【手続補正書】
【提出日】平成21年3月2日(2009.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物が、哺乳動物に経口投与されたとき、制御された様式でシロリムスを放出し、同じ条件下で投与されるラパミューン（登録商標）と比較して、個体間変動および／または個体内変動が低減された、一以上の医薬的に許容される賦形剤とともにシロリムスを含む医薬組成物。
【請求項２】
賦形剤の融点に相当する温度でのシロリムスの溶解度が少なくとも0.5重量％であり、６人の健康な絶食対象者への投与後、Cmaxおよび／またはAUCinfの変動係数(CV)が最大でも30％である、80℃以下の融点を有する賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
賦形剤の融点に相当する温度でのシロリムスの溶解度が少なくとも0.5重量％であり、４匹の健康な絶食犬への投与後、Cmaxおよび／またはAUCinfの変動係数(CV)が最大でも30％である、80℃以下の融点を有する賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
AUCinfのCVが最大でも25％である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
(CVcontrol−CV)/CVcontrol×100％の比が少なくとも20％であり、そのCVがCmaxおよび／またはAUCinfのCVであり、CVcontrolがコントロールとしてラパミューン（登録商標）錠を用いたCVとして同様の条件下で測定される、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記の比が少なくとも25％である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
CVがCmaxのCVである、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記の比が少なくとも30％である、請求項５〜７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
CVがAUCinfのCVである、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
賦形剤が、リロMD50、ゲルシレ44/14、PEG、ポロキサマー、モノムルス90 L12およびモノムルス90 35、ならびにそれらの混合物の少なくとも一つを含む、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
固体の形態にある、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤を含む固体の形態にある、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
賦形剤中のシロリムスの濃度が、最大で、70℃での賦形剤中のシロリムスの溶解度に相当する、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
賦形剤中のシロリムスの濃度が最大でも10重量％である、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成物の製造が、シロリムスを賦形剤中に50℃〜80℃の範囲の温度で溶解する工程を含む、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
固体の投与形態中に0.25 mgのシロリムスの一以上の整数倍量を含む、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
0.25 mg〜5 mgのシロリムスを含む、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
0.75 mg、1 mg、1.2 mg、1.5 mgまたは2 mgの用量のシロリムスを含む、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
上記の用量の50％〜80％を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
組成物中のシロリムスの濃度が0.05重量％〜20重量％である、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
組成物中のシロリムスの濃度が、0.05重量％〜5重量％、0.1重量％〜5重量％、0.1重量％〜2.5重量％、0.5重量％〜2.5重量％、1重量％〜2.5重量％または1重量％以下である、請求項１〜２０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
賦形剤が最大でも組成物の60重量％を構成する、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
賦形剤が、組成物の少なくとも20重量％を構成する、請求項１〜２２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
シロリムスが、対象者に投与後、速い作用開始を与える様式で放出される、請求項１〜２３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
T0.5hおよびTmaxが６人の健康な絶食の対象者または４匹の健康な絶食犬への投与後、平均値として測定されたとき、T0.5hがTmaxの少なくとも50％である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
T1hおよびTmaxが６人の健康な絶食の対象者または４匹の健康な絶食犬への投与後、平均値として測定されたとき、T1hが少なくともTmaxの80％である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Tmaxが、６人の健康な絶食の対象者に投与した後のTmaxの平均値として測定されたとき、最大でも1.5時間である、請求項２４〜２６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Tmaxが、４匹の健康な絶食犬に投与した後のTmaxの平均値として測定されたとき、最大でも1.5時間である、請求項２４〜２６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Tmax/Tmax, control×100％が最大でも70％である、請求項２４〜２８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
組成物が本質的にHPMCを含まない、請求項２４〜２９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
組成物がHPMCを含まない、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
米国薬局方(USP)によるインビトロの溶出試験で、シロリムスの少なくとも50重量％が24時間以内に放出される、請求項１〜３１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
組成物が、哺乳動物に経口投与されたとき、制御された様式でシロリムスを放出し、ラパミューン(登録商標)錠のCmaxの最大でも80％のCmaxを示す、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
組成物が、それを必要とする哺乳動物に経口投与されたとき、制御された様式でそのシロリムスを放出し、2時間以上のW50を示す、請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
組成物が、それを必要とする哺乳動物に経口投与されたとき、制御された様式でシロリムスを放出し、Cdiff= [Cmax - C (t=12時間)]でラパミューン(登録商標)錠のCdiffが100に設定されたとき、90以下のCdiffを示す、請求項３２〜３４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
組成物が、それを必要とする哺乳動物に経口投与されたとき、制御された様式でシロリムスを放出し、AUC値が同様の条件下で測定されたとき、AUC/AUCControl値が少なくとも1.3である、請求項３２〜３５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
AUC値が同様の条件下で測定されたとき、AUC/AUCControl値が少なくとも約1.5である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
組成物が、それを必要とする哺乳動物に経口投与されたとき、制御された様式でシロリムスを放出し、同じ条件下で投与されたラパミューン(登録商標)と比較して、胃腸管の副作用を低減させる、請求項３２〜３７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
組成物が、哺乳動物に経口投与されたとき、制御された様式でシロリムスを放出し、少なくとも0.75のより低い90％の信頼限界を有する少なくとも0.85の(AUC摂餌/AUC絶食)の値で示される食事による有意な悪影響を示さない、請求項３２〜３８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
(AUCfed/AUCfasted)の値が0.9以上である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
組成物が、哺乳動物に経口投与されたとき、制御された様式でシロリムスを放出し、ラパミューン(登録商標)または類似の市販のシロリムス含有製品の形態で投与されるシロリムスの用量の最大でも85重量％の用量で投与されたとき、その組成物が本質的にラパミューン(登録商標)または類似の市販のシロリムス含有製品と生物学的に同等である、請求項３２〜４０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項４２】
用量が、ラパミューン(登録商標)または類似の市販のシロリムス含有製品の形態で投与されるシロリムスの用量の最大でも80重量％である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
生物学的同等性が、次のパラメータ：tmax、cmax、AUC0-t、AUC0-infinity、W50、W75および／またはMRTの少なくとも一つにより決定される、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
賦形剤が一以上の親水性、親油性、疎水性および／または両親媒性物質を含む、請求項１〜４３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項４５】
シロリムスまたはその類縁物質の少なくとも一部が、分子分散体および固溶体を含む固体分散体の形態にある、請求項１〜４４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項４６】
固体分散体が、シロリムスまたはその類縁物質の少なくとも一部を、固体分散体を形成するのに適した物質を含む有機溶媒に溶解し、次いで、有機溶媒を除去することにより製造される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
固体分散体を形成するのに適した物質が賦形剤である、請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
固体分散体を形成するのに適した物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロール誘導体、NaCMC、PVPおよびPVAからなる群から選択される、請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ｉ）50℃〜80℃の温度で賦形剤中にシロリムスを溶解または分散させ、
ｉｉ）一以上の医薬的に許容される賦形剤を含む粉末または微粒子の形態の組成物に工程ｉ）で得られる混合物を添加し、
ｉｉｉ）このようにして得られる粉末を医薬組成物に製造することを含む、請求項１〜４８のいずれか一つに定義された医薬組成物の製造方法。
【請求項５０】
工程ｉｉ）が、一以上の医薬的に許容される賦形剤含む粉末または微粒子の形態の組成物に、工程ｉ）で得られる加熱された混合物を噴霧することを含む、請求項４９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明による医薬組成物は、あるゆる適切な量のシロリムスを含み得る。通常、本発明の固体の投与形態は、0.25 mgのシロリムスの一以上のマルチプラ(multipla)（整数倍量）および／または約0.25 mg〜約5 mgのシロリムスを含む。特定の態様において、本発明による医薬組成物は、0.75 mg、1 mg、1.2 mg、1.5 mgもしくは2 mgのシロリムスの用量または該用量の約50％〜約80％を含む。