(57)【要約】  構造式（Ｉ）の複素環式化合物又は薬学的に許容されるその塩（式中Ｗは、Ｒ１−置換ヘテロアリールであり、Ｒ１はエステル又はカルボン酸含有基で置換されているヘテロアリール環であり、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ５又はＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり、Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、ａ及びｂは、１ないし４より選択される整数であり、かつＡｒは任意に置換されたフェニル又はナフチルである）は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である。この複素環式化合物は、心血管系疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経系の疾患；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；癌；脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む異常な脂質合成及び代謝に関連する症状を予防及び治療するのに有用である。【化１】2012518603.tif 000298
2012518603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2012518603.tif 000271
［式中、
“ａ”は、０、１及び２から選択される整数であり；
“ｂ”は、０、１及び２から選択される整数であり；
ただし、“ａ”及び“ｂ”は、両方とも２であることはできず；
Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ５又はＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；
Ｙは、結合又はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｗは：
【化２−１】
2012518603.tif 000272
【化２−２】
2012518603.tif 000273
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
【化３−１】
2012518603.tif 000274
【化３−２】
2012518603.tif 000275
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
ここで、
Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して：
水素、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
Ａｒは、１個ないし５個のＲ３置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して：
ハロゲン、
シアノ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３−５シクロアルキルメチル、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、及び
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
からなる群より選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ナフチル及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で選択されていてもよく；
或いはＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの１つはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つと一緒になって、直接結合又はＣ１−２アルキレン架橋を形成し；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
ｍは、０ないし３の整数であり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
ｐは、１ないし３の整数であり；そして
ｒは、１ないし３の整数である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
“ａ”及び“ｂ”がそれぞれ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−Ｔが、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹが結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−Ｔが、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹがＣ（＝Ｏ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−Ｔが、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹが結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの１つがＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つと一緒になってメチレン架橋を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｔが、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹがＣ（＝Ｏ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ−ＴがＣ＝ＣＲ５であり；かつＹが結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
“ａ”が１であり、かつ“ｂ”が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ−ＴがＮ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹが結合である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、Ｒ３から独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが：
【化４】
2012518603.tif 000276
からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが：
【化５】
2012518603.tif 000277
からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが：
【化６】
2012518603.tif 000278
からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが：
【化７】
2012518603.tif 000279
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が：
【化８】
2012518603.tif 000280
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が：
【化９】
2012518603.tif 000281
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが：
【化１０】
2012518603.tif 000282
であり；かつ
Ｒ１が：
【化１１】
2012518603.tif 000283
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
“ａ”及び“ｂ”がそれぞれ１であり；
Ｘ−ＴがＣＨ−ＣＨ２であり；
Ｙが結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり；
Ａｒが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗが：
【化１２】
2012518603.tif 000284
であり；そして
Ｒ１が：
【化１３】
2012518603.tif 000285
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
“ａ”及び“ｂ”がそれぞれ１であり；
Ｘ−ＴがＣＨ−ＣＨ２であり；
ＹがＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり；
Ａｒが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗが：
【化１４】
2012518603.tif 000286
であり；そして
Ｒ１が：
【化１５】
2012518603.tif 000287
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
“ａ”及び“ｂ”がそれぞれ１であり；
Ｘ−ＴがＮ−ＣＨ２であり；
Ｙが結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり；
Ａｒが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗが：
【化１６】
2012518603.tif 000288
であり；そして
Ｒ１が：
【化１７】
2012518603.tif 000289
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
“ａ”及び“ｂ”がそれぞれ１であり；
Ｘ−ＴがＮ−ＣＨ２であり；
ＹがＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり；
Ａｒが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗが：
【化１８】
2012518603.tif 000290
であり；そして
Ｒ１が：
【化１９】
2012518603.tif 000291
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
“ａ”が２であり、かつ“ｂ”が１であり；
Ｘ−ＴがＮ−ＣＨ２であり；
Ｙが結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり；
Ａｒが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗが：
【化２０】
2012518603.tif 000292
であり；そして
Ｒ１が：
【化２１】
2012518603.tif 000293
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
【化２２−１】
2012518603.tif 000294
【化２２−２】
2012518603.tif 000295
【化２２−３】
2012518603.tif 000296
【化２２−４】
2012518603.tif 000297
からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物におけるステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
哺乳動物において、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である複素環誘導体、並びにＳＣＤ活性により媒介される症状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経学的疾患；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；癌；脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、異常な脂質の合成及び代謝に関連する症状及び疾患の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３種類の脂肪酸アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９のデサチュラーゼ）が、哺乳動物における食物由来又は新規な合成由来のいずれかの単不飽和及び多価不飽和の脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合の形成を担う。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、単不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位でシス二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成の主要成分としてオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡをもたらす（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝ミクロソームＳＣＤタンパク質は１９７４年に初めて単離され、特徴付けされた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒら、ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、多数の哺乳類ＳＣＤ遺伝子が多様な種からクローニングされ、研究されてきた。例えば、２個の遺伝子がラットから同定され（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；４個の遺伝子がマウスから同定され（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；そして２個の遺伝子がヒトから同定されている（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与が、１９７０年代からラット及びマウスで公知である（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に天然の突然変異を有するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失由来のＳＣＤ１ヌルマウス（（Ｎｔａｍｂｉ，ら、ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ）レプチン誘発体重減少の際のＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））、という生物学的研究によりさらに支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的な利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）により実証されている（Ｊｉａｎｇ，ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、脂肪酸酸化を増加した。ＳＣＤ−ＡＳＯによるマウスの処置は、食餌誘発肥満の予防、体脂肪過多、肝腫大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコース濃度の低減、新規な脂肪酸合成の低減、脂質生成遺伝子の発現の減少、並びに肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増大をもたらした。したがって、ＳＣＤ阻害は、肥満及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針を提供する。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇がいくつかの一般的な疾患過程に直接関連していることを支持する説得力のある証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者において、トリグリセリド分泌に対して肝脂質形成が上昇する。（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。脂肪組織におけるＳＣＤ活性の増大は、インスリン抵抗性の発現と密接に関連している（Ｓｊｏｇｒｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５１（２）：３２８〜３５（２００７））。食後の新規な脂質形成は、肥満患者において著しく上昇する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。ＳＣＤ遺伝子のノックアウトは、血漿トリグリセリドの減少、体重増加の減少、インスリン感受性の増大によってメタボリックシンドロームを寛解し、かつ肝脂質蓄積を軽減する（ＭａｃＤｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９（１）：２１７〜２９（２００７））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高いボディマスインデックス及び血漿ＨＤＬの低下を含む心血管の危険性プロフィールの増大との間には有意な相関関係がある（Ａｔｔｉｅら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９〜１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒト形質転換細胞の増殖及び生存の制御において主要な役割を果たす（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。ＳＣＤ−１のＲＮＡ干渉は、ヒト腫瘍細胞生存を低下する（Ｍｏｒｇａｎ−Ｌａｐｐｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７（９）：４３９０〜４３９８（２００７））。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤としては、非選択性チア脂肪酸基質アナログ［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ及びＰ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ及びＲｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、並びに国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１１６５３、ＷＯ２００５／０１１６５４、ＷＯ２００５／０１１６５６、ＷＯ２００５／０１１６５６、ＷＯ２００５／０１１６５７、ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１、ＷＯ２００６／０３４４４６、ＷＯ２００６／０８６４４５；ＷＯ２００６／０８６４４７；ＷＯ２００６／１０１５２１；ＷＯ２００６／１２５１７８；ＷＯ２００６／１２５１７９；ＷＯ２００６／１２５１８０；ＷＯ２００６／１２５１８１；ＷＯ２００６／１２５１９４；ＷＯ２００７／０４４０８５；ＷＯ２００７／０４６８６７；ＷＯ２００７／０４６８６８；ＷＯ２００７／０５０１２４；ＷＯ２００７／１３００７５；ＷＯ２００７／１３６７４６；ＷＯ２００８／０３６７１５；ＷＯ２００８／０７４８３５；ＷＯ２００８／１２７３４９；並びに米国特許第７，４５６，１８０号及び同第７，３９０，８１３号；（全て、Ｘｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．又はＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧに譲渡）に開示されている一連の複素環誘導体を含む。
【０００６】
肥満及び２型糖尿病の治療に有用なＳＣＤ阻害剤を開示する、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．に譲渡された多数の国際特許出願が開示されている：ＷＯ２００６／１３０９８６（２００６年１２月１４日）；ＷＯ２００７／００９２３６（２００７年１月２５日）；ＷＯ２００７／０５６８４６（２００７年５月２４日）；ＷＯ２００７／０７１０２３（２００７年６月２８日）；ＷＯ２００７／１３４４５７（２００７年１１月２９日）；ＷＯ２００７／１４３８２３（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００７／１４３８２４（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００８／０１７１６１（２００８年２月１４日）；ＷＯ２００８／０４６２２６（２００８年４月２４日）；ＷＯ２００８／０６４４７４（２００８年６月５日）；ＷＯ２００８／０８９５８０（２００８年７月３１日）；ＷＯ２００８／１２８３３５（２００８年１０月３０日）；ＷＯ２００８／１４１４５５（２００８年１１月２７日）；米国特許出願公開第２００８／０１３２５４２号（２００８年６月５日）及び米国特許出願公開第２００８／０１８２８３８号（２００８年７月３１日）。
【０００７】
ＷＯ２００８／００３７５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）は、一連のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンアナログをＳＣＤ阻害剤として開示している；ＷＯ２００７／１４３５９７及びＷＯ２００８／０２４３９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ及びＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡）は、複素環誘導体をＳＣＤ阻害剤として開示しており；そしてＷＯ２００８／０９６７４６（武田薬品に譲渡）は、スピロ化合物をＳＣＤ阻害剤として開示している。
【０００８】
ＳＣＤ阻害剤を開示するさらなる国際特許出願が公開されている：ＷＯ２００８／０６２２７６（Ｇｌｅｎｍａｒｋ；２００８年５月２９日）；ＷＯ２００８（Ｇｌｅｎｍａｒｋ；２００８年３月１３日）；ＷＯ２００８／００３７５３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ  ＡＢ；２００８年１月１０日）；ＷＯ２００８／１３５１４１（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；２００８年１１月１３日）；ＷＯ２００８／１５７８４４（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；２００８年１２月２４日）；ＷＯ２００８／１０４５２４（ＳＫＢ；２００８年９月４日）；ＷＯ２００８／０７４８３４（ＳＫＢ；２００８年６月２６日）；ＷＯ２００８／０７４８３３（ＳＫＢ；２００８年６月２６日）；ＷＯ２００８／０７４８３２（ＳＫＢ；２００８年６月２６日）及びＷＯ２００８／０７４８２４（ＳＫＢ；２００８年６月２６日）。
【０００９】
低分子のＳＣＤ阻害剤がまた、（ａ）Ｇ．Ｌｉｕ，ら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ＳＣＤ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：３０８６〜３１００（２００７）；（ｂ）Ｈ．Ｚｈａｏ，ら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ  ＳＣＤ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３３８８−３３９１（２００７）、及び（ｃ）Ｚ．Ｘｉｎ，ら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ａｒｙｌ  ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：４２９８−４３０２（２００８）にも記載されている。
【００１０】
本発明は、ＳＣＤ活性によって媒介される種々の症状及び疾患、限定されるものではないが、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患，心血管系疾患、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性により例示される脂質レベルの上昇に関連する症状及び疾患の治療及び／又は予防において有用なステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ阻害剤としての新規な芳香族複素環化合物に関する。
【００１１】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作の治療上の能力はＡ．Ｄｏｂｒｚｙｎ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉによって，「Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に記載されている。
【発明の概要】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2012518603.tif 000003
の複素環誘導体に関する。
【００１４】
これらの複素環誘導体は、ＳＣＤの阻害剤として有効である。したがって、それらは、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのような、ＳＣＤの阻害に応答する障害の治療、制御又は予防に有用である。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、その必要性のある患者においてＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は症状を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、肥満の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、２型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００２０】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００２１】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、脂質障害の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【００２２】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、メタボリックシンドロームを治療するための方法に関する。
【００２３】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用な複素環誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２４】
【化２】
2012518603.tif 000004
［式中、
“ａ”は、０、１及び２から選択される整数であり；
“ｂ”は、０、１及び２から選択される整数であり；
ただし、“ａ”及び“ｂ”は、両方とも２であることはできず；
Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ５又はＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；
Ｙは、結合又はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｗは、
【００２５】
【化３】
2012518603.tif 000005
からなる群より選択されるヘテロアリールであり：
Ｒ１は、
【００２６】
【化４−１】
2012518603.tif 000006
【００２７】
【化４−２】
2012518603.tif 000007
からなる群より選択されるヘテロアリールであり：
ここで、
Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して：
水素、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
Ａｒは、１個ないし５個のＲ３置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して：
ハロゲン、
シアノ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ３−５シクロアルキルメチル、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、及び
１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル；
からなる群より選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ナフチル及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で選択されていてもよく；
或いはＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの１つはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つと一緒になって、直接結合又はＣ１−２アルキレン架橋を形成し；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
ｍは、０ないし３の整数であり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
ｐは、１ないし３の整数であり；そして
ｒは、１ないし３の整数である］及び薬学的に許容されるその塩によって記載される。
【００２８】
本発明の化合物の一実施態様では、“ａ”及び“ｂ”はそれぞれ１であり、６員のピペリジン環系を生じる。この第一の実施態様の１つのクラスでは、Ｘ−Ｔは、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３はそれぞれ水素である。
【００２９】
この第一の実施態様の第二のクラスでは、Ｘ−Ｔは、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、Ｃ（＝Ｏ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３はそれぞれ水素である。
【００３０】
この第一の実施態様の第三のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの１つが、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つと一緒になってメチレン架橋を形成する。
【００３１】
この第一の実施態様の第四のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、Ｃ（＝Ｏ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの１つが、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つと一緒になってメチレン架橋を形成する。
【００３２】
この第一の実施態様の第五のクラスでは、Ｘ−ＴはＣ＝ＣＲ５であり；かつＹは結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５は水素である。
【００３３】
本発明の化合物の第二の実施態様では、“ａ”及び“ｂ”はそれぞれ０であり、４員のアゼチジン環系を生じる。この第二の実施態様の１つのクラスでは、Ｘ−Ｔは、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３はそれぞれ水素である。
【００３４】
この第二の実施態様の第二のクラスでは、Ｘ−Ｔは、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、Ｃ（＝Ｏ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３はそれぞれ水素である。
【００３５】
この第二の実施態様の第三のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
【００３６】
この第二の実施態様の第四のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、Ｃ（＝Ｏ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
【００３７】
この第二の実施態様の第五のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｃ＝ＣＲ５であり；かつＹは結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５は水素である。
【００３８】
本発明の化合物の第三の実施態様では、“ａ”は１であり、かつ“ｂ”は２であり、７員のアゼピン環系を生じる。この第三の実施態様の１つのクラスでは、Ｘ−Ｔは、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３はそれぞれ水素である。
【００３９】
この第三の実施態様の第二のクラスでは、Ｘ−Ｔは、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、Ｃ（＝Ｏ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３はそれぞれ水素である。
【００４０】
この第三の実施態様の第三のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
【００４１】
この第三の実施態様の第四のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、Ｃ（＝Ｏ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
【００４２】
この第三の実施態様の第五のクラスでは、Ｘ−ＴはＣ＝ＣＲ５であり；かつＹは結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５は水素である。
【００４３】
本発明の化合物の第四の実施態様では、“ａ”は２であり、かつ“ｂ”は１であり、７員のアゼピン環系を生じる。この第四の実施態様の１つのクラスでは、Ｘ−Ｔは、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３はそれぞれ水素である。
【００４４】
この第四の実施態様の第二のクラスでは、Ｘ−Ｔは、ＣＲ１３−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、Ｃ（＝Ｏ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３はそれぞれ水素である。
【００４５】
この第四の実施態様の第三のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
【００４６】
この第四の実施態様の第四のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＲ５Ｒ６であり；かつＹは、Ｃ（＝Ｏ）である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
【００４７】
この第四の実施態様の第五のクラスでは、Ｘ−Ｔは、Ｃ＝ＣＲ５であり；かつＹは結合である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ５は水素である。
【００４８】
本発明の化合物の第五の実施態様では、Ａｒは、上記のように、Ｒ３から独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この第五の実施態様の１つのクラスでは、Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである。
【００４９】
本発明の化合物の第六の実施態様では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ水素である。
【００５０】
本発明の化合物の第七の実施態様では、Ｗは：
【００５１】
【化５−１】
2012518603.tif 000008
【００５２】
【化５−２】
2012518603.tif 000009
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、式中、Ｒ１及びＲ２ａは、上記のとおりである。この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ水素である。
【００５３】
この第七の実施態様の別のクラスでは、Ｗは：
【００５４】
【化６】
2012518603.tif 000010
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１及びＲ２ａは、上記のとおりである。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ２ａは水素である。
【００５５】
本発明の化合物の第八の実施態様では、Ｗは：
【００５６】
【化７】
2012518603.tif 000011
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１及びＲ２ａは、上記のとおりである。この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ２ａはそれぞれ水素である。
【００５７】
この実施態様の別のクラスでは、Ｗは
【００５８】
【化８】
2012518603.tif 000012
であり、ここで、Ｒ１及びＲ２ａは、上記のとおりである。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ２ａはそれぞれ水素である。
【００５９】
本発明の化合物の第九の実施態様では、Ｒ１は：
【００６０】
【化９】
2012518603.tif 000013
からなる群より選択されるヘテロアリールであり：ここで、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。この第九の実施態様の１つのクラスでは、Ｒ１は、
【００６１】
【化１０】
2012518603.tif 000014
である。
【００６２】
本発明の化合物の第十の実施態様では、Ｗは：
【００６３】
【化１１】
2012518603.tif 000015
からなる群より選択され、かつＲ１は：
【００６４】
【化１２】
2012518603.tif 000016
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ここで、式中Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【００６５】
第１０の実施態様の１つのクラスでは、Ｗは、
【００６６】
【化１３】
2012518603.tif 000017
であり、かつ、Ｒ１は：
【００６７】
【化１４】
2012518603.tif 000018
である。
【００６８】
本発明の化合物の第１１の実施態様では、
“ａ”及び“ｂ”はそれぞれ１であり；
Ｘ−ＴはＣＨ−ＣＨ２であり；
Ｙは結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素であり；
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗは、
【００６９】
【化１５】
2012518603.tif 000019
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１は、
【００７０】
【化１６】
2012518603.tif 000020
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【００７１】
第１１の実施態様の１つのクラスでは、Ｗは、
【００７２】
【化１７】
2012518603.tif 000021
であり、かつ、Ｒ１は：
【００７３】
【化１８】
2012518603.tif 000022
である。
【００７４】
本発明の化合物の第１２の実施態様では、
“ａ”及び“ｂ”はそれぞれ１であり；
Ｘ−Ｔは、ＣＨ−ＣＨ２であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素であり；
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗは、
【００７５】
【化１９】
2012518603.tif 000023
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１は、
【００７６】
【化２０】
2012518603.tif 000024
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【００７７】
第１２の実施態様の１つのクラスでは、Ｗは、
【００７８】
【化２１】
2012518603.tif 000025
であり、かつ、Ｒ１は：
【００７９】
【化２２】
2012518603.tif 000026
である。
【００８０】
本発明の化合物の第１３の実施態様では、
“ａ”及び“ｂ”は、それぞれ１であり；
Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＨ２であり；
Ｙは結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素であり；
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗは：
【００８１】
【化２３】
2012518603.tif 000027
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１は、
【００８２】
【化２４】
2012518603.tif 000028
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【００８３】
第１３の実施態様の１つのクラスでは、Ｗは、
【００８４】
【化２５】
2012518603.tif 000029
であり、かつ、Ｒ１は：
【００８５】
【化２６】
2012518603.tif 000030
である。
【００８６】
本発明の化合物の第１４の実施態様では、
“ａ”及び“ｂ”は、それぞれ１であり；
Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＨ２であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素であり；
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗは：
【００８７】
【化２７】
2012518603.tif 000031
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１は、
【００８８】
【化２８】
2012518603.tif 000032
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【００８９】
この第１４の実施態様の１つのクラスでは、Ｗは、
【００９０】
【化２９】
2012518603.tif 000033
であり、かつ、Ｒ１は：
【００９１】
【化３０】
2012518603.tif 000034
である。
【００９２】
本発明の化合物の第１５の実施態様では、
“ａ”及び“ｂ”は、それぞれ１であり；
Ｘ−Ｔは、ＣＨ＝ＣＨであり；
Ｙは結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素であり；
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗは：
【００９３】
【化３１】
2012518603.tif 000035
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１は、
【００９４】
【化３２】
2012518603.tif 000036
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【００９５】
この第１５の実施態様の１つのクラスでは、Ｗは、
【００９６】
【化３３】
2012518603.tif 000037
であり、かつＲ１は：
【００９７】
【化３４】
2012518603.tif 000038
である。
【００９８】
本発明の化合物の第１６の実施態様では、
“ａ”は２であり、かつ“ｂ”は１であり；
Ｘ−Ｔは、Ｎ−ＣＨ２であり；
Ｙは結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素であり；
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗは：
【００９９】
【化３５】
2012518603.tif 000039
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１は、
【０１００】
【化３６】
2012518603.tif 000040
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【０１０１】
第１６の実施態様の１つのクラスでは、Ｗは、
【０１０２】
【化３７】
2012518603.tif 000041
であり、かつ、Ｒ１は：
【０１０３】
【化３８】
2012518603.tif 000042
である。
【０１０４】
例示であって限定されるものではない、ヒトＳＣＤ−１阻害剤として有用な本発明の化合物の例は以下である：
【０１０５】
【化３９−１】
2012518603.tif 000043
【０１０６】
【化３９−２】
2012518603.tif 000044
【０１０７】
【化３９−３】
2012518603.tif 000045
【０１０８】
【化３９−４】
2012518603.tif 000046
【０１０９】
【化３９−５】
2012518603.tif 000047
【０１１０】
【化３９−６】
2012518603.tif 000048
【０１１１】
【化３９−７】
2012518603.tif 000049
【０１１２】
【化３９−８】
2012518603.tif 000050
【０１１３】
【化３９−９】
2012518603.tif 000051
【０１１４】
【化３９−１０】
2012518603.tif 000052
及び薬学的に許容されるその塩。
【０１１５】
本明細書において用いる場合、以下の定義が適用可能である。
【０１１６】
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。特定の数の炭素原子が許される場合、例えば、Ｃ３−１０である場合は、アルキルという用語はまた、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖状若しくは分岐したアルキル鎖の組み合わせを包含する。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【０１１７】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の炭素原子数をもつ飽和の炭素環状環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。シクロアルキル基は特に断りのない限り単環状である。シクロアルキル基は一般に、特に断りのない限り、飽和である。
【０１１８】
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を指す。
【０１１９】
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を指す。
【０１２０】
「アルキルアミノ」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］を指す。
【０１２１】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を指す。
【０１２２】
「アルキルスルフィニル」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］を指す。
【０１２３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル）又はこの範囲内のいずれかの数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖若しくは分枝鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］を指す。
【０１２４】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環式又は多環式の芳香環系を意味する。好適なアリールは、単環式又は二環式の６員ないし１０員の芳香環系である。フェニル及びナフチルが好適なアリールである。最も好適なアリールは、フェニルである。
【０１２５】
「ヘテロシクリル」とは、飽和又は不飽和の非芳香族の環又は環系であって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、さらには酸化型のイオウ、すなわち、ＳＯ及びＳＯ２を含む環又は環系を含む。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン−３−イルなどを含む。
【０１２６】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールとは、他の種類の環、例えば、アリール、シクロアルキル及び複素環（芳香族ではない）などに縮合したヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例としては：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを含む。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基の場合、１個ないし３個の環を形成し、３個ないし１５個の原子を含む環及び環系が含まれる。
【０１２７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般に好適である。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基に置換されている場合、フッ素が最も好適である（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【０１２８】
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は構造式Ｉの化合物のかかる異性体型のすべてを包含することを意味する。
【０１２９】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はその混合物）からの分別結晶化により、或いは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、個々のジアステレオ異性体に分離してもよい。絶対立体化学は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導化した結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定し得る。
【０１３０】
或いは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬類を用いて、立体特異的合成により入手してもよい。
【０１３１】
必要に応じて該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は当該技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、標準的方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離することにより行ってもよい。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次いで、該ジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもできるが、この方法は当該技術分野において周知である。
【０１３２】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、オレフィン二重結合を含むが、このものは特に具体的に明記しない限り、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を包含することを意味する。
【０１３３】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素付着点の異なる互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【０１３４】
一般式Ｉの化合物では、原子は、その天然の同位体存在度で存在してもよく、又は１つ以上の原子が同じ原子数であるが自然に優先的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する、特定の同位体で人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体バリエーションを含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然に見出される主な水素同位体である。重水素を富化することは、特定の治療利益、例えば、インビボの半減期の増大若しくは投薬必要性の減少を生じる場合もあるし、又は生物学的サンプルの特徴付けのための標準として有用な化合物を提供する場合もある。一般式Ｉの同位体的に富化された化合物は、過度の実験なしに、当業者に周知の従来の方法によって又は本明細書のスキーム及び実施例に記載のプロセスと類似のプロセスによって、適切な同位体的に富化された試薬及び／若しくは中間体を用いて調製され得る。
【０１３５】
本明細書において用いる場合、構造式Ｉの化合物を参照すれば、薬学的に許容される塩、並びに遊離の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩に対する前駆体として又は他の合成操作で用いられる場合は、薬学的に許容されない塩を包含することを意味することが理解される。
【０１３６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸（無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む）から調製される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に該遊離の塩基と適切な有機又は無機の酸とを反応させることにより調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定されるものではないが、以下を含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／ニリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩を含む。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性の塩基から誘導される塩としては、一級、二級及び三級のアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【０１３７】
また、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのエステル又はアルコールのアシル誘導体、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルなどの誘導体を使用してもよい。溶解性又は加水分解特性を修飾するための当該技術分野にて公知のエステル及びアシル基が、持続性放出製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために包含される。
【０１３８】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に包含される。
【０１３９】
当該化合物は、患者においてステアロイル−コエンザイムデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法であって、かかる阻害を必要とする哺乳動物などの患者においてこの化合物の有効量を投与することを含む方法において有用である。したがって、本発明の化合物は、高度の又は異常なＳＣＤ酵素活性が媒介する症状及び疾患の制御、予防及び／又は治療に有用である。
【０１４０】
したがって、本発明の一態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物の有効量を該患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１４１】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物の抗糖尿病有効量を該患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１４２】
本発明の第３の態様は、肥満を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物を肥満治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１４３】
本発明の第４の態様は、メタボリックシンドローム及びその続発症を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物をメタボリックシンドローム及びその続発症の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。メタボリックシンドロームの続発症としては、高血圧、血糖レベルの上昇、高トリグリセリド及び低レベルのＨＤＬコレステロールが挙げられる。
【０１４４】
本発明の第５の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物を該脂質障害の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１４５】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物をアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１４６】
本発明の第７の態様は、癌を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物を癌の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。本発明のこの側面の一実施態様において、癌は肝臓癌である。
【０１４７】
本発明のさらなる態様は、以下：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多のう胞性卵巣症候群、（２３）睡眠障害呼吸、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変症；及び（２７）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害；からなる群より選択される症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物を該症状の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１４８】
なおさらなる本発明の態様は、以下：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多のう胞性卵巣症候群、（２３）睡眠障害呼吸、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変症、及び（２７）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害；からなる群より選択される症状の発症を遅延させる方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物を該症状の発症を遅延するために有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１４９】
なおさらなる本発明の態様は、以下：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多のう胞性卵巣症候群、（２３）睡眠障害呼吸、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変症、及び（２７）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害；からなる群より選択される症状の発症リスクを低減する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物を該症状の発症リスクを低減するために有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１５０】
ヒトなどの霊長類に加えて、多種類の他の哺乳動物が本発明の方法によって治療され得る。例えば、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ属、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、マウスなどのげっ歯類を含む哺乳動物種が治療され得る。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種でも実施され得る。
【０１５１】
本発明はさらに、ヒト及び動物において、ステアロイル−コエンザイムデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法に関し、この方法は本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせる工程を包含する。より詳しくは、本発明は、哺乳動物における高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用するための医薬の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関し、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【０１５２】
本方法にて治療される患者は、一般に、ステアロイル−コエンザイムデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害することが望ましい哺乳動物であり、好ましくはヒト、その男性又は女性である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が求めている、組織、体系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する対象化合物の量を意味する。
【０１５３】
「組成物」という用語は、本明細書にて用いる場合、特定成分の特定量を含有してなる生成物、並びに特定成分の特定量の組み合せから直接又は間接に生じる生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連するかかる用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分を含有する生成物、並びに２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成若しくは凝集から直接若しくは間接に生じる任意の生成物又は１種以上の成分の解離から又は１種以上の成分の他の型の反応若しくは相互作用から生じる生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合して製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、その担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分との適合性を有し、そのレシピエント（受容者）に有害ではないことを意味する。
【０１５４】
化合物「の投与」及び化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解されるべきである。
【０１５５】
本発明による化合物のステアロイル−コエンザイムデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性阻害剤としての有用性は、以下のミクロゾーム及び全細胞にもとづくアッセイにより証明され得る：
【０１５６】
Ｉ．ＳＣＤ酵素活性アッセイ：
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼに対する式Ｉの化合物の力価は、以前に公開された手順に従って若干の改変を盛り込み、ラット肝臓ミクロソーム又はヒトＳＣＤ１（ｈＳＣＤ−１）を用い、放射標識ステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換を測定することにより定量した（Ｊｏｓｈｉ，ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２〜３６（１９７７）；Ｔａｌａｍｏ，ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，２９：３００−３０４（１９６９））。肝臓ミクロソームは、雄のＷｉｓｔａｒラット又はＳｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから、３日間の高炭水化物食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３、Ｐｕｒｉｎａ）の給餌で調製した。肝臓を、２５０ｍＭスクロース、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、５ｍＭ−ＤＴＴ及び５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する緩衝液中で均一化した（１：１０ｗ／ｖ）。６０分間遠心分離（１００，０００×ｇ）した後、肝臓のミクロソームペレットを１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール、２ｍＭのＤＴＴを含有する懸濁液中に懸濁して、−７８℃で保管した。ヒトＳＣＤ１デサチュラーゼ系を、バキュロウイルス／Ｓｆ９発現系由来のヒトＳＣＤ１、チトクロムＢ５及びチトクロムＢ５リダクターゼを用いて再構成した。典型的には、２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、室温で１５分間、緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイム（０．１ｍＭ）、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）を含有）中で１８０μＬのＳＣＤ酵素とともにインキュベートした。この反応は２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（放射性濃度１μＣｉ／ｍＬで、最終濃度２μＭ）を加えて開始した。１０分後、反応混合物（８０μＬ）を塩化カルシウム／チャコール水性懸濁液（１００μＬのチャコール（１０％ｗ／ｖ）プラス２５μＬのＣａＣｌ２（２Ｎ））と混合した。遠心分離した後、放射性脂肪酸種をペレットにして、ＳＣＤ酵素によって９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡから放出されたトリチウム化水について、シンチレーションカウンター上で定量した。
【０１５７】
ＩＩ．全細胞にもとづくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルプレート上で、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補填したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿インキュベーターにて、３７℃、５％ＣＯ２下で増殖させた。培地に溶かした試験化合物をサブコンフルエント細胞と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を各ウエルに加えて最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤ−触媒［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレイン酸プラス１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼ阻害剤）を用いて、それぞれデルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性を指数化した。３７℃、４時間のインキュベーションの後、培地を除き、標識した細胞を室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識した細胞性脂質を、窒素下、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（２ｍｇ／ｍＬイソプロパノール、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ−３５５６）を用いて、６５℃で１時間加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性にした後、放射性種を３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）とを装備したＨＰＬＣで定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸に対する［１４Ｃ］−オレイン酸のレベル、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸に対する［１４Ｃ］−アラキドン酸のレベル及び［１４Ｃ］−リノレイン酸に対する［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの相当する活性指標として用いた。
【０１５８】
構造式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に、下の非限定的な特異的な実施例に示されるような本発明の化合物は、ラット及びヒトのＳＣＤ酵素に対して、阻害定数ＩＣ５０が、１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満を示す。一般に、構造式Ｉの化合物、特に、下に示される特異的な実施例についてのヒト又はラットのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
【０１５９】
本発明の化合物のインビボ有効性：
式Ｉの化合物のインビボの有効性は、以下に例示するように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸から［１−１４Ｃ］−オレイン酸への変換を追跡することにより定量し得る。マウスに式Ｉの化合物を投与し、その１時間後に、放射性トレーサー、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇをＩＶで投与した。化合物投与の３時間後に、肝臓を取り出し、次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウム中において８０℃で２４時間加水分解する。抽出物のリン酸酸性化後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザーとを装備したＨＰＬＣシステムで定量する。
【０１６０】
本発明の化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせて、上記の疾患、障害及び症状の予防又は治療の方法において有用である。
【０１６１】
本発明の化合物はさらに、他の治療剤と組み合わせて、上記の疾患、障害及び症状の予防又は治療の方法において有用である。
【０１６２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において１つ以上の他の剤と組み合わせて用いられてもよく、ここでこの薬物のいっしょの組み合わせは、いずれかの薬物の単独使用よりもより安全であるか又はより有効である。かかる他の薬物は、通常その薬物について使用される経路及び用量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に用いる場合、かかる他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位剤形の医薬組成物が、特に薬学的に許容される担体と組み合わせたものが好ましい。しかし、併用療法はまた、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬物とを、異なった重なり合うスケジュールで投与する治療法をも包含する。１種以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物及び他の有効成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低用量で用いられ得ることも想定される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する組成物を包含する。
【０１６３】
本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えて、かかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分をも含む組成物を包含する。
【０１６４】
本発明の化合物と第二の有効成分との重量比は変化可能であり、各成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効投与量を用いる。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合で各有効成分の有効投与量を用いるべきである。
【０１６５】
かかる組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬剤は、別々に又は組み合わせて投与されてもよい。さらに、一方の要素の投与は、他方の薬剤の投与に先立って又は同時に又は引続いて実施してもよい。
【０１６６】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与されてもよく、別々に又は同じ医薬組成物にて投与されてもよい他の有効成分の例としては、限定されるものではないが、以下を含む：
（１）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）インスリン増感剤、例としては（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン及びバラグリタゾン）、並びに他のＰＰＡＲリガンド、例えば（１）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール及びナベグリタザール、（２）ＰＰＡＲαアゴニスト類、例えばフェノフィブリン酸誘導体類（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えば国際特許公開公報ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたもの、及び（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト類；（ｉｉ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特にメトホルミン塩酸塩及びその徐放性剤、例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤類；
（３）インスリン及びインスリンアナログ又は誘導体、例えば、インスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、インスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）及びそれぞれの吸入可能製剤；
（４）レプチン及びレプチン誘導体類、アゴニスト類及びアナログ類、例えばメトレプチン；
（５）アミリン；アミリンアナログ類、例えばダバリンチド、及びアミリンアゴニスト類、例えばプラムリンチド；
（６）スルホニル尿素及び非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、及びメグリチニド類、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤類（例えばアカルボース、ヴォグリボース及びミグリトール）；
（８）グルカゴンレセプターアンタゴニスト類、例えば国際特許公開ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたもの；
（９）インクレチン模倣物、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、誘導体及び模倣薬（例えば、国際特許公開ＷＯ２００８／０１１４４６、米国特許第５５４５６１８号、米国特許第６１９１１０２号及び米国特許第５６５８３１１１号を参照のこと）及びＧＬＰ−１レセプターアゴニスト類、例えば、オキシントモジュリン並びにそのアナログ類及び誘導体類（例えば、ＷＯ２００３／０２２３０４、ＷＯ２００６／１３４３４０、ＷＯ２００７／１００５３５を参照のこと）、グルカゴン並びにそのアナログ類及び誘導体類（例えばＷＯ２００８／１０１０１７を参照のこと）、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＮＮ９５３５、ＬＹ２１８９２６５、ＬＹ２４２８７５７及びその鼻腔内を含むＢＩＭ−５１０７７、並びにその経皮及び週一の製剤、例えばエキセナチドＱＷ；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤：例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤類（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチミド、塩酸コレセベラム、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；並びに（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ；
（１１）ＨＤＬ上昇薬、例えばナイアシン又はその塩及びその徐放性バージョン；ＭＫ−５２４Ａ（ナイアシン徐放性とＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４との組み合わせ）；並びにニコチン酸レセプターアゴニスト類；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症状態での使用を意図した剤、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症性薬物類（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド類及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤類；
（１４）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤類（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン・メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、レニン阻害剤類（例えば、アリスキレン）、βブロッカー（例えば、カルシウムチャンネルブロッカー）（例えば；
（１５）グルコキナーゼ活性剤（ＧＫＡ類）、例えばＬＹ２５９９５０６；
（１６）１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型阻害剤類、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；国際特許公開ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたもの；
（１７）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばトルセトラピブ及びＭＫ−０８５９；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号及び同第６，４８９，４７６号に開示された阻害剤；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は−２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）阻害剤；
（２０）ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（２１）Ｇタンパク質結合レセプターのアゴニスト類：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１６、ＧＰＲ−１１９及びＧＰＲ−４０；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト類、例えばＷＯ２００９／０１１８３６に開示されるもの；
（２３）ニューロメディンＵレセプター１（ＮＭＵＲ１）及び／又はニューロメディンＵレセプター２（ＮＭＵＲ２）アゴニスト類、例えば、ＷＯ２００７／１０９１３５及びＷＯ２００９／０４２０５３に開示されるもの、例としては、限定されるものではないが、ニューロメディンＵ（ＮＭＵ）及びニューロメディンＳ（ＮＭＳ）並びにそれらのアナログ類及び誘導体類；
（２４）ＧＰＲ−１０５（Ｐ２ＹＲ１４）アンタゴニスト類、例えばＷＯ２００９／００００８７に開示されるもの；
（２５）グルコース取り込み阻害剤類、例えば、ナトリウム−グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤類及びその様々なイソ型、例えばＳＧＬＴ−１；ＳＧＬＴ−２、例えばダパグリフロジン及びレモグリフロビン；並びにＳＧＬＴ−３；
（２６）アシルコエンザイムＡ阻害剤類：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）；
（２７）脂肪酸合成酵素阻害剤類；
（２８）アシルコエンザイムＡ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）阻害剤類；
（２９）ＴＧＲ５レセプターアゴニスト類（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとしても公知）；
（３０）ブロモクリプチンメシラート及びその急速放出製剤；
（３１）ヒスタミンＨ３レセプターアゴニスト類；及び
（３２）α２−アドレナリン作用性又はβ３−アドレナリン作用性のレセプターアゴニスト類。
【０１６７】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤としては、限定されるものではないが、シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号に開示）、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュートグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、メログリプチン、リナグリプチン及び薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの化合物と塩酸メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン又はスルホニル尿素との固定用量の組み合わせが挙げられる。
【０１６８】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤類としては、限定されるものではないが以下が挙げられる：
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアセピン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアセピン−２−オン塩酸塩、及び
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１６９】
式Ｉの化合物と組み合わせられ得る抗肥満化合物としては、トピラメート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンとナルトレキソンの組み合わせ；ブプロピオンとゾニサミドの組み合わせ；トピラメートとフェンテルミンの組み合わせ；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；リパーゼ阻害剤類、例えばオルリスタット及びセチリスタット；メラノコルチンレセプターアゴニスト類、特に、メラノコルチン−４レセプターアゴニスト類；ＣＣＫ−１アゴニスト類；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト類；ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト類（例えば、ＭＫ−０５５７）；ＣＢ１レセプターインバースアゴニスト類及びアンタゴニスト類（例えば、リモナバント及びタラナバント）；β３アドレナリン作用性レセプターアゴニスト類；グレリンアンタゴニスト類；ボンベシンレセプターアゴニスト類（例えば、ボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニスト類）；ヒスタミンＨ３レセプターインバースアゴニスト類；５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニスト類、例えばロルカセリン：及び脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤類を含む。本発明の化合物と組み合わせられ得る抗肥満化合物の概説に関しては、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）；ａｎｄ  Ｋ．Ｍ．Ｇａｄｄｅ，ら、「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１０：９２１−９２５（２００９）を参照のこと。
【０１７０】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るグルカゴンレセプターアンタゴニスト類としては、限定されるものではないが以下を含む：
Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン：及び
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１７１】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るＧＰＲ−１１９レセプターアゴニスト類としては、限定されるものではないが以下を含む：
ｒａｃ−ｃｉｓ  ５−クロロ−２−｛４−［２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
ｒａｃ  ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
ｒａｃ  ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；及び
ｒａｃ  ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１７２】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る選択的ＰＰＡＲγモジュレーター類（ＳＰＰＡＲγＭ）としては、限定されるものではないが以下を含む：
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（６−フェノキシ−２−プロピルピリジン−３−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；及び
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１７３】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤類としては、限定されるものではないが以下を含む：
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−メチル−３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；及び
５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１７４】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るソマトスタチンサブタイプレセプター３（ＳＳＴＲ３）アンタゴニスト類としては、限定されるものではないが以下を含む：
【０１７５】
【化４０】
2012518603.tif 000053
並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１７６】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤としては、限定されるものではないが以下を含む：
【０１７７】
【化４１】
2012518603.tif 000054
並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１７８】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び２（ＡＣＣ−１及びＡＣＣ−２）阻害剤類としては、限定されるものではないが以下を含む：
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチン酸；
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸ナトリウム；
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル；
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバラート；
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【０１７９】
併用療法の１つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を患者に投与することを包含する方法に関する。
【０１８０】
より詳しくは、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において治療する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
【０１８１】
本発明の別の態様においては、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状及びかかる症状の続発症の発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを包含する方法が開示される。
【０１８２】
本発明の別の態様においては、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを、かかる治療を必要とするヒト患者において低減する方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を該患者に投与することを包含する方法が開示される。
【０１８３】
より詳しくは、かかる治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法が開示される。
【０１８４】
本発明の別の態様においては、かかる治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、さらにコレステロール吸収阻害剤を投与することを包含する方法が開示される。
【０１８５】
より詳しくは、本発明の別の態様においては、アテローム性動脈硬化症の発症をかかる治療を必要とするヒト患者において遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである方法が開示される。
【０１８６】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植）により、吸入スプレー、鼻腔、膣腔、直腸、舌下又は局所の投与経路により投与されてもよく、そして単独又は一緒にして、各投与経路に適する従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバンド及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化してもよい。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【０１８７】
本発明の化合物投与のための医薬組成物は、便宜的に投与単位形状で提供されてもよく、そして薬剤学の技術分野で周知の任意の方法で調製されてもよい。全ての方法は、有効成分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に、この医薬組成物は、有効成分を液状担体若しくは微粉末化した固体担体又はその両方と均一に且つ均質に混和させ、次いで、必要に応じてその生成物を所望の形状の製剤とすることにより調製する。この医薬組成物において、活性な目的の化合物は、疾患の経過又は症状にもとづき、所望の作用を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書にて用いる場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含有し、同様に特定量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を含有する生成物を包含するものとする。
【０１８８】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル若しくは軟カプセル又はシロップ若しくはエリキシルであってもよい。経口用途を意図する組成物は、医薬組成物製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製可能であり、かかる組成物は、医薬として洗練され口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１つ以上の剤を含んでもよい。錠剤は錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどであってもよい。錠剤は未コーティングであってもよいし又は公知の方法でコーティングして、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。それらの錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載された方法によりコーティングし、徐放性の浸透性治療錠剤を形成してもよい。
【０１８９】
経口用製剤は、ハードゼラチンカプセルとして（ここでは、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される）又は軟ゼラチンカプセルとして（ここでは、有効成分が水又は油状媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される）、提供され得る。
【０１９０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合した活性物質を含む。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散化剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。また、水性懸濁液は１つ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の芳香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）などであってもよい。
【０１９１】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上記で示した甘味剤及び芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【０１９２】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適切である分散性粉末及び顆粒によって、分散化剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１つ以上の保存剤と混合した有効成分が得られる。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は、既述のとおりである。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在してもよい。
【０１９３】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然産ガム、例えばアラビアゴム若しくはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどであってもよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び芳香剤を含んでもよい。
【０１９４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化されてもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤及び芳香着色剤を含有してもよい。
【０１９５】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているそれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術によって製剤化されてもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。なかでも使用されてもよい許容される媒体及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらには、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発油が好都合には使用される。この目的のために、任意の無刺激性の不揮発油が合成モノ−又はジグリセリドを含めて使用されてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用してもよいことが判明している。
【０１９６】
本発明の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態でも投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度で液状であり、したがって直腸内で融解し薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と薬物とを混合することにより調製され得る。かかる物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１９７】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などを使用する（この適用の目的のため、局所適用は口腔洗浄剤及び含嗽剤をも包含する）。
【０１９８】
本発明の医薬組成物及び方法はさらに、上記の病理学的症状の治療に通常適用される本明細書に記載のような他の治療的活性化合物を含んでもよい。
【０１９９】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に１日あたり患者の体重１ｋｇにつき、約０．０１ないし５００ｍｇであり、これは単回で投与しても又は複数回で投与してもよい。好ましくは、投薬量レベルは１日あたり約０．１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは１日あたり約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ又は１日あたり約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内の投薬量は、１日あたり０．０５ないし０．５、０．５ないし５又は５ないし５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与の場合、この組成物は、好ましくは、治療すべき患者に対し用量を対症的に調整するために、有効成分１．０ないし１０００ｍｇ、特に、有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形態で錠剤の形態で提供される。この化合物は１日１回ないし４回、好ましくは１日１回又は２回の投薬レジメで投与されてもよい。
【０２００】
糖尿病及び／若しくは高血糖症若しくは高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が意図される他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの日用量で投与する場合に、好ましくは単回１日用量として又は１日に２回ないし６回の分割投与で又は持続性放出の形態で投与する場合、一般に、満足される結果が得られる。最も大きな哺乳動物の場合、総１日投薬量は約１．０ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般に約７ｍｇないし約３５０ｍｇである。この投薬量の投薬レジメは、最適な治療応答が提供されるように調整してもよい。
【０２０１】
しかし、任意の特定の患者にとっての具体的用量レベル及び投薬頻度は、変更されてもよく、かつ様々な要因、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与の方式及び時間、分泌速度、薬物の組み合わせ、特定症状の重症度、並びに治療を受けている宿主を含む様々な要因に左右される。
【０２０２】
本発明の化合物の調製：
本発明の化合物を調製するための合成方法は、以下のスキーム、方法及び実施例に例示される。出発原料は、市販されているか又は当該技術分野で公知であるか若しくは本明細書で示されるような手順によって作成されてもよい。本発明の化合物は、下に示される特定の実施例の方法によって示される。しかし、これらの特定の実施例は、本発明とみなされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。これらの実施例はさらに、本発明の化合物の調製について詳細に説明する。以下の調製手順の条件とプロセスの公知のバリエーションがこれらの化合物を調製するためになし得ることは、当業者も容易に理解しよう。特に断りのない限り、温度は全て摂氏である。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−質量分光法（ＥＳＩ）により測定した。１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ装置により４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで記録した。
【０２０３】
【化４２−１】
2012518603.tif 000055
【０２０４】
【化４２−２】
2012518603.tif 000056
【０２０５】
方法Ａ：
適切に置換されているヘテロアリールブロミド１を、ＴＨＦのような溶媒中、濃水酸化アンモニウムと反応してアミド２を得る。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＴＦＡＡによる脱水によってニトリル中間体３を得る。ニトリル中間体３を、ＺｎＢｒ２のようなルイス酸触媒及び２−プロパノールのような溶媒の存在下でＮａＮ３と反応させる。次いで、テトラゾール４を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦなどの溶媒中で、塩基、例えばＥｔ３Ｎ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩の存在下で、室温から還流温度という温度範囲でブロモ酢酸エチルと反応させる。２−アルキル化エステルテトラゾール５は、典型的には、標準的なクロマトグラフィー方法によって分離され得る１−アルキル化異性体６と一緒に得られる。
【０２０６】
【化４３】
2012518603.tif 000057
【０２０７】
方法Ｂ：
或いは、テトラゾール中間体４を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦなどの溶媒中、塩基、例えばＥｔ３Ｎ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩の存在下、室温から還流温度という温度範囲でブロモ酢酸ｔ−ブチルと反応させてもよい。２−アルキル化エステルテトラゾール７は、典型的には、標準的なクロマトグラフィー方法によって分離され得る１−アルキル化異性体８と一緒に得られる。
【０２０８】
【化４４】
2012518603.tif 000058
【０２０９】
方法Ｃ：
Ｗがイソオキサゾール環である場合、オキシム９及びアクリレート１０の混合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＦ−Ｈ２Ｏなどの溶媒中、塩基、例えばアルカリ金属（Ｎａ、Ｋ）重炭酸塩の存在下で−７８℃から室温までの温度範囲で反応させて中間体１１を得る。エステル１１を、方法Ａに従って一級アミド１２へと変換する。
【０２１０】
【化４５】
2012518603.tif 000059
【０２１１】
方法Ｄ：
中間体１２をＴＦＡＡで脱水して、テトラゾール１３を方法Ａに示される手順に従って得る。中間体１４を得るためのテトラゾール１３のアルキル化も、方法Ｂに従って達成できる。
【０２１２】
【化４６】
2012518603.tif 000060
【０２１３】
方法Ｅ：
ジハロゲン化（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）ピリミジン１５を、２−プロパノールのようなアルコール性溶媒中、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下でベンジルアミンと反応させる。臭化物１６を、ほぼ室温からほぼ還流温度という温度範囲で、溶媒、例えばＤＭＦ又はＮＭＰの存在下でＣｕＣＮと反応させる。中間体１７を、方法Ａに従って１８に変換する。ベンジルアミン１８を、酸化剤、例えばＤＤＱ又はＣＡＮの存在下で切断し、得られたアミンをＳｂＣｌ３と反応させて塩化物１９を得る。
【０２１４】
【化４７】
2012518603.tif 000061
【０２１５】
方法Ｆ：
ピリミジン２０を、方法Ｅの第一工程に従ってｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートと反応する。２−アルキル化テトラゾール２３は、方法Ｅに従って、最初にニトリル中間体２２を形成し、次いでテトラゾールを形成し、続いてアルキル化及びクロマトグラフィーによる分離によって得る。最後に、Ｂｏｃ基を、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中のＨＣｌ、のようなプロトン酸の存在下で切断する。
【０２１６】
【化４８】
2012518603.tif 000062
【０２１７】
方法Ｇ：
中間体２４を、室温から還流温度という温度範囲で、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ）炭酸塩などの塩基とともにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートと反応させて２５を得る。エチルエステルを、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ又はＴＨＦ−Ｈ２Ｏのような溶媒系中、アルカリ金属（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）水酸化物で、対応するカルボン酸に切断する。次いで、カルボン酸を、触媒量のＤＭＦとともに、トルエン又はＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、（ＣＯＣｌ）２又はＳＯＣｌ２と反応させる。得られた酸塩化物を、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中、濃水酸化アンモニウムと反応させて中間体２６を得る。中間体２６を、ＴＦＡＡでニトリルに脱水し、アルキル化したテトラゾールを合成し、Ｂｏｃ基を、方法Ｆに記載の手順に従って切断し、中間体２７を得る。
【０２１８】
【化４９】
2012518603.tif 000063
【０２１９】
方法Ｈ：
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（２８）を、酢酸などの溶媒中、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で臭素と反応させて、中間体２９を得る。中間体３０は、アセトニトリルのような溶媒中、ＣｕＣＮの存在下でｔ−ブチル亜硝酸塩でのジアゾ化によって得る。中間体３０を、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中、ＤＩＰＥＡのような塩基とともにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートと反応させてニトリル３１を得る。次いで、ニトリルを、方法Ｆに示される手順に従って反応させて２−アルキル化テトラゾール塩酸塩中間体３２を得る。
【０２２０】
【化５０】
2012518603.tif 000064
【０２２１】
方法Ｉ：
中間体１２を、ほぼ室温からほぼ還流温度という温度範囲でＥｔＯＨ又は１−プロパノールのようなアルコール溶媒中でＤＩＰＥＡのような塩基の存在下でベンジルピペラジン−１−カルボキシラートと反応させて、中間体３３を得る。イソオキサゾール中間体３４は、酢酸ナトリウムの存在下でヨウ素での酸化によって得る。中間体３４を、さらに、方法Ｇに示される手順に従って処理して、中間体３５を得る。ピペラジン３６は、ＥｔＯＨのようなアルコール溶媒中、Ｐｄ／Ｃでの水素化によって得る。
【０２２２】
【化５１】
2012518603.tif 000065
【０２２３】
方法Ｊ：
２−クロロピラジン３７を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートと、塩基、例えばアルカリ金属（Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ）炭酸塩、及び溶媒系、例えばジオキサン、ＤＭＦ、ジオキサン−ＤＭＦとともに反応して、中間体３８を得る。中間体３８を、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＮＢＳと反応して中間体３９を得る。ニトリル中間体４０は、室温から還流温度という温度範囲で、ＤＭＦ又はＮＭＰのような溶媒中でＣｕＣＮと３９を反応することによって得る。次いで、中間体４０を、方法Ｈに示される手順に従って中間体４１に変換する。
【０２２４】
【化５２】
2012518603.tif 000066
【０２２５】
方法Ｋ：
中間体４１を、Ｅｔ３Ｎのような塩基及びＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＦのような溶媒の存在下で、適切に置換されている酸塩化物と反応して中間体４２を得る。カルボン酸４３は、中間体４２とアルカリ金属（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）水酸化物を、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏのような溶媒系の中で反応することによって得る。
【０２２６】
【化５３】
2012518603.tif 000067
【０２２７】
方法Ｌ：
中間体２３は、適切に置換されているカルボン酸と、ＤＭＦのような溶媒中、塩基、例えばＥｔ３Ｎ、及びカップリング剤、例えばＨＡＴＵの存在下で反応させて中間体４４を得る。２−アルキル化テトラゾール中間体４４のエステル基の加水分解を、方法Ｋに示される手順に従って行う。
【０２２８】
【化５４】
2012518603.tif 000068
【０２２９】
方法Ｍ：
中間体４７は、方法Ｋに示す手順に従って得る。
【０２３０】
【化５５】
2012518603.tif 000069
【０２３１】
方法Ｎ：
中間体４９は、方法Ｋに示される手順に従って得る。
【０２３２】
【化５６】
2012518603.tif 000070
【０２３３】
方法Ｏ：
中間体５０を、アリールアミノ化条件下、適切に置換されている臭化アリールと、ほぼ室温からほぼ還流温度という温度範囲で、リガンド、例えばＢＩＮＡＰ、触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、及び溶媒、例えばトルエンの存在下で反応させて中間体５１を得る。５１におけるＢｏｃ基を、方法Ｈについての手順に従って切断して中間体５２を得る。
【０２３４】
【化５７】
2012518603.tif 000071
【０２３５】
方法Ｐ：
中間体１２及び５０を、室温から還流温度という温度範囲で、アルコール性の溶媒、例えば１−ブタノール中、塩基、例えばアルカリ金属（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）炭酸塩の存在下で一緒に反応させる。イソオキサゾール中間体５３を、イミダゾールのような塩基の存在下でヨウ素での酸化によって得る。一級アミド５３を、方法Ｇ及びＤに示される手順に従って反応させて中間体５４を得る。カルボン酸５５は、ニート状のギ酸のような酸性条件下でのエステル切断によって得る。
【０２３６】
【化５８】
2012518603.tif 000072
【０２３７】
方法Ｑ：
Ｗｅｉｎｒｅｂアミド中間体５６を、適切に置換されている臭化アリールと、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏのような溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム又はリチウム  ｔｒｉ−ｎ−ブチルマグネサート（ｎ−Ｂｕ３ＭｇＬｉ）などのアルキルリチウムの存在下で反応させてケトン中間体５７を得る。中間体５７を、方法Ｈで示される手順に従って反応させて中間体５８を得る。
【０２３８】
【化５９】
2012518603.tif 000073
【０２３９】
方法Ｒ：
中間体７及び５８を、室温から還流温度という温度範囲で、ＮＭＰのような溶媒中、ＤＢＵのような塩基の存在下で一緒に反応させて中間体５９を得る。中間体６０は、方法Ｐに示す手順に従って得る。
【０２４０】
【化６０】
2012518603.tif 000074
【０２４１】
方法Ｓ：
中間体６１及び６２を、触媒量のＤＭＡＰの存在下で一緒に反応して中間体６３を得る。中間体６３を適切に置換されているボロン酸と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような触媒の存在下で反応させて中間体５７を得る。中間体５８は、方法Ｈに示される手順に従って得る。中間体５８及び１４を、ほぼ室温からほぼ還流温度という温度範囲で、ｔ−ブタノールのような溶媒中で、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ）重炭酸塩の存在下で一緒に反応させて中間体６４を得る。イソオキサゾール中間体６５は、ＴＨＦのような溶媒中、ＣＡＮで６４を酸化して得る。最終産物６６は、方法Ｐに示されるエステル切断によって得る。
【０２４２】
【化６１】
2012518603.tif 000075
【０２４３】
方法Ｔ：
中間体６７を、−７８℃ないし０℃の温度範囲でＴＨＦのような溶媒中でＬＤＡ及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などの塩基と反応して中間体６８を得る。中間体６８を、適切に置換されているボロン酸と、触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で反応して中間体６９を得る。中間体６９を、方法Ｈに示される手順に従って中間体７０に変換する。
【０２４４】
【化６２】
2012518603.tif 000076
【０２４５】
方法Ｕ：
中間体７及び７０を、方法Ｒに示される手順に従って一緒に反応して中間体７１を得る。中間体７２を、方法Ｐに示されるエステル切断によって得る。
【０２４６】
【化６３】
2012518603.tif 000077
【０２４７】
方法Ｖ：
中間体５及び７３を方法Ｒに示される手順に従って一緒に反応させて中間体７４を得る。カルボン酸中間体７５は、方法Ｋに示される手順に従ってエステル切断によって得る。
【０２４８】
【化６４】
2012518603.tif 000078
【０２４９】
方法Ｗ：
中間体７６を、０℃から室温という温度範囲でＴＨＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下で臭化シアンと反応して中間体７７を得る。ニトリル中間体７７を、ヒドロキシルアミンと、ＥｔＯＨのようなアルコール性溶媒中、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下で反応して中間体７８を得る。中間体７９は、中間体７８と塩化メチルオキサリルとを反応し、続いてアンモニアガスとの反応によって形成する。一級アミドを、方法Ｆに示される手順に従って脱水して中間体８０を得る。中間体８１は、方法Ｇに示される手順に従って得る。
【０２５０】
【化６５】
2012518603.tif 000079
【０２５１】
方法Ｘ：
中間体２３及び５８を、室温から還流温度までの温度範囲で、ジオキサンのような溶媒中で、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ）炭酸塩のような塩基の存在下で一緒に反応し、中間体８２を方法Ｋに示される手順に従ってエチルエステルの切断後に得る。
【０２５２】
【化６６】
2012518603.tif 000080
【０２５３】
方法Ｙ：
中間体８３は、方法Ｕに示す手順に従って得る。
【０２５４】
【化６７】
2012518603.tif 000081
【０２５５】
方法Ｚ：
Ｗｅｉｎｒｅｂアミド中間体５６を、適切に置換されている臭化アリールと、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏのような溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの存在下で反応してケトン中間体５７を得る。中間体８４を、ビス（ピナコラト）ジボロンと、Ｐｄ触媒、ホスフィン及び酢酸カリウムのような無機塩基の存在下で反応して中間体８５を得る。中間体８５を、メタノールのようなアルコール溶媒及び水中で、臭化銅（ＩＩ）と反応して臭化アリール８６を得る。中間体８６を、方法Ｈに示される手順に従って反応して中間体８７を得る。
【０２５６】
【化６８】
2012518603.tif 000082
【０２５７】
方法ＡＡ：
アルデヒド中間体８８を、適切に置換されている臭化アリールと、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏのような溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの存在下で反応させて、アルコール中間体８９を得る。アルコール中間体８９を、デスマーチンペルヨージナン又はＳＯ３ピリジンなどの酸化剤で対応するケトンに酸化して、ケトン中間体５７を得て、次にこれを方法Ｈに示される手順に従って反応し中間体５８を得る。
【０２５８】
【化６９】
2012518603.tif 000083
【０２５９】
方法ＡＢ：
クロロ中間体８４を、トルエン又はジオキサンなどの有機溶媒及び水の混合物中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下で、ボロン酸又はボロキシンと反応させて中間体９０を得て、これを方法Ｈに示される手順に従って反応させて中間体９１を得る。
【０２６０】
【化７０】
2012518603.tif 000084
【０２６１】
方法ＡＣ：
適切に置換されている安息香酸９２を、塩化チオニル又は塩化オキサリルと加熱して、酸塩化物中間体９３を得る。酸塩化物中間体９３を、ジエチルエーテル又はＴＨＦのような溶媒中、グリニャール試薬と反応して、臭化アリール９４を得る。次いで、テトラクロロマンガン酸ジリチウム（２−）及びグリニャール試薬の混合物を、中間体９４と反応させて、適切に置換されているケトン９５を得る。９５のＮ−メチル基を、１−クロロエチル  クロロギ酸エステルのようなクロロギ酸エステルの存在下で１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒中で切断する。塩酸塩９１を、メタノールのようなアルコール性の溶媒の添加後に得る。
【０２６２】
【化７１】
2012518603.tif 000085
【０２６３】
方法ＡＤ：
或いは、中間体９４を、パラジウム及び銅触媒の存在下、塩化亜鉛及び適切に置換されているグリニャール試薬により生成される混合物と反応してアリールケトン９５を得る。９５のＮ−メチル基を、方法ＡＣに示されるように切断して塩酸塩９６を得る。
【０２６４】
【化７２】
2012518603.tif 000086
【０２６５】
キ−中間体の調製
中間体１
【０２６６】
【化７３】
2012518603.tif 000087
エチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
工程１：２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
【０２６７】
【化７４】
2012518603.tif 000088
２Ｌの丸底フラスコにエチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシラート（５０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を添加した。これに水中（５９０ｍＬ）の濃水酸化アンモニウムを添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗混合物を食塩水（１Ｌ）を含有する分液ロートに注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。
【０２６８】
工程２：２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
【０２６９】
【化７５】
2012518603.tif 000089
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）中に２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（４１．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を含有する２Ｌの丸底フラスコに、トリエチルアミン（７０ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡＡ（３４ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を１５分にわたってゆっくり添加した。反応混合物を、室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を含む３Ｌの分液ロートに注いだ。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１．２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、焼結ガラスロート上のシリカゲルの短いプラグを通して濾過して、大量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。
【０２７０】
工程３：５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール
【０２７１】
【化７６】
2012518603.tif 000090
２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（７５ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）中の溶液を、ＺｎＢｒ２（５．９６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２．５８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌ溶液（約２０ｍＬ）を用いてｐＨ３まで酸性にした。混合物を５００ｍＬの分液ロートに注いで、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してテトラゾール化合物を得た。
【０２７２】
工程４：エチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０２７３】
【化７７】
2012518603.tif 000091
【０２７４】
５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール（５．４３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８１ｍＬ）中に含有する２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、トリエチルアミン（７．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（３．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、水（８０ｍＬ）を含有する分液ロートに注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。１００％ヘキサンないし５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアルキル化したテトラゾールを単一の位置異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．３９（１Ｈ，ｓ），５．９３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２７５】
中間体２
【０２７６】
【化７８】
2012518603.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
この化合物は、ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いてエチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体１）と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２２（１Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３４６，３４８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０２７７】
中間体３
【０２７８】
【化７９】
2012518603.tif 000093
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド
工程１：エチル３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
【０２７９】
【化８０】
2012518603.tif 000094
ヒドロキシカルボンイミドジブロミド（１００ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＭＦ（３００ｍＬ）、続いてエチルアクリレート（５９ｇ、５９０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、次いで水（４００ｍＬ）中のＫＨＣＯ３の溶液（９９ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を、９０分にわたって、最初の０℃未満の温度を維持する速度で添加した。攪拌は０℃で１．５時間続けた。反応混合物を、水（５００ｍＬ）を含有する４Ｌの分液ロートに注ぎ、水層をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得て、これを直接工程２で用いた。
【０２８０】
工程２：３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０２８１】
【化８１】
2012518603.tif 000095
エチル３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（１０９ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（２９５ｍＬ）を含有する１Ｌの丸底フラスコに添加した。反応混合物を５０℃で２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、終夜１６時間攪拌した。得られたスラリーを５００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で１時間攪拌した。生成物を、真空濾過によって単離し、表題の化合物を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、５．９２（１Ｈ，ｂｓ）、５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ）、３．６４−３．５１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ１９３，１９５（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０２８２】
中間体４
【０２８３】
【化８２】
2012518603.tif 000096
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
工程１：３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニトリル
【０２８５】
【化８３】
2012518603.tif 000097
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド（中間体３，３０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（４３．０ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、ＴＦＡＡ（３３．０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を、内部の温度を１５℃未満に維持する速度で２０分にわたって緩徐に添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）を含有する２Ｌの分液ロートに注ぎ、水層をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。
【０２８６】
工程２：５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール
【０２８７】
【化８４】
2012518603.tif 000098
【０２８８】
還流冷却器、加熱マントルを装備した２Ｌの丸底フラスコ中に、Ｎ２下で、３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニトリル（３９．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、酸化亜鉛（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。この溶液に、アジ化ナトリウム（１６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を５分にわたって緩徐に添加し、混合物を７５℃まで１６時間温めた。加熱は、反応混合物の内部温度が８０℃を超えない速度で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液を緩徐に添加してｐＨ３ないし４まで酸性にした。酸性化の間に、内部温度を５℃未満で維持した。反応混合物を２Ｌの分液ロートに注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し表題の化合物を得た。
【０２８９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０２９０】
【化８５】
2012518603.tif 000099
還流冷却器、加熱マントルを装備した２Ｌの丸底フラスコ中に、Ｎ２下で５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール（４９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）を添加した。トリエチルアミン（５３ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、溶液を、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を添加しながら５５℃まで加熱した。混合物を５５℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を含有する２Ｌの分液ロートに注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。７５：１５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、医療用ビーズシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題の生成物を、１０：１を越える位置異性体純度で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．５Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．０Ｈｚ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３２，３３４（Ｍ＋１、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）。
【０２９１】
中間体５
【０２９２】
【化８６】
2012518603.tif 000100
【０２９３】
エチル［５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
工程１：Ｎ−ベンジル−５−ブロモピリミジン−２−アミン
【０２９４】
【化８７】
2012518603.tif 000101
加熱マントル、還流冷却器を装備した２Ｌの丸底フラスコ中、Ｎ２下で、２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１２５ｇ、６４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５１ｍＬ、１４３５ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（２５０ｍＬ）中のベンジルアミン（９５ｍＬ、８７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、１６時間攪拌した。粗反応混合物を、焼結ガラスロート上、真空下で濾過して、濾過ケーキをエタノール（２×５０ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）でリンスした。濾過ケーキをさらに、真空下で乾燥し、表題の化合物を白色の結晶性の固体として得た。
【０２９５】
工程２：２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２９６】
【化８８】
2012518603.tif 000102
【０２９７】
還流冷却器及び加熱マントルを装備した５Ｌの丸底フラスコ中に、Ｎ２下で、Ｎ−ベンジル−５−ブロモピリミジン−２−アミン（１５０ｇ、５６８ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（６４ｇ、７１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５Ｌ）を添加した。反応混合物を、１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、７５０ｍＬの１：１：２の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：濃ＮＨ４ＯＨ：水を含有する３Ｌの分液ロートに注いだ。水層をＭｅＴＨＦ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなくその後の工程に利用した。
【０２９８】
工程３：Ｎ−ベンジル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２９９】
【化８９】
2012518603.tif 000103
【０３００】
２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３５ｇ、６４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４０ｍＬ）中の懸濁液を１００℃に加熱した。定常流量のＮ２（１７０ｍＬ／ｍｉｎ）を反応混合物上に置き、反応フラスコを開放して維持し、十分通気した。ｔ＝１．５時間、ｔ＝３時間及びｔ＝４時間で、追加の１当量のアジ化ナトリウム（１０．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。全体で５時間の反応時間後、混合物を室温まで冷却させた。反応物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（７５０ｍＬ）を含む２Ｌの分液ロートに注いで、水層をＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を、氷浴中で０℃まで冷却して、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１ないし２に酸性にした。酸性化の間、内部温度を１５℃未満に維持した。水性混合物を分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
【０３０１】
工程４：エチル｛５−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート
【０３０２】
【化９０】
2012518603.tif 000104
加熱マントル及び還流冷却器を装備した２Ｌの丸底フラスコ中に、Ｎ−ベンジル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３１．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（２１ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃に１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水（１Ｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、次いで焼結ガラスロート上、真空下で濾過した。濾過ケーキをさらに水：ＴＨＦ（２．５：１、３００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたケーキを、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）に再懸濁し、次いで水（６４０ｍＬ）を０．５時間にわたって徐々に添加した。懸濁物を０．５時間室温で攪拌し、次いで真空下で焼結ガラスロート上で濾過した。濾過ケーキを２：１の水：ＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で数時間乾燥し、表題の化合物を白色の粉末として得た。
【０３０３】
工程５：エチル［５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０３０４】
【化９１】
2012518603.tif 000105
１Ｌの丸底フラスコ中、エチル｛５−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（３０．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（１１４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を１５分にわたって数回に分けて加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水（５００ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１ＮのＨＣｌ水溶液／食塩水（１：１；２５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。
【０３０５】
工程６：エチル［５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０３０６】
【化９２】
2012518603.tif 000106
【０３０７】
エチル［５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３３０ｍＬ）中の溶液を、塩化アンチモン（ＩＩＩ）（１９．３ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に１５分にわたって滴下した。３時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈して、得られた懸濁物を、真空下で焼結ガラスロート上でセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を含有する２Ｌの分液ロートに注いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。８５：１５のヘキサン：ＥｔＯＡｃないし５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ９．４０（２Ｈ，ｓ）、６．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２６９，２７１（Ｍ＋１，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
【０３０８】
中間体６
【０３０９】
【化９３】
2012518603.tif 000107
エチル｛５−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３１０】
【化９４】
2012518603.tif 000108
磁気スターラーバーを装備した２００ｍＬ圧力フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（５０ｍＬ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉して、反応混合物を１２０℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液ロートに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。−７８℃でＥｔＯＡｃ（約４０ｍＬ）及びヘキサン（約１５０ｍＬ）から再結晶化し、結晶を得て、これを真空下、Ｈｉｒｓｃｈロートで濾紙を通して濾過して収集した。
【０３１１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３１２】
【化９５】
2012518603.tif 000109
磁気スターラーバーを装備した２００ｍＬ圧力フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７３ｍＬ）を加えた。シアン化銅（Ｉ）（２．６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密閉して、１４０℃に１９時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、真空下で焼結ガラスロートの上の短いセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３１４】
【化９６】
2012518603.tif 000110
【０３１５】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬ圧力フラスコ中、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．４３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６４０ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７９０ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉して、反応混合物を１３０℃で１９時間加熱した。冷却した反応混合物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性にしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を固体として得た。
【０３１６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３１７】
【化９７】
2012518603.tif 000111
磁気スターラーバーを装備した５０ｍＬ圧力管に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．７８ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２４ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。反応混合物を、穏やかに加熱しながら最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、沈殿が生じるまでＭｅＯＨを添加した。懸濁物を−７８℃まで１５分間冷却し、次いで濾紙を通して濾過した。得られた白色の固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物を得た。
【０３１８】
工程５：エチル｛５−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩
【０３１９】
【化９８】
2012518603.tif 000112
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジオキサン（４．８ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び４．０Ｍの塩酸を添加した。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、白色の懸濁物とした。懸濁物を、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過して、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５５（２Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６９−２．６７（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．７８（４Ｈ，ｍ），−０．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋１）。
【０３２０】
中間体７
【０３２１】
【化９９】
2012518603.tif 000113
【０３２２】
エチル｛５−［２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３２３】
【化１００】
2012518603.tif 000114
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬ圧力フラスコ中に、エチル５−カルボキシラート２−ブロモチアゾール（６．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４．７５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．２７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。固体を、ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁し、バイアルを密閉して、９０℃に１６時間加熱した。得られた懸濁物を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）で冷却した。混合物を室温で１５分間攪拌し、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄した。表題の化合物は、淡黄色の固体として得た。
【０３２４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３２５】
【化１０１】
2012518603.tif 000115
【０３２６】
磁気スターラーバーを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加した。溶液を、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１７．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）で処理し、出発原料の完全な変換が観察されるまで室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４に酸性にした。得られた懸濁物を２５０ｍＬ分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートして、灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物のカルボン酸を、磁気スターラーバーを装備し、かつＤＭＦ（０．１４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。懸濁物に、塩化オキサリル（０．８５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰の塩化オキサリル及びジクロロメタンを除去して、残渣を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した。懸濁物を、濃ＮＨ４ＯＨ（１．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１６時間攪拌し、白色の懸濁物とした。反応混合物を、水（７５ｍＬ）を含む５００ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。所望の生成物を、灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋１）。
【０３２７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３２８】
【化１０２】
2012518603.tif 000116
【０３２９】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．５０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。懸濁物を、トリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２０分かけてＴＦＡＡ（１．７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０３３０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３３１】
【化１０３】
2012518603.tif 000117
【０３３２】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬ圧力フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２５ｍＬ）を添加した。バイアルを密閉して、反応混合物を、油浴中、１１０℃で１６時間攪拌した。冷却した反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３まで酸性にした。得られた懸濁物を、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄した。灰色の固体を真空下で６時間乾燥し、表題の化合物を得た。
【０３３３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３３４】
【化１０４】
2012518603.tif 000118
【０３３５】
磁気スターラーバーを装備した７５ｍＬの密閉可能な圧力フラスコ中、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）、続いてブロモ酢酸エチル（１．３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密閉して、油浴中で、８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を単一の位置異性体として得た。
【０３３６】
工程６：エチル｛５−［２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩
【０３３７】
【化１０５】
2012518603.tif 000119
【０３３８】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１４．８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を室温で３時間攪拌した。懸濁物をＨｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、得られた白色固体を真空下で２時間乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋１）。
【０３３９】
中間体８
【０３４０】
【化１０６】
2012518603.tif 000120
エチル｛５−［５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩
工程１：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０３４１】
【化１０７】
2012518603.tif 000121
【０３４２】
磁気スターラーバーを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコ中、濃酢酸（５７ｍＬ）中に１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１０．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８．９２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を、臭素（５．６０ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の滴下で処理して、黄色−オレンジ色の懸濁物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、水で洗浄して、淡ベージュ色の固体を得た。
【０３４３】
工程２：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
【０３４４】
【化１０８】
2012518603.tif 000122
【０３４５】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＭｅＣＮ（１１１ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（６．５７ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を０℃まで冷却して、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって滴下した。室温でさらに１時間攪拌した後、反応混合物を焼結ガラスロート上のシリカゲルのパッドを通して濾過して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、灰色がかった白色の固体として得た。
【０３４６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３４７】
【化１０９】
2012518603.tif 000123
【０３４８】
磁気スターラーバーを装備した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．０８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を、減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。
【０３４９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３５０】
【化１１０】
2012518603.tif 000124
【０３５１】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬ圧力フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．４０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．５４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２５ｍＬ）を添加した。バイアルを密閉して、反応混合物を１１０℃で油浴中で１６時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に酸性にし、０．５時間攪拌した。得られた懸濁物を、真空下でＨｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、水で洗浄した（５ｍＬ）。得られたベージュ色のケーキを真空下で６時間乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋１）。
【０３５２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３５３】
【化１１１】
2012518603.tif 000125
【０３５４】
磁気スターラーバーを装備した１０ｍＬの密閉可能な圧力フラスコ中、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、続いてブロモ酢酸エチル（０．３０ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密閉して、油浴中、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、相分離カートリッジ中に注いで、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の位置異性体生成物を得た。
【０３５５】
工程６：エチル｛５−［５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩
【０３５６】
【化１１２】
2012518603.tif 000126
【０３５７】
磁気スターラーバーを装備した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２．４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を、室温で３時間攪拌し、真空下でＨｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄した。表題の化合物を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋１）。
【０３５８】
中間体９
【０３５９】
【化１１３】
2012518603.tif 000127
【０３６０】
エチル［５−（３−ピペラジン−１−イルイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
工程１：ベンジル４−［５−（アミノカルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３６１】
【化１１４】
2012518603.tif 000128
【０３６２】
エタノール（６０ｍＬ）中、３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド（中間体３，６．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。溶媒をエバポレートして、混合物を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、懸濁物をＨｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、得られた固体を水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、表題の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋１）。
【０３６３】
工程２：ベンジル４−［５−（アミノカルボニル）イソオキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３６４】
【化１１５】
2012518603.tif 000129
【０３６５】
ベンジル４−［５−（アミノカルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．７８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）中の攪拌懸濁物に、ヨウ素（４．４７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流温度で１２時間加熱した。冷却後、混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。溶媒を減圧下でエバポレートし、混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で粉砕した。得られた懸濁物を、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、水、続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋１）。
【０３６６】
工程３：ベンジル４−（５−シアノイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３６７】
【化１１６】
2012518603.tif 000130
【０３６８】
ベンジル４−［５−（アミノカルボニル）イソオキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（１．９５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温めて、０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、混合物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６９】
工程４：ベンジル４−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３７０】
【化１１７】
2012518603.tif 000131
【０３７１】
ベンジル４−（５−シアノイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３．１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．９４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．１２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びヘキサン（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＨｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、水、続いてヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１）。
【０３７２】
工程５：ベンジル４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］イソオキサゾール−３−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３７３】
【化１１８】
2012518603.tif 000132
【０３７４】
ベンジル４−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートして、混合物を水（２５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁物を、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、表題の生成物を単一の位置異性体として得た。より極性の異性体、ベンジル４−｛５−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］イソオキサゾール−３−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラートが、濾液中に存在した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）。
【０３７５】
工程６：エチル［５−（３−ピペラジン−１−イルイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０３７６】
【化１１９】
2012518603.tif 000133
【０３７７】
ベンジル４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］イソオキサゾール−３−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（３．２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．０７７ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒をエバポレートして表題の生成物を固体として得て、これを精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ６．９４（１Ｈ，ｓ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋１）。
【０３７８】
中間体１０
【０３７９】
【化１２０】
2012518603.tif 000134
【０３８０】
１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
【０３８１】
【化１２１】
2012518603.tif 000135
【０３８２】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬ圧力バイアルに、ラセミのＢＩＮＡＰ（０．６２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１５２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空下で（１ｍｍＨｇ）排気して、窒素を充填し戻した（３回繰り返した）。フラスコに、トルエン（５ｍｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−ヨードベンゼン（２．８２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。濃い色の懸濁物を定常流量の窒素を用いて１０分間脱気し、次いで１２０℃へ１６時間加熱した。得られた濃褐色の懸濁物を、室温まで冷却して、焼結ガラスロート上のシリカゲルのパッドを通して濾過して、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）。
【０３８３】
工程２：１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩
【０３８４】
【化１２２】
2012518603.tif 000136
【０３８５】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１．０７９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８．２０ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）中の４．０ＭのＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。懸濁物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。得られた淡黄色の固体を真空ポンプで１時間乾燥した。
【０３８６】
中間体１１
【０３８７】
【化１２３】
2012518603.tif 000137
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３８９】
【化１２４】
2012518603.tif 000138
【０３９０】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、真空下で（１ｍｍＨｇ）排気して、Ｎ２を戻し充填した（３回繰り返した）。固体を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）で希釈して、１０分間脱気し、その後に、８０℃で３日間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、焼結ガラスロート上のセライトのパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を油状に濃縮し、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物を得た。
【０３９１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３９２】
【化１２５】
2012518603.tif 000139
【０３９３】
磁気スターラーバーを装備した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を添加した。ここに、臭化銅（ＩＩ）（１．４０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を２時間加熱還流した。冷却した反応混合物を、焼結ガラスロート上のセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）、で希釈して、２５０ｍＬ分液ロートに注いだ。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を取り除いた。水層を、１０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．６５０ｍｌ、６．５０ｍｍｏｌ）でｐＨ＝１０まで塩基性にし、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（２．００ｍｌ、８．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。混合物を２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層（上記の事前の作業由来の有機層を含む）を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３９０，３９２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９４】
中間体１２
【０３９５】
【化１２６】
2012518603.tif 000140
【０３９６】
１−ブロモ−２−（ブタン−２−イル）ベンゼン
磁気スターラーバーを装備した０℃に冷却した５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−ｓｅｃ−ブチルアニリン（５．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（９．５ｍＬ）中に溶解した。亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の水（４．２ｍＬ）溶液を、最初の溶液に滴下した。得られた溶液を、還流している臭化銅（Ｉ）（２．６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（２．３ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温まで冷却し、次いで５００ｍＬの分液ロートに注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０３９７】
中間体１３
【０３９８】
【化１２７】
2012518603.tif 000141
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
工程１：（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノール
【０４００】
【化１２８】
2012518603.tif 000142
【０４０１】
磁気スターラーバーを装備した５００ｍＬの丸底フラスコ中、２−ブロモ−４−クロロフェニル安息香酸（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２．５ｍＬ）中に溶解した。これを室温で１８時間撹拌した。混合物を１０％のＨＣｌ水溶液でクエンチして、１０００ｍＬの分液ロートに注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートして表題の化合物を得た。
【０４０２】
工程２：［（２−ブロモ−４−クロロベンジル）オキシ］（トリプロパン−２−イル）シラン
【０４０３】
【化１２９】
2012518603.tif 000143
【０４０４】
磁気スターラーバーを装備したマイクロ波バイアル中、（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノール（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、クロロトリイソプロピルシラン（６．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６．２ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）と混合した。その管を密閉して、マイクロ波オーブン中で１１０℃で１０分間加熱した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチして、これを５００ｍＬ分液ロートに注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４０５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（５−クロロ−２−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０６】
【化１３０】
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【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（５−クロロ−２−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例１６の工程３に従って得た。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４０８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４０９】
【化１３１】
2012518603.tif 000145
【０４１０】
磁気スターラーバーを装備した４００ｍＬのＮａｌｇｅｎｅビーカー中、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（５−クロロ−２−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４６ｍＬ）に溶解し、これを−７８℃に冷却した。ＨＦピリジン（１２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加して、これを室温まで温めた。ＴＢＡＦ（１Ｍ，１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、これを飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）上で注意深くクエンチした。次いでこれを１Ｌの分液ロートに移して、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４１１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１２】
【化１３２】
2012518603.tif 000146
【０４１３】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中に溶解し、これを０℃まで冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り出した。２時間後、反応混合物を、１００ｍＬの１ＮのＮａＯＨを含有する２５０ｍＬ分液ロートに移して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４１４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１５】
【化１３３】
2012518603.tif 000147
【０４１６】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１．５ｍＬ）中に溶解して、これを−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加して、これを室温まで温めた。１時間後、これを４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含む１２５ｍＬの分液ロートに移して、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィー及び逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た。
【０４１７】
中間体１４
【０４１８】
【化１３４】
2012518603.tif 000148
【０４１９】
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン
工程１：２−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン
【０４２０】
【化１３５】
2012518603.tif 000149
【０４２１】
磁気スターラーバーを装備した５００ｍＬの丸底フラスコ中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２４．７ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、これを０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２７．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（１０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中、反応混合物に添加した。これを室温で１８時間撹拌した。これを、３００ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液を含む１０００ｍＬの分液ロートに移して、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４２２】
工程２：２−ブロモ−４−フルオロ−１−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン
【０４２３】
【化１３６】
2012518603.tif 000150
【０４２４】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの火力乾燥した丸底フラスコ中、ジエチル亜鉛（１．１ｇ，９．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、これを０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を、極めて緩徐に添加した。２０分後、ジヨードメタン（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を添加した。２０分後、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２の中の溶液を添加した。反応混合物を室温まで温めて、これを４０分間撹拌した。次いで、これを、７５ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液を含む２５０ｍＬ分液ロートに移し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。１００％ヘキサンで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４２５】
中間体１５
【０４２６】
【化１３７】
2012518603.tif 000151
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
工程１：１−ブロモ−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゼン
【０４２８】
【化１３８】
2012518603.tif 000152
【０４２９】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中、２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、これを−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をＴＬＣでモニターした。出発原料が消失した後、反応混合物を、ビーカー中で５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、これを２５０ｍＬ分液ロート中に移して、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。１００％ヘキサンで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４３１】
【化１３９】
2012518603.tif 000153
【０４３２】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの火力乾燥した丸底フラスコ中、１−ブロモ−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゼン（９５２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）中に溶解し、これを−７８℃まで冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を滴下した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（８５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を添加した。１５分後、反応混合物を室温まで温めた。１．５時間後、これを、５０ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液を含む１２５ｍＬ分液ロートに移して、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４３３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４３４】
【化１４０】
2012518603.tif 000154
【０４３５】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８．８ｍＬ）中に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。これを、５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを含有する１２５ｍＬ分液ロート中に移し、ジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４３６】
中間体１６
【０４３７】
【化１４１】
2012518603.tif 000155
【０４３８】
［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４３９】
【化１４２】
2012518603.tif 000156
【０４４０】
２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．９５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中の−７８℃溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１２．６ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。−７８℃で２ないし３分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を反応混合物に添加した。添加終了後、冷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を、−１０℃まで再冷却して、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。混合物を分液ロートに注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０４４１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４４２】
【化１４３】
2012518603.tif 000157
【０４４３】
スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６３１ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（６．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、反応混合物中に浸漬したニードルに窒素を通して、１０分間脱気した。次いで、トリシクロヘキシルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃、窒素雰囲気下、２４時間加熱し、その後、これを水でクエンチした。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を分液ロートに注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４４４】
工程３：［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
【０４４５】
【化１４４】
2012518603.tif 000158
【０４４６】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬ丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。ここに、４ＭのＨＣｌのジオキサン中の溶液（５．０４ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、得られた物質をジエチルエーテル（５ｍＬ）中で３０分間粉砕した。固体を濾過によって収集して、真空下で乾燥した。表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
中間体１７
【０４４８】
【化１４５】
2012518603.tif 000159
【０４４９】
（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４５０】
【化１４６】
2012518603.tif 000160
【０４５１】
−７８℃で攪拌下、塩化ｎ−ブチルマグネシウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．７５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン（２．００ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−３０℃で１時間攪拌した。次いで、１−Ｂｏｃ−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）ピペリジン（１．３６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、クエン酸水溶液を添加して処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、エバポレートした。残渣を、コンビフラッシュ（０ないし２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラートを透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｄ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４５２】
工程２：（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
【０４５３】
【化１４７】
2012518603.tif 000161
【０４５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して固体を収集し、２０ｍＬのエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，１Ｈ）、３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｄ，２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋１）。
【０４５５】
中間体１８
【０４５６】
【化１４８】
2012518603.tif 000162
【０４５７】
［２−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロフェニル］（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
工程１：テトラクロロマンガン酸ジリチウム（Ｌｉ２ＭｎＣｌ４）
【０４５８】
【化１４９】
2012518603.tif 000163
【０４５９】
０．２５モルのＭｎＣｌ２及び０．５モルのＬｉＣｌの混合物を１Ｌのフラスコ中、２００℃へ真空下で３時間加熱した。最後に、ヒートガンを用いて、フラスコの壁及び栓を乾燥した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを添加して容積を１Ｌに調節した。混合物を室温で一晩攪拌し、わずかに濁った溶液を得た。試薬は、攪拌しながら、調製された試薬から所望の容積を移し、以下の反応で用いた。
【０４６０】
工程２：クロロ（１−メチルピペリジン−４−イル）マグネシウム
【０４６１】
【化１５０】
2012518603.tif 000164
【０４６２】
マグネシウムの削りくず（１４．５ｇ、６００ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７００ｍＬ）と混合して、１，２−ジブロモエタン（２．５９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ガスの発生が終わった後、新しく蒸留した４−クロロ−１−メチルピペリジン（８０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を、温和な還流を維持する速度でマグネシウム（１４．５８ｇ、６００ｍｍｏｌ）に滴下した。一旦添加が終了すれば、混合物を２時間還流し、次に冷却した。このグリニャール試薬をそのまま以下の反応に用いた。
【０４６３】
工程３：（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン
【０４６４】
【化１５１】
2012518603.tif 000165
【０４６５】
室温で攪拌した２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の懸濁物に、塩化オキサリル（４．０ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を７０℃で６時間攪拌し、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。次いで、クロロ（１−メチルピペリジン−４−イル）マグネシウム（２８．５ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、室温まで温めた。反応混合物を、氷浴中で冷却し、水（２００ｍＬ）を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、０ないし１５％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ；１００ｇが事前充填されている）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノンを黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔｄ，１Ｈ）、２．９７（ｔｔ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄ，２Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋１）。
【０４６６】
工程４：［２−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロフェニル］（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン
【０４６７】
【化１５２】
2012518603.tif 000166
【０４６８】
スターラーバーを装備した火力乾燥した丸底フラスコ中に、Ｌｉ２ＭｎＣｌ４（４６．６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、−７８℃に冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１５．１４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−４６℃（ＭｅＣＮ及びドライアイス）で１５分間攪拌した。これを−７８℃に冷却して、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を急速に添加した。−２０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて−２０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、エバポレートした。残渣を、０ないし１５％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ；１００ｇを事前充填している）上のカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロフェニル］（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノンを黄色がかった油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋１）。
【０４６９】
工程５：［２−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロフェニル］（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
【０４７０】
【化１５３】
2012518603.tif 000167
【０４７１】
［２−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロフェニル］（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（１．１３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）に反応管中で溶解し、１−クロロエチルクロロギ酸エステル（０．５４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を、７５℃に１時間加熱した。反応混合物を、冷却して２．５ｍＬのメタノールを添加した；反応物を、７５℃まで０．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、沈殿物を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、［２−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロフェニル］（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋１）。
【０４７２】
中間体１９
【０４７３】
【化１５４】
2012518603.tif 000168
【０４７４】
［５−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン
磁気スターラーバーを装備した、火力乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコ中に、無水塩化亜鉛＊（０．６８１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（８．３３ｍＬ）を添加した。次いで、ここに窒素下でイソプロピル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ，２．５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。得られた白色のスラリーを、５０℃で３時間攪拌した（＊市販の塩化亜鉛を、火炎中で注意深く融かし、次に真空下で１時間乾燥して白色の粉末を得た）。磁気スターラーバーを装備した別の５０ｍＬの火力乾燥した丸底フラスコ中で、（２−ブロモ−５−フルオロシクロヘキシル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８．３３ｍｌ）中の溶液を、連続して［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、次にヨウ化銅（Ｉ）（０．０３８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で３時間攪拌されたアルキル亜鉛のスラリーを次に、臭化アリール出発原料中に室温で緩徐にカニュレーションして、得られた濃褐色の混合物を、暗野中、室温で４８時間攪拌させた。次いで、反応物を、１００ｍＬのＮａ２ＣＯ３でクエンチし、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。得られたエマルジョンをセライトで濾過して、ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、層を分離した。さらに、水層を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲル上（０ないし１０％のＭｅＯＨをＣＨ２Ｃｌ２に含む）で自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その後、得られた油状物をエーテル／ヘキサンを用いて粉砕し、表題の化合物をオレンジ色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３２−７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．０５−７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０１（１Ｈ，ｄｄ）、３．０−３．１（１Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、１．９５−２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．２０−１．２４（６Ｈ，ｄ）。
参考文献：Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，第４４巻、第２０号、３３０７頁．
【０４７５】
中間体２０
【０４７６】
【化１５５】
2012518603.tif 000169
【０４７７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．１８６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０１７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）の中の脱気した溶液に、トリメチルボロキシン（０．６９３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、続いてＮａｊｅｒａ触媒（ジ−μ−クロロビス［５−ヒドロキシ−２−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）二量体）（０．０２１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で２０時間還流した。反応物にさらに、追加の３×２１０ｍｇのＮａｊｅｒａ触媒及び２×３．５ｇのトリメチルボロキシンを２時間にわたって充填した。４．５時間還流後、反応物を冷却して、１５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲル上（０ないし５０％のＥｔＯＡｃをヘキサン中に含有）で自動化フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物及び出発原料の２：１の分離できない混合物を得た。不純生成物を、さらに精製することなく次に用いた。
参考文献：Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ  Ｅｄ．２００２，４１，第１号１７９頁。
【０４７８】
以下の実施例は、本発明を例示するために示しており、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０４７９】
実施例１
【０４８０】
【化１５６】
2012518603.tif 000170
【０４８１】
［５−（５−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４８２】
【化１５７】
2012518603.tif 000171
【０４８３】
凝縮装置及び磁気スターラーバーを装備した１Ｌのフラスコ中に、２−クロロピラジン（２０．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３３．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９．８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２２５ｍＬ）及びＤＭＦ（２２５ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃へ３日間加熱した。混合物を冷却して、食塩水（６００ｍＬ）を含む１Ｌの分液ロート中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃないし２０：８０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た。
【０４８４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４８５】
【化１５８】
2012518603.tif 000172
【０４８６】
磁気スターラーバーを装備した２５０ｍＬフラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却して、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、５時間にわたって滴下した。混合物を０℃で１９時間攪拌し、次いで２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含有する５００ｍＬの分液ロートに注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃないし５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、３．６６−３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．５６（４Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０４８７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４８８】
【化１５９】
2012518603.tif 000173
【０４８９】
磁気スターラーバーを装備した２０ｍＬのマイクロ波管中に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。窒素ガスを、２分間、溶液中にバブリングし、シアン化銅（Ｉ）（０．９１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。管を密閉して、１５０℃へ２０分間、マイクロ波リアクター中で加熱した。反応混合物を、焼結ガラスロート上でセライト上のパッドを通して濾過して、濾液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いだ。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。表題の化合物をさらに精製することなく工程４に用いた。
【０４９０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４９１】
【化１６０】
2012518603.tif 000174
【０４９２】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬ圧力管中に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２６１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３２２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。管を密閉して、１３０℃に１９時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を含む７５ｍＬ分液ロートに注いだ。水層をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２に酸性にした。得られた沈殿物を真空濾過して収集し、表題の化合物を得た。
【０４９３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４９４】
【化１６１】
2012518603.tif 000175
【０４９５】
磁気スターラーバーを装備した２０ｍＬ圧力バイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４８５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（３６６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を添加した。管を密閉して、８０℃１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、３０ｍＬの飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液を含む７５ｍＬ分液ロートに注いだ。水層を、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。表題の化合物は、位置異性体の１：１の混合物として得て、さらに精製することなく工程６に用いた。
【０４９６】
工程６：エチル｛５−［５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩
【０４９７】
【化１６２】
2012518603.tif 000176
【０４９８】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬフラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（アルキル化したテトラゾール位置異性体の１：１混合物として、２８６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３．４ｍＬ）を添加した。１時間後、溶媒を減圧下でエバポレートした。反応混合物（アルキル化したテトラゾール位置異性体の１：１混合物）を、次の工程で直接用いた。
【０４９９】
工程７：エチル［５−（５−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０５００】
【化１６３】
2012518603.tif 000177
【０５０１】
磁気スターラーバーを装備した１０ｍＬフラスコ中に、エチル｛５−［５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩（アルキル化したテトラゾール位置異性体の１：１混合物として、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１．３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、３０ｍＬの飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液を含む７５ｍＬ分液ロートに注いで、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃないし２０：８０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１０：１より大きい位置異性体純度で得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１９，５２１（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０５０２】
工程８：［５−（５−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５０３】
【化１６４】
2012518603.tif 000178
【０５０４】
磁気スターラーバーを装備した１０ｍＬフラスコ中に、エチル［５−（５−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）を添加した。溶液を、室温で４５分間攪拌し、次いで３０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を含む７５ｍＬ分液ロートに注いだ。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートし、表題の化合物を灰色がかった白色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、７．７５−７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、３．８０−３．７０（６Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４９１，４９３（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０５０５】
実施例２
【０５０６】
【化１６５】
2012518603.tif 000179
【０５０７】
｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：エチル｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート
【０５０８】
【化１６６】
2012518603.tif 000180
【０５０９】
エチル｛５−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩（中間体６、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）安息香酸（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を、磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコ中で合わせた。溶液を、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジを通過させた。水層をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）。
【０５１０】
工程２：｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５１１】
【化１６７】
2012518603.tif 000181
【０５１２】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）及び１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌して、ｐＨ５の緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４，５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮して白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ８．９８（２Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、４．０８−４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．９０−３．８０（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．２０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋１）。
【０５１３】
実施例３
【０５１４】
【化１６８】
2012518603.tif 000182
【０５１５】
｛５−［２−（４−｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：エチル｛５−［２−（４−｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート
【０５１６】
【化１６９】
2012518603.tif 000183
【０５１７】
磁気スターラーバーを装備した１０ｍＬバイアル中に、エチル｛５−［２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩（中間体７，７５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。溶液を、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（９４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、直接、シリカゲル上に置いて、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、白色の固体として単離した。
【０５１８】
工程２：｛５−［２−（４−｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５１９】
【化１７０】
2012518603.tif 000184
【０５２０】
磁気スターラーバーを装備した５ｍＬバイアル中に、エチル｛５−［２−（４−｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。溶液を、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にした。得られた乳白色の懸濁物を濾紙を通して濾過し、水（１ｍＬ）及びジエチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で２時間乾燥し、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ７．８８−７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、４．０２−３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．６４−３．４６（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）。
【０５２１】
実施例４
【０５２２】
【化１７１】
2012518603.tif 000185
【０５２３】
｛５−［５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：エチル｛５−［５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート
【０５２４】
【化１７２】
2012518603.tif 000186
【０５２５】
磁気スターラーバーを装備した５ｍＬバイアル中に、エチル｛５−［５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート塩酸塩（中間体８，１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（７２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、相分離器カートリッジ中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物は、白色の泡状物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）。
【０５２６】
工程２：｛５−［５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５２７】
【化１７３】
2012518603.tif 000187
【０５２８】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル｛５−［５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間加熱還流し、室温まで冷却して、１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。表題の化合物は、固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．８０（２Ｈ，ｓ）、４．０７−３．９１（２Ｈ，ｍ）、３．８４−３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．７４−３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．５４−３．４３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋１）。
【０５２９】
実施例５
【０５３０】
【化１７４】
2012518603.tif 000188
【０５３１】
｛５−［３−（４−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
エチル［５−（３−ピペラジン−１−イルイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体９，２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８μＬ，０．１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５０μＬ）中の溶液に、３−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で１５時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（３００μＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（９８μＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）で希釈した。１５分間の攪拌後、混合物を酢酸（２００μＬ）で酸性化し、溶媒を減圧下でエバポレートした。混合物を、溶媒系としてＣＨ３ＣＮ／水（＋０．６％  ＨＣＯ２Ｈ）を用いて逆相（Ｃ−１８）セミ分取ＨＰＬＣで直接精製して、所望の生成物を得た。
【０５３２】
実施例６
【０５３３】
【化１７５】
2012518603.tif 000189
【０５３４】
［５−（３−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５３５】
【化１７６】
2012518603.tif 000190
【０５３６】
磁気スターラーバーを装備した５０ｍＬ圧力バイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びラセミのＢＩＮＡＰ（１．３４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを真空下で（１ｍｍＨｇ）排気して、Ｎ２を戻し充填した（３回繰り返した）。トルエン（１０ｍＬ）及び３−ブロモ−４−クロロベンゾトリフルオリド（３．０６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、バイアルに添加して、溶媒を窒素の定常流を用いて１０分間脱気して、その後に１２０℃へ１６時間加熱した。反応混合物を、焼結ガラスロート上のセライトのプラグを通じて濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。
【０５３７】
工程２：１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン塩酸塩
【０５３８】
【化１７７】
2012518603.tif 000191
【０５３９】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）中の４．０ＭのＨＣｌを添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。懸濁物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄する。表題の化合物を、淡黄色の固体として得て、これを真空下で１時間乾燥した。
【０５４０】
工程３：３−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０５４１】
【化１７８】
2012518603.tif 000192
【０５４２】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬ密閉可能な圧力フラスコ中に、３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド（中間体３，９００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン塩酸塩（１．４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。固体を、ブタン−１−オール（１５ｍＬ）中に懸濁し、バイアルを密閉した。得られた茶色っぽい懸濁物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、２５０ｍＬの丸底フラスコ中にデカントして、固体炭酸ナトリウムを酢酸エチルを用いて底で洗浄した。デカントした混合物及び酢酸エチルを減圧下で濃縮した。還流冷却器及び磁気スターラーバーを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコに、上記で得られた粗反応混合物、ヨウ素（１．７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９５０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１５時間、還流温度で加熱した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡褐色の固体として得た。
【０５４３】
工程４：３−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−カルボニトリル
【０５４４】
【化１７９】
2012518603.tif 000193
【０５４５】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミド（７００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＦＡＡ（０．５３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色の溶液を、０℃で２０分間攪拌し、次いで室温まで２０分間温め、反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液ロートに注いで、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。
【０５４６】
工程５：１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−ｙｌ］ピペラジン
【０５４７】
【化１８０】
2012518603.tif 000194
【０５４８】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬ圧力フラスコ中に、３−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−カルボニトリル（６２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５６０ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４６０ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加した。得られたバイアルを密閉して、混合物を１１０℃に１６時間加熱した。冷却した混合物を、１２５ｍＬフラスコに注ぎ、１ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、続いて１時間攪拌し懸濁物とした。ベージュ色の懸濁物を、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、水で洗浄した（２×５ｍＬ）。得られたベージュ色の固体を、メタノールといっしょにエバポレートして水を除去して、真空下で２時間乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋１）。
【０５４９】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０５５０】
【化１８１】
2012518603.tif 000195
【０５５１】
磁気スターラーバーを装備した１０ｍＬ密閉可能な圧力フラスコに、１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］ピペラジン（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。溶液を、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、バイアルを密閉して、８０℃で１時間加熱した。冷却した懸濁物を、水（７５ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中２５％ジエチルエーテルないしヘキサン中８０％ジエチルエーテルで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を単一の位置異性体として得た。
【０５５２】
工程７：［５−（３−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５５３】
【化１８２】
2012518603.tif 000196
【０５５４】
磁気スターラーバーを装備した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び８８％ギ酸水溶液（３．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を、１００℃へ１時間加熱して、淡黄色の溶液とした。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁物を、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、水で洗浄して（２ｍＬ）、固体をメタノールといっしょにエバポレートし、真空下で乾燥して所望の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．７１（１Ｈ，ｂｓ）、７．４７（２Ｈ，ｂｓ）、７．３１（１Ｈ，ｂｓ）、５．８６（２Ｈ，ｓ）、３．１８（４Ｈ，ｂｓ）、２．５１（４Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）。
【０５５５】
実施例７
【０５５６】
【化１８３】
2012518603.tif 000197
【０５５７】
［５−（３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
工程１：１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
【０５５８】
【化１８４】
2012518603.tif 000198
【０５５９】
３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．１３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２．１４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（３．０ｍＬ）の混合物を１６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。１００％のＣＨ２Ｃｌ２ないし８０：２０：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋１）。
【０５６０】
工程２：３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０５６１】
【化１８５】
2012518603.tif 000199
【０５６２】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、エタノール（５ｍＬ）、３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド（中間体３，５８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（８４９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、）続いてＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１６時間加熱還流した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た。
【０５６３】
工程３：３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０５６４】
【化１８６】
2012518603.tif 000200
【０５６５】
３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド（７０４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４８４ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６ｍＬ）中の攪拌懸濁物に、ヨウ素（５７３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６時間還流した。追加のヨウ素（２４９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに３時間行った。混合物を室温まで冷却して、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を約５分間攪拌し、焼結ガラスロート上のセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、２５０ｍＬ分液ロートに注いで、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中９５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）。
【０５６６】
工程４：３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−カルボニトリル
【０５６７】
【化１８７】
2012518603.tif 000201
【０５６８】
３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の懸濁物を、−７８℃まで冷却した。ＴＦＡＡ（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加し、反応混合物を緩徐に０℃まで３０分にわたって温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。１００％トルエンで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０５６９】
工程５：１−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
【０５７０】
【化１８８】
2012518603.tif 000202
【０５７１】
３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−カルボニトリル（１５７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５４ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（７４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁物を７５℃まで２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋１）。
【０５７２】
工程６：［５−（３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５７３】
【化１８９】
2012518603.tif 000203
【０５７４】
１−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（１５５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１３μＬ、１．２１９ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（９１μＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉して、反応物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液を含む１２５ｍＬ分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（４ｍＬ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに入れ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理した。室温で０．５時間攪拌した後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。１００％のＣＨ２Ｃｌ２ないし７０：２８．５：１：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製した。濃縮及びＥｔ２Ｏ／ヘプタンでいっしょにエバポレーション後、上記と同じように水性ワークアップを行った。表題の化合物を、Ｅｔ２Ｏ／ＭＴＢＥから再結晶化して、白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１３．９２（１Ｈ，ｂｓ）、７．３９−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、３．５２−３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．３０（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋１）。
マイナーな位置異性体（極性の少ない酸）を、黄褐色の固体として単離した：
【０５７５】
【化１９０】
2012518603.tif 000204
【０５７６】
［５−（３−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１３．８９（１Ｈ，ｂｓ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６８（２Ｈ，ｓ）、３．５１−３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．３８−３．３１（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋１）。
【０５７７】
実施例８
【０５７８】
【化１９１】
2012518603.tif 000205
【０５７９】
［５−（２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
【０５８０】
【化１９２】
2012518603.tif 000206
【０５８１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（３．７８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７．８５ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．８６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１９時間攪拌した。二番目のＨＡＴＵ（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１９時間攪拌した。混合物を、水（１５０ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０５８２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン−１−カルボキシラート
【０５８３】
【化１９３】
2012518603.tif 000207
【０５８４】
１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１．３６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．７Ｍ、５．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。−７８℃で０．５時間攪拌した後、生成物のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をシリンジで添加して、反応混合物を室温まで温めた。６時間後、反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０５８５】
工程３：アゼチジン−３−イル［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン塩酸塩
【０５８６】
【化１９４】
2012518603.tif 000208
【０５８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコ中に、４ＭのＨＣｌのジオキサン中の溶液（１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２といっしょにエバポレートし、表題の化合物を固体として得た。
【０５８８】
工程４：エチル［５−（２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０５８９】
【化１９５】
2012518603.tif 000209
【０５９０】
５ｍＬマイクロ波バイアルにアゼチジン−３−イル［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、エチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体１，７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）及びＤＢＵ（５１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクター中で１５分間１２０℃で加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）を含む７５ｍＬ分液ロートに注いで、３：１のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５ｍＬ）中で１６時間攪拌して、濾過後に淡黄色の固体を得た。
【０５９１】
工程５：［５−（２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５９２】
【化１９６】
2012518603.tif 000210
【０５９３】
エチル［５−（２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（３９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１．０ＮのＬｉＯＨ水溶液（１６７μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで酢酸（３０μＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配し、相分離器カートリッジを用いて分離した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ｍＬ）中で２時間攪拌し、濾過後に白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９４−７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．９０−７．７９（４Ｈ，ｍ）、５．６６（２Ｈ，ｓ）、４．７４−４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．４８−４．４３（２Ｈ，ｍ）、４．３８−４．３３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１）。
【０５９４】
実施例９
【０５９５】
【化１９７】
2012518603.tif 000211
【０５９６】
｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５９７】
【化１９８】
2012518603.tif 000212
【０５９８】
磁気スターラーバーを装備した２５０ｍＬフラスコ中に、２−ブロモベンゾトリフルオリド（３．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を−７８℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中に１．７Ｍ、１９．０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって滴下した。−７８℃で０．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を反応混合物に添加した。添加の終了時、冷浴を取り除いて反応混合物を室温まで温め、この温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を１０％のＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を含む５００ｍＬ分液ロート中に注いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を透明な油状物として得た。
【０５９９】
工程２：ピペリジン−４−イル［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン塩酸塩
【０６００】
【化１９９】
2012518603.tif 000213
【０６０１】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬフラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０．５ｍＬ）及びジオキサン（１７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．９１−８．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、３．４８−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．４０−３．２４（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋１）。
【０６０２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート
【０６０３】
【化２００】
2012518603.tif 000214
【０６０４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを、実施例８の工程４に記載の手順に従い、ただし中間体２を用いて調製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【０６０５】
工程４：｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６０６】
【化２０１】
2012518603.tif 000215
【０６０７】
｛５−［２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸を、実施例８の工程５に記載の手順に従って調製し、表題の化合物を灰色がかった白色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８３−７．７４（４Ｈ，ｍ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．５０−３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．３３−３．２１（４Ｈ，ｍ）、１．８３−１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０６０８】
実施例１０
【０６０９】
【化２０２】
2012518603.tif 000216
【０６１０】
［５−（３−｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ピリジン−２−イルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
【０６１１】
【化２０３】
2012518603.tif 000217
【０６１２】
磁気スターラーバーを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（９．００ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１００ｍＬ）中のジ−２−ピリジルカルボナート（９．３４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、触媒量のＤＭＡＰ（０．２４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を透明な油状物として得た。
【０６１３】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６１４】
【化２０４】
2012518603.tif 000218
【０６１５】
磁気スターラーバーを装備した１０ｍＬ圧力バイアル中に、Ｎ２下で、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ピリジン−２−イルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（５５０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（５６１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空下で（１ｍｍＨｇ）排気して、Ｎ２を戻し充填した（３回繰り返した）。固体を、１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に懸濁して、得られた混合物を５０℃まで１６時間一晩加熱した。冷却した混合物を、水（１００ｍＬ）を含有する２５０ｍＬ分液ロートに注いで、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【０６１６】
工程３：（２−クロロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
【０６１７】
【化２０５】
2012518603.tif 000219
【０６１８】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた懸濁物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。得られた淡黄色の固体を真空下で１時間乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋１）。
【０６１９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０６２０】
【化２０６】
2012518603.tif 000220
【０６２１】
磁気スターラーバーを装備した１５ｍＬ圧力フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体４，２９９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２２７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。無水ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉して、混合物を１１５℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を油状物として得た。
【０６２２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０６２３】
【化２０７】
2012518603.tif 000221
【０６２４】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を添加した。得られた溶液に、ＣＡＮ（３９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下して処理し（０．５時間にわたって４当量部添加した）。反応混合物を、最終の添加後さらに０．５時間攪拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに中に注いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）。
【０６２５】
工程６：［５−（３−｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０６２６】
【化２０８】
2012518603.tif 000222
【０６２７】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びギ酸水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１００℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を、水（７ｍＬ）で処理し、室温で１０分間攪拌し、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通じて濾過し、水で洗浄した（２ｍＬ）。得られた固体をメタノールといっしょにエバポレートし、真空下で一晩乾燥して所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．６３−７．４５（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）、４．０９（１Ｈ，ｂｓ）、３．８３−３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．０４−３．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８８−１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．６７−１．５７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１）。
【０６２８】
実施例１１
【０６２９】
【化２０９】
2012518603.tif 000223
【０６３０】
（５−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【０６３１】
【化２１０】
2012518603.tif 000224
【０６３２】
ジイソプロピルアミン（２．３６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で５分攪拌した後、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中の溶液を添加した。混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．９２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を添加した。−７８℃でさらに１５分後、混合物を室温まで温めて、その時点で、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１５％（ｗ／ｗ）のＫＨＳＯ４溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中１ないし１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た。
【０６３３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【０６３４】
【化２１１】
2012518603.tif 000225
【０６３５】
５ｍＬ圧力管に、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１４２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を、標準の凍結／ポンプ／解凍（ｆｒｅｅｚｅ／ｐｕｍｐ／ｔｈａｗ）方法（３×繰り返した）を利用して脱気して、管を密閉した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。混合物を約４５℃に冷却し、焼結ガラスロート上のセライトのパッドを通して濾過した。濾液を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２とともに激しく攪拌し、相分離器カートリッジを通過させて有機層を単離した。有機層を、減圧下で濃縮して、残渣をヘキサン中１ないし１０％のＥｔＯＡｃという勾配で溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物を得た。
【０６３６】
工程３：４−（３−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
【０６３７】
【化２１２】
2012518603.tif 000226
【０６３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、この時点でＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。室温でさらに１時間攪拌した後、生成物を、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過して単離し、灰色がかった白色の固体を得た。
【０６３９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０６４０】
【化２１３】
2012518603.tif 000227
【０６４１】
２ｍＬマイクロ波バイアルに、４−（３−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体２，１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１．７ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクター中で、１１０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を、水（１０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注いで、２：１のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（２：１比，３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中、５ないし１５％のＥｔＯＡｃという勾配で溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
【０６４２】
工程５：（５−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
【０６４３】
【化２１４】
2012518603.tif 000228
【０６４４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（１０４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、８８％ギ酸（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１００℃で１．５時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加して、懸濁物を３０分間室温で攪拌し、次いで減圧下で濾紙を通して濾過した。濾過後、生成物を真空下で乾燥し、次いで、１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中で１時間激しく攪拌して、濾過後に淡緑色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．５５−７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．４９−７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３４（１Ｈ，ｍ）、６．３９−６．３６（１Ｈ，ｍ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、４．２２−４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．８５−３．８０（２Ｈ，ｍ）、２．７１−２．６６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４０３，４０５（Ｍ＋１，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
【０６４５】
実施例１２
【０６４６】
【化２１５】
2012518603.tif 000229
【０６４７】
（５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：エチル（５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０６４８】
【化２１６】
2012518603.tif 000230
【０６４９】
２ｍＬマイクロ波バイアル中に、エチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体１，８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１．３ｍＬ）及びＤＢＵ（０．１０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉して、反応混合物を、マイクロ波リアクター中で、１２０℃で１５分間加熱した。冷却した反応混合物を、水（１０ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（３：１比，３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、さらに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。反応混合物を、ヘキサン中５ないし４０％のＥｔＯＡｃという勾配で溶出すするシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｍＬ）中で１６時間攪拌し、濾過後に灰色がかった白色の固体を得た。
【０６５０】
工程２：（５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
【０６５１】
【化２１７】
2012518603.tif 000231
【０６５２】
エチル（５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、室温で１．０Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応を、酢酸（４０μＬ）で処理して、定常流量のＮ２下で濃縮した。残渣を、水（２５ｍＬ）を含む７５ｍＬ分液ロートに注いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５ｍＬ）中で１時間激しく攪拌して、濾過後に白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．３６（４Ｈ，ｓ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、４．２６−４．１９（２Ｈ，ｍ）、３．３２−３．２３（２Ｈ，ｍ）、２．９８−２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．０２−１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．９１−１．７９（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４０５，４０７（Ｍ＋１，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）。
【０６５３】
実施例１３
【０６５４】
【化２１８】
2012518603.tif 000232
【０６５５】
［５−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
工程１：４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボニトリル
【０６５６】
【化２１９】
2012518603.tif 000233
【０６５７】
１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン塩酸塩（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の溶液に、臭化シアン（３．９７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温まで温めて、１時間攪拌した。溶媒を溶媒トラップを用いて、真空下でエバポレートし、残渣を、水（１００ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を分液ロートに注いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、表題の化合物を固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０６５８】
工程２：Ｎ’−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシイミドアミド
【０６５９】
【化２２０】
2012518603.tif 000234
【０６６０】
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボニトリル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で０．５時間攪拌し、次いで６０℃へ１時間加熱した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残渣を、水（１００ｍＬ）を用いて分液ロートに移した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートした。混合物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：２）で粉砕して精製し、表題の化合物を固体として得た。
【０６６１】
工程３：３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
【０６６２】
【化２２１】
2012518603.tif 000235
【０６６３】
Ｎ’−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシイミドアミド（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８４ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、塩化メチルオキサリル（８１μＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、５００ｍＬ分液ロートに注ぎ、残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下でエバポレートした。粗混合物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却して、アンモニアガスを溶液中に５分間バブリングした。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を固体として得た。
【０６６４】
工程４：３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニトリル
【０６６５】
【化２２２】
2012518603.tif 000236
【０６６６】
表題の化合物を、３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド及びＴＦＡＡから、中間体１、工程２に記載のもと同様の方式で調製した。
【０６６７】
工程５：１−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン
【０６６８】
【化２２３】
2012518603.tif 000237
【０６６９】
３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却して、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートし、表題の化合物を固体として得た。
【０６７０】
工程６：エチル［５−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０６７１】
【化２２４】
2012518603.tif 000238
【０６７２】
表題の化合物（主要な位置異性体）を、１−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン及びエチルブロモアセタートから、中間体１、工程４についての記載と同様に調製した。
【０６７３】
工程７：［５−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０６７４】
【化２２５】
2012518603.tif 000239
【０６７５】
エチル［５−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（４２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００μＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２７９μＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、７５ｍＬ分液ロートに注いで、水（１０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートした。固体を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１／５）中で粉砕によって精製し、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、３．６６−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４４−３．３８（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋１）。
【０６７６】
実施例１４
【０６７７】
【化２２６】
2012518603.tif 000240
【０６７８】
［５−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
エチル［５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（７５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬのエーレンマイヤーフラスコに添加し、２５ｍＬのジオキサンに溶解し、０．１１２Ｍのストック溶液を作製した。５ｍＬのネジぶた付き試験管に、ピペリジン−４−イル［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（４３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーバーとともに添加した。１ｍＬの０．１１２Ｍのストック溶液を、試験管に添加し、続いて炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。キャップを試験管にしっかりと固定し、試験管を磁気攪拌プレート上で７０℃で１８時間加熱した。冷却した試験管を、０．５６ｍＬのメタノール及び０．５６ｍＬの１ＮのＬｉＯＨ水溶液で処理した。反応を室温で１６時間攪拌した。スターラーバーを取り出して、遠心分離エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を、１．２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、質量指向性分析（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＬＣ／ＭＳを用い、４０：６０（アセトニトリル：水中０．５％酢酸アンモニウム）ないし８０：２０（アセトニトリル：水中０．５％酢酸アンモニウム）の勾配及びＳｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ａｘｉａ  ５０  Ｘ（商標）２１．２ｍｍ  ４ミクロン分取用ＨＰＬＣカラムを用いて精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．９７（２Ｈ，ｓ）、７．８７−７．７０（４Ｈ，ｍ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋１）。
【０６７９】
実施例１５
【０６８０】
【化２２７】
2012518603.tif 000241
【０６８１】
（５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６８２】
【化２２８】
2012518603.tif 000242
【０６８３】
磁気スターラーバーを装備した５０ｍＬ圧力バイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びラセミＢＩＮＡＰ（１．３３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを真空下で（１ｍｍＨｇ）排気して、Ｎ２を戻し充填した（３回繰り返した）。トルエン（１０ｍＬ）及び１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゼン（２．４７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、バイアルに添加して、溶媒を、１０分間定常流の窒素を用いて脱気し、その後１２０℃へ１６時間加熱した。反応物を、焼結ガラスロート上のセライトのプラグを通じて濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た。
【０６８４】
工程２：１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩
【０６８５】
【化２２９】
2012518603.tif 000243
【０６８６】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．６８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（２２．０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を室温で１６時間攪拌した。懸濁物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈して、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られたベージュ色の固体を真空下で１時間乾燥し、表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋１）。
【０６８７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０６８８】
【化２３０】
2012518603.tif 000244
【０６８９】
磁気スターラーバーを装備した１５ｍＬマイクロ波バイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（３６３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３．０ｍＬ）及びＤＢＵ（０．５４ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクター中で１２０℃３０分間加熱した。冷却した混合物を、水（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注いで、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
【０６９０】
工程４：（５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
【０６９１】
【化２３１】
2012518603.tif 000245
【０６９２】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び８８％のギ酸水溶液（４．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１００℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、水で洗浄した（１ｍＬ）。得られた固体をメタノールでいっしょにエバポレートして過剰の水を除去し、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．７０（２Ｈ，ｓ）、３．７０（４Ｈ，ｂｓ）、３．３９（４Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）。
【０６９３】
実施例１６
【０６９４】
【化２３２】
2012518603.tif 000246
【０６９５】
［５−（３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
工程１：１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノール
【０６９６】
【化２３３】
2012518603.tif 000247
【０６９７】
磁気スターラーバーを装備した火力乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ２下で、メチルマグネシウムブロミド（９．０３ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）及びジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、次いで２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのジエチルエーテル中の溶液を、２０分にわたって滴下した。得られた懸濁物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を冷却し、水（１２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注いで、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を透明な油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２０１，２０３（Ｍ＋１）。
【０６９８】
工程２：２−ブロモ−４−フルオロ−エチルベンゼン
【０６９９】
【化２３４】
2012518603.tif 000248
【０７００】
磁気スターラーバーを装備した１２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ヘキサン（２０ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノール（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液に、ヨウ化ナトリウム（１６．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、続いてクロロトリメチルシラン（１４．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。濃い色の反応混合物を、一晩室温で、かつ窒素雰囲気下で攪拌した。得られた混合物を、水（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、室温で１５分間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、重硫酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。１００％ヘキサンで溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の液体として得た。
【０７０１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７０２】
【化２３５】
2012518603.tif 000249
【０７０３】
磁気スターラーバーを装備した火力乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ２下で、２−ブロモ−４−フルオロ−エチルベンゼン（３．２０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を添加した。溶液を、−７８℃まで冷却し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１８．５ｍｌ、３１．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に１０分間にわたって滴下して、淡黄色の溶液を得た。これを−７８℃で５分間攪拌し、次いで１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メトキシ−メチルカルバモイル）ピペリジン（３．９０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、５分にわたってカニューレから添加した。反応混合物を−７８℃で５分間攪拌し、氷浴を取り除いて、混合物を室温まで１時間にわたって温めた。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を滴下し、濃縮して、ＴＨＦを除去した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃないしヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。
【０７０４】
工程４：（２−エチル−５−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
【０７０５】
【化２３６】
2012518603.tif 000250
【０７０６】
磁気スターラーバーを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．１０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２３ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌して、白色の懸濁物とした。得られた懸濁物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、真空下でＨｉｒｓｃｈロート上の濾紙を通して濾過し、白色フィルターケーキをジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄した。得られた白色の固体を真空ポンプで一晩乾燥させた。
【０７０７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０７０８】
【化２３７】
2012518603.tif 000251
【０７０９】
磁気スターラーバーを装備した５０ｍＬの密閉可能なフラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体４，７５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ），（２−エチル−５−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（１．２３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５７０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた固体を、無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、バイアルを密閉して、油浴中、１１０℃まで２６時間加熱した。得られた混合物を冷却し、水（１２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。この物質を、次の工程に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋１）。
【０７１０】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０７１１】
【化２３８】
2012518603.tif 000252
【０７１２】
磁気スターラーバーを装備した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１．１０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．５７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で添加した。懸濁物を、２０分にわたって、硝酸アンモニウムセリウム（２．４５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）で４等分ずつ添加して処理した。１時間後、混合物を、水（７５ｍＬ）を含む２５０ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中２０％酢酸エチルないしヘキサン中５０％酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得て、これをさらに、分取用Ｃ１８カラム及び移動相として水：アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を淡黄色の油状物として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋１）。
【０７１３】
工程７：［５−（３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０７１４】
【化２３９】
2012518603.tif 000253
【０７１５】
磁気スターラーバーを装備した２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１２０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びギ酸（３．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、３０分間１００℃まで加熱した。冷却した溶液を、水（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）を含む１２５ｍＬ分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。所望の生成物を、灰色がかった白色の固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ）、７．４１−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、３．８６−３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．４７−３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．０６−２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８４−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．６３−１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋１）。
【０７１６】
下の表に示される以下の追加の実施例は、方法ＡないしＡＤに概説し、かつ実施例１ないし１６に詳細に説明した手順に従って調製した。
【０７１７】
【化２４０−１】
2012518603.tif 000254
【０７１８】
【化２４０−２】
2012518603.tif 000255
【０７１９】
【化２４０−３】
2012518603.tif 000256
【０７２０】
【化２４０−４】
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【０７２１】
【化２４０−５】
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【０７２２】
【化２４０−６】
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【０７２３】
【化２４０−７】
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【０７２４】
【化２４０−８】
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【０７２５】
【化２４０−９】
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【０７２６】
【化２４０−１０】
2012518603.tif 000263
【０７２７】
【化２４０−１１】
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【０７２８】
【化２４０−１２】
2012518603.tif 000265
【０７２９】
【化２４０−１３】
2012518603.tif 000266
【０７３０】
【化２４０−１４】
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【０７３１】
【化２４０−１５】
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【０７３２】
【化２４０−１６】
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【０７３３】
【化２４０−１７】
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【０７３４】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の化合物の５０ｍｇを十分に細かく分割したラクトースを用いて製剤して、総量５８０ないし５９０ｍｇにしてサイズＯのハードゼラチンカプセルを充填する。
【０７３５】
経口医薬組成物の第二の特定の実施態様として、１００ｍｇの力価の錠剤を、実施例の任意の１種の１００ｍｇ、２６８ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム及び４ｍｇのステアリン酸マグネシウムから構成する。活性成分、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。この混合物を次に、ステアリン酸マグネシウムによって潤滑し、錠剤に圧縮する。
【０７３６】
本発明を特定のその実施態様を参照して記載及び説明してきたが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を、本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、本明細書において上記に記載の好ましい用量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されているヒトの反応性における変化の結果として適用してもよい。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、並びに製剤のタイプ及び使用される投与方法に応じて及びそれに依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に応じて想定される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、このような特許請求の範囲は、合理的である限り広範に解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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