(57)【要約】  式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｙおよびｐは、本明細書に定義の通りであり、Ｃ２〜Ｃ３は、単結合または二重結合である］を有する化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。ＨＣＶ感染症を処置しかつＨＣＶ複製を阻害するための組成物および方法も開示される。
2012503620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３０】
2012503620.tif 000047
［式中、
Ｃ２とＣ３との間の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸ、−（ＣＲ７２）ｍＣＮ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、該フェニルまたは該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２ＮＲｃＲｄおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはＣ１〜２フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、（ii）一緒になっている場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、Ｃ２〜４メチレンとなり、Ｒ２ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシまたはＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、出現するごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルコキシであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３アルキルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり；
Ｒ６は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ７は、出現するごとに独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニルまたはフラニルであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル；Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄであり、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも一方は、水素、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、あるいは、
（ii）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になっている場合、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミン、Ｃ１〜３ジアルキルアミン、アミノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミン−Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３ジアルキルアミン−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシル、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；あるいは、
（iii）ＲａおよびＲｂは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキルであり；あるいは、
（ii）ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になっている場合、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し；あるいは、
（iii）ＲｃおよびＲｄは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはチアゾール−２−イルであり、該シクロアルキル環は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、該フェニルは、ヒドロキシまたは（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈで置換されていてもよく；あるいは、
（ii）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になっている場合、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼピン環、モルホリン環、ピラゾリジン−１−イル環、チアゾリジン−３−イル環、イソチアゾリジン−２−イル環、イソオキサゾリジン−２−イル環またはオキサゾリジン−３−イル環を形成し、この環はそれぞれ出現するごとにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルまたは−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、あるいは、
（iii）ＲｅおよびＲｆは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈまたはＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２または［１，４］ジアゼパム−１−イルとなり；
ＲｇおよびＲｈは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｉＲｊまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり；あるいは、
（ii）ＲｇおよびＲｈは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ２（ＣＨ２）２となり；
ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｘ１は独立して、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ５であり；
Ｘ２は独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ５であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；但し、Ｃ２とＣ３との間の結合が単結合である場合、Ｙは、Ｏであり；
ｍは、出現するごとに独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜２である］に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、ＣＨである、式Ｉａ：
【化３１】
2012503620.tif 000048
［式中、Ｃ２とＣ３との間の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸ、−（ＣＲ７２）ｍＣＮ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、該フェニルまたは該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２ＮＲｃＲｄおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシまたはＣ１〜２フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、
（ii）一緒になっている場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、Ｃ２〜４メチレンとなり、Ｒ２ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシまたはＣ１〜２フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、
Ｒ６は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ７は、出現するごとに独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニルまたはフラニルであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アシル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；−ＳＯ２−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄであり、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも一方は、水素、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、あるいは一緒になっている場合；
（ii）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミンもしくはＣ１〜３ジアルキルアミン、アミノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミン−Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３ジアルキルアミン−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシル、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；あるいは、
（iii）ＲａおよびＲｂは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキルであり、あるいは一緒になっている場合、
（ii）ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し；あるいは、
（iii）ＲａおよびＲｂは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルであり；該シクロアルキル環は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；該フェニルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；あるいは一緒になっている場合、
（ii）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼピン環、モルホリニル環、ピラゾリジン−１−イル環、チアゾリジン−３−イル環、イソチアゾリジン−２−イル環、イソオキサゾリジン−２−イル環またはオキサゾリジン−３−イル環を形成し、この環は出現するごとにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈまたは−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ４から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、あるいは、
（iii）ＲｅおよびＲｆは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｇおよびＲｈは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＳＯ２−ＮＲｉＲｊ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり、あるいは、
（ii）ＲｇおよびＲｈは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ２（ＣＨ２）２となり；
ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ７であり；但し、Ｃ２とＣ３との間の結合が単結合である場合、Ｙは、Ｏであり；
Ｘ１およびＸ２は独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ５であり；
ｍは独立して、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜２である］で示される、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが、Ｏであり、Ｚが、ＣＨである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ２とＣ３との間の結合が、二重結合であり；
Ｒ１が、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍが、０であり；
Ｘが、ＮＲｅＲｆであり；
ＲｅおよびＲｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍが、０または１であり、Ｒ７が、出現するごとに水素であり；
ｎおよびｐが、０または１であり；
Ｒｇが、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｈが、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊが独立して、水素またはＣ１〜３アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、メチルであり、Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、ｐが、１である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ＲｅおよびＲｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈで置換されているピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルとなり、ｍが、０または１であり、Ｒ７が、出現するごとに水素であり；Ｒｇが、水素であり、Ｒｈが、Ｃ１〜３アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ２とＣ３との間の結合が、二重結合であり、Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、以下で置換されているフェニルまたはピリジニルである、請求項７記載の化合物：
（ａ）−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ；Ｒａは、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルである；あるいは、
（ｂ）−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４、Ｒ４はＮＲｃＲｄである；
ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ７は、出現するごとに水素である。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニルまたはピリジニルであり、いずれもヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｍが、０または１であり、Ｒ７が、出現するごとに水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、ＮＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍが、０または１であり、Ｒ７が、出現するごとに水素であり；
Ｘが、ＮＲｅＲｆであり；
ＲｅおよびＲｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり；
ｐが、０または１であり；
Ｒｇが、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｈが、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊが独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物：
［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−アセトニトリル；
［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸；
３−［７−tert−ブチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（７−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチル−アミド；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
３−［７−tert−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
３−（３−ベンゾイル−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸フェニルアミド；
３−（７−tert−ブチル−３−フェニル−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
｛（Ｒ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
３−［３−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
３−［３−（３−アミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；ギ酸との化合物；
３−［７−tert−ブチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；ギ酸との化合物；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
３−［３−（３−アミノメチル−フェニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；ギ酸塩；
３−［７−tert−ブチル−３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；ギ酸塩；
３−［７−tert−ブチル−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンジル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
３−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−アミド；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
３−［３−（４−アミノ−フェニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
３−［７−tert−ブチル−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛５−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
３−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−３−メトキシメチル−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド；または
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物：
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル。
【請求項１４】
以下の群から選択される、請求項１または２記載の化合物：
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド。
【請求項１５】
Ｙが、ＮＲ７であり、Ｒ７が、−ＣＨ３である、請求項１記載の化合物：
７−tert−ブチル−１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；または
７−tert−ブチル−１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス薬としての、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス薬であって、ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の免疫系モジュレーターおよび／または少なくとも１種の抗ウイルス薬と併用される抗ウイルス薬としての、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１８】
免疫系モジュレーターが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤からなる群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の免疫系モジュレーターおよび／または少なくとも１種の抗ウイルス薬を同時投与することをさらに含む、請求項１２記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１記載の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との混合物を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、２００８年９月２６日出願の米国特許出願第６１／１９４，４６９号の優先権の恩典を主張する。
【０００２】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ阻害剤である、３−（７−アルキル−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび３−［７−（１−アルキル−シクロプロピル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物ならびにその誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の処置に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤として、ＨＣＶ複製阻害剤として、およびＣ型肝炎感染症の処置に、特に有用である。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中において慢性肝疾患の主な原因である（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝硬変および引き続く肝細胞癌を発症させる危険性があり、したがってＨＣＶは、肝移植が求められる主要な徴候である。
【０００４】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、およびＣ型肝炎ウイルスを含むヘパシウイルス属を含む、フラビウイルス科というウイルスファミリーのメンバーとして分類された（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、約９．４kbのプラス鎖の一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープウイルスである。このウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）と、約３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレームと、短い３’ＵＴＲとからなる。
【０００５】
ＨＣＶの遺伝子解析により、ＤＮＡ配列の３０％超が異なる６種の主な遺伝子型が同定された。３０種を超えるサブタイプが識別された。米国では、感染した個人の約７０％が１ａ型および１ｂ型の感染症に罹患している。１ｂ型は、アジアにおいて最も流行しているサブタイプである(X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63)。残念ながら、１型感染症は、２型または３型のいずれかの遺伝子型よりも治療に対して抵抗性が高い(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235)。
【０００６】
ウイルス構造タンパク質は、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）ならびに２種のエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２を含む。ＨＣＶはまた、２種のプロテアーゼをコードし、亜鉛依存性メタロプロテイナーゼはＮＳ２−ＮＳ３領域によりコードされ、セリンプロテアーゼはＮＳ３領域においてコードされる。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定領域を切断して成熟ペプチドにするために必要である。非構造タンパク質５のカルボキシル側半分ＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能、ならびにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側半分）のそれは、依然として不明である。ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムによりコードされる非構造タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与すると考えられる。
【０００７】
現在、限られた数の承認された治療薬が、ＨＣＶ感染症の処置に利用可能である。ＨＣＶ感染症を処置しかつＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新規のおよび既存の治療アプローチが考察された：R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００８】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成非インターフェロン誘導性広域抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、フラビウイルス科を含むいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対するインビトロ活性を有する(Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114)。単剤療法において、リバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを患者の４０％において正常値まで低減させるが、血清ＨＣＶ−ＲＮＡレベルは低下させない。リバビリンはまた、著しい毒性を示すものであり、貧血を誘導することが知られている。ビラミジンは、肝細胞中でアデノシンデアミナーゼによりリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである(J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9)。
【０００９】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置に利用可能になって約１０年になる。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞により産生される糖タンパク質である。２つの別個の種類のインターフェロンが認識されている。１型は、数種のインターフェロンαおよび１種のインターフェロンβを含み、２型は、インターフェロンγを含む。１型インターフェロンは、感染細胞により主に産生され、近隣細胞を新規の感染から保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、ＩＦＮは、Ｃ型肝炎感染症の唯一の処置薬として使用する場合、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能なレベルまで抑制する。さらに、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念ながら、ＩＦＮの作用は一時的である。再発率は治療の休止により７０％になり、正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルを伴う持続的ウイルス応答を示すのはわずか１０〜１５％である（Davis, Luke-Bakaar前掲論文）。
【００１０】
初期のＩＦＮ療法の１つの限界は、血液からの当該タンパク質の急速なクリアランスであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によるＩＦＮの化学的誘導体化により、薬物動態特性が実質的に改善されたタンパク質が得られた。PEGASYS（登録商標）は、インターフェロンα−２ａと４０kD分岐モノ−メトキシＰＥＧとの抱合体であり、PEG-INTRON（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂと１２kDモノ−メトキシＰＥＧとの抱合体である(B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224)。
【００１１】
現在、リバビリンおよびインターフェロンαによるＨＣＶの併用療法が、ＨＣＶの最適な治療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮとの併用（後述）により、１型ＨＣＶ患者の５４〜５６％において持続的ウイルス応答（ＳＶＲ）が得られる。ＳＶＲは、２型および３型ＨＣＶでは８０％に近づく（Walker前掲論文）。残念ながら、併用療法はまた、臨床的課題となる副作用を生じさせる。うつ病、インフルエンザ様症状および皮膚反応が、皮下ＩＦＮ−αに関連しており、溶血性貧血が、リバビリンでの持続的処置に関連している。
【００１２】
現在、ＮＳ２−ＮＳ３自己プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼを含むがそれに限定されない、抗ＨＣＶ治療薬としての薬物開発のためのいくつかの潜在的分子標的が同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖プラス鎖ＲＮＡゲノムの複製に絶対的に必須である。この酵素は医化学者の間で著しい関心を引いている。
【００１３】
ヌクレオシド阻害剤は、連鎖停止剤として、またはポリメラーゼへのヌクレオチド結合に干渉する競合的阻害剤として、作用し得る。連鎖停止剤として機能するには、ヌクレオシド類似体は、細胞によりインビボで取り込まれて、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位において基質として競合するその三リン酸型にインビボで変換されなければならない。一般に、三リン酸へのこの変換は細胞キナーゼにより媒介され、このキナーゼは任意のヌクレオシドに対してさらなる構造上の限定を付与する。さらに、リン酸化のこの必要性により、ＨＣＶ複製阻害剤としてのヌクレオシドの直接的評価は、細胞に基づくアッセイに限られる（J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005）。
【００１４】
本発明の化合物およびそれらの異性体形態、ならびにその薬学的に許容される塩はまた、互いに併用する場合、ならびにインターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、免疫調節物質、肝臓保護薬、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物からなる群を含むがそれに限定されない他の生理活性物質と併用する場合、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎感染症、および生体宿主における疾患の処置および予防に有用である。そのような併用療法は、本発明の化合物を、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、例えばインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγなどの各種インターフェロン、ならびにペグ化インターフェロンなどのインターフェロンの代替形態などの、他の薬剤または増強物質と同時にまたは連続して与えることも含み得る。さらに、リバビリンとインターフェロンとの組み合わせを、本発明の化合物のうち少なくとも１種とのさらなる併用療法として投与することができる。
【００１５】
現在開発中の他のインターフェロンは、アルブインターフェロンα−２ｂ（Albuferon）、DUROS付きＩＦＮ−ω、LOCTERON（商標）、およびインターフェロンα−２ｂ  ＸＬを含む。これらおよび他のインターフェロンが市販されたときは、本発明の化合物との併用療法におけるそれらの使用が予想される。
【００１６】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は創薬の別の標的であり、開発中の化合物はR-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554（Pfizer）、VCH-759（ViroChem）、GS-9190（Gilead）、A-837093およびA-848837（Abbot）、MK-3281（Merck）、GSK949614およびGSK625433（Glaxo）、ANA598（Anadys）、VBY 708（ViroBay）を含む。
【００１７】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤も、ＨＣＶの処置に潜在的に有用なものとして同定された。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤は、VX-950（テラプレビル、Vertex）、SCH503034（ボセプレビル(Broceprevir)、Schering）、TMC435350（Tibotec/Medivir）およびITMN-191（Intermune）を含む。開発の初期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤は、MK7009（Merck）、BMS-790052（Bristol Myers Squibb）、VBY-376（Virobay）、IDXSCA/IDXSCB（Idenix）、BI12202（Boehringer）、VX-500（Vertex）、PHX1766（Phenomix）を含む。
【００１８】
治験中の抗ＨＣＶ治療のための他の標的は、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤、ニタゾキサニド、α−グルコシダーゼ−１阻害剤であるセルゴシビル(Celgosivir)（Migenix）、カスパーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、およびザダキシン(Zadaxin)（SciClone）などの免疫賦活薬を含む。
【００１９】
現在、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の予防的処置薬はなく、ＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている治療薬には限界がある。新規薬学的化合物の設計および開発が必須である。
【００２０】
本発明は、式Ｉ：
【００２１】
【化１】
2012503620.tif 000003
［式中、
Ｃ２とＣ３との間の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸ、−（ＣＲ７２）ｍＣＮ、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、該フェニルまたは該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２ＮＲｃＲｄおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはＣ１〜２フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、
（ii）一緒になっている場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、Ｃ２〜４メチレンとなり、Ｒ２ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシまたはＣ１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、出現するごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルコキシであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３アルキルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり；
Ｒ６は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ７は、出現するごとに独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニルまたはフラニルであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル；Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄであり、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも一方は、水素、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、あるいは、
（ii）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になっている場合、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミン、Ｃ１〜３ジアルキルアミン、アミノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミン−Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３ジアルキルアミン−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシル、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；あるいは、
（iii）ＲａおよびＲｂは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキルであり；あるいは、
（ii）ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になっている場合、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し；あるいは、
（iii）ＲｃおよびＲｄは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはチアゾール−２−イルであり、該シクロアルキル環は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、該フェニルは、ヒドロキシまたは（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈで置換されていてもよく；あるいは、
（ii）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になっている場合、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼピン環、モルホリン環、ピラゾリジン−１−イル環、チアゾリジン−３−イル環、イソチアゾリジン−２−イル環、イソオキサゾリジン−２−イル環またはオキサゾリジン−３−イル環を形成し、この環はそれぞれ出現するごとにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルまたは−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、あるいは、
（iii）ＲｅおよびＲｆは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈまたはＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２または［１，４］ジアゼパム−１−イルとなり；
ＲｇおよびＲｈは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｉＲｊまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり；あるいは、
（ii）ＲｇおよびＲｈは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ２（ＣＨ２）２となり；
ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｘ１は独立して、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ５であり；
Ｘ２は独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ５であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；但し、Ｃ２とＣ３との間の結合が単結合である場合、Ｙは、Ｏであり；
ｍは、出現するごとに独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜２である］に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
一態様では、本発明は、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｙが、ＯまたはＮＲ７であり；但し、Ｃ２とＣ３との間の結合が単結合である場合、Ｙが、Ｏである、式Ｉに係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、
すなわち、式Ｉａ：
【００２３】
【化２】
2012503620.tif 000004
［式中、Ｃ２とＣ３との間の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸ、−（ＣＲ７２）ｍＣＮ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、該フェニルまたは該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２ＮＲｃＲｄおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシまたはＣ１〜２フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、
（ｉｉ）一緒になっている場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、Ｃ２〜４メチレンとなり、Ｒ２ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシまたはＣ１〜２フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり；
Ｒ６は、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ７は、出現するごとに独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニルまたはフラニルであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アシル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄであり、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも一方は、水素、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、あるいは一緒になっている場合；
（ｉｉ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミンもしくはＣ１〜３ジアルキルアミン、アミノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミン−Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３ジアルキルアミン−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシル、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；あるいは、
（iii）ＲａおよびＲｂは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキルであり、あるいは一緒になっている場合、
（ii）ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し；あるいは、
（iii）ＲａおよびＲｂは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルであり；該シクロアルキル環は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；該フェニルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；あるいは一緒になっている場合、
（ii）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼピン環、モルホリニル環、ピラゾリジン−１−イル環、チアゾリジン−３−イル環、イソチアゾリジン−２−イル環、イソオキサゾリジン−２−イル環またはオキサゾリジン−３−イル環を形成し、この環は出現するごとにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈまたは−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ４から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、あるいは、
（iii）ＲｅおよびＲｆは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり；
ＲｇおよびＲｈは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＳＯ２−ＮＲｉＲｊ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり、あるいは、
（ii）ＲｇおよびＲｈは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ２（ＣＨ２）２となり；
ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ７であり；但し、Ｃ２とＣ３との間の結合が単結合である場合、Ｙは、Ｏであり；
Ｘ１およびＸ２は独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ５であり；
ｍは独立して、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜２である］で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス化合物としての、式ＩまたはＩａに係る化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明はまた、式ＩまたはＩａで示される化合物の、細胞中でのＨＣＶの複製を阻害するための使用を提供する。
【００２６】
本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩまたはＩａに係る化合物を投与することによる方法を提供する。本化合物は、単独投与するか、または他の抗ウイルス化合物もしくは免疫調節物質と同時投与することができる。
【００２７】
本発明はまた、細胞中でのＨＣＶの複製を阻害するための方法であって、ＨＣＶを阻害するために有効な量の式ＩまたはＩａに係る化合物を投与することによる方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉに係る化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００２９】
本明細書で使用する実体「ａ」または「ａｎ」という語句は、１つまたは複数のその実体を意味し、例えば、ある化合物は、１種または複数の化合物、あるいは少なくとも１種の化合物を意味する。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１種または複数」および「少なくとも１種」という用語を、本明細書では互換的に使用することができる。
【００３０】
「本明細書において上記定義の通り」という語句は、上記または最も広範囲の請求項に示す各群についての最も広範囲の定義を意味する。以下に示すすべての他の態様において、各態様において存在し得るものでありかつ明示的には定義されていない置換基は、上記に示す最も広範囲の定義を保持する。
【００３１】
請求項の移行句においてであれ、本文においてであれ、本明細書で使用する「含む(comprise(s))」または「含む(comprising)」という用語は、非制限的意味を有すると解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」または「少なくとも含む(including at least)」という語句と同義であると解釈すべきである。方法の文脈で使用する場合、「含む(comprising)」という用語は、その方法が列挙された工程を少なくとも含むが、さらなる工程を含み得ることを意味する。化合物または組成物の文脈で使用する場合、「含む(comprising)」という用語は、その化合物または組成物が列挙された特徴または成分を少なくとも含むが、さらなる特徴または成分も含み得ることを意味する。
【００３２】
別途具体的に指示がない限り、本明細書で使用する「または」という用語は、「および／または」という「包括的」意味で使用され、「いずれか／または」という「排他的」意味では使用されない。
【００３３】
本明細書において、「独立して」という用語は、ある変動要素が、いずれか１つの場合において、同一化合物内でその同一の定義または異なる定義を有する変動要素の存在または非存在にかかわらず、適用されるということを示すために使用される。したがって、Ｒ’’が２回出現し、「独立して炭素または窒素である」と定義される化合物では、両方のＲ’’が炭素であることがあり、両方のＲ’’が窒素であることがあり、あるいは、一方のＲ’’が炭素、他方が窒素であることがある。
【００３４】
本発明において使用または特許請求される化合物を図示または記述する任意の部分または式において任意の変動要素（例えばＲ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が２回以上出現する場合、出現するごとのその定義は、すべての他の出現時のその定義から独立している。また、置換基および／または変動要素の組み合わせは、そのような化合物が結果として安定な化合物である場合にのみ許容される。
【００３５】
結合の末端にある「＊」という記号、または結合を通過する形で描かれる「
2012503620.tif 000005
」という記号は、官能基または他の化学的部分の、それがその一部である分子の残りに対する結合点をそれぞれ意味する。したがって、例えば以下の通りである。
【００３６】
【化３】
2012503620.tif 000006
【００３７】
環系中に向かって描かれる結合（明瞭な頂点において接続される結合の反対）は、その結合が好適な環原子のいずれかに結合可能であることを示している。
【００３８】
本明細書で使用する「任意的な」または「任意的に」という用語は、引き続き記述される事象または状況が生じ得るが生じる必要がないこと、ならびに、その記述が、その事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい」とは、置換されていてもよい部分が水素または置換基を包含し得ることを意味する。
【００３９】
本明細書において、「約」という用語は、約(approximately)、辺り(in the region of)、およそ(roughly)または付近(around)を意味するように使用される。「約」という用語は、数値範囲との組み合わせで使用する場合に、記載される数値の上下の境界を拡張することでその範囲を修正する。一般に、本明細書において、「約」という用語は、述べられた値を上下に２０％変動させて数値を修正するように使用される。
【００４０】
別途具体的に指示がない限り、本明細書で使用する「または」という用語は、「および／または」という「包括的」意味で使用され、「いずれか／または」という「排他的」意味では使用されない。
【００４１】
本明細書で使用する、変数の数値範囲の列挙は、その範囲内の値のいずれかと等しい変数によって本発明を実施可能であるということを伝えるように意図されている。したがって、本質的に離散した変数は、数値範囲の任意の整数値であって、その範囲の終点を含む値に等しいことがある。同様に、本質的に連続した変数は、数値範囲の任意の実数値であって、その範囲の終点を含む値に等しいことがある。一例としては、０〜２の値を有するものとして記述される変数は、本質的に離散した変数の場合は０、１または２であり得るものであり、本質的に連続した変数の場合は０．０、０．１、０．０１、０．００１または任意の他の実数値であり得る。
【００４２】
式ＩまたはＩａで示される化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の相互変換可能な種として存在し得る。プロトトロピー互変異性体は、２つの原子間の共有結合水素原子の移動により得られる。互変異性体は、一般に平衡して存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、その化学特性および物理特性が化合物の混合物と一致している混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンでは、ケト形が優勢であり、一方、フェノールでは、エノール形が優勢である。一般的なプロトトロピー互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−）  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）互変異性体、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）互変異性体およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者の２種は、ヘテロアリール環および複素環において特に一般的であり、本発明は、この化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【００４３】
式ＩまたはＩａで示される化合物のいくつかは、１個または複数のキラル中心を含有し得るものであり、したがって２種以上の立体異性形態で存在し得るということを、当業者は認識するであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体、および１種の鏡像異性体が豊富な混合物、ならびに、２個のキラル中心がある場合のジアステレオマー、および特定のジアステレオマーが部分的に豊富な混合物は、本発明の範囲内である。トロパン環の置換はエンド配置またはエキソ配置のいずれかであり得ること、および本発明が両方の配置を包含することを、当業者はさらに認識するであろう。本発明は、式ＩまたはＩａで示される化合物のすべての個々の立体異性体（例えば鏡像異性体）、ラセミ混合物または部分分割混合物、および、適切な場合はその個々の互変異性形態を含む。
【００４４】
ラセミ体は、そのまま使用することができ、またはそれらの個々の異性体に分割することもできる。分割は、立体化学的に純粋な化合物、または１種もしくは複数の異性体が豊富な混合物を与えることができる。異性体の分離のための方法は、周知であり(cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーなどの物理的方法を含む。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態で調製することができる。あるいは、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸などの個々の鏡像異性体などのキラル酸を用いてジアステレオマー塩を形成し、この塩を分別晶出させた後、分割された塩基の一方または両方を遊離させ、任意的にこのプロセスを繰り返すことで、一方または両方を、実質的に他方を含まずに、すなわち９５％を超える光学純度を有する形態で得ることにより、個々の異性体を混合物から化学的に分離することもできる。あるいは、ラセミ体をキラル化合物（補助剤）に共有結合することでジアステレオマーを生成することができ、これをクロマトグラフィーまたは分別晶出により分離することができ、その後、キラル補助剤を化学的に除去して純粋な鏡像異性体を得る。
【００４５】
式ＩまたはＩａで示される化合物は、少なくとも１個の塩基性中心を含有し、好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩を含む。有機酸の塩の例は、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カンシル酸塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩およびパモ酸塩を含む。好適な塩に関する考察は、Berge et al, J. Pharm. Sic., 1977 66:1-19およびG. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照。
【００４６】
別途定義されない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味を有する。本明細書では、当業者に公知の各種の方法論および材料に言及する。薬理学の一般的原理を記載する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。一般に、これらの化合物の調製に使用する出発原料および試薬は、Aldrich Chemical Co.などの商業的供給業者から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、参考文献に記載の手順に従って調製される。別途記述されない限り、以下の説明および実施例において言及される材料、試薬などは、商業的供給源から得ることができる。一般的合成手順は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの専門書に記載されており、当業者は熟知しているであろう。
【００４７】
本発明の一態様では、式Ｉ：
【００４８】
【化４】
2012503620.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において上記定義の通りである］に係る化合物が提供される。「本明細書において上記定義の通り」という語句は、ある変動要素に言及する場合、上記または最も広範囲の請求項に定義される各群についての最も広範囲の定義を参照により包含する。以下に示すすべての他の態様において、各態様において存在し得るものでありかつ明示的には定義されていない置換基は、上記に示す定義において許容される最も広範囲の定義を保持する。
【００４９】
本発明の別の態様では、式Ｉａに係る化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ｃ２とＣ３との間の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸ、−（ＣＲ７２）ｍＣＮ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、該フェニルまたは該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２ＮＲｃＲｄおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシまたはＣ１〜２フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、
（ii）一緒になっている場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、Ｃ２〜４メチレンとなり、Ｒ２ｃは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシまたはＣ１〜２フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシであり、
Ｒ７は、出現するごとに独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、フェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニルまたはフラニルであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アシル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；−ＳＯ２−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄであり、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも一方は、水素、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、あるいは一緒になっている場合、
（ii）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミンもしくはＣ１〜３ジアルキルアミン、アミノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミン−Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３ジアルキルアミン−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシル、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；あるいは、
（iii）ＲａおよびＲｂは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり、
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜３アルキルであり、あるいは一緒になっている場合、
（ii）ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環を形成し；あるいは、
（iii）ＲａおよびＲｂは一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり、
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルであり；該シクロアルキル環は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；該フェニルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；あるいは一緒になっている場合、
（ii）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼピン環、モルホリニル環、ピラゾリジン−１−イル環、チアゾリジン−３−イル環、イソチアゾリジン−２−イル環、イソオキサゾリジン−２−イル環またはオキサゾリジン−３−イル環を形成し、この環は出現するごとにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈまたは−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ４から独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、あるいは、
（iii）ＲｅおよびＲｆは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となり、
ＲｇおよびＲｈは、（ｉ）独立している場合、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＳＯ２−ＮＲｉＲｊ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり、あるいは、
（ii）ＲｇおよびＲｈは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ２（ＣＨ２）２となり、
ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ５であり、
Ｙは、ＯまたはＮＲ７であり；但し、Ｃ２とＣ３との間の結合が単結合である場合、Ｙは、Ｏであり、
ｍは、出現するごとに独立して、０〜２であり、
ｎは、出現するごとに０〜３であり、
ｐは、０〜２である。
【００５０】
本発明の別の態様では、式ＩまたはＩａに係る化合物が提供され、式中、Ｙは、Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において上記定義の通りである。
【００５１】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、式中、Ｙは、Ｏであり；
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルであり；該シクロアルキル環は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；該フェニルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；あるいは一緒になって、
（ii）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリニルを形成し、これは出現するごとにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈまたは−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ４から独立して選択される１個または２個の基で置換されており、あるいは、（iii)RｅおよびＲｆは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となる。
【００５２】
本発明のさらに別の態様では、式ＩまたはＩａに係る化合物が提供され、式中、Ｙは、ＮＲ７であり；Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルであり；該シクロアルキル環は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；該フェニルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；あるいは一緒になって、
（ii）ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリニルを形成し、これは出現するごとにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈまたは−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ４から独立して選択される１個または２個の基で置換されており、あるいは、
（iii）ＲｅおよびＲｆは一緒になって、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２となる。
【００５３】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍおよびｐは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり；
Ｒｇは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルである。
【００５４】
本発明の別の態様では、式Ｉに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、Ｎであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍおよびｐは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり；
Ｒｇは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルである。
【００５５】
本発明の一態様では、式Ｉに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｓであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍおよびｐは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり；
Ｒｇは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルである。
【００５６】
本発明の一態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、メチルであり、
Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、ｐは、１であり、
Ｒｇは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００５７】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり；
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、メチルであり、
Ｘは、ＮＲｅＲｆであり；ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、ｐは、０であり、
Ｒｇは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００５８】
本発明の一態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジン環またはモルホリンとなり、ｍおよびｐは、０または１であり、Ｒｇは、水素であり、Ｒｈは、Ｃ１〜３アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルである。
【００５９】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、メチルであり、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジン環またはモルホリンとなり、ｍおよびｐは、０または１であり、
Ｒｇは、水素であり、
Ｒｈは、Ｃ１〜３アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルである。
【００６０】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、メチルであり、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ３において（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈで置換されているピペリジン、ピロリジン、またはＣ２において（ＣＨ２）ｍＮＲｇＲｈで置換されているモルホリンとなり、ｍおよびｐは、０または１であり、
Ｒｇは、水素であり、
Ｒｈは、Ｃ１〜３アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルである。
【００６１】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２ＮＲｃＲｄおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素である。
【００６２】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４、−（ＣＲ７２）ｍＳＯ２ＮＲｃＲｄおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、メチルである。
【００６３】
本発明の一態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、（ａ）−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ［式中、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルである］；または（ｂ）−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４［式中、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｒ４は、ＮＲｃＲｄである］のいずれかで置換されているフェニルまたはピリジニルである。
【００６４】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、（ａ）−（ＣＲ７２）ｍＮＲａＲｂ［式中、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニルまたはシクロプロピルスルホニルである］；または（ｂ）−（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４
［式中、Ｒ４は、ＮＲｃＲｄであり、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素である］で４位において置換されているフェニルまたはピリジニルである。
【００６５】
本発明の一態様では、式ＩまたはＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素である。
【００６６】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであり、いずれもヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｏ（ＣＲ７２）ｍＣＯＲ４からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、メチルである。
【００６７】
本発明の一態様では、式Ｉに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、ＮＲ７であり、Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において上記定義の通りである。
【００６８】
本発明の一態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、ＮＲ７であり、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり；
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒｇは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００６９】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、ＮＲ７であり、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍは、０または１であり、Ｒ７は、出現するごとに水素であり、ｐは、０または１であり、Ｒｇは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、メチルである。
【００７０】
本発明の別の態様では、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供され、
式中、Ｙは、ＮＲ７であり、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ２とＣ３との間の結合は、二重結合であり、
Ｒ１は、−（ＣＲ７２）ｍＣＯＸであり、ｍは、０であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
Ｘは、ＮＲｅＲｆであり、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＲ７２）ｍＮＲｇＲｈでそれぞれ置換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンとなり、ｍは、０または１であり、
Ｒ７は、出現するごとに水素であり、
ｐは、０であり、
Ｒｇは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはＳＯ２ＮＲｉＲｊであり、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、メチルである。
【００７１】
本発明の別の態様では、表Ｉの化合物Ｉ−１〜Ｉ−１１１およびＩ−１１２から選択される、式ＩおよびＩａに係る化合物が提供される。
【００７２】
本発明の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、ＨＣＶにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス薬としての、式ＩまたはＩａに係る化合物の使用が提供される。
【００７３】
本発明の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、ＨＣＶにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス薬であって、ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の免疫系モジュレーターおよび／または少なくとも１種の抗ウイルス薬と併用される抗ウイルス薬としての、式ＩまたはＩａに係る化合物の使用が提供される。
【００７４】
本発明の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、ＨＣＶにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス薬であって、ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の免疫系モジュレーターおよび／または少なくとも１種の抗ウイルス薬と併用される抗ウイルス薬としての、式ＩまたはＩａに係る化合物の使用が提供される。
【００７５】
本発明の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、ＨＣＶにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス薬であって、インターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンと併用される抗ウイルス薬としての、式ＩまたはＩａに係る化合物の使用が提供される。
【００７６】
本発明の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、ＨＣＶにより引き起こされる疾患の処置用の抗ウイルス薬であって、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤からなる群から選択される別の抗ウイルス化合物と併用される抗ウイルス薬としての、式ＩまたはＩａに係る化合物の使用が提供される。
【００７７】
本発明の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式ＩまたはＩａに係る化合物の、治療有効量の式Ｉに係る化合物を投与する段階を含む、細胞中でのＨＣＶの複製の阻害のための使用が提供される。
【００７８】
本発明の別の態様では、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式ＩまたはＩａに係る化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との混合物を含有する、組成物が提供される。
【００７９】
本発明の別の態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患をそれを必要とする患者において処置する方法であって、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式ＩまたはＩａに係る化合物を投与する段階を含む方法が提供される。
【００８０】
本発明の別の態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患をそれを必要とする患者において処置する方法であって、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式Ｉに係る化合物と、ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の免疫系モジュレーターおよび／または少なくとも１種の抗ウイルス薬とを同時投与する段階を含む方法が提供される。
【００８１】
本発明の別の態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患をそれを必要とする患者において処置する方法であって、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式Ｉに係る化合物と、ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の免疫系モジュレーターおよび／または少なくとも１種の抗ウイルス薬とを同時投与する段階を含む方法が提供される。
【００８２】
本発明の別の態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患をそれを必要とする患者において処置する方法であって、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式Ｉに係る化合物と、インターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンとを同時投与する段階を含む方法が提供される。
【００８３】
本発明の別の態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患をそれを必要とする患者において処置する方法であって、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式Ｉに係る化合物と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤からなる群から選択される別の抗ウイルス化合物とを同時投与する段階を含む方法が提供される。
【００８４】
本発明の別の態様では、細胞中でのＨＣＶの複製を阻害する方法であって、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式Ｉに係る化合物を投与する段階を含む方法が提供される。
【００８５】
本発明の別の態様では、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐが、本明細書において上記定義の通りである、式Ｉに係る化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との混合物を含有する、組成物が提供される。
【００８６】
本明細書に記載の定義を付加することで、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連性のある組み合わせを形成することができる。「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」におけるように、「アルキル」という用語を別の語に続く接尾辞として使用する場合、これは、他の具体的に指定された群から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記定義のアルキル基を意味するように意図されている。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがってベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基のことである。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを含む。したがって、本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、以下に定義のヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、非置換アルキル基またはアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリールまたは（ヘット）アリールという用語は、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００８７】
さらなる制限なしに本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素で構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびオクチルを含む低級アルキル基を含むがそれに限定されない。
【００８８】
本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記定義の非分岐鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００８９】
本明細書で使用する「Ｃ１〜６フルオロアルキル」という用語は、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子がフッ素で置換されている、上記定義の非分岐鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００９０】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）などの、アルキルが上記定義の通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。本明細書で使用する「低級アルコキシ」という用語は、既に定義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１〜１０アルコキシ」とは、アルキルがＣ１〜１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００９１】
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基またはアルコキシ基でそれぞれ置換されている、本明細書に定義のアルキル基を意味する。Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル部分とは、１〜３個の水素原子がＣ１〜３アルコキシで置換されており、かつアルコキシの結合点が酸素原子である、Ｃ１〜６アルキル置換基を意味する。
【００９２】
本明細書で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００９３】
本明細書で使用する「アシル」または「アルカノイル」という用語は、Ｒが、水素、または本明細書で定義の低級アルキルである、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒで示される基を意味する。本明細書で使用する「アルキルカルボニル」という用語は、Ｒが、本明細書で定義のアルキルである、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒで示される基を意味する。Ｃ１〜６アシルという用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。Ｃ１アシル基とは、Ｒ＝Ｈであるホルミル基のことであり、Ｃ６アシル基とは、アルキル鎖が非分岐状である場合、ヘキサノイルを意味する。本明細書で使用する「アリールカルボニル」という用語は、Ｒが、アリール基である、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒで示される基を意味し、本明細書で使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒが、フェニルである、「アリールカルボニル」基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する「アミノ」、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨＲおよび−ＮＲ２をそれぞれ意味し、Ｒは、上記定義のアルキルである。ジアルキル部分において窒素に結合している２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。本明細書で使用する「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、ＮＨ２（アルキレン）−［またはＮＨ２（ＣＲ’２）ｎ−］、ＲＨＮ（アルキレン）−［またはＮＨＲ（ＣＲ’２）ｎ−］およびＲ２Ｎ（アルキレン）−［またはＮＲ２（ＣＲ’２）ｎ−］をそれぞれ意味し、Ｒは、アルキルであり、アルキレンおよびアルキルはいずれも、本明細書で定義の通りである。本明細書で使用する「Ｃ１〜１０アルキルアミノ」とは、アルキルがＣ１〜１０であるアミノアルキルを意味する。本明細書で使用する「Ｃ１〜１０アルキル−アミノ−Ｃ２〜６アルキル」とは、アルキルがＣ１〜１０でありかつアルキレンが（ＣＨ２）２〜６である、Ｃ１〜１０アルキルアミノ（アルキレン）２〜６を意味する。アルキレン基が３個以上の炭素原子を含有する場合、アルキレンは、直鎖状、例えば−（ＣＨ２）４−、または分岐状、例えば−（ＣＭｅ２ＣＨ２）−であり得る。本明細書で使用する「フェニルアミノ」という用語は、Ｐｈが、置換されていてもよいフェニル基を表す、−ＮＨＰｈを意味する。
【００９５】
別途指示がない限り、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子の二価の直鎖状飽和炭化水素基（例えば（ＣＨ２）ｎ）、または２〜１０個の炭素原子の二価の分岐状飽和炭化水素基（例えば−ＣＨＭｅ−もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。Ｃ０〜４アルキレンとは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の二価の飽和炭化水素基を意味し、あるいは、Ｃ０の場合、アルキレン基は省略される。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開放原子価は同一原子に結合していない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むがそれに限定されない。
【００９６】
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」という用語は、Ｒが、それぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールが、本明細書で定義の通りである、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒで示される基を意味する。本明細書で使用するＣ１〜３アルキルスルホニルアミドという用語は、Ｒが、本明細書で定義のＣ１〜３アルキル基である、ＲＳＯ２ＮＨ−基を意味する。Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニルという用語は、Ｒが、それぞれＣ１〜６ハロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである、化合物Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを意味する。
【００９７】
「オキセタン」（オキセタニル）、「テトラヒドロフラン」（テトラヒドロフラニル）および「テトラヒドロピラン」（テトラヒドロピラニル）という用語は、それぞれ１個の酸素原子を含有する、４員、５員または６員の非縮合複素環をそれぞれ意味する。「アゼチジン」（「アゼチジニル」）、「ピロール」（「ピロリジニル」）、「ピペリジン」（「ピペリジニル」）、「アゼピン」（「アゼピニル」）、「フラン」（「フリル」）、「ピロール」（「ピロリル」）および「チオフェン」（「チエニル」）という用語は、それぞれ１個の酸素、窒素および硫黄を有する５員複素環を意味する。「ピリジン」（「ピリジニル」）という用語は、１個の窒素原子を有する６員芳香族複素環を意味する。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）および「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、それぞれ１，３関係、１，４関係および１，２関係で配置される２個の窒素原子を有する、６員非縮合芳香族複素環を意味する。各々の基の名称は括弧内である。
【００９８】
チアゾール−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イルまたはオキサゾリジン−３−イルという用語は、（ｉ）〜（ｖｉ）基をそれぞれ意味する。
【００９９】
【化５】
2012503620.tif 000008
【０１００】
本発明の化合物およびそれらの異性体形態、ならびにその薬学的に許容される塩はまた、互いに併用する場合、ならびにインターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、免疫調節物質、肝臓保護薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物からなる群を含むがそれに限定されない他の生理活性物質と併用する場合、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎感染症、および生体宿主における疾患の処置および予防に有用である。そのような併用療法は、本発明の化合物を、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、例えばインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγなどの各種インターフェロン、ならびにペグ化インターフェロンなどのインターフェロンの代替形態などの、他の薬剤または増強物質と同時にまたは連続して与えることも含み得る。さらに、リバビリンとインターフェロンとの組み合わせを、本発明の化合物のうち少なくとも１種とのさらなる併用療法として投与することができる。
【０１０１】
一態様では、式Ｉに係る本発明の化合物を、他の活性な治療成分または薬剤と併用して、ＨＣＶウイルス感染症患者を処置する。本発明によれば、本発明の化合物と併用される活性治療成分は、本発明の化合物と併用する際に治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と併用される活性薬剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、またはその混合物であり得る。
【０１０２】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例は、NM-283、バロピシタビン、R1626、PSI-6130（R1656）、IDX184およびIDX102（Idenix）、BILB 1941を含むがそれに限定されない。
【０１０３】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例は、HCV-796（ViroPharma and Wyeth）、MK-0608、MK-3281（Merck）、NM-107、R7128（R4048）、VCH-759、GSK625433およびGSK625433（Glaxo）、PF-868554（Pfizer）、GS-9190（Gilead）、A-837093およびA848837（Abbot Laboratories）、ANA598 （Anadys Pharmaceuticals）；GL100597（GNLB/NVS）、VBY 708（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimotoら、国際公開公報第０１／４７８３３号、H. Hashimotoら、国際公開公報第０３／０００２５４号、P. L. Beaulieuら、国際公開公報第０３／０２０２４０Ａ２号；P. L. Beaulieuら、米国特許第６，４４８，２８１Ｂ１号; P. L. Beaulieuら、国際公開公報第０３／００７９４５Ａ１号）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanakら、国際公開公報第０１／８５１７２Ａ１号、２００１年５月１０日出願；D. Chaiら、国際公開公報第２００２０９８４２４号、２００２年６月７日出願、D. Dhanakら、国際公開公報第０３／０３７２６２Ａ２号、２００２年１０月２８日出願；K. J. Duffyら、国際公開公報第０３／０９９８０１Ａ１号、２００３年５月２３日出願、M. G. Darcyら、国際公開公報第２００３０５９３５６号、２００２年１０月２８日出願；D. Chaiら、国際公開公報第２００４０５２３１２号、２００４年６月２４日出願、D. Chaiら、国際公開公報第２００４０５２３１３号、２００３年１２月１３日出願；D. M. Fitchら、国際公開公報第２００４０５８１５０号、２００３年１２月１１日出願；D. K. Hutchinsonら、国際公開公報第２００５０１９１９１号、２００４年８月１９日出願；J. K. Prattら、国際公開公報第２００４／０４１８１８ Ａ１号、２００３年１０月３１日出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blakeら、米国特許出願公開第２００６０２５２７８５号）ならびに１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blakeら、米国特許出願公開第２００６０４０９２７号）を含むがそれに限定されない。
【０１０４】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例は、SCH-503034（Schering、SCH-7）、VX-950（テラプレビル、Vertex）、BILN-2065（Boehringer-Ingelheim）、BMS-605339（Bristo Myers Squibb）およびITMN-191（Intermune）を含むがそれに限定されない。
【０１０５】
インターフェロンの例は、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（infergen）、フェロン、レアフェロン(reaferon)、intermax alpha、ｒ−ＩＦＮ−β、infergenおよびactimmune、DUROS付きＩＦＮ−ω、albuferon、locteron、Albuferon、Rebif、経口用インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、AVI-005、PEG-Infergenおよびペグ化ＩＦＮ−βを含むがそれに限定されない。
【０１０６】
リバビリン類似体、およびリバビリンプロドラッグのビラミジン（タリバビリン）は、ＨＣＶを制御するためにインターフェロンと共に投与されている。
【０１０７】
一般的に使用される略語は以下を含む：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、大気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカーボネートまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、セカンダリー（ｓｅｃ−）、ターシャリー（tert−またはｔ−）およびネオ−という接頭辞を含む通常の命名法は、アルキル部分につい���使用する場合、それらの慣例的な意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【０１０８】
一般に、本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合は、図示される構造の方を重視すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されない場合、その構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものとして解釈すべきである。
【０１０９】
本発明の化合物は、以下に図示および記述される合成反応スキームにおいて例示される種々の方法により作製することができる。一般に、これらの化合物の調製に使用する出発原料および試薬は、Aldrich Chemical Co.などの商業的供給業者から入手可能であるか、または、当業者に公知の方法により、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物をそれにより合成可能ないくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対する様々な修正を行うことができ、それらは、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１１０】
所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがそれに限定されない通常の技術を使用して、合成反応スキームの出発原料および中間体を単離および精製することができる。物理定数およびスペクトルデータを含む通常の手段を使用して、そのような材料を特徴づけることができる。
【０１１１】
反対に指定されない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧の不活性雰囲気下、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲で行うことが好ましい。反応速度を加速または原則させ得る、反応の性質ならびに電子効果および立体効果に応じて、最適温度は変動する。
【０１１２】
一般に、本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合は、図示される構造の方を重視すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されない場合、その構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものとして解釈すべきである。
【０１１３】
本発明の範囲内の代表的化合物の例を、以下の表に示す。以下のこれらの実施例および調製例は、当業者がより明確に理解することを可能にするために、および本発明を実施するために示される。それらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示および代表するものと考えるべきである。
【０１１４】
【表１】
2012503620.tif 000009
2012503620.tif 000010
2012503620.tif 000011
2012503620.tif 000012
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2012503620.tif 000014
2012503620.tif 000015
2012503620.tif 000016
【０１１５】
以下のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般的置換基を有するマーカッシュ構造として図示されるが、当業者は、特許請求の範囲に定義のＲ基の性質を、添付の特許請求の範囲に定義の通り変動させることで、本明細書において想定される様々な化合物を得ることができるということを直ちに理解するであろう。さらに、反応条件は例示的なものであり、代替条件は過度の実験なしに同定可能である。以下の例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するようには意図されていない。
【０１１６】
【化６】
2012503620.tif 000017
【０１１７】
スキームＡに図示するように、５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−７−アルキル−ベンゾフラン−３−カルボン酸誘導体である本発明の化合物を、３−アルキル−５−ブロモ−サリチルアルデヒド（Ａ−１ｂ，Ｒ２＝アルキル）とジアゾ酢酸エチルとを縮合してエチル５−ブロモベンゾフラン−３−カルボキシレートＡ−２を得ることにより調製する(M. E. Dudley et al., Synthesis 2006 1711-14; J. Org. Chem. 2004 69(22):7599)。本発明の一局面では、５−ブロモ−サリチルアルデヒドは、３−tert−ブチル−サリチルアルデヒドのブロム化により容易に調製される（ＣＡＳＲＮ  ２４６２３−６５−２）。Ａ−２と２−アルコキシ−または２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（Ａ−５）との鈴木カップリングにより、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル置換基をベンゾフランのＣ−５に導入する。得られたピリジニルエーテルを脱アルキル化することでピリドンを得ることができる。メチルエーテルは、当技術分野で周知の手順により容易に置換され、例えば、ＨＢｒを用いる脱メチル化によりピリドンＡ−４ａおよびＭｅＢｒが得られる。ベンジルエーテルは、接触水素化分解により開裂させることができる。
【０１１８】
鈴木カップリング反応は、ボロン酸とハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ビニルまたはトリフレートとのパラジウム触媒カップリングである。典型的な触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を含む。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いて、一次アルキルボラン化合物を、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ビニルまたはトリフレートと、β脱離なしでカップリングすることができる。トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびＭｅＣＮを含む種々の有機溶媒中、水性溶媒中、および二相性条件下で、反応を行うことができる。典型的には、室温付近〜約１５０℃で反応を行う。添加剤（例えばＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔおよびＫＯＨ）は、カップリングをしばしば促進する。鈴木反応には、特定のパラジウム触媒、配位子、添加剤、溶媒、温度などを含む数多くの構成要素があるが、数多くのプロトコールが同定された。高活性触媒が記載された（例えばJ. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561およびA. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028を参照）。
【０１１９】
カルボン酸エステルＡ−４ａのアミドＡ−４ｃへの変換を、十分に確立された手順により行う。アルキルエステル基、典型的にはメチルまたはエチルエステル基を含有する、式Ａ−４ａで示される化合物を、塩基性反応条件下で（さらなる反応条件についてはR. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 981-985を参照）、好ましくは、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦもしくはＤＭＡ、または任意的な共溶媒としてのＨ２Ｏとのその混合物などの溶媒中にて、室温または高温で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを使用して、カルボン酸にさらに変換することができる。変換速度を高めるために、加熱を適用する可能性があり、したがって、従来の加熱、または好適なマイクロ波照射装置を使用するマイクロ波補助加熱を使用する可能性がある。
【０１２０】
式Ａ−４ｂで示される化合物によるアミンのアシル化を、酸塩化物または対称酸無水物もしくは混合酸無水物などの活性化カルボン酸を調製し、共溶媒としての水を伴うかまたは伴わないＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの不活性溶媒中にて、一般にＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下、０℃〜６０℃の温度で、活性化誘導体とアミンとを反応させて、式Ａ−４ｃで示されるアミドを得ることにより、実行することができる。塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリルなどの、当業者に周知の標準的試薬を使用して、カルボン酸を対応する酸塩化物に変換する。それらの試薬は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下で使用することができる。
【０１２１】
あるいは、当業者に公知の異なるペプチドカップリング手順により、式Ａ−４ｂで示されるカルボン酸をインサイチューで活性化酸に変換することもできる。これらの活性化酸とアミンとを直接反応させて、式Ａ−４ｃで示される化合物を得る。それらのペプチドカップリング手順を用いる前記活性化は、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの不活性溶媒中にて、ＮＭＭ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基有りまたは無しで、任意的にはＨＯＢｔなどの調節剤の存在下、０℃〜６０℃の温度で、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰまたは２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（向山試薬）などのような活性化剤を使用することを包含し得る。あるいは、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ中にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下で反応を行うこともできる。アミンのアシル化(J. March前掲論文pp.417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976を参照)が考察された。
【０１２２】
【化７】
2012503620.tif 000018
【０１２３】
マイクロ波合成装置中、モンモリロナイトＫＳＦの存在下での２−フェノキシ−１−フェニル−エタノンＢ−３の照射によるＢ−３の環化により、３−アリールベンゾフランを調製することができる（スキームＢ）(H. M. Meshram, et al. Synlett 2000 1273-1274)。この必要な出発原料は、フェニル環が置換されていてもよいＢ−２を用いる２−アルキル−４−ブロモ−フェノールＢ−１ｂのアルキル化により入手可能である。スキームＡに図示するように、ピリドン環の導入を、鈴木カップリングおよび脱アルキル化により行う。式Ｂ−５で示される化合物への代替経路は、トリフレートＢ−７とアリールボロン酸との、Ｃ−３における化学選択的なパラジウム触媒カップリング（工程７）、および引き続く潜在性ピリドンを導入するパラジウム触媒カップリング工程（工程４）を利用する(C. Morice et al., SynLett 2002, 501)。
【０１２４】
【化８】
2012503620.tif 000019
【０１２５】
アリール有機金属化合物、一般的にはアリールグリニャールまたはアリールリチウムをＣ−１ｂに加えて、対応するケトンに再酸化可能な第二級アルコールＣ−２を得ることで、置換されていてもよい３−ベンゾイルベンゾフランＣ−４を調製する。Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＥまたはジオキサンなどの不活性溶媒中にて０℃〜−７８℃の温度でアルデヒドまたはケトンと有機金属試薬とを接触させることで行われる、有機金属誘導体のケトンへの添加は、十分に文献記載された手順である。アルコールのアルデヒド、ケトンおよびカルボン酸への酸化は、有機合成において非常に一般的な変換であり、ほぼあらゆるアルコールの酸化を可能にする同様に多数の代替的手順、条件および試薬が利用可能である。一般的に使用される試薬としては、酸性または塩基性条件下、水性、有機または混合溶媒中でのＣｒＯ３または二クロム酸ピリジニウム（ジョーンズ酸化（ＣｒＯ３／アセトン）、コリンズ試薬（ＣｒＯ３／ピリジン））がある。過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２およびＣｅ（ＩＶ）が、有機合成において広範に使用されている。有機溶媒中、第三級アミンの存在下での、ＤＭＳＯ／ＤＣＣ（モファット酸化）、ＤＭＳＯ／Ａｃ２Ｏ、ＤＭＳＯ／ＳＯ３、ＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）２（スワーン酸化）を含むＤＭＳＯ系酸化剤がしばしば好結果である。酸化銀または炭酸銀／セライト（登録商標）の使用で好結果が得られている。中性条件または中性に近い条件下にて有機溶媒中で働くデス・マーチンペルヨージナンを一般的に使用する。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）および次亜塩素酸ナトリウムが、アルコールの酸化に広く適応されている。
【０１２６】
ピリジンＣ−３の対応するピリドンＣ−４への変換を、スキームＡについて記載のように行うことができる。有機金属試薬を最終生成物中で所望に応じて完全に置換可能であるか、またはアリール置換基を添加／酸化順序の後に修飾可能であることを、当業者は認識するであろう。
【０１２７】
必要なアルデヒドＣ−１ｂはＡ−３から容易に調製される。不活性溶媒、一般的には炭化水素溶媒またはエーテル溶媒中にて、室温〜−７８℃の温度で、ＬｉＡｌＨ４、ジボランまたはＤＩＢＡＬなどの水素化物試薬を用いて、エステルを対応するアルコールに還元することができる。典型的には、アルコールの酸化はＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンおよびＤＣＭなどの溶媒中にて０℃〜１００℃の温度で行う。典型的に使用される試薬は、塩化メチレン中二クロム酸ピリジニウム（Corey, et al., Tetrahedron Lett. 1979 399）、ＤＣＭ中ＤＭＳＯ／塩化オキサリル（Omura, et al., Tetrahedron 1978 34:1651）、ピリジン−三酸化硫黄錯体、デス・マーチンペルヨージナン（D. B. Dess, and J. C. Martin, J. Org. Chem. 1983 48:4155-4156）または２−ヨードキシ安息香酸（Robert K. Boeckman, Jr., et al. Collective Volume 2004 10:696）である。ベンジルアルコールおよびアリルアルコールは、二酸化マンガン（ＩＶ）を用いて好都合に酸化される。あるいは、低温、典型的には−７８℃でＤＩＢＡＬなどの水素化物試薬を使用して、酸またはエステルをアルデヒドに直接還元することもできる。
【０１２８】
【化９】
2012503620.tif 000020
【０１２９】
スキームＤに図示するように、１−メチル−シクロプロピル置換基を有する、本発明に包含される化合物を、２−（１−メチル−シクロプロピル）−フェノールから調製した（Ｄ−１、ＣＡＳＲＮ ４３３３６８４−７７−６）。あるいは、Ｄ−１をブロム化してＤ−４を得ることもできる（J. Berthelot et al. "Regioselective bromination of aromatic compounds I. "Monobromination at the para position of phenols and aromatic amines" Can. J. Chem. 1989 67(12):2061）。Ｄ−３またはＤ−４の本発明の化合物へのさらなる加工を、スキームＡ〜Ｃに記載のように行うことができる。
【０１３０】
ＨＣＶ活性阻害剤としての本発明化合物の活性を、インビボおよびインビトロアッセイを含む、当業者に公知の好適な方法のいずれかにより測定することができる。例えば、式Ｉで示される化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 and Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623に記載の標準的アッセイ手順を使用して決定することができる。別途記述されない限り、本発明の化合物は、そのような標準的アッセイにおいてインビトロＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物に使用するＨＣＶポリメラーゼアッセイ条件を実施例３に記載する。非構造タンパク質がＨｕｈ７細胞中のサブゲノムウイルスＲＮＡを安定して複製するという、細胞に基づくＨＣＶのレプリコン系が開発された（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110およびK. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物に使用する細胞に基づくアッセイの条件を実施例２２に記載する。ウイルス非構造タンパク質および宿主タンパク質からなる精製された機能的ＨＣＶレプリカーゼの非存在下では、フラビウイルス科ＲＮＡ合成に関する本発明者らの理解は、活性組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを使用する試験、およびＨＣＶレプリコン系におけるこれらの試験の検証に由来する。インビトロ生化学アッセイでの化合物の組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、適切な化学量論において他のウイルスポリペプチドおよび細胞ポリペプチドと結合するレプリカーゼ複合体内に、ポリメラーゼがそれにより存在するレプリコン系を使用して検証することができる。ＨＣＶ複製の細胞に基づく阻害の実証は、インビトロ生化学アッセイでのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性の実証よりも優れてインビボ機能を予測することができる。
【０１３１】
本発明の化合物を、多種多様な経口投与剤形および担体中にて調剤することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路のなかでも連続投与（点滴）、局所投与、非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、経皮投与（浸透増強剤を含み得る）、頬側投与、経鼻投与、吸入投与および坐薬投与を含む他の投与経路により投与する際に有効である。一般に、好ましい投与様式は、簡便な毎日の投薬レジメン（投与計画）を使用する経口であり、このレジメンは、病気の程度、および有効成分に対する患者の応答に従って調整可能である。
【０１３２】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩を、１種または複数の通常の賦形剤、担体または希釈剤と共に、薬学的組成物および単位剤形中に配置することができる。薬学的組成物および単位剤形は、通常の割合の通常の成分から構成することができ、さらなる有効化合物または原理を有しても有さなくてもよく、単位剤形は、使用される所期の一日投与量の範囲に相応する任意の好適な有効量の有効成分を含有し得る。薬学的組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出性剤などの固形剤として、または溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用充填カプセル剤などの液剤として；または直腸内投与または膣内投与用の坐薬の形態で；または非経口用の滅菌注射液の形態で使用することができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の有効化合物（ｗ／ｗ）を含有する。「製剤」または「剤形」という用語は、有効化合物の固体製剤と液体製剤との両方を含むように意図されており、当業者は、標的の臓器または組織ならびに所望の用量および薬物動態パラメータに応じて、異なる製剤中に有効成分が存在し得るということを認識するであろう。
【０１３３】
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、一般に安全であり、無毒であり、生物学的にもその他の面でも望ましくないということがない薬学的組成物を調製する上で有用である、化合物を意味し、獣医学的使用およびヒト薬学的使用のために許容される賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、所期の投与経路および標準的な薬学的慣行に関して選択される１種または複数の好適な薬学的賦形剤、希釈剤または担体との混合物として投与する。「薬学的に許容される」は、一般に安全であり、無毒であり、生物学的にもその他の面でも望ましくないということがない薬学的組成物を調製する上で有用であることを意味し、ヒト薬学的使用のために許容されることを含む。
【０１３４】
有効成分の「薬学的に許容される塩」の形態は、非塩形態では存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に最初に与えることもでき、有効成分の薬力学に、体内でのその治療活性に関して肯定的な影響を与えることさえできる。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容されかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は以下を含む：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位する場合に形成される塩。
【０１３５】
固形製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、安定剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用し得る１種または複数の物質であり得る。粉末では、担体は一般に、微粉化有効成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、有効成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどを含むがそれに限定されない。固形製剤は、有効成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１３６】
乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤を含む液体製剤も、経口投与に好適である。これらは、使用直前に液体形態製剤に変換されるように意図されている固形製剤を含む。乳剤は、溶液として、例えばプロピレングリコール水溶液として調製することができるか、またはレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有し得る。有効成分を水に溶解させ、好適な着色料、香料、安定剤および増粘剤を加えることで、水溶液剤を調製することができる。微粉化有効成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠性材料と共に、水中に分散させることで、水性懸濁液剤を調製することができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射または持続点滴による）用に調剤することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、低容量注入器中での単位剤形で、または保存料を加えたマルチドーズ容器中で、提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液、例えば水性ポリエチレングリコール中溶液などの形態を取り得る。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）および注入可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含むものであり、保存料、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの調剤用剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は粉末形態であってもよく、これは滅菌固体の無菌単離、または好適な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水を用いて使用前に元に戻される用途での溶液からの凍結乾燥により得られる。
【０１３８】
本発明の化合物を坐薬としての投与用に調剤することができる。脂肪酸グリセリド混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスを最初に融解させ、有効成分を例えば攪拌により均一に分散させる。次に融解した均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、凝固させる。
【０１３９】
本発明の化合物を膣内投与用に調剤することができる。有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤。
【０１４０】
所望の場合、有効成分の持続放出投与または制御放出投与に適応した腸溶コーティングを用いて、製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物を、経皮または皮下薬物送達デバイス中で調剤することができる。これらの送達系は、本化合物の持続放出が必要である場合、処置レジメンへの患者コンプライアンスが決定的に重要である場合に有利である。経皮送達系中の化合物は、皮膚接着性の固体支持体にしばしば付着している。対象となる化合物を、浸透強化剤、例えばアゾン(Azone)（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術または注射により皮下層中に皮下挿入される。皮下移植片は、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を被包する。
【０１４１】
薬学的担体、希釈剤および賦形剤を伴う好適な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、特定の投与経路用の数多くの製剤を与える本明細書の教示の範囲内で、本発明の組成物を不安定にするかまたはそれらの治療活性を損なうことなく、製剤を改質することができる。
【０１４２】
例えば、本化合物の水または他の媒体中での可溶性を高める改質は、十分に当技術分野の通常の熟練の範囲内である軽微な改質（塩の調剤、エステル化など）により容易に達成することができる。患者における最大限の有利な効果を目指して本化合物の薬物動態を管理するために、特定化合物の投与経路および投薬レジメンを修正することも、十分に当技術分野の通常の熟練の範囲内である。
【０１４３】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個人において疾患の症状を低減させるために必要な量を意味する。用量は、個々の特別な症例における個々の要求量に合わせて調節される。その投与量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身の健康状態、患者をそれにより処置する他の医薬、投与経路および投与形態、ならびに関与する開業医の選択および経験などの数多くの要因に応じて広い範囲内で変動し得る。経口投与では、１日体重１kg当たり約０．０１〜約１０００mgという一日投与量が、単剤療法および／または併用療法において適切であるはずである。好ましい一日投与量は、１日体重１kg当たり約０．１〜約５００mg、より好ましくは体重１kg当たり０．１〜約１００mg、最も好ましくは体重１kg当たり１．０〜約１０mgである。したがって、７０kgの個人に対する投与では、投与量範囲は１日当たり約７mg〜０．７gとなる。一日投与量を、単一投与量として、または分割投与量、典型的には１日当たり１回〜５回の投与量で、投与することができる。一般に、本化合物の最適用量よりも少ない、比較的少ない投与量で、処置を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に到達するまで、小さい増分で投与量を増加させる。本明細書に記載の疾患を処置する当業者は、過度の実験なしに、かつ個人的な知識、経験、および本出願の開示に依存して、所与の疾患および患者に関する本発明の化合物の治療有効量を確認することができるであろう。
【０１４４】
本発明の態様では、有効化合物または塩を、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与することができる。有効化合物またはその誘導体もしくは塩を別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与する場合、活性は親化合物よりも増加し得る。処置が併用療法である場合、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体のそれに同時でも連続していてもよい。したがって、本明細書で使用する「同時投与」は、同一時点または異なる時点での薬剤の投与を含む。同一時点での２種以上の薬剤の投与は、２種以上の有効成分を含有する単一製剤、または単一の有効薬剤を有する２種以上の剤形の実質的に同時の投与により、実現することができる。
【０１４５】
処置に対する本明細書での言及が、予防、および既存の状態の処置に及ぶこと、ならびに、動物の処置がヒトおよび他の動物の処置を含むことが理解される。さらに、本明細書で使用する、ＨＩＶ−１感染症の処置はまた、ＨＩＶ−１感染症に関連しているかもしくはそれが媒介する疾患もしくは状態、またはその臨床的症状の処置もしくは予防を含む。
【０１４６】
薬学的製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、小包錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤などの、離散量の製剤を含有する包装である包装製剤であり得る。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤または舐剤であり得るものであり、あるいは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１４７】
以下の実施例は、本発明の範囲内での化合物の調製および生物学的評価を例示する。以下のこれらの実施例および調製例は、当業者がより明確に理解することを可能にするために、および本発明を実施するために示される。それらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示および代表するものと考えるべきである。
【０１４８】
実施例１
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−７３、スキームＡ）、７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３）および７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（Ｉ−４）
【０１４９】
【化１０】
2012503620.tif 000021
【０１５０】
工程１
３−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ−１ａ、５．００g）のＤＣＭ（２０mL）溶液に、Ｂｒ２のＤＣＭ（１５mL）溶液を室温で３０分かけて滴下した。反応液を１時間さらに攪拌した後、有機揮発物を減圧除去して、７．２３gのＡ−１ｂ（Ｒ２＝tert−Ｂｕ）を淡黄色固体として得た。
【０１５１】
工程２
Ａ−１ｂ（５．２０g、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）のＤＣＭ（４０mL）溶液に、ＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ溶液（Ｅｔ２Ｏ中５４％、５４８μL）を室温で加えた後、ジアゾ酢酸エチル（８．３０mL）のＤＣＭ（３０mL）溶液を滴下した。ガス発生が中止した後、有機揮発物を減圧除去した。残渣に濃Ｈ２ＳＯ４（３mL）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜６％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、３．４０gのＡ−２（Ｒ２＝tert−Ｂｕ）を橙色固体として得た。
【０１５２】
工程３
ＭｅＯＨ（２０mL）およびＤＣＭ（５mL）の混合物中のＡ−２（１．５３g、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１．０８g、ＣＡＳＲＮ  １６３１０５−９０−６）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２５g）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４３mg）を含有する封管を、マイクロ波合成装置中、１２０℃で４５分間照射した。有機揮発物を減圧除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、１．１０gのＡ−３（Ｒ２＝tert−Ｂｕ）を無色油状物として得た。
【０１５３】
工程４
封管中のＡ−３（２．００g、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）の４８％  ＨＢｒ（３．１３mL）およびＨＯＡｃ（２０mL）の混合物中溶液を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．６１gのＡ−４ａ（Ｉ−３、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）を白色固体として得た。
【０１５４】
工程５
Ａ−４ａ（１．００g、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）の１N ＬｉＯＨ水溶液（１５mL）およびＴＨＦ（５０mL）の混合物中溶液を４５℃で３日間加熱した。反応液を室温に冷却し、１N ＨＣｌ水溶液で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、９５０mgのＡ−４ｂ（Ｉ−４）を白色固体として得た。
【０１５５】
工程６
０℃に冷却した（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン（３２０mg、２０ａ、ＣＡＳＲＮ １９９１７５−１０−５）のＤＣＭ（８mL）溶液に、ピリジン（１９４μL）、続いてＭｓＣｌ（１４９μL）を加えた。反応液を１．５時間かけて０℃から室温に昇温させた後、冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＣｕＳＯ４水溶液、水、ブラインで順次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１５６】
工程７
工程６の粗生成物のＤＣＭ（５mL）溶液にＴＦＡ（０．５mL）を室温で加えた。反応液を２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解させた後、濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返してＴＦＡを除去し、２２を得た。
【０１５７】
工程８
０℃に冷却した２２（７０mg）のＤＭＦ（５mL）溶液にＴＥＡ（５４μL）を加えた。混合物を１５分間攪拌した後、Ａ−４ｂ（４０mg、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）、ＨＯＢｔ（３５mg）およびＥＤＣＩ（４９mg）を順次加えた。反応混合物を０℃から室温に昇温し、４８時間攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣプレート上で精製して０．０３６gのＩ−７３を得た。２０ａを（Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン（ＣＡＳＲＮ １９９１７４−２９−３）で代替した以外は類似してＩ−７２を調製した。工程２において２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸をＢ−（２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニル）−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ  １０００８０２−７５−４）およびＢ−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ ９５７１２０−３２−０）でそれぞれ代替した以外はＩ−７２についての手順に従って、Ｉ−９８およびＩ−９２を調製した。
【０１５８】
工程６において、塩化メシルを塩化エチルスルホニル、塩化シクロプロピルスルホニルおよび塩化イソ−プロピルスルホニルでそれぞれ代替した以外はＩ−７２と同一の手順により、Ｉ−１０６、Ｉ−１０７およびＩ−１０８を調製した。
【０１５９】
２０ａをＮ−（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ １０１６１６７−９９−９）、Ｎ−（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ ８７９２７５−３３−９）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ  １８８１１１−７９−７）および（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ ６２５４７１−１８−３）でそれぞれ代替した以外は類似して、Ｉ−１００、Ｉ−１０１、Ｉ−４６およびＩ−４７を調製した。
【０１６０】
工程６および７を省略しかつ２２を以下の括弧内のアミンで代替した以外は工程８に記載のようにアミドカップリングを行った以外は、上記手順に従って、以下を調製した：Ｉ−９（イソプロピルアミン）、Ｉ−１０（イソブチルアミン）、Ｉ−１１（イソブチルメチルアミン）、Ｉ−１２（ピペリジン−４−オール）、Ｉ−１３（ピペリジン）、Ｉ−１４（ピペリジン−３−イル−メタノール）、Ｉ−１５（モルホリン−２−イル−メタノール）、Ｉ−１６（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール）、Ｉ−１７（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール）、Ｉ−１８（（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノール、ＣＡＳＲＮ １０３１６−７９−７）、Ｉ−１９（ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン）、Ｉ−２２（メチルアミン）、Ｉ−２３（アニリン）、Ｉ−２５（エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン）、Ｉ−２７（３−ヒドロキシ−ピペリジン）、Ｉ−３８（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）、Ｉ−４０（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）、Ｉ−３９（ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）、Ｉ−４３（ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）、Ｉ−４５（ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）、Ｉ−５１（ピロリジン）、Ｉ−５３（ジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン、ＣＡＳＲＮ １３２８８３−４４−４）、Ｉ−５４（１−メチル−［１，４］ジアゼパン、ＣＡＳＲＮ ４３１８−３７−０）、Ｉ−５８（ピペリジン−４−カルボン酸アミド、ＣＡＳＲＮ ３９５４６−３２−２）、Ｉ−６１（ピペリジン−３−カルボン酸アミド、ＣＡＳＲＮ ４１３８−２６−５）、Ｉ−６３（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＣＡＳＲＮ １４９９−５６−５）、Ｉ−６４（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、ＣＡＳＲＮ ６９３２８５−６６−４）、Ｉ−６５（３−ヒドロキシ−ピロリジン、ＣＡＳＲＮ ４０４９９−８３−０）、Ｉ−６６（４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、ＣＡＳＲＮ ８４１００−５４−９）、Ｉ−６７（ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン、ＣＡＳＲＮ １３２９５８−７２−６）、Ｉ−６８（４，４−ジフルオロ−ピペリジン、ＣＡＳＲＮ ２１９８７−２９−１）、Ｉ−６９（３，３−ジエチル−ピペリジン、ＣＡＳＲＮ １１９３−１２−０）、Ｉ−７０（ピロリジン−３−イル−メタノール、ＣＡＳＲＮ ５０８２−７４−６）、Ｉ−７１（チアゾリジン、ＣＡＳＲＮ ５０４−７８−９）、Ｉ−８３（Ｎ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド、ＣＡＳＲＮ ３７０４５−７３−１）、Ｉ−８４（２−アミノ−チアゾール）、Ｉ−８５（Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−メタンスルホンアミド、ＣＡＳＲＮ ８５６１９３−４６−９）、Ｉ−９４（アゼチジン）、Ｉ−９５（アゼチジン−３−イル−メタノール、ＣＡＳＲＮ ９５８４９−０２−８）、Ｉ−１０２（アゼチジン−３−オール、ＣＡＳＲＮ ４５３４７−８２−８）。
【０１６１】
工程６を省略し、２２を以下の括弧内のアミンで代替した以外は工程８に従ってカップリングを行い、続いて工程７（上記）に記載のようにＢｏｃ保護基を除去した以外は、上記手順に従って、以下を調製した：Ｉ−４１（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）、Ｉ−４２（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）、Ｉ−４８（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン、ＣＡＳＲＮ ９９７２４−１９−３）、Ｉ−４９（（ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル、ＣＡＳＲＮ １４９３６６−２９−６）。
【０１６２】
無水酢酸およびピリジンを用いるＩ−４９のアセチル化によりＩ−７５を調製した。ＴＦＡＡおよびピリジンを用いるＩ−４９のトリフルオロアセチル化によりＩ−６０を調製した。
【０１６３】
工程６および７を省略し、２２を（tert−ブチル アゼチジン−３−イルメチル−カルバメート、ＣＡＳＲＮ  ９１１８８−１５−７）で代替した以外は工程８に従ってアミドを調製し、続いて工程７（上記）に記載のようにＢｏｃ保護基を除去し、得られた第一級アミンを塩化メシルおよびピリジンと接触させた以外は、上記手順に従って、Ｉ−１０３を調製した。
【０１６４】
工程６および７を省略し、２２をピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ ７３８７４−９５−０）で代替した以外は工程８に従ってアミドを調製し、続いて工程７（上記）に記載のようにＢｏｃ保護基を除去した以外は、上記手順に従って、Ｉ−２９を調製した。塩化メシルおよびピリジンを用いるＩ−２９のスルホニル化によりＩ−９９を調製した。
【０１６５】
工程６および７を省略しかつ２２をメチル−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ １６９７５０−７６−９）およびtert−ブチル モルホリン−２−イルメチル−カルバメート（ＣＡＳＲＮ １７３３４１−０２−１）および（ピペリジン−３−イルメチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ １４２６４３−２９−６）でそれぞれ代替した以外は工程８に従ってアミドを調製した以外は、上記手順に従って、Ｉ−１０４、Ｉ−１０９およびＩ−５０を調製した。続いて工程７（上記）に記載のようにＢｏｃ保護基を除去し、塩化メシルおよびピリジンを用いてアミンをスルホニル化した。塩化メシルおよびピリジンを用いるＩ−５０のスルホニル化によりＩ−９０を調製した。
【０１６６】
工程６および７を省略し、２２をピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ ５７２６０−７１−６）で代替した以外は工程８に記載のようにアミドカップリングを行った後、工程７に記載のように保護基を除去した以外は、上記手順に従って、Ｉ−２８を調製した。無水酢酸およびピリジンを用いるＩ−２８のアセチル化によりＩ−５２を調製した。Ｉ−２８のトリフルオロアセチル化によりＩ−５５を調製した。
【０１６７】
実施例２
３−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンズアミド（Ｉ−７８、スキームＢ）
【０１６８】
【化１１】
2012503620.tif 000022
【０１６９】
工程２
Ｂ−１ｂ（０．５０g、Ｒ２＝tert−Ｂｕ、ＣＡＳＲＮ １０３２３−３９−４）、３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（０．６０g、Ｂ−２、Ｙ＝ＣＮ）およびＮａ２ＣＯ３（５２２mg）のアセトン（１０mL）中混合物を管に装入し、密封し、マイクロ波反応器中、１２０℃で３時間照射した。反応液を室温に冷却し、得られた固体を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、０．５８gのＢ−３（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ｙ＝３−ＣＮ）を白色固体として得た。
【０１７０】
工程３
Ｂ−３（０．５０g）、モンモリロナイトＫＳＦ（１．００g）およびＤＣＭ（３mL）を管に装入し、密封し、マイクロ波反応器中、１５０℃で３時間照射した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、ＤＣＭですすぎ、濾液を濃縮した。５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、０．２８７gのＢ−４（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝３−シアノフェニル）を白色固体として得た。
【０１７１】
工程４
Ｂ−４（１２０mg）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（７８mg）、Ｎａ２ＣＯ３（５４mg）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４mg）、ＭｅＯＨ（４mL）ならびにＤＣＭ（１mL）を管に装入し、密封し、マイクロ波反応器中、１１５℃で３０分間照射した。有機揮発物を減圧除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２〜２５％  ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、１２２mgのＢ−５（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝３−シアノフェニル）を得た。
【０１７２】
工程５
Ｂ−５（１２０mg）およびヒドリド（ジメチルホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋｐ）］白金（１８mg、ＣＡＳＲＮ １７３４１６−０５−２）のＥｔＯＨ（１５mL）中混合物を６．５時間加熱還流させ、その時点で出発原料は消費された。有機揮発物を減圧除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、１０７mgの２４を泡状物として得た。
【０１７３】
工程６
２４（１００mg）、４８％  ＨＢｒ（０．１２mL）およびＨＯＡｃ（２mL）を管に装入し、密封し、７０℃で２６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に慎重に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で精製して４３mgのＩ−７８を固体として得た。
【０１７４】
工程５を省略しかつＢ５（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝３−シアノフェニル）を工程６に記載のように脱アルキル化した以外は類似して、Ｉ−３２を調製した。
【０１７５】
工程２において３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリルを４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリルで代替した以外は類似してＩ−８７を調製した。工程５を省略した以外は類似してＩ−３５を調製した。
【０１７６】
工程２において３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリルを２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンで代替した以外は類似してＩ−３３を調製した。実施例４の工程６に従ってＩ−３３の脱アルキル化によりＩ−３４を調製した。
【０１７７】
実施例３
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３７）
【０１７８】
工程２
Ｂ−１ｂ（１．９０g、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）、２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノン（１．３１g）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４０g）およびアセトン（１５mL）を管に装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１２０℃で３時間照射した。反応液を室温に冷却した後、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、１．２１gのＢ−３（Ａｒ＝３−シアノフェニル、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）を白色固体として得た。
【０１７９】
工程３
Ｂ−３（０．４５g）、モンモリロナイトＫＳＦ（１．００g）およびＤＣＭ（６mL）を管に装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１２０℃で２時間照射した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾去し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、２３８mgのＢ−４（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝４−シアノフェニル）を白色固体として得た。
【０１８０】
工程４
Ｂ−４（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝４−シアノフェニル、１９０mg）およびラネーニッケル（水中１mLスラリー）のＭｅＯＨ（３０mL）中混合物を１気圧のＨ２下、室温で２．５時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、１５４mgのＢ−４（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝４−アミノメチル−フェニル）をオフホワイト固体として得た。
【０１８１】
工程５
Ｂ−４（１０４mg、Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝４−アミノメチル−フェニル）のＤＣＭ溶液に０℃でピリジン（５９μL）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（２７μL）を順次加えた。反応混合物を攪拌し、１時間かけて０℃から室温に昇温した。反応液を１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＣｕＳＯ４水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、１３８mgのＢ−４（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝４−ＭｅＳＯ２ＨＮＣＨ２Ｃ６Ｈ４）をオフホワイト固体として得た。
【０１８２】
工程６
Ｂ−４（６２mg、Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝４−ＭｅＳＯ２ＨＮＣＨ２Ｃ６Ｈ４）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（３３mg）、Ｎａ２ＣＯ３（２３mg）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６mg）、ＭｅＯＨ（４mL）およびＤＣＭ（０．５mL）を管に装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１１５℃で３０分間照射した。有機揮発物を減圧除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、５９mgのＢ−５（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝４−ＭｅＳＯ２ＨＮＣＨ２Ｃ６Ｈ４）を得た。
【０１８３】
工程７
Ｂ−５（５８mg）、４８％  ＨＢｒ（０．２mL）およびＡｃＯＨ（３．５mL）を管に装入し、密封し、７０℃で６．５時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に慎重に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で精製して４０mgのＩ−３７を白色固体として得た。
【０１８４】
工程２において２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノンを２−ブロモ−３’−シアノ−アセトフェノンで代替した以外は類似してＩ−８１を調製した。工程５をいずれの場合でも省略し、Ｉ−６２を２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−ボロン酸の鈴木カップリングにより調製し、接触水素化分解により脱ベンジル化した以外は、それぞれＩ−３７およびＩ−８１に類似してＩ−５９およびＩ−６２を調製した。
【０１８５】
工程６において、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸をＢ−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ ９５７１２０−３２−０）で代替した以外は、Ｉ−３７に類似してＩ−７４を調製した。
【０１８６】
実施例４
３−［７−tert−ブチル−３−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−３０）および３−［７−tert−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−３６、スキームＣ）
【０１８７】
工程１
−７８℃に冷却したＡ−３（１．００g、Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｍｅ）およびトルエン（５０mL）の溶液にＤＩＢＡＬ溶液（トルエン中１．５M、３．７mL）を滴下した。反応液を攪拌し、−７８℃から０℃に３時間かけて昇温した後、ロッシェル塩水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、６５０mgのＣ−１ａを泡状物として得た。
【０１８８】
工程２
Ｃ−１ａ（６５０mg、Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｍｅ）のＤＣＭ（３０mL）溶液に０℃でデス・マーチンペルヨージナン（１．６９g）を加えた。反応液を攪拌し、０℃から室温に終夜昇温した後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で残渣を精製して６４７mgのＣ−１ｂを得た。
【０１８９】
工程３
０℃に冷却したＣ−１ｂ（２１０mg、Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｍｅ）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中１．０M、１．３６mL）を加えた。反応液を攪拌し、０℃から室温に２時間かけて昇温した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で残渣を精製して、２５０mgのＣ−２（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ｒ’’＝Ｍｅ、Ａｒ＝３−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４）を帯黄色油状物として得た。
【０１９０】
工程４
Ｃ−２（２５０mg、Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ｒ’’＝Ｍｅ）のＤＣＭ（１０mL）溶液に０℃でデス・マーチンペルヨージナン（５０８mg）を加えた。反応液を攪拌し、０℃から室温に３時間かけて昇温した後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣで残渣を精製して、１５０mgのＣ−３（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ｒ’’＝Ｍｅ、Ａｒ＝３−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４）を固体として得た。
【０１９１】
工程５
封管中のＣ−３（１５０mg）、４８％ ＨＢｒ（０．２０mL）およびＡｃＯＨ（２mL）の混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に慎重に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣで残渣を精製して、９０mgのＩ−３０を固体として得た。
【０１９２】
工程６
−７８℃に冷却したＩ−３０（７０mg）のＤＣＭ溶液に、ＢＢｒ３溶液（ＤＣＭ中１．０M、５２０μL）を加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した後、室温にゆっくり昇温し、２日間攪拌した。反応液を１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣで粗残渣を精製して、５５mgのＩ−３６を淡褐色固体として得た。
【０１９３】
工程３において、３−メトキシ−フェニルマグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドおよび３−メチル−チエン−２−イルマグネシウムブロミドで代替した以外は類似して、Ｉ−２０およびＩ−３１を調製した。
【０１９４】
実施例５
［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−アセトニトリル（Ｉ−５）および［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸（Ｉ−６）
【０１９５】
【化１２】
2012503620.tif 000023
【０１９６】
工程１
−７８℃に冷却したＡ−２（６４５mg、１．９８５mmol、メチルエステル）のトルエン（８mL）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１．５M、４．０mL、６．０mmol）を加えた。反応液を室温に２時間かけて徐々に昇温した後、０℃に冷却し、ロッシェル塩水溶液で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた懸濁液を激しく３０分間攪拌した。有機層を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、３５３mg（６３％）の２６ａを無色油状物として得た。
【０１９７】
工程２
０℃に冷却した２６ａ（３５３mg、１．２４７mmol）およびＣＢｒ４（４７２mg、１．４２３mmol）のＤＣＭ（５mL）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（３５９mg、１．３７０mmol）のＤＣＭ（５mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温に徐々に昇温し、終夜攪拌した後、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、０．３４４mg（８０％）の２６ｂを無色油状物として得た。
【０１９８】
工程３
２６ｂ（３４４mg、０．９９４mmol）のＤＭＦ（３mL）溶液にシアン化ナトリウム（７９mg、１．６１２mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１N ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜４％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、２４７mg（８５％）の２６ｃを白色固体として得た。
【０１９９】
工程４
ＭｅＯＨ（３mL）およびＤＣＭ（１mL）の混合物中の２６ｃ（１２８mg、０．４３８mmol）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１１９mg、０．７７８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２mg、０．０３６mmol）およびＮａ２ＣＯ３（１３５mg、１．２７４mmol）を管に装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１１５℃で２０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、１２４mg（８８％）の２８を淡黄色油状物として得た。
【０２００】
工程５
封管中の２８（１２４mg、０．３８８mmol）、４８％  ＨＢｒ（０．１２５mL、１．０８９mmol）およびＨＯＡｃ（３mL）の混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に慎重に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、６１mg（５１％）のＩ−５を白色固体として得た。
【０２０１】
工程６
Ｉ−５（４２mg、０．１３７mmol）の硫酸（１mL）、ＨＯＡｃ（１mL）および水（１mL）中溶液を４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に慎重に注いだ。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で粗残渣を精製して１７．８mg（４０％）のＩ−６を白色固体として得た。
【０２０２】
実施例６
３−（７−tert−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１）
【０２０３】
【化１３】
2012503620.tif 000024
【０２０４】
工程１
３０ａ（４．２０mL、２７．３４mmol）のＭｅＯＨ（８０mL）およびＤＣＭ（１２０mL）中溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド（１５．６６g、３２．４８mmol）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を１N ＨＣｌ水溶液、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、５．１３g（８２％）の３０ｂを淡黄色油状物として得た。
【０２０５】
工程２
３０ｂ（２．００g、８．７３mmol）、ブロモ酢酸メチル（０．９０mL、９．５１mmol）およびＫ２ＣＯ３（４．２７g、３０．９０mmol）のＭｅＯＨ（２０mL）中混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却した後、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２．４４g（９３％）の３２ａを無色油状物として得た。
【０２０６】
工程３
３２ａ（２．４４g、８．１０６mmol）のＴＨＦ（１０mL）、ＭｅＯＨ（１０mL）および水（１０mL）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．４０g、８０．９５２mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、有機揮発物を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、６N ＨＣｌ水溶液（１３mL）で中和した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．９８g（８５％）の３２ｂを白色固体として得た。
【０２０７】
工程４
３２ｂ（１．９８g、６．９０mmol）のＤＣＭ（２０mL）溶液にＳＯＣｌ２（０．６５０mL、８．９１mmol）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮して得た３２ｃを、工程５で直接使用した。
【０２０８】
工程５
０℃に冷却した３２ｃ（６．９０mmol）のＤＣＭ（１５mL）溶液にＡｌＣｌ３（１．４４g、１０．８０mmol）を加えた。反応液を室温に徐々に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を、氷水をゆっくり加えることで慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、３９２mgの３４を固体として得た。
【０２０９】
工程６
３４（８５mg、０．５５６mmol）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（９９mg、０．３６７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０mg、０．０３５mmol）およびＮａ２ＣＯ３（１１０mg、１．０３８mmol）、ならびにＭｅＯＨ（３mL）およびＤＣＭ（１mL）の混合物を、管に装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１１５℃で３０分間照射した。有機揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、４６mg（４２％）の３６を無色油状物として得た。
【０２１０】
工程７
封管中の３６（４６mg、０．１５５４mmol）、４８％ ＨＢｒ（０．０５０mL）およびＡｃＯＨ（２．５mL）の混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に慎重に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で粗残渣を精製して６．８mg（１６％）のＩ−１を淡黄色固体として得た。
【０２１１】
実施例７
３−（７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２）
【０２１２】
【化１４】
2012503620.tif 000025
【０２１３】
工程１
３６（７８mg、０．２６３mmol）のＭｅＯＨ（２mL）およびＥｔＯＡｃ（２mL）中溶液にＰｄ（ＯＨ）２（炭素比２０重量％、２８．６mg、０．０４１mmol）を加えた。反応液をＨ２雰囲気下、室温で２０分間攪拌した。反応混合物をParrボトルに移し、４２psiのＨ２雰囲気下、室温で終夜振盪した。プロセス中にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃのさらなるアリコート（６６mg）を加えた。触媒を濾去した。濾液を濃縮して、所望のベンジルアルコール生成物とＩ−１との混合物を得た。
【０２１４】
粗生成物を室温でＭｅＯＨ（２mL）に溶解させ、ＮａＢＨ４（１４mg、０．３６８mmol）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌した後、１０％ ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。所望のベンジルアルコール３８を含有する粗生成物をさらに精製せずに続けて使用した。
【０２１５】
工程２
封管中の３８、４８％ ＨＢｒ（０．０７０mL）およびＨＯＡｃ（３mL）の混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に慎重に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で粗残渣を精製して２１mg（２工程で３５％）のＩ−２を淡黄色固体として得た。
【０２１６】
実施例８
７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−２６）
【０２１７】
【化１５】
2012503620.tif 000026
【０２１８】
工程１
Ａ−２（２５０mg、Ｒ２＝tert−Ｂｕ）のＭｅＯＨ（１０mL）溶液に、Ｍｇ（３９２mg）を室温で加えた。反応液を終夜攪拌した後、１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で粗残渣を精製して８０mgの４０を無色油状物として得た。
【０２１９】
工程２
４０（８０mg）、２−ベンゾキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１１９mg）、Ｎａ２ＣＯ３（６８mg）、Ｐｄ（ＰｈＰ３）４（３０mg）、ならびにＭｅＯＨ（４mL）およびＤＣＭ（１mL）の混合物を管に装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１２０℃で３０分間照射した。有機揮発物を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で粗残渣を精製して４３mgの４２を得た。
【０２２０】
工程３
４２（４３mg）およびＰｄ／Ｃ（炭素比１０重量％、５mg）のＭｅＯＨ（３mL）中混合物を、１気圧のＨ２下、室温で１時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上で粗残渣を精製して１５mgのＩ−２６を淡褐色固体として得た。
【０２２１】
実施例９
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−７９）
【０２２２】
【化１６】
2012503620.tif 000027
【０２２３】
工程１
−１０℃に冷却したＩ−１（１．０５g、３．９mmol）のＤＣＭ（２０mL）溶液にＤＩＰＥＡ（０．８２mL、４．７mmol）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７２mL、４．３mmol）を滴下した。反応混合物を２時間かけてゆっくりと室温に昇温した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、１．５０g（９５％）の４４を淡黄色固体として得た。
【０２２４】
工程２
４４（１００mg、０．２５mmol）、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸（５４mg、０．２５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１mg、０．０１mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（５３mg、０．５０mmol）、ＭｅＯＨ（２mL）およびＤＣＭ（０．５mL）をマイクロ波バイアルに装入した。バイアルを密封し、マイクロ波合成装置中、１１５℃で１０分間照射した。室温に冷却後、反応液をＨ２Ｏでクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、６９mg（６６％）の４４を桃色油状物として得た。
【０２２５】
工程３
４６（１７０mg、０．４０mmol）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（６７mg、０．４４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３mg、０．０２mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（８５mg、０．８０mmol）、ＭｅＯＨ（２mL）およびＤＣＭ（０．５mL）をマイクロ波バイアルに装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１１５℃で２０分間照射した。冷却後、反応液をＨ２Ｏでクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、１４５mg（８１％）の４８を淡黄色固体として得た。
【０２２６】
工程５
４８（１４５mg、０．３２mmol）のＨＯＡｃ（３mL）溶液に４８％  ＨＢｒ（０．１０mL、０．９６mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に３時間、９０℃に２時間加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏを加えた。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、高真空乾燥させて５７mg（４１％）のＩ−７９をベージュ色固体として得た。
【０２２７】
工程２において４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸を４−アミノ−ベンゼンボロン酸で代替した以外は類似してＩ−８６を調製した。
【０２２８】
実施例１０
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−７６）
【０２２９】
【化１７】
2012503620.tif 000028
【０２３０】
工程１
Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（５０）（１６０mg、Ｂ−４、Ｒ２＝tert−Ｂｕ、Ａｒ＝ＭｅＳＯ２ＨＮＣ６Ｈ４）実施例３、工程５を参照）、２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル−ボロン酸（１２６mg）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５mg）、Ｎａ２ＣＯ３（５８mg）、ＭｅＯＨ（３mL）およびＤＣＭ（１mL）をバイアルに装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１１５℃で１時間照射した。反応混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、２３０mgの５２ａを油状物として得た。
【０２３１】
工程２
０℃に冷却した５２ａ（１０５mg、０．１９４mmol）およびＤＭＦ（５mL）の溶液にＮａＨ（８mg、ミネラルオイル中６０％分散液）を加えた。混合物を１０分間攪拌した後、（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼン（３７μL）を加えた。反応液を１．５時間かけて室温に昇温し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１２０mgの５２ｂを得た。
【０２３２】
工程３
５２ｂ（１１５mg）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０mg）およびＥｔＯＡｃ（２０mL）の混合物を１気圧の水素下で攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して５８mgのＩ−７６を白色固体として得た。
【０２３３】
工程２において（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼンをヨウ化メチルで代替した以外は類似してＩ−７７を調製した。
【０２３４】
実施例１１
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｉ−１０５）
【０２３５】
【化１８】
2012503620.tif 000029
【０２３６】
工程３において２−メトキシ−３−ピリジン−ボロン酸を２−ベンジルオキシ−３−ピリジン−ボロン酸で代替した以外は、実施例１においてＩ−４５について記載した手順に従って、５４ａを調製した。
【０２３７】
工程１
５４ａ（１９０mg、０．３３mmol）のＤＭＦ（３mL）溶液を０℃に冷却し、ＮａＨを加えた（１４mg、０．３６mmol、６０％ミネラルオイル分散液）。１５分間攪拌後、ＭｅＩ（３０μL、０．４９mmol）を加え、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して１９４mgの５４ｂをシロップとして得た。
【０２３８】
工程２
５４ｂ（１９０mg）およびヘキサフルオロ−イソプロパノールの溶液を、マイクロ波合成装置中、１５０℃で１時間（３５ワット）照射した。反応混合物を濃縮して１０３mgの５６ａを得た。
【０２３９】
工程３
０℃に冷却した５６ａ（１２０mg、０．２４１mmol）のＤＣＭ（３mL）溶液にピリジン（５８μL、０．２８９mmol）および塩化メシル（２２μL、０．２８９mmol）を順次加え、反応液を０℃で２時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１１８mgの５６ｂを得た。
【０２４０】
工程４
５６ｂ（４０mg）からのベンジル保護基の除去を、実施例１０の工程３に記載のようにＭｅＯＨ中Ｐｄ（ＯＨ）２を用いる水素化分解により行って、２２．７mgのＩ−１０５を白色固体として得た。
【０２４１】
実施例１２
Ｎ−｛３−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−８２）
【０２４２】
【化１９】
2012503620.tif 000030
【０２４３】
工程１
４４（０．２g、０．４９９mmol、Ｒ２＝ＣＭｅ３）、３−（メタンスルホニルアミノ）ベンゼンボロン酸（０．１０７g、０．４９９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１０６g、０．９９７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９g、０．０２４９mmol）、ＭｅＯＨ（５mL）およびＤＣＭ（１．２５mL）をマイクロ波バイアルに装入し、密封し、マイクロ波合成装置中、１１５℃で１０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＤＣＭで逆抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Analogix、１２g）により粗生成物を精製して、１２８mg（６２％）の５８を得た。
【０２４４】
工程２
５８（０．１６８g、０．３９８mmol、Ｒ２＝ＣＭｅ３）、２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（０．１０９g、０．４２７mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０３４g、０．７９６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３g、０．０１９９mmol）、ＭｅＯＨ（２．４mL）およびＤＣＭ（０．６mL）をマイクロ波バイアルに装入した。反応液を工程１と同様に動かし、加工した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Analogix、１２g）により粗生成物を精製して、１７６mg（８４％）の６０を得た。
【０２４５】
工程３
６０（０．０５０g、０．０９４９mmol）、２０％ Ｐｄ／Ｃ（４mg）およびＭｅＯＨ（５mL）の溶液を水素雰囲気（Ｈ２バルーン）下で攪拌した。反応が完了した次点で、反応混合物をセライトを通じて濾過し、パッドをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮して０．０４３g（１００％）のＩ−８２を得た。
【０２４６】
実施例１３
３−［７−tert−ブチル−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−９１）
【０２４７】
【化２０】
2012503620.tif 000031
【０２４８】
工程１
４４（１．０g、２．４９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３９g、０．１２mmol）およびＴＨＦ（５mL）の溶液に室温で臭化５−メチル−ピリジン−２−イル亜鉛（１０mL、４．９８mmol、ＴＨＦ中０．５M溶液）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、０．４７１g（５５％）の６４を黄色固体として得た。
【０２４９】
実施例１２の工程２および工程３に記載のように工程２および工程３を行ってＩ−９１を得た。
【０２５０】
実施例１４
Ｎ−｛５−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−９３）
【０２５１】
【化２１】
2012503620.tif 000032
【０２５２】
４４（Ｒ２＝ＣＭｅ３）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルとのパラジウム触媒カップリング、引き続く得られた生成物と２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸との第２のカップリングにより、６８の合成を行った。カップリングは、実施例１２の工程１および工程２に記載のように行った。
【０２５３】
工程１
０℃に冷却した６８（０．２５９g、０．５３mmol）およびＴＨＦ（５mL）の溶液にＬｉＡｌＨ４溶液（０．６４mLの１．０M ＴＨＦ溶液）をゆっくりと加え、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶液をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、得られたスラリーを終夜静置した。得られた溶液をセライトパッドを通じて濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、０．１１６g（４７％）の６９ａを黄色固体として得た。
【０２５４】
工程２
６９ａ（０．１１６mg、０．２５mmol）、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド（０．０５９g、０．３mmol）およびＴＨＦ（５mL）の溶液にＰＰｈ３（０．０５９g、０．３mmol）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアザジカルボキシレートを加えた。溶液を０℃で１時間攪拌した後、氷浴を除去し、溶液を室温に昇温した。さらなる当量のＰＰｈ３およびジイソプロピルアザジカルボキシレートを加え、反応液をさらに３．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより生成物を精製して、アミンが混入した６９ｂからなる材料０．２８４gを得た。
【０２５５】
工程３
工程２の粗生成物をトリフルオロエタノール（４mL）に溶解させ、マイクロ波合成装置中、１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、０．０５６g（４０％）の６９ｃを得た。
【０２５６】
実施例１２の工程３に記載のようにベンジル基の最終水素化分解を行ってＩ−９３を得た。
【０２５７】
実施例１５
３−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−９６）
実施例１２の工程１および工程２に記載のように、４４（Ｒ２＝ＣＭｅ３）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ＣＡＳＲＮ ８２７６１４−６４−２）とのパラジウム触媒カップリング、および引き続く生成物と２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸とのカップリングにより、５−［５−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−７−tert−ブチル−ベンゾフラン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミン（７０）を調製した。
【０２５８】
７０（０．７５g）、４８％ ＨＢｒ（５７μL）およびＨＯＡｃ（２mL）の溶液を室温で終夜攪拌した。さらなるＨＢｒ（１当量）を加え、反応液を４０℃に５時間加熱した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液（９０：１０：０．５）およびＤＣＭ（１００〜０％  ＤＣＭ）からなる勾配で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、１４mg（２３％）のＩ−９６を白色粉末として得た。
【０２５９】
第１のパラジウムカップリング工程において５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンを５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（ＣＡＳＲＮ ４０２９６０−３８−７）で代替した以外は類似して、Ｉ−８９を調製した。
【０２６０】
実施例１６
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−３−メトキシメチル−ベンジル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−９７）
【０２６１】
【化２２】
2012503620.tif 000033
【０２６２】
３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（７１）
４−ブロモ−３−ホルミル−ベンゾニトリル（５５８mg、２．６６mmol、ＣＡＳＲＮ  ８９００３−９５−２）のジオキサン（１３mL）溶液にビス−（ピナコラト）−ジボラン（０．７４２g、２．９２mmol）、ＫＯＡｃ（０．７８２g、７．９７mmol）およびＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０９７g、０．１３３mmol）を加え、得られた溶液を１００℃で１７時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより生成物を精製して、何らかのボラン化合物が混入した０．９４６gの７１を得た。
【０２６３】
４４（Ｒ２＝ＣＭｅ３）と７１とのパラジウム触媒カップリング、引き続く生成物と２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸との第２のカップリングにより、７２ａの合成を行った。カップリングは、実施例１２の工程１および工程２に記載のように行った。
【０２６４】
工程１
０℃に冷却した７２ａ（０．２０４g、０．４１９mmol）のＭｅＯＨ（５mL）およびＴＨＦ（３mL）中溶液にＮａＢＨ４（０．０１７g、０．４６１mmol）を加えた。０℃で１時間攪拌後、ＮａＢＨ４ ３mgを加え、撹拌をさらに３０分間続けた。反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、０．１９３g（９４％）の７２ｂを白色泡状物として得た。
【０２６５】
工程２
７２ｂ（０．１８６g、０．３８１mmol）およびＴＨＦ（５mL）の溶液にＮａＨ（１１mg、０．４５７mmol、６０％ミネラルオイル分散液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ヨードメタン（２８μL）を滴下し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。さらなるアリコートのＮａＨ（１５mg）およびヨードメタン（２４μL）を加え、混合物を４０℃で５時間攪拌した。第３の同一アリコートのＮａＨおよびＭｅＩを加え、４０℃で撹拌を終夜続け、その時点で７２ｂが消費された。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、０．１９１４g（１９％）の７２ｃを粘稠油状物として得た。
【０２６６】
工程３
０℃に冷却した７２ｃ（０．１７２g、０．３４２mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液にＬｉＡｌＨ４溶液（０．３８mL、ＴＨＦ中１．０M溶液）を滴下した。冷却浴を除去し、反応液を終夜撹拌した。反応混合物を再度冷却し、さらなるＬｉＡｌＨ４溶液（０．３４mL）を加え、反応液を室温で６時間攪拌した。ガス発生が狩猟するまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを慎重に加えることで、反応液をクエンチした。反応液をさらに３０分間攪拌し、無水Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物をセライトプラグを通じて濾過し、このプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を蒸発させて０．１８２gの７４ａを粘稠油状物として得た。
【０２６７】
工程４
０℃に冷却した７４ａ（０．１７３g、０．３４１mmol）およびＤＣＭ（２mL）の溶液に、ＴＥＡ（５７μL、０．４１０mmol）および塩化メシル（２９μL、０．３７６mmol）をゆっくりと順次加えた。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。溶液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた抽出物を洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、０．７２mg（３６％）の７４ｂを白色泡状物として得た。
【０２６８】
実施例１２の工程３に記載のベンジル基の接触水素化分解により、７４ｂのＩ−９７への変換を行った。
【０２６９】
実施例１７
Ｎ−（１−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−８８）
【０２７０】
【化２３】
2012503620.tif 000034
【０２７１】
４４（Ｒ２＝ＣＭｅ３）と４−アセチル−ベンゼンボロン酸（ＣＡＳＲＮ  １４９１０４−９０−５）とのパラジウム触媒カップリング、引き続く生成物と２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸との第２のカップリングにより、７６ａの合成を行った。カップリングは、実施例１２の工程１および工程２に記載のように行った。
【０２７２】
工程１
７６ａ（０．５６６g、１．１９mmol）のＭｅＯＨ（１０mL）およびＴＨＦ（５mL）中溶液に室温でＮａＢＨ４（０．０５０g、１．３１mmol）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、０．５７２gの７６ｂを白色泡状物として得た。
【０２７３】
工程２
７６ｂ（０．２００g、０．４２mmol）およびＴＨＦ（４mL）の溶液にＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド（０．１２３g、０．６３mmol）およびＰＰｈ３（０．１６５g、０．６３mmol）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（１００μL、０．６３mmol）を滴下した。反応液を０℃で１時間、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、０．１５２g（５５％）の７８ａを白色泡状物として得た。
【０２７４】
工程３
７８ａ（０．１５０g、０．２３mmol）およびＤＣＭ（８mL）の溶液にＴＦＡ（１mL）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。揮発性溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、０．５M ＮａＯＨおよび水で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、６７mg（５３％）の７８ｂを白色泡状物として得た。
【０２７５】
実施例１２の工程３に記載のベンジル基の接触水素化分解により、７８ｂのＩ−８８への変換を行った。
【０２７６】
実施例１８
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１１１）
【０２７７】
【化２４】
2012503620.tif 000035
【０２７８】
工程１
８０ａ（１２．０g、５２．６mmol、ＣＡＳＲＮ  ８５００１２−４４−１）のＥｔＯＨ（１５０mL）溶液にヨウ素（１４．７g、５７．８mmol）を加えた。ヨウ素が溶解した時点で、Ａｇ２ＳＯ４（１８．０g、５７．８mmol）を加え、溶液を室温で１．５時間攪拌した。固体の銀塩を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサン勾配（０〜２０％ ＤＣＭ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１０．３g（５５％）の８０ｂを得た。
【０２７９】
工程２
８０ｂ（１０．３g、２９．０mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液に、ＴＥＡ（１２．１mL）、トリメチルシリルアセチレン（４．９mL、３４．８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３５０g、０．５mmol）およびＣｕＩ（０．０９５g、０．５mmol）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ／ヘキサン勾配（０〜１０％ ＤＣＭ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、１３．７gの８０ｃを栗色油状物として得た。
【０２８０】
工程３
８０ｃ（９．４g、２９．０mmol）のＴＨＦ（６０mL）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（２９mL、ＴＨＦ中１．０M溶液）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ／ヘキサン勾配（０〜２０％ ＤＣＭ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、４．３８g（６０％）の純粋な８０ｄを得た。
【０２８１】
工程４
８０ｄ（４．３８g、１７．３mmol）のＥｔＯＨ（６０mL）溶液にＮａＡｕＣｌ４・２Ｈ２Ｏ（０．１９９g、０．５mmol）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムに直接加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で希釈して、３．５３g（８１％）の８２ａを淡褐色固体として得た。
【０２８２】
工程５
０℃に冷却した８２ａ（１．００g、３．９６mmol）およびＭｅＣＮ（２０mL）溶液にクロロスルホニルイソシアネート（０．３５mL、３．９６mmol）を５分間かけて滴下した。反応液を０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（０．３３mL、４．３５mmol）を滴下した。攪拌を０℃でさらに３０分間続けた後、室温に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応液を水の添加によりクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．５６０g（５１％）の純粋な８２ｂを得た。
【０２８３】
工程６
０℃に冷却した８２ｂ（０．５６０g、２．０２mmol）およびＤＭＦ（１０mL）の溶液にＮａＨ（０．０９０g、２．２２mmol、ミネラルオイル中６０％分散液）を加えた。反応混合物を室温に昇温し、４５分間攪拌した。溶液にヨードメタン（０．１５mL、２．４２mmol）を加え、得られた溶液を終夜攪拌した。反応液を水（約３０mL）でクエンチした。得られた析出物を濾過し、水ですすぎ、減圧乾燥させて５９０mgの８２ｃを得た。
【０２８４】
工程７
実施例１２の工程２に記載の手順に従って、８２ｃと２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸とのパラジウム触媒カップリングを行い、８３ａを得た。
【０２８５】
工程８
８３ａ（０．５３０g、１．３４mmol）の水中懸濁液にＮａＯＨ（２０当量）を加え、混合物を１００℃に加熱したところ、反応物は溶解せず、ある程度のジオキサンおよびＥｔＯＨを加えて得られた二相反応混合物を終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１４３g（２６％）の８３ｂ、対応するアミド３３５mgを含有する別の画分を得た。
【０２８６】
工程９
８２ｂ（０．１３５g、０．３２mmol）およびＤＭＦ（３mL）の溶液に、Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドＴＦＡ塩（０．１０２g、０．３５mmol）［実施例１と同様に（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製］、ＥＤＣＩ（０．０６７g、０．３５mmol）およびＨＯＢｔ（０．０４７g、０．３５mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１４mL、０．８０mmol）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより生成物を精製して、０．０７５g（４１％）の８４を得た。
【０２８７】
実施例１２の工程３に記載のベンジル基の接触水素化分解により、８４ｂのＩ−１１１への変換を行った。
【０２８８】
実施例１２の工程３に記載のベンジル基の接触水素化分解により、８２ａからＩ−１１０を調製した。
【０２８９】
実施例１９
３−（７−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１８の手順に従って、５−ブロモ−７−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドールから出発し、パラジウム触媒カップリングで２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル基を導入し、ベンジル基を接触水素化分解することにより、標記化合物を調製した。
【０２９０】
５−ブロモ−７−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール
８２ａおよびＤＭＦ（３．０mL）の溶液にＮａＨ（０．０２４g、６０％ミネラルオイル分散液）を加え、得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。この溶液にヨードメタン（０．０４mL）を滴下した。反応液を室温で１．２５時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、０．５６０g（５１％）の標記化合物を得た。
【０２９１】
実施例２０
Ｎ−｛１−［５−ブロモ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（９２）
【０２９２】
【化２５】
2012503620.tif 000036
【０２９３】
工程１
２−（１−メチルシクロプロピル）フェノール（８６ａ、０．５５g、３．４mmol；ＣＡＳＲＮ ４３３６８４−７７−６）のＭｅＣＮ（７mL）溶液に、パラホルムアルデヒド（０．６８ｇ、２３mmol）、ＭｇＣｌ２（０．４８g、０．０５１mmol）およびＴＥＡ（１．３g、１３mmol）を加えた。混合物を攪拌し、５時間加熱還流させた。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭと１M ＨＣｌ水溶液との間で分配し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、０．３４g（５８％）の２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）−ベンズアルデヒド（８６ｂ）を淡黄色油状物として得た。
【０２９４】
工程２
８６ｂ（０．３４g、１．９mmol）のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３：２、２０mL）溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．９８g、２．０mmol）を加え、得られた混合物を室温で７５分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ5クロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、０．４５g（９１％）の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（８８）を淡黄色固体として得た。
【０２９５】
実施例１の工程２に記載のように、ジアゾ酢酸エチルおよびフルオロホウ酸エーテラートを用いてサリチルアルデヒド誘導体８８を９０に変換した。実施例１の工程３〜８に記載の手順に従って、エチルエステル９０を９２に変換した。
【０２９６】
実施例２１
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（１００）
【０２９７】
【化２６】
2012503620.tif 000037
【０２９８】
２−ベンジルオキシ−３−クロロピラジン（９５）
２，３−ジクロロ−ピラジン（５０．０g、０．３３５mol）、ベンジルアルコール（３９．９g）およびＴＨＦ（２５０mL）の溶液に固体ＫＯＨを加えた。温度を約４０℃に上昇させる緩やかな発熱が生じた。反応が完了するまで、反応液を４０〜４５℃に維持した。塩を水で洗浄し、ＴＨＦを蒸発させ、９５を単純蒸留で精製した。
【０２９９】
工程１
Ａ−２ｂ（Ｒ２＝tert−Ｂｕ、１．００g、３．０７mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．８２０g、３．２２mmol、ＣＡＳＲＮ ７３１８３−３４−３）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．００７４g、０．０９mmol）、ｄｐｐｆ（０．０５０g、０．０９mmol）、ＫＯＡｃ（０．９００g、９．２０mmol）およびジオキサン（２０mL）をフラスコに装入し、８０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（８０g Analogixカラム）により粗生成物を精製して、０．５１０g（４５％）の９４を黄色固体として得た。
【０３００】
工程２
９５（０．２５１g、１．１４mmol）、９４（０．５０９g、１．３７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６mg、０．０５７mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２４２g、２．２８mmol）、ＭｅＯＨ（６mL）およびＤＣＭ（１．５mmol）をマイクロ波バイアルに装入し、密封し、マイクロ波反応器中、１１５℃で４０分間照射した。反応は完了せず、さらなるアリコートの９５（５０mg）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０mg）を加え、バイアルを再密封し、１１５℃でさらに２０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよびＣＨＣｌ３で希釈し、有機溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Analogix、４０g）により粗生成物を精製して、０．３８４gの９４をメチルエステルとエチルエステルとの混合物として得た。
【０３０１】
塩基をＬｉＯＨの代わりにＮａＯＨとし、溶媒をＥｔＯＨ水溶液とした以外は、実施例１の工程５に記載の手順に従って、工程３を行った。Ｎ−（２−モルホリニルメチル）−メタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ １１５３７６２−７７−６、商業的供給源から入手可能であるか、または本明細書に記載の手順に類似した手順を利用する２−アミノメチルモルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、ＣＡＳＲＮ  １４０６４５−５３−０のスルホニル化および脱保護により容易に調製される）で２２を代替した以外は、実施例１の工程８の手順に従って、工程４を行った。
【０３０２】
工程５
９８（０．１０１g）、湿潤２０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）およびＭｅＯＨの混合物を、水素充填バルーンで維持した水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５％ ＮＨ４ＯＨ含有）勾配（０〜５％ ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５８mg（６８％）の１００を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９；ＩＣ５０ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ＝２８nM。
【０３０３】
工程４において、本明細書に記載の手順に類似した手順を利用するスルホニル化および脱保護により３−（アミノメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（ＣＡＳＲＮ １６２１６７−９７−７）から調製可能なＮ−（３−ピペリジニルメチル）−メタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ ８６５０４−２８−５）で、Ｎ−（２−モルホリニルメチル）−メタンスルホンアミドを代替した以外は、類似して、Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（１０２）（ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７；融点１７２．０〜１７４．０℃；ＩＣ５０ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ＝８．０nM）を調製した。
【０３０４】
実施例２２
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（１１２）
【０３０５】
【化２７】
2012503620.tif 000038
【０３０６】
工程１
純粋なチオカルバメート１０２ａ（９．２g、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドを用いる２−tert−ブチル−４−ブロモ−フェノールのアシル化により調製）を、ヒートガンにより２０分間加熱した（２０分の時点で、外来ピークがＴＬＣにより検出可能になりはじめた）。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するＳｉＯ２ クロマトグラフィー（Analogix、８０g）で精製して、４．６g（５０％）の１０２ｂを淡褐色固体として得た。
【０３０７】
工程２
１０２ｂ（４．６g、１４．５mmol）のＭｅＯＨ（３０mL）溶液にＫＯＨ（１．３g、２１．８mmol）を加え、反応混合物を６５℃で終夜加熱した。チオカルバメートの加水分解が完了し、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．９mL、１６．０mmol）をゆっくりと加え、加熱を３時間続けた。反応液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏに溶解させ、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Analogix、８０g）により粗生成物を精製して、３．２８g（６８％）の１０２ｃを褐色油状物として得た。
【０３０８】
工程３
ポリリン酸（１５g）およびクロロベンゼン（３０mL）を２５０mL丸底フラスコに装入し、激しく攪拌しながら１００℃に加熱して二相混合物を生成した。この溶液に１０２ｃ（３．２５g、９．７５mmol）およびクロロベンゼン（１０mL）の溶液を加えた。得られた褐色溶液を１３０℃で３時間加熱した後、室温に冷却した。上側のクロロベンゼン層をピペットで除去し、暗色ＰＰＡ残渣をトルエンですすぎ、トルエンをピペットで除去した。合わせた芳香族溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、１．８２g（６９％）の１０６ａを橙色油状物として得た。
【０３０９】
工程４
０℃に冷却した１０６ａ（１．８０g、６．７mmol）およびＤＣＥ（２０mL）の溶液に塩化アセチル（０．５７mL、８．０mmol）、続いてＳｎＣｌ４（０．９４mL、１．０M ＤＣＭ溶液）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水性抽出物をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Analogix、４０g）により粗生成物を精製して、０．３９５g（３８％）の１０６ｂをベージュ色固体として得た。
【０３１０】
工程５
０℃に冷却したＮａＯＨ（０．８７０g）およびＨ２Ｏ（１０mL）の溶液にＢｒ２（０．４５mL、８．７５mmol）を滴下した。得られた均一の黄色溶液に１０６ｂ（０．７８０g、２．５０mmol）およびジオキサン（１５mL）の溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温に昇温し、２時間攪拌した。反応液を固体ＮａＨＳＯ３（約３００mg）でクエンチした後、１．０M ＨＣｌで酸性化した。得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、高真空乾燥させて０．７１１g（９１％）の１０６ｃをベージュ色固体として得た。
【０３１１】
工程６
ＭｅＯＨに懸濁させた１０６ｃ（７００mg、２．２３mmol）の懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４をゆっくりと加え、得られた混合物を８０℃で８時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。溶液を減圧濃縮し、固体をＤＣＭに溶解させ、１．０M ＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて６６２mg（９１％）の１０６ｄを褐色固体として得た。
【０３１２】
工程７
実施例１２の工程２の手順に従って、１０６ｄと２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸とのパラジウム触媒カップリングを行い、１０８ａを得た。
【０３１３】
工程８
実施例２１の工程３に従って、ＥｔＯＨ中ＮａＯＨを用いてエステルの加水分解を行い、１０８ｂを得た。
【０３１４】
工程９
Ｎ−モルホリン−２−イルメチル−メタンスルホンアミドＨＣｌ塩（０．０６７g、０．２９mmol）、１０８ｂ（０．１００g、０．２４mmol）、ＥＤＣＩ（０．０５０g、０．２６mmol）、ＨＯＢｔ（０．０３５g、０．２６mmol）およびＤＭＦ（３mL）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６０mmol）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応液をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ、次にブラインで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Analogix、８g）により粗生成物を精製して、１２２mg（８６％）の１１０を白色泡状物として得た。
【０３１５】
工程１０
実施例２１の工程５に従ってベンジルエーテル１１０の水素化分解を行って１１２を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４；融点１７５．０〜１７７．０℃；ＩＣ５０  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ＝４nM。
【０３１６】
工程９においてＮ，Ｎ−モルホリン−２−イルメチル−メタンスルホンアミドをＮ−ピペリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミドで代替した以外は類似して、Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（１１４）を調製し、１１４を得た。融点１７５．０〜１７７．０；ＩＣ５０  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ＝３nM。
【０３１７】
工程９においてＮ，Ｎ−モルホリン−２−イルメチル−メタンスルホンアミドをＮ−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−メタンスルホンアミドで代替した以外は類似して、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（１１６）を調製し、１１４を得た。融点２８９．０〜２９１．０；ＩＣ５０ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ＝４nM。
【０３１８】
実施例２３
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−３−フルオロ−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（１２４）
【０３１９】
【化２８】
2012503620.tif 000039
【０３２０】
工程１
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（１．６g、８．０mmol）およびＴＨＦ（５mL）の溶液にＫＣＮ（０．７４５g、１２．０mmol）およびＨ２Ｏ（１０mL）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。得られた均一の橙色溶液にＮａＨＳＯ３（１．２５g）およびＨ２Ｏ（１０mL）の溶液を加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。溶液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１．８０gの１２０ａを橙色固体として得た。
【０３２１】
工程２
−７８℃に冷却した１２０ａ（１．８g、８．０mol）およびＤＣＭ（２０mL）の溶液にＤＡＳＴ（１．１６mL、８．８mmol）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液を０℃に昇温し、さらに１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１．２５g（６９％）の１２０ｂを淡黄色油状物として得た。
【０３２２】
工程３および工程４
０℃に冷却した１２０ｂ（０．４８０g、２．１mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液にＬｉＡｌＨ４（２．３mL、２．３mmol、ＴＨＦ中１．０M）を加えた。反応液を０℃で１時間、次に室温で３時間攪拌した。溶液をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、得られた混合物を３０分間激しく攪拌した。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮して淡黄色油状物０．４２０gを得た。残渣をＤＣＭ（１０ml）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。溶液にＴＥＡ（０．３７０mL、２．７mmol）塩化およびメタンスルホニル（０．１８mL、２．３mmol）を順次加え、溶液を０℃で１時間攪拌した。反応液をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Analogix、２４g）により残渣を精製して、０．２２０g（３４％）の１２２ａを白色泡状物として得た。
【０３２３】
工程５
１２２ａ（０．２２０g、０．７７０mmol）およびＭｅＯＨ中１．０M ＨＣｌ（ＡｃＣｌをＭｅＯＨに加えることで生成）の溶液を調製し、得られた溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して１６０mg（９２％）の１２２ｂを吸湿性白色泡状物として得た。
【０３２４】
実施例２２の工程９および工程１０に記載の手順に従って、１２２ｂの標記化合物への変換を行った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより工程９の粗生成物を精製した。ベンジルエーテルの水素化分解により１２４を得た。融点１８０．０〜１８２．０；ＩＣ５０ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ＝６nM。
【０３２５】
実施例２４
３−｛７−tert−ブチル−３−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゾフラン−５−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１３２）
【０３２６】
【化２９】
2012503620.tif 000040
【０３２７】
工程１
１２６ａ（０．５４０g、１．８５mmol、ＣＡＳＲＮ ２１０５６４−５４−８）およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．２８３g、２．７７mmol）を管に装入し、密封し、マイクロ波反応器中、１２０℃で８０１分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＨ２Ｏ、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して０．４３９gの１２６ｂを油状物として得た。
【０３２８】
工程２
１２６ｂ（０．４３０g、１．４８mmol）およびジオキサン中ＨＣｌ（１．１１mL、４．４３mL、ジオキサン中１．０M）の溶液を室温で７時間攪拌した。白色析出物を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、乾燥させて０．２７３gの１２８のＨＣＬ塩を得た。
【０３２９】
工程３
ＤＩＰＥＡをＴＥＡで代替した以外は、実施例２２の工程９に記載の手順に従って、１２８および１３０の縮合を行い、１３２を得た。これを分取ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５；融点１４５．０〜１４７．０；ＩＣ５０  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ＝２９nM。
【０３３０】
実施例２５
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、放射標識ヌクレオチド一リン酸の酸不溶性ＲＮＡ産物への取り込みとして測定した。取り込まれなかった放射標識基質を濾去し、放射標識ＲＮＡ産物を含む洗浄し乾燥させたフィルタープレートにシンチラントを加えた。反応の終わりにＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１が生成したＲＮＡ産物の量は、シンチラントが発光する光の量に正比例していた。
【０３３１】
ＨＣＶ  Ｃｏｎ１株遺伝子型１ｂに由来するＮ末端６−ヒスチジンタグ化ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）は、全長ＨＣＶポリメラーゼに対してＣ末端にある２１アミノ酸欠失を含んでおり、大腸菌（E. coli）ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳ株から精製した。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ Ｃｏｎ１のコード配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＪ２４２６５４）を含む構築物を、プラスミド構築物ｐＥＴ１７ｂのＴ７プロモーター発現カセットの下流に挿入し、大腸菌に形質転換した。単一のコロニーを、スターター培養物として終夜成長させ、後に、１００μg／mLアンピシリンを補充したＬＢ培地１０Lに３７℃で播種するために使用した。培養物の６００nmでの光学濃度が０．６〜０．８の際に０．２５mMイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を加えることでタンパク質発現を誘導し、３０℃で１６〜１８時間後に細胞を収集した。引き続くNi-NTA、SP-Sepharose HPおよびSuperdex 75樹脂上でのカラムクロマトグラフィーを含む３段階プロトコールを使用して、ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１を均一に精製した。
【０３３２】
各５０μlの酵素反応液は、配列内リボソーム進入部位の相補的配列（ｃＩＲＥＳ）に由来する２０nMのＲＮＡ鋳型、２０nMのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μCiのトリチウム標識ＵＴＰ（Perkin Elmerカタログ番号ＴＲＫ−４１２；比放射能：３０〜６０Ci/mmol；ストック溶液濃度７．５ｘ１０−５M〜２０．６ｘ１０−６M）、各1μMのＡＴＰ、ＣＴＰおよびＧＴＰ、４０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４０mMのＮａＣｌ、４mMのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、４mMのＭｇＣｌ２、およびＤＭＳＯ中で段階希釈した化合物５μlを含有していた。反応混合物を９６ウェルフィルタープレート（カタログ番号ＭＡＤＶＮ０Ｂ、Millipore Co.）に集め、３０℃で２時間インキュベートした。１０％最終（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加により反応を停止させ、４℃で４０分間インキュベートした。反応液を濾過し、８反応体積の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸、４反応体積の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、風乾させ、シンチラント（Microscint 20、Perkin-Elmer）２５μlを各反応ウェルに加えた。
【０３３３】
Topcount（登録商標）プレートリーダー（Perkin-Elmer、エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、カウント時間：１分、バックグラウンド減算：なし、クロストーク低減：オフ）上で、シンチラントから発光された光の量を、カウント毎分（ＣＰＭ）に変換した。
【０３３４】
データをExcel（登録商標）（Microsoft（登録商標））およびActivityBase（登録商標）（idbs（登録商標））において解析した。酵素の非存在下での反応を使用してバックグラウンドシグナルを決定し、これを酵素反応から減算した。正の対照の反応を化合物の非存在下で行い、そこからバックグラウンド補正活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。すべてのデータは正の対照の百分率として表した。ＲＮＡ合成の酵素触媒速度が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ５０）を、式（ｉ）をデータにフィッティングすることで計算した：
【０３３５】
【数１】
2012503620.tif 000041
【０３３６】
［式中、「Ｙ」は、相対酵素活性（％単位）に対応し、「％Ｍｉｎ」は、飽和化合物濃度での残存相対活性であり、「％Ｍａｘ」は、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」は、化合物濃度に対応し、「Ｓ」は、ヒル係数（または勾配）である］。
【０３３７】
実施例２６
ＨＣＶレプリコンアッセイ
このアッセイは、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製を阻害する式Ｉで示される化合物の能力、したがってＨＣＶ感染症の処置に関するそれらの潜在的有用性を測定する。アッセイでは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの単純な読み取りとしてレポーターを利用する。ウミシイタケルシフェラーゼ（Renilla luciferase）遺伝子を、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列の直後に遺伝子型１ｂレプリコン構築物ＮＫ５．１（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）の第１のオープンリーディングフレーム中に導入し、口蹄疫ウイルスからの自己切断ペプチド２Ａ（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）を経由してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた。インビトロ転写後、ＲＮＡを電気穿孔でヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中に入れ、Ｇ４１８抵抗性コロニーを単離および増殖させた。安定して選択された細胞株２２０９−２３は、複製可能なＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含んでおり、レプリコンにより発現するウミシイタケルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映している。１つは乳白色、１つは透明の二つ組プレート中でアッセイを行うことで、化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を平行して測定し、観察された活性が細胞増殖の減少によるものでも細胞死によるものでもないことを確実にした。
【０３３８】
ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現させるＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Invitrogenカタログ番号１００８２−１４７）を有するダルベッコＭＥＭ（Invitrogenカタログ番号１０５６９−０１０）中で培養し、ウェル当たり細胞５０００個で９６ウェルプレート上にプレーティングし、終夜インキュベートした。２４時間後、成長培地中の化合物の異なる希釈液を細胞に加え、次にこれを３７℃で３日間さらにインキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、白色プレート中の細胞を収集し、ルシフェラーゼ活性を、ウミシイタケルシフェラーゼアッセイシステム（Promegaカタログ番号Ｅ２８２０）を使用して測定した。以下の段落に記載のすべての試薬は製造者のキットに含まれ、製造者の説明書に従って試薬を調製した。細胞を、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）１００μlでウェル当たり１回洗浄し、１ｘウミシイタケルシフェラーゼアッセイ溶解緩衝液２０μlで溶解させた後、室温で２０分間インキュベートした。次にプレートをCentro LB 960マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）に挿入し、ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ緩衝液１００μlを各ウェルに注入し、シグナルを２秒遅延２秒測定プログラムを使用して測定した。レプリコンレベルを未処理細胞対照値に対して５０％低減させるために必要な薬物の濃度であるＩＣ５０を、ルシフェラーゼ活性の低減百分率対上記の薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０３３９】
Roche DiagnosticのＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を細胞毒性アッセイに使用した。ＷＳＴ−１試薬１０マイクロリットルを、培地のみをブランクとして含有するウェルを含む透明プレートの各ウェルに加えた。次に細胞を３７℃で２時間インキュベートし、MRX Revelationマイクロタイタープレートリーダー（Lab System）を使用して４５０nm（参照フィルターは４５０nm）でＯＤ値を測定した。また、細胞増殖を未処理細胞対照値に対して５０％低減させるために必要な薬物の濃度であるＣＣ５０を、ＷＳＴ−１値の低減百分率対上記の薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０３４０】
【表２】
2012503620.tif 000042
【０３４１】
実施例２７
幾つかの投与経路のための本対象の医薬組成物を、この実施例で記載されているように調製した。
【０３４２】
【表３】
2012503620.tif 000043
【０３４３】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０３４４】
【表４】
2012503620.tif 000044
【０３４５】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に、配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３４６】
【表５】
2012503620.tif 000045
【０３４７】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３４８】
【表６】
2012503620.tif 000046
【０３４９】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に、塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３５０】
前記の記載、又は下記の特許請求項において開示された特徴であり、特定の形態で、又は開示された機能を実行する手段により、又は適切であれば、開示された結果に達成する方法若しくは手順に関して表わされた特徴は、別個に、又は、このような特徴の任意の組み合わせにおいても、それらの多様な形態において本発明を実現することのために利用することができる。
【０３５１】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０３５２】
本明細書で参照された特許、公開された出願、及び科学文献は当業者の知見を確定し、それぞれが具体的かつ個別に示されて、参照により組み込まれるのと同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された任意の参考文献とこの明細書の具体的な教示との間のいかなる不一致も、後者を支持するように決定される。同様に、技術的に理解される言葉又は語句の定義とこの明細書中で具体的に教示した言葉又は語句の定義との間のいかなる不一致も、後者を支持するように決定される。
【国際調査報告】
2012503620.tif 000049
2012503620.tif 000050