【手続補正書】
【提出日】平成20年11月21日(2008.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類においてTH1細胞の機能性を下方制御する方法であって、以下の段階を含む方法:
1つまたは複数のIDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体の有効量を該哺乳類に投与する段階。
【請求項２】
1つまたは複数のIDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体の有効量を哺乳類に投与する段階がTH1細胞応答をTH2細胞応答に傾斜させるのに十分な時間および条件の下で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
代謝物またはその誘導体がTH2サイトカイン産生を上方制御する、請求項2記載の方法。
【請求項４】
ミエリンタンパク質に向けられた自己免疫TH1細胞の機能性を下方制御する、請求項3記載の方法。
【請求項５】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体が式(I)の化合物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法:
2008526983.tif 000001
式中
XがNおよびCR6から選択され;
2008526983.tif 000002
は単結合または二重結合を表し;
R1がH、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、ハロ、CO2HおよびCO2C1〜4アルキルから選択され;
R2がH、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、ハロから選択されるか、またはR1およびR2が一緒に置換されてもよい縮合フェニル環を形成し;
R3がH、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシおよびハロから選択され;
R4がH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、OH、C1〜4アルコキシ、CO2H、CO2C1〜4アルキルおよび
2008526983.tif 000003
から選択され;
R5がC1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、ハロ、CO2H、CO2C1〜4アルキル、NH2およびNHR12から選択され;
R6がH、C1〜4アルキル、OHおよびC1〜4アルコキシから選択され;
R7、R8、R9およびR10が各々独立してHおよびC1〜4アルキルであり、またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し、またはR7およびR9が結合を形成し;
R11がCH(CO2H)NH2、CH(CO2C1〜4アルキル)NH2、C(O)CO2H、C(O)CO2C1〜4アルキル、C(O)H、CO2H、CO2C1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC1〜4アルキルおよびCH2N(C1〜4アルキル)2から選択され;
R12がH、C1〜4アルキルおよびC(O)Hから選択され; ならびに
R13がH、C1〜4アルキルおよび置換されてもよいフェニルであり、ここで置換されてもよいフェニルは1つまたは複数の、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、CO2H、CO2C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NHC1〜4アルキルおよびN(C1〜4アルキル)2で置換されてもよい。
【請求項６】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物が3-ヒドロキシキヌレン酸(3-HKA)、3-ヒドロキシアントラニル酸(3-HAA)、ピコリン酸(PA)またはキノリン酸(QA)から選択される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体が式(II)の化合物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法:
2008526983.tif 000004
式中R1およびR2の各々が水素原子またはC1〜C4アルキル基から独立して選択され、R3およびR4が各々水素原子であり、または一緒に別の化学結合を形成し、各Xがヒドロキシル基、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基から独立して選択され、または2つのX基がアルキルもしくはアルコキシ基である場合、それらが一緒に連結されて環を形成してもよく、ならびにnが1〜3の整数である。
【請求項８】
CO2H基が芳香環の2-、3-または4-位に存在する、請求項7記載の方法。
【請求項９】
CO2Hが2-位にある、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
R1およびR2の少なくとも一方が水素原子である、請求項7記載の方法。
【請求項１１】
R1およびR2の両方が水素原子である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
R3およびR4が一緒になって化学結合を形成する、請求項7記載の方法。
【請求項１３】
化学結合がEまたはZ幾何異性体の形態での不飽和結合である、請求項11記載の方法。
【請求項１４】
nが1または2であり; 各Xが同じものまたは異なるものであり、およびハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシから選択される、請求項7記載の方法。
【請求項１５】
XがハロゲンおよびC1〜C4アルコキシから選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
nが2であり、および両方のXがC1〜C4アルコキシから選択される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
両方のXがメトキシである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体が2-[[3-(2-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-エチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-エチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-エチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-プロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-プロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-プロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-フルオロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-ブロモフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-ブロモフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-ブロモフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジメチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジメチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジメチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジエトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジエトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジエトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジプロポキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジプロポキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジプロポキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジエチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジエチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジエチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジプロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジプロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジプロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-4-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息��酸; 2-[[3-(3-メトキシ-4-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-4-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-トリメチレンフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-トリメチレンフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; および2-[[3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸から選択される化合物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体が2-[[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(トラニラスト、TNL)である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体の効果を増強するためアゴニスト剤を投与する段階をさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
請求項1〜20記載の方法のいずれかで用いられる組成物。
【請求項２２】
請求項1〜20のいずれか一項記載の方法のための医薬の製造でのIDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体の使用。
【請求項２３】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体が式(I)の化合物である、請求項23記載の薬学的組成物:
2008526983.tif 000005
式中
XがNおよびCR6から選択され;
2008526983.tif 000006
は単結合または二重結合を表し;
R1がH、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、ハロ、CO2HおよびCO2C1〜4アルキルから選択され;
R2がH、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、ハロから選択されるか、またはR1およびR2が一緒に置換されてもよい縮合フェニル環を形成し;
R3がH、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシおよびハロから選択され;
R4がH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、OH、C1〜4アルコキシ、CO2H、CO2C1〜4アルキルおよび
2008526983.tif 000007
から選択され;
R5がC1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、ハロ、CO2H、CO2C1〜4アルキル、NH2およびNHR12から選択され;
R6がH、C1〜4アルキル、OHおよびC1〜4アルコキシから選択され;
R7、R8、R9およびR10が各々独立してHおよびC1〜4アルキルであり、またはR7およびR8が一緒にオキソ基を形成し、またはR7およびR9が結合を形成し;
R11がCH(CO2H)NH2、CH(CO2C1〜4アルキル)NH2、C(O)CO2H、C(O)CO2C1〜4アルキル、C(O)H、CO2H、CO2C1〜4アルキル、C(O)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC1〜4アルキルおよびCH2N(C1〜4アルキル)2から選択され;
R12がH、C1〜4アルキルおよびC(O)Hから選択され; ならびに
R13がH、C1〜4アルキルおよび置換されてもよいフェニルであり、ここで置換されてもよいフェニルは1つまたは複数の、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、CO2H、CO2C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NHC1〜4アルキルおよびN(C1〜4アルキル)2で置換されてもよい。
【請求項２５】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物が3-ヒドロキシキヌレン酸(3-HKA)、3-ヒドロキシアントラニル酸(3-HAA)、ピコリン酸(PA)またはキノリン酸(QA)から選択される、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体が式(II)の化合物である、請求項23記載の薬学的組成物:
2008526983.tif 000008
式中R1およびR2の各々が水素原子またはC1〜C4アルキル基から独立して選択され、R3およびR4が各々水素原子であり、または一緒に別の化学結合を形成し、各Xがヒドロキシル基、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基から独立して選択され、または2つのX基がアルキルもしくはアルコキシ基である場合、それらが一緒に連結されて環を形成してもよく、ならびにnが1〜3の整数である。
【請求項２７】
CO2H基が芳香環の2-、3-または4-位に存在する、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
CO2Hが2-位にある、請求項27記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
R1およびR2の少なくとも一方が水素原子である、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
R1およびR2の両方が水素原子である、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
R3およびR4が一緒になって化学結合を形成する、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
化学結合がEまたはZ幾何異性体の形態での不飽和結合である、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
nが1または2であり、 各Xが同じものまたは異なるものであり、およびハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシから選択される、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
XがハロゲンおよびC1〜C4アルコキシから選択される、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
nが2であり、および両方のXがC1〜C4アルコキシから選択される、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
両方のXがメトキシである、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体が2-[[3-(2-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-エチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-エチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-エチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-プロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-プロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-プロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-フルオロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-ブロモフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-ブロモフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(4-ブロモフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジメチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジメチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジメチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジエトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジエトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジエトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジプロポキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジプロポキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジプロポキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジエチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジエチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジエチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-ジプロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-ジプロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,4-ジプロピルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-4-メチルフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息���酸; 2-[[3-(3-メトキシ-4-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-4-クロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-3-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-トリメチレンフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(2,3-トリメチレンフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; 2-[[3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸; および2-[[3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸から選択される化合物である、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
IDO仲介性のトリプトファン代謝物またはその誘導体が2-[[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(トラニラスト、TNL)である、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
TH1細胞の機能性を哺乳類において上方制御する方法であって、式(I)もしくは式(II)のIDO仲介性のトリプトファン代謝物もしくは化合物または薬学的に許容されるその塩のアンタゴニストの有効量を該哺乳類に投与する段階を含む方法。