(57)【要約】  本発明は、BIBF1120及びBIBW2992の同時投与を特徴とする大腸がんを罹患する患者の治療方法、及び本方法に好適な医薬組成物及びキット、その調製方法に関し、前記方法において、BIBF1120は継続的毎日投与投薬管理に従い、BIBW2992は週単位の断続的投与投薬管理に従い投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
BIBF1120または医薬的に許容されるその塩の有効量、及びBIBW2992または医薬的に許容されるその塩の有効量を、治療を必要とする患者へ同時投与することを特徴とする、大腸がんを罹患する患者の治療方法であって、BIBF1120は継続的毎日投与投薬管理に従い、かつBIBW2992は週単位の断続的投与投薬管理に従って、治療を必要とする患者へ投与される、前記方法。
【請求項２】
BIBF1120または医薬的に許容されるその塩の有効量、及びBIBW2992または医薬的に許容されるその塩と、両有効成分を大腸がんを罹患する患者へ同時投与する指示書とを含む医薬組成物であって、前記指示書に従い、BIBF1120は継続的毎日投与投薬管理に従い、かつBIBW2992は週単位の断続的投与投薬管理に従って患者へ投与される、前記医薬組成物。
【請求項３】
BIBF1120または医薬的に許容されるその塩の有効量を含む第一の区画、及びBIBW2992または医薬的に許容されるその塩を含む第二の区画と、大腸がんを罹患する患者へ両有効成分を同時投与する指示書とを含む医薬キットであって、前記指示書に従い、BIBF1120は継続的毎日投与投薬管理に従い投与し、BIBW2992は週単位の断続的投与投薬管理に従って患者へ投与される、前記医薬キット。
【請求項４】
BIBW2992または医薬的に許容されるその塩と共に大腸がんを罹患する患者へ同時投与するための化合物BIBF1120または医薬的に許容されるその塩であって、BIBF1120は継続的毎日投与投薬管理に従い、BIBW2992は週単位の断続的投与投薬管理に従い患者へ投与されることを特徴とする、前記化合物BIBF1120または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
BIBF1120または医薬的に許容されるその塩の有効量、及びBIBW2992または医薬的に許容されるその塩と、大腸がんを罹患する患者への両有効成分を同時投与する指示書とを含む医薬組成物の調製のための、BIBF1120または医薬的に許容されるその塩の使用であって、前記指示書に従い、BIBF1120は継続的毎日投与投薬管理に従い、BIBW2992は週単位の断続的投与投薬管理に従い患者へ投与される、前記使用。
【請求項６】
BIBF1120または医薬的に許容されるその塩の有効量を含む第一の区画、及びBIBW2992または医薬的に許容されるその塩を含む第二の区画と、大腸がんを罹患する患者へ両有効成分を同時投与する指示書とを含む医薬キットの調製のための、BIBF1120または医薬的に許容されるその塩の使用であって、前記指示書に従い、BIBF1120は継続的毎日投与投薬管理に従い、BIBW2992は週単位の断続的投与投薬管理に従い患者へ投与する、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、トリプル血管新生阻害剤BIBF1120及び不可逆的EGFR/HER2阻害剤BIBW2992を結合させるためのフレキシブルで有効な投薬管理(regimen)を含む、大腸がんに罹患する患者の治療方法に関する。本方法においては、上記治療を要する患者に対し、BIBF1120を連続的な毎日投与投薬管理に従い投与し、BIBW2992を週単位の断続的投与投薬管理に従い同時投与する。
【０００２】
（発明の背景）
化学療法薬の効力は、他の化学療法、免疫療法、免疫修飾物質、抗血管新生またはホルモン化合物との併用療法を利用することにより向上させることができる。併用療法は、がん療法の様々な状況において「黄金基準」である。数種類の治療薬または療法を組み合わせる考え方が提案され、種々の併用療法が研究され、臨床試験の対象となっても、標準治療より優位な、がん治療のための新しく、有効な治療組成物が依然として求められている。
EGFRまたはVEGF／VEGFRシグナリングを標的とする薬剤は、転移大腸がんの治療に承認されている。二種類の薬剤を結合させる試みは、これまで部分的にしか成功しなかった。BIBW2992（B2）は、EGFR及びHER2の経口活性不可逆的阻害剤であるのに対し、BIBF1120（B1）は、VEGFR、PDGFR及びFGFRを標的とする経口活性トリプル血管新生阻害剤である。本発明の基礎をなす課題は、最大限の活性及び限られた毒性を有する大腸がんモデルにおけるB1及びB2の組み合わせのためのフレキシブルな投薬管理を開発することであった。
【０００３】
BIBF1120は、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンとして知られる。
【化１】
2012515184.tif 000002
(B1)
本化合物は、国際特許出願WO01/27081号に開示されている。さらに、国際特許出願WO04/13099号により公知であるBIBF1120のモノエタンスルホン酸塩（monoethanesulfonate salt）は、医薬上の使用に特に好適にする特性を有する。上述の特許出願は、特に、過度または異常な細胞増殖を特徴とする疾病の治療のための、医薬組成物の調製のための本化合物またはモノエタンスルホン酸塩の使用をさらに開示する。
【０００４】
BIBW2992は、化合物4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンとして知られる。
【化２】
2012515184.tif 000003
(B2)
BIBW2992は、erbb1受容体（EGFR）及びerbB2（Her2/neu）受容体チロシンキナーゼの強力で選択的な二重阻害剤である。さらに、BIBW2992は、結合した受容体分子を不可逆的に不活性にするEGFR及びHER2へ共有結合するよう設計された。本化合物、二マレイン酸塩のようなその塩、BIBW2992またはその塩を含む医薬製剤に加えその調製、BIBW2992での治療の説明及びBIBW2992を含む組み合わせは、国際特許出願WO02／50043号、WO2005／037824号、WO2007／054550号及びWO2007／054551号に開示されている。
【０００５】
（発明の概要）
本発明の第一の目的は、BIBF1120及びBIBW2992の有効量を同時投与することにより特徴づけられる大腸がんを罹患する患者の治療方法であり、前記方法においては、上述の治療を要する患者へ、BIBF1120は連続的毎日投与投薬管理に従い投与し、BIBW2992は週単位の断続的交互投与投薬管理に従い投与する。
本発明の第二の目的は、BIBF1120及びBIBW2992の有効量、及び大腸がんを罹患する患者への両有効成分の同時投与に対する指示書を含み、前記指示書に従い、BIBF1120は連続的毎日投与投薬管理に従い投与し、BIBW2992は週単位の断続的交互投与投薬管理に従い投与する。
本発明の第三の目的は、BIBF1120の有効量を含む第一の区画、及びBIBW2992を含む第二の区画と、大腸がんを罹患する患者への両有効成分の同時投与に対する指示書とを含む医薬キットであり、前記指示書に従い、BIBF1120は連続的毎日投与投薬管理に従い投与し、BIBW2992は週単位の断続的交互投与投薬管理に従い患者へ投与する。
【０００６】
本発明の第四の目的は、BIBF1120は連続的毎日投与投薬管理に従って投与し、かつBIBW2992は週単位の断続的交互投与投薬管理に従って投与することを特徴とした、大腸がんを罹患する患者への化合物BIBW2992との同時投与のための化合物BIBF1120である。
本発明の第五の目的は、BIBF1120及びBIBW2992の有効量、及び大腸がんを罹患する患者への両有効成分の同時投与に対する指示書を含む、医薬組成物の調製のためのBIBF1120の使用であり、前記指示書に従い、BIBF1120は連続的毎日投与投薬管理に従って投与し、BIBW2992は週単位の断続的交互投与投薬管理に従い患者へ投与する。
本発明の第六の目的は、BIBF1120の有効量を含む第一の区画、及びBIBW2992を含む第二の区画と、大腸がんを罹患する患者への両有効成分の同時投与に対する指示書とを含む医薬キットの調製のためのBIBF1120の使用であり、前記指示書に従い、BIBF1120は連続的毎日投与投薬管理に従い投与し、BIBW2292は週単位の断続的交互投与投薬管理に従い患者へ投与する。
【０００７】
発明の詳細な説明
BIBF1120の投与に使用する連続的毎日投与投薬管理は、BIBF1120または医薬的に許容されるその塩の一日量を、必要な時に患者へ投与することを意味する。
BIBW2992の投与に使用する週単位の断続的交互投与投薬管理は、BIBW2992または医薬的に許容されるその塩の一日量を、投与を必要とする患者へ一週間に渡り断続的に投与し、その後、本有効成分を投与せずに、一週間で回復することを意味する。
第一の副投薬管理において、週単位の断続的交互投与投薬管理は、有効成分の一日量を、必要とする患者へ週の1、3、5及び7日目に断続的に投与し、その後、本有効成分を投与せずに、一週間で回復することを含む。
第二の副投薬管理において、週単位の断続的交互投与投薬管理は、有効成分の一日量を、必要とする患者へ週の2、4及び6日目に断続的に投与し、その後、本有効成分を投与せずに、一週間で回復することを含む。
第三の副投薬管理において、週単位の断続的交互投与投薬管理は、有効成分の一日量を、必要とする患者へ週の1及び7日目に断続的に投与し、その後、本有効成分を投与せずに、一週間で回復することを含む。
【０００８】
第四の副投薬管理において、週単位の断続的交互投与投薬管理は、有効成分の一日量を、必要とする患者へ週の2及び6日目に断続的に投与し、その後、本有効成分を投与せずに、一週間で回復することを含む。
第五の副投薬管理において、週単位の断続的交互投与投薬管理は、有効成分の一日量を、必要とする患者へ週の3及び5日目に断続的に投与し、その後、本有効成分を投与せずに、一週間で回復することを含む。
第六の副投薬管理において、週単位の断続的交互投与投薬管理は、有効成分の一日量を、必要とする患者に1、2、3、4、5、6又は7日目のうちの１日に投与し、その後、本有効成分を投与せずに、一週間で回復することを含む。
同時投与に対する指示書の形態は、医薬に好適な形態、例えば第二の包装内で投与形態に添付したリーフレット、または第一または第二の包装に刻印する等の形態でよい。
【０００９】
投与量／BIBW2992：
経口治療のため、BIBW2992はヒトの患者へ体重の（bw）0.01〜4mg／kg、好ましくは0.1〜2mg／kg、特に好ましくは0.2〜1.3mg／kg bwの一日量で投与してよい。例えば、BIBW2992は10、20、30、40、50、60、70、100または150mgの全一日量で経口投与してもよく、複数の投与量、例えば一日を通し1、2または3の投与量へ分配してもよい。経口の一日量は、一回で投与することが好ましい。
BIBW2992の静脈内使用の投与量は、1〜500mg、好ましくは5〜300mg、特に好ましくは10〜100mgでよく、巨丸として、また特に高い投与量の場合には、例えばおよそ1、2、4、6、10、12または24時間等の数時間に渡る緩慢な静脈内注入として投与してよい。
【００１０】
投与量／BIBF1120：
本発明の文脈において、BIBF1120モノエタンスルホネート（monoethanesulphonate）150mg（50mg3回）を含む投与形態を投与した場合、ヒトの患者の血漿における最大血漿濃度は、4ng／ml及び32ng／mlの範囲内であることが好ましい。
経口治療のため、BIBF1120は10〜300mg、例えば20、30、40、50、60、70、100、150mgを日に一または二度、または200、225、250、275または300mgを日に一度の合計投与量で毎日投与してよい。毎日の合計投与量は、一日で服用する三つの分割投与量（subdose）にわけてよい。好ましくは、毎日の経口投与量は二つの分割投与量、例えば100mgずつで投与する。
しかしながら、体重または投与の方法、薬への個々の反応、使用する製剤の性質または投与の時間または間隔次第では、BIBW2992及びBIBF1120に明記された投与量と異なっていてもよい。従って、場合によっては、上述の最小限の量より少ない量で使用することが十分なこともある。一方、他の場合においては、明記された上限を上回らなければならない。大量に投与する場合、一日に単回投与を複数回行うよう分散させるのがよい。
【００１１】
投与形態及び製剤外観
有効成分の医薬的に許容される塩を使用してよい発明の側面に関し、好ましくはBIBF1120モノエタンスルホネート及びBIBW2992二マレイン酸塩が挙げられる。本発明の文脈において挙げられる有効成分の投与量または分量は、いずれの場合においても、遊離塩基当量を意味し、すなわち遊離塩基形態のBIBF1120及びBIBW2992である。
「治療的に有効な量」という用語は、研究家または臨床家により求められる組織系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化させる薬剤または医薬製剤の量を意味し、徴候の改善、治癒、疾病による負担の軽減、腫瘍量または細胞数の減少、延命または生活の質の改善等の、少なくとも統計的に有意な患者の留分に有利な効果となる。
本発明に従い、BIBW2992及びBIBF1120は経口（頬側または舌下を含む）、腸、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮または皮下注射、またはインプラント等）、鼻、膣、直腸または局所（例えば吸入）の投与経路により投与してよく、それぞれの投与経路に好適な、従来の非毒性で医薬的に許容される担体、補助剤及び賦形薬を含む、好適な投与ユニット製剤に、単独で、あるいは組み合わせて調製してよい。
【００１２】
好ましい実施形態において、BIBW2992及びBIBF1120は経口で、溶腸で、経皮で、静脈内で、腹膜または注入により投与され、経口による投与が好ましい。本発明の範囲内において好適な両有効成分の投与形態及び製剤は、先行技術において公知である。そのような投与形態及び製剤には、例えば、国際特許出願WO02／50043号、WO2007／054550号及びWO2007／054551号に開示されるBIBW2992、及びWO01／27081号、WO2004／013099号及びWO2007／141283号に開示されるBIBF1120のためのものを含む。
以下の実施例は、本発明を限定することなく例証するためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】B1及びB2は、HT-29CRC異種移植片モデルにおける作用を示す。  B1及びB2の腫瘍増殖阻害作用は、毎日の薬剤投与（10mg／kg、経口）後HT-29異種移植片、または対照動物に対し、溶媒の経口投与により測定した。図1は、治療時間（日数）に渡る腫瘍体積（mm3）の展開を示す。結果は、両剤がHT-29異種移植片に対する増殖阻害作用を示すことを表している。本研究は、次の実験における二つの薬剤間の付加的または相乗作用を検出することが目的であるため、これらの研究において最適以下の投与量のみ使用した。それぞれの群は、少なくとも7のマウスを表す。
【図２】B1-B2組み合わせの抗腫瘍作用を示す。B1及びB2の腫瘍増殖阻害作用を、毎日の薬剤投与後（10mg／kg、経口）、溶媒の経口投与によりHT-29異種移植片または対照動物に対し測定した。アーム1は対照を示し、アーム6は、一週間B1（10mg／kg、一日）、一週間B2（10mg／kg、一日）の週単位の断続的治療投薬管理により得られた結果を示し、アーム7は、一週間B1-B2を組み合わせ投与（10mg／kg、一日）、一週間投与しない治療の、週単位の断続的治療投薬管理により得られた結果を示し、アーム8は、本発明に従い、B2と組み合わせた一週間毎の継続したB1（10mg／kg、一日）の治療投薬管理で得られた結果を示し、アーム9は、継続したB1-B2併用治療(双方とも10mg/kg、一日)で得られた結果を示す。  結果から、連続したB1-B2の組み合わせ、及びB1及びB2を一週間毎に同時に投与した「隔週毎」のプロトコルの緩やかな作用が判明した。明らかな対比において、B2と継続して一週間毎にB1を投与した場合、二つの薬剤を、継続して同時に投与することとほぼ同様に有効であった。いずれの治療群においても、致死性または体重の減少は見られなかった。結論として、一週間毎にB2とB1を継続して投与することは、細胞毒性剤の添加にフレキシビリティを有する有効投薬管理として証明された。
【実施例１】
【００１４】
実施例1：生物学的試験
方法  14の特徴のはっきりしたヒト大腸がん細胞系のパネルを使用し、BIBF1120（B1）、BIBW2992（B2）及びそれらの組み合わせのインビトロ効果の特性を示した。二つの薬剤の抗腫瘍効果は、HT-29大腸異種移植片を用いマウスで評価した。
結果  研究した異なる組み合わせの中で、一週間毎にB2の投与と共にB1を継続して投与することは、B1とB2を共に継続して投与することと、腫瘍増殖阻害の面でほぼ同様に有効であることが証明され、いずれか一方の薬剤を投与する場合よりも効果が明らかに優れていた。CD31染色により証明されるとおり、B1及びB2は、機序は異なるが双方とも血管新生を阻害した。大腸がん細胞をB1またはB2へ曝露すると、広範囲なG1阻止へ関連した増殖阻害が起こり、いくつかの細胞系においては遅延アポトーシスが発生する。興味深いことに、B1及びB2を組み合わせると、すべての研究した6の細胞モデルにおいて細胞死が増加した。
結論  B1及びB2の双方とも、抗血管新生作用と同様、細胞毒性を有する。B1及びB2の組み合わせは、付加的な抗腫瘍効果以上を示す。国際特許出願WO2007／054551号に開示されるとおり、一週間毎にB1とB2を継続して服用することは、細胞毒性剤の添加のため、フレキシビリティを有する有効投薬管理として識別された。従って、両有効成分を併用し継続して治療をすることに比べ、患者への投与の量を減少させるという利点を有し、本発明の治療方法により、少なくとも同様の治療効果を得られることが予想される。
【実施例２】
【００１５】
実施例2:固形BIBW2992MA2錠剤の医薬組成物
(MA2:二マレイン酸塩)
表1：
2012515184.tif 000004
製剤A、B及びC、D及びEは、表2のフィルム被覆で被覆できる錠剤である。 
表2：製剤A-Eのフィルム被覆の組成物の例
2012515184.tif 000005
【実施例３】
【００１６】
実施例3：BIBF1120モノエタンスルホネートカプセルの医薬組成物
表3:有効成分50mgを含むソフトゼラチンカプセル
2012515184.tif 000006
【図１】
2012515184.tif 000007
【図２】
2012515184.tif 000008
【国際調査報告】
2012515184.tif 000009
2012515184.tif 000010