【手続補正書】
【提出日】平成21年5月28日(2009.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、アゼルニジピン又はその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(b) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子アゼルニジピン組成物。
【請求項２】
アゼルニジピンが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、及びそれらの混合物である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
アゼルニジピン粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、及び約50nm未満からなる群より選択される、請求項1または2記載の組成物。
【請求項４】
(a) 経口投与、肺投与、静脈内投与、直腸投与、眼投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、眼投与、耳投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、及び局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b) 液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥剤、錠剤、カプセルからなる群より選択される剤形へと；
(c) 制御放出製剤、急速融解製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、混合即時放出製剤、制御放出製剤からなる群より選択される剤形へと；あるいは
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
で製剤化される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
1種または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
高血圧及び関連する疾患の治療のために有用な1種または複数の活性物質をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
上記関連する疾患が、虚血性心疾患、脳卒中、末梢動脈疾患、高血圧性心疾患、腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
上記1種又は複数の活性物質が、利尿剤、β遮断薬、ACE阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、α遮断薬、α-β遮断薬、アンジオテンシンアンタゴニスト、神経系阻害剤、及び血管拡張剤からなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項９】
(a) アゼルニジピンの量が、他の賦形剤を含まない、アゼルニジピン及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、及び約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択されるか；
(b) 少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、アゼルニジピン及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、及び約10重量%〜約99.5重量%からなる群より選択される量で存在するか；あるいは
(c) (a)及び(b)の組み合わせ
である、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも1種の第1の表面安定剤及び少なくとも1種の第2の表面安定剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
表面安定剤が、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、及びイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル臭化トリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、帯電したリン脂質、ジオクチルスルホスクシネート（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH4)(CH2OH)2、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、ヘキサデシル臭化トリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチル臭化アンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチル硫酸アンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキル塩化アンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 11(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、及び陽イオン性グアールからなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
上記組成物の薬物動態プロファイルが、該組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって有意に影響されない、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
摂食時に投与された場合に、絶食状態と比べて、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
本発明の活性物質組成物の吸収の差が、絶食状態に対して摂食状態で投与された場合に、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満及び約3%未満からなる群より選択される、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
絶食状態の被験体への組成物の投与が、摂食状態の被験体への該組成物の投与と生物学的に等価である、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
「生物学的等価性」が
(a) Cmax及びAUC両方の90%信頼区間が0.80〜1.25である；あるいは
(b) AUCの90%信頼区間が0.80〜1.25で、Cmaxの90%信頼区間が0.70〜1.43である
と確立されている、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
(a) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、アゼルニジピンのTmaxが、同じ投与量で投与された同じアゼルニジピンの非ナノ粒子組成物のTmaxよりも小さい；
(b) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、アゼルニジピンのCmaxが、同じ投与量で投与された同じアゼルニジピンの非ナノ粒子組成物のCmaxよりも大きい；
(c) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、アゼルニジピンのAUCが、同じ投与量で投与された同じアゼルニジピンの非ナノ粒子組成物のAUCよりも大きい；あるいは
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
である、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
(a) Tmaxが、同じ投与量で投与された同じアゼルニジピンの非ナノ粒子組成物により示されたTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、及び約5%以下からなる群より選択される；
(b) Cmaxが、同じ投与量で投与された同じアゼルニジピンの非ナノ粒子組成物により示されたCmaxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%上回るCmaxからなる群より選択される；
(c) AUCが、同じ投与量で投与された同じアゼルニジピンの非ナノ粒子製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%上回るAUCからなる群より選択される；あるいは
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
である、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
(a) 哺乳動物への投与の際、アゼルニジピン粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、及び約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように再分散するか；
(b) アゼルニジピン粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、及び約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように、組成物が生体関連媒体中で再分散するか；あるいは
(c) (a)及び(b)の組み合わせ
である、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
生体関連媒体が、水、水性電解液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子アゼルニジピン組成物を提供するために十分な時間及び条件下で、少なくとも1種の表面安定剤とアゼルニジピンの粒子を接触させる工程を含む、ナノ粒子アゼルニジピン又はその塩もしくは誘導体を調製する方法。
【請求項２３】
接触工程が、粉砕、湿式粉砕、均質化、凍結、エマルジョン技術、超臨界流体粒子作製技術、沈殿、またはそれらの組合せを含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、アゼルニジピン又はその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(b) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む組成物の有効量を被験体に投与する工程を含む、被験体における高血圧又は関連する疾患の治療のための方法。
【請求項２５】
高血圧及び関連する疾患の治療のために有用な1種または複数の活性物質をさらに含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
関連する疾患が、虚血性心疾患、脳卒中、末梢動脈疾患、高血圧性心疾患、腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
1種又は複数の活性物質が、利尿剤、β遮断薬、ACE阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、α遮断薬、α-β遮断薬、アンジオテンシンアンタゴニスト、神経系阻害剤、及び血管拡張剤からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
組成物が経口錠剤の形状である、請求項24〜27のいずれか一項記載の方法。