(57)【要約】  本発明は、対象の軟部組織又は血管系を分析し、強化された軟部組織コントラストとともに画像を形成し、軟部組織又は血管系の血流パラメータを決定し、及び熱音響方法を用いて疾患の診断に役立つ方法とシステムを提供する。パルス電磁エネルギーを組織に施して、軟部組織又は血管系の熱音響シグナルを引き起こす。音響受信機又は受信機アレイを対象に結合し、作成された熱音響シグナルを検出及び記録する。熱音響データを生理的に耐容され得るトレーサー又は造影剤の投与後に取得する。取得したデータを分析して、軟部組織と血管系の画像（血管造影図）を作成し、血流パラメータを決定し、及び／又は対象の疾患を診断する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の軟部組織又は血管系を分析する方法であって：
（ａ）前記対象に超音波トランスデューサを結合するステップと；
（ｂ）前記軟部組織又は血管系によって生成される熱音響シグナルを変える造影剤を前記対象に投与するステップと；
（ｃ）前記軟部組織又は血管系を電磁エネルギーで照射して、前記熱音響シグナルを生成するステップと；
（ｄ）前記熱音響シグナルを検出し、これにより前記熱音響シグナルを用いて前記軟部組織又は血管系を分析するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、パルス無線周波又はマイクロ波電磁エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、パルス無線周波エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、パルスマイクロ波エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、ステップ（ｂ）の投与が、ボーラス注入又は機械的注入によるものであることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記軟部組織が：心臓、腎臓、肺、食道、胸腺、乳房、前立腺、脳、筋肉、神経組織、上皮組織、膀胱、胆嚢、腸、肝臓、膵臓、脾臓、胃、睾丸、卵巣、及び子宮からなる群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、ステップ（ｄ）で検出された熱音響シグナルから前記軟部組織又は血管系の二次元又は三次元画像を生成するステップを更に具えることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、時間をかけて一連の二又はそれ以上の画像を生成するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、前記二又はそれ以上の画像間の時間間隔が、均一であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法において、前記二又はそれ以上の画像間の時間間隔が、不均一であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、前記血管系から一又はそれ以上の血流パラメータを決定するステップを更に具えることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記一又はそれ以上の血流パラメータが、血流（ＢＦ）、血液量（ＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、及び組織の透過性表面領域の生成物（ＰＳ）からなる群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、前記一又はそれ以上の血流パラメータを決定するステップが、前記血管系の二次元又は三次元の画像を生成するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、前記二次元又は三次元の画像が、前記血管系の位置及びサイズを示すことを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法において、時間をかけて一連の二又はそれ以上の画像を生成するステップを更に具えることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記二又はそれ以上の画像間の時間間隔が、均一であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法において、前記二又はそれ以上の画像間の時間間隔が、非均一であることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法において、前記分析が、前記対象の疾患を示すことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、前記疾患が、循環器疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、脳卒中、又は癌であることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記癌が、肝細胞癌、転移癌、肝内胆管癌、肝血管腫、非血管腫性良性病変、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非ホジキシリンパ腫、マクログロブリン血症、骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、膵癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体部腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、非上皮性悪性腫瘍、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、睾丸癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、及び腎芽細胞腫からなる群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法において、前記造影剤が、前記軟部組織又は血管系の吸収と比べて増大した電磁エネルギー吸収を有することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、マイクロ波又は無線周波電磁エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、無線周波エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、マイクロ波エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法において、前記造影剤が、強磁性又はフェリ磁性粒子を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２２に記載の方法において、前記造影剤が、前記軟部組織又は血管系と比べて増大した誘電吸収又は増大したイオン伝導率を有することを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法において、前記造影剤が、高張液であることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法において、前記造影剤が、５倍の生理食塩水であることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の方法において、前記造影剤が、前記軟部組織又は血管系の吸収と比べて、増大した電磁エネルルギーの吸収を有することを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、マイクロ波又は無線周波電磁エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、無線周波電磁エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３０に記載の方法において、前記電磁エネルギーが、マイクロ波エネルギーであることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の方法において、前記造影剤が、前記軟部組織又は血管系と比べて減少した誘電吸収又は減少したイオン伝導率を有することを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法において、前記造影剤が、低イオン溶液であることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法において、前記造影剤が、等張液であることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３３に記載の方法において、前記造影剤が、脱イオンされた浸透圧的にバランスのとれた水、サフラワー油を含む溶液、又はマンニトール、デキストロース、あるいはグリセロールを含む水溶液であることを特徴とする方法。
【請求項３７】
対象の軟部組織又は血管系を分析するシステムであって：
（ｉ）前記対象に造影剤を投与する注入器と；
（ｉｉ）超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイと；
（ｉｉｉ）電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイであって、パルス電磁エネルギーを施して、前記軟部組織又は血管系の熱音響効果引き起こす、前記電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイと；
（ｉｖ）前記軟部組織又は血管系により生成された熱音響効果を処理するソフトウェアを含む、ハードウェア又はコンピュータと；
を具えることを特徴とするシステム。
【請求項３８】
請求項３７に記載のシステムにおいて、前記電磁エネルギーが、電波又は無線周波エネルギーであることを特徴とするシステム。
【請求項３９】
請求項３８に記載のシステムにおいて、前記電磁エネルギーが、電波エネルギーであることを特徴とするシステム。
【請求項４０】
請求項３８に記載のシステムにおいて、前記電磁エネルギーが、無線周波エネルギーであることを特徴とするシステム。
【請求項４１】
請求項３７に記載のシステムにおいて、前記熱音響シグナルから二次元又は三次元の画像を生成するためのソフトウェアを含む、ハードウェア又はコンピュータを具えることを特徴とするシステム。
【請求項４２】
請求項４１に記載のシステムにおいて、前記ハードウェア又はコンピュータが、時間をかけて一連の二又はそれ以上の画像を生成することを特徴とするシステム。
【請求項４３】
請求項４２に記載のシステムにおいて、前記二又はそれ以上の画像間の時間間隔が、均一であることを特徴とするシステム。
【請求項４４】
請求項４２に記載のシステムにおいて、前記二又はそれ以上の画像間の時間間隔が、不均一であることを特徴とするシステム。
【請求項４５】
請求項３７に記載のシステムにおいて、前記注入器による前記造影剤の投与と超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイによる熱音響シグナルの取得を同期化するソフトウェアを含む、ハードウェア又はコンピュータを更に具えることを特徴とするシステム。
【請求項４６】
請求項３７に記載のシステムにおいて、超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイにより受信された熱音響シグナルからの血流（ＢＦ）、血液量（ＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、及び組織の透過性表面領域の生成物（ＰＳ）を含む一又はそれ以上の血流パラメータを決定するためのソフトウェアを含む、ハードウェア又はコンピュータを更に具えることを特徴とするシステム。
【請求項４７】
請求項３７に記載のシステムにおいて、前記電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイが、体の特定部位のために予め形成されることを特徴とするシステム。
【請求項４８】
請求項３７に記載のシステムにおいて、前記超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイが、前記電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイ内の音響窓に連結されることを特徴とするシステム。
【請求項４９】
請求項３７に記載のシステムにおいて、前記電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイが、体表面形状の範囲に柔軟に適合することを特徴とするシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年５月１９日出願の参照により本明細書に組み込まれている米国暫定特許出願第６１／１７９，４６７号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に記載されるシステムと方法は一般に、対象の軟部組織及び血管系の分析と可視化、組織内の血流パラメータの推定、及び熱音響方法を用いる疾患の診断、評価、若しくは調査に関する。
【０００３】
血管形態と組織内かん流は、臓器の健康状態を示すことができるので、病気の診断や治療の調査に用いられ得る。組織内の血流の測定を使用して、腎臓疾患、循環器疾患、脳卒中、及び癌を含むいくつかの疾患又は病状を診断することができる。
【０００４】
熱音響の画像化は、電磁エネルギーの短パルスを利用して物体内の吸収機構を急速に加熱し、そして音響受信機を用いて検出され得る音圧波を誘導する。これらの音波は、シグナル処理を介して分析され、提示及び説明用に更に処理される。
【０００５】
組織内の血液のかん流は、組織のタイプ、状態、又は健康を特徴づける主要なパラメータである。一般に、外因性造影剤を具える組織の差分充填を臨床診療に用いて、複数の画像診断法（放射性映像、磁気共鳴、Ｘ線、コンピュータ断層撮影、超音波、及びＰＥＴ）と組織の異常を認定する。通常、静脈注射で外因性造影剤を投与する。この造影剤は、血液プールに残存又は、場合によっては血管壁を通って間質食腔へ移動することがある。トレーサー速度論的方法は、かん流を推定するための確立された、かつ容認された方法である。
【０００６】
血液のかん流を決定するある一般的な方法では、トレーサー速度論的方法を用いて組織内の血流を測定する。例示的な方法は、一連のＸ線コンピュータ断層画像を用いて血管系に注入したヨード造影剤の進行を測定する。つまり、システムが、組織を通過する大量のトレーサー（造影剤）の流れを測定するのである。注入されたトレーサーの量が分かれば、入力波形の測定、血流、血液量の推定、及び平均通過時間を設定することができる。組織の透過性表面領域の生成物も推定できる。同時にこれらの測定は、組織を分類するのに使用され得る組織の血流特性を特徴付け、診断目的にも使用され得る。この方法は、患者の電離放射線への暴露、生理的に耐容され得ないことがある造影剤、装置の高い操作コスト、及び専門的な機器を必要とする巨大な装置等、いくつかの欠点を有する。かん流の測定を導き出すのに磁気共鳴映像法も用いることができる。この方法には、Ｘ線コンピュータ断層撮影かん流測定がもたらす多くの同じ欠点がある。そのため新しい画像方法が必要である。
【０００７】
本発明の熱音響方法は、従来の方法に勝る利点がいくつかある。本明細書に記載される熱音響方法は、内因性組織コントラストを修正し、軟部組織及び／又は血管系の分析、血流とかん流の推定、及びコントラストが増大した血管造影画像若しくは体内のさまざまな軟部組織の画像の作成に使用されることがある。提供された熱音響方法は、対象の疾患の診断（例えば、循環器疾患、腎臓病、脳卒中、及び癌）にも使用される場合がある。
【発明の概要】
【０００８】
第一の態様では、本発明は、対象の軟部組織又は血管系を分析する方法を提供し、この方法は：対象に超音波トランスデューサを結合するステップと；軟部組織又は血管系により生成される熱音響シグナルを変える造影剤を対象に投与するステップと；軟部組織若しくは血管系に電磁エネルギーを照射して、熱音響シグナルを生成するステップと；熱音響シグナルを検出することにより、この熱音響シグナルを用いて軟部組織若しくは血管系を分析するステップと；を必要とする。本発明の特定の実施例では、電磁エネルギーは、紫外線（１０ｎＭ乃至４００ｎＭ）又は１０ｎＭ未満の波長のエネルギーを排除する。上記の方法の多くの実施例では、対象の目的とする領域に照射する。
【０００９】
上記の方法の更なる実施例では、照射された組織は、心臓、腎臓、肺、食道、胸腺、乳房、前立腺、脳、筋肉、神経組織、上皮組織、膀胱、胆嚢、腸、肝臓、膵臓、脾臓、胃、精巣、卵巣、及び子宮から選択されるが、これに限定されるものではない。上記の方法の多くの実施例では、ボーラス注入法又は手動の若しくは自動の注入により造影剤を投与する。
【００１０】
電磁エネルギーの単一パルス又は複数パルスをこの方法で用いる場合がある。個々のパルスは、例えば１マイクロ秒など１ナノ秒乃至１０マイクロ秒の幅を有する場合がある。一連の複数のパルスは、同一のパルス幅を有しても有さなくてもよい。パルス間の間隔は、一定であってもなくてもよい。
【００１１】
上記の方法の追加の実施例のすべては、検出された熱音響シグナルから二次元又は三次元画像を生成するステップを更に含む。例えば、この方法は、一連の二次元又は三次元の画像を、時間をかけて生成するステップを含む場合がある。二又はそれ以上の画像間の時間間隔が、均一（一定の時間間隔）又は不均一（変化する時間間隔）である場合がある。当該技術分野で周知のように、シネループを作るに上記の方法を用いる。
【００１２】
上記の方法の追加の実施例は、血管系からの一又はそれ以上の血流パラメータ（例えば、血流（ＢＦ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、及び／又は組織の透過性表面領域の生成物（ＰＳ）の群から選択される一又はそれ以上のパラメータ）を決定するステップを含む。追加の実施例では、一又はそれ以上の血流パラメータを決定するステップが、血管系の二次元又は三次元画像（例えば、血管の位置とサイズを示す画像）を生成するステップを含む。これらの方法の追加的な実施例は、一連の二又はそれ以上の画像を、時間をかけて（例えば、均一な時間間隔又は不均一な時間間隔を用いて）生成するステップを含む。
【００１３】
上記の方法の追加の実施例では、この分析は対象の疾患（例えば、循環器疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、脳卒中、又は癌）を示す。これらの方法の追加の実施例では、癌は、肝細胞癌、転移癌、肝内胆管癌、肝血管腫、非血管腫性良性病変、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫（bone cancer）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、急性リンパ性白血病（acute lymphoblatic leukemia）、慢性リンパ性白血病、口唇及び口腔癌（oral cavity cancer）、肝癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、マクログロブリン血症、骨肉腫（osteosarcoma）、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌（mouth cancer）、菌状息肉腫（mycosis fungiodes）、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、非小細胞肺癌、口腔癌（oral cancer）、口腔咽頭癌、骨肉腫（osteosarcoma）、卵巣癌、上皮性卵巣癌、膵癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体部腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、非上皮性悪性腫瘍、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、睾丸癌、咽喉癌、胸腺腫（thomoma）、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、及び腎芽細胞腫の群から選択されることがある。
【００１４】
上記の方法のいずれにおいても、電磁エネルギーは、パルス無線周波（例えば、２６ＭＨｚ乃至１０００ＭＨｚ）又はマイクロ波（例えば、１ＧＨｚ乃至１０ＧＨｚの）電磁エネルギーでもよい。
【００１５】
上記の方法の更なる実施例では、造影剤は、組織又は血管系の吸収と比べて増大した電磁エネルギー（例えば、無線周波、近赤外線、又はマイクロ波）吸収を有する。例えば、マイクロ波又は無線周波の電磁エネルギーの増大した吸収を有する造影剤は、内因性組織、又は血管、例えば血液（例えば、５倍の生理的食塩水などの高張液）と比べて増大した誘電吸収又は増大したイオン伝導率を有する。無線周波数の電磁エネルギー吸収を増大させる造影剤の更なる実施例は、強磁性体又フェリ磁性の分子（例えば、クエン酸第二鉄アンモニウム、塩化第二鉄、クエン酸酸化鉄、リン酸第二鉄、硫化第二鉄、アスコルビン酸第一鉄、炭酸鉄、クエン酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、及び元素鉄）を含む薬剤である。本発明のさまざまな実施例では、酸化鉄粒子の使用を除外する。本明細書は、その他の造影剤の具体的な実施例を提供する。
【００１６】
上記の方法の更なる実施例では、造影剤は、組織又は血管系の吸収と比べて、減少した電磁エネルギー（例えば、無線周波、可視光、近赤外線、又はマイクロ波）吸収を有する。例えば、マイクロ波又は無線周波の電磁エネルギーの減少した吸収を有する造影剤は、組織又は血管、例えば、血液（例えば、等張液でもある低張液などの低張液）と比べて減少した誘電吸収又は減少したイオン伝導率を有する。低張液の実施例は、脱イオン化された浸透圧的に均衡のとれた水、サフラワー油を含んだ溶液、又はマンニトール、ブドウ糖、若しくはグリセロールを含んだ水溶液を含むが、これらに限定されるものではない。上記の実施例のすべてにおいて、用語高張液及び低張液は、生理的状態（例えば、血液又は組織の物理的特性に関係する）に関係する。
【００１７】
本発明は、対象の軟部組織又は血管系を分析するシステムを更に提供するが：このシステムは、対象に造影剤を投与する注入器と；超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイと；パルス電磁エネルギーを処理して軟部組織又は血管内に熱音響効果を引き起こす電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイと；軟部組織又は血管により生じる熱音響シグナルを処理するソフトウェアを具えるハードウェア又はコンピュータと；を含むものである。一実施例では、電磁エネルギーは、パルス無線周波（例えば、２６ＭＨｚ乃至１０００ＭＨｚ）又はパルスマイクロ波（例えば、１ＧＨｚ乃至１０ＧＨｚ）エネルギーである。
【００１８】
このシステムの追加の実施例は、熱音響シグナルから二次元又は三次元画像を生成するハードウェア又はコンピュータを更に具える。例えば、このハードウェア又はコンピュータは、時間をかけて一連の二又はそれ以上の画像を生成する。ある実施例では、二又はそれ以上の画像間の時間間隔が、均一又は不均一な場合がある。
【００１９】
このシステムの追加的な実施例は、注入器による造影剤の投与と超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイによる熱音響シグナルの取得を同期化するソフトウェアを含む、ハードウェア又はコンピュータを更に具える。
【００２０】
このシステムの別の実施例は、超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイにより受信された熱音響シグナルからの血流（ＢＦ）、血液量（ＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、及び／又は組織の透過性表面領域（ＰＳ）を含んだ一又はそれ以上の血流パラメータを決定するソフトウェアを含む、ハードウェア又はコンピュータを更に具える。
【００２１】
このシステムの更なる実施例では、電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイが体の特定の部位用に予め形成される。このシステムの更なる実施例では、超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイは、電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイの電磁内の音響窓に位置される。更なる実施例では、電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイは、体表面形状の範囲に適合する柔軟性がある。
【００２２】
本発明のその他の特徴や利点は、以下の詳細な説明、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、画像及び測定用の熱音響シグナルの生成及びデータ取得のシステム及び方法を示す。図１において：１０１は、組織から熱音響シグナルを受信するのに用いる超音波トランスデューサを示し；１０２は、トランスデューサと皮膚又は組織の表面間の音響結合液又はゲルを示し；１０３は、音響データ取得システムを示し；１０４は、シグナルプロセッサを示し；１０５は、画像表示装置を示し；１０６は、組織内の血管を示し；１０７は、血管を含む組織範囲を示し；１０８は、電磁（ＥＭ）エネルギーアプリケータ、トランスデューサ、又はアンテナを示し；１０９は、ＥＭアプリケータ用のトランスミッタ又は電源を示し；１１０は、血管に造影剤を注入する注入器を示す。
【図２】図２は、共形、柔軟性のある電磁波源アプリケータの実施例を示す。図２は：２１は、電磁（ＥＭ）アプリケータを示し；２２は、ＥＭ電源又はトランスミッタを示し；２３は、超音波シグナル検出システムを示し；２４は、トランスデューサを受信する超音波を示し；２５は、アプリケータ内の任意の開口部又は音響窓（超音波に対して透過的）を示し；２６は、検査される体を示す。
【図３】図３は、電磁周波数の関数として、組織のさまざまなタイプの固有吸収特性のグラフである
【図４】図４は、電磁周波数の関数として、さまざまな組織及び造影剤の吸収特性のグラフである。
【図５】図５は、以下のパルス無線周波照射：脱イオン水で囲まれた０．９％の生理食塩水を含んでいる２ｍｍチューブ（上段左のパネル）；０．９％の生理食塩水で囲まれた２％の生理食塩水を含んでいる２ｍｍチューブ（上段右のパネル）；０．９％の生理的食塩水で囲まれた脱イオン水を含んでいる２ｍｍ及び３ｍｍのチューブ（下段左のパネル）；及び水に囲まれた軽油を含んでいる２ｍｍチューブ（下段右のパネル）；の熱音響データを示す。
【図６】図６は、以下のパルス無線周波照射、０．９％の生理食塩水で囲まれた５倍の生理食塩水（５％ＮａＣｌ）を含んでいる四本の０．３ｍｍチューブの熱音響データの画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
組織内の及び組織を通過する血液のかん流は、その組織の健康に関連する。かん流は、一般用語になっているが、ＢＦ（血流）、ＢＶ（血液量）、ＭＴＴ（平均通過時間）、及びＰＡ（透過性表面領域の生成物）を含むパラメータにより明確に特徴付けられる。これらのパラメータからの変異体及び得られた量（例えば、平均通過時間の拡散）は、更にかん流組織を特徴付ける。当該技術分野で周知のように、測定されたこれらのパラメータは、組織を特徴付けて例えば、健康な組織と病変組織、又は壊死組織と生存組織など組織型を識別する診断として用いられ得る。
【００２５】
本発明は、対象の軟部組織と血管系を分析し、対象の軟部組織又は血管系を画像化し、組織内の血流を決定し、対象の疾患を診断する熱音響方法、及びこれらの方法を実行するシステムを提供する。
【００２６】
光音響（photoacoustic）、光音響（optoacoustic）、及び光熱音響画像を包括する一般的な用語である熱音響画像化は、それらの電磁吸収と熱特性に基づく材料の特徴付けと画像化に用いられる技術分野である。これまで、他の画像診断法のほとんどは、インプットとして用いられたのと同じエネルギーを測定し：光学系は光を入力及び受信し、超音波系は、超音波を入力及び受信し；Ｘ線ＣＴ系は、Ｘ線を入力及び受信し；及び磁気共鳴系は、無線周波エネルギーを送信及び受信するものであった。本明細書に記載される熱音響画像化は、音響エネルギーを受信する以外に電磁エネルギーを送信するハイブリッドモダリティである。
【００２７】
この熱音響技術は、目的の材料（例えば、患者における任意の目的の身体の組織）により吸収されるエネルギーのパルスを送信する。通常は、本明細書で電磁（ＥＭ）エネルギーと総称する近赤外線、マイクロ波、又は無線周波の電磁波を用いる。吸収エネルギーは、即時の加熱、熱膨張、及び入射パルスによって定義される時間特性を具える音圧波の生成を引き起こす。本発明の一実施例では、１ミリメートル未満の波長を含む１マイクロ秒未満の期間を伴うパルスを用いて広帯域の音響シグナルを作成し、このシグナルを処理してサブミリ波の空間分解能を有する画像を作成することができる。この方法の他の実施例では、電磁エネルギーの入射パルスが１ナノ秒乃至１０マイクロ秒の持続時間でもよい。その他の実施例では、多重パルスのパルス鎖で電磁エネルギーを処理することがあり、その各々が同一又はさまざまなパルス幅と同一又は異なるパルス間隔を有することがある。
【００２８】
このシステムのいくつかの構成は、固定式エネルギー送出部品と、携帯及びポイントオブケアアプリケーションを可能にする小型パッケージとの両方を含むことができる。ＥＭ送信トランスデューサを固定して、画像化される対象又は組織をトランスデューサの近くに配置する。ポイントオブケアアプリケーションでは、このトランスデューサが、小型で変形可能な封入物に組み込まれ、画像化される組織の近くで対象に直接接触して配置されることがある。
【００２９】
軟部組織と血管系の分析方法
本発明は：対象に超音波トランスデューサを結合するステップと；軟部組織又は血管系により生成される熱音響シグナルを変える造影剤を対象に投与するステップと；この軟部組織又は血管系に電磁エネルギーを照射して、熱音響シグナルを生成させるステップと；この熱音響シグナルを検出するステップと；それによって、この熱音響シグナルを用いて軟部組織又は血管系を分析するステップと；により対象の組織と血管系を分析する方法を提供する。分析は、一次元、二次元、又は三次元画像形成を含む場合と含まない場合がある。熱音響画像は、組織による相対エネルギー吸収の空間地図を提供する。
【００３０】
非侵襲性画像診断法は、臨床診療で広く用いられており：生体構造、生理機能、組織機能、病状、及び治療に対する反応を可視化及び定量化する。一般的に画像診断及び非画像診断法の多くに要求されるのは、概して同じ組成（タンパク質、脂質、エラスチン、水、ミネラル、及びコラーゲン）を有する非骨格組織型を識別する能力である。これらの非骨格組織を識別する画像診断システムの能力を、一般に「軟部組織コントラスト」と言う。実際には、軟部組織型間のシグナルの差異がシグナルの分散より大きいときに（すなわち、ノイズ）、軟部組織が識別されることがある。いくつかの画像診断法は通常、画像誘導処置、スクリーニング、病気の診断、及び治療監視において使用される。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）は、内因性コントラストのみを最大の大きさの軟部組織コントラストに提供するモダリティである。Ｘ線、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、放射性映像、ＰＥＴ、及び超音波などの他の画像診断法は、ＭＲＩと比べて相対的に弱い軟部組織コントラストを有する。外因性材料（造影剤）の導入は、軟部組織コントラストを上昇させる場合がある。血管系の差異（血管密度）、血管透過性、及び軟部組織の組織かん流を、血管内に投与された外因性薬剤の使用を介して活用することができる。これらの外因性薬剤は、点滴又はボーラス注入を介して投与されることがあり、一般にＭＲＩ、Ｘ線、ＣＴ、放射性映像、ＰＥＴ、及び超音波とともに臨床診断において使用される。大分子の造影剤が、分解され及び／又は排泄されるまで血管系（血液プールの造影剤）に残存するのに対し、小分子の造影剤は、間質腔に分散する（血管外の造影剤）。
【００３１】
無線周波数とマイクロ波周波数では、組織による内因性エネルギー吸収は、イオン濃度と誘電吸収により支配される。熱音響画像システムの軟部組織コントラストは、組織又は血管系による照射エネルギーの内因性吸率を上昇あるいは減少させる外因性造影剤の導入により増大されることがある。内因性軟部組織コントラストは、組織又は血管系のイオン濃度を上昇又は減少させる外因性造影剤の導入により増大されることがある。組織又は血管と比べて低張な濃度を有する造影剤が、造影剤を含んだ組織又は血管系によるＲＦ放射線の吸収率を減少させるのに対し、組織又は血管系と比べて高張なイオン濃度を有する造影剤は、外因性造影剤を含んだ組織又は血管系による無線周波数（ＲＦ）放射線の吸収率を上昇させる。代替として、水より低い誘電吸収を有する外因性造影剤の導入は、組織又は血管系によるマイクロ波エネルギーの吸収率を減少させる。同様に、水より高い誘電吸収を有する薬剤は、組織又は血管系によるマイクロ波エネルギーの吸収率を増大させる。
【００３２】
例えば、本明細書に提供された熱音響方法に関連する適切な造影剤は、血液などの軟部組織又は血管系と比べて上昇した誘電吸収を有する薬剤（例えば、軟部組織又は血管系の誘電吸収の少なくとも１．５倍、２．０倍、３．０倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、又は１００倍高い誘電吸収）、又は軟部組織又は血管系と比べて上昇したイオン伝導率を有する薬剤（例えば、軟部組織又は血管系のイオン伝導率の少なくとも１．５倍、２．０倍、３．０倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、又は１００倍大きいイオン伝導率）である。
【００３３】
本明細書に提供された熱音響方法に用いられる更なる適切な造影剤は、血液などの軟部組織又は血管系と比べて減少した誘電吸収を有する薬剤（例えば、軟部組織又は血管系の誘電吸収の少なくとも１．５倍、２．０倍、３．０倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、６０倍、又は７０倍低い誘電吸収）、又は血液などの軟部組織又は血管系と比べて減少したイオン伝導率を有する薬剤（例えば、軟部組織又は血管系のイオン伝導率の少なくとも１．５倍、２．０倍、３．０倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、又は１００倍低いイオン伝導率）である。上記の実施例は、記載したメカニズムの範囲を限定するものではない。他の薬剤と損失メカニズムを軟部組織又は血管系の電磁エネルギー吸収を上昇させる又は減少させるのに用いることがある。更に、温度やイオン濃度を変えるなど、この方法を軟部組織又は血管系の固有の吸収率又は熱音響効果を修正するメカニズムに同じように適用することができる。
【００３４】
上記方法において測定された熱音響シグナルの分析を、対象の一又はそれ以上の血流パラメータを識別するのに使用してもよい。一般的に当該技術分野で周知の通り、ＢＦは、大きな血管、動脈、細動脈、毛細血管、小静脈、静脈、及び静脈洞を具える血管系を介した血液の体積流量である。通常ＢＦは、組織の便利な容量に標準化され、通常ｍＬ／ｍｉｎ／１００ｇのユニットを運ぶ。ＢＶは、血管系（大きな血管、動脈、細動脈、毛細血管、小静脈、静脈、及びに静脈洞を具える）の血液によって占められる目的の組織の割合である。一般的に、それはｍＬ／ｇのユニット又はパーセンテージとして表現される。ＭＴＴは、組織内の複数経路を通って血液が流れるのを認識するので、入り口から出口への固有の通過時間が存在するのではなく、通過時間の分布が存在する。この分布は、通過時間分布の平均である標準又は平均通過時間により表される。中心量原理は、関係ＢＦ＝ＢＶ／ＭＴＴに準じたパラメータに関する。
【００３５】
血流、特にＢＦ、ＢＶ、ＭＴＴ、及びＰＡを推定する方法は、静脈あるいは動脈側の血管系への造影剤のボーラス注入を用いる。注入の持続は、体の目的とする領域の上流の動脈側での造影剤、Ｃａ（ｔ）の時変濃度の原因になる。注入の持続は、ＭＴＴなどの測定されている生理学的事象の持続と比べて一般的に短い。Ｃａ（ｔ）を記述する曲線は、目的とする領域内の組織及び血管系を通過する造影剤の進行において、造影剤の分散とともに曲がる。一連の熱音響画像は、時間をかけて組織や血管系中の造影剤の濃度、Ｑ（ｔ）を測定する。当該技術分野で知られているように、時間をかけて造影剤の動脈中濃度Ｃａ（ｔ）も測定し、目的とする組織中の血流パラメータを、結果のＱ（ｔ）とＣａ（ｔ）と分析のデコンボリューションにより計算する。
【００３６】
この方法は、組織内の造影剤の検出を提供して組織の血流パラメータを計算する。この発明の任意の分析と同様ように、測定された及び計算されたパラメータを、計算結果として提示することができ、パラメータ−対−タイムプロットとして表示することができ、又はこのパラメータの空間分布を示す画像とすることができ、又はやがて進化する画像（当該分野で通常シネループと呼ばれる）として示すことができる。
【００３７】
この対象内で決定される血流パラメータ（例えば、ＢＦ、ＢＶ、ＭＴＴ及びＰＡ）と健康な対象又は同一の対象の制御組織内で測定される血流パラメータ（例えば、ＢＦ、ＢＶ、ＭＴＴ及びＰＡ）とを比べることがある。この発明によって提供される方法のさまざまな実施例では、電磁エネルギーを伴う照射の開始の前に対象に造影剤を投与する場合がある。これらの方法の他の実施例では、この造影剤を、電磁エネルギーを伴う照射の開始の後に対象に投与する場合又は電磁エネルギーを伴う照射の開始と同時に対象に投与する場合がある。
【００３８】
上記の方法をその血流パラメータに従って組織の分類にも用いることができ、一連の画像間の差異も用いて、血管を示している血管造影画像を作成する場合がある。
【００３９】
ボーラス注入として又は手動若しくは機械的注入を介してこの造影剤を投与してもよい。供給された方法とともに使用されることがある造影剤は、生理学的に耐えられる、即ち生体に即時又は持続的な悪影響をもたらさず一般的に安全と見なされる、造影剤を含む。造影剤の主要特性は、血液及び／又は組織と異なる入射ＥＭエネルギー（例えば、無線周波エネルギー波）のその吸収にある。図３は、いくつかの異なる吸収特性を描写する。造影剤は、ＥＭエネルギーの適用と波長に応じて吸収特性が異なる。この方法で使用されることがある造影剤の非限定的な実施例は、以下のものを含む：
１）塩化ナトリウム溶液、他の食塩水、又はリンガー溶液又はハートマン溶液など一般的に入手可能で他の医学的応用の使用が可能ないくつかの塩若しくは他の材料の合成物を含む生理食塩水。
２）例えば、血液などの軟部組織又は血管系と比べて増大したＥＭエネルギー吸収を示す高張液。例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、ヨウ素酸カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、ヨウ化第一銅、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マンガン、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素酸カリウム、硫酸カリウム、及び／又はリン酸ナトリウムを含む高張液。
３）例えば、血液などの軟部組織又は血管系と比べて放射に対して増大したＥＭエネルギー吸収を示し、陰性造影剤（例えば、脱イオン水）として機能する低張液又は非イオン溶液。生理的濃度未満のイオン濃度の以下の塩：塩化カルシウム、硫酸カルシウム、ヨウ素酸カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、ヨウ化第一銅、及び塩化マグネシウムを含む低張液。
４）血液などの軟部組織又は血管系との浸透圧の差が原因で実質的な細胞収縮（原形質分離）又は破裂（細胞崩壊）を促進しないが軟部組織又は血管系に比べて低いＥＭエネルギー吸収を示し、陰性造影剤（例えば、５％のマンニトール、５％のＤ形グルコース、２．５％のグリセロール、又は同様の溶液などの水中で解離しない分子を含んだ溶液）として使用されることがある低伝導等張液。
５）軟部組織又は血管系のＥＭエネルギー吸収を変更し、浸透圧の差が原因の細胞収縮（原形質分離）又は破裂（細胞崩壊）を促進しない等張液、コロイド、エマルション、懸濁液、又は混合物。代用血漿（例えば、Ｖｏｌｕｖｅｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｃｃｅｌ（登録商標）、及びＧｅｌｏｆｕｓｉｎｅ（登録商標））を含む限定されない実施例の等張液。
６）強磁性体やフェリ磁性粒子（例えば、でんぷん、デキストラン、脂質、及びポリアクリル酸中のコーティングされていない磁鉄鉱、元素鉄、及び酸化磁鉄粒子）の懸濁液又はコロイド。
７）例えば、血液などの軟部組織又は血管系と異なる誘電損失を伴う非磁性粒子の懸濁液又はコロイド（例えば、酵素変性した脂肪、マルトエキストラン（maltoextran）、麦芽エキス、トウモロコシ糖、コーンシロップ、サフラワー油、グリセロール、及び他の脂質若しくは油）。
８）例えば、血液など軟部組織又は血管系と異なるＥＭエネルギーへの熱音響の応答を示す代用血液（例えば、ペルフルオロカーボン、Ｈｅｍｏｐｕｒｅ（登録商標）、Ｏｘｙｇｅｎｔ（商標）、ＰｏｌｙＨｅｍｅ（登録商標）及びＰｅｒｆｔｏｒａｎ）。
９）インドシアニングリーン及びエバンスブルーなどスペクトルの赤色又は赤外領域のＥＭエネルギーを吸収する染料。この方法の特定の実施例では、スペクトルの赤色又は赤外領域で吸収する染料の使用を除外する。
１０）異なる熱膨張係数、音の速さ、熱容量、又は一般的に異なるＧｒｕｎｅｉｓｅｎ係数を有することにより、例えば血液など軟部組織又は血管系と異なる熱音響の応答を示す物質。
【００４０】
すべての場合で、この造影剤は、血液など軟部組織又は血管系と異なり、適用されたＥＭエネルギー（例えば、無線周波数波エネルギー）に対する異なる熱音響の応答を有するという意味では、生成された熱音響のシグナルの差異により軟部組織又は血管系（即ち胃、血液）から識別されると言える。いくつかの場合で、この造影剤は、血管系から出て間質腔へ入り、これによって入射ＥＭ放射線の内因性吸収を変化させる。熱音響の応答における差異を提供する物理的メカニズムは、イオン密度などの電荷担体密度の差異（増加又は減少）；誘電吸収の（損失正接）の差異（増大又は減少）；音の速さの差異（増大又は減少）；熱膨張係数の差異（増大又は減少）；熱容量の差異（増大又は減少）；又は分子吸収の差異（例えば、光学色素又は赤外色素）；のうちの一又は組み合わせであり得る。この方法の非限定な実施例では、軟部組織又は血液などの血管系に関連する吸収度を増大させる（陽性造影剤）又は軟部組織又は血液などの血管系に関連する吸収度を減少させる（陰性造影剤）、造影剤を使用する。陽性造影剤の非限定的な実施例は、脱イオン水、等張食塩溶液、サフラワー油、又は高張食塩水を含む。陰性造影剤の非限定的な実施例は、低張食塩水又はマンニトール、Ｄ形グルコース、又はグリセロールを含有する水溶液を含む。
【００４１】
以下に詳しく記載するように、上記の方法における電磁エネルギーは、６００ｎｍと１０００ｎｍ間の近赤外線、１ＧＨｚと１０ＧＨｚ間のマイクロ波エネルギー、及び２６ＭＨｚと１０００ＭＨｚ間の電波から選択されることがある。
【００４２】
この提供された方法を使用して、任意の組織において血流パラメータを検出することがある。提供された方法で分析される（照射される）ことがある組織の非限定的な実施例は、心臓、腎臓、肺、食道、胸腺、胸、前立腺、脳、筋肉、結合組織、神経組織、上皮組織、膀胱、胆嚢、腸、肝臓、膵臓、脾臓、胃、睾丸、卵巣、及び子宮を含む。
【００４３】
この方法の追加的な実施例は、得られた熱音響シグナルから軟部組織又は血管系の二次元又は三次元の画像を生成することを更に必要とする。例えば、軟部組織又は血管系の二又はそれ以上の画像を、時間をかけて生成することがある。これらの方法のさまざまな実施例では、二又はそれ以上の画像を、均一の時間間隔（例えば、１秒ごとに一画像）で集め、又は不均一の時間間隔（例えば、第一期間に、１秒ごとに一又はそれ以上の画像を得て、第二期間に２秒ごとに一又はそれ以上の画像を得る）で集める。
【００４４】
病気の診断方法
この発明は：対象に超音波トランスデューサを結合するステップと；組織又は血管系により生成される熱音響シグナルを変化させる造影剤を対象に投与するステップと；組織又は血管系を電磁エネルギーで照射して、熱音響シグナルを生成させるステップと；この熱音響シグナルを検出するステップと；これにより、この熱音響シグナルを用いて軟部組織又は血管系を分析するステップと；により対象における病気の診断を示す又は病気の診断に役立つ方法を提供する。軟部組織又は血管系の分析方法における上記のバリエーションのすべてを、対象の病気の提示又は診断方法にに適用することができる。
【００４５】
本発明の方法を用いて表示又は診断された病気の非限定的な実施例は、循環器疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、脳卒中、又は癌を含む。提供された方法により検出された癌の非限定的な実施例は、肝細胞癌、転移癌、肝内胆管癌、肝血管腫、非血管腫性良性病変、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、マクログロブリン血症、骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、膵癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体部腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、非上皮性悪性腫瘍、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、睾丸癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、及び腎芽細胞腫を含む。
【００４６】
患者の組織又は血管系から得られる熱音響データ（又は熱音響データから決定される血流パラメータ）を、病気と診断されない対象、この対象の体の他の部分から採取したコントロールの組織、又は前もってこの対象の同じ組織から収集した熱音響データなどのコントロールのサンプルの同様の熱音響データ（又はこの熱音響データから決定される血流パラメータ）と比べることがある。
【００４７】
軟部組織又は血管系を分析するシステム
この発明は、対象の軟部組織又は血管系を分析するシステムを更に提供する。これらのシステムは、対象に造影剤を投与する注入器と；超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイと；パルス電磁エネルギーを施して、軟部組織又は血管系の熱音響効果を引き起こす電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイと；軟部組織又は血管系により生成される熱音響シグナルを処理するハードウェア又はコンピュータのソフトウェアと；を含む。
【００４８】
この発明により提供されるシステムの一非限定的な実施例を図１に描いた。図１を参照すると、このシステムを用いて体の組織１０７の血管系領域１０６の血流パラメータを測定する。市販調製品又は特別に調整した製剤、又は通常の水でもよい音響結合液又はゲル１０２を具える体に超音波受信トランスデューサ１０１を結合する。電磁送信トランスデューサ１０８は、体へのエネルギー結合をうまく確保すべく、体１０７の近くにおかれる。ＥＭトランスミッタ又は電源１０９は、適切な力、頻度、及びパルス波形において、アプリケータ、トランスデューサ、又はアンテナ１０８へエネルギーを供給する。システムの動作中、ＥＭエネルギーのパルスを目的とする血液と組織１０６を含む体１０７へ、この電源１０９とＥＭアプリケータ１０８を、超音波トランスデューサ１０１によって検出され、次いでデータ収集システム１０３により獲得された及びデジタル化された熱音響シグナルを刺激しながら送信する。シグナルをプロセッサ１０４により処理し、この結果を作成して１０５に表示する。注入器１１０を用いて造影剤を血管へ注入するが、これは電動式でも自動式でもよく、又は操作者により手動で駆動してもよい。
【００４９】
ＥＭエネルギー源が選択され、１）特定応用に適した組織の侵入深さを提供し、２）１ＭＨｚを超す検出可能なエネルギーを有する音響パルスを作成するのに十分に短い立ち上がり時間を有するそれぞれのパルスの生成を可能にし、３）吸収できるようにして、コントラストを提供する。ＥＭスペクトルの少なくとも三つの特定領域：１）最大２ｃｍの有用な侵入深さを有する６００ｎｍ乃至１０００ｎｍの近赤外線；２）良好な組織コントラスト及び最大数センチメートルの侵入深さを提示する１ＧＨｚ乃至１０ＧＨｚのマイクロ波エネルギー；及び３）必要とされる短いパルスの立ち上がり時間、及び数ｃｍ以上の侵入深さを作り出すのに十分に高い頻度を有する２６ＭＨｚ乃至１０００ＭＨｚの非常に高頻度で超高周波；が、この目的に有用である。
【００５０】
一実施例では、電磁波源は、アンテナのアレイの形式である。検知素子の励起と検出器からの音波の結果としての伝送を減らすために、このアレイを同相と振幅で駆動させて、超音波トランスデューサの位置に存在する電磁場を実際的な程度まで最小化する。超音波トランスデューサにおけるこのＥＭ場の最小化は、ＥＭパルス送信中に受信電子機器に入る誘導シグナルを減らして更に補助され、それから受信ダメージ又は感受性の飽和と損失の危険を減少させ、又は予防する。一実施例は、個別のループアンテナの固定形状のアレイで；他の実施例は、双極子、パッチ、マイクロ波のストリップ線路、及び送電線アンテナを含む。
【００５１】
無線周波、マイクロ波、又は光エネルギーを用いた一実施例では、電磁波源は、共形の、随意に柔軟性のある、体の表面に適用され得るアンテナ又はアンテナのアレイ又は光源のアプリケータの形式である。コンフォーマルアレイが随意に、超音波検出器が熱音響シングルを受信することができる開口部又は音響窓を具えている場合がある。このシステムの一非限定的な実施例を図２に示す。図２を参照すると、アプリケータ２１は、体２６に適合する。このアプリケータは、体の特定部位又は体の一部のサイズ用に予め形成されることもあり、柔軟に体の表面の形状の範囲に適合することもある。このアプリケータ２１は、本明細書に記載されたように電磁波源伝達機構２２により駆動される。更に本明細書に記載されたように、この超音波トランスデューサ２４は、熱音響シグナルを受信し、次いで、熱音響シグナルは、検出器システム２３により取得されて、処理される。この熱音響シグナルが、トランスデューサ２４により体の表面のあらゆるところで検出されることがある。装置の一実施例では、トランスデューサ２４の位置は、体の目的とする領域上に位置されることがあるアプリケータ２１に具えられた音響窓２５である。この音響窓２５は、アプリケータ２１にある単なる穴でもよく、又は音響学的に透過する膜でもよい。一実施例では、このアプリケータ２１は、窓２５の位置でのその放射の出力密度又は電界強度を最小化するよう優位に設計され、トランスデューサ２４の障害を減少させる。
【００５２】
以下のシステム：１）４３４ＭＨｚで操作するパルス無線周波源と；２）４３４ＭＨｚに、及び約１０ｃｍ離れるように調整された一対の相対するホーンアンテナと；３）ホーンアンテナ間の回転サンプルホルダと２５ｍｍ直径の標的サンプルと；４）このサンプルの回転の中心から３０ｍｍに配置した、５ＭＨｚ、１２８要素、３８ｍｍの長さの超音波の受信リニアアレイと；５）２０ＭＨｚの割合でデジタル化する１２８チャネルデータ取得システムと；６）コンピュータベースの制御システムと；をインビトロデータ取得用に使用した。操作中、最大１０ｋＨｚの割合で、最大２５キロワットのピーク電力で、１００ナノ秒未満の立ち上がり時間を具える持続時間が約１マイクロ秒の電磁エネルギーのパルスをこの源は提供する。この超音波受信機やデータ取得システムは、電磁波源がパルスを発すると、作成された音響シグナルを記録し、このサンプルをホーンアンテナ間の電磁場内で回転させる。この記録されたデータを処理して、標的サンプルの断面像を形成させることがある。このシステムを、サンプルホルダを省くことによって、及び対象に関連する部品を配置することによりインビボ使用に修正してもよい。
【００５３】
上記のように、提供されたシステムは、熱音響シグナル（例えば、一連の二又はそれ以上の画像を、時間をかけて作り出す）から二次元又は三次元画像を作り出すためにハードウェア又はコンピュータのソフトウェアを含むことがある。二又はそれ以上の画像間の時間間隔は、均一（例えば、１秒ごとに１画像）又は非均一（例えば、第一の期間では、１秒ごとに画像が作成され、第二の期間では２秒ごとに画像が作成される）の場合がある。
【００５４】
このシステムのその他の実施例は注入器による造影剤の投与を同じ速度で進行させるソフトウェアを含む、ハードウェア又はコンピュータ及び超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイによる熱音響シグナルの取得を含む。その他の実施例では、このシステムは、超音波を受信する一又はそれ以上のトランスデューサ又はトランスデューサアレイにより受信された熱音響シグナルからの血流（ＢＦ）、血液量（ＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、及び組織の透過性表面領域の生成物（ＰＳ）を含む血流パラメータを決定するためのソフトウェアを含むハードウェア又はコンピュータを含む。
【００５５】
このシステムの追加的な実施例では、電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイが、体の特定部位用に予め形成され、又は体の表面形状の範囲に柔軟に適合する。このシステムの別の実施例では、超音波を受信するトランスデューサ又はトランスデューサアレイが、電磁エネルギートランスミッタ又はトランスミッタアレイ内の音響窓に連結される。
【００５６】
磁気造影剤を用いる無線周波又はマイクロ波エネルギーを使用する一実施例では、電磁波源は、スキャンされる組織容量内の磁場を最大化するように設計される形式である。
【００５７】
無線周波エネルギーを使用する別の実施例では、イオン伝導率により高吸収を有する造影剤が使用される場所では、この電磁波源は、スキャンされる組織容量内の磁場を最大化するように設計される形式である。
【００５８】
マイクロ波エネルギーを使用する別の実施例では、高誘電吸収を有する造影剤が使用される場所では、この電磁波源は、スキャンされる組織容量内の磁場を最大化するように設計される形式である。
【００５９】
無線周波又はマイクロ波エネルギーを使用する別の実施例では、磁気造影剤（例えば、強磁性又はフェリ磁性分子を含有する造影剤）が使用される場所では、この電磁波源は、造影剤と組織間の吸収の差異を増大させる目的で、スキャンされる組織容量内の円偏極磁場を作り出すように設計される形式である。
【００６０】
マイクロ波エネルギーを使用する更なる実施例では、強磁性造影剤が使用される場合、相補的な静磁場が用いられ、マイクロ波周波数及び磁場強度が、造影剤により、造影剤中の強磁性共鳴を活用することにより高吸収を生じさせるよう調整される。
【００６１】
無線周波又はマイクロ波エネルギーを使用する追加的な実施例では、電磁波源は、有利に標的吸収体にＥＭエネルギーをより効果的に結合させる高品質要因を具えた共鳴装置の形式である。
【００６２】
以下に記載する以下の実施例は、限定することを意味するものではなく、本発明の特定の実施例のみを示すものである。
【実施例】
【００６３】
実施例１．熱音響方法を示すインビトロでの実験
インビトロで実験を行い、さまざまな造影剤を使用する提供された熱音響方法を示した。各実験では、適切な造影剤を第二の水溶液に囲まれた２ｍｍのチューブ内に配置し、パルス無線周波エネルギーを使用して照射し、得られた熱音響データを集めた（図５）。このデータは、各実験で使用される造影剤及び周囲の媒体に応じて、陽性（すなわち、熱音響シグナルの増大）や陰性（すなわち、熱音響シグナルの減少）を示す。図５の左上のパネルは、イオン濃度の上昇、ひいては２ｍｍのチューブ内における周囲の脱イオン水と比べて生理的な０．９％の生理食塩水の水伝導性及びエネルギー吸収の増大がもたらすシグナルの増大を示す。図５の右上のパネルは、０．９％の生理食塩水の環境の中で２％の生理食塩水を含む２ｍｍのチューブへの照射から得られたシグナルの増大を示す。図５の左下のパネルは、０．９％の生理食塩水の周囲環境に比べて脱イオン水を含む２ｍｍのチューブへの照射がもたらしたシグナルの減少を示す。図５の右下のパネルは、水中の極性分子と比べて非極性油が圧倒的に多い中での誘電吸収の相対的欠如がもたらす、脱イオン水の周囲環境と比べて軽油を含む２ｍｍのチューブへの照射からのシグナルの減少を示す。
【００６４】
これらのデータの集合は、これらの低毒性の造影剤の存在を検出する熱音響方法の能力を示す。
【００６５】
実施例２．熱音響方法により提供されたデータの空間分解能
インビボで実験を行い、熱音響方法により提供されたデータの空間分解能を決定した。この実験では、５倍の生理食塩水（５％のＮａＣｌ）を含む４つの０．３ｍｍのチューブを生理的食塩水の環境内に配置し、これらのチューブをパルス無線周波エネルギーで照射し、得られた熱音響データを収集した（図６）。得られたデータは、この熱音響方法が、非常に高いコントラストを有する深さでサブミリ波構造を検出できることを示す。
【００６６】
本発明を、その特定の実施例に関連して説明してきたが、更なる修正が可能であり、本出願が以下の発明の様々な変形、使用、又は適合、一般的に以下の発明の主要部や本発明に関する技術内でほとんど公知又は慣行であるこのような本開示から逸脱したものなどに及ぶこと、本明細書で前述した基本的特徴に適用すること、添付の特許請求の範囲に従うことを意図することが理解されるであろう。
【００６７】
他の実施例は、添付の特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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