(57)【要約】  本発明は、一般式(I)の新規化合物並びにこのような化合物を含む化粧品組成物及び医薬組成物に関する。
2012518679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2012518679.tif 000013
[式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
R2及びR3は同一であるか又は異なり、水素、塩素、フッ素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
R5は、非置換フェニル基、又はフッ素、塩素及び臭素原子とC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノ-、ジ-及びトリ-フルオロメトキシ、C1〜C4アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル並びに4-ピリジル基とから選択される1個、2個又は3個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル基;1個又は複数のヒドロキシル基又はフッ素原子によって任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖C2〜C12アルキル基;C3〜C12シクロアルキル基又は-(CH2)p-C2〜C12シクロアルキル基;任意選択で1個又は複数のRa基で置換されている-(CH2)n-アリール基(式中、nは1、2又は3に等しい)から選択される基を表し、
Aは、酸素原子、又はS(O)p基、又はNRb基、又は1個若しくは2個のフッ素原子若しくは1個のヒドロキシル基で置換されている炭素原子のいずれかを表し、
Rbは、以下の基: H、C1〜C6アルキル、C(O)C1〜C6アルキル、C(O)アリール、C(O)-(CH2)p-アリール(前記アリール基は、任意選択で1個又は複数のRa基で置換されていてもよい)から選択され、
Raは、水素、フッ素若しくは塩素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ、OH、CH2OH、COORc若しくはCN基を表し、
Rcは、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
m及びnはそれぞれ整数を表し、m及びnの和は3〜6の範囲であることができ、
pは、0、1又は2を表す]
の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物及びそれらの配座異性体又は回転異性体。
【請求項２】
以下の特性
R1がメチル、エチル又はイソプロピル基を表す、
R2が塩素若しくは臭素原子又はメチル、エチル、イソプロピル若しくはtert-ブチル基を表す、
R3が水素原子を表す、
n=m=2、
Aが酸素原子又は-OH基で置換されている炭素原子を表す、
R5が、非置換フェニル基、又はフッ素、塩素及び臭素原子とメチル、エチル、n-ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジ-及びトリ-フルオロメトキシ、メトキシ、フェノキシ並びにベンジルオキシ基とから選択される1個、2個又は3個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル基;1個又は複数のヒドロキシル基又はフッ素原子によって任意選択で置換されているC2〜C12アルキル基;sec-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル若しくはn-ノニル基、4位が3個のフッ素原子で置換されているn-ブチル基、3位が3個のフッ素原子で置換されているn-プロピル基、4位が1個のヒドロキシル基で置換されているn-ブチル基又は3位が1個のヒドロキシル基で置換されているn-プロピル基;-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基;nが1又は2に等しく且つアリール基がRa基によって、好ましくはメタ又はパラ位がメチル、トリフルオロメチル若しくはメトキシ基又はフッ素原子によって、任意選択で置換されていてもよい-(CH2)n-アリール基から選択される基を表す
の1つ又はそれらの組み合わせを有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
以下の特性
R1=R2=iPr、R3=H、
R1=R2=Et、R3=H、
n=m=2、
Aが酸素原子又は-OH基で置換されている炭素原子を表す、
R5が、非置換フェニル基、或いはメタ位又はパラ位が塩素若しくはフッ素原子又はメチル若しくはメトキシ基で置換されているフェニル基を表す
のうち1つ、又は相互排他的でない場合には、それらの組み合わせを有することを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
以下の化合物
2-(8-アセチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
3-[(2,6-ジイソプロピルフェニルカルバモイル)メチル]-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル、
2-(8-ベンゾイル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
2-(8-ベンジル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(8-メチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(8-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-8-チア-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4,8,8-テトラオキソ-1-p-トリル-8λ*6*-チア-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メチルスルファニルフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド
並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、配座異性体及び回転異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
医薬としての、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
生理学的に許容される担体中に、請求項1から4のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して、0.001〜10重量%であることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して、、0.01〜5重量%であることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
生理学的に許容される担体中に、請求項1から4のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１０】
局所適用に好適な形態であることを特徴とする、請求項１から9のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
クリーム剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、ポマード、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁剤、含浸パッド、液剤、スプレー剤、ムース剤、スティック剤、石けん、シャンプー又は洗浄ベースの形態であることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項10又は11に記載の組成物の、身体又は毛髪の衛生のための化粧品としての使用。
【請求項１３】
脂漏過多、ざ瘡、脂漏性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎などの皮脂腺障害、眼瞼炎若しくはマイボーム腺炎などの眼病態、又は高コレステロール血症、動脈硬化症及びアルツハイマー病の予防及び/又は治療用医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ざ瘡治療用医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素SOAT-1(ステロール-O-アシルトランスフェラーゼ-1;ACAT-1[アシル-補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ]とも称する)の阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体に関する。本発明はまた、ヒト若しくは動物用医薬品への使用を意図する医薬組成物又は化粧品組成物へのこれらの誘導体の使用、及びそれらの非治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
SOAT-1阻害型の活性を有する組成物は、コレステロール及びその誘導体が関与する生物学的プロセスの制御活性を有するとして、文献に幅広く記載されている。この種の化合物は、このような性質により、多くの病態の治療及び予防に、より詳細には皮膚科学及び心血管系疾患又は中枢神経系の病気の治療及び予防に有力な可能性を有する。SOAT-1阻害剤の生物学的作用のほとんどは、酵素SOAT-1によるコレステロールエステルの合成阻害によって媒介される。SOAT-1阻害分子を記載している先行技術文献のうち、動脈硬化症又は高コレステロール血症の治療用化合物を記載しているものとしては、例えば、WO 96/10559、EP 0 370 740、EP 0 424 194、US 4 623 663、EP 0 557 171、US 5 003 106、EP 0 293 880、EP 0 433 662及びUS 5 106 873を挙げることができる。心血管系疾患、特に高コレステロール血症及び動脈硬化症の治療におけるSOAT-1阻害剤の治療可能性もまた、Kharbanda R. K.ら、Circulation、2005、11、804頁に記載されている。SOAT-1阻害剤のアルツハイマー病治療可能性もまた、文献、例えば、Puglielli, L.ら、Nature Neurosciences 2003、6(4)、345頁によって報告されている。
【０００３】
特許US 6 133 326、US 6 271 268及びWO 2005/034931は、皮脂の産生を阻害するSOAT-1阻害化合物を記載している。特に皮膚科学の分野においては、過剰な皮脂の産生及びそれに関連する全ての症状を予防することが特に有益である。皮脂は皮脂腺によって産生され、皮脂腺は顔、肩、背中及び頭皮に最も集中してみられる。皮脂は皮膚表面で分泌され、皮膚表面において、皮膚バリアや皮膚の細菌叢及び真菌叢を制御できる微小環境の維持に関連して、重要な役割を果たす。
【０００４】
皮脂の過剰産生は一般に、脂ぎった外観の皮膚又は頭皮に関係し、不快感や容貌悪化の原因となる。更に、皮脂の過剰産生は、脂漏性皮膚炎を引き起こすと考えられ、ざ瘡発生又は悪化の増加と関連する。皮脂腺でSOAT-1によって産生されるコレステロールエステルは、Nikkari, T.によってJ. Invest. Derm. 1974、62、257頁に記載されるように、トリグリセリド、ワックスエステル及びスクアレンを含む数種の脂質の中の皮脂成分の1つである。したがって、この酵素SOAT-1又は他のアシルトランスフェラーゼの阻害により、皮脂産生の阻害が可能であると考えられる。特許US 6 133 326は特に、ACAT-1(SOAT-1としても知られる)阻害剤による皮脂の抑制を記載している。しかし、現在のところ、このような阻害剤を用いた治療法は商業的には利用できない。脂漏過多(hyperseborrhoea)に関連する障害を治療又は緩和することができる唯一の治療法は、全身ホルモン療法又は13-シス-レチノイン酸による全身療法であるが、それらの治療法には副作用があるため、適用分野が非常に限られる。したがって、皮脂の過剰産生に関連する病気及び病態を治療するための医薬品及び化粧品が明らかに必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO 96/10559
【特許文献２】EP 0 370 740
【特許文献３】EP 0 424 194
【特許文献４】US 4 623 663
【特許文献５】EP 0 557 171
【特許文献６】US 5 003 106
【特許文献７】EP 0 293 880
【特許文献８】EP 0 433 662
【特許文献９】US 5 106 873
【特許文献１０】US 6 133 326
【特許文献１１】US 6 271 268
【特許文献１２】WO 2005/034931
【特許文献１３】DE 1 032 258
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kharbanda R. K.ら、Circulation、2005、11、804頁
【非特許文献２】Puglielli, L.ら、Nature Neurosciences 2003、6(4)、345頁
【非特許文献３】Nikkari, T.、J. Invest. Derm. 1974、62、257頁
【非特許文献４】Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、2002)
【非特許文献５】Dunbar, B.ら、Pharmazie 2002、57 (I)、438頁
【非特許文献６】Pinza, M.ら、J. Med. Chem. 1993、36 (26)、4214頁
【非特許文献７】Coudert, P.ら、Pharm. Acta Heｌv. 1991、66 (5-6)、155頁
【非特許文献８】Usifoh, C.O.、Arch. Pharm. 2001、334 (11)、366頁
【非特許文献９】Matsumoto K.ら、Helv. Chim. Acta 2005、88 (7)、1734〜1753頁
【非特許文献１０】Nieto M.J.ら、J. Comb. Chem. 2005、7 (2)、258〜263頁
【非特許文献１１】Feldman Paul L.ら、J. Org. Chem. 1990、4207頁
【非特許文献１２】Goebel Timら、J. Med. Chem. 2008、238頁
【非特許文献１３】Beths R. L.ら、J. Chem. Soc.、1927、1310頁
【非特許文献１４】Papadopoulos, E.P.ら、J. Org. Chem. 1977、42、3925頁
【非特許文献１５】Davion, Y.ら、Heterocycles 2004、63 (5)、1093頁
【非特許文献１６】Juaristi, E.ら、J. Org. Chem. 1999、64 (8)、2914頁
【非特許文献１７】「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie J.W.F.編、Plenum Press、1973
【非特許文献１８】「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、Greene T.W.及びWuts P.G.M.、John Wiley & Sons発行、1991
【非特許文献１９】「Protecting Groups」、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlag
【非特許文献２０】「Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay: individual ACAT uniqueness」、J. Lipid. Res. (2004) 第45巻、378〜386頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これに関連して、本発明は、酵素SOAT-1の強力な阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体を提供することを提案する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の1つの主題は、下記一般式(I):
【０００９】
【化１】
2012518679.tif 000003
[式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
R2及びR3は同一であるか又は異なり、水素、塩素、フッ素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
R5は、非置換フェニル基、又はフッ素、塩素及び臭素原子とC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノ-、ジ-及びトリ-フルオロメトキシ、C1〜C4アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル並びに4-ピリジル基とから選択される1個、2個又は3個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル基;1個又は複数のヒドロキシル基又はフッ素原子によって任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖C2〜C12アルキル基;C3〜C12シクロアルキル基又は-(CH2)p-C2〜C12シクロアルキル基;-(CH2)n-アリール基(式中、nは1、2又は3に等しく、アリール基は任意選択で1個又は複数のRa基で置換されていてもよい)から選択される基を表し、
Aは、酸素原子、又はS(O)p基、又はNRb基、又は1個若しくは2個のフッ素原子若しくは1個のヒドロキシル基で置換されている炭素原子のいずれかを表し、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、C(O)C1〜C6アルキル、C(O)アリール、C(O)-(CH2)p-アリール(前記アリール基は、任意選択で1個又は複数のRa基で置換されていてもよい)を表し、
Raは、水素、フッ素若しくは塩素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ、OH、CH2OH、COORc若しくはCN基を表し、
Rcは、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
m及びnはそれぞれ整数を表し、m及びnの和は3〜6の範囲であることができ、
pは、0、1又は2を表す]
に相当する、酵素SOAT-1の阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物及びそれらの配座異性体又は回転異性体である。
【００１０】
式(I)の化合物は、1個又は複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、式(I)の化合物は、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物の形態で存在する場合がある。これらのエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部をなす。
【００１１】
式(I)の化合物は、塩基又は酸付加塩の形態で存在できる。このような酸付加塩は、本発明の一部をなす。これらの酸付加塩は、薬学的に許容される酸を用いて調製するのが有利であるが、例えば、式(I)の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩もまた、本発明の一部をなす。これらの酸は、例えば、ピクリン酸、シュウ酸又は光学活性酸(例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸若しくはカンファースルホン酸)、及び塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸などの生理学的に許容される塩を形成する酸であることができる。生理学的に許容される塩の総説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、2002)を参照のこと。
【００１２】
溶媒和物又は水和物は、合成プロセスの直後に得ることができ、化合物(I)は水和物、例えば、一水和物若しくは半水和物の形態で又は反応若しくは精製溶媒の溶媒和物の形態で単離できる。
【００１３】
本発明は、1個又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが天然で大勢を占めている原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識された式(I)の薬学的に許容される化合物を含む。本発明の化合物に含めることができる同位体の例としては、2H及び3Hなどの水素同位体、11C、13C及び14Cなどの炭素同位体、36Clなどの塩素同位体、18Fなどのフッ素同位体、123I及び125Iなどのヨウ素同位体、13N及び15Nなどの窒素同位体、15O、17O及び18Oなどの酸素同位体、32Pなどのリン同位体並びに35Sなどのイオウ同位体が挙げられる。11C、18F、15O及び13Nなどの、陽電子を放出する同位体による置換は、陽電子放出型断層撮影(Positron Emission Tomography)検査において、受容体の占有の検討に有用であると考えられる。
【００１４】
本発明に関連して、以下の定義が適用される:
アリール: 炭素数6〜10の単環式又は二環式芳香族基。言及できるアリール基の例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。
b及びcが1〜6の値を取ることができるCb〜Cc: 炭素数がb〜cの炭素系鎖(例えば、C1〜C6は、1〜6個の炭素原子を含むことができる炭素系鎖である)、
アルキル: 直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基(例えば、C1〜C6アルキル基は炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖炭素系鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルを表す)、
シクロアルキル: 炭素数3〜7の、任意選択で分岐した、飽和環状炭素系鎖(例として、C3〜C7アルキル基は、炭素数3〜7の炭化水素系鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す)、
アルキルオキシ: -O-アルキル基、
アルキルチオ: -S-アルキル基、
フルオロアルキル: 1個又は複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、
フルオロアルキルオキシ: 1個又は複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキルオキシ基。
【００１５】
本発明によれば、前記で定義した式(I)の化合物の中で特に好ましいのは、以下の特性の1つ又はそれらの組み合わせを有するものである:
R1がメチル、エチル又はイソプロピル基を表す、
R2が塩素若しくは臭素原子又はメチル、エチル、イソプロピル若しくはtert-ブチル基を表す、
R3が水素原子を表す、
n=m=2、
Aが酸素原子又は-OH基で置換されている炭素原子を表す、
R5が、非置換フェニル基、又はフッ素、塩素及び臭素原子とメチル、エチル、n-ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジ-及びトリ-フルオロメトキシ、メトキシ、フェノキシ並びにベンジルオキシ基とから選択される1個、2個又は3個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル基;1個又は複数のヒドロキシル基又はフッ素原子によって任意選択で置換されているC2〜C12アルキル基;sec-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル若しくはn-ノニル基、4位が3個のフッ素原子で置換されているn-ブチル基、3位が3個のフッ素原子で置換されているn-プロピル基、4位が1個のヒドロキシル基で置換されているn-ブチル基又は3位が1個のヒドロキシル基で置換されているn-プロピル基;-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基;nが1又は2に等しく且つアリール基がRa基によって、好ましくはメタ又はパラ位がメチル、トリフルオロメチル若しくはメトキシ基又はフッ素原子によって、任意選択で置換されていてもよい-(CH2)n-アリール基から選択される。
【００１６】
本発明によれば、前記で定義した式(I)の化合物の中でより好ましいものは、以下の特性のうち1つ、又は相互排他的でない場合には、それらの組み合わせを有するものである:
R1=R2=iPr、R3=H、
R1=R2=Et、R3=H、
n=m=2、
Aが酸素原子又は-OH基で置換されている炭素原子を表す、
R5が、非置換フェニル基、或いはメタ位又はパラ位が塩素若しくはフッ素原子又はメチル若しくはメトキシ基で置換されているフェニル基を表す。
【００１７】
以下の化合物とそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物並びにその配座異性体又は回転異性体とが特に好ましい:
2-(8-アセチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
3-[(2,6-ジイソプロピルフェニルカルバモイル)メチル]-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル、
2-(8-ベンゾイル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
2-(8-ベンジル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(8-メチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(8-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-8-チア-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4,8,8-テトラオキソ-1-p-トリル-8λ*6*-チア-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
N-(2,6-ジエチルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(3-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド、
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メチルスルファニルフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-アセトアミド。
【００１８】
本発明の主題はまた、一般式(I)の化合物の調製方法である。
【００１９】
本発明によれば、式(I)の化合物は、下記スキーム1に記載した一般的方法に従って調製できる。
【００２０】
【化２】
2012518679.tif 000004
【００２１】
R1、R2、R3、A、n、m及びR5が前に定義した通りである式(I)の化合物は、スキーム1に従って並びに、類推によって、例えば、Dunbar, B.ら、Pharmazie 2002、57 (7)、438頁;Pinza, M.ら、J. Med. Chem. 1993、36 (26)、4214頁;Coudert, P.ら、Pharm. Acta Helv. 1991、66 (5-6)、155頁又はUsifoh, C.O.、Arch. Pharm. 2001、334 (11)、366頁によって記載される反応を用いて、式(II)のジオキソ-イミダゾリジンと式(III)のクロロアセトアミドとを塩基の存在下で反応させることによって調製できる。A’基は前記で定義したA基又は当業者に知られている方法によってAに転化されるAの前駆体を表す。
【００２２】
中間体(II)及び(III)の合成
A、n及びmが式(I)の化合物に関して前記で定義した通りである一般式(II)のジオキソ-イミダゾリジンは、下記スキーム2(詳細には、A’基は前記で定義したA基又は当業者に知られている方法によってAに転化されるAの前駆体を表す)に従って調製できる。
【００２３】
【化３】
2012518679.tif 000005
【００２４】
式(VI)のニトリル化合物は、例えば、Matsumoto K.ら、Helv. Chim. Acta 2005、88 (7)、1734〜1753頁又はNieto M.J.ら、J. Comb. Chem. 2005、7 (2)、258〜263頁に記載された条件に従って、トリメチルシリルシアニドの存在下で式(IV)のケトンと式(V)のアミンとを反応させることによって得られる。
【００２５】
ケトン(IV)及びアニリン(V)は市販化合物であるか、又は当業者に周知の手法に従って調製される。
【００２６】
スキーム2経路1の方法1
式(II)のジオキソ-イミダゾリジン中間体は、例えば、特許DE 1 032 258に記載された条件に従って、ニトリル誘導体(VI)をイソシアン酸カリウムと反応させた後に酸性媒体で処理することよって、調製できる。
【００２７】
スキーム2経路1の方法2
式(II)のジオキソ-イミダゾリジン中間体はまた、例えば、Feldman Paul L.ら、J. Org. Chem. 1990、4207頁又はGoebel Timら、J. Med. Chem. 2008、238頁に従って、ニトリル誘導体(VI)をイソシアン酸クロロスルホニルと反応させた後に酸性媒体で処理することよって、調製することもできる。
【００２８】
スキーム2経路2
酸の存在下で、例えば、Beths R. L.ら、J. Chem. Soc.、1927、1310頁に記載された条件下において、式(VI)の化合物のニトリル官能基を加水分解させることによって、式(VII)の第1級アミドを得ることが可能である。Papadopoulos, E.P.ら、J. Org. Chem. 1977、42、3925頁に記載されたようにして、適切なイソシアン酸アリールの存在下で環化を行うことによって、式(II)のジオキソ-イミダゾリジンを得ることが可能である。
【００２９】
一般式(III)のクロロアセトアミドは、下記スキーム3[式中、R1、R2及びR3は、式(I)の化合物に関して定義した通りである]に示されるように、例えば、Davion, Y.ら、Heterocycles 2004、63 (5)、1093頁又はJuaristi, E.ら、J. Org. Chem. 1999、64 (8)、2914頁に記載された塩基の存在下における式(VIII)のアニリンと塩化クロロアセチルとの反応によって、調製できる。
【００３０】
【化４】
2012518679.tif 000006
【００３１】
この方法に使用する反応中間体中に存在する可能性のある官能基は、予想化合物の絶対的な合成を確実にする保護基によって不可逆的に又は一時的に保護することができる。保護反応及び脱保護反応は、当業者に周知の手法に従って実施する。用語「アミン、アルコール又はカルボン酸の一時的保護基」は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie J.W.F.編、Plenum Press、1973;「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、Greene T.W.及びWuts P.G.M.、John Wiley & Sons発行、1991;並びに「Protecting Groups」、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlagに記載されたような保護基を意味する。
【００３２】
本発明による化合物(I)並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/又は水和物は、酵素SOAT-1に対する阻害特性を有する。酵素SOAT-1に対するこの阻害活性は、実施例15に記載したように、HepG2一次酵素試験(primary enzymatic test)によって測定する。本発明の好ましい化合物は、酵素反応を50%阻害できる濃度(IC50)が1000nM以下、優先的には300nM以下、有利には50nm以下である。
【００３３】
本発明の主題はまた、医薬としての、前述した式(I)の化合物、それらの薬学的に許容される塩並びにそれらの薬学的に許容される溶媒和物及び/又は水和物である。
【００３４】
本発明の主題はまた、脂漏過多、ざ瘡、脂漏性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎などの皮脂腺障害、眼瞼炎若しくはマイボーム腺炎(マイボーム腺の障害)などの眼病態、又は高コレステロール血症、動脈硬化症若しくはアルツハイマー病などの病態の予防及び/又は治療用医薬の製造のための、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/若しくは水和物の使用である。本発明による化合物は、ざ瘡治療用の医薬組成物の製造に特に好適である。このように、本発明による化合物は、前記病態への使用に好適である。
【００３５】
本発明の主題はまた、生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種の前記で定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/若しくは水和物を含む医薬組成物又は化粧品組成物である。したがって、本発明による組成物は、所望の化粧品又は医薬の形態及び選択された投与方法に従って選択される、生理学的に許容される担体又は少なくとも1種の生理的に若しくは薬学的に許容される添加剤を含む。
【００３６】
用語「生理学的に許容される担体又は媒体」は、皮膚、粘膜及び/又は外皮と適合性の担体を意味する。
【００３７】
本発明による組成物の投与は、経腸、非経口、直腸、局所又は眼経路によって実施できる。好ましくは、医薬組成物は、局所適用に好適な形態に調整する。
【００３８】
経腸経路を用いる場合、組成物、より詳細には医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、コーティング錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤、乳剤、制御放出を可能にするマイクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの形態であることができる。非経口経路を用いる場合、組成物は、灌流又は注射用の液剤又は懸濁剤の形態であることができる。
【００３９】
本発明による組成物は、本発明による化合物を、目的とする治療効果、予防効果又は美容効果を得るのに充分な量で含む。本発明による化合物は一般に、約0.001〜100mg/kg体重の日用量で1日1〜3回に分けて投与する。化合物は全身的には、組成物の重量に対して、一般に0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜5重量%の濃度で使用する。
【００４０】
局所経路を用いる場合、本発明による医薬組成物は、より詳細には、皮膚及び粘膜の治療を意図するものであり、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、ポマード、散剤、含浸パッド、合成洗剤(syndet)、液剤、ゲル剤、スプレー剤、ムース剤、懸濁剤、ローション剤、スティック剤、シャンプー又は洗浄ベースの形態であることができる。これはまた、制御放出を可能にする、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁剤又はパッチ剤及びヒドロゲル剤の形態であることもできる。この局所用組成物は、無水形態、含水形態又は乳剤の形態であることができる。
【００４１】
化合物は局所的には、組成物の総重量に対して、一般に0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜5重量%の濃度で使用する。
【００４２】
本発明による式(I)の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物はまた、化粧品分野で、特に身体及び毛髪衛生用に、より詳細には皮膚若しくは毛髪又は頭皮の油っぽさの抑制又は予防に使用される。
【００４３】
したがって、本発明の主題は、生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種の式(I)の化合物を、任意選択でその薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物の形態で含む身体又は毛髪の衛生のための組成物の化粧品としての使用である。
【００４４】
化粧品として許容される担体中に少なくとも1種の式(I)の化合物或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物を含む、本発明による化粧品組成物は特に、クリーム、乳液、ローション、ジェル、軟膏、ポマード、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁液、含浸パッド、化粧液、スプレー、ムース、スティック、石けん、シャンプー或いは洗浄ベースの形態であることができる。
【００４５】
前述の医薬及び化粧品組成物はまた、医薬組成物に関して不活性な又は薬理活性さえある添加物又はこれらの添加物、特に
湿潤剤、
フレーバーエンハンサー、
保存剤、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル、
安定剤、
湿度調整剤、
pH調整剤、
浸透圧調整剤、
乳化剤、
UV-A及びUV-B遮断剤、
酸化防止剤、例えば、α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール若しくはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール又は特定の金属キレート化剤、
皮膚軟化剤(emollient)、
保湿剤(moisturizer)、例えば、グリセロール、PEG-400、チアモルホリノン及びその誘導体、又は尿素
カロテノイド、特にβ-カロテン、
α-ヒドロキシ酸及びα-ケト酸若しくはそれらの誘導体(例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸若しくはアスコルビン酸)並びにそれらの塩、アミド若しくはエステル、又はβ-ヒドロキシ酸若しくはそれらの誘導体(例えば、サリチル酸)及びそれらの塩、アミド若しくはエステル
の組み合わせを含むこともできる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
言うまでもなく、当業者は、本発明に本質的に関連する有益な性質が、想定される添加によって悪影響を受けないか又は実質的に受けないように、これらの組成物に添加する任意化合物を注意深く選択するであろう。更に、一般に、式(I)の化合物に関して前記で示したのと同じ優先傾向を、本発明の化合物を用いる医薬並びに化粧品組成物及び医薬組成物と本発明の化合物の使用とに準用する。
【００４７】
本発明による式(I)の活性化合物のいくつかの調製例、並びにこのような化合物の生物活性の結果を以下に実例として示すが、これらは限定的な性質を持たない。
【００４８】
方法
(実施例)
(実施例1)
2-(8-アセチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド
ステップ1.1 4-シアノ-4-p-トリルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
0℃の1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリドン(出発原料2)5g(25.1mmol、1当量)の酢酸30ml中溶液に、p-トルイジン(出発原料1)2.7g(25.2mmol、1当量)を加える。この溶液を15分間撹拌し、シアン化トリメチルシリル3.4ml(25.5mmol、1当量)を加える。この反応媒体を室温で4時間撹拌する。次いで、これを氷冷水酸化アンモニウム溶液中にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗する。これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残渣を、ジクロロメタンとヘプタンとの混合物から沈殿させる。これを濾去し、乾燥させる。4-シアノ-4-p-トリルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが、白色固体の形態で得られる。融点=107〜109℃。
【００４９】
ステップ1.2 1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
スキーム2、経路1、方法1による調製
35℃において、4-シアノ-4-p-トリルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4g(12.7mmol、1当量)の氷酢酸20ml中溶液に、シアン化カリウム1.23g(18.9mmol、1.5当量)を加える。反応媒体を60℃で2時間撹拌する。塩酸4ml、次いで水2.7mlを加える。媒体を90℃で1時間、次いで室温で1時間加熱する。次に、これを水100ml中に注ぐ。水性相を75%まで蒸発させ、沈殿物を小容量のジクロロメタン中で磨砕する。これを濾去し、乾燥させる。1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが、白色固体の形態で得られる。融点=128〜130℃。
【００５０】
ステップ1.3 8-アセチル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン270mg(1.04mmol、1当量)のジクロロメタン20ml中溶液に、塩化アセチル75μl(1.05mmol、1当量)を加える。この媒体を室温で24時間撹拌する。これを蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ヘプタン/酢酸エチル50/50、次いで酢酸エチル)。8-アセチル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが、白色固体の形態で得られる。融点=295〜297℃。
【００５１】
ステップ1.4 2-(8-アセチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド
スキーム1による調製
8-アセチル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン80mg(0.26mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド68mg(0.26mmol、1当量)のジメチルホルムアミド15ml中溶液に、炭酸カリウム37mg(0.26mmol、1当量)を加える。この反応媒体を室温で24時間撹拌する。次いで、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗する。これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣を、ジクロロメタンとヘプタンとの混合物から沈殿させる。2-(8-アセチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミドが、白色固体の形態で得られる。融点=136〜138℃。
NMR (CDCl3): 1.20 (s, 6H); 1.22 (s, 6H); 1.74〜1.98 (m, 4H); 2.06 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 3.06〜3.37 (m, 2H); 3.31〜3.92 (m, 4H); 4.49 (s, 2H); 4.55〜4.59 (m, 1H); 7.03〜7.06 (m, 2H); 7.13〜7.40 (m, 5H)
【００５２】
中間体2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミドの調製
スキーム3による合成
2,6-ジイソプロピルフェニルアミド(出発原料3)300ml(1.59mol)のジクロロメタン1リットル中溶液に、トリエチルアミン222ml(1.59mol)を加える。この反応混合物を0℃に冷却し、次いで塩化クロロアセチル127mL(1.59mol)を滴加する。添加完了後直ちに、氷浴を取り外し、媒体を20分間撹拌する。次いで、これを水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合し、水洗する。これらを、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲルに通して濾過する(溶離剤:ジクロロメタン)。濾液を蒸発させ、次いでヘプタン中で磨砕する。2-クロロ-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミドが、白色固体の形態で得られる。融点=146〜148℃。
【００５３】
(実施例2)
3-[(2,6-ジイソプロピルフェニルカルバモイル)-メチル]-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
ステップ2.1 2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン400mg(1.54mmol、1当量)のジクロロメタン20ml中溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート337mg(1.54mmol、1当量)及びトリエチルアミン220μl(1.57mmol、1.02当量)を加える。この反応媒体を室温で4時間撹拌する。次いで、これを蒸発させ、ヘプタン中で磨砕し、濾過する。2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルが、白色固体の形態で得られる。融点=223〜225℃。
【００５４】
ステップ2.2 3-[(2,6-ジイソプロピルフェニルカルバモイル)メチル]-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
スキーム1による調製
前記ステップ1.4に記載した方法に従って、2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル440mgから開始して、この化合物を調製する。融点=227〜229℃。
NMR (CDCl3): 1.20 (s, 6H); 1.22 (s, 6H); 1.41 (s, 9H); 1.70〜2.0 (m, 4H); 2.41 (s, 3H); 3.07〜3.10 (m, 2H); 3.45〜4.20 (m, 4H); 4.48 (s, 2H); 7.05〜7.07 (d, 2H); 7.19〜7.32 (m, 5H)
【００５５】
(実施例3)
2-(8-ベンゾイル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド
ステップ3.1 8-ベンゾイル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン200mg(0.77mmol、1当量)のジクロロメタン20ml中溶液に、塩化ベンゾイル90μl(0.77mmol、1当量)を加える。この媒体を室温で4時間撹拌する。これを蒸発させ、残渣をジクロロメタン及びヘプタンから沈殿させる。8-ベンゾイル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが、白色固体の形態で得られる。融点=242〜244℃。
【００５６】
ステップ3.2 2-(8-ベンゾイル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド
スキーム1による調製
前記ステップ1.4に記載した方法に従って、1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ジアアスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン150mgから開始して、この化合物を調製する。融点=262〜264℃。
NMR (CDCl3): 0.90 (s, 6H); 091 (s, 6H); 1.70〜2.10 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 3.07〜3.10 (m, 2H); 3.50〜3.90 (m, 4H); 4.48 (s, 2H); 4.60〜4.80 (m, 1H); 7.04〜7.07 (m, 2H); 7.13〜7.41 (m, 10H)
【００５７】
(実施例4)
2-(8-ベンジル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド
ステップ4.1 8-ベンジル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン200mg(0.77mmol、1当量)のジクロロメタン20ml中溶液に、臭化ベンジル90μl(0.77mmol、1当量)を加える。この媒体を室温で24時間撹拌する。これを蒸発させ、残渣をシリカゲル(酢酸エチル)上でクロマトグラフ処理する。8-ベンジル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが、白色固体の形態で得られる。融点=291〜293℃。
【００５８】
ステップ4.2 2-(8-ベンジル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)アセトアミド
スキーム1による調製
前記ステップ1.4に記載した方法に従って、8-ベンジル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン60mgから開始して、この化合物を調製する。融点=206〜208℃。
NMR (CDCl3): 1.20 (s, 6H); 1.22 (s, 6H); 1.94〜1.97 (m, 4H); 2.41 (s, 3H); 2.77〜2.83 (m, 4H); 3.06〜3.08 (m, 2H); 3.53〜3.55 (m, 2H); 4.47 (s, 2H); 7.05〜7.07 (m, 2H); 7.18〜7.31 (m, 6H)
【００５９】
(実施例5)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(8-メチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド
ステップ5.1 8-メチル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン500mg(1.93mmol,1当量)に、37%ホルムアルデヒド1ml(13.3mmol、6.9当量)及び蟻酸600μl(13.86mmol、7.2当量)を加える。この媒体を80℃で4時間撹拌する。次いで、これを水中に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性のpHに塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗する。これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタン及びヘプタンから沈殿させる。8-メチル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが、白色固体の形態で得られる。融点=172〜174℃。
【００６０】
ステップ5.2 N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(-8-メチル-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド
スキーム1による調製
前記ステップ1.4に記載した方法に従って、8-メチル-1-p-トリル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン140mgから開始して、この化合物を調製する。融点=232〜234℃。
NMR (CDCl3): 1.20 (s, 6H); 1.22 (s, 6H); 1.87〜2.02 (m, 4H); 2.32 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.70〜2.81 (m, 4H); 3.07〜3.10 (m, 2H); 4.47 (s, 2H); 7.05〜7.09 (m, 2H); 7.18〜7.33 (m, 6H)
【００６１】
(実施例6)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(8-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド
ステップ6.1 4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-1-p-トリルアミノシクロヘキサンカルボニトリル
前記ステップ1.1に記載した方法に従って、p-トルイジン1.2g及び4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)シクロヘキサノン3gから開始して、この化合物を調製する。得られる生成物は黄色油である。
【００６２】
ステップ6.2  カルバミン酸2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルエステル
スキーム2、経路1、方法1による調製
前記ステップ1.2に記載した方法に従って、4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-1-p-トリルアミノシクロヘキサンカルボニトリル3.6gから開始して、この化合物を調製する。融点=189〜191℃。
【００６３】
ステップ6.3  カルバミン酸3-[(2,6-ジイソプロピルフェニルカルバモイル)メチル]-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルエステル
スキーム1による調製
前記ステップ1.4に記載した方法に従って、カルバミン酸2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルエステル800gから開始して、この化合物を調製する。融点=245〜247℃。
【００６４】
ステップ6.4 N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(8-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド
カルバミン酸3-[(2,6-ジイソプロピルフェニルカルバモイル)メチル]-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルエステル300mg(0.56mmol、1当量)のメタノール10ml中溶液(-10℃)に、メタノール中に溶解させたナトリウムメトキシド200μl(1.12mmol、2当量)(5.4M)を加える。この反応媒体を室温まで戻し、次いで50℃で4時間加熱する。次いで、メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に吸収させ、水洗する。有機相を合し、水洗する。これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(酢酸エチル/ヘプタン40/60)。N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(8-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミドが、白色固体の形態で得られる。融点=142〜144℃。
NMR (CDCl3): 1.21 (s, 6H); 1.23 (s, 6H); 1.72〜1.86 (m, 4H); 2.07〜2.2 (m, 2H); 2.33〜2.39 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 3.06〜3.13 (m, 2H); 4.06〜4.10 (m, 1H); 4.48 (s, 2H); 7.10〜7.42 (m, 8H)
【００６５】
(実施例10)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4,8,8-テトラオキソ-1-p-トリル-8λ*6*-チア-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-8-チア-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)アセトアミド(実施例1に従って調製)0.1g(0.2mmol、1当量)のメタノール3ml及び脱イオン水1ml中溶液に、オキソン0.275g(0.445mmol、2.2当量)を加える。この反応媒体を室温で24時間撹拌する。水、続いてジクロロメタンを加える。有機相を数回水洗する。次いで、これを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次に濃縮乾固する。白色固体をシリカゲル上で精製し、100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール95/5混合物の勾配を用いて溶離させる。予想生成物が、白色固体の形態で得られる。融点=294℃。
NMR (DMSO): 1.07〜1.14 (12H, m); 2.13〜2.19 (2H, m); 2.37 (3H, s); 2.47〜2.50 (2H, m); 3.01〜3.09 (2H, m); 3.19〜3.22 (2H, m); 3.56〜3.63 (2H, m); 4.34 (2H, s); 7.15〜7.17 (2H, m); 7.20 (2H, d, J = 8.15 Hz); 7.24〜7.28 (1H, m); 7.34 (2H, d, J = 8.15 Hz); 9.57 (1H, s)
【００６６】
(実施例12)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド
ステップ12.1 4-(4-メトキシフェニルアミノ)テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミド
スキーム2、経路2による調製
4-(4-メトキシフェニルアミノ)テトラヒドロピラン-4-カルボニトリル(前記ステップ1.1に従って調製)2.7g(11.6mmol)を、濃硫酸10ml中に溶解させる。この反応媒体を室温で一夜撹拌する。これを氷水中に穏やかに注ぎ、10N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH12とする。形成された沈殿を濾去し、乾燥させる。4-(4-メトキシフェニルアミノ)テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドが、白色固体の形態で得られる。融点=141〜143℃。
【００６７】
ステップ12.2 1-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
4-(4-メトキシフェニルアミノ)テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミド300mg(1.20mmol、1当量)のトルエン10ml中溶液に、2,6-ジイソプロピルフェニルイソシアネート300μl(1.46mmol、1.2当量)を加える。この反応媒体を180℃においてマイクロ波照射下で2時間撹拌する。トルエンを蒸発させ、残渣をシリカゲル上で精製する(ヘプタンから始めて、酢酸エチルの割合を増加させていく)。1-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが、白色固体の形態で得られる。融点=203〜205℃。
【００６８】
ステップ12.3 N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド
前記ステップ1.4に記載された方法に従って、1-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン150mgから開始して、この化合物を白色固体の形態で調製する。融点=232〜234℃。
NMR (DMSO): 1.08 (s, 6H); 1.11 (s, 6H); 1.64〜1.72 (m, 2H); 1.90〜1.93 (m, 2H); 3.03〜3.10 (m, 2H); 3.71〜3.75 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.89〜3.94 (m, 2H); 4.30 (s, 2H); 7.03〜7.06 (d, 2H); 7.14〜7.19 (m, 4H); 7.24〜7.27 (m, 1H); 9.53 (s, 1H)
【００６９】
(実施例13)
N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メチルスルファニルフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド
ステップ13.1 1-(4-メチルスルファニルフェニル)-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
スキーム2、経路1、方法2による調製
4-(4-メチルスルファニルフェニルアミノ)テトラヒドロピラン-4-カルボニトリル(前記ステップ1.2に従って調製)0.2g(0.8mmol)のクロロホルム10ml中溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル0.227g(1.6mmol、2当量)を滴加する。この反応混合物はペールグリーン色に変化且つ濁る。わずかな発熱反応(Tmax約40℃)を室温で約2時間撹拌する。1N HCl 20mlを加え、反応媒体を16時間還流させる。80℃に達した時点で、媒体はペールオレンジ色の透明になる。室温で72時間後に、沈殿を検出する。沈殿を濾去し且つ水20mlで2回洗浄後、予想生成物に相当する白色固体が得られる。この生成物は、それ以上精製せずに合成の次のステップに用いる。
【００７０】
ステップ13.2 N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2-[1-(4-メチルスルファニルフェニル)-2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]アセトアミド
前記ステップ1.4に記載した方法に従って、1-(4-メチルスルファニルフェニル)-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン0.1gから開始して、この化合物を針状微結晶の形態で調製する。融点=240〜240℃。
NMR (DMSO): 1.08 (s, 6H); 1.12 (s, 6H); 1.70〜1.78 (m, 2H); 1.92〜1.96 (m, 2H); 3.03〜3.10 (m, 2H); 3.72〜3.76 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.89〜3.95 (m, 2H); 4.31 (s, 2H); 6.83〜6.86 (m, 2H); 7.05〜7.08 (dd, 1H, J = 2.04 Hz, J' = 5.96 Hz); 7.14〜7.16 (d, 2H, J = 7.6 Hz); 7.24〜7.27 (m, 1H); 7.39〜7.44 (m, 1H); 9.54 (s, 1H)
【００７１】
(実施例7、8、9、11及び14)
実施例7、8、9、11及び14は、下記Table1(表1)に記載する通りである。これらの化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、10、12及び13に記載した出発原料1、2及び3の代わりにTable1(表1)に記載した製品を用いて、前記方法に従って合成する。
【００７２】
【表１Ａ】
2012518679.tif 000007
【００７３】
【表１Ｂ】
2012518679.tif 000008
【００７４】
【表１Ｃ】
2012518679.tif 000009
【００７５】
【表１Ｄ】
2012518679.tif 000010
【００７６】
【表１Ｅ】
2012518679.tif 000011
【００７７】
【表１Ｆ】
2012518679.tif 000012
【００７８】
(実施例15)
生物学的試験
本発明による式(I)の化合物を、以下の文献:「Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay: individual ACAT uniqueness」、J. Lipid. Res. (2004) 第45巻、378〜386頁からヒントを得た、酵素ACAT-1に対する阻害活性を評価するための試験に供した。
【００７９】
この試験の原理は、螢光が環境によって異なるコレステロール類似体であるNBD-コレステロールの使用に基づく。この分子は、極性環境では弱い螢光を発するのに対して、非極性環境下では強い螢光を発する。遊離NBD-コレステロールは、細胞膜に挿入され、この極性環境で弱い螢光を発する。NBD-コレステロールがACATによってエステル化されると、NBD-コレステロールエステルは非極性の脂肪滴(lipid droplet)中に入り、その後に強い螢光を発する。
【００８０】
以下の方法を適用する:HepG2細胞を、底が黒色透明の96ウェルプレート中においてNBD-コレステロール(1μg/ml)及び式(I)の試験化合物の存在下で細胞3000個/ウェルの割合でインキュベートする。37℃において5% CO2下で6時間インキュベート後、上下逆向きにすることよって培地を取り除き、細胞をPBS 100μlで2回洗浄する。溶解緩衝液(lysis buffer)(10mM NaPO4、1% Igepal)50μlを添加した後、プレートを5分間振盪し、Fusion装置(Perkin-Elmer)で螢光を読み取る(励起490nm、発光540nmm)。例として、得られるIC50は、化合物(1)については1600nM、化合物(2)については29nM、化合物(3)については86nM、化合物(4)については5.8nM、化合物(5)については20nM、化合物(6)については6.4nM、化合物(7)については1.8nM、化合物(8)については1.5nM、化合物(9)については0.4nM、化合物(11)については9.4nMである。
【００８１】
(実施例16)
製剤
本発明の別の態様によれば、本発明は、前記一般式(I)の化合物或いは前記化合物の薬学的に許容される塩又は水和物若しくは溶媒和物と少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを含む組成物に関する。本発明による化合物を含む種々の製剤を以下に示す。
A-経口経路
(a)0.2gの錠剤
化合物1                0.01g
澱粉                                    0.114g
リン酸二カルシウム                      0.020g
シリカ                                  0.020g
ラクトース                              0.030g
タルク                                  0.010g
ステアリン酸マグネシウム                0.005g
(b)5mlバイアル中飲用懸濁液
化合物2                0.001g
グリセロール                            0.500g
70%ソルビトール                        0.500g
サッカリン酸ナトリウム(sodium saccharinate) 0.010g
パラヒドロキシ安息香酸メチル            0.040g
フレーバーエンハンサー                  適量
精製水                                  適量(5mlまで)
B-局所経路
(a)軟膏剤
化合物6                0.300g
薬局方白色ワセリン                      適量(100gまで)
(d)ローション剤
化合物4                0.100g
ポリエチレングリコール(PEG400)        69.900g
95%エタノール                          30.000g
(e)疎水性軟膏剤
化合物9                0.300g
ミリスチン酸イソプロピル                36.400g
シリコーン油(Rhodorsil 47 V 300)        36.400g
蜜ろう                                  13.600g
シリコーン油(Abil 300 000cSt)            適量(100gまで)
(f)非イオン性水中油型クリーム剤
化合物8                1.000g
セチルアルコール                        4.000g
モノステアリン酸グリセリル              2.500g
PEG50ステアレート                      2.500g
シアバター                              9.200g
プロピレングリコール                    2.000g
パラヒドロキシ安息香酸メチル            0.075g
パラヒドロキシ安息香酸プロピル          0.075g
滅菌脱イオン水                          適量(100gまで)
【国際調査報告】
2012518679.tif 000014
2012518679.tif 000015