【手続補正書】
【提出日】平成23年8月12日(2011.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
下記〔化２〕または〔化３〕で示される一般式で示されるアゾベンゼン誘導体を有効成分として含むマトリックスメタロプロテイナーゼ（以下、「ＭＭＰ」という。）阻害剤。
【化２】
2011032210.tif 000001
【化３】
2011032210.tif 000002
（ただし、式中Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基またはカルボキシル基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または炭素数１〜８のアルキル基もしくはアルコキシ基（いずれの位置で枝分かれしているものを含む）である。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
下記〔化２〕で示される一般式で示されるアゾベンゼン誘導体。
【化２】
2011032210.tif 000003
（ただし、式中Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基またはカルボキシル基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または炭素数１〜８のアルキル基もしくはアルコキシ基（いずれの位置で枝分かれしているものを含む）である。）
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
下記一般式で示されるアゾベンゼン誘導体が下記〔化７〕，〔化９〕，〔化１１〕〜〔化２０〕のいずれかである請求項６記載のアゾベンゼン誘導体。
【化７】
2011032210.tif 000004
【化９】
2011032210.tif 000005
【化１１】
2011032210.tif 000006
【化１２】
2011032210.tif 000007
【化１３】
2011032210.tif 000008
【化１４】
2011032210.tif 000009
【化１５】
2011032210.tif 000010
【化１６】
2011032210.tif 000011
【化１７】
2011032210.tif 000012
【化１８】
2011032210.tif 000013
【化１９】
2011032210.tif 000014
【化２０】
2011032210.tif 000015
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
上記課題を解決するため、本発明では下記〔化２〕または〔化３〕で示される一般式で示されるアゾベンゼン誘導体をＭＭＰ阻害剤の有効成分として用いることを最も主要な特徴とする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【化２】
2011032210.tif 000016
【化３】
2011032210.tif 000017
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
また本発明は、上記ＭＭＰ阻害剤に用いる新規化合物である上記〔化２〕のピリジルアゾベンゼン誘導体の発明でもある。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
具体的には下記〔化７〕，〔化９〕，〔化１１〕〜〔化２０〕で示されるピリジルアゾベンゼン誘導体である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
本発明は下記〔化２〕及び／または〔化３〕の２種の一般式によって示されるピリジルアゾベンゼン誘導体を有効成分とするＭＭＰ阻害剤である。このうち〔化２〕の一般式で表されるピリジルアゾベンゼン誘導体は、本発明のＭＭＰ阻害剤に用いるために、はじめて合成された新規化合物である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
一般式〔化２〕で示される化合物は、例えば下記〔化３２〕に示した反応式を経て合成することが出来る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
（化合物1a，1bの合成）
化合物1a：
化合物1b：5-ヒドロキシ-2-(2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
5-Hydroxy-2-(2-nitrophenylazo)pyridine  〔化７〕
【化７】
2011032210.tif 000018
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
Ｃ．カップリング反応
上記Ａの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに２時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でＲ酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でＰＨ８まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は26.1g、粗収率71.3％で、化合物1aと化合物1bの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1a：化合物1b＝約２：８であった。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
（化合物1c，1dの合成）
化合物1c： 
化合物1d：5-ヒドロキシ-2-(4-メチル-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
5-Hydroxy-2-(4-methyl-2-nitrophenylazo)pyridine   〔化９〕
【化９】
2011032210.tif 000019
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
Ｃ．カップリング反応
上記Ａの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに２時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でＲ酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でＰＨ８まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は36.9g、粗収率95.3％で化合物1cと化合物1dの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1c：化合物1d＝２３：７６であった。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
（化合物1e，1fの合成）
化合物1e： 
化合物1f：2-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアゾ)-5-ヒドロキシピリジン
2-(4-Chloro-2-nitrophenylazo)-5-hydroxypyridine  〔化１１〕
【化１１】
2011032210.tif 000020
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
Ｃ．カップリング反応
上記Ａの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに２時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でＲ酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でＰＨ８まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、2000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は55.4g、粗収率66.3％で化合物1eと化合物1fの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1e：化合物1f＝１：３であった。