【手続補正書】
【提出日】平成21年1月20日(2009.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式（Ｉｂ）：
【化１】
2008528468.tif 000001
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビルである）であり、
Ｙは、結合、または長さが、炭素原子１、２または３個のアルキレン鎖であり、
Ｒ１は、３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基；または所望により、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の１または２個は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていることもある）、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基であり、
Ｒ３は、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択され；
そして、
Ｒ４は、水素または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である］の化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、
を含んでなる組み合わせ。
【請求項２】
炭素環および複素環基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基Ｒ１０、基Ｒａ−Ｒｂ
［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、そして、Ｒｂは、水素、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基、および、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって置換されていることもある）から選択される、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
そして、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
によって置換されている、
請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式（ＩＩ）：
【化２】
2008528468.tif 000002
を有する化合物を含んでなる請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式（ＩＶ）：
【化３】
2008528468.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、請求項１〜３のいずれか一つに定義されている通りであり；
所望により、第２結合が炭素原子番号１および２の間に存在していてもよい；
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン(特にフッ素)、Ｃ１−３アルキル(例えば、メチル)およびＣ１−３アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択され；
Ｒ１３は、水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、請求項２に定義されている通りであり；そして、
Ｒ１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員または６員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしＵおよびＴが同時にＯであることはない］
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式（ＩＶａ）：
【化４】
2008528468.tif 000004
［式中、
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１または２であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒ１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員または６員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは請求項１から４のいずれか一つに定義された通りである］
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式（Ｖａ）：
【化５】
2008528468.tif 000005
｛式中、
Ｒ１４ａが、水素、所望により、フルオロによって置換されていることもあるＣ１−４アルキル、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル、そしてＣ１−４アルキルスルホニルから選択され［前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ、および所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていることもある］；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ１１およびｒは、請求項５に記載の通りであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；所望により、フルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ；および所望により、フルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される｝
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項５の組み合わせ。
【請求項７】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式(ＶＩａ)：
【化６】
2008528468.tif 000006
（式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１は、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２は、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；または
Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であって、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される）
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式(ＶＩｂ)：
【化７】
2008528468.tif 000007
（式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａは、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２ａは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される）
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
式（ＶＩｂ）の化合物が、
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチルピペリジン−４−イル)アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから選択される、請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
式（ＶＩｂ）の化合物が、
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
式（ＶＩｂ）の化合物が、
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
代謝拮抗化合物、タキサン化合物またはシグナル阻害剤が、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、メトトレキセート、パクリタキセル、ドセタキセル、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブ、およびソラフェニブから選択される請求項１〜１１のいずれか一つに記載の組み合わせ。
【請求項１３】
細胞毒性化合物がカンプトテシン化合物；代謝拮抗物質；ビンカアルカロイド；タキサン；白金化合物；ＤＮＡ結合剤およびトポＩＩ阻害剤（アントラサイクリン誘導体を含む）から選択される、請求項１〜１２のいずれか一つの組み合わせ。
【請求項１４】
シグナル阻害剤が、抗体を標的とするＥＧＦＲ、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦを標的とする抗体、ＰＤＧＦＲ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤およびＰＫＢ経路阻害剤から選択される、請求項１〜１２のいずれか一つの組み合わせ。
【請求項１５】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が、
（ａ）混合した状態；
（ｂ）化学的/物理化学的に結合した状態；
（ｃ）化学的/物理化学的に共包装された状態；
（ｄ）混合はしていないが、共包装または共提供する状態；または、
（ｅ）非物理学的に結合した状態
である、請求項１〜１４のいずれか一つの組み合わせ。
【請求項１６】
薬剤パック、キットまたは患者パックの形態である請求項１から１５のいずれか一つに定義されている組み合わせ。
【請求項１７】
哺乳類における異常な細胞増殖を含む、または哺乳類における異常な細胞増殖から生じる疾患または状態を軽減または減少させる薬剤の製造のための請求項１〜１６のいずれか一つに記載の組み合わせの使用。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一つに記載の組み合わせおよび薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
スクリーニングされ、サイクリン依存キナーゼに対して活性を有する請求項１〜１４のいずれか一つに定義されている組み合わせで処置に感受性がある癌に罹患しているとして、あるいは、罹患の危険性があると決定された患者の癌の処置または予防する薬剤を製造するための請求項１〜１４のいずれか一つに記載の組み合わせの使用。
【請求項２０】
必要とする患者における癌を予防し、処置し、または管理する薬剤の製造のための請求項１〜１４のいずれか一つに記載の組み合わせの使用。
【請求項２１】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、哺乳類の異常細胞増殖を含むか、または哺乳類の異常細胞増殖から生じる疾患または状態を軽減または減少させるための組み合わせ治療における使用のための薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一つに定義されている式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の使用。
【請求項２２】
患者が、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤で処置される、癌に罹患している患者の応答率を高め、または強化させる薬剤の製造のための請求項１〜１１のいずれか一つに定義されている式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の使用。