【手続補正書】
【提出日】平成23年7月22日(2011.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉで示される化合物において、
【化１】
2010180242.tif 000001
ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は未置換もしくはエチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシもしくはシクロヘキシルカルボニルオキシによって置換されたフェニルであり、Ｘ−は生理的適合性を有した有機酸の残基である、化合物。
【請求項２】
Ｘ−が、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸、またはオロチン酸の酸性エステルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の化学式２を有することを特徴とし、
【化２】
2010180242.tif 000002
Ｒは、未置換もしくはエチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシもしくはシクロヘキシルカルボニルオキシによって置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有した有機酸の酸残基である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−が、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸又はオロチン酸の酸性エステルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は結晶の形態を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化学式Ｉを有し、
【化３】
2010180242.tif 000003
Ｒは、未置換もしくはエチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシもしくはシクロヘキシルカルボニルオキシによって置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有した有機酸の酸残基である化合物の製造方法において、
ａ）以下の化学式ＩＩＩ
【化４】
2010180242.tif 000004
を有する化合物を水素化剤で開裂させて、以下の化学式Ｖ
【化５】
2010180242.tif 000005
を有する化合物を形成する工程と、
ｂ）このように得られた化学式Ｖの化合物を還元剤で変換して、以下の化学式ＶＩ
【化６】
2010180242.tif 000006
を有する化合物を与える工程と、
ｃ）前記工程ｂ）で得られた化合物をアシル化剤で変換して、以下の化学式Ａ
【化７】
2010180242.tif 000007
を有し、式中、Ｒは上記のＲと同一の内容を示す化合物を与える工程と、
ｄ）前記工程ｃ）で得られた化合物を、生理的適合性を有した有機塩で変換して、以下の化学式Ｉ
【化８】
2010180242.tif 000008
を有し、ここでＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、未置換もしくはエチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、もしくはシクロヘキシルカルボニルオキシで置換されたフェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有した有機酸の酸残基である化合物を形成する工程とを備える、化合物の製造方法。
【請求項７】
化学式Ｉの化合物の製造において、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸を使用する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
以下の化学式２
【化９】
2010180242.tif 000009
を有し、Ｒは、未置換もしくはエチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシもしくはシクロヘキシルカルボニルオキシによって置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有した有機酸の酸残基である化合物の製造方法において、
ａ）以下の化学式３
【化１０】
2010180242.tif 000010
を有する化合物を、水素化剤で開裂させて以下の化学式５
【化１１】
2010180242.tif 000011
を有する化合物を形成する工程と、
ｂ）このように得られた化学式５の化合物を還元剤で変換して、以下の化学式６
【化１２】
2010180242.tif 000012
を有する化合物を得る工程と、
ｃ）前記工程ｂ）で得られた化合物をアシル化剤で変換して、以下の化学式１
【化１３】
2010180242.tif 000013
を有する（式中、Ｒは上記のＲと同一の内容を示す）化合物を与える工程と、
ｄ）前記工程ｃ）で得られた化合物を、生理的適合性を有した無機酸または有機塩で変換して、以下の化学式２
【化１４】
2010180242.tif 000014
を有し、Ｒは、未置換もしくはエチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシもしくはシクロヘキシルカルボニルオキシによって置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有した有機酸の酸残基である化合物を形成する工程とを備える、化合物の製造方法。
【請求項９】
化学式２の結晶性化合物の製造において、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸を使用する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化剤として、メタノールを溶媒とするラネーニッケル／Ｈ２を使用する請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元剤として、ＮａＢＨ４／ＥｔＯＨを使用する請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
化学式Ｉ
【化１５】
2010180242.tif 000015
の薬理的に有効な化合物を製造するために、化学式ＩＩＩの化合物
【化１６】
2010180242.tif 000016
、化学式Ｖの化合物
【化１７】
2010180242.tif 000017
、又は
化学式ＶＩの化合物
【化１８】
2010180242.tif 000018
を中間体として使用する、化合物の使用方法。
【請求項１３】
化学式２
【化１９】
2010180242.tif 000019
の薬理的に有効な化合物を製造するために、化学式３の化合物
【化２０】
2010180242.tif 000020
、化学式５の化合物
【化２１】
2010180242.tif 000021
化学式６の化合物
【化２２】
2010180242.tif 000022
又は化学式７の化合物
【化２３】
2010180242.tif 000023
を中間体として使用する、化合物の使用方法。
【請求項１４】
Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩を製造するために、請求項１２又は１３に記載の中間体を使用する、化合物の使用方法。