【手続補正書】
【提出日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳動物被験体を治療するために骨発生を促進するための組成物であって、治療有効量の５−リポキシゲナーゼ活性を減少させる化合物を含み、ここで、該５−リポキシゲナーゼ活性の減少によって骨発生が促進され、それにより、骨折、骨損傷、および骨形成の誘導によって治療される状態からなる群から選択される状態が治療される、組成物。
【請求項２】
前記状態が骨折である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記骨折が、非骨粗鬆症性骨折（ｎｏｎ−ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ  ｆｒａｃｔｕｒｅ）、骨粗鬆症性骨折（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ  ｆｒａｃｔｕｒｅ），先天性疾患に関連する骨折，後天性疾患に関連する骨折，または骨切り術による骨折（ｏｓｔｅｏｔｏｍｉｃ  ｆｒａｃｔｕｒｅ）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記骨折が非骨粗鬆症性骨折である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記骨折が骨粗鬆症性骨折である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記骨折が骨切り術による骨折である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記状態が、骨形成の誘導によって治療される状態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記状態が、脊椎固定または関節固定によって治療される状態である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記状態が骨損傷である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏで投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ｅｘ  ｖｉｖｏで投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物が５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の阻害によって５−リポキシゲナーゼ活性を減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が小分子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記小分子が、３−［１−（４−クロロベンジル）−３−ｔ−ブチル−チオ−５−イソプロピルインドール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸（ＭＫ８８６）、３−（１−（４−クロロベンジル）−３−（１−ブチル−チオ）−５−（キノリン−２−イル−メトキシ）−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸）（ＭＫ−５９１）、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−ジイニル）−３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（ＡＡ８６１）、（Ｎ−（１−ベンゾ（ｂ）チエン−２−イルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素）（ジロートン）、マソプロコール、テニダップ、フロブフェン、ロナパレン、タゴリジン（ｔａｇｏｒｉｚｉｎｅ）、ＡＡ−８６１、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−１２１７９８、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７６７４５、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７８７７３、［（Ｒ）（＋）Ｎ’−［［５−（４−フルオロフェノキシ）フラン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７９１７５）、Ａｂｂｏｔｔ  ＡＢＴ  ７６１、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  ＡＬ−３２６４、Ｂａｙｅｒ  Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂｉｏｆｏｒ  ＢＦ−３８９、ブナプロラスト、Ｃｙｔｏｍｅｄ  ＣＭＩ−３９２、Ｔａｋｅｄａ  ＣＶ−６５０４、リン酸エナザドレム、Ｌｅｏ  Ｄｅｎｍａｒｋ  ＥＴＨ−６１５、塩酸フレゼラスチン、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｌ−６６３５３６、Ｍｅｒｃｋｌｅ  ＭＬ−３０００、３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｒ−８４０、リロピロックス、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  ＳＣＨ−４０１２０、テポキサリン、リナゾラスト（ＴＭＫ−６８８）、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ＢＵ−４６０１Ａ、カルバゾマイシンＣ、ラグナマイシン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７０Ｃ、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＳ−２６５２９、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ  １００４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３６００５、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１４５２４６、Ｅｌｓａｉ  Ｅ−３０４０、Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ  Ｆ−１３２２、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−１１０３０２、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｌ−６９９３３３、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｌ−７３９０１０、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６９４１５、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１７８００２、Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｒｏｕｓｓｅｌ  Ｐ−８８９２、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＳＢ−２０２２３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＷＡＹ−１２１５２０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＷＡＹ−１２５００７、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−７７１７、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＭ−２１６８００、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＭ−２３０４８７、１，２−ジヒドロ−ｎ−（２−チアゾリル）−１−オキソピロロ（３，２，１−ｋｌ）フェノチアジン−１−カルボキシアミド、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−６５２６０、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−６９４１２、Ａｂｂｏｔｔ−６３１６２、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＡＨＲ−５３３３、Ｂａｙｅｒ  Ｂａｙ−ｑ−１５３１、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＢＩ−Ｌ−３５７、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＢＩ−Ｌ−９３ＢＳ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＢＩＬ  ２２６ＸＸ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ＢＭＹ−３００９４、カルバゾマイシンＢ、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−Ｂ２１８Ｃ、Ｃｈａｕｖｉｎ  ＣＢＳ−１１１４、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＳ−２１５９５、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＳ−２２７４５、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＳ−２３８８５、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＳ  ２４８９１、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＳ−８５１５、Ｃｈｉｅｓｉ  ＣＨＦ−１９０９、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９８６、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ９８７、シルシリオール、ドセベノン、Ｅｉｓａｉ  Ｅ−５１１０、Ｅｉｓａｉ  Ｅ−６０８０、エノフェラスト、エポカルバゾリン−Ａ、エプロバフェン（ｅｐｒｏｖａｆｅｎ）、エバンダミン（ｅｖａｎｄａｍｉｎｅ）、Ｆｉｓｏｎｓ  ＦＰＬ  ６２０６４、Ｚｅｎｅｃａ  ＩＣＩ−２１１９６５、Ｚｅｎｅｃａ  ＩＣＩ−２１６８００、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＦ−８９４０、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｌ−６５１３９２、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｌ−６５１８９６、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｌ−６５２３４３、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｌ−６５６２２４、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｌ−６７０６３０、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｌ−６７４６３６、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２３３５６９、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＭＫ−５９１、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｌ−６５５２４０、ニトロソキサシン−Ａ、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−５３４９、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−ＬＰ−２１９、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−ＬＰ−２６９、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１２７４４３、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  ＰＦ−５９０１、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ  Ｒｅｖ−５３６７、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ  ＲＧ−５９０１−Ａ、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ  ＲＧ−６８６６、Ｒｏｕｓｓｅｌ−Ｕｃｌａｆ  ＲＵ−４６０５７、Ｓｅａｒｌｅ  ＳＣ−４１６６１Ａ、Ｓｅａｒｌｅ  ＳＣ−４５６６２、Ｓａｎｄｏｚ  ＳＤＺ−２１０−６１０、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＳＫ＆Ｆ−１０４３５１、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＳＫ＆Ｆ−１０４４９３、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＳＫ＆Ｆ−１０５８０９、Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  ＳＬ−８１−０４３３、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−８００５、Ｔｅｒｕｍｏ  ＴＭＫ−７７７、Ｔｅｒｕｍｏ  ＴＭＫ−７８１、Ｔｅｒｕｍｏ  ＴＭＫ−７８９、Ｔｅｒｕｍｏ  ＴＭＫ−９１９、Ｔｅｒｕｍｏ  ＴＭＫ−９９２、Ｔｅｉｋｏｋｕ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＴＺＩ−４１１２７、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＷＡＹ−１２０７３９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＷＹ−４７２８８、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＷＹ−４８２５２、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＷＹ−５０２９５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−１９４３２、４−｛３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルチオ］｝フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、エスクレチン、フェニドン、ＢＩ−Ｌ−２３９、５，８，１１−エイコサトリイン酸（ＥＴＩ）、５，８，���１，１４−エイコサテトライン酸（ＥＴＹＡ）、シンナミル−３，４−ジヒドロキシ−α−シアノシンナマート、クルクミン、エスクレイチン（ｅｓｃｕｌｅｉｔｉｎ）、ゴッシポール、カフェー酸、バイカレイン、７，７−ジメチルエイコサドレノン酸（７，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｉｃｏｓａｄｒｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＤＥＤＡ）、Ｌｙ３１１７２７、ブロモエノールラクトン、メチルアラキドニルフルオロホスホナート、メチルｙ−リノレニルフルオロホスホナート、オレオキシエチルホスホリルコリン、ＡＡＣＯＣＦ３、ｎ−（ｐ−アミルシンナモイル）アントラニル酸、メパクリン、キナクリン、アタブリン、パラブロモフェナシルブロミド（ｐａｒａｂｒｏｍｏｐｈｅｎａｃｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、アリストロキン酸、コルチゾン、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ４８０８４８、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ６５９０３２、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ６７７１１６、ＢＭＳ−１８１１６２、ＭＪ３３、およびＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＭＬＮ９７７からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記小分子が、マソプロコール、テニダップ、（Ｎ−（１−ベンゾ（ｂ）チエン−２−イルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素）（ジロートン）、フロブフェン、ロナパレン、タゴリジン（ｔａｇｏｒｉｚｉｎｅ）、ＡＡ−８６１、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−１２１７９８、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７６７４５、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７８７７３、［（Ｒ）（＋）Ｎ’−［［５−（４−フルオロフェノキシ）フラン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７９１７５）、Ａｂｂｏｔｔ  ＡＢＴ  ７６１、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  ＡＬ−３２６４、Ｂａｙｅｒ  Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂｉｏｆｏｒ  ＢＦ−３８９、ブナプロラスト、Ｃｙｔｏｍｅｄ  ＣＭＩ−３９２、Ｔａｋｅｄａ  ＣＶ−６５０４、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＳ−２６５２９、リン酸エナザドレム、Ｌｅｏ  Ｄｅｎｍａｒｋ  ＥＴＨ−６１５、塩酸フレゼラスチン、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｌ−６６３５３６、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｌ−６９９３３３、Ｍｅｒｃｋｌｅ  ＭＬ−３０００，３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｒ−８４０、リロピロックス、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  ＳＣＨ−４０１２０、テポキサリン、リナゾラスト（ＴＭＫ−６８８）、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−７７１７、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＭ−２１６８００、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＭ−２３０４８７、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８、およびＮＤＧＡ（非ジヒドログアイアレチン酸）からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記小分子が、テニダップ、ジロートン、フロブフェン、ロナパレン、タゴリジン、ＡＡ−８６１、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−１２１７９８、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７６７４５、Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７８７７３、［（Ｒ）（＋）Ｎ’−［［５−（４−フルオロフェノキシ）フラン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（Ａｂｂｏｔｔ  Ａ−７９１７５）、Ａｂｂｏｔｔ  ＡＢＴ  ７６１、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＳ−２６５２９、Ｂｉｏｆｏｒ  ＢＦ−３８９、Ｃｙｔｏｍｅｄ．ＣＭＩ−３９２、Ｌｅｏ  Ｄｅｎｍａｒｋ  ＥＴＨ−６１５、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｌ  ６９９３３３、Ｍｅｒｃｋｌｅ  ＭＬ−３０００、３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｒ−８４０、リナゾラスト（ＴＭＫ−６８８）、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−７７１７、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＭ−２１６８００、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＭ−２３０４８７、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８、およびＮＤＧＡ（非ジヒドログアイアレチン酸）からなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化１】
2009504776.tif 000001
からなる群から選択される配列を含む核酸を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化２】
2009504776.tif 000002
からなる群から選択される配列を含む核酸を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
薬学的有効量のＣＯＸ−１活性を減少させる化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、ＳＣ−５６０、ＦＲ１２２０４７、サリチル酸バレロイル（Ｖａｌｅｒｏｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、アスピリン、デキシケトプロフェン（Ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎｅ）、ケテロラック（Ｋｅｔｅｒｏｌａｃ）、フルルビプロフェン、およびスプロフェンからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
薬学的有効量のＣＯＸ−２活性を増加させる化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、プロスタグランジンＥ２、ブタプロスト、スルプロストン、ＣＰ−５３６、７４５−０１、ＣＰ−０４３、３０５−０２、ＣＰ−０４４、５１９−０２、ＣＰ４３２、ＯＮＯ−４８１９、ＣＰ−５３３、５３６、プロスタグランジンＦ２α、ビマトプロスト、クロプロステノール、ラタノプロスト、タフルプロスト、骨形態発生タンパク質−２（ＢＭＰ２）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インターロイキン−１α、インターロイキン−１β、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ）、およびテラパラチド（ｔｅｒａｐａｒａｔｉｄｅ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記被験体のＣＯＸ−２活性を増加させるのに十分な量の、超音波療法またはパルス電磁場への曝露と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。