【手続補正書】
【提出日】平成21年5月15日(2009.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物であって、式ＩＶを有する化合物
【化１】
2008545654.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
【化２】
2008545654.tif 000002
であり；
Ｒ７は、メチル又はエチルであり、前記メチル及びエチルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ又はＣＮであり、前記アルキルは、
ａ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ７がＭｅ又はＥｔである場合、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり得なく；
ｂ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＩであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＭｅＯである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｃ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＭｅであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｄ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がシクロプロピル−ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得ない、
という条件で、Ｆ又はＣＮから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｖを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化３】
2008545654.tif 000003
［式中、
Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＳＭｅであり、Ｒ９がＣｌであり、Ｒ７がＭｅである場合、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり得ないという条件で、
Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項４】
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＶＩを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
【化４】
2008545654.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ又はＣｌである］。
【請求項６】
Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ９がメチルである、請求項５に記載の化合物、又は製薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；又は
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
実質的に形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態である、式ＸＩ
【化５】
2008545654.tif 000005
の化合物の結晶形態。
【請求項１１】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．５及び１２．６に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項１２】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．５、１２．６、１４．７、及び１９．６に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項１３】
実質的に図１０に示されるＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１０に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項１４】
実質的に形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態である、式ＸＩ
【化６】
2008545654.tif 000006
の化合物の結晶形態。
【請求項１５】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．２及び１３．０に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項１６】
Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で約９．２、１３．０、１８．３、２１．０及び２１．７に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１５に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項１７】
実質的に図１１に示されるＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１４に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
【請求項１８】
医薬品として使用する、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品として使用する、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品の製造における、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
製薬的に許容できる担体と共に請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、式１０８又は１０９：
【化７】
2008545654.tif 000007
の化合物を、（ｉ）カップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ又はＭｅでないこと以外、Ｒ３が、請求項１に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３が請求項１に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させることを含む方法。
【請求項２３】
請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒがアルキルである式１０５
【化８】
2008545654.tif 000008
を有する化合物を臭素化して、化合物１０６
【化９】
2008545654.tif 000009
を得ること；
（ｂ）パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、化合物１０６をＺｎ（Ｍｅ）２と反応させて、化合物１０７
【化１０】
2008545654.tif 000010
を得ること；
（ｃ）パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、及びアミド塩基の存在下、化合物１０７を、式
【化１１】
2008545654.tif 000011
を有するアニリンと反応させて、化合物１０８
【化１２】
2008545654.tif 000012
を得ること；
（ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して、化合物１０９
【化１３】
2008545654.tif 000013
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０８又は化合物１０９を、（ｉ）Ｒ３が請求項５に定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、請求項５に定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて請求項５に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項２４】
化合物１０５が、
（ａ）化合物１０３
【化１４】
2008545654.tif 000014
を、水性水酸化ナトリウムと反応させて化合物１０４
【化１５】
2008545654.tif 000015
を得ること；及び
（ｂ）化合物１０４を、塩基の存在下、ＲがＭｅであり、Ｘがハロゲン化物であるＲＸと反応させて化合物１０５を得ること
を含む方法によって調製される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ９がＭｅである、請求項３に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒがアルキルである式１０５
【化１６】
2008545654.tif 000016
を有する化合物を臭素化して化合物１０６
【化１７】
2008545654.tif 000017
を得ること；
（ｂ）化合物１０６を、パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、Ｚｎ（Ｍｅ）２と反応させて化合物１０７
【化１８】
2008545654.tif 000018
を得ること；
（ｃ）化合物１０７を、アミド塩基の存在下、式
【化１９】
2008545654.tif 000019
を有するアニリンと反応させて化合物１０８
【化２０】
2008545654.tif 000020
を得ること；
（ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して化合物１０９
【化２１】
2008545654.tif 000021
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０８又は化合物１０９のいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、Ｒ３が請求項３に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて請求項３に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項２６】
Ｒ９がＣｌである、請求項３に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式１１２
【化２２】
2008545654.tif 000022
の化合物を、アミド塩基の存在下、式
【化２３】
2008545654.tif 000023
を有するアニリンと反応させて化合物１１７
【化２４】
2008545654.tif 000024
を得ること；
（ｂ）化合物１１７を塩素化して化合物１１８
【化２５】
2008545654.tif 000025
を得ること；及び
（ｃ）場合によっては、化合物１１８を加水分解して化合物１１８Ａ
【化２６】
2008545654.tif 000026
を得ること；
（ｄ）化合物１１８又は１１８Ａのいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＮＨ２又はＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＮＨ２と反応させて請求項３に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項２７】
Ｒ９がＨ又はＦである、請求項３に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒ９がＨ又はＦである式１４０
【化２７】
2008545654.tif 000027
の化合物を、水性ＮａＯＨで処理して化合物１４１
【化２８】
2008545654.tif 000028
を得ること；
（ｂ）化合物１４１を、塩基の存在下、Ｘがハロゲン化物であるＣＨ３Ｘと反応させて化合物１４２
【化２９】
2008545654.tif 000029
を得ること；
（ｃ）化合物１４２を、アミド塩基の存在下、式
【化３０】
2008545654.tif 000030
を有するアニリンと反応させて化合物１４３
【化３１】
2008545654.tif 000031
を得ること；
（ｄ）場合によっては、化合物１４３を加水分解して化合物１４４
【化３２】
2008545654.tif 000032
を得ること；及び
（ｅ）化合物１４３又は１４４のいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、Ｒ３が請求項３に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて請求項３に記載の前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項２８】
実質的に形態１の請求項１４に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
ｂ）ステップａ）の物質を、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの種を含有する有機溶媒から結晶化させること；及び
ｃ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。
【請求項２９】
実質的に形態１の請求項１４に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）有機溶媒中、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボサミドと、少量の形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを攪拌すること；及び
ｂ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。
【請求項３０】
実質的に形態２の請求項１０に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
ｂ）ステップａ）の物質を、有機溶媒から結晶化させること；及び
ｃ）形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
を含む方法。