(57)【要約】本発明は、新規な三環式化合物、少なくとも１種類の該三環式化合物を含む組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を処置または予防するための該三環式化合物の使用方法に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては化合物４４が挙げられる。式（ＩＩ）の化合物は、ＨＣＶウイルスの複製またはレプリコン活性の阻害、および患者のＨＣＶ感染の処置または予防に有用であり得る。
2012528194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012528194.tif 000072
（式中、
Ａは、１個のＮ原子を含み、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ａは、１個の環内炭素原子がＲ３で置換されており、また、ここで、Ａは、１〜２個の環内炭素原子がＲ３ａで置換されていてもよく、１個の環内窒素原子がＲ１で置換されていてもよく；
Ｂは、
【化２】
2012528194.tif 000073
からなる群から選択される環であり、式中、Ｂは、１個以上の環内炭素原子が１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよく；ここで、Ｂが
【化３】
2012528194.tif 000074
のとき、ＡとＤは各々、Ｂの共通の環に結合されており；
Ｄは、１個のＮ原子を含み、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｄは、１個の環内炭素原子がＲ４で置換されており、また、Ｄは、１〜２個の炭素原子がＲ４ａで置換されていてもよく、１個の環内窒素原子がＲ２で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【化４】
2012528194.tif 000075
からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
（ａ）１〜２個のフッ素またはＣ１〜Ｃ３アルキル；
（ｂ）および１〜７個の２Ｈ
で置換されていてもよく；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは各出現につき、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、およびＣ１〜Ｃ３トリフルオロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は各出現につき、独立して、
（ａ）１〜８個のＲ１２基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ここで、Ｒ１２は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｉｉ）１〜４個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉｉ）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミノ、
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、
（ｉｘ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｘ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｘｉ）ピロリジニル、
（ｘｉｉ）ピペリジニル、
（ｘｉｉｉ）ピラニル；および
（ｘｉｖ）２Ｈ
からなる群から選択される；
（ｂ）
【化５】
2012528194.tif 000076
式中、ｘは１または２であり、Ｒ６は各出現につき、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびフルオロからなる群から選択される；ならびに
（ｃ）Ｈ
からなる群から選択され；
Ｒ１０は各出現につき、独立して、２Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、およびフェニルであり；
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｂが、
【化６】
2012528194.tif 000077
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
ＡおよびＤが各々、独立して、
【化７】
2012528194.tif 000078
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、
【化８】
2012528194.tif 000079
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４が、独立して１〜２個のフッ素で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ５が各出現につき、独立して、
【化９】
2012528194.tif 000080
（式中、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはフェニルであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ５が各出現につき、
【化１０】
2012528194.tif 000081
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ａがベンゾイミダゾリルであり、前記ベンゾイミダゾリルは、環内炭素原子が１〜２個のフルオロで置換されていてもよく；
Ｂが、
【化１１】
2012528194.tif 000082
からなる群から選択される環であり、ここで、Ｂは、１個以上の環内炭素原子が１〜３個のＲ１０で、置換されていてもよく、
また、Ｂが
【化１２】
2012528194.tif 000083
のとき、ＡとＤは各々、Ｂの共通の環に結合されており；
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｄはベンゾイミダゾリルであり、前記ベンゾイミダゾリルは環内炭素原子が１〜２個のフルオロで、置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【化１３】
2012528194.tif 000084
からなる群から選択され、
Ｒ５は各出現につき、独立して、Ｈ、および１〜７個のＲ１２基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２は、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；および
（ｉｉｉ）２Ｈ
からなる群から選択され；
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
ＡおよびＤが、独立して、
【化１４】
2012528194.tif 000085
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ４がともに、
【化１５】
2012528194.tif 000086
である、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
下記の構造：
【化１６】
2012528194.tif 000087
2012528194.tif 000088
2012528194.tif 000089
2012528194.tif 000090
2012528194.tif 000091
のうちの１つから選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を患者に投与することを含み、ここで、該さらなる治療用薬剤（１種類または複数種）が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
患者におけるＨＣＶ複製の阻害に有用な医薬の調製における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
患者のＨＣＶ感染の処置または予防に有用な医薬の調製における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む、患者のＨＣＶ感染の処置方法。
【請求項１６】
さらに、少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を患者に投与することを含み、ここで、該さらなる治療用薬剤（１種類または複数種）が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤から選択される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規な三環式化合物、少なくとも１種類の該三環式化合物を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための該三環式化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。このようなＨＣＶ感染個体のほとんどは重篤な進行性の肝臓疾患、例えば、肝硬変および肝細胞癌を発症し、これらは、しばしば致死性である。ＨＣＶは、エンベロープを有する（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスであり、主要な原因因子として非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に関与している（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスの誘導性肝臓疾患、例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変と区別される。
【０００３】
ＨＣＶの持続的感染が慢性肝炎に関することは、充分立証されており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害は、肝細胞癌の予防に対する実行可能なストラテジーである。現在使用されているＨＣＶ感染の治療薬としては、α−インターフェロン単独療法薬およびα−インターフェロンとリバビリンを含む併用療法薬が挙げられる。これらの治療薬は、慢性的にＨＣＶに感染した患者の一部で有効であることが示されているが、有効性が不充分であり、望ましくない副作用があるという欠点を有し、現在、ＨＣＶ関連障害の処置および予防に有用なＨＣＶ複製阻害薬の創薬に対する取り組みがなされている。
【０００４】
ＨＣＶの処置に対する現行の研究の取り組みとしては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸（ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など）ならびに抱合型胆汁酸（タウロウルソデオキシコール酸など）の使用が挙げられる。また、ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウイルス感染の処置に潜在的に有用であることが提唱されている。しかしながら、ワクチンの開発は、同じ接種材料であっても、高度なウイルス株不均一性および免疫回避および再感染に対する防御の欠如によって障害されている。
【０００５】
このような処置のハードルに鑑み、特定のウイルス標的に対する小分子阻害薬の開発が、抗ＨＣＶ研究の主な焦点になっている。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの（リガンドに結合している場合および結合していない場合の）結晶構造の測定により、特異的阻害薬の理論的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。
【０００６】
最近では、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビターの同定が注目されている。ＨＣＶＮＳ５Ａは、４４７個のアミノ酸のリンタンパク質であり、規定された酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして動く（ＴａｎｊｉらＪ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５））。ＨＣＶＮＳ５Ａは複製複合体内に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウイルスの生成へのスイッチを担っている可能性がある（Ｈｕａｎｇ，Ｙら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ３６４：１−９（２００７））。
【０００７】
多環式のＨＣＶＮＳ５Ａ阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号、同第２００８００４４３７９号、同第２００８００５０３３６号、同第２００８００４４３８０号、同第２００９０２０２４８３号および同第２００９０２０４７８号を参照のこと。
【０００８】
他のＮＳ５Ａ阻害薬、およびＨＣＶ感染ヒトにおけるウイルス負荷の低減のためのその使用は、米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号に記載されている。
【０００９】
ＨＣＶおよび関連ウイルス感染の処置および予防に対するさかんな取り組みにもかかわらず、当該技術分野において、ウイルスの阻害ならびにウイルス感染およびウイルス関連障害の処置に有用な、望ましい、または改善された物理化学的特性を有する非ペプチド性小分子化合物の必要性が存在している。本発明は、この必要性に対処するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012528194.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ａは、１個のＮ原子と、任意選択で独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子とを含む９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ａは、１個の環内炭素原子がＲ３で置換されており、また、Ａは、１〜２個の環内炭素原子がＲ３ａで置換されていてもよく、１個の環内窒素原子がＲ１で置換されていてもよく；
Ｂは、
【化２】
2012528194.tif 000004
【００１２】
からなる群から選択される環であり、式中、Ｂは、１個以上の環内炭素原子が１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよく；ここで、Ｂが
【化３】
2012528194.tif 000005
【００１３】
のとき、ＡとＤは各々、Ｂの共通の環に結合されており；
Ｄは、１個のＮ原子を含み、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｄは、１個の環内炭素原子がＲ４で置換されており、また、Ｄは、１〜２個の炭素原子がＲ４ａで置換されていてもよく、１個の環内窒素原子がＲ２で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【化４】
2012528194.tif 000006
【００１４】
からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、
（ａ）１〜２個のフッ素またはＣ１〜Ｃ３アルキル；
（ｂ）および１〜７個の２Ｈ
で置換されていてもよく；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは各出現につき、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、およびＣ１〜Ｃ３トリフルオロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は各出現につき、独立して、
（ａ）１〜８個のＲ１２基で、任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ここで、Ｒ１２は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｉｉ）１〜４個のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉｉ）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミノ、
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、
（ｉｘ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｘ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｘｉ）ピロリジニル、
（ｘｉｉ）ピペリジニル、
（ｘｉｉｉ）ピラニル；および
（ｘｉｖ）２Ｈ
からなる群から選択される；
（ｂ）
【化５】
2012528194.tif 000007
【００１５】
式中、ｘは１または２であり、Ｒ６は各出現につき、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびフルオロからなる群から選択される；ならびに
（ｃ）Ｈ
からなる群から選択され；
Ｒ１０は各出現につき、独立して、２Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、およびフェニルであり；
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物（本明細書において、「三環式化合物」という）およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「三環式化合物」ともいう）およびその薬学的に許容され得る塩は、例えば、ＨＣＶウイルスの複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するために有用であり得る。
【００１７】
また、三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、患者のＨＣＶ感染の処置または予防に有用であり得る。
【００１８】
したがって、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の三環式化合物を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、有効量の少なくとも１種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、患者のＨＣＶ感染の処置または予防に有用であり得る。
【００２０】
本発明の他の実施形態としては、以下のもの：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、該組合せがＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害、あるいはＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害を必要とする被検体におけるその阻害方法、
（ｇ）被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする被検体におけるその処置および／または低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害を必要とする被検体におけるその阻害方法、
（ｋ）対象に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする被検体におけるその処置および／または低減方法が挙げられる。
【００２１】
また、本発明は、（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害、あるいは（ｂ）ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用（ｉ）、該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬としての使用（ｉｉ）、あるいは該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬の調製における使用（ｉｉｉ）のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）〜（ｋ）に示した医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型または特徴のうちの１つである化合物である。このような実施形態ではすべて、化合物は、任意選択で、薬学的に許容され得る塩または水和物（適宜）の形態で使用され得る。
【００２３】
上記に示した化合物の実施形態では、各実施形態を１つ以上の他の実施形態と組み合わせてもよいことが理解されよう（かかる組合せによって安定な化合物が得られ、該実施形態の記載と整合する範囲で）。さらに、上記に（ａ）〜（ｋ）として示した組成物および方法の実施形態は、該化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態）を含むと理解されることが理解されよう。
【００２４】
本発明の詳細を、付随の以下の詳細説明に示す。
【００２５】
本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、実例としての方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載しているか、またはこれらから自明であるかのいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、三環式化合物、少なくとも１種類の該三環式化合物を含む医薬組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を処置または予防するための該三環式化合物の使用方法を提供する。
【００２７】
定義および略語
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表示されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２８】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。
【００２９】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００３０】
用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染に罹患した患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、三環式化合物および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量を指す。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があり得、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００３１】
用語「予防する」は、ＨＣＶウイルス感染またはＨＣＶウイルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染の可能性の低減を指す。
【００３２】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキル基は約１〜約６個の炭素原子を含むものである。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態では、アルキル基は線状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。特に記載のない限り、アルキル基は非置換である。
【００３３】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含むものである。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。特に記載のない限り、アルケニル基は非置換である。
【００３４】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含むものである。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。特に記載のない限り、アルキニル基は非置換である。
【００３５】
用語「アルキレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルキレン基１〜約６個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態では、アルキレン基は線状である。一実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。特に記載のない限り、アルキレン基は非置換である。
【００３６】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を指す。一実施形態において、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含むものである。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。一実施形態において、アリール基は、任意選択で、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基はフェニルである。特に記載のない限り、アリール基は非置換である。
【００３７】
用語「アリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアリール基において、アリール基の環内炭素から水素原子を除去することによって誘導される二価の基を指す。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。一実施形態において、アリーレン基は約６〜約１０個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合によって、該アリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
【化６】
2012528194.tif 000008
【００３８】
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【化７】
2012528194.tif 000009
【００３９】
の両方を表すと理解されたい。
【００４０】
一実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。特に記載のない限り、アリーレン基は非置換である。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。別の実施形態では、アリーレン基は、
【化８】
2012528194.tif 000010
【００４１】
である。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、約３〜約１０個の環内炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは約５〜約１０個の環内炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約３〜約７個の環内原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約５〜約６個の環内原子を含むものである。また、用語「シクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。用語「３〜７員シクロアルキル」は３〜７個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。特に記載のない限り、シクロアルキル基は非置換である。シクロアルキル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基とも指す）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【化９】
2012528194.tif 000011
【００４３】
が挙げられる。
【００４４】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、約４〜約１０個の環内炭素原子を含み、少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは約４〜約７個の環内炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルケニルは５または６個の環内原子を含むものである。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。シクロアルキル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。一実施形態において、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。用語「４〜７員シクロアルケニル」は、４〜７個の環内炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。特に記載のない限り、シクロアルケニル基は非置換である。
【００４５】
用語「ハロ」は、本明細書で用いる場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロ基は−Ｆまたは−Ｃｌである。別の実施形態では、ハロ基は−Ｆである。
【００４６】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００４７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、約５〜約１４個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環内原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式の環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されたものであり得る。ヘテロアリール基は環内炭素原子を介して連接されており、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに任意選択で酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合された５または（ｒｏ）６員ヘテロアリール基を含むものである。用語「３〜７員シクロアルキル」は３〜８個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。特に記載のない限り、ヘテロアリール基は非置換である。
【００４９】
用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロアリール基において、ヘテロアリール基の環内炭素または環内ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基を指す。ヘテロアリーレン基は、約５〜約１４個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が各々、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環内原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。ヘテロアリーレン基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。ヘテロアリーレン基は、環内炭素原子を介して、または空の（ｏｐｅｎ）原子価の窒素原子によって連接されており、ヘテロアリーレンのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに任意選択で酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリーレン」は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（例えば、Ｎ置換ピリドニルから誘導されるもの）、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリーレン」は、部分飽和ヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなども指す。ヘテロアリーレン基は二価であり、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合によって、該ヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、ヘテロアリーレン基が
【化１０】
2012528194.tif 000012
【００５０】
である「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」基は、
【化１１】
2012528194.tif 000013
【００５１】
の両方を表すと理解されたい。
【００５２】
一実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は約５〜約１０個の環内原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式であり、５または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は二環式であり、９または１０個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は５員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は６員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環に縮合された５または６員単環式ヘテロアリーレン基を含むものである。特に記載のない限り、ヘテロアリーレン基は非置換である。
【００５３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、３〜約１１個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜４個が独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環内原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、環内炭素、環内ケイ素原子または環内窒素原子を介して連接され得る。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約３〜約７個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約４〜約７個の環内原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式であり、約７〜約１１個の環内原子を有する。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、５または６個の環内原子を有するものである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素および／またはイオウ原子はない。ヘテロシクロアルキル環内のいずれかの−ＮＨ基が、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在していてもよく；かかる保護型ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなす。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、任意選択で置換されたものであり得る。ヘテロシクロアルキルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択で酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。
【００５４】
ヘテロシクロアルキル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるヘテロシクロアルキル基の実例の一例は、
【化１２】
2012528194.tif 000014
【００５５】
である。
【００５６】
一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は５員単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は６員単環式ヘテロシクロアルキルである。用語「３〜７員単環式シクロアルキル」は、３〜７個の環内原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。用語「４〜７員単環式シクロアルキル」は、４〜７個の環内原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。用語「７〜１１員二環式シクロアルキル」は、１１〜７個の環内原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基を指す。特に記載のない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。
【００５７】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロシクロアルキル基において、４〜１０個の環内原子および少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含むヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は、環内炭素、環内ケイ素原子または環内窒素原子を介して連接され得る。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は４〜７個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は、１つ以上の環系置換基（「環系置換基」は上記において定義）で、任意選択で置換されたものであってもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択で酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は５員ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は６員ヘテロシクロアルケニルである。用語「４〜７員ヘテロシクロアルケニル」は、４〜７個の環内原子を有するヘテロシクロアルケニル基を指す。特に記載のない限り、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。
【００５８】
用語「環系置換基」は、本明細書で用いる場合、例えば、該環系に結合された利用可能な水素と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を指す。環系の置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、ならびにＹ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−（式中、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から選択される）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した２個の炭素原子上の利用可能な２つの水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【化１３】
2012528194.tif 000015
【００５９】
などの部分を形成する。
【００６０】
用語「置換された」は、指定された原子上の１個以上の水素が、表示した群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するのに充分に頑強である化合物を意味する。
【００６１】
用語「実質的に精製された形態の」は、本明細書で用いる場合、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態を指す。また、用語「実質的に精製された形態の」は、化合物が、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１回もしくは複数回）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的な解析手法によって特性評価可能であるのに充分な純度の該化合物の物理的状態も指す。
【００６２】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすために充分な数の水素原子を有すると仮定されていることに注意されたい。
【００６３】
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で所望されない副反応が排除されるように、該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋなどの参照によって認識されよう。
【００６４】
任意の可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式（Ｉ）において１つより多く存在する場合、各存在におけるその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。
【００６５】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定の成分を指定の量で含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，（１９８７）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、三環式化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００６７】
例えば、三環式化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
【００６８】
同様に、三環式化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基によって生じる原子団）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００６９】
三環式化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−、式中、ＲおよびＲ’は各々、独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルでありＹ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００７０】
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群：本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルもしくはアミノなどで任意選択で置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
【００７１】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７２】
本発明の１種類以上の化合物は、任意選択で、溶媒和物に変換され得るものである。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００７３】
三環式化合物は、塩を形成するものであり得、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における三環式化合物に対する参照は、特に記載のない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、三環式化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。一実施形態において、塩は薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容され得る塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、三環式化合物をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００７４】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３．２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））に論考されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００７５】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【００７６】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容され得る塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明の解釈上、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００７７】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより調製され得る。また、一部の三環式化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
【００７８】
また、三環式化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることがあり得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。例えば、部分：
【化１４】
2012528194.tif 000016
【００７９】
などの互変異性形態は、本発明の一部の特定の実施形態において、等価とみなされることに注意されたい。
【００８０】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態、などが本発明の範囲内で想定される（位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）など）。三環式化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる）。
【００８１】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）とジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素原子がジューテリウムに置き換えられたものである。
【００８３】
三環式化合物ならびに該三環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００８４】
三環式化合物ならびに該三環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００８５】
以下の略語は、以下において使用し、以下の意味を有する：ＢＩＮＡＰはラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり；ＢＯＣまたはＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールであり；Ｃｉ／ｍｍｏｌはキュリー／ｍｍｏｌであり；ＣＳＡはカンフルスルホン酸であり；ＤＢＰＤは２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルであり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンであり；ＤＢＮは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンであり；ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；Ｄｉｂａｌ−Ｈはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＥはジメトキシエタンであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンであり；ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＦＡＢＭＳは高速原子ボンバードメント質量分析であり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＯＯＢｔは３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンであり；ΗＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ΗＲＭＳは高分解度質量分析であり；ヒューニッヒ塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＬＡΗは水素化アルミニウムリチウムであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＲＭＳは低分解度質量分析であり；ｍ−ＣＰＢＡはｍ−クロロ過安息香酸であり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり；ＮａＢＨ４はナトリウムボロヒドリドであり；ＮａＢＨ３ＣＮはナトリウムシアノボロヒドリドであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラザンであり；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり；ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり；ｐ−ＴｓＣｌは塩化ｐ−トルエンスルホニルであり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり；ＰＹＢＲＯＰはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＳＥＭはβ−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルであり；ＳＥＭＣｌはβ−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリドであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＡＤはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドであり；Ｔｒはトリフェニルメチルであり；Ｔｒｉｓはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化１５】
2012528194.tif 000017
【００８７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定のとおりである）
の三環式化合物およびその薬学的に許容され得るものを提供する。
【００８８】
一実施形態において、Ｂは、
【化１６】
2012528194.tif 000018
【００８９】
（式中、先端切断型の結合はＡおよびＤへの結合点を示す）
からなる群から選択される。
【００９０】
別の実施形態では、Ａは
【化１７】
2012528194.tif 000019
【００９１】
であり、Ｄは
【化１８】
2012528194.tif 000020
【００９２】
である。
【００９３】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＤは各々、独立して、
【化１９】
2012528194.tif 000021
【００９４】
からなる群から選択される。
【００９５】
また別の実施形態では、ＡおよびＤは、独立して、
【化２０】
2012528194.tif 000022
【００９６】
からなる群から選択される。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【化２１】
2012528194.tif 000023
【００９８】
からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４は、任意選択で独立して、１〜２個のフッ素で置換されている。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【化２２】
2012528194.tif 000024
【０１００】
からなる群から選択される。
【０１０１】
一実施形態において、Ａ−Ｒ３およびＤ−Ｒ４は、各々、
【化２３】
2012528194.tif 000025
【０１０２】
である。
【０１０３】
一実施形態において、存在するＲ５が各々、
【化２４】
2012528194.tif 000026
2012528194.tif 000027
【０１０４】
からなる群から選択される。
【０１０５】
別の実施形態では、存在するＲ５が各々、独立して、
【化２５】
2012528194.tif 000028
【０１０６】
（式中、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、またはフェニルであり、ＲｂはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
である。
【０１０７】
また別の実施形態では、存在するＲ５が各々、
【化２６】
2012528194.tif 000029
【０１０８】
からなる群から選択される。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、存在するＲ５が各々、
【化２７】
2012528194.tif 000030
【０１１０】
である。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、
Ａがベンゾイミダゾリルであり、前記ベンゾイミダゾリルは環内炭素原子が１〜２個のフルオロで、任意選択で置換されており、
Ｂが、
【化２８】
2012528194.tif 000031
【０１１２】
からなる群から選択される環であり、式中、Ｂは、１個以上の環内炭素原子が１〜３個のＲ１０で、任意選択で置換されおり、また、Ｂが
【化２９】
2012528194.tif 000032
【０１１３】
のとき、ＡとＤは各々、Ｂの共通の環に結合されており；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６、アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｄがベンゾイミダゾリルであり、前記ベンゾイミダゾリルは、環内炭素原子が１〜２個のフルオロで、任意選択で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
【化３０】
2012528194.tif 000033
からなる群から選択され；
存在するＲ５は各々、独立して、Ｈ、および１〜７個のＲ１２基で任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１２は
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；および
（ｉｉｉ）２Ｈ
からなる群から選択され；
Ｒ１０ａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１４】
この態様の一実施形態では、ＡおよびＤは、独立して、
【化３１】
2012528194.tif 000034
【０１１５】
からなる群から選択される。
【０１１６】
この態様の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４がともに、
【化３２】
2012528194.tif 000035
【０１１７】
である。
【０１１８】
この態様のまた別の実施形態では、存在するＲ５は各々、
【化３３】
2012528194.tif 000036
【０１１９】
である。
【０１２０】
この態様の別の実施形態では、Ａ−Ｂ−Ｄが下記の構造：
【化３４】
2012528194.tif 000037
【０１２１】
を形成している。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下に示す化合物３０、３１、３２、３３、４２、４３、４４、５５、５９、６４、７２、９１、９９、１０３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、１３４、および１３５ならびにその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【化３５】
2012528194.tif 000038
2012528194.tif 000039
2012528194.tif 000040
2012528194.tif 000041
2012528194.tif 000042
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の作製方法
式（Ｉ）の化合物は、既知の出発材料または容易に調製される出発材料から、有機合成の当業者に知られた方法に従って調製され得る。式（Ｉ）の化合物の作製に有用な方法を以下の実施例に示し、以下のスキームに一般化する。択一的な合成経路および類似構造は、有機合成の技術分野の当業者に自明であろう。化合物は、あらゆる立体異性体および互変異性形態が想定される。
【０１２４】
以下のスキームに示した出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）などの市販の供給元から入手可能なもの、または有機合成の当業者によく知られた方法を用いて調製され得るもののいずれかである。
【０１２５】
想定される一部の化合物では、Ｒ３および／またはＲ４は窒素原子を含み、これは、アミノ酸由来中間体、例えば、プロリン、４−フルオロプロリン、４，４−ジフルオロプロリン、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなどから合成され得る。かかるアミノ酸誘導体の調製のための方法は、一般的な文献ならびにＢａｎｃｈａｎｄの米国特許出願公開第２００９／００６８１４０号（２００９年３月９日公開）に記載されている。
【０１２６】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の化合物のコアの合成において、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）の必要性が生じることがあり得ることが認識されよう。このような化合物の種々の官能基に対する好適な保護基ならびにその組込みおよび除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）を見るとよい。
【０１２７】
また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択にもよるが、式（Ｉ）の化合物のコアの合成の経路は１つである方が望ましいであろうことが認識されよう。かかるものの一例は、Ｒ５置換基が塩基感受性であり、環Ｂを形成するために使用される環化法が強塩基によって媒介される場合であり得る。有機合成の技術分野の当業者であれば、Ｒ５置換基を付加する前に環Ｂを構築する合成の計画がなされ得よう。
【０１２８】
さらに、当業者には、場合によっては、官能基の不適合性を回避するために相応して合成経路を補正するため、反応の順序が本明細書に示したものと異なることがあり得ることが認識されよう。かかるものの一例は、Ｒ１置換基が塩基感受性であり、Ｒ３が塩基感受性でなく、Ｒ３の付加に選択される方法が塩基によって媒介される場合であり得る。有機合成の技術分野の当業者であれば、Ｒ１置換基の付加の前にＲ３をコアに結合させる合成の計画がなされ得よう。
【０１２９】
本発明において想定される環系の調製は、文献および要約集、例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｉ版、ＩＩ版およびＩＩＩ版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ編に記載されている。有機化学分野の当業者には、一部の場合において、想定される本発明の環の１つ以上は、有機合成の技術分野においてよく知られた環化方法または転位反応によって構築され得ることが認識されよう。芳香族および複素環式芳香族環は、当該技術分野でよく知られた付加環化反応（ディールス・アルダー反応、ヘテロディールス・アルダー反応、双極付加（２＋２および２＋３）反応）によって形成され得る。複素環式芳香族環は、多くの場合、環化反応の後、水の除去（例えば、アルデヒドとアミンの分子間反応後、水分減少など）によって調製され得る。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、関連芳香族類似体の還元によって調製され得る。また、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、環化反応によっても調製され得る。環化反応の例としては、ハライドであるアミンアニオンの分子間反応、または還元的アミノ化条件（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用する条件）下でのアミンとアルデヒドとの反応が挙げられる。別のかかる環化反応は、ヒドロキシルアニオンとハライドとの分子間反応である。酸素含有ヘテロシクロアルキル環は、転位反応によって調製され得る。かかる転位反応の一例は、環状ケトンのバイヤー・ビリガー転位によるラクトンの形成である。このような方法は、有機化学の技術分野で周知（ｗｅｌｌ）であり、文献および要約集、例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｉ版、ＩＩ版およびＩＩＩ版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ編に記載されており、本発明において想定される環系が調製される。
【０１３０】
本発明において想定される環系の調製は、文献および要約集、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｉ版、ＩＩ版およびＩＩＩ版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編に記載されている。有機化学分野の当業者には、Ｘ−Ａなどの官能性付与した予備形成環を用いて、Ｘ’−ＢまたはＸ’−Ｂ−Ｄ（式中、ＸおよびＸ’は、クロスカップリング反応を行ない得る好適な官能基であり、環Ａ、ＢおよびＤは上記に定義したとおりである）とカップリングさせてもよいことが認識されよう。遷移金属媒介性カップリング化学反応に参与し得るかかる好適な官能基の組の一例は、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏアルキル）２，−Ｂ（Ｎ−メチルイミノ二酢酸）、Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌである。遷移金属媒介性カップリング化学反応に参与し得る好適な官能基の別の組は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯ−トリフラートである。最近、Ｎ−メチルイミノ二酢酸ボロネートの知得および使用が、Ｍ．Ｂｕｒｋｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２００９（ウェブ版）１０．１０２１／ｊａ９０１４１６ｐによって報告された。好適なクロスカップリング方法としては、限定されないが、スティルカップリング（Ｃｈｏｓｈｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：２５３５−２５４３（１９９７）およびＳｃｏｔｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６：４６３０（１９８４）参照）、鈴木−宮浦（Ｍｉａｙｕｒａ）カップリング（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ  ２００１，４０，４５４４）、根岸カップリング（Ｚｈｏｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７：１２５３７−１２５３０（２００３）参照）、ならびに熊田カップリング（Ｋｕｍａｄａ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５２：６６９（１９８０）およびＦｕら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１４：４３６３（２００２）参照）（この場合、カップリングパートナーの一方は、上記の各組から選択される）が挙げられる。
【０１３１】
また、必要とされる置換パターンの操作は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版，ＤＨ  Ｒ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，”Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編ならびに「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”  Ｗｉｌｙ−ＣＶＨにより出版．Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ編ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」（Ｍ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈによる，第６版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７出版などの要約集にまとめられた入手可能な化学文献に記載されている。
【０１３２】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の特定の化合物の合成において、アミド結合の構築が必要であることが認識されよう。かかるアミド結合の作製に有用な方法としては、限定されないが、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハライド、もしくは高温のエステル）の使用、または酸とアミン含有カップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）の使用が挙げられる。
【０１３３】
有機合成の技術分野の当業者には、特定の式（Ｉ）の化合物の合成には、炭素−窒素または炭素−酸素結合が必要とされることが認識されよう。炭素−酸素結合の構築のための方法の一例としては、かかる官能基内にカルボン酸またはアルコールとして存在している酸素原子と、脱離基で官能性付与された炭素原子を含む化合物との、塩基（炭酸セシウムまたはＬＤＡなど）の存在下での反応が挙げられる。炭素−窒素結合の構築のための方法の一例としては、かかる官能基内にアミドまたはアミンとして存在しているアミン原子と、脱離基で官能性付与された炭素原子を含む化合物との、塩基（炭酸セシウムまたはＬＤＡなど）の存在下での反応が挙げられる。典型的な脱離基としては、限定されないが、ハライドまたはＯ−メシラートが挙げられる。
【０１３４】
使用する出発材料、および以下のスキームに示した方法を用いて調製される中間体は、所望により、慣用的な手法、例えば限定されないが、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを用いて単離し、精製してもよい。かかる物質は、慣用的な手段、例えば、物理定数およびスペクトルデータを用いて特性評価され得る。
【実施例】
【０１３５】
一般方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受領したとおりのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、後述のようにして調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）において取得し、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場ｐｐｍとして、プロトン数、多重度および結合定数（単位：ヘルツで括弧内に表示）とともに報告している。ＬＣ／ＭＳデータを示している場合、解析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析装置およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−終了を用いて行なった。保持時間および親イオンの観測値を示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパック順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを用いて行なった。特に記載のない限り、カラムクロマトグラフィーは、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いて行なった。
【０１３６】
実施例１
中間化合物Ｉｎｔ−１ａの調製
【化３６】
2012528194.tif 000043
【０１３７】
Ｌ−バリン（１０．０ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液のＮａＯＨ（８６ｍＬ）溶液に、室温で、固体の炭酸ナトリウム（４．６０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し（氷浴）、この冷却溶液にクロロギ酸メチル（７．２０ｍＬ，９３．６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温まで自然に昇温させ、室温でさらに４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を０℃まで冷却し、濃塩酸（１８ｍＬ，２１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１ａを得（１３．５ｇ，９０％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０１３８】
実施例２
中間化合物Ｉｎｔ−２ａの調製
【化３７】
2012528194.tif 000044
【０１３９】
Ｄ−フェニルグリシン（１０．０ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２１．２ｇ，２６５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロギ酸メチル（１０．２ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。得られた反応液を０℃で１時間撹拌し、次いで、濃塩酸（２５ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を用いて酸性化した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−２ａを得（１２．６ｇ，９１％）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０１４０】
以下の中間体は、Ｌ−アラニンおよび４−Ｆフェニルグリシンのそれぞれと、クロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．）との反応によって、上記のようにして調製され得る。
【化３８】
2012528194.tif 000045
【０１４１】
実施例３
中間化合物Ｉｎｔ−３ａの調製
【化３９】
2012528194.tif 000046
【０１４２】
Ｄ−フェニルグリシン（２０．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（６６ｍＬ，８１４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ担持炭素（８．０ｇ，ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）の混合物の溶液を水素化振盪機に入れ、３５〜４０ｐｓｉの水素圧で４時間振盪した。次いで、これをセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−３ａ（２９．７ｇ，定量的）を白色固形物として得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０１４３】
実施例４
【化４０】
2012528194.tif 000047
【０１４４】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ａの調製
【化４１】
2012528194.tif 000048
【０１４５】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１０．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）（Ｐｒｅｐ  ｏｆ  Ｗｉｔｔｉｇ：Ｈａｍａｄａ，Ｍａｋｏｔｏ；Ｓｈｉｎａｄａ，Ｔｅｔｓｕｒｏ；Ｏｈｆｕｎｅ，Ｙａｓｕｆｕｍｉ；ＯＲＬＥＦ７；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；１１；２０；２００９；４６６４−４６６７）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−２０℃で、テトラメチルグアニジン（４．２０ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４ａ）（３．１ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機系混合物を水（３×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  ３３０  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）、所望の生成物Ｉｎｔ−４ａを白色固形物として得た（６１５ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，７Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの調製
【化４２】
2012528194.tif 000049
【０１４６】
化合物Ｉｎｔ−４ａ（２．４３ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）（事前にＮ２をパージ）溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（ＣＡＳ＃  ２１３３４３−６５−８）（４８７ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物をＰａｒｒ振盪装置内で、５０ｐｓｉのＨ２下、１８時間振盪させた。水素を排出させた後、この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物Ｉｎｔ−４ｂを白色固形物として得た（１．３０ｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの調製
【化４３】
2012528194.tif 000050
【０１４７】
５０％パラジウム担持炭素（１０％湿潤，２００ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、窒素下、Ｉｎｔ−４ｂ（１．０６ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、この溶液を真空下に３０秒間置き、次いで、水素ガスバルーンに２時間開放した。水素を排出させた後、この懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、所望の生成物Ｉｎｔ−４ｃを無色の油状物として得た（５８５ｍｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−４ｄの調製
【化４４】
2012528194.tif 000051
【０１４８】
化合物Ｉｎｔ−４ｃ（５８５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７１０ｍＬ，５．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．２９０ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  ２４  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、所望の生成物Ｉｎｔ−４ｄを無色の油状物として得た（６００ｍｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．２７−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，４Ｈ）．
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−４ｅの調製
【化４５】
2012528194.tif 000052
【０１４９】
化合物Ｉｎｔ−４ｄ（６００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１８ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、半分の容量になるまで濃縮した。次いで、この水性混合物を、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物Ｉｎｔ−４ｅをオフホワイト色固形物として得た（４８５ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例５
化合物Ｉｎｔ−５ｆの調製
【化４６】
2012528194.tif 000053
【０１５０】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−５ａの調製
【化４７】
2012528194.tif 000054
【０１５１】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．５０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−２０℃で、テトラメチルグアニジン（６２５μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９２ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）を添加し、有機系混合物を水（３×２０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  ４０  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用）、所望の生成物Ｉｎｔ−５ａを白色の半固形物として得た（１．１ｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，７Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−５ｂの調製
【化４８】
2012528194.tif 000055
【０１５２】
Ｉｎｔ−５ａ（１．３０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液（事前にＮ２をパージ）に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（ＣＡＳ＃  ２１３３４３−６５−８）（１９７ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物をＰａｒｒ振盪装置内で１８時間、５０ｐｓｉのＨ２下にて振盪させた。水素を排出させた後、この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物Ｉｎｔ−５ｂを無色の油状物として得た（１．００ｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−５ｃの調製
【化４９】
2012528194.tif 000056
【０１５３】
５０％パラジウム担持炭素（１０％湿潤，２５０ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、Ｉｎｔ−５ｂ（１．００ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、この溶液を真空下に３０秒間置き、次いで、水素ガスバルーンに２時間開放した。水素を排出させた後、この懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、所望の生成物Ｉｎｔ−５ｃを無色の油状物として得た（６７０ｍｇ，定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，５Ｈ）．
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−５ｄの調製
【化５０】
2012528194.tif 000057
【０１５４】
化合物Ｉｎｔ−５ｃ（６７０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５２０ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．２１０ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  ２４  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、オフホワイト色固形物として得た（５１５ｍｇ，６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．２６−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−５ｅの調製
【化５１】
2012528194.tif 000058
【０１５５】
化合物Ｉｎｔ−５ｄ（３００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮し、固形物を得た。この残渣にトリエチルアミン（０．７６０ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した後、無水酢酸（０．０８６ｍＬ，０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗製生成物を、ＩＳＣＯ  １２  ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から４％までのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、所望の生成物Ｉｎｔ−５ｅを無色の油状物として得た（２４７ｍｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ  ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−５ｆの調製
【化５２】
2012528194.tif 000059
【０１５６】
化合物Ｉｎｔ−５ｅ（２４７ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、半分の容量になるまで濃縮した。次いで、この水性混合物を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物Ｉｎｔ−５ｆをオフホワイト色固形物として得た（１０６ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．５２−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８１（Ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２１（ｍ，３Ｈ）．
実施例６
中間化合物Ｉｎｔ−６ｃの調製
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−６ｂの合成
【化５３】
2012528194.tif 000060
【０１５７】
化合物Ｉｎｔ−６ａ（６．１ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン（５．４ｇ，３４．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．７ｇ，３４．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）（１６．９１ｍＬ，９６．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて氷冷温度で滴下した。反応液を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。次いで、反応液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（１％〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、中間体アミドを得た（４．１ｇ）。このアミドを氷酢酸に溶解させ、６０〜７０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。ｐＨ＝８になるまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液をゆっくり添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−６ｂを得た（３．７５ｇ，３８％）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３０８．
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−６ｃの合成
【化５４】
2012528194.tif 000061
【０１５８】
化合物Ｉｎｔ−６ｂ（９２５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、（ピナコール）２Ｂ２（１．６ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３６ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を３５０ｍＬ容圧力容器に添加した。得られた混合物を脱気し、窒素をパージし、８０℃で１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、セライトプラグに通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、化合物Ｉｎｔ−６ｃを得た（７５０ｍｇ，７０％，いくらかのピナコールを含有）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３５６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１−７．４（ｍ，３Ｈ），５．３（ｍ，ｌＨ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｂｓ，１２Ｈ）．
実施例７
化合物４２およびＩｎｔ−７ａの調製
【化５５】
2012528194.tif 000062
【０１５９】
丸底フラスコに、化合物Ｉｎｔ−６ｃ（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（１００ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＤＭＥおよび水を仕込んだ。反応液を約９０℃まで加熱し、この温度で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶離液を使用）、化合物４２を得た（４２ｍｇ）。ＭＳ：ＭＨ＋＝５３４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０６（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．００（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１２Ｈ）．
また、化合物Ｉｎｔ−７ａ（４６ｍｇ）が副生成物として収集された。ＭＳ：Ｍ＋＝３８５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８１−８．８１（Ａｒ，６Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，６Ｈ）．
実施例８
化合物４３の調製
【化５６】
2012528194.tif 000063
【０１６０】
化合物４２（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）溶液を還流加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、得られた残渣を高真空下で乾燥させ、化合物４３（４０ｍｇ）をそのＨＣｌ塩として得た（ＭＳ：ＭＨ＋＝４５０．２）。
【０１６１】
実施例９
化合物４４の調製
【化５７】
2012528194.tif 000064
【０１６２】
化合物４３（２２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１ａ（２１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基，４５μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）を用いて精製し、化合物４４を得た（１１ｍｇ，３０％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝７６４．４．
実施例１０
化合物１２９の調製
【化５８】
2012528194.tif 000065
【０１６３】
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
２５０ｍＬ容丸底フラスコに、４−ヨード−３−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を仕込み、窒素を３回流すことにより脱気した。化合物Ｉｎｔ−６ｃ（３．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した後、炭酸カリウム（２．３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応液を１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：塩化メチレン：メタノール（０から１０％までのＭｅＯＨ））を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１０ａを得た（２ｇ）。
【０１６４】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１０ａ（２．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解させ、得られた反応液を９０℃まで加熱し、この温度で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１０ｂを得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０１６５】
工程Ｃ−化合物１２９の合成
化合物Ｉｎｔ−１０ｂのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯ２ＣＨＮ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．６ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．４５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し（Ｃ１８  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ミクロンカラム，アセトニトリル／水勾配，０．１％のＴＦＡを含む）、化合物１２９のＴＦＡ塩を得た。このＴＦＡ塩をジオキサンに溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ（２．１ｍＬ）含有ジオキサンを添加した。次いで、得られた溶液を真空濃縮し、化合物１２９のＨＣｌ塩を得た（１．８ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋）８４７ａｍｕ．
化合物５５、５９、６４、７２、９１、９９、１０３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２８、１３３、１３４および１３５は、上記の実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０１６６】
実施例１１
細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、Ｉ型コラーゲンをコーティングした９６ウェルＮｕｎｃプレート内に５０００細胞／ウェルで播種した。種々の濃度の試験化合物（典型的には、１０連続２倍希釈物）をアッセイ混合物に添加し、開始濃度は２５０μＭ〜１μＭの範囲とした。アッセイ培地中、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とし、ウシ胎仔血清は５％とした。３日目に、１×細胞溶解バッファー（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加によって細胞を収集した。レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いて測定した。アンプリコンは５Ｂに存在させた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）とし；プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）とした。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性対照として使用し、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応液中で、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）よって推奨されたプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍにおいて、以下のプログラム：４８℃で３０分、９５℃で１０分、４０サイクルの９５℃で１５秒、６０℃で１分を用いて実施した。ΔＣＴ値（ＣＴＳＢ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０を、プロジェクトベースラインを超えたΔＣＴ＝１が達成されるのに必要な阻害薬の濃度；ＥＣ９０を、該ベースラインを超えたΔＣＴ＝３．２が達成されるのに必要な濃度と定義した。あるいはまた、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物をＴａｑｍａｎアッセイに含めることにより標準曲線を作成した。Ｔａｑｍａｎ試薬はすべて、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ製のものであった。かかるアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されたものである。
【０１６７】
これまで、ＨＣＶポリタンパク質内の異なる部位に作用する異なる構造類型の化合物で、種々の種（例えば、ヒト）において、ＨＣＶウイルス力価の低減における有効性が示されている。さらに、サブゲノムレプリコンアッセイは、ＨＣＶに感染した非ヒトおよびヒトにおける有効性と高度に相関している。Ｋ．ｄｅｌ  Ｃａｒｍｅｎら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，３：５４を参照のこと。
【０１６８】
上記のＨＣＶレプリコン系は抗ウイルス薬の開発および評価に有用であることが認められている。Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．＆  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，４：６５７−６６４）を参照のこと。
【０１６９】
この方法を使用し、選択した本発明の化合物に関して、ＨＣＶレプリコンアッセイデータを計算した。選択した本発明の化合物のＥＣ９０データを以下の表に示す。表中、Ａは＜１ｎＭであり、Ｂは１〜９９９ｎＭであり、Ｃは＞１０００ｎＭである。
【表１】
2012528194.tif 000066
2012528194.tif 000067
2012528194.tif 000068
【０１７０】
化合物１２９に関して遺伝子型１ａ  １Ａ７および１ｂ  ｃ  ｌ６でのＨＣＶレプリコンアッセイデータ（ＥＣ５０データ）を計算した。以下のとおり：０．０５ｎＭ（１ａ  １Ａ７）および０．００３ｎＭ（１ｂ  ｃ  １６）である。化合物１２９−二塩酸塩では、Ｃ．Ｍｏｎｋｅｙｓにおいて投与した場合（０．４％ＭＣ，３ｍｐｋ）、２３％の経口アベイラビリティが示された。
【０１７１】
三環式化合物の使用
三環式化合物は、患者のウイルス感染を処置または予防するためのヒト用および獣医学用の薬に有用である。一実施形態において、三環式化合物はウイルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、三環式化合物はＨＣＶ複製の阻害薬であり得る。したがって、三環式化合物は、ＨＣＶなどのウイルス感染の処置に有用である。本発明によれば、三環式化合物は、ウイルス感染の処置または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０１７２】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のウイルス感染を処置するための方法を提供する。
【０１７３】
フラビウイルス科ウイルスの処置または予防
三環式化合物は、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置または予防に有用であり得る。
【０１７４】
本発明の方法を用いて処置または予防され得るフラビウイルス科による感染の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が挙げられる。
【０１７５】
一実施形態において、処置対象のフラビウイルス科による感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【０１７６】
ＨＣＶ感染の処置または予防
なんら特定の機構に拘束されないが、三環式化合物は、ＨＣＶ（例えば、ＨＣＶ  レプリコン活性）の阻害、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減、ならびに細胞系の系におけるＨＣＶウイルスの複製および／またはＨＣＶウイルス産生の阻害に有用である。例えば、三環式化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などの手段によって過去にＨＣＶに曝露された疑いがある後での、ＨＣＶによる感染の処置に有用である。
【０１７７】
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０１７８】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を処置するための方法を提供する。特定の一実施形態では、投与される量は、患者のＨＣＶによる感染を処置または予防するのに有効な量である。別の特定の実施形態では、投与される量は、患者においてＨＣＶウイルスの複製および／またはウイルス産生を阻害するのに有効な量である。
【０１７９】
また、三環式化合物は、スクリーニングアッセイでの抗ウイルス性化合物の調製および排除にも有用である。例えば、三環式化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に関する優れたスクリーニングツールとなる、ＮＳ５Ａ内に変異を有する抵抗性ＨＣＶレプリコン細胞株の同定に有用である。さらに、三環式化合物は、ＨＣＶレプリカーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位の確立または決定に有用である。
【０１８０】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に苦しむ患者の処置に有用であり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄら，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載のように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に示された命名法は広く使用されており、単離菌は６つの主な遺伝子型１〜６（２つ以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を有する）に分類される。さらなる遺伝子型７〜１０および１１も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、したがって、７、８、９および１１型の単離菌は６型に、１０型単離菌は３型に割り当てし直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）を参照のこと）。これらの主要遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定した場合、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、７５％〜８６％（平均８０％）の類似性を有するものと規定されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ  ５）：１０５３−１０６１（１９９４）を参照のこと）。
【０１８１】
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を処置または予防するための本発明の方法は、さらに、三環式化合物でない１種類以上のさらなる治療用薬剤の投与を含むものであり得る。
【０１８２】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗ウイルス剤である。
【０１８３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は免疫抑制性剤などの免疫調節剤である。
【０１８４】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、（ｉ）少なくとも１種類の三環式化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、（ｉｉ）三環式化合物以外である少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与された量が一緒になってウイルス感染の処置または予防に有効である、患者のウイルス感染を処置するための方法を提供する。
【０１８５】
本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ、または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物中における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。したがって、非限定的な例示の目的で、三環式化合物とさらなる治療用薬剤は、固定量（投薬量）で単一の投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）に存在させ得る。
【０１８６】
一実施形態において、少なくとも１種類の三環式化合物は、さらなる治療用薬剤（１種類もしくは複数種）がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与される（またはその逆）。
【０１８７】
別の実施形態では、少なくとも１種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０１８８】
別の実施形態では、少なくとも１種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０１８９】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
【０１９０】
一実施形態では、少なくとも１種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）を同じ組成物中に存在させる。一実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。
【０１９１】
本発明の併用療法による方法を用いて処置または予防され得るウイルス感染およびウイルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
【０１９２】
一実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
【０１９３】
少なくとも１種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での１種類以上の薬剤の使用および／またはより少ない投与頻度での１種類以上の薬剤の使用が可能となり得る。１種類以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【０１９４】
一実施形態において、少なくとも１種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）の投与により、このような薬剤に対するウイルス感染の耐性が抑止され得る。
【０１９５】
本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤が挙げられる。
【０１９６】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤はウイルスプロテアーゼ阻害薬である。
【０１９７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はウイルス複製阻害薬である。
【０１９８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ  ３  プロテアーゼ阻害薬である。
【０１９９】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【０２００】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。
【０２０１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。
【０２０２】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害薬である。
【０２０３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。
【０２０４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。
【０２０５】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。
【０２０６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は抗体療法剤である。
【０２０７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬である。
【０２０８】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬である。
【０２０９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害薬である。
【０２１０】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である。
【０２１１】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬である。
【０２１２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬である。
【０２１３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ｐ７阻害薬である。
【０２１４】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ侵入阻害薬である。
【０２１５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ合成阻害薬である。
【０２１６】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とウイルスポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
【０２１７】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０２１８】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０２１９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含むものである。
【０２２０】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
【０２２１】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
【０２２２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬を含むものである。
【０２２３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
【０２２４】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と、ウイルスポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０２２５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はリバビリンである。
【０２２６】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものが挙げられる。
【０２２７】
本発明の組成物および方法に有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたものが挙げられる。
【０２２８】
本発明の組成物および方法に有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｍｅｒｃｋの商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｍｅｒｃｋ製）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０２２９】
本発明の組成物および方法に有用な抗体療法剤としては、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されたもの、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化１２Ｇ８、ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託した）など）が挙げられる。
【０２３０】
本発明の組成物および方法に有用なウイルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
【０２３１】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１  ａｎｄ  ４，６３４，６９７号；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものが挙げられる。
【０２３２】
本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ，Ｍｅｒｃｋ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル（ｆｏｓｅｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、カレトラ（リトナビルとロピナビルの組合せ）およびＴＭＣ１１４が挙げられる。
【０２３３】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Ｌａｎｄｒｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日号）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号および同第２００７／０２７４９５１号；ならびに国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されたものが挙げられる。
【０２３４】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物：
【化６０】
2012528194.tif 000069
2012528194.tif 000070
2012528194.tif 000071
【０２３５】
本発明の組成物および方法に有用なウイルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、ＮＳ５Ｂ阻害薬、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【０２３６】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４７６，６８６号および第７，２７３，８８５号、米国特許出願公開第２００９００２２６８８号ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および第２００６／０１９８３２号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）が挙げられる。
【０２３７】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されたものが挙げられる。
【０２３８】
本発明の組成物および方法に有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０２３９】
本発明の組成物および方法に有用なさらなるさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；Ｔａリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−Ｉ（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０２４０】
ＨＣＶ感染の処置または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投薬レジメンは、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投薬レジメン；患者の年齢、性別および一般健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、三環式化合物（１種類または複数種）と他の薬剤（１種類または複数種）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。したがって、別々の投薬形態を含むキットが好都合である。
【０２４１】
一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の少なくとも１種類の三環式化合物（１種類または複数種）の日投薬量の総量は１日あたり約１〜約２５００ｍｇの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。一実施形態において、投薬量は約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０２４２】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα  ２ｂ（Ｍｅｒｃｋから市販）である場合、この薬剤は、最初の処置のために、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週間または４８週間、皮下注射によって投与される。
【０２４３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα  ２ｂペグ化型（Ｍｅｒｃｋから市販）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０２４４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα  ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、あるいはまた、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０２４５】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα  ２ａペグ化型（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／ｌｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで、週１回、少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０２４６】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販）である場合、この薬剤は、最初の処置では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答または再発の処置では１５ｍｃｇまで／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【０２４７】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリン（ＭｅｒｃｋからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の日投薬量で少なくとも２４週間投与される。
【０２４８】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬  ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０２４９】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法剤は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。
【０２５０】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０２５１】
さらに別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０２５２】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の特定の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０２５３】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０２５４】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０２５５】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリンとともに投与される。
【０２５６】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０２５７】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
【０２５８】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、該別の治療用薬剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬およびウイルス複製阻害薬から選択される。
【０２５９】
さらに別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０２６０】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０２６１】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０２６２】
さらなる実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
【０２６３】
組成物および投与
その活性により、三環式化合物は、獣医学用およびヒト用の薬に有用である。上記のように、三環式化合物は、ＨＣＶ感染の処置または予防を必要とする患者におけるその処置または予防に有用である。
【０２６４】
患者に投与する場合、三環式化合物は、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１種類の三環式化合物と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか）、構成用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約０．５〜約９５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。
【０２６５】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、このような投薬形態における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０２６６】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０２６７】
また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【０２６８】
吸入に適したエアロゾル調製物は、液剤および粉末形態の固形物を含むものであり得、これらは、薬学的に許容され得る担体（不活性な圧縮ガスなど）との組合せであり得る。
【０２６９】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液状形態の調製物に変換されることが意図された固形形態の調製物を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０２７０】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０２７１】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウイルス活性など）を最適化するために任意の１種類以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化され得る。徐放に好適な投薬形態としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
【０２７２】
一実施形態において、１種類以上の三環式化合物は経口投与される。
【０２７３】
別の実施形態では、１種類以上の三環式化合物は静脈内投与される。
【０２７４】
別の実施形態では、１種類以上の三環式化合物は経表面投与される。
【０２７５】
さらに別の実施形態では、１種類以上の三環式化合物は舌下に投与される。
【０２７６】
一実施形態において、少なくとも１種類の三環式化合物を含む医薬調製物は単位投薬形態である。かかる形態において、調製物は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０２７７】
組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製され得、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約０．１％〜約９９％の三環式化合物（１種類または複数種）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の三環式化合物（１種類または複数種）を含むものであり得る。
【０２７８】
調製物の単位用量における三環式化合物の量は、約１ｍｇ〜約２５００ｍｇで異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、該量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０２７９】
便宜上、所望により、全日投薬量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。一実施形態では、日投薬量を１回で投与する。別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
【０２８０】
三環式化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに処置対象の症状の重症度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、三環式化合物の全日投薬量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。一実施形態において、投薬量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０２８１】
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩；（ｉｉ）三環式化合物でない１種類以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）組成物中の量が一緒になってＨＣＶ感染の処置に有効である薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
【０２８２】
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種類の三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０２８３】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも１種類の三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩と、ある量の上記の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、該２種類以上の活性成分の量で所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。一実施形態では、１種類以上の三環式化合物と１種類以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。一実施形態では、１種類以上の三環式化合物と１種類以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器に提供される。
【０２８４】
上記および他の種々の特徴および機能またはその代替を望ましく組み合わせて、多くの他の異なる系または適用とし得ることは認識されよう。また、現在予見できない、または予測できない種々の代替、修正、変形および改善が、後に当業者によって行なわれ得、これらもまた、以下の特許請求の範囲の包含されることを意図する。
【配列表】
2012528194000001.app
【国際調査報告】
2012528194.tif 000092
2012528194.tif 000093
2012528194.tif 000094