【手続補正書】
【提出日】平成21年7月7日(2009.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒体中で固体無定形サブミクロン粒子の安定な分散物を製造する方法であって：
１)
ａ)  連続的な水性相；
インヒビター；
安定化剤；
を含むエマルジョンと
ｂ)  実質的に水不溶性の物質
を混合し；
ここで実質的に水不溶性の物質対インヒビターの比率が１０：１(ｗ／ｗ)未満であり；そして
２)  温度を実質的に水不溶性の物質の融点付近まで上昇させる
ことを含む、方法。
【請求項２】
実質的に水不溶性の物質がその結晶状態である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
実質的に水不溶性の物質が無定形である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
その結晶状態の実質的に水不溶性の物質を懸濁液として添加する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
実質的に水不溶性の物質が実質的に水不溶性の薬理学的活性化合物である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
水不溶性物質の融点が３００℃未満である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
水不溶性物質の融点が２２５℃以下である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
水不溶性物質の融点が２００℃以下である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
水不溶性物質の融点が１７５℃以下である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
水性媒体が水から成る、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
工程２)を高圧下で行う、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
インヒビターが実質的に水不溶性の物質と十分に混和でき、本物質および本インヒビターの実質的に単相混合物を含む分散物中に固体粒子を形成する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
インヒビターがグリセロールの中鎖脂肪酸混合物でのエステル化により得られるトリグリセリドの混合物である、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
インヒビターが脂肪酸のモノ、ジまたはトリグリセリド、Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−またはジ−エステル、アルカノールまたはシクロアルカノールの脂肪酸エステル、蝋、長鎖脂肪族アルコールおよび水素化植物油、または２種以上のインヒビターの組み合わせから成る群から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
インヒビターが８〜１２個の炭素原子のアシル基を含む中鎖トリグリセリドである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
インヒビターがMiglyol 810N、Miglyol 812N、Miglyol 818Nから選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
インヒビターがMiglyol 812Nから成る、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
水不溶性物質およびインヒビターの比率が重量で２：１ｗ／ｗである、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
水不溶性の物質およびインヒビターの比率が重量で１：１ｗ／ｗである、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
工程１ａ)のエマルジョンがコインヒビターをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
コインヒビターが脂肪酸のモノ、ジまたはトリグリセリド、Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−またはジ−エステル、アルカノールまたはシクロアルカノールの脂肪酸エステル、蝋、長鎖脂肪族アルコールおよび水素化植物油から成る群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
コインヒビターが８〜１２個の炭素原子のアシル基を含む中鎖トリグリセリド、６〜１４個の炭素原子を含む長鎖脂肪族アルコール、ポリプロピレングリコール２０００、および疎水性ブロックコポリマーから選択される、請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２３】
コインヒビターがMiglyol 812N、１−ヘキサノールおよび１−デカノールから選択される、請求項２０から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
分散物から固体粒子を単離する工程をさらに含む、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
温度を活性物質の融点の±２０℃の温度に上昇させる、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
安定化剤を懸濁液に添加する、請求項４記載の方法。
【請求項２７】
安定化剤がポリマー分散剤または界面活性剤、またはそれらの混合物から選択される、請求項１から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
水性相が０.０１から１０重量％の量で安定化剤を含む、請求項１から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれかに記載の方法により得ることができる、無定形サブミクロン粒子の分散物。
【請求項３０】
薬剤として使用するための、請求項２９記載の分散物。
【請求項３１】
請求項２９に記載の分散物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、当該医薬組成物により処置可能な疾患を処置する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ＵＳ４,９９７,４５４は、沈殿液体が非水性である類似方法を記載する。しかしながら、粒子サイズが小さくても沈殿媒体に顕著に溶けるならば、粒子サイズ成長は粒子が沈殿した後に観察される。これらの方法を使用して特定の粒子サイズを維持するには、粒子成長を最小にするために粒子が沈殿するとできるだけ直ぐに単離する必要がある。結果として、これらの方法で製造した粒子は分散物として液体媒体中に貯蔵できない。さらに、いくつかの物質については、オストワルド熟成の速度が速く、懸濁液から小粒子(とりわけナノ粒子)を単離することが実際的ではない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
分散物中の粒子凝集を防止するために適当な安定化剤は当業者に既知である。適当な安定化剤は分散剤および界面活性剤(アニオン性、カチオンまたは非イオン性であってよい)またはこれらの組み合わせを含む。適当な分散剤は、ポリマー分散剤、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたはセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースを含む。適当なアニオン性界面活性剤は、アルキルおよびアリールスルホネート、スルフェートまたはカルボキシレート、例えばアルカリ金属アルキルおよびアリールスルホネートまたはスルフェート、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムを含む。適当なカチオン性界面活性剤は４級アンモニウム化合物および脂肪アミンを含む。適当な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン残基を含んでいても含んでいなくても良いソルビタンのモノエステル、脂肪アルコールおよびポリオキシエチレングリコールの間で形成されるエーテル、ポリオキシエチレン−ポリプロピレングリコール、エトキシル化ヒマシ油(例えばCremophor EL)、エトキシル化水素化ヒマシ油、エトキシル化１２ＯＨ−ステアリン酸(例えばSolutol HS15)、リン脂質、例えばポリエチレングリコール(ＰＥＧ)鎖により置換されたリン脂質を含む。例は、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ(ＰＥＧ２０００またはＰＥＧ５０００で置換されたジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン)またはＤＳＰＥ−ＰＥＧ５０００(ＰＥＧ５０００で置換されたジステアロイルホスファチジルエタノールアミン)である。水性相に存在する安定化剤は単一の安定化剤でも２種以上の安定化剤の混合物でもよい。好ましい態様において水性相はポリマー分散剤および界面活性剤(好ましくはアニオン性界面活性剤)、例えばポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを含む。実質的に水不溶性の物質が薬理学的活性化合物であるとき、安定化剤が薬学的に許容される物質であるのが好ましい。