【手続補正書】
【提出日】平成21年1月9日(2009.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
好ましい態様において、本発明は、以下の通りの遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物に関する：
(１)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲｅが、前記で定義の意味の一つを有する；
(２)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲｂおよびＲｅが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲａが水素である；
(３)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲａおよびＲｅが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｂが(Ｃ１−８)アルキル、好ましくは(Ｃ１−５)アルキル、より好ましくはｎ−ブチルである；
(４)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲａおよびＲｂが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｅが(Ｃ１−８)アルキル、好ましくは(Ｃ１−４)アルキル、より好ましくはメチルである；
(５)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、そしてＲｃ、Ｒｄおよびｋが前記で定義の意味の一つを有する；
(６)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄが前記で定義の意味の一つを有し、そしてｋが０である；
(７)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ｋおよびＲｄが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｃが水素である；
(８)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ｋおよびＲｃが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｄが水素または所望により置換されているアリール(Ｃ１−４)アルキルまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基、
好ましくは所望により置換されているフェニル(Ｃ１−４)アルキル、ピリジル(Ｃ１−４)アルキルまたはピリミジニル(Ｃ１−４)アルキル基、
より好ましくは所望により置換されているフェニル(Ｃ１−２)アルキル、ピリジル(Ｃ１−２)アルキル基またはピリミジニル(Ｃ１−２)アルキル、
より好ましくは(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ３−７)シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個から４個の置換基で所望により置換されているフェニル(Ｃ１−２)アルキル、ピリジル(Ｃ１−２)アルキルまたはピリミジニル(Ｃ１−２)アルキル基、
好ましくは３−(Ｃ１−８)アルキルベンジル、３−(Ｃ３−７)シクロアルキルベンジル、４−(Ｃ１−８)アルキルピリド−２−イルメチルまたは６−(Ｃ１−８)アルキルピリミジン−４−イルメチル、
より好ましくは３−イソプロピルベンジル、より好ましくは３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、より好ましくは３−シクロプロピルベンジル、より好ましくは４−イソプロピルピリド−２−イルメチル、より好ましくは４−ｔｅｒｔ−ブチルピリド−２−イルメチル、より好ましくは６−エチルピリミジン−４−イルメチルである；
(９)Ｒ２が水素である；
(１０)Ｒ３が水素である；
(１１)Ｗが好ましくはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＣＨ２ＣＨ２である；
(１２)Ｖ１が水素である；
(１３)Ｖ２がヒドロキシである；
(１４)Ｘ１がＣＨ２である；
(１５)Ａｒが好ましくは非置換１,３−フェニレン、好ましくは５−メチル−１,３−フェニレン、好ましくは４−メトキシ−１,３−フェニレン、好ましくは４−ヒドロキシ−１,３−フェニレン、好ましくは４−フルオロ−１,３−フェニレンである；
(１６)Ｕが好ましくはＯ、好ましくはＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２、好ましくはＣＨ２Ｏ、好ましくはＣＨ２ＣＨ２Ｏである；
(１７)Ｚが結合である；
(１８)Ｙが好ましくはＯ、好ましくは結合、好ましくはＮＨ、好ましくはＮＣＨ３である；
(１９)Ｘが好ましくは非置換１,３−フェニレン、好ましくは置換１,３−フェニレン、好ましくは非置換２,４−ピリジレン、好ましくは非置換２,４−ピリジレンである；
(２０)Ｘが、好ましくは実施例に記載された式Ｉの化合物において、Ｘが有している意味の一つを有する；
(２１)大環状環に含まれる環原子の数が１４個である；
(２２)大環状環に含まれる環原子の数が１５個である；
(２３)大環状環に含まれる環原子の数が１６個である；
(２４)大環状環に含まれる環原子の数が１７個である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
“本発明の薬剤”は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で投与できる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
略語：
【表１】
2008526913.tif 000001
【表２】
2008526913.tif 000002
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
ｄ)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ)−１８−メチル−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−４−イル)−ブチルアミド
１８３mg(０.３８mmol)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ)−１８−メチル−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１２,１６,１８−ヘプタエン−４−イル)−ブチルアミドの６０ml  ＤＭＦ溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)１２２mgでｒｔ(１気圧Ｈ２)で一晩水素化する。セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製する。固体をヘキサン／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４８１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO):7.99(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.43(s, 1H), 7.18(t, 1H), 7.06(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.59(t, 1H), 6.39(s, 1H), 5.97(s, 1H), 4.84(d, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.11-2.88(m, 4H), 2.77(t, 1H), 2.7-2.6(m, 2H), 2.59-2.55(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.95-1.7(m, 3H), 1.42-1.11(m, 8H), 1.05(d, 3H), 0.89(t, 3H)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
ｂ)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メチル−３,１７−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
３７０mg(０.５６mmol){(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−[(２−ブト−３−エニル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−ブチル}−(３−イソプロピル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステルのＤＣＭ溶液に、０.７ml(５当量)ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた塩酸塩を真空で乾燥させる。この塩を、アルゴン雰囲気下、７００ml乾燥ＤＣＭに再溶解し、４８mg(０.１当量)ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)触媒を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で３日間撹拌する。さらに８０mg触媒を４.５時間後、３０mgを１日後に添加する。０.９ml  ブチルビニルエーテルをその後添加し、反応混合物を２Ｎ  水性水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／９)で精製する。得られたオレフィンを、５４mg  Ｐｄ／Ｃ(５％Degauss E101 N/D)で、４０ml  メタノール中、ｒｔ(１気圧Ｈ２)で９時間水素化する。セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカプレートクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５と１％水性アンモニア)で精製する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、精製した生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５００＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.20(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24-6.97(m, 8H), 6.85(d, 1H), 4.98(br s, 1H), 4.22-4.13(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.63(br s, 1H), 3.17(dd, 1H), 2.88-2.78(m, 3H), 2.75-2.40(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.0-1.45(m, 4H), 1.18(d, 6H), 1.1-1.0(m, 1H), 0.9-0.8(m, 1H)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
実施例８：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピルベンジルアミノ)−エチル]−１９−トリフルオロメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例６の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸(構成ブロックＡ８)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.40(s, 1H), 7.37-7.25(m, 5H), 7.22-7.15(m, 3H), 7.04(d, 1H), 6.88(s, 2H), 6.83(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.04(d, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 4.19-4.10(m, 2H), 3.90-3.80(m, 2H), 3.70-3.60(m, 4H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.38-3.20(m, 3H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.81-2.70(m, 2H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.25(d, 6H)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
実施例９：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ(Hyroxy)−２−(３−イソプロピルベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例６の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−トリフルオロメチル−安息香酸(構成ブロックＡ７)から出発して得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ３  ５０：４９：１)：０.１０
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３３＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
実施例１０：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例６の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および２−アリルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４)から出発して得る。
ｍ.ｐ.(ＨＣｌ塩の)：１４０−１４５℃
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.４６
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１７.４＝[ＭＨ]＋。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
実施例１１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例６の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ２)から出発して得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０)：０.２３
ＭＳ(ＥＳ＋)：５０１＝[ＭＨ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.06(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.19-7.10(m, 3H), 7.04-6.96(m, 2H), 6.57(t, 1H), 6.33(s, 1H), 5.85(s, 1H), 5.15(br, 1H), 4.08-3.98(m, 1H), 3.83(s, 2H), 3.67-3.60(m, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.04-2.92(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.78-2.60(m, 6H), 2.18(s, 3H), 1.98-1.86(m, 1H), 1.79-1.69(m, 1H), 1.42-1.28(m, 1H), 1.25-1.12(m, 2H), 1.20(d, 6H)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
実施例１３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシ−３,１７−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および２−ブト−３−エニル−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ１０)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５１６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO, 362K):7.81(d, 1H), 7.25-7.0(m, 7H), 6.87(d, 1H), 6.74(s, 1H), 6.67(s, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.15(dd, 1H), 2.93-2.83(m, 1H), 2.83-2.60(m, 6H), 2.52-2.43(m, 1H), 1.93-1.75(m, 2H), 1.68-1.53(m, 2H), 1.22(d, 6H), 1.22-1.08(m, 1H), 1.05-0.92(m, 1H)。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
実施例１４：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシ−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]へイコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例１２の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸(構成ブロックＡ１１)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５１６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.34-7.14(m, 9H), 6.70(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.08(s, 1H), 5.96(d, 1H), 4.36-4.28(m, 1H), 4.10(br s, 1H), 3.96-3.86(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65-3.61(m, 1H), 3.30-3.07(m, 4H), 2.97-2.87(m, 1H), 2.86-2.73(m, 4H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.62-1.45(m, 2H), 1.28(d, 6H)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
実施例１５：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１７−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および２−ブト−３−エニル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ１２)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４８６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.61(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.34-7.16(m, 8H), 6.70(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.92(s, 1H), 6.33(br s, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 3.98(d, 1H), 3.92(d, 1H), 3.86-3.80(m, 1H), 3.19(dd, 1H), 3.06-2.82(m, 7H), 2.67-2.60(m, 1H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.28(d, 6H), 1.26-1.07(m, 2H)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
実施例１６：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例１２の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ９)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４８６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):9.24(br s, 1H), 8.95(br s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.46-7.28(m, 5H), 7.18(t, 1H), 7.11-701(m, 3H), 6.8-6.75(m, 2H), 6.49(br s, 1H), .20-4.18(m, 2H), 4.07-3.99(m, 1H), 3.86(br t, 1H), 3.43-3.35(m, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.12-2.85(m, 4H), 2.76-2.85(m, 3H), 1.95-1.75(, 2H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.22(d, 6H),1.28-1.1(m, 2H)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
実施例１７：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１−オキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および２−ブト−３−エニル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ１２)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.66(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.33-7.17(m, 6H), 7.10(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.44(d, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 4.10-4.07(m, 2H), 3.93(d, 1H), 3.86(d, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.19(dd, 1H), 2.99-2.79(m, 6H), 1.98-1.79(m, 5H), 1.50-1.43(m, 1H), 1.26(d, 6H)。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
実施例１８：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１５−メチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−メチル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ１４)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５００＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.96(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.23-7.09(m, 6H), 7.06(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.61(br d, 1H), 6.52(s, 1H), 4.09(br s, 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.86-3.76(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.64(br s, 1H), 3.11(dd, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.74-2.57(m, 6H), 1.98-1.89(m, 1H), 1.81-1.72(m, 1H), 1.32-1.23(m, 2H), 1.20(d, 6H)。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
実施例１９：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−アリルオキシ−安息香酸(構成ブロックＡ１５)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, C2D2Cl4, 362K):8.53(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.12(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.99(s, 1H), 6.88(d, 2H), 6.26(br d, 1H), 4.40-4.12(m, 7H), 3.87(br s, 1H), 3.26(dd, 1H), 3.14-2.97(m, 4H), 2.13-2.0(m, 4H), 1.36(d, 6H)。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
実施例２０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−ブト−３−エニル−安息香酸(構成ブロックＡ１６)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, C2D2Cl4, 362K):8.48(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.43-7.33(m, 3H), 7.31(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.38-6.35(m, 2H), 6.42(br d, 1H), 4.40-4.32(m, 1H), 4.20-4.13(m, 4H), 3.87(br s, 1H), 3.27(dd, 1H), 3.16-2.92(m, 5H), 2.30-2.20(m, 2H), 1.93-1.75(m, 4H), 1.58-1.50(m, 2H), 1.35(d, 6H)。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
実施例２１：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ９)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, C2D2Cl4, 362K):8.50(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.25-7.15(m, 4H), 7.08(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.26(d, 1H), 6.18(s, 1H), 6.27(br d, 1H), 4.40-4.33(m, 1H), 4.27-4.18(m, 2H), 4.13(s, 2H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.40-3.26(m, 3H), 3.07-2.94(m, 4H), 1.98-1.78(m, 4H), 1.36(d, 6H)。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
実施例２２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ２)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５１７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.13(d, 1H), 7.24-7.10(m, 5H), 7.03(s, 1H), 6.81(d, 2H), 6.77(d, 1H), 6.56(t, 1H), 6.32(s, 1H), 6.16(s, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.28-4.21(m, 1H), 3.96-3.83(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.75(br s, 1H), 3.02(br d, 2H), 2.89-2.82(m, 1H), 2.67-2.60(m, 2H), 2.56-2.45(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.8-1.6(m, 3H), 1.55-1.4(m, 1H), 1.19(d, 6H)。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
実施例２３：プロパン−１−スルホン酸{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル}−メチル−アミド
ａ)(Ｚ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−ニトロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、アミドカップリングおよび複分解を介して、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ニトロ−安息香酸(構成ブロックＡ１９)から出発して得る。
ＭＳ：８１３(Ｍ＋１)、８１１(Ｍ−１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝６.８３分
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
実施例２４：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.００分
ＭＳ：５６９(Ｍ＋１)、５６７(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.82(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.38-7.19(m, 5H), 7.18(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.92(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.08(d, 1H), 4.30-4.00(m, 4H), 3.80(s, 2H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.38-3.28(m, 2H), 3.02(dd, 1H), 3.00-2.74(m, 4H), 2.00-1.72(m, 4H), 1.22(d, 6H)。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
実施例２６：ジメチル−カルバミン酸(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イルエステル
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸(構成ブロックＡ２２)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.３６分
ＭＳ：５９０(Ｍ＋１)、５８８(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.32-7.25(m, 2H), 7.20-7.13(m, 4H), 7.00(d, 1H), 6.92(s, 1H), 
6.85-6.78(m, 3H), 6.04(d, 1H), 4.24-4.05(m, 4H), 3.80(s, 2H), 3.64-3.60(m, 1H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.20(dd, 1H), 3.10(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.98-2.88(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H), 
2.10-1.90(m, 4H), 1.24(d, 6H)。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
実施例２７：２−{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イルオキシ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルメトキシ−安息香酸(構成ブロックＡ２５)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.８９分
ＭＳ：６０４(Ｍ＋１)、６０２(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.35-7.25(m, 2H), 7.21-7.16(m, 4H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.62(s, 1H), 6.07(d, 1H), 4.70(s, 2H), 4.25-4.05(m, 6H), 3.80(d, 2H), 3.25(dd, 1H), 3.08(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.82-2.73(m, 2H), 2.10-1.88(m, 4H), 1.24(d, 6H)。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
実施例２８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.５６分
ＭＳ：５７０(Ｍ＋１)、５６８(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.43(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.08(d, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.23-3.93(m, 6H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.38-3.20(m, 1H), 3.00-2.78(m, 4H), 2.00-1.70(m, 4H), 1.23(d, 6H)。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
実施例３０：酢酸(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イルエステル
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アセトキシ−５−アリルオキシ−安息香酸(構成ブロックＡ１８)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.４３分
ＭＳ：５６１(Ｍ＋１)、５５９(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.35-7.14(m, 6H), 7.00(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.81-6.78(m, 2H), 6.09(d, 1H), 4.24-4.03(m, 6H), 3.80(s, 2H), 3.54-3.50(m, 1H), 3.23(dd, 1H), 2.98-2.84(m, 2H), 2.82-2.72(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.10-1.90(m, 4H), 1.24(d, 6H)。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
実施例３１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメチル−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ２４)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.３８分
ＭＳ：５４７(Ｍ＋１)、５４５(Ｍ−１)
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
実施例３２：Ｎ−{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アセチル−メチル−アミノ−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ２０)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.５７分
ＭＳ：５７３(Ｍ＋１)、５７１(Ｍ−１)
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例３３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメトキシ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシ−安息香酸(構成ブロックＡ２３)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.５５分
ＭＳ：５６３(Ｍ＋１)、５６１(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.38-7.10(m, 6H), 7.00(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.77(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.09(d, 1H), 5.22-5.18(m, 2H), 4.30-4.00(m, 6H), 4.00-3.80(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.37(dd, 1H), 3.95-3.80(m, 4H), 2.11-1.90(m, 4H), 1.25(d, 6H)。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
実施例３４：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ２１)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.２４分
ＭＳ：５７５(Ｍ＋１)、５７３(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.32-7.12(m, 6H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.02(d, 1H), 4.58(s, 2H), 4.25-4.03(m, 6H), 3.80(s, 2H), 3.26(dd, 1H), 2.95-2.88(m, 2H), 2.85-2.70(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.20-1.80(m, 4H), 1.28(d, 6H)。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
ｃ)(Ｓ)−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−２−オン
撹拌している４００mg(０.６３mmol)(Ｓ)−１６−アセチル−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−２−オン、７５４mg  Ｂａ(ＯＨ)２の１０ml  ジオキサンおよび５ml  水中の混合物を８０℃で１８時間加熱する。冷却後、混合物を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で酸性化し、high-flowを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、結晶性生成物を得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３＝９／１)：０.２０
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.９８１分
ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝５６５、５６７
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例３８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸(構成ブロックＡ１３)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５７１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.35(d, 1H)8.02(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.31- 7.30(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.51(s, 1H), 5. 06(br s, 1H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.13-4.03(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.72(t, 2H), 3.70-3.64(m, 1H), 3.11(br d, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 2.75-2.55(m, 5H), 2.44(t, 2H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.95-1.78(m, 2H), 1.53-1.33(m, 2H), 1.19(d, 6H)。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
実施例３９：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−１８−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル(構成ブロックＡ２８の工程ａ−ｂに記載の通り製造)から出発して得ることができる。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５４５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.02(2, 1H), 7.65(s, 1H), 7.35-7.14(m, 8H), 6.84(s, 1H), 5.89(d, 1H), 4.36-4.28(m, 1H), 4.28-4.22(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 2H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.17-3.07(m, 2H), 2.95-2.75(m, 5H), 2.08-1.92(m, 2H), 1.71-1.63(m, 2H), 1.29(d, 6H)。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例４０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ２)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.48(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.33- 7.26(m, 2H), 7.19-7.14(m, 3H), 7.09(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.00(d, 1H), 5.92(s, 1H), 5.09(t, 1H), 4.40-4.33(m, 1H), 4.08(d, 1H), 4.00(d, 1H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.32-3.24(m, 2H), 3.19(dd, 1H), 3.10(dd, 1H), 2.95-2.75(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.02-1.85(m, 2H), 1.58-1.49(m, 2H), 1.29(d, 6H)。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例４１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−オキサゾル−２−イル−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ２８)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５５４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.19(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.40-7.39(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 7.16-7.12(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.86(s, 1H), 4.42-4.35(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.13(dd, 1H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.75-2.60(m, 5H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.55-1.38(m, 2H), 1.17(d, 6H)。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
実施例４２：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−オキサゾル−２−イル−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ２８)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５５５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.37(d, 1H), 8.21(s, 2H), 7.65(s, 1H), 7.42-7.32(m, 4H), 7.17 -7.06(m, 3H), 7.00(d, 1H), 6.87(s, 1H), 5.05(br s, 1H), 4.41-4.35(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.67(d, 1H), 3.14(d, 1H), 2.86(br s, 1H), 2.75-2.60(m, 5H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.55-1.38(m, 2H), 1.18(d, 6H)。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例４４：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−２−(３−シクロプロピル−ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、実施例４３の一連の反応に準じて、(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド(構成ブロックＥ１)および３−シクロプロピル−ベンジルアミン(構成ブロックＤ２)から出発して得る。
無色固体。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.３５
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.11(d, 1H), 7.19-7.09(m, 2H), 7.07-7.02(m, 2H), 7.01-6.97(m, 3H), 6.92(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 4.97(br s, 1H), 4.43-4.34(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.17-4.08(m 1H), 4.01-3.88(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.63-3.56(m, 1H), 3.02-2.91(m, 4H), 2.88-2.71(m, 4H), 2.72-2.59(m, 2H), 1.91-1.63(m, 5H), 0.93-0.87(m, 2H), 0.66-0.61(m, 2H)。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
実施例４５：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(６−エチル−ピリミジン−４−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、実施例４３の一連の反応に準じて、(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド(構成ブロックＥ１)およびＣ−(６−エチル−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン(構成ブロックＤ３)から出発して得る。
オレンジ色固体。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.２８
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.91(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.17(t, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 7.01-6.99(m, 1H), 6.98-6.96(m, 1H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.82(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 5.09-5.01(m, 1H), 4.42-4.33(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 4.17-4.09(m, 1H), 4.02-3.90(m, 2H), 3.79(d, 2H), 3.66-3.56(m, 1H), 3.01(dd, 1H), 2.95(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.76-2.64(m, 4H), 2.60-2.53(m, 1H), 1.88-1.64(m, 4H), 1.19(t, 3H)。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例４６：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−オキサゾル−２−イル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５５３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.17(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25-7.16(m, 6H), 7.09-7.06(m, 2H), 7.02(d, 1H), 6.43(d, 1H), 6.33(t, 1H), 4.96-4.90(m, 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.14(dd, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 2.90-2.79(m, 1H), 2.74-2.61(m, 6H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.83-1.73(m, 1H), 1.52-1.40(m, 1H), 1.20-1.10(m, 1H), 1.17(d, 6H)。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
実施例４７：(Ｓ)−１９−エトキシメチル−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−エトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３０)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.６９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.01(d, 1H), 7.20-6.98(m, 7H), 6.93(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.98(s, 1H), 4.40(s, 2H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 4.13-4.02(m, 1H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.45(q, 2H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.75-2.62(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.17(d, 6H), 1.13(t, 3H)。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
実施例４８：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−安息香酸(構成ブロックＡ３１)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.８６分
ＭＳ(ＥＳ＋)：６１５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.02(d, 1H), 7.20-7.00(m, 8H), 6.99-6.96(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.94(s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.40-4.32(m, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 4.13-4.02(m, 3H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.58-2.52(m, 1H), 1.85-1.60(m, 4H), 1.16(d, 6H)。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
実施例４９：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメトキシメチル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３２)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.４２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.01(d, 1H), 7.20-6.98(m, 7H), 6.95(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.95(s, 1H), 4.63(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.40-4.32(m, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.99-3.78(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.87-2.79(m, 1H), 2.72-2.62(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.87-1.65(m, 4H), 1.18(d, 6H)。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
実施例５０：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメチル)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３３)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝３.７４分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５４６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.90(d, 1H), 7.20-7.00(m, 8H), 6.78(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.60-6.52(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.82(t, 1H), 4.88(d, 1H), 4.28-4.18(m, 3H), 3.95-3.70(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.88-2.75(s, 1H), 2.70-2.55(m, 2H), 2.52-2.48(m, 1H), 1.75-1.42(m, 4H), 1.17(d, 6H)。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
実施例５１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−オキサゾル−２−イル−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ２８)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.３２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.40-8.25(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.20-7.06(m, 5H), 7.05-6.95(m, 2H), 6.81(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.00(s, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.25-4.10(m, 2H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.65-3.55(s, 1H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.60-2.52(m, 1H), 1.90-1.65(m, 4H), 1.13(d, 6H)。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
実施例５２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−オキサゾル−５−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸(構成ブロックＡ３５)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝３.８２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.37(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.25-6.90(m, 8H), 6.77(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.58(s, 1H), 6.08(m, 1H), 4.92(s, 1H), 4.30-4.15(m, 1H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.50-3.35(m, 1H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.90-2.75(m, 1H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.58-2.50(m, 1H), 1.80-1.45(m, 4H), 1.13(d, 6H)。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
実施例５３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−オキサゾル−５−イル−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリル−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸(構成ブロックＡ３４)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.１７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.46(s, 1H), 8.30(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.20-7.00(m, 9H), 6.80(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.07-3.76(m, 5H), 3.12-2.98(m, 1H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.88-2.65(m, 3H), 1.90-1.65(m, 4H), 1.18(d, 6H)。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
実施例５４：(Ｓ)−１８−クロロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例３５の一連の反応に準じて、{(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１２)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)から出発して得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２Ｍ  ＮＨ３)＝９／１)：０.２５
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、４０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.０８７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５２１／５２３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
実施例５５：(Ｓ)−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−８−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例３５の一連の反応に準じて、[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−５−メチル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１３)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)から出発して得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１９／１)：０.２２
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.５１２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５５１／５５３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例５６：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ３６)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.７９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.38-7.07(m, 5H), 7.02(d, 1H), 6.92(s, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.77(s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.23(dd, 1H), 6.02(d, 1H), 4.58(s, 2H), 4.28-4.17(m, 2H), 4.17-4.09(m, 1H), 3.96-3.89(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.51-3.45(m, 1H), 3.33-3.22(m, 3H), 2.98-2.85(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.79-1.65(m, 1H), 1.27(d, 6H)。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
実施例５７：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(３−オキソ−ブチル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−(３−オキソ−ブチル)−安息香酸(構成ブロックＡ３８)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.95(d, 1H), 7.20-7.02(m, 5H), 6.98(s, 1H), 6.90-6.68(m, 5H), 4.85(bs, 1H), 4.38-4.25(m, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.98-3.84(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.62-3.55(m, 1H), 3.00-2.93(m, 1H), 2.90-2.77(m, 1H), 2.75-2.60(m, 6H), 2.58-2.52(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.85-1.62(m, 4H), 1.16(d, 6H)。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
実施例５８：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および２−アリルオキシ−６−メチル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ３７)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.６２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.11(d, 1H), 7.21-7.04(d, 5H), 6.85-6.67(m, 4H), 6.51(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.50-4.36(m, 1H), 4.27-4.12(m, 2H), 4.01-3.85(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.01(dd, 1H), 2.90-2.78(m, 1H), 2.70-2.50(m, 3H), 2.34(s, 3H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.16(d, 6H)。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
実施例５９：(Ｓ)−１９−アセチル−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸(構成ブロックＡ３９)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５４５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.40(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23-7.05(m, 5H), 7.00(s, 1H), 6.81(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.08(bs, 1H), 4.45-4.37(m, 1H), 4.25-4.17(m, 2H), 4.00-3.92(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.75-2.64(m, 2H), 2.65-2.54(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.86-1.60(m, 4H), 1.16(d, 6H)。
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
実施例６０：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２−オキソ−プロピル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロピル)−安息香酸(構成ブロックＡ４０)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.１９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５５９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
実施例６１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２−オキソ−ブチル)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(３−オキソ−ブチル)−安息香酸(構成ブロックＡ４１)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.５８分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.40-6.95(m, 6H), 6.72-6.68(m, 3H), 6.54-6.40(m, 2H), 5.11(s, 1H), 4.62-4.48(m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.82-3.73(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.40-3.25(m, 1H), 3.20-2.55(m, 10H), 2.07(s, 3H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.22(d, 6H)。
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
実施例６２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシ−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４２)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５４７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.０８分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.17(d, 1H), 7.21-7.02(m, 6H), 6.84-6.70(m, 2H), 6.65(t, 1H), 6.54(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.23(s, 2H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.63-3.54(m, 1H), 3.50-3.31(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.91-2.81(m, 1H), 2.73-2.59(m, 2H), 1.86-1.60(m, 3H), 1.60-1.45(m, 1H), 1.18(d, 6H)。
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
実施例６３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシメチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３３)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.90(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.24-7.22(m, 2H), 7.19-7.15(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.59(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.24(s, 1H), 5.95(t, 1H), 4.95(br s, 1H), 4.23(s, 2H), 4.15-4.03(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.63(br s, 1H), 3.23(s, 3H), 3.20(dd, 1H), 3.13(dd, 1H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.93-2.82(m, 1H), 2.74-2.61(m, 5H), 1.97-1.87(m, 1H), 1.81-1.72(m, 1H), 1.52-1.43(m, 1H), 1.21(d, 6H), 1.15-1.04(m, 1H)。
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
実施例６４：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−メトキシメチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３３)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.48(d, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.21(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.95(d, 1H), 4.42-4.34(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.12(br s, 1H), 4.08(d, 1H), 3.99(d, 1H), 3.66-3.62(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.35-3.17(m, 3H), 3.09(dd, 1H), 2.98-2.72(m, 5H), 2.01-1.84(m, 2H), 1.59-1.48(m, 2H), 1.29(d, 6H)。
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
実施例６５：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−オキサゾル−２−イル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５５４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.46(d, 1H), 8.20-8.18(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.25-7.18(m, 4H), 7.08(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.42(s, 1H), 6.37(t, 1H), 5.50(br s, 1H), 4.13(s, 2H), 4.12-4.05(m, 1H), 3.76(br t, 1H), 3.43-3.34(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.09-2.85(m, 4H), 2.75-2.67(m, 3H), 1.99-1.89(m, 1H), 1.84-1.75(m, 1H), 1.52-1.41(m, 1H), 1.21(d, 6H), 1.20-1.09(m, 1H)。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
実施例６６：(Ｓ)−９−フルオロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例３５の一連の反応に準じて、酢酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチルエステル(構成ブロックＣ９)および２−アリル−４−クロロメチル−１−フルオロ−ベンゼン(構成ブロックＦ５)、およびさらに２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)の代わりに２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４４)から出発して得る。
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＭｅＣＮ(３.２５分)、１００％ＭｅＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＭｅＣＮ(０.２５分))：１.９９８分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
実施例６７：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１８−オキサゾル−２−イル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１４)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.42(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.20(s, 2H), 7.16(t, 1H), 7.05(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.39(s, 1H), 6.32(t, 1H), 5.33(br s, 1H), 4.1-4.0(m, 2H), 3.71(br s, 1H), 3.4-3.3(m, 1H), 3.16(dd, 1H), 3.08-3.62(m, 6H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.82-1.72(m, 1H), 1.51-1.39(m,1H), 1.26(s, 9H), 1.18-1.08(m, 1H)。
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
実施例６８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ)(Ｓ)−１６−アセチル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４４)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB-C18、３ｘ３０mm、１.８μm、０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分))保持時間＝３.０４分
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例６９：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１８−(２−オキソ−プロポキシ)−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１４)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ２１)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.83(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.55(s, 1H), 6.38-6.35(m, 2H), 5.03(br s, 1H), 4.75(s, 2H), 4.30(dt, 1H), 4.12-4.01(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.11(dd, 1H), 2.74-2.57(m, 5H), 2.10(s, 3H), 1.96-1.76(m, 2H), 1.55-1.30(m, 2H), 1.27(s, 9H)。
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
実施例７０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ２１)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.39(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(t, 1H), 7.14(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.84(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.61(s ,1H), 6.49(s, 1H), 5.09(br s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.39-4.33(m 1H), 4.28-4.21(m, 1H), 4.12-3.88(m, 3H), 3.82(s, 2H), 3.66-3.61(m, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.92-2.81(m, 1H), 2.75-2.69(m, 2H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.86-1.66(m, 4H), 1.20(d, 6H), 1.20-1.12(m, 1H)。
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
実施例７１：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−(２−オキソ−プロポキシ)−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の反応に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ２１)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.40(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.07(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.58(s, 1H), 6.41(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.03(d, 1H), 4.78(s, 2H), 4.35-4.28(m, 1H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.12(dd, 1H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.76-2.59(m, 4H), 2.11(s, 2H), 1.98-1.77(m, 2H), 1.53-1.33(m, 3H), 1.21(d, 6H), 1.2-1.13(m,1H)。
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
実施例７２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−２−[(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、実施例４３の一連の反応に準じて、(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド(構成ブロックＥ１)および３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン(構成ブロックＤ４)から出発して得る。
Ｐａｌｅ  黄色固体。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.３１
ＭＳ(ＥＳ＋)：５８８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.12(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.21-7.09(m, 4H), 7.05(s, 1H), 7.00-6.97(m, 2H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.83-6.79(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 4.97(br, 1H), 4.42-4.34(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.16-4.09(m, 1H), 4.01-3.88(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.64-3.58(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.69-2.64(m, 1H), 1.88-1.64(m, 3H), 1.25(s, 9H)。
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
ｂ)３−(アリル−メチル−アミノ)−安息香酸
０.３５ｇ(１.６mmol)３−(アリル−メチル−アミノ)−安息香酸エチルエステルおよび１.７６ml(１.７６mmol、１.１当量)１Ｎ  水性水酸化リチウムの８ml  ＤＭＦ中の濁った混合物を５０℃(浴温度)で一晩撹拌する。反応混合物を０.１Ｎ  塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、０.２５ｇ(１.３mmol、８１％)生成物をオフホワイト色固体として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１９２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.49-7.48(m, 1H), 7.34(t, 1H), 6.98(br d, 1H), 5.94-5.84(m, 1H), 5.25-5.18(m, 2H), 4.02(d, 2H), 3.04(s, 3H)。
【手続補正６６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
ｄ)５−アリルオキシ−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−イソフタラム酸メチルエステル
１.３６ｇ(４.２mmol)５−アリルオキシ−Ｎ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−イソフタラム酸メチルエステルの１０ml  ＴＨＦおよび１０ml  ２Ｎ  水性塩酸溶液を、ｒｔで５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗アルデヒドを得て、それをさらに精製することなく使用する(１.１６ｇ、４.１８mmol、９９％)。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２７８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):9.81(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.01(br s, 1H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.47(d, 1H), 5.35(d, 1H), 4.66(d, 2H), 4.47(d, 2H), 3.97(s, 3H)。