(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患および／または状態、例えば哺乳動物の眼におけるアレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎または水晶体過敏性眼内炎の処置のための方法を提供し、上記方法は、処置を必要とする上記哺乳動物に、式（Ｉ）2012528163.tif 000020（式中、Ｒ１は、Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ（式中、Ａｌｋはアルキレン連結基、好ましくはメチレンもしくはポリメチレン連結基またはポリアルケニレン連結基、例えばＣ３からＣ６アルケニレニル連結基であり、Ｒは、水素または非置換もしくは置換ヒドロカルビル基である）である）で表される化合物からなる群から選択される、治療上効果的な量の新規シクロスポリンＡ誘導体を投与することを含む。
2012528163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の炎症状態の処置のための方法であって、それを必要とする患者に、以下の式：
【化１】
2012528163.tif 000019
［式中、Ｒ１は、Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ（ここで、Ａｌｋは、アルキレン連結基であり、Ｒは、水素または非置換もしくは置換ヒドロカルビル基である）である］で表される、治療上効果的な量のシクロスポリンＡ誘導体を投与することを含む方法。
【請求項２】
ＡｌｋがメチレンまたはＣ３からＣ６アルケニレニル連結基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチレンまたはＣ２からＣ６ポリメチレン連結基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＣ３からＣ６アルケニレニル連結基である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）もしくは−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ３）（Ｃ＝ＮＲ５）であり、Ｒ３−Ｒ７がＨ、Ａｌｋ、Ａｒもしくは（ＣＨ２）ｎＡｒ（ここで、Ａｒは、アリール基であり、ｎは、１から１３の整数である）であるか、または、Ｒ３およびＲ４もしくはＲ４およびＲ５もしくはＲ５およびＲ７もしくはＲ３およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記シクロスポリンＡ誘導体が３−置換ジアミノイミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記シクロスポリンＡ誘導体が（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４シクロスポリンＡ誘導体、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４−シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体および（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記シクロスポリンＡ誘導体が請求項１に記載の化合物の群から選択され、ここでＲ１が、−Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、水素原子または式（Ｉａ）：  
−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１１（Ｉａ）
（式中、
Ａｌｋ−Ｒ１１は、メチル基を表し、あるいは、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分岐状アルキレン基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン基を表し、
Ｒ１１は、
水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基、または  
−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはフェニル、アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される基で任意選択で置換され；あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、ベンジルまたは飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を表し、前記ヘテロ環式基は、５個から６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有し；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和４員から６員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を有し、前記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）を表す）の基を表し、あるいは、Ｒ１は、式（Ｉｂ）：−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基であり、ｎは、２から４の範囲の整数である）の基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル置換低級アルキル
（ただしＲ１が水素原子である場合、Ｒ２はアルキルブチル基ではなく、上に定義されたアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する）、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式のシクロスポリンＡ誘導体において、通常シクロスポリンＡの１位に存在するトランスブテン部分は、Ｒ１５で置き換えられており、Ｒ１５が、式
−ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−Ｒ１６（Ｉｃ）または−ＣＨ２ＳＲ１７（Ｉｄ）の基であり、式中、Ｒ１６は、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表し、Ｒ１７は、アルキル基を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒが、
ヒドロキシル基、
カルボキシル基、
アルキルオキシカルボニル基、
−ＮＲ１２Ｒ１３基（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり、水素原子またはアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは任意選択で置換されたフェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子、またはアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、ベンジルまたはヘテロシクリル基（前記ヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であってもよく、５個または６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有する）を表し；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４個から６個の環員を含有する飽和または不飽和ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を任意選択で含有してもよく、前記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）、あるいは、
式：−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基を表し、ｎは、２から４の整数である）の基であり、
ここで、上記のアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する、
あるいは、薬学的に許容されるその塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ａｌｋが、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐状アルキレン基を表し、
Ｒが、
ヒドロキシル基、または
−−ＮＲ１２Ｒ１３基（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり、水素原子またはアルキル、Ｃ３−４アルケニルもしくは任意選択で置換されたフェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子またはアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、またはベンジル基を表し；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４個から６個の環員を含有する飽和または不飽和ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を任意選択で含有してもよく、前記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル基で任意選択で置換されている）であり、
あるいは、薬学的に許容されるその塩を表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ａｌｋが、Ｃ２−６直鎖または分岐状アルキレン基を表し、
Ｒが、ヒドロキシル基、または−−ＮＲ１２Ｒ１３基（ここで、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはアルキル、アリル、フェニルもしくはベンジル基を表し、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル、およびフェニルテトラヒドロピリジルから選択されるヘテロ環を形成する）であり、
あるいは、薬学的に許容されるその塩を表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
シクロスポリンＡ誘導体が、［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡおよび
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
シクロスポリンＡ誘導体が（Ｒ）−（ジエチルアミノエチルチオ−Ｓａｒ）３シクロスポリンＡである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記炎症状態が、眼の炎症性疾患、皮膚炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、炎症性腸疾患、神経炎症性疾患および自己免疫性血液疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記眼の炎症性疾患が乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性結膜炎、またはブドウ膜炎である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記皮膚炎症性疾患が乾癬またはアトピー性皮膚炎である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記炎症性リウマチ性疾患が関節リウマチ、強皮症、全身性紅斑性狼瘡、ウェーゲナー肉芽腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群または若年性関節リウマチである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経炎症性疾患が多発性硬化症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記自己免疫性血液疾患が溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆、または特発性血小板減少症である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、２００９年５月２７日出願の米国仮特許出願第６１／１８１，３８２号の利益を主張し、その開示全体は、このように具体的に参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、眼および／または皮膚の疾患を含む炎症性疾患および状態の構成要素として炎症を有する、そのような眼および／または皮膚の疾患および状態を、シクロスポリン誘導体で処置するための方法に関する。特に、本発明は、ある特定の新規シクロスポリン誘導体を使用した、アレルギー性結膜炎、水分欠乏性ドライアイ状態、水晶体過敏性眼内炎およびブドウ膜炎の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
炎症は、病原体、損傷した細胞、または刺激物質等の有害な刺激に対する、血管組織の複雑な生物学的反応である。炎症は、害を及ぼす刺激を除去するとともに組織の治癒プロセスを開始しようとする、生物の保護作用である。
【０００４】
炎症がない場合、創傷および感染症は治癒せず、組織の進行性の破壊により、生物の生存に悪影響が及ぼされる。しかしながら、チェックされずに進行する炎症はまた、花粉症、アテローム性動脈硬化、および関節リウマチ等の疾患のホストへとつながり得る。そのため、炎症は、通常身体によりしっかりと制御される。
【０００５】
炎症は、急性または慢性のいずれかに分類することができる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期の反応であり、血液から損傷組織への血漿および白血球の移動の増加により達成される。局所血管系、免疫系、および損傷組織内の様々な細胞に至るまで生物学的事象のカスケードが伝播し、炎症反応を成熟させる。慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症部位に存在する細胞の種類を大きく変化させることになるが、これは炎症プロセスからの組織の同時の破壊および治癒を特徴とする。
【０００６】
急性炎症は、血漿および白血球による組織浸潤に起因する典型的な炎症徴候、つまり腫脹、赤み、痛み、熱および機能喪失を特徴とする。急性炎症は、害を及ぼす刺激が存在する限り生じ、一旦刺激が取り除かれる、破壊される、または瘢痕化により囲まれると停止する。
急性炎症のプロセスは、損傷組織への局所的血管により開始し、この血管は、血漿タンパク質および白血球を周囲組織へ滲出させるように変化する。組織への流体流の増加は、リンパ系がそれを補う能力を有していないため、炎症に関連した特徴的な腫脹を引き起こし、またその領域への血流の増加は、赤みを帯びた色および熱の上昇を引き起こす。血管はまた、血管を構成する内皮および基底膜を通して白血球を流出させるように変化する。組織内では、細胞は走化性勾配に従い移動して損傷部位に到達し、そこで細胞は、刺激を取り除いて組織を修復しようと試みることができる。
【０００７】
一方、血漿由来炎症メディエーターとして知られる化学物質からなるいくつかの生物学的カスケード系は、炎症反応を伝播し成熟化させるように並行して作用する。これらの生物学的カスケード系は、補体系、凝固系および線維素溶解系を含む。
【０００８】
最後に、炎症反応の下方制御が急性炎症を決定付ける。害を及ぼす刺激の除去により、プロセスを伝播するためには一定の刺激を必要とする炎症メカニズムの反応が停止する。さらに、多くの炎症メディエーターは半減期が短く、組織内で速やかに分解され、一旦刺激が除去されると、炎症反応の速やかな停止を補助する。
【０００９】
慢性炎症は、同時活動性炎症、組織破壊、および修復の試みを特徴とする病態である。慢性炎症は、上述した急性炎症の典型的徴候を特徴としない。その代わりに、慢性的に炎症を起こした組織は、単核免疫細胞（単球、マクロファージ、リンパ球、および血漿細胞）の浸潤、組織破壊、および線維症の血管形成を含む治癒の試みを特徴とする。
【００１０】
内因性の原因は、持続性急性炎症を含む。内因性の原因は多様であり、細菌感染、シリカ等の化学物質に対する長期の暴露、タバコの煙、または関節リウマチ等の自己免疫反応を含む。
急性炎症において、刺激の除去により、炎症を起こした組織への単球（適切に活性化されるとマクロファージとなる）の動員が停止し、既存のマクロファージがリンパ管を介して組織から出る。しかしながら、慢性的に炎症を起こした組織においては、刺激が持続し、したがって単球の動員が維持され、既存のマクロファージは所定の場所に繋ぎ止められ、マクロファージの増殖が刺激される。
【００１１】
滲出性構成要素は、フィブリンおよび免疫グロブリン（抗体）等の重要なタンパク質を含有する血漿流体の、炎症を起こした組織への移動に関与する。この移動は、血漿の正味の損失をもたらす、血管の化学的に誘導された膨張および透過性の増加により達成される。組織への流体の集積が増加すると、浮腫が引き起こされる。
【００１２】
急性炎症は、血管拡張、透過性の増加、および血流の停滞を含む、様々な炎症メディエーターの作用により誘導される顕著な血管の変化を特徴とする。血管拡張は、まず細動脈レベルで生じ、毛細血管レベルに進行し、存在血液量の正味の増加をもたらし、赤みおよび炎症の熱を引き起こす。血管透過性の増加は、血漿の組織中への移動をもたらし、血液中の細胞濃度の増加に起因する鬱血、つまり細胞で充填された拡張した血管を特徴とする状態が生じる。鬱血は、白血球を内皮に沿って移動させるが、これは組織中への白血球の動員にとって重要なプロセスである。通常の流動血液は、血管の周縁部に沿ったせん断力が血液中の細胞を血管の中央部に移動させるため、これを妨げる。
【００１３】
炎症に関連した異常は、様々な人間の疾患の根底にある、多数の無関係な障害の群を含む。免疫系は、多くの場合、免疫性障害に関与し、アレルギー反応およびいくつかのミオパシーの両方において実証され、多くの免疫系障害は、異常な炎症をもたらす。炎症プロセスにおける病因を有する非免疫性疾患は、癌、アテローム性動脈硬化、および虚血性心疾患を含むと考えられている。
【００１４】
多種多様なタンパク質が炎症に関与し、それらのいずれも、そのタンパク質の正常な機能および発現を低下させる、またはその他の様式で脱制御する遺伝子変異を受けやすい。
【００１５】
炎症に関連する障害の例には、以下が含まれる。
喘息
自己免疫性疾患
慢性炎症
慢性前立腺炎
糸球体腎炎
過敏症
炎症性腸疾患
骨盤内炎症性疾患
再かん流傷害
関節リウマチ
移植片拒絶反応
脈管炎
【００１６】
炎症反応は、組織への不必要な損傷を防止するために、必要とされなくなった場合は能動的に終了されなければばらない。それが行われないと、慢性炎症、細胞破壊、および炎症を起こした組織の治癒の試みがもたらされる。炎症を終了させるために使用される１つの内在メカニズムは、生体内での炎症メディエーターの短い半減期である。炎症メディエーターは、非機能的構成要素まで破壊されるまでに、その標的に影響する時間枠が限られているため、その採用を伝播するためには一定の炎症刺激が必要である。
【００１７】
炎症を終了させるように機能する能動的メカニズムは、以下を含む。
マクロファージからのＴＧＦ−β
抗炎症性リポキシン
炎症性分子、例えばロイコトリエンの阻害。
【００１８】
炎症性構成要素を有する眼の特異的な疾患および状態は、アレルギー性角膜炎、水晶体過敏性眼内炎およびブドウ膜炎を含む。これらの疾患および状態は、眼の後眼房および前眼房の両方ならびに硝子体において、眼のいたるところに位置し得る。
【００１９】
ブドウ膜の炎症であるブドウ膜炎は、アメリカ合衆国における視力障害の約１０％を占めている。水晶体過敏性眼内炎は、人間の自己免疫性疾患である。
【００２０】
全ブドウ膜炎は、眼のブドウ膜（血管）層全体の炎症を指す。後部ブドウ膜炎は、一般に脈絡網膜炎を指し、前部ブドウ膜炎は、虹彩毛様体炎を指す。これらの炎症の炎症産物（すなわち、細胞、フィブリン、過剰タンパク質）は、眼の流体空間内、すなわち、前眼房、後眼房および硝子体空間内に一般に見られるとともに、炎症反応に密に関与する組織に浸潤する。ブドウ膜炎は、眼に対する手術または外傷後に；自己免疫性傷害、すなわち関節リウマチ、ベーチェット病、強直性脊椎炎、サルコイドーシスの構成要素として、孤立した免疫媒介性眼傷害、すなわち既知の病因に関連していない扁平部炎、虹彩毛様体炎等として；および、抗体−抗原複合体をブドウ膜組織内に堆積させるある特定の全身性疾患後に生じ得る。これらの傷害は、一緒になって、非伝染性ブドウ膜炎を表す。
【００２１】
シクロスポリンは、関節炎（例えば関節リウマチ、慢性進行性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃｈｒｏｎｉｃａ  ｐｒｏｇｒｅｄｉｅｎｔｅ）および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患等の自己免疫性構成要素を含む炎症状態を処置するために使用されている。シクロスポリンが提案されている、または適用されている具体的な自己免疫性疾患は、自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症を含む）、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェーゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｓｐｒｕｅ）、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼球突出症、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎ならびに糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシーを含む、ネフローゼ症候群を有するものおよび有さないもの）を含む。（米国特許第６，３４６，５１１号を参照されたい。）
【００２２】
したがって、炎症性疾患および状態の処置に有用な化合物を開発することが望ましいことが理解される。本明細書に開示される化合物は、様々な炎症性疾患および状態を処置するために使用することができることが判明した。
【００２３】
そのような化合物は、ＰＣＴ出願第９８−３７９４５５号、第９８−３７９４５６号および第９８−３７９４５７号に記載の、メチルチオ置換シクロスポリンＡおよび他のアルキルチオ置換シクロスポリンＡ誘導体を含み、これらは、経口的、非経口的、経直腸的または吸引により投与されると、ある特定のレトロウイルス、特にＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）およびＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）に対し活性であることが判明した。さらに、これらの化合物は、概して、非常に弱い免疫抑制作用しか有さず、非細胞毒性的および非細胞増殖抑制的濃度において抗レトロウイルス活性を示すことが判明した。これらの化合物は、レトロウイルスに対して活性な他の薬剤（例えば、逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼ、ＨＩＶ複製およびヌクレオカプシド）との相乗作用を有することが主張されている。（米国特許第５，９４４，２９９号、第５，９７７，０６７号、第５，９６５，５２７号および第５，９４８，７５５号も参照されたい。）
【００２４】
これらの化合物はまた、米国特許第６，３５０，４４２号および第６，２５４，８６０号において、眼の疾患および状態の処置における使用が主張されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
したがって、本発明の１つの目的は、その構成要素として炎症を有する疾患および状態を含む、炎症性疾患および状態を、シクロスポリン誘導体で処置することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、アレルギー性結膜炎等の眼の疾患および状態を処置するためのシクロスポリンＡ誘導体を提供することである。
【００２７】
本発明の１つの目的は、その構成要素として炎症を有する眼の疾患および状態を含む、眼の疾患および状態を、シクロスポリン誘導体で処置することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、その構成要素として炎症を有する皮膚の疾患および状態を含む、皮膚の疾患および状態を、シクロスポリン誘導体で処置することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、乾癬および皮膚炎等の皮膚の状態を処置することである。
本発明の別の目的は、本明細書を読むことにより明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、哺乳動物、例えば人間の炎症性疾患、傷害または状態、例えば眼の炎症性疾患、傷害または状態、例えばアレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、または水晶体過敏性眼内炎を処置するための方法であって、下記式のシクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される、治療上効果的な量の化合物を、それを必要とする患者に投与する、例えばそのような患者の眼に局所的または全体的に投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、好ましくは、眼の疾患または状態を、シクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される、治療上効果的な量の化合物で処置するための方法を提供する。本発明の方法（複数を含む）において利用されるシクロスポリンＡ誘導体は、式
【化１】
2012528163.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ（式中、Ａｌｋは、アルキレン連結基、好ましくはメチレンもしくはポリメチレン連結基、例えばＣ２からＣ６ポリメチレン連結基、またはポリアルケニレン連結基、例えばＣ３からＣ６アルケニレニル連結基であり、Ｒは、水素または非置換もしくは置換ヒドロカルビル基である）で表される。好ましくは、Ｒは、窒素含有ヒドロカルビル基、例えば、２個または３個の窒素原子を有する多窒素含有ヒドロカルビル基、すなわちアミジンまたはグアニジン含有ヒドロカルビル基である。特に、Ｒは、次の式の基からなる群から選択され得る：Ｒは、−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）、または
−ＮＲ７［（ＮＲ３Ｒ４）Ｃ＝ＮＲ５］、すなわちグアニジン、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）（ＮＲ９Ｒ１０）、すなわちアミジンであり、Ｒ３−Ｒ１０は、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒもしくは（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒは、アリール基であり、ｎは、１から１３の整数である）であるか、または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ４およびＲ５、もしくはＲ５およびＲ７、もしくはＲ３およびＲ７、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは、２から５の整数である）、例えばＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい。
【００３１】
Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル置換低級アルキルからなる群から選択され得る。
【００３２】
例えば、Ｒ１は、−Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であってもよく、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、例えば罹患した眼に対する、下記式
【化２】
2012528163.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義された通りである）により表されるシクロスポリン誘導体の局所適用による、関連した炎症性構成要素を有する目の疾患および状態を含む炎症性疾患および状態の治療のための方法を提供する。特に、Ｒ１は、Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ（式中、Ａｌｋは、アルキレン連結基、好ましくはメチレンもしくはポリメチレン連結基、例えばＣ２からＣ６ポリメチレン連結基、またはポリアルケニレン連結基、例えばＣ３からＣ６アルケニレニル連結基）であり、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル置換低級アルキルからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の第１の態様において、Ｒは、−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）もしくは−ＮＲ７［（ＮＲ３Ｒ４）Ｃ＝ＮＲ５］、すなわちグアニジン、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）（ＮＲ９Ｒ１０）、すなわちアミジンであり、Ｒ３−Ｒ１０は、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒもしくは（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒは、アリール基であり、ｎは、１から１３の整数である）であるか、または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ４およびＲ５、もしくはＲ５およびＲ７、もしくはＲ３およびＲ７、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ８およびＲ９は、一緒になって、
−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは、２から５の整数である）、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは  −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい。
【００３５】
本発明の第２の態様において、Ｒ１は、水素原子または式（Ｉａ）：
−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１１      （Ｉａ）
（式中、
Ａｌｋ−Ｒ１１は、メチル基を表し、あるいは、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分岐状アルキレン基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン基を表し、
Ｒ１１は、
水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基、または−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはフェニル、アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される基で任意選択で置換され；あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、ベンジルまたは飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を表し、前記ヘテロ環式基は、５個から６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有し；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和４員から６員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を有し、前記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）を表す）の基を表し、あるいは、Ｒ１は、式（Ｉｂ）：−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基であり、ｎは、２から４の範囲の整数である）の基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル置換低級アルキル
（ただしＲ１が水素原子である場合、Ｒ２はアルキルブチル基ではなく、上で定義されたアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する）、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３６】
本発明のこの第２の態様のシクロスポリンＡ誘導体において、通常シクロスポリンＡの１位に存在するトランスブテン部分は、Ｒ１５で置き換えられていてもよく、Ｒ１５は、式
−ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−Ｒ１６（Ｉｃ）または−ＣＨ２ＳＲ１７（Ｉｄ）基を表し、式中、Ｒ１６は、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表し、Ｒ１７は、アルキル基を表す。
【００３７】
本発明はまた、哺乳動物、例えば人間の炎症性疾患、傷害または状態、例えば眼の炎症性疾患、傷害または状態、例えばアレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、または水晶体過敏性眼内炎の処置であって、上記シクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される、治療上効果的な量の化合物を、それを必要とする患者に投与する、例えばそのような患者の眼に局所的または全体的に投与するステップを含む処置における局所適用のための薬学的組成物を提供する。
【００３８】
本発明の説明および請求のために、以下の用語は以下の意味を有するものとする。
【００３９】
「アルキル」は、直鎖、分岐状または環式飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、１個から１２個の炭素を有する。より好ましくは、アルキルは、１個から７個の炭素、最も好ましくは１個から４個の炭素の低級アルキルである。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素環二重結合を含有する、直鎖、分岐状または環式不飽和炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニル基は、２個から１２個の炭素を有する。より好ましくは、アルケニルは、２個から７個の炭素、最も好ましくは２個から４個の炭素の低級アルキルである。アルケニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００４１】
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００４２】
「アルカリル」は、アリール基に共有結合したアルキルを指す。好ましくは、アルキルは、低級アルキルである。
「アルコキシ」は、「Ｏ−アルキル」基を指す。
【００４３】
「ｔＢｏｃ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を指す。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。
【００４４】
「ヘテロ環式アリール」は、環原子として１個から３個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素であるアリール基を指す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００４５】
本発明の方法において使用されるシクロスポリンＡ誘導体は、以下のように調製される：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ７が水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールである化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｐは、保護基である）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物と、メタノール等の好適な溶媒中で反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることにより調製され得る。式Ｉの化合物において、保護基の典型的な例は、Ｘ＝塩素、ＭｅＳ、ＭｅＳＯ２、１−イミダゾリル、特に１−ピラゾリルである場合である。保護基Ｐは、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔＢｏｃ）基である。
【００４６】
【化３】
2012528163.tif 000005
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、様々な条件下で脱保護され、式（ＩＶ）の化合物を提供し得る。例えば、Ｐ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔＢｏｃ）である場合、これは、メタンスルホン酸等の酸を使用して、酸性条件下で除去され得る。
【００４８】
式（Ｖ）（式中、Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールであり、Ｒ３は、アルキル、置換アルキルまたはアリールである）の化合物は、式（ＶＩ）（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｐは、保護基である）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物と、メタノール等の適切な溶媒中で反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることにより調製され得る。
【００４９】
式（ＶＩ）の化合物において、保護基の典型的な例は、Ｘ＝塩素、ＭｅＳ、ＭｅＳＯ２、１−イミダゾリル、特に１−ピラゾリルである場合である。保護基Ｐは、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔＢｏｃ）基である。
【００５０】
【化４】
2012528163.tif 000006
【００５１】
例えば、ＷＯ／２００３／０５１７９７において、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔＢｏｃ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンを使用して、非関連化学ファミリーのＮ−メチルグアニジンが調製されている。
【００５２】
本発明の他の化合物は、適切な場合には、合成方法に適合する好適な保護基による関連した合成方法を使用して、同様の様式で作製され得る。
【００５３】
式（Ｘ）（式中、Ｒは、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−ＮＲ９Ｒ１０（アミジン）（式中、Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキルもしくはアリールであり、Ｒ９およびＲ１０は、アルキル、置換アルキルもしくはアリールであってもよく、または、Ｒ９およびＲ１０は、環を形成し得る）である）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させ、式（Ｘ）の化合物を得ることにより調製され得る。
【００５４】
Ｒ１１は、好ましくは、低級アルキルであり、化合物（ＶＩＩＩ）の典型例は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ．ＤＭＡ）およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ．ＤＭＡ）である。
【００５５】
【化５】
2012528163.tif 000007
【００５６】
以下は、上述の一般手順による本発明のある特定の化合物の調製の具体例である。
３−［（２−アミノエチルチオ］−シクロスポリンＡのグアニジンおよびアミジン類似体
実施例Ａ
３−［（２−グアニジル）−エチルチオ］−シクロスポリンＡ（ＩＩＩ）
2012528163.tif 000008
【００５７】
３−［（２−アミノエチルチオ］−シクロスポリンＡ＊−（Ｉ））（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔＢｏｃ−ピラゾールカルボキサミジン（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、試薬を互いに１８時間撹拌した。この後、ジ−Ｔｔ−ピラゾールカルボキサミジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。次いで、反応物を真空下で減量し、ジクロロメタン中に再溶解し、０．５Ｍクエン酸で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で減量した。次いで生成物を、ジエチルエーテルで溶離する１０ｇ  ＳＰＥカートリッジ上でクロマトグラフィーカラムにより精製し、９０ｍｇ（４０％）の所望の生成物（ＩＩ）を単離した。
【００５８】
合成されるグアニジンおよびアミジンの例の第１の要素として、また最終生成物（ＩＩＩ）の特性決定において予測される困難に起因して、この段階でジ−ｔＢｏｃ保護グアニジン（ＩＩ）を十分かつ徹底的に特性決定し、次いでこの材料を酸加水分解により遊離グアニジン（ＩＩＩ）に用いることを決定した。次いで、３−［（２−アミノエチルチオ］−シクロスポリンＡから作製されたこのグアニジンおよびアミジンサブクラスにおける続く類似体を、主にＭＳにより特性決定した。
【００５９】
化合物（ＩＩ）は、１Ｈ、１３Ｃ、ＤＥＰＴ  ＮＭＲにより分析し、続いて一連の２−Ｄ  ＮＭＲ実験、ＨＭＱＣ、ＨＭＢＣおよびＤＥＰＴ−ＨＭＱＣにより分析した。
【００６０】
３−［（２−グアニジル）−エチルチオ］側鎖は、１Ｄおよび２Ｄ  ＮＭＲにより確認した。分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００分光器において、ＣＤＣｌ３溶液中３００Ｋで行った。
【００６１】
【化６】
2012528163.tif 000009
１Ｈ  ＮＭＲ主要共鳴：
δ＝１．５０、１．５１ｐｐｍ（２つの一重項、２×Ｂｏｃ、１８Ｈ、６×ＣＨ３）
δ＝５．８９ｐｐｍ、（一重項、サルコシン、１Ｈ）
２Ｄスペクトル
【００６２】
１Ｈ検出異核多重量子コヒーレンス（ＨＭＱＣ）、異核多重結合異核間多結合相関（ＨＭＢＣ）および編集後の異核種単一量子コヒーレンス（ＤＥＰＴ−ＨＳＱＣ）実験を使用して、結合性および帰属を行って３−［（２−グアニジル）−エチルチオ］側鎖の存在を確認することができる。
Ｈ（３）から２’（多重項、１Ｈ  ２．８４ｐｐｍ、２Ｈ）。
２’から３’（多重項、１Ｈ  ３．６７ｐｐｍ、２Ｈ）。
３’からＮＨ  ４’（三重項ＪＨＨ  ５．８Ｈｚ、１Ｈ  ８．６７ｐｐｍ、１Ｈ）。
【００６３】
ジ−ｔＢｏｃ保護３−［（２−グアニジル）−エチルチオ］−シクロスポリンＡ（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮すると、生成物（ＩＩＩ）が白色固体として得られた（２０ｍｇ、１００％）。
【００６４】
ＭＳ（Ｅ＋）による分析は、提案された構造と一致する１３２０．２（Ｍ＋Ｈ）の質量を示した。
実施例Ｂ．
３−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジニル）−１−チオエチル］−シクロスポリンＡ（ＩＩＩ）
【００６５】
【化７】
2012528163.tif 000010
【００６６】
３−（１−チオエチルアミン）シクロスポリンＡ（０．６４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのＴＨＦ２０ｍＬ中の混合溶液を、２時間還流した。真空下で溶媒を除去した後、溶離液としてメチレン／メタノール（１０：１）を使用して、残渣をシリカゲルカラムに供すると、純粋な生成物３００ｍｇが得られた（収率：４５．０％）。
【００６７】
ＭＳ（Ｅ＋）は、提案された構造と一致する１３３２．８２（Ｍ＋Ｈ＋）の質量を示した。
【００６８】
他の方法は、出発材料および中間体等を調製する方法と同様、当技術分野における化学者に明らかである。
【００６９】
本発明によれば、シクロスポリンＡ誘導体は、例えば罹患した眼に、任意の有効濃度で適用することができる。上記シクロスポリンＡ誘導体が局所的眼科組成物として眼に適用される場合、組成物は、０．０１重量パーセントから飽和濃度（例えば、２０重量パーセント超）の、薬学的に許容される賦形剤中の上記シクロスポリンＡ誘導体を含み得る。０．０１重量パーセントから５０重量パーセント、好ましくは０．１重量パーセントから２０重量パーセントの、薬学的に許容される賦形剤中のシクロスポリンＡ誘導体が使用されてもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤は、例えば、動物油、植物油、適切な有機もしくは水性溶媒、人工涙液、天然もしくは合成ポリマー、または、シクロスポリンＡ誘導体を封入する適切な膜である。
【００７０】
これらの薬学的に許容される賦形剤の具体例は、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、鉱物油、石油ゼリー、ジメチルスルホキシド、クレモホール、Ｍｉｇｌｙｏｌ１８２（Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ  Ｋａｙ−Ｆｒｉｅｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔ  Ｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．から市販されている）、アルコール（例えば、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、もしくはイソ−プロピルアルコール）、リポソームもしくはリポソーム様生成物、またはシリコーン流体である。好ましい賦形剤は、ジメチルスルホキシドおよびオリーブ油である。任意の好適な賦形剤の少なくとも２つの混合物が使用されてもよい。
【００７１】
本発明の実践において有利に使用され得る人工涙液の例は、等張食塩水、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース等のセルロースエーテル、ポリビニルアルコール、ならびに利用可能な人工涙溶液である。
【００７２】
有用なポリマー賦形剤の例は、ポリオキシエチル化ヒマシ油である。
本発明の実践において有利に使用され得る薬学的に許容される膜の例は、ミクロドン、人工脂質膜、ポリビニルアルコール、またはメチルセルロースである。
【００７３】
シクロスポリンＡ誘導体は、効果的な量の誘導体を含有する点眼薬（溶液もしくは懸濁液）または眼軟膏として、有利に局所投与される。本発明の実践において、０．０１重量パーセントから５０重量パーセント、好ましくは０．１重量パーセントから２０重量パーセントの濃度のシクロスポリンＡ誘導体が使用される。
【００７４】
本発明の方法によれば、シクロスポリンＡ誘導体のうちの少なくとも１つが、必要とされる処置の程度を提供するのに必要な任意の量で局所投与される。例えば、効果的な量のシクロスポリンＡ誘導体、例えば０．０１重量パーセントから５０重量パーセント、好ましくは０．１重量パーセントから２０重量パーセントのシクロスポリンＡ誘導体を含有する５マイクロリットルから１ミリリットルの溶液、懸濁液、または軟膏が、有利に使用される。
【００７５】
本発明の実践により、数々の利点がもたらされる。本発明の方法は、全身性の前の反応の活性化を局所的に防止し得るという点で有利である。患者の涙欠乏眼に対するシクロスポリンＡ誘導体の局所投与は、眼内の涙産生を増加させる。したがって、そのような処置は、さらに、角膜瘢痕、角膜潰瘍、角膜もしくは結膜の炎症、糸状角膜炎、粘液膿性排出物および角膜の脈管化等の、涙欠乏およびＫＣＳにより悪化した角膜および結膜傷害を矯正するように機能する。さらに、シクロスポリンＡ誘導体は、免疫反応ならびに肉芽形成および新血管形成を直接減少させる。
【００７６】
実施例１
この実施例は、ジャーカットＴ細胞機能の調節における、本発明の方法において利用されたシクロスポリン類似体の、シクロスポリンＡに対する相対的効能を比較する。
【００７７】
Ａ．Ｔ細胞増殖の阻害
この実験において、１０μＭで４８時間の％生存細胞を、ＷＳＴアッセイ（水溶性テトラゾリウム）により決定する。
【表１】
2012528163.tif 000011
【００７８】
この実験の結果は、本発明の方法において利用されたシクロスポリン類似体が、シクロスポリンＡと同程度またはそれ以上に良好であることを示している。
【００７９】
Ｂ．Ｔ細胞アポトーシスの阻害
１０μＭ化合物濃度で２４時間のインキュベーション期間でのアポトーシスＴ細胞のパーセンテージ（％）を決定する。
【表２】
2012528163.tif 000012
【００８０】
この場合も、化合物ＣｓＡ−Ａ１は、シクロスポリンＡよりも驚異的に大きな効果を示している。
【００８１】
Ｃ．Ｔ細胞によるＩＬ−２産生の抑制
【００８２】
１０μＭ化合物濃度で２４時間のインキュベーション期間でのＩＬ−２産生のパーセンテージ（％）阻害を決定する。
【表３】
2012528163.tif 000013
【００８３】
驚くべきことに、この実験においては、化合物ＣｓＡ−Ａ１は、シクロスポリンＡと比較して同等の有効性を示している。
【００８４】
実施例１に記載の実験の結果、ＣｓＡ−Ａ１をさらなる研究に選択した。
【００８５】
実施例２
この実施例は、眼炎症の生体内モデルにおける、本発明の方法において利用された最も好ましいシクロスポリンＡ誘導体であるＣｓＡ−Ａ１の、シクロスポリンＡに対する相対的効能を比較する。
【００８６】
Ａ．ラットＥＩＵモデル：急性眼内炎
ラットの足裏部にＬＰＳ（１００μｇ／ラット．）を注射した。以下の群のそれぞれにおいて、５匹のラットを処置した。局所ビヒクルは、Ｒｅｓｔａｓｉｓビヒクルであった。
【００８７】
全身性ビヒクルは、以下の通りであった。
【表４】
2012528163.tif 000014
【００８８】
【表５】
2012528163.tif 000015
【００８９】
血液および房水の試料は、ＬＰＳ注射から２４時間後に収集および分析した。細胞の組織学もまた記録した。結果を図１Ａに示す。図１ＡからＥにおいて観察され得るように、この実験において、ＣｓＡ−Ａ１は、局所的および／または全身的に適用された場合、急性眼内炎の阻害においてシクロスポリンＡと同様の効能を示した。
【００９０】
この実施例は、眼炎症の生体内モデルにおける、本発明の方法において利用された最も好ましいシクロスポリンＡ誘導体であるＣｓＡ−Ａ１の、シクロスポリンＡに対する相対的効能を比較する。
【００９１】
Ｂ．ラットＥＡＵモデル：慢性眼内炎
ラットをＲ１６（ＲＩＢＰ抗原性ペプチド、１００μｇ／ラット）で免疫化した。次いで、ラットにＡｌｚｅｔ  Ｐｕｍｐを装着し、以下の試験試料を５ｍｇ／ｋｇ／日で送達するか、または試験試料を１日１回、１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。以下の群のそれぞれにおいて、５匹のラットを処置した。ビヒクルは以下の通りであった。
【００９２】
【表６】
2012528163.tif 000016
【００９３】
生体内蛍光光度分析を、免疫化後９日、１２日および１４日目に行った。１４日目に水性試料および眼球を収集して分析した。
【００９４】
結果を図２に示す。図２Ａから２ＫＥにおいて観察され得るように、この実験において、ＣｓＡ−Ａ１は、腹腔内注射により適用された場合、急性眼内炎の阻害においてシクロスポリンＡと同様の効能を示した。しかしながら、ビヒクルに対するより低い溶解度の結果として、Ａｌｚｅｔ  Ｐｕｍｐにより適用された場合はより効果的でないようであった。
【００９５】
ラットＥＡＵモデルは、自己免疫媒介炎症状態を示す。実際に、ブドウ膜炎は、若年性関節リウマチ（ＭＳ）、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患および全身性紅斑性狼瘡に先行するか、それらを伴うか、またはそれらの後に発現する。これらの慢性炎症状態の病因は、明確に理解されていないが、証拠は、例えば、それぞれ、ブドウ膜および／または網膜抗原、ブドウ膜炎に罹患した患者の中枢神経系または関節の構成要素内のミエリンタンパク質、ＭＳおよびＲＡ等の罹患組織内に存在する自己反応性Ｔ細胞および自己抗原を認識する抗体が慢性炎症性反応することを示唆している。いかなる場合においても、遺伝的素因（例えば、ＨＬＡをエンコードする遺伝子における変異）における環境因子（例えば、ウイルスまたは細菌感染）は、自己寛容性を破壊し、疾患の発症を誘引する。この概念は、自己免疫媒介疾患のＥＡＵおよび他のモデルにおいて例証される。Ｓ−抗原または光受容体間レチノイド結合タンパク質（ＩＲＢＰ）を含むブドウ膜または網膜抗原で免疫化されたＬｅｗｉｓラットは、後部ブドウ膜炎に罹患した患者と比較して、類似した臨床学的および組織学的疾患プロファイルを示す。ＩＩ型コラーゲンで免疫化された遺伝的に感受性の強い系統は、関節リウマチに罹患した患者との組織学的および臨床学的類似性を示す。同様に、ミエリンペプチドでの免疫化は、ＣＮＳの白質路内のミエリン損失および麻痺を含むＭＳの免疫病原性を模倣し、これらのマウスはまた、ブドウ膜炎を発症する。
【００９６】
本発明のさらなる目的は、本発明に寄与する追加的特徴および本発明からもたらされる利点とともに、本発明の以下の実施例から明らかとなる。
【００９７】
上記説明は、本発明の実践に使用され得る具体的方法および組成物の詳細を示し、企図される最良の形態を表している。したがって、文章中において上記がいかに詳細に示され得るとしても、本発明の全体的な範囲を制限するものとして解釈されるべきではなく、本発明の境界は、添付の特許請求の範囲の法的な解釈に準拠するものとする。特に、本発明の方法は、上記式の特定のシクロスポリンＡ誘導体の使用とともに説明されたが、本発明の方法において使用され得る新規シクロスポリン誘導体は、さらに、３−置換イミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体、好ましくは３−置換ジアミノイミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体、例えば（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４−シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体および（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体を含む。
【００９８】
本発明は、以下のように要約することができる。
１．哺乳動物の炎症性疾患、障害または状態の処置のための方法であって、それを必要とする患者に、以下の式：
【化８】
2012528163.tif 000017
（式中、Ｒ１は、Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ（式中、Ａｌｋは、アルキレン連結基であり、Ｒは、水素または非置換もしくは置換ヒドロカルビル基である）である）で表される化合物からなる群から選択される、治療上効果的な量のシクロスポリンＡ誘導体を投与するステップを含む方法。
２．Ａｌｋは、メチレンまたはＣ３からＣ６アルケニレニル連結基である、１に記載の方法。
３．Ｒ１は、メチレンまたはＣ２からＣ６ポリメチレン連結基である、１に記載の方法。
４．Ｒ１は、Ｃ３からＣ６アルケニレニル連結基である、１に記載の方法。
５．Ｒは、−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）もしくは−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ３）（Ｃ＝ＮＲ５）であり、Ｒ３−Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒもしくは（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒは、アリール基であり、ｎは、１から１３の整数である）であるか、または、Ｒ３およびＲ４もしくはＲ４およびＲ５もしくはＲ５およびＲ７もしくはＲ３およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい、１に記載の方法。
６．上記シクロスポリンＡ誘導体は、３−置換ジアミノイミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体である、１に記載の方法。
７．上記シクロスポリンＡ誘導体は、（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４シクロスポリンＡ誘導体、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４−シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体および（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される、１に記載の方法。
８．上記シクロスポリンＡ誘導体は、１に記載の化合物の群から選択され、Ｒ１は、−Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である、１に記載の方法。
９．化合物は、０．１重量％から２０重量％の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物として投与される、１に記載の方法。
１０．薬学的に許容される賦形剤は、動物油および植物油からなる群から選択される、９に記載の方法。
１１．薬学的に許容される賦形剤は、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、鉱物油、石油ゼリー、ジメチルスルホキシド、アルコール、シリコーン流体およびこれらの混合物からなる群から選択される、９に記載の方法。
１２．Ｒ１は、水素原子または式（Ｉａ）：
−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１１（Ｉａ）
（式中、
Ａｌｋ−Ｒ１１は、メチル基を表し、あるいは、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分岐状アルキレン基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン基を表し、
Ｒ１１は、
水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基、または  
−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはフェニル、アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、当該基は、ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される基で任意選択で置換され；あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、ベンジルまたは飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を表し、当該ヘテロ環式基は、５個から６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有し；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和４員から６員ヘテロ環を形成し、当該ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を有し、上記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）を表す）の基を表し、あるいは、Ｒ１は、式（Ｉｂ）：−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基であり、ｎは、２から４の範囲の整数である）の基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル置換低級アルキル
（ただしＲ１が水素原子である場合、Ｒ２はアルキルブチル基ではなく、上で定義されたアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する）、または薬学的に許容されるその塩である、１に記載の方法。
１３．式のシクロスポリンＡ誘導体において、通常シクロスポリンＡの１位に存在するトランスブテン部分は、Ｒ１５で置き換えられており、Ｒ１５は、式
−ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−Ｒ１６（Ｉｃ）または−ＣＨ２ＳＲ１７（Ｉｄ）の基を表し、式中、Ｒ１６は、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表し、Ｒ１７は、アルキル基を表す、１２に記載の方法。
１４．Ｒは、
ヒドロキシル基、
カルボキシル基、
アルキルオキシカルボニル基、
−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは任意選択で置換されたフェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子、またはアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、ベンジルまたはヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であってもよく、５個または６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有する）を表し；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４個から６個の環員を含有する飽和または不飽和ヘテロ環を形成し、当該ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を任意選択で含有してもよく、上記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）、あるいは、
式−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基を表し、ｎは、２から４の整数である）の基
（上に定義されたアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する）、
あるいは、薬学的に許容されるその塩である、１２に記載の方法。
１５．Ａｌｋは、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐状アルキレン基を表し、
Ｒは、
ヒドロキシル基、または
−−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはアルキル、Ｃ３−４アルケニルもしくは任意選択で置換されたフェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子またはアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、またはベンジル基を表し；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４個から６個の環員を含有する飽和または不飽和ヘテロ環を形成し、当該ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を任意選択で含有してもよく、上記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル基で任意選択で置換されている）、
あるいは、薬学的に許容されるその塩を表す、１４に記載の方法。
１６．Ａｌｋは、Ｃ２−６直鎖または分岐状アルキレン基を表し、
Ｒは、ヒドロキシル基、または−−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはアルキル、アリル、フェニルもしくはベンジル基を表し、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル、およびフェニルテトラヒドロピリジルから選択されるヘテロ環を形成する）、
あるいは、薬学的に許容されるその塩を表す、１４に記載の方法。
１７．シクロスポリンＡ誘導体は、［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡおよび
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、１６に記載の方法。
１８．シクロスポリンＡ誘導体は、（Ｒ）−（ジエチルアミノエチルチオ−Ｓａｒ）３シクロスポリンＡである、１６に記載の方法。
１９．眼の炎症性疾患、皮膚炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、炎症性腸疾患、神経炎症性疾患ならびに自己免疫性血液疾患および障害からなる群から選択される炎症性疾患を処置する方法であって、上記シクロスポリンＡ誘導体が、式：
【化９】
2012528163.tif 000018
（式中、Ｒ１は、Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ（式中、Ａｌｋはアルキレンまたはアルキレニル連結基であり、Ｒは、
−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）または−ＮＲ７［（ＮＲ３Ｒ４）Ｃ＝ＮＲ５］、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）（ＮＲ９Ｒ１０）であり、Ｒ３−Ｒ７１０は、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒもしくは（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒは、アリール基であり、ｎは、１から１３の整数である）であるか、または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ４およびＲ５、もしくはＲ５およびＲ７、もしくはＲ３およびＲ７、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは、２から５の整数である）であってもよく、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル置換低級アルキルからなる群から選択される）で表される化合物からなる群から選択される、方法。
２０．Ｒ１は、メチレンまたはＣ２からＣ６ポリメチレン連結基である、１９に記載の方法。
２１．Ｒ１は、Ｃ３からＣ６アルケニレニル連結基である、１９に記載の方法。
２２．Ｒは、−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）もしくは−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ３）（Ｃ＝ＮＲ５）であり、Ｒ３−Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒもしくは（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒは、アリール基であり、ｎは、１から１３の整数である）であるか、または、Ｒ３およびＲ４もしくはＲ４およびＲ５もしくはＲ５およびＲ７もしくはＲ３およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい、１９に記載の方法。
２３．上記シクロスポリンＡ誘導体は、３−置換ジアミノイミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体である、１９に記載の方法。
２４．上記シクロスポリンＡ誘導体は、（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４シクロスポリンＡ誘導体、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４−シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体および（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される、１９に記載の方法。
２５．Ｒ１は、水素原子または式（Ｉａ）：
−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１１（Ｉａ）
（式中、
Ａｌｋ−Ｒ１１は、メチル基を表し、あるいは、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分岐状アルキレン基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン基を表し、
Ｒ１１は、
水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基、または
−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはフェニル、アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、当該基は、ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される基で任意選択で置換され；あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、ベンジルまたは飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基を表し、当該ヘテロ環式基は、５個から６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有し；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和４員から６員ヘテロ環を形成し、当該ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を有し、上記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）を表す）の基を表し、あるいは、Ｒ１は、式（Ｉｂ）：−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基であり、ｎは、２から４の範囲の整数である）の基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル置換低級アルキル
（ただしＲ１が水素原子である場合、Ｒ２はアルキルブチル基ではなく、上で定義されたアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する）、または薬学的に許容されるその塩である、１９に記載の方法。
２６．式のシクロスポリンＡ誘導体において、通常シクロスポリンＡの１位に存在するトランスブテン部分は、Ｒ１５で置き換えられており、Ｒ１５は、式
−ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−Ｒ１６（Ｉｃ）または−ＣＨ２ＳＲ１７（Ｉｄ）基を表し、式中、Ｒ１６は、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表し、Ｒ１７は、アルキル基を表す、２５に記載の方法。
２７．Ｒは、
ヒドロキシル基、
カルボキシル基、
アルキルオキシカルボニル基、
−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは任意選択で置換されたフェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子、またはアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、ベンジルまたはヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であってもよく、５個または６個の環員および１個から３個のヘテロ原子を含有する）を表し；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４個から６個の環員を含有する飽和または不飽和ヘテロ環を形成し、当該ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を任意選択で含有してもよく、上記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル、フェニルまたはベンジル基で任意選択で置換されている）、あるいは、
式−Ｎ（Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素原子またはアルキル基を表し、ｎは、２から４の整数である）の基
（上に定義されたアルキル部分または基は、直鎖または分岐状であり、１個から４個の炭素原子を含有する）、
あるいは、薬学的に許容されるその塩である、２５に記載の方法。
２８．Ａｌｋは、Ｃ３−Ｃ６直鎖または分岐状アルキレン基を表し、
Ｒは、ヒドロキシル基、または−−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはアルキル、Ｃ３−４アルケニルもしくは任意選択で置換されたフェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子またはアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、またはベンジル基を表し；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４個から６個の環員を含有する飽和または不飽和ヘテロ環を形成し、当該ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される追加的ヘテロ原子を任意選択で含有してもよく、上記飽和または不飽和ヘテロ環は、アルキル基で任意選択で置換されている）、
あるいは、薬学的に許容されるその塩を表す、２７に記載の方法。
２９．Ａｌｋは、Ｃ２−６直鎖または分岐状アルキレン基を表し、
Ｒは、ヒドロキシル基、または−−ＮＲ１２Ｒ１３基（式中、同一または異なるＲ１２およびＲ１３は、水素原子またはアルキル、アリル、フェニルもしくはベンジル基を表し、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル、およびフェニルテトラヒドロピリジルから選択されるヘテロ環を形成する）、
あるいは、薬学的に許容されるその塩を表す、２７に記載の方法。
３０．シクロスポリンＡ誘導体は、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］４−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡおよび
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］３−シクロスポリンＡ、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、２９に記載の方法。
３１．シクロスポリンＡ誘導体は、（Ｒ）−（ジエチルアミノエチルチオ−Ｓａｒ）３シクロスポリンＡである、３０に記載の方法。
３２．上記眼の炎症性疾患は、乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性結膜炎、またはブドウ膜炎である、１９に記載の方法。
３３．上記皮膚炎症性疾患は、乾癬またはアトピー性皮膚炎である、１９に記載の方法。
３４．上記炎症性リウマチ性疾患は、関節リウマチ、強皮症、全身性紅斑性狼瘡、ウェーゲナー肉芽腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群または若年性関節リウマチである、１９に記載の方法。
３５．上記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、１９に記載の方法。
３６．上記神経炎症性疾患は、多発性硬化症である、１９に記載の方法。
３７．上記自己免疫性血液疾患は、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆、または特発性血小板減少症である、１９に記載の方法。
【国際調査報告】
2012528163.tif 000021
2012528163.tif 000022
2012528163.tif 000023
2012528163.tif 000024