【手続補正書】
【提出日】平成21年3月2日(2009.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃを介したＴｏｌｌ様受容体３−シグナル伝達、Ｔｏｌｌ様受容体７−シグナル伝達またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性をモジュレートすることができる化合物およびそのための医薬上許容される担体を含む、自己免疫疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
化合物が、ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃを介したＴｏｌｌ様受容体３−シグナル伝達、Ｔｏｌｌ様受容体７−シグナル伝達またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性のアンタゴニストであるところの、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
化合物が、ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃの阻害物質であるところの、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
化合物が、干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子化合物またはプロテイン阻害物質であるところの、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
化合物が、ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃによりエンドソームに標的化された蛋白質の阻害物質であるところの、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
化合物がプロテアーゼ阻害物質であるところの、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ｕｎｃ−９３Ｂが、（ｉ）配列番号：４と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列；または（ｉｉ）配列番号：３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む核酸によりコードされるアミノ酸配列を有するｕｎｃ−９３Ｂポリペプチドであって；該ポリペプチドが、Ｔｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性を有するところの、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
自己免疫疾患が、インスリン-依存型糖尿病、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、関節リウマチ、実験的自己免疫性関節炎、重症筋無力症、甲状腺炎、実験的ぶどう膜網膜炎、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、甲状腺機能亢進症、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、早期閉経、男性不妊症、若年性糖尿病、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、突発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎Ｈｂｓ−ｖｅ、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、多発性／皮膚筋炎、円板状ＬＥまたは全身性紅斑性狼瘡であるところの、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃを介したＴｏｌｌ様受容体３−シグナル伝達、Ｔｏｌｌ様受容体７−シグナル伝達またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性をモジュレートすることができる化合物およびそのための医薬上許容される担体を含む、感染症を処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃを介したＴｏｌｌ様受容体３−シグナル伝達、Ｔｏｌｌ様受容体７−シグナル伝達またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性をモジュレートすることができる化合物およびそのための医薬上許容される担体を含む、炎症性疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１１】
ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃを介したＴｏｌｌ様受容体３−シグナル伝達、Ｔｏｌｌ様受容体７−シグナル伝達またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性をモジュレートすることができる化合物およびそのための医薬上許容される担体を含む、ＣＤ８細胞欠損症、ＣＤ４細胞欠損症、または抗原提示細胞欠損症を処置するための医薬組成物。
【請求項１２】
野生型の表現型と比較して、マクロファージ活性化の阻害、ウイルス感染もしくは細菌感染に対する感染率、ＴＮＦ−α産生の低下、またはそのいずれか２つもしくはそれ以上組み合わせた特徴を含む表現型を示す、ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃまたはその変異型をコードする異種の核酸を含む、ヒト以外のトランスジェニック動物。
【請求項１３】
ｕｎｃ−９３Ｂをコードする核酸が、配列番号：１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列をさらに含むところの、請求項１２に記載のヒト以外のトランスジェニック動物。
【請求項１４】
動物が、マウスまたはラットであるところの、請求項１２に記載のヒト以外のトランスジェニック動物。
【請求項１５】
請求項１２に記載のヒト以外のトランスジェニック動物から誘導された、細胞または細胞株。
【請求項１６】
Ｔｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性のモジュレーターをスクリーニングするためのインビトロにおける方法であって、請求項１５に記載の細胞または細胞株を試験化合物と接触させること；ＴＮＦ−αの産生量、ウイルス感染もしくは細菌感染に対する感染率、またはＴｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−もしくはＴｏｌｌ様受容体９−誘導性のマクロファージ活性化能の増大または低下を検出すること；それにより、該試験化合物を、Ｔｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−またはＴｏｌｌ様受容体９−誘導性のマクロファージ活性化能のモジュレーターと同定することを含む、方法。
【請求項１７】
自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症のモジュレーターをスクリーニングするためのインビボにおける方法であって、請求項１２に記載のヒト以外のトランスジェニック動物を試験化合物と接触させること；および自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症の程度または重篤度の増大または低下を検出することを含み；その増大または低下により、該試験化合物を、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症のモジュレーターと同定するところの、方法。
【請求項１８】
ｕｎｃ−９３Ａ、ｕｎｃ−９３Ｂもしくはｕｎｃ−９３Ｃをコードする核酸配列を含む内因性の遺伝子配列が、マクロファージ活性化の阻害、ウイルス感染もしくは細菌感染に対する感染率、ＴＮＦ−α産生の低下、またはそのいずれか２つもしくはそれ以上組み合わせた特徴を含む表現型を生じるように破壊されているところの、ヒト以外のノックアウト動物。
【請求項１９】
ｕｎｃ−９３Ｂをコードする核酸配列が、配列番号：３と少なくとも９０％の配列同一性を有するところの、請求項１８に記載のヒト以外のノックアウト動物。
【請求項２０】
動物が、マウスまたはラットであるところの、請求項１８に記載のヒト以外のノックアウト動物。
【請求項２１】
請求項１８に記載のヒト以外のノックアウト動物から誘導された細胞または細胞株。
【請求項２２】
自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症のモジュレーターをスクリーニングするためのインビボにおける方法であって、請求項１８に記載のヒト以外のノックアウト動物を、試験化合物と接触させること；および自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症の程度または重篤度の増大または低下を検出することを含み；その増大または低下により、該試験化合物を、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症のモジュレーターと同定するところの、方法。
【請求項２３】
自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症の遺伝的モジュレーターを同定するためのインビボにおける方法であって、試験遺伝子を、請求項１８に記載のヒト以外のノックアウト動物の１つまたはそれ以上の細胞に挿入すること；および自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症の程度または重篤度の増大または低下を検出することを含み；その増大または低下により、該試験遺伝子を、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症の遺伝的モジュレーターと同定するところの、方法。
【請求項２４】
配列番号：４と少なくとも９５％の配列同一性を有するポリペプチドをコードする核酸配列のホモ接合体であるゲノムを含む、同系交配マウスであって、該ポリペプチドが、配列番号：４に記載のアミノ酸配列中、４１１番目のアミノ酸残基に変更を含むところの、同系交配マウス。
【請求項２５】
該ポリペプチドが、配列番号：２に記載される配列を含むところの、請求項２４に記載の同系交配マウス。
【請求項２６】
マウスが、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症の特徴を含む表現型を有するところの、請求項２４に記載の同系交配マウス。
【請求項２７】
請求項２４に記載の同系交配マウスから誘導された、細胞または細胞株。
【請求項２８】
Ｔｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性のモジュレーターをスクリーニングするためのインビトロにおける方法であって、請求項２７に記載の細胞または細胞株を、試験化合物と接触させること；およびＴＮＦ−αの産生量、ウイルス感染もしくは細菌感染に対する感染率、またはＴｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−もしくはＴｏｌｌ様受容体９−誘導性のマクロファージ活性化能における増大または低下を検出すること；それにより、該試験化合物を、Ｔｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−もしくはＴｏｌｌ様受容体９−誘導性のマクロファージ活性化能のモジュレーターと同定することを含む、方法。
【請求項２９】
Ｔｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−またはＴｏｌｌ様受容体９−シグナル伝達活性のモジュレーターをスクリーニングするインビボにおける方法であって、請求項２７に記載の細胞もしくは細胞株を、試験化合物と接触させること；およびＴＮＦ−αの産生量、ウイルス感染もしくは細菌感染に対する感染率、またはＴｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−もしくはＴｏｌｌ様受容体９−誘導性のマクロファージ活性化能における増大または低下を検出すること；それにより、該試験化合物を、Ｔｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−もしくはＴｏｌｌ様受容体９−誘導性のマクロファージ活性化能のモジュレーターと同定することを含む、方法。
【請求項３０】
自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症のモジュレーターをスクリーニングするためのインビボにおける方法であって、請求項２４に記載の同系マウスを、試験化合物と接触させること；および自己免疫疾患、感染症、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症の程度または重篤度の増大または低下を検出することを含み；その増大または低下により、該試験化合物を、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、抗原提示細胞欠損症、ＣＤ８細胞欠損症またはＣＤ４細胞欠損症と同定するところの、方法。
【請求項３１】
ｕｎｃ−９３Ａポリペプチド、ｕｎｃ−９３Ｂポリペプチドまたはｕｎｃ−９３Ｃポリペプチドと実質的に同一のポリペプチドをコードする一方または両方の対立遺伝子にノックアウト変異を有するヒト以外のトランスジェニック動物。
【請求項３２】
ゲノムが内因性のｕｎｃ−９３Ａ遺伝子、ｕｎｃ−９３Ｂ遺伝子またはｕｎｃ−９３Ｃ遺伝子にホモ接合型の破壊を含むトランスジェニックノックアウトマウスであって、該ホモ接合型の破壊が、機能的なｕｎｃ−９３Ａ蛋白質、ｕｎｃ−９３Ｂ蛋白質またはｕｎｃ−９３Ｃ蛋白質の発現を抑制し、トランスジェニックノックアウトマウスのマクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−またはＴｏｌｌ様受容体９−誘導性の共刺激分子の発現が、野生型マウスのマクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体３−、Ｔｏｌｌ様受容体７−またはＴｏｌｌ様受容体９−誘導性の共刺激分子の発現と比較して抑制される結果をもたらすところの、トランスジェニックノックアウトマウス。
【請求項３３】
ホモ接合型の破壊が、内因性のｕｎｃ−９３Ａ遺伝子、ｕｎｃ−９３Ｂ遺伝子またはｕｎｃ−９３Ｃ遺伝子の欠失もしくは一部の突然変異に起因し、それにより、機能しない遺伝子産物が産生されるか、または遺伝子産物が完全に産生されないところの、請求項３２に記載のトランスジェニックノックアウトマウス。
【請求項３４】
ゲノムが内因性のｕｎｃ−９３Ａ遺伝子、ｕｎｃ−９３Ｂ遺伝子またはｕｎｃ−９３Ｃ遺伝子にホモ接合型の破壊を含むトランスジェニックノックアウトマウスであって、該ホモ接合型の破壊が、機能的なｕｎｃ−９３Ａ蛋白質、ｕｎｃ−９３Ｂ蛋白質またはｕｎｃ−９３Ｃ蛋白質の発現を抑制し、トランスジェニックノックアウトマウスが、野生型マウスの細菌感染もしくはウイルス感染に対する感染率と比較して、増強された細菌感染もしくはウイルス感染に対する感染率を有する結果をもたらすところの、トランスジェニックノックアウトマウス。
【請求項３５】
ホモ接合型の破壊が、内因性のｕｎｃ−９３Ａ遺伝子、ｕｎｃ−９３Ｂ遺伝子またはｕｎｃ−９３Ｃ遺伝子の欠失または部分的な突然変異に起因し、それにより、機能しない遺伝子産物が産生されるか、または遺伝子産物が完全に産生されないところの、請求項３４に記載のトランスジェニックノックアウトマウス。
【請求項３６】
細菌感染もしくはウイルス感染に対する増大された感染率が、マウスサイトメガロウイルス感染に対する増大された感染率、または黄色ブドウ球菌感染に対する増大された感染率であるところの、請求項３４に記載のトランスジェニックノックアウトマウス。
【請求項３７】
ゲノムが内因性のｕｎｃ−９３Ａ遺伝子、ｕｎｃ−９３Ｂ遺伝子またはｕｎｃ−９３Ｃ遺伝子にホモ接合型の破壊を含むトランスジェニックノックアウトマウスであって、該ホモ接合型の破壊が、機能的なｕｎｃ−９３Ａ蛋白質、ｕｎｃ−９３Ｂ蛋白質またはｕｎｃ−９３Ｃ蛋白質の発現を抑制し、トランスジェニックノックアウトマウスが、野生型のマウスのＣｐＧ−オリゴデオキシヌクレオチド、レシキモド、またはポリＩ：Ｃにより誘導されるＴＮＦ−αの産生と比較して、ＣｐＧ−オリゴデオキシヌクレオチド、レシキモド、またはポリＩ：Ｃにより誘導されるＴＮＦ−αの減少した産生を有するところの、トランスジェニックノックアウトマウス
【請求項３８】
ホモ接合型の破壊が、内因性のｕｎｃ−９３Ａ遺伝子、ｕｎｃ−９３Ｂ遺伝子またはｕｎｃ−９３Ｃ遺伝子の欠失または部分的な突然変異に起因し、それにより、機能しない遺伝子産物が産生されるか、または遺伝子産物が完全に産生されないところの、請求項３７に記載のトランスジェニックノックアウトマウス。
【請求項３９】
ホモ接合型の破壊が、ｕｎｃ−９３Ｂポリペプチドの４１１番目にヒスチジンからアルギニンへの置換を含むところの、請求項３７に記載のトランスジェニックノックアウトマウス。