(57)【要約】  本発明は、止血用フォームおよびそのようなフォームの調製を目的とする。第１の態様において、本発明は、水溶性ポリマーと非晶質セグメントおよび結晶性セグメントを含む相分離したポリウレタンとのポリマーブレンドを含む生分解性止血用フォームであって、少なくとも前記非晶質セグメントが親水性セグメントを含む、生分解性止血用フォームを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマーと、非晶質セグメントおよび結晶性セグメントを含む相分離したポリウレタンとのポリマーブレンドを含む生分解性止血用フォームであって、少なくとも前記非晶質セグメントが親水性セグメントを含む、生分解性止血用フォーム。
【請求項２】
前記水溶性ポリマーの主鎖中の原子の少なくとも５０％が親水性基の一部であるかまたは２個以下の原子を介して親水性基に結合している、請求項１に記載の生分解性止血用フォーム。
【請求項３】
前記水溶性ポリマーが、ポリエーテル、ポリペプチド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシメチルメタクリレート）、およびこれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項１または２に記載の生分解性止血用フォーム。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項１から３のいずれかに記載の生分解性止血用フォーム。
【請求項５】
前記ポリウレタンが、下式を有する、請求項1から4のいずれかに記載の生分解性止血用フォーム。
【化１】
2012527947.tif 000004
［式中、Ｒは、１つまたは複数の脂肪族ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、および／またはポリカーボネートから選択され、少なくとも１つのＲは親水性セグメントを含み；Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、独立に、Ｃ２〜Ｃ８のアルキレンであって、任意選択で場合によりＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または保護されたＳ、Ｎ、Ｐ、またはＯ部分で置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基で置換されていてもよく、および/または前記アルキレン鎖中にＳ、Ｎ、ＰまたはＯを含んでいてもよく；Ｚ１〜Ｚ４は、独立に、アミド、尿素、またはウレタンであり；Ｑ１およびＱ２は独立に、尿素、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル、または酸無水物であり；ｎは、５〜５００の整数であり；ｐおよびｑは独立に０または１であり；但し、ｑが０の場合、Ｒは、少なくとも１つの結晶性のポリエステル、ポリエーテルエステル、またはポリ酸無水物セグメントと、少なくとも１つの非晶質脂肪族ポリエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、および／またはポリカーボネートセグメントとの混合物である。] 
【請求項６】
Ｚ１〜Ｚ４がウレタンである、請求項５に記載のフォーム。
【請求項７】
ｐ＝１およびｑ＝１である、請求項５または６に記載のフォーム。
【請求項８】
前記ポリマーブレンドが、重量で、前記ポリウレタンを水溶性ポリマーの０．５から２０倍、好ましくは、２から５倍で含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項９】
生体吸収性である、請求項１から８のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項１０】
血液で飽和されてもその圧縮強度を実質的に保持している、請求項１から９のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項１１】
完全に合成されたものである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載のフォームを含む多孔性薄片であって、好ましくは０．５〜４ｍｍのサイズであり、好ましくは、前記薄片が異なるサイズや形を有する多孔性薄片。
【請求項１３】
ヒトおよび動物の治療法で使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載のフォームまたは薄片。
【請求項１４】
前記治療が、出血の抑制、創傷閉鎖、組織癒着の防止、組織再生の支持、またはこれらの組合せを含むものである、請求項１３に記載のフォームまたは薄片。
【請求項１５】
少なくとも以下の段階：
−  第1の態様に従うポリウレタンを、１，４−ジオキサンまたはトリオキサンのいずれかの中へ溶解して、ポリウレタン溶液を得る段階、
−  水溶性ポリマーを前記ポリウレタン溶液に添加する段階、
−  前記ポリウレタン溶液および水溶性ポリマーの混合物を０℃よりも低い温度に冷却し、水溶性ポリマー、ポリウレタン、および1,4-ジオキサンまたはトリオキサンのいずれかの凍結混合物を得る段階、
−  減圧下で前記凍結混合物から気相へ、前記１，４−ジオキサンまたはトリオキサンのいずれかの少なくとも一部を昇華させて、本発明の止血用フォームを得る段階、
を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のフォームの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、止血用フォームおよびそのようなフォームの調製を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
止血は、創傷、例えば、損傷を受けた血管からの出血を止める、ヒトおよび動物の体内での過程である。止血は、外科的手術およびその後の傷の治癒の成功にとって根本的に重要である。止血用フォーム（foam）は、出血している表面に対して局所的にフォームを適用することによって血液の凝固プロセスを加速させることにより止血を生じさせることを意図している。
【０００３】
商品として入手できるすべての止血用フォームは、現在、動物（例えば、コラーゲンおよびゼラチン）または植物（例えば、セルロース）由来の材料に基づいている。これらのフォームの欠点は、そのような天然の材料を用いると、例えば、ウシ海綿状脳症（狂牛病）などの疾患の伝染の危険を増大させることである。コラーゲンおよびゼラチンに基づく市販されている止血用フォームのさらなる欠点は、一度血液で飽和されるとその圧縮強度を失うことであり、このことは、適用後にフォームを操作することをほとんど不可能にしている。
【０００４】
(完全に)合成された止血用フォームは、こうした欠陥をもたない。そのようなフォームを製造するために用られる材料は、動物性製品に由来しないので、そのようなフォームを用いることによる病原体の伝染の危険は存在しない。合成されたフォームのさらなる利点は、単純で制御しやすいというその生産工程にある。
【０００５】
国際公開第90/13320号は、ゼラチンまたはセルロースなどの天然の材料に基づく止血スポンジを記載しており、そのスポンジは、トロンビンおよびトロンビン安定化剤を含んでいる。この止血スポンジは、天然の材料に基づくスポンジ中に、安定化剤を含む少量のトロンビン溶液を注入することにより調製することができる。この天然材料の構造は、注入時には変化しない。この安定化剤は、ポリエチレングリコールなどの多価アルコールでありうる。このスポンジの欠点は、弾性が欠如していることおよびその止血特性がフォーム中に存在するトロンビンに左右されることである。
【０００６】
国際公開第99/64491号によって、相分離したモルフォロジーを有するポリウレタンが良好な物理的および力学的な特性を有することならびに一般的に加工しやすいことが知られている。
【０００７】
国際公開第2004/062704号は、非晶質セグメントおよび結晶性セグメントを含んでいる生分解性の合成された相分離したポリマーを含む、親水性生分解性フォームを記載しており、前記の非晶質セグメントは親水性セグメントを含んでいる。ポリマーの非晶質相中に親水性のセグメントまたは基が存在すると、水性液体を吸収する能力および容易に生分解されることなどの特徴がフォームにもたらされる。フォームは、出血の抑制（止血スポンジ）、創傷閉鎖、組織癒着の防止、および／または組織再生の支えのために使用することができ、ヒトまたは動物の身体の洞または他の腔に詰めるために適している。このフォームは、時が経つにつれて分解するので、鼻腔などの洞に適用した後に機械的に除去する必要がないという利点を有する。
【０００８】
国際公開第99/64491号および国際公開第2004/062704号によって公知のフォームの欠点は、これらのフォームが水性液体を高速で吸収できないことである。それゆえ、これらのフォームは、出血、特に重篤な出血に対して止血用フォームとして好適には用いることができず、なぜなら、これらのフォームは出血している傷、例えば、外科的な傷から放出される多量の血液を吸収できないからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第90/13320号
【特許文献２】国際公開第99/64491号
【特許文献３】国際公開第2004/062704号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、組織の（重要な）治癒期間の間、その圧縮強さの少なくとも一部を保持しながら、特に、その圧縮強さを実質的に保持しながら、血液を速やかに吸収する生分解性合成止血用フォームを提供することである。そのようなフォームを調製するための方法を提供することも、本発明の目的である。  
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、この目的が、水溶性ポリマーと特定のポリウレタンとのポリマーブレンドを含むフォームを提供することにより達成できることを見出した。
【００１２】
第一の側面において、本発明は、水溶性ポリマーと、非晶質セグメントおよび結晶性セグメントを含む相分離されたポリウレタンとのポリマーブレンドを含む生分解性止血用フォームであって、少なくとも前記の非晶質セグメントが親水性セグメントを含む、生分解性止血用フォームを提供する。
【００１３】
驚くべきことに、本発明のフォームは、出血している表面に適用したときに、血液の凝固速度を増加させることが見出された。理論に束縛されることを望むことなく、この凝固速度の増加は、フォーム中に水溶性ポリマーが存在することにより引き起こされると考えられ、そのポリマーはフォームに親水性と、水を急速に吸収する能力とを与えている。再び、理論に束縛されることを望むことなく、本発明の親水性止血用フォームは、出血している表面に適用されたときに、血液から水を吸収することにより、血小板およびその他の止血促進化合物の濃度を局所的に増加させることができると考えられる。その濃度が増加すると、血液の凝固を促進し、且つ迅速で効率的な止血に寄与する。本発明のフォームは、コラーゲンおよびゼラチンに基づく現在市販されている止血用フォームと比べて、同じ速度でおよび同じように有効に血液を吸収することができる。
【００１４】
本発明のフォームを用いると、血液で飽和されたとしてもその圧縮強さの大部分を保持することができ、特に、血液で飽和されたとしてもその圧縮強さを実質的に保持することができ、このことが適用後の操作を容易にし得ることがさらに見出された。
【００１５】
本明細書で使用する場合「ポリマーブレンド」という用語は、２種以上の異なるポリマーの混合物として定義される。ポリマーブレンド中のポリマーは、好ましくは、ブレンド中にランダムに分布している。ポリマーブレンドでは、その２種のポリマーの間での架橋は典型的には避けられている。
【００１６】
本発明のフォームは、血液を吸収してもその構造を保つ。ポリマーブレンド中の水溶性ポリマーは溶解してフォームから離れていくている必要はなく、フォームがその構造を保持している間なおフォームの一部であり続けていてもよい。血液の吸収時、水溶性ポリマーは血液中に一部溶解し、ポリマーマトリックスからフォームの細孔の中に拡散しうる。しかし、水溶性ポリマーは、細孔の中での血液凝固の形成によって、典型的にはフォームから離れていかない。適用後、ポリウレタンおよび水溶性ポリマーの分解および再吸収が始まる。この期間に、水溶性ポリマーは、体液中に溶解し、体内から排泄されうる。
【００１７】
好ましくは、本発明のフォーム中のポリマーブレンドは、重量で、水溶性ポリマーの約０．５倍から２０倍の相分離したポリウレタンを含む。したがって、［相分離したポリウレタン］／［水溶性ポリマー］の重量比は、好ましくは、０．５〜２０であり、より好ましくは、１〜１０であり、さらにより好ましくは、２〜５である。もっとも好ましくは、前記のポリマーブレンドは、重量で、水溶性ポリマーの約３倍の生分解性ポリウレタンを含む。ポリマーブレンドが、水溶性ポリマーの０．５倍未満のポリウレタンしか含まない場合には、一般に、適用後の操作が出来るためには不十分な強度しか有しないフォームをもたらす結果となる。一方、ポリマーブレンドが、水溶性ポリマーの２０倍より多いポリウレタンを含む場合には、一般に、血液を急速に吸収する能力が不十分なフォームをもたらす結果となる。
【００１８】
本明細書で使用する場合「水溶性ポリマー」という用語は、水に対する親和性を有するポリマーを指す。それは、定義によれば、親水性ポリマーであり、それゆえ、１つまたは複数の親水性基を含まなければならない。水に対するその親和性のために、水溶性ポリマーは、水を吸収することおよび水に溶解することの両方が可能である。水溶性ポリマーの主鎖の原子の少なくとも５０％が、親水性基の一部であるかまたは２原子以下を介して親水性基に結合しているかのどちらかが好ましい。例えば、ポリビニルアルコール-(ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ))ｎ-においては、ＣＨ２中の炭素原子は、１個の原子、すなわち炭素原子を介して親水性のヒドロキシ基に結合している。親水性基の例は、ヒドロキシ、エーテル、およびアミン基である。
【００１９】
水溶性ポリマーは、典型的には、親水性セグメント、すなわち、少なくとも１つまたは複数の親水性基を含むセグメントを含む。親水性セグメントは、例えば、ポリエーテル、ポリペプチド、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、またはポリ(ヒドロキシメチルメタクリレート)によりもたらされうる。親水性セグメントは、好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリブチレングリコールなどのポリアルキレングリコールに由来する。好ましい親水性セグメントは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）セグメントである。
【００２０】
水溶性ポリマーは、ポリエーテル、ポリペプチド、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシメチルメタクリレート)、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドンおよびコポリマー、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されうる。好ましくは、本発明に使用される水溶性ポリマーは、ポリアルキレングリコールであり、より好ましくは、ポリエチレングリコールである。水溶性ポリマーはまた、ポリウレタンでもありうる。より好ましくは、水溶性ポリマーは、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、またはこれらの組合せから選択される。
【００２１】
ポリマーブレンドはさらに、非晶質セグメントおよび結晶性セグメントを含む相分離したポリウレタンを含み、少なくとも前記の非晶質セグメントは、親水性セグメントを含む。そのようなポリウレタンは、国際公開第2004/062704号に記載されている。
【００２２】
止血用フォームは、血液と接触したときに、止血用フォームが血液に対して治療上有害な変化を生じさせないならば、血液適合的であると言われる。ポリウレタンは、その血液適合性で周知である。本発明のポリマーブレンドは、ポリウレタンのこのような好ましい特性を保持しているように見える。本発明のフォームは、凝固カスケードの受動的な活性化を主として引き起こし、なんらかの検出可能な程度には血液組成を変えないということが発見された。さらに、本発明のフォームの表面構造が、それを特に血液適合的にさせている。理論に束縛されることなく、この血液適合性は、本発明の止血用フォームの表面においてポリウレタンおよび水溶性ポリマーの両方によってもたらされる極性部位と、ポリウレタンによりもたらされる非極性部位とのバランスによって達成されていると考えられる。
【００２３】
国際公開第2004/062704号に記載されているように、ポリウレタンの非晶質セグメントは親水性セグメントを含んでいなければならない。この非晶質セグメントは、当技術分野では、非晶質相ともよばれているが、出血している表面に適用されると、すなわち湿潤状態では、それが結晶性ポリエーテルを含みうるという事実にもかかわらず、非晶質である。このことは、乾燥状態では、前記の結晶性ポリエーテルは、ポリマーの非晶質相に部分的な結晶性をもたらしうるということを意味する。出血している表面に適用された時のフォームの性能が、フォームの特徴を決定している。出血している表面に適用された時、本発明のフォームは、非晶質で親水性のソフトセグメントまたは相、および結晶性のハードセグメントまたは相からなる。
【００２４】
親水性基はまた、ポリウレタンのハードセグメント中にも存在しうるが、そのハードセグメント中に親水性基が存在しても、液体と接触状態に置かれたときに、フォームがすぐに破壊される結果となるべきではない。本質的には、結晶性のハードセグメントまたは相はフォームに剛性をもたらし、液体と接触状態に置かれたときにフォームが損傷されないままに保ち、且つフォームの膨潤を抑制しなければならない。
【００２５】
本件出願で使用する場合、ポリウレタンという用語は、アミド、尿素、またはウレタンのなかの１つまたは複数の結合を含むポリマーとして定義される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「生分解性」という用語は、ポリマーが、加水分解を含めて、一般には生きている細胞もしくは生物またはこれらの系の一部によって生化学的に作用を受け、化学的または生化学的生成物に劣化および分解する能力を指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「相分離したポリウレタン」という用語は、ソフト（非晶質の）セグメントとハード（結晶性の）セグメントとを含むポリウレタンを指し、そのようなポリウレタンから調製されたフォームが、ヒトまたは動物の身体の出血している表面に十分な時間適用されたときに、その相分離したモルフォロジーが現れる。また、ヒトまたは動物の身体と類似の温度条件に置かれたそのポリウレタンは、前記の相分離したモルフォロジーを示す。
【００２８】
相分離したポリウレタンは、通常の環境条件下で、異なるモルフォロジーおよび異なる熱的状態を有する少なくとも２つの、混合しないまたは部分的に混合する相が存在することによって特徴づけられる。１つの材料の中では、ソフトなゴム状の非晶質相およびハードな結晶性相（その非晶質相のガラス転移温度より上、且つその結晶性相の融点より低い温度で)が、またはハードなガラス状非晶質相およびハードな結晶性相（その非晶質相のガラス転移温度より低い温度で)が存在しうる。また、少なくとも２つの非晶質相、例えば、１つのハードなガラス状相および１つのソフトなゴム状相が存在しうる。融点よりも高い温度においてさえも、その液体相とゴム状相とはなお混合しえない。より具体的には、ポリウレタンが互いに混合しない非晶質相および結晶性相を有する場合、そのポリウレタンは相分離していると言われる。混合しない（非晶質および結晶性の）相の存在は、例えば、（変調された）示差走査熱量計（ＤＳＣ）を使用して測定できる。
【００２９】
相分離したモルフォロジーは、フォームの力学的な特性にとって本質的なものである。両方の相とも本発明の材料の独特の特性に寄与している。可撓性で弾力性の挙動は、ソフトな非晶相のためである。材料の硬さと強度は、ハードな結晶性相のためである。（半）結晶性のハードセグメントは分子間で結晶化し、物理的な架橋として働き、ソフトセグメントを３次元のネットワーク構造中で結びつける。これにより、ハードな結晶性セグメントおよびソフトな非晶質セグメントが連続的な２相系を形成されうるミクロ相分離が現れうる。共連続（cocontinuous）なミクロ構造は、３次元的に互いに貫入しあう両方の相を有することにより特徴づけられる。共連続なモルフォロジーにおいては、全てのハードな領域は互いに結合し合っている。このモルフォロジーによって、本フォームは、血液を吸収してもその圧縮強度を実質的に保持する能力を有する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「非晶質」という用語は、出血している表面の温度より低い少なくとも１つのガラス転移温度を有する、本発明のポリウレタン中に存在するセグメントを指し、また、出血している表面に適用された時に完全に非晶質である非晶質および結晶性のセグメントの組合せをも指す。ガラス転移温度は、（変調された）示差走査熱量計を用いて決定されうる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「結晶性」という用語は、出血している表面に適用されたときに結晶性であり、出血している表面の温度よりも高い融点を有する、本発明のポリウレタン中に存在するセグメントを指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「親水性セグメント」という用語は、例えば、Ｃ−Ｏ−Ｃすなわちエーテル結合によってもたらされうる親水性基を、少なくとも１つ、好ましくは、少なくとも２つ、より好ましくは、少なくとも３つ含むセグメントを指す。親水性セグメントは、したがって、ポリエーテルセグメントによってもたらされうる。親水性セグメントはまた、ポリペプチド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、またはポリ（ヒドロキシメチルメタクリレート）によりもたらされうる。親水性セグメントは、好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリブチレングリコールなどのポリアルキレングリコールに由来する。好ましい親水性セグメントは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）セグメントである。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「セグメント」という用語は、任意の長さのポリマー構造を指す。ポリマー技術の分野では、長いポリマー構造はしばしばブロックといわれ、短いポリマー構造はしばしばセグメントといわれる。こうした両者の通常の意味は、本明細書で使用する場合、「セグメント」という用語に含まれると理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ソフトセグメントおよびハードセグメントへのポリウレタンの分離を示す（段落００３６）。
【図２】止血用フォームの形状のいくつかを示す（段落００６１）。
【図３】実施例１の２つのフォームの血液吸収能力を時間に対して測定した結果を示す（段落００６５）。
【図４】様々な試料に対するトロンビンおよびフィブリノーゲンの濃度を示す（段落００７２）。
【図５】様々な試料に対するトロンビンおよびフィブリノーゲンの濃度を示す（段落００７２）。
【図６】様々な材料の止血結果を示している（段落００７３）。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明のフォームの1つの実施形態では、ポリマーブレンドは、式（Ｉ）の相分離した生分解性ポリウレタンを含む。
【化１】
2012527947.tif 000002
式中、Ｒは、1つまたは複数の脂肪族のポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、および／またはポリカーボネートから選択されるポリマーまたはコポリマーであり、少なくとも1つのＲは親水性セグメントを含み；Ｒ’,Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｃ２〜Ｃ８のアルキレンであり、これは任意選択で場合によりＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または保護されたＳ、Ｎ、Ｐ、またはＯ部分で置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基で置換されており、および／またはそのアルキレン鎖中にＳ、Ｎ、Ｐ、またはＯを含んでおり；Ｚ１〜Ｚ４は、独立に、アミド、尿素、またはウレタンであり；Ｑ１およびＱ２は、独立に、尿素、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル、または酸無水物であり；ｎは５〜５００の整数であり；且つ、ｐおよびｑは独立に０または１である。
【００３６】
式（Ｉ）のポリウレタンのソフトセグメントは、一般に、Ｒで表され、式（Ｉ）の残りの部分は、一般に、ポリウレタンのハードセグメントを表す。式（Ｉ）のポリウレタンのハードとソフトへの分割は、図１にも概念的に示されている。
【００３７】
Ｚ１〜Ｚ４は互いに異なっていてもよいが、Ｚ１〜Ｚ４は好ましくは同一であるように選択される。より好ましくは、Ｚ１〜Ｚ４は、全てウレタン部分であり、その場合には、ポリウレタンは式（ＩＩ）で表される。
【００３８】
【化２】
2012527947.tif 000003
【００３９】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、ｐ、ｑ、およびｎは、式（Ｉ）について上述したように定義される。
【００４０】
Ｑ１およびＱ２は互いに独立に、尿素、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル、および酸無水物からなる群から選択される。好ましくは、Ｑ１およびＱ２は独立に、ウレタン、カーボネート、およびエステルから選択される。Ｑ１およびＱ２は異なる種類の部分（moiety）となるように選択されうるが、好ましくは、Ｑ１およびＱ２は同一である。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）および（ＩＩ）においてはｑ＝１である。したがって、ポリウレタンは結晶性領域（ドメイン）を容易に形成するのに十分な長さのハードセグメントを有し、相分離したポリウレタンをもたらす。ｑおよびｐの両者が１である場合、この目的のためにさらにより望ましい長さが得られる。
【００４２】
ポリウレタンの相分離性を高めるために、Ｒは、非晶質および結晶性セグメントの混合物として選択することができる。この目的のために、Ｒは、好ましくは、少なくとも１つの結晶性のポリエステル、ポリエーテルエステル、またはポリ酸無水物セグメントと、少なくとも１つの非晶質の脂肪族ポリエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、および／またはポリカーボネートセグメントとの混合体である。ｑが０であるように選択された場合には、このことは特に望ましい。なぜなら、そのウレタン部分は、そのような場合に結晶性領域を形成するにはあまりにも小さすぎて、結果として両方の相の混合物を与え、相分離が起こらないからである。
【００４３】
本発明によれば、非晶質セグメントは、式（Ｉ）のポリウレタンの-Ｒ-部分に含まれる。Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’単位を含めた式（Ｉ）のポリマーの残りの部分は、結晶性セグメントを表す。結晶性セグメントは常にハードセグメントである一方、非晶質セグメントは１つまたは複数のソフトセグメントを少なくとも含む。式（Ｉ）のＲはソフトセグメントを含む一方、式（Ｉ）の残りの部分は典型的にはハードセグメントを含む。ソフトセグメントおよびハードセグメントへのポリウレタンの分離は、図１にも示されている。ソフトセグメントは、本発明のポリウレタンでは典型的には非晶質である。ハードセグメントは、結晶化する傾向があるが、完全には結晶化しないときには非晶質でありうる。
【００４４】
Ｒは、脂肪族のポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、ポリカーボネート、およびこれらの組合せから選択されるポリマーまたはコポリマーであり、少なくとも１つの親水性セグメントを、Ｒの少なくとも１つの非晶質セグメント中に備えている。好ましくは、Ｒはポリエーテルエステルである。Ｒは、例えば、親水性セグメントとしてポリエーテルエステル中にあるポリエチレングリコールを有する、ＤＬラクチドおよびε-カプロラクトンに基づくポリエーテルエステルでありうる。
【００４５】
Ｒは、親水性セグメントを含み、そのような親水性セグメントは、非常に適切には、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリブチレングリコールなどのポリエーテル化合物に由来するポリエーテルセグメントなどのエーテルセグメントでありうる。また、Ｒに含まれる親水性セグメントは、ポリペプチド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、またはポリ（ヒドロキシメチルメタクリレート）に由来しうる。親水性セグメントは、好ましくはポリエーテルである。
【００４６】
基Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ８のアルキレン部分（moiety）、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６のアルキレン部分である。このアルキレン部分は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基または保護されたＳ、Ｎ、Ｐ、またはＯ部分で置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基で置換されていても、および／またはそのアルキレン鎖中にＳ、Ｎ、Ｐ、またはＯを含んでいてもよい。好ましくは、このアルキレン部分は、非置換（ＣｎＨ２ｎ）であるかまたは置換されている。Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、すべて異なるアルキレン部分であるように選択されうるが、同一でもあってもよい。
【００４７】
好ましくは、Ｒ’は、非置換のＣ４アルキレン（Ｃ４Ｈ８）または非置換のＣ６アルキレン（Ｃ６Ｈ１２）である。Ｒ’は式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを有するジイソシアネート、例えば、アルカンジイソシアネート、好ましくは、１，４−ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）または１，６−ヘキサンジイソシアネート（ＨＤＩ）に由来しうる。
【００４８】
好ましくは、Ｒ’’は、非置換のＣ４アルキレン（Ｃ４Ｈ８）または非置換のＣ３アルキレン（Ｃ３Ｈ６）である。Ｒ’’は、式ＨＯ−Ｒ’’−ＯＨを有するジオール、例えば、１，４−ブタンジオール（ＢＤＯ）または１，３−プロパンジオール（ＰＤＯ）に由来しうる。
【００４９】
好ましくは、Ｒ’’’は、非置換のＣ４アルキレン（Ｃ４Ｈ８）または非置換のＣ６アルキレン（Ｃ６Ｈ１２）である。Ｒ’は、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’’’−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを有するジイソシアネート、例えば、アルカンジイソシアネート、好ましくは、１，４−ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）または１，６−ヘキサンジイソシアネート（ＨＤＩ）に由来しうる。
【００５０】
式（Ｉ）の相分離した生分解性ポリウレタンを調製する方法は、例えば、国際公開第2004/062704号に記載されているように当分野で公知である。
【００５１】
本発明の止血用フォームのブレンド中に非常に適切に使用しうるポリウレタンの例は、
Ｒが、ＤＬラクチドおよびε-カプロラクトンに基づくポリエーテルエステルであり、そのポリエーテルエステルが、親水性のポリエチレングリコールセグメントを含み、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’がＣ４アルキレン（Ｃ４Ｈ８）であり、Ｑ１、Ｑ２、およびＺ１〜Ｚ４がウレタンであり、ｐ＝１およびｑ＝１である、式（Ｉ）の相分離したポリウレタンである。
【００５２】
本発明の好ましい他の例は、ＲがＤＬラクチドおよびε-カプロラクトンに基づくソフトセグメントであり、親水性セグメントとしてポリビニルピロリドンである構造である。
【００５３】
本発明の好ましい他の例は、ＲがＤＬラクチドおよびε-カプロラクトンに基づくソフトセグメントであり、親水性セグメントとしてポリビニルアルコールである構造である。
【００５４】
これら後者の２つの構造については、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’はＣ４であり、Ｑ１、Ｑ２、及びＺ１〜Ｚ４がウレタンであり、且つｐ＝１およびｑ＝１である。
【００５５】
本発明のフォームのポリマーブレンド中に含まれる水溶性ポリマーは、好ましくは、３００ｇ／モル、より好ましくは、６００ｇ／モルの最小分子量を有する。さらに、本発明のフォームのポリマーブレンド中に含まれる水溶性ポリマーは、好ましくは、１，０００，０００ｇモル、より好ましくは、１００，０００ｇモルの最大分子量を有する。例えば、本発明のフォームのポリマーブレンド中に含まれる水溶性ポリマーは、２０，０００ｇモルの分子量を有しうる。
【００５６】
本発明の止血用フォームに使用されうるブレンドの好ましい例は、ＰＥＧとポリウレタンとのブレンドであり、前記のポリウレタンが、ソフトＰＥＧセグメントおよびハードＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯセグメントを含む。
【００５７】
本発明のフォームは、０．０１〜０．２ｇ／ｃｍ３、好ましくは、０．０３〜０．０７ｇ／ｃｍ３の密度を有する。さらに、本発明のフォームは、８５〜９９％、好ましくは、９２〜９８％の空孔率を有する。本発明のフォームは、体温で十分な液体吸収能力を有する。
【００５８】
本発明のフォームは、「生体吸収性」でありうる。生体吸収性とは、ヒトまたは動物の身体により完全に代謝されうる能力を指す。この能力は、ある種の用途、例えば、フォームが洞または他の身体の腔中に置かれる場合に適している。
【００５９】
本発明のフォームは、フォームの全重量基準で、好ましくは、少なくとも９９重量%が合成されたものであり、より好ましくは、完全に合成されたものであり、したがって、動物（例えば、コラーゲンおよびゼラチン）または植物（例えば、セルロース）由来の材料を含まない。本発明の完全に合成された生分解性フォームは、口腔上顎洞連絡の閉鎖のために使用された実験において、インプラントの周囲の組織と生体適合的であるように見えた。本明細書に使用する場合、「生体適合的」という用語は、出血している組織などの生物の生きている要素と接触したときに、この組織および生物の生物学的機能になんらの毒性または有害な影響を引き起こさない材料をいう。本発明の止血性フォームは、使用においておよびその後の生分解において、腎臓などの器官に対して検知できる程度の損傷を与えることなくインビボで使用しうることが考えられる。
【００６０】
本発明の止血用フォームは、その親水的性質および多孔性構造により、血液を吸収し、傷の治癒の間、適切な位置に保持されるための十分な強度を示す。新しい組織がその吸収性フォームの中に成長しうる。その製造のために用いられたポリウレタンの適切な選択によって制御されうるある期間の後で、本発明の生分解性止血用フォームは、ほとんど残渣を残さない程度に分解し、ついには身体により完全に代謝されうる。
【００６１】
本発明の止血用フォームは、円柱状、立方体状、板状、薄片状、またはコーン状などのどのような適切な形状を有しうる。これらの形状のいくつかを、図２に挙げた。（最大直径で）０．５〜４ｍｍのサイズの多孔性の不規則な形の粒子でありうる多孔性薄片を用いて特に優れた結果を得た。本発明との関連においては、多孔性薄片とは、その構造が液体を保持しまたはそれを通過させるに十分な細孔（穴または他の小さな腔）を含むものとして規定されうる。多孔性薄片は過剰な出血を止めるのに有利であり、なぜなら、このような薄片は、外科医が到達することが通常困難であるかまたはほぼ不可能でさえある表面に容易に適用しうるからである。出血している表面に多孔性薄片が適用されると、凝固が始まり、薄片が互いに接着して1つの大きく密な血液凝固を形成する。このことは、以前には可能でなかった治療法を提供する。多孔性薄片が異なるサイズおよび形を有するならば、より高密度に充填し得るので、創傷をよりよく充填できる。
【００６２】
本発明の止血用フォームは、出血を止める、特に、過剰な出血を止めるのに適している。この止血用フォームは、歯および臼歯の抜歯、腹腔、耳、鼻または喉における手術（ＥＮＴ）、および一般の手術、（部分的な）臓器の摘出、腫瘍摘出、ならびに頭蓋における手術および顎顔面の手術などの適用において適切に使用しうる。本発明の止血用フォームはまた、例えば、鼻腔などの、ヒトまたは動物の身体の洞または他の腔を充填するために適切である。止血用フォームのさらなる用途は、インプラント材料、特に軟組織の修復における使用である。
【００６３】
さらなる側面において、本発明は、本発明の第1の側面の止血用フォームの調製方法を提供する。この方法は以下の段階をふくむ。
-１，４−ジオキサンまたはトリオキサン、より好ましくは、１，４−ジオキサン中へ第1の態様のポリウレタンを溶解して、ポリウレタン溶液を得る段階、
- 水溶性ポリマーを前記ポリウレタン溶液に添加する段階、
- 場合によりシクロヘキサンを添加する段階、
- 前記のポリウレタン溶液および水溶性ポリマーの混合物を０℃よりも低い温度、好ましくは、−１８℃よりも低い温度に冷却し、水溶性ポリマー、ポリウレタン、１，４−ジオキサンまたはトリオキサンのいずれか、およびもし添加された場合にはシクロヘキサンの凍結混合物を得る段階、
- 減圧下で前記の凍結混合物から気相へ、前記の1,4-ジオキサンまたはトリオキサンのいずれかおよびもし添加された場合にはシクロヘキサンの少なくとも一部を昇華させて、本発明の止血用フォームを得る段階。
【００６４】
本発明を以下の実施例を用いて説明するが、これは本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）吸水速度の比較試験  
第1のフォームを、ＰＥＧ親水性セグメントを含む、ＤＬラクチド／ε-カプロラクトンソフト非晶質セグメントに基づくポリウレタンから調製した。ハード結晶性セグメントは、６つのウレタン基（Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’＝Ｃ４であり、Ｑ１、Ｑ２、及びＺ１〜Ｚ４＝ウレタンであり、ｐ＝１およびｑ＝１である）を含む。第２のフォームを、第１のフォームに用いた同じポリウレタンとポリエチレングリコールとのポリマーブレンドから調製した。第２のフォームのポリマーブレンド中のポリウレタンとポリエチレングリコールと比は、重量で３：１であった。この２つのフォームの血液吸収能力を時間に対して測定し、結果を図３に示した。１分間後、第２のフォームは、血液から、第１のフォームの８倍の量の水を吸収した。さらに、第２のフォームは実質的に吸水後もその圧縮強度を保持していることが観測された。
【００６６】
（実施例２）抜歯後の局所的な止血剤としての使用の比較試験
抜歯後の歯槽における局所的な止血剤としてポリウレタンフォームの効力を調べた。試験の設計は、３種の異なる止血剤を比較するための口腔分割(split mouth)試験であった。
【００６７】
ポリウレタン（ＰＵ）フォームは、最初に合成し且つ（５０／５０）のＤＬラクチド／ε-カプロラクトンおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなるポリエステルソフトセグメント有していた。鎖の延長を行って、５つの均一な長さのウレタン部分を有するポリウレタンセグメントを得た。このポリウレタンポリマーを１，４−ジオキサンに溶解した。ポリマーが完全に溶解したら、ＰＥＧを添加した。ＰＥＧが完全に溶解したときにシクロヘキサンを添加した。その均一な溶液を−１８℃に冷却した後、凍結溶液の凍結乾燥を行って溶媒の結晶を除去し、空孔率が９３〜９７％の高度に多孔性のフォームを得た。ポリマーブレンド中のポリウレタンとポリエチレングリコールとの比は、重量で３．１であった。このＰＵ（ポリウレタン）フォームを切って１ｃｍ片にした。試験試料は直径約９ｍｍ、高さ約１０ｍｍの円柱状形態であった。このＰＵフォームを４ｃｍのブリスター中に充填し、酸化エチレンを用いて殺菌した。
【００６８】
以下の試剤を試験した。本発明のＰＵフォーム、スポンゴスタン（Spongostan）（吸収性ゼラチンスポンジ；Johnson & Johnson社、Amersfoort、オランダ）およびヘモコラーゲーン（Hemocollagene）（吸収性コラーゲン止血剤；Septodont社、Brussels、ベルギー）。
【００６９】
試験対象集団は、１度に少なくとも２つの抜歯を必要とする６０人（１８歳より上）の患者であった。その選択された患者群において標準的な傷が２つ得られたので、異なる材料を個々の患者において試験することができた。その選択された患者のそれぞれにおいて、ポリウレタンフォームを試験した。３０人の患者においてＰＵフォームをスポンゴスタン（Spongostan）と比較し、別の３０人の患者においてPUフォームをヘモコラーゲーン（Hemocollagene）と比較した。
【００７０】
臼歯の抜歯後およびフォームの挿入の前に、血液のベースライン測定を行った。最初の抜歯の後、一方のフォームを歯槽内に置く。それぞれの歯槽においてただ１個のフォームを試験した。除去する前に、２分間フォームを歯槽内に保持した。除去後、フォームを０．２ＭのＥＤＴＡ２５０μｌを入れた１．５ｍｌのマイクロチューブ中に入れ、約４℃に保存した。ＥＤＴＡは血液中のカルシウムと結合し、トロンビンの形成を止めた。二番目の抜歯を上記と同一の手順で行った。すべての試料が入手できたら、MSE Micro Centaur装置を用いて１３，０００ｒｐｍで１分間、その試料を遠心分離にかけた。遠心分離後、２００μｌの血漿を別の１．５ｍｌのマイクロチューブへ移した。異なる試料中のトロンビンの濃度を、ＥＬＩＳＡ（トロンビン抗トロンビン錯体）を用いて測定した。
【００７１】
トロンビン濃度の他に、異なる試料中のフィブリノーゲン濃度も測定した。
【００７２】
図４および５は、様々な試料に対するトロンビンおよびフィブリノーゲンの濃度を示す。本発明のＰＵフォームは、コラーゲンおよびゼラチンに匹敵する結果を有していた。すべてのフォームが、ベースライン測定と比較して顕著なトロンビン濃度の増加およびフィブリノーゲン濃度の減少を示した。
【００７３】
（実施例３）
尾先端試験
１６匹のラットを含むこの試験では、止血剤としての様々な材料の有効性を試験した。試験した材料としては、実施例２によるＰＵフォーム、ゼラチン、コラーゲン、サージセル（Surgicel）（酸化セルロース）およびガーゼである。尾の先を先端から５ｍｍで切断し、試験材料を切断した尾の先端に押しつけた。ネガティブコントロールとしては、何の材料も使わなかった。ネガティブコントロールも含めて試験材料のそれぞれに対する試料の数は、この試験で１匹のラットしか使わなかったサージセル（Surgicel）を除いて３であった。止血までの時間を測定した。図６は、様々な材料の止血結果を示している。ＰＵフォームは試験した材料の中で最も早い凝固を生じさせているようである。
【図１】
2012527947.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年1月31日(2012.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマーと、非晶質セグメントおよび結晶性セグメントを含む相分離したポリウレタンとのポリマーブレンドを含む生分解性止血用フォームであって、少なくとも前記非晶質セグメントが親水性セグメントを含み、前記ポリマーブレンドが、重量で、前記ポリウレタンを水溶性ポリマーの０．５から２０倍含む、生分解性止血用フォーム。
【請求項２】
前記水溶性ポリマーの主鎖中の原子の少なくとも５０％が親水性基の一部であるかまたは２個以下の原子を介して親水性基に結合している、請求項１に記載の生分解性止血用フォーム。
【請求項３】
前記水溶性ポリマーが、ポリエーテル、ポリペプチド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシメチルメタクリレート）、およびこれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項１または２に記載の生分解性止血用フォーム。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項１から３のいずれかに記載の生分解性止血用フォーム。
【請求項５】
前記ポリウレタンが、下式を有する、請求項1から4のいずれかに記載の生分解性止血用フォーム。
【化１】
2012527947.tif 000011
［式中、Ｒは、１つまたは複数の脂肪族ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、および／またはポリカーボネートから選択され、少なくとも１つのＲは親水性セグメントを含み；Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、独立に、Ｃ２〜Ｃ８のアルキレンであって、任意選択で場合によりＣ１〜Ｃ１０のアルキル基または保護されたＳ、Ｎ、Ｐ、またはＯ部分で置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基で置換されていてもよく、および/または前記アルキレン鎖中にＳ、Ｎ、ＰまたはＯを含んでいてもよく；Ｚ１〜Ｚ４は、独立に、アミド、尿素、またはウレタンであり；Ｑ１およびＱ２は独立に、尿素、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル、または酸無水物であり；ｎは、５〜５００の整数であり；ｐおよびｑは独立に０または１であり；但し、ｑが０の場合、Ｒは、少なくとも１つの結晶性のポリエステル、ポリエーテルエステル、またはポリ酸無水物セグメントと、少なくとも１つの非晶質脂肪族ポリエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、および／またはポリカーボネートセグメントとの混合物である。] 
【請求項６】
Ｚ１〜Ｚ４がウレタンである、請求項５に記載のフォーム。
【請求項７】
ｐ＝１およびｑ＝１である、請求項５または６に記載のフォーム。
【請求項８】
前記ポリマーブレンドが、重量で、前記ポリウレタンを水溶性ポリマーの２から５倍で含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項９】
生体吸収性である、請求項１から８のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項１０】
血液で飽和されてもその圧縮強度を実質的に保持している、請求項１から９のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項１１】
完全に合成されたものである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載のフォームを含む多孔性薄片であって、好ましくは０．５〜４ｍｍのサイズであり、好ましくは、前記薄片が異なるサイズや形を有する多孔性薄片。
【請求項１３】
ヒトおよび動物の治療法で使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載のフォームまたは薄片。
【請求項１４】
前記治療が、出血の抑制、創傷閉鎖、組織癒着の防止、組織再生の支持、またはこれらの組合せを含むものである、請求項１３に記載のフォームまたは薄片。
【請求項１５】
少なくとも以下の段階：
−  第1の態様に従うポリウレタンを、１，４−ジオキサンまたはトリオキサンのいずれかの中へ溶解して、ポリウレタン溶液を得る段階、
−  水溶性ポリマーを前記ポリウレタン溶液に添加する段階、
−  前記ポリウレタン溶液および水溶性ポリマーの混合物を０℃よりも低い温度に冷却し、水溶性ポリマー、ポリウレタン、および1,4-ジオキサンまたはトリオキサンのいずれかの凍結混合物を得る段階、
−  減圧下で前記凍結混合物から気相へ、前記１，４−ジオキサンまたはトリオキサンのいずれかの少なくとも一部を昇華させて、本発明の止血用フォームを得る段階、
を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のフォームの製造方法。
【国際調査報告】
2012527947.tif 000012
2012527947.tif 000013