(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ15、Ｐ1、Ｐ2、Ａ、ＢおよびＱは、請求項に定義したものである）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルが開示される。式（Ｉ）の化合物は、マトリプターゼ阻害剤としての有用性を有し、マトリプターゼ依存症状、特にがんの治療に有用である。2012527435.tif 000031
2012527435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012527435.tif 000028
式中、
Ｐ1およびＰ2は、独立して、結合またはＣ1~3アルキルであり；
ＡはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、水素、アミノ、−ＮＨ−ＳＯ2−ＺＲ9Ｒ13、−ＮＲ4−ＣＯ−ＺＲ9Ｒ13、−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ−Ｏ−ＺＲ9Ｒ13、−ＣＯ−ＮＲ4−ＲX−ＺＲ9Ｒ13または式
【化２】
2012527435.tif 000029
の基であり、
式中、式（II）における環部分は、単環式または二環式の、５〜１２員の飽和環、部分飽和環または芳香族環であり、さらにＮ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せから選択されるヘテロ原子１〜３個を含んでもよい；
Ｒ3は、−Ｃ（ＮＲ17）ＮＨ2、またはＡがＣＨの場合Ｒ3はアミノＣ1~7アルキルであってもよい；
Ｒ10、Ｒ14およびＲ15は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1~7アルキル、ハロゲンＣ1~7アルキルまたは−Ｃ（ＮＲ17）ＮＨ2であり；
Ｑは、水素またはハロゲン、ただしＲ1およびＱは同時に水素ではない；
Ｒ4は、ハロゲンまたはＣ1~7アルキルであり；
Ｚは、単環式または二環式の、５〜１２員の飽和環、部分飽和環または芳香族環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せから選択されるヘテロ原子１〜３個を含んでもよい；
Ｒ9およびＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1~7アルキル、カルボキシＣ1~7アルキル、ヒドロキシＣ1~7アルキル、Ｃ1~7アルコキシカルボニル、ＲAＮＨ2またはＣＯＲBＮＨ2であり；
ＲA、ＲBおよびＲXは、独立して、結合またはＣ1~7アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、アミノＣ1~7アルキル、カルボキシＣ1~7アルキル、またはＡがＣＨの場合Ｒ7およびＲ8は独立してＣ1~7アルキルであってもよい、ただしＲ7およびＲ8は同時に水素ではない；
Ｒ2は、Ｃ1~7アルキル、アミノＣ1~7アルキル、カルボキシＣ1~7アルキル、Ｃ1~7アルコキシカルボニルＣ1~7アルキル、Ｃ1~7アルキルアミノ、カルボキシＣ1~7アルキルアミノ、ＲDＣ（ＮＲ17）ＮＨ2、または式（III）
【化３】
2012527435.tif 000030
の基であり、
式中、ｙ＝０〜２；ＲDは結合またはＣ1~7アルキルであり；ＧはＣＨまたはＮであり；
Ｒ11は、水素、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミノＣ1~7アルキル、Ｃ1~7アルコキシカルボニル、ハロゲンＣ1~7アルコキシ、−Ｃ（ＮＲ17）ＮＨ2、−ＮＨＣＯＲGＮＨ2、ＲJＮＨＣＯＯＲUまたは−ＣＯＮＲ19Ｒ20であり；
ＲGは、Ｃ1~7アルキルであり；ＲJは、結合またはＣ1~7アルキルであり；ＲUは水素またはＣ1~7アルキルであり；
Ｒ12およびＲ16は、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1~7アルキルであり；
またはＲ12およびＲ16はそれらが結合する炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せから選択されるヘテロ原子１〜３個を含んでもよい５または６員の飽和環、部分飽和環または芳香族環を形成し、該環は置換されていてもよい；
Ｒ17は、水素、−ＯＨ、Ｃ1~7アルコキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ18または−（ＣＯ）ＯＲ18であり；
Ｒ18は、Ｃ1~7アルキルであり；
Ｒ19およびＲ20は、独立して、水素、Ｃ1~7アルキルまたはＣ1~7アルコキシである
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
【請求項２】
ＡがＣＨおよびＢがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が−Ｃ（ＮＲ17）ＮＨ2ならびにＲ10、Ｒ14およびＲ15が水素である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が式（III）の基であり、式中ＧがＣＨ、ｙが０〜１、Ｒ11が−Ｃ（ＮＲ17）ＮＨ2またはアミノＣ1~7アルキル、ならびにＲ12およびＲ16が水素である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐ1およびＰ2が結合である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐ1が結合およびＰ2が−ＣＨ2−である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が式（II）の基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式（II）の環部分が、単環式または二環式であってよく、さらに１つのヘテロ原子Ｎを含んでもよい６または１０員の飽和環、部分飽和環、または芳香族環である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（II）の環部分がピペリジニル、ピペラジニル、ノナヒドロ−キノリニルまたは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が−ＮＲ4−ＣＯ−ＺＲ9Ｒ13、−ＣＯ−Ｏ−ＺＲ9Ｒ13または−ＣＯ−ＮＲ4−ＲX−ＺＲ9Ｒ13である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、単環式または二環式であってよく、１つまたは２つのＮ原子を含んでもよい６または１０員の飽和環、部分飽和環、または芳香族環である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがシクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル、ナフチルまたはキノリニルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚがシクロヘキシルまたはピペリジニル、Ｒ4が水素、ＲXが結合、Ｒ9がＲAＮＨ2およびＲ13が水素である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容され得る担体と共に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含むマトリプターゼ依存症状の治療方法。
【請求項１６】
治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含むがんの治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリプターゼ活性が関与する症状、特にがんの治療において有用な、治療的に活性な化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルに関する。
【背景技術】
【０００２】
抗がん剤の開発は、伝統的にＤＮＡ合成および細胞分裂を標的とすることに集中しており、結果として抗代謝薬やＤＮＡアルキル化剤などの薬物になっている。これらの薬物は効果的ではあるが、正常細胞よりがん細胞に対する選択性がないため深刻な副作用がもたらされる。特定の遺伝子ががんと関連しているとの最近の認識により、がん治療に対するいくつかの合理的かつ標的化された薬物がもたらされている。しかしながら、利用可能な標的がん治療の多くは、増殖、血管新生または転移などといったがん進行の特定の側面のみを阻害する。これは、それらの有用性を制限し、伝統的な化学治療薬と組み合わせて使用することを余儀なくさせている。そのような標的がん薬物の例としては、エルロチニブ（Tarceva（登録商標））およびベバシズマブ（Avastin（登録商標））が挙げられる。エルロチニブは細胞増殖を阻害し、一方ベバシズマブは抗血管新生薬である。これらの薬物は、キナーゼまたはキナーゼシグナル伝達経路に関与するタンパク質を標的とする。最近の知見では、膜貫通セリンプロテアーゼであるマトリプターゼが腫瘍細胞の形成を誘発する役割を果たすことが示されている。キナーゼとは異なり、細胞表面上のマトリプターゼが局在化していることにより、潜在的な阻害剤により利用し易いものとなっている。マトリプターゼは、多発性がんタイプにおけるがんのすべての局面において過剰発現（数百倍まで）され、浸潤と転移に役割を果たすことが示されてもいる。したがって、マトリプターゼ阻害剤は、抗−増殖および抗−浸潤活性などの広い範囲の抗−腫瘍活性を有する潜在的な最高級の薬物を含み得る。
【０００３】
マトリプターゼは、多−ドメインを有する８０ｋＤａのII型膜貫通セリンプロテアーゼであり、Ｓ１トリプシン様ファミリーに属する。マトリプターゼは、マトリックス再構成／分解、細胞増殖および生存の制御、細胞運動性、細胞形態形成、および他の膜結合タンパク質の活性化に関与している。マトリプターゼは、膜型セリンプロテアーゼ−１（ＭＴ−ＳＰ１）、腫瘍関連異形（differentially）発現遺伝子−１５（ＴＡＧＤ−１５）またはマウスにおけるエピチン（epithin）とも呼ばれる。マトリプターゼは、前立腺、卵巣、子宮、結腸、上皮型中皮腫、頸部および頭頸部扁平上皮癌などの広範囲の上皮組織のヒト腫瘍において過剰発現される。疫学的研究により、ＨＡＩ−１に関連したマトリプターゼの発現の増加が腫瘍のグレードと相関し、乳がんおよび卵巣がんにおいては予後不良となる。
【０００４】
ヒトマトリプターゼの正確な機能は解明されていないが、がんに関与する経路においてマトリプターゼの役割は良く確立されている。マトリプターゼは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼシグナル伝達を通して腫瘍細胞増殖を促進し、ＨＧＦ／ｃＭｅｔおよびｕＰＡＲ活性化を通して浸潤を促進する。ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃアルファ−マンノシドベータ１−６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＧｎＴ−Ｖ）によるマトリプターゼのグリコシル化は、酵素の分解耐性活性型の安定性を増加させることによりマトリプターゼにおいて重要な役割を果たしている。さらに、マトリプターゼは、受容体結合ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ（ｕＰＡ）などの他のプロテアーゼを活性化する。ｕＰＡまたはその受容体（ｕＰＡＲ）の過剰発現は、悪性腫瘍の特徴であり、血管新生、腫瘍浸潤および転移において臨床的役割を果たす。マトリプターゼのダウンレギュレーションは、ｕＰＡＲ活性化の抑制を通して腫瘍浸潤を阻害する。
【０００５】
ｕＰＡ、トリプシン、プラスミン、ヘプシンおよびカリクレインなどのいくつかの他の「トリプシン様セリンプロテアーゼ」は、血管新生、浸潤および転移を誘導する種々の経路に影響を及ぼし、がんにおいて臨床的な役割を果たす。ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ（ｕＰＡ）は、腫瘍細胞増殖、遊走および血管新生に関連した細胞外タンパク質分解事象において主要な役割を果たす。多くのがん細胞は、プロ−ｕＰＡおよびその受容体であるｕＰＡＲを分泌する。プロ−ｕＰＡのｕＰＡＲへの結合は、細胞外プラスミノーゲンのｕＰＡ触媒加水分解による次世代のプラスミンと共にその活性化を誘導する。プラスミンの産生が増加すると、プラスミン自体により、またプラスミンにより活性化される他のプロテアーゼにより、細胞外マトリックスの分解が誘導される。結合ｕＰＡの表面位置が、マトリックスの分解に方向性を提供し、それにより、がん細胞の指向性移動を支援する。ｕＰＡＲとの複合体中のｕＰＡは、細胞増殖に影響を与えるシグナル伝達経路などの他の生物学的プロセスにも作用する。ヘプシンは、上皮細胞の表面に発現される別のII型膜貫通セリンプロテアーゼ（ＴＴＳＰ）である。それは卵巣がんおよび前立腺がんにも関与しており、いくつかの遺伝子発現研究では、最も高く誘導される遺伝子の１つであると同定されている。ヘプシンの過剰発現は、基底膜崩壊と関係があり、基底膜崩壊と腫瘍進行とを導く経路にヘプシンを結び付けるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ経路およびｕＰＡ経路を接続することが示された。
【０００６】
したがって、マトリプターゼおよび他の関連セリンプロテアーゼの阻害剤は、つぎの理由により顕著な治療的価値があり得る。
・がんの初期および後期のステージの両方においてマトリプターゼおよび他のプロテアーゼが広い発現および活性を有するため「モノ−テラピー」として使用される可能性
・薬物の細胞侵入の必要を回避する細胞膜でのマトリプターゼ、ｕＰＡおよびヘプシンの局在化による優れた安全性プロファイル
・腫瘍特異的発現による優れた有効性プロファイル
・典型的には細胞毒性薬と関連する治療関連副作用がより少ないことに起因するより大きな治療域（window）により死亡率を減らす可能性
【０００７】
マトリプターゼ阻害剤は、以前にたとえば、Enyedy, I. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1349-1355に、そして、国際公開第０１／９７７９４号、国際公開第２００４／０５８６８８号、国際公開第２００４／１０１５０７号、国際公開第２００８／０８５６０８号、国際公開第２００８／１０７１７６号、国際公開第２００８／０９７６７３号、国際公開第２００８／０９７６７６号および国際公開第２００８／１０７１７６号に記載されている。他のベンズアミジン化合物は、以前にたとえば、Phillips, G. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 1749-1756; Phillips, G. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3557-3562および欧州特許出願第０ ８１３ ５２５号に記載されている。
【発明の概要】
【０００８】
式（Ｉ）の化合物がセリンプロテアーゼ阻害剤であることを見出した。特に、式（Ｉ）の化合物が、強力かつ選択的なマトリプターゼ阻害剤であることを見出した。本発明の化合物は、様々な腫瘍細胞の浸潤および転移を阻害することができ、腫瘍増殖を阻害することができる。本発明の化合物は、良好な安全性も提供し、したがって、特にがんの治療に有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2012527435.tif 000003
式中、
Ｐ１およびＰ２は、独立して、結合またはＣ１〜３アルキルであり；
ＡはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、アミノ、−ＮＨ−ＳＯ２−ＺＲ９Ｒ１３、−ＮＲ４−ＣＯ−ＺＲ９Ｒ１３、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−ＺＲ９Ｒ１３、−ＣＯ−ＮＲ４−ＲＸ−ＺＲ９Ｒ１３または式
【化２】
2012527435.tif 000004
の基であり、
式中、式（II）における環部分は、単環式または二環式の、５〜１２員の飽和環、部分飽和環または芳香族環であり、さらにＮ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せから選択されるヘテロ原子１〜３個を含んでもよい；
Ｒ３は、−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２、またはＡがＣＨの場合Ｒ３はアミノＣ１〜７アルキルであってもよい；
Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜７アルキル、ハロゲンＣ１〜７アルキルまたは−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２であり；
Ｑは、水素またはハロゲン、ただしＲ１およびＱは同時に水素ではない；
Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１〜７アルキルであり；
Ｚは、単環式または二環式の、５〜１２員の飽和環、部分飽和環または芳香族環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せから選択されるヘテロ原子１〜３個を含んでもよい；
Ｒ９およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜７アルキル、カルボキシＣ１〜７アルキル、ヒドロキシＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニル、ＲＡＮＨ２またはＣＯＲＢＮＨ２であり；
ＲＡ、ＲＢおよびＲＸは、独立して、結合またはＣ１〜７アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アミノＣ１〜７アルキル、カルボキシＣ１〜７アルキル、またはＡがＣＨの場合Ｒ７およびＲ８は独立してＣ１〜７アルキルであってもよい、ただしＲ７およびＲ８は同時に水素ではない；
Ｒ２は、Ｃ１〜７アルキル、アミノＣ１〜７アルキル、カルボキシＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニルＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、カルボキシＣ１〜７アルキルアミノ、ＲＤＣ（ＮＲ１７）ＮＨ２、または式（III）
【化３】
2012527435.tif 000005
の基であり、
式中、ｙ＝０〜２；ＲＤは結合またはＣ１〜７アルキルであり；ＧはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミノＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニル、ハロゲンＣ１〜７アルコキシ、−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲＧＮＨ２、ＲＪＮＨＣＯＯＲＵまたは−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０であり；
ＲＧは、Ｃ１〜７アルキルであり；ＲＪは、結合またはＣ１〜７アルキルであり；ＲＵは水素またはＣ１〜７アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜７アルキルであり；
またはＲ１２およびＲ１６はそれらが結合する炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せから選択されるヘテロ原子１〜３個を含んでもよい５または６員の飽和環、部分飽和環または芳香族環を形成し、該環は置換されていてもよい；
Ｒ１７は、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜７アルコキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１８または−（ＣＯ）ＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、Ｃ１〜７アルキルまたはＣ１〜７アルコキシである
により表される構造、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを有する。
【００１０】
好ましい化合物の１つのクラスは、ＡがＣＨおよびＢがＣＨである式（Ｉ）の化合物である。これらの好ましい化合物のサブクラスは、Ｒ３が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２であり、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５が水素である化合物である。好ましい化合物の１つのクラスは、Ｒ２が式（III）の基であり、式中ＧがＣＨであり、ｙが０〜１であり、Ｒ１１が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２またはアミノＣ１〜７アルキルであり、Ｒ１２およびＲ１６が水素である化合物である。好ましい化合物のさらに別のクラスは、Ｐ１およびＰ２が結合である式（Ｉ）の化合物である。好ましい化合物のなお別のクラスは、Ｐ１が結合でありＰ２が−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物である。
【００１１】
好ましい化合物の１つのクラスは、Ｒ１が式（II）の基である式（Ｉ）の化合物である。好ましい化合物の別のクラスは、式（II）の環部分が、単環式または二環式であってよく、さらに１つのヘテロ原子Ｎを含んでもよい６または１０員の飽和環、部分飽和環、または芳香族環である式（Ｉ）の化合物である。特に好ましい化合物の例は、式（II）の環部分がピペリジニル、ピペラジニル、ノナヒドロキノリニルまたは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニルであるものである。好ましい化合物の別のクラスは、Ｒ１が−ＮＲ４−ＣＯ−ＺＲ９Ｒ１３、−ＣＯ−Ｏ−ＺＲ９Ｒ１３または−ＣＯ−ＮＲ４−ＲＸ−ＺＲ９Ｒ１３である式（Ｉ）の化合物である。Ｚは、単環式または二環式であってよく、１つまたは２つのＮ原子を含んでもよい６または１０員の飽和環、部分飽和環、または芳香族環が適している。特に好ましい化合物の例は、Ｚがシクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル、ナフチルまたはキノリニルであるものである。好ましい化合物のサブクラスは、Ｚがシクロヘキシルまたはピペリジニル、Ｒ４が水素、ＲＸが結合、Ｒ９がＲＡＮＨ２およびＲ１３が水素である化合物である。
【００１２】
好ましい化合物の別のクラスは、ＡがＮおよびＢがＣＨである式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
本発明はまた、薬学的に許容され得る担体と共に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含むマトリプターゼ依存症状の治療方法をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、マトリプターゼ依存症状の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
本発明は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含むがんの治療方法をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、がんの治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物は、つぎのスキームにしたがい製造することができる。反応工程の選択性を改善させるために、合成の間、任意の適切な離脱基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基などのＮ−保護基を周知の方法で使用することができることに注意すべきである。
【００１９】
Ｒ１が−ＮＨ−ＳＯ２−ＺＲ９Ｒ１３、Ｒ３が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２、Ｒ２が式（III）の基、そしてＲ１１が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２にしたがい、約０℃〜８０℃の範囲の温度でＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒と一緒に、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはそれらの組合せなどの塩基を用いて、式（IV）の化合物のアミノ基を適切なスルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−ＺＲ９Ｒ１３でスルホニル化することにより製造することができる。その反応により式（Ｖ）のスルホンアミドが得られる。
【００２０】
【化４】
2012527435.tif 000006
【００２１】
【化５】
2012527435.tif 000007
【００２２】
式（Ｖ）の化合物は、以下に説明するように対応する中間体（VI’）またはヒドロキシアミジン（VI）誘導体に変換される。
【００２３】
スキーム１の方法を用い、化合物（Ｖ）のニトリル基は、約２０℃〜１００℃の範囲の温度でＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中でＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基と共にヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、ヒドロキシアミジン化合物（VI）が得られる。この化合物は、まずＲＴで酢酸などの溶媒中、無水酢酸を用いてアセチル化され、ついで約２０℃〜５０℃の範囲の温度でメタノール、エタノールまたは酢酸などの溶媒中でＺｎ、Ｐｄ／Ｃなどの還元剤を用いて還元され、対応するアミジン化合物（VIII）が得られる。あるいは、ヒドロキシアミジン（VI）は、約４０℃〜７０℃の範囲の温度でメタノールまたは酢酸などの溶媒中でＰｄ／Ｃなどの還元剤で直接還元され、対応するアミジン化合物（VIII）が得られる。
【００２４】
前記工程の後、適用されている場合にはｔ−ＢＯＣなどの任意の保護基からの生成物の脱保護は、ＨＣｌ−ＴＦＡなどの適切な試薬で行なわれ、要求される最終化合物が得られる。
【００２５】
スキーム２の方法を用い、式（Ｖ）の化合物のニトリル基は、約０℃〜約ＲＴまでの範囲の温度でおおよそ１５〜４８時間、アルコールＨＣｌと反応させられ、対応する中間体エステル（VI’）が得られる。この化合物は、ついでアルコールアンモニアとの反応に付され、対応するアミジン化合物（VIII）が得られる。
【００２６】
Ｒ１が−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、Ｒ２が式（III）の基、そしてＲ１１が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３にしたがい、化合物（IX）のカルボキシル基をアミンＨＮＲ７Ｒ８とカップリングさせることにより製造することができる。その反応は、約０℃〜４０℃の範囲の温度で不活性雰囲気下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中で、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ ＨＣｌまたはＨＯＢｔなどの適切なカップリング試薬およびＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの塩基の存在下で行なわれる。その反応により、所望の式（Ｘ）のアミド化合物が得られる。化合物（Ｘ）から開始し、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物が得られる。
【００２７】
【化６】
2012527435.tif 000008
【００２８】
Ｒ１が−ＣＯ−ＮＲ４−ＲＸ−ＺＲ９Ｒ１３、Ｒ２が式（III）の基、そしてＲ１１が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、まず式（XI）の化合物を得るなど、スキーム４にしたがい、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物を得ることにより製造することができる。
【００２９】
【化７】
2012527435.tif 000009
【００３０】
Ｒ１が−ＣＯ−Ｏ−ＺＲ９Ｒ１３、そしてＲ２が式（III）の基、そしてＲ１１が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、まず式（XXXII）の化合物を得るなど、スキーム５にしたがい、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物を得ることにより製造することができる。
【００３１】
【化８】
2012527435.tif 000010
【００３２】
Ｒ１が−ＮＨ−ＣＯ−ＺＲ９Ｒ１３、そしてＲ２が式（III）の基、そしてＲ１１が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、まず式（XXXI）の化合物を得るなど、スキーム６にしたがい、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物を得ることにより製造することができる。
【００３３】
【化９】
2012527435.tif 000011
【００３４】
Ｒ１が式（II）の基、そしてＲ２が式（III）の基、そしてＲ１１が−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、まず式（XII）の化合物を得るなど、スキーム７にしたがい、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物を得ることにより製造することができる。
【００３５】
【化１０】
2012527435.tif 000012
【００３６】
Ｒ１が式（II）の基、そしてＲ２が式（III）の基、そしてＲ９またはＲ１３が式（II）の環部分の窒素原子に連結した−ＣＯＲＢＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、まず酸カップリング反応により式（XV）の化合物を得るなど、スキーム８にしたがい、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物を得ることにより製造することができる。Ｌは、ｔ−ＢＯＣ基などの酸に不安定な保護基である。
【００３７】
【化１１】
2012527435.tif 000013
【００３８】
同様に、Ｒ１が−ＣＯ−ＮＲ４−ＲＸ−ＺＲ９Ｒ１３、Ｒ２が式（III）の基、そしてＲ９またはＲ１３が環部分Ｚの窒素原子に連結した−ＣＯＲＢＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、式（IX）の化合物を式ＨＮＲ４−ＲＸ−Ｚ−Ｌと反応させることにより製造することもできる。式中、Ｌは、環部分Ｚの窒素原子に結合されたｔ−ＢＯＣ基などの酸に不安定な保護基である。脱保護の後、Ｚ環のアミノ部分は、酸カップリング反応によりＨＯＯＣＲＢＮＨ２とカップリングされ、まず式（XVI）
【化１２】
2012527435.tif 000014
の化合物が得られ、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物が得られる。
【００３９】
Ｒ１が式（II）の基、そしてＲ２が式（III）の基、そしてＲ９またはＲ１３が式（II）の環部分の窒素原子に連結したカルボキシＣ１〜７アルキルまたはＲＡＮＨ２基である式（Ｉ）の化合物は、まずハロゲン化アルキル反応により式（XVII）の化合物を得るなど、スキーム９にしたがい、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物を得ることにより製造することができる。
【００４０】
【化１３】
2012527435.tif 000015
【００４１】
同様に、Ｒ１が−ＣＯ−ＮＲ４−ＲＸ−ＺＲ９Ｒ１３、Ｒ２が式（III）の基、そしてＲ９またはＲ１３が環部分Ｚの窒素原子に連結したカルボキシＣ１〜７アルキルまたはＲＡＮＨ２基である式（Ｉ）の化合物は、Ｚ環のアミノ部分を適切なハロゲン化アルキル、たとえばＸＲＡＮＨ２（式中Ｘはハロゲン）とカップリングさせることにより、式（XVIII）
【化１４】
2012527435.tif 000016
の化合物を得、続いてスキーム１または２の最終工程により最終生成物を得ることにより製造することができる。
【００４２】
Ｒ２がＣ１〜７アルキル、アミノＣ１〜７アルキル、カルボキシＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニルＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、カルボキシＣ１〜７アルキルアミノまたはＲＤＣ（ＮＲ１７）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、式（XIX）
【化１５】
2012527435.tif 000017
（式中、Ｒ２がＣ１〜７アルキル、アミノＣ１〜７アルキル、カルボキシＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニルＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、カルボキシＣ１〜７アルキルアミノまたはＲＤＣ（ＮＲ１７）ＮＨ２、そしてＹが−ＮＨ２、または−ＣＯＯＨである）
の化合物から開始し、続いてスキーム１〜９のいずれかの一般的な手順により最終生成物を得ることにより製造することができる。
【００４３】
Ｒ２が式（III）の基、そしてＲ１１が水素、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミノＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニル、ハロゲンＣ１〜７アルコキシ、−ＮＨＣＯＲＧＮＨ２、ＲＪＮＨＣＯＯＲＵまたは−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０である式（Ｉ）の化合物は、式（XX）
【化１６】
2012527435.tif 000018
（式中、Ｔが水素、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミノＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニル、ハロゲンＣ１〜７アルコキシ、−ＮＨＣＯＲＧＮＨ２、ＲＪＮＨＣＯＯＲＵまたは−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、そしてＹが−ＮＨ２または−ＣＯＯＨである）
の化合物から開始し、その後スキーム１〜９のいずれかの一般的な手順により最終生成物を得ることにより製造することができる。
【００４４】
Ｒ３がアミノＣ１〜７アルキルまたはＲ３およびＲ１１が共にアミノＣ１〜７アルキルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XV）、（XVI）、（XVII）、（XVIII）または（XX）のニトリル化合物を、水素ガス圧でラネーニッケルおよびＮＨ３−メタノールにより処理することにより製造することができる。
【００４５】
中間体として使用することができる式（IV）の化合物は、ハロゲン化物とアルコールとのあいだの反応においてスキーム１０にしたがい製造することができる。Ｍ１およびＭ２がハロゲンまたはヒドロキシル基である式（XXI）のハロゲン化物（またはアルコール）は、約０℃〜４５℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、Ｌ１がハロゲンまたはヒドロキシル基である式（XXII）のアルコール（またはハロゲン化物）と処理され、式（XXIII）のハロゲン化物（またはアルコール）化合物が得られる。
【００４６】
式（XXIII）のハロゲン化物（またはアルコール）化合物は、約４０℃〜８５℃の範囲の温度で、塩基および適切な溶媒の存在下で、Ｔ１がハロゲンまたはヒドロキシル基である式（XXIV）のアルコール（またはハロゲン化物）化合物と反応され、式（XXV）のニトロ化合物が得られる。ニトロ基の還元は、約０℃〜８０℃の範囲の温度で、酢酸／メタノール／エタノールなどの溶媒と一緒に水素圧下、亜鉛またはパラジウム／炭素などの還元剤を使用することにより実施することができる。
【００４７】
【化１７】
2012527435.tif 000019
【００４８】
中間体として使用することができる化合物（IX）は、スキーム１１（式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１およびＴ１はハロゲンまたはヒドロキシル基を示す）にしたがい、ハロゲン化物とアルコールとの反応を用いて同様に製造することができる。式（XXVIII）の化合物のエステル基の加水分解は、約０℃〜２５℃の範囲の温度でＴＨＦ−水混合物などの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて実施することができる。
【００４９】
【化１８】
2012527435.tif 000020
【００５０】
中間体として使用することができる化合物（XIX）は、スキーム１２（式中、Ｍ２およびＬ１はハロゲンまたはヒドロキシル基、Ｙ１は、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＥｔまたは−ＣＯＯＨ基、Ｒ２はＣ１〜７アルキル、アミノＣ１〜７アルキル、カルボキシＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニルＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、カルボキシＣ１〜７アルキルアミノまたはＲＤＣ（ＮＲ１７）ＮＨ２、そしてＹは−ＮＨ２または−ＣＯＯＨ基を示す）にしたがい、ハロゲン化物とアルコールとの反応を用いて製造することができる。
【００５１】
【化１９】
2012527435.tif 000021
【００５２】
Ｒ１０、Ｒ１４および／またはＲ１５がハロゲン、ハロゲンＣ１〜７アルキルまたは−Ｃ（ＮＲ１７）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、さらに環部分にニトリル、ハロゲンおよび／またはハロゲンＣ１〜７アルキルの置換基１〜３個を含む化合物（XXII）から開始し、前記スキームにしたがい製造することができる。
【００５３】
薬学的に許容され得る塩、たとえば有機酸および無機酸両方との酸付加塩は、製薬の分野において周知である。非限定的なこれらの塩の例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。適用する場合、薬学的に許容され得るエステルは、製薬の分野において慣例であり、かつ遊離の形態での薬理学的特性を維持する薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができる。非限定的なこれらのエステルの例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルや炭酸エステルも本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
本明細書において使用される用語は以下の意味を有する。
【００５５】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００５６】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ１〜７アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状の飽和または不飽和鎖ラジカル（chain radical）を意味する。Ｃ１〜７アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、エテニル、ｎ−プロピル、イソプロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ１〜３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する「Ｃ１〜７アルキル」の一態様である。
【００５７】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ２〜７アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を有しかつ１つまたは数個の二重結合を含む、直鎖状、分岐鎖または環状鎖ラジカルを意味する。
【００５８】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００５９】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ１〜７アルコキシ」は、親分子部分に酸素原子を通して結合される、本明細書において定義されるＣ１〜７アルキルを意味する。Ｃ１〜７アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ヒドロキシＣ１〜７アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ１〜７アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書において使用される用語「ハロＣ１〜７アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ１〜７アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書において使用される用語「シアノＣ１〜７アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルキル基を通して結合される、本明細書において定義されるシアノ基を意味する。シアノＣ１〜７アルキルの代表的な例としては、シアノメチル、１−シアノエチル、１−シアノプロピル、２−シアノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書において使用される用語「カルボキシＣ１〜７アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルキル基を通して結合される、本明細書において定義されるカルボキシ基を意味する。
【００６４】
本明細書において使用される用語「ハロゲンＣ１〜７アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルコキシ基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。
【００６５】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ１〜７アルコキシカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して結合される、本明細書において定義されるＣ１〜７アルコキシ基を意味する。
【００６６】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「アミノカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して結合される、本明細書において定義されるアミノ基を意味する。
【００６７】
本明細書において使用される用語「アミノＣ１〜７アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのアミノ基を意味する。アミノＣ１〜７アルキルの代表的な例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、２，２−ジアミノエチル、３−アミノプロピル、２−アミノプロピル、４−アミノブチル、１−メチル−１−アミノエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「Ｃ１〜７アルキルアミノ」は、親分子部分に本明細書において定義されるアミノ基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ１〜７アルキル基を意味する。Ｃ１〜７アルキルアミノの代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「カルボキシＣ１〜７アルキルアミノ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルキルアミノ基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのカルボキシ基を意味する。
【００７０】
本明細書において使用される用語「Ｃ１〜７アルコキシＣ１〜７アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ１〜７アルコキシ基を意味する。
【００７１】
本明細書において使用される用語「Ｃ１〜７アルコキシカルボニルＣ１〜７アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ１〜７アルキル基を通して結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ１〜７アルコキシカルボニル基を意味する。
【００７２】
様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「置換された」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、またはＣ１〜７アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ２〜７アシルＣ１〜７アルキルアミノ、アミノＣ１〜７アルキル、ニトロ、シアノまたはチオール置換基を意味する。
【００７３】
「置換された」基は、前記置換基の１〜３個、好ましくは１または２個、最も好ましくは１個を含むことができる。
【００７４】
前記式（Ｉ）の定義は、化合物の可能であるすべての立体異性体、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、ならびに光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびにリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラックエステル、および同位体を含める。さらに、本発明の範囲には、個々の異性体およびこれらいずれかの混合物、例えば、ラセミ混合物の両方が含まれる。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、例えばエナンチオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、例えば分別結晶を用いてもよい。
【００７５】
本発明の化合物は、年齢、体重、民族、患者の状態、治療すべき症状、投与経路および使用するプロテアーゼ阻害剤によって、通常１日あたり約０．１〜１０００ｍｇの範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい方法である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５〜１００％であり、好ましくは約０．５〜約２０％である。
【００７６】
本発明は、以下の実験および実施例により、より詳細に説明される。実験および実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。
【００７７】
実験
１．マトリプターゼおよび他のプロテアーゼの阻害
【００７８】
方法
Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇペプチドを基質として用いる蛍光にもとづくスクリーニングアッセイにおいて精製した組換えマトリプターゼを使用した。このアッセイにおいては、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−７−アミノ−４−メチルクマリン塩酸塩（Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）（シグマ、ＵＳＡ）からのＡＭＣの切断が、４８０ｎｍ（λｅｘ＝３６０ｎｍ）でのタンパク質切断の際に放出されるＡＭＣの蛍光強度の増加を測定することによりモニターされた。同様に、ｕＰＡ、Ｘａ因子、トロンビン、プラスミンおよびトリプシン（シグマ、ＵＳＡ）に対する蛍光分析または比色分析構成（format）における酵素アッセイは、それぞれ基質、ピロＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、ＣＨ３ＯＣＯ−Ｄ−ＣＨＡ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＰＮＡ・ＡｃｏＨ、ピロＧｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ・ＨＣｌおよびＢｏｃ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用いて確立された。
【００７９】
結果
本発明の選択された化合物の種々のプロテアーゼに対する酵素活性および選択性を表１に示す。本発明の化合物は、強力かつ選択的マトリプターゼ阻害剤であることが見出された。
【００８０】
【表１】
2012527435.tif 000022
【００８１】
２．細胞毒性ならびに遊走および浸潤の阻害
【００８２】
方法
化合物の細胞毒性は、CalceinＡＭアッセイを用いて細胞株または初代細胞において調べられた。このアッセイは、徹底した完全な細胞膜を有する細胞の細胞質に留まる細胞透過性基質の切断された蛍光産物の定量により細胞生存能力を測定する。細胞を９６ウェルプレートに播き、１日間で接着させ、いくつかの異なる濃度で化合物を添加する。化合物とのインキュベーションの４日後、培地を細胞から除去し、ＰＢＳを添加し、そしてCalceinＡＭ試薬を最終濃度１μＭで添加した。その後細胞を３７℃で３０分インキュベートし、蛍光計を読み出した。生存能力率は、４９５ｎｍでカットオフされた４８５／５２０ｎｍで得られた蛍光値にもとづき計算された。細胞毒性アッセイにおいて、前立腺がん細胞株ＤＵ１４５およびＬｎＣａｐに対して調べた場合、いずれの試験化合物も１０μＭまで何の作用も示さなかった。
【００８３】
遊走アッセイは、細胞運動性に対するマトリプターゼ阻害剤の効果を測定するために行なわれた。細胞を１０μＭ試験化合物と共にトランスウェルチャンバーに播き、化学誘引物質として１０％ＦＢＳおよび５μｇ／ｍｌフィブロネクチンの組合せを用いて２４時間遊走させた。
【００８４】
細胞浸潤アッセイは、遊走アッセイにおけるのと本質的に同様にしかしトランスウェルインサートにおける基底膜成分からなるマトリゲルを使用して、４８時間インキュベートし、浸潤細胞がバリアを突き抜ける程度を定量するためになされた。使用されるバリアはマトリゲルであった。その後、トランスウェルインサートを固定化し、２５％メタノール中０．５％クリスタル・バイオレットで染色し、遊走した細胞を可視化した。
【００８５】
軟寒天コロニー形成アッセイは、腫瘍細胞の長期生存および足場−非依存性増殖能を測定するために行なった。ＤＵ１４５細胞を、６ウェルプレートにおいて１．４％栄養寒天の下張り上の試験化合物を有する０．７％栄養寒天に播いた。細胞播種の翌日、寒天が乾燥するのを防ぐため化合物を含む液体細胞培養培地をウェルに添加し、実験終了まで定期的に交換した。細胞を約３週間コロニー形成させ、ついでコロニーを２５％メタノール中クリスタル・バイオレットの０．００５％溶液で染色した。コロニーを解剖顕微鏡下でカウントした。
【００８６】
結果
ＤＵ１４５細胞の細胞毒性、遊走および浸潤に対する選択された化合物の作用を表２に示す。
【００８７】
【表２】
2012527435.tif 000023
【００８８】
選択された化合物によるＤＵ１４５細胞の軟寒天コロニー形成の阻害に関するＥＣ５０値を表３に示す。
【００８９】
【表３】
2012527435.tif 000024
【００９０】
３．インビボ腫瘍モデルにおける有効性
【００９１】
方法
インビボ有効性を決定するために、５×１０６ＤＵ１４５細胞をマトリゲルと共に、または５×１０６ＰＣ３細胞をマトリゲルなしで皮下注射することにより異種移植モデルを確立した。一旦腫瘍が触診可能なサイズ（〜８０ｍｍ３）に達したら、実施例２７の化合物を、０．９％生理食塩水中、２％エタノール、１０％ヒドロキシシクロデキストリンを含むビヒクルに投与した。実施例２７の化合物は、ＤＵ１４５腫瘍を有する動物に、１．５、５および１５ｍｇ／ｋｇで１５日間皮下投与された。ＰＣ３異種移植試験においては、実施例２７の化合物は、毎日０．５、１．５、５．０および１５．０ｍｇ／ｋｇで投与された。
【００９２】
結果
ＤＵ１４５異種移植試験では、実施例２７の化合物は、表４に示すように腫瘍体積を有意に減少させた。
【００９３】
【表４】
2012527435.tif 000025
【００９４】
ＰＣ３異種移植試験では、実施例２７の化合物は、表５に示すように腫瘍増殖を有意にそして用量依存的に阻害した。
【００９５】
【表５】
2012527435.tif 000026
【００９６】
４．最大耐量（ＭＴＤ）
ＭＴＤ試験は、実施例２７の化合物に対して行なった。試験の目的は、１４日間の試験期間のあいだ、薬物関連死および／または基準体重の２０％より大きな体重減少を引き起こさない最大用量を確率することである。化合物は、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇで１日１回、雄性無胸腺マウスに皮下経路で各群５匹に投与された。試験用量での投与では、いずれも死亡を示さなかった。体重減少は２％より少なく、臨床兆候における肉眼的な変化は見られず、３０ｍｇ／ｋｇまでの用量は充分耐えられることを示した。
【００９７】
本発明の化合物の製造は、以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００９８】
ＬＣＭＳデータは、別段の記載がない限り、＋ｖｅモードで記録されている。
【００９９】
実施例１
２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン
【０１００】
ａ）２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−３−ニトロピリジン
炭酸カリウム（２．０９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５℃で添加した。このフラスコを同じ温度で１０分間攪拌した。ＤＭＦ５ｍｌに溶解した４−シアノフェノール（１．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１０分間にわたって滴下し、フラスコを１０〜１２時間８０℃に加熱した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、生成物を２５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、必要とされる２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−３−ニトロピリジン１．３５ｇを得た。これをさらに精製することなく次工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6): δ7.06 (1H, d), 7.32 (4H, dd), 7.82 (4H, t), 8.74 (1H, d).
【０１０１】
ｂ）３−アミノ-２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）ピリジン
１０％Ｐｄ／カーボン（０．２４ｇ）を水素雰囲気（バルーン圧）下で、メタノール：酢酸エチル（１：１）２０ｍｌ中の２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−３−ニトロピリジン（１．２０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に常温（ambient temperature）で添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮した。水を残りの混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、表題の生成物０．９５ｇを得た。これをさらに精製することなく次工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6): δ5.32 (2H, brs), 6.82 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.80 (4H, m).
【０１０２】
ｃ）２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン
２ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＴＨＦ中の、３−アミノ−２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）ピリジン（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に不活性雰囲気で添加し、ＲＴで１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで、続いて飽和ブライン溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所要化合物０．３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.94 (1H, d), 7.12 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.35 (4H, d), 7.56 (4H, m), 7.80 (4H, m), 8.04 (4H, m).
【０１０３】
ｄ）２，６−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン
２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン０．３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を７０ｍｌのエタノール（ＨＣｌガスで飽和、−２５℃）に添加し、反応混合物を室温で一晩密閉容器（tight vessel）内に置いた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物０．４６ｇを得た。これを精製することなく次工程に使用した。純度：５１．１％、（Ｍ＋１）＝５７８．１＋１。
【０１０４】
ｅ）２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン
０．４６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の２，６−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジンを、アンモニア処理したエタノール（−５０℃にてＮＨ３ガスで飽和したエタノール）７０ｍｌに添加した。反応混合物を室温で４８時間密閉容器（密封試験管）に置いた。反応混合物をドライアイス中で冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．１６％、（ＬＣＭＳ）：９５．６６％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.9 (1H, d), 7.0 (2H, d), 7.3 (4H, m), 7.8 (6H, m), 9.25 (7H, m), 10.3 (1H, s).
【０１０５】
実施例２
２，６−ビス（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−３−（２−ナフチルスルホンアミド）−ピリジン
【０１０６】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例１と同じである。
【０１０７】
ｃ）２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−３−（２−ナフチル−スルホンアミド）−ピリジン
塩化２−ナフチルスルホニル（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１（ｃ）に記載したような他の試薬と一緒に３−アミノ−２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）ピリジン（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、所要生成物０．２７ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ5.38 (1H, brs), 6.82 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.35 (2H, dd), 7.44 (1H, d), 7.80 (7H, m), 7.95 (2H, m), 8.15 (2H, d), 8.56 (1H, s).
【０１０８】
ｄ）２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（２−ナフチル−スルホンアミド）ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０．３６ｍｌ（２．０８ｍｍｏｌ）とその後に塩酸ヒドロキシルアミン１４４ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌ中の２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−３−（２−ナフチル−スルホンアミド）−ピリジン０．２７ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、フラスコを１００℃で８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し生成物０．３５ｇ（５７．５％）を得た。これをさらに精製することなく次工程に使用した。Ｍ＋＝５８４．１＋１（実際の分子量：５８４．１）。
【０１０９】
ｅ）２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（２−ナフチル−スルホンアミド）−ピリジン
無水酢酸（０．１２ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸５ｍｌ中の２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（２−ナフチル−スルホンアミド）−ピリジン（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物０．３ｇ（５１．０％）を得た。これをさらに精製することなく次工程に使用した。Ｍ＋＝ＬＣＭＳ（＋ｖｅモード）６６８．１＋１。
【０１１０】
ｆ）２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−３−（２−ナフチル−スルホンアミド）−ピリジン
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を窒素ガス雰囲気下で、５０ｍｌメタノールに溶解した２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン０．３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）に添加した。１０％Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇを窒素ガス雰囲気下で添加し、反応混合物を水素圧下（バルーン）、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトに通し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物を逆相分取ＨＰＬＣカラムを用いて精製し、所要生成物０．０６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：８５．０１％、（ＬＣＭＳ）：８２．７３％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.75 (2H, d), 6.9 (1H, d), 7.3 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.8 (3H, d), 8.0 (4H, m), 8.35 (1H, s), 9.03 (4H, d), 9.2 (4H, s), 10.2 (1H, s).
【０１１１】
実施例３
２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）−ピリジン
【０１１２】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例１と同じである。
【０１１３】
ｃ）２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）−ピリジン
塩化８−キノリンスルホニル（０．１７２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）ピリジン（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。実施例１（ｃ）に記載したような他の試薬および反応条件を用いて所要生成物０．４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.92 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.25 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.66 (1H, t), 7.74 (2H, d), 7.80 (2H, m), 7.98 (1H, d), 8.20 (2H, m), 8.38 (1H, d).
【０１１４】
ｄ）２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）−ピリジン
２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）−ピリジン０．４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．５３ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩２１４ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２（ｄ）の手順を用いて２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）−ピリジンを合成し、所要生成物０．４ｇを得た。純度：９４．４％、（Ｍ＋１）＝５８５．１＋１。
【０１１５】
ｅ）２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）−ピリジン
２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）ピリジン０．４ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いて無水酢酸０．１４ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）でアセチル化し、所要生成物０．４ｇを得た。純度：３８．６％、（Ｍ＋１）＝６６９．１＋１。
【０１１６】
ｆ）２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）−ピリジン
２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（８−キノリン−スルホンアミド）−ピリジン０．４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．８８％、（ＬＣＭＳ）：９７．３％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.5 (2H, d), 6.85 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.55 (3H, m), 7.7 (1H, m), 7.8 (2H, d), 8.0 (1H, d), 8.25 (2H, t), 8.4 (1H, d), 8.98 (1H, d), 9.1 (4H, d), 9.2 (4H, d), 9.65 (1H, brs).
【０１１７】
実施例４
２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−３−（３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン
【０１１８】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例１と同じである。
【０１１９】
ｃ）Ｎ−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
塩化３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）ピリジン（０．７７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、実施例１（ｃ）に記載した試薬および反応条件を用いて所要生成物０．９ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.82 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.11 (2H, d), 7.24 (3H, m), 7.34 (2H, d), 7.80 (7H, m).
【０１２０】
ｄ）２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン
Ｎ−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド０．９ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ１．２４ｍｌ（７．１２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩０．４９４ｇ（７．１２ｍｍｏｌ）を実施例２（ｄ）に記載したように使用し、所要生成物０．８ｇを得た。純度：６２．１％、（Ｍ＋１）＝５７０．０＋１。
【０１２１】
ｅ）２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン
２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン０．８ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を０．２９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の無水酢酸で実施例２（ｄ）の手順を用いてアセチル化し、所要生成物０．８ｇを得た。純度：４７．３％。（Ｍ＋１）＝６５４．１＋１。
【０１２２】
ｆ）２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−３−（３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン
２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−３−（３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド）−ピリジン０．８ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：８８．３５％、（ＬＣＭＳ）：９３．３７％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.6 (3H, m), 6.9 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.5 (3H, m), 7.8 (2H, m), 7.9 (1H, d), 9.1 (3H, s), 9.25 (3H, s), 10.5 (1H, s). 
【０１２３】
実施例５
２−（１−｛２，６−ビス−［４−カルバムイミドイル-フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチルアミン
【０１２４】
ａ）２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル
炭酸カリウム１．５８ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ中の２，６−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、１０分攪拌した。５ｍｌのＤＭＦに溶解した４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル１．３６ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を攪拌ＤＭＦ溶液に滴下し、フラスコを８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、得られたものを酢酸エチルを用いて分配した。有機相を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物１．６ｇを得た。純度：８４．８％、（Ｍ＋１）＝３８５．１。1H NMR (DMSO-d6): δ1.36 (3H, t), 4.22 (2H, q), 6.78 (1H, d), 7.06 (4H, d), 7.58 (4H, d), 8.21 (1H, d).
【０１２５】
ｂ）２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸
水酸化リチウム０．２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌおよびＴＨＦ２．５ｍｌ（２：１）の混合物中の２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル１．６ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５℃で添加し、内容物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。６ＮのＨＣｌを攪拌しながら溶液のｐＨが２に達するまで水層に添加した。得られた白色沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、所要生成物１．１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８３．２％、（Ｍ＋１）＝３５７．０＋１。1H NMR (DMSO-d6): δ6.98 (1H, d), 7.26 (4H, d), 7.80 (4H, d), 13.22 (1H, brs).
【０１２６】
ｃ）（２−｛１−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸０．３３５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ５ｍｌ中のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）０．４８９ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４２ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その間温度は添加の間５℃より低く維持した。混合物を１０分攪拌し、ＤＭＦ２ｍｌ中の（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）の混合液中に溶解した。ｐＨを６ＮのＨＣｌで２〜３に調整し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸水素カリウムの１０％溶液で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗油状残渣をヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物０．４ｇを得た。純度:３６．３％、（Ｍ＋１）＝５６７．２。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1.65 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.95 (4H, m), 3.75 (2H, m), 6.80 (1H, t), 6.95 (1H, d), 7.32 (4H, d), 7.68 (1H, m), 7.85 (4H, d).
【０１２７】
ｄ）２−（１−｛２，６−ビス−［４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチルアミン
（２−｛１−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３０．７％。（Ｍ＋１）＝５５９．２。
【０１２８】
ｅ）２−（１−｛２，６−ビス−［４−カルバムイミドイル−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチルアミン
（２−（１−｛２，６−ビス−［４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチルアミン（０．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順に従い、０．０５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９３．５２％、（ＬＣＭＳ）：９６．４６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.5 (2H, m), 1.65 (2H, m,), 1.85 (2H, m), 2.8 (3H, m), 3.1 (1H, m), 3.7 (2H, m), 4.5 (1H, d), 6.9 (1H, d), 7.2 (1H, s), 7.4 (4H, t), 7.9 (5H, brs), 8.05 (1H, brs), 9.3 (6H, s).
【０１２９】
実施例６
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１３０】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例５と同じである。
【０１３１】
ｃ）（４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順に従い、２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸０．３３５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．３５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８６．８％、（Ｍ＋１）＝５５３．６（ＢＯＣと）。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.82 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.64 (1H, m), 6.74 (1H, d), 6.95 (1H, d,), 7.28 (4H, dd), 7.82 (4H, dd), 8.08 (1H, d), 8.21 (1H, d).
【０１３２】
ｄ）４−（｛２，６−ビス−［４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキシルアミン
（４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順に従い、所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４０．２％、（Ｍ＋１）＝５４５．２。
【０１３３】
ｅ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ニコチンアミド
４−（｛２，６−ビス−［４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキシルアミン（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順に従い所要生成物０．０５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．０７％、（ＬＣＭＳ）：８１．６４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.95 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.7 (1H, m), 6.9 (1H, d), 7.0 (2H, d,), 7.3 (4H, m), 7.8 (6H, m), 9.25 (7H, m), 10.3 (1H, s).
【０１３４】
実施例７
３−｛［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピルアミン
【０１３５】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例５と同じである。
【０１３６】
ｃ）（３−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順に従い、２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸０．３３５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）および（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７８．７％、（Ｍ＋１）＝５１３．５＋１。
【０１３７】
ｄ）３−｛［２，６−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピルアミン
（３−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順に従い所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．６％、（Ｍ＋１）＝５０５．２。
【０１３８】
ｅ）３−｛［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピルアミン
３−｛［２，６−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピルアミン（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順に従い所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９２．９８％、（ＬＣＭＳ）：９７．６１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.8 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.45 (2H, m), 6.9 (1H, d), 7.0 (1H, s), 7.2 (1H, d), 7.3 (4H, m), 7.85 (6H, d), 8.3 (1H, d), 8.55 (1H, brs), 9.3 (7H, brs).
【０１３９】
実施例８
３−｛［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝プロピオン酸
【０１４０】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例５と同じである。
【０１４１】
ｃ）３−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸０．５ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル（０．１６６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３０．７％、（Ｍ＋１）＝４５６．１。
【０１４２】
ｄ）３−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を実施例５（ｂ）の手順を用いて脱エステル化し所要生成物０．３５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７１．６％、（Ｍ＋１）＝４２８．４。
【０１４３】
ｅ）３−｛［２，６−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−プロピオン酸
３−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物を０．３ｇ得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．６％、（Ｍ＋１）＝５２０．１＋２。
【０１４４】
ｆ）３−｛［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
３−｛［２，６−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−プロピオン酸（０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．７３％、（ＬＣＭＳ）：９７．１０％。1H NMR (DMSO-d6): δ2.3 (1H, m), 3.5 (1H, m), 6.9 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.4 (3H, m), 7.88 (2H, d), 8.36 (1H, d), 8.52 (1H, m), 9.3 (4H, d).
【０１４５】
実施例９
３−｛４−［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピルアミン
【０１４６】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例５と同じである。
【０１４７】
ｃ）４−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸１．２５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物１．２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９５．６％、（Ｍ＋１）＝５２５．２（ＢＯＣと）。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (9H, s), 3.30 (2H, m), 3.42 (4H, m), 3.61 (2H, m), 6.98 (1H, d), 7.35 (4H, m), 7.82 (4H, dd), 8.02 (2H, d).
【０１４８】
ｄ）４−［２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン
４−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下５ｍｌのＤＣＭに５℃で溶解した。ＴＦＡ０．７ｍｌを１０分間かけて添加し、温度は５℃で維持した。１時間ＲＴで攪拌を続け、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残った粗生成物を、溶離液としてクロロホルム：酢酸エチル（８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物０．９ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８８．２％、（Ｍ＋１）：４２５．１。1H NMR (DMSO-d6): δ3.15 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.85 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.34 (4H, t), 7.82 (4H, t), 8.08 (1H, d), 9.02 (1H, brs).
【０１４９】
ｅ）（３−｛４−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸０．１７７ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、５ｍｌのＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）０．７２ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．５０８ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＲＴで滴下した。温度を５℃以下に維持しながら、そこにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０．２４２ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、４−［２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン（０．４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を添加し、ＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで２〜３に調整した後、水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）とのあいだで分配した。有機相を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗油状残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物０．４５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：１０．３％。（Ｍ＋１）＝５９６．２（ＢＯＣと）。
【０１５０】
ｆ）３−（４−｛２，６−ビス−（４−エトキシ−カルボンイミドイルフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピルアミン
（３−｛４−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３２．８％、（Ｍ＋１）＝４９６．１。
【０１５１】
ｇ）３−｛４−［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピルアミン
３−（４−｛２，６−ビス−（４−エトキシ−カルボンイミドイルフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピルアミン（０．３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：７３．５６％、（ＬＣＭＳ）：９７．２１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.8 (2H, m), 2.8 (2H, m), 3.4 (3H, m), 6.9 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.4 (5H, m), 7.88 (7H, m), 8.32 (1H, d), 8.54 (1H, brs), 9.34 (6H, s).
【０１５２】
実施例１０
３−（４−｛［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジニル）−３−オキソ−プロピルアミン
【０１５３】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例５と同じである。
【０１５４】
ｃ）４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−ニコチン酸１．５ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物１．７ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７４．６％、（Ｍ＋１）＝５３９．２（ＢＯＣと）。
【０１５５】
ｄ）２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルニコチンアミド
実施例９（ｄ）の手順にしたがい、４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物１．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９７．９％、（Ｍ＋１）＝４３９．１＋１。
【０１５６】
ｅ）［３−（４−｛［２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．１７７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルニコチンアミド（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて所要生成物０．４５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８２．８％、（Ｍ＋１）＝６１０．１＋１。
【０１５７】
ｆ）｛３−［４−（｛２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−｛［２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．６％、（Ｍ＋１）＝６７６．３。
【０１５８】
ｇ）｛３−［４−（｛２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［４−（｛２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸０．１２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）でアセチル化した。実施例２（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．４５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４０．０％、（Ｍ＋１）＝６６０．２＋１（脱−ｂｏｃ）。
【０１５９】
ｈ）［３−（４−｛［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジニル）−３−オキソ−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［４−（｛２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４５ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５８．５％。（Ｍ＋１）＝６４４．３＋１。
【０１６０】
ｉ）３−（４−｛［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジニル）−３−オキソ−プロピルアミン
Ｂｏｃ基を［３−（４−｛［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジニル）−３−オキソ−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）から実施例９（ｄ）の手順を用いて除去し、所要生成物０．０５５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．７７％、（ＬＣＭＳ）：８８．９５％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (3H, m), 1.9 (2H, m), 2.6 (1H, m), 3.0 (2H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (2H, d), 4.2 (2H, d), 6.9 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.2 (1H, s), 7.4 (3H, m), 7.9 (5H, s), 8.3 (2H, dd), 9.35 (6H, d).
【０１６１】
実施例１１
Ｎ−［１−（３−アミノ−プロピル）ピペリジン−４−イル］−２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１６２】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例１０と同じである。
【０１６３】
ｅ）［３−（４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．１１７ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０７２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、その後５ｍｌＤＭＦに溶解した０．２０１ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２，６−ビス−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルニコチンアミド０．３７３ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、２０℃で１５分間かけて５ｍｌのＤＭＦに溶解した。反応混合物をＲＴにし、２時間４５℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）に分配した。有機相を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、油状の残渣をカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いて精製し、所要生成物０．４５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７２．５％、（Ｍ＋１）＝５９６．２＋１。
【０１６４】
ｆ）３−（４−［｛２，６−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル｝アミノ］−ピペリジン−１−イル）プロピルアミン
［３−（４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがって所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５５．６％、（Ｍ＋１）＝４９６．２＋１。
【０１６５】
ｇ）Ｎ−［１−（３−アミノ−プロピル）ピペリジン−４−イル］−２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ニコチンアミド
３−（４−［｛２，６−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ピリジン−３−カルボニル｝アミノ］−ピペリジン−１−イル）プロピルアミン（０．３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがって所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９２．１１％、（ＬＣＭＳ）：９０．５１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.8 (2H, m), 2.0 (5H, m), 2.9 (2H, m), 3.15 (4H, m), 4.0 (2H, m), 6.9 (1H, d), 7.35 (3H, d), 7.85 (3H, m), 8.0 (3H, brs), 8.2 (1H, d), 8.5 (1H, d), 9.3 (7H, d), 10.1 (1H, brs).
【０１６６】
実施例１２
（２−｛１−［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
【０１６７】
ａ）２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−イソニコチン酸エチルエステル
炭酸カリウム３．１７ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＦに溶解した２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エチルエステル１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間攪拌した。これに５ｍｌのＤＭＦに溶解した４−ヒドロキシ-ベンゾニトリル１．６４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油状の粗残渣をカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いて精製し、所要生成物０．４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８７．４％。（Ｍ＋１）＝３８５．１＋１。1H NMR (DMSO-d6): δ1.42 (3H, t), 4.44 (2H, q), 7.16 (4H, d), 7.27 (2H, d), 7.64 (4H, d).
【０１６８】
ｂ）２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−イソニコチン酸
０．４ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−イソニコチン酸エチルエステルを、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物０．３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ7.22 (2H, s), 7.38 (4H, d), 7.82 (4H, d).
【０１６９】
ｃ）（２−｛１−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−イソニコチン酸（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｃ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物０．４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７９．０％、（Ｍ＋１）＝５６７．２（−ＢＯＣと）。1H NMR (DMSO-d6): δ1.15 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.88 (3H, m), 3.55 (1H, m), 4.42 (1H, m), 6.80 (1H, m), 6.89 (2H, s), 7.35 (4H, d), 7.84 (4H, d).
【０１７０】
ｄ）（２−｛１−［２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−｛１−［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（ｄ）の手順にしたがって所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５９．２％、（Ｍ＋１）＝６３３．３＋１。
【０１７１】
ｅ）（２−｛１−［２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−｛１−［２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３ｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）を、０．０９５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の無水酢酸で実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５６．２％、（Ｍ＋１）＝７１７．３＋１。
【０１７２】
ｆ）（２−｛１−［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−｛１−［２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．１７ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５９．３％、（Ｍ＋１）＝６０１．３。
【０１７３】
ｇ）２−｛１−［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
Ｂｏｃ基を（２−｛１−［２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１７ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）から実施例９（ｄ）の手順を用いて除去し、所要生成物５０ｍｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．９９％、（ＬＣＭＳ）：９８．５２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.1 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.55 (1H, m), 4.4 (1H, m), 6.9 (1H, s), 7.4 (4H, d), 7.75 (3H, brs), 7.85 (4H, d), 9.3 (8H, s).
【０１７４】
実施例１３
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−イソニコチンアミド
【０１７５】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例１２と同じである。
【０１７６】
ｃ）（４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−イソニコチン酸（０．４２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｃ）の手順を用いてカップリングさせ、所要生成物０．５１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ−ｖｅモード）：（Ｍ−１）＝５５３．２。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.84 (4H, m), 2.74 (1H, s), 2.80 (1H, m), 3.22 (2H, m), 3.72 (1H, m), 6.78 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.35 (3H, d), 7.85 (4H, d), 7.95 (1H, s), 8.60 (1H, brs).
【０１７７】
ｄ）（４−｛［２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２（ｄ）の手順にしたがって所要生成物０．７ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４７．３％、（Ｍ＋１）＝６１９．２。
【０１７８】
ｅ）（４−｛［２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛［２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順にしたがって無水酢酸０．２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）でアセチル化し、所要生成物０．６５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５９．４％、（Ｍ＋１）＝７０３．２＋１。
【０１７９】
ｆ）（４−｛［２，６−ビス（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛［２，６−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．５６ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６０．２％、（Ｍ＋１）＝５８７．２＋１。
【０１８０】
ｇ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２，６−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−イソニコチンアミド
Ｂｏｃ基を（４−｛［２，６−ビス（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５５ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）から実施例９（ｄ）の手順を用いて除去し、所要生成物０．２６ｍｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９４．３６％、（ＬＣＭＳ）：９６．２１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (3H, m), 2.0 (4H, m), 3.0 (2H, m), 3.75 (1H, m), 7.26 (2H, s), 7.4 (3H, d), 7.86 (3H, d), 8.0 (3H, brs), 8.72 (1H, m), 9.30 (6H, d).
【０１８１】
実施例１４
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−２，６−ビス［４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ］−イソニコチンアミド
【０１８２】
中間体（ａ）から（ｄ）は実施例１３と同じである。
【０１８３】
ｅ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−２，６−ビス［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシ］−イソニコチンアミド
Ｂｏｃ基を（４−｛［２，６−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）から実施例９（ｄ）の手順を用いて除去し、所要生成物０．１１５ｇを得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、所要生成物０．１１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．７３％、（ＬＣＭＳ）：９４．７８％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.75 (1H, m), 7.20 (2H, s), 7.36 (4H, d), 7.76 (4H, d), 7.9 (3H, brs), 8.5 (2H, m), 8.68 (1H, d), 11.0 (2H, s).
【０１８４】
実施例１５
Ｎ−［１−（４−アミノブチリル）ピペリジン−４−イル］−２，６−ビス［４−カルバムイミドイルフェノキシ］イソニコチンアミド
【０１８５】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例１２と同じである。
【０１８６】
ｃ）４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−イソニコチン酸（０．２２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を実施例５（ｃ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物０．２９５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５９．４％、（Ｍ＋１）＝４３９．２＋１（ＢＯＣと）。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (9H, s), 1.81 (4H, m), 2.86 (4H, m), 3.82 (1H, m), 7.26 (2H, s), 7.34 (4H, d), 7.85 (4H, d), 8.64 (1H, d).
【０１８７】
ｄ）２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−イソニコチンアミド
Ｂｏｃ基を４−｛［２，６−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２９ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から実施例９（ｄ）の手順を用いて除去し、所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８８．３％、（Ｍ＋１）＝４３９．２＋１。1H NMR (DMSO-d6): δ1.62 (2H, m), 2.00 (3H, m), 3.02 (2H, m), 4.05 (2H, m), 7.30 (6H, m), 7.85 (4H, d), 8.32 (2H, brs), 8.88 (1H, d).
【０１８８】
ｅ）［３−（４−｛［２，６−ビス（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，６−ビス（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−イソニコチンアミド０．１６ｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．１７５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１（ｅ）の手順により所要生成物０．１７５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８０．４％、（Ｍ＋１）＝５９６．２＋１。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (9H, s), 1.88 (9H, m), 2.95 (4H, m), 3.85 (2H, m), 6.86 (2H, brs), 7.26 (2H, s), 7.34 (4H, d), 7.85 (4H, d), 8.15 (2H, brs), 9.02 (1H, brs).
【０１８９】
ｆ）［３−（４−｛［２，６−ビス（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−｛［２，６−ビス（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７．５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６２．８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（ｄ）の手順により所要生成物０．１３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４２．４％、（Ｍ＋１）＝６６２．３＋１。
【０１９０】
ｇ）［３−（４−｛［２，６−ビス（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−｛［２，６−ビス（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸４５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６６．９％、（Ｍ＋１）＝７４６．３＋１。
【０１９１】
ｈ）［３−（４−｛［２，６−ビス（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−｛［２，６−ビス（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．１１５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８１．１％、（Ｍ＋１）＝６３０．３＋１。
【０１９２】
ｉ）Ｎ−［１−（４−アミノブチリル）ピペリジン−４−イル］−２，６−ビス−［４−カルバムイミドイルフェノキシ］−イソニコチンアミド
Ｂｏｃ基を［３−（４−｛［２，６−ビス（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１１５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）から実施例９（ｄ）の手順を用いて除去し、所要生成物２８ｍｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．５８％、（ＬＣＭＳ）：９６．９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.8 (2H, m), 2.0 (5H, m), 2.9 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.55 (1H, m), 4.1 (1H, m), 7.3 (2H, s), 7.4 (4H, d), 7.85 (6H, m), 8.9 (1H, d), 9.3 (6H, s), 10.05 (1H, brs).
【０１９３】
実施例１６
４−｛４−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−イソプロポキシピリジン−２−イルオキシ｝−ベンズアミジン
【０１９４】
ａ）２−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソニコチン酸イソプロピルエステル
２，６−ジヒドロキシイソニコチン酸（２．０、１２．９ｍｍｏｌ）を、０℃で２０ｍｌのプロパン−２−オールに溶解した。濃硫酸２ｍｌを０℃でジヒドロキシ酸の攪拌溶液に１０分かけて添加し、ついでフラスコの内容物を１００℃で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣混合物を２５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、溶離液としてクロロホルム：酢酸エチル（８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、所要生成物０．５ｇを得た。1H NMR (CDCl3): δ1.2 (6H, d), 1.35 (6H, d), 4.8 (1H, m), 5.25 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, s), 10.52 (1H, brs).
【０１９５】
ｂ）２−（４−シアノ−フェノキシ）−６−イソプロポキシ−イソニコチン酸イソプロピルエステル
２−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソニコチン酸イソプロピルエステル（０．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および０．５７７ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、乾燥（dry）ＤＭＦ５ｍｌに溶解した。５ｍｌのＤＭＦに溶解した０．２５ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾニトリルを、ヒドロキシニコチン酸塩の攪拌溶液に１５分かけて添加し、ついで反応フラスコの内容物を１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所要生成物０．３ｇを得た。この生成物はさらに精製することなく次工程に使用した。1H NMR (CDCl3): δ1.2 (6H, d), 1.35 (6H, d), 4.8 (1H, m), 5.25 (1H, m), 7.2 (3H, m), 7.7 (3H, m).
【０１９６】
ｃ）２−（４−シアノフェノキシ）−６−イソプロポキシイソニコチン酸
２−（４−シアノフェノキシ）−６−イソプロポキシイソニコチン酸イソプロピルエステル（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて脱エステル化し、所要生成物０．２０ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９６．７１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (6H, d), 4.8 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.9 (1H, s), 7.4 (2H, d), 7.98 (2H, m), 14.0 (1H, brs).
【０１９７】
ｄ）（２−｛１−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−６−イソプロポキシ−ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−シアノフェノキシ）−６−イソプロポキシイソニコチン酸（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｃ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物０．１２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.12 (2H, m), 1.15 (6H, d), 1.4 (9H, s), 1.6 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.98 (3H, m), 3.5 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.8 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.8 (1H, brs), 7.38 (2H, d), 7.9 (2H, d).
【０１９８】
ｅ）４−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−６−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンズイミド酸エチルエステル
（２−｛１−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−６−イソプロポキシ−ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５１．１３％。
【０１９９】
ｆ）４−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンズアミジン
４−｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−６−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンズイミド酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物５０ｍｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．４６％、（ＬＣＭＳ）：９７．７％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.15 (6H, s), 1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.2 (2H, s), 4.45 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.5 (1H, s), 6.6 (1H, s), 7.4 (2H, d), 7.75 (3H, brs), 7.9 (2H, d), 9.25 (2H, m), 9.35 (2H, s).
【０２００】
実施例１７
４−［５−［４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミジン
【０２０１】
ａ）２−クロロ−６−（４−シアノフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル
炭酸カリウム９６．７ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を、５℃まで冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌ中の２，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル０．１５ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。これに、２ｍｌのＤＭＦに溶解した４−シアノフェノール８０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を滴下（１０分間かけて）した。反応混合物を、２時間ＲＴで攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物０．１３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 7.26 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.96 (2H, d).
【０２０２】
ｂ）６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル
炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＭＦ中の２−クロロ−６−（４−シアノフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル０．１３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）溶液に添加し、１０分間同じ温度で攪拌した。これに、２ｍｌのＤＭＦに溶解した７６．５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメトキシフェノールを１０分間かけて添加した。添加完了後、内容物をＲＴで攪拌した。その後、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。つぎに有機層をブライン溶液で、その後水で洗浄し、粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、所要生成物０．１８ｇを得た。純度：ＬＣＭＳ（−ｖｅモード）：２０．１２％。
【０２０３】
ｃ）６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸
６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を実施例５（ｂ）の手順を用いて脱エステル化し、所要生成物０．１５ｇを得た。純度：ＬＣＭＳ（−ｖｅモード）：４１．９６％。
【０２０４】
ｄ）（２−｛１−［６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を実施例５（ｃ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４３．２３％。
【０２０５】
ｅ）４−［５−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
（２−｛１−［６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．２０ｇを得た。純度：ＬＣＭＳ（＋ｖｅモード）：３５．２％。
【０２０６】
ｆ）４−［５−［４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミジン
４−［５−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：８９．６８％、（ＬＣＭＳ）：７４．９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.05 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.65 (5H, m), 2.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 4.5 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.25 (2H, s), 7.35 (4H, m), 7.85 (4H, m), 7.9 (1H, m), 9.2 (2H, s), 9.3 (2H, s).
【０２０７】
実施例１８
４−［５−［４−（２−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−フルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−イルオキシ］−ベンズアミジン
【０２０８】
中間体（ａ）は実施例１７と同じである。
【０２０９】
ｂ）６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル
２−クロロ−６−（４−シアノフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル（０．２５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（０．０９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を実施例１７（ｂ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物０．２３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６１．８６％。
【０２１０】
ｃ）６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて脱エステル化し、所要生成物０．２ｇを得た。純度：ＬＣＭＳ（−ｖｅモード）：５７．２９％。
【０２１１】
ｄ）（２−｛１−［６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｃ）の手順にしたがいカップリングし、所要生成物０．２５ｇを得た。純度：ＬＣＭＳ（−ｖｅモード）：６７．５％。
【０２１２】
ｅ）４−［５−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル
（２−｛１−［６−（４−シアノフェノキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．２８ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５１．０２％。
【０２１３】
ｆ）４−［５−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミジン
４−［５−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．０３％、（ＬＣＭＳ）：９０．１８％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.05 (2H, m), 1.25 (1H, s), 1.5 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.8 (2H, m), 3.05 (3H, m), 3.65 (1H, d), 4.5 (1H, d), 6.8 (1H, s), 7.18 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.68 (2H, brs), 7.82 (1H, d), 7.94 (1H, m), 8.98 (1H, s), 9.30 (1H, s).
【０２１４】
実施例１９
４−［３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミジン
【０２１５】
ａ）２−クロロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル
２，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（０．２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシフェノール（０．１７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を実施例１７（ａ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６４．０％。
【０２１６】
ｂ）２−（４−シアノフェノキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル
２−クロロ−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−シアノフェノール（９８．８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を実施例１７（ｂ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物０．２３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８２．３５％。
【０２１７】
ｃ）２−（４−シアノフェノキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸
２−（４−シアノフェノキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて脱エステル化し、所要生成物を０．２ｇ得た。純度：ＬＣＭＳ（−ｖｅモード）：６６．１４％。
【０２１８】
ｄ）（２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−シアノフェノキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｃ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物０．２１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．１１％。
【０２１９】
ｅ）４−［３−［４−（２−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
（２−｛１−［２−（４−シアノフェノキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．２５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５２．４４％。
【０２２０】
ｆ）４−［３−［４−（２−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミジン
４−［３−［４−（２−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．０５０ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９４．１３％、（ＬＣＭＳ）：９１．７６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.5 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.3 (1H, m), 2.8 (4H, m), 3.1 (2H, m), 3.65 (1H, d), 4.5 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.82 (2H, d), 7.94 (2H, brs), 9.14 (2H, s), 9.34 (2H, s).
【０２２１】
実施例２０
４−［５−［４−（２−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロ−６−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミジン
【０２２２】
ａ）２−クロロ−６−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロニコチン酸エチルエステル
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステル（３．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および４−シアノフェノール（１．７８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を実施例１７（ａ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物２．４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (3H, t), 4.4 (2H, q), 7.58 (2H, d), 8.0 (2H, d), 8.4 (1H, d).
【０２２３】
ｂ）６−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル
２−クロロ−６−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロニコチン酸エチルエステル（２．４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシフェノール（１．３３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を、実施例１７（ｂ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物１．８ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (3H, t), 4.4 (2H, q), 7.22 (2H, d), 7.3 (3H, d), 7.34 (1H, m), 7.54 (2H, d), 8.38 (1H, d).
【０２２４】
ｃ）６−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸
６−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸エチルエステル（１．８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて脱エステル化し、所要生成物１．３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ7.22 (2H, d), 7.3 (4H, m), 7.74 (2H, d), 8.34 (1H, d), 13.2 (1H, brs).
【０２２５】
ｄ）（２−｛１−［６−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ニコチン酸（１．３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を実施例５（ｃ）の手順を用いてカップリングし、所要生成物１．１ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (2H, m), 1.4 (9H, d), 1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 2.2 (1H, m), 2.35 (1H, m), 3.0 (3H, m), 3.7 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.1 (1H, m).
【０２２６】
ｅ）４−［５−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロ−６−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
（２−｛１−［６−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがって所要生成物１．０ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：１１．２１％。
【０２２７】
ｆ）４−［５−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル−３−フルオロ−６−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミジン
４−［３−［４−（２−アミノ−エチル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルオキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（１．０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．２５０ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．１６％、（ＬＣＭＳ）：９０．９３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.5 (3H, m), 1.6 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.0 (1H, m), 2.8 (4H, m), 4.5 (1H, m), 7.1 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.45 (2H, d), 8.0 (3H, m), 8.1 (2H, m), 9.20 (2H, s), 9.35 (2H, s).
【０２２８】
実施例２１
２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル−２−ナフタレンスルホンアミド
【０２２９】
ａ）１，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−２−ニトロベンゼン
５ｍｌのＤＭＦに溶解した４−シアノフェノール４．５ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を、５℃まで冷却したＤＭＦ５ｍｌ中の水素化ナトリウム０．９２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。反応フラスコを同じ温度で１０分間攪拌し、これに、５ｍｌのＤＭＦに溶解した２，４−ジクロロニトロベンゼン２．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下（１５分かけて）した。反応混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応塊を氷冷水に注ぎ、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ブライン溶液で洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状残渣を得た。この残渣を、クロロホルム−酢酸エチル（１０：２）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、所要生成物２．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.79 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.75 (4H, d), 8.16 (1H, d).
【０２３０】
ｂ）１，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−２−アミノベンゼン
亜鉛粉末０．４ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を、１，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−２−ニトロベンゼン１．５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）およびメタノール２５ｍｌに溶解した塩化アンモニウム０．０８５ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物（１０分）を含む反応フラスコに、部分に分けて添加した（portionwise）。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、茶色の粘性のある残渣を得た。この残渣を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状の残渣を得た。この油状の残渣を、クロロホルム−酢酸エチル（１０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、所要生成物１．３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ5.10 (2H, brs), 6.85 (3H, m), 7.06 (4H, m), 7.80 (4H, m).
【０２３１】
ｃ）ナフタレン−２−スルホン酸［２，４−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド
１，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−２−アミノベンゼン０．１７５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフタレンスルホニル０．１４８ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０．８５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥トルエンに溶解し、８時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調整したのち、残渣を水と酢酸エチルとで分配した。有機相を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５×１００ｍｌ）および飽和ブライン溶液で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状残渣を得た。この残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物０．１９０ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.45 (3H, m), 7.16 (5H, m), 7.42 (6H, m), 7.75 (2H, dd), 8.10 (2H, d), 8.35 (1H, s).
【０２３２】
ｄ）ナフタレン−２−スルホン酸［２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
ナフタレン−２−スルホン酸［２，４−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド（０．１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６９．６％、（Ｍ＋１）＝（６０９．１＋１）。
【０２３３】
ｅ）ナフタレン−２−スルホン酸［２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
ナフタレン−２−スルホン酸［２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０３３ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．９１％、（ＬＣＭＳ）：９６．７４％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.5 (1H, s), 6.7 (3H, m), 6.95 (2H, m), 7.2 (3H, m), 7.3 (1H, s) 7.45 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.7 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.85 (2H, d), 7.95 (2H, m), 8.1 (1H, m), 8.3 (1H, s), 9.0 (3H, m), 9.15 (2H, s), 9.25 (2H.s).
【０２３４】
実施例２２
４−フルオロベンゼン−スルホン酸［２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０２３５】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２１と同じである。
【０２３６】
ｃ）Ｎ−［２，４−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．１２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、実施例２０（ｃ）に記載したような他の試薬と一緒に１，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−２−アミノベンゼン（０．１７５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、所要生成物０．１８ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.86 (1H, brs), 6.95 (3H, m), 7.26 (2H, d), 7.34 (1H, d), 7.54 (3H, t), 7.82 (2H, d), 7.95 (2H, d), 7.95 (2H, m).
【０２３７】
ｄ）４−フルオロベンゼン−スルホン酸［２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
Ｎ−［２，４−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１６ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６２．０％、（Ｍ＋１）＝（５７７．１＋１）。
【０２３８】
ｅ）４−フルオロベンゼン−スルホン酸［２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
４−フルオロベンゼン−スルホン酸［２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０３３ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．５４％、（ＬＣＭＳ）：９５．４％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.5 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.95 (3H, m), 7.2 (2H, d), 7.3 (2H, d) 7.4 (1H, d), 7.75 (3H, m), 7.85 (2H, d), 8.6 (1H, s), 8.95 (3H, brs), 9.25 (3H, brs), 10.2 (1H, brs).
【０２３９】
実施例２３
２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル−１−ナフタレンスルホンアミド
【０２４０】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２１と同じである。
【０２４１】
ｃ）ナフタレン−１−スルホン酸［２，４−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド
塩化１−ナフタレンスルホニル（０．１４８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、実施例２０（ｃ）に記載されたような他の試薬と一緒に１，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−２−アミノベンゼン（０．１７５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、所要生成物０．１９ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.45 (3H, m), 7.16 (5H, m), 7.42 (6H, m), 7.75 (2H, dd), 7.85 (3H, m).
【０２４２】
ｄ）２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−フェニル−１−ナフタレンスルホンアミド
ナフタレン−１−スルホン酸［２，４−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド（０．１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１６ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５５．３％、（Ｍ＋１）＝（６０９．１９＋１Ｈ）。
【０２４３】
ｅ）２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル−１−ナフタレンスルホンアミド
２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−フェニル−１−ナフタレンスルホンアミド（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０３５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９４．７３％、（ＬＣＭＳ）：９６．０％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.55 (1H, s), 7.1 (2H, d), 7.3 (2H, m), 7.4 (2H, d), 7.75 (4H, m), 7.9 (4H, m), 8.2 (1H, d), 8.4 (1H, d), 8.5 (2H, brs), 9.1 (4H, d), 9.3 (4H, s).
【０２４４】
実施例２４
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（５−カルバムイミドイル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
【０２４５】
ａ）３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル
ＤＭＦ溶液に溶解した炭酸カリウム２．１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＤＭＦに溶解した３，５−ジヒドロキシ−安息香酸エチルエステル１．５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）に添加した。これに５ｍｌのＤＭＦに溶解した６−クロロ−ニコチノニトリル２．１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を６０℃で８〜１０時間攪拌した。反応混合物を氷冷水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体の粗生成物を得た。これを、ヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して所要生成物２．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.30 (3H, t), 4.32 (2H, q), 7.35 (2H, d), 7.52 (1H, t), 7.68 (2H, d), 8.39 (2H, d), 8.69 (2H, s).
【０２４６】
ｂ）３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸
３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル２．３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物１．８ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ7.34 (2H, d), 7.48 (1H, t), 7.61 (2H, d), 8.38 (2H, dd), 8.70 (2H, d), 13.5 (1H, brs).
【０２４７】
ｃ）｛４−［３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸０．３５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.47 (9H, s), 1.72 (5H, m), 1.82 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.72 (1H, m), 6.74 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.50 (1H, brs), 7.59 (1H, s), 8.08 (1H, brs), 8.30 (2H, dd), 8.39 (1H, dd), 8.67 (2H, d).
【０２４８】
ｄ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（５−エトキシカルボンイミドイル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
｛４−［３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７４．６％、（Ｍ＋１）＝５４６．２。
【０２４９】
ｅ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（５−カルバムイミドイル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（５−エトキシカルボンイミドイル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０４４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．４％、（ＬＣＭＳ）：９６．７％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.8-2.0 (5H, m), 3.0 (2H, m), 3.7 (3H, m), 7.32 (2H, d), 7.40 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.88 (3H, brs), 8.30 (2H, dd), 8.42 (1H, m), 8.62 (2H, d), 9.24 (4H, s), 9.42 (3H, s).
【０２５０】
実施例２５
４−アミノ−１−｛４−［３，５−ビス−（５−カルバムイミドイル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
【０２５１】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２４と同じである。
【０２５２】
ｃ）４−［３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸０．６ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．５５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.42 (9H, s), 3.45 (6H, m), 3.56 (2H, m), 7.20 (2H, d), 7.27 (1H, t), 7.32 (2H, d), 8.37 (2H, dd), 8.70 (2H, d).
【０２５３】
ｄ）４−［３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン
４−［３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ3.20 (4H, m), 3.46 (4H, m), 5.42 (1H, brs), 7.18 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.31 (2H, d), 8.41 (2H, dd), 8.75 (2H, d).
【０２５４】
ｅ）４−｛４−［３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン０．４ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．３５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.39 (9H, s), 1.60 (2H, q), 2.32 (3H, m), 2.94 (2H, q), 3.50 (7H, m), 6.80 (1H, brs), 7.15 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.32 (2H, d), 8.37 (2H, dd), 8.72 (2H, d).
【０２５５】
ｆ）［４−（４−｛３，５−ビス−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［３，５−ビス−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３５ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．３ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩０．１５８ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｄ）に記載されているように用い、所要生成物０．２５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８６．１％、（Ｍ＋１）＝６７７．２（ＢＯＣと）。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (9H, s), 1.62 (2H, q), 2.33 (2H, m), 2.92 (3H, m), 3.18 (1H, m), 3.50 (4H, m), 3.62 (2H, m), 6.16 (3H, brs), 6.82 (2H, t), 7.08 (2H, s), 7.18 (3H, d), 8.14 (2H, dd), 8.48 (2H, s), 9.85 (2H, brs).
【０２５６】
ｇ）［４−（４−｛３，５−ビス−［５−（Ｎ−（アセチルヒドロキシ）−カルバムイミドイル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（４−｛３，５−ビス−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いて無水酢酸０．０８ｇ（０．８ｍｍｏｌ）でアセチル化し、所要生成物０．２５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８６．１％、（Ｍ＋１）＝７６１．２（ＢＯＣと）。1H NMR (DMSO-d6): δ1.36 (9H, s), 1.62 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.33 (3H, m), 2.93 (3H, m), 3.55 (6H, brs), 6.82 (1H, brs), 6.95 (4H, brs), 7.18 (5H, m), 8.18 (2H, dd), 8.50 (2H, s).
【０２５７】
ｈ）（４−｛４−［３，５−ビス−（５−カルバムイミドイル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（４−｛３，５−ビス−［５−（Ｎ−（アセチルヒドロキシ）−カルバムイミドイル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．７％、（Ｍ＋１）＝６４５．３＋１。
【０２５８】
ｉ）４−｛４−［３，５−ビス−（５−カルバムイミドイル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−ブタンイルアミン
（４−｛４−［３，５−ビス−（５−カルバムイミドイル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．０５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：８７．７％、（ＬＣＭＳ）：８６．４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.8 (2H, m), 3.2 (8H, m), 4.2 (2H, brs), 7.22 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.80 (3H, brs), 8.30 (2H, m), 8.66 (2H, s), 9.22 (3H, s), 9.44 (3H, s).
【０２５９】
実施例２６
１−［（４−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゼン
【０２６０】
ａ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル
炭酸カリウム０．６１１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＤＭＦに溶解した３，５−ジヒドロキシ−安息香酸エチルエステル０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、１０分間攪拌した。これに、５ｍｌのＤＭＦに溶解した４−フルオロベンゾニトリル０．８２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、フラスコの内容物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＣＯ３および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状残渣を得た。この残渣をヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物０．４ｇを得た。収量は０．６ｇであった。1H NMR (DMSO-d6): δ1.30 (3H, t), 4.30 (2H, q), 7.25 (2H, d), 7.32 (1H, t), 7.46 (2H, d), 7.90 (2H, d).
【０２６１】
ｂ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸
３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル０．６ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物０．４５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ7.27 (3H, d), 7.40 (2H, d), 7.92 (2H, d), 13.5 (1H, brs).
【０２６２】
ｃ）１−［（４−Ｂｏｃ−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゼン
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．４５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.05 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.45 (4H, m), 2.60 (1H, m), 2.94 (3H, m), 3.54 (1H, m), 4.38 (1H, m), 6.78 (1H, t), 6.75 (2H, d), 7.04 (1H, t), 7.25 (4H, d), 7.88 (2H, d).
【０２６３】
ｄ）１−［（４−Ｂｏｃ−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゼン
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、１−［（４−ｂｏｃ−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゼン０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物０．３５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６９．２％、（Ｍ＋１）＝６３２．２＋１。
【０２６４】
ｅ）１−［（４−Ｂｏｃ−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゼン
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、１−［（４−ｂｏｃ−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゼン０．３５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５１．０％、（Ｍ＋１）＝７１６．３（ＢＯＣと）。
【０２６５】
ｆ）１−［（４−Ｂｏｃ−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゼン
１−［（４−Ｂｏｃ−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゼン０．３ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元して所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７４．０％、（Ｍ＋１）＝６００．３＋１。
【０２６６】
ｇ）１−［（４−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゼン
１−［（４−ｂｏｃ−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゼン（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．０６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．８５％、（ＬＣＭＳ）：９４．２６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.05 (2H, m), 1.4-1.8 (5H, m), 2.8 (3H, m), 3.0 (1H, m), 3.4 (1H, m), 4.4 (1H, m), 6.95 (3H, brs), 7.3 (3H, d), 7.9 (6H, d), 9.1-9.6 (7H, d).
【０２６７】
実施例２７
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０２６８】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０２６９】
ｃ）｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．４５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．５２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.31 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.80 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.68 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=2.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.35 (1H, d, J=7.5 Hz).
【０２７０】
ｄ）（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（９ｍｍｏｌ）および他の試薬を使用して所要生成物０．４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．０％、（Ｍ＋１）＝６１８．２＋１。1H NMR (DMSO-d6): δ1.31 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.80 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.68 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=2.1 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (4H, brs), 8.35 (1H, d, J=7.5 Hz), 11.05 (2H, brs).
【０２７１】
ｅ）（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．４５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８９．０％、（Ｍ＋１）＝７０２．３＋１。1H NMR (DMSO-d6): δ1.28 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.75 (4H, m), 2.62 (6H, s), 3.31 (1H, m), 3.78 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.31 (2H, d, J=1.9 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.30 (5H, brs).
【０２７２】
ｆ）｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７４．０％、（Ｍ＋１）＝５８６．２＋１。
【０２７３】
ｇ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．０６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：８７．７％、（ＬＣＭＳ）：９４．５％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.44 (4H, m), 1.82 (4H, m), 3.05 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.50 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.45 (1H, m), 9.11 (4H, brs), 9.25 (4H, brs).
【０２７４】
実施例２８
４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシルアミン
【０２７５】
中間体（ａ）から（ｄ）は実施例２７と同じである。
【０２７６】
ｅ）４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシルアミン
（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．０６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．２％、（ＬＣＭＳ）：９７．２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.38 (4H, m), 1.92 (4H, m), 3.02 (2H, m), 3.71 (2H, m), 7.04 (2H, brs), 7.23 (4H, d), 7.44 (2H, s), 7.78 (5H, d), 7.92 (3H, brs), 8.44 (2H, brs), 11.05 (2H, brs).
【０２７７】
実施例２９
３−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルアミン
【０２７８】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０２７９】
ｃ）４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．４５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用して所要生成物０．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (9H, sm), 3.35 (6H, m), 3.55 (2H, m) 7.02 (2H, d), 7.08 (1H, t), 7.26 (2H, d), 7.88 (2H, d).
【０２８０】
ｄ）４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン
実施例９（ｄ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．３５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ3.15 (4H, m), 3.45 (4H, m), 7.06 (2H, d), 7.11 (1H, t), 7.26 (4H, d), 7.90 (4H, d), 8.25 (2H, brs).
【０２８１】
ｅ）（３−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１（ｅ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン０．３５ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．３５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.39 (9H, s), 1.52 (2H, m), 2.35 (8H, m), 2.95 (2H, m), 3.56 (2H, brs), 6.79 (1H, m), 6.90 (2H, d), 7.04 (1H, t), 7.25 (4H, d), 7.88 (4H, d).
【０２８２】
ｆ）３−（４−｛３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
（３−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５６．０％、（Ｍ＋１）＝５７３．３。
【０２８３】
ｇ）３−（４−｛３，５−ビス−［４−（カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
３−（４−｛３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０３５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９０．８２％、（ＬＣＭＳ）：９１．７６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.9 (3H, m), 2.85 (3H, m), 2.8-3.2 (6H, m), 4.4 (2H, m), 7.05 (3H, brs), 7.30 (4H, d), 7.90 (6H, d), 9.1 (3H, brs), 9.30 (4H, s).
【０２８４】
実施例３０
３−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピルアミン
【０２８５】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。中間体（ｃ）および（ｄ）は実施例２９と同じである。
【０２８６】
ｅ）（３−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．２０６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて、所要生成物０．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.38 (9H, s), 2.45 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.52 (8H, m), 6.71 (1H, brs), 7.01 (2H, s), 7.08 (1H, t), 7.28 (4H, d), 7.89 (4H, d).
【０２８７】
ｆ）３−｛４−［３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピルアミン
（３−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．２５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３３．３％、（Ｍ＋１）＝５８７．２＋１。
【０２８８】
ｇ）３−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピルアミン
３−｛４−［３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピルアミン（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．９９％、（ＬＣＭＳ）：９１．３６％。1H NMR (DMSO-d6): δ2.1 (3H, m), 2.70 (1H, m), 3.0 (1H, m), 3.15 (3H, brs), 3.75 (3H, m), 7.0 (3H, m), 7.30 (4H, d), 7.8 (2H, m), 7.9 (4H, d), 9.1 (2H, brs), 9.30 (5H, s), 9.45 (1H, m).
【０２８９】
実施例３１
２−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルアミン
【０２９０】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。中間体（ｃ）および（ｄ）は実施例２９と同じである。
【０２９１】
ｅ）（２−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１（ｅ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン０．３５ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.39 (9H, s), 2.28 (6H, m), 3.04 (2H, m), 3.54 (2H, m), 6.65 (1H, brs), 6.98 (2H, d), 7.05 (1H, t), 7.25 (4H, d), 7.88 (4H, d).
【０２９２】
ｆ）２−｛４−［３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルアミン
（２−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７９．３％、（Ｍ＋１）＝５５９．２＋１。
【０２９３】
ｇ）２−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルアミン
２−｛４−［３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルアミン（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：８７．９９％、（ＬＣＭＳ）：９６．５６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.1 (3H, t), 3.1 (8H, m), 7.0 (3H, s), 7.30 (4H, d), 7.9 (4H, d), 8.2 (2H, brs), 9.30 (8H, s).
【０２９４】
実施例３２
Ｎ−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０２９５】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０２９６】
ｃ）４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがって、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．４５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (9H, s), 1.75 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.18 (2H, d), 3.92 (3H, m), 7.25 (5H, m), 7.54 (2H, d), 7.88 (4H, d), 38 (1H, brs).
【０２９７】
ｄ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド
４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．３５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.60 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.34 (2H, m), 4.08 (1H, brs), 7.24 (5H, d), 7.57 (2H, s), 7.90 (4H, d), 8.60 (1H, brs), 8.74 (1H, brs).
【０２９８】
ｅ）（３−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１（ｅ）の手順にしたがって、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド０．３５ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.38 (9H, s), 1.52 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.74 (1H, brs), 3.68 (1H, m), 6.79 (1H, brs), 7.18 (1H, t), 7.26 (4H, d), 7.52 (2H, s), 7.88 (4H, d), 8.38 (1H, d).
【０２９９】
ｆ）３−（４−｛３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミン
（３−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがって所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９９．０％（Ｍ＋１）＝５８７．３＋１。
【０３００】
ｇ）３−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルアミン
３−（４−｛３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミン（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．２７％、（ＬＣＭＳ）：９５．１５％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.80 (2H, m), 2.0 (4H, m), 2.85 (2H, m), 3.1 (4H, m), 3.5 (2H, d), 4.0 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.30 (4H, d), 7.5 (2H, s), 7.9 (7H, d), 8.65 (1H, d), 9.25 (8H, d), 10.1 (1H, brs).
【０３０１】
実施例３３
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−アミノメチル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０３０２】
中間体（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は実施例２６と同じである。
【０３０３】
ｄ）｛４−［３，５−ビス−（４−アミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラネーニッケル０．０５ｇを、１０％ＮＨ３−メタノール５０ｍｌと攪拌した｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、５０℃、水素ガス圧（５０ｐｓｉ）上で一晩攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、濃縮して所要生成物０．２５ｇを得た。この生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。純度（ＬＣＭＳ）：７０．８％、（Ｍ＋１）＝５６０．２＋１。
【０３０４】
ｅ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−アミノメチル−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３，５−ビス−（４−アミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．０３ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．８％、（ＬＣＭＳ）：９６．０％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.37 (4H, m), 1.88 (4H, m), 2.96 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.02 (4H, s), 6.76 (1H, s), 7.14 (4H, d), 7.25 (2H, s), 7.51 (4H, d), 7.82 (3H, brs), 8.18 (5H, brs), 8.42 (1H, brs).
【０３０５】
実施例３４
４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３０６】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０３０７】
ｃ）４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．４５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.18 (3H, t), 3.52 (8H, m), 4.15 (2H, q), 7.00 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.88 (2H, d).
【０３０８】
ｄ）４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物０．４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５１．８％、（Ｍ＋１）＝５６２．２＋１。
【０３０９】
ｅ）４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６７．６％、（Ｍ＋１）＝６４６．２＋１。
【０３１０】
ｆ）４−｛３，５−ビス−［４−カルバムイミドイル−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９４．１％、（ＬＣＭＳ）：９２．８３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (3H, t), 3.4 (8H, m), 4.05 (2H, q), 6.95 (2H, s), 7.35 (4H, d), 7.9 (4H, d), 9.06 (3H, brs), 9.3 (4H, s).
【０３１１】
実施例３５
１−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−キノリン
【０３１２】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０３１３】
ｃ）１−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−キノリン
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．４５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）およびデカヒドロ−キノリン（０．１７５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (6H, m), 1.62 (5H, m), 1.82 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.12 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.02 (1H, t), 7.28 (2H, d), 7.88 (2H, d).
【０３１４】
ｄ）１−［３，５−ビス−（（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−キノリン
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、１−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−キノリン０．５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物０．５２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４１．７％、（Ｍ＋１）＝５４３．２＋１。
【０３１５】
ｅ）１−［３，５−ビス−（（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−キノリン
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、１−［３，５−ビス−（（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−キノリン０．５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を使用して所要生成物０．４５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６３．０％、（Ｍ＋１）＝６２７．２＋１。
【０３１６】
ｆ）１−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−キノリン
１−［３，５−ビス−（（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−キノリン０．４５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．３７％、（ＬＣＭＳ）：９３．４３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.7 (11H, m), 1.85 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.9 (1H, m), 4.05 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 6.9 (1H, brs), 7.0 (1H, s), 7.54 (4H, d), 7.88 (4H, d), 9.12 (4H, s), 9.28 (4H, s).
【０３１７】
実施例３６
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−ベンズアミド
【０３１８】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０３１９】
ｃ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−ベンズアミド
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．８ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）およびジイソブチル−アミン（０．２９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．７４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ0.72 (6H, d), 0.88 (6H, d), 1.82 (1H, m), 2.00 (1H, m), 3.06 (2H, d), 3.24 (2H, d), 6.98 (2H, d), 7.04 (1H, t), 7.22 (4H, d), 7.89 (4H, d).
【０３２０】
ｄ）３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−ベンズアミド
３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−ベンズアミド（０．７４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．８ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５２．８％、（Ｍ＋１）＝５５９．３＋１。
【０３２１】
ｅ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−ベンズアミド
３，５−ビス−［４−（エトキシカルボンイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−ベンズアミド（０．８ｇ、０．１．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．３６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．５１％、（ＬＣＭＳ）：９７．４８％。1H NMR (DMSO-d6): δ0.7 (6H, s), 0.80 (6H, s), 1.8 (1H, m), 2.0 (1H, m), 3.1 (2H, d), 3.2 (2H, d), 6.9 (2H, d), 7.0 (1H, s), 7.3 (4H, d), 7.88 (4H, d), 9.12 (4H, s), 9.28 (4H, s).
【０３２２】
実施例３７
２−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−イソキノリン
【０３２３】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０３２４】
ｃ）２−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−イソキノリン
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸１．２ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）およびデカヒドロ−イソキノリン（０．４６７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物１．２５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.30 (5H, m), 1.62 (5H, m), 1.85 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.12 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.26 (2H, d), 7.86 (2H, d).
【０３２５】
ｄ）２−［３，５−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−イソキノリン
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、２−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−イソキノリン１．２５ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物１．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８０．０％、（Ｍ＋１）＝５４３．２＋１。
【０３２６】
ｅ）１−［３，５−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−イソキノリン
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、２−［３，５−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−イソキノリン１．３ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）をアセチル化し、所要生成物１．２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７０．０％、（Ｍ＋１）＝６２７．２＋１。
【０３２７】
ｆ）２−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−イソキノリン
２−［３，５−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイル］−ノナヒドロ−イソキノリン１．２ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．３７％、（ＬＣＭＳ）：９３．４３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.7 (11H, m), 1.85 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.9 (1H, m), 4.05 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 6.9 (1H, brs), 7.0 (1H, s), 7.54 (4H, d), 7.88 (4H, d), 9.12 (4H, s), 9.28 (4H, s).
【０３２８】
実施例３８
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
【０３２９】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０３３０】
ｃ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸１．２ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）およびジエチル−アミン（０．２４５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物１．０ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.15 (6H, m), 3.22 (2H, m), 3.40 (2H, m), 6.94 (2H, d), 7.05 (1H, t), 7.25 (2H, d), 7.88 (2H, d).
【０３３１】
ｄ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド１．０ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物１．１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８０．０％、（Ｍ＋１）＝４７７．２＋１。
【０３３２】
ｅ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド１．１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をアセチル化して所要生成物１．０ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７７．０％、（Ｍ＋１）＝５６１．２＋１。
【０３３３】
ｆ）３，５−ビス−（４−カルボンイミドイル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド１．０ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．３５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．４１％、（ＬＣＭＳ）：９３．３４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.02 (6H, s), 3.2 (2H, m), 3.4 (2H, m), 6.9 (2H, d), 7.0 (1H, s), 7.3 (4H, d), 7.88 (4H, d), 9.24 (3H, s), 9.30 (3H, s).
【０３３４】
実施例３９
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
【０３３５】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０３３６】
ｃ）（３−｛［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−シクロプロピル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸１．２ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）および（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物１．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ0.48 (1H, m), 0.65 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.42 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.22 (2H, m), 6.80 (1H, brs), 6.95 (1H, s), 7.08 (2H, m), 7.25 (4H, m), 7.88 (4H, m).
【０３３７】
ｄ）［３−（｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、（３−｛［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−シクロプロピル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物１．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４２．８．０％、（Ｍ＋１）＝６１８．２（ＢＯＣと）。
【０３３８】
ｅ）［３−（｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、［３−（｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）をアセチル化し、所要生成物１．２５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８３．０％、（Ｍ＋１）＝７０２．３。
【０３３９】
ｆ）［３−（｛３，５−ビス−［４−（カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２５ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．８５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７２．０％、（Ｍ＋１）＝４８６．３＋１（脱−Ｂｏｃ質量；−１００）。
【０３４０】
ｇ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−シクロヘキサ−１，５−ジエンカルボン酸（３−アミノ−プロピル）−シクロプロピル−アミド
［３−（｛３，５−ビス−［４−（カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−シクロプロピル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．１８％、（ＬＣＭＳ）：９４．２２％。1H NMR (DMSO-d6): δ0.50 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.85 (3H, m), 3.49 (2H, m), 7.02 (1H, t), 7.14 (2H, s), 7.25 (4H, d), 7.80 (2H, brs), 7.88 (4H, d), 9.22 (3H, s), 9.28 (3H, s).
【０３４１】
実施例４０
［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン
【０３４２】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０３４３】
ｃ）［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸１．２ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物１．３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.92 (2H, t), 2.54 (2H, m), 3.75 (2H, t), 6.92 (2H, d), 7.08 (7H, m), 7.82 (4H, d).
【０３４４】
ｄ）［３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン１．３ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物１．２５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６６．１％、（Ｍ＋１）＝５３７．２．２＋１。
【０３４５】
ｅ）［３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、［３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン１．２５ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）をアセチル化し、所要生成物１．２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６５．５％、（Ｍ＋１）＝６２１．２＋１。
【０３４６】
ｆ）［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン
［３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン１．２ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．７５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．５６％、（ＬＣＭＳ）：９６．２９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.92 (2H, q), 2.74 (2H, t), 3.75 (2H, t), 6.85 (1H, brs), 6.90 (2H, d), 6.98 (1H, t), 7.15 (7H, m), 7.84 (4H, d), 9.14 (4H, s), 9.26 (4H, s).
【０３４７】
実施例４１
［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゼン
【０３４８】
中間体（ａ）および（ｂ）は実施例２６と同じである。
【０３４９】
ｃ）［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゼン
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．８ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．９ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ2.82 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.74 (1H, m), 7.10 (3H, m), 7.20 (4H, m), 7.28 (4H, d), 7.90 (2H, d).
【０３５０】
ｄ）［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，５−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゼン
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゼン０．９ｇ（１．９ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物０．８５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．９％、（Ｍ＋１）＝５３７．０＋１。
【０３５１】
ｅ）［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，５−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゼン
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，５−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゼン０．８５ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）をアセチル化し、所要生成物０．８ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５８．１％、（Ｍ＋１）＝６２１．２＋１。
【０３５２】
ｆ）［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゼン
［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，５−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゼン０．８ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９３．５０％、（ＬＣＭＳ）：９４．２０％。1H NMR (DMSO-d6): δ2.80 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.67 (2H, m), 6.98 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.18 (4H, m), 7.35 (4H, d), 7.90 (4H, d), 9.10 (4H, brs), 9.28 (3H, brs).
【０３５３】
実施例４２
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（３−カルバムイミドイルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０３５４】
ａ）３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
炭酸カリウム６．７ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）と、続いて１０ｍｌのＤＭＦに溶解した４−フルオロベンゾニトリル３．３ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を、３，５−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル５ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍｌ溶液に２０℃で添加した。反応混合物を室温とし、ついで１０時間４５℃まで加熱した。反応混合物を氷冷水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物１．１５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 6.76 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.24 (1H, s), 7.88 (2H, d), 10.3 (1H, s).
【０３５５】
ｂ）３−（３−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
炭酸カリウムＫ２ＣＯ３０．４４ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）と、続いて２ｍｌのＤＭＦ中の臭化３−シアノベンジル０．３１ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を、３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル０．４５ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍｌ溶液に２０℃で添加した。反応混合物を室温とし一晩攪拌した。反応混合物を氷冷水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粘度のある油状の液体０．５１ｇを得た。1H NMR (CDCl3): δ1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 5.25 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.02 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.5 (2H, m), 7.66 (4H, m), 7.78 (1H, s).
【０３５６】
ｃ）３−（３−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸
３−（３−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル１．６ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物１．２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ5.25 (2H, s), 7.16 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.64 (1H, m), 7.9 (5H, m), 13.4 (1H, brs).
【０３５７】
ｄ）｛４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（３−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸０．４６ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．５２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.25 (2H, s), 6.74 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.64 (1H, m), 7.84 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.3 (1H, d).
【０３５８】
ｅ）４−［３−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシルアミン
｛４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６４．２％、（Ｍ＋１）＝５５８．２＋１。
【０３５９】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（３−カルバムイミドイルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシルアミン（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．６７％、（ＬＣＭＳ）：９９．５１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.30 (2H, s), 7.0 (1H, s), 7.2 (3H, d), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.8-8.0 (7H, m), 8.4 (1H, d), 9.25 (4H, d), 9.4 (4H, d).
【０３６０】
実施例４３
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０３６１】
中間体（ａ）は実施例４２と同じである。
【０３６２】
ｂ）３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル０．６６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）および臭化４−シアノベンジル（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物０．７２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 5.35 (2H, s), 7.16 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.66 (2H, s), 7.88 (4H, d).
【０３６３】
ｃ）３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸
３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル０．７２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解して所要生成物０．５５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ5.25 (2H, s), 7.10 (1H, m), 7.18 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.66 (2H, s), 7.88 (4H, d).
【０３６４】
ｄ）｛４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸０．５５ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．７５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.3 (2H, s), 6.74 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.1 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.88 (4H, m), 8.28 (1H, d).
【０３６５】
ｅ）４−［３−（４−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］シクロヘキシルアミン
｛４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．３５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３３．７％、（Ｍ＋１）＝５５８．２＋１。
【０３６６】
ｆ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］シクロヘキシルアミン（０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９１．０３％、（ＬＣＭＳ）：９６．３２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.30 (2H, s), 7.0 (1H, s), 7.2 (3H, d), 7.45 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.9 (6H, m), 8.4 (1H, m), 9.3 (7H, t).
【０３６７】
実施例４４
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルオキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
【０３６８】
中間体（ａ）から（ｄ）は実施例４３と同じである。
【０３６９】
ｅ）（４−｛３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルオキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物０．５２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４８．２％、（Ｍ＋１）＝６３２．３＋１。
【０３７０】
ｆ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルオキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
（４−｛３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルオキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．２８ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．４％、（ＬＣＭＳ）：９６．７％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.48 (4H, m), 1.98 (4H, m), 3.04 (1H, m), 3.76 (1H, m), 5.42 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.24 (3H, m), 7.48 (2H, m), 7.70 (2H, d), 7.81 (4H, d), 7.91 (3H, brs), 8.42 (1H, d), 8.72 (2H, brs), 11.04 (2H, brs).
【０３７１】
実施例４５
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−アミノメチルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０３７２】
中間体（ａ）は実施例４２と同じである。
【０３７３】
ｂ）３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル０．８５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）および（４−ブロモメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物１．３２ｇを得た。1H NMR (CDCl3): δ1.3 (3H, t), 1.4 (9H, s), 4.15 (2H, d), 4.3 (2H, q), 5.25 (2H, s), 7.18 (4H, m), 7.26 (2H, d), 7.4 (4H, m), 7.88 (2H, d).
【０３７４】
ｃ）３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル１．３ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）を実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物１．１ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (9H, s), 4.15 (2H, d), 5.2 (2H, s), 7.08 (1H, m), 7.16 (3H, m), 7.26 (2H, d), 7.88 (2H, d), 13.2 (1H, brs).
【０３７５】
ｄ）｛４−［３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸１．１ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を用い、所要生成物１．２４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.4 (18H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.1 (2H, d), 5.15 (2H, s), 6.74 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.18 (1H, s), 7.26 (2H, d), 7.4 (4H, d), 7.86 (2H, d), 8.26 (1H, d).
【０３７６】
ｅ）４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−アミノメチルベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５２．０％、（Ｍ＋１）＝５１６．２＋１。
【０３７７】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−アミノメチルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−アミノメチルベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．４６％、（ＬＣＭＳ）：９８．４１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.0 (1H, m), 4.1 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.0 (1H, s), 7.2 (3H, m), 7.5 (5H, m), 7.85 (4H, m), 8.25 (2H, brs), 8.4 (1H, d), 9.2 (4H, s).
【０３７８】
実施例４６
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
【０３７９】
中間体（ａ）から（ｄ）は実施例４５と同じである。
【０３８０】
ｅ）（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて所要生成物０．５５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．９％、（Ｍ＋１）＝７０３．３＋１。
【０３８１】
ｆ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．９％、（ＬＣＭＳ）：９２．４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.90 (4H, m), 3.00 (1H, m), 3.71 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.16 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.50 (4H, m), 7.76 (2H, d), 7.90 (3H, brs), 8.30 (4H, brs), 8.65 (1H, brs), 11.25 (1H, brs).
【０３８２】
実施例４７
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（３−アミノメチルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０３８３】
中間体（ａ）は、実施例４２と同じである。
【０３８４】
ｂ）３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル１．４ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）および（３−ブロモメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物１．９ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (3H, t), 1.4 (9H, s), 4.15 (2H, d), 4.35 (2H, q), 5.25 (2H, s), 7.18 (5H, m), 7.32 (3H, m), 7.44 (2H, s), 7.88 (2H, d).
【０３８５】
ｃ）３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル１．９ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）を実施例５（ｂ）の手順にしたがい加水分解し、所要生成物１．３５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (9H, s), 4.05 (2H, s), 5.2 (2H, s), 7.1 (5H, m), 7.3 (5H, m), 7.9 (2H, m), 13.2 (1H, brs).
【０３８６】
ｄ）｛４−［３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸０．６５ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．７ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.4 (18H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.1 (2H, d), 5.15 (2H, s), 6.74 (1H, d), 6.9 (1H, s), 7.10 (2H, d), 7.2 (2H, m), 7.35 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.86 (2H, d), 8.26 (1H, d).
【０３８７】
ｅ）４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（３−アミノメチルベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９８．０％、（Ｍ＋１）＝７０３．３＋１。
【０３８８】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（３−アミノメチルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（３−アミノメチルベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．７６％、（ＬＣＭＳ）：９２．６４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (2H, m), 4.1 (2H, d), 5.20 (2H, s), 7.0 (1H, s), 7.2 (3H, m), 7.45 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.85 (4H, m), 8.2 (2H, brs), 8.35 (1H, d), 9.0 (2H, s), 9.25 (2H, s).
【０３８９】
実施例４８
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（３−アミノメチル−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
【０３９０】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例４７と同じである。
【０３９１】
ｅ）（４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、所要生成物０．６ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．９％、（Ｍ＋１）＝５０３．３＋１（脱−Ｂｏｃ；２×１００）。
【０３９２】
ｆ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（３−アミノメチル−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
（４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルオキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．８％、（ＬＣＭＳ）：９４．１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.82 (4H, m), 3.03 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.10 (3H, brs), 5.18 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.18 (3H, d), 7.4 (1H, s), 7.46 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.88 (3H, brs), 8.25 (3H, brs), 8.38 (1H, d), 11.10 (1H, brs).
【０３９３】
実施例４９
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（３−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０３９４】
中間体（ａ）は、実施例４２と同じである。
【０３９５】
ｂ）３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸
３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル１．２ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）を実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物０．９５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.75 (1H, s), 7.0 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.85 (2H, d), 10.2 (1H, s), 13.2 (1H, brs).
【０３９６】
ｃ）｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸０．９ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．６ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.15 (1H, m), 3.7 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.16 (3H, m), 7.86 (2H, m), 8.2 (1H, d), 10.0 (1H, s).
【０３９７】
ｄ）｛４−［３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン（０．３３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、所要生成物０．７ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.2 (2H, s), 6.76 (1H, d), 7.0 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.2 (1H, s), 7.44 (3H, m), 7.56 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.84 (2H, d), 8.3 (1H, d).
【０３９８】
ｅ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシル−カルバモイル）−５−（３−ブロモベンジルオキシ）フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．３５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５９．０％、（Ｍ＋１）＝５０３．３＋１。
【０３９９】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（３−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシル−カルバモイル）−５−（３−ブロモベンジルオキシ）フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．８％、（ＬＣＭＳ）：９６．６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.92 (4H, m), 3.02 (1H, m), 3.71 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.42 (3H, m), 7.58 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.88 (4H, d), 8.35 (1H, d), 9.12 (2H, brs), 9.26 (2H, brs).
【０４００】
実施例５０
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
【０４０１】
中間体（ａ）から（ｄ）は実施例４９と同じである。
【０４０２】
ｅ）（４−｛３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５８ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、所要生成物０．６ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４８．２％、（Ｍ＋１）＝６５３．２＋１。
【０４０３】
ｆ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
（４−｛３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．３５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．４％、（ＬＣＭＳ）：９７．２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.90 (4H, m), 3.00 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.98 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.18 (2H, d), 7.42 (3H, m), 7.52 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.90 (3H, brs), 8.36 (1H, d), 8.85 (1H, brs), 11.15 (1H, brs).
【０４０４】
実施例５１
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０４０５】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４０６】
ｄ）｛４−［３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼン（０．７２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、所要生成物１．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.2 (2H, s), 6.78 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.2 (1H, s), 7.4 (3H, s), 7.6 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.28 (1H, d).
【０４０７】
ｅ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−ブロモベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．７ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．０８％、（Ｍ＋１）＝５６５．１＋１。
【０４０８】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−ブロモベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．３２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．３９％、（ＬＣＭＳ）：９９．７２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.85(2H, m), 1.95 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.0 (1H, s), 7.2 (3H, s), 7.45 (3H, d), 7.6 (2H, d), 7.9 (5H, m), 8.36 (1H, d), 9.26 (4H, d).
【０４０９】
実施例５２
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
【０４１０】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例５１と同じである。
【０４１１】
ｅ）（４−｛３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、所要生成物０．４５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．９％、（Ｍ＋１）＝６５２．２＋１。
【０４１２】
ｆ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
（４−｛３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．２１ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．９％、（ＬＣＭＳ）：９８．５％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.92 (4H, m), 3.00 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.96 (1H, m), 7.18 (3H, m), 7.42 (3H, d), 7.61 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.90 (3H, brs), 8.36 (1H, d), 8.85 (2H, brs), 11.14 (1H, brs).
【０４１３】
実施例５３
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（６−ブロモピリジン−３−イルメトキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０４１４】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４１５】
ｄ）｛４−［３−（６−ブロモピリジン−３−イルメトキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイル−アミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇ（３．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ブロモメチル−ピリジン（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物１．５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.80 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.25 (2H, s), 6.75 (1H, d), 7.0 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.7 (1H, d), 7.85 (3H, m), 8.3 (1H, d), 8.5 (1H, s).
【０４１６】
ｅ）４−［３−（４アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（６−ブロモピリジン−３−イルメトキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（６−ブロモピリジン−３−イルメトキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．５４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．０８％（Ｍ＋１）＝５６６．１＋１。
【０４１７】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（６−ブロモピリジン−３−イルメトキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−ブロモベンジルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．５４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．７６％、（ＬＣＭＳ）：９９．１５％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.2 (2H, s), 7.0 (1H, s), 7.2 (3H, m), 7.4 (1H, s), 7.7 (1H, d), 7.9 (5H, m), 8.4 (1H, d), 8.5 (1H, d), 9.2 (2H, s), 9.3 (2H, s).
【０４１８】
実施例５４
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（６−アミノピリジン−３−イルメトキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０４１９】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４２０】
ｄ）｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、所要生成物１．４２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (27H, s), 1.8 (4H, m), 3.20 (1H, m), 3.75 (1H, m), 5.25 (2H,s), 6.75 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.2 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.85 (2H, d), 7.95 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.5 (1H, s).
【０４２１】
ｅ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル
｛５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．６４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８３．８％、（Ｍ＋１）＝５６６．１＋１。
【０４２２】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（６−アミノピリジン−３−イルメトキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル（０．６４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．５８％、（ＬＣＭＳ）：９４．１７％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.0 (2H, m), 7.2 (2H, d), 7.4 (1H, s), 7.86 (5H, m), 8.0 (1H, d), 8.1 (2H, s), 8.36 (1H, d), 9.08 (2H, s), 9.26 (2H,s).
【０４２３】
実施例５５
４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル
【０４２４】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４２５】
ｄ）４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノフェノキシ）−フェノキシメチル］安息香酸エチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（０．６４４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、所要生成物１．３２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８４．４％、（Ｍ＋１）＝６１３．２＋１。
【０４２６】
ｅ）４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）フェノキシメチル］安息香酸エチルエステル
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノフェノキシ）−フェノキシメチル］安息香酸エチルエステル（１．３２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．５４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．７％、（Ｍ＋１）＝５５９．２＋１。
【０４２７】
ｆ）４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル
４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）フェノキシメチル］安息香酸エチルエステル（０．５４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．２３ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．３７％、（ＬＣＭＳ）：９７．１５％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (3H, t), 1.4 (4H, m), 1.95 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.35 (2H, q), 5.3 (2H, s) 7.0 (1H, s), 7.2 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.82 (4H, m), 8.0 (2H, d), 8.38 (1H, d), 9.08 (2H, s), 9.26 (2H, s).
【０４２８】
実施例５６
４−｛３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フェネチルオキシフェノキシ｝−ベンズアミジン
【０４２９】
中間体（ａ）は、実施例４２と同じである。
【０４３０】
ｂ）３−（４−シアノフェノキシ）−５−フェネチルオキシ安息香酸エチルエステル
３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル１．０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（０．６５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物０．９５ｇを得た。1H NMR (CDCl3): δ1.35 (3H, t), 3.1 (2H, t), 4.2 (2H, t), 4.35 (2H, q), 6.78 (1H, t), 7.0 (2H, s), 7.22 (1H, m) 7.32 (5H, m), 7.42 (1H, m), 7.62 (2H, s).
【０４３１】
ｃ）３−（４−シアノフェノキシ）−５−フェネチルオキシ安息香酸
３−（４−シアノフェノキシ）−５−フェネチルオキシ安息香酸エチルエステル０．９５ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物０．６ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ3.02 (2H, t), 4.26 (2H, t), 7.0 (1H, t), 7.18 (3H, m), 7.24 (1H, m) 7.32 (5H, m), 7.88 (2H, s), 13.4 (1H, brs).
【０４３２】
ｄ）（２−｛１−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−フェネチルオキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（４−シアノフェノキシ）−５−フェネチルオキシ安息香酸０．６ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．５５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.05 (3H, m), 1.4 (9H, s), 1.55 (2H, m), 1.7 (1H, m), 2.1 (5H, s), 3.0 (5H, m), 4.2 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.78 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.24 (1H, m), 7.3 (4H, d), 7.88 (2H, d).
【０４３３】
ｅ）４−｛３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フェネチルオキシフェノキシ｝−ベンズイミド酸エチルエステル
（２−｛１−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−フェネチルオキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．２８ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５６．４％、（Ｍ＋１）＝５１５．２＋１。
【０４３４】
ｆ）４−｛３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フェネチルオキシフェノキシ｝−ベンズアミジン
４−｛３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フェネチルオキシフェノキシ｝−ベンズイミド酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：８７．２３％、（ＬＣＭＳ）：７６．０８％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.10 (3H, t), 1.50 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.05 (3H, m), 3.6 (1H, m), 4.25 (2H, t), 4.45 (1H, m), 6.6 (s), 6.8 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.35 (3H, s), 7.7 (2H, brs), 7.9 (2H, s), 9.05 (2H, s), 9.25 (2H, s).
【０４３５】
実施例５７
２−｛１−［３−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
【０４３６】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４２と同じである。
【０４３７】
ｄ）（２−｛１−［３−（３−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．７５ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．７ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６２．３％、（Ｍ＋１）＝４８０．２＋１（脱−Ｂｏｃ質量、−１００）．
【０４３８】
ｅ）２−｛１−［３−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
（２−｛１−［３−（３−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．４３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４９．２％、（Ｍ＋１）＝５７２．３＋１。
【０４３９】
ｆ）２−｛１−［３−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
２−｛１−［３−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミン（０．４３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．５９％、（ＬＣＭＳ）：９８．４９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.10 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.80 (3H, m), 3.0 (2H, m), 4.45 (1H, m), 5.2 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.9 (2H, s), 7.25 (2H, s), 7.65 (1H, m), 7.7 - 7.85 (5H, m), 7.9 (3H, s), 9.1 (2H, s), 9.25 (3H, d), 9.4 (2H, s).
【０４４０】
実施例５８
２−｛１−［３−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
【０４４１】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４３と同じである。
【０４４２】
ｄ）（２−｛１−［３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．８ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．９２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.10 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.4 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.8 (3H, m), 3.5 (1H, m), 4.4 (1H, m), 5.2 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.78 (1H, m), 6.88 (2H, m), 7.16 (2H, s), 7.64 (2H, d), 7.88 (4H, m).
【０４４３】
ｅ）２−｛１−［３−（４−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
（２−｛１−［３−（４−シアノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．５４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３０．４％、（Ｍ＋１）＝５７２．３＋１。
【０４４４】
ｆ）２−｛１−［３−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
２−｛１−［３−（４−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミン（０．５４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．３２ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．９７％、（ＬＣＭＳ）：９３．０２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.10 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.85 (4H, m), 3.0 (1H, m), 4.45 (1H, m), 5.3 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.9 (2H, s), 7.2 (2H, d), 7.7 (2H, d), 7.8 (2H, brs), 7.9 (4H, t), 9.3 (6H, t).
【０４４５】
実施例５９
４−［３−（４−アミノメチルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０４４６】
中間体（ａ）は、実施例４２と同じである。
【０４４７】
中間体（ｂ）および（ｃ）は、実施例４５と同じである。
【０４４８】
ｄ）４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸０．８５ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２８３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物０．９１ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (3H, t), 1.40 (9H, s), 3.3 (2H, m), 3.6 (6H, m), 4.05 (2H, q), 4.15 (2H, d), 5.1 (2H, s), 6.7 (1H, s), 6.9 (2H, s), 7.18 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.4 (3H, d), 7.86 (2H, d), 7.86 (2H, s).
【０４４９】
ｅ）４−［３−（４−アミノメチルベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルオキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．９１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．３４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７３．３％、（Ｍ＋１）＝５６０．２＋１。
【０４５０】
ｆ）４−［３−（４−アミノメチルベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−アミノメチルベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９３．７９％、（ＬＣＭＳ）：９５．２７％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (3H, t), 3.4 (2H, m), 3.6 (2H, m), 3.75 (6H, m), 4.1 (2H, q), 5.2 (2H, s),  6.66 (1H, s), 6.9 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.5 (3H, s), 7.88 (2H, d), 8.2 (2H, brs), 9.06 (2H, s), 9.25 (2H, s).
【０４５１】
実施例６０
４−［３−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−５−（４−エトキシカルボニルベンジルオキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０４５２】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例４９と同じである。
【０４５３】
ｃ）４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸０．９ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５５６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．５２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９０．２％、（Ｍ＋１）＝３９５．１＋１。
【０４５４】
ｄ）４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（４−エトキシカルボニルベンジルオキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．５２ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（０．３１８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、所要生成物０．６１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６０．０％（Ｍ＋１）＝５５７．２＋１。
【０４５５】
ｅ）４−［３−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）−５−（４−エトキシカルボニルベンジルオキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（４−エトキシカルボニルベンジルオキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．３２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４２．２％、（Ｍ＋１）＝６０３．２＋１。
【０４５６】
ｆ）４−［３−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−５−（４−エトキシカルボニルベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）−５−（４−エトキシカルボニルベンジルオキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９４．７７％、（ＬＣＭＳ）：９９．８％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (3H, t), 1.35 (3H, t), 3.3 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.6 (4H, m), 4.1 (2H, q), 4.4 (2H, q), 5.3 (2H, s), 6.7 (1H, s), 6.9 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.6 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.0 (2H, d), 9.0 (2H, s), 9.25 (2H, s).
【０４５７】
実施例６１
４−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０４５８】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例６０と同じである。
【０４５９】
ｄ）４−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．７５ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼン（０．４７２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、所要生成物０．８５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７５．２％、（Ｍ＋１）＝５６３．１＋１。
【０４６０】
ｅ）４−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．３７ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４３．１％、（Ｍ＋１）＝６０９．１＋１。
【０４６１】
ｆ）４−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．９６％、（ＬＣＭＳ）：９１．７８％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (3H, t), 3.35 (6H, m), 3.6 (2H, m), 3.6 (4H, m), 4.1 (2H, q), 5.2 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.7 (2H, m), 7.24 (2H, d), 7.4 (2H, d), 7.6 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.9 (2H, s), 9.25 (2H, s).
【０４６２】
実施例６２
３−（３−アミノベンジルオキシ）−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０４６３】
中間体（ａ）は、実施例４２と同じである。
【０４６４】
ｂ）３−（４−シアノフェノキシ）−５−（３−ニトロベンジルオキシ）安息香酸エチルエステル
３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル１．２ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼン（０．９１３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、所要生成物１．４３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 5.4 (2H, s), 7.2 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.72 (1H, t), 7.9 (3H, m), 8.25 (1H, d), 8.35 (1H, s).
【０４６５】
ｃ）３−（４−シアノフェノキシ）−５−（３−ニトロベンジルオキシ）安息香酸
３−（４−シアノフェノキシ）−５−（３−ニトロベンジルオキシ）安息香酸エチルエステル１．４３ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物１．１ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ5.4 (2H, s), 7.16 (4H, d), 7.45 (1H, s), 7.5 (1H, t), 7.9 (3H, d), 8.22 (1H, d), 8.34 (1H, s), 13.4 (1H, brs).
【０４６６】
ｄ）｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（４−シアノフェノキシ）−５−（３−ニトロベンジルオキシ）安息香酸１．１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を用いて所要生成物１．２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.78 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.72 (1H, t), 7.9 (3H, d), 8.2 (1H, d), 8.34 (2H, m).
【０４６７】
ｅ）｛４−［３−（３−アミノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのＴＨＦに溶解した｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）、鉄粉０．４５５ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）および０．４３６ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）のＮＨ４Ｃｌの水溶液（水５ｍｌ）を混合した。得られた反応混合物を、一晩還流した。反応完了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。１００ｍｌの水を濃縮された混合物に添加し、混合物を酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水、続いて飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。これをヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要生成物０．７５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.0 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.5 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.78 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.0 (1H, t), 7.12 (3H, m), 7.4 (1H, s), 7.82 (2H, d), 8.26 (1H, d).
【０４６８】
ｆ）４−［３−（３−アミノベンジルオキシ）−５−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（３−アミノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．２３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９８．０％、（Ｍ＋１）＝５０２．２＋１。
【０４６９】
ｇ）３−（３−アミノベンジルオキシ）−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（３−アミノベンジルオキシ）−５−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．７７％、（ＬＣＭＳ）：９４．６７％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.85 (3H, m), 6.95 (1H, s), 7.20 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.85 (5H, s), 8.35 (1H, d), 9.1 (2H, brs), 9.25 (2H, s).
【０４７０】
実施例６３
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−［３−（３−アミノプロピオニルアミノ）ベンジルオキシ］−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０４７１】
中間体（ａ）〜（ｅ）は、実施例６２と同じである。
【０４７２】
ｆ）｛４−［３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）ベンジルオキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）−ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（０．２０６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および｛４−［３−（３−アミノベンジルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて、所要生成物０．４５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (18H, s), 1.8 (4H, m), 2.45 (2H, m), 3.1 (3H, m), 3.7 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.74 (1H, d), 6.88 (1H, m), 6.98 1H, s), 7.12 (3H, d), 7.2 (1H, s), 7.3 (1H, t), 7.42 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.26 (1H, d).
【０４７３】
ｇ）４−｛３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−［３−（３−アミノプロピオニルアミノ）ベンジルオキシ］フェノキシ｝ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）ベンジルオキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）−ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５１．２％、（Ｍ＋１）＝５７３．３＋１。
【０４７４】
ｈ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−［３−（３−アミノプロピオニルアミノ）ベンジルオキシ］−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−｛３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−［３−（３−アミノプロピオニルアミノ）ベンジルオキシ］フェノキシ｝ベンズイミド酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０３ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９１．６％、（ＬＣＭＳ）：９２．３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.92 (4H, m), 2.72 (2H, t), 3.0 (1H, m), 3.10 (2H, q), 3.72 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.35 (1H, t), 7.40 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.81 (3H, brs), 7.88 (6H, d), 8.35 (1H, d), 9.14 (2H, brs), 9.25 (2H, s), 10.24 (1H, brs).
【０４７５】
実施例６４
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−５−（３−カルバムイミドイルプロポキシ）ベンズアミド
【０４７６】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４７７】
ｄ）｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（３−シアノプロポキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７５ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−ブチロニトリル（０．２４５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物０．８２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (3H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 2.05 (3H, m), 2.65 (2H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.1 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.14 (2H, d), 7.2 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.28 (1H, d).
【０４７８】
ｅ）４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（３−エトキシカルボンイミドイルプロポキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（３−シアノプロポキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．４３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６２．１％、（Ｍ＋１）＝５１０．２＋１。
【０４７９】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−５−（３−カルバムイミドイルプロポキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（３−エトキシカルボンイミドイルプロポキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．４３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．１１％、（ＬＣＭＳ）：９９．３２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.9 (4H, m), 2.1 (2H, m), 2.6 (2H, m), 3.0 (2H, m), 4.1 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.20 (3H, m), 7.35(1H, s), 7.85 (5H, s), 8.35 (1H, d), 8.7 (2H, brs), 8.95 (2H, s), 9.1 (2H, brs), 9.25 (2H, s).
【０４８０】
実施例６５
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイルブトキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−ベンズアミド
【０４８１】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４８２】
ｄ）｛４−［３−（４−シアノブトキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８５ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−ペンタンニトリル（０．３０４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物１．０ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, m), 1.4 (9H, s), 1 8 (7H, m), 2.6 (3H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.2 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.14 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (2H, d), 8.28 (1H, d).
【０４８３】
ｅ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−ブトキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（４−シアノブトキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．５２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６４．４％、（Ｍ＋１）＝５２４．３＋１。
【０４８４】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイルブトキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−ブトキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル（０．５２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．２３ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．４％、（ＬＣＭＳ）：９２．３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.41 (4H, m), 1.72 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.44 (2H, t), 3.00 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.08 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.32 (1H, s), 7.86 (4H, d), 8.34 (1H, d), 8.68 (2H, brs), 8.92 (2H, brs), 9.14 (2H, brs), 9.26 (2H, brs).
【０４８５】
実施例６６
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（５−カルバムイミドイルペンチルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−ベンズアミド
【０４８６】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４８７】
ｄ）｛４−［３−（５−シアノペンチルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８５ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−ヘキサンニトリル（０．３３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物１．１５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, m), 1.4 (9H, s), 1.6 (4H, m), 1.8 (6H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.05 (2H, m), 6.75 (1H, d), 6.90 (1H, s), 7.14 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (2H, d), 8.28 (1H, d).
【０４８８】
ｅ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（５−エトキシカルボンイミドイル−ペンチルオキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（５−シアノペンチルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．６１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７０．５％、（Ｍ＋１）＝５３８．３＋１。
【０４８９】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（５−カルバムイミドイルペンチルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（５−エトキシカルボンイミドイル−ペンチルオキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル（０．６１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．２５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．２％、（ＬＣＭＳ）：９０．６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.42 (4H, m), 1.72 (4H, m), 1.86 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.42 (2H, t), 3.00 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.06 (2H, t), 6.89 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.32 (1H, s), 7.88 (4H, d), 8.32 (1H, d), 8.68 (2H, brs), 8.90 (2H, brs), 9.14 (2H, brs), 9.26 (2H, brs).
【０４９０】
実施例６７
５−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル
【０４９１】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４９２】
ｄ）５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノフェノキシ）フェノキシ］ペンタン酸エチルエステル
｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６３ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−ペンタン酸エチルエステル（０．２９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物０．７１ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.25 (2H, m), 1.4 (9H, s), 1.75 (9H, m), 2.35 (2H, m) 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.05 (4H, m), 6.75 (1H, d), 6.9 (1H, s), 7.15 (3H, d), 7.35 (1H, s), 7.85 (2H, d), 8.25 (1H, d).
【０４９３】
ｅ）５−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）フェノキシ］ペンタン酸エチルエステル
５−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）フェノキシ］ペンタン酸エチルエステル（０．７１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．３６ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９０．９％、（Ｍ＋１）＝５２５．２＋１。
【０４９４】
ｆ）５−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル
５−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）フェノキシ］ペンタン酸エチルエステル（０．３６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１８ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．９％、（ＬＣＭＳ）：９５．１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.18 (3H, t), 1.40 (4H, m), 1.72 (4H, m), 1.92 (4H, m), 2.38 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.05 (4H, m), 6.88 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.30 (1H, s), 7.88 (4H, d), 8.34 (1H, d), 9.14 (2H, brs), 9.26 (2H, brs).
【０４９５】
実施例６８
６−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）フェノキシ］ヘキサン酸エチルエステル
【０４９６】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０４９７】
ｄ）６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノフェノキシ）−フェノキシ］ヘキサン酸エチルエステル
｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８４ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル（０．４１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい所要生成物０．９５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.15 (3H, t), 1.25 (2H, m), 1.4 (9H, s), 1.45 (3H, m), 1.6 (2H, m) 1.7 (2H, m), 1.8 (4H, m), 2.3 (2H, t), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.05 (4H, m), 6.72 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.12 (3H, m), 7.3 (1H, s), 7.84 (2H, d), 8.24 (1H, d).
【０４９８】
ｅ）６−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）フェノキシ］ヘキサン酸エチルエステル
６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノフェノキシ）−フェノキシ］ヘキサン酸エチルエステル（０．９５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．４５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９０．０８％、（Ｍ＋１）＝５３９．３＋１。
【０４９９】
ｆ）６−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）フェノキシ］−ヘキサン酸エチルエステル
６−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）フェノキシ］ヘキサン酸エチルエステル（０．４５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１７ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．７％、（ＬＣＭＳ）：９５．０％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.18 (3H, t), 1.42 (6H, m), 1.60 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.78 (2H, brs), 1.98 (2H, brs), 2.32 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.06 (4H, m), 6.90 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.22 (2H, d), 7.32 (1H, s), 7.88 (4H, d), 8.35 (1H, d), 9.14 (2H, brs), 9.28 (2H, brs).
【０５００】
実施例６９
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−２−クロロフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０５０１】
中間体（ａ）は、実施例４２と同じである。
【０５０２】
ｂ）３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦに溶解した３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル１．２ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム１．１７ｇ（８．４６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間攪拌した。５ｍｌのＤＭＦに溶解した３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル１．３１ｇ（８．４６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１５分かけて滴下し、最終内容物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、水で分配した。有機層をブラインで、続いて水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（８：２）で溶出し、純粋な生成物１．４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 7.2-7.36 (4H, m), 7.44 (2H, dd), 7.88 (3H, m), 8.26 (1H, d).
【０５０３】
ｃ）３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸
３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル１．４ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物１．０５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ7.2-7.42 (6H, m), 7.88 (3H, m) 8.26 (1H, s), 13.8 (1H, brs).
【０５０４】
ｄ）｛４−［３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸１．０ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物１．２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.24 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.68 (1H, m), 6.76 (1H, d), 7.22 (4H, m), 7.5 (2H, s), 7.88 (3H, m), 8.26 (1H, d), 8.38 (1H, d).
【０５０５】
ｅ）４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）−フェノキシ］−３−クロロベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．６４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４４．３％、（Ｍ＋１）＝５３９．３＋１。
【０５０６】
ｆ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−２−クロロフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）−フェノキシ］−３−クロロベンズイミド酸エチルエステル（０．６４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．１６％、（ＬＣＭＳ）：９２．１３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, s), 3.7 (1H, m) 7.16 (1H, s), 7.32 (3H, m), 7.48 (2H, s), 7.82 (1H, dd), 7.9 (4H, m), 8.14 (1H, d), 8.46 (1H, d), 9.2 (2H, s), 9.3 (2H, s), 9.38 (3H, s).
【０５０７】
実施例７０
４−［３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（３−アミノプロポキシ）フェノキシ］ベンズアミジン
【０５０８】
中間体（ａ）は、実施例４２と同じである。
【０５０９】
ｂ）３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
実施例６９（ｂ）の手順にしたがい、３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル０．９ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．９５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ2.05 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.08 (2H, t), 4.72 (1H, brs), 6.78 (1H, t), 7.02 (2H, d), 7.28 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.05 (1H, brs).
【０５１０】
ｃ）３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸
３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル０．９５ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物０．７ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.85 (2H, t), 3.12 (2H, m), 4.02 (2H, t), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.15 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.85 (2H, d), 13.22 (1H, brs).
【０５１１】
ｄ）｛３−［３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（４−シアノフェノキシ）フェノキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）安息香酸０．７ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．７２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４７．０％、（Ｍ＋１）＝４２２．３＋１（脱ビスｂｏｃ質量−２００）。
【０５１２】
ｅ）４−［３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（３−アミノプロポキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
｛３−［３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（４−シアノフェノキシ）フェノキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．２５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６３．９％、（Ｍ＋１）＝４６８．２＋１。
【０５１３】
ｆ）４−［３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（３−アミノプロポキシ）フェノキシ］ベンズアミジン
４−［３−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（３−アミノプロポキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．０６５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．１３％、（ＬＣＭＳ）：８９．６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.10 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 2.0 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.8 (2H, m), 3.0 (3H, m), 4.1 (2H, t), 4.5 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.8 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.80 (3H, brs), 7.9 (4H, d), 9.3 (3H, s).
【０５１４】
実施例７１
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−ベンズアミド
【０５１５】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０５１６】
ｄ）｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６９（ｂ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン（０．８４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物１．２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.28 (3H, m), 1.4 (10H, s), 1.8 (5H, m), 3.20 (1H, m), 3.7 (1H, m), 6.75 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.35 (1H, d), 7.5 (2H, s), 7.8 (1H, dd), 7.9 (2H, d), 8.35 (2H, d), 8.5 (1H, s).
【０５１７】
ｅ）｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６２（ｅ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．４５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.28 (4H, m), 1.4 (10H, s), 1.8 (4H, m), 3.20 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.9 (2H, s), 6.5 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.85 (2H, s), 7.15 (3H, d), 7.3 (3H, m), 7.85 (3H, d), 8.3 (1H, m).
【０５１８】
ｆ）４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．２１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９３．０％、（Ｍ＋１）＝４８９．２＋１。
【０５１９】
ｇ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］ベンズイミド酸エチルエステル（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０６５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．３％、（ＬＣＭＳ）：９０．３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.39 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.70 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.24 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.72 (1H, d), 7.86 (5H, d), 7.96 (1H, s), 8.42 (1H, d), 9.23 (4H, d).
【０５２０】
実施例７２
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−ベンズアミド
【０５２１】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０５２２】
ｄ）｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（４−ニトロフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６９（ｂ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−ニトロ−ベンゼン（０．７６５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．９４ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 6.7 (1H, d), 7.25 (5H, m), 7.55 (2H, m), 7.8 (2H, d), 8.3 (2H, d), 8.4 (1H, d).
【０５２３】
ｅ）｛４−［３−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６２（ｅ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（４−ニトロフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９４ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．３９ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.1 (2H, s), 6.6 (2H, d), 6.76 (2H, m), 6.82 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.26 (2H, s), 7.86 (2H, d), 8.28 (1H, d).
【０５２４】
ｆ）４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−アミノフェノキシ）フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．１６ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８０．０％、（Ｍ＋１）＝４８８．２＋１。
【０５２５】
ｇ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−ベンズアミド
４−［３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−アミノフェノキシ）フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．０５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．０５％、（ＬＣＭＳ）：９６．２５％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.70 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.0 (4H, s), 7.3 (4H, d), 7.85 (5H, d), 8.4 (1H, d), 9.2 (2H, s), 9.3 (2H, d).
【０５２６】
実施例７３
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−［４−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０５２７】
中間体（ａ）〜（ｅ）は、実施例７２と同じである。
【０５２８】
ｆ）｛４−［３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）フェノキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（０．３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および｛４−［３−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８８４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて、所要生成物０．７５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (18H, s), 1.8 (4H, m), 2.4 (2H, m), 3.2 (3H, m), 3.7 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.88 (2H, m), 7.06 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.32 (2H, s), 7.64 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.3 (1H, d).
【０５２９】
ｇ）４−｛３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−［４−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェノキシ］フェノキシ｝ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）フェノキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．３４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８５．９％、（Ｍ＋１）＝５５９．２＋１。
【０５３０】
ｈ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−［４−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−｛３−（４−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−［４−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェノキシ］フェノキシ｝ベンズイミド酸エチルエステル（０．３４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．７９％、（ＬＣＭＳ）：９２．８２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (4H, m), 1.9 (4H, m), 2.7 (2H, t), 2.95 (2H, m), 3.1 (2H, m), 6.9 (1H, s), 7.1 (2H, d), 7.3 (4H, d), 7.65 (2H, d), 7.85 (8H, m), 8.4 (1H, d), 9.1 (2H, s), 9.25 (2H, s), 10.35 (1H,s).
【０５３１】
実施例７４
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−３−メチルフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０５３２】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０５３３】
ｄ）｛４−［３−（４−シアノ−３−メチルフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６９（ｂ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８５ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（０．５０８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．７６ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.7 (1H, m), 6.72 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.2 (4H, m), 7.5 (2H, s), 7.8 (1H, d), 7.88 (2H, d), 8.34 (1H, d).
【０５３４】
ｅ）（４−｛３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−メチルフェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）フェノキシ］ベンゾイルアミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノ−３−メチルフェノキシ）−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７６ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）および他の適切な試薬を用いて、所要生成物０．６４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４４．５％、（Ｍ＋１）＝６３２．３＋１。
【０５３５】
ｆ）（４−｛３−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−３−メチルフェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）フェノキシ］ベンゾイルアミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、（４−｛３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−メチルフェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）フェノキシ］ベンゾイルアミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６４ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を用いて、所要生成物０．５２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４９．７％、（Ｍ＋１）＝７１６．３。
【０５３６】
ｇ）｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−３−メチルフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−３−メチルフェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシ−カルバムイミドイル）フェノキシ］ベンゾイルアミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、所要生成物０．２５ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４４．５％、（Ｍ＋１）＝６００．３＋１。
【０５３７】
ｈ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−３−メチルフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−３−メチルフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．０５ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．８７％、（ＬＣＭＳ）：９７．２７％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.4 (3H, s), 3.0 (1H, s), 3.7 (1H, m) 7.0 (1H, s), 7.1 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.46 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.88 (5H, m), 8.44 (1H, d), 9.14 (2H, s), 9.28 (6H, s).
【０５３８】
実施例７５
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイルベンジルオキシ）ベンズアミド
【０５３９】
ａ）３，５−ビス（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦに溶解した３，５−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル１．２ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で３．６３ｇ（２６．３２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、続いて５ｍｌのＤＭＦ中の４−ブロモメチル−ベンゾニトリル５．１６ｇ（２６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴとし、ついで、８時間３５℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル２００ｍｌに溶解した。有機層をブラインおよび水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（８：２）を用いて溶出し、精製した生成物２．１ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): 1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 5.3 (4H, s), 7.0 (1H, s), 7.18 (2H, s), 7.64 (4H, d), 7.86 (4H, d).
【０５４０】
ｂ）３，５−ビス（４−シアノフェノキシ）安息香酸
３，５−ビス（４−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル２．１ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物１．６５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): 5.2 (4H, s), 6.8 (1H, s), 7.18 (2H, s), 7.64 (4H, d), 7.86 (4H, d).
【０５４１】
ｃ）｛４−［３，５−ビス（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ビス（４−シアノフェノキシ）安息香酸（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて、所要生成物０．８２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.70 (2H, m), 5.25 (4H, s), 6.72 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.12 (2H, s), 7.64 (4H, d), 7.86 (4H, d), 8.18 (1H, m).
【０５４２】
ｄ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイルベンジルオキシ）ベンズアミド
｛４−［３，５−ビス（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．３２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４９．４％、（Ｍ＋１）＝５７２．３＋１。
【０５４３】
ｅ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイルベンジルオキシ）ベンズアミド
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイルベンジルオキシ）ベンズアミド（０．３２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０７ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．０１％、（ＬＣＭＳ）：９９．７３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.8 (2H, m), 2.0 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.3 (4H, s), 6.9 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.7 (4H, d), 7.85 (4H, s), 7.9 (3H, m), 8.3 (1H, m), 9.3 (8H, s).
【０５４４】
実施例７６
２−｛１−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
【０５４５】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例７５と同じである。
【０５４６】
ｃ）（２−｛１−［３，５−ビス−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ビス（４−シアノフェノキシ）安息香酸（０．６４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて、所要生成物０．７２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：８８．３９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (2H, m), 1.35 (9H, m), 1.5 (3H, m), 1.7 (1H, m), 2.98 (2H, m), 3.45 (2H, m), 5.25 (4H, s), 6.58 (2H, s), 6.76 (2H, m), 7.65 (4H, d), 7.88 (4H, d).
【０５４７】
ｄ）２−｛１−［３，５−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
（２−｛１−［３，５−ビス−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．３４ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：４９．９％、（Ｍ＋１）＝５８６．３＋１。
【０５４８】
ｅ）２−｛１−［３，５−ビス−（４−エトキシカルバムイミドイルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
２−｛１−［３，５−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイルベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン（０．３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１７ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．２５％、（ＬＣＭＳ）：９７．９６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.05 (2H, m), 1.50-1.8 (5H, m), 2.8 (4H, m), 3.5 (1H, m), 4.4 (1H, m), 5.25 (4H, s), 6.60 (2H, s), 6.8 (1H, brs), 7.65 (4H, d), 7.85 (6H, d), 9.4 (7H, s).
【０５４９】
実施例７７
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，５−ビス−（３−カルバムイミドイルベンジルオキシ）ベンズアミド
【０５５０】
ａ）３，５−ビス（３−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
３，５−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（１．４５ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）および３−ブロモメチル−ベンゾニトリル（６．２３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）および実施例７５（ａ）に記載されているような他の試薬を用いて、所要生成物２．３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): 1.15 (3H, t), 4.15 (2H, q), 5.3 (4H, s), 7.0 (1H, s), 7.18 (2H, s), 7.64 (4H, d), 7.86 (4H, d).
【０５５１】
ｂ）３，５−ビス（３−シアノフェノキシ）安息香酸
３，５−ビス（３−シアノフェノキシ）安息香酸エチルエステル２．３ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）を、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、所要生成物１．８５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): 6.86 (1H, s), 7.2 (2H, d), 7.62 (2H, s), 7.82 (4H, m), 7.94 (2H, s).
【０５５２】
ｃ）｛４−［３，５−ビス（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ビス（３−シアノフェノキシ）安息香酸（１．２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて、所要生成物１．３３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.20 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.25 (4H, s), 6.74 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.16 (2H, s), 7.64 (2H, t), 7.82 (4H, t), 7.94 (2H, s), 8.22 (1H, d).
【０５５３】
ｄ）４−［３，５−ビス（３−エトキシカルボンイミドイルベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシルアミン
｛４−［３，５−ビス（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．９１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：１４．８％、（Ｍ＋１）＝５７２．３＋１。
【０５５４】
ｅ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３，５−ビス−（３−カルバムイミドイルベンジルオキシ）ベンズアミド
４−［３，５−ビス（３−エトキシカルボンイミドイルベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシルアミン（０．９１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、所要生成物０．１６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．８１％、（ＬＣＭＳ）９７．４０％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.70 (1H, m), 5.25 (4H, s), 6.9 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.7 (2H, t), 7.80 (4H, t), 7.9 (5H, s), 8.3 (1H, m), 9.4 (8H, s).
【０５５５】
実施例７８
２−｛１−［３，５−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
【０５５６】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例７７と同じである。
【０５５７】
ｃ）（２−｛１−［３，５−ビス−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ビス（３−シアノフェノキシ）安息香酸（０．６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されているような他の試薬を用いて、所要生成物０．６５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (2H, m), 1.4 (9H, s), 1.5 (3H, m), 1.7 (2H, m), 2.7 (2H, m), 2.9 (3H, m), 4.4 (1H, m), 5.25 (4H, s), 6.6 (2H, s), 6.80 (2H, brs), 7.62 (2H, t), 7.82 (4H, m), 7.94 (2H, s).
【０５５８】
ｄ）２−｛１−［３，５−ビス−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
（２−｛１−［３，５−ビス−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、所要生成物０．４３ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：３６．１％、（Ｍ＋１）＝５８６．３＋１。
【０５５９】
ｅ）２−｛１−［３，５−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
２−｛１−［３，５−ビス−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン（０．４３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０８１ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．８４％、（ＬＣＭＳ）：９８．９６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.0 (2H, m), 1.50-1.6 (4H, m), 1.75 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 4.45 (1H, m), 5.4 (4H, s), 6.6 (2H, s), 6.8 (1H, brs), 7.65 (2H, m), 7.75 (6H, brs), 7.9 (2H, s), 9.45 (8H, s).
【０５６０】
実施例７９
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−２，４−ビス−（４−カルバムイミドイルベンジルオキシ）ベンズアミド
【０５６１】
ａ）［４−（２，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１．６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されているような他の試薬を用いて、所要生成物０．９５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (4H, m), 1.4 (9H, m), 2.1 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 6.2 (2H, d), 6.74 (1H, s), 7.7 (1H, s), 8.26 (1H, s), 10.0 (1H, brs), 13.0 (1H, brs).
【０５６２】
ｂ）｛４−［２，４−ビス−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（２，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２．１２ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）および実施例７５（ａ）に記載されているような他の試薬を用いて、所要生成物１．２ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (5H, m), 1.4 (9H, m), 1.75 (4H, m), 3.6 (1H, m), 5.3 (4H, s), 6.7 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.5 (1H, s), 7.75 (4H, d), 7.9 (4H, s).
【０５６３】
ｃ）４−［２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル−アミン
｛４−［２，４−ビス−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．６１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：５６．９％、（Ｍ＋１）＝５７２．３＋１。
【０５６４】
ｄ）４−［２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル−アミン
４−［２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル−アミン（０．６１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．２４ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．５２％、（ＬＣＭＳ）：９６．１４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.10 (2H, m), 1.35 (2H, m), 2.85 (4H, m), 2.9 (1H, m), 3.6 (1H, m), 5.3 (4H, d), 6.75 (1H, d), 6.9 (1H, s), 7.7 (3H, m), 7.75-8.0 (8H, m), 8.35 (1H, d), 8.7 (2H, brs), 8.95 (2H, s), 9.1 (2H, brs), 9.2-9.5 (7H, s).
【０５６５】
実施例８０
２−｛１−［２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
【０５６６】
ａ）｛２−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１．２５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されているような他の試薬を用いて、所要生成物１．１３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.05 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.4 (9H, s), 1.65 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.15 (1H, m), 4.0 (2H, m), 6.24 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.9 (1H, d), 9.6 (2H, brs).
【０５６７】
ｂ）（２−｛１−［２，４−ビス−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２．４３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および実施例７５（ａ）に記載されているような他の試薬を用いて、所要生成物１．３ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (8H, s), 2.1 (4H, s), 2.9 (3H, m), 4.55 (4H, d), 5.25 (3H, s), 5.5 (2H, t), 6.8 (1H, m), 7.3 (1H, d), 7.4 (1H, d), 7.5 (4H, d), 7.66 (1H, d), 7.8 (3H, m), 7.86 (2H, m).
【０５６８】
ｃ）２−｛１−［２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
（２−｛１−［２，４−ビス−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．５２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：７１．２％、（Ｍ＋１）＝５８６．３＋１。
【０５６９】
ｄ）２−｛１−［２，４−ビス−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
２−｛１−［２，４−ビス−（４−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン（０．５２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１９ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９０．９６％、（ＬＣＭＳ）：９８．５３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.0 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.5 (3H, m), 1.7 (1H, m), 2.7 (4H, m), 2.9 (1H, m), 3.4 (1H, m), 4.5 (1H, m),   5.30 (4H, d), 6.65 (1H, d), 6.8 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.7 (7H, m), 7.85 (4H, d) 9.2 (4H, s), 9.35 (4H, s).
【０５７０】
実施例８１
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−２．４−ビス（３−カルバムイミドイルベンジルオキシ）ベンズアミド
【０５７１】
中間体（ａ）は、実施例７９（ａ）と同じである。
【０５７２】
ｂ）｛４−［２，４−ビス−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（２，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および３−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１．８９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）および実施例７５（ａ）に記載されたような他の試薬を用いて、所要生成物０．７５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (9H, s), 1.75 (4H, m), 3.15 (1H, m), 3.65 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.25 (4H, s), 6.72 (2H, m), 6.9 (1H, s),  7.7 (6H, m), 7.85 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, s).
【０５７３】
ｃ）４−［２，４−ビス−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル−アミン
｛４−［２，４−ビス−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．３２ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：９０．７％、（Ｍ＋１）＝５７２．３＋１。
【０５７４】
ｄ）４−［２，４−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル−アミン
４−［２，４−ビス−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル−アミン（０．３２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．０８ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．２２％、（ＬＣＭＳ）：９３．７％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.9 (4H, m), 2.95 (1H, m), 3.7 (1H, m), 5.35 (4H, d), 6.75 (1H, d), 6.9 (1H, s), 7.7 (5H, m), 7.85 (7H, m), 9.1-9.4 (8H, s).
【０５７５】
実施例８２
２−｛１−［２，４−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
【０５７６】
中間体（ａ）は、実施例８０（ａ）と同じである。
【０５７７】
ｂ）（２−｛１−［２，４−ビス（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および３−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２．２５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および実施例７５（ａ）に記載されているような他の試薬を用いて、所要生成物１．１５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (9H, s), 2.1 (2H, d), 2.6 (1H, m), 2.95 (4H, m), 3.45 (1H, m), 4.5 (2H, m), 5.2 (4H, s), 6.7 (2H, d), 6.84 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.52 (1H, m),  7.62 (3H, d), 7.7 (2H, d), 7.8 (5H, m), 7.95 (1H, s).
【０５７８】
ｃ）２−｛１−［２，４−ビス−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
（２−｛１−［２，４−ビス（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい所要生成物０．４１ｇを得た。純度（ＬＣＭＳ）：６２．５％、（Ｍ＋１）＝５８６．３＋１。
【０５７９】
ｄ）２−｛１−［２，４−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン
２−｛１−［２，４−ビス−（３−エトキシカルボンイミドイル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルアミン（０．４１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい所要生成物０．１６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９１．５３％、（ＬＣＭＳ）９５．５９％。1H NMR (DMSO-d6): δ0.9 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.5 (3H, m), 1.75 (1H, m), 2.8 (3H, m), 2.9 (1H, m), 3.4 (2H, m), 4.5 (1H, m),   5.25 (3H, d), 6.55 (1H, s), 6.7 (1H, d), 6.9 (1H, d), 7.3 (1H, m), 7.8 (8H, m) 7.9 (1H, s), 9.25 (3H, d), 9.4 (3H, s).
【０５８０】
実施例８３
４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］−１−カルボン酸エチルエステル
【０５８１】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例６２と同じである。
【０５８２】
ｄ）４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ラネーニッケル（０．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、メタノールアンモニア（５０ｍｌ）に溶解した４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を５０Ｐｓｉ水素ガス圧下でパール（Ｐａａｒ）装置において３時間５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮して所要生成物０．４ｇを得た。これをさらに精製することなく次工程に使用した。純度（ＬＣＭＳ）：７４．３％、（Ｍ＋１）＝３９９．１＋１。
【０５８３】
ｅ）４−［３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンおよび水（１：１）中の４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に攪拌しながらゆっくりと加え、攪拌をＲＴで３時間続けた。反応混合物を氷冷水で止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して０．３ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (3H, t), 1.4 (9H, s), 3.5 (8H, ms), 4.2 (4H, m), 6.38 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.02 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.4 (1H, m), 9.8 (1H, s).
【０５８４】
ｆ）４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい０．３８ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (3H, t), 1.4 (9H, s), 3.3 (2H, m), 3.4 (4H, m), 3.55 (2H, m), 4.05 (2H, q), 4.15 (2H, m), 6.84 (3H, m), 7.1 (2H, d), 7.26 (4H, d), 7.4 (1H, m), 7.88 (2H, s).
【０５８５】
ｇ）４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい０．１７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８１．７％、（Ｍ＋１）＝５４６．２＋１。
【０５８６】
ｈ）４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−（４−エトキシカルボンイミドイルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、０．０７ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．６２％、（ＬＣＭＳ）：９４．３１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (3H, t), 3.35 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.9 (6H, m), 4.1 (2H, q), 6.8 (1H, s), 6.85 (2H, m), 7.20 (2H, d), 7.3 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.9 (2H, d), 8.2 (3H, brs), 9.1 (2H, s), 9.3 (2H, s).
【０５８７】
実施例８４
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
【０５８８】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０５８９】
ｄ）｛４−［３−［４−アミノメチルフェノキシ］−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８３（ｄ）の手順にしたがい、１．５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (3H, m), 6.48 (1H, s), 6.78 (1H, d), 6.9 (1H, s), 7.0 (2H, m), 7.38 (1H, m), 8.18 (1H, d).
【０５９０】
ｅ）｛４−［３−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェノキシ］−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−アミノメチルフェノキシ］−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ−無水物（０．７８７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８３（ｅ）の手順にしたがい１．４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (3H, m), 1.4 (18H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (2H, m), 3.7 (1H, m), 4.15 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.7 (1H, d), 6.9 (1H, s), 7.0 (3H, d), 7.25 (2H, d), 7.4 (1H, brs), 8.15 (1H, d), 9.8 (1H, s).
【０５９１】
ｆ）｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェノキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェノキシ］−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（０．７６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、１．５３ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (4H, m), 1.4 (18H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.15 (2H, d), 6.72 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.06 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.38 (3H, d), 7.86 (2H, s), 8.3 (1H, d).
【０５９２】
ｇ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェノキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、１．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：３３．５３％、（Ｍ＋１）＝５０２．２＋１。
【０５９３】
ｈ）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ベンズアミド
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル（１．１５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい０．７５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．６４％、（ＬＣＭＳ）：９６．８８％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.45 (4H, t), 1.90 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.7 (1H, m), 4.05 (2H, d), 6.9 (1H, s), 7.18 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.38 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.88 (4H, d), 8.22 (2H, brs), 8.42 (1H, d), 9.2 (2H, brs), 9.3 (2H, s).
【０５９４】
実施例８５
（４−｛３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
【０５９５】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例８４と同じである。
【０５９６】
ｅ）（４−｛３−［４−（エトキシカルボニルアミノメチル）−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ｍｌのＴＨＦに溶解した｛４−［３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム０．１３ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。２ｍｌのＴＨＦに溶解したクロロギ酸エチル０．２６ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を１０分間かけてその攪拌溶液に滴下し、ついで、反応混合物をＲＴで６時間攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機層をブライン（３×１００ｍｌ）で、続いて水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所要生成物０．５６ｇを得た。これをさらに精製することなく、次工程に使用した。純度（ＬＣＭＳ）：５９．７％、（Ｍ＋１）＝５２７．２＋１。
【０５９７】
ｆ）（４−｛３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−［４−（エトキシカルボニルアミノメチル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（エトキシカルボニルアミノメチル）−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５６ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（０．３２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい０．６１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：４５．２％、（Ｍ＋１）＝６２８．３＋１。
【０５９８】
ｇ）（４−｛３−［４−（エトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、（４−｛３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−［４−（エトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６１ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、０．６８ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．９％、（Ｍ＋１）＝６６１．３＋１。
【０５９９】
ｈ）（４−｛３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
（４−｛３−［４−（エトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．２８ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．５％、（ＬＣＭＳ）：９６．６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t), 1.38 (4H, m), 1.92 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.8 (1H, m), 4.00 (2H, q), 4.20 (2H, d), 6.88 (1H, s), 7.06 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.32 (4H, m), 7.65 (2H, m), 7.78 (5H, m), 8.18 (1H, d), 11.0 (1H, brs).
【０６００】
実施例８６
４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ベンズアミジン
【０６０１】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例４９と同じである。
【０６０２】
ｃ）４−［３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンゾニトリル
３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−安息香酸（１．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）およびデカヒドロ−キノリン（０．８９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて、１．６ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (6H, m), 1.80 (7H, m), 3.0 (1H, m), 3.6 (1H, m), 4.5 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.54 (2H, m), 7.16 (2H, d), 7.88 (2H, d), 10.1 (1H, brs).
【０６０３】
ｄ）［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−ヒドロキシフェニル］−（オクタヒドロキノリン−１−イル）メタノン
４−［３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（１．６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８３（ｄ）の手順にしたがい１．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９４．５％、（Ｍ＋１）＝６６１．３＋１。
【０６０４】
ｅ）｛４−［３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−ヒドロキシフェニル］−（オクタヒドロキノリン−１−イル）メタノン１．２ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ−無水物（０．７６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８３（ｅ）の手順にしたがい、１．３４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.30 (8H, m), 1.40 (9H, s), 1.55 (2H, m), 1.75 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.55(1H, m), 4.1 (2H, d), 6.24 (1H, s), 6.42 (2H, s), 7.0 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.4 (1H, t), 9.8 (1H, s).
【０６０５】
ｆ）｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３４ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（０．８４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、１．６ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.30 (8H, m), 1.40 (9H, s), 1.8 (8H, m), 4.1 (2H, d), 6.68 (1H, s), 6.82 (2H, s), 7.08 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.4 (1H, t), 7.88 (2H, d).
【０６０６】
ｇ）｛４−［３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシ］−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、１．４３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５４．６％、（Ｍ＋１）＝６１２．３＋１。
【０６０７】
ｈ）｛４−［３−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシ］−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシ］−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）−フェノキシ］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いて０．２６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸でアセチル化して、１．０４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：３６．１％、（Ｍ＋１）＝６５４．３＋１。
【０６０８】
ｉ）４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンズアミジン
｛４−［３−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシ］−５−（オクタヒドロキノリン−１−カルボニル）フェノキシ］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．４３ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：８３．４％、（ＬＣＭＳ）：９６．２６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.75 (5H, m), 2.7 (1H, m), 3.05 (1H, m), 4.0 (2H, d), 4.25 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.75 (4H, m), 7.2 (2H, d), 7.3 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.9 (2H, d), 8.4 (3H, brs), 9.1 (2H, s), 9.4 (2H, s).
【０６０９】
実施例８７
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンズアミド
【０６１０】
中間体（ａ）および（ｅ）は、実施例８４と同じである。
【０６１１】
ｆ）｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェノキシ］−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（０．３４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、０．４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.38 (18H, d), 1.78 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.64 (1H, m), 4.12 (2H, d), 6.74 (1H, d), 6.90 (1H, s), 7.02 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.40 (1H, m), 8.08 (2H, d), 8.32 (1H, d).
【０６１２】
ｇ）（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｄ）の手順にしたがい０．４５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８３．５３％、（Ｍ＋１）＝５２５．２＋１（脱−ビスＢＯＣ生成物質量）。
【０６１３】
ｈ）（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい０．５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８１．００％、（Ｍ＋１）＝６６７．２＋１（脱−ＢＯＣ生成物質量）。
【０６１４】
ｉ）｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８５．０％、（Ｍ＋１）＝７０９．３＋１。
【０６１５】
ｊ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．８３％、（ＬＣＭＳ）：９２．２２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.44 (4H, m), 1.88 (4H, m), 3.02 (1H, m), 3.48 (1H, m), 4.05 (2H, d), 6.92 (1H, s), 7.14 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.90 (5H, m), 8.25 (3H, brs), 8.44 (1H, d), 9.52 (4H, d).
【０６１６】
実施例８８
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０６１７】
中間体（ａ）および（ｅ）は、実施例８４と同じである。
【０６１８】
ｇ）｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェノキシ］−５−ヒドロキシベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４６ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．３１３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい０．３ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.38 (18H, d), 1.8 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.64 (1H, m), 4.12 (2H, d), 6.75 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.08 (2H, d), 7.20 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.41 (3H, m), 8.1 (1H, m), 8.38 (2H, m).
【０６１９】
ｈ）（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［２−トリフルオロメチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｄ）の手順にしたがい０．３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７５．８％、（Ｍ＋１）＝５５７．２＋１（脱−ビスＢＯＣ生成物質量）。
【０６２０】
ｉ）（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［２−トリフルオロメチル−４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［２−トリフルオロメチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい０．３５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５９．００％、（Ｍ＋１）＝６９９．２＋１（脱−ＢＯＣ生成物質量）。
【０６２１】
ｊ）｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［２−トリフルオロメチル−４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７０．０％、（Ｍ＋１）＝７４１．３＋１。
【０６２２】
ｋ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．５５％、（ＬＣＭＳ）：９６．５２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.44 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.6 (1H, m), 4.05 (2H, d), 7.08 (1H, s), 7.22 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.88 (3H, brs), 8.08 (1H, d), 8.22 (2H, brs), 8.28 (1H, s), 8.48 (1H, d), 9.45 (4H, d).
【０６２３】
実施例８９
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０６２４】
ａ）３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
【０６２５】
３，４，５−トリフルオロ−ベンゾニトリル１．５ｇ（９．５５ｍｍｏｌ）および３，５−ジヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．７３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ａ）の手順にしたがい１．２ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.28 (3H, t), 4.27 (2H, q), 6.67 (1H, t), 6.92 (1H, s), 7.18 (1H, s), 8.08 (2H, d), 10.20 (1H, brs).
【０６２６】
ｂ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル０．９ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノールに溶解し、１．２３ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを０℃でゆっくりと加えた。塩化ニッケル（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）をそれぞれ１０分間隔で０℃で添加した。添加完了後、反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。ついで、ジエチレントリアミン０．３ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）を１５分間で加え、最終的に反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とのあいだで分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液２×１００ｍｌで、続いて飽和ブライン溶液２×１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン−酢酸エチル（１０：２）を用いて精製し、０．５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t), 1.40 (9H, s), 4.18 (2H, d), 4.28 (2H, q) 6.60 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (2H, d), 7.54 (1H, t), 10.2 (1H, brs).
【０６２７】
ｃ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル０．５ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（０．２１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい０．３ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t), 1.42 (9H, s), 4.2 (2H, d), 4.28 (2H, q), 7.22 (6H, m), 7.32 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.90 (2H, d).
【０６２８】
ｄ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸
１．１ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステルを、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、０．８ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.42 (9H, s), 4.22 (2H, d), 7.25 (7H, m), 7.52 (1H, m), 7.90 (2H, s), 12.4 (1H, brs).
【０６２９】
ｅ）｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および実施例９（ｅ）に記載されたような他の試薬を用いて、０．４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.24 (4H, m), 1.42 (18H, s), 1.8 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.64 (1H, m), 4.20 (2H, d), 6.74 (1H, d), 7.0 (1H, s), 7.16 (4H, m), 7.24 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.88 (2H, d), 36 (1H, d).
【０６３０】
ｆ）（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｄ）の手順にしたがい、０．６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７４．２３％、（Ｍ＋１）＝７２５．３＋１。
【０６３１】
ｇ）（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい０．６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：２１．０％、（Ｍ＋１）＝６６７．２＋１（脱−ＢＯＣ生成物質量）。
【０６３２】
ｈ）｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．３５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７５．０％、（Ｍ＋１）＝７０９．３＋１。
【０６３３】
ｉ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．７２％、（ＬＣＭＳ）：９６．３２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.38 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.14 (2H, d), 6.98 (1H, t), 7.22 (3H, m), 7.38 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.90 (5H, m), 8.45 (3H, m), 9.30 (4H, d).
【０６３４】
実施例９０
１−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【０６３５】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０６３６】
ｃ）１−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．６ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を用いて、０．５４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.18 (3H, t), 1.5 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.6 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.52 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.25 (1H, m), 6.96 (2H, d), 7.06 (1H, t), 7.26 (4H, d), 7.88 (4H, d).
【０６３７】
ｄ）１−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸
０．４８ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の１−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、０．４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.28 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.82 (2H, m), 3.10 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.24 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.16 (2H, m), 7.25 (4H, m), 7.88 (4H, m), 12.5 (1H, brs).
【０６３８】
ｅ）１−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｄ）の手順にしたがい０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９５．０％、（Ｍ＋１）＝５３１．０＋１。
【０６３９】
ｆ）１−｛３，５−ビス−［４−（カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸０．４ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．１ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．３３％、（ＬＣＭＳ）：９８．４３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.48 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.92 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.25 (2H, m), 6.92 (2H, d), 7.0 (1H, t), 7.32 (4H, d), 7.88 (4H, d), 9.12 (4H, brs), 9.28 (4H, brs).
【０６４０】
実施例９１
４−｛１−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸
【０６４１】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０６４２】
ｃ）４−｛１−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸エチルエステル
実施例５（ｃ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸１．２ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）および４−ピペリジン−４−イル−酪酸エチルエステル（０．６８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて、０．９ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (4H, m), 1.52 (5H, m), 1.70 (1H, m), 2.3 (2H, t), 2.68 (1H, m), 3.6 (3H, s), 4.4 (2H, q), 4.25 (1H, m), 6.95 (2H, d), 7.04 (1H, t), 7.25 (4H, d), 7.88 (4H, d).
【０６４３】
ｄ）４−（１−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
４−｛１−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸エチルエステル（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｄ）の手順にしたがい、１．１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：２８．２％、（Ｍ＋１）＝５８９．２＋１。
【０６４４】
ｅ）４−（１−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
４−（１−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酪酸エチルエステル（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい、０．６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．０％、（Ｍ＋１）＝６７３．２＋１。
【０６４５】
ｆ）４−（１−｛３，５−ビス−［４−（カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
４−（１−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酪酸エチルエステル０．６ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．１４ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９０．０４％、（ＬＣＭＳ）：８１．９４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.20 (2H, m), 1.52 (4H, m), 1.70 (1H, m), 2.30 (2H, t), 2.7 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.6 (3H, s), 4.4 (2H, m), 6.9 (2H, s), 7.0 (1H, s), 7.32 (4H, d), 7.88 (4H, d), 9.25 (8H, brs).
【０６４６】
実施例９２
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸
【０６４７】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０６４８】
ｄ）｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．６６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい２．２ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.68 (1H, m), 6.75 (1H, d), 7.25 (4H, m), 7.50 (2H, s), 7.82 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.38 (1H, d), 9.94 (1H, s).
【０６４９】
ｅ）４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、８ｍｌの水に溶解した過マンガン酸カリウム０．４３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を１０℃でＴＨＦ溶液に１０分間で添加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＴＨＦで洗浄し、かくして得られた母液を真空下で濃縮した。生成物を酢酸エチルで結晶化し、０．２５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.36 (9H, s), 1.78 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.66 (1H, m), 6.75 (1H, d), 6.94 (3H, m), 7.18 (2H, d), 7.36 (2H, s), 7.86 (4H, d), 8.38 (1H, d).
【０６５０】
ｆ）４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸ベンジルエステル
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸０．６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。０℃で５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、続いて４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加し、反応混合物をＲＴで４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時に内容物を５０ｍｌの氷水で希釈し、酢酸エチル３×５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗残渣を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶出し、０．３８ｍｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.66 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.76 (1H, d), 7.22 (5H, m), 7.46 (7H, m), 7.88 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.36 (1H, d).
【０６５１】
ｇ）４−｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−安息香酸ベンジルエステル
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸ベンジルエステル（０．４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｄ）の手順にしたがい０．３９ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５２．０％、（Ｍ＋１）＝６９４．３＋１。
【０６５２】
ｈ）４−｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−安息香酸ベンジルエステル
４−｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−安息香酸ベンジルエステル（０．３９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい、０．４１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５３．０％、（Ｍ＋１）＝６８０．５＋１（Ｂｏｃ−酸質量）。
【０６５３】
ｉ）４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸
４−｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェノキシ｝−安息香酸ベンジルエステル０．４１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．１３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７４．１％、（Ｍ＋１）＝５８７．１＋１。
【０６５４】
ｊ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、３５ｍｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．００％、（ＬＣＭＳ）：９３．８６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.92 (4H, m), 3.02 (1H, m), 3.70 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.76 (1H, brs), 7.88 (4H, dd), 8.40 (1H, d), 8.88 (2H, brs), 9.25 (2H, brs).
【０６５５】
実施例９３
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸エチルエステル
【０６５６】
中間体（ａ）〜（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０６５７】
ｄ）４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸エチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇ（４．４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、１．８ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.35 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 3.2 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.30 (2H, q), 6.75 (1H, d), 7.20 (5H, m), 7.48 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.36 (1H, d).
【０６５８】
ｅ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸エチルエステル
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸エチルエステル（０．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい、０．５５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９６．０％、（Ｍ＋１）＝５４５．４＋１。
【０６５９】
ｆ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−エトキシカルボンイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸（０．４５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順にしたがい、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．８８％、（ＬＣＭＳ）：９５．４５％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.45 (4H, m), 1.95 (4H, m), 3.0 (2H, m), 3.4 (1H, m), 4.34 (2H, m), 7.1 (1H, s), 7.18 (2H, d), 7.3 (2H, d), 7.5 (2H, d) 7.9 (4H, m), 8.0 (2H, d), 8.4 (1H, m), 9.00 (2H, brs), 9.26 (2H, brs).
【０６６０】
実施例９４
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０６６１】
中間体（ａ）〜（ｅ）は、実施例９２と同じである。
【０６６２】
ｆ）｛４−［３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸０．６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解した。−１０℃で、Ｎ−メチルモルフォリン０．１８ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１４ｍｌ（１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。さらに３０％アンモニア溶液６．０ｍｌを０℃で１０分間で添加し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時に内容物を５０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、３×５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６０．０％、（Ｍ＋１）＝５７０．２。
【０６６３】
ｇ）４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバモイル−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル
｛４−［３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｄ）の手順にしたがい０．４８ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７７．０％、（Ｍ＋１）＝５１６．１＋１。
【０６６４】
ｈ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンズアミド
４−［３−（４−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−カルバモイル−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンズイミド酸エチルエステル（０．４８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｅ）の手順をしたがい０．０５５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．２２％、（ＬＣＭＳ）：９３．３３％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.45 (4H, m), 1.90 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.7 (1H, m), 7.0 (1H, s), 7.15 (2H, d) 7.32 (3H, d), 7.45 (2H, d), 7.88 (6H, m), 8.40 (1H, d), 8.88 (2H, brs), 9.25 (2H, brs).
【０６６５】
実施例９５
４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０６６６】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０６６７】
ｃ）４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．４８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて、０．５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.34 (5H, m), 1.41 (5H, m), 1.92 (4H, m), 2.1 (1H, t), 3.81 (1H, m), 4.12 (2H, q), 7.04 (4H, dd), 7.51 (2H, s), 7.89 (3H, d),8.41(1H,d).純度（ＨＰＬＣ）：８９．３％。
【０６６８】
ｄ）４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル０．６ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのエタノールに溶解し、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液０．２ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）をＲＴで５分間で添加した。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物をＲＴまで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた粗生成物（収量０．６ｇ）をさらに精製することなく次工程に付した。純度（ＨＰＬＣ）：８０％、（ＬＣＭＳ）：８３．３％、（Ｍ＋１）＝５７５．２３＋１。
【０６６９】
ｅ）４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい、０．５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５５．３％、（Ｍ＋１）＝６５９．３＋１。
【０６７０】
ｆ）４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｆ）の手順にしたがい、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９２．３１％、（ＬＣＭＳ）：９１．８１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.1 (3H, t), 1.31 (4H, m), 1.90 (4H, m), 2.21 (1H, m), 3.0 (1H, m), 4.12 (2H, q), 7.21 (7H, dd), 7.90 (4H, d), 8.52 (1H, d), 9.21 (8H, d).
【０６７１】
実施例９６
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【０６７２】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０６７３】
ｃ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−シクロヘキサノール（０．０４６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、０．０５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９２．３％、（Ｍ＋１）＝４５３．１＋１。
【０６７４】
ｄ）３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド
３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド（０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５（ｄ）の手順にしたがい０．４５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８１．１％、（Ｍ＋１）＝５１９．３＋１。
【０６７５】
ｅ）３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド
３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい０．４０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：４９．２％、（Ｍ＋１）＝６０３．３＋１。
【０６７６】
ｆ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド
３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド（０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｆ）の手順にしたがい０．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．１９％、（ＬＣＭＳ）：９３．８１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21 (4H, m), 1.89 (4H, m), 3.11 (1H, m), 3.7 (1H, m), 7.11 (1H, t), 7.45 (4H, d), 7.51 (2H, d), 7.88 (4H, d), 8.40 (1H, d), 9.4 (8H, d).
【０６７７】
実施例９７
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
【０６７８】
中間体（ａ）および（ｅ）は、実施例８４と同じである。
【０６７９】
ｆ）（４−｛３−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６９（ｂ）の手順にしたがい、（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（０．１７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を用いて、０．３ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.31 (18H, d), 1.8 (4H, d), 3.20 (2H, m), 3.8 (2H, m), 4.1(2H,d), 7.35 (3H, d), 7.4 (3H, m), 7.9 (1H, d), 8.35 (2H, d), 8.5 (1H, s).
【０６８０】
ｇ）（４−｛３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６２（ｅ）の手順にしたがい、（４−｛３−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、０．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．４％、（Ｍ＋１）＝６４７．３＋１。
【０６８１】
ｈ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
（４−｛３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．３１％、（ＬＣＭＳ）：９７．４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.28 (4H, m), 1.91 (4H, dd), 2.91 (1H, m), 3.8 (1H, m), 4.1 (2H, d), 6.91 (2H, m), 7.21 (4H, m), 7.51 (2H, d), 7.91 (5H, m), 8.3 (3H, brs), 8.45 (1H, d).
【０６８２】
実施例９８
４−［３−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンズアミジン
【０６８３】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例４９と同じである。
【０６８４】
ｃ）（２−｛１−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸１．６ｇ（６．３ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を用いて、２．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７９．６％、（Ｍ＋１）＝４６５．２＋１。
【０６８５】
ｄ）［２−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化ニッケル（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（１．９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（５０ｍｌ）中に溶解した（２−｛１−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて分けて（in portions）添加した。得られた反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応完了後、溶媒を真空下で蒸発させた。かくして得られた残渣を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（７５ｍｌ）に分配し、攪拌して透明な層を得た。有機層を分離し、さらに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。かくして得られた粗生成物を、吸着剤としてシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）混合液で溶出し、１．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．２％、（Ｍ＋１）＝５６９．１＋１。
【０６８６】
ｅ）（２−｛１−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、０．６１０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８９．１％、（Ｍ＋１）＝６７０．３＋１。
【０６８７】
ｆ）［２−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−｛１−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５（ｄ）の手順にしたがい０．７６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６９．１４％、（Ｍ＋１）＝７０３．２＋１。
【０６８８】
ｇ）［２−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル｝−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい０．８０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７３．９７％、（Ｍ＋１）＝７４５．２＋１。
【０６８９】
ｆ）（２−｛１−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル｝−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．７０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９２．８％、（Ｍ＋１）＝６８７．１＋１。
【０６９０】
ｇ）４−［３−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−５−（４−アミノメチル−フェノキシ）−フェノキシ）−ベンズアミジン
（２−｛１−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．２０ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．２２％、（ＬＣＭＳ）：９５．０１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21 (6H, m), 2.82 (4H, s), 3.02 (2H, m), 3.5 (2H, m), 4.52 (1H, m), 6.81 (3H, d), 7.21 (4H, dd), 7.51 (2H, d), 7.88 (2H, d).
【０６９１】
実施例９９
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０６９２】
中間体（ａ）〜（ｅ）は、実施例９２と同じである。
【０６９３】
ｆ）｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸０．７ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。０℃で、Ｎ−メチルアミン塩酸塩０．１２５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）、０．３７ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、０．２ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび０．４９ｍｌ（２．６９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加し、得られた反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了後、混合物を氷水で希釈し、かくして得られた白色固体を濾取し、水および続いてヘキサンで洗浄した。かくして得られた粗生成物を、吸着剤としてシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、生成物を５０〜７０％の酢酸エチル：ヘキサン混合液で溶出し、０．４５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９１．９％、（Ｍ＋１）＝４８４．１＋１。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21(4H, d), 1.31 (9H, s), 1.92 (4H, s), 2.81 (3H, d), 3.11(1H,s), 3.71(1H,s), 6.81 (1H, s), 7.35 (6H, d), 7.91 (4H, s), 8.32 (2H, d).
【０６９４】
ｇ）｛４−［３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５（ｄ）の手順にしたがい０．５６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８９．６％、（Ｍ＋１）＝６１７．１＋１。
【０６９５】
ｈ）｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４｛４−［３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい０．５３ｇの所要生成物を得た。（ＬＣＭＳ）：９１．７％、（Ｍ＋１）＝６５９．１＋１。
【０６９６】
ｉ）｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｆ）の手順にしたがい、０．２５ｇの所要生成物を得た。（ＬＣＭＳ）：９４．５％。（Ｍ＋１）＝６０１．１＋１。
【０６９７】
ｊ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．４０ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．７２％、（ＬＣＭＳ）：９７．２２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.31 (4H, m), 1.92 (4H, d), 2.81 (3H, d), 3.02 (1H, brs), 3.62 (1H, brs), 7.22 (7H, m), 7.91 (7H, m) 8.40 (2H, d), 9.12 (4H, d).
【０６９８】
実施例１００
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０６９９】
中間体（ａ）〜（ｅ）は、実施例９２と同じである。
【０７００】
ｆ）｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸（０．７ｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９９（ｆ）の手順にしたがい０．５１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９３．７％、（Ｍ＋１）＝５９８．１＋１。
【０７０１】
ｇ）（４−｛３−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５（ｄ）の手順にしたがい０．５７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９３．２％、（Ｍ＋１）＝６３１．１＋１。
【０７０２】
ｈ）（４−｛３−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい、０．６１ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.31 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.95 (4H, s), 2.91(1H, s) 3.02 (3H, s), 3.11 (1H, s), 3.2 (3H, s), 3.8 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.22 (3H, d), 7.55 (4H, s), 7.92 (2H, s), 8.20 (1H, s).
【０７０３】
ｉ）｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｆ）の手順にしたがい、０．５５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８２．１％、（Ｍ＋１）＝６１５．１＋１。
【０７０４】
ｊ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい２００ｍｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．０１％、（ＬＣＭＳ）：９５．８２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21 (4H, m), 1.92 (4H, d), 2.91 (7H, s), 3.51 (1H, m), 7.21 (7H, d), 7.32 (2H, d), 7.56 (4H, d), 7.88 (5H, m), 8.45 (1H, m), 9.25 (2H, s), 9.31 (2H, s).
【０７０５】
実施例１０１
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０７０６】
中間体（ａ）〜（ｅ）は、実施例９２と同じである。
【０７０７】
ｆ）｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９９（ｆ）の手順にしたがい０．７３ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (15H, d), 1.92 (4H, d), 3.78 (4H, s), 6.81 (1H, d), 7.21 (5H, m), 7.51 (2H, d), 7.91 (4H, dd), 8.30 (1H, d).
【０７０８】
ｇ）｛４−［３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５（ｄ）の手順にしたがい０．８７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９４．４％、（Ｍ＋１）＝６３３．２＋１。
【０７０９】
ｈ）（｛４−［３−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）の手順にしたがい０．８９ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６４．５％、（Ｍ＋１）＝６７５．１＋１。
【０７１０】
ｉ）｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（｛４−［３−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｆ）の手順にしたがい０．８１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９２．５％、（Ｍ＋１）＝６１７．１＋１。
【０７１１】
ｊ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−メトキシカルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．０９ｍｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．１１％、（ＬＣＭＳ）：９６．４１％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.24 (4H, m), 1.92 (4H, m), 3.11 (2H, brs), 3.92 (3H, s), 7.22 (5H, m), 7.51 (2H, d), 7.91 (7H, m), 8.22 (1H, d), 9.25 (2H, s), 9.31(2H,s), 11.91 (1H,brs).
【０７１２】
実施例１０２
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
【０７１３】
中間体（ａ）〜（ｆ）は、実施例８４と同じである。
【０７１４】
ｇ）（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェノキシ］−５−（４−シアノフェノキシ）ベンゾイルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５（ｄ）の手順にしたがい０．３５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６４．５％、（Ｍ＋１）＝６８９．３＋１。
【０７１５】
ｈ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．８１％、（ＬＣＭＳ）：９５．６２％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.8 (4H, m), 2.9 (1H, m), 3.8 (1H, m), 4.15 (2H, d), 6.7 (1H, t), 7.3 (6H, m), 7.5 (2H, d), 7.7 (2H, d), 7.9 (3H, d), 8.2 (3H, brs), 8.4 (1H, d), 10.9 (1H, brs).
【０７１６】
実施例１０３
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−安息香酸４−アミノ−シクロヘキシルエステル
【０７１７】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０７１８】
ｃ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸１．０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）および（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．６９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて、０．８ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21 (4H, m), 1.32 (4H, m), 3.12 (1H, m), 3.32 (1H, m), 4.51 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.3 (10H, m), 7.89 (2H, d).
【０７１９】
ｄ）３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
実施例２（ｄ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル０．８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、０．７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７３．２％、（Ｍ＋１）６５３．２＋１。
【０７２０】
ｅ）３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
実施例２（ｅ）のような手順にしたがい、３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル０．７ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、０．７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６３．８％、（Ｍ＋１）７３７．２＋１。
【０７２１】
ｆ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−安息香酸４−アミノ−シクロヘキシルエステル
３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル０．７ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．４５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．２１％、（ＬＣＭＳ）：９７．９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.1 (1H, m), 3.2 (1H, m), 4.91 (1H, brs), 7.35 (6H, m), 8.01 (7H, m), 9.2 (8H, d).
【０７２２】
実施例１０４
３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−安息香酸４−アミノ−シクロヘキシルエステル
【０７２３】
中間体（ａ）は、実施例４２と同じである。
【０７２４】
ｂ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
１．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステルを用いて、実施例９５（ｄ）の手順にしたがい１．１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：４８．４％、（Ｍ＋１）３８７．１＋１。
【０７２５】
ｃ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい０．９５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21 (2H, m), 1.32 (9H, s), 3.81 (1H, s), 4.21 (2H, d), 4.35 (2H, m), 7.32 (9H, m), 7.91 (2H, d).
【０７２６】
ｄ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸
０．９５ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステルを、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、０．８５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (9H,s), 4.1(3H,s), 7.21 (9H,m) 7.9 (2H, d), 13.4 (1H, brs).
【０７２７】
ｅ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸（０．８５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を用いて、０．５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６７．０％、（Ｍ＋１）６９１．２＋１。
【０７２８】
ｆ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル（０．６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９５（ｄ）の手順にしたがい０．６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６９．３％、（Ｍ＋１）＝７２４＋１。
【０７２９】
ｇ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル（０．６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（ｅ）のような手順にしたがい０．５５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６９．１．％、（Ｍ＋１）＝７６６．２＋１。
【０７３０】
ｈ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−安息香酸４−アミノ−シクロヘキシルエステル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−安息香酸４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル０．５５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５４．６％、（Ｍ＋１）＝５７４．２＋１。
【０７３１】
ｉ）３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−安息香酸４−アミノ−シクロヘキシルエステル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−安息香酸４−アミノ−シクロヘキシルエステル０．５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて処理し、０．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９４．２１％、（ＬＣＭＳ）：９６．９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.91 (4H, m), 3.1 (1H, m), 4.11 (2H, brs), 4.8 (1H, m), 7.21 (7H, m), 7.9 (4H, m), 8.2 (3H, m), 9.11 (4H, d).
【０７３２】
実施例１０５
［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−２−ナフチルスルホンアミド
【０７３３】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０７３４】
ｃ）［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をブラインの飽和溶液２×５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた粗生成物を吸着剤としてシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンの１０〜２０％混合液で溶出し、１．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８９．６％、（Ｍ＋１）＝４２７．１＋１。
【０７３５】
ｄ）［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミン
実施例９（ｄ）の手順にしたがい、［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、０．７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９５．０％、（Ｍ＋１）＝３２７．１＋１。
【０７３６】
ｅ）［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−２−ナフチルスルホンアミド
［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミン（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および塩化２−ナフチルスルホニル（０．２９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却した。さらに、ピリジン０．１８ｍｌ（２．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１５ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ＲＴで一晩攪拌した。完了後、反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出し、０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９０．４％、Ｍ＋１＝５１７．１＋１。
【０７３７】
ｆ）［３，５−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニル］−２−ナフチルスルホンアミド
実施例９５（ｄ）の手順にしたがい、［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−２−ナフチルスルホンアミド０．４５ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）で０．４１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９４．３％、（Ｍ−１）＝５８３．２−１。
【０７３８】
ｇ）［３，５−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニル）−２−ナフチルスルホンアミド
［３，５−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニル］−２−ナフチルスルホンアミド０．４１ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、０．４３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８８．３％、（Ｍ＋１）＝６６７．２＋１。
【０７３９】
ｈ）［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−２−ナフチルスルホンアミド
［３，５−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニル］−２−ナフチルスルホンアミド０．４３ｇ（０．６４４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．２３ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．１％、（ＬＣＭＳ）：９７．０１％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.7 (1H, s), 6.8 (2H, s), 7.15 (4H, d), 8.1 (3H, t), 8.45 (1H, s), 9.2 (6H, brs), 10.8 (1H, brs).
【０７４０】
実施例１０６
［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【０７４１】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例１０５と同じである。
【０７４２】
ｅ）［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０５（ｅ）の手順にしたがい、［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミン（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌｓ）および塩化４−フルオロ−ベンゼンスルホニル（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、０．０５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.56 (3H, d), 7.22 (4H, d), 7.51 (2H, d), 7.95 (6H, d).
【０７４３】
ｆ）［３，５−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド０．４ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いて、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ6.56(3H,d), 7.22 (4H, d), 7.51 (2H, d), 7.95 (6H, d), 9.12(1H,brs).
【０７４４】
ｇ）［３，５−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
［３，５−ビス−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド０．４ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、０．４２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５７．３％、（Ｍ＋１）＝６３５．２＋１。
【０７４５】
ｈ）［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
［３，５−ビス−（４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド０．４２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．７１％、（ＬＣＭＳ）：９４．７％。1H NMR (DMSO-d6): δ6.71 (3H, d), 7.15 (4H, d), 7.51 (2H, t), 7.91 (6H, d), 9.2 (8H, d), 10.9 (1H, s).
【０７４６】
実施例１０７
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０７４７】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例１０５と同じである。
【０７４８】
ｅ）｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メチルモルフォリン（０．７５ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（２．３５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、５．０ｍｌのＤＭＦに溶解した４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（０．６７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物の攪拌溶液に添加した。さらに、５ｍｌのＤＭＦに溶解した０．５０ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＲＴで反応混合物に添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応完了後、混合物を氷水に注ぎ、白色の固体化合物を得、ろ取し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム２×５０ｍｌで、続いて水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し粗生成物を得た。吸着剤としてシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン混合液４０〜６０％で溶出し、０．６５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (9H, s), 1.32 (4H, m), 2.31 (4H, m), 3.21 (1H, m), 3.52 (1H, m), 6.12 (1H, s), 7.21 (6H, d), 7.91 (4H, d), 10.01 (1H, s).
【０７４９】
ｆ）（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．８６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９３．４％、（Ｍ＋１）＝６１８．２＋１。
【０７５０】
ｇ）（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル）−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８６ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、０．８９ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８８．８％、（Ｍ＋１）＝７０２．２＋１。
【０７５１】
ｈ）｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８９ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．７ｇの所要生成物を得た。（ＬＣＭＳ）：９３．３％、（Ｍ＋１）＝５８６．２＋１。
【０７５２】
ｉ）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて還元し、０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．８１％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.31 (4H, m), 1.9 (4H, m), 2.2 (1H, m), 3.2 (1H, m), 6.7 (1H, s), 7.21 (6H, dd), 7.91 (7H, d), 9.31 (8H, s), 10.1 (1H, s).
【０７５３】
実施例１０８
トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０７５４】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例１０５と同じである。
【０７５５】
ｅ）｛トランス−４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０７（ｅ）の手順にしたがい、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸１０．４ｇ（４２．７９ｍｍｏｌ）および［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミン（１４．０ｇ、４２．７９ｍｍｏｌ）を用いて、１２ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2(4H, m), 1.31 (9H, s), 1.8 (4H, d), 2.21 (1H, t), 3.1 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.2(6H,m) 7.91 (4H, dd), 10.0 (1H, s).
【０７５６】
ｆ）（トランス−４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛トランス−４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、５．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８８．９％、（Ｍ＋１）＝６１８．２＋１。
【０７５７】
ｇ）（トランス−４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（トランス−４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．２ｇ（８．４０ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、５．５０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９１．６％、（Ｍ＋１）＝７０２．１＋１。
【０７５８】
ｈ）｛トランス−４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（トランス−４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．５ｇ（７．８３１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、４．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９８．３％、（Ｍ＋１）＝５８６．１＋１。
【０７５９】
ｉ）トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
｛トランス−４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．８ｇ（６．４７ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて還元し、２．５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．１％、（ＬＣＭＳ）：９９．９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.22 (4H, m), 1.9 (4H, m), 2.1 (1H, d), 3.1 (1H, m), 6.7 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.91 (7H, d), 9.25 (8H, d), 10.3 (1H, brs).
【０７６０】
実施例１０９
１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０７６１】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例１０５と同じである。
【０７６２】
ｅ）４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）および［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミン（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を用いて、０．８５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.2 (4H, m), 1.31 (9H, s), 1.8 (4H, d), 2.21 (1H, t), 3.1 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.2 (6H, m), 7.91 (4H, dd), 10.0 (1H, brs).
【０７６３】
ｆ）４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン
実施例９（ｄ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）を用いて、０．５４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９０．６％、（Ｍ＋１）＝４３８．１＋１。
【０７６４】
ｇ）（２−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１（ｅ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン（０．８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を用いて、０．４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (9H, s), 1.42 (4H, m), 2.31 (3H, m), 1.8 (2H, t), 2.81 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.7 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.26 (6H, m,), 7.86 (4H, d). 
【０７６５】
ｈ）［２−（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４ｇ（０．６８７ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９１．１％、（Ｍ＋１）＝６４７．２＋１。
【０７６６】
ｉ）［２−（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４ｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、０．４５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６１．９％、（Ｍ＋１）＝７３１．２＋１。
【０７６７】
ｊ）（２−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００％、（Ｍ＋１）＝６１５．２＋１。
【０７６８】
ｋ）１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
（２−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて還元し、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．９１％、（ＬＣＭＳ）：９９．６％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.22 (4H, m), 2.1 (4H, m), 2.8 (2H, t), 3.2 (2H, m), 3.5 (1H, m), 6.1 (1H, s), 7.2 (5H, d), 7.9 (4H, d), 8.22 (2H, brs), 9.2 (8H, d), 9.6 (1H, brs), 10.5 (1H, s).
【０７６９】
実施例１１０
１−（３−アミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０７７０】
中間体（ａ）から（ｆ）は、実施例１０９と同じである。
【０７７１】
ｇ）（３−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン１．０ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．４３１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用いて、０．９５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (9H, s), 1.42 (4H, m), 2.31 (3H, m), 1.8 (2H, t), 2.81 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.7 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.26 (6H, m), 7.86 (4H, d), 10.01 (1H, s).
【０７７２】
ｈ）［２−（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、１．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９８．５％、（Ｍ＋１）＝６７５．２＋１。
【０７７３】
ｉ）［２−（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、０．１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９９．９％、（Ｍ＋１）＝７５９．２＋１。
【０７７４】
ｊ）（３−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．９３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９９．９％、（Ｍ＋１）＝６４３．２＋２。
【０７７５】
ｋ）１−（３−アミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
（３−｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９３ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて還元し、０．３ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．９％、（ＬＣＭＳ）：９４．９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (4H, m), 1.92 (4H, m), 2.5 (2H, m), 3.05 (3H, m), 4.1 (1H, d), 6.7 (1H, s), 7.35 (6H, m), 7.6 (2H, brs), 7.9 (4H, d), 9.2 (7H, d), 10.4 (1H, s).
【０７７６】
実施例１１１
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０７７７】
中間体（ａ）から（ｆ）は、実施例１０９と同じである。
【０７７８】
ｇ）１−（３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド
実施例１１（ｅ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン１．５ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（０．６４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を用いて、１．１ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ2.11 (4H, m), 2.52 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.21 (1H, m), 3.31 (1H, m), 4.21 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.31 (6H, d), 7.92 (4H, d).
【０７７９】
ｈ）１−（３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド
１−（３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド１．１ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、１．３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９６．７％、（Ｍ＋１）＝５４８．２＋１。
【０７８０】
ｉ）１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
１−（３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド１．３ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．５５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．１８％、（ＬＣＭＳ）：９８．８％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.91 (4H, m), 3.2 (6H, m), 3.5 (5H, m), 6.7 (1H, s), 7.35 (6H, d), 7.91 (4H, d), 9.25 (8H, d), 10.5 (1H, s).
【０７８１】
実施例１１２
シス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０７８２】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例１０６と同じである。
【０７８３】
ｅ）｛シス−４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸１．０ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）および［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミン（１．３４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を用いて、１．５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (9H, s), 2.3 (4H, m), 2.81 (1H, m), 3.15 (4H, m), 3.5 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 7.21 (6H, m), 7.92 (4H, d), 10.0 (1H, brs).
【０７８４】
ｆ）（シス−４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛シス−４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５６ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、１．５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９９．９％、（Ｍ＋１）＝６１８．２＋１。
【０７８５】
ｇ）（シス−４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（シス−４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、１．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６８．０％、（Ｍ＋１）＝７０２．２＋１。
【０７８６】
ｈ）｛シス−４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（シス−４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、１．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００％、（Ｍ＋１）＝５８６．２＋１。
【０７８７】
ｉ）シス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
｛シス−４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて還元し、１．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.82 (4H, m), 1.9 (4H, m), 3.11 (1H, m), 3.8 (1H, m), 6.7 (1H, s), 7.21 (6H, d), 7.91 (7H, d), 9.21 (8H, d), 10.1(1H, s).
【０７８８】
実施例１１３
［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミン
【０７８９】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例１０５と同じである。
【０７９０】
ｅ）｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミン
［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミン０．３ｇ（０．９１７ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．３４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００．０％、（Ｍ＋１）＝３９３．１＋１。
【０７９１】
ｆ）［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミン
｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミン０．３４ｇ（０．８６４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．６％、（ＬＣＭＳ）：９９．５％。1H NMR (DMSO-d6): δ5.9 (1H, t), 6.2 (2H, d), 7.35 (4H, d), 7.9 (4H, d), 9.11 (4H, brs), 9.25 (4H, brs).
【０７９２】
実施例１１４
１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０７９３】
中間体（ａ）から（ｆ）は、実施例１０９と同じである。
【０７９４】
ｇ）１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド
実施例１１（ｅ）の手順にしたがい、４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−ピペリジン１．５ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（０．６４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を用いて、１．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７３．１％、（Ｍ＋１）＝４９２．１＋１。
【０７９５】
ｈ）１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド１．０ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、１．１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００．０％、（Ｍ＋１）＝５５８．２＋１。
【０７９６】
ｉ）１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド１．１ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、１．６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５７．７０％、（Ｍ＋１）＝６４２．２＋１。
【０７９７】
ｊ）１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド１．６ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．８ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．０１％、（ＬＣＭＳ）：９８．９％。1H NMR (DMSO-d6): δ0.3 (2H, d), 0.6 (2H, d), 1.1 (1H, m), 1.82 (4H, m), 3.05 (4H, m), 3.1 (2H, d), 6.7 (1H, s), 7.2 (5H, d), 7.98 (4H, d), 9.11 (8H, brs), 9.55 (1H, brs), 10.5 (1H, s).
【０７９８】
実施例１１５
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−［４−（Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンズアミド
【０７９９】
中間体（ａ）から（ｃ）は、実施例２７と同じである。
【０８００】
ｄ）（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのエタノール中の｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に５５℃で添加した。Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩溶液（３ｍｌの水中０．９１ｇ（３０％ｗ／ｗ））およびメルカプト酢酸（０．５１ｍｌ、７．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に、不活性窒素雰囲気下、５５℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４０時間攪拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣を氷水に注ぎ、白色の固体生成物を得た。これをろ取し、水およびヘキサンで洗浄して０．７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６９．３％、（Ｍ＋１）＝６４６＋１。
【０８０１】
ｅ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３，５−ビス−［４−（Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンズアミド
（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、０．５１ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．３％、（ＬＣＭＳ）９８．９％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.24 (4H, m), 1.82 (4H, m), 3.05 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.9 (6H, s), 6.9 (1H, t), 7.25 (4H, d), 7.45 (2H, d), 7.88 (4H, d), 7.9 (3H, brs), 8.45 (1H, d).
【０８０２】
実施例１１６
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０８０３】
中間体（ａ）から（ｃ）は、実施例１０４と同じである。
【０８０４】
ｄ）３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル
１０．０ｇ（２０．４８ｍｍｏｌ）の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステルを用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、７．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８２．０％、（Ｍ＋１）＝３８８．４＋１。
【０８０５】
ｅ）３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル
３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル７．４ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（３．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで一晩攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた残渣を氷水に溶解し、酢酸エチル５００ｍｌ×２で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、かくして得られた粗生成物を、吸着剤としてシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）で溶出し、８．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８７．２％、（Ｍ＋１）＝５２２．５＋１。
【０８０６】
ｆ）３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸
８．０ｇ（１５．３２ｍｍｏｌ）の３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステルを、実施例５（ｂ）の手順を用いて加水分解し、７．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９１．６％、（Ｍ＋１）＝４９４．５＋１。
【０８０７】
ｇ）［３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７．０ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）の３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸を用いて、実施例１０５（ｃ）の手順にしたがい、３．５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６５．０％、（Ｍ＋１）＝５６５．６＋１。
【０８０８】
ｈ）｛４−［３−アミノ−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンジル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
１．０ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の［３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、０．９０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８９．２％、（Ｍ＋１）＝４６５．５＋１。
【０８０９】
ｉ）｛４−［３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．９ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の｛４−［３−アミノ−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンジル｝−カルバミン酸ベンジルエステルおよび０．４７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例９（ｅ）の手順にしたがい、１．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９１．０％、（Ｍ＋１）＝６９０．７＋１。
【０８１０】
ｊ）（４−｛３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、１．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７４．４％、（Ｍ＋１）＝７２３．８＋１。
【０８１１】
ｋ）（４−｛３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、１．１０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７８．２％、（Ｍ＋１）＝７６５．８＋１。
【０８１２】
ｌ）｛４−［３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．８ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５４．２％、（Ｍ＋１）＝５７３．２＋１。
【０８１３】
ｌ）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
｛４−［３−（４−アミノメチル−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８０ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて処理し、０．５０ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．３％、（ＬＣＭＳ）：１００．０％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.44 (4H, m), 1.82 (4H, m), 3.05 (2H, m), 6.51(1H,s), 7.15 (6H, m), 7.50 (2H, d), 8.02 (5H, d), 8.45 (2H, m), 9.11 (4H, brs), 10.11 (1H, brs).
【０８１４】
実施例１１７
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【０８１５】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例４９と同じである。
【０８１６】
ｃ）［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−安息香酸（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０５（ｃ）の手順にしたがい１．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８６．７％、（Ｍ＋１）＝３２６．３＋１。
【０８１７】
ｄ）［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−アミン
［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい０．６７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９２．５％、（Ｍ＋１）＝２２６．２＋１。
【０８１８】
ｅ）｛トランス−４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸０．７２ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）および［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−アミン（０．６７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を用いて１．０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７３．５％、（Ｍ＋１）＝４５１．５＋１。
【０８１９】
ｆ）｛トランス−４−［３−（３−アミノ−４−ニトロ−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛トランス−４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（０．９１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、１．６ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.45 (9H, s), 1.8 (4H, m), 2.5 (4H, m), 3.2 (1H, m), 6.48 (2H, m), 6.75 (1H, d), 7.24 (2H, m), 7.51 (4H, m), 7.78 (2H, d), 8.05 (1H, d), 8.38 (1H, d).
【０８２０】
ｇ）｛トランス−４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛トランス−４−［３−（３−アミノ−４−ニトロ−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．１１ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．９１ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、６０℃で２時間攪拌した。反応完了後、内容物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して０．８ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.45 (9H, s), 1.78 (4H, m), 2.45 (4H, m), 3.2 (1H, m), 4.42 (2H, s), 6.45 (2H, m), 6.5 (1H, d), 6.71 (2H, m), 7.15 (2H, d), 7.3 (2H, s), 7.8 (2H, d), 8.28 (1H, d).
【０８２１】
ｈ）｛トランス−４−［３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛トランス−４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および臭化シアン（canogenbromide）（０．２５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノールに溶解し、８０℃で４時間攪拌した。反応完了後、混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮して０．９ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.4 (9H, s), 1.8 (4H, m), 2.5 (4H, m), 3.1 (1H, m), 3.8 (1H, m), 6.46 (1H, brs), 6.7 (1H, d), 6.95 (3H, m), 7.17 (5H, m), 7.4 (4H, m), 7.78 (2H, d), 8.4 (1H, d), 8.51 (2H, s), 12.4 (2H, brs).
【０８２２】
ｉ）（トランス−４−｛３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛トランス−４−［３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．８５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００．０％、（Ｍ＋１）＝６１５．３＋１。
【０８２３】
ｊ）｛トランス−４−［３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（トランス−４−｛３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８５ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９９．８％、（Ｍ＋１）＝５９９．２＋１。
【０８２４】
ｋ）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
｛４−［３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて処理し、０．２３ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．９％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.40 (4H, m), 1.82 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.67 (1H, m), 6.92 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.22 (2H, d), 7.38 (3H, m), 7.78 (5H, m), 8.40 (1H, d), 62 (2H, s), 9.25 (4H, brs).
【０８２５】
実施例１１８
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミド
【０８２６】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例７５と同じである。
【０８２７】
ｃ）［３，５−ビス−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ビス−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−安息香酸（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０５（ｃ）の手順にしたがい、０．６５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.3 (9H, s), 5.2 (4H, s), 6.48 (1H, s), 6.9 (2H, d), 7.72 (2H, m), 7.81 (2H, d), 7.91 (4H, m) 9.52 (1H, s).
【０８２８】
ｄ）［３，５−ビス−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン
［３，５−ビス−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、０．３７ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ5.2 (4H, s), 6.48 (1H, s), 6.9 (2H, d), 7.72 (2H, m), 7.81 (2H, d), 7.91 (4H, m).
【０８２９】
ｅ）｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０７（ｅ）の手順にしたがい、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸０．２５５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）および［３，５−ビス−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン（０．３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて０．３９ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９４．８％、（Ｍ−１）＝５８０．０−１。
【０８３０】
ｆ）（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルオキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３，５−ビス−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３９ｇ（０．６７２ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００．０％、（Ｍ＋１）＝６４６．２＋１。
【０８３１】
ｇ）｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（０．３６ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの酢酸中の（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルオキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に添加し、反応混合物を３時間攪拌した。反応完了後、ＲＴで亜鉛粉末（０．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固した。生成物を冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して０．５２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００．０％、（Ｍ−１）＝６１５．２−１。
【０８３２】
ｈ）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミド
｛４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５２ｇ（０．８４６ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて処理し、０．３ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９４．４９％、（ＬＣＭＳ）：９９．４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.24 (4H, m), 1.41 (4H, m), 2.1(1H,m), 2.31(1H,m), 5.2 (4H, s), 6.71 (1H, s), 7.01 (3H, s), 7.90 (8H, dd), 9.11 (1H, s), 9.25 (8H, brs).
【０８３３】
実施例１１９
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミド
【０８３４】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例７７と同じである。
【０８３５】
ｃ）［３，５−ビス−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ビス−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０５（ｃ）の手順にしたがい、０．８５ｇの所要生成物を得た。
【０８３６】
ｄ）［３，５−ビス−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン
［３，５−ビス−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｄ）の手順にしたがい、０．６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００．０％、（Ｍ＋１）＝３５５．０＋１。
【０８３７】
ｅ）｛４−［３，５−ビス−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０７（ｅ）の手順にしたがい、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸０．４１ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）および［３，５−ビス−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン（０．６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を用いて、０．６１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７９．８％、（Ｍ−１）＝５８０．０−１。
【０８３８】
ｆ）（４−｛３，５−ビス−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルオキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３，５−ビス−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．６１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００％、（Ｍ＋１）＝６４６．２＋１。
【０８３９】
ｇ）｛４−［３，５−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−｛３，５−ビス−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルオキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６１ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１８（ｇ）の手順にしたがい、０．６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００％、（Ｍ−１）＝６１４．−１。
【０８４０】
ｈ）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミド
｛４−［３，５−ビス−（３−カルバムイミドイル−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて処理して０．３ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：８５．９８％、（ＬＣＭＳ）：９８．１４％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.44 (4H, m), 1.82 (4H, m), 3.05 (1H, m), 3.31 (1H, m), 5.2 (4H, s), 6.71 (1H, s), 7.15 (2H, s), 7.88 (2H, m), 7.9 (8H, m), 9.11 (4H, brs), 9.25 (6H, brs), 10.01 (1H, s).
【０８４１】
実施例１２０
トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
【化２０】
2012527435.tif 000027
【０８４２】
中間体（ａ）から（ｄ）は、実施例１０５と同じである。
【０８４３】
ｅ）トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド
実施例１０７（ｅ）の手順にしたがい、トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸０．２１ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）および［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミン（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を用いて、０．６５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８５．４％、（Ｍ＋１）＝４５１．１＋１。
【０８４４】
ｆ）トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド
トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アミド０．６５ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．８０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８２．７％、（Ｍ＋１）＝５１７．２＋１。
【０８４５】
ｇ）トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド
トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド０．８０ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、１．００ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８２．７％、（Ｍ＋１）＝６０１．２＋１。
【０８４６】
ｈ）トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェニル］−アミド
トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニル｝−アミド１．００ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．４０ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．４％、（ＬＣＭＳ）：９８．２％。1H NMR (DMSO-d6): δ0.9 (5H, m), 1.32 (3H, m), 1.7 (4H, m), 2.2 (1H, m), 3.05 (2H, m), 7.31 (6H, m), 7.92 (4H, d), 9.1 (4H, brs), 9.3 (4H, brs), 10.1 (1H, s).
【０８４７】
実施例１２１
４−［３−［（４−アミノ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンズアミド
【０８４８】
中間体（ａ）〜（ｅ）は、実施例１１７と同じである。
【０８４９】
ｆ）｛トランス−４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−ホルミル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４２（ｂ）の手順にしたがい、｛トランス−４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（０．４７５ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を用いて、０．４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.11 (4H, m), 1.29 (9H, s), 1.8 (4H, m), 2.11 (1H, m), 3.15 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.34 (6H, m), 7.86 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.11 (1H, s).
【０８５０】
ｇ）４−［３−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸
実施例９２（ｅ）の手順にしたがい、｛トランス−４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−（４−ホルミル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて、０．１５ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21 (9H, s), 1.32 (4H, m), 1.8 (4H, m), 2.11 (1H, m), 2.62 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.81 (1H, m), 7.26 (5H, m), 7.92 (3H, dd), 10.1 (1H, s).
【０８５１】
ｈ）｛トランス−４−［３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９４（ｆ）の手順にしたがい、４−［３−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−安息香酸（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、０．１２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８６．７％、（Ｍ＋１）＝５７０．２＋１。
【０８５２】
ｉ）（トランス−４−｛３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛トランス−４−［３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１２ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．１２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５５．５％、（Ｍ＋１）＝６０３．２＋１。
【０８５３】
ｊ）（トランス−４−｛３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（トランス−４−｛３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１２ｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、０．１３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５０．０％、（Ｍ＋１）＝６４５＋１。
【０８５４】
ｋ）｛トランス−４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−カルバモイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（トランス−４−｛３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−フェニルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７３．６％、（Ｍ＋１）＝５８７＋１。
【０８５５】
ｌ）４−［３−［（トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−フェノキシ］−ベンズアミド
｛トランス−４−［３−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−５−（４−カルバモイル−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて処理し、０．０３ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．１％、（ＬＣＭＳ）：１００．０％（Ｍ＋１）。1H NMR (DMSO-d6): δ1.44 (4H, m), 1.82 (4H, m), 2.2 (1H, t), 3.05 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.11 (2H, s), 7.30 (3H, m), 7.88 (7H, m), 9.1 (2H, brs), 9.25 (2H, brs), 10.1(1H, s).
【０８５６】
実施例１２２
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０８５７】
中間体（ａ）〜（ｄ）は、実施例３２と同じである。
【０８５８】
ｅ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
実施例１１（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド０．５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）およびブロモメチル−シクロプロパン（０．２３１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を用いて０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：４５．０％、（Ｍ＋１）＝４９２．２＋１。
【０８５９】
ｆ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド０．４ｇ（０．８１２ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００％、（Ｍ＋１）＝５５８＋１。
【０８６０】
ｇ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド０．４ｇ（０．７１６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｅ）の手順を用いてアセチル化し、０．４５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：２９．１％、（Ｍ＋１）＝６４２．２＋１。
【０８６１】
ｈ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド０．４５ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．２４％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ0.3 (2H, m), 0.6 (2H, d), 1.1 (1H, m), 1.82 (2H, m), 2.13 (3H, m), 3.05 (4H, m), 3.6 (2H, d), 7.15 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.40 (4H, d), 7.5 (2H, d), 7.9 (4H, d), 8.6 (1H, d), 9.21 (8H, brs), 9.6 (1H, brs).
【０８６２】
実施例１２３
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
【０８６３】
中間体（ａ）〜（ｄ）は、実施例３２と同じである。
【０８６４】
ｅ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
実施例１１（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド０．５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（０．２１４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を用いて、０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７６．２％、（Ｍ＋１）＝４８２＋１。
【０８６５】
ｆ）３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド０．４ｇ（０．８２９ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．４ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：１００％、（Ｍ＋１）＝５４８．２＋１。
【０８６６】
ｇ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
１５ｍｌのメタノール中の３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド０．３５ｇ（０．６３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ギ酸アンモニウム（２０１ｍｇ、３．１９２ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸（０．３６ｍｌ）を添加した。１０分攪拌後、窒素の不活性雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに６０℃で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトを通してろ過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。かくして得られたろ液を、真空下で濃縮し、０．１５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．４％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.82 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.2 (4H, m), 3.61 (4H, m), 4.01 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.35 (4H, d), 7.50 (2H, d), 7.91 (4H, d), 8.6 (1H, d), 9.2 (8H, brs), 9.4 (1H, brs).
【０８６７】
実施例１２４
４−［３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０８６８】
中間体（ａ）〜（ｄ）は、実施例３２と同じである。
【０８６９】
ｅ）４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１１（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド０．５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．１８６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を用いて、０．４ｇの所要生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ1.21 (3H, t), 1.42 (4H, m), 1.81 (3H, d), 2.92 (2H, m), 4.12 (2H, m), 7.26 (5H, d), 7.52 (2H, d), 7.92 (4H, d), 8.41 (1H, d).
【０８７０】
ｆ）４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル０．４ｇ（０．７８４ｍｍｏｌ）を、実施例９５（ｄ）の手順を用いてＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルとし、０．４０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８７．６％、（Ｍ＋１）＝５７６．２＋１。
【０８７１】
ｇ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル０．４ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を、実施例１２３（ｇ）の手順を用いて還元させ、０．２ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．４％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.22 (3H, m), 1.41 (2H, m), 1.7 (2H, d), 2.81(2H, brs), 4.1 (5H, q), 7.21 (1H, t), 7.35 (4H, d), 7.50 (2H, d), 7.9 (4H, d), 8.45 (1H, d), 9.2 (8H, brs).
【０８７２】
実施例１２５
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド
【０８７３】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０８７４】
ｃ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、０．６１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７８．１％、（Ｍ＋１）＝４３７．０＋１。
【０８７５】
ｄ）Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
実施例９５（ｄ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド０．６１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、０．６５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８５．１．０％、（Ｍ＋１）＝５０３．１＋１。
【０８７６】
ｅ）Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド０．６５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を用いて、０．７６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：３９．０％、（Ｍ＋１）＝５８７．２＋１。
【０８７７】
ｆ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド
（４−｛３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７６ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．０１％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.22 (4H, m), 1.91 (6H, m), 3.11 (1H, t), 7.15 (1H, s), 7.2 (4H, d), 7.50 (2H, d), 7.78 (4H, d), 8.45 (1H, d), 9.21 (8H, brs).
【０８７８】
実施例１２６
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
【０８７９】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０８８０】
ｃ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルアミン（０．１４３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて０．６０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：９７．６％、（Ｍ＋１）＝４５１．１＋１。
【０８８１】
ｄ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
実施例９５（ｄ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド０．６０ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、０．６５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８９．０％、（Ｍ＋１）＝５１７．２＋１。
【０８８２】
ｅ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、Ｎ−シクロヘキシルメチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド０．６５ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、０．５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７２．０％、（Ｍ＋１）＝６０１．２＋１。
【０８８３】
ｆ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンズアミド０．５ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）９８．９％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ0.8 (2H, t), 1.2 (3H, m), 1.62 (6H, d), 3.1 (2H, t), 7.15 (1H, s), 7.25 (4H, d), 7.50 (2H, d), 7.91 (4H, d), 8.61 (1H, t), 9.25 (4H, brs).
【０８８４】
実施例１２７
３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【０８８５】
中間体（ａ）および（ｂ）は、実施例２６と同じである。
【０８８６】
ｃ）３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド
実施例９（ｅ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸０．５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキシルアミン（０．１４３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて０．６ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８４．６％、（Ｍ＋１）＝４５１．１＋１。
【０８８７】
ｄ）３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド
実施例９５（ｄ）の手順にしたがい、３，５−ビス−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド０．６ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、０．６５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：４３．８％、（Ｍ＋１）＝５１７．２＋１。
【０８８８】
ｅ）３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド
実施例２（ｅ）のような手順にしたがい、３，５−ビス−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド０．６５ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、０．７ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７５．２％、（Ｍ＋１）＝６０１．２＋１。
【０８８９】
ｆ）３，５−ビス−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド
３，５−ビス−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド０．７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．７％、（ＬＣＭＳ）：９７．１％。1H NMR (DMSO-d6): δ0.9 (3H, d), 1.3 (4H, m), 1.52 (4H, m), 3.05 (1H, m), 3.61 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.42 (4H, d), 7.50 (2H, t), 7.91 (4H, d), 9.11 (4H, brs), 9.25 (4H, brs).
【０８９０】
実施例１２８
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０８９１】
中間体（ａ）および（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０８９２】
ｄ）｛４−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０ｍｌのジクロロメタンに溶解した、｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸銅（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌ容量の密封試験管に入れた。３−ブロモフェニルボロン酸（０．６６７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのジクロロメタン中の、４Åモレキュラーシーブス（３．０ｇ）および０．４３８ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）のピリジンを、密封試験管中の反応混合物に添加し、反応混合物をＲＴで２０時間攪拌した。反応完了後、２．０ｇのシリカゲルを添加し、混合物をろ過した。かくして得られたろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、０．３ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：８６．０％、（Ｍ＋１）＝６０５．１＋１。
【０８９３】
ｅ）（４−｛３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９５（ｄ）の手順にしたがい、｛４−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、０．３０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７２．０％、（Ｍ＋１）＝５８１．８＋１（Ｂｏｃ酸）。
【０８９４】
ｆ）（４−｛３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｅ）の手順にしたがい、（４−｛３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３０ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）を用いて０．３１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：７１．０％、（Ｍ＋１）＝５８０．１＋１（脱−Ｂｏｃ）。
【０８９５】
ｇ）｛４−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−｛４−［（アセチル−ヒドロキシ−アミノ）−イミノ−メチル］−フェノキシ｝−５−（３−ブロモ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３１ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：６０．０％、（Ｍ＋１）＝６２３．９＋１。
【０８９６】
ｈ）｛４−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて処理し、０．１ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．２％、（ＬＣＭＳ）：９７．８％。1H NMR (DMSO-d6): δ1. 41(4H,d), 1.9(4H, m), 3.05 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.21(1H,m), 7.42 (4H, d), 7.91 (5H, d), 8.5(1H,d), 9.11 (2H, brs), 9.25 (2H, brs).
【０８９７】
実施例１２９
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
【０８９８】
中間体（ａ）および（ｃ）は、実施例４９と同じである。
【０８９９】
ｄ）｛４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２８（ｃ）の手順にしたがい、｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルボロン酸（０．６７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を用い、０．３２ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：５５．７％、（Ｍ＋１）＝６０５．１＋１（脱−Ｂｏｃ；−１００）。
【０９００】
ｅ）（４−｛３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９５（ｄ）の手順にしたがい、３｛４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３２ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）および他の試薬を用いて、０．３０ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：３７．５％、（Ｍ＋１）＝６４０．１＋１。
【０９０１】
ｆ）（４−｛３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２（ｅ）のような手順にしたがい、（４−｛３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３０ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）を用いて、０．３１ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：３８．６％、（Ｍ＋１）＝５８４＋１（脱−Ｂｏｃ；−１００）。
【０９０２】
ｇ）｛４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［３−｛４−［（アセチル−ヒドロキシ−アミノ）−イミノ−メチル］−フェノキシ｝−５−（４−ブロモ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３１ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を、実施例２（ｆ）の手順を用いて還元し、０．２５ｇの所要生成物を得た。純度（ＬＣＭＳ）：２２．８％、（Ｍ＋１）＝５２２．１＋１（脱−Ｂｏｃ；−１００）。
【０９０３】
ｈ）Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンズアミド
｛４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−（４−カルバムイミドイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を、実施例９（ｄ）の手順を用いて処理し、０．１ｇの所要生成物を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９３．６％、（ＬＣＭＳ）：１００％。1H NMR (DMSO-d6): δ1.41 (4H, d), 1.9 (4H, m), 3.05 (1H, m), 3.61(1H, m), 7.15 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.91 (4H, d), 8.5 (1H, d), 9.11 (2H, brs), 9.25 (2H, brs).
【０９０４】
略語：
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＥＤＣ−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム
ＲＴ−室温
【国際調査報告】
2012527435.tif 000032
2012527435.tif 000033
2012527435.tif 000034
2012527435.tif 000035