(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｉ）2012528175.tif 000022（式中、Ｇ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書中で定義される。）またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は、前記化合物を製造する方法、およびＩＧＦ−１Ｒなどのキナーゼの阻害に有用である前記化合物を含む組成物にも関する。
2012528175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2012528175.tif 000016
またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは組み合わせ（式中：
Ｇ１は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）であり
【化２】
2012528175.tif 000017
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｍ’は、０、１、２または３であり；
ｍ’’は、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、自由選択の置換基であり、および存在する場合には、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）またはハロアルキルであり；
ａおよびｂは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）が式（Ｉ）に結合している結合点を示し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの存在時、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれが、非置換でありまたはＴによって表される１、２、３、４または５個の置換基で、独立して置換されており、この場合、それぞれのＴは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ２、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）から成る群より選択され、
Ａｒ１の近接する炭素原子上の２個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する単環式５または６員複素環を場合により形成し、この場合、単環式環のそれぞれは、１、２、３または４個のアルキル基で場合により置換されており；
Ｒ６およびＲ９のそれぞれの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＨ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｇ３または−（Ｃ１−６アルケニル）−Ｇ３であり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＨ、Ｇ３または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３であり；
Ｒ８のそれぞれの存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ２のそれぞれの存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、独立して、非置換でありまたはＧ３、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３およびＲ１０から成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、
Ｇ３のそれぞれの存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、独立して、非置換でありまたは１、２、３、４もしくは５個のＲ１０基で置換されており；
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、独立して、非置換でありまたは１、２、３、４もしくは５個のＲ１０基で置換されており；
Ｒ１０のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−ＳＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）であり、
ＲＺ１、ＲＺ３およびＲＺ４のそれぞれの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
ＲＺ２のそれぞれの存在は、独立して、アルキルまたはハロアルキルである。）。
【請求項２】
Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ−ｉ）
【化３】
2012528175.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１に記載のとおりである。）
を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ−ｉ）を有する請求項３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒ２およびＡｒ１が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ−ｉ）を有する請求項３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルであり、およびＡｒ１が、場合により置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ−ｉ）を有する請求項３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ−ｉｉ）
【化４】
2012528175.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ’、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１に記載のとおりである。）
を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ−ｉｉ）を有する請求項７に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ａｒ２およびＡｒ１が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ−ｉｉ）を有する請求項７に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ−ｉｉｉ）
【化５】
2012528175.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１に記載のとおりである。）
を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ−ｉｉｉ）を有する請求項１０に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ａｒ２およびＡｒ１が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ−ｉｉｉ）を有する請求項１０に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式（Ｉ−ｉｖ）
【化６】
2012528175.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ’’、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１に記載のとおりである。）
を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ−ｉｖ）を有する請求項１３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ａｒ２およびＡｒ１が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ−ｉｖ）を有する請求項１３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−｛２−［４−（１−フェニルエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
２−［｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝（エチル）アミノ］エタノール；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
２−［（２−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］エタノール；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ１−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリミジン−２−アミン；
２−（４−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）エタノール；
１−（｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ１−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンゼン−１，４−ジアミン；
２−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−［｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝（メチル）アミノ］エタノール；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−エチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝グリシン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−チオモルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピペリジン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２−アミン；
２−［｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシベンジル｝（メチル）アミノ］エタノール；
Ｎ１−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンジル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ１−（４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン；および
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物において癌を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１９】
哺乳動物において腫瘍容積を減少させるための方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２０】
癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌または甲状腺癌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物において癌を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を放射線療法と併用で該哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年５月２７日に出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６１／１８１，５６１の優先権を主張するものであり、この仮出願は、言及することにより本明細書に援用されている。
【０００２】
ＩＧＦ−１Ｒなどのプロテインキナーゼを阻害する化合物、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用して疾患を処置する方法を本明細書に提供する。
【背景技術】
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質中のチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化により細胞分裂、成長、代謝、分化および生存をはじめとする様々な細胞機能を制御する、細胞シグナリング経路に関係づけられている。細胞外シグナルは、細胞表面受容体の活性化によって伝達され、無制御シグナリングを回避するためにタンパク質リン酸化およびタンパク質脱リン酸化事象のカスケードの複雑なコレオグラフィーを用いて増幅および伝播される。これらのシグナリング経路は、多くの場合、各キナーゼ自体が１つ以上の他のキナーゼおよびプロテインホスファターゼによって調節され得る複雑で互いにかみ合ったキナーゼ経路により、高度に調節される。これらの精巧に同調されたシステムは生物学的に非常に重要であるので、様々な細胞増殖性障害が、チロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼによって媒介される様々な細胞シグナリング経路の１つ以上に関する欠陥に結び付けられている。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞成長、増殖および分化を支配する、これらＲＴＫ自体を含む、様々なタンパク質中の一定のチロシンアミノ酸残基のリン酸化を触媒する。インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、胎児および出生後細胞タイプに遍在する膜貫通型チロシンキナーゼである。ＩＧＦシグナリング軸は、多数のリガンド（ＩＧＦ−１、ＧＩＦ−２およびインスリン）、少なくとも６つの高親和性リガンド結合タンパク質およびプロテアーゼ、多数の受容体（ＩＧＦ−１Ｒ＆ＩＧＦ−２Ｒ、ＩＲおよびＩＲＲ）および多くの他の下流シグナリングタンパク質で構成される（Ｐｏｌｌａｋ，Ｍ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ」（２００４）、４（７）：５０５−５１８）。ＩＧＦ−１Ｒの構造および機能は、Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．」（２０００）５７：１０５０−１０９３およびＢｅｎｉｔｏ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ」（１９９６）２８（５）：４９９−５１０によって総説されている。この受容体は、内分泌、傍分泌または自己分泌様式でＩＧＦ−１ＲおよびＩＲによってシグナリングする細胞分裂誘起タンパク質であるリガンドＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２により活性化される。ＩＧＦ−１受容体チロシンキナーゼの活性化は、細胞増殖とアポトーシスからの細胞の保護とを含む細胞応答を惹起する。（同書）ＩＧＦ−１Ｒの過発現は、培養細胞の悪性形質転換をもたらすが、ダウンレギュレーションは、腫瘍細胞の形質転換表現型を逆転させ、アポトーシスを受けやすくさせる可能性がある。（同書）ＩＲ遺伝子には２つスプライス変異体、即ち、グルコース取り込みを調節し、肝臓、筋肉および脂肪組織において発現されるＩＲ−βアイソフォームと、ＩＧＦ−２を高い親和性で結合し、増殖およびアポトーシスからの保護を促進するエキソン１１変異体ヒトインスリン受容体アイソフォームＡ（ＩＲ−Ａ）がある（Ｓｃｉａｃｃａ  Ｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（２００２）２１：（５４）：８２４０−８２５０）。ＩＲ−Ａは、胎児組織および悪性病変において主として発現され、この受容体でのＩＧＦ−２は、癌細胞移動を刺激する点でインスリンより強力である。（Ｓｃｉａｃｃａ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（２００２）上記）。インスリン受容体関連受容体チロシンキナーゼ（ＩＲＲ）は、ＩＲのキナーゼドメインとの７９％相同性を有し、少数の限られた細胞タイプにおいてしか発現されない（Ｄａｎｄｅｋａｒ，Ａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」（１９９８）１３９（８）：３５７８−３５８４）。
【０００５】
ＩＧＦ−ＩＲは、ヘテロ四量体、膜貫通型、細胞表面受容体チロシンキナーゼである。（Ｂｅｎｉｔｏ，「Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ」（１９９６））ＩＧＦ−１結合ドメインは、ＩＧＦ−１Ｒの細胞外アルファ鎖の一部であるのに対し、細胞内ベータ鎖は、チロシンキナーゼドメインを含有する。３つのチロシン残基が、ＩＧＦ−１Ｒベータ触媒ドメインの活性化ループ内の自己リン酸化部位、具体的にはＴｙｒ１１３１、Ｔｙｒ１１３５およびＴｙｒ１１３６に相当する（Ｌｉ，Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」（２００６）２８１（３３）：２３７８５−２３７９１）。３つすべてのリン酸化が、完全な受容体活性化には必要であり、膜近傍チロシンおよびカルボキシ末端セリンのリン酸化より先に起こる。インスリン受容体は、活性化ループおよび膜近傍領域に３つの類似した自己リン酸化部位を有する。活性化および自己リン酸化は、結果として、多数のドッキングタンパク質の補充および細胞内シグナリングの生成をもたらす（Ｂｅｎｉｔｏ、「Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ」（１９９６））。活性化されると、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲは、ＩＲＳ−１、ＩＲＳ−２、Ｇｒｂ２、Ｇｒｂ１０、Ｇｒｂ１４、Ｓｈｃ、ＳＯＣ、１４．３．３、ＦＡＫをはじめとする多数の細胞内タンパク質基質を、直接リン酸化するもしくは該基質と直接相互作用することができ、またはＰＩ３ＫおよびＭＡＰＫのような他のタンパク質を間接的にリン酸化するもしくは該タンパク質と間接的に相互作用することができる（Ｂｅｎｉｔｏ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ」（１９９６）２８（５）：４９９−５１０）（Ｂｒｏｗｎ，Ｇ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ」（１９９２）２８４：１−１３；Ｂｒｕｎｉｎｇ，Ｊ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ」（１９９８）２（５）：５５９−５６９）。細胞接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、細胞生存、増殖、移動および浸潤の調節因子としてのこのキナーゼの役割のため、特に興味深い。ＦＡＫは、ＩＧＦ−１Ｒなどの成長因子受容体により、このＮ末端ドメインによる結合およびＴｙｒ３９７での自己リン酸化によって活性化される。活性化されたまたは過発現されたＦＡＫは、多種多様な癌においてよく見られ、人間の発癌に一定の役割を果たし得る（ｖａｎ  Ｎｉｍｗｅｇｅｎ，Ｍ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（２００７）７３（５）：５９７−６０９）。
【０００６】
癌におけるこの役割に加えて、ＩＧＦ受容体は、成長および発育に重要なおよび多様な役割を果たす（Ｂｅｎｉｔｏ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ」（１９９６）２８（５）：４９９−５１０）。ＩＧＦ−１Ｒは、幾つかの代謝性および免疫学的疾患に関係づけられている（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，Ｍ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．」（２００６）６６（５）：２２１−２３０；Ｋｕｒｍａｓｈｅｖａ，Ｒ．Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ−Ｒｅｖ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ」（２００６）１７６６（１）：１−２２；Ｂａｔｅｍａｎ，Ｊ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．」（２００６）６３（１５）：１７０１−１７０５；ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３）１９５：１２７−１３７およびＳａｍａｎｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」２８（１）：２０−４７）。
【０００７】
癌におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナリングシステムの役割は、過去１５年間にわたって詳細に調査されてきた。特に、人間の癌へのＩＧＦ−１Ｒの関係づけは、有糸分裂誘発、可動性および転移の刺激におけるならびにアポトーシスに対する保護におけるこの役割に起因する。（Ｋｕｒｍａｓｈｅｖａ、「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」（２００６））。この抗アポトーシスおよび有糸分裂誘発の役割に加えて、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナリングが形質転換表現型の樹立および継続に不可欠であるらしいことが判ってくるにつれて、関心は益々高まってきた。構成的活性化または過発現は、インビトロでの血清枯渇条件下ででさえ、非接着細胞成長を生じる結果となることが多いこと、およびヌードマウスでの腫瘍形成に随伴することが、十分に確証された。（Ｋａｌｅｋｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．」（１９９０）１０（２）：４６４−４７３）。さらに重要なことに、恐らく、ＩＧＦ−１Ｒをコードする遺伝子が不活性化された細胞は、正常細胞を正常に不死化できる作用因子による形質転換、例えばＰＤＧＦＲまたはＥＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスのＴ抗原、ウシ乳頭腫ウイルスのＥ５タンパク質および活性化ｒａｓの過発現に対して完全に耐性であることが確証されてきた。（ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」（１９９５）１６４０：２１４−２２１；Ｃｏｐｐｏｌａ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９４）１４（７）：４５８８−４５９５；Ｍｏｒｒｉｏｎｅ  Ａ  Ｊ、「Ｖｉｒｏｌ．１９９５」６９５３００−５３０３；Ｓｅｌｌ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９４）１４（６）：３６０４−３６１２；Ｓｅｌｌ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９３）９０（２３）：１１２１７−１１２２１）。このようにして、ＩＧＦ−１Ｒは、細胞死を誘導する癌遺伝子から保護する主要生存因子として識別された（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，「ＥＭＢＯ  Ｊ．」（１９９４）１３（  ）：３２８６−３２９５）。ＩＧＦ−１Ｒは、多数の様々な腫瘍において発現され、ＩＧＦは、受容体との相互作用によって腫瘍成長を増幅する。発癌におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を支持する証拠は、培養およびインビボでの多数の細胞系の増殖を阻害する受容体に対して産生されたモノクローナル抗体を使用する研究において見つけることができる（Ａｒｔｅａｇａ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（１９８９）４９（２２）：６２３７−６２４１；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．」（１９９３）１９６（１）：９２−９８；Ｓｃｏｔｌａｎｄｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（１９９８）５８（１８）：４１２７−４１３１）。ドミナントネガティブＩＧＦ−１Ｒは、腫瘍増殖を阻害できる（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（１９９９）１８（４４）：６０７１−６０７７）。ＩＧＦシグナリング軸は、以下のものをはじめとする様々な腫瘍タイプに関係づけられている：
乳癌（Ｓｕｒｍａｃｚ、「Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」（２０００）５（１）：９５−１０５、ＬｅＲｏｉｔｈ、「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３）およびＡｒｔｅｇａ、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（１９８９））、
軟部組織肉腫（例えば、軟骨組織肉腫、結合組織（軟骨肉腫）および線維性マトリックス（線維肉腫））ならびに硬骨部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫および骨の巨細胞肉腫）をはじめとする肉腫（Ｓｃｏｔｌａｎｄｉ、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（１９９８）、
非小細胞および小細胞肺癌腫ならびに中皮腫をはじめとする、肺癌（Ｊｉａｎｇ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（１９９９）１８：６０７１−６０７７およびＬｅＲｏｉｔｈ、「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３）、
前立腺癌（Ｄｊａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．」（２００１）１９（４）：２２５−２３３；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２００１）５８（１）：１−７およびＬｅＲｏｉｔｈ、「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３））、
大腸癌（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ」、１９９２、１０２、１１０１−１１０８；Ｄｕｒａｉ，Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．」（２００５）２０（３）：２０３−２２０およびＬｅＲｏｉｔｈ、「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３））、
腎癌（Ｋｅｌｌｅｒｅｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」（１９９５）６２（５）：５０１−５０７）、
膵臓癌（Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｕ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（１９９５）５５（１０）：２００７−２０１１）、
リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群をはじめとする血液の癌、（Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ」（２００２）４３（３）：４８７−４９１；およびＱｉ、「Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．」（２００６）８５：９５−１０１）、
神経芽腫（Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．」、１９９９、３１、１３８−１４１）、
多形膠芽腫を含む星状細胞腫（「神経膠腫」としても公知）、髄膜腫および骨芽腫をはじめとする、原発性ＣＮＳ腫瘍（Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．」（２００１）５４（４）：２２７−２２９、Ｄｅｌ  Ｖａｌｌｅ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（２００２）８：１８２２−１８３０およびＴｒｏｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９２）８９：４８７４−４８７８）、
続発性ＣＮＳ腫瘍、即ち、中枢神経系外で発生する腫瘍の中枢神経系（例えば、脳）への転移（Ｂｕｒｆｅｉｎｄ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，「ＰＮＡＳ」（１９９６）９３：７２６３−７２６８）、
頭頸部癌（Ｗｕ  Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（２００４）１０：３９８８−９５）、
甲状腺癌（Ｖｅｌｌａ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．」（２００２）８７：２４５−２５４；Ｖｅｌｌａ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．（２００１）５４（３）：１２１−１２４）、
肝細胞癌（Ａｌｅｘｉａ，Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（２００４）６８：１００３−１０１５）、
卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、
精巣癌（Ｎｅｕｖｉａｎｓ  Ｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」（２００５）７：４４６−５６）、
膀胱癌（Ｚｈａｏ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２００３）１６９：７１４−７１７）、
食道癌（Ｓｏｈｄａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．」（２００４）２４：３０２９−３０３４）、
胃癌（Ｊｉａｎｇ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」（２００４）２１：７５５−６４）、
頬癌、口腔癌、（Ｂｒａｄｙ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｏｒａｌ  ＆  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  Ｓｕｒｇ．」（２００７）３６：２５９−６２）、
ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）（Ｔｒｅｎｔ  Ｊ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ」（２００６）１０７：１８９８−９０８）、および
黒色腫をはじめとする皮膚癌（Ｙｅｈ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．」（２００６）２５：６５７４−８１）。
【０００８】
このように、人間の癌の事実上すべてのタイプにおいて、ＩＧＦシグナリング調節不全と発癌の間に強い関連がある（Ｂｏｈｕｌａ  Ｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ」（２００３）１４（９）：６６９−６８２）。ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＩＲ発現または機能の阻害が、腫瘍成長および転移を阻止すること、ならびにまた、細胞傷害性薬物および放射線をはじめとする他の抗新生物療法に対する感度を増すことは、証明されている。（Ｂｏｈｕｌａ、「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ」（２００３）。
【０００９】
従って、異常なまたは不適切な細胞増殖、分化または代謝を調節および変調するようにチロシンキナーゼの活性を変調することにより、シグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効な小化合物を特定することが望ましい。特に、血管新生過程に不可欠であるまたは浮腫、腹水、滲出、滲出ならびに高分子血管外遊出およびマトリックス沈着ならびに関連障害につながる血管透過性亢進の形成に不可欠であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の特定は、有益であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｏｌｌａｋ，Ｍ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ」（２００４）、４（７）：５０５−５１８
【非特許文献２】Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．」（２０００）５７：１０５０−１０９３
【非特許文献３】Ｂｅｎｉｔｏ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ」（１９９６）２８（５）：４９９−５１０
【非特許文献４】Ｓｃｉａｃｃａ  Ｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（２００２）２１：（５４）：８２４０−８２５０
【非特許文献５】Ｄａｎｄｅｋａｒ，Ａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」（１９９８）１３９（８）：３５７８−３５８４
【非特許文献６】Ｌｉ，Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」（２００６）２８１（３３）：２３７８５−２３７９１
【非特許文献７】Ｂｒｏｗｎ，Ｇ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ」（１９９２）２８４：１−１３
【非特許文献８】Ｂｒｕｎｉｎｇ，Ｊ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ」（１９９８）２（５）：５５９−５６９
【非特許文献９】ｖａｎ  Ｎｉｍｗｅｇｅｎ，Ｍ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（２００７）７３（５）：５９７−６０９
【非特許文献１０】Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，Ｍ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．」（２００６）６６（５）：２２１−２３０
【非特許文献１１】Ｋｕｒｍａｓｈｅｖａ，Ｒ．Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ−Ｒｅｖ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ」（２００６）１７６６（１）：１−２２
【非特許文献１２】Ｂａｔｅｍａｎ，Ｊ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．」（２００６）６３（１５）：１７０１−１７０５
【非特許文献１３】ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３）１９５：１２７−１３７
【非特許文献１４】Ｓａｍａｎｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」２８（１）：２０−４７
【非特許文献１５】Ｋａｌｅｋｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．」（１９９０）１０（２）：４６４−４７３
【非特許文献１６】ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」（１９９５）１６４０：２１４−２２１
【非特許文献１７】Ｃｏｐｐｏｌａ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９４）１４（７）：４５８８−４５９５
【非特許文献１８】Ｍｏｒｒｉｏｎｅ  Ａ  Ｊ、「Ｖｉｒｏｌ．１９９５」６９５３００−５３０３
【非特許文献１９】Ｓｅｌｌ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９４）１４（６）：３６０４−３６１２
【非特許文献２０】Ｓｅｌｌ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９３）９０（２３）：１１２１７−１１２２１
【非特許文献２１】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，「ＥＭＢＯ  Ｊ．」（１９９４）１３（  ）：３２８６−３２９５
【非特許文献２２】Ａｒｔｅａｇａ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９８９）４９（２２）：６２３７−６２４１
【非特許文献２３】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．」（１９９３）１９６（１）：９２−９８
【非特許文献２４】Ｓｃｏｔｌａｎｄｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（１９９８）５８（１８）：４１２７−４１３１
【非特許文献２５】Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（１９９９）１８（４４）：６０７１−６０７７
【非特許文献２６】Ｓｕｒｍａｃｚ、「Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」（２０００）５（１）：９５−１０５
【非特許文献２７】Ｄｊａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．」（２００１）１９（４）：２２５−２３３
【非特許文献２８】Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２００１）５８（１）：１−７
【非特許文献２９】Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ」、１９９２、１０２、１１０１−１１０８
【非特許文献３０】Ｄｕｒａｉ，Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．」（２００５）２０（３）：２０３−２２０
【非特許文献３１】Ｋｅｌｌｅｒｅｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」（１９９５）６２（５）：５０１−５０７
【非特許文献３２】Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｕ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（１９９５）５５（１０）：２００７−２０１１
【非特許文献３３】Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ」（２００２）４３（３）：４８７−４９１
【非特許文献３４】Ｑｉ、「Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．」（２００６）８５：９５−１０１
【非特許文献３５】Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．」、１９９９、３１、１３８−１４１
【非特許文献３６】Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．」（２００１）５４（４）：２２７−２２９
【非特許文献３７】Ｄｅｌ  Ｖａｌｌｅ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（２００２）８：１８２２−１８３０
【非特許文献３８】Ｔｒｏｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９２）８９：４８７４−４８７８
【非特許文献３９】Ｂｕｒｆｅｉｎｄ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，「ＰＮＡＳ」（１９９６）９３：７２６３−７２６８
【非特許文献４０】Ｗｕ  Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（２００４）１０：３９８８−９５
【非特許文献４１】Ｖｅｌｌａ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．」（２００２）８７：２４５−２５４
【非特許文献４２】Ｖｅｌｌａ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．（２００１）５４（３）：１２１−１２４
【非特許文献４３】Ａｌｅｘｉａ，Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（２００４）６８：１００３−１０１５
【非特許文献４４】Ｎｅｕｖｉａｎｓ  Ｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」（２００５）７：４４６−５６
【非特許文献４５】Ｚｈａｏ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２００３）１６９：７１４−７１７
【非特許文献４６】Ｓｏｈｄａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．」（２００４）２４：３０２９−３０３４
【非特許文献４７】Ｊｉａｎｇ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」（２００４）２１：７５５−６４
【非特許文献４８】Ｂｒａｄｙ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｏｒａｌ  ＆  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  Ｓｕｒｇ．」（２００７）３６：２５９−６２
【非特許文献４９】Ｔｒｅｎｔ  Ｊ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ」（２００６）１０７：１８９８−９０８
【非特許文献５０】Ｙｅｈ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．」（２００６）２５：６５７４−８１
【非特許文献５１】Ｂｏｈｕｌａ  Ｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ」（２００３）１４（９）：６６９−６８２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2012528175.tif 000003
を有する化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくは組み合わせ（式中：
Ｇ１は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）であり
【００１３】
【化２】
2012528175.tif 000004
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｍ’は、０、１、２または３であり；
ｍ’’は、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、自由選択の置換基であり、および存在する場合には、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）またはハロアルキルであり；
ａおよびｂは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）が式（Ｉ）に結合している結合点を示し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれの存在時、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれが、非置換でありまたはＴによって表される１、２、３、４または５個の置換基で、独立して置換されており、この場合、それぞれのＴは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ２、ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）から成る群より選択され、
Ａｒ１の近接する炭素原子上の２個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ（Ｈ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択される、１または２個のヘテロ原子を含有する単環式５または６員複素環を場合により形成し、この場合、単環式環のそれぞれは、１、２、３または４個のアルキル基で場合により置換されており；
Ｒ６およびＲ９のそれぞれの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ１−６アルキレニル）ＣＮ、（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＨ、（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｇ３または−（Ｃ１−６アルケニル）−Ｇ３であり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＨ、Ｇ３または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３であり；
Ｒ８のそれぞれの存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ２のそれぞれの存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、独立して、非置換でありまたはＧ３、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３およびＲ１０から成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、
Ｇ３のそれぞれの存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、独立して、非置換でありまたは１、２、３、４もしくは５個のＲ１０基で置換されており；
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、独立して、非置換でありまたは１、２、３、４もしくは５個のＲ１０基で置換されており；
Ｒ１０のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−ＳＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）であり、
ＲＺ１、ＲＺ３およびＲＺ４のそれぞれの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
ＲＺ２のそれぞれの存在は、独立して、アルキルまたはハロアルキルである。）
に関する。
【００１４】
式（Ｉ）の１つ以上の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を１つ以上の医薬的に許容される担体との組み合わせで含む医薬組成物も提供する。これらの医薬組成物は、本明細書に記載する疾患または状態の処置に有用である。
【００１５】
１つの実施形態は、哺乳動物において癌を処置する方法に関し、該方法は、これらの哺乳動物に、本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、単独でまたは１つ以上の医薬的に許容される担体と併用で投与することを含む。
【００１６】
さらにもう１つの実施形態は、哺乳動物において腫瘍容積を減少させる方法に関し、該方法は、これらの哺乳動物に、本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、単独でまたは１つ以上の医薬的に許容される担体と併用で投与することを含む。
【００１７】
さらにもう１つの実施形態は、哺乳動物において膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌および甲状腺癌を処置する方法に関し、該方法は、これらの哺乳動物への放射線療法の投与も伴うまたは伴わない、および単独でのまたは１つ以上の医薬的に許容される担体と併用での、本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量のこれらの哺乳動物への投与を含む。
【００１８】
本明細書においては、本明細書に記載する疾患または状態の処置であって、この処置が必要な哺乳動物（例えば人間）における処置に使用するための、特に、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌および甲状腺癌の処置に使用する薬物の調製のための、本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用についても記載する。
【００１９】
さらに、前記化合物、前記化合物を含む組成物、ならびに前記化合物および医薬組成物を投与することにより状態および障害を処置または予防するための方法を、本明細書に記載する。
【００２０】
本発明のこれらの目的および他の目的を以下の段落に記載する。これらの目的を、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
この「発明を実施するための形態」は、他の当業者が、本発明を実用の要件に最適と考えられる多くの形態で適応および適用できるように、本出願人の発明、発明の原理および実際の適用を他の当業者に知らせることのみを意図したものである。この説明およびこの説明の特定の例は、説明のみを目的とすることを意図したものである。従って、本発明は、本特許出願に記載する実施形態に限定されず、様々に変更することができる。
【００２２】
式（Ｉ）
【００２３】
【化３】
2012528175.tif 000005
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１，ｎ、ｐおよびｑは、「発明の概要」において上記に開示した、および「発明を実施するための形態」において下記に開示するとおりである。）の化合物を提供する。このような化合物を含む組成物ならびにこのような化合物および組成物を使用して状態および障害を処置するための方法も開示する。
【００２４】
様々な実施形態において、変数が任意の置換基の中にまたは本明細書中の化合物もしくは任意の他の式の中に１回以上存在することがある。それぞれの存在時の変数の定義は、別の存在時のこの変数の定義とは無関係である。さらに、変数の組み合わせは、このような組み合わせが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ許される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００２５】
ａ．定義
本明細書および添付の請求項において用いる場合、特に相反する指定がない限り、以下の用語は、指示する意味を有する：
本明細書において用いる場合の用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素を含有すると共に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直線状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、エテニル、３−メチルブタ−２−エニル、プロパ−１−エニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
【００２６】
本明細書において用いる場合の用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を含有する飽和した直線状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。本明細書において用いる場合の用語「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、２−エチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。
【００２７】
用語「アルキレン」または「アルキレニル」は、炭素原子１から１０個の飽和した直線状のまたは分岐した炭化水素鎖から誘導された二価の基を意味する。用語「Ｃ１−６アルキレニル」は、炭素原子１から６個の飽和した直線状のまたは分岐した炭化水素鎖から誘導された二価の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５））−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２８】
本明細書において用いる語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を含有すると共に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直線状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルキニルの非限定的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，１−ジメチルプロパ−２−イニル、１−プロピル−ペンタ−３−イニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書において用いる語「アリール」は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合しているフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合しているフェニルである。二環式アリールの非限定的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。フェニルおよび二環式アリールは、Ａｒ１およびＡｒ２によって表される二環式アリールを除き、それぞれ、該フェニルおよび該二環式アリール内に含有される任意の炭素原子によって親分子部分に結合されている。Ａｒ１およびＡｒ２によって表される二環式アリールは、該基内のフェニル部分の任意の置換可能な炭素原子によって親分子に結合されている。
【００３０】
本明細書において用いる語「シクロアルケニル」は、環内に０個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式環構造を意味する。単環式シクロアルケニルは、３、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。３または４員環構造は、１つの二重結合を有し、５または６員環構造は、１つまたは２つの二重結合を有し、および７または８員環構造は、１つ、２つまたは３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキルに縮合している単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式シクロアルケニルによって例示される。二環式環構造の非限定的な例としては、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデンおよびオクタヒドロナフタレニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、該基内の任意の置換可能な炭素原子によって親分子部分に付いており、および炭素原子１、２、３または４個のアルキレン架橋を１つまたは２つ含有することがあり、該架橋それぞれが、該基内の２個の非隣接原子を連結している。
【００３１】
本明細書において用いる語「シクロアルキル」は、単環式もしくは二環式シクロアルキルまたはスピロ環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、環原子として３、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を含有すると共に０個の二重結合を含有する、炭素環式環構造である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合している単環式シクロアルキルによって例示される。二環式シクロアルキルの非限定的な例としては、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［６．１．０］ノナン、オクタヒドロインデンおよびデカヒドロナフタレンが挙げられる。単環式および二環式シクロアルキル基は、炭素原子１、２、３または４個のアルキレン架橋を１つまたは２つ含有することがあり、該架橋それぞれが、該基内の２個の非隣接原子を連結している。このような架橋シクロアルキルの例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、アダマンチル（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびノルアダマンチル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ環式シクロアルキルは、環の同じ炭素原子上の置換基のうちの２個が該炭素原子と一緒に３、４、５または６員単環式シクロアルキルを形成する、単環式または二環式シクロアルキルによって例示される。スピロ環式シクロアルキルの例は、スピロ［２．５］オクタンである。単環式、二環式およびスピロ環式シクロアルキル基は、該基のいずれの置換可能な炭素原子によって親分子部分に付いていてもよい。
【００３２】
本明細書において用いる語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、本明細書において定義するとおりの３、４、５または６員単環式シクロアルキルを意味する。
【００３３】
本明細書において用いる語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３４】
本明細書において用いる語「ハロアルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている、本明細書において定義するとおりの、アルキル基を意味する。ハロアルキルの非限定的な例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、ジフルオロメチル、３−フルオロ−３−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび２−ヨードエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書において用いる語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がハロゲンによって置換されている、本明細書において定義するとおりの、Ｃ１−６アルキル基を意味する。
【００３６】
本明細書において用いる語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員環である。５員環は、２つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。６員環は、３つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合している単環式ヘテロアリールによって例示される。二環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、シンノニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニルおよびチエノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。単環式および二環式ヘテロアリール基は、Ａｒ１およびＡｒ２によって表される二環式ヘテロアリールを除き、該基内に含有される任意の置換可能な炭素原子によってまたは任意の置換可能な窒素原子によって親分子部分に接続されている。Ａｒ１およびＡｒ２によって表される二環式ヘテロアリールは、該基内の単環式ヘテロアリール部分の任意の置換可能な炭素原子によって親分子に接続されている。ヘテロアリール環の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、および本発明の範囲内で考えられる。
【００３７】
本明細書において用いる語「複素環」または「複素環式」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式またはスピロ環式環構造を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７または８員単環式環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を場合により含有する。５員環は、０または１つの二重結合とＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子とを該環内に含有する。６、７または８員環は０、１つまたは２つの二重結合とＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子とを該環内に含有する。単環式複素環の非限定的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラン−６−イル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基に縮合している単環式複素環、または単環式シクロアルキル基に縮合している単環式複素環、または単環式シクロアルケニル基に縮合している単環式複素環、または単環式複素環基に縮合している単環式複素環によって例示される。二環式複素環の非限定的な例としては、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。スピロ環式複素環は、同じ炭素原子上の２個の置換基が、該炭素原子と一緒に、３、４、５または６員単環式シクロアルキルまたは単環式複素環を形成する、単環式または非環式複素環を意味する。スピロ環式複素環の一例は、５−オキサスピロ［３，４］オクタンである。単環式、二環式およびスピロ環式複素環基は、該基内に含有される任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子によって親分子部分に接続されている。単環式または二環式複素環基は、炭素原子２、３もしくは４個のアルケニレン架橋を含有することがあり、または炭素原子１、２、３もしくは４個のアルキレン架橋を１つもしくは２つ含有することがあり、前記架橋それぞれが、該基内の２個の非隣接原子を連結している。このような架橋複素環の例としては、オキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，４−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり（例えば、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン））、窒素原子は、場合により四級化されていることがある。
【００３８】
置換基が、特定の数以下の非水素ラジカルで場合により置換されていると記載されている場合、この置換基は、（１）置換されていないことがあり、または（２）この特定の数以下の非水素ラジカル、もしくはこの置換基上の最大数の置換可能な位置、どちらか少ない方により、置換されていることがある。従って、例えば置換基が、５個以下の非水素ラジカルで場合により置換されているヘテロアリールと記載されている場合には、５未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールが、このヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ多さまでの非水素ラジカルによって場合により置換されている可能性がある。説明のために、（置換可能な位置を１つしか有さない。）テトラゾリルは、１個以下の非水素ラジカルで場合により置換されている。
【００３９】
本明細書において用いる語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００４０】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患および／またはこの疾患の付随症候群を緩和または排除する方法を指す。
【００４１】
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患および／もしくはこの疾患の付随症候群の発症を予防するまたは被験体が疾患を獲得することを防止する方法を指す。本明細書において用いる場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患および／またはこの疾患の付随症候群の発症を遅らせることならびに被験体が疾患を獲得するリスクを減少させることも含む。
【００４２】
用語「治療有効量」は、処置する状態または疾患の１つ以上の症状の発現を予防するのに十分なまたは該症状をある程度緩和するのに十分な、投与する化合物の量を指す。
【００４３】
用語「変調する」は、キナーゼの機能、即ち活性を増加または減少させる化合物の能力を指す。「変調」は、この語を様々な形で本明細書において用いる場合、キナーゼに関連した活性の拮抗作用、作動作用、部分拮抗作用および／または部分作動作用を包含することを意図したものである。キナーゼ阻害剤は、例えば、結合して、刺激を部分的にまたは完全に遮断する、減少させる、予防する、活性化を遅らせる、不活性化する、脱感作させるまたはシグナル伝達をダウンレギュレートする化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば、結合して、刺激する、増加させる、解放する、活性化する、助長する、活性化を増進させる、感作するまたはシグナル伝達をアップレギュレートさせる化合物である。
【００４４】
本明細書において用いる語「組成物」は、指定成分を指定量で含む製品、ならびに指定成分の指定量での組み合わせの結果として直接または間接的に生ずる製品を包含することを意図したものである。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、処方の他の成分と相溶性でなければならないことおよびこのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００４５】
「被験体」は、動物、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスおよびこれらに類するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない。）哺乳動物を含むと本明細書では定義する。好ましい実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００４６】
ｂ．化合物
ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤は、「発明の概要」に記載したとおりの式（Ｉ）を有する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の特定の値は、以下のとおりである。このような値を、上記で定義したまたは下記で定義する任意の他の値、定義、請求項または実施形態に関して、適宜、用いることができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｇ１は、「発明の概要」において開示したとおりの値を有する。
【００４９】
一定の実施形態において、環Ｇ１は、式（ｉ）である。従って、化合物の例としては、式（Ｉ−ｉ）
【００５０】
【化４】
2012528175.tif 000006
のものがここでは挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
他の実施形態は、Ｇ１が式（ｉｉ）である式（Ｉ）の化合物を提供する。例としては、式（Ｉ−ｉｉ）
【００５２】
【化５】
2012528175.tif 000007
を有するものが挙げられる。
【００５３】
さらに他の実施形態は、環Ｇ１が式（ｉｉｉ）であるもの、例えば式（Ｉ−ｉｉｉ）
【００５４】
【化６】
2012528175.tif 000008
のものを含む。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のさらにもう１つのクラスは、Ｇ１が式（ｉｖ）であるもの、例えば式（Ｉ−ｉｖ）
【００５６】
【化７】
2012528175.tif 000009
のものを含む。
【００５７】
式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）の化合物についての変数Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｍ’、ｍ’’、ｎ、ｐおよびｑは、「発明の概要」の節において上記に開示した、および「発明を実施するための形態」の節において下記に開示するとおりである。
【００５８】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物においてのｍは、「発明の概要」の節において規定したとおりの意味を有する。例えば、１つの実施形態は、ｍが０である式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物の１つの実施形態において、ｍは、１または２である。
【００５９】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉｉ）の化合物についてのｍ’は、「発明の概要」の節において規定したとおりの意味を有する。例えば、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉｉ）の化合物の１つのクラスは、式中のｍ’が０であると定義されるものを含む。もう１つの実施形態において、ｍ’は、１または２である。
【００６０】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物についてのｍ’は、「発明の概要」の節において規定したとおりの意味を有する。例えば、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の１つのクラスは、式中のｍ’’が０であると定義されるものを含む。もう１つの実施形態において、ｍ’’は、１または２である。
【００６１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の１つのクラスは、式中の自由選択の置換基、Ｒ１のそれぞれが、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルであると定義されるものを含む。１つの実施形態において、自由選択の置換基、Ｒ１のそれぞれは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンである。例えば、Ｒ１はメチルまたはＦである。
【００６２】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の１つのクラスにおいて、ｎは０である。化合物のもう１つのクラスにおいて、ｎは１または２である。
【００６３】
ｎが１または２である式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物のクラスにおいて、Ｒ２は、「発明の概要」において定義したとおりである。一定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルである。１つの実施形態において、自由選択の置換基、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。例えば、Ｒ２はメチルである。
【００６４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の１つのクラスにおいて、ｐは０である。化合物のもう１つのクラスにおいて、ｐは１または２である。
【００６５】
ｐが１または２である式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物のクラスにおいて、Ｒ３は、「発明の概要」において定義したとおりである。一定の実施形態において、それぞれのＲ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）およびＣ１−６ハロアルキルから成る群より独立して選択され。例えば、それぞれのＲ３は、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ（メチル）、−Ｏ（トリフルオロメチル）およびトリフルオロメチルから成る群より独立して選択される。
【００６６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の１つのクラスは、ｐが１または２であり、およびＲ３の少なくとも１つが−（Ｃ１−６アルキル）、特に、−Ｏ（メチル）であるものを含む。
【００６７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の１つのクラスは、ｐが１であり、およびＲ３が、環Ｇ１に結合している炭素原子に対してメタ位に位置する−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、特に−Ｏ（メチル）であるものを含む。
【００６８】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の１つのクラスは、ｑが１または２であるものを含む。一定の実施形態において、ｑは１である。
【００６９】
Ｒ４およびＲ５は、「発明の概要」において開示したとおりの値を有する。式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、同じでありまたは異なり、それぞれ独立して、水素およびアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））から成る群より選択される。他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、両方とも水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方はＣ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。）である。
【００７０】
Ａｒ２は、「発明の概要」に記載したとおりの値を有する。１つの実施形態において、Ａｒ２は、場合により置換されているアリールである。もう１つの実施形態において、Ａｒ２は、場合により置換されているヘテロアリールである。さらにもう１つの実施形態において、Ａｒ２は、場合により置換されているフェニルである。
【００７１】
Ａｒ２の自由選択の置換基は、「発明の概要」において定義したとおりである。式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ａｒ２のこれらの自由選択の置換基のそれぞれは、同じであるまたは異なることがあり、例えば、独立して、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆおよびこれらに類するもの）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル（しかしこれに限定されない。））またはＯＲｚ１（この場合のＲＺ１は、「発明の概要」において開示したとおりである。）である。一定の実施形態において、ＲＺ１は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。）である。
【００７２】
Ａｒ１は、「発明の概要」に記載したとおりの値を有する。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ａｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、「発明の概要」の節に記載したおよび「発明を実施するための形態」の節に記載するように場合により置換されている。１つの実施形態において、Ａｒ１は、場合により置換されているアリールである。もう１つの実施形態において、Ａｒ１は、場合により置換されているヘテロアリール、例えば、場合により置換されている単環式ヘテロアリールである。さらにもう１つの実施形態において、Ａｒ１は、場合により置換されているフェニルである。さらにもう１つの実施形態において、Ａｒ１は、場合により置換されているピラゾリルである。
【００７３】
Ａｒ１の自由選択の置換基は、「発明の概要」において定義したとおりである。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ａｒ１の自由選択の置換基のそれぞれは、同じでありまたは異なり、それぞれ独立して、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌおよびこれらに類するもの）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル（しかしこれに限定されない。））、Ｇ２（例えば、複素環、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、１，１−ジオオキシドチオモルホリニルおよびこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。）；ならびにＣ３−６単環式シクロアルキル、例えばシクロプロピル（しかしこれに限定されない。）であり；これらの環のそれぞれは、「発明の概要」に記載したように場合により置換されている。）、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ２（Ｇ２は、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルおよびこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。）であり、これらのそれぞれは、「発明の概要」に記載したように場合により置換されている。）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲ６または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（この場合のＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、「発明の概要」に記載したとおりである。）である。Ａｒ１がフェニルであるとき、Ａｒ１の近接炭素原子上の２個の置換基は、これらを結合している炭素原子と一緒に、「発明の概要」に記載したような単環式複素環を形成することがあり、例えば、これらの置換基は、単環式複素環、例えば、
【００７４】
【化８】
2012528175.tif 000010
を形成することがあり、これらの環のそれぞれは、「発明の概要」に記載したように場合により置換されている。
【００７５】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）の化合物が、特定の、さらに特定のおよび好ましい実施形態を含めて、上の実施形態と定義した特定の群のサブセットとの組み合わせで考えられることは理解される。
【００７６】
従って、１つの態様は、Ａｒ２およびＡｒ１が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）の化合物の群に関する。
【００７７】
もう１つの態様は、Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルであり、およびＡｒ１が、場合により置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の群に関する。
【００７８】
さらにもう１つの態様は、Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルであり、およびＡｒ１が、場合により置換されている単環式ヘテロアリールである、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の群に関する。
【００７９】
さらにもう１つの態様は、Ａｒ２が、場合により置換されているフェニルであり、およびＡｒ１が、場合により置換されているピラゾリルである、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の群に関する。
【００８０】
前の段落に記載したような式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物のそれぞれの群内で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｍ’、ｍ’’、ｎ、ｐ、ｑ、ならびにＡｒ１およびＡｒ２の自由選択の置換基は、「発明の概要」に記載したおよび「発明を実施するための形態」に記載するとおりである。
【００８１】
従って、前の段落に記載したような式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物のそれぞれの群の、部分群の例としては、ｍ、ｍ’、ｍ’’およびｎが０であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物のもう１つの部分群の例としては、ｍ、ｍ’、ｍ’’、ｎおよびｐが０であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物のもう１つの部分群の例としては、ｍ、ｍ’、ｍ’’およびｎが０であり、ｐが１または２であり、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）およびＣ１−６ハロアルキルから成る群より選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒ３は、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ（メチル）、−Ｏ（トリフルオロメチル）およびトリフルオロメチルから成る群より選択される。
【００８４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の部分群のさらに他の例としては、ｍ、ｍ’、ｍ’’およびｎが０であり、ｐが１であり、およびＲ３が−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）（例えば、−Ｏ（メチル））であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
上で説明した式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の群および部分群のそれぞれについて、Ｒ４、Ｒ５およびｑは、「発明の概要」に記載したおよび「発明を実施するための形態」に記載するとおりである。例えば、ｑは、１または２である。一定の実施形態において、ｑは、１である。例えば、Ｒ４およびＲ５は、同じでありまたは異なり、それぞれ独立して、水素およびアルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））から成る群より選択される。他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、両方とも水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方はＣ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。）である。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−｛２−［４−（１−フェニルエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
２−［｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝（エチル）アミノ］エタノール；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
２−［（２−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］エタノール；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ１−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリミジン−２−アミン；
２−（４−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）エタノール；
１−（｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ１−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンゼン−１，４−ジアミン；
２−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール；
２−［｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝（メチル）アミノ］エタノール；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−エチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝グリシン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−チオモルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピペリジン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２−アミン；
２−［｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシベンジル｝（メチル）アミノ］エタノール；
Ｎ１−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンジル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ１−（４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン；および
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００８７】
本出願の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することがある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書において用いる用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｃｏｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３−３０において定義されているとおりの立体配置である。
【００８８】
２つ以上の不斉中心が本化合物中に存在することがあること、従って、例示構造の幾つかのジアステレオマーおよびエナンチオマーがあり得ることが多いであろうことは、理解されるはずである。純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマーおよびこれらの混合物は、本発明の範囲内であると解釈される。
【００８９】
様々な立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。）およびこれらの混合物（ラセミ体を含む。）が考えられる。本化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発原料から合成的に調製することができ、または当業者に公知の方法を用いる、ラセミ混合物の調製、続いての個々の立体異性体の分割によって調製することができる。分割の例は、例えば、（ｉ）キラル助剤へのエナンチオマーの混合物の結合、得られた混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、続いての光学的に純粋的な生成物の遊離；または（ｉｉ）キラル・クロマトグラフィー・カラムでのエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の分離である。
【００９０】
幾何異性体が本発明の化合物に存在することがある。従って、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周りの置換基の配置に起因する様々な幾何異性体およびこれらの混合物は、本発明の一部である。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の周りの置換基は、ＺまたはＥ立体配置のものであると呼ばれ、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シスまたはトランス立体配置のものであると呼ばれる。
【００９１】
本出願の中で、本明細書に開示する化合物が、化合物の一部分が１つの原子から別の原子にシフトする個々の互変異性体またはこれらの当量混合物として存在することがあることは、理解されるはずである。互変異性体の例としては、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンおよびこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本明細書中の化合物の構造表現または名は、可能な互変異性型は立体異性型の１つだけを示すことがあるが、本発明が、一切の互変異性型または立体異性型およびこれらの混合物を包含すること、ならびに化合物の命名または図の中で用いられているいずれか１つの互変異性型または立体異性型のみに限定されないことは理解されるはずである。
【００９３】
本発明の化合物は、自然界で最も豊富に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つ以上の原子を含有する、放射標識または同位体標識形態で存在する場合がある。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これらのおよび／または他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。１つの実施形態において、同位体標識化合物は、ジューテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）または１４Ｃ放射性同位体を含有する。本発明の同位体および放射標識化合物は、当業者に周知の一般的な方法によって調製することができる。このような同位体および放射標識化合物は、容易に利用できる同位体または放射標識試薬を非標識試薬の代わりに用いることにより、上の「実施例」および「スキーム」に開示した手順を行うことによって、適便に調製することができる。本発明の同位体および放射標識化合物は、結合アッセイにおいてＩＧＦ−ＩＲリガンドまたは変調因子の有効性を判定するための標準物質として使用することができる。本発明の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（ｓｏｖａｔｅｓ）の同位体および放射標識化合物は、本明細書に記載する疾患または状態を処置または予防するためにも使用することができる。
【００９４】
ｃ．生物学的データ
以下の実施例は、キナーゼ活性を有する化合物を特定するために用いることができるアッセイを説明するものである。
【００９５】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）インビトロキナーゼアッセイ（Ｍａｔｈｉｓ，Ｇ．，「ＨＴＲＦ（Ｒ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ」、１９９９．４（６）：ｐ．３０９−３１４）によってアッセイした。具体的には、Ｓｆ２１細胞（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｎｇａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）においてバキュロウイルスによって発現された、１０μＬのＣ末端ＧＳＴタグ付き組み換えヒトＩＧＦ−１Ｒ、アミノ酸９５４−１３６７を、反応バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴ、最終容積４０μＬ）中の１０μＬの阻害剤（様々な濃度、最終ＤＭＳＯ  ２％）および１０μＬのＡＴＰ（最終濃度５０μＭ）と混合した。黒色３８４ウエルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）において、１０μＬのビオチン化ペプチド基質（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＡＥＥＥＹＦＦＬＦＡ、最終濃度０．５μＭ）の添加により反応を開始させた。室温での６０分のインキュベーションの後、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１μｇ／ｍＬ  ストレプタビジン−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅ）、５０ｎｇ／ｍＬ  抗ホスホチロシンｍＡｂ  ＰＴ６６−Ｋユーロピウムクリプタート、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＫＦ、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％  ＢＳＡもたらす６０μＬ  停止／顕色バッファーの添加により、反応を停止させた。この失活させた反応物を室温で１時間放置し、その後、時間分解蛍光検出器（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでそれぞれ読み取った。６１５ｎｍのシグナルと６６５ｎｍのシグナルの比をＩＣ５０の計算に用いた。
【００９６】
表１は、本明細書に記載する化合物の代表例のＩＧＦ−１Ｒの阻害剤としての有用性の証拠となる。表１中、「Ａ」は、２５ｎＭ未満のＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、２５ｎＭと１００ｎＭの間のＩＣ５０を表し；「Ｃ」は、１０１ｎＭと５００ｎＭの間のＩＣ５０を表し；「Ｄ」は、５０１ｎＭと１μＭの間のＩＣ５０を表し；および「Ｅ」は、１μＭより大きいＩＣ５０を表す。
【００９７】
【表１】
2012528175.tif 000011
2012528175.tif 000012
上記で説明したアッセイによって評定した化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有することが判明した。
【００９８】
ｄ．化合物を使用する方法
１つの態様において、本発明は、哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒキナーゼの媒介、過発現または調節不全を伴う疾患または障害を処置または予防するために本明細書に記載する１つ以上の化合物または組成物を使用する方法を提供する。特に、本明細書に記載する化合物は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼファミリーメンバーなどのプロテインキナーゼが発現される疾患または状態の処置に有用性を有すると予想される。
【００９９】
実施形態の１つの群において、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼの阻害剤で処置することができるヒトまたは他の動物の疾患および状態としては、癌（しかしこれに限定されない。）などの、プロテインキナーゼファミリーメンバーの過発現または無調節を伴う疾患が挙げられるが、これらに限定されない。癌としては、血液学的および充実性腫瘍タイプ、例えば聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄急性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌を含む。）、気管支癌腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄急性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異常増殖性（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）変化（異形成および化生）、胎性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌腫、生殖細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、膠芽腫、頭頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む。）、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫をはじめとする、リンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性病変および高増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性病変、白血病、髄様癌腫、骨芽腫骨芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌（ホルモン非感受性（難治性）前立腺癌を含む。）、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂線癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、充実性腫瘍（癌腫および肉腫）、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、精巣癌（基底細胞精巣癌を含む。）、甲状腺癌、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍およびこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書に記載する化合物は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化骨芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、小児二形質性急性白血病、小児バーキットリンパ腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（例えば、原始神経外胚葉性腫瘍（ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ  ｒｕｍｏｒｓ））の小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好組織型ウィルムス腫瘍、小児膠芽腫、小児骨芽腫、小児神経芽腫、小児神経芽腫由来骨髄球腫症、小児プレＢ細胞癌（例えば白血病）、小児骨肉腫（ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｐｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、小児腎臓ラブドイド腫瘍、小児横紋筋肉腫および小児性Ｔ細胞癌（例えば、リンパ腫および皮膚癌）ならびにこれらに類するものをはじめとする、小児の癌または新生物の処置に有用であろうことも予想される。
【０１０１】
癌へのＩＧＦおよびＩＧＦＲの関与は、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ８」、９１５（２００８）に報告されている。
【０１０２】
本発明の方法は、治療的処置が必要な被験体に式（Ｉ）の１つ以上の化合物の治療有効量を投与することを概して含む。式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は、処置のレシピエント、処置する疾患およびこの疾患の重症度、この化合物を含む組成物、投与回数、投与経路、処置の継続期間、効力、クリアランス率および別の薬物が同時投与されるか否かに依存する。単回用量でまたは分割用量で患者に１日に投与される組成物を作るために用いられる、式（Ｉ）を有する化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重である。単回用量組成物は、これらの量またはこれらの量の約数の組み合わせを含有する。
【０１０３】
ｅ．併用療法
本発明の１つ以上の化合物または組成物と１つ以上の追加の活性薬剤を併用する方法を本明細書においてさらに提供する。
【０１０４】
本明細書に記載する化合物は、下記のものと共に使用すると有用であると予想される：
アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、抗有糸分裂薬、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（Ｂｉ特異的Ｔ細胞Ｅｎｇａｇｅｒ）抗体、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ  Ｉｇ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法薬、免疫薬、アポトーシス阻害タンパク質（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｐｏｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ＩＡＰ）挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、哺乳動物のラパマイシン阻害剤ターゲット、ミクロＲＮＡのマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄｓ）植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、これらの組み合わせおよびこれらに類するもの。
【０１０５】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞を同時に結合することによりＴ細胞に癌細胞を付着するように指示する二重特異性抗体である。そこでＴ細胞は癌細胞を攻撃する。例示的ＢｉＴＥ抗体としては、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１０６】
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。前記修飾は、細胞活性を無効にするのではなく、むしろ安定性増大および／または細胞の潜在能力増大をもたらす可能性がある。化学修飾の例としては、ホスホロチオアート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチドまたはこれらの組み合わせが挙げられる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（１００−２００ｂｐｓ）および構造（ヘアピン、一本／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有する場合があり、細胞内でプロセッシングされて活性遺伝子のサイレンシングをもたらす。一定の実施形態において、二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同数のヌクレオチドを有する場合がある。１−２ヌクレオチドのオーバーハングが、センスならびに／またはアンチセンス鎖上に存在する場合もあり、所定の鎖の５’および／もしくは３’末端に存在する場合もある。
【０１０７】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、好ましくは、３つ以上の抗原結合部位を有するように遺伝子工学で作られ、一般には自然に存在する抗体でない。用語「多重特異性結合タンパク質」は、２つ以上の関連または非関連ターゲットを結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含むタンパク質を結合する四価または多価結合タンパク質である。このようなＤＭＤは、単一特異性である、即ち１つの抗原を結合できる、ことがあり、または多重特異性である、即ち２つ以上の抗原を結合できる、ことがある。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドと２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドとを含むＤＶＤ結合タンパク質を、ＤＶＤ  Ｉｇと呼ぶ。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分が、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。それぞれの結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合に関係するＣＤＲを抗原結合部位１つにつき合計６つ有する。
【０１０８】
アルキル化剤としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジキノン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮオキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスフファン、ロホスファミドおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１０９】
血管新生阻害剤としては、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害座、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１０】
代謝拮抗物質としては、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（メトレキセドジナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペチタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、単独でのまたはロイコボリンと併用での５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１１】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤としては、ＡＴ−１０１（（−）ゴッシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２をターゲットにするアンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イン）メチル）ピペラジン−１−イン）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１２】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤としては、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１３】
ＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１４】
ＣＯＸ−２阻害剤としては、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１５】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）およびこれらに類するものが挙げられるが挙げられる。
【０１１６】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１８】
ＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組み換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０  ＶＥＲ４９００９およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１９】
アポトーシスタンパク質の阻害剤としては、ＡｐｏＭａｂ（完全ヒト親和性成熟ＩｇＧ１モノクローナル抗体）、ＴＲＡＩＬまたは細胞死受容体をターゲットにする抗体（例えば、アポトーシス受容体アゴニストＤＲ４およびＤＲ５）、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラツズマブが挙げられる。
【０１２０】
ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２  ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２１】
ｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムスおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２２】
非ステロイド系抗炎症薬としては、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサール）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラック）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラック）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）ならびにこれらに類するものが挙げられる。
【０１２３】
ＰＤＧＦＲ阻害剤としては、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２４】
白金系化学療法薬としては、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２５】
ポロ様キナーゼ阻害剤としては、ＢＩ−２５３６およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２６】
トロンボスポンジン類似体としては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＴＳＰ−１およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２７】
ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ，（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２８】
抗生物質としては、挿入抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルブシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１２９】
トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エクサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３０】
抗体としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３１】
ホルモン療法薬としては、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリックス）、デガレリックス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）、（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、糖質コルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソホキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（タモキシフェンクエン酸塩）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ホセレリン、ゴセレリン）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３２】
デルトイドおよびレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３３】
ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３４】
植物アルカロイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
プロテオソーム阻害剤としては、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３６】
免疫薬の例としては、インターフェロンおよび他の免疫強化剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組み合わせおよびこれらに類するものが挙げられる。他の薬剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファ型インターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメックス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｍａｒｕｙａｍａ：ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３７】
生体応答修飾物質は、生存生物の防御メカニズムまたは組織細胞の生体応答、例えば生存、成長もしくは分化を抗腫瘍活性を持たせるように修飾する作用物質であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニルＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９６４）、ウベニメックスおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３８】
ピリミジン類似体としては、シタラビン（ａｒａ  ＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロキシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタラビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１３９】
プリン類似体としては、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられる。
【０１４０】
抗有糸分裂薬としては、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ＢＭＳ  ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エピチロン）およびこれらに類するものが挙げられる。
【０１４１】
本明細書に記載する化合物は、放射線療法の効力を向上させる放射線増感薬として使用することもできる。放射線療法の例としては、外部ビーム放射線療法、遠隔療法、近接照射療法および密封、非密封線源放射線療法ならびにこれらに類するものが挙げられる。
【０１４２】
加えて、本明細書に記載する化合物は、他の化学療法薬、例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレスタチン誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒト乳頭腫ウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン酢酸）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーによってヒト上皮成長因子に融合されたジフテリア毒素の触媒および転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジルテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ジスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシラート）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒト乳頭腫ウイルス（６、１１、１６、１８型）組み換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフギノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、��ＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体ベースの細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）と２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）とを含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ＰＥＧアスパラギナーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−アルファについての遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチンＡ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（植物クサノオウからのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンカドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デキサラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸）、ゾルブシンおよびこれらに類するものと併用することができる。
【０１４３】
併用療法は、１つ以上の化合物および１つ以上の追加の薬剤を含有する単一医薬製剤の投与、ならびに化合物およびそれぞれの追加の薬剤の別個の医薬製剤での投与を含む。例えば、１つ以上の活性成分（本発明の化合物および追加の薬剤を含む。）を、固定比の各活性成分を有する単一経口投薬組成物、例えば錠剤もしくはカプセルで一緒に患者に投与することができ；または各活性成分を別個の経口投薬製剤で投与することができる。
【０１４４】
別個の投薬製剤を本質的に同じ時間に（例えば、同時に）または別々の少しずらした時間に（例えば、逐次的に）投与することができる。
【０１４５】
ｆ．医薬組成物
本明細書に記載する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供する。本医薬組成物は、１つ以上の非毒性で医薬的に許容される担体と一緒に調合された、目的の化合物を含む。
【０１４６】
もう１つの態様は、本明細書に記載する化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と１つ以上の医薬的に許容される担体とを単に含むまたは１つ以上の追加の活性薬剤との組み合わせで含む医薬組成物に関する。
【０１４７】
前記医薬組成物を人間および他の哺乳動物に経口的に、直腸内に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（例えば、粉末、軟膏もしくは滴剤により）、頬側にまたは経口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。本明細書において用いる場合の用語「非経口的に」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
【０１４８】
本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容される担体」は、任意のタイプの非毒性不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または調合助剤を意味する。医薬的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース（しかしこれらに限定されない。）；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプン（しかしこれらに限定されない。）；セルロースおよびこの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース（しかしこれらに限定されない。）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス（しかしこれらに限定されない。）；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油（しかしこれらに限定されない。）；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル（しかしこれらに限定されない。）；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム（しかしこれらに限定されない。）；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩液；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム（しかしこれらに限定されない。）であり、ならびに調合者の判断に従って着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香および芳香剤、保存薬ならびに酸化防止剤が組成物中に存在する場合もある。
【０１４９】
非経口注射用の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用直前に注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適する水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびこれらに類するもの）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適する混合物が挙げられる。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０１５０】
これらの組成物は、アジュバント、例えば保存薬、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有することがある。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸およびこれらに類するものを含めることによって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムおよびこれらに類するものを含めることが望ましいこともある。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることにより、注射用剤型の持続吸収を生じさせることができる。
【０１５１】
場合によっては、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅速させることが望ましい。この遅速は、不良な水溶性を有する結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用によって果たすことができる。このとき、薬物の吸収速度は、この薬物の溶解速度に依存し、またこの溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。または、非経口投与薬形の遅延吸収は、油性ビヒクルへの薬物の溶解または懸濁によって果たされる。
【０１５２】
注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製することができる。薬物のポリマーに対する比および利用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を捕捉することによって調製することもできる。
【０１５３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解するもしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添合することにより、滅菌することができる。
【０１５４】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形の場合、活性化合物を、少なくとも１つの不活性で医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレーならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合することがある。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形が緩衝剤を含むこともある。
【０１５５】
類似したタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような担体および高分子量ポリエチレングリコールならびにこれらに類するものを使用して軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として利用することもできる。
【０１５６】
コーティングおよび剤皮、例えば腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野において周知の他のコーティングを伴う錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することができる。これらの剤形は、不透明化剤を場合により含有することがあり、および活性成分を腸管の一定部分においてのみまたは優先的に、場合により遅延様式で、放出するような組成物のものであることもある。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１５７】
前記活性化合物は、上述の担体の１つ以上を適宜伴う、マイクロカプセル化形態である場合もある。
【０１５８】
経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、これらの液体剤形は、当該技術分野において一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有することがある。
【０１５９】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤も含むことがある。
【０１６０】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有することがある。
【０１６１】
直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これらの坐剤は、本発明の化合物と、安定な無刺激性担体または室温で固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスとを混合することによって調製することができる。
【０１６２】
本化合物をリポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されている一枚膜または多層ラメラ液晶によって構成される。リポソームを形成することができる非毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤およびこれらに類するものを含有する場合がある。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１６３】
リポソームを形成する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６），ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ．を参照のこと。
【０１６４】
局所投与用の剤形としては、粉末、噴霧剤、軟膏および吸入薬が挙げられる。前記活性化合物を、医薬的に許容される担体および必要とされ得る任意の必要保存薬、緩衝剤または噴射剤と、無菌条件下で混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内と考えられる。
【０１６５】
本発明の一部は、本明細書に記載する化合物のすべての塩に関する。化合物の塩は、例えば、異なる温度および湿度での薬剤の安定性の向上、または水もしくは他の溶媒への望ましい溶解度などの、１つ以上の塩の特性ために、有益であることがある。塩を患者に投与するつもりである場合、この塩は、医薬的に許容されるおよび／または生理的に適合することが好ましい。医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩が挙げられる。一般にこれらの塩は、従来の手段により、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物を反応させることによって、調製することができる。
【０１６６】
「医薬的に許容される塩」とは、堅実な医学的判断の範囲内で、人間および下等動物の組織と接触した状態での使用に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応およびこれらに類するものを伴うことなく適しており、妥当な損益比に見合っている塩を意味する。
【０１６７】
医薬的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬的に許容される塩を（「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９９７、６６：１  ｅｔ  ｓｅｑ参照）に詳細に記載している。前記塩は、遊離塩基官能基と適する有機酸を反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチューで、または別途、調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル（しかしこれらに限定されない。）；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル（しかしこれらに限定されない。）；ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチルならびにその他のものなどの薬剤で、四級化することができる。この四級化によって水または油溶性または分散性生成物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１６８】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、適する塩基、例えば、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩（しかしこれらに限定されない。）と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチューで調製することができる。医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩およびこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。）、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンおよびこれらに類するものをはじめとする非毒性第四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１６９】
本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、堅実な医学的判断の範囲内で、人間および下等動物の組織と接触した状態での使用に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応およびこれらに類するものを伴うことなく適しており、妥当な損益比に見合っており、所期の用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１７０】
合成手段によって形成されるまたはプロドラッグのインビボ生体内変換によって形成される化合物も考えられる。
【０１７１】
本明細書に記載する化合物は、非溶媒和形態で存在する場合もあり、ヘミ水和物などの水和形態をはじめとする溶媒和形態で存在する場合もある。一般に、数ある中でも水およびエタノールなどの医薬的に許容される溶媒を伴う溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価である。
【０１７２】
ｇ．一般合成
本発明は、合成的方法によりまたは代謝工程により調製された場合の本発明の化合物を包含することを意図したものである。代謝工程による化合物の調製は、人体または動物体内（インビボ）で行われるものまたはインビトロで行われる方法を含む。
【０１７３】
本発明の化合物は、このクラスの化合物の調製について周知の様々な方法によって調製することができる。例えば、本発明の化合物（式中、基Ｇ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｍ’、ｍ’’、ｎ、ｐおよびｑは、別様に述べていない限り、「発明の概要」の節に示したとおりの意味を有する。）は、スキーム１−３に示すように合成することができる。
【０１７４】
後続の「スキーム」および「実施例」の説明の中で用いた略記は、次のとおりである：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがＤＭＦ、およびジメチルスルホキシドがＤＭＳＯ。
【０１７５】
式（Ｉ−ｉ）の化合物は、スキーム１に図示するように調製することができる。
【０１７６】
【化９】
2012528175.tif 000013
式（Ｉ）の化合物は、式（１）の化合物を式（２）の適切なボロン酸（式中、Ｒ’は、Ｈである。）とまたは式（２）の適切なボロン酸エステル（式中、Ｒ’は、アルキルである。）と反応させることによって調製することができる。この反応は、パラジウム（０）源、塩基および適する溶媒の存在下で行うことができる。適するパラジウム（０）源としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるが、これに限定されない。前記反応において使用するための典型的な塩基としては、例えば、炭酸セシウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。低級アルコール、例えばメタノール、トルエン、１，２−ジメトキシエタンおよびこれらの混合物が、適する溶媒の例である。クロロ置換基をエーテル基に転化させるための上述の工程をこの合成の最後に行うように記載しているが、この転化をより早い段階で行うことができることは当業者には容易に理解されるであろう。クロロ置換基のエーテル基への転化をこの合成のより早期に行う、本明細書に記載する合成の様々な並べ替えが、本発明により考えられ、本発明の範囲に包含される。
【０１７７】
式（１）の中間体（式中、Ｇ１は、前の段階において使用した式（ｉ）である。）は、スキーム２に示すような一般手順を用いて、示すとおりに調製することができる。
【０１７８】
【化１０】
2012528175.tif 000014
式（４）の化合物は、アミン（３）を、適する溶媒中、クロロ酢酸および塩基で処理することによって調製することができる。適する塩基の例としては、第三級アミン、例えばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。水は、適する溶媒の一例である。
【０１７９】
高温でおよび適する溶媒（例えば、トルエン）中、オキシ塩化リンでの処理により、式（５）の化合物を得る。
【０１８０】
式（６）の化合物は、アシル化手順を用いて式（５）の化合物から調製することができる。概して、このアシル化は、場合により酸またはルイス酸触媒の存在下、および場合により適する溶媒中で、場合により加熱しながら、（５）をアシル化剤で処理することによって行う。典型的なアシル化剤は、当業者により容易に決められるであろう。１つの特定のアシル化剤は、無水酢酸である。この反応に使用するための典型的な酸は、硫酸である。
【０１８１】
式（７）の化合物は、式（６）の化合物を式（ＣＨ３）２ＮＣＨ（ＯＲ１０１）２のジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（式中、Ｒ１０１は、アルキルまたはシクロアルキルである。）と反応させることによって調製することができる。この方法において使用するための典型的なジメチルホルムアミドジアルキルアセタールとしては、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、場合により加熱しながら、式（６）の化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと混合することによって行う。典型的な溶媒としては、Ｎ−メチル２−ピロリジノンが挙げられるがこれに限定されない。
【０１８２】
式（７）の化合物と式（８）のアミジンの、適する溶媒中、場合により塩基の存在下（特に、アミジンが塩形態であるとき）での混合、およびこの反応混合物の約５０℃−１５０℃への加熱により、式（１）の化合物を得る。典型的な溶媒としては、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミドおよびこれらに類するものが挙げられる。前記塩基は、概してナトリウムアルコキシド、炭酸カリウムまたはアミン塩基、例えばトリエチルアミンである。
【０１８３】
または、式（７）の化合物の中間体（１ａ）への転化は、（ａ）（７）を塩酸グアニジンおよび前の段落に記載したような塩基で処理して式（９）の化合物を得ること、（ｂ）アミン（９）を酢酸および水中の亜硝酸ナトリウムで処理して式（１０）の化合物を得ること、（ｃ）（１０）を高温でオキシ塩化リンで処理して式（１１）のクロロ化合物を得ること、および（ｄ）式（１１）の化合物をＨＣｌなどの（しかしこれに限定されない。）酸の存在下、適する溶媒中、高温で、式Ａｒ１ＮＨ２の適切なアミンで処理することによって、行うことができる。適する溶媒の例としては、２−プロパノールなどの低級アルコールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８４】
または、適する塩基の存在下、高温で（１１）を（１ａ）に転化させることができる。適する塩基の例としては、ジエチルイソプロピルアミンなどの第三級アミンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８５】
（１１）の（１ａ）への転化は、当業者に公知の金属触媒クロスカップリング反応条件により、例えば、パラジウム触媒および適する配位子（例えば、酢酸（ＩＩ）パラジウムおよびキサントホス）を用いて反応を促進することにより、果たすこともできる。
【０１８６】
Ｇ１が式（ｉｉ）または（ｉｉｉ）である一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示すように調製することができる。
【０１８７】
【化１１】
2012528175.tif 000015
当業者に公知のカップリング反応条件を用いて式（１２）のアルキン（式中、Ｒ１０２は、−（Ｃ４Ｒ５）ｑＡｒ２である。）を２，４−ジクロロピリミジンと反応させて、式（１３ａ）の化合物を得ることができる。概して、この反応は、パラジウム源（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｃｕ（Ｉ）助触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）（しかしこれに限定されない。）、および塩基、例えばトリメチルアミン（しかしこれに限定されない。）の存在下、高温（例えば、約４５℃から約１５０℃）で、適する溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、トルエンおよびこれらに類するもの）中で行うことができる。
【０１８８】
適する溶媒、例えばＤＭＳＯ（しかしこれに限定されない。）中および適する塩基の存在下での（１３ａ）の（１３ｂ）（式中、Ｘは、ヨウ化物または臭化物である。）での処理により、式（１４）の化合物（式中、Ｒ１０２は、上で定義したとおりであり、Ｘ１０１は、ＣまたはＮである。）を得る。適する塩基としては、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
酸、例えばＨＣｌ（しかしこれに限定されない。）、および適する溶媒の存在下、高温での式（１４）の化合物の式Ａｒ１ＮＨ２の適するアミンでの処理により、式（１５）の化合物を得る。この反応をマイクロ波照射によって助長してもよい。典型的な溶媒としては、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミドおよびこれらに類するものが挙げられる。（１４）の（１５）への転化のための他の条件、例えばスキーム２に関して説明する条件も当業者には公知である。
【０１９０】
「実施例」の節において例示するような合成スキームおよび特定の実施例が、説明的なものであり、添付の請求項において定義する本発明の範囲を制限するものとして読むべきでないことは理解されるだろう。合成方法および特定の実施例のすべての代案、変更および等価物が本請求項の範囲内に含まれる。
【０１９１】
それぞれの個々の段階の最適な反応条件および反応時間は、利用する特定の反応体および使用する反応体中に存在する置換基に依存して変わり得る。特に別の指定がない限り、溶媒、温度および他の反応条件を当業者は容易に選択することができる。特定の手順を「実施例」の節に提供する。反応物を従来の手法で、例えば残留物から溶媒を除去することにより、完成させることができ、ならびに当該技術分野において一般に公知の方法論、例えば再結晶、蒸留、抽出、研和およびクロマトグラフィー（しかしこれらに限定されない。）に従ってさらに精製することができる。別の記載がない限り、出発原料および試薬は、市販されているか、化学文献に記載されている方法を用いて市販の材料から当業者により調製され得る。
【０１９２】
反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件と適合性でないことがある任意の化学的官能基の保護、ならびにこの方法の反応順序の中の適切な時点での脱保護をはじめとする常例的実験は、本発明の範囲に含まれる。適する保護基ならびにこのような適する保護基を使用して種々の置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者に周知である；これらの方法の例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）において見つけることができ、この参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用されている。本発明の化合物の合成は、上に記載した合成スキームにおよび特定の実施例に記載のものに類似した方法によって果たすことができる。
【０１９３】
出発原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、公知の構造類似化合物の合成に類似した技術、もしくは上に記載したスキームに類似した技術から選択される手順または合成実施例の節に記載する手順によって調製することができる。
【０１９４】
本発明の化合物の光学活性形態が必要とされるとき、この形態のものは、光学活性出発原料（例えば、適する反応段階の不斉誘導により調製されたもの）を使用して本明細書に記載の手順の１つを行うことにより、または標準的な手順（例えば、クロマトグラフ分離、再結晶もしくは酵素的分割）を用いて化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することにより得ることができる。
【０１９５】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるとき、この異性体は、純粋な幾何異性体を出発原料として使用して上の手順の１つを行うことにより、またはクロマトグラフ分離などの標準的な手順を用いて化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより得ることができる。
【０１９６】
以下の実施例は、説明のために用いることができるものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【実施例】
【０１９７】
ｈ．実施例
（実施例１）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６９（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｄ，１Ｈ）８．３３（ｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｔ，２Ｈ）７．３５（ｔ，１Ｈ）７．２０（ｔ，１Ｈ）７．１１（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）６．６２（ｄ，１Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）２．６７（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０１９８】
（実施例２）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例２Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリン―４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
実施例１２Ｉの代わりに２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例２Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例２Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５３（ｂｄｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２００】
（実施例３）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例３Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに２−メトキシアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（実施例３Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４４（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
（実施例４）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例４Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに３−メチルスルホニルアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例４Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
実施例１２Ｊの代わりに実施例４Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１９（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．５９−７．３２（ｍ，８Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
（実施例５）
３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
（実施例５Ａ）
３−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例５Ｂ）
３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例１２Ｊの代わりに実施例５Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１４（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６３−７．３０（ｍ，１０Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，６Ｈ）。
【０２０６】
（実施例６）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例６Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに４−メチルスルホニルアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例６Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
実施例１２Ｊの代わりに実施例６Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
（実施例７）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
（実施例７Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりにアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例７Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例７Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｄ，１Ｈ）８．３５（ｄ，１Ｈ）７．７５（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄ，２Ｈ）７．４８（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｔ，２Ｈ）７．３５（ｔ，１Ｈ）７．３０（ｔ，２Ｈ）７．１２（ｄ，２Ｈ）７．０６（ｔ，１Ｈ）６．９９（ｔ，１Ｈ）６．６４（ｄ，１Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）。
【０２１０】
（実施例８）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｄ，６Ｈ）２．９４（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．５１（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｔ，１Ｈ）７．３７−７．６４（ｍ，８Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｄ，１Ｈ）９．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）９．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
（実施例９）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８２（ｄ，６Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｔ，１Ｈ）７．３３−７．５６（ｍ，９Ｈ）７．６２（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｄ，１Ｈ）９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）９．５１（ｄ，１Ｈ）９．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
（実施例１０）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，６Ｈ）２．９６（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）６．２８（ｄ，１Ｈ）６．９４（ｍ，１Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．５２（ｍ，８Ｈ）７．６０−７．７２（ｍ，３Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｄ，１Ｈ）９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）９．７８（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１１）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８２（ｄ，６Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）６．７１（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｔ，１Ｈ）７．３３−７．４７（ｍ，４Ｈ）７．５０−７．６３（ｍ，５Ｈ）７．７５（ｍ，３Ｈ）８．４１（ｄ，１Ｈ）９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）９．５１（ｄ，１Ｈ）９．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
（実施例１２）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例１２Ａ）
２−（２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
１００ｍＬ丸底フラスコの中で、水（１６．３ｍＬ）中の２−クロロ酢酸（１０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１６．６７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の６分にわたっての滴下で処理した。この反応物を周囲温度で１０分間攪拌した後、２−アミノピリジン（１１．７６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、エタノール（１１ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を氷浴中で１時間攪拌し、濾過した。回収した固体を約３０ｍＬ冷エタノールで洗浄し、一定した重量になるまで真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（実施例１２Ｂ）
２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２５０ｍＬ丸底フラスコに実施例１２Ａ（１５．１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトルエン（６４ｍＬ）を投入した。この混合物を１１２℃に加熱し、ＰＯＣｌ３（２７．９ｍＬ）を１５分かけて１滴ずつ添加した。添加した初期の部分で混合物は非常に粘稠になった。添加が完了したら、懸濁液を１１２℃で１６時間攪拌した。この反応物を放置して周囲温度に冷却し、３２０ｍＬの攪拌冷（約５℃）水に１５分かけてゆっくりと添加した。３０分間、激しく攪拌した後、分液漏斗で層を分離した。水性層を氷浴で冷却し、攪拌しながら１０％ＮａＯＨ水溶液（約４００ｍＬ）でｐＨ７に中和した。得られた懸濁液を濾過し、固体を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水した。この水性濾液をＣＨ２Ｃｌ２（４×１２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。ＭｇＳＯ４で脱水した２つのＣＨ２Ｃｌ２溶液を濾過し、併せ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（実施例１２Ｃ）
５００ｍＬ丸底フラスコに、実施例１２Ｂ（１２．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３２０ｍＬ）および硫酸（０．８５２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、４００ｍＬの冷水に注入し、２×４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機抽出物を３５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、高真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
（実施例１２Ｄ）
（Ｅ）−１−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
１００ｍＬ丸底フラスコの中で、実施例１２Ｃ（４．２５ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）、１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２８．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）の溶液を８５℃で２時間加熱した。この反応物を高真空下でロータリーエバポレーターにより６０℃で濃縮した。残留固体を５ｍＬジエチルエーテルで研和し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２４９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例１２Ｅ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
５００ｍＬ丸底フラスコに、実施例１２Ｄ（１１．３ｇｍ４５．３ｍｍｏｌ）、グアニジンカルボナート（１２．２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（１４０ｍＬ）を投入し、この反応混合物を９２℃で７２時間加熱した。反応物を放置して周囲温度に冷却し、７５０ｍＬの水に注入した。得られた懸濁液を４５分間攪拌し、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、真空下で一晩、フィルター上で空気乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例１２Ｆ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−オール
５００ｍＬ丸底フラスコに実施例１２Ｅ（９．９５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１６７ｍＬ）を投入した。この懸濁液を、均一な溶液になるまで、８５℃で加熱した。反応物を放置して６５℃に冷却し、水（２６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（８．３８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて１滴ずつ添加した。添加が完了したら、溶液を６５℃で３５分間攪拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、その後、０℃の氷浴でさらに冷却した。反応物を３Ｎ  ＮａＯＨ（約９１０ｍＬ）で失活させてｐＨ６−７にした。得られた冷懸濁液を濾過し、回収した固体を３×４００ｍＬの水および２×１３０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブンにおいて７０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例１２Ｇ）
２−クロロ−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５００ｍＬ丸底フラスコに、実施例１２Ｆ（９．１ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（８６ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ）を投入した。この懸濁液を５時間、８０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷浴の中の５００ｍＬの激しく攪拌されている水に、添加漏斗により、内部温度が２０℃を超えないような速度で、ゆっくりと添加した。添加が完了したら、この懸濁液を３０分間攪拌し、その後、内部温度を２０℃未満に保つような速度での迅速滴下様式で１５％ＮａＯＨ水溶液（約１２８０ｍＬ）を添加してｐＨ１０に塩基性化した。塩基性化したら、懸濁液を３０分攪拌し、濾過した。回収した固体を４×４００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンにおいて６５℃で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例１２Ｈ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）エタンアミン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロベンゼン（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）を投入した。この懸濁液をトリエチルアミン（１８．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、６５．２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。この混合物を濃縮した。残留固体を酢酸エチル（１３０ｍＬ）と６０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。水性層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から７％メタノールの勾配で溶出させるＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０システムを使用する８０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例１２Ｉ）
３−（２−ジメチルアミノ）エチル）アニリン
２５０ｍＬステンレス鋼耐圧びんの中で、メタノール（７０ｍＬ）中の実施例１２Ｈ（５．０２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を５％Ｐｄ−Ｃ（湿潤、１．４０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）で処理し、この懸濁液を３０ｐｓｉの水素下で１．３時間、周囲温度で振盪した。この混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例１２Ｊ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
攪拌棒を装備した２０ｍＬ反応バイアルに、実施例１２Ｇ（０．６７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、実施例１２Ｉ（０．４６ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．６９ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１３ｍＬ）を投入した。容器を密封し、サーマルブロックを用いて混合物を１２０℃で３．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮した。濃縮物を５０ｍＬ  １５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１５ｍＬ炭酸ナトリウム飽和水溶液および１５ｍＬブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。濃縮物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノールで溶出させる２０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例１２Ｋ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
２ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに、実施例１２Ｊ（０．０４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸（０．０３１ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０４６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（０．８５ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）を投入した。この混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）で処理し、容器を窒素下で密封した。この反応物を１５５℃で３５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置において加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、５ｍＬ水で希釈し、２０ｍＬ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を、０．１５％トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの勾配で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラム（３×１５ｃｍ、粒径１０ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８２（ｄ，６Ｈ）２．９３（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）６．７３（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．５０（ｍ，５Ｈ）７．５９（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｄ，１Ｈ）９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）９．６０（ｄ，１Ｈ）９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２２５】
（実施例１３）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例１３Ａ）
１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
５ｍＬマイクロ波管に、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（．１ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（０．３２１ｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．７５３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．９４８ｍＬ）を投入した。この反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置において１３０℃で４０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、反応物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例１３Ｂ）
２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
実施例１３Ａ（１．１６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を、２５０ｍＬステンレス鋼耐圧びんの中の５％Ｐｄ−Ｃ、湿潤（０．２３２ｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）に添加し、２時間、３０ｐｓｉでのＨ２下、室温で攪拌した。この混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例１３Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例１３Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例１３Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例１３Ｃをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．４１（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，５Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
（実施例１４）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（実施例１４Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
（実施例１４Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例１２Ｊの代わりに実施例１４Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２０（ｂｄｓ，１Ｈ）、９．９８（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．５３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
（実施例１５）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
（実施例１５Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例１５Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例１２Ｊの代わりに実施例１５Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０４（ｂｄｓ，１Ｈ）、９．９０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２３３】
（実施例１６）
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６９（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｄ，１Ｈ）８．３５（ｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，３Ｈ）７．４６（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｔ，１Ｈ）７．２０（ｔ，１Ｈ）７．０７（ｍ，４Ｈ）６．９９（ｔ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）６．６４（ｄ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０２３４】
（実施例１７）
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，３Ｈ）７．４７（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，２Ｈ）７．２０（ｔ，１Ｈ）７．０９（ｄ，２Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ）６．９７（ｄ，２Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）６．６２（ｄ，１Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０２３５】
（実施例１８）
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｄ，１Ｈ）８．３５（ｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｍ，５Ｈ）７．４６（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｔ，１Ｈ）７．１３（ｄ，２Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）２．６６（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０２３６】
（実施例１９）
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｔ，３Ｈ）７．４７（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，２Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）６．６２（ｄ，１Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）２．６６（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０２３７】
（実施例２０）
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄｄ，２Ｈ）７．４７（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｔ，２Ｈ）７．２０（ｔ，１Ｈ）７．１１（ｄ，２Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）６．６２（ｄ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０２３８】
（実施例２１）
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−｛２−［４−（１−フェニルエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例２１Ａ）
４−（３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェノール
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
（実施例２１Ｂ）
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−｛２−［４−（１−フェニルエトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン
１０ｍＬ反応容器に、実施例２１Ａ（３１ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、ＤＬ−ｓｅｃ−フェネチルアルコール（１０．９３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）（ポリマーに結合したもの）および無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を投入した。この反応混合物をアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０１７ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）で処理し、容器を密封した。混合物を１２時間、周囲温度で攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＤＬ−ｓｅｃ−フェネチルアルコール（１０．９３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０１７ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加し、反応物を７０℃でさらに２４時間加温した。反応物をフリット漏斗によって濾過し、クロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０ミクロンＣ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、粒径１１０オングストローム）を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＩＬ−１０  ＨＰＬＣシステムを用いて４０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／（０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水）の勾配で溶出させることによって残留物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）９．５３（ｄ，１Ｈ）８．３１（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｄ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．４９（ｄ，２Ｈ）７．４５（ｍ，３Ｈ）７．３６（ｔ，２Ｈ）７．２７（ｔ，１Ｈ）７．１９（ｔ，１Ｈ）７．０３（ｔ，１Ｈ）６．９９（ｄ，２Ｈ）６．８４（ｄ，１Ｈ）６．５６（ｄ，１Ｈ）５．５８（ｑ，１Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，６Ｈ）１．５８（ｄ，３Ｈ）。
【０２４０】
（実施例２２）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例２２Ａ）
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに４−クロロ−２−メトキシアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例２２Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
実施例１２Ｊの代わりに実施例２２Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．５４（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
（実施例２３）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例２３Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例２３Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例２３Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６５（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８３−６．９５（ｍ，１５Ｈ）、６．６７（ｄ  １Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，４Ｈ）、２．４５−２．６４（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）。
【０２４４】
（実施例２４）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例２４Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（実施例２４Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例２４Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．８６−６．９９（ｍ，１４Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，４Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）。
【０２４６】
（実施例２５）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例２５Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに３−モルホリノアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例２５Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例２５Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）９．５３（ｄ，１Ｈ）８．３７（ｄ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．３１−７．５４（ｍ，７Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｔｄ，１Ｈ）６．６８（ｄ，１Ｈ）６．５９（ｄｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．６６−３．７２（ｍ，４Ｈ）３．０１−３．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２６）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
（実施例２６Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
攪拌棒を装備した５ｍＬ反応バイアルに、実施例１２Ｇ（０．１ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０３９ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（２ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０９４ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を投入した。容器を密封し、サーマルブロックを用いて混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却した。この懸濁液を濾過し、回収した固体を２−プロパノール（１．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。この固体を８０ｍＬ  ２０％メタノール／ＣＨＣｌ３に懸濁させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノールの勾配で溶出させる５ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（実施例２６Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例１２Ｊの代わりに実施例２６Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．８５（ｓ，３Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｍ，３Ｈ）７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９３（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｍ，１Ｈ）８．３６（ｄ，１Ｈ）９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
（実施例２７）
２−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
（実施例２７Ａ）
２−（４−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
この表題化合物は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール・塩酸塩（ＷＯ２００７／０９９３２６）を用いて、実施例２６Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
（実施例２７Ｂ）
２−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
実施例１２Ｊの代わりに実施例２７Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｔ，２Ｈ）４．１８（ｔ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４９（ｍ，５Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｍ，３Ｈ）７．９５（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）８．３６（ｄ，１Ｈ）９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
（実施例２８）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例２８Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに４−フルオロアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（実施例２８Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例２８Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７７（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｄ，１Ｈ）７．７４（ｍ，３Ｈ）７．５８（ｄ，２Ｈ）７．４８（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｔ，２Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｔ，１Ｈ）６．６４（ｄ，１Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）。
【０２５４】
（実施例２９）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例２９Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに２，４−ジフルオロアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（実施例２９Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例２９Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４６（ｂｓ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，２Ｈ）７．４８（ｄ，２Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｔ，１Ｈ）６．５９（ｄ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）。
【０２５６】
（実施例３０）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例３０Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例３０Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３０Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６０−６．９９（ｍ，１３Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，４Ｈ）、１．８４−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０２５８】
（実施例３１）
２−［｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝（エチル）アミノ］エタノール
（実施例３１Ａ）
２−（（３−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（エチル）アミノ）エタノール
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに２−（（３−アミノフェニル）（エチル）アミノ）エタノールを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例３１Ｂ）
２−［｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝（エチル）アミノ］エタノール
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３１Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．３１（ｍ，８Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、３．４４−３．２９（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【０２６０】
（実施例３２）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例３２Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ジオキシドチオモルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに４−ジオキシドチオモルホリノアニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（実施例３２Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３２Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５４（ｓ，２Ｈ）８．３１（ｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，２Ｈ）７．３２−７．５１（ｍ，６Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）６．９７−７．０８（ｍ，３Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．６６−３．７３（ｍ，４Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０２６２】
（実施例３３）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例３３Ａ）
１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
１００ｍＬフラスコに、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（５．１３ｇｍ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４．２３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を投入した。この混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０．４５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩、窒素下で加熱した。この反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をブライン（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）とで分配し、水酸化ナトリウムでｐＨを約１２−１４に調整した。層を分離し、水性層を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、シリカゲル（約２５ｇ）に直接吸着させた。この吸着させたものを２つの部分に分割し、それぞれの部分を、シリカゲルカートリッジ（１５０ｇ）を用いて塩化メチレン中２．５％、４．５％、６％の７Ｎメタノール性アンモニアの段階的勾配で溶出させることによって精製した。併せた生成物画分を濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（実施例３３Ｂ）
１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
実施例３３Ａ（８．３８ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）が入っている５００ｍＬフラスコにエタノール（１６０ｍＬ）を投入した。得られた溶液に、鉄（８．８０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水（４０．０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１．６０５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１００℃に加熱した。１．５時間後、反応物を膜フィルターによって熱濾過し、高温のメタノール／酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液と洗液を濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５０ｍＬ）と塩化メチレン中の５％メタノール（１００ｍＬ）とで分配した。この混合物をｐＨ１２−１４に塩基性化し、ブライン（約１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した後、水性層から生成物が除去されるまで塩化メチレン中の５％メタノールで水性層を抽出した。併せた有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
（実施例３３Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例３３Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
（実施例３３Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３３Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４１（ｄ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｄ，１Ｈ）７．３１−７．５２（ｍ，７Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，２Ｈ）６．９３（ｔ，１Ｈ）６．６８（ｄ，１Ｈ）６．４８−６．５５（ｍ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．６９−３．７６（ｍ，５Ｈ）２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．２２（ｍ，７Ｈ）１．８５（ｄ，２Ｈ）１．５８−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０２６６】
（実施例３４）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例３４Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例３４Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３４Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５０（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
（実施例３５）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３４Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４９（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
（実施例３６）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例３６Ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン
１００ｍＬフラスコに、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．１２２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２．８２ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を投入した。得られた溶液を１００℃で、窒素下で、２４時間攪拌した。この反応混合物を放置して冷却し、攪拌冷水（１０００ｍＬ）に注入し、濾過によって固体を回収し、水で洗浄した。沈殿物を真空乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（実施例３６Ｂ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−アミン
この表題化合物は、実施例３３Ａの代わりに実施例３６Ａを用いて、実施例３３Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（実施例３６Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例３６Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
（実施例３６Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３６Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５３（ｄ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，１Ｈ）７．７２（ｄ，１Ｈ）７．３２−７．５６（ｍ，８Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｔ，１Ｈ）６．９０（ｄ，２Ｈ）６．６１（ｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｄ，２Ｈ）２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ，７Ｈ）１．８３（ｄ，２Ｈ）１．５７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
（実施例３７）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン
（実施例３７Ａ）
４−ニトロ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ−（２−クロロエチル）ピロリジン・塩酸塩（７５２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５３４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中で併せ、この反応物を還流させながら１６時間攪拌した。反応混合物を７５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２１０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例３７Ｂ）
１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン・二塩酸塩
実施例３７Ａ（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（７６ｍＬ）に溶解し、フラスコに水素化ストップコック器具を装着した。このフラスコをＮ２でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを再びＮ２でパージし、その後、Ｈ２でフラッシュし、Ｈ２雰囲気（バルーン）のもとで攪拌しながら一晩放置した。Ｎ２パージ後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商法）（珪藻土）によって濾過してメタノールですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、粘稠油を得た。この材料をジオキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。この混合物を濃縮乾固させ、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
（実施例３７Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例３７Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例３７Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３７Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７７−９．０９（ｂｒ，１Ｈ）９．５８（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．３１−７．５４（ｍ，７Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．１０（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．１４（ｔ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｔ，２Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，４Ｈ）１．６２（ｓ，４Ｈ）。
【０２７７】
（実施例３８）
２−［（２−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］エタノール
（実施例３８Ａ）
４−メチルベンゼンスルホン酸３−ニトロフェネチル
５００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（６１．２ｍＬ）中の２−（３−ニトロフェニル）エタノール（１．０２３５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７５ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４０１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を投入した。トリエチルアミン（１．７０７ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この粗生成物を、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  Ｓｏｌｏ  ２５ｇカラム（２５分かけて１００％ヘキサンから３０％酢酸エチル：ヘキサンへ、その後１０分かけて１００％酢酸エチルへ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３３８．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２７８】
（実施例３８Ｂ）
２−（メチル（３−ニトロフェネチル）アミノ）エタノール
５ｍＬマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（１．６ｍＬ）中の実施例３８Ａ（０．５００ｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（０．６５１ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（０．３５１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置で２０分間、１５０℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とで分配し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物を、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  Ｓｏｌｏ  １０ｇカラム（５分間、１００％ＣＨ２Ｃｌ２、その後２０分かけて１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２へ、その後５分間、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２で保持）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例３８Ｃ）
２−（（４−アミノフェネチル）（メチル）アミノ）エタノール
この表題化合物は、実施例３３Ａの代わりに実施例３８Ｂを用いて、実施例３３Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例３８Ｄ）
２−（（４−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）（メチル）アミノ）エタノール
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例３８Ｄを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
（実施例３８Ｅ）
２−［（２−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］エタノール
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例３８Ｄを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５３−６．９７（ｍ，１１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｑ，２Ｈ）、２．７５−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
（実施例３９）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例２Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４２（ｂｄｄ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２８３】
（実施例４０）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例４０Ａ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例４０Ｂ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例４０Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４８（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ，８Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
（実施例４１）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例４０Ａをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４７（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．５２−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８６】
（実施例４２）
Ｎ１−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン
（実施例４２Ａ）
Ｎ１−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに２−メトキシ−４−（ジメチルアミノ）アニリンを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（実施例４２Ｂ）
Ｎ１−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例４２Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４１（ｄ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，１Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）７．３０−７．５２（ｍ，７Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，２Ｈ）６．９０（ｔ，１Ｈ）６．５０（ｄ，１Ｈ）６．４６（ｄ，１Ｈ）６．３２（ｄｄ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０２８８】
（実施例４３）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例４３Ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロエチル）ピロリジン・塩酸塩の代わりに２−クロロエチルジメチルアミン・塩酸塩を用いて、実施例３７Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例４３Ｂ）
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
この表題化合物は、実施例３７Ａの代わりに実施例４３Ａを用いて、実施例３７Ｂにおいて説明したように、二塩酸塩として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例４３Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例４３Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（実施例４３Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例４３Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７８−９．０９（ｂｒ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．３１−７．５４（ｍ，７Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）７．０９−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｔ，１Ｈ）６．５９（ｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．１２（ｔ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｔ，２Ｈ）２．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０２９２】
（実施例４４）
２−（４−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）エタノール
（実施例４４Ａ）
２−（４−（４−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに２−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例４４Ｂ）
２−（４−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）エタノール
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例４４Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５３（ｄ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，１Ｈ）７．７２（ｄ，１Ｈ）７．３１−７．５７（ｍ，８Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｔ，１Ｈ）６．９０（ｄ，２Ｈ）６．６１（ｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．４１（ｔ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｑ，２Ｈ）３．０４−３．１１（ｍ，４Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，４Ｈ）２．４４（ｔ，２Ｈ）。
【０２９４】
（実施例４５）
１−（｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
（実施例４５Ａ）
１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
攪拌棒を装備した２０ｍＬ反応バイアルに、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．３１３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（７．３ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．７６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を投入した。容器を密封し、サーマルブロックを用いて反応物を８０℃で２４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる１０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｓ，６Ｈ）３．１０（ｄ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｓ，１Ｈ）６．３５（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ）。
【０２９５】
（実施例４５Ｂ）
１−（４−アミノ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
メタノール（２８ｍＬ）中の実施例４５Ａ（０．９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬステンレス鋼耐圧びんの中の５％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、０．１８０ｇ）に添加し、この混合物を３０ｐｓｉの水素下、５０℃で１０分間振盪した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濾液を濃縮した。この濃縮物を、０％から２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出させる１０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２１０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例４５Ｃ）
１−（４−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
攪拌棒を装備した２０ｍＬ反応バイアルに、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の実施例１２Ｇ（０．３６ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）、実施例４５Ｂ（８０％、０．３７５ｇ、１．４２６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４７４ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を投入し、密封した。この反応物を、サーマルブロックを用いて９８℃で４４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、１：１  エーテル／酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテル（６ｍＬ）で研和し、０％から１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出させる８ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
（実施例４５Ｄ）
１−（｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１２Ｊの代わりに実施例４５Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，６Ｈ）３．１９（ｓ，２Ｈ）３．８７（ｓ，６Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）６．５０（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）７．４８（ｍ，３Ｈ）７．８６（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，１Ｈ）９．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
（実施例４６）
Ｎ１−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンゼン−１，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例５３Ｄにおいて説明したように調製した。粗反応混合物の精製は、０．１％水酸化アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラム（３×１５ｃｍ）での逆相ＨＰＬＣを用いて行った。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７０（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）６．１８（ｄｄ，１Ｈ）６．３８（ｄ，１Ｈ）６．４７（ｄ，１Ｈ）６．８９（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｄ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）９．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０２９９】
（実施例４７）
２−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール
実施例１２Ｊの代わりに実施例２７Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．８６（ｍ，５Ｈ）４．１７（ｍ，２Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）６．６７（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．９２−８．０５（ｍ，３Ｈ）８．３６（ｄ，１Ｈ）９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３００】
（実施例４８）
２−［｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝（メチル）アミノ］エタノール
（実施例４８Ａ）
２−（（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタノール
この表題化合物は、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、実施例４５Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例４８Ｂ）
２−（（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エタノール
この表題化合物は、実施例１２Ｈの代わりに実施例４８Ａを用いて、実施例１２Ｉにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
（実施例４８Ｃ）
２−（（４−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エタノール
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例４８Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
（実施例４８Ｄ）
２−［｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝（メチル）アミノ］エタノール
実施例１２Ｊの代わりに実施例４８Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｍ，４Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）７．１９（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４９（ｍ，７Ｈ）７．９４（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｍ，１Ｈ）８．３２（ｄ，１Ｈ）９．７６（ｄ，１Ｈ）。
【０３０４】
（実施例４９）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例４９Ａ）
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．７ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を投入し、０℃に冷却した２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の臭素（０．５４０ｍＬ、１０．４９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、１時間にわたって放置して周囲温度に温めたＮａＨＳＯ３水溶液を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０３０５】
（実施例４９Ｂ）
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、１５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の実施例４９Ａ（１．５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０８ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．８１３ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、０−１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例４９Ｃ）
２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１００ｍＬ丸底フラスコに、５０ｍＬジオキサン中の実施例４９Ｂ（１．９０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．２３４ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｆｅｒｒｏｃｉｎｅ）（０．１５９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．６８９ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物をＮ２で脱気し、一晩、８０℃で加熱し、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機分をブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルを用いて０−１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させることによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６−７．１６（ｍ，７Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
【０３０７】
（実施例４９Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに実施例４９Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０３−６．５８（ｍ，１６Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０３０８】
（実施例５０）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−エチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例５０Ａ）
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−エチルベンゼン
この表題化合物は、実施例４９Ａの代わりに４−ブロモ−２−エチルフェノールを用いて、実施例４９Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
（実施例５０Ｂ）
２−（４−（ベンジルオキシ）−３−エチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
この表題化合物は、実施例４９Ｂの代わりに実施例５０Ａを用いて、実施例４９Ｃにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ３５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ    ７．８７−７．１９（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０３１０】
（実施例５０Ｃ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−エチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに実施例５０Ｂを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）９．６３−９．７１（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．３２（ｍ，８Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０３１１】
（実施例５１）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例５１Ａ）
４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン
５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（２０．４５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．０５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（１．１６４ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．０７２ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を投入した。この反応物を８５℃で３日間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにかけた。生成物をジクロロメタンでカラムから溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例５１Ｂ）
２−メトキシ−４−チオモルホリノアニリン
５０ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（１６．９９ｍＬ）および水（４．２５ｍＬ）中の実施例５１Ａ（０．９４５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、鉄（１．０３８ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１０９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を投入した。この懸濁液を３時間加熱し、その後、メタノールで希釈した。この混合物を濾過し、濾液を取っておき、過剰な鉄を捨てた。溶媒除去後、固体をジクロロメタンに再び溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去し、固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
（実施例５１Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−チオモルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
４ｍＬバイアルに、２−プロパノール（１．８８６ｍＬ）中の、実施例１２Ｇ（０．１ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、実施例５１Ｂ（０．０８５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．０８５ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を、ホットプレート上で攪拌しながら、２０時間、１００℃で加熱した。の反応混合物を放置して冷却し、濾過し、固体を真空下で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１４】
（実施例５１Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
ここの表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例５１Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、トリフルオロ酢酸塩として調製した。ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ６２９（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．４７−６．６１（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０３１５】
（実施例５２）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例５２Ａ）
４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）モルホリン
２０ｍＬバイアルに、１，４−ジオキサン（１２．９３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（０．３ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３３８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５９ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３１１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物をホットプレート上で２時間、１００℃で加熱した。この溶液を放置して冷却し、一晩、室温で攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに負荷した。１００％ジクロロメタンで出発し、５０分にわたって１：１  ジクロロメタン／メタノールの勾配を用いて化合物を溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
（実施例５２Ｂ）
２−メトキシ−５−モルホリノアニリン
５０ｍＬ耐圧びんに、実施例５２Ａ（０．２４７６ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、水素（３０ｐｓｉ）および５％Ｐｄ−Ｃ、湿潤（０．０５０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を３時間、室温で攪拌し、ナイロン膜によって濾過し、濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
（実施例５２Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、化合物５１Ｂの代わりに実施例５２Ｂを用いて、実施例５１Ｃにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４３５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
（実施例５２Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例５２Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、トリフルオロ酢酸塩として調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ６１３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．５２（ｄ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ，４Ｈ）。
【０３１９】
（実施例５３）
Ｎ−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝グリシン
（実施例５３Ａ）
２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
この表題化合物は、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例４５Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例５３Ｂ）
２−（４−アミノ−３−メトキシフェニルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（５ｍＬ）中の実施例５３Ａ（０．４６６ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ耐圧びんの中の５％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、０．０９３ｇ）に添加し、６０ｐｓｉの水素下、５０℃で１時間攪拌した。この混合物をポリプロピレン膜フィルターによって濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
（実施例５３Ｃ）
２−（４−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌棒を装備した５ｍＬ反応バイアルに、Ｎ−メチル−２−ピロリジン（３．６ｍＬ）中の実施例１２Ｇ（０．２５５ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、実施例５３Ｂ（０．２３６ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２９６ｍＬ、１．６９７ｍｍｏｌ）を投入し、密封した。この反応物を、サーマルブロックを用いて９５℃で６０時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、６０ｍＬの水で希釈した。得られた懸濁液を濾過した。回収した固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物を、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させる１０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（実施例５３Ｄ）
Ｎ−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝グリシン
２ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに、実施例５３Ｃ（０．０４５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸（０．０２７ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０４３ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）を投入した。この混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）で処理し、容器を窒素下で密封した。この反応物を１５５℃で３５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、０．１４ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨで処理し、４時間攪拌した。反応物を濃縮し、０．１５％トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラム（３×１５ｃｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．８２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，２Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）６．３０（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｄ，１Ｈ）７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．４１（ｍ，６Ｈ）７．４７（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｍ，２Ｈ）８．００（ｍ，１Ｈ）９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
（実施例５４）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン
（実施例５４Ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロエチル）ピロリジン・塩酸塩の代わりにＮ−（２−クロロエチル）ピペリジン・塩酸塩を用いて、実施例３７Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
（実施例５４Ｂ）
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
この表題化合物は、実施例３７Ａの代わりに実施例５４Ａを用いて、実施例３７Ｂにおいて説明したように、塩酸塩として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例５４Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例５４Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例５４Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例５４Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８０−９．２０（ｂｒ，１Ｈ）９．５８（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．３０−７．５４（ｍ，７Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）７．０９−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｔ，１Ｈ）６．６０（ｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．０３−４．２０（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｔ，２Ｈ）２．３８−２．２９（ｍ，４Ｈ）１．２７−１．５１（ｍ，６Ｈ）。
【０３２７】
（実施例５５）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン
（実施例５５Ａ）
４−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
この表題化合物は、Ｎ−（２−クロロエチル）ピロリジン・塩酸塩の代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩を用いて、実施例３７Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（実施例５５Ｂ）
１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
この表題化合物は、実施例３７Ａの代わりに実施例５５Ａを用いて、実施例３７Ｂにおいて説明したように、塩酸塩として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
（実施例５５Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例５５Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例５５Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例５５Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８０−９．１０（ｂｒ，１Ｈ）９．５８（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．３１−７．５４（ｍ，７Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｔ，１Ｈ）６．６０（ｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．０６−４．２７（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．５５−３．４６（ｓ，４Ｈ）２．６７（ｔ，２Ｈ）２．４２−２．３４（ｓ，４Ｈ）。
【０３３１】
（実施例５６）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−チオモルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例５６Ａ）
４−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）チオモルホリン
２ｍＬマイクロ波管に、アセトニトリル（０．３５３ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１７７ｍＬ）中の４−（ピペリジン−４−イル）チオモルホリン（０．０３０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イル）チオモルホリン（０．０３０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０９７ｍＬ，０．５５６ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を１３０℃でＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置において１時間加熱した。反応物をＨＰＬＣによって点検し、出発原料は、未だ残存した。この懸濁液に、さらに２当量のヒューニッヒ塩基（０．０５６ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１時間、１３０℃で加熱した。この混合物を、０．１５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルで希釈し、シリンジフィルターに通した。この粗製材料を、０．１５％トリフルオロ酢酸を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ３３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（実施例５６Ｂ）
２−メトキシ−４−（４−チオモルホリノピペリジン−１−イル）アニリン
この表題化合物は、化合物５１Ａの代わりに実施例５６Ａを用いて、実施例５１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
（実施例５６Ｃ）
２−メトキシ−４−（４−チオモルホリノピペリジン−１−イル）アニリン
この表題化合物は、実施例５１Ｂの代わりに実施例５６Ｂを用いて、実施例５１Ｃにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ５３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３４】
（実施例５６Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−チオモルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例５６Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、トリフルオロ酢酸塩として調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ７１４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ７１２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．４４（ｄ，２Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．５１−６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．１６−３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９７−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，２Ｈ）、１．７０−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３５】
（実施例５７）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピペリジン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例５７Ａ）
４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５ｍＬマイクロ波管に、水（０．８８９ｍＬ）およびジメトキシエタン（２．３ｍＬ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４７ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（０．１００ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１３ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を１３０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置において加熱した。固体を濾過し、濾液を、０．１％水酸化アンモニウムを使用する逆相ＰＨＬＣによって精製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（実施例５７Ｂ）
４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４ｍＬ耐圧びんに、実施例５７Ａ（０．２４７６ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、水素（６０ｐｓｉ）および５％Ｐｄ−Ｃ、湿潤（０．０５０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を２時間、５０℃で攪拌し、その後、２．５日、室温で攪拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ３０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（実施例５７Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、化合物５１Ｂの代わりに実施例５７Ｂを用いて、実施例５１Ｃにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（実施例５７Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピペリジン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例５７Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、トリフルオロ酢酸塩として調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６１３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ６１１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．４７（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１８−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．３１−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７７−３．１２（ｍ，４Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３３９】
（実施例５８）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例５８Ａ）
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）フェノールを用いて、実施例４９Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５４．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４０】
（実施例５８Ｂ）
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
この表題化合物は、実施例４９Ａの代わりに実施例５８Ａを用いて、実施例４９Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
（実施例５８Ｃ）
２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
この表題化合物は、実施例４９Ｂの代わりに実施例５８Ｂを用いて、実施例４９Ｃにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６−７．１６（ｍ，７Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
【０３４２】
（実施例５８Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに実施例５８Ｃをおよび実施例１２Ｊの代わりに実施例２４Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９４−６．５５（ｍ，１６Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）。
【０３４３】
（実施例５９）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例５９Ａ）
４−（２−ブロモエチル）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン
５００ｍＬナシ型フラスコに、トリフルオロ酢酸（９．３０ｍＬ）中の４−メトキシフェネチルブロミド（０．７２７ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液を０℃に冷却した。５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコに、硝酸（０．２３１ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。この硝酸溶液を前記反応物に注射器によって一滴ずつ添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この反応物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０分間、１０％酢酸エチル：ヘキサン、その後、２０分かけて５０％酢酸エチル：ヘキサンへ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ２７７（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０３４４】
（実施例５９Ｂ）
２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
１００ｍＬ丸底フラスコに、実施例５９Ａ（１．０３１８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を投入した。トリエチルアミン（１．６５９ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（５．９５ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を添加した。この反応物を一晩、室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から２０かけて９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
（実施例５９Ｃ）
５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシアニリン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例５９Ｂ（０．５８２ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、鉄（１．５９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１６７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０．３８ｍＬ）および水（２．６０ｍＬ）を投入した。この反応物を１時間、９０℃に加熱し、その後、熱濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  １９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
（実施例５９Ｄ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例５９Ｃを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
（実施例５９Ｅ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例５９Ｄを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．４０（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０３４８】
（実施例６０）
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
（実施例６０Ａ）
２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１２５ｍＬエルレンマイヤーフラスコに、ジクロロエタン（１４８ｍＬ）中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸（３．１７ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液を１０分間、１Ｎ  ＮａＯＨと共に攪拌し、層を分離した。パラホルムアルデヒド（２．２１７ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、酢酸（４．２３ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．６４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で失活させた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この反応物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０分間、５０％酢酸エチル：ヘキサン、その後、３０分かけて１００％酢酸エチル：ヘキサンへ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
（実施例（Ｅｘｍａｐｌｅ）６０Ｂ）
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
実施例６０Ａ（２．３５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を２５０ｍＬステンレス鋼耐圧びんの中の１０％Ｐｄ−Ｃ、乾燥（０．２３５ｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）に添加し、Ｈ２下で１６時間、３０ｐｓｉおよび室温で攪拌した。この混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  １６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
（実施例（Ｅｘｍａｐｌｅ）６０Ｃ）
Ｎ−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例６０Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
（実施例６０Ｄ）
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例６０Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
（実施例６１）
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン
（実施例６１Ａ）
Ｎ−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
（実施例６１Ｂ）
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例６１Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．５７（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
（実施例６２）
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
（実施例６２Ａ）
Ｎ−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
（実施例６２Ｂ）
Ｎ−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例６２Ａを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．５７（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
（実施例６３）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２−アミン
４ｍＬバイアルに、ジクロロメタン（０．６４４ｍＬ）中の実施例５１Ｄ（０．０４０６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（０．０３７ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、シリンジフィルターに通した。濾液を、０．１５％ＴＦＡを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ６６１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．６０（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，２Ｈ）。
【０３５７】
（実施例６４）
２−［｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシベンジル｝（メチル）アミノ］エタノール
（実施例６４Ａ）
２−（（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）（メチル）アミノ）エタノール
５ｍＬ丸底フラスコに、４−（ブロモメチル）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（０．６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を投入した。この溶液をトリエチルアミン（１ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（０．５８５ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
（実施例６４Ｂ）
２−（（３−アミノ−４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）エタノール
２５ｍＬ丸底フラスコに、実施例６４Ａ（３８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびエタノール（８ｍＬ）を投入した。この懸濁液を鉄（０．７０７ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて水（１．３ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１６９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を９０℃で激しく攪拌しながら２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過した。フィルターパッドをメタノールで洗浄し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。併せた濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２×６０ｍＬ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
（実施例６４Ｃ）
２−（（３−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）エタノール
攪拌棒を備えた５ｍＬ反応バイアルに、実施例１２Ｇ（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、実施例６４Ｂ（０．１１３ｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．１５０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２．６ｍＬ）を投入した。容器を密封し、サーマルブロックを用いて反応物を１２０℃で２０時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、９０ｍＬ  １０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、０％から４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出させる２ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
（実施例６４Ｄ）
２−［｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシベンジル｝（メチル）アミノ］エタノール
実施例１２Ｊの代わりに実施例６４Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ６１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｓ，３Ｈ）３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｍ，５Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．２０−４．４１（ｍ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ，５Ｈ）７．３３−７．５０（ｍ，６Ｈ）７．９１（ｍ，２Ｈ）８．３５（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｄ，１Ｈ）９．７１（ｄ，１Ｈ）。
【０３６１】
（実施例６５）
Ｎ１−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
（実施例６５Ａ）
４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−アミノフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１．２５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド・塩酸塩（２．５９ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム水溶液と共に分液漏斗の中で振盪し、有機分を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過しした。溶媒除去により表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例６５Ｂ）
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した実施例６５Ａ（２．８０ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）が入っている攪拌棒を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコを氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を取り外し、溶液を放置して周囲温度に温めた。１時間後、この混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮して過剰ＴＦＡを最少にし、その後、各２００ｍＬのジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液と共に分液漏斗の中で振盪した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒除去により表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
（実施例６５Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例６５Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
（実施例６５Ｄ）
Ｎ１−｛４−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例６５Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６３（ｄ，２Ｈ）、９．５６（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０３６５】
（実施例６６）
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
（実施例６６Ａ）
３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この表題化合物は、４−アミノフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−アミノフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例６５Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
（実施例６６Ｂ）
Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
この表題化合物は、実施例６５Ａの代わりに実施例６６Ａを用いて、実施例６５Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
（実施例６６Ｃ）
Ｎ−（３−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例６６Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例６６Ｄ）
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例６６Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｄ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０３６９】
（実施例６７）
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例６６Ｃをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｄ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０３７０】
（実施例６８）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例６８Ａ）
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−メチルベンゼン
この表題化合物は、実施例４９Ａの代わりに４−ブロモ−２−メチルフェノールを用いて、実施例４９Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
（実施例６８Ｂ）
２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
この表題化合物は、実施例４９Ｂの代わりに実施例６８Ａを用いて、実施例４９Ｃにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ３４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５８−７．２５（ｍ，７Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．３９−１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
【０３７２】
（実施例６８Ｃ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに実施例６８Ｂを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．５３−７．３１（ｍ，７Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０３７３】
（実施例６９）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例６９Ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン
圧力管にアセトニトリル（５ｍＬ）中の１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を投入した。トリエチルアミン（２．４ｍＬ）およびジメチルアミン、テトラヒドロフラン中２Ｍ（０．７８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）を添加し、密封した管を周囲温度で２日間攪拌した。この反応混合物を希ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルとで分配し、その後、酢酸エチルでさらに２回抽出した。その後、生成物を２Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）に抽出した。２Ｎ  ＮａＯＨでの中和後、この水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。抽出物を脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
（実施例６９Ｂ）
４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アニリン
この表題化合物は、実施例７１Ａの代わりに実施例６９Ａを用いて、実施例７１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
（実施例６９Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例６９Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
（実施例６９Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例６９Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ）７．３０−７．５２（ｍ，６Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．１０−７．１８（ｍ，４Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ）６．６６（ｄ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．６１−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．１４−２．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０３７７】
（実施例７０）
１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンジル｝ピロリジン−３−オール
（実施例７０Ａ）
１−（３−ニトロベンジル）ピロリジン−３−オール
２５ｍＬ丸底に、アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（５４２ｍｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（０．８１３ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９９ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を投入した。得られた溶液を一晩、周囲温度で攪拌し、その後、水（１５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その後、有機層を脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
（実施例７０Ｂ）
１−（３−アミノベンジル）ピロリジン−３−オール
この表題化合物は、実施例７１Ａの代わりに実施例７０Ａを用いて、実施例７１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
（実施例７０Ｃ）
１−（３−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−３−オール
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例７０Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
（実施例７０Ｄ）
１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンジル｝ピロリジン−３−オール
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例７０Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７０（ｓ，１Ｈ）９．６０（ｄ，１Ｈ）８．３６（ｄ，１Ｈ）７．７２（ｔ，１Ｈ）７．６７（ｓ，２Ｈ）７．３１−７．５２（ｍ，６Ｈ）７．１１−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｔｄ，１Ｈ）６．９２（ｄ，１Ｈ）６．６８（ｄ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）４．６４（ｄ，１Ｈ）４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｄ，２Ｈ）２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）１．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０３８１】
（実施例７１）
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
（実施例７１Ａ）
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
この表題化合物は、４−アミノフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−メトキシ−３−ニトロアニリンを用いて、実施例６５Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
（実施例７１Ｂ）
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
メタノール（２００ｍＬ）中の実施例７１Ａ（７．２３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および炭素担持５％Ｐｄ（１．４４６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で２時間、３０ｐｓｉの水素ガスのもとで攪拌し、その後、濾過し、濃縮し、真空乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
（実施例７１Ｃ）
Ｎ−（３−（４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｉの代わりに実施例７１Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
（実施例７１Ｄ）
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例７１Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０３８５】
（実施例７２）
Ｎ１−｛３−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
この表題化合物は、実施例１２Ｊの代わりに実施例７１Ｃをおよび４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−フェニルボロン酸を用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０３８６】
（実施例７３）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例７３Ａ）
４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）チオモルホリン
この表題化合物は、モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、実施例５２Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
（実施例７３Ｂ）
２−メトキシ−５−チオモルホリノアニリン
この表題化合物は、化合物５１Ａの代わりに実施例７３Ａを用いて、実施例５１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
（実施例７３Ｃ）
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−チオモルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、化合物５１Ｂの代わりに実施例７３Ｂを用いて、実施例５１Ｃにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４５１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８９】
（実施例７３Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−５−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物のトリフルオロ酢酸塩は、実施例１２Ｊの代わりに実施例７３Ｃを用いて、実施例１２Ｋにおいて説明したように、トリフルオロ酢酸塩として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ６２９（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．５１（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０３９０】
（実施例７４）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例５１Ｄの代わりに実施例７３Ｄを用いて、実施例６３において説明したように調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｅ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９．４３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，２Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０３９１】
（実施例７５）Ｓｔｅｖｅｎ  Ｆｉｄａｎｚｅ
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例７５Ａ）
４−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）−２−クロロピリミジン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（ベンジルオキシ）−４−エチニルベンゼン（２．０５４０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４９．３ｍＬ）を投入した。２，４−ジクロロピリミジン（１．４６９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３４６ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３３ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩、４５℃に加熱した。シリカゲル（約１５ｇ）を添加し、反応物を濃縮した。この反応物をフラッシュクロマトグラフィー（１０分間、１０％酢酸エチル：ヘキサン、その後３０分かけて３０％酢酸エチル：ヘキサンへ、その後５分かけて５０％酢酸エチル：ヘキサンへ、その後５分かけて１００％酢酸エチルへ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
（実施例７５Ｂ）
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
４ｍＬバイアルに、ジメチルスルホキシド（１．７２１ｍＬ）中の実施例７５Ａ（０．１１０４ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および１−アミノピリミジニウム・ヨージド（０．０７６ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を投入した。この反応物を氷浴で凍結させた。炭酸カリウム（０．１９０ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３９ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を放置して室温に温め、１．５時間攪拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体を水ですすいで、薄緑色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
（実施例７５Ｃ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｇの代わりに実施例７５Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．４７（ｍ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０３９４】
（実施例７６）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例７６Ａ）
１−アミノピリダジン−１−イウム・ヨージド
１２５ｍＬエルレンマイヤーフラスコに、水（３０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１４．１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を投入して、無色溶液を得た。別の１２５ｍＬエルレンマイヤーフラスコに、水（１００ｍＬ）中の重炭酸カリウム（５．７６ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を投入して、無色溶液を得た。両方の溶液を０℃に冷却し、この重炭酸溶液を１０分かけてスルホン酸に添加した。混合物を１０分間攪拌した。５００ｍＬ丸底フラスコに、水（７０ｍＬ）中のピリダジン（９．０５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を投入した。スルホン酸ヒドロキシルアミン溶液をピラジン溶液に添加し、混合物を４．５時間、７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した。ヨウ化カリウム（２０．７３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をエタノール（３００ｍＬ）で研和した。固体を回収し、３５ｍＬエタノールから再結晶させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  ９６（Ｍ＋）。
【０３９５】
（実施例７６Ｂ）
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
この表題化合物は、アミノピリジニウム・ヨージドの代わりに実施例７６Ａを用いて、実施例７５Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
（実施例７６Ｃ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｇの代わりに実施例７６Ｂを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０３９７】
（実施例７７）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例７７Ａ）
Ｏ−（メチルスルホニル）ヒドロキシルアミン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（１０．０１ｍＬ）中のｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（１０．００ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却した。過塩素酸（５．２３ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を５分かけて添加漏斗により一滴ずつ添加した。反応物を０℃でさらに１０分間攪拌した。得られた懸濁液を氷／水（１００ｍＬ）に注入した。懸濁液を濾過し、水ですすいだ。固体を最少量のエーテルに溶かし、その後、ヘキサンで沈殿させた。懸濁液を濾過し、固体をヘキサンですすぎ、回収した。
【０３９８】
（実施例７７Ｂ）
１−アミノ−３−フルオロピリジニウム・２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−フルオロピリジン（０．４４２ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍＬ）を投入した。この溶液を０℃に冷却した。実施例７７Ａ（１．１０９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、１．２５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として、一滴ずつ添加した。氷−水浴を直ちに取り外し、反応物を２時間、室温で攪拌した。エーテル（５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体をエーテルですすいだ。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ  １１３（Ｍ＋）。
【０３９９】
（実施例７７Ｃ）
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
この表題化合物は、アミノピリジニウム・ヨージドの代わりに実施例７７Ｂを用いて、実施例７５Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
（実施例７７Ｄ）
４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例１２Ｇの代わりに実施例７７Ｃを用いて、実施例１２Ｊにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０４０１】
（実施例７８）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
（実施例７８Ａ）
１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）エタノン
無水酢酸（１５０ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（７．９３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２ｍＬの濃硫酸を添加した。この混合物を１４０℃で４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を水（３００ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液でｐＨをｐＨ約１０に調整した。結果として生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２００．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
（実施例７８Ｂ）
（Ｅ）−１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
丸底フラスコの中で実施例７８Ａ（９．２３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（８０ｍＬ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１８．３９ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を６０℃で一晩攪拌し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２５５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
（実施例７８Ｃ）
４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
丸底フラスコに１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中の実施例７８Ｂ（０．５６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、１−フェニルグアニジンカルボナート（０．４３３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８１６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を投入し、１００℃で５日間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（５×３０ｍＬ）で抽出した。溶液を脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
（実施例７８Ｄ）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
容器に実施例７８Ｃ（１５０ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（１５７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍＬ）ならびに水（１．５ｍＬ）を投入した。この混合物をアルゴンでバージし、パラジウム−ビス−（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（３２．１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。密封した容器を１６０℃で９０分間加熱した。別の分の触媒を添加し、混合物を１６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタンで抽出した。この粗生成物をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムを用いてヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させることによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０４０５】
（実施例７９）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
（実施例７９Ａ）
４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、１−フェニルグアニジンカルボナートの代わりに１−（２−メトキシフェニル）グアニジン塩酸塩を用いて、実施例７８Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
（実施例７９Ｂ）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例７８Ｃの代わりに実施例７９Ａを用いて、実施例７８Ｄの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．９７−６．９４（ｄｔ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０７】
（実施例８０）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例８０Ａ）
１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．７１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１．４１０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４８ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水（６０ｍＬ）混合し、ｐＨ１２に調整し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてＮＨ３で飽和させたＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％メタノールで溶出させることによって精製して、表題化合物を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
（実施例８０Ｂ）
１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
実施例８０Ａ（２．７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、鉄粉（２．７０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５１７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）と混合した。この混合物を２時間還流させ、ナイロン膜によって濾過した。濾液を濃縮して大部分のエタノールを除去した。水溶液をｐＨ１３−１４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液を脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
（実施例８０Ｃ）
４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
丸底フラスコに、無水１−メチル−２−ピロリジノン（１５０ｍＬ）中の実施例７８Ｂ（１１．７６ｇ、４６ｍｍｏｌ）、グアニジン塩酸塩（１３．１８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物を９５℃で２２時間攪拌した。追加の３．９ｇのグアニジンＨＣｌおよび８ｇの炭酸カリウムを添加し、混合物を９５℃でさらに１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（３００ｍＬ）で処理し、固体を回収して水で洗浄し、その後、真空乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
（実施例８０Ｄ）
４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−オール
２５０ｍＬ丸底フラスコの中で、実施例８０Ｃ（１１．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１５０ｍＬ）を混合した。この濃稠スラリーを６０℃で約１０分間攪拌した。その後、水（１８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９．０５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて一滴ずつ添加した。この混合物を６０℃で４５分間攪拌し、その後、放置して室温に冷却した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）と混合し、氷浴で冷却し、濃ＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ７．０に調整した。得られた固体を濾過によって回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５０．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１１】
（実施例８０Ｅ）
６−クロロ−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例８０Ｄ（９．９７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）と三塩化リン（１１０ｍＬ、１１８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、その後、濃縮乾固させた。水（１５０ｍＬ）を慎重に添加した。混合物を氷浴で冷却し、濃ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１１に調整し、その後、３０分間攪拌した。固体を濾過によって回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで一晩にわたって約５０℃で乾燥させて表題化合物を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
（実施例８０Ｆ）
４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の実施例８０Ｅ（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、実施例８０Ｂ（２６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．２５０ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）との混合物を７５℃で３日間攪拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）と混合し、濃ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１３に調整し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてＮＨ３で飽和させたＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールで溶出させることによって精製した。得られた固体を水で３回研和し、真空乾燥させて、表題化合物を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
（実施例８０Ｇ）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例７８Ｃの代わりに実施例８０Ｆを用いて、実施例７８Ｄの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２  Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８４（ｄ，２Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
（実施例８１）
Ｎ１−（４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン
（実施例８１Ａ）
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロアニリン
この表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例８０Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
（実施例８１Ｂ）
３−メトキシ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例８０Ａの代わりに実施例８１Ａを用いて、実施例８０Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  １６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
（実施例８１Ｃ）
Ｎ１−（４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例８０Ｂの代わりに実施例８１Ｂを用いて、実施例８０Ｆの手順に従って調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
（実施例８１Ｄ）
Ｎ１−（４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例７８Ｃの代わりに実施例８１Ｃをおよび４−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７８Ｄの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０４１８】
（実施例８２）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
（実施例８２Ａ）
４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例８０Ｂの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）メチルアニリンを用いて、実施例８０Ｆの手順に従って調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
（実施例８２Ｂ）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例７８Ｃの代わりに実施例８２Ａをおよび４−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７８Ｄの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｂｓ，４Ｈ）、１．８０（ｓ，４Ｈ）。
【０４２０】
（実施例８３）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例８３Ａ）
４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例８０Ｂの代わりに４−（ジメチルアミノ）メチルアニリンを用いて、実施例８０Ｆの手順に従って調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
（実施例８３Ｂ）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例７８Ｃの代わりに実施例８３Ａをおよび４−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７８Ｄの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｂｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０４２２】
（実施例８４）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例７８Ｃの代わりに実施例８０Ｆをおよび４−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７８Ｄの手順に従って調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５２−６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８４（ｄ，２Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
（実施例８５）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
（実施例８５Ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）エタンアミン
２５０ｍＬ丸底フラスコに１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロベンゼン（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）を投入した。この懸濁液をトリエチルアミン（１８．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、６５．２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。この反応物を濃縮した。残留固体を酢酸エチル（１３０ｍＬ）と６０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。水性層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から７％メタノールの勾配で溶出させるＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０システムを使用する８０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
（実施例８５Ｂ）
３−（２−ジメチルアミノ）エチル）アニリン
２５０ｍＬステンレス鋼耐圧びんの中で、メタノール（７０ｍＬ）中の実施例８５Ａ（５．０２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を５％Ｐｄ−Ｃ（湿潤、１．４０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）で処理し、この懸濁液を３０ｐｓｉの水素下で１．３時間、周囲温度で振盪した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ  １６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
（実施例８５Ｃ）
４−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
この表題化合物は、実施例８０Ｂの代わりに実施例８５Ｂを用いて、実施例８０Ｆの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
（実施例８５Ｄ）
４−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
実施例７８Ｃの代わりに実施例８５Ｃをおよび４−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７８Ｄの手順に従って表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｂｓ，１Ｈ）、８．８６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０４２７】
上記の発明を実施するための形態および付随する実施例が単に説明的なものであり、本発明の範囲に対する制限とみなすべきでなく、本発明が添付の請求項およびそれらの等価物によってのみ定義されることは理解される。開示する実施形態に対する様々な変更および変形が当業者には明らかであろう。限定ではないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方および／または方法に関するものを含む、このような変更および変形を、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、行うことができる。
【国際調査報告】
2012528175.tif 000023
2012528175.tif 000024