【手続補正書】
【提出日】平成20年12月10日(2008.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤療法を必要とする疾患を処置し、予防し、またはその進行を遅らせるための医薬組成物であって、活性成分として式I：
W-L-Z
（I）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物
［式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）である；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であるか；
あるいは、いずれか二つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、全体として、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる；
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2である（ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではないものとする）；
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいは、いずれか二つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と共に全体として、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができる；
Zは、以下の二環式ヘテロアリール基から選択される：
【化１２】
2008543764.tif 000001
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）である；
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R4は、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R4は、アルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）である；
R4aは、水素、CN、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aである；
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）である；そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧、認知障害、慢性関節リウマチ、変形性関節症、緑内障、および代謝症候群を処置し、予防し、またはその進行を遅らせるための医薬組成物であって、活性成分として請求項1の化合物を含む医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】
酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型を阻害するための医薬組成物であって、活性成分として式I：
W-L-Z
（I)
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物
［式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）である；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であるか；
あるいは、いずれか二つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、全体として、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる；
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2である（ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではないものとする）；
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいは、いずれか二つのR2、R2a、R2b、およびR2cは、それらが結合している原子と共に全体として、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができる；
Zは、以下の二環式ヘテロアリール基から選択される：
【化１３】
2008543764.tif 000002
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）である；
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R4は、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R4は、アルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）である；
R4aは、水素、CN、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aである；
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）である；そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである］。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
スキームV
【化２０】
2008543764.tif 000003
スキームVに、式IFの化合物（Zが1,2,4-トリアゾロピリジン基である式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。クロロ-またはフルオロ-ピリジン中間体XIIIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XIIIには適当な保護基（PG）を使用することができる（例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル）。式XIIIの化合物とヒドラジンとの反応を高温で行うことにより、中間体XIVを得た。適当なアミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」（Spring-Verlag, 第2版, 1993）に記載されている他の試薬類を使って、中間体XIVを酸XVでアシル化することにより、ヒドラジド中間体XVIIを得る。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で、式XIVの化合物と酸塩化物XVIとを反応させることによって、ヒドラジドXVIIを製造することもできる。1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成は、XVIIをPOCl3と高温で反応させることによって達成することができる。1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により、酢酸の存在下に高温でXVIIから達成することもできる。あるいは、TEAなどの塩基の存在下でXVIIをPh3PCl2と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって、1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成を達成することもできる。保護基が存在する場合は、それを式XVIIIの化合物から除去することにより、中間体XIXを得ることができる（さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。式1Fの化合物の形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。