【手続補正書】
【提出日】平成21年4月24日(2009.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉから選択される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物および薬学的に許容され得る塩であって：
【化１】
2008545661.tif 000001
ここで、
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝ＮＲ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝ＮＲ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ３−Ｃ１２炭素環およびＣ６−Ｃ２０アリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ３−Ｃ１２炭素環およびＣ６−Ｃ２０アリールから選択されるか、または、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ２−Ｃ２０複素環を形成し；
Ｒ３は、必要に応じて保護されたアミノ酸側鎖であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、プロドラッグおよび保護基から選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、プロドラッグまたは保護基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ＋（Ｒ）３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲおよび−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２から選択され；
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環および複素環は、それぞれ、必要に応じてかつ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ＋（Ｒ）３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲおよび−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２から選択される１つまたはそれより多い置換基で置換され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリルまたは保護基であり；かつ、
Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）
またはＮ−Ｎ（Ｒ）２であるが；
ただし、Ｒ１がメチルでありかつＸがＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ３は、リジンでもアセチルリジンでもなく；Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルでありかつＸがＯＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ３はメチルではない、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよび２，４，６−トリメチルフェニルから選択され、かつ、ＸがＣ（＝Ｏ）である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールであり、かつ、ＸがＳ（Ｏ）２である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、メチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、および以下の構造：
【化２】
2008545661.tif 000002
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、共に環状ボロナートエステルを形成する、請求項１の化合物。
【請求項１０】
前記環状ボロナートエステルが、ピナンジオール、ピナコールおよびカテコールから選
択される、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３を有する炭素原子が、Ｒ立体配置である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３を有する炭素原子が、Ｓ立体配置である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
ホウ素原子を有する炭素原子が、Ｒ立体配置である、請求項１の化合物。
【請求項１４】
ホウ素原子を有する炭素原子が、Ｓ立体配置である、請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒが、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、安息香酸、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミドおよびテトラヒドロピラニルから選択される保護基である、請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋（Ｒ）３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲおよび−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２から選択される１つまたはそれより多い置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリルおよびそれらの置換型から選択されるヘテロシクリルである、請求項１の化合物。
【請求項１８】
ＸがＣ（＝Ｏ）でありかつＲ１２がＨである請求項１の化合物であって、式Ｉａ：
【化３】
2008545661.tif 000003
から選択される、化合物。
【請求項１９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＨである請求項１８の化合物であって、式Ｉｂ：
【化４】
2008545661.tif 000004
から選択される、化合物。
【請求項２０】
以下の構造から選択される、請求項１９の化合物：
【化５】
2008545661.tif 000005
【請求項２１】
以下の構造から選択される、請求項１８の化合物：
【化６】
2008545661.tif 000006
【請求項２２】
以下の構造から選択される、請求項１９の化合物：
【化７】
2008545661.tif 000007
【請求項２３】
以下の構造を有する、請求項１９の化合物：
【化８】
2008545661.tif 000008
【請求項２４】
ＸがＳ（Ｏ）２でありかつＲ１２がＨである請求項１の化合物であって、式Ｉｃ：
【化９】
2008545661.tif 000009
から選択される、化合物。
【請求項２５】
以下の構造から選択される、請求項２４の化合物：
【化１０】
2008545661.tif 000010
【請求項２６】
式ＩＩから選択される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物および薬学的に許容され得る塩：
【化１１】
2008545661.tif 000011
であって、ここで、
Ｚは、
【化１２】
2008545661.tif 000012
であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ３−Ｃ１２炭素環およびＣ６−Ｃ２０アリールから選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ３−Ｃ１２炭素環およびＣ６−Ｃ２０アリールから選択されるか、またはＲ１およびＲ２はＣ２−Ｃ２０複素環を形成し；
各Ｒ３は、独立して、必要に応じて保護されたアミノ酸側鎖であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、プロドラッグおよび保護基から選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、プロドラッグまたは保護基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ＋（Ｒ）３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲおよび−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２から選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリルまたは保護基から選択され；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環および複素環は、それぞれ、必要に応じてかつ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ＋（Ｒ）３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲおよび−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２から選択される１つまたはそれより多い置換基で置換され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリルまたは保護基であり；
Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−Ｎ（Ｒ）２であり；かつ、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８である、化合物。
【請求項２７】
式ＩＩａ
【化１３】
2008545661.tif 000013
から選択される、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールである、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２がＨである、請求項２７の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２の少なくとも１つがメチルである、請求項２７の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである、請求項２７の化合物。
【請求項３２】
以下の構造から選択される、請求項３１の化合物
【化１４】
2008545661.tif 000014
【請求項３３】
式ＩＩｂ：
【化１５】
2008545661.tif 000015
から選択される、請求項２６の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールである、請求項３３の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ２が、Ｈである、請求項３３の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれＨである、請求項３３の化合物。
【請求項３７】
請求項１または請求項２６に記載の化合物、および１つまたはそれより多いの薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウイルス薬、血液障害の治療剤、糖尿病の治療剤または免疫不全障害の治療剤から選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
ＦＡＰ活性を検出可能に阻害する量の請求項１または請求項２６に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたは賦形剤を含む、組成物。
【請求項４０】
ＰＯＰ活性を検出可能に阻害する量の請求項１または請求項２６に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたは賦形剤を含む、組成物。
【請求項４１】
癌、卒中、糖尿病、肝腫大、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、粥状動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に付随する症状、免疫不全障害、破壊的骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に付随する症状、トロンビン誘発血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病原的免疫症状および中枢神経系障害から選択される疾患または症状の重症度を、患者において治療または緩和するための、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４２】
癌の治療を必要とする哺乳動物において癌を治療または予防するための、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４３】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、頚部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌腫、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆管癌、腎癌、骨髄性障害、リンパ性障害、有毛細胞癌、頬側口腔癌および咽頭癌（口腔癌）、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
癌を治療するための医薬組成物の製造における、請求項１または請求項２６に記載の化合物の、使用。
【請求項４５】
癌の治療のための、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４６】
癌を治療するための薬物の製造における、請求項１または請求項２６に記載の化合物の、使用。
【請求項４７】
過増殖障害を治療するためのキットであって：
ａ）請求項１または請求項２６の化合物を保持する容器；および
ｂ）使用のための指示を有するラベルまたは添付文書
を含む、キット。
【請求項４８】
第２の医薬組成物をさらに含み、該第２の医薬組成物が、抗過増殖活性を有する第２の化合物を含む、請求項４７のキット。