【手続補正書】
【提出日】平成21年3月24日(2009.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの生体アミンのフェニル-N-アシル誘導体または薬学的に許容しうるそれらの塩。
【化１】
2008534495.tif 000001
(式中、
R1は下式であって、式中のR5は水素またはヒドロキシル基であり、
【化２】
2008534495.tif 000002
R2は水素または任意にCH3(CH2)mCO-で置換されたアミノ基であって、式中のmは０乃至４であり、
R3は水素、-COOH、-COOR6であって、式中のR6はC1-C6のアルキルまたは下式であり、
【化３】
2008534495.tif 000003
(式中、R7は水素またはヒドロキシル基である)
R4は、水素、ヒドロキシル基である。)
ただし、一般式Iの化合物は、
フェニルアセチルチラミン、
3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニルフェニルエチルアミン、
3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニルチラミン、
3-フェニルプロピオニルフェニルエチルアミン、
3-フェニルプロピオニルチラミン、
3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニルフェニルアラニンメチルエステル、
3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニルチロシン、
3-フェニルプロピオニルチロシン、
フェニルアセチルチロシン、
3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニルフェニルアラニン、
3-フェニルプロピオニルフェニルアラニン、
フェニルアセチルフェニルアラニン、
3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニルチロシンメチルエステル、
3-フェニルプロピオニルチロシンメチルエステル、
フェニルアセチルチロシンメチルエステル、
フェニルアセチルフェニルエチルアミン、
3-フェニルプロピオニルフェニルアラニンメチルエステル、
フェニルアセチルフェニルアラニンメチルエステル、
3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニルチロシンベンジルエステル、
ではない。
【請求項２】
R3が-COOH、-COOR3である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
p-ヒドロキシフェニルアセチルチロシン、
p-ヒドロキシフェニルアセチルフェニルアラニン、
p-ヒドロキシフェニルアセチルチロシンメチルエステル、
p-ヒドロキシフェニルアセチルフェニルアラニンメチルエステル、
3-フェニルプロピルチロシンベンジルエステル、
p-ヒドロキシフェニルアセチルチロシンベンジルエステル、
p-ヒドロキシフェニルアセチルフェニルアラニンベンジルエステル、
N-アセチルチロシルフェニルエチルアミン、
N-アセチルチロシルチラミン、
p-ヒドロキシフェニルアセチルチラミン、
p-ヒドロキシフェニルアセチルフェニルエチルアミン、
または薬学的に許容しうるそれらの塩から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
鎮痛、抗炎症性、鎮痙、抗低酸素、抗うつまたは抗パーキンソン病効果を有する請求項４記載の化合物。
【請求項６】
他の鎮痛薬、特にトラマール（Tramal）及びアナルギン（Analgin）の効果を増強しうる請求項４記載の化合物。
【請求項７】
一般式Iの化合物の調製方法であって、
【化４】
2008534495.tif 000004
(式中、R1は下式であって、式中のR5は水素またはヒドロキシル基であり、
【化５】
2008534495.tif 000005
R2は水素または任意にCH3(CH2)mCO-で置換されたアミノ基であって、式中のmは０乃至４であり、
R3は水素、-COOH、-COOR6であって、式中のR6はC1-C6のアルキルまたは下式であり、
【化６】
2008534495.tif 000006
(式中、R7は水素またはヒドロキシル基である)
R4は、水素、ヒドロキシル基である。)
冷却した有機溶剤中でジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンと反応させることにより、一般式
2008534495.tif 000007
の化合物のカルボキシル基を活性化させたあと、一般式
【化７】
2008534495.tif 000008
(式中、R1-R4は一般式Iの化合物に関して定義したとおりである)
のアミノ化合物と反応させることを含む方法。
【請求項８】
１-１．２当量のジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンが使用される請求項７記載の方法。
【請求項９】
アミノ誘導体としてチロシンまたはフェニルアラニンエステルが使用される請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
有機溶剤としてN,N-ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルが使用される請求項７乃至９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
−２５乃至０℃の温度で実施される請求項７乃至１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
一般式Iの化合物または薬学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド法を用いて一般式
2008534495.tif 000009
のp-ヒドロキシフェニル酢酸、フェニル酢酸またはN-置換チロシンを、一般式
2008534495.tif 000010
の活性化されたN-オキシスクシンイミドエステルに変換したあと、活性化されたN-オキシスクシンイミドエステルを一般式
【化８】
2008534495.tif 000011
(式中、R1-R4は請求項１において一般式Iの化合物に関して定義したとおりである)
のアミノ誘導体と反応させることを含む方法。
【請求項１３】
アミノ誘導体としてチロシンまたはフェニルアラニンエステルが使用される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
活性成分として有効量の一般式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩及び薬学的に許容しうる担体を含む製薬組成物。
【化９】
2008534495.tif 000012
(式中、R1は下式であって、式中のR5は水素またはヒドロキシル基であり、
【化１０】
2008534495.tif 000013
R2は水素または任意にCH3(CH2)mCO-で置換されたアミノ基であって、式中のmは０乃至４であり、
R3は水素、-COOH、-COOR6であって、式中のR6はC1-C6のアルキルまたは下式であり、
【化１１】
2008534495.tif 000014
(式中、R7は水素またはヒドロキシル基である)
R4は、水素、ヒドロキシル基である。)
【請求項１５】
シクロオキシゲナーゼ活性を阻害する可能性、鎮痛、抗炎症性、鎮痙、抗低酸素、抗うつ及び抗パーキンソン病特性ならびに他の鎮痛薬の効果を増強する可能性を有する請求項１４記載の製薬組成物。
【請求項１６】
一般式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む鎮痛、抗炎症性、鎮痙、抗低酸素、抗うつ及び抗パーキンソン病特性ならびに他の鎮痛薬の効果を増強する可能性を有する作用物質。
【化１２】
2008534495.tif 000015
(式中、R1は下式であって、式中のR5は水素またはヒドロキシル基であり、
【化１３】
2008534495.tif 000016
R2は水素または任意にCH3(CH2)mCO-で置換されたアミノ基であって、式中のmは０乃至４であり、
R3は水素、-COOH、-COOR6であって、式中のR6はC1-C6のアルキルまたは下式であり、
【化１４】
2008534495.tif 000017
(式中、R7は水素またはヒドロキシル基である)
R4は、水素、ヒドロキシル基である。)
【請求項１７】
シクロゲナーゼ阻害活性を有する医薬を製造するための一般式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【化１５】
2008534495.tif 000018
(式中、R1は下式であって、式中のR5は水素またはヒドロキシル基であり、
【化１６】
2008534495.tif 000019
R2は水素または任意にCH3(CH2)mCO-で置換されたアミノ基であって、式中のmは０乃至４であり、
R3は水素、-COOH、-COOR6であって、式中のR6はC1-C6のアルキルまたは下式であり、
【化１７】
2008534495.tif 000020
(式中、R7は水素またはヒドロキシル基である)
R4は、水素、ヒドロキシル基である。)
【請求項１８】
鎮痛、抗炎症、鎮痙、抗低酸素、抗うつ及び抗パーキンソン病薬ならびに他の鎮痛薬の効果を増強する可能性を有する作用物質としての請求項１６記載の化合物の使用。
【請求項１９】
有効量の一般式Iの化合物または薬学的に許容しうるそれらの塩の使用であって、種々の発生源の疼痛症候群、結合部及び結合組織ならびに骨格-筋肉系の炎症性及び炎症性変質疾患、炎症、痙攣、うつ病、低酸素症ならびにパーキンソン症候群の徴候を伴うその他の病気を治療するための医薬の製造のための使用。
【化１８】
2008534495.tif 000021
(式中、R1は下式であって、式中のR5は水素またはヒドロキシル基であり、
【化１９】
2008534495.tif 000022
R2は水素または任意にCH3(CH2)mCO-で置換されたアミノ基であって、式中のmは０乃至４であり、
R3は水素、-COOH、-COOR6であって、式中のR6はC1-C6のアルキルまたは下式であり、
【化２０】
2008534495.tif 000023
(式中、R7は水素またはヒドロキシル基である)
R4は、水素、ヒドロキシル基である。)
【請求項２０】
医薬が、術後疼痛、外傷後疼痛ならびに婦人科、神経、癌、歯に由来する、関節リウマチ、関節症、Bekhterev病、非特異性脊椎関節炎、通風関節炎、骨関節症、関節外リウマチ熱及び静脈血栓症、ならびに痙攣、低酸素症及び付随するパーキンソン病により引き起こされる情動ストレス状態及び疾患の疼痛症候群を治療するための医薬である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
一般式Iの化合物が他の鎮痛薬と組み合わせて投与される請求項１９または２０記載の使用。