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【手続補正書】
【提出日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2008526990.tif 000001
〔式中：
A＝対イオンであり、
a＝1-3であり、
b＝0-3であり、
X＝1-6 Cアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R1＝1-6 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、そして他方がXN＋Hb（R1）3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、そして他方がハロゲン置換1-6 Cアルキルであるか、R4およびR5の一方または両方がXN＋Hb（R1）3-bであるか、またはR4およびR5が一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環、または置換芳香環または置換ヘテロ芳香環を形成する〕
を有する、化合物。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
2008526990.tif 000002
〔式中：
A＝対イオンであり、
X＝1-6 Cアルキルであり、
a＝1-3であり、
b＝0-3であり、
R1＝1-3 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方が1-4 Cアルキルであり、そして他方がXN＋Hb（R1）3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4＝CHF2であり
R5＝ハロゲンである〕
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Xがプロピルであり、
bが1であり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式
【化３】
2008526990.tif 000003
〔式中：
a＝1〜3であり、
A＝対イオンであり、
X＝1〜6 Cアルキルであり、
b＝0〜3であり、
R1＝1〜3 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、そして他方がXN＋Hb（R1）3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、そして他方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、またはR4およびR5が水素であり、
R6＝1〜4 Cアルコキシ、水素、またはハロゲンである〕
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式
【化４】
2008526990.tif 000004
〔式中：
A＝対イオンであり、
a＝1〜3であり、
b＝0〜3であり、
X＝1〜6 Cアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R1＝1〜6 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、もう一方がXN＋Hb（R1）3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、もう一方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、R4およびR5の一方または両方がXN＋Hb（R1）3-bであるか、またはR4およびR5が一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環または置換芳香環または置換ヘテロ芳香環を形成する〕
を有するテトラゾリウム塩を指示薬として提供すること；そして
生体液中の分析物の濃度を、指示薬としてのテトラゾリウム塩を用いて決定すること；
を含む、生体液中に含有される、反応に際して比例する色の変化を生成する様に構成される分析物を測定する方法。
【請求項７】
テトラゾリウム塩が以下の式：
【化５】
2008526990.tif 000005
〔式中：
A＝対イオンであり、
X＝1〜6 Cアルキルであり、
a＝1〜3であり、
b＝0〜3であり、
R1＝1〜3 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方が1〜4 Cアルキルであり、そして他方がXN＋Hb（R1）3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4＝CHF2であり、
R5＝ハロゲンである〕
を有する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
以下の式
【化６】
2008526990.tif 000006
〔式中：
a＝1〜3であり、
A＝対イオンであり、
X＝1〜6 Cアルキルであり、
b＝0〜3であり、
R1＝1〜3 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、そして他方がXN＋Hb（R1）3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、そして他方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、またはR4およびR5が水素であり、
R6＝1〜4 Cアルコキシ、水素、またはハロゲンである〕
を有する、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4、R5、およびR6が水素である、
請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも1つの置換基としてのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基を、チアゾリルテトラゾリウム塩に対して付加することを含む、テトラゾリウム環の第3の窒素原子で結合したチアゾリル基を有するチアゾリルテトラゾリウム塩の可溶性を増大させる方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月26日(2008.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
変法(Ｃ)は、アルキルスルホニルアミンを形成するためのアミンとアルキルスルホニル−ハライドの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)である。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
式XXIの化合物は、式XXV
【化２５】
2008526911.tif 000001
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬｂは上記で定義の通りである。〕
の化合物のジヒドロキシル化により、または下記実施例に準じて行い得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(ＯｓＯ４)を、化学量論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)と共に使用し、あるいはＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処理に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)（それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは原因であれ、塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の繰り返しの吸入が原因の、炎症性の、一般に職業性の、肺疾患)である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
ｂ)９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル：
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(５００mg、０.９３mmol)および４−メチル−モルホリン−４−オキシド(２１８mg、１.８６mmol)をテトラヒドロフラン(１０ml)に溶解する。ＯｓＯ４(４％Ｈ２Ｏ溶液)(１.５ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配する。水性層を次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒真空で減少させる。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤３％から７％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)により得る。(ＭＨ＋５７０.３６)。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月7日(2009.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
(５)Ｒ３が前記で定義の意味の一つを有し、好ましくはＲ３が水素である；
(６)Ｖ１およびＶ２が前記で定義の意味の一つを有し、好ましくはＶ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである；
(７)Ｘ１が前記で定義の意味の一つを有し、好ましくはＸ１がＣＨ２である；
(８)Ｘ２が前記で定義の意味の一つを有し、
好ましくはＸ２が(Ｃ１−８)アルキレン、Ｏまたはそのカルボニル官能基を介してＹに結合し、そしてそのアルキレンオキシ部分の酸素原子を介してＡｒに結合しているＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２)−(Ｃ１−８)アルキレンオキシであり、ここで、Ｒ２が水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
より好ましくは(Ｃ１−４)アルキレン、Ｏまたはそのカルボニル官能基を介してＹに結合し、そしてそのアルキレンオキシ部分の酸素原子を介してＡｒに結合しているＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)−(Ｃ２−６)アルキレンオキシであり、
より好ましくはＣＨ２、より好ましくはＯ、より好ましくはそのカルボニル官能基を介してＹに結合し、その(ＣＨ２)４Ｏ部分の酸素原子を介してＡｒに結合しているＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)４Ｏである；
(９)Ｙが前記で定義の意味の一つを有し、
好ましくはＹが(Ｃ１−１０)アルキレン、
より好ましくは(Ｃ１−８)アルキレン、
より好ましくは(ＣＨ２)３、より好ましくは(ＣＨ２)４、より好ましくは(ＣＨ２)５、より好ましくは(ＣＨ２)６、より好ましくは(ＣＨ２)７、より好ましくはＣＨ２Ｃ(Ｈ)ＣＨ３である；
(１０)Ａｒが前記で定義の意味の一つを有し、
好ましくはＡｒが非置換フェニレンであり、それにＸ１およびＸ２が互いにメタまたはパラ位で、好ましくはメタ位で結合している；
(１１)Ｚ、ＡＡおよびｎが前記で定義の意味の一つを有し、
好ましくはＺがＣ(＝Ｏ)であり、ＡＡがＮ[(Ｃ１−４)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル]ＣＨ[(Ｃ１−４)アルキル]Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが０または１であるか、またはＺがＳ(＝Ｏ)２であり、ＡＡがＣＨ２ＣＨ[(Ｃ１−４)アルキル]Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが１であるかのいずれかであり、
より好ましくはＺがＣ(＝Ｏ)であり、そしてｎが０であり、より好ましくはＺがＣ(＝Ｏ)であり、ＡＡがＮ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが１であり、より好ましくはＺがＣ(＝Ｏ)であり、ＡＡがＮ(シクロプロピル)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが１であり、より好ましくはＺがＳ(＝Ｏ)２であり、ＡＡがＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが１である；
(１２)大環状環に含まれる環原子の数が１４個である；
(１３)大環状環に含まれる環原子の数が１５個である；
(１４)大環状環に含まれる環原子の数が１６個である；
(１５)大環状環に含まれる環原子の数が１７個である；
(１６)大環状環に含まれる環原子の数が１８個である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
“本発明の薬剤”は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で投与できる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
略語
【表１】
2008526912.tif 000001
【表２】
2008526912.tif 000002
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
ｂ)(Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オンオキシム
２.２ｇ(１０mmol)の６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オン、２.１ｇ(３０mmol)のヒドロキシルアミンヒドロクロライドおよび６.９ｇ(５０mmol)の炭酸カリウムの３０mlのＥｔＯＨ中の混合物を、１８時間還流する。溶媒を真空で除去し、残渣を水(３０ml)に取り込む。水性混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を褐色油状物の形で得て、それはしばらくすると固化する。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：５.２４分。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)：０.４４。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２３５＝[Ｍ]＋。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月26日(2008.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
唯一の活性物質としての式1の化合物
【化１】
2008526917.tif 000001
(式中、X-は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選択されるアニオンを意味する)、
溶媒としてのエタノール又はエタノール及び水の混合物、少なくとも1種の薬理学的に許容される酸、及び任意に他の薬理学的に許容される賦形剤及び/又は錯化剤を含有する、吸入用医薬品。
【請求項２】
式中、X-が塩素イオン、臭素イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオンの中から選択される、少なくとも1種の式1の化合物を含有する、請求項１記載の医薬品。
【請求項３】
エタノール及び水の混合物を溶媒として含有し、これらの混合物におけるエタノールの質量%が5〜99%の範囲である、請求項１又は２記載の医薬品。
【請求項４】
エタノール及び水の混合物を溶媒として含有し、これらの混合物におけるエタノールの質量%が10〜96%の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項５】
薬理学的に許容される酸が、無機酸である塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸の中から選択されるか、又は有機酸であるアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及びプロピオン酸の中から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項６】
2.5〜6.5のpHを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７】
式1'のカチオン
【化２】
2008526917.tif 000002
の含有量が、100mLの溶液当たり0.1〜1150mgである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項８】
さらなる成分として錯化剤を含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９】
錯化剤の含有量が、100mLの溶液当たり0.1〜3mgである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１０】
賦形剤として塩化ベンズアルコニウムを含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１１】
塩化ベンズアルコニウムの含有量が、100mLの溶液当たり1〜50mgである、請求項１０記載の医薬品。
【請求項１２】
呼吸器疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬品の使用。
【請求項１３】
経口又は経鼻ルートの吸入によって投薬される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１４】
請求項１〜１１及び１３のいずれか１項に記載の医薬品、及びこの医薬品を噴霧するのに適した吸入器からなる、吸入キット。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月19日(2008.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の転写因子阻害剤を含む、椎間板の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項２】
転写因子阻害剤が、ＮＦ−κＢ、Ｅ２Ｆ、ＧＡＴＡ−３、ＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−３、ＳＴＡＴ−６、Ｅｔｓ及びＡＰ−１からなる群から選択される転写因子を阻害するものである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
転写因子阻害剤が、デコイ、アンチセンス、リボザイム、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、抗体及びアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
転写因子阻害剤がＮＦ−κＢデコイである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
転写因子阻害剤が配列番号：１の配列を有するＮＦ−κＢデコイである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
椎間板の疾患が、椎間板変性症、腰痛、脊柱側弯症、頸部痛、ヘルニア、及び脊柱管狭窄症（脊柱狭窄症）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
椎間板がヒトの椎間板である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
有効量の転写因子阻害剤が５００マイクログラム以下を構成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効量の転写因子阻害剤が２００マイクログラム以下を構成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月6日(2009.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、それらの対応する異性体に、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法の手段により分離できる。この分離は、出発化合物のいずれか１個または式Ｉの化合物それ自体のレベルのいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを含むクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィーの手段により、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
経皮投与用の適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利には、担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚へ制御され、予め決定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に工程するための手段を含む、バンデージの形である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
中間体７.２
【化６３】
2008526910.tif 000001
中間体７.２を、対応するアルコールの臭素化により製造した中間体７.３の、中間体１.５の製造に準じた還元により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.４４(Ｅｔ２Ｏ：Ｈｅｘ＝１：４)；1H NMR(CDCl3)δ 1.49(t, 3H), 3.92(s, 3H), 4.19(q, 2H), 4.56(s, 2H), 7.03(t, 1H), 7.29-7.34(m, 2H)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
中間体７５.４
【化１７３】
2008526910.tif 000002
２−クロロ−キノリン−４−カルボン酸(２.０ｇ、９.６mmol)、３−メトキシ−プロパノール(２.１ｇ、２４mmol)、およびＮａＨ(１.０ｇ、２６mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物をＮ２下８０℃で撹拌する。４.５時間撹拌後、反応混合物を濃ＨＣｌをゆっくり添加することにより弱酸性のｐＨに調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体７５.４を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.３０分。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
中間体７８.４
【化１８６】
2008526910.tif 000003
３−メトキシ−１−プロパノール(５.１６、５７.３mmol)およびＮａＨ(２.３ｇ、５７.３mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、２−６−ジクロロイソニコチン酸(５ｇ、２６mmol)を０℃で添加する。反応混合物を８０℃で１.５時間撹拌し、次いで反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチする。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、２−クロロ−６−(３−メトキシ−プロポキシ)−イソニコチン酸を得て、それを次反応に直接使用する。２−クロロ−６−(３−メトキシ−プロポキシ)−イソニコチン酸の溶液に、ＣｌＣＯ２Ｅｔ(３.７ml、３９mmol)およびＥｔ３Ｎ(５.４ml、３９mmol)を０℃で添加する。ＲＴで３０分撹拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下濃縮する。残渣のＮａＢＨ４のＥｔＯＨ(５０ml)での処理により、中間体７８.４を無色油状物として得る；Ｒｆ＝０.４３(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３)。1H NMR(CDCl3); δ2.12(dt, 2H), 3.36(s, 3H), 3.55(t, 2H), 4.45(s, 2H), 7. 05(s, 1H), 7.32(s, 1H)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９３】
中間体１１４.６
【化２８９】
2008526910.tif 000004
中間体１１４.６を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(５.３５ｇ、１３.７mmol)および３−メトキシルメトキシフェニルボロン酸(３.７５ｇ、２０.６mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３７分。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３４】
中間体１４２.１
【化３２７】
2008526910.tif 000005
中間体１４２.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４２.２(１９４mg、０.３５mmol)および１−ブロモメチル−２,３−ジクロロベンゼン(１４０mg、０.５３mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４５分。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８８】
中間体１５７.２
【化３７９】
2008526910.tif 000006
中間体１５７.２を、中間体１.３の製造に準じた中間体１５７.３(１７０mg、０.４mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.０８(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
置換されたプロピオン酸類を製造するための方法であって、式(I)：
【化１】
2008526940.tif 000001
[式中、Rは、水素；置換および未置換分岐および直鎖アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ；置換および未置換シクロアルキル；置換および未置換シクロアルキルアミノ；置換および未置換炭素環式アリール；置換および未置換炭素環式アリールオキシ；置換および未置換ヘテロアリール；置換および未置換炭素環式アリールアミノ；および、置換および未置換ヘテロアリールアミノから選択され、そのまたは各ヘテロ原子が、独立に、硫黄、窒素よび酸素から選択され；
R5は、Rと同一または異なり；かつ、水素；置換および未置換分岐および直鎖アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、N-アシル；置換および未置換シクロアルキル；置換および未置換シクロアルキルアミノ；置換および未置換炭素環式アリール；置換および未置換炭素環式アリールオキシ；置換および未置換ヘテロアリール；置換および未置換炭素環式アリールアミノ；および、置換および未置換ヘテロアリールアミノから選択され、そのまたは各ヘテロ原子が、独立に、硫黄、窒素よび酸素から選択され；
R6は、
【化２】
2008526940.tif 000002
{式中、Qは、OまたはNから選択され；
R8は、水素；置換および未置換分岐および直鎖アルキル、アミノ、アルキルアミノ；置換および未置換シクロアルキル；置換および未置換シクロアルキルアミノ；置換および未置換炭素環式アリール；置換および；置換および未置換ヘテロアリール；置換および未置換炭素環式アリールアミノ；および、置換および未置換ヘテロアリールアミノから選択され、そのまたは各ヘテロ原子が、独立に、硫黄、窒素よび酸素から選択される。}
から選択され；
R7は、Rおよび/またはR5とは同一または異なり(RおよびR7が同一である場合以外は、R5は、水素でない)、かつ、水素；置換および未置換分岐および直鎖アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ；置換および未置換シクロアルキル；置換および未置換シクロアルキルアミノ；置換および未置換炭素環式アリール；置換および未置換炭素環式アリールオキシ；置換および未置換ヘテロアリール；置換および未置換炭素環式アリールアミノ；および、置換および未置換ヘテロアリールアミノから選択され、そのまたは各ヘテロ原子が、独立に、硫黄、窒素よび酸素から選択される。]
で表される基質を用意し；
キラルリンまたは砒素置換基を有するメタロセン基を有する触媒リガンドを含むエナンチオ選択的水素化触媒の存在でエナンチオ選択的水素化条件の下、前記基質をエナンチオ選択的水素化に賦して、式(II)：
【化３】
2008526940.tif 000003
で表される生成物もしくはそのエナンチオマーまたは、適当な場合、そのジアステレオマーをエナンチオメリック過剰に生じさせる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
で表される生成物もしくはそのエナンチオマーまたは、適当な場合、そのジアステレオマーをエナンチオメリック過剰（enantiomeric excess）に生じさせる方法が提供される。
本発明に従う1つの方法にて、基質は、式(III)：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
で表される生成物を生成する。
本発明の方法は、式(I)の基質および本明細書に記載のその他の基質を良好な収率および反応速度、かつ、重要なことに、所望されるエナンチオマーの高いエナンチオメリック過剰で、エナンチオ選択的に水素化するのに適していることが見出された。良好なeeを達成するには、触媒のある種の特徴が重要であると考えられる。かくして、場合によっては、触媒リガンドのメタロセン基がキラルリンまたは砒素置換基のオルト位に第2のキラル置換基を含むことが好ましい。場合によっては、メタロセン基上のキラルリンまたは砒素置換基が、さらに、結合部分により、触媒リガンドの第2のメタロセン基上の第2のキラルリンまたは砒素置換基に結合されていることもまた望ましいかもしれない。この場合、キラルリンまたは砒素置換基のキラルコンフィギュレーションが第2のキラルリンまたは砒素置換基のキラルコンフィギュレーションと同一であることがまた好ましい。なお、その他の触媒特徴もまた重要であるかもしれず、若干の場合には、触媒リガンドが、C2対称を示すことが望ましいことが見出された。若干の場合の触媒リガンドのなおさらに望ましい特徴は、それが、例えば、1つ以上の窒素含有置換基からの1つ以上のローンペーアを受容する能力の結果として塩基性であることである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月19日(2008.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
WO 04/106302 は、呼吸器疾患の処置に有用な一連の置換インドール類を開示している。
ある化合物のための、当業界で開示されたものより効率的な新規方法を開発した。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月9日(2008.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種のジアシルグリセロールと、
ｂ）少なくとも１種のホスファチジルコリンと、
ｃ）少なくとも１種の酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１種のソマトスタチン類似体との低粘度混合物を含む前製剤であって、
水性流体との接触により、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか、あるいは形成することができる前製剤。
【請求項２】
表１または２に示すような製剤である、請求項１に記載の前製剤。
【請求項３】
成分ａ）が、ＧＤＯを含む、請求項１または請求項２に記載の前製剤。
【請求項４】
成分ｂ）が、
ｉ）    大豆ＰＣおよび／または
ｉｉ）  卵ＰＣ
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前製剤。
【請求項５】
成分ｃ）が、エタノールを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前製剤。
【請求項６】
前記前製剤が、オクトレオチド、ランレオチド、およびバプレオチドから選択される少なくとも１種のソマトスタチン類似体を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前製剤。
【請求項７】
末端肥大症、癌、癌腫、黒色腫、少なくとも１種のソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、ｓｓｔ（２）陽性腫瘍、ｓｓｔ（５）陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵神経内分泌（ＧＥＰ ＮＥ）腫瘍、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍およびグルカゴノーマ、成長ホルモン（ＧＨ）上昇、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）上昇、静脈瘤出血（varicial bleeding）（特に、食道におけるもの）、化学療法によって誘発される胃腸の疾患（下痢等）、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、および関連する疾患から選択される少なくとも１つの疾患を治療するための、請求項１〜６のいずれかに記載の前製剤。
【請求項８】
ｉ）筋肉内注射、
ｉｉ）皮下注射、
ｉｉｉ）深部皮下注射、
ｉｖ）硝子体内
ｖ）結膜下注射、又は
ｖｉ）その他非経口的投与経路
により投与する用の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前製剤。
【請求項９】
ａ）少なくとも１種のジアシルグリセロールと、
ｂ）少なくとも１種のホスファチジルコリンと、
ｃ）少なくとも１種の酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１種のソマトスタチン類似体との低粘度混合物を含む測定用量の前製剤を予め装填した使い捨て投与デバイス。
【請求項１０】
注射器または注射筒である、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤を含む、請求項９または１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
１９ゲージ以下の針を備えた、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３】
１回分の用量である１〜５００ｍｇのソマトスタチン類似体を含む、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１４】
オクトレオチドを１０〜１８０ｍｇ前後含む、請求項９〜１３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１５】
総投与容量が５ｍｌ以下である、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
少なくとも１種のソマトスタチン類似体を投与するためのキットであって、ａ）少なくとも１種のジアシルグリセロールと、
ｂ）少なくとも１種のホスファチジルコリンと、
ｃ）少なくとも１種の酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１種のソマトスタチン類似体との低粘度混合物を含む、測定用量の製剤を含むキット。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤を含む、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
請求項９〜１５のいずれか一項に記載の薬剤充填済みデバイスを含む、請求項１６または１７に記載のキット。
【請求項１９】
オクトレオチドを１０〜１８０ｍｇ前後含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２０】
総投与容量が５ｍｌ以下である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２１】
ｉ）筋肉内注射、
ｉｉ）皮下注射、
ｉｉｉ）深部皮下注射、
ｉｖ）硝子体内
ｖ）結膜下注射、
ｖｉ）又は、その他非経口的投与経路
による投与に関する説明書を含む、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２２】
末端肥大症、癌、癌腫、黒色腫、少なくとも１種のソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、ｓｓｔ（２）陽性腫瘍、ｓｓｔ（５）陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵神経内分泌（ＧＥＰ ＮＥ）腫瘍、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍およびグルカゴノーマ、成長ホルモン（ＧＨ）上昇、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）上昇、静脈瘤出血（varicial bleeding）（特に、食道におけるもの）、化学療法によって誘発される胃腸の疾患（下痢等）、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、および関連する疾患から選択される少なくとも１つの疾患を治療するための投与に関する説明書を含む、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２３】
治療を要するヒト以外の哺乳類である対象を、ソマトスタチン類似体を用いて治療する方法であって、前記対象に、
ａ）少なくとも１種のジアシルグリセロールと、
ｂ）少なくとも１種のホスファチジルコリンと、
ｃ）少なくとも１種の酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１種のソマトスタチン類似体との低粘度混合物を含む前製剤を投与することを含む方法。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月6日(2009.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
瘢痕化が軽減された創傷治癒の加速を促進するための薬物の製造における、式：Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｔｈｒ−Ｘ4−Ｌｙｓ−Ｘ5−Ａｒｇ−Ｘ6（配列番号１）
（式中、Ｘ1はＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｘ2はＴｙｒまたはＰｈｅであり、
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5は、独立して、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、およびＶａｌからなる群から選択され、
Ｘ6は、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、およびＧｌｕからなる群から選択される）のペプチドまたはその誘導体の使用。
【請求項２】
前記ペプチドが、アミノ酸残基Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｓｎ（配列番号２）を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬物が、創傷が形成される部位への投与を目的とする、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬物が、既存の創傷への投与を目的とする、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記薬物が、１ｎｇ／１００μｌ〜１μｇ／１００μｌの濃度のペプチドを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記薬物が局所投与を目的とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記薬物が局所注射を目的とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記薬物が皮膚創傷への投与を目的とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記薬物が外科的創傷への投与を目的とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬物が移植片に関連した創傷、移植片ドナー部位又は移植片レシピエント部位への投与を目的とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記外科的創傷が瘢痕修正又はＺ形成術に関連する、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記瘢痕修正が病理学的瘢痕の修正である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬物が熱傷創への投与を目的とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬物が慢性創傷への投与を目的とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記創傷が、顔、首、手又は関節に存在する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記創傷が病的瘢痕を形成するリスクが高い、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記創傷が慢性瘢痕を形成するリスクが高い、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記薬物が、一次治癒を目的とした創傷治癒へ使用される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記薬物が、二次治癒を目的とした創傷治癒へ使用される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記薬物が、自然に生じる炎症反応を維持することが望ましい創傷での使用を目的とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記薬物が腹膜傷創への投与を目的とする、請求項１〜７、請求項９〜１４、または請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記ペプチドが環化している、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記ペプチドが安定化している、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
前記ペプチドのアミノ末端のアミノ酸残基がアシル化されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記カルボキシ末端のアミノ酸残基がアミド化されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
髄膜炎菌により引き起こされる疾患に対してヒト患者を免疫するための方法における使用のための組成物であって、該組成物は、
（ａ）（ｉ）血清群Ａ  髄膜炎菌の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体；（ｂ）（ｉ）血清群Ｃ  髄膜炎菌の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体；（ｃ）（ｉ）血清群Ｗ１３５  髄膜炎菌の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体；および（ｄ）（ｉ）血清群Ｙ  髄膜炎菌の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体；のうちの少なくとも２つを含み、該方法は該組成物を該ヒト患者に投与する工程を包含し、該患者は、（ａ）破傷風トキソイド；および／または（ｂ）（ｉ）髄膜炎菌以外の生物の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体で予備免疫されている、組成物。
【請求項２】
髄膜炎菌により引き起こされる疾患を予防するための医薬の製造における、
（ａ）（ｉ）血清群Ａ  髄膜炎菌の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体；（ｂ）（ｉ）血清群Ｃ  髄膜炎菌の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体；（ｃ）（ｉ）血清群Ｗ１３５  髄膜炎菌の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体；および（ｄ）（ｉ）血清群Ｙ  髄膜炎菌の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体；のうちの少なくとも２つの使用であって、
該患者は、（ａ）破傷風トキソイド；および／または（ｂ）（ｉ）髄膜炎菌以外の生物の莢膜糖と（ｉｉ）破傷風トキソイドとの結合体で予備免疫されている、使用。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の４つすべてを含む、組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の使用であって、前記使用が（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の４つすべての使用である、使用。
【請求項５】
請求項３に記載の組成物または請求項４に記載の使用であって、前記結合体が、（糖の質量として測定して）１：１：１：１の比を生じるように混合される、組成物または使用。
【請求項６】
請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、１用量当たりの各髄膜炎菌抗原は、血清群１つ当たり（糖に関して測定すると）２μｇ〜１０μｇである、組成物または使用。
【請求項７】
請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記患者は、破傷風トキソイドを含むワクチンで予備免疫されている、組成物または使用。
【請求項８】
請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記患者は、Ｈｉｂ結合体を含むワクチンで予備免疫されている、組成物または使用。
【請求項９】
請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記患者は、少なくとも１つの肺炎球菌結合体を含むワクチンで予備免疫されている、組成物または使用。
【請求項１０】
請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記患者は、前記方法または使用の少なくとも６ヶ月前に予備免疫されている、組成物または使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物または使用であって、前記患者は、前記方法または使用の少なくとも８年間前に予備免疫されている、組成物または使用。
【請求項１２】
請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記予備免疫は、前記患者の出生から１年間以内に行われている、組成物または使用。
【請求項１３】
請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記髄膜炎菌結合体（ａ）〜（ｄ）中の糖は、脱重合されており、したがって髄膜炎菌において見出されるネイティブ莢膜糖よりも短い、組成物または使用。
【請求項１４】
請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記髄膜炎菌結合体は、破傷風トキソイドキャリアおよびアジピン酸リンカーを含む、組成物または使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物または使用であって、６０μｇ以下の破傷風トキソイドキャリアを含む、組成物または使用。
【請求項１６】
請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記組成物または医薬は、肺炎連鎖球菌由来の結合体化莢膜糖をさらに含む、組成物または使用。
【請求項１７】
請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記組成物または医薬は、Ｂ型インフルエンザ菌由来の結合体化莢膜糖をさらに含む、組成物または使用。
【請求項１８】
請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記組成物または医薬は、血清群Ｂの髄膜炎菌由来のタンパク質抗原をさらに含む、組成物または使用。
【請求項１９】
請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記組成物または医薬は、水酸化アルミニウムアジュバントおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントを含む、組成物または使用。
【請求項２０】
請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の組成物または使用であって、前記髄膜炎菌により引き起こされる疾患は、髄膜炎菌性髄膜炎である、組成物または使用。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月13日(2009.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、新規キラルメタロセン基体のホスフィンリガンドおよびそれらの製造方法に関する。また、本発明は、高エナンチオメリック過剰（enantiomeric excess）の生成物を生ずるための不斉変換反応のための触媒または前触媒として使用することのできる金属-リガンド錯体に関する。同様な構造を有するアルシン類もまた本発明の範囲内に入る。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月25日(2009.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または病気を治療するための標的モジュラー治療薬を作製する方法であって、
該方法は、
標的細胞の集団において特異的に発現する標的マーカーを同定すること、
同族ｍＲＮＡに連結されたタンパク質を含む、ｍＲＮＡ−タンパク質対のライブラリーをスクリーニングして、前記標的マーカーに実質的に親和性を有するｍＲＮＡ−タンパク質対を同定すること、
前記同定されたｍＲＮＡ−タンパク質対のタンパク質に相当する１つまたは複数のタンパク質を取得すること、および
前記取得したタンパク質を免疫エフェクター結合領域に結合すること、
を含み、
前記免疫エフェクター結合領域は、前記標的細胞の集団に対する免疫応答を推進する、または抑制する免疫エフェクターと相互作用することができることを特徴とする標的モジュラー治療薬を作製する方法。
【請求項２】
前記免疫エフェクター結合領域が抗原を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗原が、該抗原の事前の患者への露出に基づいて選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫エフェクター結合領域は、抗体の定常領域に結合することができるエピトープを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または病気が、固形癌、血液癌、病原性感染、移植拒絶反応からなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記疾患もしくは病気を有する患者、または前記疾患もしくは病気を発現する危険性がある患者から試料を得ること、および
前記試料中の標的細胞の集団において特異的に発現する標的マーカーを同定すること、
により前記標的マーカーが同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または病気が移植拒絶反応であり、前記標的マーカーが患者の細胞と比べて移植される細胞に特異的に発現するものであり、前記免疫エフェクターが免疫応答を抑制するものである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患または病気が移植拒絶反応であり、前記標的マーカーが移植された細胞を認識しない免疫細胞と比べて移植された細胞を認識する免疫細胞に特異的に発現するものであり、前記免疫エフェクターが免疫応答を抑制するものである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫エフェクターが免疫応答を促進する請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記標的マーカーがタンパク質である請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
免疫エフェクターが、抗体、Ｃ３転換酵素などの補体媒介免疫応答にかかわる分子、またはＣ３転換酵素結合ペプチドである請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記取得したタンパク質の免疫エフェクター結合領域への結合は、直接的もしくは間接的な連結、融合、誘導体化、共有結合または非共有結合を含む請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
ｍＲＮＡ−タンパク質対のライブラリーのスクリーニングが更に、同族ｍＲＮＡに連結されたタンパク質を含むライブラリーを用意することを含み、
該用意が、
それぞれが架橋剤を含む、少なくとも２つの候補ｍＲＮＡ分子を提供すること、
少なくとも２つの前記候補ｍＲＮＡ分子を翻訳して、少なくとも１つの翻訳されたタンパク質を生成すること、および
少なくとも１つの前記候補ｍＲＮＡ分子を対応する前記翻訳されたタンパク質に前記架橋剤を介して結合し、少なくとも１つの同族対を形成すること、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記同定されたｍＲＮＡ−タンパク質対のタンパク質に相当する１つまたは複数のタンパク質の取得は、
前記同定されたｍＲＮＡ−タンパク質対のｍＲＮＡに相当するオリゴヌクレオチドをクローニングすること、および
該オリゴヌクレオチドからタンパク質を発現させること、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記標的マーカーが、前記標的細胞の集団において特異的に発現する細胞表面マーカーである請求項１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月19日(2009.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＦ−κＢ、ＴＮＦ−α、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ｐ３８リン酸化酵素及びＡＴＦ−２からなる群より選択されたタンパクの増加した量及び/又は増大した活性を伴う疾患の治療のための医薬組成物であって：
プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを含有する、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記炎症性疾患が自己免疫疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記疾患が関節リウマチ、敗血症、敗血症性ショック、気管支炎、リウマチ性脊椎炎、糖尿病、喘息、脱毛症、毒抵抗ショック、再灌流障害、マラリア、髄膜炎、乾癬、出血性心不全、繊維症、急性炎症、腫瘍症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、変形性関節症、関節炎、慢性喉頭狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、出血性ショック、多発性硬化症、放射線障害及び酸素過剰障害、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、鬱病、顎態症候群、脳梗塞、癲癇発作性肺炎、心筋梗塞、炎症性疾患、動脈硬化症、高血圧症、循環器疾患及びループスからなる群より選択された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＴＮＦ−α産生及び/又はＴＮＦ−α活性を阻害するための医薬組成物であって：
プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを含有する、前記医薬組成物。
【請求項６】
前記のＴＮＦ−α産生及び/又はＴＮＦ−α活性が炎症性疾患に関与する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記炎症性疾患が関節リウマチ、敗血症、敗血症性ショック、気管支炎、リウマチ性脊椎炎、糖尿病、喘息、脱毛症、毒抵抗ショック、再灌流障害、マラリア、髄膜炎、乾癬、出血性心不全、繊維症、急性炎症、腫瘍症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、変形性関節症、関節炎、慢性喉頭狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、出血性ショック、多発性硬化症、放射線障害及び酸素過剰障害、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、鬱病、顎態症候群、脳梗塞、癲癇発作性肺炎、心筋梗塞、炎症性疾患、動脈硬化症、高血圧症、循環器疾患及びループスからなる群より選択された、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
関節炎の治療のための医薬組成物であって：
プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを含有する、前記医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月9日(2009.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的pH及びイオン強度のもとで安定なコロイドを含む組成物。
前記コロイドは、シリカコア及びシェルを有する粒子を含み、
a)  前記シェルは、アミン官能基を有する、架橋されているポリエチレンイミンポリマーを含み、
b)  該粒子の体積加重平均粒子サイズ直径は、200 nm未満であり、
c)  該コロイド中の前記ポリマーの50%超は、該コアの表面に結合されており、アミン官能基を有する該ポリマーの平均分子量は、100,000 g/モル未満であり、当該組成物は6〜8のpHを有し、そして
d)  該コロイドは、コア粒子1 g当たり300〜6000 μモルのアミン・モノマーを含有する。
【請求項２】
前記コア粒子の体積加重平均粒子サイズ直径が、100 nm未満である請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子の表面上にポリエチレングリコールの保護鎖がある請求項1に記載の組成物。