【手続補正書】
【提出日】平成21年1月20日(2009.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）：
【化１】
2008528469.tif 000001
［式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり（ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルである）；
Ｙは結合または全長において１、２または３個の炭素原子のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は３から１２個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基；または所望によりフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、１または２個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置換されていてもよい）；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または所望によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は３から１２個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮ−オキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む組合せ剤。
【請求項２】
炭素環式基およびヘテロ環式基が所望によりハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３から１２個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３から１２個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに所望によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３から１２個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個またはそれ以上の炭素原子は所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよい）から選択される）から選択される１個またはそれ以上の置換基Ｒ１０により置換されており；
Ｒｃが水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１がＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２が＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2008528469.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは請求項１から２のいずれかに定義のとおりである。］
を有する化合物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化３】
2008528469.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１から３のいずれかに定義のとおりであり；
所望の第２の結合が１および２と番号付けられた炭素原子間に存在し得；
ＵおよびＴの一方はＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；ならびにＵおよびＴのもう一方はＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＣ＝Ｏから選択され；ｒは０、１、２、３または４であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ１３は水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは請求項２に定義のとおりであり；そして
Ｒ１５は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５−もしくは６−員炭素環式基もしくはヘテロ環式基により置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され、ただしＵおよびＴは同時にＯではない。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮ−オキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項５】
式（ＩＶａ）：
【化４】
2008528469.tif 000004
［式中、ＵおよびＴの一方はＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；そしてＵおよびＴのもう一方はＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２およびＣ＝Ｏから選択され、ｒは０、１または２であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒ１５は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５−もしくは６−員炭素環式基もしくはヘテロ環式基により置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは請求項１から４のいずれかに定義のとおりである。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮオキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項４に記載の組合せ剤。
【請求項６】
式（Ｖａ）：
【化５】
2008528469.tif 000005
［式中、Ｒ１４ａは水素、所望によりフッ素により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル、ならびにＣ１−４アルキルスルホニル（ここで、存在するとき該フェニル部分は所望によりフッ素、塩素、所望によりフッ素またはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、および所望によりフッ素またはＣ１−２−アルコキシより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１から３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｒ１１およびｒは請求項５に定義のとおりであり；そして
Ｒ１９はフッ素；塩素；所望によりフッ素またはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；および所望によりフッ素またはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮオキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項５に記載の組合せ剤。
【請求項７】
式（ＶＩａ）：
【化６】
2008528469.tif 000006
［式中、Ｒ２０は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１はフッ素および塩素から選択され；そして
Ｒ２２はフッ素、塩素およびメトキシから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２の一方が水素であり、そしてもう一方が塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシから選択される。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮオキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項６に記載の組合せ剤。
【請求項８】
式（ＶＩｂ）：
【化７】
2008528469.tif 000007
［式中、Ｒ２０はる水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａはフッ素および塩素から選択され；そして
Ｒ２２ａはフッ素、塩素およびメトキシから選択される。］
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのＮオキシドまたはその溶媒和物および２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
式（ＶＩｂ）の化合物が：
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
またはそれらの塩から選択される請求項８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
式（ＶＩｂ）の化合物が４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその塩である請求項９に記載の組合せ剤。
【請求項１１】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドがメタンスルホン酸で形成される塩である請求項１０に記載の組合せ剤。
【請求項１２】
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤が独立して、代謝拮抗化合物、タキサン化合物、シグナルリング阻害剤、カンプトテシン化合物、ビンカアルカロイド化合物、白金化合物、トポイソメラーゼ２阻害剤、抗アンドロゲン、（例えば１種またはそれ以上の細胞表面抗原への）モノクローナル抗体、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびさらにＣＤＫ阻害剤から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１３】
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の１つが抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびさらにＣＤＫ阻害剤から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１４】
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤が５−ＦＵ、メトトレキサート、シクロホスファミドおよびドキソルビシンから選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１５】
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤がフルダラビンおよびリツキシマブ（rituxamab）である、請求項１から１３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１６】
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の少なくとも１つおよび式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が：（ａ）混合されている；（ｂ）化学的に／物理化学的に結合している；（ｃ）化学的に／物理化学的に共包装されている；（ｄ）混合されていないが、共包装されているか、共存する、または、（ｅ）２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の少なくとも１つおよび式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が非物理学的に関連している、請求項１から１５のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１７】
医薬用パック形、キット形または患者用パック形の請求項１から１６のいずれかに定義の組合せ剤。
【請求項１８】
哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたはそれから生じる疾患または状態の発症を緩和または軽減するための薬剤の製造のための請求項１から１６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項１９】
請求項１から１５のいずれかに記載の組合せ剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
処置を必要とする患者における癌を予防、処置または管理するための薬剤の製造のための請求項１から１６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項２１】
哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤での組合せ治療において使用する薬剤の製造のための請求項１から１１のいずれかに定義の式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の使用。
【請求項２２】
２種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤で処置される癌を有する患者における反応割合を強化または促進することに使用する薬剤の製造のための請求項１から１１のいずれかに定義の式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６４】
式（ＩＶ）の特定の好ましい下位群の化合物の一つは、式(Ｖａ)：
【化１２】
2008528469.tif 000008
｛式中、
Ｒ１４ａが、水素、所望により、フッ素によって置換されていることもあるＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、そしてＣ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され［前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ、および所望によりフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていることもある］；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ１１およびｒは、本明細書に定義されている通りであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；所望により、フッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ；および所望により、フッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される｝
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６５】
式（ＩＶ）の化合物の他の特定の好適な下位群は、式(Ｖｂ)：
【化１３】
2008528469.tif 000009
［式中、
Ｒ１４ａは、水素、所望によりフッ素(fluoro)によって置換されていることもあるＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)およびＣ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され（ここで、フェニル部分は、存在する場合、所望により、フッ素、塩素、所望によりフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ、および所望によりにフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていることもある）；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ１１およびｒは、上述のとおりであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；所望によりフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ；および所望によりフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される］
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。