【手続補正書】
【提出日】平成21年8月7日(2009.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式中、
Yが共有結合、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
R1-R4が独立して、-H、脂肪族基、置換された脂肪族基、アリール基、もしくは置換されたアリール基であるか、またはR1およびR3が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と共に、ならびに／もしくはR2およびR4が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と共に、任意に芳香環と融合された非芳香族複素環を形成し；
Zが-Oまたは-Sであり；ならびに
M＋が薬学的に許容される一価陽イオンであり、M2＋が薬学的に許容される二価陽イオンである、次の構造式：
2009504740.tif 000001
によって示される化合物を含む組成物および薬学的に許容される結晶質の充てん用賦形剤であって、前記化合物の該賦形剤に対するモル比が1：20から1：1である、組成物および薬学的に許容される結晶質の充てん用賦形剤。
【請求項２】
化合物が次の構造式によって示される、請求項1の組成物：
2009504740.tif 000002
。
【請求項３】
薬学的に許容される陽イオンがNa＋またはK＋である、請求項1または2の組成物。
【請求項４】
ZがOであり；R1およびR2が同一であり；ならびにR3およびR4が同一であり、かつ
Yが共有結合、-C(R5R6)-、-(CH2CH2)-、trans-(CH=CH)-、cis-(CH=CH)-、または-(CC)-基であり；ならびに
R5およびR6がそれぞれ独立して、-H、脂肪族基、もしくは置換された脂肪族基であるか、またはR5が-HでありR6が置換もしくは非置換のアリール基であるか、またはR5およびR6が共にC2-C6の置換もしくは非置換のアルキレン基である、
請求項3の組成物。
【請求項５】
Yが-C(R5R6)-であり；
R1およびR2がそれぞれ、置換または非置換のアリール基であり；ならびに
R3およびR4がそれぞれ、置換または非置換の脂肪族基である、
請求項4の組成物。
【請求項６】
R3およびR4がそれぞれアルキル基であり；R5が-Hであり；ならびにR6が-Hまたはメチルである、請求項5の組成物。
【請求項７】
R1およびR2がそれぞれ置換または非置換のフェニル基、ならびにR3およびR4がそれぞれメチルまたはエチルである、請求項6の組成物。
【請求項８】
Yが-CR5R6-であり；
R1およびR2が両方とも、置換または非置換の脂肪族基であり；
R5が-Hであり；ならびに
R6が-Hまたは任意に置換された脂肪族基である、
請求項4の組成物。
【請求項９】
R1およびR2が両方とも、任意で少なくとも1つのアルキル基で置換されたC3-C8シクロアルキル基であり；R3およびR4が両方ともアルキル基であり；ならびにR6が-Hまたはメチルである、請求項8の組成物。
【請求項１０】
R1およびR2が両方とも、シクロプロピルまたは1-メチルシクロプロピルである、請求項9の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が次の構造式によって示される、請求項1の組成物：
2009504740.tif 000003
式中、
R1およびR2は両方ともフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともフェニル、R3およびR4は両方ともエチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも4-シアノフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも4-メトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方ともフェニル、R3およびR4は両方ともエチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも4-シアノフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも3-シアノフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも3-フルオロフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも4-クロロフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2-ジメトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも3-メトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,3-ジメトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,3-ジメトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,5-ジフルオロフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,5-ジフルオロフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,5-ジクロロフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメチルフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメトキシフェニル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方ともシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともシクロプロピル、R3およびR4は両方ともエチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、R6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はメチル、ならびにR6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はエチル、ならびにR6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5はn-プロピル、ならびにR6は-Hであるか；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方ともメチルであるか；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともエチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピル、R3はメチル、ならびにR4はエチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2-メチルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも2-フェニルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方とも1-フェニルシクロプロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともシクロブチル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともシクロペンチル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともシクロヘキシル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともシクロヘキシル、R3およびR4は両方ともフェニル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともメチル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともメチル、R3およびR4は両方ともt-ブチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともメチル、R3およびR4は両方ともフェニル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2は両方ともt-ブチル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；
R1およびR2はエチル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hであるか；または
R1およびR2は両方ともn-プロピル、R3およびR4は両方ともメチル、R5およびR6は両方とも-Hである。
【請求項１２】
凍結乾燥物である、請求項7の組成物。
【請求項１３】
結晶質の充てん用賦形剤が、グリシン、マンニトール、デキストラン、デキストロース、乳糖、ショ糖、ポリビニルピロリドン、トレハロース、グルコース、およびそれらの組み合せからなる群より選択される、請求項12の組成物。
【請求項１４】
前記化合物の前記賦形剤に対するモル比が1：10から1：1である、請求項13の組成物。
【請求項１５】
前記化合物の前記賦形剤に対するモル比が1：5.5から1：2である、請求項14の組成物。
【請求項１６】
結晶質の充てん用賦形剤がマンニトールである、請求項15の組成物。
【請求項１７】
アニールされた組成物である、請求項16の組成物。
【請求項１８】
式中、
Yが共有結合、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
R1-R4が独立して、-H、脂肪族基、置換された脂肪族基、アリール基、もしくは置換されたアリール基であるか、またはR1およびR3が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と共に、ならびに／もしくはR2およびR4が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と共に、任意に芳香環と融合された非芳香族複素環を形成し；
Zが-Oまたは-Sであり；ならびに
M＋が薬学的に許容される一価陽イオンであり、M2＋が薬学的に許容される二価陽イオンである、次の構造式：
2009504740.tif 000004
によって示される化合物、および薬学的に許容される結晶質の充てん用賦形剤を含む組成物の、凍結乾燥物を調製する方法であって、
(a)前記化合物および前記賦形剤の水溶液を調製するステップであって、前記化合物の前記賦形剤に対するモル比が1：20から1：1であるステップと、
(b)凍結濃縮物を形成するために、前記化合物のガラス転移温度より低い温度で、ステップ(a)の溶液を凍結させるステップと、
(c)アニールされた組成物を形成するために、前記化合物のガラス転移温度より高いが、凍結濃縮物を含む前記凍結溶液の融解温度より低い温度で、凍結濃縮物をアニールするステップと、
(d)前記化合物のガラス転移温度より低い温度で、アニールされた組成物を凍結させるステップと、
(e)10%未満の含水率を持つ凍結乾燥物を得るために、ステップ(e)のアニールされた組成物を乾燥させるステップとを含む方法。
【請求項１９】
ステップ(c)および(d)が、ステップ(e)の前に一回以上連続して繰り返され、
アニールされた組成物が、200mTorrから20mTorrの圧力の真空条件下における、20℃から-20℃の温度での昇華によって、ステップ(e)において乾燥され、
アニールされた組成物が、200mTorrから20mTorrの圧力の真空条件下における、20℃から80℃の温度での脱着によって、ステップ(e)においてさらに乾燥される、
請求項18の方法。
【請求項２０】
凍結乾燥物が5%未満の含水率を有する、請求項19の方法。
【請求項２１】
前記混合物が、10分から10時間にわたり、-44.7℃から-80℃の温度でステップ(b)において凍結され、
凍結濃縮物が、10分から10時間、0℃から-44.7℃の温度でステップ(c)においてアニールされ、
アニールされた組成物が、200mTorrから100mTorrの圧力の真空条件下における、10℃から-10℃の温度での昇華によって、ステップ(e)において乾燥され、ならびに
アニールされた組成物が、200mTorrから100mTorrの圧力の真空条件下における、30℃から60℃の温度での脱着によって、ステップ(e)においてさらに乾燥される、
請求項20の方法。
【請求項２２】
薬学的に許容される陽イオンがNa＋またはK＋である、請求項21の方法。
【請求項２３】
ZがOであり；R1およびR2が同一であり；ならびにR3およびR4が同一であり、
Yが-C(R5R6)-であり；
R1およびR2がそれぞれ、置換または非置換のアリール基であり；
R3およびR4がそれぞれアルキル基であり；
R5が-Hであり；ならびにR6が-Hまたはメチルである、
請求項22の方法。
【請求項２４】
R1およびR2がそれぞれ置換または非置換のフェニル基、ならびにR3およびR4がそれぞれメチルまたはエチルである、請求項23の方法。
【請求項２５】
ZがOであり；
R1およびR2が同一であり；ならびにR3およびR4が同一であり；
Yが-CR5R6-であり；
R1およびR2が両方とも、置換または非置換の脂肪族基であり；
R5が-Hであり；ならびに
R6が-Hまたは任意に置換された脂肪族基である、
請求項22の方法。
【請求項２６】
R1およびR2が両方とも、少なくとも1つのアルキル基で任意に置換されたC3-C8シクロアルキル基であり；R3およびR4が両方ともアルキル基であり；ならびにR6が-Hまたはメチルである、請求項25の方法。
【請求項２７】
R1およびR2が両方とも、シクロプロピルまたは1-メチルシクロプロピルである、請求項26の方法。
【請求項２８】
ステップ(c)およびステップ(d)が、ステップ(e)の前に一回連続して繰り返され、
前記混合物が、30分から3時間にわたり、-44.7℃から-60℃の温度でステップ(b)において凍結され、ならびに
凍結濃縮物が、2時間から6時間、0℃から-40℃の温度でステップ(c)においてアニールされる、
請求項24の方法。
【請求項２９】
前記化合物が以下から選択される構造式によって示される、請求項28の方法
2009504740.tif 000005
。
【請求項３０】
前記混合物が、30分から3時間にわたり、-44.7℃から-60℃の温度でステップ(d)において凍結され、ならびに
ステップ(a)の混合物が、ステップ(b)における溶液の凍結の前に、5分から5時間にわたり、10℃から-10℃で予冷される、
請求項29の方法。
【請求項３１】
結晶質の充てん用賦形剤が、グリシン、マンニトール、デキストラン、デキストロース、乳糖、ショ糖、ポリビニルピロリドン、トレハロース、グルコース、およびそれらの組み合せからなる群より選択される、請求項30の方法。
【請求項３２】
前記化合物の前記賦形剤に対するモル比が1：10から1：1である、請求項31の方法。
【請求項３３】
前記化合物の前記賦形剤に対するモル比が1：5.5から1：2.0である、請求項32の方法。
【請求項３４】
結晶質の充てん用賦形剤がマンニトールである、請求項33の方法。
【請求項３５】
式中、
Yが共有結合、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
R1-R4が独立して、-H、脂肪族基、置換された脂肪族基、アリール基、もしくは置換されたアリール基であるか、またはR1およびR3が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と共に、ならびに／もしくはR2およびR4が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と共に、任意に芳香環と融合された非芳香族複素環を形成し；
Zが-Oまたは-Sであり；
M＋が薬学的に許容される一価陽イオンであり、M2＋が薬学的に許容される二価陽イオンである、次の構造式：
2009504740.tif 000006
によって示される化合物、および薬学的に許容される結晶質の充てん用賦形剤を含む凍結乾燥物であって、
(a)前記化合物および前記賦形剤の水溶液を調製するステップであって、前記化合物の前記賦形剤に対するモル比が1：20から1：1であるステップと、
(b)凍結濃縮物を形成するために、前記化合物のガラス転移温度より低い温度で、ステップ(a)の溶液を凍結させるステップと、
(c)アニールされた組成物を形成するために、前記化合物のガラス転移温度より高いが、凍結濃縮物を含む前記凍結溶液の融解温度より低い温度で、凍結濃縮物をアニールするステップと、
(d)前記化合物のガラス転移温度より低い温度で、アニールされた組成物を凍結させるステップと、
(e)10%未満の含水率を持つ凍結乾燥物を得るために、ステップ(e)のアニールされた組成物を乾燥させるステップとを含むプロセスによって調製される凍結乾燥物。
【請求項３６】
ステップ(c)および(d)が、ステップ(e)の前に一回以上連続して繰り返され、
アニールされた組成物が、200mTorrから20mTorrの圧力の真空条件下における、20℃から-20℃の温度での昇華によって、ステップ(e)において乾燥され、ならびに
アニールされた組成物が、200mTorrから20mTorrの圧力の真空条件下における、20℃から80℃の温度での脱着によって、ステップ(e)においてさらに乾燥される、
請求項35の凍結乾燥物。
【請求項３７】
5%未満の含水率を有する、請求項36の凍結乾燥物。
【請求項３８】
前記混合物が、10分から10時間にわたり、-44.7℃から-80℃の温度でステップ(b)において凍結され、
凍結濃縮物が、10分から10時間、0℃から-44.7℃の温度でステップ(c)においてアニールされ、
アニールされた組成物が、200mTorrから100mTorrの圧力の真空条件下における、10℃から-10℃の温度での昇華によって、ステップ(e)において乾燥され、ならびに
アニールされた組成物が、200mTorrから100mTorrの圧力の真空条件下における、30℃から60℃の温度での脱着によって、ステップ(e)においてさらに乾燥される、
請求項37の凍結乾燥物。
【請求項３９】
薬学的に許容される陽イオンがNa＋またはK＋である、請求項38の凍結乾燥物。
【請求項４０】
ZがOであり；R1およびR2が同一であり；ならびにR3およびR4が同一であり；
Yが-C(R5R6)-であり；
R1およびR2がそれぞれ、置換または非置換のアリール基であり；
R3およびR4がそれぞれアルキル基であり；
R5が-Hであり；ならびに
R6が-Hまたはメチルである、
請求項39の凍結乾燥物。
【請求項４１】
R1およびR2がそれぞれ置換または非置換のフェニル基、ならびにR3およびR4がそれぞれメチルまたはエチルである、請求項40の凍結乾燥物。
【請求項４２】
ZがOであり；R1およびR2が同一であり；ならびにR3およびR4が同一であり；
Yが-CR5R6-であり；
R1およびR2が両方とも、置換または非置換の脂肪族基であり；
R5が-Hであり；ならびに
R6が-Hまたは任意に置換された脂肪族基である、
請求項39の凍結乾燥物。
【請求項４３】
R1およびR2が両方とも、任意に少なくとも1つのアルキル基で置換されたC3-C8シクロアルキル基であり；R3およびR4が両方ともアルキル基であり；ならびにR6が-Hまたはメチルである、請求項42の凍結乾燥物。
【請求項４４】
R1およびR2が両方とも、シクロプロピルまたは1-メチルシクロプロピルである、請求項43の凍結乾燥物。
【請求項４５】
ステップ(c)およびステップ(d)が、ステップ(e)の前に一回連続して繰り返され、
前記混合物が、30分から3時間にわたり、-44.7℃から-60℃の温度でステップ(b)において凍結され、ならびに
前記凍結濃縮物が、2時間から6時間、-0℃から-40℃の温度でステップ(c)においてアニールされる、
請求項41の凍結乾燥物。
【請求項４６】
前記化合物が以下から選択される化合物によって示される、請求項45の凍結乾燥物
2009504740.tif 000007
。
【請求項４７】
前記混合物が、30分から3時間にわたり、-44.7℃から-60℃の温度でステップ(d)において凍結され、ならびに
ステップ(a)の混合物が、ステップ(b)における溶液の凍結の前に、5分から5時間にわたり、10℃から-10℃で予冷される、
請求項45の凍結乾燥物。
【請求項４８】
結晶質の充てん用賦形剤が、グリシン、マンニトール、デキストラン、デキストロース、乳糖、ショ糖、ポリビニルピロリドン、トレハロース、グルコース、およびそれらの組み合せからなる群より選択される、請求項47の凍結乾燥物。
【請求項４９】
前記化合物の前記賦形剤に対するモル比が1：10から1：1である、請求項48の凍結乾燥物。
【請求項５０】
前記化合物の前記賦形剤に対するモル比が1：5.5から1：2.0である、請求項48の凍結乾燥物。
【請求項５１】
結晶質の充てん用賦形剤がマンニトールである、請求項50の凍結乾燥物。