(57)【要約】生細胞又はマイクロキャリア付着生細胞等の懸濁粒子状物質を除去したり粒子状物質を寸法に基づいて分離するために流体を濾過するのに適している改良型スクリーンフィルタモジュール、それと関連する区分化濾過モジュール、それと関連する濾過方法である。その改良は、粒子状物質によって最も閉塞させられ易いフィルタの部分へと濾液を方向変更すると共に抗閉塞作用を有する流動パターンを誘発するバリヤの存在である。
2012503540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールであって、
ａ）保持液室であって、当該保持液室は、フィルタスクリーンを含む室壁と、懸濁粒子状物質を含む流体の前記保持液室への出入りを許可する室入口とを備えるものであり、前記フィルタスクリーンは、孔を含むことにより、流体および前記孔よりも小さい粒子が通過するのを許可するが、該孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのを許可しないものである、前記保持液室と、
ｂ）前記室入口に隣接する前記フィルタスクリーン領域を通り移動する流体を方向変更させ、方向変更された流体が前記室入口からより遠いフィルタスクリーン領域へ向けて移動するように、前記保持液室の外側に位置決めされたバリヤと、
ｃ）前記フィルタスクリーンと前記バリヤとの間にあり、流体の流れを許容する出口空間と、
ｄ）前記フィルタスクリーンと前記バリヤ周縁との間にあり、流体を前記出口空間から出させまた前記モジュールから流出させるための手段となる開口と、
ｅ）前記フィルタスクリーンへ取付けられる上側アダプタであって、前記スクリーンフィルタモジュールの剛体部にも取り付けられて、前記フィルタスクリーンの潰れを阻止する前記上側アダプタと、
を備えるスクリーンフィルタモジュール。
【請求項２】
内部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールであって、
ａ）濾液室であって、当該濾液室は、フィルタスクリーンを含む室壁と、流体が該室を出入りするのを許可する室入口とを備えるものであり、前記フィルタスクリーンは、孔を含むことにより、流体および前記孔よりも小さい粒子が通過するのは許可するが、前記孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのを許可しないものである、前記濾液室と、
ｂ）前記濾液室入口から離れたフィルタスクリーン領域へ向かい移動する濾液室流体を方向変更させ、方向変更された流体が前記濾液室内を前記濾液室入口により近いフィルタスクリーン領域へ向けて移動しそして前記濾液室を出て保持液室へ流れるように、前記濾液室内部に位置決めされたバリヤと、
ｃ）前記バリヤにあり、制限された流体流が前記バリヤを通るのを可能にする開口と、
ｄ）前記バリヤと前記濾液室壁との間にあり、前記フィルタスクリーンを通り前記濾液室へ入る流体が前記バリヤを迂回して前記濾液室出口へ流れるのを許可する迂回空間と、
ｅ）前記フィルタスクリーンに取り付けられる下側アダプタと、
を備えるスクリーンフィルタモジュール。
【請求項３】
スクリーンフィルタモジュールが保持液室を備えるように外部バリヤで強化されたスクリーンモジュールを含む区分化濾過モジュールであって、
ａ）保持液室であって、当該保持液室は、フィルタスクリーンを含む保持液室壁と、懸濁粒子状物質を含む流体が前記保持液室へ出入りするのを許可する保持液室入口とを備えるものであり、前記フィルタスクリーンは、孔を含むことにより、流体および前記孔よりも小さい粒子が通過するのを許可するが、該孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのを許可しないものである、前記保持液室と、
ｂ）前記保持液室と隣接する濾液室であって、同様に前記保持液室壁からなる前記フィルタスクリーンを備える濾液室壁と、流体が前記濾液室を出入りするのを許可する濾液室入口とを備える、前記濾液室と、
ｃ）前記濾液室入口と連結され、前記濾液室入口を通して交互方向に流体を汲み出すことにより、前記フィルタスクリーンを通して流体を交互方向に汲み出す交互流ポンプと、
ｄ）前記保持液室入口近くのフィルタスクリーン領域を通り移動する流体を方向変更させ、方向変更された流体が前記保持液室入口からより離れたフィルタスクリーン領域へ向けて移動するように、前記濾液室内部に位置決めされたバリヤと、
ｅ）前記フィルタスクリーンと前記バリヤとの間にあり、流体の流れを許可する出口空間と、
ｆ）前記フィルタスクリーンと前記バリヤ周縁との間にあり、流体が前記出口空間および前記保持液室から流出させるための手段となる開口と、
ｇ）前記フィルタスクリーンへの取付けられる上側アダプタであって、前記スクリーンフィルタモジュールの剛体部にも取り付けられて、前記フィルタスクリーンの潰れを阻止する前記上側アダプタと、
ｈ）流体を前記濾液室から取り除くための採取口と、
を備える区分化濾過モジュール。
【請求項４】
スクリーンフィルタモジュールが濾液室として機能するように内部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールを含む区分化濾過モジュールであって、
ａ）保持液室であって、当該保持液室は、フィルタスクリーンを含む保持液室壁と、懸濁粒子状物質を含む流体が前記保持液室へ出入りするのを許可する保持液室入口とを備えるものであり、前記フィルタスクリーンは、孔を含むことにより、流体および前記孔よりも小さい粒子が通過するのを許可するが、該孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのを許可しないものである、前記保持液室と、
ｂ）前記保持液室と隣接する濾液室であって、同様に前記保持液室壁からなる前記フィルタスクリーンを備える濾液室壁と、流体が前記濾液室を出入りするのを許可する濾液室入口とを備える、前記濾液室と、
ｃ）前記濾液室入口と連結され、前記濾液室入口を通して交互方向に流体を汲み出すことにより、前記フィルタスクリーンを通して流体を交互方向に汲み出す交互流ポンプと、
ｄ）前記濾液室入口から離れたフィルタスクリーン領域へ向けて移動する流体を方向変更させ、方向変更された流体が前記濾液室入口により近いフィルタスクリーン領域を通り移動するように、前記濾液室内部に位置決めされたバリアと、
ｅ）前記バリヤと前記濾液室壁との間にあり、前記フィルタスクリーンを通り前記濾液室へ入る流体が前記バリヤを迂回して前記濾液室出口へ流れるのを許可する迂回空間と、
ｆ）前記バリヤにあり、制限された流体流が前記バリヤを通るのを可能にする開口と、
ｇ）前記フィルタスクリーンへ取付けられる下側アダプタであって、前記濾過モジュールの剛体部にも取り付けられて、前記フィルタスクリーンの移動を阻止する前記下側アダプタと、
ｈ）前記交互流ポンプに連結され、前記濾液室から汲み出された流体を取り除くための採取口と、
を備える区分化濾過モジュール。
【請求項５】
粒子状物質が懸濁した流体からの粒子状物質除去方法であって、該方法は外部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールを利用する方法の一例であり、
ａ）懸濁液を保持液室の入口から保持液室へ供給する工程であって、前記入口は保持液室入口であり、前記懸濁液は流体に懸濁させられた粒子状物質を含んでおり、前記保持液室と濾液室とは、これら室の対応する壁にある共用のフィルタスクリーンを介して連結されており、前記フィルタスクリーンは孔を含み、当該孔は流体およびスクリーン孔よりも小さい粒子が通過するのは許容するが該スクリーン孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのは許容しない寸法であり、前記濾液室は交互流ポンプと連結される入口を備えている、前記供給する工程と、
ｂ）流体が前記フィルタスクリーンを通過するが前記懸濁粒子状物質は通過しないように、前記懸濁液を前記フィルタスクリーンに方向づける工程であって、前記交互流ポンプの作用によって達成される前記該方向づけ工程と、
ｃ）前記スクリーンフィルタを通過した流体である濾過流体を前記濾液室内に収集する工程と、
ｄ）前記濾過流体の一部を前記濾液室から除去し、除去されなかった濾過流体を前記濾液室に残す工程と、
ｅ）前記除去されなかった濾過流体を前記スクリーンフィルタへ戻るように方向づける工程であって、前記除去されなかった濾過流体に前記交互流ポンプによって力を作用させることによりフィルタスクリーン方向づけ工程は行われ、前記保持液室入口近くのフィルタスクリーン領域へ向けて移動する流体をバリヤが方向変更して、方向変更された流体が前記保持液室入口からより離れたスクリーンフィルタ領域へ向けて移動する、前記方向づける工程と、
ｆ）工程（ａ）から（ｅ）を繰り返す工程と、
を備える方法。
【請求項６】
粒子状物質が懸濁した流体からの粒子状物質除去方法であって、該方法は内部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールを利用する方法の一例であり、
ａ）懸濁液を保持液室にある入口を介して保持液室へ供給する工程と、前記入口は保持液室入口であり、前記懸濁液は流体に懸濁させられた粒子状物質を含んでおり、前記保持液室と濾液室とは、これら室の対応する壁にある共有のフィルタスクリーンを介して連結されており、前記フィルタスクリーンは孔を含み、当該孔は流体および該孔よりも小さい粒子が通過するのは許容するが該スクリーン孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのは許容しない寸法であり、前記濾液室は交互流ポンプと連結される入口を備えている、前記供給する工程と、
ｂ）流体が前記フィルタスクリーンを通過するが前記懸濁粒子状物質は通過しないように、前記懸濁液を前記フィルタスクリーンに方向づける工程であって、前記交互流ポンプの作用によって達成される前記該方向づけ工程と、
ｃ）前記フィルタスクリーンを通過した流体である濾過流体を前記濾液室内に収集する工程と、
ｄ）前記濾過流体の一部を前記濾液室から除去し、除去されなかった該濾過流体を前記濾液室に残す工程と、
ｅ）前記除去されなかった濾過流体を前記スクリーンフィルタへ戻るように方向づける工程であって、前記除去されなかった濾過流体に前記交互流ポンプによって力を作用させることにより当該方向づけ工程は行われ、前記濾液室入口から離れたスクリーンフィルタ領域へ向けて移動する流体をバリヤが方向変更して、方向変更された流体が濾液室出口により近いスクリーンフィルタ領域へ向けて移動する、前記方向づける工程と、
ｆ）工程（ａ）から（ｅ）を繰り返す工程と、
を備える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、懸濁液中の又は「マイクロキャリア」等の固体マトリックスに付着した生細胞や、流体に懸濁させられた非生物粒子を流体から分離する機器および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばバイオリアクタ内の流体増殖培地に懸濁させられた生細胞は、薬学的に有用な分子を生成するために使われている。多くの場合、これらの細胞によって生成された分子は増殖培地に放出され、別の場合には生成物は細胞内にあるか当該細胞自体を構成し、同時に、生成増加の探求において細胞培養の手法は進化する。ある培養方法において、細胞は、老廃物を培養から取り除くと共に新鮮な培地と取り換えることにより、連続的に且つ高濃度で成長する。従って、細胞由来物質の生成において増殖培地からの細胞の分離は多くの場合に必須の工程である。懸濁液中の或いは増殖培地に懸濁させられたマイクロキャリアに付着した物質細胞から分子を分離することは様々な方法で達成され得る。他の懸濁液又は溶液を排除しないが、進展のある焦点としてはマイクロキャリアで培養される付着依存細胞の使用がある。ある分離方法では、マイクロキャリアよりも小さい孔寸法のメッシュを用いた「スクリーンカゴ」を含む。このカゴは、多くの場合において、培養容器自体の内部に載置され、適当な時に、マクロキャリアを容器内に保持しながらマイクロキャリアを懸濁培地から分離させるために使用され得る。スクリーンカゴは様々な方法で使用されるが、多くの欠点を有しており、一欠点として目詰まりし易いことがある。一旦目詰まりすると役に立たなくなり、また、生成工程の時期尚早な終了に至り、多大な費用と時間を損失させる。更に、スクリーンカゴの体積のため、培養生成容器の能力が低下する。
【０００３】
外部スクリーンカゴと多少似たすなわち室および仕切りスクリーンを使用する別の方法が培養培地からマイクロキャリアを分離するために用いられている。その方法は、そのスクリーンを介する培養懸濁液の連続くみ出し工程を含む。スクリーンはマイクロキャリアを保持し培地流が流通する。この機器は、分離室内におけるマイクロキャリアの濃縮をもたらすが、分離工程の短縮に有効である一方でスクリーン張りの室内にマイクロキャリアをトラップすることとなり、最終的に閉塞を生じさせることがある。この方法の別の制限としては、分離工程の間において室内で細胞が付着したマイクロキャリアの濃縮から結果的に生じるものであるが、ある工程が細胞から必須養分を奪い細胞障害を引き起こす可能性があることである。
【０００４】
培養培地からマイクロキャリアを分離する別の方法は、沈降工程を含み、細胞が付着したマイクロキャリアの使用を含んでおり、それらは合わせると懸濁培地よりも重い。攪拌しない静的培養では、懸濁培地よりも大きな比重を有するマイクロキャリアは培養容器の底に沈降し、上部からマイクロキャリアがない培地の除去を可能にする。この方法は確実で一般的に用いられているが好適ではない。沈降工程は遅く、特に沈降距離の大きい大規模な場合に時間がかかる。加えて、攪拌しない環境に細胞を保持することは、細胞から酸素および他の栄養を奪いかねない。本発明は、現用のシステムの幾つかの限界を緩和するように構成される。
【０００５】
従来技術は、分子の通過を可能にしつつより大きな粒子状物質又は細胞の通過を可能にしないフィルタを提供する。分子の生成を最大限にするために、濾過工程の間に懸濁物から取り除かれた培地を補充するようなシステムが開発されている。これは、従来技術において、交互流タンジェンシャルフローシステム（特許文献１を参照）を用いて達成されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６５４４４２４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１に記載されたシステムは、使い捨て性が良好に適合させられておらず、また、フィルタの容量と効率を向上させるであろうフィルタ表面を横切る流動力学を制御する機構も提供しない。フィルタ膜を横切る流動力学又はパターンを制御し得る機器の使用は、フィルタの効率を向上させるために使用され得る。フィルタという用語は、限定的ではないが、限界濾過フィルタ、精密濾過フィルタ、マクロ濾過フィルタ、及びスクリーンのいずれかを含む。スクリーンフィルタを横切る流動力学を制御する能力は、例えば、複数工程の方法であるワクチンの製造において、その使用を容易にする。当該複数工程の例には、マイクロキャリアの初期洗浄を含み、スクリーンフィルタを通る懸濁培地の迅速な除去、マイクロキャリアの保持、並びに取り除かれた培地を新鮮な培地で満たすことを意味する。この工程は、１回以上繰り返されてよく、別に、懸濁マイクロキャリアの蒸気殺菌工程が後に続き、これはまた迅速な培地交換工程を必要とし、殺菌培地を除去すると共に、新鮮な培養培地と交換し、これにより、その後の細胞接種は、マイクロキャリアへの細胞の迅速な付着および培養に至る。更なる工程には、培養物から培養培地を除去して、マイクロキャリアおよび付着した細胞を保持する工程を含んでよく、その後に、第２生成培地の付加、また同時に、ウィルスの接種工程が続く。続くウィルス増殖段階においてウィルス感染細胞は細胞溶解に至る。この場合、スクリーンフィルタは、ウィルスを分離し採取するために用いられてよく、マイクロキャリアおよび細胞残存物を培養容器に保持する。本発明によって説明されるような有効な分離機器によるこの複数工程方法の促進は、ウィルス生成方法を大きく向上させると共に、方法をより有効、確実、且つ費用効果的にする。より安価なシステム、好適には使い捨て可能と見なされ得るシステムを有することが好ましい。使い捨てシステムは、使用時に洗浄したり準備を整える必要がなく、これらは時間を費やす労力であり、システムの信頼性を低下させ、作動費用を増加させる。また、使用済みシステムを廃棄したり、必要に応じて、未使用のフィルタモジュールと交換することがより簡単になる。
【０００８】
本発明は、必要であれば使い捨て可能に使用され得る向上させられたスクリーンフィルタモジュール、より広い用途範囲で濾過能力と有用性を向上させるためにフィルタを横切る流動力学を制御する改良手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
最も概略的な態様において、本発明は、例えば生細胞又はマイクロキャリア付着生細胞等の懸濁粒子状物質を分離するために流体を濾過するのに好適な改良型スクリーンフィルタモジュールである。このスクリーンモジュールは、流体をフィルタを介して引き出した後に濾液の一部を再度フィルタを通すように方向変更させる交互流ポンプ（alternating pump）と使用するように適合されたものである。モジュールは室を含み、例えば粒子状物質がその室内に保持されてよい。フィルタスクリーンは室壁の一部である。改良は、方向変更された濾液を粒子状物質によって最も閉塞されやすいフィルタスクリーン部分に導くと共に、フィルタスクリーンの閉塞を抑制する流動力学をフィルタ室内に生じさせるバリヤの存在である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】（ａ）は、本発明の組み立て式濾過モジュールの構成部品および隔室を示す断面図であって、組立体の一部の非断面視も示す。区分化濾過モジュール内のスクリーンフィルタモジュールの断面視は、図２の１−１線視断面図。（ｂ）は、図１ａの指示部分の拡大図。
【図２】（ａ）の一部として解体して示される本発明のスクリーンフィルタモジュールの側面図である。
【図３】図２に示されるスクリーンフィルタモジュールの３−３線視断面図。
【図４】モジュールがプリーツ状スクリーンフィルタを採用する本発明のスクリーンフィルタモジュールを示す側面図。
【図５】図４に示されるモジュールの上面図。
【図６】図７の指示部分の４倍拡大図。
【図７】図４および図５に示されるスクリーンフィルタモジュールであって、図５の７−７線視断面図。
【図８】図４に示されるスクリーンフィルタモジュールであって、図４の８−８線視断面図。
【図９】図４に示されるスクリーンフィルタモジュールであって、図４の９−９線視断面図。
【図１０】本発明の区分化濾過モジュールの部分断面図。
【図１１】（ａ）（ｂ）は、図１０の変形であって、流体が区分化濾過モジュールに存在する場合に、矢印は、流れパターンを説明する。（ａ）（ｂ）は、区分化濾過モジュールに用いられる交互流ポンプによって作用させられる力に応じて、逆方向への流れパターンを示す。（ｃ）は、（ａ）の指示部分の拡大図。（ｄ）は、（ｂ）の指示部分の拡大図。
【図１２】図１０に示されるスクリーンフィルタモジュールの等角図。
【図１３】図１２に示されるスクリーンフィルタモジュールの断面図。
【図１４】本発明の区分化濾過モジュールの断面図であって、モジュールの一部の非断面視も示しており、図は中心等角図であって、モジュールは、流れバリヤが保持液室の内部である例。
【図１５】図１４に解体して示される本発明の区分化濾過モジュールの断面図であって、図１４の１５−１５線視断面図であるが、モジュール全体について、図１４に断面で示されるモジュール部分のみではない。
【図１６】図１０に示される本発明の変形を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は６つの概略態様を有する。
第１態様において、本発明は、外部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールであり、当該モジュールが、
ａ）保持液室（retentate chamber）であって、当該保持液室は、フィルタスクリーンを含む室壁と、懸濁粒子状物質を含む流体（例えば、バイオリアクタからの流体）の前記保持液室への出入りを許可する室入口とを備えるものであり、前記フィルタスクリーンは、孔を含むことにより、流体および前記孔よりも小さい粒子が通過するのを許可するが、該孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのを許可しないものである、前記保持液室と、
ｂ）前記室入口に隣接する前記フィルタスクリーン領域を通り移動する流体を方向変更させ、方向変更された流体が前記室入口からより遠いフィルタスクリーン領域へ向けて移動するように、前記保持液室の外側に位置決めされたバリヤと、
ｃ）前記フィルタスクリーンと前記バリヤとの間にあり、流体の流れを許容する出口空間と、
ｄ）前記フィルタスクリーンと前記バリヤ周縁との間にあり、流体を前記出口空間から出させまた前記モジュールから流出させるための手段となる開口と、
ｅ）（好適には管状の）フィルタスクリーンへ（好適には、このスクリーンの主軸が垂直に載置された時に、スクリーンの上端において）取付けられる上側アダプタであって、前記スクリーンフィルタモジュールの剛体部にも取り付けられて、前記フィルタスクリーンの潰れを阻止する前記上側アダプタと、
を備える。
【００１２】
本発明の第１態様において、フィルタスクリーンモジュールが更に、区分化濾過モジュールで使用された時に、バリヤを保持液室に取付け、またフィルタスクリーンを固定することの少なくともいずれかを行うためのベースアダプタを含むことは、任意であると共に好適である。
【００１３】
第２態様において、本発明は、内部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールであり、当該モジュールが、
ａ）濾液室（filtrate chamber）であって、当該濾液室は、フィルタスクリーンを含む室壁と、流体が該室を出入りするのを許可する室入口とを備えるものであり、前記フィルタスクリーンは、孔を含むことにより、流体および前記孔よりも小さい粒子が通過するのは許可するが、前記孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのを許可しないものである、前記濾液室と、
ｂ）前記濾液室入口から離れたフィルタスクリーン領域へ向かい移動する濾液室流体を方向変更させ、方向変更された流体が前記濾液室内を前記濾液室入口により近いフィルタスクリーン領域へ向けて移動しそして前記濾液室を出て保持液室へ流れるように、前記濾液室内部に位置決めされたバリヤと、
ｃ）前記バリヤにあり、制限された流体流が前記バリヤを通るのを可能にする開口と、
ｄ）前記バリヤと前記濾液室壁との間にあり、前記フィルタスクリーンを通り前記濾液室へ入る流体が前記バリヤを迂回して前記濾液室出口へ流れるのを許可する迂回空間と、
ｅ）前記フィルタスクリーンに取り付けられる下側アダプタと、
を備える。
【００１４】
本発明の第２態様において、フィルタスクリーンモジュールは、更に、区分化濾過モジュールで使用された時に、バリヤを濾液室に取り付け、また、スクリーンフィルタモジュールを固定することの少なくともいずれかを行うために、ベースアダプタを含むことは、任意であると共に好適である。
【００１５】
第３態様において、本発明は、スクリーンフィルタモジュールが保持液室を備えるように外部バリヤで強化されたスクリーンモジュールを含む区分化濾過モジュール（本明細書において、単に「濾過モジュール」とも呼ばれる）であり、当該濾過モジュールが、
ａ）保持液室であって、当該保持液室は、フィルタスクリーンを含む保持液室壁と、懸濁粒子状物質を含む流体が前記保持液室へ出入りするのを許可する保持液室入口とを備えるものであり、前記フィルタスクリーンは、孔を含むことにより、流体および前記孔よりも小さい粒子が通過するのを許可するが、該孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのを許可しないものである、前記保持液室と、
ｂ）前記保持液室と隣接する濾液室であって、同様に前記保持液室壁からなる前記フィルタスクリーンを備える濾液室壁と、流体が前記濾液室を出入りするのを許可する濾液室入口とを備える、前記濾液室と、
ｃ）前記濾液室入口と連結され、前記濾液室入口を通して交互方向に流体を汲み出すことにより、前記フィルタスクリーンを通して流体を交互方向に汲み出す交互流ポンプと、
ｄ）前記保持液室入口近くのフィルタスクリーン領域を通り移動する流体を方向変更させ、方向変更された流体が前記保持液室入口からより離れたフィルタスクリーン領域へ向けて移動するように、前記濾液室内部に位置決めされたバリヤと、
ｅ）前記フィルタスクリーンと前記バリヤとの間にあり、流体の流れを許可する出口空間と、
ｆ）前記フィルタスクリーンと前記バリヤ周縁との間にあり、流体が前記出口空間および前記保持液室から流出させるための手段となる開口と、
ｇ）（好適には管状）フィルタスクリーンへの（好適には、前記スクリーンが主軸が垂直に載置された時に、スクリーンの上端において）取付けられる上側アダプタであって、前記スクリーンフィルタモジュールの剛体部にも取り付けられて、前記フィルタスクリーンの潰れを阻止する前記上側アダプタと、
ｈ）流体を前記濾液室から取り除くための採取口と、
を備える。
【００１６】
本発明の第３態様において、フィルタスクリーンモジュールが更に、バリヤを取付け、またフィルタスクリーンモジュールを区分化濾過モジュールに固定することの少なくともいずれかを行うためのベースアダプタを含むことは、任意であると共に好適である。
【００１７】
第４態様において、本発明は、スクリーンフィルタモジュールが濾液室として機能するように内部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールを含む区分化濾過モジュールであり、当該濾過モジュールが、
ａ）保持液室であって、当該保持液室は、フィルタスクリーンを含む保持液室壁と、懸濁粒子状物質を含む流体が前記保持液室へ出入りするのを許可する保持液室入口とを備えるものであり、前記フィルタスクリーンは、孔を含むことにより、流体および前記孔よりも小さい粒子が通過するのを許可するが、該孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのを許可しないものである、前記保持液室と、
ｂ）前記保持液室と隣接する濾液室であって、同様に前記保持液室壁からなる前記フィルタスクリーンを備える濾液室壁と、流体が前記濾液室を出入りするのを許可する濾液室入口とを備える、前記濾液室と、
ｃ）前記濾液室入口と連結され、前記濾液室入口を通して交互方向に流体を汲み出すことにより、前記フィルタスクリーンを通して流体を交互方向に汲み出す交互流ポンプと、
ｄ）前記濾液室入口から離れたフィルタスクリーン領域へ向けて移動する流体を方向変更させ、方向変更された流体が前記濾液室入口により近いフィルタスクリーン領域を通り移動するように、前記濾液室内部に位置決めされたバリアと、
ｅ）前記バリヤと前記濾液室壁との間にあり、前記フィルタスクリーンを通り前記濾液室へ入る流体が前記バリヤを迂回して前記濾液室出口へ流れるのを許可する迂回空間と、
ｆ）前記バリヤにあり、制限された流体流が前記バリヤを通るのを可能にする開口と、
ｇ）前記フィルタスクリーンへ取付けられる下側アダプタであって、前記濾過モジュールの剛体部にも取り付けられて、前記フィルタスクリーンの移動を阻止する前記下側アダプタと、
ｈ）前記交互流ポンプに連結され、前記濾液室から汲み出された流体を取り除くための採取口と、
を備える。
【００１８】
本発明の第４態様において、区分化濾過モジュールが更に、バリヤを濾液室に取り付け、またスクリーンフィルタモジュールを区分化濾過モジュールに固定することの少なくともいずれかを行うためのベースアダプタを含むことは、任意であると共に好適である。
【００１９】
第５態様において、本発明は、粒子状物質が懸濁した流体からの粒子状物質除去方法であって、該方法は外部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールを利用する方法の一例であり、
ａ）懸濁液を保持液室の入口から保持液室へ供給する工程であって、前記入口は保持液室入口であり、前記懸濁液は流体に懸濁させられた粒子状物質を含んでおり、前記保持液室と濾液室とは、これら室の対応する壁にある共用のフィルタスクリーンを介して連結されており、前記フィルタスクリーンは孔を含み、当該孔は流体およびスクリーン孔よりも小さい粒子が通過するのは許容するが該スクリーン孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのは許容しない寸法であり、前記濾液室は交互流ポンプと連結される入口を備えている、前記供給する工程と、
ｂ）流体が前記フィルタスクリーンを通過するが前記懸濁粒子状物質は通過しないように、前記懸濁液を前記フィルタスクリーンに方向づける工程であって、前記交互流ポンプの作用によって達成される前記該方向づけ工程と、
ｃ）前記スクリーンフィルタを通過した流体である濾過流体を前記濾液室内に収集する工程と、
ｄ）前記濾過流体の一部を前記濾液室から除去し、除去されなかった濾過流体を前記濾液室に残す工程と、
ｅ）前記除去されなかった濾過流体を前記スクリーンフィルタへ戻るように方向づける工程であって、前記除去されなかった濾過流体に前記交互流ポンプによって力を作用させることによりフィルタスクリーン方向づけ工程は行われ、前記保持液室入口近くのフィルタスクリーン領域へ向けて移動する流体をバリヤが方向変更して、方向変更された流体が前記保持液室入口からより離れたスクリーンフィルタ領域へ向けて移動する、前記方向づける工程と、
ｆ）工程（ａ）から（ｅ）を繰り返す工程と、
を備える方法である。
【００２０】
第６態様において、本発明は、粒子状物質が懸濁した流体からの粒子状物質除去方法であって、該方法は内部バリヤで強化されたスクリーンフィルタモジュールを利用する方法の一例であり、
ａ）懸濁液を保持液室にある入口を介して保持液室へ供給する工程と、前記入口は保持液室入口であり、前記懸濁液は流体に懸濁させられた粒子状物質を含んでおり、前記保持液室と濾液室とは、これら室の対応する壁にある共有のフィルタスクリーンを介して連結されており、前記フィルタスクリーンは孔を含み、当該孔は流体および該孔よりも小さい粒子が通過するのは許容するが該スクリーン孔よりも大きい懸濁粒子状物質が通過するのは許容しない寸法であり、前記濾液室は交互流ポンプと連結される入口を備えている、前記供給する工程と、
ｂ）流体が前記フィルタスクリーンを通過するが前記懸濁粒子状物質は通過しないように、前記懸濁液を前記フィルタスクリーンに方向づける工程であって、前記交互流ポンプの作用によって達成される前記該方向づけ工程と、
ｃ）前記フィルタスクリーンを通過した流体である濾過流体を前記濾液室内に収集する工程と、
ｄ）前記濾過流体の一部を前記濾液室から除去し、除去されなかった該濾過流体を前記濾液室に残す工程と、
ｅ）前記除去されなかった濾過流体を前記スクリーンフィルタへ戻るように方向づける工程であって、前記除去されなかった濾過流体に前記交互流ポンプによって力を作用させることにより当該方向づけ工程は行われ、前記濾液室入口から離れたスクリーンフィルタ領域へ向けて移動する流体をバリヤが方向変更して、方向変更された流体が濾液室出口により近いスクリーンフィルタ領域へ向けて移動する、前記方向づける工程と、
ｆ）工程（ａ）から（ｅ）を繰り返す工程と、
を備える方法である。
【００２１】
本発明の第６態様において、流体の一部（好適には５０パーセント未満、より好適には三分の一未満）が、小開口を有し得るバリヤを流動するのを許可される。
図面に例示されるモジュールから分かるように、フィルタスクリーンは、その主軸の方向に細長くされており、また、できるだけその軸の周りで対称的であることが好ましい。
【００２２】
フィルタスクリーンモジュールおよび区分化２室モジュールを作るために使用される材料は、好適には、金属製構成と比べて、材料および製造費用を減少させると共に、使い捨て可能なモジュールとして取り扱うのにより経済的であるように、好適には合成高分子またはプラスチックである。フィルタモジュール本体に好適なプラスチックは、ポリスルホン、ポリカーボネート、カイナー、およびその他であり、またベースアダプタ、バリヤ、および上側アダプタに好適なのは、ポリスルホン、ポリカーボネート、カイナー、およびその他であり、またスクリーン材料には、ポリエステル、ＰＶＤＦ，ケブラーおよびその他である。好適には、これらプラスチックは、蒸気殺菌または他の手段による殺菌に耐える高性能を有する。
【００２３】
フィルタスクリーンは、好適には、構造的完全性および安定性に必要とされる最小量のプラスチックによって分けられる孔から造られる。フィルタスクリーンは、折り曲げ可能、折り畳み可能なメッシュに対応する可能性が最も高いが、そのメッシュが接着されるモジュールの他の部分によって提供される剛体支持部により、フィルタスクリーンがモジュールにおいて潰れることが阻止される。
【００２４】
動物の生細胞又はマイクロキャリアの通過を阻止できる孔寸法は、概して、夫々、０．１ミクロンから８０ミクロンにおよぶ。球状マイクロキャリアは、典型的には、１００ミクロンから５００ミクロンの範囲にある直径を有しており、それ故、孔寸法は、用いられるマイクロキャリアの直径よりも小さくなければならない。この場合に通常要求される孔は、流体に存在する所望の分子が、フィルタを通過するのは可能であるが、より大きなマイクロキャリアが通過するのは不可能であるように、約７５ミクロンである。所望される分子の例は、抗体、ウィルス、および他の薬学的活性分子である。最小寸法は、分子がフィルタを通過するのを可能にするために必要とされるものに基づく。分子は、生細胞によって作られるものであり、従って、通常は、細胞又はマイクロキャリアよりも小さい。
【００２５】
孔寸法はまた、より大きな寸法の粒子が、より小さな寸法の粒子から分離させられるように選択され得る。
スクリーンフィルタモジュールは、好適には、生細胞で必要であれば、通常はｐＨ、塩分、および養分に関して改良させられた水性流体と用いられる。
【００２６】
使用に先立つスクリーンフィルタモジュールの殺菌は、高圧蒸気殺菌法、又は他の蒸気殺菌形態、又は放射線による或いは化学手段による殺菌によって達成され得る。区分化フィルタモジュールの殺菌は、同様の手段によって達成され得る。プラスチック材料を用いる時に、構成部品は、必要に応じて、高温エポキシ樹脂、シアノアクリレート、熱、機械結合、超音波溶接、又は溶媒等の接着剤を用いて、互いに接着させられ得る。フィルタスクリーンの表面積は、用途および処理される培養物の容量に基づいており、また好適には、１０から１０，０００平方センチメートルの範囲にある。スクリーンの長さ、直径、および形態は、制限されるものではなく、用途に基づいて大幅に変化し得る。
【００２７】
フィルタスクリーンは、先細にされてよく、それにより、例えば本発明の第１態様において、モジュールの上側アダプタと接する点における取付け直径は、下側台周縁と接する取付け直径よりも小さい。
【００２８】
モジュールが、本発明の区分化フィルタモジュールの一部である時に、２個の室の入口および交互流ポンプは、好適には、スクリーンフィルタモジュールの対称主軸に沿って整列させられる。
【００２９】
バリヤは、フィルタスクリーンの外部にある時には、好適には、流体を、フィルタ入口から、フィルタの略全長（好適には、全長の少なくとも５０パーセント（より好適には、少なくとも７０パーセント）、好適には、全長の９０パーセントまで）に延在するフィルタ部分から離れるように、上側アダプタと接する部分へ向けて方向変更させる。
【００３０】
台要素は、圧力下で移動する流体を受けた時に、フィルタスクリーンの潰れ、およびその移動の少なくともいずれかを阻止するために付加される構造部品である。使用されることを目的とする一方で、保持液室入口が下端にある状態で垂直に載置されるスクリーンフィルタモジュールについて、フィルタスクリーンの上端は、（取り付けられた上側アダプタと共に）台要素がない限り、重力又は交互流によって生じさせられる応力下で潰れかねない。その場合に、台要素は、好適には、室入口から最も離れたフィルタスクリーン部分（即ち、フィルタスクリーンのより高い端）と、取り囲むバリヤと連結される。台要素は、フィルタスクリーンに直接的に、または好適には、更にはフィルタスクリーンに取り付けられる上側アダプタに取り付けられることにより間接的に、取り付けられてよい。台要素は、バリヤの延長部であってよく、従って、ある程度は、流体流に影響を及ぼすが、それはその主機能ではない。
【００３１】
本発明の第２、第４、および第６態様のように、バリヤがスクリーンフィルタの内部である時には、スクリーンフィルタモジュールは、その入口端において、ポンプ流体室出口の外縁に取り付けられてよい。モジュールの他端は、下側アダプタに取り付けられてよい。下側アダプタは更には、濾過モジュール内において、高強度ブリッジ又はリンク、好適には、濾過モジュール室内において、保持液の移動と干渉しないワイヤ又は糸による濾過モジュール壁への取付けによって固定される。
【００３２】
本発明について上述した効果に加えて、本発明は、幾つかの生成方法において必要に応じて、マイクロキャリア又は他の粒子をそれらが懸濁している培地から迅速に分離するのを可能にし、或いは実行するように構成される。また、培養容器と濾過モジュールとの間において、マイクロキャリアに付着されて成長する細胞の迅速且つ連続的な可逆流を可能にするように構成されており、短期間での培養容器からの細胞の除去に至り、細胞が育てられる培養容器への細胞の迅速な返還が後に続く。可逆流は、培養物が濾過モジュールにある状態で、培養容器での内容物の迅速な平衡を可能にし、濾過工程の間に、細胞は継続的に育てられると共に、良好な状態にある。生成過程の間に、幾つかの濾過工程が存在し、それらには培養された細胞の幾つかの処置を含み得るので、細胞は、濾過工程の間に、最適に生存可能な状況に保たれることが不可欠である。工程のいずれかの間に、培養物を破損させることは、残りの生成過程に不利益となり得る。
【００３３】
本発明は、更に、添付の図面を参照して理解され得る。
図１０は、スクリーンフィルタモジュール４０５を含む区分化濾過モジュール４０１を示す。区分化濾過モジュール４０１は、本発明の第３態様の一例である。スクリーンフィルタモジュール４０５は、本発明の第１態様の一例である。
【００３４】
図１２は、図１０のスクリーンモジュール４０５の中心等角図である。図１３は、スクリーンモジュール４０５の全体断面図を示す。図１２および図１３の両方は、スクリーンフィルタモジュール４０５が本発明の第１態様の一例であることを示す。このモジュールは、保持液室４４５と、室壁４６０と、室入口４４３と、室壁の一部であるフィルタスクリーン４１７を含む。室壁４６０は、スクリーンフィルタ４１７および上側アダプタ４４１の面５３４を含む。モジュールはまた、室４４５の外部にバリヤ４１９を含み、また更に、スクリーンフィルタ４１７とバリヤ４１９との間に、出口空間４６４を含む。スクリーンフィルタ４１７は、機械式手段（図１０）によって、接着層５２６を介して（図１２、図４，６，７および１３を参照）或いは他の手段によって、上側アダプタ４４１に取り付けられる。上側アダプタ４４１は、固定具、他の機械式手段、熱、超音波溶接又は接着剤によって、バリヤ４１９に取り付けられる。図示されるのは、接着剤層５２７、およびバリヤ４１９の一部であると共に、上側アダプタ４４１の一部である（図６において、受け器３００と示されるような）台柱受け器に嵌合するバリヤアダプタ柱４４９での取付けである。モジュールの他端において、スクリーンおよびバリヤは、スクリーンフィルタモジュールベースアダプタ４４０（「下側スクリーンアダプタ」とも呼ばれる）に取り付けられ、スクリーン４１７は、接着層４４８によってであるが、他の取付手段によっても可能である。上側アダプタ４４１、ベースアダプタ４４０、バリヤ４１９、およびバリヤアダプタ柱４４９は合わせて、スクリーンフィルタ４１７を支持しており、スクリーンフィルタ４１７は、アダプタ４４０と４４１との間においてしっかりと広げられる。それ故、アダプタ４４０および４４１夫々に両端で固定されたスクリーンは、しっかりと位置決めされて、濾過過程の間の応力による潰れが阻止される。柱４４９の太さは、保持液室と濾液室との間における流れが最適になるように選択される。また、柱の太さを選択する際に考慮されることは、スクリーン４１７が取り付けられた状態で、アダプタ４４１をバリヤ本体に取付ける手段として指示される使用であり、太さは柱の柔軟性に影響する。上側アダプタ４４１への柱４４９の僅かに内方への（モジュールの中心軸へ向かう）取付けは、取り付けられたアダプタ４４１を上方へ押しやるように屈曲又は伸張し、これにより、取り付けられたスクリーン４１７を上方へ引っ張り、ピンと張った状態に保つ。図４に示されるオーバカット２２２（柱２４９の下側部）は、柱に柔軟性を付加すると共に、屈曲範囲を増加させるように構成される。
【００３５】
図１３において、保持液室入口４４３基端側のスクリーン領域５２２に向けられる流体の大部分は、保持液室入口４４３からより先端側のフィルタスクリーン領域５２０に方向変更される。
【００３６】
図１２および図１３において、フィルタスクリーン４１７と制限プラットホーム４２０の内縁との間に（従ってフィルタスクリーン４１７とバリヤ４１９との間において有効的に）、開口５４０が存在することが更に分かる。バリヤ４１９の一部である制限プラットホーム４２０の存在は、ポンプ出口端４７８（図１０を参照）から濾過隔室４１０（「隔室」および「室」は、本明細書では相互に入れ替え可能に用いられる）に流れる流体を、スクリーン４１７の上側領域４１８を通して保持液隔室４４５に向け、また、スクリーン４１７とバリヤ４１９との間の出口空間４６４、即ち、保持液入口空間４４３のより近位にあるスクリーン領域に行くかもしれない流体流を制限する。
【００３７】
フィルタスクリーン４１７は、流体およびスクリーン孔よりも小さい粒子が通過するのを可能にする多孔質であってよい。しかしながら、フィルタの孔は、スクリーン孔よりも大きい懸濁粒子状物質を保持すると共に、室４４５から出るのを阻止する。
【００３８】
図１０は、スクリーンフィルタモジュール４０５を含む区分化濾過モジュール４０１を示す。図１０は、スクリーンフィルタモジュール４０５の部分を除き、中心等角断面図である。スクリーンフィルタモジュール４０５は、部分断面等角図に示されており、図１１ａ，図１１ｂ，図１２および図１３から更に理解され得る。区分化濾過モジュール４０１はその長手軸の周りで本質的に対称である。（しかし、採取口４１２が示されるが、一位置においてのみその長さ又は形態が制限されるのではなく、柱の数および位置も制限されない。好適には、採取口開口４２４が、スクリーンの上方に位置決めされることにより、採取口から採取する時に、システムから空気を除去し、且つ空気を培養容器からの液体と取り換え、スクリーンを介して濾過モジュールへ流入させて、スクリーンを液体で浸すと共に、保持液室４４５と濾過隔室４１０との間において、出口端４４２および上側スクリーン領域４１８を横切る全体流を確実にする。）
図１０において、区分化濾過モジュール４０１は、スクリーンフィルタモジュール４０５だけでなく、濾液室４１０も含む。濾液室は、外側濾液室壁４１５を含む濾液室壁５０４、ベースアダプタ板４１６、フィルタスクリーン４１７、およびポンプハウジング４０４より具体的にはその外壁４３３によって形成される上側壁によって取り囲まれる。従って、フィルタスクリーン４１７は、濾液室壁５０４および保持液室４６０の両方の一部である（図１３を参照）。
【００３９】
図１０はまた、濾液室入口４７８と連結される交互流ポンプ４０４を示すが、濾液室入口４７８は流体流の方向によっては濾液室出口としても機能し得る。ここで、室入口／出口４７８はまた、ポンプ開口であり、この開口を通り、流体はポンプと濾液室との間で交換される。ポンプ４０４は、流体ポンプ室４０７、空気ポンプ室４０８、および流体ポンプ室４０７と空気ポンプ室４０８とを分離するダイアフラム４０６を含む。圧縮空気を室４０８に向け或いはその室を空にすることを交互に行う空気注入口組立体４２１もまた、ポンプ４０４と連結されて示されている。
【００４０】
更に、図１０において明らかなこととして、アダプタ板４１６および円錐状アダンプタ４６２を含むベースアダプタ５１０がある。このアダプタの円錐の機能は、アダプタ表面へのマイクロキャリアの定着を阻止すると共に、流体コネクタへ向かうその流れを促すことであり、この流体コネクタ４０３を通り、流体は保持液室入口４４３から培養容器へ流れ、逆方向への培養容器からの流れが後に続く。
【００４１】
図１０において、交互流ポンプ４０４は、濾液室４１０に直接的に連結される。図１０に示される本発明の態様の変形において、交互流ポンプは、図１６に示されるように、介在導管４９９によって、濾液室に連結される。
【００４２】
フィルタスクリーン４１７を横切る流体流は、採取ポンプ４１４の作動、濾過モジュール４０１からライン４１２および４１３を通しての空気の除去、空気の液体との置換、流体コネクタ４０３を介して濾過モジュール４０１への流入によって最初に準備され、流体コネクタ４０３は、その他端が、培養容器（図示なし）に連結される。濾過されていない保持液流体を保持液室４４５に充填すると、その後に続いて、スクリーン４１７を横切り濾液室４１０へ流れ、両方の室が充たされると共に、バリヤおよびスクリーンは流体に浸漬させられ、それら室間に流体接触が存在するようになる。室４４５内の流体、或いは当該室外の流体のいずれかへの圧力は、その流体をフィルタスクリーンを介して移動させるために、交互流ポンプによって作用され得る。しかし、フィルタの孔は、スクリーンの孔よりも大きい懸濁粒子状物質が室４４５を出るのを阻止するのに十分な程小さく、これらの性能は、液体およびスクリーン孔よりも小さい粒子の採取と合わせて、流体と共にフィルタを通過する小さい分子を分離するために使用され得るか、或いは、流体を室４４５から除去することにより粒子状物質をより濃縮された形態で分離するために使用され得る。
【００４３】
制限プラットホーム４２０、スクリーン出口端４４２、およびバリヤアダプタ柱４４９夫々は、図１２および図１３、並びに関連する説明を参照することにより、理解され得る。
【００４４】
図１１ａおよび図１１ｂは、図１０に示されるものと同様の区分化濾過モジュール４０１を示しているが、ポンプ４０４の作用により、どのようにして流体流方向が変更されるかを示す。
【００４５】
図１１ａにおいて、流れ線矢印４７０は、ポンプ室４０８への空気流方向を示しており、当該室４０８を加圧してダイアフラム４０６を室４０７の内方に膨張させて、流体をその室４０７から押出す。流れ線４７１，４７３および４７４は、ポンプ４０４によって、濾液室４１０から、フィルタスクリーン４１７に向けられる流体の一つの流れパターンが、フィルタスクリーン出口端４４２（上側スクリーン領域４１８にも対応）へ強制的に流されることを示しており、この出口端は、保持液室入口４４３から離れている。従って、生じさせられる流れは、対応する保持液室壁又は内側スクリーン壁４１７に付着したマイクロキャリア又は粒子を押し退ける。従って、マイクロキャリアの除去は、濾液の流入によって弱められると共に、出口端４４２から入口端４４３へ向けて、また流体コネクタ４０３を介して、主培養へ戻るようにされる。バリヤ４１９が無い状態では、ポンプ４０４から発生する流体は、濾過側から、保持液側へ、スクリーンを横切り、制御されずに、或いは方向づけられて流れる。スクリーンを横切る流れは、主に入口４４３に隣接するスクリーンベースを含むスクリーンに沿ったあらゆる場所で生じ得、これは実際に、抵抗が最も少ない経路である。この流れは、フィルタの末端へ向かい濃度が増加させられて、マイクロキャリアを保持することとなる。その後の汲み出しおよびフィルタの近位端における濾液の継続的な戻り工程は、入口４４３側において、遠位端でマイクロキャリアを更に堆積させ、これは最終的に、スクリーンを詰まらせかねない。濾液室４１０からの濾液の継続的な除去が、マイクロキャリアへの上記濃縮作用に付加されることがある。
【００４６】
図１１ｂにおいて、流れ線矢印４８０は、ポンプ室４０８の排気を示しており、この排気はダイアフラムを当該室４０８の排気された空間へと移動させ、逆に、ポンプ室４０７を濾過流体で満たすように膨張させる。矢印４８１，４８４，４８５および４８７は、ポンプ４０４によって方向変更される流体の第２流れパターンを示し、当該流体は保持液室入口４４３から、保持液室４４５に至るまで、フィルタスクリーン４１７を通り、フィルタ出口端４４２および上側スクリーン領域４１８を通り、濾液室４１０までの方向に向けられる。この流れは、ポンプ４０４により濾液がポンプ室４０７へ戻ることによって完了する。この方向へのポンプへ向かう流れについて注記すると、保持液室から濾液室へ、より均一に分散させられて、フィルタモジュール内での局所的なマイクロキャリアの濃縮を最小減にするように、スクリーンの全面を横切る流体流の流速を有することが好ましい。より好適には、主培養容器へ流体コネクタ４０３を通るマイクロキャリアの戻りを促すために、フィルタの入口端４４３の近くでマイクロキャリアの濃縮が生じる。
【００４７】
上述の段落で説明した目的を促すために、第２バリヤ開口４７６および一方向チェック弁４７７が用いられる。図１１ｂに示される流れにおいて、チェック弁４７７は、スクリーン４１７を横切る流体流全体のうちのわずかな部分（図１１ｄの拡大図を参照）が、バリヤ開口４７６を通り、近位領域からフィルタ室入口４４３へ、濾過隔室４１０に至るのを許可し、これにより、フィルタ遠位端におけるマイクロキャリアの濃縮を減少させる。スクリーンを横切り出口空間４６４までの流れは、この工程を促す。（これは更に、図１ａにおいて、保持液隔室の近位端（入口４４３の近く）から、濾過隔室へ、また空間６４を通るより大きな非制限流を許容するために、スクリーン１７の周りにおける圧縮「Ｏ」リング３０の使用により強調される。）図１１ａに示される逆流では、チェック弁４７７は、開口４７６を通る流れを阻止し、この流れを濾過隔室から保持液隔室へ、上側スクリーン領域４１８および隣接するスクリーン領域を通させる。これら第２バリヤ開口は任意であり、且つ、それらバリヤが存在する時に可能な流れの程度は、図１１において、保持液室入口４４３近くのフィルタスクリーン領域５２２に向かう流体の大部分が、保持液室入口４４３からより遠いフィルタスクリーン領域５２０へ方向変更されるという事実を変えることはない。
【００４８】
また、図１１ａおよび図１１ｂにおいて、濾液室４１０および保持液室４４５は明白である。流体は、保持液室から濾液室へ、また更に採取口４１２、採取ポンプ４１４、並びに収集および更なる加工の少なくともいずれかを行うための採取ライン４１３を介して流れる。
【００４９】
図４から図９は合わせて、本発明の第１態様の一例であるプリーツ付きのスクリーンフィルタモジュール２０５を示す。図４は、側面図であり、図の下左部分において、バリヤ２１９の一部を欠いた状態の側面図を示す。バリヤがないとフィルタスクリーン２１７、接着層２４８、および下側スクリーンアダプタ（ベースアダプタも）２４０は見える。
【００５０】
図４は、下側スクリーンアダプタ４２０の一部である段２５２を含むスクリーンフィルタモジュール２０５の一変形物の図を示す。下側スクリーンアダプタ４０の一部である同様の段５２は、図１および図２に示されており、対応する受け器５７へのその挿入は、区分化フィルタモジュールへのスクリーンフィルタモジュールの位置決めおよび固定を促す（例えば図１において、段５２は、外側フィルタ室壁１５およびベースアダプタ１１０によって画定される受け器（受け口）への挿入を促す）。下側スクリーンアダプタ２４０を取り囲むＯリング２５２（図１および２において５１）は、下側スクリーンアダプタをフィルタハウジングに対して密封して、濾過隔室への保持液の漏出を効果的に阻止する。
【００５１】
図４から図９に示されるプリーツ付きのスクリーンフィルタモジュール２０５は、図１ａ、図１ｂ、および図１０から図１３に示されるスクリーンフィルタモジュールと同じに用いられ得ると共に、図１、図１０および図１１に示されるのと同じ方法で、区分化濾過モジュール４０１で用いられ得る。図４および図７に示される下側スクリーンアダプタ２４０およびＯリング２５１は、液密シールを形成するために、図１０の４１５と同様のハウジングに嵌合され得る。しかしながら、図１０に示される実際のスクリーンモジュールは、ベース５１０に固定される。図８および図９の断面図は、４個のプリーツ２４６を形成するために、フィルタスクリーン２１７が合わせられている状態を示す。図８を図９と比較することによってだけでなく、図７を見ることによっても、ベースからフィルタスクリーンモジュールの上部へ進むにつれてプリーツ２４６の寸法がいかにして増加するのかが示される。４個のプリーツが示されているが、より多くのまたはより少ないプリーツを使われてもよく、プリーツの深さや形態が変更され得ることは明らかである。
【００５２】
図４から図９に示されるモジュールにおいて明らかなのは、バリヤアダプタ柱２４９（台要素（scaffold element）とも呼ばれる）、上側アダプタ２４１（台アダプタとも呼ばれる）、プリーツ２４６、バリヤ２１９、およびバリヤ２１９の周縁２２７である。台アダプタ２４１は、バリヤ自体の一部であるバリヤアダプタ柱２４９によって、バリヤ２１９に取り付けられ、この柱は、台アダプタ２４１の一部である台柱受け器３００に嵌合されると共に、ピン止め又は接着３２７される。上側アダプタ２４１およびバリヤ２１９は合わせて、フィルタスクリーン２１７の支持をもたらし、濾過工程の間におけるその潰れを阻止する。
【００５３】
また、図４から図９に図示されるモジュールにおいて明らかなのは、保持液室２４５、上側スクリーン領域２１８、出口空間２６４、保持液室入口２４３、および保持液室壁２６０である。室壁２６０は、フィルタスクリーン２１７および上側アダプタ２４１の下面３３４、および下側スクリーンアダプタ２４０の内面を含む。図４において、スクリーンを上側アダプタ２４１に取り付ける接着層３２６、スクリーン２１７を下側スクリーンアダプタ２４０に取り付ける接着層２４８が示されている。
【００５４】
図１ａ、図１ｂ、図２および図３は合わせて、本発明の第１態様である再使用可能なスクリーンフィルタモジュール５、並びにフィルタモジュール５を利用する区分化濾過モジュール１の別の例を示す。図１ａは、組立て又は分解され得る濾過モジュールを示しており、注記すると、反転可能な「Ｓ」ライン衛生連結器は当業界において一般的なものである。図示されているのは、流体コネクタ３、交互流ポンプ４、ダイアフラム６、流体室７、空気ポンプ室８、採取ライン１３、および衛生連結器、並びに部品間のクランプ３９である。更に注記すると、衛生ガスケット２５は、フランジをガスケットで封止して、シールを固定するために、２個の隣接するフランジ３７および３８、並びにクランプ３９を含むこれらの連結部で使用される。図１ａはまた、濾液室１０、外側濾液室壁１５、バリヤ１９、バリヤ１９の周縁２７、フィルタスクリーン１７、スクリーンの上側領域１８、空気注入口アダプタ２１、出口端４２、保持液室入口４３、保持液室４５、Ｏリング５１、段５２、上側アダプタ４１の面３４、保持液室壁６０、出口空間６４、（流体室７と重なると共に、図示される寸法に限定されない）濾液室入口７８、およびベースアダプタ１１０、保持液室入口４３からより離れたフィルタスクリーン領域１２０、保持液室入口４３に近いスクリーン領域１２２、バリヤ周縁２７とスクリーン１７との間の開口１４０、濾液室壁１０４、および採取口１２を示す。
【００５５】
また、図１ａ、図１ｂ、図２および図３の少なくともいずれかに示されるのは、上側および下側スクリーンアダプタ４１および４０に連結されると共にそれらを支持する中柱１２８であり、柱１２８の棚５８は、アダプタ４１が滑り落ちないように支え、且つ、ピン又は位置決めねじ５３は、柱２３８を下側スクリーンアダプタ４０に固定する。アダプタ壁４０の開口５４は、ねじを下側アダプタ４０に対する位置で固定するために、ねじ又はピン５３を開口５５へ操作し、ねじを柱１２８に押し付けるためのレンチ又は工具が位置決めねじへアクセスできるようにする。「Ｏ」リング２６について注記すると、スクリーンの一端が、縫い付け又は他の手段により機械的に取り付けられる。「Ｏ」リングは、更に、また一般的な手段により、ベースアダプタ４０に機械的に固定され、同様なスクリーンの第２端への「Ｏ」リングへの取付け、および上側アダプタ４１への取付けが達成される。これにより、アダプタ４０を柱１２８に対して摺動させる能力を有すると共に、２個のアダプタをねじ５３で固定させることで、２個のアダプタ間におけるスクリーン１７の伸長、およびスクリーン１７をピンと張った状態に保つことを可能にする。また図示されるのは、濾過モジュール内で変化させられる圧力を監視するための圧力計器１３０である。濾過モジュール内における様々なパラメータを監視するために、他の機器が、当該技術分野に属する者によって加えられてよい。空気注入口組立体３２は、殺菌空気フィルタおよび空気注入口ポート２１への取付手段を含む。両矢印２３は、ポンプ室８に出入りする空気の２つの方向を示しており、ポンプ作用に至る。
【００５６】
図１４および図１５は合わせて、スクリーンフィルタモジュール６０５および区分化濾過モジュール６０１の別の変形例を示す。これらの変形例は本発明の第２および第４態様（第６態様のために用いられる）である。図１４の変形例は、本発明の区分化濾過モジュールの断面視を示すが、モジュールの一部の非断面視も示しており、これらの図は、中心等角図である。これらの変形例において、モジュールは、流入バリヤ６１９が濾液室６１０の内部にあるものの一例である。図１５は、図１４に断面で示される本発明の区分化濾過モジュールの断面図である。（図１５において、フィルタスクリーン６１７の円形リングは、実線で表されているが、実際のところ、フィルタスクリーン６１７の断面を表す。）濾液室６１０はスクリーン６１７の内部にあり、保持液室６４５はスクリーンの外部にある。また注記すると、バリヤ６１９はスクリーン６１７の内周縁内にあり、また、前例と異なり、スクリーンフィルタモジュール６０５は、反転させられると共に、保持液に浸漬される。これらの相違点にも拘わらず、２つの変形物は、他の殆どの点において同様であり、濾液室および保持液室の両方は、共通のスクリーン壁６６０を共有する。ポンプ６９４は、反対に濾液を濾液室６１０に汲み入れ、この濾液は、スクリーン６１７を横切り、保持液室まで逆方向に流れる。この保持液は、前記室と培養容器との間を、連結導管６０３を介して逆方向に流れる。注記すると、他の同様の特徴として、バリヤ６１９は、目下、スクリーン６１７の内部、およびスクリーンフィルタモジュール６０５の内部に配置されており、外側バリヤについて前述されたものと同様の機能を有する。それらの機能は、主として、流体流を、スクリーン６１７を横切るように向けることに留まる。プラットホーム７４６は、再度、濾過流を濾液室６１０から、保持液室６４５に、好適には、保持液室入口６４３からより離れた保持液室６４５の端部に向けることであり、保持液スクリーン壁６６０に付着したマイクロキャリアを取り除くと共に、前述同様に、培養容器への戻りを促す。更に、開口７３２は、それらの寸法および形態が、濾液室６１０の（保持液入口６４３と相対的に）遠位セグメントと近位セグメントとの間における濾過流範囲を制御するために使用されることにより、スクリーンの異なるセグメントを横切る流れの範囲が制御される。ポンプ室６０８への空気の付加は、前述したように、濾液室から保持液室へ、培養容器へ向かう流れを生じさせる。この流れ方向の一つが、線６７１によって示されている。排出室６０８は、前述したように、流れ方向を逆転させる。採取口６１２を通る濾過採取物の除去手段が示される。下側アダプタ６４１は、図１から図１３において用いられるときに、上側アダプタ４１，２４１または４４１の受け器である。図１４および図１５に特有なのは、上側バリヤ面７４６であり、ワイヤ７３６は、ベースアダプタ７１０への取付けにより、スクリーンフィルタモジュールに対する安定化要素として機能する。
【００５７】
また図１４および図１５の少なくともいずれかに示されるのは、流体コネクタ６０３、交互流ポンプ６０４、流体室６０７、採取口６１２、外側濾液室壁６１５、スクリーンの上側領域６１８、スクリーンフィルタ出口端６４２、保持液室入口６４３、保持液室６４５、接着層６４８、流れ線６７１、接着層７２６、中柱７３１、およびバリヤ６１９の小開口７３２（４個が図示）、並びに迂回空間７５０である。
【００５８】
図１６は、濾過モジュール４０１を示しており、ポンプ４０４は、濾過モジュールに直接的に取り付けられるのではなく、それにも拘わらず、前述したような交互流を生じさせる。交互流は、ポンプから濾過モジュールまで、導管４６１を介して運ばれ、濾液室入口４７８を通り、濾過モジュール濾液室４１０に入る。濾過モジュールを通る流動力学は、他の場合には、図１１ａおよび図１１ｂに示されるものと同様のままである。図１６の部品の符号および意味は、図１１ａおよび図１１ｂのものと、本質的に同様のままである。モジュールからのポンプの分離は、簡単な拡大機能、およびより良いポンプ流制御性能の可能性を含み、幾つかの利点を提供する。
【図１ａ−１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４−６】
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【図７】
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【図８−９】
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【図１０】
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【図１１ａ．１１ｃ】
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【図１１ｂ．１１ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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