【手続補正書】
【提出日】平成21年10月27日(2009.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＶ’
【化１】
2009517412.tif 000001
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるか、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ４’及びＲ５’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される］
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ５’がＨ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ４’がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＸＩＶ
【化２】
2009517412.tif 000002
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸはＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが４−ＮＨ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが３−Ｆである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＸＶ
【化３】
2009517412.tif 000003
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｙは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＸＶＩ
【化４】
2009517412.tif 000004
［式中、
Ｙは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がイソブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＸＩＸ
【化５】
2009517412.tif 000005
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＸＩＸ’
【化６】
2009517412.tif 000006
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ
【化７】
2009517412.tif 000007
の化合物の合成方法であって、
式ＸＩＸ
【化８】
2009517412.tif 000008
の化合物を、構造
【化９】
2009517412.tif 000009
［式中、ＬＧは、ハロゲン、アジド、対称無水物、混合型無水物、活性エステル及び反応性ヒドロキシルアミンからなる群から選択された離脱基を表わす］
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み、
式中、ｎは３又は４であり、
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここでＲ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、そのシクロアルキル部分には３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分には１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
下記式
【化１０】
2009517412.tif 000010
のフェニル基、
【化１１】
2009517412.tif 000011
からなる群から選択されたピコリル基、
【化１２】
2009517412.tif 000012
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、
【化１３】
2009517412.tif 000013
からなる群から選択された置換ピリジル基、及び
式
【化１４】
2009517412.tif 000014
の基からなる群から選択され、
Ｒ２は、
式ＩＶ
【化１５】
2009517412.tif 000015
のジフェニルメチル基、
式Ｖ
【化１６】
2009517412.tif 000016
のナフチル−１−ＣＨ２−基、及び
式ＶＩ
【化１７】
2009517412.tif 000017
のナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、
合成方法。
【請求項１７】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＸの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高ｐＨ７〜ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１時間〜約２４時間撹拌することで式ＸＩＸの前記化合物及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  適切な溶媒を用いて式ＩＩＩの化合物を含む水相から式ＩＩＩの前記化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩＩＡ
【化１８】
2009517412.tif 000018
の化合物の合成方法であって、
式ＸＩＶ
【化１９】
2009517412.tif 000019
の化合物を、構造
【化２０】
2009517412.tif 000020
［式中、ＬＧは離脱基を表わす］
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み、
式中、ｎは３又は４であり、
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるか、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここでＲ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、そのシクロアルキル部分には３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分には１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
式
【化２１】
2009517412.tif 000021
のフェニル基、
【化２２】
2009517412.tif 000022
からなる群から選択されたピコリル基、
【化２３】
2009517412.tif 000023
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、
【化２４】
2009517412.tif 000024
からなる群から選択された置換ピリジル基、及び
式
【化２５】
2009517412.tif 000025
の基からなる群から選択され、
Ｒ２は、
式ＩＶ
【化２６】
2009517412.tif 000026
のジフェニルメチル基、
式Ｖ
【化２７】
2009517412.tif 000027
のナフチル−１−ＣＨ２−基、及び
式ＶＩ
【化２８】
2009517412.tif 000028
のナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される、
合成方法。
【請求項１９】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＶの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高ｐＨ７〜ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１時間〜約２４時間撹拌することで式ＸＩＶの前記化合物及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  適切な溶媒を用いて式ＩＩＩＡの化合物を含む水相から式ＩＩＩＡの前記化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ｎが４である、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＸはＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ６がイソブチルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記反応性アミノ酸が、構造
【化２９】
2009517412.tif 000029
を有し、式中Ｒ２及びＲ３は請求項１６〜２５のいずれか１項で定義された通りである、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
式ＩＩＩＢ
【化３０】
2009517412.tif 000030
の化合物を合成するための方法であって、
式ＸＩＸ
【化３１】
2009517412.tif 000031
の化合物を、式
【化３２】
2009517412.tif 000032
の反応性アミノ酸でアシル化するステップを含む方法。
【請求項２８】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＸの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高ｐＨ７〜ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約１時間〜約２４時間撹拌することで前記化合物ＸＩＸ及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  適切な溶媒を用いて前記ＩＩＩＢ化合物を含む水相から式ＩＩＩＢの前記化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
溶媒での抽出の前に前記水相が酸性化される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物ＩＩＩＢ
【化３３】
2009517412.tif 000033
の合成方法であって、
ａ）式ＸＶＩＩ
【化３４】
2009517412.tif 000034
の化合物を、双極性非プロトン性溶媒中の有機塩基の存在下でリン酸化するステップ；
ｂ）  濃塩酸の存在下でａ）で得た化合物を加水分解してリン酸モノエステルの水溶性塩酸塩を提供するステップ；及び
ｃ）  ｂ）の水溶液を式
【化３５】
2009517412.tif 000035
の適切な反応性アミノ酸でアシル化して、式ＩＩＩＢ
【化３６】
2009517412.tif 000036
のリン酸モノエステルを提供するステップ、
を含む方法。