(57)【要約】  本発明は、Ｂ型と表示されるアセチルホモタウリン酸カルシウムの新規な多形体並びに前記Ｂ型及び公知の結晶形の調製方法に関する。【選択図】  図１
2012503641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の回折角：
（２θ±０．２）：９．８；１１．７；１２．２；１７．７；１９．６；２０．８；２３．４；２３．７；２４．６；２０．０；２８．５；２９．７
に最も特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを示す、Ｂ型と表示されるアカンプロセートカルシウムの新規な多形体。
【請求項２】
図１のＸ線回折パターンを示すＢ型と表示されるアカンプロセートカルシウムの新規な多形体。
【請求項３】
およそ次の波長：
２８００−３３００ｃｍ-1：Ｎ−Ｈ及びＣ−Ｈ伸縮；
１６３３ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ伸縮；
１１８６及び１０６２ｃｍ-1：−ＳＯ2Ｏ−伸縮
に特徴的な吸収を有する赤外スペクトルを示す、Ｂ型と表示されるアカンプロセートカルシウムの新規な多形体。
【請求項４】
図２の赤外スペクトルを示すＢ型と表示されるアカンプロセートカルシウムの新規な多形体。
【請求項５】
（ａ）アカンプロセートカルシウムを６０℃からその溶液の沸点の間の温度で水に溶解するステップと、
（ｂ）（ａ）で得られる前記溶液にイソプロピルアルコールをゆっくりと加え、６０℃からその混合物の沸点の間の温度に保つステップと、
（ｃ）前記混合物を６０℃から前記混合物の沸点の間の温度で撹拌するステップと、
（ｄ）このようにして得られた沈殿をろ過するステップと
を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のＢ型と表示されるアカンプロセートカルシウムの新規な多形体の調製方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）における前記温度は、７０℃から８５℃の間であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ｅ）アカンプロセートカルシウムを５５℃より低い温度で水に溶解するステップと、
（ｆ）（ｅ）で得られた溶液を３０℃より低い温度に冷却し、イソプロピルアルコールを加えるステップと、
（ｇ）その混合物を３０℃より低い温度で撹拌するステップと、
（ｈ）このようにして得られた沈殿を、ろ過するステップと
を含む、アカンプロセートカルシウムの多形体Ａ型の調製方法。
【請求項８】
ステップ（ｅ）における前記温度は、２０から２５℃の間であることを含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
活性成分として、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のアカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型を含み、１又は複数の薬学的に許容可能な担体と組み合わされていてもよい薬学的組成物。
【請求項１０】
腸溶組成物の形態であることを特徴とする請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
アルコール依存症、アルコール中毒の治療薬及びアルコール禁断症状の患者の再発防止薬の製造における、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のアカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型の使用。
【請求項１２】
アルコール依存症、アルコール中毒の治療薬及びアルコール禁断症状の患者の再発防止薬に使用する、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のアカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルホモタウリン酸カルシウムの新規な多形体に関し、アセチルホモタウリン酸カルシウムの一般的な国際名称はアカンプロセートカルシウムである。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2012503641.tif 000003
【０００３】
［化１］の化学式を有するアカンプロセートカルシウム（又は、アセチルホモタウリン酸カルシウム)は、薬学的に活性な分子であり、アルコール依存症の治療に有効に用いられている。
【０００４】
アカンプロセートカルシウムの調製は、例えば、特許文献１に開示され、アルコール依存症の治療及び再発防止療法における有用性は広く文献に述べられている。
【０００５】
アカンプロセートカルシウムは白色の結晶性粉末の外観を有する。
【０００６】
多形とは、同一分子が異なる結晶形をとる現象である。実際、固体の結晶相は結晶構造中で異なった配列をとることができるため、多形結晶体を生じさせる。様々な結晶形つまり、多形体は異なる熱力学的安定性を有し、例えば、吸光度、バイオアベイラビリディ、溶解度等に関して異なる挙動を示す。
【０００７】
現在、一つのアカンプロセートカルシウムの結晶形が公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，３５５，０４３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
アカンプロセートカルシウムの公知の結晶形（以下、「Ａ型」と示す。）よりも熱力学的に安定な多形体（以下、「Ｂ型」と示す。）が得られることが、意外にも発見された。
【００１０】
具体的には、適用する反応条件を変えることで、公知の結晶形（Ａ型）と新規な多形体（Ｂ型）を得る新規な結晶化方法を発見した。前記多形体Ｂ型は、Ｘ線及び赤外（ＩＲ）分光法により同定した。
【００１１】
このように、本発明の一つの態様によれば、本発明は、以下の回折角：
（２θ±０．２）：９．８；１１．７；１２．２；１７．７；１９．６；２０．８；２３．４；２３．７；２４．６；２０．０；２８．５；２９．７
に、最も特徴的なピークを有するＸ線回折パターン(測定装置: 自動回折計θ／θＩＴＡＬ−ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ、ニッケル板でフィルタされた、放射波長（λ＝１．５４１８４Å）を有する銅管)を示す、Ｂ型と表示されるアカンプロセートカルシウムの新規な多形体に関する 。
【００１２】
本発明は、さらに、図１に例示したＸ線回折スペクトルを示すアカンプロセートカルシウムの新規な多形体Ｂ型に関する。 
【００１３】
本発明は、さらに、およそ以下の波長: 
２８００−３３００ｃｍ-1：Ｎ−Ｈ及びＣ−Ｈ伸縮；
１６３３ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ伸縮；
１１８６ｃｍ-1及び１０６２ｃｍ-1：−ＳＯ2Ｏ−伸縮
に、特徴的な吸収を有する赤外スペクトル（装置：パーキンエルマー社  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００  ；  ＵＡＴＲシステムで測定した純粋試料）を示す、アカンプロセートカルシウムの新規な多形体Ｂ型に関する。
【００１４】
本発明は、さらに、図２に例示した赤外スペクトルを示す、アカンプロセートカルシウムの新規な多形体Ｂ型に関する。 
【００１５】
本発明の多形体Ｂ型は、公知の結晶形(Ａ型)より優れた熱力学的安定性を有し、従って、公知のＡ型に関して多くの利点を示す。
【００１６】
加速安定性試験により、新規な多形体Ｂ型が、熱及び/又は湿度源にさらしても変化せず、従って、より安定であることが確かめられた。 
【００１７】
明らかに、安定性は薬学的に活性な分子にとって極めて重要な特性であり、本発明においても同様である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】アカンプロセートカルシウムの新規な多形体Ｂ型のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図２】アカンプロセートカルシウムの新規な多形体Ｂ型の赤外スペクトルを示す図である。
【図３】欧州薬局方（第６．０版、２００８年）に開示されたアカンプロセートカルシウムの赤外スペクトルと、本発明で得たアカンプロセートカルシウムの既知の結晶形（Ａ型）の赤外スペクトルとの比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の別の態様によれば、本発明は、結晶形Ａ型及びＢ型の調製方法に関する。
【００２０】
具体的には、アカンプロセートカルシウムを、水及びイソプロピルアルコール中で結晶化させるに於いて、温度と反応時間の条件を変化させることにより、驚くべきことに２つの結晶多形を別々に得ることができることが、発見された。
【００２１】
このように、本発明の別の態様によれば、本発明は、
（ａ）アカンプロセートカルシウムを、６０℃からその溶液の沸点の間の温度で水に溶解するステップと、
（ｂ）（ａ）で得られる溶液にイソプロピルアルコールをゆっくりと加え、６０℃からその混合物の沸点の間の温度に保つステップと、
（ｃ）前記混合物を、６０℃から前記混合物の沸点の間の温度で撹拌するステップと、
（ｄ）得られた沈殿をろ過するステップと
を含む、アカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型の調製方法に関する。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の前記温度は、６５℃から９０℃の間であり、７０から８５℃の間、例えば７５から８０℃の間であることが有利である。
【００２３】
ステップ（ａ）における水の量は、アカンプロセートカルシウム１Kgあたりおよそ１から５リットルであることが好ましく、１Kgあたり１．１から１．５リットルの間であることが有利である。
【００２４】
ステップ（ｂ）で加えるイソプロピルアルコールの量は、アカンプロセートカルシウム１Kgあたり１から１０リットルの間であることが好ましく、１Kgあたりおよそ４から５リットルの間であることが有利である。イソプロピルアルコールは非常にゆっくり加えなければならない。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（ｃ）において混合物を撹拌する時間は、１０時間より長く、有利には、２０時間より長く、例えば、１０から７０時間の間であり、通常は２０から４０時間が、所望の生成物を形成及び沈殿させるのに十分な時間である。
【００２６】
ステップ（ｄ）のろ過は、高温で行わなければならず、６０℃よりも高い温度が好ましい。
【００２７】
ステップ（ｄ）の終点において、上述のアカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型が得られる。
【００２８】
必要に応じて、ステップ（ｄ）で得られた沈殿は、イソプロピルアルコールと水の混合物、例えば、７５／２５のイソプロピルアルコール／水で洗浄してさらに精製してもよい。前記混合物は、約７０から８０℃に予熱すると有利である。
【００２９】
上記の方法により、上記で定義されたＸ線回折特性及び赤外スペクトルを示すアカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型が得られる。そのＸ線回折特性と赤外吸収は、公知のアカンプロセートカルシウムの結晶形とは異なる。
【００３０】
先に述べたとおり、上記結晶化条件を変えることにより、意外にもアカンプロセートカルシウムの公知の結晶形Ａ型を得られることがわかった。 
【００３１】
本発明の別の態様によれば、本発明は、
（ｅ）アカンプロセートカルシウムを５５℃より低い温度で水に溶解するステップと、
（ｆ）（ｅ）で得られた溶液を、３０℃より低い温度に冷却し、イソプロピルアルコールを加えるステップと、
（ｇ）その混合物を３０℃より低い温度で撹拌するステップと、
（ｈ）得られた沈殿を、ろ過するステップと
を含む、アカンプロセートカルシウムの結晶形Ａ型の調製方法に関する。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（ｅ）の前記温度は、３５から５０℃の間であり、例えば４０から５０℃である。
【００３３】
別の好ましい実施形態によれば、ステップ（ｅ）の終点において、使用した水の約１/３量を減圧蒸留により取り除く。この操作は最終生成物の収率を増加させる。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（ｆ）及び（ｇ）は、室温、すなわちおよそ２０から２５℃で行う。
【００３５】
ステップ（ｅ）及び（ｆ）で使用される水及びイソプロピルアルコールの量は、上述の多形体Ｂ型の調製のためのステップ（ａ）及び（ｂ）で用いられたものと実質的に類似する。
【００３６】
ステップ（ｇ）において、前記混合物の撹拌は短時間であり、通常その時間は１０〜４０分間であり、最長で数時間が所望の生成物の完全な沈殿に十分である。
【００３７】
ステップ（ｈ）の終点において、アカンプロセートカルシウムの結晶形Ａ型を得る。これはすなわち、当技術分野で公知の結晶形である。
【００３８】
必要に応じて、ステップ（ｈ）で得られた沈殿は、室温下イソプロピルアルコールで洗浄することで、さらに精製してもよい。
【００３９】
上記方法により、当技術分野で公知のアカンプロセートカルシウムの結晶形Ａ型が得られる。
【００４０】
上記方法のさらなる詳細は、本明細書の実験の項で開示する。
【００４１】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分としてアカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型を含み、１又は複数の製薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせてもよい、薬学的組成物に関する。
【００４２】
本発明の薬学的組成物は、当技術分野で良く知られた方法で処方されてもよい。例えば単位剤形で処方されてもよい。
【００４３】
適当な投薬単位剤形は、タブレット、カプセル、粉末剤、顆粒剤、及び経口溶液又は懸濁液のような経口形態、舌下投与や経口投与、エアゾール、局所投与剤、インプラント、皮下投与、筋肉内投与、静脈投与、点鼻剤、点眼剤の形態、そして、直腸投与の形態を含む。
【００４４】
好ましい製薬形態は、速放性又は経時的徐放性のタブレット又はカプセルのような経口製剤である。
【００４５】
好ましい製薬形態は、腸溶剤であり、有利には、アカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型３３３ｍｇ及びクロスポビドン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウム、グリコール酸でんぷんナトリウム、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、プロピレングリコール、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３ＯＤ又は同様の挙動を示す他の賦形剤から選択された１又は複数の賦形剤を含む。
【００４６】
本発明の別の態様によれば、本発明は、アルコール依存症、アルコール中毒の治療薬及びアルコール禁断症状に苦しむ患者の再発防止薬の製造におけるアカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型の使用に関する。
【００４７】
アルコール依存症、アルコール中毒の治療薬及びアルコール禁断症状に苦しむ患者の再発防止薬としてのアカンプロセートカルシウムの多形体Ｂ型は、本発明の更なる対象を構成する。
【００４８】
以下の実施例は、非限定的な方法で本発明を例示する。 
【００４９】
［実験］
［実施例１］
アカンプロセートカルシウムＢ型の調製
アカンプロセートカルシウム  １１０ｇ（２７５ｍｍｏｌ）を沸騰した１５０ｍｌの脱イオン水に添加した。混合物を７５℃に加熱し、数分間撹拌して完全な溶液を得た。内部温度を７５から８０℃に保ち、約５時間かけてイソプロピルアルコール  ５００ｍｌを滴加し、生成物の沈殿を得た。混合物は４８時間、７５から８０℃で撹拌した。白い固体を、熱時（７５から８０℃）ろ過し、７０℃に予熱した７５／２５イソプロピルアルコール／脱イオン水混合液  ３００ｍｌで洗った。湿った生成物は、４５℃で６時間減圧乾燥した。完全に新規な結晶形（Ｂ型）からなるアカンプロセートカルシウム  ４４ｇを得た。
【００５０】
この新規な結晶形の同定はＸ線回折法(測定装置: 自動回折計θ／θＩＴＡＬ−ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ、ニッケル板でフィルタされた、放射波長（λ＝１．５４１８４Å）を有する銅管)及びフーリエ変換赤外分光法（装置：パーキンエルマー社  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００  ；  ＵＡＴＲシステムシステムで測定した純粋試料)により行った。その結果を図１及び図２に示す。
【００５１】
［実施例２]
アカンプロセートカルシウムＡ型の調製
アカンプロセートカルシウム  ２２ｇ（５５ｍｍｏｌ）を、脱イオン水  ３２ｍｌに添加した。それを４０から５０℃に加熱し、数分間撹拌して、完全な溶液を得た。内部温度を４０から５０℃に保ち、１０から１２ｍｌの水を減圧蒸留した。このように濃縮した溶液を２０から２５℃に冷却し、１５から２０分かけてイソプロピルアルコール  ９４ｍｌを滴加し、生成物を沈殿させた。それを２０から２５℃で３０分間撹拌した。白い固体をろ過し、イソプロピルアルコール  ３０ｍｌで洗浄した。ぬれた生成物は４５℃で６時間減圧乾燥した。完全に公知の結晶形（Ａ型）からなるアカンプロセートカルシウム  １８．９ｇを得た。
【００５２】
具体的には、この結晶形は、実施例２で得た化合物のフーリエ変換赤外スペクトルと、「欧州薬局方」（第６．０版、２００８年）に基準スペクトルとして報告されているフーリエ変換赤外スペクトルを比較して同定した。図３に示す通り、この比較において２つのスペクトルが実質的に重複することが明らかである。
【図１】
2012503641.tif 000004
【図２】
2012503641.tif 000005
【図３】
2012503641.tif 000006
【国際調査報告】
2012503641.tif 000007
2012503641.tif 000008