【手続補正書】
【提出日】平成20年11月21日(2008.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
さらに、上記の背景技術の欄で使用された技術的及び科学的な用語、語句及び言いまわしは、本発明の実施形態、実施例及び特許請求の範囲においても同様に適用される。また、ここで使用される「約」という用語は、関連する値の±１０％を意味する。また、ここで使用される「室温」という用語は、約２０℃〜約２５℃の範囲を意味する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
図面を参照すると、図１は概念的な「ミクロ（原子、分子、化合物）／マクロ（被覆）レベル」の概略図であり、表面が金属キレートされた医療用インプラント機器の例示的な実施形態の特徴を断面図で示している。表面が金属キレートされた医療用インプラント機器は、金属表面（Ｍ）を有し当該金属表面にキレートされたキレート剤（Ｃ）を介して化学物質（Ｘ）が（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合された医療用インプラント構成部品１２を含むことを特徴とする。ここでは、表面が金属キレートされた医療機器１０は、医療用インプラント機器１０、又は略して医療機器１０とも表記される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
図４に示すように、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ８及びｃ９）は、自由金属イオン源（Ｗ）の全自由金属イオン（ｗ１〜ｗ５）の内から、１つの自由金属イオン（ｗ１又はｗ２）とキレート（錯体形成）によって選択的に結合するための結合潜在性（親和性）及び能力を有しており、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造を形成することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４０】
医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）は、金属材料、半金属材料（半金属）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される物質から構成される。そのような物質は、少なくとも１つの金属元素、少なくとも１つの金属合金（少なくとも２つ以上の金属元素からなる）、又はそれらの組み合わせを含む。一般に、金属材料又は半金属材料（半金属）は、元素周期表の全ての金属元素から１つ又は組み合わせて選択される、少なくとも１つの金属元素を含んでいる。前記少なくとも１つの金属元素は、次の群から選択し得る遷移金属元素である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を構成する金属又は半金属材料に含めるのに適している前記少なくとも１つの金属元素は、医療用インプラント又は医療用インプラント構成部品の形態である医療機器の少なくとも一部の金属表面として使用されることが当該技術分野では考えられる及び公知である金属元素から選択し得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
図１及び２を参照しつつ説明したように、金属キレート（錯体化）された各キレート分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）は、各化学種（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ１、ＬＩ、ｄ３及びＬ２）と結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用するための結合潜在性を有し得る。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせで有り得る。前記結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせで有り得る。本発明の例示的な実施形態では、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定している（すなわち、通常は、開裂又は切断できない）。あるいは、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断作用（例えば、酵素反応若しくは化学反応）、及び対応する適切な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒（例えば、酵素、又は他の化学的な結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断触媒）によって、開裂若しくは切断可能である。そして、図１〜３を参照しつつ説明したように、このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、対応する化学物質（Ｘ）の化学種（ｄ１、Ｌ１、ｄ３及びＬ２）の、対応するキレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ２、ｃ３、ｃ４及びｃ５）からの分裂、遊離又は溶離、及びその後の移動をもたらす。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
図４を参照しつつ説明したように、本発明の例示的な実施形態では、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子（ｃ８又はｃ９）は、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造を潜在的に形成するために、キレート（錯体化）によって１つ又は複数の自由金属イオン（自由金属イオンｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４、及び／又はｗ５）と選択的に結合するための結合潜在性（親和性）及び能力を有する。前記自由金属イオンは、金属表面（Ｍ）又は化学物質（Ｘ）には由来せずに、表面が金属キレートされた医療機器１０´´から完全に離れており前記機器の外部にある自由金属イオン源（Ｗ）に由来する。さらに、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）された各キレート分子（ｃ８及びｃ９）は、好適な結合潜在性（親和性）、及び、金属表面（Ｍ）−キレート剤（Ｃ）−金属イオン又は原子（Ｗ）キレート型配位化合物構造を潜在的に形成するために、キレート（錯体化）によって全自由金属イオン（自由金属イオン源（Ｗ）のｗ１〜ｗ５）の単一の自由金属イオン（例えば、ｗ１、ｗ２）とそれぞれ選択的に結合する能力を有する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
本発明を実施するためには、表面が金属キレートされた医療機器１０、１０´又は１０´´（図１〜４）の医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）の所定の特定の材料組成（上述したように）は、例えば標準的な従来技術を用いて同定及び／又は試験することができ、その後、金属表面（Ｍ）の材料組成の金属イオン（又は原子）と錯化又はキレート（配位）するための多座若しくは多機能性配位子としての構造及び機能を有することが知られている又は期待される１つ又は複数の特定種類のキレート剤（Ｃ）化合物と共に使用される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
図１及び２に示すように、キレート分子（例えば、キレート剤（Ｃ）のｃ３及びｃ５）にキレート（錯化）された各化学種（例えば、化学物質（Ｘ）のＬ１及びＬ２）は、さらなる化学種（例えば、化学物質（Ｘ）のｄ２及びｄ４）と結合する若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用する結合潜在性を有し得る。前記結合は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つのイオン結合、少なくとも１つの水素結合、少なくとも１つのファンデルワールス結合、少なくとも１つの配位共有結合、又はそれらの組み合わせで有り得る。前記の結合様（親和性）相互作用は、双極子間型、親水性型、疎水性型、又はそれらの組み合わせで有り得る。本発明の例示的な実施形態では、前記結合若しくは少なくとも結合様（親和性）相互作用は、安定的である（通常は開裂若しくは破壊可能でない）、又は、適切な機構（結合若しくは結合様開裂若しくは破壊機構）及び適切な対応する物質（結合若しくは結合様開裂若しくは破壊物質。例えば、酵素、又は他の化学型結合若しくは結合様の開裂若しくは破壊物質）によって開裂若しくは破壊可能である。そして、図１〜３を参照しつつ説明したように、このような結合（若しくは結合様）の開裂若しくは切断は、対応するさらなる化学種（ｄ２及びｄ４）の、対応する（キレート結合された又は相互作用する）化学種（Ｌ１及びＬ２）からの分裂、遊離、又は溶離、及びその後の移動をもたらす。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
したがって、本発明の実施には、リンカー又はスペーサーのペプチドの種類は、その活性が再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症の発症時期に誘発又は発現されるマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）プロテアーゼ型の酵素と結合し、そのことによって開裂若しくは切断されるペプチドであり得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
リンカー又はスペーサーの他の好適な例としては、生体適合性合成ポリマーがあり得る。生体適合性合成ポリマー型のリンカー又はスペーサーは、その活性が再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症の発症時期に誘発又は発現される少なくとも１つの種類の化学種（例えば、合成ポリマーのジスルフィド（Ｓ−Ｓ）結合を開裂又は切断することができる一酸化窒素などの酸化剤）と結合し、それによって開裂若しくは切断される生体適合性合成ポリマーである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９１】
生体適合性二官能性架橋剤型のリンカー又はスペーサーは、生体適合性合成ポリマーであり得る。生体適合性合成ポリマー型のリンカー又はスペーサーは、その活性が再狭窄（特にステント内再狭窄）及び／又は血栓症の発症時期に誘発又は発現される少なくとも１つの種類の化学種（例えば、合成二官能性架橋剤のジスルフィド（Ｓ−Ｓ）結合を開裂又は切断することができる一酸化窒素などの酸化剤）と結合し、それによって開裂若しくは切断される生体適合性二官能性架橋剤である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
本発明の実施の説明を目的とし、これに限定されるものではないが、本発明に係る、表面が金属キレートされた医療機器１０又は１０´（図１又は図２参照）の製造方法の例示的な実施形態における、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）に、化学物質（Ｘ）の化学種を、キレート剤（Ｃ）の金属キレート（錯化）されたキレート分子を介して、（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるこのステップは、次の順番及び順序のサブステップを含む。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０５】
したがって、医療用インプラント構成部品１２のある実施形態では、一般に金属表面（Ｍ）、特に金属表面（Ｍ）の金属表面の上部又は金属表面の露出した表面金属原子（ｍ１〜ｍ１１）は、金属表面（Ｍ）に対して表面電気研磨手法及び／又は表面安定化手法を用いて形成された、炭化水素の層若しくは被覆、及び／又は蒸着したリン酸イオン及び／又は硫酸イオンの層若しくは被覆によって、最初はブロック、シールド若しくは被覆されている。したがって、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）にキレート剤（Ｃ）によって化学物質（Ｘ）を（Ｍ）−（Ｃ）−（Ｘ）構造で結合させるステップを実施する前に、製造方法の初期サブステップとして、金属表面（Ｍ）から金属表面ブロッキングを除去することが好ましい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０６】
医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）から金属表面ブロッキングを除去するサブステップは、穏和な条件で、液相中の塩基（腐食剤）に金属表面（Ｍ）を接触させ、その後、塩基処理された金属表面（Ｍ）を、水で数回、十分に洗浄することによって実施し得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０９】
また、医療用インプラント構成部品１２のある実施形態では、金属表面（Ｍ）に対して表面電気研磨手法及び／又は表面安定化手法が実施されないため、一般に金属表面（Ｍ）、特に金属表面（Ｍ）の金属表面の上部又は金属表面（Ｍ）の露出した表面金属原子（ｍ１〜ｍ１１）は、例えば、炭化水素の層若しくは被覆、及び／又は蒸着したリン酸イオン及び／又は硫酸イオンの層若しくは被覆によってブロック、シールド若しくは被覆されない。したがって、金属表面（Ｍ）から金属表面ブロッキングを除去する上記のサブステップを実施する代わりに、活性化（イオン化及び荷電化）された金属表面（Ｍ）を形成すべく、金属表面（Ｍ）を（イオン化及び荷電化によって）活性化させる次のサブステップを実施する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１５】
化学的酸化型の金属表面活性化手法を適用するための条件例は、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）を、約２０℃乃至約１００℃の範囲の温度、ある実施形態では、約７０℃乃至約１００℃の範囲の温度で、約２０分間、１つ又は複数の液相化学的酸化剤（酸化剤）に接触させ、その後、活性化（イオン化及び荷電化、酸化）された金属表面（Ｍ）を、水で数回、十分に洗浄することである。化学的酸化型の金属表面活性化手法のこのサブステップを実施する特定の例は、後述する実施例の欄の実施例２に示す。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１８】
カソードの表面積及びアノードの表面積の割合は、ある実施形態では、少なくとも約２対１である。電気分解手法は、約２０℃乃至約８０℃の範囲の温度で、約５乃至６０分間にわたって実施され、その間、医療用インプラント構成部品１２の金属表面（Ｍ）と、カソードとの間で、約０．５アンペア／平方インチ乃至約２００アンペア／平方インチの範囲の電流が維持される。電気分解手法の実施後、金属表面（Ｍ）は、適切な溶媒（例えば、アルコール／水、１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の溶液）で十分に洗浄した後、乾燥させられる。