製造した。
【０４５７】
【表６０】
2012528137.tif 000139
【０４５８】
中間体６６
２−（２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
【０４５９】
【化７８】
2012528137.tif 000140
【０４６０】
トルエン（２５１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（２５ｇ，１１３．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、塩化チオニル（４１．５ｍＬ，５６８．１９ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．）を加えた。その反応を、１１０℃で４時間撹拌した。反応を室温に冷却し、濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に再懸濁させ、そしてＴＨＦ（１５１ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１６．３ｍＬ，１１３．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）およびトリエチルアミン（２３．８ｍＬ，１７０．４６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）の溶液に滴下した。その反応を、７０℃で５時間撹拌した。反応を室温に冷却し、水で希釈した。その反応を、水（３００ｍＬ）と酢酸エ
チル（３００ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、有機層を、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）および飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。化合物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー）、濃縮して、２−（２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルを固体（２８．６ｇ，７３％）として得た。
Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：３４６．９０。
NMR (d6-DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 0.92 (t, 3H)。
【０４６１】
中間体６７
次の中間体は、実施例２８について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０４６２】
【表６１】
2012528137.tif 000141
【０４６３】
中間体６８〜７０：
次の中間体は、中間体１について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０４６４】
【表６２】
2012528137.tif 000142
【０４６５】
中間体７１〜７３：
次の中間体は、実施例５について記載の手順にしたがって、指定の出発物質から製造した。
【０４６６】
【表６３】
2012528137.tif 000143
【０４６７】
【表６４】
2012528137.tif 000144
【０４６８】
中間体７４：
次の中間体は、中間体４０について記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４６９】
【表６５】
2012528137.tif 000145
【０４７０】
中間体７５：
次の中間体は、中間体４３について記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０４７１】
【表６６】
2012528137.tif 000146
【０４７２】
中間体７６
（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０４７３】
【化７９】
2012528137.tif 000147
【０４７４】
アセトニトリル（２７ｍＬ）中の酢酸パラジウム（II）（０．１６３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）および１，１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（０．３４４ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、（Ｓ）−エチル７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート中間体７８（３．３５ｇ，７．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）と、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸中間体９（２．６４ｇ，７．３２ｍｍｏｌ，１．０１ｅｑｕｉｖ．）と、水（９ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を加えた。これを、８０℃で２時間撹拌した。その反応を室温に冷却し、水で希釈した。沈澱を水で洗浄し、乾燥させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃縮して、（Ｓ）−６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（１−ヒ
ドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸中間体７６（１．２ｇ，２５％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：６５１．２。
【０４７５】
中間体７７：
次の中間体は、中間体７６に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０４７６】
【表６７】
2012528137.tif 000148
【０４７７】
中間体７８
（Ｓ）−エチル７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０４７８】
【化８０】
2012528137.tif 000149
【０４７９】
ＤＭＦ（４６ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）アクリレ
ート中間体８０（４．４７ｇ，９．２７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、炭酸カリウム（１．９２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、その反応を、７０℃で３０分間撹拌した。反応を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチした。その反応を、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮した。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃縮して、（Ｓ）−エチル７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート中間体７８を固体（３．３７ｇ，７９％）として得た。
Ｃ１７Ｈ２０ＦＩＮ２Ｏ４の理論値。
H1NMR (d6-DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 4.24 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.95 (s, 9H)。
【０４８０】
中間体７９
次の中間体は、中間体７６に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０４８１】
【表６８】
2012528137.tif 000150
【０４８２】
中間体８０
（Ｓ）−エチル２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）アクリレート
【０４８３】
【化８１】
2012528137.tif 000151
【０４８４】
トルエン（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチン酸（４ｇ，１４．０４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、塩化チオニル（５．１２ｍＬ，７０．１８ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。その反応を、１１０℃で１時間撹拌した。反応を濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に再懸濁させ、そしてＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル−３−（ジメチルアミン）アクリレート（２．１ｍＬ，１４．０４，１，１ｅｑｕｉｖ．）およびトリエチルアミン（２．１５ｍＬ，１５．４４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に滴下した。その反応を、６７℃で２時間撹拌し、２３℃に冷却した。次に、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（１．８１ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を加え、２３℃で３０分間撹拌した。反応を、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）でクエンチした。水性層を、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、濃縮して、（Ｓ）−エチル２−（２，６−ジフルオロ−５−ヨードニコチノイル）−３−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）アクリレート中間体８０（４．４９ｇ，６６％）を得た。Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２ＩＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：４８２．９。
【０４８５】
中間体８１：
次の中間体は、中間体８０に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０４８６】
【表６９】
2012528137.tif 000152
【０４８７】
中間体８２〜９０：
次の中間体は、中間体４７に記載の手順により、指定の出発物質で製造した。
【０４８８】
【表７０】
2012528137.tif 000153
【０４８９】
【表７１】
2012528137.tif 000154
【０４９０】
【表７２】
2012528137.tif 000155
【０４９１】
【表７３】
2012528137.tif 000156
【０４９２】
中間体９１
６−ブロモ−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０４９３】
【化８２】
2012528137.tif 000157
【０４９４】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体６６，０．６９０ｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、１−メチルアゼチジン−３−アミンＨＣｌ（２４５ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この反応混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に再懸濁させた。炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。１ＮのＨＣｌを、ｐＨ４〜５に達するまで加えた。沈澱を、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ，≧９９％）を得た。
Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：３６７．９１。
【０４９５】
中間体９２
（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（（１−プロピルピロリジン−３−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０４９６】
【化８３】
2012528137.tif 000158
【０４９７】
アセトニトリル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート中間体９４（５１１．５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ヨードプロパン（０．２３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、炭酸カリウム（６６３ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を加えた。その反応を、６０℃で２日間撹拌した。反応を２３℃に冷却し、濃縮した。残留物を再懸濁させ、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−エチル６−ブロモ−４−オキソ−１−（（１−プロピルピロリジン−３−イル）メチル）−１，４−ジ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２１１ｍｇ，３８％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値：４２４．０。
H1NMR (d6-DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.6-4.57 (m, 2H), 4.3-4.23 (m, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 4H), 2.2-1.97 (m, 2H), 1.87-1.6
(m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.0-0.91 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。
【０４９８】
中間体９３：
次の中間体は、中間体９２に記載の手順により、指定の出発物質から製造した。
【０４９９】
【表７４】
2012528137.tif 000159
【０５００】
中間体９４：
次の中間体は、中間体４７に記載の手順により、指定の出発物質で製造した。
【０５０１】
【表７５】
2012528137.tif 000160
【０５０２】
中間体９６
２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
【０５０３】
【化８４】
2012528137.tif 000161
【０５０４】
クロロホルム（２０ｍＬ）および酢酸中の３３％ＨＢｒ（３．９２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（０．６０２ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２を含有するクロロホルム溶液（０．２６２ｍＬ，５
．０９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって滴下した。反応混合物を、室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。粗製固体を、酢酸エチル中で摩砕し、濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物を５％ＮａＨＣＯ３中で２時間、摩砕することによって、遊離塩基を得た。形成された固体を、濾過によって集め、水およびイソプロピルアルコールで洗浄後、真空中で乾燥させた。単離は、８７４ｍｇの標題化合物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏについて２０４。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.88 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
【０５０５】
中間体９７
１−（５−ブロモ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０５０６】
【化８５】
2012528137.tif 000162
【０５０７】
２５ｍＬフラスコ中において、５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体６，４７８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（中間体９６，３５２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を、８０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して半分の容量とした。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。単離は、６４０ｍｇの標題化合物をオフホワイト固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ６ＯＳについて４０７，４０９。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.08 (t, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.9(s, 3H), 7.34 (m, 1H),
7.91 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)。
【０５０８】
中間体９８：
６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０５０９】
【化８６】
2012528137.tif 000163
【０５１０】
１００ｍＬフラスコ中において、１−（５−ブロモ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体９７，１．２８ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に４０℃で溶解させ、アルゴンで脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．２２１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、それを、４０℃で加熱しながら１０分間反応させた。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３９４ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で加熱しながら１０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．３１４ｍＬ，９．４３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．９２５ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite パッドを介して濾過し、水と酢酸エチルとに分配した。層を分離し、そして水性層を、酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を一緒にし、水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。単離は、４００ｍｇの標題化合物をオフホワイト固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１５Ｈ１７ＢＮ６Ｏ３Ｓについて３７３
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.9(s, 3H), 7.81 (m, 1H),
7.84 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 9.27 (s, 1H)。
【０５１１】
中間体９９
６−（６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０５１２】
【化８７】
2012528137.tif 000164
【０５１３】
マイクロ波容器中において、６−（３−エチルウレイド）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体９８，０．２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体１０２，０．２１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２２９ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジオキサンおよび水の混合物（５：１；２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中に懸濁させた。その懸濁液を、窒素で脱気し且つパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、もう１回脱気且つパージした。反応混合物を、マイクロ波中において９０℃で９０分間加熱した。その反応を、水と酢酸エチルとに分配し、層を分離し、そして有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで、次にクロロホルムで洗浄した。単離は、９０ｍｇの標題化合物をオフホワイト固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ３１Ｈ３０Ｎ１０Ｏ４Ｓについて６３９。
【０５１４】
中間体１００
次の中間体は、中間体７６について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質を用いて製造した。
【０５１５】
【表７６】
2012528137.tif 000165
【０５１６】
中間体１０１
次の中間体は、実施例５９について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質を用いて製造した。
【０５１７】
【表７７】
2012528137.tif 000166
【０５１８】
中間体１０２
次の中間体は、中間体８２について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質を用いて製造した。
【０５１９】
【表７８】
2012528137.tif 000167
【０５２０】
中間体１０３
次の中間体は、中間体７８について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質を用
いて製造した。
【０５２１】
【表７９】
2012528137.tif 000168
【０５２２】
中間体１０４
次の中間体は、中間体８０について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質を用いて製造した。
【０５２３】
【表８０】
2012528137.tif 000169
【０５２４】
中間体１０５
次の中間体は、実施例５９について記載の手順にしたがって、表に指定の出発物質を用いて製造した。
【０５２５】
【表８１】
2012528137.tif 000170
【０５２６】
援用
本明細書中に引用されるすべての特許、公開特許出願および他の参考文献の全内容は、本明細書中に正確にそのまま援用される。
【０５２７】
均等物
当業者は、本明細書中に記載の具体的な手順への多数の均等物を、常套実験だけを用いて理解するであろう、または確かめることができるであろう。このような均等物は、本発明の範囲内であると考えられたが、請求の範囲に包含される。更に、本明細書中に与えられる数字またはアルファベットでの範囲はいずれも、それら範囲の上限値および下限値双方を包含するものである。更に、列挙することまたはグループ分けすることはいずれも、少なくとも一つの態様において、独立した態様を挙げる略式のまたは好都合な方式を示すものである；それ自体で、各々のリストメンバーは、別々の態様と考えるべきである。
【国際調査報告】
2012528137.tif 000175
2012528137.tif 000176