(57)【要約】  本発明は、精神神経学に関し、より具体的には、多発性硬化症を治療するための方法に関する。この方法には、活性化合物として１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドを含有する医薬組成物の使用が含まれる。多発性硬化症を治療するための組成物（固形状又は液状）は、１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドと、薬用低分子ポリビニルピロリドンと、さらに、液状の場合はエチルアルコールとを以下の成分割合で含有する：液状−１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージド１．５〜１０．０質量％、薬用低分子ポリビニルピロリドン６．０〜３０．０質量％及び９５％エチルアルコール６０．０〜９２．５質量％；固形状−１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージド１０．０〜２５．０質量％及び薬用低分子ポリビニルピロリドン７５．０〜９０．０質量％。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化合物として１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドを含有する医薬組成物を使用することによって多発性硬化症を治療するための方法。
【請求項２】
活性化合物として１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドと、前記活性化合物の可溶化剤及び安定剤として薬用低分子ポリビニルピロリドンと、溶媒として９５％エチルアルコールとを、質量％で
１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドが１．５〜１０．０、
薬用低分子ポリビニルピロリドンが６．０〜３０．０、
エチルアルコールが６０．０〜９２．５
の成分割合で含む、多発性硬化症を治療するための組成物。
【請求項３】
活性化合物として１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドと、前記活性化合物の可溶化剤及び安定剤として薬用低分子ポリビニルピロリドンとを、質量％で
１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドが１０．０〜２５．０、
薬用低分子ポリビニルピロリドンが７５．０〜９０．０
の成分割合で含む、多発性硬化症を治療するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神神経学に関し、特に、多発性硬化症を治療するための薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症の治療のために、先行技術の薬物として組換え型ヒトインターフェロンベータ−１ｂであるＢｅｔａｆｅｒｏｎ（ベタフェロン）が使用される（Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｄ．、「薬剤（Ｄｒｕｇｓ）」、Ｎｏｖａｙａ  Ｖｏｌｎａ、モスクワ、２００３年、３２４〜３２５ページ）。ベタフェロンは、長期（５年）偽薬対照試験において有効であると証明された現在知られている唯一の薬剤である（Ｔｏｔｏｌｉａｎ，Ｎ．Ａ．、「多発性硬化症治療におけるベタフェロン：有効性試験基準（Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：  Ａｎ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｐｒｏｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７巻、２００５年、６８〜７１ページ）。
【０００３】
この薬物は使用有効性が相対的に低く、具体的には、この疾患において生じる急性状態の頻度及びその重症度が３０％しか軽減されず、鬱病症状が増すなどの副作用が生じ（Ｓｏｋｏｌｏｖａ，Ｅ．Ｓ．、Ｔｏｔｏｌｉａｎ，Ｎ．Ａ．、Ｋｌｉｍｅｎｋｏ，Ｖ．Ｍ．、「多発性硬化症患者のベタフェロン治療の影響下における精神情動的変化（Ｐｓｙｃｈｏｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ）」、ストレス行動、第７回学際的生物学的精神医学会議（Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、ノボシビルスク、２００３年）、さらにベタフェロン薬物療法の費用が非常に高いため、この薬物は不都合がある。
【０００４】
また、近年、酢酸グラチラメルであるコパキソンが多発性硬化症の治療に使用され、著しい成功を収めている（Ｚａｖａｌｉｓｈｉｎ，Ｉ．Ａ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．Ｙ．、「多発性硬化症治療におけるコパキソン（論文をまとめたもの）（Ｃｏｐａｘｏｎ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  （Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ））」、Ｍｉｋｌｏｓｈ、モスクワ、２００７年、５〜８ページ）。費用が高いことが、確実にコパキソン薬物療法の不都合な点である。
【０００５】
特許第２００７１１２５０１号に開示されているベンゾイミダゾール誘導体、これを含有する組成物並びにその製造及び適用が、同じ目的を果たす方法及び組成物の必須の特徴の組み合わせにおいて本発明の最も近い先行技術である。この特許に示された式の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物が、多発性硬化症を治療するのに適した薬剤の調製に使用される。しかしながら、上記特許に示された一般式の化合物は、ベンゾイミダゾールカチオンの誘導体ではないため、薬理学的に非常に活性な、こうした化合物のイミダゾール環を有する複合化合物を形成できない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的及び意図は、多発性硬化症の治療において高い薬理学的活性を示し、高い治療有効性を有し、望ましくない副作用を軽減し、治療費を減らす、新しい調製物を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明を使用することによって達成することができる技術的結果は、活性化合物として活性なヨウ素とベンゾイミダゾールカチオンのジエチル誘導体、特に、１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドとの複合化合物を加えることによって、多発性硬化症を治療するための薬理学的活性が高い組成物を開発すること、並びに多発性硬化症を治療するための効果の高い新しい方法を開発することにある。
【０００８】
この技術的結果は、活性化合物として１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドを含む医薬組成物を使用することによって多発性硬化症を治療するための方法において達成される。
【０００９】
この技術的結果は、多発性硬化症を治療するための組成物（固形状又は液状）によっても達成される。この組成物は、活性化合物として薬理学的活性の高い１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドと、該活性化合物の可溶化剤及び安定剤である薬用低分子ポリビニルピロリドンと、さらに液状の場合、溶媒（エチルアルコール）とを、質量％で
液状：
１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドが１．５〜１０．０、
薬用低分子ポリビニルピロリドンが６．０〜３０．０、
９５％エチルアルコールが６０．０〜９２．５、
固形状：
１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドが１０．０〜２５．０、
薬用低分子ポリビニルピロリドンが７５．０〜９０．０
の成分割合で含む。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本組成物の成分の濃度範囲は、以下の考慮すべき事項に基づいて選択される。活性化合物、１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドの濃度が１．５質量％未満であると、組成物の治療活性が低下する。１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドの濃度が２５．０質量％を超えると、活性化合物の溶解度を不可逆的に低下させ、組成物の治療活性も低下する可能性がある。ポリビニルピロリドンの濃度が６．０質量％未満であると、１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドの、必要とされる溶解度が確保されない。本組成物における溶媒（エチルアルコール）の濃度及びその割合は、特定の各ケースに必要とされる組成物（固形薬剤又は溶液）の濃度に応じて決まる。組成物が固形薬剤として製造される場合、溶媒は必要ないが、活性化合物が消化管内で溶けるようにするためにポリビニルピロリドンは必須である。溶媒の濃度が９２．５質量％を超えると、組成物中の活性化合物、１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドの質量％での含有量が減少し、ひいては組成物の治療活性が低下する。
【００１１】
多発性硬化症を治療するための組成物を調製するための方法は、上記の割合を維持するという条件で、以下のとおりに実施されてもよい：１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージド（薬局方概要  ４２−０６０９−６５７６−０５）は、調製される組成物の活性化合物として使用され、組成物の品質及び量的な割合に対して有効な効力を有する。組成物が液状で、９５％エチルアルコール（薬局方概要  ４２−３０７２−００）とともに調製される場合、活性化合物の可溶化剤及び安定剤として使用される白色の粉末である薬用低分子ポリビニルピロリドン（薬局方概要  ４２−０３−８４−２６６８−０２）が９５％エチルアルコールに溶解される。次のステップでは、得られた溶液に細かく砕かれた暗褐色の結晶である１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドが溶解される。
【００１２】
固形状の組成物を調製するために、細かく砕かれた結晶の１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドが白色の粉末である薬用低分子ポリビニルピロリドンと機械的に混合される。得られた混合物を用いて、固形薬剤（錠剤及びカプセル）が作製される。
【００１３】
多発性硬化症を治療するための組成物を調製する本方法は、調製プロセスに関与する人にとって安全である。
【００１４】
実施される本発明の実現性は、以下の実施例によって裏付けられる。
【実施例】
【００１５】
（実施例１）
１６．０質量％の薬用低分子ポリビニルピロリドン（分子量１２，６００Ｄ）を、５５±５℃の温度において８０．０質量％のエチルアルコールに溶解させた。得られた溶液を使用して、４．０質量％の１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドの結晶を溶解させた。このように得られた組成物（経口投与用の溶液）は、多発性硬化症を治療するのに適していた。
【００１６】
（実施例２）
６．０質量％の薬用低分子ポリビニルピロリドン（分子量１２，６００Ｄ）を、５５±５℃の温度において９２．０質量％のエチルアルコールに溶解させた。得られた溶液を使用して、２．０質量％の１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドの結晶を溶解させた。このように得られた組成物（経口投与用の溶液）は、多発性硬化症を治療するのに適していた。
【００１７】
（実施例３）
７５．０質量％の薬用低分子ポリビニルピロリドン（分子量１２，６００Ｄ）を、細かく砕かれた２５．０質量％の１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドの結晶と機械的に混合した。得られた混合物の測定された用量をゼラチンカプセルに充填した。経口投与用のこのカプセルは、多発性硬化症を治療するのに適した固形薬剤であった。
【００１８】
（実施例４）
９０．０質量％の薬用低分子ポリビニルピロリドン（分子量１２，６００Ｄ）を、細かく砕かれた１０．０質量％の１，３−ジエチルベンゾイミダゾールトリヨージドの結晶と機械的に混合した。得られた混合物の測定された用量を圧縮して錠剤、多発性硬化症を治療するのに適した経口投与用の固形薬剤にした。
【００１９】
上記薬剤の臨床的有効性は、多発性硬化症の患者を治療するための本請求の組成物を投与することによって裏付けられた。上記実施例に記載されている組成物の変形物が、４０ｍｇの活性化合物に相当する用量を含有する量で、検査される患者により１日２回経口的に服用された。
【００２０】
患者Ｂ．，ｂ．１９７９
この患者は、２００３年９月に疾患の徴候を示し、特に、下肢の脱力感及び右目視力の低下を示した。
【００２１】
神経学的状態：幅広く動く水平性眼振、膝蓋腱反射亢進、両側バビンスキー症状。錐体路型反射、ロンベルグ姿勢での不安定性。
【００２２】
２００３年１１月２０日のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、急性期における多数の脱髄病巣及び大脳皮質の萎縮変化の徴候が示されている。
【００２３】
２００３年の初めに実施例１で得られる組成物による薬物療法が施された。６週間後、状態の改善が見られ始め、３カ月後に顕著な改善が記録された。
【００２４】
２００５年１月１３日のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、脳の脱髄疾患の徴候が示されている。
【００２５】
２００６年７月２３日のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、大脳半球萎縮の要素を伴う多発性硬化症の徴候が示されている。２００５年１月１３日のＭＲＴと比較して状態は安定していた。
【００２６】
患者Ｋ．，ｂ．１９８１
この患者は、２００３年９月に疾患の徴候を示し、特に、右下肢の脱力感、しびれ及び横目で見たときに複視を示した。
【００２７】
神経学的状態：水平性及び垂直性眼振、脳神経ＶＩ及びＶＩＩの不全麻痺、運動時及び静止時運動失調（ｄｙｎａｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｃ  ａｔａｘｉａ）、腱反射亢進、ロンベルグ姿勢での揺れ並びに両側バビンスキー症状。
【００２８】
この患者は、２００６年２月１７日から２００６年２月２７日の間、ロストフ州立医科大学（Ｒｏｓｔｏｖ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の神経学教授の診療所で治療を受けた。臨床診断：脳脊髄型多発性硬化症、急性期、錐体路小脳症候群（ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）。治療には、コントリカル（Ｃｏｎｔｒｉｃａｌ）、ヘモデス（Ｈｅｍｏｄｅｚ）、ピラセタム、ビタミンＡ、Ｅ及びＢ６、ソルメドロール並びカルバマゼピンが含まれた。
【００２９】
身体障害の状態で退院した。
【００３０】
２００４年９月１０日のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、脳の脱髄疾患の徴候が示されている。
【００３１】
２００６年２月２７日のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、脱髄疾患の徴候が示されている。体幹及び半球の新しい病巣が認められた。
【００３２】
この患者は、２００６年３月から実施例２の組成物を服用した。３カ月後、症状の軽減が記録され、この患者は仕事に従事することができた。
【００３３】
患者Ｋ．，ｂ．１９７１
この患者は、２００２年５月に疾患の徴候を示し、特に、めまい及び視力の低下を示した。最後の急性状態は、２００５年の夏に起き、その時、右腕のしびれ及び霧視が記録された。
【００３４】
この患者は、２００５年１１月２８日から２００５年１２月８日の間、ロストフ州立医科大学の神経疾患及び神経外科の診療所に、２００７年２月２０日から２００７年２月２８日の間及び２００７年１２月２６日から２００８年１月１０日の間、ロストフオンドンにある病院１の神経科に入院し、多発性硬化症、寛解過程の再燃（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｒｅｍｉｔｔｅｎｔ  ｃｏｕｒｓｅ）、急性状態、顕著な錐体路小脳症候群、骨盤内臓器の機能障害及びａｓｔｈｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｃ症候群と診断された。治療法は、２００６年３月から従来のコパキソンであった。
【００３５】
２００５年１１月２４日のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、多発性硬化症の徴候が示されている。
【００３６】
治療は、コパキソンによって引き起こされた急性状態という基礎環境で、実施例３の組成物を用いて２００８年３月に開始された。この患者の状態は、２から３カ月以内に著しく改善され、仕事に戻ることができた。それ以来、組成物の薬物療法という基礎環境で急性状態は記録されていない。
【００３７】
患者Ｓ．，ｂ．１９５７
この患者は、２００２年、２００３年及び２００５年にロストフオンドンにあるレイルロード（Ｒａｉｌｒｏａｄ）病院及び病院６の神経科に入院しており、脳脊髄型多発性硬化症、進行過程及び急性増悪期における四肢不全麻痺と診断された。この患者は、身体障害のグループＩＩであった。
【００３８】
２００２年５月１４日のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、脳の脱髄損傷の徴候が示されている。
【００３９】
２００５年５月１３日のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、脱髄疾患の徴候が示されている。病巣の数は安定したままであり、萎縮変化が進行していた。
【００４０】
この患者は、２００５年から実施例４の組成物を用いた治療学的な治療を受けている。上記組成物を用いた治療を開始して以来、観察期間を通して急性状態は記録されておらず、神経学的状態は安定している。
【００４１】
患者Ｓｈ．，ｂ．１９８１
この患者は、２００５年９月に疾患の徴候を示し、特に、激しい頭痛及び１．０から０．１への急速な右目視力の低下を示した。
【００４２】
神経学的状態：Ａｓｔｈｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｃ症候群、より高い神経活動−情緒不安定、無力症及び不安。脳神経−右目の視力低下、両側性眼振、ロンベルグ姿勢での揺れ、実施された協調運動検査は不確実であり意図と失敗を伴った。
【００４３】
この患者は、治療のために２００６年７月１３日から２００６年８月４日の間、ロストフオンドンにある病院６の神経科に入院していた。この患者は、非経口的にペントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｘｙｐｈｙｌｌｉｎｅ）、メキシドール、リボキシン、アクトベジン、ピラセタム及びミルドロネートさらに経腸的にアタラックス、バリチオン及びＦＴＬを用いた治療を受けた。退院時の神経学的状態は、入院時に記録された神経学的状態と変わらなかった。
【００４４】
２００５年１０月２０日の脳のＭＲＴ。概要：ＭＲＴには、脳の白質に対する多巣性損傷の徴候が示されている。
【００４５】
２００６年３月２８日の脳のＭＲＴ。概要：右脳脚において退縮があり、脳梁の高位に新しい病巣があった。
【００４６】
実施例１に記載されたとおりに調製された組成物を用いた治療を２００６年９月に開始した。３カ月後、症状の軽減が記録され、右目の視力が回復した。
【００４７】
２００７年５月３１日のＭＲＴには、２００６年３月２８日のＭＲＴと比較した場合、その過程に低減が示されていた。
【００４８】
２００８年５月１５日のＭＲＴには、多発性硬化症の徴候及びその過程に低減が示されていた。
【００４９】
現在、この患者は症状の訴えがなく、今は働くことができる。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本請求の構成の組成物は、技術的方法によって得ることができる。これは、医学の分野において多発性硬化症を治療するための薬剤として使用することができる。
【国際調査報告】
2012515200.tif 000002
2012515200.tif 000003
2012515200.tif 000004
2012515200.tif 000005
2012515200.tif 000006