【手続補正書】
【提出日】平成21年10月26日(2009.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の化合物、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、それらの混合物またはそれらの塩。
【化１】
2009513606.tif 000001
（式中、
R1はC1-4-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、チエニル、ピリジル又はフェニル基を表し（ここで、前記フェニル基は1〜3個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1〜3個のC1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよい）、
R2はベンゾイミダゾリル又は1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4（同一又は異なってよい）は、それぞれC1-3-アルキル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物を除く：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル。）
【請求項２】
式中、
R2、R3及びR4は請求項１の定義通りであり、かつ
R1はフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、それらの混合物またはそれらの塩。
【請求項３】
式中、
R2は請求項１の定義通りであり、
R1がフェニル基を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項２に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物またはそれらの塩。
【請求項４】
式中、
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル又は1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項１、２又は３に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
【請求項５】
式中、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基
（1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物またはそれらの塩。
【請求項６】
式中、
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、若しくはヒドラジノカルボニル基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項１に記載の化合物、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、それらの混合物またはそれらの塩。
【請求項７】
下記式(Ia)で表される(R)-エナンチオマーであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2009513606.tif 000002
【請求項８】
下記式(Ib)で表される(S)-エナンチオマーであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2009513606.tif 000003
【請求項９】
請求項１に記載の下記化合物：
N-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリノ-エチル)、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ヒドラジド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
それらのエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の下記化合物：
N-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリノ-エチル)、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ヒドラジド、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸及び
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
それらのエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項１１】
下記化合物：
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル、又は
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
又はそれらの塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
医薬組成物として使うための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
選択的β-3-アゴニスト活性を有する医薬組成物として使うための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の、β-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１６】
β-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物を含むことを特徴とする上記組成物。
【請求項１７】
活性物質として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式(I)の１つ以上の化合物を含み、任意に通常の賦形剤及び/又は担体を併用してよい、医薬組成物。
【請求項１８】
活性物質として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式(I)の１つ以上の化合物又はその生理学的に許容しうる塩と、抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内の調節が解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質、脂質低減剤、コレステロール吸収インヒビター、HDL-上昇化合物、肥満症の治療用活性物質、並びにα1、α2受容体及びβ1、β2、β3受容体によるアドレナリン作動系の調節因子又は刺激因子の中から選択される１つ以上の活性物質とを含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、下記一般式(II)
【化４】
2009513606.tif 000004
（式中、R1〜R4は請求項１〜１０で与えた意味を有しうる）
の化合物を塩素化剤によって下記式(III)
【化５】
2009513606.tif 000005
の化合物に変換し、この式(III)の化合物、又は代わりに下記式(VII)
【化６】
2009513606.tif 000006
（式中、R3及びR4は前記意味を有する）
の化合物
（任意に、前記式(III)及び式(VII)の化合物はそれぞれアミノ保護基を備えてよい）
を下記式(IVa)又は(IVb)
【化７】
2009513606.tif 000007
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）
の化合物と反応させて得られる下記式(V)
【化８】
2009513606.tif 000008
（式中、R2、R3及びR4は請求項１〜１１で与えた意味を有する）
の生成物を下記式(VIa)、(VIb)又は(VIc)
【化９】
2009513606.tif 000009
（式中、R1は請求項１〜１１で与えた意味を有する）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
（ここで、式(V)の生成物と式(VIc)の化合物の反応の場合、該ジスルホンアミドを引き続き鹸化してモノスルホンアミドを形成してから、任意にエナンチオマーの分離を行ってよい。）