【手続補正書】
【提出日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）塩の形態での薬剤化合物の有効量（この塩は、その元来のｐＨより下のＧＩ−関連ｐＨにおいて薬剤化合物が低溶解性形態へ変換されることを特徴としている。）と、および
（ｉｉ）抗核形成剤と
を含有する、固形投薬物としての経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
抗核形成剤が、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物の総重量に基づき、薬剤化合物の塩が約５％から約７５重量％の量で使用され、抗核形成剤が少なくとも約０．５重量％の量で使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物が、錠剤中に封入されるか又は圧縮される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式Ｉの化合物
【化１】
2008521929.tif 000001
（式中、Ｒ１は次のもので置換されているＣ１−６アルキルであり：
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（１０）ＨｅｔＢ；
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの化合物が式ＩＩの化合物：
【化２】
2008521929.tif 000002
となるように、一緒に連結されており；
Ｒ３は−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、アリールで置換されているＣ１−６アルキル（このアリールは、それぞれが独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲＡ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＲＡ）、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、２個の隣接する環炭素原子に連結されているメチレンジオキシ、フェニル又は−Ｃ１−４アルキル−フェニルである１から４個の置換基で場合によって置換されている。）であり；
Ｒ５は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ；
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ；
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ又は
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
ｎは１又は２に等しい整数であり；
各ＲＡは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になって、ＲＣ及びＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含有する飽和５もしくは６員複素環を形成し（Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）；
ＨｅｔＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、５−又は６−員の複素環式芳香族環であり、この複素環式芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又は−ＣＯ２ＲＡである１又は２個の置換基で場合によって置換されており；
ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する（各ＳはＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に場合によって酸化されている。）、５−から７−員の飽和複素環であり、この複素環は、それぞれが独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４アルキル（ＯＨで置換される。）である１から３個の置換基で場合によって置換されている。）である。）
のベース塩の有効量及び抗核形成剤を含有する、固体投薬物としての経口投与のための医薬組成物。
【請求項６】
化合物Ｉのベース塩が、化合物Ｉのアルカリ金属塩である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗核形成剤が、少なくとも約１重量％の量で使用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物が錠剤に封入又は圧縮されている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬物製品が化合物Ａのカリウム塩であり、化合物Ａが：
【化３】
2008521929.tif 000003
である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物Ａのカリウム塩が、化合物Ａの形態Ｉのカリウム塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗核形成剤がヒドロキシアルキルセルロースを含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第一の希釈剤、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をさらに含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗核形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；第一の希釈剤が微晶質セルロースであり；第二の希釈剤がラクトース又は第二リン酸カルシウムであり；崩壊剤がクロスカメロースナトリウムであり；潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物Ａのカリウム塩が、遊離フェノールベースで約５％から約７５重量％の量で使用され；ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約０．５から約２０重量％の量で使用され；微晶質セルロースが、約１０から約８５重量％の量で使用され；ラクトース又は第二リン酸カルシウムが約１０から約８５重量％の量で使用され；クロスカメロースナトリウムが約１から約１０重量％の量で使用され；ステアリン酸マグネシウムが約０．５から約１０重量％の量で使用される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物Ａのカリウム塩が、化合物Ａの形態Ｉのカリウム塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が錠剤に封入又は圧縮されている、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物Ａのカリウム塩が、遊離フェノールベースで、約５ｍｇから約９００ｍｇの量で使用される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（Ａ）化合物Ａカリウム塩、抗核形成剤、第一の希釈剤なし又は全て又は第一の部分、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤の第一の部分の混合物を混和することと；
（Ｂ）（ｉ）１以上のスラグを形成させるために、混和した混合物を圧縮するか、又は（ｉｉ）成形体を形成させるために、混和した混合物を圧延し、顆粒を形成させるために、得られた１以上のスラグ又は得られた成形体の大きさを合わせることと；
（Ｃ）第一の希釈剤の全てと、又は第一の希釈剤なしで、又は第一の希釈剤の残部と潤滑剤の残部とともに顆粒を混和することと；および
（Ｄ）錠剤を得るために、段階Ｃの潤滑化顆粒を圧縮することと
を含み、
化合物Ａは
【化４】
2008521929.tif 000004
である、
圧縮錠剤の医薬組成物（この医薬組成物は、化合物Ａのカリウム塩の有効量、抗核形成剤、第一の希釈剤、第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含有している。）を調製するための方法。
【請求項２０】
抗核形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；第一の希釈剤が微晶質セルロースであり；第二の希釈剤がラクトース又は第二リン酸カルシウムであり；崩壊剤がクロスカメロースナトリウムであり；潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
化合物Ａカリウム塩が約５％から約７５重量％の量で使用され；ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約０．５から約２０重量％の量で使用され；微晶質セルロースが約１０から約８５重量％の量で使用され；ラクトース又は第二リン酸カルシウムが約１０から約８５重量％の量で使用され；クロスカメロースナトリウムが約１から約１０重量％の量で使用され；ステアリン酸マグネシウムが約０．５から約１０重量％の量で使用される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（Ａ）化合物Ａカリウム塩、抗核形成剤、第一の希釈剤、第二の希釈剤及び崩壊剤の混合物を湿式造粒し、次いで、湿式造粒した混合物を場合によっては製粉することと；
（Ｂ）段階Ａの造粒した混合物を乾燥させることと；
（Ｃ）段階Ｂの乾燥混合物を製粉することと；
（Ｄ）段階Ｃの製粉した混合物を潤滑剤で潤滑化することと；および
（Ｅ）段階Ｄの潤滑化混合物を錠剤へと圧縮することと
を含み、
化合物Ａは
【化５】
2008521929.tif 000005
である、
圧縮錠剤医薬組成物（この医薬組成物は、化合物Ａのカリウム塩の有効量、抗核形成剤、第一の希釈剤、場合によっては第二の希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含有している。）を調製するための方法。
【請求項２３】
抗核形成剤を含む固体製剤医薬組成物中の成分として薬剤化合物の塩を投与することを含む、塩の形態（この塩形態は、その元来のｐＨより下のＧＩ−関連ｐＨにおいて薬剤化合物が低溶解性形態へ変換されることを特徴としている。）で経口投与される薬剤化合物の薬物動態を向上させるための方法。
【請求項２４】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延における使用のための、請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延のための医薬品の調製における使用のための、請求項５又は請求項１０に記載の医薬組成物。