【手続補正書】
【提出日】平成21年4月27日(2009.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008542281.tif 000001
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であって、Ｒ１がＣ３−５アルキルであって、必要に応じて−ＯＨで置換され；かつ
Ｘが、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であって、Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ｎが０または１である、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であって、Ｒ３が以下：
フェニルであり、必要に応じてＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＮから選択される１、２、または３の置換基で置換される、フェニル、
Ｃ１−５アルキル、
Ｃ４−５シクロアルキル、
ならびに
−（ＣＨ２）ｍ−Ａであって、ｍが０または１であって、かつＡがアミノ、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、および２，４−ジメチルイソキサゾリルから選択される、−（ＣＨ２）ｍ−Ａ、
から選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４が水素またはＣ１−３アルキルであり、かつＲ５がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８であって、Ｒ６が水素またはＣ１−３アルキルであり、かつＲ７が水素、−ＯＨ、またはＣ１−３アルキルであり；またはＲ６およびＲ７が一緒になってオキソまたは−（ＣＨ２）２−を形成し；かつＲ８がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＮから選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換される、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８；
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＨＲ９）ＯＲ１０であって、Ｒ９が水素またはＣ１−３アルキルであって、Ｒ１０が、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＨＲ９）ＯＲ１０；ならびに
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であって、Ｒ１１がＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−フェニル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、２，４−ジメチルイソキサゾリル、ならびにＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＣＮから選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換
されるフェニルから選択される、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ３−５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−３アルキルまたはフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフェニルであり、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物であって：
Ｒ１がＣ３−４アルキルであり；かつ
Ｘが以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であって、Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルフェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であって、Ｒ３が、必要に応じてＣ１−４アルキル、ハロ、および−ＣＦ３から選択される１または２の置換基で必要に応じて置換されるフェニル；フラニル；またはチオフェニルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４が水素であり、かつＲ５が、Ｃ１−４アルキルおよびハロから選択される１、または２の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８であって、Ｒ６が水素であり、かつＲ７が水素、−ＯＨ、またはメチルであるか；あるいはＲ６およびＲ７が一緒になってオキソまたは−（ＣＨ２）２−を形成し；かつＲ８がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、Ｃ１−４アルキルおよびハロから選択される１または２の置換基で必要に応じて置換される、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８；
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＨＲ９）ＯＲ１０であって、Ｒ９が水素またはメチルであって、かつＲ１０が、Ｃ１−４アルキルおよびハロから選択される１または２の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＨＲ９）ＯＲ１０；ならびに
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であって、Ｒ１１がメチル、またはＣ１−４アルキルおよびハロから選択される１または２の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって：
Ｒ１がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；かつ
Ｘが以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であって、Ｒ２がメチルまたはフェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であって、Ｒ３がフェニルであり、メチル、クロロ、フルオロ、および−ＣＦ３から選択される１または２つの置換基で必要に応じて置換されるフェニル；フラン−２−イル；またはチオフェン−２−イルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；ならびに
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４が水素であり、かつＲ５が、１つのフルオロまたはクロロで必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項２に記載の化合物であって、前記化合物が：
４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；
２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；
２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；
２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；
２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；
２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝−アミド；
４−（４−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；ならびに
それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和化合物および立体異性体から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物が：
４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチ
ルエステル；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸｛１−［１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミド；ならびに
その薬学的に受容可能な塩および溶媒和化合物および立体異性体、
から選択される、化合物。
【請求項１３】
結晶性の４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルまたはその溶媒和化合物。
【請求項１４】
前記結晶性化合物が、１５．０８±０．２０、１５．４１±０．２０、１９．００±０．２０、１９．７０±０．２０および２３．６８±０．２０から選択される２θ値で２つ以上の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶性化合物。
【請求項１５】
前記結晶性化合物が、約１４６℃〜約１４８℃の範囲の温度で最大の吸熱性熱流量を示す示差走査熱量測定プロフィールによって特徴付けられる、請求項１４に記載の結晶性化合物。
【請求項１６】
前記結晶性化合物が、約１４３℃〜約１４５℃の範囲の温度で最大の吸熱性熱流量を示す示差走査熱量測定プロフィールによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶性化合物。
【請求項１７】
前記結晶性化合物が、一水和物である、請求項１３に記載の結晶性化合物。
【請求項１８】
前記結晶性化合物が、９．１４±０．２０、１２．４１±０．２０、１２．７４±０．２０、１７．７５±０．２０、１８．４７±０．２０、２０．６３±０．２０、２１．１３±０．２０、および２７．０５±０．２０から選択される２θ値で２つ以上の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１７に記載の結晶性化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2008542281.tif 000002
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物または立体異性体を調製するためのプロセスであって、
Ｒ１がＣ３−５アルキルであって、必要に応じて−ＯＨで置換され；かつ
Ｘが、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であって、Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、またはｎが０もしくは１である−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であって、Ｒ３が以下：
フェニルであり、必要に応じてＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される１、２、または３の置換基で置換されるフェニル、
Ｃ１−５アルキル、
Ｃ４−５シクロアルキル、
ならびに
−（ＣＨ２）ｍ−Ａであって、ｍが０または１であって、Ａがフラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、および２，４−ジメチルイソキサゾリルから選択される、−（ＣＨ２）ｍ−Ａ、
から選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４が水素またはＣ１−３アルキルであり、かつＲ５がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８であって、Ｒ６が水素またはＣ１−３アルキルであり、かつＲ７が水素、−ＯＨ、またはＣ１−３アルキル、またはオキソであるか；またはＲ６およびＲ７が−（ＣＨ２）２−を形成し；かつＲ８がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＮから選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換される、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８；
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＨＲ９）ＯＲ１０であって、Ｒ９が水素またはＣ１−３アルキルであって、Ｒ１０が、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＨＲ９）ＯＲ１０；ならびに
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であって、Ｒ１１がＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−フェニル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、２，４−ジメチルイソキサゾリル、ならびにＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＣＮから選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換されるフェニルから選択される、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
から選択され、該プロセスは、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2008542281.tif 000003
と式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３Ａ】
2008542281.tif 000004
とを反応させる工程であって、Ｌが脱離基である工程；
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2008542281.tif 000005
と式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2008542281.tif 000006
とを反応させる工程；あるいは
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
2008542281.tif 000007
と式（ＸＩＶ）の化合物：
【化７】
2008542281.tif 000008
とを反応させる工程を包含し、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物または立体異性体を得る、プロセス。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2008542281.tif 000009
、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物または立体異性体を調製するためのプロセスであって、
Ｒ１が、Ｃ３−５アルキルであり；かつ
Ｘが、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であって、Ｒ３が以下：
フェニルであり、必要に応じてＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される１、２、または３の置換基で置換される、フェニル、
Ｃ１−５アルキル、
Ｃ４−５シクロアルキル、
ならびに
−（ＣＨ２）ｍ−Ａであって、ｍが０または１であって、Ａがフラニル、チオフェニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ナフタレニル、ピロリル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソアゼチジニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、および２，４−ジメチルイソキサゾリルから選択される、−（ＣＨ２）ｍ−Ａ、
から選択される、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８であって、Ｒ６が水素またはＣ１−３アルキルであり、かつＲ７が水素、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、またはオキソであるか；あるいはＲ６およびＲ７が−（ＣＨ２）２−を形成し；かつＲ８がフェニルまたはシクロヘキシルであり、ここでフェニルまたはシクロヘキシルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＮから選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換される、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８；
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＨＲ９）ＯＲ１０であって、Ｒ９が水素またはＣ１−３アルキルであって、Ｒ１０がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される１、２または３の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＨＲ９）ＯＲ１０；
から選択され、該プロセスは、以下の工程：
式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2008542281.tif 000010
と式（ＩＶ）の化合物：
【化１０】
2008542281.tif 000011
とを反応させる工程であって、Ｘ’がＲ３、Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｒ８、およびＣ（ＨＲ９）ＯＲ１０から選択される工程を包含し、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物または立体異性体を提供する、プロセス。
【請求項２２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
2008542281.tif 000012
であって、Ｒ１がＣ３−５アルキルである化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体または保護された誘導体。
【請求項２３】
結晶性４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）アセトニトリル、エーテル、シクロヘキサンおよびエチルアセテートから選択される不活性希釈液中で、４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、希釈液１ミリリットルあたり約１５ｍｇと２５ｍｇの間の４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルの割合で分散させて、混合物を形成させる工程と；
（ｂ）該混合物をエバポレートさせて、結晶性４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを得る工程と、を包含する、プロセス。
【請求項２４】
結晶性４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニ
ル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミドと４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルとを極性の非プロトン性希釈液中で反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を蒸留しながらアセトニトリルを添加して、工程（ａ）の生成物から極性の非プロトン性希釈液を除去する工程と；
（ｃ）アセトニトリル中で工程（ｂ）の蒸留からの残渣の混合物を、該残渣を溶解するのに十分な温度でアセトニトリル１ミリリットルあたり約５０ｍｇと１２５ｍｇとの間の４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルの濃度で調製する工程と；
（ｄ）工程（ｃ）の混合物を、約２０℃以下の温度まで冷却して、結晶性４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを得る工程と、
を包含する、プロセス。
【請求項２５】
５−ＨＴ４レセプター活性に関連する医学的状態を有する哺乳動物を処置するための組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物であって、前記医学的状態が、過敏性腸症候群、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容物排出遅延、逆流性食道炎、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞および薬物誘発性通過遅延から選択される、組成物。
【請求項２７】
哺乳動物における胃腸管の運動性低下の障害を処置するための組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の組成物であって、前記運動性の低下の障害が、慢性の便秘、便秘の優勢な過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺および突発性胃不全麻痺、ならびに機能性消化不良から選択される、組成物。