(57)【要約】  本発明は、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位型サブファミリーＡ）調節因子としての新規フロピリミジンジオン誘導体に関する。特に、本明細書に記載される化合物は、ＴＲＰＡ１（一過性受容体電位型サブファミリーＡ、メンバー１）によって調節される疾患、症状、及び／又は障害の治療又は予防に有用である。また、本発明は、本明細書に記載される化合物、その合成に用いられる中間体、その医薬組成物を調製する方法、及びＴＲＰＡ１によって調節される疾患、症状、及び／又は障害を治療又は予防する方法を提供する。【選択図】なし
2012521406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012521406.tif 000121
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルケニルから選択され；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、酸素又はＣＲａであるが、
但し、Ｚ１又はＺ２のいずれか一方は常に酸素であり、他方はＣＲａであり；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｒａは、水素、シアノ、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ＯＲｘ、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘ、ＳＲｘ及びＯＲｘから選択され；
Ｕは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、置換又は非置換アリール、；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【請求項２】
Ｚ１が酸素であり、Ｚ２がＣＲａである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ２が酸素であり、Ｚ１がＣＲａである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが水素である請求項２〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａがメチルである請求項２〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＬがＣＨ２である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｕがヘテロアリールである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ヘテロアリールがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖが置換又は非置換アリールである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
アリールがフェニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2012521406.tif 000122
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒａが水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｕがヘテロアリールである請求項１４〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ヘテロアリールがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｖが置換又は非置換アリールである請求項１４〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
アリールがフェニルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｃ）：
【化３】
2012521406.tif 000123
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【請求項２３】
Ｒａが水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項２４〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４及びＲ５が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項２２〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６及びＲ７が独立して、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項２２〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８が水素である請求項２２〜２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９が水素である請求項２２〜２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９がメチルである請求項２２〜２９に記載の化合物。
【請求項３２】
以下から選択される化合物：
Ｎ１−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；及び
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３３】
以下から選択される化合物：
Ｎ１−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４，５，−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，３，４−トリクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；及び
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３４】
以下から選択される化合物：
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；及び
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３５】
以下から選択される化合物：
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；及び
Ｎ１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物から選択される１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物とを含む医薬組成物。
【請求項３７】
有効量の請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む、それを必要としている対象においてＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状を治療する方法。
【請求項３８】
ＴＲＰＡ１機能に関連する疾患の症候又は症状が、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
疾患の症候又は症状が、慢性疼痛に関連する請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
疾患の症候又は症状が、神経因性疼痛に関連する請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
疾患の症候又は症状が、関節リウマチ痛又は変形性関節症痛に関連する請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
以下の構造を有する化合物。
【化４】
2012521406.tif 000124
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００９年３月２３日出願の印国特許出願第６６５／ＭＵＭ／２００９号；２００９年９月２３日出願の印国特許出願第２２１３／ＭＵＭ／２００９号；２００９年１２月１６日出願の印国特許出願第２９０６／ＭＵＭ／２００９号；２００９年４月２１日出願の米国仮出願第６１／１７１，３５５号；２００９年１０月１５日出願の米国仮出願第６１／２５１，９９４号；及び２０１０年１月１２日出願の米国仮出願第６１／２９４，４７０号の利益を主張し、これらは全て、参照することにより本願に援用するものとする。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容体電位型アンキリン１（ＴＲＰＡ１）活性を有するＴＲＰＡ１調節因子としてのフロピリミジンジオン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容体電位型（ＴＲＰ）チャネル又は受容体は、痛みの受容体である。ＴＲＰチャネルは、ＴＲＰＣ（カノニカル）、ＴＲＰＶ（バニロイド）、ＴＲＰＭ（メラスタチン）、ＴＲＰＰ（ポリシスチン）、ＴＲＰＭＬ（ムコリピン）、ＴＲＰＡ（アンキリン、ＡＮＫＴＭ１）、及びＴＲＰＮ（ＮＯＭＰＣ）ファミリーという７つのサブファミリーに分類されている。ＴＲＰＣファミリーは、配列の機能的類似性に基づいて、（ｉ）ＴＲＰＣ１、（ｉｉ）ＴＲＰＣ２、（ｉｉｉ）ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＣ７、及び（ｉｖ）ＴＲＰＣ４、ＴＲＰＣ５の４つのサブファミリーに分類することができる。現在、ＴＲＰＶファミリーには６つのメンバーが存在する。ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、又はＴＲＰＶ４よりも、互いにより密接に関連している。ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ３と最も密接に関連しており、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６よりもＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２とより密接に関連している。ＴＲＰＭファミリーには、８つのメンバーが存在する。構成メンバーとしては、以下が挙げられる：最初に発見されたＴＲＰＭ１（メラスタチン又はＬＴＲＰＣ１）、ＴＲＰＭ３（ＫＩＡＡ１６１６又はＬＴＲＰＣ３）、ＴＲＰＭ７（ＴＲＰ−ＰＬＩＫ、ＣｈａＫ（１）、ＬＴＲＰＣ７）、ＴＲＰＭ６（ＣｈａＫ２）、ＴＲＰＭ２（ＴＲＰＣ７又はＬＴＲＰＣ２）、ＴＲＰＭ８（ＴＲＰ−ｐ８又はＣＭＲ１）、ＴＲＰＭ５（ＭＴＲ１又はＬＴＲＰＣ５）、及びＴＲＰＭ４（ＦＬＪ２００４１又はＬＴＲＰＣ４）。ＴＲＰＭＬファミリーは、ムコリピンからなり、ＴＲＰＭＬ１（ムコリピン１）、ＴＲＰＭＬ２（ムコリピン２）、及びＴＲＰＭＬ３（ムコリピン３）を含む。ＴＲＰＰファミリーは、６回膜貫通ドメインを有すると予測されているチャネル及び１１回膜貫通ドメインを有するチャネルの２群からなる。ＴＲＰＰ２（ＰＫＤ２）、ＴＲＰＰ３（ＰＫＤ２Ｌ１）、ＴＲＰＰ５（ＰＫＤ２Ｌ２）は、全て、６回膜貫通ドメインを有すると予測されている。ＴＲＰＰ１（ＰＫＤ１、ＰＣ１）、ＰＫＤ−ＲＥＪ、及びＰＫＤ−１Ｌ１は、全て、１１回膜貫通ドメインを有すると考えられている。哺乳類のＴＲＰＡファミリーの唯一のメンバーは、ＡＮＫＴＭ１である。
【０００４】
ＴＲＰＡ１は、侵害受容性ニューロンで発現すると考えられている。神経系の侵害受容性ニューロンは、末梢の損傷を知覚し、痛みシグナルを伝達する。ＴＲＰＡ１は、膜に結合しており、ヘテロ二量体電位開口型チャネルとして作用している可能性が高い。特定の二次構造を有し、そのＮ末端には、バネ状構造を形成すると思われる多数のアンキリンリピートが並んでいると考えられている。ＴＲＰＡ１は、低温（１７℃で活性化される）、刺激性の天然化合物（例えば、カラシ、シナモン、及びニンニク）、及び環境刺激を含む様々な有害刺激によって活性化される（非特許文献１）。有害化合物は、システインの共有結合修飾を通じてＴＲＰＡ１イオンチャネルを活性化して、共有結合付加体を形成する。組織の炎症／傷害中に産生される様々な内因性分子が、ＴＲＰＡ１受容体の病理学的活性因子として同定されている。これらとしては、炎症中に生じる酸化ストレスにより産生される過酸化水素、細胞内脂質の過酸化産物であるアルケニルアルデヒド４−ＨＮＥ、及び炎症／アレルギー反応中にＰＧＤ２から産生されるシクロペンテノンプロスタグランジン１５ｄＰＧＪ２が挙げられる。また、ＴＲＰＡ１は、末梢末端における組織の傷害中に放出されるブラジキニン（ＢＫ）により、受容体依存的に活性化される。
【０００５】
ＴＲＰＡ１と他のＴＲＰ受容体との違いは、ＴＲＰＡ１のリガンド結合が何時間も持続し、それによって、生理学的応答（例えば、疼痛）が長時間に亘って長引くという点である。したがって、求電子物質を解離させるために、有効なアンタゴニストが必要とされている。
【０００６】
特許文献１〜６には、疼痛及び関連する状態の治療の標的としてＴＲＰチャネルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０９４９０９９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０５５０５４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０８９２０６号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ  Ｌ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４５；５４１−５４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
急性疼痛及び慢性疼痛の両方を治療するためのより優れた鎮痛剤を見出し、様々な神経因性及び侵害受容性の疼痛状態の治療法を開発するために、ＴＲＰＡ１によって調節される疾患、症候、及び／又は障害のより有効且つ安全な治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012521406.tif 000003
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルケニルから選択され；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、酸素又はＣＲａであるが、
但し、Ｚ１又はＺ２のいずれか一方は常に酸素であり、他方はＣＲａであり；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｒａは、水素、シアノ、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ＯＲｘ、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘ、ＳＲｘ及びＯＲｘから選択され；
Ｕは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、置換又は非置換アリール、；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【００１１】
１つの実施形態によれば、式（Ｉａ）：
【化２】
2012521406.tif 000004
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒａは、水素、シアノ、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ＯＲｘ、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘ、ＳＲｘ及びＯＲｘから選択され；
Ｕは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、置換又は非置換アリール、；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；又はピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【００１２】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１３】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒａが、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１４】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２がメチルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１５】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が置換又は非置換５員複素環、好ましくはチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、又はチアジアゾールであり、置換基が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又は置換又は非置換フェニルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１６】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が置換又は非置換６員複素環、好ましくはピリジンである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１７】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１８】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が−ＣＨ２−ＣＨ２−リンカーである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１９】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」及び「Ｖ」が縮合して、１つ以上のハロゲンにより任意で置換されていてもよいベンゾチアゾール環を形成する式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００２０】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｖ」が置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、シアノ、アルキル（例えば、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、及びアルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、及びシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシ）から選択される。
【００２１】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｂ）：
【化３】
2012521406.tif 000005
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、上記定義の通りである）。
【００２２】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２３】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒａが、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【００２４】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２がメチルである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【００２５】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が置換又は非置換５員複素環、好ましくはチアゾールである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【００２６】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｖ」が置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、アルキル（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、及びハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＦ３）から選択される。
【００２７】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｃ）：
【化４】
2012521406.tif 000006
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【００２８】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２９】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒａが、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチルである式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００３０】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２がメチルである式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００３１】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ｉｓｏ−ブチル、２，２−ジメチルプロポキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、３−メチルブトキシ、ジフルオロメトキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｏｘｙ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシ、及びシクロプロピルメトキシ（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｏｘｙ）から選択される式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００３２】
更に別の実施形態よれば、具体的には、Ｒ８が水素である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００３３】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ９が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００３４】
本特許出願に記載される方法によって測定したとき、ＴＲＰＡ１活性に関して２５０ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）で表される化合物が、特に意図される。
【００３５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）で表される化合物は、構造に関して、本明細書に記載される分類の化学構造から予測することができる全ての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び薬学的に許容しうる塩を含むことを理解すべきである。
【００３６】
ＴＲＰＡ１調節因子として本発明の化合物が本明細書で用いられる理由は、該化合物が、１つのＴＲＰアイソフォームに対して他のアイソフォームに対するよりも選択的であるためである。例えば、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４、及び／又はＴＲＰＶ３の１つ以上に対するよりも、２倍、５倍、１０倍、より好ましくは、少なくとも２０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、或いは少なくとも１００倍、更には１０００倍、ＴＲＰＡ１に対して選択的である。
【００３７】
別の態様によれば、本特許出願は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤（薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等）とを含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含むことが好ましい。本特許出願に記載される化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合してもよく、担体で希釈されてもよく、或いは、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入されてもよい。
【００３８】
本発明の化合物は、例えば、０．１％〜９９．５％（好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分と、薬学的に許容しうる担体とを含有する医薬組成物として投与することができる。最大投与量は、治療される症状、投与経路、患者の年齢、体重、及び状態、医師の裁量によって決定される。
【００３９】
本発明の化合物は、本明細書に記載される疾患の治療のための医薬の製造に使用することができる。本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の調節であって、様々な疾患状態に関連する調節に有用と考えられる。
【００４０】
本発明の化合物は、単独又はその他の治療剤と共に投与することができる。例えば、ＴＲＰＡ１調節因子は、抗炎症剤、抗座瘡剤、抗しわ剤、抗瘢痕化剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、防腐剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、又は発毛阻害剤の１つ以上と共に投与される。
【００４１】
別の態様によれば、本特許出願は、ＴＲＰＡ１受容体の阻害を引き起こすのに有効な量の本明細書に記載される１以上の化合物を対象に投与することにより、それを必要としている対象においてＴＲＰＡ１受容体を阻害する方法を更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。
【００４３】
用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１個〜８個の炭素原子を含み、且つ一重結合によって残りの分子と結合する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等である。用語「Ｃ１−６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖を指す。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４４】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、且つ２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖であっても分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を指し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、且つ２個〜約１２個の炭素原子を含む（２個〜約１０個の炭素原子を含む基が好ましい）直鎖又は分岐鎖ヒドロカルビル基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４６】
用語「アルコキシ」は、コア構造に結合している酸素原子に結合する直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチルブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４７】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル又はアルコキシを意味し、ここで、アルキル及びアルコキシは、上に定義された通りである。用語「ハロ」は、本明細書において用語「ハロゲン」と互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。「ハロアルキル」の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）、トリクロロメトキシ、１−ブロモエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、３個〜約１２個の炭素原子を含む非芳香族単環系又は多環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等である。多環シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基、架橋環式基、又はスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４９】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合している３個〜約８個の炭素原子を含む環含有基を指す。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキルアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５０】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルで置換されるアルコキシを意味し、ここで、「アルコキシ」及び「シクロアルキル」は、（最も広い態様又は好ましい態様のいずれかにおいて）上に定義された通りである。シクロアルキルアルコキシ基の例としては、シクロプロピルメトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、１−シクロプロピルプロポキシ、２−シクロプロピルプロポキシ、３−シクロプロピルプロポキシ、１−シクロプロピル−ブトキシ、２−シクロプロピル−ブトキシ、３−シクロプロピル−ブトキシ、４−シクロプロピル−ブトキシ、シクロブトキシメトキシ、１−シクロブチルエトキシ、２−シクロブチルエトキシ、１−シクロブチルプロポキシ、２−シクロブチルプロポキシ、３−シクロブチルプロポキシ、１−シクロブチルブトキシ、２−シクロブチルブトキシ、３−シクロブチルブトキシ、４−シクロブチルブトキシ、シクロペンチルメトキシ、１−シクロペンチルエトキシ、２−シクロペンチルエトキシ、１−シクロペンチルプロポキシ、２−シクロペンチルプロポキシ、３−シクロペンチルプロポキシ、１−シクロペンチルブトキシ、２−シクロペンチルブトキシ、３−シクロペンチルブトキシ、４−シクロペンチルブトキシ、シクロヘキシルメトキシ、１−シクロヘキシルエトキシ、２−シクロヘキシルエトキシ、１−シクロヘキシルプロポキシ、２−シクロヘキシルプロポキシ、及び３−シクロヘキシルプロポキシ等が挙げられる。「シクロアルキルアルコキシ」は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシであることが好ましい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキルアルコキシ基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５１】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む３個〜約８個の炭素原子を含む環含有基を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、及びシクロペンテニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルケニル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５２】
用語「アリール」は、縮合していてもよい１個、２個、又は３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味する。前記環が縮合している場合、前記環のうちの１個は、完全に不飽和でなければならず、縮合した環は、完全に飽和であっても、部分的に不飽和であっても、又は完全に不飽和であってもよい。用語「縮合」は、第１の環と共通の２個の隣接する原子を有する（即ち、共有する）第２の環が存在する（即ち、結合している又は形成される）ことを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同義である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニル等の芳香族基を包含する。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５３】
用語「アリールアルキル」は、上に定義されたアルキル基に直接結合している上に定義されたアリール基を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５又は−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアリールアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５４】
用語「複素環」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環式基を指す。本発明の目的のために、複素環式基は、単環式、二環式、又は三環式環系であってもよく、これは、縮合、架橋、又はスピロ環系を含んでいてもよく、前記複素環式基における窒素、リン、炭素、酸素、又は硫黄原子は、任意で様々な酸化状態に酸化されてもよい。更に、前記窒素原子は、任意で四級化されてもよく；前記環式基は、部分的に又は完全に飽和していてもよい（即ち、複素環又はヘテロアリール）。かかる複素環式基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、及びイソクロマニル等が挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての複素環式基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」は、上に定義された複素環式基を指す。ヘテロシクリル環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロシクリル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５６】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合している複素環式基を指す。前記ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中における任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式基を指す。ヘテロアリール環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロアリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合しているヘテロアリール環式基を指す。前記ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中における任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロアリールアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５９】
特に規定しない限り、用語「置換」とは、本明細書で使用するとき、以下の置換基のうちの任意の１以上又は任意の組み合わせによる置換を指す：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニルアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換複素環、置換又は非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＣＯＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯＲｙ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯ２Ｒｙ’、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ’）Ｒｙ’）、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＳＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯ２ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＯＲｘ’、−ＯＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＯＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｒｘ’ＮＲｙ’Ｃ（Ｏ）Ｒｚ’、−Ｒｘ’ＯＲｙ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−Ｒｘ’ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＳＲｘ’、−ＳＯＲｘ’、−ＳＯ２Ｒｘ’、及び−ＯＮＯ２（式中、Ｒｘ’、Ｒｙ’、及びＲｚ’は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、或いは置換又は非置換複素環から選択される）。
【００６０】
状態、障害、又は症状の「治療」又は「治療する」という用語は、（ａ）前記状態、障害、又は症状に罹患しているか又は罹患しやすい可能性があるが、未だ記状態、障害、又は症状の臨床症候又は潜在性の症候を経験していないか、又は示していない対象において前記状態、障害、又は症状の臨床症候が現れるのを防ぐか又は遅延させること；（ｂ）前記状態、障害、又は症状を阻害すること、即ち、疾患の発現、又はその少なくとも１つの臨床症候若しくは潜在性の症候の発現を阻止するか又は低減すること；或いは、（ｃ）疾患を軽減すること、即ち、前記状態、障害、若しくは体調、又はその臨床症候若しくは潜在性の症候のうちの少なくとも１つを後退させることを含む。
【００６１】
用語「対象」は、哺乳類（特に、ヒト）、並びに家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜動物（野生動物等）等の他の動物を含む。
【００６２】
「治療有効量」とは、状態、障害、又は症状を治療するために対象に投与されたとき、かかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、治療される対象の年齢、体重、健康状態、及び応答性に依存して変化する。
【００６３】
本特許出願に記載される化合物は、塩を形成してもよい。この特許出願の一部を形成する薬学的に許容しうる塩の非限定的な例としては、無機塩基に由来する塩、有機塩基の塩、キラル塩基の塩、天然アミノ酸の塩、及び非天然アミノ酸の塩等が挙げられる。
【００６４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）で表される化合物を含む本発明の特定の化合物は、立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体等）で存在することができる。本発明は、これら立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体等）及びその混合物を含む。本発明の化合物の様々な立体異性体の形態は、当該技術分野において公知である方法によって互いに分離することができるか、又は立体特異的合成若しくは不斉合成によって所定の異性体を得ることができる。本明細書に記載される化合物の互変異性体の形態及び混合物も考えられる。
【００６５】
医薬組成物
本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤（薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等）とを含む。前記医薬組成物は、対象（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を阻害するのに十分な量の本明細書に記載される化合物を含むことが好ましい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）で表される化合物の阻害活性は、以下に記載するアッセイによって測定することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合してもよく、担体で希釈されてもよく、或いは、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入されてもよい。
【００６７】
前記医薬組成物は、当該技術分野において公知である技術によって調製することができる。例えば、活性化合物を、担体と混合してもよく、担体で希釈してもよく、或いは、アンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入してもよい。担体が希釈剤として機能する場合、前記担体は、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質であってもよい。前記活性化合物は、例えば、サシェ等の粒状固体容器に吸着させてもよい。
【００６８】
前記医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、又は局所塗布用製品等の従来の形態であってもよい。
【００６９】
治療方法
本発明の化合物及び医薬組成物を投与して、ＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能な任意の障害、症状、又は疾患を治療することができる。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の活性に媒介されるか又は関連する以下の疾患、症状、及び障害の治療又は予防に好適である：疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、化学療法−誘発性ニューロパシー、眼刺激、気管支刺激、皮膚刺激（アトピー性皮膚炎）、凍傷（冷傷）、痙縮、緊張病、強硬症、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒。治療効果とＴＲＰＡ１阻害との関係は、例えば、Ｓｔｏｒｙ  Ｇ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００３，１１２，８１９−８２９；ＭｃＭａｈｏｎ  Ｓ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ  Ｊ．Ｎ．，Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１１２３−１１２５；Ｖｏｏｒｈｏｅｖｅ  Ｐ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１１６９−１１８１；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，  Ｕ，Ｎｉｅｍｅｙｅｒ  Ｂ．Ａ．  ａｎｄ  Ｆｌｏｃｋｅｒｚｉ，  Ｖ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００４，９６，４７−５４及びこれらに引用されている参照文献に説明されている。
【００７０】
疼痛は、急性であっても慢性であってもよい。急性疼痛は、通常、自制内であるが、慢性疼痛は、３ヶ月間又はそれ以上持続し、且つ患者の人格、ライフスタイル、機能、及び全体的なＱＯＬを著しく変化させる場合がある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｆ．Ｐｌｕｍ（ｅｄｓ．），２０ｔｈ  ｅｄ．，１９９６，１００−１０７）。疼痛の知覚は、任意の数の物理的刺激又は化学的刺激によって誘発される場合があり、この有害な刺激に対する応答を媒介する感覚ニューロンは、「侵害受容器」とも呼ばれる。侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、及びプロトン（ｐＨ＜６）モダリティを含む広範囲に亘る有害刺激によって活性化される一次感覚求心性（Ｃ線維及びＡδ線維）ニューロンである。侵害受容器は、損傷を受けた身体部分を知覚し、応答する神経である。侵害受容器は、組織の炎症、差し迫っている傷害、又は実際の傷害を伝える。活性化されると、侵害受容器は、（末梢神経及び脊髄を介して）脳に疼痛信号を伝達する。
【００７１】
慢性疼痛は、侵害受容性疼痛又は神経因性疼痛のいずれかに分類することができる。侵害受容性疼痛は、組織傷害誘導性疼痛及び関節炎に関連する疼痛等の炎症性疼痛を含む。神経因性疼痛は、末梢神経系又は中枢神経系の感覚神経に対する損傷により引き起こされ、異常な体性感覚処理によって維持される。疼痛は、典型的には、非常に限局性であり、一定であり、且つ鈍い持続的な痛み又はずきずきする痛みを伴うことが多い。内臓痛は、内部器官に関連する侵害受容性疼痛の一種である。内臓痛は、間欠性であり、それ程限局性ではない傾向がある。侵害受容性疼痛は、通常、一過性であり、これは、組織の損傷が治癒すれば、疼痛は、典型的には、回復することを意味する（関節炎は、一過性ではないという点で注目に値する例外である）。
【００７２】
調製の一般的方法
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）で表される化合物、並びに本発明の実施形態を示す特定の実施例に記載される化合物は、次のスキーム１〜８に記載される方法により調製することができるが、当業者であれば、本明細書に記載の方法に鑑みて、本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに同様のアプローチによりこれら化合物を調製することができよう。更に、以下の合成スキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒等に言及する場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬等を用いてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。一般的な反応スキームを用いることにより得られる化合物は、純度が不十分であってもよい。これら化合物は、例えば、好適な比で様々な溶媒を用いて、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、又はアルミナカラムクロマトグラフィー等の当業者に知られた有機化合物の精製法のいずれかを用いることよって精製することができる。可能性のある立体異性体も全て、本発明の範囲内であると想定される。
【００７３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、及びＬが明細書中の上記定義の通りである一般式（Ｉ）で表されるフロピリミジニルアセトアミドの合成の一般的アプローチをスキーム１に示すように調製される。好適な溶媒中、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の好適なカップリング剤及び塩基の存在下で、式（１）の化合物（式中、Ｒは水素又はアルキルである）を式（２）のアミンとカップリング反応させることにより、式（３）の化合物を得る。好適な溶媒中、塩基の存在下で、式（３）の化合物の選択的Ｎ−アルキル化を式（４）の好適なアルキル化剤（Ｘはハロゲンである）を用いて行い一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【化５】
2012521406.tif 000007
【００７４】
Ｒａが水素でありＵ、Ｖ、Ｒ１、及びＲ２が上記定義の通りである式（Ｉａ）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための一般的アプローチをスキーム２に示すように調製される。ＴＨＦ等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、式（５）の１，３−ジアルキルバルビツール酸誘導体をクロロアセチルクロライド誘導体（６）とカップリング反応させて５−（クロロアセチル）−６−ヒドロキシー１，３−ジアルキルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを中間体として得、これをトリエチルアミンの存在下で環化させて式（７）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジントリオンを得る。同様のアプローチがＳｔｒｅｋｏｗｓｋｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．によりＪ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００１，３８，３５９−３６３に記載されている。酢酸エチルのリチウム塩（無水酢酸とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド［ＬＨＭＤＳ］から生成）と反応させた後、酸性条件下で脱水及び異性化を行い、式（７）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジントリオン化合物を一般式（８）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジンジオンエステルに変換した。好適な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて一般式（８）の化合物を式（２）の適切なアミンと直接カップリングさせることにより、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。一般式（Ｉａ）の化合物はまた、２工程で調製することもできる。即ち、（８）を塩基性条件下で加水分解しカルボン酸（９）を得、好適な溶媒又は溶媒の混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン）中、好適なカップリング剤［例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］］を用いて一般式（２）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
【化６】
2012521406.tif 000008
【００７５】
一般式（９）のカルボン酸誘導体はまた、スキーム３に記載されているように調製することができる。即ち、好適な溶媒中、シアノメチルリチウムを式（７）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジントリオン（式中、Ｒａは水素又はアルキル）と反応させて、式（１０）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジニルアセトニトリルを得る。この中間体を酸性条件下で加水分解することにより、一般式（Ｉａ）の化合物の合成に必要な式（９）の中間体を得る。
【化７】
2012521406.tif 000009
【００７６】
Ｒａが水素又はアルキルである式（８ａ）のフロ［２，３−ｄ］ピリミジンジオンエステルはまた、スキーム４に示すように、中間体（７）のウィッティヒ反応により調製することもできる。即ち、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド）中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はｎ−ブチルリチウム等の好適な塩基の存在下で、中間体（７）をトリエチルホスホノアセテートと反応させて式（１１）のエステルを得る。次に、エステル（１１）を酸性条件下で異性化させることにより、式（Ｉａ）で表される本発明の化合物の調製に有用な式（８ａ）の中間体を得る。
【化８】
2012521406.tif 000010
【００７７】
一般式（８ｂ）の中間体の調製のための他のアプローチをスキーム５に示す。即ち、ＲがアルキルであるＢｒＺｎＣＨ２ＣＯ２Ｒ（ＺｎとＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｒから調製される）を用いて中間体（７）（式中、Ｒａは水素又はアルキル）のレフォルマトスキー反応を行い、続いてカルビノール中間体のｉｎ−ｓｉｔｕ脱水を行って中間体（１２）を得る。酸性条件下で、中間体（１２）の二重結合を異性化して、エステル中間体（８ｂ）を得る。
【化９】
2012521406.tif 000011
【００７８】
式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒａは水素又はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は上記定義の通りである）の合成のための一般的アプローチのスキーム６に示す。好適な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて一般式（８）の化合物を式（２３）の適切なアミンと直接カップリングさせることにより、一般式（Ｉｃ）の化合物を得る。一般式（Ｉｃ）の化合物はまた、２工程で調製することもできる。即ち、（８）を塩基性条件下で加水分解しカルボン酸（９）を得、好適な溶媒又は溶媒の混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン）中、好適なカップリング剤［例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］］を用いて一般式（２３）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【化１０】
2012521406.tif 000012
【００７９】
Ｒａ、Ｕ、Ｖ、Ｒ１、及びＲ２が上記定義の通りである式（Ｉｂ）のフロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための一般的アプローチをスキーム７に示すように調製される。式（１３）の５−メチル−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンは、Ｐｒｅｓｓ，Ｊ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２４，６２７−６３０に記載の手順に従い、ジアルキル２−メチルフラン−３，４−ジカルボキシレートを出発物質として調製することができる。式（１）の中間体を式Ｒ１−ＮＨ２のアルキルアミンで処理し開環反応によりウレア中間体（１４）を得る。好適な溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて中間体（１４）を環化させ、続いて好適な溶媒の存在下で、Ｒ２Ｘでアルキル化して、中間体（１５）を介して式（１６）の３，５−ジアルキルフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得る。中間体（１６）を水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウム等の強塩基で脱プロトン化し、ジアルキルカーボネートと反応させてエステル（１７）を得る。無水トルエン又はキシレン等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、式（１７）のエステルを式（２）の適切なアミンとカップリング反応させることにより、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【化１１】
2012521406.tif 000013
【００８０】
式（２３）の置換２−アミノ−４−アリールチアゾール（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記定義の通りである）の合成のための、安息香酸誘導体を出発物質とする一般的アプローチをスキーム８に示す。即ち、無水ジクロロメタン中、触媒量のＤＭＦの存在下で、オキサリルクロリドを用いて式（１８）の安息香酸を式（１９）の対応する酸クロリドに変換した。トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、式（２０）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、式（１９）の酸クロリドを式（２１）の対応するワインレブアミドに変換した。式（２１）のワインレブアミドにメチルマグネシウムヨージドを付加させることにより、式（２２）のアセトフェノン誘導体を得た。
式（２２）のアセトフェノン誘導体の式（２３）の２−アミノ−４−アリールチアゾールへの変換は、２通りのアプローチで行うことができる（スキーム８）。一方の場合には、アセトフェノンを対応するフェナシルブロミドに変換し、次いで還流条件でテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中でチオウレアと反応させた。式（２２）のアセトフェノン誘導体はまた、還流条件でチオウレア及びヨウ素と反応させることにより１工程で２−アミノ−４−アリールチアゾール（２３）に変換することができる（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，３７２２及びＮａｉｋ，Ｓ．Ｊ．；Ｈａｌｋａｒ，Ｕ．Ｐ．，ＡＲＫＩＶＯＣ２００５，ｘｉｉｉ，１４１−１４９）。
【化１２】
2012521406.tif 000014
【００８１】
実験
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に示す有機相と水相とに反応混合物を分配し、層を分離し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾取し、溶媒留去することを含む。精製は、特に言及しない限り、一般的に、移動相として好適な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー技術によって精製することを含む。様々な溶出剤系の使用を括弧内に示す。文章中では以下の略記を用いる、ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｊ：単位がＨｚであるカップリング定数；ＲＴ又はｒｔ：室温（２２℃〜２６℃）；Ａｑ．：水溶液；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ．又はｅｑ．：当量。
【００８２】
中間体
中間体１
エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート
【化１３】
2012521406.tif 000015
工程１  エチル（２Ｚ）−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−イリデン）アセテート又はエチル（５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート：無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）を−７８°Ｃまで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．６９２ｇ、２８．０３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、無水酢酸エチル（２．３５８ｇ、２６．７６３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を同温で１時間攪拌した。１，３−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−トリオン（５．０ｇ、２５．４８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ジクロロメタン（１：３、８０．０ｍＬ）混合物の溶液を、前記溶液に滴下し、得られた混合物を−７８℃で２．５時間攪拌した。次に、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（７５．０ｍＬ）で酸性化した。温度を室温まで徐々に上昇させ酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を２％メタノールのクロロホルム溶液を用いたカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２．１ｇのエチル（２Ｚ）−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−イリデン）アセテートを白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ）。メタノールのクロロホルム溶液の量を増やし更に溶出させることにより、７５０ｍｇのエチル（５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテートを薄茶色の固体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２６７．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
工程２  エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート：工程１の中間体（１．１ｇ、４．１３１ｍｍｏｌ）と氷酢酸（２０．０ｍＬ）の混合物を４時間還流した。過剰の酸を真空下で蒸発させて、溶媒の蒸発後に得られた残渣を
２％メタノールのクロロホルム溶液を用いたゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、９３０ｍｇの生成物を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２６７．１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
中間体２（３５９−ＮＰＰ−１８２）
（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化１４】
2012521406.tif 000016
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物の中間体１（１５０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間室温で攪拌した。溶媒の蒸発後に得られた残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄し（２×１５ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させることにより、７０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２３９．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
中間体３（３５９−ＮＰＰ−１８６）
エチル（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート
【化１５】
2012521406.tif 000017
工程１で１，３−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−トリオンに代えて１，３，６−トリメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−トリオン（５．０ｇ、２３．７８８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１に記載の手順に従って表題化合物を調製することにより、１．５６５ｇの生成物を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２８１．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
中間体４（３９４−ＮＰＰ−００３）
（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化１６】
2012521406.tif 000018
中間体２に記載されているように、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物のＬｉＯＨ（３４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液を用いて中間体３（１５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をけん化することにより、６０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２５３．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
２−アミノ−４−アリールチアゾールを調製するための一般的手順
方法１
アセトフェノン誘導体（１．０当量）の氷酢酸（５体積）溶液に０℃の液体臭素（１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。前記反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を無水ＴＨＦ（１０体積）に溶解させ、チオ尿素（２．０当量）を添加し、一晩還流させた。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を１ＮのＨＣｌで処理して、アミンの塩を形成させた。沈殿した塩を濾取した。次いで、前記塩をＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理して、アミンを再生成させた。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。減圧下で溶媒留去して、２−アミノ−４−アリール−チアゾール誘導体を得た。
【００８８】
方法２
アセトフェノン誘導体（１．０当量）、チオ尿素（２．０当量）、及びヨウ素（１．０当量）の無水エタノール（５体積）溶液を２４時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ヨウ素を除去した。酢酸エチル溶液を１ＮのＨＣｌで処理し、沈殿した塩を濾取した。上記方法１に記載の通り遊離アミンを再生成させた。
【００８９】
適切なアリールアルキルケトンから出発して、方法１又は方法２のいずれかによって全ての２−アミノ−４−アリールチアゾール誘導体を調製した。選択した中間体についての構造情報及び特性評価データを表１に示す。
【００９０】
【表１−１】
2012521406.tif 000019
【表１−２】
2012521406.tif 000020
【表１−３】
2012521406.tif 000021
【表１−４】
2012521406.tif 000022
【表１−５】
2012521406.tif 000023
【００９１】
更に、幾つかのフルオロ置換２−アミノ−４−アリールチアゾールは、適切なフッ素化安息香酸又はフッ素化アセトフェノンを出発物質として方法１又は方法２に従うことにより、スキーム８に記載のアプローチを用いて調製することができる。そのようなアミノチアゾール中間体の幾つかの例を表２に示す。
【００９２】
【表２】
2012521406.tif 000024
【実施例】
【００９３】
本発明の化合物の調製方法を更に説明するために、実施例を以下に示す。
【００９４】
一般的手順
方法Ａ：
水素化ナトリウム（１．４当量）を、適切なアミン（１．２当量）の無水トルエンの攪拌溶液に添加し、室温にて３０分間攪拌した後、フロピリミジニル酢酸エステル誘導体（１．０当量）を添加し、４８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸を添加することにより得られた残渣をｐＨ６．０に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、好適な酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
【００９５】
方法Ｂ：
フロピリミジニル酢酸誘導体（１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（５ｖｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（０．３当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）を添加し、混合物を室温で１０分間〜１５分間攪拌した。次に、適切なアミン（１．０当量）を添加し、混合物を同温で４８時間攪拌した。過剰の溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルと２ＮのＨＣｌで希釈し、２層に分離させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を、酢酸エチル（３０％）の石油エーテル混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の化合物を得た。
【００９６】
実施例１
Ｎ１−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１７】
2012521406.tif 000025
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（６０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニリン（６４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６０−７．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １０．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７４．４０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
実施例２
Ｎ１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１８】
2012521406.tif 000026
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（９６ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（７９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４１０．２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
実施例３
Ｎ１−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１９】
2012521406.tif 000027
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３８８．９９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
実施例４
Ｎ−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２０】
2012521406.tif 000028
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（８３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４０７．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
実施例５
Ｎ１−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２１】
2012521406.tif 000029
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（８４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８２−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５３．１６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例６
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２２】
2012521406.tif 000030
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（７５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）と４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（８３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０９−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６５．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
実施例７
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２３】
2012521406.tif 000031
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（８８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６５．３２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例８
Ｎ１−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２４】
2012521406.tif 000032
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（７５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）と４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（８８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
実施例９
Ｎ１−［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２５】
2012521406.tif 000033
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
実施例１０
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２６】
2012521406.tif 000034
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９１．３６  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１０６】
実施例１１
Ｎ１−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２７】
2012521406.tif 000035
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（７７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３３．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
実施例１２
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２８】
2012521406.tif 000036
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（７６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２９ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３３．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例１３
Ｎ１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化２９】
2012521406.tif 000037
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６３．２０  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１０９】
実施例１４
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３０】
2012521406.tif 000038
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−８．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．２５  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１１０】
実施例１５
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３１】
2012521406.tif 000039
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１３６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．２７  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１１１】
実施例１６
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３２】
2012521406.tif 000040
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．２４  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１１２】
実施例１７
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３３】
2012521406.tif 000041
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９５−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．２６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例１８
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３４】
2012521406.tif 000042
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．００  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例１９
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３５】
2012521406.tif 000043
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．２３  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１１５】
実施例２０
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３６】
2012521406.tif 000044
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．２６  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１１６】
実施例２１
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３７】
2012521406.tif 000045
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８−８．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．２４  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１１７】
実施例２２
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３８】
2012521406.tif 000046
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８３．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例２３
Ｎ１−［４−（３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３９】
2012521406.tif 000047
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７９．２３  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１１９】
実施例２４
Ｎ１−［４−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４０】
2012521406.tif 000048
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．１６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例２５
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４１】
2012521406.tif 000049
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４１．２０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例２６
Ｎ１−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４２】
2012521406.tif 000050
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０２  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，１Ｈ），  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５０１．１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例２７
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４３】
2012521406.tif 000051
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０４  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．１０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例２８
Ｎ１−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４４】
2012521406.tif 000052
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−ブロモ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５６１．０６  （Ｍ）＋。
【０１２４】
実施例２９
Ｎ１−［４−（３−ブロモ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４５】
2012521406.tif 000053
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（３−ブロモ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１１８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０２−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４７．０９  （Ｍ）＋。
【０１２５】
実施例３０
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４６】
2012521406.tif 000054
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例３１
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４７】
2012521406.tif 000055
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２９．１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例３２
Ｎ１−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４８】
2012521406.tif 000056
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として５３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５７１．２７  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１２８】
実施例３３
Ｎ１−［４−（２，４，５，−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４９】
2012521406.tif 000057
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（２，４５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（８３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５１．１８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例３４
Ｎ１−［４−（２，３，４−トリクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５０】
2012521406.tif 000058
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（２，３，４−トリクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．３９  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１３０】
実施例３５
Ｎ１−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５１】
2012521406.tif 000059
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．３９  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１３１】
実施例３６
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５２】
2012521406.tif 000060
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．９７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例３７
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５３】
2012521406.tif 000061
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．００  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例３８
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５４】
2012521406.tif 000062
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２９．２１  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１３４】
実施例３９
Ｎ１−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５５】
2012521406.tif 000063
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．２３−０．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５０３．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例４０
Ｎ１−｛４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５６】
2012521406.tif 000064
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１０２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．９３−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６０−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５０３．２９  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１３６】
実施例４１
Ｎ１−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５７】
2012521406.tif 000065
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１１４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．００−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５３７．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例４２
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５８】
2012521406.tif 000066
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（７５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）と４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１０１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１９．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例４３
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５９】
2012521406.tif 000067
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５５１．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例４４
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６０】
2012521406.tif 000068
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０４  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５３５．２６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例４５
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６１】
2012521406.tif 000069
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１９．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例４６
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６２】
2012521406.tif 000070
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（７５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５３１．０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例４７
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６３】
2012521406.tif 000071
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５６３．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例４８
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６４】
2012521406.tif 000072
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４５．１６  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１４４】
実施例４９
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６５】
2012521406.tif 000073
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（７０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．７４−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４３．１８  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１４５】
実施例５０
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６６】
2012521406.tif 000074
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）と４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７９．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例５１
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６７】
2012521406.tif 000075
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７９．１６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例５２
Ｎ１−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６８】
2012521406.tif 000076
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１２．５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９５．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例５３
Ｎ１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６９】
2012521406.tif 000077
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９５．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例５４
Ｎ１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７０】
2012521406.tif 000078
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と４−（３，４ジクロロフェニル−１，３−チアゾール−２−アミン（４２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７９．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例５５
Ｎ１−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７１】
2012521406.tif 000079
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（２，３ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（５２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７９．１０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例５６
Ｎ１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７２】
2012521406.tif 000080
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（５２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７９．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例５７
Ｎ１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７３】
2012521406.tif 000081
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４５．２６  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１５３】
実施例５８
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７４】
2012521406.tif 000082
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（８９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として７０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．０２  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１５４】
実施例５９
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７５】
2012521406.tif 000083
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（８９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８７−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５３３．１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例６０
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７６】
2012521406.tif 000084
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例６１
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７７】
2012521406.tif 000085
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例６２
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７８】
2012521406.tif 000086
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９５．４９  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１５８】
実施例６３
Ｎ１−｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７９】
2012521406.tif 000087
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３９−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例６４
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８０】
2012521406.tif 000088
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．１０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例６５
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８１】
2012521406.tif 000089
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例６６
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８２】
2012521406.tif 000090
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．１３  （Ｍ）＋。
【０１６２】
実施例６７
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８３】
2012521406.tif 000091
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１２３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．２６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例６８
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８４】
2012521406.tif 000092
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例６９
Ｎ１−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８５】
2012521406.tif 000093
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２９．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例７０
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８６】
2012521406.tif 000094
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２９．１２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例７１
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８７】
2012521406.tif 000095
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２９ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２９．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例７２
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８８】
2012521406.tif 000096
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．６  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１１．０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例７３
Ｎ１−｛４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化８９】
2012521406.tif 000097
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（６２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５２７．１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例７４
Ｎ１−｛４−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９０】
2012521406.tif 000098
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（６６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４３．９２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例７５
Ｎ１−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９１】
2012521406.tif 000099
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６５．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例７６
Ｎ１−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９２】
2012521406.tif 000100
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６５．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例７７
Ｎ１−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９３】
2012521406.tif 000101
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４６５．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例７８
Ｎ１−［４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９４】
2012521406.tif 000102
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８１．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例７９
Ｎ１−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９５】
2012521406.tif 000103
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（５６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例８０
Ｎ１−｛４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９６】
2012521406.tif 000104
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９７．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例８１
Ｎ１−［４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９７】
2012521406.tif 000105
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．９２−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１９．１９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例８２
Ｎ１−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９８】
2012521406.tif 000106
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（６８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５５１．１０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例８３
Ｎ１−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化９９】
2012521406.tif 000107
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１５．２４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例８４
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１００】
2012521406.tif 000108
無水トルエン（１５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２８．５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８６ｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１５．０４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例８５
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１０１】
2012521406.tif 000109
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１３．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
方法Ａ又はＢの記載と同様の手順を用いて、複数のフッ素置換基を有するフロピリミジンジオンアセトアミドの更なる例（表３に示す）を、２，４−ジオキソフロピリミジニル酢酸又はそのエステルを表２から選択される適切なフッ素化２−アミノ−４−アリールチアゾールとカップリングさせることにより、調製することができる。
【０１８２】
【表３−１】
2012521406.tif 000110
【表３−２】
2012521406.tif 000111
【０１８３】
実施例８６
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１０２】
2012521406.tif 000112
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（６２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４５．１２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例８７
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１０３】
2012521406.tif 000113
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１０６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），    ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４５．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例８８
Ｎ１−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１０４】
2012521406.tif 000114
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（４２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（６２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５７７．４５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例８９
Ｎ１−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１０５】
2012521406.tif 000115
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフ白色の固体として１９ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．２３−０．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１７．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例９０
Ｎ１−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１０６】
2012521406.tif 000116
無水トルエン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（５９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １１．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１１．０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例９１
Ｎ１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化１０７】
2012521406.tif 000117
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体４（４５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９０．０９  （Ｍ）＋。
【０１８９】
薬理学的活性
（ａ）Ｔｏｅｔｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，７３，４８７−４９８．（ｂ）ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００７，１０４，１３５２５−１３５３０に記載されている、変更された手順に従って本発明の実施例をＴＲＰＡ１活性についてスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法及び手順によって実施することもできる。
【０１９０】
４５カルシウム取り込みアッセイを用いたＴＲＰＡ１アンタゴニストのスクリーニング
ＴＲＰＡ１受容体の活性化阻害を、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）によって誘導される放射性カルシウムの取り込み阻害として測定した。
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの原液を調製し、次いで、０．１％のＢＳＡ及び１．８ｍＭのＣａＣｌ２を含む普通培地を用いて所望の濃度に希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍＬのＧ−４１８を含むＦ−１２  ＤＭＥＭ培地中で、ヒトＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎを含むＦ−１２  ＤＭＥＭ培地中で、ラットＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。実験日に１ウェル当たり約５０，０００細胞となるように、アッセイの２４時間前に前記細胞を９６ウェルプレートに播種した。１０分間試験化合物で前記細胞を処理し、次いで、３分間最終濃度３０μＭ（ヒトＴＲＰＡ１の場合）及び／又は１０μＭ（ラットＴＲＰＡ１の場合）のＡＩＴＣ及び５μＣｉ／ｍＬの４５Ｃａ２＋を添加した。前記細胞を洗浄し、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のデオキシコレート、及び０．１％のＳＤＳを含有するバッファを用いて溶解させた。液体シンチレータを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで溶解物の放射活性を測定した。（Ｔｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （２００３）  ７３，  ４８７−４９８；  ＭｃＮａｍａｒａ  ＣＲ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（２００７）１０４，１３５２５−１３５３０）。
試験アンタゴニストの不在下で得られた最大反応の百分率として、濃度反応曲線をプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて非線形回帰分析によって濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算することができる。
【０１９１】
上記アッセイ手順を用いて、調製した化合物を試験し、得られた結果を表４に示す。選択した実施例についてのＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と共に、１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度における阻害率も表中に示す。化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を表４に記載し、表中、「Ａ」は、ＩＣ５０値が５０ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０値が５０．０１ｎＭ〜１００．０ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０値が１００．０ｎＭ超であることを示す。
【表４−１】
2012521406.tif 000118
【表４−２】
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【表４−３】
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【国際調査報告】
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2012521406.tif 000126
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