【手続補正書】
【提出日】平成21年2月9日(2009.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
ＣＴＮＮＢ１関連転写物の比率、レベルまたは細胞局在を測定するために用いることができるいくつかの技術は、ＰＣＲを採用する。ＣＴＮＮＢ１関連転写物のレベル、比率または細胞局在を測定するための特に有用な技術は、ＲＴ−ＰＣＲである。ＰＣＲ技術は、プライマーを鍵となる試薬(key reagent)として利用する。請求の範囲に記載される発明の方法を実行するにおいて有用な、いくつかの好ましいプライマーの例を、図８で見る。しかしながら、本発明を、図８で示されるＰＣＲプライマーに限定せず、当業者は他のプライマーを容易に設計するかもしれない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４７】
さらに他の抗癌薬は、限定こそしないが：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；アンチアンドロゲン前立腺癌；アンチエストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クローリンズ(chlorins)；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；”ジヒドロタキソール，９−”；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロールニチン(eflornithine)；エレメン；エミテファー；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエチン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ハイペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；”イポメアノール，４−”；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；ライナマイシン；レノグラスチム；レンチナンスルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶菌ペプチド
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジン  Ｊ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡをベースとする免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメチクス；セムスチン；セネセンス由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン(sonermin)；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；スーパーアクチブバソアクチブインテスティナルペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スベインソニン；合成グリコサミノグリカン；
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
予防薬およびＣＴＮＮＢ１治療剤は、限定こそしないが、免疫調節薬、抗炎症薬（例えば、副腎皮質ステロイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、prednisolone、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、糖質コルチコイド、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、およびＣＯＸ−２阻害剤）、およびロイコトリエン(leukotriene)アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィールカスト(zafirlukast)、およびジレウトン）、β２−アンタゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール(biterol)、フェノテロール、イソエタリエ(isoetharie)、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリンフォルモテロール、サルメテロール、およびサルメテロールテルブタリン）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム）、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソーン、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス剤、および抗生剤（例えば、ダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン(erythromycin)、ペニシリン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７０】
さまざまな態様において、治療剤（例えば、予防薬またはＣＴＮＮＢ１治療剤）を、５分より短いの間隔で、３０分より短く隔てて、１時間を隔てて、約１時間を隔てて、約１〜約２時間を隔てて、約２時間〜約３時間を隔てて、約３時間〜約４時間を隔てて、約４時間〜約５時間を隔てて、約５時間〜約６時間を隔てて、約６時間〜約７時間を隔てて、約７時間〜約８時間を隔てて、約８時間〜約９時間を隔てて、約９時間〜約１０時間を隔てて、約１０時間〜約１１時間を隔てて、約１１時間〜約１２時間を隔てて、約１２時間〜１８時間を隔てて、１８時間〜２４時間を隔てて、２４時間〜３６時間を隔てて、３６時間〜４８時間を隔てて、４８時間〜５２時間を隔てて、５２時間〜６０時間を隔てて、６０時間〜７２時間を隔てて、７２時間〜８４時間を隔てて、８４時間〜９６時間を隔てて、または９６時間〜１２０時間を隔てて投与する。好ましい態様において、２つまたは３つ以上の治療剤を、同じ患者視察で投与する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
ＣＴＮＮＢ１産物の相乗平均ＲＮＡ発現は、Ｎｍｌ、ＤＹＳ、およびＣＡの間の組織学的重症度に伴って変化する。正常組織で見られるように、スプライス変異体１６Ａは、１６Ｂの約１０倍で豊富であった。１６Ａの平均値はＮｍｌよりもＤＹＳにおいて低かったが、ＤＹＳよりもＣＡにおいて高かった。１６Ｂの平均値はＮｍｌよりもＤＹＳにおいて高かったが、ＤＹＳよりもＣＡにおいて低かった。さらに、組織学的に正常な様相の上皮と比較して、ＤＹＳにおける全体のＣＴＮＮＢ１（１６Ａ＋１６Ｂ）ｍＲＮＡ発現は、５１％低かった。ＮｍｌおよびＤＹＳの間の総ＣＴＮＮＢ１における低下は、豊富な方のスプライス変異体１６Ａの約７０％の低下および豊富ではない方の変異体１６Ｂの１６２％の上昇に起因した。その結果、ＮｍｌおよびＤＹＳの間の１６Ａ／１６Ｂ  ｍＲＮＡ発現率（ｐ＝０．０１４）における顕著な低下となった。下流のマーカー、ＭＹＣおよびＷＡＦ１は、また、組織学的損傷のスペクトラムにわたって変化し、１６Ａと平行に変化する１６ＢおよびＷＡＦ値におけるものに平行するＭＹＣ値における変化であった。転写の下流のマーカーの量化は、Ｎｍｌ上皮よりもＤＹＳにおける７８％を超えて高いＭＹＣｍＲＮＡ発現を示し、ＷＡＦはＤＹＳにおいてＮｍｌよりも５２％低かった（ｐ＝０．０２６）。これらの方向性における違いの結果として、ＭＹＣ／ＷＡＦ１発現割合は、また、低減した（ｐ＝０．００１）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
【図７ＡＢ】正常、異形成、ならびに上皮内癌および浸潤性損傷からのスプライス変異体の解析の結果を描くグラフである。
【図７ＣＤ】正常、異形成、ならびに上皮内癌および浸潤性損傷からのスプライス変異体の解析の結果を描くグラフである。
【図７ＥＦ】正常、異形成、ならびに上皮内癌および浸潤性損傷からのスプライス変異体の解析の結果を描くグラフである。
【図７Ｇ】正常、異形成、ならびに上皮内癌および浸潤性損傷からのスプライス変異体の解析の結果を描くグラフである。
【図８】図８は、本発明において有用なＰＣＲプライマーの表である。
【図９Ａ】図９Ａは、配列番号５のヌクレオチド配列である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、配列番号５のヌクレオチド配列（続き）である。
【図１０】図１０は、配列番号２２であり、図9の配列のアミノ酸翻訳を表す。