(57)【要約】神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤を含む眼科用製剤の局所、眼周囲または眼内適用を含む方法を開示する。ミトコンドリア病である、またはそれに関連する眼科障害の、予防、軽減、寛解または治療のためのトコトリエノールの使用についても論じる。トコトリエノールを含む局所眼科用製剤についても論じる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼科障害の予防、軽減、寛解もしくは治療、または視力喪失の進行の停止、もしくは視力喪失の回復を必要とする患者において、眼科障害を予防、軽減、寛解もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための方法であって、前記患者に、治療有効量の局所、眼周囲または眼内眼科用製剤を投与するステップを含み、前記眼科用製剤は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される１種または複数の剤を含む方法。
【請求項２】
前記眼科用製剤が、アルファ−トコトリエノールまたは眼科的に許容されるそのエステルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記眼科用製剤が、アルファ−トコトリエノールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルファ−トコトリエノールが、７５％〜９９％の純度を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記眼科用製剤が局所的に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記製剤が点眼剤として投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記眼科用製剤が潅注液剤として投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記眼科用製剤が眼周囲に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記眼科用製剤が眼内に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前述のような治療を必要とする患者が、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）から選択される遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症；網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症、光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷；角膜移植に関連する損傷；および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷の群から選択される障害に関連する眼科障害に罹患しているか、またはそのリスクがある、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前述のような治療を必要とする患者が、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）から選択される遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症；網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症、光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷；角膜移植に関連する損傷；および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷の群から選択される障害に関連する眼科障害に罹患しているか、またはそのリスクがある、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前述のような治療を必要とする患者が、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）から選択される遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症；網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症、光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷；角膜移植に関連する損傷；および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷の群から選択される障害に関連する眼科障害に罹患しているか、またはそのリスクがある、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記眼科障害が、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）から選択される遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；ならびにフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）からなる群から選択されるミトコンドリアミオパチーに関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記眼科障害が、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）から選択される遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；ならびにフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）からなる群から選択されるミトコンドリアミオパチーに関連する、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記眼科障害が、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）から選択される遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；ならびにフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）からなる群から選択されるミトコンドリアミオパチーに関連する、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記眼科障害が、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）または優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記眼科障害が、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）に関連する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記眼科障害が、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症からなる群から選択されるか、または前記眼科障害が、アルツハイマー病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病、ムコ多糖体代謝異常、副腎白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記眼科障害が、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症からなる群から選択されるか、または前記眼科障害が、アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病、ムコ多糖体代謝異常、副腎白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記眼科障害が、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症からなる群から選択されるか、または前記眼科障害が、アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病、ムコ多糖体代謝異常、副腎白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する、請求項３に記載の方法。
【請求項２１】
前記眼科障害が緑内障である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記眼科障害が黄斑変性症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記眼科障害が糖尿病性神経症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）または優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、局所眼科用適用を含み、前記眼科用製剤は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤を含む方法。
【請求項２５】
前記眼科用剤が、アルファ−トコトリエノールまたはそのエステルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の予防のための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む眼科用製剤の使用。
【請求項２７】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはそのエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、ミトコンドリア病に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の予防のための、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはそのエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の予防のための、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の予防のための、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の軽減のための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む眼科用製剤の使用。
【請求項３１】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはそのエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、ミトコンドリア病に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の軽減のための、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはそのエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の軽減のための、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の軽減のための、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の寛解または治療のための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む眼科用製剤の使用。
【請求項３５】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはそのエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、ミトコンドリア病に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の寛解または治療のための、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはそのエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の寛解または治療のための、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の寛解または治療のための、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の治療のための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む眼科用製剤の使用。
【請求項３９】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはそのエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、ミトコンドリア病に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の治療のための、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはそのエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の治療のための、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記製剤が、治療有効量のアルファ−トコトリエノールと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の予防のための、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
眼科障害または視力喪失に罹患しているか、あるいはそのリスクがある患者にとって有益である局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む製剤。
【請求項４３】
治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはアルファ−トコトリエノールエステルを含む、請求項４２に記載の局所、眼周囲または眼内眼科用製剤。
【請求項４４】
トコトリエノールアセテート、トコトリエノールスクシネート、トコトリエノールホスフェート、トコトリエノールアスパルテート、トコトリエノールグルタメート、トコトリエノールパルミテート、トコトリエノールニコチネートおよびポリエトキシル化トコトリエノールから選択されるトコトリエノールエステルを含む、請求項４２に記載の局所、眼周囲または眼内眼科用製剤。
【請求項４５】
アルファ−トコトリエノールアセテート、アルファ−トコトリエノールスクシネート、アルファ−トコトリエノールホスフェート、アルファ−トコトリエノールアスパルテート、アルファ−トコトリエノールグルタメート、アルファ−トコトリエノールパルミテート、アルファ−トコトリエノールニコチネートおよびポリエトキシル化アルファ−トコトリエノールから選択されるアルファ−トコトリエノールエステルを含む、請求項４３に記載の局所、眼周囲または眼内眼科用製剤。
【請求項４６】
治療有効量のアルファ−トコトリエノールを含む、請求項４３に記載の局所、眼周囲または眼内眼科用製剤。
【請求項４７】
ミトコンドリア病に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失からの保護、眼科障害または視力喪失の軽減、寛解または治療に有益である、請求項４２に記載の局所製剤。
【請求項４８】
ミトコンドリア病に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失からの保護、眼科障害または視力喪失の軽減、寛解または治療に有益である、請求項４６に記載の局所製剤。
【請求項４９】
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの保護、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）の軽減、寛解または治療に有益である局所製剤であって、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５０】
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの保護、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）の軽減、寛解または治療に有益である局所製剤であって、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５１】
神経変性疾患または外傷に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失からの保護、眼科障害または視力喪失の軽減、寛解または治療に有益である、請求項４２に記載の局所製剤。
【請求項５２】
神経変性疾患または外傷に罹患しているか、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失からの保護、眼科障害または視力喪失の軽減、寛解または治療に有益である、請求項４６に記載の局所製剤。
【請求項５３】
緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症からなる群から選択される神経変性疾患または外傷に罹患しているか、あるいはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失からの保護、眼科障害または視力喪失の軽減、寛解または治療に有益であり、または前記眼科障害が、アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体代謝異常；副腎白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する、請求項５１に記載の局所製剤。
【請求項５４】
緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症からなる群から選択される神経変性疾患または外傷に罹患しているか、もしくはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失からの保護、眼科障害または視力喪失の軽減、寛解または治療に有益であり、または前記眼科障害が、アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体代謝異常；副腎白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する、請求項５２に記載の局所製剤。
【請求項５５】
点眼剤として投与される、請求項４２に記載の局所製剤。
【請求項５６】
前記眼科用製剤が潅注液剤である、請求項４２に記載の局所製剤。
【請求項５７】
前記眼科用製剤が眼周囲に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５８】
前記眼科用製剤が眼内に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５９】
点眼剤として投与される、請求項４６に記載の局所製剤。
【請求項６０】
前記眼科用製剤が潅注液剤である、請求項４６に記載の局所製剤。
【請求項６１】
前記眼科用製剤が眼周囲に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項６２】
前記眼科用製剤が眼内に投与される、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／２１４，７６０号の利益を主張する。この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、そのような治療を必要とする患者において、眼科障害を予防、軽減、寛解もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくはそれを回復させるための、トコトリエノール、トコトリエノールエステルまたはそれらの混合物の局所、眼周囲または眼内使用に関する。本発明は、眼科障害を予防、軽減、寛解もしくは治療するため、または神経変性疾患もしくは外傷に関連する視力喪失の進行を停止し、もしくはそれを回復させるための、１種もしくは複数のトコトリエノール、トコトリエノールエステルまたはそれらの混合物の局所、眼周囲または眼内使用に関する。本発明は、眼科障害を予防、軽減、寛解もしくは治療するため、またはミトコンドリアミオパチーに関連する視力喪失の進行を停止し、もしくはそれを回復させるための、トコトリエノール、トコトリエノールエステルまたはそれらの混合物の局所、眼周囲または眼内使用に関する。本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）またはレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）に罹患している患者における視力喪失を予防、軽減、寛解、治療または回復させるための、１種もしくは複数のトコトリエノール、トコトリエノールエステルまたはそれらの混合物の局所、眼周囲または眼内使用に関する。本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者にとって有益である局所、眼周囲または眼内製剤であって、トコトリエノール、トコトリエノールエステルまたはそれらの混合物から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む前記製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
ミトコンドリアミオパチーは、細胞の「発電所」としての役割を果たす小さなエネルギー生成構造体であるミトコンドリアへの損傷によって引き起こされる疾患の群である。ミトコンドリアＤＮＡにおける遺伝性変化は、身体系の成長、発達および機能の問題を引き起こし得る。これらの突然変異は、細胞のエネルギーを効率的に産生するミトコンドリアの能力を破壊し、最も高いエネルギーが必要な臓器が最も悪い影響を受ける。遺伝性ミトコンドリアＤＮＡ突然変異の健康に及ぼす結果は広く変動するが、いくつかの頻繁に観察される特色は、視力喪失および失明、眼瞼下垂症、眼筋麻痺視神経萎縮症、後天性斜視、ならびに網膜色素変性症を包含するがこれらに限定されない、眼および視力が関与する異常を包含する。（Ｋｏｓｍｏｒｓｋｙら、Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  （１９９１年）９巻：１４７〜６１頁およびＢｉｏｕｓｓｅ，  Ｖ．ら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．（２００３年）１６巻（１号）：３５〜４３頁）。
【０００４】
ミトコンドリアミオパチーおよび関連障害は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、リー症候群、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス（Ｌａｃｔａｃｉｄｏｓｉｓ）および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症、複合体ＩＩ欠損症、複合体ＩＩＩ欠損症、複合体ＩＶ欠損症、および複合体Ｖ欠損症を包含するがこれらに限定されない。運動失調症状を包含するミトコンドリアミオパチーの患者の多くは、眼球運動異常（とりわけ、緩慢な跳躍性運動、異常な追跡および眼振）、視神経症（とりわけフリードライヒ（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ）運動失調症の患者の中で）、および網膜変性（脊髄小脳失調症）を有する。Ｇｏｕｗら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９５年）１０巻、８９〜９３頁。
【０００５】
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、平均して２７から３４歳の間に発生する失明を特徴とし、失明は、両眼において同時に、または順次に（片眼が失明を発症し、続いてもう片眼が平均して２か月後に）発症し得る。常染色体優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）は、視神経症につながる網膜神経節細胞変性を特徴とする、遺伝性視神経症の最も一般的な形態である。ＤＯＡは、１０歳になるまでの間に生じ、進行性視力喪失として現れる。ＤＯＡでは、網膜神経節細胞および視神経が、未知のメカニズムによって変性する。ＤＯＡにおいて突然変異した遺伝子、視神経萎縮症１型（ＯＰＡ１）は、網膜の網膜神経節細胞および視神経の軸索において主に発現される。Ｚａｎｎａら、Ｂｒａｉｎ、２００８年、１３１巻（２号）：３５２〜３６７頁。
【０００６】
慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）は、外眼筋の緩徐進行性の麻痺を特徴とする障害である。患者は通常、両側性、対称性、進行性眼瞼下垂症、続いて数か月から数年後に眼筋麻痺を経験する。毛様体および虹彩筋は関与していない。ＣＰＥＯは、ミトコンドリアミオパチーの最も頻度の高い兆候である。ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）における突然変異に関連するＣＰＥＯは、他に臨床徴候が何ら存在しなくても発生し得るが、通常は骨格筋虚弱に関連する。
【０００７】
リー症候群（リー病または亜急性壊死性脳脊髄症としても公知である）は、多くのミトコンドリア障害の１つである。これは、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）または核ＤＮＡにおける多種多様な遺伝子突然変異（遺伝子ＳＵＲＦ１およびいくつかのＣＯＸ集合因子）による進行性神経変性障害である。これは、通常は生後３か月から２歳の間の乳幼児に影響を及ぼすが、稀にティーンエイジャーおよび成人にも影響を及ぼす遺伝性障害である。症状のいくつかは、視力喪失および異常な眼球運動を包含する。他の症状は、大脳基底核および脳幹機能不全の徴候の重複を伴う精神運動遅滞／退行：運動失調、眼筋麻痺およびジストニアを包含する。
【０００８】
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）は、タンパク質フラタキシンのレベル低下によって引き起こされる、常染色体劣性神経変性および心臓変性障害である。該疾患は、随意運動協調性の進行性消失（運動失調）および心臓合併症を引き起こす。症状は、典型的には幼児期に始まり、該疾患は患者が年齢を重ねるにつれて次第に悪化し、患者は最後には運動障害により車椅子生活を強いられるようになる。フリードライヒ運動失調症の一部の人々は、視力（ｖｉｓｕａｌ  ａｃｕｉｔｙ）の喪失または色覚の変化を発症する。ほとんどが律動性眼球運動（眼振）を有するが、これらの運動単独では必ずしも視力に干渉しない。
【０００９】
ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）は、乳幼児、小児または若年成人において現れ得る疾患である。ＭＥＬＡＳ症候群における眼変化は、可逆性の暗点、眼筋麻痺および色素性網膜症を包含するとされている。
【００１０】
カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）は、（１）２０歳未満の人において典型的な発病；（２）慢性進行性外眼筋麻痺；および（３）網膜の色素変性を包含する３つの特色を特徴とする。加えて、ＫＳＳは、白内障を包含し得る。
【００１１】
マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）は、歩行の緩徐進行性の協調不全を特徴とし、多くの場合、手、発語および眼球運動の協調不良と関連している。眼振および黄斑変性症が、この疾患の２つの特徴である。Ｇｕｐｔａ，  Ｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００８年）２６４巻：１７３〜１７６頁は、色素性網膜ジストロフィーに続発する視力喪失を伴う脊髄小脳失調症の診断を開示している。
【００１２】
呼吸鎖障害によって生じるまた別の壊滅的な症候群は補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症であり、その症状は、脳筋症、精神遅滞、運動不耐性、赤色ぼろ線維、および再発性ミオグロビン尿症を包含する。ＣｏＱ１０欠損症は、眼球運動症状とも関連するとされている。
【００１３】
重複症候群と命名されるまた他の症候群は、異なる典型的なミトコンドリア症候群の臨床的特色を組み合わせたものである。赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）およびカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）両方の臨床的特色を特徴とし、かつｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）遺伝子のヌクレオチド３２５５（Ｇ３２５５Ａ）におけるミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異による、１つのそのような症候群は、Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ，  Ｙら、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００３年）１３巻：３３４〜３４０頁によって記載されている。この特定の重複症候群は、感音難聴、非定型色素性網膜症、ミオクローヌスてんかん、眼瞼下垂症、眼筋麻痺、片頭痛、甲状腺機能低下症およびテストステロン不足を現す。
【００１４】
緑内障は、視神経症の特徴的パターンにおける網膜神経節細胞の喪失が関与する視神経疾患群の一部である。眼圧（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）上昇は、緑内障を発症する重大な危険因子である（２２ｍｍＨｇ超）。ある人は比較的低い圧力で神経損傷を発症し得、また別の人は高い眼圧（ｅｙｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を長年にわたって有し得るが、決して損傷を発症しない。未治療の緑内障は、視神経の永久的な損傷および結果として起こる視野喪失につながり、これが失明に進行し得る。
【００１５】
緑内障は、「開放隅角」つまり慢性緑内障および「閉塞隅角」つまり急性緑内障という２つの主なカテゴリーに大まかに分類できる。閉塞隅角、急性緑内障は、多くの場合辛い副作用を伴って突然出現するため、通常は迅速に診断されるが、視力の損傷および喪失も極めて突然発生し得る。原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経損傷および最終的には視力喪失につながる進行性疾患である。緑内障は、網膜および視神経頭の神経変性をもたらす。積極的な医療ケアおよび外科治療を用いても、該疾患は概して、網膜神経細胞（網膜神経節細胞（「ＲＧＣ」））の漸進的喪失、視覚機能の減退および最終的には失明を引き起こし続ける。
【００１６】
糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、糖尿病の一般的な合併症であり、労働年齢の成人における法的盲の主要原因である。ＤＲの臨床的特質は、浮腫につながる血管透過性の増大、および内皮細胞増殖を包含する。研究努力の多くは血管変化に焦点を合わせたものであったが、網膜の血管細胞以外にも他の退行性変化が発生することが明らかになりつつある。これらは、アポトーシスの増加、グリア細胞反応性、ミクログリア活性化、およびグルタミン酸代謝の改変を包含する。一緒に発生する場合、これらの変化は神経変性とみなされ得、糖尿病の発病直後に始まる視力における機能的欠損のいくつかを説明することができる。
【００１７】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、鮮明な中心視を徐々に損なう、加齢に関連する疾患である。中心視は、物体を明確に見るため、ならびに読書および運転等の一般的な日常動作のために必要である。ＡＭＤは、詳細部分を見るための能力をヒトに提供する眼の一部である黄斑に影響を及ぼす。ＡＭＤは疼痛を引き起こさない。いくつかの症例において、ＡＭＤは非常にゆっくり進むため、人々は自らの視力の変化にほとんど気付かない。他では、該疾患はより速く進行し、両眼における視力喪失または法的盲につながり得る。ＡＭＤは、６０歳以上の米国人における視力喪失の主要原因である。該疾患は、湿性および乾性という２つの形態で発生する。
【００１８】
時に若年性黄斑変性症（ＪＭＤ）の名で取り扱われる黄斑変性症（ＭＤ）の他の形態は、シュタルガルト病、ベストの卵黄状黄斑ジストロフィー、ドインのハニカム網膜ジストロフィー、マラッティア・レベンティネーズ（Ｍａｌａｔｔｉａ  ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ）、ソースビー黄斑変性症、および常染色体優性出血性黄斑ジストロフィーを包含する。シュタルガルト病は、ＪＭＤの最も一般的な種類である。症状は、典型的には、幼児期またはティーンの時期において発症する。症状は、視力の減退、黄斑上のドルーゼン斑および黄斑の瘢痕を包含する。二番目に一般的なＪＭＤであるベストの卵黄状黄斑ジストロフィーは、通常、黄斑変性症の比較的軽度な形態である。その最も特殊な症状は、初期段階における黄斑上の「卵黄」大型ドルーゼン斑であり、これが後に解体して「スクランブルエッグ」ドルーゼンとなる。
【００１９】
アルツハイマー病は、米国において約４００万人に影響を及ぼしている一般的な進行性神経変性疾患である。アルツハイマーの症例の約３分の１において、「視覚」提示が優性であり、ここで視覚大脳皮質機能不全の症状が優位を占める。これらの患者は、通常、視力不良についての曖昧な愁訴、案内路確認の問題および読書の問題を提示する。
【００２０】
進行性核上麻痺（ＰＳＰ）は、保存された前庭眼反射運動を伴う随意眼球運動の異常性、後方への転倒を伴う姿勢反射障害、およびパーキンソニズムが組み合わさった稀な神経変性障害である。
【００２１】
パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）は、疾病が進行するにつれて頻繁に視力の問題を増加させる。ＰＤまたは関連疾患が進行するにつれて、多くの患者がますます視界不良（機能的に低減した視力）を発症する。
【００２２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の患者は、典型的には、運動能力を制御する神経系における機能不全によって引き起こされると考えられている眼球異常を経験する。長期にわたって人工呼吸器を装着している患者は、眼を自発的に閉じることができない、または完全な眼球麻痺（眼筋麻痺）等、高頻度の眼球異常を有し得る。いくつかの症例において、ＡＬＳ患者は複視および霧視を患っている。
【００２３】
Ｐｅｌａｋ，  Ｖ．Ｓ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎ．  Ａｍ．（２００４年）、１７巻：３１１〜３２０頁において記載されている通りの、視神経症に関連するいくつかのさらなる神経変性疾患は、シャルコー・マリー・トゥース病、ムコ多糖体代謝異常、副腎白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）を包含する。
【００２４】
外傷性眼球負傷（ｉｎｊｕｒｉｅｓ）は、眼を突かれることまたは頭を打つこと等の事故によって発生する。外傷の種類に応じて、症状は、霧視、眼球突出、熱傷、複視、ドライアイ、飛蚊症、光感受性、および眼または眼の周辺の疼痛または不快感を包含し得る。発生し得る他の出来事は、腫脹、拡張したまたは光に反応しない瞳孔、視力喪失、制限された眼球もしくは眼瞼運動または下垂症（下垂した眼瞼）を包含する。負傷したイラク戦争の退役軍人の推定１０から１３パーセントは、典型的には、爆発物の破片を次々と放つ近代兵器の結果として、直接的な穿通性眼損傷を被った。これらの軍人の幾人かは、視覚神経経路に影響を及ぼす脳内の外傷を原因とする負傷を患っている。
【００２５】
外傷性視神経症（ＴＯＮ）は、外傷に続発する視神経の急性負傷を指す。視神経軸索は、直接的にまたは間接的にのいずれかで損傷され得、視力喪失は部分的または完全となり得る。視神経への間接的負傷は、典型的には、鈍的頭部外傷から視神経管への力の伝達によって発生する。これは、穿通性眼窩外傷による視神経線維の解剖学的破壊、視神経管内の骨片、または神経鞘血腫によって生じる直接的なＴＯＮとは対照的である。
【００２６】
眼細胞の角膜移植または幹細胞移植を受けている患者は、外傷も受けることがある。
【００２７】
急性眼窩コンパートメント症候群は、顔面外傷の結果としての限られた眼窩空間内における圧力上昇の、稀ではあるが治療可能な合併症である。該状態は、認識できる身体所見および進行性視覚欠損を提示する。
【００２８】
ビタミンＥは、すべてのトコフェロールおよびトコトリエノール誘導体の総称である。トコフェロールはフィチル鎖を有する。トコトリエノールは表面的には同様の鎖を有するが、３’、７’および１１’位に３つの二重結合があり、これらの二重結合は、トコフェロールと比較して非常に異なる生物学的および物理学的特性をトコトリエノールに提供する。トコフェロールおよびトコトリエノールはいずれも、アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタと名付けられた、クロマン環上のメチル基の数および位置によって異なる４つの異性体を有する。
【００２９】
【化１】
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トコフェロールおよびトコトリエノールは、多くの場合ビタミンＥという総称の相当語として記述されるが、実に様々な程度の生物学的効果を有することが最近になって観察された。例えば、Ｔａｎｉｔｏら、「Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ  ａｎｄ  Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ  ｔｏ  Ｒａｔ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｆｔｅｒ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｌｉｐｉｄｓ（２００４年）、３９巻、５号：４６９〜４７４頁は、アルファ−トコトリエノールの濃度が、それが投与されたすべての組織において著しく増大したが、アルファ−トコフェロールの場合には有意な増大が観察されないことを示した。トコフェロールよりも優れたトコトリエノールの神経保護活性については、Ｋｈａｎｎａ  Ｓら、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ」、Ｓｔｒｏｋｅ（２００５年）、３６巻（１０号）：２２５８〜６４頁によって記載されている。
【００３０】
眼科用組成物における、トコトリエノール誘導体の使用ではなく、ビタミンＥトコフェリル誘導体の使用は、特許文献１において記載されているが、これらの誘導体は、ある特定の難溶性眼科用剤の水溶解性を増大させるために使用され、眼神経変性疾患の予防、寛解、治療または抑制における活性化合物として使用されるものではない。しかしながら、ビタミンＥトコフェリル誘導体が、眼用製剤にさらなる快適さおよび無刺激性を提供するために前記製剤に包含され得ることは、本発明の趣旨内に想定されている。
【００３１】
病原体クラミジアの阻害のためのトコトリエノールの使用は、特許文献２において記載されている。この公報は、点眼剤を用いるクラミジアの治療におけるビタミンＥトコクロマノールの適用モードを特許請求している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３２】
【特許文献１】米国特許第５，８８６，０３０号明細書
【特許文献２】米国特許公開第２００６／０２４１１７４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明は、そのような治療を必要とする患者において、眼科障害を予防、軽減、寛解もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくはそれを回復させるための方法であって、眼科用製剤の局所、眼周囲または眼内適用を含み、該眼科用製剤は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む方法に関する。
【００３４】
本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、眼科用製剤の局所、眼周囲または眼内適用を含み、該眼科用製剤は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物を含み、一特定の実施形態において、製剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、眼科障害、特に神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、薬学的有効量のトコトリエノールを含む眼科用製剤の局所、眼周囲または眼内適用を施すステップを含み、トコトリエノールの量は、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療する方法に関する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、眼科障害、特に神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、薬学的有効量のトコトリエノールを含む眼科用製剤の局所、眼周囲または眼内適用を施すステップを含み、トコトリエノールの量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの間の用量であり、該トコトリエノールは、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療する方法に関する。
【００３７】
別の実施形態または前述の実施形態のいずれかにおいて、本発明は、眼科障害、特に神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、眼科用製剤の局所、眼周囲または眼内適用を含み、該眼科用製剤は、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するアルファ−トコトリエノールを含む方法に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）を包含するがこれらに限定されない遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス（Ｌａｃｔａｃｉｄｏｓｉｓ）および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；ならびに複合体Ｖ欠損症からなる群を包含するがこれらに限定されないミトコンドリアミオパチーに関連する眼科障害を、予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む製剤を投与するステップを含む方法に関する。他の実施形態において、本発明は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）を包含するがこれらに限定されないミトコンドリアミオパチーに関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む製剤を投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物を含み、一特定の実施形態において、製剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を包含する黄斑変性症、アルツハイマー病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病、ムコ多糖体代謝異常、副腎白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）を包含するがこれらに限定されない神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む製剤を投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物を含み、一特定の実施形態において、製剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、眼細胞の角膜移植および幹細胞移植に関連する損傷を包含するがこれらに限定されない外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む製剤を投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物を含み、一特定の実施形態において、製剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）遺伝子のヌクレオチド３２５５（Ｇ３２５５Ａ）におけるミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異による、ミオクローヌスてんかん赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）およびカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）両方の臨床的特色を特徴とする重複症候群等の重複症候群に関連する眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される１種または複数の剤を含む製剤を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態において、製剤は、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００４２】
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物の局所、眼周囲または眼内使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、アルファ−トコトリエノール、またはそのエステルの局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、アルファ−トコトリエノールの局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するアルファ−トコトリエノールの局所、眼周囲または眼内使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、ベータ−トコトリエノール、またはそのエステルの局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、ベータ−トコトリエノールの局所、眼周囲または眼内使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、ガンマ−トコトリエノール、またはそのエステルの局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、ガンマ−トコトリエノールの局所、眼周囲または眼内使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、デルタ−トコトリエノール、またはそのエステルの局所、眼周囲または眼内使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解または治療するための、デルタ−トコトリエノールの局所、眼周囲または眼内使用に関する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、トコトリエノールは、眼科的に許容されるトコトリエノールエステルである。いくつかの実施形態において、トコトリエノールエステルは、酢酸エステル、ニコチン酸エステル、リノール酸エステル、パルミチン酸エステルおよびコハク酸エステルからなる群から選択される。他の実施形態において、トコトリエノールはペグ化されており、そのような一実施形態において、トコトリエノールはトコトリエノールポリエチレングリコールスクシネート誘導体である。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、ミトコンドリアミオパチーに罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、寛解もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくはそれを回復させるための、トコトリエノールまたはそれらの混合物の局所、眼周囲または眼内使用に関する。他の実施形態において、ミトコンドリアミオパチーは、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）を包含するがこれらに限定されない遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；ならびに複合体Ｖ欠損症からなる群から選択される。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、ミトコンドリアミオパチーに罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、寛解もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくはそれを回復させるための、トコトリエノールエステルまたはそれらの混合物の局所、眼周囲または眼内使用に関する。他の実施形態において、ミトコンドリアミオパチーは、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）を包含するがこれらに限定されない遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；ならびに複合体Ｖ欠損症からなる群から選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、眼科障害または視力喪失に関連するミトコンドリア障害は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）を包含するがこれらに限定されない遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）からなる群から選択される。
【００４７】
前述の実施形態のいずれかを包含する本発明の他の実施形態において、ミトコンドリア障害はレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）である。前述の実施形態のいずれかを包含する本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）である。前述の実施形態のいずれかを包含する本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害はフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害はカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。前述の実施形態のいずれかを包含する本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害はリー症候群である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である。
【００４８】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、眼科障害または視力喪失に関連する神経変性障害は、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を包含する黄斑変性症、アルツハイマー病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病、ムコ多糖体代謝異常、副腎白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）からなる群から選択される。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、神経変性障害はアルツハイマー病である。本発明の別の実施形態において、神経変性障害は進行性核上麻痺（ＰＳＰ）である。本発明の別の実施形態において、神経変性障害は、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）である。本発明の別の実施形態において、神経変性障害は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、患者は緑内障に罹患している。本発明の他の実施形態において、患者は原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）に罹患している。本発明の他の実施形態において、患者は閉塞隅角緑内障に罹患している。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、患者は糖尿病性網膜症（ＤＲ）に罹患している。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、患者は黄斑変性症（ＭＤ）に罹患している。本発明のいくつかの実施形態において、患者は加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している。本発明の他の実施形態において、患者は若年性黄斑変性症（ＪＭＤ）に罹患している。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、外傷性眼球負傷に罹患している患者の眼科障害を寛解させ、もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくはそれを回復させるための、トコトリエノールまたはその混合物の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。いくつかの実施形態において、外傷性負傷は、外傷性視神経症（ＴＯＮ）である。他の実施形態において、本発明は、眼細胞の角膜移植または幹細胞移植を受けている患者の寛解または治療のための、トコトリエノールの、局所、眼周囲または眼内使用に関する。
【００５４】
他の実施形態において、本発明は、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、眼細胞の角膜移植と幹細胞移植とに関連する損傷の患者の寛解または治療のための、トコトリエノールまたはそのエステルもしくは混合物の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。
【００５５】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、トコトリエノールまたはそのエステルもしくは混合物の使用は、局所投与によるものである。別の実施形態において、トコトリエノールの使用は、点眼剤の局所投与によるものである。別の実施形態において、トコトリエノールの使用は、潅注液剤の局所投与によるものである。前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、トコトリエノールの使用は、眼周囲投与によるものである。前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、トコトリエノールの使用は、眼内投与によるものである。
【００５６】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、トコトリエノール製剤は、眼神経変性疾患および視力喪失の発生を予防するための予防薬として有用である。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の予防のための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、眼科用剤は、アルファ−トコトリエノールまたはそのエステルを含み、一特定の実施形態において、眼科用剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、患者は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の軽減のための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、眼科用剤は、アルファ−トコトリエノールまたはそのエステルを含み、一特定の実施形態において、眼科用剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、患者は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の寛解または治療のための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、眼科用剤は、アルファ−トコトリエノールまたはそのエステルを含み、一特定の実施形態において、眼科用剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、患者は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の治療のための、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の眼科用剤と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、眼科用剤は、アルファ−トコトリエノールまたはそのエステルを含み、一特定の実施形態において、眼科用剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、患者は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある。
【００６１】
別の態様において、本発明は、治療上有効な眼科用剤が、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される、局所眼科用製剤に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、治療上有効な眼科用剤が、アルファ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される、局所眼科用製剤に関する。いくつかの特定の実施形態において、治療上有効な眼科用剤は、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するアルファ−トコトリエノールである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、眼科用製剤は、点眼剤として局所的に投与される。別の実施形態において、眼科用製剤は、潅注液剤として局所的に投与される。別の実施形態において、眼科用製剤は、眼周囲に投与される。別の実施形態において、眼科用製剤は、眼内に投与される。
【００６３】
別の態様において、本発明は、眼科障害または視力喪失からの保護、それらの軽減、寛解または治療に有益である局所眼科用製剤であって、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物からなる群から選択される治療有効量の１種または複数の剤を含む前記製剤に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物を含み、一特定の実施形態において、製剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、局所眼科用製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益である局所眼科用製剤であって、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはアルファ−トコトリエノールエステルと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノール、またはそれらのエステルもしくは混合物を含み、一特定の実施形態において、製剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、局所眼科用製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；ならびに複合体Ｖ欠損症を包含するがこれらに限定されないミトコンドリアミオパチーに関連する眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者にとって有益である局所眼科用製剤であって、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはアルファ−トコトリエノールエステルを含む前記製剤に関する。いくつかの実施形態において、製剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、局所眼科用製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、患者は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を包含する黄斑変性症、アルツハイマー病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病、ムコ多糖体代謝異常、副腎白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）を包含するがこれらに限定されない神経変性疾患に関連する眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者にとって有益である局所眼科用製剤であって、治療有効量のアルファ−トコトリエノールまたはアルファ−トコトリエノールエステルを含む前記製剤に関する。いくつかの実施形態において、製剤はアルファ−トコトリエノールを含む。いくつかの実施形態において、局所眼科用製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、眼細胞の角膜移植および幹細胞移植に関連する損傷を包含するがこれらに限定されない外傷に関連する眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益である局所眼科用製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本発明は、患者において使用するための、化合物、製剤、方法およびキットを開示する。患者は、哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００７０】
本明細書で論じられる化合物および方法を用いて疾患を「治療すること」は、さらなる治療剤の有無にかかわらず、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減または解消するため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するために、本明細書で論じられる化合物の１つまたは複数を投与することとして定義される。本明細書で論じられる化合物および方法を用いる疾患の「抑制」は、さらなる治療剤の有無にかかわらず、疾患の臨床的兆候を抑制するため、または疾患の有害な症状の兆候を抑制するために、本明細書で論じられる化合物の１つまたは複数を投与することとして定義される。治療と抑制との間の違いは、治療は疾患の有害な症状が対象において現れた後に発生するのに対し、抑制は疾患の有害な症状が対象において現れる前に発生することである。抑制は、部分的、略全体的または全体的であってよい。
【００７１】
疾患のいくつかは遺伝子突然変異によるものであるため、遺伝的スクリーニングを使用して、該疾患のリスクがある患者を特定することができる。そこで、あらゆる有害な症状の出現を抑制するために、本発明の化合物および方法を、該疾患の臨床症状を発症するリスクがある無症状の患者に施してよい。
【００７２】
本明細書で論じられる化合物の「治療的使用」は、疾患を上記で定義された通りに治療または抑制するために、本明細書で論じられる化合物の１つまたは複数を使用することとして定義される。化合物の「治療有効量」は、対象に投与された場合に、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減または解消するため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するため、あるいは疾患の臨床的兆候を抑制するため、あるいは疾患の有害な症状の兆候を抑制するために十分な化合物の量である。治療有効量は、１回または複数回の投与で与えてよい。
【００７３】
本発明の製剤の活性成分は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールまたはそれらのエステルもしくは混合物から選択される。一実施形態において、本発明の製剤は、アルファ−トコトリエノールを活性成分として含む。他の実施形態において、本発明の製剤は、局所、眼周囲または眼内投与のために、眼科的に許容されるビヒクル中に、１種もしくは複数のトコトリエノールを含み、他の実施形態において、本発明の製剤は、眼科的に許容されるビヒクル中にアルファ−トコトリエノールを含む。
【００７４】
いくつかの実施形態において、活性成分は、眼科的に許容されるトコトリエノールエステルまたはそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、トコトリエノールエステルは、トコトリエノールアセテート、トコトリエノールスクシネート、トコトリエノールホスフェート、トコトリエノールアスパルテート、トコトリエノールグルタメート、トコトリエノールパルミテート、トコトリエノールニコチネートおよびポリエトキシル化トコトリエノールから選択される。いくつかの実施形態において、活性成分は、眼科的に許容されるアルファ−トコトリエノールエステルである。いくつかの実施形態において、アルファ−トコトリエノールエステルは、アルファ−トコトリエノールアセテート、アルファ−トコトリエノールスクシネート、アルファ−トコトリエノールホスフェート、アルファ−トコトリエノールアスパルテート、アルファ−トコトリエノールグルタメート、アルファ−トコトリエノールパルミテート、アルファ−トコトリエノールニコチネートおよびポリエトキシル化アルファ−トコトリエノールから選択される。
【００７５】
トコトリエノールは、ビタミンＥファミリーに属し、側鎖または尾部の化学的性質、およびトコフェロールのものとは明らかに違うそれらの特性の点でトコフェロールとは異なる。トコトリエノールは、脂溶性不水溶性油であり、加齢過程および加齢関連疾患に関連する数種のメカニズムを調節する。
【００７６】
トコトリエノールは、多くの場合トコフェロールによって呈されることのない、健康的なコレステロールレベル、神経保護、抗酸化活性および抗癌作用を促進することが示されている。トコトリエノールの主な商業的供給源は、米ヌカ油、ヤシ油およびベニノキ豆である。ベニノキトコトリエノール抽出物は、アルファ−トコトリエノールを含有せず、９０％のデルタ−トコトリエノール、１０％のガンマ−トコトリエノールを含有し、トコフェロールを含有しない。米ヌカ抽出物は、２％未満のアルファ−トコトリエノール、５１．６％のガンマ−トコトリエノールおよび４８％のトコフェロールを含有する。ヤシ油抽出物は、２２．１％のアルファ−トコトリエノール、１０％のデルタ−トコトリエノール、４５．７％のガンマ−トコトリエノールおよび２１．８％のトコフェロールを含有する。トコトリエノールは、多くの場合、製剤中の他の成分の脱製剤化（ｄｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を防止し安定性を増強するための抗酸化剤として少分量で使用されるが、本発明において、トコトリエノールは、神経変性疾患または外傷と関連する眼科障害の予防、軽減および寛解のための局所、眼周囲または眼内製剤の必須成分の１つとして使用される。すなわち、トコトリエノールは、神経変性疾患または外傷と関連する眼科障害の予防、軽減および寛解のための、治療有効量で使用される。
【００７７】
本発明の製剤は、先述した商業的供給源の１つから合成的に生成され得る、またはそれに由来し得るアルファ−トコトリエノールを特に含む。本質的に純粋なアルファ−トコトリエノールの生成のために好ましい過程は、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ  ｆｒｏｍ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ」と題された２００８年１０月２８日出願の共有米国仮出願第６１／１９７，５８５号において、２００９年１０月２７日出願の共有米国特許出願第１２／６０６，９２３号において、および２００９年１０月２７日出願の共有国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２２１２号において記載されている。
【００７８】
ｄ，ｌ−または（ＲＳ）−型のトコトリエノールファミリーの種々のメンバーの合成が公開されており、例えば、Ｓｃｈｕｄｅｌら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ（１９６３年）４６巻、２５１７〜２５２６頁、Ｈ．  Ｍａｙｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ（１９６７年）５０巻、１３７６〜１１３９３頁、Ｈ．−Ｊ．  Ｋａｂｂｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７８年）、８８８〜８８９頁、Ｍ．  Ｋａｊｉｗａｒａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８０年）１４巻、１９９５〜１９９８頁、Ｓ．  Ｕｒａｎｏら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９８３年）３１巻、４３４１〜４３４５頁、Ｐｅａｒｃｅら、Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９２年）、３５巻、３５９５〜３６０６頁およびＰｅａｒｃｅら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９４年）３７巻、５２６〜５４１頁を参照されたい。これらの報告されている過程のいずれも天然型のトコトリエノールにはつながらず、むしろラセミ混合物を生成する。天然型ｄ−トコトリエノールの合成が公開されている。例えばＪ．  Ｓｃｏｔｔら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ（１９７６年）５９巻、２９０〜３０６頁、Ｓａｔｏら（日本国特許第６３０６３６７４号）、Ｓａｔｏら（日本国特許第ＪＰ０１−２３３２７８号）およびＣｏｕｌａｄｏｕｒｏｓら（米国特許第７，０３８，０６７号）を参照されたい。
【００７９】
合成および天然トコフェロールは市場において容易に入手可能であるが、天然トコトリエノール供給は限定されており、概してトコトリエノールの混合物を含む。トコトリエノールが豊富な（８００〜１５００ｐｐｍ）粗製ヤシ油は、天然トコトリエノールの潜在源となる。Ｃａｒｏｔｅｃｈ（Ｍａｌａｙｓｉａ）は、米国特許第５，１５７，１３２号において特許取得された過程により、粗製ヤシ油からトコトリエノールを抽出し、濃縮することができる。Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）−５０は、典型的には、約２５．３２％の混合トコトリエノール（７．００％のアルファ−トコトリエノール、１４．４２％のガンマ−トコトリエノール、３．３０％のデルタ−トコトリエノールおよび０．６％のベータ−トコトリエノール）、６．９０％のアルファ−トコフェロール、ならびに、植物（ｐｌａｎｔ）スクワレン、植物ステロール、補酵素Ｑ１０および混合カロテノイド等の他のファイトニュートリエントを含む。
【００８０】
ある特定の植物油および植物油副生成物からのトコトリエノールの単離または富化のための他の方法は、文献において記載されている。そのような単離および精製過程のいくつかの例については、例えば、Ｔｏｐ  Ａ．Ｇ．ら、米国特許第５，１９０，６１８号、Ｌａｎｅ  Ｒら、米国特許第６，２３９，１７１号、Ｂｅｌｌａｆｉｏｒｅ，Ｌ．ら、米国特許第６，３９５，９１５号、Ｍａｙ，Ｃ．Ｙら、米国特許第６，６５６，３５８号、Ｊａｃｏｂｓ，Ｌら、米国特許第６，８３８，１０４号、Ｓｕｍｎｅｒ，Ｃら、国際特許公開第ＷＯ９９／３８８６０号、またはＪａｃｏｂｓ，Ｌ、国際特許公開第ＷＯ０２／５０００５４号を参照されたい。
【００８１】
本発明に従って投与される製剤は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒および粘度構築剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を包含するがこれらに限定されない種々の他の原料も包含し得る。
【００８２】
本発明の方法のいくつかの実施形態によれば、眼の結膜嚢または前房への局所眼科投与または移植のための、１種もしくは複数のトコトリエノール、好ましくはアルファ−トコトリエノールと、眼科的に許容される担体とを含む製剤が、それを必要とする患者に投与される。組成物は、当技術分野において公知の方法に従って所望される特定の投与ルートのために製剤化される。
【００８３】
局所的に、眼周囲にまたは眼内に投与される製剤は、眼科的有効量の１種もしくは複数のトコトリエノール、好ましくはアルファ−トコトリエノールを含む。本明細書において使用される場合、「眼科的有効量」は、本明細書において記載されている眼科障害の徴候または症状を軽減または解消するのに十分な量である。概して、点眼剤または眼軟膏剤の形態で眼に局所的に投与されることが意図されている製剤について、トコトリエノールの総量は０．００１から１．０％（ｗ／ｗ）となる。点眼剤として適用される場合、１〜２滴（約２０〜４５μｌずつ）のそのような製剤が、１日当たり１回から数回投与されることになる。
【００８４】
好ましい投与ルートは局所である。本発明の化合物は、眼科的に許容されるビヒクル中の溶液、懸濁液または乳液（分散液）として投与され得る。「眼科的に許容される」成分は、本明細書において使用される場合、意図された濃度で意図された使用時間にわたって、いかなる重大な眼損傷も眼の不快感も引き起こさない成分を指す。可溶化剤および安定剤は、非反応性であるべきである。「眼科的に許容されるビヒクル」は、化合物に非反応性であり、患者への投与に適切な任意の物質または物質の組合せを指す。適切なビヒクルは、シリコーン油、ＵＳＰ鉱油、ホワイト油、ポリ（エチレン−グリコール）、ポリエトキシル化ヒマシ油および植物油、例えば、トウモロコシ油、ピーナッツ油等の生理的に許容される油を包含する非水性液体媒体であってよい。他の適切なビヒクルは、患者の眼への局所適用に適した水性または水中油型溶液であってよい。これらのビヒクルは、製剤化の容易さ、および１から２滴の液剤を冒された眼に滴注することによってそのような組成物を容易に投与する患者の能力に基づいて好適となり得る。組成物は、懸濁剤、粘性もしくは半粘性ゲル、または他の種類の固体もしくは半固体組成物、および、天然ワックス、例えば、白蜜ワックス、カルナウバワックス、羊毛ワックス（羊毛脂）、精製ラノリン、脱水ラノリン等の脂肪基剤；石油ワックス、例えば、固形パラフィン、微晶質ワックス；炭化水素、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン；またはそれらの組合せであってもよい。組成物は、手、またはワイプ、コンタクトレンズ、滴瓶もしくはスプレー等のアプリケーターの使用によって適用され得る。本発明において使用するための化合物および製剤はまた、米国特許出願公開第２００９／００６０９８１号において記載されているもの等のコンタクトレンズベースの生物活性剤送達系を使用して投与され得る。
【００８５】
本発明に従って投与される組成物は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒および粘度構築剤を包含するがこれらに限定されない種々の他の原料も包含し得る。
【００８６】
組成物の張度を、好ましくは眼科用組成物用に自然涙の張度に調整するために、種々の等張化剤を用いてよい。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールを組成物に添加して、生理学的張度に近似することができる。等張化剤のそのような量は、添加される特定の剤に応じて変動することになる。しかしながら、概して、製剤は、最終製剤に眼科的に許容されるオスモル濃度を有させるのに十分な量（概して約２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ）の等張化剤を有することになる。
【００８７】
保存条件下でのｐＨドリフトを防止するために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を製剤に添加してよい。特定の濃度は、用いられる剤に応じて変動することになる。しかしながら、好ましくは、緩衝剤は、標的ｐＨをｐＨ６〜７．５の範囲内に維持するように選択される。
【００８８】
神経変性疾患および障害に関連する眼科障害の治療のために製剤化された組成物は、ドライアイ型状態の即時の短期的緩和を提供するように設計された水性担体を含んでもよい。そのような担体は、リン脂質担体もしくは人工涙液担体、または両方の混合物として製剤化され得る。本明細書において使用される場合、「リン脂質担体」および「人工涙液担体」は、（ｉ）潤滑化し、「湿らせ」、内因性の涙の粘稠度に近似し、自然涙の蓄積を補助し、または別様にして眼投与時にドライアイ症状および状態の一時的緩和を提供する、１種もしくは複数のリン脂質（リン脂質担体の場合）または他の化合物を含み、（ｉｉ）安全であり、かつ（ｉｉｉ）有効量の本発明の指定される化合物の１種または複数の局所投与に適した送達ビヒクルを提供する、水性製剤を指す。人工涙液担体として有用な人工涙液組成物の例は、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  Ｆｒｅｅ（登録商標）およびＢｉｏｎ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、Ｔｅｘ．）等の市販の製品を包含するがこれらに限定されない。リン脂質担体製剤の例は、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）において開示されているものを包含し、前述の特許は、それらが本発明のリン脂質担体として有用なリン脂質組成物を開示する程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【００８９】
潤滑化し、「湿らせ」、内因性の涙の粘稠度に近似し、自然涙の蓄積を補助し、または別様にして眼投与時にドライアイ症状および状態の一時的緩和を眼に提供するように設計された他の化合物は、当技術分野において公知である。そのような化合物は、組成物の粘度を増強することができ、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の単量体ポリオール；ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の重合体ポリオール；デキストラン７０等のデキストラン；ゼラチン等の水溶性タンパク質；ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンおよびカルボマー等のビニルポリマーを包含するがこれらに限定されない。
【００９０】
担体の粘度を増大させるために、本発明の眼科用製剤に他の化合物を添加してもよい。粘度増強剤の例は、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマー等の多糖類；ビニルポリマー；ならびにアクリル酸ポリマーを包含するがこれらに限定されない。概して、リン脂質担体または人工涙液担体組成物は、１から４００センチポアズの粘度を呈することになる。
【００９１】
局所眼科用生成物は、典型的には、多回用量形態で包装される。故に、使用中の微生物汚染を防止するために、保存剤が必要である。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知である他の剤を包含する。そのような保存剤は、典型的には、０．００１から１．０％ｗ／ｖのレベルで用いられる。本発明の単位用量組成物は、無菌となるが、典型的には保存されない。したがって、そのような組成物は、概して保存剤を含有しない。
【００９２】
本発明で使用するための化合物は、眼周囲投与を介して投与されてもよく、眼周囲投与用の溶液または懸濁液中で製剤化され得る。本発明の製剤は、損傷または負傷を予防するために、網膜および視神経頭組織が関与する外傷性事象後、または眼科手術の前もしくは最中に、眼周囲に投与され得る。眼周囲投与に有用な製剤は、概して、眼周囲注射製剤または手術用潅注液剤となる。眼周囲投与は、眼球の周りおよび眼窩内の組織または空間への投与等、眼付近の組織への投与を指す。眼周囲投与は、注射、堆積、または任意の他の配置モードによって行われ得る。眼周囲投与ルートは、結膜下、脈絡膜上、強膜近傍、後強膜近傍、テノン嚢下、後部テノン嚢下、球後、球周囲または球側方（ｌａｔｅｒｏｂｕｌｂａｒ）送達を包含するがこれらに限定されない。Ｒａｇｈａｖａら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．、１巻（１号）：９９〜１１４頁（２００４年）、Ｇｈａｔｅら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、４８巻（５号）：２２３０頁（２００７年）、Ｋａｒｌ  Ｇ．  Ｃｓａｋｙ、Ｒｅｔｉｎａ  Ｔｏｄａｙ、３２〜３５頁（２００７年３月／４月）、ＷＯ２００９／０２３８７７、およびＥＰ１６１１８７９は、眼周囲投与の種々のルートについて記載している。
【００９３】
本発明のトコトリエノール組成物は、眼内投与用の溶液または懸濁液中で製剤化され得る。本発明の組成物は、損傷または負傷を予防するために、網膜および視神経頭組織が関与する外傷性事象後、または眼科手術の前もしくは最中に、眼内に投与され得る。眼内投与に有用な組成物は、概して、眼内注射組成物または手術用潅注液剤となる。
【００９４】
トコトリエノール組成物は、負傷による外傷によって生じる網膜もしくは視神経頭損傷を治療するため、または手術の侵襲性によって生じる損傷を予防するために、眼科手術の最中に使用される眼用潅注液剤中で製剤化されてもよい。
【００９５】
概して、上述した目的のために利用される用量は変動することになるが、網膜または視神経頭神経症を予防、軽減または寛解させるための有効量となる。本明細書において使用される場合、「眼科的有効量」または「治療有効量」は、網膜または視神経頭神経症を予防、軽減または寛解させる活性剤の量を指す。トコトリエノールは、概して、約０．００１から約１０．０重量／体積％（「％ｗ／ｖ」）の量で、本明細書において企図されている局所、眼周囲または眼内製剤に含有されることになる。好ましい濃度は、約０．１から約５．０％ｗ／ｖの範囲となる。局所製剤は、概して、熟練した臨床医の裁量で、１日当たり１から６回、眼に送達されることになる。
【００９６】
本発明の製剤は、さらなる薬学的活性剤を含有し得る、または他の医薬組成物と同時に投薬され得る。例えば、緑内障性網膜症の予防、軽減、治療または寛解もしくは治療のために哺乳動物を治療する場合、本発明の製剤は、さらなる「抗緑内障」剤を含有し得る、または抗緑内障剤組成物と同時にもしくは順次に投薬され得る。抗緑内障剤の例は、プロスタグランジンもしくはプロスタノイド、炭酸脱水酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性アゴニストおよびアンタゴニスト、アルファ−アドレナリン作動性アゴニスト、または当業者に公知である他の抗緑内障剤を包含する。
治療有効性をモニタリングする
光干渉断層法（ＯＣＴ）：
ＯＣＴは、眼底の内側にある多層感覚組織である網膜を撮像するために使用される非侵襲的技術である。医師が網膜の断面像を見ることができるようにするための最初の機器であるＯＣＴは、黄斑円孔、網膜前膜、黄斑腫脹およびさらには視神経損傷等の眼の状態の早期検出および治療に革命をもたらしつつある。
【００９７】
網膜厚は、網膜厚解析装置（ＲＴＡ；Ｔａｌｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．、Ｍｅｖａｓｓｅｒｅｔ  Ｚｉｏｎ、Ｉｓｒａｅｌ）およびハイデルベルグレチナトモグラフ（ＨＲＴ；Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＧｍｂＨ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）等の他のデバイスを使用して測定することもできる。当業者であれば、網膜厚の傾斜は無数の距離にわたって算出できること、および最短距離は本発明の方法を実践するために使用されるデバイスの解像度によってのみ限定されることを理解するであろう。
【００９８】
石原式色覚検査
石原式色覚検査は、赤緑色覚異常についての検査である。該検査は、石原表と呼ばれる多数の彩色プレートからなり、そのそれぞれは、色およびサイズが無作為に表示されたドットの集合体を含有する。パターン内には、正常な色覚の人々には可視であり、かつ赤緑色覚欠損の人々には不可視または見ることが困難な、番号を形成するドットがある。全検査は３８のプレートからなるが、通常、数枚のプレートを終えたところで欠損症があることが明確になる。最初の２４のプレートの検査をすることにより、色覚欠損の重症度についてより正確な診断が為される。
【００９９】
一般的なプレートは、褐色の色合いで識別される数字を伴う緑色および薄青色の色合いのドットの集合体、または、緑色の色合いの数字を伴う赤色、橙色および黄色の色合いのドットの集合体を包含し、１つ目は赤色盲について検査するもの、２つ目は緑色盲について検査するものである。
【０１００】
投薬量
本発明の方法において使用される化合物は、種々の量で投与され得る。使用され得る１日投薬量の例は、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約３００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約３０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約３０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約１０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１００ｍｇから約２００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約２００ｍｇから約３００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、または約もしくは最大約１ｍｇ、約もしくは最大約５ｍｇ、約もしくは最大約１０ｍｇ、約もしくは最大約１５ｍｇ、約もしくは最大約２０ｍｇ、約もしくは最大約２５ｍｇ、約もしくは最大約３０ｍｇ、約もしくは最大約４０ｍｇ、約もしくは最大約５０ｍｇ、約もしくは最大約６０ｍｇ、約もしくは最大約７０ｍｇ、約もしくは最大約７５ｍｇ、約もしくは最大約８０ｍｇ、約もしくは最大約９０ｍｇ、約もしくは最大約１００ｍｇ、約もしくは最大約１２５ｍｇ、約もしくは最大約１５０ｍｇ、約もしくは最大約１７５ｍｇ、約もしくは最大約２００ｍｇ、約もしくは最大約２２５ｍｇ、約もしくは最大約２５０ｍｇ、約もしくは最大約２７５ｍｇ、約もしくは最大約３００ｍｇ、約もしくは最大約３２５ｍｇ、約もしくは最大約３５０ｍｇ、約もしくは最大約３７５ｍｇ、約もしくは最大約４００ｍｇ、約もしくは最大約４２５ｍｇ、約もしくは最大約４５０ｍｇ、約もしくは最大約５００ｍｇ、約もしくは最大約５５０ｍｇ、約もしくは最大約６００ｍｇ、約もしくは最大約６５０ｍｇ、約もしくは最大約７００ｍｇ、約もしくは最大約７５０ｍｇ、約もしくは最大約８００ｍｇ、約もしくは最大約８５０ｍｇ、約もしくは最大約９００ｍｇ、約もしくは最大約９５０ｍｇ、または合計約もしくは最大約１０００ｍｇの投薬量範囲内の有効量である。化合物（複数可）が単回日用量で投与され得、または、総１日投薬量が、１日当たり２、３または４回の分割投薬量で投与され得る。治療は、医療チームによって処方される通り、先述の投薬量で一定のまたは不定の期間にわたりトコトリエノールまたはトコトリエノールエステルを毎日投与することによる、継続的なものであるべきである。
【０１０１】
キット
本発明は、眼科疾患を治療するために有用な材料を含有する、製造品およびキットも提供する。製造品は、ラベル付き容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管を包含する。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される活性剤を含む組成物を保持する。一実施形態において、化合物はアルファ−トコトリエノールである。一実施形態において、活性剤はアルファ−トコトリエノールである。容器に付されたラベルは、組成物が眼科疾患を治療するために使用されるものであることを示し、治療において使用するための指示も示し得る。
【０１０２】
本発明は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される活性剤を含む組成物の任意の１つまたは複数を含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器と、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油等、化合物または組成物のためのビヒクルを含む第二の容器とを含む。他の実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器を含み、ここで、該化合物または組成物は、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油等の、化合物または組成物のためのビヒクルと予め混合されたものである。キットは、眼科疾患の治療のための、他のビヒクル、緩衝剤、賦形剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書において記載されている方法のいずれかを実施するための使用説明書付き添付文書を包含する、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに包含し得る。
【０１０３】
他の態様において、キットは、例えばＬＨＯＮおよびＤＯＡのような視覚性ミオパチーの個体において、眼科障害を予防、軽減、寛解もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくはそれを回復させることを例えば包含する、本明細書において記載されている方法のいずれかのために使用され得る。
【０１０４】
ＬＨＯＮと診断された患者の治療
レーバー遺伝性視神経症の患者を、アルファ−トコトリエノールで治療する。アルファ−トコトリエノールを患者に局所投与を介して投与し、薬物は局所眼科投与に適切な担体と混合する。薬物−担体混合物は、１日当たり３回、少なくとも３か月間継続して眼に滴注する。
【０１０５】
アルファトコトリエノールで治療されている間、患者の医療チームは、何らかの改善の徴候または疾患の悪化の徴候について、視力、色覚、視野およびＯＣＴを測定することによって患者の眼をモニタリングする。
【０１０６】
確認のための引用によって本明細書において参照したすべての刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
明瞭な理解を目的として、説明および実施例によって前述の発明を一部詳細に記述してきたが、ある一定の小改正および修正が実践されるであろうことが当業者には明らかである。したがって、これらの記述および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【国際調査報告】
2012525398.tif 000003