(57)【要約】  例えば、式Ia又はIbの大環状セリンプロテアーゼ阻害性化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの製造方法が、本明細書に提供される。また、HCV感染の治療を必要とする宿主における治療のためのそれらの使用方法が提供される。【化１】2012523419.tif 000353【選択図】  なし
2012523419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ia又はIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化１】
2012523419.tif 000312
(式中：
R5は、-OH、-NR8R9、-NHS(O)2R8、-NHS(O)2NR8R9、-NHC(O)R8、-NHC(O)NR8R9、-C(O)R8、又は-C(O)NR8R9であり；ここで
各R8は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキル-C3-7シクロアルキレン、-CH2NR8aR8b、-CH(R8c)NR8aR8b、-CHR8cCHR8dNR8aR8b、又は-CH2CR8cR8dNR8aR8bであり、ここで：
R8a、R8c、及びR8dの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R8bは独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-C(=NR13)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)NR11R12、又は-S(O)2NR11R12であり、ここでR11、R12、及びR13の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R11とR12は、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか；又は
R8aとR8bは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；かつ
各R9は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は
R8とR9は、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；
R6及びLは、(i)又は(ii)であり：
(i)R6は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり；かつ
Lは、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、-X-、若しくは-(CR6aR6b)pX-であり；ここで、pは、1、2、若しくは3の整数であり；R6a及びR6bは各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり；かつ、Xは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR14-、-C(=NR14)NR15-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR14-、-OC(=NR14)NR15-、-OP(O)(OR14)-、-NR14-、-NR14C(O)NR15-、-NR14C(=NR15)NR16-、-NR14S(O)NR15-、-NR14S(O)2NR15-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR14-、-S(O)2NR14-、若しくは-P(O)(OR14)-であり、ここでR14、R15、及びR16の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は
(ii)-L-R6は、-O-N=CR6cR6dであり、ここで、R6c及びR6dの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R6cとR6dは、それらが結合したC原子と一緒に、C3-15シクロアルキリデン、C6-14アリリデン、ヘテロアリリデン、若しくはヘテロシクリリデンを形成し；
Q1は、-O-、-N(R17)-、-C(R18R19)-、又は-CR17(NR18R19)-であり；ここで：
R17及びR18の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R19は独立して、-R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR21R22、-C(=NR20)NR21R22、-S(O)R20、若しくは-S(O)2R20であり；ここで、R20、R21、及びR22の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R21とR22は、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか：又は
R18とR19は、それらが結合したC又はN原子と一緒に、C3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Q2は、各々任意に、O、N及びSから独立して選択された、1〜3個のヘテロ原子を鎖内に含む、C3-9アルキレン、C3-9アルケニレン、又はC3-9アルキニレンであり；
U及びVは、各々独立して、N又はCHであり；但し、U及びVの少なくとも1つはNであることを条件とし；かつ
mは、0又は1の整数であり；かつ、nは、1又は2の整数であり；但し、mとnの合計は、2又は3であることを条件とし；
ここでアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各々は、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcであり、ここでRa、Rb、Rc、及びRdの各々が独立して、(i)水素であるか；(ii)1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒に、1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより任意に置換された、ヘテロシクリルを形成するもの：から各々独立して選択された、1個以上の基により任意に置換され；
ここで各Qは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg：からなる群から独立して選択され；ここで、Re、Rf、Rg、及びRhの各々は独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RfとRgは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する。)。
【請求項２】
式Ic、Id、Ie、又はIgの構造を有する、請求項1記載の化合物：
【化２】
2012523419.tif 000313
。
【請求項３】
式IIa又はIIbの構造を有する、請求項1記載の化合物：
【化３】
2012523419.tif 000314
。
【請求項４】
式IIc、IId、IIe、又はIIgの構造を有する、請求項3記載の化合物：
【化４】
2012523419.tif 000315
。
【請求項５】
式IIIa又はIIIbの構造を有する、請求項1記載の化合物：
【化５】
2012523419.tif 000316
(式中：
各Zは独立して、CR3'又はNであり；かつ
R2'、R3'、R5'、R6'、R7'、及びR8'は各々独立して：
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはニトロ；
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は
-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra；-S(O)NRbRc、若しくは-S(O)2NRbRcであり；ここで、Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し；
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各々は任意に、1個以上の置換基により置換されている。)。
【請求項６】
式IIIc、IIId、IIIe、又はIIIgの構造を有する、請求項5記載の化合物：
【化６】
2012523419.tif 000317
。
【請求項７】
式IVa又はIVbの構造を有する、請求項1記載の化合物：
【化７】
2012523419.tif 000318
(式中：
各Zは独立して、CR3'又はNであり；かつ
R2'、R3'、R5'、及びR6'は各々独立して：
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはニトロ；
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は
-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra；-S(O)NRbRc、若しくは-S(O)2NRbRcであり；ここで、Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し；
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各々は任意に、1個以上の置換基により置換されている。)。
【請求項８】
式IVc、IVd、IVe、又はIVgの構造を有する、請求項7記載の化合物：
【化８】
2012523419.tif 000319
。
【請求項９】
式Va又はVbの構造を有する、請求項5記載の化合物：
【化９】
2012523419.tif 000320
。
【請求項１０】
式Vc、Vd、Ve、又はVgの構造を有する、請求項9記載の化合物：
【化１０】
2012523419.tif 000321
。
【請求項１１】
式VIa又はVIbの構造を有する、請求項7記載の化合物：
【化１１】
2012523419.tif 000322
。
【請求項１２】
式VIc、VId、VIe、又はVIgの構造を有する、請求項11記載の化合物：
【化１２】
2012523419.tif 000323
。
【請求項１３】
前記Q2が、下記の構造を有する、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物：
【化１３】
2012523419.tif 000324
(式中、
Yは、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-N(RY)-であり、ここでRYは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、-C(O)RYa、-C(O)ORYa、-C(O)NRYbRYc、-S(O)2NRYbRYc、又は-S(O)2RYaであり；ここで、RYa、RYb、及びRYcの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
qは、0、1、2、3、又は4の整数であり；かつ
rは、0、1、2、3、又は4の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各々は、1個以上の置換基により任意に置換されている。)。
【請求項１４】
式VIIIa又はVIIIbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化１４】
2012523419.tif 000325
。
【請求項１５】
式VIIIc、VIIId、VIIIe、又はVIIIgの構造を有する、請求項14記載の化合物：
【化１５】
2012523419.tif 000326
。
【請求項１６】
式IXa又はIXbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化１６】
2012523419.tif 000327
。
【請求項１７】
式Xc、Xd、Xe、又はXgの構造を有する、請求項16記載の化合物：
【化１７】
2012523419.tif 000328
。
【請求項１８】
式Xa又はXbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化１８】
2012523419.tif 000329
。
【請求項１９】
式Xc、Xd、Xe、又はXgの構造を有する、請求項18記載の化合物：
【化１９】
2012523419.tif 000330
。
【請求項２０】
式XIa又はXIbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化２０】
2012523419.tif 000331
。
【請求項２１】
式XIc、XId、XIe、又はXIgの構造を有する、請求項20記載の化合物：
【化２１】
2012523419.tif 000332
。
【請求項２２】
式XIIa又はXIIbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化２２】
2012523419.tif 000333
。
【請求項２３】
式XIIc、XIId、XIIe、又はXIIgの構造を有する、請求項22記載の化合物：
【化２３】
2012523419.tif 000334
。
【請求項２４】
式XIIIa又はXIIIbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化２４】
2012523419.tif 000335
。
【請求項２５】
式XIIIc、XIIId、XIIIe、又はXIIIgの構造を有する、請求項24記載の化合物：
【化２５】
2012523419.tif 000336
。
【請求項２６】
式XIVa又はXIVbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化２６】
2012523419.tif 000337
。
【請求項２７】
式XIVc、XIVd、XIVe、又はXIVgの構造を有する、請求項26記載の化合物：
【化２７】
2012523419.tif 000338
。
【請求項２８】
式XVa又はXVbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化２８】
2012523419.tif 000339
。
【請求項２９】
式XVc、XVd、XVe、又はXVgの構造を有する、請求項28記載の化合物：
【化２９】
2012523419.tif 000340
。
【請求項３０】
式XVIa又はXVIbの構造を有する、請求項13記載の化合物：
【化３０】
2012523419.tif 000341
。
【請求項３１】
式XVIc、XVId、XVIe、又はXVIgの構造を有する、請求項30記載の化合物：
【化３１】
2012523419.tif 000342
。
【請求項３２】
前記Q1が、-N(R17)-である、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
前記R17が、水素又は、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項24〜27及び32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
前記R17が、水素又はメチルである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
前記Q1が、-C(R18R19)-である、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
前記R18及びR19 が各々独立して、水素又は、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項28〜31及び34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
前記R18及びR19が、水素である、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
前記UがNである、請求項1、3、5、7、9、11、13、14、16、18、20、22、24、26、28、30、及び32〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
前記VがNである、請求項1、3、5、7、9、11、13、14、16、18、20、22、24、26、28、30、及び32〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
前記R6が、各々1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである、請求項1〜4、13〜15、及び32〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
前記R6が、下記からなる群から選択される、請求項40記載の化合物：
【化３２】
2012523419.tif 000343
(式中：
R1'、R2'、R3'、R5'、R6'、R7'、及びR8'の各々は独立して：
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはニトロ；
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は
-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra；-S(O)NRbRc、若しくは-S(O)2NRbRcであり；ここで、Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各々は、1個以上の置換基により任意に置換されている。)。
【請求項４２】
前記R2'が、(a)水素；(b)各々1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリール；又は、(c)-ORaである、請求項5〜13及び16〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
前記R2'が、下記からなる群から選択される、請求項42記載の化合物：
【化３３】
2012523419.tif 000344
(式中：
A及びEの各々は独立して、(a)水素、ハロ、シアノ、若しくはニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C6-14アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra；-S(O)NRbRc、若しくは-S(O)2NRbRcであり；ここで、Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；かつ
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各々は、任意に1個以上の置換基Qにより置換されている。)。
【請求項４４】
前記Aが、(a)水素；又は、(b)各々1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルである、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
前記Aが、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、(モルホリニル)エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、又はピロリジニルである、請求項44記載の化合物。
【請求項４６】
前記Aが、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、2-(4-モルホリニル)エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、又はピロリジニルである、請求項44記載の化合物。
【請求項４７】
前記Aが、-ORa又は-NRbRcである、請求項43記載の化合物。
【請求項４８】
前記Aが、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ又はイソプロピルアミノである、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
前記Eが、水素又は、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項43〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
前記R2'が、(a)各々、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、(モルホリニル)エチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ、及びイソプロピルアミノから独立して選択された、1〜4個の置換基により各々任意に置換されている、フェニル、フラニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、若しくはトリアゾリル；又は、(b)メトキシ若しくはフェノキシである、請求項42記載の化合物。
【請求項５１】
前記R2'が、メトキシ、フェノキシ、フルオロフェニル、イソプロピルチアゾリル、(トリフルオロメチル)チアゾリル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、(トリフルオロメチル)チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、シアノ-チアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピル-チアゾリル、トリフルオロメチル-チアゾリル、エテニル-チアゾリル、エチニル-チアゾリル、シクロプロピル-チアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソプロピルアミノ-チアゾリル、メトキシ-チアゾリル、エトキシ-チアゾリル、シクロプロポキシ-チアゾリル、シクロブチル-チアゾリル、ピロリジニル-チアゾリル、メチル-1H-ピラゾリル、エチル-1H-ピラゾリル、プロピル-1H-ピラゾリル、イソプロピル-1H-ピラゾリル、イソブチル-1H-ピラゾリル、イソペンチル-1H-ピラゾリル、トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル、(モルホリニル)エチル-1H-ピラゾリル、メチル-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾリル、トリメチル-1H-ピラゾリル、ベンジル-1H-ピラゾリル、メチル-1H-イミダゾリル、フェニルオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチル-トリアゾリル、イソプロピル-トリアゾリル、トリフルオロメチル-トリアゾリル、メトキシ-トリアゾリル、又はイソプロピル-オキサジアゾリルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５２】
前記R2'が、メトキシ、フェノキシ、4-フルオロフェニル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、3-シアノチエン-2-イル、4-シアノチエン-2-イル、5-メトキシチエン-2-イル、3-メトキシ-チエン-2-イル、3-メチルチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、3,5-ジメチルチエン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)チエン-2-イル、5-フェニルチエン-2-イル、チエン-3-イル、2-メチルチエン-3-イル、4-メチルチエン-3-イル、2,5-ジメチルチエン-3-イル、2-シアノ-チエン-3-イル、チアゾール-2-イル、4-シアノ-チアゾール-2-イル、4-メチル-チアゾール-2-イル、4-イソプロピル-チアゾール-2-イル、4-イソブチル-チアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル、4-シクロプロピル-チアゾール-2-イル、4-シクロブチル-チアゾール-2-イル、4-エテニル-チアゾール-2-イル、4-エチニル-チアゾール-2-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イル、2-イソプロピルアミノ-チアゾール-4-イル、2-メトキシ-チアゾール-4-イル、2-エトキシ-チアゾール-4-イル、2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、2-シクロプロピル-チアゾール-5-イル、2-エトキシ-チアゾール-5-イル、2-シクロプロポキシ-チアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-プロピル-1H-ピラゾール-3-イル、1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-3-イソペンチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-(4-モルホリニル)エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-5-イル、及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、4-イソプロピル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-トリフルオロメチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1-イソプロピル-1,2,3-トリアゾール-4-イル、3-エチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-メトキシ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、又は5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５３】
前記R2'が、4-イソプロピルチアゾール-2-イル又は4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５４】
前記R5'が、水素又は-ORaである、請求項5〜13及び16〜53のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
前記R5'が、水素、メトキシ、又はフェノキシである、請求項54記載の化合物。 
【請求項５６】
前記R6'が、(a)水素若しくはハロ；(b)各々1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリール；又は、(c)-ORaである、請求項5〜13及び16〜55のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
前記R6'が、(a)水素若しくはクロロ；(b)各々、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、(モルホリニル)エチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ、及びイソプロピルアミノから独立して選択された、1〜4個の置換基により各々任意に置換されている、フェニル、フラニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、若しくはトリアゾリル；又は、(c)メトキシ若しくはフェノキシである、請求項56記載の化合物。
【請求項５８】
前記R6'が、水素、クロロ、メトキシ、フェノキシ、フルオロフェニル、イソプロピルチアゾリル、(トリフルオロメチル)チアゾリル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、(トリフルオロメチル)チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、シアノ-チアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピル-チアゾリル、トリフルオロメチル-チアゾリル、エテニル-チアゾリル、エチニル-チアゾリル、シクロプロピル-チアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソプロピルアミノ-チアゾリル、メトキシ-チアゾリル、エトキシ-チアゾリル、シクロプロポキシ-チアゾリル、シクロブチル-チアゾリル、ピロリジニル-チアゾリル、メチル-1H-ピラゾリル、エチル-1H-ピラゾリル、プロピル-1H-ピラゾリル、イソプロピル-1H-ピラゾリル、イソブチル-1H-ピラゾリル、イソペンチル-1H-ピラゾリル、トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル、(モルホリニル)エチル-1H-ピラゾリル、メチル-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾリル、トリメチル-1H-ピラゾリル、ベンジル-1H-ピラゾリル、メチル-1H-イミダゾリル、フェニルオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチル-トリアゾリル、イソプロピル-トリアゾリル、トリフルオロメチル-トリアゾリル、メトキシ-トリアゾリル、又はイソプロピル-オキサジアゾリルである、請求項56記載の化合物。
【請求項５９】
前記R6'が、水素、クロロ、メトキシ、フェノキシ、4-フルオロフェニル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、3-シアノチエン-2-イル、4-シアノチエン-2-イル、5-メトキシチエン-2-イル、3-メトキシ-チエン-2-イル、3-メチルチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、3,5-ジメチルチエン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)チエン-2-イル、5-フェニルチエン-2-イル、チエン-3-イル、2-メチルチエン-3-イル、4-メチルチエン-3-イル、2,5-ジメチルチエン-3-イル、2-シアノ-チエン-3-イル、チアゾール-2-イル、4-シアノ-チアゾール-2-イル、4-メチル-チアゾール-2-イル、4-イソプロピル-チアゾール-2-イル、4-イソブチル-チアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル、4-シクロプロピル-チアゾール-2-イル、4-シクロブチル-チアゾール-2-イル、4-エテニル-チアゾール-2-イル、4-エチニル-チアゾール-2-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イル、2-イソプロピルアミノ-チアゾール-4-イル、2-メトキシ-チアゾール-4-イル、2-エトキシ-チアゾール-4-イル、2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、2-シクロプロピル-チアゾール-5-イル、2-エトキシ-チアゾール-5-イル、2-シクロプロポキシ-チアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-プロピル-1H-ピラゾール-3-イル、1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-3-イソペンチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-(4-モルホリニル)エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-5-イル、及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、4-イソプロピル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-トリフルオロメチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1-イソプロピル-1,2,3-トリアゾール-4-イル、3-エチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-メトキシ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、又は5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである、請求項56記載の化合物。
【請求項６０】
前記R7'が、水素、ハロ、又は-ORaである、請求項5、6、9、10、13、16、17、20、21、24、25、28、29、及び32〜59のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
前記Raが、1個以上の置換基により各々任意に置換されている、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC6-14アリールである、請求項60記載の化合物。
【請求項６２】
前記R7'が、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである、請求項60記載の化合物。
【請求項６３】
前記R8'が、水素、ハロ、又は1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項5、6、9、10、13、16、17、20、21、24、25、28、29、及び32〜62のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
前記R8'が、メチルである、請求項63記載の化合物。
【請求項６５】
前記R6が、各々の置換基が、-ORa、C6-14アリール、及びヘテロアリールから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換された、単環のヘテロアリールであり；ここで、該アリール及びヘテロアリールの各々は、更に1個以上の置換基により任意に置換されている、請求項40記載の化合物。
【請求項６６】
前記R6が、各々の置換基が、-ORa、-NRbRc、ハロ、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換された、単環の6-員のヘテロアリールであり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各々は、更に1個以上の置換基により任意に置換されている、請求項65記載の化合物。
【請求項６７】
前記R6が、更にフルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、フェニル、ベンジル、及びピロリジニルから各々が独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換されている、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びモルホリニルから各々独立して選択された、1個以上の置換基により各々任意に置換された、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項66記載の化合物。
【請求項６８】
前記R6が、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、(トリフルオロメチル)チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、メチルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、エチニルチアゾリル、ピロリジニル-チアゾリル、メチル-1H-ピラゾリル、エチル-1H-ピラゾリル、トリフルオロメチル-ピラゾリル、メチル-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾリル、ベンジル-1H-ピラゾリル、トリメチル-1H-ピラゾリル、メチル-1H-イミダゾリル、フェニル-オキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、及びモルホリニルから各々独立して選択された、1個以上の置換基により各々任意に置換された、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項66記載の化合物。
【請求項６９】
前記R6が、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、3-シアノチエン-2-イル、4-シアノチエン-2-イル、5-メトキシチエン-2-イル、3-メトキシ-チエン-2-イル、3-メチルチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、3,5-ジメチルチエン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)-チエン-2-イル、5-フェニルチエン-2-イル、チエン-3-イル、2-メチルチエン-3-イル、4-メチル-チエン-3-イル、2,5-ジメチルチエン-3-イル、2-シアノ-チエン-3-イル、チアゾール-2-イル、4-メチル-チアゾール-2-イル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル、4-エチニル-チアゾール-2-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、チアゾール-4-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、及びモルホリン-4-イルから各々独立して選択された、1個以上の置換基により各々任意に置換された、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項66記載の化合物。
【請求項７０】
前記R6が、5-フルオロピリジン-2-イル、2-ジメチルアミノピリジン-5-イル、2-(4-フルオロフェニル)-6-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)ピリジン-4-イル、2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-4-イル、2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-4-イル、2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル、6-メトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、5-フェノキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)-チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル；6-フェノキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル；6-(4-フルオロフェニル)-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(フラン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3-シアノチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-シアノチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-メトキシチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3-メトキシ-チエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3-メチルチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-メチルチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3,5-ジメチルチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-(トリフルオロメチル)チエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-フェニルチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-メチルチエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-メチルチエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2,5-ジメチルチエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-シアノ-チエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チアゾール-5-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-2-(4-(トリフルオロメ��ル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チアゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-メトキシチアゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-フェニル-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-メチルフェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-メトキシフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)-ピリミジン-4-イル、6-(3-クロロフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-クロロフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-フルオロフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、又は6-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イルである、請求項66記載の化合物。
【請求項７１】
前記R6が、各置換基が、ハロ、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、-ORa、及び-NRaS(O)2Rdから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換された、二環式ヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、各々更に1個以上の置換基により任意に置換されている、請求項40記載の化合物。
【請求項７２】
前記R6が、各々が、(i)フルオロ、クロロ、及びブロモ；並びに、(i)フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、及びシクロブチルから各々独立して選択された、1個以上の置換基により各々が更に任意に置換されている、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びメタンスルホンアミド：から独立して選択された、1個以上の置換基により各々任意に置換された、キノリニル又はキナゾリニルである、請求項71記載の化合物。
【請求項７３】
前記R6が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フルオロフェニル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、エテニルチアゾリル、エチニルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、シクロブチルチアゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、イソプロピル-1H-ピラゾリル、及びトリフルオロメチル-1H-ピラゾリルから各々独立して選択される、1個以上の置換基により各々任意に置換された、キノリニル又はキナゾリニルである、請求項71記載の化合物。
【請求項７４】
前記R6が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、4-フルオロフェニル、2-イソプロピルチアゾール-4-イル、2-トリフルオロメチルチアゾール-4-イル、4-シアノチアゾール-2-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-エテニルチアゾール-2-イル、4-エチニルチアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-シクロプロピルチアゾール-2-イル、4-シクロブチルチアゾール-2-イル、5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル、3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル、及び3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルから各々独立して選択される、1個以上の置換基により各々任意に置換された、キノリニル又はキナゾリニルである、請求項71記載の化合物。
【請求項７５】
前記R6が、メトキシ-(イソプロピルチアゾリル)-キノリニル、メトキシ-フルオロ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(イソプロピル-チアゾリル)キノリニル、メトキシ-ブロモ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-メチル-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、ジメトキシ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、ジフルオロメチル-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、ジフルオロメチル-メチル-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、トリフルオロメチル-メチル-(イソプロピル-チアゾリル)キノリニル、メタンスルホンアミド-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メタン-スルホンアミド-メチル-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-(トリフルオロメチルチアゾリル)-キノリニル、メトキシ-フルオロ-(トリフルオロメチルチアゾリル)-キノリニル、メトキシ-クロロ-(トリフルオロ-メチルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-ブロモ-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-メチル-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、ジメトキシ-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、メタンスルホンアミド-メチル-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(エテニル-チアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(エチニルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-メチル-(エチニル-チアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(シアノチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(メチル-チアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(シクロプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(シクロブチルチアゾリル)キノリニル、クロロ-メトキシ-(イソプロピル-1H-ピラゾリル)キノリニル、メチル-メトキシ-(イソプロピル-1H-ピラゾリル)キノリニル、クロロ-メトキシ-(トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル)-キノリニル、メチル-メトキシ-(トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル)キノリニル、メトキシ-(イソプロピル-イソオキサゾリル)-キノリニル、メトキシ-フルオロ-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(イソプロピル-イソオキサゾリル)キノリニル、メトキシ-ブロモ-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、メトキシ-メチル-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、ジメトキシ-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、メトキシ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-フルオロ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-ブロモ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-メチル-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、ジメトキシ-(イソプロピルチアゾリル)-キナゾリニル、メトキシ-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-メチル-(イソプロピルチアゾリル)-キナゾリニル、メトキシ-クロロ-(トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル)-キナゾリニル、又はメトキシ-クロロ-(フルオロフェニル)キナゾリニルである、請求項71記載の化合物。
【請求項７６】
前記R6が、7-メトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-クロロ-7-メトキシ-2-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-ジフルオロメチル-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-ジフルオロメチル-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-トリフルオロメチル-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-トリフルオロメチル-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-トリフルオロメチル-8-クロロ-2-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メタンスルホンアミド-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-キノリン-4-イル、7-メタンスルホンアミド-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メチル-8-ジフルオロメチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、2,2-ジフルオロ-6-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イル、2,2-ジフルオロ-8-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-6-イル、7-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メタンスルホンアミド-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-エテニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-エチニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(4-エチニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-シアノチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-シクロブチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(2-トリフルオロメチルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(2-トリフルオロメチルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、8-クロロ-7-メトキシ-2-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-4-イル、8-メチル-7-メトキシ-2-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-キノリン-4-イル、8-クロロ-7-メトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-4-イル、8-メチル-7-メトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)-キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(5-イソプロピル-イソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)キナゾリン-4-イル、又は7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キナゾリン-4-イルである、請求項71記載の化合物。
【請求項７７】
前記Lが、(a)結合；(b)1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキレン；又は、(c)-(CH2)p-、-C(O)-、-(CH2)pC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR14-、-C(=NR14)NR15-、-O-、-OC(O)NR14-、-NR14-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR15-、又は-S(O)2NR15-であり；ここで、pが1、2、又は3の整数である、請求項1〜76のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７８】
前記Lが、-O-又は-OC(O)NH-である、請求項77記載の化合物。
【請求項７９】
前記mが、0である、請求項1〜78のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８０】
前記mが、1である、請求項1〜78のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８１】
前記nが、1である、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８２】
前記nが、2である、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８３】
前記R5が、-NHS(O)2R8である、請求項1、2、5〜8、13、16〜19、及び32〜82のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８４】
前記R8が、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８５】
前記R8が、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、1-エチニルシクロプロピル、1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項84記載の化合物。
【請求項８６】
前記Zが、CR3'である、請求項5〜13、16〜39、42〜64、及び77〜85のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８７】
前記R3'が、水素である、請求項86記載の化合物。
【請求項８８】
前記Zが、Nである、請求項5〜13、16〜39、42〜64、及び77〜85のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８９】
前記一方のZが、CHであり、かつ他方のZが、Nである、請求項5〜8、13、32〜39、42〜64、及び77〜89のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９０】
下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、及び、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化３４】
2012523419.tif 000345
【表１】
2012523419.tif 000346
。
【請求項９１】
下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、及び、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化３５】
2012523419.tif 000347
【表２】
2012523419.tif 000348
。
【請求項９２】
下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、及び、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化３６】
2012523419.tif 000349
【表３】
2012523419.tif 000350
。
【請求項９３】
下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、及び、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化３７】
2012523419.tif 000351
【表４】
2012523419.tif 000352
。
【請求項９４】
請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物、及び1種以上の医薬として許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項９５】
第二の抗ウイルス薬を更に含有する、請求項94記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記第二の抗ウイルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請求項95記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記第二の抗ウイルス薬がインターフェロンである、請求項95記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される、請求項97記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記組成物が、単回用量の投与のために製剤される、請求項94〜98のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記組成物が、経口剤形、非経口剤形、又は静脈内剤形として製剤される、請求項94〜99のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
前記経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項100記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記化合物が、約0.5mg〜約1,000mgの投与量で毎日投与される、請求項94〜101のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物又は請求項94〜102のいずれか一項記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象におけるHCV感染を治療又は予防する方法。
【請求項１０４】
請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物又は請求項94〜102のいずれか一項記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象におけるHCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解する方法。
【請求項１０５】
第二の抗ウイルス薬を組み合わせで又は交互に対象に投与することを含む、請求項103又は104記載の方法。
【請求項１０６】
前記第二の抗ウイルス薬が、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請求項105記載の使用。
【請求項１０７】
前記第二の抗ウイルス薬がインターフェロンである、請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ‐1bからなる群から選択される、請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
前記対象がヒトである、請求項104〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１０】
宿主を、請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物又は請求項94〜102のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項１１１】
前記宿主がヒトである、請求項110記載の方法。
【請求項１１２】
前記宿主が細胞である、請求項110記載の方法。
【請求項１１３】
ウイルスを、請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物又は請求項94〜102のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項１１４】
セリンプロテアーゼを、請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物又は請求項94〜102のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法。
【請求項１１５】
前記セリンプロテアーゼが、HCV NS3プロテアーゼである、請求項114記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2009年4月8日に出願された米国特許仮出願第61/167,847号；及び、2009年8月5日に出願された米国特許仮出願第61/231,641号の優先権を主張するものであり；それら各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
(分野)
大環状セリンプロテアーゼ阻害性化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの製造方法が本明細書に提供される。また、HCV感染の治療を必要とする宿主における該治療のためのそれらの使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
C型肝炎ウイルス(HCV)は、輸血後肝炎の少なくとも80％及び実質的な割合の散発性急性肝炎の原因となることが公知である(Houghtonらの文献(Science 1989，244，362-364)；Thomasの文献(Curr．Top．Microbiol．Immunol．2000，25-41))。また、予備試験の証拠によって、「特発性」慢性肝炎、「原因不明の」硬変症、及びおそらくB型肝炎ウイルスのような他の肝炎ウイルスと関連していない肝細胞癌の多くの症例においてHCVが関係しているとみなされている(Di Besceglieらの文献(Scientific American，1999，October， 80‐85)；Boyerらの文献(J．Hepatol．2000，32，98-112))。
【０００４】
HCVは、ほぼ9.4kbのプラス鎖の一本鎖RNAゲノムを含む被包ウイルスである(Katoらの文献(Proc．Natl．Acad．Sci．USA 1990，87，9524-9528)；Katoの文献(Acta Medica Okayama，2001，55，133-159))。そのウイルスゲノムは、5'非翻訳領域(UTR)、ほぼ3011個のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い3'UTRからなる。5'UTRは、HCVゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質の翻訳の開始及び制御に重要である。HCVゲノムの翻訳は、配列内リボソーム進入として公知のキャップ非依存的機構によって開始される。この機構は、配列内リボソーム進入部位(IRES)として公知のRNA配列へのリボソームの結合に関わっている。近年、RNAシュードノット構造が、HCV IRESの必須構造要素であることが決定された。ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオカプシドコアタンパク質(C)並びに2つのエンベロープ糖タンパク質であるE1及びE2が含まれる。また、HCVは、2つのプロテアーゼ、すなわちNS2‐NS3領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテアーゼ及びNS3領域においてコードされるセリンプロテアーゼをコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特異的領域を成熟ペプチドへ切断するのに必要とされる。非構造タンパク質5のカルボキシル側半分であるNS5Bは、RNA依存性RNAポリメラーゼを含む。残りの非構造タンパク質であるNS4A及びNS4Bの機能、並びにNS5A(非構造タンパク質5のアミノ末端側半分)の機能は、依然不明である。
【０００５】
今のところ、最も効果的なHCV治療法は、患者の約40％において持続的な効能をもたらすα-インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを採用している(Poynardらの文献(Lancet 1998，352，1426-1432))。近年の臨床結果は、単一治療法として、ペグ化α-インターフェロンが、修飾されていないα-インターフェロンよりも優れていることを示している。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンとの組み合わせを包含する実験的な治療計画を使用してでさえ、かなりの人数の患者では、ウイルス負荷の持続的な減少がない(Mannsらの文献(Lancet 2001，358，958-965)；Friedらの文献(N．Engl．J．Med．2002，347，975-982)；Hadziyannisらの文献(Ann．Intern．Med．2004，140，346-355))。このように、HCV感染の治療のための効果的な治療薬を開発する必要性があることは明白でありかつまだ対処されていない。
【発明の概要】
【０００６】
(本開示の要約)
大環状セリンプロテアーゼ阻害性化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの製造方法が本明細書に提供される。また、治療を必要とする宿主におけるHCV感染の治療のための該化合物の使用方法が提供される。
【０００７】
一実施態様において、式Ia又はIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供される。
【化１】
2012523419.tif 000003
式中：
R5は、-OH、-NR8R9、-NHS(O)2R8、-NHS(O)2NR8R9、-NHC(O)R8、-NHC(O)NR8R9、-C(O)R8、又は-C(O)NR8R9であり；ここで
各R8は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキル-C3-7シクロアルキレン、-CH2NR8aR8b、-CH(R8c)NR8aR8b、-CHR8cCHR8dNR8aR8b、又は-CH2CR8cR8dNR8aR8bであり、ここで：
R8a、R8c、及びR8dの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R8bは独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-C(=NR13)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)NR11R12、又は-S(O)2NR11R12であり、ここでR11、R12、及びR13の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R11とR12は、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか；又は
R8aとR8bは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；かつ
各R9は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は
R8とR9は、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；
R6及びLは、(i)又は(ii)であり：
(i)R6は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり；かつ
Lは、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、-X-、若しくは-(CR6aR6b)pX-であり；ここで、pは、1、2、若しくは3の整数であり；R6a及びR6bは各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり；かつ、Xは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR14-、-C(=NR14)NR15-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR14-、-OC(=NR14)NR15-、-OP(O)(OR14)-、-NR14-、-NR14C(O)NR15-、-NR14C(=NR15)NR16-、-NR14S(O)NR15-、-NR14S(O)2NR15-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR14-、-S(O)2NR14-、若しくは-P(O)(OR14)-であり、ここでR14、R15、及びR16の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は
(ii)-L-R6は、-O-N=CR6cR6dであり、ここで、R6c及びR6dの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R6cとR6dは、それらが結合したC原子と一緒に、C3-15シクロアルキリデン、C6-14アリリデン、ヘテロアリリデン、若しくはヘテロシクリリデンを形成し；
Q1は、-O-、-N(R17)-、-C(R18R19)-、又は-CR17(NR18R19)-であり；ここで：
R17及びR18の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R19は独立して、-R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR21R22、-C(=NR20)NR21R22、-S(O)R20、若しくは-S(O)2R20であり；ここで、R20、R21、及びR22の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R21とR22は、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか：又は
R18とR19は、それらが結合したC又はN原子と一緒に、C3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Q2は、各々任意に、O、N及びSから独立して選択された、1〜3個のヘテロ原子を鎖内に含む、C3-9アルキレン、C3-9アルケニレン、又はC3-9アルキニレンであり；
U及びVは、各々独立して、N又はCHであり；但し、U及びVの少なくとも1つはNであることを条件とし；かつ
mは、0又は1の整数であり；かつ、nは、1又は2の整数であり；但し、mとnの合計は、2又は3であることを条件とし；
ここでアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各々は、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcであり、ここでRa、Rb、Rc、及びRdの各々が独立して、(i)水素であるか；(ii)1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒に、1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより任意に置換された、ヘテロシクリルを形成するもの：から各々独立して選択された、1個以上の基により任意に置換され；
ここで各Qは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され；ここで、Re、Rf、Rg、及びRhの各々は独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RfとRgは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する。
【０００８】
本明細書に開示される化合物、例えばそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Iの化合物を；1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体との組み合わせで含有する医薬組成物も本明細書に提供される。
【０００９】
更に治療有効量の本明細書に開示された化合物、例えばそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Iの化合物を、対象に投与することを含む、HCV感染の治療又は予防の方法が本明細書に提供される。
【００１０】
加えて、治療有効量の本明細書に開示された化合物、例えばそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Iの化合物を、対象に投与することを含む、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状の治療、予防、又は寛解の方法が本明細書に提供される。
【００１１】
治療有効量の本明細書に開示された化合物、例えばそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Iの化合物を、宿主に投与することを含む、宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。
【００１２】
本明細書に開示された化合物、例えばそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、若しくはジアステレオマーの混合物；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Iの化合物を、セリンプロテアーゼと接触させることを含む、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法が本明細書に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
(詳細な説明)
本明細書に示される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
【００１４】
一般的に、本明細書に使用される命名法並びに本明細書に記載される有機化学、医化学、及び薬理学における検査法は、当技術分野で周知かつ普遍的に採用されるものである。別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の属する技術分野の当業者によって普遍的に理解されるのと同じ意味を一般的に有する。
【００１５】
「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むがこれらに限定されるわけではない動物をいう。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、ヒト対象のような哺乳動物対象に関して引用により本明細書中で互換可能に使用され、一実施態様において、ヒトである。
【００１６】
「宿主」という用語は、細胞、細胞株、及びヒトのような動物を含むがこれらに限定されるわけではない、ウイルスが複製することができる単細胞性又は多細胞性の生物体をいう。
【００１７】
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、障害、疾患、若しくは容態を、又は該障害、疾患、若しくは容態と関連した1つ以上の症状を軽減するか若しくは排除すること；又は、該障害、疾患、若しくは容態自体の原因を緩和するか若しくは根絶することを含むよう意味される。
【００１８】
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、若しくは容態、及び/又はその付随症状の開始を遅延させ及び/又は排除し；対象が障害、疾患若しくは容態を獲得するのを防止するか；又は対象が障害、疾患、若しくは容態を獲得する危険性を低下させる方法を含むよう意味される。
【００１９】
「治療的有効量」という用語は、投与されるときに、治療されている最中の障害、疾患、又は容態の1つ以上の症状の発達を予防するのに又は該症状をある程度まで軽減するのに十分な化合物の量を含むよう意味される。また、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって探求されている最中の生物学的分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、又はDNA)、細胞、組織、系統、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量をいう。
【００２０】
「IC50」又は「EC50」という用語は、最大の応答を測定するアッセイにおける該応答の50％阻害に必要な化合物の量、濃度、又は薬用量をいう。
【００２１】
「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容し得る担体」、又は「生理学的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は被包材料のような、医薬として許容し得る物質、組成物、又は媒体をいう。一実施態様において、各構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ妥当な利益/危険の割合と比例した過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適しているという意味で「医薬として許容し得る」。Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版(Lippincott Williams & Wilkins：フィラデルフィア，PA，2005)；Roweら編「医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」第6版(The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009)；並びにAsh及びAsh編「医薬添加物のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)」第3版(Gower Publishing Company：2007)；Gibson編「医薬の予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」第2版(CRC Press LLC：ボカラトン，FL，2009)を参照されたい。
【００２２】
「約」又は「ほぼ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容し得る誤差を意味し、この誤差は、その値がどのように測定され又は決定されるかに一部依存する。ある実施態様において、「約」又は「ほぼ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差内を意味する。ある実施態様において、「約」又は「ほぼ」という用語は、付与された値又は範囲の50％内、20％内、15％内、10％内、9％内、8％内、7％内、6％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内、0.5％内、又は0.05％内を意味する。
【００２３】
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、容態、障害又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるために単独で又は1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤との組み合わせで対象へ投与される化合物をいう。本明細書で使用されるように、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載されている化合物の光学活性のある異性体又は同位体変種であり得る。
【００２４】
「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」という用語は、容態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるために対象へ投与される化合物又はその医薬組成物をいう。
【００２５】
「単環の」という用語は、その環原子の1つを介して残りの分子に結合されている単独の環を有する基をいう。一実施態様において、単環基は、環状である1個以上の置換基により置換されることができる。
【００２６】
「二環式」という用語は、互いに縮合された2個の環を含む基をいう。二環式基は、この2つの縮合環の環原子の1つを介して残りの分子に結合されている。ある実施態様において、2つの縮合環は、共通の結合を共有している。ある実施態様において、2つの縮合環は、2個以上の共通の環原子を共有し、架橋した環式化合物を形成している。ある実施態様において、2つの縮合環は、共通の環原子を共有し、スピロ環式化合物を形成している。
【００２７】
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基をいい、ここでアルキルは、本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。例えばC1-6アルキルは、炭素原子1〜6個の直鎖の飽和一価炭化水素基又は炭素原子3〜6個の分岐鎖の飽和一価炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルキルは、1〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書で使用されるように、直鎖C1-6アルキル基及び分岐鎖C3-6アルキル基はまた、「低級アルキル」と呼ばれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体型を含む。)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体型を含む。)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体型を含む。)、及びヘキシル(全ての異性体型を含む。)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和二価炭化水素基をいい、ここで、アルキレンは、本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。例えば、C1-6アルキレンは、炭素原子1〜6個の直鎖飽和二価炭化水素基又は炭素原子3〜6個の分岐鎖飽和二価炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルキレンは、1〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基である。本明細書で使用されるように、直鎖C1-6アルキレン基及び分岐鎖C3-6アルキレン基はまた、「低級アルキレン」と呼ばれる。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン(全ての異性体型を含む。)、n-プロピレン、イソプロピレン、ブチレン(全ての異性体型を含む。)、n-ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレン(全ての異性体型を含む。)、及びヘキシレン(全ての異性体型を含む。)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、1個以上の、一実施態様においては1〜5個の、別の実施態様においては1個の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基をいう。アルケニルは、本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。「アルケニル」という用語は、当業者によって正しく認識されるように、「シス」若しくは「トランス」立体配置又はそれらの混合物、或いは、「Z」若しくは「E」立体配置又はそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、C2-6アルケニルは、炭素原子2〜6個の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は炭素原子3〜6個の分岐鎖不飽和一価炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルケニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３０】
「アルケニレン」という用語は、1個以上の、一実施態様においては1〜5個の、別の実施態様においては1個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基をいう。アルケニレンは、本明細書に記載されるように任意に置換され得る。「アルケニレン」という用語はまた、当業者によって正しく認識されるように、「シス」若しくは「トランス」立体配置又はそれらの混合物、或いは、「Z」若しくは「E」立体配置又はそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、C2-6アルケニレンは、炭素原子2〜6個の直鎖不飽和二価炭化水素基、又は炭素原子3〜6個の分岐鎖不飽和二価炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルケニレンは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素基である。アルケニレン基の例には、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、及び4-メチルブテニレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、1個以上の、一実施態様においては1〜5個の、別の実施態様においては1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基をいう。アルキニルは、本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。例えば、C2-6アルキニルは、炭素原子2〜6個の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は炭素原子3〜6個の分岐鎖不飽和一価炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルキニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(例えば1-プロピニル(-CCCH3)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)など、全ての異性体型を含む。)、ブチニル(例えば1-ブチン-1-イル及び2-ブチン-1-イルなど、全ての異性体型を含む。)、ペンチニル(例えば1-ペンチン-1-イル及び1-メチル-2-ブチン-1-イルなど、全ての異性体型を含む。)、及びヘキシニル(例えば1-ヘキシン-1-イルなど、全ての異性体型を含む。)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
「アルキニレン」という用語は、1個以上の、一実施態様においては1〜5個の、別の実施態様においては1個の炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基をいう。アルキニレンは、本明細書に記載されるように、任意に置換され得る。例えば、C2-6アルキニレンは、炭素原子2〜6個の直鎖不飽和二価炭化水素基、又は炭素原子3〜6個の分岐鎖不飽和二価炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルキニレンは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素基である。アルキニレン基の例には、エチニレン、プロピニレン(例えば1-プロピニレン及びプロパルギレンなど、全ての異性体型を含む。)、ブチニレン(例えば1-ブチン-1-イレン及び2-ブチン-1-イレンなど、全ての異性体型を含む。)、ペンチニレン(例えば1-ペンチン-1-イレン及び1-メチル-2-ブチン-1-イレンなど、全ての異性体型を含む。)、及びヘキシニレン(例えば1-ヘキシン-1-イレンなど、全ての異性体型を含む。)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書に記載されるように、任意に置換され得る環状一価炭化水素基をいう。一実施態様において、シクロアルキル基は、飽和又は不飽和であるが、非-芳香族、及び/又は架橋結合型、及び/又は非架橋結合型、及び/又は縮合型の二環式基であることができる。ある実施態様において、シクロアルキルは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。 
【００３４】
「シクロアルキレン」という用語は、本明細書に記載されるように、任意に置換され得る環状二価炭化水素基をいう。一実施態様において、シクロアルキル基は、飽和又は不飽和であるが、非-芳香族、及び/又は架橋結合型、及び/又は非架橋結合型、及び/又は縮合型の二環式基であることができる。ある実施態様において、シクロアルキレンは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)個の炭素原子を有する。シクロアルキレン基の例には、シクロプロピレン(例えば1,1-シクロプロピレン及び1,2-シクロプロピレン)、シクロブチレン(例えば1,1-シクロブチレン、1,2-シクロブチレン、又は1,3-シクロブチレン)、シクロペンチレン(例えば1,1-シクロペンチレン、1,2-シクロペンチレン、又は1,3-シクロペンチレン)、シクロヘキシレン(例えば1,1-シクロヘキシレン、1,2-シクロヘキシレン、1,3-シクロヘキシレン、又は1,4-シクロヘキシレン)、シクロヘプチレン(例えば1,1-シクロヘプチレン、1,2-シクロヘプチレン、1,3-シクロヘプチレン、又は1,4-シクロヘプチレン)、デカリニレン、及びアダマンチレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含む、一価の単環芳香族基及び/又は一価の多環芳香族基をいう。ある実施態様において、アリールは、6〜20(C6-20)、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)個の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、アリールは、二環又は三環の炭素環をいい、ここで、環の1つは芳香族であり、該環のその他は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり得、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であり得る。ある実施態様において、アリールは、本明細書に説明されたように、任意に置換されてもよい。
【００３６】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、1個以上のアリール基により置換された一価のアルキル基をいう。ある実施態様において、アラルキルは、7〜30(C7-30)、7〜20(C7-20)、又は7〜16(C7-16)個の炭素原子を有する。アラルキル基の例は、ベンジル、2-フェニルエチル、及び3-フェニルプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。ある実施態様において、アラルキルは、本明細書に説明されたように1個以上の置換基により任意に置換されている。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を含む、一価の単環芳香族基又は一価の多環芳香族基をいい、ここで芳香環の少なくとも1つは、該環内にO、S、及びNから独立して選択されるヘテロ原子を1個以上含む。ヘテロアリール基は、芳香環を介して、分子の残りに結合されている。ヘテロアリール基の各環は、1個又は2個のO原子、1個又は2個のS原子、及び/又は1個〜4個のN原子を含むことができ、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は4個以下であり、かつ各環は少なくとも1個の炭素原子を含む。ある実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20の、5〜15の、又は5〜10個の環原子を有する。単環のヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。二環のヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。三環のヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルを含むが、これらに限定されるわけではない。ある実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書に記載されるように、任意に置換されてもよい。
【００３８】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、一価の単環の非-芳香環系又は少なくとも1個の非-芳香環を含む一価の多環環系をいい、ここで、該非-芳香環原子の1個以上はO、S、及びNから独立して選択されるヘテロ原子であり；かつ残りの環原子は炭素原子である。ある実施態様において、ヘテロシクリル基又は複素環基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非-芳香環を介して分子の残りに結合されている。ある実施態様において、ヘテロシクリルは、単環、二環、三環、又は四環の環系であり、これらは縮合又は架橋されることができ、かつその中の窒素原子又は硫黄原子は任意に酸化されてよく、窒素原子は任意に四級化されてよく、かつ一部の環は、部分的又は完全に飽和されるか又は芳香族であることができる。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成を生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合されることができる。そのような複素環基の例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルを含むが、これらに限定されるものではない。ある実施態様において、複素環は、本明細書に記載されるように任意に置換されてもよい。
【００３９】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及び/又はヨウ素をいう。
【００４０】
接尾辞「-イリデン」は、化合物の2個の水素原子が、二重結合により交換されていることを意味する。ある実施態様において、接尾辞「-イリデン」は、カルベンをいう。C3-15シクロアルキリデン、C6-15アリリデン、ヘテロアルキリデン、及びヘテロシクリリデンの例は、9H-フルオレン-9-イリデン、9H-キサント-9-イリデン、アントラセン-9(10H)-オン-10-イリデン、9,10-ジヒドロアクリジン-9-イリデン、1,8-ジアザ-9H-フルオレン-9-イリデン、4,5-ジアザ-9H-フルオレン-9-イリデン、10,11-ジヒドロ-5H-ビベンゾ[1,2-d]シクロヘプタ-5-イリデン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イリデン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イリデン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イリデン、クロマン-4-イリデン、及びチオクロマン-4-イリデンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「任意に置換された」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基のような基が、例えば、(a)1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcであり、ここでRa、Rb、Rc、及びRdの各々は独立して、(i)水素；(ii)1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒に、1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成するもの：から独立して選択される1個以上の置換基により置換され得る。本明細書において使用されるように、置換され得る全ての基は、別段に特定しない限りは、「任意に置換されている」。
【００４２】
一実施態様において、各Qは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；並びに、(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され；ここで、Re、Rf、Rg、及びRhの各々は独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RfとRgは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する。
【００４３】
ある実施態様において、「光学活性のある」及び「鏡像異性的に活性のある」とは、約50％以上の、約70％以上の、約80％以上の、約90％以上の、約91％以上の、約92％以上の、約93％以上の、約94％以上の、約95％以上の、約96％以上の、約97％以上の、約98％以上の、約99％以上の、又は約99.5％以上の、又は約99.8％以上の鏡像異性体過剰を有する分子の集合をいう。ある実施態様において、化合物は、問題のラセミ化合物の総重量に基づいた約95％以上の一方の鏡像異性体及び約5％以下の他方の鏡像異性体を含む。
【００４４】
光学活性のある化合物を述べる上で、接頭辞R及びSは、分子のキラル中心の周りの該分子の絶対配置を示すために使用される。(+)及び(-)は、化合物の光学回転、すなわち偏光面が光学活性のある化合物によって回転する方向を示すために使用される。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち化合物が偏光面を左に又は反時計回りに回転させることを示す。(+)の接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち化合物が偏光面を右に又は時計回りに回転させることを示す。しかしながら、光学回転の符号である(+)及び(-)は、分子の絶対配置R及びSに関連するものではない。
【００４５】
「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する1種以上の原子の同位体を天然でない割合で含む化合物をいう。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、水素(1H)、ジュウテリウム(2H)、トリチウム(3H)、炭素-11(11C)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、フッ素-18(18F)、リン-31(31P)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-35(35S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-127(127I)、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)を含むが、これらに限定されるものではない、1種以上の同位体を天然でない割合で含む。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、安定した形態、すなわち非放射性である。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、水素(1H)、ジュウテリウム(2H)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、リン-31(31P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-37(37Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、及びヨウ素-127(127I)を含むが、これらに限定されるものではない、1種以上の同位体を天然でない割合で含む。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、不安定な形態、すなわち放射性である。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、トリチウム(3H)、炭素-11(11C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、フッ素-18(18F)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)を含むが、これらに限定されるものではない、1種以上の同位体を天然でない割合で含む。当業者の判断に従い実行可能である場合は、本明細書に提供される化合物において、任意の水素は例えば2Hであることができ、又は任意の炭素は例えば13Cであることができ、又は任意の窒素は例えば15Nであることができ、かつ任意の酸素は18Oであることができることは理解されるであろう。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、天然でない割合の重水素を含む。
【００４６】
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば本明細書に提供された化合物の1個以上の分子と、化学量論的又は非化学量論的な量で存在する溶媒の1個以上の分子により形成された錯体又は凝集体をいう。好適な溶媒は、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸を含むが、これらに限定されるものではない。ある実施態様において、溶媒は医薬として許容し得る。一実施態様において、錯体又は凝集体は、結晶型である。別の実施態様において、錯体又は凝集体は、非結晶型である。溶媒が水である場合、この溶媒和物は水和物である。水和物の例は、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ」という語句は、「本明細書において言及された化合物の単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、本明細書において言及された化合物、又は本明細書に言及された化合物の単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ」という語句と同じ意味を有する。
【００４８】
(化合物)
HCVは、約3010個のアミノ酸を有する大きいポリタンパク質をコードしている、長さ約9.6kbのプラス鎖の一本鎖RNAゲノムを有する。次にこの前駆体ポリタンパク質は、宿主シグナルペプチダーゼ及び2種のウイルスプロテアーゼNS2-3及びNS3により、コアタンパク質C、及びエンベロープ糖タンパク質E1及びE2を含む、様々な構造タンパク質；並びに、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5Bを含む、非構造タンパク質にプロセッシングされる。NS3タンパク質は、そのN-末端にトリプシン-様セリンプロテアーゼドメインを含むが、そのC-末端ドメインは、ヘリカーゼ活性を有する。HCV NS3セリンプロテアーゼは、ウイルス複製における極めて重要な役割(vital role)のために、新規抗-HCV療法の開発のための薬物標的として積極的に追跡されている。
【００４９】
既報のHCV NS3プロテアーゼの阻害剤は、線状及び環状ペプチド分子、並びにペプチド擬体分子、並びに非-ペプチド分子を含む(Llins-Brunetらの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1713-1718；Steinkhlerらの文献、Biochemistry, 1998, 37, 8899-8905；米国特許第5,538,865号；第5,990,276号；第6,143,715号；第6,265,380号；第6,323,180号；第6,329,379号；第6,410,531号；第6,420,380号；第6,534,523号；第6,608,027号；第6,642,204号；第6,653,295号；第6,727,366号；第6,838,475号；第6,846,802号；第6,867,185号；第6,869,964号；第6,872,805号；第6,878,722号；第6,908,901号；第6,911,428号；第6,995,174号；第7,012,066号；第7,041,698号；第7,091,184号；第7,169,760号；第7,176,208号；第7,208,600号；及び、第7,491,794号；米国特許出願公報第2002/0016294号；第2002/0016442号；第2002/0032175号；第2002/0037998号；第2004/0229777号；第2005/0090450号；第2005/0153877号；第2005/176648号；第2006/0046956号；第2007/0021330号；第2007/0021351号；第2007/0049536号；第2007/0054842号；第2007/0060510号；第2007/0060565号；第2007/0072809号；第2007/0078081号；第2007/0078122号；第2007/0093414号；第2007/0093430号；第2007/0099825号；第2007/0099929号；第2007/0105781号、第2008/0152622号、第2009/0035271号、第2009/0035272号、第2009/0111969号、第2009/0111982号、第2009/0123425号、第2009/0130059号、第2009/148407号、第2009/0156800号、第2009/0169510号、第2009/0175822号、及び第2009/0180981号；並びに、国際公開公報WO 98/17679；WO 98/22496；WO 99/07734；WO 00/09543；WO 00/59929；WO 02/08187；WO 02/08251；WO 02/08256；WO 02/08198；WO 02/48116；WO 02/48157；WO 02/48172；WO 02/60926；WO 03/53349；WO 03/64416；WO 03/64455；WO 03/64456；WO 03/66103；WO 03/99274；WO 03/99316；WO 2004/032827；WO 2004/043339；WO 2005/037214；WO 2005/037860；WO 2006/000085；WO 2006/119061；WO 2006/122188；WO 2007/001406；WO 2007/014925；WO 2007/014926；WO 2007/015824、WO 2007/056120、WO 2008/019289、WO 2008/021960、WO 2008/022006、WO 2008/086161、WO 2009/053828、WO 2009/058856、WO 2009/073713、WO 2009/073780、WO 2009/080542、WO 2009/082701、WO 2009/082697、及びWO 2009/085978)。しかし、本明細書におけるいずれの文献の引用も、そのような文献が本開示の先行技術でることを承認するものではない。
【００５０】
一実施態様においてHCVセリンプロテアーゼ阻害剤として活性を有する化合物である、HCV感染の治療に有用である化合物が、本明細書において提供される。また該化合物を含有する医薬組成物、該化合物の製造方法、及び治療を必要とする宿主におけるHCV感染の治療のための該化合物の使用方法も、本明細書において提供される。
【００５１】
一実施態様において、式Ia又はIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２】
2012523419.tif 000004
式中：
R5は、-OH、-NR8R9、-NHS(O)2R8、-NHS(O)2NR8R9、-NHC(O)R8、-NHC(O)NR8R9、-C(O)R8、又は-C(O)NR8R9であり；ここで
各R8は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキル-C3-7シクロアルキレン、-CH2NR8aR8b、-CH(R8c)NR8aR8b、-CHR8cCHR8dNR8aR8b、又は-CH2CR8cR8dNR8aR8bであり、ここで：
R8a、R8c、及びR8dの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R8bは独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-C(=NR13)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)NR11R12、又は-S(O)2NR11R12であり、ここでR11、R12、及びR13の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R11とR12は、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか；又は
R8aとR8bは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；かつ
各R9は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は
R8とR9は、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；
R6及びLは、(i)又は(ii)であり：
(i)R6は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり；かつ
Lは、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-7シクロアルキレン、-X-、若しくは-(CR6aR6b)pX-であり；ここで、pは、1、2、若しくは3の整数であり；R6a及びR6bは各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり；かつ、Xは、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR14-、-C(=NR14)NR15-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR14-、-OC(=NR14)NR15-、-OP(O)(OR14)-、-NR14-、-NR14C(O)NR15-、-NR14C(=NR15)NR16-、-NR14S(O)NR15-、-NR14S(O)2NR15-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR14-、-S(O)2NR14-、若しくは-P(O)(OR14)-であり、ここでR14、R15、及びR16の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は
(ii)-L-R6は、-O-N=CR6cR6dであり、ここで、R6c及びR6dの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R6cとR6dは、それらが結合したC原子と一緒に、C3-15シクロアルキリデン、C6-14アリリデン、ヘテロアリリデン、若しくはヘテロシクリリデンを形成し；
Q1は、-O-、-N(R17)-、-C(R18R19)-、又は-CR17(NR18R19)-であり；ここで：
R17及びR18の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
各R19は独立して、-R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR21R22、-C(=NR20)NR21R22、-S(O)R20、若しくは-S(O)2R20であり；ここで、R20、R21、及びR22の各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、R21とR22は、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか：又は
R18とR19は、それらが結合したC又はN原子と一緒に、C3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Q2は、各々任意に、O、N及びSから独立して選択された、1〜3個のヘテロ原子を鎖内に含む、C3-9アルキレン、C3-9アルケニレン、又はC3-9アルキニレンであり；
U及びVは、各々独立して、N又はCHであり；但し、U及びVの少なくとも1つはNであることを条件とし；かつ
mは、0又は1の整数であり；かつ、nは、1又は2の整数であり；但し、mとnの合計は、2又は3であることを条件とし；
ここでアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各々は、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcであり、ここでRa、Rb、Rc、及びRdの各々が独立して、(i)水素であるか；(ii)1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒に、1個以上の、一実施態様においては1、2、3若しくは4個の置換基Qにより任意に置換された、ヘテロシクリルを形成するもの：から各々独立して選択された、1個以上の基により任意に置換され；
ここで各Qは、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg：からなる群から独立して選択され；ここで、Re、Rf、Rg、及びRhの各々は独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RfとRgは、それらが結合したN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する。
【００５２】
一実施態様において、式Ic、Id、Ie、又はIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化３】
2012523419.tif 000005
式中、R5、R6、L、Q1、Q2、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００５３】
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、又はIgにおいて、一実施態様においては、m及びnは、各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2である。
【００５４】
別の実施態様において、式IIa又はIIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化４】
2012523419.tif 000006
式中、R6、R8、L、Q1、Q2、U、V、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００５５】
一実施態様において、式IIc、IId、IIe、又はIIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化５】
2012523419.tif 000007
式中、R6、R8、L、Q1、Q2、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００５６】
式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、又はIIgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2である。
【００５７】
更に別の実施態様において、式IIIa又はIIIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化６】
2012523419.tif 000008
式中：
R5、L、Q1、Q2、U、V、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りであり；かつ
各Zは独立して、CR3'又はNであり；
R2'、R3'、R5'、R6'、R7'、及びR8'は各々独立して：
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはニトロ；
各々本明細書に説明されたように1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は
-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra；-S(O)NRbRc、又は-S(O)2NRbRcであり；ここで、Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は独立して、(i)水素；(ii)本明細書に説明されたように1個以上の置換基により各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)Rb及びRcは、それらが結合したN原子と一緒に、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【００５８】
一実施態様において、式IIIc、IIId、IIIe、又はIIIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化７】
2012523419.tif 000009
式中、R5、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、Q2、Z、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００５９】
更に別の実施態様において、式IVa又はIVbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化８】
2012523419.tif 000010
(式中、R5、R2'、R5'、R6'、L、Q1、Q2、U、V、Z、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００６０】
一実施態様において、式IVc、IVd、IVe、又はIVgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化９】
2012523419.tif 000011
式中、R5、R2'、R5'、R6'、L、Q1、Q2、Z、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００６１】
式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIg、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、又はIVgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、ZはNであり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり；更に別の実施態様においては、ZはNであり、かつm及びnは各々1であり；更に別の実施態様においては、ZはNであり、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり、かつm及びnは各々1であり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり、mは0であり、かつnは2である。
【００６２】
更に別の実施態様において、式Va又はVbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１０】
2012523419.tif 000012
式中、R8、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、Q2、U、V、Z、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００６３】
一実施態様において、式Vc、Vd、Ve、又はVgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１１】
2012523419.tif 000013
式中、R8、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、Q2、Z、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００６４】
更に別の実施態様において、式VIa又はVIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１２】
2012523419.tif 000014
式中、R8、R2'、R5'、R6'、L、Q1、Q2、U、V、Z、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００６５】
一実施態様において、式VIc、VId、VIe、又はVIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１３】
2012523419.tif 000015
式中、R8、R2'、R5'、R6'、L、Q1、Q2、Z、m、及びnは、各々本明細書において定義された通りである。
【００６６】
式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vg、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、又はVIgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、ZはNであり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり；更に別の実施態様においては、ZはNであり、かつm及びnは各々1であり；更に別の実施態様においては、ZはNであり、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり、かつm及びnは各々1であり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり、mは0であり、かつnは2である。
【００６７】
ある実施態様において、Q2は、C3-9アルキレンである。ある実施態様において、Q2は、C3-9アルケニレンである。ある実施態様において、Q2は、シス又はトランス立体配置のいずれかで、1つの炭素-炭素二重結合を有する、C3-9アルケニレンである。ある実施態様において、Q2は、シス立体配置で1つの炭素-炭素二重結合を有するC3-9アルケニレンである。ある実施態様において、Q2は、C3-9アルキニレンである。
【００６８】
ある実施態様において、Q2は、下記の構造を有する。
【化１４】
2012523419.tif 000016
式中、
Yは、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-N(RY)-であり、ここでRYは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、-C(O)RYa、-C(O)ORYa、-C(O)NRYbRYc、-S(O)2NRYbRYc、又は-S(O)2RYaであり；
RYa、RYb、及びRYcの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
qは、0、1、2、3、又は4の整数であり；かつ
rは、0、1、2、3、又は4の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各々は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されている。
【００６９】
一実施態様において、式VIIa又はVIIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１５】
2012523419.tif 000017
式中、R5、R6、L、Q1、U、V、Y、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００７０】
一実施態様において、式VIIc、VIId、VIIe、又はVIIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１６】
2012523419.tif 000018
式中、R5、R6、L、Q1、Y、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００７１】
式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、又はVIIgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつq及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；より別の実施態様においては、Yは結合であり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2である。
【００７２】
別の実施態様において、式VIIIa又はVIIIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１７】
2012523419.tif 000019
式中、R6、R8、L、Q1、U、V、Y、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００７３】
一実施態様において、式VIIIc、VIIId、VIIIe、又はVIIIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１８】
2012523419.tif 000020
式中、R6、R8、L、Q1、Y、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００７４】
式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、又はVIIIgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつq及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；また別の実施態様においては、Yは結合であり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2である。
【００７５】
更に別の実施態様において、式IXa又はIXbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化１９】
2012523419.tif 000021
式中、R5、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００７６】
一実施態様において、式IXc、IXd、IXe、又はIXgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２０】
2012523419.tif 000022
式中、R5、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００７７】
更に別の実施態様において、式Xa又はXbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２１】
2012523419.tif 000023
式中、R5、R2'、R5'、R6'、L、Q1、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００７８】
一実施態様において、式Xc、Xd、Xe、又はXgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２２】
2012523419.tif 000024
式中、R5、R2'、R5'、R6'、L、Q1、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００７９】
式IXa、IXb、IXc、IXd、IXe、IXg、Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、又はXgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつq及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり；更に別の実施態様において、ZはNであり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはCHであり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、ZはCHであり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはCHであり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはNであり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、ZはNであり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；また別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはNであり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2である。
【００８０】
更に別の実施態様において、式XIa又はXIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２３】
2012523419.tif 000025
式中、R8、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００８１】
一実施態様において、式XIc、XId、XIe、又はXIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２４】
2012523419.tif 000026
式中、R8、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００８２】
また別の実施態様において、式XIIa又はXIIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２５】
2012523419.tif 000027
式中、R8、R2'、R5'、R6'、L、Q1、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００８３】
一実施態様において、式XIIc、XIId、XIIe、又はXIIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２６】
2012523419.tif 000028
式中、R8、R2'、R5'、R6'、L、Q1、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００８４】
式XIa、XIb、XIc、XId、XIe、XIg、XIIa、XIIb、XIIc、XIId、XIIe、又はXIIgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつq及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり；更に別の実施態様において、ZはNであり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはCHであり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、ZはCHであり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；更に別の実施態様において、Yは結合であり、ZはCHであり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはNであり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、ZはNであり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；また別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはNであり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2である。
【００８５】
一実施態様において、式XIIIa又はXIIIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２７】
2012523419.tif 000029
式中、R8、R17、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００８６】
別の実施態様において、式XIIIc、XIIId、XIIIe、又はXIIIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２８】
2012523419.tif 000030
式中、R8、R17、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００８７】
更に別の実施態様において、式XIVa又はXIVbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化２９】
2012523419.tif 000031
式中、R8、R17、R2'、R5'、R6'、L、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００８８】
更に別の実施態様において、式XIVc、XIVd、XIVe、又はXIVgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化３０】
2012523419.tif 000032
式中、R8、R17、R2'、R5'、R6'、L、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００８９】
式XIIIa、XIIIb、XIIIc、XIIId、XIIIe、XIIIg、XIVa、XIVb、XIVc、XIVd、XIVe、又はXIVgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつqは1であり、かつrは1であり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり；更に別の実施態様においては、ZはNであり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはCHであり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、ZはCHであり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはCHであり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはNであり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、ZはNであり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；また別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはNであり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2である。
【００９０】
更に別の実施態様において、式XVa又はXVbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化３１】
2012523419.tif 000033
式中、R8、R18、R19、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００９１】
更に別の実施態様において、式XVc、XVd、XVe、又はXVgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化３２】
2012523419.tif 000034
式中、R8、R18、R19、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００９２】
更に別の実施態様において、式XVIa又はXVIbの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化３３】
2012523419.tif 000035
式中、R8、R18、R19、R2'、R5'、R6'、L、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００９３】
また別の実施態様において、式XVIc、XVId、XVIe、又はXVIgの化合物、又はそれらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化３４】
2012523419.tif 000036
式中、R8、R18、R19、R2'、R5'、R6'、L、Y、Z、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【００９４】
式XVa、XVb、XVc、XVd、XVe、XVg、XVIa、XVIb、XVIc、XVId、XVIe、又はXVIgにおいて、一実施態様においては、m及びnは各々1であり；別の実施態様においては、mは0であり、かつnは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつqは1であり、かつrは1であり；更に別の実施態様においては、ZはCHであり；更に別の実施態様において、ZはNであり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはCHであり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、ZはCHであり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはCHであり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはNであり、m、n、及びqは各々1であり、かつrは2であり；更に別の実施態様においては、Yは-O-であり、ZはNであり、かつm、n、q、及びrは各々1であり；また別の実施態様においては、Yは結合であり、ZはNであり、mは0であり、nは2であり、qは1であり、かつrは2である。
【００９５】
式IaからIg、IIaからIIg、IIIaからIIIg、IVaからIVg、VaからVg、VIaからVIg、VIIaからVIIg、VIIIaからVIIIg、IXaからIXg、XaからXg、XIaからXIg、XIIaからXIIg、XIIIaからXIIIg、XIVaからXIVg、XVaからXVg、及びXVIaからXVIgを含む、本明細書に説明された式における基R5、R6、R8、R17、R18、R19、R2'、R5'、R6'、R7'、R8'、L、Q1、Q2、U、V、Y、Z、m、n、q、及びrは、更に本明細書において定義される。そのような基に関する本明細書に提供された実施態様の全ての組み合わせが、本開示の範囲内である。
【００９６】
ある実施態様において、R6は水素である。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００９７】
ある実施態様において、R6は、下記からなる群から選択される。
【化３５】
2012523419.tif 000037
式中：
R2'、R3'、R5'、R6'、R7'、及びR8'は、各々本明細書において定義された通りであり;
R1'は独立して：
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはニトロ；
各々本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は
-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra；-S(O)NRbRc、若しくは-S(O)2NRbRcであり；ここで、Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は独立して、(i)水素；(ii)各々、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒に、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルを形成し；並びに
各星印(*)は、結合点を表している。
【００９８】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された二環式のC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルである。ある実施態様において、R6は、4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル、4-ビニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル、又は5-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルである。2,3-ジヒドロ-1H-インデニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/0169510号；及び、国際公開公報WO 2009/082701において認めることができ、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９９】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された二環式のC6-14アリールである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたナフチルである。ある実施態様において、R6は、1-ナフチル又は2-ナフチルである。
【０１００】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された二環式のヘテロアリールである。ある実施態様において、R6は、各置換基が、ハロ、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、-ORa、及び-NRaS(O)2Rdから独立して選択される、1個以上の置換基により任意に置換された二環式のヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により各々更に任意に置換され、かつRa及びRdは、各々本明細書において定義された通りである。
【０１０１】
ある実施態様において、R6は、その各置換基が、フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、及びシクロブチルから各々独立して選択された、1個以上の置換基により更に任意に置換されている、(i)フルオロ、クロロ、及びブロモ；並びに(i)メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びメタンスルホンアミドから独立して選択された、1個以上の置換基により各々任意に置換された、キノリニルである。
【０１０２】
ある実施態様において、R6は、各々が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フェニル、フルオロフェニル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、トリフルオロメチル-チアゾリル、エテニルチアゾリル、エチニルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、シクロブチルチアゾリル、イソプロピルアミノチアゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、イソプロピル-1H-ピラゾリル、及びトリフルオロメチル-1H-ピラゾリルから独立して選択された、1個以上の置換基により各々が任意に置換されるキノリニルである。
【０１０３】
ある実施態様において、R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フェニル、4-フルオロフェニル、2-イソプロピルチアゾール-4-イル、2-トリフルオロメチルチアゾール-4-イル、4-シアノ-チアゾール-2-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-エテニルチアゾール-2-イル、4-エチニル-チアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-シクロプロピルチアゾール-2-イル、4-シクロブチルチアゾール-2-イル、2-イソプロピルアミノ-チアゾール-4-イル、5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル、3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル、及び3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルから独立して選択された、1個以上の置換基により各々が任意に置換されるキノリニルである。
【０１０４】
ある実施態様において、R6は、メトキシ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-フルオロ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-ブロモ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-メチル-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、ジメトキシ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、ジフルオロメチル-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、ジフルオロメチル-メチル-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、トリフルオロメチル-メチル-(イソプロピル-チアゾリル)キノリニル、メタンスルホンアミド-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メタン-スルホンアミド-メチル-(イソプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-(トリフルオロメチルチアゾリル)-キノリニル、メトキシ-フルオロ-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(トリフルオロ-メチルチアゾリル)-キノリニル、メトキシ-ブロモ-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-メチル-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、ジメトキシ-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、メタンスルホンアミド-メチル-(トリフルオロメチルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(エテニル-チアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(エチニルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-メチル-(エチニル-チアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(シアノチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(メチル-チアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(シクロプロピルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(シクロブチルチアゾリル)キノリニル、メトキシ-フェニル-キノリニル、クロロ-メトキシ-(イソプロピル-1H-ピラゾリル)キノリニル、メチル-メトキシ-(イソプロピル-1H-ピラゾリル)キノリニル、クロロ-メトキシ-(トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル)-キノリニル、メチル-メトキシ-(トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル)キノリニル、メトキシ-(イソプロピル-イソオキサゾリル)キノリニル、メトキシ-フルオロ-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、メトキシ-クロロ-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、メトキシ-ブロモ-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、メトキシ-メチル-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、ジメトキシ-(イソプロピルイソオキサゾリル)キノリニル、又はメトキシ-(イソプロピルアミノチアゾリル)キノリニルである。
【０１０５】
ある実施態様において、R6は、キノリン-3-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル、キノリン-8-イル、7-メトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-クロロ-7-メトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-ジフルオロメチル-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-ジフルオロメチル-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-トリフルオロメチル-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-トリフルオロメチル-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-トリフルオロメチル-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メタンスルホンアミド-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メタンスルホンアミド-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メチル-8-ジフルオロメチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、2,2-ジフルオロ-6-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イル、2,2-ジフルオロ-8-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-6-イル、7-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メタンスルホンアミド-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-エテニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-エチニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(4-エチニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-シアノチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-シクロブチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキ���-8-クロロ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、 6-メトキシ-7-クロロ-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、 6-メトキシ-8-メチル-2-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(2-トリフルオロメチルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(2-トリフルオロメチルチアゾール-4-イル)キノリン-4-イル、8-クロロ-7-メトキシ-2-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-4-イル、8-メチル-7-メトキシ-2-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-4-イル、8-クロロ-7-メトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-4-イル、8-メチル-7-メトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)キノリン-4-イル、7-メトキシ-2-フェニル-キノリニル、又は7-メトキシ-2-(2-イソプロピルアミノチアゾール-4-イル)キノリニルである。
【０１０６】
ある実施態様において、R6は、各々が、(i)フルオロ、クロロ、及びブロモ；並びに(i)メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びメタンスルホンアミドから独立して選択された、1個以上の置換基により各々任意に置換された、キナゾリニルであり、その各置換基は、フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、及びイソプロピルアミノから独立して選択された、1個以上の置換基により更に任意に置換されている。
【０１０７】
ある実施態様において、R6は、各々が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フェニル、フルオロフェニル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、エテニルチアゾリル、エチニルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、シクロブチルチアゾリル、イソプロピルアミノチアゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、イソプロピル-1H-ピラゾリル、及びトリフルオロメチル-1H-ピラゾリルから独立して選択された、1個以上の置換基により各々が任意に置換されるキナゾリニルである。 
【０１０８】
ある実施態様において、R6は、各々が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フェニル、4-フルオロフェニル、2-イソプロピルチアゾール-4-イル、2-トリフルオロメチルチアゾール-4-イル、4-シアノチアゾール-2-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-エテニルチアゾール-2-イル、4-エチニルチアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-シクロプロピルチアゾール-2-イル、4-シクロブチルチアゾール-2-イル、2-イソプロピルアミノ-チアゾール-4-イル、5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル、3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル、及び3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換されたキナゾリニルである。
【０１０９】
ある実施態様において、R6は、メトキシ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-フルオロ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-ブロモ-(イソプロピルチアゾリル)-キナゾリニル、メトキシ-メチル-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、ジメトキシ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-クロロ-(イソプロピルチアゾリル)キナゾリニル、メトキシ-メチル-(イソプロピルチアゾリル)-キナゾリニル、メトキシ-クロロ-(トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル)-キナゾリニル、又はメトキシ-クロロ-(フルオロフェニル)キナゾリニルである。
【０１１０】
ある実施態様において、R6は、7-メトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-フルオロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-ブロモ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、5,7-ジメトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、6-メトキシ-7-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、6-メトキシ-8-メチル-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イル、7-メトキシ-8-クロロ-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)キナゾリン-4-イル、又は7-メトキシ-8-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キナゾリン-4-イルである。
【０１１１】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたキノキサリニルである。ある実施態様において、R6は、キノキサリン-2-イル、3-クロロキノキサリン-2-イル、3-エチルキノキサリン-2-イル、3-プロパルギルキノキサリン-2-イル、3-(チエン-3-イル-メチル)キノキサリン-2-イル、3-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)キノキサリン-2-イル、3-(1H-インドール-3-イル)メチルキノキサリン-2-イル、3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エテニル)キノキサリン-2-イル、3-(2-チエン-2-イル-エテニル)キノキサリン-2-イル、3-(2-ピリジン-3-イル-エテニル)キノキサリン-2-イル、3-(2-ピリジン-3-イル-エチニル)キノキサリン-2-イル、3-フェニルキノキサリン-2-イル、3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-2-イル、3-(4-t-ブチルフェニル)キノキサリン-2-イル、3-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-2-イル、3-(4-エトキシフェニル)キノキサリン-2-イル、3-(3,4-ジメトキシフェニル)キノキサリン-2-イル、7-(2-フルオロフェニル)キノキサリン-2-イル、3-ベンジルキノキサリン-2-イル、3-メトキシキノキサリン-2-イル、3-(2-フラニル)キノキサリン-2-イル、3-(1-メチル-ピロール-2-イル)キノキサリン-2-イル、3-(オキサゾール-2-イル)キノキサリン-2-イル、3-(チアゾール-2-イル)キノキサリン-2-イル、3-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-イル、3-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-2-イル、3-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)キノキサリン-2-イル、3-(2-フェニルアセトアミド)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-7-メトキシ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-メチルアミノ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6,7-ジメトキシ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-シアノ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(テトラゾール-5-イル)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-メタンスルホニル-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-ヒドロキシスルホニル-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-ヒドロキシメチル-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(1-ピペリジルメチル)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-ニトロ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-アミノ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(2-フェニルアセトアミド)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(ジメチルアミノ)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-ヒドロキシ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-ベンゾキシ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-カルボキシ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(2-フェニルアセチル)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(ベンジルアミノカルボニル)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(2-フェニルエチル)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-ブロモ-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(2-チアゾリル)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-フェニル-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(2-ピリジン-3-イル-エチニル)-キノキサリン-2-イル、3-(2-チエニル)-6-(ピラゾール-1-イル)-キノキサリン-2-イル、3-(5-ブロモチエン-2-イル)キノキサリン-2-イル、3-(チエン-3-イル)キノキサリン-2-イル、3-テトラゾリル-キノキサリン-2-イル、3-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-2-イル、3-(2-ホルムアミドチアゾール-4-イル)-7-メトキシ-キノキサリン-2-イル、3-(インドール-2-イル)キノキサリン-2-イル、3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)キノキサリン-2-���ル、3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)キノキサリン-2-イル、又は3-(モルホリン-4-イル)キノキサリン-2-イルである。ある実施態様において、R6は、3-(チエン-2-イル)-キノキサリン-2-イルである。キノキサリニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2008/0152622号、第2009/0175822号、及び第2009/0180981号；並びに、国際公開公報WO 2009/053828において認めることができ、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１２】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたイソキノリニルである。ある実施態様において、R6は、イソキノリン-1-イル、7-ブロモ-イソキノリン-1-イル、6-シクロプロピル-イソキノリン-1-イル、7-シクロプロピル-イソキノリン-1-イル、7-エテニル-イソキノリン-1-イル、7-(チエン-2-イル)-イソキノリン-1-イル、6-メトキシ-イソキノリン-1-イル、7-メトキシ-イソキノリン-1-イル、又は6-イソプロポキシ-イソキノリン-1-イルである。イソキノリニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、国際公開公報WO 2009/082697において認めることができ；この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１３】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたインドリルである。ある実施態様において、R6は、インドール-2-イル、5-フルオロ-インドール-2-イル、5-クロロ-インドール-2-イル、1-メチル-インドール-2-イル、5-トリフルオロメチル-インドール-2-イル、5-メトキシ-インドール-2-イル、又は5,6-ジメトキシ-インドール-2-イル、又はインドール-6-イルである。インドリル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/0111982号において認めることができ、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１４】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたベンゾフラニルである。ある実施態様において、R6は、ベンゾフラン-2-イル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、又は7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イルである。ベンゾフラニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/0111982号において認めることができ、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１５】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたベンゾ[b]チエニルである。ある実施態様において、R6は、ベンゾ[b]チエン-2-イル、3-クロロ-ベンゾ[b]チエン-2-イル、3,4-ジクロロ-ベンゾ[b]チエン-2-イル、又は3-クロロ-6-フルオロ-ベンゾ[b]チエン-2-イルである。ベンゾ[b]チエニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/0111982号において認めることができ、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１６】
ある実施態様において、R6は、各々本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたピリド[2,3-b]ピラジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、又は2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリルである。ある実施態様において、R6は、ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル、2-(チエン-2-イル)ピリド[2,3-b]ピラジン-3-イル、2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-b]ピラジン-3-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、5,6-ジメチル-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-2-イル、又は4,5-ジメチル-6-チエン-3-イル-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-2-イルである。
【０１１７】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された二環式のヘテロシクリルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された1,3-ジヒドロ-イソインドリルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルである。ある実施態様において、R6は、1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-シアノ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4,7-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4-フルオロ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4-クロロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-クロロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4,7-ジクロロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5,6-ジクロロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4-ビニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-メトキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4-アミノ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-アミノ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-イソプロピルアミノ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-カルボキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-メトキシカルボニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-エチルアミノカルボニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-ジメチルアミノエトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-イソプロピルアミノエトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-シクロプロピルアミノエトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-モルホリン-4-イルカルボニルオキシエトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-ピラゾール-1-イルエトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(2-イソプロピルアミノ-チアゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、4-(モルホリン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、5-(モルホリン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、又は5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルである。ある実施態様において、R6は、4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルである。1,3-ジヒドロ-イソインドリル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許第7,491,794号；米国特許出願公報第2009/0111969号、第2009/0111982号、第2009/0148407号、第2009/0169510号、及び第20090175822号；並びに、国際公開公報WO 2008/086161、WO 2009/053828、WO 2009/080542、及びWO 2009/082701において認めることができ；これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１８】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニルである。ある実施態様において、R6は、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、5-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、5-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、5,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、5,8-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、5-フルオロ-8-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、5-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、5-ジメチルアミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、4(R)-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、4(S)-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、8-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1-(ピペリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1(R)-(ピペリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1(S)-(ピペリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1-(ピペリジン-1-イルメチル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1-(モルホリン-4-イルメチル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1-メトキシメチル-5-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1-メトキシメチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、1-ジメチアミノ(dimethyamino)メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、又は1-ジメチアミノメチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルである。3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許第7,491,794号；並びに、米国特許出願公報第2009/0111969号、第2009/0111982号、第2009/0148407号、及び第2009/0169510号において認めることができ；これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１９】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニルである。ある実施態様において、R6は、2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル、2-tert-ブチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル、2-フェニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル、2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル、又は2-アセトアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イルである。4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許第7,491,794号；並びに、米国特許出願公報第2009/0111969号及び第2009/0111982号において認めることができ、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２０】
ある実施態様において、R6は、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニルである。ある実施態様において、R6は、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イルである。
【０１２１】
ある実施態様において、R6は：
【化３６】
2012523419.tif 000038
であり、式中、R2'、R3'、R5'、R6'、R7'、R8'、及びZは、各々本明細書において定義された通りである。
【０１２２】
ある実施態様において、R6は：
【化３７】
2012523419.tif 000039
であり、式中、R2'、R3'、R5'、R6'、R7'、及びR8'は、各々本明細書において定義された通りである。
【０１２３】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換された多環式アリール又はヘテロアリールである。ある実施態様において、R6は、各々本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換された[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノキサリニル、ベンゾ[g]キノキサリニル、4,4-スピロシクロブチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドリルである。ある実施態様において、R6は、[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノキサリン-6-イル、ベンゾ[g]キノキサリン-6-イル、4,4-スピロシクロブチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、4,4-スピロシクロブチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル、6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル、3H-ピリダジノ[4,5-b]インドール-4(5H)-オン-3-イル、ベンゾフロ[3,2-d]ピリダジン-4(3H)-オン-3-イル、9-アントラセニル、9H-キサント-9-イル、又は10,11-ジヒドロ-5H-ビベンゾ[1,2-d]シクロヘプタ-5-イルである。
【０１２４】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された単環のC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された単環のC6-14アリールである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたフェニルである。ある実施態様において、R6は、フェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、4-エチルフェニル、2-フェニルフェニル、3-フェニルフェニル、4-フェニルフェニル、3-チエン-2-イル-フェニル、4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-メトキシ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-アミノカルボニルフェニル、又は4-アミノスルホニルフェニルである。単環のアリール基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許第7,491,794号及び米国特許出願公報第2009/0111982号において認めることができ、これらの各開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２５】
ある実施態様において、R6は、各々が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された、1、2、3又は4個のヘテロ原子を独立して含む、5-又は6-員のヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【０１２６】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された単環のヘテロシクリルである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された単環の5-又は6-員のヘテロシクリルである。
【０１２７】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたピリダジノニルである。ある実施態様において、R6は、4,5-ジブロモピリダジン-6-オン-1-イル、4-フェニル-5-ブロモピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ジフェニル-ピリダジン-6-オン-1-イル、3-フェニル-5-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-6-オン-1-イル、3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(3-フルオロフェニル)ピリダジン-6-オン-1-イル、3-(4-クロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4-(3-フルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、4-(1-ナフチル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4-(1-ナフチル)-5-ブロモピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(1-ナフチル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4-(1-ナフチル)-5-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、4-(5-フルオロナフト-1-イル)-5-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、5-(1-ナフチル)-4-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、4-(1-ナフチル)-5-イソプロポキシピリダジン-6-オン-1-イル、4-(1-ナフチル)-5-メチルアミノピリダジン-6-オン-1-イル、4-(1-ナフチル)-5-ジメチルアミノ-ピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(チエン-3-イル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4-(ピロリジン-1-イル)-5-ブロモ-ピリダジン-6-オン-1-イル、4-(ピロリジン-1-イル)-5-(チエン-3-イル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4-(ベンゾフラン-4-イル)-5-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、4-(ベンゾチエン-4-イル)-5-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、4-(キノリン-4-イル)-5-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、4-(キノキサリン-5-イル)-5-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イルチオ)-5-ブロモ-ピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(ピリミジン-2-イルチオ)-ピリダジン-6-オン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イルチオ)-5-(チエン-3-イル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(イミダゾール-1-イル))ピリダジン-6-オン-1-イル、5-(イミダゾール-1-イル)-4-メトキシピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(チアゾール-2-イル))ピリダジン-6-オン-1-イル、4-(テトラゾール-2-イル)-5-(チエン-3-イル)ピリダジン-6-オン-1-イル、3-フェニル-4-(チエン-3-イル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4-フェニル-5-(チエン-3-イル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(4-ジメチルアミノフェニル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(4-シアノフェニル)ピリダジン-6-オン-1-イル、4,5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピリダジン-6-オン-1-イル、又は4,5-ビス(ピリジン-3-イル)ピリダジン-6-オン-1-イルである。ピリダジノニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/0035272号において認めることができ、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２８】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたピペリジニルである。ある実施態様において、R6は、4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン-1-イルである。ピペリジニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/0111982号において認めることができ；この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２９】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された単環のヘテロアリールである。ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された単環の5-員のヘテロアリールである。
【０１３０】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたトリアゾリルである。ある実施態様において、R6は、4-(4-メトキシフェニル)-トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-ブロモ-トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-プロピル-トリアゾール-2-イル、4,5-ジフェニル-トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(チアゾール-2-イル)-トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(チエン-2-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(チエン-3-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(キノリン-8-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(ナフト-2-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(3-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)フェニル)-トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ-カルボニル)フェニル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(4-シアノメチルフェニル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(2-トリフルオロメトキシピリジン-5-イル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(3-アセチルフェニル)トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(3-(モルホリン-4-イル-カルボニル)フェニル)-トリアゾール-2-イル、4-フェニル-5-(4-フェノキシフェニル)トリアゾール-2-イル、4-(4-メトキシフェニル)-5-(チアゾール-2-イル)-トリアゾール-2-イル、4-(4-メトキシフェニル)-5-(3-ブロモフェニル)トリアゾール-2-イル、4-(4-メトキシフェニル)-5-(1-ナフチル)トリアゾール-2-イル、4-(4-メトキシフェニル)-5-(チエン-2-イル)トリアゾール-2-イル、又は4-フェニル-5-(2-フェニルエテニル)トリアゾール-2-イルである。トリアゾリル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、国際公開公報WO 2008/021960において認めることができ、この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３１】
ある実施態様において、R6は、本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたテトラゾリルである。ある実施態様において、R6は、5-(3-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(3,5-ジフルオロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(3,5-ジクロロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(2-(2-フェニルエテニル)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(3-フェニルフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-ベンジル-2H-テトラゾール-2-イル、5-(3-チエン-2-イル-フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(5-ブロモチエン-2-イル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(4-メトキシフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(4-エトキシフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(1-ナフチル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-(2-ナフチル)-2H-テトラゾール-2-イル、5-エトキシ-2H-テトラゾール-2-イル、2-(2-ナフチル)-2H-テトラゾール-5-イル、2-(4-メトキシフェニル)-2H-テトラゾール-5-イル、2-ベンジル-2H-テトラゾール-5-イル、又は2-(2-ナフチルメチル)-2H-テトラゾール-5-イルである。ある実施態様において、R6は、5-(4-メトキシフェニル)-2H-テトラゾール-2-イルである。テトラゾリル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/035271号、第2009/0130059号、及び第2009/0175822号において認めることができ、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３２】
ある実施態様において、R6は、各々本明細書に定義されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたピラゾリル、フラニル、チエニル、又はチアゾリルである。ある実施態様において、R6は、1-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-4-イル、5-(4-クロロフェニル)フラン-2-イル、2-(4-クロロフェニル)チエン-4-イル、2-イソプロピルアミノ-チアゾール-4-イル、2-フェニルチアゾール-4-イル、2-(2-クロロフェニル)チアゾール-4-イル、又は2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-イルである。ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、及びチアゾリル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許第7,491,794号、及び米国特許出願公報第2009/0111982号において認めることができ、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３３】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された単環の6-員のヘテロアリールである。ある実施態様において、R6は、各置換基が-NRbRc、-ORa、ハロ、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択される、1個以上の置換基により任意に置換された単環の6-員のヘテロアリールであり；ここで該アリール及びヘテロアリールは各々、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により更に任意に置換され、かつRa、Rb、及びRcは各々本明細書において定義された通りである。
【０１３４】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたピリジニルである。ある実施態様において、R6は、各置換基が-ORa、-NRbRc、ハロ、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択される、1個以上の置換基により任意に置換されたピリジニルであり；ここで該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により更に任意に置換され、かつRa、Rb、及びRcは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R6は、その各々が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、フェニル、ベンジル、及びピロリジニルから独立して選択された1個以上の置換基により更に任意に置換された、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びモルホリニルから独立して各々選択された、1個以上の置換基により任意に置換されたピリジニルである。
【０１３５】
ある実施態様において、R6は、各々が、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、(トリフルオロメチル)チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、メチルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、エチニルチアゾリル、ピロリジニル-チアゾリル、メチル-1H-ピラゾリル、エチル-1H-ピラゾリル、トリフルオロメチル-ピラゾリル、メチル-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾリル、ベンジル-1H-ピラゾリル、トリメチル-1H-ピラゾリル、メチル-1H-イミダゾリル、フェニル-オキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、及びモルホリニルから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換されたピリジニルである。
【０１３６】
ある実施態様において、R6は、各々が、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、3-シアノチエン-2-イル、4-シアノチエン-2-イル、5-メトキシチエン-2-イル、3-メトキシ-チエン-2-イル、3-メチルチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、3,5-ジメチルチエン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)-チエン-2-イル、5-フェニルチエン-2-イル、チエン-3-イル、2-メチルチエン-3-イル、4-メチル-チエン-3-イル、2,5-ジメチルチエン-3-イル、2-シアノ-チエン-3-イル、チアゾール-2-イル、4-メチル-チアゾール-2-イル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル、4-エチニル-チアゾール-2-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、チアゾール-4-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、及びモルホリン-4-イルから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換されたピリジニルである。
【０１３７】
ある実施態様において、R6は、5-フルオロピリジン-2-イル、2-ジメチルアミノピリジン-5-イル、2-(4-フルオロフェニル)-6-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)ピリジン-4-イル、2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-4-イル、2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-4-イル、又は2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イルである。ある実施態様において、R6は、5-フルオロ-ピリジン-2-イルである。ピリジニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許第7,491,794号；並びに、米国特許出願公報第2009/0111982号及び第2009/0169510号において認めることができ；これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３８】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたピリミジニルである。ある実施態様において、R6は、各々の置換基が、-ORa、-NRbRc、ハロ、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換されたピリミジニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に更に置換されており、かつRa、Rb、及びRcは、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R6は、その各々が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、フェニル、ベンジル、及びピロリジニルから独立して選択された1個以上の置換基により更に任意に置換されている、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びモルホリニルから独立して選択された、1個以上の置換基により各々任意に置換された、ピリミジニルである。
【０１３９】
ある実施態様において、R6は、各々が、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、(トリフルオロメチル)チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、メチルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、エチニルチアゾリル、ピロリジニル-チアゾリル、メチル-1H-ピラゾリル、エチル-1H-ピラゾリル、トリフルオロメチル-ピラゾリル、メチル-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾリル、ベンジル-1H-ピラゾリル、トリメチル-1H-ピラゾリル、メチル-1H-イミダゾリル、フェニル-オキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、及びモルホリニルから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換されたピリミジニルである。
【０１４０】
ある実施態様において、R6は、各々が、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、3-シアノチエン-2-イル、4-シアノチエン-2-イル、5-メトキシチエン-2-イル、3-メトキシ-チエン-2-イル、3-メチルチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、3,5-ジメチルチエン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)-チエン-2-イル、5-フェニルチエン-2-イル、チエン-3-イル、2-メチルチエン-3-イル、4-メチル-チエン-3-イル、2,5-ジメチルチエン-3-イル、2-シアノ-チエン-3-イル、チアゾール-2-イル、4-メチル-チアゾール-2-イル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル、4-エチニル-チアゾール-2-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、チアゾール-4-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、及びモルホリン-4-イルから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換されたピリミジニルである。
【０１４１】
ある実施態様において、R6は、6-メトキシ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、5-フェノキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル；6-フェノキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル；6-(4-フルオロフェニル)-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(フラン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3-シアノチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-シアノチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-メトキシチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3-メトキシ-チエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3-メチルチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-メチルチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3,5-ジメチルチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-(トリフルオロメチル)チエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-フェニルチエン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-メチルチエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-メチルチエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2,5-ジメチルチエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-シアノ-チエン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チアゾール-5-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(チアゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-メトキシチアゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-メチル-1H-��ラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)-チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル、2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-フェニル-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-メチルフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-メトキシフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(3-クロロフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-クロロフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、6-(4-フルオロフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル、又は6-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イルである。
【０１４２】
ある実施態様において、R6は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたピラジニルである。ある実施態様において、R6は、各置換基が、-ORa、 C6-14アリール、及びヘテロアリールから独立して選択された、1個以上の置換基により任意に置換された、ピラジニルであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により各々更に任意に置換されており、かつRaは本明細書に定義されている。
【０１４３】
ある実施態様において、R6は、ピラジン-2-イル又は5,6-ビス(チエン-3-イル)-ピラジン-2-イルである。ピラジニル基の更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/0152622号において認めることができ；この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４４】
ある実施態様において、R6は、下記からなる群から選択され：
【化３８】
2012523419.tif 000040
2012523419.tif 000041
2012523419.tif 000042
2012523419.tif 000043
2012523419.tif 000044
式中、記号*は、結合点を示す。
【０１４５】
ある実施態様において、R6は：
【化３９】
2012523419.tif 000045
であり、式中、R2'、R5'、R6'、及びZは、各々本明細書において定義された通りである。
【０１４６】
ある実施態様において、R6は：
【化４０】
2012523419.tif 000046
であり、式中、R2'、R5'、R6'、及びZは、各々本明細書において定義された通りである。
【０１４７】
ある実施態様において、R2'は、水素である。ある実施態様において、R2'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R2'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R2'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R2'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R2'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R2'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R2'は、-ORaであり、ここでRaは本明細書に定義されている。ある実施態様において、R2'は、-ORaであり、ここでRaは本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により各々任意に置換されたC1-6アルキル又はC6-14アリールである。
【０１４８】
ある実施態様において、R2'は、下記からなる群から選択され：
【化４１】
2012523419.tif 000047
式中：
A及びEの各々は独立して、(a)水素、ハロ、シアノ、若しくはニトロ；(b)本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により各々任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C6-14アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra；-S(O)NRbRc、若しくは-S(O)2NRbRcであり；ここで、Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は独立して、(i)水素；(ii)本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、(iii)RbとRcは、それらが結合したN原子と一緒に、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；かつ
各星印(*)は結合点である。
【０１４９】
ある実施態様において、Aは、水素である。ある実施態様において、Aは、ハロである。ある実施態様において、Aは、フルオロ又はクロロである。ある実施態様において、Aは、シアノである。ある実施態様において、Aは、ニトロである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル、イソプロピル、又は2-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、ソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソペンチル、2-メチル-1-ブチル、tert-ペンチル、3-メチル-2-プロピル、又は2,2-ジメチル-1-プロピル)である。ある実施態様において、Aは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルを含む、フルオロメチルである。ある実施態様において、Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、又は(モルホリニル)エチル(2-(4-モルホリニル)エチルを含む)である。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、Aは、エテニルである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、Aは、エチニルである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、Aは、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【０１５０】
ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、Aは、フェニルである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、Aは、ベンジルである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Aは、ピロリジニルである。
【０１５１】
ある実施態様において、Aは、-ORaであり、ここでRaは、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルコキシ(すなわち、-ORaであり、ここでRaはC1-6アルキルである)である。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-10シクロアルコキシ(すなわち、-ORaであり、ここでRaはC3-10シクロアルキルである)である。ある実施態様において、Aは、メトキシ、エトキシ、又はシクロプロポキシである。ある実施態様において、Aは、-NRbRcであり、ここでRb及びRcは、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルアミン(すなわち、-NRbRcであり、ここでRbは水素であり、かつRcはC1-6アルキルである)である。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-10シクロアルキルアミン(すなわち、-NRbRcであり、ここでRbは水素であり、かつRcはC3-10シクロアルキルである)である。ある実施態様において、Aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ジ(C1-6アルキル)アミノ(すなわち、-NRbRcであり、ここでRb及びRcは各々独立してC1-6アルキルである)である。ある実施態様において、Aは、プロピルアミノ(例えば、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、又は2-プロピルアミノである)である。ある実施態様において、Aは、イソプロピルアミノである。
【０１５２】
ある実施態様において、Eは、水素である。ある実施態様において、Eは、ハロである。ある実施態様において、Eは、フルオロ又はクロロである。ある実施態様において、Eは、シアノである。ある実施態様において、Eは、ニトロである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6 アルキルである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル、イソプロピル、又は2-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソペンチル、2-メチル-1-ブチル、tert-ペンチル、3-メチル-2-プロピル、又は2,2-ジメチル-1-プロピル)である。ある実施態様において、Eは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルを含む、フルオロメチルである。ある実施態様において、Eは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、又は(モルホリニル)エチル(2-(4-モルホリニル)エチルを含む)である。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、Eは、エテニルである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、Eは、エチニルである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、Eは、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【０１５３】
ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、Eは、フェニルである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、Eは、ベンジルである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、 ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Eは、ピロリジニルである。
【０１５４】
ある実施態様において、Eは、-ORaであり、ここでRaは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルコキシ(すなわち、-ORaであり、ここでRaはC1-6アルキルである)である。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-10シクロアルコキシ(すなわち、-ORaであり、ここでRaはC3-10シクロアルキルである)である。ある実施態様において、Eは、メトキシ、エトキシ、又はシクロプロポキシである。ある実施態様において、Eは、-NRbRcであり、ここでRb及びRcは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルアミン(すなわち、-NRbRcであり、ここでRbは水素であり、かつRcはC1-6アルキルである)である。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-10シクロアルキルアミン(すなわち、-NRbRcであり、ここでRbは水素であり、かつRcはC3-10シクロアルキルである)である。ある実施態様において、Eは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ジ(C1-6アルキル)アミノ(すなわち、-NRbRcであり、ここでRb及びRcは各々独立してC1-6アルキルである)である。ある実施態様において、Eは、プロピルアミノ(例えば、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、又は2-プロピルアミノ)である。ある実施態様において、Eは、イソプロピルアミノである。
【０１５５】
ある実施態様において、R2'は、その各々が、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、(モルホリニル)エチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ、及びイソプロピルアミノから独立して選択される、1〜4個の置換基により各々任意に置換されている、メトキシ、フェノキシ、フェニル、フラニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、又はトリアゾリルである。
【０１５６】
ある実施態様において、R2'は、メトキシ、フェノキシ、フェニル、フルオロフェニル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、(トリフルオロメチル)-チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、(トリフルオロメチル)チアゾリル、エテニルチアゾリル、エチニルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、シクロブチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソプロピルアミノチアゾリル、メトキシチアゾリル、エトキシチアゾリル、シクロプロポキシチアゾリル、ピロリジニルチアゾリル、メチル-1H-ピラゾリル、エチル-1H-ピラゾリル、プロピル-1H-ピラゾリル、イソプロピル-1H-ピラゾリル、イソブチル-1H-ピラゾリル、イソペンチル-1H-ピラゾリル、トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル、(モルホリニル)エチル-1H-ピラゾリル、メチル-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾリル、トリメチル-1H-ピラゾリル、ベンジル-1H-ピラゾリル、メチル-1H-イミダゾリル、フェニルオキサゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチル-トリアゾリル、イソプロピル-トリアゾリル、トリフルオロメチル-トリアゾリル、メトキシ-トリアゾリル、又はイソプロピル-オキサジアゾリルである。
【０１５７】
ある実施態様において、R2'は、メトキシ、フェノキシ、フェニル、4-フルオロフェニル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、3-シアノチエン-2-イル、4-シアノチエン-2-イル、5-メトキシチエン-2-イル、3-メトキシ-チエン-2-イル、3-メチルチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、3,5-ジメチルチエン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)チエン-2-イル、5-フェニルチエン-2-イル、チエン-3-イル、2-メチルチエン-3-イル、4-メチルチエン-3-イル、2,5-ジメチルチエン-3-イル、2-シアノ-チエン-3-イル、チアゾール-2-イル、4-シアノ-チアゾール-2-イル、4-メチル-チアゾール-2-イル、4-イソプロピル-チアゾール-2-イル、4-イソブチル-チアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル、4-シクロプロピル-チアゾール-2-イル、4-シクロブチル-チアゾール-2-イル、4-エテニル-チアゾール-2-イル、4-エチニル-チアゾール-2-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、2-イソプロピル-チアゾール-4-イル、2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イル、2-イソプロピルアミノ-チアゾール-4-イル、2-メトキシ-チアゾール-4-イル、2-エトキシ-チアゾール-4-イル、2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、2-シクロプロピル-チアゾール-5-イル、2-エトキシ-チアゾール-5-イル、2-シクロプロポキシチアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-プロピル-1H-ピラゾール-3-イル、1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-3-イソペンチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-(4-モルホリニル)エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル、4-イソプロピル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-トリフルオロメチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1-イソプロピル-1,2,3-トリアゾール-4-イル、3-エチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-メトキシ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、又は5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである。ある実施態様において、R2'は、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、又は4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルである。
【０１５８】
ある実施態様において、R1'は、水素である。ある実施態様において、R1'は、ヒドロキシルである。ある実施態様において、R1'は、シアノである。ある実施態様において、R1'は、ハロである。ある実施態様において、R1'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R1'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R1'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R1'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R1'は、-ORaであり、ここでRaは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R1'は、水素、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。
【０１５９】
ある実施態様において、R3'は、水素である。ある実施態様において、R3'は、ヒドロキシルである。ある実施態様において、R3'は、シアノである。ある実施態様において、R3'は、ハロである。ある実施態様において、R3'は、フルオロ又はクロロである。ある実施態様において、R3'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R3'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R3'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R3'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R3'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R3'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R3'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R3'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R3'は、-ORaであり、ここでRaは、本明細書に定義された通りである。
【０１６０】
ある実施態様において、R5'は、水素である。ある実施態様において、R5'は、ヒドロキシルである。ある実施態様において、R5'は、シアノである。ある実施態様において、R5'は、ハロである。ある実施態様において、R5'は、フルオロ又はクロロである。ある実施態様において、R5'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R5'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R5'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R5'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R5'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R5'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R5'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R5'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R5'は、-ORaであり、ここでRaは、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R5'は、メトキシ又はフェノキシである。
【０１６１】
ある実施態様において、R6'は、水素である。ある実施態様において、R6'は、ヒドロキシルである。ある実施態様において、R6'は、シアノである。ある実施態様において、R6'は、ハロである。ある実施態様において、R6'は、フルオロ又はクロロである。ある実施態様において、R6'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R6'は、トリフルオロメチルである。ある実施態様において、R6'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R6'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R6'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R6'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R6'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R6'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R6'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R6'は、-ORaであり、ここでRaは、本明細書に定義された通りである。
【０１６２】
ある実施態様において、R6'は、各々が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、(モルホリニル)エチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ、及びイソプロピルアミノから独立して選択される、1〜4個の置換基により各々任意に置換されている、メトキシ、フェノキシ、フェニル、フラニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、又はトリアゾリルである。
【０１６３】
ある実施態様において、R6'は、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、イソプロピルチアゾリル、(トリフルオロメチル)チアゾリル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、(トリフルオロメチル)チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、シアノ-チアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピル-チアゾリル、トリフルオロメチル-チアゾリル、エテニル-チアゾリル、エチニル-チアゾリル、シクロプロピル-チアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソプロピルアミノ-チアゾリル、メトキシ-チアゾリル、エトキシ-チアゾリル、シクロプロポキシ-チアゾリル、シクロブチル-チアゾリル、ピロリジニル-チアゾリル、メチル-1H-ピラゾリル、エチル-1H-ピラゾリル、プロピル-1H-ピラゾリル、イソプロピル-1H-ピラゾリル、イソブチル-1H-ピラゾリル、イソペンチル-1H-ピラゾリル、トリフルオロメチル-1H-ピラゾリル、(モルホリニル)エチル-1H-ピラゾリル、メチル-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾリル、トリメチル-1H-ピラゾリル、ベンジル-1H-ピラゾリル、メチル-1H-イミダゾリル、フェニルオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチル-トリアゾリル、イソプロピル-トリアゾリル、トリフルオロメチル-トリアゾリル、メトキシ-トリアゾリル、又はイソプロピル-オキサジアゾリルである。
【０１６４】
ある実施態様において、R6'は、ピロリジニル、メトキシ、フェノキシ、フェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、3-シアノチエン-2-イル、4-シアノチエン-2-イル、5-メトキシチエン-2-イル、3-メトキシ-チエン-2-イル、3-メチルチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、3,5-ジメチルチエン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)チエン-2-イル、5-フェニルチエン-2-イル、チエン-3-イル、2-メチルチエン-3-イル、4-メチルチエン-3-イル、2,5-ジメチルチエン-3-イル、2-シアノ-チエン-3-イル、チアゾール-2-イル、4-シアノ-チアゾール-2-イル、4-メチル-チアゾール-2-イル、4-イソプロピル-チアゾール-2-イル、4-イソブチル-チアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル、4-シクロプロピル-チアゾール-2-イル、4-シクロブチル-チアゾール-2-イル、4-エテニル-チアゾール-2-イル、4-エチニル-チアゾール-2-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イル、2-イソプロピルアミノ-チアゾール-4-イル、2-メトキシ-チアゾール-4-イル、2-エトキシ-チアゾール-4-イル、2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、2-シクロプロピル-チアゾール-5-イル、2-エトキシ-チアゾール-5-イル、2-シクロプロポキシチアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-プロピル-1H-ピラゾール-3-イル、1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-3-イソペンチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-(4-モルホリニル)エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、4-イソプロピル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-トリフルオロメチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1-イソプロピル-1,2,3-トリアゾール-4-イル、3-エチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、3-メトキシ-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、又は5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである。
【０１６５】
ある実施態様において、R7'は、水素である。ある実施態様において、R7'は、ヒドロキシルである。ある実施態様において、R7'は、シアノである。ある実施態様において、R7'は、ハロである。ある実施態様において、R7'は、フルオロ又はクロロである。ある実施態様において、R7'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R7'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R7'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R7'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R7'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R7'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R7'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R7'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R7'は、-ORaであり、ここでRaは、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R7'は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである。ある実施態様において、R7'は、-NRaS(O)2Rdであり、ここでRa及びRdは、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R7'は、メタンスルホンアミドである。
【０１６６】
ある実施態様において、R6'は-ORaであり、かつR7'は水素であり、ここでRaは、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R6'はメトキシであり、かつR7'は水素である。ある実施態様において、R6'は水素であり、かつR7'は-ORaであり、ここでRaは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R6'は水素であり、かつR7'はメトキシである。
【０１６７】
ある実施態様において、R8'は、水素である。ある実施態様において、R8'は、ヒドロキシルである。ある実施態様において、R8'は、シアノである。ある実施態様において、R8'は、ハロである。ある実施態様において、R8'は、フルオロ、クロロ、又はブロモである。ある実施態様において、R8'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R8'は、メチルである。ある実施態様において、R8'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R8'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R8'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R8'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R8'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R8'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R8'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R8'は、-ORaであり、ここでRaは、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R8'は、ジフルオロメトキシである。
【０１６８】
ある実施態様において、R5'は、水素又はメトキシであり；R6'は、水素又はメトキシであり；R7'は、水素、クロロ、又はメトキシであり；かつ、R8'は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチルである。ある実施態様において、R5'は、メトキシであり、かつR7'は、フルオロである。ある実施態様において、R6'はメトキシであり、かつR7'はクロロである。ある実施態様において、R6'はメトキシであり、かつR8'はメチルである。ある実施態様において、R7'はメトキシであり、かつR8'はフルオロである。ある実施態様において、R7'はメトキシであり、かつR8'はクロロである。ある実施態様において、R7'はメトキシであり、かつR8'はブロモである。ある実施態様において、R7'はメトキシであり、かつR8'はメチルである。
【０１６９】
ある実施態様において、Raは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、Raは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、Raは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、Raは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、Raは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、Raは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、Raは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、Raは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０１７０】
ある実施態様において、R2'は、4-フルオロフェニル、2-イソプロピルチアゾール-4-イル、2-トリフルオロメチルチアゾール-4-イル、4-シアノチアゾール-2-イル、4-メチルチアゾール-2-イル、4-イソプロピルチアゾール-2-イル、4-エテニルチアゾール-2-イル、4-エチニルチアゾール-2-イル、4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル、4-シクロプロピルチアゾール-2-イル、4-シクロブチルチアゾール-2-イル、5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル、3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル、又は3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；R3'は、水素であり；R5'は、水素又はメトキシであり；R6'は、水素、クロロ、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；R7'は、水素、クロロ、メトキシ、メタンスルホンアミド、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシであり；かつ、R8'は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はジフルオロメトキシである。
【０１７１】
ある実施態様において、Lは、結合である。ある実施態様において、Lは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキレンである。ある実施態様において、Lは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニレンである。ある実施態様において、Lは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニレンである。ある実施態様において、Lは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキレンである。
【０１７２】
ある実施態様において、-X-であり、ここでXは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-O-である。ある実施態様において、Lは-OC(O)O-である。ある実施態様において、Lは-C(O)-である。ある実施態様において、Lは-C(O)O-である。ある実施態様において、Lは-C(O)NR14-であり、ここでR14は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは、-C(=NR14)NR15-であり、ここでR14及びR15は、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-NR14-であり、ここでR14は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-NR14C(O)NR15-であり、ここでR14及びR15は各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-NR14C(=NR15)NR16-であり、ここでR14、R15、及びR16は各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-NR14S(O)NR15-であり、ここでR14及びR15は各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-NR14S(O)2NR15-であり、ここでR14及びR15は各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-S-である。ある実施態様において、Lは-S(O)-である。ある実施態様において、Lは-S(O)2-である。ある実施態様において、Lは-S(O)NR14-であり、ここでR14は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-S(O)2NR14-であり、ここでR14は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-P(O)(OR14)-であり、ここでR14は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-OP(O)(OR14)-であり、ここでR14は本明細書に定義された通りである。
【０１７３】
ある実施態様において、R14は、水素である。ある実施態様において、R14は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R14は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R14は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R14は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R14は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R14は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R14は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R14は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０１７４】
ある実施態様において、R15は、水素である。ある実施態様において、R15は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R15は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R15は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R15は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R15は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R15は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R15は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R15は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０１７５】
ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pX-であり、ここでR6a、R6b、X、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pC(O)-であり、ここでR6a、R6b、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pC(O)O-であり、ここでR6a、R6b、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは、-(CR6aR6b)pOC(O)-であり、ここでR6a、R6b、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pC(O)NR14-であり、ここでR6a、R6b、R14、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pNR14C(O)-であり、ここでR6a、R6b、R14、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pC(=NR14)NR15-であり、ここでR6a、R6b、R14、R15及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pNR15C(=NR14)-であり、ここでR6a、R6b、R14、R15、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pO-であり、ここでR6a、R6b、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-CH2O-又は-CH(Ph)O-である。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pOC(O)O-であり、ここでR6a、R6b、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-OP(O)(OR14)-であり、ここでR6a、R6b、R14、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-NR14-であり、ここでR6a、R6b、R14、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pNR14C(O)NR15-であり、ここでR6a、R6b、R14、R15、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pNR14C(=NR15)NR16-であり、ここでR6a、R6b、R14、R15、R16、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pNR14S(O)NR15-であり、ここでR6a、R6b、R14、R15、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pNR14S(O)2NR15-であり、ここでR6a、R6b、R14、R15、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pS-であり、ここでR6a、R6b、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pS(O)-であり、ここでR6a、R6b、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pS(O)2-であり、ここでR6a、R6b、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pS(O)NR14-であり、ここでR6a、R6b、R14、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)p NR14S(O)-であり、ここでR6a、R6b、R14、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pS(O)2NR14-であり、ここでR6a、R6b、R14、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pNR14S(O)2-であり、ここでR6a、R6b、R14、k、及びpは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CR6aR6b)pP(O)(OR14)-であり、ここでR6a、R6b、R14、及びpは各々本明細書において定義された通りである。
【０１７６】
ある実施態様において、R6aは水素である。ある実施態様において、R6aはハロである。ある実施態様において、R6aはフルオロである。ある実施態様において、R6bは水素である。ある実施態様において、R6bはハロである。ある実施態様において、R6bはフルオロである。ある実施態様において、R6a及びR6bは水素である。ある実施態様において、R6a及びR6bはハロである。ある実施態様において、R6a及びR6bはフルオロである。
【０１７７】
ある実施態様において、Lは-(CH2)p-であり、ここでpは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-CH2-である。ある実施態様において、Lは-(CH2)p-1CF2-又は-CF2(CH2)p-1-であり、ここでpは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-CF2-である。ある実施態様において、Lは-(CH2)pO-であり、ここでpは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CH2)pC(O)-であり、ここでpは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CH2)pC(O)O-であり、ここでpは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CH2)pOC(O)-であり、ここでpは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CH2)pC(O)NR14-であり、ここでR14及びpは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CH2)pNR14C(O)-であり、ここでR14及びpは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Lは-(CH2)pNR14C(O)NR15-であり、ここでR14、R15、及びpは本明細書に定義された通りである。
【０１７８】
ある実施態様において、pは1である。ある実施態様において、pは2である。ある実施態様において、pは3である。
【０１７９】
ある実施態様において、-L-R6は-O-N=CR6cR6dであり、ここでR6c及びR6dは各々本明細書において定義された通りである。
【０１８０】
ある実施態様において、R6cは水素である。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチルである。ある実施態様において、R6cは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、又はメトキシメチルである。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R6cは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R6cはフェニルである。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R6cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１８１】
ある実施態様において、R6dは水素である。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチルである。ある実施態様において、R6dは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、又はメトキシメチルである。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R6dは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R6dは、各々本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたフェニル又はナフチルである。ある実施態様において、R6dは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フェニルフェニル、3-フェニルフェニル、4-フェニルフェニル、2-(チエン-2-イル)フェニル、2-(チエン-2-イル)-5-メトキシ-フェニル、2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル、2-(イソオキサゾール-5-イル)-5-メトキシ-フェニル、2-(チアゾール-2-イル)フェニル、2-(チアゾール-2-イル)-5-メトキシ-フェニル、2-(ピラゾール-1-イル)フェニル、2-(1,2,4-1H-トリアゾール-1-イル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、1-ナフチル、又は2-ナフチルである。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R6dは、チエン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、又はキノリン-4-イルである。ある実施態様において、R6dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１８２】
ある実施態様において、R6cは水素であり；かつ、R6dは、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フェニルフェニル、3-フェニルフェニル、4-フェニルフェニル、2-(チエン-2-イル)フェニル、2-(チエン-2-イル)-5-メトキシ-フェニル、2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル、2-(イソオキサゾール-5-イル)-5-メトキシ-フェニル、2-(チアゾール-2-イル)フェニル、2-(チアゾール-2-イル)-5-メトキシ-フェニル、2-(ピラゾール-1-イル)フェニル、2-(1,2,4-1H-トリアゾール-1-イル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、チエン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、又はキノリン-4-イルである。ある実施態様において、R6cは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メトキシメチル、又はフェニルであり；かつ、R6dは、フェニルである。ある実施態様において、R6cは、フェニルであり；かつ、R6dは、チエン-2-イルである。ある実施態様において、R6cは、エチルであり；かつ、R6cは、2-フェニル-フェニルである。
【０１８３】
ある実施態様において、R6cとR6dは、それらが結合したC原子と一緒に、各々が本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-15シクロアルキリデン、C6-14アリリデン、ヘテロアリリデン、又はヘテロシクリリデンを形成する。
【０１８４】
ある実施態様において、R6cとR6dは、それらが結合したC原子と一緒に、各々が本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、9H-フルオレン-9-イリデン、9H-キサント-9-イリデン、アントラセン-9(10H)-オン-10-イリデン、9,10-ジヒドロアクリジン-9-イリデン、1,8-ジアザ-9H-フルオレン-9-イリデン、4,5-ジアザ-9H-フルオレン-9-イリデン、10,11-ジヒドロ-5H-ビベンゾ[1,2-d]シクロヘプタ-5-イリデン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イリデン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イリデン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イリデン、クロマン-4-イリデン、又はチオクロマン-4-イリデンを形成する。ある実施態様において、R6cとR6dは、それらが結合したC原子と一緒に、9H-フルオレン-9-イリデン、2,7-ジフルオロ-9H-フルオレン-9-イリデン、2-(アリルオキシ)-9H-フルオレン-9-イリデン、9H-キサント-9-イリデン、アントラセン-9(10H)-オン-10-イリデン、10-メチル-9,10-ジヒドロアクリジン-9-イリデン、1,8-ジアザ-9H-フルオレン-9-イリデン、4,5-ジアザ-9H-フルオレン-9-イリデン、10,11-ジヒドロ-5H-ビベンゾ[1,2-d]シクロヘプタ-5-イリデン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イリデン、7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イリデン、6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イリデン、7-(チエン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イリデン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イリデン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イリデン、6-フルオロ-クロマン-4-イリデン、2-フェニル-クロマン-4-イリデン、3-フェニル-クロマン-4-イリデン、6-メトキシ-クロマン-4-イリデン、2,2-ジメチル-6,7-ジメトキシ-クロマン-4-イリデン、又はチオクロマン-4-イリデンを形成する。ある実施態様において、R6は9H-フルオレン-9-イリデンである。イリデンの更なる例及びそれらの合成は、例えば、米国特許出願公報第2009/0156800号及び第20090175822号；並びに、国際公開公報WO 2009/053828、WO 2009/073713、及びWO 2009/073780において認めることができ；これらの開示の各々はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８５】
ある実施態様において、-L-R6は、5-(4-メトキシフェニル)-2H-テトラゾール-2-イルである。ある実施態様において、-L-R6は、9H-フルオレン-9-イリデンアミノオキシである。ある実施態様において、-L-R6は、(S)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチルアミノカルボニルオキシである。ある実施態様において、-L-R6は、3-(チエン-2-イル)-キノキサリン-2-イルオキシである。ある実施態様において、-L-R6は、2-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシである。
【０１８６】
ある実施態様において、Q1は-O-である。ある実施態様において、Q1は-N(R17)-であり、ここでR17は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、Q1は-N(CH3)-である。ある実施態様において、Q1は-C(R18R19)-であり、ここでR18及びR19は各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、Q1は-CH2-である。ある実施態様において、Q1は-CR17(NR18R19)-であり、ここでR17、R18、及びR19は、各々本明細書において定義された通りである。
【０１８７】
ある実施態様において、R17は水素である。ある実施態様において、R17は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R17は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R17は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R17は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R17は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R17は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R17は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R17は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R17はメチルである。
【０１８８】
ある実施態様において、R18は水素である。ある実施態様において、R18は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R18は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R18は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R18は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R18は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R18は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R18は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R18は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R18はメチルである。
【０１８９】
ある実施態様において、R19は水素である。ある実施態様において、R19は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R19は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R19は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R19は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R19は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R19は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R19は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R19は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R19は、メチルである。ある実施態様において、R19は-C(O)R20であり、ここでR20は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R19は-C(O)OR20であり、ここでR20は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R19は-C(O)NR21R22であり、ここでR21及びR22は各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R19は-C(=NR20)NR21R22であり、ここでR20、R21、及びR22は、各々本明細書において定義された通りである。
【０１９０】
ある実施態様において、R18とR19は、それらが結合したC原子と一緒に、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたシクロアルキルを形成する。ある実施態様において、R18とR19は、それらが結合したN原子と一緒に、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０１９１】
ある実施態様において、R20は水素である。ある実施態様において、R20は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R20は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R20は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R20は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R20は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R20は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R20は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R20は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R20はt-ブチルである。ある実施態様において、R20はベンジルである。
【０１９２】
ある実施態様において、R21は水素である。ある実施態様において、R21は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R21は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R21は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R21は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R21は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R21は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R21は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R21は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１９３】
ある実施態様において、R22は水素である。ある実施態様において、R22は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R22は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R22は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R22は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R22は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R22は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R22は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R22は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１９４】
ある実施態様において、R21とR22は、それらが結合したN原子と一緒に、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０１９５】
ある実施態様において、R5は-OHである。ある実施態様において、R5は-NR8R9であり、ここでR8及びR9は、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R5は-NHS(O)2R8であり、ここでR8は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R5は-NHS(O)2NR8R9であり、ここでR8及びR9は、 各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R5は、-NHC(O)R8であり、ここでR8は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R5は-NHC(O)NR8R9であり、ここでR8及びR9は各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R5は-C(O)R8であり、ここでR8は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R5は-C(O)NR8R9であり；ここで、R8及びR9は、各々本明細書において定義された通りである。
【０１９６】
ある実施態様において、R8は水素である。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R8はメチルである。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R8は、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、1-エチニルシクロプロピル、1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R8は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換されたC1-6アルキル-C3-7シクロアルキレンである。ある実施態様において、R8は-CH2NR8aR8bであり、ここでR8a及びR8bは、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R8は-CHR8cCHR8dNR8aR8bであり、ここでR8a、R8b、R8c、及びR8dは、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R8は、-CH2CR8cR8dNR8aR8bであり、ここでR8a、R8b、R8c、及びR8dは、各々本明細書において定義された通りである。
【０１９７】
ある実施態様において、R8は、下記構造を有し：
【化４２】
2012523419.tif 000048
ここで、R'は、水素；各々本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【０１９８】
ある実施態様において、R5は、下記構造を有し：
【化４３】
2012523419.tif 000049
ここでR'は、本明細書に定義された通りである。
【０１９９】
一実施態様において、R'はC1-6アルキルである。別の実施態様において、R'は水素である。更に別の実施態様において、R'はメチルである。更に別の実施態様において、R'はC2-6アルキニルである。また別の実施態様において、R'はエチニルである。
【０２００】
ある実施態様において、R'は水素である。ある実施態様において、R'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R'は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R'は、水素、メチル、エチニル、又は2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチルである。
【０２０１】
ある実施態様において、R8aは水素である。ある実施態様において、R8aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R8aは、メチルである。ある実施態様において、R8aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R8aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R8aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R8aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R8aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R8aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R8aは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２０２】
ある実施態様において、R8bは水素である。ある実施態様において、R8bは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R8bは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。ある実施態様において、R8bは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R8bは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R8bは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R8bは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R8bは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、フェニルである。ある実施態様において、R8bは、各々本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R8bは、ベンジルである。ある実施態様において、R8bは、-C(O)R11であり、ここでR11は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R8bは、-C(O)R11であり、かつR11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R8bはアセチルである。ある実施態様において、R8bは-C(O)OR11であり、ここでR11は、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R8bは-C(O)OR11であり、かつR11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R8bは、-C(O)O-t-ブチル(Boc)である。ある実施態様において、R8bは-C(O)NR11R12であり、ここでR11及びR12は、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R8bは-C(=NR13)NR11R12であり；ここで、R11、R12、及びR13は、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R8bは-S(O)R11であり、ここでR11は、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R8bは-S(O)2R11であり、ここでR11は、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、R8bは-S(O)NR11R12であり、ここでR11及びR12は、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、R8bは-S(O)2NR11R12であり、ここでR11及びR12は、各々本明細書において定義された通りである。
【０２０３】
ある実施態様において、R11は水素である。ある実施態様において、R11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R11は、メチル又は(例えばn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、若しくはtert-ブチル)である。ある実施態様において、R11は、メチル又はt-ブチルである。ある実施態様において、R11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R11は、ベンジルである。ある実施態様において、R11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R11は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２０４】
ある実施態様において、R12は水素である。ある実施態様において、R12は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R12は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R12は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R12は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R12は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R12は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R12は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R12は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２０５】
ある実施態様において、R11とR12は、それらが結合したN原子と一緒に、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルを形成する。
【０２０６】
ある実施態様において、R13は水素である。ある実施態様において、R13は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R13は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R13は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R13は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R13は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R13は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R13は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R13は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２０７】
ある実施態様において、R8cは水素である。ある実施態様において、R8cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R8cは、メチルである。ある実施態様において、R8cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R8cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R8cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R8cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R8cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R8cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R8cは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２０８】
ある実施態様において、R8dは水素である。ある実施態様において、R8dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R8dはメチルである。ある実施態様において、R8dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R8dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R8dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R8dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R8dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R8dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R8dは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２０９】
ある実施態様において、R9は水素である。ある実施態様において、R9は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R9は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、R9は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、R9は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R9は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、R9は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、R9は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、R9は、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２１０】
ある実施態様において、R8とR9は、それらが結合したN原子と一緒に、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルを形成する。
【０２１１】
ある実施態様において、Yは結合である。ある実施態様において、Yは-O-である。ある実施態様において、Yは-S-である。ある実施態様において、Yは-N(RY)-であり、ここでRYは本明細書に定義された通りである。
【０２１２】
ある実施態様において、RYは水素である。ある実施態様において、RYは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、RYは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、RYは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、RYは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、RYは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、RYは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、RYは-C(O)RYaであり、ここでRYaは、本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、RYは-C(O)ORYaであり、ここでRYaは本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、RYは-C(O)NRYbRYcであり、ここでRYb及びRYcは、各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、RYは-S(O)2NRYbRYcであり、ここでRYb及びRYcは各々本明細書において定義された通りである。ある実施態様において、RYは-S(O)2RYaであり、ここでRYaは本明細書に定義された通りである。
【０２１３】
ある実施態様において、RYaは水素である。ある実施態様において、RYaは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、RYaは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、RYaは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、RYaは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、RYaは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、RYaは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、RYaは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、RYaは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２１４】
ある実施態様において、RYbは水素である。ある実施態様において、RYbは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、RYbは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、RYbは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、RYbは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、RYbは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、RYbは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、RYbは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、RYbは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２１５】
ある実施態様において、RYcは水素である。ある実施態様において、RYcは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C1-6アルキルである。ある実施態様において、RYcは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルケニルである。ある実施態様において、RYcは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C2-6アルキニルである。ある実施態様において、RYcは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、RYcは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C6-14アリールである。ある実施態様において、RYcは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、C7-15アラルキルである。ある実施態様において、RYcは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロアリールである。ある実施態様において、RYcは、本明細書に説明されたように、1個以上の置換基により任意に置換された、ヘテロシクリルである。
【０２１６】
ある実施態様において、mは0である。ある実施態様において、mは1である。
【０２１７】
ある実施態様において、nは1である。ある実施態様において、mは2である。
【０２１８】
ある実施態様において、mとnの合計は2である。ある実施態様において、mとnの合計は3である。
【０２１９】
ある実施態様において、qは0である。ある実施態様において、qは1である。ある実施態様において、qは2である。ある実施態様において、qは3である。ある実施態様において、qは4である。
【０２２０】
ある実施態様において、rは0である。ある実施態様において、rは1である。ある実施態様において、rは2である。ある実施態様において、rは3である。ある実施態様において、rは4である。
【０２２１】
ある実施態様において、UはNである。ある実施態様において、UはCHである。ある実施態様において、VはNである。ある実施態様において、VはCHである。ある実施態様において、U及びVの一方はNである。ある実施態様において、UはCHであり、かつVはNである。ある実施態様において、UはNであり、かつVはCHである。
【０２２２】
ある実施態様において、ZはCR3'であり、ここでR3'は本明細書に定義された通りである。ある実施態様において、ZはCHである。ある実施態様において、ZはNである。
【０２２３】
一実施態様において、下記からなる群から選択される化合物、及び、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化４４】
2012523419.tif 000050
【表１】
2012523419.tif 000051
【０２２４】
別の実施態様において、下記からなる群から選択される化合物、及び、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化４５】
2012523419.tif 000052
【表２】
2012523419.tif 000053
【０２２５】
更に別の実施態様において、下記からなる群から選択される化合物、及び、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化４６】
2012523419.tif 000054
【表３】
2012523419.tif 000055
【０２２６】
また別の実施態様において、下記からなる群から選択される化合物、及び、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【化４７】
2012523419.tif 000056
【表４】
2012523419.tif 000057
【０２２７】
本明細書に提供される化合物は、特定の立体化学が指定されない限り、全ての可能な立体異性体を包含するよう企図される。本明細書に提供される化合物が、アルケニル基又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何シス/トランス(又はZ/E)異性体の1つ又は混合物として存在し得る。構造異性体が相互に変換可能な場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。このことは、例えば、イミノ基、ケト基、又はオキシム基を含む化合物におけるプロトン互変異性の形態；又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果、単一の化合物が2種類以上の異性を呈し得るということになる。
【０２２８】
例えば、式IaからIg、IIaからIIg、IIIaからIIIg、IVaからIVg、VaからVg、VIaからVIg、VIIaからVIIg、VIIIaからVIIIg、IXaからIXg、XaからXg、XIaからXIg、XIIaからXIIg、XIIIaからXIIIg、XIVaからXIVg、XVaからXVg、及びXVIaからXVIgを含む、本明細書に説明された式の一部の化合物において、大環状環に縮合される複素環部分は、各々、星印により示された2つのキラル中心を含む。結果的に、この複素環部分は、以下に示される4つの異なる立体異性型、2つのシス異性体(i)及び(ii)、並びに2つのトランス異性体(iii)及び(iv)で存在し得る。
【化４８】
2012523419.tif 000058
【０２２９】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、シス立体配置(i)、(ii)、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、シス立体配置(i)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、シス立体配置(ii)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、シス立体配置(i)及び(ii)である。
【０２３０】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、トランス立体配置(iii)、(iv)、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、トランス立体配置(iii)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、トランス立体配置(iv)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、トランス立体配置(iii)及び(iv)である。
【０２３１】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、立体配置(i)及び(iii)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、立体配置(ii)及び(iv)である。
【０２３２】
例えば、式IaからIg、IIaからIIg、IIIaからIIIg、IVaからIVg、VaからVg、VIaからVIg、VIIaからVIIg、VIIIaからVIIIg、IXaからIXg、XaからXg、XIaからXIg、XIIaからXIIg、XIIIaからXIIIg、XIVaからXIVg、XVaからXVg、及びXVIaからXVIgを含む、本明細書に説明された式の一部の化合物において、大環状環に縮合される複素環部分は、各々、星印により示された2つのキラル中心を含む。結果的に、この複素環部分は、以下に示される4つの異なる立体異性型、2つのシス異性体(v)及び(vi)、並びに2つのトランス異性体(vii)及び(viii)で存在し得る。
【化４９】
2012523419.tif 000059
【０２３３】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、シス立体配置(v)、(vi)、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、シス立体配置(v)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、シス立体配置(vi)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、シス立体配置(v)及び(vi)である。
【０２３４】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、トランス立体配置(vii)、(viii)、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、トランス立体配置(vii)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、トランス立体配置(viii)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、トランス立体配置(vii)及び(viii)である。
【０２３５】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、立体配置(v)及び(vii)である。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物における複素環部分は、立体配置(vi)及び(viii)である。
【０２３６】
特定の立体配置の複素環部分は、所望のキラリティを生じるであろうキラル出発材料の選択により、容易に導入することができる。
【０２３７】
本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーなどのように、鏡像異性的に純粋であるか、又は、例えば2つの鏡像異性体のラセミ混合物のような鏡像異性体の混合物；又は、2つ以上のジアステレオマーの混合物などのように、立体異性体の混合物であってよい。従って当業者は、インビボにおいてエピマー化を受けている化合物に関して、その(R)型での化合物の投与は、その(S)型の化合物の投与と、同等であることを認めるであろう。個別の鏡像異性体の調製/単離の従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル出発材料からの不斉合成、又は鏡像異性体の混合物の分割、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩生成、又はジアステレオマー付加物への誘導体化、それに続く分離を含む。
【０２３８】
本明細書に提供される化合物が、酸性又は塩基性の部分を含む場合、医薬として許容し得る塩としても提供され得る。Bergeらの文献(J. Pharm. Sci. 1977， 66， 1‐19)；並びに、「医薬としての塩、特性、及び使用に関するハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts， Properties， and Use)」、Stahl及びWermuth編集(Wiley‐VCH and VHCA，チューリヒ、スイス、2002)を参照されたい。
【０２３９】
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適した酸には、酢酸、2，2-ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２４０】
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適した塩基には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムのような無機塩基；並びにL-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第一級、第二級、第三級、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミンのような有機塩基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２４１】
また、本明細書に提供される化合物は、該化合物の、例えば式Ia又はIbの機能的誘導体であり、かつインビボで親化合物へ容易に変換可能であるプロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、いくつかの状況においては親化合物よりも投与するのが容易であり得るので、しばしば有用である。例えばそれらは、経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。また、プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物において高い溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素処理及び代謝性加水分解を含む多様な機構によって親薬物へと変換され得る。Harperの文献(Progress in Drug Research 1962， 4，221−294)；Morozowichらの文献「プロドラッグ及び類似体を通じた生物医薬特性の設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)」Roche編， APHA Acad. Pharm. Sci. 1977；Gangwarらの文献、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421；Bundgaardの文献、Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39；Farquharらの文献、J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325；Wernuthの文献「薬剤設計：事実と理想(Drug Design: Fact or Fantasy)；Jollesら編集の文献；Academic Press: ロンドン, 1984; pp 47-72；「プロドラッグのデザイン(Design of Prodrugs)」；Bundgaardら編; Elsevier: 1985；Fleisherらの文献、Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381；Stellaらの文献、Drugs 1985, 29, 455-473；「創薬における生体可逆性担体、理論と応用(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application)」；Roche編; APHA Acad. Pharm. Sci.: 1987；Bundgaardの文献、Controlled Drug Delivery, 1987, 17, 179-96；Wallerらの文献、Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507；Balantらの文献、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53；Freemanらの文献、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877；Bundgaardの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38；Nathwani及びWoodの文献、Drugs 1993, 45, 866-94；Friis及びBundgaardの文献、Eur．J．Pharm．Sci．1996, 4, 49-59；Fleisherらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130；Sinhababu及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273；Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148；Gaignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671-696；Browneの文献、Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12；Valentino及びBorchardtの文献、Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155；Paulettiらの文献、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256；Mizenらの文献、Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365；Wiebe及びKnausの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80；Tanらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151；Balimane及びSinkoの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209；Wangらの文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287；Hanらの文献、AAPS Pharmsci. 2000, 2, 1-11；Asgharnejadの文献、「医薬システムにおける輸送過程(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)」；Amidenら編集; Marcell Dekker: 2000; pp 185-218；Sinhaらの文献、Pharm. Res. 2001, 18, 557-564；Anandらの文献、Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 607-620；Raoの文献、Resonace 2003, 19-27；Sloanらの文献、Med. Res. Rev. 2003, 23, 763-793；Pattersonらの文献、Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2131-2154；Huの文献、IDrugs 2004, 7, 736-742；Robinsonらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 14527-14532；Erionらの文献、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 554-560；Fangらの文献、Curr. Drug Discov. Technol. 2006, 3, 211-224；Stanczakらの文献、Pharmacol. Rep. 2006, 58, 599-613；Sloanらの文献、Pharm. Res. 2006, 23, 2729-2747；Stellaらの文献、Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 677-694；Gomesらの文献、Molecules 2007, 12, 2484-2506；Krafzらの文献、ChemMedChem 2008, 3, 20-53；Rautioらの文献、AAPS J. 2008, 10, 92-102；Rautioらの文献、Nat. Rev. Drug. Discov. 2008, 7, 255-270；Pavanらの文献、Molecules, 2008, 13, 1035-1065；Sandrosらの文献、Molecules 2008, 13, 1156-1178；Singhらの文献、Curr. Med. Chem. 2008, 15, 1802-1826；Onishiらの文献、Molecules, 2008, 13, 2136-2155；Huttunenらの文献、Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2346-2365；及び、Serafinらの文献、Mini Rev. Med. Chem. 2009, 9, 481-497を参照されたい。
【０２４２】
(合成方法)
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知の任意の方法により調製、単離、又は入手することができる。
【０２４３】
例えば式Idの化合物は、スキーム1に示されたように調製することができ、ここでP1は、例えばBoc、Cbz、又はFmocなどの、アミノ保護基であり；P2は、例えばメチル、エチル、t-ブチル、又はベンジルなどの、カルボン酸保護基であり；X'は、例えばハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨード)、イミダゾール誘導体、カルボキシラート、又は活性化エステルなどの、脱離基であり；かつ、R6、R8、L、Q1、Y、m、n、q、及びrは、各々本明細書において定義された通りである。
【化５０】
2012523419.tif 000060
【０２４４】
様々なR6-L基を、ヒドロキシル基を持つエステル、カーボネート若しくはカルバメートを形成するカップリング反応、又はエーテル、アミン、チオエーテル、若しくは炭素-炭素結合を形成する求核置換反応などの、様々な化学を使用し、化合物1Aのヒドロキシル位置に導入することができる。エーテル連結を形成する求核置換反応が、スキーム1に図示されている。化合物1Aは、R6-L-X"(式中X"は、水素又は金属イオン又は錯体である)と反応し、ヒドロキシル基の位置での立体化学の反転により、化合物1Bを生成する。Lがヘテロ原子である場合、この反応は、ミツノブ条件下で進行し、ここでX"は水素である。Lが炭素原子部分である場合、化合物1Aのヒドロキシルは、脱離基として誘導体化され、かつR6-L-X"と反応することができ、ここでX"は金属イオン又は錯体である。
【０２４５】
引き続きの保護基P1の除去は、化合物Cの形成につながり、これは次に化合物1Dとカップリングし、化合物1Eを形成する。化合物1Dは、原位置でか、又は単離された化合物として調製されることができる。保護基P2の除去は、化合物1Fの形成につながり、これは次に例えばアミド結合形成のためのカップリング試薬の使用などの様々な化学を使用し、化合物1Gとカップリングさせ、化合物1Hを形成する。次に化合物1Hは、例えばZhan IB触媒((1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)(5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-イソプロポキシベンジリデン)-ルテニウム(V)塩酸塩)などのメタセシス触媒の存在下で、環化され、式VIIIdの大環状化合物を生じる。また好適なメタセシス触媒の例は、例えば、2009年2月3日に出願された米国特許仮特許出願第61/149,662号；及び、2009年8月5日に出願された第61/231,408号に認めることができ；これらの各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２４６】
あるいは、式Idの化合物は、スキーム2に示されるように調製することもできる。望ましい立体化学を持つ化合物2Aは、末端炭素-炭素二重結合を有する化合物1Dとカップリングし、化合物2Bを形成する。化合物2Bは次に、カルボキシル-保護基P2の除去により、遊離酸に転換され、それに続くカルボキシル-保護基P3を有するシクロプロピルアミン2Dとのカップリングにより、化合物2Eを生じ、これは任意にTBDMSClなどのヒドロキシル保護基により保護され、かつメタセシス触媒の存在下で環化され、大環状化合物2Fを生じる。
【０２４７】
この時点で、ヒドロキシル基を持つエステル、カーボネート若しくはカルバメートを形成するカップリング反応、又はエーテル、アミン、チオエーテル、若しくは炭素-炭素結合を形成する求核置換反応などの、様々な化学を使用し、様々なR6-L基が、化合物2Fのヒドロキシル位置に導入される。エーテル連結を形成する求核置換反応が、スキーム2に図示されている。化合物2FはR6-L-X" (式中X"は、水素又は金属イオン又は錯体である)と反応し、ヒドロキシル基の位置での立体化学の反転により、化合物2Gを生成する。Lがヘテロ原子である場合、この反応は、ミツノブ条件下で進行し、ここでX"は水素である。Lが炭素原子部分である場合、化合物2Fのヒドロキシルは、脱離基として誘導体化され、かつR6-L-X"と反応することができ、ここでX"は金属イオン又は錯体である。
【化５１】
2012523419.tif 000061
【０２４８】
その後化合物2Gのカルボキシル基上の保護基P3が除去され、遊離酸を生成し、これは様々なアミン2Iと容易にカップリングし、所望の大環状セリンプロテアーゼ阻害剤VIIIdを形成する。
【０２４９】
本明細書に提供される化合物の合成において使用される出発材料は、市販されているか、又は容易に調製することができるかのいずれかである。例えば、単環及び二環の複素環式誘導体は、スキーム3、4、及び5に示されたように、容易に合成することができる。スキーム3に示されたピリミジニル誘導体に関して、様々なR6基は、スズキカップリング又はスティルカップリングにより導入されることができる。R6基の更なる例は、例えば、国際公開公報WO 2009/014730及びWO 2009/082697；2009年2月3日に出願された米国特許出願第12/365,127号；及び、2009年4月8日に出願された米国特許仮出願第61/167,847号、及び2009年8月5日に出願された第61/231,600号に見ることができ；これらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【化５２】
2012523419.tif 000062
【化５３】
2012523419.tif 000063
【０２５０】
(医薬組成物)
活性成分として本明細書に提供される化合物、例えば、それらの単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物を、医薬として許容し得る媒体、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はそれらの混合物との組み合わせで含有する医薬組成物が、本明細書に提供される。
【化５４】
2012523419.tif 000064
【０２５１】
好適な賦形剤は、当業者に周知であり、かつ好適な賦形剤の非限定的例が本明細書に提供される。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への混入に適しているかどうかは、投与方法を含むがこれに限定されるものではない当該技術分野において周知の様々な要因によって決まる。例えば、錠剤のような経口剤形は、非経口剤形における使用には適していない賦形剤を含んでよい。特定の賦形剤の適性は、剤形内の具体的な活性成分によっても決まり得る。例えば、一部の活性成分の分解は、乳糖などの一部の賦形剤によるか、又は水への曝露により、加速され得る。第1級又は第２級アミンを含有する活性成分は、特に、そのような加速された分解を受けやすい。結果的に、もしあったとしても極少量の乳糖、他の単糖若しくは二糖類を含有する医薬組成物及び剤形が、本明細書において提供される。本明細書において使用される用語「乳糖-非含有」とは、存在する乳糖の量が、もしあったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増大するのに不充分であることを意味する。一実施態様において、乳糖-非含有組成物は、本明細書に提供された活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を含有する。別の実施態様において、乳糖-非含有剤形は、活性成分、微結晶セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０２５２】
本明細書に提供される化合物は、単独で、又は本明細書に提供される1種以上の他の化合物との組み合わせで投与され得る。本明細書に提供される化合物、例えば式Ia又はIbの化合物を含有する医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び局所投与のための多様な剤形で製剤され得る。また、医薬組成物は、遅延性の、拡大性の、持続性の、持効性の、間欠性の、制御性の、加速性の、迅速な、標的化された、プログラムされた放出を含む改変された放出剤形、及び胃滞留剤形として製剤され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」第2版(前掲)；Rathboneら編、Marcel Dekker社：ニューヨーク， NY，2008を参照されたい)。
【０２５３】
一実施態様において、本医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む式Ia又はIbの化合物；と、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含有する経口投与のための剤形で提供される。
【０２５４】
別の実施態様において、本医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む式Ia又はIbの化合物；と、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含有する非経口的投与のための剤形で提供される。
【０２５５】
更に別の実施態様において、本医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む式Ia又はIbの化合物；と、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含有する局所投与のための剤形で提供される。
【０２５６】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は反復剤形で提供され得る。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物の対象への投与に適しておりかつ当技術分野で公知のように個別に包装された物理的に離散した単位をいう。各単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な所定の量の活性成分を、必要な医薬担体又は賦形剤と共に含有する。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、並びに個別包装された錠剤及びカプセル剤が含まれる。例えば、単位用量100mgは、包装された錠剤又はカプセル剤内に活性成分約100mgを含有する。単位剤形は、その分数で又は倍数で投与され得る。反復剤形は、分離された単位剤形で投与されるよう単独の容器内に包装された複数の同一の単位剤形である。反復剤形の例には、バイアル、錠剤の若しくはカプセル剤の瓶、又はパイント瓶若しくはガロン瓶が含まれる。
【０２５７】
本明細書に提供される医薬組成物は、一度に、又は時間間隔をおいて複数回投与され得る。正確な薬用量及び治療の期間は、治療されている患者の年齢、体重、及び容態と共に変動し得、かつ公知の検査プロトコールを使用して経験的に、又はインビボ若しくはインビトロでの検査若しくは診断データからの外挿によって決定され得ることは理解される。更に、特定の個体について、具体的な投薬計画が個々の必要性及び製剤を投与する者又は投与を監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであることは理解される。
【０２５８】
一実施態様において、本明細書に提供された化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、PEG 400、エタノール、ラブラゾル、グリセリン、若しくはTween 80、又はそれらの混合物を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。一実施態様において、化合物52；並びに、PEG 400、エタノール、ラブラゾル、グリセリン、及びTween 80を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、エリキシル剤として製剤される。
【０２５９】
別の実施態様において、本明細書に提供された化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、若しくはステアリン酸マグネシウム、又はそれらの混合物を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。一実施態様において、化合物52；並びに、ポビドンK30、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース(Avicel PH 102)、微結晶セルロース(Avicel PH 301)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、及びステアリン酸マグネシウムを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、錠剤として製剤される。
【０２６０】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、又はステアリン酸マグネシウム、又はそれらの混合物を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。一実施態様において、化合物52；並びに、ポビドンK30、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース(Avicel PH 102)、微結晶セルロース(Avicel PH 301)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、錠剤として製剤される。
【０２６１】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物25mg、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、ポビドンK30、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース(Avicel PH 102)、微結晶セルロース(Avicel PH 301)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、錠剤として製剤される。
【０２６２】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物50mg、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、ポビドンK30、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース(Avicel PH 102)、微結晶セルロース(Avicel PH 301)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、錠剤として製剤される。
【０２６３】
更に別の実施態様において、本明細書に提供された化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、ラウロイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシグリセリド)を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、カプセル剤として製剤される。
【０２６４】
更に別の実施態様において、本明細書に提供された化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、ステアロイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシグリセリド)を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、カプセル剤として製剤される。
【０２６５】
更に別の実施態様において、本明細書に提供された化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、PEG 6000、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、若しくは微結晶セルロース、又はそれらの混合物を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。一実施態様において、化合物52；並びに、PEG 6000、ポビドンK30、ラウリル硫酸ナトリウム、及び微結晶セルロース101を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、カプセル剤として製剤される。
【０２６６】
更に別の実施態様において、本明細書に提供された化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、若しくはステアリン酸マグネシウム、又はそれらの混合物を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。一実施態様において、化合物52；並びに、ポビドンK30、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース(Avicel PH 301)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、及びステアリン酸マグネシウムを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、カプセル剤として製剤される。
【０２６７】
また別の実施態様において、本明細書に提供された化合物、例えばそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物；並びに、PEG 300及び/又はデキストロースを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。一実施態様において、化合物52；並びに、PEG 300の70％及び5％デキストロース溶液(D5W)の30％の混合物を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本医薬組成物は、液剤として製剤される。
【０２６８】
(A. 経口投与)
経口投与のために本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、又は液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用されるように、経口投与はまた、口腔内、舌側、及び舌下への投与を含む。適切な経口剤形には、錠剤、即溶錠剤(fastmelt)、咀嚼錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ(strip)、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、バルク散剤、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、経口霧剤、液剤、乳剤、懸濁剤、ウェーハー、スプリンクル(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。活性成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素遊走阻害剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、並びに二酸化炭素源を含むがこれらに限定されるわけではない1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有し得る。
【０２６９】
錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確実にするために、結合剤又は造粒剤によって粘着性が錠剤へ与えられる。適切な結合剤又は造粒剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びα化デンプン(例えば、STARCH 1500)のようなデンプン；ゼラチン；ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、及び乳糖のような糖；アカシアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、トチャカ(Irish moss)の抽出物、パンワー(Panwar)ゴム、ガッティ(ghatti)ゴム、イサゴール(isabgol)穀皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビーガム(Veegum)、カラマツアラボガラクタン、粉末状トラガカント、及びグアーガムのような天然ゴム及び合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなセルロース；AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、マーカスフック、PA)のような微結晶セルロース；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な充填剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストラート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者には容易に認識可能である。結合剤又は充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物において約50〜約99重量％存在し得る。
【０２７０】
適切な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が含まれるが、これらに限定されるわけではない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖、及びイノシトールのようなある希釈剤は、十分な量で存在する場合、咀嚼することによって口中で崩壊できる特性を一部の圧縮錠へ与えることができる。このような圧縮錠は、咀嚼錠として使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者には容易に認識可能である。
【０２７１】
適切な崩壊剤には、寒天；ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースのようなセルロース；木製品；天然海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガム及びビーガムHVのようなゴム；カンキツ類果肉；クロスカルメロースのような架橋結合したセルロース；クロスポビドンのような架橋結合した重合体；架橋結合したデンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムのような微結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びα化デンプンのようなデンプン；クレイ；アライン(align)；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者に容易に認識可能である。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者に容易に認識可能である。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量％又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含有し得る。
【０２７２】
適切な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽質鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG)のようなグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油を含む硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社、ボルチモア、MD)及びCAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、ボストン、MA)のようなシリカ又はシリカゲル；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量％の滑沢剤を含有し得る。
【０２７３】
適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、ボストン、MA)、及びアスベスト非含有タルクが含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な着色剤には、認可され認定された水溶性FD＆C色素、及びアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD＆C色素のいずれか、並びに染色レーキ及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。染色レーキは、重金属の含水酸化物への水溶性色素の吸着による組み合わせであり、結果的に不溶性形態の色素を生じる。適切な香味剤には、果実など植物から抽出された天然香料、並びにペパーミント及びサリチル酸メチルのような気持ちの良い味覚を生じる化合物の合成配合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な甘味剤には、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン及びアスパルテームのような人工甘味剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な乳化剤には、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカント、ベントナイト、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンのような界面活性剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な保存剤には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれるが、これらに限定されるものではない。乳剤に利用される適切な非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２７４】
多くの担体及び賦形剤が、同一の製剤内でさえいくつかの機能を提供し得ることは理解されるべきである。
【０２７５】
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠、錠剤倍散剤、咀嚼可能なロゼンジ剤、迅速に溶解する錠剤、多重圧縮錠、又は腸溶錠、糖衣錠若しくはフィルムコート錠として提供され得る。腸溶錠は、胃酸の作用に耐えるが腸において溶解又は崩壊し、従って胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。糖衣錠は、不快な風味又は臭気を覆いかつ錠剤を酸化から保護する上で有益であり得る糖衣によって取り囲まれた圧縮錠である。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層又はフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。フィルムコーティングは、糖衣と同一の一般的な特徴を与える。多重圧縮錠は、層状錠剤、圧迫コーティングされた錠剤又は乾燥コーティングされた錠剤を含む、2回以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮錠である。
【０２７６】
錠剤剤形は、粉末状形態、結晶形態、又は顆粒形態の活性成分から、単独で、又は結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/又は着色剤を含む、本明細書に記載される1種以上の担体若しくは賦形剤との組み合わせで調製され得る。香味剤及び甘味剤は、咀嚼錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。
【０２７７】
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから製造できる軟質又は硬質のカプセル剤として提供され得る。乾燥充填カプセル(DFC)としても公知の硬質ゼラチンカプセルは2つの部分からなり、一方が他方の上に滑り込んでおり、その結果活性成分を完全に閉じ込めている。軟質弾性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化される、ゼラチンシェルのような軟質球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有し得る。適切な保存剤は、本明細書に記載される保存剤であり、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸を含む。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルに封入され得る。適切な液体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤が含まれる。このような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号；第4,409,239号；及び第4,410,545号に開示されたように調製することができる。また、カプセル剤は、活性成分の溶解を改変し又は持続させるために、当業者に公知のとおりコーティングされ得る。
【０２７８】
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含む液体及び半固体の剤形で提供され得る。乳剤は、2相系であり、そのうち、片方の液体は、別の液体を通じて小さな球状の形態で分散し、これは水中油型又は油中水型であることができる。乳剤には、医薬として許容し得る非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤が含まれ得る。懸濁剤には、医薬として許容し得る懸濁化剤及び保存剤が含まれ得る。水性アルコール液剤には、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールなどの医薬として許容し得るアセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール；並びにプロピレングリコール及びエタノールのような1個以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒が含まれ得る。エリキシル剤は、透明で甘味のある含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、また、保存剤を含有し得る。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために簡便に測定されるのに十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０２７９】
他の有用な液体及び半固体の剤形には、本明細書に提供される活性成分と、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550、及び750はポリエチレングリコールのほぼ平均分子量をいう。)を含む、ジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコールとを含有する剤形が含まれるが、これらに限定されるわけではない。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマートのような1つ以上の抗酸化剤を更に含み得る。
【０２８０】
また、経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、又はナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されるとおり調製することができる。
【０２８１】
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形へ再構成されるよう、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤が含まれ得る。発泡性の顆粒剤又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれ得る。
【０２８２】
着色剤及び香味剤は、上述の剤形全てにおいて使用することができる。
【０２８３】
本明細書で提供される医薬組成物は、遅延性の、持効性の、間欠性の、制御性の、標的化された、及びプログラムされた放出の形態を含む即時放出の又は改変された放出の剤形として製剤され得る。
【０２８４】
(B. 非経口投与)
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は植え込みによって非経口的に投与され得る。本明細書で使用されるように、非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、心室内投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液内投与、膀胱内投与、及び皮下投与が含まれる。
【０２８５】
非経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液体中の溶液又は懸濁液であるのに適した固体形態を含む、非経口投与に適したいずれかの剤形で製剤され得る。このような剤形は、医薬科学の分野における当業者に公知の従来法に従って調製することができる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(前掲)参照)。
【０２８６】
非経口投与のために企図される医薬組成物には、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物剤又は保存剤、安定化剤、溶解度増強剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、リオプロテクタント(lyoprotectant)、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されるわけではない1種以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤が含まれ得る。
【０２８７】
適切な水性媒体には、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な非水性媒体には、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、及びココナツ油の中鎖トリグリセリド、及びヤシ種子油が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な水混和性媒体には、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２８８】
適切な抗微生物剤又は保存剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンズエトニウム)、メチル‐及びプロピル‐パラベン、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な等張化剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む本明細書に記載されているものである。適切な局所麻酔薬には塩酸プロカインが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルオース(carboxymethylcelluose)ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む本明細書に記載されているものである。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノールアミンオレアートを含む本明細書に記載されているものが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤又はキレート剤にはEDTAが含まれるが、これに限定されるわけではない。適切なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)，CyDex社、レネキサ、KS)を含むシクロデキストリンが含まれるが、これに限定されるわけではない。
【０２８９】
本明細書に提供される医薬組成物が、反復薬用量の投与のために製剤される場合、反復薬用量の非経口製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を含有しなければならない。非経口製剤は全て、当技術分野で公知かつ実施されているように、滅菌されなければならない。
【０２９０】
一実施態様において、非経口投与のための医薬組成物は、すぐに使える滅菌溶液として提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるための、凍結乾燥した散剤及び皮下錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌懸濁液として提供される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。なおも別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌乳濁液として提供される。
【０２９１】
非経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、遅延性の、持効性の、間欠性の、制御性の、標的化された及びプログラムされた放出形態を含む即時放出の又は改変された放出の剤形として製剤され得る。
【０２９２】
非経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、植え込み式デポ剤として投与するための懸濁液、固体、半固体、又はチオキソ向性液体として製剤され得る。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが、それを通り医薬組成物における活性成分を拡散させる外側高分子膜によって取り囲まれている固体の内側マトリックス中に分散している。
【０２９３】
適切な内側マトリックスには、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化した又は可塑化していないポリ塩化ビニル、可塑化したナイロン、可塑化したポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸の及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性重合体、コラーゲン、架橋結合したポリビニルアルコール、並びに架橋結合し部分的に加水分解したポリ酢酸ビニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２９４】
適切な外側高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三重合体、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２９５】
(C．局所投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部又は粘膜へ局所的に投与され得る。本明細書で使用されるように、局所投与には、真皮(内)投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、点眼投与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣投与、尿道投与、呼吸器系投与、及び直腸投与が含まれる。
【０２９６】
本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布粉剤、包帯、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、泥膏、泡沫、フィルム、エアロゾル、灌注液、スプレー、坐剤、絆創膏、及び真皮パッチを含む、局所性又は全身性の効果のための局所投与に適しているいずれかの剤形で製剤され得る。また、本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含み得る。
【０２９７】
本明細書に提供される局所製剤において使用するのに適した医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物剤又は保存剤、安定化剤、溶解度増強剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透増強剤、凍結保護物質、リオプロテクタント、増粘剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されるわけではない。
【０２９８】
また、医薬組成物は、電気穿孔法、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、又はPOWDERJECT(商標)(Chiron社、エメリービル、CA)及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies社、チュアラチン、OR)のようなマイクロニードル注射若しくは無針注射によって局所的に投与され得る。
【０２９９】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏媒体には、豚脂、ベンゾイン樹脂含有豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリン等を含む油性媒体又は炭化水素媒体；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び無水ラノリンのような乳化可能な又は吸収性の媒体；親水性軟膏のような水を除去できる媒体；変動する分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏媒体；セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラノリン、及びステアリン酸を含む、油中水(W/O)乳剤又は水中油(O/W)乳剤のいずれかの乳剤媒体が含まれる(Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(前掲)参照)。これらの媒体は、皮膚軟化性であるが、抗酸化剤及び保存剤の添加を一般的に必要とする。
【０３００】
適切なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型であることができる。適切なクリーム媒体は、水で洗浄可能であり得、かつ油性相、乳化剤、及び水性相を含む。油性相は、「内部」相とも呼ばれ、一般的に、ワセリンとセチルアルコール又はステアリルアルコールのような脂肪アルコールで構成される。水性相は通常しかし必ずしもそうではないが、容積において油性相を超過し、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤であり得る。
【０３０１】
ゲルは、半固体の懸濁液型の系である。単一相のゲルは、液体担体を通じて実質的に均一に分配された有機高分子を含有する。適切なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、CARBOPOL(登録商標)のような架橋結合したアクリル酸重合体；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニルアルコールのような親水性重合体；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びメチルセルロースのようなセルロース性重合体；トラガカント及びキサンタンガムのようなゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。均一なゲルを調製するために、アルコール又はグリセリンのような分散剤が添加でき、又はゲル化剤が、摩砕、機械的混合、及び/又は撹拌によって分散することができる。
【０３０２】
本明細書に提供される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ゾンデ、湿布剤又はパップ剤、泥膏、散剤、包帯、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル、泡沫、スプレー、又は浣腸の形態で、直腸に、尿道に、膣に、又は膣周囲に投与され得る。これらの剤形は、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(前掲)に記載される従来の方法を使用して製造することができる。
【０３０３】
直腸、尿道、及び膣の坐剤は、身体開口部へ挿入するために固体形状であり、常温では固体であるが、体温で融解し又は軟化して、活性成分を開口部の内側に放出する。直腸及び膣の坐剤において利用される医薬として許容し得る担体には、本明細書に提供される医薬組成物と共に製剤される場合に、体温付近の融点を生じる硬化剤のような基剤又は媒体；並びに、亜硫酸水素塩及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化剤が含まれる。適切な媒体には、ココアバター(カカオ油)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白色及び黄色ワックス、並びに脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、及びポリアクリル酸のようなヒドロゲルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。また多様な媒体の組み合わせが使用され得る。直腸及び膣の坐剤は、圧縮法又は成形法によって調製され得る。直腸及び膣の坐剤の典型的な重量は、約2〜約3gである。
【０３０４】
本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための散剤、ゲル、眼内挿入物、及びインプラントの形態で眼に投与され得る。
【０３０５】
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に又は気道への吸入によって投与され得る。医薬組成物は、与圧容器、ポンプ、スプレー、電気流体力学を使用して細かい霧を生じるアトマイザーのようなアトマイザー、又はネブライザーを使用した送達のためのエアロゾル又は溶液の形態で、単独で又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤との組み合わせで提供され得る。また、これらの医薬組成物は、単独で又は乳糖若しくはリン脂質のような不活性担体との組み合わせで、吸入のための乾燥散剤として；及び経鼻薬として提供され得る。鼻腔内使用のための散剤は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体粘着剤を含み得る。
【０３０６】
与圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーにおいて使用するための液剤又は懸濁剤は、本明細書に提供される活性成分を分散させ、可溶化し、又は拡大するのに適したエタノール、水性エタノール、又は適当な代替剤；溶媒としての噴射剤；及び/又はソルビタントリオレアート、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸のような界面活性剤を含有するよう製剤され得る。
【０３０７】
本明細書に提供される医薬組成物は、約50μm以下、又は約10μm以下のような、吸入による送達に適した大きさへ微粒子化され得る。このような大きさの粒子は、螺旋状ジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又はスプレー乾燥のような当業者に公知の粉砕法を使用して調製され得る。
【０３０８】
吸入器又は注入器において使用するためのカプセル、ブリスター及びカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物の散剤混合物；乳糖又はデンプンのような適切な散剤基剤；及びl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能改変剤を含有するよう製剤され得る。乳糖は、無水又は一水和物の形態であってよい。他の適切な賦形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖、及びトレハロースが含まれるが、これらに限定されるものではない。吸入型/鼻腔内投与のための本明細書に提供される医薬組成物は更に、メントール及びレボメントールのような適切な香料；及び/又は、サッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味剤を含み得る。
【０３０９】
局所投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、即時放出、又は遅延性の、持効性の、間欠性の、制御性の、標的化された、及びプログラムされた放出を含む改変された放出であるよう製剤され得る。
【０３１０】
(D．改変された放出)
本明細書に提供される医薬組成物は、改変された放出の剤形として製剤され得る。本明細書で使用されるように、「改変された放出」という用語は、活性成分の放出の速度又は場所が、同一の経路によって投与される場合の即時剤形の活性成分の放出の速度又は場所とは異なる剤形をいう。改変された放出の剤形には、遅延性の、拡大性の、持続性の、持効性の、間欠性の、制御性の、加速性のかつ迅速な、標的化された、プログラムされた放出、及び胃滞留の剤形が含まれるが、これらに限定されるものではない。改変された放出の剤形における医薬組成物は、マトリックス放出制御装置、浸透圧性放出制御装置、多粒子放出制御装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層状コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されるわけではない当業者に公知の多様な改変された放出装置及び方法を使用して調製することができる。また、活性成分の放出速度は、活性成分の粒子の大きさ及び多形(polymorphorism)を変動させることによって改変することができる。
【０３１１】
改変された放出の例には、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,958,458号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,270,798号；第6,375,987号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；第6,623,756号；第6,699,500号；第6,793,936号；第6,827,947号；第6,902,742号；第6,958,161号；第7,255,876号；第7,416,738号；第7,427,414号；第7,485,322号；Bussemerらの文献、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458；「改変された放出の薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)」、第2版、Rathboneら編集; Marcel Dekker AG: 2005；Maroniらの文献、Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871；Shiらの文献、Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058；「薬物送達におけるポリマー(Polymers in Drug Delivery)」、Ijeomaら編集; CRC Press LLC: ボカラトン, FL, 2006；Badawyらの文献、J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959；「改変された放出の薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)」(前掲)；Conwayの文献、Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8；Gazzanigaらの文献、Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18；Nagarwalらの文献、Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289；Galkardoらの文献、Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423；Chrzanowskiの文献、AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638；Chrzanowskiの文献、AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645；Kalantziらの文献、Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63；Saigalらの文献、Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70；及び、Royらの文献、J. Control Release 2009, 134, 74-80に記載されるものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３１２】
(1．マトリックス放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス放出制御装置を使用して作製され得る。Takadaらの文献「制御された薬物送達の事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、Mathiowitz編集，Wiley，1999, 第2巻を参照されたい。
【０３１３】
ある実施態様において、改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、合成重合体を含むが、これらに限定されるものではない水膨潤性の、浸食性の、又は可溶性の重合体、合成の重合体、並びに多糖類及びタンパク質のような天然重合体及び誘導体である浸食性のマトリックス装置を使用して製剤される。
【０３１４】
浸食性のマトリックスを形成するのに有用な材料は、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；アガーガム、アラビアゴム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリンのようなデンプン；ペクチンのような親水性コロイド；レシチンのようなホスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコールエステル；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酪酸酢酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)のようなセルロース誘導体(cellulosic)；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸の共重合体(EUDRAGIT(登録商標)，Rohm America社、ピスカタウェイ、NJ)；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)；ポリラクチド；L-グルタミン酸とエチル-L-グルタミン酸との共重合体；分解性乳酸-グリコール酸共重合体；ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸；並びにブチルメタクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリラート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリラートクロリドのホモ重合体及び共重合体のような他のアクリル酸誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０３１５】
ある実施態様において、医薬組成物は、非浸食性マトリックス装置と共に製剤される。活性成分は、不活性マトリックス中に溶解されるか又は分散され、一旦投与されると、主に該不活性マトリックスを通じた拡散によって放出される。非浸食性マトリックス装置として使用するのに適した材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三重合体、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化したナイロン、可塑化したポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネート共重合体のような不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋結合した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルのような親水性重合体；並びに、カルナウバワックス、微結晶ワックス、及びトリグリセリドのような脂肪化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０３１６】
マトリックス放出制御システムにおいて、所望の放出動態は、例えば採用される重合体の種類、重合体の粘度、重合体及び/又は活性成分の粒子の大きさ、活性成分対重合体の比、及び組成物における他の賦形剤又は担体を介して制御することができる。
【０３１７】
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直接的な圧縮、乾式造粒又は湿式造粒後の圧縮、融解‐造粒後の圧縮を含む当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０３１８】
(2．浸透圧性放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、1チャンバーシステム、2チャンバーシステム、非対称性メンブレン技術(AMT)、及び押し出しコアシステム(ECS)を含むが、これらに限定されるものではない浸透圧性放出制御装置を使用して作製され得る。一般に、このような装置は少なくとも2つの構成要素を有する：(a)活性成分を含有するコア；及び(b)コアを封入する少なくとも1つの送達ポートを有する半透性メンブレン。この半透性メンブレンは、送達ポートを通じての押し出しによって薬物放出を生じるよう、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御する。
【０３１９】
活性成分に加えて、浸透性装置のコアには任意に、使用環境から装置のコアへの水の輸送のための駆動力を作る浸透剤が含まれる。浸透剤の1つのクラスは、「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性重合体である。浸透剤として適切な水膨潤性親水性重合体は、親水性ビニル及びアクリル性重合体、アルギン酸カルシウムのような多糖類、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋結合したPVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVP共重合体、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルのような疎水性単量体を有するPVA/PVP共重合体、大きなPEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含むがこれらに限定されるわけではない。
【０３２０】
その他のクラスの浸透剤は、取り囲んでいるコーティングの障壁を超えて浸透圧勾配に影響を及ぼすよう水を吸収することが可能であるオスモゲン(osmogen)である。適切なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウムのような無機塩；デキストロース、果糖、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、トレハロース、及びキシリトールのような糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸のような有機酸；尿素；及びそれらに混合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０３２１】
異なる溶解速度の浸透剤は、活性成分が剤形からどれだけ迅速に最初に送達されるかに影響を及ぼすよう採用され得る。例えば、MANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma社、ルイス、DE)のような無定形糖は、所望の治療効果を迅速に生じるよう最初の2時間のより高速の送達を、及び拡大された時間にわたって所望のレベルの治療効果又は予防効果を維持するよう残存量を徐々にかつ持続的に放出することを提供するために使用できる。この場合、活性成分は、代謝され及び排泄された活性成分の量を置換するような速度で放出される。
【０３２２】
また、コアには、剤形の性能を増強するために又は安定性若しくは加工を促進するために、本明細書に記載されるような多種多様な他の賦形剤及び担体が含まれ得る。
【０３２３】
半透性メンブレンを形成する上で有用な材料には、多様な等級のアクリル樹脂、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及び生理学的に関連のあるpHにおいて水透過性かつ水不溶性であるか、又は架橋結合のような化学的変化によって水不溶性となりやすいセルロース系誘導体が含まれる。コーティングを形成する上で有用な適切な重合体の例には、可塑化した、可塑化していない、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酪酸酢酸セルロース(CAB)、カルバミン酸エチルCA、CAP、カルバミン酸メチルCA、コハク酸CA、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、ジメチルアミノ酢酸CA、炭酸エチルCA、クロロ酢酸CA、シュウ酸エチルCA、スルホン酸メチルCA、スルホン酸ブチルCA、p-トルエンスルホン酸CA、酢酸アガー、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、酢酸ジメチルアセトアルデヒド、イナゴマメガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン‐酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル並びにポリ-(メタクリル)酸及びエステル並びにそれらの共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスが含まれる。
【０３２４】
また、半透膜は、疎水性の微孔メンブレンであることができ、ここで、米国特許第5,798,119号に開示されるように、孔は、気体で実質的に充填されており、水性媒体によって湿潤されてはいないが、水蒸気に対して透過性がある。このような疎水性であるが水蒸気透過性のメンブレンは典型的に、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスのような疎水性重合体から構成される。
【０３２５】
半透膜における送達ポートは、機械的穿孔又はレーザー穿孔によってコーティング後に形成され得る。また、送達ポートは、水溶性材料のプラグの浸食によって、又はコアにおける欠刻を覆うメンブレンのより薄い部分の破裂によって生体内原位置で形成され得る。更に、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号に開示される種類の非対称性メンブレンコーティングの場合のように、コーティング加工の間に形成され得る。
【０３２６】
放出される活性成分の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び多孔性、コアの組成、並びに送達ポートの数、大きさ、及び位置を介して実質的に調節できる。
【０３２７】
浸透性放出制御剤形における医薬組成物は更に、製剤の性能又は加工を促進するために、本明細書に記載される追加の従来の賦形剤又は担体を更に含み得る。
【０３２８】
浸透性放出制御剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる。Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(前掲)；Santus及びBakerの文献、J．Controlled Release 1995，35，1-21；Vermaらの文献、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000，26，695‐708；及び、Vermaらの文献、J．Controlled Release 2002，79，7-27を参照されたい。
【０３２９】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、活性成分と他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含むコアをコーティングする非対称性浸透圧性メンブレンを含むAMT放出制御剤形として製剤される。米国特許第5,612,059号及び国際公開公報WO 2002/17918を参照されたい。AMT放出制御剤形は、直接的な圧縮、乾式造粒、湿式造粒、及び浸漬コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる。
【０３３０】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、活性成分、ヒドロキシエチルセルロース及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含むコアをコーティングする浸透圧性メンブレンを含む、ESC放出制御剤形として製剤される。
【０３３１】
(3．多粒子放出制御装置)
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレットを含む、多粒子放出制御装置として作製され得る。このような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押出/球状化(spheronization)、ローラー圧縮、融解−凍結を含む当業者に公知の過程によって、及び種晶(seed core)をスプレーコーティングすることによって作られ得る。例えば、「多粒子経口薬剤送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」；Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker: 1994；及び「医薬造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」；Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
【０３３２】
本明細書に記載される他の賦形剤又は担体は、多粒子を加工し及び形成するのを助けるために医薬組成物と配合され得る。結果として生じる粒子はそれ自体、多粒子装置を構成し得るか、又は腸溶重合体、水膨潤性及び水可溶性重合体のような多様なフィルム形成材料によってコーティングされ得る。多粒子は、カプセル剤又は錠剤として更に加工できる。
【０３３３】
(4．標的化送達)
また、本明細書に提供される医薬組成物は、治療されるべき対象の身体の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的化するよう製剤され得、リポソーム、再封入赤血球、及び抗体をベースとした送達システムを含む。例には、米国特許第5,709,874号；第5,759,542号；第5,840,674号；第5,900,252号；第5,972,366号；第5,985,307号；第6,004,534号；第6,039,975号；第6,048,736号；第6,060,082号；第6,071,495号；第6,120,751号；第6,131,570号；第6,139,865号；第6,253,872号；第6,271,359号；第6,274,552号；第6,316,652号；及び、第7,169,410号が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３３４】
(使用方法)
一実施態様において、本明細書に提供される化合物、例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、対象におけるC型肝炎ウイルス感染を治療し又は予防する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、対象は哺乳動物である。別の実施態様において、対象はヒトである。
【０３３５】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物の治療的有効量と宿主を接触することを含む、宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、宿主は細胞である。別の実施態様において、宿主はヒト細胞である。更に別の実施態様において、宿主は哺乳動物である。また別の実施態様において、宿主はヒトである。
【０３３６】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量の投与は、例えばウイルス力価の決定などの、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、該化合物を投与しない対象と比べウイルス複製の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれよりも大きい低下を結果的に生じる。
【０３３７】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、該化合物を投与しない対象と比べウイルス複製の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれよりも多い低下を結果的に生じる。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、該化合物を投与しない対象と比べウイルス複製のlog101、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれよりも大きい低下を結果的に生じる。
【０３３８】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、該化合物を投与しない対象と比べウイルス力価の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれよりも大きい低下を結果的に生じる。
【０３３９】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、該化合物を投与しない対象と比べウイルス力価の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれよりも大きい低下を結果的に生じる。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量の投与は、当該技術分野において公知の方法による投与の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、該化合物を投与しない対象と比べウイルス力価のlog101、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれよりも大きい低下を結果的に生じる。
【０３４０】
更に別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物の治療的有効量とウイルスを接触させることを含む、HCVウイルスの複製を阻害する方法が、本明細書において提供される。
【０３４１】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量とウイルスの接触は、当該技術分野において公知の方法による最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、そのような接触をしないウイルスと比べウイルス力価の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％又はそれよりも大きい低下を結果的に生じる。
【０３４２】
ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量とウイルスの接触は、当該技術分野において公知の方法による最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、そのような接触をしないウイルスと比べウイルス力価の1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍又はそれよりも多い低下を結果的に生じる。ある実施態様において、本明細書に提供された化合物(例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物)の治療的有効量とウイルスの接触は、当該技術分野において公知の方法による最初の接触の1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、10日後、14日後、15日後、又は30日後に決定されるやり方で、そのような接触をしないウイルスと比べウイルス力価のlog101、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれよりも大きい低下を結果的に生じる。
【０３４３】
更に別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、HCV感染と関連した肝疾患又は肝障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させる方法も本明細書に提供される。HCV感染と関連した疾患の制限のない例には、慢性肝炎、硬変症、肝癌、又は肝外性症状発現が含まれる。
【０３４４】
ある実施態様において、HCVウイルスは、野生型NS3プロテアーゼを有する。ある実施態様において、本ウイルスは、遺伝子型1a NS3プロテアーゼを有する。ある実施態様において、本ウイルスは、遺伝子型1b NS3プロテアーゼを有する。ある実施態様において、本ウイルスは、遺伝子型2a NS3プロテアーゼを有する。ある実施態様において、本ウイルスは、遺伝子型3a NS3プロテアーゼを有する。ある実施態様において、本ウイルスは、遺伝子型4a NS3プロテアーゼを有する。ある実施態様において、本HCVウイルスは、変異体NS3プロテアーゼを有する。ある実施態様において、本HCVウイルスは、T54A、Q80R、R155K、R155Q、A156S、A156T、及びD168Eから選択された1種以上の変異を含む、変異体NS3プロテアーゼを有する。
【０３４５】
ある実施態様において、HCVウイルスは、野生型ポリメラーゼである。ある実施態様において、HCVウイルスは、変異体ポリメラーゼである。ある実施態様において、HCVウイルスは、S282T、C316Y、M414T、M423T、C445F、C445Y、及びY448Hから選択された1種以上の変異を含む、変異体ポリメラーゼである。
【０３４６】
また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、例えば、それらの単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む、式Ia又はIbの化合物の有効量をセリンプロテアーゼと接触させることを含む、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法が本明細書において提供される。一実施態様において、セリンプロテアーゼは、C型肝炎NS3プロテアーゼである。ある実施態様において、NS3プロテアーゼは、野生型である。ある実施態様において、NS3プロテアーゼは、遺伝子型1aである。ある実施態様において、NS3プロテアーゼは、遺伝子型1bである。ある実施態様において、NS3プロテアーゼは、遺伝子型2aである。ある実施態様において、NS3プロテアーゼは、遺伝子型3aである。ある実施態様において、NS3プロテアーゼは、遺伝子型4aである。ある実施態様において、NS3プロテアーゼは、変異体である。ある実施態様において、NS3プロテアーゼは、T54A、Q80R、R155K、R155Q、A156S、A156T、及びD168Eから選択された1種以上の変異を含む、変異体である。
【０３４７】
治療されるべき容態、障害、又は疾患、及び対象の容態に応じて、本明細書に提供される化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内(ICV)、槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント)、吸入、経鼻、膣内、直腸内、舌下、又は局所(topical)(例えば、経皮又は局部(local))の投与経路によって投与され得、かつ適切な薬用量単位で単独で、又は各投与経路に適した医薬として許容し得る担体、アジュバント及び媒体と共に製剤され得る。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、経口的に投与される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、錠剤として経口的に投与される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、カプセル剤として経口的に投与される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、エリキシル剤として経口的に投与される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、非経口的に投与される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、静脈内投与される。
【０３４８】
投与量は、1日あたり適切な間隔で投与される1、2、3、4、5、6又はそれより多くの分割用量の形態であることができる。投与量又は分割用量は、用量単位あたり約0.1〜約1000mg、約0.1〜約500mg、又は0.5約〜約100mgの活性成分を含有する用量単位の形態で投与でき、患者の容態が必要とする場合、投与量は、代わりに連続注入として投与することができる。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400、又は約50〜約400mg/日の範囲の量で、対象へ投与される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約25、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、又は約400mg/日の量で、対象へ投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、単回用量として約25又は約200mg/日の量で、対象へ投与される。更に別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約50mg、約100、約150、約200、約250、約300、約350、又は約400mgの量で1日1回(QD)、対象へ投与される。更に別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約50、約100、約150、又は約200mgの量で1日2回(BID)、対象へ投与される。
【０３４９】
ある実施態様において、適切な用量レベルは、約0.01〜約100mg/患者の体重kg/日(mg/kg/日)、約0.01〜約50mg/kg/日、約0.01〜約25mg/kg/日、又は約0.05〜約10mg/kg/日であり、単回用量又は反復用量で投与され得る。適切な用量レベルは、約0.01〜約100mg/kg/日、約0.05〜約50mg/kg/日、又は約0.1〜約10mg/kg/日であり得る。この範囲内で、用量は、約0.01〜約0.1、約0.1〜約1.0、約1.0〜約10、又は約10〜約50mg/kg/日であり得る。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約0.1〜約1,000、約1〜約500、約2〜約250mg/kg/日の範囲の用量レベルで、対象へ投与される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約5〜約10mg/kg/日の範囲の用量レベルで、対象へ投与される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約2又は250mg/kg/日の用量レベルで、対象へ投与される。
【０３５０】
(併用療法)
また、本明細書に提供される化合物は、HCV感染の治療及び/又は予防において有用な他の治療薬と組み合わせられるか又は組み合わせで使用され得る。
【０３５１】
本明細書で使用されるように、「組み合わせで」という用語には、2つ以上の治療法(例えば、1つ以上の予防薬及び/又は治療薬)の使用が含まれる。しかしながら、「組み合わせで」という用語の使用は、治療法(例えば、予防薬及び/又は治療薬)が、疾患又は障害を有する対象へ投与される順序を制限するものではない。第一の治療法(例えば、本明細書に提供される化合物のような予防薬又は治療薬)は、第二の治療法(例えば予防薬又は治療薬)の対象への投与の前(例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、又は12週間前)に、投与と同時に、又は投与の後(例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、又は12週間後)に投与することができる。また、三重療法が本明細書で熟慮される。
【０３５２】
本明細書で使用されるように、「相乗的な」という用語には、本明細書に提供される化合物と、容態、障害、又は疾患を治療し、予防し、又は管理するのに使用された又は現に使用されている別の治療法(例えば、予防薬又は治療薬)との組み合わせが含まれており、該組み合わせはこれらの治療法の相加的効果よりも有効である。治療法の組み合わせ(例えば、予防薬又は治療薬の組み合わせ)の相乗的な効果によって、容態、障害、又は疾患を有する対象への該治療法の1つ以上のより低い薬用量の使用及び/又は該治療法のより低頻度の投与が可能となる。より低い薬用量の治療法(例えば、予防薬又は治療薬)を利用し及び/又は該治療法をより低頻度で投与する能力によって、容態、障害、又は疾患の予防、治療、又は管理における該治療法の効能を低下させずに、対象への該治療法の投与と関連した毒性が低下する。更に、相乗的な効果は、容態、障害、又は疾患の予防、治療、又は管理における薬剤の効能を結果的に改善することができる。最後に、治療法の組み合わせ(例えば、予防薬又は治療薬の組み合わせ)の相乗的な効果は、いずれかの治療法単独の使用と関連した有害な又は望ましくない副作用を回避するか又は低下させることができる。
【０３５３】
本明細書に提供される化合物は、抗HCV薬のような別の治療薬との組み合わせで又は該治療薬と交互に投与することができる。併用療法においては、2つ以上の薬剤の有効量が一緒に投与されるのに対し、交互療法又は順次段階療法においては、有効量の各薬剤が連続して又は順次投与される。付与される薬用量は、薬物の吸収、不活性化及び排泄の速度並びに当業者に公知の他の因子に依存するであろう。また、薬用量の値が、緩和されるべき容態の重度により変動するであろうことは留意されるべきである。特定の対象のために、具体的な薬用量の投与計画及び予定が、個々の必要性及び該組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであることは更に理解されるべきである。
【０３５４】
HCVの薬剤耐性のバリアントが、抗ウイルス薬による長期治療の後に現れることは認識されてきた。薬剤耐性は、ウイルス複製において使用される酵素をコードする遺伝子の変異によって最も典型的には生じる。ウイルス感染に対する薬物の効能は、主薬によって生じるものとは異なる変異を誘導する第二の、及びおそらくは第三の抗ウイルス化合物との組み合わせで又は該抗ウイルス化合物と交互に本化合物を投与することによって、長期化し、増大し、又は回復することができる。或いは、該薬物の薬物動態、体内分布又は他のパラメータは、このような併用療法又は交互療法によって変更することができる。一般に、併用療法は、ウイルスに関して複数の同時のストレスを誘導するので、交互療法よりも典型的に好ましい。
【０３５５】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に説明されたような第二の抗ウイルス薬を更に含む。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される1つ以上の薬剤と組み合わされる。一実施態様において、第二の抗ウイルス薬はインターフェロンである。別の実施態様において、インターフェロンは、ペグ化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン(ALBUFERON)(登録商標)、インターフェロンβ-1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される。
【０３５６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、Medivir HCVプロテアーゼ阻害剤(Medivir/Tobotec社)；ITMN-191(InterMune社)、SCH 503034(Schering社)、VX950(Vertex社)を含むがこれらに限定されるわけではないHCVプロテアーゼ阻害剤；独国特許第19914474号、WO 98/17679、WO 98/22496、WO 99/07734、Attwoodらの文献(Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1999，10，259-273)に開示される基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤；2,4,6-トリヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアミド誘導体(Sudoらの文献、Biochem．Biophys．Res．Commun．1997，238，643-647)、フェナントレンキノン(Chuらの文献、Tetrahedron Letters 1996，37，7229-7232)、RD3-4082、RD3-4078、SCH 68631、及びSCH 351633(Chuらの文献、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999, 9, 1949-1952)など、非基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤；並びに、強力なセリンポリメラーゼ阻害剤であるエグリンC(Qasimらの文献、Biochemistry 1997，36，1598-1607)と組み合わされる。
【０３５７】
HCVの治療のための他の適したプロテアーゼ阻害剤には、例えば、HCVエンドペプチダーゼ2のひとつのクラスのシステインプロテアーゼ阻害剤を開示している米国特許第6,004,933号に開示されているものが含まれる。
【０３５８】
更なるC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤には、例えばLlins‐Brunetらの文献、Bioorg．Med．Chem．Lett．1998，8，1713-1718；Steinkhlerらの文献、Biochemistry 1998，37，8899-8905；米国特許第5,538,865号；第5,990,276号；第6,143,715号；第6,265,380号；第6,323,180号；第6,329,379号；第6,410,531号；第6,420,380号；第6,534,523号；第6,608,027号；第6,642,204号；第6,653,295号；第6,727,366号；第6,838,475号；第6,846,802号；第6,867,185号；第6,869,964号；第6,872,805号；第6,878,722号；第6,908,901号；第6,911,428号；第6,995,174号；第7,012,066号；第7,041,698号；第7,091,184号；第7,169,760号；第7,176,208号；第7,208,600号；及び、第7,491,794号；米国特許出願公報第2002/0016294号；第2002/0016442号；第2002/0032175号；第2002/0037998号；第2004/0229777号；第2005/0090450号；第2005/0153877号；第2005/176648号；第2006/0046956号；第2007/0021330号；第2007/0021351号；第2007/0049536号；第2007/0054842号；第2007/0060510号；第2007/0060565号；第2007/0072809号；第2007/0078081号；第2007/0078122号；第2007/0093414号；第2007/0093430号；第2007/0099825号；第2007/0099929号；第2007/0105781号；第2008/0152622号；第2009/0035271号；第2009/0035272号；第2009/0111969号；第2009/0111982号；第2009/0123425号；第2009/0130059号、第2009/148407号、第2009/0156800号、第2009/0169510号、第2009/0175822号、及び第2009/0180981号；並びに、国際公開公報WO 98/17679；WO 98/22496；WO 99/07734；WO 00/09543；WO 00/59929；WO 02/08187；WO 02/08251；WO 02/08256；WO 02/08198；WO 02/48116；WO 02/48157；WO 02/48172；WO 02/60926；WO 03/53349；WO 03/64416；WO 03/64455；WO 03/64456；WO 03/66103；WO 03/99274；WO 03/99316；WO 2004/032827；WO 2004/043339；WO 2005/037214；WO 2005/037860；WO 2006/000085；WO 2006/119061；WO 2006/122188；WO 2007/001406；WO 2007/014925；WO 2007/014926；WO 2007/015824、WO 2007/056120、WO 2008/019289、WO 2008/021960、WO 2008/022006、WO 2009/053828、WO 2009/058856、WO 2009/073713、WO 2009/073780、WO 2009/080542、WO 2009/082701、WO 2009/082697、WO 2009/085978、及びWO 2008/086161に開示されているものが含まれ；これら各々の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０３５９】
他のプロテアーゼ阻害剤には、NS3/4A融合タンパク質及びNS5A/5B基質を使用した逆相HPLCアッセイにおける関連する阻害を示すRD-1-6250、RD4 6205、及びRD4 6193のようなチアゾリジン誘導体(Sudoらの文献、Antiviral Research 1996，32，9-18)；Kakiuchiらの文献(FEBS Lett. 1998，421，217-220)；Takeshitaらの文献(Analytical Biochemistry 1997，247，242-246)において同定されているチアゾリジン及びベンズアニリドが含まれる。
【０３６０】
適切なヘリカーゼ阻害剤には、米国特許第5,633,358号；及び国際公開公報WO 97/36554に開示されているものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３６１】
適切なヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤には、グリオトキシン(Ferrariらの文献、Journal of Virology 1999，73，1649-1654)、及びセルレニン(Lohmannらの文献、Virology 1998，249，108-118)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３６２】
適切な干渉RNA(iRNA)ベースの抗ウイルス薬には、Sirna-034並びに国際公開公報WO/03/070750、WO 2005/012525、及び米国特許公報第2004/0209831号に記載されているものなど、低分子干渉RNA(siRNA)ベースの抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３６３】
HCVウイルスの5’非コード領域(NCR)における配列範囲と相補的な適切なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(S-ODN)には、Altらの文献(Hepatology 1995，22，707-717)に記載されているもの、及びNCRの3’末端を含むヌクレオチド326‐348、及びHCV RNAの中心コード領域に配置されるヌクレオチド371‐388(Altらの文献、Archives of Virology 1997，142，589-599；Galderisiらの文献、Journal of Cellular Physiology 1999，181，251-257)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。 
【０３６４】
IRES依存性翻訳の適切な阻害剤には、日本国特許公報第JP 08268890号及び第JP 10101591号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３６５】
適切なリボザイムには、例えば米国特許第6,043,077号；第5,869,253号及び第5,610,054号に開示されているものが含まれる。
【０３６６】
適切なヌクレオシド類似体には、米国特許第6,660,721号；第6,777,395号；第6,784,166号；第6,846,810号；第6,927,291号；第7,094,770号；第7,105,499号；第7,125,855号；及び第7,202,224号；米国特許公報第2004/0121980号；第2005/0009737号；第2005/0038240号；及び第2006/0040890号；並びに、国際公開公報WO 99/43691；WO 01/32153；WO 01/60315；WO 01/79246；WO 01/90121、WO 01/92282、WO 02/18404；WO 02/32920、WO 02/48165、WO 02/057425；WO 02/057287；WO 2004/002422、WO 2004/002999、及びWO 2004/003000に記載されている化合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３６７】
第二の薬剤として使用することができる他の種々の化合物には、例えば1-アミノ-アルキルシクロヘキサン(米国特許第6,034,134号)、アルキル脂質(米国特許第5,922,757号)、ビタミンE及び他の抗酸化剤(米国特許第5,922,757号)、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸(米国特許第5,846,964号)、N-(ホスホンアセチル)-L-アスパラギン酸(米国特許第5,830,905号)、ベンゼンジカルボキサミド(米国特許第5,633,388号)、ポリアデニル酸誘導体(米国特許第5,496,546号)、2',3'-ジデオキシイノシン(米国特許第5,026,687号)、ベンズイミダゾール(米国特許第5,891,874号)、植物抽出物(米国特許第5,725,859号；第5,837,257号；及び第6,056,961号)、及びピペリジン(米国特許第5,830,905号)が含まれる。
【０３６８】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、INTRON(登録商標)A(インターフェロンα-2b)及びPEGASYS(登録商標)(ペグインターフェロンα-2a)；ROFERON(登録商標)A(組換えインターフェロンα-2a)、INFERGEN(登録商標)(インターフェロンアルファコン-1)、及びPEG‐INTRON(登録商標)(ペグ化インターフェロンα-2b)を含むが、これらに限定されるわけではない抗C型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせで、又は該インターフェロンと交互に投与される。一実施態様において、抗C型肝炎ウイルスインターフェロンは、INFERGEN(登録商標)、IL-29(PEG-インターフェロンλ)、R7025(Maxy-α)、BELEROFON(登録商標)、経口用インターフェロンα、BLX-883(LOCTERON(登録商標))、ωインターフェロン、MULTIFERON(登録商標)、クラゲインターフェロン、アルブフェロン(ALBUFERON)(登録商標)、又はレビフ(REBIF)(登録商標)である。
【０３６９】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、リバビリン、ビラミジン、NM 283(バロピシタビン)、PSI-6130、R1626、HCV-796、R7128、IDX184、及びIDX375のような抗C型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤との組み合わせで、又は該ポリメラーゼ阻害剤と交互に投与される。
【０３７０】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、リバビリンと、INTRON(登録商標)A(インターフェロンα-2b)、PEGASYS(登録商標)(ペグインターフェロンα-2a)、ROFERON(登録商標)A(組換えインターフェロンα-2a)、INFERGEN(登録商標)(インターフェロンアルファコン-1)、及びPEG‐INTRON(登録商標)(ペグ化インターフェロンα-2b)のような抗C型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせで投与される。
【０３７１】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、ITMN-191、SCH 503034、VX950(テラプレビル)、及びMedivir HCVプロテアーゼ阻害剤のような抗C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤との組み合わせで、又は該プロテアーゼ阻害剤と交互に投与される。
【０３７２】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、TG4040、PEVIPRO(商標)、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41、及びINNO0101(E1)を含むがこれらに限定されるわけではない抗C型肝炎ウイルスワクチンとの組み合わせで、又は該ワクチンと交互に投与される。
【０３７３】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、AB68及びXTL‐6865(旧HepX‐C)のような抗C型肝炎ウイルスモノクローナル抗体；又は、シカビルのような抗C型肝炎ウイルスポリクローナル抗体との組み合わせで、又は該抗体と交互に投与される。
【０３７４】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、ZADAXIN(登録商標)(チマルファシン(thymalfasin))、NOV-205、及びオグルファニド(oglufanide)のような抗C型肝炎ウイルス免疫調節物質との組み合わせで、又は該免疫調節物質と交互に投与される。
【０３７５】
ある実施態様において、本明細書に提供される1つ以上の化合物は、NEXAVAR(登録商標)、ドキソルビシン、PI-88、アマンタジン、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(セルゴシビル)、SUVUS(登録商標)(BIVN-401又はビロスタット(virostat))、PF-03491390(旧IDN‐6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、バビツキシマブ(bavituximab)(タルバシン(tarvacin))、ALINIA(登録商標)(ニトラゾキサニド(nitrazoxanide))及びPYN17との組み合わせで、又はこれらと交互に投与される。
【０３７６】
また本明細書に提供される化合物は、以下を含むが、これらに限定されるものではない他のクラスの化合物と組み合わせて投与されることができる：(1)αアドレナリン作動薬；(2)不整脈治療薬；(3)ACAT阻害剤のような抗動脈硬化薬；(4)アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシンのような抗生物質；(5)例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼンのようなアルキル化剤である、抗癌剤及び細胞傷害性薬物；(6)アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトランのような抗凝固薬；(7)ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インスリン、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド)、チオゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン)、及びPPAR-γアゴニストのような抗糖尿病薬；(8)アモロルフィン、アンホテリシンB、アニデュラフンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポフンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールのような、抗真菌薬；(9)抗炎症薬、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンのような非ステロイド性抗炎症薬などの、抗炎症薬；(10)葉酸塩アンタゴニスト、プリン類似体、及びピリミジン類似体のような代謝拮抗薬；(11)GPIIb/IIIa遮断薬(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン)、P2Y(AC)アンタゴニスト(例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びCS-747)、シロスタゾール、ジピリダモール及びアスピリンのような抗血小板薬；(12)メトトレキサート、FK506(タクロリムス)、及びミコフェノール酸モフェチルのような抗増殖薬；(13)エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルニミド(leflunimide)のような抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体；(14)aP2阻害薬��(15)カルベジロール及びメトプロロールのようなβ-アドレナリン作用薬；(16)クエストランのような胆汁酸金属イオン封鎖剤；(17)ベシル酸アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬；(18)化学療法薬；(19)セレコキシブ及びロフェコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ‐2(COX-2)阻害剤；(20)シクロスポリン；(21)アザチオプリン及びシクロホスファミドのような細胞傷害性薬物；(22)クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド(furosenide)、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及びスピロノラクトンのような利尿薬；(23)ホスホラミドンのようなエンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤；(24)L-アスパラギナーゼのような酵素；(25)第VIIa因子阻害剤及び第Xa因子阻害剤；(26)ファルネシル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；(27)フィブラート；(28)PDGF活性の調節薬のような増殖因子阻害剤；(29)成長ホルモン分泌促進因子；(30)プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK‐104(別名イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、又はニスバスタチン(nisbastatin))、及びZD-4522(ロスバスタチン、アタバスタチン、又はビサスタチンとしても公知である。)のようなHMG CoA還元酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；(31)糖質コルチコイド(例えば、コルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン薬、アンドロゲン/抗アンドロゲン薬、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、及び酢酸オクトレオチドのようなホルモン剤；(32)免疫抑制薬；(33)スピロノラクトン及びエプレレノンのようなミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；(34)エクテイナスシジンのような微小管崩壊剤；(35)パシタキセル(pacitaxel)、ドセタキセル、及びエポチロンA〜Fのような微小管安定化剤；(36) MTP阻害剤；(37)ナイアシン；(38)PDE III阻害剤(例えば、シロスタゾール)及びPDE V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル)のようなホスホジエステラーゼ阻害剤；(39)ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサンのような植物由来産物；(40)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト；(41)シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチンのような白金配位複合体；(42)カリウムチャネル開口薬；(43)プレニル‐タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；(44)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；(45)レニン阻害剤；(46)スクアレン合成酵素阻害剤；(47)アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチソン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニソロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンのようなステロイド；(48)テニダップのようなTNF-α阻害剤；(49)ヒルジンのようなトロンビン阻害剤；(50)アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化したプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)のような血栓溶解薬；(51)���フェトロバンのようなトロンボキサン受容体アンタゴニスト；(52)トポイソメラーゼ阻害剤；(53)オマパトリラト及びゲモパトリラトのようなバソペプチダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)；並びに、(54)ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物のような他の様々な物質。
【０３７７】
また、本明細書に提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を使用して製品として提供することができる。例えば、米国特許第5,323,907号；第5,052,558号；及び第5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例には、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、並びに選択された製剤及び投与及び治療の企図された様式に適したいずれかの包装材料が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３７８】
また、医療従事者によって使用される場合、対象への適切な量の活性成分の投与を簡素化することができるキットが本明細書に提供される。ある実施態様において、本明細書に提供されるキットには、容器と、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む該化合物の1つの剤形とが含まれる。
【０３７９】
ある実施態様において、キットには、本明細書に記載される1つ以上の他の治療薬を含む容器において、本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくは同位体変種；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む該化合物の1つの剤形を含む容器が含まれる。
【０３８０】
本明細書に提供されるキットは更に、活性成分を投与するのに使用される装置を含むことができる。このような装置の例には、シリンジ、無針注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、本明細書に提供されるキットは、活性成分の投与のためのコンドームを含むことができる。
【０３８１】
本明細書に提供されるキットは更に、1つ以上の活性成分を投与するのに使用することができる医薬として許容し得る媒体を含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形状において提供される場合、キットは、活性成分が溶解して非経口投与に適した無粒子滅菌溶液を形成することができる適切な媒体の密封した容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例には、注射用水(米国薬局方)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液を含むがこれらに限定されるわけではない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されるわけではない水混和性媒体；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含むがこれらに限定されるわけではない非水性媒体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０３８２】
本開示は、下記の制限のない実施例によって更に理解されるであろう。
【実施例】
【０３８３】
(実施例)
本明細書で使用されるように、特定の略記が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、これらの方法、スキーム及び実施例において使用される記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的には、制限するものではないが、下記の略記が、実施例において及び明細書を通じて使用され得る：g(グラム)；mg(ミリグラム)；mL(ミリリットル)；μL(マイクロリットル)；L(リットル)；mM(ミリモラー)；μM(マイクロモラー)；Hz(ヘルツ)；MHz(メガヘルツ)；mmol(ミリモル)；eq.(当量)；hr又はhrs(時)；min(分)；MS(質量分析)；NMR(核磁気共鳴)；ESI(エレクトロスプレーイオン化)；ACN(アセトニトリル)；CDCl3(重水素化クロロホルム)；DCM(ジクロロメタン)；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)；EtOAc(酢酸エチル)；EtOH(エタノール)；MeOH(メタノール)；THF(テトラヒドロフラン)；DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)；TEA(トリエチルアミン)；DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン)；CDI(カルボニルジイミダゾール)；EDCI又はEDC(N'-エチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド)；P2O5(五酸化リン)；TBTU(テトラフルオロホウ酸O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム)；Me(メチル)；Et(エチル)；iPr(イソプロピル)；tBu(tert-ブチル)；Boc(tert-ブトキシルカルボニル)；Bn(ベンジル)；TsOH(トシル酸)；TsO(トシレート)；DEAD(ジエチルアゾジカルボキシラート)；DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシラート)；PPh3(トリフェニルホスフィン)；AcCl(塩化アセチル)；TFA(トリフルオロ酢酸)；Cbz(ベンジルカルボメート)；Fmoc(9-フルオレニルメチルカルボメート)；PMB(パラ-メトキシベンジル)；tBuOK(カリウムtert-ブトキシド)、及びZhan IB触媒((1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)(5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-イソプロポキシベンジリデン)-ルテニウム(V)塩酸塩)。
【０３８４】
下記の実施例の全てについて、当業者に公知の標準的な後処理法及び精製法が利用できる。別段の指示がない限り、全ての温度は℃(摂氏度)で表される。別段の記載がない限り、全ての反応は室温で実施した。本明細書の合成方法論は、具体的な実施例の使用を通じて適用可能な化学を具現化するために企図されており、本開示の範囲を示すものではない。
【０３８５】
(実施例1)
(HCVプロテアーゼアッセイ)
一般的手法：化合物のHCVプロテアーゼ活性に対する阻害作用の測定は、AnaSpec社(サンノゼ、CA)のSensoLyte(商標)620 HCVプロテアーゼアッセイキットにより、供給業者により説明された条件下で、Taremiらの文献(Protein Science, 1998, 7, 2143-2149)に従い得られた1.2nM HCV NS3-NS4Aプロテアーゼを用い、行った。化合物は、最終DMSO濃度5％を含有するアッセイ緩衝液において、様々な濃度で試験した。反応は、室温で60分間進行させ、かつ蛍光測定値は、Tecan Infinity分光蛍光光度計において記録した。IC50値は、Tecan Magellanソフトウェアを使用した4つのパラメータに基づいたS字形の非線形回帰分析を使用して、％阻害対濃度のデータから決定した。
【０３８６】
化合物52は、組み換えHCV NS3-4Aプロテアーゼ遺伝子型1a、1b、2a、3a、及び4aに対し、他の細胞プロテアーゼと共に試験した。HCV NS3-4Aプロテアーゼに関する結果は、表1にまとめている。化合物52は、組み換えHCV NS3-4Aプロテアーゼの遺伝子型1a、1b、2a、3a、及び4aを、低いナノモル範囲のIC50値で阻害した。化合物52は、9種の他の細胞プロテアーゼを阻害せず(IC50範囲は10mMよりも大きい)、これは本化合物が高度に選択性であることを示している。
【表５】
2012523419.tif 000065
【０３８７】
また化合物52のNS3-4A(Con1)に対する結合動態を、表面プラズモン共鳴を用いて決定した。化合物52は、会合速度2.7×104M-1s-1、解離速度2.1×10-5 s-1、平衡定数0.8nM、及び解離半減期9時間以上で、HS3-4Aプロテアーゼに、密に結合した。
【０３８８】
(実施例2)
(HCVレプリコンアッセイ)
一般的手法：HCV Con1サブゲノムレプリコンを含むHuh-7細胞(GS4.1細胞)を、10％ウシ胎仔血清(FBS)、2mM L-グルタミン、110mg/Lピルビン酸ナトリウム、1×非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン-ストレプトマイシン、及び0.5mg/mL G418(Invitrogen社)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において、増殖させた。用量反応試験のために、50μLの容積で7.5×103個細胞/ウェルで96ウェルプレートに細胞を播種し、37℃/5％CO2でインキュベートした。播種の3時間後、10回連続2倍希釈した50μLの化合物(最大濃度75μM)を添加し、0.5％DMSOの存在下で細胞培養物を37℃/5％CO2でインキュベートした。或いは、15μMの単一濃度で化合物を試験した。全ての場合において、HCVレプリコンを欠失するHuh-7細胞は、陰性対照として機能した。化合物の存在下で細胞を72時間インキュベートした後、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によってNS4Aタンパク質の発現をモニターした。このために、次にプレートをアセトン/メタノール(1：1(v/v))で1分間固定し、リン酸緩衝塩類溶液(PBS)、0.1％Tween20で2回洗浄し、10％FBSを含有するTNE緩衝液を使用して室温で1時間ブロックした後、同一の緩衝液に希釈した抗-NS4Aマウスモノクローナル抗体A-236(ViroGen社)と共に37℃で2時間インキュベートした。PBS、0.1％Tween20で3回洗浄した後、TNE、10％FBS中の抗-マウス免疫グロブリンG-ペルオキシダーゼ複合体と共に、細胞を37℃で1時間インキュベートした。上述のとおり洗浄した後、反応物をO-フェニレンジアミン(Zymed社)で発色させた。30分後に2N H2SO4を使用して反応を停止し、Sunrise Tecan分光光度計を使用し492nmで吸光度を読み取った。EC50値は、Tecan Magellanソフトウェアを使用した4つのパラメータに基づいたS字形の非線形回帰分析を使用して、％阻害対濃度のデータから決定した。単一濃度でスクリーニングする場合、結果は15μMでの％阻害で表した。
【０３８９】
細胞傷害性評価に関して、GS4.1細胞を、前述の化合物により処理し、かつ細胞生存度を、Cell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega社)を用いモニターした。CC50値は、先に説明したように、Tecan Magellanソフトウェアを使用し、％細胞傷害率対濃度データから決定した。
【０３９０】
生物学的結果を、表2にまとめ、ここでAは、1μM未満の値を表し、Bは1μM〜10μMの間の値を表し、Cは10μM〜75μMの値を表し、かつDは75μM以上の値を表す。
【０３９１】
化合物52は、長期間処理アッセイにおいて試験した。レプリコン細胞(遺伝子型1b)は、G418を含まず、本化合物で14日間処理し、レプリコンRNAのレベルを複数の時点で測定した。14日間の処理の最後に、細胞を、本化合物の非存在下、G418を含むか又は含まずに、10cm皿中で21日間培養した。次に生存している細胞コロニーを、クリスタルバイオレットで染色し、カウントした。
【０３９２】
14日間にわたる処理で、レプリコンRNAの用量依存性の漸減が認められた。平均の最大RNA減少log103.7が、10nMの本化合物による10日間の処理後に認められた。
【０３９３】
細胞がG418の存在下で培養される場合、化合物52については濃度1nM以上で、レプリコンを有するコロニーの数に対する本化合物の用量依存性の作用が認められた。10nMの本化合物による14日間の処理に対する反応において、平均わずかに6コロニーが残存し、これは最初の培養物中に存在するレプリコンのほとんどが排除されたことを示している。
【０３９４】
生物学的結果を、表2にまとめ、ここでAは、1μM未満の値を表し、Bは1μM〜10μMの間の値を表し、Cは10μM〜75μMの値を表し、かつDは75μM以上の値を表す。
【０３９５】
(実施例3)
(組み換えJFH-1ウイルスストックの作製)
HCVインビトロ感染アッセイにおいて使用した組み換えJFH-1 HCVウイルスは、インビトロ転写により作製されたJFH-1 RNAによるHPC細胞のトランスフェクションにより作出した。JFH-1 DNA鋳型は、NCBI寄託番号AB047639由来の配列情報(Wakitaらの文献、Nat. Med. 2005, 11:791-796)を用い、合成的に誘導した。供給源：DNA2.0社、メンロパーク、CA。
【０３９６】
JFH-1 HCVクローンのcDNAは、DNA2.0社により合成され、これはJFH-1ゲノムRNAの転写を駆動するために、T7プロモーターを含んでいる。このプラスミドは、Hi-Speed Plasmid Midiキット(Qiagen社)を、製造業者の指示に従い使用し、増幅した。
【表６】
2012523419.tif 000066
【０３９７】
精製したDNA 30μgを、300U XbaIにより、37℃で一晩消化した。消化されたDNAは、MEGAScript T7キット(Ambion社)を製造業者により指示されたように使用する、JFH-1ゲノムRNAのインビトロ転写のための鋳型として機能した。JFH-1 RNA産物は、RNA貯蔵液(Ambion社)中に1μg/μLになるよう懸濁した。JFH-1 RNAの品質は、電気穿孔の前に、アガロースゲル電気泳動(1.2％E-ゲル)により証明した。
【０３９８】
Huh-7細胞及びHPC細胞のための完全増殖培地(Huh-7培地)を、以下のように調製した：DMEM(グルコース、L-グルタミン及びピルビン酸ナトリウム含有)、10％FBS、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM GlutaMAX、1％MEM非必須アミノ酸。半集密なHPC細胞を、トリプシン-EDTAで処理し、Huh-7培地で収集し、かつAllegra 6R遠心分離機(Beckman Coulter社)において、50mLコニカルチューブ内で、1,500rpmで5分間、4℃で遠心した。その後細胞を、50mL PBS中で細胞を再懸濁することにより、2回すすぎ、1,500rpmで5分間、4℃で遠心した。
【０３９９】
JFH-1 RNAを、Thermo Scientific Hybaid OptiBufferキット(緩衝液A、溶液B並びに化合物C及びDを含有)を使用し、HPC細胞へ、電気穿孔した。洗浄後、HPC細胞を、OptiBuffer緩衝液A中で、1×107個細胞/mLで再懸濁し、かつ400μL(4×106個細胞)を、1.5mLのRNase-非含有遠心チューブに移し、Microfuge 18(Beckman Coulter社)遠心機において、2,000rpm、室温で5分間、穏やかに遠心した。この遠心分離工程の間に、2.5mLのOptiBuffer溶液Bを、OptiBuffer化合物C(ATP 5.5mg)1バイアル、OptiBuffer化合物D(グルタチオン7.7mg)1バイアル及びオートクレーブ処理水2.5mLと一緒に混合することにより、電気穿孔培地を調製した。上清を吸引した後、細胞ペレットを、電気穿孔培地400μL中で再懸濁した。この再懸濁した細胞へ、JFH-1 RNA(8μg)を添加し、この時点でこれらを0.4cmキュベットに移し、Bio-Rad GenePulser XCell電気穿孔モジュールにおいて、960μf、270V及び最大抵抗でのシングルパルスにより、電気穿孔した。RNAを含まない偽トランスフェクションは、陰性対照として電気穿孔した。キュベットへ、増殖培地(600μL)を直ちに添加した。その後細胞を、Huh-7培地3.4mLを含む15mLコニカルチューブへ移した。およそ1.2×105個細胞を、Corning Costar 6-ウェルプレートの各ウェルに播種し、5％ CO2で37℃でインキュベートした。
【０４００】
集密な時点で、トランスフェクションされたHPC細胞を、トリプシン処理し、新たな6-ウェルプレートに1：5で分割(split)した。トランスフェクション後5日目及び14日目に、馴化培地を、培養物から収集し、細胞デブリを卓上型遠心分離機(GH3.8ローターを使用するBeckman Coulter Allegra 6R)における2,000rpmで10分間の遠心分離により除去し、培地を0.2μmシリンジトップフィルターを通して濾過した。またトランスフェクションされた細胞を、免疫組織化学のために固定し、かつ免疫ブロット解析のために溶解した。
【０４０１】
組み換えJFH-1 HCVウイルスを、文献(Zhongら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005, 102:9294-9299)に説明された様式で増幅した。HPC細胞を、225cm2のフラスコ内で集密度10％に分割し、かつ播種後5時間で、トランスフェクションされた細胞培養培地(前記)1mLにより感染した。感染後(p.i.)5日目に、培養物を、新たな225cm2のフラスコ内で1：2に分割した。最初の培養培地の半分を、分割培養物に引き継がせ、ウイルス増幅を促進した。感染後10日目に、馴化培地を225cm2のフラスコから収集し、卓上型遠心分離機において2,000rpmで10分間遠心し、MF75滅菌フィルター(0.45μm)ボトルトップユニットを通し濾過した。このウイルスストックの2mLアリコートは、後の使用のために、-80℃で貯蔵した。
【０４０２】
化合物52を、実施例2に説明されたHCVレプリコンアッセイにおいて、遺伝子型1a、1b、及び2aに対して試験した。レプリコン細胞(遺伝子型1a又は1b)を、96-ウェルプレート上に播種し、本化合物の存在下で3日間培養し、かつルシフェラーゼアッセイに供した。
【０４０３】
HPC細胞を、JFH-1(遺伝子型2a)により感染し、かつ本化合物で4日間処理した(ウイルス接種材料は16時間後に除去した)。残存するウイルスを、抗-HCVコアELISAにより測定した。また化合物の細胞傷害性を、実施例5に説明されたような比色定量増殖アッセイを用い、並行して測定した。生物学的結果は、表3にまとめている。
【表７】
2012523419.tif 000067
【０４０４】
(実施例4)
(HCVインビトロ感染コアELISAアッセイ)
HCVインビトロ感染コアELISAアッセイは、細胞培養物中での、被験化合物の感染性HCV(JFH-1株；遺伝子型2a)の複製を阻害する能力を測定する。最近、Wakitaらにより確定されたインビトロ感染モデル(Nat. Med. 2005, 11:791-796)は、レチノイン酸-誘導性遺伝子I(RIG-I)-欠損又は分化クラスター(CD)-81-陽性Huh-7肝細胞癌細胞株において複製することがわかった。本発明者らは、JFH-1 HCVウイルスの増殖が可能である特許で保護された(proprietary)Huh-7-由来細胞亜系列であるHCV産生細胞(HPC)を使用し、インビトロにおける感染性ウイルスに対する抗ウイルス化合物の有効性を決定するために、このモデルを開発した。このアッセイの読み取り値は、JFH-1ウイルスによる感染及び被験化合物による処理後5日間のELISAによるHCVコアタンパク質の定量である。
【０４０５】
96ウェルCorning Costarプレートに、HPC細胞を、Huh-7培地50μL中に密度3.0×103個細胞/ウェルで播種した。化合物ストック液を、Huh-7培地(DMEM(グルコース、L-グルタミン及びピルビン酸ナトリウム含有)、10％FBS、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM GlutaMAX、1％MEM非-必須アミノ酸)中に、2×ストックとして新たに作製した。この2×ストックから、7回の追加の3倍薬物希釈液を、Huh-7培地中に調製した。HPC細胞を播種して少なくとも4時間後、96-ウェル培養プレート中の培地を吸引し、各薬物希釈液50μL及びJFH-1 HCV 50μLを、各ウェルに添加した。 
【０４０６】
処理及び感染の16時間後に、ウイルス接種材料を吸引により除去した。この培養物を、最終容積200μLになるよう、Huh-7培地中に1×に希釈した薬物の同じ最終濃度で処理した。細胞を、薬物の存在下、更に4日間、37℃/5％CO2でインキュベートした。
【０４０７】
培地を、プレートから吸引により除去した。細胞を、1：1のアセトン：メタノール250μLで90秒間固定し、PBSで1回洗浄し、次に1×KPL洗浄液で3回洗浄した。これらのアッセイプレートを、次に150μL/ウェルの10％FBS-TNE(10％FBSを含む50mMトリス-HCl(pH7.5；Sigma社)、100mM NaCl、1mM EDTA)により、室温で1時間ブロックした。細胞を、1×KPL洗浄液で3回洗浄し、かつ100μL/ウェルの抗-C型肝炎コアmAb(10％FBS-TNE中に1：500希釈した1mg/mLストック)と一緒に、37℃で2時間インキュベートした。細胞を、1×KPL洗浄液で3回洗浄し、100μL/ウェルのHRP-ヤギ抗-マウス抗体(10％FBS-TNE中に1：2,500希釈した)と共に、37℃で1時間インキュベートした。
【０４０８】
OPD溶液を、1錠のOPD錠＋12mLクエン酸/リン酸緩衝液(16mMクエン酸、27mM Na2HPO4)に加え、1プレートにつき5μLの30％H2O2を用いて調製した。細胞を、1×KPL洗浄液により3回洗浄し、100μL/ウェルOPD溶液により、暗所、室温で、30分間呈色した。この反応を、2N H2SO4 100μL/ウェルで停止し、かつ吸光度を、Victor3 V 1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer社)において、A490 nmで測定した。各化合物のEC50値は、Microsoft Excel及びXLfit 4.1ソフトウェアにより決定された、得られたベストフィット式由来の用量反応曲線から算出した。ウイルス複製の阻害に関する陰性対照は、JFH-1 HCVウイルス株により感染した未処理のHPC細胞であった。陰性ELISA対照は、未処理で非感染のHPC細胞であった。陽性ELISA対照は、JFH-1 HCVウイルス株に感染した未処理のHPC細胞であった。
【０４０９】
(実施例5)
(MTS細胞傷害性アッセイ)
細胞傷害性アッセイは、被験化合物で5日間処理した後の細胞の生存度を測定する。このアッセイの読み取り値は、黄色のMTSテトラゾリウム化合物の紫色のフォルマザン生成物への生体還元である。この変換は、NADPH又はNADHにより媒介され、かつ培養物中の生存細胞の数に正比例する。
【０４１０】
96ウェルCorning Costarプレートに、HPC細胞を、Huh-7培地50μL中に密度3.0×103個細胞/ウェルで播種した。化合物ストック液を、Huh-7培地中に、2×ストックとして新たに作製した。この2×ストックから、7回の追加の3倍薬物希釈液を、Huh-7培地中に調製し、合計8希釈物とした。
【０４１１】
HPC細胞を播種した後少なくとも4時間で、各薬物希釈液50μLを、培養物へ添加した。処理後16時間で、存在する培地を吸引により除去した。培養物を、最終容積100μLになるよう、Huh-7培地中に1×に希釈した薬物の同じ最終濃度で処理した。細胞を、薬物の存在下、更に4日間、37℃/5％CO2でインキュベートした。
【０４１２】
処理の5日後、CellTiter 96(登録商標)Aqueous One Solution細胞増殖アッセイを、各ウェルにMTS溶液20μLを添加することにより、行った。その後これらのプレートを、37℃/5％CO2で3時間インキュベートした。プレートを、Victor3 V 1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer社)において、A490 nmで測定し、かつCC50濃度を、Microsoft Excel及びXLfit 4.1ソフトウェアを用い決定した。細胞死に関する陽性対照：Huh-7培地のみを含む、培養物ウェル。細胞死に関する陰性対照：未処理の非感染のHPC細胞を含む、培養物ウェル。
【０４１３】
(実施例6)
(HCVインビトロ感染ウェスタンブロットアッセイ)
このアッセイは、細胞培養物におけるJFH-1 HCV株の複製を阻害する被験化合物の能力を測定する。このアッセイの読み取り値は、JFH-1ウイルスによる感染及び薬物処理後5日間のウェスタンブロットによるHCV NS3タンパク質又はコアタンパク質の定量である。陰性対照：未処理の非感染のHPC細胞。陽性対照：JFH-1 HCVウイルス株で感染した未処理のHPC細胞。
【０４１４】
24-ウェルCorning Costarプレートに、HPC細胞を、Huh-7培地(DMEM(グルコース、L-グルタミン及びピルビン酸ナトリウム含有)、10％FBS、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM GlutaMAX、1％MEM非-必須アミノ酸含有)0.8mL中、密度1.5×104個細胞/ウェルで播種した。化合物ストック液を、Huh-7培地中に、10×ストックとして新たに作製した。10×ストックから、4回の追加の5倍薬物希釈液を、Huh-7培地中に調製し、合計5希釈物とした。
【０４１５】
HPC細胞を播種した後少なくとも3時間で、各薬物希釈液100μL及びJFH-1 HCV 100μLを、各ウェルへ添加した。処理及び感染後16時間で、ウイルス接種材料を吸引により除去した。培養物を、最終容積1mLになるよう、Huh-7培地中に1×に希釈した薬物の同じ最終濃度で処理した。細胞を、薬物の存在下、更に4日間、37℃/5％CO2でインキュベートした。
【０４１６】
培地を吸引によりプレートから除去し、かつ細胞をPBS 1mLにより洗浄した。PBSを除去した後、SDS試料緩衝液(50mMトリス-HCl、pH7.5、2％超純度SDS、10％グリセロール、0.01％ブロモフェノールブルー、0.1M DTT)100μL/ウェルを添加した。これらの試料を、RNase-非含有遠心チューブに収集し、95℃で5〜10分間インキュベートし、Eppendorf 5415D遠心機において、最高速度で2分間遠心した。
【０４１７】
ウェスタンブロットを調製するために、各試料15μLを、XCell II Blot Module(Invitrogen社)において、4〜20％トリス-グリシンポリアクリルアミドゲルの各レーンに装加し；SeeBluePlus2予備染色したタンパク質標準6μLも、1つのレーンに装加した。各ゲルを、Novex SDS(1×トリス/グリシン/SDS)泳動緩衝液(Invitrogen社)中で、125Vで1.5時間流した。各ゲルを、iBlot装置(Invitrogen社)を製造業者のプロトコールに従い使用し、iBlotニトロセルロースメンブレン上に移した。このメンブレンを、PBST(Sigma社)ですすぎ、その後ブロック緩衝液(PBST溶液中5％(w/v)脱脂乳)6mLにより、室温で1時間、揺動しながらブロックした。各ブロットを、HCV NS3マウスmAb(1：500；ViroGen社)及び抗-GAPDHマウスIgG Ab(1：1,000,000；Calbiotech社)又は抗-コアmAb(1：500；Affinity BioReagents社)を含有するブロック緩衝液6mL中で、一晩、4℃で、揺動しながらインキュベートした。揺動しながら室温でPBSTでの10分間洗浄を3回した後、各ブロットを、HRP複合したロバ抗-マウスAb(1：5,000)を含有するブロック緩衝液(PBST溶液中5％(w/v)脱脂乳)6mLと共に、室温で1時間、揺動しながらインキュベートした。各ブロットを、前述のように洗浄し、その後製造業者のプロトコールに従い、SuperSignal West Dura基質キット(Pierce社)の基質5mLに曝露した。次にこれらのブロットを、Florochem 5,500イメージャー(Alpha Innotech社)を用い、露呈させた。
【０４１８】
ウイルス複製は、ImageQuant 5.2ソフトウェアを用い、NS3タンパク質及びコアタンパク質のバンド密度を決定することにより、定量した。バックグラウンド(偽-トランスフェクトされた細胞によりNS3又はコア領域内に決定された密度)を、NS3、コア、及びGAPDHのバンド密度から減算した。各々補正したNS3又はコア値を、次に同じ試料の対応する補正したGAPDH値に対して標準化した。NS3又はコアタンパク質生成を50％減少する被験化合物の濃度であるEC50値を、Microsoft Excel及びXLfit 4.1ソフトウェアを用い、各化合物について決定した。各EC50値決定は、2つ組みで行った。
【０４１９】
(実施例7)
(遺伝子型1a又は1b薬剤耐性細胞株の特徴決定)
レプリコン細胞(遺伝子型1a又は1b)を、G418の存在下で、様々な濃度の化合物52により処理した。処理で出現した遺伝子型の変化を、NS3(プロテアーゼ及びヘリカーゼの両領域)の集団配列決定により同定した。化合物52及び他の化合物の活性を、選択後のNS5Aウェスタンブロット又は選択時及び選択後のルシフェラーゼアッセイにより評価した。
【表８】
2012523419.tif 000068
【０４２０】
8種の薬剤-耐性レプリコン細胞株を、10nM又は25nMの化合物52と一緒の、遺伝子型1bレプリコン細胞の長期培養により、作出した。NS3(AA 1-631)を、各継代で配列決定した。表4に示されるように、NS3 D168Vは、8種のレプリコン細胞株により認められる特徴的変異であった。約20日間の選択後、D168Vの出現は、本化合物に対する耐性と同時に起こった。8種の細胞株全てが、250を超える変化の倍数(fold-change)値で、本化合物に対する耐性を発揮した。しかしこれらの耐性細胞株は、IFNに加え、他のクラスの抗ウイルス薬に対し易感受性であり続けた(表5)。
【０４２１】
遺伝子型1aバックグラウンドにおいて、ドミナント遺伝子型変種は、D168Vではなく、D168Aであった。しかしこれらの耐性細胞株は、IFNに加え、他のクラスの抗ウイルス薬に対し易感受性であり続けた(表6)。
【表９】
2012523419.tif 000069
【表１０】
2012523419.tif 000070
【０４２２】
(実施例8)
(化合物52の耐性及び交差-耐性のプロファイル)
化合物52の活性を、野生型レプリコンに対するその活性と比べ、単独のプロテアーゼ阻害剤-耐性変異を有するレプリコンに対して評価した。変異は、部位特異的変異誘発により、遺伝子型1bルシフェラーゼ-レプリコンへ導入した。化合物活性は、インビトロ転写された野生型又は変異体ルシフェラーゼ-レプリコンのRNAにより一過性にトランスフェクションした細胞において、4日間処理後のルシフェラーゼアッセイにより測定した。複製能は、未処理のトランスフェクションされた細胞において、トランスフェクション後4時間及び4日目のルシフェラーゼ活性を比較することにより、決定した。結果は、表7にまとめている。
【０４２３】
NS3 D168座での変異は、中レベルから高レベルの化合物52に対する耐性をもたらした。これらのD168変異は、このレプリコンの複製能を低下した(例えば、D168Vは、野生型の19％)。
【表１１】
2012523419.tif 000071
【０４２４】
化合物52の活性は、単独のポリメラーゼ阻害剤-耐性変異を有するレプリコンに対しても試験した。各変異は、文献に報告された公知のポリメラーゼ阻害剤に対する耐性をもたらした。表8に示したように、化合物52は、ポリメラーゼ阻害剤に対する交差-耐性を示さなかった。
【表１２】
2012523419.tif 000072
【０４２５】
(実施例9)
(HCVレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ)
一般的手法：10％ウシ胎仔血清、2mM GlutaMAX、1％ MEM非必須アミノ酸、100IU/mLペニシリン、100g/mLストレプトマイシン、及び0.5mg/mL Geneticin(登録商標)(G418)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において、HCV遺伝子型1bレプリコン及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を収容するHuh-7-由来細胞株(Zluc)を増殖させた。用量反応試験のために、50μLの容積で7.5×103個細胞/ウェルで96ウェルプレートに細胞を播種し、37℃/5％CO2でインキュベートした。薬物溶液は、2×ストック液としてHuh-7培地中に新たに作製した。これらのストックから、G418を含まないDMEM中に、10回の追加の5倍希釈物を調製した。Zluc細胞の播種の少なくとも3時間後、薬物希釈物50μLのプレートを2つ組みで添加することにより、薬物処理を開始した。薬物の最終濃度は、100nM〜0.0000512nMの範囲であった。次に細胞を、37℃/5％CO2でインキュベートした。或いは、化合物を、2種の濃度で試験した(10nMと100nM)。全ての場合において、Huh-7(HCVレプリコンを収容しない)は、陰性対照として機能した。72時間インキュベーションした後、HCV複製の阻害を、ホタルルシフェラーゼによる5'-フルオロルシフェリンのオキシフルオロルシフェリンへの一酸素添加後に放出された光子の定量により測定した。これのために、優しくたたき、培地をプレートから除去した。ONE-gloルシフェラーゼアッセイ試薬50μLを、各ウェルに添加した。プレートを、室温で3分間穏やかに振盪し、Victor3 V 1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer社)上で、700nmカットオフフィルターを用い、1秒間の測定時間で、ルミネセンスを測定した。EC50値は、Microsoft Excel及びXLfit 4.1ソフトウェアにより決定された、得られたベストフィット式由来の用量反応曲線から算出した。スクリーニングを2つの固定濃度で行った場合、結果は10nM及び100nMでの％阻害で表した。
【０４２６】
(実施例10)
(3-(ω-アルケニル-1-メチル-カルバモイル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウム4の調製)
【化５５】
2012523419.tif 000073
スキーム6に示されたように、3-(ω-アルケニル-1-メチル-カルバモイル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウム4の合成が、化合物4aについて図示されている。
【化５６】
2012523419.tif 000074
【０４２７】
工程A：2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサ-5-エニル)-N-メチルアセトアミド1aの調製。0℃及び窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液, 31.5g, 1.28eq.)を、DMF(500mL)中のN-メチル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(100g, 1.28eq.)の冷却された溶液にゆっくり添加した。この反応混合物を、0℃で2時間攪拌し、かつ6-ブロモ-1-ヘキセン(100g, 1eq.)を、45分間かけて滴加した。この反応混合物を、室温まで温め、かつ3日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、かつEtOAcにより3回抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル/EtOAc)、化合物1aを無色の油状物として収率56％で生じた。
【化５７】
2012523419.tif 000075
【０４２８】
工程B：N-メチルヘキサ-5-エン-1-アミントシル酸塩2aの調製。室温で、化合物1a(71.88g, 1eq.)及びp-トルエンスルホン酸(74.4g, 1.2eq.)を、MeOH(640mL)中に溶解した。この反応混合物を、7日間還流した。溶媒を真空下で除去し、かつ残渣をアセトン中で再結晶した。生成物を、濾過により分離し、P2O5で乾燥し、化合物2aを白色固形物として収率76％で生じた。
【化５８】
2012523419.tif 000076
【０４２９】
工程C：イミダゾール-1-カルボン酸ヘキサ-5-エニルメチルアミド3aの調製。無水DMF(60mL)中で、化合物2a(3g, 1eq.)、カルボニルジイミダゾール(2.04g, 1.2eq.)、及びトリエチルアミン(1.74g, 1.2eq.)を、室温で2日間攪拌した。次にこの反応混合物を、水で洗浄した。有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物3aを淡黄色油状物として収率94％で生じた。
【化５９】
2012523419.tif 000077
【０４３０】
工程D：3-(ヘキサ-5-エニル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウム4aの調製。ACN(20mL)中の化合物3a(2.14g, 1eq.)及びヨードメタン(2.45mL, 4eq.)の混合物を、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物4aを黄色油状物として収率65％で生じた。
【化６０】
2012523419.tif 000078
【０４３１】
3-(ヘプタ-6-エニル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウム4b及び3-(オクタ-7-エニル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウム4cは、化合物4aについて説明された手順に従い合成される。
【０４３２】
(実施例11)
(化合物8の調製)
【化６１】
2012523419.tif 000079
化合物8は、スキーム7に従い合成した。
【化６２】
2012523419.tif 000080
【０４３３】
工程A：N-Boc-(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸6の調製。無水THF(30mL)中の、論文J. Org. Chem. 2006, 71, 8864-8875に説明された手順に従い合成したN-Boc-(1R, 2S)-エチル 1-アミノ-2-ビニルシクロプロパン-カルボキシラートトシル酸塩5(4.32g, 1eq.)の溶液へ、H2O中のNaOH(1.02g, 1.5eq.)の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で48時間攪拌した。更に1当量のNaOHを添加し、かつこの混合物を50℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。水層を1N HClで酸性とし、かつDCMにより抽出した。有機物を、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物6を白色粉末として収率98％で生じた。
【化６３】
2012523419.tif 000081
【０４３４】
工程B：(1-メチル-シクロプロパンスルホンアミノカルボニル-2-ビニル-シクロプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル7aの調製。カルボニルジイミダゾール(1.75g, 1.3eq.)を、無水THF(20mL)中の化合物6(1.89g, 1eq.)の溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却させた。次にメチルシクロプロピルスルホンアミド(1.68g, 1.5eq.)及びDBU(1.68g, 1.5eq.)を0℃で添加し、かつこの混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、かつこの残渣をEtOAcに溶解し、1N HCl及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物7aを白色粉末として収率65％で生じた。
【化６４】
2012523419.tif 000082
【０４３５】
(1-シクロプロパンスルホンアミノカルボニル-2-ビニル-シクロプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル7bの調製。化合物7aについて説明された手順に従い、化合物7bを、化合物6及びシクロプロピルスルホンアミドから、白色固形物として、収率97％で合成した。
【化６５】
2012523419.tif 000083
【０４３６】
工程C：1-メチル-シクロプロパンスルホン酸(1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボニル)-アミド8aの調製。MeOH(5mL)中の化合物7a(1.87g, 1eq.)の攪拌溶液に、室温で、塩化アセチル(0.35mL, 3eq.)を添加した。次にこの反応混合物を50℃で3時間加熱し、かつ減圧下で濃縮し、化合物8aを白色粉末として収率90％で生じた。
【化６６】
2012523419.tif 000084
【０４３７】
1-シクロプロパンスルホン酸(1-アミノ-2-ビニルシクロプロパン-カルボニル)-アミド8bの調製。化合物8aについて説明された手順に従い、化合物8bを、化合物7bから、白色固形物として収率97％で合成した。
【化６７】
2012523419.tif 000085
【０４３８】
(実施例12)
(置換キノリン203の調製)
【化６８】
2012523419.tif 000086
置換キノリン203の合成は、スキーム8に示されたように、化合物203b及び203dについて図示されている。同じ手順を、化合物203a、203c、及び203eから203hについても適用可能である。スキーム8の中間体201及び202における置換基R5'、R6'、R7'、及びR8'は、各々、化合物203において定義されたものである。
【化６９】
2012523419.tif 000087
【０４３９】
工程A：4-トリフルオロメチル-4H-チアゾール-2-カルボン酸-(6-アセチル-3-メトキシ-2-メチル-フェニル)-アミド202bの調製。DCM(35mL)中の4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボン酸(3.5g, 1eq.)の攪拌溶液に、窒素下0℃で、無水DMF(数滴)及び塩化オキサリル(3.14mL, 2eq.)を添加した。気体発生の終了時に、反応混合物を室温まで温めた。この混合物を室温で2時間攪拌し、かつ蒸発させた。ジオキサン(70mL)を、窒素下で添加し、引き続きジオキサン(15mL)中の1-(2-アミノ-4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エタノン9(3.18g, 1eq.)の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗物質をEt2O中で摩砕(triturate)し、化合物202bを白色固形物として収率86％で生じた。
【化７０】
2012523419.tif 000088
【０４４０】
N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-トリフルオロメチルチアゾール-2-カルボキサミド202dを、化合物202bについて説明された手順に従い、4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボン酸と1-(2-アミノ-3-クロロ-4-メトキシフェニル)-エタノンから、ベージュ色固形物として収率65％で生じた。
【０４４１】
工程B：7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-オール203bの調製。tBuOH(1.2L)中の化合物202b(70g, 1eq.)の溶液へ、窒素下で、カリウムt-ブトキシド(46g, 2.1eq.)を添加した。この混合物を70℃で16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にpH5まで酸性とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテル/ペンタン混合液中で摩砕し、化合物203bをベージュ色固形物として収率89％で生じた。
【化７１】
2012523419.tif 000089
【０４４２】
8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-オール203dを、化合物203bに関して説明された手順に従い、化合物202dから、黄色粉末として収率70％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=361 (MH+)。
【０４４３】
(実施例13)
(大環状分子51及び52の調製)
【化７２】
2012523419.tif 000090
大環状分子51及び52を、スキーム9に従い合成した。
【０４４４】
工程A：(2S,4R)-1-ベンジル 2-メチル 4-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシラート12の調製。化合物12を、論文Organic Synthesis 2008, 85, 147；J.Org. Chem. 2004, 69, 130；及び、J. Org. Chem. 1991, 56(12), 4084に説明されたように合成した。
【化７３】
2012523419.tif 000091
【０４４５】
工程B：N-Cbz-{4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-イルオキシ]}-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル13の調製。無水THF(40mL)中の化合物203b(1g, 1eq.)及び化合物12(1.39g, 1.2eq.)、並びにトリフェニルホスフィン(1.34g, 1.5eq.)の攪拌溶液へ、0℃でDIAD(1.02mL, 1.5eq.)を添加した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌した。次にTHFを減圧下で除去し、かつ残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物13を白色固形物として収率52％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=616 (MH+)。
【０４４６】
工程C：4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-イルオキシ]-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル14の調製。トリフルオロ酢酸(17mL)中の化合物13(1.08g)の混合物を、60℃で5時間攪拌した。次にこの溶液を0℃まで冷却し、水を添加し、かつこの混合物をEtOAcで抽出した。有機物を、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。この粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、化合物14を白色粉末として収率97％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=482 (MH+)。
【化７４】
2012523419.tif 000092
【０４４７】
工程D：1-(ヘキサ-5-エニル-メチルカルバモイル-4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-イルオキシ]-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル15の調製。無水THF(17mL)中の化合物14(820mg, 1eq.)及び化合物4(892mg, 1.5eq.)、並びにトリエチルアミン(0.35mL, 1.5eq.)の混合物を、マイクロ波照射下で、120℃で1時間加熱した。次にTHFを減圧下で除去し、かつその残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物15を淡黄色固形物として収率78％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=621 (MH+)。
【０４４８】
工程E：1-(ヘキサ-5-エニル-メチルカルバモイル-4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-イルオキシ]-ピペリジン-2-カルボン酸16の調製。H2O/THF(1:1, 10mL)中の化合物15(830mg, 1eq.)及びLiOH(160mg, 5eq.)の攪拌溶液を、40℃で16時間加熱した。THFを減圧下で除去した。この水溶液を、1N HClによりpH5まで酸性とし、EtOAcにより抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物16を白色粉末として収率90％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=607 (MH+)。
【０４４９】
工程F：4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸 1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-アミド)-2-{[1-(1-メチル-シクロプロパンスルホンアミノカルボニル)-2-ビニル-シクロプロピル]アミド}17aの調製。無水DMF(10mL)中の化合物16(830mg, 1eq.)の溶液を、無水DMF(10mL)中の化合物8a(344mg, 1.2eq.)、DIPEA(0.53mL, 3eq.)、及びHATU(466mg, 1.2eq.)の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に水を添加し、かつこの混合物をEtOAcで抽出した。有機物を、水及びブラインで数回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物17aを淡黄色粉末として収率30％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=833 (MH+)。
【０４５０】
4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸 1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-アミド)-2-{[1-(1-シクロプロパンスルホンアミノカルボニル)-2-ビニル-シクロプロピル]アミド}17bの調製。化合物17bは、化合物17aについて説明された手順に従い、化合物16及び化合物8bから、オレンジ色油状物として収率93％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=819 (MH+)。
【０４５１】
工程G：1-メチル-シクロプロパンスルホン酸{(Z)-(1S,4R,6S,18S)-18-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ(nonadec)-7-エン-4-カルボニル}アミド52の調製。乾燥DCE(55mL)中の化合物17a(230mg, 1eq.)の攪拌溶液に、80℃で、2％Zhan IB触媒(4.05mg)を、N2で連続脱気しながら1時間にわたり、30分毎に添加した。この反応混合物を、80℃で1時間攪拌した。次にDCEを、減圧下で除去し、かつ得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、化合物52を白色固形物として収率20％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=805 (MH+)。
【０４５２】
1-シクロプロパンスルホン酸{(Z)-(1S,4R,6S,18S)-18-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボニル}アミド51の調製。化合物51を、化合物52について説明された手順に従い、化合物17bから、白色固形物として収率36％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=791 (MH+)。
【０４５３】
(実施例14)
(7-メトキシ-8-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キナゾリン-4-オール206の調製)
【化７５】
2012523419.tif 000093
7-メトキシ-8-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キナゾリン-4-オール206を、スキーム10に従い合成した。
【化７６】
2012523419.tif 000094
【０４５４】
工程A：4-メトキシ-3-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル204の調製。窒素雰囲気下で、1,4-ジオキサン(30mL)中のアントラニル酸メチル(2g, 1eq.)の溶液を、0℃で、1,4-ジオキサン(65mL)中の4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-カルボニルクロリド(4.36g, 2eq.)の溶液に添加した。この反応混合物を、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、かつ残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、化合物204を白色固形物として収率81％で生じた。
【化７７】
2012523419.tif 000095
【０４５５】
工程B：4-メトキシ-3-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-安息香酸205の調製。EtOH/H2O(20mL/20mL)中の化合物204(3g, 1eq.)の混合物へ、LiOH(240mg, 1.2eq.)を室温で添加した。この反応混合物を、60℃で3時間攪拌し、かつ室温まで冷却した。5％クエン酸水溶液を添加し、この混合物を、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物205を白色固形物として収率88％で生じた。
【化７８】
2012523419.tif 000096
【０４５６】
工程C：7-メトキシ-8-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キナゾリン-4-オール206の調製。化合物205(2.5g, 1eq.)を、ホルムアミド(20mL)中で、160℃で5時間還流した。次に水を添加し、この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(DCM)により精製し、化合物206を茶色固形物として収率92％で生じた。
【化７９】
2012523419.tif 000097
【０４５７】
(実施例15)
(1-メチル-シクロプロパンスルホン酸 {(Z)-(1S,4R,6S,18S)-18-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボニル}-アミド57の調製)
【化８０】
2012523419.tif 000098
1-メチル-シクロプロパンスルホン酸 {(Z)-(1S,4R,6S,18S)-18-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボニル}-アミド57は、スキーム11に従い合成した。
【０４５８】
工程A：4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キナゾリン-4-イルオキシ]-1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル22の調製。化合物22は、化合物13について説明された手順に従い、化合物12と化合物206から、黄色粉末として収率60％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=617 (MH+)。
【０４５９】
工程B：4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キナゾリン-4-イルオキシ]ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル23の調製。化合物23は、化合物14について説明された手順に従い、化合物22から、淡黄色粉末として収率55％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=483 (MH+)。
【０４６０】
工程C：1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-カルバモイル)-4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノゾリン-4-イルオキシ]-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル24の調製。化合物24は、化合物15について説明された手順に従い、化合物23から、ベージュ色粉末として収率61％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=622 (MH+)。
【化８１】
2012523419.tif 000099
【０４６１】
工程D：1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-カルバモイル)-4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キノゾリン-4-イルオキシ]-ピペリジン-2-カルボン酸25の調製。化合物25は、化合物16について説明された手順に従い、化合物24から、白色粉末として収率65％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=608 (MH+)。
【０４６２】
工程E：4-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-キナゾリン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸 1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-アミド) 2-{[1-(1-メチル-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)-2-ビニル-シクロプロピル]-アミド}26の調製。化合物26は、化合物17aについて説明された手順に従い、化合物25から、白色粉末として収率25％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=834 (MH+)。
【０４６３】
工程F：1-メチル-シクロプロパンスルホン酸 {(Z)-(1S,4R,6S,18S)-18-[7-メトキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)キナゾリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボニル}-アミド57の調製。化合物57は、化合物52について説明された手順に従い、化合物26から、帯黄白色固形物として収率15％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=806 (MH+)。
【０４６４】
(実施例16)
(置換キノリン209の調製)
【化８２】
2012523419.tif 000100
置換キノリン209は、スキーム12に従い合成した。
【化８３】
2012523419.tif 000101
【０４６５】
工程A：N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-ブロモチアゾール-2-カルボキサミド207aの調製。塩化オキサリル(6.77g, 1.4eq.)を、窒素下、0℃で、DCM(310mL)及びDMF(315μL)中の4-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(9.52g, 1.2eq.)の懸濁液に滴加した。この反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、次に室温で更に90分間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、酸クロリドを得、これは更に精製することなく次工程で直接使用した。窒素下で、1,4-ジオキサン(310mL)中の6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシアニリン(7.6g, 1eq.)の溶液を、0℃で、1,4-ジオキサン中の酸クロリドの溶液に添加した。この反応混合物を、室温で2.5時間攪拌し、かつ溶媒を減圧下で除去した。残渣を、エーテル中で、次に酢酸イソプロピル中で摩砕し、化合物207aを収率14％で生じた。
【化８４】
2012523419.tif 000102
【０４６６】
工程B：N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-(2-トリメチルシリル)エチニル)チアゾール-2-カルボキサミド208aの調製。化合物207a(3g, 1eq.)、エチニルトリメチルシラン(1.6mL, 1.5eq.)、ジイソプロピルアミン(12mL)、トリフェニルホスフィン(0.081g, 4％)、ヨウ化銅(I)(0.059mg, 4％)、Cl2Pd(PPh3)2(0.113g, 2％)を、一緒に混合し、90℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿を濾過により収集し、ジイソプロピルエーテル及びペンタンで洗浄した。この固形物を、ジクロロメタン中に可溶化し、水で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物208aを茶色固形物として収率93％で得た。
【化８５】
2012523419.tif 000103
【０４６７】
工程C：8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-エチニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール209aの調製。tert-ブタノール(15mL)中の化合物208a(2.94g, 1eq.)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(1.7g, 2.1eq.)を添加し、この混合物を90℃で2時間攪拌した。tert-ブタノールを真空で蒸発させ、水を添加し、その後1N HClの添加により、pH5まで酸性とした。この生成物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過した。濾液を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、化合物209aをオレンジ色固形物として収率48％で生じた。
【化８６】
2012523419.tif 000104
【０４６８】
工程D：4-ブロモ-チアゾール-2-カルボン酸-(6-アセチル-3-メトキシ-2-メチル-フェニル)-アミド207bの調製。ブロモチアゾール(10g, 1.3eq.)を、ジクロロメタン中で懸濁し、0℃まで冷却した。塩化オキサリル(8.1mL, 2.6eq.)をゆっくり添加し、次にDMFを滴加した。この混合物を、0℃で30分間、次に室温で攪拌した。2時間後、泡立ちが停止した。この反応の完了は、TLC分析により決定した。溶媒を真空で除去し、ベージュ色の残渣を得た。この残渣を、ジオキサン中に懸濁し、ジオキサン中の誘導体化アニリン(6.62g, 1eq.)の溶液を、アシルクロリド溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(100mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ真空下で濃縮し、ベージュ色の残渣を得た。残渣を、TBDME中で摩砕し、濾過によりベージュ色固形物として回収し、真空で乾燥し、化合物207bを収率74％で得た。
【化８７】
2012523419.tif 000105
【０４６９】
工程E：4-トリメチルシラニルエチニル-チアゾール-2-カルボン酸-(6-アセチル-3-メトキシ-2-メチル-フェニル)-アミド208bの調製。ジイソプロピルアミン (40mL)中の化合物207b(10.12g, 1eq.)の懸濁液に、エチニルトリメチルシラン(5.7mL, 1.5eq.)、トリフェニルホスフィン(0.283g, 0.04eq.)、ヨウ化銅(0.206g, 0.04eq.)、及びPdCl2(PPh3)2(0.38g, 0.02eq.)を添加した。この混合物を、窒素下で攪拌し、かつ80℃(外部温度)まで加熱した。10分後、その溶媒を還流し、この混合物は固化し、茶色がかった灰色に変色した。DIPA(20mL)を添加し、この反応混合物を可溶化した。2.5時間後、反応が完了し、かつ混合物を室温まで冷却した。ジイソプロピルエーテル(20mL)を添加した。灰色の固形物を、濾過により回収し、ジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、かつ濃縮し、黒色固形物を得た。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製し、化合物208bをベージュ色固形物として収率84％で得た。
【化８８】
2012523419.tif 000106
【０４７０】
工程F：7-メトキシ-8-メチル-2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-オール209bの調製。tert-ブタノール(240mL)中の化合物208b(8.71g, 1eq.)の懸濁液に、カリウムtert-ブトキシド(5.32g, 2.1eq.)を添加した。この均一でない混合物を攪拌し、かつ80℃まで加熱した。次に溶媒を蒸発させ、得られた黒色の残渣に、水を添加した。この混合物のpHを、1N HClにより6とした。混合物を、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ真空下で濃縮した。固形物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物209bをオレンジ色固形物として収率52％で得た。
【化８９】
2012523419.tif 000107
【０４７１】
(実施例17)
(1-メチル-シクロプロパン(prpoane)スルホン酸{(Z)-(1S,4R,6S,18S)-18-[2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-7-メトキシ-8-メチル-キノリン-4-イル-オキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボニル}-アミド55の調製)
【化９０】
2012523419.tif 000108
1-メチル-シクロプロパンスルホン酸{(Z)-(1S,4R,6S,18S)-18-[2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-7-メトキシ-8-メチル-キノリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボニル}-アミド55を、スキーム13に従い合成した。
【０４７２】
工程A：4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル31の調製。乾燥エタノール(110mL)中の化合物12(7g, 1eq.)及びPd/C(1.4g, 20w％)の溶液を、水素下、室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させ、化合物31を黄色油状物として定量的収量で得た。
【化９１】
2012523419.tif 000109
【化９２】
2012523419.tif 000110
【０４７３】
工程B：1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-カルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-カルボン酸メチルエステル32の調製。乾燥テトラヒドロフラン(12mL)中の化合物31(1.65g, 1eq.)、化合物4(5.43g, 1eq.)、及びTEA(2.89g, 2eq.)の混合物を、120℃で1時間照射した。この混合物を、酢酸エチルと希HCl水溶液の間で分配し、かつ1時間激しく攪拌した。層を分離し、更に水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を、1N HCl及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、かつ蒸発させた。粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物32を無色の油状ゴムとして収率66％で得た。MS (ESI, EI+) m/z=299 (MH+)。
【０４７４】
工程C：1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-カルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-カルボン酸33の調製。テトラヒドロフラン(30mL)と水(30mL)の混合液中の化合物32(2.03g, 1eq.)及びLiOH(0.815g, 5eq.)の混合物を、TLCにより完了するまで、室温で攪拌した。HCl(1N, 50mL)を添加し、この混合物を、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。乾燥した有機物を、真空で蒸発させ、化合物33を黄色のゴムとして収率100％で得た。MS (ESI, EI+) m/z=285 (MH+)。
【０４７５】
工程D：4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-カルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-カルボン酸34の調製。ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物33(1.94g, 1eq.)及びイミダゾール(1.39g, 3eq.)の溶液を、室温で20時間攪拌した。この混合物へ、0.5N HCl(50mL)及びジエチルエーテル(50mL)を添加し、激しい攪拌を1時間行った。層を分離した。更に水相を、ジエチルエーテル(2×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、1N HCl(50mL)により洗浄し、乾燥し、蒸発させ、ほとんどモノ-及びビス-シリル化された誘導体の混合物として無色の油状物を生じた。この粗物質を、その上で酸脱シリル化が時間をかけて行われるシリカサンプレット(silica samplet)上に移し、化合物34を無色のゴムとして収率76％で得た。MS (ESI, EI+) m/z=399 (MH+)。
【０４７６】
工程E：1-{[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル35a及び1-{[1-(ヘキサ-5-エニル-メチル-カルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル35bの調製。乾燥ジクロロメタン(100mL)中の化合物34(2.06g, 1eq.)の溶液へ、DIPEA(3.6mL, 4eq.)、論文J. Org. Chem. 2006, 71, 8864に説明されたように合成したビニルACCAトシル酸塩(1.95g, 1.2eq.)、及びTBTU(1.99g, 1.2eq.)を添加した。この混合物を、室温、窒素下で16時間攪拌した。次にHCl(0.5M, 100mL)を添加し、激しい攪拌を30分間行った。層を分離し、水相をジクロロメタン(50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、及びブライン(50mL)により順次洗浄した。乾燥した有機物を、真空で蒸発させた。粗物質を、クロマトグラフィーにより精製し、化合物35aをオレンジ色油状物として収率31％で、及び化合物35bをクリーム色固形物として収率48％で得た。MS (ESI, EI+) m/z=522 (MH+) (35a)及び408 (MH+) (35b)。
【０４７７】
工程F：(Z)-(1S,4R,6S,18R)-18-ヒドロキシ-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸メチルエステル36の調製。乾燥ジクロロエタン(300mL)中の化合物35b(0.514g)の攪拌溶液を、80℃で、窒素を泡立て連続して脱気し、これにHoveyda Grubbs I触媒をt＝0分(2.6％, 20mg)、t＝30分後(2.6％, 20mg)及びt＝2時間後(2.6％, 20mg)に添加した。反応を、4時間後に停止し、室温まで冷却し、かつ反応混合物をシリカパッドを通して濾過し、最初にジクロロエタン、ジクロロメタン(500mL)、DCM/MeOH(98/2)、及びDCM/MeOH(90/10)により溶出した。DCM/MeOH(90/10)溶出は、化合物35bを収率54％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=380 (MH+)。
【０４７８】
工程G：(Z)-(1S,4R,6S,18R)-18-[2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-7-メトキシ-8-メチル-キノリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸メチルエステル37の調製。無水THF(8mL)中の化合物36(0.143g, 1eq.)、化合物209b(0.112g, 1eq.)、及びポリスチレン担持したトリフェニルホスフィン(0.411g, 2eq.)の攪拌溶液に、DIAD(150μL, 2eq.)を0℃で滴加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をオートカップ上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物37を収率42％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=658 (MH+)。
【０４７９】
工程H：(Z)-(1S,4R,6S,18R)-18-[2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-7-メトキシ-8-メチル-キノリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸38の調製。テトラヒドロフラン(5mL)と水(5mL)の混合液中の化合物37(0.11g, 1eq.)及びLiOH(0.022g, 5eq.)の混合物を、室温で一晩攪拌した。HCl(1N)を添加し、かつこの混合物をジクロロメタンにより抽出した。乾燥した有機物を、真空で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物38を収率46％で得た。MS (ESI, EI+) m/z=644 (MH+)。
【０４８０】
工程I：1-メチル-シクロプロパンスルホン酸{(Z)-(1S,4R,6S,18R)-18-[2-(4-エチニル-チアゾール-2-イル)-7-メトキシ-8-メチル-キノリン-4-イルオキシ]-13-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザ-トリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボニル}-アミド55の調製。ジクロロメタン(4mL)中の化合物38(0.049g, 1eq.)の溶液へ、窒素下で、EDCI(0.029g, 2eq.)を添加した。この反応物を、室温で3時間攪拌し、次に1-メチルシクロプロパンスルホンアミド(0.041g, 4eq.)及びDBU(45μL, 4eq.)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。ジクロロメタン及び水を添加し、有機層を水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物55を収率50％で得た。MS (ESI, EI+) m/z=761 (MH+)。
【０４８１】
(実施例18)
(2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-置換キノリン-4-オール218の調製)
【化９３】
2012523419.tif 000111
化合物218の合成は、スキーム14から16に示され、ここで化合物201、化合物215から217、及び化合物220から222におけるR5'、R6'、R7'、及びR8'は、各々、化合物218において定義されたものである。
【０４８２】
(方法A)
工程A：1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オン211の調製。エタノール(391mL)中の3-メチル-2-ブタノン(40.7g, 1eq.)の溶液へ、臭化物(62.4g, 0.83eq.)を、窒素下、0℃で30分間かけて添加した。反応混合物を、0℃で4時間攪拌し、次に1Mメタ亜硫酸水素ナトリウム水溶液(100mL)によりクエンチし、かつ石油エーテル(750mL)により抽出した。有機層を水(100mL)で2回、冷たい飽和炭酸水素塩水溶液で2回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。生成物を、真空蒸留により精製し、化合物211を無色の油状物として収率42％で生じた。
【化９４】
2012523419.tif 000112
【化９５】
2012523419.tif 000113
【０４８３】
工程B：エチル 4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキシラート212の調製。エタノール(40mL)中の化合物211(3.5g, 1.25eq.)及びチオオキサム酸エチル(2.3g, 1eq.)の溶液を、80℃で6時間加熱し、その後0℃に冷却した。この反応混合物を、水及びEtOAcで希釈し、次にNH3(28％)によりpH7に中和した。水層を、EtOAcにより抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物212を黄色油状物として定量的収量で得た。
【化９６】
2012523419.tif 000114
【０４８４】
工程C：4-イソプロピルチアゾール-2-カルボン酸リチウム塩213の調製。MeOH(78mL)とTHF(260mL)の混合液中の化合物212(26g, 1eq.)の溶液へ、水酸化リチウム(2.8g, 0.9eq.)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を、石油エーテル(500mL)により摩砕し、濾過し、石油エーテルにより洗浄し、真空下で乾燥し、化合物213をベージュ色固形物として収率56％で生じた。
【化９７】
2012523419.tif 000115
【０４８５】
工程D：4-イソプロピルチアゾール-2-カルボニルクロリド214の調製。塩化オキサリル(2.9g, 1.5eq.)を、窒素下、0℃で、DCM(25mL)及びDMF(50μL)中の化合物213(1.8g, 1eq.)の懸濁液に滴加した。この反応混合物を、0℃で30分間、次に室温で更に90分間攪拌した。塩化リチウム塩を、この反応混合物から濾過により除去した。次に溶媒を減圧下で除去し、化合物214を黄色油状物として定量的収量で得、これを窒素下で貯蔵し、更に精製することなく次工程で直接使用した。
【０４８６】
工程E：1-(2-アミノ-4-メトキシフェニル)エタノン201aの調製。DCM中のトリクロロボラン(1M, 82mL, 1eq.)を、トルエン(56mL)中のメタ-アニシジン215a(10g, 1eq.)の溶液に、窒素下、0〜5℃で、1時間かけて滴加した。10分間0℃で攪拌した後、ACN(5.2mL, 1.20eq.)を添加した。反応混合物を更に1時間0℃で攪拌した後、塩化アルミニウム(III)(11.9g, 1.1eq.)を0℃で添加した。この反応混合物を、50℃で16時間攪拌した。次に反応混合物を0℃に冷却し、プロパン-2-オール(38mL)を10分間かけて、引き続き水(110mL)を30分間かけて添加した。この反応混合物を、50℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム(25％)の水溶液を添加した。水層を、トルエン(100mL)で抽出した。一緒にした有機層を、NaOH(25％)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、化合物201aを黄色固形物として収率63％で生じた。
【化９８】
2012523419.tif 000116
【０４８７】
1-(2-アミノ-3-メチル-4-メトキシフェニル)エタノン201bは、3-メトキシ-2-メチルアニリン215bから、化合物215aについて説明された手順に従い、黄色固形物として収率23％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=180 (MH+)。
【０４８８】
1-(2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-エタノン201gは、3-クロロ-4-メトキシ-アニリン215gから、化合物215aについて説明された手順に従い、茶色固形物として収率50％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=200 (MH+)。
【０４８９】
工程F：N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキサミド216eの調製。DCM(50mL)中の化合物213(1.38g, 7.8mmol)の攪拌溶液に、窒素下で、塩化オキサリル(1.16g, 9.1mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で90分間攪拌した。この溶液を窒素下で濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジオキサン(20mL)中に溶解した。ジオキサン(9mL)中の3,5-ジメトキシアニリン(1g, 6.5mmol)を滴加した。この反応混合物を、室温で90分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)により精製し、化合物216eを白色固形物として収率90％で生じた。
【化９９】
2012523419.tif 000117
【０４９０】
工程G：N-(2-アセチル-5-メトキシフェニル)-4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキサミド217aの調製。窒素下で、1,4-ジオキサン(30mL)中の化合物201a(3g, 1eq.)の溶液を、0℃で、1,4-ジオキサン中の化合物214(4.1g, 1.2eq.)の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物217aをベージュ色固形物として収率75％で生じた。
【化１００】
2012523419.tif 000118
【０４９１】
N-(6-アセチル-2-メチル-3-メトキシフェニル)-4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキサミド217bを、化合物201bと化合物214から、化合物217aについて説明された手順に従い、ベージュ色固形物として収率66％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=333 (MH+)。
【０４９２】
N-(6-アセチル-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキサミド217cを、1-(2-アミノ-3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エタノンと化合物214から、化合物217aについて説明された手順に従い、ベージュ色固形物として収率84％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=337 (MH+)。
【０４９３】
N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキサミド217dを、1-(2-アミノ-3-クロロ-4-メトキシフェニル)エタノンと化合物214から、化合物217aについて説明された手順に従い、ベージュ色固形物として収率80％で合成した。
【化１０１】
2012523419.tif 000119
【０４９４】
N-(6-アセチル-3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキサミド217gを、化合物217aについて説明された手順に従い、化合物201gと化合物214から、ベージュ色固形物として収率69％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=354 (MH+)。
【０４９５】
工程H：N-(2-アセチル-3,5-ジメトキシ-フェニル)-4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキサミド217eの調製。DCM中のEt2AlCl(1.61g, 12.04mmol)の懸濁液に、0℃で、塩化アセチル(630mg, 8.02mmol)を添加した。この混合物を、0℃で30分間攪拌した。次に化合物216e(1.23g, 4.01mmol)を添加し、かつ反応混合物を80℃で90分間攪拌した。この反応物を、氷中に注ぎ、DCMを添加した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)により精製し、化合物217eを白色固形物として収率82％で生じた。
【化１０２】
2012523419.tif 000120
【０４９６】
工程I：2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-7-メトキシキノリン-4-オール218aの調製。tBuOH(60mL)中の化合物217a(4.312g, 1eq.)の溶液へ、カリウムt-ブトキシド(3.8g, 2.5eq.)を窒素下で添加した。この混合物を、70℃で16時間攪拌し、次に0℃まで冷却し、MeOH(10mL)と酢酸(2.5mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH/水の混合液で摩砕し、濾過により分離し、ACNで、次に石油エーテルで洗浄し、化合物218aを黄色固形物として収率71％で生じた。
【化１０３】
2012523419.tif 000121
【０４９７】
2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-7-メトキシ-8-メチルキノリン-4-オール218bを、化合物218aについて説明された手順に従い、化合物217bから、黄色固形物として収率60％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=315 (MH+)。
【０４９８】
2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-8-フルオロ-7-メトキシキノリン-4-オール218cを、化合物218aについて説明された手順に従い、化合物217cから、黄色固形物として収率90％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=319 (MH+)。
【０４９９】
2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-5,7-ジメトキシキノリン-4-オール218eを、化合物218aについて説明された手順に従い、化合物217eから、黄色固形物として収率60％で合成した。
【化１０４】
2012523419.tif 000122
【０５００】
7-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-6-メトキシキノリン-4-オール218gを、化合物218aについて説明された手順に従い、化合物217gから、黄色固形物として収率70％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=335 (MH+)。
【０５０１】
8-ブロモ-7-メトキシ-2-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-キノリン-4-オール218hを、化合物217a及び化合物218aについて説明された手順、並びにその開示がその全体で参照により本明細書に組み入れられているWO 2007014919の手順に従い、合成した。MS (ESI, EI+): m/z=380 (MH+)。
【０５０２】
(方法B)
工程AA：4-イソプロピル-2-トリブチルスタンニル(stannanyl)-チアゾール219の調製。無水THF(100mL)中の4-イソプロピルチアゾール(9g, 71mmol)の攪拌溶液に、-78℃で、n-BuLi(40mL, 99mmol)を添加した。この反応物を、1時間攪拌し、その温度は-40℃に達した。この反応混合物を-78℃に冷却し、塩化トリ-n-ブチルスズ(23g, 71mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。水を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、水とEtOAcの間で分配した。有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物219を無色の油状物として収率55％で生じた。
【化１０５】
2012523419.tif 000123
【化１０６】
2012523419.tif 000124
【０５０３】
工程AB：2,4,8-トリクロロ-7-メトキシキノリン220dの調製。塩酸2-クロロ-3-メトキシアニリン215d(15g, 1eq.)、マロン酸(12.06g, 1.5eq.)、及びオキシ塩化リン(80mL)の混合物を、16時間還流した。この反応混合物を、水へゆっくり注ぎ、DCMで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカパッド上で精製し、DCMにより溶出し、化合物220dを白色固形物として収率74％で生じた。
【化１０７】
2012523419.tif 000125
【０５０４】
2,4-ジクロロ-8-メチル-7-メトキシキノリン220bを、化合物220dに関して説明された手順に従い、塩酸2-メチル-3-メトキシアニリン215bとマロン酸から、白色粉末として収率43％で合成した。
【化１０８】
2012523419.tif 000126
【０５０５】
工程AC：2,4-ジクロロ-6-メトキシ-8-メチル-キノリン220fの調製。三塩化リンオキシド(36mL)中の4-メトキシ-2-メチルアニリン215f(5g, 36.45mmol)、マロン酸(5.68g, 54.67mmol)の混合物を、16時間還流した。次にこの反応混合物を、冷水(400mL)に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、かつシリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM)により精製し、化合物220fをベージュ色固形物として収率43％で生じた。
【化１０９】
2012523419.tif 000127
【０５０６】
工程AD：2,8-ジクロロ-7-メトキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-キノリン221dの調製。NaH(油中60％)(670mg, 1.2eq.)を、無水DMF(10mL)中のp-メトキシベンジルアルコール(2.31g, 1.2eq.)及び15-クラウン-5(3.32mL, 1.2eq.)の攪拌溶液に少しずつ添加した。この混合物を、室温で30分間攪拌した。次に無水DMF(25mL)中の化合物220d(3.66g, 1eq.)を添加し、かつ反応混合物を、室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を水(300mL)に注ぎ、EtOACで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM, 50/50)により精製し、化合物221dを黄色固形物として収率38％で得た。
【化１１０】
2012523419.tif 000128
【０５０７】
2-クロロ-8-メチル-7-メトキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-キノリン221bを、化合物221dに関して説明された手順に従い、化合物220bから、白色粉末として収率50％で合成した。
【化１１１】
2012523419.tif 000129
【０５０８】
2-クロロ-6-メトキシ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-8-メチル-キノリン221fを、化合物221dに関して説明された手順に従い、化合物220fから、白色固形物として収率58％で合成した。
【化１１２】
2012523419.tif 000130
【０５０９】
工程AE：2-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-6-メトキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-8-メチル-キノリン222fの調製。脱気した無水DMF中の化合物219(100mg, 0.29mmol)、化合物221f(242mg, 0.35mmol)、及び炭酸カリウム(48mg, 0.35mmol)を、マイクロ波照射下、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM)により精製し、化合物222fを黄色粉末として収率63％で生じた。
【化１１３】
2012523419.tif 000131
【０５１０】
工程AF：4-ヒドロキシ-[2-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)]-6-メトキシ-8-メチル-キノリン218fの調製。ACN(26mL)中の化合物222f(1.23g, 2.82mmol)、三塩化セシウム(1.58g, 4.23mmol)、及びヨウ化ナトリウム(423mg, 2.82mmol)を、85℃で1時間攪拌した。次に混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた茶色固形物を、水中に懸濁し、pHを1N HClにより5に調節した。混合物をDCMにより抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、かつシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM)により精製し、化合物218fを茶色固形物として収率55％で生じた。
【化１１４】
2012523419.tif 000132
【０５１１】
(実施例19)
(置換キノリン236の調製)
【化１１５】
2012523419.tif 000133
置換キノリン236の合成は、スキーム17及び18に図示し、ここで化合物234及び化合物235におけるR8'及びAは、各々、化合物236において定義されたものである。
【０５１２】
(方法A)
工程A：4-エトキシ-トリフルオロ-ブタ-3-エン-2-オン231の調製。エチルビニルエーテル(5g, 1eq.)を、-10℃かつ窒素下で、DCM(90mL)中の無水トリフルオロ酢酸(10mL, 1.05eq.)及び4-ジメチルアミノピリジン(80mg, 0.06eq.)の攪拌溶液に、滴加した。この反応混合物を0℃で8時間攪拌し、室温で一晩温めた。次に混合物を、冷たいNaHCO3水溶液に注いだ。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物231を茶色油状物として収率87％で生じた。
【化１１６】
2012523419.tif 000134
【化１１７】
2012523419.tif 000135
【０５１３】
工程B：3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール233aの調製。EtOH(300mL)中の塩酸第一ヒドラジン(6.62g, 1.6eq.)の攪拌溶液に、EtOH(200mL)中の化合物231(10.16g, 1eq.)を滴加した。この反応混合物を6時間還流し、蒸発乾固した。残渣に、水及びEtOAcを添加した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物233aを茶色固形物として収率86％で生じた。
【化１１８】
2012523419.tif 000136
【０５１４】
工程C：1-ジメチルアミノ-4-メチル-ペンタ-1-エン-3-オン232の調製。3-メチルブタン-2-オン(2.5g, 1eq.)及びジメチルホルムアミドジエチルアセタール(7.46mL, 1.5eq.)を、100℃で4日間加熱し、化合物232を黄色の粘稠な油状物として収率80％で得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。
【化１１９】
2012523419.tif 000137
【０５１５】
工程D：3-イソプロピル-1H-ピラゾール233bの調製。化合物232(6.6g, 1eq.)を、塩酸第一ヒドラジン(3.2g, 1eq.)、硫酸(1.13mL)、及びH2O(6mL)の攪拌溶液に滴加した。この反応混合物を、68℃で2時間攪拌した。次に混合物を、1N NaOHにより中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、化合物233bをベージュ色固形物として収率94％で生じた。
【化１２０】
2012523419.tif 000138
【０５１６】
工程E：8-クロロ-7-メトキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-キノリン234aの調製。無水DMF(20mL)中の化合物233a(821mg, 1.1eq.)の攪拌溶液に、0℃で、NaH(241mg, 1.1eq.)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後、化合物221d(2g, 1eq.)を添加し、かつ混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、EtOAcを添加した。有機相をHCl(2.5N)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM, 50/50)により精製し、化合物234aを白色固形物として収率51％で生じた。MS (ESI, EI-) m/z=461.9 (MH-)。
【０５１７】
7-メトキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-8-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-キノリン234cは、化合物234aに関して説明された手順に従い、化合物221bと化合物233aから、白色固形物として収率19％で合成した。
【化１２１】
2012523419.tif 000139
【０５１８】
工程F：8-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-キノリン236aの調製。ACN(10mL)中の化合物234a(800mg, 1eq.)、CeCl3・7H2O(965mg, 1.5eq.)、及びNaI(258mg, 1eq.)を、マイクロ波照射下で、85℃で1時間攪拌した。水を添加し、この混合物を、1N HClによりpH5まで酸性とした。反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製し、化合物236aをベージュ色固形物として収率96％で得た。
【化１２２】
2012523419.tif 000140
【０５１９】
工程G：4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチル-2-(3-イソプロピル-ピラゾール-1-イル)-キノリン236bの調製。N-メチルピロリドン(5mL)中の化合物233b(350mg, 1eq.)及び化合物221b(480mg, 6eq.)の溶液を、200℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を添加した。この混合物を、EtOAcにより抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)により精製した。ジエチルエーテル中の再結晶は、化合物236bを白色固形物として収率49％で生じた。
【化１２３】
2012523419.tif 000141
【０５２０】
工程H：4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-キノリン236cの調製。EtOH(16mL)中の化合物234c(885mg, 1.99mmol)、ギ酸アンモニウム(629mg, 9.98mmol)、及びPd/C(89mg, 10％w)の混合物を、1時間還流した。次に反応物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物236cを白色固形物として収率93％で生じた。
【化１２４】
2012523419.tif 000142
【０５２１】
工程I：8-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-キノリン236dの調製。N-メチルピロリドン(2mL)中の化合物221a(500mg, 1.37mmol)及び化合物233b(452mg, 4.11mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、200℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を添加した。この反応混合物を、EtOAcにより抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)により精製し、化合物236dを白色固形物として収率35％で生じた。
【化１２５】
2012523419.tif 000143
【化１２６】
2012523419.tif 000144
【０５２２】
(方法B)
工程A：4,8-ジクロロ-7-メトキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン235aの調製。化合物220d(5g, 19mmol)及び3-トリフルオロメチルピラゾール233a(7.76g, 57mmol)の混合物を、120℃で4〜6時間加熱し、この反応をLCMS及びTLCにより追跡した。この反応混合物を、移動相としてDCM及びヘプタンを使用する、シリカゲルカラムにより精製し(モノ及びジピラゾールを分離した)、化合物235a(3.5g)を収率51％で生じた。
【０５２３】
工程B：8-クロロ-7-メトキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-4-オール236aの調製。DMSO(2.5mL)中の化合物235a(250mg)の溶液に、CH3COOK(3eq.)、水(2eq.)を添加した。この反応混合物を140℃で4時間加熱した。RTに冷却した後、水(1mL)を、この反応混合物に、攪拌しながらゆっくり添加した。固形物を濾過し、かつ水で洗浄し、化合物236aを収率＞80％で生じた。別の反応において、CH3COOKの5当量を使用した場合、この反応は1時間で完了した。
【０５２４】
(実施例20)
(置換キノリン242の調製)
【化１２７】
2012523419.tif 000145
置換キノリン242の合成は、スキーム19に示されたように、化合物242dについて図示され、ここで化合物201及び241におけるR5'、R6'、R7'、及びR8'は、各々、化合物242において定義されたものである。また同じ手順を、他の化合物242にも適用可能である。
【化１２８】
2012523419.tif 000146
【０５２５】
工程A：N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-イソプロピルイソオキサゾール-3-カルボキサミド241dの調製。DCM(35mL)中の5-イソプロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸(3.5g, 22.6mmol)の攪拌溶液に、無水DMF(数滴)及び塩化オキサリル(3.82mL, 43.2mmol)を、0℃、窒素下で添加した。気体放出の終了時点で、反応混合物を室温まで温めた。この混合物を室温で2時間攪拌し、かつ蒸発させた。ジオキサン(70mL)を窒素下で添加し、引き続きジオキサン(15mL)中の1-(2-アミノ-3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン201d(4.10g, 20.6mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。次にNaHCO3を添加した。この混合物をEtOAcにより抽出した。有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗物質を、Et2O中で摩砕し、化合物241dを茶色固形物として収率60％で生じた。
【化１２９】
2012523419.tif 000147
【０５２６】
工程B：8-クロロ-2(5-イソプロピル-イソオキサゾール-3-イル)-7-メトキシ-キノリン-4-オール242dの調製は、化合物218aに関して説明された手順に従い、化合物241dから、白色固形物として定量的収量で合成した。
【化１３０】
2012523419.tif 000148
【０５２７】
(実施例21)
(置換キノリン244の調製)
【化１３１】
2012523419.tif 000149
置換キノリン244の合成は、スキーム20に示されたように、化合物244dについて図示され、ここで化合物201及び243におけるR5'、R6'、R7'、及びR8'は、各々、化合物244において定義されたものである。また同じ手順を、他の化合物244にも適用可能である。
【０５２８】
工程A：N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-イソプロピルチアゾール-4-カルボキサミド243dの調製。DCM(35mL)中の2-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(3.5g, 20.4mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(3.46mL, 40.9mmol)を無水DMF数滴と共に、0℃で添加した。気体放出の終了時点で、この混合物を室温まで温め、その後2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン(70mL)中に可溶化した。次にジオキサン(15mL)中の1-(2-アミノ-3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン201d(3.71g, 18.6mmol)の溶液を、ゆっくり添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。NaHCO3を添加した。この混合物をEtOAcにより抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗物質を、ジエチルエーテル中で摩砕し、化合物243bを収率60％で生じた。
【化１３２】
2012523419.tif 000150
【化１３３】
2012523419.tif 000151
【０５２９】
工程B：8-クロロ-2-(2-イソプロピル-チアゾール-4-イル)-7-メトキシ-キノリン-4-オール244dの調製。密封容器内のtert-ブチルアルコール(10mL)中で化合物243d(352mg, 1mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(236mg, 2.1mmol)を、120℃で1時間、マイクロ波照射しながら攪拌した。次に混合物をジエチルエーテルに注ぎ、2.5N HClによりpH5まで酸性とし、酢酸エチルにより抽出し、減圧下で濃縮し、化合物244bを収率82％で生じた。
【化１３４】
2012523419.tif 000152
【０５３０】
(実施例22)
(置換キノリン250の調製)
【化１３５】
2012523419.tif 000153
置換キノリン250の合成は、スキーム21に示されたように、化合物250dについて図示され、ここで化合物215及び245〜249におけるR5'、R6'、R7'、及びR8'は、各々、化合物250において定義されたものである。また同じ手順を、他の化合物250にも適用可能である。
【０５３１】
工程A：N-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミド245dの調製。水(100mL)中の硫酸ナトリウム(58.5g, 412mmol)の攪拌溶液に、水(120mL)中の抱水クロラール(9.36g, 56.6mmol)の溶液を添加した。クロロアニシジン215d(10g, 51.5mmol)を添加し、引き続き37％HCl(20mL)を添加した。次に50mLのヒドロキシルアミン(水中50％, 4.7mL, 154.5mmol)溶液を添加し、この反応混合物を90分間還流した。浮遊した固形物を濾過除去し、水及びエーテルにより洗浄した。有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物245dを茶色固形物として生じた。
【化１３６】
2012523419.tif 000154
【０５３２】
工程B：7-クロロ-6-メトキシ-1H-インドール-2,3-ジオン246dの調製。化合物245d(10.46g, 45.74mmol)を、BF3・Et2Oに、40℃で少しずつ添加した。次にこの混合物を90℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、砕いた氷に注ぎ、かつEtOAcにより抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製した。得られた化合物を、EtOHから再結晶し、化合物246dを茶色固形物として収率63％で生じた。
【化１３７】
2012523419.tif 000155
【化１３８】
2012523419.tif 000156
【０５３３】
工程C：2-アミノ-3-クロロ-4-メトキシ安息香酸247dの調製。水(60mL)中の化合物246d(6.03g, 28.52mmol)、NaOH(1.25g, 31.37mmol)、及びNaCl(3.49g, 59.89mmol)の懸濁液を、室温で30分間攪拌し、次に氷冷した。H2O2を滴加した。この混合物を0℃で20分間、及び室温で3時間攪拌した。反応混合物を、氷酢酸によりクエンチし、濾過し、かつ水で洗浄した。得られた固形物をDCMに溶解し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、化合物247dをオレンジ色固形物として収率36％で生じた。
【化１３９】
2012523419.tif 000157
【０５３４】
工程D：2-アミノ-3-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチルエステル248dの調製。乾燥DMF(25mL)中の化合物247d(1.9g, 9.6mmol)の攪拌溶液に、K2CO3(1.32g, 9.6mmol)を室温で添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、ヨウ化メチル(0.77mL, 12.4mmol)を添加した。室温で2時間経過後、5％クエン酸水溶液を添加した。この混合物をEtOAcにより抽出した。有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物248dをベージュ色固形物として収率50％で生じた。
【化１４０】
2012523419.tif 000158
【０５３５】
工程E：メチル 3-クロロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-2-カルボキシアミド)-4-メトキシベンゾエート249dの調製。乾燥DCM中の化合物213(758mg, 4.28mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(720μL, 8.56mmol)及びDMF数滴を0℃で添加した。この反応混合物を、0℃で30分間、及び室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ジオキサン(3mL)中に溶解した。その後ジオキサン(6mL)中の化合物248d(770mg, 3.56mmol)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水を混合物に添加した。反応混合物を、EtOAcにより抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物249dを淡黄色固形物として収率92％で生じた。
【化１４１】
2012523419.tif 000159
【０５３６】
工程F：8-クロロ-2-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-7-メトキシ-キナゾリン-4-オール250dの調製。EtOH/H2O(1/1, 10mL)中の化合物249d(1.32g, 3.58mmol)の攪拌溶液に、LiOH(10.3mg, 4.29mmol)を添加した。この反応混合物を、60℃で2時間攪拌した。クエン酸水溶液(5％)を添加し、かつ混合物をEtOAcにより抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。残渣をホルムアミジン(26mL)と一緒に、150℃で4時間攪拌し、混合物を室温まで冷却し一晩維持した。この混合物を水に注ぎ、DCMにより抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物250dをベージュ色固形物として収率58％で生じた。
【化１４２】
2012523419.tif 000160
【０５３７】
(実施例23)
(置換キノリン255の調製)
【化１４３】
2012523419.tif 000161
置換キノリン255を、スキーム22に示したように合成した。
【化１４４】
2012523419.tif 000162
【０５３８】
工程A：2-(トリフルオロメチルチアゾール)-4-カルボン酸エチルエステル251の調製。THF(120mL)中の2,2,2-トリフルオロアセトアミド(14.24g, 1eq.)及びローソン試薬(30.6g, 0.6eq.)の溶液を、18時間還流温度で攪拌した。この混合物を冷却し、ブロモピルビン酸エチル(16mL, 1eq.)を添加し、この反応物を週末の間還流した。反応物を冷却し、真空中で蒸発させ、得られた粗物質をジクロロメタンで抽出し、かつ水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、オレンジ色油状物を得た。油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/ジクロロメタン)により精製し、化合物251を収率40％で生じた。
【化１４５】
2012523419.tif 000163
【０５３９】
工程B：リチウム 2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキシラート252の調製。化合物252を、化合物213に関して説明された手順に従い、化合物251(12.14g, 1eq.)から、ピンク色固形物として収率75％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=198 (MH+)。
【０５４０】
工程C：N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキサミド254aの調製。塩化オキサリル(1.9mL, 1.4eq.)を、DCM(120mL)及びDMF(数滴)中の化合物252(4g, 1.2eq.)の懸濁液に、窒素下0℃で滴加した。反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、次に室温で更に3時間攪拌した。固形物を窒素下で濾過により除去し、濾液を蒸発させ、黄色油状物を得た。この油状物を、ジオキサン(30mL)中に可溶化し、窒素下で、1,4-ジオキサン(60mL)中の6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシアニリン201d(3.26g, 1eq.)の溶液に添加した。この反応混合物を、室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中で可溶化し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗油状物をMeOH/Et2O混合液中で摩砕し、化合物254aを白色固形物として収率69％で得た。
【化１４６】
2012523419.tif 000164
【０５４１】
N-(6-アセチル-3-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-(2-トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキサミド254bを、化合物254aに関して説明された手順に従い、化合物253(5.2g, 1.2eq.)及び6-アセチル-3-メトキシ-2-メチルアニリン201b(3.6g, 1eq.)から、白色固形物として収率52％で合成した。
【化１４７】
2012523419.tif 000165
【０５４２】
工程D：8-クロロ-2-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)-7-メトキシキノリン-4-オール255aの調製。化合物255a(白色固形物)を、化合物209aに関して説明された手順に従い、化合物254a(1g, 1eq.)から、収率26％で合成した。
【化１４８】
2012523419.tif 000166
【０５４３】
7-メトキシ-8-メチル-2-(2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イル)キノリン-4-オール255bを、化合物209aに関して説明された手順(80℃で一晩)に従い、化合物254b(3.76g, 1eq.)から、茶色固形物として収率52％で合成した。
【化１４９】
2012523419.tif 000167
【０５４４】
(実施例24)
(8-クロロ-2-(4-シアノチアゾール-2-イル)-7-メトキシ-キノリン-4-オール263の調製)
【化１５０】
2012523419.tif 000168
化合物263を、スキーム23に示されたように合成した。
【化１５１】
2012523419.tif 000169
【０５４５】
工程A：2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-8-クロロ-7-メトキシ-キノリン-4-オール262の調製。化合物262を、化合物209aに関して説明された手順(80℃で一晩)に従い、化合物261(2g, 1eq.)から、黄色固形物として収率92％で合成した。
【化１５２】
2012523419.tif 000170
【０５４６】
工程B：8-クロロ-2-(4-シアノチアゾール-2-イル)-7-メトキシ-キノリン-4-オール263の調製。脱気したジメチルアセトアミド(10mL)中の化合物262(286mg, 1eq.)、並びにZn(4.5mg, 0.09eq.)、Zn(CN)2(84mg, 0.6eq.)、Pd2dba3(21mg, 0.03eq.)、及びdppf(26mg, 0.06eq.)を、マイクロ波の下で、110℃で30分間加熱した。次に水を添加し、沈殿を濾過し、酢酸エチル中に溶解し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物263を黄色固形物として収率81％で得た。
【化１５３】
2012523419.tif 000171
【０５４７】
(実施例25)
(置換キノリン269の調製)
【化１５４】
2012523419.tif 000172
置換キノリン269を、スキーム 24に示されたように合成した。
【０５４８】
工程A：2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン264aの調製。メタノール(150mL)中のシクロプロピルメチルケトン(21g, 1eq.)の氷冷した攪拌溶液に、臭素(12.9 ml, 1eq.)を滴加した。反応を、10℃未満で進行させた(脱色)。攪拌を室温で1時間継続し、その後水(75mL)を添加した。更に15分後、この混合物を水(225mL)で希釈し、エチルエーテルで抽出した(2回)。エーテル層を、10％Na2CO3溶液及びブラインで洗浄した。乾燥した有機層を真空で蒸発させ、粗オレンジ色油状物を生じ、蒸留により精製し、化合物264aを無色の油状物として収率52％で生じた。
【化１５５】
2012523419.tif 000173
【化１５６】
2012523419.tif 000174
【０５４９】
2-ブロモ-1-シクロブチルイルエタノン264bを、化合物264aに関して説明された手順に従い、シクロブチルメチルケトン(22g, 1eq.)及び臭素(11.5mL, 1eq.)から、黄色油状物として収率60％で合成した。
【化１５７】
2012523419.tif 000175
【０５５０】
工程B：4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボン酸エチルエステル265aの調製。化合物265を、化合物212に関して説明された手順に従い、化合物264a(10g, 1.25eq.)から、茶色油状物として収率73％で合成した。
【化１５８】
2012523419.tif 000176
【０５５１】
4-シクロブチルチアゾール-2-カルボン酸エチルエステル265bを、化合物212に関して説明された手順に従い、化合物264b(23.87g, 1eq.)及びチオオキサム酸エチル(21.41g, 1eq.)から、黄色油状物として収率64％で合成した。
【化１５９】
2012523419.tif 000177
【０５５２】
工程C：リチウム 4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボキシラート266aの調製。化合物266aを、化合物213に関して説明された手順に従い、化合物265a(6g, 1eq.)から、茶色固形物として収率91％で合成した。
【化１６０】
2012523419.tif 000178
【０５５３】
リチウム 4-シクロブチルチアゾール-2-カルボキシラート266bは、化合物213に関して説明された手順に従い、化合物265b(17.5g, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率97％で合成した。
【化１６１】
2012523419.tif 000179
【０５５４】
工程D：4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボニルクロリド267aの調製。化合物267aは、化合物214に関して説明された手順に従い、化合物266a(3g, 1eq.)から、茶色固形物として定量的収量で合成した。MS (ESI, EI+): m/z=170 (MH+)。
【０５５５】
4-シクロブチルチアゾール-2-カルボニルクロリド267bは、化合物214に関して説明された手順に従い、化合物266b(5g, 1eq.)から合成した。MS (ESI, EI+): m/z=198 (MH+)。
【０５５６】
工程E：N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-シクロプロピルチアゾール-2-カルボキサミド268aの調製。ジオキサン(60mL)中の化合物267a(3.4g, 1.2eq.)の溶液に、ジオキサン中の6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシアニリン201d(3.01g, 1eq.)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、かつ真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)により精製し、化合物268aを茶色固形物として収率66％で生じた。
【化１６２】
2012523419.tif 000180
【０５５７】
N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-シクロブチルチアゾール-2-カルボキサミド268bを、化合物268aに関して説明された手順に従い、化合物267b(5.48g, 1.2eq.)から、白色固形物として収率70％で合成した。
【化１６３】
2012523419.tif 000181
【０５５８】
工程F：8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール269aの調製。化合物269aを、化合物218aに関して説明された手順(80℃で一晩)に従い、化合物268a(3.50g, 1eq)から、オレンジ色固形物として収率84％で合成した。
【化１６４】
2012523419.tif 000182
【０５５９】
8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-シクロブチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール269bを、化合物218aに関して説明された手順(80℃で一晩)に従い、化合物268b(5.68g, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率84％で合成した。
【化１６５】
2012523419.tif 000183
【０５６０】
(実施例26)
(8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-ビニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール273の調製)
【化１６６】
2012523419.tif 000184
8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-ビニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール273の合成は、スキーム25に示されている。
【０５６１】
工程A：N-(6-アセチル-2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-ビニルチアゾール-2-カルボキサミド272の調製。トルエン(55mL)中の化合物271(2.10g, 1eq.)及びビニルトリブチルスズ(2.06g, 1.2eq.)の溶液を、窒素を15分間泡立てることにより、脱気した。次にトリフェニルホスフィン(250mg, 4％)を窒素下で添加し、この反応混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルにより摩砕し、化合物272をベージュ色粉末として収率88％で生じた。
【化１６７】
2012523419.tif 000185
【化１６８】
2012523419.tif 000186
【０５６２】
工程B：8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-ビニルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール273の調製。カリウムtert-ブトキシド(2.13g, 2.2eq.)を、tert-ブタノール(30mL)中の化合物272(2.91g, 1eq.)の懸濁液に添加した。この反応混合物を100℃で5時間加熱した。一晩室温で維持した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、水に可溶化した。pHを1N HClの添加により6〜7に調節し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテルにより摩砕し、化合物273を収率73％で生じた。
【化１６９】
2012523419.tif 000187
【０５６３】
(実施例27)
(8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール276の調製)
【化１７０】
2012523419.tif 000188
8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール276の合成は、スキーム26に示されている。
【化１７１】
2012523419.tif 000189
【０５６４】
工程A：4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2,8-ジクロロ-7-メトキシキノリン274の調製。水素化ナトリウム(2.74g, 1.2eq.)を、DMF 35mL中のp-メトキシベンジルアルコール(8.55mL, 1.2eq.)及び15-クラウン-5(13.6mL, 1.2eq.)の溶液に少しずつ添加した。この混合物を、室温で30分間攪拌させ、次にカニューレにより、DMF(75mL)中の2,4,8-トリクロロ-7-メトキシキノリン(15g, 1eq.)の溶液へ添加した。室温で18時間攪拌した後、混合物を水及びNH4Cl水溶液500mLへ注いだ。酢酸エチル(200mL)を添加し、沈殿を濾過した。濾液を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物274を収率56％で生じた。
【化１７２】
2012523419.tif 000190
【０５６５】
工程B：4-(4-メトキシベンジルオキシ)-8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)キノリン275の調製。DMF(14mL)中の化合物274(1g, 1eq.)及び2-(トリブチルスタンニル)-4-メチルチアゾール(1.28g, 1.2eq.)の溶液へ、PdCl2(PPh3)2(193mg, 10％)及び炭酸カリウム(455mg, 1.2eq.)を添加し、得られた混合物を90℃で一晩攪拌した。DMFを真空下で濃縮し、水及びジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、化合物275を白色固形物として収率65％で生じた。
【化１７３】
2012523419.tif 000191
【０５６６】
工程C：8-クロロ-7-メトキシ-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)キノリン-4-オール276の調製。トリフルオロ酢酸(5mL)中の化合物275(750mg, 1eq.)を、室温で10分間攪拌した。次に酸を蒸発させ、酢酸エチルを添加し、再度減圧中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルにより摩砕し、化合物276を白色固形物として定量的収量で得た。
【化１７４】
2012523419.tif 000192
【０５６７】
(実施例28)
((4-クロロ-6-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)ピリミジン285の調製)
【化１７５】
2012523419.tif 000193
(4-クロロ-6-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)ピリミジン285の合成は、スキーム27に示されている。
【０５６８】
工程A：4-トリフルオロメチルチアゾール-2-カルボン酸エチルエステル281の調製。EtOH(600mL)中の4-トリフルオロメチルチアゾール-2-カルボン酸(98g, 1eq.)の攪拌溶液へ、SOCl2(36mL, 1eq.)を滴加した。この混合物を、40℃で8時間攪拌し、次に室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM中に再溶解した。有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物281を茶色固形物として収率96％で生じた。
【化１７６】
2012523419.tif 000194
【化１７７】
2012523419.tif 000195
【０５６９】
工程B：塩酸4-トリフルオロメチルチアゾール-2-カルボキシアミジン282の調製。トルエン(250mL)中のNH4Cl(19.8g, 5eq.)の懸濁液に、トルエン(2M, 185mL, 5eq.)中のAlMe3を0℃で滴加した。この混合物を、室温で1時間攪拌した。次にトルエン(250mL)中の化合物281(16.8g, 1eq.)の溶液をゆっくり添加し、この反応混合物を80℃で16時間攪拌した。0℃で冷却した後、MeOHを添加し、得られた沈殿を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、DCM/MeOH混合液中に溶解し、得られた沈殿を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、DCMから再結晶し、化合物282をベージュ色固形物として収率100％で生じた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.44 (s, 1H).
【０５７０】
工程C：2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4,6-ジオール283の調製。EtOH(200mL)中のNaOEt(32g, 5eq.)の攪拌溶液に、化合物282(22g, 1eq.)をゆっくり添加した。この反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後マロン酸ジエチル(11.5mL, 0.8eq.)を添加した。この懸濁液を24時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、H2O(200mL)中に懸濁し、2N HCl水溶液で、pH5まで酸性とした。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物283を茶色固形物として収率98％で生じた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 5.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
【０５７１】
工程D：4,6-ジクロロ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン284の調製。POCl3(100mL)中の化合物283(14.41g, 1eq.)の溶液へ、N,N-ジエチルアニリン(15mL, 1.7eq.)を0℃で滴加した。得られた混合物を、100℃で1時間攪拌した。その後POCl3を減圧下で除去した。残渣に氷を添加し、この混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機層を、H2O、飽和NaHCO3、及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に可溶化し、ペンタンを添加した。得られた固形物を濾過により除去し、有機物を減圧下で濃縮し、化合物284をオレンジ色固形物として収率68％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=300 (MH+)。
【０５７２】
工程E：4-クロロ-6-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)ピリミジン285の調製。NaH(油中60％)(1.49g, 1eq.)を、化合物284(11.2g, 1eq.)及び4-メトキシベンジルアルコール(5.15g, 1eq.)の攪拌溶液に少しずつ添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液を添加した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ペンタンで摩砕し、化合物285をベージュ色固形物として収率89％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=402 (MH+)。
【０５７３】
あるいは、化合物285はまた、スキーム28に示されたように調製される。
【０５７４】
工程A：4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-カルボン酸アミド285aの調製。無水THF(480mL)中の4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-カルボン酸(50g, 1eq.)の溶液へ、カルボジイミダゾール(45.2g, 1.1eq.)を、氷/水浴(約5℃)内、窒素下で、少しずつ添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。NH4OH(H2O中25％；1.930mL)を添加した。この溶液を4時間攪拌し、次にDCM(500mL)とH2O(500mL)で分配した。水層を、DCM(500mL)により更に抽出した。一緒にした有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、化合物285aをオレンジ色固形物として収率72％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=197 (MH+)。
【化１７８】
2012523419.tif 000196
【０５７５】
工程B：4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-カルボニトリル285bの調製。アセトニトリル(460mL)中の無水DMF(18.5mL, 1.3eq.)の溶液に、DCM(118mL, 1.3eq.)中の2M塩化オキサリル溶液を、0℃で滴加した。この混合物を0℃で30分間攪拌した後、アセトニトリル(180mL)中の化合物285a(35.5g, 1.0eq.)及びピリジン(14.5mL, 1.0eq.)の溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。この混合物を真空で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc(400mL)中に溶解し、H2O(4×300mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、化合物285bを茶色油状物として収率87％で生じた。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.15 (s, 1H)。
【０５７６】
工程C：4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-カルボキシアミジン285の調製。氷/水浴中のMeOH(13mL)中の化合物285b(28.12g, 1.0eq.)の溶液へ、MeONa(853mg, 0.1eq.)を少しずつ添加した。この反応混合物を、氷/水浴中で15分間攪拌し、室温で1時間攪拌した。その後NH4Cl(16.88g, 2.0eq.)を添加し、この混合物を室温で4日間攪拌した。溶媒を真空で除去した。得られた固形物を、DCM(60mL)中で懸濁し、濾過により回収した。固形物を、MeOH(50mL)中に懸濁し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物285を白色固形物として収率32％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=196 (MH+)。
【０５７７】
(実施例29)
(4-クロロ-6-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン290の調製)
【化１７９】
2012523419.tif 000197
(4-クロロ-6-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン290の合成は、スキーム29に示されている。
【０５７８】
工程A：4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-カルボキシアミド286の調製。NH3/MeOH(7M, 15mL)中のエチル-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-カルボキシラート(25g, 1eq.)を、マイクロ波反応器内で100℃で15分間照射した。この溶液を真空で濃縮し、化合物286をベージュ色固形物として収率100％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=184 (MH+)。
【化１８０】
2012523419.tif 000198
【０５７９】
工程B：4,6-ジメトキシ-ピリミジン-2-カルボチオ酸アミド287の調製。乾燥THF(200mL)中の化合物286(21.86g, 1eq.)の攪拌溶液に、ローソン試薬(29g, 0.6eq.)を窒素下で添加した。次にこの混合物を90℃で1時間攪拌し、次に真空で濃縮した。得られた残渣を、DCM/ジイソプロピルエーテル混合液で摩砕し、化合物287をオレンジ色固形物として収率72％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=200 (MH+)。
【０５８０】
工程C：4,6-ジメトキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オール288の調製。EtOH(140mL)中の化合物287(14g, 1eq.)の溶液へ、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン(8.8mL, 1.2eq.)を添加した。この混合物を90℃で16時間攪拌し、真空で濃縮した。DCM(20mL)及び水(20mL)を添加した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム上で5％MeOH/DCMによりフラッシュし、化合物288をベージュ色化合物として収率12％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=292 (MH+)。
【０５８１】
工程D：6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オール289の調製。DCE(10mL)中の化合物288(460mg, 1eq.)の溶液へ、BCl3(3.16mL, 2eq.)を添加した。この混合物を60℃で16時間攪拌した。次に水及びDCMを添加した。有機物を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM/ペンタン混合液で摩砕し、化合物289をベージュ色固形物として収率38％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=278 (MH+)。
【０５８２】
工程D：4-クロロ-6-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン290の調製。POCl3(7.2mL)中の化合物289(2.38g, 1eq.)の攪拌溶液へ、N,N-ジエチルアニリン(2.17g, 1.7eq.)を添加した。この混合物を、110℃で16時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、氷/水混合液に滴加した。この水溶液を、DCMにより抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物290をオレンジ色固形物として収率45％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=296 (MH+)。
【０５８３】
(実施例30)
(6-置換-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンA1からAG1の調製)
【化１８１】
2012523419.tif 000199
ピリミジンA1〜AG1の合成は、スキーム30に示されている。
【化１８２】
2012523419.tif 000200
【０５８４】
工程A：化合物A〜AGの調製。
方法1：6-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジンAの調製。
【化１８３】
2012523419.tif 000201
【０５８５】
DMF(8mL)中の化合物285(800mg)、K2CO3(331mg, 1.2eq.)、PdCl2(PPh3)2(140mg, 10％)、及び4,5-ジメチル-2-(トリブチルスタンニル)チアゾール(965mg, 1.2eq.)を、100℃で1時間照射した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その後水及びDCMを添加した。有機物を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、化合物Aを黄色-茶色油状物として収率92％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=479 (MH+)。
【０５８６】
化合物B〜Iは、化合物Aについて説明された手順に従い、合成した。
【０５８７】
【化１８４】
2012523419.tif 000202
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンBは、4-メチル-2-(トリブチルスタンニル)チアゾール(931mg, 1.2eq.)から、淡黄色粉末として収率87％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=465 (MH+)。
【０５８８】
【化１８５】
2012523419.tif 000203
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンCは、5-メチル-2-(トリブチルスタンニル)チアゾール(931mg, 1.2eq.)から、淡黄色粉末として収率39％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=465 (MH+)。
【０５８９】
【化１８６】
2012523419.tif 000204
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(チアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジンDは、2-(トリブチルスタンニル)チアゾール(898mg, 1.2eq.)から、淡黄色粉末として収率79％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=451 (MH+)。
【０５９０】
【化１８７】
2012523419.tif 000205
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(チアゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジンEは、4-(トリブチルスタンニル)チアゾール(898mg, 1.2eq.)から、淡黄色粉末として収率77％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=451 (MH+)。
【０５９１】
【化１８８】
2012523419.tif 000206
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(チアゾール-5-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジンFは、5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(898mg, 1.2eq.)から、淡黄色粉末として収率31％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=451 (MH+)。
【０５９２】
【化１８９】
2012523419.tif 000207
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(2-メトキシ-チアゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンGは、2-メトキシ-4-(トリブチルスタンニル)チアゾール(970mg, 1.2eq.)から、淡黄色粉末として収率64％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=481 (MH+)。
【０５９３】
【化１９０】
2012523419.tif 000208
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンHは、1-メチル-2-(トリブチルスタンニル)イミダゾール(890mg, 1.2eq.)から、淡黄色粉末として収率30％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=448 (MH+)。
【０５９４】
【化１９１】
2012523419.tif 000209
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(1-メチル-イミダゾール-5-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンI。化合物Iは、1-メチル-5-(トリブチルスタンニル)-イミダゾール(890mg, 1.2eq.)から、淡黄色粉末として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=448 (MH+)。
【０５９５】
方法2：4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンJの調製。
【０５９６】
【化１９２】
2012523419.tif 000210
ジオキサン(8mL)及び水(1mL)中の化合物14(800mg, 1eq.)、5-メチルチオフェン-2-ボロン酸(423mg, 1.5eq.)、Pd(OAc)2(7mg, 1.5mol％)、PPh3(16mg, 3mol％)、及びNa2CO3(422mg, 2eq.)の混合物を、120℃で30分間照射した。次に反応混合物を、DCM(30mL)及び水(30mL)の中で10分間激しく攪拌した。層を分離し、かつ有機物を蒸発させ、化合物Jをオレンジ色固形物として収率95％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=464 (MH+)。
【０５９７】
化合物L〜AGは、化合物Jについて説明された手順に従い、合成した。
【０５９８】
【化１９３】
2012523419.tif 000211
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンLは、3-メチルチオフェン-2-ボロン酸(423mg, 1.5eq.)から、黄色固形物として収率95％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=464 (MH+)。
【０５９９】
【化１９４】
2012523419.tif 000212
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンMは、チオフェン-2-ボロン酸(509mg, 1.5eq.)から、黄色固形物として収率92％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=450 (MH+)。
【０６００】
【化１９５】
2012523419.tif 000213
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(5-トリフルオロメチル-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンNは、5-トリフルオロメチル-チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステル(830mg, 1.5eq.)から、黄色固形物として収率87％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=518 (MH+)。
【０６０１】
【化１９６】
2012523419.tif 000214
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(5-メトキシ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンOは、5-メトキシ-チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステル(716mg, 1.5eq.)から、オレンジ色固形物として収率69％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=480 (MH+)。
【０６０２】
【化１９７】
2012523419.tif 000215
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンPは、2-シアノ-チオフェン-3-ボロン酸ピナコールエステル(702mg, 1.5eq.)から、白色泡状物として収率83％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=497 (M+Na)+。
【０６０３】
【化１９８】
2012523419.tif 000216
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(4-シアノ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンQは、4-シアノ-チオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステル(702mg, 1.5eq.)から、黄色泡状物として収率85％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=497 (M+Na)+。
【０６０４】
【化１９９】
2012523419.tif 000217
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(5-フェニル-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンSは、5-フェニル-チオフェン-2-ボロン酸(609mg, 1.5eq.)から、暗緑色ゴム状物として収率68％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=526 (MH+)。
【０６０５】
【化２００】
2012523419.tif 000218
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンTは、2,4-ジメチル-チアゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(739mg, 1.5eq.)から、黄色固形物として収率98％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=479 (MH+)。
【０６０６】
【化２０１】
2012523419.tif 000219
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンUは、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(435mg, 1.5eq.)から、黄色固形物として収率57％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=463 (MH+)。
【０６０７】
【化２０２】
2012523419.tif 000220
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンVは、2,5-ジメチルチオフェン-3-ボロン酸(468mg, 1.5eq.)から、ベージュ色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=448 (MH+)。
【０６０８】
【化２０３】
2012523419.tif 000221
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(1-メチル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンWは、1-メチル-ピラゾール-4-ボロン酸(500mg, 1eq.)から、茶色固形物として収率92％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=448 (MH+)。
【０６０９】
【化２０４】
2012523419.tif 000222
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(1-ベンジル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンXは、1-ベンジル-ピラゾール-4-ボロン酸(460mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率76％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=524 (MH+)。
【０６１０】
【化２０５】
2012523419.tif 000223
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンYは、1,3,5-トリメチルピラゾール-4-ボロン酸(456mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率56％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=476 (MH+)。
【０６１１】
【化２０６】
2012523419.tif 000224
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンZは、3-メトキシチオフェン-2-ボロン酸(720mg, 1eq.)から、黄色固形物として収率76％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=480 (MH+)。
【０６１２】
【化２０７】
2012523419.tif 000225
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(フラン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンAAは、フラン-2-ボロン酸(750mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率92％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=434 (MH+)。
【０６１３】
【化２０８】
2012523419.tif 000226
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンABは、3-メチル-チオフェン-4-ボロン酸(426mg, 1eq.)から、黄色固形物として収率90％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=464 (MH+)。
【０６１４】
【化２０９】
2012523419.tif 000227
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンACは、2-メチル-チオフェン-3-ボロン酸(672mg, 1eq.)から、茶色固形物として収率89％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=464 (MH+)。
【０６１５】
【化２１０】
2012523419.tif 000228
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンADは、1-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-4-イル-ボロン酸ピナコールエステル(414mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率66％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=516 (MH+)。
【０６１６】
【化２１１】
2012523419.tif 000229
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(2-ピロリジン-1-イル-チアゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジンAEは、2-ピロリジン-1-イル-チアゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(420mg, 1eq.)から、黄色固形物として収率89％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=520 (MH+)。
【０６１７】
【化２１２】
2012523419.tif 000230
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(1-エチル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンAFは、1-エチル-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(333mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率96％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=462 (MH+)。
【０６１８】
【化２１３】
2012523419.tif 000231
4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンAGは、2-フェニル-オキサゾール-5-ボロン酸(407mg, 1eq.)から、白色固形物として収率68％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=511 (MH+)。
【０６１９】
工程B：化合物A1〜AG1の調製。
6-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールA1の調製。
【０６２０】
【化２１４】
2012523419.tif 000232
TFA(2mL)中の化合物A(881mg, 1eq.)の溶液を、室温で2時間攪拌した。DCMを添加し、かつこの混合物を減圧下で濃縮した。DCMを、残渣に添加し、引き続きジイソプロピルエーテルを添加した。得られた固形物を、濾過により収集し、化合物A1をベージュ色固形物として収率96％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=359 (MH+ )。
【０６２１】
化合物B1〜AG1は、化合物A1について説明された手順に従い、合成した。
【０６２２】
【化２１５】
2012523419.tif 000233
6-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールB1は、化合物B(807mg, 1eq.)から、淡黄色粉末として収率91％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=345 (MH+)。
【０６２３】
【化２１６】
2012523419.tif 000234
6-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールC1は、化合物C(363mg, 1eq.)から、淡黄色粉末として収率98％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=345 (MH+)。
【０６２４】
【化２１７】
2012523419.tif 000235
6-(チアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールD1は、化合物D(715mg, 1eq.)から、淡黄色粉末として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=331 (MH+)。
【０６２５】
【化２１８】
2012523419.tif 000236
6-(チアゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールE1は、化合物E(695mg, 1eq.)から、淡黄色粉末として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=331 (MH+)。
【０６２６】
【化２１９】
2012523419.tif 000237
6-(チアゾール-5-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールF1は、化合物F(280mg, 1eq.)から、淡黄色粉末として収率95％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=331 (MH+)。
【０６２７】
【化２２０】
2012523419.tif 000238
6-(2-メトキシ-チアゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールG1は、化合物G(611mg, 1eq.)から、淡黄色粉末として収率97％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=361 (MH+)。
【０６２８】
【化２２１】
2012523419.tif 000239
6-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールH1は、化合物H(270mg, 1eq.)から、淡黄色粉末として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=328 (MH+)。
【０６２９】
【化２２２】
2012523419.tif 000240
6-(1-メチル-イミダゾール-5-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールI1は、化合物I(915mg, 1eq.)から、淡黄色粉末として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=328 (MH+)。
【０６３０】
【化２２３】
2012523419.tif 000241
6-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールJ1は、化合物J(307mg, 1eq.)から、白色固形物として収率80％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=344 (MH+)。
【０６３１】
【化２２４】
2012523419.tif 000242
6-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールL1は、化合物L(880mg, 1eq.)から、黄色固形物として収率83％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=344 (MH+)。
【０６３２】
【化２２５】
2012523419.tif 000243
6-(チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールM1は、化合物M(821mg, 1eq.)から、黄色固形物として収率96％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=330 (MH+)。
【０６３３】
【化２２６】
2012523419.tif 000244
6-(5-トリフルオロメチル-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールN1は、化合物N(900mg, 1eq.)から、黄色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=398 (MH+)。
【０６３４】
【化２２７】
2012523419.tif 000245
6-(5-メトキシ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールO1は、化合物O(657mg, 1eq.)から、黄色固形物として収率94％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=360 (MH+)。
【０６３５】
【化２２８】
2012523419.tif 000246
6-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールP1は、化合物P(781mg, 1eq.)から、白色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=355 (MH+)。
【０６３６】
【化２２９】
2012523419.tif 000247
6-(4-シアノ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールQ1は、化合物Q(807mg, 1eq.)から、白色固形物として収率94％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=355 (MH+)。
【０６３７】
【化２３０】
2012523419.tif 000248
6-(5-フェニル-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールS1は、化合物S(719mg, 1eq.)から、緑色固形物として収率76％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=406 (MH+)。
【０６３８】
【化２３１】
2012523419.tif 000249
6-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールT1は、化合物T(685mg, 1eq.)から、クリーム色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=360 (MH+)。
【０６３９】
【化２３２】
2012523419.tif 000250
6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールU1は、化合物U(224mg, 1eq.)から、白色固形物として収率92％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=343 (MH+)。
【０６４０】
【化２３３】
2012523419.tif 000251
6-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールV1は、化合物V(970mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率46％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=358 (MH+)。
【０６４１】
【化２３４】
2012523419.tif 000252
6-(1-メチル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールW1は、化合物W(826mg, 1eq.)から、茶色固形物として収率85％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=328 (MH+)。
【０６４２】
【化２３５】
2012523419.tif 000253
6-(1-ベンジル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールX1は、化合物X(867mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=404 (MH+)。
【０６４３】
【化２３６】
2012523419.tif 000254
6-(1,3,5-トリメチル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールY1は、化合物Y(489mg, 1eq.)から、白色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=356 (MH+)。
【０６４４】
【化２３７】
2012523419.tif 000255
6-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールZ1は、化合物Z(744mg, 1eq.)から、白色固形物として収率80％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=360 (MH+)。
【０６４５】
【化２３８】
2012523419.tif 000256
6-(フラン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAA1は、化合物AA(791mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率85％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=314 (MH+)。
【０６４６】
【化２３９】
2012523419.tif 000257
6-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAB1は、化合物AB(831mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率67％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=344(MH+)。
【０６４７】
【化２４０】
2012523419.tif 000258
6-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAC1は、化合物AC(827mg, 1eq.)から、茶色固形物として収率67％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=344(MH+)。
【０６４８】
【化２４１】
2012523419.tif 000259
6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAD1は、化合物AD(342mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=396(MH+)。
【０６４９】
【化２４２】
2012523419.tif 000260
6-(2-ピロリジン-1-イル-チアゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAE1は、化合物AE(464mg, 1eq.)から、黄色固形物として収率87％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=400(MH+)。
【０６５０】
【化２４３】
2012523419.tif 000261
6-(1-エチル-ピラゾール-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAF1は、化合物AF(442mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率93％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=342(MH+)。
【０６５１】
【化２４４】
2012523419.tif 000262
6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAG1は、化合物AG(346mg, 1eq.)から、白色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=391(MH+)。
【０６５２】
(実施例31)
(6-フェノキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAH1の調製)
【化２４５】
2012523419.tif 000263
6-フェノキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAH1の合成は、スキーム31に示されている。
【０６５３】
工程A：4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-6-フェノキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンAHの調製。無水DMF(5mL)中の化合物285(246mg, 1eq.)の攪拌溶液に、無水DMF(5mL)中のフェノール(69mg, 1.2eq.)及び油中60％NaH(29mg, 1.2eq.)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc(10mL)中に可溶化し、水及びブラインにより順次洗浄した。有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物AHを、ベージュ色固形物として収率100％で生じた。
【化２４６】
2012523419.tif 000264
【化２４７】
2012523419.tif 000265
【０６５４】
工程B：6-フェノキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAH1の調製。化合物AH1を、化合物A1について説明された手順に従い、化合物AH(5mg, 1eq.)から、ベージュ色固形物として収率60％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=340(MH+)。
【０６５５】
(実施例32)
(5-フェノキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAI1の調製)
【化２４８】
2012523419.tif 000266
5-フェノキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAI1の合成は、スキーム32に示されている。
【０６５６】
工程A：ナトリウム 2-エトキシカルボニル-2-フェノキシエテノレート291の調製。乾燥Et2O(8mL)中のNaH(油中60％)(760mg, 1.1eq.)の懸濁液に、Et2O 2mL中のギ酸エチル(1.4mL, 1eq.)及びフェノキシ酢酸エチル(2.7mL, 1eq.)の溶液を、0℃で滴加した。この溶液を室温まで温め、かつ18時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、かつエーテル及びペンタンで洗浄し、化合物291を白色固形物として収率68％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=231 (M+Na+)。
【化２４９】
2012523419.tif 000267
【０６５７】
工程B：5-フェノキシ-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAI1の調製。乾燥EtOH(6mL)中の化合物282(280mg, 1eq.)の溶液へ、化合物291(1.38 g, 5eq.)を窒素下で、引き続きNaOEt(165mg, 1eq.)を添加した。反応混合物を90℃で2時間攪拌した。EtOHを蒸発させ、DCM/水の混合液を添加した。水層を、1N HCl水溶液によりpH5まで酸性とし、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、かつシリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、化合物AI1をベージュ色油状物として収率81％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=340 (MH+)。
【０６５８】
(実施例33)
(6-(チエン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAJ1の調製)
【化２５０】
2012523419.tif 000268
6-(チエン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAJの合成は、スキーム33に示されている。
【０６５９】
工程A：4-メトキシ-6-チエン-3-イル-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジンAJの調製。化合物AJは、化合物Jについて説明された手順に従い、チエニル-3-ボロン酸(357mg, 1.5eq.)と化合物290から、白色固形物として収率50％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=344 (MH+)。
【化２５１】
2012523419.tif 000269
【０６６０】
工程B：6-(チエン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-オールAJ1の調製。ACN(100mL)中の化合物AJ(320mg, 1eq.)及びNaI(557mg, 4eq.)の混合物を、室温で5分間照射した。次にTMS-Cl(470μL, 4eq.)を添加し、この混合物を100℃で15分間照射した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に可溶化し、チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、化合物AJ1を、白色固形物として収率100％で生じた。MS (ESI, EI+): m/z=330 (MH+ )。
【０６６１】
(実施例34)
(置換ピリミジン308の調製)
【化２５２】
2012523419.tif 000270
化合物308aの合成は、スキーム34に示されている。
【０６６２】
工程A：4,6-ジヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン303の調製。化合物303は、化合物302aについて説明された手順に従い、化合物302b(12.3g, 90.3mmol)から、白色固形物として収率100％で合成した。
【化２５３】
2012523419.tif 000271
【０６６３】
工程B：4,6-ジクロロ-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン304の調製。化合物303(8.7g, 35.15mmol)へ、POCl3(16.5mL)及びN,N-ジエチルアニリン(9.56mL)を添加した。得られた混合物を、110℃で2時間攪拌した。次にこの混合物を室温まで冷却し、氷/水混合液に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物304を白色固形物として収率90％で生じた。
【化２５４】
2012523419.tif 000272
【化２５５】
2012523419.tif 000273
【０６６４】
工程C：6-クロロ-4-メトキシ-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン305の調製。MeOH(10mL)中の化合物304(1 g, 3.53mmol)の攪拌溶液に、NaOMe(760μL)を0℃で滴加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。メタノールを蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、水及びブラインにより順次洗浄した。有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物305を白色固形物として収率68％で生じた。
【化２５６】
2012523419.tif 000274
【０６６５】
工程D：4-メトキシ-6-フェニル-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン307bの調製。
【化２５７】
2012523419.tif 000275
【０６６６】
乾燥THF(11mL)中の化合物305(670mg, 2.4mmol)の溶液に、フェニルボロン酸306b(439mg, 3.6mmol)、酢酸パラジウム(7mg, 0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(16mg, 0.06mmol)、及び炭酸ナトリウム(4.8mg)を添加した。この混合物を、60℃で3時間攪拌した。次に溶液を室温まで冷却した。水及びTBDMEを添加した。有機物を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物307bを白色固形物として収率95％で生じた。
【０６６７】
【化２５８】
2012523419.tif 000276
【化２５９】
2012523419.tif 000277
4-メトキシ-6-(4-メチル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン307cを、化合物307bについて説明された手順に従い、化合物305(1g, 3.59mmol)と(4-メチル-フェニル)-ボロン酸306c(732mg, 5.39mmol)から、白色固形物として収率75％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=335 (MH+)。
【０６６８】
【化２６０】
2012523419.tif 000278
4-メトキシ-6-(4-メトキシ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン307dを、化合物307bについて説明された手順に従い、化合物305(1g, 3.59mmol)と(4-メトキシ-フェニル)-ボロン酸306d(819mg, 5.39mmol)から、ベージュ色固形物として収率55％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=351 (MH+)。
【０６６９】
【化２６１】
2012523419.tif 000279
4-メトキシ-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン307eは、化合物307bについて説明された手順に従い、化合物305(1g, 3.59mmol)と(4-クロロ-フェニル)-ボロン酸306e(842mg, 5.39mmol)から、ベージュ色固形物として収率45％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=355 (MH+)。
【０６７０】
【化２６２】
2012523419.tif 000280
4-メトキシ-6-(3-クロロ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン307fは、化合物307bについて説明された手順に従い、化合物305(1g, 3.59mmol)と(3-クロロ-フェニル)-ボロン酸306f(842mg, 5.39mmol)から、ベージュ色固形物として収率45％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=355 (MH+)。
【０６７１】
【化２６３】
2012523419.tif 000281
4-メトキシ-6-(4-フルオロ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン307gは、化合物35aに関して説明された手順に従い、化合物100(760mg, 3.18mmol)と化合物27a(650mg, 4.78mmol)から、黄色固形物として収率100％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=339 (MH+)。
【０６７２】
工程D：4-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン308bの調製。
【０６７３】
【化２６４】
2012523419.tif 000282
化合物308bは、化合物308aについて説明された手順に従い、化合物307b(720mg, 2.25mmol)から、白色固形物として収率20％で合成した。
【０６７４】
【化２６５】
2012523419.tif 000283
【化２６６】
2012523419.tif 000284
4-ヒドロキシ-6-(4-メチル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン308cは、化合物308aについて説明された手順に従い、化合物307cから、白色固形物として収率50％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=321 (MH+)。
【０６７５】
【化２６７】
2012523419.tif 000285
4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン308dは、化合物308aについて説明された手順に従い、化合物307dから、ベージュ色固形物として収率60％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=337 (MH+)。
【０６７６】
【化２６８】
2012523419.tif 000286
4-ヒドロキシ-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン308eは、化合物308aについて説明された手順に従い、化合物307eから、ベージュ色固形物として収率42％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=341 (MH+)。
【０６７７】
【化２６９】
2012523419.tif 000287
4-ヒドロキシ-6-(3-クロロ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン308fは、化合物308aについて説明された手順に従い、化合物307fから、ベージュ色固形物として収率90％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=341 (MH+)。
【０６７８】
【化２７０】
2012523419.tif 000288
4-ヒドロキシ-6-(4-フルオロ-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン308gは、化合物308aについて説明された手順に従い、化合物307gから、黄色固形物として収率43％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=325 (MH+)。
【０６７９】
(実施例35)
(4-ヒドロキシ-6-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン308hの調製)
【０６８０】
【化２７１】
2012523419.tif 000289
化合物308hの合成は、スキーム35に示されている。
工程A：4-メトキシ-6-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン307hの調製。乾燥DMF(15mL)中の化合物305(892mg, 3.2mmol)の溶液へ、トリブチル(4-イソプロピル-チアゾール)-スタンナン(2g, 4.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(224mg, 0.32mmol)、及び炭酸カリウム(530mg, 3.84mmol)を添加した。この混合物を90℃で48時間攪拌し、減圧下で濃縮した。水及び酢酸エチルを添加した。有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物307hをベージュ色固形物として収率76％で生じた。MS (ESI, EI+) m/z=370 (MH+)。
【化２７２】
2012523419.tif 000290
【０６８１】
工程B：4-ヒドロキシ-6-(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン308hの調製。化合物308hは、化合物308aについて説明された手順に従い、化合物307h(900mg, 2.44mmol)から、ベージュ色固形物として収率30％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=356 (MH+)。
【０６８２】
(実施例36)
(大環状分子66の調製)
【化２７３】
2012523419.tif 000291
大環状分子66は、スキーム36に従い合成し、ここでR5'及びR6'は、各々本明細書において定義された通りであり、化合物66b、66o、及び66vの合成について図示されている。
【化２７４】
2012523419.tif 000292
【０６８３】
工程A：化合物41の調製。
【化２７５】
2012523419.tif 000293
【０６８４】
(1S,4R,6S,18S)-18[6-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸メチルエステル41bは、化合物37について説明された手順に従い、化合物B1(150mg, 1.2eq.)と化合物36(44.3mg, 1eq)から、ベージュ色固形物として収率97％で合成した。MS (ESI, EI-) m/z=704 (MH-)。
【０６８５】
【化２７６】
2012523419.tif 000294
(1S,4R,6S,17S)-18[6-(3-メトキシチエン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸メチルエステル41oは、化合物37について説明された手順に従い、化合物O1(136mg, 1.2eq.)と化合物36(44.3mg, 1eq)から、無色の油状物として収率92％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=721 (MH+)。
【０６８６】
【化２７７】
2012523419.tif 000295
(1S,4R,6S,18S)-18[6-(2,5-ジメチルチエン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]-ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸メチルエステル41vは、化合物37について説明された手順に従い、化合物V1(50mg, 1.2eq.)と化合物36(44.3mg, 1eq)から、ベージュ色固形物として収率80％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=719 (MH+)。
【０６８７】
工程B：化合物42の調製。
【化２７８】
2012523419.tif 000296
【０６８８】
(1S,4R,6S,18S)-18[6-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸42bは、化合物38について説明された手順に従い、化合物41b(250mg, 1.0eq.)から、緑色泡状物として収率82％で合成した。MS (ESI, EI-) m/z=690 (MH-)。
【０６８９】
【化２７９】
2012523419.tif 000297
(1S,4R,6S,17S)-18[6-(3-メトキシチエン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]-ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸42oは、化合物38について説明された手順に従い、化合物41o(210mg, 1.0eq.)から、白色固形物として収率53％で合成した。MS (ESI, EI-) m/z=705 (MH-)。
【０６９０】
【化２８０】
2012523419.tif 000298
(1S,4R,6S,18S)-18[6-(2,5-ジメチルチエン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]-ノナデセ-7-エン-4-カルボン酸42vは、化合物38について説明された手順に従い、化合物41v(69mg, 1.0eq.)から、黄色油状物として収率90％で合成した。MS (ESI, EI-) m/z=703(MH-)。
【０６９１】
工程C：化合物66の調製。
【化２８１】
2012523419.tif 000299
【０６９２】
(1S,4R,6S,18S)-18[6-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]ノナデセ-7-エン-4-カルボニル-(1-メチルシクロプロピル)スルホンアミド66bは、化合物55について説明された手順に従い、化合物42b(100mg, 1.0eq.)から、白色固形物として収率19％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=809 (MH+)。
【０６９３】
【化２８２】
2012523419.tif 000300
(1S,4R,6S,17S)-18[6-(3-メトキシチエン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]-ノナデセ-7-エン-4-カルボニル-(1-メチルシクロプロピル)スルホンアミド66oは、化合物55について説明された手順に従い、化合物42o(109mg, 1.0eq.)から、白色固形物として収率42％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=824 (MH+)。
【０６９４】
【化２８３】
2012523419.tif 000301
(1S,4R,6S,18S)-18[6-(2,5-ジメチルチエン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルオキシ]-13-N-メチル-2,14-ジオキソ-3,13,15-トリアザトリシクロ[13.4.0.0*4,6*]-ノナデセ-7-エン-4-カルボニル-(1-メチルシクロプロピル)スルホンアミド66vは、化合物55について説明された手順に従い、化合物42v(67mg, 1.0eq.)から、白色固形物として収率12％で合成した。MS (ESI, EI+) m/z=822(MH+)。
【０６９５】
(実施例37)
(医薬組成物)
化合物52は、エリキシル剤、錠剤、液剤、及びカプセル剤として製剤した。
【０６９６】
製剤Iにおいて、化合物52はエリキシル剤として製剤され、その組成は表9にまとめられている。
【表１３】
2012523419.tif 000302
【０６９７】
製剤IIにおいて、化合物52は錠剤として製剤され、その組成は表10にまとめられている。
【表１４】
2012523419.tif 000303
【０６９８】
製剤IIIにおいて、化合物52は錠剤として製剤され、その組成は表11にまとめられている。
【表１５】
2012523419.tif 000304
【０６９９】
製剤IVにおいて、化合物52は錠剤として製剤され、その組成は表12にまとめられている。
【表１６】
2012523419.tif 000305
【０７００】
製剤Vにおいて、化合物52は錠剤として製剤され、その組成は表13にまとめられている。
【表１７】
2012523419.tif 000306
【０７０１】
製剤VIにおいて、化合物52はカプセル剤として製剤され、これは化合物52(25mg)及びラウロイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシグリセリド)(GELUCIRE(登録商標)44/14)から成る。
【０７０２】
製剤VIIにおいて、化合物52はカプセル剤として製剤され、これは化合物52(25mg)及びステアロイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシグリセリド)(GELUCIRE(登録商標)50/13)から成る。
【０７０３】
製剤VIIIにおいて、化合物52はカプセル剤として製剤され、これは化合物52(25mg)、及びPEG 6000、ポビドンK30、ラウリル硫酸ナトリウム、及び微結晶セルロース101から成る。
【０７０４】
製剤IXにおいて、化合物52はカプセル剤として製剤され、その組成は表14にまとめられている。
【表１８】
2012523419.tif 000307
【０７０５】
製剤Xにおいて、化合物52は液剤として製剤され、これはPEG320(70v％)及びD5W(30v％)の混合液中の化合物52から成る。
【０７０６】
(実施例38)
(薬物動態及び安全性プロファイル)
PK試験：雄のマウス(3/時点)及びサル(3/投与量群)に、PEG-ベースの媒体中の化合物52の単回IV又はPO投与量を投与した。本化合物は、HPLC-MS/MSにより液-液抽出後に、肝臓(LLOQ＝25ng/g)及び心臓(LLOQ＝50ng/g)組織(マウスのみ)並びに血漿試料(LLOQ＝5ng/mL)において定量した。6名の健常志願者に、選択された錠剤製剤を用い、本化合物の単回200mg投与量を投与し、血漿濃度を同様に決定した(LLOQ＝2ng/mL)。PKパラメータは、WinNonlinを用いて算出した。
【表１９】
2012523419.tif 000308
【０７０７】
結果は、表15及び表16にまとめている。化合物52は、マウス及びサルの両方において、良好な経口バイオアベイラビリティを有することが認められ、実質的血漿濃度が単回2mg/kg経口投与後24時間認められた。マウス及びサルの両方において、低いクリアランス(肝血流量の〜9％)及び比較的長い血漿半減期が、患畜における1日1回投与の可能性を裏付けている。化合物52は、経口投与されたマウスの肝臓において選択的に濃縮され、かつ血漿からとほぼ同じ速度で肝臓からクリアランスされた。
【表２０】
2012523419.tif 000309
【０７０８】
ヒト志願者における化合物52の薬物動態試験の結果を、表17及び表18にまとめている。これらの表に示されたように、血漿曝露量は、化合物52の投与量の増加と共に増大した。絶食状態と比べ、食物は、全般的血漿曝露量をおよそ2倍だけ増大した。3日間毎日投与を繰り返した後、ピーク及び全体の血漿曝露量に関して、認められる蓄積はなく、トラフ濃度内の定常的増加を伴った。健常志願者と比べ、2名のHCV-感染患者のデータは、同等のCmaxでの、より高い(2倍)総曝露及びトラフ曝露を示した。
【表２１】
2012523419.tif 000310
【表２２】
2012523419.tif 000311
【０７０９】
インビトロ細胞傷害性アッセイ：新たに分離した肝細胞を、様々な濃度の化合物42と一緒に48時間インキュベートした。細胞内ATP含量を測定し(CellTiter-Gloルミネセント細胞生存度アッセイ)、細胞の細胞傷害性(CC50)を決定した。
【０７１０】
CYP450及びUGT1A1阻害アッセイ：化合物52を、ヒトのCYP450 cDNA-発現したアイソザイムと共に、そのプロトコール(BD Bioscience社)に従いインキュベートした。CYP2C9に関して、発光基質を、P450-GloTMキットと共に使用した。加えて、本化合物のCYP2C9-媒介したジクロフェナク代謝に対する作用を、LC-UVにより測定した。本化合物のヒトUGT1A1に対する可能性のある阻害作用を、ヒト肝ミクロソーム及び基質としてビリルビンを使用し、試験した。代謝産物(モノ-及びジ-グルクロン酸抱合されたビリルビン)を、LC-UVにより測定した。
【０７１１】
安全性薬理試験：1つのインビトロGLP安全性薬理試験は、ヒトエーテル−ア−ゴーゴー(ether--go-go)-関連遺伝子(hERG)チャネルを安定して発現している電位固定したヒト胎児腎細胞(HEK293)において、化合物52のhERGチャネル電流に対する作用を評価した。4つのインビボGLP安全性薬理試験は、最大250mg/kgの化合物52の単回経口投与時の、カニクイザルにおける心臓血管系及び呼吸器系に対する、並びにCD-1マウスにおける中枢神経系、腎系、及び胃腸系に対する、本化合物の可能性のある作用を評価した。
【０７１２】
遺伝毒性試験：化合物52の、細菌システムにおける変異を誘発する可能性(サルモネラ・ティフィムリウス(S. typhimurium)及び大腸菌(E. coli)−最大5,000μg/プレートの濃度で)、ヒト末梢血リンパ球の培養物において染色体異常を誘発する可能性(最大84μg/mLの濃度で)、並びにCD-1マウスにおける染色体異常誘発活性及び/又は異数性誘発活性を誘導する可能性(最大2,000mg/kgの経口投与量で)を、評価した。2つのインビトロ試験を、哺乳動物の代謝活性化システム(ラットの肝S9細胞下画分)の添加及び非添加で行った。
【０７１３】
化合物52は、新鮮なマウス、ラット、サル、及びヒトの肝細胞に対し、細胞毒性ではなく、CC50値は＞10μMであった。この化合物は、ヒトCYP450 1A2、2B6、2C9、2D6、3A4、又はヒトUGT1A1の有意な阻害を示さず(IC50≧10μM)、このことは薬物-薬物相互作用の可能性が低いことを示唆している。本化合物は、HEK293細胞において、心臓のhERGカリウムチャネル電流に影響を及ぼさなかった。本化合物は、最大250mg/kgの経口投与量で、サルの心臓血管系及び呼吸器系に対し、又はマウスの中枢神経系、腎機能、若しくは胃腸運動に対し、影響がなかった。本化合物は、細菌の変異試験、ヒトリンパ球染色体異常試験、及びマウス小核試験において、遺伝毒性がないことを明らかにしている。マウスとサルの4週間GLP毒性試験において、本化合物は、忍容性が良好であり、かつ全ての生存時及び剖検時のパラメータは、最大250mg/kgの経口投与量で概して顕著なものはなく、かつこの4週間毒性試験の間に、有害作用は認められなかった。
【０７１４】
Caco-2細胞単層の透過性：Caco-2細胞を、12-ウェルCostar Transwellプレート内のコラーゲンでコートされた多孔性のポリカーボネートメンブレン上で、集密になるまで増殖した。5μM化合物52を、10mM HEPES及び15mMグルコースを含有し、pH7.4のHanks平衡塩溶液中に調製した。細胞単層に、先端側(A-から-B)又は基底外側(B-から-A)で投与した。試料を、120分の時点でレシーバーチャンバーから採取し、LC-MS/MSにより定量した。化合物52は、Caco-2細胞単層において、高い透過性(Papp＝1.8×10-6cm/s)及び低い流出比(ER＝2.7)を示した。本化合物は、マウス(99.2％)、サル(99.9％)、及びヒト(99.6％)の血漿中で高度にタンパク質結合していた。
【０７１５】
反復投与毒性及びトキシコキネティクス試験：PEG 400中の化合物52の毎日の経口投与(最大250mg/kg/日)を、マウス及びサルの両方に、連続28日間投与した。毒性は、死亡率、臨床観察、体重、食物摂取、眼科検査、血液及び血清化学、臓器重量、肉眼及び顕微鏡試験を基に評価した。またサルの試験においては、ECG、凝血及び尿検査も行った。
【０７１６】
上述に示される実施例は、主張される実施態様の製造方法及び使用方法に関する完全な開示及び説明を当業者に示すよう提供されるものであり、本明細書に開示されているものの範囲を制限するよう企図されるものではない。当業者に明白である改変は、下記の特許請求の範囲の範囲内にあるよう企図される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、このような刊行物、特許又は特許出願が各々、引用により本明細書中に組み込まれているよう具体的にかつ個別に示されたかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
【国際調査報告】
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