(57)【要約】本発明は、式Ｉ2012525395.tif 000467の化合物またはその薬学的に許容される塩、その化合物を用いて癌などの疾患または症状を治療する方法、およびその化合物を含む薬剤組成物に関し、可変項は本明細書に規定した通りである。
2012525395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2012525395.tif 000451
式中、
Ａｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は無置換であるか、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の５−、６−もしくは７−員の単環式の環または６−、７−、８−、９−もしくは１０−員の二環式の環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＮＲａＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立して水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであるか、または基ＣＲｃＲｃは、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成してもよく；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、Ｎ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ１とＺ２、Ｚ２とＺ３、またはＺ３とＺ４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択された０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換であるか、または、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒは、水素、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＣＦ３、−（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＮ（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−８アリ−ル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、−（ＣＲａＲａ）ｎＣ３−８シクロアルキル、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｑは
【化２】
2012525395.tif 000452
であり、
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｚ５はＮまたはＣＲｃであり；
Ｚ９はＮ、ＮＲまたはＣＲであり；
Ｚ１０はＮ、ＮＲまたはＣＲであり、あるいは、Ｚ９とＺ１０は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；また
基ＮＲａＲａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になって２個のＲａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加の０から１個のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、無置換、またはオキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化３】
2012525395.tif 000453
式中、Ａｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は、無置換、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されており、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、2または3個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ；から独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５−、６−もしくは７−員の単環式の環または６−、７−、８−、９−もしくは１０−員の二環式の環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキルまたは、Ｃ３−８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＮＲａＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各ｎは独立して０、１、２、または３であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、それぞれＮ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ１とＺ２、Ｚ２とＺ３、またはＺ３とＺ４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際、５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換または、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒは、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａ；から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｑは
【化４】
2012525395.tif 000454
であり；
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｚ５はＮまたはＣＲｃであり；
Ｚ９はＮ、ＮＲまたはＣＲであり；
Ｚ１０はＮ、ＮＲまたはＣＲであり、
あるいは、Ｚ９とＺ１０は、２個のＲが、これらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員環を形成してもよく、環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含み、環は、無置換であるか、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換され；また
基ＮＲａＲａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってもよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になった際、２個のＲａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から１個の追加のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されるまたは不置換である、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが
【化５】
2012525395.tif 000455
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑが
【化６】
2012525395.tif 000456
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚ１がＮであり、またＺ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ４がＣＲであり、またＺ３がＮである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ３がＣＲであり、またＺ４がＮである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ４がＣＨであり、またＺ３がＣＲである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣＲであり、またＲが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６置換アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎ置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎ置換Ｃ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎ置換Ｃ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎ置換Ｃ５−８ヘテロアリ−ル、Ｃ２−６アルケニル、または−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａｒ１が、無置換または−ＯＲａ、ハロ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される基で置換されているピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【請求項１３】
Ｑが
【化７】
2012525395.tif 000457
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲであり；また
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｑが
【化８】
2012525395.tif 000458
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；また
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２がメチルである、請求項１、２または５から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｑが
【化９】
2012525395.tif 000459
である、請求項１、２または５から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｑが
【化１０】
2012525395.tif 000460
であり、
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲであり；また
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｑが
【化１１】
2012525395.tif 000461
であり；
Ｚ１がＮであり、
Ｚ２およびＺ４がＣＨであり、
Ａｒ１が、置換ピリジルであり、また
Ｚ３がＣＲである、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ａｒ１が、無置換、または−ＯＲａ、ハロ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｑが
【化１２】
2012525395.tif 000462
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲであり；また
Ａｒ１が、ピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｑが
【化１３】
2012525395.tif 000463
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；また
Ａｒ１が、ピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｑが
【化１４】
2012525395.tif 000464
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲであり；また
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
メチル−６−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−６−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
（６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン；
５−エチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル；
（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル；
５−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン；
メチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト；
４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；
１−（４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ５−フェニルピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−エチル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オ−ル；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；
（（２Ｓ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル；
（（２Ｒ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル；
Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
またはＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン−２−アミン。
【請求項２５】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
４−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−ピラジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−４−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
６−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−ピラジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（２−メトキシ−４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（４−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−５−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
（１Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
（１Ｒ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（４−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（３−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ル；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−２−ピリジンアミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−ベンジル−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−フルオロ−２−ピリジノ−ル；
４−（２−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾ−ル−５−アミン；
４−（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−メチル−６−キノリンアミン；
５’−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン；
４−（２−（（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（２−（（５−メチル−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）−４−ピペリジノ−ル；
６−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メタノ−ル；
３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル−２−キノキサリンアミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
４−（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルバルデヒド；
４−（５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−クロロ−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−フェニルウレア；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（１−メチルエチル）ウレア；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）アセトアミド；
メチル（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）カルバメ−ト；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ウレア；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）アセトアミド；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−メチル−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−６−メチル−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−チオモルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１−オキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン；
（（３Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジニル）メタノ−ル；
（３Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノ−ル；
（３Ｒ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノ−ル；
４−（２−（（２−メトキシ−５−ピリミジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンスルホンアミド；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−４−ピペリジノ−ル；
（（３Ｒ）−１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−ピロリジニル）メタノ−ル；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アゼチジニルメチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−ピロリジニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−ピペリジニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）エタノ−ル；
（２Ｒ）−２−（（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノ−ル；
４−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（３Ｒ，Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−アゼチジノ−ル；
２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
４−（５−（（３−アミノ−１−アゼチジニル）メチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−アゼチジニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（アミノ（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−キノリンアミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−６−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イルアミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−ピリダジニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５’−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−クロロ−２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−アミン；
４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−クロロ−３，５−ピリジンジアミン；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
（１Ｒ，Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−プロパノ−ル；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
４−（５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）シクロプロピル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
または４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン。
【請求項２６】
以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
６−（３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン；
２−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オ−ル；
１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン；
６−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパノ−ル；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アミノシクロプロピル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（３−アミノペンタン−３−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピラジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オ−ル；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オ−ル；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
（Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン；
４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−ｎ，ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−ｎ，ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−ｎ，ｎ−ジメチルスルファミド；
（Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
４−（５−（３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル３−クロロベンゾエ−ト；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロピリジン−３，５−ジアミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−ビニルピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；またはＮ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド。
【請求項２７】
Ｘ１がフッ素または水素であり、
Ｙ１が水素またはメチルであり、また
Ｚ１が水素またはメチルである、式ＩＩ
【化１５】
2012525395.tif 000465
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｘ１がフッ素であり、Ｙ１が水素またはメチルであり、またＺ１が水素またはメチルである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｘ１がフッ素または水素であり、
Ｙ１が水素またはメチルであり、また
Ｚ１が水素またはメチルである、
式ＩＩａ
【化１６】
2012525395.tif 000466
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｘ１がフッ素であり、Ｙ１が水素またはメチルであり、またＺ１が水素またはメチルである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項３２】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量またはその薬学的に許容される塩をその必要のある患者に投与することを含む、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽腫、肝臓癌、前立腺癌、急性ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病または甲状腺癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年４月２８日に出願された米国特許仮出願第６１／１７３，５２０号明細書および２００９年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／２５８，５３２号明細書の利益を主張し、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ホスホイノシチド３−キナ−ゼ（ＰＩ３Ｋ）および／またはラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害する化合物；本化合物を使用して癌などの疾患または症状を治療する方法；および本化合物を含有する薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＩ３キナ−ゼは、増殖、生存、炭水化物代謝および運動性を包含する多くの細胞過程の調節において重要な役割を果たすことが見出されている脂質キナ−ゼの族である。ＰＩ３Ｋは細胞内のシグナル伝達に重要な役割を有すると考えられている。特に、ＰＩ３Ｋは、癌において重要な役割を有するシグナルを発生させて運搬する。ＰＩ３Ｋは、遍在的に発現され、高い割合の細胞表面受容体、特にチロシンキナ−ゼに連結する受容体によって活性化され、各種の細胞機能および事象に影響を与える。細胞の健康にとって何らかのＰＩ３Ｋ活性が必須である可能性があるが、ＰＩ３Ｋは多様な酵素群であり、それについては機能的特殊化を示す証拠が増えている。このことは、癌を治療するために使用することができるアイソフォ−ム選択的な阻害薬の開発の可能性を開くものである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋの主要な酵素活性は、イノシト−ル頭部基の３位にあるイノシト−ル脂質（ホスホイノシチド）のリン酸化である。ＰＩ３キナ−ゼは、イノシト−ル脂質のイノシト−ル環の３′−ＯＨ位へのリン酸の付加を触媒して、ホスファチジルイノシト−ル一リン酸、ホスファチジルイノシト−ル二リン酸およびホスファチジルイノシト−ル三リン酸を生成する。
【０００５】
合計で８種の哺乳動物ＰＩ３Ｋがあり、これらは配列の相同性、インビトロの基質選択および活性化および調節の方法に基づいて３つの主要な種類に分けられている。第１の種類の酵素（クラスＩ）は、広い基質特異性を有し、ホスファチジルイノシト−ル（ＰｔｄＩｎｓ）、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３キナ−ゼは、哺乳動物ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γを包含する。ＰＩ３キナ−ゼ族の異なる構成員は異なる脂質産生物を生じる。今日までに、インビボで４種の３−リン酸化イノシト−ル脂質が確認されている。これらの脂質は、適切な脂質認識モジュ−ルを含み、エフェクタ−として作用する、またはＰＩ３Ｋシグナルを前方に伝えるタンパク質によって結合されている。最も一般的な形態のＰＩ３Ｋは、現在ｐ１１０αとして知られている１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａの調節／アダプタ−サブユニット、ｐ８５αからなるＰＩ３Ｋαヘテロダイマ−複合体である。
【０００６】
二重特異性脂質およびタンパク質キナ−ゼであるホスファチジルイノシト−ル３−キナ−ゼ−アルファ（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの調節サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成されている。このタンパク質は、ＡＴＰを用いてＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する触媒サブユニットを含む。腫瘍サプレッサ−であるＰＴＥＮは、ＰＩ３キナ−ゼクラスＩの主要産生物であるホスファチジルイノシト−ル（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）の脱リン酸化を行うことができる。次に、ＰＩＰ３が、タンパク質キナ−ゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位に必要とされ、そこでこれは上流キナ−ゼによってリン酸化および活性化される。ＰＴＥＮの細胞死に対する効果には、ＰＩ３Ｋα／ＡＫＴ１経路が介在する
【０００７】
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポト−シス、小胞移動ならびに増殖および分化過程の制御に関係付けられている。ｐ１１０α遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）のコピ−数および発現の増加は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および神経膠芽細胞腫などの多くの癌に関連している。生物学的過程および疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割を考慮すると、このプロテインキナ−ゼの阻害薬が望まれる。本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害薬、特にＰＩ３Ｋα阻害薬を提供すし、それらはＰＩ３Ｋαが介在する疾患および症状を治療する上で有用である。
【０００８】
ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）は、大きさがおよそ２８９ｋＤａのセリン／トレオニンキナ−ゼで、進化において保存された真核生物のＴＯＲキナ−ゼの一構成員である。ｍＴＯＲタンパク質は、ＰＩ３キナ−ゼおよび他の族員、例えば、ＤＮＡ依存性プロテインキナ−ゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）、毛細血管拡張性運動失調変異（ＡＴＭ）とのそのＣ末端相同性（触媒領域）によって、タンパク質のＰＩ３キナ−ゼ様キナ−ゼ（ＰＩＫＫ）族の一構成員である。
【０００９】
ｍＴＯＲキナ−ゼは、翻訳、細胞周期調節、細胞骨格再編成、アポト−シスおよび自食作用を含む多数の重要な細胞機能を媒介することによる細胞増殖および生存の中枢調節因子であることが実証されている。ｍＴＯＲは、酵母からヒトに保存されている生化学的におよび機能的に別個の２種の複合体中に存在する。ラパマイシン感受性ｍＴＯＲ−Ｒａｐｔｏｒ複合体（ｍＴＯＲＣ１）は、ｐ７０Ｓ６キナ−ゼの活性化、およびリン酸化によるｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質４ＥＢＰ１の阻害によって翻訳を調節し、これは、もっともよく説明されているｍＴＯＲシグナル伝達の生理機能である。ｍＴＯＲＣ１活性は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を介して細胞外シグナル（成長因子およびホルモン）によって、およびＬＫＢ１およびＡＭＰＫなどの調節因子を介して栄養の利用可能性、細胞内のエネルギ−状態および酸素によって調節される。ラパマイシンおよびその類似体は、ｍＴＯＲおよびｒａｐｔｏｒの間の相互作用を妨害することによりｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ラパマイシン非感受性複合体（ｍＴＯＲＣ２）は、最近になって発見された。ｒａｐｔｏｒを含むｍＴＯＲＣ１と異なり、ｍＴＯＲＣ２複合体は、ＲｉｃｔｏｒおよびｍＳｉｎ１を包含する他のタンパク質を含んでいる。ｍＴＯＲＣ２は疎水性のＳｅｒ４７３部位でＡＫＴをリン酸化し、ＡＫＴ活性にとって不可欠に見える。ｍＴＯＲＣ２の他の基質にはＰＫＣαおよびＳＧＫ１が含まれる。ｍＴＯＲＣ２活性がどのように調節されるかはよく理解されていない。
【００１０】
ｍＴＯＲＣ１経路は、高まったＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達、または癌抑制遺伝子であるＰＴＥＮまたはＴＳＣ２の変異によって活性化され、タンパク質合成の促進による増殖利点を細胞に提供し得る。ｍＴＯＲＣ１阻害薬ラパマイシンで処置された癌細胞は、成長阻害、またある場合には、アポト−シスを示す。３種のラパマイシン類似体、すなわちＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）が、癌治療の治験中である。しかしながら、反応率は、神経膠芽細胞腫および乳癌の患者における１０％未満の低値からマントル細胞リンパ腫の患者における約４０％の高値まで、癌の型のあいだで異なる。最近の研究では、ｍＴＯＲＣ１の下流のエフェクタ−の１つであるｐ７０Ｓ６Ｋによって媒介される受容体チロシンキナ−ゼについてのフィ−ドバック阻害を減ずることによって、ラパマイシンが腫瘍において強力なＡＫＴリン酸化を実際に誘発し得ることを実証した。例えば、ＲＡＤ００１の第Ｉ相臨床試験において、ｐＡＫＴの上昇（初期値の＋２２．２から６３．１％）が、投薬後に観察された。ｍＴＯＲＣ１の阻害に誘発されるホスホＡＫＴが癌細胞生存の増加および病変の追加取得をもたらすなら、これがラパマイシン類似体による成長阻害の効果を打ち消し、反応率の変動を説明することができよう。したがって、ｍＴＯＲの触媒活性を標的にする（ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２両方を阻害する）小分子の特定および開発は、ラパマイシンおよびその類似体などのｍＴＯＲＣ１特異的阻害薬によって引き起こされるＡＫＴの活性化の阻止によって、癌患者を治療するより効果的な治療をもたらす。調節異常のｍＴＯＲ活性は、乳、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頚部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、胃腸管、血液およびリンパ腫など、各種のヒト癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、多発性硬化症などの他の疾患に伴うことが示されている。生物学的過程および疾患状態におけるｍＴＯＲの重要な役割を考慮すれば、このプロテインキナ−ゼの触媒阻害薬が望まれる。本発明は、キナ−ゼ阻害薬、具体的にはＰＩＫキナ−ゼ阻害薬より具体的には、キナ−ゼ、特定的にはＰＩＫキナ−ゼ、より特定的にはｍＴＯＲが媒介する疾患を治療するのに有用である、ｍＴＯＲ阻害薬を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
態様１において、本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化１】
2012525395.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ａｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は無置換であるか、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の５、６もしくは７員の単環式の環または６、７、８、９もしくは１０員の二環式環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、ハロ、ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＮＲａＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立して水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキルであるか、または基ＣＲｃＲｃは、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成してもよく；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、Ｎ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ１とＺ２、Ｚ２とＺ３、またはＺ３とＺ４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択された０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換であるか、または、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒは、水素、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＣＦ３、−（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＮ（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−８アリ−ル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、−（ＣＲａＲａ）ｎＣ３−８シクロアルキル、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｑは
【００１３】
【化２】
2012525395.tif 000004
であり、
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｚ５はＮまたはＣＲｃであり；
Ｚ９はＮ、ＮＲまたはＣＲであり；
Ｚ１０はＮ、ＮＲまたはＣＲであり、あるいは、Ｚ９とＺ１０は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；また
基ＮＲａＲａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になって２個のＲａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加の０から１個のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、無置換、またはオキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００１４】
態様１ａにおいて、本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化３】
2012525395.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ａｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい ５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は無置換であるか、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の５、６もしくは７員の単環式の環または６、７、８、９もしくは１０員の二環式の環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキルは、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＮＲａＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立して水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであるか、または基ＣＲｃＲｃは、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成してもよく；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、Ｎ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ１とＺ２、Ｚ２とＺ３、またはＺ３とＺ４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択された０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換であるか、または、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されていてよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒは、水素、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＣＦ３、−（ＣＲｃＣＲｃ）ｎＮ（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−８アリ−ル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、−（ＣＲａＲａ）ｎＣ３−８シクロアルキル、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｑは
【００１６】
【化４】
2012525395.tif 000006
であり、Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｚ５はＮまたはＣＲｃであり；
Ｚ９はＮ、ＮＲまたはＣＲであり；
Ｚ１０はＮ、ＮＲまたはＣＲであり、
あるいは、Ｚ９とＺ１０は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；また
基ＮＲａＲａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になって２個のＲａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加の０から１個のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、無置換、またはオキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている
【００１７】
態様２において、本発明は、式Ｉ
【００１８】
【化５】
2012525395.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ａｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から４個のヘテロ原子を含んでいてよい ５から１０員の単環式または二環式の環であり、環は、無置換、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニル、から独立して選択される基で置換されており、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ；から独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５−、６−もしくは７−員の単環式環または６−、７−、８−、９−もしくは１０−員の二環式環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６アルキルまたは、Ｃ３−８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＮＲａＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各ｎは独立して０、１、２、または３であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、それぞれＮ、ＮＲまたはＣＲから独立して選択され；
あるいはＮＲまたはＣＲであるとき、Ｚ１とＺ２、Ｚ２とＺ３、またはＺ３とＺ４は、２個のＲがこれらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際、５または６員の環を形成してもよく、環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよく、環は、無置換、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
各Ｒは、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａ；から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｑは
【００１９】
【化６】
2012525395.tif 000008
であり；
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｚ５はＮまたはＣＲｃであり；
Ｚ９はＮ、ＮＲまたはＣＲであり；
Ｚ１０はＮ、ＮＲまたはＣＲであり、
あるいは、Ｚ９とＺ１０は、２個のＲが、これらが結合している炭素または窒素原子と一緒になった際に５または６員環を形成してもよく、環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含み、環は、無置換であるか、またはＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８シクロアルキル−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ３−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−８アリ−ルまたはＣ５−８ヘテロアリ−ルは、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換され；また
基ＮＲａＲａは、単独またはより大きい基の一部であり、４から６員の複素環式環であってもよく、ここで、これらが結合している窒素原子と一緒になった際、２個のＲａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から１個の追加のヘテロ原子を有し得る環を形成し、環は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されるまたは不置換である。
【００２０】
態様３において、本発明は、Ｑが
【００２１】
【化７】
2012525395.tif 000009
である、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
態様４において、本発明は、Ｑが
【００２３】
【化８】
2012525395.tif 000010
である、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
態様５において、本発明は、Ｚ１がＮであり、またＺ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
態様６において、本発明は、Ｚ１がＮであり、またＺ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
態様７において、本発明は、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４がＣＲであり、またＺ３がＮである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
態様８において、本発明は、Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ３がＣＲであり、またＺ４がＮである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
態様９において、本発明は、Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ４がＣＨであり、またＺ３がＣＲである、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
態様１０において、本発明は、Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣＲであり、またＲが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６置換アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ５−８ヘテロアリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎ置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯ（ＣＲｃＲｃ）ｎ置換Ｃ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎ置換Ｃ６−８アリ−ル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮ（Ｒａ）（ＣＲｃＲｃ）ｎ置換Ｃ５−８ヘテロアリ−ル、Ｃ２−６アルケニル、または−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲａＲａ．から選択される、態様１から４のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。態様１０の特定の例においては、Ｚ３はＣＲであり、またＲは−ＯＲａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００３０】
態様１１において、本発明は、Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
態様１２において、本発明は、Ａｒ１が、無置換または−ＯＲａ、ハロ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される基で置換されたピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１から１０のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
態様１３において、本発明は、Ｑが
【００３３】
【化９】
2012525395.tif 000011
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲであり；また
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
態様１４において、本発明は、Ｑが
【００３５】
【化１０】
2012525395.tif 000012
であり；
Ｚ１がであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；また
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
態様１５において、本発明は、Ｒ２がメチルである、態様１、２または５から１２のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
態様１６において、本発明は、Ｑが
【００３８】
【化１１】
2012525395.tif 000013
である、態様１、２または５から１２のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３９】
態様１７において、本発明は、Ｑが
【００４０】
【化１２】
2012525395.tif 000014
であり、
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲであり；また
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはインダゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４１】
態様１８において、本発明は、
Ｑが
【００４２】
【化１３】
2012525395.tif 000015
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ４がＣＨであり、Ａｒ１が、置換ピリジンであり、またＺ３がＣＲである、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
態様１９において、本発明は、Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、態様１から１０のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
態様２０において、本発明は、Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択され、それらは無置換であるか、−ＯＲａ、ハロ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される基によって置換され得る、態様１から１０のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４５】
態様２１において、本発明は、Ｑが
【００４６】
【化１４】
2012525395.tif 000016
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲであり；また
Ａｒ１が、ピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４７】
態様２２において、本発明は、
Ｑが
【００４８】
【化１５】
2012525395.tif 000017
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；また
Ａｒ１が、ピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
態様２３において、本発明は、
Ｑが
【００５０】
【化１６】
2012525395.tif 000018
であり；
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＲであり；また
Ａｒ１が、無置換または置換されていてもよいピラゾリル、インドリル、フェニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択される、態様１または２による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
態様２４において、本発明は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
メチル−６−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−６−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
（６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン；
５−エチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル；
（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル；
５−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン；
メチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト；
４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；
１−（４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ５−フェニルピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−エチル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オ−ル；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；
（（２Ｓ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル；
（（２Ｒ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル；
Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン；
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
またはＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）キノリン−２−アミン。
【００５２】
態様２５において、本発明は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
４−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−ピラジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−４−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
６−（３−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−ピラジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（２−メトキシ−４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−２−（４−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−ピリミジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾオキサゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−５−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
（１Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
（１Ｒ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノ−ル；
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（２−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（４−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（（３−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−２−ピリジンアミン；
（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノ−ル；
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−２−ピリジンアミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−モルホリノン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−ベンジル−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−ピペラジンカルボキサミド；
５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−フルオロ−２−ピリジノ−ル；
４−（２−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−Ｎ，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾ−ル−５−アミン；
４−（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６’−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−メチル−６−キノリンアミン；
５’−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン；
４−（２−（（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（２−（（５−メチル−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）−４−ピペリジノ−ル；
６−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メタノ−ル；
３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル−２−キノキサリンアミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−ピリジンアミン；
４−（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジンカルバルデヒド；
４−（５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−クロロ−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−フェニルウレア；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（１−メチルエチル）ウレア；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）アセトアミド；
メチル（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）カルバメ−ト；
１−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ウレア；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−ピリジニル）アセトアミド；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−メチル−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−６−メチル−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−チオモルホリニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１−オキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン；
（（３Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジニル）メタノ−ル；
（３Ｓ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノ−ル；
（３Ｒ）−１−（６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノ−ル；
４−（２−（（２−メトキシ−５−ピリミジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−ピペラジンスルホンアミド；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−４−ピペリジノ−ル；
（（３Ｒ）−１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−ピロリジニル）メタノ−ル；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アゼチジニルメチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−ピロリジニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−ピペリジニルメチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）エタノ−ル；
（２Ｒ）−２−（（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノ−ル；
４−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（３Ｒ，Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−アゼチジノ−ル；
２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
４−（５−（（３−アミノ−１−アゼチジニル）メチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−アゼチジニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（アミノ（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−キノリンアミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−６−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イルアミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（４−ピリダジニル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５’−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン；
５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３’−ビピリジン−６−アミン；
４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−クロロ−２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンジミダゾ−ル−５−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンジミダゾ−ル−５−アミン；
４−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−ピリジニル）−２−クロロ−３，５−ピリジンジアミン；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
（１Ｒ，Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−プロパノ−ル；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
４−（５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−メチル−１−（４−モルホリニル）エチル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）シクロプロピル）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン）；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
または４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【００５３】
態様２６において、本発明は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
６−（３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン；
２−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）プロパノ−２−オ−ル；
１−（６−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン；
６−（３−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロキノリン−７−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−５−アミン；
４−（１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパノ−ル；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（１−アミノシクロプロピル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（３−アミノペンタン−３−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−イソプロピル−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
６−（２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−５−（（１Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３−ピリジニル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン；
Ｎ−（５−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピラジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）キノリン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテ−ト；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−１−オ−ル；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
（Ｓ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチルモルホリノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オ−ル；
４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
（Ｓ）−１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ−ル；
４−（５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−７−アミン；
４−（５−（１−アミノエチル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（２−クロロ−５−（（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（１−（４−モルホリニル）エチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
（Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
４−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
２−（５−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
１−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル３−クロロベンゾエ−ト；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
２−（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノ−２−オ−ル；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ（ｙｌａａｍｉｎｏ））ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（（５−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロピリジン−３，５−ジアミン；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
Ｎ−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−ビニルピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（１−モルホリノエチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファミド；
４−（５−（（１，１−ジオキシドヘキサヒドロ−５ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル）−２−（（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ）−３−ピリジニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；またはＮ’−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド。
【００５４】
態様２７において、本発明は、
Ｘ１がフッ素または水素であり、
Ｙ１が水素またはメチルであり、また
Ｚ１が水素またはメチルである、式ＩＩ
【００５５】
【化１７】
2012525395.tif 000019
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５６】
態様２８において、本発明は、Ｘ１がフッ素であり、Ｙ１が水素またはメチルであり、またＺ１が水素またはメチルである、態様２７による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
態様２９において、本発明は、
Ｘ１がフッ素または水素であり、
Ｙ１が水素またはメチルであり、また
Ｚ１が水素またはメチルである、
式ＩＩａ
【００５８】
【化１８】
2012525395.tif 000020
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５９】
態様３０において、本発明は、Ｘ１がフッ素であり、Ｙ１が水素またはメチルであり、またＺ１が水素またはメチルである、態様２９による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６０】
態様３１において、本発明は、態様１から３０のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００６１】
態様３２において、本発明は、態様１から３０のいずれか１つによる化合物の治療有効量またはその薬学的に許容される塩をその必要のある患者に投与することを含む、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽腫、肝臓癌、前立腺癌、急性ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病または甲状腺癌を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明は、上に定義された、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤組成物、および癌などの疾患または症状を治療する、式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。
【００６３】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどがある。代表的なアルキル基は、一般的にはＣ１−８アルキルと表される１から８個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００６４】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシおよびイソブトキシなどがある。一般的なアルコキシ基はＣ１−８アルコキシである。
【００６５】
「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００６６】
「アルケニル」という用語は、１個または複数の炭素炭素二重結合を有する分岐または直鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例には、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。一般的なアルケニル基はＣ２−８アルケニルである。
【００６７】
「アルキニル」という用語は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）およびブチニルなどがある。一般的なアルキニル基はＣ２−８アルキニルである。
【００６８】
「シクロアルキル」という用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。シクロアルキル基は、１個または複数の二重結合を含むことができる。二重結合を含むシクロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロブタジエニルなどがある。一般的なシクロアルキル基はＣ３−８シクロアルキル基である。
【００６９】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、すべての水素原子がフッ素原子によって置き換わったアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、Ｃ１−８ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の一例は−ＣＦ３である。
【００７０】
「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去によって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の除去によって形成される。
【００７１】
「アリ−ル」という用語は、環状芳香族炭化水素を意味する。アリ−ル基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。一般的なアリ−ル基は、６から１３員の環である。
【００７２】
本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子をを意味する。
【００７３】
「ヘテロアリ−ル」という用語は、アリ−ル基の１個または複数の炭素原子がヘテロ原子で置き換わった環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリ−ル基が複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。ヘテロアリ−ル基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキザリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルなどがある。一般的なヘテロアリ−ル基は、１から４個のヘテロ原子を含む５から１３員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む５および６員の環であるヘテロアリ−ル基が特に一般的である。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子で置き換わったシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含むヘテロシクロアルキル基の例には、ジヒドロフランなどがある。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１から４個のヘテロ原子を含む３から１０員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員の環である複素環アルキル基が特に一般的である。
【００７５】
さらに留意すべき点として、環状基、すなわちアリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは複数の環を含むことができる。例えば、ナフチル基は縮合二環式環系である。本発明がまた、架橋原子を有する環基または、またはスピロ配置を有する環基を含むことも意図される。
【００７６】
１個もしくは２個のヘテロ原子を任意で有する５から６員芳香環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
【００７７】
１から３個のヘテロ原子を任意で有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５から８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。５員環のさらなる例には、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルがある。
【００７８】
６員環のさらなる例には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニルおよび１，４，２−オキサジアジニルがある。
【００７９】
７員環のさらなる例には、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルがある。
【００８０】
８員環のさらなる例には、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルがある。
【００８１】
１から４個のヘテロ原子を任意で有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の２個の縮合した５員および／または６員環からなる二環式環の例には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルがある。
【００８２】
環状基は、複数の方法で別の基に結合させることができる。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図されるものである。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを含む。
【００８３】
「置換された」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子で置き換わっていることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘがあり、式中、各Ｒｘは、独立して水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。留意すべき点として、置換基が−ＮＲｘＲｘである場合、Ｒｘ基が窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。
【００８４】
置換基として使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に通常結合されている＝Ｏ基を意味する。
【００８５】
水素原子に置き換わる基または原子も置換基と称される。
【００８６】
特定の分子または基はいずれも、置き換えることが可能な水素原子の数に応じて、１個または複数の置換基を有することができる。
【００８７】
「−」という記号は共有結合を表し、基中で用いて、別の基への結合個所を示すこともできる。化学構造において、一般に、この記号は分子のメチル基を表すのにも使用される。  
【００８８】
「治療有効量」という用語は、特定の疾患または症状の１つもしくは複数の症候を改善、軽減または消滅させるか、特定の疾患または症状の１つもしくは複数の症候の発症を予防または遅延させる化合物の量を意味する。
【００８９】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語は雄および雌を含む。
【００９０】
「薬学的に許容される」という用語は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物を含む製剤または特定の賦形剤などの言及された物質が、患者への投与に好適であることを意味する。
【００９１】
「処置」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例：予防的）および対症的処置を含む。
【００９２】
「賦形剤」という用語は、典型的には製剤および／または患者への投与用に含められる、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤その他の成分を意味する。
【００９３】
本発明の化合物は、治療有効量が患者に投与される。本化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として投与することができる。さらに、本化合物または組成物は、例えばボラス注射によって１回で、例えば一連の錠剤によって複数回投与するか、または例えば経皮送達の使用など、ある期間にわたって実質的に均一に送達することができる。本化合物の用量が時間経過に伴って変わり得ることも留意すべきである。
【００９４】
さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との併用で、または他の医薬活性化合物との併用で投与することができる。他の医薬活性化合物は、本発明の化合物のと同じ疾患もしくは症状の治療、または異なる疾患もしくは症状の治療を意図することができる。患者が複数の医薬活性化合物の投与を受ける予定であるか、または現在受けている場合、本化合物を同時または順次投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１個の錠剤または別個の錠剤に含有させることができ、同時にまたは任意の順序で順次投与することができる。さらに、理解すべき点として、それらの組成物は異なる形態のものであってよい。例えば、１種または複数の化合物を錠剤によって送達させ、別のものは注射によって、またはシロップとして経口的に投与することができる。あらゆる組み合わせ、送達方法および投与順が企図される。
【００９５】
本発明の一態様は別個に投与可能な医薬活性薬剤の併用による疾患／症状の治療を企図しているので、本発明は、別個の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにさらに関する。このキットは、本発明の化合物、および第２の医薬化合物という２つの別個の医薬組成物を含む。キットは、分割した瓶または分割した小包などの別個の組成物を入れるための容器を有する。容器の別の例には、注射器、箱および袋などがある。通常、キットには、別個の成分の使用についての説明書が添付されている。キットの形態は、別個の成分を好ましくは異なる剤形で投与し（例えば、経口および非経口）異なる投与間隔で投与する場合、または組み合わせ剤の個々の成分の力価測定が処方する医師や獣医によって望まれる場合に特に有利である。
【００９６】
そのようなキットの例には、いわゆるブリスタ−パックがある。ブリスタ−パックは包装業界で周知されており、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装において広く使用されつつある。ブリスタ−パックは、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシ−トからなる。包装工程で、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、充填される錠剤またはカプセルの寸法および形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部に入れ、比較的硬い材料のシ−トを、凹部が形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して密封する。結果的に、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシ−トの間の凹部内に密封される。好ましくはシ−トの強度は、凹部に手で圧力を加えることによって、凹部の場所でシ−トに開口部が形成されて、錠剤またはカプセルをブリスタ−パックから取り出すことができる程度のものである。次に、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。
【００９７】
キットに記憶補助を設けることが望ましい場合があり、例えば錠剤またはカプセルの隣に施した番号の形態であって、それによって、それらの番号が、指定の錠剤またはカプセルを服用すべき服用計画の日に対応するようにしてもよい。そのような記憶補助の別の例は、カ−ド上に印刷されたカレンダ−であり、例えば「第１週、月曜、火曜・・・など、第２週月曜、火曜・・・」などである。記憶補助の他の変形は容易に明らかとなろう。「１日用量」は、所定の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルとすることができる。さらに、本発明の化合物の１日用量は１個の錠剤またはカプセルからなっていてよく、一方で、第２の化合物の１日用量はいくつかの錠剤またはカプセルであってよく、その逆もあり得る。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を助けるものでなければならない。
【００９８】
本発明の別の具体的な実施形態では、所期の使用の順序で１日用量を１回で分配するよう設計されディスペンサ−が提供される。好ましくはディスペンサ−に記憶補助を取り付けることで、投与計画をさらに遵守しやすくする。そのような記憶補助の一例は、分配を行った１日用量の数を示す機械的なカウンタ−である。そのような記憶補助の別の例は、例えば最後の１日用量を服用した日付を読み上げる、および／もしくは次の用量を服用すべき時を知らせる、液晶読み出しまたは聴覚的な合図シグナルと組み合わせた電池式マイクロチップメモリ−である。
【００９９】
本発明の化合物および他の医薬活性薬剤は、所望に応じて、患者に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与（例えば、静脈投与、筋肉投与または皮下投与）、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与（例えば、粉剤、軟膏または滴剤）、または口腔内噴霧もしくは経鼻噴霧として投与することができる。医薬活性薬剤を投与する上で当業者が使用するすべての方法が企図される。
【０１００】
非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌の注射用の溶液もしくは分散液を再構成するための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系または非水系の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノ−ル、多価アルコ−ル（プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、グリセリンなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリ−ブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコ−ティングを用いて、分散液の場合には必要な粒径を維持して、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０１０１】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。例えば、パラベン類、クロロブタノ−ル、フェノ−ル、ソルビン酸などの各種抗菌薬および抗真菌薬を加えることによって、微生物汚染を防止することができる。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を用いることによって、注射用医薬組成物の長期吸収をもたらすことができる。
【０１０２】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、粉剤および粒剤などがある。そのような固体剤形では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の従来の不活性賦形剤（または担体）または（ａ）例えばデンプン、乳糖、ショ糖、マニト−ルおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロ−ス、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）例えばグリセリンなどの保湿剤；（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合体ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ａ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコ−ルおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤；（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；および（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコ−ル、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物などの潤滑剤と、活性化合物を混合する。カプセルおよび錠剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０１０３】
同様の種類の固体組成物を、ラクト−ス（乳糖）ならびに高分子量ポリエチレングリコ−ルなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填物として用いることもできる。
【０１０４】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤などの固体剤形を、当業界で周知の腸溶コ−ティングなどのコ−ティングおよびシェルを用いて製造することができる。これらは乳白剤を含んでいてもよく、遅延的に腸管のある部分で活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物の形態であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマ−物質およびワックスがある。適切な場合、１種または複数の上記賦形剤とともに、活性化合物をマイクロカプセルの形態とすることもできる。
【０１０５】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体剤形は、水、または例えば、エチルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ−ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコ−ル、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ−ブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコ−ル、ポリエチレングリコ−ル類およびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物などのその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【０１０６】
そのような不活性希釈剤以外に、本組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコ−ル、ポリオキシエチレンソルビト−ルおよびソルビタンエステル、微結晶セルロ−ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１０７】
直腸投与用の組成物は、好ましい坐剤であり、通常の室温では固体であるが体温で液体であるので、直腸や膣腔で融解して活性組成物を放出する、カカオバタ−、ポリエチレングリコ−ルもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる。
【０１０８】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。活性化合物または適合（ｆｉｔ）化合物を、必要とされ得る生理学的に許容される担体および任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合する。眼科製剤、眼科の軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【０１０９】
本発明の化合物は、約０．１から約３０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇである正常な成人の場合、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が通常は十分である。使用可能な具体的な用量および用量範囲は、患者の要件、治療対象の症状または疾患の重症度および投与される化合物の薬理活性などのいくつかの因子に応じて決まる。特定の患者についての用量範囲および至適用量の決定は、当技術分野の範囲内である。
【０１１０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離および精製時にインシチュで調製するか、または遊離の塩基もしくは酸の形態の精製化合物を好適な有機もしくは無機の塩基または有機もしくは無機の酸と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などがある。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されない）の無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）参照。
【０１１１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルなどがある。許容されるエステルには、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリ−ルアルキルエステルなどもある。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが一般的に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当業界で周知である方法に従って製造することができる。
【０１１２】
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミンおよび第二級Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミンから誘導されるアミドなどがある。第二級アミンの場合には、アミンは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３第一級アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０１１３】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。その変換は、血液中の加水分解などを介するなどの各種の機序によって起こり得る。プロドラッグ使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ
ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【０１１４】
以下、それについて説明すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基によって置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。
【０１１５】
同様に、本発明の化合物がアルコ−ル官能基を有する場合、プロドラッグは、アルコ−ル基の水素原子を（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリ−ルアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は天然Ｌ−アミノ酸から独立に選択される。）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタ−ル型のヒドロキシル基の除去によって生じる基）などの基で、置き換えることによって形成することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができ、したがって相異なる立体異性体形で存在することができる。本化合物のすべての立体異性体形ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物が本発明の一部を形成することが企図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス形およびトランス形（それぞれ、ＳおよびＥと称される）のいずれもならびに混合物が企図される。
【０１１７】
ジアステレオマ−混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶などの公知の方法によって、物理化学的相違に基づいて、これらの個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマ−は、適切な光学活性化合物（例えばアルコ−ル）との反応によってエナンチオマ−混合物をジアステレオマ−混合物に変換し、ジアステレオマ−を分離し、個々のジアステレオマ−を相当する純粋なエナンチオマ−に変換（例えば、加水分解）することによって分離することもできる。さらに、一部の化合物は、アトロプ異性体である可能性がある（例えば、置換ビアリ−ル）。
【０１１８】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態ならびに水（水和物）、エタノ−ルなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形と非溶媒和形の両方を企図し、包含するものである。
【０１１９】
本発明の化合物が異なる互変異性形で存在することも可能である。本発明の化合物のすべての互変異性体が企図される。例えば、イミダゾ−ル部分のすべての互変異性形は本発明に含まれる。さらに、例えば、本化合物のすべてのケト−エノ−ル形またはイミン−エナミン形が本発明に含まれる。
【０１２０】
当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称および構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを理解するであろう。１種のみの特定の互変異性体についての名称または構造を用いる場合があるが、別段の断りがない限り、すべての互変異性体が本発明によって包含される。
【０１２１】
本発明は、合成化学者に周知の技術などの実験室的技術を用いてインビトロで合成される化合物、または代謝、発酵、消化などによるインビボ技術を用いて合成される化合物を包含するものでもある。本発明の化合物が、インビトロ技術とインビボ技術の組み合わせを用いて合成可能であることも企図される。
【０１２２】
本発明はさらに、本明細書で挙げられる化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、通常自然界で認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっている同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどがある。
【０１２３】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換によって、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または用量要件の低減から生じるある種の治療上の利点が得られる可能性があることから、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態などの各種固体状態で存在し得る。本発明の化合物の多形とも称される異なる結晶状態および非晶質状態は、本発明の一部であることが企図される。
【０１２５】
本発明の化合物の合成において、ある種の脱離基を用いることが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、求核剤によって置き換わり得る基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネ−ト（例えばメシレ−ト、トシレ−ト）、スルフィド（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルなどがあるが、これらに限定されない。求核剤の例には、アミン、チオ−ル、アルコ−ル、グリニャ−ル試薬、アニオン種（例：アルコキシド、アミド、カルバニオン）などがあるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の化合物は、黒色腫、癌腫および他の癌などのＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ介在疾患および障害の治療に有用である。本発明の一実施形態において、治療有効量の式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者のＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ酵素を調節する方法が提供される。本発明はまた、癌などのＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ介在介在疾患の治療用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。別の実施形態において、２種以上の本発明の化合物が患者に対して投与されてもよい。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害薬およびｍＴＯＲ阻害薬またはＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する化合物を包含する任意の組み合わせが投与されてもよい。
【０１２７】
「治療を必要とする患者」という用語は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ介在疾患もしくは症状を有する、またはそれを有する危険がある患者を意味する。
【０１２８】
「癌」という用語は、制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を意味する。癌の一般的なクラスには、癌腫、リンパ腫、肉腫および芽細胞腫などがある。
【０１２９】
本発明の化合物は癌を治療するために使用することができる。癌を治療する方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０１３０】
本発明の化合物で治療することが可能な癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）などの癌腫；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバ−キットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ、ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物によって治療可能な他の癌には、子宮内膜癌、頭部および頸部癌、膠芽細胞腫、悪性腹水および造血系癌などがある。
【０１３１】
本発明の化合物は、甲状腺過形成（特に、グレ−ブス病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタインレ−ベンタ−ル症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）などの過剰増殖性障害を治療するのにも用いることができる。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、以下の疾患または症状を治療するために使用することができる：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、乾癬、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギ−性鼻炎、全身性エリトマト−デス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性大腸疾患、アルツハイマ−病、ａｔｈｅｒｓｏｓｃｌｅｏｓｉｓおよびハンチントン病。
【０１３３】
式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩はまた、１種または複数の追加の医薬活性化合物／薬剤と組み合わせて投与することができる。特定の実施形態において、追加の医薬活性薬剤は、癌を治療するのに用いることができる薬剤である。例えば、追加の医薬活性薬剤は、抗悪性腫瘍薬、血管新生阻害剤、化学療法剤およびペプチド系癌治療剤から選択することができる。さらに別の実施形態において、抗悪性腫瘍薬は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インタ−フェロン型薬剤、キナ−ゼ阻害薬、その他薬剤およびこれらの組み合わせから選択される。留意すべき点として、追加の医薬活性化合物／薬剤は、従来の小有機化学分子であってもよく、またはタンパク質、抗体、ペプチド抗体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子またはそのような巨大分子の断片であってよい。
【０１３４】
癌の治療に用いることができ、１個または複数の本発明の化合物と併用可能な具体的な医薬活性薬剤の例には、メトトレキセ−ト；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パシタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナ−ゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルマスチン；ｃｌａｄｉｂｒｉｎｅ；ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｎｅ；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イホスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ｍｉｔｏｓｍｙｃｉｎ；ｍｉｔｏｘａｎｅ；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；ａｌｅｍｔｕｚｍａｂ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；ｄｅｓａｔｉｎｉｂ；デクスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾ−ル；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イクサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペグアスパルガ−ゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾ−ル；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン、またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。
【０１３５】
癌の治療に用いることができ、１種または複数の本発明の化合物と併用可能な追加の医薬活性剤には、エポエチンアルファ；ダ−ベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。
【０１３６】
本発明の化合物は、吐き気を治療する医薬活性剤と併用することもできる。吐き気を治療するのに用いることができる薬剤の例には、ドロナビノ−ル；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジン；またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。
【０１３７】
さらに、本発明の化合物は、アセマンナン；アクラルビシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）；アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）；アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン；アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化二砒素；ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）；ビカルタミド；ブロクスウリジン；セルモロイキン；セトロレリックス；クラドリビン；クロトリマゾ−ル；ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ；デニロイキンディフティトックス；デスロレリン；ジラゼブ；ドコサノ−ル；ドキセルカルシフェロ−ル；ドキシフルリジン；ブロモクリプチン；シタラビン；ＨＩＴジクロフェナク、インタ−フェロンアルファ；トレチノイン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エミテフ−ル；エピルビシン；エポエチンベ−タ；リン酸エトポシド；エクシスリンド；ファドロゾ−ル；フィナステリド；リン酸フルダラビン；フォルメスタン；フォテムスチン；硝酸ガリウム；ゲムツズマブｚｏｇａｍｉｃｉｎ；ギメラシル／オテラシル／テガフ−ル合剤；グリコピン；ゴセレリン；ヘプタプラチン；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ヒト胎児アルファフェトプロテイン；イバンドロン酸；インタ−フェロンアルファ；天然インタ−フェロンアルファ；インタ−フェロンアルファ−２；インタ−フェロンアルファ−２ａ；インタ−フェロンアルファ２ｂ；インタ−フェロンアルファＮ１；インタ−フェロンアルファ−ｎ３；インタ−フェロンアルファコン−１；天然インタ−フェロンアルファ；インタ−フェロンベ−タ；インタ−フェロンベ−タ−１ａ；インタ−フェロンベ−タ−１ｂ；天然インタ−フェロンγ；インタ−フェロンガンマ−１ａ；インタ−フェロンγ−１ｂ；インタ−ロイキン１ベ−タ；イオベングアン；イルソグラジン；ランレオチド；ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）；レフルノミド；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レトロゾ−ル；白血球αインタ−フェロン；リュ−プロレリン；レバミソ−ル＋フルオロウラシル；リアロゾ−ル；ロバプラチン；ロニダミン；ロバスタチン；マソプロコ−ル；メラルソプロ−ル；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクト−ル；ミトキサントロン；モルグラモスチム；ナファレリン；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ニルタミド；ノスカピン；新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド；オプレルベキン；オサテロン；パクリタキセル；パミドロン酸；ペグインタ−フェロンアルファ２ｂ；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ピシバニ−ル；ピラルビシン；ウサギ抗胸腺細胞ポリクロ−ナル抗体；ポリエチレングリコ−ルインタ−フェロンアルファ−２ａ；ポルフィマ−ナトリウム；ラルチトレキセド；ラスブリカ−ゼ；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；ＲＩＩレチナミド；ロムルチド；サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム；サルグラモスチム；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソネルミン；塩化ストロンチウム−８９；スラミン；タソネルミン；タザロテン；テガフ−ル；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；チマルファシン；チロトロピンアルファ；トレミフェン；トシツモマブヨウ素１３１；ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ；トレチノイン；トリロスタン；トリメトレキセ−ト；トリプトレリン；天然腫瘍壊死因子アルファ；ウベニメクス；膀胱癌ワクチン；丸山ワクチン；黒色腫溶解物ワクチン；バルルビシン；ベルテポルフィン；ビルリジン；ジノスタチンスチマラマ−；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）；アンバムスチン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）；ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）；デキサミノグルテチミド；ジアジコン；Ｅｌ５３２（Ｅｌａｎ）；ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）；エニルウラシル；エタニダゾ−ル；フェンレチニド；フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）；ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ガストリン１７免疫原；ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）；顆粒球マクロファ−ジコロニ−刺激因子；ヒスタミン二塩酸塩；イブリツモマブ・チウクセタン；イロマスタット；ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）；インタ−ロイキン２；イプロキシフェン；ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レリジスチム；リンツズマブ；ＣＡ１２５モノクロ−ナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）；癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）；ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）；イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）；ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；多形性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）；マリマスタット；メノガリル；ミツモマブ；モテキサフィンガドリニウム；ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）；ノラトレキシド；Ｐ３０タンパク質；ペグビソマント；ポルフィロマイシン；プリノマスタット；ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）；ルビテカン；サトラプラチン；フェニル酢酸ナトリウム；スパルホス酸；ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）；ＳＵ５４１６（Ｐｆｉｚｅｒ）；  ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）；テトラチオモリブダ−ト；タリブラスチン；トロンボポイエチン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）；黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；黒色腫崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）；ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダルなどの癌を治療するのに使用可能な他薬剤と併用することができる。留意すべき点として、上記で挙げた薬剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として投与することもできる。
【０１３８】
本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と併用することもでき、これらの療法は当業者には周知である。
【０１３９】
本明細書において記述されたすべての特許および他の刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１４０】
以下に提供される実施例は、本発明の具体的な実施形態を示す。これらの実施例は代表的なものであって、特許請求の範囲を限定するものでは決してない。下記の具体的な実施例の出発物質は、特に断らなければ、通常、市販されている。有用な場合には、販売元を具体的に示すことができる。
分析法：
【０１４１】
特に断らなければ、ＨＰＬＣ分析および液体クロマトグラフィ−質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）の手順は、Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００システムで以下の２通りのカラムおよび方法の１つを用いて実施した。
【０１４２】
（Ａ）Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を用い流速約１．５０ｍＬ／分、３０℃で運転する。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用い、５％から１００％ＡＣＮで１１分勾配とした。勾配の次に、５％ＡＣＮに２分間戻し、約２．５分間再平衡（フラッシュ）させた。
【０１４３】
（Ｂ）Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰ、５μ、５０ｘ２．０ｍｍカラムを用い、流速０．８ｍＬ／分、同一の溶媒系で、初めの２分間１０％から１００％Ｂの勾配、次いで１．８分間１００％Ｂ、そして次に０．２分にわたって１０％Ｂに戻す。
ＬＣ−ＭＳ法：
【０１４４】
３０℃でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）の逆相カラム（４．６ｘ７５ｍｍ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ−１１００  ＬＣ−ＭＳＤシステムで試料を操作した。流速は一定で、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲であった。
【０１４５】
移動相には、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用い、１０％から９０％溶媒Ｂで９分の勾配とした。勾配の次に、１０％溶媒Ｂに０．５分間戻し、約２．５分間１０％溶媒Ｂでカラムを再平衡（フラッシュ）させた。
分取ＨＰＬＣ法：
【０１４６】
指定した場合、Ｇｉｌｓｏｎ（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）ワ−クステ−ションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、下記の３通りのカラムおよび方法の１つを用いて関係する化合物を精製した。
【０１４７】
（Ａ）５０ｍＬ／分で５０ｘ１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｘｔｅｒｒａ、Ｃ１８、５μ、Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用する。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／濃ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液）の混合物とした。実施した各精製では、４０％から１００％溶媒Ｂの１０分の勾配と、続いて５分間の１００％溶媒Ｂ流を用いた。勾配の次に、２分間の４０％溶媒への戻しを行った。
【０１４８】
（Ｂ）２０ｘ５０ｍｍカラムを２０ｍＬ／分で使用する。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、５％から１００％溶媒Ｂの１０分の勾配とした。勾配の後、２分間かけて５％ＡＣＮに戻した。
【０１４９】
（Ｃ）１００×５０ｍｍカラム（Ｇｅｍｉｎｉ，１０μ，Ｃ１８，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を１００ｍｌ／分で使用する。使用した移動相および溶媒系は方法Ｂと同じであった。時間勾配は、２８分にわたり１０％から１００％溶媒Ｂ、続いて、２分かけて１０％溶媒Ｂに戻した。
プロトンＮＭＲスペクトル：
【０１５０】
特に断らなければ、１ＨＮＭＲスペクトラムはいずれも、Ｖａｒｉａｎ（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）シリ−ズＭｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚ装置またはＢｒｕｋｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）シリ−ズ４００ＭＨｚ装置で得た。特性評価する場合、すべての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはその他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
質量スペクトル（ＭＳ）
【０１５１】
特に断らなければ、出発物質、中間体および／または例示化合物についてのすべての質量スペクトルデ−タは、（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ−Ｈ−）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告する。報告する分子イオンは、電気スプレ−検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出される同位体パタ−ンに従って報告する。
以下の略語を本明細書において使用する場合がある：
【０１５２】
【表１】
2012525395.tif 000021
2012525395.tif 000022
【０１５３】
特に断らなければ、規定された固体試薬のパ−セントは、全重量に対する重量パ−セントであり、溶媒のパ−セントは全体積に対する体積パ−セントによって規定される。
【０１５４】
【化１９】
2012525395.tif 000023
【０１５５】
【化２０】
2012525395.tif 000024
【０１５６】
【化２１】
2012525395.tif 000025
【０１５７】
【化２２】
2012525395.tif 000026
【０１５８】
【化２３】
2012525395.tif 000027
【０１５９】
【化２４】
2012525395.tif 000028
【０１６０】
【化２５】
2012525395.tif 000029
【０１６１】
【化２６】
2012525395.tif 000030
【０１６２】
実施例１  ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０１６３】
【化２７】
2012525395.tif 000031
【０１６４】
６−クロロ−９Ｈ−プリン（０．５６５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（２５．３６ｇ，１６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４４．９ｍＬ，４９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で加熱し、固形物を１時間にわたり徐々に溶解した。フラスコを油浴から除去し、濁った黄色溶液を濾過し、真空中で濃縮した。
【０１６５】
淡黄色の残渣をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ−（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（１Ｌシリカ／４Ｌ溶媒）によって精製し、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３８．９０ｇ，９９％収率）が無色の油として得られ、これは徐々に結晶化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
実施例２  ６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０１６７】
【化２８】
2012525395.tif 000032
【０１６８】
ジオキサン（５４ｍＬ）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１）（６．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（７．２ｍＬ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ．）（５．３１ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム一水和物（９．３５ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）（０．６１６ｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）で順次処理した。撹拌した混合物を、窒素下で（真空／窒素交互に）脱気し１００℃で１０時間加熱した。この混合物を冷却し、水（４００ｍＬ）からＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）へと抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、セライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、濃縮した。粗生成物を小量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０％から７５％から１００％）によって精製し、６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３．９６ｇ，５３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
実施例３  ６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０１７０】
【化２９】
2012525395.tif 000033
ステップ１  ６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン
【０１７１】
２−メチル−４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０５ｇ）および水酸化アンモニウム（３．０ｍＬ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ、２８．０％−３０．０％）を、マイクロ波バイアルに装入した。バイアルを密封し、ＣＥＭマイクロ波反応器（ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）で１２０℃４０ワットで２５分間加熱した。反応物を室温まで冷却した。この手順を、以下の量の２−メチル−４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジンを使用して、同一の反応条件下で合計９回繰り返した。
２回目：水酸化アンモニウム１．０２７ｇ、２．５ｍＬ。
３回目：水酸化アンモニウム１．０３４ｇ、２．５ｍＬ。
４回目：水酸化アンモニウム１．１１８ｇ、２．６ｍＬ。
５回目：水酸化アンモニウム１．１１７ｇ、２．５ｍＬ。
６回目：水酸化アンモニウム１．１４９ｇ、２．７ｍＬ。
７回目：水酸化アンモニウム１．２６４ｇ、２．６ｍＬ。
８回目：水酸化アンモニウム１．１０６ｇ、２．６ｍＬ。
９回目：水酸化アンモニウム１．０７５ｇ、２．７ｍＬ。
【０１７２】
全ての実施の結果を合わせ、濃縮し、ステップ２に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１５９．Ｃ５Ｈ７ＣｌＮ４の算定した正確な質量：１５８。
ステップ２  ６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン
【０１７３】
６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（８．８９ｇ，５６．１ｍｍｏｌ，ステップ１からの物質）を，還流凝縮器を備えるフラスコ内のオルト蟻酸エチル（１００ｍＬ，６０１ｍｍｏｌ）中で懸濁し、予熱した油浴（１００℃）に入れ、７５分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮して、ヘキサンで処理し濾過した。固形物をヘキサンで洗浄し、収集し、ステップ３に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１６９．Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ４の算定した正確な質量：１６８。
ステップ３  ６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０１７４】
６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン（９．４５ｇ、５６ｍｍｏｌ、ステップ２からの物質）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ、酢酸中１２％、０．９０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロピラン（６．６ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（５０℃）に入れ、窒素下で３０分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、終夜撹拌した。終夜撹拌後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、４５℃で（水浴で）、次いで、室温で、次いで、６０℃、および最終的にまた室温で高真空下で乾燥し、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１３．７３ｇ，３ステップ通して９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２５３．Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏの算定した正確な質量：２５２．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６４（ｍ，３Ｈ）．
【０１７５】
実施例４  ６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０１７６】
【化３０】
2012525395.tif 000034
【０１７７】
Ｎ２雰囲気下の６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３）（５３１．６ｍｇ，２１０４μｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）（５９６ｍｇ，４２３０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２９ｍｇ，６４０９μｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３７．２ｍｇ，５２．６μｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中で懸濁し、脱気し、緩やかに還流しながら２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃへ抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５１９ｍｇ、７８．７％収率）が淡黄色の油として得られ、これをＥｔ２Ｏで粉にすると結晶化して、白色固形物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．７９（ｓ，１Ｈ）；８．４６−８．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４３−８．４６（ｍ，１Ｈ）；７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）；５．７８−５．８５（ｍ，１Ｈ）；４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７８】
実施例５  ４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン
【０１７９】
【化３１】
2012525395.tif 000035
【０１８０】
ｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１４．７ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．４２ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）に滴下して添加することによって、ＬＤＡを調製した。ＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（５．４４８ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、１時間にわたって滴下して加えた。暗色の溶液を得た。溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン）ホルムアミド（ＴＣＩ  Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）（４．８０ｍＬ，４０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃で２０分にわたり滴下して加えた。結果として得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、酢酸のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２．１０ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃で１０分にわたり滴下して加え、クエンチした。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。
【０１８１】
結果として得られた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒドの溶液に、無水ヒドラジン（１１０１μＬ，３５０７１μｍｏｌ）溶液を−７８℃で滴下して処理した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、活性炭で処理し、シリカの層に通して濾過しＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ−によってアセトン／ＤＣＭ５％からＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５％で溶出し、精製した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で懸濁し、冷凍装置内で冷却し、濾過し、黄褐色の固体として４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１４．２５（ｂｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０１８２】
上記４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３２５ｍｇ，１９２８μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の懸濁液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５２８μＬ，５７８３μｍｏｌ）およびＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ）（７２ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ／ｇ，０．１５ｅｑ）で処理し、結果として得られた懸濁液を９０℃で３時間加熱し、その後ＬＣＭＳは本質的に完全変換を示した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、淡黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；５％から２０％）によって精製して、４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン（４８２ｍｇ，９８．９％収率）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）；５．９１−６．０２（ｍ，１Ｈ）；３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．３６−２．４８（ｍ，１Ｈ）；１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．３２−１．８４（ｍ，３Ｈ）．
【０１８３】
実施例６  ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン
【０１８４】
【化３２】
2012525395.tif 000036
【０１８５】
４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５）（１０７．８ｍｇ，４２７μｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１２０ｍｇ，８５３μｍｏｌ）（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）、および酢酸カリウム（１０５ｍｇ，１０６６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）中の混合物を、真空下に５分間置き、次いで、窒素で５分間洗い流し、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．０ｍｇ，１１μｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理した。次いで、溶液を８０℃に加熱した。反応を６０分後にＬＣＭＳ分析によって完了していた。
【０１８６】
反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ−（２５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０５ｍｇ，７９％収率）が淡黄色の油として得られ、これは静置すると徐々に結晶化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．４６−８．５７（ｍ，２Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．７２−１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８７】
実施例７  ２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン
【０１８８】
【化３３】
2012525395.tif 000037
【０１８９】
エ−テル中の３Ｍのメチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１０．０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５．０ｍＬ，３８９ｍｍｏｌ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３．６８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の白色懸濁液に０℃で徐々に加え、結果として得られた黄色の懸濁液を室温まで暖め、出発物質が消失（ＴＬＣ、ＫＭｎＯ４染色、３時間）するまで撹拌を継続した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で注意深くクエンチし、次いで、水およびＤＣＭ（２５．０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジンが黄色固形物（２．９４ｇ、９０％）として得られ、精製せずにさらなる反応に用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０１９０】
実施例８  ２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン
【０１９１】
【化３４】
2012525395.tif 000038
【０１９２】
ナトリウムメタンチオラ−ト（０．４９ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（７）（１．０４ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（１０ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）中の濁った溶液に、０℃で少しずつ１５分間にわたり加えた。添加後、淡黄色の混合物を、同じ温度でさらに１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ヘキサンからヘキサン中の７０％ＤＣＭ）で精製し、２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．８７ｇ、７８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・２．５５（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）
【０１９３】
実施例９  ４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０１９４】
【化３５】
2012525395.tif 000039
【０１９５】
アンモニアのメチルアルコ−ル中の２．０Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３６．０ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（実施例７より）（２．９４ｇ，１８ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（２０．０ｍＬ，１８８ｍｍｏｌ）中の黄色懸濁液に、室温（わずかに発熱を伴う）で１．５時間にわたり滴下して加えた。結果として得られた混合物をさらに２．５時間撹拌し、濃縮し、精製（ＩＳＣＯ，ＤＣＭから１０％ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）し、所望の生成物４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．８８ｇ，７３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ、３Ｈ）．
【０１９６】
実施例１０  ６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン
【０１９７】
【化３６】
2012525395.tif 000040
【０１９８】
アンモニアのメチルアルコ−ル中の２．０Ｍ溶液（６．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４８７ｇ，３ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の黄色懸濁液に、室温で加えた。結果として得られた混合物を密封し、７０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ２と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ１０％）によって精製し、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．２５ｇ，５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例１１  ６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−アミン
【０２００】
【化３７】
2012525395.tif 000041
【０２０１】
水酸化アンモニウム水溶液（１０．００ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）中の４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１．５５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．００ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱（封管）した。冷却後、水１０ｍＬを加え、３０分間撹拌した。固形物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．９２４４ｇ，６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例１２  ２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン
【０２０３】
【化３８】
2012525395.tif 000042
ステップ１  ４−クロロ−２−メチル−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン
【０２０４】
ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．１８４ｍＬ，２．２００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、ジイソプロピルアミン（０．３１４ｍＬ，２．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水素化トリブチルスズ（０．５２７ｍＬ，２．０００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、滴下して加えた。溶液を、０℃で１５分間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３２６ｍｇ，２．０００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加え、混合物を−７８℃で８時間撹拌した。混合物をＫＦ飽和水溶液（４ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、４−クロロ−２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを明るい黄色の油として得た。粗物質を、精製せずに直接次のステップで用いた。
ステップ２  ２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン
【０２０５】
ナトリウムチオメトキシド（１４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（８３５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し粗物質をオレンジ色の油として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２５６ｍｇ、３０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・７．０７（ｓ，１Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；１．４４−１．７０（ｍ，６Ｈ）；１．２１−１．４２（ｍ，６Ｈ）；０．９８−１．２１（ｍ，６Ｈ）；０．９１（ｔ，９Ｈ）
【０２０６】
実施例１３  ４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル（１３Ａ）および４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル（１３Ｂ）
【０２０７】
【化３９】
2012525395.tif 000043
【０２０８】
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾ−ル（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）（４．０７ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．８３ｍＬ，７４．８ｍｍｏｌ）およびＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）（３８０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０６ｅｑ．）で処理し、緩やかな還流で２時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５％から１０％ＥｔＯＡｃ／１０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製し、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル（３．０４０ｇ，４９．３％収率）が淡黄色の結晶性固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した）として得られ、次いで、４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル（２．３３６ｇ，３７．９％収率）を淡黄色の油として得た。構造の帰属を、ＮＯＥＳＹ（芳香族プロトンにＮ−ＣＨ−Ｏ）によって確認した。
【０２０９】
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル（１３ａ）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；６．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ）；３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ）；２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）；１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）実測値：２７０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２１０】
４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル（（１３ｂ）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．２２−８．２６（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；５．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｍ．，１Ｈ）；３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ）；２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１５−１．３４（ｍ，５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）実測値：２７０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２１１】
実施例１４  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２１２】
【化４０】
2012525395.tif 000044
【０２１３】
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル（１．０５ｇ，４２４７μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応はＬＣＭＳでモニタ−し、２２時間後に完了した。反応物を濾過し、濃縮した（注意：発泡／飛散の傾向あり）。残渣をＥｔ２Ｏで粉にし、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（８９２ｍｇ，９６．７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，２Ｈ）；５．５９−５．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ）；１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）実測値：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例１５  ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２１５】
【化４１】
2012525395.tif 000045
【０２１６】
４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル（２．３３６ｇ，９４４８μｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理した。結果として得られた懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌し、その後還元が完了した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィ−によって精製し、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（５８４ｍｇ，２８．５％収率）を乾燥したオレンジ色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．４７（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；５．９９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）；５．５４−５．６９（ｍ，３Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３−３．７８（ｍ，１Ｈ）；２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）実測値：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例１６  Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２１８】
【化４２】
2012525395.tif 000046
ステップ１  Ｎ−（５−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２１９】
６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３００ｍｇ，１００２μｍｏｌ）と２−アセトアミド−５−アミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１５２ｍｇ，１００２μｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中で懸濁し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（４００９μｌ，４００９μｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液へ注ぎＥｔＯＡｃで抽出した。いくらかの暗いオレンジ色の不溶性物質が観察された。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、Ｎ−（５−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３２４ｍｇ，７５％収率）をオレンジ色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）・１２．３５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，２Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３−１７（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）４３１，（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２  Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２２０】
Ｎ−（５−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１９．６ｍｇ，４６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（約０．２ｍＬ）中の懸濁液を、２ＭのＨＣｌ水溶液（約６滴、過剰）で処理し、穏やかに加熱した。最初にほぼ透明な溶液が得られ、溶液から赤色固形物が結晶化した。これを終夜静置し、濾過することによって固形物を集め、小量のＭｅＯＨで洗浄した。Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（１２ｍｇ、６９％収率）を、暗色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６１（ｂｓ，１Ｈ），１０．８１（ｂｓ，１Ｈ），９．７６（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３（ｂｓ，水＋交換可能プロトン）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）３４７，（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２１】
実施例１７  Ｎ３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３，６−ジアミン
【０２２２】
【化４３】
2012525395.tif 000047
【０２２３】
Ｎ−（５−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１８．８ｍｇ，４４μｍｏｌ）の５ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）中の溶液を、９５℃で１時間加熱し、その後ＬＣＭＳは所望の生成物への変換を示した。溶液を、５ＮのＮａＯＨ水溶液（約ｐＨ８）で弱アルカリ性にし、結果として得られた沈殿物を、濾過することによって集め、水で洗浄し乾燥し、Ｎ３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３，６−ジアミン（６．０ｍｇ，４５％収率）を暗色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．１７（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）３０５，（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例１８  Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２２５】
【化４４】
2012525395.tif 000048
ステップ１  ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２２６】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３７．４ｍｇ，１７２μｍｏｌ）と６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５１．５ｍｇ，１７２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、氷浴で冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液０．５５ｍＬ、３当量）で滴下して処理した。濃赤色の溶液を得た。混合物を６０分間撹拌し、次いで、水（０．０５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、暗色の残渣を得た。シリカ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（カラム上の黄色のバンド）のフラッシュクロマトグラフィ−によって、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３６．６ｍｇ，４２．８％収率）が黄色の油として得られ、静置すると結晶化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．７７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２−７．０３（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；５．７３（ｄ，１Ｈ）；４．１３−４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；２．１７−２．３５（ｍ，３Ｈ）；２．００−２．１６（ｍ，３Ｈ）；１．７９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＩ−ＥＳ）４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２  Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２２７】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３４．８ｍｇ，７０μｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ；１：１）中の溶液を、（＋／−）−１０−カンファ−スルホン酸（８ｍｇ、０．５当量）で処理し、混合物を１６時間撹拌した。約５０％のモノ脱保護が簡潔な反応において観察された。さらに２０ｍｇのＣＳＡを加えた（計１．７当量）。１時間後、事実上完了した一脱保護および約１０％の二脱保護が観察された。３時間後、完全に脱保護した化合物への約２７％の変換が、簡潔な反応においてＬＣＭＳによって観測された。さらに８ｍｇのＣＳＡを加え（計２．２当量）、反応混合物の温度を４０℃に上昇させた。さらに３時間後、ＬＣＭＳによって脱保護が本質的に完了した。反応混合物の体積を、ＤＣＭを除去するためにＮ２流下で約５０％まで減少させ、溶液をＥｔ２Ｏで粉にし、その結果、沈殿物が生成し、これを濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（＋／−）−１０−カンファ−スルホネ−ト（３３．７ｍｇ、８６％収率）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・１３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．８９（ｄ，１Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．４１−８．４６（ｍ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；２．８８（ｄ，１Ｈ）；２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．４２（ｄ，１Ｈ）；２．１８−２．２９（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）；０．７５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２８】
実施例１９  Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン
【０２２９】
【化４５】
2012525395.tif 000049
【０２３０】
６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１１５．０ｍｇ，０．３８４２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インド−ル−４−アミン）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，７０．７ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）中で懸濁し、塩酸水溶液（５．０Ｍ，０．０９０ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に置き、反応物を３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア、ＥｔＯＨ、およびＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨで処理し、濾過した。濾液も固形物も純粋な物質を含まず、そのため、これらを合わせ、濃縮し、ＤＭＦで処理し、濾過した。濾液は濃縮し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたりＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水１０％から１００％）に精製された。生成物を含む分画を集め、濃縮し、シリカゲル層（約１インチ、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／２Ｎアンモニア５０：１からＭｅＯＨ中のＤＣＭ／２Ｎアンモニア２０：１からＭｅＯＨ中のＤＣＭ／２Ｎアンモニア５：１）に通して濾過し、Ｎ−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（６．９ｍｇ，５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２８，（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．９０（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ）．
【０２３１】
実施例２０  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０２３２】
【化４６】
2012525395.tif 000050
ステップ１  ６−メトキシ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０２３３】
６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１９６．６ｍｇ，６５７μｍｏｌ）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１０１．９ｍｇ，８２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を、氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）で処理した。深紅（ｂｌｏｏｄ−ｒｅｄ）の溶液を得た。混合物を１時間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０％；カラムからの黄色のバンド）によって精製し、６−メトキシ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１９０ｍｇ，７１．７％収率）を黄色の結晶性固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１２．０６（ｓ，１Ｈ）；９．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６−４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，１Ｈ）；１．９８−２．２４（ｍ，３Ｈ）；１．６１−１．８９（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０２３４】
６−メトキシ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１９０ｍｇ，４７１μｍｏｌ）の２ＮのＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ，４ｍｍｏｌ）中の溶液を、１００℃の油浴で短時間加熱し、次いで、加熱器を切り、混合物を徐々に冷まし、終夜静置した。本質的に簡潔な変換が観測された。溶液をアンモニア水で中和し、沈殿生成物を、濾過によって集め、少量の水で洗浄し真空下で乾燥した。Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１２０．４ｍｇ，８０．１％収率）をオレンジ色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・１３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．５８（ｍ，１Ｈ）；８．２５−８．３４（ｍ，１Ｈ）；８．０８−８．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．７９−６．９０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
実施例２１  Ｎ−（３−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２３６】
【化４７】
2012525395.tif 000051
ステップ１  ６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【０２３７】
表題化合物を、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＳｙｎＣｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｅｌｋ  Ｇｒｏｖｅ  Ｖｉｌｌａｇｅ，ＩＬ）を用いて、実施例４に記述した方法に類似した方法で調製し、所望の生成物６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを白色固形物（３４％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．５７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４６−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２  Ｎ−（３−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２３８】
６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンおよび１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１．２当量）の１，４−ジオキサンおよび２ＮのＨＣｌ（水溶液）（１０：１）中の混合物を、実施例２２、ステップ２に記述の方法に類似した方法で、１００℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ２と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ５％）よって精製し、Ｎ−（３−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを黄色固形物（１３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・ｐｐｍ１３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０２３９】
実施例２２  Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン
【０２４０】
【化４８】
2012525395.tif 000052
ステップ１  ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２４１】
４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４２３．１ｍｇ，２９２７μｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６１９ｍｇ，４３９０μｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９１．０ｍｇ，１４６μｍｏｌ）および酢酸カリウム（８６２ｍｇ，８７８０μｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（６．００ｍＬ，２９２７μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通した。濾過ケ−キをＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し粗残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ−の精製（短いカラム、ＳｉＯ２、純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ３％）によって表題化合物が得られ、ＭｅＯＨで洗浄し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４５４ｍｇ，７６％）を淡褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９１，７．６５，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１５，５．１４，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）
ステップ２  Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン
【０２４２】
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１７１ｍｇ，８３３μｍｏｌ）および１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１３２ｍｇ，１０００μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ，４６７６２μｍｏｌ）中の撹拌した混合物に、２ＮのＨＣｌ（水溶液）（０．４２ｍＬ，８３３μｍｏｌ）を加え、褐色の混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ２と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてＥｔＯＡｃで溶離濃縮液を洗浄し、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（５８ｍｇ，２２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・ｐｐｍ１２．００（ｓ，１Ｈ）１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．１９（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０２４３】
実施例２３  ３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル
【０２４４】
【化４９】
2012525395.tif 000053
【０２４５】
表題化合物を、実施例２２に記述の方法に類似の方法で、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび３−アミノフェノ−ルを用いて調製し、黄色固形物（３４％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９７（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）６．９９−７．２８（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０２４６】
実施例２４  Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２４７】
【化５０】
2012525395.tif 000054
【０２４８】
表題化合物を、実施例２２に記述のものに類似の方法で、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを用いて調製し、黄色固形物（１３％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１０（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０７（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０２４９】
実施例２５  ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２５０】
【化５１】
2012525395.tif 000055
【０２５１】
表題化合物を、実施例２２に記述のものに類似の方法で、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて調製し、黄色固形物（８０％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０２，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０８−８．２３（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７８，４．２７，４．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，３Ｈ）２．４２（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５２】
実施例２６  ３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル
【０２５３】
【化５２】
2012525395.tif 000056
【０２５４】
表題化合物を、実施例２２に記述のものに類似の方法で６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンおよび３アミノフェノ−ルを用いて調製し、黄色固形物（３％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２３（ｓ，１Ｈ）９．２５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９５−７．１６（ｍ，４Ｈ）６．８４−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）２．５１−２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０２５５】
実施例２７  Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２５６】
【化５３】
2012525395.tif 000057
【０２５７】
表題化合物を、実施例２２に記述のものに類似の方法で、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンおよび１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを用いて調製し、黄色固形物（１７％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．２９（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−８．２２（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−７．２０（ｍ，４Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）
【０２５８】
実施例２８  ５−フルオロ−６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン
【０２５９】
【化５４】
2012525395.tif 000058
【０２６０】
ＤＭＥ（６．００ｍＬ，５７７２２μｍｏｌ）および水（０．６ｍＬ，３１５２μｍｏｌ）を、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６６６ｍｇ，４７２８μｍｏｌ）、６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．５０９３ｇ，３１５２μｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３６４ｍｇ，３１５μｍｏｌ）の混合物に、窒素下で加えた。混合物を密封し、マイクロ波照射下で１００℃で６０分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、沈殿物をＤＣＭで集め、洗浄し、５−フルオロ−６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（４１８ｍｇ，６０％）をオフホワイト色の粉末として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．３９（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０２６１】
実施例２９  Ｎ−（３−（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２６２】
【化５５】
2012525395.tif 000059
【０２６３】
２ＮのＨＣｌ水溶液（０．４５ｍＬ，９００μｍｏｌ）を、５−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ，１８００μｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３６０ｍｇ，２７００μｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ，１８００μｍｏｌ）中の混合物に加えた。混合物を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃で４０分間加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（短いカラム、ＳｉＯ２、純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ１０％）の精製で表題化合物が得られ、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｎ−（３−（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１３４ｍｇ，２２％収率）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８７（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−８．１８（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−７．０５（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０２６４】
実施例３０  ３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル
【０２６５】
【化５６】
2012525395.tif 000060
ステップ１  ５，６−ジクロロニコチンアルデヒド
【０２６６】
５，６−ジクロロ−３−ピリジンメタノ−ル（２．９９６７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）中の混合物をデス−マ−チンペルヨ−ジナン（７．１４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）で室温で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。結果として得られた反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）および水（各５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、淡黄色固形物が得られ、これを次のステップに直接用いた。
ステップ２  １−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【０２６７】
１−メタンスルホニルピペラジン（１．１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＡｃＯＨ（０．０２０ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を、５，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１．２０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（１００ｍＬ，１７１３ｍｍｏｌ）中の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し（白色沈殿物が形成した）、結果として得られた懸濁液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し（わずかに発熱を伴う）、さらに２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、水（各１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、純ＤＣＭからＤＣＭ中の３％２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製し、１−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（１．１６ｇ，５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．２３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）３．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
ステップ３  ３−（３−クロロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル
【０２６８】
表題化合物を、１−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンおよび３−アミノフェノ−ルを用いて実施例２２ステップに記述のものに類似の方法で調製し、マイクロ波照射下状態（１５０℃，３０分）で、淡黄色の固体（７０％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４  ３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル
【０２６９】
１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ，４６７６２μｍｏｌ）を、３−（３−クロロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル（３９０ｍｇ，９８３μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９９ｍｇ，１１７９μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４６．８ｍｇ，９８．３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンａｃｔｅｏｎｅ）ジパラジウム（０）（４５．０ｍｇ，４９．１μｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１５４ｍｌ，２４５７μｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１３ｍｇ，１４７４μｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（６１．１ｍｇ，９８．３μｍｏｌ）の混合物を加え、この混合物を再び密封し１００℃で加熱を終夜継続した。混合物を室温に冷まし、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い通路に通して濾過し、濾過ケ−キをＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＳｉＯ２で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）システム、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製し、３−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノ−ル（７ｍｇ，１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．２７（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．５９−８．７８（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１−７．２６（ｍ，２Ｈ）６．２４−６．５０（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）２．３７−２．４８（ｍ，７Ｈ）．
【０２７０】
実施例３１  ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２７１】
【化５７】
2012525395.tif 000061
ステップ１  ２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸
【０２７２】
０℃のジイソプロピルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）中の混合物にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、９．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた淡黄色の溶液を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。２−フルオロ−５−メチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（２．２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ、不完全溶解）中の懸濁液を、ゆっくり加えた。結果として得られた鮮黄色溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、ホウ酸トリ−ｉ−プロピル（６．９ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、室温まで暖めた。黄色懸濁液を、塩基性（ｐＨ約１０）になるまで１ＮのＮａＯＨでクエンチし、有機層を分離した。水層を集め、弱酸性になるまで６ＮのＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として得られた白色固形物をエ−テルで洗浄し、２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（２．９１９６ｇ，９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２  ４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２７３】
ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．２７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．２４ｇ，８．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封し、マイクロ波照射下で１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通した。濾過ケ−キをＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（短いカラム、ＳｉＯ２、純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）での精製により、４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．７６，４１％）が白色固体として得られ、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル−ジ−カルバメ−ト
【０２７４】
４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．９０４６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮａＨ（０．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。結果として得られた赤黄色の溶液を氷でクエンチし、結果として得られた黄色固形物を水を洗浄し、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４  ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２７５】
ＴＨＦ中の１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．８０ｍＬ，８０１μｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル−ジ−カルバメ−ト（１１２ｍｇ，２６７μｍｏｌ）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（５０ｍｇ，４０１μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ，３６６１３μｍｏｌ）中の撹拌した混合物に室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および水（各５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣が得られ、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）に投入し、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で再度希釈した。分離した水層を、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ５％）による精製、続いてさらにカラムクロマトグラフィ−で精製（ヘキサンからヘキサン中の８０％酢酸エチル）し、所望の生成物４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１ｍｇ，１３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０２７６】
実施例３２  メチル−６−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２７７】
【化５８】
2012525395.tif 000062
【０２７８】
表題化合物を、実施例３１、ステップ４に記述のものに類似の方法でジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル−ジ−カルバメ−トおよびピリジン−３−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて調製し、黄色固形物（１９％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．２９（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７９】
実施例３３  ４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２８０】
【化５９】
2012525395.tif 000063
ステップ１  ３−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジン
【０２８１】
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オ−ル（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）（０．５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の混合物に、ヨウ化メチル（０．２０ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封し、４５℃で４時間加熱し、次いで、室温で終夜静置した。結果として得られた混合物を水で希釈し、沈殿物を集めて乾燥し、生成物を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．０４（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２  ２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸
【０２８２】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジン（１．７３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２．１ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）の撹拌し予混合した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ、ヘキサン中の２．５Ｍ（３．７ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で徐々に加え、結果として得られた濃色の混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、室温まで１時間にわたって暖めた。反応を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）、次いで、いくらかのＥｔＯＡｃでクエンチした。分離した水層を、ｐＨ約５まで５ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１．０２７６ｇ，７１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３  ４−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１、３、５−トリアジン−２−アミン
【０２８３】
１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を、２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１．０３ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．７２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５７６ｇ，０．１当量）の撹拌した混合物に加え、混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−の精製（短いカラム、ＳｉＯ２、純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって、４−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．６４４ｇ，５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．２４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４  ４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２８４】
１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ，１．１６９ｍｍｏｌ）および２ＮのＨＣｌ（０．２１９ｍＬ，０．４３７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中の４−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１０ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（８１ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を密封し、マイクロ波照射下でＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置で１４０℃で６０分間加熱した。冷却後、結果として得られた暗色の混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（短いカラム、ＳｉＯ２、純ＤＣＭからＤＣＭ中のＭｅＯＨ５％）での精製によって、出発物質と混ざった表題化合物を得た。これをメタノ−ルで数回洗浄し、最終的に固形物をＭｅＯＨから再結晶し、４−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，１４．１６％収率）を黄緑色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．４７（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．１８（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０２８５】
実施例３４  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【０２８６】
【化６０】
2012525395.tif 000064
ステップ１  ５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン
【０２８７】
過酸化ベンゾイル（１．５７０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２３．１９ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−メチルピリジン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ，１４．４０４５ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の撹拌したＣＣｌ４（１２５ｍＬ）中の溶液に加え、懸濁液を還流で２時間加熱した。冷却後、溶液を濾過して固形物を除去し、濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ヘキサンからヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製し、５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１５．１１ｇ，８０ｍｍｏｌ，６１．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，１７．７７ｇ，９５ｍｍｏｌ）を、５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１５．１１ｇ，８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に０℃で加え、懸濁液を室温で終夜撹拌した。結果として得られた高粘度の反応混合物を、冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、結果として得られた懸濁液を３０分間撹拌し、結果として得られた固形物を集め、追加の冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト色の沈殿物を真空下で乾燥し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１９．７４９４ｇ，６６．９ｍｍｏｌ，８４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．１３（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．０２，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）３．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．１０−２．４０（ｍ，４Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３  ５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸
【０２８９】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、３６．１ｍＬ、９０ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）中のジイソプロピルアミン（１２．８ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−４０℃で加え、わずかに黄色の溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２２．２２ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をＬＤＡ溶液に３０分間徐々にカニュ−レで挿入した。褐色の混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２５．９ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を徐々に加えた。結果として得られた混合物を３０分間同じ温度で撹拌し、次いで、冷却浴を除去した。反応混合物を室温まで暖めた後、黄色の不均質混合物を１．０ＭＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した。分離した水層を、酸性になるまで（約ｐＨ４から５）５ＮのＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化し、結果として得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２１．９３ｇ，６４．７ｍｍｏｌ，８６％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト
【０２９０】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）を、２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．５６０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．０３ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８０５ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１７５ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、撹拌した懸濁液を８０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をＮａ２ＳＯ４の短い層に通し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（ヘキサンからヘキサン中の３０％酢酸エチル）に通してクロマトグラフィ処理し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．９６７６ｇ，７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．５７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５  ２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン
【０２９１】
ＴＦＡ（４．００ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したＤＣＭ（５．００ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．８５３ｇ，１．９６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に徐々に加え、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粘着性の残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１．３６８ｍＬ，９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロライド（０．４５９ｍＬ，５．８９ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に加え、次いで、同じ温度で１時間撹拌し、濃縮し残渣を、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム）（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、固形物を得た。これをＩＰＡで洗浄し、２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．６４ｇ，７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）３．０１−３．１９（ｍ，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．４９（ｍ，４Ｈ）。
ステップ６  ２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３，５−トリアジン
【０２９２】
２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（１０７ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．００ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）中の混合物に、ラネ−ニッケル（７６ｍｇ，１．２９７ｍｍｏｌ）水懸濁液を加え、混合物を窒素下で７０℃で１．５時間加熱した。結果として得られた混合物を、セライト（登録商標）（ケイソウ土）の短い層に通した。濾過ケ−キをＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物が得られ、精製せずに次のステップで直接用いた。
ステップ７  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【０２９３】
２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３，５−トリアジン（６８．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３４．６ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（９２８μＬ，０．１８６ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭｉｎＴＨＦ，５５７μＬ，０．５５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、、前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、続いてｉＰｒＯＨで洗浄し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１５ｍｇ，１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．４４（ｓ，１Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．３４−２．４９（ｍ，４Ｈ）．
【０２９４】
実施例３５  ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２９５】
【化６１】
2012525395.tif 000065
ステップ１  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【０２９６】
ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（０．７５４ｍＬ，０．７５４ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．３１１ｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）（実施例３４、ステップ５）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（０．０９４ｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）の撹拌したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ，０．７５４ｍｍｏｌ）中の溶液に−１０℃で滴下して加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２３７ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ，６０．８％収率）を黄色固体として得た。
ステップ２  ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０２９７】
２−プロパノ−ル中の２ＭＮＨ３（２．００ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２２１ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、続いてＭｅＯＨで単離した固形物を洗浄し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１７ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ，５６．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０３−８．２８（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ，３Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０２９８】
実施例３６  Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０２９９】
【化６２】
2012525395.tif 000066
ステップ１  Ｎ−（３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３００】
表題化合物を、実施例３５、ステップ１に上述のものに類似の方法で１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン用いて調製し、黄色固形物（６９％）として単離した。
ステップ２  Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３０１】
２−プロパノ−ル中の２ＭのＮＨ３（２．００ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（９７ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。冷却後、沈殿物を集め、乾燥し、黄色固形物が得られ、ＤＣＭ（３．００ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ，１９．４７ｍｍｏｌ）を、徐々に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（純ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，２２．８８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．２７（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，４Ｈ）．
【０３０２】
実施例３７  ４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３０３】
【化６３】
2012525395.tif 000067
【０３０４】
表題化合物を、上記実施例３５に類似の方法でステップ１で６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを用いて、調製し、黄色固形物（２７％、２ステップ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．４９（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）
【０３０５】
実施例３８  ４−メチル−６−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３０６】
【化６４】
2012525395.tif 000068
【０３０７】
表題化合物を、上記実施例３５に類似の方法でステップ１でピリミジン−５−アミンを用いて調製し、黄色固形物（３７％、２ステップ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１２（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，２Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｍ，４Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０３０８】
実施例３９  Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−６−アミン
【０３０９】
【化６５】
2012525395.tif 000069
【０３１０】
表題化合物を、上記実施例３５に類似の方法でステップ１でベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−６−アミン（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，ＵＫ）を用いて調製し、黄色固形物（３５％、２ステップ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．３０（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，４Ｈ）．
【０３１１】
実施例４０  ４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３１２】
【化６６】
2012525395.tif 000070
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト
【０３１３】
１Ｌ三首丸底フラスコに入れた４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２０ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）、５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２１．１５ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．１２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）、およびＡｍｐｈｏｓ（ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１．９１３ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（３００ｍＬ，３５２８ｍｍｏｌ）および水（６０ｍＬ，５２．０ｍｍｏｌ）中の混合物を、１００℃で終夜撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分別し、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物が得られ、シリカゲル上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）前充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）（３３０ｇ）に通してクロマトグラフィ処理し、ヘキサン中の１０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２５．２ｇ，３９．１ｍｍｏｌ，７５％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト
【０３１４】
Ｎ２注入口を備えた、オ−ブン乾燥した１Ｌ三首丸底フラスコに入れたｔｅｒｔブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２５ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｎｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  ＮＪ）（８．２８ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ，３８．８ｍｍｏｌ）中の溶液を−５℃から−１０℃の間の温度で撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液（１１７ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。暗ピンク色の溶液を、−５℃から−１０℃の間で１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し粗生成物が得られ、これをシリカゲル上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）前充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）（３３０ｇ）に通してヘキサン中の１０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、クロマトグラフィ処理しｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２６．８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ，９０％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ７６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（２５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ，２０１９ｍｍｏｌ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で慎重に中和した。水層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，９２％収率）を得た。粗生成物を精製せずに次のステップに用いた。
ステップ４：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３１６】
温度計を装備した１Ｌ三首丸底フラスコに、ジクロロメタン（５００ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）中の４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２５．１ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を装填した。懸濁液を−１５℃で撹拌し、トリエチルアミン（５２．４ｍＬ，３７７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。結果として得られた溶液をメタンスルホニルクロリド（８．９２ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を超音波で処理し、固形物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２６．５ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，９４％収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３１７】
オ−バ−ヘッド撹拌機、熱電対および窒素注入口を装備した三首５００ｍＬフラスコに、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２６．９ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１７５ｍＬ）を装填した。固形物の溶解は発熱を伴った。完全溶解に際して、溶液を４５℃に暖め、トリフルオロメタンスルホン酸（１６．０６ｍＬ，１８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、１時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。
【０３１８】
オ−バ−ヘッド撹拌機および熱電対を装備した別の２Ｌフラスコに、１０重量％クエン酸三ナトリウム（水溶液）５００ｍＬを装填し、０℃に冷却した。反応混合物を、冷却した水溶液に滴下して加えた。溶液から沈殿した生成物にＤＣＭを加え、スラリ−を２０℃で１６時間撹拌した。固形物を濾過によって集め、水で、次にエタノ−ルで洗浄し、減圧下で乾燥し、４−（２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５．０６ｇ，８３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．９６（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．４５−２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０３１９】
実施例４１  ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３２０】
【化６７】
2012525395.tif 000071
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト
【０３２１】
ＬｉＨＭＤＳ（１．５１９ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ，１．５１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔブチル４−（（６−フルオロ−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．２２０ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．０９４ｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（３．００ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）中の溶液に０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ヘキサンからヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．１３３ｇ，４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１１．４２（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｓ，２Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（６６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（２．ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）中の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で再度希釈した。分離した水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をアンモニア（２−プロパノ−ル中の２．０Ｍ溶液、２．００ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、続いてエ−テルおよび酢酸エチルで単離した固形物を洗浄し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．５ｍｇ，６．１４μｍｏｌ，１３．４５％収率）を黄色固体として得た。LCMS (API−ES) m/z 408 (M+H)+; １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．９４−４．２１（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，４Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．４０−２．４５（ｍ，３Ｈ）２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０３２３】
実施例４２：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸
【０３２４】
【化６８】
2012525395.tif 000072
ステップ１：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン
【０３２５】
６−フルオロニコチンアルデヒド（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ，３．０３５ｇ，２４．２６ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）およびエチレングリコ−ル（１．４０ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）中で懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，酢酸中１２％，０．１５ｍＬ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１２０℃）に入れ、窒素下で２０分間撹拌した。この時点で、還流凝縮器をディ−ンスタ−クトラップに取り替え、撹拌を１２０℃で２５分間継続した。次いで、反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で（室温まで冷却する前に）希釈した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（約３インチ，４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上で精製し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン（３．８５８ｇ）が得られ、次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ。イオン）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸
【０３２６】
ジイソプロピルアミン（４．６０ｍＬ，３２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ，２１．０ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）を、注射器経由で加えた。３０分後、反応物を−７８℃まで冷却し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン（３．７３ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を５分にわたってＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液として注射器経由で滴下して加え、続いてＴＨＦ（４ｍＬ）ですすいだ。反応物を窒素下で−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ｆｌｕｋａ９８＋％，８．０ｍＬ，３４．９ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を室温まで暖めた。４．５時間後、反応を１ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相を５ＮのＨＣｌで処理し、ｐＨを６から７の間に低下させた。水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。５ＮのＨＣｌを水相に加えｐＨを約５に低下させ、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出を継続した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３．１６５ｇ，純度９１％，２ステップで６１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例４３  ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３２８】
【化６９】
2012525395.tif 000073
【０３２９】
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）を、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．７１５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．６８２ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０８ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．９３５ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この懸濁液を９０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を濃縮した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（ヘキサンからヘキサン中の３０％酢酸エチル）に通してクロマトグラフィ処理し、２−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．５２５９ｇ，１．７０６ｍｍｏｌ，４８．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例４４  ４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３３１】
【化７０】
2012525395.tif 000074
ステップ１  ５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０３３２】
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．１４ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を、２−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．４２５ｇ，１．３７９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．２５７ｇ，２．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（３．００ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）中の溶液に０℃で加え、その混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）し希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ヘキサンからヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，６．１５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド
【０３３３】
２ＭのＨＣｌ水溶液（１．５０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（３．００ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）中の溶液に加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。黄色の沈殿が徐々に形成した。揮発性溶剤を最小限にし、沈殿物を集め、乾燥し、６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（２７ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，８６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン
【０３３４】
モルホリン（０．０１８ｍＬ，０．２０４ｍｍｏｌ）および数滴のＡｃＯＨ（３．８８μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を、６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（２５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（３．００ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ中の懸濁液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ナトリウムシアノ水素化ホウ素（４．２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を、水およびＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し粗生成物が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＤＣＭからＭｅＯＨ中の１０％ＤＣＭ）によって精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン（１９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，６３．７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３３５】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン（１９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌した２．０ＭＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（３．０ｍＬ）中の混合物を密封し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）に通してクロマトグラフィ処理し、４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６．００ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，３４．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯの１滴でＣＤＣｌ３）δ１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０３３６】
実施例４５  ４−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３３７】
【化７１】
2012525395.tif 000075
【０３３８】
ガラス製マイクロ波反応容器に、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３５０ｇ，２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓカタログ番号ＢＢ−３５１１）（０．６ｇ，３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、一水和物結晶（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒカタログ番号３６００−０１）（０．４５０ｇ，７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓカタログ番号４６−Ｚ１５０）（０．３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を装填した。脱気した１，２−ジメトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５５５２７）（１１ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。反応混合物を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で９０℃で３０分間撹拌し加熱した。混合物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してジクロロメタン中の５％から１０％２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、４−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２１０ｇ，３６％収率）を得た。
【０３３９】
実施例４６  Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン
【０３４０】
【化７２】
2012525395.tif 000076
【０３４１】
この化合物の実験手順は、実施例２２、ステップ２と同じであり、４−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび１Ｈ−インド−ル−４−アミン（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）を用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８４（ｓ，１Ｈ）；１１．３４（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，３Ｈ）；３．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．
【０３４２】
実施例４７  Ｎ−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３４３】
【化７３】
2012525395.tif 000077
【０３４４】
この化合物の実験手順は、実施例２２、ステップ２と同じであり、４−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．０８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．８１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３４５】
実施例４８  ４−（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３４６】
【化７４】
2012525395.tif 000078
【０３４７】
この化合物を２ステップで、実施例４５、および実施例３１ステップ４の手順に従って、第１のステップで５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）および４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して合成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３８７／３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．７０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；８．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；２．５０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４８】
実施例４９  ４−（２−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３４９】
【化７５】
2012525395.tif 000079
【０３５０】
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１００ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−エトキシピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ），（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２ＮのＨＣｌ水溶液（０．２４ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。
懸濁液を、１００℃で終夜撹拌した。粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して、ジクロロメタン中の５％から２０％メタノ−ルの勾配で溶出して精製し、４−（２−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５１】
実施例５０  Ｎ５−（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０３５２】
【化７６】
2012525395.tif 000080
【０３５３】
表題化合物を、実施例４９の手順に従い、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび２，５−ジアミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．５２（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）；８．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．００，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０３５４】
実施例５１  ４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３５５】
【化７７】
2012525395.tif 000081
【０３５６】
炭酸セシウム（０．８６０ｍＬ，１０．７４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．１０ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１０ｍＬ，８．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の混合物に室温で加えた。４０分後、さらに１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１０ｍＬ，８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、さらなる炭酸セシウム（０．８６０ｍＬ，１０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、さらなるＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られたスラリ−を濾過し、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ヘキサン中の５から１００％ＤＣＭを用いて、シリカのクロマトグラフィ−によって精製し、生成物を軟質の白色固形物（１．８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：３８４．１；実測値：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，４Ｈ）；６．８１−６．９５（ｍ，４Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０３５７】
実施例５１  代替手順
【０３５８】
【化７８】
2012525395.tif 000082
ステップ１：２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン
５Ｌ反応器に、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１８０ｇ，９７６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１８０ｍＬ）を加えた。ドライアイス浴中で０℃に冷却した溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３９０ｍＬ，１１７１ｍｍｏｌ）を３０分にわたり加えた。この間、反応温度を室温より低く保った。添加後、反応混合物を氷水浴に入れ、内部温度を安定して２０℃保った。混合物を室温で終夜撹拌した後、−２０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）で徐々にクエンチした（内部温度を０℃未満に抑えた）。混合物を室温まで暖め、分液漏斗に移した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（１２７ｇ，７７４ｍｍｏｌ，７９％収率）が固体として得られ、次のステップに用いた。
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（１９０ｇ，１１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１５９ｇ，１１５９ｍｍｏｌ）を１５分間徐々に加え、その間温度を２０℃より下に制御した。これに続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２２ｍＬ，１２７４ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。反応完了後、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）を加え、混合物を希釈したブライン（飽和ＮａＣｌ２００ｍＬおよび水５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）、最後に水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９０．５ｇ，１０９７ｍｍｏｌ，９５％収率）を固体として得た。ｍ／ｚ２６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１６０ｇ，６０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１８．８６ｇ，７８６ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間徐々に加えた。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（９１ｍＬ，６６５ｍｍｏｌ）を、１５分間徐々に加えた。反応混合物を０−５℃で３０分間撹拌し、２５℃の室温まで暖めた。１時間後、冷水（２．５Ｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。結果として得られたスラリ−を濾過し、水（１５０ｍＬ，ｘ２）で洗浄し、乾燥し、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１５．３ｇ，５５９ｍｍｏｌ，９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：３８４．１；実測値：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，４Ｈ）；６．８１−６．９５（ｍ，４Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０３５９】
実施例５２  ４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３６０】
【化７９】
2012525395.tif 000083
【０３６１】
酢酸カリウム（０．３８ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（０．２８ｇ，１．９８７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．６０ｇ，１．５５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の混合物を、窒素下で蒸発させ乾燥した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を加え、続いてビス［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン］パラジウムジクロリド（Ａｍ−ｐｈｏｓ）（０．０６０ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃の油浴で加熱した。１時間後、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え、加熱を終夜続けた。混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。オレンジ色の油をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−により２：１ヘキサン−アセトンで溶出して精製し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１１．５２％収率）を白色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２の計算値：４４５．２；実測値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．４９−８．６２（ｍ，１Ｈ）；７．８６−７．９９（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．９９Ｈｚ，４Ｈ）；６．８７（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）４．８１（ｓ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０３６２】
実施例５３  ４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３６３】
【化８０】
2012525395.tif 000084
【０３６４】
ＴＨＦ中の１．０ＭＬＨＭＤＳ（６００μＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−２−クロロピリジン（４９ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に窒素下で室温で加えた。濃オレンジ色の混合物が形成した。１．５時間後、混合物を約５０℃に加熱した。一夜の後、さらなる５−アミノ−２−クロロピリジン（４９ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（６００μＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間加熱し、室温に冷却した。混合物をＨＣｌ（５Ｎ，０．３ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン中１０−８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、黄色の油（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２計算値：５５３．２；実測値：５５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１２．１９（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．２４（ｍ，５Ｈ）；６．８０−６．９１（ｍ，５Ｈ）；４．８４（ｓ，４Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０３６５】
実施例５４  ４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【０３６６】
【化８１】
2012525395.tif 000085
【０３６７】
４−（２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃に加熱した。２４時間後、混合物をスラリ−に濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、続いてｐＨが塩基性になるまで何回かのバッチでＮａ２ＣＯ３を加えた。混合物を濾過し、固形物を水、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を褐色固形物（３９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ７計算値：３１３．１；実測値：３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．１６（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０３６８】
実施例５５  Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３６９】
【化８２】
2012525395.tif 000086
ステップ１：Ｎ−（３−（６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３７０】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（８０．２ｍｇ，３６９μｍｏｌ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１２．０ｍｇ，３５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を氷浴で撹拌し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．１ｍＬ，３当量）で滴下して処理した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、暗色の残渣を得た。残渣をシリカ（２５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィ−によって精製し、Ｎ−（３−（６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（５６．９ｍｇ，３１．２％収率）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１１．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．４３−８．５３（ｍ，１Ｈ）；８．３０−８．４２（ｍ，３Ｈ）；７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ）；６．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，２Ｈ）；３．７３−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；２．５８−２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ）；１．９４−２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．５９−１．９３（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３７１】
Ｎ−（３−（６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンのＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液（５６．９ｍｇ，１１１μｍｏｌ）を、（＋／−）−１０−カンファ−スルホン酸（５７ｍｇ，２．２当量）で処理し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全に脱保護した化合物を小量のみ伴う簡潔な一脱保護を示した。追加の（＋／−）−１０−カンファ−スルホン酸（５７ｍｇ，２．２当量）を加え、溶液を６０℃で１時間撹拌し、その後反応が完了した。混合物を濃縮し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィ−によってＭｅＯＨで洗浄し２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３５ｍｇ，８７％収率）を褐色固体として得た。こうして得た遊離塩基の１ＨＮＭＲは、幅広いシグナルであった。そのため２滴の２ＭのＨＣｌ水溶液を含むＭｅＯＨ中に溶解することによって１ＨＮＭＲ分析をより良好にするために少量をＨＣｌ塩に変換し、続いて濃縮し、乾燥した。ＨＣｌ塩：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１１．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．４３（ｓ，１Ｈ）；９．７６（ｓ，１Ｈ）；９．４２（ｄ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；７．８５−７．９８（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７２】
実施例５６  Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン
【０３７３】
【化８３】
2012525395.tif 000087
【０３７４】
６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２７０ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）および４−アミノインド−ル（１５９．３ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中で懸濁し、次いで、塩酸水溶液（５Ｎ，０．２１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。還流凝縮器を備えた反応フラスコを、予熱した油浴（１００℃）に入れて、３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の２Ｎアンモニアで希釈し、終夜静置した。次いで、物質を濃縮しＤＭＦで処理し、濾過した。固形物をＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、シリカゲル層（約１インチ）に通してＭｅＯＨ中の１０：１ＤＣＭ／２Ｎアンモニアで濾過し、Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１３．７ｍｇ，５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．６０（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０３７５】
実施例５７  Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３７６】
【化８４】
2012525395.tif 000088
【０３７７】
６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２４．９ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ，１３．８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中で懸濁し、塩酸水溶液（５Ｍ，０．０２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、反応物を９０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで処理した。別のフラスコ内で、６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２９５ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ，１７３．３ｍｇ，１．３０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９．５ｍＬ）中に懸濁し、塩酸（５Ｎ，０．２３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、７５分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中の２Ｎアンモニアで処理した。
【０３７８】
２つの反応物を合わせ、濃縮し、ＤＭＦおよびＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（約１インチ，ＭｅＯＨ中の１０：１ＤＣＭ／２Ｎアンモニア）に通して濾過し、Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３３．９ｍｇ，１０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．１２（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０３７９】
実施例５８  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０３８０】
【化８５】
2012525395.tif 000089
ステップ１：６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０３８１】
６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１９０ｍｇ，６０６μｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−アミン（９４．１ｍｇ，７５８μｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ溶液中の１．０Ｍ）で処理した。深紅（ｂｌｏｏｄ−ｒｅｄ）の溶液を得た。混合物を１時間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへと抽出し、濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィ−（２５から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；カラムからの黄色のバンド）によって精製し、６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（９６．３ｍｇ，３８．０％収率）を黄色の結晶性固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５０（ｓ，１Ｈ）；９．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ）；３．９７−４．１２（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ）；１．９３−２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０３８２】
６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（９５．３ｍｇ，２２８μｍｏｌ）の２ＮのＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ，４ｍｍｏｌ）中の溶液を、油浴で１００℃で短時間加熱し、次いで、加熱器を切り、混合物を徐々に冷ました。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィ−によって２ＮＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（７２ｍｇ，９５％収率）をオレンジ色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．６８（ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
実施例５９  ６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０３８４】
【化８６】
2012525395.tif 000090
【０３８５】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５００ｇ，１．９７９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．３８８ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。混合物に酢酸カリウム（０．５８３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）、続いて水（１ｍＬ）を加えた。混合物を排気し、次いで、窒素ガスで埋め戻した。次いで、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を混合物中に加えた。混合物を排気し、次いで、窒素ガスで埋め戻した。フラスコに還流凝縮器を取り付け、次いで、予熱した（９０℃）油浴に入れ、不活性雰囲気下で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタ−し、これは主に所望の生成物生成物を示した。反応混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、粗物質を黄褐色の油として得た。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉ−ＳｅｐＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）に通し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％から４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５０２ｇ，１．４４３ｍｍｏｌ，７３．０％収率）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．３７−８．４５（ｍ，１Ｈ）；８．２７−８．３３（ｍ，２Ｈ）；５．７９−５．９２（ｍ，１Ｈ）；４．１４−４．２６（ｍ，１Ｈ）；３．７４−３．９１（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；１．９６−２．２５（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．９１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
実施例６０  Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３８７】
【化８７】
2012525395.tif 000091
【０３８８】
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７５．３ｍｇ，２１７μｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（４９．４ｍｇ，２２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．６８ｍＬ、３当量）で滴下して処理し、濃赤色の溶液を得た。混合物を４５分間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、濃黄色の油を得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ−によって４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（９６．８ｍｇ，８２．０％収率）（カラム上の黄色のバンド）を鮮黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．８２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１−８．４０（ｍ，３Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）；５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５−４．２８（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８８（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；２．５２−２．７１（ｍ，１Ｈ）；１．９８−２．２７（ｍ，５Ｈ）；１．５８−１．９２（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
実施例６１  Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３９０】
【化８８】
2012525395.tif 000092
【０３９１】
Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（９６．８ｍｇ，１７８μｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ，１：１）中の溶液を、（＋／−）−１０−カンファ−スルホン酸（９１ｍｇ，３９１μｍｏｌ）で処理し、撹拌した混合物を４０℃の油浴に入れた。加熱器を切り、混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳが主に一脱保護を示したため、追加のＣＳＡ９０ｍｇを加えた（計４．４当量）。ＬＣＭＳが脱保護の完了を示すまで、混合物を４０℃で加熱した。混合物を冷却し、イオン交換クロマトグラフィ−（ＭｅＯＨで洗浄、２ＮＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に投入し、超音波処理し静置した。Ｎ−（５−クロロ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（５５ｍｇ，８２％収率）が結晶化し、濾過によってオレンジ色の固体として集めた。このようにして得た遊離塩基の１ＨＮＭＲは幅広いシグナルであったため、よりよい１ＨＮＭＲ分析のために、２滴の２ＭＨＣｌ水溶液を含むＭｅＯＨに溶解することによって少量をＨＣｌ塩に変換し、続いて乾燥するまで濃縮した。ＨＣｌ塩：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．０４（ｓ，１Ｈ）；９．２７（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９２】
実施例６２  ５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０３９３】
【化８９】
2012525395.tif 000093
【０３９４】
６−メトキシピリジン−３−アミン（０．３５７ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）（供給源：Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．０３ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）（供給源：Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、混合物を不活性雰囲気下で２０分間撹拌した。次いで、６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５００ｇ，１．４３８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび塩水溶液で希釈した。ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で水層を抽出して有機層を集めた。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ−、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ（１２０グラムのカラム）によって、３７分にわたり１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配を使用して精製した。所望の物質を含む分画を合わせ、濃縮し、５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．５９０ｇ，１．３０６ｍｍｏｌ，９１％収率）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４５２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・９．７６（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，４Ｈ）；３．７６（ｔ，１Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；１．４６−２．２５（ｍ，５Ｈ）．
【０３９５】
実施例６３  ６−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０３９６】
【化９０】
2012525395.tif 000094
【０３９７】
ガラス製マイクロ波反応容器に、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．５２５ｇ，２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、ジクロロメタン、炭酸カリウム（０．５ｇ，９ｍｍｏｌ），（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）付加物（０．２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および水（１ｍＬ）の脱酸素混合物を加えた。バイアルを５分間脱酸素し、蓋をし、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲル層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥの前充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）に通してヘキサン中の２０％から８０％酢酸エチルの勾配で溶出して、クロマトグラフィ処理し、６−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）３９２／３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例６４  Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０３９９】
【化９１】
2012525395.tif 000095
【０４００】
６−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．２５０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（０．１３８ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃で撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（１．９１２ｍＬ，１．９１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２２５７７０）で滴下して処理し、０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。粗物質をシリカゲル層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通し、ジクロロメタン中の５％から１０％２Ｍ
ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを黄色結晶として得た。これをジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理し、Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４２１／４２３（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０４０１】
実施例６５  Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０４０２】
【化９２】
2012525395.tif 000096
【０４０３】
この化合物を、実施例６３および実施例６４に記述のものに類似の手順を、第１ステップにおいて５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−ボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（Ａｎｉｃｈｅｍ，ＬＬＣ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）に置き換えて合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９６−８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．
【０４０４】
実施例６６  ２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−アミン
【０４０５】
【化９３】
2012525395.tif 000097
【０４０６】
表題化合物を、実施例５８に記述の手順に従って、第１ステップにおいて５−アミノ−２−メトキシピリミジン（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）に置き換えて調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．００（ｓ，２Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０４０７】
実施例６７  ３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン
【０４０８】
【化９４】
2012525395.tif 000098
【０４０９】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７３２ｇ，２６．５９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１３５６ｇ，０．５５９８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルピリジン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ５．３１８ｇ，２７．９９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の溶液に加え、混合物をＮ２雰囲気下の緩やかな還流で１６時間加熱した。混合物を濾過し、ＣＣｌ４で洗浄し、残渣を濃縮し、シリカ（１％から１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィ−によって精製し、３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１．５９３ｇ，２１．１７％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・−６５．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．試料は、ＥＳＩ＋モ−ドにおいてうまくイオン化しなかった。
【０４１０】
実施例６８  ３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン
【０４１１】
【化９５】
2012525395.tif 000099
【０４１２】
３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（５．６３ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１３５ｍＬ）に溶解させ、４−メトキシベンジルアルコ−ル（５．２０ｍＬ，４１．９ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（７．１６９ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．２０８ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをアルミ箔で覆い、反応物を窒素下の室温で終夜撹拌した。反応物をセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＭｅＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（３：１から２：１から３：２ヘキサン／ＤＣＭから３：２ＤＣＭ／ヘキサンから２：１ＤＣＭ／ヘキサンから３：１ＤＣＭ／ヘキサンからＤＣＭ）で精製し、３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン（１．６２ｇ，２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３２６／３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
実施例６９  ２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０４１４】
【化９６】
2012525395.tif 000100
【０４１５】
３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン（１．６１５ｇ，４．９５２ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（２５．０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを窒素下のドライアイス／アセトン浴で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ヘキサン中の１．６Ｍ，３．７ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。溶液は黄色に変化した。反応物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ  ９８＋％，１．７ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。反応物を室温まで徐々に暖め、９０分後、ドライアイス／アセトン浴を外した。さらに２５分後、反応物を水でクエンチし、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈した。二相性溶液を５ＮのＨＣｌで処理し、水相のｐＨを９から約４に低下させ、水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を濃縮し、高真空中で水浴（約４５℃−６０℃）で乾燥し、次いで、固形物をＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空中で室温で週末の間再び乾燥し、２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．３８９ｇ，純度６８％，６６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例７０  ６−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０４１７】
【化９７】
2012525395.tif 000101
【０４１８】
６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３８．７ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルボロン酸）（５１．２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７．８ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（２１．０ｍｇ，０．０２５７ｍｍｏｌ）との錯体を、ＤＭＥ（１．０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中で懸濁した。フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、窒素下で２時間撹拌し、室温まで冷却した。別のフラスコ内に、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（９３３ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルボロン酸（１．３３８ｇ，４．５９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０９６ｇ，１．５１７μｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（３６０．９ｍｇ，０．４４１９ｍｍｏｌ）との錯体を、ＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中で懸濁した。窒素を懸濁液に通して約３０秒間泡立たせ、次いで、フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、窒素下で撹拌した。１時間４５分後、反応物を室温まで冷却した。この時点で、両方の反応物を合わせ、水相をピペット経由で取り除いた。次いで、合わせた反応物を、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮しＥｔ２Ｏで処理した。沈殿は観察されなかったため、これを濃縮し、残渣をシリカゲルフィルタ−（約３インチ，５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製した。注：生成物は５０：１ＤＣＭ／２Ｎアンモニアで溶出する。生成物を含む分画を集め、濃縮し、高真空下で終夜乾燥して、６−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．６８８ｇ，純度６９％，６８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例７１  Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン
【０４２０】
【化９８】
2012525395.tif 000102
【０４２１】
６−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１７１．２ｍｇ，０．３６９４ｍｍｏｌ）および４−アミノインド−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，６９．２ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中で懸濁し、塩酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ，５Ｎ，０．０９０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、約１０５分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで希釈した。反応物を濃縮し、ＤＭＦおよびＤＣＭで処理し、濾過した。濾液を再び濾過し、固形物をＤＣＭで再び洗浄した。この濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（約１インチ，１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）に通して濾過し、Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１３．１ｍｇ，７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０４２２】
実施例７２  ６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル
【０４２３】
【化９９】
2012525395.tif 000103
ステップ１：Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０４２４】
６−（２−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．２２３ｇ，２．６３４ｍｍｏｌ）および、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（０．５９６ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３．５ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素下で氷水浴で冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，７．８ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を窒素下で０℃で３５分間撹拌した。次いで、反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭおよび１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。ブラインを加え、乳濁液を破壊した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（約３インチ，５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）上で精製し、Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１．３４３ｇ，純度５４％，４３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル
【０４２５】
Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１９．８ｍｇ，０．０３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。２時間後、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）をさらに加え、撹拌を継続した。さらに１時間後、反応を飽和重炭酸ナトリウム（３．８ｍＬ）でクエンチし、反応物を約１０分間撹拌した。別のフラスコ内に、Ｎ−（５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１７８．５ｍｇ，０．２７０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。
反応物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）をさらに加え、撹拌を継続した。さらに１時間後、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ）をさらに加え、撹拌を継続した。４５分後、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチした。この時点で、両方の反応物を合わせ、終夜静置した。層を分離し、ブラインを加え乳濁液の破壊を助けた。水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。しかし、有機抽出物および水相の両方に生成物が含まれることが、ＬＣＭＳによって判明した。そのため、これらを合わせ、濃縮し、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで処理し、再び濾過した。濾液を再び濃縮し、高真空下で短時間乾燥し、次いで、ＤＣＭおよびＭｅＯＨに再び溶解し、濃縮し、高真空で週末の間乾燥した。物質をＭｅＯＨおよびＤＭＳＯに溶解し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで繰り返し洗浄した。これらの洗液を廃棄した。次いで、物質をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、水で処理し、濾過した。固形物を水で洗浄し、集めて別に取り置いた。濾液を再び濾過し（固形物が沈殿した）、この固形物を水で洗浄した。この第２の濾過による濾液を廃棄し、２組の固形物を集め、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物はＬＣＭＳによると純粋でなかったため、濾液および固形物を合わせ、濃縮し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、高真空下で水浴（約５０℃）で乾燥した。次いで、固形物をＤＣＭで洗浄し、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で再び精製し、（６−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（１６．８ｍｇ，１７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．７１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０４２６】
実施例７３  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン
【０４２７】
【化１００】
2012525395.tif 000104
ステップ１：２−フルオロ−５−ビニルピリジン
【０４２８】
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ９９％，５．１４ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボレ−ト（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，４．２３ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（９．０ｍＬ）中で懸濁し、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６２７ｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８．５ｇ，８７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、予熱した油浴（８５℃）に入れ、窒素下で終夜撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（１２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮（非加熱の水浴および圧力４３−７０ト−ルのロ−タリ−エバポレ−タを用いて）した。粗物質をＤＣＭでシリカゲルフィルタ−（約３インチ）上で精製し、生成物を含む分画を集め、濃縮し、高真空下で短時間乾燥した。物質をＥｔ２Ｏで粉にし、濾過し、固形物をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、２回に分けて高真空で、それぞれ約１０秒間乾燥し、２−フルオロ−５−ビニルピリジンが得られ、次のステップに用いた。
ステップ２：２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イルボロン酸
【０４２９】
２−フルオロ−５−ビニルピリジン（６４．８ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液，０．４０ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を注射器経由で滴下して加え、溶液は赤く変色した。反応物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ９８＋％，０．１９０ｍＬ，０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで徐々に暖めた（ドライアイス／アセトン浴を８０分後に外した）。反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。層を分離し、有機相を廃棄した。水相を５ＮのＨＣｌで処理し、ｐＨを９から４まで低下させた。次いで、水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、有機抽出物を合わせ、別に取り置いた。別のフラスコ内で、２−フルオロ−５−ビニルピリジン（４．１５ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を固形沈殿物から傾瀉し、これをＴＨＦで洗浄した。２−フルオロ−５−ビニルピリジンをＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを窒素下でドライアイス／アセトン浴で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液，２５．５ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、黄色の溶液が濃赤色に変色した。反応物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ９８＋％，１１．５ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を室温まで暖めた（９０分後、ドライアイス／アセトン浴を外した）。ホウ酸トリイソプロピルの添加のほぼ５時間後、反応物を、初めは徐々に水（１２５ｍｌ）でクエンチした。二相性溶液を１５分間撹拌し、次いで、層を分離した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウムで１回抽出した。この重炭酸ナトリウム洗液を廃棄した。有機相を、１ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬおよび、次いで、５０ｍＬ）で２回抽出した。これらの水抽出物を合わせ、濃ＨＣｌで処理してｐＨを４まで低下させ、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。これらの有機抽出物は生成物を含んでいなかったため、これら第２の水抽出物とともに廃棄した。最初の水相（反応を水でクエンチした後の最初の相分離からの）を５ＮのＨＣｌで処理し、ｐＨを約３〜４まで低下させた。この水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。これらの有機抽出物を、第１の反応からの有機抽出物と合わせ、濃縮し、高真空下で室温で乾燥し、２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イルボロン酸（８８２ｍｇ，純度６１％，２ステップで１１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：６−（２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０４３０】
６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（９８４ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イルボロン酸（８８２ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ）ジクロロパラジウム（１３８ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．２１２ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ）を、エタノ−ル（１２．０ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中で懸濁させ、フラスコに還流凝縮器を取り付け、窒素を懸濁液に通し約１５秒間泡立たせた。次いで、フラスコを予熱した油浴（８０℃）に入れ、窒素下で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、合わせ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（２５：１から２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製し、６−（２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンが得られ、次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン
【０４３１】
６−（２−フルオロ−５−ビニルピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（（１．００７ｇ，２．９６７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン）（０．３６９ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを氷水浴で冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ，９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を注射器経由で加え、反応物を窒素下で３５分間撹拌した。次いで、これを水（５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製した。Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（４１０．３ｍｇ，純度８５％，２ステップで２０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン
【０４３２】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（７６．３ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＨＰＬＣグレ−ド，０．６０ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。反応物を室温で３５分間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。固形物をＥｔ２Ｏで洗浄したが、十分に（ＨＰＬＣによると＞９５％）純粋でなかった。そのため、固形物および濾液を合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで処理し、再び濃縮した。物質をＥｔ２Ｏで処理したが、これによって生成物は沈殿しなかった。そのため、これを濃縮し、水で処理し、濾過した。固形物を水で洗浄したが、なお９５％純度でなかった。そのため、固形物を集め、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速を使用し３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／水）で精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（６８．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．７０（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０４３３】
実施例７４  ５−エチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０４３４】
【化１０１】
2012525395.tif 000105
【０４３５】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（６２．０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、１０％Ｐｄ，１９．１ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３０ｍＬ）に加えた。反応フラスコを排気し水素で埋め戻し、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、水素風船を除去し、撹拌を水素風船なしで室温で９０分間継続した。次いで、反応フラスコに還流凝縮器を備え付け予熱した油浴（４５℃−５０℃）に入れ、撹拌を窒素下に終夜継続した。この反応物を室温に冷却しセライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨ、および２、３滴のＴＦＡで洗浄した。濾液を濃縮しＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製した。生成物で分画を集め、濃縮し、水浴（５０℃）で高真空下に乾燥した。次いで、物質をＥｔ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、集めて、高真空下に終夜乾燥し５−エチル−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１７．８ｍｇ，３５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５３（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３６】
実施例７５  ２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル
【０４３７】
【化１０２】
2012525395.tif 000106
ステップ１：２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル
【０４３８】
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびシクロヘキセン（０．４２ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を窒素下で氷水浴で冷却し、ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１９ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を注射器経由で加えた。９０分にわたり窒素下に撹拌しながら、室温にこの反応物を暖め、結果として懸濁液を得た。別のフラスコにおいて、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−ビニルピリジン−２−アミン（１８５．４ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、第１のフラスコ内で生じた懸濁液１．６ｍＬをこの溶液に加えた。注射器経由で滴下して添加すると、ガス発生をもたらした。反応物を窒素下で室温で４０分間撹拌し、次いで、氷／水浴で冷却し、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ水溶液（４．８ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（６．５ｍＬ）ですべて注射器経由で加えて、クエンチした。この反応物を、室温に暖めながら撹拌した。７５分後、さらなる２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（３．５ｍＬ）を加え、撹拌を継続した。次いで、その３時間後に、５ＮのＮａＯＨ水溶液（１．６０ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（８．０ｍＬ）を加え、撹拌をさらに１時間継続した。次いで、この反応物を、水（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約１ｍＬ）で希釈し、室温で終夜静置した。次いで、層を分離し、水相を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、ステップ２に使用した。
ステップ２：２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル
【０４３９】
粗２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（１９３ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し注射器経由でＴＦＡ（０．５０ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温２．５時間撹拌し、次いで、さらなるＴＦＡ（０．９ｍＬ）を加え、撹拌を終夜継続した。次いで、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（６０℃）に入れて、撹拌を７５分間継続した。（この７５分の時間は、フラスコが油浴中になかったおよそ１５分の時間中断した。）この反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、２−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）エタノ−ル（５６．０ｍｇ，２ステップで３５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４４０】
実施例７６  （６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル
【０４４１】
【化１０３】
2012525395.tif 000107
ステップ１：６−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０４４２】
６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（（３．２００ｇ，１２．６６ｍｍｏｌ）、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸）（（３．１６５ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ）ジクロロパラジウム）（５１４．９ｍｇ，０．７２７２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．１８０ｇ，４２．５９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０のｍＬ）および水（１０のｍＬ）中で懸濁し、窒素を約１５秒間懸濁液に通して泡立たせた。次いで、フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（８０℃）に入れ、窒素下に１時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、水（１２５ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−上（シリカゲルの約３インチを含む６００ｍＬ溶融フィルタ−、４０：１ＤＣＭ／２ＭｅＯＨ中のＮアンモニア）で精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮し、ヘキサンで繰り返し洗浄し乾燥して６−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４．５５７ｇ）を得、これは次のステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０４４３】
６−（５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４．５５７ｇ，１１．８２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（１．５０７ｇ，１２．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ１．０ＭｉｎＴＨＦ，３６．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を約１０分にわたって注射器経由で加えた。この反応物を窒素下に０℃で４０分間撹拌し、次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で処理し室温に暖めた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。水相をブラインで希釈し、ＤＣＭでの抽出を継続した。合わせた有機抽出物を混ぜ合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルタ−（６００ｍＬ溶融フィルタ−、約３インチのシリカゲル、８０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアから５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）で精製し、５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（４．５００グラム、７１％純度、２ステップにわたって５２％収率）を得た。ＭｓＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４６。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ３の算定した正確な質量：４４５（Ｍ＋−Ｃ２Ｈ４Ｏ）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）・１２．６９（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド
【０４４４】
５−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（（３．０４２ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、注射器経由で２．０ｍ塩酸（１５．５ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＨＦ（１．５ｍＬ）ですすいだ。この反応物を室温で２０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固形物を水で洗浄し、集めて、週末にわたり高真空下に乾燥し、６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒドを得た（１．７ｇ，６１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）・１３．３３（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７Ｈｚ，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル
【０４４５】
６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１５７ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（５．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２１．６ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で７５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）とともにさらなるＮａＢＨ４（２６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４０分後、ＭｅＯＨすすぎ液（約１ｍＬ）とともに５ＮのＨＣｌ水溶液（０．５０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜継続した。次いで、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過した。濾過は緩慢であり、そのため、濾液を廃棄し、固形物を集め、濾過しない物質を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。これらの有機抽出物を、集めた固形物と合わせ、一方で水性懸濁液を再濾過した。この濾過からの固形物を先に集めた固形物および有機抽出物と合わせた。結果として生じた溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで処理し濾過した。固形物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄したが、ＨＰＬＣによると固形物が純度９５％に達していなかった。そのため、濾液および固形物を集め、濃縮し、ＤＣＭで処理し再び濾過した。固形物をＤＣＭで洗浄した。生成物は、ＨＰＬＣによると９５％純度に達していなかった。そのため、濾液および固形物を再び集めて、濃縮し、今回はＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製し、（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノ−ル（９１．１ｍｇ，７１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６２（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０４４６】
実施例７７  ５−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０４４７】
【化１０４】
2012525395.tif 000108
【０４４８】
６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１８７．１ｍｇ，０．４２００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）中で懸濁し、テトライソプロポキシチタン（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，０．２５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）および４−メトキシアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，８１．９ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（２ｍＬ）を約１５分後に加え、この反応物を、窒素下に室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）とともに水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続し、結果として沈澱を生じた。撹拌１時間後、懸濁液をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および５ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）で処理した。撹拌を室温で終夜継続した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）で処理し濾過し固形分を水で洗浄した。固形分および未濾過物質を混ぜ合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。濾過は緩慢で、そのため、代わりに、懸濁液を濃縮しＴＦＡおよびＤＭＳＯで処理しＤＣＭおよびＭｅＯＨで濾過した。この濾過もまた緩慢であり、そのため代わりに、懸濁液をセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過した。濾液を濃縮したが、ＤＭＳＯ、ＴＦＡ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで処理したにもかかわらずＨＰＬＣ精製のための濾過をすることができなかった。そのため、この溶液を濃縮し、微細な懸濁液をセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過した。この濾液を、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。５−（（４−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミンを得た（１４９．４ｍｇ，７６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．６０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０４４９】
実施例７８  ５−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン
【０４５０】
【化１０５】
2012525395.tif 000109
【０４５１】
６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（１９１．７ｍｇ，０．４３０３ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（４．０ｍＬ）中で懸濁し、テトライソプロポキシチタン（０．２６ｍＬ，０．８７８ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（０．０８０ｍＬ，０．７１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で窒素下に終夜撹拌し、次いで、さらなるＴｉ（ＯｉＰｒ４）（０．１３ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（０．０５０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）とともにさらなるＤＣＭ（約３ｍＬ）を加えた。撹拌を終夜継続し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とともに水素化ホウ素ナトリウム（３２．３ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３５分間撹拌し、次いで、５ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を滴下して加えクエンチした。撹拌を週末にわたり室温で継続した。次いで、この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）のパッドに通して濾過した。セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、水で処理し、溶融フィルタ−（セライト（登録商標）（ケイソウ土）ではない）に通して再び濾過した。固形物を水で洗浄し、集め、高真空下に水浴で５０℃で、次いで、室温で終夜乾燥し５−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１６２．８ｍｇ，８１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．５３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．１７（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０４５２】
実施例７９  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４５３】
【化１０６】
2012525395.tif 000110
【０４５４】
６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（１５３．３ｍｇ，０．３４４１ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（３．０ｍＬ）中で懸濁し、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）、３−アミノピリジン（６５．９ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．１５ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（５０℃−６０℃）に入れ窒素下に６時間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、終夜撹拌した。終夜撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（２６．７ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続した。３５分後、反応物を５ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を滴下して加えて処理すると、ガスが発生した。この反応物を、ＭｅＯＨ（約１ｍＬ、ＨＣｌを添加する前後何れも）で希釈し、室温で５時間撹拌した。次いで、反応フラスコに還流凝縮器を備え付け、５０℃に加熱した油浴に入れた。撹拌をこの温度で１時間継続した。次いで、反応物を室温に冷却した。この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈しセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し水で処理し濾過した。固形分を集めて、ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミンを得た（２７．３ｍｇ，１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０４５５】
実施例８０  Ｎ−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン
【０４５６】
【化１０７】
2012525395.tif 000111
【０４５７】
６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（１０６．１ｍｇ，０．２３８２ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）中で懸濁し、ピリダジン−３−アミン（３９．２ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．１１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、さらなるＤＣＭ（１ｍＬ）、３−アミノピリダジン（４０．４ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．１２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（５０℃）に入れ５時間撹拌した。次いで、温度を７０℃に上げ、撹拌を終夜継続した。さらなる３−アミノピリダジン（３５．２ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．１０ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）とともに、さらなるＤＣＭを加え、撹拌を６５℃で６時間継続した。次いで、油浴で温度を７０℃に上げ、撹拌を継続した。４５分後、さらなるＤＣＭを加え撹拌を７０℃で終夜継続した。次いで、この反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２５．８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で７５分間撹拌し、次いで、注射器経由で５ＮのＨＣｌ（０．５０ｍＬ）を滴下して加え、還流凝縮器を備えたフラスコを予熱した油浴（５０℃）に入れ、反応物を４．５時間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過した。セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＤＣＭとＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し再び濾過した（今回はセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドではない）。この濾液を濃縮しセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して再び濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、Ｎ−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン（１７．４ｍｇ，１７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０４５８】
実施例８１  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４５９】
【化１０８】
2012525395.tif 000112
【０４６０】
６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（（８８．７ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中で懸濁し、４−アミノピリジン（４７．９ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．１２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（５０℃）に入れ窒素下に終夜撹拌した。次いで、さらなるＤＣＭとともに、さらなる４−アミノピリジン（４５．９ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．１２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で週末にわたり継続した。
【０４６１】
この反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム（２５．３ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４５分間撹拌し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、５ＮのＨＣｌ（０．５５ｍＬ）で処理した。反応フラスコを予熱した油浴（５０℃）に入れ１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。この懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨ、およびこれらの２種の溶媒の１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＭＦ（約０．５ｍＬ）で希釈し、別のセライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過して、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を濃縮しＤＭＳＯで希釈して、再びセライト（登録商標）（ケイソウ土）に通して濾過し、濾液をＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し２回目の分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製しＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（３３．３ｍｇ，３８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０４６２】
実施例８２  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４６３】
【化１０９】
2012525395.tif 000113
【０４６４】
６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１２１．８ｍｇ，０．２７３４ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（７２．０ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびエタノ−ル（１．５ｍＬ）中で懸濁し、テトライソプロポキシチタン（０．１６ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７０℃）に入れ窒素下に撹拌した。５時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、撹拌を終夜継続した。次いで、さらなる２−アミノピリジン（６３．６ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．１８ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを加え、撹拌を７０℃で約６時間継続した。次いで、この反応物を室温に冷却した。また、水素化ホウ素ナトリウム（３８．９ｍｇ、１．０２８のミリモル）を加えた。この反応物を室温で２５分間撹拌し、次いで、５ＮのＨＣｌ水溶液（０．５５ｍＬ）を加えた。フラスコを予熱した油浴（５０℃）に入れ、撹拌を終夜継続した。次いで、この反応物を室温に冷却しＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これをＤＣＭおよびＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し水で処理し濾過した。固形分を水で洗浄し、集めて、ＤＭＳＯ（約１ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。固形分をＤＣＭで洗浄し、集めて、分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製しＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（６２．７ｍｇ，５２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６３（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０４６５】
実施例８３  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４６６】
【化１１０】
2012525395.tif 000114
【０４６７】
６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアルデヒド（１２２ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびエタノ−ル（１．５ｍＬ）中で懸濁し、アニリン（０．０８０ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（０．２５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、予熱した油浴（７０℃−７４℃）に入れ窒素下に４５分間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（約１ｍＬ）とともに、水素化ホウ素ナトリウム（３９．８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温４５分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（約１ｍＬ）および５ＮのＨＣｌ水溶液（０．５５ｍＬ）を加えた。反応フラスコを予熱した油浴（５０℃−６１℃）に入れ、３．５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。結果として得られた懸濁液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（ケイソウ土）パッドに通して濾過し、これを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびこれらの２種の溶媒の１：１混合物で洗浄した。濾液を濃縮し水で処理し、濾過して、固形分を水で洗浄し、集めて、ＤＣＭで洗浄した。次いで、固形分を分取ＨＰＬＣ（１００ｍＬ／分の全流速で３０分にわたり１０％から１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（９２．０ｍｇ，７７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）・１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０４６８】
実施例８４  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン。
【０４６９】
【化１１１】
2012525395.tif 000115
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト
【０４７０】
５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６５５ｍｇ，１．９３１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５８６ｍｇ，２．３１７ｍｍｏｌ）、ビス（ジｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５．６ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２８５ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（６．００ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ，５５．５ｍｍｏｌ）中の混合物を、８０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（純ヘキサンからヘキサン中の５０％酢酸エチル）に通してクロマトグラフィ処理し、薄黄色の発泡体としてｔｅｒｔブチル４−（（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−トを得た（０．８７７ｇ，８９％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト
【０４７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．６３９７ｇ，１．２５０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１８６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ，１．２５０ｍｍｏｌ）中の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，３．７５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフ（ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色の発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（０．５７７ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ，７４．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１１２ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の混合物にＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加えこの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮しＤＣＭ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で再度希釈した。分離した水層を、ＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ＤＣＭから１０％ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，１９．１１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８６−８．３０（ｍ，３Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，４Ｈ）．
【０４７３】
実施例８５  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４７４】
【化１１２】
2012525395.tif 000116
ステップ１：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト（１５５ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）中の混合物にＴＦＡ（３．００ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して粗Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンを得た。
ステップ２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４７６】
ステップ１からの粗残渣をＤＣＭ（３ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）に投入し、０℃に冷却し、次いで、ＤＩＥＡ（０．１３２ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および水（各１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ前充填シリカゲルカラム（ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）によってクロマトグラフィ処理して、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２１ｍｇ，１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ，４Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．
【０４７７】
実施例８６  メチル４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレ−ト
【０４７８】
【化１１３】
2012525395.tif 000117
【０４７９】
表題化合物を、実施例８５、ステップ２に類似した手順に従って、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンおよびクロロ蟻酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、黄色の固体として５５％収率で単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）３．３４−３．４５（ｍ，４Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．
【０４８０】
実施例８７  ４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０４８１】
【化１１４】
2012525395.tif 000118
【０４８２】
表題化合物を、実施例８５、ステップ２に類似した手順に従って、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンおよびジメチルカルバモイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して黄色の固体として８６％収率で単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９３−８．３２（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，６Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．
【０４８３】
実施例８８  ４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
【０４８４】
【化１１５】
2012525395.tif 000119
【０４８５】
表題化合物を、実施例８５、ステップ２に類似した手順に従って、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンおよびジメチルスルファモイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、黄色の固体として８％収率で単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．３７−２．４８（ｍ，４Ｈ）．
【０４８６】
実施例８９  １−（４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０４８７】
【化１１６】
2012525395.tif 000120
【０４８８】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ、溶解性を改善するため）中の溶液にトリエチルアミン（４２．２ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０１３ｍＬ，０．１３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残渣を２時間ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の過剰Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ）とともに６０℃で加熱した。結果として得られた懸濁液を濃縮し最小量の冷ＭｅＯＨで洗浄し黄色の固体として１−（４−（（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３７ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０３−８．３０（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３９−３．４９（ｍ，４Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．４６（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）．
【０４８９】
実施例９０  Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０４９０】
【化１１７】
2012525395.tif 000121
【０４９１】
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．１１５ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）、および４−アニシジン（０．１１７ｍＬ，１．０１８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７３ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（（０．０２５ｇ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、９０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｘ２５ｍＬ）でブラインから抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油として粗物質を得た。これをシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（８０ｇ）に通して、３０分にわたり１％から５％ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄褐色の油としてＮ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを得た。これをメタノ−ル（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）で希釈し、予熱した（６０℃）浴に入れた。不活性雰囲気下にこの混合物を２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭで希釈した。この混合物を１０ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し真空中で黄褐色の油を得た。これをシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して２５分にわたり１％から８％ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄褐色の固体としてＮ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．００９ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，７．７８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・９．６２（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０４９２】
実施例９１  Ｎ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０４９３】
【化１１８】
2012525395.tif 000122
【０４９４】
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．１６０ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１５５ｍＬ，１．４１６ｍｍｏｌ）（供給源：Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０２ｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ２下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、９０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。これをシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して２５分にわたり１％から５％ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを黄褐色の固体として得た。ガラスマイクロ波反応器バイアルに１ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）とともにこの物質を加えた。この混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で１０分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭおよび水溶液１ＮのＮａＯＨで希釈した。この混合物を抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をエチルエ−テルで希釈し、沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエ−テル（５ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。これから黄褐色の固体としてＮ５−ベンジル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０６５ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ，４１．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）・８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．２２（ｔ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）．
【０４９５】
実施例９２  Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ５−フェニルピリジン−２，５−ジアミン
【０４９６】
【化１１９】
2012525395.tif 000123
【０４９７】
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．２００ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１６１ｍＬ，１．７７０ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２８ｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ２下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応物容器に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をメタノ−ルで希釈し、次いで、濃縮した。この混合物をアセトニトリルで粉にし、５分撹拌した。沈殿物を濾過によって集めて、ジエチルエ−テル（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。これからＮ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ５−フェニルピリジン−２，５−ジアミン（０．１８０ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ，９６％収率）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）・９．８５（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０４９８】
実施例９３  Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０４９９】
【化１２０】
2012525395.tif 000124
【０５００】
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（（０．１５０ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（０．１１４ｍＬ，１．３２８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９６ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ２下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、４：１ＣＨＣｌ３／イソプロパノ−ル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応物容器に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をメタノ−ルで希釈し、次いで、濃縮した。この混合物をアセトニトリルで粉にし、５分撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエ−テル（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。固形分を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム／イソプロパノ−ル（４：１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をジエチルエ−テルで希釈した。沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエ−テル（３ｘ２０ｍｌ）および最後にヘキサンで洗浄した。これから黄褐色の固体としてＮ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０３５ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，２５．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．０６（ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；５．４２（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，６Ｈ）；３．５８（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０５０１】
実施例９４  Ｎ５−エチル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０５０２】
【化１２１】
2012525395.tif 000125
【０５０３】
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．２００ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．５５３ｍＬ，１．１０６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２８ｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ２下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。混合物を濃縮しＳｉｌｉ  ＣｙｃｌｅＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅシリカゲル（Ｓｉｌｉ  ＣｙｃｌｅＩｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ
Ｃｉｔｙ，Ｃａｎｄａ）（０．８００ｇ）で中和した。この混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、不活性雰囲気下に終夜撹拌した。この混合物を濃縮しＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。所望の生成物をメタノ−ル（２０ｍＬ）ですすぐことによってシリカから放出した。濾液を濃縮しジエチルエ−テルで粉にしＮ５−エチル−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０６５ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，３９．０％収率）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）・８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０５０４】
実施例９５  Ｎ５−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０５０５】
【化１２２】
2012525395.tif 000126
【０５０６】
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．１５０ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．１０８ｍＬ，０．８３０ｍｍｏｌ）（供給源：Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９６ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ２下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃に予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮しＳｉｌｉ  ＣｙｃｌｅＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅシリカゲル（Ｓｉｌｉ  ＣｙｃｌｅＩｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ
Ｃｉｔｙ，Ｃａｎｄａ）（０．８００ｇ）で中和した。この混合物をＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１）で希釈し、不活性雰囲気下に終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルの層上に吸着させ、クロマトグラフィ−によってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して１％から１５％ジクロロメタン中のイソプロパノ−ルの勾配で溶出して精製し、黄褐色の固体としてＮ５−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０２０ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，１２．８６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５８（ｓ，１Ｈ）；１２．０６（ｓ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）；８．５９−８．６５（ｍ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；３．７６−３．８８（ｍ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．９０（ｍ，３Ｈ）．
【０５０７】
実施例９６  Ｎ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０５０８】
【化１２３】
2012525395.tif 000127
【０５０９】
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．２３０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（０．１４２ｍＬ，１．２７２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４７ｇ，１．５２７ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０４０ｇ）で処理した。この混合物を脱酸素し、Ｎ２下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ，０．０３３ｍｍｏｌで処理した。フラスコに還流凝縮器を備え付け、次いで、８０℃で予熱した浴に入れ、終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄褐色の油を得た。ガラスマイクロ波反応物容器に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗油および１ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を装填した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で１００℃で８分撹拌し加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能使用）。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮しＴＨＦで粉末にした。沈殿物を濾過によって集めて、ジエチルエ−テル（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。固形分（０．１７８ｇ）を、ＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１；１０ｍＬ）の混合物中でＳｉｌｉ  ＣｙｃｌｅＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅシリカゲル（Ｓｉｌｉ  ＣｙｃｌｅＩｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ
Ｃｉｔｙ，Ｃａｎｄａ）（１．８ｇ）で中和し、不活性雰囲気下に終夜撹拌した。この混合物を微細溶融漏斗で濾過した。シリカポリマ−になお付着している所望の物質を、メタノ−ル（２ｘ１０ｍＬ）およびでシリカを洗浄することにより放出し濃縮した。残渣をジエチルエ−テルで粉末にした、沈殿物を濾過によって集め黄褐色の固体としてＮ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．０４０ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，１７．２９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５０（ｓ，１Ｈ）；９．７５（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，２Ｈ）；８．１７（ｓ，２Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１−６．５９（ｍ，２Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０５１０】
実施例９７  Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５１１】
【化１２４】
2012525395.tif 000128
【０５１２】
５−ブロモ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６ｙｌ）ピリジン−２−アミン（０．３１０ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）（実施例６４中間体）、モルホリン（０．０５４ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９０ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２２ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）のジオキサン（１００ｍＬ，９４１ｍｍｏｌ）中の混合物を脱酸素し、Ｎ２下で９５−１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３Ｘ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルの層上に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ前充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）に通して、１０％から５０％ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出してクロマトグラフィ処理し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６ｙｌ）−５−モルホリノピリジン−２アミン（０．１０５ｇ，３３％収率）を得た。残渣をトリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびジクロロメタンで処理し、Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ。イオン）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．４６（（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．５６（（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．５６（ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１−８．５３（ｍ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８−３．８６（ｍ，７Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０５１３】
実施例９８  １−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オ−ル
【０５１４】
【化１２５】
2012525395.tif 000129
【０５１５】
実施例９７に類似した手順に従ってモルホリンの代わりにピロリジン−３−オ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えて表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．５７（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，３Ｈ）；３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．６０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３．４１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．
【０５１６】
実施例９９  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０５１７】
【化１２６】
2012525395.tif 000130
【０５１８】
実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンの代わりに１−メチルスルホニルピペラジン（ＡｐｏｌｌｏＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，ＬＬＣ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ）に置き換えて表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．３５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ）；３．３３（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，３Ｈ）；３．２３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，３Ｈ）；２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．９６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１９】
実施例１００  （（２Ｓ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル
【０５２０】
【化１２７】
2012525395.tif 000131
【０５２１】
表題化合物を実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−メタノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に置き換えて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例１０１  （（２Ｒ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノ−ル
【０５２３】
【化１２８】
2012525395.tif 000132
【０５２４】
実施例９７に類似した手順に従って、モルホリンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−メタノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に置き換えて表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例１０２  Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【０５２６】
【化１２９】
2012525395.tif 000133
ステップ１：Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【０５２７】
ガラスマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４’−アミノアセトアニリド（６９．０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１２０ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）を装填し、Ａｒを２分間泡立たせ、反応物を密封した。反応混合物を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン（ＴＨＦ中の１Ｎ、１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え溶液を０℃で１時間撹拌した。室温に暖めた後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィによって、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ前充填シリカゲルカラム（２５ｇ）に通して、２％から１０％２ＭＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、黄色の固体としてＮ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（１１５ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ，６７．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．６８（ｓ，１Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）；９．７２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２−４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３．８７（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．９９−２．０１（ｍ，２Ｈ）；１．７９−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．４８−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【０５２８】
ステップ１からのＮ−（４−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（９０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ）で中和した。この懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を高真空下で濃縮し懸濁液を得て、濾過し３００ｍｇの黄色の固形分を得た。粗物質をクロマトグラフィによってＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ、前充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して、２％から１０％２ＭＮＨ３／ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−（４−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，２７．４％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．７５（ｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）；９．８１（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）
【０５２９】
実施例１０３  Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン
【０５３０】
【化１３０】
2012525395.tif 000134
ステップ１：（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル
【０５３１】
最小量のＴＨＦ中のマグネシウム削り屑（０．２１４ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジブロモエタン（５０μＬ、触媒量）で処理し、泡立ちが観察される（１分）まで、混合物を静置させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモチオアニソ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．７０５ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を２時間撹拌し、時々ヒ−トガンで加熱して緩やかに還流させ、濁った淡黄色の溶液を得た。結果として得られたグリニャ−ル溶液を、ドライアイス／アセトン浴で冷却した６−フルオロニコチンアルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１．０００ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に１０分にわたり滴下して加えた。混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液（９．０ｍＬ、２当量）を滴下して添加することによってクエンチした。冷却浴を除去し、常温に混合物を暖めた。混合物を水からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮し無色の油として（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル（１．８５６ｇ，７．４４ｍｍｏｌ，９３％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．２３（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）；６．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；５．７８（ｓ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン
【０５３２】
（６−フルオロピリジン−３−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノ−ル（１．７１６ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（２．５６ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）で処理し、緑色の溶液を得た。この混合物を５分撹拌し、次いで、トリエチルシラン（３．３０ｍＬ，２０．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この緑色は速やかに消え麦わら色の溶液を得た。短時間の発熱が観察された（ＤＣＭは還流し始めた）。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＤＣＭへ抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、フラッシュクロマトグラフィ−（５％から７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し無色の油として２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン（２ステップで８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，４Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−７２．３７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）２３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ＤＩＯＸＡＢＯＲＩＮＡＮ−２−イル）−２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジンＡＮＤ２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸
【０５３３】
氷浴で冷却した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．４６７ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（１．６５３ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）の滴下添加によってＬｉＴＭＰの溶液を得た。結果として得られた黄色の溶液を１５分間撹拌した。２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン（５６１．１ｍｇ，２．４０５ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．１１０ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液をドライアイス／アセトン冷却浴で冷却し、上記ＬｉＴＭＰ溶液を１５分にわたって滴下して処理し黄色／褐色の溶液を得た。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、１．５時間にわたり２０℃までゆっくり暖めた。この溶液を２０℃でさらに１時間撹拌し、次に酢酸（１５９ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）でクエンチした。結果として得られた淡黄色の溶液を２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオ−ル（３７６ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）で処理し２０℃で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、１２％の未反応出発物質、およびｍ／ｚが２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸に対応する８８％のピ−クを示した。さらなる１６時間２０℃で撹拌した後も、何らの変化もＬＣＭＳによって観察されなかった。この混合物を水からＥｔＯＡｃ（２ｘ）へ抽出した。ＬＣＭＳは、生成物がなお水層中にあることを示し、そのため、水層を酸性化し（２ｍＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した（ＬＣＭＳによると成功裡に）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、オレンジ色の油を得、部分的に結晶化した（約１．１ｇ）。混合物を２Ｍ水溶液ＨＣｌからＥｔＯＡｃへ再抽出し乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、オレンジ／褐色の油として粗生成物（７７５ｍｇ）を得、これを結晶化してワックス状の固形分を得た。１ＨＮＭＲおよび１９ＦＮＭＲは１２％の未反応出発物質、６３％の３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン（６３．５％収率）および２４％の２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸（２４．５％収率）を示した。粗生成物はさらなる精製をして次のステップに使用した。
【０５３４】
３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．２２（ｍ，４Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，４Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；０．９４（ｓ，６Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−６３．５６（ｓ，１Ｆ）．
【０５３５】
２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イルボロン酸：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・８．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ）；７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・−６４．２１（ｓ，１Ｆ）．
ステップ４：６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０５３６】
ステップ３からのボロン酸エステル生成混合物（５４９．５ｍｇ；約１．７４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４６３ｍｇ，１．８３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１３ｍｇ，５．２３ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３０．９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中で懸濁した。この混合物を脱気しＮ２下に置き、８０℃で２．５時間加熱した。
この混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ−（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色の発泡体として６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５３２．９ｍｇ，１．１８５ｍｍｏｌ，６８．０％収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．０５−２．２２（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．８９（ｍ，３Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・−７０．２６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０５３７】
６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５３２．９ｍｇ，１．１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０のｍＬ）中の溶液を氷浴で冷却し、５分にわたりｍＣＰＢＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｄｒｉｅｄ）（５３２ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、処理した。この混合物を２．５時間間撹拌し、その後ＬＣＭＳは完了を示した。過剰チオ硫酸ナトリウムを含有するＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２つのｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、生成物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５５９．７ｍｇ，１．１６２ｍｍｏｌ，９８％収率）を淡黄色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２−４．２４（ｍ，３Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；１．９８−２．２３（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．９０（ｍ，３Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・−６９．２１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン
【０５３８】
６−メトキシ−３−アミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２１４μＬ，２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２．００ｍＬ，１．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下して加えた。結果として得られた暗褐色溶液を使用に先立って３０分間撹拌した。６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（９２．６ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を、氷浴で冷却し、上記のアニリド溶液（０．４２５ｍｍｏｌ）０．８５ｍＬで１５分にわたり滴下して処理し、深赤色溶液を結果として得た。所望の生成物への８５％の変換が、簡潔な反応において添加の完了５分後にＬＣＭＳ（２１５ｎｍ）によって観察された。反応をさらに３０分後に確認すると停止したように見えたので、さらにアニリド溶液０．２０ｍＬを滴下して加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、水（０．２ｍＬ）の添加によってクエンチした。生成物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ−（５０％から６０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、暗黄色の発泡体としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１２．４４（ｓ，１Ｈ）；９．６１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；１．９７−２．２３（ｍ，３Ｈ）；１．６２−１．９１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン
【０５３９】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミンを２ＭＨＣｌ（２．０ｍＬ）水溶液および水（６ｍＬ）の混合物中で懸濁した。混合物を加熱して１時間還流し、次いで、冷却し週末の間室温で静置した。結果として得られた固形分を濾過によって集めて、水で洗浄し、乾燥して黄色固体としてＮ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（７５．７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
実施例１０４  Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５４１】
【化１３１】
2012525395.tif 000135
ステップ１：Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５４２】
６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７８．５ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）および、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（４５．５ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を氷／塩浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液０．６２７ｍＬ）で滴下して処理した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物を３分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液からＥｔＯＡｃへ抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し濃縮し（ＭｇＳＯ４）、暗黄色の固形物（１２８ｍｇ）を得た。このものをさらに精製をしないで次のステップに使用した。
ステップ２：Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５４３】
Ｎ−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（１１１ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理し２時間静置した。混合物を濃縮し、トルエンとともに共沸させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、高純度分画を濃縮し、ＭｅＯＨで粉末にして、オレンジの結晶性固体として高純度のＮ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミントリフルオロアセテ−ト（８．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、８．２２％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例１０５および１０６  Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１０５）およびＮ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（１０６）
【０５４５】
【化１３２】
2012525395.tif 000136
ステップ１：Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０５４６】
６−（２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（（５９．９ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１８．８０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｍＬフラスコ内でベンゼン（１．０ｍＬ）に溶解／懸濁し、凍結して、凍結乾燥した。固形物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、濃赤色溶液を得た。溶液を３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ＤＣＭに可溶だがＥｔＯＡｃ中には難溶性の、黄色固体（５０ｍｇ）を得た。生成物をシリカ層にさっと通して５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出することによって精製し、黄色固体としてＮ−（５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２４．５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，３２．１％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．６４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１３−８．３１（ｍ，５Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．９４−２．１８（ｍ，３Ｈ）；１．６０−１．９１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，イオン））６１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＮ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【０５４７】
Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２４．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。この反応をＬＣＭＳによってモニタ−し、完了に際して、いくらかの加水分解したアセトアミドも観察された。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドトリフルオロアセテ−ト（３．２ｍｇ、４．４８μｍｏｌ、１１．２０％収率）およびＮ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドトリフルオロアセテ−ト（８．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３２．７％収率）を得た。
【０５４８】
Ｎ５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（ビス（トリフルオロアセテ−ト）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）・９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）；４．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，イオン）４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
Ｎ−（５−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドトリフルオロアセテ−ト：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ８−ＴＨＦ）・１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例１０７  Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５５１】
【化１３３】
2012525395.tif 000137
ステップ１：６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン
【０５５２】
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３９ｍｇ，９９８μｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（１４３ｍｇ、９９８μｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、１００μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６０μｌ，１９９６μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによってＴＨＦで溶出して精製し、６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）・８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５５３】
ガラス製マイクロ波反応容器に、６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ，１００μｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２７ｍｇ、１９９μｍｏｌ、Ｂｉｏｎｅｔ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）・８．７１（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例１０８および１０９  Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（１０８）
およびＮ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（１０９）
【０５５５】
【化１３４】
2012525395.tif 000138
ステップ１：Ｎ（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−アセトアミド
【０５５６】
６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、３４８３μｍｏｌ）、ピリジン（５６８μｌ，６９６５μｍｏｌ）および無水酢酸（４９３μｌ、５２２４μｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（約２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（４５８ｍｇ，７１％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド
【０５５７】
Ｎ−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（２２８ｍｇ，１２２８μｍｏｌ）、３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２９４ｍｇ，１２２８μｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９７μｌ、２４５７μｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で３０分間拌撹した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−（６−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミドを得た（１０２ｍｇ、３１．６％収率）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＴＥＰ３：Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミドおよびＮ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン
【０５５８】
Ｎ−（６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）および４−アミノインド−ル（５０ｍｇ、３８１μｍｏｌ，Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（２４ｍｇ，３５％収率）およびＮ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インド−ル−４−アミン（２２ｍｇ、３７％収率）を得た。
【０５５９】
Ｎ−（６−（４−（１Ｈ−インド−ル−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・１１．６０（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
実施例１１０  Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５６１】
【化１３５】
2012525395.tif 000139
ステップ１：６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【０５６２】
６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４８０ｍｇ，２．００４ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１６４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２１ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し真空中で濃縮し黄色固形物を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ−によりＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、明るい黄色のガラスとして６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）；３．４８（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；１．９９−２．２９（ｍ，３Ｈ）；１．６４−１．９５（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５６３】
ガラス製マイクロ波反応容器に、エタノ−ル（１ｍＬ）および１滴の５ＮのＨＣｌ中の６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２６．６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で１６０℃で３０分間撹拌し加熱した。反応物混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し黄色固形物を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、黄色固体としてＮ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２３ｍｇ，６７％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．２７（ｓ，１Ｈ）；１２．５４（ｓ，１Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
実施例１１１  ６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
【０５６５】
【化１３６】
2012525395.tif 000140
【０５６６】
ガラス製マイクロ波反応容器に、エタノ−ル（１ｍＬ）および１滴の５ＮのＨＣｌ中の６−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン）（（２７．１ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色の固形物を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン（２１ｍｇ、５８％収率）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）・９．９８（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０７−８．２４（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
実施例１１２  Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５６８】
【化１３７】
2012525395.tif 000141
ステップ１：４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン
【０５６９】
２，３−ジクロロピラジン（０．０３４ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタニル）ピリミジン（９８ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（１２ｍｇ、２１％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５７０】
ガラス製マイクロ波反応容器に、エタノ−ル（２ｍＬ）中の４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（６０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（６３．２ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ，Ｂｉｏｎｅｔ）を装填した。反応混合物をＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で１６０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮して黄色固形物を得た。粗物質をシリカゲルの層に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、黄色固体としてＮ−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（３８ｍｇ、４６％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ８−ジオキサン）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ）；１１．６８（ｓ，１Ｈ）；１０．６９（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：Ｎ−（３−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５７１】
Ｎ−（３−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（２０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）および、３−クロロ過安息香酸（１４．８２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ−７７％）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を精製しないで反応の次のステップに使用した。
ステップ４：Ｎ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン
【０５７２】
ステップ３からの混合物を封管内でアンモニア（水中の３０％）で処理した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって、５０％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、黄色固体としてＮ−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾ−ル−４−アミン（７ｍｇ，３９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）・１３．１７（ｓ，１Ｈ）；１２．９５（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼뷯込뷯袼볯뎼볯貼볯隽뷯ꒂ苣뎃볯鎼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯ₓ꺼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㔲㤳⸵楴≦㈾㄰㔲㔲㤳⸵楴쉦゠〰㐱㰲愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣ળ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣袼볯躼볯閼뷯貼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣궃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궃菣뢅볯邼볯馼볯螽볯钼볯鎼볯趽뷯辽뷯貼볯貽뷯銽뷯莽뷯貼볯钽볯겼뷯閽뷯鎽볯궼볯覼臣袂臣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯躼볯鎼뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯뎼뷯銽뷯趽†볯袽뷯趽뷯莽뷯貽뷯貼볯躽뷯躼볯꺼뷯鞽뷯閽뷯馽뷯辽뷯钽볯궼볯覼臣膀苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼뷯겼볯궸臣랷郥ꦉ苣蚯냥鞁胣ꊂ菣뒂菣ꞁ闦蚈雩醃裢뢂臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯莄臣隼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣覜ꧦ뢛苣随苣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣銈볯邼臣覂볯薼볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣袂苣鞲迥鲿럦袐觧꺁닧붣臣袂臣ꚁ苣것菣뢂觨몛뷤ꢁ臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯颼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢馼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯뎼뷯躼볯辽뷯覽뷯貼볯꾼볯誁苣뎁볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢馼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣躃菣뎃볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣겼뷯ꢼ볯꒼볯袼볯ꢼ볯궸臣醼볯膀볯躼볯醼뷯겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣邼蓢ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩誁苣뎁껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀뿨ꂊ蟩꺁볯覽볯궼볯뎼볯醼볯覽뷯뒼볯ꚼ볯邼볯閼볯趽볯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂볯薽볯ꢼ볯銼뷯겼볯꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣銈볯銼臣覂볯薼볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣袂苣鞲迥鲿럦袐觧꺁닧붣臣袂臣ꚁ髦蒁苣것菣뢂觨꺁鯥鎽臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀뷯込뷯袼볯뎼볯膀볯隽뷯ꒂ苣뎃볯钼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲릂菣莃菣鎼볯꺼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯醼뷯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣袂臣뒼볯ꆼ볯醼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣꒼볯궼臣뚺꟨鞁胣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣붣鋥뒰뫦늶볯銼鯥覼胣뒰臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣芀닧ꦉ돨銂苣ꪃ苣늂菣꺁뇥ꮁ郥肝臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯醼臣覂볯薼볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯颼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯蒽볯銈볯궼볯꾼볯뮃볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯邼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯醼볯芽뷯躼뷯躼볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯钼†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣龃菣ળ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㌵㔹琮晩㸢〲㈱㈵㌵㔹琮晩ꃂ〰㄰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣銈菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ菣ꪂ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣ળ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ菣ꪂ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣袼볯醼볯邼뷯螽볯醼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鞼볯ꢃ苣隌냦ꂴ藩뚺뛦袼볯躼볯隼볯趽볯貼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钼뷯겼볯궸臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣몛뷥ꦉ苣뺿裥鞁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣芀鯥ꊽ裥銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵붣鋥뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣鎁臣뚺뛦銂뿦躁臣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀믩늉鯥鎽臣鞁臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣膀볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣궂苣뎃臣뚺蟥鞁臣뺲ꏨ鞁胣銼裢ꢃ裢覃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢袼菣膃菣膃苣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃볯銼볯醼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣隼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼菣銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ볯讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣膃菣릂苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯颃苣떂菣궸臣醼볯隼볯膀볯躼볯銼볯趽볯膀볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뒼볯ꚼ볯閼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣銈볯邼蓢ꞁ諥袁臣芀臣꺁럦ꂊ臣骶臣ꚁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀裢醼볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸臣銼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣ꚁ諥袁臣芀볯蚈뻥膀볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁ꇥ隌菣ꪃ菣膃菣릂苣袼볯躼볯閼뷯겼胣醼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣ꚁ諥袁胣릒详銂볯芙雩馶뛧鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂볯閼볯ꢼ볯貽냦뚺뛦膀苣뾂菣銈菣膀볯ꢼ볯袼볯骼볯骼볯覼臣뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯邼蓢뺁臣隚苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣꺼뷯ꎼ뷯붣鋥뒰뫦늶볯鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦늶苣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣ꪂ菣뎃苣늉臣릲臣鞁臣鞲觧ꪳ苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂苣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隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㌵㔹琮晩㸢〲㈱㈵㌵㔹琮晩ꃂ〰㈰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯馀裢鎃菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣龮雦设볯隼볯ꮁ꣨覼臣龁臣ꢁꇩ벼臣龁雦込臣閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯ꆼ뷯覽뷯袽뷯趽볯誁苣뎁볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯馀裢鎃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼裢鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣龃菣銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦼ볯ꎼ볯₯ꎼ뷯趽뷯覽뷯貽뷯鎽뷯₈ꎼ뷯趽뷯膽뷯覽뷯躽볯醼볯螽臣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚩ雦궃裢肃裢膀볯邼裥ꮁ苣龁苣颃苣떂菣궸臣鎼볯銈볯邼볯薼볯钽볯ꆼ뷯鮼铧邈觧銂볯銼볯ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥鞁臣覼苣뾽铧馁苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀ꓨ늉臣릲볯鎼볯躼볯薼볯ꢁ臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯蒽볯銈볯궼볯꾼볯뮃볯醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯钼볯銼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯颼볯钼볯颼볯隼볯骽볯钼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯馼볯銼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯馀裢鎃菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 閼裢袼볯銈볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼볯钼胢銈菣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯覼볯ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯궸臣뚺뛦銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣鎁臣뚺뛦銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꊂ菣뒂菣膵룤ꞁ軥鎽ꧧ꺁듧閼볯薼臣莿룧鞁臣芀껦誂臣랷郥ꦉ苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣ꚁ臣蒁臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뚺뛦뢁돦辄럦辁菣骃菣袃臣뮧臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ駩뮎臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣趸듧ꪁ鯥ꊽ觧銂볯낼볯궸臣뢇뿦鞁胣뢇뿦늶苣뺿臩ꮁ臣醁臣芀鯥ꊽ觧銂볯궼볯꾼胣骶臣ꚁ냦ꞁ듦蒵臣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯馀裢鎃菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯隼볯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽胣隼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯蒽볯銈볯궼볯꾼볯뮃볯銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯閼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼†戼㹲閼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼볯钼胢銈菣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣ળ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㌵㔹琮晩㸢〲㈱㈵㌵㔹琮晩ꃂ〰㈰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯閼裢袼볯銈볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 閼裢袼볯銈볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂껥ꦸ臣랂苣뎃賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼볯뎼뷯螽뷯膽裢ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯膀菣骃菣뢂菣銈볯銈苣銈菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼볯貽뷯銽뷯莽뷯覼臣袂臣貺藩隌菣뎃苣뎃볯ꦼ볯覼볯邼볯醼볯颼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼볯뎼뷯螽뷯膽裢ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣醼駦鎖뻥膀迥鲿臣ꪜ껥邵臣芁臣龁胣鶁臣龁苣膀냥낕臣辰닧꺁볯膽볯꺼臣袂臣ꖈ臣醼볯鎽蟩꺁뫤뢅賥麃菣겂菣袼볯뚼볯袼볯躼볯醼볯螽胣醼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯袼苣ꒂ苣Ꚃ鳥覼臣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰胣ꆬ臣ꞁ胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣莿룧鞁胣蒻觨꺁蛨袼볯閼볯覼臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼뷯隼裢꒼볯뎼볯覼菣醼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯銼裢钼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯邼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鞼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼볯芽뷯躼뷯躼볯銼볯覼볯趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯馀裢鎃菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯钼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯覼볯ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯궸臣뚺뛦銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣鎁臣뚺뛦銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꊂ菣뒂菣膵룤ꞁ軥鎽ꧧ꺁듧閼볯薼臣莿룧鞁臣芀냥낕臣랰觧銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣邽볯貁볯ꮁ臣讂臣ꞁ뻥薀臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뚺뛦銂諥袁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ跥ꊛ臣膀뿦躁苣銈苣銂냦ꞁ듦蒵臣龁胣몛뷥ꦉ苣鎼뷯겼臣궼뷯꾼볯誁苣뎁볯趽볯꺁볯ꢼ볯궸臣뢇뿦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣醼볯꺁볯膽볯ꢼ볯躼볯趽볯銂諥袁臣芀臣꺁蟦膿뛦銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀鯥ꊽ觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ跥ꊛ臣뺹蟧鞁胣袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯钼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣袼볯躼볯钼볯隼뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯隼볯馼볯躏軧覼苣麝駦ꪳ臣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯蒽볯銈볯궼볯꾼볯뮃볯銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯銼볯銼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ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讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼†볯銈볯閼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣₉ਠ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㌵㔹琮晩㸢〲㈱㈵㌵㔹琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣銈菣ઈ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯邼볯鞼볯鎼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ裢袃볯龮雦设볯馼볯膀苣蚃菣鞃볯膀볯躼볯醼볯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂볯莄臣겼뷯ꢼ볯꒼볯袼볯躼볯銼뷯겼胣钼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뒻룤鞁臣ꚇ郧鞁臣芀髦꒵觨꺁럦袐觧銂볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀냦袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒냦뚺뛦ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀냦뢛苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣銈볯閼볯螽胣뚺鯩늶볯颃苣떂菣궸臣ꖼ뷯꾼볯莽볯薼裢鎼볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ裢袃볯邼볯隼볯鞼뷯膀볯馼볯躏軧覼苣蒻觨꺁駧ꆳ뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼菣醼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯馼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯鎼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯閼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯隼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鎼볯鎽볯馼볯覼볯趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣龃菣ળ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣銈菣袼볯躼볯銼볯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뒼볯ꆼ볯閼볯邼뷯겼胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀菣ꮃ苣뎃볯鎼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃꏩ貒냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯銂돦辄럦辁諥袁臣芀냦뢛苣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵궸臣銼볯薼뷯낼뷯꾼볯讼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀飦讂臣ꪂ菣뎃苣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣龃菣袼볯躼볯隼볯螽胣馼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼菣醼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯閼볯骽볯钼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯閼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣ઉ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣龃菣袼볯躼볯閼볯醼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钃菣뢂菣袼볯躼볯閼뷯겼胣邼볯隼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣膀蓧뒰藩뢅볯ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯袼볯邼볯邼볎뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣邼蓢ꞁ믦许臣ꚁ蟥蚐臣龁胣ꪂ菣뎃苣늉臣뚺뛦銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣뚺ꫥ鎽ꧧ銂듧醼뷯貽臣鞁냦袼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣뒰鯧銂볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢룤꺁볯閼볯覽볯銽볯ꢼ볯醼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯袼볯쎒銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ믩늉臣覲鳦ꢁ臣ꚁ볯銈볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯隼볯螽胣醼볯邼볯躏軧覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯뮃볯醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯颼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯骽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯隼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯閼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣ઉ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯뒼볯ꦼ볯袼볯邼볎볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂껥ꦸ臣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣뒼볯ꆼ臣Ꞥ菩蚈苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣议룦銂냥辇臣꒼볯궼룤ꮁ諦ꖅ臣龁胣閁苣ꪁ苣ꆳꯧꆁ臣뎦꿥閁苣ꪁ臣ꪁ苣뺁臣膀鯥ꊽ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂裥늉臣ꚁ諥袁臣芀냦銂諥袁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁鯥ꊽ觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ鯩膂臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯貼볯薽뷯躽뷯閼菣꾂菣뎃†볯醼볯ₘ醼볯邼뷯鎼볯趽뷯ꮂ菣ꂃ볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ苣ꮐ苣邼볯銈볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込볯躼볯薼볯ꚼ볯銂郥肂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣醼볯蚈雩ꞁ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥肂裥뮔苣袲껦ꦉ苣ꊽ裦鞁臣貂苣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銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣ળ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣銈菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯隼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯颼볯鎼뷯겼胣醼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯閼뷯겼볯궸臣랷郥ꦉ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯醼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣趸듦Ꞁ鯩늛냦许臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀곦蒁臣膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯覼苣랷郥ꦉ臣ꂊ臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦袐觧ꮁ돦蒰駥貵铧ꞁ뻥薀臣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣芵ꓥ趸듦Ꞁ鯩늛냦许臣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯膀냦袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁ꇥ뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎓醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯躽뷯₁ꮂ菣ꂃ볯邼菣꾂菣뎃胣ꎼ볯颼볯銼볯膀볯邼볯ꮄ胣銼볯邼韃볯邼뷯趽볯뚼뷯銽뷯膽뷯膀郥뚺ꫥ궸臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩뮷諥ꒉ볯躼볯鎽ꧧ込뷤趩볯銂郥肂냦궸臣閼裢鞼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣覼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣ꆬ臣ꞁ胣蚠鯧랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ裢ꮁ苣ꎁ臣ꦼ뷯钽뷯銽뷯袽뷯趽뷯閽뷯覽뷯貽뷯鎽뷯袼볯閼뷯覼苣ꦃ菣ꞁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯邼볯ꆃ苣躃裢ꮃ臣뚺蟥鞁臣閁苣ꮁ닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣銼볯隼볯薼迥螎볯銂飦讂臣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼菣醼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯颼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鎼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯钼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯銼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼뷯込뷯袼볯뎼볯膀볯隽뷯ꒂ苣뎃볯閼볯銼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯ₘ醼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣銈菣ફ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㌵㔹琮晩㸢〲㈱㈵㌵㔹琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼菣膃菣閼裢袼볯銈볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯讃苣膃菣銈菣ઈ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣袼껥붖뻤膀볯躼볯邼볯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯钼볯覼胣貺藩隌菣뎃苣뎃볯邼볯閼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀菣뾂菣銈菣袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁苣ꊂ菣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼볯螽胣醼볯隼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯趽볯뒼볯ꚼ룤꺁苣ꦃ菣銈苣颫胩ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣貺藩隌菣뎃苣뎃볯邼볯閼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣蚯냥鞁胣鎼韦鎖ꯩ龀臣릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼볯놂苣붂苣龜볯ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣馁臣蒁臣芀껦ꎸ苣銼뷯꺁苣ꪃ苣늂菣誸臣뢐鷧閁臣膀매ꖇ臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣銈볯钼볯螽臣ꮂ菣ꂃ볯ꮁ苣ꎁ臣邼裢醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣讂裥뮔苣莿룧鞁胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣趃裢袃볯邼볯醼볯鞼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯馼볯躏軧覼苣ꪂ菣뎃苣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣趽볯骽볯ꖼ볯ꦼ胣讼뷯薽苣ꪂ菣覼볯銼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼菣醼볯躼볯鎼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯馼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯覼볯躼볯邼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯覼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼戼㹲릂菣莃菣銼볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣趃裢袃㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣趃裢袃볯邼볯馼볯閼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣閃菣뢅볯邼볯隼볯閼뷯겼胣鞼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣隼뷯겼볯ꚼ볯궸臣뚺뛦銂胣蒂뗦鶇룧ꢙ臣袂臣뺹蟧ꆮ苣馂臣龁菣ꦃ苣뎂蛥ꞁ볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣銻臣북臣꒵觨꺁迥鲿觧銂蛥뒍臣袃菣閃菣뢅볯邼볯隼볯閼뷯겼胣鞼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂볯邼蓢ꮁ蛥ꂊ蛧鞁臣芀볯邼裥貾胣趏뿥貁껥蚺臣ꚁ臣讂臣ꒈ雦鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂볯莄臣랆跥鞁胣颫胩릒详鞁臣貁苣랰苣몛뷤趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣ꢁ臣节臣蚈觥鞁臣ꂊ臣龁胣꒼볯궼苣ꂊ臣龁胣뢅苣貮藥ꮁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣颫닧ꚺ臣랷郥ꦉ苣鎼韃볯邼볯覽볯銽볯ꢼ볯꒼볯궼胣銼韃볯邼볯覽볯銽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯钽볯ꆼ뷯꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ볯麛듦蒵臣龁볯芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂뿦躁臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀鯥ꊽ觧銂苣ꢂ菣ꮃ苣銈菣ꮃ룤ꞁ蟦膿臣膀뛨뎟돦ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣뺿臩鞁胣鎼鯥뢂苣膃菣ꢂ裢蚃菣ꞁ臣馁臣ꪂ菣뎃苣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ菣膃菣ꮁ볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣뎂菣趃裢袃볯邼볯钼볯邼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯鎼볯躏軧覼苣鞾臣芀뷯込뷯袼볯뎼볯膀볯隽뷯ꒂ苣뎃볯鎼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈볯궼볯꾼볯뮃볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼戼㹲릂菣莃菣鎼볯醼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣銈菣ફ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣閼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢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