(57)【要約】本発明は、化合物、その薬学的に許容される組成物およびそれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する、種々の疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されるものを含む。本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究および新規キナーゼ阻害剤の比較評価にとって有用である。
2012524123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１８１】
2012524123.tif 000200
【化１８２】
2012524123.tif 000201
。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、担体またはビヒクルとを含む組成物。
【請求項３】
さらなる治療薬と組み合わせた、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記さらなる治療薬が化学療法薬である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６】
前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性が、不可逆的に阻害される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３を共有結合によって修飾することによって、前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性が、不可逆的に阻害される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＥｒｂＢ１媒介性、ＥｒｂＢ２媒介性、ＥｒｂＢ３媒介性またはＥｒｂＢ４媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項９】
前記障害が、乳がん、膠芽腫、肺がん、頭頸部のがん、結腸直腸がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓がんから選択される癌腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）シュワン細胞新生物、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
患者において、または生体サンプルにおいて、１種または複数のＴＥＣ−キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項１２】
前記ＴＥＣ−キナーゼまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＥＣ−キナーゼが、ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸのうち１種または複数から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＴＥＣのＣｙｓ４４９、ＩＴＫのＣｙｓ４４２またはＢＭＸのＣｙｓ４９６を共有結合によって修飾することによって、前記ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの活性のうち１種または複数が、不可逆的に阻害される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＥＣ−キナーゼ媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介される疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身疾患または同種移植片拒絶である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＢＴＫまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項１８】
前記ＢＴＫまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＢＴＫのＣｙｓ４８１を共有結合によって修飾することによって、前記ＢＴＫまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＢＴＫ媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
前記障害が、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、がん、骨および関節の疾患または血栓塞栓性障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移植と関連する障害から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＪＡＫ３またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項２４】
前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９を共有結合によって修飾することによって、前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＪＡＫ３媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害、固形悪性腫瘍または血液系悪性腫瘍から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｖ：
【化１８３】
2012524123.tif 000202
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１’は、二価の弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり、
Ｔは、二価のテザー部分であり；
Ｒｔは、検出可能な部分である］
で示される化合物。
【請求項２９】
式ＶＩまたはＶＩＩ：
【化１８４】
2012524123.tif 000203
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり、
Ｔは、二価のテザー部分であり；
Ｒｔは、検出可能な部分である］
で示される化合物。
【請求項３０】
Ｔが以下：
【化１８５】
2012524123.tif 000204
から選択される、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｔがビオチンである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｔが、ビオチンスルホキシドである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒｔが放射性同位元素である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｔが蛍光標識である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の構造：
【化１８６】
2012524123.tif 000205
のうち１種を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
（ａ）式Ｉ：
【化１８７】
2012524123.tif 000206
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１用量を投与された患者から得た、１種または複数の組織、細胞種またはその溶解物を提供するステップと、
（ｂ）前記の組織、細胞種またはその溶解物を、検出可能な部分にテザーされた、式Ｉの化合物と接触させて、プローブ化合物を形成し、前記の組織、細胞種またはその溶解物中に存在する少なくとも１種のプロテインキナーゼを共有結合によって修飾するステップと、
（ｃ）前記プローブ化合物によって共有結合によって修飾された前記プロテインキナーゼの量を測定して、前記の式Ｉの化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を、前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して決定するステップと
を含む方法。
【請求項３７】
前記プロテインキナーゼの占有率を高めるために、前記式Ｉの化合物の前記用量を調整するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記プロテインキナーゼの占有率を低下させるために、前記式Ｉの化合物の前記用量を調整するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記測定するステップが、以下：フローサイトメトリー、ウエスタンブロットまたはＥＬＩＳＡのうち１種によって実施される、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年４月２０日に出願された米国特許出願第１２／４２６，４９５号に対する優先権を主張し、この米国特許出願第１２／４２６，４９５号は２００８年１０月１７日に出願された米国特許出願第１２／２５３，４２４号の一部継続出願であり、この米国特許出願第１２／２５３，４２４号は２００７年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／９８１，４３２号および２００８年５月９日に出願された米国仮特許出願第６１／０５２，００２号に対して優先権を主張し、これらの各々の全体は、本明細書において参照として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および種々の障害の治療において前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
近年、疾患と関連する酵素およびその他の生体分子の構造のより良好な理解によって、新規治療薬の検索は大いに支援されてきた。広範囲な研究の主題であった１つの重要なクラスの酵素が、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内で種々のシグナル伝達プロセスの制御に関与している、構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保存のために共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼが、同様の２５０〜３００個のアミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によってファミリーに分類され得る。
【０００５】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与しているタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を達成することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能を調節または制御し得る分子のオン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、種々の細胞外刺激およびその他の刺激に応じて最終的に誘発される。このような刺激の例として、環境的および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外照射、細菌のエンドトキシンおよびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））および増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節と関係している、１種または複数の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００６】
多数の疾患が、上記のプロテインキナーゼ−媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患として、それだけには限らないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、治療薬として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見い出す必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
ここで、本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物が、１種または複数のプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることを見い出した。このような化合物は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2012524123.tif 000003
［式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＷおよびＲ１は本明細書に定義の通りである］
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０００９】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する、種々の疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されるものを含む。
【００１０】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究および新規キナーゼ阻害剤の比較評価にとって有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、化合物Ｉ−１のＥＧＦ阻害活性を表す。
【図２】図２は、化合物Ｉ−９３と比較した「洗い流し」実験における化合物Ｉ−１の結果を表す。
【図３】図３は、Ａ４３１細胞における、化合物Ｉ−１６およびＩ−１７を用いるＥＧＦＲリン酸化およびｐ４２／ｐ４４  Ｅｒｋリン酸化の用量反応阻害を表す。
【図４】図４は、Ａ４３１細胞における、化合物Ｉ−１９を用いるＥＧＦＲリン酸化およびｐ４２／ｐ４４  Ｅｒｋリン酸化の用量反応阻害を表す。
【図５】図５は、Ａ４３１細胞における化合物Ｉ−１を用いるＥＧＦＲリン酸化の、その「可逆性対照」化合物（ＩＲ−３）と比較した用量反応阻害を表す。
【図６】図６は、「可逆性対照」化合物（ＩＲ−３）と比較した、「洗い流し」実験における化合物Ｉ−１の結果を表す。
【図７】図７は、化合物Ｉ−１によるＥｒｂＢ４の共有結合修飾を確認するＭＳ分析を表す。
【図８】図８は、化合物Ｉ−１によるＣｙｓ７９７でのＥｒｂＢ１の共有結合修飾を確認するＭＳ分析を表す。
【図９】図９は、化合物Ｉ−１３によるＲａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫシグナル伝達の阻害を表す。
【図１０】図１０は、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫを用いる「洗い流し」実験における化合物１−１３の結果を表す。
【図１１】図１１は、化合物Ｉ−１３によるＴＥＣキナーゼの共有結合修飾を確認するトリプシン消化物のＭＳ分析を表す。
【図１２】図１２は、化合物Ｉ−６３によるＢＴＫの共有結合修飾を確認するＭＳ分析を表す。
【図１３】図１３は、化合物Ｉ−６６によるＢＴＫの共有結合修飾を確認するＭＳ分析を表す。
【図１４】図１４は、ＢＴＫのアミノ酸配列（配列番号１）を表す。
【図１５】図１５は、ＴＥＣのアミノ酸配列（配列番号２）を表す。
【図１６】図１６は、ＩＴＫのアミノ酸配列（配列番号３）を表す。
【図１７】図１７は、ＢＭＸのアミノ酸配列（配列番号４）を表す。
【図１８】図１８は、ＪＡＫ３のアミノ酸配列（配列番号５）を表す。
【図１９】図１９は、ＴＸＫのアミノ酸配列（配列番号６）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．本発明の化合物の一般的な記載
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2012524123.tif 000004
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１は、弾頭基（ｗａｒｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【００１５】
【化３】
2012524123.tif 000005
［式中
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、−ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか：または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成し；  
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
２．化合物および定義
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラスおよび種によってさらに示される。特に断りのない限り、本明細書において、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、それらの全開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
本明細書において、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、分子の残りの部分との単一の結合点を有する、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有している、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではない、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）を意味する。特に断りのない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらにその他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、なおその他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、分子の残りの部分と単一の結合点を有する、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではない、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適した脂肪族基として、それだけには限らないが、直鎖または分岐、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられる。
【００１７】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキル基を指す。例示的低級アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルがある。
【００１８】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキル基を指す。
【００１９】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうち１種または複数を意味する（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化型；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）を含む）。
【００２０】
本明細書において、用語「不飽和」とは、部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２１】
本明細書において、用語「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖」とは、本明細書において定義されるように直鎖または分岐である、二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００２２】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が、置換基で置換されているポリメチレン基である。適した置換基として、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２３】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基で置換されている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適した置換基として、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２４】
本明細書において、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造の二価のシクロプロピル基を指す：
【００２５】
【化４】
2012524123.tif 000006
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２６】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」中のような大きな部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計５〜１４の環員を有する単環式および二環式環系を指し、ここで、この系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系中の各環は３〜７の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義的に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」とは、芳香環系を指し、これとして、それだけには限らないが、１個または複数の置換基を有し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられる。また、本明細書において使用される場合、用語「アリール」の範囲内に、芳香環が、１個または複数の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタリジミル、ナフチミジル、フェナントレジニルまたはテトラヒドロナフチルなどが含まれる。
【００２７】
単独で、または大きな部分、例えば、「へテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５〜１０個の環原子、好ましくは、５、６または９個の環原子を有し、環状配置で共有される６、１０または１４のπ電子を有し、炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化型および塩基性窒素の任意の四級化型を含む。ヘテロアリール基として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられるがこれに限定されない。本明細書において、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」としてまた、複素芳香環が、アリール、脂環式またはヘテロシクリル環のうち１つまたは複数と縮合しており、結合のラジカルまたは点が複素芳香環上にある基が挙げられる。限定されない例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と同義的に使用され得、それらの用語のうちいずれかは場合により置換されていてもよい環を含む。用語「へテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立に、場合により置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書において、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、同義的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは、１〜４個の上記で定義されるヘテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関連して使用される場合には、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニル中のような）であり得る。
【００２９】
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合され得、任意の環原子が場合により置換されていてもよい。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられるが、これに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において同義的に使用され、ヘテロシクリル環が、アリール、ヘテロアリールまたはインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントレジニルもしくはテトラヒドロキノリニルなどの脂環式環のうち１つまたは複数と縮合しており、結合のラジカルまたは点が、ヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立に、場合により置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書において、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含するものとするが、本明細書において定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含まないものとする。
【００３１】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「場合により置換されていてもよい」部分を含有し得る。一般に、用語「場合により」が前に付く付かないにかかわらず、用語「置換された」は、指定された部分の１個または複数の水素が、適した置換基で置き換わっていることを意味する。特に断りのない限り、「場合により置換されていてもよい」基は、基の各置換可能な位置に適した置換基を有し得、任意の所与の構造中の２以上の位置が、指定の基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合には、置換基は、各位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において、用語「安定な」とは、その製造、検出、特定の実施形態では、その回収、精製および本明細書に開示される目的のうち１つまたは複数のための使用を可能にする条件に付された場合に、実質的に変更されない化合物を指す。
【００３２】
「場合により置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適した一価置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２または−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は、以下に定義されるように置換され得、また、独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、または上記の定義にもかかわらず、Ｒ○の２回の独立した出現は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これは以下に定義されるように置換されていてもよい。
【００３３】
Ｒ○上の適した一価の置換基（またはＲ○の２回の独立した出現を、その間にある原子と一緒にすることによって形成される環）は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、「ハロ」が前に付く場合には、１個以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から独立に選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適した二価置換基として、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３４】
「場合により置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の適した二価置換基として、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、ここで、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。「場合により置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適した二価置換基として、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、これでは、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。
【００３５】
Ｒ＊の脂肪族基上の適した置換基として、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、「ハロ」が前に付く場合には、１個または複数のハロゲンでのみ置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
【００３６】
「場合により置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適した置換基として−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、ここで、各Ｒ†は独立に、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、または上記の定義にもかかわらず、Ｒ†の２回の独立した出現は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００３７】
Ｒ†の脂肪族基上の適した置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には、１個または複数のハロゲンでのみ置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
【００３８】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なリスクベネフィット比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩として、適した無機および有機酸および塩基から導かれるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩がある。その他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００３９】
適当な塩基に由来する塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキルおよびスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【００４０】
特に断りのない限り、本明細書に表される構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または配座異性体））の形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むものとする。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に断りのない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。さらに、特に断りのない限り、本明細書に表される構造はまた、１種または複数の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むものとする。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換または炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素による置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおいてプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂのＲ１基は、１個または複数の重水素原子を含む。
【００４１】
本明細書において、用語「不可逆的」または「不可逆的阻害剤」とは、標的プロテインキナーゼと、実質的に可逆的でない方法で共有結合によって結合され得る阻害剤（すなわち、化合物）を指す。すなわち、可逆的阻害剤は標的プロテインキナーゼと結合でき（しかし、通常、共有結合を形成できない）、したがって、標的プロテインキナーゼから解離されるようになり得るのに対して、不可逆的阻害剤は、ひとたび共有結合形成が生じると、標的プロテインキナーゼと実質的に結合しているままとなる。不可逆的阻害剤は、通常、時間依存性を示し、そのために、阻害度は、阻害剤が酵素と接触している時間に伴って増大する。化合物が不可逆的阻害剤として作用しているかどうかを確認する方法は、当業者には公知である。このような方法として、それだけには限らないが、プロテインキナーゼ標的を用いる化合物の阻害プロフィールの酵素動態解析、阻害剤化合物の存在下で修飾されるタンパク質薬標的の質量分析の使用、「洗い流し」実験としても知られる不連続曝露および酵素の共有結合修飾を示すための放射標識された阻害剤などの標識の使用ならびに当業者に公知のその他の方法が挙げられる。
【００４２】
当業者ならば、特定の反応性官能基が、「弾頭」作用し得るということは認識されよう。本明細書において、用語「弾頭」または「弾頭基」とは、本発明の化合物上に存在する官能基を指し、これでは、その官能基は、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基（例えば、システイン、リシン、ヒスチジンまたは共有結合によって修飾され得るその他の残基）と共有結合によって結合でき、それによって、タンパク質を不可逆的に阻害する。当然のことではあるが、本明細書において定義され、記載される−Ｌ−Ｙ基は、タンパク質を共有結合によって不可逆的に阻害するために、このような弾頭基を提供する。
【００４３】
本明細書において、用語「阻害剤」は、標的プロテインキナーゼと測定可能な親和性で結合および／または阻害する化合物として定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４４】
本明細書において、用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本発明の化合物またはその組成物と、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／またはＪＡＫ３のうち少なくとも１種とを含むサンプルと、前記化合物またはその組成物の不在下でＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／またはＪＡＫ３のうち少なくとも１種を含む同等のサンプルの間の、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／またはＪＡＫ３活性のうち少なくとも１種における測定可能な変化を意味する。
３．例示的化合物の説明
一態様によれば、本発明は、式Ｉ、
【００４５】
【化５】
2012524123.tif 000007
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニル、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、ここで、
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく；
Ｙは、水素、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、Ｑの１または２つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく；
Ｚは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここで、Ｗの１つのメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間の原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間の原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択された０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４６】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【００４７】
【化６】
2012524123.tif 000008
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、ここで、
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和、直鎖もしく分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく；
Ｙは、水素、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、ここで、Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、Ｑの１つもしくは２つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく；
Ｚは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、−ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、水素または場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間の原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４８】
一態様によれば、本発明は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
【００４９】
【化７】
2012524123.tif 000009
［式中、環Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｇ、Ｒｙ、Ｒｘおよびｍの各々は、式ＩＩについて上記で定義された通りであり、本明細書に記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｎ６−ｍ−トリル−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−４，６−ジアミン以外である式ＩＩ−ｂの化合物を提供する。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（３−ブロモフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、Ｎ−（３−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパン−カルボキサミド、Ｎ−（３−（６−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロピオンアミド、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−ｍ−トリルピリミジン−４，６−ジアミンまたはＮ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−フェニル−ピリミジン−４，６−ジアミン以外である式ＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００５２】
上記で一般的に定義されたように、式ＩおよびＩＩの環Ａ基は、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である。特定の実施形態では、環Ａは、場合により置換されていてもよいフェニル基である。いくつかの実施形態では、環Ａは、場合により置換されていてもよいナフチル環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二環式の８〜１０員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、場合により置換されていてもよいジフェニルエーテルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、場合により置換されていてもよいフェニルベンジルエーテルである。その他の実施形態では、環Ａは、場合により置換されていてもよいピリジンメトキシフェニル基である。
【００５３】
特定の実施形態では、式ＩおよびＩＩの環Ａ基は、本明細書に定義されるように置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｒ○または−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○または−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○から独立に選択される１、２または３個の基で置換されており、ここで、各Ｒ○は、本明細書に定義される通りである。環Ａ上の例示的置換基として、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）または−ＯＣＨ２ピリジルが挙げられる。
【００５４】
式ＩおよびＩＩの例示的環Ａ基が、表１に示されている。
【００５５】
表１．例示的環Ａ基
【００５６】
【化８】
2012524123.tif 000010
【００５７】
【化９】
2012524123.tif 000011
【００５８】
【化１０】
2012524123.tif 000012
【００５９】
【化１０−１】
2012524123.tif 000013
上記に一般的に定義されるように、式Ｉの環Ｂ基は、フェニル、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの環Ｂ基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１〜３個の窒素を有する６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１または２または３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの環Ｂ基は、１個の窒素を有する５〜６員の飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１〜３個の窒素を有する９〜１０員の二環式部分飽和ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１個の窒素を有する９〜１０員の二環式部分飽和ヘテロアリール環である。
【００６２】
例示的環Ｂ基が、表２に示されている。
【００６３】
表２．環Ｂ基
【００６４】
【化１１】
2012524123.tif 000014
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂのｍ部分は、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。その他の実施形態では、ｍは０である。
【００６５】
上記で一般的に定義されたように、式ＩまたはＩＩの各Ｒｘ基は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか、または、
ＲｘおよびＲ１は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成し、前記環は、弾頭基で置換されており、弾頭基は−Ｑ−Ｚであり、前記環は、オキソ、ハロゲン、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基でさらに置換されている。
【００６６】
いくつかの実施形態では、各場合のＲｘは、−Ｒ、−ＯＲまたはハロゲンから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒｘは、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンである。例示的Ｒｘ基として、メチル、メトキシおよびクロロが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒｘは水素である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのいずれかのＧ基は、ＣＨである。その他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのいずれかのＧ基は、Ｎである。
【００６８】
上記で一般的に定義されたように、式ＩのＷ基は、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここで、Ｗの１つのメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい。
【００６９】
特定の実施形態では、式ＩのＷ基は、−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式ＩのＷ基は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの態様では、Ｗは、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式ＩのＷ基は−Ｏ−であり、したがって、式Ｉ−ｉ：
【００７１】
【化１２】
2012524123.tif 000015
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいておよび本明細書において記載される通りである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＮＲ２−であり、したがって、式Ｉ−ｉｉ：
【００７３】
【化１３】
2012524123.tif 000016
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｓ−であり、したがって、式Ｉ−ｉｉｉ：
【００７５】
【化１４】
2012524123.tif 000017
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＷ基は−Ｏ−であり、したがって、式ＩＩ−ｉ：
【００７７】
【化１５】
2012524123.tif 000018
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍは、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＷ基は−ＮＲ２−であり、したがって、式ＩＩ−ｉｉ：
【００７９】
【化１６】
2012524123.tif 000019
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。さらにその他の実施形態では、Ｒ２は低級アルキルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＷ基は−Ｓ−であり、したがって、式ＩＩ−ｉｉｉ：
【００８２】
【化１７】
2012524123.tif 000020
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００８３】
特定の実施形態では、式ＩＩのＧ基はＣＨであり、したがって、式ＩＩＩ：
【００８４】
【化１８】
2012524123.tif 000021
［式中、環Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００８５】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉｉまたはＩＩＩ−ｂ−ｉｉｉ：
【００８６】
【化１９】
2012524123.tif 000022
【００８７】
【化２０】
2012524123.tif 000023
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
特定の実施形態では、式ＩＩのＧ基はＮであり、したがって、式ＩＶ：
【００８９】
【化２１】
2012524123.tif 000024
［式中、環Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００９０】
特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ａ−ｉ、ＩＶ−ｂ−ｉ、ＩＶ−ａ−ｉｉ、ＩＶ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ−ａ−ｉｉｉまたはＩＶ−ｂ−ｉｉｉ：
【００９１】
【化２２】
2012524123.tif 000025
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
いくつかの態様によれば、Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の飽和または部分不飽和環を形成し、したがって、式ＩＩ−ａ−ｉｖまたはＩＩ−ｂ−ｉｖ：
【００９３】
【化２３】
2012524123.tif 000026
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。
【００９４】
特定の実施形態では、本発明は、環Ａがフェニルである、式ＩＩ−ａ−ｖまたはＩＩ−ｂ−ｖの化合物を提供し、前記化合物は、式ＩＩ−ａ−ｖまたはＩＩ−ｂ−ｖ：
【００９５】
【化２４】
2012524123.tif 000027
［式中、環Ａフェニル部分は、場合により置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙおよびｍの各々は、上記で定義され、上記のクラスおよびサブクラスにおいて、および本明細書において記載される通りである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。その他の実施形態では、Ｒ２およびＲｙは、一緒になって、式ＩＩ−ａ−ｖｉまたはＩＩ−ｂ−ｖｉ：
【００９７】
【化２５】
2012524123.tif 000028
の化合物を形成する。
【００９８】
上記で一般的に定義されたように、式ＩおよびＩＩのＲ１基は、−Ｌ−Ｙであり、ここで、
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、Ｌの１、２または３つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく；
Ｙは、水素、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており；各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく；
Ｚは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｌは共有結合である。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｌは、二価のＣ１〜８飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖である。特定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよい。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよい。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよい。
【０１０５】
上記のように、特定の実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有する。当業者ならば、このような二重結合は、炭化水素鎖主鎖内に存在し得るか、または主鎖の「外」であり、したがって、アルキリデン基を形成し得ることは認識されよう。例として、アルキリデン分枝鎖を有するこのようなＬ基として、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有する。例示的Ｌ基として、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。特定の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられている。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり、ここで、各Ｒは、独立に、水素または場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの三重結合を有する。特定の実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｏ−によって置き換えられている。
【０１１２】
例示的Ｌ基として、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つのメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって独立に置き換えられている。例示的Ｌ基として、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が挙げられる。
【０１１４】
上記で一般的に定義されたように、Ｙは、水素、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和もしくアリール環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適した脱離基またはＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、ここで、Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく、Ｚは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｙは水素である。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルである。その他の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ２〜６アルケニルである。その他の実施形態では、Ｙは、Ｃ２〜４アルキニルである。
【０１１７】
その他の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。このようなＹ基として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＮＯ２が挙げられる。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和の３〜６員の単環式環であり、ここで、Ｙは、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和の３〜４員の複素環式環であり、ここで、前記環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。例示的なこのような環として、エポキシドおよびオキセタン環があり、ここで、各環は、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
【０１２０】
その他の実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和の５〜６員の複素環式環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。このような環として、ピペリシンおよびピロリジンが挙げられ、ここで、各環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｙは
【０１２１】
【化２６】
2012524123.tif 000029
または
【０１２２】
【化２７】
2012524123.tif 000030
［式中、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］
である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、飽和の３〜６員の炭素環式環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｙはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、各環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
【０１２４】
【化２８】
2012524123.tif 000031
であり、ここで、Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｙは、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で場合により置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和の３〜６員の単環式環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、部分不飽和の３〜６員の炭素環式環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであり、ここで、各環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
【０１２７】
【化２９】
2012524123.tif 000032
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］
である。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和の４〜６員の複素環式環であり、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
【０１２９】
【化３０】
2012524123.tif 000033
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］
から選択される。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｙは、０〜２個の窒素を有する６員の芳香環であり、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｙは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、ここで、各環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０１３２】
【化３１】
2012524123.tif 000034
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］
から選択される。
【０１３３】
その他の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、前記環は、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和またはアリール環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。例示的なこのような環として、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールがあり、ここで、各環は、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
【０１３４】
【化３２】
2012524123.tif 000035
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］
から選択される。
【０１３５】
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式、飽和、部分不飽和またはアリール環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。別の態様によれば、Ｙは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式、部分不飽和またはアリール環であり、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。例示的なこのような二環式環として、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾールが挙げられ、ここで、前記環は、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである。
【０１３６】
上記で一般的に定義されたように、各Ｒｅ基は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適した脱離基またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、ここで、Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって場合により、独立に置き換えられていてもよく；Ｚは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。
【０１３７】
特定の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。その他の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ハロゲンまたはＣＮである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒｅは、−Ｑ−Ｚであり、ここで、Ｑは、共有結合であり、Ｚは、水素である（すなわち、Ｒｅは、水素である）。その他の実施形態では、Ｒｅは、−Ｑ−Ｚであり、ここで、Ｑは、二価のＣ１〜６飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよい。その他の実施形態では、Ｑは、少なくとも１つの二重結合を有する、二価のＣ２〜６直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｑの１つまたは２つのメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒｅ基のＺ部分は水素である。いくつかの実施形態では、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１３９】
特定の実施形態では、各Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｒｅは、適した脱離基、すなわち、求核置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）に付される基である。「適した脱離」は、注目するシステインのチオール部分などの、所望の入ってくる化学部分によって容易に置換される（ｄｉｓｐｌａｃｅｄ）化学基である。適した脱離基は、当技術分野で周知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、第５版、３５１〜３５７頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．参照のこと。このような脱離基として、それだけには限らないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、場合により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、場合により置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、場合により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、アシルおよびジアゾニウム部分が挙げられる。適した脱離基の例として、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【０１４１】
特定の実施形態では、以下の実施形態および−Ｌ−Ｙの組合せが適用される：
（ａ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｂ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｃ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置換されていてもよい；Ｃ１〜６脂肪族である；あるいは、
（ｄ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置換されており、Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで場合により置き換えられていてもよいＣ１〜６脂肪族である、あるいは
（ｅ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられており；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である、あるいは
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり、ここで、Ｒは、Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であり；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｈ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｉ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌは、少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって、場合により、独立に置き換えられていてもよく、Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｋ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖または分岐、炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つのメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、Ｌの１つまたは２つのさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって独立に置き換えられており；Ｙは、水素またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｌ）Ｌは、共有結合であり、Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和の３〜４員の複素環式環であって、前記環が、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖ）酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和の５〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅで置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉ）
【０１４２】
【化３３】
2012524123.tif 000036
［式中、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｖｉｉ）飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅで置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和の３〜６員の単環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｉｘ）部分不飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘ）
【０１４３】
【化３４】
2012524123.tif 000037
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉ）窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和の４〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｉ）
【０１４４】
【化３５】
2012524123.tif 000038
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｖ）
【０１４５】
【化３６】
2012524123.tif 000039
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖ）窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であって、前記環が１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｖｉ）
【０１４６】
【化３７】
2012524123.tif 000040
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式、飽和、部分不飽和またはアリール環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択され；
（ｍ）Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和の３〜４員の複素環式環であって、前記環が、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和の５〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉ）
【０１４７】
【化３８】
2012524123.tif 000041
［式中、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｖｉｉ）飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和の３〜６員の単環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｉｘ）部分不飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘ）
【０１４８】
【化３９】
2012524123.tif 000042
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和の４〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｉ）
【０１４９】
【化４０】
2012524123.tif 000043
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基が、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｖ）
【０１５０】
【化４１】
2012524123.tif 000044
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であって、前記環が、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｖｉ）
【０１５１】
【化４２】
2012524123.tif 000045
【０１５２】
【化４３】
2012524123.tif 000046
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択され；
（ｎ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和の３〜４員の複素環式環であって、前記環が、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和の５〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉ）
【０１５３】
【化４４】
2012524123.tif 000047
［式中、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｖｉｉ）飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和の３〜６員の単環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｉｘ）部分不飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘ）
【０１５４】
【化４５】
2012524123.tif 000048
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和の４〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｉ）
【０１５５】
【化４６】
2012524123.tif 000049
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｖ）
【０１５６】
【化４７】
2012524123.tif 000050
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であって、前記環が、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｖｉ）
【０１５７】
【化４８】
2012524123.tif 000051
【０１５８】
【化４９】
2012524123.tif 000052
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択され；
（ｏ）Ｌは、二価のＣ１〜８飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖であり；Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和の３〜４員の複素環式環であって、前記環が、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和の５〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉ）
【０１５９】
【化５０】
2012524123.tif 000053
［式中、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｖｉｉ）飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和の３〜６員の単環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｉｘ）部分不飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘ）
【０１６０】
【化５１】
2012524123.tif 000054
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和の４〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｉ）
【０１６１】
【化５２】
2012524123.tif 000055
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｖ）
【０１６２】
【化５３】
2012524123.tif 000056
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であって、前記環が、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｖｉ）
【０１６３】
【化５４】
2012524123.tif 000057
【０１６４】
【化５５】
2012524123.tif 000058
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択され；
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨ−であり；Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで場合により置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和の３〜４員の複素環式環であって、前記環が、１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和の５〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉ）
【０１６５】
【化５６】
2012524123.tif 000059
［式中、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｖｉｉ）飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和の３〜６員の単環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｉｘ）部分不飽和の３〜６員の炭素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘ）
【０１６６】
【化５７】
2012524123.tif 000060
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和の４〜６員の複素環式環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｉ）
【０１６７】
【化５８】
2012524123.tif 000061
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員の芳香環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基が、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｉｖ）
【０１６８】
【化５９】
2012524123.tif 000062
［式中、各Ｒｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であって、前記環が、１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基が、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環；または
（ｘｖｉ）
【０１６９】
【化６０】
2012524123.tif 000063
【０１７０】
【化６１】
2012524123.tif 000064
［式中、各ＲおよびＲｅは、上記で定義され、本明細書に記載される通りである］；または
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式、飽和、部分不飽和もしくはアリール環であって、前記環が、１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅが、上記で定義され、本明細書に記載される通りである環
から選択される。
【０１７１】
特定の実施形態では、式ＩのＹ基は、以下の表３に示されるものから選択され、ここで、各波線は、分子の残りとの結合点を示す。
【０１７２】
表３．例示的Ｙ基：
【０１７３】
【化６２】
2012524123.tif 000065
【０１７４】
【化６３】
2012524123.tif 000066
【０１７５】
【化６４】
2012524123.tif 000067
【０１７６】
【化６５】
2012524123.tif 000068
［式中、各Ｒｅは独立に、適した脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである］。
【０１７７】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨ（イソプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。
【０１７８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の表４に示されるものから選択され、ここで、各波線は、分子の残りとの結合点を示す。
【０１７９】
表４．例示的Ｒ１基
【０１８０】
【化６６】
2012524123.tif 000069
【０１８１】
【化６７】
2012524123.tif 000070
【０１８２】
【化６８】
2012524123.tif 000071
【０１８３】
【化６９】
2012524123.tif 000072
【０１８４】
【化７０】
2012524123.tif 000073
［式中、各Ｒｅは独立に、適した脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである］。
【０１８５】
上記で一般的に定義されたように、Ｒ１は弾頭基であるか、Ｒ１およびＲｘが環を形成する場合には、−Ｑ−Ｚが弾頭基である。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、このようなＲ１基、すなわち、弾頭基は、特定のプロテインキナーゼの結合ドメイン中の重要なシステイン残基との共有結合による結合に特に適していることが考えられる。結合ドメイン中にシステイン残基を有するプロテインキナーゼは、当業者に公知であり、これとして、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４またはその変異体が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物が、以下のシステイン残基のうち１種または複数を標的とすることを特徴とする弾頭基を有する：
【０１８６】
【数１】
2012524123.tif 000074
したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、システイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。特定の実施形態では、システイン残基は、ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５およびＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３またはその変異体であり、ここで、提供される残基の番号付けは、Ｕｎｉｐｒｏｔ（ＥｒｂＢ１のコードＰＯＯ５３３；ＥｒｂＢ２のコードＰＯ４６２６およびＥｒｂＢ４のＱ１５３０３）と一致する。ＥｒｂＢ１のＣｙｓ（ＥＧＦＲ）は、親配列がシグナルペプチドを含有するか否かに応じて、７７３または７９７と可変的に呼ばれるということは理解されよう。したがって、本発明に従って、ＥｒｂＢ１の関連システイン残基は、Ｃｙｓ７７３またはＣｙｓ７９７として記載してよく、これらの用語は同義的に使用される。
【０１８７】
当業者ならば、本明細書において定義される種々の弾頭基は、このような共有結合形成に適しているということは認識されよう。このようなＲ１基として、それだけには限らないが、本明細書に記載され、下記の表４に表されるものが挙げられる。当業者ならば、ＥｒｂＢ３は対応する残基を有さず、関連する技術分野において認識されるように、触媒的に活性でないということは認識されよう。
【０１８８】
前掲の式Ｉに表されるように、Ｒ１弾頭基は、オルト−、メタ−またはパラ位にあり得る。特定の実施形態では、Ｒ１弾頭基は、分子の残りに対してフェニル環のメタ位にある。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、Ｒ１がこのようなメタ位にある場合に、弾頭基は、システイン残基の共有結合修飾にとって良好に配置され、したがって、酵素の不可逆的阻害を達成することが考えられる。実際、驚くべきことに、メタ位に弾頭基を有する化合物（化合物Ｉ−１）は、ＥｒｂＢ１と不可逆的に結合するのに対し、パラ位に弾頭基を有する化合物（化合物Ｉ−９３）は、ＥｒｂＢ１と可逆的に結合することが見い出された。これらの化合物は、以下の構造を有する：
【０１８９】
【化７１】
2012524123.tif 000075
この現象を、下記の実施例４２に詳細に記載されるプロトコールを使用する洗い流し実験を実施することによって調べた。この実験の結果は、図２に表されており、これでは、化合物Ｉ−１が、「洗い流し」後に酵素阻害を維持するのに対し、化合物Ｉ−９３は、実験で洗い流され、それによって、再活性化された酵素活性がもたらされたことがわかる。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＴＥＣのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ４４９である。
【０１９１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＢＴＫのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ４８１である。
【０１９２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＩＴＫのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ４４２である。
【０１９３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＢＭＸのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ４９６である。
【０１９４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＪＡＫ３のシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ９０９である。
【０１９５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分が、ＴＸＫのシステイン残基と共有結合によって結合し、それによって、酵素を不可逆的に阻害できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン残基は、Ｃｙｓ３５０である。
【０１９６】
当業者ならば、本明細書に定義される種々の弾頭基が、このような共有結合に適しているということは認識されよう。このようなＲ１基として、それだけには限らないが、本明細書に記載されるものおよび下記の表３に表されるものが挙げられる。
【０１９７】
式Ｉの例示的化合物が、以下の表５に示されている。
【０１９８】
表５  式Ｉの例示的化合物
【０１９９】
【化７２】
2012524123.tif 000076
【０２００】
【化７３】
2012524123.tif 000077
【０２０１】
【化７４】
2012524123.tif 000078
【０２０２】
【化７５】
2012524123.tif 000079
【０２０３】
【化７６】
2012524123.tif 000080
【０２０４】
【化７７】
2012524123.tif 000081
【０２０５】
【化７８】
2012524123.tif 000082
【０２０６】
【化７９】
2012524123.tif 000083
【０２０７】
【化８０】
2012524123.tif 000084
【０２０８】
【化８１】
2012524123.tif 000085
【０２０９】
【化８２】
2012524123.tif 000086
【０２１０】
【化８３】
2012524123.tif 000087
【０２１１】
【化８４】
2012524123.tif 000088
特定の実施形態では、本発明は、上記の表５に表される任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２１２】
特定の実施形態では、本発明は、
【０２１３】
【化８５】
2012524123.tif 000089
【０２１４】
【化８６】
2012524123.tif 000090
【０２１５】
【化８７】
2012524123.tif 000091
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２１６】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のうち少なくとも１種またはその変異体の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＴＥＣ−キナーゼ（例えば、ＢＴＫ）およびＪＡＫ３の不可逆的阻害剤である。当業者ならば、本発明の特定の化合物は、可逆的阻害剤であるということは認識されよう。特定の実施形態では、このような化合物は、アッセイ比較化合物として有用である。その他の実施形態では、このような可逆的化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体の阻害剤として有用であり、したがって、本明細書に記載される１種または複数の障害を治療するのに有用である。本発明の例示的可逆的化合物が、以下の表６に示されている。
【０２１７】
表６．可逆的阻害剤
【０２１８】
【化８８】
2012524123.tif 000092
【０２１９】
【化８９】
2012524123.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩。
４．用途、製剤および投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体サンプルにおいて、または患者において、プロテインキナーゼ、特に、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体のうち少なくとも１種を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生体サンプルにおいて、または患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体のうち少なくとも１種を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者へ経口投与するために製剤化される。
【０２２０】
本明細書において、用語「患者」とは、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０２２１】
用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本組成物において使用してもよい、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとして、それだけには限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムなどの電解質、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０２２２】
「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残部を直接的または間接的に提供できる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩またはその他の誘導体を意味する。
【０２２３】
本明細書において、用語「その阻害的に活性な代謝物または残部」とは、その代謝産物または残部がまた、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体のうち少なくとも１種の阻害剤であることを意味する。
【０２２４】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸性に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋込みリザーバーによって投与してもよい。本明細書において、用語「非経口的」とは、皮下、静脈内の、筋肉内の、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹膜内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化してよい。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁剤であり得る。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌、硬化油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
【０２２５】
この目的上、合成モノ−またはジ−グリセリドをはじめとする任意の無刺激性硬化油を使用してもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、例えば、特に、ポリオキシエチル化型のオリーブオイルまたはヒマシ油は、天然の薬学的に許容されるオイルであるので注射剤の調製において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール賦形剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤をはじめとする薬学的に許容される剤形の製剤化においてよく使用される同様の分散剤も含み得る。製剤の目的のために、薬学的に許容される固体、液体またはその他の剤形の製造においてよく使用される、その他の慣用の界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよびその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も使用してよい。
【０２２６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、それだけには限らないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤をはじめとする任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与してよい。経口使用用の錠剤の場合には、よく使用される担体として、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、通常加えられる。カプセル剤の形態での経口投与には、有用な賦形剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁剤が必要とされる場合には、有効成分は、乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えてよい。
【０２２７】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらは、薬剤を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸において融解して、薬物を放出する適した非刺激性添加剤と混合することによって調製できる。このような物質として、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２８】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、眼、皮膚または下部腸管の疾患をはじめとする、治療の標的が、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合には、局所的に投与してもよい。適した局所製剤は、これらの領域または臓器用に容易に調製される。
【０２２９】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤で（上記参照）、または適した浣腸製剤で達成され得る。局所的経皮貼付剤も使用してよい。
【０２３０】
局所適用には、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適した軟膏剤に製剤化してもよい。本発明の化合物の局所投与用担体として、それだけには限らないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適したローション剤またはクリーム剤に製剤化してもよい。適した担体として、それだけには限らないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０２３１】
眼科使用のためには、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むか含まない、等張性の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁剤として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化してもよい。あるいは、眼科使用のためには、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化してもよい。
【０２３２】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適した保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素および／またはその他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
【０２３３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化されることが最も好ましい。
【０２３４】
単一剤形で組成物を製造するための、担体物質と組み合わせてもよい本発明の化合物の量は、治療される宿主、個々の投与様式に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受け取る患者に、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の阻害剤の投与量が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０２３５】
任意の特定の患者のための特定の投与量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組合せならびに治療医師の判断および治療されている個々の疾患の重症度を含めた種々の因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の個々の化合物に応じても変わる。
化合物および薬学的に許容される組成物の用途
本明細書に記載される化合物および組成物は、概して、１種または複数の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害にとって有用である。
【０２３６】
薬物耐性が、標的療法の大きな課題として持ち上がっている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＩｒｅｓｓａ（登録商標）ならびに開発中のいくつかのその他のキナーゼ阻害剤について、薬物耐性が報告されている。さらに、ｃＫｉｔおよびＰＤＧＦＲ受容体について薬物耐性が報告されている。プロテインキナーゼの薬物耐性型に対して、不可逆的阻害剤が有効であり得ると報告されている（Ｋｗａｋ，  Ｅ．  Ｌ．、Ｒ．  Ｓｏｒｄｅｌｌａら（２００５年）。「Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍａｙ  ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ．」ＰＮＡＳ  １０２巻（２１号）：７６６５〜７６７０頁。）いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの薬物耐性型の有効な阻害剤であり得るということが考えられる。
【０２３７】
本明細書において、用語「臨床的な薬剤耐性」とは、薬物標的における突然変異の結果としての薬物治療に対する薬物標的の感受性の喪失を指す。
【０２３８】
本明細書において、用語「耐性」とは、標的タンパク質に対する阻害剤の阻害効果を変更、低減または無効にする、標的タンパク質をコードする野生型核酸配列および／または標的のタンパク質配列における変化を指す。
【０２３９】
本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害されるキナーゼおよびそれに対して本明細書に記載される方法が有用であるキナーゼの例として、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体が挙げられる。
【０２４０】
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株においてアッセイしてもよい。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、活性化されたＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能の結果、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を調べるアッセイを含む。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害剤のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／またはＪＡＫ３と結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合の前に阻害剤を放射標識すること、阻害剤／ＥｒｂＢ１、阻害剤／ＥｒｂＢ２、阻害剤／ＥｒｂＢ３、阻害剤／ＥｒｂＢ４、阻害剤／ＴＥＣ−キナーゼまたは阻害剤／ＪＡＫ３複合体を単離することおよび結合している放射標識の量を求めることによって測定してもよい。あるいは、阻害剤結合は、公知の放射リガンドと結合しているＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／またはＪＡＫ３と共に新規阻害剤がインキュベートされる競合実験を実施することによって決定してもよい。ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体の阻害剤として本発明において使用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示されている。
【０２４１】
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰからタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する酵素のクラスである。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクターを活性化することによって細胞の外側から内側にシグナルを伝達するよう作用する。増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、脈管形成、細胞成長および細胞生存をはじめとする種々の細胞プロセスが、これらのシグナルによって促進される。
【０２４２】
ＥｒｂＢ受容体、受容体チロシンキナーゼの主要なファミリーは、細胞外リガンド結合ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、チロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインとからなる。ＥｒｂＢファミリーは、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲとしてもよく知られている）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはｎｅｕとしてよく知られている）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３としてよく知られている）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４としてよく知られている）を含む。種々の受容体ファミリーメンバーについて、１０種を超えるリガンド（ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＡＲ、ＢＴＣ、ＥＰＲ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＮＲＧ−１、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−３、ＮＲＧ−４を含む）が同定されている。リガンド結合の際に、細胞外ドメインは、コンホメーション変化を受け、ＥｒｂＢファミリーのその他のメンバーとのホモ二量体またはヘテロ二量体の形成が可能となる。二量体化は、アダプタータンパク質および下流エフェクターのドッキング部位として働く、細胞内ドメイン中の特定の残基のチロシンリン酸化を誘導する。幾分か関連して、ホスファチジル−イノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の活性化が起こり、細胞増殖および生存につながる（Ｌｉｎ，  Ｎ．  Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，  Ｅ．  Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年）。
【０２４３】
公知のリガンドを有さないＥｒｂＢ２の欠乏およびキナーゼが効力がないＥｒｂＢ３の欠乏によって、ファミリーメンバー間の相互作用が必要とされる。ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４は、リガンドと結合して、ＥｒｂＢ受容体ホモ二量体化またはヘテロ二量体化を誘導するのに対して、ＥｒｂＢ２は、好ましい二量体化パートナーとして機能する。対の組合せの組成物は、二量体の固有性が、どの下流経路が活性化されるかを決定するので、シグナル多様性にとって重要である。ＥｒｂＢシグナル伝達経路中の代表的な下流の遺伝子産物として、Ｓｈｅ、Ｇｒｂ２、ＳＯＳ１、Ｒａｓ、Ｒａｆ１、Ｍｅｋ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲα、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＦＫＨＲ、ｐ２７、サイクリンＤ１、ＦａｓＬ、ＧＳＫ−３、ＢａｄおよびＳＴＡＴ３が挙げられる。
【０２４４】
すべての固形腫瘍の６０％超が、これらのタンパク質またはそのリガンドのうち少なくとも１種を過剰発現するので、ヒトがんにＥｒｂＢファミリーのＥＧＦＲおよびその他のメンバーが関与していることについて、強力な先例がある。構造的に活性な、腫瘍原性ＥＧＦＲ  ｖＩＩＩ、末端切断型細胞外ドメインを有する変異体が、乳癌の最大７８％において存在すると報告されており、神経膠芽腫においても見られている。ＥＧＦＲの過剰発現は、乳房、肺、頭頸部、膀胱腫瘍においてよく見られるのに対し、上皮起源のヒト腫瘍ではＥｒｂＢ２発現が上がっていることが多い。チロシンキナーゼドメイン中の活性化突然変異が、非小細胞肺がんを有する患者において同定されている（Ｌｉｎ，  Ｎ．  Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，  Ｅ．  Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年）。ＥｒｂＢ１および／またはＥｒｂＢ２増幅はまた、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌および膵臓がんに関与している（Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｇ．  Ｃ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ．第２版  Ｓｕｄｂｕｒｙ：Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｌｅｔｔ、１９９５年；  Ｚｈａｎｇ，  Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６巻：１０２５〜３２頁、２００６年）。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、おそらくは、その他のＥｒｂＢ受容体と共同するその能力のために強力なトランスフォーミング活性を有する（Ｓｈｅｒｍａｎ，  Ｌ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８巻：６６９２〜９９頁、１９９９年）。実際、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２の両方を過剰発現するいくつかのヒトがんは、いずれかの受容体単独を過剰発現するがんよりも予後がよくない。
【０２４５】
ＥｒｂＢシグナル伝達ネットワークは、乳がんの病理発生において重要な成分であることが多い。ＥｒｂＢ２の増幅は、比較的迅速な腫瘍成長、内臓部位への転移拡散および薬物耐性を特徴とする高悪性度の腫瘍表現型と関連する。腋窩部リンパ節陰性（「ＡＮＮ」）乳がんの症例の２０％でＥｒｂＢ２が増幅されることがわかっており、この増幅は、ＡＮＮ乳がんにおける再発の危険の独立した予後因子として同定されている。（Ａｎｄｒｕｌｉｓ，  ＩＬ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １６巻１３４０〜９頁、１９９８年）。
【０２４６】
トラスツズマブ（ヘルセプチン）、ＥｒｂＢ２に対するモノクローナル抗体を用いるＥｒｂＢシグナル伝達の標的とされた遮断は、ＥｒｂＢ２陽性、進行乳がんを有する女性において生存を改善することがわかっている。ＥｒｂＢ受容体に対するその他のモノクローナル抗体として、セツキシマブ（アービタックス）およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が挙げられる。
【０２４７】
いくつかの小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、ＥｒｂＢファミリーメンバーに選択的に作用すると見い出した。顕著な例として、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）が挙げられ、その両方ともＥＧＦＲを標的とする。これらの小分子は、受容体のキナーゼドメインとの結合についてＡＴＰと競合する。モノクローナル抗体と比較すると、経口的に生物が利用可能であり、耐容性良好であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲ受容体の末端切断型（例えば、ＥＧＦＲ  ｖＩＩＩ）に対して活性であると思われるという点で、ＴＫＩはいくつかの利点を有する。さらに、小分子ＴＫＩの小さい大きさのために、それらが中枢神経系などの聖域部位に侵入することが可能になる可能性がある。最後に、ＥｒｂＢ受容体のキナーゼドメイン間の相同性のために、ＥｒｂＢファミリーの２種以上のメンバーを同時にターゲッティングするＴＫＩの開発が可能となり、この利点は本明細書に記載されている。
【０２４８】
特定の悪性腫瘍が、個々の受容体の過剰発現と関連付けられてきたが、効率的なシグナル伝達は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーの同時発現に依存する。シグナル伝達および悪性形質転換におけるＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーのこの協同は、がんの治療において、個々の受容体を標的とする薬剤の成功を制限し得る；単一のＥｒｂＢ受容体をターゲッティングする薬剤に対する耐性の可能性ある機序が、受容体ファミリーのその他のメンバーのアップレギュレーションである（Ｂｒｉｔｔｅｎ，  Ｃ．  Ｄ．、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ３巻：１３３５〜４２頁、２００４年）。
【０２４９】
２種以上のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤は、汎ＥｒｂＢ調節因子と呼ばれる。ＥＲＲＰは、最も良性の膵管上皮および島細胞において発現される汎ＥｒｂＢ負の調節因子である。腫瘍は、ＥＲＲＰ発現の進行性の喪失を経ることがわかっている。汎ＥｒｂＢ調節因子は、１種のＥｒｂＢ受容体のみを標的とする化合物よりも、治療において、より成功する可能性がある。アービタックスおよびヘルセプチンは、限定された患者ベース（ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２の発現が増大した腫瘍）で成功を示し、これは、一部には、汎ＥｒｂＢ活性の欠如によるものであり得る。
【０２５０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏモデルの両方において、二重ＥｒｂＢアプローチを使用する戦略が、単一のＥｒｂＢ受容体をターゲッティングする薬剤よりも大きな抗腫瘍活性を有すると思われる。したがって、ＥｒｂＢファミリーの複数のメンバーを標的とする薬剤が、より広い患者集団に治療上の利益を提供する可能性が高い（Ｚｈａｎｇ，  Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６巻：１０２５〜３２頁、２００６年）。特定の実施形態では、提供される化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のうち１種または複数を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち２種以上を阻害し、したがって、汎ＥｒｂＢ阻害剤である。
【０２５１】
がん治療において、２種以上のＥｒｂＢ（すなわち、汎ＥｒｂＢ）受容体の同時阻害を支持する証拠はますます増えていることは明らかである。小分子を用いるあり得る汎ＥｒｂＢアプローチとして、個々のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤の組合せを使用すること、複数のＥｒｂＢ受容体を標的とする単一の薬剤を使用すること、またはＥｒｂＢ受容体相互作用（例えば、二量体化）を干渉する薬剤を使用することが挙げられる。さらなる戦略として、小分子を、抗体と組み合わせて利用する療法または化学予防療法が挙げられる（Ｌｉｎ，  Ｎ．  Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，  Ｅ．  Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年）。
【０２５２】
小分子汎ＥｒｂＢ阻害の一例として、ＣＩ−１０３３、細胞内キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位と共有結合によって結合する不可逆的汎ＥｒｂＢ阻害剤がある。別の不可逆的汎ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、培養物および異種移植片においてＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）およびＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ−２）を発現する腫瘍細胞の成長を阻害し、ＨＥＲ−２陽性乳がんにおいて抗腫瘍活性を有するＨＫＩ−２７２がある（Ａｎｄｒｕｌｉｓ，  ＩＬ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １６巻：１３４０〜９頁、１９９８年）。不可逆的阻害剤は、可逆的阻害剤との比較で、優れた抗腫瘍活性を示した。
【０２５３】
神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）は、２５００〜３５００人に１人を襲う、優性遺伝性ヒト疾患である。学習障害および神経膠腫において見られるように、骨、皮膚、虹彩および中枢神経系をはじめとするいくつかの臓器系が侵される。ＮＦ１の１つの顕著な特徴は、末梢神経系の良性腫瘍（神経線維腫）の発生であるが、これは、数および大きさの両方が患者間で大きく変わる。神経線維腫は、シュワン細胞、ニューロン、線維芽細胞およびその他の細胞からなる異種性の腫瘍であり、シュワン細胞が主要な（６０〜８０％）細胞種である。
【０２５４】
ＥＧＦＲの異常な発現は、ＮＦ１における、およびＮＦ１の動物モデルにおける腫瘍の発生と関連しており、これは、病理発生における役割を示唆し、新規の有望な治療標的に相当する。ＥＧＦＲ発現は、ＥＧＦが、細胞の成長を駆動する主要な因子ではない条件下でＮＦ１患者から得た腫瘍細胞株の成長に影響を及ぼす。これらのデータは、ＥＧＦＲは、ＮＦ１腫瘍形成およびシュワン細胞形質転換において重要な役割を果たす可能性があるということを示唆する（ＤｅＣｌｕｅ，  Ｊ．  Ｅ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０５巻：１２３３〜４１頁、２０００年）。
【０２５５】
ＮＦ１を有する患者は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）として知られる高悪性度のシュワン細胞新生物を発生する。シュワン細胞は、末梢神経系における主要な支持細胞集団である。これらの新生物内の新生物性シュワン細胞は、ＮＲＧ−Ｉ反応を媒介するＥｒｂＢチロシンキナーゼ（ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）を可変的に発現する。ニューレグリン−１（ＮＲＧ−１）タンパク質は、発達中の神経系において多数の細胞種の分化、生存、および／または増殖を促進し、ミエリンを形成するシュワン細胞におけるＮＲＧ−１の過剰発現は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）の形成を誘導する（Ｆａｌｌｏｎ，  Ｋ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ  ６６巻：２７３〜８４頁、２００４年）。
【０２５６】
シュワン細胞成長の調節解除は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）患者において良性神経線維腫およびＭＰＮＳＴ両方の発生を駆動する主な欠陥である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＭＰＮＳＴおよび形質転換されたマウスシュワン細胞の成長は、高度にＥＧＦ依存性であり、ＥＧＦが主な増殖因子である条件下でＥＧＦＲ阻害剤によって阻止することができる。一部のヒトＭＰＮＳＴ細胞株は、構成的ＥｒｂＢリン酸化を示すことがわかっている。これらの株ではＥｒｂＢ阻害剤を用いる治療が、ＥｒｂＢリン酸化を無効にし、ＤＮＡ合成を低減するが、ＭＰＮＳＴのための有効な化学療法レジメンは、とらえどころのないままである（Ｓｔｏｎｅｃｙｐｈｅｒ，  Ｍ．  Ｓ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２４巻：５５８９〜５６０５頁、２００５年）。
【０２５７】
シュワン腫は、ほとんどすべてがシュワン様細胞からなる末梢神経腫瘍であり、通常、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）腫瘍抑制遺伝子に突然変異を有する。ＮＦ２患者の９０％が、両側性前庭神経鞘腫および／または脊髄のシュワン腫を発生する。拡大するシュワン腫が、隣接する構造を圧迫し、聴覚消失およびその他の神経学的問題をもたらす場合がある。これらの腫瘍の外科的切除は困難であり、患者罹病率の増大をもたらすことが多い。
【０２５８】
正常ヒトシュワン細胞およびシュワン腫細胞の両方とも、ニューレグリン受容体（すなわち、ＥｒｂＢ受容体）を発現し、シュワン腫細胞はニューレグリンに応じて増殖する。異常なニューレグリン製造または応答が、異常なシュワン腫細胞増殖と関与していることがあり得る（Ｐｅｌｔｏｎ，  Ｐ．Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７巻：２１９５〜２２０９頁、１９９８年）。
【０２５９】
ＮＦ２腫瘍抑制因子、マーリンは、チロシンキナーゼ活性の調節に関与している膜／細胞骨格関連タンパク質である。マーリン突然変異およびＥＧＦＲ経路突然変異間の遺伝的相互作用は、ショウジョウバエにおいて実証されている（ＬａＪｅｕｎｅｓｓｅ，  Ｄ．Ｒ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５８巻：６６７〜７９頁、２００１年）。その他の証拠から、マーリンは、細胞−細胞接触の際に、ＥＧＦＲを膜コンパートメント中に拘束し、そこから、シグナル伝達も内部移行もできないようにすることによってＥＧＦＲ内部移行およびシグナル伝達を阻害し得るということが示唆されている（ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ，  Ａ．Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １９巻：２２６５〜７７頁、２００５年；Ｃｕｒｔｏ，  Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７７巻：８９３〜９０３頁、２００７年）。
【０２６０】
本明細書において、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載される疾患または障害または１つもしくは複数のその症状を回復させること、軽減すること、その発症を遅延することまたはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つまたは複数の症状が発生した後に投与され得る。その他の実施形態では、治療は、症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発生に先立って感受性個体に投与され得る（例えば、症状の経歴を考慮して、および／または、遺伝的因子またはその他の感受性因子を考慮して）。治療はまた、症状が消散した後に、例えば、その再発を予防または遅延するために継続してもよい。
【０２６１】
提供される化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のうち１種または複数の阻害剤であり、したがって、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のうち１種または複数の活性と関連する１種または複数の障害を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＥｒｂＢ１媒介性、ＥｒｂＢ２媒介性およびＥｒｂＢ３媒介性および／またはＥｒｂＢ４媒介性障害を治療する方法を提供する。
【０２６２】
本明細書において、用語「ＥｒｂＢ１媒介性」、「ＥｒｂＢ２媒介性」、「ＥｒｂＢ３媒介性」および／もしくは「ＥｒｂＢ４媒介性」障害または状態とは、本明細書において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数が、役割を果たすことがわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数が役割を果たすことがわかっている１種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、本発明の化合物または組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、増殖性障害から選択される疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、がんから選択される１種または複数の障害を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍を伴う。特定の実施形態では、がんは、乳がん、膠芽腫、肺がん、頭頸部のがん、結腸直腸がん、膀胱がんまたは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓がんから選択される１種または複数の障害を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２６４】
特定の実施形態では、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）シュワン細胞新生物、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２６５】
本明細書において「ＴＥＣキナーゼ」と呼ばれる、非受容体チロシンキナーゼのＴＥＣファミリーは、ＴＣＲ、ＢＣＲおよびＦｅｅ受容体などの抗原−受容体を介したシグナル伝達において中心的な役割を果たす（Ｍｉｌｌｅｒ  Ａら  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４巻；３３１〜３４０（２００２年に概説されている）。ＴＥＣキナーゼは、Ｔ細胞活性化にとって必須である。このファミリーの３種のメンバー、Ｉｔｋ、Ｒｌｋおよびは、Ｔ細胞における抗原受容体結合の下流で活性化され、シグナルを、ＰＬＣ−ｇをはじめとする下流のエフェクターに伝達する。マウスにおけるＩｔｋおよびＲｌｋの組み合わされた欠落は、増殖、サイトカイン産生および細胞内寄生生物（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）に対する免疫応答をはじめとするＴＣＲ応答の深刻な阻害につながる（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４巻；６３８〜６４１頁（１９９９年））。ＴＣＲ結合後の細胞内シグナル伝達は、ＩＴＫ／ＲＬＫ欠損Ｔ細胞において達成され；イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員およびＭＡＰキナーゼ活性化はすべて低減される。Ｔｅｃキナーゼもまた、Ｂ細胞発達および活性化にとって必須である。
【０２６６】
ＴＥＣキナーゼは、５種のファミリーメンバーを含み、これらは主に、造血細胞：ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ（ＴＳＫおよびＥＭＴとしても知られる）、ＲＬＫ（ＴＸＫとしても知られる）およびＢＭＸ（ＥＴＫとしても知られる）において発現される。さらなる関連ＴＥＣキナーゼが、キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）、ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ  ｒｅｒｉｏ）、ガンギエイ（Ｒａｊａ  ｅｇｌａｎｔｅｒｉａ）およびウニ（Ａｎｔｈｏｃｉｄａｒｉｓ  ｃｒａｓｓｉｓｐｉｎａ）において見い出されている。
【０２６７】
提供される化合物は、１種または複数のＴＥＣキナーゼの阻害剤であり、したがって、１種または複数のＴＥＣキナーゼの活性と関連する１種または複数の障害を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＴＥＣ媒介性障害を治療する方法を提供する。
【０２６８】
本明細書において、用語「ＴＥＣ媒介性状態」とは、ＴＥＣキナーゼが役割を果たすとわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。このような状態として、本明細書およびＭｅｌｃｈｅｒ，  Ｍら、「Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＴＥＣ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」、Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＆  Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６巻、第１号、６１〜６９頁（２００７年２月）に記載されるものが挙げられる。したがって、本発明の別の実施形態は、ＴＥＣキナーゼが役割を果たすことわかっている、１種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、自己免疫性、炎症性、増殖性および過剰増殖性疾患および移植された臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）をはじめとする免疫学的に媒介される疾患から選択される疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息およびほこり喘息、特に、慢性または難治性喘息（例えば、遅発型喘息気道過敏症）および気管支炎をはじめとする可逆性閉塞性気道疾患を含めた気道の疾患をはじめとする、ＴＥＣキナーゼと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含めた慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含めた膜性鼻炎ならびに腺病性（ｓｃｒｏｆｏｕｌｏｕｓ）鼻炎、神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動鼻炎を含めた季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎を含めた鼻腔粘膜の炎症を特徴とする状態をはじめとする、ＴＥＣキナーゼと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター疾患を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がんおよび骨転移を含めた骨および関節の疾患をはじめとする、ＴＥＣキナーゼと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天然痘、水疱性天然痘、表皮水疱症、じんま疹、血管皮膚炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季カタルを含めた皮膚の疾患および障害をはじめとする、ＴＥＣキナーゼと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた効果、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹を有する食物関連アレルギーを含めた消化管の疾患および障害をはじめとする、ＴＥＣキナーゼと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性ハンセン病、セザリー症候群および特発性血小板減少症紫斑病、血管形成術後の再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、前立腺がんをはじめとするリンパ腫）およびアテローム性動脈硬化症を含めた、その他の組織の疾患および障害および全身疾患をはじめとする、ＴＥＣキナーゼと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶ならびに慢性移植片対宿主病を含めた同種移植片拒絶をはじめとする、ＴＥＣキナーゼと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記で列挙されるＴＥＣキナーゼと関連する１種または複数の疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の化合物または組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
【０２７６】
ブルトンチロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）、ＴＥＣキナーゼのメンバーは、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞種において発現される重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を、下流の細胞内応答とつなげるＢ細胞シグナル伝達経路において極めて重要な役割を果たす。
【０２７７】
ＢＴＫは、Ｂ細胞発達、活性化、シグナル伝達および生存の重要な調節因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ、２０００年、２７６〜２８１頁；ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００年、２８２〜２８８頁）。さらに、ＢＴＫは、いくつかのその他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介性ＴＮＦ−α産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系リンパ球細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル伝達の阻害およびコラーゲン刺激性血小板凝集において役割を果たす。例えば、Ｃ．Ａ．  Ｊｅｆｆｒｉｅｓら、（２００３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８巻：２６２５８〜２６２６４頁；Ｎ．  Ｊ．  Ｈｏｒｗｏｏｄら、（２００３年）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７巻：１６０３〜１６１１頁；Ｉｗａｋｉら（２００５年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０巻（４８号）：４０２６１〜４０２７０頁；Ｖａｓｓｉｌｅｖら（１９９９年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４巻（３号）：１６４６〜１６５６頁およびＱｕｅｋら（１９９８年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８巻（２０号）：１１３７〜１１４０頁参照のこと。
【０２７８】
ＢＴＫに突然変異を有する患者は、Ｂ細胞発達が深刻に阻止されており、その結果、成熟したＢリンパ球および血漿細胞がほとんど完全に存在せず、Ｉｇレベルが激しく低下し、リコール抗原に対する体液性応答が深刻に阻害されている（Ｖｉｈｉｎｅｎら  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５巻：ｄ９１７〜９２８頁に概説されている）。ＢＴＫが欠損しているマウスもまた、末梢のＢ細胞の数が低下しており、ＩｇＭおよびＩｇＧ３の血清レベルが大きく低下している。マウスにおけるＢＴＫ欠落は、抗ＩｇＭによって誘導されるＢ細胞増殖に対して深刻な効果があり、胸腺独立性ＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（Ｅｌｌｍｅｉｅｒら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２巻：１６１１〜１６２３頁（２０００年））。ＢＴＫはまた、高親和性ＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿ε＿ＲＩ）を介した肥満細胞活性化において決定的な役割を果たす。ＢＴＫ欠損マウス肥満細胞は、脱顆粒が減少し、Ｆｃ＿ε＿ＲＩ架橋後に炎症誘発性サイトカインの産生が減少していた（Ｋａｗａｋａｍｉら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６５巻：２８６〜２９０頁）。
【０２７９】
提供される化合物は、ＢＴＫの阻害剤であり、したがって、ＢＴＫの活性と関連する１種または複数の障害の治療にとって有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＢＴＫ媒介性障害を治療する方法を提供する。
【０２８０】
本明細書において、本明細書において、用語「ＢＴＫ媒介性」障害または状態とは、ＢＴＫまたはその変異体が役割を果たすことがわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＢＴＫまたはその変異体が役割を果たすことがわかっている１種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害または自己免疫障害から選択される疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の化合物または組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬の関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス−ミオクロヌス症候群、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェジナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症または外陰部痛である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、過剰増殖性疾患または移植された臓器もしくは組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても知られる）を含む免疫学的に媒介される疾患である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、疾患または状態は異種免疫状態または疾患から選択され、これとして、それだけには限らないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫の毒、動物の毛、動物のフケ、イエダニまたはゴキブリの傘部に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎または外陰炎から選択される。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、がんから選択される。一実施形態では、がんは、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても知られる）、形質細胞腫、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がんまたは前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、マスト細胞腫、肥満細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）である。一実施形態では、がんは、骨がんである。別の実施形態では、がんは、その他の原発性のものであり、骨に転移している。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、制限するものではないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター疾患を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がんおよび骨転移を含めた骨および関節の疾患をはじめとする、ＢＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、血栓塞栓性障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、卒中、一過性の虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓または深部静脈血栓症から選択される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、感染性および非感染性炎症性事象ならびに自己免疫およびその他の炎症性疾患をはじめとする、ＢＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。これらの自己免疫および炎症性疾患、障害および症候群として、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎（ａｐｐｅｎｄｉｃｔｉｔｉｓ）、膵炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症  、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても知られる）、自己免疫脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血性ショック、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑症、自己免疫下垂体機能低下症（ｈｙｐｏｐｉｔｕａｔａｒｉｓｍ）、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症反応（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流損傷）およびグレーブス病が挙げられる。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性（ｃｈｒｏｍｉｃ）リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡および腎移植から選択される、ＢＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０２８９】
インターロイキン−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（「ＩＴＫ」）は、Ｔ細胞、肥満細胞およびナチュラルキラー細胞において発現される。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の刺激時にＴ細胞において、高親和性ＩｇＥ受容体の活性化時に肥満細胞において活性化される。Ｔ細胞における受容体刺激後、Ｌｃｋ、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーメンバーが、ＩＴＫのキナーゼドメイン活性化ループ中のＹ５１１をリン酸化する（Ｓ．Ｄ．  Ｈｅｙｅｃｋら、１９９７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２７２巻、２５４０１〜２５４０８頁）。活性化されたＩＴＫは、Ｚａｐ−７０と一緒に、ＰＬＣ−γのリン酸化および活性化に必要とされる（Ｓ．Ｃ．Ｂｕｎｎｅｌｌら、２０００年、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、２２１９〜２２３０頁）。ＰＬＣ−γは、イノシトール１，４，５−三リン酸およびジアシルグリセロールの形成を触媒し、それぞれ、カルシウム動員およびＰＫＣ活性化につながる。これらの事象は、多数の下流経路を活性化し、最終的に、脱顆粒（肥満細胞）およびサイトカイン遺伝子発現（Ｔ細胞）につながる（Ｙ．Ｋａｗａｋａｍｉら、１９９９年、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ、６５巻、２８６〜２９０頁）。
【０２９０】
Ｔ細胞活性化におけるＩＴＫの役割は、ＩＴＫノックアウトマウスにおいて確認されている。ＩＴＫノックアウトマウスから得たＣＤ４＋Ｔ細胞は、混合リンパ球反応において、またはＣｏｎ  Ａもしくは抗ＣＤ３刺激の際に、増殖性反応が減少している（Ｘ．  Ｃ．  ＬｉａｏおよびＤ．Ｒ．  Ｌｉｔｔｍａｎ、１９９５年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３巻、７５７〜７６９頁）。また、ＩＴＫノックアウトマウスから得たＴ細胞は、ＴＣＲ刺激の際にほとんどＩＬ−２を産生せず、その結果、これらの細胞の増殖が低減した。別の研究では、ＩＴＫ欠損ＣＤ４＋Ｔ細胞は、誘導条件を用いる誘導後でさえ、ＴＣＲの刺激時に、低いレベルのＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を含むサイトカインを産生した。（Ｄ．  Ｊ．  Ｆｏｗｅｌｌ、１９９９年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１１巻、３９９〜４０９頁）。
【０２９１】
ＰＬＣ−γ活性化における、およびカルシウム動員におけるＩＴＫの役割も、これらのノックアウトマウスのＴ細胞において確認され、これらは、ＴＣＲ刺激の際に、ＩＰ３生成が大きく損なわれ、細胞外カルシウム流入がなかった（Ｋ．  Ｌｉｕら、１９９８年、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １８７巻、１７２１〜１７２７頁）。このような研究は、Ｔ細胞および肥満細胞の活性化におけるＩＴＫの重要な役割を支持する。したがって、ＩＴＫの阻害剤は、これらの細胞の不適当な活性化によって媒介される疾患において治療的に有効であろう。
【０２９２】
Ｔ細胞が、免疫応答の調節において重要な役割を果たすことは、十分に証明されている（ＰｏｗｒｉｅおよびＣｏｆｆｍａｎ、１９９３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、１４巻、２７０〜２７４頁）。実際、Ｔ細胞の活性化は、免疫学的障害における開始事象であることが多い。ＴＣＲの活性化後、Ｔ細胞活性化に必要とされるカルシウムの流入がある。活性化の際に、Ｔ細胞は、ＩＬ−２、４、５、９、１０および１３をはじめとするサイトカインを産生し、Ｔ細胞増殖、分化およびエフェクター機能につながる。ＩＬ−２の阻害剤を用いる臨床研究は、Ｔ細胞活性化および増殖への干渉は、ｉｎ  ｖｉｖｏで免疫応答を有効に抑制することを示した（Ｗａｌｄｍａｎｎ、１９９３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、１４巻、２６４〜２７０頁）。したがって、Ｔリンパ球活性化およびその後のサイトカイン産生を阻害する薬剤は、免疫応答を選択的に抑制するために、このような免疫抑制を必要とする患者において治療上有用である。
【０２９３】
肥満細胞は、炎症誘発性メディエーターおよびサイトカインを放出することによって喘息およびアレルギー障害において決定的な役割を果たす。ＦｃεＲＩ、ＩｇＥの高親和性受容体の抗原媒介性凝集は、肥満細胞の活性化をもたらす（Ｄ．  Ｂ．  Ｃｏｒｒｙら、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、Ｂ１８〜２３頁）。これは、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインをはじめとするメディエーターの放出をもたらす一連のシグナル伝達事象を引き起こす（Ｊ．  Ｒ．  Ｇｏｒｄｏｎら、１９９０年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、１１巻、４５８〜４６４頁）。これらのメディエーターは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症の増大を引き起こし、このようにして、喘息およびアレルギー障害の病因論および症状において重要な役割を果たす。
【０２９４】
ＩＴＫノックアウトマウスを使用する公開されたデータから、ＩＴＫ機能の不在下で、メモリーＴ細胞の数の増大が生じることが示唆される（Ａ．  Ｔ．  Ｍｉｌｌｅｒら、２００２年Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６８巻、２１６３〜２１７２頁）。ワクチン接種法を改善するための１つの戦略は、生じるメモリーＴ細胞の数を増大することである（Ｓ．  Ｍ．  Ｋａｅｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２巻、２５１〜２６２頁）。さらに、マウスにおけるＩＴＫの欠落は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）誘導性増殖およびサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮ−ｙの分泌の低減をもたらす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４巻；  ６３８〜６４１頁（１９９９年）、Ｆｏｗｅｌｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１巻、３９９〜４０９頁（１９９９年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年））。アレルギー性喘息の免疫学的症状は、ＩＴＫ−／−マウスでは減弱される。ＩＴＫ−／−マウスでは、アレルゲンＯＶＡを用いる誘発に応じて、肺炎症、好酸球浸潤および粘液産生が大幅に低減される（Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０巻：５０５６〜５０６３頁（２００３年））。ＩＴＫはまた、アトピー性皮膚炎に関与するとされている。この遺伝子は、中程度および／または重篤なアトピー性皮膚炎を有する患者から得た末梢血Ｔ細胞において、対照または軽度のアトピー性皮膚炎を有する患者よりも高度に発現されると報告されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２９巻：３２７〜３４０頁（２００２年））。
【０２９５】
ＲＬＫ−／−マウスから得た脾細胞は、ＴＣＲ結合に応じて野生型動物によって産生されるＩＬ−２の半量を分泌する（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：  ６３８〜６４１頁（１９９９年））するが、マウスにおけるＩＴＫおよびＲＬＫの組み合わされた欠落は、増殖およびサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＦＮ−ｙの産生を含むＴＣＲ誘導性応答の深刻な阻害につながる（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４巻：６３８〜６４１頁（１９９９年））。ＴＣＲ結合後の細胞内シグナル伝達は、ＩＴＫ／ＲＬＫ欠損Ｔ細胞において達成され；イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員、ＭＡＰキナーゼ活性化ならびに転写因子ＮＦＡＴおよびＡＰ−１の活性化はすべて低減される（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４巻：６３８〜６４１頁（１９９９年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年））。
【０２９６】
提供される化合物は、ＩＴＫの阻害剤であり、したがって、ＩＴＫの活性と関連する１種または複数の障害を治療するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＩＴＫ媒介性障害を治療する方法を提供する。
【０２９７】
本明細書において、本明細書において、用語「ＩＴＫ媒介性」障害または状態とは、ＩＴＫまたはその変異体が役割を果たすことがわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＩＴＫまたはその変異体が役割を果たすとわかっている１種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、肥満細胞媒介性状態、好塩基球媒介性障害、免疫またはアレルギー障害から選択される疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の化合物または組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器および骨髄移植拒絶ならびにＴ細胞媒介性免疫応答または肥満細胞媒介性免疫応答と関連するその他の障害を含めた免疫障害である。
【０２９９】
特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、急性または慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、がん、移植片対宿主病（およびその他の形態の臓器または骨髄移植拒絶）または紅斑性狼瘡である。
【０３００】
特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫと関連する１種または複数の疾患および状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供し、ここで、疾患または状態は、肥満細胞が駆動する状態、好塩基球媒介性障害、可逆性閉塞性気道疾患、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫またはＨＩＶ［または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）としても知られている］である。このような状態として、Ｒｅａｄｉｎｇｅｒら、ＰＮＡＳ  １０５巻：６６８４〜６６８９頁（２００８年）に記載されるものが挙げられる。
【０３０１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において決定的な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流基質は、シグナルトランスデューサーおよび転写のアクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患といった多数の異常な免疫応答の媒介に、ならびに白血病およびリンパ腫などの固形悪性腫瘍および血液系悪性腫瘍に関与するとされている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬剤介入は、概説されている［Ｆｒａｎｋ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ５巻：４３２〜４５６頁（１９９９年）＆  Ｓｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９巻：２６４５〜２６５６頁（２０００年）］。
【０３０２】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、遍在性に発現され、一方で、ＪＡＫ３は、主に造血細胞において発現される。ＪＡＫ３は、もっぱら、共通のサイトカイン受容体γ鎖（ｙｃ）と結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５によって活性化される。
【０３０３】
ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、実際、ＪＡＫ３−およびｙｃ−シグナル伝達に依存性であるとわかっている［Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ  ９６巻：２１７２〜２１８０頁（２０００年）］。
【０３０４】
感作肥満細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体の架橋は、いくつかの血管作動性サイトカインを含めた炎症誘発性メディエーターの放出につながり、急性アレルギー性または即時型（Ｉ型）過敏症反応をもたらす［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４６巻：２７４〜２７６頁（１９９０年）およびＧａｌｌｉ、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３２８巻：２５７〜２６５頁（１９９３年）］。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、ＩｇＥ受容体媒介性肥満細胞反応におけるＪＡＫ３の決定的な役割が立証されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２５７巻：８０７〜８１３頁（１９９９年）］。さらに、ＪＡＫ３の阻害による肥満細胞活性化によって媒介されるアナフィラキシーを含む、Ｉ型過敏症反応の予防も報告されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４巻：２７０２８〜２７０３８頁（１９９９年）］。ＪＡＫ３阻害剤を用いて肥満細胞をテーゲッティングすることは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで肥満細胞脱顆粒を調節し、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩｇＥ受容体／抗原媒介性アナフィラキシー反応を予防した。
【０３０５】
最近の研究によって、免疫抑制および同種移植許容のためのＪＡＫ３のターゲッティングの成功が記載された。研究は、ＪＡＫ３の阻害剤の投与の際のＷｉｓｔａｒ  Ｆｕｒｔｈレシピエントにおけるｂｕｆｆａｌｏ心臓同種移植の用量依存性生存を示し、これは、移植片対宿主病における不要な免疫応答の調節の可能性を示した［Ｋｉｒｋｅｎ、Ｔｒａｎｓｐｌ．  Ｐｒｏｃ．  ３３巻：３２６８〜３２７０頁（２００１年）］。
【０３０６】
ＩＬ−４媒介性ＳＴＡＴリン酸化は、関節リウマチ（ＲＡ）の初期および後期段階に関与する機序として関与している。ＲＡ滑膜および滑液における炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーションは、この疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介性活性化は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１＆３）によって媒介されることおよびＩＬ−４が関連するＪＡＫキナーゼが、ＲＡ滑膜において発現されることが実証されている［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６４巻：３８９４〜３９０１頁（２０００年）］。
【０３０７】
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％に影響を及ぼす、致死性の神経変性障害である。ＦＡＬＳマウスの生存率はＪＡＫ３特異的阻害剤を用いる治療の際に増大した。これによって、ＪＡＫ３が、ＦＡＬＳにおいて役割を果たすことが確認された［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２６７巻：２２〜２５頁（２０００年）］。
【０３０８】
シグナルトランスデューサーおよび転写のアクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質は、中でも、ＪＡＫファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究の結果から、白血病の治療のための、特異的阻害剤を用いてＪＡＫファミリーキナーゼをターゲッティングすることによる、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における介入の可能性が示唆された［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５巻：１５６９〜１５８２頁（１９９９年）］。ＪＡＫ３特異的化合物は、ＪＡＫ３を発現する細胞株ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン原性増殖を阻害することがわかった。ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を取り消し、菌状息肉腫の細胞増殖を阻害し、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を形成した。
【０３０９】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者においてＪＡＫ３媒介性疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法を提供する。
【０３１０】
本明細書において、用語「ＪＡＫ３媒介性疾患」とは、ＪＡＫ３キナーゼが役割を果たすことがわかっている任意の疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＪＡＫ３が役割を果たすことがわかっている１種または複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。具体的には、本発明は、アレルギー性またはＩ型過敏症反応などの免疫応答、喘息、移植拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）などの神経変性疾患ならびに白血病およびリンパ腫などの固形悪性腫瘍および血液系悪性腫瘍から選択される、疾患または状態を治療する方法またはその重症度を低下させる方法に関し、ここで、前記方法は、本発明の組成物を、治療または重症度の低下を必要とする患者に投与することを含む。
【０３１１】
化合物および組成物は、本発明の方法によれば、がん、自己免疫障害、神経変性疾患または神経疾患、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患または心臓障害を治療するために、またはその重症度を低下させるために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してよい。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて被験体毎に変わる。本発明の化合物は、投与の容易性および剤形の均一性のために、投与単位形態で製剤化されることが好ましい。本明細書において、表現「投与単位形態」とは、治療される患者にとって適当な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計１日使用量は、主治医によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効な用量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与の時間、投与経路および使用される特定の化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時使用される薬物および医学の技術分野で周知の同様の因子を含めた種々の因子に応じて変わる。本明細書において、用語「患者」とは、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０３１２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、ヒトおよびその他の動物に、経口的に、直腸性に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹膜内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるように）、頬側に、経口または鼻腔スプレーとしてなどで投与できる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり被験体の体重当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回または複数回、経口的に、または非経口的に投与してよい。
【０３１３】
経口投与のための液体剤形として、それだけには限らないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当技術分野でよく使用される不活性の賦形剤、例えば、水またはその他の溶媒など、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生オイル、コーンオイル、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有し得る。経口組成物は、不活性の賦形剤に加えて、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含み得る。
【０３１４】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化してよい。滅菌注射用製剤はまた、滅菌注射用溶液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の懸濁液またはエマルジョンであり得る。許容されるビヒクルおよび使用してもよい溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌、硬化油が、溶媒または懸濁媒として従来的に使用される。この目的上、合成モノ−またはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性硬化油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
【０３１５】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって滅菌できる。
【０３１６】
本発明の化合物の効果を延長するには、皮下または筋内注射からの化合物の吸収を遅延することが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成できる。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、溶解速度はさらに結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形の吸収の遅延は、化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポーの形は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。化合物放出速度は、化合物対ポリマーの割合および使用される個々のポリマーの性質に応じて制御され得る。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、化合物を、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによって調製される。
【０３１７】
直腸または膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適した非刺激性添加剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔中で融解し、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤であることが好ましい。
【０３１８】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性の、薬学的に許容される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアガムなど、ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。
【０３１９】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった添加剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤という固体剤形は、被膜およびシェル、例えば、腸溶被膜および薬剤製剤の技術分野で周知のその他の被膜を用いて調製できる。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、また、場合により遅延様式で、腸管の特定の部分において有効成分のみを、または有効成分を選択的に放出する組成物である場合もある。使用できる包理組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった添加剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０３２０】
活性化合物はまた、上記の１種または複数の添加剤と共にマイクロカプセル化された形であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固体剤形は、被膜およびシェル、例えば、腸溶被膜、放出制御被膜および薬剤製剤の技術分野で周知のその他の被膜を用いて調製できる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性賦形剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。このような剤形はまた、通常の実務のように、不活性賦形剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤およびその他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝化剤を含み得る。それらは乳白剤を場合により含んでいてもよく、また、場合により遅延様式で、腸管の特定の部分において有効成分のみを、または有効成分を選択的に放出する組成物である場合もある。使用できる包理組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０３２１】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。有効成分は、必要に応じて、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する経皮貼付剤の使用を考慮する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって調製できる。また、吸収促進剤を用いて、皮膚を超える化合物の流入を増大させることができる。この速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスまたはジェルに分散することのいずれかによって制御できる。
【０３２２】
１つの実施形態によれば、本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、生体サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０３２３】
別の実施形態によれば、本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、生体サンプルにおいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、生体サンプルにおいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。
【０３２４】
本明細書において、用語「生体サンプル」は、制限するものではないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得た生検材料またはその抽出物および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙またはその他の体液またはその抽出物を含む。
【０３２５】
生体サンプルにおける、プロテインキナーゼ、またはＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体から選択されるプロテインキナーゼの活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的にとって有用である。このような目的の例として、それだけには限らないが、輸血、臓器移植、生物学的試料保存および生物学的アッセイが挙げられる。
【０３２６】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０３２７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、患者においてＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体の活性のうち１種または複数を阻害する方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む、患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体の活性のうち１種または複数を不可逆的に阻害する方法に関する。その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を患者に投与するステップを含む、治療を必要とする患者において、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼおよび／もしくはＪＡＫ３またはそれらの変異体のうち１種または複数によって媒介される障害を治療する方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
【０３２８】
治療される特定の状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与されるさらなる治療薬も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を治療するために通常投与されるさらなる治療薬は、「治療されている疾患または状態にとって適当なもの」として知られている。
【０３２９】
例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は、増殖性疾患およびがんを治療するための化学療法薬と組み合わせて投与される。既知化学療法薬の例として、それだけには限らないが、中でも、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）、シスプラチン、メトロニダゾールおよびＧｌｅｅｖｅｃ（商標）が挙げられる。その他の実施形態では、本発明の化合物は、ＡｖａｓｔｉｎまたはＶＥＣＴＩＢＩＸなどの生物剤と組み合わせて投与される。
【０３３０】
特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、アバレリックス、アルデスロイキン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバシズマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトセシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリシンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸のうちいずれか１種または複数から選択される、抗増殖性薬または化学療法薬と組み合わせて投与する。
【０３３１】
本発明の阻害剤を組み合わせてもよい薬剤のその他の例として、制限するものではないが、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）アルツハイマー病のための治療；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなどのパーキンソン病のための治療；  βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒなどの喘息のための治療；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）およびハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−Ｉ  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチンなどの心血管疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬などの肝臓疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子などの血液障害を治療するための薬剤；ならびにγグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が挙げられる。
【０３３２】
特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与する。
【０３３３】
それらのさらなる薬剤は、発明の化合物を含有する組成物とは別個に、多回投与レジメンの一部として投与してもよい。あるいは、それらの薬剤は、本発明の化合物と一緒に単一の組成物に混合される、単一の剤形の一部であってもよい。２種の活性薬剤は、多回投与レジメンの一部として投与される場合には、同時に、互いから一定期間内に、通常、互いから５時間内に逐次供されてもよい。
【０３３４】
本明細書において、用語「組合せ」、「組み合わされた」および関連用語は、本発明と一致する治療薬の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療薬と、別個の単位剤形で、もしくは単一の単位剤形で一緒に、同時にまたは逐次投与してもよい。したがって、本発明は、式Ｉの化合物と、さらなる治療薬と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む単一の単位剤形を提供する。
【０３３５】
単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わせてもよい、発明の化合物およびさらなる治療薬の両方（上記のさらなる治療薬を含む組成物中の）の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、発明の０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投与量が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０３３６】
さらなる治療薬を含むそれらの組成物では、そのさらなる治療薬および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中のさらなる治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単剤療法において必要とされるもの未満となる。このような組成物では、さらなる治療薬の０．０１〜１，０００μｇ／体重１ｋｇ／日の間の投与量が投与され得る。
【０３３７】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物において通常投与される量以下となる。目下開示される組成物中のさらなる治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となることが好ましい。
【０３３８】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
５．プローブ化合物
特定の態様では、本発明の化合物を、検出可能な部分にテザーし（ｔｅｔｈｅｒ）、プローブ化合物を形成してもよい。一態様では、本発明のプローブ化合物は、本明細書に記載される式Ｉの不可逆的プロテインキナーゼ阻害剤と、検出可能な部分と、阻害剤を検出可能な部分と結合するテザー部分とを含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、本発明のこのようなプローブ化合物は、二価のテザー部分、−Ｔ−によって検出可能な部分、Ｒｔにテザーされた、提供される式Ｉの化合物を含む。テザー部分は、環Ａ、環ＢまたはＲ１を介して式Ｉの化合物と結合させてもよい。当業者ならば、テザー部分がＲ１と結合される場合には、Ｒ１は、Ｒ１’と表される二価の弾頭基であることは理解されよう。特定の実施形態では、提供されるプローブ化合物は、式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩのいずれかから選択される：
【０３４０】
【化９０】
2012524123.tif 000094
【０３４１】
【化９１】
2012524123.tif 000095
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１およびＷ２の各々は、式Ｉに関して上記で定義され、クラスおよびサブクラスにおいて、本明細書において記載される通りであり、Ｒ１’は、二価の弾頭基であり、Ｔは、二価のテザー部分であり、Ｒｔは、検出可能な部分である］。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、Ｒｔは、一次標識または二次標識から選択される検出可能な部分である。特定の実施形態では、Ｒｔは、蛍光標識（例えば、蛍光色素またはフルオロフォア）、質量タグ、化学発光基、発色団、電子密度の高い基またはエネルギー移動剤から選択される検出可能な部分である。
【０３４３】
本明細書において、用語「検出可能な部分」は、用語「標識」および「リポーター」と同義的に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。検出可能な部分の存在は、研究中の系において検出可能な部分を定量する（絶対的に、およそ、相対的に）方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、このような方法は、当業者に周知であり、リポーター部分（例えば、標識、色素、光クロスリンカー、細胞傷害性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体フラグメント、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット（複数可）、新規官能基、その他の分子と共有結合によってまたは非共有結合によって相互作用する基、光ケージ化部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化可能な部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的に切断可能な基、光切断可能な基、酸化還元活性物質、同位体標識された部分、生物物理学的プローブ、リン光発光基、化学発光基、電子密度の高い基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的に活性な物質、検出可能な標識および上記の任意の組合せ）を定量する任意の方法を含む。
【０３４４】
放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ）、それだけには限らないが、安定な同位体（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏ、１５Ｎ、１９Ｆおよび１２７Ｉ）、陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１２４Ｉおよび１５Ｏ）をはじめとする質量タグおよび蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成リポーター基である。検出可能な部分は、それだけには限らないが、蛍光、陽電子放射型断層撮影、ＳＰＥＣＴ医用画像、化学発光、電子スピン共鳴、紫外／可視吸光度分光法、質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シンチレーション計数、ホスホイメージングおよび電気化学的方法をはじめとする方法によって分析され得る。
【０３４５】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素コンジュゲートを含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素コンジュゲートを含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【０３４６】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「フルオロフォア」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例として、それだけには限らないが、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、アディロンダックグリーン５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸグリーン、ナトリウムグリーン、ＳＹＢＲグリーンＩ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロ−エメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、ジベルサ（Ｄｉｖｅｒｓａ）グリーン−ＦＰ、ドラゴングリーン、エバグリーン、サーフグリーンＥＸ、スペクトラムグリーン、ニューロトレース（ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ）５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ミトトラッカーグリーンＦＭ、リソトラッカーグリーンＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、��Ａ−ＧＦＰ（活性化後）、ＷＥＧＦＰ（活性化後）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、アザミグリーン単量体、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ２００１）、カエデ（Ｋａｅｄｅ）グリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンザ−２−オキサ１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンまたはＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰが挙げられる。
【０３４７】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分を指す。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロホア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、それだけには限らないが、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられる。適当な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性および帯電した両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。安定な同位体（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１５Ｎ）も、質量タグとして使用してよい。
【０３４８】
本明細書において、用語「化学発光基」とは、熱を加えることなく、化学反応の結果として光を放出する基を指す。例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）のような酸化剤と反応して、励起状態の生成物（３−アミノフタレート、３−ＡＰＡ）を生成する。
【０３４９】
本明細書において、用語「発色団」とは、可視波長、ＵＶ波長またはＩＲ波長の光を吸収する分子を指す。
【０３５０】
本明細書において、用語「色素」とは、発色団を含有する、可溶性の、着色物質を指す。
【０３５１】
本明細書において、用語「電子密度の高い基」とは、電子ビームを照射されると電子を散乱させる基を指す。このような基として、それだけには限らないが、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマス、ヨウ化カドミウム、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、無水三塩化インジウム、硝酸ランタン、酢酸鉛三水和物、クエン酸鉛三水和物、硝酸鉛、過ヨウ素酸、ホスホモリブデン酸、ホスホタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、銀タンパク質化合物（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）「強」、銀テトラフェニルポルフィン（Ｓ−ＴＰＰＳ）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニルおよび硫酸バナジルが挙げられる。
【０３５２】
本明細書において、用語「エネルギー移動剤」とは、エネルギーを別の分子に供与する、または受容するのいずれかの分子を指す。単に例として、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、蛍光ドナー分子の励起状態エネルギーが、励起していないアクセプター分子に非放射性に移動され、アクセプター分子が次いで、供与されたエネルギーを長波長で蛍光発光する、双極子−双極子カップリングプロセスである。
【０３５３】
本明細書において、用語「重原子を組み込んでいる部分」とは、通常、炭素よりも重い原子のイオンを組み込む基を指す。いくつかの実施形態では、このようなイオンまたは原子として、それだけには限らないが、ケイ素、タングステン、金、鉛およびウランが挙げられる。
【０３５４】
本明細書において、用語「光親和性標識」とは、光に曝露されると、標識が親和性を有する分子と結合を形成する基を有する標識を指す。
【０３５５】
本明細書において、用語「光ケージ化」部分とは、特定の波長で照射されると、その他のイオンまたは分子と共有結合または非共有結合によって結合する基を指す。
【０３５６】
本明細書において、用語「光異性化可能な部分」とは、光を照射されると、一方の異性体の形態からもう一方へ変化する基を指す。
【０３５７】
本明細書において、用語「放射性部分」とは、その核が自発的に、α、βまたはγ粒子などの核放射線を発する基を指し、ここで、α粒子は、ヘリウム核であり、β粒子は、電子であり、γ粒子は、高エネルギー光子である。
【０３５８】
本明細書において、「スピン標識」とは、いくつかの実施形態では、電子スピン共鳴分光法によって検出され、その他の実施形態では、別の分子に結合される、不対電子スピンを示す原子または原子の基（すなわち、安定な常磁性基）を含有する分子を指す。このようなスピン標識分子として、それだけには限らないが、ニトリルラジカルおよびニトロキシドが挙げられ、いくつかの実施形態では、シングルスピン標識またはダブルスピン標識である。
【０３５９】
本明細書において、用語「量子ドット」とは、いくつかの実施形態では、近赤外で検出され、極めて高い量子収率を有するコロイド状半導体ナノ結晶を指す（すなわち、適度な照明で非常に明るい）。
【０３６０】
当業者ならば、検出可能な部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということは認識するであろう。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能な部分に共有結合され得る部分を指す。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カルボン酸塩部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分を提供される化合物と直接、または二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などのテザー部分を介して、結合してもよいことが理解されるであろう。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、このような検出可能な部分を、クリックケミストリーによって提供される化合物と結合してもよい。いくつかの実施形態では、このような部分を、場合により、銅触媒の存在下で、アルキンを用いるアジドの１，３−環化付加によって結合させる。クリックケミストリー  を使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００２年、４１巻、２５９６〜９９頁およびＳｕｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２００６年、１７巻、５２〜５７頁によって記載されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、クリック対応の阻害剤部分が提供され、クリック対応の−Ｔ−Ｒｔ部分と反応させる。本明細書において、「クリック対応の」とは、クリックケミストリー反応において使用するためのアジドまたはアルキンを含有する部分を指す。いくつかの実施形態では、クリック対応の阻害剤部分は、アジドを含む。特定の実施形態では、クリック対応の−Ｔ−Ｒｔ部分は、銅を含まないクリックケミストリー反応（例えば、Ｂａｓｋｉｎら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２００７年、１０４巻、１６７９３〜１６７９７頁に記載される方法を使用する）において使用するための歪んだシクロオクチンを含む。
【０３６２】
特定の実施形態では、クリック対応の阻害剤部分は、次式：
【０３６３】
【化９２】
2012524123.tif 000096
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｒｙ、Ｒｘおよびｍは、式Ｉに関して上記で定義され、本明細書に記載される通りである］
で示されるものである。
【０３６４】
その他の実施形態では、クリック対応の阻害剤部分は、次式：
【０３６５】
【化９３】
2012524123.tif 000097
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｒｙ、Ｒｘ、ｍおよびＲ１は、式Ｉに関して上記で定義され、本明細書に記載される通りである］
で示されるものである。
【０３６６】
例示的クリック対応阻害剤として、以下が挙げられる：
【０３６７】
【化９４】
2012524123.tif 000098
【０３６８】
【化９５】
2012524123.tif 000099
【０３６９】
【化９６】
2012524123.tif 000100
いくつかの実施形態では、クリック対応の−Ｔ−Ｒｔ部分は以下である：
【０３７０】
【化９７】
2012524123.tif 000101
クリック対応の阻害剤部分およびクリック対応の−Ｔ−Ｒｔ部分が、［２＋３］−環化付加によって結合される例示的反応は、以下の通りである：
【０３７１】
【化９８】
2012524123.tif 000102
いくつかの実施形態では、検出可能な部分、Ｒｔは、標識、色素、光クロスリンカー、細胞傷害性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体フラグメント、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット（複数可）、新規官能基、共有結合または非共有結合によってその他の分子と相互作用する基、光ケージ化部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化可能な部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学切断可能な基、光切断可能な基、酸化還元活性物質、同位体標識された部分、生物物理学的プローブ、リン光発光基、化学発光基、電子密度の高い基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的に活性な物質、検出可能な標識またはそれらの組合せから選択される。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、Ｒｔは、ビオチンまたはその類似体である。特定の実施形態では、Ｒｔはビオチンである。いくつかの実施形態では、Ｒｔは、ビオチンスルホキシドである。
【０３７３】
別の実施形態では、Ｒｔはフルオロフォアである。さらなる実施形態では、フルオロフォアは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、アディロンダックグリーン５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸグリーン、ナトリウムグリーン、ＳＹＢＲグリーンＩ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロ−エメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、ジベルサ（Ｄｉｖｅｒｓａ）グリーン−ＦＰ、ドラゴングリーン、エバグリーン、サーフグリーンＥＸ、スペクトラムグリーン、ニューロトレース（Ｎｅｕｒｏ  Ｔｒａｃｅ）５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ミトトラッカーグリーンＦＭ、リソトラッカーグリーンＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（活性化後）、ＷＥＧＦＰ（活性化後）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、アザミグリーン単量体、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ２００１）、カエデ（Ｋａｅｄｅ）グリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンザ−２−オキサ１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンまたはＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰから選択される。
【０３７４】
上記で一般的に記載されたように、提供されるプローブ化合物は、テザー部分、−Ｔ−を含み、これは、不可逆的阻害剤を検出可能な部分に結合する。本明細書において、用語「テザー」または「テザー部分」とは、それだけには限らないが、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、場合により置換されていてもよいアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、場合により置換されていてもよいカルバメート部分、場合により置換されていてもよいヒドラゾン部分、場合により置換されていてもよいヒドラジン部分、場合により置換されていてもよいオキシム部分、ジスルフィド部分、場合により置換されていてもよいイミン部分、場合により置換されていてもよいスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部分、チオエーテル部分またはそれらの任意の組合せをはじめとする任意の二価の化学スペーサーを指す。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、テザー部分、−Ｔ−は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルケニルアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、テザー部分は、場合により置換されていてもよい複素環である。その他の実施形態では、複素環は、アジリシン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキシレン、チアゾール、イソチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリジン、ピラン、チアピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、ジチアンおよびジオキサンから選択される。いくつかの実施形態では、複素環はピペラジンである。さらなる実施形態では、テザー部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２で場合により置換されていてもよい。その他の実施形態では、水溶性ポリマーは、ＰＥＧ基である。
【０３７６】
その他の実施形態では、テザー部分は、検出可能な部分と、プロテインキナーゼ阻害剤部分の間に十分な空間的分離を提供する。さらなる実施形態では、テザー部分は安定である。なおさらなる実施形態では、テザー部分は、検出可能な部分の反応に実質的に影響を及ぼさない。その他の実施形態では、テザー部分は、プローブ化合物に化学安定性を提供する。さらなる実施形態では、テザー部分はプローブ化合物に十分な溶解度を提供する。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーなどのテザー部分、−Ｔ−は、一方の末端で提供される不可逆的阻害剤とカップリングされ、もう一方の末端で、検出可能な部分、Ｒｔとカップリングされている。その他の実施形態では、水溶性ポリマーは、提供される不可逆的阻害剤の官能基または置換基を介してカップリングされている。さらなる実施形態では、水溶性ポリマーは、リポーター部分の官能基または置換基を介してカップリングされている。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、テザー部分−Ｔ−において使用するための親水性のポリマーの例として、それだけには限らないが、ポリアルキルエーテルおよびそのアルコキシキャップされた類似体（例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン／プロピレングリコールおよびそのメトキシまたはエトキシキャップされた類似体、ポリオキシエチレングリコール、後者は、ポリエチレングリコールまたはＰＥＧとしても知られている）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルキルエーテル；ポリオキサゾリン、ポリアルキルオキサゾリンおよびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアルキルアクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド（例えば、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体）；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列；多糖またはデキストランおよびデキストラン誘導体、例えば、カルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキストランを含めたその誘導体；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース；キチンおよびその誘導体、例えば、キトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン；ヒアルロン酸およびその誘導体；デンプン；アルギネート；コンドロイチン硫酸；アルブミン；プルランおよびカルボキシメチルプルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体、例えば、ポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルタミド；無水マレイン酸コポリマー、例えば、無水スチレンマレイン酸コポリマー、無水ジビニルエチルエーテルマレイン酸コポリマー；ポリビニルアルコール；それらのコポリマー、それらのターポリマー、それらの混合物および前記のものの誘導体が挙げられる。その他の実施形態では、水溶性ポリマーは、それだけには限らないが、直鎖、フォーク状（ｆｏｒｋｅｄ）または分岐をはじめとする任意の構造の形態である。さらなる実施形態では、多官能基ポリマー誘導体として、それだけには限らないが、２つの末端を有し、各末端が、同一または異なっている官能基と結合している直鎖ポリマーが挙げられる。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、水ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）部分を含む。さらなる実施形態では、ポリマーの分子量は、それだけには限らないが、約１００Ｄａから約１００，０００Ｄａ以上の間を含む広範囲のものである。なおさらなる実施形態では、ポリマーの分子量は、それだけには限らないが、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄａ、約５００Ｄａ、約４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａおよび約１００Ｄａを含む約１００Ｄａから約１００，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１００Ｄａから５０，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１００Ｄａから４０，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１，０００Ｄａから４０，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約５，０００Ｄａから４０，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１０，０００Ｄａから４０，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は分岐ポリマーである。さらなる実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、それだけには限らないが、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、約３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａおよび約１，０００Ｄａを含む約１，０００Ｄａから約１００，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａから約５０，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａから約４０，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａから約４０，０００Ｄａの間である。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａの間である。実質的に水溶性骨格の前記の一覧は、決して包括的なものではなく、単に例示であり、いくつかの実施形態では、上記の品質を有するポリマー物質は、本明細書に記載される方法および組成物において使用するのに適している。
【０３８０】
当業者ならば、−Ｔ−Ｒｔが、Ｒ１弾頭基を介して、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物と結合される場合には、得られるテザー部分が、Ｒ１弾頭基を含むことは理解するであろう。本明細書において、語句「弾頭基を含む」とは、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの−Ｒ１’−Ｔ−によって形成されるテザー部分が、弾頭基で置換されているか、テザー部分内に組み込まれているこのような弾頭基を有することのいずれかを意味する。例えば、−Ｒ１’−Ｔ−によって形成されるテザー部分は、−Ｌ−Ｙ弾頭基で置換されてもよく、ここで、このような基は、本明細書に記載される通りである。あるいは、−Ｒ１’−Ｔ−によって形成されるテザー部分は、テザー部分内に組み込まれている弾頭基の適当な特徴を有する。例えば、−Ｒ１’−Ｔ−によって形成されるテザー部分は、組み合わせて、本発明に従って、プロテインキナーゼを共有結合によって修飾できる部分をもたらす、１つまたは複数の不飽和単位および最適置換基および／またはヘテロ原子を含み得る。このような−Ｒ１−Ｔ−テザー部分が以下に示されている。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、−Ｒ１’−Ｔ−テザー部分のメチレン単位が、二価の−Ｌ−Ｙ’−部分によって置き換えられ、式Ｖ−ｃ：
【０３８２】
【化９９】
2012524123.tif 000103
［式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ，Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、Ｙ’およびＲｔの各々は、上記で定義され、本明細書においてクラスおよびサブクラスにおいて記載される通りであり、Ｙ’は、上記で定義され、本明細書においてクラスおよびサブクラスにおいて記載されるＹ基の二価版である］
で示される化合物が得られる。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、−Ｒ１’−Ｔ−テザー部分のメチレン単位が、−Ｌ（Ｙ）−部分によって置き換えられ、式Ｖ−ｄ：
【０３８４】
【化１００】
2012524123.tif 000104
［式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ，Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、ＹおよびＲｔの各々は、上記で定義され、本明細書においてクラスおよびサブクラスにおいて記載される通りである］
で示される化合物が得られる。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、テザー部分が、Ｌ−Ｙ部分で置換され、式Ｖ−ｅ：
【０３８６】
【化１０１】
2012524123.tif 000105
［式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ，Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、ＹおよびＲｔの各々は、上記で定義され、本明細書においてクラスおよびサブクラスにおいて記載される通りである］
で示される化合物が得られる。
【０３８７】
特定の実施形態では、テザー部分、−Ｔ−は、以下の構造を有する：
【０３８８】
【化１０２】
2012524123.tif 000106
いくつかの実施形態では、テザー部分、−Ｔ−は、以下の構造を有する：
【０３８９】
【化１０３】
2012524123.tif 000107
その他の実施形態では、テザー部分、−Ｔ−は、以下の構造を有する：
【０３９０】
【化１０４】
2012524123.tif 000108
特定のその他の実施形態では、テザー部分、−Ｔ−は、以下の構造を有する：
【０３９１】
【化１０５】
2012524123.tif 000109
なおその他の実施形態では、テザー部分、−Ｔ−は、以下の構造を有する：
【０３９２】
【化１０６】
2012524123.tif 000110
いくつかの実施形態では、テザー部分、−Ｔ−は、以下の構造を有する：
【０３９３】
【化１０７】
2012524123.tif 000111
いくつかの実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは、以下の構造のものである：
【０３９４】
【化１０８】
2012524123.tif 000112
その他の実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは、以下の構造のものである。：
【０３９５】
【化１０９】
2012524123.tif 000113
特定の実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは、以下の構造のものである：
【０３９６】
【化１１０】
2012524123.tif 000114
いくつかの実施形態では、式Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩのプローブ化合物は、表５の任意の化合物から導かれる。
【０３９７】
特定の実施形態では、プローブ化合物は、以下の構造のものである：
【０３９８】
【化１１１】
2012524123.tif 000115
【０３９９】
【化１１２】
2012524123.tif 000116
【０４００】
【化１１３】
2012524123.tif 000117
【０４０１】
【化１１４】
2012524123.tif 000118
当然のことではあるが、多数の−Ｔ−Ｒｔ試薬が市販されている。例えば、テザー長が変動する多数のビオチン化試薬が、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能である。このような試薬として、ＮＨＳ−ＰＥＧ４−ビオチンおよびＮＨＳ−ＰＥＧ１２−ビオチンが挙げられる。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、上記で例示したものと類似のプローブ構造を、本明細書に記載されるように、クイック対応阻害剤部分およびクイック対応−Ｔ−Ｒｔ部分を使用して調製する。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、提供されるプローブ化合物は、プロテインキナーゼのリン酸化コンホメーションを共有結合によって修飾する。一態様では、プロテインキナーゼのリン酸化コンホメーションは、活性型または不活性型のプロテインキナーゼのいずれかである。特定の実施形態では、プロテインキナーゼのリン酸化コンホメーションは、前記キナーゼの活性型である。特定の実施形態では、プローブ化合物は、細胞透過性である。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、本発明は、前記の不可逆的阻害剤の化合物の少なくとも１用量を投与された患者から得た、１種または複数の組織、細胞種またはその溶解物を提供することと、前記の組織、細胞種またはその溶解物を、プローブ化合物（すなわち、式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物）と接触させて、前記溶解物中に存在する少なくとも１種のプロテインキナーゼを共有結合によって修飾することと、プローブ化合物によって共有結合によって修飾された前記プロテインキナーゼの量を測定して、前記の式Ｉの化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を、前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して決定することとを含む、患者において提供される不可逆的阻害剤（すなわち、式Ｉの化合物）によるプロテインキナーゼの占有率を求める方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、プロテインキナーゼの占有率を高めるために式Ｉの化合物の用量を調整するステップをさらに含む。特定の他の実施形態では、本方法は、プロテインキナーゼの占有率を低下させるために、式Ｉの化合物の用量を調整するステップをさらに含む。
【０４０５】
本明細書において、用語「占有率」または「占有する」とは、プロテインキナーゼが提供される共有結合性阻害剤化合物によって修飾されている程度を指す。当業者には当然であろうが、プロテインキナーゼの所望の有効な占有率を達成するために、あり得る最低の用量を投与することが望ましい。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、修飾されるプロテインキナーゼは、ＢＴＫである。その他の実施形態では、修飾されるプロテインキナーゼは、ＥＧＦＲである。特定の実施形態では、プロテインキナーゼはＪＡＫである。特定の他の実施形態では、プロテインキナーゼは、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３またはＥｒｂＢ４のうち１種または複数である。なおその他の実施形態では、プロテインキナーゼはＴＥＫ、ＩＴＫまたはＢＭＸである。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、プローブ化合物は、それに対する占有率が決定されている不可逆的阻害剤を含む。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳類に提供される不可逆的阻害剤を投与することと、哺乳類から単離された組織または細胞またはその溶解物に提供されるプローブ化合物を投与することと、プローブ化合物の検出可能な部分の活性を測定することと、検出可能な部分の活性を標準と比較することとを含む、哺乳類における提供される不可逆的阻害剤の有効性を評価する方法を提供する。
【０４０９】
その他の実施形態では、本発明は、哺乳類に提供される不可逆的阻害剤を投与することと、哺乳類から単離された、１種または複数の細胞種またはその溶解物に、本明細書に示されるプローブ化合物を投与することと、阻害剤の投与後の種々の時点でプローブ化合物の検出可能な部分の活性を測定することとを含む、哺乳類において提供される不可逆的阻害剤の薬動力学を評価する方法を提供する。
【０４１０】
なおその他の実施形態では、本発明は、前記プロテインキナーゼを、本明細書に記載されるプローブ化合物と接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでプロテインキナーゼを標識する方法を提供する。一実施形態では、接触させるステップは、プロテインキナーゼを、本明細書に示されるプローブ化合物と共にインキュベートすることを含む。
【０４１１】
特定の実施形態では、本発明は、１種または複数の、プロテインキナーゼを発現する細胞または組織またはその溶解物を、本明細書に記載されるプローブ化合物と接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでプロテインキナーゼを標識する方法を提供する。
【０４１２】
特定の他の実施形態では、本発明は、電気泳動によって、本明細書に記載されるプローブ化合物によって標識されたプロテインキナーゼを含むタンパク質を分離することと、蛍光によってプローブ化合物を検出することとを含む、標識されたプロテインキナーゼを検出する方法を提供する。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、提供される不可逆的阻害剤を、標的プロテインキナーゼと共にインキュベートすることと、標的プロテインキナーゼに本明細書に示されるプローブ化合物を添加することと、プローブ化合物によって修飾されている標的の量を決定することとを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで提供される不可逆的阻害剤の薬動力学を評価する方法を提供する。
【０４１４】
特定の実施形態では、プローブ化合物がアビジン、ストレプトアビジン、ニュートラビジンまたはカプタビジン（ｃａｐｔａｖｉｄｉｎ）との結合によって検出される。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、プローブは、ウエスタンブロットによって検出される。その他の実施形態では、プローブは、ＥＬＩＳＡによって検出される。特定の実施形態では、プローブは、フローサイトメトリーによって検出される。
【０４１６】
その他の実施形態では、本発明は、１種または複数の細胞種またはその溶解物を、ビオチン化プローブ化合物と共にインキュベートして、ビオチン部分で修飾されたタンパク質を作製することと、タンパク質を消化することと、アビジンまたはその類似体を用いて捕獲することと、多次元ＬＣ−ＭＳ−ＭＳを実施して、プローブ化合物によって修飾されているプロテインキナーゼおよび前記キナーゼの付加部位を同定することとを含む、不可逆的阻害剤を用いてキノームをプロービングする方法を提供する。
【０４１７】
特定の実施形態では、本発明は、細胞を、標的タンパク質の不可逆的阻害剤と共にインキュベートすることと、指定の時点で細胞の溶解物を形成することと、前記細胞溶解物を、発明のプローブ化合物と共にインキュベートして、遊離タンパク質の出現を長期間にわたって測定することとを含む、細胞においてタンパク質合成を測定する方法を提供する。
【０４１８】
その他の実施形態では、本発明は、式Ｉの提供される不可逆的阻害剤を投与された哺乳類から得た、哺乳類から単離された、１種または複数の細胞種またはその溶解物（例えば、脾細胞、末梢Ｂ細胞、全血、リンパ節、腸組織またはその他の組織に由来する）をアッセイすることを含む、標的プロテインキナーゼの占有率を最大化するために、哺乳類において投薬スケジュールを決定する方法を提供し、ここで、アッセイするステップは、前記の１種または複数の組織、細胞種またはその溶解物を、提供されるプローブ化合物と接触させることと、プローブ化合物によって共有結合によって修飾されているプロテインキナーゼの量を測定することとを含む。
例示
以下の実施例に示されるように、特定の例示的実施形態では、以下の一般的な手順に従って化合物を調製する。一般的方法は本発明の特定化合物の合成を示すが、以下の一般的方法および当業者に公知のその他の方法を、本明細書に記載されるすべての化合物ならびにこれらの化合物それぞれのサブクラスおよび種に適用できることは理解されよう。
【実施例】
【０４１９】
（実施例１）
スキーム１ａ
式ＩＩ−ａの化合物の合成
【０４２０】
【化１１５】
2012524123.tif 000119
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−アミンの合成：エタノール（４０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン（５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（５．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、混合物を撹拌しながらジエチルエーテル（３５ｍＬ）を加えた。生成物を沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、５．９ｇ（収率６２％）の明色の固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２８４、２８６、２８８。
【０４２１】
３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルアミンの合成：３ｍＬのｎ−ＢｕＯＨ中、（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−アミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（３００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１６時間、１５０℃に加熱した。溶媒を真空蒸発によって除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２５５ｍｇ（収率６５％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３５６、３５８。
【０４２２】
スキーム１ａおよび上の実施例において記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した：
（ａ）  ３−ブロモアニリンおよびベンゼン−１，４−ジアミンにより４−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンが得られた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３５６、３５８。
（ｂ）  ３−クロロ−４−フルオロアニリンおよびベンゼン−１，３−ジアミンにより３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３３０、３３２。
（ｃ）  ３−メチルアニリンおよびベンゼン−１，３−ジアミンにより３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−５）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２９２。
（ｄ）  ３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシアニリンおよびベンゼン−１，３−ジアミンにより３−｛６−［３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェニルアミン（ＩＲ−６）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４３６、４３８。
（ｅ）  ３−ブロモアニリンおよび３−エチニルアニリンによりＮ４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ６−（３−エチニルフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−１２）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３６５、３６７；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ。
（ｆ）  ３−エチニルアニリンによりＮ４，Ｎ６−ビス（３−エチニルフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−１１）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１１、３１２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ９．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ。
（ｇ）  ４−フェノキシアニリンおよび２，６−ジアミノピリジンにより２−［６−（４−フェノキシフェニル）−アミノピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１１）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３７２、３７１。
（ｈ）  ４−フェノキシアニリンおよび１，４−ジアミノベンゼンにより４−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノ−アミノベンゼン（ＩＲ−１４）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３７０
（実施例２）
スキーム２ａ
３−（６−一置換または二置換アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルアミンの合成のためのシーケンスＡ
【０４２３】
【化１１６】
2012524123.tif 000120
上のスキーム２ａおよびそれに続く下のスキームにおいてＢＯＣ保護基が示されているが、当業者ならば、本発明の化合物を調製するのに、他のアミン保護基を使用できることを認識するであろう。したがって、種々のアミン保護基が考えられる。
【０４２４】
ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメートの合成  ４，６−ジクロロピリミジン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメート（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に混合し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。ガム状の粗生成物を、２０ｍＬのＤＣＭと混合し、室温で撹拌すると、灰白色の固体が得られ、これを、濾過し、真空乾燥させた（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３２１、３２３。
【０４２５】
ｔ−ブチル３−（６−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル−カルバメートの合成  ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨおよび５ｍＬのＤＣＭと混合し、３０分間撹拌し、生成物を、濾過し、真空下で乾燥させると、固体生成物が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３９２。
【０４２６】
３−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−８）の合成  ｔ−ブチル３−（６−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（１．１７ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中５０％、１０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨおよび５ｍＬのＥｔＯＡｃと混合し、３０分間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させると、０．６５ｇ（７５％）の標題化合物、灰白色の固体が得られた。（ＩＲ−８）ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２９２。
【０４２７】
スキーム２ａにおいて記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した：
（ａ）  ４−フェノキシフェニルアミンにより３−［６−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンが得られた。（ＩＲ−７）ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３７０。
（ｂ）  ３−クロロ−４−（２−ピリジル）メトキシアニリンにより３−｛［６−（３−クロロ−４−（２−ピリジル）メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンが得られた。（ＩＲ−９）ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４１９、４２１。
（ｃ）  ３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリンにより３−［６−（３−クロロ−４−｛３−フルオロベンジルオキシ｝フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルアミンが得られた。（ＩＲ−６）ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋＝４３６、４３８。
（ｄ）  アニリンにより３−［６−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミンが得られた。（ＩＲ−１５）ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２７８。
スキーム２ｂ
３−（６−一置換または二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−フェニルアミンの合成のためのシーケンスＢ
【０４２８】
【化１１７】
2012524123.tif 000121
３−［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−フェニルアミン（ＩＲ−１７）の合成。  ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（７０１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃の油浴中で５日間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付すと、３８０ｍｇ（３７％）のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−クロロピリミジン−４−アミンが淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４、３０２。ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−クロロピリミジン−４−アミン（０．３７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメート（０．２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、油浴中、１２０〜１３０℃で６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、濃縮し、０．６８ｇの褐色の泡沫物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって、ｔ−ブチル３−（６−［４−ブロモ−２−フルオロフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニルカルバメート  ０．１６ｇ（２８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）  ４７６、４７４。ｔ−ブチル３−（６−［４−ブロモ−２−フルオロフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニルカルバメート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。数分後、白色の固体が沈殿し始めた。混合物を、３時間静置し、回転蒸発によって濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を数分間超音波処理した。固体を、濾過によって集め、水（５ｍＬ）で洗浄し、一晩真空下で乾燥させると、０．１２ｇ（１００％）の３−［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−フェニルアミン（ＩＲ−１７）が白色の粉末として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）  ３７６、３７４。
スキーム２ｃ
３−（６−一置換または二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−置換フェニルアミンの合成
【０４２９】
【化１１８】
2012524123.tif 000122
ｔ−ブチルＮ−３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル−Ｎ−メチルカルバメートの合成  ０℃、Ｎ２下の、１０ｍＬのＴＨＦ中、ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（２．０００ｇ、６．２３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ブチルメチルエーテル（６．２３ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）中、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を滴加した。明黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．４３ｍＬ、６．８９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を、室温に一晩ゆっくりと加温させ、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）、０．９０４ｇのｔ−ブチルＮ−３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル−Ｎ−メチルカルバメートが灰白色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３３５／３３７（１００／４４％）、１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ）．
Ｎ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチルアミン（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成  ２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、ｔ−ブチルＮ−３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル−Ｎ−メチルカルバメート（０．４８６ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。溶液を、室温、Ｎ２下で２時間撹拌し、濃縮し、ＣＨＣｌ３と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、０．６３０ｇのＮ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチルアミン（Ｉｎｔ−Ｃ）が黄色の油状物質として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４／３４６（Ｍ＋１、１００／６８％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ）：Ｒｆ  ０．４４。
【０４３０】
（実施例３）
スキーム３ａ
３−（６−一置換または二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−フェニルアミンの合成のためのシーケンスＢ
【０４３１】
【化１１９】
2012524123.tif 000123
［式中、Ｌ’は、Ｙ−Ｌ’Ｃ（Ｏ）Ｃｌが、Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり、Ｌの末端メチレン単位が、−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている提供される化合物の形成をもたらすような、本明細書において定義されるＬのサブセットである。］
Ｎ−｛３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−プロペンアミド（Ｉ−１）の合成  ５ｍＬのＴＨＦ中、３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。反応混合物に塩化アクリロイル（８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発によって除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１１５ｍｇ（収率４０％）の標題化合物が明色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４１０、４１２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ６．２７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １．９  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．９  Ｈｚ）  ｐｐｍ．
スキーム３ａにおいて記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した：
（ａ）  ４−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンおよび塩化アクリロイルによりＮ−｛４−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２−プロペンアミド（Ｉ−９３）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４１０、４１２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．４３    （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ６．２４    （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ）  ｐｐｍ。
（ｂ）  ３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンおよび塩化プロピオニルによりＮ−｛３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−プロピオンアミド（ＩＲ−３）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４１２、４１４。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．０３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）  ｐｐｍ。
（ｃ）  ３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンおよび（Ｅ）−２−ブテノイルクロリドにより（Ｅ）−Ｎ−｛３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−ブテンアミド（Ｉ−８）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝４２４、４２６。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ）  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    ７．８  Ｈｚ），    ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）  ｐｐｍ。
（ｄ）  ３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および塩化アクリロイルによりＮ−｛３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２−プロペンアミド（Ｉ−２）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３８４、３８６。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４２    （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    １７．０  Ｈｚ），  ６．２２    （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １．９  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ０．７  Ｈｚ），  ５．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    １．９  Ｈｚ）  ｐｐｍ。
（ｅ）  ３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンおよび塩化アクリロイルによりＮ−｛３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２−プロペンアミド（Ｉ−４）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３４６。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝    １．７  Ｈｚ），  ７．３１−７．０５  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    １７．０  Ｈｚ），  ６．２０    （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    ２．０  Ｈｚ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．  
（ｆ）  ３−｛６−［３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェニルアミン（ＩＲ−６）および塩化アクリロイルによりＮ−｛３−［６−（３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−プロペンアミド（ＩＩ−６）が得られた。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝４９０、４９２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝    １．５  Ｈｚ），  ７．４０−７．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    １７．０  Ｈｚ），  ６．２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    ２．０  Ｈｚ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ。
（ｇ）  ４−フェノキシフェニルアミンにより３−［６−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミンが得られた。（ＩＲ−７）および塩化アクリロイルによりＮ−｛３−［６−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２プロペンアミド（Ｉ−１３）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４２４。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ  ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．３５  −  ６．９２  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １０．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    １６．９  Ｈｚ），    ６．２２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １．９  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝    １６．９  Ｈｚ），    ６．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１  ＝  １．９  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １０．１  Ｈｚ）  ｐｐｍ。
（ｈ）  ３−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−８）および塩化アクリロイルによりＮ−｛３−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−２プロペンアミド（Ｉ−１５）が得られた：オフホワイトの固体；７０ｍｇ；２０％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３４６。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ  ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），    ６．２０  （ｄ，  １Ｈ），    ５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
（ｉ）  ３−｛［６−（３−クロロ−４−（２−ピリジル）メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−９）および塩化アクリロイルによりＮ−（３−（６−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−プロペンアミド（Ｉ−１６）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４７３、４７５（３：１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），    ６．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），    ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ。
（ｊ）  ３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および１−シアノシクロプロパンカルボニルクロリドによりＮ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−４７）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝４２３／４２５、Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．１６  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．７４  （ｂ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ）。
（ｋ）  ３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）およびクロロアセチルクロリドにより２−クロロ−Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド（Ｉ−４９）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋１）＋＝４０６（１００％）、（Ｍ＋３）＋＝４０８（７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ１０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ）。
（ｌ）  ３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−４）および２−クロロプロピオニルクロリドにより２−クロロ−Ｎ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニル｝アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル］プロピオンアミド（Ｉ−５０）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋１）＋＝４２０（１００％）、（Ｍ＋３）＋＝４２２（７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ１０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６９  （四重線，  １Ｈ），  １．６１  （ｄ，  ３Ｈ）。
（ｍ）  ３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニルクロリドによりＮ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニル｝アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル］−１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−５１）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６６／４６８［Ｍ＋１，１００／４５％］。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０７−９．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９４  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．１２−１．２７  （ｍ，  ４Ｈ）。
（ｎ）  Ｎ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチルアミン（Ｉｎｔ−Ｄ）および塩化アクリロイルによりＮ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド（Ｉ−５３）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００（Ｍ＋１，１００／６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．４１−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６−６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８０  （ｍ，  ２Ｈ）。
（ｏ）  ３−［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−１７）および塩化アクリロイルによりＮ−３−［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノフェニル］−２−プロペンアミド（Ｉ−５５）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４３０、４２８。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２および１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
（ｐ）  ２−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１１）および塩化アクリロイルによりＮ−６−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］］アミノピリジン−２−イルプロペンアミド（Ｉ−６３）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０８  ＆  １６．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０７−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｂｄ，  Ｊ  ＝  ３．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２−７．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．３（Ｍ＋１）。
（ｑ）  ２−［６−（３−メチルフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１２）および塩化アクリロイルによりＮ−６−［６−（３−メチルフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］］アミノピリジン−２−イルプロペンアミド（Ｉ−６５）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９−６．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．９５−７．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １５．０８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｂｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．８（Ｍ＋１）。
（ｒ）  ２−［６−（４−フェノキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１３）および塩化アクリロイルによりＮ−６−［６−（４−フェノキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］］アミノピリジン−２−イル｝プロペンアミド（Ｉ−６６）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  ５．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６０，    Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０−６．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５−７．２８  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １６．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋１）。
（ｓ）  ３−［６−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン。（ＩＲ−１５）  塩化アクリロイルによりＮ−３−［６−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルプロペンアミド（Ｉ−６７）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ５．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０４  ＆  １０．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０４  ＆  １６．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．８（Ｍ＋１）。
【０４３２】
（実施例４）
スキーム４ａ
Ｎ−３−（６−一置換または二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−一置換または非置換フェニル−４−アミノ置換−２−ブテンアミドの合成のためのシーケンスＡ
【０４３３】
【化１２０】
2012524123.tif 000124
スキーム４ｂ
Ｎ−３−（６−一置換または二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−一置換または非置換フェニル−４−アミノ置換−２−ブテンアミドの合成のためのシーケンスＢ
【０４３４】
【化１２１】
2012524123.tif 000125
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−１９）の合成。  ３−｛［６−（３−クロロ−４−（２−ピリジル）メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−９）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１．２ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル中、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリド塩酸塩の氷冷溶液に１０分かけて滴加した。反応物を氷浴中で２時間撹拌した。混合物に重炭酸ナトリウムを加え、９を超えるｐＨ値にした。生成した油状物質をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。この物質の一部は不溶性であり、これは取っておいた。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると暗赤色の油状物質となった。両方の油状物質がかなりの量の生成物を含んでいることが、ＴＬＣ：ＳｉＯ２  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８：１）  １９：１によって示された。油状物質を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル（２５Ｘ３００ｍｍ）によって精製し、最初に５％メタノール／水酸化アンモニウム  ８／１を用いて溶出して無極性不純物を除去し、続いて、１０％メタノール／水酸化アンモニウム  ８／１を用いて５９ｍｇの生成物を溶出した。サンプルを第２のフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル（２５×２５０ｍｍ）によってさらに精製し、１０％メタノール／水酸化アンモニウム  ８／１を用いて溶出すると、標題化合物（１６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６．４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ５３０（Ｍ＋）：５５２、（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．２９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ）  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ；  ＨＰＬＣ：  ｔＲ  ＝  ５．１５分，  ９７．５％  （ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６ｘ１００  ｍｍ，  ８０％  水／２０％アセトニトリルから５％／水／９５％アセトニトリルへ５．５分で、９分保持）．
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成  ５ｍＬのＴＨＦ中、０℃、窒素雰囲気下の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸（０．７２ｇ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル（０．５６ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、続いて、５０ｍＬのＴＨＦ中、Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ’−３−メチルフェニルアミノ−ピリミジン−４，６−ジアミン（１．０１５ｇ、３．４８３ｍｍｏｌ）の溶液の滴加を行った。反応物を室温に一晩加温させた。サンプルを濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた褐色の泡沫状固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、０．９６０ｇの粗（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）が煉瓦色〜褐色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）  ４３８／４４０（７１／７５％）。
【０４３５】
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（メチル−プロパ−２−イニル）アミノ−２−ブテンアミド（Ｉ−５８）の合成  １０ｍＬのＴＨＦ中、Ｎ−［３−（６−｛３−メチルフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）（０．４９２ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の０℃、Ｎ２下の撹拌溶液に、Ｎ−メチル−プロパルギルアミン（０．１１ｍＬ、１．１７３ｍｍｏｌ）を（シリンジによって）加えた。溶液を、室温に一晩加温させ、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ）、０．１１０ｇの（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（メチル−プロパ−２−イニル）アミノ−２−ブテンアミド（Ｉ−５８）が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋１、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７０−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３０−３．４９  （ｍ），  ３．１４−３．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．３９  （ｍ，  ７Ｈで、δ２．２５  ［３Ｈ］およびδ２．２９  ［３Ｈ］の一重線を含む）．
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ピペラジニル−２−ブテンアミド（Ｉ−５７）の合成  １０ｍＬのＴＨＦ中、Ｎ−［３−（６−｛３−メチルフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）（２．１５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）の０℃、Ｎ２下の撹拌溶液に、１０ｍＬのＴＨＦ中、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。溶液を、室温に一晩加温させ、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、２．７６ｇの４−｛３−［３−（６−｛３−メチルフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−アリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルがガム状の褐色固体として得られた。この物質を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温、Ｎ２下で２時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ［５００ｍＬ］、その後、ＣＨＣｌ３中１％ＮＨ４ＯＨ−１０％ＭｅＯＨ）、０．４０４ｇの（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ピペラジニル−２−ブテンアミドが得られた。（Ｉ−５７）ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋１、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７９−６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０８−３．３９  （ｍ，  水を含み約３Ｈ），  ２．７０−２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ．
上のスキーム４ａにおいて記載したものと実質的に同様に、以下の化合物を調製した：
（ａ）  ３−（６−［３−クロロ−４−｛３−フルオロベンジルオキシ｝］フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）アミノフェニルアミン（ＩＲ−６）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドにより（Ｅ）−Ｎ−３−（［６−（３−クロロ−４−｛３−フルオロベンジルオキシ｝フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−４６）が得られた。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：Ｍ＋＝５４７、５４９（３：１）、Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．１６  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．７４  （ｂ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ）。
（ｂ）  ３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−５）および４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイルクロリドにより（Ｅ）−Ｎ−｛３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミド（Ｉ−１７）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４０３。
（ｃ）  ３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）および４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイルクロリドにより（Ｅ）−Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミド（Ｉ−１８）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４４１、４４３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１０．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７および３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５および５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ。
（ｄ）  Ｎ−３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチルアミン（Ｉｎｔ−Ｃ）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドにより（Ｅ）−Ｎ−（３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチル−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−４８）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５５／４５７（Ｍ＋１，３７／１３％）および２２８（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７３−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６−６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ６Ｈ）。
（ｅ）  ３−［６−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−７）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドにより（Ｅ）−Ｎ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６２）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８８  ＆  ８．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５２  ＆  ７．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋１）。
【０４３６】
（実施例５）
スキーム５ａ
Ｎ−｛３−［６−（アリールアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−エテンスルホンアミド（ｅｔｈｅｎｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の合成
【０４３７】
【化１２２】
2012524123.tif 000126
［式中、Ｌ’は、Ｙ−Ｌ’ＳＯ２Ｃｌが、Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり、Ｌの末端メチレン単位が、−ＮＨＳＯ２−で置換されている提供される化合物の形成をもたらすような、本明細書において定義されるＬのサブセットである。］
Ｎ−｛３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−エテンスルホンアミド（Ｉ−３）の合成  １０ｍＬのＴＨＦ中、３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−４）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。反応混合物に２−クロロエタンスルホニルクロリド（３６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、３５ｍｇ（９％）の標題化合物、褐色の固体が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４２０、４２２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．  ．
スキーム５ａと実質的に同様に、以下の化合物を調製した：
（ａ）  ３−｛６−［３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェニルアミン（ＩＲ−６）によりＮ−｛３−［６−（３−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−エテンスルホンアミド（Ｉ−７）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝５２６、５２８（２：１）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝４９０、４９２（２：１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１０  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ），  ６．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ。
（ｂ）  ３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミン（ＩＲ−５）によりＮ−｛３−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−エテンスルホンアミド（ＩＩ−５）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３８２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝    １．７  Ｈｚ），  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０４３８】
（実施例６）
スキーム６ａ
Ｎ２−アシル化６−（６−一置換または二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−２−アミノピリジンの合成
【０４３９】
【化１２３】
2012524123.tif 000127
Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンの合成  密閉バイアル中で、１５ｍＬのｎ−ブタノール中、２，６−ジアミノピリジン（１．５３０ｇ、１４．０２０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（２．６１０ｇ、１７．５１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で７２時間加熱した。暗褐色のサンプルを、冷却し、濃縮し、ｎ−ブタノールの大部分を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。生成したエマルジョン、サンプルをセライトのパッドを通して濾過し、層を分離した。有機抽出物を、飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色の油性固体となった。サンプルを、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、冷却し、濾過すると、１．０１７ｇのＮ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンが黄橙色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）  ２２２／２２４（Ｍ＋１、１００／６３％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ  ０．３３。
【０４４０】
Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成  密閉バイアル中で、１０ｍＬのｎ−ブタノール中、Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（１．０００ｇ、４．５１２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．３８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２４時間加熱した。サンプルを、冷却し、濃縮し、ｎ−ブタノールの大部分を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。サンプルを、室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体を、新しいＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、真空乾燥させると、１．０６３ｇのＮ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｅ）が黄褐色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）  ３３１／３３３（Ｍ＋１、１００／６５％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ）：Ｒｆ  ０．２５。
【０４４１】
（Ｅ）−Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノピリジン−２−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５２）の合成。
【０４４２】
５滴のＤＭＦを含む１５ｍＬのＴＨＦ中、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸塩酸塩（０．５００ｇ、３．０１９ｍｍｏｌ）の、０℃、Ｎ２下の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、３．２１０ｍｍｏｌ）を（シリンジによって）滴加した。すぐにガスが発生し始めた。サンプルを、０℃で約３０分間、室温で約２時間撹拌し、０℃に再び冷却し、次いで、１５ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＮＭＰ中、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｅ）（０．５００ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加することにより処理した。氷浴を外し、サンプルを、室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色の固体となった。固体を、ＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）中に懸濁し、室温で約１２時間撹拌し、濾過し、真空乾燥させると、０．４５９ｇ（６９％）の（Ｅ）−Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノピリジン−２−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５２）が明黄色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２／４４４（Ｍ＋１、１００／３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４−６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｂｓ，  ６Ｈ）．
（実施例７）
スキーム７ａ
Ｎ−アシル化３−（６−一置換または二置換アミノピリミジン−４−イル）アミノ−一置換フェニルアミンの合成
【０４４３】
【化１２４】
2012524123.tif 000128
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成  １０ｍＬのｎ−ブタノール中、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イルアミン（ＩＲ−４）（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ニトロアニリン（０．８５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。撹拌しながら、反応混合物に５ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。沈殿した明黄色の生成物を、濾過し、真空下で乾燥させると、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンが得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）：３７４／３７６（Ｍ＋１）。５ｍＬのＨＯＡｃおよび２ｍＬのＭｅＯＨ中、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および鉄粉（３５メッシュ、０．５ｇ、５当量）の混合物を、２時間還流させながら加熱した。溶媒を真空で除去し、暗色の残渣を、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１５ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３溶液と混合し、室温で３０分間撹拌した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、０．１１５ｇのＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンが明色の固体として得られた。（Ｉｎｔ−Ｆ）  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４／３４６（Ｍ＋１）。
【０４４４】
上記のものと実質的に同様に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロピリミジンおよび２−メトキシ−５−ニトロアニリンから、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンを得た。（Ｉｎｔ−Ｇ）  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０／３６２（Ｍ＋１）。
【０４４５】
（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５４）の合成  Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｆ）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドを、スキーム４ａにおいて記載したものと同様に合わせると、（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−｛３−クロロ−４−フルオロフェニル｝アミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５４）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５／４５７（Ｍ＋１、１００／３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．０２  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ２．１７  （ｂｓ，  ３Ｈ）．
（Ｉ−５４）の合成について記載したものと実質的に同様に、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉｎｔ−Ｇ）および４−ジメチルアミノ−２−ブテノイルクロリドから、（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノピリミジン−４−イルアミノ−４−メトキシフェニル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−５９）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１／４７３（Ｍ＋１、１００／４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ６Ｈ）．
（実施例８）
２−［６−（３−メチルフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１２）の合成
密閉バイアル中で、１５ｍＬのｎ−ブタノール中、２，６−ジアミノピリジン（１．５３０ｇ、１４．０２０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（２．６１０ｇ、１７．５１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で７２時間加熱した。暗褐色のサンプルを、冷却し、減圧で濃縮し、ｎ−ブタノールの大部分を除去した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。生成したエマルジョン、サンプルをセライトのパッドを通して濾過し、層を分離した。有機抽出物を、飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色の油性固体となった。サンプルを、約５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、冷却し、濾過し、１．０１７ｇ（３６％）のＮ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンを黄橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２／２２４（Ｍ＋１、１００／６３％）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルフェノール（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４５℃で１６時間加熱した。次いで、それを冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去し、黄色のガム状残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、黄色のガム質を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／５）によってさらに精製すると、１００ｍｇの２−［６−（３−メチルフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１２）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）
上記の手順と実質的に同様に、以下の化合物を調製した：
（ａ）  ４−フェノキシフェノールおよび２，６−ジアミノピリジンにより２−［６−（４−フェノキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−６−アミノピリジン（ＩＲ−１３）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３７２。
（ｂ）  ４−ニトロフェノールおよび１，３−ジアミノベンゼンにより３−［６−（４−ニトロフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−アミノベンゼン（ＩＲ−１６）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３２４
（実施例９）
Ｎ−３−［６−（３−エチニルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−２−プロペンアミド（Ｉ−６８）の合成  Ｎ２下、乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中、ＩＲ−１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２２．０７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（９４．８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でさらに１０分間パージし、トリメチルシリルアセチレン（４５．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを１２０℃で３０分間、マイクロ波照射に付した。混合物を、冷却し、５ｍＬの水で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１／９９）によって精製すると、１００ｍｇの褐色の固体が得られた。無水Ｋ２ＣＯ３（７３．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含む窒素雰囲気下の２ｍＬの乾燥メタノール中のこの物質の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１／９９）によってさらに精製し、７０ｍｇの明褐色の固体を得た。０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のこの物質の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（１０５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、８ｍｇのＮ−３−［６−（３−エチニルフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−フェニル−２−プロペンアミド（Ｉ−６８）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ４．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９６  ＆  １７．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  ＆  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６．８（Ｍ＋１）。
【０４４６】
（実施例１０）
Ｎ−３−［６−（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］アミノ）フェノキシピリミジン−４−イル］アミノフェニルクロロアセトアミド（Ｉ−６９）の合成
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−［６−（４−ニトロフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミノ−アミノベンゼン（ＩＲ−１６）（６５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間さらに加熱した。室温への冷却および真空下での溶媒除去後に残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水（５ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９／１）によって精製すると、４００ｍｇのＢｏｃ誘導体が黄色の固体として得られた。
【０４４７】
工程２：工程１から得られた物質をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をパール装置で水素化した（Ｈ２、３Ｋｇ、室温、１６時間）。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、２５０ｍｇのアミンが黄色の固体として得られた。
【０４４８】
工程３：１０ｍＬトルエン中、２４ｍｇの４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンと０．０８ｍＬのトルエン中２０％ホスゲン溶液とを窒素雰囲気下、０℃で反応させ、続いてＥｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ）を加え、１１０℃で１６時間反応させることによって調製した４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートのトルエン溶液を、工程２から得られた物質に加えた。アミンとイソシアネートの反応混合物を、１１０℃で４時間さらに加熱し、次いで、水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と、それに続く真空下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）によって精製すると、２０ｍｇのＢｏｃ／尿素中間体を黄色の固体として得られた。
【０４４９】
工程４：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４５ｍｇのこの中間体の溶液に、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で４時間撹拌した反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、２５ｍｇのアミン／尿素中間体を褐色を帯びた固体として得た。
【０４５０】
工程５：０℃、Ｎ２雰囲気下のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）中、工程４から得られたアミン／尿素中間体（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌しながら室温にした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９／１）によってさらに精製すると、Ｎ−３−［６−（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］フェニル］アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルクロロアセトアミド（Ｉ−６９）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋１）。
【０４５１】
（実施例１１）
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ブテンアミド（Ｉ−６０）の合成
１０ｍＬのＴＨＦ中、（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−ピペラジニル−２−ブテンアミド（Ｉ−５７）（０．２９１ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）の、０℃、Ｎ２下の撹拌溶液に、塩化アセチル（０．０５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を（シリンジによって）加えた。サンプルを、室温に一晩加温させ、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中１％ＮＨ４ＯＨ−１０％ＭｅＯＨ）、０．０７０５ｇの（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−メチルフェニル］アミノピリミジン−４−イル）アミノフェニル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ブテンアミド（Ｉ−６０）、白色の固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６δ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．４６  （ｍ，  水を含み約４Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ）および１０．０５  （ｓ，  １Ｈ）  ；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋１、１００％）。
【０４５２】
（実施例１２）
（Ｅ）−Ｎ−（３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル−Ｎ−メチル−４−（ジメチル−ｄ６−アミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６１）の合成
３ｍＬのＴＨＦ中、０℃、窒素雰囲気下の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸（０．２８ｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）の撹拌溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル（０．２２ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、続いて、５０ｍＬのＴＨＦ中、３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノピリミジン−４−イル］アミノフェニルアミン（ＩＲ−４）（０．４６ｇ）の溶液を滴加した。反応物を室温に一晩加温させた。サンプルを、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた褐色の泡沫状固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、０．３７８ｇの（Ｅ）−Ｎ−３−（６−［３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノフェニル−４−ブロモ−２−ブテンアミド（Ｉｎｔ−Ｅ）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０、４７８、４７６（２５／１００／８０％）。１０ｍＬのＴＨＦ中、Ｉｎｔ−Ｅ（０．３７８ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の、０℃、Ｎ２下の撹拌溶液に、ジメチル−ｄ６−アミン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。サンプルを、室温に一晩加温させ、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中１％ＮＨ４ＯＨ−１０％ＭｅＯＨ）、０．０５８２ｇ（１６％）の（Ｅ）−Ｎ−（３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］アミノフェニル−４−（ジメチル−ｄ６−アミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６１）、黄褐色の固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．０５−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９−６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ）および１０．０６  （ｓ，  １Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７／４４９（Ｍ＋１、１００／４９％）。
【０４５３】
（実施例１３）
上のスキーム４ａにおいて記載したものと実質的に同様に、Ｉ−８０を調製してもよい：
【０４５４】
【化１２５】
2012524123.tif 000129
４−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノ−アミノベンゼン（ＩＲ−１４）および塩化アクリロイルから、Ｎ−４−［６−（４−フェノキシフェニル）アミノ−ピリミジン−４−イル］アミノフェニルプロペンアミド（Ｉ−８０）、灰白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０  ＆  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５−６．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４２３．８（Ｍ＋）。
【０４５５】
（実施例１４）
スキーム１４ａ
【０４５６】
【化１２６】
2012524123.tif 000130
Ｎ−６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成（Ｉ−７２）
工程−１  ｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中、Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１）（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびアニリン（２）（０．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力管中、１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄した。酢酸エチル抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートすると、（２６０ｍｇ、８３％）Ｎ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−フェニルピリミジン−４，６−ジアミン（３）が灰白色の固体として得られた。
【０４５７】
工程−２
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、３（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．０９７ｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を、同じ温度で２０分間撹拌し、次いで、室温に１．５時間加温した。それを、１０％重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水（２０ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）によってさらに精製すると、Ｎ−６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−７２）が褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：  ５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４  ＆  １０．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  ＆  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０８  ＆  １６．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０６  （ｓ，  １Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３３２．６（Ｍ＋）。
【０４５８】
（実施例１５）
スキーム１５ａ
【０４５９】
【化１２７】
2012524123.tif 000131
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７３）の合成  
Ｎ２下の、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．４７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この溶液を０〜５℃に冷却した。塩化オキサリル（０．４４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃に３０分間維持した。それを室温に加温させ、２時間撹拌を続けた。次いで、それを、５分間４０℃に加熱し、再び室温にし、１０分間撹拌し、明るい緑色を帯びた色のジメチルアミノクロトニルクロリド溶液を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、Ｎ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−フェニルピリミジン−４，６−ジアミン（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でジメチルアミノクロトニルクロリド溶液を滴加した。反応混合物を、この温度で３０分間維持し、室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、生成物はクロロホルム中４〜６％メタノールで溶出した）によって精製すると、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７３）が黄色を帯びた固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３９０．３（Ｍ＋１）。
【０４６０】
（実施例１６）
スキーム１６ａ
【０４６１】
【化１２８】
2012524123.tif 000132
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６４）の合成
実施例１５ａの手順に従って、ＤＭＦ（１滴）を含むＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中、ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．３６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．３４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）とを反応させることによって、ジメチルアミノクロトニルクロリド溶液を調製した。この酸塩化物を、０℃で、ＮＭＰ（８ｍＬ）中、Ｎ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−４−フェノキシフェニルピリミジン−４，６−ジアミン（ＩＲ−１１）（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−６４）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  ＆  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０７−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４８２．４（Ｍ＋１）。
【０４６２】
（実施例１７）
スキーム１７ａ
【０４６３】
【化１２９】
2012524123.tif 000133
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７４）の合成
工程１
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルフェノール（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４５℃で１６時間加熱した。次いで、それを冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去し、黄色のガム状残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、黄色のガム質を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／５）によってさらに精製すると、Ｎ２−（６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（ＩＲ−１２）（１００ｍｇ、７５％）が淡黄色の固体として得られた。
【０４６４】
工程２
ＮＭＰ（２ｍＬ）中、ＩＲ−１２（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミノクロトニルクロリド（１６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、黄色の油状物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７４）が明褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  ２．３５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  ＆  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４０４．８（Ｍ＋）。
【０４６５】
（実施例１８）
スキーム１８ａ
【０４６６】
【化１３０】
2012524123.tif 000134
Ｎ−（３−（６−（３−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７５）の合成
工程１
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３−フェノキシアニリン（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射に付した（１１０℃、３０分）。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ヘキサン／酢酸エチル、８／２）によって精製すると、６−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（０．５６ｇ、５６％）が灰白色の固体として得られた。
【０４６７】
工程２
６−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジアミノベンゼン（０．３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射に付した（１６０℃、１５分）。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れた。ＥｔＯＡｃ溶液を、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ヘキサン／酢酸エチル、６／４）によって精製すると、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．１ｇ、３２％）が褐色の固体として得られた。
【０４６８】
工程３
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．４ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（６）（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にし、この温度で３時間撹拌した。それを、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール、９／１）によって精製すると、Ｎ−（３−（６−（３−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７５）が明褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７２  ＆  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  ＆  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０４  ＆  １６．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４−６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８８  ＆  ７．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．３２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．３５−７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４２３．８（Ｍ＋１）。
【０４６９】
（実施例１９）
スキーム１９ａ
【０４７０】
【化１３１】
2012524123.tif 000135
化合物Ｉ−７６は、スキーム１９ａに従って、中間体１と３−ブロモフェノールとをカップリングし、続いて、中間体３と中間体４とをボロン酸カップリングし、中間体５を得ることにより、調製することができる。次いで、実施例６のものと同様のプロトコールを用いて、中間体５を塩化アクリロイルで処理し、化合物Ｉ−７６を得ることができる。
【０４７１】
（実施例２０）
スキーム２０ａ
【０４７２】
【化１３２】
2012524123.tif 000136
スキーム２０ａに従って、実施例６のものと同様のプロトコールを用いて中間体５を（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリドで処理することにより、化合物Ｉ−７７を調製することができる。
【０４７３】
（実施例２１）
スキーム２１ａ
【０４７４】
【化１３３】
2012524123.tif 000137
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−７８）の合成
工程１
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２，６−ジアミノピリジン（１０ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．８ｇ、１３６．２３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１３ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え（１０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム）によってさらに精製すると、２−メチルアミノ−６−アミノピリジン（１．１ｇ、１０％）が褐色の固体として得られた。
【０４７５】
工程２
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中、２−メチルアミノ−６−アミノピリジン（０．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１．５１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン溶液を、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）によって精製すると、Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリジン−２，６，ジアミン（０．３ｇ、３３％）が黄色の固体として得られた。
【０４７６】
工程３
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中、Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリジン−２，６，ジアミン（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、４−フェノキシアニリン（０．２８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２滴）の溶液を、マイクロ波照射に付した（１２０℃、１時間）。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン溶液を、ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によって精製すると、Ｎ４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．２ｇ、４１％）が明褐色の固体として得られた。
【０４７７】
工程４
ＮＭＰ（１ｍＬ）中、Ｎ４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０３２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によって精製すると、Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−７８）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５６  ＆  ９．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６４  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４３９．３（Ｍ＋１）。
【０４７８】
（実施例２２）
スキーム２２ａ
【０４７９】
【化１３４】
2012524123.tif 000138
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７９）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１．４ｍＬ）中、ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．１２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１滴）、続いて、塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で加えた。反応物を、この温度で３０分間、次いで、室温で２時間撹拌した。この酸塩化物を、０℃で、ＮＭＰ（２．８ｍＬ）中、Ｎ４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に滴加した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−７９）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．０５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  ＆  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４９６（Ｍ＋１）。
【０４８０】
（実施例２３）
スキーム２３ａ
【０４８１】
【化１３５】
2012524123.tif 000139
（Ｅ）−４−ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−８２）の合成
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、Ｎ２−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．６５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミノクロトニルクロリド（１．０２６ｇ、７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温にし、その温度で１時間保った。それを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン溶液を、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によって精製すると、（Ｅ）−４−ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−８２）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：  ２．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．９２  ＆  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−７．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  ＆  ８．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋１）。
【０４８２】
（実施例２４）
スキーム２４ａ
【０４８３】
【化１３６】
2012524123.tif 000140
２−（ヒドロキシ（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メチル）アクリルアミド（Ｉ−８４）の合成
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（０．７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を−６０℃で加えた。反応混合物を、−６０℃で１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、分離し、水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によって精製すると、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．６ｇ、９２％）が灰黄色の固体として得られた。
【０４８４】
工程２
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。撹拌を室温で４８時間続け、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）によってさらに精製すると、２−（ヒドロキシ（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メチル）アクリルアミド（Ｉ−８４）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５−７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｂｄ，  Ｊ  ＝  ７．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋１）。
【０４８５】
（実施例２５）
スキーム２５ａ
【０４８６】
【化１３７】
2012524123.tif 000141
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８５）の合成
工程１
ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中、４，５−ジクロロピリミジン（０．６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力管中で加熱した（１２０℃、１２時間）。それを冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、５０％）が黄色の固体として得られた。
【０４８７】
工程２
エタノール（４ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−フェノキシアニリン（０．３０９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で３６時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に入れた。それを、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、ｔ−ブチル３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、４２．８％）が白色固体として得られた。
【０４８８】
工程３
０℃の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ、２０ｖｏｌ．）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間保った。それを、室温にし、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０２５ｇ、３２．４％）が明褐色の固体として得られた。
【０４８９】
工程４
−６０℃の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−６０℃で５分間撹拌した。反応混合物を、水を添加することによってクエンチし、それをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール：９８／２）によって精製すると、１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８５）が明緑色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．８３−１．８６  ＆  １．９０−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−３．０  ＆  ２．１６−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２−４．７５  ＆  ４．３５−４．５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  ＆  ６．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  ＆  ７．０  Ｈｚ  ＆  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  ＆  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１−６．６４  （ｍ，  計１Ｈ），  ６．９３−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０７−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４０１．８（Ｍ＋１）。
【０４９０】
（実施例２６）
スキーム２６ａ
【０４９１】
【化１３８】
2012524123.tif 000142
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１オン（Ｉ−８６）の合成
工程１
ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン（０．１ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．１６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力管中で加熱した（１２０℃、１２時間）。溶液を、冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られ、これを、高真空下で乾燥させ、さらなる精製を行わずに、次の工程にそのまま使用した。
【０４９２】
工程２
脱気したトルエン（トルエンをＮ２で１５分間パージした）中、ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−フェノキシアニリン（０．０８９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール：９９／１）によって精製すると、ｔ−ブチル３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、４０．９％）が明黄色の固体として得られた。
【０４９３】
工程３
０℃の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ、５ｖｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間保った。それを、室温にし、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０７ｇ、８１％）が明黄色の固体として得られた。
【０４９４】
工程４
０℃の、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中、Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．０２５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．００７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってクエンチし、それをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール：９８／２）によって精製すると、１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１オン（Ｉ−８６）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ：  １．５−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５  ＆  ５．７５  （各々ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ  ＆  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ、計１Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  ＆  ６．１８  （各々ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ  ＆  ｄ，  Ｊ  ＝  １９．２  Ｈｚ  、計１Ｈ），  ６．６０−６．７０  ＆  ６．７０−６．８５  （ｍ，  計１Ｈ），  ６．９７−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０４  ＆  ８．０７  （ｓ，  計１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４１６．１（Ｍ＋１）。
【０４９５】
（実施例２７）
スキーム２７ａ
【０４９６】
【化１３９】
2012524123.tif 000143
３−メチル−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−８７）の合成
工程１
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−アミノ安息香酸メチル（０．４９８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。それを、冷却し、過剰のｎ−ブタノールを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（２．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（３０ｍＬ）と共に３０分間撹拌し、石油エーテルをデカンテーションによって除去し、得られた固体を高真空下で乾燥させると、３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（０．３ｇ、３４％）が明褐色の固体として得られた。
【０４９７】
工程２
エタノール（５ｍＬ）中、３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および４−フェノキシアニリン（０．７０３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．２２ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。それを、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によって精製すると、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（１ｇ、６６％）が灰白色の固体として得られた。
【０４９８】
工程３
メタノール／ＴＨＦ（２／２、４ｍＬ）中、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．１２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、残渣を、水（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約５〜６）、白色の沈殿を得、これを、濾過によって集め、真空下で乾燥させると、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（０．２ｇ  ６９％）が白色固体として得られた。
【０４９９】
工程４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＮＨ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（０．００８４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩＨＣｌ（０．０３６１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．００８４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。白色の固体を、濾過によって単離し、真空下で乾燥させると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（０．０２５ｇ、４４．５％）が白色の固体として得られた。
【０５００】
工程５
０℃の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メチルプロペニルマグネシウムブロミド（１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。それを、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、３−メチル−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−８７）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−７．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４３１．２（Ｍ＋１）。
【０５０１】
（実施例２８）
スキーム２８ａ
【０５０２】
【化１４０】
2012524123.tif 000144
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−イン−１−オン（Ｉ−８８）の合成
０℃の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブチニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−イン−１−オン（Ｉ−８８）が灰黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４２１．１（Ｍ＋１）。
【０５０３】
（実施例２９）
スキーム２９ａ
【０５０４】
【化１４１】
2012524123.tif 000145
（Ｅ，Ｚ）−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−８９）の合成
０℃の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロペニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ、１．１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。それを、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、（Ｅ，Ｚ）−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン（Ｉ−８９）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ＆  ２．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．１０−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−７．１３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２５−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）  ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ＋１）。
【０５０５】
（実施例３０）
スキーム３０ａ
【０５０６】
【化１４２】
2012524123.tif 000146
２−メチル−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８３）の合成
０℃のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（０．１５０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）に、２−メチルプロペニルマグネシウムブロミド（６．８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。それを、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、生成物はメタノール／クロロホルム：２／９８で溶出させる）によってさらに精製すると、２−メチル−１−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−８３）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２３  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）。
【０５０７】
（実施例３１）
スキーム３１ａ
【０５０８】
【化１４３】
2012524123.tif 000147
Ｎ−（６−（６−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９０）の合成
工程１
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシフェノール（１１２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。次いで、それを冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去し、黄色を帯びたガム状の残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れた。それを、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５／５）によってさらに精製すると、Ｎ２−（６−（３−メトキシルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１１０ｍｇ、４０．７％）が淡黄色の固体として得られた。
【０５０９】
工程２
ＴＨＦ／ＮＭＰ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）中、Ｎ２−（６−（３−メトキシルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．０２９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、−１０℃で加えた。同じ温度で２時間撹拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール）によってさらに精製すると、Ｎ−（６−（６−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９０）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  ＆  １０．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  ＆  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１２  ＆  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．５２  ＆  ９．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋１）。
【０５１０】
（実施例３２）
スキーム３２ａ
【０５１１】
【化１４４】
2012524123.tif 000148
Ｎ−（６−（６−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９１）の合成
工程１
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｎ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシフェノール（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。次いで、それを冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去し、黄色を帯びたガム状の残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れた。溶液を、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５／５）によってさらに精製すると、Ｎ２−（６−（４−メトキシルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１６０ｍｇ、５９．２％）が淡黄色の固体として得られた。
【０５１２】
工程２
ＴＨＦ／ＮＭＰ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）中、Ｎ２−（６−（４−メトキシルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（６４ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を−１０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、反応を止め、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。白色の固体を沈殿させ、これを、濾過によって単離し、酢酸エチル（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥と、それに続く濾過および減圧下での濃縮によって、黄色の固体を得た。それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、Ｎ−（６−（６−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９１）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４  ＆  １０．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４  ＆  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋１）。
【０５１３】
（実施例３３）
スキーム３３ａ
【０５１４】
【化１４５】
2012524123.tif 000149
Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロピオンアミド（ＩＲ−１０）の合成
工程１
ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシアニリン（３４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射に付した（１６０℃、２０分）。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）によってさらに精製すると、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（８７ｍｇ、３７．８％）が褐色の固体として得られた。
【０５１５】
工程２
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中、プロピオン酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。それに、Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。それを減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥と、それに続く減圧下での濃縮によって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００、クロロホルム／メタノール：９／１）によって精製すると、Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）プロピオンアミド（ＩＲ−１０）が褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４２６．３（Ｍ＋１）。
【０５１６】
（実施例３４）
スキーム３４ａ
【０５１７】
【化１４６】
2012524123.tif 000150
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−９２）の合成
工程１
１５ｍＬのＤＭＦ中、ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェノール（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間１２０℃に加熱した。反応混合物を１５ｍＬの水に混合し、粗生成物を沈殿させ、濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、７５０ｍｇ（収率４５％）のＮ１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンが灰白色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝３３１。
【０５１８】
工程２
塩化オキサリル（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸ＨＣｌ塩（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。この混合物に、３滴のＤＭＦ／ＴＨＦ溶液（１ｍＬのＴＨＦ中に５滴のＤＭＦを入れて作製）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、氷浴中で０℃に冷却した。Ｎ１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＮＭＰ）溶液を、ジメチルアミノクロトニルクロリド溶液に加え、得られた混合物を３時間０℃で撹拌した。反応物を、３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。粗生成物混合物を、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ溶媒系を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（Ｉ−９２）が明色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝４４２、４４４（３：１）、Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ１０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５３−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２９  （ｂ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．
（実施例３５）
スキーム３５ａ
【０５１９】
【化１４７】
2012524123.tif 000151
１−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙａｍｉｎｏ））ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−７０）の合成
工程１
ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（３．０３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の非希釈混合物を、１４０℃で２１時間加熱した。周囲温度に冷却したら、融解物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を１時間撹拌した。ベージュ色の非晶質沈殿を回収し、水で洗浄し、真空で５０〜６０℃で乾燥させると、２９２ｍｇ（８０％）のＮ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンが得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝３０８、（Ｍ−１）＝３０６。
【０５２０】
工程２
窒素下の、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（２８７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（９１μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）を通して溶出し、２種の生成物を得た。極性の低い方の生成物（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  １：９においてＲｆ＝０．２４）は、ジアクリル化された類似体であることがわかった。極性の高い方の生成物（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  １：９においてＲｆ＝０．１４）は、１−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−７０）であった。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１）＋＝３６２，（Ｍ−１）＋＝３６０：１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５８−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１３−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  １Ｈ）  ５．６３−５．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−１．８１  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例３６）
スキーム３６ａ
【０５２１】
【化１４８】
2012524123.tif 000152
１−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−７１）の合成
工程１
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ピペリジン−３−イルピリミジン−４，６−ジアミン
【０５２２】
【化１４９】
2012524123.tif 000153
ｔ−ブチル３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（２．８３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、希釈せずに１４０℃で１９時間加熱した。冷却したら、融解物を、ＥｔＯＡｃ中で撹拌し、室温で１時間静置した。沈殿を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、２５６ｍｇ（８５％）のＮ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、灰色を帯びたスミレ色の非晶質固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＋＝３２２。
【０５２３】
工程２
窒素下の、無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（２５１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（７６μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（シリカゲル６０、２３０−４００メッシュ  ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ使用  を通して溶出し、２種の生成物を得た。極性の低い方の生成物（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  １：９においてＲｆ＝０．３３）は、ジアクリル化された類似体であることがわかった。極性の高い方の生成物（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  １：９においてＲｆ＝０．２４）は、１−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−７１）であった。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋１）＋＝３７６、（Ｍ−１）＋＝３７４：１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ９．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２６−５．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６−５．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．１２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例３７）
スキーム３７ａ
【０５２４】
【化１５０】
2012524123.tif 000154
Ｎ−（６−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９５）の合成
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．２０４ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、５０℃で２日間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、減圧下で濃縮し、次いで、ＮａＯＨを含むＭｅＯＨに溶解した。溶液を、室温で２時間撹拌し、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過した。ＤＣＭ溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−オール（０．５９１ｇ、６３％）が赤色を帯びた褐色の油性液体として得られた。
【０５２５】
工程２
ＮＭＰ（１ｍＬ）中、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−オール（０．１３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７３４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、１０％ｗ／ｗ）およびＮ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．２９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、脱塩水にゆっくりと加えた。沈殿した固体を、濾過によって回収し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／酢酸エチル、７／３）によってさらに精製すると、Ｎ２−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．０８８ｇ、２９％）が黄色の固体として得られた。
【０５２６】
工程３
０℃の、ＮＭＰ（０．８ｍＬ）中、Ｎ２−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．０２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、冷却した１０％ＮａＨＣＯ３撹拌溶液に滴加し、０℃で３０分間撹拌した。白色の固体を濾過によって単離した。固体を、冷水およびヘキサンで洗浄し、２ｍＬのメタノール／ジクロロメタン（１／１）に溶解した。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水（５ｍＬ）中に懸濁し、それにＥｔ３Ｎを加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、Ｎ−（６−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（Ｉ−９５）が明黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ４．２５  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４  ＆  １０．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４  ＆  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４７  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２。
【０５２７】
（実施例３８）
Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９７）の合成
【０５２８】
【化１５１】
2012524123.tif 000155
下に記載するスキーム、工程および中間体によって、標題化合物を調製した。
【０５２９】
【化１５２】
2012524123.tif 000156
Ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；Ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１６時間；Ｃ）Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、６０分。
【０５３０】
工程１
【０５３１】
【化１５３】
2012524123.tif 000157
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２（４．３５ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．２６ｇ、４６．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１（５．０ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。それを、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、石油エーテル／酢酸エチル、５／５）によってさらに精製すると、３（１．６ｇ、２３．３％）が褐色の固体として得られた。
【０５３２】
工程２
【０５３３】
【化１５４】
2012524123.tif 000158
０℃の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中、３（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（４．８ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、室温にし、１２時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。内容物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、４（１．２ｇ、９９％）が明黄色の固体として得られた。
【０５３４】
工程３
【０５３５】
【化１５５】
2012524123.tif 000159
０℃の、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中、４（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２３７ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．３２２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、冷却した１０％ＮａＨＣＯ３撹拌溶液に滴加し、同じ温度（０℃）で３０分間撹拌した。固体が沈殿し、その固体を、ブフナー漏斗を通した濾過によって単離した。それを、冷水およびヘキサンで洗浄し、メタノール／ジクロロメタンの混合物（５０：５０、５ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水（１０ｍＬ）中に懸濁し、それにＥｔ３Ｎを加え、それを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、メタノール／クロロホルム：１０／９０）によってさらに精製すると、標題化合物（０．８３ｇ、６０．３％）が明緑色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  ＆  １０．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０８  ＆  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４２５．２（Ｍ＋１）。
【０５３６】
（実施例３９）
Ｎ−（３−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１００）の合成
【０５３７】
【化１５６】
2012524123.tif 000160
下に記載するスキーム、工程および中間体によって、標題化合物を調製した。
【０５３８】
【化１５７】
2012524123.tif 000161
Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｂ）濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、９０℃、１０時間、圧力管；Ｃ）ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１８時間；Ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、３０分。
【０５３９】
工程１
【０５４０】
【化１５８】
2012524123.tif 000162
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１（２．０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２（１．５９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。それを、冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３（１．９２ｇ、６０．０％）を明黄色の固体として得、これを、さらなる精製を行わずに、次の工程に使用した。
【０５４１】
工程２
【０５４２】
【化１５９】
2012524123.tif 000163
エタノール（１０ｍＬ）中、３（０．５ｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．１７２ｇ、１．６７８ｍｏｌ）および４（１．２７ｇ、８．３４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉圧力管中、９０℃で１０時間撹拌した。反応物を、冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、５％クエン酸溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、５（０．４ｇ、５７．５３％）が褐色の固体として得られた。
【０５４３】
工程３
【０５４４】
【化１６０】
2012524123.tif 000164
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、５（０．１５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（０．０９５ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩＨＣｌ（０．１０４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．００４９ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。それを、冷水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗物質６が得られた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／クロロホルム：２／９８）によってさらに精製すると、６（０．０７５ｇ、４２．８７％）が褐色の固体として得られた。
【０５４５】
工程４
【０５４６】
【化１６１】
2012524123.tif 000165
０℃の、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中、６（０．０９ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７（０．０２１ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、冷却した１０％ＮａＨＣＯ３撹拌溶液に滴加し、同じ温度（０℃）で５分間撹拌した。固体が沈殿し、これを、ブフナー漏斗を通した濾過によって単離した。固体を、冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール／ジクロロメタンの混合物（５０：５０、５ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水（５ｍＬ）中に懸濁し、Ｅｔ３Ｎを加え、それを酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標題化合物（０．０８ｇ、７９．９５％）が淡褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．６２  （ｂｓ，  ８Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１−６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５３８．２（Ｍ＋１）。
【０５４７】
（実施例４０）
３−アクリルアミド−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｉ−１０２）の合成
【０５４８】
【化１６２】
2012524123.tif 000166
実施例３９において記載したスキーム、工程および中間体によって、工程−３において２−メトキシエチルアミンを使用することにより、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４  ＆  １０．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８８  ＆  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ０．８８  ＆  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．２８  ＆  ９．９６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．９２  ＆  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７５  （Ｓ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２６．２（Ｍ＋１）。
【０５４９】
（実施例４１）
Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０３）の合成
【０５５０】
【化１６３】
2012524123.tif 000167
下に記載するスキーム、工程および中間体によって、標題化合物を調製した。
【０５５１】
【化１６４】
2012524123.tif 000168
Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１０℃、１６時間；Ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１６時間；Ｃ）５、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、４５分、室温。
【０５５２】
工程１
【０５５３】
【化１６５】
2012524123.tif 000169
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、２（０．２５ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５１２ｇ、３．７０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１（０．３２０ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を１１０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３（０．１３０ｇ、２１％）が白色固体として得られ、これを、精製を行わずに次の工程に使用した。
【０５５４】
工程２
【０５５５】
【化１６６】
2012524123.tif 000170
０℃の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、３（０．１７０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温にし、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ）でクエンチした。内容物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１２０、生成物は３％メタノール／クロロホルムで溶出させる）によって精製すると、４（０．１００ｇ、７４％）が得られた。
【０５５６】
工程３
【０５５７】
【化１６７】
2012524123.tif 000171
０℃の、ＮＭＰ（０．９５ｍＬ）中、６（０．０９５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７（０．０２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、冷却した１０％ＮａＨＣＯ３撹拌溶液に滴加し、同じ温度（０℃）で５分間撹拌した。固体が沈殿し、その固体を、ブフナー漏斗を通した濾過によって単離した。固体を、冷水およびヘキサンで洗浄し、メタノール／ジクロロメタンの混合物（５０：５０、５ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水（５ｍＬ）中に懸濁し、Ｅｔ３Ｎを加え、それを酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、さらに、標題化合物（６１ｍｇ、５６％）が黄色の固体として得られることになった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９６  ＆  １０．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  １６．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０８  ＆  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．８８  ＆  ６．５６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０４  ＆  ６．６４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４４１（Ｍ＋１）。
【０５５８】
（実施例４２）
Ｎ−（２−モルホリノ−５−（６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０１）の合成
【０５５９】
【化１６８】
2012524123.tif 000172
下に記載するスキーム、工程および中間体によって、標題化合物を調製した。
【０５６０】
【化１６９】
2012524123.tif 000173
Ａ）ＴＨＦ、還流、１８時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＣｓＣＯ３、ジオキサン、還流、１２時間；Ｃ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、室温、１２時間；Ｄ）ＤＥＩＡ、ＴＨＦ、−１０℃。
【０５６１】
工程−１
【０５６２】
【化１７０】
2012524123.tif 000174
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１、１ｇ、１当量）およびモルホリン（１．６７ｇ、３当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩還流させながら加熱した。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物をかき混ぜ、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去した。物質を、０〜４０％勾配のヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、８００ｍｇの３が橙赤色の固体として得られた。
【０５６３】
工程−２
【０５６４】
【化１７１】
2012524123.tif 000175
４−クロロ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン（４、２００ｍｇ、１当量）および３−ニトロ−４−モルホリノアニリン（１６４ｍｇ、１．１当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。溶液を１分間脱気した。酢酸パラジウム（２２ｍｇ、５ｍｏｌ％）、Ｘ−Ｐｈｏｓリガンド（３９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＣｓＣＯ３（４３６ｍｇ、２当量）をこの順に加えた。懸濁液を１分間脱気し、アルゴン雰囲気下におき、混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を回転蒸発によって除去した。暗色の油状物質を、水／ブラインとＥｔＯＡｃとに分配し（各５ｍＬ）、かき混ぜ、沈殿を濾別し、濾液層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去し、暗色の油状物質を得た。油状物質を、０〜３０％勾配のヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１００ｍｇの５が橙赤色の固体として得られた。
【０５６５】
工程−３
【０５６６】
【化１７２】
2012524123.tif 000176
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、５（１００ｍｇ）の溶液に加えた。バルーンを用いて、水素を導入し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮し、６を暗紫色フィルムとして得た。
【０５６７】
工程−４
【０５６８】
【化１７３】
2012524123.tif 000177
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、６（１００ｍｇ、１当量）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴（−１０℃で冷却した。溶液（１８．６μＬ、１．０５当量）に塩化アクリロイルを加え、１０分間撹拌し、次いで、ヒューニッヒ塩基（３１．７μＬ、１．０５当量）を加え、１０分間撹拌した。水／ブライン（５ｍＬ）を加え、かき混ぜ、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去し、暗色の油状物質を得た。油状物質を、３０〜８０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が赤色のフィルムとして得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．０２９／（Ｍ＋Ｈ））５１０．２
（実施例４３）
１−（６−（６−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−１０４）の合成
【０５６９】
【化１７４】
2012524123.tif 000178
実施例４２において記載したスキーム、工程および中間体によって、工程−１を実施せず、工程−２において４−ｔ−ブチルカルボキシ−６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用し、工程−３において水素化の代わりにＣＨ２Ｃｌ２中、ＴＦＡを使用することにより、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．０３５／（Ｍ＋Ｈ））４３７．１
（実施例４４）
Ｎ−（２−モルホリノ−５−（６−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０５）の合成
【０５７０】
【化１７５】
2012524123.tif 000179
実施例４２において記載したスキーム、工程および中間体によって、工程−２において４の代わりに４−クロロ−６−（３−クロロフェノキシ）ピリミジンを使用することにより、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９５７／（Ｍ＋Ｈ））４５２．１。
【０５７１】
（実施例４５）
Ｎ１−（４−（（（Ｅ）−４−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシフェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド（Ｉ−９９）の合成
【０５７２】
【化１７６】
2012524123.tif 000180
下に記載するスキーム、工程および中間体によって、標題化合物を調製した。
【０５７３】
【化１７７】
2012524123.tif 000181
Ａ）２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；Ｂ）４、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）Ｎ−ビオチニル−ＮＨ−ＰＥＧ２−ＣＯＯＨ・ＤＩＰＥＡ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ
工程−１
Ｎ４−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（１）の調製は、実施例７（Ｉｎｔ−Ｇ）に記載している。ＤＭＦ（８ｍＬ）中、１（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２（１３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリングする）、粗混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、３（１００ｍｇ、４７．３％）が灰白色の固体として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋＋１）。
【０５７４】
工程−２
アセトン（２５ｍＬ）中、３（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および４（１７９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５（２０５ｍｇ、５５．１％）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００  ＭＨｚ）：    δ  ９．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝    ２．５，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝    ２．５，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  −  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  −  １．３２  （ｍ，  １３Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ  ６２８（Ｍ＋＋１）。
【０５７５】
工程−３
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中、５の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、６が得られた。残渣を、精製を行わずに次の工程に使用した。
【０５７６】
工程−４
工程−３からの残渣６を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）により希釈し、ＨＯＢｔ（１０．２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１４．５ｍｇ）、Ｎ−ビオチニル−ＮＨ−ＰＥＧ２−ＣＯＯＨ・ＤＩＰＥＡ（５２．１ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２３μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をセミ分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ修飾剤）へそのまま注入し、それによって、白色の固体をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ：  １０．２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  ＆  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  ＆  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  ＆  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  ＆  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  ＆  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１−１．６  （ｍ，  １３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  １０７０．４（Ｍ＋１）。
【０５７７】
下に示すスキームによって、ｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ブチルカルバメート（４）を調製した。
【０５７８】
【化１７７−２】
2012524123.tif 000182
Ａ）（ＢｏＣ）２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；Ｂ）ＭｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；Ｃ）ＭｅＮＨ２、ＥｔＯＨ。
【０５７９】
工程−１
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−アミノブタノール（５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（１２．２ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．７ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔ−ブチル４−ヒドロキシブチルカルバメート（６．０ｇ、５６．６％）が無色の粘性液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ４．６３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
工程−２
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、ｔ−ブチル４−ヒドロキシブチルカルバメート（７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（９．３５ｍｇ、９２．５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化メタンスルホニル（５．０９ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間さらに撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ブチルメタンスルホネート（５ｇ、５２．２％）が明黄色の粘性液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ４．６２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋＋１−Ｂｏｃ）。
【０５８０】
工程−３
エタノール（２５ｍＬ）中、（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ブチルメタンスルホネート（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（２５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニタリングする）、揮発性物質を減圧下（ｐｒｅｓｕｒｅ）で除去すると、ｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ブチルカルバメート（４）（３．４ｇ、８９．９％）が無色の粘性液体として得られた。粗化合物を、さらなる精製を行わずに、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ５．１５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
（実施例４６）
Ｎ１−（４−（メチル（（Ｅ）−４−オキソ−４−（６−（６−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ブタ−２−エニル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド（Ｉ−１１６）の調製
【０５８１】
【化１７８】
2012524123.tif 000183
実施例４５において記載したスキーム、工程および中間体によって、工程−１において１の代わりにＮ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−フェニルピリミジン−４，６−ジアミンを使用することにより、標題化合物を調製することができる。Ｎ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−フェニルピリミジン−４，６−ジアミンの合成は、実施例１４において記載しており、Ｎ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ６−フェニルピリミジン−４，６−ジアミンは、実施例１５におけるＩ−７３の調製での中間体として記載している。
【０５８２】
（実施例４７）
Ｎ１−（４−（（（Ｅ）−４−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド（Ｉ−１１７）の調製
【０５８３】
【化１７９】
2012524123.tif 000184
実施例４５において記載したスキーム、工程および中間体によって、工程−１において１の代わりにＮ１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを使用することにより、標題化合物を調製することができる。Ｎ１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成は、実施例３４においてＩ−９２の調製において記載している。
【０５８４】
（実施例４８）
Ｎ１−（４−（（（Ｅ）−４−（３−（６−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）（メチル）アミノ）ブチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド（Ｉ−１２０）の調製
【０５８５】
【化１８０】
2012524123.tif 000185
実施例４５において記載したスキーム、工程および中間体によって、工程−１において１の代わりに３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルアミンを使用することにより、標題化合物を調製することができる。３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルアミンの合成は、実施例１において記載しており、３−［６−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルアミンは、実施例３におけるＩ−１の調製での中間体として記載している。
【０５８６】
ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸおよびＪＡＫ３の阻害剤として提供される化合物の生物活性を測定するために使用されるアッセイを下に記載する。
【０５８７】
（実施例４９）
バキュロウイルスおよび昆虫細胞を使用するＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異体のクローニング、発現および精製
（ｉ）ＥＧＦＲ−ＷＴキナーゼドメインおよび変異体キナーゼドメインのサブクローニング
ＥＧＦＲ−ＷＴキナーゼドメインのアミノ酸６９６〜１０２２（ＮＭ＿００５２２８、ＮＰ＿００５２１９．２）を、ｐＦａｓｔＨＴａベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）のＮｃｏＩ部位およびＨｉｎｄＩＩＩ部位にサブクローニングした。ＥＧＦＲ−変異体タンパク質を作製するために、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｃｅｄａｒ  Ｃｒｅｅｋ，ＴＸ）を使用し、製造業者の使用説明書に従って、７９７位のシステインをセリンに変えた。
（ｉｉ）発現
Ｂｌｕｅ  Ｓｋｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈの懸濁トランスフェクションプロトコール（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ）によって、ＳＦ９細胞においてＰ１バキュロウイルスストックを作製した。ＳＦ２１昆虫細胞の培養物１２５ｍｌ（（１０ｍｇ／Ｌゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１５７１０−０６４）を補給した、ＳＦ９００Ｉ  ＳＦＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０９０２−０８８）中で増殖させた）において、細胞懸濁液１００ｍＬ当たりウイルス０．１ｍＬのウイルス量を使用して発現解析を行った。Ｂｌｕｅ  Ｓｋｙ  ＢｉｏｔｅｃｈのＩｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇシステム（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ）を使用して発現を最適化した。
（ｉｉｉ）精製
感染した昆虫細胞をペレットにした。細胞ペレットを、Ｂｌｕｅ  Ｓｋｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈの溶解バッファー（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ、１Ｘ  ＷＸ；可溶化バッファー、ロイペプチン、ペプスタチン、ＰＭＳＦ、アプロチニンおよびＥＤＴＡのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する）中に、湿潤細胞ペースト１ｇ当たり１０ｍｌの割合で再懸濁した。超音波処理によって細胞を溶解し、溶解物をＧＳＡローターにおいて９，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離することによって清澄化した。上清にベッド容量５００μｌのＮｉＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を加え、一定にかき混ぜながらバッチを２時間結合させた。その物質を空の２ｍｌカラムに重力によって移した。そのカラムを２ｍＬの洗浄バッファー（Ｂｌｕｅ  Ｓｋｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ、１Ｘ  ＷＸ、２５ｍＭイミダゾール）で洗浄した。タンパク質を、種々の濃度の１Ｘ  ＷＸ＋イミダゾールで溶出した：溶出１：７５ｍＭイミダゾール（２画分、１カラム容量）；溶出２：１５０ｍＭイミダゾール（２画分、１カラム容量）；溶出３：３００ｍＭイミダゾール（２画分、１カラム容量）。すべての溶出画分を、ＳＤＳ  ｐａｇｅと、それに続くクマシー染色およびａｎｔｉ−ｐｅｎｔａ−ｈｉｓ抗体（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用するウエスタンブロッティングによって解析した。ＡｃＴＥＶプロテアーゼキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１２５７５−０１５）を使用し、製造業者の使用説明書に従って、一部の精製タンパク質からカルボキシ末端の６−ヒスチジン「タグ」を除去した。すべてのサンプル（Ｔｅｖ前およびＴｅｖ後切断）を、上記のように、ＳＤＳ  ｐａｇｅと、それに続くクマシー染色およびウエスタンブロッティングによって解析した。
【０５８８】
（実施例５０）
ＥＧＦＲの質量分析
ＥＧＦＲ野生型およびＥＧＦＲ変異体（Ｃ７９７Ｓ）を、１０倍過剰の化合物Ｉ−１と共に１時間および３時間インキュベートした。１μｌアリコートのサンプル（総量５〜８μｌ）を、１０μｌの０．１％ＴＦＡで希釈した後、シナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル  ５０：５０中、１０ｍｇ／ｍｌ）を脱離マトリックスとして使用するＭＡＬＤＩターゲット上に直接、マイクロＣ４  ＺｉｐＴｉｐ処理した。インタクトな状態での質量測定によって、野生型は名目質量約３７５５７を有し、変異体は少し小さい３７５００を有すると示される。反応性は、４１０Ｄａの質量を有する化合物Ｉ−１での単一部位の共有結合修飾と一致する質量で現われる新しいピークを有する野生型ＥＧＦＲでのみ観察された（図８参照）。変異体ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）は３時間後でも有意な反応性を示さず、これにより注目するシステイン、Ｃｙｓ７９７の修飾が確認された。
【０５８９】
（実施例５１）
ＥＧＦＲ（ＷＴ）およびＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）活性酵素に対する有効性評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコール
下のプロトコールに、ＥＧＦＲ（ＷＴ）酵素およびＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）酵素の活性型に対する化合物の固有の有効性を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを記載する。アッセイプラットフォームの仕組みは、製造供給元（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）により、下のＵＲＬのウェブサイトに最もよく記載されている：
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ．ｃｆｍ？ｐａｇｅｉｄ＝１１３３８  または
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ａｎｄ−Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／Ｄｒｕｇ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／Ｔａｒｇｅｔ−ａｎｄ−Ｌｅａｄ−Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ−ａｎｄ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ／ＫｉｎａｓｅＢｉｏｌｏｇｙ／ＫＢ−Ｍｉｓｃ／Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ−Ａｓｓａｙｓ／Ｏｍｎｉａ−Ｋｉｎａｓｅ−Ａｓｓａｙｓ．ｈｔｍｌ。
【０５９０】
簡潔には、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＥＧＦＲ−ＷＴ（ＰＶ３８７２）およびＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ製のＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ（４０３５０）の１０Ｘストック、１．１３Ｘ  ＡＴＰ（ＡＳ００１Ａ）および適当なＴｙｒ−Ｓｏｘコンジュゲートペプチド基質（ＫＣＺ１００１）を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、５％グリセロール（１０Ｘストック、ＫＢ００２Ａ）および０．２ｍＭ  ＤＴＴ（ＤＳ００１Ａ）からなる１Ｘ  キナーゼ反応バッファーで調製した。各酵素５μＬを、Ｃｏｒｎｉｎｇ（＃３５７４）３８４ウェル、白色、ノンバインディングサーフェスマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で、０．５μＬ容量の５０％ＤＭＳＯおよび５０％ＤＭＳＯで調製した段階希釈化合物と共に、２７℃で３０分間プレインキュベートした。キナーゼ反応を、４５μＬのＡＴＰ／Ｔｙｒ−Ｓｏｘペプチド基質ミックスの添加により開始させ、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）のＳｙｎｅｒｇｙ４プレートリーダーで、３０〜９０秒毎に６０分間、λｅｘ３６０／λｅｍ４８５でモニタリングした。各アッセイの終りに、各ウェルのプログレス曲線を線形反応速度論および適合統計量（Ｒ２、９５％信頼区間、絶対２乗和）について調べた。各反応の初期速度（０分〜約３０分）を、時間（分）に対する相対蛍光単位のプロットの傾きから決定し、次いで、阻害剤濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで、応答に対するｌｏｇ［阻害剤］、Ｖａｒｉａｂｌｅ  ＳｌｏｐｅモデルからＩＣ５Ｏを概算した。
【０５９１】
ＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ修飾体の最適試薬条件は以下である：
［ＥＧＦＲ−ＷＴ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１５ｍＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５ｍＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ  約１２ｍＭ）；および［ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ］＝３ｎＭ、［ＡＴＰ］＝５０ｍＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５ｍＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ  約４５ｍＭ）。
【０５９２】
（実施例５２）
表７は、ＥＧＦＲ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え；「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭを与え；「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｄ」と示された活性を有する化合物は、１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを与えた。
【０５９３】
表７．ＥＧＦＲ野生型およびＥＧＦＲ（変異体Ｃ７９７Ｓ）阻害データ
【０５９４】
【表１−１】
2012524123.tif 000186
【０５９５】
【表１−２】
2012524123.tif 000187
【０５９６】
【表１−３】
2012524123.tif 000188
（実施例５３）
ＥＧＦＲ活性についての細胞アッセイ
Ｆｒｙら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ第９５巻、１２０２２〜１２０２７頁、１９９８年において記載されているものと実質的に同様の方法を用いて、Ａ４３１ヒト表皮がん細胞において化合物をアッセイした。具体的には、Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を６ウェルプレートにおいて９０％コンフルエンスまで増殖させ、次いで、無血清培地で１８時間インキュベートした。二連セットの細胞を１μＭの指定の化合物で２分間、５分間、１０分間、３０分間または６０分間処理した。細胞を加温した無血清培地で洗浄して化合物を除去し、２時間インキュベートし、再び洗浄し、もう２時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、もう２時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに２時間インキュベートし、次いで、１００ｎｇ／ｍｌ  ＥＧＦで５分間刺激した。抽出物を、Ｆｒｙらにおいて記載されているように作製した。図１は、化合物Ｉ−１のＥＧＦＲ阻害活性を示している。
【０５９７】
Ｆｒｙらにおいて記載されているものと実質的に同様の方法を使用して、Ａ４３１ヒト表皮癌細胞において化合物をアッセイした。具体的には、Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を６ウェルプレートにおいて９０％コンフルエンスまで増殖させ、次いで、無血清培地で１８時間インキュベートした。次いで、細胞を１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭまたは０．００１μＭの試験化合物で１時間処理した。次いで、細胞を１００ｎｇ／ｍｌ  ＥＧＦで５分間刺激し、抽出物をＦｒｙらにおいて記載されているように作製した。溶解物から得た２０μｇの総タンパク質をゲルに添加し、ＥＧＦＲリン酸化またはｐ４２／ｐ４４  Ｅｒｋリン酸化のいずれかについて、ブロットをプロービングした。
【０５９８】
Ａ４３１細胞における、化合物Ｉ−１６およびＩ−１７でのＥＧＦＲリン酸化およびｐ４２／ｐ４４  Ｅｒｋリン酸化の用量反応阻害が、図３に示されている。Ａ４３１細胞における、化合物Ｉ−１９でのＥＧＦＲリン酸化およびｐ４２／ｐ４４  Ｅｒｋリン酸化の用量反応阻害が、図４に示されている。Ａ４３１細胞における、化合物Ｉ−１でのＥＧＦＲリン酸化の用量反応阻害をその「可逆性対照」化合物（ＩＲ−３）と比較したものが、図５に示されている。
【０５９９】
（実施例５４）
ＥＧＦＲ活性についての洗い流し実験
Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を６ウェルプレートにおいて’９０％コンフルエンスまで増殖させ、次いで、無血清培地で１８時間インキュベートした。二連セットの細胞を１μＭの指定の化合物で１時間処理した。次いで、１セットの細胞を１００ｎｇ／ｍｌ  ＥＧＦで５分間刺激し、記載されているように抽出物を作製した。もう１セットの細胞を加温した化合物不含培地で洗浄して化合物を除去し、２時間インキュベートし、再び洗浄し、もう２時間インキュベートし、再び洗浄し、次いで、もう２時間インキュベートし、再び洗浄し、さらに２時間インキュベートし、次いで、ＥＧＦで刺激した。この実験の結果は、図６に示されており、この図より、化合物Ｉ−１は「洗い流し」後も酵素阻害を維持したのに対し、その「可逆性対照」化合物（ＩＲ−３）は実験で洗い流され、それによって、再活性化された酵素活性がもたらされたことがわかる。
【０６００】
（実施例５５）
ＥｒｂＢ４の質量分析
ＥｒｂＢ４キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）を、タンパク質に対して１０倍過剰の化合物Ｉ−１で、化合物と共に９０分間インキュベートした。１μｌアリコートのサンプル（総量４．２４μｌ）を、１０μｌの０．１％ＴＦＡで希釈した後、シナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル  ５０：５０中、１０ｍｇ／ｍｌ）を脱離マトリックスとして使用するＭＡＬＤＩターゲット上に直接、マイクロＣ４  ＺｉｐＴｉｐ処理した。インタクトなタンパク質の質量測定のために、機器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ａｘｉｍａ  ＴＯＦ２）を較正するために使用されるミオグロビン標準品に対して遅延引き出し設定値１６，９５２を使用して、機器をリニアモードに設定した。
【０６０１】
インタクトなＥｒｂＢ４タンパク質は、ＭＨ＋  ３５８５０で現われ、対応するシナピン酸（マトリックス）付加物は約２００Ｄａ大きく現われる。化合物Ｉ−１（Ｍｗ  ４１０Ｄａ）の化学量論的組込み（ｓｔｏｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって、およそ４１０Ｄａ大きい新しい質量ピーク（ＭＨ＋  ３６２６０）が発生した。これは、図７に示されるように、化合物Ｉ−１によるＥｒｂＢ４の共有結合修飾と一致する。
【０６０２】
（実施例５６）
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４キナーゼの阻害
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１６００  Ｆａｒａｄａｙ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＣＡ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｚ−ＬＹＴＥ＿Ｂｒｏｃｈｕｒｅ＿１２０５．ｐｄｆ）によって記載されている方法と実質的に同様に、Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）生化学アッセイ手順または同様の生化学アッセイを使用して、本発明の化合物をＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４のうち１種または複数の阻害剤としてアッセイした。Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）生化学アッセイは、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを採用し、タンパク質分解切断に対するリン酸化されたペプチドとリン酸化されていないペプチドの感受性の違いに基づくものである。
【０６０３】
（実施例５７）
表８は、ＥｒｂＢ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表５の化合物番号に対応している。
【０６０４】
表８．ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４阻害データ
【０６０５】
【表２−１】
2012524123.tif 000189
【０６０６】
【表２−２】
2012524123.tif 000190
（実施例５８）
ＴＥＣキナーゼの質量分析
トリプシン消化の前に、ＴＥＣキナーゼ（４５ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１０倍の（Ｉ−１３）（４５０ｐｍｏｌ）と共に３時間インキュベートした。化合物のインキュベーション後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。（Ｉ−１３）を添加しなかった対照サンプル（４５ｐｍｏｌ）も調製した。トリプシン消化のために、５μｌアリコート（７．５ｐｍｏｌ）を、１５μｌの０．１％ＴＦＡで希釈した後、αシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル  ５０：５０中、５ｍｇ／ｍｌ）をマトリックスとして使用するＭＡＬＤＩターゲット上に直接、マイクロＣ１８  ＺｉｐＴｉｐ処理した。
【０６０７】
図１１に示されるように、修飾されると予想されたペプチド（ＧＣＬＬＮＦＬＲ）は、ＭＨ＋  １３５８．６５ですぐにはっきりとわかった。これは、付加物質量４２３．１７を有する化合物Ｉ−１３が、ペプチドの質量９３５．５１に加えられる場合に予想される質量である。ペプチドはまた、ＭＨ＋  ９９２．５６でヨードアセトアミド（Ｉｏｄａｃｅｔａｍｉｄｅ）により修飾された対照サンプルにおいても完全にはっきりとわかった。興味深いことに、化合物Ｉ−１３と反応させた消化物ではヨードアセトアミド修飾されたペプチドははっきりとわからず、これは反応が完了したことを示す。任意のその他の修飾されたペプチドの痕跡はなかった。
【０６０８】
化合物Ｉ−１３の痕跡は、スペクトルの低質量範囲においてＭＨ＋  ４２４．２０で観察された。４２４．２０ピークのフラグメント化スペクトルは、１３５８．６５の修飾されたペプチドのＰＳＤスペクトルにおいて明らかな多くの特徴的なフラグメントを示した（図１１参照）。
【０６０９】
化合物Ｉ−１３で修飾されたペプチドの存在をさらに確認するために、ＭＨ＋  １３５８．６５のペプチドをＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析に付した。ホモサピエンデータベース（ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎ  ｄａｔａｂａｓｅ）との相関分析によって、Ｉ−１３によって修飾された正確なペプチドを同定した。
機器：
トリプシン消化のために、遅延引き出し設定値２２００を用い、機器をリフレクトロンモードに設定した。較正は、Ｌａｓｅｒ  Ｂｉｏｌａｂｓ  Ｐｅｐ  Ｍｉｘ標準品（１０４６．５４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を使用して行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを使用してペプチドを選択してイオンゲートのタイミングを設定し、レーザー出力を約２０％高めてフラグメント化を起こし、ＣＩＤのための衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントの較正は、カーブドフィールドリフレクトロンのためのＰ１４Ｒフラグメンテーション較正を使用して行った。
【０６１０】
（実施例５９）
ＢＴＫに対する有効性評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコール
上の実施例２５において記載したものと実質的に同様に、ＢＴＫに対する有効性評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコールを行う、ただし、修飾されたＢＴＫの最適試薬条件は以下である：
［ＢＴＫ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝４０ｍＭ、［Ｙ５−Ｓｏｘ］＝１０ｍＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ  約３６ｍＭ）。
【０６１１】
（実施例６０）
表９は、ＢＴＫ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え；「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭを与え；「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｄ」と示された活性を有する化合物は、１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを与えた。
【０６１２】
表９．ＢＴＫ阻害データ
【０６１３】
【表３−１】
2012524123.tif 000191
【０６１４】
【表３−２】
2012524123.tif 000192
【０６１５】
【表３−３】
2012524123.tif 000193
（実施例６１）
ＢＴＫ  Ｒａｍｏｓ細胞アッセイ
Ｒａｍｏｓヒトバーキットリンパ腫細胞において、化合物Ｉ−１３および（Ｉ−５２）をアッセイした。Ｒａｍｏｓ細胞を、Ｔ２２５フラスコにおいて懸濁状態で増殖させ、遠沈し、５０ｍＬ無血清培地中に再懸濁し、１時間インキュベートした。無血清培地中のＲａｍｏｓ細胞に化合物を終濃度１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭまたは０．００１μＭに加えた。Ｒａｍｏｓ細胞を、化合物と共に１時間インキュベートし、再び洗浄し、１００μｌ  無血清培地中に再懸濁した。次いで、細胞を、１μｇのヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭで刺激し、氷上で１０分間インキュベートし、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路を活性化した。１０分後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次いで、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒを用いて氷上で溶解した。溶解物から得た総タンパク質１６μｇをゲルに添加し、ＢＴＫ基質  ＰＬＣγ２のリン酸化について、ブロットをプロービングした。１μＭでは、Ｉ−１３は、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫシグナル伝達の８５％阻害を示し、（Ｉ−５２）は、５０％阻害を示した。Ｉ−１３によるＢＴＫシグナル伝達のさらなる用量反応阻害が、図９に示されている。
【０６１６】
表１０は、Ｒａｍｏｓ細胞における、選択された化合物の阻害データを提供する。化合物番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え；「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、１０〜１００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｄ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０  ≧１０００ｎＭを与えた。
【０６１７】
表１０．ＢＴＫ  Ｒａｍｏｓ細胞阻害データ
【０６１８】
【表４】
2012524123.tif 000194
（実施例６２）
ＢＴＫ活性についてのＲａｍｏｓ細胞を用いた洗い流し実験
Ｒａｍｏｓ細胞をＲＰＭＩ培地＋１％グルタミン中、３７℃で１時間血清飢餓状態にした。飢餓後、Ｒａｍｏｓ細胞を、無血清ＲＰＭＩ培地で希釈した１００ｎＭ化合物で１時間処理した。化合物処理後、培地を除去し、細胞を化合物不含培地で洗浄した。続いて、Ｒａｍｏｓ細胞を２時間おきに洗浄し、新しい化合物不含培地中に再懸濁した。指定の時点で細胞を回収し、１μｇ  抗ヒトＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈカタログ番号２０２２−０１）で１０分間、氷上で処理してＢＣＲシグナル伝達を誘発し、次いで、ＰＢＳで洗浄した。次いで、Ｒａｍｏｓ細胞を、Ｒｏｃｈｅコンプリートプロテアーゼインヒビタータブレット（Ｒｏｃｈｅ  １１６９７４９８００１）およびホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  ０４  ９０６  ８３７  ００１）を補給したＣｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＦＮＮ００１１）で溶解し、総タンパク質１８μｇの溶解物を各レーンに添加した。ＢＴＫキナーゼ活性の阻害は、その基質（ＰＬＣγ２）のリン酸化を、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号３８７１のリン酸化特異的抗体を用いたウエスタンブロットにより測定することによってアッセイした。図１０は、洗い流し実験における０時間、４時間、６時間および８時間の時点での化合物Ｉ−１３の結果を示している。図１０で示されるように、化合物Ｉ−１３は、ＢＴＫの阻害を８時間維持する。
【０６１９】
表１１は、Ｒａｍｏｓ洗い流しアッセイにおける、選択された化合物のデータを提供する。
【０６２０】
表１１．ＢＴＫ洗い流しデータ
【０６２１】
【表５】
2012524123.tif 000195
（実施例６３）
ＢＴＫの質量分析
インタクトなＢＴＫを、タンパク質に対して１０倍過剰の化合物Ｉ−６３またはＩ−６６で１時間インキュベートした。アリコート（２μｌ）のサンプルを、１０μｌの０．１％ＴＦＡで希釈した後、シナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル  ２０：８０中、１０ｍｇ／ｍｌ）を脱離マトリックスとして使用するＭＡＬＤＩターゲット上に直接、マイクロＣ４  ＺｉｐＴｉｐ処理した。質量分析のトレースが図１２および図１３に示されている。図１２および図１３の上のパネルは、インタクトなＢＴＫタンパク質の質量スペクトルのトレースを示している（ｍ／ｚ  ８１，１６９Ｄａ）。図１２および図１３において、それぞれ、下のパネルは、ＢＴＫを化合物Ｉ−６３（ｍｗ  ４２４．５）または化合物Ｉ−６６（ｍｗ  ４２５．５）と共にインキュベートした場合の質量スペクトルのトレースを示している。図１２の下のパネルの質量中心の質量（ｍ／ｚ  ８１，５９３ｋＤａ）は、約４２４Ｄａの正のシフトを示し、これは化合物Ｉ−６３によるＢＴＫの完全な修飾を示す。図１３の下のパネルの質量中心の質量（ｍ／ｚ  ８１，５９３ｋＤａ）は、約４０７Ｄａの正のシフトを示し、これは化合物Ｉ−６６によるＢＴＫの完全に修飾を示す。
【０６２２】
（実施例６４）
ＩＴＫキナーゼの活性型に対する有効性評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコール
本実施例では、上の実施例１０に記載される、ＩＴＫ酵素の活性型に対する化合物の固有の有効性を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを記載する。ただし、修飾されたＩＴＫの最適試薬条件は以下である：
［ＩＴＫ］＝１０ｎＭ、［ＡＴＰ］＝２５μＭ、［Ｙ６−Ｓｏｘ］＝１０μＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ＝３３μＭ）。
【０６２３】
（実施例６５）
表１２は、ＩＴＫ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え；「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭを与え；「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｄ」と示された活性を有する化合物は、１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを与えた。
【０６２４】
表１２．ＩＴＫ阻害データ
【０６２５】
【表６】
2012524123.tif 000196
（実施例６６）
ＢＭＸキナーゼの活性型に対する有効性評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコール
本実施例では、上の実施例１０に記載される、ＢＭＸ酵素の活性型に対する化合物の固有の有効性を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを記載する。ただし、修飾されたＢＭＸの最適試薬条件は以下である：
［ＢＭＸ］＝２．５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１００μＭ、［Ｙ５−Ｓｏｘ］＝７．５μＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ＝１０７μＭ）。
【０６２６】
（実施例６７）
表１３は、ＢＭＸ阻害アッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示す。化合物番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え；「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭを与え；「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｄ」と示された活性を有する化合物は、１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を与え；および「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを与えた。
【０６２７】
表１３．ＢＭＸ阻害データ
【０６２８】
【表７】
2012524123.tif 000197
（実施例６８）
Ｊａｎｕｓ−３キナーゼ（ＪＡＫ３）の活性型に対する有効性評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコール：
上の実施例２５において記載したものと実質的に同様に、ＪＡＫ３に対する有効性評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコールを行う。ただし、修飾されたＪＡＫ３の最適試薬条件は以下である：
［ＪＡＫ３］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝５μＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５μＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ  約５μＭ）。
【０６２９】
（実施例６９）
表１４は、ＪＡＫ３阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表５の化合物番号に対応している。「Ａ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え；「Ｂ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭを与え；「Ｃ」と示された活性を有する化合物は、１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｄ」と示された活性を有する化合物は、１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を与え；および「Ｅ」と示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを与えた。
【０６３０】
表１４．ＪＡＫ３阻害データ
【０６３１】
【表８−１】
2012524123.tif 000198
【０６３２】
【表８−２】
2012524123.tif 000199
（実施例７０）
ＥｒｂＢ占有率の測定
共有結合阻害剤で事前処理したまたは事前処理しないＥｒｂＢ発現細胞（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで増殖したＡ４３１ヒト表皮癌溶解物またはＳＫＯＶ３卵巣がん腫瘍細胞）から得たタンパク質サンプルを、共有結合性プローブ化合物と共に１時間インキュベートする。標的−共有結合性プローブ複合体を、ストレプトアビジンビーズを使用してまたはＥｒｂＢ標的を認識する抗体を使用して捕捉する。捕捉されたタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、相補的アプローチ、すなわち、ストレパトアビジン（ｓｔｒｅｐａｔａｖｉｄｉｎ）を用いて捕捉された複合体に対する抗ＥｒｂＢ抗体または抗ＥｒｂＢ抗体を使用して捕捉された複合体に対するストレプトアビジンを使用してウエスタンブロットによって解析する。共有結合性プローブと結合している標的の量を定量し、総ＥｒｂＢタンパク質量と比較して、共有結合薬物によって占有される標的の割合を決定する。
【０６３３】
本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることは理解されよう。
【図１】
2012524123.tif 000207
【図２】
2012524123.tif 000208
【図３】
2012524123.tif 000209
【図４】
2012524123.tif 000210
【図５】
2012524123.tif 000211
【図６】
2012524123.tif 000212
【図７】
2012524123.tif 000213
【図８】
2012524123.tif 000214
【図９】
2012524123.tif 000215
【図１０】
2012524123.tif 000216
【図１１】
2012524123.tif 000217
【図１２】
2012524123.tif 000218
【図１３】
2012524123.tif 000219
【図１４】
2012524123.tif 000220
【図１５】
2012524123.tif 000221
【図１６】
2012524123.tif 000222
【図１７】
2012524123.tif 000223
【図１８】
2012524123.tif 000224
【図１９】
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【配列表】
2012524123000001.app
【国際調査報告】
2012524123.tif 000226
2012524123.tif 000227
2012524123.tif 000228
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