(57)【要約】  興奮性組織の電気的活動を測定するためのインピーダンス・トモグラフィ装置を開示する。この装置は、体に入力信号を伝達し、体から出力信号を受信するように構成された複数の信号伝達デバイスを備えている。入力信号生成器は、電気的入力信号を生成し、信号伝達デバイスのうちの少なくとも１つに電気的入力信号を印加するように構成されている。測定デバイスは、残りの信号伝達デバイスのうちの少なくとも１以上における体からの出力信号を測定するように配置されている。入力信号生成器は、１００Ｈｚより高く５ｋＨｚより低い周波数の入力信号を生成するように構成されている。これにより、神経又は筋組織の脱分極の撮像が可能となる。
2012525891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
興奮性組織の電気的活動を測定するためのインピーダンス・トモグラフィ装置であって、該装置は、体に入力信号を伝達し、体から出力信号を受信するように構成された複数の信号伝達デバイスと、電気的入力信号を生成し、前記信号伝達デバイスのうちの少なくとも１つに前記電気的入力信号を印加するように構成された入力信号生成器と、残りの前記信号伝達デバイスのうちの少なくとも１以上における前記体からの前記出力信号を測定するように配置された測定デバイスとを備え、前記入力信号生成器は、１００Ｈｚより高く５ｋＨｚより低い周波数の入力信号を生成するように構成された、インピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項２】
前記装置は脳におけるニューロンの脱分極を測定するように配置された、請求項１に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項３】
前記装置は筋繊維の電気的活動を測定するように配置された、請求項１に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項４】
前記信号生成器は、１００Ｈｚより高く５ｋＨｚより低い周波数を有する正弦波形状の電気的入力信号を生成するように構成された、請求項１から３の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項５】
前記装置は、前記測定デバイスにより得られた測定値を受け、抵抗及びリアクタンスの変化を得るように配置されたデータ処理デバイスを備えた、請求項１から４の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項６】
前記入力信号生成器は、１００Ｈｚと１ｋＨｚとの間の周波数を有する入力信号を生成する、請求項１から５の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項７】
前記入力信号生成器は、１７５Ｈｚと４２５Ｈｚとの間の周波数を有する入力信号を生成する、請求項１から６の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項８】
前記信号伝達デバイスは、皮膚に接触するように構成された電極である、請求項１から７の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項９】
前記信号伝達デバイスは、磁気的手段により前記体内に入力信号を生成するための磁気誘導入力デバイスと、前記出力信号を検出するための磁気検出デバイスとを備えた、請求項１から７の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項１０】
前記入力信号を供給するように配置された前記信号伝達デバイスは電極を備え、前記出力信号を検出するように配置された前記信号伝達デバイスは磁気感知コイルを備えた、請求項１から７の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項１１】
前記測定デバイスは、実質的にミリ秒のオーダの時間分解能でデータをサンプリングするように構成された、請求項１から１０の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項１２】
前記測定デバイスは、１ミリ秒未満の時間分解能でデータをサンプリングするように構成された、請求項１から１０の何れか一項に記載のインピーダンス・トモグラフィ装置。
【請求項１３】
インピーダンス・トモグラフィ装置を使用して興奮性組織の電気的活動を測定する方法であって、前記方法は、
１００Ｈｚより高く５ｋＨｚより小さい周波数を有する入力信号を体に印加するステップと、
前記体からの出力信号を測定するステップと
を含む、方法。
【請求項１４】
前記入力信号は、正弦波波形を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法は、実質的にミリ秒のオーダの時間分解能で前記出力信号を測定するステップを含む、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法は、１ミリ秒未満の時間分解能でデータを測定するステップを含む、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
筋繊維の電気的活動によるインピーダンスの変化を測定するための筋肉活動インピーダンス・トモグラフィ装置であって、筋肉に入力信号を伝達し、前記筋肉から出力信号を受信するように構成された複数の信号伝達デバイスと、電気的入力信号を生成し、前記信号伝達デバイスのうちの少なくとも１つに前記電気的入力信号を印加するように構成された入力信号生成器と、残りの前記信号伝達デバイスのうちの少なくとも１以上における前記筋肉からの前記出力信号を測定するように配置された測定デバイスとを備えた、筋肉活動インピーダンス・トモグラフィ装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、興奮性組織の電気的活動を測定するための、特に、ヒトの脳において生じる電気的ニューロン活動等の神経又は筋組織の脱分極に起因する電気的活動を測定するための、インピーダンス・トモグラフィ装置に関する。更に、本願発明は、電気的インピーダンス・トモグラフィを利用した興奮性組織の電気的活動測定装置に関し、特に、神経又は筋組織の脱分極を測定するための、電気的インピーダンス・トモグラフィを利用した興奮性組織の電気的活動測定装置に関する。更に、興奮性組織の電気的活動を測定する方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
電気的インピーダンス・トモグラフィは、体の部位の電気的インピーダンスの測定値を利用してその部位の画像を作成する医用画像技術である。典型的には、電極を使用して皮膚の表面に交流電流が印加され、結果的に得られる電位が測定される。皮膚上の様々なポイントにて多数の測定が行われ、既知の再構成技術を利用して体内のインピーダンスの画像が作成される。従って、電気的インピーダンス・トモグラフィは、体の境界部上における電位測定に基づき体内の体内電気特性に関する画像情報をもたらすものである。
【０００３】
被験者のインピーダンスの一連の測定値は、Ｘ線ＣＴと類似の方法を使用して、断層画像に変換され得る。Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ｍａｒｋ  １システムにおいて使用される最初期の方法は、Ｘ線ビームの減衰と類似のものとして各測定値を考慮し、このようにして入力電極と出力電極との間のボリュームのインピーダンスを示す。残念ながら、Ｘ線とは異なり、電流は、整然と境界画定されたビームではなく、段階的なエッジを有する散乱性ボリュームである。それにもかかわらず、最大感度ボリュームが定められる場合がある。記録されるインピーダンスの変化は、例えば、被験者のコンピュータ・シミュレーションに逆投影することが可能である。この逆投影されたセットは、オーバーラップして不鮮明な再構成画像を生成し、次いでこの画像は、フィルタを使用することにより鮮明化され得る。今日では「感度行列」技術等の更に進んだ画像再構成技術が利用されることが、当業者には認識されよう。
【０００４】
電気的インピーダンス・トモグラフィは、呼吸時の胸部において又は胃排出時の腹部において等、様々な状況で体において生じる大きな変化の再現可能且つ有効な画像を作成するのに使用されており、成功している。
【０００５】
ＷＯ２００４／０３６３７９は、インピーダンス・データを使用して被験者における異常又は矛盾を検出するシステムを開示している。このシステムは、血管内の流体流速の変化又は流体量の変化に付随するインピーダンスの変化をモニタリングする。
【０００６】
更に、電気的インピーダンス・トモグラフィ技術は、臨床神経科学における利用の可能性を有しており、頭皮測定を用いて、ヒトの又は動物の脳における機能的変化の画像を取得することが可能である。可能な用途は、２つのグループに分類される。第１に、最大で１００％までの大きなインピーダンスの変化が、細胞膨張又は脳内の血液量の変化により虚血性発作、てんかん発作又は生理学的活動等の症状を引き起こすことが知られている。これらの変化は、数秒又は数分にわたり生じる。この目的で開発された電気インピーダンス・トモグラフィ・システムは、生理的食塩水充填タンクにおいて、及び、電極を脳の上に直に配置した動物の研究において、再現可能な画像を生成することが判明しているが、ヒトの臨床試験においてはまだ成功していない。
【０００７】
電気的インピーダンス・トモグラフィに関する第２の可能な用途は、脳系、神経系又は筋系内の電気的活動の際に数ミリ秒にわたって生じるはるかに小さな変化及び更に高速の変化を撮像するために使用することである。この用途の原理は、ニューロン膜のインピーダンスが、シナプス活性を伴う活動電位の際に又は閾値下脱分極の際に低下することが知られている点にある。この活性は、情報がどのように伝わるかを示唆する。付随するインピーダンスの変化による興奮性組織の電気的活動の測定により、細胞膨張及び血液量に起因する変化の測定を上回る、脳及び筋肉の活動に対する多大な洞察がもたらされ得る。しかし、これらの変化を測定し撮像することの可能な先行技術のデバイスは存在しない。
【０００８】
ＷＯ９５／０２３６０は、生体インピーダンスを測定し、精神障害を治療するためのシステムを開示している。このシステムは、５ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの範囲の周波数のパルスを使用して、イオンチャネルの遮断を検出する。このシステムは、興奮性組織の電気的活動、特に脱分極による電気的活動の測定には適さない。
【０００９】
ＷＯ２００４／０９３６７９は、印加された刺激に対する体の神経系の応答をモニタリングするための方法を開示している。この方法は、刺激よりも遅い時間に開始される、この刺激に対する電圧測定の収集を伴う。測定値間の差が、神経系の活動における変化の表れとして解釈される。しかし、このデバイスは、脱分極等の興奮性組織の電気的活動を有効に測定することができない。
【００１０】
ニューロン間におけるインピーダンスが、神経細胞によるある距離にわたる信号の搬送を可能にする電気化学的活動の自己再生波を含む活動電位により、脱分極の際に変化することが知られている。脳における高速の神経活動の電気的インピーダンス・トモグラフィという案の土台は、神経組織内のニューロンが放出されている場合に、かかる変化がその神経組織内で大量に生じるというものである。脳におけるインピーダンスの変化及び体積伝導といった生物物理学では、有髄白質における活動電位に起因する場合に、源から大幅に離れた磁場が大きなものとなるとは考えにくい。最大のインピーダンス変化は、活動電位に起因するものではなく、灰白質の樹状突起におけるシナプス活動により生じる段階的な神経脱分極に起因するものとなる。
【００１１】
従って、この説は、休止時の脳内の細胞外空間を通り電流が流れるというものである。適用周波数が低い場合には、休止時の細胞膜が高い抵抗を有するため、細胞内区画を通ってはほとんど流れない。脱分極時にイオンチャネルが開くと、電流は、細胞内区画内にも流れる。ある検体のインピーダンスは、電流を流すのを可能にする帯電粒子の総数により決定される。細胞内区画が開くと、インピーダンス全体が低下する。電流は、コンダクタンスとして作用する細胞内区画及び細胞外区画内の生理的食塩水イオンを介して進んでいるため、この効果は、主に抵抗性のものである。イオンチャネルが開く（約８０ｘ）場合に、膜抵抗の変化が大きなものであっても、電流の細胞外経路が、休止時には非常に良好な導体となるため、バルク組織抵抗に対する正味の効果は、局所的に興奮性組織においては約１％の低下と比較的小さいものとなる。インピーダンスの変化の規模は、脳組織におけるニューロン放出率に相関する。
【００１２】
従って、活動電位に付随するインピーダンスの変化は、概して非常に小さく、非常に高速であり、測定を極度に困難にする。従って、脳機能のインピーダンス・トモグラフィは、固有の技術的問題をもたらす。特に、信号の抽出を困難にすることで知られている大きな信号ノイズが存在する。電気信号レベルの低さ、外部ノイズレベルの高さ、効果の位置から離れていることによる測定の困難さ及び頭蓋の抵抗性は全て、測定される変化をノイズのレベルに低減させる。５０Ｈｚ電源電気干渉が、活動電位に付随する固有の脳波活動と同様に記録帯域内に存在する。フィルタリング又は平均化によりノイズ効果を緩和することが知られているが、かかる試みは、その効果に限度がある。
【００１３】
いくつかの研究においては、かかるインピーダンスの変化は、比較的高い周波数では、印加電流が休止時の細胞内空間内に進み、それによりイオンチャネルが開いた場合にとるに足らない変化のみが生じるため、数ヘルツで等非常に低い周波数を使用してのみ現実的に検出可能であるということが判明している。これらの研究には、「Ｂｏｏｎｅ  ＫＧ（１９９５）による「Ｔｈｅ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｆｏｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ（脳における活動電位を撮像するための印加電位トモグラフィの利用の可能性）」（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ、ＰｈＤ  ｔｈｅｓｉｓ（ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ））」、「Ｂｏｏｎｅ  ＫＧ、Ｂａｙｆｏｒｄ  ＲＨ、及び、Ｈｏｌｄｅｒ  ＤＳ（１９９５）による「Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｔｈａｔ  ｏｃｃｕｒ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｅｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅ（無髄神経組織の脱分極時に生じる抵抗変化のモデリング及び測定）」（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｂｉｏ−ｉｍｐｅｄａｎｃｅ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９５（ＩＳＢＮ  ３−８８４５２−９６０−９）４９３−４９４）」、「Ｌｉｓｔｏｎ  ＡＤ、Ｂａｙｆｏｒｄ  ＲＨ、Ｂｏｏｎｅ  ＫＧ、及び、Ｈｏｌｄｅｒ  ＤＳ（２０００）による「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｃｈａｎｇｅｓ  Ｉｎｓｉｄｅ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅａｄ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｄｅｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ；Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ（神経脱分極時のヒトの頭部内部におけるインピーダンス変化の評価；脳の電気的インピーダンス撮像のための示唆）」（Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｃｈｉｃａｇｏ、２０００）」、及び、「ＡＤ  Ｌｉｓｔｏｎ（２００４）による「Ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｉｍａｇｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ヒトの脳機能の電気的インピーダンス・トモグラフィにおけるモデル及び画像再構成）」（Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ）」が含まれる。
【００１４】
生物物理学モデリングは、抵抗の変化が、直流電流を使用した場合に最大となり、次いで印加電流が１００Ｈｚ超の周波数を有する場合には非常に急速に低下することを示唆してきた。約１００Ｈｚ未満では、印加電流は、容量性細胞膜を越えて細胞内空間内に大いに進入することが不可能であるため、休止状態にある細胞外空間内に留まる。活動電位又は神経脱分極の際には、膜の抵抗は、約８分の１に低下し（「Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｓ．  Ｃｏｌｅ及びＨｏｗａｒｄ  Ｊ．Ｃｕｒｔｉｓによる「Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｑｕｉｄ  Ｇｉａｎｔ  Ａｘｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ（活動時のヤリイカ巨大軸索の電気的インピーダンス）」（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ  ２２、６４９−６７０、Ｔｈｅ  Ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）」を参照）、それにより、印加電流は、細胞内空間にも進入する。その結果として、既知のシステムは、電流が、約２Ｈｚで印加され、信号を最大化する際に方形波を有する方法を用いる。
【００１５】
５０ｋＨｚでのインピーダンス記録による視覚誘発電位の際のヒトの研究においては、約０．００１％のノイズを上回る変化は見られなかった（「Ｈｏｌｄｅｒ  ＤＳ（１９８９）による「Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｖｏｋｅｄ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＡＰＴ）ｔｏ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ（ヒト被験者における誘発神経活動の際のインピーダンスの変化：ニューロン放出の撮像に対する印加電位トモグラフィ（ＡＰＴ）の適用の示唆）」（Ｃｌｉｎ  Ｐｈｙｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｅａｓ、１０、２６７−２７４）」）。カニ神経等の動物の組織に関する生物物理学モデリング及び実験的試験により、約２Ｈｚのこれらの低周波数において典型的なインピーダンスの変化が最大化され、それにより約１％の変化がもたらされることが、判明している。頭皮から測定された場合には、活性の小体積組織による変化が、頭皮に対して印加される電流がやはり通過するはるかに大きな体積の不活性組織により弱められるため、かかる変化は、約１０００分の１に小さくなり、即ち０．００１％の変化となることがモデリングにより予見される。これは、「部分体積」効果と呼ばれる。更にこれは、抵抗性の頭蓋による印加電流の分流にも起因する。従って、ニューロン活動を撮像しなければならない場合に測定されることが必要となるインピーダンスの変化は、極度に小さいことが理解されよう。
【００１６】
従って、インピーダンスの変化を測定する先行技術の方法は、方形波形を有する約１Ｈｚの入力信号を使用してきた。非常に低周波の方形波が使用されており、なぜなら、この非常に低周波の方形波はＤＣに最も近く、上記に提示した生物物理学的考察が示唆するところによればかなりの度合いで最大信号をもたらすからである。部分体積の効果及び頭蓋が、頭皮上で記録される信号を数桁にわたって低下させるように作用するため、最大信号をもたらす低周波が選択された。原則的には、継続的なＤＣ印加電流が理想的であったが、ＤＣ電流が皮膚の炎症及び他の電気化学的効果を引き起こす恐れがあるという技術的な理由により、１Ｈｚ又は２Ｈｚの方形波が使用された。これらの効果は、電極−組織間の電気化学的特性を減じ、それにより、この減損によって生じる電圧変化に起因するアーチファクトをもたらす。当技術における標準的な方法は、これらの理由から、神経生理学において双極性印加電流を使用する。
【００１７】
米国特許第５９１９１４２号は、第１の電気的入力信号が、１度目に体に印加され、第２の電気的入力信号が、２度目に体に印加される方法及び装置を開示している。この第１の電気的入力信号及び第２の電気的入力信号は、逆の極性のものである。第１期間の電気的出力信号と第２期間の電気的出力信号との間の差が決定され、ニューロン活動の画像の再構成において使用される。約１Ｈｚの方形波形が第１の入力信号及び第２の入力信号を形成し、平均化の実施により、ニューロン活動信号によるインピーダンスの変化がノイズ以上に更に高められる。脳波ノイズ、電源ノイズ及び誘発電位等の不要なノイズは興奮電流の方向とは無関係であるため、これらのノイズは差の測定において大部分は相殺される。しかし、印加刺激に対する応答に起因する必要とされるインピーダンス差は注入電流の極性に従い、従って差の測定において分離される。
【００１８】
米国特許第５９１９１４２号に開示されるこの装置及び「減算の方法」は、バックグラウンドノイズから小さなインピーダンス変化を区別するための測定抽出の向上をもたらした。特に、ニューロン活動に起因するインピーダンスの変化を最大化するために、約１Ｈｚの低周波数の双極性方形波入力信号が使用され、ノイズ効果を低減させるために、データ処理が用いられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
主要なノイズ源は、電子的な又は熱的なものではなく、脳の自発的な電気的活動、即ち脳波ノイズであることが図らずも判明した。脳波ノイズの帯域幅は約１〜７０Ｈｚであり、これは、誘発活動時に記録されたインピーダンス変化の帯域幅である。脳波信号は、誘発活動による抵抗の変化とは相関関係になく、そのため平均化及び他の信号処理により最小化され得ることが研究により判明した。それにもかかわらず、覚醒時のヒト被験者が耐えることが予想され得る最大限に相当する１０分間の平均化の後には、平均化されたＥＥＧから得られた測定値は、誘発活動抵抗変化に起因する電圧変化と依然として同一の大きさであった。
【００２０】
脳波ノイズは、約７０Ｈｚ超で急速に低下する。モデリングは、インピーダンス変化信号もまた１００Ｈｚ超の記録周波数により急速に低下したことを示唆したが、脳波ノイズほど急速には低下しないことが判明している。図１は、これを実証するグラフを示す。示されるように、インピーダンス変化出力信号（「信号」とラベル付けされている）の大きさは大幅に低下するが、比較的高い信号対雑音比（「ＳＮＲ」とラベル付けされている）が得られるはずの周波数領域が存在することが判明している。脳波（「ＥＥＧ」とラベル付けされている）によるノイズの大きさは周波数の上昇により低下するが、電気ノイズ等の他のノイズ（「他のノイズ」とラベル付けされている）は、この周波数帯を越えると一般的には一定となることが判明している。
【００２１】
従って、重要なこととしては、バックグラウンド脳波ノイズが、ある特定の周波数範囲を超えると更に大幅に低下し、それにより信号対雑音比が上昇する。やや直観とは反対に、比較的高い入力信号周波数を使用することにより、測定されるインピーダンス変化信号の既に小さなインピーダンス変化が結果的に低下するが、信号対雑音比が大幅に改善され得ることが判明している。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本願発明の第１の態様によれば、興奮性組織の電気的活動を測定するためのインピーダンス・トモグラフィ装置が提供され、この装置は、体に入力信号を伝達し、体から出力信号を受信するように構成された複数の信号伝達デバイスと、電気的入力信号を生成し、信号伝達デバイスのうちの少なくとも１つに電気的入力信号を印加するように構成された入力信号生成器と、残りの信号伝達デバイスのうちの少なくとも１以上における体からの出力信号を測定するように配置された測定デバイスとを備えており、入力信号生成器は、１００Ｈｚより高く５ｋＨｚより低い周波数の入力信号を実質的に生成するように構成されている。
【００２３】
この装置は、神経又は筋組織の脱分極等の、興奮性組織の電気的活動によるインピーダンス変化の信号対雑音比が、抽出すべき測定値にとって十分に高くなるため、有利である。従って、断層画像の生成において使用するために、電気的活動の意味のある直接的な測定値を得ることが可能となる。従って、局所的領域における活動の和を反映する灰白質におけるニューロン脱分極の断層画像を、これらの測定値から作成することが可能となる。脳の電気的活動の効果的な撮像は、非侵襲性の臨床用途及び精神医学的用途のうちの一方又は双方について特に有利である。画像は、てんかんの調査にとって及びてんかん手術において有用なものとなり得る。更に、認知神経科学の分野における正常な脳機能の研究においても特に有用である。本願発明により、神経又は筋組織の脱分極による急速なバルク・インピーダンス変化の測定が可能となり、特に、ヒトの脳におけるニューロン脱分極による電気的ニューロン活動の測定が可能となる。これらの周波数を入力信号用に使用することは、有用な結果をもたらす。
【００２４】
好ましくは、測定デバイスは、実質的にミリ秒のオーダの時間分解能でデータをサンプリングするように構成される。特に、測定デバイスは、１ミリ秒未満の時間分解能でデータをサンプリングするように構成される。これは、この微細な時間分解能での出力信号のサンプリングによって、例えば神経又は筋組織の脱分極による、高速のインピーダンス変化を識別及び撮像することが可能になるため、有利である。
【００２５】
好ましくは、この装置は、脳におけるニューロンの脱分極を測定するように配置される。代替的には、この装置は、筋繊維の電気的活動を測定するように配置することができる。従って、この装置は、心臓の活動をモニタリングするために使用することができる。心筋におけるニューロンの脱分極の分析は、心電図検査において依然として未解決の問題である細動源の正確な特定において、特に有利な支援となる。更に、この装置により、心筋の異常な電気的活性化の撮像が可能となり、異常な伝導経路を正確に示すことが可能となる。骨格筋については、この装置は、筋肉の炎症又は神経の損傷を特定するために使用することが可能である。
【００２６】
好ましくは、この装置は、測定された電気的出力信号を用いて画像を作成するように構成された撮像デバイスを備えている。
好ましくは、信号生成器は、１００Ｈｚより高く５ｋＨｚより低い周波数を有する正弦波形状の電気的入力信号を生成するように構成されている。正弦波を含む信号の利用は、最適な周波数でエネルギーを送達する最も効率的な方法であるため、有利である。異なる形の波を用いることができるが、他の周波数でエネルギーを含むこととなることが理解されよう。成分の周波数は、最適な記録周波数に決定的に関係するため、純粋な正弦波の使用は、信頼性ある結果をもたらす。
【００２７】
好ましくは、この装置は、測定デバイスにより得られた測定値を受け、抵抗及びリアクタンスの変化を得るように配置されたデータ処理デバイスを備えている。
好ましくは、入力信号生成器は、１００Ｈｚと１ｋＨｚとの間の、最も好ましくは１７５Ｈｚと４２５Ｈｚとの間の周波数を有する入力信号を生成する。好ましくは、入力信号は、正弦波形状である。
【００２８】
好ましくは、信号伝達デバイスは、皮膚に接触するように構成された電極である。代替的には、信号伝達デバイスは、磁気的手段により体内に入力信号を生成するための磁気誘導入力デバイスと、出力信号を検出するための磁気検出デバイスとを備えることができる。このような磁気デバイスは、磁気共鳴電気的インピーダンス・トモグラフィ、脳磁図、及び磁気誘導トモグラフィにおいて使用され、磁場を生成するよう駆動されるように構成されたコイルを備えている。電気ベース信号伝達デバイス及び磁気ベース信号伝達デバイスのうちの一方又は双方の任意の組合せを用いることができることが理解されよう。
【００２９】
好ましくは、この装置は、０．００１％のオーダの信号変化を解明するのに十分な感度を有するように構成されている。上述のように、これらは、脳の自発的な電気的活動を考慮する場合に、頭皮から測定されるインピーダンスの変化の典型的なレベルである。
【００３０】
本願発明の第２の態様によれば、インピーダンス・トモグラフィ装置を使用して興奮性組織の電気的活動を測定する方法が提供され、この方法は、
１００Ｈｚより高く５ｋＨｚより低い周波数を有する入力信号を体に印加するステップと、
体からの出力信号を測定するステップと
を含んでいる。
【００３１】
これは、入力信号が１００Ｈｚと５ｋＨｚとの間である場合、体からの出力信号は、電気的ニューロン活動の反復可能且つ正確な測定を実現し得る信号対雑音比を有することが判明しているため、有利である。特に、これらの測定値は、断層画像を生成するのに十分に明確化されたものである。
【００３２】
好ましくは、入力信号は、正弦波形を有する。これは、入力信号が単一の純粋周波数を有し、ニューロン活動の効果が抽出され得るため、有利である。
好ましくは、この方法は、実質的にミリ秒のオーダの時間分解能により出力信号を測定するステップを含んでいる。特に、この方法は、１ミリ秒未満の時間分解能でデータを測定するステップを含むことができる」。これは、この微細な時間分解能での出力信号のサンプリングによって、例えば神経又は筋組織の脱分極等による高速のインピーダンス変化を識別及び撮像することが可能になるため、有利である。
【００３３】
筋繊維は、脳又は末梢神経におけるものと同様に、イオンチャネルの開放により誘発される電気的活動を発生させる。電気的インピーダンス・トモグラフィは、筋肉内における電気的活動の伝播を測定及び撮像するために使用することが可能である。これは、電気的活動が筋肉内でどのように拡散するかを調査するために使用することが可能である。筋肉内には、筋繊維を活性化させるニューロンが存在する。単一のニューロンが何百もの繊維を活性化させることがあり、これらの繊維は、次いで、開始機構として脱分極され、その後収縮する。従って、関連するインピーダンスの変化が生じることとなる。
【００３４】
本願発明の第３の態様によれば、筋繊維の電気的活動によるインピーダンスの変化を測定するための筋肉活動インピーダンス・トモグラフィ装置が提供され、この装置は、筋肉に入力信号を伝達し、筋肉から出力信号を受信するように構成された複数の信号伝達デバイスと、電気的入力信号を生成し、信号伝達デバイスのうちの少なくとも１つに電気的入力信号を印加するように構成された入力信号生成器と、残りの信号伝達デバイスの中の少なくとも１以上における筋肉からの出力信号を測定するように配置された測定デバイスとを備えている。
【００３５】
これは、筋繊維の電気的活動の直接的な結果として生じるインピーダンスの変化の測定により、筋肉動作の機能性及び生物物理に対する洞察がもたらされ得るため、有利である。
【００３６】
以下、添付の図面を参照として、本願発明の詳細な説明をもっぱら例として示す。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】入力信号周波数に対する興奮性組織の電気的活動に起因する、測定されたインピーダンス変化の大きさと、入力信号周波数に対するノイズの大きさとを示すグラフである。
【図２】電気的インピーダンス・トモグラフィ装置の一実施形態を示す図である。
【図３】図３の装置の作動を表す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
電気的インピーダンス・トモグラフィ技術を利用する、興奮性組織の電気的活動を測定するためのインピーダンス・トモグラフィ装置１の一実施形態を、図２に図示する。装置１は、電極２の形態の複数の信号伝達デバイスを備え、これらの電極はそれぞれＥ１〜Ｅ１６とする。この例においては、１６個の電極が使用されるが、より多数又はより少数の電極が、撮像すべき物体、所要の解像度及び許容される時間に応じて使用されてもよい。電極２は、患者の頭皮上への選択的な位置決め及び装着のために、可撓性バンド２の上に均等に離間され設けられる。代替的には、電極２は、例えば直径が約０．６ｍｍであり、中心同士が１ｍｍ離間された、シリコーンゴムバッキング上の白金電極格子の形態で脳に貼り付けられてもよい。
【００３９】
電極２はそれぞれ、コンピュータ制御されるマルチプレクサ等のスイッチングデバイス３に連結される。スイッチングデバイス３は、入力電気信号が様々な組合せの電極に交互に印加され得るように制御可能である。
【００４０】
入力信号電流生成器４は入力電流を生成し、スイッチングデバイス３により選択された電極２にその入力電流を印加するように構成される。この場合には電位差である出力信号が増幅器６により測定され、受信される。図２においては、入力電流は、目下、電極Ｅ１１及びＥ１２により頭皮に印加され、出力信号は、電極Ｅ７及びＥ８により受信される。スイッチングデバイス３は、入力信号を印加する電極２を変更することが可能であり、更なる測定を行うことができる。
【００４１】
装置１は、コンピュータであってもよい制御デバイス７によって制御される。制御デバイス７は、インターフェース８を経由して入力信号電流生成器４と通信する。更に、制御デバイス７は、刺激パルス生成器１０を制御するようにも構成される。刺激パルス生成器１０は、例えば閃光の形態の視覚的刺激等の刺激を患者に与えるように構成される。
【００４２】
患者の頭部を通過した入力信号電流は、電極２により検出される。増幅器６は、この信号を増幅するように構成され、アナログ／デジタル変換器１１が、増幅信号を受信し、これをデジタル化し、インターフェース８を介して制御デバイス７に送るように構成される。アナログ／デジタル変換器１１は、１６ビットアナログ／デジタル変換器であってもよい。出力信号の測定値を処理するように構成されたデータ処理デバイスが、ソフトウェアとして制御デバイス７上に実装される。測定デバイスは、パーツ６、１１、８及び７として実装される。測定デバイスは、実質的に１ミリ秒のオーダの時間分解能でデータをサンプリングするように構成される（しかし、必要に応じて１００ミリ秒未満、１０ミリ秒未満又は１ミリ秒未満の時間分解能でサンプリングするように構成されてもよい）。従って、これらの構成要素は、選択された分解能で確実に実施するように選択される。
【００４３】
このような装置で電気的入力信号を印加しインピーダンスを測定することによるデータ取得の全体的なコンセプトは、周知のものであり、本明細書においては詳細には説明しない。しかし、要約すると、制御デバイス７は、入力信号生成器４に、電極の第１のセットに交流の定電流を印加させる。更に、刺激パルス生成器１０が作動し、この実施形態においては視覚的刺激を患者に与える。制御デバイス７が、出力電気信号の測定値を記録する。スイッチング手段３が、入力信号を印加する電極を変更し、更なる測定が行われる。
【００４４】
本実施形態の電流生成器４は、実質的に２２５Ｈｚの周波数の正弦波形を生成するように構成される。この周波数選択は、電源周波数調波間の中間であるため（例えば５０Ｈｚの電源周波数については、中間点は、１２５、１７５、２２５、２７５Ｈｚ等々となる）、有利である。このようにして、反対の極性で得られた測定値の減算も、米国特許第５９１９１４２号において開示されるように、何らかの５０Ｈｚノイズ及び全てのその調波を排除することになる。これは、周知の技術であり、従って詳細には論じない。
【００４５】
６０Ｈｚ電源を使用する国々においては、刺激及び正弦波周波数の選択は、電源調波の排除及び連続刺激間での正弦波相の反転を果たすように、別に選択される必要があることが理解されよう。
【００４６】
更に、約２２５Ｈｚの周波数では、インピーダンス変化信号は、測定されたニューロン活動については約０．００１％となったこと、及び、この場合に信号対雑音比は、約５となり得ることを、予備結果は示している。露出された大脳皮質上において直に測定された場合の変化は、０．０５％であった。１００Ｈｚ〜５ｋＨｚの範囲の周波数は、ヒト若しくは他の種の脳におけるニューロン活動の撮像又は興奮性組織における他の電気的活動に適することが判明している。特に、１００Ｈｚ〜１ｋＨｚの周波数範囲は、正確な結果をもたらすことが判明している。更に、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００及び４５０Ｈｚの中の何れかから、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０Ｈｚ又は１ｋＨｚ、１．５ｋＨｚ、２ｋＨｚ、２．５ｋＨｚ、３ｋＨｚ、３．５ｋＨｚ、４ｋＨｚ、４．５ｋＨｚの中の何れかまでの範囲もまた有利であることが判明している。
【００４７】
図３は、装置１の一実施形態の作動を示す流れ図である。
ステップ４０では、電極Ｅ１〜Ｅ１６が、撮像すべき被験者に貼付される。非侵襲的な脳撮像の場合には、複数の電極が、被験者の頭部の頭皮に貼付される。また、いくつかの状況においては、更に向上した撮像解像度を実現するために頭蓋内電極を使用することも可能である。
【００４８】
ステップ４１では、刺激パルス生成器１０が、脳のニューロンにおける応答を誘発するために被験者に対して印加される体性感覚的刺激、聴覚的刺激又は視覚的刺激を生成する。印加刺激の周波数ｆＳが、体性感覚系、聴覚系又は視覚系の適切な回復時間／応答時間に応じて選択される。この実施形態においては、約２Ｈｚの周波数の閃光の形態の視覚的刺激が使用される。また、周波数ｆＳは、注入電流周波数の半期の奇数倍となるようにも選択される。このようにして、刺激は、交番相の注入される電流キャリアの形態で印加されて、米国特許第５９１９１４２号に開示されるような先行技術の「減算の方法」を用いることが可能となる。従って、１２５Ｈｚの奇数正弦波を有する入力信号周波数と組み合わせて、２ＨｚのｆＳを使用することが可能となる。このようにして、各半分の第２刺激期間Ｓの間に６２．５個の正弦波サイクルが得られる。次いで、この刺激は、測定期間Ｔにわたって継続的に印加される。この期間Ｔは、測定値の有効な平均化により信号対雑音比が改善することが可能になるように選択される。この実施形態においては、Ｔは１分である。
【００４９】
期間Ｔは、より長い時間Ｔで平均化による正確な測定値を取得することと、短いＴ時間を使用して刺激に対する生理学的反応を正確に表す画像を取得することとの間で、トレードオフとなる。ノイズは、非相関的なものであるため、実施された平均数の平方根だけ低下することが知られている。他方においては、被験者の生理学的状態は、長い記録期間においては変化する場合があり、記録のためのデータセットを生成するためには、多数の様々な電極の組合せが必要となるため、正確な画像を取得するために総記録時間を最小限に抑えることが望ましい。従って、一般的には、Ｔは、約４〜５の信号対雑音比を得るために必要とされる最小時間に経験的に設定される。典型的には、これは、あるセットの電極での電流注入について１分のオーダとなる。
【００５０】
ステップ４２では、入力電流信号が、１００〜５０００Ｈｚの間の基本周波数を有する固定振幅キャリアを使用して、スイッチング手段４により選択された一対の電極２を介して注入される。最適な周波数は、得られる正確なニューロン活動測定値に依存し、周波数が増加するにつれて低下する、測定される信号インピーダンス変化とノイズと間の妥協点となる。硬膜下電極を用いた麻酔下にあるラットの現行の研究では、理想的な周波数は、２５５Ｈｚであることが経験的に判明している。この周波数は、異なる電極位置又は異なる電極タイプ（例えば硬膜下電極、脳内電極、又は頭皮電極等）による、更には異なる麻酔状態及び麻酔剤の使用による、ヒト又は他の種における研究では変わり得るものであることが、当業者には理解されよう。本実施形態においては、２２５Ｈｚの正弦波が使用される。
【００５１】
ステップ４３では、結果的に得られた電圧が、マルチチャネル取得システムを使用して、任意の１つの入力信号について同時に複数の電極２から記録される。多数の測定が、特定の電流注入対に対する平均化を可能にするために、刺激の多数の反復に対して、測定期間Ｔ全体にわたり１ｍｓの分解能（しかし１ｍｓ未満の時間分解能が用いられてもよい）で実施される。ニューロン活動（及び結果的に得られるインピーダンスの変化）は非常に急速に変化しており、従って、目標は、（３Ｄ画像のトモグラフィ画像により）約１ｍｓの各時間間隔でこの活動を記述することである。得られる測定値は、刺激に起因するニューロンの電気的活動を表す。従って、これらの測定値は、刺激の印加に応じたニューロンの「視覚的誘発電位」を示す。定められた範囲内の入力信号の周波数により、興奮性組織の電気的活動によって直接的に引き起こされたインピーダンス変化の有効な測定が可能となる。従って、脳におけるニューロン細胞の脱分極又は筋繊維の電気的活動の効果的な測定が可能となる。
【００５２】
次いで、ステップ４２〜４３が、それぞれ異なる選択された電流注入電極対２に対してＮ回にわたり繰り返される。
ステップ４４では、測定データセットの信号対雑音比を改善するために、信号処理技術及び信号平均化技術が適用される。適切な技術は当業者には周知のところであり、従って詳細には論じない。信号処理及び信号平均化により、２つの連続する刺激期間、即ち２Ｓ（２Ｈｚの刺激に対して１秒）の期間についての平均化された測定電位波形を表すデータセットの信号対雑音比が改善される。これらの測定値は、同期的脱分極の時間の間に変化する。
【００５３】
ステップ４５では、測定データセットが、ニューロン活動により引き起こされるインピーダンスの変化を計算するために復調される。刺激を受けたニューロンの活動の結果としてのインピーダンスの低下に起因する電位の過渡的変化δを復調するために、２つの連続する刺激期間Ｓについて平均化された波形が加算又は減算される。これは、上述のような技術において周知の技術である。現行の方法においては、複雑なインピーダンスの変化の復調は、インピーダンス｜Ζ｜及び相φ（又は等価抵抗Ｒ及びリアクタンスＸ）の両方のインピーダンス成分を考慮する。
【００５４】
この方法の成果は、各電流注入対についてのインピーダンス係数及び相（又は抵抗及びリアクタンス）のセットの波形となる。開示される技術を用いて得られる測定値は、驚くべきことに、高いバックグラウンドノイズの中でも非常に小さなインピーダンスの変化の抽出を可能にするのに有効であることが判明している。
【００５５】
ステップ４６では、次いで、これらの測定値が、制御デバイス７内にソフトウェアとして実装された撮像デバイスにより使用されて、断層画像を生成することが可能となる。相対インピーダンス及び相の値は、当業者には周知の画像構成技術による断層スライスの時間画像の再構成のために、電気的インピーダンス・トモグラフィ・ソルバ中に挿入される。
【００５６】
本実施形態は、固定電流が注入され、電圧が測定される、電気的インピーダンス・トモグラフィの文脈で説明される。しかし、固定電圧を印加し、結果的に得られる電流を測定することもまた可能である。信号伝達デバイスは、磁気ベース又は電気ベースのものであってもよい。従って、この方法は、電極が、被験者の頭皮付近のヘルメットの内側に配置された小さな誘導コイルにより置き換えられる、磁気共鳴（ＭＲ−ＥＩＴ）、磁気誘導トモグラフィ及び脳磁図（ＭＥＧ）等の磁気技術に対して適用されることが当業者には理解されよう。電流は、かかるコイルにより誘導されてもよい。更に、上述の電気的及び磁気的信号伝達デバイスの様々な組合せを用いることが可能であることが理解されよう。ＭＲ−ＥＩＴを利用する場合には、少数の電極が電流の注入のために使用され、ＭＲＩマシンが磁場の変化を写像するために使用される。これは、約０．１〜１ｍｍの間の空間分解能をもたらすことが予期される。
【００５７】
更に、神経活動は、感知コイル及び超電導量子干渉デバイス（ＳＱＵＩＤ）を使用して検出されてもよい。磁場は、電気的なポテンシャルとしての頭蓋により減衰されず、そのため、ＭＥＧは、理論上は更に感度が高い。これらのセンサは頭蓋と接触状態にはならず、電極の位置が十分に定められるため、接触インピーダンスの問題は回避される。しかし、磁気装置は、高価であり、可搬式ではない。磁気装置は、専用の遮蔽された部屋を要し、更に高額な維持コストを要する。
【００５８】
図２の装置は、筋肉の電気的活動を測定するために使用されてもよい。電極２は、患者の頭皮ではなく、測定すべき筋肉に貼付される。更に、入力信号電流生成器４は、正弦波形の入力電流を生成するように構成されてもよいことが判明している。代替的には、この実施形態において、入力信号電流生成器４は、第１の時間間隔にわたり第１の入力信号を及び第２の時間間隔にわたり第２の入力信号を生成するように構成されてもよい。第１の入力信号は、第２の入力信号から反転されてもよく、従って、生成器１１は、実質的に方形波形を生成することができる。このデータ取得及び装置の作動は、上述のとおりである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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