【手続補正書】
【提出日】平成21年6月19日(2009.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンに複合した、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合する抗体または抗原結合断片を含む抗体薬物複合体。
【請求項２】
ＰＣ−３細胞とＣ４−２またはＬＮＣａＰ細胞との間の細胞選択性が少なくとも２５０である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項３】
抗体または抗原結合断片が、特異的に
（ａ）ＰＳＭＡ、
（ｂ）ＰＳＭＡの細胞外ドメイン、または
（ｃ）ＰＳＡＭの立体構造エピトープ
に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項４】
抗体またはその抗原結合断片が、
（ｉ）第２の抗体の、ＰＳＭＡ上のその標的エピトープへの特異的結合を競合的に阻害する、または、
（ｉｉ）PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、Abgenix 4.152.1および
（ａ）配列番号：２〜７で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、
（ｂ）配列番号：８〜１３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、または
（ｃ）配列番号：１４、１８、２２、２６および３０で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、
（ｄ）配列番号：１６、２０、２４、２８および３２で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域
を含む抗体からなる群から選択される抗体で定義される、ＰＳＭＡ上のエピトープに結合する、
請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項５】
第２の抗体がPSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、Abgenix 4.152.1ならびに、
（ａ）配列番号：２〜７で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、
（ｂ）配列番号：８〜１３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、または
（ｃ）配列番号：１４、１８、２２、２６および３０で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、
（ｄ）配列番号：１６、２０、２４、２８および３２で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域
を含む抗体からなる群から選択される、請求項４に記載の抗体薬物複合体。
【請求項６】
第２の抗体がAB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026ならびに、
（ａ）配列番号：２および３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：８および９で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、または
（ｂ）配列番号：２で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、または
（ｃ）配列番号：３で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：９で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、または、
（ｄ）配列番号：１４および１８で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：１６および２０で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域、または
（ｅ）配列番号：１４で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：１６で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域、または
（ｆ）配列番号：１８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：２０で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域
を含む抗体からなる群から選択される、請求項４に記載の抗体薬物複合体。
【請求項７】
抗体が、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026ならびに、
（ａ）配列番号：２および３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子をコードする重鎖、および、
（ｂ）配列番号：８および９で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子をコードする軽鎖、または
（ｃ）配列番号：１４および１８で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、
（ｄ）配列番号：１６および２０で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域
を含む抗体からなる群から選択される抗体をコードするヌクレオチド配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項８】
抗体またはその抗原結合断片が、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項９】
抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号：２および３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：８および９で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体、および
その抗原結合断片、および
（ｂ）配列番号：２で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体、および、
その抗原結合断片、および
（ｃ）配列番号：３で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：９で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体、および、
その抗原結合断片、および
（ｄ）配列番号：１４および１８で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：１６および２０で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体、および
その抗原結合断片、および
（ｅ）配列番号：１４で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：１６で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体、および、
その抗原結合断片、および
（ｆ）配列番号：１８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：２０で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体、および、
その抗原結合断片
からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１０】
抗体またはその抗原結合断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥであるか、またはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤまたはＩｇＥの免疫グロブリン定常領域および／または可変領域を有する、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１１】
抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、組み換え抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体または多特異性抗体である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１２】
抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、またはＣＲＤ３含有断片である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１３】
ＰＣ−３細胞とＣ４−２またはＬＮＣａＰ細胞との間の選択性が少なくとも５００、１０００、２５００、６０００または１３，０００である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１４】
抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも２つ、３つまたは４つのモノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニン分子に複合している、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１５】
モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンが、抗体またはその抗原結合断片に、式：
−Ａｎ−Ｙｍ−Ｚｍ−Ｘｎ−Ｗｎ−
式中、Ａはカルボン酸アシル単位であり；
Ｙはアミノ酸であり；
Ｚはアミノ酸であり；
ＸおよびＷはそれぞれ自壊的スペーサーであり；
ｎは０または１の整数であり；および
ｍは０または１、２、３、４、５または６の整数である、
で表される化合物とともに複合している、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１６】
Ａが
（ａ）
【化１】
2008546792.tif 000001
式中、ｑは１〜１０である、
（ｂ）４−（Ｎ−スクシンイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル、
（ｃ）ｍ−スクシンイミドベンゾイル、
（ｄ）４−（ｐ−スクシンイミドフェニル）−ブチリル、
（ｅ）４−（２−アセトアミド）ベンゾイル、
（ｆ）３−チオプロピオニル、
（ｇ）４−（１−チオエチル）−ベンゾイル、
（ｈ）６−（３−チオプロピオニルアミド）−ヘキサノイル、または
（ｉ）マレイミドカプロイル
である、請求項１５に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１７】
Ｙが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンまたはプロリンである、請求項１５に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１８】
Ｚが、リジン、アセチルまたはホルミルで保護されたリジン、アルギニン、トシル基またはニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルまたはホルミルで保護されたオルニチン、またはシトルリンである、請求項１５に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１９】
Ｙｍ−Ｚｍがバリン−シトルリンである、請求項１５に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２０】
Ｙｍ−Ｚｍがプロテアーゼで選択的に切断可能なタンパク質配列である、請求項１５に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２１】
Ｘが、
（ａ）式
【化２】
2008546792.tif 000002
式中、ＴはＯ、Ｎ、またはＳである、
を有する化合物、
（ｂ）式
−ＨＮ−Ｒ１−ＣＯＴ
式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ＴはＯ、ＮまたはＳである、
を有する化合物、
（ｃ）式
【化３】
2008546792.tif 000003
式中、ＴはＯ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
を有する化合物、
（ｄ）ｐ−アミノベンジルカルバモイルオキシ、
（ｅ）ｐ−アミノベンジルアルコール、
（ｆ）ｐ−アミノベンジルカルバメート、
（ｇ）ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル、または
（ｈ）γ−アミノ酪酸、α，α−ジメチルγ−アミノ酪酸もしくはβ，β−ジメチルγ−アミノ酪酸
である、請求項１５に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２２】
Ｗが
【化４】
2008546792.tif 000004
式中ＴはＯ、ＳまたはＮである、
である、請求項１５に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２３】
ｍおよびｎが０である、請求項１５〜２２のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
【請求項２４】
ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、またはＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである、請求項１５に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２５】
抗体薬物複合体が生細胞、好ましくは腫瘍細胞、より好ましくは前立腺腫瘍細胞を結合する、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２６】
抗体薬物複合体が腫瘍の新生脈管系の内皮細胞に結合する、ＰＳＭＡに結合するために細胞溶解を必要としない、細胞周期停止を誘導する、および／またはＰＳＭＡ発現細胞の増殖を阻害する、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２７】
抗体薬物複合体が
（ａ）１×１０−１０Ｍ未満、１×１０−１１Ｍ未満もしくは１×１０−１２Ｍ未満、
（ｂ）１１〜２０８×１０−１２Ｍ、４２〜２０８×１０−１２Ｍ、６０〜２０８×１０−１２Ｍもしくは６５〜２０８×１０−１２Ｍ、または
（ｃ）１１×１０−１２Ｍ、４２×１０−１２Ｍ、６０×１０−１２Ｍもしくは８３×１０−１２Ｍ
のＩＣ５０でＰＳＭＡ発現細胞の特異的細胞殺滅を媒介する、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２８】
６ｍｇ／ｋｇの用量でのｑ４ｄ×６の投与計画でマウスへ投与した場合に、抗体薬物複合体が少なくとも２０％、３０％、４０％または５０％の治癒率をもたらす、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２９】
標識、好ましくは、蛍光標識、酵素標識、放射性標識、核磁気共鳴活性標識、発光性標識または発色性標識に結合している、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項３０】
凍結乾燥形態または水性形態で包装された、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項３１】
滅菌形態である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項３２】
（ａ）請求項１に記載の抗体薬物複合体、および、薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤または安定化剤、または
（ｂ）２つまたは３つ以上の異なる請求項１に記載の抗体薬物複合体の組み合わせ、および、薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤または安定化剤
を含む、組成物。
【請求項３３】
抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせをさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
抗癌剤が細胞毒性剤、腫瘍脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせ、好ましくはドセタキセルである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
免疫刺激剤が、インターロイキン−２、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
コルチコステロイドがプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項１に記載の１つまたは２つ以上の抗体薬物複合体と、１つまたは２つ以上の非結合抗ＰＳＭＡ抗体とを含む組成物。
【請求項３９】
ＰＳＭＡ発現細胞の増殖を阻害するための方法に用いる請求項１〜２８のいずれかに記載の抗体薬物複合体であって、前記方法が、ＰＳＭＡ発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させることを含む、前記抗体薬物複合体。
【請求項４０】
ＰＳＭＡ発現細胞が、前立腺腫瘍細胞、非前立腺腫瘍の新生脈管系の細胞、アンドロゲン依存性細胞またはアンドロゲン非依存性細胞である、請求項３９に記載の抗体薬物複合体。
【請求項４１】
方法が、ＰＳＭＡ発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項３９に記載の抗体薬物複合体。
【請求項４２】
ＰＳＭＡ発現細胞の増殖を阻害するためのex vivoにおける方法であって、
ＰＳＭＡ発現細胞と、ＰＳＭＡ発現細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項１〜２８のいずれかに記載の抗体薬物複合体とを接触させること
を含む、前記方法。
【請求項４３】
ＰＳＭＡ発現細胞が前立腺腫瘍細胞、非前立腺腫瘍の新生脈管系の細胞、アンドロゲン依存性細胞またはアンドロゲン非依存性細胞である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＰＳＭＡ発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
ＰＳＭＡ発現細胞において細胞周期停止をもたらすための方法に用いる請求項１〜２８のいずれかに記載の抗体薬物複合体であって、前記方法が、ＰＳＭＡ発現細胞と前記抗体薬物複合体とを接触させることを含む、前記抗体薬物複合体。
【請求項４６】
ＰＳＭＡ媒介疾患を処置するための方法に用いる、請求項１〜２８のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
【請求項４７】
ＰＳＭＡ媒介疾患が癌である、請求項４６に記載の抗体薬物複合体。
【請求項４８】
癌が前立腺癌または非前立腺癌であり、該非前立腺癌が、任意に、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、肉腫、乳癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、結腸癌、精巣癌または黒色腫である、請求項４７に記載の抗体薬物複合体。
【請求項４９】
方法が、ＰＳＭＡ媒介疾患を処置する他の治療剤を併用投与することをさらに含み、該併用投与が抗体薬物複合体の投与前、投与中または投与後になされる、請求項４６に記載の抗体薬物複合体。
【請求項５０】
他の治療剤が、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせである、請求項４９に記載の抗体薬物複合体。
【請求項５１】
抗癌剤が、細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせ、好ましくはドセタキセルである、請求項４１もしくは５０に記載の抗体薬物複合体、または請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、請求項４１もしくは５０に記載の抗体薬物複合体、または請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
免疫刺激剤が、インターロイキン−２、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項４１もしくは５０に記載の抗体薬物複合体、または請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
コルチコステロイドがプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項４１もしくは５０に記載の抗体薬物複合体、または請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
治療剤がワクチン、好ましくは対象をＰＳＭＡに対して免疫するワクチンである、請求項４９に記載の抗体薬物複合体。
【請求項５６】
方法が、さらなる他の治療剤、好ましくはプレドニゾンを投与することをさらに含む、請求項４９〜５１のいずれかに記載の抗体薬物複合体。
【請求項５７】
腫瘍の増殖を阻害するための方法に用いる請求項１〜２８のいずれかに記載の抗体薬物複合体であって、前記方法が、腫瘍の新生脈管系のＰＳＭＡ発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させ、これにより、腫瘍増殖を阻害することを含む、前記抗体薬物複合体。
【請求項５８】
方法が、ＰＳＭＡ発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調製剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項５７に記載の抗体薬物複合体。
【請求項５９】
（ａ）抗癌剤が、細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせである、
（ｂ）免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、および／または
（ｃ）免疫刺激剤が、インターロイキン−２、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項５８に記載の抗体薬物複合体。
【請求項６０】
逆相ＨＰＬＣにより決定した場合に２％未満の遊離薬物を含有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項６１】
９８％以上の単量体抗体を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項６２】
ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより決定した場合に、検出可能な凝集を有しない、請求項３２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
他の態様において、第２の抗体は、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026および（ａ）配列番号：２および３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖と、（ｂ）配列番号：８および９規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖とを含む抗体からなる群から選択される。１つの態様において、第２の抗体は、（ａ）配列番号２で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖と、（ｂ）配列番号：８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖とを含む。さらなる態様において、第２の抗体は、配列番号：３で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖と、（ｂ）配列番号：９で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖とを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
いくつかの態様において、抗体薬物複合体の抗体は、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026および（ａ）配列番号：２および３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖と、（ｂ）配列番号：８および９で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖とを含む抗体からなる群から選択される抗体をコードするヌクレオチド配列と少なくとも９０％相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる抗体である。１つの態様において、抗体は、少なくとも９５％相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる。別の態様において、抗体は少なくとも９７％相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる。さらに別の態様において、抗体は少なくとも９８％相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる。さらなる態様において、抗体は少なくとも９９％相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
他の態様において、明細書中で提供される抗体薬物複合体の抗体またはその抗原結合断片は、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026またはその抗原結合断片である。さらに他の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号：２および３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖と、（ｂ）配列番号：８および９で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖とを含む抗体およびその抗原結合断片からなる群から選択される。１つの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号：２で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、（ｂ）配列番号：８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、およびその抗原結合断片を含む。別の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号：３で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、（ｂ）配列番号：９で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、およびその抗原結合断片を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥであるか、あるいはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤまたはＩｇＥの免疫グロブリン定常領域および／または可変領域を有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
１つの態様において、カルボン酸アシル単位"Ａｎ"は、抗体またはその抗原結合断片に、抗体またはその抗原結合断片由来の硫黄原子を介して連結している：
【化１】
2008546792.tif 000005
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
別の態様において、Ａは４−（Ｎ−スクシンイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル、ｍ−スクシンイミドベンゾイル、４−（ｐ−スクシンイミドフェニル）−ブチリル、４−（２−アセトアミド）ベンゾイル、３−チオプロピオニル、４−（１−チオエチル）−ベンゾイル、６−（３−チオプロピオニルアミド）−ヘキサノイルまたはマレイミドカプロイルである。さらなる態様において、Ａはマレイミドカプロイルである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
１つの態様において、抗体薬物複合体は、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンである。別の態様において、抗体薬物複合体はＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである。さらなる態様において、抗体薬物複合体は、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである。別の態様において、抗体薬物複合体は、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンである。さらに別の態様において、抗体薬物複合体は、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである。さらなる態様において、抗体薬物複合体は、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである。別の態様において、抗体薬物複合体は、図６Ａ、図６Ｂまたは図６Ｃで示される化合物に複合したＰＳＭＡ結合性抗体またはその抗原結合断片である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
別の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、Abgenix 4.152.1および（ａ）配列番号：２〜７で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖と、（ｂ）配列番号：８〜１３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖とを含む抗体からなる群から選択される抗体で定義されるＰＳＭＡ上のエピトープへ特異的に結合することができる。それゆえ、ＡＤＣの抗体または抗原結合断片は、上記表１に示されるハイブリドーマにより産生されるか、または同表に示されるプラスミドによりコードされる抗体で定義されるＰＳＭＡ上のエピトープに特異的に結合するものを含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本明細書中で用いる、寄託されたハイブリドーマまたはプラスミドの名称は、抗体の名称と相互的に用いてもよい。名称が抗体を称することを意図するか、または抗体をコードするまたは産生するプラスミドまたはハイブリドーマを称するかは、それぞれ、当業者には明らかである。さらに、抗体の名称は、表１で示す名称の短縮形であってもよい。例えば、抗体AB-PG1-XG1-006は、AB-PG1-XG1-006、PG1-XG1-006、XG1-006、006、などと称してもよい。もう１つの例として、抗体の名称Abgenix 4.232.3は、Abgenix 4.232.3、4.232.3、4.232.l、4.232、などと称してもよい。抗体の名称における変化形の全ては、同じ抗体を称するものであり、異なるものを称するものではないことを意図する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
ＡＤＣの抗体、またはＡＤＣの抗原結合断片が由来する抗体は、特別な組み合わせの重鎖および軽鎖配列でコードされたものを含む。１つの態様において、抗体(AB-PG1-XG1-006)は、配列番号：２および８で規定される核酸配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる。別の態様において、抗体(AB-PG1-XG1-026)は、配列番号：３および９で規定される核酸配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる。さらに別の態様において、抗体(AB-PG1-XG1-051)は、配列番号：４および１０で規定される核酸配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる。さらに別の態様において、抗体(AB-PG1-XG1-069)は、配列番号：５および１１で規定される核酸配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
別の態様において、抗体(AB-PG1-XG1-077)は、配列番号：６および１２で規定される核酸配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる。さらに別の態様において、抗体(PSMA 10.3)は、配列番号７および１３で規定される核酸配列の１つまたは複数のコード領域を含む。他の態様において、ＡＤＣの抗体またはＡＤＣの抗原結合断片が由来とするものは、配列番号：１４、１８、２２、２６および３０で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および配列番号：１６、２０、２４、２８および３２で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
１つの態様において、抗体(AB-PG1-XG1-006)は、配列番号：１４および１６で規定される核酸配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる免疫グロブリン可変配列を含む。同様に、抗体は、配列番号：１５および１７で規定されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変配列を含むものであることができる。別の態様において、抗体(AB-PG1-XG1-026)は、配列番号：１８および２０で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる免疫グロブリン可変領域を含むか、または配列番号：１９および２１で規定されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変配列を含む。さらに別の態様において、抗体(AB-PG1-XG1-051)は、配列番号：２２および２４で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる免疫グロブリン可変配列を含むか、または配列番号：２３および２５で規定されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変配列を含む。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
さらに別の態様において、抗体(AB-PG1-XG1-069)は、配列番号：２６および２８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる免疫グロブリン可変配列を含むか、または配列番号：２７および２９で規定されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変配列を含む。別の態様において、抗体(AB-PG1-XG1-077)は配列番号：３０および３２で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる免疫グロブリン可変配列を含むか、または配列番号３１および３３で規定されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変配列を含む。他の態様において、抗体は、配列番号：１５、１９、２３、２７および３１で規定されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：１７、２１、２５、２９および３３で規定されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
ＣＤＲ、特にＣＤＲ３領域、そしてより特別には重鎖ＣＤＲ３は、抗体の特異性に寄与する。これらのＣＤＲ領域、特にＣＤＲ３領域は、抗体に抗原特異性を賦与するため、これらの領域を、他の抗体または抗原結合断片に組み込み、抗体またはペプチドに同一の抗原特異性を賦与することができる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨ、は、別々の遺伝子によりコードされるが、それらを、組換え手法を用い、ＶＬおよびＶＨ領域が対となり一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）として知られる；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照）として作製することを可能とする合成リンカーにより結合することができる。かかる一本鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」の用語の範疇に包含されることを意図する。これらの抗体断片は、従来の手順、例えば本明細書中に引用文献として組み入れる、J. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp 98-118 (N. Y. Academic Press 1983)において記載されるタンパク質分解断片化手順などの従来の手順を用いて、ならびに当業者に公知の他の技術により得られる。断片は、インタクト抗体と同様の方法で、有用性についてスクリーニングする。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥなどの、さまざまな抗体アイソタイプを包含する。本明細書中で用いる「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子でコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。抗体は完全長であることができ、またはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤまたはＩｇＥの抗体定常領域および／または可変領域などの抗原結合断片のみを含むことができ、またはＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片およびＦｖ断片からとなることができる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
抗体は、いくつかの態様において、ＰＳＭＡ発現細胞の細胞溶解を推進する。細胞溶解は補体媒介性であってもよく、またはエフェクター細胞により媒介されてもよい。１つの態様において、細胞溶解を、生体、例えば哺乳類において実行することができ、そして、生細胞は腫瘍細胞である。抗体またはその抗原結合断片で標的化できる腫瘍の例は、前立腺、膀胱、膵臓、肺、大腸および腎臓癌、黒色腫および肉腫などの、ＰＳＭＡを発現する任意の腫瘍を含む（これはＰＳＭＡを発現する新生脈管系を有する腫瘍を含む）。１つの態様において、腫瘍細胞は前立腺癌細胞である。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
本発明のＡＤＣは、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに複合した抗体またはその抗原結合断片を含む。抗体またはその抗原結合断片は、いくつかの態様において、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに、以下の式（式１）で表される化合物と共に複合することができる。（式１）：−Ａｎ−Ｙｍ−Ｚｍ−Ｘｎ−Ｗｎ−、式中、Ａはカルボン酸アシル単位であり；Ｙはアミノ酸であり；Ｚはアミノ酸であり；ＸおよびＷはそれぞれ自壊的スペーサーであり；ｎは０または１の整数であり；およびｍは０あるいは１、２、３、４、５または６の整数である。本発明の複合体は、いくつかの態様において、式（式２）で表される。（式２）：Ｌ−｛Ａｎ−Ｙｍ−Ｚｍ−Ｘｎ−Ｗｎ−Ｄ｝ｐ、式中ＬはＰＳＭＡに結合する抗体またはその抗原結合断片であり、ＤはＭＭＡＥまたはＭＭＡＦであり、およびｐは１、２、３、４、５、６、７または８の整数である。他の構成要素は上記のとおりである。１つの態様において、カルボン酸アシル単位「Ａｎ」は、抗体または抗原結合断片に由来する硫黄原子を介して抗体または抗原結合断片に結合する：
【化７】
2008546792.tif 000006
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
別の態様において、Ａは４−（Ｎ−スクシンイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル、ｍ−スクシンイミドベンゾイル、４−（ｐ−スクシンイミドフェニル）−ブチリル、４−（２−アセトアミド）ベンゾイル、３−チオプロピオニル、４−（１−チオエチル）−ベンゾイル、６−（３−チオプロピオニルアミド）−ヘキサノイルまたはマレイミドカプロイルである。さらなる態様において、Ａはマレイミドカプロイルである。さまざまなカルボン酸アシル単位およびその合成および付着の方法の代表的な例は、米国特許第6,214,345号に記載され、その全体の内容を本明細書中に参照として組み入れる。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
塩は親化合物の所望の生物学的活性を保ち、いかなる好ましくない毒物学的効果も示さない（例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J Pharm. Sci. 66: 1-19を参照のこと）。かかる塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など、ならびに非毒性有機酸、例えば脂肪酸、モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などに由来するものを含む。塩基付加塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カルシウム、マグネシウム、カルシウムなど、ならびに、非毒性有機アミン類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、チオロプロカイン(chioroprocaine)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどに由来するものを含む。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
公開されている方法(Ma D, et al., Leukemia 2002; 16:60-6.)に従い、Ｃ４−２、ＬＮＣａＰ(TM)および３Ｔ３(TM)−ＰＳＭＡが、それぞれ約２×１０５、６×１０５および＞１×１０６コピー数／細胞のレベルのＰＳＭＡを発現していることを決定した。Ｃ４−２は、アンドロゲン依存性のＬＮＣａＰ(TM)細胞のアンドロゲン非依存性サブクローンである。ＰＣ−３(TM)は、ＰＳＭＡを発現しない、脱分化(de-differentiated)前立腺癌細胞系である。ＰＳＭＡ  ｍＡｂ(AB-PG1-XG1-006(PTA-4403およびPTA-4404)ならびにAbgenix 4.40.2(PTA-4360))は、米国特許出願第10/395,894号およびSchulke N et al., PNAS USA, 2003; 100:12590-5（そのそれぞれの全体を参照により本明細書中に組み入れる）に先に記載されたとおりに産生した。Abgenix 4.40.2を対照群として用いた。完全ヒトＰＳＭＡ  ｍＡｂ（ＩｇＧ１、κ）は、先に記載されたとおりに(Schulke N et al., PNAS USA, 2003; 100:12590-5)、組み換え可溶性ＰＳＭＡおよびＬＮＣａＰ細胞で免疫した後のヒト免疫グロブリン遺伝子座トランスジェニックマウス(XenoMice(TM), Abgenix, Inc., Fremont, CA)において産生した。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
完全に還元したmAb Abgenix 4.40.2 （２２．６ｍＬの７．８μＭ  ｍＡｂ、７５．６μＭシステインチオール）を、３５．４３μＬの１０ｍＭ  ＤＴＮＢで部分的に再酸化し、そして完全に還元したmAb AB-PG1-XG1-006（２５．１ｍＬの１１．２μＭ  ｍＡｂ、９５．８μＭシステインチオール）を５６．２７μＬの１０ｍＭ  ＤＴＮＢで部分的に再酸化した。溶液の色は、即座に黄色となった。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３Ｂ】
2008546792.tif 000007