(57)【要約】  本発明は、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγの阻害剤として有用な式（Ｉ）2012518011.tif 000049の化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の疾患、状態または障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。
2012518011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012518011.tif 000040
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有し、所望により１、２もしくは３個のＪＲ２基で置換されていてよい５もしくは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、ここで、Ｒ１ａは、所望により１、２、３または４個のＪＲ基で置換されていてよく；
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−４脂肪族であるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一体となって、４−６員のヘテロ環式環を形成し（ここで、該Ｒ１ａおよびＲ１ｂのヘテロ環式環は、所望により、窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよく、そして、所望により、１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；
ＪＲは、それぞれ独立して、フルオロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＪＲ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＪＲ１）、−Ｎ（ＪＲ１）Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−ＯＪＲ１、−ＳＪＲ１、フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から選択される２個までの原子を有する５−６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり（ここで、該フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルまたはＪＲは、所望により１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；
ＪＲ１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され（ここで、該ＪＲ１のヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１または２個の原子を有する５もしくは６員環であり、該Ｒ２のヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の原子を有する、５もしくは６員の単環または９もしくは１０員の縮合二環式環系であり、そして該ＪＲ１の脂肪族、シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールはそれぞれ、所望により３個までのＪＲ２基で置換されていてよい。）；
各ＪＲ２は、クロロ、フルオロ、オキソ、Ｃ１−２アルキル、１−３個のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−２アルキル、１−３個のフッ素原子で置換された−ＯＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、または−ＳＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＣ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、−ＯＣ３−６シクロ脂肪族、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６脂肪族、−ＮＨＣ３−６シクロ脂肪族、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６脂肪族、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロ脂肪族、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ベンジル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロ脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ベンジル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ３−６シクロ脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨフェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨベンジル、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリールから選択され（ここで、該Ｒ２のヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の原子を有する５もしくは６員環であり、そして該Ｒ２の脂肪族、シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、所望により１、２または３個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；そして
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３脂肪族、−ＯＣ１−３脂肪族、ＮＨ２、またはＮＨＣ１−３脂肪族である（ここで、該Ｒ３の脂肪族は、所望により３個までのフルオロで置換されていてよい。）。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、Ｎであるか、またはＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、または２個までの窒素原子を有し、所望により１、２または３個のＪＲ２基で置換されていてよい６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１ａが、Ｃ１−４脂肪族、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、ここでＲ１ａは、所望により１、２または３個のＪＲで置換されていてよく；
Ｒ１ｂが水素であるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合する窒素と一体となって、４−６員のヘテロ環式環を形成し（該Ｒ１ａおよびＲ１ｂのヘテロ環式環は、所望により窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよく、該Ｒ１ａおよびＲ１ｂのヘテロ環式環は、所望により１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；
ＪＲが、それぞれ独立して、フルオロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＪＲ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＪＲ１）、−Ｎ（ＪＲ１）Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−ＯＪＲ１、フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から選択される２個までの原子を有する５−６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり（ここで、該フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルまたはＪＲは、所望により１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；
ＪＲ１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され（ここで、該ＪＲ１のヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１または２個の原子を有する５もしくは６員環であり、該Ｒ２のヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の原子を有する、５もしくは６員の単環であり、そして該ＪＲ１の脂肪族、シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールはそれぞれ、所望により３個までのＪＲ２基で置換されていてよい。）；
各ＪＲ２が、クロロ、フルオロ、オキソ、Ｃ１−２アルキル、１−３個のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−２アルキル、１−３個のフッ素原子で置換された−ＯＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、または−ＳＣ１−２アルキルから選択され；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、クロロ、トリフルオロメチルまたは−ＯＣＨ３である（ここで、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方は、水素ではない。）、
請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａが、
【化２】
2012518011.tif 000041
から選択される、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）である、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ａが、所望により、−ＯＪＲ１、−ＳＪＲ１、または窒素もしくは酸素から選択される２個までの原子を有し、所望により２個までのＪＲ２基で置換されていてよい５−６員のヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−４脂肪族である、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合する窒素と一体となって、４−６員のヘテロ環式環を形成する（該ヘテロ環式環は、所望により、窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよく、そして所望により１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）が、
【化３】
2012518011.tif 000042
から選択される、請求項４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２がそれぞれＮである、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１がＣＨであり、そしてＸ２がＮである、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＦ３である、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化４】
2012518011.tif 000043
が、
【化５】
2012518011.tif 000044
から選択される、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
該化合物が、
【化６】
2012518011.tif 000045
【化７】
2012518011.tif 000046
【化８】
2012518011.tif 000047
【化９】
2012518011.tif 000048
から選択される、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
多発性硬化症の治療剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤から選択される治療剤をさらに含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
自己免疫性疾患または脳もしくは脊髄の炎症性疾患から選択される疾患または状態の処置法または重症度の軽減法であって、該患者に請求項１記載の化合物もしくはその塩、または医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
該疾患または障害が多発性硬化症である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該患者に付加治療剤を投与するさらなる工程を含み、該付加治療剤が、処置されるべき疾患に適しており、そして該化合物または組成物と単一投与量形態として共に投与されるか、または該化合物または組成物とは別個に多数の投与量形態の一部として投与される、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
該付加治療剤が、多発性硬化症の処置に有用であり、そしてβインターフェロン、グラチラマー、ナタリズマブまたはミトキサントロンから選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
生物学的サンプルにおけるＰＩ３Ｋ−γキナーゼ活性の阻害方法であって、該生物学的サンプルを、請求項１記載の化合物または請求項１３記載の組成物と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および種々の障害の処置における該組成物の使用法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＰＩ３Ｋは、膜脂質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のイノシトール環の３'−ＯＨのリン酸化を触媒し、ＰＩ３−ホスフェート［PI(3)P、PIP］、ＰＩ３、４−ビスホスフェート［PI(3,4)P2、PIP2］およびＰＩ３，４，５−トリスホスフェート［PI(3,4,5)P3、PIP3］を生じる脂質キナーゼファミリーである。PI(3,4)P2およびPI(3,4,5)P3は、種々の細胞内シグナル伝達タンパク質を捕捉するための部位として作用し、順々にシグナル伝達複合体を形成して細胞外シグナルを原形質膜の細胞質表面へ伝達する。
【０００３】
これまでに、クラスＩのＰＩ３Ｋを含む８種の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されている。クラスＩａは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδを含む。クラスＩａの酵素は全て、ＳＨ２ドメインを含むｐ８５アダプターサブユニットと結合した触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）を含むヘテロ二量体複合体である。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼシグナル伝達を介して活性化し、細胞増殖および生存に関与する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβはまた、種々のヒト癌における腫瘍形成にも関与する。故に、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの薬理学的阻害剤は、種々のタイプの癌の処置に有用である。
【０００４】
クラスＩｂのＰＩ３Ｋの唯一のメンバーであるＰＩ３Ｋγは、触媒サブユニットｐ１１０γで構成され、それはｐ１０１調節サブユニットと結合する。ＰＩ３Ｋγは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットとの結合を介してＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）により制御される。ＰＩ３Ｋγは主に造血細胞および心筋細胞で発現され、炎症およびマスト細胞機能に関与する。故に、ＰＩ３Ｋγの薬理学的阻害剤は、種々の炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患の処置に有用である。
【０００５】
多数のＰＩ３Ｋ阻害剤が開発されているが、自己免疫性疾患、炎症性疾患、癌、アレルギー性疾患、喘息および呼吸器疾患のような種々の障害および疾患を処置するためにはＰＩ３Ｋを阻害する、さらなる化合物が必要とされる。従って、ＰＩ３Ｋの阻害剤として有用なさらなる化合物の開発が望まれ得る。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物が、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγの阻害剤として有効であることを見いだした。従って、本発明は、一般式：
【化１】
2012518011.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ、本明細書に定義の通りである。）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む医薬組成物を提供する。これらの化合物および医薬組成物は、自己免疫性疾患およびＣＮＳの炎症性疾患を含む種々の障害の処置またはその重篤度の軽減に有用である。
【０００８】
本発明により提供される化合物および組成物はまた、生物学的および病理学的事象におけるＰＩ３Ｋの研究；そのようなキナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および、新規キナーゼ阻害剤の比較評価、にも有用である。
【０００９】
発明の詳細な説明
定義および一般的用語
本明細書で用いられているように、他に特記しない限り、以下の定義が用いられ得る。本発明の目的に関して、化学元素は、元素周期表、CAS version, the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed(1994)に従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley ＆ Sons, New York: 2001（引用によりその内容全体を本明細書中に包含させる。）に記載されている。
【００１０】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により説明または例示しているように、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられ得る。一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の１個以上の水素ラジカルの、特定の置換基ラジカルでの置換を意味する。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよい。ある構造において２個以上の位置が特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよいとき、該置換基は、それぞれの位置で同一でも異なっていてもよい。
【００１１】
本明細書に記載の通り、用語“所望により置換されていてよい”が列挙される基の前にあるとき、該用語は、その後ろに列挙された置換され得る基の全てに関する。例えば、Ｘが、ハロゲン；所望により置換されていてよいＣ１−３アルキルまたはフェニルであるとき、Ｘは、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいフェニルの何れかであり得る。同様に、用語“所望により置換されていてよい”が列挙される基の後ろにあるとき、該用語はまた、他に特記しない限り、その前に列挙された置換され得る基の全てに関する。例えば、Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはフェニルであって、Ｘが、所望によりＪＸで置換されていてよいとき、Ｃ１−３アルキルおよびフェニルは両方とも、所望によりＪＸにより置換されていてよい。当業者には明らかである通り、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３のような基は、それらが置換可能な基ではないために含まれ得ない。置換基ラジカルまたは構造が、“所望により置換されていてよい”と同定または定義されないとき、該置換基ラジカルまたは構造は非置換である。
【００１２】
本発明により計画される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。本明細書で用いる“安定な”は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、ならびに本明細書に開示の１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に付されたときに、実質的に変化しない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学反応条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変化しないものである。
【００１３】
本明細書で用いる用語“脂肪族”または“脂肪族基”は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非置換）または分枝鎖の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。他に特記されない限り、脂肪族基は、１−２０個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、脂肪族基は、１−１０個の炭素原子を含む。他の態様において、脂肪族基は、１−８個の炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１−６個の炭素原子を含み、さらに他の態様において、脂肪族基は、１−４個の炭素原子を含む。好適な脂肪族基には、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニルおよびｓｅｃ−ブチルが含まれる。本明細書で用いる用語“アルキル”および接頭辞“ａｌｋ−”は、直鎖および分枝状飽和炭素鎖の両方を包含する。本明細書で用いる用語“アルキレン”は、飽和二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基であって、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどが例示される。本明細書で用いる用語“アルキリデン”は、二価の直鎖アルキル結合基を意味する。本明細書で用いる用語“アルケニル”は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。本明細書で用いる用語“アルキニル”は、１個以上の炭素−炭素三重結合を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００１４】
用語“シクロ脂肪族”（または“炭素環”）は、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を意味し、それは、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族性ではなく、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有し、そして該二環式環系中の個々の環は３−７員環である。好適なシクロ脂肪族基には、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例には、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
【００１５】
本明細書で用いる用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ脂肪族”または“ヘテロ環式”は、単環式、二環式または三環式環系を意味し、ここで、環系の少なくとも１個の環は、同一または異なる１個以上のヘテロ原子を含み、そして、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族性ではなく、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する。いくつかの態様において、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ脂肪族”または“ヘテロ環式”基は、３ないし１４環員を有し、ここで、１以上の環員は酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、この環系の各環は３〜８環員を含む。
【００１６】
ヘテロ環式環の例には、単環系：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；および、二環系：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄またはリンの任意の酸化形態；塩基性窒素の第四級形態；またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）を含む）の１個以上を意味する。
【００１８】
本明細書で用いる用語“不飽和”は、ある部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１９】
本明細書で用いる用語“アルコキシ”または“チオアルキル”は、酸素原子（“アルコキシ”）または硫黄原子（“チオアルキル”）を介して主炭素鎖に結合した、上記に定義のアルキル基を意味する。
【００２０】
用語“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”および“ハロアルコキシ”は、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２１】
単独で用いられるか、または“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のようなより大きな部分の一部として用いられる用語“アリール”は、全部で６ないし１４環員を有する単環式、二環式または三環式環系を意味する（この環系は、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有し、この系の少なくとも１つの環は芳香族性であり、この系の各環は３〜７環員を含む）。用語“アリール”は、“アリール環”と互換的に使用できる。アリール環の例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセンが含まれる。
【００２２】
単独で用いられるか、または“へテロアラルキル”もしくは“ヘテロアリールアルコキシ”のようなより大きな部分の一部として用いられる用語“ヘテロアリール”は、全部で５ないし１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する（この環系は、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有し、この系の少なくとも１つの環は芳香族性であり、この系の少なくとも１つ環は、窒素、酸素、硫黄またはリンから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、この系の各環は３〜７環員を含む）。用語“ヘテロアリール”は、“ヘテロアリール環”または“ヘテロ芳香族”と互換的に使用できる。
【００２３】
ヘテロアリール環のさらなる例には、単環系：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、および二環系：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
いくつかの態様において、アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１個以上の置換基を含み得る。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基には、ハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；所望によりＲｏで置換されていてよいフェニル（Ｐｈ）；所望によりＲｏで置換されていてよい−Ｏ（Ｐｈ）；所望によりＲｏで置換されていてよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；所望によりＲｏで置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｂ（ＯＲｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｌ−Ｒｏ；−Ｌ−Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｌ−ＳＲｏ；−Ｌ−ＯＲｏ；−Ｌ−（Ｃ３−１０シクロ脂肪族）、−Ｌ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｌ−（５−１０員のヘテロアリール）、−Ｌ−（５−１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３；または、同一炭素または異なる炭素上の２個の置換基（それらは、それらが結合する炭素またはその間にある炭素（intervening carbon）と一体となって、５−７員の飽和、不飽和または部分的飽和環を形成する。）（ここで、Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基であり、その３個までのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲｏＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置換され、そしてＲｏは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、非置換５−６員のヘテロアリール環またはヘテロ環式環、フェニル、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または、同一置換基または異なる置換基上の２個の独立して存在するＲｏは、各Ｒｏ基が結合する原子（複数可）と一体となって、５−８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または３−８員のシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する。）が含まれる。Ｒｏの脂肪族基上の限定されない任意の置換基には、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族（ここで、Ｒｏの上記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれ、非置換である。）が含まれる。
【００２５】
いくつかの態様において、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族性ヘテロ環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族性ヘテロ環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列記のもの、ならびにさらなる以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（式中、Ｒ＊は、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族から選択される。）から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、−Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（ハロ−Ｃ１−４脂肪族）、およびハロ（Ｃ１−４脂肪族）（ここで、Ｒ＊の上記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれ、非置換であるか、または同一窒素上の２個のＲ＊は、窒素と一体となって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。）から選択される。
【００２６】
いくつかの態様において、非芳香族性ヘテロ環式環の窒素上の任意の置換基には、Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋（式中、Ｒ＋は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよい−Ｏ（Ｐｈ）、所望により置換されていてよい−ＣＨ２（Ｐｈ）、所望により置換されていてよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、所望により置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する非置換５−６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であるか、または同一置換基または異なる置換基上の２個の独立して存在するＲ＋は、各Ｒ＋基が結合する原子（複数可）と一体となって、５−８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または３−８員のシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する。）が含まれる。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）（ここで、Ｒ＋の上記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれ、非置換である。）から選択される。
【００２７】
上記の通り、いくつかの態様において、２個の独立して存在するＲｏ（または、Ｒ＋、もしくは本明細書に同様に定義される任意の他の可変基）は、各可変基が結合する原子（複数可）と一体となって、５−８員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環もしくは３−８員のシクロアルキル環を形成し得る。２個の独立して存在するＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書に同様に定義される任意の他の可変基）が、各可変基が結合する原子（複数可）と一体となるとき形成される環の例には、ａ）２個の独立して存在するＲｏ（または、Ｒ＋、もしくは本明細書に同様に定義される任意の他の可変基）が、同一原子に結合し、その原子と一体となって形成する環、例えば、Ｎ（Ｒｏ）２（ここで、両方のＲｏは、窒素原子と一体となってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する。）；および、ｂ）２個の独立して存在するＲｏ（または、Ｒ＋、もしくは本明細書に同様に定義される任意の他の可変基）が、異なる原子に結合し、それらの原子と一体となって形成する環（例えば、フェニル基が、２個の−ＯＲｏで置換される
【化２】
2012518011.tif 000004
で示されるとき、これらの２個のＲｏは、それらが結合する酸素原子と一体となって、縮合６員の酸素含有環
【化３】
2012518011.tif 000005
を形成する。）が含まれるが、これらに限定されない。２個の独立して存在するＲｏ（または、Ｒ＋、もしくは本明細書に同様に定義される任意の他の可変基）が、各可変基が結合する原子（複数可）と一体となるとき、種々の他の環が形成され得て、上記に詳述した例に限定されるべきではないことは、明らかであり得る。
【００２８】
いくつかの態様において、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、所望により別の原子または基で置換されていてよい。かかる原子または基の例には、−ＮＲｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲｏＣＯ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳＯ２−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＳＯ−、または−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒｏは本明細書で定義されている。）が含まれるが、これらに限定されない。他に特記されない限り、任意の置換は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の原子または基の置換は、鎖内および鎖のいずれかの末端の双方、すなわち、結合点および／または末端の双方で起こり得る。２つの任意の置換は、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。他に特記されない限り、置換が末端で起こるとき、該置換原子は、末端上のＨに結合する。例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の１個のメチレン単位が、所望によりＯで置換されていてよいとき、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００２９】
本明細書に記載の通り、多環系（以下に示す）内の１個の環の中央への置換基からの結合線は、多環系内の環の何れかにおける何れかの置換可能な位置での該置換基の置換を示す。例えば、構造ａは、構造ｂに示す位置の何れかで可能性な置換を示す。
【化４】
2012518011.tif 000006
【００３０】
これはまた、任意の環系に縮合した多環系にも適用される（点線で示され得る）。例えば、構造ｃ中、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方の任意の置換基である。
【化５】
2012518011.tif 000007
【００３１】
しかしながら、多環系中の２個の環がそれぞれ、各環の中央から記載される異なる置換基を有するとき、他に特記されない限り、各置換基は、それが結合する環上の置換のみを示す。例えば、構造ｄ中、Ｙは、環Ａのみの任意の置換基であり、そしてＸは、環Ｂのみの任意の置換基である。
【化６】
2012518011.tif 000008
【００３２】
本明細書で用いる用語“保護基”は、例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニル等のような官能基を合成反応中の望ましくない反応から保護するための基を意味する。通常用いられる保護基は、Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition （John Wiley ＆ Sons, New York, 1999）に開示され、それは引用により本明細書中に包含される。窒素保護基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｐｈｔｈａｌｙｌ、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルのようなアシル、アロイルまたはカルバミル基、ならびに保護または非保護の、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン等のＤ,ＬもしくはＤ,Ｌ−アミノ酸；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルｙｌ）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のようなカルバメート基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等のようなアリールアルキル基、およびトリメチルシリル等のようなシリル基のようなキラル助剤が含まれる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３３】
本明細書で用いる“プロドラッグ”は、インビボで式Ｉの化合物または表１に列記の化合物に変換される化合物を意味する。かかる変換は、例えば、血中での加水分解によるか、または血中もしくは組織中でプロドラッグ形態から親形態への酵素的変換により行われ得る。本発明の化合物のプロドラッグは、例えばエステルであり得る。本発明にてプロドラッグとして利用され得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含む本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態において、この位置でアシル化され得る。他のプロドラッグ形態には、親化合物上のＯＨ基のリン酸化転移(phosphonation)により得られるそれらのリン酸化形態のようなホスフェートが含まれる。プロドラッグについての詳細な解説は、T. Higuchi and V. Stella, Pro−drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびJudkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351−4367, 1996に提供され、それらは引用により本明細書中に包含される。
【００３４】
他に特記しない限り、本明細書に記載する構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または、配座）異性体）形態；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。故に、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または、配座）異性体混合物は、本発明の範囲内である。
【００３５】
他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形も本発明の範囲内である。さらに、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位元素に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換または炭素の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば分析ツール、生物アッセイにおけるプローブ、または改善された治療プロファイルを有するＰＩ３Ｋ阻害剤として有用である。
【００３６】
本発明の化合物の詳細
一局面において、本発明は、式：
【化７】
2012518011.tif 000009
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有し、所望により１、２もしくは３個のＪＲ２基で置換されていてよい５もしくは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、ここで、Ｒ１ａは、所望により１、２、３または４個のＪＲ基で置換されていてよく；
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−４脂肪族であるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一体となって、４−６員のヘテロ環式環を形成し（ここで、該Ｒ１ａおよびＲ１ｂのヘテロ環式環は、所望により、窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよく、そして、所望により、１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；
ＪＲは、それぞれ独立して、フルオロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＪＲ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＪＲ１）、−Ｎ（ＪＲ１）Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−ＯＪＲ１、−ＳＪＲ１、フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から選択される２個までの原子を有する５−６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり（ここで、該フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルまたはＪＲは、所望により１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；
ＪＲ１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され（ここで、該ＪＲ１のヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１または２個の原子を有する５もしくは６員環であり、該Ｒ２のヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の原子を有する、５もしくは６員の単環または９もしくは１０員の縮合二環式環系であり、そして該ＪＲ１の脂肪族、シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールはそれぞれ、所望により３個までのＪＲ２基で置換されていてよい。）；
各ＪＲ２は、クロロ、フルオロ、オキソ、Ｃ１−２アルキル、１−３個のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−２アルキル、１−３個のフッ素原子で置換された−ＯＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、または−ＳＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＣ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、−ＯＣ３−６シクロ脂肪族、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６脂肪族、−ＮＨＣ３−６シクロ脂肪族、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６脂肪族、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロ脂肪族、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ベンジル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−６シクロ脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ベンジル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ３−６シクロ脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨフェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨベンジル、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリールから選択され（ここで、該Ｒ２のヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の原子を有する５もしくは６員環であり、そして該Ｒ２の脂肪族、シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、所望により１、２または３個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；そして
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３脂肪族、−ＯＣ１−３脂肪族、ＮＨ２、またはＮＨＣ１−３脂肪族である（ここで、該Ｒ３の脂肪族は、所望により３個までのフルオロで置換されていてよい。）。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
式Ｉの化合物の一態様において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ、Ｎであるか、またはＸ１は、ＣＨであり、そしてＸ２はＮであり；Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、または２個までの窒素原子を有し、所望により１、２または３個のＪＲ２基で置換されていてよい６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１ａが、Ｃ１−４脂肪族、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、ここでＲ１ａは、所望により１、２または３個のＪＲで置換されていてよく；
Ｒ１ｂが水素であるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合する窒素と一体となって、４−６員のヘテロ環式環を形成し（該Ｒ１ａおよびＲ１ｂのヘテロ環式環は、所望により窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよく、該Ｒ１ａおよびＲ１ｂのヘテロ環式環は、所望により１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；
ＪＲが、それぞれ独立して、フルオロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＪＲ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＪＲ１）、−Ｎ（ＪＲ１）Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−ＯＪＲ１、フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から選択される２個までの原子を有する５−６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり（ここで、該フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルまたはＪＲは、所望により１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）；
ＪＲ１が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され（ここで、該ＪＲ１のヘテロシクリルは、ＮまたはＯから選択される１または２個の原子を有する５もしくは６員環であり、該Ｒ２のヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の原子を有する、５もしくは６員の単環であり、そして該ＪＲ１の脂肪族、シクロ脂肪族、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールはそれぞれ、所望により３個までのＪＲ２基で置換されていてよい。）；
各ＪＲ２が、クロロ、フルオロ、オキソ、Ｃ１−２アルキル、１−３個のフッ素原子で置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−２アルキル、１−３個のフッ素原子で置換された−ＯＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、または−ＳＣ１−２アルキルから選択され；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、クロロ、トリフルオロメチルまたは−ＯＣＨ３である（ここで、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方は、水素ではない。）。
【００３８】
一態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、または２個までの窒素原子を有し、所望により１、２または３個のＪＲ２基で置換されていてよい６員のヘテロアリール環である。
【００３９】
別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａである。さらなる態様において、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａは、
【化８】
2012518011.tif 000010
から選択される。
【００４０】
一態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）である。さらなる態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）（式中、Ｒ１ｂは水素であり、Ｒ１ａは、ＯＪＲ１で所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族、または窒素から選択される２個までの原子を有し、２個までのＪＲ２基で所望により置換されていてよい５員のヘテロアリールである。）である。
【００４１】
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一体となって、４−６員のヘテロ環式環を形成する（該ヘテロ環式環は、所望により、窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよく、そして所望により１または２個のＪＲ２基で置換されていてよい。）。
【００４２】
さらに別の態様において、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）は、
【化９】
2012518011.tif 000011
から選択される。
【００４３】
別の態様において、Ｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１、２または３個のＪＲ２基で所望により置換されていてよい、５もしくは６員のヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジン環である。
【００４４】
さらなる態様において、Ｒ１は、
【化１０】
2012518011.tif 000012
から選択される。
【００４５】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一態様において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＮである。別の態様において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。さらに別の態様において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＨである。
【００４６】
別の態様において、
【化１１】
2012518011.tif 000013
は、
【化１２】
2012518011.tif 000014
から選択される。
【００４７】
さらに別の態様において、本発明は、表１に列記の化合物群から選択される化合物を提供する。
【化１３】
2012518011.tif 000015
【化１４】
2012518011.tif 000016
【化１５】
2012518011.tif 000017
【化１６】
2012518011.tif 000018
【化１７】
2012518011.tif 000019
【化１８】
2012518011.tif 000020
【００４８】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の化合物の組成物、製剤および投与
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の何れかの式またはクラスの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、表１の化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、該組成物は、付加的治療剤をさらに含む。
【００５０】
別の態様に従い、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む組成物を提供する。一態様において、本発明の組成物の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγを測定可能な程度で阻害する効果を有するような量である。
【００５１】
一態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために製剤される。さらなる態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤される。本明細書で用いる用語“患者”は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００５２】
本発明の任意の化合物は、処置のために遊離形で存在し得るか、または適当なとき、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解され得る。本発明に従い、薬学的に許容される誘導体は、必要とする患者への投与により、直接的または間接的に、他に本明細書に記載がないとき、化合物、またはその代謝物もしくは残基を提供できる、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、または何らかの他の付加物もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語“阻害活性代謝物またはその残基”は、代謝物またはその残基がＰＩ３Ｋの阻害剤でもあることを意味する。
【００５３】
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される塩”は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触に用いるのに適する塩を意味する。
【００５４】
薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、S. M. Bergeらの、引用により本明細書中に包含するJ. Pharmaceutical Sciences, 66：１−19, 1977に詳細に記載される。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩、または当技術分野で用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成される塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピコリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本発明の化合物の何れかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような四級化により得ることができる。典型的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適当なとき、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような、対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
【００５５】
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークルをさらに含み、本明細書で用いる通り、それらは、何れかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビークル、分散体または懸濁液助剤、所望の特定の投与量形態に適する、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤等を含む。Remington： The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988−1999, Marcel Dekker, New York(それらの内容は引用により本明細書に包含させる)は、薬学的に許容される組成物の製剤に用いる種々の担体およびそれらの製造のための公知技術を開示する。何れかの常套の担体媒体の場合以外は、本発明の化合物と不適合であり、例えば何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、または他に、薬学的に許容される組成物の何らかの他の成分（複数可）と有害な方法で相互作用し、その使用は、本発明の範囲内であると意図される。
【００５６】
薬学的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン類、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；油類、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性適合性滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに製剤業者の判断に従い組成物中に存在してもよい着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の組成物は、経口投与、非経腸投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、口腔内投与、膣内投与または埋め込み型リザーバーによる投与が可能である。本明細書で用いる用語“非経腸”とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内、硬膜外、髄腔内および頭蓋内注射または注入技術を含むが、これらに限定されない。好ましくは、当該組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤され得る。この滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として常用される。
【００５８】
この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体も、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油状物、とりわけそれらのポリオキシエチル化型と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油状溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与量形態の製剤化に常用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤のような長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。Ｔｗｅｅｎ系、Ｓｐａｎ系およびその他の乳化剤のような他の常用される界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の投与量形態の製造に常用される生物学的利用能増強剤もまた、剤形化に使用可能である。
【００５９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される投与量形態で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、常用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤も一般的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【００６０】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、故に直腸で融解して薬剤を放出する、適当な非刺激性賦形剤と該薬剤を混合することにより製造され得る。かかる物質としては、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００６１】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所投与され得る。これらの領域または臓器の各々について適当な局所製剤が容易に製造される。
【００６２】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチも使用可能である。
【００６３】
局所適用に関して、当該薬学的に許容される組成物は１個以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏として製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、当該薬学的に許容される組成物は、１個以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローションまたはクリームとして製剤することができる。適当な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
眼科使用に関して、当該薬学的に許容される組成物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液としてか、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む、もしくは含まない、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として製剤され得る。あるいは、眼科使用に関して、当該薬学的に許容される組成物はワセリンのような軟膏中に製剤され得る。本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で公知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素および／または他の常套の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として製造され得る。
【００６５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤される。
【００６６】
経口投与用の液体投与量形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。該液体投与量形は、有効化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で常用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含み得る。不活性希釈剤の他、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントも含み得る。
【００６７】
注射製剤、例えば、滅菌注射水溶液または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、無毒な非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に用いられる。
【００６８】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解または分散され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【００６９】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましい場合が多い。これは、水難溶性の結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。この化合物の吸収速度はその溶解速度によって変わり、ひいては、それは結晶サイズおよび結晶形態によって変わり得る。あるいは、非経腸投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビークル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合および使用する特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても製造される。
【００７０】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、環境温度では固体であるが、体温では液体であり、故に直腸または膣腔内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより製造され得る坐剤である。
【００７１】
経口投与用の固体投与量形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体投与量形では、有効化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤（humectant）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与量形はまた緩衝剤を含んでもよい。
【００７２】
類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与量形は、腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティング剤などのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、また、それらが有効成分のみを放出するか、または任意に遅延型の様式で、好ましくは腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスが含まれる。類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤としても使用され得る。
【００７３】
有効化合物はまた、上記のような１種以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与量形は、腸溶コーティング、徐放性コーティング、および製薬分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造され得る。かかる固体投与量形では、有効化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合し得る。かかる投与量形はまた、慣行上、不活性希釈剤以外の付加物質、例えば、錠剤化滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの他の錠剤補助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの投与量形はまた緩衝剤も含み得る。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、また、それらが有効成分のみを、または任意に遅延型の様式で、好ましくは腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例には、重合物質およびワックスが含まれる。
【００７４】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与量形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。有効成分を滅菌条件下で、必要に応じて、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供する付加的利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような投与量形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより製造され得る。また、皮膚への化合物の流入を高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。この速度は、速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、好ましくは投与の簡便性および投与量の均一性のために単位投与量形で製剤される。本明細書で用いる語句“単位投与量形”とは、処置すべき患者に適当な薬剤の物理的に別個の単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日使用総量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医により決定され得る。特定の患者または生物に対する特定の有効用量レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食習慣；用いる特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置期間；用いる特定の化合物と併用される、または並行使用される薬剤、ならびに医学分野で周知の因子を含む種々の因子によって異なり得る。
【００７６】
単回投与量形態の組成物を製造するために担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方法によって異なり得る。好ましくは、当該組成物は、阻害剤０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量がこれらの組成物を受容する患者に投与され得るように製剤されるべきである。
【００７７】
処置または予防すべき特定の状態または疾患によって、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが知られている。付加的治療剤の例を以下に記載する。
【００７８】
本発明の組成物中に存在する付加的治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与され得る量を超えることはない。好ましくは、本発明で開示している組成物における付加的治療剤の量は、唯一の治療的活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であり得る。
【００７９】
本発明の化合物および組成物の使用
一態様において、本発明は、患者におけるＰＩ３Ｋにより仲介される状態または疾患の処置法または重篤度の軽減法を含む。本明細書で用いる用語“ＰＩ３Ｋにより仲介される疾患”は、ＰＩ３Ｋのアイソフォームが役割を果たすことが公知の何れかの疾患または他の有害な状態を意味する。一態様において、ＰＩ３ＫのアイソフォームはＰＩ３Ｋγである。さらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋにより仲介される疾患の処置方法を含む。かかる状態には、自己免疫性疾患、炎症性疾患、血栓溶解疾患、癌、心血管疾患、糖尿病、アレルギー性疾患、喘息および呼吸器疾患が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物または組成物により処置されるべき疾患の特定の例には、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、黄斑変性症、膵炎、高血圧が含まれる。
【００８０】
別の態様において、本発明は、患者の脳または脊髄における、ＰＩ３Ｋにより仲介される状態または疾患の処置法またはその重篤度の軽減法であって、該患者に本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。脳または脊髄の疾患には、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害、ＨＩＶ脳症、虚血性脳傷害、および癲癇が含まれる。
【００８１】
別の態様において、本発明は、患者に本発明の化合物または組成物を投与することによる、自己免疫性疾患または障害の処置法またはその重篤度の軽減法を提供する。自己免疫性疾患または障害には、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、シェーグレン症候群および移植片対宿主疾患が含まれるが、これらに限定されない。１つの特定の態様において、該自己免疫性疾患または障害は、リウマチ性関節炎、ＳＬＥまたは多発性硬化症である。別の特定の態様において、該疾患は多発性硬化症である。
【００８２】
別の態様において、本発明は、該患者に本発明の化合物または組成物を投与することによる、炎症性疾患の処置法またはその重篤度の軽減法を提供する。炎症性疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気腫、農夫肺および関連疾患、好酸球増加症、肺線維症、骨関節症、強直性脊椎炎、敗血症、敗血症性ショック、炎症性ミオパシー、髄膜炎、脳炎、涙腺・耳下腺症候群、急性呼吸困難症候群および膵炎が含まれるが、これらに限定されない。一態様において、該炎症性疾患は、急性呼吸困難症候群または涙腺耳下腺症候群である。
【００８３】
別の態様において、本発明は、アレルギー性疾患または喘息の処置法またはその重篤度の軽減法を提供する。アレルギー性疾患の例には、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、Ｉ型過敏症反応、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または湿疹が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
本発明の化合物または組成物は、１種以上の付加的治療剤と共に投与され得て、該付加的治療剤は、処置されるべき疾患に適当であり、そして単一投与量形態として本発明の化合物または組成物と共に、または複数投与量形態の一部として該化合物または組成物とは別に、投与される。該付加的治療剤は、本発明の化合物と同時にまたは異なる時間に投与され得る。後者の場合において、投与は、例えば、６時間、１２時間、１日、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月または２ヶ月毎に投与され得る。
【００８５】
本発明は、生物学的サンプルを本発明の化合物または組成物と接触することを含む、該生物学的サンプルにおけるＰＩ３Ｋキナーゼ活性の阻害方法を提供する。本明細書で用いる用語“生物学的サンプル”には、細胞培養物またはその抽出液；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出液；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはそれらの抽出液が含まれるが、これらに限定されない、生体外サンプルを意味する。生物学的サンプルにおける、キナーゼ活性、特にＰＩ３Ｋキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的試料の貯蔵および生物学的アッセイが含まれるが、これに限定されない。一態様において、生物学的サンプルにおけるＰＩ３Ｋキナーゼ活性の阻害方法は、非治療的方法に限定される。
【００８６】
本発明の化合物の製造
本明細書で用いる全ての略語、記号、および表現は、現代の科学文献で用いされるものと一致している。例えば、Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997を参照のこと。本明細書で用いる用語および略語は、以下に記載の定義である。
【表１】
2012518011.tif 000021
【００８７】
他に特記しない限り、逆相ＨＰＬＣによる精製を、流速２８ｍＬ／分で水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ、０．２％ギ酸、または５ｍｍｏｌ ギ酸アンモニウム）の線形勾配を用いてWaters ２０ｘ１００ｍｍ YMC−Pack Pro C18 カラムにより行った。
【００８８】
一般的合成法
一般的に、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法または当業者に公知の他の方法により製造され得る。
【実施例】
【００８９】
実施例１．  式Ｉの化合物の一般的製造法
式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、またはヘテロアリール環である。）の製造をスキーム１に示す。従って、式Ａ１の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉの化合物で定義の通りである。）を、塩基性条件下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）のようなBuchwald 触媒を用いて保護したピペリジン−４−オンと反応させて、式Ａ２の化合物を製造する［(a) Mauger, C. C.; Mignani, G. A. Aldrichimica Acta 2006,39, 17; (b) Schlummer, B.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1599; または、Billingsley, K.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3358を参照のこと］。ケト保護基の除去後、得られるケトンを、塩基性条件下、高温で、硫黄およびシアナミドと反応させて、式Ａ３の化合物を製造する。式Ａ３の化合物の第一級アミンを、式Ａ４およびＡ５の化合物のようなウレア（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、式Ｉの化合物で定義の通りである。）を形成するために用いることができる。式Ａ３の化合物の第一級アミンはまた、当業者に公知の方法によりエステルまたはカルボン酸（それらの活性型エステルを介して）と反応させて、式Ａ６の化合物を形成し得る。式Ａ３の化合物の第一級アミンはまた、炭酸セシウムの存在下、ハロヘテロ芳香環と反応させて、式Ａ７の化合物を形成し得る。
【００９０】
一般的に、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法または同様の化合物の製造について当業者に公知の方法により製造され得る。本明細書に記載の本発明をより十分に理解し得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明のみを目的とし、いかなる場合も本発明の限定するものと解釈されてはならないことが理解されるべきである。
【化１９】
2012518011.tif 000022
【００９１】
実施例２．  ３−エトキシ−２−メトキシ−５−ブロモピリジン（化合物１００４）の製造
スキーム２の工程２−ｉに示す通り、ＤＭＦ懸濁液（１００ｍＬ）中、４．０ｇ（０．１ｍｏｌ、鉱油中、６０％）のＮａＨに、ＲＴで、１０ｍＬの無水エチルアルコール（４．６ｇ、０．１ｍｏｌ）／ＤＭＦ溶液を添加した。水素ガスの発生後、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、得られるエトキシド溶液を、６０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、３，５−ジブロモピリジン（１１．８４ｇ、０．０５ｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.から購入）の溶液に加えた。反応物を６０℃で４時間撹拌し、混合物を静置してＲＴとした。塩水および酢酸エチルを添加し、有機相を分け、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。所望の生成物を含んで得られた粗物質を、シリカクロマトグラフィーにより２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。３−ブロモ−５−エトキシピリジン（化合物１００１、４．２５ｇ）を純粋な生成物として得た（４２％収率）：1H NMR (CDCl3) δ 8.3(dd, 2H), 7.4(d, 1H), 4.12(q, 2H), 1.45(t, 3H)。３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジンを、同様の精製法で製造した: 1H NMR (CDCl3) δ 8.33(d, 2H), 7.5−7.35(m, 6H), 5.15(s, 2H)。
【００９２】
あるいは、スキーム２の工程２−ｉｉに示す通り、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.から購入）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（１５８．８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ブロモエタン（６２．６ｍｇ、４２．６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで温め、一晩撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗３−ブロモ−５−エトキシピリジン（化合物１００１）を、さらに精製することなく用いた。以下の化合物を、同様の方法で製造した：３−ブロモ−５−プロポキシピリジン、ESMS (M＋H) 218.19/216.19；３−ブロモ−５−ブチルピリジン、ESMS (M＋H) 230.22/232.22；３−ブロモ−５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン、ESMS (M＋H) 270.2/272.22；３−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン、ESMS (M＋H) 220.14/222.14；３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン；および、３−（２−エチルブトキシ）−５−ブロモピリジン、ESMS (M＋H) 258.33/256.33。
【００９３】
スキーム２の工程２−ｉｉｉに示す通り、３−クロロ過安息香酸（９．４２６ｇ、４２．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（４．２５ｇ、２１ｍｍｏｌ）にＲＴで添加した。反応物を一晩撹拌し、混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）および塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、３−ブロモ−５−エトキシピリジン、１−オキシド（化合物１００２、４．４ｇ）を得た：1H NMR (CDCl3): δ 8.05(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.0(s, 1H), 4.12(q, 2H), 1.45(t, 3H)。
【００９４】
スキーム２の工程２−ｉｖに示す通り、オキシ塩化リン（４８．０２ｇ、４０３．６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−エトキシピリジン、１−オキシド（４．４ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。塩水の添加後、有機相を分け、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、該濃縮物をシリカゲルパッドを通して酢酸エチルで溶出して濾過により精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（化合物１００３、４．３ｇ、８５．６％）を得た：1H NMR (CDCl3) δ 8.1(s, 1H), 7.32(s, 1H), 4.15(q, 2H), 1.6(t, 3H)。
【００９５】
スキーム２の工程２−ｖに示す通り、２５％ ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ溶液(４０．５１ｍＬ)を、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（４．３ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２時間還流した。冷却後、酢酸エチルおよび塩水を該混合物に添加した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシピリジン（化合物１００４、２．１ｇ、５０％収率）を得た： 1H NMR (CDCl3) δ 7.8(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.1(q, 2H), 4.0(s, 3H), 1.5(t, 3H)。以下の化合物を同様の方法で合成した：５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン：1H NMR (CDCl3) δ 7.7(s, 1H), 7.1(s, 1H), 4.55−4.5(m, 1H), 3.9(s, 3H), 1.3(d, 6H)；５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジン：ESMS (M＋H) 232, 234；５−ブロモ−３−メトキシ−２−プロポキシピリジン：ESMS (M＋H) 246, 248；５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メトキシピリジン：ESMS (M＋H) 246, 248；５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン：ESMS (M＋H) 268, 270；５−ブロモ−２，３−ジエトキシピリジン：ESMS (M＋H) 246, 248；５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−エトキシピリジン：ESMS (M＋H) 282, 284；５−ブロモ−３−エトキシ−２−プロポキシピリジン：ESMS (M＋H) 260, 262；５−ブロモ−３−エトキシ−２−イソプロポキシピリジン：ESMS (M＋H) 260, 262；５−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン：ESMS (M＋H) 250, 252；５−ブロモ−２−メトキシ−３−プロポキシピリジン：ESMS (M＋H) 246, 248；５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン：ESMS (M＋H) 262, 264；５−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン：1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.1 (tt, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.2 (td, 2H), 1.4 (t, 3H)；５−ブロモ−２−エトキシ−３−イソプロポキシピリジン：1H NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (m, 9H)；５−ブロモ−３−ブトキシ−２−メトキシピリジン： ESMS (M＋H) 260, 262；５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン：ESMS (M＋H) 286, 288；および、５−ブロモ−２−エトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン：ESMS (M＋H) 300, 302。
【００９６】
５−メトキシ−３−ブロモピリジン、２，３−ジメトキシ−５−ブロモピリジン、２，３−ジエトキシ−５−ブロモピリジン、２−メトキシ−３−プロポキシ−５−ブロモピリジン、および２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ブロモ）ピリジンも、工程２−ｖの方法と同様に製造した。
【化２０】
2012518011.tif 000023
【００９７】
実施例３．  ５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン（化合物１０１０）の製造
スキーム３の工程３−ｉに示す通り、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（化合物１００５、２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.から購入）を、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．７１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、Lancaster Synthesis, Inc.から購入）および無水炭酸カリウム（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を含む、ＤＭＦ（４０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、油浴中、１００℃で２時間加熱した。さらに等量のクロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよび１．２当量の炭酸カリウムを添加し、加熱をさらに２時間継続した。この後、反応物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を塩水および酢酸エチルで分離し、有機相をもう一度塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／ＤＣＭ〜ＤＣＭ勾配で溶出して精製して、２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジンを白色固体として得た（化合物１００６、２．０ｇ、７２％収率）： ESMS (M＋H) 180; 1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 1H), 7.45(m, 1H), 6.90(m,1H), 6.60(t, 1H; J＝75Hz), 4.01(s, 3H)。
【００９８】
スキーム３の工程３−ｉｉに示す通り、過剰量の金属ナトリウムを無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、無水メタノール中の２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封容器中、１００℃で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水の間に分離した。塩水をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジンを無色油状物として得た（化合物１００７、１．１ｇ、５６％収率：ESMS (M＋H) 176。
【００９９】
スキーム３の工程３−ｉｉｉに示す通り、３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン（２７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン中のＢＢｒ３（５４０μＬ；１２７５ｍｇ；４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ＲＴで１０分間撹拌し、還流し、その後、さらに４時間撹拌した。混合物を冷却し、反応物に水を添加してクエンチした。重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを７−８に調節し、有機相を分離し、水相をＮａＣｌで飽和し、そしてさらなるＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製し、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オールを白色固体として得た（化合物１００８、９８６ｍｇ、９７％収率）：ESMS (M＋H) 162。
【０１００】
スキーム３の工程３−ｉｖに示す通り、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オール（９８６ｍｇ；６．１２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（７９ｍｇ；９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、氷酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（７８０μＬ；１．６３ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。反応物を１０−１５℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を塩水／飽和炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配した。ガス発生の停止後、有機相および水相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（第一にＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配、その後、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により２回精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オールを淡黄色粉末として得た（化合物１００９、８１０ｍｇ、５５％収率）：ESMS (M＋H) 241.9/243.9; 1H NMR (CDCl3) δ 13.2(br m, 1H), 7,44(d, 1H, J＝ 2.1 Hz), 7.18(d, 1H, J＝2.1 Hz), 6.92(t, 1H, J＝75 Hz)。
【０１０１】
スキーム３の工程３−ｖに示す通り、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オール（３００ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍＬ）中に溶解した。炭酸銀（６９０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７８０μＬ；１．７７ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土を用いて濾過し、それをさらなるＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジンを白色固体として得た（化合物１０１０、２５０ｍｇ、７８％収率）：ESMS (M＋H) 254/256; 1H NMR (CDCl3) δ 8.08(d,1H, J＝ 2.1 Hz), 7.56(d,1H, J＝2.1 Hz), 6.60(t, 1H, J＝75 Hz), 3.98(s,3H)。
【化２１】
2012518011.tif 000024
【０１０２】
実施例４．  ２．５−ジブロモ−３−エトキシピリジン（化合物１０１５）の製造
スキーム４の工程４−ｉに記載の通り、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５７．４ｇ、３５４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（２６．０ｇ、２３６．１ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.から購入）の溶液に添加した。得られた反応混合物を、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた水相を０℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。形成した沈殿をフリット漏斗に集め、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを得た（化合物１０１１、２６．０ｇ、８１％収率）：ESMS (M＋H) 137; 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.4 (br, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H)。
【０１０３】
スキーム４の工程４−ｉｉに示す通り、臭素（１０．８ｍＬ、２１０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物１０１１（２６．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０分かけて滴下した。反応混合物をＲＴで１４時間撹拌した。混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、形成した沈殿をフリット漏斗に集めた。固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１０１２、３７．０ｇ、９１％収率）を淡黄色固体として得た： ESMS (M＋H) 215, 217; 1H NMR (DMSO−d6) δ 12.6 (br, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H)。
【０１０４】
スキーム４の工程４−ｉｉｉに記載の通り、化合物１０１２（３４ｇ、１５８．１ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ（ａｑ）（５００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応物を５℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌを沈殿が形成するまで添加した（約ｐＨ１０）。固体をフリット漏斗に集め、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（化合物１０１３、２４．０ｇ、８０％収率）を黄褐色固体として得た：ESMS (M＋H) 189, 191; 1H NMR (DMSO−d6) δ 7.5 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 5.7 (br, 2H)。
【０１０５】
スキーム４の工程４−ｉｖに記載の通り、化合物１０１３（１９．０ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）中に溶解し、ヨードエタン（９．０ｍＬ、１１０．６ｍｍｏｌ）、Ａｄｏｇｅｎ（登録商標）４６４（メチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）塩化アンモニウム、０．６ｇ）および４０％ＮａＯＨ水溶液（９０ｍＬ）を添加した。反応物をＲＴで２１時間撹拌した。ＤＣＭ相を分離し、水相を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカプラグを用いて４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、２−アミノ−５−ブロモ−３−エトキシピリジン（化合物１０１４、１０．０ｇ、４６％収率）を白色固体として得た：ESMS (M＋H) 217, 219.  1H NMR (DMSO−d6) δ 7.6 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 5.8 (br, 2H), 4.0 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
【０１０６】
スキーム４の工程４−ｖに記載の通り、化合物１０１４（１０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を、４８％臭化水素酸（９０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）で希釈し、０℃まで冷却した。臭素（８．０ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで４０ｗｔ％硝酸ナトリウム（４０．０ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を添加した。濃い黒色の不均一溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１３に調節し、形成した固体をフリット漏斗に集め、水で洗浄した（３００ｍＬ）。粗固体生成物をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．５−ジブロモ−３−エトキシピリジン（化合物１０１５、１０．０ｇ、７３％収率）を淡黄色固体として得た： ESMS (M＋H) 280, 282, 284; 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.1 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 4.2 (q, 2H), 1.4 (t, 3H)。
【化２２】
2012518011.tif 000025
【０１０７】
実施例５．  ５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジン（化合物１０１６）および５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（化合物１０１７）の製造
スキーム５の工程５−ｉに示す通り、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、実施例２の化合物１００３と同様の方法で、３−ブロモ−５−メトキシピリジンから製造した）を、ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（５．０５ｍＬ、２１％ ｗ／ｖ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、１００℃で２０分間、マイクロ波照射した。水を添加し、エタノールを減圧下で蒸発させた。得られた水溶液をＤＣＭおよびエーテルで抽出し、次いで合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジン（化合物１０１６）、０．７２ｇ、６９％収率）を得た： ESMS (M＋H) 232.32/234.23。スキーム５の工程５−ｉｉに示す通り、化合物１０１７（ESMS (M＋H) 218.32/220.23）を、化合物１０１６と同様の方法で、エタノール中、ナトリウムエトキシドの変わりに、メタノール中、ナトリウムメトキシドを用いて製造した。
【化２３】
2012518011.tif 000026
【０１０８】
実施例６．  ５−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルピリジン（化合物１０２１）、５−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メトキシピリジン（化合物１０２２）、および５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メトキシピリジン（化合物１０２３）の製造
スキーム６の工程６−ｉに記載の通り、塩化カルシウム（４．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の３−メトキシ−２−ニトロピリジン（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、AK Scientific, Inc.から購入）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を７５℃まで温め、鉄粉（４．６ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて注意深く添加した。得られた反応混合物を７５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土層を通して濾過した。該栓をエタノール（４００ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／水（１／１、２００ｍＬ）に懸濁し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−アミノ−３−メトキシピリジン（化合物１０１８、３．６ｇ、８９％収率）を得た： ESMS (M＋H) 125; 1H NMR (DMSO−d6) δ 7.5 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (dd, 1H), 5.6 (br, 2H), 3.75 (s, 3H)。
【０１０９】
スキーム６の工程６−ｉｉに示す通り、臭素（６．３ｍＬ、１２０．８ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５０ｍＬ）中の化合物１０１８（１５ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで滴下した。得られた反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸を、減圧下、トルエン（２ｘ１００ｍＬ）と共沸蒸留して除去した。残渣を０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に達するまで中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（４ｘ５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ層を用いて５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピリジン（化合物１０１９、２０．０ｇ、８１％収率）を得た： ESMS (M＋H) 203, 205; 1H NMR (DMSO−d6) δ 7.6 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.0 (br, 2H), 3.8 (s, 3H)。
【０１１０】
スキーム６の工程６−ｉｉｉに示す通り、化合物１０１９（１０９．０ｇ、５３６．８ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１．０Ｌ、６．２ｍｏｌ）で希釈し、反応混合物を０℃まで冷却した。臭素（８９．０ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）を滴下し、次いで、４０ｗｔ％溶液の硝酸ナトリウム（４６３．１ｍＬ、２．６８ｍｏｌ）を４０分かけて添加した。濃い黒色の不均一混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１３に調節し、１時間かけて室温まで温めた。形成した固体をフリット漏斗に集め、水で洗浄した（３ｘ１．０Ｌ）。粗固体生成物をＤＣＭ（２．０Ｌ）中に溶解し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，５−ジブロモ−３−メトキシピリジン（化合物１０２０、１２６．０ｇ、８８％収率）を淡黄色固体として得た：ESMS (M＋H) 266, 268, 270; 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.1 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 3.9 (s, 3H)。
【０１１１】
スキーム６の工程６−ｉｖに示す通り、化合物１０２０（５ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（９４ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１６ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で冷却し、３／１ ＴＨＦ／トルエン中の臭化メチルマグネシウム（１７．４ｍＬ、１．４Ｍ、２４．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。氷浴を取り除き、反応物を加熱還流した。反応物を還流温度で１時間撹拌し、３ｍＬの臭化メチルマグネシウム溶液を添加した。反応物を還流温度でさらに２０分間撹拌し、２ｍＬの臭化メチルマグネシウム溶液を添加した。反応物を還流温度で１時間撹拌し、室温まで冷却した。エチルエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌを添加し、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水性抽出物をエチルエーテルで３回洗浄した。水層を、２Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルピリジン（化合物１０２１、２．７ｇ、７１％収率）を得た：ESMS (M＋H) 202, 204。５−ブロモ−２−エチル−３−メトキシピリジンを、同様の方法で製造した： ESMS (M＋H) 216, 218; 1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.8 (q, 2H), 1.2 (t, 3H)。
【０１１２】
スキーム６の工程６−ｖに示す通り、化合物１０２０（３．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピル−トリフルオロ−ホウ酸カリウム（２．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、約８０ｍＬのトルエン／水混合物に溶解した。反応混合物を、窒素ガスで１０分間フラッシュし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１８時間還流し、得られた生成物の混合物をＨＰＬＣにより分析した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、固体を得て、それを、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０−８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、５−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メトキシピリジン（化合物１０２２、０．５４ｇ、７０％純度）を得た：ESMS (M＋H) 227.9/229.9。この化合物を、次工程に用いた。
【０１１３】
スキーム６の工程６−ｖｉに示す通り、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−プロパノール（２８７μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１８７ｍｇ／鉱油中６０％、４．６８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、６０℃で、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−メトキシピリジン（５００ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ、化合物１０２０）の撹拌溶液に添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却後、水および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着し、それを酢酸エチル／ヘキサン（０−４０％）で溶出して、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メトキシピリジン（化合物１０２３、０．１６ｇ、３５％収率）を得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.77(d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.13(d, J＝2.0 Hz, 1H), 5.35(septet, J＝6.2 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 1.40(d, J＝6.2 Hz, 6H)。５−ブロモ−３−メトキシ−２−プロポキシピリジンおよび５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジンを、同様の方法で製造した。
【化２４】
2012518011.tif 000027
【０１１４】
実施例７．  １−エチル−３−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ウレア（化合物３）および１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２−プロポキシエチル）ウレア（化合物５）の製造
スキーム７の工程７−ｉに示す通り、火炎乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン：ｔＢｕＯＨ（５：１）（１２０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．５２５ｇ、３．１１９ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（４．６３ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７６．４ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５８６．８ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、９０分間、窒素でパージした。ｔ−ブトキシドナトリウム（２．６０２ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８時間還流し、次いで室温まで冷却した。濃い黒色の粗反応混合物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、中圧フラッシュクロマトグラフィー（５０ないし８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製して、８−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（化合物１０２４、４．３ｇ、７０％収率）を得た： ESMS (M＋H) 251.12; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (m, 4H) and 1.83 (t, J＝5.8 Hz, 4H) ppm。
【０１１５】
スキーム７の工程７−ｉｉに示す通り、化合物１０２４（４．３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応溶液を、室温で４時間撹拌した。溶液を、固体Ｎａ２ＣＯ３の添加によりゆっくりｐＨ９にした。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機画分を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オン（化合物１０２５、３．０９ｇ、８７％収率）を粘稠な淡黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく用いた：ESMS (M＋H) 207.08; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64−3.60 (m, 3H) and 2.56 (t, J＝6.1 Hz, 3H) ppm。
【０１１６】
スキーム７の工程７−ｉｉｉに示す通り、５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（３ｍＬ）中の化合物１０２５（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、硫黄（６４．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、新鮮なシアナミド（８４．０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応溶液を還流温度（１３０℃）で１００分間撹拌した。溶液は、淡黄色から赤色ないし濃い赤色へ変化した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０ないし５％ ＭｅＯＨ）により精製して、５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミンを琥珀色固体として得た（化合物１０２６、６２ｍｇ、２４％収率）：1H NMR (2滴のDMSO−d6でのCD3OD) δ 7.90 (d, J＝2.4Hz, 1H), 7.68 (d, J＝2.1Hz, 1H), 6.97 (t, J＝2.4Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (t, J＝5.7 Hz, H), 2.65 (m, 2H) ppm。
【０１１７】
スキーム７の工程７−ｉｖに示す通り、化合物１０２６（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、イソシアン化エチル（１３５．５ｍｇ、１４９．７μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、マイクロ波中、１２０℃で５分間加熱した。粗溶液を濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ中の０−３％ ＭｅＯＨ、次いで３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで定組成溶出）により精製して、１−エチル−３−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ウレア（化合物３、４３．４ｍｇ）を黄色固体として得て、その後、それを塩化してそのモノメシル酸塩として得た： ESMS (M＋H) 334.05; 332.08; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.13 (d, J＝2.1Hz, 1H), 7.88 (d, J＝2.1Hz, 1H), 7.61 (d, J＝2.1Hz, 1H), 4.59 (t, J＝1.5Hz, 2H), 4.012 (s, 3H), 3.89 (t, J＝5.7Hz, 2H), 3.28 (q, J＝7.2Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (s, 3H, MsOH), 1.17 (t, J＝7.2Hz, 3H) ppm。
【０１１８】
スキーム７の工程７−ｖに示す通り、５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン（化合物１０２６、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（部分的に懸濁液となる約１０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（７４．２ｍｇ、０．４５７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８．２ｍｇ、６６．４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）と共に撹拌し、５０℃で７時間加熱した。黄色沈殿（化合物１０２７）が時間と共にゆっくりと形成し、反応混合物を室温まで冷却し、それを処理することなく用いた。
【０１１９】
スキーム７の工程７−ｖｉに示す通り、クロロホルム（〜１０ｍＬ）中、上記の反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、２−ｎ−プロポキシエチルアミン（１１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間加熱し、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０ないし１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２−プロポキシエチル）ウレア（化合物５）を淡黄色固体として得て、これを、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌを用いてビス−ＨＣｌに変換した： 1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J＝ 2.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H),  3.69 (t, J＝6  Hz, 2 H), 3.54 (m, 4 H), 3.43 (t, J＝6.6  Hz, 2 H), 2.85 (t, J＝ 5.7  Hz, 2 H)1.60 (m, 2H), 0.93 (t, J＝ 7.5  Hz, 3 H) ppm。
【０１２０】
３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジンに相当する適当なブロモピリジン、および工程７−ｉｖに相当する工程における適当なイソシアン酸塩または工程７−ｖｉに相当する工程におけるアミンを用いて、以下の化合物を同様に製造した：化合物３、６、１０から１３、１６、２０、３４から３９、４１、５０−５２および５５−５９。
【化２５】
2012518011.tif 000028
【０１２１】
実施例８．  ４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン（化合物１８）の製造
スキーム８の工程８−ｉに示す通り、５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン（化合物１０２６、２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）に、２−フルオロピラジン（２２．４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。粗混合物を、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０ないし１０％ＭｅＯＨ）により、次いで逆相クロマトグラフィー（５ないし９０％ＣＨ３ＣＮ／水）を用いる第二の精製により精製した。純粋な生成物を含む画分を、中性ｐＨとし、そして生成物をビス−ＨＣｌ塩として単離して、４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン（化合物１８、４ｍｇ）を得た：ESMS (M＋H) 341.13; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.65 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 8.51 (t, J＝ 1.5Hz, 1H), 8.41 (d, J＝2.7Hz, 1H), 8.22  (d, J＝2.4 Hz, 1H),7.96 (d, J＝2.4 Hz, 1H),7.69 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (t, J＝5.7 Hz, 2H), 3.01 (t, J＝5.7 Hz, 2H) ppm。
【化２６】
2012518011.tif 000029
【０１２２】
実施例９．  Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物１４）の製造
スキーム９の工程９−ｉに示す通り、２５％ｗｔ ナトリウムメトキシド（２５ｍＬ、４４８．９ｍｍｏｌ）溶液を、〜５℃で、２，３−ジクロロピラジン（７．２ｇ、４８．３３ｍｍｏｌ）に添加した。乳白色の混合物を室温まで温め、３６時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭと１：１ 水／塩水の間に分配し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮し、それを静置して結晶化し、２，３−ジメトキシピラジンを白色結晶物質として得た（化合物１０２８、５．５６ｇ、８２％）。ESMS (M＋H) 141.00; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.61 (s, 2H), 4.00 (s, 6H) ppm。
【０１２３】
スキーム９の工程９−ｉｉに示す通り、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．３３５ｇ、４１．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で、化合物１０２８（５．５ｇ、３９．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に添加し、得られた懸濁液を、一晩、ゆっくり室温まで温めた。さらに８．４ｇのＮＢＳを添加し、溶液をさらに７時間撹拌した。その後、赤色の反応溶液を〜４℃まで冷却し（氷浴）、１Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を用いて中和し、０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、温水で洗浄して（３ｘ）、灰白色固体を得て、それを中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０ないし２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピラジン（化合物１０２９、６．０６ｇ（７０％））を白色固体として得た：ESMS (M＋H) 218.94; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.72 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H) ppm。
【０１２４】
スキーム９の工程９−ｉｉｉに示す通り、火炎乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．４１８ｇ、２．１４０ｍＬ、１６．８９ｍｍｏｌ）、化合物１０２９（３．７ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、および５：１ トルエン：ｔＢｕＯＨ(７２ｍＬ)を入れた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８９．６ｍｇ、０．８４４５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（４０２．６ｍｇ、０．８４４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素ガスで９０分間フラッシュした。ナトリウム ｔ−ブトキシド（１．７８６ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８時間還流し、次いで室温まで冷却した。得られた濃色の粗反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０ないし２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、８−（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（化合物１０３０、２．５１ｇ、５３％収率）を淡黄色油状物として得て、それを高真空下で静置して結晶化した：ESMS (M＋H) 282.13; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.12 (br s, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 1.82 (m, 4H) ppm。
【０１２５】
スキーム９の工程９−ｉｖに示す通り、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（４３ｍＬ）中、化合物１０３０（２．４６ｇ、８．７４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。粗反応混合物に、〜４℃で、６Ｎ ＮａＯＨをゆっくり添加し、次いで１Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加して中和した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮して、１−（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オンを灰白色の半固体として得て（化合物１０３１、１．５１ｇ、７３％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた： 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.33 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3,86 (m, 4H), 2.62 (m, 4H) ppm。
【０１２６】
スキーム９の工程９−ｖに示す通り、２００ｍＬの丸底フラスコに、化合物１０３１、ピロリジン（１．４５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１１６．３ｍｇ、０．６１１２ｍｍｏｌ）、およびトルエン：ジクロロエタン（１５：１２ｍＬ）を入れた。混合物を、密封したパー・シェイカー・フラスコ（Parr flask）中、モレキュラー・シーブ上で８０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、硫黄（２１５．６ｍｇ、６．７２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物に、０℃で、乾燥ＭｅＯＨ（〜１０ｍＬ）中のシアナミド（２８２．６ｍｇ、６．７２３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を、室温までゆっくり温め、そして一晩撹拌した。得られた濃い赤色の反応混合物を、減圧下で濃縮して、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、その後１００％ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、５−（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン（化合物１０３２、２３０ｍｇ、５５％収率）を淡褐色固体として得た：ESMS (M＋H) 293.99。
【０１２７】
スキーム９の工程９−ｖｉに示す通り、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１０３２（６５．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（２００μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で１５０分間撹拌し、粗生成物を、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０ないし８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（５，６−ジメトキシピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物１４、３６．８ｍｇ）を灰白色固体として得て、それを塩化し、そのモノメシル酸塩をベージュ色固体として得た：ESMS (M＋H) 336.12; 1H NMR (300.0 MHz, DMSO−d6) δ 7.31 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.83 (m, 5H), 2.73 (t, J＝5.4 Hz, 2H), 2.39 (d, J＝0.6 Hz, 3H) and 2.12 (s, 3H) ppm。
【化２７】
2012518011.tif 000030
【０１２８】
工程９−ｉｉｉに対応する工程に関して適当なブロモフェニル、ブロモピリジンまたはブロモピラジンを、工程９−ｖｉに対応する工程に関して適当なアシル化剤を用いて、以下の化合物を、同様に製造した：化合物２、４、７−９、１５、１７、１９、２１−３３、４０および４２−４９。
【０１２９】
実施例１０．  Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物１）の製造
スキーム１０の工程１０−ｉに示す通り、ピリジン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１９．９ｇ）、シアナミド（８．４ｇ）および硫黄（６．４ｇ）の混合物を、１３０℃で９０分間加熱した。室温まで冷却後、得られた固体を濾取し、エチルエーテル（２ｘ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物１０３３、２１．１２ｇ）を得た。
【０１３０】
スキーム１０の工程１０−ｉｉに示す通り、ピリジン（８０ｍＬ）中、化合物１０３３（１０．０ｇ）に、塩化アセチル（４．２ｍＬ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌後、水（２００ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾取し、水（２ｘ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセトアミド−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物１０３４、１０．８７３ｇ）を得た。
【０１３１】
スキーム１０の工程１０−ｉｉｉに示す通り、メタノール（５０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物１０３４（３．３１ｇ）溶液を、５０℃で３０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去後、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物１０３５）をＨＣｌ塩として得た。
【０１３２】
スキーム１０の工程１０−ｉｖに示す通り、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の化合物１０３５（５０ｍｇ）溶液に、２−クロロピラジン（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１０分間、２５０℃まで温めた。反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、粗生成物を濾取した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２ないしＥｔＯＨ）により精製して、Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物１、６．８ｍｇ）を得た：ESMS (M＋H) 276.16。
【化２８】
2012518011.tif 000031
【０１３３】
表２は、任意の式Ｉの化合物についての解析評価データを提供する（空白は、試験が行われなかったことを示す。）。表２の化合物番号は、表１に示した番号に対応する。
【表２】
2012518011.tif 000032
【表３】
2012518011.tif 000033
【表４】
2012518011.tif 000034
【０１３４】
【表５】
2012518011.tif 000035
【表６】
2012518011.tif 000036
【表７】
2012518011.tif 000037
【表８】
2012518011.tif 000038
【０１３５】
本発明の化合物の生物学的アッセイ
実施例１１．  ＰＩ３Ｋ阻害アッセイ
Beckman CoulterのBiomek FXを用いて、１００％ＤＭＳＯ中、本発明の化合物の１０種の２．５倍連続希釈液（各１．５μＬ）を、９６ウェルポリスチレンプレート［Corning, Costar 商品番号3697］中、個々のウェルに添加した（以降、“試験ウェル”）。化合物を含まない１．５μＬのＤＭＳＯを含む試験ウェルも１個含まれた。別のウェルは、ＤＭＳＯ中、酵素を完全に阻害することが知られている濃度で阻害剤を含んだ（以降、“バックグラウンドウェル”）。Titertek Multidropを用いて、５０μＬの反応Ｍｉｘ［１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、６０μＭ ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスフェート ｄｉＣ１６（ＰＩ（４，５）Ｐ２；Avanti Polar Lipids、カタログ番号840046P）、および興味のあるＰＩ３Ｋ異性体（異性体濃度については表３を参照のこと）］を、各ウェルに添加した。反応を開始するために、５０μＬのＡＴＰ Ｍｉｘ［２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、６μＭ ＡＴＰ（１００μＣｉ／μｍｏｌｅ ３３Ｐ−ＡＴＰ）］を各ウェルに添加し、次いでウェルを２５℃で３０分間インキュベートした。各ウェル中の最終濃度は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、３０μＭ ＰＩ（４，５）Ｐ２、３μＭ ＡＴＰ、および興味のあるＰＩ３Ｋ異性体（表３参照）であった。各ウェル中、最終化合物濃度は、１０μＭないし１ｎＭの範囲である。
【０１３６】
【表９】
2012518011.tif 000039
【０１３７】
インキュベーション後、各ウェルにおける反応を、５０μＬの停止溶液［３０％ ＴＣＡ／水、１０ｍＭ ＡＴＰ］の添加によりクエンチした。その後、各クエンチした反応混合物を、９６ウェルガラス繊維フィルタープレート［Corning, Costar 商品番号3511］に移した。プレートを真空濾過し、改良型Bio-Tek Instruments ELX-405 Auto Plate Washer中、１５０μＬの５％ＴＣＡ／水で３回洗浄した。５０μＬのシンチレーション液を各ウェルに添加し、プレートをPerkin-Elmer TopCount（商標）NXT 液体シンチレーションカウンターで読み込み、阻害値を表す３３Ｐカウント値を得た。
【０１３８】
バックグラウンドウェルの値を、各試験ウェルで得られた値から差し引き、データを、Morrison and Stone, Comments Mol. Cell Biophys.  2: 347−368, 1985に記載の競合的タイトバインディングＫｉの式に当てはめた。
【０１３９】
化合物１ないし５９はそれぞれ、ＰＩ３Ｋγに関して１．０μｍ未満のＫｉを有する。化合物３、３−１２、１４−１９、２３、２５、３２−３９、４４、５０−５２および５７は、ＰＩ３Ｋγに関して０．１０μｍ未満のＫｉを有する。化合物５、９、１２、１４、２５、３６および５２は、ＰＩ３Ｋγに関して０．０２０μｍ未満のＫｉを有する。例えば、化合物５２は、０．００３μｍのＫｉを有する。
【０１４０】
本明細書中に引用される全ての文献および特許は、個々の文献または特許を具体的かつ個別に引用により包含させるように、引用により本明細書中に包含される。上記の本発明は、例示および理解を明確にするための例としていくつかが詳述されて記載されているが、当業者には、任意の改変および修飾が、本発明の精神または添付の特許請求の範囲を逸脱することなく行われ得ることが、容易に理解され得る。
【国際調査報告】
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