【手続補正書】
【提出日】平成21年2月13日(2009.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一又は複数の哺乳動物細胞においてアポトーシスを亢進させるための薬剤において、有効量のデスレセプターアゴニストとＥＧＦＲインヒビターとを含有してなる薬剤。
【請求項２】
前記細胞が、デスレセプターアゴニストとＥＧＦＲインヒビターに逐次さらされる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記細胞が、デスレセプターアゴニストにさらされる前にＥＧＦＲインヒビターにされされる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
前記デスレセプターアゴニストがＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬポリペプチドを含んでなる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
前記細胞が、ＥＧＦＲインヒビター及びデスレセプターアゴニストに同時にさらされる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
前記デスレセプターアゴニストが、ＤＲ４アゴニスト抗体又はＤＲ５アゴニスト抗体である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
前記ＥＧＦＲインヒビターが、一般式Ｉ
【化１】
2008532937.tif 000001
[上式中：
Ｘはハロ又はヒドロキシであり；
ｍは１、２又は３であり；
各Ｒ１は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、及び-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)-Ｗ-(フェニル)からなる群から選択され、ここでＷは単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；又は
各Ｒ１は独立して、シアノで置換されたＣ１-Ｃ４アルキル及びＲ９から選択され、Ｒ９はＲ５、-ＯＲ６、-ＮＲ６、Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-ＮＨＯＲ５、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、シアノ、Ａ及び-ＹＲ５からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１-Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は独立して、水素又はＲ５であり；Ｒ７はＲ５、-ＯＲ６又は-ＮＲ６Ｒ６であり；Ａはピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、４-Ｒ６-ピペラジン-１-イル、イミダゾール-１-イル、４-ピリドン-１-イル、-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)(ＣＯ２Ｈ)、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、及び-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ６から選択され；ＹはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ５、-ＯＲ６及び-ＮＲ６Ｒ６中のアルキル部分は１ないし３のハロ置換基で置換されていてもよく、Ｒ５、-ＯＲ６及び-ＮＲ６Ｒ６中のアルキル部分は１又は２のＲ９基で置換されていてもよく、該任意置換基中のアルキル部分は、ハロ又はＲ９で置換されていてもよく、但し、２つのヘテロ原子は同じ炭素原子には結合しておらず；又は
各Ｒ１は独立して、-ＮＨＳＯ２Ｒ５、フタルイミド-(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３-フェニルウレイド、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、及びＲ１０-(Ｃ２-Ｃ４)-アルカノイルアミノから選択され、Ｒ１０は、ハロ、-ＯＲ６、Ｃ２-Ｃ４アルカノイルオキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び-ＮＲ６Ｒ６から選択され；前記-ＮＨＳＯ２Ｒ５、フタルイミド-(Ｃ１-Ｃ４-アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３-フェニルウレイド、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、及びＲ１０-(Ｃ２-Ｃ４)-アルカノイルアミノのＲ１基は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノ、メタンスルホニル及びＣ１-Ｃ４アルコキシから独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は
２のＲ１基は、それらが結合している炭素と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２のヘテロ原子を含む、５-８員環を形成し；
Ｒ２は、水素、又はハロ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ６Ｒ６、及び-ＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１ないし３の置換基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルであり；
ｎは１又は２であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＮＲ６Ｒ６、及びＣ１-Ｃ４アルコキシから選択され、該Ｒ３基中のアルキル部分は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ６Ｒ６、及び-ＳＯ２Ｒから独立して選択される１ないし３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４はアジド又は-(エチニル)-Ｒ１１であり、Ｒ１１は、水素、又はヒドロキシ、-ＯＲ６又は-ＮＲ６Ｒ６で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルである]
を有する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲインヒビターが、Ｎ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンである、請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
前記ＥＧＦＲインヒビターがタルセバＴＭである、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬが配列番号１のポリペプチドの断片である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ断片が、配列番号１のポリペプチドの細胞外ドメインを含む、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記デスレセプターアゴニストが、配列番号１の細胞外ドメインと少なくとも約９０％のアミノ酸配列同一性を有するＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬポリペプチド変異体である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記断片が配列番号１のアミノ酸１１４−２８１を含む、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１４】
前記Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ変異体が、配列番号１の細胞外ドメインと少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性を有している、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１５】
配列番号１のアミノ酸１１４−２８１を含む前記Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ断片が、一又は複数のポリエチレングリコール(ＰＥＧ)分子に結合している、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１６】
哺乳動物における増殖性疾患の治療のための医薬において、Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬとＥＧＦＲインヒビターとを含有してなる医薬。
【請求項１７】
前記Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬとＥＧＦＲインヒビターが同時に投与される、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
前記Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬが、前記ＥＧＦＲインヒビターの前に投与される、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１９】
前記ＥＧＦＲインヒビターが、前記Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬの前に投与される、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２０】
前記増殖性疾患が癌である、請求項１に記載の医薬。
【請求項２１】
前記癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、及び膵臓癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
前記癌が、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、又は非小細胞肺癌である、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
前記ＥＧＦＲインヒビターが、一般式Ｉ：
【化２】
2008532937.tif 000002
[上式中：
Ｘはハロ又はヒドロキシであり；
ｍは１、２又は３であり；
各Ｒ１は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、及び-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)-Ｗ-(フェニル)からなる群から選択され、ここでＷは単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；又は
各Ｒ１は独立して、シアノで置換されたＣ１-Ｃ４アルキル及びＲ９から選択され、Ｒ９はＲ５、-ＯＲ６、-ＮＲ６、Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-ＮＨＯＲ５、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、シアノ、Ａ及び-ＹＲ５からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１-Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は独立して、水素又はＲ５であり；Ｒ７はＲ５、-ＯＲ６又は-ＮＲ６Ｒ６であり；Ａはピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、４-Ｒ６-ピペラジン-１-イル、イミダゾール-１-イル、４-ピリドン-１-イル、-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)(ＣＯ２Ｈ)、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、及び-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ６から選択され；ＹはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ５、-ＯＲ６及び-ＮＲ６Ｒ６中のアルキル部分は１ないし３のハロ置換基で置換されていてもよく、Ｒ５、-ＯＲ６及び-ＮＲ６Ｒ６中のアルキル部分は１又は２のＲ９基で置換されていてもよく、前記任意置換基中のアルキル部分は、ハロ又はＲ９で置換されていてもよく、但し、２つのヘテロ原子は同じ炭素原子に結合しておらず；又は
各Ｒ１は独立して、-ＮＨＳＯ２Ｒ５、フタルイミド-(Ｃ１−Ｃ４)-アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３-フェニルウレイド、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、及びＲ１０-(Ｃ２-Ｃ４)-アルカノイルアミノから選択され、Ｒ１０は、ハロ、-ＯＲ６、Ｃ２-Ｃ４アルカノイルオキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び-ＮＲ６Ｒ６から選択され；前記-ＮＨＳＯ２Ｒ５、フタルイミド-(Ｃ１-Ｃ４-アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３-フェニルウレイド、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、及びＲ１０-(Ｃ２-Ｃ４)-アルカノイルアミノのＲ１基は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノ、メタンスルホニル及びＣ１-Ｃ４アルコキシから独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は
２のＲ１基は、それらが結合している炭素と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２のヘテロ原子を含む、５-８員環を形成し；
Ｒ２は、水素、又はハロ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ６Ｒ６、及び-ＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１ないし３の置換基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルであり；
ｎは１又は２であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＮＲ６Ｒ６、及びＣ１-Ｃ４アルコキシから選択され、該Ｒ３基中のアルキル部分は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ６Ｒ６、及び-ＳＯ２Ｒから独立して選択される１ないし３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４はアジド又は-(エチニル)-Ｒ１１であり、Ｒ１１は、水素、又はヒドロキシ、-ＯＲ６又は-ＮＲ６Ｒ６で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルである]
の化合物である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２４】
ＥＧＦＲインヒビターが、Ｎ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２５】
前記ＥＧＦＲインヒビターがタルセバＴＭである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２６】
癌細胞の治療のための医薬において、相乗的有効量のデスレセプターアゴニストとＥＧＦＲインヒビターとを含有してなる医薬。
【請求項２７】
前記デスレセプターアゴニストが、抗ＤＲ５又は抗ＤＲ４レセプターモノクローナル抗体である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
前記デスレセプターアゴニストがＡｐｏ-２／ＴＲＡＩＬポリペプチドである、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２９】
前記癌細胞が、前記相乗的有効量のデスレセプターアゴニストとＥＧＦＲインヒビターにインビボでさらされる、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３０】
前記デスレセプター抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項２７に記載の医薬。
【請求項３１】
デスレセプター抗体がヒト抗体である、請求項２７に記載の医薬。
【請求項３２】
前記デスレセプターアゴニストが、１を越えるＡｐｏ-２リガンドレセプターと交差反応する抗体である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３３】
前記癌細胞が、結腸癌細胞、結腸直腸癌細胞、小細胞肺癌細胞、又は非小細胞肺癌細胞である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３４】
一又は複数の増殖阻害剤をさらに含有してなる、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３５】
放射線に細胞をさらすことをさらに含む、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３６】
前記ＤＲ５抗体が、１０８Ｍ−１ないし１０１２Ｍ−１のＤＲ５レセプター結合親和性を有している、請求項２７に記載の医薬。
【請求項３７】
前記デスレセプターアゴニストが、ＣＨＯ細胞、酵母細胞及び大腸菌からなる群から選択される組換え宿主細胞中で発現される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３８】
前記ＥＧＦＲインヒビターがタルセバＴＭである、請求項２６に記載の医薬。