(57)【要約】一般式Ｉ：2012528085.tif 000085で示される化合物、ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の予防、処置または緩和のためのカルシウム受容体活性化化合物としてのその使用、該化合物を含む医薬組成物、該化合物で疾患を処置する方法、および医薬の製造における該化合物の使用。
2012528085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2012528085.tif 000083
［式中：
Ａは、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリールまたはＣ６−１０ヘテロシクロアルキルアリールであり、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ２−６−アルケニルオキシからなる群より選択され；
Ｒ４は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ５は、水素であるかまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルケニルオキシ、Ｃ１−５−ヘテロシクリル、Ｃ１−５−ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−５−ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニルからなる群より選択され、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ５は、Ｃ３−４−アルキレンであり、−Ｃ（Ｏ）−Ｏと一緒にＧに結合した５または６員の環または複素環を形成し；
ＸはＯであり；
Ｇは、直接結合であるかまたはＣ１−６−アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ１−５−ヘテロシクリレン、−Ｒ６−ＣＯＮＨ−Ｒ８および−Ｒ７−ＣＯ−Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、直接結合であるかまたはＣ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−６−シクロアルキレンもしくはＣ１−５−ヘテロシクリレンであり、ここで、該Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−６−シクロアルキレンまたはＣ１−５−ヘテロシクリレンは、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項２】
一般式Ｉａ：
【化２】
2012528085.tif 000084
［式中：
Ａは、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリールまたはＣ６−１０ヘテロシクロアルキルアリールであり、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ２−６−アルケニルオキシからなる群より選択され；
Ｒ４は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ５は、水素であるかまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルケニルオキシ、Ｃ１−５−ヘテロシクリル、Ｃ１−５−ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−５−ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニルからなる群より選択され、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ５は、Ｃ３−４−アルキレンであり、隣接した−Ｃ（Ｏ）−Ｏと一緒にＧに結合した５または６員の環または複素環を形成し；
ＸはＯであり；
Ｇは、直接結合であるかまたはＣ１−６−アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ１−５−ヘテロシクリレン、−Ｒ６−ＣＯＮＨ−Ｒ８および−Ｒ７−ＣＯ−Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、直接結合であるかまたはＣ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−６−シクロアルキレンもしくはＣ１−５−ヘテロシクリレンであり、ここで、該Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−６−シクロアルキレンまたはＣ１−５−ヘテロシクリレンは、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項３】
Ａがナフチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’がすべて、水素である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも１つがメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも１つがヒドロキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がヒドロキシである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＦである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がトリフルオロメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が水素である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がモルホリノ−エチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、隣接した−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−と一緒に２−オキソ−テトラヒドロフラニルを示す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇが直接結合である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇがエチレンまたはメトキシである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇが、イソプロピレン、Ｏ−イソプロピレンまたはテトラヒドロピラニレンである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇが−Ｒ６−ＣＯＮＨ−Ｒ８である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が直接結合である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がＣ１−６−アルキレンまたはヘテロシクリレンである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６がイソプロピレンまたはテトラヒドロピラニレンである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８がＣ１−６−アルキレンである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンまたはイソプロピレンであり、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｇが−Ｒ７−ＣＯ−Ｒ９である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７がＣ１−６−アルキレンまたはヘテロシクリレンである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７がイソプロピレンまたはテトラヒドロピラニレンである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９がヘテロシクリレンである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９がピペリジノまたはアゼチジノである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
（Ｒ）−３−（３−｛１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸エチル、塩酸塩（化合物１００１）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸メチルエステル塩酸塩（化合物１００２）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１００３）、
（Ｒ）−２−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸メチル塩酸塩（化合物１００４）、
２−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸塩酸塩（化合物１００５）、
（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１００６）、
４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−ブチル］−安息香酸メチルエステル（化合物１００７）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１００８）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸、塩酸塩（化合物１００９）、
（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１０１０）、
（Ｒ）−３−（３−｛１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸（化合物１０１１）、
（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル塩酸塩（化合物１０１２）、
４−（２−ヒドロキシ−３−｛（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸エチル（化合物１０１３）、
４−（２−ヒドロキシ−３−｛（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸（化合物１０１４）、
（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−酢酸、塩酸塩（化合物１０１５）、
（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（化合物１０１６）、
４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンズアミド（化合物１０１７）、
４−ヒドロキシ−２Ｒ−｛４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸（化合物１０１８）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−酢酸メチル塩酸塩（化合物１０１９）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−酢酸（化合物１０２０）、
（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−プロピオン酸（化合物１０２１）、
（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイル）−ピペリジン−４−カルボン酸；塩酸塩（化合物１０２２）、
（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２３）、
（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（化合物１０２４）、
（Ｒ）−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（化合物１０２５）、
（Ｒ）−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物１０２６）、
（Ｒ）−３−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２７）、
（Ｒ）−３−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（化合物１０２８）、
（Ｒ）−１−（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１０２９）、
（Ｒ）−１−（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物１０３０）、
（Ｒ）−４−［３−［［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−プロピル］安息香酸（化合物１０３１）、
（Ｒ）−３−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−安息香酸（化合物１０３２）、
（Ｒ）−｛４−［３−（（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０３３）、
（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３４）、
（Ｒ）−３−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１０３５）、
（Ｒ）−３−｛３−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３６）、
（Ｒ）−２−［２−フルオロ−４−［３−［［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−プロピル］フェノキシ］酢酸（化合物１０３７）、
（Ｒ）−｛２−フルオロ−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０３８）、
（Ｒ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３９）、
（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１０４０）、および
（Ｒ）−３−［４−［３−［［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ］プロピル］−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロパン酸（化合物１０４１）
からなる群より選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項３２】
処置において医薬として用いる、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理的障害または疾患の処置、緩和または予防に用いる、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理的障害または疾患の予防、処置または緩和のための医薬の製造における請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルと医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤を共に含む医薬組成物。
【請求項３６】
副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能障害、腎機能障害または腸機能障害、中枢神経系疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、有足細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、腎性骨ジストロフィー、線維性骨炎、無形成骨症、骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎移植後骨量減少、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、ＩＢＳ、ＩＢＤ、同化不良、栄養失調，腸運動異常、例えば、下痢、血管石灰化、カルシウム恒常性異常、高カルシウム血症、または腎性骨疾患の予防、処置または緩和方法であって、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物を、所望により活性型ビタミン−Ｄステロールまたはビタミン−Ｄ誘導体、例えば、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと組み合わせてまたはそれをサプリメントとして、あるいはリン吸着剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはそれをサプリメントとしてそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のカルシウム感知受容体活性化化合物、処置に用いる該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物で疾患を処置する方法、および医薬の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）は、ホスホリパーゼＣの活性化を介してシグナルを伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、それは、イノシトール１，４，５−三リン酸および細胞質カルシウムの濃度を増大させる。ＣａＳＲは、ＧＰＣＲスーパーファミリーのサブファミリーＣに属し、それには、すべてが非常に大きな細胞外ドメインを有するグルタミン酸受容体、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、フェロモン受容体および嗅覚受容体も含む。該ドメインは、強い負電荷を有しており、カルシウムおよび他の正電荷分子の結合に関与している。ＣａＳＲは、副甲状腺で見出されるが、脳、腸、下垂体、甲状腺、骨組織および腎臓においても同定されている［Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｍ．Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３  ｂｙ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １７，ｐ．１１１．；Ｄｒｕｅｋｅ，Ｔ．Ｅ．Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００４）  １９，ｖ２０−ｖ２６］。
【０００３】
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）は、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌の調節である、該細胞の機能的反応を引き起こす。ＰＴＨの分泌は、種々の細胞、例えば、骨および腎臓細胞に作用することによって細胞外カルシウムイオン濃度を増大させ、細胞外カルシウムイオン濃度は、副甲状腺細胞に作用することによってＰＴＨの分泌を相互に阻害する。カルシウム濃度とＰＴＨ濃度の相互関係は、カルシウム恒常性維持のための不可欠なメカニズムである。
【０００４】
カルシウム模倣活性は、細胞外カルシウムイオン（Ｃａ２＋）ｅおよび細胞外マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）ｅの濃度の変化を介して観察される生物学的反応を引き起こすかまたは誘導する能力に相当する。
【０００５】
（Ｃａ２＋）ｅおよび（Ｍｇ２＋）ｅイオンは、体内の生体機能に依存するカルシウム恒常性を調節するので、それらは体内において主要な役割を果たす。したがって、低および高カルシウム血症、すなわち、（Ｃａ２＋）ｅイオンが平均閾値より低いかまたはそれを超える状態は、多数の機能、例えば、心機能、腎機能または腸機能に大きな影響を及ぼす。それらは、中枢神経系に大きく影響を及ぼす（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙら．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖｉｅｗ，１９９６）。
【０００６】
ミリモル濃度範囲内の、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋イオンだけでなくＢａ２＋イオンもまた、ＣａＳＲを刺激することが示されている。ＣａＳＲの活性化はβ−アミロイドペプチドによって脳内で誘導され得、それは、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病に関与する（Ｙｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４７，５４７−５５４，Ｒｅｓ．１９９７）。
【０００７】
ＣａＳＲ活性の異常は、生物学的障害、例えば、原発性および二次性副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患または（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い特定の癌に付随する。
【０００８】
原発性副甲状腺機能亢進症（原発性ＨＰＴ）は、典型的には副甲状腺の腺腫によって引き起こされるＰＴＨおよび血清カルシウムの濃度上昇を特徴とする。それは、骨痛および骨吸収過剰をもたらしうる。
【０００９】
二次性副甲状腺機能亢進症（二次性ＨＰＴ）は、大抵、腎機能が低下し、ＰＴＨの濃度上昇を特徴とする患者において発症する。根底にある原因は複雑であるが、ビタミンＤのカルシトリオールへの変換能の低下およびリンの濃度上昇は、二次性ＨＰＴの発症に重要な役割を果たす。未処置のままであれば、二次性ＨＰＴの臨床的症状には、骨痛および関節痛ならびに四肢奇形が含まれる［Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．およびＦｏｔｓｃｈ，Ｃ．Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ：Ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，１４，３０２７−３０３４］。
【００１０】
腎機能の低下または腎不全はまた、腎性骨ジストロフィー、例えば、線維性骨炎、骨軟化症、無形成骨症または骨粗鬆症を伴う。障害は、高または低骨代謝回転を特徴とする。骨粗鬆症は、特に年齢および性別に依存する多因子疾患である。閉経期の女性は非常に大きな影響を受けるが、骨粗鬆症は高齢者の問題であることが次第に分かってきており、しばらくは実際に満足のいく処置は存在しない。その社会的費用は今後数年で、特に平均寿命が長くなるにつれて負担増にさえなりうる。骨粗鬆症は、現在、骨成長を刺激することなく骨吸収を阻害するエストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートで処置される。さらに近年のデータは、ＰＴＨまたはその誘導体の間欠的増加が骨粗鬆症の処置に効果的であり、骨形成を刺激することによって骨を再形成することを可能にすることを立証する（Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄら，１９９９）。主な問題はＰＴＨホルモンの使用、例えば、注入経路だけでなく、近年ヒトの臨床試験中にて観察される、腫瘍の出現にも関連するけれども、該骨粗鬆症の処置の新しい治療アプローチは非常に有効であるように思える。内因性ＰＴＨの間欠的分泌は、カルシウム感知受容体を阻害することによって得られうる。ＣａＳＲアゴニストでのＰＴＨ分泌の阻害は、ＰＴＨの急激な増加（リバウンド効果）によって起こりうるので、それは骨粗鬆症の処置に有効となる。
【００１１】
ＣａＳＲへの活性効果を有する化合物（ＣａＳＲアゴニスト）、すなわち、Ｃａ２＋の作用を模倣するかまたは強化するためのＣａＳＲに選択的に作用する化合物は、カルシミメティック（calcimimetic）と称される。一方、ＣａＳＲへの拮抗作用を有する化合物（ＣａＳＲアンタゴニスト、すなわち、Ｃａ２＋の作用を抑制するかまたは阻害する化合物）は、カルシリティック（calcilytic）と称される。
【００１２】
近年、カルシウム感知受容体は、治療選択肢を構築する、例えば、下痢の処置のためのカルシウム擬態薬を使用するための強力な標的であることが見出された［Ｏｓｉｇｗｅｈら，Ｊ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，Ｖ２０１，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｓｕｐｐｌ  １，Ｓｅｐｔ  ２００５，ｐ１７．］。
【００１３】
カルシウム擬態薬は、副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）の処置に商業上有用であることが示されている：カルシウム擬態化合物Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ（登録商標）［Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．Ｂ．ら．Ｄｒｕｇｓ（２００５）  ６５（２），２７１−２８１；Ｌｉｎｂｅｒｇら．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ（２００５），１６，８００−８０７，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５），２７（１１），１７２５−１７５１］は、透析を行っている慢性腎疾患患者における二次性ＨＰＴの処置または副甲状腺癌を伴う患者における原発性ＨＰＴの処置のために市販されている。したがって、ヒトのカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のアクチベーターの概念実証は達成されており、臨床的関連は確立されている。
【００１４】
他のカルシミメティック化合物は、例えば、ＷＯ０２／０５９１０２、ＷＯ９８／００１４１７、ＷＯ０５／０６５０５０、ＷＯ０５／３４９２８、ＷＯ０３／０９９８１４、ＷＯ０３／０９９７７６、ＷＯ００／２１９１０、ＷＯ０１／３４５６２、ＷＯ０１／０９００６９、ＷＯ９７／４１０９０、ＵＳ６，００１，８８４、ＷＯ９６／１２６９７、ＥＰ１２０３７６１、ＷＯ９５／１１２２１、ＷＯ９３／０４３７３、ＥＰ１２８１７０２、ＷＯ０２／１２１８１、ＷＯ０４／５６３６５、ＷＯ０４／０６９７９３、ＷＯ０４／０９４３６２、ＵＳ２００４２４２６０２、ＷＯ０４／１０６２８０、ＷＯ０４／１０６２９５、ＷＯ０４／１０６２９６、ＷＯ０５／０６８４３３、ＷＯ０５／１１５９７５、ＥＰ１７５７５８２、ＷＯ２００９／０５１７１８およびＷＯ２０１０／０２１３５１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第０２／０５９１０２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／００１４１７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／０６５０５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０５／３４９２８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０９９８１４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０９９７７６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／２１９１０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／３４５６２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／０９００６９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９７／４１０９０号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第６，００１，８８４号明細書
【特許文献１２】国際公開第９６／１２６９７号パンフレット
【特許文献１３】欧州特許第１２０３７６１号明細書
【特許文献１４】国際公開第９５／１１２２１号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第９３／０４３７３号パンフレット
【特許文献１６】欧州特許第１２８１７０２号明細書
【特許文献１７】国際公開第０２／１２１８１号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０４／５６３６５号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０４／０６９７９３号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０４／０９４３６２号パンフレット
【特許文献２１】米国特許第２００４２４２６０２号明細書
【特許文献２２】国際公開第０４／１０６２８０号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０４／１０６２９５号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０４／１０６２９６号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０５／０６８４３３号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０５／１１５９７５号パンフレット
【特許文献２７】欧州特許第１７５７５８２号明細書
【特許文献２８】国際公開第２００９／０５１７１８号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２０１０／０２１３５１号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｍ．Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３  ｂｙ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １７，ｐ．１１１
【非特許文献２】Ｄｒｕｅｋｅ，Ｔ．Ｅ．Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００４）  １９，ｖ２０−ｖ２６
【非特許文献３】Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙら．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖｉｅｗ，１９９６
【非特許文献４】Ｙｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４７，５４７−５５４，Ｒｅｓ．１９９７
【非特許文献５】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．およびＦｏｔｓｃｈ，Ｃ．Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ：Ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，１４，３０２７−３０３４
【非特許文献６】Ｏｓｉｇｗｅｈら，Ｊ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，Ｖ２０１，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｓｕｐｐｌ  １，Ｓｅｐｔ  ２００５，ｐ１７．
【非特許文献７】Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．Ｂ．ら．Ｄｒｕｇｓ（２００５）  ６５（２），２７１−２８１
【非特許文献８】Ｌｉｎｂｅｒｇら．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ（２００５），１６，８００−８０７
【非特許文献９】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５），２７（１１），１７２５−１７５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
驚くべきことに、本発明の新規化合物がヒトカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のモジュレーター、例えば、アクチベーターまたはアゴニストであることから、ＣａＳＲ活性の調節に関与する多数の疾患または生理的障害の処置または予防に有用でありうることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
したがって、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2012528085.tif 000003
［式中：
Ａは、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリールまたはＣ６−１０ヘテロシクロアルキルアリールであり、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ２−６−アルケニルオキシからなる群より選択され；
Ｒ４は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で所望により置換されていてもよく；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ５は、水素であるかまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルケニルオキシ、Ｃ１−５−ヘテロシクリル、Ｃ１−５−ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−５−ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニルからなる群より選択され、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で所望により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ５は、Ｃ３−４−アルキレンであり、−Ｃ（Ｏ）−Ｏと一緒にＧに結合した５または６員の環または複素環を形成し；
ＸはＯであり；
Ｇは、直接結合であるかまたはＣ１−６−アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ１−５−ヘテロシクリレン、−Ｒ６−ＣＯＮＨ−Ｒ８および−Ｒ７−ＣＯ−Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、直接結合であるかまたはＣ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−６−シクロアルキレンもしくはＣ１−５−ヘテロシクリレンであり、ここで、該Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−６−シクロアルキレンまたはＣ１−５−ヘテロシクリレンは、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、一般式Ｉａ：
【化２】
2012528085.tif 000004
［式中：
Ａは、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリールまたはＣ６−１０ヘテロシクロアルキルアリールであり、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ２−６−アルケニルオキシからなる群より選択され；
Ｒ４は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択され、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で所望により置換されていてもよく；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ５は、水素であるかまたはＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルケニルオキシ、Ｃ１−５−ヘテロシクリル、Ｃ１−５−ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−５−ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニルからなる群より選択され、各場合において独立して、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される置換基で所望により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ５は、Ｃ３−４−アルキレンであり、隣接した−Ｃ（Ｏ）−Ｏと一緒にＧに結合した５または６員の環または複素環を形成し；
ＸはＯであり；
Ｇは、直接結合であるかまたはＣ１−６−アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、−Ｏ−Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ１−５−ヘテロシクリレン、−Ｒ６−ＣＯＮＨ−Ｒ８および−Ｒ７−ＣＯ−Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、直接結合であるかまたはＣ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−６−シクロアルキレンもしくはＣ１−５−ヘテロシクリレンであり、ここで、該Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−６−シクロアルキレンまたはＣ１−５−ヘテロシクリレンは、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシおよびＣ１−６−アルケニルオキシからなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルオキシまたはＣ２−６−アルケニルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはＮＨ２から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。
【００２０】
本発明の化合物は、例えば、慢性腎疾患に付随する合併症、例えば、副甲状腺機能亢進症、例えば、原発性および／または二次性副甲状腺機能亢進症、または三次性副甲状腺機能亢進症の処置に有用でありうる。慢性腎疾患に付随する他の合併症は、貧血、心血管疾患であり、本発明の化合物はまた、これらの疾患に有用な効果があると考えられている。さらに、本発明の化合物は、骨形成の保護および骨粗鬆症、例えば、ステロイド誘発性、老人性および閉経後骨粗鬆症；骨軟化症および関連骨障害の処置もしくは予防、または腎移植後骨量減少の予防、または副甲状腺摘出前の救援処置に有用でありうる。
【００２１】
本発明の化合物が、既知の構造上関連した化合物に比べて、有用な薬物速度論的特性または薬力学的特性、例えば、経口バイオアベイラビリティを有しうると現在考えられている。
【００２２】
本発明に記載の式ＩおよびＩａで示される化合物はすべて、カルボン酸、または体内に吸収されるとカルボン酸を放出するその誘導体を有する。
【００２３】
該特徴は、分子上でｈＥＲＧ  （ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー（ｈｕｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ  ａ−ｇｏ−ｇｏ）関連遺伝子）タンパク質に対して、また、ヘムタンパク質シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）、例えば、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｄ６に対して低い結合アフィニティー（ＩＣ−５０  １μＭ以上）をもたらすため、より安全で、薬物相互作用のリスクがより少ないと考えられる。これは、カルボン酸の導入によってもたらされる脂溶性の低下に起因しうる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、処置において医薬として用いる、上記の一般式ＩまたはＩａで示される化合物に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の予防、処置または緩和に用いる、上記の一般式ＩまたはＩａで示される化合物に関する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の予防、処置または緩和のための医薬の製造における上記の一般式ＩまたはＩａで示される化合物の使用に関する。
【００２７】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩもしくはＩａで示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルと医薬上許容される賦形剤またはビヒクルを共に含む医薬組成物に関する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能障害、腎機能障害または腸機能障害、中枢神経系疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、有足細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、腎性骨ジストロフィー、線維性骨炎、無形成骨症、骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎移植後骨量減少、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、ＩＢＳ、ＩＢＤ、同化不良、栄養失調、腸運動異常、例えば、下痢、血管石灰化、カルシウム恒常性異常、高カルシウム血症、または腎性骨疾患を予防、処置または緩和する方法であって、有効量の上記の式ＩまたはＩａで示される化合物を、所望により活性型ビタミン−Ｄステロールまたはビタミン−Ｄ誘導体、例えば、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールと組み合わせてまたはそれをサプリメントとして、あるいはリン吸着剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはそれをサプリメントとしてそれを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
「ヘテロアリール」なる語は、１−４個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮから選択される）および１−１０個の炭素原子、例えば、１−３個のヘテロ原子および１−６個の炭素原子、例えば、１−２個のヘテロ原子および１−５個の炭素原子、例えば、１−２個のヘテロ原子および２−４個の炭素原子を含む、複素環式芳香族環のラジカル、特に、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１−４個のヘテロ原子もしくは１−２個のヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環、または１−４個のヘテロ原子および６−１０個の炭素原子、特に、１−２個のヘテロ原子を有する９員環、例えば、ピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリミジニル、［１，２，３］トリアゾリル、キノリル、インダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドリルを含むことを意図とする。
【００３０】
「シクロアルキル」なる語は、２−１２個の炭素原子、例えば、３−６個の炭素原子、例えば、４−５個の炭素原子を含む、飽和シクロアルカンラジカルまたは環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示すことを意図とする。
【００３１】
「シクロアルキレン」なる語は、本明細書に記載の二価のシクロアルキル基を示すことを意図とする。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、上記のシクロアルキルラジカル、特に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される、１−４個のヘテロ原子、好ましくは１−３個のヘテロ原子を含む、多環ラジカルを含む、５員環または６員環、例えば、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼチジノ、アゼチジニルおよびテトラヒドロフリルを示すことを意図とする。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキルアリール」なる語は、１−５個の炭素原子および１−４個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮから選択される）、例えば、１−４個の炭素原子および１−３個のヘテロ原子、好ましくは２−３個の炭素原子およびＯ、ＳまたはＮから選択される１−２個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキル環のラジカル、特に５員環または６員環、６−２０個の炭素原子、例えば、６−１４個の炭素原子、好ましくは６−１０個の炭素原子を含む１または複数の芳香族炭素環、特に５員環、６員環または１０員環、例えば、フェニルまたはナフチルと縮合しているヘテロシクロアルキル環、例えば、ベンゾジオキソールを含むことを意図とする。
【００３４】
「アリール」なる語は、６−２０個の炭素原子、例えば、６−１４個の炭素原子、好ましくは６−１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環のラジカル、特に５員環または６員環、少なくとも１つの芳香族環、例えば、フェニル、ナフチルと所望により縮合した炭素環、例えば、１−ナフチル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロ−ナフタレンを示すことを意図とする。
【００３５】
「ヘテロシクリル」なる語は、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアリール」を含むことを意図とする。
【００３６】
「ヘテロシクリレン」なる語は、本明細書に記載の二価のヘテロシクリル基を示すことを意図とする。
【００３７】
「ハロゲン」なる語は、周期表の７番目の主族からの置換基、好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモを含むことを意図とする。
【００３８】
本明細書において、「アルキル」なる語は、１個の水素原子が炭化水素から除外される場合に得られるラジカルを示すことを意図とする。該アルキルは、１−６個、好ましくは１−４個、例えば、２−３個の炭素原子を含む。該用語は、サブクラス直鎖アルキル（ｎ−アルキル）、二級および三級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを含む。
【００３９】
「アルキレン」なる語は、直鎖または分枝鎖のいずれかである好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示すことを意図とする。該用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−Ｃ（（ＣＨ３）２）−）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−などの基が例示される。
【００４０】
「アルケニル」なる語は、２−６個の炭素原子、特に２−４個の炭素原子、例えば、２−３個の炭素原子を含む一、二、または三不飽和炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを示すことを意図とする。
【００４１】
「アルケニレン」なる語は、直鎖または分枝鎖のいずれかである好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する二価の一不飽和脂肪族ヒドロカルビル基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）を示すことを意図とする。
【００４２】
「ヘテロシクリル−アルキル」なる語は、本明細書に記載のアルキルラジカルに結合したヘテロシクリルラジカル、例えば、モルホリノ−エチルを含むことを意図とする。
【００４３】
「ヘテロシクリル−アルケニル」なる語は、本明細書に記載のアルケニルラジカルに結合した本明細書に記載のヘテロシクリルラジカル、例えば、ピペリジノ−エテニルを含むことを意図とする。
【００４４】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１、２、３またはそれ以上の水素原子がヒドロキシルで置換されている、上記のアルキルラジカル、例えば、ヒドロキシルプロピルを示すことを意図とする。
【００４５】
「ハロアルキル」なる語は、１、２、３またはそれ以上の水素原子が、同一のまたは異なる、ハロゲン、例えば、ブロモ、ヨード、クロロおよび／またはフルオロで置換されている、上記のアルキルラジカル、例えば、クロロメチルを示すことを意図とする。
【００４６】
「アルキルオキシ」なる語は、式−ＯＲ（式中：Ｒは上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを示すことを意図とする。
【００４７】
「アルケニルオキシ」なる語は、式−ＯＲ（式中：Ｒは上記のアルケニルである）のラジカル、例えば、エテニルオキシなどを示すことを意図とする。
【００４８】
「アミノ」なる語は、式−ＮＲＲ’（式中：ＲおよびＲ’は、独立して、上記の、水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルを示す）のラジカル、例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、エチルメチルアミノ、エチルアミノまたはエテニルアミノを示すことを意図とする。
【００４９】
「シクロアルケニル」なる語は、２−１０個の炭素原子、例えば、３−６個の炭素原子、例えば、４−５個の炭素原子を含む、一または二不飽和非芳香族環状炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを示すことを意図とする。
【００５０】
「ヘテロシクロアルケニル」なる語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される、１−４個のヘテロ原子、好ましくは１−３個のヘテロ原子を含む、多環ラジカルを含む、上記のシクロアルケニルラジカル、例えば、１，６−ジヒドロピリジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１−Ｈ−ピラゾリル、または４，５−ジヒドロ−イソオキサゾリルを示すことを意図とする。
【００５１】
「医薬上許容される塩」なる語は、式ＩまたはＩａで示される化合物を適当な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって調製される塩を示すことを意図とする。式ＩまたはＩａで示される化合物の医薬上許容される塩はまた、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、アンモニア、または適当な無毒性アミン類、例えば、低級アルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン類、例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン類、例えば、ジシクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびジベンジルアミン、またはＬ−アルギニンもしくはＬ−リジンとの反応によって調製されうる。
【００５２】
「溶媒和物」なる語は、化合物、例えば、式ＩまたはＩａで示される化合物および溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水の間の相互作用によって形成される種を示すことを意図とする、ここで、該種は固体である。水が溶媒である場合、該種は、水和物と称される。
【００５３】
「医薬上許容されるエステル」なる語は、容易に加水分解しうるエステル、すなわち、式ＩまたはＩａで示される化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、アルカノイルオキシアルキル、アラルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルエステルおよび対応する１’−オキシエチル誘導体、またはアルコキシカルボニルアルキルエステル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステルおよびエトキシカルボニルオキシメチルエステルおよび対応する１’−オキシエチル誘導体、またはラクトニルエステル、例えば、フタリジルエステル、またはジアルキルアミノアルキルエステル、例えば、ジアルキルアミノエチルエステルを示すことを意図とする。該エステルは、化学的手法、例えば、加水分解によってまたは酵素学的手法によって対応する遊離カルボン酸に変換されうる。かかるエステルは、当業者に既知の従来法、例えば、出典明示により本明細書の一部とするＧＢ特許第１４９０８５２号に記載の方法によって調製されうる。
【００５４】
式ＩまたはＩａで示される化合物は、異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体の存在を生じさせうる非対称に置換された（キラル）炭素原子および炭素−炭素二重結合を含みうる。本発明は、すべてのかかる異性体を純粋な形態でまたはその混合物として含む。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該分野にて既知の製法の適用によって得られうる。ジアステレオマーは、物理的分離法、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えば、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離されうる。エナンチオマーは、光学活性酸を有するジアステレオマー塩の選択的結晶化によって相互に分離されうる。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって分離されうる。反応が立体異性的にまたは立体特異的に起こるのであれば、該純粋な立体異性体はまた、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から生じうる。好ましくは、特異的立体異性体が望ましい場合には、該化合物は、選択的または立体特異的調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利なことには、キラル的に純粋な出発物質を用いるであろう。同様に、純粋な幾何異性体は、適当な出発物質の対応する純粋な幾何異性体から得られうる。幾何異性体の混合物は、典型的には、異なる物理的性質を示すため、それらは当該分野にて周知の標準的クロマトグラフ法によって分離されうる。
【００５５】
本発明は、一般式ＩまたはＩａで示される化合物のプロドラッグ、すなわち、誘導体、例えば、エステル、エーテル、複合体またはその薬理作用を示す前にインビボで生体内変化を受ける他の誘導体をさらに含む。
【００５６】
式ＩまたはＩａで示される化合物は、有機溶媒からの濃縮によってあるいは有機溶媒または該溶媒と有機または無機でありうる共溶媒、例えば、水との混合液からの結晶化または再結晶によって直接的に結晶形で得られうる。結晶は、本質的に無溶媒形態でまたは溶媒和物、例えば、水和物として単離されうる。本発明は、すべての結晶変態および形態、さらにその混合物にまで及ぶ。
【００５７】
実施態様
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ａはナフチルである。
【００５８】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ａは４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルである。
【００５９】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’はすべて、水素である。
【００６０】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一つは、メチルである。
【００６１】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一つは、ヒドロキシである。
【００６２】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、ｎは０である。
【００６３】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、ｎは１である。
【００６４】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ４はヒドロキシである。
【００６５】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ４はＦである。
【００６６】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ４はトリフルオロメチルである。
【００６７】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００６８】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。
【００６９】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ５はモルホリノ−エチルである。
【００７０】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ５は隣接した−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−と一緒になって、２−オキソ−テトラヒドロフラニルを示す。
【００７１】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｇは直接結合である。
【００７２】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｇは、エチレンまたはメトキシである。
【００７３】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｇは、イソプロピレン、Ｏ−イソプロピレンまたはテトラヒドロピラニレンである。
【００７４】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｇは−Ｒ６−ＣＯＮＨ−Ｒ８である。
【００７５】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ６は直接結合である。
【００７６】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキレンまたはヘテロシクリレンである。
【００７７】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ６は、イソプロピレンまたはテトラヒドロピラニレンである。
【００７８】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ８はＣ１−６−アルキレンである。
【００７９】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ８は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンまたはイソプロピレンであり、１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される置換基で所望により置換されていてもよい。
【００８０】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｇは−Ｒ７−ＣＯ−Ｒ９である。
【００８１】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６−アルキレンまたはヘテロシクリレンである。
【００８２】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ７は、イソプロピレンまたはテトラヒドロピラニレンである。
【００８３】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ９はヘテロシクリレンである。
【００８４】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、Ｒ９は、ピペリジノまたはアゼチジノである。
【００８５】
本発明に記載の式ＩまたはＩａで示される化合物の実施態様において、該化合物は、
（Ｒ）−３−（３−｛１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸エチル、塩酸塩（化合物１００１）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸メチルエステル  塩酸塩（化合物１００２）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１００３）、
（Ｒ）−２−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸メチル  塩酸塩（化合物１００４）、
２−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸  塩酸塩（化合物１００５）、
（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１００６）、
４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−ブチル］−安息香酸メチルエステル（化合物１００７）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１００８）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸、塩酸塩（化合物１００９）、
（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１０１０）、
（Ｒ）−３−（３−｛１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸（化合物１０１１），
（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル  塩酸塩（化合物１０１２）、
４−（２−ヒドロキシ−３−｛（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸エチル（化合物１０１３）、
４−（２−ヒドロキシ−３−｛（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸（化合物１０１４）、
（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−酢酸、塩酸塩（化合物１０１５）、
（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（化合物１０１６）、
４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンズアミド（化合物１０１７）、
４−ヒドロキシ−２Ｒ−｛４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸（化合物１０１８）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−酢酸メチル  塩酸塩（化合物１０１９）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−酢酸（化合物１０２０）、
（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−プロピオン酸（化合物１０２１）、
（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイル）−ピペリジン−４−カルボン酸；塩酸塩（化合物１０２２）、
（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２３）、
（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（化合物１０２４）、
（Ｒ）−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（化合物１０２５）、
（Ｒ）−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物１０２６）、
（Ｒ）−３−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２７）、
（Ｒ）−３−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（化合物１０２８）、
（Ｒ）−１−（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１０２９）、
（Ｒ）−１−（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物１０３０）、
（Ｒ）−４−［３−［［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−プロピル］安息香酸（化合物１０３１）、
（Ｒ）−３−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−安息香酸（化合物１０３２）、
（Ｒ）−｛４−［３−（（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０３３）、
（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３４）、
（Ｒ）−３−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１０３５）、
（Ｒ）−３−｛３−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３６）、
（Ｒ）−２−［２−フルオロ−４−［３−［［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−プロピル］フェノキシ］酢酸（化合物１０３７）、
（Ｒ）−｛２−フルオロ−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０３８）、
（Ｒ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３９）、
（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１０４０）、または
（Ｒ）−３−［４−［３−［［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ］プロピル］−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロパン酸（化合物１０４１）
から選択される。
【００８６】
式Ｉで示される化合物の調製のための中間体の具体例は、
（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−プロプ−２−イニル−アミン（調製例１）、
（Ｒ）−３−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−安息香酸エチル  塩酸塩（調製例２）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−安息香酸メチル  塩酸塩（調製例３）、
２−（４−ヨードフェノキシ）−２，２−ジメチル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４）、
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−１−プロピン−１−イル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例５）、
（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピン−１−イル］−安息香酸（調製例６）、
（±）−４−（オキシラニルメチル）−安息香酸エチル（調製例７）、
（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピン−１−イル］−フェニル｝−酢酸メチル（調製例８）、
（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピン−１−イル］−フェニル｝−酢酸、塩酸塩（調製例９）、
４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（調製例１０）、
（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（調製例１１）、
（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（調製例１２）、
（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］−プロプ−２−イン−１−アミン（調製例１３）、
４−｛３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロプ−１−イニル｝−安息香酸（調製例１４）、
（４−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（調製例１５）、
３−（４−ヨード−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（調製例１６）、
３−（３−ヨード−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（調製例１７）、
２−フルオロ−４−ヨードフェノール（調製例１８）、
（２−フルオロ−４−ヨード−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（調製例１９）、
２−フルオロ−４−ブロモフェニルプロパン酸メチル（調製例２０）、
２−フルオロ−４−ヨードフェニルプロパン酸メチル（調製例２１）、
｛４−［３−（（１Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（調製例２２）、
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（調製例２３）、および
３−（４−ヨード−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（調製例２４）
からなる群より選択されうる。
【００８７】
調製方法
一般式ＩまたはＩａで示される化合物は、有機合成分野の当業者に周知の多数の方法で調製されうる。式ＩまたはＩａで示される化合物は、有機合成化学の分野にて周知の方法とともに下記の方法を、または当業者に明らかなその改良方法を用いて合成されうる。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。
【００８８】
式ＩまたはＩａで示される化合物は、当業者が容易に利用できる技法および製法によって、例えば、以下のスキームに記載の製法にしたがって、調製されうる。用いられる試薬および物質に適当な溶媒および生じる変換に適当な溶媒中で反応が行われる。また、下記の合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理方法の選択を含む、すべての目的とする反応条件は、当業者によって容易に認識されるであろう反応の基準の条件が選択されることを理解すべきである。反応における出発分子の種々の部分上に存在する官能性が目的とする試薬および反応に適合しなければならないことは有機合成分野の当業者によって理解される。所定のクラスに分類される式ＩまたはＩａで示される化合物のすべてが、一部の記載の方法において必要とされる一部の反応条件に適合するわけではない。反応条件に適合する置換基へのかかる制限は当業者であれば容易に理解するであろうし、別法も用いられうる。
【００８９】
該セクションに記載のスキームは、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。特に明記されない限り、すべての置換基はすでに定義されているものである。試薬および出発物質は、商業供給者から入手可能であるかまたは参考資料、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２２（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００４）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−６４（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００４）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第５版）  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９９９）に記載の手法にしたがって当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成されうるある方法を単に説明するものであり、これらのスキームの種々の改良が行われ、本明細書で称される当業者に提案されるであろう。反応の出発物質および中間体は、所望により、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来の技法を用いて単離および精製されうる。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手法を用いて特徴付けられうる。
【００９０】
Ｒ１が水素である、一般式ＩまたはＩａで示される化合物は、一般式ＩＩで示されるケトンまたはアルデヒドおよび一般式ＩＩＩで示されるアミンの間の還元的アミノ化によって得られうる。ケトンまたはアルデヒドＩＩおよびアミンＩＩＩの間の反応は、ワンポット還元的アミノ化によってまたはイミンの単離、次いで、還元によって行われうる。
【化３】
2012528085.tif 000005
【００９１】
ａ．中間体イミニウムＩＶの形成は、プロトン酸または非プロトン酸、例えば、限定されるものではないが、酢酸およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４それぞれの添加によって促進されうる。還元剤は、限定されるものではないが、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨであってもよい（他の非限定的条件については、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２００２，５９，１−７１４およびその中で引用される参考文献を参照）。
ｂ．イミンの形成は、ルイス酸、例えば、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３によってまたは塩基、例えば、ピリジンによって、所望により乾燥剤、例えば、ＴｉＣｌ４またはモレキュラーシーブの存在下において促進される（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ３，４０３（１９９５）Ｐｅｒｇａｍｏｎを参照）。
ｃ．還元は、触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃまたは立体選択的手法で反応を行うためのキラルロジウム錯体の存在下において水素化によってまたは還元剤、例えば、ＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＬｉＡｌＨ４、Ｌ−セレクトリドからの水素移動によって行われうる（Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  １９８９，ＶＣＨ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ２，２６８−２６９（２００５）Ｐｅｒｇａｍｏｎおよびその中で引用される参考文献を参照）。
【００９２】
一般式ＩまたはＩａで示される化合物はまた、アミンＩＩＩのアルキル化を介して調製されうる。
【化４】
2012528085.tif 000006
【００９３】
ｄ．ＬＧが脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、トシラートまたはトリフラートである場合には、アルキル化は、塩基、例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸塩の存在下、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ピリジン、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、トルエン中で行われる。あるいは、アルコール（ＬＧ＝ＯＨ）との反応も考えられうる。かかる光延様反応は、ホスフィン、例えば、ＰＢｕ３、ＰＰｈ３など、アゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボキサミドの存在下、非プロトン溶媒、典型的にはＴＨＦ中で行われる。そのため、アミンＩＩＩは、カルバメートまたはスルホンアミドとして保護／活性化される。得られた化合物は、標準条件（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第３版  １９９９およびその中で引用される参考文献）を用いて脱保護され、ＩまたはＩａが得られる。
【００９４】
アルデヒドまたはケトンＩＩは、種々の手法で調製されうる：
【化５】
2012528085.tif 000007
【００９５】
ｅ．アルコールＶａは酸化され、ＩＩが得られうる。酸化は、多数の異なる試薬で行われうる。その一部は、Ｈ２Ｃｒ２Ｏ７、Ａｌ２Ｏ３、ＭｎＯ２、ペルヨージナン、ＤＣＣと組み合わせるＤＭＳＯ、無水酢酸、塩化オキサリルなどである。
【００９６】
アルケノンは、出発物質として用いられうる。
【化６】
2012528085.tif 000008
【００９７】
ｆ．所望によりＮＢｕ４Ｃｌ、ＡｇＮＯ３などの塩の存在下、溶媒、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中での、所望によりホスフィン、例えば、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）との、パラジウム源、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、塩基、例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３の存在下における、ハロゲン化アリールまたは擬ハロゲン化物、例えば、トリフラートとのカップリング反応。あるいは、脱炭酸ヘック型カップリングは、アリール／ヘテロアリールカルボン酸を用いて行われうる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４３３）。
ｇ．二重結合の化学特異的還元は、多数の条件下で行われうる。水素源は、Ｈ２、水、ハンチュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）エステルでありうる。金属ベース触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、担持ＰｄＣｌ２、Ｒｈ−、Ｃｏ−、Ｃｕ−、Ｉｒ−ベース触媒が用いられうる。立体選択性は、キラル補助基、例えば、限定されるものではないが、エナンチオ純粋なビナフトールリン酸塩誘導体／バリン、イミダゾリジノン  イミニウム、二座ホスフィンの付加によって達成されうる。
【００９８】
あるいは、アルケノンは１，４−付加の対象となりうる。
ｈ．所望によりリガンド、典型的には、ホスフィンベース、例えば、ＰＢｕ３、ＰＰｈ３、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，３−ヒドロキノンまたは１，４−ヒドロキノンとの金属錯体、例えば、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ａｃａｃ）Ｒｈ（ＣＯ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、（ＣＯＤ）Ｒｈ（１，４−ジヒドロキノン）ＢＦ４の存在下、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン中での、金属がＬｉ、ハロゲン化Ｍｇ、トリアルキルスズ、ボロン酸、ボロン酸エステルでありうる金属アリールとの反応。純粋なエナンチオマー、例えば、ＢＩＮＡＰ、ホスホラミダイト、Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳなどとしてのキラルリガンドの存在下において、反応は立体選択的に行われうる。
【００９９】
カルボキシレートは、カルボン酸基がアミドおよびエステルに変換されている一般式ＩまたはＩａで示される種々の化合物の出発物質である。いくつかの非限定的な実施例は以下に記載のとおりである。
【化７】
2012528085.tif 000009
【０１００】
ｉ．アミドまたはエステルは、カップリング試薬、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ベンゾトリアゾール−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ペンタフルオロフェニル  ジフェニルホスフィナート（ｆｄｐｐ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスフェート  Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）の存在下において、アミン（ＶＩＩ、Ｘ＝ＮＨ）またはアルコール（ＶＩＩ、Ｘ＝Ｏ）およびカルボン酸ＶＩ（Ｙ＝ＯＨ）を用いて形成されうる。反応は、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロ−エタン、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で行われうる。一般に、反応は、塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、コリジンまたはＢｕ３Ｎの存在下および好ましくは、アクチベーター、例えば、ＨＯＢｔ（例えば、ＨＯＢｔが反応速度を改善するために用いられる場合には、Ｗｉｎｄｒｉｄｇｅ，Ｇ．Ｃ．；Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｅ．Ｃ．ＪＡＣＳ  １９７１，９３，６３１８を参照）またはＨＯＡｔの存在下において行われる。
【０１０１】
アミドまたはエステルはまた、アミン（ＶＩＩ、Ｘ＝ＮＨ）またはアルコール（ＶＩＩ、Ｘ＝Ｏ）およびカルボン酸塩化物（ＶＩ、Ｙ＝Ｃｌ）の反応を介して形成されうる。カルボン酸塩化物は、カルボン酸（ＶＩ、Ｙ＝ＯＨ）と塩素化剤、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応によって調製されうる。
【０１０２】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’が水素である、一般式Ｉで示される化合物は、プロパルギルアミンと適当に置換されたヨードベンゼンとの薗頭カップリング、次いで、生成物の水素化によって得られうる。
【化８】
2012528085.tif 000010
【０１０３】
該薗頭カップリングは、室温にてまたは５０℃に加熱しながら溶媒、例えば、ジオキサン、ジエチルアミンまたはＴＨＦ中で行われうる。溶媒自体が塩基性アミンでない場合には、トリエチルアミンが塩基として用いられうる。適当な触媒のペアは、ヨウ化銅（Ｉ）とパラジウム（ＩＩ）（ビス−トリフェニルホスフィン）クロリドまたは同様のパラジウム（ＩＩ）もしくはパラジウム（０）錯体である。
【０１０４】
水素化は、パラジウム（０）触媒、例えば、炭素担持パラジウムで達成されうる。水素源として、水素ガスが用いられうる。あるいは、触媒移動水素化は、水素源、例えば、ジクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウムまたはトリエチルシランが用いられうる。
【０１０５】
薗頭カップリングに必要なプロパルギルアミンは、塩基としてジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウム中で１−アリールエチルアミンと臭化プロパルギルとの単純なアルキル化によって調製されうる。
【０１０６】
調製方法（エポキシド開環からの水酸化された鎖、および交差メタセシス反応からの鎖上の種々の置換基）
【化９】
2012528085.tif 000011
【０１０７】
Ｒ２またはＲ２’がヒドロキシである、一般式ＩまたはＩａで示される化合物は、一般式ＩＩＩで示されるアミンと一般式Ｆ１で示されるエポキシドを開環することによって得られうる（スキーム１）。
【化１０】
2012528085.tif 000012
【０１０８】
該開環は、加熱しながらおよび所望によりリチウム塩、例えば、過塩素酸リチウム、塩化リチウムまたは他のルイス酸を加えて溶媒、例えば、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で行われうる。
【０１０９】
Ｒ３およびＲ３’が両方とも水素である場合、一般式Ｆ１で示される必須エポキシドは、アルキル金属を用いて金属ハロゲン交換を介してリチウム（図示）またはマグネシウムなどの金属で金属化されている芳香族環とエポキシドを開環することによって得られうる（スキーム２）。
【化１１】
2012528085.tif 000013
【０１１０】
開環反応は、あるルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素で触媒され、副反応を最小限に抑えるために低温（例えば、−７０℃）にて変換が行われる。Ｇ基、Ｘ原子、Ｒ５残基の性質によって、該エポキシドの開環は、合成のいくつかの段階の一つで行われうる：
Ｒ５がすでにＸ原子上の所定の位置にあれば、エポキシドは有利に開環されうる。
【０１１１】
あるいは、Ｒ５残基は、Ｘ原子がすでに所定の位置にあるエポキシドの開環後に導入されうる。
【０１１２】
また、Ｒ５残基およびＸ原子の両方が、カルボニル基がすでに所定の位置にあるエポキシドの開環後に導入されうる。
【０１１３】
さらに、Ｒ５残基、Ｘ原子およびＸ原子とＧ基の間のカルボニル基がすべて、Ｇ基がすでに所定の位置にあるエポキシドの開環後に導入されうる。
【０１１４】
最終的に、エポキシド開環は、Ｇ基がフェニル環上に付加される前に行われうる。
【０１１５】
次いで、得られたヒドロキシトシラートは、溶媒、例えば、メタノール中で塩基、例えば、２当量の炭酸カリウムで環化され、必須のエポキシド環が形成されうる（スキーム２）。
【０１１６】
一般式Ｆ１で示されるエポキシドはまた、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で有機過酸、例えば、メタ−クロロ過安息香酸を用いてアルケンの直接エポキシ化（スキーム３）によって調製されうる。
【化１２】
2012528085.tif 000014
【０１１７】
エポキシ化はまた、三段階手法で達成されうる（スキーム４）。最初に、水およびｔｅｒｔ−ブタノールまたは別の適当な溶媒の混合液中で１，４−ビス（９−Ｏ−ジヒドロキニジニル）フタラジン、四酸化オスミウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウムおよび炭酸カリウムを用いてシャープレスジヒドロキシル化として周知の条件下でジヒドロキシル化される。
【化１３】
2012528085.tif 000015
【０１１８】
第二に、形成されたジオールは、ピリジン中塩化トシルで第一級ヒドロキシル上にてトシル化され、最終的に、エポキシド環は、アセトンまたはメタノール中弱塩基、例えば、炭酸カリウムでヒドロキシルトシラートを閉環すると形成される。
【０１１９】
Ｒ３（またはＲ３’）がヒドロキシルである場合、エポキシ化は、乾ジクロロメタン中で乾ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、チタンテトライソプロポキシド、および酒石酸ジエチルを用いて達成されうる（シャープレスエポキシ化、レビュー：Ａ．Ｐｆｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６  ｐ８９−１１６）。これらのエポキシドへの別経路は、フェニルケトンまたはアルデヒドへの、電子吸引性置換基、Ｒ３を有するリチウム化オキシランの付加が関与する（スキーム５、Ｙａｍａｕｃｈｉ，Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏ；Ｋａｗａｔｅ，Ｔｏｍｏｍｉ；Ｋａｔａｇｉｒｉ，Ｔｏｓｈｉｍａｓａ；Ｕｎｅｙａｍａ，Ｋｅｎｊｉ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３），５９（４９），９８３９−９８４７を参照）。
【化１４】
2012528085.tif 000016
Ｌｉｕ，Ｂｉｎｇｃａｎ；Ｄａｓ，Ｓａｎｊｏｙ  Ｋ．；Ｒｏｙ，Ｒｅｎｅ．Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  Ｃａｒｂｅｎｏｉｄ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｌｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｌｅｆｉｎｓ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２），４（１６），２７２３−２７２６．
【０１２０】
一般式ＩＩＩで示されるキラルアミンは、商業的に入手可能であるかまたはＬｉｕ，Ｇ．；Ｃｏｇａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｅｌｌｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１４，９９１３にしたがってｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを用いて触媒的不斉合成によってより容易に入手可能なアルデヒドから調製されうる。
【化１５】
2012528085.tif 000017
【０１２１】
医薬組成物
処置に用いるために、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態をなす。そのため、本発明は、医薬上許容される賦形剤またはビヒクルと共に、式ＩまたはＩａで示される化合物を、所望により１種または複数の他の治療上活性な化合物（複数）も共に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【０１２２】
都合の良いことには、活性成分は、処方物の０．０５−９９．９重量％を含む。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、アンプル剤、坐剤または非経口溶液または懸濁液でありうる；経口、非経口、眼、経皮、関節内、局所、経肺、経鼻、口腔もしくは直腸投与のためのものまたは腎臓病学で用いられる化合物の処方物に適当なあらゆる手法および慣例、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓに記載のものに従う。本発明の組成物において、活性成分は、組成物の約０．０１〜約９９重量％、例えば、０．１重量％〜約１０重量％の量で存在しうる。
【０１２４】
錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のために、式ＩまたはＩａで示される化合物は、適当に、経口、無毒性、医薬上許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合されうる。さらに、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、香味剤および着色剤は、必要に応じて、混合物に加えられうる。適当な結合剤には、例えば、乳糖、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。潤滑剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンなどが含まれる。カプセル剤の付加的な賦形剤には、マクロゴールまたは脂質が含まれる。
【０１２５】
固体組成物、例えば、錠剤の調製のために、式ＩまたはＩａで示される活性化合物は、１種または複数の賦形剤、例えば、上記のものおよび他の医薬希釈剤、例えば、水と合され、式ＩまたはＩａで示される化合物の均一混合物を含有する固体予備処方組成物が生成される。「均一」なる語は、式ＩまたはＩａで示される化合物が、組成物が同様に有効な単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤に容易に細分されうるように組成物全体に均等に分散されることを意味すると考えられている。次いで、予備処方組成物は、本発明の活性成分の約０．０５−約１０００ｍｇ、特に約０．１−約５００ｍｇ、例えば、１０−２００ｍｇ、例えば、３０−１８０ｍｇ、例えば、２０−５０ｍｇを含有する単位剤形に細分されうる。
【０１２６】
投与単位の形態において、化合物は、適当な間隔で１日１回または複数回投与されうるが、常に患者の状態に応じ、医師によって作成された処方箋にしたがって投与されうる。都合の良いことには、処方物の投与単位は、式ＩまたはＩａで示される化合物の０．１ｍｇ−１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ−１００ｍｇ、例えば、５−５０ｍｇを含有する。
【０１２７】
本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置を受けている疾患の重症度およびかかりつけ医に周知の他の因子に依存するであろう。化合物は、異なる投与スケジュールにしたがって、例えば、毎日または週１回の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与されうる。一般には、単回投与量は０．０１−４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。化合物は、ボーラス投与されうる（すなわち、全１日量を１回で投与する）かまたは１日２もしくはそれ以上の回数で分割量にて投与されうる。
【０１２８】
処置が別の治療上活性な化合物の投与に関与する場合には、前記化合物の有用な投与量について、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（Ｅｄｓ．），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９５を参照することが推奨されている。１種または複数の他の活性化合物を有する本発明の化合物の投与は、同時または連続のいずれかでありうる。
【０１２９】
本発明の化合物の経口または非経口投与のいずれかの液体処方物には、例えば、水性溶液、シロップ剤、水性または油性懸濁液および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油との乳液が含まれる。水性懸濁液の適当な分散剤または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えば、トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１３０】
非経口投与、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内注射または注入のために、医薬組成物は、好ましくは、適当な医薬上許容される溶媒中に溶解または可溶化した式ＩまたはＩａで示される化合物を含む。非経口投与のために、本発明の組成物には、滅菌水性または非水性溶媒、特に水、等張セイライン、等張グルコース溶液、バッファー溶液または治療上活性な物質の非経口投与に通常用いられる他の溶媒が含まれうる。組成物は、例えば、細菌担持フィルターでの濾過、組成物への滅菌剤の添加、組成物の照射、または組成物の加熱によって滅菌されうる。あるいは、本発明の化合物は、使用直前に滅菌溶媒に溶解される、滅菌固形製剤、例えば、凍結乾燥末として提供されうる。
【０１３１】
経口投与のための組成物は、通常の添加剤、例えば、安定剤、バッファーまたは保存剤、例えば、抗酸化剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルなどをさらに含みうる。
【０１３２】
直腸投与のための組成物は、活性成分および担体、例えば、ココアバターを包含する坐剤の形態、または浣腸の形態でありうる。
【０１３３】
関節内投与に適当な組成物は、微結晶形態、例えば、水性微結晶懸濁液の形態でありうる活性成分の滅菌水性製剤の形態でありうる。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系はまた、関節内投与および眼投与の両方の活性成分を提供するために用いられうる。
【０１３４】
眼科処置を含む、局所投与に適当な組成物には、液体製剤または半液体製剤、例えば、塗布剤、ローション、ゲル、アプリカント（applicant）、水中油型または油中水型エマルション、例えば、クリーム、軟膏もしくはペースト；あるいは、溶液または懸濁液、例えば、滴剤が含まれる。局所投与について、式ＩまたはＩａで示される化合物は、典型的には、組成物の０．０１−２０重量％、例えば、０．１％−約１０％の量で存在しうるが、組成物の約５０％までの量でも存在しうる。眼科処置の組成物は、好ましくは、シクロデキストリンをさらに含有しうる。鼻腔もしくは口腔投与または吸入に適当な組成物には、粉末、自己噴射式（self-propelling）およびスプレー式処方物、例えば、エアロゾルおよびアトマイザーが含まれる。かかる組成物は、組成物の０．０１−２０重量％、例えば、２重量％の量で式ＩまたはＩａで示される化合物を含みうる。
【０１３５】
組成物は、ＣａＳＲ活性の異常に付随する生理学的障害または疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症の処置に通常用いられる１種または複数の他の活性成分をさらに含みうる。
【０１３６】
本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置を受けている疾患の重症度およびかかりつけ医に周知の他の因子に依存するであろう。化合物は、異なる投与スケジュールにしたがって、例えば、毎日または週１回の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与されうる。一般には、単回投与量は０．０１−４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。化合物は、ボーラス投与されうる（すなわち、全１日量を１回で投与する）かまたは１日２もしくはそれ以上の回数で分割量にて投与されうる。
【０１３７】
薬理学的方法
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）およびカルシミメティック化合物の識別またはスクリーニングにおけるその使用は、ＥＰ６３７２３７、ＥＰ１２９６１４２、ＥＰ１１００８２６、ＥＰ１３３５９７８、およびＥＰ１５９４４４６に記載されている。
【０１３８】
本発明の化合物を試験するためのインビトロ方法およびインビボ方法は、確立され、上記の参考文献または例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），２７９（８），７２５４−７２６３もしくはＵＳ５８５８６８４およびその中で引用される参考文献にて見出されうる。
【０１３９】
インビトロ活性の分析の生物学的アッセイ
アッセイは、ヒトＣａＳＲに対する生物学的陽性モジュレーターとして機能する化合物の機能的能力を調べる。ＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現した受容体の活性化は、前述したように、Ｇαｑ経路、ホスホリパーゼＣの活性化および細胞内イノシトールリン酸（ＩＰ）の蓄積を介して検出される［Ｓａｎｄｒｉｎｅ  Ｆｅｒｒｙ，Ｂｒｕｎｏ  Ｃｈａｔｅｌ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｈ．Ｄｏｄｄ，Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｌａｉｒ，Ｄａｎｉｅｌｌｅ  Ｇｕｌｌｙ，Ｊｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ  Ｍａｆｆｒａｎｄ，ａｎｄ  Ｍａｒｔｉａｌ  Ｒｕａｔ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｉｖａｌｅｎｔ  Ｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｏｆ  ａ  Ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｏｎ  Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ．ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＢＩＯＰＨＹＳＩＣＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ  ２３８，８６６−８７３（１９９７）］。ヒトＣａＳＲは、基礎レベルのカルシウムで刺激および試験化合物を投与した、ＣＨＯ−Ｋ１細胞クローンに安定に発現される。ＩＰ１の濃度をＩＰ−Ｏｎｅ  ｈｔｒｆキット（Ｃｉｓｂｉｏ，  Ｆｒａｎｃｅ）を用いて測定する。ＣａＳＲをトランスフェクトしなかったＣＨＯ−Ｋ１細胞は、カルシウムおよび／または化合物刺激に対するＩＰ１反応を生じない。
【０１４０】
ヒトＣａＳＲ遺伝子のクローニング
ヒトＣａＳＲをコードするＯＲＦ（ｇｅｎｅｂａｎｋ：ＮＭ＿０００３８８）を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，ＵＳＡから得、次いで、哺乳類発現ベクターｐＣＤＡ３．１にクローン化した。
【０１４１】
ＣａＳＲを発現する細胞株の生成
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、製造者のプロトコールにしたがってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いてトランスフェクトした（４００．０００細胞／ウェルを、６ウェルプレート中に播種し、２μｇ  ＤＮＡおよび５μｌ  ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いて２４時間後トランスフェクトした）。さらに２４時間後、細胞を取り出し、播種して、１ｍｇ／ｍｌのＧ−４１８に曝した。７日後、増殖シグナルクローンを採取し、ＣａＳＲ発現をＣａＳＲに対する５Ｃ１０抗体を用いて評価し、最大発現のクローンを選択し、機能的反応を試験した。好ましいクローンを、５００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を加えてＣＨＯ−Ｋ１のＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）プロトコールに記載の標準製法にしたがって持続的に培養した。
【０１４２】
機能的全細胞アッセイ
アッセイ当日に、細胞を採取し、刺激バッファー（含有物：Ｈｅｐｅｓ  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ０．５ｍＭ、ＫＣｌ  ４．２ｍＭ、ＮａＣｌ  １４６ｍＭ、グルコース５．５ｍＭ、ＬｉＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．４）中で１３ｘ１０６細胞／ｍｌに再懸濁した。５μｌ細胞溶液をウェル（白色３８４−ウェルプレート、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）にピペット注入し、次いで、５μｌ化合物をＣａ２＋含有（最終濃度２ｍＭに）バッファー中で希釈した。３７℃にて１時間化合物を刺激した後、１０ｕｌのＩＰ−Ｏｎｅアッセイ試薬を加え、室温にてさらに１時間インキュベートした。最終的に、プレートを、ＩＰ−Ｏｎｅアッセイキット製造業者によって提供されるプロトコールにしたがって、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎを用いて読み取った。６６５ｎｍ発光シグナルを６１５ｎｍのもので割ってＦＲＥＴ比を算出した。
【０１４３】
本発明の化合物の試験データは、本発明の化合物がＣａＳＲの強力なモジュレーターであるため、それらが腎臓または骨に関する疾患の処置に潜在的に有用であることを示す。
【０１４４】
上記したように、本発明に記載の化合物は、ＣａＳＲ活性のモジュレーターである。ＣａＳＲは、副甲状腺、甲状腺、骨細胞、胃、肺、腎臓、下垂体、脳、視床下部、嗅覚野または海馬で見出されうる。本発明に記載の化合物は、好ましくは、それらの使用においては、甲状腺の受容体に比べて副甲状腺の受容体に対してより選択的でありうる。
【０１４５】
本発明に記載の化合物、およびそれらを含む医薬組成物は、医薬品として、特にＣａＳＲ活性の異常に付随する生理的障害または疾患の処置に用いられうる。さらに具体的には、これらの種類の生理的障害または疾患には、原発性または二次性副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、心血管疾患、消化器疾患、内分泌疾患もしくは神経変性疾患または（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い特定の癌が含まれる。より具体的には、二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎不全で観察される。
【０１４６】
Ｐ４５０  ２Ｄ６阻害のスクリーニング
アッセイは、組換えヒトＰ４５０  ２Ｄ６を用いることによって、潜在的なヒトＰ４５０  ２Ｄ６触媒活性の阻害薬を迅速にスクリーンする。８種の濃度でＩＣ５０測定を２回行う。
【０１４７】
インキュベーションを、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓに記載の方法に基づいて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行った。各列の最初のウェルに、ＮＡＤＰＨ再生系および試験化合物を加えた。２番目のウェルおよび残りのすべてのウェル中に、ＮＡＤＰＨ再生系およびアセトニトリル（最終濃度２％）を加えた。最終アッセイ濃度のＮＡＤＰＨ再生系は、８．２μＭ  ＮＡＤＰ＋、０．４１ｍＭグルコース−６−リン酸、０．４１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物および０．４Ｕ／ｍｌグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼおよび０．０１ｍｇ／ｍＬ対照昆虫細胞膜タンパク質であった。試験化合物溶液を８番目のウェルで１：３に連続希釈した。試験化合物の最終濃度は、８列目で１００μＭ〜４５．７ｎＭの範囲であった。試験化合物が含まれていないウェル９および１０（ＮＡＤＰＨ再生系および酵素／基質混合物のみ）ならびにウェル１１および１２を、バックグラウンド蛍光の対照として用いた（反応終了後に酵素および基質を加えた）。次いで、プレートを３７℃にて１０分間予めインキュベートし、予め加温された酵素／基質混合物の添加によって反応が開始した。酵素／基質混合物のアッセイ濃度は、１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ  ７．４、１．５ｐｍｏｌ組換えヒトＰ４５０  ＣＹＰ２Ｄ６および１．５μＭの蛍光基質３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）であった。２００μＬ／ウェルの最終容量でアッセイを２回行った。４：１のアセトニトリル：０．５Ｍトリス塩基溶液の添加によって３０分後に反応が開始した。キニジンを陽性対照として用い、最大濃度は０．５μＭであった。ウェル当たりの蛍光を、蛍光プレートリーダー（励起：３９０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）を用いて測定した。ＩＣ５０値を算出した。
【０１４８】
本発明の化合物の試験データは、本発明の化合物がヒトＰ４５０  ２Ｄ６に対して弱い阻害を示すかまたは阻害を示さないことを示す（ｐＩＣ５０値  ６以下）。
【０１４９】
本発明は、特許請求の範囲の発明の範囲を限定することを意図とするものではない以下の非限定的な実施例においてさらに詳細に記載されている。
【実施例】
【０１５０】
実施例
総則
特に明記しない限り、用いられるすべての出発物質は、商業的に入手可能である。
特に明記しない限り、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．６ＭＨｚ）について、化学シフト値（δ）（ｐｐｍ単位）は規定される；内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（δ＝７．２６）またはジュウテリオクロロホルム（１３Ｃ  ＮＭＲについて、δ＝７６．８１）標準に相対的なジュウテリオクロロホルム溶液について規定される。範囲が規定されない限り、マルチプレットの値は、適当な中間点での規定された（ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、ペンテット（ｐ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリブレットのダブレット（ｄｔ））または規定されていない（ｍ）のいずれかを規定する。用いられるすべての有機溶媒は無水であった。
【０１５１】
一部の化合物については、ＬＣ／ＭＳデータのみが規定される。ＬＣ／ＭＳについては２つの方法が用いられる：
方法Ａ
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳを、Ｐ６８０Ａ分析用ポンプおよびＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計を伴うＤｉｏｎｅｘ  ＡＰＳ−システムで行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ−１８、１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、５μｍ；溶媒系：Ａ＝水（０．１％ギ酸）およびＢ＝アセトニトリル（０．１％ギ酸）；流速＝１．０ｍＬ／分；方法（１０分）：６．６分間１０％〜１００％Ｂで行い、さらに１．５分間１００％Ｂで保持する線形勾配方法。
方法Ｂ
分析的ＵＰＬＣ／ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ質量分析計を伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８  ５μｍ；溶媒系：Ａ＝水（０．１％ギ酸）およびＢ＝アセトニトリル（０．１％ギ酸）；方法：０．５分間流速＝０．３５０ｍＬ／分の９５％Ａおよび５％Ｂ；２．５分間９５％Ａおよび５％Ｂ〜５％Ａおよび９５％Ｂで行い、流速＝０．３５０ｍＬ／分でさらに１．５分間該濃度で保持する線形勾配方法；流速＝０．７００ｍＬ／分で１分間５％Ａおよび９５％Ｂ〜９５％Ａおよび５％Ｂで行い、次いで、０．８分間流速を０．３５ｍＬ／分に低下させる線形勾配方法。
【０１５２】
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル上で行われた。特に明記しない限り、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、および石油エーテル（４０−６０）の適当な混合物は、溶離液として用いられた。
【０１５３】
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ−ＭＳシステム［カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８，５μｍまたはＬｕｎａ  Ｃ１８  １００Å  ５μ；サイズ：２５０ｘ１０．００ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）］；サンプルマネージャー：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７；ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５；シングル四重極：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＰＤＡ−検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６）を用いて、粗生成物のＨＰＬＣ精製を行った。
【０１５４】
以下の略称が用いられている：
ａｑ．                        水性
ＤＡＳＴ                      （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド
１，２−ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ                      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                    酢酸エチル
ｈ                            時間（複数）
ＨＡＴＵ                      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ                        分
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＰＥ                          石油エーテル
ｒｔ                          室温
ＴＥＡ                        トリエチルアミン
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
【０１５５】
【化１６】
2012528085.tif 000018
調製例１：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−プロプ−２−イニル−アミン．
（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（７．１ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３を加え、次いで、勢いよく撹拌しながら臭化プロパルギルを滴下した。加え終わった後に、反応混合物を室温にて２時間撹拌し、濾過した。ブライン、水およびジエチルエーテルを加えた。水相を分離し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合した有機抽出液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色油を得た。クロマトグラフィーに付して、淡黄色油として表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４０．４７，１３３．４９，１３０．８５，１２８．６１，１２６．８１，１２５．６８，１２５．５８，１２５．２４，１２２．９１，８２．８５，７３．５５，５１．１８，３５．２１，２３．２１．
【０１５６】
一般的製法Ａ（薗頭）
８ｍｌバイアル中にて、（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−プロプ−２−イニル−アミン（調製例１）（１．４ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびヨウ化アリール（１．４ｍｍｏｌ）を３ｍｌジエチルアミンに溶解した。ＣｕＩ（０．０９ｍｍｏｌ、０．０６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。バイアルをねじ式キャップで密封し、室温にて一晩振盪した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付して精製した。
【０１５７】
一般的製法Ｂ（水素化）
Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を含有するアルキン（０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を、１．５時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、水素化生成物を得た。
【０１５８】
【化１７】
2012528085.tif 000019
調製例２．（Ｒ）−３−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−安息香酸エチル  塩酸塩．
ヨウ化アリールとして３−ヨード−安息香酸エチルエステルを用いて、一般的製法Ａを実施した。ヘプタン中０−２５％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、中性化合物として表題化合物を得た。中性化合物を酢酸エチルに溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理した。ジエチルエーテルを加えると沈殿が生じた。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、表題化合物を得た。中性化合物のＮＭＲ：１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６４．８９，１４０．４７，１３５．４６，１３３．４８，１３１．５０，１３０．８９，１３０．２３，１２９．１５，１２８．６２，１２８．５８，１２６．８３，１２５．６３，１２５．５９，１２５．２３，１２３．１９，１２３．０８，１２２．８９，９０．２３，８１．６９，６０．９１，５１．２７，３６．００，２３．３１，１３．９８．
【０１５９】
【化１８】
2012528085.tif 000020
実施例１．（Ｒ）−３−（３−｛１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸エチル、塩酸塩（化合物１００１）．
（Ｒ）−３−（３−｛１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロプ−１−イニル）−安息香酸エチル  塩酸塩（調製例２）を用いて、一般的製法Ｂを実施し、オフホワイト色固体として表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６６．０９，１４１．８１，１３４．５４，１３３．７３，１３３．４７，１３０．６６，１３０．３９，１２９．２８，１２９．１５，１２７．２８，１２６．５３，１２５．９０，１２４．６５，１２２．９８，６１．０５，５２．４５，４５．１９，３２．００，２７．６２，２０．２９，１４．５５．
【０１６０】
【化１９】
2012528085.tif 000021
調製例３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−安息香酸メチル  塩酸塩．
ヨウ化アリールとして（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−ヨード−安息香酸メチルエステルを用いて、一般的製法Ａを実施した。生成物を、ヘプタン中０−２５％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、次いで、ジオキサン中ＨＣｌを加え、沈殿物を濾過して表題化合物に変換した。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６７．９１，１５９．２０，１４０．５３，１３７．６１，１３３．４７，１３３．０１，１３０．８９，１２８．６１，１２６．７９，１２５．６４，１２５．５９，１２５．２２，１２３．０６，１２２．８９，１１７．９６，１１３．８３，１１３．６３，８７．６８，８１．６１，５２．４５，５１．２０，３５．９８，２３．３３．
【０１６１】
【化２０】
2012528085.tif 000022
実施例２．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸メチルエステル  塩酸塩（化合物１００２）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−安息香酸メチルエステル  塩酸塩（調製例３）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ，１Ｈ），９．１（ｂｒ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７−７．６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ）．
【０１６２】
【化２１】
2012528085.tif 000023
実施例３．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１００３）．
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸メチルエステル  塩酸塩（化合物１００２）（１９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ（６８ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温にて５日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣに付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７２．２４，１６０．４８，１３４．６８，１３３．２９，１３１．５７，１３０．２８，１２９．４０，１２８．８０，１２８．６２，１２８．２９，１２６．７６，１２６．０１，１２５．５２，１２３．８５，１２２．５５，１１９．６１，１１５．４７，５２．０２，４５．１８，３１．３０，２８．２２，２０．０９．
【０１６３】
【化２２】
2012528085.tif 000024
実施例４．（Ｒ）−２−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸メチル  塩酸塩（化合物１００４）．
表題化合物を２工程で調製した：
工程１：ヨウ化アリールとして２−ヨード−安息香酸メチルエステルを用いて、一般的製法Ａを実施した。ＤＣＭ中０−５％メタノールを用いてクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−２−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−安息香酸メチルエステルを得た。該化合物を酢酸エチルに溶解し、メタノール中ＨＣｌで処理した。撹拌すると、沈殿物を形成し、それを濾去し、真空中で乾燥させて、黄色固体として（Ｒ）−２−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−安息香酸メチル  塩酸塩を得た。
【０１６４】
工程２：工程１からの（Ｒ）−２−［３−（１−ナフタレン−１−イニル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−安息香酸メチルエステル  塩酸塩を用いて、一般的製法Ｂを実施し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６７．１４，１４１．８１，１３４．０５，１３３．２５，１３２．１１，１３０．７３，１３０．２０，１３０．１３，１２９．０７，１２８．８１，１２６．８２，１２６．３７，１２６．０６，１２５．４５，１２４．２５，１２２．５３，５１．９１，４４．８９，３９．９４，３０．４０，２７．３１，１９．８５．
【０１６５】
【化２３】
2012528085.tif 000025
実施例５：２−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸  塩酸塩（化合物１００５）
（Ｒ）−２−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸メチル  塩酸塩（化合物１００４）（０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（６００μｌ）に溶解した。水（２００μｌ）およびＬｉＯＨ（２４ｍｇ）を加え、混合物を室温にて５日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣに付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７１．２７，１３８．５４，１３８．０２，１３５．８７，１３３．２４，１３０．３３，１２９．４０，１２９．００，１２８．８８，１２８．７２，１２８．１０，１２６．４８，１２５．７７，１２５．５５，１２５．４４，１２３．６０，１２２．５３，５１．７１，４３．８１，２８．６１，２７．６９，２０．６８．
【０１６６】
【化２４】
2012528085.tif 000026
実施例６：（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１００６）
表題化合物を３工程で調製した：
工程１：ヨウ化アリールとして２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリルを用いて、一般的製法Ａを実施し、（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−ベンゾニトリルを得た。生成物を、ＤＣＭ中０−５％メタノールを用いてクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−ベンゾニトリルを得た。酢酸エチルに溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理することによって、該化合物を塩酸塩に変換した。ジエチルエーテルを加えると沈殿が生じた。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−ベンゾニトリル  塩酸塩を得た。
【０１６７】
工程２：Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を含有する（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−ベンゾニトリル  塩酸塩（２６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を、撹拌しながら２分間溶液にＨ２ガスを吹き込んで水素化した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、粗（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾニトリル  塩酸塩を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０１６８】
工程３：（Ｒ）−２−フルオロ−５−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾニトリル  塩酸塩（２３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２８％水性、３ｍｌ）およびメタノール（７ｍｌ）の混合物に加え、１００℃にて一晩還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、水性ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。そうして形成された沈殿物を濾去し、分取ＨＰＬＣに付して精製し、黄色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，２Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｑ，１Ｈ），２．７７−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ）．
【０１６９】
【化２５】
2012528085.tif 000027
実施例７：４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−ブチル］−安息香酸メチルエステル（化合物１００７）．
４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびブト−３−エン−２−オン（７０ｍｇ、１ｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ＤＭＥ中溶液に、［（１，４−ヒドロキノリン）−ロジウム（ＣＯＤ）］ＢＦ４（Ｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１２２３８）（０．６７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ＤＭＥ中溶液および１ｍＬ水中ＬｉＯＨ（０．１９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃にて撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＥに再溶解した。（＋）−（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣに付して精製し、２種の異性体の混合物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ），４．８６（ｑ，１Ｈ），３．８３（ｄ，３Ｈ），２．７９−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，３Ｈ）．
【０１７０】
【化２６】
2012528085.tif 000028
調製例４：２−（４−ヨードフェノキシ）−２，２−ジメチル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル．
４−ヨードフェノール（５ｇ）をＤＭＦ、１５ｍｌに溶解し、２−ブロモ−２，２−ジメチル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３当量）および炭酸セシウム（４当量）で処理した。７５℃にて１８時間撹拌した後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル（当量）中１Ｍ  ＨＣｌで中和した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（０−５０％）でクロマトグラフィーに付して精製した。
【０１７１】
【化２７】
2012528085.tif 000029
調製例５：（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−１−プロピン−１−イル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−ヨードフェノキシ）−２，２−ジメチル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４、１ｇ）を、ＴＨＦ（９ｍｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−プロプ−２−イニル−アミン（調製例１、６３５ｍｇ、１，１当量）を加えた。数分間懸濁液にアルゴンを流し、最小量のビス−（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体およびヨウ化銅（Ｉ）を加え、室温にて２時間撹拌し続けた。シリカゲル（５ｇ）を加え、溶媒を真空中で除去した。ピー・エーテル（p.Ether）中酢酸エチルの勾配（０−３０％）でクロマトグラフィーに付し、生成物を得た。
【０１７２】
【化２８】
2012528085.tif 000030
実施例８：（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１００８）．
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−１−プロピニル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例５、６００ｍｇ）をメタノールに溶解した。触媒量の炭素担持パラジウム（５％）を加えた。水素をバルーンから供給し、混合物を室温にて２８時間振盪した。懸濁液をセライトで濾過し、シリカゲルを濾液に加え、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配（０−１００％）でクロマトグラフィーに付した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，２Ｈ），４．７０−４．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．２３（ｍ，１８Ｈ）．
【０１７３】
【化２９】
2012528085.tif 000031
実施例９：（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸、塩酸塩（化合物１００９）
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１００８、６００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（２ｍｌ、４Ｍ）を加え、溶液を４０℃にて３時間撹拌した。生成物は自然に結晶化し、濾過して回収され、真空中で乾燥させた。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７４．９３，１５３．３９，１３４．０４，１３３．６７，１３３．２６，１３０．２２，１２８．８１，１２８．７５，１２６．８４，１２６．０６，１２５．４５，１２４．３０，１２２．５３，１１８．５２，７８．２１，５１．９３，４４．７４，３０．９５，２７．０８，２４．９５，１９．８６．
【０１７４】
【化３０】
2012528085.tif 000032
調製例６：（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピン−１−イル］−安息香酸．
ヨウ化アリールとして４−ヨード安息香酸を用いて、一般的製法Ａを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３９−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｑ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）．
【０１７５】
【化３１】
2012528085.tif 000033
実施例１０：（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１０１０）．
（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピン−１−イン］−安息香酸（調製例６）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６７．１３，１４５．９９，１３４．６４，１３３．２７，１３０．２５，１２９．３１，１２８．８０，１２８．６３，１２８．６０，１２８．２６，１２６．７３，１２５．９７，１２５．４６，１２４．２１，１２２．５５，５２．０８，４４．８２，３１．８５，２７．０２，２０．１８．
【０１７６】
【化３２】
2012528085.tif 000034
実施例１１：（Ｒ）−３−（３−｛１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸（化合物１０１１）
メタノールおよびジオキサンの３：１混合液中にて、２当量のＫＯＨおよび１０当量の水で加水分解して、（Ｒ）−３−（３−｛１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸エチル、塩酸塩（化合物１００１）から調製した。５０℃にて一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をジオキサンで懸濁し、濾過した。濾液を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、真空中で溶媒を除去した。残渣をＨＰＬＣに付して精製した。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６７．６１，１６３．７４，１６２．２０，１４７．２８，１４１．８４，１３８．８６，１３３．３７，１３２．２６，１３１．６６，１３０．６１，１２８．９５，１２８．６６，１２８．２４，１２７．３６，１２６．６９，１２６．０５，１２５．５１，１２３．０９，１２２．８０．
【０１７７】
【化３３】
2012528085.tif 000035
実施例１２：（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル  塩酸塩（化合物１０１２）
アルゴン下、（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１０１０、６５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３７９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。３分の１量の混合物を、新しい反応フラスコに移し、２−モルホリン−４−イル−エタノール（８５２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−２０％メタノール）に付して精製した。生成物を酢酸エチルに溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理した。ジエチルエーテルを加えると沈殿が生じた。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ１６７．２７，１４８．０１，１３５．５５，１３４．２０，１３２．１３，１３１．２３，１３１．０２，１３０．４３，１２９．７２，１２８．７１，１２８．５６，１２７．６１，１２６．６４，１２４．９６，１２３．０５，６５．０２，５９．７６，５７．３１，５４．２８，５３．７６，４６．８２，３３．４９，２８．６４，２０．１８．
【０１７８】
【化３４】
2012528085.tif 000036
調製例７：（±）−４−（オキシラニルメチル）−安息香酸エチル．
４−プロプ−２−エニル安息香酸エチルを、室温にて一晩ジクロロメタン中１．３当量のＭＣＰＢＡで処理し、クロマトグラフィーに付して精製した。収率は７１％であった。
【０１７９】
【化３５】
2012528085.tif 000037
実施例１３：４−（２−ヒドロキシ−３−｛（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸エチル（化合物１０１３）．（立体異性体の混合物）
（±）−４−（オキシラニルメチル）−安息香酸エチル（調製例７）をアセトニトリルに溶解し、（＋）−（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（２当量）を、次いで、無水過塩素酸リチウム（２当量）を加えた。５０℃にて４０時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た（無色油）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ），４．６５（ｐ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），３．９７−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，３Ｈ）．
【０１８０】
【化３６】
2012528085.tif 000038
実施例１４：４−（２−ヒドロキシ−３−｛（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸（化合物１０１４）．（立体異性体の混合物）
４−（２−ヒドロキシ−３−｛（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ｝−プロピル）−安息香酸エチル（化合物１０１３、立体異性体の混合物）を、メタノールおよび水の混合液中水酸化リチウム（１．４当量）で加水分解した。終了後、メタノールを真空中で除去し、１．４当量の塩酸を慎重に加えて溶液を中和した。表題化合物は両性イオンとして水から沈殿した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ），４．５９（ｑ，１Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３４（ｍ，５Ｈ）．
【０１８１】
【化３７】
2012528085.tif 000039
調製例８：（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピン−１−イル］−フェニル｝−酢酸メチル．
ヨウ化アリールとして４−ヨードフェニル−２’，２’−ジメチル酢酸メチルを用いて、一般的製法Ａを実施した。クロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７５．８３，１４５．７６，１３３．３３，１３１．５１，１３０．１６，１２９．０６，１２８．８６，１２６．８１，１２６．１１，１２５．９８，１２５．５０，１２４．５４，１２２．４８，１１９．２７，８６．８６，８０．６６，５２．０６，５１．１２，４６．１５，３４．６９，２６．０３，１９．６３．
【０１８２】
【化３８】
2012528085.tif 000040
調製例９：（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピン−１−イル］−フェニル｝−酢酸、塩酸塩
（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−１−プロピン−１−イル］−フェニル｝−酢酸メチル（調製例８）を、メタノール／水中水酸化リチウムで加水分解した。終了後、メタノールを真空中で除去し、ＨＣｌで慎重に中和した後に、塩酸塩として表題化合物を回収した。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７６．９８，１４６．２７，１３３．５９，１３３．３４，１３１．３６，１３０．１８，１２８．９９，１２８．８５，１２６．７８，１２６．０６，１２５．５０，１２４．４１，１２２．４８，１１９．０６，８６．７９，８０．８７，５１．１２，４５．７９，３４．８０，２６．０５，１９．７１．
【０１８３】
【化３９】
2012528085.tif 000041
実施例１５：（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−酢酸、塩酸塩（化合物１０１５）
（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピン−１−イル］−フェニル｝−酢酸（調製例９）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７７．５４，１４２．５３，１３９．１０，１３３．３１，１３０．４４，１２９．２５，１２８．７２，１２８．２２，１２７．９１，１２６．３７，１２５．７２，１２５．４９，１２５．３９，１２３．６６，１２２．７０，５２．３５，４５．４８，４５．２７，３１．７０，２８．５７，２６．３２，２１．２９．
【０１８４】
【化４０】
2012528085.tif 000042
調製例１０：４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル．
室温にて、（４−ヨードフェニル）−アセトニトリル（２．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ビス−２−クロロエチルエーテル（１．５７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、室温にて、溶液をブライン／水（１：１）に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル中１５％酢酸エチル）に付して精製し、固体として表題化合物を得た。
【０１８５】
【化４１】
2012528085.tif 000043
調製例１１：（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル
ヨウ化アリールとして４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（調製例１０）を用いて、一般的製法Ａを実施した。生成物を、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：２）でクロマトグラフィーに付して精製し、油として表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．１１，１３９．４７，１３４．０５，１３２．３７，１３１．４０，１２９．０１，１２７．５０，１２５．８４，１２５．７６，１２５．５０，１２５．３９，１２３．５６，１２３．２３，１２２．９９，１２１．４５，８９．１１，８２．６６，６４．９７，５１．９０，４１．８２，３６．９５，３６．５７，２３．１４．
【０１８６】
【化４２】
2012528085.tif 000044
調製例１２：（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル
（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（調製例１１）を用いて、一般的製法Ｂを実施した。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４０．６１，１３７．６０，１３４．０３，１３３．２６，１３０．２２，１２８．７８，１２８．７４，１２６．８３，１２６．０５，１２５．４８，１２４．３２，１２２．５３，１２１．９４，６４．２７，５１．９２，４４．６７，４０．５４，３５．５４，３１．２７，２６．８２，１９．８８．
【０１８７】
【化４３】
2012528085.tif 000045
実施例１６：（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（化合物１０１６）．
（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（調製例１２）を、還流下にて一晩メタノールおよび水（１：４）中で過剰量の水酸化ナトリウムで加水分解した。塩酸で中和し、水で希釈した後、メタノールを真空中で除去した。生成物を沈殿させ、濾過して回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、乾燥後、無色固体として表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７５．５８，１４１．５６，１４０．３２，１３９．９３，１３３．３８，１３０．７５，１２８．５９，１２７．９３，１２６．８６，１２５．７９，１２５．５３，１２５．３８，１２５．２８，１２２．９４，１２２．８８，６５．０３，５２．８６，４７．７９，４６．４１，３４．４３，３２．２６，３０．５７，２３．０４．
【０１８８】
一般的製法Ｃ
アルゴン下、酸（１当量）のＤＭＦ（１Ｍ）中溶液または懸濁液に、ＣＤＩ（１．５当量）を加えた。混合物を室温にて６時間撹拌した後、アミン（１．２当量）を加えた。室温にて一晩撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、連続勾配フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。
【０１８９】
【化４４】
2012528085.tif 000046
実施例１７：４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンズアミド（化合物１０１７）
（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１０１０）および（Ｒ）−３−アミノ−ジヒドロ−フラン−２−オン  塩酸塩を用いて、一般的製法Ｃを実施した。生成物を、ＨＰＬＣ−ＭＳに付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７５．７２，１６６．２４，１６４．１２，１４６．２０，１３９．９６，１３３．８５，１３１．３８，１３１．１３，１２９．１１，１２８．６９，１２８．６２，１２７．６７，１２６．４２，１２５．９９，１２５．９０，１２３．４７，１２３．３３，５５．２６，５３．３１，４８．７４，４６．５４，３２．８５，３０．４２，２８．３５，２３．０６．
【０１９０】
【化４５】
2012528085.tif 000047
実施例１８：４−ヒドロキシ−２Ｒ−｛４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸（化合物１０１８）．
４−［３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンズアミド（化合物１０１７）を、メタノール−水（３：１）中で過剰量のＬｉＯＨ（５当量）で加水分解した。室温にて５．５時間混合物を撹拌した後、メタノールを真空中で除去し、残渣をメタノールおよびＤＣＭ（０−８０％）の勾配でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７４．０８，１６５．９６，１４５．２５，１３９．４７，１３３．３８，１３１．６７，１３０．６７，１２８．６３，１２８．２０，１２７．９９，１２７．２０，１２５．９４，１２５．５２，１２５．４２，１２３．０１，１２２．８５，５７．８２，５２．８１，５０．４５，４６．０７，３４．０３，３２．３８，２９．９９，２２．５８．
【０１９１】
【化４６】
2012528085.tif 000048
実施例１９：（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−酢酸メチル  塩酸塩（化合物１０１９）．
（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−酢酸  塩酸塩（化合物１０１５）およびアミノ−酢酸メチルエステルを用いて、一般的製法Ｃを実施した。生成物を、ＤＣＭ中メタノールの勾配（０−１０％）でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７６．４０，１７０．２７，１４３．０３，１４１．７６，１４０．０１，１３３．４１，１３０．８４，１２８．５５，１２７．８６，１２６．４６，１２５．６４，１２５．５６，１２５．１４，１２２．９９，１２２．６３，５３．２８，５１．４０，４６．９２，４５．５５，４１．０２，３２．４６，３１．５３，２６．８６，２３．８５．
【０１９２】
【化４７】
2012528085.tif 000049
実施例２０：（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−酢酸（化合物１０２０）．
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−酢酸メチル  塩酸塩（化合物１０１９）を、メタノールおよび水（３：１）中で過剰量の水酸化リチウム（５当量）で加水分解した。室温にて３時間撹拌した後、メタノールを真空中で除去し、水性希ＨＣｌをｐＨ２になるように加えた。そうして形成された沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７５．４１，１７０．９０，１４３．２１，１４０．５３，１３９．７１，１３３．３８，１３０．７５，１２８．５８，１２７．９１，１２６．８２，１２５．７７，１２５．７０，１２５．５５，１２５．２８，１２２．９３，１２２．８７，５２．９８，４６．５１，４５．５１，４２．５５，３２．２７，３０．７７，２６．８７，２３．１９．
【０１９３】
【化４８】
2012528085.tif 000050
実施例２１：（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイルアミノ）−プロピオン酸（化合物１０２１）
酸として（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−酢酸、塩酸塩（化合物１０１５）およびアミンとして３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて、一般的製法Ｃを実施した。中間体アミドエステルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−メタノール  ９：１）に付して精製し、（Ｒ）−３−（２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを、メタノール−水（３：１）中で過剰量のＬｉＯＨ（５当量）で加水分解した。室温にて３時間撹拌した後、メタノールを真空中で除去し、水性希ＨＣｌをｐＨ２になるように加えた。そうして形成された沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７５．７６，１７３．１５，１４３．４４，１３９．２５，１３３．３４，１３０．５６，１２８．６７，１２７．９６，１２７．４６，１２６．１４，１２５．５５，１２３．２６，１２２．７５，５２．４９，４５．６０，３５．１８，３３．７８，３１．９０，３０．５９，２９．５９，２６．７３，２６．６５，２２．１０．
【０１９４】
【化４９】
2012528085.tif 000051
実施例２２：（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−アセトイル）−ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩（化合物１０２２）
酸として（Ｒ）−２’，２’−ジメチル−２’−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−酢酸、塩酸塩（化合物１０１５）およびアミンとして４−ピペリジンカルボン酸メチル  塩酸塩を用いて、一般的製法Ｂを実施した。中間体アミドエステルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−メタノール  ９：１）に付して精製し、（Ｒ）−１−（２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。該エステルを、メタノール−水（３：１）中で過剰量のＬｉＯＨ（５当量）で加水分解した。室温にて３時間撹拌した後、メタノールを真空中で除去し、水性希ＨＣｌをｐＨ２になるように加えた。そうして形成された沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７５．３９，１７３．２１，１４３．６８，１３８．４５，１３３．２６，１３０．２９，１２８．７６，１２８．４５，１２６．６３，１２５．９２，１２５．４６，１２４．４３，１２４．００，１２２．５８，５２．０９，４８．４７，４５．９４，４４．９３，３１．３８，さらに２８．５と２７．０の間いくつかの非常に広範なピーク，および約２０．５．
【０１９５】
【化５０】
2012528085.tif 000052
実施例２３：（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２３）
酸として（Ｒ）−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−安息香酸（化合物１０１０）およびアミンとして２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル  塩酸塩を用いて、一般的製法Ｃを実施した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５−１０％メタノール）に付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７４．４０，１６５．７１，１４５．９０，１４１．７１，１３３．４１，１３１．１９，１３０．８３，１２８．５５，１２７．９１，１２７．４１，１２６．４９，１２５．５８，１２５．５６，１２５．１５，１２２．９９，１２２．６２，５５．３２，５３．３２，５１．６９，４６．６８，３２．７０，３１．３１，２４．８８，２３．８３．
【０１９６】
【化５１】
2012528085.tif 000053
実施例２４：（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（化合物１０２４）
（Ｒ）−２−メチル−２−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２３）を、メタノール−水（３：１）中で過剰量のＬｉＯＨ（５当量）で加水分解した。室温にて３時間撹拌した後、メタノールを真空中で除去し、水性希ＨＣｌをｐＨ２になるように加えた。そうして形成された沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７５．７６，１６５．３２，１４４．４８，１３６．３３，１３３．２９，１３２．０８，１３０．３８，１２８．７４，１２８．０９，１２７．８６，１２７．３３，１２６．４５，１２５．７８，１２５．４９，１２３．７９，１２２．６５，５５．４０，５２．３３，４５．２６，３１．９６，２８．１６，２４．８３，２１．０４．
【０１９７】
【化５２】
2012528085.tif 000054
実施例２５：（Ｒ）−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（化合物１０２５）．
酸として（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（化合物１０１６）およびアミンとしてアミノ−酢酸メチルエステル  塩酸塩を用いて、一般的製法Ｃを実施した。生成物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７３．６６，１４１．７５，１４１．２６，１４０．４２，１３３．４２，１３０．８５，１２８．５４，１２８．０６，１２６．４６，１２５．５５，１２５．３７，１２５．１３，１２２．９９，１２２．６４，６４．３７，５３．２７，５１．４１，４７．３６，４６．８７，４０．９７，３４．２９，３２．４０，３１．４３，２３．８１．
【０１９８】
【化５３】
2012528085.tif 000055
実施例２６：（Ｒ）−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物１０２６）．
（Ｒ）−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（化合物１０２５）を、メタノール−水（３：１）中で過剰量のＬｉＯＨ（５当量）で加水分解した。１００℃にて１．５時間混合物を還流した後、メタノールを真空中で除去し、水性希ＨＣｌをｐＨ５−６になるように加えた。そうして形成された沈殿物を濾去し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７３．２７，１７１．２６，１４１．６３，１３９．５５，１３７．９５，１３３．３４，１３０．５３，１２８．６８，１２８．０４，１２７．６３，１２６．１９，１２５．６０，１２５．５０，１２３．３５，１２２．７７，６４．３４，５２．５３，４７．３６，４５．８３，４１．３２，３４．３１，３１．８６，２９．２２，２１．８１．
【０１９９】
【化５４】
2012528085.tif 000056
実施例２７：（Ｒ）−３−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２７）
酸として（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（化合物１０１６）およびアミンとして３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル  塩酸塩を用いて、一般的製法Ｃを実施した。生成物を、ＤＣＭおよび酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７３．０１，１７１．６１，１４１．７４，１４１．４３，１４０．３０，１３３．４１，１３０．８５，１２８．５４，１２８．０７，１２６．４６，１２５．５５，１２５．２９，１２５．１３，１２３．００，１２２．６４，６４．４５，５３．２７，５１．１５，４７．３７，４６．８５，３５．２７，３４．１０，３３．３６，３２．３８，３１．３９，２３．８１．
【０２００】
【化５５】
2012528085.tif 000057
実施例２８：（Ｒ）−３−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（化合物１０２８）．
（Ｒ）−３−［（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２７）を、メタノール−水（３：１）中で過剰量のＬｉＯＨ（５当量）で加水分解した。１００℃にて１時間混合物を還流した後、メタノールを真空中で除去し、水性希ＨＣｌをｐＨ５−６になるように加えた。そうして形成された沈殿物を濾去し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７２．９７，１４１．６２，１３９．５６，１３３．３４，１３０．５６，１２８．６７，１２８．１１，１２７．５３，１２６．１６，１２５．５６，１２５．５０，１２５．４４，１２３．３８，１２２．７５，６４．４７，５２．５１，４７．４０，４５．６５，３５．３３，３４．１０，３４．０５，３３．７３，３１．８６，２９．３１，２１．９６．
【０２０１】
【化５６】
2012528085.tif 000058
実施例２９：（Ｒ）−１−（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１０２９）
酸として（Ｒ）−４−（４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（化合物１０１６）およびアミンとしてアゼチン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、一般的製法Ｃを実施した。生成物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３１−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｑ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．
【０２０２】
【化５７】
2012528085.tif 000059
実施例３０：（Ｒ）−１−（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物１０３０）
（Ｒ）−１−（４−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１０２９）を、メタノール−水（３：１）中で過剰量のＬｉＯＨ（５当量）で加水分解した。１００℃にて３時間混合物を還流した後、メタノールを真空中で除去し、水性希ＨＣｌをｐＨ５−６になるように加えた。そうして形成された沈殿物を濾去し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｑ，４Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．７７−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｄ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ）．
【０２０３】
【化５８】
2012528085.tif 000060
調製例１３：（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］−プロプ−２−イン−１−アミン．
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３を加え、次いで、激しく撹拌しながら臭化プロパルギルを滴下した。加え終わった後に、反応混合物を室温にて２時間撹拌し、濾過した。ブライン、水およびジエチルエーテルを加えた。水相を分離し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合した有機抽出液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色油を得た。クロマトグラフィーに付して、淡黄色油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０４】
一般的製法Ｄ（薗頭）．
４ｍｌバイアル中にて、ヨウ化アリール（２５μｍｏｌ、１当量）および（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］−プロプ−２−イン−１−アミン（調製例１３）（２８μｍｏｌ、１．１当量）を０．５ｍｌジエチルアミンに溶解した。ＣｕＩ（０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１当量）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、ねじ式キャップで密封し、室温にて一晩振盪した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製した。
【０２０５】
一般的製法Ｅ（触媒移動水素化）
Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を含有するアルキン（０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で撹拌した。水素化をＬＣ−ＭＳによりモニターし、一般的に、１．５時間後に完全に変換していた。触媒を細孔フィルターに通して濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣ後に生成物を得た。
【０２０６】
【化５９】
2012528085.tif 000061
調製例１４：（Ｒ）−４−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロプ−１−イニル｝−安息香酸．
ヨウ化アリールとして４−ヨード安息香酸を用いて、一般的製法Ｄを実施した。
【０２０７】
【化６０】
2012528085.tif 000062
実施例３１：（Ｒ）−４−［３−［［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］−プロピル］安息香酸（化合物１０３１）
出発物質として（Ｒ）−４−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロプ−１−イニル｝−安息香酸（調製例１４）を用いて、一般的製法Ｅを実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）．
【０２０８】
【化６１】
2012528085.tif 000063
実施例３２：（Ｒ）−３−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−安息香酸（化合物１０３２）
ヨウ化アリールとして３−ヨード安息香酸を用いて一般的製法Ｄにしたがって薗頭反応、および一般的製法Ｅにしたがって水素化を連続して実施することによって表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｑ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｔ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．
【０２０９】
【化６２】
2012528085.tif 000064
調製例１５：（４−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステル．
５−ヨードフェノール（１．３９ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩Ｋ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（１．１６ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水相をＥｔＯＡＣで抽出し、合した有機相をブラインで洗浄した。乾燥させ、真空中で溶媒を除去した後、１．８４ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０２１０】
【化６３】
2012528085.tif 000065
調製例１６：３−（４−ヨード−フェニル）−アクリル酸メチルエステル．
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルエステル（１．４４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、乾ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、５０℃にて一晩４−ヨードベンズアルデヒド（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を冷却し、石油エーテルを加えた。白色固体が沈殿し、それを濾去した。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルに再溶解し、水およびブラインで洗浄した。乾燥させ、真空中で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、白色固体として１．１３ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０２１１】
【化６４】
2012528085.tif 000066
調製例１７：３−（３−ヨード−フェニル）−アクリル酸メチルエステル．
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルエステル（１．４４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、乾ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、５０℃にて一晩３−ヨードベンズアルデヒド（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を冷却し、石油エーテルを加えた。白色固体が沈殿し、それを濾去した。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルに再溶解し、水およびブラインで洗浄した。乾燥させ、真空中で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、０．８７ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０２１２】
【化６５】
2012528085.tif 000067
調製例１８：２−フルオロ−４−ヨードフェノール．
２−フルオロフェノール（１．１２ｇ）を、メタノール、１５ｍｌで希釈し、水酸化ナトリウム（７２０ｍｇ、１．８当量）を加えた。アルカリが溶解した時に、反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ素（２．５４ｇ、１当量）を加えた。５分後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。有機物を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ヘプタン中７％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。７１４ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２１３】
【化６６】
2012528085.tif 000068
調製例１９：（２−フルオロ−４−ヨード−フェノキシ）−酢酸エチルエステル．
２−フルオロ−４−ヨードフェノール（調製例１８、６２８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩ブロモ酢酸エチル（２７３μｌ、１．０５当量）および炭酸カリウム（４７０ｍｇ、１，２当量）で処理した。ＥｔＯＡｃと水の間に分配した後、有機物を乾燥させ、０．０２ｍｍＨｇまで下げた真空中で濃縮した。７７０ｍｇの結晶物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
【０２１４】
【化６７】
2012528085.tif 000069
調製例２０：２−フルオロ−４−ブロモフェニルプロパン酸メチル．
２−フルオロ−４−ブロモフェニルプロパン酸（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩ヨウ化メチル（３５０μｌ、１．４当量）および炭酸カリウム（１ｇ、１．８当量）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合し、水で洗浄した。乾燥させ、真空中で溶媒を除去した後、１．０３ｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ）．
【０２１５】
【化６８】
2012528085.tif 000070
調製例２１：２−フルオロ−４−ヨードフェニルプロパン酸メチル
２−フルオロ−４−ブロモフェニルプロパン酸メチル（調製例２０、１．０３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８ｍｇ、０．０５当量）およびヨウ化ナトリウム（１．２ｇ、２当量）を、アルゴン下で乾燥２５丸底フラスコ中に加えた。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（４３μｌ、０．１当量）および乾ジオキサン（５ｍｌ）を加え、１１０℃にて一晩加熱した。ＥｔＯＡｃで水性後処理した後、９％残存ブロモ基質を含有する、粗生成物を得た。ヨード芳香族化合物その物を用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１６】
【化６９】
2012528085.tif 000071
調製例２２：（Ｒ）−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル．
ヨウ化アリールとして（４−ヨード−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを用いて、一般的製法Ａを実施した。
【０２１７】
【化７０】
2012528085.tif 000072
実施例３３：（Ｒ）−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０３３）
アルキンとして（Ｒ）−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロプ−１−イニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（調製例２２）を用いて、一般的製法Ｅを実施した。中間体メチルエステルを、メタノール中２０％ＮａＯＨで加水分解し（室温にて一晩）、ＨＰＬＣに付して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｐ，２Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）．
【０２１８】
【化７１】
2012528085.tif 000073
実施例３４：（Ｒ）−３−｛４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３４）
ヨウ化アリールとして３−（４−ヨード−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを用いて一般的製法Ａにしたがって薗頭反応を実施し、引き続き、実施例３３と同法の水素化および加水分解の反応を実施することによって、表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．６１−２．３４（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．
【０２１９】
【化７２】
2012528085.tif 000074
実施例３５：（Ｒ）−３−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１０３５）
ヨウ化アリールとして３−（３−ヨード−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（調製例１７）を用いて一般的製法Ｄにしたがって薗頭反応を実施し、引き続き、実施例３３と同法の水素化および加水分解の反応を実施することによって、表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｑ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｄｔ，１Ｈ），２．２８（ｄｔ，１Ｈ），１．６５（ｐ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．
【０２２０】
【化７３】
2012528085.tif 000075
実施例３６：（Ｒ）−３−｛３−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３６）
ヨウ化アリールとして３−（３−ヨード−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（調製例１７）を用いて一般的製法Ａにしたがって薗頭反応を実施し、引き続き、実施例３３と同法の水素化および加水分解の反応を実施することによって、表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．６２−２．３４（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）．
【０２２１】
【化７４】
2012528085.tif 000076
実施例３７：（Ｒ）−２−［２−フルオロ−４−［３−［［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エチル］アミノ］プロピル］フェノキシ］酢酸（化合物１０３７）
ヨウ化アリールとして（２−フルオロ−４−ヨード−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（調製例１９）を用いて一般的製法Ｄにしたがって薗頭反応を実施し、引き続き、実施例３３と同法の水素化および加水分解の反応を実施することによって、表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２２】
【化７５】
2012528085.tif 000077
実施例３８：（Ｒ）−｛２−フルオロ−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１０３８）
ヨウ化アリールとして（２−フルオロ−４−ヨード−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（調製例１９）を用いて一般的製法Ａにしたがって薗頭反応を実施し、引き続き、実施例３３と同法の水素化および加水分解の反応を実施することによって、表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２３】
【化７６】
2012528085.tif 000078
実施例３９：（Ｒ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０３９）
ヨウ化アリールとして２−フルオロ−４−ヨードフェニルプロパン酸メチル（調製例２１）を用いて一般的製法Ａにしたがって薗頭反応を実施し、引き続き、実施例３３と同法の水素化および加水分解の反応を実施することによって、表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２４】
【化７７】
2012528085.tif 000079
実施例４０：（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１０４０）
ヨウ化アリールとして２−フルオロ−４−ヨードフェニルプロパン酸メチル（調製例２１）を用いて一般的製法Ｄにしたがって薗頭反応を実施し、引き続き、実施例３３と同法の水素化および加水分解の反応を実施することによって、表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２５】
【化７８】
2012528085.tif 000080
調製例２３：３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル．
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．３２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を、５０℃にて一晩加熱した。石油エーテルを反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（トランス体、８５％）および対応するシス異性体（１５％）の粗混合物を得た。
【０２２６】
【化７９】
2012528085.tif 000081
調製例２４：３−（４−ヨード−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル．
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（３．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．１８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の５ｍｌジオキサン中混合物を、１１０℃にて一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水／ブラインの間に分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。（８５％トランス体、１５％シス体）。
【０２２７】
【化８０】
2012528085.tif 000082
実施例４１：（Ｒ）−３−［４−［３−［［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ］プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（化合物１０４１）
ヨウ化アリールとして３−（４−ヨード−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（調製例２４）を用いて一般的製法Ａにしたがって薗頭反応を実施し、引き続き、実施例３３と同法の水素化および加水分解の反応を実施することによって、表題化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【国際調査報告】
2012528085.tif 000086
2012528085.tif 000087