【手続補正書】
【提出日】平成20年12月26日(2008.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＨＥＲ２抗体を用いる処置に応答性であるとして腫瘍を同定する方法であって、
ａ）該腫瘍のサンプルにおいて、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３タンパク質複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１タンパク質複合体の存在を検出する工程；
ｃ）複合体が検出される場合に、抗ＨＥＲ２抗体を用いる処置に応答性であるとして腫瘍を同定する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、ＨＥＲ２を含むＥｒｂＢヘテロダイマーのリガンド活性化をブロックする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、モノクローナル抗体２Ｃ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＨＥＲ２／ＨＥＲ３タンパク質複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１タンパク質複合体の存在が、
ａ）ＨＥＲ２を含む任意のタンパク質複合体を、抗ＨＥＲ２抗体を用いて免疫沈降する工程；
ｂ）抗ＨＥＲ３抗体および抗ＨＥＲ１抗体からなる群から選択される抗体に、該免疫沈降複合体を接触させる工程；ならびに
ｃ）抗ＨＥＲ３抗体および／または抗ＨＥＲ１抗体が、該免疫沈降複合体に結合するか否かを決定する工程
により検出され、ここで、抗ＨＥＲ３抗体および／または抗ＨＥＲ１抗体が、該免疫沈降複合体に結合することが決定される場合に、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１複合体が検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＨＥＲ２／ＨＥＲ３タンパク質複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１タンパク質複合体の存在が、
ａ）前記腫瘍サンプルを、発蛍光団を含む抗ＨＥＲ２抗体と接触させる工程；
ｂ）抗ＨＥＲ３抗体および抗ＨＥＲ１抗体からなる群から選択される抗体に、該腫瘍サンプルを接触させる工程であって、該抗体は、第２の発蛍光団を含む、工程；
ｃ）蛍光共鳴エネルギー移動を測定することによって、該第１の発蛍光団および該第２の発蛍光団が、近接しているか否かを決定する工程
により検出され、ここで、該第１および第２の発蛍光団が近接していると決定される場合に、該ＨＥＲ２／ＨＥＲ３タンパク質複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１タンパク質複合体の存在が検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＨＥＲ２／ＨＥＲ３タンパク質複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１タンパク質複合体の存在が、
ａ）前記腫瘍サンプルを、第１の結合化合物と接触させる工程であって、該第１の結合化合物は、ＨＥＲ２に特異的に結合する第１の標的結合部分を含み、さらに、切断可能なリンカーによって該第１の標的結合部分に連結された検出可能な部分を含む、工程；
ｂ）該腫瘍サンプルを、第２の結合化合物と接触させる工程であって、該第２の結合化合物は、ＨＥＲ３またはＨＥＲ１に特異的に結合する第２の標的結合部分と、活性化可能な切断因子とを含む、工程；
ｃ）該第１の結合化合物と第２の結合化合物が、近接している場合に、該第２の結合化合物が、該第１の結合化合物における切断可能なリンカーを切断し、遊離した検出可能な部分を生じるように、該切断因子を活性化する、工程；
ｄ）該遊離した検出可能な部分の存在を同定する工程；
により検出され、ここで、遊離した検出可能な部分が同定される場合に、該ＨＥＲ２／ＨＥＲ３タンパク質複合体またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１タンパク質複合体の存在が検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の標的結合部分が、抗ＨＥＲ２抗体または抗体フラグメント、あるいはＨＥＲ２レセプターリガンドを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の標的結合部分が、抗ＨＥＲ３抗体または抗体フラグメント、あるいはＨＥＲ３レセプターリガンドを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の標的結合部分が、抗ＨＥＲ１抗体または抗体フラグメント、あるいはＨＥＲ１レセプターリガンドを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記サンプルは、前記腫瘍に罹患する患者に由来する、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記サンプルは、前記腫瘍の生検に由来する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記サンプルは、前記患者の血液に由来する、精製された循環する腫瘍細胞を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記サンプルは、前記患者から前記腫瘍を除去するための手術に由来する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記腫瘍のサンプルは、マウスから得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍が異種移植された腫瘍である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記異種移植された腫瘍が、ヒト腫瘍のフラグメントのマウスへの移植により生成される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記腫瘍が肺腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記腫瘍が乳房腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ＨＥＲ２とＥｒｂＢレセプターファミリーの別のメンバーとの会合を阻害する抗体を用いる処置に応答性であるとして腫瘍細胞を同定するため、または、ＨＥＲ２陽性腫瘍を有すると診断された被験体の応答を予測するための方法であって、
ａ）ＨＥＲ２陽性腫瘍細胞を含む生物学的サンプルを提供する工程；および
ｂ）該生物学的サンプルにおいてＥｒｂＢレセプターのリン酸化を検出する工程
を包含し、該リン酸化は、該腫瘍細胞が、該抗体を用いる処置に応答性であること、または、該被験体が該抗体を用いる処置に応答性である傾向があることを示す、方法。
【請求項２１】
前記ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）レセプターのリン酸化が検出される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記他のメンバーが、ＨＥＲ３、ＨＥＲ１およびＨＥＲ４からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体がＨＥＲ２に結合する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、ＨＥＲ２を含むＥｒｂＢヘテロダイマーのリガンド活性化をブロックする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体がｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体がＨＥＲ３に結合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体がＨＥＲ１に結合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体がＨＥＲ４に結合する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記サンプルにおいて、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３、ＨＥＲ２／ＨＥＲ１およびＨＥＲ２／ＨＥＲ４からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質複合体の存在を検出する工程をさらに包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記タンパク質複合体の存在が、
ａ）ＨＥＲ２を含む任意のタンパク質複合体を、抗ＨＥＲ２抗体を用いて免疫沈降する工程；
ｂ）抗ＨＥＲ３抗体、抗ＨＥＲ１抗体および抗ＨＥＲ４抗体からなる群から選択される少なくとも１つの抗体に、該免疫沈降複合体を接触させる工程；
ｃ）該抗ＨＥＲ３抗体および／または抗ＨＥＲ１抗体および／または抗ＨＥＲ４抗体が、該免疫沈降複合体に結合するか否かを決定する工程
により検出され、ここで、抗ＨＥＲ３抗体および／または抗ＨＥＲ１抗体および／または抗ＨＥＲ４抗体が、該免疫沈降複合体に結合することが決定される場合に、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ４複合体が検出される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記タンパク質複合体の存在が、
ａ）前記腫瘍サンプルを、発蛍光団を含む抗ＨＥＲ２抗体と接触させる工程；
ｂ）抗ＨＥＲ３抗体、抗ＨＥＲ１抗体および抗ＨＥＲ４抗体からなる群から選択される抗体に、該腫瘍サンプルを接触させる工程であって、該抗体は、第２の発蛍光団を含む、工程；
ｃ）蛍光共鳴エネルギー移動を測定することによって、該第１の発蛍光団および該第２の発蛍光団が、近接しているか否かを決定する工程
により検出され、ここで、該第１および第２の発蛍光団が近接していると決定される場合に、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３タンパク質複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１タンパク質複合体および／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ４タンパク質複合体の存在が検出される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記タンパク質複合体の存在が、
ａ）前記腫瘍サンプルを、第１の結合化合物と接触させる工程であって、該第１の結合
化合物は、ＨＥＲ２に特異的に結合する第１の標的結合部分を含み、さらに、切断可能なリンカーによって該第１の標的結合部分に連結された検出可能な部分を含む、工程；
ｂ）該腫瘍サンプルを、第２の結合化合物と接触させる工程であって、該第２の結合化合物は、ＨＥＲ３またはＨＥＲ１またはＨＥＲ４に特異的に結合する第２の標的結合部分と、活性化可能な切断因子とを含む、工程；
ｃ）該第１の結合化合物と第２の結合化合物が、近接している場合に、該第２の結合化合物が、該第１の結合化合物における切断可能なリンカーを切断し、遊離した検出可能な部分を生じるように、該切断因子を活性化する、工程；
ｄ）該遊離した検出可能な部分の存在を同定する工程；
により検出され、ここで、遊離した検出可能な部分が同定される場合に、該ＨＥＲ２／ＨＥＲ３タンパク質複合体またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１タンパク質複合体またはＨＥＲ２／ＨＥＲ４タンパク質複合体の存在が検出される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１の標的結合部分が、抗ＨＥＲ２抗体もしくは抗ＨＥＲ２抗体フラグメント、または、ＨＥＲ２レセプターリガンドを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２の標的結合部分が、抗ＨＥＲ３抗体もしくは抗ＨＥＲ３抗体フラグメント、または、ＨＥＲ３レセプターリガンドを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記第２の標的結合部分が、抗ＨＥＲ１抗体もしくは抗ＨＥＲ１抗体フラグメント、または、ＨＥＲ１レセプターリガンドを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の標的結合部分が、抗ＨＥＲ４抗体もしくは抗ＨＥＲ４抗体フラグメント、または、ＨＥＲ４レセプターリガンドを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記生物学的サンプルが、腫瘍生検に由来する組織である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
前記生物学的サンプルが、循環する腫瘍細胞および／または循環する血漿タンパク質を含む生物学的流体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
前記腫瘍が、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４０】
ＥｒｂＢレセプターのリン酸化が、該ＥｒｂＢレセプターの免疫沈降およびウェスタンブロット分析により決定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４１】
ＥｒｂＢレセプターのリン酸化が、ゲル上のリン酸−ＥｒｂＢレセプターのバンドの存在により示される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
リン酸特異的抗ＥｒｂＢレセプター抗体を使用する免疫組織化学により、ＥｒｂＢレセプターのリン酸化を確認する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ＥｒｂＢレセプターのリン酸化が、免疫組織化学により決定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４４】
患者における腫瘍を処置するための医薬の製造における、ＨＥＲ２に結合する抗体の使用であって、該患者は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロダイマーおよび／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１ヘテロダイマーおよび／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ４ヘテロダイマーを含むと決定された腫瘍に罹患している、使用。
【請求項４５】
前記抗体がＨＥＲ２を含むＥｒｂＢヘテロダイマーのリガンド活性化をブロックする、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記抗体がｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記抗体が、処置の第１サイクルの第１日目に、約８４０ｍｇのｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４の負荷用量で前記患者に投与され、その後、処置のその後のサイクルの各々の第１日目に、約４２０ｍｇのｈｕＭＡｂ ２Ｃ４が投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
ＨＥＲ２に結合する抗体を含む容器と、該抗体を腫瘍に罹患している被験体に投与するための指示書とを含む製造品であって、該腫瘍は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロダイマーおよび／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ１ヘテロダイマーおよび／またはＨＥＲ２／ＨＥＲ４ヘテロダイマーを含むと決定されている、製造品。
【請求項４９】
前記抗体が、ＨＥＲ２を含むＥＲｂＢヘテロダイマーのリガンド活性化をブロックする、請求項４８に記載の製造品。
【請求項５０】
前記容器がモノクローナル抗体２Ｃ４を含む、請求項４９に記載の製造品。
【請求項５１】
前記容器がｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４を含む、請求項４９に記載の製造品。
【請求項５２】
ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４が、処置の第１サイクルの第１日目に、約８４０ｍｇのｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４の負荷用量で投与され、その後、処置のその後のサイクルの各々の第１日目に、約４２０ｍｇのｈｕＭＡｂ ２Ｃ４が投与されるという指示書を提供する、請求項５１に記載の製造品。
【請求項５３】
投与が、連続注入により行なわれる、請求項５２に記載の製造品。
【請求項５４】
処置の各サイクルが、２１日の長さである、請求項５２に記載の製造品。
【請求項５５】
疾患の進行の証拠を提示しない患者について、処置が１年まで継続する、請求項５２に記載の製造品。
【請求項５６】
患者における腫瘍を処置するための医薬の製造における、ＨＥＲ２に結合する抗体の使用であって、該患者は、リン酸化ＥｒｂＢレセプターを有すると決定された腫瘍に罹患している、使用。
【請求項５７】
前記ＥｒｂＢレセプターがＨＥＲ２である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記抗体が、ＨＥＲ２を含むＥｒｂＢヘテロダイマーのリガンド活性化をブロックする、請求項４４または請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
前記抗体がモノクローナル抗体２Ｃ４である、請求項４４または請求項５６に記載の使用。
【請求項６０】
前記抗体がｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４である、請求項４４または請求項５６に記載の使用。
【請求項６１】
前記抗体が、処置の第１サイクルの第１日目に、約８４０ｍｇのｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４の負荷用量で前記患者に投与され、その後、処置のその後のサイクルの各々の第１日目に、約４２０ｍｇのｈｕＭＡｂ ２Ｃ４が投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
癌患者の治療のための医薬の製造における組換えヒト化抗体２Ｃ４（ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４）の使用であって、治療においてｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４が４２０ｍｇの固定用量で３週毎に投与される使用。
【請求項６３】
医薬が癌患者の治療のためのものであり、ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４での治療が８４０ｍｇの初回負荷量で開始される請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
癌患者の治療法における使用のための組換えヒト化抗体２Ｃ４（ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４）であって、治療においてｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４が４２０ｍｇの固定用量で３週毎に投与される組換えヒト化抗体。
【請求項６５】
ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４での治療が８４０ｍｇの初回負荷量で開始される請求項６４に記載の使用のための組換えヒト化抗体。