【手続補正書】
【提出日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの抱合体またはその薬学的に許容できる塩に関し：
【化１】
2007518825.tif 000001
式中、ＲはＰＯＡＭ部分またはＲａで、Ｒａはアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、置換−アルキル−Ｏ−アルキルでからなる群から選択され、各Ｒａは場合によりＲａと状況に応じてリンカーにより共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ａｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ａｒ１は場合によりＡｒ１と状況によりリンカーで共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ａｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ａｒ２は場合によりＡｒ２と状況によりリンカーで共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ｗは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−からなる群から選ばれ；
Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および状況により置換されている−ＣＨ２−からなる群から選ばれ、；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群から選ばれ、Ｒ１は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ；
Ｖは、
（ａ）−Ｙ（ＣＯ）−と場合によりリンカーにより共有結合しているＰＯＡＭ部分；および
（ｂ）式中Ｒ２とＲ３はアルキルおよび置換アルキルからなる群から別個に選ばれる−ＮＲ２Ｒ３であるＶａ；そして
（ｃ）複素環または置換された複素環を表す、−ＮＲ２Ｒ３であるＶｂ、
（式中ＶａおよびＶｂのそれぞれは場合によりＰＯＡＭ部分で置換され、当該ＰＯＡＭ部分はＶａおよびＶｂ内でアルキル、置換アルキル、複素環類または置換された複素環類に、場合によりリンカーにより共有結合している）からなる群から選ばれ；
ｍは０、１または２に相当する整数で、ｍが０のときＸは場合により置換−ＣＨ２−であり；そして
ｎは０、１または２に相当する整数であるが；
ただしＲ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｖおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つがＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；更にＲがＰＯＡＭ部分である場合、ｎは１でＸは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−ではないのが条件で；そして更に式Ｉの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、上記式Ｉの抱合体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
以下の式１ａである、
【化２】
2007518825.tif 000002
請求項１記載の抱合体。
【請求項３】
以下の式ＩＩである、
【化３】
2007518825.tif 000003
請求項１記載の抱合体。
【請求項４】
以下の式ＩＩＩである、
【化４】
2007518825.tif 000004
請求項１記載の抱合体。
【請求項５】
以下の式ＩＶであるが、
【化５】
2007518825.tif 000005
ただしＲ、Ａｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つが場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；そして更に式ＩＶの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項６】
以下の式Ｖであるが、
【化６】
2007518825.tif 000006
ただしＡｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つが場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；そして更に式Ｖの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項７】
以下の式ＶＩであり、
【化７】
2007518825.tif 000007
式中Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｘは−Ｓ−または場合により置換された−ＣＨ２−からなる群から選ばれ；
ｍは０，１または２に相当する整数で；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項８】
式中Ａｒ１がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、Ａｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、２−カルボキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−８−イル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、２−チアゾリルおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルからなる群から選ばれる、請求項１記載の抱合体。
【請求項９】
Ａｒ１がＰＯＡＭ基を含有する場合、Ａｒ１、当該ＰＯＡＭ基および任意のリンカーは好ましくは以下の式で表され：
−Ａｒ１−Ｚ−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
式中Ａｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｚは共有結合、１から４０原子の連結鎖、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１０】
ＲがＰＯＡＭ部分を含有しない場合、置換基の式は以下で：
【化８】
2007518825.tif 000008
式中Ｒ'は場合により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルであり、好ましくはアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピログルタミル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル、５，５−ジメチルチアゾリンジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選ばれる、請求項１記載の抱合体。
【請求項１１】
以下の式の置換基がＰＯＡＭ部分を含有する場合、
【化９】
2007518825.tif 000009
置換基は以下の式で：
【化１０】
2007518825.tif 000010
式中、Ｗは−（ＣＨ２）ｍ−で、ｍは０、１または２に相当する整数で；
Ｚは共有結合、１から４０個の原子の連結基、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１２】
Ａｒ２がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、Ａｒ２はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリド−２−オニルからなる群から選ばれる、請求項１記載の抱合体。
【請求項１３】
Ａｒ２がＰＯＡＭ部分を含有する場合、Ａｒ２は、当該ＰＯＡＭ部分および任意のリンカーは以下の式で表され：
【化１１】
2007518825.tif 000011
式中、Ａｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｚは共有結合、１から４０個の原子の連結基、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１４】
式中−ＹＣ（Ｏ）Ｖが−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３は、
（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−フェニル−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１）−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（４−（ピリジン−４’−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４'−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシ）エチル（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−および２−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選ばれる、請求項１４記載の抱合体。
【請求項１６】
式中Ｒ２および／またはＲ３がＰＯＡＭ部分である場合、当該ＰＯＡＭ部分および任意のリンカーは以下の式で表され：
−Ｚ'−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
Ｚ'は共有結合および１から４０原子の連結基からなる群から選ばれ；
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲になるような整数である、請求項１４記載の抱合体。
【請求項１７】
−ＹＣ（Ｏ）Ｖ置換基は以下からなる群から選ばれ、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
【化１２−１】
2007518825.tif 000012
【化１２−２】
2007518825.tif 000013
【化１２−３】
2007518825.tif 000014
【化１２−４】
2007518825.tif 000015
【化１２−５】
2007518825.tif 000016
式中、φまたはＣ６Ｈ５はフェニルで、ｐは当該ＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲になるような整数で、ｖは１から５である、請求項１４記載の抱合体。
【請求項１８】
以下の群およびその薬学的に許容できる塩類からなる群から選ばれ、
【化１３−１】
2007518825.tif 000017
【化１３−２】
2007518825.tif 000018
【化１３−３】
2007518825.tif 000019
【化１３−４】
2007518825.tif 000020
式中、各々の場合でＰＯＡＭは約２０，０００の分子量（Ｍｗ）を有しているメチルで封鎖されたポリエチレンオキシド基である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１９】
請求項１記載の抱合体を含む、患者においてα４インテグリン介在白血球結合が少なくとも部分的に引き起こすかまたは悪化させる病状を治療するのに使用される医薬。
【請求項２０】
阻害されるα４インテグリン介在結合の相互作用がＶＣＡＭ−１によるものである、請求項１９の医薬。
【請求項２１】
阻害されるα４インテグリン介在結合の相互作用がフィブロネクチンによるものである、請求項１９の医薬。
【請求項２２】
当該病状が多発性硬化症、髄膜炎、脳炎、脳卒中および他の脳の外傷である、請求項１９の医薬。
【請求項２３】
前記病状が喘息、成人型呼吸窮迫症候群および急性白血球介在肺損傷からなる群から選ばれる、請求項１９記載の医薬。
【請求項２４】
前記病状が、結節性紅斑、アレルギー性関節炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性紅斑性狼瘡、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ−シュトラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫再生不良性貧血、慢性持続性肝炎および甲状腺炎からなる群から選ばれる炎症性病状である、請求項１９記載の医薬。
【請求項２５】
当該病状がシェーグレン病である、請求項１９の医薬。
【請求項２６】
当該病状がクローン病である、請求項１９の医薬。
【請求項２７】
当該病状が炎症性腸疾患である、請求項１９の医薬。
【請求項２８】
当該病状が潰瘍性結腸炎である、請求項１９の医薬。
【請求項２９】
請求項１記載の抱合体をα４β７阻害剤と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１記載の抱合体をα４β７阻害剤と組合せて含む、患者において少なくとも部分的にアルファ４インテグリン介在白血球結合が引き起こすかまたは悪化させる病状を治療するのに使用される医薬。