【手続補正書】
【提出日】平成21年3月18日(2009.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質分解障害を患っている被験体またはタンパク質分解障害にかかりやすい被験体を治療するための組成物であって、タンパク質分解阻害剤を含み、該タンパク質分解阻害剤は、プロテアソーム阻害剤とアグレソーム阻害剤との組み合わせである、組成物。
【請求項２】
前記タンパク質分解障害は、細胞増殖障害またはタンパク質沈着障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記細胞増殖障害は癌である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記癌は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、肺癌および肝癌の一つ以上である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記タンパク質沈着障害は、ウィルソン病、脊髄小脳失調、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、家族性筋萎縮性側索硬化症、アミロイド沈着症、アルツハイマー病、アレグザンダー病、アルコール性肝臓疾患、嚢胞性線維症、ピック病またはレヴィー小体認知症である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
タンパク質分解障害の症状を示している細胞を処理するための、プロテアソーム阻害剤およびアグレソーム阻害剤を含む、組成物。
【請求項８】
前記細胞は、被験体または培養細胞由来の細胞の一つ以上である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記被験体由来細胞は、骨髄間質細胞、（ＢＭＳＣ）、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ球、毛嚢、血液細胞、他の上皮細胞、骨髄形質細胞、原発性癌細胞、患者由来腫瘍細胞、正常造血幹細胞または癌性造血幹細胞、神経幹細胞、固形腫瘍細胞または星状細胞の一つ以上である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記培養細胞は、ＭＭ．１Ｓ、Ｕ２６６、ＲＰＭＩ８２２６、ＤＯＸ４０、ＭＭ．１Ｒ、ＩＮＡ‐６、ＬＲ５、原発性癌細胞株および株化癌細胞株、原発性正常細胞株および株化正常細胞株の一つ以上である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
多発性骨髄腫を患っている被験体または多発性骨髄腫にかかりやすい被験体を治療するための、プロテアソーム阻害剤およびアグレソーム阻害剤を含む、組成物。
【請求項１２】
被験体におけるタンパク質分解障害治療の効力を評価するためのキットであって、
一つ以上の治療前表現型を決定するための試薬、
プロテアソーム阻害剤およびアグレソーム阻害剤、
被験体試料を採取するための器具、および
使用説明書
を含む、キット。
【請求項１３】
前記プロテアソームまたはアグレソーム阻害剤は、ｔｕｂａｃｉｎ、ボルテゾミブ、ＳＡＨＡ、Ｒ１１５７７７  ＦＴＩ、１６６ホルミウム‐ＤＯＴＭＰ、三酸化ヒ素、１７‐ＡＡＧ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎおよびＮＰＩ‐００５２からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アグレソーム阻害剤はＨＤＡＣ６を阻害する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アグレソーム阻害剤は、以下の式：
【化１】
2009509910.tif 000001
のもの、およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体であり、
ここで、
Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＡ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；‐ＣＯ２ＲＡ；‐ＳＲＡ；‐ＳＯＲＡ；‐ＳＯ２ＲＡ；‐Ｎ（ＲＡ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは‐Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＢ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；‐ＣＯ２ＲＢ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＢ；‐ＳＯＲＢ；‐ＳＯ２ＲＢ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＢ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢまたは‐Ｃ（ＲＢ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、各ＲＣの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アグレソーム阻害剤は、以下の式：
【化２】
2009509910.tif 000002
のもの、およびその薬学的に受容可能な誘導体であり、
Ｒ１は、水素、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
ｎは１〜５であり、
Ｒ２は、水素、保護基、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
Ｘは‐Ｏ‐、‐Ｃ（Ｒ２Ａ）２‐、‐Ｓ‐または‐ＮＲ２Ａ‐であり、Ｒ２Ａは、水素、保護基、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
あるいは、Ｒ２およびＲ２Ａの二つ以上の箇所は、一緒に、脂環式部分または複素環部分、あるいはアリール部分またはヘテロアリール部分を形成し、
Ｒ３は、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分であり、
Ｙは、水素、あるいは脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アグレソーム阻害剤は、以下の式：
【化３】
2009509910.tif 000003
【化４】
2009509910.tif 000004
【化５】
2009509910.tif 000005
の一つである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アグレソーム阻害剤は、式
【化７】
2009509910.tif 000006
の化合物であり、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ３であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ４であり、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立にアリール基であり、
Ｒ１は、低級アルキル基またはアリール基であり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル基またはアリール基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物であって、
両方の箇所のＸはＯであり、
ＹはＳであり、
Ａｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり、
Ａｒ２はヘテロアリールであり、より好ましくは、必要に応じて、置換オキサゾリルであり、
Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり、より好ましくは４‐アミノ置換フェニルであり、
Ｒ２は水素である、組成物。
【請求項２０】
前記アグレソーム阻害剤は、ＨＤＡＣ６酵素活性を阻害し、それによってアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記アグレソーム阻害剤は、ＨＤＡＣ６のＣ末端アセチル化活性を阻害し、それによってアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎまたはＮＰＩ‐００５２の一つ以上である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アグレソーム阻害剤は、ＨＤＡＣ６由来のペプチド、ダイニン、ＨＤＡＣ６のＮ末端ペプチドまたはＨＤＡＣ６のＣ末端ペプチドである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記Ｃ末端ＨＤＡＣ６ペプチドは、細胞の表現型を調節するのに十分である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記表現型は、特定の治療または化合物への応答としての生物学的後遺症または臨床的後遺症、貧血症、血小板減少症、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、チューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞のアポトーシス、成熟形質細胞中のアグレソームのレベル、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６とダイニンとの会合、成熟形質細胞中のユビキチン化タンパク質の細胞レベル、成熟形質細胞中のカスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中のＰＡＲＰのレベル、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、拡張ＥＲシスターネ、成熟形質細胞の凝集、成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞タンパク質の全体的なユビキチン化、細胞周期調節の状態、壊死、アポトーシスの指標、アポトーシス状態、ラッセル小体形成、嚢胞性線維症膜貫通タンパク質受容体状態、および細胞タンパク質沈着物の変化、あるいは細胞タンパク質または細胞外タンパク質の全体的なアセチル化状態である、請求項１２に記載のキット。
【請求項２６】
アグレソームのレベル、血小板減少症、好中球減少症、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、成熟形質細胞中の完全長カスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中の完全長ＰＡＲＰのレベル、または成熟形質細胞の凝集の一つ以上の減少、あるいはチューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、カスパーゼ‐８の切断形のレベル、ＰＡＲＰの切断形のレベル、壊死、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞ユビキチン化レベル、アポトーシス、アポトーシスの指標、細胞周期調節解除、または成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物の増加は、前記治療が有効であることを示す、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
治療的に有効な量の一つ以上の追加のプロテアソームまたはアグレソーム阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記追加のプロテアソームまたはアグレソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、ｔｕｂａｃｉｎ、ＭＧ１３２、ｓａｐｏｊａｒｇｏｎまたはＮＰＩ‐００５２の一つ以上である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記細胞または被験体の前記治療または経過をモニタリングすることをさらに含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
化学療法薬剤、放射線薬剤、ホルモン薬剤、生物薬剤または抗炎症薬剤の一つ以上と同時投与されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化学療法薬剤は、タモキシフェン、トラスツザマブ、ラロキシフェン、ドキソルビシン、フルオロウラシル／５‐ｆｕ、パミドロネート二ナトリウム、アナストロゾール、エクセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、レトロゾール、トレミフェン、フルベストラント、フルオキシメステロン、トラスツズマブ、メトトレキセート、メガストロールアセテート、ドセタキセル、パクリタキセル、テストラクトン、アジリジン、ビンブラスチン、カペシタビン、ゴセレリンアセテート、ゾレドロン酸、タキソール、ビンブラスチンまたはビンクリスチンである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
細胞におけるアグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する方法であって、前記細胞をアグレソーム阻害剤と接触させることを含む、方法。
【請求項３３】
前記アグレソームタンパク質分解は、ＨＤＡＣ６によって媒介される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞におけるプロテアソームタンパク質分解を阻害することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記アグレソーム阻害剤は、ｔｕｂａｃｉｎ、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
細胞におけるタンパク質分解を阻害する候補化合物を同定する方法であって、
アグレソーム形成を示す細胞を候補化合物と接触させること、および
前記細胞の表現型を決定すること、
を含み、表現型の調節は前記化合物の前記効力を示している、方法。
【請求項３７】
前記候補分子は、低分子、ペプチドまたは核酸の一つ以上である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記核酸は、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡまたはＤＮＡである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６由来のペプチド、ＨＤＡＣ６のダイニン結合ドメイン、ＨＤＡＣ６のＴＤＡＣドメイン、ＨＤＡＣ６のＮ末端またはＨＤＡＣ６のＣ末端である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記表現型を決定するステップは、画像ベースの多次元スクリーニングによる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
試験化合物を評価するための方法であって、
アグレソーム形成を示す細胞を試験化合物と接触させること、および
接触の後に前記細胞を評価することを含み、一つ以上の表現型の調節の基準値に対する相関は、前記試験化合物がタンパク質分解障害治療薬として有用であり得ることを示している、方法。
【請求項４２】
初期治療期間の後に前記細胞の表現型を決定することをさらに含む、請求項３２から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記表現型は、貧血症、血小板減少、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、チューブリンのアセチル化状態、成熟形質細胞のアポトーシス、アグレソームのレベル、成熟形質細胞中のアグレソームのレベル、ＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６とダイニンとの会合、成熟形質細胞中のユビキチン化タンパク質の細胞レベル、成熟形質細胞中のカスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中のＰＡＲＰのレベル、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、拡張ＥＲシスターネ、成熟形質細胞の凝集、成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞タンパク質の全体的なユビキチン化、細胞周期調節の状態、壊死、アポトーシスの指標、アポトーシス状態、ラッセル小体形成、嚢胞性線維症膜貫通タンパク質受容体状態、および細胞タンパク質沈着物の変化、または細胞タンパク質および細胞外タンパク質の全体的なアセチル化状態を含む、特定の治療または化合物への応答としての生物学的後遺症または臨床的後遺症である、請求項３２から４１に記載の方法。
【請求項４４】
貧血症、アグレソームのレベル、血小板減少、好中球減少、溶骨性病変、骨痛、免疫不全症、腎不全症、高カルシウム血症、成熟形質細胞の異数性、悪性細胞の百分率、成熟形質細胞中のチミジン取り込み、成熟形質細胞中の完全長カスパーゼ‐８のレベル、成熟形質細胞中の完全長ＰＡＲＰのレベルまたは成熟形質細胞の凝集の一つ以上の減少、あるいはチューブリンのアセチル化状態、全体的なアセチル化状態、非ヒストンタンパク質上のアセチル化状態、成熟形質細胞中のＨＤＡＣ６ユビキチン化、カスパーゼ‐８の切断形のレベル、ＰＡＲＰの切断形のレベル、壊死、非ヒストンタンパク質のアセチル化状態、細胞ユビキチン化レベル、アポトーシス、アポトーシスの指標、細胞周期調節解除、または成熟形質細胞中の免疫グロブリンの沈着物の増加は、前記治療が有効であることを示している、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記評価することは、画像ベースの多次元スクリーニングによる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記試験化合物は、低分子、ペプチドまたは核酸の一つ以上である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験体または前記細胞はヒトである、請求項１から１１、１３から２４および２７から３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
被験体におけるタンパク質分解障害を治療するためのキットであって、
請求項６９に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能なエステル、塩およびプロドラッグ、および
使用説明書
を含むキット。
【請求項４９】
前記化合物は、治療的に有効な量の前記化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物として存在する、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
タンパク質分解障害を患っている被験体またはタンパク質分解障害にかかりやすい被験体を治療するための、プロテアソーム阻害剤およびアグレソーム阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、組成物。
【請求項５１】
ＨＤＡＣ６由来のポリペプチドをコードする単離された核酸分子であって、前記ポリペプチドは、アグレソームを示す細胞において発現されると、タンパク質分解の阻害を引き起こす、核酸分子。
【請求項５２】
前記核酸は、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０をコードする核酸由来である、請求項５１に記載の単離された核酸。
【請求項５３】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも６０％同一である、請求項５１または５２に記載の単離された核酸。
【請求項５４】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも８０％同一である、請求項５１または５２に記載の単離された核酸。
【請求項５５】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも９０％同一である、請求項５１に記載の単離された核酸。
【請求項５６】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも９９．９％同一である、請求項５１に記載の単離された核酸。
【請求項５７】
前記ポリペプチドは、アグレソーム媒介タンパク質分解を阻害する、ＨＤＡＣ６由来の単離されたポリペプチド。
【請求項５８】
請求項５７に記載の単離されたポリペプチドであって、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０によって同定されるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項５９】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約６０％同一である、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６０】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約８０％同一である、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６１】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約９０％同一である、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６２】
前記ペプチドは、ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０のいずれか一つ以上と少なくとも約９９．９％同一である、請求項５７に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項６３】
ＨＤＡＣ６のＣ末端、ＨＤＡＣ６のアミノ酸４３９〜５０３、ＨＤＡＣ６のアミノ酸５００〜７９０、ＨＤＡＣ６のアミノ酸７８１〜９３１またはアミノ酸１〜４６０と少なくとも約８０％の配列同一性を有するポリペプチドをコードすることができるポリヌクレオチドを含み、タンパク質分解を阻害する能力を特徴とする、ベクター。
【請求項６４】
タンパク質分解障害または細胞増殖障害を治療するための組成物であって、ＨＤＡＣ６に特異的に結合し、不活性化するＲＮＡを含む、組成物。
【請求項６５】
前記ＲＮＡは、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡまたはリボザイムである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
ＨＤＡＣまたはＴＤＡＣ阻害剤を同定する方法であって、
細胞を提供するステップ、
試験薬剤を提供するステップ、
前記細胞を試験薬剤と接触させるステップ、
前記細胞をアセチル化チューブリンに特異的な第一の一次抗体で処理するステップ、
前記細胞をアセチル化リジンに特異的な第二の一次抗体で処理するステップ、
前記細胞を前記第一の一次抗体に特異的であり、固有のフルオロフォアで標識された第一の二次抗体で処理するステップ、
前記細胞を前記第二の一次抗体に特異的であり、固有のフルオロフォアで標識された第二の二次抗体で処理するステップであって、前記フルオロフォアは、前記第一の二次抗体の前記フルオロフォアと異なるステップ、
前記二つのフルオロフォアによって前記細胞を画像化するステップ、および
ＴＤＡＣとＨＤＡＣとの両方の阻害の程度を定量するステップ、
を含む、方法。
【請求項６７】
前記細胞は、ヒト癌細胞株由来、またはヒト多発性骨髄腫細胞株由来である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
請求項５７に記載の方法を用いてＨＤＡＣ阻害剤またはＴＤＡＣ阻害剤として同定された化合物。
【請求項６９】
以下の式：
【化８】
2009509910.tif 000007
の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体であって、
ここで、
Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＡ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；‐ＣＯ２ＲＡ；‐ＳＲＡ；‐ＳＯＲＡ；‐ＳＯ２ＲＡ；‐Ｎ（ＲＡ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは‐Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＢ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；‐ＣＯ２ＲＢ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＢ；‐ＳＯＲＢ；‐ＳＯ２ＲＢ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＢ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢまたは‐Ｃ（ＲＢ）３であり、各ＲＢの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、各ＲＣの箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
【請求項７０】
Ｒ３は、
【化９】
2009509910.tif 000008
である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
以下の式：
【化１０】
2009509910.tif 000009
のものであり、
ｎは、１と５との間にあって１と５とを含む整数であり、
Ｒ３’の各箇所は、独立に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐アシル；置換または非置換、分岐または非分岐アリール；置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロアリール；‐ＯＲＣ；‐Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；‐ＣＯ２ＲＣ；‐ＣＮ；‐ＳＣＮ；‐ＳＲＣ；‐ＳＯＲＣ；‐ＳＯ２ＲＣ；‐ＮＯ２；‐Ｎ（ＲＣ）２；‐ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣまたは‐Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各箇所は、独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
式
【化１１】
2009509910.tif 000010
のものである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
以下の式：
【化１２】
2009509910.tif 000011
【化１４】
2009509910.tif 000012
の一つである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
各Ｒ３’は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、チオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、またはアシルである、請求項７１または７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ２は以下の式：
【化１５】
2009509910.tif 000013
のものであり、
ｍは０と８との間にあって０と８とを含み、好ましくは、１と６との間にあって１と６とを含む整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＲ２’であり、
Ｒ２’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７６】
ＸはＯである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ＸはＳである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
ｍは１である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ２’は、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ２は、以下：
【化１６−１】
2009509910.tif 000014
の一つから選択される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ２は、
【化１６−２】
2009509910.tif 000015
である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１は、以下の式：
【化１７】
2009509910.tif 000016
のものであり、
Ｒ１’は
【化１８】
2009509910.tif 000017
であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｌは、リンカー部分であり、
Ａは、ヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む、
請求項６９に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１’は、
【化１９】
2009509910.tif 000018
である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
以下の式：
【化２０】
2009509910.tif 000019
【化２１】
2009509910.tif 000020
の一つである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項８５】
以下の式：
【化２２】
2009509910.tif 000021
の一つである、請求項６９に記載の化合物。