【手続補正書】
【提出日】平成21年1月13日(2009.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I) のトリテルペンアルカロイド：
【化１】
2008528656.tif 000001
[式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R1は-CH2X1R7、-CH=NR8または-CH=Oを表し、ここで、
X1はO、NHまたはSであり、
R7は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、但し、X1がSであるときには、R7はSO2R9ではなく、
R8は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、
R2およびR3は、互いに独立して水素原子または
【化２】
2008528656.tif 000002
(式中、X2はO、NHまたはSであり、R10は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、またはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、但し、R2またはR3の少なくとも一つおよび一つだけは水素原子であるか、または  R2は存在せず、R1は-CH2X1R7であり、-NR3と-X1R7が一緒になって
【化３】
2008528656.tif 000003
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、アルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2X1R7であり、-NHR3と-X1R7が一緒になって
【化４】
2008528656.tif 000004
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2=NR8であり、-NHR3と=NR8が一緒になって
【化５】
2008528656.tif 000005
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、
R4は水素原子、C1-C10アルキルまたは基-X3R12であり、ここで、X3がO、NHまたはSであり、有利にはOであり、R12が水素原子、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)スルホニル、アルキル(C1-C10)フェニルスルホニルまたはアルキル(C1-C10)-ジアルキル(C1-C10)シリルであり、有利には水素原子であり、
R5はN-オキシド基N+OCH3R13または基NCH3R13であり、ここで、R13が水素原子、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルキル、フェニルまたはフタルイミド、有利には-CH3であり、
【化６】
2008528656.tif 000006
は=Oまたは-OR14であり、ここで、R14が水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニルまたはアルキル(C1-C10)スルホニルである。］
またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物
（但し、下式の化合物：
【化７】
2008528656.tif 000007
【化８】
2008528656.tif 000008
【化９】
2008528656.tif 000009
を除く）。
【請求項２】
R1が-CH2X1R7である、請求項1に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項３】
X1がOである、請求項1または2に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項４】
前記トリテルペンアルカロイドが、下記の一般式(II) で表される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物：
【化１０】
2008528656.tif 000010
（式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、R11および
【化１１】
2008528656.tif 000011
が請求項1で定義した通りであり、X1は請求項1または3で定義した通りである）。
【請求項５】
【化１２】
2008528656.tif 000012
が=Oである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項６】
前記トリテルペンアルカロイドが、下記の一般式(III) で表される、請求項1〜3または5のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物：
【化１３】
2008528656.tif 000013
(式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、およびR11が請求項1で定義した通りであり、X1が請求項1または3で定義した通りであり、
【化１４】
2008528656.tif 000014
が請求項1または5で定義した通りである)。
【請求項７】
前記トリテルペンアルカロイドが、下記の一般式VIIIで表される、請求項1または5に記載のトリテルペンアルカロイド、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物：
【化１５】
2008528656.tif 000015
(式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、およびR11が請求項1で定義した通りであり、
【化１６】
2008528656.tif 000016
が請求項1または5で定義した通りである)。
【請求項８】
前記トリテルペンアルカロイドが、下記の一般式IVで表されるものである、請求項1〜3または5のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド：
【化１７】
2008528656.tif 000017
(式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、R7、X2およびR10は請求項1で定義した通りであり、
X1は請求項1または3で定義した通りであり、
【化１８】
2008528656.tif 000018
は請求項1または5で定義した通りである)
またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物。
【請求項９】
X2がOである、請求項1〜6または8のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項１０】
R10またはR11が互いに独立してC1-C10アルキルであり、有利には分岐状のものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項１１】
前記トリテルペンアルカロイドが、下式から選択されるものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド。
【化１９】
2008528656.tif 000019
【化２０】
2008528656.tif 000020
【化２１】
2008528656.tif 000021
【化２２】
2008528656.tif 000022
【請求項１２】
下記の式(2)の化合物の製造方法であって、
【化２３】
2008528656.tif 000023
下記の連続工程：
a)  バクサス  バクテリカ  ワイルド（Buxus balearica Wild）の粉砕して乾燥した葉をアルカリ化し、
b)  CH2Cl2/EtOH混合物中での抽出および浸軟して固形抽出物を得て、
c)  pH 5.8-6においてジクロロメタンで抽出して式(2)の化合物の粗製抽出物を得て、  d)  式(2)の化合物を、有利にはアセトン中での再結晶によって精製すること
を含んでなる、方法。
【請求項１３】
下記の一般式IIaの化合物：
【化２４】
2008528656.tif 000024
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化２５】
2008528656.tif 000025
は請求項4で定義した通りである)
の製造方法であって、下記の連続工程：
a)  下記の式IVbの化合物：
【化２６】
2008528656.tif 000026
(式中、R5、R10、および
【化２７】
2008528656.tif 000027
は請求項8で定義した通りであり、R4は-OR12であって、R12は請求項1で定義した通りであり、X1はNHであり、R7はHであり、X2はOである)
を0.03mmHgの圧力の下、235℃-270℃の温度で3時間熱分解し、
b)  工程aで得られた混合物を、有利には0.03mmHgの圧力の下、235℃-270℃の温度で水酸化テトラアルキルアンモニウム、有利には水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて熱分解すること
を含んでなる、方法。
【請求項１４】
前記式IVbの化合物が、以下の連続工程：
下記の一般式IXの化合物：
【化２８】
2008528656.tif 000028
（式中、R5、R10、R12、および
【化２９】
2008528656.tif 000029
は上記一般式IVbで定義した通りである)
と、ベンジルアミンとをジクロロメタン中無水硫酸マグネシウムの存在下にて反応させて、下式Xの化合物：
【化３０】
2008528656.tif 000030
(式中、R5、R10、R12、および
【化３１】
2008528656.tif 000031
は前記一般式IXで定義した通りである)
を得、
前記式Xの化合物と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸とを、メタノール中で反応させて、下式XIの化合物：
【化３２】
2008528656.tif 000032
(式中、R5、R10、R12、および
【化３３】
2008528656.tif 000033
は前記一般式Xで定義した通りである)
を得、
メタノール中30% Pd/C触媒の存在下にて、式XIの化合物を、ギ酸アンモニウムとまたは水素圧下にてpH3で氷酢酸と反応させた後、アンモニア溶液でアルカリ性にして、式IVbの化合物を得ること
を含んでなる方法によって得られる、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
式IX(式中、R12は水素原子ではない)の化合物を、以下の連続工程：
ピリジン/ジクロロメタン混合物中で式(R12)2O(式中、R12は請求項8で定義した通りであるが、水素原子ではない)の化合物と反応させることによって、下記の一般式IVbの化合物：
【化３４】
2008528656.tif 000034
(式中、R5、R10、および
【化３５】
2008528656.tif 000035
は請求項8で定義した通りであり、R7はHであり、X1およびX2はOである)
のヒドロキシル基を保護し、下記の一般式IVbの化合物:
【化３６】
2008528656.tif 000036
(式中、R5、R10、および
【化３７】
2008528656.tif 000037
は請求項8で定義した通りであり、R7はHであり、R12は請求項1で定義した通りであるが、水素原子ではなく、X1およびX2はOである)
を得、
前記で定義した通りの式IVbの化合物を、ジクロロメタン中でデス−マーチン ペルイオジナンと反応させ、式IX (式中、R12は水素原子ではない)の化合物を得ること
を含んでなる方法によって得る、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
式IX (式中、R12は水素原子である)の化合物を、式IX(式中、R12は水素原子ではない)の化合物の脱保護反応によって得る、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
下記の一般式(I) のトリテルペンアルカロイド：
【化３８】
2008528656.tif 000038
[上記式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R1は-CH2X1R7、-CH=NR8または-CH=O
(式中、
X1はO、NHまたはSであり、
R7は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、但し、X1がSであるときには、R7はSO2R9ではなく、
R8は、水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であって、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
であり、
R2およびR3は、互いに独立して水素原子または
【化３９】
2008528656.tif 000039
(式中、X2はO、NHまたはSであり、R10は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、またはアルキル(C1-C10)フェニルである)
であり、但し、R2またはR3の少なくとも一つおよび一つだけは水素原子であるか、または  R2は存在せず、R1は-CH2X1R7であり、-NR3と-X1R7が一緒になって
【化４０】
2008528656.tif 000040
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、アルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2X1R7であり、-NHR3と-X1R7が一緒になって
【化４１】
2008528656.tif 000041
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2=NR8であり、-NHR3と=NR8が一緒になって
【化４２】
2008528656.tif 000042
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、
R4は水素原子、C1-C10アルキルまたは基-X3R12であって、X3がO、NHまたはSであり、有利にはOであり、R12が水素原子、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)スルホニル、アルキル(C1-C10)フェニルスルホニルまたはアルキル(C1-C10)-ジアルキル(C1-C10)シリルであり、有利には水素原子であり、
R5は基N+OCH3R13または基NCH3R13であり、ここで、R13が水素原子、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルキル、フェニルまたはフタルイミド、有利には-CH3であり、
【化４３】
2008528656.tif 000043
は=Oまたは-OR14であり、ここで、R14が水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニルまたはアルキル(C1-C10)スルホニルである] 
またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物。
【請求項１８】
前記トリテルペンアルカロイドが下式の化合物から選択されるものである、請求項17に記載の、薬剤として使用するためのトリテルペンアルカロイド。
【化４４】
2008528656.tif 000044
【化４５】
2008528656.tif 000045
【化４６】
2008528656.tif 000046
【化４７】
2008528656.tif 000047
【請求項１９】
前記薬剤が中枢または末梢神経系の疾患に罹っている患者の治療を意図するものである、請求項17または18に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項２０】
中枢または末梢神経系の前記疾患が、アルツハイマー病、加齢またはアルツハイマー病に関連した記憶障害、21トリソミーに関連した障害、レヴィー小体痴呆、パーキンソン痴呆、血管性痴呆、譫妄、外傷性脳障害、筋シナプス後受容体に作用する神経筋遮断薬を放出する先天性または自己免疫性の筋無力症、任意のコリン作動性症候群であって、放出されるアセチルコリンエステラーゼの量が減少するものを含んでなる群から選択されるものである、請求項19に記載のトリテルペンアルカロイド。