【手続補正書】
【提出日】平成21年7月30日(2009.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009505966.tif 000001
[式中、
Ｃ＊はジアステレオマー炭素原子を表す；そして
Ｃ＊位置でのＲ異性体はＳ異性体に比較して、混合物の５０％を超える；
Ｒ１は、ＲＷ−、Ｐ３−、またはＰ４−Ｌ２−Ｐ３−である；
Ｒは所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｗは結合、−ＮＲ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−である；
Ｒ４は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｐ３−は
【化２】
2009505966.tif 000002
である；
Ｔは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｒ５およびＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｒ６は、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族環は所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３は
【化３】
2009505966.tif 000003
である；
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；または
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；そして
Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｒ３は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｌは結合、−ＣＦ２−、Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ'２、およびＪ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか、またはＪ２およびＪ'２の１つはＨであり、
ここで、２つのＲ'基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員ないし１０員の芳香族または非芳香族環系を形成してもよく、該環は所望によりＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロ環状脂肪族基に縮合しており、そして全ての環がそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有する；
各Ｒ'は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール基、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基から選択され、ここで、Ｒ'はそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有する；または
Ｊ１およびＪ２は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい；
Ｊ１およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい；
Ｊ２およびＪ'２は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている５〜１０員の環状脂肪族基、または所望により置換されている５〜１０員のヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｊ２およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい]
で示されるジアステレオマー化合物の混合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物。
【請求項２】
構造部分：
【化４】
2009505966.tif 000004
が、
【化５】
2009505966.tif 000005
[式中、ｎは０または１である；ＺおよびＺ'はそれぞれ独立して、−ＣＲ'Ｒ'−、Ｓ、またはＯである]
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３】
Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化６】
2009505966.tif 000006
が、
【化７】
2009505966.tif 000007
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４】
Ｊ２およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化８】
2009505966.tif 000008
が、
【化９】
2009505966.tif 000009
【化１０】
2009505966.tif 000010
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項５】
Ｊ１およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式脂肪族環を形成し、その構造部分：
【化１１】
2009505966.tif 000011
が、
【化１２】
2009505966.tif 000012
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項６】
Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、単環式環を形成し、その構造部分：
【化１３】
2009505966.tif 000013
が、
【化１４】
2009505966.tif 000014
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項７】
Ｌが−Ｃ(Ｏ)−である請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化１５】
2009505966.tif 000015
である請求項７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項９】
Ｒ１がＲＷである請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１０】
Ｒが所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基であり、Ｗが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ４−である請求項９記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１１】
Ｒが所望により置換されているアリール基または所望により置換されているヘテロアリール基であり、Ｗが−Ｏ−である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１２】
Ｒが所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されている環状脂肪族基である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１３】
Ｒが所望により置換されているアリールアルキルまたは所望により置換されているヘテロアリールアルキルである請求項１２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１４】
ＲＷ−が、
【化１６】
2009505966.tif 000016
である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＰ３であり、Ｐ３が
【化１７】
2009505966.tif 000017
であり、Ｒ５およびＲ'５がそれぞれ独立して、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基であり；
Ｒ６が所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルであるか；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状基を形成してもよく、ここで、へテロ環状環はそれぞれ、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；そして
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である、
請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１６】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１７】
Ｔが−ＯＣ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１８】
Ｔが−ＮＨＣ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１９】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２０】
Ｔが−ＳＯ２−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＰ４−Ｌ２−Ｐ３−であり、Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３が
【化１８】
2009505966.tif 000018
[式中、
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである]
である請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２２】
Ｒ７'がＨであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、
【化１９】
2009505966.tif 000019
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２４】
Ｒ７およびＲ７'が、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の所望により置換されている環状脂肪族環を形成する請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２５】
Ｒ７およびＲ７'が、それらが結合している原子と一体となって、
【化２０】
2009505966.tif 000020
を形成する請求項２４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２６】
Ｒが
【化２１】
2009505966.tif 000021
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２７】
Ｒが
【化２２】
2009505966.tif 000022
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２８】
Ｒが、
【化２３】
2009505966.tif 000023
[式中、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−１２脂肪族基である；
Ｋは結合、Ｃ１−１２脂肪族基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９−である(ここで、Ｒ９はＨまたはＣ１−１２脂肪族基である);そして
ｍは１、２、または３である]
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２９】
Ｒが、
【化２４】
2009505966.tif 000024
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３０】
Ｒが、
【化２５】
2009505966.tif 000025
[式中、
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＣ(Ｒ１０)２である；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−１２脂肪族基である；
ｐは１または２である；そして
----- は単結合または二重結合である]
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３１】
Ｔが結合であり、Ｒが所望により置換されている(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基である請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３２】
Ｔが結合であり、Ｒが所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３３】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒが−ＮＲ４−である請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３４】
Ｒ２が所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているフェニル、所望により置換されている環状脂肪族基、または所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、
【化２６】
2009505966.tif 000026
である請求項３４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３６】
Ｒ２がｎ−プロピルである請求項３４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３７】
Ｒ３が所望により置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３８】
Ｒ３が所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたは所望により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである請求項３７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、
【化２７】
2009505966.tif 000027
である請求項３８記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４０】
Ｒ３がシクロプロピルである請求項３９記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４１】
ジアステレオマー化合物の混合物であって、
【化２８】
2009505966.tif 000028
[式中、Ｃ＊はＲおよびＳ異性体の混合物を表す；そしてＣ＊位置でのＲ異性体はＳ異性体に比較して、混合物の５０％を超える]
または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物を含有してなる混合物。
【請求項４２】
該混合物中のＲ異性体の割合が６０％を超えるものである請求項４１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４３】
該混合物中のＲ異性体の割合が７０％を超えるものである請求項４２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４４】
該混合物中のＲ異性体の割合が８０％を超えるものである請求項４３記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４５】
該混合物中のＲ異性体の割合が９０％を超えるものである請求項４４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４６】
該混合物中のＲ異性体の割合が９５％を超えるものである請求項４５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４７】
該混合物中のＲ異性体の割合が９８％を超えるものである請求項４６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４８】
該混合物中のＲ異性体の割合が９９％を超えるものである請求項４７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４９】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物と、許容される担体、アジュバントまたはビークルとを含有してなる医薬組成物。
【請求項５０】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物と、許容される担体、アジュバントまたはビークルとを含有してなる医薬組成物。
【請求項５１】
当該組成物が患者に投与するために製剤化したものである請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼの第二インヒビター、ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビター、およびシトクロームＰ−４５０インヒビター、またはそのいずれかの組合わせをさらに含有してなる請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
当該免疫調節剤がα−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；当該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり；または当該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビターがＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
当該シトクロームＰ−４５０インヒビターがリトナビルである請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物の医薬的に有効な量とを接触させるステップを含む方法。
【請求項５６】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物の医薬的に有効な量とを接触させるステップを含む方法。
【請求項５７】
当該セリンプロテアーゼがＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物の医薬的に有効な量を当該患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物の医薬的に有効な量を当該患者に投与するステップを含む方法。
【請求項６０】
さらに、免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼの第二インヒビター、ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビター、またはその組合わせから選択されるさらなる薬剤を当該患者に投与するさらなるステップ(ここで、当該さらなる薬剤を請求項４９に記載の当該組成物の一部として、または別個の投与形態として当該患者に投与する)を含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
当該免疫調節剤がα−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；当該抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであり；または当該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビターがＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、当該生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器を、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６３】
生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、当該生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器を、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６４】
当該サンプルまたは器具が、血液、他の体液、生体組織、手術器具、手術着、実験用機器、実験着、血液または他の体液の収集用具、血液または他の体液の貯蔵用具から選択されるものである請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
当該体液が血液である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
化合物 (１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミド。
【請求項６７】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項６６に記載の化合物、および許容される担体、アジュバントまたはビークルを含有してなる医薬組成物。
【請求項６８】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項６６に記載の化合物または請求項６７に記載の組成物とを接触させるステップを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本明細書にて使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独または別の基と組合わせて使用される場合、末端基として使用されるときには−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−ＲＹまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)２、そして内部基として使用されるときには−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)−または−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−のようなアミド基を意味する(ここで、ＲＸおよびＲＹは下記定義のとおりである)。アミド基の例は、アルキルアミド(例えばアルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル)、(ヘテロ環状脂肪族)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
本明細書にて使用される場合、「スルホキシ」基は、末端基として使用される場合には−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−ＲＸまたは−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−ＲＸをいい、また、内部基として使用される場合には−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−をいう(ここでＲＸは上で定義されている)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
特に他に断りのない限り、本明細書に描出した構造は、その構造の異性体形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体(または立体配座異性体))を含むことをも意味する；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)の二重結合異性体、および(Ｚ)および(Ｅ)の立体配座異性体である。それ故、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または立体配座)異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に他に断りのない限り、本発明化合物のすべての互変異性体形態が本発明の範囲内にある。さらに、他に断りのない限り、本明細書に描出した構造は、１種以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムと置き換わっていること以外、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素と置き換わっていること以外、本来の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｊ２およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化９】
2009505966.tif 000029
が、
【化１０】
2009505966.tif 000030
【化１１】
2009505966.tif 000031
である構造を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。かかる組成物は医薬製剤技術上周知の技法に従って製造可能であり、またベンジルアルコールもしくはその他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを向上させる吸収促進剤、フッ素化炭素、および／または他の常套の可溶化剤もしくは分散剤を使用して製造され得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
本研究には、オスのスプラーグ・ドーレーラット(チャールス・リバー・ラボラトリーズ；キングストン、ロードアイランド；ｎ＝６〜７匹／１群)を使用した。投与前に、血液サンプルを集めるために、頚動脈にカニューレを装着した。各ラットに名目用量３０ｍｇ／ｍＬのＣ＊でのＲ異性体、Ｃ＊でのＳ異性体、またはＣ＊でのＲ：Ｓ混合物を経口投与した。本実験では表５に記載するように、６種の別個の単回投与研究として、並行研究検討を実施した。
【表５】
2009505966.tif 000032
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
Ｃ＊位置でのＲからＳへの変換の程度は、Ｃ＊でのＲ異性体の静脈内投与量と比較して、Ｃ＊でのＲ異性体の経口投与量の場合により多かった。ＦＳＲの値は１３９.９９％であった；これは経口投与後に観察されるＳ異性体のＡＵＣＩＮＦ(投与時点から無限大までの曲線下の面積)が、同じ用量を静脈内投与した後に観察される面積の１.３９倍であったことを意味する。同様に、ＦＲＳ値は１５７.８８％であったが、これはＣ＊位置でのＳからＲへの変換が、静脈内投与したＳ異性体の場合よりも、経口投与したＳ異性体の場合により大きい(約１.５７倍)ことを示している。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
緩衝液、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を組合わせた；９６ウェル・プレートのウェルに７８μＬずつ分配した。これを約５〜１０分間３０℃でインキュベートした。
適切な濃度の試験化合物２.５μＬをＤＭＳＯ(対照についてはＤＭＳＯのみ)に溶かし、各ウェルに加えた。これを室温で１５分間インキュベートした。
２５０μＭ−５ＡＢ基質(２５μＭ濃度は５ＡＢのＫｍに等価であるか、またはそれよりわずかに低い)２０μＬを添加して反応を開始した。
３０℃で２０分間インキュベートした。
１０％ＴＦＡ２５μＬを加えて反応を終結させた。
１２０μＬアリコートをＨＰＬＣバイアルに移した。