(57)【要約】ピロン類似体またはその誘導体を投与することによって、代謝障害または他の疾患を処置および予防する方法を記載する。また、ピロン類似体またはその誘導体を、例えば脂質低下剤またはグルコース低下剤などの１つまたは複数のさらなる薬剤と組み合わせて投与することによって、代謝障害および他の疾患を処置および予防する方法を記載する。脂質輸送体の活性をモジュレートして、生理的区画から外部環境への脂質の流出を増大する方法を記載する。本明細書に開示の方法を使用して、ピロン類似体またはその誘導体の投与後の代謝障害の処置または予防を評価することができる。
2012525331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項２】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７１】
2012525331.tif 000117
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項５に記載の組成物。
【表２２−１】
2012525331.tif 000118
【表２２−２】
2012525331.tif 000119
【請求項７】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートおよびケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートの混合物、または（ｂ）フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートおよびフィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートの混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記混合物が、約７５％〜約１００％のケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートを有し、約２５％〜約０％のケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートを有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
処置を必要としている動物に、ホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される添加剤を含む組成物を投与するステップを含む、動物を処置する方法。
【請求項１３】
治療剤、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療剤が、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗悪性腫瘍薬、アンフェタミン、降圧薬、血管拡張剤、バルビツレート、膜安定化剤、心臓安定剤、グルココルチコイド、抗脂血症薬、抗血糖症薬、カンナビノイド、抗うつ剤、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫モジュレーターおよび化学療法剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療剤が免疫抑制剤である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療剤がカルシニューリン阻害剤である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記免疫抑制剤が、シロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレートおよびプレドニゾンからなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記免疫抑制剤がタクロリムスである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記免疫抑制剤がシクロスポリンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療剤が、動物の脂質、トリグリセリドまたはグルコースのレベルに対して生物学的効果を有する薬剤である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
動物の脂質、トリグリセリドまたはグルコースのレベルに対して生物学的効果を有する前記薬剤が、脂質低下化合物またはグルコース低下化合物である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記脂質低下化合物が、コレステロール低下化合物またはトリグリセリド低下化合物である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記コレステロール低下化合物が、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブレート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記トリグリセリド低下化合物が、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブレート、コレスチポール、フェノフィブレート  メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはω−３脂肪酸である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記グルコース低下化合物が、グリピジド、エキセナチド、インクレチン、シタグリプチン、ピオグリタゾン、グリメピリド、ロシグリタゾン、メトホルミン、エキサンチド、ビルダグリプチン、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾンまたはナテグリニドである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１３から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
（ａ）治療剤、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｂ）ホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む、キット。
【請求項２８】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項２８に記載のキット。
【請求項３１】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７２】
2012525331.tif 000120
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２７に記載のキット。
【請求項３２】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項３１に記載のキット。
【表２３−１】
2012525331.tif 000121
【表２３−２】
2012525331.tif 000122
【請求項３３】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項２７から３３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３５】
薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項２７から３４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３６】
前記治療剤が、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗悪性腫瘍薬、アンフェタミン、降圧薬、血管拡張剤、バルビツレート、膜安定化剤、心臓安定剤、グルココルチコイド、抗脂血症薬、抗血糖症薬、カンナビノイド、抗うつ剤、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫モジュレーターおよび化学療法剤からなる群から選択される、請求項２７から３５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３７】
前記治療剤が免疫抑制剤である、請求項２７から３５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３８】
前記治療剤がカルシニューリン阻害剤である、請求項２７から３５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３９】
前記免疫抑制剤が、シロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレートおよびプレドニゾンからなる群から選択される、請求項３７に記載のキット。
【請求項４０】
前記免疫抑制剤がタクロリムスである、請求項３７に記載のキット。
【請求項４１】
前記免疫抑制剤がシクロスポリンである、請求項３７に記載のキット。
【請求項４２】
前記治療剤が、動物の脂質、トリグリセリドまたはグルコースのレベルに対して生物学的効果を有する薬剤である、請求項２７から３５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４３】
動物の脂質、トリグリセリドまたはグルコースのレベルに対して生物学的効果を有する前記薬剤が、脂質低下化合物またはグルコース低下化合物である、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
前記脂質低下化合物が、コレステロール低下化合物またはトリグリセリド低下化合物である、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
前記コレステロール低下化合物が、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブレート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールである、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
前記トリグリセリド低下化合物が、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブレート、コレスチポール、フェノフィブレート  メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはω−３脂肪酸である、請求項４４に記載のキット。
【請求項４７】
前記グルコース低下化合物が、グリピジド、エキセナチド、インクレチン、シタグリプチン、ピオグリタゾン、グリメピリド、ロシグリタゾン、メトホルミン、エキサンチド、ビルダグリプチン、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾンまたはナテグリニドである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４８】
前記治療剤が、タクロリムスまたはシクロスポリンである、請求項３３に記載のキット。
【請求項４９】
処置を必要としている動物に、（ａ）治療剤、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｂ）ホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、動物を処置する方法。
【請求項５０】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７３】
2012525331.tif 000123
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項５３に記載の方法。
【表２４−１】
2012525331.tif 000124
【表２４−２】
2012525331.tif 000125
【表２４−３】
2012525331.tif 000126
【請求項５５】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項４９から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療剤が動物に投与される場合、前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記治療剤の副作用を低減または排除するのに十分な量で存在する、請求項４９から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記副作用が、嗜眠状態、集中力低下、性機能障害、睡眠障害、習慣性、依存症、情緒変動、呼吸抑制、悪心、嘔吐、食欲低下、倦怠感、活力低下、浮動性めまい、記憶障害、神経機能障害、神経細胞死、視覚障害、精神機能低下、耐性、嗜癖、幻覚、嗜眠、ミオクローヌス性発作、内分泌疾患、およびその組合せからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記治療剤が、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗悪性腫瘍薬、アンフェタミン、降圧薬、血管拡張剤、バルビツレート、膜安定化剤、心臓安定剤、グルココルチコイド、抗脂血症薬、抗血糖症薬、カンナビノイド、抗うつ剤、抗神経弛緩薬、抗感染薬、免疫モジュレーターおよび化学療法剤からなる群から選択される、請求項４９から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療剤が免疫抑制剤である、請求項４９から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記治療剤がカルシニューリン阻害剤である、請求項４９から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記免疫抑制剤が、シロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレートおよびプレドニゾンからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記免疫抑制剤がタクロリムスである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記免疫抑制剤がシクロスポリンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記治療剤の治療効果が、前記ホスホン酸化ピロン類似体なしの治療効果と比較して増大される、請求項４９から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
細胞輸送体の活性をモジュレートする有効量のホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、細胞生存のための細胞の生理的状態を維持する方法。
【請求項６７】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、インスリンレベル、グルコースレベル、トリグリセリドレベル、体重、脂肪重量、アディポネクチンレベル、コレステロールレベル、高密度リポタンパク質レベル、中密度リポタンパク質レベル、低密度リポタンパク質レベル、超低密度リポタンパク質レベル、プロスタグランジンレベル、炎症メディエーターレベル、サイトカインレベル、泡沫細胞レベル、アテローム動脈硬化性線条、アテローム性動脈硬化巣、血管狭窄、脂質レベル  リン脂質レベル、ＨｂＡ１Ｃレベル、またはその組合せをモジュレートする、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、インスリンレベル、グルコースレベル、トリグリセリドレベル、体重、アディポネクチンレベル、コレステロールレベル、高密度リポタンパク質レベル、中密度リポタンパク質レベル、低密度リポタンパク質レベル、超低密度リポタンパク質レベル、プロスタグランジンレベル、炎症メディエーターレベル、サイトカインレベル、泡沫細胞レベル、アテローム動脈硬化性線条、アテローム性動脈硬化巣、血管狭窄、またはその組合せをモジュレートする、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、インスリンレベル、グルコースレベル、トリグリセリドレベル、コレステロールレベルまたは脂質レベルをモジュレートする、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、親油性分子の輸送をモジュレートする、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記親油性分子が、脂質、ステロール、コレステロール、トリグリセリド、リン脂質またはトコフェロール分子である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
膵島細胞の生存が維持される、請求項６６から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記膵島細胞が、損傷しているか、または破壊を受けている、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記膵島細胞が、アポトーシス、壊死、自己貪食、またはその組合せによる破壊を受けている、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記細胞生存が、膵臓細胞のストレスまたは傷害を処置することによって維持される、請求項６６から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記細胞輸送体がＡＴＰ媒介性輸送体である、請求項６６から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＡＴＰ媒介性輸送体がＡＢＣ輸送体である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＡＢＣ輸送体が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ７、ＡＬＤＰ、ＡＬＤＲ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ６またはＡＢＣＧ８である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項６６から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７４】
2012525331.tif 000127
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項６６から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項８２に記載の方法。
【表２５−１】
2012525331.tif 000128
【表２５−２】
2012525331.tif 000129
【請求項８４】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項６６から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
細胞表面輸送体の活性をモジュレートする有効量のホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、疾患を処置する方法。
【請求項８７】
前記疾患が代謝性疾患である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記疾患が、高脂血症、高トリグリセリド血症または高コレステロール血症に関連する疾患である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記疾患が、高脂血症、高トリグリセリド血症または高コレステロール血症であり、前記ピロン類似体が、高脂血症、高トリグリセリド血症もしくは高コレステロール血症、および／または高脂血症、高トリグリセリド血症もしくは高コレステロール血症に関連する１つもしくは複数の症状を低減する、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記被験体が、糖尿病、高血糖症、創傷治癒不良、神経障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、低インスリン血症、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、微小血管性網膜症、血管狭窄、炎症、および水腎症からなる群から選択される状態に罹患している、請求項８６から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項８６から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７５】
2012525331.tif 000130
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項８６から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項９４に記載の方法。
【表２６−１】
2012525331.tif 000131
【表２６−２】
2012525331.tif 000132
【請求項９６】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項８６から９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
細胞輸送体の活性をモジュレートする有効量のホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、親油性分子の輸送をモジュレートする方法。
【請求項９９】
前記親油性分子が、脂質、ステロール、コレステロール、トリグリセリド、リン脂質またはトコフェロール分子である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体の脂質、コレステロールまたはトリグリセリドのレベルをモジュレートする、請求項９８または９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体のコレステロール蓄積細胞または脂質蓄積細胞におけるコレステロール輸送体をモジュレートする、請求項９８から１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記コレステロール蓄積細胞または脂質蓄積細胞が、マクロファージ、筋細胞または脂肪細胞である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記コレステロール蓄積細胞または脂質蓄積細胞が、マクロファージである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体のコレステロール蓄積細胞のコレステロールの取込みを阻害する、請求項９８から１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体のコレステロール蓄積細胞からのコレステロールの排出を増大する、請求項９８から１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記コレステロール排出の増大が、循環アポリポタンパク質Ａ−Ｉの分泌の増大によって媒介される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記コレステロール排出の増大が、ＡＢＣＡ１による前記コレステロール蓄積細胞から血中のアポリポタンパク質Ａ−Ｉへのコレステロールの輸送の増大によって媒介される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記コレステロール排出の増大が、前記ホスホン酸化ピロン類似体による前記コレステロール蓄積細胞の膜中のＡＢＣＡ１の安定化によって媒介される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体の脂質蓄積細胞内のトリグリセリド輸送体をモジュレートする、請求項９８から１０８のいずれか一項に記載の方法
【請求項１１０】
前記ピロン類似体が、前記被験体の脂質蓄積細胞からのリン脂質の排出を増大する、請求項９８から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記リン脂質の排出の増大が、ＡＢＣＡ１による前記脂質蓄積細胞からのリン脂質の輸送の増大によって媒介される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記被験体の血中の高密度リポタンパク質の濃度と低密度リポタンパク質の濃度との比が増大される、請求項９８から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記被験体の血中グルコースレベルが低下される、請求項９８から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記被験体がヒトである、請求項９８から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
脂質レベルを低下する化合物を前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項９８から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
脂質レベルを低下する前記化合物が、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブレート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブレート、コレスチポール、フェノフィブレートまたはω−３脂肪酸である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記被験体のグルコースレベルを低下する化合物を前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項９８から１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
グルコースレベルを低下する前記化合物が、グリピジド、エキセナチド、インクレチン、シタグリプチン、ピオグリタゾン、グリメピリド、ロシグリタゾン、メトホルミン、エキサンチド、ビルダグリプチン、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾンまたはナテグリニドである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記細胞輸送体がＡＴＰ媒介性輸送体である、請求項９８から１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記ＡＴＰ媒介性輸送体がＡＢＣ輸送体である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ＡＢＣ輸送体が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ７、ＡＬＤＰ、ＡＬＤＲ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ６またはＡＢＣＧ８である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項９８から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７６】
2012525331.tif 000133
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項９８から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項１２５に記載の方法。
【表２７−１】
2012525331.tif 000134
【表２７−２】
2012525331.tif 000135
【表２７−３】
2012525331.tif 000136
【請求項１２７】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項９８から１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
細胞輸送体の活性をモジュレートする有効量のホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、前記被験体の脂質、コレステロール、トリグリセリド、インスリンまたはグルコースのレベルをモジュレートする方法。
【請求項１３０】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体の脂質レベルをモジュレートする、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体のコレステロールレベルをモジュレートする、請求項１２９または１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体のトリグリセリドレベルをモジュレートする、請求項１２９から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体のインスリンレベルをモジュレートする、請求項１２９から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、前記被験体のグルコースレベルをモジュレートする、請求項１２９から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記細胞輸送体がＡＴＰ媒介性輸送体である、請求項１２９から１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ＡＴＰ媒介性輸送体がＡＢＣ輸送体である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ＡＢＣ輸送体が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ７、ＡＬＤＰ、ＡＬＤＲ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ６またはＡＢＣＧ８である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項１２９から１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７７】
2012525331.tif 000137
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１２９から１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項１４１に記載の方法。
【表２８−１】
2012525331.tif 000138
【表２８−２】
2012525331.tif 000139
【表２８−３】
2012525331.tif 000140
【請求項１４３】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項１２９から１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
ｉ）試料の１つまたは複数の生体分子レベルを対照試料と比較することに基づいて、処置に合った患者を選択するステップと、
ｉｉ）前記患者に有効量のホスホン酸化ピロン類似体を投与するステップと、
ｉｉｉ）前記患者の前記１つまたは複数の生体分子レベルをモニターするステップと
を含む、膵島細胞の細胞保護効果を評価する方法。
【請求項１４６】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、細胞輸送体の活性をモジュレートする、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記生体分子が、インスリン、ソマトスタチン、アディポネクチン、グルコース、グルカゴン、トリグリセリド、グレリン、ＶＩＰ、コレステロール、高密度リポタンパク質、中密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、プロスタグランジン、炎症メディエーター、サイトカイン、泡沫細胞、またはその組合せである、請求項１４５または１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記インスリンレベルが安定であり低下しない、請求項１４５から１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記細胞輸送体がＡＴＰ媒介性輸送体である、請求項１４５から１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記ＡＴＰ媒介性輸送体がＡＢＣ輸送体である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記ＡＢＣ輸送体が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ７、ＡＬＤＰ、ＡＬＤＲ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ６またはＡＢＣＧ８である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項１４５から１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７８】
2012525331.tif 000141
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１４５から１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項１５５に記載の方法。
【表２９−１】
2012525331.tif 000142
【表２９−２】
2012525331.tif 000143
【請求項１５７】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項１４５から１５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５９】
有効量の少なくとも１つのホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、膵臓細胞のストレスまたは傷害を処置する方法であって、前記被験体の１つまたは複数の細胞型におけるストレスまたは傷害の少なくとも１つの効果が改善される方法。
【請求項１６０】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、細胞輸送体の活性をモジュレートする、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記細胞輸送体がＡＴＰ媒介性輸送体である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＡＴＰ媒介性輸送体がＡＢＣ輸送体である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ＡＢＣ輸送体が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ７、ＡＬＤＰ、ＡＬＤＲ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ６またはＡＢＣＧ８である、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ホスホン酸化ピロン類似体がホスホン酸化フラボノイドである、請求項１５９から１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、５，７−ジデオキシケルセチン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記ホスホン酸化フラボノイドが、ケルセチンおよびフィセチンからなる群から選択されるフラボノイドのホスホン酸化形態である、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【化７９】
2012525331.tif 000144
［式中、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１５９から１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、以下の化合物のうちの１つである、請求項１６７に記載の方法。
【表３０−１】
2012525331.tif 000145
【表３０−２】
2012525331.tif 000146
【請求項１６９】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの前記化合物が、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
前記ホスホン酸化ピロン類似体が、約８５％を超える純度を有する、請求項１５９から１６９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００９年４月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／１７３，１６９号、２００９年７月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／２２５，１８３号、および２００９年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／２４３，１１１号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の各々は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
フラボノイドなどのポリフェノールは、有益な健康効果を有することが示されている。特にポリフェノールは、併用投与される治療剤の副作用を低減し、ある場合には組織輸送タンパク質モジュレーターとして作用することによって有益な効果をもたらすことができる。血液脳関門（ＢＢＢ）、血液膵臓関門、血液腎臓関門および血液胎盤関門などの血液組織関門（ＢＴＢ）構造は、全身の血液循環から組織を隔離する障壁として機能するが、麻酔剤および医薬品などのいくつかの医薬品は、組織を横断し、望ましい局所作用ではなく組織特異的な毒性または副作用を選択的に引き起こす。さらに血液組織関門は、関門の弛緩を引き起し、次いで望ましくない薬剤を関門に通過させ、組織構造に有害な影響を及ぼす病状および治療的処置によって損なわれることがある。したがって当技術分野では、新しい組織輸送タンパク質モジュレーターなどの、併用投与される治療剤の副作用を低減する化合物、ならびにポリフェノール、フラボノイドおよび関連化合物の送達を改善するための組成物および方法が継続的に必要とされている。
【０００３】
糖尿病は、先進国において最も有病率の高い疾患の１つとなっている。米国だけでも約２３６０万人（人口の約８％）が糖尿病を有しており、さらなる５７００万人にその危険性がある。社会の健康および経済に対する蔓延および影響がこれほど多大であるがために、糖尿病は、学問および製薬業界にとって極めて強い関心の対象となっている。
【０００４】
インスリンは、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞によって生成され、細胞へのグルコースの取込みを容易にする機能を果たすホルモンである。１型糖尿病では、β細胞の大部分が破壊され、自己免疫性炎症によって機能できなくなり、したがってインスリンが生成されなくなる。自己免疫応答の誘因は未だ公知ではないが、遺伝的に感受性の高い個体におけるウイルスおよび環境因子が、一因を担うと考えられている。
【０００５】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性の発生または末梢組織の感受性低下と、インスリン分泌不良の組合せを特徴とする。インスリン分泌不良は、膵臓αおよびβ細胞の進行性の変性および機能障害、ならびに細胞質量の著しい低下から生じ、一般には肥満状態に関連する。肥満は、今や世界的に蔓延しており、高い罹患率および死亡率の最も深刻な原因の１つである。除脂肪体重に対して過剰の体脂肪である肥満は、慢性疾患である。肥満は、多発する病因の問題にもなっている。肥満の有病率は、米国および多くの他の先進国では、過去十年間著しく上昇している（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００６】
肥満は、社会的烙印だけでなく、有害な心理的発達、脳卒中、高脂血症、ある種の癌、２型糖尿病、冠状動脈性心疾患、高血圧、数々の他の主な疾病、およびあらゆる原因による全体的な死亡率を含む、寿命の短縮および数々の医学的問題にも関連している（例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７参照）。体重の減少、ならびに脂質、血圧および糖レベルの制御の改善は、肥満患者にとって非常に重要である（非特許文献８；および非特許文献９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｆｉｅｇａｌら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２２巻：３９〜４７頁（１９９８年）
【非特許文献２】Ｍｏｋｄａｄら、ＪＡＭＡ  ２８２巻：１５１９〜１５２２頁（１９９９年）
【非特許文献３】Ｎｉｓｈｉｎａら、Ｍｅｔａｂ．４３巻：５５４〜５５８頁、１９９４年
【非特許文献４】ＧｒｕｎｄｙおよびＢａｒｎｅｔｔ、Ｄｉｓ．  Ｍｏｎ．３６巻：６４１〜７３１頁（１９９０年）
【非特許文献５】Ｒｉｓｓａｎｅｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、３０１巻：８３５〜８３７頁（１９９０年）
【非特許文献６】Ｍｕｓｔら、ＪＡＭＡ  ２８２巻：１５２３〜１５２９頁（１９９９年）
【非特許文献７】Ｃａｌｌｅら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．３４１巻：１０９７〜１１０５頁（１９９９年）
【非特許文献８】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｕｔｒ．６９巻：３４７〜３４９頁（１９９９年）
【非特許文献９】Ｇａｌｕｓｋａら、ＪＡＭＡ  ２８２巻：１５７６頁（１９９９年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、ホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物を包含する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、処置を必要としている動物に、ホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される添加剤を含む組成物を投与するステップを含む動物を処置する方法を包含する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、ａ）治療剤、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｂ）ホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含むキットを包含する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、処置を必要としている動物に、（ａ）治療剤、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｂ）ホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む動物を処置する方法を包含する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、細胞輸送体の活性をモジュレートする有効量のホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む細胞が生存するための細胞の生理的状態を維持する方法を包含する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、細胞表面輸送体の活性をモジュレートする有効量のホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む疾患を処置する方法を包含する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、細胞輸送体の活性をモジュレートする有効量のホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む親油性分子の輸送をモジュレートする方法を包含する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、細胞輸送体の活性をモジュレートする有効量のホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、前記被験体の脂質、コレステロール、トリグリセリド、インスリンまたはグルコースのレベルをモジュレートする方法を包含する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、ｉ）試料の１つまたは複数の生体分子レベルを対照試料と比較することに基づいて、処置に合った患者を選択するステップと、ｉｉ）前記患者に有効量のホスホン酸化ピロン類似体を投与するステップと、ｉｉｉ）前記患者の前記１つまたは複数の生体分子レベルをモニターするステップとを含む膵島細胞の細胞保護効果を評価する方法を包含する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、有効量の少なくとも１つのホスホン酸化ピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、膵臓細胞のストレスまたは傷害を処置する方法であって、前記被験体の１つまたは複数の細胞型におけるストレスまたは傷害の少なくとも１つの効果が改善される方法を包含する。
参照による組込み
本明細書において言及したすべての刊行物、特許文書および特許出願文書は、それぞれ個々の刊行物、特許文書または特許出願文書が参照によって組み込まれることをあたかも具体的に個々に示されるのと同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１８】
本特許または出願ファイルは、カラーで作成した図を少なくとも１枚含有する。カラーの図（複数可）が付随した本特許または特許出願公報のコピーは、申請し、所要の料金を支払うことで特許庁より提供されることになる。
【００１９】
本実施形態の新規な特徴は、添付の請求項において説明されている。本実施形態の特徴および利点は、実施形態の原理が利用されている、例示的実施形態を説明している以下の詳細な記載およびこれに付随する図を参照することでより良く理解されることになる：
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、６週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットの体重増加にほとんど影響を与えないことを示している。
【図２】図２は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５（高用量）およびＬＩＭ−０７４１が、６週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットのグルコースレベルに影響を与えることを示している。
【図３】図３は、ピロン類似体ＬＩＭ０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、ＺＤＦげっ歯類のインスリンレベルの上昇を生じる上で、グルコースレベルに影響を与えることを示している。各測定日において、バーは、以下の通り、左から右に、Ｖ／Ｖ、Ｖ／Ｃ、Ｒｏｓｙ、ＬＩＭ−０７０５高用量（ＨＤ）、ＬＩＭ−０７０５低用量（ＬＤ）、およびＬＩＭ−０７４１である。
【図４】図４は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、６週間に渡る毎日の処置の後で、ＺＤＦラットの糖化ヘモグロビンレベル（％ＨｂＡ１ｃ）のレベルに影響を与えることを示している。
【図５】図５は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、５および６週間に渡る毎日の処置の後で、ＺＤＦラットのインスリンレベルに影響を与えることを示している。
【図６】図６は、６週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットのコレステロールレベルに対するピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１の効果を示している。
【図７】図７は、０、７および１４日目のコレステロールレベルを例示している。
【図８】図８は、６週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットのトリグリセリドレベルに対するピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１の効果を示している。
【図９】図９は、トリグリセリドレベルに対するピロン類似体の効果を示している。
【図１０】図１０は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、６週間に渡る毎日の処置の後で、ＺＤＦラットのアディポネクチンレベルに影響を与えることを示している。
【図１１】図１１は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、６週間に渡る毎日の処置の後で、ＺＤＦラットのグルカゴンレベルに影響を与えることを示している。
【図１２】図１２は、週齢１４週目でのＺＤＦげっ歯類のＡＳＴレベルを示している。
【図１３】図１３は、週齢１４週目でのＺＤＦげっ歯類のＡＬＴレベルを示している。
【図１４】図１４は、ＺＤＦげっ歯類において、肝臓重量が、ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１に応えて生じないことを示している。
【図１５】図１５は、ＺＤＦげっ歯類において、腎臓重量が、ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１に応えて生じないことを示している。
【図１６】図１６は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、６週間に渡る毎日の処置の後で、ＺＤＦラットの脂肪重量に影響を与えることを示している。
【図１７】図１７は、６週間に渡る毎日の処置の間の、高齢ＺＤＦラットのグルコースレベルに対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２の効果を示している。
【図１８】図１８は、６週間に渡る毎日の処置の間の、高齢ＺＤＦラットの食後インスリンレベルに対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２の効果を示している。
【図１９】図１９は、６週間に渡る毎日の処置の間の、高齢ＺＤＦラットの循環トリグリセリドレベルに対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２の効果を示している。
【図２０】図２０は、６週間に渡る毎日の処置の間の、ＺＤＦラットの体重増加に対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２の効果を示している。
【図２１】図２１は、グルコースの経口的な供給後の、血漿グルコースに対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２の効果を示している。
【図２２】図２２は、グルコースの経口的な供給後の、インスリン産生に対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２の効果を示している。
【図２３】図２３は、６週間に渡る毎日の処置の間の、血漿総コレステロールに対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２の効果を示している。
【図２４】図２４は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、２週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットの体重増加にほとんど影響を与えないことを示している。
【図２５】図２５は、２週間に渡る毎日の処置での、ＺＤＦラットのコレステロールレベルに対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１の効果を示している。
【図２６】図２６は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５（高用量）およびＬＩＭ−０７４１が、２週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットのグルコースレベルに影響を与えることを示している。
【図２７】図２７は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物２および化合物３が、４週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットの血漿グルコースレベルに影響を与えることを示している。
【図２８】図２８は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物２および化合物３が、４週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットの血漿インスリンレベルに影響を与えることを示している。
【図２９】図２９は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物２および化合物３が、４週間に渡る毎日の処置の後、ＺＤＦラットの糖化ヘモグロビンレベル（％ＨｂＡｌｃレベル）に影響を与えることを示している。
【図３０】図３０は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物２および化合物３が、ＺＤＦラットのトリグリセリドレベルに影響を与えることを示している。
【図３１】図３１は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物２および化合物３が、４週間に渡る毎日の処置の後、ＺＤＦラットの経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）の間、高血糖を防ぐことを示している。
【図３２】図３２は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、４週間に渡る毎日の処置の後、ＺＤＦラットの経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）に応えて、インスリン産生量を上昇させることを示している。
【図３３】図３３は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物２および化合物３が、４週間に渡る毎日の処置の後、ＺＤＦラットの膵臓炎症を低下させる（それぞれ６０％および３５％の阻害）ことを示している。
【図３４】図３４は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物２および化合物３が、４週間に渡る毎日の処置の後、ＺＤＦラットの膵島空胞変性を低下させる（両化合物とも４３％）ことを示している。
【図３５】図３５は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物２および化合物３が、４週間に渡る毎日の処置の後、ＺＤＦラットの島細胞アポトーシスを低下させることを示している。
【図３６】図３６は、４週間に渡る毎日の処置の後、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、食餌性肥満のマウスの、ＩＰグルコース供給に対する反応を改善することを実証している。
【図３７】図３７は、化合物３で処置した食餌性肥満のマウスでは、ＩＰグルコースの供給に応えて血漿グルコースを低下させるために必要とされるインスリン産生量がより低くてすむことを実証している。
【図３８】図３８は、４週間に渡る毎日の処置の後、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、食餌性肥満のマウスのグルコースの取込みを強化することを実証している。
【図３９】図３９は、４週間に渡る毎日の処置の後、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、食餌性肥満のマウスの肝臓のグルコース産生量を減少させることを実証している。
【図４０】図４０は、４週間に渡る毎日の処置の後、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、食餌性肥満のマウスの基礎グルコースを減少させることを実証している。
【図４１】図４１は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、４週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットの食後血漿グルコースレベルを減少させることを示している。
【図４２】図４２は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、４週間に渡る毎日の処置の後、ＺＤＦラットのグルコース耐性を改善することを示している。
【図４３】図４３は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、４週間に渡る毎日の処置の後、より高い食後インスリンレベルおよび空腹時インスリンレベルを維持することを示している。
【図４４】図４４は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、４週間に渡る毎日の処置の後、ＺＤＦラットの糖化ヘモグロビンレベル（％ＨｂＡ１ｃレベル）を減少させることを示している。
【図４５】図４５は、有効量のホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、４週間に渡る毎日の処置の後、膵臓インスリンレベルを増加させることを示している。
【図４６】図４６は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、４週間に渡る毎日の処置の後、ロシグリタゾンとは反対に、最終肝臓トリグリセリドを増加させないことを示している。
【図４７】図４７は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、２週間に渡る毎日の処置で、シクロスポリンで処置したＷｉｓｔａｒラットの血漿グルコースレベルを減少させることを示している。
【図４８】図４８は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、２週間に渡る毎日の処置の後、シクロスポリンで処置したＷｉｓｔａｒラットのグルコース耐性を改善することを示している。
【図４９】図４９は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、２週間に渡る毎日の処置の後、シクロスポリンで処置したＷｉｓｔａｒラットのシクロスポリン誘発性島細胞傷害を減少させることを示している。
【図５０】図５０は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、２週間に渡る毎日の処置の後、シクロスポリンで処置したＷｉｓｔａｒラットのシクロスポリン誘発性島細胞アポトーシスを減少させることを示している。
【図５１】図５１は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、２週間に渡る毎日の処置で、タクロリムスで処置したＷｉｓｔａｒラットの血漿グルコースレベルを減少させることを示している。
【図５２】図５２は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、２週間に渡る毎日の処置の後、タクロリムスで処置したＷｉｓｔａｒラットのグルコース耐性を改善することを示している。
【図５３】図５３は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物１が、２週間に渡る毎日の処置の後、タクロリムスで処置したＷｉｓｔａｒラットのインスリンレベルを増加させる（経口グルコース耐性試験中）ことを示している。
【図５４】図５４は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、１３日に渡る毎日の処置で、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血漿トリグリセリドレベルを減少させることを示している。
【図５５】図５５は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、１３日に渡る毎日の処置で、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの肝臓トリグリセリドレベルを減少させることを示している。
【図５６】図５６は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、４週間に渡る毎日の処置で、ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコースレベルを減少させることを示している。
【図５７】図５７は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、４週間に渡る毎日の処置で、ｄｂ／ｄｂマウスの血漿トリグリセリドレベルを減少させることを示している。
【図５８】図５８は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、４週間に渡る毎日の処置で、ｄｂ／ｄｂマウスの血漿コレステロールレベルを減少させることを示している。
【図５９】図５９は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、４週間に渡る毎日の処置で、ｄｂ／ｄｂマウスの肝臓トリグリセリドレベルを減少させることを示している。
【図６０】図６０は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、４週間に渡る毎日の処置で、ｄｂ／ｄｂマウスの過剰な体重増加を生じないことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
先の概要および以下の詳細な説明は、単に例示的で説明的なものであり、特許請求するいずれの主題も制限しないことを理解されたい。本願では、単数形の使用は、別段具体的に記載されない限り複数を含む。単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、複数の参照物を含むことに留意しなければならない。「または」の使用は、別段記載されない限り「および／または」を意味することにも留意されたい。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれている（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形の使用は、限定的ではない。したがって、例えば「一化合物」への言及は、複数のかかる化合物を含み、「該細胞」への言及は、１つまたは複数の細胞（または複数の細胞）および当業者に公知のその等価物等への言及を含む。
【００２２】
本明細書において、分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性について範囲が使用される場合、本明細書における範囲および具体的な実施形態のあらゆる組合せおよび下位の組合せが含まれることを企図する。用語「約」は、ある数値または数値範囲に言及する場合、言及される数値または数値範囲が、実験的な変動の範囲内（または統計的実験誤差以内）の近似であり、したがってその数値または数値範囲が、記載の数値または数値範囲の１％〜１５％で変わり得ることを意味する。
【００２３】
「平均」は、本明細書で使用される場合、好ましくは標準の被験体の一組において算出され、この一組は、少なくとも約３の被験体、少なくとも約５の被験体、少なくとも約１０の被験体、少なくとも約２５の被験体、または少なくとも約５０の被験体である。
【００２４】
用語「有効量」または「薬学的に有効な量」は、所望の生物学上、治療上および／または予防上の結果をもたらすのに十分な、非毒性の薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／もしくは軽減、または生物系の任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療上の使用のための「有効量」は、それ自体が本明細書に開示の通りのピロン類似体の量、または治療により疾患の著しい低減をもたらすのに必要なピロン類似体を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合における適切な有効量は、通常の実験を使用して当業者によって決定され得る。
【００２５】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的にもその他の形でも望ましい材料を意味し、すなわちその材料は、任意の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはその物質を含有する組成物の成分のいずれとも有害な方式で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【００２６】
用語「処置」およびその文法的等価物は、本明細書で使用される場合、治療上の利益および／または予防上の利益を達成することを含む。治療上の利益とは、処置を受ける根本的な障害の根絶または緩和を意味する。処置は、望ましい薬理学的および／または生理的な効果を得ることも指す。その効果は、状態もしくは疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防する観点から予防的であってよく、ならびに／または状態もしくは疾患、および／もしくは状態もしくは疾患に起因する有害な効果（ａｆｆｅｃｔ）を部分的にもしくは完全に治癒する観点から治療的なものであってよい。したがって「処置」は、例えば哺乳動物、特にヒトの状態または疾患の任意の処置を包含し、（ａ）状態または疾患に罹患しやすいが、それに罹患していると未だ診断されていない被験体において、その状態または疾患が生じるのを予防すること、（ｂ）状態または疾患を、その発症を抑止するなどして阻害すること、および（ｃ）状態または疾患を、例えばその状態または疾患を退行させるなどして和らげ、軽減し、または緩和させることを含む。また治療上の利益は、根本的な障害に関連する生理的症状の１つまたは複数を根絶または緩和することによって、患者が未だその根本的な障害に苦しむことがあるにもかかわらず、その患者に改善が観測される場合にも達成され得る。予防上の利益のために、ある疾患（状態）を発症する危険性がある患者、またはかかる状態の生理的症状の１つもしくは複数を報告する患者に対して、たとえその状態の診断が未だ行われていなくても、ある方法を実施し、または組成物を投与することができる。ある場合には、処置とは、停滞（すなわち、疾患が悪化しないこと）および患者の生存期間が延長することを意味する。投与される用量は、例えば、被験体の全体的な健康状態、被験体の年齢、病態または状態、被験体の体重、腫瘍の大きさなど、処置を受ける被験体によって変わる。
【００２７】
用語「被験体」、「患者」または「個体」は、障害等に罹患している個体に関して本明細書で使用される場合、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、それに限定されるものではないが、哺乳動物種であるヒト、チンパンジーなどのヒトではない霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物等の任意のメンバーが含まれる。非哺乳動物の例には、それに限定されるものではないが、鳥、魚等が含まれる。本明細書で提供される方法および組成物のいくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００２８】
用語「併用投与」、「と組み合わせて投与する」およびそれらの文法的等価物は、本明細書で使用される場合、複数の薬剤および／またはそれらの代謝産物の両方が、動物に同時に存在するように、２つ以上の薬剤を被験体に投与することを包含する。併用投与は、別個の組成物の同時投与、別個の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する１つの組成物の投与を含む。
【００２９】
用語「医薬組成物」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが担体、安定剤、賦形剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または添加剤などの少なくとも１つの薬学的に許容される化学的成分と任意選択により混合される、生物学的に活性な化合物を指す。
【００３０】
用語「担体」は、本明細書で使用される場合、細胞または組織への化合物の取込みを容易にする相対的に非毒性の化合物または薬剤を指す。
【００３１】
用語「薬学的に許容される添加剤」は、公衆が容易に利用可能なビヒクル、アジュバントもしくは賦形剤、または当技術分野で慣習的なものなどの他の補助物質を含む。例えば、薬学的に許容される補助物質には、ｐＨ調整剤および緩衝剤、浸透圧調整剤、安定剤、湿潤剤等が含まれる。
【００３２】
用語「代謝産物」は、本明細書で使用される場合、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体を指す。
【００３３】
用語「活性な代謝産物」は、本明細書で使用される場合、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。
【００３４】
用語「代謝される」は、本明細書で使用される場合、特定の物質が生物によって変化を受ける過程のすべて（それに限定されるものではないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）を指す。したがって酵素は、化合物に特異的な構造の変化をもたらすことができる。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６年）から得ることができる。
【００３５】
用語「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物被験体のための単位投与量として適する物理的に別々の単位を指し、各単位は、薬学的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと共に所望の効果をもたらすのに十分な量で算出された所定量のＡＰＩを含有する。本化合物の新規の単位剤形に対する仕様は、使用される特定の化合物および達成される効果、ならびに宿主における各化合物に関連する薬力学によって決まる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「パーセント」、「百分率」または記号「％」は、任意の特定の成分に関して示される通り、組成物中に存在する担体の量に対する組成物中の指示成分の重量／重量（ｗ／ｗ）、重量／体積（ｗ／ｖ）または体積／体積（ｖ／ｖ）パーセントを意味し、これらはすべて組成物中に存在する担体の量に基づく。したがって、指示がある場合には、ＡＰＩの存在を妨害しない最大１００％の量で異なる種類の担体が存在することができ、その量は、％として、または組成物中に存在する特定数のｍｇもしくは存在する特定数のｍｇ／ｍＬとして示すことができ、％またはｍｇ／ｍＬは、組成物中に存在するすべての担体の量に基づく。特定の種類の担体が組合せで存在して、１００％の担体を構成することができる。
【００３７】
ピロン類似体またはその誘導体に関して「実質的に精製されている」化合物は、ピロン類似体またはその誘導体ではない材料を実質的に含まない化合物である。例えば、実質的に含まないとは、非ピロン類似体材料を少なくとも約５０％含まず、非ピロン類似体材料を少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％含まないことを意味する。
Ｉ．ピロン類似体
本明細書に記載の組成物および方法において有用な１つのクラスの化合物は、ピロン類似体である。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化されている。
【００３８】
リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、１つまたは複数のコレステロール、グルコース、脂質および／またはトリグリセリド輸送体のモジュレーションにおいて異なる活性を有する代謝産物にインビボで変換されてもよく、これらの代謝産物も、本明細書に記載の組成物および方法によって包含される。
【００３９】
ある場合には、本明細書に記載のリン酸化ピロン類似体は、ポリホスフェート誘導体を含む。ポリホスフェート誘導体は、２つ以上のホスフェートが直鎖状に結合したものである。適切なポリホスフェート誘導体には、例えばジホスフェート（ピロホスフェート）およびトリホスフェートが含まれる。
【００４０】
ある場合には、本発明のホスホン酸化ポリフェノールは、ポリホスホネート誘導体を含む。ポリホスホネート誘導体は、２つ以上のホスホネートが直鎖状に結合したものである。適切なポリホスホネート誘導体には、例えばジホスホネート（ピロホスホネート）およびトリホスホネートが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、炭素原子を介して２つの他の部分と結合している−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。これらの基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール等から選択することができる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アシル基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００４２】
「アシルオキシ」は、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を指し、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アシルオキシ基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００４３】
「アルキルアリール」は、（アルキル）アリール−基を指し、アルキルおよびアリールは、本明細書に定義の通りである。
【００４４】
「アラルキル」は、（アリール）アルキル−基を指し、アリールおよびアルキルは、本明細書に定義の通りである。
【００４５】
「アルコキシ」は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは、本明細書に記載の通りであり、１〜１０個の炭素を含有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）。本明細書に現れる場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「１〜１０個の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大１０個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施形態では、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。アルコキシ部分は、アルキル基に適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって、任意選択により置換されている。
【００４６】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖基（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を指す。本明細書に現れる場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「１〜１０個の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大１０個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。一般的なアルキル基には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル  イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル（ｓｅｐｔｙｌ）、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。アルキル、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等は、単結合によって分子の残りと結合している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキル基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００４７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基（すなわちＣ２〜Ｃ１０アルケニル）を指す。本明細書に現れる場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大１０個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブテ−１−エニル、ペンテ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等は、単結合によって分子の残りと結合している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルケニル基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００４８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）を指す。本明細書に現れる場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大１０個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等は、単結合によって分子の残りと結合している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキニル基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００４９】
「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アミノ基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００５０】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂを有する化学部分を指し、ＲａまたはＲｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を介して結合している）および複素環（環の炭素を介して結合している）からなる群から選択される。アミドは、式Ｉの化合物と結合し、それによってプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であり得る。本明細書に記載の化合物上のいずれのアミンまたはカルボキシル側鎖も、アミド化（ａｍｉｄｉｆｉｅｄ）されていてよい。かかるアミドを生成するための手順および特定の基は当業者に公知であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９年などの参考文献に容易に見出すことができる。
【００５１】
「芳香族」または「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子を有する芳香族基（例えば、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族またはＣ６〜Ｃ１４アリール）を指す。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接する対を共有する環）基を含む。これは、共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環を有する。本明細書に現れる場合は常に、「６〜１４」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「６〜１４個の環原子」は、そのアリール基が、６個の環原子、７個の環原子等、最大１４個を含む環原子から成り得ることを意味する。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アリール部分は、独立に、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＮ  −ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００５２】
「カルボキシアルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００５３】
「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００５４】
「炭水化物」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖を含む。単糖には、例えばそれに限定されるものではないが、グリセルアルデヒドなどのアルドトリオース、ジヒドロキシアセトンなどのケトトリオース、エリトロースおよびトレオースなどのアルドテトロース、エリトルロースなどのケトテトロース、アラビノース、リキソース、リボースおよびキシロースなどのアルドペントース、リブロースおよびキシルロースなどのケトペントース、アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノースおよびタロースなどのアルドヘキソース、フルクトース、プシコース、ソルボースおよびタガトースなどのケトヘキソース、マンノヘプツロース、セドヘプツロースなどのヘプトース、オクトロース（ｏｃｔｏｌｏｓｅ）、２−ケト−３−デオキシ−マンノ−オクトネート（ｏｃｔｏｎａｔｅ）などのオクトース、シアロセアロース（ｓｉａｌｏｓｅａｌｌｏｓｅ）などのノノースが含まれる。二糖には、例えばそれに限定されるものではないが、グルコラムノース（ｇｌｕｃｏｒｈａｍｎｏｓｅ）、トレハロース、スクロース、ラクトース、マルトース、ガラクトスクロース、Ｎ−アセチルラクトサミン、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、メリビオース、プリメベロース、ヘスペリジナーゼ（ｈｅｓｐｅｒｏｄｉｎｏｓｅ）およびルチノースが含まれる。オリゴ糖には、例えばそれに限定されるものではないが、ラフィノース、ニストース、パノース、セロトリオース、マルトトリオース、マルトテトラオース、キシロビオース、ガラクトテトラオース（ｇａｌａｃｔｏｔｅｔｒａｏｓｅ）、イソパノース、シクロデキストリン（α−ＣＤ）またはシクロマルトヘキサオース、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）またはシクロマルトヘプタオースおよびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）またはシクロマルトオクタオース（ｃｙｃｌｏｍａｌｔｏｏｃｔａｏｓｅ）が含まれる。多糖には、例えばそれに限定されるものではないが、キシラン、マンナン、ガラクタン、グルカン、アラビナン、プスツラン（ｐｕｓｔｕｌａｎ）、ジェラン、グアラン（ｇｕａｒａｎ）、キサンタンおよびヒアルロナンが含まれる。ある例には、それに限定されるものではないが、デンプン、グリコーゲン、セルロース、イヌリン、キチン、アミロースおよびアミロペクチンが含まれる。
【００５５】
【化１】
2012525331.tif 000003
【００５６】
【化２】
2012525331.tif 000004
炭水化物部分を有する式Ｉの化合物は、ピロン類似体グリコシドまたはピロン類似体糖類と呼ぶことができる。本明細書で使用される場合、「炭水化物」は、式Ｉの化合物のグルクロン酸誘導体ならびにグリコシド誘導体をさらに包含する。リン酸化ピロン類似体が炭水化物部分を有していない場合、この類似体は無糖体と呼ぶことができる。さらに、フェノール性ヒドロキシが、前述の炭水化物のいずれかで誘導体化している場合、炭水化物部分はグリコシル残基と呼ばれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、炭水化物基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００５７】
「シアノ」は、−ＣＮ部分を指す。
【００５８】
「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を含有する単環式または多環式非芳香族基（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）を指す。これは、飽和または不飽和であってよい。本明細書に現れる場合は常に、「３〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１０個の炭素原子」は、そのシクロアルキル基が、３個の炭素原子等、最大１０個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。シクロアルキル基の例示的な例には、それに限定されるものではないが、以下の部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｓｅｐｔｙｌ）、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、シクロアルキル基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００５９】
「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を介して結合している）および複素環（環の炭素を介して結合している）からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化されていてもよい。かかるエステルを生成するための手順および特定の基は当業者に公知であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９年などの参考文献に容易に見出すことができる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、エステル基は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００６０】
「フルオロアルキル」は、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されている先に定義のアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について先に定義の通り、任意選択により置換されていてもよい。
【００６１】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、あるいは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、１つもしくは複数のハロ基、またはその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基に含まれる。
【００６２】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組合せから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する、任意選択により置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。
【００６３】
「ヘテロアリール」あるいは「複素環式芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式の縮合環系であってよい５〜１８員のアリール基を指す。本明細書に現れる場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「５〜１８個の環原子」は、そのヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子等、最大１８個を含む環原子からなり得ることを意味する。「Ｎを含有する複素環式芳香族」または「Ｎを含有するヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基のヘテロ原子（複数可）は、任意選択により酸化されている。１つまたは複数の窒素原子は、それが存在する場合には、任意選択により四級化されている。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りと結合している。ヘテロアリールの例には、それに限定されるものではいが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロアリール部分は、独立に、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００６４】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環基を指す。本明細書に現れる場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１８個の環原子」は、そのヘテロアリール基が、３個の環原子、４個の環原子等、最大１８個を含む環原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施形態では、これはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、これはＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、これはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルである。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、縮合または架橋された環系を含み得る。ヘテロシクリル基のヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよい。１つまたは複数の窒素原子は、それが存在する場合には、任意選択により四級化されている。ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和している。ヘテロシクリルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りと結合していてもよい。かかるヘテロシクリル基の例には、それに限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル部分は、独立に、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、−ＰＯ３ＷＹ（ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）または−ＰＯ３Ｚ（Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である）（式中、Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、任意選択により置換されている。
【００６５】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈ基を指す。
【００６６】
「イソシアネート」は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００６７】
「イソチオシアネート」は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基を指す。
【００６８】
「メルカプト」は、（アルキル）Ｓ−または（Ｈ）Ｓ−基を指す。
【００６９】
「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に包埋されているか、または付加している化学的実体と認識されることが多い。
【００７０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００７１】
「オキサ」は、−Ｏ−基を指す。
【００７２】
「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００７３】
「リン酸化化合物」または「ホスフェート」は、少なくとも１つのホスフェート基を含む化合物を指す。本明細書で使用される場合、ホスフェート基には、それに限定されるものではないが、基−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ（−ＯＣＨ２ＰＯ４ＷＹとしても公知）、または−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ（−ＯＣＨ２ＰＯ４Ｚとしても公知）、−ＯＰＯ３ＷＹ、または−ＯＰＯ３Ｚ（式中、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンである）が含まれる。リン酸化化合物は、本明細書で使用される場合、ポリフェノール上にホスフェート基を有する化合物、ヒドロキシル化もしくはポリヒドロキシル化（ｐｏｌｙｈｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ）芳香族化合物、またはリン酸化ピロン類似体を含む。例えば、リン酸化化合物は、イノシトールホスフェート基を有する化合物を含み得る。リン酸化化合物の例には、それに限定されるものではないが、リン酸化ケルセチン、リン酸化イソケルセチン、リン酸化ケルセチン（ｑｕｅｒｃｉｔｉｎ）、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシホリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリジン（ｐｈｌｏｒｉｚｄｉｎ）、リン酸化ゲニステイン、リン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキン、およびリン酸化エピカテキンが含まれる。
【００７４】
「ホスホン酸化化合物」または「ホスホネート」は、少なくとも１つのホスホネート基を含む化合物を指す。ホスホネート基には、基−ＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、−ＯＬＰＯ３Ｚまたは−ＰＯ３Ｚ（この基は、炭素原子と結合しており、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄａｔｅ）であり、Ｚは、多価カチオンである）が含まれる。ホスホン酸化化合物は、本明細書で使用される場合、ポリフェノール上にホスホネート基を有する化合物、ポリヒドロキシル化芳香族化合物（ｃｏｍｐｕｎｄ）またはフラボノイドを含む。例えば、ホスホン酸化化合物は、イノシトールホスホネート基を有する化合物を含み得る。ホスホン酸化化合物の例は、それに限定されるものではないが、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化ケルシトリン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキン、およびホスホン酸化エピカテキンである。
【００７５】
「プロドラッグ」、「プロドラッグ（複数）」および「薬学的または獣医学的に許容されるプロドラッグ」は、体内などの使用条件下で変形して活性な薬物または活性なその代謝産物を放出する、活性な化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、活性な薬物または活性なその代謝産物に変換されるまでは薬理学的に不活性であることが多いが、これは必ずしも必要ではない。プロドラッグは、一般に、活性にとって部分的に必要と思われる薬物の１つまたは複数の官能基をプロドラッグ基でマスクして、プロドラッグ部分を形成することによって得られ、このプロドラッグ部分は、特定の使用条件下で切断などの変形を受けて官能基を放出し、したがって活性な薬物を放出する。プロドラッグ部分の切断は、加水分解反応などによって自然発症的に進行することができ、または酵素、光、酸、または温度変化もしくはｐＨ変化などの物理的もしくは環境的なパラメータの変化もしくはそれらへの曝露などにより、別の薬剤によって触媒または誘導することができる。この薬剤は、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素などの使用条件もしくは胃の酸性条件に内在していてもよく、または外部から供給することもできる。
【００７６】
活性な化合物の官能基をマスクしてプロドラッグを得るのに適した多種多様なプロドラッグ基、ならびに得られるプロドラッグ部分は、当技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートのプロドラッグ部分としてマスクすることができ、これらの部分はインビトロで加水分解されるとヒドロキシル基を提供することができる。アミノ官能基は、アミド、イミンまたはスルフェニルプロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）としてマスクすることができ、これらの部分はインビボで加水分解されるとアミノ基を提供することができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロドラッグ部分としてマスクすることができ、これらの部分はインビボで加水分解されるとカルボキシル基を提供することができる。適切なプロドラッグ基およびそれらのそれぞれのプロドラッグ部分の他の具体例は、当業者には明らかとなろう。
【００７７】
「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を介して結合している）および複素環（環の炭素を介して結合している）からなる群から選択される。
【００７８】
「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を介して結合している）および複素環（環の炭素を介して結合している）からなる群から選択される。
【００７９】
「スルホンアミジル（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｙｌ）」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基を指し、Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を介して結合している）および複素環（環の炭素を介して結合している）からなる群から選択される。
【００８０】
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ基を指す。
【００８１】
「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を介して結合している）および複素環（環の炭素を介して結合している）からなる群から選択される。
【００８２】
「チオシアネート」は、−Ｃ＝Ｎ＝Ｓ基を指す。
【００８３】
「チオキソ」は、＝Ｓ基を指す。
【００８４】
「置換されている」は、参照の基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護誘導体から個々に独立に選択される１つまたは複数のさらなる基（複数可）で置換され得ることを意味する。置換基自体が置換されていてもよく、例えばシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）置換基は、１つまたは複数の環の炭素において置換されているハロゲン化物等を有することができる。先の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に公知であり、先のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参考文献に見出すことができる。
【００８５】
用語「メチルホスホネート」および「メチルホスホン酸」は、本明細書では交換可能に使用され、基「−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２」を指す。
【００８６】
本明細書に提示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、各中心は、ＲまたはＳ立体配置内に存在することができる。本明細書に提示の化合物には、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体およびエピマー形態、ならびに適切なその混合物が含まれる。立体異性体は、所望に応じて当技術分野で公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離によって得ることができる。
【００８７】
本明細書に記載の方法および製剤は、式Ｉの構造を有する化合物のＮ−オキシド、結晶形（多形としても公知）または薬学的に許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用を含む。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在することができ、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することもできる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
【００８８】
本明細書では、式Ｉのピロン類似体および薬学的／獣医学的に許容される塩またはエステルを提供する。
【００８９】
【化３】
2012525331.tif 000005
［式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ’であり、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、もしくは−ＯＬＰＯ３Ｚであり、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物またはカチオンであり、Ｚは多価カチオンであり、
Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物である］。
【００９０】
様々な実施形態では、Ｗはカリウムである。様々な実施形態では、Ｗはナトリウムである。様々な実施形態では、Ｗはリチウムである。様々な実施形態では、Ｙはカリウムである。様々な実施形態では、Ｙはナトリウムである。様々な実施形態では、Ｙはリチウムである。
【００９１】
様々な実施形態では、Ｚはカルシウムである。様々な実施形態では、Ｚはマグネシウムである。様々な実施形態では、Ｚは鉄である。
【００９２】
様々な実施形態では、Ｌは、メチルまたはエチルである。
【００９３】
式Ｉの化合物の２，３結合は、飽和または不飽和であってよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、式Ｉのピロン類似体は、式ＩＩのものである：
【００９５】
【化４】
2012525331.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＬは、式Ｉに定義の通りであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立に、ＣＲ５、Ｏ、ＳまたはＮであり、
Ｒ５は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹもしくは−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹまたは−ＯＬＰＯ３Ｚである］。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ５である。
【００９７】
他の実施形態では、Ｘ１はＯである。
【００９８】
さらなる他の実施形態では、Ｘ１はＳである。
【００９９】
さらなる実施形態では、Ｘ１はＮである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲ５である。
【０１０１】
他の実施形態では、Ｘ２はＯである。
【０１０２】
さらなる他の実施形態では、Ｘ２はＳである。
【０１０３】
さらなる実施形態では、Ｘ２はＮである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＲ５である。
【０１０５】
他の実施形態では、Ｘ３はＯである。
【０１０６】
さらなる他の実施形態では、Ｘ３はＳである。
【０１０７】
さらなる実施形態では、Ｘ３はＮである。
【０１０８】
他の実施形態では、Ｘ４はＣＲ５である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｘ４はＯである。
【０１１０】
さらなる他の実施形態では、Ｘ４はＳである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ５である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３はＣＲ５であり、Ｘ２およびＸ４はＮである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ４はＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ３はＮである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ４はＮである。
【０１１６】
様々な実施形態では、Ｒ１は、次式の１つである：
【０１１７】
【化５】
2012525331.tif 000007
【０１１８】
【化６】
2012525331.tif 000008
［式中、Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、炭水化物、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹまたは−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
Ｒ１８およびＲ２１は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、炭水化物、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ  −ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
ｓは、０、１、２または３の整数であり、
ｎは、０、１、２、３または４の整数である］。
【０１１９】
様々な実施形態では、ＷおよびＹは、独立に、カリウム、ナトリウムまたはリチウムである。
【０１２０】
様々な実施形態では、Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄である。
【０１２１】
様々な実施形態では、ピロン類似体は、スキームＩに示す式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのピロン類似体である。
【０１２２】
【化７】
2012525331.tif 000009
式ＩＩの化合物のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ５であるいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物である：
【０１２３】
【化８】
2012525331.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＬは、式Ｉおよび式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚである］。
【０１２４】
様々な実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＶＩＩのピロン類似体である
【０１２５】
【化９】
2012525331.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびｓは、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式ＩＩＩに定義の通りである］。
【０１２６】
他の実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＶＩＩＩの化合物である：
【０１２７】
【化１０】
2012525331.tif 000012
［式中、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９およびｓは、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式ＩＩＩに定義の通りである］。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＩＸのピロン類似体である：
【０１２９】
【化１１】
2012525331.tif 000013
［式中、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９およびｓは、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚである］。この実施形態では、Ｒ６〜Ｒ９のいずれもＯＨではない。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式Ｘのピロン類似体である：
【０１３１】
【化１２】
2012525331.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ７およびＲ９は、式ＩＩＩに定義の通りである］。
【０１３２】
他の実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＩのピロン類似体である：
【０１３３】
【化１３】
2012525331.tif 000015
［式中、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、式ＩＩＩに定義の通りである］。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、次式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢおよびＶＩＩＩ−Ｃの化合物は、本明細書に記載の実施形態において有用であり、ここでＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、ＷおよびＹは、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物、リチウム、ナトリウムまたはカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｎ）であり、Ｚは、カルシウム、マグネシウムまたは鉄であり、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つは、ホスフェートまたはホスホネートである。
【０１３５】
【化１４】
2012525331.tif 000016
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、ＲｃおよびＲｄの一方は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＰＯ３ＷＹであり、Ｒｄは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＰＯ３ＷＹであり、Ｒｄは−ＰＯ３ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、水素および−ＰＯ３ＷＹの混合物であり、Ｒｄは−ＰＯ３ＷＹである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは、水素および−ＰＯ３ＷＹの混合物である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＰＯ３Ｚであり、Ｒｄは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＰＯ３Ｚであり、Ｒｄは−ＰＯ３Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、水素および−ＰＯ３Ｚの混合物であり、Ｒｄは−ＰＯ３Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは、水素および−ＰＯ３Ｚの混合物である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚであり、Ｒｄは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｃ−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚであり、Ｒｄは−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、水素および−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚの混合物であり、Ｒｄは−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは、水素および−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚの混合物である。
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、ＲｃおよびＲｄの一方は水素である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、Ｒｃは−ＬＰＯ３ＷＹであり、Ｒｄは水素である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、Ｒｃは−ＬＰＯ３ＷＹであり、Ｒｄは−ＬＰＯ３ＷＹである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、Ｒｃは、水素および−ＬＰＯ３ＷＹの混合物であり、Ｒｄは−ＬＰＯ３ＷＹである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは、水素および−ＬＰＯ３Ｚの混合物である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、Ｒｃは−ＬＰＯ３Ｚであり、Ｒｄは水素である。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、Ｒｃは−ＬＰＯ３Ｚであり、Ｒｄは−ＬＰＯ３Ｚである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、Ｒｃは、水素および−ＬＰＯ３Ｚの混合物であり、Ｒｄは−ＬＰＯ３Ｚである。本発明のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−ＢまたはＶＩＩＩ−Ｃの化合物では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは、水素および−ＬＰＯ３Ｚの混合物である。
【０１３７】
他の実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＩＩのピロン類似体である：
【０１３８】
【化１５】
2012525331.tif 000017
［式中、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式ＩＩＩに定義の通りである］。
【０１３９】
他の実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＩＩＩのピロン類似体である：
【０１４０】
【化１６】
2012525331.tif 000018
［式中、ｎ、Ｒ１８およびＲ１９は、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、式ＩＩＩに定義の通りである］。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＩＶのピロン類似体である：
【０１４２】
【化１７】
2012525331.tif 000019
［式中、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎは、式ＩＩに定義の通りである］。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＶのピロン類似体である：
【０１４４】
【化１８】
2012525331.tif 000020
［式中、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎは、式ＩＩに定義の通りである］。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＶＩのピロン類似体である：
【０１４６】
【化１９】
2012525331.tif 000021
［式中、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２１は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、炭水化物、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物またはカチオンであり、Ｚは多価カチオンであり、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物である］。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＶＩＩのピロン類似体である：
【０１４８】
【化２０】
2012525331.tif 000022
［式中、Ｒ１８は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、炭水化物、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚである］。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＶＩＩＩのピロン類似体である：
【０１５０】
【化２１】
2012525331.tif 000023
［式中、ｎ、Ｒ１８およびＲ１９は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ２２は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
ｔは、０、１、２、３または４の整数である］。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＩＸのピロン類似体である：
【０１５２】
【化２２】
2012525331.tif 000024
［式中、ｎ、Ｒ１８およびＲ１９は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ２２は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
ｍは、０、１または２の整数である］。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＸのピロン類似体である：
【０１５４】
【化２３】
2012525331.tif 000025
［式中、ｎ、Ｒ１８およびＲ１９は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ２２は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
ｐは、０、１、２または３の整数である］。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＸＩのピロン類似体である：
【０１５６】
【化２４】
2012525331.tif 000026
［式中、Ｒ１８およびＲ２１は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、炭水化物、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＬＰＯ３ＷＹ、または−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＸＩＩのピロン類似体である：
【０１５８】
【化２５】
2012525331.tif 000027
［式中、Ｒ１８およびＲ２１は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｘ５は、価数に応じてＯ、Ｓ、ＮＲ２３またはＮＲ２３Ｒ２３によって任意選択により中断され、芳香族または非芳香族である環を形成するＣ１〜Ｃ４基であり、
Ｒ２３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、炭水化物、アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＬＰＯ３ＷＹ、または−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのピロン類似体は、式ＸＸＩＩＩのピロン類似体である：
【０１６０】
【化２６】
2012525331.tif 000028
［式中、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、炭水化物、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３Ｚ、−ＬＰＯ３ＷＹ、または−ＬＰＯ３Ｚであり、
Ｈｅｔは、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する、３〜１０員の任意選択により置換されている単環式または二環式の複素環式芳香族または複素環式環系であり、但し２つの隣接する環原子は、ＯまたはＳではなく、該環系は、不飽和、部分的に不飽和または飽和であり、任意の数の環原子が、価数に応じて水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボキシアルデヒド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）、イミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ５〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚである置換基を有し、
ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物またはカチオンであり、Ｚは多価カチオンであり、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物である］。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｈｅｔは、次式の１つである：
【０１６２】
【化２７】
2012525331.tif 000029
【０１６３】
【化２８】
2012525331.tif 000030
［式中、Ｒ１８は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
ｓは、０、１、２または３の整数であり、
ｎは、０、１、２、３または４の整数である］。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのピロン類似体は、式ＩＶのピロン類似体である：
【０１６５】
【化２９】
2012525331.tif 000031
［式中、Ｘ、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚである］。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶのピロン類似体は、式ＸＸＩＶまたは式ＸＸＶのピロン類似体である：
【０１６７】
【化３０】
2012525331.tif 000032
［式中、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎは、式ＩＩに定義の通りである］。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、式ＩＶのピロン類似体は、式ＸＸＶＩまたは式ＸＸＶＩＩのピロン類似体である：
【０１６９】
【化３１】
2012525331.tif 000033
［式中、Ｒ２およびＲ５は、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１は、式ＩＶに定義の通りであり、
Ｒ１６は、水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
Ｒ１８は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚであり、
ｎは、０、１、２、３または４の整数である］。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶのピロン類似体は、式ＸＸＶＩＩＩのピロン類似体である：
【０１７１】
【化３２】
2012525331.tif 000034
［式中、Ｒ２は、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１は、式ＩＶに定義の通りであり、
Ｒ１６は、水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、または−ＰＯ３Ｚであり、
Ｒ１８は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アルキル、ホスフェート、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、または−ＯＰＯ３Ｚであり、
ｎは、０、１、２、３または４の整数である］。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのピロン類似体は、式Ｖのピロン類似体である：
【０１７３】
【化３３】
2012525331.tif 000035
［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ４、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚである］。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、式Ｖのピロン類似体は、式ＸＸＩＸまたは式ＸＸＸのピロン類似体であり、該化合物は、少なくとも１つのホスフェート基を含む：
【０１７５】
【化３４】
2012525331.tif 000036
［式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１８およびｎは、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ１２およびＲ１３は、式Ｖに定義の通りであり、Ｒ１６は、水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＬＰＯ３ＷＹ、または−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、式Ｖのピロン類似体は、式ＸＸＸＩのピロン類似体である：
【０１７７】
【化３５】
2012525331.tif 000037
［式中、Ｒ２、Ｒ１８およびｎは、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ１２およびＲ１３は、式Ｖに定義の通りであり、Ｒ１６は、水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＬＰＯ３ＷＹ、または−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのピロン類似体は、式ＶＩのピロン類似体である：
【０１７９】
【化３６】
2012525331.tif 000038
［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＩに定義の通りであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシアルデヒド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、カルボキシル、炭水化物、エステル、アシルオキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０アラルキルアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリールアシル、アルコキシ、アミン、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、または−ＯＬＰＯ３Ｚである］。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩのピロン類似体は、式ＸＸＸＩＩまたは式ＸＸＸＩＩＩのピロン類似体である：
【０１８１】
【化３７】
2012525331.tif 000039
［式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１８およびｎは、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ１４およびＲ１５は、式ＶＩに定義の通りであり、Ｒ１６は、水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＬＰＯ３ＷＹ、または−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式ＶＩのピロン類似体は、式ＸＸＸＩＶのピロン類似体である：
【０１８３】
【化３８】
2012525331.tif 000040
［式中、Ｒ２、Ｒ１８およびｎは、式ＩＩに定義の通りであり、Ｒ１４およびＲ１５は、式ＶＩに定義の通りであり、Ｒ１６は、水素、−ＣＨ２ＯＰＯ３ＷＹ、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｚ、−ＰＯ３ＷＹ、−ＰＯ３Ｚ、−ＬＰＯ３ＷＹ、または−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０１８４】
有用な種類のピロン類似体は、フラボノイドである。食事に最も豊富に含まれるポリフェノールであるフラボノイドは、それらの化学構造の差異に基づいて複数のサブグループに分類することができる。基本的なフラボノイドの構造を、以下の式ＸＸＸＶに示す。本発明に有用な化合物には、以下の式ＸＸＸＶにも示す基本的なフラボノイド構造のリン酸化化合物、および薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立体異性体または互変異性体が含まれる。
【０１８５】
【化３９】
2012525331.tif 000041
［式中、２，３結合は、飽和または不飽和であってよく、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、チオール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、トリアルキルシリル、エーテル、炭水化物、−ＯＰＯ３ＷＹ、−ＯＰＯ３Ｚ、−ＯＬＰＯ３ＷＹ、および−ＯＬＰＯ３Ｚからなる群から選択することができ、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンである］。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、分子が平面であるフラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、２，３結合が不飽和であるフラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、３位がヒドロキシル化、リン酸化またはホスホン酸化されているフラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、２−３結合が不飽和であり、３位がヒドロキシル化、リン酸化またはホスホン酸化されているフラボノイド（例えばフラボノール）が利用される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、分子が平面であるリン酸化フラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、２，３結合が不飽和であるリン酸化フラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、３位がヒドロキシル化またはリン酸化されているリン酸化フラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、２−３結合が不飽和であり、３位がヒドロキシル化またはリン酸化されているリン酸化フラボノイド（例えばフラボノール）が利用される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、分子が平面であるホスホン酸化フラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、２，３結合が不飽和であるホスホン酸化フラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、３位がヒドロキシル化またはホスホン酸化されているホスホン酸化フラボノイドが利用される。いくつかの実施形態では、２−３結合が不飽和であり、３位がヒドロキシル化またはホスホン酸化されているホスホン酸化フラボノイド（例えばフラボノール）が利用される。
【０１８９】
フラボノイドには、それに限定されるものではないが、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、エピカテキン、およびその混合物（組合せ）が含まれる。一実施形態では、本明細書に記載の方法で利用される１つまたは複数のフラボノイドには、それに限定されるものではないが、アピゲニン、ロイホリン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、フロレチン、ゲニステイン、およびその混合物（組合せ）が含まれる。これらの化合物の構造は、当技術分野で周知である。例えば、Ｃｒｉｔｃｈｆｉｅｌｄら（１９９４年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７巻：１４３７〜１４４５頁参照。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のリン酸化フラボノイドは、本明細書に記載の方法において利用することができる。リン酸化フラボノイドには、それに限定されるものではないが、リン酸化ケルセチン、リン酸化イソケルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシホリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキン、リン酸化およびリン酸化エピカテキン、ならびにその混合物（組合せ）が含まれる。一実施形態では、本明細書に記載の方法で利用される１つまたは複数のリン酸化フラボノイドには、それに限定されるものではないが、リン酸化ケルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ガランギン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化フロレチンおよびリン酸化ゲニステイン、ならびにその混合物（組合せ）が含まれる。これらの化合物の非リン酸化型の構造は、当技術分野で周知である。例えば、Ｃｒｉｔｃｈｆｉｅｌｄら（１９９４年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７巻：１４３７〜１４４５頁参照。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のホスホン酸化フラボノイドは、本明細書に記載の方法において利用することができる。ホスホン酸化フラボノイドには、それに限定されるものではないが、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキンおよびホスホン酸化エピカテキン、ならびにその混合物（組合せ）が含まれる。一実施形態では、本明細書に記載の方法で利用される１つまたは複数のホスホン酸化フラボノイドには、それに限定されるものではないが、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化フロレチンおよびホスホン酸化ゲニステイン、ならびにその混合物（組合せ）が含まれる。これらの化合物の非ホスホン酸化型の構造は、当技術分野で周知である。例えば、Ｃｒｉｔｃｈｆｉｅｌｄら（１９９４年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７巻：１４３７〜１４４５頁参照。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、フラボノールは、本明細書に記載の方法において利用される。いくつかの実施形態では、フラボノールは、ケルセチン、フィセチン、モリン、ルチン、ミリセチン、ガランギンおよびケンフェロール、ならびにその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、フラボノールは、ケルセチン、フィセチン、ガランギンおよびケンフェロール、ならびにその組合せからなる群から選択される。他の実施形態では、フラボノールは、ケルセチンまたは置換されているその類似体である。他の実施形態では、フラボノールは、フィセチンまたは置換されているその類似体である。いくつかの実施形態では、フラボノールは、ガランギンまたは置換されているその類似体である。いくつかの実施形態では、フラボノールは、ケンフェロールまたは置換されているその類似体である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、先の式Ｉ〜ＸＸＸＶの化合物は、少なくとも１つのホスフェート基を含有する。他の実施形態では、先の式Ｉ〜ＸＸＸＶの化合物は、少なくとも１つのホスホネート基を含有する。
【０１９４】
Ａ．リン酸化ピロン類似体
いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、本明細書に記載の方法において利用される。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化ケルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ミリセチン、リン酸化ガランギン、リン酸化ケンフェロール、およびその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化ケルセチン、リン酸化フィセチン、リン酸化ガランギンおよびリン酸化ケンフェロール、ならびにその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化ガランギンまたはリン酸化ガランギン誘導体である。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化ケンフェロールまたはリン酸化ケンフェロール誘導体である。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化フィセチンまたはリン酸化フィセチン誘導体である。いくつかの実施形態では、リン酸化フラボノールは、リン酸化ケルセチンまたはリン酸化ケルセチン誘導体である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＶの構造を有する化合物、薬学的または獣医学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを含み、式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立に、水素、ヒドロキシル、−ＯＰＯ３ＷＹまたは−ＯＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２またはＲ３３の少なくとも１つは、−ＯＰＯ３ＷＹまたは−ＯＰＯ３Ｚである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体は、以下の式ＸＸＸＶＩに示す構造、および薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立体異性体または互変異性体を有することができる
【０１９７】
【化４０】
2012525331.tif 000042
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２およびＲ３３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、トリアルキルシリル、エーテルおよび炭水化物からなる群から選択することができ、
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、トリアルキルシリル、エーテル、炭水化物からなる群から選択することができ、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の少なくとも１つは、−ＰＯ３ＷＹまたは−ＰＯ３Ｚであり、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンである］。
【０１９８】
有用なリン酸化フラボノールは、リン酸化ケルセチンである。ケルセチンを使用して、本発明に有用な製剤および方法を例示することができるが、ケルセチンの議論は、本発明において有用な他のリン酸化ピロン類似体、フラボノールおよびピロン類似体、例えばケンフェロールおよびガランギンに等しく適用されることを理解されたい。ケルセチンの基本的な構造は、式ＸＸＸＶＩＩの構造であり、式中、Ｒ３４〜Ｒ３８は水素である。この形態のケルセチンは、ケルセチン無糖体と呼ぶこともできる。別段特定されない限り、用語「ケルセチン」は、本明細書で使用される場合、ケルセチンのグリコシドを指すこともでき、この場合Ｒ３４〜Ｒ３８の１つまたは複数は、炭水化物を含む。
【０１９９】
本発明の有用なリン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＶＩＩの構造のリン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグである：
【０２００】
【化４１】
2012525331.tif 000043
［式中、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、−ＰＯ３ＷＹおよび−ＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３４〜Ｒ３８の少なくとも１つは、−ＰＯ３ＷＹまたは−ＰＯ３Ｚである］。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体は、環式ホスフェートを含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明は、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物である：
【０２０２】
【化４２】
2012525331.tif 000044
［式中、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、独立に、水素、−ＰＯ３ＷＹおよび−ＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３９は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンからなる群から選択される］。
【０２０３】
有用なリン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＩＸ、ＸＸＸＩＸａの化合物、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む：
【０２０４】
【化４３】
2012525331.tif 000045
［式中、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、−ＰＯ３ＷＹおよび−ＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の少なくとも１つは、−ＰＯ３ＷＹまたは−ＰＯ３Ｚである］。
【０２０５】
リン酸化ピロン類似体の幾つかの例は、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよびケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートである。別の有用なリン酸化フラボノールは、リン酸化フィセチンである。フィセチンを使用して、本明細書に記載の組成物、製剤および方法を例示することができる。しかしフィセチンの議論は、本明細書に記載の他のリン酸化ピロン類似体、フラボノールおよびピロン類似体、例えばケンフェロールおよびガランギンに等しく適用されることを理解されたい。フィセチンの基本的な構造は、式ＸＸＸＸの構造であり、式中、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は水素である。この形態のフィセチンは、フィセチン無糖体と呼ぶこともできる。別段特定されない限り、用語「フィセチン」は、本明細書で使用される場合、フィセチンのグリコシドを指すこともでき、この場合Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の１つまたは複数は、炭水化物を含む。
【０２０６】
本発明の有用なリン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＸの構造のリン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグである：
【０２０７】
【化４４】
2012525331.tif 000046
［式中、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、−ＰＯ３ＷＹおよび−ＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の少なくとも１つは、−ＰＯ３ＷＹまたは−ＰＯ３Ｚである］。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、リン酸化ピロン類似体は、環式ホスフェートを含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明は、式ＸＸＸＸＩの化合物、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物である：
【０２０９】
【化４５】
2012525331.tif 000047
［式中、Ｒ３４およびＲ３６は、独立に、水素、−ＰＯ３ＷＹおよび−ＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３９は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンからなる群から選択される］。
【０２１０】
有用なリン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＸＩＩの化合物、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む
【０２１１】
【化４６】
2012525331.tif 000048
［式中、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、−ＰＯ３ＷＹおよび−ＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の少なくとも１つは、−ＰＯ３ＷＹまたは−ＰＯ３Ｚである］。
【０２１２】
リン酸化ピロン類似体の幾つかの例は、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェート、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートまたはフィセチン−３−Ｏ−ホスフェートである。
【０２１３】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。
【０２１４】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。
【０２１５】
ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよびケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートの混合物が、本発明において有用となり得る。本発明は、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートが約５０％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートが約５０％〜約０％で存在する混合物を含むことができる。本発明は、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートが約５０％〜約１００％で存在し、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートが約５０％〜約０％で存在する混合物を含むことができる。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約８０％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約２０％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約８５％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約１５％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９０％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約１０％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９５％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約５％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９７％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約３％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９８％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約２％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９９％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約１％〜約０％で存在する。
【０２１６】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のフィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のフィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のフィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを含む。
【０２１７】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のフィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のフィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のフィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートを含む。
【０２１８】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のフィセチン−３−Ｏ−ホスフェートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のフィセチン−３−Ｏ−ホスフェートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のフィセチン−３−Ｏ−ホスフェートを含む。
【０２１９】
ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよびフィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートの混合物が、本発明において有用となり得る。本発明は、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートが約５０％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートが約５０％〜約０％で存在する混合物を含むことができる。本発明は、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートが約５０％〜約１００％で存在し、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートが約５０％〜約０％で存在する混合物を含むことができる。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約８０％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約２０％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約８５％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約１５％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９０％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約１０％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９５％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約５％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９７％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約３％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９８％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約２％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートは約９９％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−ホスフェートは約１％〜約０％で存在する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、リン酸化ケルセチンは、炭水化物により誘導体化された形態、例えばリン酸化ケルセチン−Ｏ−糖類である。本発明において有用なリン酸化ケルセチン−Ｏ−糖類には、それに限定されるものではないが、リン酸化ケルセチン３−Ｏ−グリコシド、リン酸化ケルセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、リン酸化ケルセチン３−Ｏ−ガラクトシド、リン酸化ケルセチン３−Ｏ−キシロシド、およびリン酸化ケルセチン３−Ｏ−ラムノシドが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化ケルセチン７−Ｏ−糖類を利用する。リン酸化ケルセチン−Ｏ−糖類は、ケルセチンに直接結合しているヒドロキシル位置の上でリン酸化されていてよく、または炭水化物のヒドロキシル位置の上でリン酸化されていてもよい。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、リン酸化フィセチンは、炭水化物により誘導体化された形態、例えばリン酸化フィセチン−Ｏ−糖類である。本発明において有用なリン酸化フィセチン−Ｏ−糖類には、それに限定されるものではないが、リン酸化フィセチン３−Ｏ−グリコシド、リン酸化フィセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、リン酸化フィセチン３−Ｏ−ガラクトシド、リン酸化フィセチン３−Ｏ−キシロシド、およびリン酸化フィセチン３−Ｏ−ラムノシドが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、リン酸化フィセチン７−Ｏ−糖類を利用する。リン酸化フィセチン−Ｏ−糖類は、フィセチンに直接結合しているヒドロキシル位置の上でリン酸化されていてよく、または炭水化物のヒドロキシル位置の上でリン酸化されていてもよい。
【０２２２】
Ｂ．ホスホン酸化ピロン類似体
いくつかの実施形態では、本発明は、ホスホン酸化フラボノールを利用する。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化およびホスホン酸化ケンフェロール（ｋａｅｍｐｈｅｒｏｌ）、ならびにその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ガランギンおよびホスホン酸化ケンフェロール、ならびにその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ケルセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ガランギンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ケンフェロールである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ホスホン酸化ピロン類似体は、Ｏ−アルキルホスホン酸化ホスホン酸化ピロン類似体である。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＶの構造を有する化合物、薬学的または獣医学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを含み、式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＬＰＯ３ＷＹまたは−ＯＬＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３の少なくとも１つは、−ＯＬＰＯ３ＷＹまたは−ＯＬＰＯ３Ｚである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ピロン類似体は、以下の式ＸＸＸＶＩ−ｉに示す構造、および薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立体異性体または互変異性体を有することができる：
【０２２５】
【化４７】
2012525331.tif 000049
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２およびＲ３３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、トリアルキルシリル、エーテルおよび炭水化物からなる群から選択することができ、
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族アシル、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族アシル、トリアルキルシリル、エーテル、炭水化物からなる群から選択することができ、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の少なくとも１つは、−ＬＰＯ３ＷＹまたは−ＬＰＯ３Ｚであり、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、Ｚは多価カチオンである］。
【０２２６】
有用なホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ケルセチンである。ケルセチンを使用して、本発明に有用な製剤および方法を例示することができるが、ケルセチンの議論は、本発明において有用な他のリン酸化ピロン類似体、フラボノールおよびピロン類似体、例えばケンフェロールおよびガランギンに等しく適用されることを理解されたい。ケルセチンの基本的な構造は、式ＸＸＸＶＩＩの構造であり、式中、Ｒ３４〜Ｒ３８は水素である。この形態のケルセチンは、ケルセチン無糖体と呼ぶこともできる。別段特定されない限り、用語「ケルセチン」は、本明細書で使用される場合、ケルセチンのグリコシドを指すこともでき、この場合Ｒ３４〜Ｒ３８の１つまたは複数は、炭水化物を含む。
【０２２７】
本発明の有用なホスホン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＶＩＩ−ｉの構造のリン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグである：
【０２２８】
【化４８】
2012525331.tif 000050
［式中、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、−ＬＰＯ３ＷＹおよび−ＬＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３４〜Ｒ３８の少なくとも１つは、−ＬＰＯ３ＷＹまたは−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ピロン類似体は、環式ホスフェートを含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明は、式ＸＸＸＶＩＩＩａ−ｉの化合物または式ＸＸＸＶＩＩＩｂ−ｉの化合物、薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物である：
【０２３０】
【化４９】
2012525331.tif 000051
［式中、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ独立に、水素、−ＬＰＯ３ＷＹおよび−ＬＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３９は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンからなる群から選択される］。
【０２３１】
有用なホスホン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＩＸ−ｉ、ＸＸＸＩＸａ−ｉの化合物、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む：
【０２３２】
【化５０】
2012525331.tif 000052
［式中、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、−ＬＰＯ３ＷＹおよび−ＬＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の少なくとも１つは、−ＬＰＯ３ＷＹまたは−ＬＰＯ３Ｚである］。したがって、化合物ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート、またはケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートは、本発明において有用となり得る。
【０２３３】
別の有用なホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化フィセチンである。フィセチンを使用して、本明細書に記載の組成物、製剤および方法を例示することができる。しかしフィセチンの議論は、本明細書に記載の他のリン酸化ピロン類似体、フラボノールおよびピロン類似体、例えばケンフェロールおよびガランギンに等しく適用されることを理解されたい。フィセチンの基本的な構造は、式ＸＸＸＸの構造であり、式中、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は水素である。この形態のフィセチンは、フィセチン無糖体と呼ぶこともできる。別段特定されない限り、用語「フィセチン」は、本明細書で使用される場合、フィセチンのグリコシドを指すこともでき、この場合Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の１つまたは複数は、炭水化物を含む。
【０２３４】
本発明の有用なホスホン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＸ−ｉの構造のホスホン酸化ピロン類似体、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグである：
【０２３５】
【化５１】
2012525331.tif 000053
［式中、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、−ＬＰＯ３ＷＹおよび−ＬＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の少なくとも１つは、−ＬＰＯ３ＷＹまたは−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０２３６】
本発明のいくつかの実施形態では、ホスホン酸化ピロン類似体は、環式ホスフェートを含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明は、式ＸＸＸＸＩａ−ｉの化合物または式ＸＸＸＸＩｂ−ｉの化合物、薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物である
【０２３７】
【化５２】
2012525331.tif 000054
［式中、Ｒ３４およびＲ３６は、独立に、水素、−ＬＰＯ３ＷＹおよび−ＬＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３９は、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンからなる群から選択される］。
【０２３８】
有用なホスホン酸化ピロン類似体は、式ＸＸＸＸＩＩ−ｉ、または薬学的もしくは獣医学的に許容されるその塩、グリコシド、エステルもしくはプロドラッグを含む：
【０２３９】
【化５３】
2012525331.tif 000055
［式中、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、水素、−ＬＰＯ３ＷＹおよび−ＬＰＯ３Ｚからなる群から選択され、ＷおよびＹは、独立に、水素、メチル、エチル、アルキル、炭水化物およびカチオンから選択され、Ｌは、メチル、エチル、アルキルまたは炭水化物であり、Ｚは多価カチオンであり、Ｒ３６、Ｒ３７またはＲ３８の少なくとも１つは、−ＬＰＯ３ＷＹまたは−ＬＰＯ３Ｚである］。
【０２４０】
一実施形態では、ホスホン酸化ピロン類似体は、次式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物
【０２４１】
【化５４】
2012525331.tif 000056
または薬学的に許容されるその塩である［式中、
各Ｒ４０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
Ｒ４１は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、
各Ｒ４２は、独立に、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
少なくとも１つのＲ４０は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、またはＲ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２である］。
【０２４２】
式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４０は、独立に、−Ｈまたは−ＯＨである。式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ４０は−ＯＨである。式ＸＸＸＸＩＩＩ−ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）２であり、Ｒ４２は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２４３】
ホスホン酸化ピロン類似体の例示的な例を、以下の表に示す。
【０２４４】
【表１−１】
2012525331.tif 000057
【０２４５】
【表１−２】
2012525331.tif 000058
ホスホン酸化ピロン類似体のいくつかの例は、フィセチン−３’−Ｏ−ホスホネート、フィセチン−４’−Ｏ−ホスホネートまたはフィセチン−３−Ｏ−ホスホネートである。
【０２４６】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートを含む。
【０２４７】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートを含む。
【０２４８】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートを含む。
【０２４９】
ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートおよびケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートの混合物が、本発明において有用となり得る。本発明は、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートが約５０％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートが約５０％〜約０％で存在する混合物を含むことができる。本発明は、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートが約５０％〜約１００％で存在し、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートが約５０％〜約０％で存在する混合物を含むことができる。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約８０％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約２０％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約８５％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約１５％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９０％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約１０％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９５％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約５％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９７％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約３％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９８％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約２％〜約０％で存在する。ある場合には、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９９％〜約１００％で存在し、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約１％〜約０％で存在する。
【０２５０】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のフィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のフィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のフィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートを含む。
【０２５１】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートを含む。
【０２５２】
ある場合には、化合物の純度レベルは、その性能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％〜約９９．９９９％の純度のフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートを含み、いくつかの実施形態では約９５％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９８％〜約９９．９９％の純度、いくつかの実施形態では約９９％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．５％〜約９９．９％の純度、いくつかの実施形態では約９９．８％〜約９９．９％の純度のフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％またはそれを超える純度のフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートを含む。
【０２５３】
ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートおよびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートの混合物が、本発明において有用となり得る。本発明は、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートが約５０％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートが約５０％〜約０％で存在する混合物を含むことができる。本発明は、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートが約５０％〜約１００％で存在し、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートが約５０％〜約０％で存在する混合物を含むことができる。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約８０％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約２０％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約８５％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約１５％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９０％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約１０％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９５％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約５％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９７％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約３％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９８％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約２％〜約０％で存在する。ある場合には、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートは約９９％〜約１００％で存在し、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートは約１％〜約０％で存在する。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチンは、炭水化物により誘導体化された形態、例えば、ホスホン酸化ケルセチン−Ｏ−糖類である。本発明において有用なホスホン酸化ケルセチン−Ｏ−糖類には、それに限定されるものではないが、ホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−グリコシド、ホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、ホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−ガラクトシド、ホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−キシロシドおよびホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−ラムノシドが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、ホスホン酸化ケルセチン７−Ｏ−糖類を利用する。ホスホン酸化ケルセチン−Ｏ−糖類は、ケルセチンに直接結合しているヒドロキシル位置の上でホスホン酸化されていてよく、または炭水化物のヒドロキシル位置の上でホスホン酸化されていてもよい。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フィセチンは、炭水化物により誘導体化された形態、例えば、ホスホン酸化フィセチン−Ｏ−糖類である。本発明において有用なホスホン酸化フィセチン−Ｏ−糖類には、それに限定されるものではないが、ホスホン酸化フィセチン−３−Ｏ−グリコシド、ホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、ホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−ガラクトシド、ホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−キシロシドおよびホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−ラムノシドが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、ホスホン酸化フィセチン７−Ｏ−糖類を利用する。ホスホン酸化フィセチン−Ｏ−糖類は、フィセチンに直接結合しているヒドロキシル位置の上でホスホン酸化されていてよく、または炭水化物のヒドロキシル位置の上でホスホン酸化されていてもよい。
【０２５６】
用語「薬学的に許容されるカチオン」は、本明細書で使用される場合、一般にヒトによる消費に適するとみなされる正電荷の無機または有機イオンを指す。薬学的に許容されるカチオンの例は、水素、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウム、第一鉄、第二鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、およびグアニジウムイオン、ならびにリシン、コリンおよびプロカインのプロトン化形態である。
【０２５７】
本明細書に提示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、各中心は、ＲまたはＳ立体配置内に存在することができる。本明細書に提示の化合物には、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体およびエピマー形態、ならびに適切なその混合物が含まれる。立体異性体は、所望に応じて当技術分野で公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離によって得ることができる。
【０２５８】
本明細書に記載の方法および製剤は、式Ｉの構造を有する化合物のＮ−オキシド、結晶形（多形としても公知）、または薬学的に許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用を含む。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在することができ、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することもできる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
【０２５９】
ＩＩ．医薬組成物、製剤および投与量
医薬組成物は、本明細書に記載の化合物および直腸、頬側、舌下、鼻腔内、経皮、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口または局所投与に適した１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤から調製することもできる。かかる医薬組成物の調製は、当技術分野で周知である。例えば、それらすべての内容が参照によって本明細書に組み込まれる、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ、Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ、ｅｄｓ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ、Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年；ＰｒａｔｔおよびＴａｙｌｏｒ、ｅｄｓ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０年；Ｋａｔｚｕｎｇ、ｅｄ．、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、ｅｄｓ．、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、２００１年；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ  Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．、２０００年；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９９年）参照。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、組成物は固体製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は乾燥粉末製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は液体製剤である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の可溶性を増大するための添加剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、添加剤はオリゴ糖である。他の実施形態では、添加剤は、シクロデキストリンなどの環式オリゴ糖である。いくつかの実施形態では、添加剤は、スルホ−アルキルエーテルで置換されているシクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルで置換されているシクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、添加剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、添加剤はＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、フラボノイド、シクロデキストリン、塩基性アミノ酸または糖アミン、および薬学的または獣医学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、塩基性アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態では、塩基性アミノ酸はリシンである。いくつかの実施形態では、糖アミンはメグルミンである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、フラボノイドは、フィセチン、フィセチン誘導体、ケルセチンまたはケルセチン誘導体である。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン誘導体、リン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン誘導体である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンは、炭水化物により誘導体化された形態、例えばリン酸化またはホスホン酸化フィセチン−Ｏ−糖類である。リン酸化またはホスホン酸化フィセチン−Ｏ−糖類には、それに限定されるものではないが、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−グリコシド、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−ガラクトシド、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−キシロシド、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン３−Ｏ−ラムノシド、およびリン酸化またはホスホン酸化フィセチン７−Ｏ−糖類が含まれる。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、ケルセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンは、炭水化物により誘導体化された形態、例えばリン酸化またはホスホン酸化ケルセチン−Ｏ−糖類である。リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン−Ｏ−糖類には、それに限定されるものではないが、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−グリコシド、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−ガラクトシド、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−キシロシド、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン−３−Ｏ−ラムノシド、およびリン酸化またはホスホン酸化ケルセチン７−Ｏ−糖類が含まれる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、化合物は、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン無糖体、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン無糖体である。いくつかの実施形態では、無糖体および炭水化物により誘導体化されたリン酸化またはホスホン酸化フィセチンの組合せを使用することができる。いくつかの実施形態では、無糖体および炭水化物により誘導体化されたリン酸化またはホスホン酸化ケルセチンの組合せを使用することができる。リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンの様々な形態、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンの様々な形態は、本明細書に記載の組成物および方法において有用な異なる特性を有することができ、その投与経路によって、組成物または方法において使用される形態または形態の組合せの選択が決定され得ることを理解されよう。単一形態または組合せの選択は、経験的に決定することができる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、フィセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン誘導体、またはケルセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン誘導体は、経口消費のための形態で提供される。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン−３−Ｏ−グリコシドが、経口調製物において使用される。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドが、リン酸化またはホスホン酸化フィセチンの経口調製物において使用される。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン−３−Ｏ−グリコシドおよびリン酸化またはホスホン酸化フィセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドの組合せが、経口調製物において使用される。リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンの炭水化物により誘導体化された他の形態、または前述の通り誘導体化されたリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンの他の形態も、それらの経口生体利用能、それらの代謝、消化管または他におけるそれらの副作用の発生、および当技術分野で公知の他の因子に基づいて使用することができる。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドが、経口調製物において使用される。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−グルコラムノシドが、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチンの経口調製物において使用される。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドおよびリン酸化またはホスホン酸化ケルセチン３−Ｏ−グルコラムノシドの組合せが、経口調製物において使用される。リン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンの炭水化物により誘導体化された他の形態、または前述の通り誘導体化されたリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンの他の形態も、それらの経口生体利用能、それらの代謝、消化管または他におけるそれらの副作用の発生、および当技術分野で公知の他の因子に基づいて使用することができる。リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンの、無糖体およびグリコシドを含むそれらの対応する誘導体の形態の生体利用能の決定は、経験的に決定することができる。例えば、それらすべての内容が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｇｒａｅｆｅら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１年）４５１巻：４９２〜４９９頁；Ａｒｔｓら（２００４年）Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｎｕｔｒ．９１巻：８４１〜８４７頁；Ｍｏｏｎら（２００１年）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．３０巻：１２７４〜１２８５頁；Ｈｏｌｌｍａｎら（１９９５年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｕｔｒ．６２巻：１２７６〜１２８２頁；Ｊｅｎａｅｌｌｅら（２００５年）Ｎｕｔｒ．  Ｊ．４巻：１頁、およびＣｅｒｍａｋら（２００３年）Ｊ．  Ｎｕｔｒ．１３３巻：２８０２〜２８０７頁参照。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、投与は、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、経皮、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所による投与、吸入剤としての投与、またはステントなどの含浸装置もしくはコーティングされた装置を介する投与である。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は経皮である。他の実施形態では、投与は経口である。
【０２６９】
薬学的に許容される添加剤も含まれ得る。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、脂質輸送タンパク質モジュレーターは、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を含む。リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化イソフィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フラボン、リン酸化もしくはホスホン酸化クリシン、リン酸化もしくはホスホン酸化アピゲニン、リン酸化もしくはホスホン酸化ロイホリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ジオスミン、リン酸化もしくはホスホン酸化ガランギン、リン酸化もしくはホスホン酸化モリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ルチン、リン酸化もしくはホスホン酸化ケンフェロール、リン酸化もしくはホスホン酸化ミリセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化タキシホリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ナリンゲニン、リン酸化もしくはホスホン酸化ナリンギン、リン酸化もしくはホスホン酸化ヘスペレチン、リン酸化もしくはホスホン酸化ヘスペリジン、リン酸化もしくはホスホン酸化カルコン、リン酸化もしくはホスホン酸化フロレチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フロリジン、リン酸化もしくはホスホン酸化ゲニステイン、リン酸化もしくはホスホン酸化ビオカニンＡ、リン酸化もしくはホスホン酸化カテキン、およびリン酸化もしくはホスホン酸化エピカテキン、またはその組合せであってよい。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン、またはその組合せであってよい。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の投与の際に低減される高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症の症状には、それに限定されるものではないが、黄色腫、皮膚病変、膵炎、肝臓および脾臓の肥大、胸痛、心臓発作、またはその組合せが含まれる。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、低減される高血糖症の症状には、それに限定されるものではないが、糖尿、過食症、多尿症、多飲症、意識喪失、かすみ目、頭痛、昏睡、ケトアシドーシス、血液量の減少、腎血流量の減少、脂肪分解促進、体重減少、胃の問題、腸管の問題、創傷治癒の低下、口内乾燥、悪心、嘔吐、乾燥皮膚、敏感肌、性交不能症、過換気症（ｈｙｐｅｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、ケトン血症（ｋｅｔｏａｎｅｍｉａ）、疲労、身体の片側の脱力感、幻覚、認知機能の機能障害、悲嘆の増大、不安症、再発性性器感染症、尿中の糖の増加、網膜症、腎症（ｎｅｐｒｏｐａｔｈｙ）、動脈硬化性障害、心不整脈、昏迷、感染症への高い感受性、神経障害、足の冷えを引き起こす神経障害、足の無感覚を引き起こす神経障害、および脱毛症が含まれる。いくつかの実施形態では、高血糖症の症状は糖尿である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、処置なしと比較して、測定可能な量だけ治療効果を発揮し、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症および／または１つもしくは複数のその症状を低減するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、測定可能な量は、処置なしと比較して、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％であり、または９５％を超える。いくつかの実施形態では、測定可能な量は、処置なしと比較して、平均で少なくとも約５％、約１０％、約１５％または約２０％である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、組成物が動物に投与される場合、脂質輸送タンパク質モジュレーター、すなわちリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの処置と比較して、測定可能な量だけ治療効果を発揮し、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症および／または１つもしくは複数のその症状を低減するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、測定可能な量は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの処置と比較して、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％であり、または９５％を超える。いくつかの実施形態では、測定可能な量は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの処置と比較して、平均で少なくとも約５％、約１０％、約１５％または約２０％である。
【０２７５】
「実質的に排除される」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示の高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症または高血糖症の症状（１つまたは複数の症状）が測定不可能であり、または統計的に有意でないことを包含する。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化フィセチン誘導体である。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチンである。いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化ケルセチン誘導体である。
【０２７６】
かかる組成物において使用するための１つまたは複数のリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下であってよい。
【０２７７】
あるいは、かかる組成物において使用するための１つまたは複数のリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇを超えてもよい。
【０２７８】
かかる組成物において使用するためのリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の１つまたは複数の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲であってよい。
【０２７９】
かかる組成物において使用するためのリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の１つまたは複数の量は、約１〜１０００ｍｇ、約１０〜１０００ｍｇ、約５０〜１０００ｍｇ、約１００〜１０００ｍｇ、約１〜５００ｍｇ、約５〜５００ｍｇ、約５０〜５００ｍｇ、約１００〜５００ｍｇ、約２００〜１０００ｍｇ、約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇの範囲であってよい。１つまたは複数のリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物は、医薬添加剤をさらに含む。組成物は、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン誘導体、リン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン誘導体を含むことができる。
【０２８０】
２つ以上のリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を、被験体に投与するための組成物に製剤化することができる。リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、本明細書に記載の式を有するリン酸化またはホスホン酸化ピロンのファミリーに含まれる任意の化合物であってよい。組合せ（混合物）におけるリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、被験体に同時に（例えば、同じまたは異なる組成物）、または別個の組成物で逐次的に投与することができる。逐次的に投与される場合、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、その組合せの第２の薬剤の前または後に投与することができる。リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、１つまたは複数の生物学的効果を発揮するのに、例えば被験体の脂質およびグルコースレベルを低下するのに互いに相乗的にまたは相加的に相互作用することができる。リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体間の相乗作用は、各リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体に必要な用量を潜在的に低減することができ、したがってこれらのリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の副作用が低減され、その臨床的な利用が亢進される。リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の組合せは、各リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の相対的な効力および意図された適応に応じて、特定の割合で１つまたは複数のリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を含むこともできる。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、経口投与のための固体医薬組成物は、約５〜１０００ｍｇのリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、および薬学的に許容される添加剤を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書では、経口投与のための液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、経口投与のための液体医薬組成物は、約５〜１０００ｍｇのリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、および薬学的に許容される添加剤を含有する。
【０２８２】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、または液剤もしくはエアゾールスプレー剤などの別個の剤形として提示することができ、それぞれ所定量の活性成分を、粉末として、または顆粒で、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョン中に含有する。かかる剤形は、調剤方法のいずれかによって調製することができるが、あらゆる方法は、１つまたは複数の必須成分を構成する活性成分を担体と混合するステップを含む。一般に組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、次いで必要に応じてその生成物を所望の提示物に成形することによって調製される。例えば錠剤は、任意選択により１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、活性成分を適切な機械で粉末または顆粒などの流動性形態に圧縮し、任意選択により、それに限定されるものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤および／または界面活性剤もしくは分散剤などの添加剤と混合することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体賦形剤で水分を与えた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって生成することができる。
【０２８３】
さらに本明細書では、活性成分を含有する無水の医薬組成物および剤形を包含する。調剤分野では、製剤の有効期間または安定性などの経時的な特徴を決定するために長期間保存をシミュレートする手段として、水を添加することができる（例えば５％）。無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する医薬組成物および剤形は、製造、パッケージおよび／または保存中に水分および／または湿度との実質的な接触が予期される場合には、無水で生成することができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し、保存することができる。したがって無水組成物は、水への曝露を予防することが公知の材料を使用してパッケージすることによって、適切な製剤キットに含まれるようにすることができる。適切なパッケージの例には、それに限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量の容器、ブリスターパック、およびストリップ包装が含まれる。
【０２８４】
活性成分は、従来の医薬調合技術に従って、医薬担体と十分に混ぜ合わさった混合物にすることができる。担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製では、経口液体調製物（懸濁液、溶液およびエリキシルなど）もしくはエアゾールの場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを担体として使用することができ、または経口固体調製物の場合には、いくつかの実施形態ではラクトースを使用せずに、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの通常の医薬媒体のいずれかを担体として使用することができる。例えば、固体経口調製物に関して、適切な担体には、散剤、カプセル剤および錠剤が含まれる。所望に応じて、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【０２８５】
医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤には、それに限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンもしくは他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびにその混合物が含まれる。
【０２８６】
本明細書に開示の医薬組成物および剤形における使用に適した充填剤の例には、それに限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびその混合物が含まれる。
【０２８７】
崩壊剤を組成物において使用して、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が多すぎると、瓶内で崩壊するおそれがある錠剤が生成され得る。少なすぎると、崩壊を生じるのに不十分になることがあり、したがって剤形からの活性成分（複数可）の放出速度および程度が変わり得る。したがって、活性成分（複数可）の放出を有害に変えるほど少なすぎず多すぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示の化合物の剤形を形成することができる。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類および投与方法に応じて変わることができ、当業者には容易に認識され得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を、医薬組成物において使用することができる。医薬組成物および剤形を形成するために使用できる崩壊剤には、それに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはその混合物が含まれる。
【０２８８】
医薬組成物および剤形を形成するために使用できる滑沢剤には、それに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸（ｌａｕｒｅａｔｅ）エチル、寒天、またはその混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝固エアゾール、またはその混合物が含まれる。滑沢剤は、任意選択により、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
【０２８９】
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素と混合することができ、望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび様々なその組合せなどの賦形剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁化剤と混合することができる。
【０２９０】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または公知の技術によってコーティングして、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期にわたって持続作用をもたらすこともできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示することもでき、この場合、活性成分は、不活性な固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセル剤として提示する場合には、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。
【０２９１】
錠剤は、即時放出に合わせて調製することができる。例えば錠剤は、侵食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）錠剤であってよい。圧縮される場合、崩壊せずに侵食されるＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）などの可溶化剤を活性成分と混合して、侵食性錠剤を形成することができる。経口使用のための製剤は、準最適な凍結乾燥過程を使用する硬質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０２９２】
医薬組成物および剤形を形成するために使用できる界面活性剤には、それに限定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびその混合物が含まれる。すなわち親水性界面活性剤の混合物を使用することができ、親油性界面活性剤の混合物を使用することができ、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物を使用することもできる。
【０２９３】
適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有することができ、適切な親油性界面活性剤は、一般に、約１０未満のＨＬＢ値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータが、親水親油バランス（「ＨＬＢ」値）である。低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、親油性が高く、または疎水性であり、油への可溶性が高く、高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、親水性が高く、水溶液への可溶性が高い。親水性界面活性剤は、一般に約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ規模が一般に適用できないアニオン性、カチオン性または双性イオン性化合物とみなされる。同様に、親油性の（すなわち疎水性の）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし界面活性剤のＨＬＢ値は、単に、工業用、医薬用および化粧用エマルジョンの製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな目安である。
【０２９４】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであってよい。適切なイオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチンおよび水素化レシチン、リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン、リン脂質およびその誘導体、リゾリン脂質およびその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドクセートナトリウム、乳酸アシル、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにその混合物が含まれる。
【０２９５】
前述の群の中でも、好ましいイオン性界面活性剤には、例えばレシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドクセートナトリウム、乳酸アシル、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにその混合物が含まれる。
【０２９６】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−乳酸エステル、ステアロイル乳酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、リシノール酸エステル、リノール酸エステル、リノレン酸エステル、ステアリン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸エステル、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物のイオン化形態であってよい。
【０２９７】
親水性の非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも一員によるポリオールの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体、ポリオキシエチレン化ビタミンおよびその誘導体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよびその混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにトリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも一員によるポリオールの親水性エステル交換生成物が含まれ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトールまたは糖類であってよい。
【０２９８】
他の親水性の非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、ＰＥＧ−１０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−１２ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ジラウリン酸エステル、ＰＥＧ−１２オレイン酸エステル、ＰＥＧ−１５オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０ジオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３２オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２００オレイン酸エステル、ＰＥＧ−４００オレイン酸エステル、ＰＥＧ−１５ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ジステアリン酸エステル、ＰＥＧ−４０ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−１００ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ジラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３２ジオレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０トリオレイン酸エステル、ＰＥＧ−４０オレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００コハク酸エステル、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレイン酸エステル、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０〜１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５〜１００オクチルフェノールシリーズ、ならびにポロキサマーが含まれる。
【０２９９】
適切な親油性界面活性剤には、例えば単に、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリオキシエチレン化ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも一員によるポリオールの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、ならびにその混合物が含まれる。この群の中でも、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびその混合物が含まれ、または好ましい親油性界面活性剤は、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも一員によるポリオールの疎水性エステル交換生成物である。
【０３００】
一実施形態では、組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができる。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば注入用組成物にとって重要となり得る。可溶化剤を添加して、界面活性剤などの親水性薬物および／もしくは他の成分の可溶性を増大し、または組成物を、安定なもしくは均一な溶液もしくは分散液として維持することもできる。
【０３０１】
シクロデキストリンおよびそれらの誘導体を使用して、疎水性化合物の水溶性を亢進することができる。シクロデキストリンは、デンプン由来の環式炭水化物である。非修飾シクロデキストリンは、結合して円柱構造を作るグルコピラノース単位の数によって異なる。親シクロデキストリンは、一般に６、７または８個のグルコピラノース単位を含有し、それぞれα−、β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれる。各シクロデキストリンのサブユニットは、２位および３位に第２級ヒドロキシル基を有し、６位に第１級ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは、親水性の外面と疎水性の内部空洞を有する中空の錐台として描くことができる。水溶液では、これらの疎水性の空洞は、それらの構造のすべてまたは一部に適合し得る疎水性の有機化合物を、これらの空洞内に取り込むことができる。包接錯体形成と呼ばれることがあるこの過程は、錯化薬物の見かけの水溶性および安定性を増大することができる。錯体は、疎水性の相互作用によって安定化し、一般に、いかなる共有結合の形成も伴わない。
【０３０２】
シクロデキストリンを誘導体化して、それらの特性を改善することができる。医薬への適用に有用なシクロデキストリン誘導体には、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、無作為メチル化β−シクロデキストリンなどのアルキル化シクロデキストリン、ならびにグルコシル−およびマルトシル−β−シクロデキストリンなどの様々な分岐シクロデキストリンが含まれる。親シクロデキストリンの化学修飾（通常はヒドロキシル部分にある）によって、時に安全性が改善されると同時に、シクロデキストリンの錯化能力を保持または改善された誘導体が既に得られている。スルホアルキルエーテルおよびヒドロキシプロピルなどの化学修飾によって、シクロデキストリンは結晶ではなく非晶質になり、可溶性が改善され得る。
【０３０３】
さらなる適切な可溶化剤の例には、それに限定されるものではないが、以下の、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコールなどのアルコールおよびポリオール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの平均分子量約２００〜約６０００を有するポリエチレングリコールのエーテル、アミドおよび２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル、ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などの当技術分野で公知の他の可溶化剤が含まれる。
【０３０４】
可溶化剤の混合物を使用することもできる。その例には、それに限定されるものではないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００〜１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが含まれる。好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【０３０５】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に制限され、当業者によって容易に決定され得る。ある環境下では、例えば薬物濃度を最大限にするために、生物学的に許容される量をはるかに超える量の可溶化剤を含むことが有利になることがあり、過剰の可溶化剤は、蒸留または蒸発などの従来技術を使用して、患者に組成物を提供する前に除去される。したがって可溶化剤は、存在する場合には、薬物および他の添加剤の混合重量に対して、１０％、２５％、５０％、１００％、または最大約２００重量％の重量比であってよい。所望に応じて、５％、２％、１％またはそれ未満などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。一般に、可溶化剤は、約１％〜約１００％、より一般的には約５％〜約２５重量％の量で存在することができる。
【０３０６】
組成物はさらに、１つまたは複数の薬学的に許容される添加物（ａｄｄｉｔｉｖｅ）および添加剤を含むことができる。かかる添加物および添加剤には、それに限定されるものではないが、粘着防止剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度モジュレーター、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、矯味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびその混合物が含まれる。
【０３０７】
さらに、処理を容易にし、安定性を亢進するために、または他の理由で、酸または塩基を組成物に取り込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が含まれる。酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基も適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの、任意の好都合な薬学的に許容されるカチオンであり得る。その例には、それに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれ得る。
【０３０８】
適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が含まれる。適切な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が含まれる。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、動物に単独で、または動物の脂質、トリグリセリドもしくはグルコースのレベルに対して生物学的効果を有する１つもしくは複数の他の形態の１つもしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。かかる組合せは、それに限定されるものではないが、化合物、核酸（すなわち、ＤＮＡ、ＲＮＡ）、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣薬、ペプトイドまたは任意の他の形態の分子を含む薬剤を含むことができる。組合せの薬剤は、動物に同時にまたは逐次的に投与することができる。これらの組合せの薬剤は、本明細書で言及したいずれかの分類の薬剤であってよく、互いに相乗的にまたは相加的に相互作用して、１つまたは複数の生物学的効果を発揮することができる。リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体と薬剤との相乗作用は、各薬剤に必要な用量を潜在的に低減することができ、したがってこれらの薬剤の副作用が低減され、その臨床的な利用が亢進される。リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体と薬剤の組合せは、各リン酸化もしくはホスホン酸化ピロン類似体または薬剤の相対的な効力および意図された適応に応じて、特定の割合で１つまたは複数のリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体および薬剤を含むこともできる。
【０３１０】
他の実施形態では、組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体と、脂質レベルを低下する化合物（すなわち、脂質低下化合物）を含む。動物に投与される場合、脂質低下化合物は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在することができ、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの処置と比較して、測定可能な量だけ高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および／または１つもしくは複数のその症状を低減するのに十分な量で存在することができる。
【０３１１】
測定される症状は、本明細書に記載の任意の症状であってよい。いくつかの実施形態では、低減される症状には、それに限定されるものではないが、黄色腫、皮膚病変、膵炎、肝臓および脾臓の肥大、胸痛、心臓発作、またはその組合せが含まれる。測定可能な量は、本明細書に記載の通り、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％であってよく、または９５％を超えてもよい。
【０３１２】
脂質低下化合物は、被験体のコレステロールレベルを低下する化合物（すなわちコレステロール低下化合物）であってよい。コレステロール低下化合物には、それに限定されるものではないが、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブレート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒｉｎｅ）、コレスチポール、またはプロブコールが含まれる。
【０３１３】
脂質低下化合物は、被験体のトリグリセリドレベルを低下する化合物（すなわちトリグリセリド低下化合物）であってよい。トリグリセリド低下化合物には、それに限定されるものではないが、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブレート、コレスチポール、フェノフィブレート  メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、またはω−３脂肪酸が含まれる。脂質低下化合物は、被験体のＬＤＬ−コレステロールレベルを低下する化合物であってもよい。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、血漿トリグリセリドおよび／または肝臓トリグリセリドである。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、血漿トリグリセリドである。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、肝臓トリグリセリドである。
【０３１４】
組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、および脂質低下化合物を含むことができ、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、例えば、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化イソフィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フラボン、リン酸化もしくはホスホン酸化クリシン、リン酸化もしくはホスホン酸化アピゲニン、リン酸化もしくはホスホン酸化ロイホリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ジオスミン、リン酸化もしくはホスホン酸化ガランギン、リン酸化もしくはホスホン酸化モリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ルチン、リン酸化もしくはホスホン酸化ケンフェロール、リン酸化もしくはホスホン酸化ミリセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化タキシホリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ナリンゲニン、リン酸化もしくはホスホン酸化ナリンギン、リン酸化もしくはホスホン酸化ヘスペレチン、リン酸化もしくはホスホン酸化ヘスペリジン、リン酸化もしくはホスホン酸化カルコン、リン酸化もしくはホスホン酸化フロレチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フロリジン、リン酸化もしくはホスホン酸化ゲニステイン、リン酸化もしくはホスホン酸化ビオカニンＡ、リン酸化もしくはホスホン酸化カテキン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化エピカテキン、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、組成物は、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン誘導体、リン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン誘導体、またはその組合せ、および脂質低下化合物を含む。
【０３１５】
動物に投与される場合、脂質低下化合物は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在することができ、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの処置と比較して、測定可能な量だけ高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および／または１つもしくは複数のその症状を低減するのに十分な量で存在することができる。測定可能な量は、本明細書に記載の通り、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％であってよく、または９５％を超えてもよい。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体が動物に投与される場合、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの濃度と比較して、それに限定されるものではないが生理的区画のコレステロールおよびトリグリセリドを含む脂質濃度を、測定可能な量だけ低減するのに十分な量で存在するリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を含む。他の実施形態では、組成物は、動物に投与される場合、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの濃度と比較して、それに限定されるものではないが生理的区画のコレステロールおよびトリグリセリドを含む脂質濃度を測定可能な量だけ低減するのに十分な量の、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン誘導体、リン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン誘導体であるリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を含む。測定可能な量は、平均で少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％を超えてもよい。いくつかの実施形態では、生理的区画は、それに限定されるものではないが、マクロファージ、筋細胞または脂肪細胞を含む脂質蓄積細胞または細胞膜である。他の実施形態では、生理的区画は、β細胞を含む膵島細胞である。さらに他の実施形態では、生理的区画は肝細胞である。生理的区画の他の例には、それに限定されるものではないが、血液、脳、肝臓、リンパ節、脾臓、パイエル板、腸、肺、心臓、膵臓および腎臓が含まれる。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の脂質低下化合物、およびリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、コレステロール低下化合物、およびリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を含む。他の実施形態では、組成物は、トリグリセリド低下化合物、およびリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を含む。脂質低下化合物および／またはリン酸化もしくはホスホン酸化ピロン類似体の１つまたは複数の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満であってよい。
【０３１８】
あるいは、脂質低下化合物および／またはリン酸化もしくはホスホン酸化ピロン類似体の１つまたは複数の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖを超えてもよい。
【０３１９】
他の実施形態では、組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体と、グルコースレベルを低下する化合物（すなわちグルコース低下化合物）を含む。かかる組成物では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、本明細書に記載の類似体のいずれかであってよい。一実施形態では、組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、およびグルコース低下化合物を含み、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、例えば、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化イソフィセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フラボン、リン酸化もしくはホスホン酸化クリシン、リン酸化もしくはホスホン酸化アピゲニン、リン酸化もしくはホスホン酸化ロイホリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ジオスミン、リン酸化もしくはホスホン酸化ガランギン、リン酸化もしくはホスホン酸化モリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ルチン、リン酸化もしくはホスホン酸化ケンフェロール、リン酸化もしくはホスホン酸化ミリセチン、リン酸化もしくはホスホン酸化タキシホリン、リン酸化もしくはホスホン酸化ナリンゲニン、リン酸化もしくはホスホン酸化ナリンギン、リン酸化もしくはホスホン酸化ヘスペレチン、リン酸化もしくはホスホン酸化ヘスペリジン、リン酸化もしくはホスホン酸化カルコン、リン酸化もしくはホスホン酸化フロレチン、リン酸化もしくはホスホン酸化フロリジン、リン酸化もしくはホスホン酸化ゲニステイン、リン酸化もしくはホスホン酸化ビオカニンＡ、リン酸化もしくはホスホン酸化カテキン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化エピカテキン、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、組成物は、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン誘導体、リン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン誘導体、またはその組合せ、およびグルコース低下化合物を含む。
【０３２０】
組成物が動物に投与される場合、グルコース低下化合物は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在することができ、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの処置と比較して、高血糖症および／または１つもしくは複数のその症状を測定可能な量だけ低減するのに十分な量で存在することができる。測定可能な量は、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％であってよく、または９５％を超えてもよい。
【０３２１】
高血糖症の症状は、それに限定されるものではないが、糖尿、過食症、多尿症、多飲症、意識喪失、かすみ目、頭痛、昏睡、ケトアシドーシス、血液量の減少、腎血流量の減少、脂肪分解促進、体重減少、胃の問題、腸管の問題、創傷治癒の低下、口内乾燥、悪心、嘔吐、乾燥皮膚、敏感肌、性交不能症、過換気症、ケトン血症、疲労、身体の片側の脱力感、幻覚、認知機能の機能障害、悲嘆の増大、不安症、再発性性器感染症、尿中の糖の増加、網膜症、腎症、動脈硬化性障害、心不整脈、昏迷、感染症への高い感受性、神経障害、足の冷えを引き起こす神経障害、足の無感覚を引き起こす神経障害、および脱毛症を含む本明細書に記載の任意の症状であってよい。一実施形態では、高血糖症の症状は糖尿である。
【０３２２】
グルコース低下化合物には、それに限定されるものではないが、グリピジド、エキセナチド、インクレチン、シタグリプチン、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、グリメピリド、ロシグリタゾン、メトホルミン、エキサンチド（ｅｘａｎｔｉｄｅ）、ビルダグリプチン、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾン、ナテグリニドまたはその変種が含まれる。
【０３２３】
動物に投与される場合、グルコース低下化合物は、治療効果を発揮するのに十分な量で組成物中に存在することができ、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体なしの処置と比較して、高血糖症および／または１つもしくは複数のその症状を測定可能な量だけ低減するのに十分な量で存在することができる。測定可能な量は、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％であってよく、または９５％を超えてもよい。高血糖症の症状は、本明細書に記載の任意の症状であってよい。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、組成物は、グルコース低下化合物、およびリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体を含む。いくつかの実施形態では、グルコース低下化合物および／またはリン酸化もしくはホスホン酸化ピロン類似体の１つまたは複数の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満であってよい。
【０３２５】
あるいは、グルコース低下化合物および／またはリン酸化もしくはホスホン酸化ピロン類似体の１つまたは複数の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖを超えてもよい。
【０３２６】
脂質輸送モジュレーター、すなわちリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、医薬組成物の形態で投与することができる。前述の脂質またはグルコース低下化合物も、医薬組成物の形態で投与することができる。
【０３２７】
リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、および脂質またはグルコース低下化合物が組み合わせて使用される場合、両方の成分を混合して１つの調製物にすることができ、または両方の成分を別個の調製物に製剤化して、それらを別個もしくは同時に組み合わせて使用することができる。
【０３２８】
一実施形態では、医薬組成物は、活性成分としてのリン酸化もしくはホスホン酸化ピロン類似体または薬学的に許容されるその塩および／もしくは配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む賦形剤、透過亢進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する。
【０３２９】
リン酸化もしくはホスホン酸化ピロン類似体、および／または脂質もしくはグルコース低下化合物は、本明細書に記載の投与量で医薬組成物に調製することができる。かかる組成物は、調剤分野で周知の方式で調製される。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、注入用の医薬組成物は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症および／または１つもしくは複数のその症状を低減または排除するリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、ならびに注入に適した医薬添加剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、脂質低下化合物および注入に適した医薬添加剤の組合せを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、グルコース低下化合物および注入に適した医薬添加剤の組合せを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリン−リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、および適切な医薬添加剤を含む。組成物中のリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体の成分および量は、本明細書に記載の通りである。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、注入用の医薬組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、および薬学的または獣医学的に許容される水性担体を含む水性組成物を使用して生成され、この場合、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体は、０．５ｍＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、３３ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭまたは８０ｍＭを超える濃度で存在する。
【０３３２】
組成物が注入投与に合わせて取り込まれ得る形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油を用いた、水性または油性懸濁液またはエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒクルを含む。
【０３３３】
生理食塩水中の水溶液も、注入用に従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（および適切なその混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって引き起こすことができる。
【０３３４】
注入可能な滅菌溶液は、必要量の輸送タンパク質モジュレーターを、先に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に取り込んだ後、必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒および先に列挙したものなどの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌活性成分を取り込むことによって調製される。注入可能な滅菌溶液の調製物のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって、活性成分と任意の望ましい追加成分の既に滅菌濾過した溶液から、その活性成分と任意の望ましい追加成分の粉末を得る。
【０３３５】
注入用の医薬組成物は、固体製剤に生成することができ、これは水性組成物を乾燥することによって、例えばフリーズドライまたは凍結乾燥によって生成される。固体製剤は、乾燥させているため、有効期間を延長するのに有利となり得る。次いで、固体製剤を注入用の溶液に再溶解することができる。さらに乾燥粉末は、本明細書に記載の注入用の医薬組成物に製剤化することができる。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、局所（例えば経皮）送達用の医薬組成物は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症または高血糖症の１つまたは複数の症状を低減または排除するリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、および経皮送達に適した医薬添加剤を含む。いくつかの実施形態では、経皮送達用の医薬組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、脂質低下化合物および経皮送達に適した医薬添加剤の組合せを含む。他の実施形態では、経皮送達用の医薬組成物は、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、高血糖症および／または高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除するグルコース低下化合物、ならびに経皮送達に適した医薬添加剤の組合せを含む。いくつかの実施形態では、経皮送達用の医薬組成物は、シクロデキストリン−リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、および経皮送達に適した医薬添加剤を含む。組成物中の薬剤の成分および量は、本明細書に記載の通りである。
【０３３７】
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、上記の適切な薬学的に許容される添加剤を含むことができる。組成物は、局所または全身効果のための経口または経鼻呼吸経路によって投与することができる。薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧される溶液剤は、噴霧装置から直接吸入することができ、または噴霧装置は、テント状フェイスマスクまたは間欠的な陽圧人工呼吸器に結合していてもよい。溶液剤、懸濁剤または散剤の組成物は、適切な方式で製剤を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻により投与することができる。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、本明細書では、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症および／または１つもしくは複数のその症状を低減または排除するリン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、ならびに経口投与に適した医薬添加剤を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、ならびに高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および／または１つもしくは複数のその症状を低減または排除する脂質低下化合物、ならびに経口投与に適した医薬添加剤の組合せを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。他の実施形態において、本明細書では、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体、ならびに高血糖症および／または高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除するグルコース低下化合物、ならびに経口投与に適した医薬添加剤の組合せを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３３９】
本明細書では、
（ｉ）高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症または高血糖症を低減または排除することができる有効量のリン酸化ピロン類似体、および
（ｉｉ）経口投与に適した医薬添加剤
を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３４０】
また本明細書では、
（ｉ）高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症または高血糖症を低減または排除することができる有効量のホスホン酸化ピロン類似体、および
（ｉｉ）経口投与に適した医薬添加剤
を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３４１】
先の組成物はさらに、（ｉｉｉ）有効量の脂質低下化合物を含むことができる。あるいは、先の組成物はさらに、（ｉｉｉ）有効量のグルコース低下化合物を含むことができる。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、先の医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物であってよい。いくつかの実施形態では、先の医薬組成物は、経口消費に適した固体医薬組成物であってよい。
【０３４３】
本明細書では、
（ｉ）リン酸化フィセチン、リン酸化イソフィセチン、リン酸化フラボン、リン酸化クリシン、リン酸化アピゲニン、リン酸化ロイホリン、リン酸化ジオスミン、リン酸化ガランギン、リン酸化モリン、リン酸化ルチン、リン酸化ケンフェロール、リン酸化ミリセチン、リン酸化タキシホリン、リン酸化ナリンゲニン、リン酸化ナリンギン、リン酸化ヘスペレチン、リン酸化ヘスペリジン、リン酸化カルコン、リン酸化フロレチン、リン酸化フロリジン、リン酸化ゲニステイン、リン酸化ビオカニンＡ、リン酸化カテキン、またはリン酸化エピカテキンである有効量のリン酸化ピロン類似体、および
（ｉｉ）経口投与に適した医薬添加剤
を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３４４】
また本明細書では、
（ｉ）ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化イソフィセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキン、またはホスホン酸化エピカテキンである有効量のホスホン酸化ピロン類似体、および
（ｉｉ）経口投与に適した医薬添加剤
を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３４５】
先の組成物はさらに、（ｉｉｉ）有効量の脂質低下化合物を含むことができる。あるいは、先の組成物はさらに、（ｉｉｉ）有効量のグルコース低下化合物を含むことができる。
【０３４６】
本明細書では、
（ｉ）リン酸化フィセチンまたはリン酸化ケルセチンである有効量のリン酸化ピロン類似体、および
（ｉｉ）経口投与に適した医薬添加剤
を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３４７】
また本明細書では、
（ｉ）ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化ケルセチンである有効量のホスホン酸化ピロン類似体、および
（ｉｉ）経口投与に適した医薬添加剤
を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３４８】
先の組成物はさらに、（ｉｉｉ）有効量の脂質低下化合物を含有することができる。あるいは、先の組成物はさらに、（ｉｉｉ）有効量のグルコース低下化合物を含有することができる。
【０３４９】
一態様では、本発明は、１つまたは複数の物質の副作用を低減または排除するホスホン酸化リン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、物質は、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体と併用投与される治療剤である。「併用投与」、「と組み合わせて投与する」およびそれらの文法的等価物は、本明細書で使用される場合、薬剤および／またはそれらの代謝産物の両方が、動物に同時に存在するように、２つ以上の薬剤を動物に投与することを包含する。併用投与は、別個の組成物の同時投与、別個の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する１つの組成物の投与、およびその組合せを含む。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療剤、およびその治療剤の副作用を低減または排除する薬剤の組合せを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的に許容される添加剤をさらに含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経皮投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は注入に適している。他の投与形態も、本明細書に記載の本発明の医薬組成物の実施形態と適合性がある。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、副作用の低減または排除は、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンもしくはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物によるＢＴＢ輸送タンパク質のモジュレーションに起因する。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質は、ＡＢＣ輸送タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、ＢＴＢ輸送タンパク質活性化因子である。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、Ｐ−ｇＰのモジュレーターである。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、副作用モジュレーターは、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターとして作用するホスホン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物を含む。他の実施形態では、副作用モジュレーターは、非ＢＴＢ輸送タンパク質媒介型機構を介して治療剤の副作用を低減するように作用するか、またはＢＴＢ輸送タンパク質媒介型機構および非ＢＴＢ輸送タンパク質媒介型機構を介して治療剤の副作用を低減するように作用するホスホン酸化ポリフェノールおよび／またはその代謝産物を含む。ホスホン酸化ポリフェノールを利用するいくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールは、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体である。ホスホン酸化ポリフェノールを利用するいくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールは、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキン、およびホスホン酸化エピカテキンからなる群から選択される。ポリフェノールを利用するいくつかの実施形態では、ポリフェノールは、ホスホン酸化フラボノールである。特定の実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ガランギンおよびホスホン酸化ケンフェロール、またはその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ケルセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ガランギンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化ケンフェロールである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、フィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネートである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノールは、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートである。
【０３５３】
副作用が、治療剤の低減される副作用である実施形態では、その副作用は、嗜眠状態、集中力低下、性機能障害、睡眠障害、習慣、依存症、情緒変動、呼吸抑制、悪心、嘔吐、食欲低下、倦怠感、活力低下、浮動性めまい、記憶障害、神経機能障害、神経細胞死、視覚障害、精神機能低下、耐性、嗜癖、幻覚、嗜眠、ミオクローヌス性発作、内分泌疾患、およびその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、治療剤の低減される副作用は、集中力低下および睡眠障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、治療剤の低減される副作用は、集中力低下である。いくつかの実施形態では、治療剤の低減される副作用は、睡眠障害である。いくつかの実施形態では、副作用は、腎毒性、腎機能障害、クレアチニン上昇、尿路感染症、乏尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症症候群または排尿障害、ならびに本明細書で言及した他の効果、およびその組合せからなる群から選択される腎臓および／または泌尿生殖器の副作用である。いくつかの実施形態では、副作用は、肝臓の壊死、肝毒性、脂肪肝、静脈閉塞性の肝疾患、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振および異常なＬＦＴ、ならびに本明細書で言及した他の効果、およびその組合せからなる群から選択される肝臓、膵臓および／または消化管の副作用である。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、治療剤は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、例えば、カルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムスまたはタクロリムス類似体であってよい。免疫抑制剤は、例えば、シロリムス、タクロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニゾンまたはボクロスポリン（ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）であってよい。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗ウイルス剤、抗生物質、抗悪性腫瘍薬、アンフェタミン、降圧薬、血管拡張剤、バルビツレート（ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ）、膜安定化剤、心臓安定剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、グルココルチコイド、抗脂血症薬（ａｎｔｉｌｉｐｅｄｅｍｉｃ）、抗血糖症薬（ａｎｔｉｇｌｙｃｅｍｉｃ）、カンナビノイド、抗うつ剤、抗神経弛緩薬（ａｎｔｉｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ）および抗感染薬からなる群から選択される薬剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は降圧薬である。いくつかの実施形態では、治療剤は抗感染薬である。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療剤、およびホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供し、該組成物が動物に投与される場合、該治療剤は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体および／またはその代謝産物は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、治療剤の副作用を測定可能な量だけ低減するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、治療剤の副作用は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、平均で少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、または９５％を超えて低減される。いくつかの実施形態では、治療剤の副作用は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、平均で少なくとも約５％低減される。いくつかの実施形態では、治療剤の副作用は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、平均で少なくとも約１０％低減される。いくつかの実施形態では、治療剤の副作用は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、平均で少なくとも約１５％低減される。いくつかの実施形態では、治療剤の副作用は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、平均で少なくとも約２０％低減される。いくつかの実施形態では、副作用は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、実質的に排除される。「実質的に排除される」は、本明細書で使用される場合、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体と組み合わせて投与される場合、治療剤の副作用（１つまたは複数の副作用）が測定不可能であり、または統計的に有意でないことを包含する。
【０３５６】
したがっていくつかの実施形態では、本発明は、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体、および免疫抑制剤、例えばタクロリムスまたはシロリムスを含有する組成物を提供し、該組成物が動物に投与される場合、該免疫抑制剤は、免疫抑制効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、免疫抑制剤の副作用を測定可能な量だけ低減するのに十分な量で存在する。本発明の組成物において使用することができる免疫抑制剤のさらなる説明については、米国特許第２００６／０１１１３０８号の、特に段落［０１３０］〜［０１５４］、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ／０６０５５６７２号の、特に段落［００１１６］〜［００１３６］を参照。測定可能な量は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、平均で少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％であってよく、または９５％を超えてもよい。いくつかの実施形態では、副作用は集中力の撹乱である。いくつかの実施形態では、副作用は睡眠障害である。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキンもしくはホスホン酸化エピカテキン、またはその組合せであるホスホン酸化フラボノールを含有する組成物を提供する。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、および免疫抑制剤、例えばタクロリムス（ＦＫ−５０６）を含有する組成物を提供し、該組成物が動物に投与される場合、該免疫抑制剤、例えばタクロリムスは、免疫抑制効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンは、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなしの副作用と比較して、該免疫抑制剤の副作用または高血糖症を測定可能な量だけ低減するのに十分な量で存在する。測定可能な量は、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用と比較して、平均で少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％であってよく、または９５％を超えてもよい。副作用は、本明細書に記載の任意の副作用であってよい。いくつかの実施形態では、副作用は高血糖症である。いくつかの実施形態では、副作用は組織特異的効果である。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体、およびまたはその代謝産物は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターであり、これは、組成物が動物に投与される場合、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの副作用および治療効果と比較して、治療剤の副作用を測定可能な量だけ低減し、治療剤の治療効果を測定可能な量だけ増大するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、治療剤の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの治療効果と比較して、平均で少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、または９５％を超えて増大される。いくつかの実施形態では、治療剤の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの治療効果と比較して平均で少なくとも約５％増大される。いくつかの実施形態では、治療剤の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの治療効果と比較して平均で少なくとも約１０％増大される。いくつかの実施形態では、治療剤の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの治療効果と比較して平均で少なくとも約１５％増大される。いくつかの実施形態では、治療剤の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの治療効果と比較して平均で少なくとも約２０％増大される。いくつかの実施形態では、治療剤の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの治療効果と比較して平均で少なくとも約３０％増大される。いくつかの実施形態では、治療剤の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの治療効果と比較して平均で少なくとも約４０％増大される。いくつかの実施形態では、治療剤の治療効果は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターなしの治療効果と比較して平均で少なくとも約５０％増大される。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が治療剤と組み合わせて動物に投与される場合、ホスホン酸化ポリフェノールなしの副作用および治療効果と比較して、該治療剤の副作用を平均で少なくとも約５％低減し、該治療剤の治療効果を平均で少なくとも約５％増大するのに十分な量で存在するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が治療剤と組み合わせて動物に投与される場合、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体なしに該治療剤が投与されるときの副作用および治療効果と比較して、該治療剤の副作用を平均で少なくとも約１０％低減し、該治療剤の治療効果を平均で少なくとも約１０％増大するのに十分な量で存在するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が治療剤と組み合わせて動物に投与される場合、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体なしに該治療剤が投与されるときの副作用および治療効果と比較して、該治療剤の副作用を平均で少なくとも約２０％低減し、該治療剤の治療効果を平均で少なくとも約２０％増大するのに十分な量で存在するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が治療剤と組み合わせて動物に投与される場合、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体なしに該治療剤が投与されるときの副作用および治療効果と比較して、該治療剤の副作用を平均で少なくとも約１０％低減し、該治療剤の治療効果を平均で少なくとも約２０％増大するのに十分な量で存在するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が治療剤と組み合わせて動物に投与される場合、ホスホン酸化ポリフェノールなしに該治療剤が投与されるときの副作用および治療効果と比較して、該治療剤の副作用を平均で少なくとも約１０％低減し、該治療剤の治療効果を平均で少なくとも約３０％増大するのに十分な量で存在するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が治療剤と組み合わせて動物に投与される場合、ホスホン酸化ポリフェノールなしに該治療剤が投与されるときの副作用および治療効果と比較して、該治療剤の副作用を平均で少なくとも約１０％低減し、該治療剤の治療効果を平均で少なくとも約４０％増大するのに十分な量で存在するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が治療剤と組み合わせて動物に投与される場合、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体なしに該治療剤が投与されるときの副作用および治療効果と比較して、該治療剤の副作用を平均で少なくとも約１０％低減し、該治療剤の治療効果を平均で少なくとも約５０％増大するのに十分な量で存在するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供する。
【０３６１】
例示的な実施形態では、本発明は、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキンもしくはホスホン酸化エピカテキン、またはその組合せであるホスホン酸化ポリフェノール、およびカルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムスまたはシロリムスなどの免疫抑制剤を含有する組成物を提供し、該免疫抑制剤は、免疫抑制効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ホスホン酸化ポリフェノールは、該免疫抑制剤の副作用を、測定可能な量（例えば、平均で少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、または９５％を超える）だけ低減し、該免疫抑制剤の免疫抑制効果を、測定可能な量（例えば、平均で少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、または９５％を超える）だけ増大するのに有効な量で存在する。副作用は、本明細書に記載の任意の副作用であってよい。いくつかの実施形態では、副作用は高血糖症である。いくつかの実施形態では、副作用は腎臓副作用である。いくつかの実施形態では、副作用は腎毒性である。いくつかの実施形態では、副作用は、代謝機能の低下である。またさらに例示的な実施形態では、本発明は、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ガランギンまたはホスホン酸化ケンフェロールであるホスホン酸化フラボノール、およびタクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニゾンまたはボクロスポリンである免疫抑制剤を含有する組成物を提供し、該免疫抑制剤は、免疫抑制効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ホスホン酸化フラボノールは、該免疫抑制剤の副作用を、測定可能な量（例えば、平均で少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、または９５％を超える）だけ低減し、該免疫抑制剤の免疫抑制効果を、測定可能な量（例えば、平均で少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、または９５％を超える）だけ増大するのに有効な量で存在する。副作用は、本明細書に記載の任意の副作用であってよい。いくつかの実施形態では、副作用は高血糖症である。いくつかの実施形態では、副作用は腎臓副作用である。いくつかの実施形態では、副作用は腎毒性である。いくつかの実施形態では、副作用は、代謝機能の低下である。
【０３６２】
「平均」は、本明細書で使用される場合、好ましくは標準のヒト被験体の一組において算出され、この一組は、少なくとも約３人のヒト被験体、少なくとも約５人のヒト被験体、好ましくは少なくとも約１０人のヒト被験体、さらにより好ましくは少なくとも約２５人のヒト被験体、最も好ましくは少なくとも約５０人のヒト被験体である。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療剤、およびホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、治療剤の濃度は、組成物中、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の濃度は、組成物中、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、治療剤の濃度は、組成物中、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖを超える。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７％を超える。本発明は、治療剤および本発明のホスホン酸化組成物を使用して、組織拒絶反応を処置する方法を提供する。どんな適切な種類の組織拒絶反応も、急性であろうと慢性であろうと、本発明の方法によって処置することができる。したがっていくつかの実施形態では、本発明は、有効量の免疫抑制剤、例えばタクロリムスまたはシロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、および該免疫抑制剤の副作用を低減するのに十分な量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を、組織拒絶反応の危険性がある動物に投与することによって、グラフト保護のために動物を処置する方法を提供する。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、治療剤の濃度は、組成物中、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の濃度は、組成物中、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、治療剤の濃度は、組成物中、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の濃度は、組成物中、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、治療剤の量は、組成物中、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の量は、組成物中、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、治療剤の量は、組成物中、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇを超える。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の量は、組成物中、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇを超える。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、治療剤の量は、組成物中、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の量は、組成物中、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、治療剤と、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体とのモル比は、０．０００１：１〜１：１であってよい。本発明の範囲を制限するものではないが、治療剤の１つまたは複数と、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体とのモル比は、約０．０００１：１〜約１０：１、または約０．００１：１〜約５：１、または約０．０１：１〜約５：１、または約０．１：１〜約２：１、または約０．２：１〜約２：１、または約０．５：１〜約２：１、または約０．１：１〜約１：１であってよい。本発明の範囲を制限するものではないが、治療剤の１つまたは複数と、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体とのモル比は、約０．０３×１０−５：１、０．０４×１０−５：１、０．１×１０−５：１、０．２×１０−５：１、０．３×１０−５：１、０．４×１０−５：１、０．５×１０−５：１、０．８×１０−５：１、０．１×１０−４：１、０．２×１０−４：１、０．３×１０−４：１、０．４×１０−４：１、０．５×１０−４：１、０．８×１０−４：１、０．１×１０−３：１、０．２×１０−３：１、０．３×１０−３：１、０．４×１０−３：１、０．５×１０−３：１、０．８×１０−３：１、０．１×１０−２：１、０．２×１０−２：１、０．３×１０−２：１、０．４×１０−２：１、０．５×１０−２：１、０．６×１０−２：１、０．８×１０−２：１、０．０１：１、０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１であってよい。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、治療剤は、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニゾンまたはボクロスポリンである。
【０３７２】
本発明のホスホン酸化ポリフェノールは、通常、医薬組成物の形態で投与される。前述の薬物は、医薬組成物の形態でも投与される。輸送タンパク質モジュレーターおよび薬物が組み合わせて使用される場合、両方の成分を混合して１つの調製物にすることができ、または２つの成分を別個の調製物に製剤化して、それらを別個もしくは同時に組み合わせて使用することができる。
【０３７３】
したがって本発明は、活性成分としてのホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体または薬学的に許容されるその塩および／もしくは配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む賦形剤、透過亢進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。
【０３７４】
本発明はさらに、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターとして作用する、活性成分としてのホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体または薬学的に許容されるその塩および／もしくは配位錯体、治療剤または薬学的に許容されるその塩および／もしくは配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む賦形剤、透過亢進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。
【０３７５】
かかる組成物は、調剤分野で周知の方式で調製される。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療剤、およびホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体、および経口投与に適した医薬添加剤の組合せを含有する、経口投与に合わせた医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールは、治療剤の副作用を低減または排除する。いくつかの実施形態では、治療剤の副作用を低減または排除するホスホン酸化ポリフェノールは、本明細書の他所に記載のＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ｉ）有効量の治療剤、
（ｉｉ）該治療剤の１つまたは複数の副作用を低減または排除することができる有効量のホスホン酸化ポリフェノール、および
（ｉｉｉ）医薬添加剤
を含む医薬組成物を提供する。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第２の治療剤を含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口消費に適した固体医薬組成物であってよい。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、治療剤は、免疫抑制剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、カルシニューリン阻害剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、タクロリムスまたはシロリムスである。いくつかの実施形態では、治療剤の１つまたは複数の副作用を低減または排除することができるホスホン酸化ポリフェノールは、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである。いくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、ＢＴＢ輸送タンパク質活性化因子である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ｉ）タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニゾン、ボクロスポリン、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈｅｎｏｌ）、モルヒネ、メタドン、ミコフェノレート、トラマドール、ヒドロモルフィン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｙｌ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚａｐｉｎｅ）、ラモトリギン、ドキセピン、またはハロペリドールである有効量の治療剤、
（ｉｉ）ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキン、またはホスホン酸化エピカテキンである有効量のホスホン酸化ポリフェノール、および
（ｉｉｉ）医薬添加剤
を含む医薬組成物を提供する。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第２の治療剤を含有する。例示的な第２の治療剤には、アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンが含まれる。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口消費に適した固体医薬組成物であってよい。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ｉ）タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート、メタドン、シクロスポリン、プレドニゾンまたはボクロスポリンである有効量の治療剤、
（ｉｉ）ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ガランギンまたはホスホン酸化ケンフェロールである有効量のホスホン酸化ポリフェノール、および
（ｉｉｉ）医薬添加剤
を含む医薬組成物を提供する。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第２の治療剤を含有する。例示的な第２の治療剤には、アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンが含まれる。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口消費に適した固体医薬組成物であってよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物であってよい。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のシロリムス、シロリムスの副作用を低減または排除するのに有効な量のホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、該組成物は、有効量のアセトアミノフェンをさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のシロリムス、シロリムスの副作用を低減または排除するのに有効な量のホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、該組成物は、有効量のアセトアミノフェンをさらに含む。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、シロリムス約１〜１６０ｍｇ、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン約１０〜１０００ｍｇ、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シロリムス約１〜２００ｍｇ／ｍｌ、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、アセトアミノフェン約１０〜７５０ｍｇ／ｍｌをさらに含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のタクロリムス、タクロリムスの副作用を低減または排除するのに有効な量のホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のタクロリムス、タクロリムスの副作用を低減または排除するのに有効な量のホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、タクロリムス約１〜１６０ｍｇ、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン約１０〜１０００ｍｇ、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、アセトアミノフェン約２００〜７５０ｍｇをさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明は、タクロリムス約１〜２００ｍｇ／ｍｌ、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のシクロスポリン、シクロスポリンの副作用を低減または排除するのに有効な量のホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のシクロスポリン、シクロスポリンの副作用を低減または排除するのに有効な量のホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、シクロスポリン約１００〜８００ｍｇ、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン約１０〜１０００ｍｇ、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロスポリン約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、および薬学的に許容される添加剤を含有する、経口投与のための液体医薬組成物を提供する。
【０３９３】
ＩＩＩ．処置方法
Ａ．ピロン類似体によって処置される状態
本明細書では、本明細書に記載の有効量のピロン類似体（またはその誘導体）、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ピロン類似体（またはその誘導体）を単独で、または１つもしくは複数のさらなる薬剤（例えば、脂質低下剤またはグルコース低下剤）と組み合わせて投与することによって、コレステロール、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、高脂血症、高コレステロール血症、トリグリセリド、高トリグリセリド血症、脂質輸送、グルコース不耐性、高血糖症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）またはＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））、膵炎、肥満、腎疾患、ニーマン−ピック病、心血管疾患、低インスリン血症、インスリン抵抗性、血管狭窄（ｓｅｎｔｏｓｉｓ）、炎症、またはアテローム性動脈硬化巣の発症の１つまたは複数を、調節、予防および処置するための化合物、医薬組成物および方法を記載する。
【０３９４】
本明細書では、細胞輸送体の活性をモジュレートする有効量のピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、細胞が生存するための細胞の生理的状態を維持する方法を提供する。細胞輸送体には、それに限定されるものではないが、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ７、ＡＬＤＰ、ＡＬＤＲ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ６またはＡＢＣＧ８が含まれる。本明細書では、細胞表面輸送体の活性をモジュレートする有効量のピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、疾患の処置方法を提供する。本明細書では、細胞表面輸送体の活性をモジュレートする有効量のピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、代謝性疾患を処置し、膵臓機能を促進する（例えば、島細胞機能の増大、島細胞生存の増大、高血糖症からの保護、栄養での刺激によりインスリンが放出および合成される間のインスリン欠乏からの保護、トリグリセリド上昇からの保護、コレステロール上昇からの保護、体重増加からの保護、グルコース負荷のストレスからの保護等）方法を提供する。一実施形態では、細胞表面輸送体は、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ７、ＡＬＤＰ、ＡＬＤＲ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ６またはＡＢＣＧ８である。処置を受ける疾患または代謝性疾患には、それに限定されるものではないが、アミロイドーシス、糖尿病、ミエリン形成の障害、高血糖症、創傷治癒不良、神経障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、低インスリン血症、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、悪性腫瘍、微小血管性網膜症、サーファクタント異常、血管狭窄、炎症、および水腎症が含まれる。
【０３９５】
本明細書では、有効量のピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、膵島細胞が生存するための細胞の生理的状態を維持する方法を提供する。
【０３９６】
本明細書では、有効量の少なくとも１つのピロン類似体を被験体に投与するステップを含む、膵臓細胞のストレスまたは傷害を処置する方法であって、被験体の１つまたは複数の細胞型におけるストレスまたは傷害の少なくとも１つの効果が改善される方法を提供する。
【０３９７】
一実施形態では、ピロン類似体は、被験体のインスリンレベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のグルコースレベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のトリグリセリドレベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の体重をモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の脂肪重量をモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のアディポネクチンレベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のコレステロールをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の高密度リポタンパク質レベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の中密度リポタンパク質レベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の低密度リポタンパク質レベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の超低密度リポタンパク質レベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のプロスタグランジンレベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の癌の発症をモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の炎症メディエーターレベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のサイトカインレベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の泡沫細胞レベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のアテローム動脈硬化性線条の発症をモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のアテローム性動脈硬化巣の発症をモジュレートする。さらに別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体の血管狭窄の発症をモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のＨｂＡ１Ｃレベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のリン脂質レベルをモジュレートする。別の実施形態では、ピロン類似体は、被験体のサーファクタントレベルをモジュレートする。
【０３９８】
糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）は、長時間にわたって平均血漿グルコース濃度を同定するために主に使用される形態のヘモグロビンである。糖化ヘモグロビンは、グルコースの高い血漿レベルにヘモグロビンが正常に曝露されることによって、非酵素経路において形成される。高いＨｂＡ１ｃは、グルコース制御の低さを表す。糖尿病などに見られるように、持続的な高血糖のヒトではより高いレベルのＨｂＡ１ｃが見出される。
【０３９９】
アディポネクチン（Ａｃｒｐ３０、ａｐＭ１とも呼ぶ）は、グルコースの調節および脂肪酸の異化作用を含むいくつかの代謝過程をモジュレートするタンパク質ホルモンである。アディポネクチンは、脂肪組織から血流内に分泌され、多くのホルモンと比較して血漿中に豊富に存在する。このホルモンのレベルは、成体では体脂肪の百分率と逆相関するが、乳児および小児ではその関係は分かりにくい。このホルモンは、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）をもたらし得る代謝異常の抑制において役割を果たす。
【０４００】
ソマトスタチン（成長ホルモン阻害ホルモン（ＧＨＩＨ）またはソマトトロピン放出阻害因子（ＳＲＩＦ）としても公知）は、Ｇタンパク質結合ソマトスタチン受容体と相互作用し、数々の二次ホルモンの放出を阻害することによって、内分泌系を調節し、神経伝達および細胞増殖に影響を及ぼすペプチドホルモンである。ソマトスタチンは、単一のプレプロタンパク質の二者択一的な切断によって生成される２つの活性な形態を有し、一方は１４個のアミノ酸、他方は２８個のアミノ酸を有する。ソマトスタチンは、膵ホルモンの放出を抑制する（すなわち、インスリンおよびグルカゴンの放出を阻害する）。
【０４０１】
グルカゴンは、肝細胞上のグルカゴン受容体と結合することによって血中のグルコースレベルを維持する一助となり、糖原分解として公知の過程を介して、グリコーゲンの形態で保存されているグルコースを肝臓から放出させる。グリコーゲンの保存が枯渇すると、次にグルカゴンは、肝臓が糖新生によってさらなるグルコースを合成するように促す。このグルコースは、血流に放出される。これらの機構の両方によって肝臓がグルコースを放出し、低血糖の発症が予防される。グルカゴンはまた、脂肪分解を介してグルコースの生成率を調節する。
【０４０２】
グレリンは、食欲の信号を送り、食物摂取を刺激するホルモンである。グレリンは、１）第３のセリン残基がｎ−オクタノイル化されているｎ−オクタノイルグレリンと、２）ｎ−オクタノイル基が除去されているｄｅｓ−ｎ−オクタノイルグレリンの少なくとも２つの形態で存在することが公知である。グレリンは、食欲の信号を送る最初に同定された末梢ホルモンである。グレリンを投与されたヒトは食欲が増大し、その最大３分の１が、対照である被験体よりも多く食物を摂取した。食物摂取の刺激に加えて、個体が摂食し始めるとグレリンレベルは低下する。結果的に、グレリンは食物摂取開始の誘発因子として作用し得るが、肥満個体ではグレリンレベルは食後も低下せず、このことは、かかる個体ではこの誘発因子がリセットされないことを示唆している。
【０４０３】
血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）は、２８個のアミノ酸のペプチドである。このペプチドは、ヘロデルミン、セクレチン、ソマトスタチンおよびグルカゴンを含む、構造的に関係する小ポリペプチドのファミリーに属する。ＶＩＰの生物学的効果は、細胞内ｃＡＭＰシグナル伝達系に結合している膜結合型受容体タンパク質を活性化することによって媒介される。下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）は、セクレチン／グルカゴン／血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）ファミリーに属する神経ペプチドである。ペプチドの生理的機能は、下垂体および副腎髄質におけるホルモンの合成および分泌に対する調節作用、ならびに神経細胞および胚細胞の分化および成長促進作用などの多様な役割に関与している。ＰＡＣＡＰ免疫陽性神経は島に投射し、ＰＡＣＡＰ受容体サブタイプの中でもＰＡＣＡＰに高い親和性を示すＰＡＣ１受容体と、ＰＡＣＡＰおよびＶＩＰの両方にほぼ等しい親和性を示すＶＰＡＣ２受容体の発現が、膵臓β細胞において観測され、（ｃ）ＰＡＣＡＰは、単離された島によるグルコース誘導性インスリン分泌を低レベルで促進する。
【０４０４】
プロスタグランジンは、幅広い生物学的効果を示す物質のファミリーである。１、２および３シリーズのプロスタグランジンは、５員のシクロペンテン環を取り込んでいるそれらの基本的な２０個の炭素のカルボン脂肪酸構造に、それぞれ１つ、２つ、または３つの二重結合を取り込んでいる。プロスタグランジン１シリーズは、強力な血管拡張剤であり、コレステロールおよびコラーゲンの生合成、ならびに血小板凝集を阻害する。一方、プロスタグランジン２シリーズは、血小板凝集、コレステロールおよびコラーゲンの生合成を亢進し、内皮細胞増殖を亢進することも公知である。プロスタグランジン３シリーズ、特にＰＧＥ３の主な効果は、プロスタグランジン２シリーズの抑制である。プロスタグランジン２シリーズの前駆体は、アラキドン酸（すべてのＺ−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）である。ＤＨＬＡは、プロスタグランジン１シリーズの前駆体であり、本明細書に先に示した通り、ＥＰＡおよびＤＨＡは、プロスタグランジン３シリーズの前駆体である。ＥＰＡおよびＤＨＡは、プロスタグランジン２シリーズを抑制するプロスタグランジンＰＧＥ３の有効な前駆体である。さらに、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡ自体が、同じ酵素系上のアラキドン酸と競合し、したがってプロスタグランジン２シリーズの生合成を阻害する。プロスタグランジン２シリーズのこの阻害によって、ＰＧＥ１：ＰＧＥ２の比が増大される。
【０４０５】
本明細書に開示の方法では、細胞は膵島細胞であってよい。膵島細胞は、損傷しているか、例えばアポトーシス、壊死および／または自己貪食などによる破壊を受けているものであってよい。
【０４０６】
本明細書では、ｉ）試料の１つまたは複数の生体分子レベルを、対照試料と比較することに基づいて、処置に合った患者を選択するステップと、ｉｉ）被験体に有効量のピロン類似体を投与するステップと、ｉｉｉ）被験体の前記１つまたは複数の生体分子レベルをモニターするステップとを含む、膵島細胞の細胞保護効果を評価する方法を提供する。生体分子には、それに限定されるものではないが、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、グレリン（ｇｒｅｈｌｉｎ）、ＶＩＰ、グルコースおよびアディポネクチンが含まれる。一実施形態では、インスリンレベルは安定であり、低下しない。
【０４０７】
特定のバイオマーカー（生体分子）は、患者へのピロン類似体の投与に応答して、高レベルまたは低レベルで発現し得る。
【０４０８】
本明細書で使用される用語「発現」は、遺伝子の発現の検出に関連して使用される場合、遺伝子の転写の検出および／または遺伝子の翻訳の検出を指すことができる。遺伝子の発現を検出するとは、遺伝子が発現しているか否かを能動的に決定する行為を指す。これは、遺伝子発現が対照と比較して上方調節されているか、対照と比較して下方調節されているか、または対照と比較して変化していないかを決定することを含み得る。したがって、発現を検出するステップには、遺伝子発現が実際に上方調節または下方調節されることは必要ではないが、遺伝子発現が変化していないことを検出する（すなわち、遺伝子が発現しないこと、または遺伝子発現に変化がないことを検出する）ことも含まれ得る。
【０４０９】
本発明に関連して評価されるバイオマーカー（生体分子）には、それに限定されるものではないが、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、グレリン、ＶＩＰ、グルコース、アミリン、ＧＰ−１およびアディポネクチンが含まれる。
【０４１０】
バイオマーカー（生体分子）の発現の評価では、患者の試料を、本明細書に記載の方法および当技術分野でさらに公知の方法において使用することができる。簡潔には、バイオマーカー（生体分子）の発現レベルは、ある患者から得られた試料、またはある患者に由来する材料を含有する他の患者の試料（本明細書で先に記載の、例えば血液、血清、尿もしくは他の体液または排出物）のマーカーの量（例えば、絶対量または濃度）を評価することによって評価できる。細胞試料は、当然のことながら、試料のマーカーの量を評価する前に、様々な周知の収集後の分取および保存技術（例えば、核酸および／またはタンパク質の抽出、固定化、保存、凍結、限外濾過、濃縮、蒸発、遠心分離等）にかけることができる。
【０４１１】
タンパク質を発現する細胞の表面上にディスプレイされる少なくとも１つの部分を有するバイオマーカータンパク質の発現を検出することができる。マーカータンパク質またはその一部が細胞表面上に曝露しているかどうかを決定することができる。例えば、免疫学的方法を使用して、ホールセル上のかかるタンパク質を検出することができ、または周知のコンピューター系配列分析法を使用して、少なくとも１つの細胞外ドメイン（すなわち、分泌されたタンパク質と、少なくとも１つの細胞表面ドメインを有するタンパク質の両方を含む）の存在を予測することができる。タンパク質を発現する細胞表面上にディスプレイされる少なくとも１つの部分を有するマーカータンパク質の発現は、必ずしも細胞を溶解することなく検出することができる（例えば、タンパク質の細胞表面ドメインと特異的に結合する標識化抗体を使用する）。
【０４１２】
バイオマーカーの発現は、転写された核酸またはタンパク質の発現を検出するための多種多様な周知の方法のいずれかによって評価することができる。かかる方法の非限定的な例には、例えば、分泌された細胞表面、細胞質または核のタンパク質を検出するための免疫学的方法、タンパク質精製法、タンパク質機能または活性のアッセイ、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法および核酸増幅法、または当技術分野で公知の任意の他の方法が含まれる。
【０４１３】
試料から得られた転写ポリヌクレオチドの混合物は、バイオマーカーである核酸の少なくとも一部（例えば、少なくとも７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、５００またはそれを超えるヌクレオチド残基）に相補的なまたはそれと相同なポリヌクレオチドが固定されている基質と接触させることができる。相補的なまたは相同なポリヌクレオチドが、基質上で差動的に検出可能である（例えば、異なる発色団もしくはフルオロフォアを使用するか、または異なる選択位置に固定することによって検出可能である）場合、複数のバイオマーカーの発現レベルを、単一の基質（例えば、選択位置に固定されたポリヌクレオチドの「遺伝子チップ」マイクロアレイ）を使用して、同時に評価することができる。ある核酸を別の核酸とハイブリダイズすることを含むバイオマーカーの発現を評価する方法が使用される場合、そのハイブリダイゼーションは、厳密なハイブリダイゼーション条件下で実施され得る。
【０４１４】
生物学的試料内にバイオマーカーであるタンパク質または核酸が存在するか、または存在しないかを検出するための例示的な方法は、試験被験体から生物学的試料を得、その生物学的試料を、ポリペプチドまたは核酸を検出することができる化合物または薬剤（例えば、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡ）と接触させることを含む。したがって、この検出方法を使用して、例えば生物学的試料内のｍＲＮＡ、タンパク質、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡをインビトロならびにインビボで検出することができる。ｍＲＮＡを検出するためのインビトロ技術には、例えば、逆転写酵素−ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ、例えばＭｕｌｌｉｓ、１９８７年、米国特許第４，６８３，２０２号に記載の実験的な実施形態）、ノーザンハイブリダイゼーションおよびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションが含まれる。バイオマーカータンパク質を検出するためのインビトロ技術には、それに限定されるものではないが、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降および免疫蛍光が含まれる。ゲノムＤＮＡを検出するためのインビトロ技術には、例えばサザンハイブリダイゼーションが含まれる。ｍＲＮＡを検出するためのインビボ技術には、例えば、ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ、ノーザンハイブリダイゼーションおよびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションが含まれる。さらに、バイオマーカータンパク質を検出するためのインビボ技術は、タンパク質またはその断片に対する標識化抗体を被験体に導入することを含む。例えば抗体は、被験体における存在および位置が標準のイメージング技術によって検出され得る放射性マーカーを用いて標識することができる。
【０４１５】
かかる診断アッセイおよび予後アッセイの一般原理は、バイオマーカーとプローブを相互作用させ結合させることによって、除去および／または検出され得る複合体を反応混合物内に形成するのに適した条件下で、またそれに十分な時間をかけて、バイオマーカーおよびプローブを含有し得る試料または反応混合物を調製することを含む。これらのアッセイは、様々な方法を使用して様々な方式で実施することができる。
【０４１６】
例えば、蛍光エネルギー移動（すなわちＦＥＴ、例えばＬａｋｏｗｉｃｚら、米国特許第５，６３１，１６９号およびＳｔａｖｒｉａｎｏｐｏｕｌｏｓら、米国特許第４，８６８，１０３号参照）の技術を利用することによって、いずれの成分（バイオマーカーまたはプローブ）もさらに操作または標識することなく、バイオマーカー／プローブの複合体の形成を直接検出することも可能である。
【０４１７】
別の実施形態では、リアルタイムの生体分子の相互作用分析（ＢＩＡ、例えば、Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，  ＳおよびＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ，  Ｃ、１９９１年、Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．６３巻：２３３８〜２３４５頁およびＳｚａｂｏら、１９９５年、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．５巻：６９９〜７０５頁参照）などの技術を利用することによって、いずれのアッセイ成分（プローブまたはバイオマーカー）も標識することなく、バイオマーカーを認識するプローブの能力の決定を行うことができる。本明細書で使用される場合、「ＢＩＡ」または「表面プラズモン共鳴」は、相互作用物のいずれも標識することなく、生体特異的な相互作用をリアルタイムで研究する技術（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）を指す。結合表面の質量変化（結合事象の指標となる）は、表面近くの光の屈折率に変化をもたらし（表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的現象）、したがって生体分子間のリアルタイムの反応の指標として使用できる検出可能な信号が得られる。
【０４１８】
バイオマーカーの絶対的な発現レベルに基づいて決定を行う代替として、バイオマーカーの正規化した発現レベルに基づいて決定を行うことができる。発現レベルは、バイオマーカーの発現を、バイオマーカーではない遺伝子、例えば構成的に発現するハウスキーピング遺伝子の発現と比較することにより、バイオマーカーの絶対的な発現レベルを補正することによって正規化される。正規化に適した遺伝子には、アクチン遺伝子などのハウスキーピング遺伝子または上皮細胞に特異的な遺伝子が含まれる。この正規化によって、ある試料、例えば患者の試料と、別の試料、例えば非腫瘍試料の発現レベルを比較し、または異なる供給源由来の試料間の発現レベルを比較することができる。
【０４１９】
あるいは、発現レベルは、相対的な発現レベルとして提供することができる。バイオマーカーの相対的発現レベルを決定するために、バイオマーカーの発現レベルを、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、または５０以上の正常の試料対細胞単離物について決定した後、問題の試料について発現レベルを決定する。多数の試料でアッセイした平均発現レベルを決定し、これをバイオマーカーのベースラインの発現レベルとして使用する。次いで、試験試料について決定したバイオマーカーの発現レベル（絶対的な発現レベル）を、そのバイオマーカーについて得られた平均発現値で除算する。これによって相対的な発現レベルが得られる。
【０４２０】
別の実施形態では、バイオマーカータンパク質が検出される。バイオマーカータンパク質を検出するためのある種の薬剤は、例えば検出可能な標識化抗体などの、かかるタンパク質またはその断片に結合することができる抗体である。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであってよい。無傷抗体、またはその抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一結合鎖ポリペプチド）を使用することができる。プローブまたは抗体に関する用語「標識化」は、検出可能な物質をプローブまたは抗体に結合させる（すなわち物理的に連結させる）ことによって、プローブまたは抗体を直接的に標識すること、ならびに直接標識される別の試薬との反応性によって、プローブまたは抗体を間接的に標識することを包含するものとする。間接的な標識化の例には、蛍光標識した二次抗体を使用して一次抗体を検出すること、および蛍光標識したストレプトアビジンでビオチンが検出され得るように、ＤＮＡプローブをビオチンで末端標識することが含まれる。様々なフォーマットを使用して、試料が、所与の抗体に結合するタンパク質を含有するかどうかを決定することができる。かかるフォーマットの例には、それに限定されるものではないが、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、ウエスタンブロット分析および酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）が含まれる。当業者は、腫瘍細胞が本発明のバイオマーカーを発現するかどうかの決定において使用するための公知のタンパク質／抗体検出方法を容易に適応することができる。バイオマーカー（非限定的な例には、前述のものが含まれる）を検出するためのアッセイの２つ以上の組合せを使用して、１つまたは複数のバイオマーカーを評価することもできる。
【０４２１】
膵内分泌部は、主に、ペプチドホルモンであるグルカゴン、インスリン、ソマトスタチンおよび膵臓ポリペプチドを合成し分泌する島細胞からなる。インスリン遺伝子発現は、部分的に転写因子によって媒介される制御機構によって、哺乳動物の膵臓の膵島β細胞に制限されている。
【０４２２】
本明細書では、被験体または細胞における膵島遺伝子発現プロファイルを評価する方法を提供する。「膵臓遺伝子発現プロファイル」は、非内分泌性組織において普通は転写的にサイレントな１つまたは複数の遺伝子、例えば、膵臓転写因子  内分泌遺伝子、または外分泌遺伝子、例えばＰＣ１／３、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチンまたは内因性ＰＤＸ−１の発現を含むことを意味する。この方法は、被験体にピロン類似体を投与し、前記被験体から得られた試料における遺伝子発現を評価することを含む。
【０４２３】
膵臓遺伝子発現プロファイルの誘導は、当業者に周知の技術を使用して検出することができる。例えば、膵ホルモンのＲＮＡ配列は、例えばノーザンブロットハイブリダイゼーション分析、逆転写系ポリメラーゼ鎖反応などの増幅系検出方法、またはマイクロアレイチップ分析による全身検出において検出することができる。あるいは発現は、タンパク質レベルで、すなわち遺伝子によってコードされるポリペプチドのレベルを測定することによって測定することもできる。かかる方法は、当技術分野で周知であり、それには、例えば遺伝子によってコードされるタンパク質に対する抗体に基づく免疫測定法、またはＨＰＬＣが含まれる。
【０４２４】
試料は、例えば膵臓、肝臓、脾臓または腎臓などの任意の組織から得ることができる。遺伝子発現の変化が、遺伝子の増幅または欠失に関連している場合、試験集団および参照集団における配列の比較は、その試験試料および参照試料において調査したＤＮＡ配列の相対量を比較することによって行うことができる。
【０４２５】
Ｂ．脂質の合成および輸送
コレステロールの調節
コレステロールは、細胞膜に見出され、あらゆる動物の血漿に輸送される脂質である。コレステロールは、それが適切な膜透過性および流動性を確立するために必要とされる、哺乳動物の細胞膜の必須成分である。コレステロールは、動物によって合成される主なステロールであるが、植物および真菌などの他の真核生物でも少量が合成される。それとは対照的に、コレステロールは、原核生物ではほぼ完全に存在しない。大部分のコレステロールは、身体によって合成されるが、著しい量が食事からも吸収され得る。最小限のレベルのコレステロールは、生命にとって必須であるが、過剰はアテローム性動脈硬化症などの疾患の原因となり得る。
【０４２６】
コレステロールは血中に不溶性であるため、主に水溶性タンパク質から構成される外部を有し、内部に脂肪およびコレステロールを担持する複合体球形粒子であるリポタンパク質内の循環系に輸送される。血中には、大きい順にカイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と一般に呼ばれる広範なリポタンパク質が存在する。あらゆる様々なリポタンパク質に含まれるコレステロールは同一である。コレステロールは、最小限に水溶性であり、水性の血流には溶解せず、移動することができない。その代わり、コレステロールは、水溶性でありコレステロールおよびトリグリセリドを内部に担持するリポタンパク質によって、血流内を輸送される。所与のリポタンパク質粒子の表面を形成するアポリポタンパク質は、どの細胞からコレステロールが除去され、それがどこに供給されるかを決定する。
【０４２７】
コレステロールは、リポタンパク質であるカイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）によって、末梢組織に向かって輸送される。多量の小型高密度ＬＤＬ（ｓｄＬＤＬ）粒子は、動脈内のアテローム性疾患の存在との関連が強い。この理由のために、ＬＤＬは「悪玉コレステロール」と呼ばれる。一方、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子は、排出のためにコレステロールを肝臓に輸送して戻す。それとは対照的に、大型ＨＤＬ粒子の数が少ないことは、動脈内のアテローム性疾患の進行に独立に関連する。
【０４２８】
カイロミクロン
カイロミクロンは、最も大きく（１０００ｎｍ）、密度が最小（＜０．９５）のリポタンパク質である。カイロミクロンは、わずか１〜２％のタンパク質、８５〜８８％のトリグリセリド、約８％のリン脂質、約３％のコレステリルエステル、および約１％のコレステロールを含有する。カイロミクロンは、アポＡＩ、ＩＩ＆ＩＶ、アポＢ４８、アポＣＩ、ＩＩ＆ＩＩＩ、アポＥおよびアポＨを含むいくつかの種類のアポリポタンパク質を含有する。カイロミクロンは、腸管上皮によって吸収される食事性トリグリセリドおよびコレステロールを輸送する目的で生成される。カイロミクロンアセンブリーは、腸管粘膜に由来する。血漿中への排出は、リンパ系によって容易になる。カイロミクロンは、血漿中でＨＤＬからアポＣＩＩおよびアポＥを得る。組織に輸送されると、カイロミクロンに含有されているトリグリセリドは、内皮細胞壁上に含まれるリポタンパク質リパーゼのアポＣＩＩ依存性活性化によって加水分解される。残留コレステロールを含むカイロミクロンレムナントは、受容体媒介性エンドサイトーシスを介して、そのアポＥ成分が認識されることによって肝臓に取り込まれる。
【０４２９】
超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）
超低密度リポタンパク質は、大きさおよび脂質含量に関してカイロミクロンの次にくるものである。超低密度リポタンパク質は、大きさ約２５〜９０ｎｍ（ＭＷ６００〜２７００万）で密度が約０．９８である。超低密度リポタンパク質は、５〜１２％のタンパク質、５０〜５５％のトリグリセリド、１８〜２０％のリン脂質、１２〜１５％のコレステリルエステル、および８〜１０％のコレステロールを含有する。ＶＬＤＬはまた、アポＢ１００、アポＣＩ、ＩＩ＆ＩＩＩおよびアポＥを含むいくつかの種類のアポリポタンパク質を含有する。ＶＬＤＬはまた、血漿のＨＤＬからアポＣＩＩおよびアポＥを得る。肝臓のＶＬＤＬアセンブリーは、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質によって媒介される脂質とアポＢ１００の初期の会合を伴い、アポＢ１００はＥＲ内腔に移行する。リポタンパク質リパーゼも、カイロミクロンから除去するのと同じように、ＶＬＤＬからトリグリセリドを除去する。
【０４３０】
中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）
中密度リポタンパク質は、ＶＬＤＬよりも小さく（４０ｎｍ）、密度が高い（約１．０）。中密度リポタンパク質は、ＶＬＤＬと同じアポリポタンパク質を含有する。中密度リポタンパク質は、１０〜１２％のタンパク質、２４〜３０％のトリグリセリド、２５〜２７％のリン脂質、３２〜３５％のコレステリルエステル、および８〜１０％のコレステロールから構成される。ＩＤＬは、ＶＬＤＬからトリグリセリドが枯渇することに由来する。ＩＤＬは、再処理のために、またはさらなるトリグリセリドの枯渇の際に肝臓に取り込まれ、ＬＤＬとなり得る。
【０４３１】
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）およびリポタンパク質（ａ）
低密度リポタンパク質は、ＩＤＬよりも小さく（２６ｎｍ）（ＭＷ約３５０万）、密度が高い（約１．０４）。低密度リポタンパク質は、アポリポタンパク質であるアポＢ１００を含有する。ＬＤＬは、２０〜２２％のタンパク質、１０〜１５％のトリグリセリド、２０〜２８％のリン脂質、３７〜４８％のコレステリルエステル、および８〜１０％のコレステロールを含有する。ＬＤＬおよびＨＤＬは、血漿中の食事性および内因性コレステロールの両方を輸送する。ＬＤＬは、コレステロールおよびコレステリルエステルの主な輸送体であり、血漿中の全リポタンパク質の半分以上を構成している。ＬＤＬは、受容体媒介性エンドサイトーシスを介して、肝臓および他の組織に吸収される。ＬＤＬ受容体の細胞質ドメインは、受容体が豊富な膜領域である被覆小窩の形成を容易にする。受容体のリガンド結合ドメインは、ＬＤＬ上のアポＢ１００を認識して、クラスリン被覆小胞を形成する。ＡＴＰ依存性プロトンポンプは、小胞内のｐＨを低下させて、その受容体からＬＤＬを解離する。クラスリン被覆が喪失した後、小胞はリソゾーム（ｌｙｓｏｚｏｍｅ）と融合して、ペプチドおよびコレステリルエステル酵素的加水分解をもたらす。ＬＤＬ受容体は、細胞膜に再循環することができる。インスリン、トリヨードチロニンおよびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｍｅ）は、ＬＤＬ受容体媒介性取込みの調節に関連していることが示されている。
【０４３２】
高密度リポタンパク質
高密度リポタンパク質は、リポタンパク質の中で最も小さく（６〜１２．５ｎｍ）（ＭＷ１７５〜５００ＫＤ）、最も密度が高い（約１．１２）。ＨＤＬは、アポＡＩ、ＩＩ＆ＩＶ、アポＣＩ、ＩＩ＆ＩＩＩ、アポＤおよびアポＥを含むいくつかの種類のアポリポタンパク質を含有する。ＨＤＬは、約５５％のタンパク質、３〜１５％のトリグリセリド、２６〜４６％のリン脂質、１５〜３０％のコレステリルエステル、および２〜１０％のコレステロールを含有する。ＨＤＬは、肝臓および腸内でタンパク質が豊富な粒子として生成され、アポＣＩ＆ＩＩおよびアポＥタンパク質の循環供給源として働く。ＨＤＬタンパク質粒子は、レシチン−コレステロールアシル−トランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）によるコレステロールのエステル化によって、コレステリルエステルを蓄積させる。ＬＣＡＴは、ＨＤＬ上のアポＡＩによって活性化される。ＨＤＬは、細胞膜からコレステロールを得ることができ、アポＤのトランスフェラーゼ活性を介してコレステリルエステルをＶＬＤＬおよびＬＤＬに輸送することができる。ＨＤＬは、コレステロール逆輸送によって、コレステロールが除去される肝臓に戻り、したがって遊離コレステロールのスカベンジャーとして働くことができる。次いで肝臓は、過剰のコレステロールを胆汁酸の形態で排出することができる。正常な空腹時の個体では、ＨＤＬ濃度は１．０〜２．０ｇ／Ｌの範囲である。
【０４３３】
高脂血症
高脂血症は、血流内の脂質の増大である。これらの脂質には、コレステロール、コレステロールエステル、エステルリン脂質およびトリグリセリドが含まれる。脂質およびリポタンパク質の異常は、最も臨床的に関連する脂質物質の１つであるコレステロールによるアテローム性動脈硬化症に対する影響に起因して、心血管疾患にとって高度に修正可能な危険因子とみなされている。さらに、いくつかの形態は、急性膵炎の素因になり得る。
高コレステロール血症
高コレステロール血症は、異常に高いコレステロールレベルを指す。高い濃度のＬＤＬおよび低い濃度の機能的ＨＤＬは、これらが動脈内のアテロームの発症（アテローム性動脈硬化症）を促進するため、心血管疾患との関連が強い。この疾患過程は、心筋梗塞（心臓発作）、脳卒中および末梢血管疾患に至る。高い血中ＬＤＬ、特に高いＬＤＬ粒子濃度および小さいＬＤＬ粒径は、ＬＤＬ粒子のコレステロール含量よりもこの過程に寄与することから、ＬＤＬ粒子は、アテローム形成に関連しているという理由で「悪玉コレステロール」と呼ばれることが多い。一方、細胞およびアテロームからコレステロールを除去することができる高濃度の機能的ＨＤＬは、保護をもたらし、口語的に「善玉コレステロール」と呼ばれることがある。
【０４３４】
高濃度の酸化ＬＤＬ粒子、特に「小型高密度ＬＤＬ」（ｓｄＬＤＬ）粒子が伴う状態は、冠状動脈性心疾患および他の形態の心血管疾患の主因であるアテローム性動脈硬化症に関連する。それとは対照的に、ＨＤＬ粒子（特に大型ＨＤＬ）は、コレステロールおよび炎症メディエーターをアテロームから除去することができる機構として同定されている。高濃度のＨＤＬは、アテロームの進行速度の低下、さらにはアテロームの退行と相関している。
【０４３５】
リポタンパク質画分であるＬＤＬ、ＩＤＬおよびＶＬＤＬの高いレベルは、アテローム生成的である（アテローム性動脈硬化症を引き起こす傾向がある）とみなされる。これらの画分のレベルは、総コレステロールレベルよりも、アテローム性動脈硬化症の程度および進行と相関している。逆に、総コレステロールは、主に小型ＬＤＬおよび小型ＨＤＬ粒子から構成されているにもかかわらず正常範囲内に収まることがあり、そのような条件下では、アテロームの成長速度は高いままであると思われる。しかし対照的に、ＬＤＬ粒子の数が少なく（ほとんどが大型粒子）、ＨＤＬ粒子の百分率が高い場合には、総コレステロール濃度がどうであれアテロームの成長速度は通常は低く、さらには陰性となる。
【０４３６】
スタチンとして公知のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を利用した複数の臨床試験によって、リポタンパク質輸送の不健康型から健康型への変化は、成人について現在低いとみなされるコレステロール値を有するヒトに関しても、心血管疾患事象の速度を著しく低下することがたびたび確認されている。結果として、心血管疾患の病歴を有するヒトは、そのヒトのコレステロールレベルに関係なく、スタチンの利益を得ることができる。
【０４３７】
全米コレステロール教育プログラムの１９８７年の報告では、成人の処置パネルによって、総血中コレステロールレベルは、正常な血中コレステロールでは＜２００ｍｇ／ｄＬ、境界〜高値では２００〜２３９ｍｇ／ｄＬ、高コレステロールでは＞２４０ｍｇ／ｄＬにすべきと提案されている。アメリカ心臓協会は、表１に列挙する通り、それに類似の総（空腹時）血中コレステロールレベルと心疾患の危険性に関する一組の指針を提供している。
【０４３８】
表１
【０４３９】
【表２】
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望ましいＬＤＬレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満とみなされているが、前述の試験のいくつかに基づく高い危険性のある個体において、＜７０ｍｇ／ｄＬの新しい標的が考慮され得る。別の有用な測定値である総コレステロールとＨＤＬの比が５：１よりかなり小さい場合に、より健康であると考えられる。
トリグリセリド
トリアシルグリセロール、ＴＡＧまたはトリアシルグリセリドとしても公知のトリグリセリドは、グリセロールが３つの脂肪酸でエステル化されているグリセリドである。ＶＬＤＬおよびカイロミクロンの主な成分としてのトリグリセリドは、エネルギー供給源および食事性脂肪の輸送体として、代謝において重要な役割を果たす。トリグリセリドは、腸内で脂肪分解を介してグリセロールと脂肪酸に分離され、次いでそれらは腸の内側を覆う細胞（吸収性腸細胞）内に移動する。トリグリセリドは、腸細胞内でそれらの断片から再構築され、コレステロールおよびタンパク質と一緒にパッケージされてカイロミクロンを形成する。これらは細胞から排出され、リンパ系によって収集され、心臓周辺の大型血管に輸送された後、血中に混合される。様々な組織がカイロミクロンを捕獲して、エネルギー供給源として使用されるトリグリセリドを放出することができる。脂肪および肝細胞は、トリグリセリドを合成し、保存することができる。身体がエネルギー供給源として脂肪酸を必要とする場合、ホルモンであるグルカゴンが、ホルモン感受性リパーゼによってトリグリセリドを分解する信号を送って、遊離脂肪酸を放出させる。脳は、脂肪酸をエネルギー供給源として利用できないので（ケトンに変換されない限り）、トリグリセリドのグリセロール成分は、分解される場合には、脳の燃料のために糖新生によってグルコースに変換され得る。トリグリセリドは、細胞膜を自由に通過することができない。リポタンパク質リパーゼは、トリグリセリドを脂肪酸とグリセロールに分解しなければならない。次いで脂肪酸は、脂肪酸輸送体（ＦＡＴ）を介して細胞に取り込まれ得る。
【０４４０】
高トリグリセリド血症
ヒトの体内では、血中トリグリセリドの高いレベルは、アテローム性動脈硬化症に関連し、ひいては心疾患および脳卒中の危険性に関連するとされている。しかし、ＬＤＬ：ＨＤＬ比の影響と比較して、トリグリセリドの高いレベルの相対的な悪影響は、未だ公知ではない。その危険性は、トリグリセリドレベルとＨＤＬ−コレステロールレベルとの間の強い反比例関係によって部分的に説明することができる。高いトリグリセリドによって引き起こされる別の疾患が、膵炎である。いくらかの脂肪酸がケトン体に変換される場合、過剰生成が、糖尿病のケトアシドーシスをもたらすことがある。アメリカ心臓協会は、表２に列挙する通り、トリグリセリドレベルの指針を設定している。
【０４４１】
表２
【０４４２】
【表３】
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８〜１２時間の絶食後に試験した場合のトリグリセリドレベル
本明細書では、高トリグリセリド血症および／または高トリグリセリド血症の１つもしくは複数の症状を低減または排除する有効量のリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンなどのピロン類似体を患者に投与することによって、急性リンパ性白血病の際の急性高トリグリセリド血症を処置する方法を提供する。
【０４４３】
脂肪、アルコールおよび炭水化物の消費の抑制、ならびに有酸素運動への参加は、トリグリセリドレベルの低下に必須であるとみなされている。魚、亜麻種子油または他の供給源由来のω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸、１日あたり１グラムまたは数グラムのナイアシン、およびいくらかのスタチンは、トリグリセリドレベルを低下する。ある場合には、フィブレートはトリグリセリドを実質的に低下することができるため、フィブレートが使用されている。しかしフィブレートは、不快または危険な副作用を有することがあるため、最良の手段としては使用されない。
【０４４４】
脂質輸送−ＡＴＰ媒介性輸送体
ＡＴＰ結合カセット輸送体（ＡＢＣ輸送体）は、スーパーファミリー、すなわち原核生物からヒトまでのあらゆる現存の門の代表を伴う最大で最古のファミリーの１つであるＡＴＰ媒介性輸送体ファミリーのメンバーである。これらは、代謝産物、脂質およびステロール、ならびに薬物を含む多種多様な基質を、細胞外および細胞内膜を通して輸送する機能をもつ膜貫通タンパク質である。このタンパク質は、ヌクレオチド結合フォールド（ＮＢＦ）としても公知のそれらのＡＴＰ結合ドメイン（複数可）の配列および機構に基づいて、ＡＢＣ輸送体と分類される。ＡＢＣ輸送体は、腫瘍抵抗性、嚢胞性線維症、細菌の多剤耐性、および様々な他の遺伝性ヒト疾患に関与している。
【０４４５】
ＡＢＣ輸送体は、ＡＴＰ加水分解のエネルギーを利用して、細胞膜を通して様々な基質を輸送する。真核生物内では、ＡＢＣ輸送体は主に、分子を細胞膜外に、または小胞体、ミトコンドリアなどの膜結合した小器官内に輸送する。輸送される化合物には、それに限定されるものではないが、脂質およびステロール、イオンおよび小分子、薬物、ならびに大ポリペプチドが含まれる。いくつかの実施形態では、脂質輸送タンパク質は、ＡＢＣ輸送タンパク質である。いくつかの実施形態では、脂質輸送タンパク質モジュレーターは、脂質輸送タンパク質活性化因子である。いくつかの実施形態では、脂質輸送タンパク質モジュレーターは、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ７、ＡＬＤＰ、ＡＬＤＲ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ４、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ６またはＡＢＣＧ８のモジュレーターである。他の実施形態では、脂質輸送タンパク質モジュレーターは、ＡＢＣＡ１のモジュレーターである。他の実施形態では、脂質輸送タンパク質モジュレーターは、ＡＢＣＧ１のモジュレーターである。他の実施形態では、脂質輸送タンパク質モジュレーターは、ＡＢＣＧ４のモジュレーターである。他の実施形態では、脂質輸送タンパク質モジュレーターは、ＡＢＣＧ８のモジュレーターである。
【０４４６】
本明細書では、ピロン類似体を単独で、または被験体の脂質もしくはグルコースのレベルを低下する１つもしくは複数の化合物と組み合わせて投与することによって、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、または高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症に関連する疾患を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、コレステロール輸送体をモジュレートする。いくつかの実施形態では、コレステロール輸送体は、ＡＴＰ結合カセットのサブファミリーＡのメンバー１（ＡＢＣＡ１）である。ＡＢＣＡ１遺伝子は、ＡＴＰ結合カセットファミリーと呼ばれる遺伝子群に属しており、細胞膜を通して分子を輸送するタンパク質を生成するよう指示を出す。この輸送体は、細胞のコレステロールおよびリン脂質のホメオスタシスの主な調節因子である。このタンパク質は、コレステロールおよびリン脂質をその基質として伴い、細胞の脂質を除去する経路におけるコレステロールおよびリン脂質の流出ポンプとして機能する。この遺伝子の変異は、タンジール病および家族性高密度リポタンパク質欠乏症に関連するとされている。ＡＢＣＡ１タンパク質は、多くの組織において、特に肝臓およびマクロファージと呼ばれる免疫系細胞で生成される。マクロファージは、脊椎動物の先天性免疫ならびに細胞媒介性免疫の両方において作用する貧食細胞である。ＡＢＣＡ１は、コレステロールおよびリン脂質を、細胞膜を通して細胞外に輸送する。次いでこれらの物質は、血流内を循環するアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（アポＡＩ）と呼ばれるタンパク質によって取り込まれる。より具体的には、ＡＢＣＡ１は、細胞の過剰のコレステロールを、肝細胞内でアセンブリされ、循環に放出されるディスク状新生高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と会合しているアポＡＩに輸出する。アポＡＩは、ＨＤＬを生成するために使用される。ＨＤＬ粒子は、脂肪の消化を助ける肝臓によって生成される黄色物質である胆汁を介して、身体組織から肝臓にコレステロールを運搬してコレステロールを排除する。成熟ＨＤＬ粒子は、肝細胞の内部に移行し、同時に遊離コレステロールが放出される。肝細胞内の遊離オキシステロールおよびコレステロールレベルは、コレステロールおよび脂肪酸の生合成にフィードバック調節を提供する。末梢細胞から過剰のコレステロールを除去し、そのコレステロールを肝臓に輸送して除去する過程は、コレステロールのホメオスタシスおよび心血管の健康にとって極めて重要である。マクロファージにおけるコレステロールおよび／またはコレステリルエステルの蓄積が、アテローム発生においてある役割を果たし、この過程が炎症過程を介して生じることが、広範な合意となっている。マクロファージにおけるコレステロール保持とコレステロール流出との間の平衡に影響を及ぼす因子が、アテローム生成促進性となるか、またはアテローム産生抑制性となるかということが、この前提に対する結論である。ＡＢＣＡ１の欠乏により、アポＡ−Ｉは急速に除去され、コレステロールを得られなくなる。したがって、ＡＢＣＡ１の欠乏におけるＨＤＬの喪失は、組織マクロファージならびにタンジール患者およびＷＨＡＭニワトリの肝細胞において見られる重症のコレステリルエステル保存表現型の原因となり得る。
【０４４７】
ＡＢＣＡ１は、コレステロール逆輸送のためのゲートキーパーとして十分に立証されている。肝外組織は、コレステロールを合成し、またＬＤＬ受容体およびスカベンジャー受容体を介してリポタンパク質を取り込むことによりコレステロールを得る。コレステリルエステルは、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）および中性コレステロールエステラーゼの反対作用を介して、遊離コレステロールと動的平衡にある。遊離コレステロールは、細胞外アクセプター、特にディスク状リン脂質／アポＡ−Ｉ（プレ−β−ＨＤＬ）に向かって流出する。この過程は、機能的ＡＢＣＡ１に依存して直接的である（またはリン脂質流出により間接的である）。適切な脂質化は、ＨＤＬの安定性にとって必須である。コレステロールが十分に流出しないと、アポＡ−Ｉは腎臓によって循環から急速に除去される。ディスク状アポＡ−Ｉ／リン脂質と会合しているコレステロールは、レシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）の基質である。ＬＣＡＴは、脂肪アシル鎖をホスファチジルコリンからコレステロールに輸送し、コレステリルエステルを形成する。コレステリルエステルは、リポタンパク質の疎水性核に区分けして入れられ、したがって球状ＨＤＬ粒子を形成する。次いでこれらの粒子は、コレステリルエステルを、肝臓およびステロイド産生組織に送達することができる。Ｂ：ＨＤＬからのコレステリルエステルの選択的取込み。球状ＨＤＬ粒子とスカベンジャー受容体クラスＢタイプＩ（ＳＲ−ＢＩ）との相互作用は、コレステリルエステルの選択的送達をもたらす。ＳＲ−ＢＩは、球状ＨＤＬ粒子と相互作用するが、アポＡ−Ｉとは相互作用せず、またはディスク状脂質化ＨＤＬとはほとんど相互作用しない。コレステリルエステルは、中性コレステロールエステラーゼによって加水分解され、肝細胞の頂端（胆汁小管）膜を介する分泌および胆汁酸の合成のために遊離コレステロールを提供する。多くの証拠は、ＡＢＣＡ１によって媒介されるＨＤＬへの輸送のコレステロールの主な供給源が肝臓であることを示唆している。
【０４４８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を調節する転写因子として機能する核内受容体タンパク質群である。あらゆるＰＰＡＲは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体化し、標的遺伝子のＤＮＡ上の特異的領域に結合する。オーファン核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）は、脂肪細胞の発生の調節因子とみなされており、それに限定されるものではないが、２型糖尿病、脂質異常症、炎症および悪性腫瘍を含む多岐にわたる障害の処置の潜在的な治療標的となっている。チアゾリジンジオン（ＴＺＤ、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）は、高い親和性のＰＰＡＲγリガンドであり、２型糖尿病の管理における使用に対して認可された新しい種類の抗糖尿病薬として使用されている。
【０４４９】
ＰＰＡＲγは、ＣＤ３６の発現の調節および酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）のマクロファージによる取込みに関与するとされている。ＰＰＡＲγは、脂質の取込みに加えて、コレステロール流出経路を調節する。ＰＰＡＲγは、核内受容体ＬＸＲαによって媒介される転写カスケードを介して、ＡＢＣＡ１の発現およびマクロファージからのコレステロール除去を誘導する。ＰＰＡＲγのリガンド活性化は、ＬＸＲαの一次誘導およびＡＢＣＡ１の連動性（ｃｏｕｐｌｅｄ）誘導をもたらす。ＰＰＡＲγ欠損骨髄をＬＤＬＲ−／−マウスに移植することによって、アテローム性動脈硬化症が著しく増大するが、これは、ＬＸＲαおよびＡＢＣＡ１の発現の調節がインビボで保護的なものであるという仮説と一致する。したがってＰＰＡＲγは、ＡＢＣＡ１を介する粒子の取込み、処理およびコレステロール除去を伴う、ｏｘＬＤＬへの複雑な生理的応答を統合する。
【０４５０】
ＡＴＰ結合カセットであるサブファミリーＧメンバー１（ＡＢＣＧ１）は、別のコレステロール輸送体である。研究は、任意の脂質が少ない／脂質を含有しないアポＡ−ＩにＡＢＣＡ１が脂質付加して新生またはプレ−β−ＨＤＬを作り出す場合の、末梢組織におけるＡＢＣＡ１とＡＢＣＧ１との間の相乗的な関係を示している。次にこれらの粒子は、ＡＢＣＧ１媒介性コレステロールの輸出の基質として働くことができる。
グルコース不耐性、高血糖症および低インスリン血症
高血糖症または高血糖は、過剰量のグルコースが血漿中に循環している状態である。これは一般に、１００＋ｍｍｏｌ／Ｌの血中グルコースレベル（ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌｅｖｅｌ）であるが、症状および効果は、その後１５０〜２００＋ｍｍｏｌ／Ｌなどの数字になるまで顕著になることはない。
【０４５１】
低インスリン血症は、正常な量よりも少ないインスリンが体中を循環し、一般に肥満が関与しない状態である。この状態は、Ｉ型糖尿病を含む。
【０４５２】
糖尿病
本明細書では、糖尿病を予防または処置するために使用できる方法を提供する。
【０４５３】
糖尿病は、インスリン抵抗性および低インスリン血症に包含され、インスリン作用の相対的なまたは完全な欠如の結果である慢性高血糖症の状態、すなわち血中の糖が過剰な状態を指す。糖尿病には、１型またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、２型または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、およびＡ型インスリン抵抗性の３つの基本的な種類があるが、Ａ型は相対的にまれである。１型または２型糖尿病のいずれかを有する患者は、様々な機構を介して外因性インスリンの効果に対して非感受性になり得る。Ａ型インスリン抵抗性は、インスリン受容体遺伝子における変異、または糖代謝にとって非常に重要な受容体後の作用部位の欠損のいずれかから生じる。糖尿病被験体は、医師によって容易に認識され、空腹時高血糖症、グルコース耐性不良、グリコシル化ヘモグロビン、およびある場合には、外傷または疾病に関連するケトアシドーシスを特徴とする。「非インスリン依存性糖尿病」または「ＮＩＤＤＭ」は、２型糖尿病を指す。ＮＩＤＤＭの患者は、空腹時の血中グルコース濃度が異常に高く、食後もしくはグルコース耐性試験として公知の診断試験後の細胞によるグルコースの取込みが遅い。糖尿病は代謝障害の症候群であり、通常、高血糖症をもたらす遺伝的原因および環境的原因の組合せに起因する。血中グルコースレベルは、膵臓のβ細胞内で生成されたインスリンによって制御される。糖尿病の２つの最も一般的な形態は、インスリン生成の減少、または身体によるインスリンへの応答の低下のいずれかに起因する。この形態は共に、糖尿病の急性徴候である過度の尿生成、その結果生じる代償的な口渇および流体摂取量の増大、かすみ目、未解明の体重減少、嗜眠、ならびにエネルギー代謝の変化を主に引き起こす高血糖症に至る。
【０４５４】
空腹状態も持続する慢性高血糖症は、最も一般的には糖尿病によって引き起こされ、実際に、慢性高血糖症はこの疾患の決定的な特徴である。２型糖尿病は、インスリン分泌の減少と合わせて、インスリン抵抗性またはインスリン感受性低下を特徴とする。インスリンは、細胞（肝臓、筋肉および脂肪組織細胞を含む）による血液からのグルコースの取込みを引き起こし、グルコースをグリコーゲンとして肝臓および筋肉内に保存する。インスリンがない（または少ない）場合、または組織がインスリンの存在に応答しない場合、グルコースは細胞によって取り込まれず、高血糖症をもたらす。
【０４５５】
ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１は、膵島細胞において高度に発現する。膵臓β細胞のＡＢＣＡ１の特異的不活化を伴うマウスは、グルコース耐性の著しい不良およびインスリン分泌の不全を有していたが、インスリン感受性は正常であった。これらのマウスから単離された島は、インビトロでコレステロールのホメオスタシスの変化およびインスリン分泌不良を示した。膵臓のＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１の活性のモジュレートは、膵島機能を改善し、グルコースによって刺激されるインスリン分泌を正常化すると期待される。
【０４５６】
ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１は、骨格筋内に発現する。骨格筋細胞に保存された過剰の脂肪酸は、インスリンシグナル伝達を妨害し、インスリンによって誘導されるグルコースの取込みを脱感作する。骨格筋のＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１の活性のモジュレーションは、筋肉のグルコースの取込みを改善し、インスリン抵抗性を低減すると期待される。
【０４５７】
本明細書では、高血糖症および／または高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除する有効量のリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンなどのピロン類似体を、患者に、例えば糖尿病患者に投与することによって、糖尿病を処置する方法を提供する。インスリン調節、グルコース耐性およびグルコース輸送のモジュレートは、当技術分野で公知の様々なイメージング技術および評価技術を用いて評価することができる。当技術分野で公知の評価基準には、それに限定されるものではないが、インスリンレベルの評価、経口グルコースチャレンジによる血中グルコースレベルおよびグルコースの取込みの研究評価、サイトカインプロファイルの評価、血液ガス分析、組織の血液灌流の程度、ならびに組織内の血管新生が含まれる。ピロン類似体を用いた処置の有益な効果を評価するためには、糖尿病の処置を評価するためのさらなる基準が使用されることになる。
【０４５８】
本明細書では、ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１をモジュレートし、活性化する１つまたは複数のピロン類似体を投与することにより、過剰の脂質を含有する細胞から、循環血液中のアポＡＩおよびＨＤＬ粒子へのコレステロールおよびリン脂質の流出を増大することによって、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症または高血糖症を処置する方法を提供する。細胞のコレステロールおよび脂肪酸レベルが低減されることによって、グルコースによって刺激されるインスリン誘導性のグルコースの取込みおよびβ細胞のエネルギー代謝が修復または正常化され、インスリンの合成および放出ならびにβ細胞増殖の増大を介してグルコースセンシングも修復される。
【０４５９】
本明細書の一態様において、本明細書では、被験体の高脂血症および／または高脂血症に関連する１つもしくは複数の症状を低減する治療有効量のピロン類似体を、それを必要としている被験体に投与するステップを含む、高脂血症を処置する方法を提供する。別の態様において、本明細書では、被験体の高コレステロール血症および／または高コレステロール血症に関連する１つもしくは複数の症状を低減する治療有効量のピロン類似体を、それを必要としている被験体に投与するステップを含む、高コレステロール血症を処置する方法を提供する。
【０４６０】
別の態様では、本明細書では、被験体の高トリグリセリド血症および／または高トリグリセリド血症に関連する１つもしくは複数の症状を低減する治療有効量のピロン類似体を、それを必要としている被験体に投与するステップを含む、高トリグリセリド血症を処置する方法を提供する。
【０４６１】
さらに別の態様において、本明細書では、疾患の少なくとも１つの症状を予防または軽減する治療有効量のピロン類似体を、それを必要としている被験体に投与するステップを含む、高脂血症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を処置または予防する方法を提供する。
【０４６２】
炎症メディエーターの応答（例えば、ＰＧＥ２、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α）は、インスリン依存性の糖尿病患者における歯周病のリスクマーカーとなる。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、主に単球およびマクロファージによって生成されるサイトカインである。ＴＮＦは、糖尿病患者の血漿内に多量に見出される。一実施形態において、本明細書では、糖尿病患者のＴＮＦレベルを低下する方法を提供する。また本明細書では、被験体における代謝制御を容易にする方法を提供する。一態様では、被験体の代謝制御を容易にする方法によって、被験体におけるＩＬ−１βのレベルが低下する。
【０４６３】
本明細書に記載の方法は、一般に、１つまたは複数の疾患を処置するために、１つまたは複数の薬物を投与することを含む。薬剤の組合せを使用して、１つもしくは複数の疾患を処置し、または１つもしくは複数の薬剤の組合せの副作用をモジュレートすることができる。本明細書に記載のピロン類似体および脂質またはグルコース低下化合物が、糖尿病などの状態の処置に組み合わせて使用される場合、２つの薬剤の任意の適切な比、例えば本明細書に記載のモル比、ｗｔ／ｗｔ比、ｗｔ／体積比または体積／体積比を使用することができる。
【０４６４】
一態様において、本明細書では、脂質輸送体をモジュレートするピロン類似体またはその誘導体を必要としている被験体に投与することによって、高脂血症に関連する疾患を処置する方法を提供する。別の態様において、本明細書では、脂質輸送体をモジュレートするピロン類似体またはその誘導体を必要としている被験体に投与することによって、高血糖症に関連する疾患を処置する方法を提供する。
【０４６５】
心血管疾患は、心臓または血管（動脈および静脈）を伴う種類の疾患を指す。この用語は技術的に、心血管系に影響を及ぼす任意の疾患を指すが、通常は、アテローム性動脈硬化症（動脈疾患）に関係する疾患を指すために使用される。これらの状態は、類似の原因、機構および処置を有する。
【０４６６】
心血管疾患の中で最も有病率の高いアテローム性動脈硬化症は、心臓発作、脳卒中および四肢の壊疽の主原因であり、したがって死亡の主な（ｐｒｉｎｃｉｐａｌ）原因になっている。アテローム性動脈硬化症は、多くの細胞型および分子的因子を伴う複合疾患である。正常な環境における、動脈壁の内皮および平滑筋細胞（ＳＭＣ）への侵襲に対する過程、すなわち防御反応は、線維脂肪性および線維性病変またはプラークの形成からなり、それには炎症が先行し、炎症が伴う。アテローム性動脈硬化症の病変の進行は、関連動脈を閉塞することがあり、数々の異なる形態の侵襲に対する過度の炎症性−線維増殖性応答から生じ得る。例えば、せん断応力は、分岐点および不整構造などの血液の乱流が生じる循環系の領域におけるアテローム性動脈硬化巣の頻発の原因になると考えられている。
【０４６７】
アテローム性動脈硬化巣の形成において観測可能なある事象は、血液によって運ばれる単球が血管内皮層に接着し、内皮下の空間を介して遊出する場合に生じる。同時に、隣接する内皮細胞が、酸化低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を生成する。次いでこれらの酸化ＬＤＬは、それらの表面上に発現するスカベンジャー受容体を介して、単球によって多量に取り込まれる。天然ＬＤＬ（ｎＬＤＬ）がｎＬＤＬに特異的な受容体によって取り込まれる調節された経路とは対照的に、取込みのスカベンジャー経路は、単球によっては調節されない。
【０４６８】
これらの脂質が充填された単球は泡沫細胞と呼ばれ、脂肪線条の主な構成成分である。泡沫細胞と、それを取り囲む内皮およびＳＭＣの相互作用は、慢性局所性炎症状態をもたらし、これが最終的には平滑筋細胞の増殖および遊走、ならびに線維性プラークの形成をもたらし得る。かかるプラークは、関連の血管を閉塞し、したがって血流を制限し、虚血をもたらす。
【０４６９】
泡沫細胞は、エンドサイトーシスによって蓄積した低密度リポタンパク質、すなわちＬＤＬを有するマクロファージおよび平滑筋細胞の両方に由来するアテロームの細胞である。ＬＤＬは、内皮バリアを横断し、内皮細胞によって生成された反応性酸素種により酸化されている。泡沫細胞は、脂肪様線条（ｆａｔｔｙ  ｌｉｋｅ  ｓｔｒｅａｋ）としても公知であり、一般に脈管構造の内中膜の内側を覆う。
【０４７０】
泡沫細胞は、特定の病巣に蓄積してアテローム性動脈硬化症の壊死中心部を作り出す場合には、健康上の問題となり得る。壊死中心部が血管内腔に波及するのを予防する線維性被膜が破裂すると、血栓が形成されることがあり、それが小血管を閉塞する塞栓をもたらすおそれがある。小血管の閉塞は、虚血をもたらし、心血管関連死の２つの主原因である脳卒中および心筋梗塞に寄与する。
【０４７１】
血管狭窄
本明細書では、血管狭窄を予防または処置するために使用できる方法を提供する。血管狭窄（および再狭窄）は、血管の外傷または血管壁への損傷から生じることが多い病理学的状態である。血管の外傷または損傷は、患者が血管形成術などの血管外科手術または他の治療技術を受ける場合に比較的よくあるものである。用語「血管狭窄」は、広範な意味で使用され、血管腔が狭窄し、通常は血管内の血流の不良を特徴とする病理学的状態をもたらす病理学的過程を指す。本明細書に記載の化合物を患者に投与した後、医師に周知の様々な方法で患者の生理状態をモニターすることができる。
【０４７２】
アテローム性動脈硬化症
本明細書では、アテローム性動脈硬化症を予防または処置するために使用できる方法を提供する。アテローム性動脈硬化症は、動脈血管に影響を及ぼす疾患である。アテローム性動脈硬化症は、動脈壁の慢性炎症反応であり、これは主に、酸化低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）によって白血球のマクロファージ由来の泡沫細胞の蓄積が促進され、脂肪およびコレステロールが高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）によってマクロファージから適切に除去されないことに起因する。ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１の活性の増大は、マクロファージからのコレステロールおよび脂質の除去を増大し、泡沫細胞の発生を予防すると期待される。
【０４７３】
本明細書では、ピロン類似体またはその誘導体を被験体に投与することによってアテローム性動脈硬化症を処置する方法を提供する。ピロン類似体またはその誘導体は、アテローム性動脈硬化症を処置するための他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。したがって、ピロン類似体またはその誘導体は、スタチン、ナイアシン、低用量アスピリン、腸のコレステロール吸収を阻害する栄養補助剤（エゼチミブ等、それより少ない程度でフィブレート）、またはその組合せと併用投与することができる。
【０４７４】
高血圧
本明細書では、ピロン類似体またはその誘導体を被験体に投与することによって高血圧を予防または処置するために使用できる方法を提供する。高血圧症（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）とも呼ばれる高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）は、血圧が慢性的に高い病状である。これは、普通は動脈の高血圧を指す。高血圧は、高血糖症および高脂血症に関係する。正常血圧の個体では、インスリンは、平均動脈圧を上昇させずに交感神経活性を刺激することができる。しかし、メタボリック症候群などのより極度の状態では、交感神経性の神経活性の増大が、インスリンの血管拡張効果を無効にすることがある。インスリン抵抗性および／または高インスリン血症は、高血圧の一部の患者において高い動脈圧の原因になっていることが示唆されている。
【０４７５】
まとめて降圧薬と呼ばれる、高血圧を処置するための多くの種類の医薬品があり、これは様々な手段により血圧を下げることによって作用する。証拠によれば、血圧を５〜６ｍｍＨｇ下げることによって、脳卒中の危険性を４０％、冠状動脈性心疾患の危険性を１５〜２０％低減することができ、認知症の可能性、心不全、および心血管疾患による死亡率が低減されることが示唆されている。高血圧を処置するための一般的な薬物には、それに限定されるものではないが、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、直接的レニン阻害薬および利尿剤が含まれる。
【０４７６】
肝疾患
本明細書では、ピロン類似体またはその誘導体を被験体に投与することによって肝疾患を予防または処置するために使用できる方法を提供する。高コレステロール血症は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および他の形態の胆汁うっ滞性肝疾患の一般的な特徴である。原発性胆汁性肝硬変は、肝臓の自己免疫疾患であり、肝臓内の小胆管（毛細胆管）の緩慢な進行性破壊を特徴とする。これらの胆管が損傷すると、肝臓内で胆汁が増大し（胆汁うっ滞）、徐々に組織に損傷を与える。これは、瘢痕化、線維症、肝硬変に至り、最終的には肝不全に至ることもある。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの著しい増大を伴う高脂血症は、慢性胆汁うっ滞性肝疾患の患者に一般的な特徴である（Ｍａｔｔｅｏ  Ｌｏｎｇｏ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００７年）。
【０４７７】
膵炎
本明細書では、膵炎を予防または処置するために使用できる方法を提供する。膵炎は、膵臓の炎症である。膵炎の原因の１つが、高トリグリセリド血症であり（高コレステロール血症ではない）、これはトリグリセリド値が１５００ｍｇ／ｄｌ（１６ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える場合に初めて生じる。妊婦における膵炎の発症は、エストロゲンが血中トリグリセリドレベルを上昇し得るため、高トリグリセリド血症を反映している可能性がある。
【０４７８】
本明細書では、高脂血症および／または高脂血症の１つもしくは複数の症状を低減または排除する有効量のリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンなどのピロン類似体を患者に投与することによって、妊娠中の急性高脂血症膵炎を処置する方法を提供する。
【０４７９】
肥満
本明細書では、肥満を予防または処置するために使用できる方法を提供する。ウエスト対ヒップ比の高さを特徴とする中心性肥満は、メタボリック症候群の重要な危険性がある。メタボリック症候群は、２型糖尿病、高血圧症、高い血中コレステロールおよびトリグリセリドレベルを含むことが多い医学的障害の組合せである（Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ（２００４年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．８９巻（６）：２５９５〜６００頁）。肥満に対して一般的に処方される２種類の医薬品がある。その１つが、膵リパーゼを阻害することによって腸管の脂肪吸収を低減するオルリスタットであり、他方が、脳内の神経伝達物質であるノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンの特異的阻害剤であるシブトラミンである。オルリスタットおよびリモナバンは、糖尿病の発症を低減し、すべての薬物がコレステロールに対していくらかの効果を有している。
【０４８０】
腎疾患
本明細書では、腎疾患を予防または処置するために使用できる方法を提供する。糖尿病は、慢性腎疾患および腎不全の最も一般的な原因であり、新規症例のほぼ４４パーセントを占める。糖尿病が制御されている場合でも、この疾患は慢性腎疾患および腎不全に至ることがある。糖尿病の大部分のヒトは、腎不全に進行するほど重症の慢性腎疾患を発症することはない。米国の約２４００万人が糖尿病を有し、約１８０，０００人が糖尿病の結果としての腎不全と共に暮らしている。高血圧症または高血圧は、糖尿病のヒトにおける腎臓の問題の主な発生因子である。
【０４８１】
ニーマン−ピック病
本明細書では、ニーマン−ピック病を予防または処置するために使用できる方法を提供する。ニーマン−ピック病は、代謝に影響を及ぼし、遺伝子変異によって引き起こされるリソソーム保存疾患の群の１つである。最も一般的に認識されている３つの形態が、ニーマン−ピックＡ、ＢおよびＣ型である。ニーマン−ピックＣ型（ＮＰＣ）患者は、コレステロールおよび他の脂質を細胞内で適切に代謝することができない。ニーマンピックＣ型では、保存される材料はスフィンゴミエリンではなくコレステロールおよび糖脂質である。これらの脂肪は、細胞において様々な役割を有する。コレステロールは、普通は、細胞を構築するか、またはエステルを形成するために使用される。ＮＰＣの個体の場合、構築材料として使用されず、エステルも形成しないコレステロールの量が増える。このコレステロールは、体中の、特に脾臓、肝臓および骨髄の細胞内に蓄積する。現在、ＮＰＣの公知の処置は存在しない。有効であることが証明されている標準処置も未だ存在しない。本明細書では、ＮＰＣの潜在的な処置方法を提供する。
【０４８２】
他の障害
本明細書では、それに限定されるものではないが、高脂血症および／または高血糖症をもたらす摂食障害を含む他の障害を予防または処置するために使用できる方法を提供する。脳卒中または心筋梗塞などの急性ストレスに罹患している患者のうち高い割合が、高血糖症を発症し得る。さらに高血糖症は、感染症および炎症の際に自然に発生する。身体がストレスを受けると、血中グルコースレベルを上昇させる働きをする内因性カテコールアミンが放出される。増大の量は、ヒトによって変わり、炎症反応によっても変わる。
【０４８３】
本明細書では例示的な疾患を提供しているが、本明細書に記載の化合物は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症または高血糖症に関連する任意の疾患を処置または予防するために使用できることに留意されたい。
【０４８４】
別の態様では、本発明の化合物は、脂質低下化合物と組み合わせて投与することができる。
【０４８５】
アトルバスタチン（名称Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｌｉｐｉｄｒａ、Ａｚｔｏｒ、Ｔｏｒｖａｔｉｎ、Ｓｏｒｔｉｓ、Ｔｏｒｖａｓｔ、Ｔｏｒｖａｃａｒｄ、Ｔｏｔａｌｉｐ、Ｔｕｌｉｐ、Ｘａｒａｔｏｒ、Ａｔｏｒｐｉｃ、Ｌｉｐｒｉｍａｒ、Ａｔｏｒｌｉｐおよび他の名称で販売されている）は、血中コレステロールを低下するために使用されるスタチンとして公知の薬物の種類の一員である。アトルバスタチンは、メバロン酸、すなわちコレステロールおよび他のメバロン酸誘導体の合成に使用される小分子を生成する、肝組織に位置する律速酵素を阻害する。これによって、生成されるコレステロールの量が低下し、したがってＬＤＬコレステロールの総量が低下する。アトルバスタチンは、他のスタチンと同様にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の競合的阻害剤である。アトルバスタチンは、完全に合成化合物である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、メバロン酸への３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）の還元を触媒するが、これは肝臓のコレステロール生合成において律速段階となる。この酵素の阻害によって、新規のコレステロール合成が低減され、肝細胞上での低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ受容体）の発現が増大される。これによって、肝細胞によるＬＤＬの取込みが増大し、血中のＬＤＬ−コレステロールの量が低減される。アトルバスタチンは、他のスタチンと同様にトリグリセリドの血液レベルも低減し、ＨＤＬ−コレステロールレベルをわずかに増大する。臨床試験では、エゼチミブ（Ｚｅｔｉａ）をＬｉｐｉｔｏｒに添加すると、Ｖｙｔｏｒｉｎ（エゼチミブ＋シンバスタチン）よりも有効にコレステロールが低下した。アトルバスタチンは、脂質異常症、具体的には高コレステロール血症の処置食の補助剤として示される。アトルバスタチンは、混合性高脂血症の処置にも使用されている（Ｒｏｓｓｉ  Ｓ、ｅｄｉｔｏｒ．  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ２００６年）。
【０４８６】
アトルバスタチンカルシウム錠剤は、現在、Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）で、経口投与のための錠剤（１０、２０、４０または８０ｍｇ）で販売されている。錠剤は、白色楕円形であり、フィルムコーティングされている。Ｐｆｉｚｅｒはまた、ＰｆｉｚｅｒのＣａｄｕｅｔの場合のように、この薬物を他の薬物と組み合わせてパッケージしている。ほとんどの場合、この医薬品を開始したばかりの患者に対するＬｉｐｉｔｏｒの推奨投与量は、Ｌｉｐｉｔｏｒ１０ｍｇ〜２０ｍｇを１日１回であるが、コレステロールが極度に高い場合には、Ｌｉｐｉｔｏｒ４０ｍｇを１日１回で始めるヒトがいてもよい。年齢１０〜１７の子どもに対するＬｉｐｉｔｏｒの推奨投与量は、Ｌｉｐｉｔｏｒ１０ｍｇを１日１回であり、子どもの最大推奨用量は、Ｌｉｐｉｔｏｒ２０ｍｇである。
【０４８７】
トリグリセリドレベルを低下する薬物には、それに限定されるものではないが、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブレート、コレスチポール、フェノフィブレート  メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはω−３脂肪酸が含まれる。ＬＤＬコレステロールレベルを低下する薬物には、それに限定されるものではないが、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブレート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールが含まれる。
【０４８８】
別の態様では、本発明の化合物は、グルコース低下化合物と組み合わせて投与することができる。
【０４８９】
医薬品クラスのチアゾリジンジオン（グリタゾンとも呼ばれる）は、高血糖症および糖尿病（２型）、ならびに関連疾患の補助療法として既に使用されている。チアゾリジンジオンまたはＴＺＤは、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）、具体的にはＰＰＡＲγ（ガンマ）と結合することによって作用する。これらの受容体にとって正常なリガンドは、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）およびエイコサノイドである。この受容体は、活性化するとＤＮＡに向かって移動し、いくつかの特異的遺伝子の転写を活性化する。化学的には、このクラスのメンバーは、親化合物であるチアゾリジンジオンの誘導体であり、それには、これに限定されるものではないがロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）およびピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）が含まれる。ピオグリタゾンについては、単剤治療の経口投与量は、１日１回１５〜３０ｍｇであり、応答が不適切な場合には、投与量を１日１回４５ｍｇまで少しずつ増加することができる。最大推奨用量は、１日１回４５ｍｇである。併用療法では、最大推奨用量は４５ｍｇ／日である。
【０４９０】
グルコースレベルを低下する薬物には、それに限定されるものではないが、グリピジド、エキセナチド、インクレチン、シタグリプチン、ピオグリタゾン、グリメピリド、ロシグリタゾン、メトホルミン、エキサンチド、ビルダグリプチン、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾンおよびナテグリニドが含まれる。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、ある状態に罹患している動物に、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症、および／または高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除するのに十分な有効量の脂質輸送タンパク質活性化因子を投与することによって、その状態を処置する方法を提供する。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、本明細書では、ある状態に罹患している動物に、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症、および／または高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除するのに十分な有効量の脂質輸送タンパク質活性化因子を脂質低下化合物と組み合わせて投与することによって、その状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では、ある状態に罹患している動物に、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症、および／または高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除するのに十分な有効量の脂質輸送タンパク質活性化因子をグルコース低下化合物と組み合わせて投与することによって、その状態を処置する方法を提供する。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、本明細書では、ある状態に罹患している動物に、生理的区画の脂質レベル、コレステロールレベル、トリグリセリドレベルまたはグルコースレベルを低下するのに十分な有効量の脂質輸送タンパク質活性化因子、例えばピロン類似体を投与することによって、その状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、生理的区画は脂質蓄積細胞である。いくつかの実施形態では、生理的区画はマクロファージである。いくつかの実施形態では、生理的区画は筋細胞である。いくつかの実施形態では、生理的区画は脂肪細胞である。いくつかの実施形態では、生理的区画は膵島細胞である。いくつかの実施形態では、生理的区画は膵臓のβ細胞である。いくつかの実施形態では、生理的区画は肝細胞である。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、被験体は動物である。いくつかの実施形態では、動物は哺乳動物である。哺乳動物の非限定的な例は、霊長類（例えば、キツネザル、アイアイ、ロリス（ｌｏｒｉｄｓ）、ガラゴ、メガネザル、サル、チンパンジー、ゴリラ、オランウータンおよびヒト）、クジラ類（例えば、クジラ、イルカおよびネズミイルカ）、翼手類（例えばコウモリ）、奇蹄類（例えば、ウマおよびサイ）、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、リス、シマリス、ホリネズミ、ヤマアラシ、ビーバー、ハムスター、スナネズミ、モルモット、デグー、チンチラ、プレーリードッグおよびウッドチャック）、ならびにトガリネズミ、モグラおよびハリネズミなどのいくつかの種類の食虫動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は患者である。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、ピロン類似体および脂質低下化合物は、併用投与される。併用投与は、別個の組成物の同時投与、別個の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する１つの組成物の投与を含む。一般に、ピロン類似体は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症、および／または高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減するのに十分な量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、ピロン類似体なしの効果と比較して、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症、および／または高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症の１つもしくは複数の症状を、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０％、９０％を超え、実質的に排除または低減するのに十分な量で組成物中に存在する。
【０４９６】
本明細書に記載の化合物の投与は、任意の適切な手段であってよい。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、経口投与、経皮投与または注入（例えば静脈内）によって投与される。
【０４９７】
ピロン類似体および第２の化合物（例えば、脂質低下化合物またはグルコース低下化合物）の投与は、任意の適切な手段であってよい。ピロン類似体および第２の化合物（例えば、脂質低下化合物またはグルコース低下化合物）が別個の組成物として投与される場合、それらは同じ経路または異なる経路によって投与することができる。ピロン類似体および第２の化合物が単一組成物で投与される場合、それらは、例えば経口投与、経皮投与または注入などの任意の適切な経路によって投与することができる。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、ピロン類似体の投与量は、患者の体重に基づいて投与することができ、例えば投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．５〜１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり０．１〜３ｍｇであってよい。
【０４９９】
本明細書に記載の化合物は、それに限定されるものではないが、慢性高脂血症、急性高脂血症、急性高コレステロール血症、慢性高コレステロール血症、急性高トリグリセリド血症、慢性高トリグリセリド血症、慢性高血糖症、急性高血糖症、糖尿病、非糖尿病性高血糖症、ストレス誘導性高血糖症、炎症誘導性高血糖症、臓器移植、自己免疫疾患、心血管疾患、心臓発作、脳卒中、冠動脈疾患、高血圧、肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、膵炎、ニーマン−ピック病、肥満、白内障、ウィルソン病、腎疾患および炎症性疾患を含む任意の適切な状態の処置に使用することができる。
【０５００】
心血管疾患
本明細書では、高脂血症および／または高血糖症および／または高脂血症もしくは高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除する有効量のリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンなどのピロン類似体を患者に投与することによって、患者の心血管疾患を処置する方法を提供する。心血管疾患の例には、それに限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、急性心筋梗塞、うっ血性心不全および脳卒中が含まれる。
高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および高血糖症
いくつかの実施形態において、本明細書では、高血糖症および／または高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除する有効量のリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンなどのピロン類似体を、処置を必要としている患者に投与することによって、非糖尿病性高血糖症を処置する方法を提供する。特定の摂食障害は、被験体がしばしば単純糖質および複合糖質率の高い食物から一度に多量のカロリーを摂取する場合に、神経性過食症の過度の段階に見られるような急性非糖尿病性高血糖症をもたらすことがある。β遮断薬、チアジド利尿剤、コルチコステロイド、ナイアシン、ペンタミジン、プロテアーゼ阻害剤、Ｌ−アスパラギナーゼ、およびいくつかの抗精神病剤を含む特定の医薬品は、高血糖症の危険性を増大する。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、高血糖症および／または高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除する有効量のリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンなどのピロン類似体を、処置を必要としている患者に投与することによって、ストレス誘導性高血糖症を処置する方法を提供する。脳卒中または心筋梗塞などの急性ストレスに罹患している患者のうち高い割合が、糖尿病の診断を受けていなくても高血糖症を発症し得る。ヒトおよび動物における研究は、高血糖症が良性ではなく、ストレス誘導性高血糖症が、脳卒中後および心筋梗塞後の死亡率の高い危険性に関連することを示唆している。
【０５０２】
いくつかの実施形態において、本明細書では、高血糖症および／または高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減または排除する有効量のリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンなどのピロン類似体を、処置を必要としている患者に投与することによって、炎症誘導性高血糖症を処置する方法を提供する。
【０５０３】
いくつかの実施形態において、本明細書では、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症または高血糖症の公知の症状またはそれと疑われる症状を伴う患者に、脂質輸送タンパク質活性化因子を投与することによって、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症、および／または高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症もしくは高血糖症の１つもしくは複数の症状を予防、低減および／または減弱する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、脂質輸送タンパク質活性化因子、すなわちピロン類似体を投与される前に、高血糖症の陽性反応を示している（例えば、空腹時グルコース試験の後）。いくつかの実施形態では、患者、例えばヒトは、脂質輸送タンパク質活性化因子、すなわちピロン類似体を投与される前に、高脂血症の陽性反応を示している（例えば、空腹時コレステロール試験の後）。いくつかの実施形態では、患者は、脂質輸送タンパク質活性化因子を投与される前に、本明細書に記載の高血糖症の１つまたは複数の症状を示している。いくつかの実施形態では、患者は、脂質輸送タンパク質活性化因子を投与される前に、本明細書に記載の高脂血症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症の１つまたは複数の症状を示している。いくつかの実施形態では、患者は、高脂血症、高コレステロール血症もしくは高トリグリセリド血症および／または高脂血症、高コレステロール血症もしくは高トリグリセリド血症の１つもしくは複数の症状に患者が罹患しやすくなる形質（例えば、遺伝的形質または肥満などの身体的形質）を有しており、脂質輸送タンパク質活性化因子、すなわちピロン類似体は、その患者に単独で、または高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および／もしくは高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の１つもしくは複数の症状を予防するために、脂質低下化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、患者は、高血糖症および／または高血糖症の１つもしくは複数の症状に患者が罹患しやすくなる形質（例えば、遺伝的形質または肥満などの身体的形質）を有しており、脂質輸送タンパク質活性化因子、すなわちピロン類似体は、その患者に単独で、または高血糖症および／もしくは高血糖症の１つもしくは複数の症状を予防するために、グルコース低下化合物と組み合わせて投与される。例えば糖尿病患者は、空腹時グルコース試験などのグルコース血液レベル試験によって高血糖症の陽性反応が示された後、本明細書に記載のピロン類似体の１つまたは複数を用いた処置を処方され得る。別の例では、アテローム性動脈硬化症に罹患している患者は、空腹時コレステロールまたはトリグリセリド試験などのコレステロールまたはトリグリセリド血液レベル試験によって高脂血症の陽性反応が示された後、本明細書に記載のピロン類似体の１つまたは複数を用いた処置を処方され得る。あるいは、高血糖症もしくは高脂血症および／または高血糖症もしくは高脂血症の１つもしくは複数の症状に患者が罹患しやすくなる形質（例えば、遺伝的形質または肥満などの身体的形質）を有している患者は、その患者が高血糖症もしくは高脂血症および／または高血糖症もしくは高脂血症の１つもしくは複数の症状を経験していなくても、高血糖症もしくは高脂血症および／または高血糖症もしくは高脂血症の１つもしくは複数の症状を予防するために、本明細書に記載のピロン類似体の１つまたは複数を用いた処置を処方され得る。
【０５０４】
いくつかの実施形態において、本明細書では、ヒトの高血糖症もしくは高脂血症および／または高血糖症もしくは高脂血症の１つもしくは複数の症状を部分的または完全に減弱するのに十分な量のピロン類似体、例えばリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンをそのヒトに投与することによって、ヒトの高血糖症もしくは高脂血症および／または高血糖症もしくは高脂血症の１つもしくは複数の症状を減弱する方法を提供する。いくつかの実施形態では、脂質輸送タンパク質モジュレーターはピロン類似体である。
【０５０５】
ピロン類似体は、高血糖症、高脂血症、および／または高血糖症もしくは高脂血症の１つもしくは複数の症状を部分的または完全に減弱するのに十分な用量で、経口または注入、例えば静脈内または腹腔内などの任意の適切な経路によって投与することができる。ヒトにおけるかかる用量は、例えば約０．１〜１００ｍｇもしくは約０．５〜５０ｍｇもしくは約１〜４０ｍｇ、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８もしくは２０ｍｇであってよい。一般に、用量は、体重１ｋｇ当たり０．１〜３ｍｇの範囲であってよい。
【０５０６】
本明細書で言及した化合物に加えて、脂質輸送体を活性化する他の化合物も、脂質、好ましくはコレステロールおよびトリグリセロールのレベルを低下し、したがって高脂血症の治療に有用であると期待される。
【０５０７】
治療上の適用では、脂質輸送体活性化因子、すなわちピロン類似体は、それ自体当技術分野で周知のかかる薬学的に許容される添加剤およびビヒクルを使用して、錠剤、丸剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏、ゲル、膏薬、ローション剤などの医薬組成物に取り込むことができる。例えば、局所製剤の調製物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｅｄｉｔｉｏｎ  １７、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａに十分に記載されており、局所適用では、ピロン類似体は散剤またはスプレーとして、特にエアゾール形態で投与することもできる。ピロン類似体が全身投与される場合、ピロン類似体は、経口投与に適した散剤、丸剤、錠剤等、またはシロップもしくはエリキシルとして調製することができる。静脈内または腹腔内投与では、ピロン類似体は、注入投与することができる溶液剤または懸濁剤として調製され得る。ある場合には、ピロン類似体を注入用の溶液剤に製剤化することが有用となり得る。他の場合には、ピロン類似体を坐剤の形態で、または皮膚もしくは筋肉内注入の下で貯蓄（ｄｅｐｏｓｉｔ）させるための持続放出製剤として製剤化することが有用となり得る。
【０５０８】
ピロン類似体は、治療上有効な用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、処置濃度は、患者の脂質、例えばトリグリセロールおよびコレステロールの濃度を低下するのに有効な濃度である。他の実施形態では、処置濃度は、患者のグルコース濃度を低下するのに有効な濃度である。例えば、体重１ｋｇ当たりピロン類似体約０．１〜約３ｍｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、または約１．５ｍｇ／ｋｇを含む製剤は、経口適用のための治療上有効な濃度を構成し、他の投与経路については、必要に応じて通常の実験によってこれらの濃度を調整する。
【０５０９】
一実施形態では、ピロン類似体を含む医薬組成物は、経口投与される。かかる組成物は、液剤、シロップ剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤またはゼラチンでコーティングされた製剤の形態であってよい。別の実施形態では、ピロン類似体を含む医薬組成物は、局所投与される。かかる組成物は、パッチ、クリーム、ローション、エマルジョンまたはゲルの形態であってよい。さらに別の実施形態では、ピロン類似体を含む医薬組成物は、吸入され得る。かかる組成物は、吸入剤、坐剤または点鼻薬として製剤化することができる。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチンまたはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンなどのピロン類似体は、単独で、または薬学的に許容される担体と共に投与される。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、高脂血症および／または高脂血症の１つもしくは複数の症状を低減する脂質低下化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、高血糖症および／または高血糖症の１つもしくは複数の症状を低減するグルコース低下化合物と組み合わせて投与される。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、２つ以上のピロン類似体および／または脂質もしくはグルコース低下化合物または他の薬剤も投与される。２つ以上の薬剤が併用投与される場合、それらの薬剤は、任意の適切な方式で、例えば別個の組成物として、同じ組成物で、同じまたは異なる投与経路によって併用投与することができる。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、ピロン類似体または化合物の組合せ（混合物）は、複数回用量で投与される。
【０５１３】
投与は、１日およそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は、およそ月１回、隔週１回、週１回、隔日１回、または任意の他の適切な間隔で行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２ヵ月、６ヵ月、または１年以上継続される。ある場合には、継続投与が必要な限り行われ、維持されるが、例えば糖尿病患者では、患者の余生にわたって投与が必要になることもある。
【０５１４】
１つまたは複数の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日以上投与される。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満投与される。いくつかの実施形態では、ピロン類似体は、例えば慢性効果の処置のために継続的に、慢性的に投与される。
【０５１５】
有効量の脂質輸送タンパク質モジュレーターは、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注入、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所による投与、吸入剤としての投与、または例えばステントなどの含浸装置もしくはコーティングされた装置、または動脈挿入型円柱状ポリマーを介する投与を含む、類似の有用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、単回用量または複数回用量のいずれかで投与することができる。
【０５１６】
脂質輸送タンパク質モジュレーター、すなわちピロン類似体は、本明細書に記載の投与量で投与することができる。脂質低下化合物またはグルコース低下化合物の投与量範囲は、当技術分野で公知であり、本明細書において検討されている。被験体間の変動および薬物動態により、最適な療法のために投与レジメンの個別化を利用することができる。脂質輸送モジュレーターの投与量は、経験的に決定することができる。
【０５１７】
フラボノイド、例えば、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチンでは、一般的な１日用量範囲には、例えば、約１〜５０００ｍｇ、約１〜３０００ｍｇ、約１〜２０００ｍｇ、約１〜１０００ｍｇ、約１〜５００ｍｇ、約１〜１００ｍｇ、約１０〜５０００ｍｇ、約１０〜３０００ｍｇ、約１０〜２０００ｍｇ、約１０〜１０００ｍｇ、約１０〜５００ｍｇ、約１０〜２００ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約２０〜２０００ｍｇ、約２０〜１５００ｍｇ、約２０〜１０００ｍｇ、約２０〜５００ｍｇ、約２０〜１００ｍｇ、約５０〜５０００ｍｇ、約５０〜４０００ｍｇ、約５０〜３０００ｍｇ、約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜１０００ｍｇ、約５０〜５００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜５０００ｍｇ、約１００〜４０００ｍｇ、約１００〜３０００ｍｇ、約１００〜２０００ｍｇ、約１００〜１０００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇが含まれる。いくつかの実施形態では、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン誘導体の１日用量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、リン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化ケルセチン誘導体の１日用量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、または約１０００ｍｇである。
【０５１８】
１日用量は、単回用量または複数回用量で投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経口用量５００ｍｇの脂質輸送モジュレーターが１日３回投与される。他の実施形態では、ｉ．ｖ．用量１５０ｍｇの脂質輸送モジュレーターが１日３回投与される。フィセチン、フィセチン誘導体、リン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン、またはリン酸化もしくはホスホン酸化フィセチン誘導体の１日用量は、他のピロン類似体、脂質低下化合物またはグルコース低下化合物と同じまたは別個の組成物で投与することができる。１日用量範囲は、本明細書に記載の通り、フラボノイドの形態に応じて、例えばフラボノイドに結合している炭水化物部分、および／またはフラボノイドと共に投与される因子に応じて変わり得る。
【０５１９】
ピロン類似体の標的である脂質輸送タンパク質が細胞上に存在する場合、ピロン類似体の単位剤形は、高血糖症、高脂血症、および／または高血糖症もしくは高脂血症の１つまたは複数の症状が低減されて、最大の治療効果を有するように調整することができる。
Ｃ．ホスホン酸化ピロン類似体を使用するさらなる方法
別の態様では、本発明は、処置方法、生理的区画における物質の濃度を低減する方法（例えば、慢性神経変性疾患の発症を遅延し、または予防する方法）、物質の治療効果を亢進する方法、物質が投与される動物の耐性または依存性を、遅延、予防、低減または排除する方法、薬物を洗い出す方法、および血液組織関門の輸送タンパク質のモジュレーターを同定する方法を含む方法を提供する。
【０５２０】
簡潔にするために、物質の副作用を低減する観点から、いくつかの方法を記載する。該方法は、胎生（ｆｅｔａｌ）区画からの物質の排除、または物質による胎生効果の低減に等しく適用されることを理解されたい。
【０５２１】
用語「動物」または「動物被験体」は、本明細書で使用される場合、ヒトならびに他の哺乳動物を含む。本方法は一般に、１つまたは複数の疾患を処置するために、１つまたは複数の薬物を投与することを含む。薬剤の組合せを使用して、１つもしくは複数の疾患を処置し、または１つもしくは複数の薬剤の組合せの副作用をモジュレートすることができる。
【０５２２】
用語「処置」およびその文法的等価物は、本明細書で使用される場合、治療上の利益および／または予防上の利益を達成することを含む。治療上の利益は、処置を受ける根本的な障害の根絶または緩和を意味する。また治療上の利益は、根本的な障害に関連する生理的症状の１つまたは複数を根絶または緩和することによって、患者が未だその根本的な障害に苦しむことがあるにもかかわらず、その患者に改善が観測される場合にも達成される。予防上の利益のために、特定の疾患を発症する危険性がある患者、または疾患の生理的症状の１つもしくは複数を報告する患者に対して、たとえこの疾患の診断を未だ行うことができなくても、組成物を投与することができる。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療剤の副作用を低減または排除するのに十分な有効量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を、処置を必要としている動物に投与することによって、状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、活性化因子は、治療剤の複数の副作用を低減または排除する。いくつかの実施形態では、動物は、哺乳動物、例えばヒトである。
【０５２４】
治療剤、およびホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、併用投与される。「併用投与」、「と組み合わせて投与する」およびそれらの文法的等価物は、本明細書で使用される場合、薬剤および／またはそれらの代謝産物の両方が、動物に同時に存在するように、２つ以上の薬剤を動物に投与することを包含する。併用投与は、別個の組成物の同時投与、別個の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する１つの組成物の投与を含む。したがっていくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、単一組成物で投与される。いくつかの実施形態では、治療剤、およびホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、組成物に混合される。一般に、治療剤は、治療効果をもたらすのに十分な量で組成物中に存在し、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、該治療剤の副作用を低減するのに十分な量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、治療剤は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体なしの効果と比較して、該治療剤の副作用を、平均で少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０％、９０％を超えて低減し、または副作用を実質的に排除するのに十分な量で存在する。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法を使用して、免疫抑制剤の副作用を低減し、および／またはその有効性を増大する。免疫抑制剤は、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、ＳａｎｇＣｙａ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ）、ムロモナブＣＤ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３）、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、アスコマイシン、ピメクロリムス（Ｅｌｉｄｅｌ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ミコフェノレート（ｍｙｃｏｐｅｈｎｏｌａｔｅ）（ＣｅｌｌＣｅｐｔ）、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）またはボクロスポリンであってよい。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法を使用して、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））などのカルシニューリン阻害剤の副作用を低減し、および／またはその有効性を増大する。
【０５２７】
本発明の方法を使用して、タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）の副作用を低減し、および／またはその有効性を増大することができる。
【０５２８】
本発明の方法を使用して、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはアトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤などの抗脂血症薬の副作用を低減し、および／またはその有効性を増大することができる。
【０５２９】
本発明の方法を使用して、グリブリド、グリピジド、グリクラジドもしくはグリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｒｉｄｅ）などの血糖降下剤（抗血糖症薬、血糖降下剤）、レパグリニドもしくはナテグリニド（ｎｅｔａｇｌｉｎｉｄｅ）などのメグリチニド、メトホルミンなどのビグアニド、チアゾリジンジオン、アカルボースもしくはミグリトールなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン、ソマトスタチン、またはジアゾキシドの副作用を低減し、および／またはその有効性を増大することができる。
【０５３０】
本発明の方法を使用して、カンナビノイドの副作用を低減し、および／またはその有効性を増大することができる。
【０５３１】
本発明の方法を使用して、抗うつ剤の副作用を低減し、および／またはその有効性を増大することができる。いくつかの実施形態では、抗うつ剤は、高血糖および糖尿病の副作用を引き起こす。本発明の方法を使用して、例えばこれらの副作用を低減することができる。いくつかの実施形態では、治療剤は、
アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｎｅ）（Ａｂｉｌｉｆｙ）、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ）、シュウ酸エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、ドキセピン（Ａｄａｐｉｎ）、トリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、アモキサピン（Ａｓｅｎｉｄｉｎ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、マプロチリン（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ）、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｃｙｌｐｒｏｍｉｎｅ）（Ｐａｒｎａｔｅ）、およびセレギリン（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）からなる群から選択される抗うつ剤である。
【０５３２】
本発明の方法を使用して、ガバペンチンなどの神経障害治療剤（ａｎｔｉｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）の副作用を低減し、および／またはその有効性を増大することができる。
【０５３３】
本発明の方法を使用して、抗けいれん剤の副作用を低減し、および／またはその有効性を増大することができる。ある場合には、抗けいれん剤が疼痛の処置において有効性を有することもある。治療剤は、例えば、アセタゾラミド（Ｄｉａｍｏｘ）、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、クロバザム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ／Ｒｉｖｏｔｒｉｌ）、クロラゼプ酸（Ｔｒａｎｘｅｎｅ−ＳＤ）、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）、ジバルプロエクスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、エトトイン（Ｐｅｇａｎｏｎｅ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、ホスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、ロラゼパム（ｌｏｒｅｚｅｐａｍ）（Ａｔｉｖａｎ）、メフェニトイン（Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ）、メタルビタール（Ｇｅｍｏｎｉｌ）、メトスクシミド（Ｃｅｌｏｎｔｉｎ）、メタゾラミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ）、オキシカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、フェノバルビタール、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ／Ｅｐａｎｕｔｉｎ）、フェンスクシミド（Ｍｉｌｏｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、バルプロ酸ナトリウム（Ｅｐｉｌｉｍ）、スチリペントール（Ｄｉａｃｏｍｉｔ）、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、トリメタジオン（Ｔｒｉｄｉｏｎｅ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ／Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）、ビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、または塩酸セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）であってよい。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールは、非ホスホン酸化ポリフェノールよりも高い水溶性を有する。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールは、複数のホスホネートを有し、ホスホネート基の少ないポリフェノールよりも高い水溶性を有する。例えば、ケルセチン無糖体は、水溶性が相対的に低く、血液への可溶性が相対的に低い。ホスホネートをケルセチンに付加すると、水および血液へのケルセチンの可溶性が改善する傾向があり、したがってケルセチンの生体利用能が増大される。ホスホネート基の付加は、極性の付加、イオン性置換基の付加によって、およびある場合には幾何的（分子の形状）因子により、水溶性を増大し得る。本発明のいくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールは、対応する非ホスホン酸化ポリフェノールよりも、水溶性が少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、９０％もしくは１００％高く、または少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、１，０００もしくは１０，０００倍高い。本発明のいくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールは、対応する非ホスホン酸化ポリフェノールよりも、体液への可溶性が少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、９０％もしくは１００％高く、または少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、１，０００もしくは１０，０００倍高い。可溶性を決定する方法は、当技術分野で周知である。体液が透明な場合、光学的方法を使用して、可溶性を決定することができる。例えばＨＰＬＣによって、溶解成分を直接測定することによって、可溶性を決定することも可能である。可溶性は、ｐＨに依存して決まる。いくつかの実施形態では、溶液のｐＨは中性ｐＨである。いくつかの実施形態では、ｐＨは６．８〜７．２、いくつかの実施形態ではｐＨは６．５〜７．５、いくつかの実施形態では、ｐＨは６．０〜７．０、いくつかの実施形態では、ｐＨは５〜９、いくつかの実施形態では、ｐＨは４〜１０、いくつかの実施形態ではｐＨは３〜１１、いくつかの実施形態では、ｐＨは２〜１２である。本発明の生物学的な体液は、動物の任意の体液であってよい。生物学的な体液の非限定的な例は、血液、リンパ液、唾液、粘液、胃液、尿、房水および精液である。
【０５３５】
本発明の一実施形態は、治療剤と、対応する非ホスホン酸化ポリフェノールよりも、水溶性が約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、９０％もしくは１００％高く、または約２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、１，０００もしくは１０，０００倍高いホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体とを経口投与することによって、動物を処置する方法である。本発明の一実施形態は、治療剤と、対応する非ホスホン酸化ポリフェノールよりも、体液への可溶性が約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、９０％もしくは１００％高く、または約２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、１，０００もしくは１０，０００倍高いホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体とを経口投与することによって、動物を処置する方法である。いくつかの実施形態では、治療剤は、免疫抑制剤、例えばタクロリムスまたはシロリムスなどのカルシニューリン阻害剤である。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、高い水溶性によって、体液へのポリフェノールの可溶性が増大される。いくつかの実施形態では、体液への高い可溶性によって、対応する非ホスホン酸化ポリフェノールよりも、ホスホン酸化ポリフェノールの生体利用能が増大される。
【０５３７】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールは、非ホスホン酸化ポリフェノールよりも長い薬物効果の半減期を提供する。例えば、機構によって制限されるものではないが、ホスホン酸化ポリフェノールが活性なＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターではなく、その脱ホスホン酸化形態がＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターとして活性な場合、活性な形態の量は、脱ホスホン酸化の速度によって決まり得る。脱ホスホン酸化の速度が相対的に緩慢な場合、脱ホスホン酸化過程は、活性な形態の送達を遅延するように作用し得る。これらの条件下では、ホスホン酸化形態は、薬物の活性な形態のリザーバーの一種として作用し、したがって薬物効果の半減期を延長する。脱ホスホン酸化の相対速度、ならびにホスホン酸化形態および脱ホスホン酸化形態の相対的な吸収速度、クリアランスおよび分布体積は、薬物の薬物効果の半減期に影響を及ぼし得ることを、当業者は理解されよう。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化形態の脱ホスホン酸化を、活性な化合物を送達するタイミングおよび領域を制御するツールとして使用して、標的濃度および維持量を制御することができる。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化形態も活性な形態であり、すなわち脱ホスホン酸化は、治療剤の副作用の所望のモジュレーションを達成するのに必ずしも必要ではない。ホスホン酸化形態は、脱ホスホン酸化形態より活性が高くても、同じでも、または低くてもよく、ホスホン酸化形態の効果は、それ自体の効果と、脱ホスホン酸化形態の効果および出現のタイミングとの組合せによって決まり得る。しかし、本明細書に記載のホスホン酸化ピロン類似体による、治療剤の１つまたは複数の副作用および／または治療効果のモジュレーションは、それを達成する機構によって制限されないことを理解されよう。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、治療剤およびホスホン酸化ポリフェノールは、少なくとも部分的に、オピエートまたは免疫モジュレーターとホスホン酸化ポリフェノールとのイオン錯体として投与される。ある場合には、イオン錯体の投与は、イオン錯体を含まない化合物を投与する場合よりも可溶性が増大し、生体利用能が高まる。
【０５４０】
ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の投与は、任意の適切な手段であってよい。薬剤が別個の組成物として投与される場合、それらは同じ経路または異なる経路によって投与することができる。薬剤が単一組成物で投与される場合、それらは、任意の適切な経路によって投与することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、単一組成物として経口投与によって投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、単一組成物として経皮投与によって投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、単一組成物として注入によって投与される。
【０５４１】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである。ＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターは、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノールが使用される。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体が使用される。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキン、またはホスホン酸化エピカテキンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ケンフェロールまたはホスホン酸化ガランギンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化ケルセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートである。投与量は、組成物に合わせて提供される。一般に、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターの１日投与量は、約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０５４２】
治療剤は、本明細書に記載の任意の治療剤であってよい。いくつかの実施形態では、治療剤は、免疫抑制剤、抗悪性腫瘍薬、アンフェタミン、降圧薬、血管拡張剤、バルビツレート、膜安定剤、心臓安定剤、グルココルチコイド、化学療法剤、または抗感染薬、免疫モジュレーター、寛容原、免疫賦活薬、血液および血液形成器官に作用する薬物、造血剤、成長因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、抗血小板薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質ステロイドおよび合成類似体、インスリン、経口血糖降下剤、カルシウム、ホスホネート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ならびに他の化合物である。
【０５４３】
本発明の方法は、副作用を有する１つまたは複数の治療剤が使用される任意の適切な状態、例えば心臓、循環、リポタンパク質代謝、うっ血および血栓症、呼吸器系、腎臓、胃腸管、内分泌系、生殖系または造血（ｈｅｍｏｐｏｅｉｔｉｃ）系の疾患の処置に使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、有効量の降圧薬、および高血圧の副作用を低減または排除する有効量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を、処置を必要としている動物に投与することによって、動物の高血圧を処置することを含む。別の例示的な実施形態は、有効量の抗感染薬、および該抗感染薬の副作用を低減または排除する有効量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を、感染症の処置または予防を必要としている動物に投与することによって、動物の感染症を処置または予防することである。
【０５４４】
別の例示的な実施形態は、タモキシフェンなどの有効量の化学療法剤、および該化学療法剤の副作用を低減または排除する有効量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を、癌の処置または予防を必要としている動物に投与することによって、動物の癌を処置または予防することである。
【０５４５】
別の例示的な実施形態は、有効量の免疫抑制剤、例えばシロリムスまたはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、および該免疫抑制剤の副作用または内分泌効果を低減または排除する有効量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を、予防または処置を必要としている動物に投与することによって、動物のグラフト拒絶反応を処置することである。
【０５４６】
別の例示的な実施形態は、タクロリムスまたはタクロリムス類似体などの有効量のカルシニューリン阻害剤、および副作用、例えば該カルシニューリン阻害剤の高血糖効果または副作用を低減または排除する有効量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を、臓器移植を既に受けているか、受けることになる動物に投与することによって、動物の臓器拒絶反応を予防することである。
【０５４７】
治療剤、および該治療剤の副作用を低減または排除するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体が、組み合わせて使用される場合、２つの薬剤の任意の適切な比、例えば本明細書に記載の通り、モル比、ｗｔ／ｗｔ比、ｗｔ／体積比または体積／体積比を使用することができる。
【０５４８】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本発明は、有効量のタクロリムス、および生理的区画におけるタクロリムスの濃度を変化させるのに十分な量のＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを、ある状態に罹患している動物に投与することによって、その状態を処置する方法を提供する。本発明の方法のいくつかの実施形態では、生理的区画は、血液、リンパ節、脾臓、パイエル板、肺、心臓  腎臓、膵臓  肝臓および胆嚢（ｇｕｌｌ  ｂｌａｄｄｅｒ）からなる群から選択される。本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送モジュレーターは、薬物が治療効果を発揮する区画からのタクロリムスのクリアランスを低減する。
【０５４９】
１．生理的区画の物質の濃度をモジュレートする方法
本発明は、生理的区画からの外部環境への物質の流出を選択的に増大することによって、生理的区画内の物質の濃度を低減する方法を提供する。生理的区画は、好ましくは中枢神経系または胎生区画である。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、慢性神経変性状態を予防し、その出現を遅延させ、またはその進行を緩慢にし、もしくは停止させるために、慢性的に個体に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、慢性神経変性状態に関連する１つまたは複数の物質をＣＮＳから除去するために、慢性的に個体に投与することができる。いくつかの実施形態では、神経変性状態は、プリオン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ＡＬＳ、多発性硬化症、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、ピック病、結節性硬化症、リソソーム蓄積症、カナバン病、レット症候群、脊髄小脳失調症、フリードライヒ失調症、視神経萎縮症または網膜変性症である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患はＡＤである。いくつかの実施形態では、神経変性疾患に関連する物質は、アミロイドβである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキン、またはホスホン酸化エピカテキンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体が、個体に投与される。いくつかの実施形態では、個体はヒトであり、ＣＮＳからアミロイドβを除去するのに有効な量のホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンが慢性的に投与される。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンは、１日用量１００ｍｇ〜１０，０００ｍｇで、薬学的に許容される添加剤と共に医薬組成物で投与される。ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンの、本明細書に記載の他の投与量を使用することもできる。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を投与することによって、非ＣＮＳ区画における治療剤の濃度を増大する方法を提供する。理論に拘泥するものではないが、ＢＴＢ輸送タンパク質活性化因子によって、ＣＮＳ区画から化合物を排除し、または化合物を除去することができる。身体の区画は相互接続しているので、ＣＮＳ区画から治療剤などの化合物が排除される場合、化合物が同様に末梢に分布する場合よりも、末梢が利用できる化合物は多くなり得る。いくつかの実施形態では、非ＣＮＳ区画における治療剤の濃度は、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を投与しない場合よりも、少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％または９５％を超えて高い。
【０５５２】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本発明は、有効量のタクロリムス、および生理的区画におけるタクロリムスの濃度を変化させるのに十分な量のＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターを、ある状態に罹患している動物に投与することによって、その状態を処置する方法を提供する。本発明の方法のいくつかの実施形態では、生理的区画は、血液、リンパ節、脾臓、パイエル板、肺、心臓  腎臓、膵臓  肝臓および胆嚢からなる群から選択される。本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＢＴＢ輸送モジュレーターは、薬物が治療効果を発揮する区画からのタクロリムスのクリアランスを低減する。
【０５５３】
２．疼痛の処置方法
本発明は、治療剤および本発明のホスホン酸化組成物を使用して、急性または慢性疼痛などの疼痛を処置する方法を提供する。急性であろうと慢性であろうと、どんな適切な種類の疼痛も、本発明の方法によって処置することができる。したがっていくつかの実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、例えばオキシコドンまたはモルヒネなどのオピオイド受容体作動薬、および該オピオイド剤の副作用を低減するのに十分な量のポリフェノール、例えば、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を、疼痛の動物に投与することによって、動物の疼痛を処置する方法を提供する。疼痛の種類、オピオイド剤および疼痛の処置についてのさらなる説明は、それら全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第２００６／０１１１３０８号およびＰＣＴ特許出願ＷＯ／０６０５５６７２号に見出すことができる。
【０５５４】
３．洗い出し法
本発明はさらに、１つまたは複数の副作用をもたらすのに十分な量の物質を既に投与されている動物に、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を投与することによって、該物質の１つまたは複数の副作用を減弱する方法を提供する。この方法は、例えば過剰投与の状況下で物質の１つもしくは複数の副作用を急速に減弱し、または全身麻酔剤からの回復を亢進することが望ましい場合に特に有用である。本明細書に記載の任意の適切なホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を使用することができる。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトが中枢神経系効果をもたらすのに十分な量の薬剤を既に投与されている場合に、該薬剤の中枢神経系効果を部分的または完全に減弱するのに十分な量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体をヒトに投与することによって、該薬剤の副作用を減弱する方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は全身麻酔剤である。全身麻酔剤の例には、それに限定されるものではないが、デスフルラン、デクスメデトミジン、ジアゼパム、ドロペリドール、エンフルラン、エトミデート、ハロタン、イソフルラン、ケタミン、ロラゼパム、メトヘキシタール、メトキシフルラン、ミダゾラム、亜酸化窒素  プロポフォール、セボフルランおよびチオペンタールが含まれる。いくつかの実施形態では、ヒトは、副作用をもたらす薬剤の過剰投与を受けている。いくつかの実施形態では、個体は、薬剤の末梢性効果を継続的に受けている。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、副作用モジュレーター、例えばＢＴＢ輸送タンパク質モジュレーターである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化イソケルセチン、ホスホン酸化フラボン、ホスホン酸化クリシン、ホスホン酸化アピゲニン、ホスホン酸化ロイホリン、ホスホン酸化ジオスミン、ホスホン酸化ガランギン、ホスホン酸化フィセチン、ホスホン酸化モリン、ホスホン酸化ルチン、ホスホン酸化ケンフェロール、ホスホン酸化ミリセチン、ホスホン酸化タキシホリン、ホスホン酸化ナリンゲニン、ホスホン酸化ナリンギン、ホスホン酸化ヘスペレチン、ホスホン酸化ヘスペリジン、ホスホン酸化カルコン、ホスホン酸化フロレチン、ホスホン酸化フロリジン、ホスホン酸化ゲニステイン、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチン、ホスホン酸化ビオカニンＡ、ホスホン酸化カテキン、またはホスホン酸化エピカテキンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化ケルセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化フィセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートである。一般に、ホスホン酸化ケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、物質の副作用を部分的または完全に減弱するのに十分な用量で、例えば静脈内または腹腔内注入によって投与される。ヒトにおけるかかる用量は、例えば、約０．１〜１００ｇｍもしくは約０．５〜５０ｇｍもしくは���１〜２０ｇｍ、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８もしくは２０ｇｍであってよい。一般に、用量は、０．０１〜１．５ｇｍ／ｋｇであってよい。
４．投与
本発明の方法は、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、副作用をもたらす治療剤は、該治療剤の副作用を低減するホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、他の薬剤、例えば他の治療剤も投与される。２つ以上の薬剤が併用投与される場合、それらの薬剤は、任意の適切な方式で、例えば別個の組成物として、同じ組成物で、同じまたは異なる投与経路によって投与することができる。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、単回用量で投与される。これは、例えば、体内に既に存在する物質の副作用を低減するために、薬剤が動物に急速に導入される洗い出し法の状況であり得る。一般に、かかる投与は、薬剤を急速に導入するために、注入、例えば静脈内注入によって行われることになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することもできる。単回用量のホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、急性状態の処置のための物質（例えば副作用をもたらす治療剤）と共に投与される場合に使用することもできる。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、複数回用量で投与される。投与は、１日およそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上行うことができる。投与は、およそ月１回、隔週１回、週１回、または隔日１回行うことができる。一実施形態では、薬物は免疫抑制である。別の実施形態では、免疫抑制化合物および輸送タンパク質活性化因子は、１日およそ１回〜１日およそ６回、一緒に投与される。別の実施形態では、免疫抑制化合物および輸送タンパク質活性化因子の投与は、約７日未満の間、継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２ヵ月、６ヵ月、または１年以上継続される。ある場合には、継続投与、例えば術後状況下の免疫抑制剤の静脈内投与は、必要な限り行われ、維持される。
【０５５８】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日以上投与される。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満投与される。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば慢性疼痛の処置のために継続的に、慢性的に投与される。
【０５５９】
有効量のホスホン酸化ポリフェノールおよび有効量の薬物は、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注入、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所による投与、吸入剤としての投与、または例えばステントなどの含浸装置もしくはコーティングされた装置、または動脈挿入型円柱状ポリマーを介する投与を含む、類似の有用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、単回用量または複数回用量のいずれかで投与することができる。
【０５６０】
ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体、および治療剤は、本明細書に記載の投与量で投与することができる（例えば、組成物の説明参照）。治療剤の投与量範囲は、当技術分野で公知である。ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の投与量は、通常の実験によって見出すことができる。ホスホン酸化フラボノイド、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化ピロン類似体では、一般的な１日用量範囲は、例えば約１〜５０００ｍｇ、または約１〜３０００ｍｇ、または約１〜２０００ｍｇ、または約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜１００ｍｇ、または約１０〜５０００ｍｇ、または約１０〜３０００ｍｇ、または約１０〜２０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約１０〜５００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇ、または約１０〜１００ｍｇ、または約２０〜２０００ｍｇ、または約２０〜１５００ｍｇ、または約２０〜１０００ｍｇ、または約２０〜５００ｍｇ、または約２０〜１００ｍｇ、または約５０〜５０００ｍｇ、または約５０〜４０００ｍｇ、または約５０〜３０００ｍｇ、または約５０〜２０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約５０〜１００ｍｇ、約１００〜５０００ｍｇ、または約１００〜４０００ｍｇ、または約１００〜３０００ｍｇ、または約１００〜２０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチンの１日用量は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００または２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチンの１日用量は、１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチンの１日用量は、５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチンの１日用量は、１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチンの１日用量は、１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ケルセチンの１日用量は、２０００ｍｇである。１日用量範囲は、本明細書に記載の通り、ホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体の形態に応じて、例えばホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体に結合している炭水化物部分、および／またはホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体と共に投与される因子に応じて変わり得る。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、経口用量約５００ｍｇまたは静脈内用量約１５０ｍｇで、１日２〜３回投与される。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、治療剤の投与の約１時間前または約３０分前に投与される。いくつかの実施形態では、ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体は、治療剤の投与の３０分前には血流中に存在するように投与される。このタイミングは、ホスホン酸化ポリフェノールと治療剤を別個に投与することによって、またはケルセチンと薬剤を、ケルセチンが治療剤の前に血流に達するように製剤化される同じ組成物で投与することによって達成され得る。
【０５６２】
例えばケルセチン無糖体の血清半減期は、約１９〜２５時間であることが公知である。本発明のホスホン酸化ポリフェノールが、同範囲の血清半減期を有する場合、単回用量の正確性はあまり重要ではない。
【０５６３】
ホスホン酸化ポリフェノール、例えばホスホン酸化ケルセチン、ホスホン酸化フィセチンまたはホスホン酸化５，７−ジデオキシケルセチンなどのホスホン酸化フラボノイドなどのホスホン酸化ピロン類似体が、１つまたは複数の治療剤を含む組成物中のＢＴＢ輸送モジュレーターとして投与され、該治療剤がＢＴＢ輸送モジュレーターよりも短い半減期を有する場合、治療剤およびＢＴＢ輸送モジュレーターの単位剤形は、それに応じて調整することができる。したがって、例えばケルセチンの血清半減期と類似の血清半減期を有するホスホン酸化ポリフェノールが、例えばトラマドールも含有する組成物中に含まれる場合、一般的な単位剤形は、例えば、トラマドール５０ｍｇ／ホスホン酸化ポリフェノール１００ｍｇ、またはトラマドール５０ｍｇ／ホスホン酸化ポリフェノール５００ｍｇである。例えば、組成物の説明参照。
【０５６４】
以下の表３は、選択された免疫抑制剤およびケルセチンホスホネートの例示的な投与スキームを提供する。これらの投与量は、単に例示のために提供され、本発明を制限するものではない。
【０５６５】
【表４】
2012525331.tif 000061
＊１日当たりホスホン酸化ケルセチン２０００ｍｇを２回の分割用量で、例えば２回用量の免疫抑制剤と共に投与する。いくつかの用量の免疫抑制剤を、ホスホン酸化ケルセチンなしに投与する。
Ｖ．パッケージおよびキット
またさらなる実施形態では、本願は、前述の化合物を伴う使用のためのキットに関する。ピロン類似体またはその誘導体（例えば、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体）は、キットに入れて提供することができる。キットは、適切な容器手段に、１つまたは複数のピロン類似体またはその誘導体（例えば、リン酸化またはホスホン酸化ピロン類似体）の組成物を含むことになる。キットは、適切な容器手段に、１つまたは複数の化合物を含むことができる。さらに、本明細書で提供されるパッケージまたはキットは、例えば副作用を有する１つもしくは複数の治療剤、脂質低下剤および／またはグルコース低下剤などの、本明細書で提供される他の部分のいずれかをさらに含むことができる。
【０５６６】
キットの容器手段は、一般に、少なくとも１つの化合物を入れることができ、および／またはそれらを好ましくは適切に等分することができる少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、瓶、シリンジおよび／または他の容器手段を含む。キットは、厳重な管理下で市販されている少なくとも１つの化合物および／または任意の他の試薬の容器を含有するための手段を含むこともできる。かかる容器は、所望のバイアルを保存する、射出成形および／またはブロー成形されたプラスチック容器を含むことができる。キットはまた、キット内の材料を使用するための印刷物を含むことができる。
【０５６７】
パッケージおよびキットはさらに、医薬製剤中の、例えば薬学的に許容される担体、添加剤、賦形剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤等を含むことができる。キットの各成分は、個々の容器内に同封することでき、様々な容器のすべてを、単一のパッケージに入れることができる。本発明のキットは、冷却保存または室温保存に合わせて設計することができる。
【０５６８】
さらに調製物は、キットの有効期間を延長するために安定剤（ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）など）を含有することができる。組成物が凍結乾燥される場合、キットはさらに、凍結乾燥させた調製物を再構成するための溶液の調製物を含有することができる。許容される再構成溶液は、当技術分野で周知であり、それには、例えば薬学的に許容されるリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。
【０５６９】
パッケージおよびキットはさらに、アッセイのための１つまたは複数の成分を含むことができる。本願で試験される試料には、例えば血液、血漿および組織切片、ならびに分泌物、尿、リンパ液およびその生成物が含まれる。パッケージおよびキットはさらに、試料収集のための１つまたは複数の成分（例えば、シリンジ、コップ、スワブ等）を含むことができる。
【０５７０】
パッケージおよびキットはさらに、例えば、生成物の説明、投与方法、臨床的な研究の議論、副作用一覧、および／または治療指標を特定するラベルを含むことができる。本明細書で提供されるパッケージは、本明細書に記載の組成物をどれでも含むことができる。パッケージはさらに、本明細書に記載の状態を処置するためのラベルを含むことができる。
【０５７１】
用語「パッケージング材」は、キットの成分を収容する物理的構造を指す。パッケージング材は、成分を滅菌状態に維持することができ、一般にかかる目的で使用される材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル等）から製造することができる。ラベルまたはパッケージの挿入物は、適切な文書による指示を含むことができる。したがってキットは、本明細書に記載の任意の方法においてキット成分を使用するためのラベルまたは指示をさらに含むことができる。キットは、化合物を、本明細書に記載の方法において該化合物を投与するための指示と一緒に、パックまたはディスペンサーに入れて含むことができる。２つ以上の化合物がキットに含まれる場合、パッケージは、２つ以上のパックまたはディスペンサーを、本明細書に記載の方法において該化合物を投与するための指示と一緒に含むことができる。
【０５７２】
指示は、処置の方法を含む本明細書に記載の方法のいずれかを実施するための指示を含むことができる。指示はさらに、満足な臨床的エンドポイントの徴候もしくは生じ得る任意の有害な症状、またはヒト被験体に使用するために食品医薬局などの規制機関が必要とするさらなる情報を含むことができる。
【０５７３】
指示は、キットに含まれるか、またはそれに固定される「印刷物」上、例えば紙もしくは段ボール上、またはキットもしくはパッケージング材に固定されている、もしくはキットの成分を含有するバイアルもしくはチューブに結合しているラベル上にあってもよい。指示はさらに、ディスク（フロッピー（登録商標）ディスクまたはハードディスク）、ＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭなどの光学的ＣＤ、磁気テープ、ＲＡＭおよびＲＯＭなどの電気的保存媒体、ＩＣチップ、および磁気／光学的保存媒体などのこれらのハイブリッドなどのコンピューター可読媒体上に含まれていてもよい。
【０５７４】
本明細書では、細胞保護効果を生じるのに有効なピロン類似体、および該ピロン類似体を使用するための印刷による指示を含むキットを提供する。一実施形態では、キットはさらに、それに限定されるものではないが、脂質低下剤、グルコース低下剤またはその両方を含む１つまたは複数のさらなる薬剤を含む。かかるさらなる薬剤は、個々の容器にパッケージすることができ、または単一の容器内に組み合わせて入れることもできる。キットはさらに、それに限定されるものではないが、アミロイドーシス、糖尿病、ミエリン形成の障害、高血糖症、創傷治癒不良、神経障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、低インスリン血症、高血圧、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、悪性腫瘍、微小血管性網膜症、サーファクタント異常、血管狭窄、炎症、および水腎症を含む状態を処置するためのラベルを含むことができる。
【０５７５】
当業者には、本明細書に記載の概念、教示から逸脱することなく変更が適用され得ることが明らかとなろう。より具体的には、化学的かつ生理的に関係する特定の薬剤で本明細書に記載の薬剤を代用しても、同一または類似の結果が達成され得ることが明らかとなろう。当業者に明らかなかかる類似の代用および改変のすべては、添付の特許請求の範囲によって定義される教示および概念に含まれるとみなされる。
【実施例】
【０５７６】
（実施例１）
リン酸化ケルセチンおよびリン酸化フィセチンの合成（環式および開環）
ケルセチン二水和物（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液を、室温で、オキシ塩化リンのジクロロメタン（３．６ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）中１０％溶液で滴下処理する。結果として生じた混合物を一晩撹拌することによって、褐色の粘り気のある沈殿物と共に不均一な混合物が得られる。溶液のＬＣＭＳは、単独の種類への混じりけのない変換を、環状リン酸に対する正しい質量と共に示した。この溶液を分離し、溶媒を真空で取り除くことによって、黄色の固体が与えられる（おそらく環状リン酸のＴＥＡ塩）。固体の一部を取り、水および数滴のアセトニトリル中に溶解する。この溶液を一晩静置させておくと、環状リン酸の加水分解による開環が結果として生じることによって、黄色の固体として非環状リン酸が与えられる。
【０５７７】
ケルセチンの代わりに、フィセチンを出発物質として使用して、リン酸化フィセチンを得る。
【０５７８】
（実施例２）
ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートの合成
【０５７９】
【化５５】
2012525331.tif 000062
ケルセチン二水和物（９０ｇ、２６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（９００ｍＬ）に加え、続いてＴＥＡ（２１０ｍＬ、１４６３ｍｍｏｌ、５．５当量）に一度に加えた。この混合物を、撹拌しながらアセトン／ドライアイス浴で−１℃に冷却し、内部温度を５℃未満に保ちながら、添加漏斗を介して、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えた。ＰＯＣｌ３の添加が完了するまで、この混合物を注意深く−１℃〜５℃の間で維持した。次いでアセトン／ドライアイス浴を取り除き、氷／水浴で置き換えた。
【０５８０】
この混合物を、１８時間に渡り、室温までゆっくりと温めた。ｐＨ５になるまで、この溶液に１０％ＨＣｌ（約１４０ｍＬ）を加えた。溶液を真空で濃縮させ、固体を水に溶解した（約１６０ｍＬ）。１００％Ｄ．Ｉ．Ｕ．Ｆ．水（３Ｌ）、水（１Ｌ）中の１０％ＭｅＯＨ、水（１Ｌ）中の２０％ＭｅＯＨ、水（１Ｌ）中の３０％ＭｅＯＨおよび１：１水：ＭｅＯＨ（１Ｌ）の勾配で６０ｍＬを注入する、６００ｇ、Ｃ−１８逆相カラム上で残留物を精製した。所望の生成物を、１：１−水：ＭｅＯＨの１Ｌ分画中で溶出させる。この分画は、真空で濃縮させる。残留物を５００容積の水中に懸濁させ、ｐＨ９になるまでＮａ２ＣＯ３を加えた。この溶液に、ｐＨ１になるまで、５０％Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ）を加えた。この混合物を４℃で２４時間保った。黄色の固体を真空濾過で回収した。トリエチルアミンが残留しなくなるまで（ＮＭＲ）、塩基／酸の沈殿を繰り返した。ペースト状の黄色の固体を、１００容積の水中に懸濁させ、遠心分離し、水をデカントして除去した。懸濁および遠心分離の工程をもう２回繰り返した。この糊状の物質を回収し、冷凍し、凍結乾燥すると、黄色の固体としてケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートが与えられる。５ｋｇのケルセチンが処理されるまでこの手順を繰り返し、収量は合わせて２８０ｇであった（４．４％）。
【０５８１】
【数１】
2012525331.tif 000063
（実施例３）
フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよびフィセチン−３’−Ｏ−ホスフェート一ナトリウム塩水和物の合成
【０５８２】
【化５６】
2012525331.tif 000064
ジベンジル５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェニルホスフェート（ａ）：フィセチン（８．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１当量）、亜リン酸ジベンジル（１１．２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．９ｍＬ、１１４．０ｍｍｏｌ、４当量）、四塩化炭素（２７．６ｍＬ、２８５．０ｍｍｏｌ、１０当量）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（３．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン中、−１０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで戻し、１６時間撹拌した。この混合物を、リン酸二水素カリウム飽和溶液（５００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮させた。０〜５０％酢酸エチル（１０％メタノールを含む）／ヘプタンを溶出液として用いて、粗生成物をＡｎａｌｏｇｉｘシステム（ＳＦ６５−４００ｇ）上のクロマトグラフィーで精製した。黄色の固体として、生成物を得た（２．７２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１７％収率）。
【０５８３】
フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェート（ｂ）：ジベンジル５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェニルホスフェート（ａ）（５．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２０重量％、２．１ｇ）を、シクロヘキセン（２００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）中で撹拌した。この反応物を１６時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、真空で濃縮させた。残留固体を水で粉砕することによって、オレンジ色の固体として、生成物がもたらされた（３．１７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、８１％収率）。
【０５８４】
フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェート一ナトリウム塩水和物：フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェート（ｂ）（２．５２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（１３０ｍＬ）とエタノール（２００ｍＬ）の混合物に加えた。−５０℃で２分間加熱して、固体を完全に溶解した。次いで酢酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１当量）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、オフホワイト色の沈殿物を形成した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブン内で、室温で乾燥させることによって、淡黄色の固体として生成物が与えられる（１．９４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、７２％収率）。
【０５８５】
【数２】
2012525331.tif 000065
（実施例４）
ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートおよびフィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートの水中での安定性
ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを約ｐＨ８で水に溶解する。ｐＨ８で、水中で２４時間経過後、周辺温度で２４時間後のＮＭＲおよびＨＰＬＣで分解は見られない。
【０５８６】
フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを約ｐＨ８で水に溶解する。ｐＨ８で、水中で２４時間経過後、周辺温度で２４時間後のＮＭＲおよびＨＰＬＣで分解は見られない。
【０５８７】
（実施例５）
ソマトスタチンの放出
ラット海馬のスライス（厚さ３５０μｍ、輪切りスライス）を標準的な方法で調製する。２０枚のラット海馬のスライスを潅流チャンバー内に配置し、３７℃でインキュベートし、インキュベーション緩衝液を１０分間ごとに取り換えながら、バッチ方法により潅流させる。このインキュベーション緩衝液は、組成物：ＮａＣｌ、１２４ｍＭ；ＫＣｌ、５ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．２４ｍＭ；ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ；ＣａＣｌ２、２．４ｍＭ；ＮａＨＣＯ３、２６ｍＭ；およびＤグルコース、１０ｍＭＡを有する。酸素（９５％）と二酸化炭素（５％）の混合気体を使用して、この緩衝液を飽和させる。
【０５８８】
１５０分間の潅流は、画分１〜１５をもたらす。画分９には、高いＫ＋（５０ｍＭ）刺激作用を適用する。ピロン類似体を画分７〜１５に加え、それぞれ１０−９Ｍ、１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、１０−６Ｍの濃度になるようにする。ピロン類似体の例として、リン酸化ケルセチンおよびリン酸化フィセチンが挙げられる。対照グループには何も加えない。こうして得たそれぞれの画分を凍結乾燥で濃縮し、潅流液中のソマトスタチンをラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で定量化する。実験完了後、スライス中に残留しているソマトスタチンを、従来の方法で抽出し、ラジオイムノアッセイで定量化する。高いＫ＋（５０ｍＭ）の刺激作用で放出されたソマトスタチンの量を計算し、ピロン類似体の特性により放出されたソマトスタチンの量を測定する。
【０５８９】
各濃度でのピロン類似体によるソマトスタチンの放出（％）を、以下の通り計算する。各画分のソマトスタチンの量は、画分を得た時点でのソマトスタチン残留量に対する百分率（％）で表す。高いＫ＋（５０ｍＭ）刺激作用の直前の画分８の値を基本値として取り、基本値を上回る値を、画分９に関して、および基本値を上回るその後のピーク画分に関して加えることによって、ソマトスタチン放出（％）が与えられる。測定した試験試料の数は、１０または１１である。各値（％）は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表す。ピロン類似体の特性は、対照グループに対してのＤｕｎｎｅｔｔ複数比較検定の対象とする。
【０５９０】
（実施例６）
グルカゴンスクリーニング
グルカゴンは、標準的技法、例えばランダム血中グルコース試験、空腹時血中グルコース試験、７５ｇのグルコース取込みから２時間後の血中グルコース試験、またはさらにより正式な経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）などを用いて評価することができる。
【０５９１】
糖尿病の診断が確証された人々は、合併症に対して定期的に試験を受ける。これは、例えば、微量アルブミン尿に対する年１回の尿検査および網膜症に対する眼の網膜検査などが挙げられる。
【０５９２】
（実施例７）
経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）
患者は、８〜１４時間絶食する（水は飲んでもよい）。通常、グルコース耐性は、日周リズムを示し、午後には有意に低下するので、ＯＧＴＴは、朝に（０７００〜０８００）開始する予定とする。ゼロ時間（ベースライン）の血液試料が抜き取られる。
【０５９３】
次いで患者はグルコース溶液を与えられ、５分間以内にこれを飲む。標準的用量は、体重１キログラム当たり１．７５グラムのグルコースから、最大用量７５ｇまでである。
【０５９４】
血液は、グルコース（血糖）の測定、および時々はインスリンレベルの測定のため、周期的に抜き取る。周期および試料の数は、試験の目的に応じて異なる。単純な糖尿病スクリーニングに対しては、最も重要な試料は、２時間の試料であり、０および２時間の試料が唯一収集される試料であってよい。研究の設定では、試料は、多くの異なるタイムスケジュールで採取することができる。
【０５９５】
腎臓糖尿（血液中では正常なレベルであるにもかかわらず、糖が尿に排泄される）の場合、絶食および２時間の血液検査と共に、検査のために尿試料も収集してもよい。
【０５９６】
空腹時血漿グルコースは、６．１ｍｍｏｌ／ｌ（１１０ｍｇ／ｄｌ）未満であるべきである。６．１と７．０ｍｍｏｌ／ｌの間の空腹時レベル（１１０および１２６ｍｇ／ｄｌ）は、ボーダーライン（「空腹時血糖異常」）であり、また繰り返し７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）以上となる空腹時レベルは、糖尿病と診断される。
【０５９７】
２時間のグルコースレベルは、７．８ｍｍｏｌ／ｌ（１４０ｍｇ／ｄｌ）未満であるべきである。このレベルと１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）の間のレベルは、「グルコース耐性不良」を示す。２時間で１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）よりも上のグルコースレベルは、糖尿病の診断を確証するものである。
【０５９８】
【表５】
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（実施例８）
グレリンのスクリーニング
ピロン類似体またはその誘導体は、グレリン放出を刺激するこれらの性能に関して、当技術分野の従来手段を用いて試験することができる。ピロン類似体の例として、リン酸化ケルセチンおよびリン酸化フィセチンが挙げられる。
【０５９９】
簡潔に言うと、一つの方法で、ピロン類似体は、ビヒクルとして純粋なエタノール中にこれらを溶解することによって、１ＯＯ×保存液として作られる。次いでピロン類似体を、０．５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＬｅｉｂｏｖｉｔｚ  Ｌ−１５培地内で１／１００に希釈する。ＲＦ−４８細胞は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを有し、ＣＯ２の非存在下で１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＦＢＳを含有するＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ１５培地内で、３７℃でのインキュベーションの間成長する。
【０６００】
細胞のコンフルエンスが得られた後、細胞を２４ウェル培養プレートにプレーティングする（１×１０５細胞／ウェル）。いくつかのウェルを、上で調製したピロン類似体の１つに順次曝露する。試験したピロン類似体の各種類および濃度に対して、一連の３つの試験を行う。
【０６０１】
ＲＦ−４８細胞の成長の間に適用されたものと同じ条件で、細胞とピロン類似体の両方を含有する、このようにしてして満たされたウェルの１時間のインキュベーションの後，試料を各ウェルから取り、グレリン放出を測定する。
【０６０２】
各試料を３０００ｒｐｍで遠心分離することによって、試料および上清（形成されたグレリンならびに培地およびピロン類似体を含有する）から細胞を取り出し、別の試験管に移す。市販の酵素イムノアッセイキット（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｅｌｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆ、ＵＳＡ）を用いてグレリン放出を測定する。
【０６０３】
（実施例９）
泡沫細胞のスクリーニング
本明細書中に記載されている泡沫細胞に関する、ピロン類似体の効果のスクリーニング（評価）は、従来の技法を用いて評価することができる。ピロン類似体の例として、リン酸化ケルセチンおよびリン酸化フィセチンが挙げられる。
【０６０４】
簡潔に言うと、一つの非限定的な例において、ヒトの血液を抜き取り、周辺の単球を、当業者が日常的に実施している方法で単離する。次いでこれらヒト単球は、すぐに使用するかまたは当業者が日常的に実施している方法を用いて、５〜９日間インビトロで培養することができ、この場合、よりマクロファージに似た特徴、例えばスカベンジャー受容体の上方調節などが生じる。次いでこれらの細胞を、ピロン類似体で、様々な長さの時間処理する。処理していないか、または天然ＬＤＬで処理された対照単球を平行して成長させる。ピロン類似体または対照の添加から特定の時間が経過した後、細胞を採り、本明細書に参照によりその全体が組み込まれている米国特許第６，１２４，４３３号に記載の差次的発現について分析する。
【０６０５】
ピロン類似体で処理された細胞は、循環器疾患に関連する表現型について検査することができる。単球の場合、このような表現型として、ＬＤＬ取込み速度の増大、内皮細胞への接着性、移動、泡沫細胞の形成、脂肪性筋の形成、ならびに泡沫細胞による、例えば、ｂＦＧＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−１、Ｍ−ＣＳＦ、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−α、ＴＮＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦなどの増殖因子の産生などが挙げられるが、これらに限らない。
【０６０６】
（実施例１０）
表現分析
ＲＮＡ単離およびＲＴ−ＰＣＲ分析法
標準的技法およびキット、例えば、Ｔｒｉ−試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｏｈｉｏ）などを用いて、凍結した組織から全ＲＮＡを単離する。
リアルタイムＰＣＲ
ＳＹＢＲ−Ｇｒｅｅｎ  Ｉの染料を用いて、例えば、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上でＲＴ−ＰＣＲを実施する。
【０６０７】
増幅条件は、９５℃での１０分間の初期変性、続いて両方の特定の遺伝子に対して５５サイクル、またはベータ−アクチンに対して３０サイクルを含む。蛍光シグナルをモニターする。標準的技法に従い、融解曲線プログラムを行うことによって、生成した生成物の特異性を分析する。同じ試料において、遺伝子発現レベルを、それぞれのベータ−アクチンｍＲＮＡレベルに対して正規化する。
【０６０８】
あるいは、例えば、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ７０００配列Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを実施する。
【０６０９】
Ａｓｓａｙ−Ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）などの蛍光発生的プローブおよび増幅条件を標準的技法に従い適用することができる。ｍＲＮＡレベルは、ヒトベータ−アクチンｍＲＮＡに対して補正される。
【０６１０】
（実施例１１）
膵臓のホルモン免疫組織化学
４μｍパラフィンを埋め込んだ切片のスライドを脱パラフィン処理し、３％Ｈ２Ｏ２中でインキュベートし、市販のＨｉｓｔｏｍｏｕｓｅ（商標）−ＳＰ  Ｋｉｔ（Ｚｙｍｅｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．）を用いて、ブロッキング溶液内でインキュベートする（インスリンとグルカゴン検出の両方のため）。次いで、ヒトインスリンおよびヒトグルカゴン（Ｓｉｇｍａ）に対して、両方とも１：２００の希釈で、モノクローナル抗体と共に、３７℃で１時間、切片をインキュベートする。室温で３０分間、第２のビオチン化したＩｇＧにスライドを曝露し、次いでストレプトアビジンペルオキシダーゼ中でインキュベートし、続いてクロモゲンペルオキシド溶液中でインキュベートする。第一次抗体は使用せず、第２次抗体のみを用い、続いてストレプトアビジン−ペルオキシダーゼおよびクロモゲンペルオキシド溶液を用いた対照を実施することによって、起こり得るこのシステムのバックグラウンドを除外する。
【０６１１】
（実施例１２）
膵臓ホルモンに対するラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）
膵臓および肝臓を単離し、すぐに液体窒素中で凍結し、−７０℃で保存する。凍結した組織を０．１８Ｎ  ＨＣｌ／３５％エタノール中でホモジナイズする。継続的に撹拌しながら、ホモジネートを４℃で一晩抽出し、上清を凍結乾燥する。プロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ）の反応混液を補充した０．８ｍｌのＲＩＡ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ中に試料を溶解する。ラットラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ、カタログ番号ＳＲＩ−１３ＫおよびＧＬ−３２Ｋ、Ｌｉｎｃｏ、Ｍｏ、ＵＳＡ、およびＣｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ、ＤＰＣ、Ｃａｌｉｆ、ＵＳＡ）を用いて、肝臓のインスリンおよびグルカゴンレベルを求める。ソマトスタチン濃度をＲＩＡ（Ｅｕｒｏ−ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で求める。肝臓の膵臓ホルモン含有量は、抽出された組織の重量に対して正規化する。
【０６１２】
（実施例１３）
肝臓機能の測定
アルブミン、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）および総ビリルビンからなる血清生化学プロファイルは、標準的技法、および例えばＯｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ  ２７００  Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から提供されるキットを用いて、血清試料中で求めることができる。
【０６１３】
（実施例１４）
インスリンおよびＣ−ペプチドの検出
成人の初代肝細胞からのインスリンおよびＣ−ペプチドの分泌および含有量を、３日間の処置後、４８時間の静置インキュベーションにより測定する。培地へのインスリン分泌を、Ｕｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＲＩＡキット（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いてＲＩＡにより測定し、Ｃ−ペプチド分泌をＨｕｍａｎ  Ｃ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＲＩＡキット（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）で測定する。
【０６１４】
０．１８Ｎ  ＨＣｌ、３５％エタノール中で、細胞ペレットをホモジナイズした後、インスリン含有量を測定する。継続的に撹拌しながら、４℃で一晩ホモジネートを抽出し、上清を凍結乾燥する。０．２％ＢＳＡおよびＰｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ反応混液（Ｓｉｇｍａ）を含有する、０．５ｍｌのＰＢＳ中に試料を溶解する。１００μｌの試料をＲＩＡに使用する。Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙキットで測定した総細胞タンパク質に、インスリン含有量を正規化する。
【０６１５】
（実施例１５）
グルコースチャレンジアッセイ
成人肝細胞をピロン類似体または対照で、５日間処理する。細胞は、１ウェル当たり１０５細胞で、６ウェルプレートにプレーティングする。
【０６１６】
時間経過分析法のため、０．１％ＢＳＡを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液（ＫＲＢ）中で２時間細胞をプレインキュベートし、続いて、２ｍＭまたは２５ｍＭグルコースを含有する培地内で、指示された時間の間インキュベートする。各時間点で、インスリン（Ｕｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＲＩＡキット−Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＣ−ペプチド分泌（ＨｕｍａｎＣ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＲＩＡキット−Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）について、培地試料を分析する。
【０６１７】
グルコース用量反応を測定するため、０．１％ＢＳＡを含有するＫＲＢと共に２時間、細胞をプレインキュベートし、洗浄し、その後より濃度の高いＤグルコースまたは２−デオキシ−グルコース（０〜２５ｍＭ）で２時間チャレンジを行う。２５ｍＭグルコースでのインキュベーション期間の終わりに、細胞をＫＲＢで洗浄し、２ｍＭグルコース含有培地内でさらに２時間インキュベートする。
【０６１８】
（実施例１６）
電子顕微鏡法
肝細胞を２．５％グルタルアルデヒド（ｇｌｕｔｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ）中に固定し、オスミウム処理し、一連の等級のエタノールおよびプロピレンオキシドで脱水処理し、Ａｒａｌａｄｉｔｅ溶液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）中に埋め込む。極薄切片をウルトラミクロトームで切断し、２％酢酸ウラニルおよびＲｅｙｎｏｌｄｓ’クエン酸鉛溶液で染色する。埋込み後の免疫金反応のために、５０〜９０ｎｍ肝臓切片をニッケル格子上に置く。この格子を、インスリンに対する抗体（モルモット、多クローン性、７．８μｇ／ｍｌ、Ｄａｋｏ）と共に、室温で一晩インキュベートし、次いで、モルモットＩｇＧに対する、免疫金結合した抗体（１５ｎｍ金、１：４０希釈、Ｄａｋｏ）と共に室温で１．５時間インキュベートする。切片を電子顕微鏡（Ｊｅｏｌ  １２００ＥＸ２）で観察する。
【０６１９】
（実施例１７）
高血糖試験
血中グルコースを、例えば、Ａｃｃｕｔｒｅｎｄ（登録商標）ＧＣ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）などを用いて、週２回測定する。
【０６２０】
（実施例１８）
フィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートまたはケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートのインビトロ毒性スクリーニング
固定濃度での目的分子の第２次薬理学的スクリーニングは、インビボで有害な毒性を結果として生じかねない第２のターゲットに対する化合物の効果を評価するために、医薬品業界ではたびたび実施される。これら第２次スクリーニングは、当技術分野では周知であり、これら試験を専門とする研究室、例えばＭＤＳ−ＰａｎｌａｂｓおよびＣＥＲＥＰなどにより行うことができる。第２の毒性スクリーニング、当技術分野で周知の方法により、濃度１０μＭのケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートまたはフィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートを用いて、１２２のターゲットに対して、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓによる酵素、放射性リガンド結合、および細胞アッセイにおいて実施される。阻害は、以下のターゲットのみに見出される（括弧内は、１０μＭでの阻害パーセント）：ＡＴＰａｓｅ、Ｎａ＋／Ｋ＋、心臓、ブタ（６５％）、一酸化窒素シンターゼ、内皮（ｅＮＯＳ）（７２％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ２（９４％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ１（９６％）、タンパク質チロシンキナーゼ、インスリン受容体（９１％）、タンパク質チロシンキナーゼ、（８２％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＺＡ７０（ＺＡＰ−７０）（７４％）、ＵＤＰ  グルクロノシルトランスフェラーゼ、ＵＧＴ１Ａ１（５２％）、アデノシンＡ１（５０％）、アドレナリンα２Ａ（５７％）、ドーパミンＤ４７（５１％）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）（５３％）、輸送体、モノアミンウサギ（６８％）、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ（６２％）。
【０６２１】
アデノシンＡ１、アドレナリンＡ２Ａ、ドーパミンＤ２５、ヒスタミンＨ１−、およびμオピエートＧＴＰγＳ機能アッセイにおいて、濃度１０μＭを用いて化合物をさらに試験する。化合物は、アデノシンＡ１アッセイにおいて、４８％アンタゴニスト活性を実証し、アドレナリンＡ２Ａアッセイにおいて、顕著な負の阻害性を実証したが、これは、ＰＡＦ−５が、本アッセイにおいて逆アゴニストとして作用することができることを潜在的に示唆している。
【０６２２】
本毒性スクリーニングの知見は、特に、試験した濃度１０μＭは、治療用量と比較して高い（例えば、約１００倍を超える）という事実を考慮すると、ケルセチン−３’−Ｏ−ホスフェートまたはフィセチン−３’−Ｏ−ホスフェートの毒性特性は低いことを示している。
【０６２３】
（実施例１９）
ピロン類似体は、ヒトのコレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させる
３２才、肥満の、白人男性は、コレステロールレベル２９９ｍｇ／ｄＬ、トリグリセリドレベル４４０ｍｇ／ｄＬ、ＬＤＬレベル１９９ｍｇ／ｄＬ、およびＨＤＬレベル２５ｍｇ／ｄＬを有する。この男性は、糖尿病、腎臓疾患、または肝疾患に罹っていない。この男性には、冠動脈疾患の家族歴がある。男性の父親は、５０才の年齢で心臓発作を起こしている。この患者は、男性、肥満であり、陽性の心疾患家族歴があったので、本明細書中に記載されている組成物の毎日の使用をただちに開始することを助言されている。本組成物は、２０ｍｇのリン酸化ケルセチンまたはリン酸化フィセチンを含有する錠剤が好ましい。さらに、この男性は、低脂肪の規定食にきっちりと従い、毎日３０分または１日おきの４５分間の運動を定期的に行わなければならない。
【０６２４】
この患者は、３カ月主治医のフォローアッププランに従い、脂質プロファイルを繰り返して行う。血液試験の結果は、コレステロールおよびトリグリセリドのそれぞれ２５０ｍｇ／ｄＬおよび２８０ｍｇ／ｄＬへの低下という改善を示している。患者は、薬物治療に良い耐容性を示しているので、フォローアッププランには、組成物の用量を同じ用量２０ｍｇで２カ月間維持することも含まれている。
【０６２５】
（実施例２０）
ピロン類似体は、ヒトのトリグリセリドレベルを低下させる
痛風および胃炎の病歴を持つ４５才、ヒスパニック系男性は、トリグリセリドレベル９５０ｍｇ／ｄＬ、コレステロールレベル３００ｍｇ／ｄＬを有する。この患者は、本明細書中に記載されている組成物、例えば５０ｍｇのリン酸化ケルセチンまたはリン酸化フィセチンを含有する錠剤などの毎日２回の使用を開始し、副作用はない。この患者は、薬物治療を毎日行うことに関して極めて協力的であり、同時に低脂肪の規定食を取り、定期的に運動を行っている。その結果、この患者のトリグリセリドレベルは、４５０ｍｇ／ｄＬに低下している。トリグリセリドレベルの低下および低脂肪の規定食を取った直接的な結果として、この患者の痛風および胃炎の病状もまた改善している。最も良い結果を得るため、この患者は、本明細書中に記載されている組成物の、毎日２回５０ｍｇの用量を維持することになる。
【０６２６】
（実施例２１）
ピロン類似体は、ヒトのＬＤＬレベルを低下させ、およびＨＤＬレベルを増加させる
５５才、アジア人女性は、月経閉止、高血圧、および高脂血症を有する。この女性は、現在、月経閉止に対してＰｒａｍｐｒｏ（商標）ホルモン補充療法を受け、高血圧に対してＡｔｅｎｏｌｏｌ（商標）を服用しており、この高血圧は現時点では制御されている。この女性の脂質プロファイルは、上昇したＬＤＬレベル１８０ｍｇ／ｄＬ（正常値＜１３０）、低いＨＤＬレベル２８ｍｇ／ｄＬ（正常値＞４０）、正常なトリグリセリドレベル１７０ｍｇ／ｄＬ（正常値＜１６０）、およびコレステロールレベル２１０ｍｇ／ｄＬ（正常値≦２００）を示す。患者は、薬物治療を望まないので、患者の主治医は、ＬＤＬコレステロールレベルの減少を助けるため、ホルモン補充療法および低脂肪の規定食に頼りながら、脂質低下の薬物治療なしでの患者の脂質プロファイルを観察するため、６〜１２カ月様子を見ることに同意する。しかし、１年後、ＬＤＬおよびＨＤＬレベルは、十分に減少していない。患者の主治医は、本明細書中に記載されている組成物を、毎日１０ｍｇの用量で、６カ月投与し始めることを決定する。順次ＬＤＬレベルが、１３０ｍｇ／ｄＬに低下し、ＨＤＬレベルが、６０ｍｇ／ｄＬに増加した。患者の脂質プロファイルが、正常範囲まで改善したとしても、この患者は、冠状動脈血管にコレステロールプラークを引き起こす、将来のＬＤＬ蓄積を予防するために、本明細書中に記載されている組成物、例えば１０ｍｇのリン酸化ケルセチンまたはリン酸化フィセチンを含有する錠剤などを毎日継続して服用することを勧められている。また、この患者は、卒中発作および心疾患を予防するため、８１ｍｇのアスピリンを毎日服用することを勧められている。
【０６２７】
（実施例２２）
ピロン類似体を他の薬物と組み合わせて、糖尿病の患者の心筋梗塞を予防する
２型糖尿病の３４才、ヒスパニック系女性は、高いコレステロールレベルおよび高いＬＤＬレベルを有する。この女性は、診療中にうっ血性心不全なしの無症候性心臓発作を起こしている。次いでさらなる心機能評価のために入院し、続いて３日後に退院する。この女性は現在、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（商標）ＸＬ５ｍｇを毎日、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（商標）５００ｍｇを１日２回（糖尿病の薬物治療）、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（商標）２５ｍｇ／日、Ｚｅｓｔｒｉｌ（商標）１０ｍｇ／日（胸痛および高血圧の予防）、およびアスピリン８１ｍｇ／日を服用している。この女性はまた、将来の第２の心筋梗塞を予防するため、本明細書中に記載されている組成物を、リン酸化ケルセチンまたはリン酸化フィセチン１０ｍｇ〜２０ｍｇという用量で、毎日服用している。
【０６２８】
（実施例２３）
ピロン類似体は、ヒトの高コレステロール血症を処置する
４２才、アジア人男性は、強い家系性の高コレステロール血症を有する。高コレステロール血症は、不明な理由により、肝臓でコレステロールが過剰に作られる病状である。さらに、高コレステロール血症は、心筋梗塞（Ｍｌ）、糖尿病、肥満、および他の疾病に対する強いリスクファクターである。患者は、太り過ぎではなく、非常にやせている。この男性は、３００ｍｇ／ｄＬを超える、非常に高レベルのコレステロールおよび６００ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルを有する。この患者の食生活は、非常に低脂肪、高タンパク質食品からなり、アルコールは取らない。この患者は、非常に活動的なライフスタイルを有し、ストレスは多くない。しかしそれでもこの患者は、自分のコレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させるために薬物治療を受けなければならない。この患者が受ける薬物治療は、本明細書中に記載されている組成物を含む。患者は、特異な家系性高コレステロール血症の状態をコントロールするために、本明細書中に記載されている組成物、例えば４０ｍｇのリン酸化ケルセチンまたはリン酸化フィセチンを含有する錠剤などを、残りの人生毎日継続して服用することを助言されている。
【０６２９】
（実施例２４）
ピロン類似体は、ヒトのトリグリセリドレベルを低下させる
２２才の男性患者は、トリグリセリドレベル２５０ｍｇ／ｄＬを提示している。この患者には、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇのピロン類似体、例えばリン酸化ケルセチンまたはリン酸化フィセチンなどを含有する経口錠剤を与える。錠剤を取り込んでから２４時間後、患者のトリグリセリドレベルを測定する。測定は、最初のレベルと比較して、約２０％〜５０％のトリグリセリドの低下を示している。
【０６３０】
（実施例２５）
ピロン類似体は、ヒトの血中グルコースレベルを低下させる
２型糖尿病の４６才、アフリカ系アメリカ人女性は、血中グルコースレベル２０ｍｍｏｌ／Ｌ、すなわち約３６０ｍｇ／ｄＬの高血糖を有する。この女性は、本明細書中に記載されている錠剤を、１０ｍｇ〜２０ｍｇのリン酸化ケルセチンまたはリン酸化フィセチンの用量で１日１回服用している。錠剤を取り込んでから２４時間後、患者の血中グルコースレベルを測定する。測定は、絶食後の患者の血中グルコースレベルが６ｍｍｏｌ／Ｌ（すなわち、１０８ｍｇ／ｄＬ）まで回復していることを示し、これは、約８０〜１２０ｍｇ／ｄＬまたは４〜７ｍｍｏｌ／Ｌの正常範囲内である。
【０６３１】
（実施例２６）
カニクイザルにおける、血清トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｅｒｉｄｅｓ）に対するピロン類似体の効果
５匹のオスのカニクイザルを動物研究に使用する。５匹のうち３匹のサルに対して、２５日間の間、毎日１．２５ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量のリン酸化ケルセチンで処置する。リン酸化ケルセチンは、脂質輸送体活性化剤である。残りの２匹は、同じようにビヒクルで処置し、対照としての役割を果たす。血清試料は、トリグリセリド測定のために、１日目、８日目、１５日目、２２日目および２５日目に収集する。８日目、１５日目、２２日目および２５日目の血清試料はまた、リン酸化ケルセチンの濃度についてもアッセイする。全てのサルが、全研究期間に渡り健康であるように見え、体重または食品消耗の割合に変化はない。血清トリグリセリドの極めて有意な低下が、リン酸化ケルセチン処置を受けている３匹のサルのそれぞれで観察されている（表３）。リン酸化ケルセチンで処置した３匹のサルについて、１日目（ベースライン）と比較すると、平均の低下は、５８％、５５％および５１％である一方、２匹の対照サルは、平均９１％および８０％の増加を有する。トリグリセリド低下効果およびリン酸化ケルセチンの相対的に高い血中濃度（表４）は、リン酸化ケルセチンは、経口的に与えられた場合、サルによく吸収されることを示している。提示したデータから、リン酸化ケルセチンは、１．２５ｍｇ／ｋｇの一日量で、いかなる注目すべき異常な臨床上の兆候なしに、サルの血清トリグリセリドを低下させることが結論づけられる。
【０６３２】
表３
胃への挿管によりリン酸化ケルセチンで処置したオスカニクイザルの血清トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）
【０６３３】
【表６】
2012525331.tif 000067
胃への挿管によりリン酸化ケルセチンで処置したオスカニクイザルの血清トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）
【０６３４】
【表７】
2012525331.tif 000068
表４
胃への挿管によりリン酸化ケルセチンで処置したオスカニクイザルのリン酸化ケルセチンの血清中濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【０６３５】
【表８】
2012525331.tif 000069
（実施例２７）
オスＳＪＬマウスの血清トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリド産生量に対する、ピロン類似体の効果
ビヒクル、リン酸化ケルセチン、またはリン酸化フィセチンを、４日間連続して、オスＳＪＬマウスに経口的に投薬する。試験化合物をトウモロコシ油中に溶解し、２０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇの用量／容量を与える。３日目、７ａ．ｍ．に収集した試料から血清トリグリセリド（ＳＴＧ）を求める。４日目、投薬後、８ａ．ｍ．から開始して動物を絶食させる。６時間の絶食に続いて、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇのＷＲ−１３３９の静脈内投与前に、血液試料を収集する。ＷＲ−１３３９注入から１および２時間後、追加の血清試料を収集する。Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ  １３３９または４−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）フェノールとしても公知のＷＲ−１３３９は、リポタンパク質リパーゼを不活化し、よって循環によるトリグリセリドの除去を予防する洗浄剤である。ＷＲ−１３３９投与後の、絶食した動物のＳＴＧの増加を測定することによって、絶食中の肝臓トリグリセリド（ＨＴＧ）産生量を推定することができる。結果を表５に列挙する。
【０６３６】
リン酸化ケルセチンは、非空腹時ＳＴＧ（３日目、８ａ．ｍ．）を低下させるが、空腹時ＳＴＧ（４日目、２ｐ．ｍ．）は低下させないように見える。ＷＲ−１３３９注入後のＨＴＧ産生量の減少が、リン酸化ケルセチンで観察されている。これらの効果は、経口的に与えられたリン酸化フィセチンでは観察されていない。
【０６３７】
結果はまた、オスのＳＪＬマウスは、血清トリグリセリドに対するレチノイド効果のインビボのスクリーニングに対して適切なモデルであることを示している。作用は、２日間の投薬後検出し得る。
【０６３８】
２０ｍｇ／ｋｇでのリン酸化フィセチンの効果が乏しいため、同じセットのマウスで用量を１００ｍｇ／ｋｇに増加させる。投薬前の３日目（３日目、８ａｍ）にＳＴＧを求める。再び、ＳＴＧの低下は、観察されない（表５）。リン酸化フィセチンは、生物学的に利用可能であることを確かめるため、リン酸化フィセチンをＤＭＳＯ中に溶解し、３日目の４ｐ．ｍ．に１回、および４日目の８ａ．ｍ．に１回、１００ｍｇ／ｋｇ／注射の用量を腹腔内投与で与える。ＷＲ−１３３９の投与および４日目の血液の収集を、上述の通り、同様に行う。結果（表６）は、１回の腹腔内１００ｍｇ／ｋｇの投薬（４日目、８ａ．ｍ．）から１６時間後、ＳＴＧの明白な低下が観察されていることを示している。リン酸化ケルセチンと同様に，この効果は、絶食後に消滅する（４日目、２ｐ．ｍ．）。リン酸化フィセチンの腹腔内注射によっても、ＨＴＧ産生量が減少する。リン酸化フィセチンは、マウスに経口で与えた場合、生物学的に利用可能ではない可能性もあり得る。
【０６３９】
本実施形態を任意の理論または作動の機序に限定することを所望することなく、これらが、適切な投与経路により生物学的に利用可能となった場合、ピロン類似体は、マウスの血清トリグリセリドを低下することが可能であると考えられている。さらに、ピロン類似体によるこのトリグリセリドの低下は、少なくとも部分的には、ＨＴＧ産生量の減少によるものであってよい。
【０６４０】
表５  リン酸化ケルセチンおよびリン酸化フィセチンで強制経口投与により治療したマウスにおける血清トリグリセリド
【０６４１】
【表９】
2012525331.tif 000070
表６  強制経口投与（１〜３日目）および皮下注射（３〜４日目）によりリン酸化フィセチンで処置したマウスにおける血清トリグリセリド
【０６４２】
【表１０】
2012525331.tif 000071
（実施例２８）
ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１は、糖尿病ラットモデルにおいて、２型糖尿病および付随して生じる合併症の発症を防ぐ
動物：週齢７週目のオスのＺｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラットを使用する。ＺＤＦラットは、インスリン抵抗性をもたらす遺伝性肥満遺伝子変異により引き起こされるグルコース耐性不良に基づく２型糖尿病のモデルである。週齢７〜１０週の間のオスＺＤＦラットは、Ｐｕｒｉｎａ５００８固形飼料を与えた場合、高い血中インスリンレベルを有し、膵β細胞がグルコースに反応しなくなるにつれて、この血中インスリンレベルは、順次下落する。Ｐｕｒｉｎａ５００８固形飼料からなる規定食を取っているオスのＺＤＦラットは、週齢１２週目までには、完全に糖尿病になる。
【０６４３】
動物のケアおよび収容施設についての一般的な手順は、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  （ＮＲＣ）  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（米国研究評議会、実験動物の管理と使用に関するガイドライン）（１９９６年）および９ＣＦＲ  Ｐａｒｔ３、１９９１年に取り込まれているｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（動物福祉基準）に従う。
【０６４４】
実験のデザイン：本研究は、６週間の研究である。４８匹の週齢７週目のオスのＺＤＦラットを選択し、６つの処置アーム（８ラット／アーム）に分ける。ラットは、Ｐｕｒｉｎａ５００８の規定食を続け、糖尿病の発症を誘発させる。動物は、毎日腹腔内（ｉｐ）により以下の化合物で処置する。
【０６４５】
【表１１】
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１、４、７、１１、１４、２１、２８、３５、４２日目にラットから血液を収集し、コレステロール、血清グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのレベルについてアッセイを行う。体重も同日に測定する。６週間の研究の最後に動物を屠殺して、肝臓および腎臓重量、毒性分析法用にアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、腸間膜および精巣上体の（ｅｐｉｄｉｄｍｙａｌ）脂肪重量、ならびにグルカゴン、糖化ヘモグロビン（％ＨｂＡ１Ｃ）およびアディポネクチンレベルを得る。
結果：
体重：６ｍｇ／ｋｇ／日の抗糖尿病薬物、ロシグリタゾンでの処置は、ビヒクル対照およびピロン類似体での処置を上回る、著しい体重増加を引き起こしている。６週間の研究の終わりに、ロシグリタゾンで処置したＺＤＦラットは、５５０グラムを上回る質量を有し、その一方で、ビヒクル、［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］で処置したラットは、４００グラムの質量を有する。図１を参照されたい。ロシグリタゾンによるこの体重増加は、腸間膜および精巣上体の脂肪増加に直接帰することができる。図２４は、ピロン類似体、ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１が、２週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットの体重増加にほとんど影響を与えないことを示している。
【０６４６】
血清グルコースレベル：血清グルコースレベルは、６週間に渡る毎日の処置で、高用量（１１４ｍｇ／ｋｇ）の［ＬＩＭ−０７０５］および（８５ｍｇ／ｋｇ）の［ＬＩＭ−０７４１］処置が、ロシグリタゾンでの処置と同様の定常グルコースレベルを維持している一方、ビヒクルおよび低用量（１１．４ｍｇ／ｋｇ）の［ＬＩＭ−０７０５］処置は、血中グルコースレベルを増加させることを示している。これら安定したグルコースレベルは、［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］処置の両方が、グルコースの取込みに対する膵β細胞反応を維持することを示している。図２および３を参照されたい。図２６は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５（高用量）およびＬＩＭ−０７４１が、２週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットのグルコースレベルに影響を与えることを示している。
【０６４７】
これらの結果はまた、糖化ヘモグロビンレベル（％ＨｂＡ１Ｃ）を測定することによっても相関される。図４を参照されたい。
【０６４８】
インスリンレベル：高用量（１１４ｍｇ／ｋｇ）の［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］処置はまた、ビヒクル対照、低用量（１１．４ｍｇ／ｋｇ）の［ＬＩＭ−０７０５］およびロシグリタゾン処置と比較して、インスリンレベルも減少させるが、これは、［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］処置は、糖尿病の病状が進行する間にインスリンを分泌するベータ細胞機能を維持することを示唆している。図５を参照されたい。
【０６４９】
コレステロールレベル：コレステロールレベルは、高用量（１１４ｍｇ／ｋｇ）の［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］処置は、ベースラインビヒクル対照およびロシグリタゾン処置に対してコレステロールレベルを低下させることを示している。図６を参照されたい。図７は、対照、ロシグリタゾン、ＬＩＭ−０７０５またはＬＩＭ−０７４１で処置した動物の、処置１、７および１４日目でのコレステロールレベルを例示している。図２５は、２週間に渡る毎日の処置で、ＺＤＦラットのコレステロールレベルに対する、ピロン類似体ＬＩＭ−０７０５およびＬＩＭ−０７４１の効果を示している。
【０６５０】
トリグリセリド：６ｍｇ／ｋｇ／日の抗糖尿病薬物、ロシグリタゾンでの処置は、ビヒクル対照およびピロン類似体、［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］での処置を上回る、トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）の著しい低下を引き起こす。図８を参照されたい。図９は、処置１、７および１４日目でのトリグリセリドレベルを例示している。
【０６５１】
アディポネクチン：６ｍｇ／ｋｇ／日の抗糖尿病薬物、ロシグリタゾンでの処置は、ビヒクル対照およびピロン類似体、［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］での処置を上回る、アディポネクチン（μｇ／ｍＬ）の著しい増加を引き起こす。図１０を参照されたい。
【０６５２】
グルカゴン：６ｍｇ／ｋｇ／日の抗糖尿病薬物、ロシグリタゾンでの処置は、低用量および高用量のＬＩＭ−０７０５と同様の効果を引き起こし、その一方で、ＬＩＭ−０７４１での処置は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を用いたビヒクル対照と同様の効果を引き起こしている。図１１を参照されたい。
【０６５３】
ＡＳＴおよびＡＬＴレベル：ＡＳＴレベルはまた、違いを示さないが（図１２を参照されたい）、ＡＬＴレベルは、［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］が処置に使用された場合、ビヒクル対照よりも低い（図１３を参照されたい）。これらの結果は、［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］が肝臓および腎臓傷害および毒性にほとんど効果がないことを示している。
【０６５４】
肝臓および腎臓重量：ピロン類似体、［ＬＩＭ−０７０５］および［ＬＩＭ−０７４１］、ロシグリタゾンまたはビヒクルのいずれかでの処置は、６週目の終わりに、同じような肝臓および腎臓重量を示している。（それぞれ図１４および１５を参照）。
【０６５５】
（実施例２９）
ＬＩＭ−０７４２は、糖尿病のラットモデルにおいて、２型糖尿病および付随して生じる合併症発症を防ぐ。
【０６５６】
動物：週齢７週目のオスのＺｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラットを使用する。ＺＤＦラットは、インスリン抵抗性をもたらす遺伝性肥満遺伝子変異により引き起こされるグルコース耐性不良に基づく２型糖尿病に対するモデルである。週齢７〜１０週の間のオスのＺＤＦラットは、Ｐｕｒｉｎａ５００８固形飼料を与えた場合、高い血中インスリンレベルを有し、膵β細胞がグルコースに反応しなくなるにつれて、この血中インスリンレベルは、順次下落する。Ｐｕｒｉｎａ５００８固形飼料からなる規定食を取っているオスのＺＤＦラットは、週齢１２週目までには、完全に糖尿病になる。
【０６５７】
動物のケアおよび収容施設についての一般的な手順は、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  （ＮＲＣ）  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（米国研究評議会、実験動物の管理と使用に関するガイドライン）（１９９６）および９ＣＦＲ  Ｐａｒｔ３、１９９１年に取り込まれているｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（動物福祉基準）に従う。
【０６５８】
実験のデザイン：本研究は、６週間の研究である。４８匹の週齢７週目のオスのＺＤＦラットを選択し、６つの処置アーム（８ラット／アーム）に分ける。ラットは、Ｐｕｒｉｎａ５００８の規定食を続け、糖尿病の発症を誘発させる。動物は、毎日以下の化合物を用いて処置する。
【０６５９】
【表１２】
2012525331.tif 000073
１、４、７、１１、１４、２１、２８、３５、４２日目にラットから血液を収集し、コレステロール、血清グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのレベルについてアッセイを行う。体重も同日に測定する。６週間の研究の最後に動物を屠殺して、肝臓および腎臓重量、毒性分析法用にアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、腸間膜および精巣上体の脂肪重量、ならびにグルカゴン、糖化ヘモグロビン（％ＨｂＡ１Ｃ）およびアディポネクチンレベルを得る。
結果：
体重：６ｍｇ／ｋｇ／日の抗糖尿病薬物、ロシグリタゾンでの処置は、ビヒクル対照およびピロン類似体での処置を上回る、著しい体重増加を引き起こしている。図２０は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２は、ＺＤＦラットにおいて体重増加にほとんど影響を与えないことを示している。ロシグリタゾン処置した動物は、対照、ＬＩＭ−０７４２およびアトルバスタチン処置した動物と比較して過剰な体重増加がある。ロシグリタゾンによる体重増加は、腸間膜および精巣上体の脂肪増加に直接帰することができる。
【０６６０】
血清グルコースレベル：図１７は、６週間に渡る毎日の処置の間の、ＺＤＦラットのグルコースレベルに対するピロン類似体ＬＩＭ−０７４２の効果を示している。ロシグリタゾン処置した動物は、最適なグルコースコントロールを示している。ＬＩＭ−０７４２処置した動物は、ビヒクル対照よりも優れたグルコースコントロールを示している。
【０６６１】
図２１は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２は、絶食したおよび高齢のＺＤＦラットにおいて、グルコースの供給（２ｍｇ／ｋｇ）後の高血糖を防いでいることを示している。グルコースレベルは、ロシグリタゾン処置した動物において観察されたレベルの増加と比較して、ＬＩＭ−０７４２アームで処置した動物では生理学的な範囲に留まっている。
【０６６２】
インスリンレベル：図１８は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２は、６週間に渡る毎日の処置の間、ＺＤＦラットのインスリンレベルの上昇を生じることを示している。ロシグリタゾン処置した動物は、インスリン感作されている。ＬＩＭ−０７４２処置した動物は、研究を通してインスリン産生を維持している。
【０６６３】
図２２は、ピロン類似体ＬＩＭ−０７４２は、絶食したおよび高齢のＺＤＦラットにおいて、グルコース供給（２ｇｒ／ｋｇ）後のインスリン反応を生じることを示している。ロシグリタゾン処置した動物は、グルコース供給に対処する十分なインスリン産生量を維持することができない。ＬＩＭ−０７４２アーム処置した動物は、効果的なインスリン反応を維持している。
【０６６４】
コレステロールレベル：図２３は、ロシグリタゾン処置した動物およびＬＩＭ−０７４２処置した動物は、総コレステロールの減少に対して、ビヒクル対照と比較して、同じような利点を有することを実証している。
【０６６５】
トリグリセリド：図１９は、高齢のＺＤＦラットにおける循環トリグリセリドレベルに対する、ピロン類似体の効果を示している。ロシグリタゾン処置した動物およびＬＩＭ−０７４２処置した動物では、トリグリセリド減少において同じような利点が見られる。
【０６６６】
（実施例３０）
ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホン酸の合成（化合物１）
スキーム１：
【０６６７】
【化５７】
2012525331.tif 000074
（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（ａ）：ジエチル（ヒドロキシメチル）ホスホネート（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥エーテル（８０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（９０２ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。この反応混合物を−１０℃に冷却し、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１３．８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥エーテル（３０ｍＬ）溶液を、シリンジを介して滴加する。この反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで戻し、１７時間撹拌する。この反応混合物を濾過する。水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を濾液に加えて、相分離させる。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮させる。４０〜１００％ヘプタン／ジクロロメタンを溶出液として用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘシステム（ＳＦ４０−１１５ｇカラム）上のクロマトグラフィーでこの生成物を精製する。白色の固体として生成物を得る（１４．２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、７０％収率）。
【０６６８】
ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチルホスホネート（化合物９）：ケルセチン二水和物（４．４８ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中で撹拌する一方で、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１．５９ｇ、６６．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつゆっくりと加える。この反応混合物を室温で５分間撹拌させておく。（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（ａ）（５．００ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し，この時点で、ＬＣ−ＭＳは、ケルセチンが依然として存在することを示した。さらなる鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．３ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応混合物を室温でさらに４時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していることを示した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸を加えることによって、ｐＨを２に調整する。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮させる。０〜１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘシステム（ＳＦ２５−６０ｇカラム）上でクロマトグラフィーによりこの生成物を精製する。オレンジ色の油として、生成物を得る（３．５６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、６０％収率）。
【０６６９】
ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホン酸（化合物１）：ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチルホスホネート（化合物９）（３．５６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）と濃縮塩酸（２０ｍＬ）の混合物を、１６時間還流させる。オレンジ色の沈殿物が形成される。室温まで冷却後、この反応混合物を濾過する。残留するオレンジ色の固体を水に溶解し（２０ｍＬ）、０〜１０％メタノール／水を溶出液として用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘシステム（ＳＦ４０−１５０ｇカラム）（注入１回１０ｍＬ）上でＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色の固体として、化合物１（ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネートとも呼ばれる）を得る（０．０５４ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．７％収率、純度：＞９９．５）
【０６７０】
【数３】
2012525331.tif 000075
（実施例３１）
ケルセチン３’−Ｏ−メチルホスホン酸の合成（化合物２）
スキーム２：
【０６７１】
【化５８】
2012525331.tif 000076
３，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ｃ）：０℃でＤＭＦ（６Ｌ）中でケルセチン二水和物（３００．０ｇ、８８７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を撹拌する一方で、炭酸カリウム（３６１．３ｇ、２６１８．３ｍｍｏｌ、２．９５当量）を加える。添加漏斗を介して、臭化ベンジル（３１１ｍＬ、２６１８．３ｍｍｏｌ、２．９５当量）をゆっくりと加える。この反応物を０℃で２時間激しく撹拌し、次いでゆっくりと２時間で室温に温める。この反応物を室温で１６時間撹拌させておき、水（２０Ｌ）へ注ぎ入れる。この混合物を、ｐＨ＝３まで１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×８Ｌ）で抽出する。有機層を飽和したブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。１：１トルエン／ジクロロメタン（１６Ｌ）、ジクロロメタン（１２Ｌ）および３％酢酸エチル／ジクロロメタン（２０Ｌ）を溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製する。結果として生じた固体を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、次いで１：１トルエン／ジクロロメタンで粉砕する。黄色の固体として生成物を得る（１５９ｇ、３１％収率）。
【０６７２】
（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（ａ）：ジエチル（ヒドロキシメチル）ホスホネート（３８６．０ｇ、２２９７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．５Ｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（３５５ｍＬ、２５２７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。この反応混合物をアセトン−ドライアイス浴で−１０℃に冷却し、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５３３．５ｇ、２５２７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）溶液を、添加漏斗を介してゆっくりと加える。アセトン−ドライアイス浴を、氷水浴に置き換える。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで温め、１７時間撹拌する。この反応混合物を水（４Ｌ）および酢酸エチル（４Ｌ）へ注ぎ入れ、相分離させる。有機相を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させることによって、琥珀色の油が与えられる。この生成物を室温で一晩結晶化させる。結晶を濾過し、ヘプタンで洗浄することによって、白色の固体として生成物が与えられる（２９６ｇ）。この母液を減圧下で濃縮させ、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンを溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。白色の固体として、生成物を得る（４３２ｇ、５５％収率）。
【０６７３】
ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（ｄ）：３，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ｃ）（１５８ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で、ＤＭＦ（２８００ｍＬ）中で撹拌する一方で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４ｇ、６６２．９ｍｍｏｌ、２．４当量）を少しずつ加える。この反応混合物を室温で１５分間撹拌させておく。（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（ａ）（１０９ｇ、３１７．６ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していることを示した。この反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（８００ｍＬ）を加えることによって、ｐＨを４に調整する。黄色の沈殿物が形成され、この混合物を濾過する。固体をエタノールから結晶化することによって、１５１ｇの生成物、化合物ｄが与えられる。この濾液を酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出し、水、飽和したブラインで洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残留物をエタノールから結晶化することによって、さらに１７ｇの生成物が与えられる。固体を合わせることによって、黄色の固体として生成物が与えられる（１６８ｇ、８４％収率、ＬＣ−ＭＳによる純度：＞９７％）。
【０６７４】
（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸（ｅ）：ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−フェノキシ）メチルホスホネート（ｄ）（８４ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素を充填した３Ｌ丸底フラスコ内で、室温で、クロロホルム（１．８Ｌ）中で撹拌する一方で、ブロモトリメチルシラン（２１５ｍＬ、１６２７ｍｍｏｌ、１４当量）を加える。この反応混合物を室温で１６時間撹拌させておき、減圧下で濃縮させることによって、オレンジ色のろう状物質が与えられる。メタノール（２．８Ｌ）を残留物に加え、この混合物を２時間加熱還流させる。冷却により黄色の沈殿物が形成され、これを濾過により回収する。黄色の固体を冷たいメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し，真空オーブン内で、３０℃で１６時間乾燥させる。黄色の固体として、化合物ｅを得る（７３ｇ、９５％収率）。
【０６７５】
ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホン酸（化合物２）：（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸（ｅ）（２０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化パラジウム（２０重量％）（１．２ｇ）を、エタノール（１．２Ｌ）中に懸濁させる。この反応物を５０ｐｓｉで７時間水素化する。セライトを介してこの混合物を濾過し、減圧下で濃縮させ、真空オーブン内で、１６時間乾燥させることによって、黄色の固体が与えられる。この時点で、１Ｈ  ＮＭＲは、有意な量のエタノールを示した。次いで黄色の固体をＤ．Ｉ．Ｕ．Ｆ．水（脱イオン化した、限外濾過した水、３００ｍＬ）中、３５℃で０．５時間撹拌し、２日間凍結乾燥する。黄色の固体として化合物２を得る（１２ｇ、１００％収率、ＬＣ−ＭＳによる純度：＞９８％、構造は２−Ｄ  ＮＭＲにより確認）
【０６７６】
【数４】
2012525331.tif 000077
（実施例３２）
フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホン酸の合成（化合物３）。
【０６７７】
スキーム３：
【０６７８】
【化５９】
2012525331.tif 000078
【０６７９】
【化６０】
2012525331.tif 000079
ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物７）：フィセチン（６０．７４ｇ、２１２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）中、窒素下で、油中６０％懸濁液として、水素化ナトリウム（２０．８８ｇ、８７０．０２ｍｍｏｌ、４．１当量）を４等分して、１時間に渡り加える。この暗赤色の不均一な混合物に、無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（化合物ａ）（８０．００ｇ、２３３．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２時間に渡り滴加する。この混合物を室温で６７時間撹拌させておく。この混合物に水（２Ｌ）を加える一方で、氷浴で冷却して温度を３０℃未満に維持する。１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって、この混合物をｐＨ約３に酸性化する。この混合物の複数の部分（それぞれ１Ｌ）をジクロロメタン（４×３００ｍＬ）中１０％イソプロパノールで抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮させる。結果として生じた暗色の油を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出する、シリカゲルのカラムを介して、クロマトグラフィーにかける。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮させる。水（０．１％ギ酸を含む）中の０〜１００％メタノール（０．１％ギ酸を含む）で溶出する、ＡｎａｌｏｇｉｘＣ−１８、４０−３０Ｏｇ逆相カラムを用いて、結果として生じた油を、クロマトグラフィーにかける。生成物を含有する分画を合わせ、真空下で濃縮させる。結果として生じた黄色の固体を、５０℃で一晩、真空オーブン内で乾燥させることによって、純度：＞９８％で、黄色の固体として、化合物７（６．６２ｇ、７．１％収率）がもたらされる。
【０６８０】
フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホン酸（化合物３）：ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物７）（３．４０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化トリメチルシリル（１５．４２ｍＬ、１７．８９ｇ、１１６．８５ｍｍｏｌ、１５当量）を、窒素下で５分間に渡り滴加する。添加中は、氷／水浴を用いて、温度を３０℃未満に保つ。この混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで溶媒を減圧下で取り除き、結果として生じたオレンジ色の油をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解する。水（５ｍＬ）を加え、この混合物を１時間室温で撹拌させておく。溶媒を減圧下で取り除く。脱イオン水（５０ｍＬ）を残留物に加え、すべての物質が溶解するまで、２４％水酸化ナトリウム（ｗ／ｗ）を滴加する。水溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄する。濃縮ＨＣｌを用いて、ｐＨが約１になるまで水溶液を酸性化する。この混合物を１５分間撹拌させておくと、微細なオレンジ色の沈殿物が形成される。固体を濾過し、脱イオン水ですすぐ。窒素流下で、結果として生じた固体を乾燥させ、次いで真空オーブン内で、４０℃で一晩（１９時間）乾燥させることによって、オレンジ色の固体として、（化合物３）（３．０ｇ）がもたらされる（定量収率、９９．１％、ＬＣ／ＭＳによる純度：）。
【０６８１】
【数５】
2012525331.tif 000080
（実施例３３）
フィセチン−３’−０−メチルホスホン酸の合成（化合物４）
スキーム４：
【０６８２】
【化６１】
2012525331.tif 000081
３，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ｇ）：フィセチン（１８０．０ｇ、０．６３ｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（４Ｌ）溶液に、窒素下で、炭酸カリウム（２６０．３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃で３０分間に渡り少しずつ加える。臭化ベンジル（２２４ｍＬ、３２２．６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃で１時間に渡り滴加する。この混合物を室温まで戻し、週末に渡り撹拌する（６３時間）。この混合物を酢酸エチル（２０Ｌ）へ注ぎ入れ、水（３×１２Ｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させることによって、黄色の固体を得る。結果として生じた黄色の固体を、３８℃で３０分間、ジクロロメタン（７００ｍＬ）で粉砕することによって、この固体をバラバラにする。次いでこの混合物を、０℃で３０分間撹拌し、濾過し、すすぐことによって、白色の固体として、７１ｇ（２１％）の生成物がもたらされる（ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９５％）。濾液は、（ｇ）とテトラベンジル化生成物の約１：１混合物を含有した。
【０６８３】
ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（ｈ）：３，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ｇ）（５０．０ｇ、８９．９３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．１ｇ、１０７．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を２等分して加える（注意：溶液は、黄色から暗赤色に移り変わった）。この混合物を室温で３０分間撹拌させておく。添加中に温度を２５℃未満に維持するために冷却しながら、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（ａ）（４０．０ｇ、１１６．７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を４０分間に渡り滴加する。この混合物を室温で１８時間撹拌させておく。この混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ｐＨが約３になるまで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。この混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出する。週末に渡り静置させた後、白色の、結晶性固体が酢酸エチル層内に形成されるので、これを濾過し、さらなる酢酸エチルですすぐ。真空オーブン内で、５０℃で１８時間固体を乾燥させることによって、白色の、結晶性固体として、化合物ｈ（２０．２０ｇ）がもたらされる。濾液を真空下で濃縮させることによって、固体がもたらされる。これをエタノールで粉砕し、濾過し、５０℃真空下で乾燥させることによって、（ｈ）の第２の産出物がもたらされる（１０．６４ｇ）。上述の水層は、懸濁した固体を含有しており、これを、順次濾過し、および真空下で乾燥させる。次いでこの固体をエタノールで粉砕し、濾過し、５０℃真空下で乾燥させることによって、（ｈ）の第３の産出物を産出する（２３．８６ｇ）。合わせた産出物は、５４．７ｇの（ｈ）をもたらした（８６％収率、＞９５％純度：）。
【０６８４】
ジエチル（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェノキシ）−メチルホスホネート（化合物８）：ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチル−ホスホネート（ｈ）（４９．７０ｇ、７０．３２ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化パラジウム（７．０ｇ）の懸濁液を、５０ｐｓｉで、エタノール（１Ｌ）中で水素化する。１８時間後、ＬＣ／ＭＳは、すべての出発物質が消費されたことを示した。水素化容器を減圧し、一面の窒素下に置いた。セライトを介してこの混合物を濾過する一方で、濾液が無色になるまでメタノールですすぐ。この濾液を減圧下で濃縮させ、真空オーブン内で、６時間５０℃で乾燥させることによって、黄色の固体として、化合物８を純度：＞９５％で産出した（３０．２ｇ、９８％収率）。
【０６８５】
フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホン酸（化合物４）：ジエチル（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェノキシ）メチルホスホネート（化合物８）（２７．２２ｇ、６２．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ＯｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１２３．４９ｍＬ、１４３．２５ｇ、９３５．７２ｍｍｏｌ、１５当量）を３０分に渡り滴加する。添加中、氷／水浴を用いて、温度を３０℃未満に保つ。この混合物を室温で４．５時間撹拌する。次いで溶媒を減圧下で取り除き、結果として生じた暗色の油を真空オーブン内で、５０℃で１７時間乾燥させる。結果として生じた油性固体を窒素下に置き、メタノール（３００ｍＬ）を加えることによって、この物質を溶解する。完全に溶解した後、この溶液を室温で１時間撹拌させておく。この混合物に、脱イオン水（１２００ｍＬ）を加える。３時間の撹拌後、粘性の、ベージュ色の沈殿物が形成された。固体を濾過し、固体を真空オーブン内で、５０℃で一晩乾燥させる。残留する微量のＤＭＦを取り除くため、固体を脱イオン水（約７５ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間超音波で分解する。次いで懸濁液を遠心分離機内に置き、水層をデカントする。結果として生じた固体を、真空オーブン内で、５０℃一晩（１９時間）乾燥させることによって、オレンジ色の固体として、化合物４（２０．５４ｇ）がもたらされる（８７％収率、ＬＣ／ＭＳによる純度：９８．３％）。
【０６８６】
【数６】
2012525331.tif 000082
（実施例３４）
ソマトスタチンの放出
ラット海馬のスライス（厚さ３５０μｍ、輪切りスライス）を標準的な方法により調製する。２０枚のラット海馬のスライスを潅流チャンバー内に置き、３７℃でインキュベートし、バッチ方法で灌流させる一方で、インキュベーション緩衝液を１０分間ごとに交換する。インキュベーション緩衝液は、組成物：ＮａＣｌ、１２４ｍＭ；ＫＣｌ、５ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．２４ｍＭ；ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ；ＣａＣｌ２、２．４ｍＭ；ＮａＨＣＯ３、２６ｍＭ；およびＤグルコース、１０ｍＭを有する。酸素（９５％）および二酸化炭素（５％）の混合気体を使用して緩衝液を飽和させる。
【０６８７】
１５０分間の潅流は、画分１〜１５をもたらす。画分９に、高いＫ＋（５０ｍＭ）刺激作用を適用する。ホスホネン酸化ピロン類似体を、画分７〜１５に、それぞれ１０−９Ｍ、１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、および１０Ｍ−６の濃度になるように加える。ホスホネン酸化ピロン類似体の例として、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物１）、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物４）、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物５）、およびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物（ｃｏｍｏｐｕｎｄ）６）が挙げられる。対照グループには何も加えない。こうして得たそれぞれの画分を凍結乾燥により濃縮し、潅流液中のソマトスタチンをラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で定量化する。実験完了後、スライス内に残っているソマトスタチンを従来の方法で抽出し、ラジオイムノアッセイで定量化する。高いＫ＋（５０ｍＭ）刺激作用で放出されたソマトスタチン量を計算し、ホスホン酸化ピロン類似体の特性が原因で放出されたソマトスタチンの量を測定する。
【０６８８】
各濃度でのホスホン酸化ピロン類似体によるソマトスタチン放出（％）を以下のように計算する。各画分のソマトスタチン量は、画分を得た時点でのソマトスタチン残留量に対する百分率（％）として表す。高いＫ＋（５０ｍＭ）刺激作用の直前の画分８の値を、基本値として取り、基本値を上回る値を、画分９に関して、および基本値を上回るその後のピーク画分に関して加えることによって、ソマトスタチン放出（％）が与えられる。測定した試験試料の数は、１０または１１である。各値（％）は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表す。ホスホン酸化ピロン類似体の特性は、対照グループに対してのＤｕｎｎｅｔｔ複数比較検定の対象とする。
【０６８９】
（実施例３５）
フィセチン−３’−Ｏ−ホスホネートのインビトロ毒性スクリーニング
固定濃度での目的分子の第２次薬理学的スクリーニングは、インビボで有害な毒性を結果として生じかねない第２のターゲットに対する化合物の効果を評価するために、医薬品業界ではたびたび実施される。これら第２次スクリーニングは、当技術分野では周知であり、これら試験を専門とする研究室、例えばＭＤＳ−ＰａｎｌａｂｓおよびＣＥＲＥＰなどにより行うことができる。第２の毒性スクリーニングは、当技術分野で周知の方法により、濃度１０μＭのフィセチン−３’−Ｏ−ホスホネートを用いて、１２２のターゲットに対して、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓによる酵素、放射リガンド結合、および細胞のアッセイにおいて実施される。阻害は、いくつかのターゲットに見出すことができる（括弧内は、１０μＭでの阻害パーセント）：ＡＴＰａｓｅ、Ｎａ＋／Ｋ＋、心臓、ブタ（６５％）、一酸化窒素シンターゼ、内皮（ｅＮＯＳ）（７２％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ２（９４％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ１（９６％）、タンパク質チロシンキナーゼ、インスリン受容体（９１％）、タンパク質チロシンキナーゼ、（８２％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＺＡ７０（ＺＡＰ−７０）（７４％）、ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ、ＵＧＴ１Ａ１（５２％）、アデノシンＡ１（５０％）、アドレナリンα２Ａ（５７％）、ドーパミンＤ４７（５１％）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）（５３％）、輸送体、モノアミンウサギ（６８％）、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ（６２％）。
【０６９０】
化合物は、アデノシンＡ１、アドレナリンＡ２Ａ、ドーパミンＤ２５、ヒスタミンＨ１−およびμ−オピエートＧＴＰγＳ機能アッセイにおいて、濃度１０μＭを用いてさらに試験してもよい。化合物は、アデノシンＡ１アッセイにおいて、４８％アンタゴニスト活性を実証し、アドレナリンＡ２Ａアッセイにおいて、顕著な負の阻害性を実証し得るが、これは、ＰＡＦ−５が、本アッセイにおいて逆アゴニストとして作用することができることを潜在的に示唆している。
【０６９１】
本毒性スクリーニングの知見は、特に、濃度１０μＭは、治療用量と比較して高い（例えば、約１００倍を超える）という事実を考慮すると、フィセチン−３’−Ｏ−ホスホネートの毒性特性は低いことを示し得る。
【０６９２】
（実施例３６）
ホスホン酸化ピロン類似体はヒトのコレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させる
３２才、肥満の、白人男性は、コレステロールレベル２９９ｍｇ／ｄＬ、トリグリセリドレベル４４０ｍｇ／ｄＬ、ＬＤＬレベル１９９ｍｇ／ｄＬ、およびＨＤＬレベル２５ｍｇ／ｄＬを有する。この男性は、糖尿病、腎臓疾患、または肝疾患に罹っていない。この男性には、冠動脈疾患の家族歴がある。男性の父親は、５０才の年齢で心臓発作を起こしている。この患者は、男性、肥満であり、陽性の心疾患家族歴があったので、本明細書中に記載されている組成物の毎日の使用をただちに開始することを助言されている。組成物は、２０ｍｇのホスホン酸化ピロン類似体を含有する錠剤が好ましい。さらに、この男性は、低脂肪の規定食にきっちりと従い、毎日３０分間または１日おきの４５分間の運動を定期的に行わなければならない。ホスホン酸化ピロン類似体の例として、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物１）、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物４）、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物５）、およびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物６）が挙げられる。
【０６９３】
この患者は、３カ月主治医のフォローアッププランに従い、脂質プロファイルを繰り返して行う。血液試験の結果は、コレステロールおよびトリグリセリドのそれぞれ２５０ｍｇ／ｄＬおよび２８０ｍｇ／ｄＬへの低下という改善を示している。患者は、薬物治療に良い耐容性を示しているので、フォローアッププランには、組成物の用量を同じ２０ｍｇで２カ月間維持することも含まれている。
【０６９４】
（実施例３７）
ホスホン酸化ピロン類似体は、ヒトのトリグリセリドレベルを低下させる
痛風および胃炎の病歴を持つ４５才、ヒスパニック系男性は、トリグリセリドレベル９５０ｍｇ／ｄＬおよびコレステロールレベル３００ｍｇ／ｄＬを有する。この患者は、本明細書中に記載されている組成物、例えば５０ｍｇのホスホン酸化ピロン類似体を含有する錠剤などの毎日２回の使用を開始し、副作用はない。ホスホン酸化ピロン類似体の例として、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物１）、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物４）、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物５）、およびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物６）が挙げられる。この患者は、薬物治療を毎日行うことに関して極めて協力的であり、同時に低脂肪の規定食を取り、定期的に運動を行っている。その結果、この患者のトリグリセリドレベルは、４５０ｍｇ／ｄＬに低下している。トリグリセリドレベルの低下および低脂肪の規定食を取った直接的な結果として、この患者の痛風および胃炎の病状もまた改善している。最も良い結果を得るため、この患者は、本明細書中に記載されている組成物の、毎日２回５０ｍｇの用量を維持することになる。
【０６９５】
（実施例３８）
ホスホン酸化ピロン類似体は、ヒトのＬＤＬレベルを低下させ、ＨＤＬレベルを増加させる
５５才、アジア人女性は、月経閉止、高血圧、および高脂血症を有する。この女性は、現在、月経閉止に対しＰｒａｍｐｒｏ（商標）ホルモン補充療法を受け、高血圧に対してＡｔｅｎｏｌｏｌ（商標）を服用しており、この高血圧は現時点では制御されている。この女性の脂質プロファイルは、上昇したＬＤＬレベル１８０ｍｇ／ｄＬ（正常値＜１３０）、低いＨＤＬレベル２８ｍｇ／ｄＬ（正常値＞４０）、正常なトリグリセリドレベル１７０ｍｇ／ｄＬ（正常値＜１６０）、およびコレステロールレベル２１０ｍｇ／ｄＬ（正常値≦２００）を示す。患者は、薬物治療を望まないので、患者の主治医は、ＬＤＬコレステロールレベルの減少を助けるため、ホルモン補充療法および低脂肪の規定食に頼りながら、脂質低下の薬物治療なしでの患者の脂質プロファイルを観察するため、６〜１２カ月様子を見ることに同意する。しかし、一年後、ＬＤＬおよびＨＤＬレベルは、十分に減少していない。患者の主治医は、本明細書中に記載されている組成物を、毎日１０ｍｇの用量で、６カ月投与し始めることを決定する。順次ＬＤＬレベルが、１３０ｍｇ／ｄＬに低下し、ＨＤＬレベルは、６０ｍｇ／ｄＬに増加した。患者の脂質プロファイルが正常範囲まで改善したとしても、この患者は、冠状動脈血管にコレステロールプラークを引き起こす、将来のＬＤＬ蓄積を予防するために、本明細書中に記載されている組成物、例えば１０ｍｇのホスホン酸化ピロン類似体１０ｍｇを含有する錠剤などを毎日継続して服用することを勧められている。また，この患者は、卒中発作および心疾患を予防するため、８１ｍｇのアスピリンを毎日服用することを勧められている。ホスホン酸化ピロン類似体の例として、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物１）、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物４）、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物５）、およびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物６）が挙げられる。
【０６９６】
（実施例３９）
ホスホン酸化ピロン類似体を他の薬物と組み合わせて、糖尿病の患者の心筋梗塞を予防する
２型糖尿病の３４才、ヒスパニック系女性は、高いコレステロールレベルおよび高いＬＤＬレベルを有する。この女性は、診療中にうっ血性心不全なしの無症候性心臓発作を起こしている。次いで、さらなる心機能評価のために入院し、続いて３日後に退院する。この女性は現在、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（商標）ＸＬ５ｍｇを毎日、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（商標）５００ｍｇを１日２回（糖尿病薬物治療）、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（商標）２５ｍｇ／日、Ｚｅｓｔｒｉｌ（商標）１０ｍｇ／日（胸痛および高血圧の予防）、およびアスピリン８１ｍｇ／日を服用している。この女性はまた、将来の第２の心筋梗塞を予防するため、本明細書中に記載されている組成物を、ホスホン酸化ピロン類似体を１０ｍｇ〜２０ｍｇという用量で、毎日服用している。ホスホン酸化ピロン類似体の例として、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物１）、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物４）、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物５）、およびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物６）が挙げられる。
【０６９７】
（実施例４０）
ホスホン酸化ピロン類似体は、ヒトの高コレステロール血症を治療する
４２才、アジア人男性は、強い家系性の高コレステロール血症を有する。高コレステロール血症は、不明な理由により、肝臓でコレステロールが過剰に作られる病状である。さらに、高コレステロール血症は、心筋梗塞（ＭＩ）、糖尿病、肥満、および他の疾病に対する強いリスクファクターである。患者は、太り過ぎではなく、非常にやせている。この男性は、３００ｍｇ／ｄＬを超える、非常に高レベルのコレステロールおよび６００ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルを有する。この患者の食生活は、非常に低脂肪、高タンパク質食品からなり、アルコールは取らない。この患者は、非常に活動的なライフスタイルを有し、ストレスは多くない。しかし、それでもこの患者は、自分のコレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させるために薬物治療を受けなければならない。この患者が受ける薬物治療は、本明細書中に記載されている組成物を含む。患者は、特異な家系性高コレステロール血症の状態をコントロールするために、本明細書中に記載されている組成物、例えば４０ｍｇのホスホン酸化ピロン類似体を含有する錠剤などを、残りの人生毎日継続して服用することを助言されている。ホスホン酸化ピロン類似体の例として、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物１）、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物４）、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物５）、およびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物６）が挙げられる。
【０６９８】
（実施例４１）
ホスホン酸化ピロン類似体は、ヒトのトリグリセリドレベルを低下させる
２２才の男性患者は、トリグリセリドレベル２５０ｍｇ／ｄＬを提示している。この患者には、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇのホスホン酸化ピロン類似体を含有する経口錠剤を与える。ホスホン酸化ピロン類似体の例として、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物１）、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物４）、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物５）、およびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物６）が挙げられる。錠剤を取り込んでから２４時間後、患者のトリグリセリドレベルを測定する。測定は、最初のレベルと比較して、約２０％〜５０％のトリグリセリドの低下を示している。
【０６９９】
（実施例４２）
ホスホン酸化ピロン類似体は、ヒトの血中グルコースレベルを低下させる
２型糖尿病の４６才、アフリカ系アメリカ人女性は、血中グルコースレベル２０ｍｍｏｌ／Ｌ、すなわち約３６０ｍｇ／ｄＬの高血糖を有する。この女性は、本明細書中に記載されている錠剤を、ホスホン酸化ピロン類似体１０ｍｇ〜２０ｍｇの用量で１日１回服用している。ホスホン酸化ピロン類似体の例として、ケルセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物１）、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）、フィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）、フィセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物４）、ケルセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物５）、およびフィセチン−４’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物６）が挙げられる。錠剤を取り込んでから２４時間後、患者の血中グルコースレベルを測定する。測定は、絶食後の患者の血中グルコースレベルが６ｍｍｏｌ／Ｌ（すなわち、１０８ｍｇ／ｄＬ）まで回復していることを示し、これは、約８０〜１２０ｍｇ／ｄＬまたは４〜７ｍｍｏｌ／Ｌの正常範囲内である。
【０７００】
（実施例４３）
ホスホン酸化ピロン類似体は、糖尿病のラットモデルの２型糖尿病および付随して生じる合併症の発症を防ぐ
動物：Ｚｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラットは、インスリン抵抗性、続いて糖尿病をもたらす遺伝性肥満遺伝子変異により引き起こされるグルコース耐性不良に基づく２型糖尿病のモデルである。週齢７〜１０週の間のオスＺＤＦラットは、Ｐｕｒｉｎａ５００８固形飼料を与えた場合、血漿インスリンが着実に増加し、膵島がグルコースに反応できなくなると、順次下落する。Ｐｕｒｉｎａ５００８固形飼料からなる規定食を取っているオスのＺＤＦラットは、週齢１２週目までには、完全に糖尿病になる。
【０７０１】
週齢７週目のオスＺＤＦラットを研究のために使用する。動物のケアおよび収容施設についての一般的な手順は、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  （ＮＲＣ）  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（米国研究評議会、実験動物の管理と使用に関するガイドライン）（１９９６年）および９ＣＦＲ  Ｐａｒｔ３、１９９１年に取り込まれているｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（動物福祉基準）に従う。
【０７０２】
実験のデザイン：本研究は、４週間の研究である。３２匹の週齢７週目のオスのＺＤＦラットを用いて、４つの処置アーム（８ラット／アーム）に分ける。ラットは、Ｐｕｒｉｎａ５００８の規定食を続け、高血糖、高インスリン血症、および糖尿病の発症を誘発させる。他に以下の表で特定されていない限り、動物は、毎日腹腔内（ｉ．ｐ．）により以下の化合物で処置する。
【０７０３】
【表１３】
2012525331.tif 000083
０、７、１４、２１および２８日目にラットから血液を収集し、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのレベルについてアッセイを行う。体重も同日に測定する。ＯＧＴＴ研究の後、４週間の研究の最後に動物を屠殺して、膵臓、肝臓、および心臓の穿刺による血液を得る。
結果：
血漿グルコースレベル：血漿グルコースレベルは、化合物２と化合物３処置の両方が、ロシグリタゾン処置と同様の定常のグルコースレベルを維持している一方、ビヒクル処置は、血中グルコースレベル増加を引き起こしていることを示している。これら安定したグルコースレベルは、化合物２および化合物３の両方が、高血糖を防ぐことを示している。図２７を参照されたい。
【０７０４】
インスリンレベル：血漿インスリンレベルは、化合物２または化合物３で処置した動物は、ビヒクル処置した動物と比較して、正常なグルコースレベルを維持するために必要とされるインスリンレベルがより低いレベルですむことを示している。図２８を参照されたい。予想されたように、１１週目までにビヒクル処置した動物は、非常に高い血漿グルコース（図２７）および非常に低い血漿インスリン（図２８）を有し、完全に糖尿病である。
【０７０５】
ＨｂＡｌｃレベル：ロシグリタゾンと同様に、化合物２および化合物３で処置した動物は両方とも、ビヒクル処置した動物と比較して、終了時により低い糖化ヘモグロビンレベル（％ＨｂＡ１Ｃ）を示している。図２９を参照されたい。
【０７０６】
トリグリセリドレベル：ロシグリタゾン、化合物２および化合物３は、１４日目および２１日目のトリグリセリドレベルで実証されるように、ビヒクル対照よりもトリグリセリドの顕著な低下（ｍｇ／ｄＬ）を引き起こす。図３０を参照されたい。
【０７０７】
（実施例４４）
ホスホン酸化ピロン類似体は、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）の間、高血糖を防ぐ
上の実施例２６に記載されている４週間の研究に続いて、動物を１２時間絶食させ、２９日目に薬物投与前の血液試料を収集し、グルコースレベルおよびインスリンレベルを求める。動物は、腹腔内（ｉ．ｐ．）による以下の化合物で処置する。
【０７０８】
【表１４】
2012525331.tif 000084
処置から３０分後、グルコース投与前の血液試料を収集し、次いで動物にグルコース（２ｇ／Ｋｇ、ＰＯ）を投与する。３０、６０、９０および１２０分の時点で尾の静脈血液試料を収集する。グルコースレベルおよびインスリンレベルを測定する。図３１は、ＯＧＴＴの間に測定された血漿グルコースレベルを示す。ホスホン酸化ピロン類似体は、ＯＧＴＴの間、高血糖を防いでいる。図３２は、ＯＧＴＴの間に測定された血漿インスリンレベルを示す。ホスホン酸化ピロン類似体は、ＯＧＴＴに反応してインスリン産生量を上昇させる。
【０７０９】
（実施例４５）
糖尿病のラットモデルにおける膵島炎およびβ細胞集団に対するホスホン酸化ピロン類似体の組織病理学的効果
実験のデザイン
実施例２６からの膵臓試料を１０％ＮＢＦ中に保存し、この研究で使用する。すべての組織試料は、等級付アルコールを介して処理し、キシレンで清澄し、浸潤させ、パラフィンに埋め込んだ。膵臓に対して、４つの４ミクロン切片を切断した。１つは、組織病理用にＨｅｍａｔｏｘｙｌｉｎおよびＥｏｓｉｎで染色し、２つは、免疫組織化学的に、インスリン抗体で染色してβ細胞集団を求め、１つは、アポトーシス用に、ｔｕｎｅｌ技法を用いて、染色した。
【０７１０】
インスリン染色手順を、以下の通り実施した：内因性ペルオキシダーゼ活性を３％過酸化水素内でのインキュベーションにより阻害した。非特異性染色を、ＤＡＫＯ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｌｏｃｋ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅでブロックした（Ｄａｋｏ、Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＣＡ）。インスリン陽性細胞を、免疫組織化学的に、室温で３０分間、多クローン性ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ａｎｔｉ−ｓｗｉｎｅインスリン抗体で染色した（Ｄａｋｏ、Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＣＡ）。一次抗体とのインキュベーション後、組織切片を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ＋ＨＲＰ  Ｒａｂｂｉｔ（Ｄａｋｏ、Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＣＡ）で順次インキュベートした。染色は、Ｌｉｑｕｉｄ  ＤＡＢ＋（Ｄａｋｏ、Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＣＡ）で発生させ、ヘマトキシリンで対比染色した。
【０７１１】
アポトーシス用の膵臓試料を以下の通り染色した：４ミクロン切片を切断し、以下のキットを用いて、ＴＵＮＥＬについて染色した：Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット、ＡＰ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ１１６８４８０９９１０）。
【０７１２】
結果：
化合物２および化合物３での処置は、膵臓炎症の有意な低下を結果として生じる（図３３を参照、それぞれ６０％および３５％の阻害）。化合物２および化合物３での処置は、膵島空胞変性の有意な低下を結果として生じる（図３４を参照、それぞれ４３％および４３％の阻害）。化合物２および化合物３での処置は、島細胞アポトーシスの低下を結果として生じる（図３５を参照）。インスリン陽性の島細胞と膵臓細胞との比は、化合物２で処置した動物において有意に増加している。
【０７１３】
（実施例４６）
食餌性肥満のマウスにおけるホスホン酸化ピロン類似体の効果
動物および実験のデザイン：
週齢２３週目のＣ５７Ｂ１／６マウスに、６０％高脂肪規定食（ＨＦＤ）を与える。ＨＦＤの９週間が経過後、ビヒクル（ＰＢＳ／ＮａＣＯ３）またはフィセチン−３−Ｏ−メチルホスホネート（化合物３）のいずれかを、Ｉ．Ｐ．注射を介して送達される用量１０ｍｇ／ｋｇで、マウスに毎日注射する。注射の全期間を通してＨＦＤを継続する。注射の２週間が経過後（１０および１１週目）、尾の血液の引き抜きにより、マウスの基礎血中（非空腹時）グルコースレベルを試験する。注射の３週間が経過後（１２週目）、体重１キログラム当たり１ｇｍのグルコースの用量で、ＩＰグルコース耐性試験（ＩＰ−ＧＴＴ）を実施する。注射の４週間が経過後（１３週目）、麻酔下のマウスに挿管手術を実施する。マウスを６日間かけて回復させる。６日後、高インスリン性正常血糖クランプ研究をマウスに実施する。注射の７週間が経過した後（１６週目）、第２のＩＰ−ＧＴＴをマウスに実施する。第２のＩＰ−ＧＴＴから３日後、マウスを屠殺し、さらなる分析用に血液および組織試料を収集する。
【０７１４】
結果：
図３６は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、食餌性肥満のマウスのグルコースチャレンジへの反応を改善することを実証している。
【０７１５】
図３７は、化合物３で処置した食餌性肥満のマウスにおいて、グルコースチャレンジへの反応として、必要とされるインスリン産生量がより少なくてすむことを実証しており、これはビヒクル処置した肥満のマウスと比較してインスリン抵抗性が減少したことを示している。
【０７１６】
図３８は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、高インスリン性正常血糖クランプ研究の間、食餌性肥満のマウスの組織グルコースの取込みを強化させることを実証している。
【０７１７】
図３９は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、食餌性肥満のマウスの肝臓のグルコース産生量に影響を与えることを実証している。
【０７１８】
図４０は、ホスホン酸化ピロン類似体化合物３が、食餌性肥満のマウスの基礎グルコースを減少させることを実証している。
【０７１９】
（実施例４７）
ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートの水中での安定性
ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）をｐＨ約８で水に溶解する。水中で、ｐＨ８において２４時間経過後、周辺温度で２４時間後のＮＭＲで分解は見られない。
【０７２０】
（実施例４８）
ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートおよびタクロリムスを共投与したラットの血中グルコースレベル
ラット５匹からなる１組は、１日目から２５日目まで、腹腔内で、不活性ビヒクル２で処置し、１１日目から２５日目まで、腹腔内で、不活性ビヒクル１で処置する。ラット５匹からなる第２の組は、１日目から２５日目まで、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））０．５ｍｇ／ｋｇで処置し、１１日目から２５日目まで、不活性ビヒクル２で処置する。ラット５匹からなる第３の組は、１日目から２５日目まで、腹腔内で、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））０．５ｍｇ／ｋｇで処置し、１１日目から２５日目まで、腹腔内で、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）１１４ｍｇ／ｋｇで処置する。ラットの血中グルコースレベルを、１、１０、１５、２０，および２５日目に測定する。結果は、例えば化合物２などのホスホン酸化ピロン類似体が、タクロリムス誘発性高血糖を軽減できることを示している。
【０７２１】
（実施例４９）
ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートおよびタクロリムスを共投与したラットの腎臓病態
タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））０．５ｍｇ／ｋｇおよび不活性ビヒクルで処置したラットの腎臓から、ならびにタクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））を０．５ｍｇ／ｋｇで、およびケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）を１１ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、および１１４ｍｇ／ｋｇで２５日間処置したラットから、組織を取り除く。タクロリムスおよびビヒクルで処置したラットからの組織は、有意な空胞形成を示す。化合物２およびタクロリムスで処置したラットからの組織は、空胞を示さない。この結果は、化合物２は、タクロリムスと共投与した場合、腎臓に対して有意な保護効果を発揮することを示している。
【０７２２】
（実施例５０）
ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートのインビトロ毒性スクリーニング
固定濃度での目的分子の第２次薬理学的スクリーニングは、インビボで有害な毒性を結果として生じかねない第２のターゲットに対する化合物の効果を評価するために、医薬品業界ではたびたび実施される。これら第２次スクリーニングは、当技術分野では周知であり、これら試験を専門とする研究室、例えばＭＤＳ−ＰａｎｌａｂｓおよびＣＥＲＥＰなどにより行うことができる。第２の毒性スクリーニングは、当技術分野で周知の方法により、濃度１０μＭのケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネート（化合物２）を用いて、１２２のターゲットに対して、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓによる酵素、放射性リガンド結合、および細胞アッセイにおいて実施することができる。阻害は、以下のターゲットにおいて見出すことができる（括弧内は、１０μＭでの阻害パーセント）：ＡＴＰａｓｅ、Ｎａ＋／Ｋ＋、心臓、ブタ（６５％）、一酸化窒素シンターゼ、内皮（ｅＮＯＳ）（７２％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ２（９４％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ１（９６％）、タンパク質チロシンキナーゼ、インスリン受容体（９１％）、タンパク質チロシンキナーゼ、（８２％）、タンパク質チロシンキナーゼ、ＺＡ７０（ＺＡＰ−７０）（７４％）、ＵＤＰ  グルクロノシルトランスフェラーゼ、ＵＧＴ１Ａ１（５２％）、アデノシンＡ１（５０％）、アドレナリンα２Ａ（５７％）、ドーパミンＤ４７（５１％）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）（５３％）、輸送体、モノアミンウサギ（６８％）、およびセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ（６２％）。
【０７２３】
アデノシンＡ１、アドレナリンＡ２Ａ、ドーパミンＤ２５、ヒスタミンＨ１−、およびμ−オピエートＧＴＰγＳ機能アッセイにおいて、濃度１０μＭを用いて化合物をさらに試験することができる。化合物は、アデノシンＡ１アッセイにおいて４８％アンタゴニスト活性を実証し、アドレナリンＡ２Ａアッセイにおいて、顕著な負の阻害性を実証したが、これは、ＰＡＦ−５が、本アッセイにおいて逆アゴニストとして作用することができることを潜在的に示唆している。
【０７２４】
本毒性スクリーニングの知見は、特に、試験した濃度、１０μＭは、治療用量と比較して高い（例えば、約１００倍を超える）という事実を考慮すると、ケルセチン−３’−Ｏ−メチルホスホネートの毒性特性は低いという指標となり得る。
【０７２５】
本明細書で開示されたおよび特許請求の範囲に記載されているすべての方法は、提示された開示を考慮して、過度の実験なしに作成し、実行することができる。本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなしに、変法が適用されるということが当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的および生理学的の両方において関連する特定の薬剤は、本明細書中に記載されている薬剤に置き換えることができる一方、同じまたは同様の結果が達成されることは明らかである。当業者には明らかなこのような同様の置換および修正はすべて、添付の請求項に定義されている通り、本発明の趣旨、範囲および概念の範囲内とみなされる。
【０７２６】
（実施例５１）
ホスホン酸化ピロン類似体化合物１は、糖尿病ラットモデルにおいて２型糖尿病および付随して生じる合併症の発症を防ぐ
実験のデザイン：本研究は、化合物処置開始時に週齢６週目のオスのＺＤＦラット（２４匹の動物、４つの処置アーム、６匹のラット／アーム）を用いて行われる４週間の研究である。動物は、１２時間の明および１２時間の暗のサイクルで維持し（週齢５週目から開始）、市販のげっ歯類固形飼料Ｐｕｒｉｎａ５００８を与え、水は自由に取らせる。動物は、以下の化合物で、毎日（明サイクル開始から８時間後）腹腔内（ｉ．ｐ．）により処置する。
【０７２７】
【表１５】
2012525331.tif 000085
０、７、１４、２１および２８日目に各ラットから投与前の尾静脈の血液試料を収集し、血漿グルコース濃度を求める。体重も同日に測定する。２８日目の血液のインスリンおよび糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）濃度も求める。２９日目に、１２時間の絶食後、空腹時インスリンを含めた経口グルコース耐性試験（２ｇ／ｋｇ、５ｍｌ／ｋｇ）（ＯＧＴＴ）をすべての動物に実施する。動物は、ＯＧＴＴの後で屠殺し、インスリン測定のために膵臓を、トリグリセリド測定のために肝臓を得る。
結果：
血漿グルコースレベル：血漿グルコースレベルは、化合物１処置は、ビヒクル処置よりも低い血漿グルコースレベルを維持することを示している。しかし化合物１処置は、ロシグリタゾン処置のように血漿グルコースレベルを安定化しなかった（図４１）。化合物１は、糖尿病の発症を遅延させ、ロシグリタゾンの作用とは異なる作用様式を有するように見える。
【０７２８】
インスリンレベル：血漿インスリン測定（図４２）は、化合物１で処置した動物は、食後および空腹の両方の状態で、有意により高い血漿インスリンレベルを維持することを示している。上述した実験条件下で未処置のオスのＺＤＦラットは、週齢８〜１０週目の間（この実施例の１４日目〜２８日目）に糖尿病を発症する。図１０２に示したように、ビヒクル処置した動物は、十分な糖尿病の状況に相当する低いインスリンレベルを有する。化合物１で処置した動物の有意により高いインスリンレベルは、化合物１処置が、オスのＺＤＦラットにおいて糖尿病の発症を遅延させるというさらなる証拠を提供する。
【０７２９】
ＯＧＴＴ：経口グルコースチャレンジから１５、３０、６０、および９０分後の血漿グルコース濃度（図４３）は、化合物１で処置した動物は、ＯＧＴＴの間より低い血漿グルコースレベルを維持することができることを示した。よって、糖尿病の発症の遅延と一致して、化合物１処置は、高齢のオスのＺＤＦラットの経口グルコース耐性を改善する。
【０７３０】
ＨｂＡ１Ｃレベル：ロシグリタゾンと同様に、３０ｍｇ／ｋｇ化合物１で処置した動物は、ビヒクル処置した動物と比較して、終了時に有意により低い糖化ヘモグロビンレベル（％ＨｂＡ１Ｃ）を示す（図４４）。
【０７３１】
膵臓のインスリン：ロシグリタゾンで処置した動物と同様に、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置した動物の膵臓のインスリンレベルは、ビヒクル処置した動物のものよりも有意に高い（図４５）。これは、化合物１処置が糖尿病の発症を遅延させることと一致する。
【０７３２】
肝臓トリグリセリド：ロシグリタゾン処置と対照的に、化合物１で処置した動物は、肝臓トリグリセリドを増加させなかった（図４６）。
【０７３３】
（実施例５２）
化合物１は、ラットのシクロスポリン誘発性膵島傷害を防ぐ
実験のデザイン：本研究は、化合物処置開始時に週齢１０．５週目のオスのＷｉｓｔａｒラット（２５匹の動物、５つの処置グループ、５匹のラット／グループ）を用いて行われる２週間の研究である。動物は、１２時間の明および１２時間の暗のサイクルで維持し（週齢９週目から開始）、市販のげっ歯類固形飼料Ｐｕｒｉｎａ５００８を与え、水は自由に取らせる。以下の表に示された通り、動物は、毎日腹腔内（ｉ．ｐ．）による処置１（明サイクル開始から６時間４５分後の時点）、続いて経口服用（ＰＯ）の処置２（明サイクル開始から７時間の時点）で処置する。１００ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンを含有するＮｅｏｒａｌ（登録商標）経口溶液剤を使用してシクロスポリン投薬を調製する。
【０７３４】
【表１６】
2012525331.tif 000086
０、７、および１４日目に各ラットから投与前の尾静脈の血液試料を収集し、血漿グルコース濃度を求める。体重も同日に測定する。１５日目に、１２時間の絶食の後、経口グルコース耐性試験（２ｇ／ｋｇ、５ｍｌ／ｋｇ）（ＯＧＴＴ）をすべての動物に実施する。動物は、ＯＧＴＴの後で屠殺し組織病理学的評価のために膵臓を得る。
【０７３５】
結果：
血漿グルコースレベル：シクロスポリン誘発性高血糖が、１４日目のシクロスポリン（グループ２）で処置したラットで明らかに実証されている（図４７）。３つの用量レベルすべてにおいて、化合物１の共投与は、シクロスポリン誘発性高血糖を減少させた。３０ｍｇ／ｋｇで、化合物１は、シクロスポリン誘発性高血糖を完全に予防した。
【０７３６】
ＯＧＴＴ：経口のグルコースチャレンジから０、１５、３０、６０、９０、および１２０分後の血漿グルコース濃度（図４８）は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置した動物は、ＯＧＴＴの間、ビヒクル処置した動物（グループ１）と同様のレベルで血漿グルコースレベルを維持することができることを示した。よって、化合物１の共投与は、シクロスポリン誘発性のグルコース不耐を予防した。
【０７３７】
（実施例５３）
化合物１は、シクロスポリン誘発性膵島アポトーシスを防ぐ
実験法
上の実施例５２のグループ１〜３の動物からの膵臓を１０％中性緩衝ホルマリン中に固定し、処理し、ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎおよびｅｏｓｉｎで組織病理学用に染色し、アポトーシス用にｔｕｎｎｅｌ法で染色する。島細胞増生および変性／ネクローシスを以下の採点法を用いて評価する（各動物の１つのスライドを採点する）：０＝有意な病変なし、１＝最小の病変、２＝軽度の病変、３＝中等度の病変、および４＝顕著な病変。各動物からの１つのスライド全体の中の、Ｔｕｎｎｅｌ法で染色されたアポトーシスの細胞の数を手作業でカウントする。
結果：
島細胞組織病理学：図４９に示されているように、シクロスポリンで処置した動物（グループ２）からの膵島は、ビヒクル処置した動物（グループ１）と比較して、増生および変性／ネクローシスの増大を示した一方、化合物１（グループ３）との共投与を、ビヒクル処置した動物のスコアに正規化した。よって、化合物１処置は、シクロスポリン誘発性膵島傷害を予防した。
【０７３８】
膵島アポトーシス：図５０に示されているように、シクロスポリン処置した動物（グループ２）からの膵島は、ビヒクル処置した動物（グループ１）と比較してアポトーシスの増大を示した一方、化合物１（グループ３）との共投与は、アポトーシスの細胞数を、ビヒクル処置した動物のアポトーシスの細胞数へと減少させた。こうして、化合物１処置は、シクロスポリン誘発性島細胞アポトーシスを予防した。
【０７３９】
（実施例５４）
化合物１は、ラットのタクロリムス誘発性高血糖を防ぐ
実験のデザイン
本研究は、化合物処置開始時に週齢１１週目のオスのＷｉｓｔａｒラット（２５匹の動物、５つの処置グループ、５匹のラット／グループ）を用いて行われる２週間の研究である。動物は、１２時間の明および１２時間の暗のサイクルで維持し（週齢９週目から開始）、市販のげっ歯類固形飼料Ｐｕｒｉｎａ５００８を与え、水は自由に取らせる。動物は、毎日（明サイクル開始から７時間後）、経口的に（ＰＯ）処置１で処置し、これに続いてすぐに、以下の表に示した腹腔内用量（ＩＰ）の処置２で処置する。タクロリムス保存液（５ｍｇ／ｍｌ）を８０％アルコール中のＨＣＯ−６０中で調製する。タクロリムスの投与溶液剤を、脱脂乳での１：１０希釈によりこの保存液から調製する。
【０７４０】
【表１７】
2012525331.tif 000087
０、７、および１４日目に各ラットから投与前の尾静脈の血液試料を収集し、血漿グルコース濃度を求める。体重も同日に測定する。ｌ５日目に、１２時間の絶食後、経口グルコース耐性試験（２ｇ／ｋｇ、５ｍｌ／ｋｇ）（ＯＧＴＴ）をすべての動物に実施する。尾静脈の血液試料を、グルコースチャレンジ前ならびにグルコースチャレンジから１５、３０、６０、９０および１２０分後に収集する。
結果：
血漿グルコースレベル：タクロリムス誘発性高血糖が、１４日目のタクロリムス（グループ２）で処置したラットで明らかに実証されている（図５１）。３つの用量レベルすべてにおいて、化合物１の共投与が、タクロリムス誘発性高血糖を減少させた。
【０７４１】
ＯＧＴＴの間の血漿グルコースレベル：経口のグルコースチャレンジから０、１５、３０、６０、９０、および１２０分後の血漿グルコース濃度（図５２）は、３０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置した動物は、ＯＧＴＴの間、ビヒクル処置した動物（グループ１）と同様のレベルで血漿グルコースレベルを維持することができることを示した。よって、化合物１の共投与は、タクロリムス誘発性グルコース不耐性を予防した。
【０７４２】
ＯＧＴＴの間の血漿インスリンレベル：経口のグルコースチャレンジから０、１５および３０分後の血漿インスリン濃度（図５３）は、化合物１で処置した動物により放出されたインスリンの量が、３つの用量レベルすべてにおいて、タクロリムス処置した（グループ２）またはビヒクル処置した（グループ１）動物より高いことを示した。よって、化合物１の共投与は、グルコースチャレンジの間、インスリン放出の増加によりタクロリムス誘発性グルコース不耐性を予防した。
【０７４３】
（実施例５５）
タクロリムス取込みアッセイ
細胞培養
ＢＢ１９細胞、ヒトパピローマウイルスのＥ６Ｅ７遺伝子で不死化したヒトＢＣＥＣ（脳毛細血管内皮細胞）、は、Ｊａｃｑｕｅｓ  Ｇ．  Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ、ＵＳＡから親切にも提供された。細胞は、Ａｍｎｉｏｍａｘ（商標）−Ｃ１００サプリメント（カタログ番号１２５５６−０４９）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｂａｓｅｌ、ＣＨ）を用いて、Ａｍｎｉｏｍａｘ（商標）Ｃ１００基本培地（カタログ番号１７００１−１５７）内で単分子膜培養として培養した。
【０７４４】
約５０，０００細胞／ｃｍ２の密度で、１０μｇ／ｃｍ２ラット尾コラーゲンタイプＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、ＣＨ）をプレコートした培養表面に細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％新鮮な空気および飽和湿度で、インキュベーター内で培養した。取込みアッセイ用に、プレコートした９６ウェルプレート上に細胞を播種した。培養から６日後、コンフルーエントの状態でアッセイを実施した。
取込みアッセイ
ＢＢ１９細胞を、９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）上の５０，０００細胞／ｃｍ２上に播種し、上述した条件下で６日間インキュベートした。アッセイ開始前、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ）（ＤＭＥＭ）を補充した、Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（カタログ番号６１９６５）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、ＣＨ）を有する、予め温められたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＭＥＭで、細胞を２回洗浄した。次いで、３７℃で１５分間および調査対象の試験化合物の濃度を特定して、または特定しないで、ＤＭＥＭ中１２０ｒｐｍで細胞をインキュベートした。このプレインキュベーション後、［プロピル−３Ｈ］−ジヒドロ−ＦＫ５０６（３Ｈ−タクロリムス、１μＣｉ／ｍｌ、３４ｎＭ）を含有するＤＭＥＭ中で、試験化合物の濃度を特定して、または特定しないで、３７℃で１時間および１２０ｒｐｍで細胞をインキュベートした。この１時間のインキュベーション期間中、基質である３Ｈ−タクロリムスの流入および排出が起こる。１時間のインキュベーション期間後、アッセイプレートを氷上に置き、氷冷したＤＭＥＭで細胞を２回洗浄することによってアッセイを終了した。Ｉｎｓｔａ  Ｇｅｌおよびシンチレーション液をトリプシン処理細胞へ添加することにより、細胞内３Ｈ−タクロリムスの測定を実施し、続いてシンチレーションカウンターの分析を実施した（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｒｉＣａｒｂ２０００、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ、Ｓ．Ａ．）。結果は、対照の％＝１００×［試験化合物を有する３Ｈ−タクロリムス濃縮物］／［ビヒクルを有する３Ｈ−タクロリムス濃縮物］として表される。
【０７４５】
試験したすべての化合物は、１時間のインキュベーション後、ビヒクルと比較した場合、細胞内３Ｈ−タクロリムスの取込みの減少を示した。以下の表は、０．１μＭ試験化合物の存在下で、細胞内３Ｈ−タクロリムスの取込みの減少を例示している。
０．１μＭ試験化合物の存在下での、細胞内３Ｈ−タクロリムスの取込みの減少
【０７４６】
【表１８】
2012525331.tif 000088
（実施例５６）
シクロスポリン取込みアッセイ
３Ｈ−タクロリムスの代わりに３Ｈ−シクロスポリンを使用した以外は、タクロリムス取込みアッセイに対して上述されているように、シクロスポリン取込みアッセイを同様に実施した。
【０７４７】
試験したすべての化合物は、１時間のインキュベーション後、ビヒクルと比較した場合、細胞内３Ｈ−シクロスポリンの取込みの減少を示した。以下の表は、０．１μＭ試験化合物の存在下での、細胞内３Ｈ−シクロスポリンの取込みの減少を例示している。
０．１μＭ試験化合物の存在下での、細胞内３Ｈ−シクロスポリンの取込みの減少
【０７４８】
【表１９】
2012525331.tif 000089
（実施例５７）
ホスホン酸化ピロン類似体化合物３は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血漿および肝臓トリグリセリドを減少させる
実験のデザイン：本研究は、化合物処置開始時に週齢９週目のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２４匹の動物、３つの処置アーム、８匹のラット／アーム）を用いて行われる２週間の研究である。動物は、１２時間の明および１２時間の暗のサイクルで維持し（週齢８週目から開始）、市販のげっ歯類固形飼料Ｐｕｒｉｎａ５００１を与え、水は自由に取らせる。動物は、以下に示すビヒクルおよび化合物３で、１３日間毎日（明サイクル開始から８時間後）、腹腔内（ｉ．ｐ．）により処置する。
【０７４９】
【表２０】
2012525331.tif 000090
ビヒクル（ＨＣＯ−６０）保存液は、８０％アルコール１ｍＬ当たり２００ｍｇのＨＣＯ−６０で構成される。ビヒクルは、生理食塩水で、ＨＣＯ−６０保存液を１：１０で希釈することによって調製する。化合物３保存液は、ＨＣＯ−６０保存液中で調製し、生理食塩水またはビヒクルで、適切な投与濃度へと希釈する。
【０７５０】
血漿トリグリセリド測定のため、最後の処置（１４日目）から２４時間後、尾静脈の血液試料を各ラットから収集する。動物を屠殺して、トリグリセリド測定のため肝臓を得る。
結果：
血漿トリグリセリドレベル：ビヒクルまたは化合物３で処置した動物の血漿トリグリセリド濃度を、図５４に示す。化合物３での１３日間に渡る毎日の処置は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血漿トリグリセリドを減少させる。
【０７５１】
肝臓トリグリセリドレベル：ビヒクルまたは化合物３で処置した動物の肝臓トリグリセリド濃度を、図５５に示す。ビヒクル処置した対照（グループ１）と比較して、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３での１３日間に渡る毎日の処置は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの肝臓トリグリセリドを有意に減少させる。
【０７５２】
（実施例５８）
ホスホン酸化ピロン類似体化合物３は、過剰な体重増加なしに、ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコース、血漿トリグリセリド、血漿コレステロールおよび肝臓トリグリセリドを減少させる
実験のデザイン：本研究は、化合物処置開始時に週齢８週目のオスのｄｂ／ｄｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｓｔｏｃｋ＃０００６４２、２４匹の動物、４つの処置アーム、６匹のラット／アーム）を用いて行われる４週間研究である。動物は、１２時間の明および１２時間の暗のサイクルで維持し（週齢７週目から開始）、市販のげっ歯類固形飼料ＬａｂＤｉｅｔ（登録商標）５Ｋ５２を与え、水は自由に取らせる。動物は、以下に示すビヒクルおよび化合物３で、２８日間毎日（明サイクル開始から８時間後）、腹腔内（ｉ．ｐ．）により処置する。
【０７５３】
【表２１】
2012525331.tif 000091
０、７、１４、２１および２８日目に、各ラットから投与前の尾静脈の血液試料を収集し、血漿グルコース、トリグリセリドおよびコレステロール濃度を求める。体重も同日に測定する。２９日目に、動物を屠殺して、トリグリセリド測定のために肝臓を得る。
【０７５４】
血漿グルコースレベル：化合物３で処置したマウスの、２８日目の血漿グルコースレベルは、ロシグリタゾンで処置したものと同様に、ビヒクル処置した対照マウスよりも低い（図５６）。よって、処置から４週間後、化合物３は、ｄｂ／ｄｂマウスの糖尿病に伴う高血糖を有意に減少させた。
【０７５５】
血漿トリグリセリドレベル：１０ｍｇ／ｋｇ化合物３で処置したマウスの２８日目の血漿トリグリセリドレベルは、ビヒクルまたはロシグリタゾンで処置したマウスより有意に低い（図５７）。よって、化合物３は、４週間の処置後、ｄｂ／ｄｂマウスの糖尿病に伴う高トリグリセリド血症を減少させた。
【０７５６】
血漿コレステロールレベル：１０ｍｇ／ｋｇの化合物３で処置したマウスの２８日目の血漿コレステロールレベルは、ビヒクルまたはロシグリタゾン処置したマウスより有意に低い（図５８）。よって、化合物３は、４週間の処置後、ｄｂ／ｄｂマウスの糖尿病に伴う高コレステロール血症を減少させた。
【０７５７】
肝臓トリグリセリド：１０ｍｇ／ｋｇの化合物３で処置し、屠殺したマウスの肝臓トリグリセリド（２９日目）は、ビヒクル処置したマウスより有意に低い（図５９）。よって、化合物３は、処置から４週間後のｄｂ／ｄｂマウスの糖尿病に伴う脂肪肝を減少させた。
【０７５８】
体重増加：ロシグリタゾン処置とは対照的に、化合物３で処置した動物の体重は、ビヒクル処置した動物のものと基本的に等しい（図６０）。よって、４週間に渡る化合物３での毎日の処置は、過剰な体重増加なしにｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコース、血漿トリグリセリド、血漿コレステロールおよび肝臓トリグリセリドを減少させる。
【０７５９】
（実施例５９）
ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物９）およびエチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）−メチルホスホネートの合成（化合物１９）
【０７６０】
【化６１−２】
2012525331.tif 000092
ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物９）：ケルセチン二水和物（１０．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（３．６ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。フラスコを水のヒートシンクで囲んだ。この反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（１１．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を滴加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。氷水（６００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）のクエンチ溶液を窒素でスパージングし、反応物を撹拌しながらこの混合物にゆっくりと注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮させて、褐色の油を得る。ＳＦ２５−１２０ｇカラムおよびＤＣＭ中の０〜１０％メタノールの勾配を溶出液として用いて、粗生成物の油を、Ａｎａｌｏｇｉｘフラッシュクロマトグラフィーで２回精製した。第２のカラムからのもっとも混じりけのない分画を濃縮させて、黄色の油を産出し、これをＤＣＭで粉砕することによって、黄色の固体として、６５０ｍｇ（５％収率）のジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物９）を産出した：
【０７６１】
【数７】
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エチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）−メチルホスホネート（化合物１９）：ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物９）（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、室温で撹拌する一方で、ＴＭＳＢｒ（０．２９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌し，メタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮させた。この混合物を逆相クロマトグラフィーで精製し、および水中の０〜８％アセトニトリルの勾配（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ２５−１００ｇ、ＲＰＣ−１８）で溶出し、減圧下で濃縮させ、２日間凍結乾燥させることによって、黄色の固体として、６１ｍｇのエチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチル−ホスホネート（化合物１９）が与えられた（３２％収率）（  ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９８％）：
【０７６２】
【数８】
2012525331.tif 000094
（実施例６０）
ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）−メチルホスホネートの合成（化合物７）。
【０７６３】
【化６２】
2012525331.tif 000095
ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物７）：ジエチル（７−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ａ）（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、１０％カーボン担持パラジウム（５０重量％）（０．０５ｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、３０ｐｓｉで、室温で６時間水素化した。セライトを介してこの混合物を濾過し、減圧下で濃縮させ、逆相クロマトグラフィーで精製し、水中０〜５０％メタノールの勾配（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ１５−３０ｇ、ＲＰＣ−１８）で溶出し、真空オーブン内で乾燥させることによって、黄色の固体として、１２０ｍｇ（９９％）のジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物７）を産出した（ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９９％）：
【０７６４】
【数９】
2012525331.tif 000096
（実施例６１）
（２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸の合成（化合物１８）。
【０７６５】
【化６３】
2012525331.tif 000097
３−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｃ）：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｂ）（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．２ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の懸濁液を、０℃で撹拌する一方で、臭化ベンジル（８．８ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物をゆっくりと室温まで温め、２０時間撹拌させておき、水（２００ｍＬ）へ注ぎ入れた。ｐＨ３になるまで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和したブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配を溶出液として用いたＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ４０−２４０ｇ）カラムで、この生成物を精製し、黄色の固体として、３−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｃ）を得た（１３．０ｇ、７８％収率）。
【０７６６】
ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｄ）：３−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｃ）（１３．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２６０ｍＬ）の溶液を、室温で撹拌する一方で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１５分間撹拌後、（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（１１．９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和したブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。ヘプタン溶液中の０〜５０％酢酸エチルの勾配を溶出液として用いて、ＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ４０−１５０ｇ）カラムでこの生成物を精製した。白色の固体として、ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｄ）を得た（１２．８ｇ、７４％収率）。
【０７６７】
（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸（Ｅ）：ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｄ）（１２．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）中で、室温で撹拌する一方で、ＴＭＳＢｒ（４２．１ｍＬ、３１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌させておき、減圧下で濃縮させることによって、オレンジ色のろう状物質が与えられた。メタノール（１００ｍＬ）をこの残留物に加え、この時点で淡黄色の沈殿物が形成された。固体を濾過し、真空オーブン内で、３０℃で１６時間乾燥させた。サーモン色の固体として、（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸（Ｅ）を得た（１０．３ｇ、８９％収率）。
（２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸（化合物１８）：（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチル−ホスホン酸（Ｅ）（１０．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、１０重量％のカーボン担持パラジウム（５０％含水）（２．０ｇ）およびエタノール（５００ｍＬ）の混合物を、５０ｐｓｉで７時間水素化した。セライトを介してこの混合物を濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させ、真空オーブン内で乾燥させ、凍結乾燥することによって、オレンジ色の固体として、６．１ｇ（９１％収率）の（２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸（化合物１８）が得られた（ＬＣ−ＭＳによる純度：＞９７％）：
【０７６８】
【数１０】
2012525331.tif 000098
（実施例６２）
（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物２０）、ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物１３）、およびエチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネートの合成（化合物２１）。
【０７６９】
【化６４】
2012525331.tif 000099
ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｆ）：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２２．７ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２００ｍＬ）の溶液を室温で撹拌する一方で、鉱油中６０％水素化ナトリウム（５．０ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を室温で１０分間撹拌し、次いでＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（３１．７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をさらに室温で１６時間撹拌し、水（１Ｌ）で希釈し、ｐＨ２になるまで、１Ｎ塩酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和したブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。塩化メチレン中の０〜５０％メタノールの勾配を溶出液として用いて、ＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ６５−１００ｇ）カラムでこの生成物を精製する。ＬＣ／ＭＳによる５０％生成物と共に、褐色の油として、ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｆ）を得た（２７ｇ、７７％収率）。
【０７７０】
ジエチル（２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｇ）：ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｆ）（２６．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．６ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２６０ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌する一方で、添加漏斗を介して、臭化ベンジル（２２．１ｍＬ、１８５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を室温までゆっくりと戻し、１６時間撹拌した。この反応混合物を水（０．５Ｌ）で希釈し、ｐＨ２になるまで１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×０．５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配を溶出液として用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘ（ＳＦ６５−４００ｇ）で生成物を精製することによって、淡褐色の油として、ジエチル（２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｇ）を得た（１０．０ｇ、１ＨＮＭＲにより、ＤＭＦを含んでいた）。
【０７７１】
ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物１３）：ジエチル（２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチル−ホスホネート（Ｇ）（１０．０ｇ）、１０％カーボン担持パラジウム（５０重量％）（２．０ｇ）およびエタノール（０．５Ｌ）の混合物を、水素圧５０ＰＳＩで７時間水素化した。セライトを介してこの混合物を濾過し、濃縮させ、真空オーブン内で４時間乾燥させることによって、濃い緑色の油をが与えられた（６．７ｇ、９６％収率）。０〜７０％メタノール（化合物１３）の勾配を用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘ（ＳＦ２５−１００ｇ、ＲＰＣ１８）で、粗生成物の７００ｍｇの試料を、黄色の固体として精製した（０．４６ｇ、ＬＣ−ＭＳによる純度：＞９９％）：
【０７７２】
【数１１】
2012525331.tif 000100
（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物２０）：ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物１３）（５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、クロロホルム（６０ｍＬ）およびＴＭＳＢｒ（３１．４ｍＬ、２３８．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮させ、酢酸エチルで粉砕することによって、褐色の固体として、３．２ｇ（７４％収率）の（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホン酸が得られた（化合物２０）（ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９７％）：
【０７７３】
【数１２】
2012525331.tif 000101
エチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物２１）：エチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチル−ホスホネート（化合物１３）（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１２ｍＬ）の溶液を、室温で撹拌する一方で、ＴＭＳＢｒ（０．３１ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌させておき、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮させ、水中０〜４０％メタノールの勾配を溶出液として用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘ（ＳＦ２５−１００ｇ、ＲＰＣ１８）で精製することによって、オレンジ色の固体として、１４０ｍｇ、（１５％収率）のエチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネートが与えられた（化合物２１）（ＬＣ−ＭＳによる純度：＞９９％）：
【０７７４】
【数１３】
2012525331.tif 000102
（実施例６３）
（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−５−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物１６）および（３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチルホスホン酸の合成（化合物１０）
【０７７５】
【化６５】
2012525331.tif 000103
ジエチル（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−５−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｈ）およびジエチル（３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｊ）：ガランギン（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（０．２４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（６７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、１Ｍ塩酸を使用してｐＨ４に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させることによって、黄色の固体が与えられた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇカラムでこの粗製物を精製することによって、化合物Ｈ（７０ｍｇ、９％）および化合物Ｊ（１８０ｍｇ、２３％）がもたらされた。
【０７７６】
（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−５−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物１６）：ジエチル（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−５−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｈ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（３８２．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ約１０まで塩基性化した。相を分離させ、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた水性相をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で洗浄し、３Ｍ塩酸でｐＨ約２まで酸性化すると、黄色の固体沈殿物が与えられた。固体を濾過し、真空オーブン内で乾燥させることによって、黄色の固体として（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−５−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物１６）がもたらされた（５０ｍｇ、６０．７％収率）：
【０７７７】
【数１４】
2012525331.tif 000104
（３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物１０）：ジエチル（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｊ）（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（９７９．５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０まで塩基性化した。相を分離させ、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄し３Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化すると、黄色の沈殿物が与えられた。黄色の固体として、（３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物１０）を得た（１２０ｍｇ、７６．９％収率）：
【０７７８】
【数１５】
2012525331.tif 000105
（実施例６４）
（４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸の合成（化合物１１）
【０７７９】
【化６６】
2012525331.tif 000106
３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｋ）：ケンペロール（４８．２ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７ｇ、３４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８５０ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌し、続いて臭化ベンジル（４０ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１．２Ｌ）を加え、この混合物を水（４×９００ｍＬ）および飽和したブライン（９００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることによって、１および２種の副生成物を含有する混合物が与えられた。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で粉砕することによって、黄色の固体として、７．５ｇの１が与えられた。粉砕からの母液を減圧下で濃縮させ、残留物（約６５ｇ）を、ＡｎａＬｏｇｉｘシステム上のシリカゲルカートリッジ（ＳＦ６５−６００ｇ）へ充填した。ヘプタン中の１０〜２０％酢酸エチルの勾配を用いて、カートリッジを溶出させた。１つの副生成物が溶出する一方で、いくらかの黄色の物質がカラム内で固化した。カートリッジを酢酸エチルで溶出した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、褐色のゲル状残留物が与えられた。これをＤＣＭ（１５０ｍＬ）で粉砕することによって、黄色の固体として、２３．５ｇ（２８％収率）の３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｋ）が与えられた（純度：約９２％）。
【０７８０】
ジエチル（４−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｌ）：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を、３，７−ビス（ベンジル−オキシ）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｋ）（１３．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のジメチル−アセトアミド（ＤＭＡＣ、３００ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで（ジエトキシホスホリル）メチル４−クロロベンゼンスルホネート（９．５６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（１００ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で２時間、および１００℃で３時間撹拌した。ＤＭＡＣを減圧下で取り去り、固体残留物をアセトン（１００ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過で回収し、水（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。結果として生じた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることによって、黄色の油が与えられた。ヘプタン中の３０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するＡｎａＬｏｇｉｘシステム上で粗生成物を精製することによって、淡黄色の固体として、３．５ｇ（２０％収率）のジエチル（４−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｌ）が与えられた。
【０７８１】
２−（４−（（ジエチルホスホリル）メトキシ）フェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｍ）：ジエチル（４−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチル−ホスホネート（Ｌ）（３．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２０重量％、カーボン担持Ｐｄ、５０％含水、３５０ｍｇ）の９：１テトラヒドロフラン／水（１００ｍＬ）中混合物を３０ｐｓｉで３時間水素化した。セライトのパッドを介してこの溶液を濾過し、濾液を濃縮させることによって、黄色の固体として、化合物２．５ｇ（９５％収率）の２−（４−（（ジエチルホスホリル）メトキシ）フェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｍ）が与えられた。
【０７８２】
（４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸（化合物１１）：化合物Ｍ（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、１：２−塩化メチレン／アセトニトリル（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＭＳＢｒ（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。結果として生じた黄色の溶液をメタノール（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）でクエンチした。３０分後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をメタノール（４０ｍＬ）で粉砕することによって、黄色の固体として、１．６６ｇ（７７％収率）の（４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホン酸（化合物１１）が与えられた：
【０７８３】
【数１６】
2012525331.tif 000107
（実施例６５）
エチル水素（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェノキシ）メチルホスホネートの合成（化合物１２）
【０７８４】
【化６７】
2012525331.tif 000108
エチル水素（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェノキシ）メチルホスホネート（化合物１２）：エチル（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェノキシ）メチルホスホネート（Ｎ）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液を室温で撹拌する一方で、ＴＭＳＢｒ（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、さらなるＴＭＳＢｒ（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮させた。水中の０〜１０％メタノール（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦｌ５−３０ｇ、ＲＰＣ−１８）勾配を有する逆相クロマトグラフィーでこの混合物を精製し、減圧下で濃縮させ、２日間凍結乾燥することによって、黄色の固体として、１５ｍｇ（１６％収率）のエチル水素（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェノキシ）メチルホスホネート（化合物１２）が与えられた（ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９５％）：
【０７８５】
【数１７】
2012525331.tif 000109
（実施例６６）
ジエチル（２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（化合物１７）およびエチル水素（２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチル−ホスホネートの合成（化合物１４）
【０７８６】
【化６８】
2012525331.tif 000110
ジエチル（２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（化合物１７）：ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｐ、ＬＩＭ−０７２４の合成を参照）（１．００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（２０％ｗｔ）（Ｏ．１０ｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物を、２０ｐｓｉで３時間水素化した。メタノール（１００ｍＬ）を加え、次いで加熱して沈殿物を溶解し、セライトを介して濾過し減圧下で濃縮させた。次いでこの黄色の固体を、脱イオン水（５０ｍＬ）の中で、３５℃で０．５時間撹拌し、２日間凍結乾燥した。黄色の固体として、ジエチル（２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（化合物１７）を得た（０．６１ｇ、９７％収率、ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９２％）：
【０７８７】
【数１８】
2012525331.tif 000111
エチル水素（２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチル−ホスホネート（化合物１４）：ジエチル（２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（化合物１４）（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、およびＴＭＳＢｒ（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌し、さらなるＴＭＳＢｒ（０．１２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌させておいた。この反応物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮させた。この混合物を、逆相クロマトグラフィーで精製し、水中０〜１０％メタノールの勾配（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ１５−３０ｇ、ＲＰＣ−１８）で溶出し、減圧下で濃縮させ、２日間凍結乾燥することによって、黄色の固体として、１６ｍｇ（１７％収率）のエチル水素（２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（化合物１４）が与えられた（ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９７％）：
【０７８８】
【数１９】
2012525331.tif 000112
（実施例６７）
ジエチル（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェノキシ）メチルホスホネートの合成（化合物８）
【０７８９】
【化６９】
2012525331.tif 000113
３，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｐ）：フィセチン（１８０．０ｇ、０．６３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６０．３ｇ、１．８９ｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４Ｌ）の混合物を、窒素下、０℃で撹拌し，臭化ベンジル（２２４ｍＬ、３２２．６ｇ、１．８９ｍｏｌ）を１時間に渡り０℃で滴加した。この混合物を室温まで戻し、６３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２０Ｌ）へ注ぎ入れ、水（３×１２Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させることによって、黄色の固体を得た。結果として生じた黄色の固体を、３８℃で３０分間、ＤＣＭ（７００ｍＬ）で粉砕することによって、固体をバラバラに破壊した。次いでこの混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、すすぐことによって、白色の固体として、７１ｇ（２１％）の３，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｐ）がもたらされた（ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９５％）。濾液は、（ａ）とテトラベンジル化した生成物のおよそ１：１の混合物を含有した。
【０７９０】
ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｑ）：３，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｐ）（５０．０ｇ、８９．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中冷たい溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．１ｇ、１０７．８０ｍｍｏｌ）を２等分して加えた（注意：溶液は、黄色から暗赤色になった）。この混合物を室温で３０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（ジエトキシホスホリル）−メチル４−クロロベンゼンスルホネート（４０．０ｇ、１１６．７８ｍｍｏｌ）は、添加中の温度を２５℃未満に維持するため冷却しながら、４０分間に渡り滴加した。室温で１８時間撹拌した後、この混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３になるまで、１Ｎ塩酸で酸性化した。この混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。週末に渡り静置させた後、白色の、結晶性固体が形成されるので、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。固体を５０℃で１８時間、真空オーブン内で乾燥させることによって、白色の、結晶性固体として、ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｑ）（２０．２０ｇ）がもたらされた。濾液を真空下で濃縮させることによって、固体がもたらされ、これをエタノールで粉砕し、濾過し、５０℃で、真空下で乾燥させることによって、第２の産出物（ｃ）がもたらされた（１０．６４ｇ）。
【０７９１】
上述の水層は、懸濁させた固体を含有していたので、これを順次濾過し、真空下で乾燥させた。次いでこの固体をエタノールで粉砕し、濾過し、および５０℃で、真空下で乾燥させることによって、第３の産出物（ｃ）を産出した（２３．８６ｇ）。合わせた産出物は、５４．７ｇの（Ｑ）をもたらした（８６％収率、純度：＞９５％）。
【０７９２】
ジエチル（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシフェノキシ）メチルホスホネート（化合物８）：ジエチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）メチルホスホネート（Ｑ）（４９．７０ｇ、７０．３２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（７．０ｇ）およびエタノール（１Ｌ）の懸濁液を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、室温で水素化した。セライトを介してこの混合物を濾過する一方で、濾液が無色になるまでメタノールですすいだ。濾液を真空下で濃縮させ、真空オーブン内で、５０℃で６時間乾燥させることによって、黄色の固体として、３０．２ｇ（９８％収率）のジエチル（５−（３，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−２−ヒドロキシ−フェノキシ）メチルホスホネート（化合物８）が産出した：
【０７９３】
【数２０】
2012525331.tif 000114
（実施例６８）
エチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチル−ホスホネートの合成（化合物１５）
【０７９４】
【化７０】
2012525331.tif 000115
エチル水素（７−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｓ）：ジエチル（７−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｒ）（０．５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）中で、室温で撹拌する一方で、ＴＭＳＢｒ（０．１９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌させておき、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮させ、次のステップでそのまま使用した。
【０７９５】
エチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチル−ホスホネート（化合物１５）：エチル水素（７−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（Ｓ）（０．５０ｇ、粗製）、１０％カーボン担持パラジウム（５０重量％）（０．２ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を３０ｐｓｉで、室温で６時間水素化した。セライトを介してこの混合物を濾過し、減圧下で濃縮させ、逆相クロマトグラフィーで精製し、水中の０〜８％アセトニトリル（ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ２５−１００ｇ、ＲＰＣ−１８）の勾配で溶出し、減圧下で濃縮させ、２日間凍結乾燥することによって、黄色の固体として、２６ｍｇ（９％収率）のエチル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルオキシ）メチルホスホネート（化合物１５）が与えられた（ＬＣ／ＭＳによる純度：＞９６％）：
【０７９６】
【数２１】
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本発明の好ましい実施形態が示され、本明細書中に記載されてきたが、このような実施形態は、例としてのみ提供されていることは、当業者であれば明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなしに、多数の変法、修正、および代替を思い付くことになろう。本明細書中に上で提供された実施例は、例示的であり、限定的ではないと考えられ、本明細書中の所与の詳細に限定されるものではなく、本明細書中に記載されている本発明の実施形態に対する様々な代替が、本発明を実施する上で利用可能なことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義するもので、これら特許請求の範囲内の方法および構造ならびにこれらの等価物がこれによって網羅されることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【国際調査報告】
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