(57)【要約】  本発明は、式ＩおよびＩ’の新規なベンゼンスルホンアニリド化合物、ならびにこれらの生理学的に許容される酸付加塩およびＮ−オキシドに関する。化合物は有用な治療特性を有し、セロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患を治療するのに特に好適である。式（Ｉ）（Ｉ’）2012525355.tif 000026［式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ１基のビシナル位に存在し；Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルメチルまたはフッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはフッ素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６は、水素、フッ素または塩素である］。
2012525355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩおよびＩ’のベンゼンスルホンアニリド化合物
【化１】
2012525355.tif 000025
［式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ｒ２は水素またはメチルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルメチルまたはフッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはフッ素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ２がＲ１基のビシナル位に存在する］
および生理学的に許容されるその酸付加塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２を有する炭素原子がＳ−立体配置を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２を有する炭素原子がＲ−立体配置を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、メチル、メトキシまたはジフルオロメトキシである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が水素である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩにおけるＯＣＨＦ２基が、スルホニル基に対してベンゼン環のオルト位に位置する、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩにおけるＯＣＨＦ２基が、スルホニル基に対してベンゼン環のメタ位に位置する、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩにおけるＯＣＨＦ２基が、スルホニル基に対してベンゼン環のパラ位に位置する、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
治療で使用するための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満症から選択される医学的障害を治療する際に使用するための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも１種の生理学的に許容される担体または補助物質を場合によって一緒に用いた、請求項１から１６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満症から選択される医学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から１６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項２１】
医学的障害が中枢神経系の疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
認知機能障害を治療する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アルツハイマー病に伴う認知機能障害を治療する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
統合失調症に伴う認知機能障害を治療する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
医学的障害が嗜癖疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
医学的障害が肥満症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
医薬組成物を調製するための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項２０から２６のいずれか一項に記載の医学的障害の治療用医薬品の製造における、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゼンスルホンアニリド化合物、これらを含有する医薬組成物および治療におけるこれらの使用に関する。化合物は有用な治療特性を有し、セロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患を治療するのに特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって生成される。その最大濃度は、胃腸管の腸クロム親和性細胞で見られ、残りは、主に血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に存在する。５−ＨＴは、膨大な一連の生理的および病態生理学的経路に関係付けられている。末梢では、いくつかの平滑筋を収縮させ、内皮依存性血管拡張を誘導する。ＣＮＳでは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御を含めて、広範囲の機能に関与すると考えられている。
【０００３】
５−ＨＴを分泌するニューロンはセロトニン作動性と呼ばれる。５−ＨＴの機能は、特定の（セロトニン作動性）ニューロンとの相互作用時に発揮される。今までに、７つのタイプの５−ＨＴ受容体が同定されている：５−ＨＴ１（サブタイプ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅおよび５−ＨＴ１Ｆを含む。）、５−ＨＴ２（サブタイプ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃを含む。）、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５（サブタイプ５−ＨＴ５Ａおよび５−ＨＴ５Ｂを含む。）、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７。これらの受容体の大部分は、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣγの活性に影響を及ぼすＧ−タンパク質と連結している。
【０００４】
ヒト５−ＨＴ６受容体は、アデニリルシクラーゼと積極的に連結する。これらは、脳の辺縁、線条体および皮質領域全体にわたって分布しており、抗精神病薬に高い親和性を示す。
【０００５】
好適な物質による５−ＨＴ６受容体の調節は、記憶、認知および学習における欠損など特にアルツハイマー病に伴う認知機能障害、加齢関連認知低下および軽度認知障害、注意欠陥障害／多動症候群、統合失調症などの人格障害、特に統合失調症に関連した認知欠損、うつ病、不安、強迫性障害などの感情障害、パーキンソン病や癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズム障害を含む。）、食欲不振や大食などの摂食障害、過敏性腸症候群などの特定の胃腸障害、脳卒中などの神経変性に伴う疾患、水頭症などの脊髄または頭部外傷および頭部傷害、嗜癖疾患ならびに肥満症を含めて、特定の障害を改善するものと予想される（例えば、Ａ．Ｍｅｎｅｓｅｓ、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、１４（７）（２００１）、３９６−４００頁およびこの中に引用されている文献；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１０１巻（Ｓｕｐｐｌ．１）、２００６、１２４頁を参照のこと）。ＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの５ＨＴ６−受容体のモジュレーターは、前臨床および臨床試験の段階において、特にアルツハイマー病もしくは統合失調症に伴う認知機能障害の治療または肥満症の治療に特に有用であることがわかっている（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｐｉｘｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｐｒｘ−０７０３４．ａｓｐを参照のこと）。
【０００６】
ＷＯ９８／０２７０８１、ＷＯ９９／０２５０２、ＷＯ００／１２６２３、ＷＯ００／１２０７３、ＵＳ２００３／００６９２３３、ＷＯ０２／０８１７９、ＷＯ０２／９２５８５およびＷＯ２００６／０１０６２９には、５ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有するいくつかのベンゼンスルホンアニリド化合物が開示されており、ある種のＣＮＳ障害、薬物乱用、ＡＤＨＤ、肥満症およびＩＩ型糖尿病などの５ＨＴ６受容体アンタゴニストを用いた治療の影響を受けやすい医学的障害を治療するのにこれらの化合物を使用することが示唆されている。ＷＯ２００４／０８０９８６およびＷＯ０３／０１４０９７には、いくつかのジアリールスルホン化合物が記載されており、ある種のＣＮＳ障害、薬物乱用、ＡＤＨＤ、肥満症およびＩＩ型糖尿病などの５ＨＴ６受容体アンタゴニストを用いた治療の影響を受けやすい医学的障害を治療するのにこれらの化合物を使用することが示唆されている。ＷＯ２００８／０８７１２３では、嗜癖への逆戻りを防止するための５ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が示唆されている。
【０００７】
しかし、５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性を有し、この受容体に対して高い選択性を示す化合物を提供する必要性が依然として存続している。特に、化合物は、α１−アドレナリン受容体などのアドレナリン受容体、Ｈ１−受容体などのヒスタミン受容体およびＤ２−受容体などのドーパミン受容体の調節に伴う著しい副作用（体位性低血圧、反射性頻脈、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの抗高血圧作用の増強もしくはα１−アドレナリン受容体の遮断に随伴しためまい、体重増加、鎮静、眠気もしくはＨ１−受容体の遮断に随伴した中枢抑制薬の増強またはジストニー、パーキンソニズム、静坐不能、遅発性ジスキネジーもしくはラビット症候群などの錐体外路系運動障害またはＤ２−受容体の遮断に随伴したプロラクチン上昇（乳汁漏出、女性化乳房、月経の変化、雄性における性機能障害）などの内分泌作用など）を回避または低減するために、これらの受容体に対して低い親和性を有するべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９８／０２７０８１号
【特許文献２】国際公開第９９／０２５０２号
【特許文献３】国際公開第００／１２６２３号
【特許文献４】国際公開第００／１２０７３号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／００６９２３３号明細書
【特許文献６】国際公開第０２／０８１７９号
【特許文献７】国際公開第０２／９２５８５号
【特許文献８】国際公開第２００６／０１０６２９号
【特許文献９】国際公開第２００４／０８０９８６号
【特許文献１０】国際公開第０３／０１４０９７号
【特許文献１１】国際公開第２００８／０８７１２３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａ．Ｍｅｎｅｓｅｓ、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、１４（７）（２００１）、３９６−４００頁およびこの中に引用されている文献
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１０１巻（Ｓｕｐｐｌ．１）、２００６、１２４頁
【非特許文献３】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｐｉｘｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｐｒｘ−０７０３４．ａｓｐ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性を有する化合物を提供することが、本発明の１つの目的である。５−ＨＴ６受容体に選択的に結合する化合物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００１１】
化合物は、良好な薬理プロファイル、例えば良好な生物学的利用性および／または良好な代謝安定性も有するべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
今回、本明細書に定義する式（Ｉ）および（Ｉ’）のベンゼンスルホンアミド化合物、これらの生理学的に許容される酸付加塩およびこれらのＮ−オキシドが、驚くべきことに予想外に５−ＨＴ６受容体への選択的結合を示すことがわかった。したがって、本発明は、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物、これらの生理学的に許容される酸付加塩、式（Ｉ）または（Ｉ’）のＮ−オキシド、ならびに前記Ｎ−オキシドの生理学的に許容される酸付加塩：
【００１３】
【化１】
2012525355.tif 000003
［式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ｒ２は水素またはメチルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルメチルまたはフッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはフッ素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ２がＲ１基のビシナル位に存在する。］
に関する。
【００１４】
この文脈では「Ｒ１基のビシナル位に存在する」という用語は、Ｒ１が結合している窒素原子に隣接した炭素原子に、Ｒ２が連結していることを意味する。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の少なくとも１種のベンゼンスルホンアニリド化合物および／または（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の少なくとも１種の生理学的に許容される酸付加塩および／または（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の少なくとも１種のＮ−オキシドを含み、生理学的に許容される担体および／もしくは補助物質を適切な場合に一緒に含む医薬組成物にも関する。
【００１６】
本発明はさらに、医薬組成物を調製するための、少なくとも１種の生理学的に許容される担体もしくは補助物質を場合によって一緒に用いた式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のベンゼンスルホンアニリド化合物および／または生理学的に許容されるこの酸付加塩および／または（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の少なくとも１種のＮ−オキシドまたはこの塩の使用にも関する。
【００１７】
化合物は、選択的５−ＨＴ６受容体リガンドである。したがって、化合物は、中枢神経系の障害、嗜癖疾患または肥満症は、５−ＨＴ６受容体リガンドによる影響に応答する可能性があるので、これらの障害および疾患の治療に特に好適である。したがって、本発明は哺乳類における障害を治療する方法も提供する。前記方法は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の少なくとも１種の化合物および／または（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の少なくとも１種の生理学的に許容される酸付加塩および／または（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の少なくとも１種のＮ−オキシドを、この治療を必要とする対象に有効量投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（Ｉ）および（Ｉ’）のベンゼンスルホンアニリド化合物を用いた治療の影響を受けやすい疾患としては、例えば中枢神経系の障害および疾患、特に記憶、認知および学習における欠損など特にアルツハイマー病に伴う認知機能障害、加齢関連認知低下および軽度認知障害、注意欠陥障害／多動症候群（ＡＤＨＤ）、統合失調症などの人格障害、特に統合失調症に関連した認知欠損、うつ病、不安および強迫性障害などの感情障害、パーキンソン病や癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズム障害を含む。）、食欲不振や大食などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある種の胃腸障害、脳卒中などの神経変性に伴う疾患、水頭症を含めて脊髄または頭部外傷および頭部傷害、薬物嗜癖ならびに肥満症が挙げられる。
【００１９】
本発明によれば、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）の少なくとも１種のベンゼンスルホンアニリド化合物、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のＮ−オキシドまたはこの塩を上記の疾患、障害または医学的適応症の治療に使用する。所与の構造を有する式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が、例えば１個以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合に異なる空間的配置で存在するまたは異なる互変異性体として存在することができるという条件で、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および／またはこれらの塩および／またはこれらのＮ−オキシドのエナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物、しかし好ましくはそれぞれ本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体を使用することも可能である。
【００２０】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の生理学的に許容される塩、特に生理学的に許容される酸との酸付加塩を使用することも同様に可能である。好適な生理学的に許容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸やトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸である。他の利用可能な酸については、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］、１０巻、２２４頁以降、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ＢａｓｅｌおよびＳｔｕｔｔｇａｒｔ、１９６６に記載されている。
【００２１】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が、ピペラジン部分の窒素原子などの塩基性窒素原子を含む場合、これらの化合物のＮ−オキシドを使用することも同様に可能である。
【００２２】
前記Ｎ−オキシドの生理学的に許容される酸付加塩を使用することも同様に可能である。
【００２３】
可変要素の上記定義で記載された有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基のメンバーの個々の記載名の総称である。接頭語Ｃｎ−Ｃｍは、いずれの場合も基における炭素原子の可能な数を示すものである。
【００２４】
本明細書では、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル（＝２−ブチル）、２−メチルプロピル（＝イソブチル）および１，１−ジメチルエチル（＝ｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。Ｃ１−Ｃ３アルキルは、上記に定義したように１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を指す。
【００２５】
本明細書では、フッ素化されたＣ１−Ｃ２アルキルは、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、少なくとも１個の水素原子、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素で置換されている。このような基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００２６】
本明細書では、フッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキルは、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基であり、少なくとも１個の水素原子、例えば１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がフッ素で置換されている。このような基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書では、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、分子の残部に酸素原子を介して結合している、１、２、３または４個、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。このような基の例はメトキシおよびエトキシである。
【００２８】
本明細書では、フッ素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシは、上記に定義したアルコキシ基であり、少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がフッ素原子で置換されている。このような基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
【００２９】
本明細書では、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルは、３から４個の炭素原子を有する脂環式基、すなわちシクロプロピルおよびシクロブチルである。
【００３０】
本明細書では、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルメチルは、３から４個の炭素原子を有する脂環式基、すなわちＣＨ２−シクロプロピル（＝ＣＨ２−ｃ−Ｐｒ）およびＣＨ２−シクロブチル（＝ＣＨ２−ｃ−Ｂｕｔ）を有するメチレン基である。
【００３１】
式ＩおよびＩ’において、整数「５」および「６」はベンゼン環の位置を呼称するものである。
【００３２】
化合物が５−ＨＴ６受容体を調節する能力に関して、可変要素であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、好ましくは以下の意味を有するものであり、単独または組み合わせて用いられるとき、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の特定実施形態を表す。
【００３３】
本発明の第１の好ましい実施形態は、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ１は水素である。）に関する。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ１はメチルである。）に関する。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ２は水素である。）に関する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、式ＩおよびＩ’の化合物（式中、Ｒ２はメチルである。）に関する。化合物（式中、Ｒ２はメチルである。）において、Ｒ２を有する炭素原子はキラル中心となる。したがって、本発明の特定実施形態は、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２を有する炭素原子はＳ−立体配置を有する。）に関する。本発明の別の特定実施形態は、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２を有する炭素原子はＲ−立体配置を有する。）に関する。
【００３７】
本発明の化合物（式中、Ｒ２を有する炭素原子はそれぞれＳ−立体配置またはＲ−立体配置を有する。）の混合物も同様に好ましい。これらの混合物はそれぞれ、ＣＨ−Ｒ２部分に関してＲ−立体配置を有する等量もしくは非等量の化合物Ｉまたは等量もしくは非等量の化合物Ｉ’およびＣＨ−Ｒ２に関してＳ−立体配置を有する等量もしくは非等量の化合物ＩまたはＩ’を含有することができる。
【００３８】
「エナンチオマーとして純粋な」という用語は、混合物が、それぞれの化合物を少なくとも８０％、特に少なくとも９０％（ｅｅ）のエナンチオマー過剰率で含有することを意味する。
【００３９】
式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ３はメチル、エチルまたはｎ−プロピル、特にメチルである。）が好ましい。
【００４０】
式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。）が好ましい。本発明の化合物（式中、Ｒ４は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特に水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピル、具体的に水素である。）がより好ましい。
【００４１】
式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ５は水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはフッ素化されたＣ１−Ｃ４アルコキシである。）が好ましい。Ｒ５は、好ましくは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、より好ましくは水素、メチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択される。本発明の好ましい特定実施形態において、Ｒ５は水素である。本発明の別の好ましい特定実施形態において、Ｒ５は、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、より好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択される。同様に、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ５は塩素である。）が好ましい。
【００４２】
Ｒ６は、好ましくは水素およびフッ素からなる群から選択される。本発明の好ましい特定実施形態において、Ｒ６は水素である。本発明の別の好ましい特定実施形態において、Ｒ６は水素と異なり、特にフッ素である。Ｒ６は、水素と異なる場合、ベンゼン環の５位または６位に位置することが好ましい。
【００４３】
可変要素ｎは１または２であり、したがってピペラジンまたはホモピペラジン部分が形成される。ｎは１であること、すなわち化合物はピペラジン部分を有することが好ましい。
【００４４】
式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ３はメチルであり、Ｒ６は水素であるまたはＲ３はメチルであり、Ｒ６はベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である。）が好ましい。
【００４５】
以下の条件ａ）、ｂ）またはｃ）のうち１つ以上を満たす式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシドも好ましい：
ａ）Ｒ５は、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フッ素化されたＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシおよびフッ素化されたＣ１−Ｃ２アルコキシからなる群から選択され、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から選択されること；
ｂ）Ｒ６はフッ素もしくは塩素であり、好ましくはベンゼン環の５位もしくは６位に位置すること；ならびに／または
ｃ）Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４−アルキルもしくはフッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキル、特にｎ−プロピル、イソプロピルもしくはトリフルオロメチルであること。
【００４６】
これらの化合物のうちで、Ｒ３がメチルであるものが好ましい。
【００４７】
本発明の好ましい特定実施形態は、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド
［式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ｒ２は水素またはメチル、特に水素であり、
Ｒ３はメチルまたはエチル、特にメチルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特に水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５は、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、より好ましくは水素、メチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され；および
Ｒ６は、水素またはベンゼン環の５位もしくは６位に位置するフッ素、特に水素である。］
に関する。
【００４８】
この好ましい特定実施形態の化合物のうちで、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキル、特に水素またはメチルである。）が好ましい。
【００４９】
本発明の特定実施形態は、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのＮ−オキシド
［式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ｒ２は水素またはメチル、特に水素であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル、特にメチルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特に水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５は水素であり、および
Ｒ６は水素である。］
に関する。
【００５０】
本発明の好ましい特定実施形態Ｉａは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はメチルであり、および
Ｒ４は水素である。］
に関する。
【００５１】
本発明の別の好ましい特定実施形態Ｉｂは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はメチルであり、および
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。］
に関する。
【００５２】
本発明の別の好ましい特定実施形態Ｉｃは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はメチルであり、および
Ｒ４は水素である。］
に関する。
【００５３】
本発明の別の好ましい特定実施形態Ｉｄは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はメチルであり、および
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。］
に関する。
【００５４】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、式Ｉ中のＲ５基とＲ６基が共に水素であるものが好ましい。
【００５５】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、式Ｉ中のＲ５基が水素であり、式Ｉ中のＲ６基がフッ素であり、ベンゼン環の５位または６位に位置するものが好ましい。
【００５６】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、式Ｉ中のＲ５基がメチルであり、式Ｉ中のＲ６基が水素であるものが好ましい。
【００５７】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、式Ｉ中のＲ５基がメトキシであり、式Ｉ中のＲ６基が水素であるものが好ましい。
【００５８】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、式Ｉ中のＲ５基がメチルであり、式Ｉ中のＲ６基がフッ素であり、ベンゼン環の５位または６位に位置するものが好ましい。
【００５９】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、式Ｉ中のＲ５基がメトキシであり、式Ｉ中のＲ６基がフッ素であり、ベンゼン環の５位または６位に位置するものが好ましい。
【００６０】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、式Ｉ中のＲ５基がジフルオロメトキシであり、式Ｉ中のＲ６基が水素であるものが好ましい。
【００６１】
実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、式Ｉ中のＲ５基がジフルオロメトキシであり、式Ｉ中のＲ６基がフッ素であり、ベンゼン環の５位または６位に位置するものが好ましい。
【００６２】
本発明の好ましい特定実施形態Ｉ’ａは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はメチルであり、および
Ｒ４は水素である。］
に関する。
【００６３】
本発明の別の好ましい特定実施形態Ｉ’ｂは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３はメチルであり、および
Ｒ４は水素である。］
に関する。
【００６４】
本発明の別の好ましい特定実施形態Ｉ’ｃは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はメチルであり、および
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。］
に関する。
【００６５】
本発明の別の好ましい特定実施形態Ｉ’ｄは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３はメチルであり、および
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。］
に関する。
【００６６】
実施形態Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃおよびＩ’ｄの化合物のうちで、式Ｉ’中のＲ５基とＲ６基が共に水素であるものが好ましい。
【００６７】
実施形態Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃおよびＩ’ｄの化合物のうちで、同様に、式Ｉ’中のＲ５基が水素であり、式Ｉ’中のＲ６基がフッ素であり、ベンゼン環の５位または６位に位置するものが好ましい。
【００６８】
式Ｉの化合物のうち、特に実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、ＯＣＨＦ２基がスルホニル基に対してベンゼン環のメタ位に位置するものが特に好ましい。これらの化合物のうちで、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５は水素である。）が特に好ましい。これらの化合物のうちで、同様に、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５は水素と異なり、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、より好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、スルホニル基に対してパラ位またはＯＣＨＦ２基に対してパラ位に位置する。）が好ましい。
【００６９】
式Ｉの化合物のうち、特に実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、ＯＣＨＦ２基がスルホニル基に対してベンゼン環のオルト位に位置するものが好ましい。これらの化合物のうちで、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５は水素である。）が特に好ましい。これらの化合物のうちで、同様に、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５は水素と異なり、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、より好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、スルホニル基に対してパラ位またはＯＣＨＦ２基に対してパラ位に位置する。）が好ましい。
【００７０】
式Ｉの化合物のうち、特に実施形態Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物のうちで、同様に、ＯＣＨＦ２基がスルホニル基に対してベンゼン環のパラ位に位置するものが好ましい。これらの化合物のうちで、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５は水素である。）が特に好ましい。これらの化合物のうちで、同様に、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５は水素と異なり、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、より好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、スルホニル基に対してメタ位に位置する。）が好ましい。
【００７１】
式Ｉ’の化合物のうち、特に実施形態Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃおよびＩ’ｄの化合物のうちで、スルホニル基が１，３−ジオキソール環に対してベンゼン環のα位に結合しているものが特に好ましい。これらの化合物のうちで、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ５は水素である。）が特に好ましい。
【００７２】
式Ｉ’の化合物のうち、特に実施形態Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃおよびＩ’ｄの化合物のうちで、スルホニル基が１，３−ジオキソール環に対してベンゼン環のβ位に結合しているものが特に好ましい。これらの化合物のうちで、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ５は水素である。）が特に好ましい。
【００７３】
本発明による好ましい化合物は、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ２およびＲ６は水素であり、Ｒ３はメチルであり、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびスルホニル基に対するＯＣＨＦ２部分のベンゼン環上の位置は上記に定義する通りである。）である。これらの化合物は、以下に式Ｉ−１の化合物と呼ばれる。例を以下の表Ａに示す：
【００７４】
【化２】
2012525355.tif 000004
【００７５】
【表１】
2012525355.tif 000005
2012525355.tif 000006
2012525355.tif 000007
2012525355.tif 000008
2012525355.tif 000009
2012525355.tif 000010
2012525355.tif 000011
【００７６】
本発明による好ましい化合物は、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−オキシド（式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ３はメチルであり、ｎ、Ｒ１、Ｒ４およびジオキソール環に対するスルホニル基のベンゼン環上の位置は上記に定義する通りである。）である。これらの化合物は、以下に式Ｉ’−１の化合物と呼ばれる。例を以下の表Ｂに示す：
【００７７】
【化３】
2012525355.tif 000012
【００７８】
【表２】
2012525355.tif 000013
2012525355.tif 000014
【００７９】
本発明による化合物ＩおよびＩ’は、文献により公知の方法と同様にして調製される。本発明による化合物への有力なアプローチは、式ＩＩの１−（ピペラジン−１−イル）−３−アミノベンゼンまたは１−（ホモピペラジン−１−イル）−３−アミノベンゼン化合物と、スキーム１に示されたジフルオロメトキシベンゼンスルホン酸誘導体ＩＩＩまたはスキーム１ａに示された２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソールスルホン酸誘導体ＩＩＩａとの反応によってもたらされる。
【００８０】
【化４】
2012525355.tif 000015
【００８１】
【化５】
2012525355.tif 000016
スキーム１および１ａにおいて、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、前述の意味を有し、Ｒ２はＲａのビシナル位に存在する。Ｒａは窒素保護基またはメチルである。好適なＮ−保護基は、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第２版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２０００、１８６−２３７頁およびこの中に引用されている文献に記載されている。Ｎ−保護基の好ましい例は、例えばＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルなどのオキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ならびにベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）および２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）などの他のオキシカルボニル基または２−プロペニル（アリル）である。Ｘは求核置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、とりわけ塩素または臭素である。
【００８２】
式ＩＶおよびＩＶａの化合物（式中、Ｒａは窒素保護基、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））などのＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基は新規であり、したがって本発明の一部を成すものでもある。
【００８３】
式ＩＶの化合物（式中、Ｒａはメチルである。）は、化合物Ｉ（式中、Ｒ１はメチルである。）に対応するものである。式ＩＶａの化合物（式中、Ｒａはメチルである。）は、化合物Ｉ’（式中、Ｒ１はメチルである。）に対応するものである。
【００８４】
スキーム１および１ａに示された反応は、アリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルをそれぞれ調製するのに慣例であり、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５、４４４頁およびこの中に引用されている文献；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２（１３）、２０９４−２１０８頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７（２７）、５８８５−５８９５頁；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００、１０（８）、８３５−８３８頁；ならびにＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０００（１）、１０３−１０８頁に記載されている反応条件下で行われる。
【００８５】
反応は、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族もしくは脂環式炭化水素、またはトルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素などまたは上記溶媒の混合物中で慣例的に行われる。化合物ＩＩと化合物ＩＩＩ（または化合物ＩＩＩａ）との反応は、補助塩基の存在下で慣例的に実施される。好適な塩基は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、および有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、またはピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物などである。後者の化合物は、同時に溶媒として機能することができる。補助塩基は、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で慣例的に使用される。
【００８６】
それぞれ化合物ＩＩと化合物ＩＩＩまたはＩＩＩａとの反応によって、化合物ＩＶまたはＩＶａがそれぞれ得られ、ＲａがＮ−保護基である場合には脱保護して、一般式ＩまたはＩ’の化合物（式中、Ｒ１は水素である。）を得る。化合物ＩＶまたはＩＶａの脱保護はそれぞれ、標準方法、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第２版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２０００、１８６−２３７頁およびこの中に引用されている文献に記載されている方法で実現することができる。
【００８７】
次いで、慣例の方法を使用して、これらの化合物とヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤を反応させると、化合物ＩまたはＩ’（式中、Ｒ１はメチルである。）がそれぞれ得られる。このメチル化反応に必要とされる反応条件は、例えばＷＯ０２／０８３６５２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００、５６（３８）、７５５３−７５６０頁およびＳｙｎｌｅｔｔ、２０００（４）、４７５−４８０頁に開示されている。
【００８８】
式ＩまたはＩ’の化合物（式中、Ｒ１はメチルである。）をそれぞれ調製するのに、式ＩまたはＩ’の化合物（式中、Ｒ１は水素である。）とホルムアルデヒドを還元剤の存在下に還元的アミノ化という意味で反応させることも同様に可能である。
【００８９】
好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ピリジンなどの水素化ホウ素である。還元的アミノ化は通常、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で実施される。
【００９０】
化合物ＩＶまたはＩＶａとアルキル化剤との反応によって、式ＩＶ’またはＩＶ’ａの化合物（式中、ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に定義する通りである。）がそれぞれ得られる。式ＩＶ’またはＩＶ’ａの化合物において、スルホンアミド水素はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルメチル、またはフッ素化されたＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている。
【００９１】
化合物ＩＶまたはＩＶａとヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤を反応させて、式ＩＶｃまたはＩＶｄの化合物（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に定義する通りである。）をそれぞれ得ることが可能である。
【００９２】
【化６】
2012525355.tif 000017
【００９３】
式ＩＶｃまたはＩＶｄ中のＲａがＮ−保護基である場合、化合物ＩＶｃまたはＩＶｄをそれぞれ脱保護して、一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は水素である。）を得る。化合物ＩＶｃまたはＩＶｄの脱保護は、標準方法、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第２版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２０００、１８６−２３７頁およびこの中に引用されている文献に記載されている方法で実現することができる。
【００９４】
一般式ＩＩの化合物はそれ自体公知のものであり、またはスキーム２に示された方式で調製することができる。
【００９５】
【化７】
2012525355.tif 000018
スキーム２において、ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前述の意味を有する。
【００９６】
スキーム２のステップｉ）において、化合物Ｖを標準条件下でニトロ化し、それによって化合物ＶＩが得られる。反応条件は、例えばＵＳ６，５９９，９０４または本出願の実施例から抜き出すことができる。
【００９７】
スキーム２のステップｉｉ）において、化合物ＶＩのＮＨ基は、上記に定義した通常のＮ−保護基で保護され、または臭化メチル、ヨウ化メチルもしくは硫酸ジメチルなどのメチル化剤を介してメチル基を導入することによって保護される。Ｎ−保護基の化合物ＶＩへの導入は、標準方法、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第２版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２０００、１８６−２３７頁およびこの中に引用されている文献に記載されている方法で実現することができる。化合物ＶＩのメチル化も有機化学の標準方法で同様に実現される。
【００９８】
ステップｉｉｉ）において、化合物ＶＩＩ中のニトロ基をＮＨ２基に還元して、化合物ＩＩを得る。ステップｉｉｉ）に必要とされる反応条件は、文献に広範に記載されている芳香族ニトロ基を還元するための慣例の条件に対応するものである（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ、１９８５、１１８３頁およびこの参考文献に引用されている文献を参照のこと）。還元は、例えばニトロ化合物ＶＩＩと鉄、亜鉛もしくはスズなどの金属を、酸性反応条件下、すなわち発生期水素を使用し、または水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド錯体を使用し、好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（Ｐｈｅｎｙｌ）３）２もしくはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物の存在下で（Ｏｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）、１９８３、４８０頁を参照のこと）、またはＮａＢＨ２Ｓ３を使用して（Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、４９、１９７１、２９９０頁を参照のこと）反応させることによって実現することができ、これらの還元は、所与の試薬に応じて物質中または溶媒もしくは希釈剤中で実施することが可能である。あるいは、ＶＩＩからＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下で水素を用いて実施することができる。例えば、白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムもしくはロジウムをベースにした触媒の存在下で水素を使用して実施することができる。触媒は、遷移金属を元素の形または遷移金属の塩もしくはオキシドの錯体化合物の形で含むことができ、活性を改変する目的で、慣例のコリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンもしくはトリ−ｎ−ブチルホスフィンなどの有機ホスフィン化合物またはホスファイトを使用することが可能である。触媒は、触媒金属として算出して化合物ＶＩＩ１ｍｏｌ当たり０．００１から１ｍｏｌの量で慣例的に使用される。好ましい変形形態において、還元は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２、１２（１５）、１９１７−１９１９頁、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５（２１）、４６７９−４６８８頁に記載されている方法と同様に塩化スズ（ＩＩ）を使用して行われる。ＶＩＩと塩化スズ（ＩＩ）との反応は、不活性有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で実施されることが好ましい。
【００９９】
一般式ＶＩの化合物はそれ自体公知のものであり、または以下の合成スキーム３に従って調製することができる。
【０１００】
【化８】
2012525355.tif 000019
スキーム３において、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前述の意味を有する。ＰＧは水素または窒素保護基である。
【０１０１】
スキーム３のステップｉ）において、ブロモ−ニトロベンゼン化合物ＩＸと場合によって保護されている（ホモ）ピペラジン誘導体ＶＩＩＩ（これらは両方とも、市販されているまたは確立している合成手順に従って調製されるものである。）を、Ｐｄ触媒を用いたバックワルド・ハートウィグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）反応によりカップリングすると、化合物ＶＩがそれぞれ直接または脱保護後に得られる。
【０１０２】
別段の指示のない限り、上記の反応は、一般に溶媒中、室温と使用される溶媒の沸点との間の温度で実施される。あるいは、反応に必要とされる活性化エネルギーは、特に反応が遷移金属を触媒とする場合は価値があるとわかった重要なものである、マイクロ波を使用して、反応混合物に導入することができる。マイクロ波を使用する反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１、５７、９１９９頁以降および９２２５頁以降ならびに概括的には「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２も参照されたい。
【０１０３】
化合物ＩおよびＩ’の酸付加塩は、遊離塩基を対応する酸と、必要に応じて有機溶媒、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、これらの混合物ならびにこれらの水との混合物中溶液として、混合することによって慣例的に調製される。
【０１０４】
本発明の化合物は、部分アゴニスト活性を含めて、５−ＨＴ６受容体アゴニストまたはインバースアゴニスト活性を含めて、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとすることができる。
【０１０５】
本発明による式ＩおよびＩ’の化合物ならびにこれらの塩およびこれらのＮ−オキシドは、５−ＨＴ６受容体に対して驚くほど高い親和性を有する。本発明による化合物の５−ＨＴ６受容体に対する高親和性は、一般に２５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）未満、しばしば１００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、特に１０ｎＭ未満、具体的には５ｎＭ未満という非常に低いインビトロ受容体結合定数（Ｋｉ（５−ＨＴ６）値）に反映されている。３Ｈ−ＬＳＤの置換は、例えば５−ＨＴ６受容体に対する結合親和性を決定する受容体結合性試験で利用することができる。
【０１０６】
さらに、式ＩおよびＩ’の化合物、ならびにこれらの塩およびこれらのＮ−オキシドは、選択的５−ＨＴ６受容体リガンドであり、これらのリガンドは、ドーパミン受容体、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にドーパミンＤ２受容体、α１−アドレナリン受容体およびヒスタミンＨ１受容体に対する親和性が低いため、選択性が低い他の５−ＨＴ６リガンドより副作用が少ない。
【０１０７】
例えば、本発明による化合物の５−ＨＴ６／Ｄ２選択性、５−ＨＴ６／α１−アドレナリン選択性または５−ＨＴ６／Ｈ１選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（α１−アドレナリン）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）またはＫｉ（Ｈ１）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）は、一般に少なくとも１０、しばしば少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、はるかにより良くは少なくとも１００である。
【０１０８】
［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［１２５Ｉ］スピペロンの置換を利用して、例えば受容体結合性試験をＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体について実施することができる。
【０１０９】
さらに、本発明の化合物は、これらの構造的特徴のため、他の公知５−ＨＴ６受容体リガンドより強化された脳透過性を示しやすい。
【０１１０】
本発明の化合物は、これらの結合プロファイルのため、５−ＨＴ６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ６受容体リガンドを用いた治療の影響を受けやすい）疾患を治療するのに使用することができる、すなわち、これらの医学的障害または疾患を治療するのに有効であり、５−ＨＴ６受容体（の調節）に影響を及ぼすことによって、臨床像の改善または疾患の治癒に至る。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１１１】
中枢神経系の障害または疾患は、脊髄、特に脳に影響を及ぼす障害を意味するものと解釈される。本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、一般には病理的状態または病理的機能とみなされ、特定の徴候、症状および／または機能不全の形で顕在化する恐れがある、障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）および／または異常を表す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病理的状態を対象とし得るが、原因として互いに関連し得る複数の異常が組み合わさって、型、すなわち症候群になる可能性もあり、これらも本発明に従って治療することができる。
【０１１２】
本発明に従って治療することができる障害は、特に５−ＨＴ６受容体の調節に応答する障害である。これらには、記憶、認知および学習における欠損など特にアルツハイマー病に伴う認知機能障害、加齢関連認知低下および軽度認知障害、注意欠陥障害／多動症候群、統合失調症などの人格障害、特に統合失調症に関連した認知欠損、うつ病、不安および強迫性障害などの感情障害、パーキンソン病や癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズム障害を含む。）、食欲不振や大食などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある種の胃腸障害、脳卒中など神経変性に伴う疾患、水頭症などの脊髄または頭部外傷および頭部傷害、例えば薬物嗜癖を含めた嗜癖疾患ならびに肥満症が含まれる。
【０１１３】
嗜癖疾患には、鎮静薬、抗不安薬、催眠薬または麻酔薬（以降、薬物嗜癖とも呼ばれる。）などのある種の医薬品を含めて、向精神物質の乱用によって引き起こされた精神障害および行動障害、ならびにゲーム嗜癖（ギャンブリング；他に分類されない衝動制御障害）などの他の嗜癖疾患も含まれる。嗜癖性物質の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ、ヘロインおよびコデイン）、コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロリドチャネル複合体、鎮静薬、催眠薬および精神安定薬、例えばベンゾジアゼピンと相互に作用する物質；ＬＳＤ；カンナビノイド；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動刺激薬；メチルフェニデートなどのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質、ならびにカフェインを含めた、他の刺激薬。特に考慮に入れる嗜癖性物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、幻覚薬、フェンシクリジンおよび関連シクリジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケチミンおよびチレタミンなどのＮＭＤＡ−受容体アンタゴニスト、大麻、ニコチンならびにアルコールである。他の嗜癖疾患としては、問題ギャンブリング（強迫的ギャンブリング、ルドマニア）を含めて、ゲーム（ギャンブリング）、コンピュータまたはビデオゲーム嗜癖およびインターネット嗜癖が挙げられる。
【０１１４】
嗜癖疾患の治療に関して、本発明による化合物が特に好ましいが、これら自体は向精神作用を何らもたない。これは、ラットを用いて、本発明に従って使用することができる化合物を投与した後、向精神物質、例えばコカインまたはアルコールの自己投与が低減される試験においても観察することができる。
【０１１５】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が５−ＨＴ６受容体の異常活性に少なくとも部分的に起因し得る障害を治療するのに適している。
【０１１６】
本発明の別の態様によれば、治療は、好ましくは外部から投与された結合相手（リガンド）の５−ＨＴ６受容体への結合によって、好都合な薬物治療という意味の範囲内で影響を受けることができる障害を特に対象とする。
【０１１７】
本発明による化合物で治療することができる疾患は、しばしば漸進的発達を特徴とする。すなわち、上記の状態が経時的に変化する；一般には、重症度は増大し、状態はことによると互いに融合することがあるまたはすでに存在する状態に加えて、他の状態が出現することがある。
【０１１８】
本発明の化合物を使用して、中枢神経系の障害、特に上記の状態と関連付けられている多数の徴候、症状および／または機能不全を治療することができる。これらの徴候、症状および／または機能不全としては、例えば現実との関係障害、慣習的社会規範または生活から生まれる要求に応じる洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、渇きなどの個々の動因の変化および気分の変化、人格の変化を観察および組み合わせる能力の障害、特に情動不安定、幻覚、自我障害、注意散漫、アンビバレンス、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、繰り返しの発話、共同運動の欠如、小刻み歩行、躯幹および四肢の屈曲姿勢、振戦、顔の表情欠如、単調な発話、うつ病、意欲低下、自発性および決断性の阻害、連想能力の疲弊、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖症、パニック障害、依存症に伴う離脱症状、マニフォーム症候群、興奮状態および錯乱状態、不快、運動障害症候群およびチック障害、例えばハンチントン舞踏病およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、めまい症候群、例えば末梢性頭位性めまい、回転性めまいおよび振動性めまい、メランコリー、ヒステリー、心気症などが挙げられる。
【０１１９】
本発明の意味の範囲内で、治療は、予防的治療（予防）、特に再発予防またはフェーズ予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療も包含する。治療は、例えば症状の抑制として対症的に適応することができる。これは、短期間にわたって行うことができ、中期間にわたって適応することができ、または例えば維持療法という状況の範囲内では長期治療とすることができる。
【０１２０】
本発明による化合物は、優先的に中枢神経系の疾患を治療するのに適しており、より好ましくは認知機能障害を治療するのに適しており、特に統合失調症に伴うまたはアルツハイマー病に伴う認知機能障害を治療するのに適している。
【０１２１】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物は、例えば医薬品、麻酔薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神物質の乱用によって引き起こされた嗜癖疾患を、これらに関連した精神障害および行動障害を含めて治療するのに特に適している。本発明の化合物は、同様に、向精神物質の乱用によって引き起こされない問題ギャンブリング（強迫的ギャンブリング、ルドマニア）を含めて、ゲーム（ギャンブリング）、コンピュータまたはビデオゲーム嗜癖およびインターネット嗜癖などの嗜癖疾患を治療するのにも特に適している。嗜癖疾患に関して、本発明の化合物は、嗜癖時の治療に使用することができ、嗜癖への再発防止にも使用することができる。
【０１２２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）および（Ｉ）’の化合物、これらの塩およびこれらのＮ−オキシドは、肥満症などの栄養障害およびこれらに関連した、心血管系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、がんまたは２型糖尿病などの疾患を治療するのに特に適している。
【０１２３】
治療という状況の範囲内で、記載の化合物の本発明による使用は方法を伴う。この方法において、一般には、医薬および獣医薬の慣行に従って製剤化された、１種以上の化合物は、治療対象の個体、好ましくは哺乳類、特にヒト、生産動物または家畜に有効量投与される。このような治療が指示されるかどうかおよびどの形態で行われるべきかについては、個々の場合に依存し、現われている徴候、症状および／または機能不全、特定の徴候、症状および／または機能不全を発症するリスクならびに他の要因を考慮する医学的評価（診断）を受ける。
【０１２４】
一般には、治療は、１日用量として経口投与の場合は好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／体重１ｋｇまたは非経口投与の場合は約０．１から１００ｍｇ／体重１ｋｇが治療対象の個体に供給されるように、必要に応じて他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に単回投与または連日反復投与することによって行われる。
【０１２５】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳類、特にヒト、生産動物または家畜を治療するための医薬組成物の生成にも関する。したがって、式ＩおよびＩ’の化合物、これらの塩および／またはこれらのＮ−オキシドは、薬学的に許容される添加剤を本発明による少なくとも１種の化合物および必要に応じて他の活性化合物を一緒に含む、医薬組成物の形で慣例的に投与される。これらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内投与することができる。
【０１２６】
好適な医薬製剤の例は、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコート錠剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤や軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤、坐剤または膣剤などの固体医薬品剤形、軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル剤、泥膏剤または貼付剤などの半固体医薬品剤形、さらに液剤、乳剤、特に水中油型乳剤、懸濁剤、例えばローション、注射製剤および浸剤製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬品剤形である。本発明による阻害剤を投与するのに、埋込型放出装置も使用することができる。さらに、リポソームまたはマイクロスフェアを使用することも可能である。
【０１２７】
組成物を生成するとき、本発明による化合物を１種以上の添加剤と場合によって混合またはこれらで希釈する。添加剤は、（活性化合物の賦形剤、担体または媒体として機能する。）固体、半固体または液体材料とすることができる。
【０１２８】
好適な添加剤が、専門家の医薬論文に列挙されている。さらに、製剤は、（流動化剤；湿潤化剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；ハイドロコロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化剤および過脂肪化剤；軟膏、クリームまたは油の原材料；シリコーン誘導体；延展助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動化剤、崩壊剤またはコーティングなどの錠剤助剤；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；粘稠化剤；蝋；可塑剤および白色鉱物油などの）薬学的に許容される担体または慣例の補助物質を含むことができる。この点で製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ  ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］、第４版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６に記載されている専門家の知識に基づいたものである。
【０１２９】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明するためのものである。
【０１３０】
化合物について、４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）でｄ６−ジメチルスルホキシドもしくはｄ−クロロホルム中のプロトン−ＮＭＲまたは一般に高速グラディエントのＨＰＬＣ−ＭＳでＣ１８−材料を用いて記録された質量分析（エレクトロスプレー−イオン化（ＥＳＩ）モード）または融点により特定した。
【０１３１】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）で指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能タイプの水素原子の数に対応する。シフトの性質は、多重度に関して、一重項（ｓ）、ブロード一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、ブロード二重項（ｄ  ｂｒ．）、三重項（ｔ）、ブロード三重項（ｔ  ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）および多重項（ｍ）と示す。
【０１３２】
Ｉ．中間化合物ＩＶの調製
調製例１：
４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．１  ４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
第１のフラスコ中で、酢酸パラジウム０．１３５ｇ（０．１３５ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（０．３７５ｇ）をトルエン５ｍＬに懸濁し、７０℃で３０分間撹拌した。第２のフラスコ中で、２−ブロモ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．０６８ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン５ｍＬに添加し、６０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、第１のフラスコの内容物を添加し、６０℃で３時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタノール（０から１００％）を用いて精製して、表題化合物（０．１４５ｇ）を得た。
【０１３３】
１．２  ４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍＬと水１０ｍＬの混合物に溶解した。ギ酸アンモニウム（０．２８４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４８ｇ）を添加し、反応混合物を４０℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物０．０６４ｇを得た。これを、さらに精製することなく、その後のステップで使用した。
【０１３４】
１．３  ４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解した。３−（ジフルオロメトキシ）−ベンゼン−スルホニルクロリド（０．０５１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタノール（０−２０％）を用いて精製して、表題化合物（０．０９７ｍｇ）を得た。
【０１３５】
ＩＩ．化合物Ｉの調製
【実施例１】
【０１３６】
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０１３７】
【化９】
2012525355.tif 000020
４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬに溶解した。ジエチルエーテル中２Ｎ塩酸溶液０．２９３ｍＬを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせた。重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを９に調整し、水層をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中２Ｎ塩酸溶液で処理し、混合物を蒸発乾固して、表題化合物（０．０１７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ  広幅，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．２（広幅，４Ｈ）、２．９（広幅，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１３８】
Ｎ−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−メチル−フェニル）−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０１３９】
【化１０】
2012525355.tif 000021
表題化合物を、上述された実施例１の調製と同様にして調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ，１Ｈ）、９．５５（広幅，２Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．１−３．３（ｍ，６Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０１４０】
Ｎ−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−メチル−フェニル）−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０１４１】
【化１１】
2012525355.tif 000022
表題化合物を、水素化ナトリウムの存在下、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用し、続いてアミノ保護基Ｂｏｃを除去して、調製例１の表題化合物の調製と類似した方式で調製された、４−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７５（広幅，２Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．５（いくつかのｍ，８Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４】
【０１４２】
Ｎ−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−メチル−フェニル）−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０１４３】
【化１２】
2012525355.tif 000023
表題化合物を、上述された実施例１の調製と同様にして調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．５（広幅，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．１−３．３（いくつかのｍ，６Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【０１４４】
２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０１４５】
【化１３】
2012525355.tif 000024
実施例２の表題化合物から、ホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を使用した還元的アミノ化条件下、溶媒としてのアセトニトリル中で、表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６，２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．８（広幅，１Ｈ）、１０．１５（広幅，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、３．１−３．６（ｍ，６Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
ＩＩＩ．生物学的調査
以下のクローン化ヒト受容体に結合する放射性リガンドの置換
１．超音波処理および分画遠心によるメンブランの調製
対応する受容体（５−ＨＴ６、α１−アドレナリン、ドーパミンＤ２またはヒスタミンＨ１受容体）を発現する安定なクローン細胞株由来の細胞をＰＢＳ（ｗ／ｏ  Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋）で洗浄し、０．０２％ＥＤＴＡを含むＰＢＳ中に回収した。細胞を、５００ｇ、４℃で１０分間遠心により収集し、ＰＢＳで洗浄し、遠心した（５００ｇ、１０分、４℃）。ペレットを−８０℃で使用するまで貯蔵した。メンブラン調製のため、解凍した細胞ペレットを、氷冷スクロース緩衝液（０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．４）、ＤＭＳＯ中１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、５μｇ／ｍｌ  ペプスタチン−Ａ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％バシトラシン）に再懸濁し、Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ  Ｗ−２５０（設定：Ｔｉｍｅｒ  ４；Ｏｕｔｐｕｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ３；Ｄｕｔｙ  Ｃｙｃｌｅ定数；２から３サイクル）でホモジナイズした。顕微鏡を用いて、細胞の破壊をチェックした。残留する未破壊細胞を１．０００ｇ、４℃で１０分間ペレット化した。次いで、スクロース緩衝液上清を６０．０００ｇ、４℃で１時間遠心した（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｚｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ＸＬ  ８０）。ペレットを、１０ｍｌの血清用ピペットで計ることによって氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液３０ｍｌ（２０ｍＭ  ＴＲＩＳ（ｐＨ  ７．４）、５μｇ／ｍｌペプスタチンＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁し、６０．０００ｇ、４℃で１時間遠心した。最後の再懸濁は、小体積の氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（上記を参照のこと）中、血清用ピペットで押し込み、続いてＢｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ  Ｗ−２５０（設定：Ｔｉｍｅｒ  １；Ｏｕｔｐｕｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ３；Ｄｕｔｙ  Ｃｙｃｌｅ定数；１サイクル）で超音波処理することにより行った。タンパク質濃度を決定し（ＢＣＡ−Ｋｉｔ；Ｐｉｅｒｃｅ）、長期貯蔵するため、アリコートを−８０℃または液体窒素中で貯蔵した。
【０１４７】
２．受容体結合実験
受容体結合実験はすべて、全体積２００μｌの対応するアッセイ緩衝液中、様々な濃度の試験化合物（１０−５Ｍから１０−９Ｍ、１０倍段階希釈、２回反復測定）の存在下で実施した。アッセイは、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｕ  ９６ウェルプレートハーベスターを用いて、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ  ０．１％または０．３％）予浸Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｐｌａｔｅｓ（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）で濾過することによって終結させた。プレートを乾燥チャンバー中で５５℃で２時間乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ＢｅｔａＰｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加した。シンチレーション混合物を添加してから２時間後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘで放射能を測定した。液体シンチレーション計数から引き出されたデータを、統計分析システム（ＳＡＳ）（ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄによって記載された「ＬＩＧＡＮＤ」（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０７、２２０−２３９頁（１９８０））と同様のプログラム）を使用した反復非線形回帰分析により分析した。
【０１４８】
ａ）５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ６受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＸＭ  ００１４３５）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１−２ｍＭグルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション１に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、［３Ｈ］−ＬＳＤ（リセルグ酸ジエチルアミド；Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＴＲＫ１０３８）１．９５ｎＭのＫＤを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパルギリン、ｐＨ  ７．４）でタンパク質８μｇ／アッセイ１回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、１ｎＭ  ［３Ｈ］−リセルグ酸ジエチルアミドを、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を１μＭメチオテピンで規定した。結合反応を室温で３．５時間実施した。インキュベーション時に、プレート振盪器上でプレートを１００ｒｐｍで振盪し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２での２回の洗浄サイクルを行った。
【０１４９】
ｂ）ドーパミンＤ２受容体結合アッセイ
ドーパミンＤ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＮＭ＿０００７９５）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１−２ｍＭグルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション１に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ２８４）０．２２ｎＭのＫＤを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ  ７．４）でタンパク質１５μｇ／アッセイ１回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、０．０１ｎＭ  ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ２８４）を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を１μＭハロペリドールで規定した。結合反応を室温で１時間実施し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ（０．１％ＰＥＩ）プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷７％ポリエチレングリコール溶液での６回の洗浄サイクルを行った。
【０１５０】
ｃ）α１−アドレナリン受容体結合アッセイ
α１−アドレナリン受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＮＭ＿０３３３０３）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１−２ｍＭ  グルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション１に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、［３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）０．１２ｎＭのＫＤを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４）でタンパク質４μｇ／アッセイ１回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、０．１ｎＭ  ［３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を１μＭフェントラミンで規定した。結合反応を室温で１時間実施し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷アッセイ緩衝液での３回の洗浄サイクルを行った。
【０１５１】
ｄ）Ｈ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ−ＥＳ−３９０−Ｃ、ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＮＭ＿０００８６１）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１−２ｍＭ  グルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション１に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、［３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）０．８３ｎＭのＫＤを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ  ７．４）でタンパク質６μｇ／アッセイ１回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、１ｎＭ  ［３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を１μＭピリラミンで規定した。結合反応を室温で５０分間実施し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（０．３％ＰＥＩ）プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷アッセイ緩衝液での２回の洗浄サイクルを行った。
【０１５２】
３．データ解析
液体シンチレーション計数から引き出されたデータを、統計分析システム（ＳＡＳ）（ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄによって記載された「ＬＩＧＡＮＤ」（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８０、１０７、２２０−２３９頁）と同様のプログラム）を使用した反復非線形回帰分析により分析した。フィッティングは、Ｆｅｌｄｍａｎによって記述された式（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７２、４８、３１７−３３８頁）に従って行った。ＩＣ５０、ｎＨおよびＫｉ値は幾何平均として表した。試験化合物に対して低い親和性を有する受容体について、最高濃度の試験化合物によって、特異的放射性リガンド結合の３０％未満しか阻害されない場合、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの数式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９７３、２２、２０９９−２１０８頁）に則って決定し、大なり記号（＞）で表した。
【０１５３】
受容体結合試験の結果を、本明細書で以上に記載され、表Ｉに示されたように、受容体結合定数Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（Ｄ２）、Ｋｉ（α１−アドレナリン）およびＫｉ（Ｈ１）としてそれぞれ表す。
【０１５４】
これらの試験において、本発明による化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して非常に良い親和性を示す（Ｋｉ＜２５０ｎＭまたは＜５０ｎＭまたは＜２０ｎＭ、しばしば＜１０ｎＭ）。
【０１５５】
さらに、これらの化合物は、Ｄ２、α１−アドレナリンまたはＨ１受容体に対する親和性に比べて、５−ＨＴ６受容体に選択的に結合する。これらの化合物は、Ｄ２、α１−アドレナリンまたはＨ１受容体に対しては親和性をほとんど示さない（Ｋｉ＞２５０ｎＭまたは＞１０００ｎＭ、しばしば＞１００００ｎＭ）。
【０１５６】
実施例１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜２０ｎＭ
実施例２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜２５０ｎＭ
実施例４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜２０ｎＭ
実施例５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜２０ｎＭ
【０１５７】
４．代謝安定性の決定
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のアッセイでミクロソーム半減期を分析することによって決定した。試験物質を、０．５μＭの濃度で以下の通りインキュベートする：
マイクロタイタープレート中で、０．５μＭ試験物質と様々な種の肝ミクロソーム（タンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）を一緒に、０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ  ７．４）中、３７℃で５分間プレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって、反応を開始させる。アリコートを、０、５、１０、１５、２０および３０分後に採取し、同じ体積のアセトニトリルを加えて反応を止め、冷却する。残留している試験化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー−質量分析で決定されつつある。試験化合物枯渇の消失速度定数を使用して、固有クリアランス値を算出する。
【国際調査報告】
2012525355.tif 000027
2012525355.tif 000028