【手続補正書】
【提出日】平成21年11月5日(2009.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する結合部位を含む少なくとも一個のタンパク質部分と、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む少なくとも一個のタンパク質部分とを含む、上記リガンド。
【請求項２】
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む、それぞれの前記タンパク質部分が、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、請求項１に記載のリガンド。
【請求項３】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する結合部位を含む、それぞれの前記タンパク質部分が、ＶＥＧＦとの結合において、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、およびＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）からなる群から選択した抗ＶＥＧＦドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合し、かつＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む、それぞれの前記タンパク質部分が、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、およびＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、請求項１に記載のリガンド。
【請求項４】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する結合部位を含む、それぞれの前記タンパク質部分が、ＶＥＧＦとの結合において、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、およびＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）からなる群から選択した抗ＶＥＧＦドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合し、かつＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む、それぞれの前記タンパク質部分が、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、請求項１に記載のリガンド。
【請求項５】
（a）ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する結合部位を含む、それぞれの前記タンパク質部分が、ＶＥＧＦとの結合においてベバシズマブと競合する、および／または（ｂ）ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む、それぞれの前記タンパク質部分が、ＥＧＦＲとの結合においてセツキシマブと競合する、請求項１に記載のリガンド。
【請求項６】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する結合部位を含む各タンパク質部分と、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む各タンパク質部分が、抗体フラグメント、例えば、免疫グロブリン単一可変ドメインによって提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項７】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインとを含むリガンドであって、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、上記リガンド。
【請求項８】
（a）ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、抗体のＦｃ領域に融合している、またはＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、抗体のＦｃ領域に融合している、請求項７に記載のリガンド。
【請求項９】
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択されるｄＡｂのアミノ酸配列に、少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載のリガンド。
【請求項１０】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインとを含むリガンドであって、
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＶＥＧＦとの結合において、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、およびＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）からなる群から選択した抗ＶＥＧＦドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合し、かつ
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、およびＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、上記リガンド。
【請求項１１】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインとを含むリガンドであって、
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＶＥＧＦとの結合において、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、およびＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）からなる群から選択した抗ＶＥＧＦドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合し、かつ
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、上記リガンド。
【請求項１２】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、およびＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）からなる群から選択されるｄＡｂのアミノ酸配列に、少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、請求項１０に記載のリガンド。
【請求項１３】
前記リガンドが、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および／またはトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）と、ＥＧＦＲとの結合を阻害する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項１４】
前記リガンドが、必要に応じて上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および／またはトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）と、ＥＧＦＲとの結合を実質的に阻害することなく、ＥＧＦＲ活性を阻害する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項１５】
前記リガンドが、ＶＥＧＦと、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ１）および／または血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）との結合を阻害する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項１６】
前記リガンドが、必要に応じてＶＥＧＦと、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ１）および／または血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）との結合を実質的に阻害することなく、ＶＥＧＦ活性を阻害する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項１７】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、表面プラスモン共鳴による定量では、約１００ｎＭ〜約１ｐＭの親和性（ＫＤ）でＶＥＧＦと結合する、請求項９〜１６のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項１８】
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、表面プラスモン共鳴による定量では、約１００ｎＭ〜約１ｐＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｐＭの親和性（ＫＤ）でＥＧＦＲと結合する、請求項９〜１６のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項１９】
前記リガンドが、ＶＨＨであるＶＥＧＦに対して結合特異性を有する免疫グロブリン単一可変ドメイン、および／またはＶＨＨであるＥＧＦＲに対して結合特異性を有する免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、請求項９〜１８のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項２０】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、独立して、ヒトＶＨおよびヒトＶＬからなる群から選択される、請求項９〜１８のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項２１】
前記リガンドが、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する２個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する２個の免疫グロブリン単一可変ドメインとを含むＩｇＧ様型式である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項２２】
前記リガンドが抗体Ｆｃ領域を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項２３】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインとを含むリガンドであって、
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＶＥＧＦとの結合において、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、およびＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）からなる群から選択した抗ＶＥＧＦドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合し、かつ
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＥＧＦＲとの結合においてセツキシマブと競合する、上記リガンド。
【請求項２４】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、およびＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）からなる群から選択されるｄＡｂのアミノ酸配列に、少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２３に記載のリガンド。
【請求項２５】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインとを含むリガンドであって、
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＶＥＧＦとの結合においてベバシズマブと競合し、かつ
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）、からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、あるいは、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択されるｄＡｂのアミノ酸配列に、少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記リガンド。
【請求項２６】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する第１免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する第２免疫グロブリン単一可変ドメインとを含み、
前記第１免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＶＥＧＦとの結合においてベバシズマブと競合し、かつ
前記第２免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＥＧＦＲとの結合においてセツキシマブと競合する、上記リガンド。
【請求項２７】
前記リガンドが、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および／またはトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）と、ＥＧＦＲとの結合を阻害する、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項２８】
前記リガンドが、必要に応じて上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および／またはトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）と、ＥＧＦＲとの結合を実質的に阻害することなく、ＥＧＦＲ活性を阻害する、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項２９】
前記リガンドが、ＶＥＧＦと、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ１）および／または血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）との結合を阻害する、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項３０】
前記リガンドが、ＶＥＧＦと、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ１）および／または血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）との結合を必要に応じて実質的に阻害することなく、ＶＥＧＦ活性を阻害する、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項３１】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、表面プラスモン共鳴による定量では、約１００ｎＭ〜約１ｐＭの親和性（ＫＤ）でＶＥＧＦと結合する、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項３２】
ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、表面プラスモン共鳴による定量では、約１００ｎＭ〜約１ｐＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｐＭの親和性（ＫＤ）でＥＧＦＲと結合する、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項３３】
前記リガンドが、ＶＨＨであるＶＥＧＦに対して結合特異性を有する免疫グロブリン単一可変ドメイン、および／またはＶＨＨであるＥＧＦＲに対して結合特異性を有する免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項３４】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ヒトＶＨおよびヒトＶＬからなる群から選択される、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項３５】
前記リガンドが、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する２個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する２個の免疫グロブリン単一可変ドメインを含むＩｇＧ様型式である、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項３６】
前記リガンドが抗体Ｆｃ領域を含む、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項３７】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインを含み、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有するそれぞれの前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択した抗ＥＧＦＲドメイン抗体（ｄＡｂ）と競合する、上記リガンド。
【請求項３８】
前記リガンドが、ＶＨＨまたはヒトＶＨまたはヒトＶＬであるＥＧＦＲに対して結合特異性を有する免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、請求項３７に記載のリガンド。
【請求項３９】
前記リガンドがさらに、必要に応じて表面活性毒素、例えば、細胞毒素、遊離基発生剤、代謝拮抗物質、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、光活性剤、アンチセンス化合物、化学療法剤、放射性核種、または細胞内抗体である毒素を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項４０】
前記リガンドが、さらに、必要に応じてポリアルキレングリコール部分、血清アルブミンもしくはそのフラグメント、トランスフェリン受容体もしくはそのトランスフェリン結合部分、またはインビボ半減期を増長するポリペプチドへの結合部位を含む部分である半減期伸張部分を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項４１】
前記半減期伸張部分が、アフィボディ、ＳｐＡドメイン、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、ＥＧＦドメイン、およびアビメル（avimer）からなる群から選択される、インビボ半減期を増長するポリペプチドへの結合部位を含む部分である、請求項４０に記載のリガンド。
【請求項４２】
前記半減期伸張部分が、血清アルブミンまたは新生仔Ｆｃ受容体への結合部位を含む、抗体または抗体フラグメント、必要に応じて免疫グロブリン単一可変ドメインである、請求項４０に記載のリガンド。
【請求項４３】
血清アルブミンへの結合部位を含む前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、ヒト血清アルブミンとの結合において、ＤＯＭ７ｍ−１６（配列番号４７３）、ＤＯＭ７ｍ−１２（配列番号４７４）、ＤＯＭ７ｍ−２６（配列番号４７５）、ＤＯＭ７ｒ−１（配列番号４７６）、ＤＯＭ７ｒ−３（配列番号４７７）、ＤＯＭ７ｒ−４（配列番号４７８）、ＤＯＭ７ｒ−５（配列番号４７９）、ＤＯＭ７ｒ−７（配列番号４８０）、ＤＯＭ７ｒ−８（配列番号４８１）、ＤＯＭ７ｈ−２（配列番号４８２）、ＤＯＭ７ｈ−３（配列番号４８３）、ＤＯＭ７ｈ−４（配列番号４８４）、ＤＯＭ７ｈ−６（配列番号４８５）、ＤＯＭ７ｈ−１（配列番号４８６）、ＤＯＭ７ｈ−７（配列番号４８７）、ＤＯＭ７ｈ−２２（配列番号４８９）、ＤＯＭ７ｈ−２３（配列番号４９０）、ＤＯＭ７ｈ−２４（配列番号４９１）、ＤＯＭ７ｈ−２５（配列番号４９２）、ＤＯＭ７ｈ−２６（配列番号４９３）、ＤＯＭ７ｈ−２１（配列番号４９４）、ＤＯＭ７ｈ−２７（配列番号４９５）、ＤＯＭ７ｈ−８（配列番号４９６）、ＤＯＭ７ｒ−１３（配列番号４９７）、ＤＯＭ７ｒ−１４（配列番号４９８）、ＤＯＭ７ｒ−１５（配列番号４９９）、ＤＯＭ７ｒ−１６（配列番号５００）、ＤＯＭ７ｒ−１７（配列番号５０１）、ＤＯＭ７ｒ−１８（配列番号５０２）、ＤＯＭ７ｒ−１９（配列番号５０３）、ＤＯＭ７ｒ−２０（配列番号５０４）、ＤＯＭ７ｒ−２１（配列番号５０５）、ＤＯＭ７ｒ−２２（配列番号５０６）、ＤＯＭ７ｒ−２３（配列番号５０７）、ＤＯＭ７ｒ−２４（配列番号５０８）、ＤＯＭ７ｒ−２５（配列番号５０９）、ＤＯＭ７ｒ−２６（配列番号５１０）、ＤＯＭ７ｒ−２７（配列番号５１１）、ＤＯＭ７ｒ−２８（配列番号５１２）、ＤＯＭ７ｒ−２９（配列番号５１３）、ＤＯＭ７ｒ−３０（配列番号５１４）、ＤＯＭ７ｒ−３１（配列番号５１５）、ＤＯＭ７ｒ−３２（配列番号５１６）、およびＤＯＭ７ｒ−３３（配列番号５１７）からなる群から選択されるｄＡｂと競合する、あるいは血清アルブミンへの結合部位を含む前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、上記ｄＡｂいずれかのアミノ酸配列に、少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４２に記載のリガンド。
【請求項４４】
治療または診断で使用するための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載されるリガンド。
【請求項４５】
癌の治療に使用するための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載されるリガンド。
【請求項４６】
ＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦを過剰発現する癌細胞を治療するための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載されるリガンド。
【請求項４７】
癌を治療する薬物を製造するための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のリガンドの使用であって、必要に応じて該癌が膀胱癌、卵巣癌、直腸結腸癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵癌、前立腺癌、頭頚部癌、腎臓癌、胆嚢癌、非小細胞肺癌または直腸結腸癌である、上記使用。
【請求項４８】
ＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦを過剰発現する癌細胞を治療する薬物を製造するための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のリガンドの使用。
【請求項４９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載のリガンドと、生理学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５０】
前記組成物が、静脈内、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、皮下、肺、鼻腔内、膣、または直腸投与用ビヒクルを含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
請求項４９に記載の組成物を含む薬物送達器具。
【請求項５２】
前記薬物送達器具が、非経口送達器具、静脈内送達器具、筋肉内送達器具、腹腔内送達器具、経皮送達器具、肺送達器具、動脈内送達器具、くも膜下腔内送達器具、関節内送達器具、皮下送達器具、鼻腔内送達器具、膣送達器具、直腸送達器具、注射器、経皮送達器具、カプセル、錠剤、噴霧器（nebulizer）、吸入器、噴霧器（atomizer）、エアロゾル化器、噴霧器（mister）、乾燥末吸入器、計量式用量吸入器、計量式用量散布器、計量式用量噴霧器（metered dose mister）、計量式用量噴霧器（metered dose atomizer）、カテーテルからなる群から選択される、請求項５１に記載の薬物送達器具。
【請求項５３】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載のリガンドをコードする単離した核酸または組換え核酸。
【請求項５４】
請求項５３に記載の組換え核酸を含むベクター。
【請求項５５】
請求項５３に記載の組換え核酸または請求項５４に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項５６】
請求項５５に記載の宿主細胞を前記核酸またはベクターの発現に適切な条件下で維持し、それによってリガンドを産生するステップおよび必要に応じて該リガンドを単離するステップを含む、リガンドを産生する方法。
【請求項５７】
ヒトＥＧＦＲと受容体との結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築体を含む組成物であって、該単一ドメイン抗体ポリペプチド構築体が、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択されるｄＡｂのＣＤＲ３配列と同じであるＣＤＲ３配列を含む、上記組成物。
【請求項５８】
ヒトＥＧＦＲと受容体との結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築体を含む組成物であって、該単一ドメイン抗体ポリペプチド構築体が、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）および前記のどれか一個と少なくとも８５％、９２％、９４％、９６％、９８％、または９９％同一の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、上記組成物。
【請求項５９】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する結合部位を含む少なくとも一個のタンパク質部分と、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む少なくとも一個のタンパク質部分と、抗体のＦｃ領域とを含む、上記リガンド。
【請求項６０】
ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する結合部位を含む前記タンパク質部分が、ＶＥＧＦと結合するドメイン抗体（ｄＡｂ）である、あるいはＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む前記タンパク質部分が、ＥＧＦＲと結合するドメイン抗体（ｄＡｂ）である、請求項５９に記載のリガンド。
【請求項６１】
ＶＥＧＦと結合する前記ｄＡｂが、ＶＥＧＦとの結合において、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、ＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）、およびＴＡＲ１５−２６−５５５（配列番号７０４）からなる群から選択される抗ＶＥＧＦ ｄＡｂと競合する、請求項６０に記載のリガンド。
【請求項６２】
ＥＧＦＲと結合する前記ｄＡｂが、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択される抗ＥＧＦＲ ｄＡｂと競合する、請求項５９〜６１のいずれか1項に記載のリガンド。
【請求項６３】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する結合部位を含む少なくとも一個のタンパク質部分、および抗体のＦｃ領域を含む、上記リガンド。
【請求項６４】
前記ｄＡｂが、ＶＥＧＦとの結合において、ＴＡＲ１５−６（配列番号１１７）、ＴＡＲ１５−８（配列番号１１９）、ＴＡＲ１５−２６（配列番号１２３）、およびＴＡＲ１５−２６−５５５（配列番号７０４）からなる群から選択される抗ＶＥＧＦ ｄＡｂと競合する、請求項６３に記載のリガンド。
【請求項６５】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する結合部位を含む少なくとも一個のタンパク質部分、および抗体のＦｃ領域を含む、上記リガンド。
【請求項６６】
前記ｄＡｂが、ＥＧＦＲとの結合において、ＤＯＭ１６−３９（配列番号３４５）、ＤＯＭ１６−３９−８７（配列番号４２０）、ＤＯＭ１６−３９−１００（配列番号４２３）、ＤＯＭ１６−３９−１０７（配列番号４３０）、ＤＯＭ１６−３９−１０９（配列番号４３２）、ＤＯＭ１６−３９−１１５（配列番号４３８）、ＤＯＭ１６−３９−２００（配列番号４４１）、ＤＯＭ１６−３９−５２１（配列番号５７７）、ＤＯＭ１６−３９−５４１（配列番号５８５）、ＤＯＭ１６−３９−５４２（配列番号５８６）、ＤＯＭ１６−３９−５５１（配列番号５９１）、ＤＯＭ１６−３９−６０１（配列番号６０８）、ＤＯＭ１６−３９−６０４（配列番号６１１）、ＤＯＭ１６−３９−６１８（配列番号６２１）、およびＤＯＭ１６−３９−６１９（配列番号６２２）からなる群から選択される抗ＥＧＦＲ ｄＡｂと競合する、請求項６５に記載のリガンド。
【請求項６７】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、リンカーとを含み、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、該リンカーを通じて、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する該免疫グロブリン単一可変ドメインと結合する、あるいは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインと、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する少なくとも一個の免疫グロブリン単一可変ドメインとを含み、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する該免疫グロブリン単一可変ドメインに直接融合している、上記リガンド。
【請求項６８】
前記リンカーが、配列番号７０６、配列番号７０７、配列番号７０８、配列番号７０９、配列番号７１０、配列番号７１１、配列番号７１２、配列番号７１３、配列番号７１４、配列番号７２３および配列番号７２４からなる群から選択される、請求項６７に記載のリガンド。
【請求項６９】
前記リガンドが、さらに抗体のＦｃ領域を含む、請求項６７または６８に記載のリガンド。
【請求項７０】
ａ．  ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメインが重鎖可変ドメインであり、かつＥＧＦＲに対して結合特異性を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメインが軽鎖可変ドメインである、
ｂ．  ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメインが軽鎖可変ドメインであり、かつＥＧＦＲに対して結合特異性を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメインが重鎖可変ドメインである、
ｃ．  ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメインが重鎖可変ドメインであり、かつＥＧＦＲに対して結合特異性を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメインが重鎖可変ドメインである、または
ｄ．  ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメインが軽鎖可変ドメインであり、かつＥＧＦＲに対して結合特異性を有する前記免疫グロブリン単一可変ドメインが、軽鎖可変ドメインである、
請求項６７〜６９のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項７１】
前記重鎖可変ドメインがＶＨまたはＶＨＨ、例えば、ヒトＶＨである、あるいは前記軽鎖可変ドメインがＶＫである、請求項７０に記載のリガンド。
【請求項７２】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および／または上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有するリガンドであって、第１免疫グロブリン単一可変ドメイン、第２単一免疫グロブリン可変ドメイン、および抗体のＦｃ領域を含む、上記リガンド。
【請求項７３】
前記リガンドの式が、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて、ｄＡｂ１−ｄＡｂ２−Ｆｃであり、ｄＡｂ１が前記第１免疫グロブリン単一可変ドメインであり、ｄＡｂ２が前記第２免疫グロブリン単一可変ドメインであり、かつＦｃが抗体の前記Ｆｃ領域であり、ｄＡｂ１がｄＡｂ２に直接または第１リンカーを通じて結合し、かつｄＡｂ２が直接または第２リンカー通じてＦｃに結合している、請求項７２に記載のリガンド。
【請求項７４】
ｄＡｂ１とｄＡｂ２が同じである、請求項７３に記載のリガンド。
【請求項７５】
ｄＡｂ１とｄＡｂ２が、それぞれ、軽鎖単一可変ドメインである、例えば、ｄＡｂ１とｄＡｂ２が、それぞれ、Ｖｋである、あるいはｄＡｂ１とｄＡｂ２が、それぞれ、重鎖単一可変ドメインである、請求項７３または７４に記載のリガンド。
【請求項７６】
前記第１免疫グロブリン単一可変ドメインと、前記第２免疫グロブリン単一可変ドメインが、それぞれ、ＥＧＦＲに対して結合特異性を有する、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載のリガンド。
【請求項７７】
前記第１免疫グロブリン単一可変ドメインと、前記第２免疫グロブリン単一可変ドメインが、それぞれ、ＶＥＧＦに対して結合特異性を有する、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載のリガンド。