(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2012521426.tif 000063［式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨＣＯＯＲ１ａ、Ｃ５−６シクロアルキル、又はフェニルであり；ここで、シクロアルキル及びフェニルは、各々独立して、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ１ａは、Ｃ１−３アルキルであり、これは、Ｆ及びＣｌから選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２ａ、又は−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａであり；Ｒ２ａは、Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲン原子から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１１から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＣ１−２アルキルであり；Ｒ１１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、又はシアノであり；Ｗは：【化２】2012521426.tif 000064から選択され；Ｗ２ａは、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−２アルキル、又はＣ３−５シクロアルキルである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
2012521426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012521426.tif 000061
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨＣＯＯＲ１ａ、Ｃ５−６シクロアルキル、又はフェニルであり、ここで、シクロアルキル及びフェニルは、各々独立して、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、Ｃ１−３アルキルであり、これは、Ｆ及びＣｌから選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２ａ、又は−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲン原子から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１１から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、又はシアノであり；
Ｗは：
【化２】
2012521426.tif 000062
から選択され；
Ｗ２ａは、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−２アルキル、又はＣ３−５シクロアルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｒ２が、−ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＯＲ１ａ、シクロヘキシル、又はフェニルであり、ここで、シクロヘキシル及びフェニルが、各々独立して、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はｔ−ブチルであり、これらのいずれもが、１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよく；かつ
Ｒ１０が、Ｆ又はＣｌである、
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｗ２ａが、Ｈ、シアノ、又はシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
（ａ）メチルトランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｂ）トランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｃ）メチルシス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｄ）シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｅ）メチルトランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｆ）トランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｇ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｈ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｉ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｊ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸；
（ｋ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｌ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｍ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｎ）シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｏ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｐ）シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｑ）メチルシス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｒ）シス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボン酸；
（ｓ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｔ）シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｕ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｖ）シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｗ）メチル（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）アセタート；
（ｘ）（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）酢酸；
（ｙ）メチル｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート；又は
（ｚ）｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、オーロラＡ選択的阻害剤。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には、オーロラＡ選択的阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体、及びそれを含むオーロラＡ選択的阻害剤並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オーロラキナーゼは細胞分裂に関与するセリン／スレオニンキナーゼである。オーロラキナーゼには現在、Ａ、Ｂ、Ｃの３種類のサブタイプが知られており、互いに、極めて高い類似性（ホモロジー）を有している。オーロラＡは中心体の成熟および分配、また紡錘体の形成に関与する。一方、オーロラＢは染色体の凝集、対合、紡錘体チェックポイントおよび細胞質分裂に関与していると考えられている ［ネイチャー  レビューズ  モレキュラー  セル  バイオロジー（Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ.）、第４号、８４２−８５４］。また、オーロラＣはオーロラＢと相互作用して同様に働くと考えられている ［ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．）、Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  （２００４）]。これまでにオーロラＡの高発現が多くの癌細胞で確認されていること、及び、正常細胞にオーロラＡを高発現させるとげっ歯類の正常細胞株を形質転換することなどから、オーロラＡががん遺伝子の一つとして、抗がん剤の好適なターゲットと認識されている[ザ  エンボジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第１７号、３０５２−３０６５ページ、（１９９８）]。
【０００３】
また、オーロラＡの高発現したがん細胞が、パクリタキセルに対する耐性があるとの報告もある［キャンサー  セル（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ）、第３巻、５１−６２頁、（２００３）］。一方、オーロラキナーゼ阻害剤については、サブタイプ間の高い類似性や蛋白構造解析などから、サブタイプ選択的な薬剤開発が困難と考えられており、これまでＺＭ４４７４３９などのオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤に関する報告は知られているが[ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第１６１号、２６７−２８０頁、（２００３）；ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー(Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）；  ネイチャー  メディシン（Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．）、第１０号、２６２−２６７頁、（２００４）]、オーロラＡ選択的な薬剤に関する報告は知られていない。即ち、これらの報告ではオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤を単剤で投与した場合の抗がん効果のみが開示されているに過ぎない。しかも、オーロラＡ及びオーロラＢを同時に阻害する薬剤ではオーロラキナーゼ阻害作用がパクリタキセルの作用を減弱させている様な結果も同時に報告されている［ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー(Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）］。
【０００４】
一方、過去にオーロラキナーゼ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされている（国際公開第０２／０２２６０６号パンフレット、国際公開第０２／０２２６０２号パンフレット、国際公開第０２／０２２６０１号パンフレット、国際公開第２００６／０４６７３４号パンフレット）。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の目的は、前述に基づき優れたオーロラＡ選択的阻害作用及び細胞増殖阻害作用を示し、それにより他の抗がん剤と組合せることで相乗作用を達成する、新規なアミノピリジン誘導体を提供することである。
【０００６】
本発明者らは、様々な新規アミノピリジン誘導体を合成してきており、以下の式（Ｉ）によって表わされる化合物が優れたオーロラＡ選択的阻害作用を示すことを見出した。
【発明の概要】
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2012521426.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨＣＯＯＲ１ａ、Ｃ５−６シクロアルキル、又はフェニルであり、ここで、シクロアルキル及びフェニルは、各々独立して、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、Ｃ１−３アルキルであり、これは、Ｆ及びＣｌから選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２ａ、又は−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲン原子から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１１から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、又はシアノであり；
Ｗは：
【００１０】
【化２】
2012521426.tif 000004
【００１１】
から選択され；
Ｗ２ａは、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−２アルキル、又はＣ３−５シクロアルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００１２】
また、本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
（ｉ）薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
（ｉｉ）薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤、に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同義である。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、に関する。
【００１４】
また、本発明は、治療上有効量の上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することを特徴とするがん治療方法、に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、がん治療のための医薬を製造するための、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、及び、がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、に関し、また、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、及び、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の抗がん剤と組み合わせて、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、に関する。
【００１６】
また、本発明は、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物、及び、抗がん剤と一緒に、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物、に関する。
【００１７】
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
【００１８】
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」における場合、Ｃ１−６は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を、直鎖又は分枝鎖配列中に有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含する。一般に、用語「Ｃｍ−ｎアルキル」は、ｍないしｎ個の炭素を直鎖又は分枝鎖配列中に有する基を包含するものと定義され、ここで、ｍ及びｎは、各々独立して、１ないし６の整数であるが、ｎはｍよりも大きい。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、すぐ上に記載された基を包含し、かつさらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、用語「シクロアルキル」は、この実施態様において定義されるとき、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを包含する。
【００２０】
上記式（Ｉ）において、用語「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。これらの中で、例えば、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。
【００２１】
本明細書で用いる「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、オーロラＢに比べてオーロラＡを選択的に阻害する化合物ないし薬剤である。「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１０倍強く阻害する化合物ないし薬剤であり、さらに好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１００倍強く阻害する化合物ないし薬剤である。
【００２２】
本明細書で用いる「その薬学的に許容される塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容される担体又は希釈剤」の説明は後述する。
【００２３】
本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
【００２４】
本明細書で用いる「がん」という用語は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。
【００２５】
本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤であり、さらに好ましくは静脈内点滴剤である。
【００２６】
本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための２個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに１個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤」に含まれる。
【００２７】
上述した２個の別個の製剤に対して、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた１個以上の製剤は、上記２つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、３つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を含む製剤、５−フルオロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤を包含する。
【００２８】
ここで、上記の組み合わせ製剤において、２個の別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤であってもよく、また、一方が経口製剤であり、もう一方が非経口製剤（注射剤又は点滴剤）であってもよい。
【００２９】
本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用、静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。
【００３０】
本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び／又は経口投与を意味し、好ましくは、経口投与である。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。好ましくは、組み合わせ製剤の両方が経口投与される。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、いずれも経口製剤であってもよい。
【００３１】
なお、本発明の実施において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、他の抗がん剤と同時に投与してもよい。また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与してから上記一般式（Ｉ）で示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与し、時間を置いて別々に上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してもよい。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる上記一般式（Ｉ）で示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物とパクリタキセル又はドセタキセルを投与するときは、好ましくは、まずパクリタキセル又はドセタキセルを投与してから、連続して又は時間をおいて上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する。
【００３２】
また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、１日目に１つの薬剤、２日目にもう１つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従って使用することをいい、例えば、最初に１つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。
【００３３】
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
【００３４】
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどであり、好ましくは、５−フルオロウラシル、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。
【００３５】
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられるか、又は有機合成によりつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。
【００３６】
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、ドセタキセル及びパクリタキセルである。
【００３７】
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテカン、及びイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
【００３８】
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（II）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（II）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（II）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（II）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（II）；エチレンジアミンマロナト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（１，２―ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（II）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
【００３９】
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
【００４４】
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、  ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；  ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；  カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；  イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；  トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；  テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；  リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
【００４５】
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；  シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；  イホスファミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；  メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；  ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；  カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；  チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；  ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；  及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；  テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；  及びカルムスチンは、グリアデル  ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
【００４６】
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から；  ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから；  メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；  ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；  ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；  シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；  シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；  エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から；  Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；  ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから；  フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから；  及びペメトレクスド  ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
【００４７】
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；  ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；  ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；  ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；  ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；  ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；  マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；  アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；  ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；  エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；  ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；  イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；  シロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから；  及びバルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ  ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
【００４８】
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；  ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；  ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；  エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；   ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；  ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；  パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；  及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
【００４９】
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；  カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；  ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
【００５０】
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；  トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
【００５１】
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから；  イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから；  ソラフェニブは、ネキサバー（商品名）としてバイエルから；  スニチニブは、ステント（商品名）としてファイザーから；ダザチニブは、スプライセル（商品名）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブから；及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ  ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
【００５２】
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；  ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから；  リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；  アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；  及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００５３】
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から；  インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から；  インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；  インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；  インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から；  及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００５４】
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；  レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；  シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；  ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；  及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００５５】
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；  Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；  プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；  ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；   ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；  ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；  トレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから；  アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから；  ダルベポエチン  アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから；  アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから；  ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；  フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから；  フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  ペガプタニブ  オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；  デニリューキン  ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；  アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから；  チロトロピン  アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから；  アルセニック  トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル  セラピューティクスから；  ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；  カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；  及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
【００５６】
本明細書で用いる「抗がん剤」とは、上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」から選ばれる抗がん剤をいう。
【００５７】
本明細書で用いる「アミノピリジン誘導体」とは、ピリジル基又はピリジン類似基を有する任意の化合物を包含するが、これらに限定されることはなく、これらのいずれもがアミノ基で置換されている。それは、上記式（Ｉ）の化合物、及び好ましくは下記の（ａ）ないし（ｚ）に列挙されるいずれか１つの化合物：
（ａ）メチルトランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｂ）トランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｃ）メチルシス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｄ）シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｅ）メチルトランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｆ）トランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｇ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｈ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｉ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｊ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸；
（ｋ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｌ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｍ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｎ）シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｏ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｐ）シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｑ）メチルシス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｒ）シス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボン酸；
（ｓ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｔ）シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｕ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｖ）シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｗ）メチル（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）アセタート；
（ｘ）（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）酢酸；
（ｙ）メチル｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート；又は
（ｚ）｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルによって例示される。
【００５８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記載の通り）を有してもよく、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして存在してもよく、その全ての可能な異性体及び混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に包含される。さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が、本発明の範囲によって含まれることが意図されている。
【００５９】
上記式（Ｉ）によって表わされる化合物の実施態様を、さらに詳細に例示する。
【００６０】
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨＣＯＯＲ１ａ、Ｃ５−６シクロアルキル、又はフェニルであり、ここで、シクロアルキル及びフェニルは、各々独立して、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
好ましくは、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＯＲ１ａ、シクロヘキシル、又はフェニルであり、ここで、シクロヘキシル及びフェニルは、各々独立して、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
Ｒ１ａは、Ｃ１−３アルキルであり、これは、Ｆ及びＣｌから選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
好ましくは、Ｒ１ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はｔ−ブチルであり、これらのいずれもが、１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００６４】
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２ａ、又は−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａである。
【００６５】
好ましくは、Ｒ２は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【００６６】
Ｒ２ａは、Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲン原子から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい；
【００６７】
好ましくは、Ｒ２ａは、メチルである。
【００６８】
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１１から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
好ましくは、Ｒ３は、メチルである。
【００７０】
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＣ１−２アルキルである。
【００７１】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｆ又はＣｌである。
【００７２】
Ｒ１１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、又はシアノである。
【００７３】
好ましくは、Ｒ１１は、ハロゲン原子である。
【００７４】
Ｗは：
【００７５】
【化３】
2012521426.tif 000005
【００７６】
から選択される。
【００７７】
Ｗ２ａは、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−２アルキル、又はＣ３−５シクロアルキルである。
【００７８】
好ましくは、Ｗ２ａは、Ｈ、シアノ、又はシクロプロピルである。
【００７９】
さらに、本発明の２つの別個の製剤を含んでなる組合せ製剤においては、好ましくは、２つの別個の製剤のいずれか又は双方は、経口製剤である。
【００８０】
本発明の２つの別個の製剤を含んでなる組合せ製剤は、好ましくは、一方の製剤が、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、以下：
（ａ）メチルトランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｂ）トランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｃ）メチルシス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｄ）シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｅ）メチルトランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｆ）トランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｇ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｈ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｉ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｊ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸；
（ｋ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｌ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｍ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｎ）シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｏ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｐ）シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｑ）メチルシス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｒ）シス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボン酸；
（ｓ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｔ）シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｕ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｖ）シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｗ）メチル（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）アセタート；
（ｘ）（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）酢酸；
（ｙ）メチル｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート；又は
（ｚ）｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含有するものであり；
かつ、
他方の製剤は、パクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含有する製剤である。
【００８１】
さらに、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に本発明の２つの別個の製剤を含んでなる組合せ製剤は、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金錯化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記に定義されたものと同様である）からなる群より選択される抗がん剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含有する、少なくとも１つの製剤とさらに組合せてもよい。
【００８２】
また、本発明の医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、以下の：
（ａ）メチルトランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｂ）トランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｃ）メチルシス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｄ）シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｅ）メチルトランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｆ）トランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｇ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｈ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｉ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｊ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸；
（ｋ）メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｌ）シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｍ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｎ）シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｏ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｐ）シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｑ）メチルシス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｒ）シス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボン酸；
（ｓ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｔ）シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｕ）メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート；
（ｖ）シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（ｗ）メチル（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）アセタート；
（ｘ）（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）酢酸；
（ｙ）メチル｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタート；又は
（ｚ）｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸、
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；
及びパクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含有する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の製造プロセスの記載
工程１：アミノ化
【００８４】
【化４】
2012521426.tif 000006
【００８５】
本プロセスは、化合物（ＩＩ）（式中、ＬＧ１及びＬＧ２は、ハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシなどの脱離基を意味し、Ｒ３は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＩＩＩ）（式中、Ｗは、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）をアミノ化反応に付して、化合物（ＩＶ）（式中、ＬＧ２は、上記記載の通りであり、Ｗ及びＲ３は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を得る方法である。
【００８６】
このプロセスで使用するアミノ化反応は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで使用するアミノ化反応では、例えば、合成は、上記記載の化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、又はトルエンなどの溶媒中で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）又は酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒、２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどのリガンド、及び炭酸セシウム又はナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて反応させることにより実施してよく、化合物（ＩＶ）を得る。別法として、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基及びヨウ化ナトリウムなどの添加剤の存在下で反応させることによって得てもよい。
【００８７】
工程２；さらなるアミノ化
【００８８】
【化５】
2012521426.tif 000007
【００８９】
本プロセスは、上記記載のアミノ化工程１によって得られた化合物（ＩＶ）（式中、ＬＧ２は、ハロゲン原子又はメタンスルフォニルオキシなどの脱離基を意味し、Ｗ及びＲ３は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）及び化合物（Ｖ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を、さらなるアミノ化反応に付して、化合物（Ｉ）を得る方法である。
【００９０】
このプロセスで使用するアミノ化反応は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで用いるアミノ化反応では、例えば、合成は、上記記載の化合物（ＩＶ）及び化合物（Ｖ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより実施してもよい。
【００９１】
工程３：還元
【００９２】
【化６】
2012521426.tif 000008
【００９３】
工程３は、式（Ｖ）によって表わされるピペリジン誘導体（「化合物（Ｖ）」）を、適切な置換基Ｒ１及びＲ２を３−及び５−位置に有する式（ＶＩ）によって表わされるピリジン誘導体（「化合物（ＶＩ）」）の、触媒的水素化反応により調製する方法を指す（ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）。
【００９４】
このプロセスで使用する触媒的水素化反応は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで使用する触媒的水素化では、例えば、合成は、上記記載の化合物（ＶＩ）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、又は酢酸などの溶媒中で、パラジウム（０）ブラック、木炭上のパラジウム（０）、アルミナ上のパラジウム（０）などのパラジウム触媒、木炭上のロジウム（０）、又はアルミナ上のロジウム（０）を用いて、常圧又は過給圧下で反応させることにより実施してもよく、化合物（Ｖ）を得る。
【００９５】
化合物（ＶＩ）は、当業者に周知の方法を用いて、市販の化合物から調製し得る。
【００９６】
工程２の前又は後に、Ｒ１又はＲ２のさらなる修飾を、当業者に周知の方法によって実施してもよい。
【００９７】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物のオーロラＡ及びオーロラＢ阻害作用を、以下に説明する。
【００９８】
オーロラＡ阻害作用
（１）オーロラＡタンパク質の精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラＡのｃＤＮＡを発現ベクターに組み込み大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ細胞で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加ヒトオーロラＡタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）オーロラＡの活性測定
オーロラＡの活性測定において、基質はフルオレセインでラベルした合成ペプチド（５−ＦＡＭ−（５−カルボキシフルオレセイン）−γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）を(株)東レリサーチセンターより購入して用いた。
リン酸化反応はアップステート社（ｕｐｓｔａｔｅ）の方法［ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ  Ａｓｓａｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ］を参考にして行い、ＩＭＡＰ（登録商標）テクノロジー（モレキュラー・デバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて基質のリン酸化を検出した（Ｇａｕｄｅｔ  ＥＡ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ，８，１６４−１７５，（２００３））。具体的には、リン酸化反応とその検出は下記のとおり行った。
リン酸化反応は３８４ウエルプレートを用いて行い、１ウエルあたりの反応液量は１０μＬとした。反応バッファーの組成は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ  酢酸マグネシウム／０．２ｍＭ  エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）で、そこに精製したオーロラＡタンパク質と１００ｎＭのペプチド基質と２０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を添加して、３０℃で１２０分間反応させた。
その後、反応停止と検出のために、１ｘ  ＩＭＡＰ（登録商標）結合バッファーＡ（ＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ，５ｘ  ｓｔｏｃｋ，Ｒ７２８２）で４００倍希釈したＩＭＡＰ 結合試薬（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｒ７２８４）を１ウエルあたり３０μＬ添加した。遮光して室温で６０分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて、励起波長４８５ｎｍ測定波長５２０ｎｍで蛍光偏光を測定した。
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを０．５μＬずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを０．５μＬずつ加えた。
【００９９】
オーロラＢ阻害作用
（１）オーロラＢの活性測定（方法Ａ）
カルナバイオサイエンス社より購入したＩＭＡＰ（登録商標）用アッセイ開発キット（オーロラＢ）を用いてリン酸化反応を行い、ＩＭＡＰテクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。用いたアッセイ開発キットは、アッセイバッファー、ＧＳＴタグ付加ヒトオーロラＢ（ＡｕｒＢ）／ヒスチジンタグ付加ヒトインセンプ（ＩＮＣＥＮＰ）（アミノ酸配列８０３−９１８、ＡＡＵ０４３９８．１）複合体タンパク質、ＡＴＰ／基質溶液から成る。これを用いて、キット付属のプロトコールを一部改変してリン酸化反応を行い、ＩＭＡＰテクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。具体的には、リン酸化反応とその検出は下記のとおり行った。
リン酸化反応は３８４ウエルプレートを用いて行い、１ウエルあたりの反応液量は１０μＬとした。反応バッファー（アッセイバッファー）の組成は２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）／０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０／２ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）で、そこにＡｕｒＢ／ＩＮＣＥＮＰ複合体タンパク質と１００ｎＭのペプチド基質と４０μＭのＡＴＰと１ｍＭのマグネシウム塩を添加して、２５℃で４５分間反応させた。その後、反応停止と検出のために、１ｘ  ＩＭＡＰ（登録商標）結合バッファーＡ（ＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ，５ｘ  ｓｔｏｃｋ，Ｒ７２８２）で４００倍希釈したＩＭＡＰ 結合試薬（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｒ７２８４）を１ウエルあたり３０μＬ添加した。遮光して室温で６０分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて励起波長４８５ｎｍ測定波長５２０ｎｍで蛍光偏光を測定した。
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを０．５μＬずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを０．５μＬずつ加えた。
（２）オーロラＢの活性測定（方法Ｂ）
(ａ)  オーロラＢの精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラＢのｃＤＮＡを発現ベクターに組み込み大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ細胞で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラＢタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（ｂ）オーロラＢの活性測定
オーロラＢの活性測定において、基質は合成ペプチドであるケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ；  Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２）をシグマ社より購入して用いた［Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ  ｏｆ  ａｎａｌｙｓｉｓ（ｕｐｓｔａｔｅ）］。
反応はオーロラＡの活性測定方法を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファー（Ｒ２バッファー）の組成は５０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ酢酸マグネシウム／０．２ｍＭエチレンジアミン−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）で、そこに精製したオーロラＢと１００μＭの基質ペプチドと１００μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ以上）を添加して、３０℃で２０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペーパーフィルタ−９６ウエルプレートに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸バッファーで数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
【０１００】
上記の方法（オーロラＢ活性測定では方法Ａを使用）でオーロラＡ阻害活性、オーロラＢ阻害活性を測定した結果を表１に示す。本発明に係る化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害活性作用を示した。なお、オーロラＢ活性測定で方法Ｂを使用しても同様の結果が得られる。
【０１０１】
【表１】
2012521426.tif 000009
【０１０２】
以上より、本発明に係る化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害活性を示し、他の抗がん剤との併用により相乗作用をもたらすので、抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規アミノピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬組成物及びオーロラＡ選択的阻害剤、或いは、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。
【０１０３】
また、該医薬組成物及び該阻害剤並びに該抗がん剤は、薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容される担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；  水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
【０１０４】
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
【０１０５】
次に、上述した「その薬学的に許容される塩もしくはエステル」について説明する。
【０１０６】
本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。前記式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩であり、さらに好ましくは、塩酸塩である。
【０１０７】
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
【０１０８】
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
【０１０９】
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
【０１１０】
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
【０１１１】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
【０１１２】
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
【０１１３】
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【０１１４】
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０１１５】
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０１１６】
本発明に係る組み合わせ製剤中のそれぞれの製剤はまた、常法或いは慣用技術に従っても、当業者が容易に製造することができる。例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤を含む製剤は、それが経口製剤の場合、例えば、該抗がん剤適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、該抗がん剤適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
【０１１７】
また、本発明に係る上記式（Ｉ）で示される化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法或いは慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
【０１１８】
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記式（Ｉ）で示される化合物の投与形態、使用される上記式（Ｉ）で示される化合物の種類、使用される上記式（Ｉ）で示される化合物の剤型； 併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
【０１１９】
本発明に係る方法において、上記式（Ｉ）で示される化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
【０１２０】
また、上記式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
【０１２１】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
【０１２２】
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
【０１２３】
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
【０１２４】
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
【０１２５】
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０１２６】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
【０１２７】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
【０１２８】
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０１２９】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０１３０】
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
【０１３１】
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
【０１３２】
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
【０１３３】
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
【０１３４】
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
【０１３５】
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
【０１３６】
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
【０１３７】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
【０１３８】
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
【０１３９】
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
【０１４０】
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
【０１４１】
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ  ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン  ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【０１４２】
ソラフェニブの治療単位は、例えば、食前少なくとも１時間前、或いは、食後少なくとも２時間後で、１日２回各２００ｍｇ（１日あたり４００ｍｇ）を経口投与する。
【０１４３】
スニチニブの治療単位は、例えば、１日１回５０ｍｇを４週間経口投与をし、２週間休薬する。
【実施例】
【０１４４】
実施例及び参考例の薄層クロマトグラフィーでは、シリカゲル６０  Ｆ２５４（メルク（Ｍｅｒｃｋ））及びクロマトレックス（Ｃｈｒｏｍａｔｏｌｅｘ）ＮＨ（富士シリシアケミカル（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ））をプレートとして使用し、検出法についてはＵＶ検出器を用いた。クロマトグラフィー用の充填済みシリカゲルカラムとしては、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＫＰ−Ｓｉｌフラッシュカートリッジ（ＦＬＡＳＨ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）（バイオータージ）又はＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  Ｓｉ（モリテックス（Ｍｏｒｉｔｅｘ））を使用した。また、ＫＰ−ＮＨフラッシュカートリッジ（バイオタージ）又はＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  ＮＨ（モリテックス）を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用した。逆相分取用高速液体クロマトグラフィーでは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（３０ｘ５０ｍｍ）（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））をカラムとして使用し、０．１％  トリフルオロ酢酸水溶液及び、アセトニトリル中の０．１％  トリフルオロ酢酸溶液を、移動相において使用した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、ミクロマスＺＱ（ミクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ））を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ  ４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）及びイノバ（Ｉｎｏｖａ）６００（６００ＭＨｚ；バリアン（Ｖａｒｉａｎ））型のスペクトロメ−タ−を用いて測定した。マイクロ波反応には、イニシエーター（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）（バイオタージ）を使用した。
【０１４５】
ＮＭＲ測定において用いた略語の意味は、以下の通りである。
【０１４６】
【化７】
2012521426.tif 000010
【０１４７】
実験のセクションにおいて用いた略語の意味は、以下の通りである。
【０１４８】
【化８】
2012521426.tif 000011
【０１４９】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１５０】
【化９】
2012521426.tif 000012
【０１５１】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の、参考例１で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（２５．５ｍｇ）及び（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（５０．９ｍｇ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２１０．０μＬ）を添加した。そして混合物を、攪拌下で１１０℃に一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、食塩水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９９／１〜０／１００）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバマート（２６．０ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１５３】
【化１０】
2012521426.tif 000013
【０１５４】
標題化合物は、実施例１に記載したものと同様の方法により、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりにエチル（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用して調製した：
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例３
（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０１５６】
【化１１】
2012521426.tif 000014
【０１５７】
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の、参考例１で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（３８．６ｍｇ）及び（Ｓ）−ニペコチン酸エチル（１４０．０μＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２５０．０μＬ）を添加した。混合物を、攪拌下で１００℃に一晩加熱し、次に室温に冷却した。
【０１５８】
得られた混合物に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を、得られた混合物に中和のため添加した。そして混合物を濃縮して溶媒を減らした。残渣を、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタート（４１．９ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た：
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例４
（３Ｒ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０１６０】
【化１２】
2012521426.tif 000015
【０１６１】
標題化合物は、実施例３に記載したものと同様の方法により、（Ｓ）−ニペコチン酸メチルの代わりに（Ｒ）−ニペコチン酸エチルを用いて調製した：
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例５
６−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミントリフルオロアセタートの調製
【０１６３】
【化１３】
2012521426.tif 000016
【０１６４】
標題化合物は、実施例１に記載したものと同様の方法により、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに３−フェニルピペリジンを用いて調製した。粗生成物の精製は、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７４（１Ｈ，ｔｔ）、１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．７７−２．８９（１Ｈ，ｍ）、３．０７−３．２８（２Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．１３（１Ｈ，ｓ）、６．５０−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．１８−７．３８（５Ｈ，ｍ）、７．４６−７．７１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例６
トランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸の調製
【０１６６】
【化１４】
2012521426.tif 000017
【０１６７】
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルトランス−５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラートの調製
【０１６８】
【化１５】
2012521426.tif 000018
【０１６９】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のメチル５−ヒドロキシニコチナート（１．５０ｇ）の溶液を、パール（Ｐａｒｒ）社の低圧水素化器内で、Ａｌ２Ｏ３上の５ｗｔ．％Ｒｈ触媒（３００ｍｇ）を用いて、７０℃で３日間水素化した（約４気圧）。Ａｌ２Ｏ３上のＲｈ触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗メチルシス−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシラートを、淡黄色の油として得た。
【０１７０】
粗３，５−シス−配位ピペリジンを、ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３ｍｌ）及びＴＥＡ（３ｍｌ）を室温で添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮した。そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルトランス−５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラートを、淡黄色の油として得た。
【０１７１】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルトランス−５−アジドピペリジン−１，３−ジカルボキシラートの調製
【０１７２】
【化１６】
2012521426.tif 000019
【０１７３】
ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルトランス−５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラートの溶液に、ＤＩＥＡ（２ｍｌ）及びＭｓＣｌ（５００μｌ）を室温で添加した。そして混合物を室温で１時間攪拌した。その後に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルシス−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートを、淡褐色の油として得た。
【０１７４】
粗メシラートを、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ＮａＮ３（９５３．５ｍｇ）を添加し、混合物を攪拌下で８０℃に一晩加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９３／７〜５０／５０）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルトランス−５−アジドピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３４３．０ｍｇ）を、淡黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．８６−２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．９３−３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．８０−４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｓ）、４．０８−４．３５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程３：メチルトランス−５−アジド−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートの調製
【０１７６】
【化１７】
2012521426.tif 000020
【０１７７】
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルトランス−５−アジドピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３４３．０ｍｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の１０％  ＨＣｌ溶液を添加した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を濃縮して、粗メチルシス−５−アジドピペリジン−３−カルボキシラート塩酸塩（１２０．３ｍｇ）を、淡褐色の固体として得た。
【０１７８】
粗ピペリジン塩酸塩をＤＭＳＯ（７ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、参考例１で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（９６．０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍｌ）を添加した。そして混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９８／２〜８５／１５）で精製して、メチルトランス−５−アジド−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート（１３．５ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９９−２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｄｄ）、４．４２−４．５３（２Ｈ，ｍ）、６．０９（１Ｈ，ｓ）、６．３１（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
工程４：メチルシス−５−アミノ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートの調製
【０１８０】
【化１８】
2012521426.tif 000021
【０１８１】
ＴＨＦ（４ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合溶媒中のメチルトランス−５−アジド−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート（１３．５ｍｇ）の溶液に、ＰＰｈ３（２２．５ｍｇ）を室温で添加した。そして混合物を６時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗メチルシス−５−アミノ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートを、淡黄色のアモルファス形態として得た。
【０１８２】
工程５：トランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸の調製
【０１８３】
【化１９】
2012521426.tif 000022
【０１８４】
ＣＨＣｌ３（６ｍｌ）中の粗メチルシス−５−アミノ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートの溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバマート（２０μｌ）及びＤＩＥＡ（１００μｌ）を室温で添加した。１時間の攪拌後、混合物を真空中で濃縮して、粗メチルシス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートを、淡黄色の固体として得た。
【０１８５】
粗カルバマートを、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を、室温で添加した。そして混合物を室温で４時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌを中和のために添加した後、得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの混合溶媒中に懸濁した。不溶性物質を濾去し、濾液を再度濃縮した。残渣を、シリカゲルＰＴＬＣ（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝６／１）で精製して、トランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸（１０．９ｍｇ）を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２−１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．８６−２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．０３−２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、２．６５−２．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．８８−４．０７（１Ｈ，ｍ）、４．０７−４．２２（１Ｈ，ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例７
トランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０１８７】
【化２０】
2012521426.tif 000023
【０１８８】
実施例６の工程４で調製されたメチルシス−５−アミノ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートを、ＣＨＣｌ３（６ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ＣＨＣｌ３及びＤＩＥＡ（１２５．０μｌ）中の４−ニトロフェニル（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボナート（２０３．３ｍｇ）の溶液を添加した。室温で２時間攪拌後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラートを、淡橙色のアモルファス形態として得た。
【０１８９】
ＴＨＦ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（６ｍｌ）の混合溶媒中の粗カルバマートの溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。過剰量のＮＨ４Ｃｌの添加後、混合物を濃縮した。残渣を、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、トランス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタート（４８．０ｍｇ）を、淡橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２９及び１．３７（３Ｈ，ｄ）、１．９３−２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．１９−２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．３６及び２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．２２（５Ｈ，ｍ）、５．１６−５．３２（１Ｈ，ｍ）、６．００−６．９５（２Ｈ，ｂｒ）、７．５７及び７．６１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例８
シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸の調製
【０１９１】
【化２１】
2012521426.tif 000024
【０１９２】
工程１：メチル５−アミノピリジン−３−カルボキシラートの調製
【０１９３】
【化２２】
2012521426.tif 000025
【０１９４】
３−アミノニコチン酸（６９１．１ｍｇ）を、トルエン（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合溶媒中に懸濁した。この懸濁液に、ヘキサン（１２ｍｌ）中の０．６Ｍ  トリメチルシリルジアゾメタン溶液を、室温で添加した。２時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中に懸濁し、沈殿を濾過により収集した。収集された固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９９／１＝８８／１２）により精製して、メチル５−アミノピリジン−３−カルボキシラート（７００．０ｍｇ）を、淡橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３（３Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ）、８．６２（１Ｈ，ｄｄ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程２：メチルシス−５−アミノピペリジン−３−カルボキシラートジヒドロクロリドの調製
【０１９６】
【化２３】
2012521426.tif 000026
【０１９７】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のメチル５−アミノピリジン−３−カルボキシラート（７００．０ｍｇ）の溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）を添加した。そして混合物を、パール社の低圧水素化器内で、Ａｌ２Ｏ３上の５ｗｔ．％Ｒｈ触媒（４５１．９ｍｇ）を用いて、８０℃で１日水素化した（約４気圧）。Ａｌ２Ｏ３上のＲｈ触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨの混合溶媒から固化して、メチルシス−５−アミノピペリジン−３−カルボキシラートジヒドロクロリドを、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．９０−３．７５（７Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）。
【０１９８】
工程３：メチルシス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートの調製
【０１９９】
【化２４】
2012521426.tif 000027
【０２００】
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のメチルシス−５−アミノピペリジン−３−カルボキシラートジヒドロクロリド（１４０．０ｍｇ）の溶液に、参考例１で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（６９．７ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．５７ｍｌ）を添加した。そして混合物を１３０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。
【０２０１】
得られた混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバマート（１６５．０μｌ）を室温で添加した。２時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９３／７）で精製して、メチルシス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート（１２．６ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．６３（１Ｈ，ｑ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．２６−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．８１（１Ｈ，ｔ）、３．１２（１Ｈ，ｔ）、３．５８−３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．６８−４．８５（３Ｈ，ｍ）、６．０７（１Ｈ，ｓ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程４：シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸の調製
【０２０３】
【化２５】
2012521426.tif 000028
【０２０４】
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチルシス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート（１１．０ｍｇ）の溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４６８．０μｌ）を室温で添加した。４時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌを中和のために添加し、混合物を濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨの混合溶媒中に懸濁した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。所望の分画を、ＮＨ３水溶液の添加により中和し、濃縮した。そして残渣を、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ及びアセトニトリル、ＴＦＡなし）により再度精製して、シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸（１．８２ｍｇ）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．６７（１Ｈ，ｑ）、２．２７−２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６２−２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ）、３．５２−３．６４（１Ｈ，ｍ）、４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．６４−４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．２５−６．４６（１Ｈ，ｂｒ）、６．４６−６．６４（１Ｈ，ｂｒ）、７．５６（１Ｈ，ｄ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例９
メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートの調製
【０２０６】
【化２６】
2012521426.tif 000029
【０２０７】
標題化合物は、実施例１に記載したものと同様の方法により、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりにメチルシス−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート（その合成法は、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ」、２００８年、第１６巻、ｐ．３８１６−３８２４に記載）を用いて調製した。粗生成物の精製は、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９１−２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．８０−２．９９（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．４２−４．７３（１Ｈ，ｂｒ）、４．７３−５．２０（１Ｈ，ｂｒ）、６．０２−６．３０（１Ｈ，ｂｒ）、６．５０−７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．２１−７．７７（７Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例１０
シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２０９】
【化２７】
2012521426.tif 000030
【０２１０】
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中のメチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート（３４．９ｍｇ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。そして混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、続いてＴＦＡを中和のために添加した。残渣を分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタート（３４．９ｍｇ）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９０−２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．２８−２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．７３−２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．８８−３．００（１Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３７（２Ｈ，ｍ）、４．４４−４．７５（１Ｈ，ｂｒ）、６．０５−６．３１（１Ｈ，ｂｒ）、６．５０−７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．２２−７．４３（５Ｈ，ｍ）、７．４７−７．７３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１１
シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２１２】
【化２８】
2012521426.tif 000031
【０２１３】
工程１：メチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチナートの調製
【０２１４】
【化２９】
2012521426.tif 000032
【０２１５】
メチル５−ブロモニコチナート（１６８．２ｍｇ）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１６５．６ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３７８．５ｍｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９２．２ｍｇ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中に混合した。この懸濁液に、水（０．２５ｍｌ）を添加した。そして混合物を、攪拌下で１００℃に加熱した。６時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。不溶性物質を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９４／６〜５０／５０）で精製して、メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチナート（１９０．１ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０１（３Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｔ）、７．７１（１Ｈ，ｄ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｔ）、９．０２（１Ｈ，ｄ）、９．２５（１Ｈ，ｄ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程２：メチルシス−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラートの調製
【０２１７】
【化３０】
2012521426.tif 000033
【０２１８】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチナート（１９０．１ｍｇ）の溶液を、パール社の低圧水素化器内で、Ａｌ２Ｏ３上の５ｗｔ．％Ｒｈ触媒（１２１．６ｍｇ）を用いて、９０℃で２日間水素化した（約４気圧）。Ａｌ２Ｏ３上のＲｈ触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０）で精製して、メチルシス−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート（７１．２ｍｇ）を、淡褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８２（１Ｈ，ｑ）、１．８８（１Ｈ，ｓ）、２．２７−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．６０−２．８３（４Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、７．３８−７．５１（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程３：
シス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２２０】
【化３１】
2012521426.tif 000034
【０２２１】
標題化合物は、実施例１に記載したものと同様の方法により、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに、実施例１１の工程２で調製されたメチルシス−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラートを用い、続いて実施例１０に類似した方法により加水分解して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９２−２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．２９−２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．７６−２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．９８−３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．３８（２Ｈ，ｍ）、４．３８−５．２５（２Ｈ，ｍ）、６．０４−６．３３（１Ｈ，ｍ）、６．５０−７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．７４（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例１２
メチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートの調製
【０２２３】
【化３２】
2012521426.tif 000035
【０２２４】
標題化合物は、実施例１に記載したものと同様の方法により、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりにメチルシス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラート（その合成法は、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ」、２００８年、第１６巻、ｐ．３８１６−３８２４に記載）を用いて調製した。粗生成物の精製は、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９５−１．３６（７Ｈ，ｍ）、１．３６−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．８７（５Ｈ，ｍ）、２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．５７−２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．７２−２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．９９−３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．４０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、６．５８−６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例１３
シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２２６】
【化３３】
2012521426.tif 000036
【０２２７】
標題化合物は、実施例１０に記載したものと同様の方法により、メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートの代わりに、実施例１２で調製されたメチルシス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートを用いて調製した。粗生成物の精製は、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９６−１．３７（６Ｈ，ｍ）、１．３７−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．５８−１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．１８−２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．５１−２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．９９−３．２０（１Ｈ，ｍ）、４．３５−４．９０（２Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、６．５７−６．９９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例１４
シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２２９】
【化３４】
2012521426.tif 000037
【０２３０】
標題化合物は、実施例１及び実施例１０に記載のものと同様の方法により調製した。（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに、メチルシス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラートを使用し、かつ実施例１の２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、参考例３で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミンを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．００−１．３９（６Ｈ，ｍ）、１．３９−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．９０（５Ｈ，ｍ）、２．２２−２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．６３（１Ｈ，ｔｔ）、２．８２−２．９７（１Ｈ，ｍ）、３．０４−３．２３（１Ｈ，ｍ）、４．００−５．７０（２Ｈ，ｂｒ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例１５
シス−１−｛４−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２３２】
【化３５】
2012521426.tif 000038
【０２３３】
標題化合物は、実施例１及び実施例１０に記載のものと同様の方法により調製した。（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに、メチルシス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラートを使用し、かつ実施例１の２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、参考例５で調製された２−［（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０４−１．４２（６Ｈ，ｍ）、１．４２−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．７４−２．０３（４Ｈ，ｍ）、２．２５−２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．６９（１Ｈ，ｔｔ）、２．８３−３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．１３−３．２８（１Ｈ，ｍ）、４．１５−５．３０（２Ｈ，ｂｒ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
実施例１６
シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２３５】
【化３６】
2012521426.tif 000039
【０２３６】
標題化合物は、実施例１及び実施例１０に記載のものと同様の方法により調製した。（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに、メチルシス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラートを使用し、かつ実施例１の２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、参考例４で調製された２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミンを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．６３−０．７９（２Ｈ，ｍ）、０．９３−１．０７（２Ｈ，ｍ）、１．０７−１．４１（６Ｈ，ｍ）、１．４１−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．９４（５Ｈ，ｍ）、１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．５７−２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．７８−３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．０２−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．８０−５．６０（２Ｈ，ｂｒ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例１７
シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸の調製
【０２３８】
【化３７】
2012521426.tif 000040
【０２３９】
工程１：メチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラートの調製
【０２４０】
【化３８】
2012521426.tif 000041
【０２４１】
標題化合物は、実施例１に記載したものと同様の方法により、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに、メチルシス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボキシラートを、また２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、参考例２で調製された２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミンを用いて調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
工程２：シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２４３】
【化３９】
2012521426.tif 000042
【０２４４】
標題化合物は、実施例１０に記載したものと同様の方法により、メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートの代わりに、工程１で調製されたメチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラートを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．７０−０．７８（２Ｈ，ｍ）、０．９６−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．０３−１．３８（７Ｈ，ｍ）、１．３８−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．５３−２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．７１−２．８９（１Ｈ，ｍ）、３．００−３．１８（１Ｈ，ｍ）、４．３２−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、６．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１８
メチル（３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラートの調製
実施例１９
メチル（３Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラートの調製
【０２４６】
【化４０】
2012521426.tif 000043
【０２４７】
実施例１７の工程１で調製されたメチルシス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート（４６．４ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（移動相；ヘキサン／イソ−プロパノール／ジエチルアミン＝５０／１０／０．０６、流速；２３ｍＬ／分）上で、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）（登録商標）ＯＤ−Ｈ（φ２ｃｍｘ２５ｃｍ、ＤＡＩＣＥＬ）を用いて分離及び精製した。（３Ｓ＊，５Ｓ＊）−異性体（２１．８ｍｇ、光学純度：＞９９％ｄ．ｅ．）及び（３Ｒ＊，５Ｒ＊）−異性体（２０．６ｍｇ、光学純度：９４．７％ｄ．ｅ．）を、それぞれ極性の低い分画から、及び極性のある分画から得た。
ここで、記号Ｓ＊及びＲ＊は、それらの立体構造が特定されていないため、暫定的に割り当てるものであり、ｄ．ｅ．は、ジアステレオマー過剰の略語である。
【０２４８】
実施例２０
（３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２４９】
【化４１】
2012521426.tif 000044
【０２５０】
標題化合物は、実施例１０に記載したものと同様の方法により、メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートの代わりに、実施例１８で調製されたメチル（３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラートを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６９−０．７８（２Ｈ，ｍ）、０．９５−１．０４（２Ｈ，ｍ）、１．０４−１．３８（７Ｈ，ｍ）、１．３８−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．５３−２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．７３−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．０２−３．１８（１Ｈ，ｍ）、４．４０−４．８５（２Ｈ，ｂｒ）、６．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例２１
（３Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセタートの調製
【０２５２】
【化４２】
2012521426.tif 000045
【０２５３】
標題化合物は、実施例１０に記載したものと同様の方法により、メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートの代わりに、実施例１９で調製されたメチル（３Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラートを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６９−０．７８（２Ｈ，ｍ）、０．９５−１．０４（２Ｈ，ｍ）、１．０４−１．３８（７Ｈ，ｍ）、１．３８−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．５３−２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．７３−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．０２−３．１８（１Ｈ，ｍ）、４．４０−４．８５（２Ｈ，ｂｒ）、６．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ここで、記号Ｓ＊及びＲ＊は、それらの立体構造が特定されていないため、暫定的に割り当てられている。
【０２５４】
実施例２２
（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）酢酸トリフルオロアセタートの調製
【０２５５】
【化４３】
2012521426.tif 000046
【０２５６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−シクロヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２５７】
【化４４】
2012521426.tif 000047
【０２５８】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシルピペリジン−３−カルボン酸（４００．９ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の２Ｍ  ボランジメチルスルフィド錯体溶液を、攪拌下、−１５℃で添加した。４時間の攪拌後、混合物をＭｅＯＨの添加によりクエンチした。得られた混合物を室温にさせ、濃縮した。残渣に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９９／１〜９０／１０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−シクロヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０５．１ｍｇ）を、無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８２（１Ｈ，ｑ）、０．９０−１．３３（７Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５９−１．８７（６Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｔｄ）、３．４３−３．５５（２Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｔｔ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−（シアノメチル）−５−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２６０】
【化４５】
2012521426.tif 000048
【０２６１】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルシス−３−シクロヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３１．１ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（４０５．０ｍｌ）及びＭｓＣｌ（１３５．２ｍｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、セライトを通して不溶性物質を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−シクロヘキシル−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、淡褐色の油として得た。
【０２６２】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の、粗メシラート及びＫＣＮ（０．２５８ｇ）の混合物を、攪拌下で８０℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９２／８〜４０／６０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−シアノメチル−５−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシラート（３２８．２ｍｇ）を、無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０−１．０７（３Ｈ，ｍ）、１．１０−１．３７（５Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．６２−１．８８（６Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．４２（４Ｈ，ｍ）、４．０６−４．２６（２Ｈ，ｍ）
【０２６３】
工程３：メチル（シス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩の調製
【０２６４】
【化４６】
2012521426.tif 000049
【０２６５】
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルシス−３−シアノメチル−５−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシラート（１１６．７ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を添加した。混合物を、攪拌下で還流温度に１０時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の１０％  ＨＣｌ溶液中に溶解し、溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮して、粗メチル（シス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩を、無色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程４：メチル（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）アセタートの調製
【０２６７】
【化４７】
2012521426.tif 000050
【０２６８】
標題化合物は、実施例１に記載したものと同様の方法により、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりにメチル（シス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩を、また２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、参考例２で調製された２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミンを用いて調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
工程５：（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）酢酸トリフルオロアセタートの調製
【０２７０】
【化４８】
2012521426.tif 000051
【０２７１】
標題化合物は、実施例１０に記載したものと同様の方法により、メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートの代わりに、工程４で調製されたメチル（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）アセタートを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．７１−０．７７（２Ｈ，ｍ）、１．０１（２Ｈ，ｄｑ）、１．０２−１．３５（７Ｈ，ｍ）、１．３９−１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．６３−１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．８８−２．０８（３Ｈ，ｍ）、２．２４−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６２−２．８６（２Ｈ，ｍ）、４．１５−５．２０（２Ｈ，ｂｒ）、５．６７−６．８８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例２３
［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸の調製
実施例２４
［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル］酢酸の調製
【０２７３】
【化４９】
2012521426.tif 000052
【０２７４】
実施例２２の工程５で調製された（シス−５−シクロヘキシル−１−｛４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）酢酸トリフルオロアセタート（１６．５ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（移動相；ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝７０／３０／０．１、流速；２５ｍｌ／分）上で、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）（登録商標）ＩＣ（φ２ｃｍｘ２５ｃｍ、ＤＡＩＣＥＬ）を用いて分離及び精製した。（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−異性体（４．５ｍｇ）及び（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−異性体（５．５ｍｇ）を、それぞれ極性の低い分画から、及び極性のある分画から得た。
ここで、記号Ｓ＊及びＲ＊は、それらの立体構造が特定されていないため、暫定的に割り当てられている。
【０２７５】
実施例２５
｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸の調製
【０２７６】
【化５０】
2012521426.tif 000053
【０２７７】
工程１：メチル｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタートの調製
【０２７８】
【化５１】
2012521426.tif 000054
【０２７９】
標題化合物は、実施例１に記載したものと同様の方法により、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに、実施例２２の工程３で調製されたメチル（シス−５−シクロヘキシルピペリジン−３−イル）アセタート塩酸塩を、また
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、参考例３で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミンを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程２：｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸の調製
【０２８１】
【化５２】
2012521426.tif 000055
【０２８２】
標題化合物は、実施例１０に記載したものと同様の方法により、メチルシス−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−フェニルピペリジン−３−カルボキシラートトリフルオロアセタートの代わりに、工程１で調製されたメチル｛シス−５−シクロヘキシル−１−［４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝アセタートを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８−１．４０（７Ｈ，ｍ）、１．４６−１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．６１−１．９１（５Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．２５−２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．６８−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．７０−５．７０（２Ｈ，ｂｒ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．５１（１Ｈ，ｄ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
［参考例］
参考例１
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０２８４】
【化５３】
2012521426.tif 000056
【０２８５】
ＮＭＰ（３０ｍｌ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３．００ｇ）及び１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．３１ｇ）の溶液に、ＮａＩ（２．３６ｇ）及びＤＩＥＡ（６．３３ｍｌ）を添加した。そして混合物を攪拌下で８０℃に加熱した。１日後、混合物を室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿を濾過により収集し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合溶媒で洗浄し、真空中で乾燥させて、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（２．６０ｇ）を、淡桃色の固体として得た。
【０２８６】
参考例２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミンの調製
【０２８７】
【化５４】
2012521426.tif 000057
【０２８８】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１．６３ｇ）及び３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．２４ｇ）の溶液に、ＮａＩ（１．４９ｇ）及びＤＩＥＡ（１．７２ｍｌ）を添加した。そして混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁した。不溶性物質を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミン（１０５４ｍｇ）を、淡桃色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７０−０．７６（２Ｈ，ｍ）、０．９６−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
参考例３
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０２９０】
【化５５】
2012521426.tif 000058
【０２９１】
ジオキサン（２０ｍｌ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（５０７．７ｍｇ）、１，３−チアゾール−２−アミン（３４５．０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８９．１ｍｇ）、及びＫ３ＰＯ４（９３６．３ｍｇ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２５５．９ｍｇ）を添加した。そして懸濁液を８５℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却した。不溶性物質を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０）で精製して、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミンを、橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４８（３Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
参考例４
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミンの調製
【０２９３】
【化５６】
2012521426.tif 000059
【０２９４】
標題化合物は、参考例３に記載したものと同様の方法により、１，３−チアゾール−２−アミンの代わりに、５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミンを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６６（２Ｈ，ｍ）、０．９４（２Ｈ，ｍ）、２．０２（１Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、１１．８４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
参考例５
２−［（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【０２９６】
【化５７】
2012521426.tif 000060
【０２９７】
標題化合物は、参考例３に記載したものと同様の方法により、１，３−チアゾール−２−アミンの代わりに２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（３Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、１２．８９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【産業上の利用可能性】
【０２９８】
本発明の化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害作用を示し、それ故、医薬の分野における有用な抗がん剤として期待される。
【配列表】
2012521426000001.app
【国際調査報告】
2012521426.tif 000065