(57)【要約】  本発明は、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物を開示し、この組成物は、Voveran(登録商標)の商用名で市販されているジクロフェナク製剤に比べて、ジクロフェナクまたはその塩の吸収の速度および量の一方または両方においてかなりの違いを示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物であって、Voveran(登録商標)の商用名で市販されているジクロフェナク製剤に比べて、ジクロフェナクまたはその塩の吸収の速度および量の一方または両方においてかなりの違いを示す組成物。
【請求項２】
約1ng/mlから約300ng/mlの最大血漿中濃度(Cmax)を示す、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
約5.0hから約8.0hの最大血漿中濃度到達時間(Tmax)を示す、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
約1600h.ng/mlから約6900h.ng/mlの血漿中濃度-時間曲線の下の面積(AUC0-inf)を示す、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴が、約500nmのD90粒径を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
油、脂質、安定剤、増粘剤、および開始剤を含む薬学的に許容される添加剤の1種または複数をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物であって、250ワット/平方メートルで、140万lux・hrの光強度を有する光安定性チャンバにおける46時間の暴露後に、ジクロフェナクまたはその塩の効能の少なくとも80%を維持する組成物。
【請求項８】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴が、約500nmのD90粒径を有する、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
油、脂質、安定剤、増粘剤、および開始剤を含む薬学的に許容される添加剤の1種または複数をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
【請求項１０】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物であって、40℃/75%RHで3カ月の保管後に、ジクロフェナクまたはその塩の効能の少なくとも80%を維持する組成物。
【請求項１１】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴が、約500nmのD90粒径を有する、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
油、脂質、安定剤、増粘剤、および開始剤を含む薬学的に許容される添加剤の1種または複数をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
【請求項１３】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物であって、Voveran(登録商標)の商用名で市販されているジクロフェナク製剤に比べて、ジクロフェナクまたはその塩のかなり向上したフラックスを示す組成物。
【請求項１４】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴が、約500nmのD90粒径を有する、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
30分間で少なくとも40mcg/sq.cm/hrのフラックスを示す、請求項13に記載の組成物。
【請求項１６】
油、脂質、安定剤、増粘剤、および開始剤を含む薬学的に許容される添加剤の1種または複数をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
【請求項１７】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物であって、Voveran(登録商標)の商用名で市販されているジクロフェナク製剤に比べて、かなり大きな足浮腫抑制パーセントを示す組成物。
【請求項１８】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴が、約500nmのD90粒径を有する、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
1時間で少なくとも40%の足浮腫抑制パーセントを示す、請求項17に記載の組成物。
【請求項２０】
5時間後に少なくとも15%の足浮腫抑制パーセントを示す、請求項17に記載の組成物。
【請求項２１】
油、脂質、安定剤、増粘剤、および開始剤を含む薬学的に許容される添加剤の1種または複数をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項２２】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物であって、Voveran(登録商標)の商用名で市販されている既存のジクロフェナク製剤に比べて、適用頻度の減少を示す組成物を投与することによって、患者の服薬遵守を向上させる方法。
【請求項２３】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴が、約500nmのD90粒径を有する、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
組成物が、油、脂質、安定剤、増粘剤、および開始剤を含む薬学的に許容される添加剤の1種または複数をさらに含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物であって、
a)ジクロフェナクまたはその塩を他の薬学的に許容される添加剤と共に含む油相を、水相と一緒にしてエマルジョンを生成するステップ;
b)ステップa)のエマルジョンの粒径を、約500nmのD90粒径を有する液滴径まで小さくするステップ;および
c)ステップb)で得られたエマルジョンに、他の薬学的に許容される添加剤を混合し、それを、適切な最終剤形に変換するステップ
を含む方法によって調製される組成物。
【請求項２６】
油、脂質、安定剤、増粘剤、および開始剤を含む薬学的に許容される添加剤の1種または複数をさらに含む、請求項25に記載の組成物。
【請求項２７】
ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物の調製方法であって、
a)ジクロフェナクまたはその塩を他の薬学的に許容される添加剤と共に含む油相を、水相と一緒にしてエマルジョンを生成するステップ;
b)ステップa)のエマルジョンの粒径を、約500nmのD90粒径を有する液滴径まで小さくするステップ;および
c)ステップb)で得られたエマルジョンに、他の薬学的に許容される添加剤を混合し、それを、適切な最終剤形に変換するステップ
を含む方法。
【請求項２８】
組成物が、油、脂質、安定剤、増粘剤、および開始剤を含む薬学的に許容される添加剤の1種または複数をさらに含む、請求項27に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、他の薬学的に許容される添加剤(excipient)と共に、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物に関する。これらの組成物は、Voveran(登録商標)の商用名で市販されている既存のジクロフェナク製剤に比べて、治療上の薬力学活性の向上に繋がる、優れた光安定性、より大きな透過性、および改善された生物学的利用能を示す。本発明は、また、このような組成物の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナクは、痛みおよび炎症の処理のために利用できる、ごく普通に処方される抗炎症剤の1つである。それは、注射液、経口速放性錠剤、除放性(sustained release)錠剤、および通常の局所製剤として市販されている。この薬剤は、経口投与の後、ほとんど完全に吸収されるが、50%の肝初回通過代謝を受ける。
【０００３】
市販ジクロフェナクの大部分は、経口医薬品の形で入手できるが、この薬剤は胃腸管において重大で有害な作用を引き起こす。経口ジクロフェナクに起因する胃腸の出血および潰瘍化は、かなり一般的である。したがって、外用のクリーム、軟膏のような局所製剤が、広く用いられている。しかし、ジクロフェナクおよびその塩は、ほとんど経皮吸収されず、そのために、多量に局所適用される必要があり、そのためにまた、適用頻度が増加することにもなる。これは、患者の服薬不遵守(patient incompliance)に繋がる。
【０００４】
米国特許第5629021号は、ミセル状ナノ粒子およびそれらの製造方法に関する。
【０００５】
米国特許第5894019号は、脂質を含み、乳化剤および界面活性剤を本質的に含まない局所組成物を開示する。
【０００６】
欧州特許第1536836号B1は、ジクロフェナクナトリウムの通常の局所エマルジョンゲルを開示する。
【０００７】
欧州特許第506197号B1は、局所使用のための、固体脂質ナノ粒子の水性懸濁液を開示する。
【０００８】
欧州特許第671903号B1は、サブミクロンのオイルスフィア(oil sphere)の状態の局所組成物を開示する。
【０００９】
国際(PCT)公開第2008/051186号は、抗炎症活性を有するナノエマルジョン組成物を記載する。
【００１０】
臨床証拠(clinical evidence)は、リウマチ性疾患の治療において、局所適用される非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、経口NSAIDよりも安全であり、またそれらと少なくとも同程度に有効であることを示唆する。NSAIDの局所適用使用後の薬剤有害反応は、経口NSAIDに付随する重大なGIイベントの発生に比べると、まれである。しかし、製剤は、適用箇所での浸透深さ、皮膚の層内の薬剤分子の保持、筋肉組織、骨液において、また体循環で到達される濃度に、劇的な影響を有し得る。
【００１１】
ほとんどの局所製剤は、これらの目標を実現するために、浸透促進剤、溶媒、および多量の界面活性剤を含む。しかし、これらの作用剤の使用は、それらの多くが刺激物であるので、特に、慢性適用では、有害である。したがって、皮膚を通しての薬剤浸透を容易にするために、このような前記作用剤の使用を含まず、それでもなお、優れた光安定性、より大きな浸透性、および改善された生物学的利用能に繋がり、結果として、治療上の薬力学的活性が向上した局所製剤を開発することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第5629021号
【特許文献２】米国特許第5894019号
【特許文献３】欧州特許第1536836号B1
【特許文献４】欧州特許第506197号B1
【特許文献５】欧州特許第671903号B1
【特許文献６】国際(PCT)公開第2008/051186号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の組成物は、上で例示された一般に直面する問題の全てを克服する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一般的な一態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供される。
【００１５】
一般的な別の態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、Voveran(登録商標)の商用名で市販されているジクロフェナク製剤に比べて、ジクロフェナクまたはその塩の吸収の速度および量(extent)の一方または両方においてかなりの違いを示す。
【００１６】
一般的な別の態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、250ワット/平方メートルで、140万lux・hrの光強度での、光安定性チャンバにおける46時間の暴露後に、ジクロフェナクまたはその塩の効能の少なくとも80%を維持する。
【００１７】
本発明の組成物は、Voveran(登録商標)に比べて、かなり向上した光安定性を示す。
【００１８】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、40℃/75%RHで3カ月後に、ジクロフェナクまたはその塩の効能の少なくとも80%を維持する。
【００１９】
前記医薬組成物の実施形態は、1つまたは複数の下記の特徴を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤は、1種または複数の油、脂質、安定剤、界面活性剤、開始剤、増粘剤などを含み得る。
【００２０】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、Voveran(登録商標)の商用名で市販されているジクロフェナク製剤に比べて、ジクロフェナクまたはその塩のかなり向上したフラックス(flux)を示す。
【００２１】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、Voveran(登録商標)の商用名で市販されているジクロフェナク製剤に比べて、かなり大きな足浮腫抑制パーセントを示す。
【００２２】
前記医薬組成物の実施形態は、1つまたは複数の下記の特徴を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤は、1種または複数の油、脂質、安定剤、界面活性剤、開始剤、増粘剤などを含み得る。
【００２３】
本発明の組成物におけるジクロフェナクまたはその塩の液滴のD90粒径は、約500nmである。
【００２４】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物を投与することによって、患者の服薬遵守を向上させる方法が提供され、ここで、この組成物は、Voveran(登録商標)の商用名で市販されているジクロフェナク製剤に比べて、適用頻度の減少を示す。
【００２５】
前記医薬組成物の実施形態は、1つまたは複数の下記の特徴を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤は、1種または複数の油、脂質、安定剤、界面活性剤、開始剤、増粘剤などを含み得る。
【００２６】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、30分間で少なくとも40mcg/sq.cm/hrのフラックスを示す。
【００２７】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、1時間で少なくとも40%の足浮腫抑制パーセントを示す。
【００２８】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、5時間後に少なくとも15%の足浮腫抑制パーセントを示す。
【００２９】
前記医薬組成物の実施形態は、1つまたは複数の下記の特徴を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤は、1種または複数の油、脂質、安定剤、界面活性剤、開始剤、増粘剤などを含み得る。
【００３０】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、約100ng/mlから約300ng/mlの最大血漿中濃度(Cmax)を示す。
【００３１】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、約5.0hから約8.0hの最大血漿中濃度到達時間(Tmax)を示す。
【００３２】
前記医薬組成物の実施形態は、1つまたは複数の下記の特徴を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤は、1種または複数の油、脂質、安定剤、界面活性剤、開始剤、増粘剤などを含み得る。
【００３３】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、約1600h.ng/mlから約6900h.ng/mlの、血漿中濃度-時間曲線の下の面積(AUC0-inf)を示す。
【００３４】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物が提供され、この組成物は、
a)ジクロフェナクまたはその塩を他の薬学的に許容される添加剤と共に含む油相を、水相と一緒にしてエマルジョンを生成するステップ;
b)ステップa)のエマルジョンの粒径を、約500nmのD90粒径を有する液滴径まで小さくするステップ;および
c)ステップb)で得られたエマルジョンに、他の薬学的に許容される添加剤を混合し、それを、適切な最終剤形に変換するステップ
を含む方法によって調製される。
【００３５】
前記医薬組成物の実施形態は、1つまたは複数の下記の特徴を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤は、1種または複数の油、脂質、安定剤、界面活性剤、開始剤、増粘剤などを含み得る。
【００３６】
別の一般的態様において、ジクロフェナクまたはその塩のナノサイズの液滴を含む、ジクロフェナクまたはその塩の安定な医薬組成物の調製方法が提供され、この方法は、
a)ジクロフェナクまたはその塩を他の薬学的に許容される添加剤と共に含む油相を、水相と一緒にしてエマルジョンを生成するステップ;
b)ステップa)のエマルジョンの粒径を、約500nmのD90粒径を有する液滴径まで小さくするステップ;および
c)ステップb)で得られたエマルジョンに、他の薬学的に許容される添加剤を混合し、それを、適切な最終剤形に変換するステップ
を含む。
【００３７】
前記医薬組成物の実施形態は、1つまたは複数の下記の特徴を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤は、1種または複数の油、脂質、安定剤、界面活性剤、開始剤、増粘剤などを含み得る。
【００３８】
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細は、下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、その説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明の組成物およびVoveran(登録商標)ゲルによって達成されたフラックスの比較を示すグラフである。
【図２】本発明の組成物およびVoveran(登録商標)ゲルによって達成された足の容積における変化の比較を示すグラフである。
【図３】本発明の組成物およびVoveran(登録商標)ゲルによって達成された、足浮腫抑制パーセントvs.時間の比較を示すグラフである。
【図４】本発明の組成物およびVoveran(登録商標)ゲルによって達成された血漿中レベルの比較を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
過去における様々な研究は、ジクロフェナクが、光感作性の(photosensitizing)非ステロイド性抗炎症薬であることを示した。ジクロフェナクは、日光に曝されると、分解する。このため、市販されている製品、すなわち、Voveran(登録商標)、Voltaren(登録商標)、およびSolaraze(登録商標)のラベルは、また、患者に、日光への暴露および太陽灯(sunlump)の使用を避けるように勧める。1つの試験の間、超純水に溶かされたジクロフェナクが、最大で145時間、真夏の自然の日光に曝された。ジクロフェナクの速い分解が観察された。光毒性は、日光にジクロフェナクを暴露して3.5時間後に増加し、日光に暴露して53時間後に、6倍に強められた最大毒性を示した。実験の間に、いくつかの光変換生成物が見出された。変換生成物の相対濃度の時間経過は、実験の間に強められた光毒性とかなり相関があり、これは、ジクロフェナクの光変換生成物の毒性の高い潜在性を示した。
【００４１】
本発明者等は、ジクロフェナクまたはその塩が、最適化された比率の油および/または乳化剤を含む薬学的に許容されるエマルゲル(emulgel)系におけるナノサイズの液滴に製剤化されると、それは、ジクロフェナクまたはその塩の非常に光安定性である組成物に繋がることを見出した。さらに、このような組成物は、Voveran(登録商標)の商用名で市販されている従来のジクロフェナク製剤に比べて、向上した透過特性、改善された光安定性、およびより大きな治療上の薬力学作用を有する。
【００４２】
本発明の組成物は、即時作用および持続作用を生じ、より少ない量と良好な塗り広げ性(spreadability)、皮膚および粘膜に対する非刺激性、患者の服薬遵守の向上に繋がる減少した適用頻度で、大きな表面積を覆い、また、非粘着性、および脂っこくない感じのような美容上の利点をもたらす。本発明の組成物のpHは、約5.0から5.5である。
【００４３】
使用され得る適切な脂質には、1種または複数の炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、グリセリド、または脂肪酸とC1〜C36アルカノールとのエステルが含まれる。炭化水素には、パラフィンまたはワセリン(petroleum jelly)が含まれ得る。脂肪アルコールには、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、またはオクタデカノールが含まれ得る。脂肪酸には、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸のようなC6〜C24アルカン酸、オレイン酸およびリノール酸のような不飽和脂肪酸が含まれ得る。グリセリドには、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、カプリル/カプリン酸トリグリセリド、またはパルミチンおよび/またはステアリン酸とのグリセロールモノ-、ジ-、およびトリ-エステルが含まれ得る。脂肪酸のエステルには、C1〜C36アルカノール、例えば、蜜蝋、カルナウバ蝋、パルミチン酸セチル、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸デシルエステル、オレイン酸エチル、およびC6〜C12アルカン酸エステルが含まれ得る。
【００４４】
適切な油には、1種または複数のアーモンド油、アプリコット種子油、ルリチシャ(borage)油、キャノーラ油、ココナッツ油、トウモロキシ油、綿実油、魚油、ホホバ豆油、ラード油、亜麻仁油、煮(boiled)マカダミアナッツ油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、スクアラン、ヒマワリ種子油、トリカプリリン(1,2,3  トリオクタノイルグリセロール)、およびコムギ麦芽油が含まれ得る。
【００４５】
適切な安定剤には、1種または複数のイオン性ポリソルベート界面活性剤、Tween(登録商標)20、Tween(登録商標)40、Tween(登録商標)60、Tween(登録商標)80、ノニルフェノールポリエチレングリコールエーテル、(アルキルフェノール-ヒドロキシポリオキシエチレン)、ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)、α-(4-ノニルフェノール)-ω-ヒドロキシ-、分岐(すなわち、Tergitol(登録商標)NP-40界面活性剤)、ノニルフェノールポリエチレングリコールエーテル混合物(すなわち、Tergitol(登録商標)NP-70(70%水溶液)界面活性剤)、フェノキシポリエトキシエタノールおよびこれらのポリマー(例えば、Triton(登録商標))、Poloxamer(登録商標)、Spans(登録商標)、Tyloxapol(登録商標)、Brijの様々なグレード、ドデシル硫酸ナトリウムなどが含まれ得る。
【００４６】
適切な開始剤には、1種または複数の、C1〜C12アルコールのようなアルコール、ジオール、およびトリオール、グリセロール、メタノール、エタノール、プロパノール、オクタノールなどが含まれ得る。
【００４７】
一実施形態において、本発明の組成物は、a)ジクロフェナクまたはその塩を他の薬学的に許容される添加剤と共に含む油相を、水相と一緒にしてエマルジョンを生成するステップ;b)ステップa)のエマルジョンの粒径を、500nmのD90粒径を有する液滴径まで小さくするステップ;およびc)ステップb)で得られたエマルジョンに、他の薬学的に許容される添加剤を混合し、それを、適切な最終剤形に変換するステップ;によって調製され得る。
【００４８】
ナノサイズの液滴は、往復シリンジ装置、連続流装置、高速混合または高圧均質化(homogenization)により製造され得る。ナノエマルジョンの小さな液滴は、エマルジョンを、3,500〜21,500psiの範囲の様々な圧力の下で、ホモジナイザーに通すことによって形成され得る。エマルジョンは、約500nmの最終D90液滴径に達するために、同じ条件下に、4〜5回、通され得る。形成されるナノ液滴は、0.2から0.4ミクロンのフィルターを通して、濾過され得る。
【００４９】
ナノエマルジョンからのナノゲルの調製のためのゲルマトリックスを生成するために、本発明において、ゲルベース(gel base)が用いられ得る。ゲルベースは、1種または複数の増粘剤を含む。
【００５０】
適切な増粘剤には、1種または複数のセルロースポリマー、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖などが含まれ得る。
【００５１】
本発明の適切な剤形には、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、およびエマルジョンが含まれ得る。
【００５２】
本発明の例示であるように提供され、本発明の範囲を限定しない以下の実施例によって、本発明がさらに例示される。本発明がその具体的実施形態により説明されたが、一定の修正および等価物は、当業者には明らかであろうし、本発明の範囲内に含められるものとする。
【実施例１】
【００５３】
【表１】
2012523408.tif 000002
【００５４】
手順:ジクロフェナクナトリウムおよびメントールを、グリセロールと共に、エタノールとtween80の混合物に溶かした。この水-アルコール相を、大豆油およびサリチル酸メチルと混合した。得られる混合物に、撹拌しながら水を加えた。得られるブレンド物を、ナノエマルジョンを得るために高圧均質化の助けにより、均質化して、液滴径を約250nmのD90粒径に小さくした。カルボマーを水和のために水に入れ、完全な水和を保証するために一晩放置した。カルボマーの水性分散体を、ナノエマルジョンと混合して、ナノゲルを得た。
【実施例２】
【００５５】
フラックス実験
用いた装置:Hansen拡散セル
ヒト死体皮膚を、クランプの助けにより、6つの拡散セルの各々に装着した。
媒体:pH7.4のリン酸緩衝液
温度:32±2℃
試料の準備:3つの異なるセルに、本発明の組成物を入れ、他の3つのセルにVoveran(登録商標)ゲルを入れた。
各拡散セルで露出された皮膚を覆うために、約120mgの量を用いた。
自動試料採取システム:それは、予め決められた時間間隔で試料を抜き取る。
時間間隔:15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間および24時間。
【００５６】
本発明の組成物および市販の製剤(Voveran(登録商標))によって達成されたフラックスの比較を、Table 2(表2)および図1に示し、これらは、本発明の組成物で、かなり大きいフラックスを示した。
【００５７】
【表２】
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【実施例３】
【００５８】
本発明の組成物のin vivo効能試験
最適化された製剤の抗炎症作用および持続作用を、Winterらによって開発されたカラギナン誘発足浮腫法によって、Wistarラットで評価した。120から150gの重さの若齢Wistarラットを、ランダムに、それぞれが6匹のラットを含む3群:対照、ナノゲル、およびVoveran(登録商標)(Innovator、Novartis)に分けた。これらの動物を、25℃±1℃の温度、および55%±5%の相対湿度を有する、標準的な実験動物飼育施設条件下に保った。動物を、ポリプロピレンの檻に収容し(6匹/檻)、標準的な実験動物飼育施設飼料および水を、好きな時に、自由に入手できるようにした。本発明の組成物およびVoveran(登録商標)を、右足にカラギナンの足蹠注射(subplantar injection)の半時間前に、(対照群を除いて)全ての動物の足の部分に適用した。足浮腫は、蒸留水中1重量%のカラギナン均質懸濁液の0.1mLを注射することによって誘発させた。デジタル足容積測定装置(plethysmometer)を用い、足の容積を、注射後、1、3、および5時間で測定した。足の膨潤の大きさを、5時間で求め、初期の足の容積に対する浮腫パーセントとして表した。各製剤で処理した群により生じた浮腫の抑制パーセントを、それぞれの対照群に対して計算した。抗炎症活性の結果は、1元配置ANOVAのDunnett検定を用いて比較した。本発明の組成物vs.Voveran(登録商標)の抗炎症作用を、図2に示す。生じた抑制パーセントを、図3に示す。
【００５９】
本発明の組成物のin vivo効能試験は、市販の製剤(Voveran(登録商標))に比べて、より大きな足浮腫抑制パーセントを示した。
【実施例４】
【００６０】
本発明の組成物および市販の製剤(Voveran(登録商標))によって達成された血漿中レベルの比較を、Table 3、4、5(表3、4、5)、および図4に示す。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
【表４】
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【００６３】
【表５】
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【実施例５】
【００６４】
本発明の組成物およびVoveran(登録商標)の光安定性試験を、一定量の本発明の組成物およびVoveran(登録商標)を、ガラス製シャーレ(petriplate)に入れて用い、140万lux・hrの暴露、および250ワット/平方メートルで46時間、光安定性チャンバに入れて、実施した。単一不純物および全不純物の結果を、Table 6(表6)に示し、これは、Voveran(登録商標)に比べて、本発明の組成物の優れた光安定性を示す。
【００６５】
【表６】
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【実施例６】
【００６６】
本発明の組成物は、また、40℃/75%RHで3ヶ月および6ヶ月の加速安定性試験を受けた。結果は、Table 7(表7)に示し、これは、本発明の組成物の優れた安定性を明確に示す。
【００６７】
【表７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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