(57)【要約】  本発明は、活性成分であるアリスキレン、好ましくはそのヘミフマル酸塩が、単独で、または別の活性成分と組み合わせて溶融造粒され、かつ経口剤形の総重量を基準にして２０重量％を超える量で存在するガレヌス製剤、ならびに前記固形経口剤形の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を、単独で、または別の活性薬剤と組み合わせて含む固形経口剤形であって、該アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩が、１種または複数の造粒用賦形剤と任意選択で一緒の溶融造粒によって得られる、固形経口剤形。
【請求項２】
アリスキレンが、経口剤形の総重量を基準にして２０重量％以上の量で存在する、請求項１に記載の固形経口剤形。
【請求項３】
アリスキレンが、経口剤形の総重量を基準にして２０〜８０重量％、例えば３０〜７０重量％、例えば４０〜６０重量％、とりわけ４０〜５５重量％、例えば４４〜５２重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の固形経口剤形。
【請求項４】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩が、単位剤形につき７５〜３００ｍｇの範囲の遊離塩基の量で存在する、請求項１から３のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項５】
アリスキレンが、そのヘミフマル酸塩の形態であり、かつ単位剤形につき約８３ｍｇ、約１６６ｍｇまたは約３３２ｍｇの量で存在する、請求項１から４のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項６】
アリスキレンが、１種または複数のポリマーと一緒の溶融造粒によって得られる、請求項１から５のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項７】
ポリマーが、Ｎ−ビニルピロリドンまたはセルロースのポリマーである、請求項６に記載の固形経口剤形。
【請求項８】
ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される、請求項７に記載の固形経口剤形。
【請求項９】
ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項６に記載の固形経口剤形。
【請求項１０】
アリスキレンとポリマーとの比率が８０：２０〜９８：２、好ましくは８５：１５〜９６：４である、請求項６から９のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
【請求項１１】
アリスキレンが、溶融造粒によって得られる顆粒の総重量を基準にして６０〜１００重量％、例えば７５〜１００重量％、例えば８０〜１００重量％、例えば８５〜１００重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１０のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項１２】
剤形の好ましくは１２〜４５重量％の量の増量剤をさらに含む、請求項１から１１のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項１３】
増量剤が微結晶セルロースである、請求項１２に記載の固形経口剤形。
【請求項１４】
剤形の好ましくは５〜３０重量％の量の崩壊剤をさらに含む、請求項１から１３のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項１５】
崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１４に記載の固形経口剤形。
【請求項１６】
剤形の好ましくは０．５〜４重量％の量の滑沢剤をさらに含む、請求項１から１５のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項１７】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１６に記載の固形経口剤形。
【請求項１８】
剤形の好ましくは０．１〜１．０重量％の量の流動促進剤をさらに含む、請求項１から１７のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項１９】
流動促進剤がエアロジル２００である、請求項１８に記載の固形経口剤形。
【請求項２０】
バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１から１９のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項２１】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩が、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩から物理的に隔てられている、請求項２０に記載の固形経口剤形。
【請求項２２】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含む層、およびバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む層を含む二層錠剤の形態の、請求項２０または２１に記載の固形経口剤形。
【請求項２３】
バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩が、ローラー圧密によって顆粒の形態で得られる、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
【請求項２４】
バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩が、単位剤形につき７５〜３５０ｍｇの範囲の遊離酸の量で存在する、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
【請求項２５】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の固形経口剤形。
【請求項２６】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の固形経口剤形を投与することを含む方法。
【請求項２７】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療するための薬剤を製造するための、請求項１から２５のいずれかに記載の固形経口剤形の使用。
【請求項２８】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩と、任意選択の１種または複数の造粒用賦形剤とを溶融して押し出すステップ、薬学的に許容される添加物と任意選択で混合するステップ、ならびに最終ブレンドを任意選択で圧縮して錠剤にするステップを含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の固形経口剤形の製造方法。
【請求項２９】
圧縮して錠剤にする前に、さらなる活性成分、例えば、バルサルタンの顆粒を添加するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ’）アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩と、任意選択の１種または複数の造粒用賦形剤とを溶融して押し出してアリスキレン顆粒を形成するステップ、
（ｂ’）さらなる活性成分、例えば、バルサルタンを造粒するステップ、
（ｃ’）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、
（ｄ’）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、および
（ｅ’）双方の顆粒を一緒に圧縮して二層を形成するステップ
を含む、請求項１から２５のいずれかに記載の固形経口剤形の製造方法。
【請求項３１】
（ａ）アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩と、任意選択の１種または複数の造粒用賦形剤とをブレンドして、予備ブレンドされた材料を得るステップ、
（ｂ）予備ブレンドされた材料を篩い分け、篩い分けられた材料を得るステップ、
（ｃ）篩い分けられた材料をブレンドして、ブレンドされた材料を得るステップ、
（ｄ）ブレンドされた材料を溶融して押し出して、押出物を得るステップ、
（ｃ）押出物を冷却するステップ、
（ｄ）冷却された押出物を粉砕するステップ、
（ｅ）任意選択で、粉砕された押出物を１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とブレンドして、ブレンドされた最終材料を形成するステップ、
（ｆ）任意選択で、最終ブレンドを圧縮して錠剤を形成するステップ、および
（ｇ）任意選択で、フィルムコート錠剤を得るためにフィルム被覆を塗布するステップ、
を含む、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
押出物の温度（ステップｄ）が、９５℃以上、例えば１００℃以上、例えば１１０℃以上、例えば９５℃〜１３０℃、とりわけ１００℃〜１２０℃、例えば１０５℃〜１１５℃である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
全工程が、連続的な工程である、請求項３０から３２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口で活性のあるレニン阻害剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む固形経口剤形に関する。詳細には、本発明は、アリスキレン、好ましくはそのヘミフマル酸塩を、単独でまたは別の活性薬剤と組み合わせて含むガレヌス製剤を提供する。本発明は、また、それらの調製方法および薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下において、用語「アリスキレン」は、特記しない限り、遊離塩基と、その塩、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩との双方と理解されるべきである。
【０００３】
腎臓から放出されるレニンは、循環中でアンジオテンシノーゲンを開裂して、デカペプチドであるアンジオテンシンＩを形成する。これは、次いで、肺、腎およびその他の臓器中でアンジオテンシン変換酵素によって開裂されて、オクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩになる。該オクタペプチドは、直接的には動脈血管を収縮すること、および間接的には細胞外液容積の増大を伴って副腎からナトリウムイオン貯留ホルモンであるアルドステロンを遊離することの双方によって血圧を高める。レニン酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成低下を引き起こす。結果として、より少ない量のアンジオテンシンＩＩが産生される。その活性ペプチドホルモンの濃度低下は、例えば、レニン阻害剤の降圧効果の直接原因である。したがって、レニン阻害剤またはその塩は、例えば、降圧剤として、または鬱血性心不全を治療するのに採用できる。
【０００４】
レニン阻害剤、アリスキレン、とりわけそのヘミフマル酸塩は、年齢、性別または人種と無関係に血圧降下治療において有効であることが知られており、また、十分に耐容性である。遊離塩基の形態のアリスキレンは、次式
【０００５】
【化１】
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によって表され、化学的には２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタアミドと規定される。前記のように、最も好ましいのは、欧州特許出願公開第６７８５０３号中で実施例８３として具体的に開示されている、そのヘミフマル酸塩である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような医薬の経口経路を介する投与は、非経口投与よりも好ましい。なぜなら、経口投与は、患者による自己投与を可能にするが、非経口製剤は、ほとんどの場合、医師または医療従事者が投与しなければならないからである。
【０００７】
しかし、アリスキレンは、その物理化学的特性のため製剤するのが困難な原薬であり、錠剤形態の経口製剤を信頼性のある確実な方法で調製することは、容易でない。加えて、高用量（錠剤当たり３００ｍｇまでの遊離塩基）のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩の場合、妥当な錠剤の大きさを達成するために、高い装薬量が必須となる。したがって、これらの問題を克服する適切で確実なガレヌス製剤を開発する必要性が存在する。
【０００８】
湿式で造粒されるアリスキレン製剤の例が、開発、記載されており、その例は、経口剤形の総重量を基準にして４６重量％を超える高い装薬量を採用している。アリスキレンのこのような固形経口剤形は、例えば、国際公開第２００５／０８９７２９号中に記載されている。しかし、湿式造粒法は、それらが、造粒用溶媒の使用および付加的な乾燥ステップを必要とするので、経済的観点から魅力的でない。
【０００９】
湿式造粒技術によるアリスキレン製剤の調製に対する代案が、最近、国際公開第２００８／１１６６０１号に発表された。アリスキレン製剤を調製するためのこのような代替法は、ホットメルト造粒法に基づく。国際公開第２００８／１１６６０１号によれば、ホットメルト造粒は、活性成分および任意選択の賦形剤を、溶融状態にある結合剤と共に造粒する造粒法である。国際公開第２００８／１１６６０１号の方法によれば、アリスキレンまたはその薬学的塩の単独での、または少なくとも１種の賦形剤との混合物の状態での顆粒化は、アリスキレンまたはその塩の融点に比べてより低い融点を有する結合剤を用いて行われる。該明細書の７頁第３段落に記載のように、前記結合剤の融点は、アリスキレンまたはその塩の融点に比べて少なくとも１０℃低く、造粒工程で使用される温度は、４０〜９０℃の範囲でよい（５頁、第２段落）。該発明は、５２〜５７℃の融点を有する結合剤ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８および４０７、５０〜５８℃の融点を有する結合剤ＰＥＧ４０００、４０〜４８℃の融点を有する結合剤Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、ならびに４４℃の融点を有する結合剤Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を使用して例示されている。前記結合剤は、それらの融点より３℃高い温度まで（該明細書の１８頁、表１、ステップ２）それらの融点より５℃高い温度まで（該明細書の２０頁、表３、ステップ２）、または７０℃まで（該明細書の２１頁、実施例１７）加熱される。上記を考慮して、国際公開第２００８／１１６６０１号に開示のホットメルト造粒法は、活性成分であるアリスキレンまたはその塩を溶融せず、その代わりに、アリスキレンまたはその塩（固体状態の）を溶融された結合剤中に分散させる。 
【００１０】
国際公開第２００８／１１６６０１号によれば、アリスキレンは、水と接触すると非晶性状態に変化し、生成物の安定性の低下をもたらす。驚くべきことに、本発明によれば、溶融押出し造粒法を使用することによって、アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩の頑強なガレヌス製剤を調製できることが見出された。以下の本明細書中で説明するように、アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩の溶融押出し造粒は、押出物の温度が、少なくともアリスキレンまたはその塩の融点であり、そのためアリスキレンまたはその塩が溶融する造粒法に関する。アリスキレンまたはその塩、および本発明による任意選択の１種または複数の造粒用賦形剤の溶融押出しは、アリスキレンまたはその塩のその非晶性形態への変換を引き起こし、驚くべきことに錠剤特性の改善をもたらす。したがって、本発明による製剤は、密度または粒径などの顆粒特性、および／または摩損度、硬度、崩壊時間または溶出時間などの錠剤特性に関して、例えば、湿式またはローラー圧密造粒工程を含む製剤の顆粒特性および／または錠剤特性に比較して、より少ない変動性を示すことが見出された。詳細には、物理的安定性に関して、本発明の製剤は、４０℃／７５％ＲＨ（部屋の湿度）以下で貯蔵した場合に少なくとも６ヶ月、２５℃／６０％ＲＨで貯蔵した場合に１２ヶ月の再試験期間で再結晶または分解への傾向を示さない。
【００１１】
本発明によれば、アリスキレンを溶融押出し造粒法で造粒する場合に達成できる装薬量は、湿式造粒、ローラー圧密法またはホットメルト造粒によって達成されるそれに比べてより高いことも見出された。詳細には、国際公開第２００８／１１６６０１号に記載の実施例を考慮すると、ホットメルト造粒で入手可能な顆粒は、５０％〜７３％のアリスキレンヘミフマル酸塩を含むことができ、アルキレンのコア錠剤は、３２％〜４５％の遊離塩基形態のアリスキレンを含むことができる。本明細書に記載の実施例中で例示するように、溶融造粒で入手可能な顆粒は、８８％〜１００％のアリスキレンヘミフマル酸塩を含むことができ、遊離塩基を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。本発明者らの溶融押出し造粒法は、かくして、国際公開第２００８／１１６６０１号によるホットメルト造粒で入手可能なものに比べて、顆粒中でのかなり高いアリスキレン装薬量を提供する。顆粒中でのアリスキレン装薬量のこのような増加の結果として、錠剤中でのアリスキレン装薬量も、ホットメルト造粒で入手可能なものと比べてより高い。本明細書に含まれる実施例中で例示するように、溶融押出し造粒で調製されるアリスキレンコア錠剤は、例えば、４４％〜５１％の遊離塩基形態のアリスキレンを含むことができ、そのヘミフマル酸塩などの塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。この装薬量は、かくして、国際公開第２００８／１１６６０１号中の実施例のそれに比べてより高い。したがって、溶融押出し造粒は、さらなる利点として、錠剤の大きさを縮小するための手段を提供し、患者のコンプライアンス向上を促進することができる。加えて、溶融造粒法は、それが造粒用溶媒の使用を回避し、連続的製造のための手段を提供するので、経済的に有利である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、活性成分であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはヘミフマル酸塩が、単独での、あるいは１種または複数の造粒用賦形剤と組み合わせた溶融造粒によって入手可能であるガレヌス製剤を提供する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、唯一の活性成分としてアリスキレンまたはその薬学的塩、好ましくはそのヘミフマル酸を含み、単独での、あるいは１種または複数の造粒用賦形剤と組み合わせた溶融造粒で入手可能であるガレヌス製剤に関する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明によるガレヌス製剤は、経口で活性なレニン阻害剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩（成分（ａ））、および１種のさらなる活性成分（成分（ｂ））を含む。詳細には、本発明は、
ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、
ｂ）治療有効量のバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、
を含む、固定用量経口医薬配合物に関するものであり、ここで、活性成分であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのヘミフマル酸塩は、単独でのまたは１種または複数の造粒用賦形剤と組み合わせた溶融造粒によって入手可能である。
【００１５】
本発明による固形経口剤形において、活性薬剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩は、単位剤形につき７５〜６００ｍｇの遊離塩基の範囲の量で存在することが好ましい。
【００１６】
本発明による固形経口剤形において、活性薬剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩は、単位剤形につき７５〜３００ｍｇの遊離塩基の範囲の量で存在することが好ましい。
【００１７】
本発明による固形経口剤形において、活性薬剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩は、単位剤形につき１５０〜３００ｍｇの遊離塩基の範囲の量で存在することが好ましい。
【００１８】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アリスキレンの投与は、そのヘミフマル酸の形態であり、単位剤形につき約８３、約１６６、約３３２、または約６６３ｍｇの量で、すなわち、単位剤形につき７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの遊離塩基に相当する量で存在する。
【００１９】
一実施形態において、本発明によるガレヌス製剤は、唯一の活性薬剤として、経口剤形の総重量を基準にして２０％以上、例えば４０％以上、とりわけ５０％以上、例えば４０％〜６０％、または４０％〜５５％の量のアリスキレンを含む。これらのパーセンテージは、遊離塩基を指し、そのヘミフマル酸塩などの塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００２０】
さらなる実施形態において、本発明によるガレヌス製剤は、唯一の活性薬剤として、経口剤形の総重量を基準にして２０〜８０重量％、例えば３０〜７０重量％、例えば４０〜６０重量％、とりわけ４０〜５５重量％、例えば４４〜５２重量％の量のアリスキレンを含む。これらのパーセンテージは、遊離塩基を指し、そのヘミフマル酸塩などの塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００２１】
好ましい実施形態において、本発明によるガレヌス製剤は、押出物の総重量を基準にして６０〜１００重量％、例えば７５〜１００重量％、例えば８０〜１００重量％、例えば８５〜１００重量％の量のアリスキレンを含む。これらのパーセンテージは、遊離塩基を指し、そのヘミフマル酸塩などの塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００２２】
これまでおよびこれから使用される一般用語は、特記しない限り、好ましくは、本開示の文脈内で次の意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本出願の目的に関し、用語「溶融押出し」または「押出し」または「溶融押出し造粒」または「溶融造粒」は、押出物の温度が、少なくともアリスキレンヘミフマル酸もしくはその他のアリスキレン塩またはアリスキレン遊離塩基の少なくとも溶融温度、溶融範囲、軟化温度または軟化範囲である、あるいはより高い、例えば９５℃以上、例えば１００℃以上、例えば１１０℃以上、例えば９５℃〜１４０℃、とりわけ１００℃〜１２０℃、例えば１０５℃〜１１５℃である、押出し法を意味する。押出し法において、このような溶融押出し温度は、押出機のスクリューの加熱または押出機スクリューの加熱、および練合スクリュー内の材料間での抵抗によって作り出される剪断に由来し、この温度で、アリスキレンヘミフマル酸もしくはその他のアリスキレン塩またはアリスキレン遊離塩基は、溶融または軟化し、かくして、アリスキレンまたはその塩のその非晶性形態への変換をもたらす。一実施形態において、押出し法は、アリスキレンヘミフマル酸もしくはその他のアリスキレン塩の融点、溶融範囲、軟化温度または軟化範囲を超える、特にアリスキレンヘミフマル酸もしくはその他のアリスキレン塩またはアリスキレン遊離塩基の融点、融点範囲、軟化点または軟化範囲を超えるガラス転移温度、ガラス転移範囲、融点または溶融範囲、とりわけガラス転移温度またはガラス転移範囲を有する造粒用賦形剤、とりわけＨＰＣなどのポリマー、またはポリマー混合物の存在下で行われる。
【００２４】
本出願の目的に関して、用語「溶融して押出された」または「押出された」または「溶融造粒された」は、前記段落中で定義したような方法を実施することを意味する。
【００２５】
本明細書中で、用語「押出物」、「溶融して押出された顆粒」または「溶融造粒で入手可能な顆粒」は、押出し法で得られる生成物を意味するのに使用される。
【００２６】
用語「押出温度」は、本明細書中で使用する場合、ダイ開口部の１つに挿し込んだ携帯式熱電対によって測定されるようなダイ出口での材料の温度を意味するのに使用される。
【００２７】
本明細書中で、用語「溶融押出し温度」または「押出し温度」は、押出機のゾーン（群）が加熱される温度を意味するのに使用される。
【００２８】
本明細書中で、用語「溶融押出し処理温度」は、押出機のゾーンが加熱される最高温度を意味するのに使用される。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語「ガラス転移温度」または「軟化温度」は、非晶性または部分非晶性の固体が加熱によって軟らかくなる温度を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「室温」または「外界温度」は、１５〜３０℃、例えば２０〜３０℃、例えば２０〜２５℃の温度を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、用語「医薬組成物」は、哺乳動物を襲う特定の疾患または状態を予防、治療または制御するために、哺乳動物、例えばヒトに投与される治療用化合物を含む混合物を意味する。本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、およびその他の問題となる合併症なしに、妥当な利益／リスク比と釣り合っている、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適しているそれら化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、用語「治療用化合物」は、治療または薬理学的効果を有し、かつ経口投与にとりわけ適している組成物中の、哺乳動物、例えばヒトに投与するのに適している任意の化合物、物質、薬物、薬剤、または活性成分を意味する。「治療用化合物」、「薬物」、「活性物質」、「活性成分」、「活性薬剤」は、本明細書中で使用する場合、特記しない限り、アリスキレンを指す。
【００３３】
用語「有効量」または「治療有効量」は、治療されている症状の進行を停止または低下させる、あるいはそうでなければ該症状を完全もしくは部分的に治癒する、または症状に緩和的に作用する、活性な成分または薬剤の量を指す。
【００３４】
これまでおよびこれから、用語「アリスキレン」は、特別に定義されない場合、遊離塩基とその塩、特に、その薬学的に許容される塩、例えばそのヘミフマル酸塩の双方であると理解されるべきである。
【００３５】
用語「崩壊」は、本明細書中で使用する場合、固定用量経口医薬配合物が、典型的には流体によって、ばらばらに壊れて個々の粒子になり、分散される過程を指す。崩壊は、固形経口剤形が、存在する場合試験装置の網上に残存している不溶性の被覆またはカプセル殻の断片を除く該固形経口剤形の任意の残留物が、米国薬局方＜７０１＞による明白に堅いコアを有さない軟質体である状態にある場合に達成される。崩壊特性を測定するための流体は、水道水または脱イオン水などの水である。崩壊時間は、当業者に公知の標準的方法によって測定され、米国薬局方＜７０１＞および欧州薬局方２．９．１および日本薬局方に示された調和化済みの方法を参照されたい。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、用語「造粒用賦形剤」は、後でさらに説明するような治療用化合物と一緒に溶融押出しまたは溶融造粒され得る任意の薬学的に許容される材料または物質を指す。造粒用賦形剤は、例えば、ポリマーまたは非ポリマー材料でよい。一実施形態において、造粒用賦形剤は、ポリマーである。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、用語「ポリマー」は、それ自体または組合せで、治療用化合物の融点（または溶融範囲）を超えるまたはそれに達しないガラス転移温度、軟化温度または溶融温度を有するポリマーまたはポリマーの混合物を指す。ガラス転移温度（「Ｔｇ」）は、このようなポリマーの特性が、高粘性のものから比較的低い粘性体のそれに変化する温度である。ポリマーの種類には、限定はされないが、水溶性、水膨潤性、非水溶性ポリマーおよびこれらの組合せが挙げられる。ポリマーの例には、限定はされないが、
・Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルもしくはプロピオン酸ビニルとのコポリマー；
・セルロースエステルおよびセルロースエーテル（例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フタル酸セルロース（例えば、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびコハク酸セルロース（例えば、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
・ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドなどの高分子ポリアルキレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（例えば、商品名プルロニクスでも知られる、ポリ（エチレンオキシド）の鎖を備えたポリ（プロピレンオキシド））；
・ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えば、メタクリル酸／アクリル酸エチルのコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルのコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルのコポリマー、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル））；
・ポリアクリルアミド：
・酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマーなどの酢酸ビニルポリマー、部分加水分解されたポリ酢酸ビニル；
・ポリビニルアルコール；ならびに
・カラゲナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムなどのオリゴ糖および多糖、あるいはこれらの１つまたは複数の混合物；
が含まれる。
【００３８】
一実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレンオキシド；ＰＶＰＫ３０などのポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ）およびヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ−ＥＸＦ）などのセルロースポリマー；またはこれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、ポリマーはヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ−ＥＸＦ）である。存在する場合、アリスキレンとポリマーとの比率は、遊離塩基を基準にして、好ましくは８０：２０〜９８：２、例えば、８５：１５〜９６：４、例えば８６：１４、９０：１０、９２：８、９５：５、とりわけ９２：８であり、塩を使用する場合、比率はそれに合わせて調整される。
【００３９】
非ポリマー系の造粒用賦形剤には、限定はされないが、エステル、水添油、油、天然ワックス、合成ワックス、炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびこれらの混合物が含まれる。一実施形態において、非ポリマー系の造粒用賦形剤は、脂肪酸、例えばステアリン酸である。
【００４０】
グリセリルエステルなどのエステルの例には、限定はされないが、モノステアリン酸グリセリル、例えば、Ａｂｉｔｅｃ社（オハイオ州コロンバス）からのＣＡＰＭＵＬ  ＧＭＳ；パルミトステアリン酸グリセリル；アセチル化モノステアリン酸グリセロール；モノステアリン酸ソルビタン、例えば、Ｕｎｉｑｅｍａ社（デラウェア州ニューカッスル）からのＡＲＬＡＣＥＬ６０；パルミチン酸セチル、例えばＣｏｇｎｉｓ社（ドイツ、デュッセルドルフ）からのＣＵＴＩＮＡ  ＣＰ；ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸カルシウムが含まれる。
【００４１】
水添油の例には、限定はされないが、水添ヒマシ油、水添綿実油、水添ダイズ油、および水添パーム油が含まれる。油の例には、ゴマ油が含まれる。
【００４２】
ワックスの例には、限定はされないが、カルナウバ蝋、蜜蝋、および鯨蝋が含まれる。炭化水素の例には、限定はされないが、微結晶ワックスおよびパラフィンが含まれる。脂肪アルコール、すなわち１４〜３１個の炭素原子を有する高分子量の非揮発性アルコールの例には、限定はされないが、セチルアルコール、例えば、Ｃｒｏｄａ社（ニュージャージー州エディソン）からのＣＲＯＤＡＣＯＬ  Ｃ−７０；ステアリルアルコール、例えば、Ｃｒｏｄａ社からのＣＲＯＤＡＣＯＬ  Ｓ−９５；ラウリルアルコール；およびミリスチルアルコールが含まれる。１０〜２２個の炭素原子を有することのできる脂肪酸の例には、限定はされないが、ステアリン酸、例えば、Ｃｒｏｍｐｔｏｎ社（コネティカット州ミドルベリー）からのＨＹＳＴＲＥＮＥ５０１６；デカン酸；パルミチン酸；ラウリン酸；およびミリスチン酸が含まれる。
【００４３】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、それ自体公知の方法で、特に欧州特許出願公開第６７８５０３号の実施例８３に記載のように調製することができる。
【００４４】
固形経口剤形は、カプセル剤、あるいはより好ましくは錠剤またはフィルム被覆錠剤を包含する。
【００４５】
本発明による固形経口剤形は、本発明による固形経口剤形の調製に適している添加物または賦形剤を含む。錠剤製剤で一般に使用される打錠用助剤を使用することができ、その対象に関して広範な文献が参照され、とりわけ、Ｆｉｅｄｌｅｒの「Ｌｅｘｉｃｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｔｏｆｆｅ」第４版、ＥＣＶ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ  １９９９を参照されたい。これらの薬学的に許容される添加物には、限定はされないが、増量剤もしくは希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、界面活性剤、皮膜形成剤、軟化剤、顔料などが含まれる。固定用量経口医薬配合物中の各添加物の量は、当技術分野で通常的な範囲内で変更できる。
【００４６】
適切な増量剤には、限定はされないが、微結晶セルロース（例えば、セルロースＭＫ）、マンニトール、蔗糖、またはその他の糖もしくは糖誘導体、良質のリン酸水素カルシウム、良質のデンプン、好ましくはコーンスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの組合せ、好ましくは、微結晶セルロース、例えば、登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬの下で入手できる製品が含まれる。存在する場合、増量剤は、剤形（任意選択のフィルム被覆を施す前）の１０重量％〜５０重量％、好ましくは１２重量％〜４５重量％、より好ましくは１５重量％〜４０重量％の範囲の量で採用することができる。
【００４７】
適切な結合剤には、限定はされないが、例えばＰＶＰ  Ｋ３０またはＰＶＰ９０Ｆなどのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ４０００；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、およびこれらの組合せが含まれる。結合剤は、剤形（任意選択のフィルム被覆を施す前）の０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲の量で採用することができる。
【００４８】
適切な滑沢剤には、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムもしくはケイ酸カルシウム、ステアリン酸、ＣＵＴＩＮＡ（水添ヒマシ油）、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＰＲＵＶ）、およびこれらの組合せ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが含まれる。存在する場合、滑沢剤は、剤形（任意選択のフィルム被覆を施す前）の０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜５重量％、より好ましくは１．１重量％〜３．３重量％の範囲の量で採用することができる。
【００４９】
適切な崩壊剤には、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋型ＰＶＰ（例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＸＬ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグアーガム、最も好ましくは架橋型ＰＶＰ（ＰＶＰ  ＸＬ、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ）、架橋型ＣＭＣ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ（ＰＩＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ）、またはこれらの組合せが含まれる。最も好ましい崩壊剤は、架橋型ＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＰ  ＸＬおよび／またはカルボキシメチルデンプン−Ｎａである。存在する場合、崩壊剤（群）は、剤形（任意選択のフィルム被覆を施す前）の５重量％〜３０重量％、好ましくは１０重量％〜２５重量％の範囲の量で採用することができる。
【００５０】
適切な流動促進剤には、限定はされないが、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、アエロシル２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、およびこれらの組合せが含まれる。最も好ましいのはコロイド状二酸化ケイ素である。存在し、かつデンプンを流動促進剤と考えない場合、流動促進剤は、剤形（任意選択のフィルム被覆を施す前）の０．０５重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜１重量％の範囲の量で採用することができる。
【００５１】
本発明の固形経口剤形は、０．８％を超えない、好ましくは０．６％を超えないような低い摩損度を有する。摩損度は、当業者に公知の標準的方法で測定され、米国薬局方＜１２１６＞および欧州薬局方２．９．７および日本薬局方に示された調和化済みの方法を参照されたい。
【００５２】
本発明の固形経口剤形は、また、適切な硬度（例えば、１８０Ｎ〜３１０Ｎ、例えば、１８０Ｎ〜２５０Ｎ、とりわけ２００Ｎ〜２５０Ｎの範囲の平均硬度）を有する。このような平均硬度は、固形剤形上に任意のフィルム被覆を塗布する前に測定される。硬度は、欧州薬局方４、２０１頁の２．９．８に記載されている方法により測定することができる。該試験は、その一方が他方に向かって移動する２つの対向ジョーからなる装置を採用する。ジョーの平坦な表面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの破砕表面は、平坦で、かつ錠剤との接触ゾーンより大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正される。錠剤はジョーの間に配置される。各測定について、錠剤は、印加される力の方向に関して同一方法で配置される。測定は、１０個の錠剤について実施される。結果は、錠剤を破砕するのに必要とされる力（ニュートン単位）の平均、最小および最大値によって表現される。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態は、フィルム被覆された固形経口剤形を対象とする。適切なフィルム被覆は、公知であり、市販されているか、あるいは公知の方法により調製できる。典型的なフィルム被覆材料は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーであり、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。フィルム被覆組成物の成分としては、可塑剤、例えば通常量のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール６０００）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン；二酸化チタンなどの乳白剤；ならびに着色剤、例えば、酸化鉄、アルミニウムレーキなどを挙げることができる。典型的には、フィルム被覆材料は、固形経口剤形の１重量％〜６重量％の範囲であるフィルム被覆を提供するような量で塗布される。好ましくは、ＳｅｐｉｆｉｌｍまたはＣｏｌｏｒｃｏｎ社によって調製されたＯｐａｄｒｙ混合物などの乾燥混合物が、使用される。これらの製品は、フィルム形成ポリマー、乳白剤、着色剤、および可塑剤の個々に調製された乾燥予備混合物であり、さらに、水性フィルム被覆懸濁液に加工処理される。
【００５４】
フィルム被覆は、一般に、１〜１０ｗｔ％、好ましくは２〜６ｗｔ％の固形経口剤形の重量増加を達成するように塗布できる。
【００５５】
フィルム被覆は、水および／または通常的な有機溶媒（例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ケトン（アセトン）などを使用して、適切なコーティングパンまたは流動床装置中で通常の技術で塗布することができる。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態は、本発明による固形経口剤形の製造方法である。このような固形経口剤形は、（１）アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、および任意選択の１種または複数の造粒用賦形剤を溶融して押出してアリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）任意選択で、該顆粒をさらなる薬学的に許容される添加物と混合するステップ、（３）任意選択で、該最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、および（４）任意選択で、得られた錠剤をフィルム被覆するステップを含む、次の方法で調製することができる。
【００５７】
より詳細には、該製造方法は、
（ａ）アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、および任意選択の１種または複数の造粒用賦形剤をブレンドして、予備ブレンドされた材料を得るステップ、
（ｂ）該ブレンドされた材料を篩い分け（sieving）、篩い分けられた（screened）材料を得るステップ、
（ｃ）該篩い分けられた（sieved）材料をブレンドして、ブレンドされた材料を得るステップ、
（ｄ）該ブレンドされた材料を溶融して押出して、押出物を得るステップ、
（ｅ）該押出物を外界温度、例えば１５〜２５℃、例えば、２０〜２５℃、例えば、２２〜２３℃まで、例えば、チラーフレーカー装置、例えばＢＢＡ  Ｃｏｏｌｅｒ社から入手可能なものを使用して冷却するステップ、
（ｆ）該冷却された押出物を粉砕するステップ、
（ｇ）任意選択で、該粉砕された押出物を１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とブレンドして、ブレンドされた最終材料を得るステップ、
（ｈ）任意選択で、該最終ブレンドを圧縮して、錠剤を形成するステップ、および
（ｉ）任意選択で、フィルム被覆錠剤を得るために、フィルム被覆を塗布するステップ、
を含む。
【００５８】
一実施形態において、ステップ（ｄ）は、好ましくは５０ｍｍの押出機を使用して、次のステップを含む方法により行われる：
（ｄ１）任意選択で、材料を供給するに先立って、押出機を、好ましくはゾーン１〜３が２５〜３０℃（例えば２５℃）、ゾーン４が５０〜８０℃（例えば５０℃）、ゾーン５が６０〜８０℃（例えば６０℃）、ゾーン６が７０〜１００℃（例えば７０℃）、ゾーン７〜８が８０〜１２０℃（例えば８０℃）、かつゾーン９〜１０が６０〜１２０℃（例えば６０℃）などの押出し温度で好ましくは予熱するステップ、
（ｄ２）押出し処理を、好ましくはゾーン１〜３が２５〜７０℃（例えば２５℃〜３５℃、例えば３０℃）、ゾーン４〜６が４５〜９０℃（例えば４５℃〜５５℃、例えば５０℃）、ゾーン７〜８が４５〜９０℃（例えば４５℃〜５５℃、例えば５０℃）、かつゾーン９〜１０が４０℃〜１２０℃（例えば４０℃〜５０℃、例えば４５℃）などの押出し温度で実行するステップ。
【００５９】
別の実施形態において、ステップ（ｄ）は、１６ｍｍ押出機を使用することによって、好ましくは押出機を予熱しないで、好ましくは押出し処理を、ゾーン１が２５℃〜５５℃（例えば２５℃〜３０℃、例えば２５℃）、ゾーン２が２５℃〜７０℃（例えば２５℃〜３０℃、例えば２５℃）、ゾーン３が２５℃〜９０℃（例えば２５℃〜３０℃、例えば２５℃）、ゾーン４が３０℃〜１３０℃（例えば３０℃〜５０℃、例えば４０℃）、かつゾーン５が５０℃〜１３０℃（例えば５０℃〜８０℃、例えば７０℃）などの押出し温度で実行することによって行われるのが好ましい。
【００６０】
別の実施形態において、ステップ（ｄ）は、２７ｍｍ押出機を使用することによって、好ましくは押出機を予熱しないで、好ましくは押出し処理を、ゾーン１〜３が２５〜５０℃（例えば２５℃〜３５℃、例えば３０℃）、ゾーン４が２５〜５０℃（例えば２５℃〜４０℃、例えば３５℃）、ゾーン５が２５〜５０℃（例えば２５℃〜４０℃、例えば３５℃）、ゾーン６が４０〜７０℃（例えば４０℃〜５０℃、例えば４５℃）、かつゾーン７〜８が４０〜７０℃（例えば４０℃〜５０℃、例えば４５℃）などの押出し温度で実行することによって行われるのが好ましい。
【００６１】
さらなる実施形態において、ステップ（ｄ）は、好ましくは５０ｍｍ押出機を使用することによって、次のステップを含む方法により行われるのが好ましい：
（ｄ１）任意選択で、材料を供給するに先立って、押出機を、好ましくはゾーン１〜３が２５℃、ゾーン４が５０℃、ゾーン５が６０℃、ゾーンが７０℃、ゾーン７〜８が８０℃、かつゾーン９〜１０が６０℃などの押出し温度に予熱するステップ、
（ｄ２）押出し処理を、好ましくはゾーン１〜３が３０℃、ゾーン４〜６が５０℃、ゾーン７〜８が５０℃、かつゾーン９〜１０が４５℃などの押出し温度で実行するステップ。
【００６２】
なおさらなる実施形態において、ステップ（ｄ）は、１６ｍｍ押出機を使用することによって、好ましくは押出し処理を、ゾーン１が２５℃、ゾーン２が２５℃、ゾーン３が２５℃、ゾーン４が４０℃、かつゾーン５が７０℃などの押出し温度で実行することによって行われるのが好ましい。
【００６３】
なおさらなる実施形態において、ステップ（ｄ）は、２７ｍｍ押出機を使用することによって、好ましくは押出し処理を、ゾーン１〜３が３０℃、ゾーン４が３５℃、ゾーン５が３５℃、ゾーン６が４５℃、かつゾーン７〜８が４５℃などの押出し温度で実行することによって行われるのが好ましい。
【００６４】
好ましい実施形態において、溶融押出し操作は、５０ｍｍ、２７ｍｍまたは１６ｍｍの押出機を利用し、ここで、材料は１〜８０ｋｇ／時間、好ましくは１〜６０ｋｇ／時間、例えば１ｋｇ／時間、９ｋｇ／時間、または５０ｋｇ／時間の速度で供給されるのが好ましい。
【００６５】
好ましい実施形態において、ステップｄ）で、押出物の温度は、９５℃以上、例えば１００℃以上、例えば１１０℃以上、例えば９５℃〜１４０℃、とりわけ１００℃〜１２０℃、例えば１０５℃〜１１５℃である。したがって、好ましくは、ステップｃ）で、押出物は、ステップｄ）で押出物が得られるこのような好ましい温度から外界温度まで冷却される。
【００６６】
一旦、押出物が得られたら、それらを、医薬組成物の外相を構成するさらなる通常的な賦形剤を添加することによって、経口剤形、例えば、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、キャプレッツ剤、カプセル剤、またはサシェ剤などの固形経口剤形に製剤化することができる。医薬組成物の外相は、また、さらなる治療用化合物を含むことができる。このような固形経口剤形は、例えば、単位経口剤形である。このような賦形剤の例には、限定はされないが、放出遅延剤、可塑剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、増量剤、および希釈剤が含まれ、とりわけ、「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」第４版、Ｒｏｗｅら編、米国薬剤師会（２００３）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）の関連する章に記載の賦形剤が含まれる。当業者は、どんな過度の負担もなしに定型的な実験によって、固形経口剤形の特定の所望される特性に関して１種または複数の上述の賦形剤を選択することができる。使用される各賦形剤の量は、当分野の通常の範囲内で変更できる。
【００６７】
本発明による製造方法において、当技術分野で採用される篩い分け（sieving）、ブレンドおよび混合に関する多くの公知の方法、例えば、自由降下またはタンブラーブレンダー中での混合、シングルパンチまたはロータリー打錠機での錠剤への圧縮、あるいはローラー圧密装置での圧密（compaction）が注目される。篩い分けステップは、任意の適切な手段を使用して、例えば、振動篩い分けまたは手動／揺動篩いを使用して完遂できる。ブレンド化のステップは、任意の適切な手段を使用して完遂できる。典型的には、アリスキレンまたはアリスキレン顆粒および薬学的に許容される添加物を、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの適切な容器に投入する。
【００６８】
粉砕／篩いのステップは、少なくとも１．０メッシュの大きさ、例えば１．０または１．２ｍｍの網（screen）を備えた篩い式粉砕機または振動篩い／粉砕機を通した粉砕などの任意の適切な手段を使用して完遂できる。好ましくは、粉砕された材料は、拡散ブレンダー中で滑沢剤、増量剤、崩壊剤、および流動促進剤（「外相」）などの薬学的に許容される添加物とブレンドされることが多い。
【００６９】
経口医薬品、例えば、錠剤は、バッチ処理法で製造されることが多い。これは、製剤が、同じ製造サイクルの中で個々の製造指図により製造されることを意味する。バッチ処理は、他の製造技術に比較すると、より低い生産品質／量、より低い順応性、およびより高い労働コストをもたらす可能性がある。対照的に、連続製造は、原料から、生産が一定速度で維持されるような単一の連続方式で最終製品を製造することを可能にする。
【００７０】
好ましい実施形態において、本発明による固形経口剤形の医薬組成物の製造は、溶融押出し連続法に関する。前記連続法は、真空、重力、運搬ベルト、振動ベルト、またはバケットベルトなどの移送手段を介して一緒に連結された、混合、篩い分け、造粒、粉砕、圧縮、打錠、または被覆などの単位操作のための装置の多様な構成要素を特色とする装置列を利用する。医薬材料（すなわち、アリスキレンまたはその塩、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、あるいはこれらの混合物などの原料、中間製剤、および最終製剤）は、単位操作装置のある構成成分から単位操作装置の次の構成成分に、該装置列の操作員からのいかなる介入または補助もなしに連続的に運搬される。したがって、最終結果は、装置列上流中への原料の供給、および下流での錠剤、丸剤、キャプレッツ剤、カプセル剤またはサシェ剤、好ましくは錠剤などの固形経口剤形の製造を可能にする独立した単位操作の単一装置列への連鎖である。
【００７１】
典型的な装置列は、例えば、次の構成成分：ブレンダー、押出機、粉砕機、および打錠機を含むことができる。本発明では、当業者にとって公知であるような任意のタイプのブレンダー、例えば、ビンブレンダーを使用することができる。本発明で使用される押出機は、溶融造粒用に設定される。一般に、押出機は、固定胴内に回転スクリュー（群）を含む。胴内のスクリュー（群）の回転によって、スクリューの全長に沿って材料（例えば、アリスキレンまたはその塩、および任意選択に１種または複数の造粒用賦形剤）の分散練合が提供される。押出しの産物である押出物は、冷却塔に移送される。冷却塔は、押出物を外界温度まで冷却し、いったん冷却されたら、押出物を、粉砕して顆粒にするためのインライン粉砕機へ移送することができる。好ましくは、本発明の押出機は、二軸スクリュー押出機、例えば、５０ｍｍ、２７ｍｍ、または１６ｍｍ二軸スクリュー押出機である。本発明では、当業者にとって公知であるような任意のタイプの粉砕機、例えば、２０００ｒｐｍの速度で１ｍｍまたは２ｍｍの網を使用するＦｒｅｗｉｔｔハンマーミルを使用できる。本発明では、また、当業者にとって公知であるような任意のタイプの打錠機を使用することができる。このような打錠機の例には、限定はされないが、低速もしくは高速打錠機、単層／二、多層打錠機、および積層（ｔａｂｌｅｔ−ｉｎ−ｔａｂｌｅｔ）打錠機が含まれる。打錠機は、２〜９０ｋＮの力を利用して、粉砕された材料を圧縮する。
【００７２】
好ましい実施形態において、連続溶融押出し法は、例えば、押出し、冷却、フレーク化、および粉砕の操作を含む。好ましくは、冷却操作は、溶融された押出物を冷却し、かつ形成された固形薄板を小さなフレークにするチラーフレーカーユニットを利用する。該フレークは、冷却塔を通して粉砕機中に運搬され、網、例えば２ｍｍの網を通して粉砕される。
【００７３】
さらなる実施形態において、本発明によるガレヌス製剤は、経口で活性なレニン阻害剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、および１種または複数のさらなる活性成分を含む。
【００７４】
一実施形態において、本発明によるガレヌス製剤は、経口で活性なレニン阻害剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩（成分（ａ））、および１種のさらなる活性成分（成分（ｂ））を含む。好ましい実施形態において、成分（ｂ）は、バルサルタンまたはその塩である。別の好ましい実施形態において、成分（ｂ）は、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）であるか、あるいはアムロジピンであり、ここで、「アムロジピン」は、遊離塩基およびその塩、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのベシル酸塩の双方であると理解すべきである。最も好ましくは、アムロジピンは、そのベシル酸塩として使用される。
【００７５】
別の実施形態において、本発明によるガレヌス製剤は、経口で活性な阻害剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩（成分（ａ））、および２種のさらなる活性成分（成分（ｂ）および（ｃ））を含む。好ましい実施形態において、構成成分（ｂ）はヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）であり、構成成分（ｃ）はアムロジピンであり、ここで、「アムロジピン」は前に定義した通りである。
【００７６】
典型的には、成分（ａ）および（ｂ）を含む固定用量経口医薬配合物は、単層または多層、例えば二層錠剤などの固形剤形である。
【００７７】
本発明による一実施形態において、成分（ａ）および（ｂ）は、単層の形態で一緒に製剤化される。本発明による単層は、例えば、（１）成分（ａ）および薬学的に許容される添加物を前記のように造粒するステップ、（２）成分（ｂ）および薬学的に許容される添加物を例えば下記のように例えばローラー圧密によって造粒するステップ、（３）それぞれの顆粒を篩い分ける（sieving）ステップ、（４）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、（５）それぞれの顆粒を混合するステップ、（６）ステップ（５）からの材料を篩い分ける（screening）ステップ、（７）任意選択で、（６）から得られた篩い分けられた材料を薬学的に許容されるさらなる添加物と一緒にブレンドするステップ、（８）（７）からのブレンドを圧縮して単層錠剤を形成するステップ、ならびに（９）任意選択で、得られた単層錠剤をフィルム被覆するステップを含む方法によって製造することができる。
【００７８】
本発明による単層錠剤で使用するのに適した薬学的に許容される添加物には、限定はされないが、前に定義したような希釈剤または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、およびこれらの組合せが含まれる。
【００７９】
好ましい一実施形態において、成分（ｂ）は、薬学的に許容される添加物と共に、任意選択で造粒用液体の存在下で造粒される。造粒用液体は、エタノール、エタノールと水との混合物、エタノールと水とイソプロパノールとの混合物などの、造粒技術の分野で周知の任意の液体または液体混合物でよい。該方法は、それゆえ、有機湿式造粒と呼ばれる。湿式造粒は、典型的には、次の方法を使用することによって完遂される：（１）成分（ｂ）および薬学的に許容される添加物を造粒用液体の存在下でブレンドしてブレンドされた材料を形成すること、（２）ブレンドされた材料を乾燥すること、（３）ブレンドされた材料を篩い分けること(sieving)、および（４）篩い分けられた(sieved)材料を篩い分けて（screening）湿式造粒された画分を単離すること。
【００８０】
別法として、成分（ｂ）の造粒は、（１）成分（ｂ）および薬学的に許容される添加物をブレンドしてブレンドされた材料を形成するステップ、（２）ブレンドされた材料を篩い分ける(sieving)ステップ、（３）篩い分けられた(sieved)材料をブレンドして最終ブレンド材料を形成するステップ、（４）最終ブレンド材料を圧密して圧密された材料を形成するステップ、（５）圧密された材料を粉砕して粉砕された材料を形成するステップ、および（６）粉砕された材料をブレンドして乾式造粒された画分を形成するステップを含むことのできる、乾式造粒法を使用することによって完遂される。特に好ましいのは、ローラー圧密法であり、そこでは、圧密ステップがローラーコンパクターを使用して実行される。この場合、圧密ステップは、任意の適切な手段を使用して完遂できる。典型的には、圧密は、ローラーコンパクターを２ｋＮ〜６ｋＮ  ｉ．Ｏ、好ましくは３〜５ｋＮの範囲の圧密力（開発スケールの機械の場合）で使用して完遂される。圧密は、また、ブレンドされた粉末を大きな錠剤に打ち、次いでその大きさを縮小する。好ましくは、使用されるデバイスは、Ｆｒｅｕｎｄ社のローラーコンパクターＴＦ  ｍｉｎｉ型である。この装置を使用すると、スクリュー速度は、ローラー圧密された材料の妥当な品質を保証するように適切に調整される。好ましくは、スクリュー速度は、１５ｒｐｍを超え、例えば２０〜３０ｒｐｍである。さらに、この装置を使用すると、ロール速度は、ローラー圧密された材料の妥当な品質を保証するように適切に調整される。好ましくは、ロール速度は、３〜５ｒｐｍである。予備圧縮力を印加しないことも好ましい。
【００８１】
別の好ましい実施形態において、成分（ｂ）は、溶融押出し造粒法によって造粒される。溶融押出し造粒は、典型的には、次の方法を使用して：（１）成分（ｂ）および任意選択の１種または複数の造粒用賦形剤をブレンドしてブレンドされた材料を形成すること、（２）ブレンドされた材料を篩い分けること(sieving)、（３）篩い分けられた(sieved)材料を溶融して押出すこと、（４）押出物を外界温度まで冷却すること、（５）溶融造粒用材料を粉砕すること、（６）任意選択で、粉砕された溶融造粒用材料を篩い分けられた(sieved)薬学上許容されるさらなる添加物とブレンドして最終溶融顆粒を得ること、によって完遂される。
【００８２】
好ましい実施形態において、成分（ｂ）はローラー圧密で造粒される。
【００８３】
本発明による別の実施形態において、成分（ａ）および（ｂ）は、それらが物理的に隔てられるような方式で製剤化され、例えば、それらは、隔てられた層、例えば多層または二層錠剤、好ましくは二層錠剤に製剤化される。多層錠剤は、少なくとも２つの層（二層錠剤）を有するか、あるいは３、４、５またはそれ以上の層を有することができる。それぞれの層は、１種を超えない成分を含む。好ましくは、錠剤は、２つの層の一方に成分の一方を含む２つの層を有するが、これらの２つの層に加えて、錠剤は、担体のみを含み、隔離層（群）または外側被覆層（群）として機能することのできるさらなる層を含むことも可能である。別法として、もし２つを超える層が存在する場合、成分は、それらが同一層中に一緒に存在しない限り、１つを超える層中に存在することができる。実用的な目的では、二層錠剤が好ましいが、以下で詳述される情報は、多層錠剤に対して等しく適用可能である。
【００８４】
本発明による多層錠剤、とりわけ二層錠剤は、一方の層が成分（ａ）を含み、かつ残りの層が成分（ｂ）を含むことを特徴とする。本発明によれば、成分（ａ）を含む層は、前に説明したような溶融押出しによって調製される。成分（ｂ）を含む層は、例えば、前に説明したような造粒法によって調製できる。
【００８５】
本発明による多層錠剤、とりわけ二層錠剤中で使用するのに適した薬学的に許容される添加物には、限定はされないが、前に定義したような、希釈剤もしくは増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、およびこれらの組合せが含まれる。
【００８６】
本発明による多層、好ましくは二層錠剤、固定用量経口医薬配合物は、低い摩損度および適切な硬度（例えば、二層錠剤の場合、１８０Ｎ〜３１０Ｎ、例えば２５０Ｎ〜３００Ｎまたは２００Ｎ〜２５０Ｎの範囲の平均硬度）を有する。好ましくは、摩損度は、０．８％を超えない。摩損度は、当業者にとって公知の標準的な方法によって測定される。米国薬局方＜１２１６＞、欧州薬局方２．９．７、および日本薬局方に示された調和化済みの方法を参照されたい。平均硬度は、固定用量経口医薬配合物にいずれかのフィルム被覆を塗布するに先立って測定される。
【００８７】
一実施形態において、本発明による多層錠剤、例えば二層錠剤で、成分（ａ）は、固定用量経口医薬配合物の総重量を基準にして２０重量％以上、例えば２２重量％以上、例えば２５重量％以上の量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ａ）の遊離塩基に基づくものであり、塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００８８】
別の実施形態において、本発明による多層錠剤、例えば二層錠剤で、成分（ａ）は、成分（ａ）を含む層の総重量を基準にして４０重量％以上、例えば５０重量％以上、例えば６０重量％以上の量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ａ）の遊離塩基に基づくものであり、塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００８９】
さらなる実施形態において、本発明による多層錠剤、例えば二層錠剤で、成分（ａ）は、成分（ａ）を含む層の総重量を基準にして４０重量％〜７０重量％、例えば５０重量％〜６５重量％、例えば５０重量％〜６０重量％、とりわけ６０重量％〜７０重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ａ）の遊離塩基に基づくものであり、塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００９０】
さらなる実施形態において、本発明による多層錠剤、例えば二層錠剤で、成分（ａ）は、成分（ａ）を含む押出物の総重量を基準にして７０〜１００重量％、例えば７５〜９８重量％、例えば８５〜９８重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ａ）の遊離塩基に基づくものであり、塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００９１】
よりさらなる実施形態において、本発明による多層錠剤、例えば二層錠剤で、成分（ｂ）は、固定用量経口医薬配合物の総重量を基準にして２０重量％以上、例えば２３重量％以上、例えば２５重量％以上、例えば２８重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ｂ）の遊離酸または遊離塩基に基づくものであり、塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００９２】
さらに別の実施形態において、本発明による多層錠剤、例えば二層錠剤で、成分（ｂ）は、成分（ｂ）を含む層の総重量を基準にして５０重量％以上の量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ｂ）の遊離酸または遊離塩基に基づくものであり、塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００９３】
よりさらなる実施形態において、本発明による多層錠剤、例えば二層錠剤で、成分（ｂ）は、成分（ｂ）を含む層の総重量を基準にして３０重量％〜７０重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ｂ）の遊離酸または遊離塩基に基づくものであり、塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００９４】
好ましい実施形態において、成分（ｂ）はバルサルタンであり、したがって、成分（ｂ）のパーセンテージは、遊離酸を指し、その塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００９５】
成分（ａ）および（ｂ）ならびに薬学的に許容される添加物に関する詳細、すなわち、供給源、量などはこれまでおよびこれから示す通りである。
【００９６】
本発明による多層、好ましくは二層錠剤は、例えば、（１）成分（ａ）を前に記載のように溶融造粒してアリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成分（ｂ）を例えば本明細書に記載のように造粒するステップ、（３）それぞれの顆粒を篩い分ける(sieving)ステップ、（４）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、および（５）成分（ａ）および（ｂ）の双方の顆粒を一緒に圧縮して二層錠剤を形成するステップ、を含む方法によって調製することができる。典型的には、圧縮は、二層ロータリー打錠機を使用して完遂される。典型的な圧縮力は、１２ｋＮ〜４５ｋＮの範囲である。好ましくは、成分（ｂ）を含む層は予備圧縮され、得られる予備圧縮された層に、成分（ａ）を含む層が添加され、次いで、双方の層を圧縮する。任意選択で、該方法は、多層、好ましくは二層錠剤をフィルム被覆するステップを含む。フィルム被覆は、任意の適切な手段を使用して完遂できる。適切なフィルム被覆材は、公知であり市販されているか、あるいは公知の方法により調製することができる。典型的には、フィルム被覆材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、および着色剤などの材料を含むポリマー系フィルム被覆材料である。典型的には、フィルム被覆材料は、フィルム被覆錠剤の１重量％〜６重量％の範囲であるフィルム被覆を提供するような量で塗布される。
【００９７】
ブレンド化、乾燥、篩い分け(sieving)、および混合ステップは、当技術分野で公知の任意の適切な手段を使用することによって完遂することができる。典型的には、ブレンド化および混合ステップは、それぞれ拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーを使用することによって完遂される。篩い分け(sieving)ステップは、例えば振動篩い分けを使用することによって完遂することができる。
【００９８】
用語「バルサルタン」は、特別に定義しない限り、遊離塩基、およびその塩、特にその薬学的に許容される塩の双方であると理解すべきである。バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、国際公開第２００４／０２６８４７号、国際公開第２００５／０１４６０２号および米国特許第５３９９５７８号に記載のような、それ自体公知の方式で調製することができる。
【００９９】
好ましい塩形態には、酸付加塩が含まれる。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリル）を有する化合物は、また、塩基との塩を形成できる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシル低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリ−エタノールアミン）などの有機アミンとの塩である。さらに、対応する内部塩も形成し得る。医薬用途には適さないが、例えば、遊離化合物Ｉまたはそれらの薬学的に許容される塩を単離または精製するのに採用できる塩も含まれる。さらにより好ましい塩は、例えば、非晶性形態のバルサルタン・一ナトリウム塩；非晶性または結晶性形態の、特にその水和物形態のバルサルタン・二ナトリウム塩から選択される。
非晶性形態のバルサルタン・一カリウム塩；非晶性または結晶性形態の、特にその水和物形態のバルサルタン・二カリウム塩；結晶性形態、特に水和物形態、主としてその四水和物形態のバルサルタン・カルシウム塩；結晶性形態、特に水和物形態、主としてその六水和物形態のバルサルタン・マグネシウム塩；結晶性形態、特に水和物形態のバルサルタン・カルシウム／マグネシウム混合塩；結晶性形態の、特に水和物形態のバルサルタン・ビス−ジエチルアンモニウム塩；結晶性形態の、特に水和物形態のバルサルタン・ビス−ジプロピルアンモニウム塩；結晶性形態の、特に水和物形態、主としてその半水和物のバルサルタン・ビス−ジブチルアンモニウム塩；非晶性形態のバルサルタン・モノ−Ｌ−アルギニン塩；非晶性形態のバルサルタン・ビス−Ｌ−アルギニン塩；非晶性形態のバルサルタン・モノ−Ｌ−リシン塩；非晶性形態のバルサルタン・ビス−Ｌ−リシン塩から選択される。最も好ましくは、バルサルタンは、遊離酸として使用される。バルサルタンの造粒は、任意の適切な手段で完遂できる。本発明の好ましい実施形態において、バルサルタンの造粒は、（１）成分（ｂ）および薬学的に許容される添加物をブレンドしてブレンドされた材料を形成すること、（２）該ブレンドされた材料を篩い分けること(sieving)、（３）該篩い分けられた(sieved)材料をブレンドして最終ブレンド材料を形成すること、（４）該最終ブレンド材料を圧密して圧密された材料を形成すること、（５）該圧密された材料を粉砕して粉砕された材料を得ること、および（６）該粉砕された材料をブレンドしてバルサルタン顆粒を形成すること、によって完遂される。
【０１００】
ステップ（１および３）のブレンド化は、任意の適切な手段を使用して完遂することができる。典型的には、成分（ｂ）および薬学的に許容される添加物を拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの適切な容器に投入する。ステップ（２）の篩い分けは、前に記載のような任意の適切な手段を使用して完遂することができる。ステップ（４）の圧密は、任意の適切な手段を使用して完遂することができる。例えば、典型的には、成分（ｂ）の場合、圧密化は、ローラーコンパクターを使用し、２０ｋＮ〜６０ｋＮの範囲、好ましくは３５ｋＮの圧密力で完遂される。圧密は、また、ブレンドされた粉末を大きな錠剤に打ち、次いでその大きさを縮小することによって実施することができる。ステップ（５）の粉砕は、任意の適切な手段を使用して完遂することができる。典型的には、圧密された材料は、スクリーニングミルを通して粉砕される。ステップ（６）のブレンド化は、任意の適切な手段を使用して完遂することができる。好ましくは、粉砕された材料は、拡散ブレンダー中で、しばしば、滑沢剤などの薬学的に許容される添加物とブレンドされる。
【０１０１】
バルサルタンは、遊離酸を基準にして単位剤形当たり７５〜３５０ｍｇ、例えば１００〜２００ｍｇ、より好ましくは８０〜３２０ｍｇ、例えば１６０〜３２０ｍｇの範囲の、とりわけ、８０、１６０または３２０ｍｇ、例えば１６０または３２０ｍｇの量で存在することが好ましく、塩を使用する場合、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施形態において、バルサルタンは、固定用量経口医薬配合物の総重量を基準にして、１５〜４０重量％、例えば２０〜４０重量％、例えば２０〜３０重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは、遊離酸を基準にしたものであり、塩を使用する場合、パーセンテージは、それに合わせて調整される。
【０１０３】
アリスキレンとバルサルタンとの重量比率は、１：０．００１〜１：５、より好ましくは１：０．５〜１：４、または１：０．０３〜１：０．０７の範囲であるのが好ましい。最も好ましくは、重量比率は、（ａ）の遊離塩基および（ｂ）の遊離酸を基準にして、１：１．０〜１．１、１：２．１〜２．２、または１：０．００５〜０．００６である。最も好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）は、（ａ）の遊離塩基および（ｂ）の遊離酸を基準にして、７５／８０ｍｇ、７５／１６０ｍｇ、１５０／８０ｍｇ、１５０／１６０ｍｇ、３００／３２０ｍｇ、３００／１６０ｍｇ、または１５０／３２０ｍｇ、最も好ましくは１５０／１６０ｍｇ、３００／３２０ｍｇ、３００／１６０ｍｇ、または１５０／３２０ｍｇの（ａ）／（ｂ）の量で使用される。一実施形態では、３００ｍｇの（ａ）および／または３２０ｍｇの（ｂ）、最も好ましくは３００／３２０ｍｇの（ａ）／（ｂ）を使用する高い装薬量を使用することが好ましい。成分（ａ）としてヘミフマル酸塩などの塩を使用する場合、比率は、それに合わせて調整される。
【０１０４】
本発明により得られる製剤は、次の利点を示す：
・比較的高い装薬量を容易に達成することができ、
・十分な硬度、摩損耐性、崩壊時間などを有する固定用量経口医薬配合物の製剤化が可能であり、
・原薬の固着傾向および貧弱な流動が最低限まで修正され、
・確実な製造方法が達成され、
・再現性のある生産力をもたらす製剤化および方法のスケールアップが達成され、
・妥当な貯蔵寿命を達成するのに十分な安定性が達成され、
・とりわけ、溶融造粒法は造粒用溶媒の使用を回避し、これにより、いかなる乾燥ステップも必要としないので、より短い処理時間が達成され、それゆえ処理がより経済的になり、かつ
・その中のアリスキレンが非晶性形態である製剤が得られる。
【０１０５】
本発明は、さらに、本明細書中で前に記載のような固形経口剤形の調製方法に関する。このような固形経口剤形は、本明細書中で前に記載のような適切な量の成分をまとめ上げて単位固形経口剤形を形成することによって製造することができる。
【０１０６】
本発明の固形経口剤形は、収縮期または拡張期、あるいはその双方の血圧を降下させるのに有用である。本発明が有用である状態には、限定はされないが、高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全（アルツハイマー病など）、脳卒中、頭痛、および慢性心不全が含まれる。
【０１０７】
本発明は、さらに、そのような治療を必要とするヒト患者を含む動物に治療上有効な本発明による固形経口剤形を投与することを含む、高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全（例えば、アルツハイマー病）、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療する方法に関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全（アルツハイマー病など）、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療するための薬剤を製造するための、本発明による固形経口剤形の使用に関する。
【０１０９】
本発明は、さらに、高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全（アルツハイマー病など）、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療するための、本発明による固形経口剤形を含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
最終的に、投与すべき活性薬剤および個々の製剤の正確な投与量は、多くの因子、例えば、治療すべき症状、所望される治療継続期間、および活性薬剤の放出速度に左右される。例えば、必要とされる活性薬剤の量およびその放出速度は、公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ技術に基づいて、個々の活性薬剤の血漿中濃度がどのくらい長く、治療効果に関して許容されるレベルで存続するかを測定して、決定することができる。
【０１１１】
前記の説明は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示している。本明細書中で具体的に開示される実施形態の修正および改良は、後に続く特許請求の範囲に包含される。さらに詳述はしないが、当業者は、前述の説明を活用して、本発明をその最大限度まで利用すると思われる。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示であって、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきである。
【実施例】
【０１１２】
以下の製造方法は、本発明の実施方法を示す。下記で言及する押出機は、本発明を例示するのに役立つが、発明の範囲を限定するものではなく、それらの押出機は、他方で、溶融押出しステップ（ｄ）を実施するのに好ましい実施形態を代表する。同様に、押出機のゾーン温度も例示的である。
【０１１３】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩と、任意選択の１種または複数の造粒用賦形剤を、ビンブレンダー中で２００回転してブレンドし、予備ブレンドされた材料を得る。ブレンドを２ｍｍの網を通して篩い分け(sieved)、篩い分けられた(screened)材料を得て、次に２００回転以上ブレンドしてブレンドされた材料を得る。ブレンドを、二軸スクリュー押出機の供給部またはホッパー中に導入する。適切な二軸スクリュー押出機は、例えば、５０ｍｍ、２７ｍｍまたは１６ｍｍのＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機である。材料を供給する前に、押出機を、下記で示すように予熱することができる。予熱が必要な場合、押出機は、予熱により以下で例示する溶融押出し温度まで加熱される。スクリュー速度を設定し、容積供給速度を調節する。押出機スクリューの加熱および練合スクリュー内での材料間の抵抗によって生じる剪断は、アリスキレンヘミフマル酸塩またはその他のアリスキレン塩の溶融を可能にする。押出物または顆粒は、チラーフレーカーユニット、例えば、ＢＢＡ  Ｃｏｏｌｅｒ社から入手できるものを使用することによって外界温度まで冷却される。次いで、冷えた顆粒を粉砕する。適切な粉砕機は、２ｍｍまたは１ｍｍの網を使用し、好ましくは２０００ｒｐｍに設定されたＦｒｅｗｉｔｔハンマーミルである。外相については、まず、外相用賦形剤を適切な網目（mesh）を通過させる。例えば、アエロジル２００は１．０ｍｍの網を通して篩い分け（screened）、ステアリン酸マグネシウムは０．９ｍｍの網を通して篩い分け（screened）、インジゴチンレーキは０．５ｍｍの網を通して篩い分ける（screened）。次いで、適切なビンブレンダーを使用して、賦形剤を、得られた顆粒とブレンドする。得られる最終ブレンドを、通常のロータリー打錠機を使用し、適切な圧縮力で圧縮して錠剤にする。
【０１１４】
【表１】
2012503665.tif 000003
【０１１５】
【表２】
2012503665.tif 000004
【０１１６】
【表３】
2012503665.tif 000005
【０１１７】
【表４】
2012503665.tif 000006
【０１１８】
【表５】
2012503665.tif 000007
【実施例１】
【０１１９】
溶融造粒されたアリスキレン層を有する二層製剤
アリスキレン層は前に記載のように調製される。
バルサルタン層の成分を、本明細書に記載のように、混合、造粒、および圧縮する。すべての二層変型（variant）について、バルサルタン層を、エキセントリック型打錠機中に充填し、２．５ｋＮ未満の圧縮力で圧縮する。バルサルタン層の上部にアリスキレン層を加え、次いで、錠剤コアを５〜４０ｋＮの圧密力で圧縮して二層の錠剤コアを得る。
【０１２０】
変型１．溶融押出物：アリスキレンおよびＨＰＣ
１６ｍｍ押出機、押出物の温度１０５〜１１０℃
【０１２１】
【表６】
2012503665.tif 000008
【０１２２】
変型２．溶融押出物：アリスキレンおよびＨＰＣ
１６ｍｍ押出機、押出物温度１０５〜１１０℃
２７ｍｍ押出機、押出物温度１０５〜１１０℃
５０ｍｍ押出機、押出物温度１０５〜１１５℃
【０１２３】
【表７】
2012503665.tif 000009
【０１２４】
変型３．溶融押出物：アリスキレンおよびＨＰＣ
１６ｍｍ押出機、押出物温度１０５〜１１０℃
２７ｍｍ押出機、押出物温度１０５〜１１０℃
５０ｍｍ押出機、押出物温度１０５〜１１５℃
【０１２５】
【表８】
2012503665.tif 000010
【実施例２】
【０１２６】
溶融押出物：アリスキレンヘミフマル酸塩およびＰＶＰ  Ｋ３０
変型１：１６ｍｍ押出機、押出物の温度１１０〜１２０℃
【０１２７】
【表９】
2012503665.tif 000011
【０１２８】
変型２：１６ｍｍ押出機、押出物の温度１１０〜１２０℃
【０１２９】
【表１０】
2012503665.tif 000012
【０１３０】
変型３：１６ｍｍ押出機、押出物の温度１１０〜１２０℃
【０１３１】
【表１１】
2012503665.tif 000013
【実施例３】
【０１３２】
溶融押出物：アリスキレンヘミフマル酸塩およびＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ
１６ｍｍ押出機、押出物の温度１１０〜１２０℃
【０１３３】
【表１２】
2012503665.tif 000014
【実施例４】
【０１３４】
溶融押出物：アリスキレンヘミフマル酸塩、ＰＶＰ  Ｋ−３０およびＰＶＰ  ＸＬ
１６ｍｍ押出機、押出物の温度１０５〜１１５℃
【０１３５】
【表１３】
2012503665.tif 000015
【実施例５】
【０１３６】
溶融押出物：アリスキレンヘミフマル酸塩
変型１：１６ｍｍ押出機、押出物の温度９５〜１００℃
【０１３７】
【表１４】
2012503665.tif 000016
【０１３８】
変型２：１６ｍｍ押出機、押出物の温度９５〜１００℃
【０１３９】
【表１５】
2012503665.tif 000017
【実施例６】
【０１４０】
溶融押出物：アリスキレンおよびＨＰＣ
１６ｍｍ押出機、押出物の温度９５〜１００℃
【０１４１】
【表１６】
2012503665.tif 000018
【０１４２】
溶出試験
本発明による製剤の溶出特性は、次のように、ｐＨ４．５または１でパドル法を使用して確認した。パドル法の組立式装置（assembly）は、次のもの：ガラスまたはその他の不活性透明材料で作られた蓋付き容器；電動機；およびブレードとシャフトから構成される撹拌要素としてのパドルからなる。容器は、任意の好都合な大きさの適切な水槽中に部分的に沈められるか、あるいは加熱ジャケット中に配置される。水槽または加熱ジャケットは、試験中に、容器内部の温度を３７±０．５℃に保持すること、および槽内流体を絶え間なく円滑に運動する状態に保つことを可能にする。組立式装置が設置される環境を含め、組立式装置の一部が、円滑に回転する撹拌要素によるもの以外に、重大な動き、揺動、または振動の一因となることはない。試験中に試料および撹拌要素の観察を可能にする装置は、次の寸法および収容力を有する：高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍである。その側面は、頂端部にフランジが付けられている。蒸発を妨げるために、合致するように作られた蓋を使用することができる。
【０１４３】
シャフトは、その軸が、どの箇所でも容器の垂直軸から２ｍｍを超えず、かつ重大なぐらつきなしに円滑に回転するように配置される。ブレードの中心垂直線は、ブレードの底面がシャフトの底面と同じ高さであるように、シャフトの軸を通過する。試験中、ブレードと容器の内側底面との間に２５±２ｍｍの間隔を維持する。金属製または好ましくは不活性で剛性のブレードおよびシャフトが、一体物を構成している。試験中に組立式装置が堅固にかみ合わせられる場合、適切な２つの部分に分離可能な設計を利用できる。パドルのブレードおよびシャフトは、適切な不活性被覆材で被覆することができる。投与単位は、ブレードの回転を開始する前に、容器底面まで沈下するようにする。数巻きを超えない（not more than a few turns）螺旋ワイヤーなどの小さくゆるい非反応性材料片を、そうしなければ浮かんでしまう投与単位に取り付けることができる。その他の検証されたシンカー素子(device)も使用できる。
【０１４４】
ｐＨ６．８でのバスケット法について：
組立式装置は、次のもの：ガラスまたはその他の不活性透明材料で作られた蓋付容器、電動機、金属製駆動シャフト、および円筒状バスケットからなる。容器は、任意の好都合な大きさの適切な水槽中に部分的に沈められるか、あるいは加熱ジャケット中に配置される。水槽または加熱ジャケットは、試験中に、容器内部の温度を３７±０．５℃に保持すること、および槽内流体を絶え間なく円滑に運動する状態に保つことを可能にする。組立式装置が設置される環境を含め、組立式装置の一部が、円滑に回転する撹拌要素によるもの以外に、重大な動き、揺動、または振動の一因となることはない。試験中に試料および撹拌要素の観察を可能にする装置は、次の寸法および収容力を有する：高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍである。その側面は、頂端部にフランジが付けられている。蒸発を妨げるために、合致するように作られた蓋を使用することができる。
【０１４５】
シャフトは、その軸が、どの箇所でも容器の垂直軸から２ｍｍを超えず、かつ重大なぐらつきなしに円滑に回転するように配置される。シャフトの回転速度を選択し１００ｒｐｍに維持することを可能にする速度調節装置が使用される。撹拌要素のシャフトおよびバスケット部分は、ステンレススチール３１６または同等物からなる。投与単位は、各試験の開始時点に乾燥したバスケット内に入れられる。容器底面の内側とバスケットとの間の間隔は、試験中、２５±２ｍｍに維持される。
【０１４６】
溶出媒体*（特記しない限り１Ｌ）を装置の容器に入れる。溶出媒体を３７±０．５℃で平衡状態にし、温度計を取り去る。１つの剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）を、該剤形単位の表面から気泡を排除するように注意しながら装置に入れ、直ちに、装置をｐＨに応じて７５±３ｒｐｍまたは１００±３ｒｐｍの速度で稼動する。指定の時間間隔（例えば、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分）で、または定めたれたそれぞれの時点で、溶出媒体の表面と回転ブレードの頂部との間の、容器壁から１ｃｍ以上の中間ゾーンから試料（≧１ｍＬ）を抜き取る。［注：分析のために抜き取られたアリコートは、３７℃の等容積の新たな溶出媒体で交換されるか、あるいは媒体の交換が不要であることを示すことができる場合、容積変化を計算で補正する。試験継続中、蓋をして容器を保持し、試験下にある混合物の温度を適切な時点で検証する］。試料を、適切なフィルター、例えば０．４５μｍのＰＶＤＦフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）を通して濾過し、濾液の最初の数ｍＬ（２〜３ｍＬ）は廃棄する。分析は、ＨＰＬＣまたはＵＶ検出によって実施する。試験は、さらなる剤形単位を使用して少なくとも６回繰り返す。
*ｐＨ４．５の場合の溶出媒体：ｐＨ４．５±０．０５に調整された１Ｌの緩衝水溶液（１３．６１ｇのリン酸水素カリウムを７５０ｍＬの脱イオン水に溶解し、脱イオン水で１Ｌに希釈して得られる０．１Ｍリン酸緩衝液）。
*ｐＨ１の場合の溶出媒体：別途指定しない限り、５００ｍＬの０．０１Ｍ塩化水素。
*ｐＨ６．８の場合の溶出媒体：ｐＨ６．８±０．０５に調整された１Ｌの緩衝水溶液（６．８ｇのリン酸水素カリウムおよび０．９ｇの水酸化ナトリウムを１Ｌの脱イオン水に溶解して得られる０．０５Ｍリン酸緩衝液）。
【国際調査報告】
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