【手続補正書】
【提出日】平成21年8月10日(2009.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2009504762.tif 000001
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキルである；
Ｒ２はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ５である；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルである；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルである；
ただし、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方はＣＯＯＲ６で置換されるものとする；
Ｒ５は、フェニル（ＣＯ２Ｈ）または−Ｃ１−６アルキル（ＣＯ２Ｈ）［式中、アルキル基は、適宜、フェニルまたはベンジルで置換される］である；
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルである；そして
ｎは１〜４である］
を持つ化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはエステル型。
【請求項２】
Ｒ５が−Ｃ１−６アルキル（ＣＯ２Ｈ）［式中、アルキル基はフェニルまたはベンジルで置換される］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素であるか、非置換の、またはＣＯＯＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、非置換の、またはＣＯＯＲ６で置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルである、請求項１〜３いずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜４いずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物：
３−［（｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
３−（｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
｛ベンゼンスルホニル−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−１Η−インドール−５−イル］−アミノ｝−酢酸；
４−｛［［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
４−（｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
Ｎ−（｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
の一つである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはエステル型。
【請求項７】
式２：
【化２】
2009504762.tif 000002
［式中、
Ｒ７は水素、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨＮＨ２である；
ｐは０〜４である；
Ｒ８は水素、−Ｃ１−６アルコキシ（ＣＯ２Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（＝Ｏ）アミノ酸である；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、２〜８個の炭素環原子を含む３〜９員飽和環を形成する；
ただし、Ｒ８が水素である場合、Ｒ７はＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨＮＨ２であるものとする；
Ｒ９はＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３である；
Ｒ１２はＨであるか、非置換の、またはＯＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、もしくはヘテロシクリルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルである；
Ｒ１３は、非置換の、またはＯＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、もしくはヘテロシクリルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルである］
を持つ化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはエステル型。
【請求項８】
前記アルキル、ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、およびヘテロシクリル基が非置換であるか、ＯＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルで置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
アミノ酸がβ−アラニン、フェニルアラニン、または−ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、ＣＯ２ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルコキシで置換された、２〜８個の炭素環原子を含む３〜９員飽和環を形成する］である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の化合物：
［４−（｛５−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸；
｛４−［（５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸；
３−フェニル−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸；
１−｛４−［（５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Η−インドール−１イル）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［４−（｛５−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−１Η−インドール−１−イル｝メチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−｛４−［（５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−［４−（｛５−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−｛４−［（５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン；
Ｎ−［４−（｛５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［４−（｛５−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛４−［（５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［１−（１−ベンジル−２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
の一つである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはエステル型。
【請求項１１】
式３：
【化３】
2009504762.tif 000003
［式中、
Ｒ１４は−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、またはアミノ酸である；
Ｒ１５はＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７である；
Ｒ１６はＨであるか、非置換の、またはＯＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、もしくはヘテロシクリルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルである；
Ｒ１７は、非置換の、またはＯＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、もしくはヘテロシクリルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルである；そして
ｓは１〜４である］
を持つ化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはエステル型。
【請求項１２】
Ｒ１４が−ＯＨまたはＣ１−６アルコキシである場合に、Ｒ１６またはＲ１７がＯＣＦ３、ベンジル、フェニル、またはヘテロシクリルで置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１４がアルファアミノ酸またはＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、ＣＯ２ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルコキシで置換された、２〜８個の炭素環原子を含む３〜９員飽和環を形成する］である、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物：
｛５−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸；
Ｎ−（｛５−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセチル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（｛５−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセチル）−Ｌ−ロイシン；
Ｎ−［（５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−Ｌ−ロイシン；
Ｎ−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Η−インドール−１−イル］アセチル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（｛５−［（キノリン−８−イルスルホニル）アミノ］−１Η−インドール−１−イル｝アセチル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセチル｝−Ｌ−ロイシン；
１−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（｛５−［（キノリン−８−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（｛５−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［（５−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（｛５−［（キノリン−８−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセチル）−Ｌ−ロイシン；
の一つである、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはエステル型。
【請求項１５】
ＰＡＩ−１活性を阻害するための組成物であって、薬学的有効量の請求項１〜１４いずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１６】
ＰＡＩ−１関連障害を処置するための組成物であって、薬学的有効量の請求項１〜１４いずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１７】
前記ＰＡＩ−１関連障害が線維素溶解系の機能障害である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＰＡＩ−１関連障害が血栓症、心房細動、肺線維症、心筋虚血、脳卒中、外科手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、アテローム斑形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病、または癌である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記血栓症が、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、および深部静脈血栓症からなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＰＡＩ−１関連障害が、対象におけるインスリン依存性糖尿病によって引き起こされる心血管疾患である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記薬学的有効量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１５〜２０いずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
細胞を請求項１〜１４いずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を含む方法。
【請求項２３】
ＰＡＩ−１活性を阻害するための医薬の製造における、薬学的有効量の請求項１〜１４いずれか一項に記載の化合物の、使用。
【請求項２４】
ＰＡＩ−１関連障害を処置するための医薬の製造における、薬学的有効量の請求項１〜１４いずれか一項に記載の化合物の、使用。
【請求項２５】
前記ＰＡＩ−１関連障害が線維素溶解系の機能障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ＰＡＩ−１関連障害が血栓症、心房細動、肺線維症、心筋虚血、脳卒中、外科手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、アテローム斑形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病、または癌である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記血栓症が、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、および深部静脈血栓症からなる群より選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＰＡＩ−１関連障害が、対象におけるインスリン依存性糖尿病によって引き起こされる心血管疾患である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】
前記薬学的有効量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２３〜２８いずれか一項に記載の使用。