(57)【要約】  本願発明はプロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤の製造に有用な化合物および方法に関する。該プロテアーゼ阻害剤はＨＣＶ感染の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式７：
【化１】
2012525392.tif 000159
７
のシス−およびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物の製造法であって、式６：
【化２】
2012525392.tif 000160
６
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルを意味する］
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化する工程を含む、方法。
【請求項２】
カルボキシル化工程が、錯形成剤の存在下で、式６：
【化３】
2012525392.tif 000161
６
の化合物の２−アニオンを形成させ、該２−アニオンを二酸化炭素と反応させ、式７：
【化４】
2012525392.tif 000162
７
のトランス−／シス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を生成することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
２−アニオンが、式６の化合物を、錯形成剤および非プロトン性溶媒の存在下、リチウム強塩基と反応させることで調製される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
錯形成剤がテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、スパルテインまたは３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである、請求項記４載の方法。
【請求項６】
錯形成剤がテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミンまたは３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである、請求項２記載の方法。
【請求項７】
トランス−／シス−の割合が１：１である、請求項２記載の方法。
【請求項８】
トランス−／シス−の割合が６０：４０である、請求項２記載の方法。
【請求項９】
トランス−／シス−の割合が８０：２０である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
トランス−／シス−の割合が９０：１０である、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
トランス−／シス−の割合が９８：２よりも大きい、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
錯形成剤がＤ−スパルテインである、請求項２記載の方法。
【請求項１３】
リチウム塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムであり、錯形成剤が３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンであり、式７のラセミ性トランス−／シス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸の混合物であって、そのトランス−／シス−の割合が９０：１０よりも大きい、混合物を付与する、請求項３記載の方法。
【請求項１４】
トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸がトランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式４：
【化５】
2012525392.tif 000163
４
の化合物の製造法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下で形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させてＮ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させて、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化し；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）で得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化６】
2012525392.tif 000164
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて、反応させ、式２７：
【化７】
2012525392.tif 000165
２７
のアミド−エステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミド−エステルから保護基Ｚを除去して、式２８：
【化８】
2012525392.tif 000166
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化９】
2012525392.tif 000167
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させて式３０：
【化１０】
2012525392.tif 000168
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドにて保護基Ｚを除去して式３１：
【化１１】
2012525392.tif 000169
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、カップリング剤の存在下で，ピラジン−２−カルボン酸と反応させ、式３３：
【化１２】
2012525392.tif 000170
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解して式３４：
【化１３】
2012525392.tif 000171
３４
のアミド−トリペプチドを生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化１４】
2012525392.tif 000172
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化１５】
2012525392.tif 000173
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化１６】
2012525392.tif 000174
４
の化合物を生成する、工程を含む、方法。
【請求項１６】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化が２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下で実施される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
式４の化合物を有機溶媒に溶かして式４の化合物の溶液を得、ついで酸を該溶液に添加する工程をさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式４の化合物の溶液を濃縮し、該化合物を固体形態にて得る工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
式４：
【化１７】
2012525392.tif 000175
４
の化合物の精製方法であって、
ｉ）式４の化合物を有機溶媒に溶かし、式４の化合物の溶液を得；
ｉｉ）酸を式４の化合物の溶液に加え；および
ｉｉｉ）式４の化合物の溶液を濃縮して該化合物を固体形態にて得る
工程を含む，方法。
【請求項２２】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式８：
【化１８】
2012525392.tif 000176
８（ラセミ体）
の化合物の製法であって、式６：
【化１９】
2012525392.tif 000177
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２０】
2012525392.tif 000178
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得；そして
式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で、平衡化し、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を得ることを含み、ここで式８の化合物のトランス−／シス−の割合が８０：２０よりも大きく、Ｒ’がＣ１−５アルキルである、方法。
【請求項２４】
さらに、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−の割合が９０：１０よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
さらに、式７のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−の割合が９８：２よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
塩基がリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジドである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ）トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸の製法であって、式６：
【化２１】
2012525392.tif 000179
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２２】
2012525392.tif 000180
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、式８：
【化２３】
2012525392.tif 000181
８
の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成し（ここで、式８の化合物のトランス−／シス−の割合は８０：２０よりも大きい）、ラセミ性トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（ここで、Ｒ’はＣ１−５アルキルである）の混合物を分割することを含む、方法。
【請求項２９】
分割が：
ｉ）光学活性な塩基との塩を形成させ；および
ｉｉ）工程ｉ）で形成される塩を結晶化し、式９：
【化２４】
2012525392.tif 000182
９
の光学活性な塩を得る工程を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
光学活性塩基が（Ｒ）α−アミノエチルベンゼンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
光学活性塩基が（Ｓ）１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
式１の化合物の製造方法であって、式６：
【化２５】
2012525392.tif 000183
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２６】
2012525392.tif 000184
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で平衡化し、式８：
【化２７】
2012525392.tif 000185
８
［ここで、式８の化合物のトランス−／シス−の割合は８０：２０よりも大きき］
で示される優先的にトランス−シスのラセミ酸を生成し；光学活性塩基との塩を形成し；上記した工程により形成された塩を結晶化し、式９：
【化２８】
2012525392.tif 000186
９
の光学活性な塩を得；式９のカルボン酸をＲ３基を含有する化合物でエステル化し；および−ＣＯＯＲ’保護基を除去して、式１：
【化２９】
2012525392.tif 000187
１
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルであり、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアルキルまたはアラルキルである］
で示される化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項３３】
Ｒ３がｔ−ブチルである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
式４：
【化３０】
2012525392.tif 000188
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）請求項３０に記載の方法によって製造された式７の化合物を準備し；
ｉｉ）光学活性なアミンとの塩を形成し；
ｉｉｉ）該塩を結晶化し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得；
ｖｉ）工程ｖ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化３１】
2012525392.tif 000189
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式２７：
【化３２】
2012525392.tif 000190
２７
のアミドエステルを得；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）のアミドエステルより保護基Ｚを除去し、式２８：
【化３３】
2012525392.tif 000191
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｖｉｉｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化３４】
2012525392.tif 000192
２９
の保護アミノ酸と、カップリング試薬の存在下にて反応させ、式３０：
【化３５】
2012525392.tif 000193
３０
のトリペプチドを生成し；
ｉｘ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化３６】
2012525392.tif 000194
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘ）式３１のアミノ−トリペプチドをピラジン−２−カルボン酸とカップリング試薬の存在下で反応させ、式３３：
【化３７】
2012525392.tif 000195
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化３８】
2012525392.tif 000196
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｉｉ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化３９】
2012525392.tif 000197
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化４０】
2012525392.tif 000198
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｉｉｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化４１】
2012525392.tif 000199
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３５】
式４：
【化４２】
2012525392.tif 000200
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下にて形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させ、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化４３】
2012525392.tif 000201
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式２７：
【化４４】
2012525392.tif 000202
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミドエステルから保護基Ｚを除去し、式２８：
【化４５】
2012525392.tif 000203
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化４６】
2012525392.tif 000204
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３０：
【化４７】
2012525392.tif 000205
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化４８】
2012525392.tif 000206
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、ピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式３３：
【化４９】
2012525392.tif 000207
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化５０】
2012525392.tif 000208
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式４３：
【化５１】
2012525392.tif 000209
４３
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３６：
【化５２】
2012525392.tif 000210
３６
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３６のヒドロキシ基を酸化し、式４：
【化５３】
2012525392.tif 000211
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３６】
式４：
【化５４】
2012525392.tif 000212
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下で形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させ、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化５５】
2012525392.tif 000213
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式２７：
【化５６】
2012525392.tif 000214
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミドエステルから保護基Ｚを除去し、式２８：
【化５７】
2012525392.tif 000215
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化５８】
2012525392.tif 000216
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式３０：
【化５９】
2012525392.tif 000217
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化６０】
2012525392.tif 000218
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドをピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３３：
【化６１】
2012525392.tif 000219
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化６２】
2012525392.tif 000220
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式４４：
【化６３】
2012525392.tif 000221
４４
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下にて反応させ、式４５：
【化６４】
2012525392.tif 000222
４５
ヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式４５のヒドロキシ基を酸化し、式４：
【化６５】
2012525392.tif 000223
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３７】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化が２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下で実施される、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項３８】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項３９】
式４の化合物を有機溶媒に溶かし、式４の化合物の溶液を得、ついで酸を該溶液に添加する工程をさらに含む、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項４０】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
式４の化合物の溶液を濃縮し、化合物を固体形態にて得る工程をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
請求項１５、３４、３５または３６の方法により製造される式４：
【化６６】
2012525392.tif 000224
４
の化合物。
【請求項４３】
請求項１の方法により製造される、式７：
【化６７】
2012525392.tif 000225
７
の化合物。
【請求項４４】
請求項２３の方法により製造される、式８：
【化６８】
2012525392.tif 000226
８
の化合物。
【請求項４５】
請求項２８の方法により製造される、式９：
【化６９】
2012525392.tif 000227
９
の化合物。
【請求項４６】
請求項３２の方法により製造される、式１：
【化７０】
2012525392.tif 000228
１
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、その各々を出典明示により本願明細書の一部とする、２００５年８月１９日付け出願の米国出願番号第６０／７０９９６４号および２００６年６月１日付け出願の第６０／８１００４２号に対して３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.  １１９（ｅ）の優先権を主張する、２００６年８月１８日付け出願の米国出願番号第１１／５０６５５０号の一部継続出願である、２００９年４月２７日付け出願の第１２／４３０２０７号にて優先権を主張するＰＣＴである。
【０００２】
（発明の分野）
本願発明は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤を調製するための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染はヒトの医学における切実な問題である。ＨＣＶはＡ型、Ｂ型肝炎を除く大部分の肝炎の原因物質であると認識されており、世界的にヒト血清陽性率が３％であると推定されている（A. Albertiら、“Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)）。米国だけで、およそ四百万人の個体が感染している可能性がある（M.J. Alterら、“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States,” Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)；M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)）。
【０００４】
ＨＣＶに最初に曝露されると、感染した個体の約２０％だけが急性臨床肝炎を発症し、その他の個体は同時にその感染を消散させるようである。しかしながら、事例のおよそ７０％において、ウイルスは、数十年にもわたって存続し得る、慢性感染を確立する（S. Iwarson、“The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)；D. Lavanchy、“Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)）。長期にわたる慢性感染は再発性および次第に悪化する肝炎をもたらし、それは肝硬変および肝細胞悪性腫瘍等の重度の病態に至ることが多い（M.C. Kew、“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994)；I. Saitoら、“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)）。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を弱める広く効果的な治療法はない。
【０００５】
プロテアーゼ阻害剤として、特にＨＣＶ感染の治療に有用なセリンプロテアーゼ阻害剤として記載されている化合物が、ＷＯ０２／１８３６９に開示されている。この刊行物には、特定の立体炭素中心をラセミ化する、これらの化合物を調製するための方法および中間体も開示されている。例えば、２２３−２２頁を参照のこと。しかしながら、これらの化合物を調製するための効率的な方法についての要求が今なお存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一の態様において、本願発明は、プロテアーゼ阻害剤の生成において有用である、式１：
【化１】
2012525392.tif 000002
１
の二環式ピロリジン誘導体を生成するための方法および中間体を提供する。
式１中、Ｒ３は、酸性、塩基性または水素化条件下で除去できる酸保護基である。酸性条件下では、Ｒ３は、例えばｔ−ブチルであり；塩基性条件下では、Ｒ３は、例えばメチルまたはエチルであり；水素化条件下では、Ｒ３は、例えばベンジルである。
【０００７】
本願発明のもう一つ別の態様は、プロテアーゼ阻害剤の生成においても有用である、式２：
【化２】
2012525392.tif 000003
２
の化合物を調製するための方法および中間体を包含する。
式２中、
Ｒ４は、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい脂環式基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ’４はＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；および
Ｒ’５は、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい脂環式基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；あるいは
Ｒ’４およびＲ’５は、それらが結合する原子と一緒になって、３−ないし７−員の所望により置換されていてもよい脂環式環を形成してもよい。
【０００８】
本願明細書に記載の方法および中間体はまた、以下に記載の式３のプロテアーゼ阻害性化合物を調製するための方法にも有用である。
【化３】
2012525392.tif 000004
３
式３に関して、
Ｒ１はＲＷ−、Ｐ２−、Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−またはＰ４−Ｌ３−Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−であり；
Ｐ２−は、
【化４】
2012525392.tif 000005
であり；
Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２は、
【化５】
2012525392.tif 000006
であり；
Ｐ４−Ｌ３−Ｐ３-Ｌ２−Ｐ２は、
【化６】
2012525392.tif 000007
であり；
Ｗは結合、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲＸ−、−ＮＲＸ−ＣＯ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｔは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
ＲはＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい脂環式基、所望により置換されていてもよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５はＨ、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールまたはヘテロアリールであり；その各々は、Ｈ以外、群Ｊより相互に独立して選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで群Ｊはハロ、脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシおよびヒドロキシを包含し；
Ｒ６は、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員の、所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル、または６−ないし１２−員の、所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルを形成し、そのうちの各ヘテロシクリル環は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−より選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有してもよく；
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ７およびＲ７’は、その結合する原子と一緒になって、３−ないし７−員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成してもよく；または
Ｒ７とＲ６は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員の所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル、５−ないし７−員の所望により置換されていてもよい単環式アリール、６−ないし１２−員の所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル、または６−ないし１２−員の所望により置換されていてもよい二環式アリールを形成し、ここでヘテロシクリルまたはアリール環の各々は所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−より選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく；または
Ｒ５とＲ６がそれらの結合する原子と一緒になって環を形成する場合、Ｒ７とＲ５およびＲ６により形成される環系は８−ないし１４−員の所望により置換されていてもよい二環式縮合環系を形成し、ここで該二環式縮合環系はさらに所望により置換されていてもよいフェニルと縮合し、所望により置換されていてもよい１０−ないし１６−員の三環式縮合環系を形成してもよく；
Ｒ８はＨまたは保護基であり；
ＲＸはＨ、脂肪族基、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、アリール、芳香脂肪族基（araliphatic）、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり；
Ｒ２は−（ＮＨ−ＣＲ４’Ｒ５’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ））−ＮＨＲ４または−（ＮＨ−ＣＲ４’Ｒ５’−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ））−ＮＨＲ４であり；
Ｒ４はＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい脂環式基、所望により置換されていてもよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；および
Ｒ’４およびＲ’５は、各々独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい脂環式基、所望により置換されていてもよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；またはＲ４’およびＲ５’は、それらの結合する原子と一緒になって、３−ないし７−員の所望により置換されていてもよい脂環式環を形成してもよい。
【０００９】
ある実施態様において、式３の化合物の製造方法は、式６：
【化７】
2012525392.tif 000008
６
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルである］
で示されるアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化８】
2012525392.tif 000009
７
のシス−およびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を得る工程を含む。
【００１０】
ある実施態様において、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、各々独立して、結合、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキルスルファニル、所望により置換されていてもよいアラルコキシ、所望により置換されていてもよいアラルキルスルファニル、所望により置換されていてもよいモノ−またはジ−アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいモノ−またはジ−アリールアミノ、または所望により置換されていてもよいモノ−またはジ−ヘテロアリールアミノである。
【００１１】
ある実施態様において、Ｌ２およびＬ３は、各々独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である。
【００１２】
ある実施態様において、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、群Ｊより各々独立して選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ５のうちの３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２より選択されるヘテロ原子または基によって、化学的に安定した配置にて独立して置換されていてもよい。
【００１３】
さらなる実施態様において、Ｒ５は
【化９】
2012525392.tif 000010
である。
【００１４】
ある実施態様において、Ｒ７’はＨであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１は群Ｊより各々独立して選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよく；Ｒ１のうちの３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２より選択されるヘテロ原子または基によって、化学的に安定した配置にて置換されていてもよい。
【００１５】
さらなる実施態様に置いて、Ｒ７は
【化１０】
2012525392.tif 000011
である。
【００１６】
その上のさらなる実施態様において、Ｒ７およびＲ７’は、それらの結合する原子と一緒になって、
【化１１】
2012525392.tif 000012
を形成する。
【００１７】
ある実施態様において、ＲはＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ５−１０ヘテロアリール、またはＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−１２脂肪族基であり；その各々は群Ｊより各々独立して選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００１８】
さらなる実施態様に置いて、Ｒは
【化１２】
2012525392.tif 000013
である。
【００１９】
その上のさらなる実施態様において、Ｒは
【化１３】
2012525392.tif 000014
である。
【００２０】
その上のさらなる実施態様において、Ｒは
【化１４】
2012525392.tif 000015
であり、Ｒ１０はＨ、Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−１２脂肪族基である。
【００２１】
その上のさらなる実施態様において、Ｒは
【化１５】
2012525392.tif 000016
である。
【００２２】
その上のさらなる実施態様において、Ｒは
【化１６】
2012525392.tif 000017
である。
【００２３】
その上のさらなる実施態様において、Ｒは
【化１７】
2012525392.tif 000018
である
【００２４】
ある実施態様において、式３の化合物の製造方法におけるカルボキシル化工程は、式６：
【化１８】
2012525392.tif 000019
の化合物を、錯形成剤の存在下で、２−アニオンを形成させ、ついで該２−アニオンを二酸化炭素で処置し、式７：
【化１９】
2012525392.tif 000020
のトランス−／シス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を生成することを包含する。
【００２５】
さらなる実施態様において、式６の化合物の２−アニオンは、式６の化合物を、錯形成剤および非プロトン性溶媒の存在下、リチウム強塩基で処置することで調製される。
【００２６】
その上のさらなる実施態様において、２−アニオンの調製に使用される塩基はsec−ブチルリチウムである。
【００２７】
その上のさらなる実施態様において、２−アニオンの調製に使用される錯形成剤は、テトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、スパルテイン、または、例えば３,７−ジ（ｎ−プロピル）−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンなどの３,７−ジ（Ｃ１−６アルキル）−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである。
【００２８】
その上のさらなる実施態様において、錯形態剤は、テトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、または３,７−ジ（Ｃ１−６アルキル）−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである。
【００２９】
その上のさらなる実施態様において、錯形成剤はＤ−スパルテインである。
【００３０】
ある実施態様において、式７の化合物のラセミ混合物におけるトランス−／シス−割合は１：２である。
【００３１】
ある実施態様において、式７の化合物のラセミ混合物におけるトランス−／シス−割合は４０：６０である。
【００３２】
その上のさらなる実施態様において、式７の化合物のラセミ混合物におけるトランス−／シス−割合は１：２である。
【００３３】
その上のさらなる実施態様において、トランス−／シス−割合は６０：４０である。
【００３４】
その上のさらなる実施態様において、トランス−／シス−割合は８０：２０である。
【００３５】
その上のさらなる実施態様において、トランス−／シス−割合は９０：１０である。
【００３６】
その上のさらなる実施態様において、トランス−／シス−割合は９８：２である。
【００３７】
他の実施態様において、式３の化合物の調製方法は、式７：
【化２０】
2012525392.tif 000021
の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で、平衡化し、式８：
【化２１】
2012525392.tif 000022
の優勢的にトランス−シスの、ここでトランス−／シス−割合が８０：２０よりも大きい、ラセミ酸を生成することをさらに含む。
【００３８】
他の実施態様において、式３の化合物の調製方法は、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−割合が９０：１０よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することをさらに含む。
【００３９】
他の実施態様において、式３の化合物の調製方法は、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−割合が９８：２よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することをさらに含む。
【００４０】
さらなる実施態様において、式７のトランス−／シス−混合物の平衡化に使用される塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジ−イソプロピルアミドまたはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジドである。
【００４１】
さらなる実施態様において、塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【００４２】
さらなる実施態様において、塩基はsec−ブチルリチウムであり、錯形成剤は３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンであり、トランス−／シス−割合が９０：１０よりも大きい、式７のラセミ性トランス−／シス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸の混合物を付与する。
【００４３】
さらなる実施態様において、トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸はトランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸である。
【００４４】
他の実施態様において、式３の化合物を調製する方法は、ラセミ性トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を分割し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ）トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成することもさらには包含する。
【００４５】
さらなる実施態様において、化合物のラセミ混合物の分割は、ｉ）光学活性な塩基との塩を形成する工程；およびｉｉ）工程ｉ）にて形成された塩を結晶化し、式９：
【化２２】
2012525392.tif 000023
９
の光学活性な塩を提供する工程を含む。
【００４６】
さらなる実施態様において、化合物のラセミ混合物を分割するのに用いられる光学活性な塩基は（Ｒ）α−アミノエチルベンゼンである。
【００４７】
さらなる実施態様において、光学活性な塩基は（Ｓ）１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンである。
【００４８】
さらなる実施態様において、式３の化合物の調製方法は、式９のカルボン酸をＲ３基含有の化合物でエステル化する工程；および−ＣＯＯＲ’保護基を除去して式Ｉ：
【化２３】
2012525392.tif 000024
１
［式中、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアルキルまたはアラルキルを意味する］
の化合物を生成する工程をさらに含む。
【００４９】
その上のさらなる実施態様において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【００５０】
ある実施態様において、式３の化合物の調製方法は、式１のアミノエステルを、カップリング剤の存在下でＲ１ＣＯＯＨと反応させて、式１ａ：
【化２４】
2012525392.tif 000025
１ａ
の化合物を生成することをさらに包含する。
【００５１】
ある実施態様において、式１のアミノエステルとＲ１ＣＯＯＨの反応は、カップリング剤に加えて、さらにはヒスタミン、グリシンまたはリジンの存在下にて実施され得る。
【００５２】
さらなる実施態様において、Ｒ１はＰ２−である。
【００５３】
さらなる実施態様において、Ｒ１はＰ３-Ｌ２−Ｐ２−である。
【００５４】
さらなる実施態様において、Ｒ１はＰ４−Ｌ３−Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−である。
【００５５】
さらなる実施態様において、Ｒ１はＲＷ−である。
【００５６】
ある実施態様において、式３の化合物の調製方法は、式１ａの化合物のエステルを加水分解してカルボン酸を得、そうして得られたカルボン酸を、カップリング剤の存在下でＲ２基含有の化合物と反応させ、ここでＲ２は−（ＮＨ−ＣＲ４’Ｒ５’−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ））−ＮＨＲ４であり、式３の化合物を生成する工程をさらに含む。
【００５７】
さらなる実施態様において、Ｒ４はＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい脂環式基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ４’はＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；および
Ｒ５’はＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい脂環式基、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ４’とＲ５’は、それらが結合する原子と一緒になって、３−ないし７−員の所望により置換されていてもよい脂環式環を形成する。
【００５８】
さらなる実施態様において、Ｒ２は
【化２５】
2012525392.tif 000026
である。
【００５９】
本願発明は、さらには、式４：
【化２６】
2012525392.tif 000027
４
の化合物を調製する方法に関する。
【００６０】
ある実施態様において、式４の化合物を調製する方法は：
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）キレート化剤の存在下でＮ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンを形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素で処置してＮ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基で処置して本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）カルボン酸の光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた塩をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環を式２６：
【化２７】
2012525392.tif 000028
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式２７：
【化２８】
2012525392.tif 000029
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）該保護基Ｚを工程ｉｘ）のアミドエステルより除去し、式２８：
【化２９】
2012525392.tif 000030
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化３０】
2012525392.tif 000031
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させて式３０：
【化３１】
2012525392.tif 000032
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドにて保護基Ｚを除去して式３１：
【化３２】
2012525392.tif 000033
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、カップリング剤の存在下でピラジン−２−カルボン酸と反応させ、式３３：
【化３３】
2012525392.tif 000034
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルを加水分解して式３４：
【化３４】
2012525392.tif 000035
３４
のアミド−トリペプチドを生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化３５】
2012525392.tif 000036
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化３６】
2012525392.tif 000037
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化３７】
2012525392.tif 000038
４
の化合物を生成する、工程を含む。
【００６１】
ある実施態様において、上記した工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤は次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化は２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下でなされる。
【００６２】
他の実施態様において、上記した工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤は、１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである。
【００６３】
さらなる実施態様において、該方法はさらには、式４の化合物を有機溶媒に溶かしてその溶液を得、ついで酸を該溶液に添加することを含む。適当な有機溶媒は、式４の化合物が溶解するいずれかの溶媒、例えば、塩化メチレンであり得る。酸はいずれかの酸、無機酸または有機酸、例えば、酢酸またはプロピオン酸であり得る。
【００６４】
さらなる実施態様において、該方法はさらには、式４の化合物の溶液を濃縮し、該化合物を固体形態にて得ることを含む。かかる濃縮工程は、例えば、溶媒の自然蒸発による、減圧（真空）下での溶媒の蒸留とすることができる。式４の化合物を生成する固体形態は、例えば、結晶または半結晶とすることができ、有機溶媒に溶かし、ついで酸性条件下で濃縮する前の純度よりもより高い純度とすることができる。
【００６５】
本願発明はそれ自体が、式４：
【化３８】
2012525392.tif 000039
４
の化合物の生成方法にも関する。
【００６６】
ある実施態様において、該方法は、まず式４の化合物を有機溶媒に溶かし、その溶液を得、酸を式４の化合物の溶液に添加し、ついで式４の化合物の溶液を濃縮して化合物を固体形態にて得ることを含む。適当な有機溶媒、酸および固体形態の例は上記に示されている。
【００６７】
本願発明は、さらには、式１ａ：
【化３９】
2012525392.tif 000040
１ａ
［式中、Ｒ１はＰ２−であり；
Ｐ２−は、
【化４０】
2012525392.tif 000041
であり；
Ｒ５はＨ、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールまたはヘテロアリールであり；その各々は、Ｈを除き、ハロ、脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシおよびヒドロキシからなる群Ｊより各々独立して選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ６は所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ５とＲ６は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員の所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルを、あるいは６−ないし１２−員の所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルを形成してもよく、そのヘテロシクリル環の各々は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−より選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく；
ＲＸはＨ、脂肪族基、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、アリール、芳香脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり；
Ｒ８はＨまたは保護基であり；および
Ｒ３は所望により置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物を特徴とする。
【００６８】
ある実施態様において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【００６９】
他の実施態様において、Ｐ２−は
【化４１】
2012525392.tif 000042
である。
【００７０】
さらなる実施態様において、Ｐ２−は
【化４２】
2012525392.tif 000043
である。
【００７１】
本願発明は、さらには、上記した式１ａの化合物であって、ここで
Ｒ１がＰ３−Ｌ２−Ｐ２−であり；
Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−が
【化４３】
2012525392.tif 000044
であり；
Ｒ５がＨ、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、またはヘテロアリールであり；その各々が、Ｈを除き、ハロ、脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシおよびヒドロキシからなる群Ｊより各々独立して選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ６が所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか；あるいはＲ５とＲ６が、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員の所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル、または６−ないし１２−員の所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルを形成し、その中の各ヘテロシクリル環が所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−より選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ７がＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいフェニルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ６が、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員の所望により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル、５−ないし７−員の所望により置換されていてもよい単環式アリール、６−ないし１２−員の所望により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル、または６−ないし１２−員の所望により置換されていてもよい二環式アリールを形成し、ここで各ヘテロシクリルまたはアリール環は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有してもよく；あるいは
Ｒ５とＲ６がそれらの結合する原子と一緒になって環を形成する場合、Ｒ７と、Ｒ５およびＲ６により形成される環系とが８−ないし１４−員の所望により置換されていてもよい二環式縮合環系を形成してもよく、ここで該二環式縮合環系がさらに所望により置換されていてもよいフェニルと縮合し、所望により置換されていてもよい１０−ないし１６−員の三環式縮合環系を形成してもよく；
ＲＸがＨ、脂肪族基、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、アリール、芳香脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり；
Ｒ８がＨまたは保護基であり；および
Ｒ３が所望により置換されていてもよいアルキルである、
化合物に関する。
【００７２】
ある実施態様において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【００７３】
ある実施態様において、Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−は
【化４４】
2012525392.tif 000045
である。
【００７４】
ある実施態様において、Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−は
【化４５】
2012525392.tif 000046
である。
【００７５】
３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン、および３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−９−オンの化合物もまた、本願発明の範囲内にある。
【００７６】
一の態様において、本願発明は、式７：
【化４６】
2012525392.tif 000047
７
のシス−およびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を調製する方法であって、式６：
【化４７】
2012525392.tif 000048
６
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルである］
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化する工程を含む、方法を包含する。
【００７７】
一の実施態様において、カルボキシル化工程は、式６：
【化４８】
2012525392.tif 000049
６
の化合物の２−アニオンを錯形成剤の存在下で形成させ、その２−アニオンを二酸化炭素で処置し、式７：
【化４９】
2012525392.tif 000050
７
のトランス−／シス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を生成することを含む。
【００７８】
もう一つ別の実施態様において、該２−アニオンは、式６の化合物を、錯形成剤および非プロトン性溶媒の存在下で、リチウム強塩基で処置することで調製される。
【００７９】
さらなる実施態様において、塩基はｓｅｃ−ブチルリチウムである。
【００８０】
さらなる実施態様において、錯形成剤はテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、スパルテイン、または３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである。
【００８１】
一の実施態様において、錯形成剤はテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、または３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである。
【００８２】
一の実施態様において、トランス−／シス−割合は１：１である。
【００８３】
もう一つ別の実施態様において、トランス−／シス−割合は６０：４０である。
【００８４】
もう一つ別の実施態様において、トランス−／シス−割合は８０：２０である。
【００８５】
もう一つ別の実施態様において、トランス−／シス−割合は９０：１０である。
【００８６】
さらにもう一つ別の実施態様において、トランス−／シス−割合は９８：２よりも大きい。
【００８７】
一の実施態様において、錯形成剤はＤ−スパルテインである。
【００８８】
一の実施態様において、リチウム塩基はｓｅｃ−ブチルリチウムであり、錯形成剤は３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンであり、トランス−／シス−割合が９０：１０よりも大きい、式７のトランス−／シス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を付与する。
【００８９】
さらなる実施態様において、トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸はトランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸である。
【００９０】
一の態様において、本願発明は、式４：
【化５０】
2012525392.tif 000051
４
の化合物の調製方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）キレート化剤の存在下でＮ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンを形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素で処置してＮ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基で処置して本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを式２６：
【化５１】
2012525392.tif 000052
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式２７：
【化５２】
2012525392.tif 000053
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）該保護基Ｚを工程ｉｘ）のアミドエステルより除去し、式２８：
【化５３】
2012525392.tif 000054
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化５４】
2012525392.tif 000055
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させて式３０：
【化５５】
2012525392.tif 000056
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドにて保護基Ｚを除去して式３１：
【化５６】
2012525392.tif 000057
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、カップリング剤の存在下でピラジン−２−カルボン酸と反応させ、式３３：
【化５７】
2012525392.tif 000058
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
Ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解して式３４：
【化５８】
2012525392.tif 000059
３４
のアミド−トリペプチドを生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化５９】
2012525392.tif 000060
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化６０】
2012525392.tif 000061
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化６１】
2012525392.tif 000062
４
の化合物を生成する、工程を含む、方法を包含する。
【００９１】
一の実施態様において、工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤は次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化は２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下で実施される。
【００９２】
もう一つ別の実施態様において、工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤は１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである。
【００９３】
一の実施態様において、該方法はさらには式４の化合物を有機溶媒に溶かして式４の化合物の溶液を得、ついで酸を該溶液に添加することを含む。
【００９４】
さらなる実施態様において、有機溶媒は塩化メチレンであり、酸は酢酸である。
【００９５】
もう一つ別の実施態様において、該方法はさらには、式４の化合物の溶液を濃縮して該化合物を固体形態にて得ることを含む。
【００９６】
一の態様において、本願発明は、式４：
【化６２】
2012525392.tif 000063
４
の化合物の精製方法であって、
ｉ）式４の化合物を有機溶媒に溶かし、式４の化合物の溶液を得；
ｉｉ）酸を式４の化合物の該溶液に加え；および
ｉｉｉ）式４の化合物の該溶液を濃縮して該化合物を固体形態にて得る
ことを含む方法を包含する。
【００９７】
一の実施態様において、有機溶媒は塩化メチレンであり、酸は酢酸である。
【００９８】
一の態様において、本願発明は、式８：
【化６３】
2012525392.tif 000064
８（ラセミ体）
の化合物の製法であって、式６：
【化６４】
2012525392.tif 000065
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化６５】
2012525392.tif 000066
７
のシスおよびトランスのオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得；そして
式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で、平衡化し、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を得ることを含み、ここで式８の化合物のトランス−／シス−の割合は８０：２０よりも大きく、Ｒ’がＣ１−５アルキルである、方法を包含する。
【００９９】
一の実施態様において、該方法は、さらには、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−の割合が９０：１０よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することを含む。
【０１００】
もう一つ別の実施態様において、該方法は、さらには、式７のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−の割合が９８：２よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することを含む。
【０１０１】
一の実施態様において、塩基はリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジドである。
【０１０２】
さらなる実施態様において、塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【０１０３】
一の態様において、本願発明は、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ）トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸の製法であって、式６：
【化６６】
2012525392.tif 000067
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化６７】
2012525392.tif 000068
７
のシスおよびトランスのオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、式８：
【化６８】
2012525392.tif 000069
８
の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成し（ここで、式８の化合物のトランス−／シス−の割合は８０：２０よりも大きい）、ラセミ性トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（ここで、Ｒ’はＣ１−５アルキルである）の混合物を分割することを含む、方法を包含する。
【０１０４】
一の実施態様において、分割は：
ｉ）光学活性な塩基との塩を形成させ；および
ｉｉ）工程ｉ）で形成される塩を結晶化し、式９：
【化６９】
2012525392.tif 000070
９
の光学活性な塩を得る工程を含む。
【０１０５】
さらなる実施態様において、光学活性塩基は（Ｒ）α−アミノエチルベンゼンである。
【０１０６】
さらなる実施態様において、光学活性塩基は（Ｓ）１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンである。
【０１０７】
一の態様において、本願発明は、式１の化合物の製造方法であって、式６：
【化７０】
2012525392.tif 000071
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化７１】
2012525392.tif 000072
７
のシスおよびトランスのオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で平衡化し、式８：
【化７２】
2012525392.tif 000073
８
［ここで、式８の化合物のトランス−／シス−割合は８０：２０よりも大きき］
で示される優先的にトランス−シスのラセミ酸を生成し；光学活性塩基との塩を形成し；上記した工程により形成された塩を結晶化し、式９：
【化７３】
2012525392.tif 000074
９
の光学活性な塩を得；式９のカルボン酸をＲ３基を含有する化合物でエステル化し；および−ＣＯＯＲ’保護基を除去して、式１：
【化７４】
2012525392.tif 000075
１
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルであり、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアルキルまたはアラルキルである］
で示される化合物を得る、工程を含む方法を包含する。
【０１０８】
一の実施態様において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【０１０９】
一の態様において、本願発明は、式４：
【化７５】
2012525392.tif 000076
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）請求項３０に記載の方法によって製造された式７の化合物を準備し；
ｉｉ）光学活性なアミンとの塩を形成し；
ｉｉｉ）該塩を結晶化し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得；
ｖｉ）工程ｖ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化７６】
2012525392.tif 000077
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式２７：
【化７７】
2012525392.tif 000078
２７
のアミドエステルを得；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）のアミドエステルより保護基Ｚを除去し、式２８：
【化７８】
2012525392.tif 000079
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｖｉｉｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化７９】
2012525392.tif 000080
２９
の保護アミノ酸と、カップリング試薬の存在下にて反応させ、式３０：
【化８０】
2012525392.tif 000081
３０
のトリペプチドを生成し；
ｉｘ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化８１】
2012525392.tif 000082
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘ）式３１のアミノ−トリペプチドをピラジン−２−カルボン酸とカップリング試薬の存在下で反応させ、式３３：
【化８２】
2012525392.tif 000083
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化８３】
2012525392.tif 000084
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｉｉ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化８４】
2012525392.tif 000085
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化８５】
2012525392.tif 000086
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｉｉｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化８６】
2012525392.tif 000087
４
の化合物を生成する、工程を含む。
【０１１０】
一の態様において、本願発明は、式４：
【化８７】
2012525392.tif 000088
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下にて形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを、二酸化炭素で処置し、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基で処置し、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化８８】
2012525392.tif 000089
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式２７：
【化８９】
2012525392.tif 000090
２７
のアミドエステルを生成し、
ｘ）工程ｉｘ）のアミドエステルから保護基Ｚを除去し、式２８：
【化９０】
2012525392.tif 000091
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化９１】
2012525392.tif 000092
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３０：
【化９２】
2012525392.tif 000093
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化９３】
2012525392.tif 000094
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、ピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式３３：
【化９４】
2012525392.tif 000095
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化９５】
2012525392.tif 000096
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式４３：
【化９６】
2012525392.tif 000097
４３
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３６：
【化９７】
2012525392.tif 000098
３６
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３６のヒドロキシ基を酸化し、式４：
【化９８】
2012525392.tif 000099
４
の化合物を生成する、工程を含む方法を包含する。
【０１１１】
一の態様において、本願発明は、式４：
【化９９】
2012525392.tif 000100
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下で形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを、二酸化炭素で処置し、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基で処置し、本質的に純粋なトランスのＮ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化１００】
2012525392.tif 000101
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式２７：
【化１０１】
2012525392.tif 000102
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミドエステルから保護基Ｚを除去し、式２８：
【化１０２】
2012525392.tif 000103
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化１０３】
2012525392.tif 000104
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式３０：
【化１０４】
2012525392.tif 000105
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化１０５】
2012525392.tif 000106
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドをピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３３：
【化１０６】
2012525392.tif 000107
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化１０７】
2012525392.tif 000108
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式４４：
【化１０８】
2012525392.tif 000109
４４
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下にて反応させ、式４５：
【化１０９】
2012525392.tif 000110
４５
ヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式４５のヒドロキシ基を酸化し、式４：
【化１１０】
2012525392.tif 000111
４
の化合物を生成する、工程を含む製造方法を包含する。
【０１１２】
一の実施態様において、工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤は次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化は２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下で実施される。
【０１１３】
もう一つ別の実施態様において、工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤は１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである。
【０１１４】
一の実施態様において、該方法はさらには、式４の化合物を有機溶媒に溶かし、式４の化合物の溶液を得、ついで酸を該溶液に添加することを含む。
【０１１５】
さらなる実施態様において、有機溶媒は塩化メチレンであり、酸は酢酸である。
【０１１６】
一の実施態様において、該方法はさらには、式４の化合物の溶液を濃縮し、化合物を固体形態にて得ることを含む。
【０１１７】
一の態様において、本願発明は、本願明細書に記載のいずれかの方法により製造される式４：
【化１１１】
2012525392.tif 000112
４
の化合物を包含する。
【０１１８】
一の態様において、本願発明は、本願明細書に記載の式７：
【化１１２】
2012525392.tif 000113
７
のシス−およびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を製造する方法により製造される式７の化合物を包含する。
【０１１９】
一の態様において、本願発明は、本願明細書に記載の式８：
【化１１３】
2012525392.tif 000114
８
の化合物を製造する方法により製造される式８の化合物を包含する。
【０１２０】
一の態様において、本願発明は、本願明細書に記載のラセミのトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸混合物を分割する方法により製造される、式９：
【化１１４】
2012525392.tif 000115
９
の化合物を包含する。
【０１２１】
一の態様において、本願発明は、本願明細書に記載の式６のアザビシクロオクタンをカルボキシル化することにより、式１の化合物を製造する方法により製造される式１：
【化１１５】
2012525392.tif 000116
１
の化合物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
Ｉ．定義
【０１２３】
本願発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics（第７５版）に沿って特定される。加えて、有機化学の一般原則はThomas SorrellのOrganic Chemistry、University Science Books、Sausalito（1999）に、M.B. SmithおよびJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons、New York（2001）に記載されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０１２４】
本願明細書に記載の、本願発明の化合物は、所望により、上記にて一般的に記載されている、あるいは本願発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類で具体的に記載される、１または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
本願明細書にて用いる「脂肪族」なる語は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルなる語を包含し、その各々は所望により後記されるように置換されていてもよい。
【０１２６】
本願明細書にて用いる「アルキル」基は、１−８個（例、１−６個または１−４個）の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖または分岐鎖とすることができる。アルキル基の例は、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルを包含する。アルキル基は、ハロ、脂環式基（例、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式基（例、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル）、アミノ（例、脂肪族アミノ、脂環式アミノまたはヘテロ脂環式アミノ）、スルホニル（例、脂肪族−ＳＯ２−）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシおよびヒドロキシからなるＪ群（「Group J」）より選択される１または複数の置換基で置換（すなわち、所望により置換）され得る。限定されるものではなく、置換アルキルの例として、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキルまたはハロアルキルが挙げられる。
【０１２７】
本願明細書にて用いる「アルケニル」基は、２−８個（例、２−６個または２−４個）の炭素原子、および少なくとも１個の二重結合を含有する脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様に、アルケニル基は直鎖または分岐鎖とすることができる。アルケニル基の例は、それに限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルを包含する。アルケニル基は、所望により、ハロ、脂環式基（例、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式基（例、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル）、アミノ（例、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノまたは脂肪族スルホニルアミノ）、スルホニル（例、アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−またはアリール−ＳＯ２−）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヒドロキシなどのＪ群より選択される１または複数の置換基で置換され得る。限定されるものではなく、置換アルケニルの例として、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニルまたはアルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニルまたはハロアルケニルが挙げられる。
【０１２８】
本願明細書で使用される「アルキニル」基は、２−８個（例、２−６個または２−４個）の炭素原子、および少なくとも１個の三重結合を含有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は直鎖または分岐鎖とすることができる。アルキニル基の例は、それに限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルを包含する。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル（例、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル）、スルフィニル（例、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル）、スルホニル（例、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−または脂環式−ＳＯ２−）、アミド（例、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル）、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アシル（例、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル）、アミノ（例、脂肪族アミノ）、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシまたは（ヘテロアリール）アルコキシなどのＪ群より選択される１または複数の置換基で置換され得る。
【０１２９】
本願明細書にて用いる「アミド」は「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独で、または他の基と結合して用いられる場合のこれらの語は−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２などのアミド基をいい、末端で用いられる場合、これらの語は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基をいう。ここで、ＲＸおよびＲＹは以下に記載されるとおりである。アミド基の例として、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミドまたはシクロアルキルアミドが挙げられる。
【０１３０】
本願明細書にて用いる「アミノ」基は−ＮＲＸＲＹをいい、ここでＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、脂肪族基、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、アリール、芳香脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、その各々は本願明細書にて定義されており、所望により置換されていてもよい。アミノ基の例として、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが挙げられる。「アミノ」なる語が末端基（例、アルキルカルボニルアミノ）でない場合、それは−ＮＲＸ−と表される。ＲＸは上記と同意義である。
【０１３１】
本願明細書にて、単独にて、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」にあるようなより大きな基の部分としての「アリール」基は、単環式（例、フェニル）；二環式（例、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；三環式（例、フルオレニル、テトラヒドロフルオロレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系をいい、ここで単環式環系は芳香族であるか、または二環式または三環式環系中の環の少なくとも一つは芳香族である。二環および三環基はベンゾ縮合した２−ないし３−員の炭素環式環を包含する。例えば、ベンゾ縮合基は２またはそれ以上のＣ４−８炭素環基と縮合したフェニルを包含する。アリールは、脂肪族基（例、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）；脂環式基；（脂環式）脂肪族基；ヘテロ脂環式基；（ヘテロ脂環式）脂肪族基；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環または三環アリールの非芳香族炭素環式環上のオキソ）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル（例、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；スルホニル（例、脂肪族基−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−）；スルフィニル（例、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−）；スルファニル（例、脂肪族−Ｓ−）；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。また、アリールは非置換とすることもできる。
【０１３２】
置換アリールの例は、限定されないが、ハロアリール（例、モノ−、ｐ，ｍ−などのジハロアリール）または（トリハロ）アリール）；（カルボキシ）アリール（例、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリールまたは（アルコキシカルボニル）アリール）；（アミド）アリール（例、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリールまたは（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール）；アミノアリール（例、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール）；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール（例、（アミノスルホニル）アリール）；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールを包含する。
【０１３３】
本願明細書にて用いる「アラルキル」などの「芳香脂肪族」基は、アリール基で置換されている、脂肪族基（例、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は本願明細書にて定義されている。アラルキル基などの芳香脂肪族基の一例がベンジルである。
【０１３４】
本願明細書にて用いる「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「アルキル」および「アリール」は共に上記したとおりである。アラルキル基の一例がベンジルである。アラルキルは、脂肪族基（例、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む、置換または置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニル）、脂環式基（例、置換または置換されていないシクロアルキルもしくはシクロアルケニル）、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド（例、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソあるいはカルバモイルなどの１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１３５】
本願明細書にて用いる「二環式環系」は、２つの環を形成する、８−ないし１２−（例、９、１０または１１）員の構造を含み、ここで２つの環は共通する原子を少なくとも１個有する（例、２個の原子を共通して含む）。二環式環系はビシクロ脂肪族（例、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールを包含する。
【０１３６】
本願明細書にて用いる「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、その各々は上記したように所望により置換されていてもよい。
【０１３７】
本願明細書にて用いる「シクロアルキル」基は、３−１０個（例、５−１０個）の炭素原子を有する飽和炭素環式単または二環式（縮合または架橋）環をいう。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.３.２.］デシル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキルまたは（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。本願明細書にて用いられる「シクロアルケニル」基は、１または複数の二重結合を有する３−１０個（例、４−８個）の炭素原子を有する非芳香族炭素環式環をいう。シクロアルケニル基の例として、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２.２.２］オクテニル、またはビシクロ［３.３.１］ノネニルが挙げられる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、脂肪族基（例、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノまたは（（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）、ニトロ、カルボキシ（例、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ）、アシル（（例、（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−）、スルフィニル（例、アルキル−Ｓ（Ｏ）−）、スルファニル（例、アルキル−Ｓ−）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどのＪ群より選択される１または複数の置換基で所望により置換され得る。
【０１３８】
本願明細書にて用いる「環状部」は脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールまたはヘテロアリールを包含し、その各々は上記にて定義したとおりである。
【０１３９】
本願明細書にて用いる「ヘテロ脂環式基」なる語はヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、その各々は上記したように所望により置換されていてもよい。
【０１４０】
本願明細書にて用いる「ヘテロシクロアルキル」基は、１または複数の環原子がヘテロ原子（例、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組み合わせ）である、３−１０員の単環または二環式（縮合または架橋）（例、５−ないし１０−員の単または二環式）飽和環構造物をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネイル、２−オキサ−ビシクロ［２.２.２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチルおよび２,６−ジオキサ−トリシクロ［３.３.１.０３,７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロイソキノリンのようにフェニル基と縮合しうる。本願明細書にて用いる「ヘテロシクロアルケニル」基は、１または複数の二重結合を有する、単または二環（例、５−ないし１０−員の単または二環）の非芳香族環構造物をいい、ここで１または複数の環原子はヘテロ原子（例、Ｎ、ＯまたはＳ）である。単環および二環ヘテロ脂肪族基は標準化学命名法に従って番号が付される。
【０１４１】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族基（例、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ）、ニトロ、カルボキシ（例、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ）、アシル（（例、（脂環式）カルボニル、（（脂環式） 脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル））などのＪ群より選択される１または複数の置換基で所望により置換され得る。
【０１４２】
本願明細書にて用いる「ヘテロアリール」基は、４ないし１５個の環原子を有する、単環、二環または三環式環系をいい、ここで環原子の１個または複数はヘテロ原子（例、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組み合わせ）であり、単環式環系は芳香族であるか、あるいは二環式または三環式環系の環の少なくとも一つは芳香族である。ヘテロアリール基は、２ないし３個の環を有するベンゾ縮合環系を包含する。例えば、ベンゾ縮合基は、１または２個の４ないし８員のヘテロ脂環式基（例、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）と縮合したベンゾを包含する。ヘテロアリールの例がアゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリルまたは１,８−ナフチリジルである。
【０１４３】
単環式ヘテロアリールは、限定することなく、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジルまたは１,３,５−トリアジルを包含する。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けられている。
【０１４４】
二環式ヘテロアリールは、限定することなく、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１,８−ナフチリジルまたはプテリジルを包含する。二環式ヘテロアリールは標準的な化学命名法に基づいて番号が付されている。
【０１４５】
ヘテロアリールは、脂肪族基（例、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）；脂環式基；（脂環式）脂肪族基；ヘテロ脂環式基；（ヘテロ脂環式）脂肪族基；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式環またはヘテロ環式環上のオキソ）；カルボキシ；アミド；アシル（例、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル）；スルホニル（例、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル）；スルフィニル（例、脂肪族スルフィニル）；スルファニル（例、脂肪族スルファニル）；ニトロ；シアノ；ハロ； ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。また、ヘテロアリールは非置換とすることもできる。
【０１４６】
置換ヘテロアリールの非限定な例として、（ハロ）ヘテロアリール（例、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール）；（カルボキシ）ヘテロアリール（例、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール）；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール（例、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール）；（アミド）ヘテロアリール（例、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリールまたは（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール）；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール（例、（アミノスルホニル）ヘテロアリール）；（スルホニル）ヘテロアリール（（例、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール）；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール（例、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール）；（アルキル）ヘテロアリール；および（ハロアルキル）ヘテロアリール（例、トリハロアルキルヘテロアリール）が挙げられる。
【０１４７】
本願明細書にて用いる「ヘテロ芳香脂肪族基」（ヘテロアラルキル基など）は、ヘテロアリール基で置換されている、脂肪族基（例、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は上記にて定義されている。
【０１４８】
本願明細書にて用いる「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されている、アルキル基（例、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」は上記にて定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１４９】
本願明細書にて用いる「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（アルキル−Ｃ（Ｏ）−など、「アルキルカルボニル」とも称される）をいい、ここでＲＸおよび「アルキル」は上記にて定義されている。アシル基の一例としてアセチルおよびピバロイルが挙げられる。
【０１５０】
本願明細書にて用いる「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−をいう。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は上記に定義されるように所望により置換されていてもよい。
【０１５１】
本願明細書にて用いる「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基をいい、ここで「アルキル」は上記に定義されている。
【０１５２】
本願明細書にて用いる「カルバモイル」基は、構造式：−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基であり、ここでＲＸおよびＲＹは上記で定義したとおりであり、ＲＺは脂肪族基、アリール、芳香脂肪族基、ヘテロ脂環式基、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族基であり得る。
【０１５３】
本願明細書にて用いる「カルボキシ」基は、末端基として用いられる場合、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸをいい；または内部の基として用いられる場合、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいう。
【０１５４】
本願明細書にて用いる「ハロ脂肪族」基は、１−３個のハロゲンで置換されている脂肪族基をいう。例えば、ハロアルキルなる語は−ＣＦ３基を包含する。
【０１５５】
本願明細書にて用いる「メルカプト」基は−ＳＨをいう。
【０１５６】
本願明細書にて用いる「スルホ」基は、末端にて用いられる場合、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸをいい、または内部にて用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）３−をいう。
【０１５７】
本願明細書にて用いる「スルファミド」基は、末端にて用いられる場合、構造式：−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを有する基であり、内部にて用いられる場合、−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−をいい、ここでＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上記と同意義である。
【０１５８】
本願明細書にて用いる「スルホンアミド」基は、末端にて用いられる場合、構造式：−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを有する基であり；または内部にて用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−または−ＮＲＸ −Ｓ（Ｏ）２−をいい、ここでＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上記と同意義である。
【０１５９】
本願明細書にて用いる「スルファニル」基は、末端にて用いられる場合、−Ｓ−ＲＸをいい、内部にて用いられる場合、−Ｓ−をいい、ここでＲＸは上記と同意義である。スルファニルの例として、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が挙げられる。
【０１６０】
本願明細書にて用いる「スルフィニル」基は、末端にて用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）−ＲＸをいい、内部にて用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）−をいい、ここでＲＸは上記と同意義である。例示としてのスルフィニル基は脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等を包含する。
【０１６１】
本願明細書にて用いる「スルホニル」基は、末端にて用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを、内部にて用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）２−をいい、ここでＲＸは上記と同意義である。例示としてのスルホニル基は脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−等を包含する。
【０１６２】
本願明細書にて用いる「スルホキシ」基は、末端にて用いられる場合、−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを、内部にて用いられる場合、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−をいい、ここでＲＸは上記と同意義である。
【０１６３】
本願明細書にて用いる「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【０１６４】
本願明細書にて用いられる、単独でまたは他の基と組み合わさって用いられる「カルボキシ」に含まれる、「アルコキシカルボニル」基なる語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基をいう。
【０１６５】
本願明細書にて用いる「アルコキシアルキル」基は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基をいい、ここでアルキルは上記と同意義である。
【０１６６】
本願明細書にて用いる「カルボニル」基は−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１６７】
本願明細書にて用いる「オキソ」基は＝Ｏをいう。
【０１６８】
本願明細書にて用いる「アミノアルキル」基は、構造式：（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−の基をいう。
【０１６９】
本願明細書にて用いる「シアノアルキル」基は、構造式：（ＮＣ）−アルキル−の基をいう。
【０１７０】
本願明細書にて用いる「ウレア」基は、構造式：−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺの基をいい、「チオウレア」基は、末端にて用いられる場合、構造式：−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺの基を、内部にて用いられる場合、−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−をいい、ここでＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上記と同意義である。
【０１７１】
本願明細書にて用いる「グアニジン」基は、構造式：−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹの基をいい、ここでＲＸおよびＲＹは上記と同意義である。
【０１７２】
本願明細書にて用いる「アミジノ」基は、構造式：−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）の基をいい、ここでＲＸおよびＲＹは上記と同意義である。
【０１７３】
一般に、「ビシナル」なる語は、２個またはそれ以上の炭素原子を含む基にある置換基の配置であって、置換基が隣接する炭素原子に結合していることをいう。
【０１７４】
一般に、「ジェミナル」なる語は、２個またはそれ以上の炭素原子を含む基にある置換基の配置であって、置換基が同じ炭素原子に結合していることをいう。
【０１７５】
「末端にて」および「内部にて」なる語は、置換基の中にある基の位置をいう。基が置換基の末端にあり、さらに化学構造の残りと結合していない場合には、該基は末端にある。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルはカルボキシ基が末端に用いられる例である。基が置換基の内部にあり、置換基の末端で化学構造の残りと結合する場合、該基は内部にある。アルキルカルボキシ（例、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール−）は、カルボキシ基が内部に用いられる例である。
【０１７６】
本願明細書にて用いる「環式」基は、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールまたはヘテロアリールなどの単−、二−および三−環式環を包含し、その各々は上記と同意義である。
【０１７７】
本願明細書にて用いる「架橋二環式環系」は、環が架橋されている、二環ヘテロ環式脂肪族環系または二環脂環式環系をいう。架橋二環式環系の例として、それに限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.２.３］ノニル、２−オキサビシクロ［２.２.２］オクチル、１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクチルおよび２,６−ジオキサ−トリシクロ［３.３.１.０３,７］ノニルが挙げられる。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを包含する）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１または複数の置換基で所望により置換され得る。
【０１７８】
本願明細書にて用いる「脂肪族鎖」は、分岐または直鎖脂肪族基（例、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）をいう。直鎖脂肪族基は、構造式：−（ＣＨ２）ｖ−の基を有し、ここでｖは１−６である。分岐鎖脂肪族基は１または複数の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族基である。分岐鎖脂肪族基は、構造式：−（ＣＨＱ）ｖ−の基を有し、ここでＱは水素または脂肪族基であるが；Ｑは少なくとも一例において脂肪族基である。脂肪族鎖はアルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖を包含し、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上記と同意義である。
【０１７９】
「所望により置換されていてもよい」なる語は、「置換されているか、または置換されていない」なる語と互換的に用いられる。本願明細書にて記載されるように、本願発明の化合物は、上記に一般的に示されるような、あるいは本願発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類で具体的に記載される、１または複数の置換基で所望により置換され得る。本願明細書に記載される可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ならびに他の可変基は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。特記しない限り、可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ならびに本願明細書にて得られる他の可変基についての特定の基は、各々、所望により、本願明細書に記載の１または複数の置換基で置換され得る。特定の基の各置換基は、さらに、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルの１ないし３種の基で所望により置換されていてもよい。例えば、アルキル基はアルキルスルファニルで置換され得、そのアルキルスルファニルは１ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルまたはアルキルで所望により置換され得る。付加的な一例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により、１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルまたはアルキルで置換され得る。２つのアルコキシ基が同じ原子または隣接する原子に結合する場合、その２つのアルコキシ基はその結合する原子と一緒になって環を形成しうる。
【０１８０】
一般に、「所望により」なる語が前に付されているか、または付されていない「置換されている」なる語は、所定の構造物中の水素が、特定の置換基で置き換えられていてもよいことをいう。具体的な置換基は、上記した定義にて、および下記の化合物の記載および実施例に記載されている。特記しない限り、所望により置換されていてもよい基は、該基の置換可能な各位置で一の置換基を有することができ、所定の構造物中の一より多くの位置が特定の群より選択される一より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合し、スピロ−二環式環系を、例えば、両方の環が位置の共通する原子を共有する、環系を形成しうる。本願発明において想定される置換基の組み合わせは、安定しているか、または化学的に操作可能な化合物の形成をもたらす、組み合わせである。
【０１８１】
本願明細書にて用いる「安定しているか、または化学的に操作可能な化合物」なる語は、その製造、検出、好ましくはその回収、精製、および本願明細書に開示の一または複数の目的のための使用を可能とする条件に付された場合に、実質的に改変しない化合物をいう。ある実施態様において、安定した化合物または化学的に操作可能な化合物は、水分のない、または他の化学的に反応性でない条件の下、４０℃以下の温度に、少なくとも１週間維持された場合に、実質的に改変されない、化合物である。
【０１８２】
本願明細書にて用いる有効量は、治療される患者に対して治療的作用を付与するのに必要な量として定義され、典型的には患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物とヒトの用量（体表面１平方メートル当たりのミリグラム数をベースとする）の相互関係がFreireichら、Cancer Chemother. Rep.、50：219（1966）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおまかに決定される。例えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、New York、537（1970）を参照のこと。本願明細書で用いる「患者」は、ヒトを含む、哺乳動物をいう。
【０１８３】
特記しない限り、本願明細書に示される構造物はまた、該構造のすべての異性体（例、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配座的））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置異性体、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を包含することを意図とする。したがって、本願発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座）異性体の混合物も本願発明の範囲内にある。特記しない限り、本願発明の化合物のすべての互変異性体の形態は本願発明の範囲内にある。加えて、特記しない限り、本願明細書に示される構造物はまた、一または複数の同位体標識原子が存在することだけで区別される化合物も含むことを意図とする。例えば、水素が重水素または三重水素で置き換えられている、あるいは炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられているに過ぎない、本願発明の構造を有する化合物は本願発明の範囲内にある。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用のツールまたはプローブとして有用である。
【０１８４】
本願明細書にて用いる場合、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＯＳｕｃはＮ−ヒドロキシスクシンイミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニルであり、ＴＥＭＰＯは２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシである。
【０１８５】
本願明細書にて用いる場合、１Ｈ  ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴を意味し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを示す。
ＩＩ．方法および中間体
【０１８６】
一の実施態様において、本願発明は、反応経路Ｉに示されるように、式１の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【化１１６】
2012525392.tif 000117
反応経路Ｉ
【０１８７】
反応経路Ｉに関して、式５の３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン（R. Griot、Helv. Chim. Acta.、42、67（1959）は、既知の方法を用いて、式６の適当なカルバミン酸アルキル（式中、Ｒ’は、例えば、ｔ−ブチルまたはイソブチルである）に変換される。例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley and Sons, Inc.（1999）を参照のこと。
【０１８８】
式６のＮ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンのカルボキシル化は、キレート化剤の存在下でまず式６の２−アニオンを形成することで達成される（同じようなアニオンの形成として、例えば、Daniel. J. Pippelら、J. Org. Chem.、1998、63、2；Donald J. Gallagherら、J. Org. Chem.、1995、60（22）、7092-7093；Shawn T. Kerrickら、J. Am. Chem. Soc.、1991、113（25）、9708-9710；Donald J. Gallagherら、J. Org. Chem.、1995、60（25）、8148-8154；およびPeter Beakら、J. Am. Chem. Soc.、1994、116（8）、3231-3239を参照のこと。式６のカルバミン酸アルキルの２−アニオン（反応経路では示されていない）は、式６の化合物を、適当な非プロトン性溶媒中で錯形成剤（例、テトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミンまたは３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン）の存在下にてリチウム強塩基（例、ｔ−ブチルリチウムまたはsec−ブチルリチウム）で処置することにより調製される。適当な非プロトン性溶媒は、例、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタンを包含する。その後で、式６の２−アニオンを二酸化炭素で処置し、式７のトランス−／シス−２−カルボン酸のラセミ混合物を得ることができ、ここでトランス−／シス−割合は３０：７０、４０：６０、５０：５０、６０：４０、８０：２０、９０：１０、９５：５であるか、または９８：２よりも大きい。
【０１８９】
ある実施態様において、錯形成剤は、例えば、スパルテインの光学異性体のように、光学的に活性であってもよい。光学的に活性な錯形成剤は非対称カルボキシル化を誘発し、約１０％ないし約９５％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を有する生成物を提供し得る（例、Beak et.al.、J. Org. Chem.、1995、60、8148-8154を参照のこと）。トランス−／シス−混合物を平衡にし、適当な塩基の存在下にて優勢的にトランスの式８の酸を提供し、ここでトランス−／シス−の割合は８０：２０、９０：１０、９５：５であるか、または９８：２より大きい。適当な塩基は、例、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジ−イソプロピルアミドまたはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジンを包含する。
【０１９０】
もう一つ別の実施態様において、３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンを錯形成化ジアミンとして使用することで、式８のカルボン酸が、９０：１０、９５：５の、または９８：２より大きい異性体のトランス−／シス−割合で直接提供され、平衡化工程を不要とする。
【０１９１】
式８の化合物のラセミ体混合物を分割して、式９の単一のエナンチオマーが得られる。ラセミ体のアミノ酸を分割する既知の方法を用いてもよく、限定されるものではないが、光学活性なアミン塩を結晶化し、光学的に活性なアルコールとの２−カルボン酸エステルを調製し、つづいて結晶化またはクロマトグラフィー分離に付し、光学的に活性なＮ−アルコキシカルボニル誘導体を調製し、つづいて結晶化またはクロマトグラフィーに付すことを包含する。一の実施態様において、式８の化合物の（Ｒ）α−アミノエチルベンゼンまたは（Ｓ）１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン塩を結晶化し、式９のアミン塩を生成する。
【０１９２】
例えば、硫酸水素ナトリウム水溶液を抽出することで得られる、式９の塩の遊離酸を、例えば、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）でエステル化し、式１０のエステルを得る。既知の条件、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中のメタンスルホン酸の条件下で−ＣＯＯＲ’保護基を除去し、式１の化合物を得る。
【０１９３】
もう一つ別の実施態様において、式３の二環式ピロリジニル化合物（以下に示される化合物１７で具体的に表される）は、反応経路ＩＩに示されるように調製され得る。
反応経路ＩＩ
【化１１７】
2012525392.tif 000118
【０１９４】
反応経路ＩＩに関して、式１２のカンフルイミンは、式１１のグリシンｔ−ブチルエステルを（１Ｓ）−（−）カンフルと、例えば、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸の存在下で反応させることにより調製される。式１２のアミンのメチルシクロペンテンカルボン酸メチルへのミカエル付加により式１３のアダクツを得る。図示されている化合物１３の単一の異性体が、該粗生成物をイソプロパノールおよび水の混合液から再結晶することで得られる。カンフルイミンをヒドロキシルアミンと共に酢酸ナトリウムの存在下で除去し、その後で環化して、式１４のラクタムエステルを得る。所望により、反応混合物を無水コハク酸と反応させ、式１４の所望の生成物および式１５のカンフル誘導体の回収を容易にしてもよい。式１４のラクタムは、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基と、つづいてクロロギ酸ベンジルと反応させることで式１６のそのベンジルオキシカルボニル誘導体に変換される。式１６のラクタムを、例えば、ボラン−硫化ジメチル−ピペリジンなどのハイドライド還元剤を用いて還元し、式１７のカルバミン酸エステルを得る。ベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、例えば、水酸化パラジウムなどの、例えばパラジウム触媒の存在下での水素などの還元条件下で達成され、式１７の所望の二環式ピロリジンエステルを得てもよい。式１７のエステルの単離は、所望により、例えば、式１ａのシュウ酸塩などの塩の形成を介して達成されてもよい。
【０１９５】
本願発明はさらには、式２の化合物の製造法を提供する。式２の、Ｒ’４がＨで、Ｒ’５がｎ−プロピルで、Ｒ４がシクロプロピルである化合物の一の具体例が以下に式１８にて示されている。
【化１１８】
2012525392.tif 000119
１８
【０１９６】
一の態様において、化合物１８は反応経路ＩＩＩに示されるように調製され得る。
反応経路ＩＩＩ
【化１１９】
2012525392.tif 000120
【０１９７】
反応経路ＩＩＩにおいて、式２０のＣｂｚ−ノルバリンのメトキシメチルアミドは、式１９のＣｂｚ−ノルバリンを、例えばＥＤＣなどのカップリング剤の存在下にて、メトキシメチルアミンと反応させることにより調製される。式２０の化合物を、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化アルミニウムジイソブチルなどのハイドライド試薬を用いて−２０℃と１０℃の間の温度で還元し、式２１のノルバリン化合物を得る。対応する式２２のシアノヒドリンの調製は、式２１の化合物を、例えばシアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物と、チオ亜硫酸ナトリウムなどのアルカリ金属チオ亜硫酸塩の存在下で反応させることにより達成される。例えば、ジオキサンなどの適当な溶媒中のＨＣｌの存在下、約５０℃ないし１１０℃の高温で、式２２の化合物を加水分解に供し、該化合物を対応する３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸（図示せず）にし、それをＣｂｚ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることで式２３のＣｂｚ誘導体に変換する。式２４のシクロプロピルアミドは、例えば、ＥＤＣなどのカップリング剤の存在下にて、化合物２３をシクロプロピルアミンと反応させることで調製される。Ｃｂｚ基を除去し、式１８の化合物を得るのは、例えば、パラジウム触媒の存在下での水素などの既知の還元条件下で達成される。
【０１９８】
もう一つ別の実施態様において、以下の反応経路ＩＶに示されるように、式１８のシクロプロピルアミドは、Passerini反応（例、A. Doemlingら、Angew. Chem.、2000、112
、3300-3344を参照のこと）を用いて調製される。
反応経路ＩＶ
【化１２０】
2012525392.tif 000121
【０１９９】
反応経路ＩＶに関して、Ｃｂｚ−バリン２１と、式２５のイソシアン化シクロプロピル（Oakwood Products、Inc.、West Columbia、SC 29172、USA）の、トリフルオロ酢酸の存在下での、所望のより不斉触媒の存在下での反応により、式２４のシクロプロピルアミドを得る。例えば、Schreiberら、Org. Lett.、2004、6、4231を参照のこと。中間体のトリフルオロ酢酸エステル（図示せず）を単離の間に加水分解し、化合物２４を直接生成する。Ｃｂｚ保護基を除去し、式１８の化合物を得るのは、上記した還元条件下で達成される。
【０２００】
もう一つ別の実施態様において、式２３のヒドロキシ−酸化合物は、出典明示によりその内容を本願明細書の一部とする、米国特許第６,０２０,５１８号；第６,０８７,５３０号および第６,６３９,０９４号に記載の方法に従って調製されてもよい。
【０２０１】
上記の反応経路ＩＩＩおよびＩＶに示される方法は、特定の化合物（式１８の化合物）の合成を説明するが、反応経路ＩＩＩおよびＩＶの方法は、式２の別の化合物の生成に用いることもできる。
【０２０２】
もう一つ別の実施態様において、反応経路Ｖに示されるように、本願発明はさらには、式４の化合物を調製するための方法および中間体を提供する。
反応経路Ｖ
【化１２１】
2012525392.tif 000122
【０２０３】
反応経路Ｖに関して、式１の、Ｒ３がｔ−ブチルである、二環式アミノエステルを、式２６の保護アミノ酸（ここで、Ｚはアミン保護基であり、Ｒ３保護基を除去するのに用いられる条件とは異なる酸性、塩基性または水素化条件下で除去され得る）と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式２７のアミド−エステルを得る。保護基Ｚは式２７のアミド−エステルより除去され、式２８のアミン−エステル化合物を得る。
【０２０４】
式２８のアミノ−含有化合物を保護アミノ酸２９とカップリング剤の存在下にて反応させ、式３０のトリペプチドを得る。
【０２０５】
式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１の遊離アミノ−トリペプチドを得る。
【０２０６】
式３１のアミノ−トリペプチドを式３２のピラジン−２−カルボン酸とカップリング剤の存在下にて反応させて、式３３のアミド−トリペプチドエステルを得る。
【０２０７】
式３３のアミド−トリペプチドエステルをエステル加水分解に付し、式３４のアミド−トリペプチド酸を得る。
【０２０８】
式３４のアミド−トリペプチド酸を式１８のアミノ−ヒドロキシアミドとカップリング剤の存在下にて反応させ、式３５のヒドロキシ−ペプチドを得る。
【０２０９】
第一工程において、式３５の化合物のヒドロキシ基の酸化は、式４の化合物を提供する。
【化１２２】
2012525392.tif 000123
４
化合物３５の酸化は、例えば、アセトン中クロム酸；Dess-Martinペルヨージナン（１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン）；ＴＥＭＰＯの、所望により臭化ナトリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物の存在下での次亜塩素酸ナトリウムなどの、種々の既知の酸化試薬を用いて達成され得る。
【０２１０】
ある実施態様において、式３５のヒドロキシ基の配置は、約９０：１０ないし１０：９０の割合にて、典型的には約６０：４０ないし約４０：６０の割合にて、ＲおよびＳ異性体が混合している。
【０２１１】
もう一つ別の実施態様において、化合物３５のヒドロキシ基は、Ｒ配置を約９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で有する。
【０２１２】
さらなる実施態様において、化合物３５のヒドロキシ基は、Ｓ配置を約９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で有する。
【０２１３】
本願明細書に記載されるように得られる中間体はいずれも、反応混合物から単離してもしなくても使用され得る。所望のプロテアーゼ阻害剤は、適当なＲＷ−、Ｐ２−、Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２またはＰ４−Ｌ３−Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−基を結合させることにより誘導され得る。アミンとかかる基とのカップリングは、標準的アミド結合またはカップリング条件下、
対応するカルボン酸、またはその反応性等価物を用いて実施されてもよい。典型的なカップリング反応は、適当な溶媒、濃度が約０.０１ないし１０Ｍ、好ましくは約０.１ないし約４.０Ｍの範囲にあるアミン、必要なカルボン酸、塩基およびペプチドカップリング剤を含む。
【０２１４】
アミンが単離せずに使用される場合、カップリングは、アミンの調製に使用される反応混合物の溶媒または異なる溶媒の系内にて実施されてもよい。この反応混合物に、必要なカルボン酸を添加し、反応を約０℃ないし１００℃の範囲の、好ましくは約２０℃と約４０℃の間にある温度に維持してもよい。ついで、塩基およびペプチドカップリング試薬を該混合物に加え、それを約０℃ないし約６０℃の範囲の、好ましくは約２０℃と約４０℃の間にある温度に維持した。塩基は、典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ−メチルイミダゾール、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三アミン塩基である。使用される塩基の量は、一般に、アミン１当量に対して約２０当量までであり、好ましくは約３当量の塩基が使用される。ペプチドカップリング試薬として、例えば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジ−ｐ−トルオイルカルボジイミド、ＢＤＰ（１−ベンゾトリアゾールジエチルホスフェート−１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニルエチル）カルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）、フッ化シアヌル、塩化シアヌル、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホルアジデート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５,６］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート  Ｎ−オキシド）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、ＰｙＢＯＰ（（１−Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロホスフェート）、ＢｒＯＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）またはＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）が挙げられる。ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、ＢＯＰ−ＣｌおよびＰｙＢｒＯＰが好ましいペプチドカップリング試薬である。ペプチドカップリング試薬の量は約１.０ないし約１０.０当量の範囲にある。アミド結合−形成反応に用いることのできる任意の試薬として、約１.０ないし約１０.０当量の範囲の量のＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）またはＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＡＴ（ヒドロキシアザベンゾトリアゾー���）、ＨＯＳｕ（ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＮＢ（エンド−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシアミド）などの活性エステル試薬が挙げられる。
【０２１５】
また、アミンを、ＲＷ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１、Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１、Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１またはＰ４−Ｌ３−Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１などのＲ１カルボン酸の反応性等価物と反応させてもよく、ここでＣ（＝Ｏ）Ｘ１はカップリング反応にてＣＯＯＨよりもより反応性である基である。−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１基の例として、Ｘ１がＣｌ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒは、例えば、脂肪族基またはアリールである）、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＡｒまたは−ＳｅＡｒである基が挙げられる。
【０２１６】
本願明細書で使用される酸およびアミン保護基は当該分野にて知られている（例えば、T.W. Greene & P.G.M Wutz、“Protective Groups in Organic Synthesis,” 第３版、John Wiley & Sons, Inc.（1999）およびこの第３版の前の版を参照のこと）。酸の適当な保護基の例として、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシおよびメトキシメトキシが挙げられる。アミンの適当な保護基の例は、９−フルオレニルメチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート、ベンジルカルバマート、トリフルオロアセトアミドおよびｐ−トルエンスルホンアミドを包含する。プロテアーゼ阻害剤のＲＷ−、Ｐ２−、Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２またはＰ４−Ｌ３−Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−部分として用いることのできる、多数の化学基が知られている。かかる基の例が以下の刊行物にて報告されており：ＷＯ  ９７／４３３１０、ＵＳ  ２００２００１６２９４、ＷＯ  ０１／８１３２５、ＷＯ  ０２／０８１９８、ＷＯ  ０１／７７１１３、ＷＯ  ０２／０８１８７、ＷＯ  ０２／０８２５６、ＷＯ  ０２／０８２４４、ＷＯ  ０３／００６４９０、ＷＯ  ０１／７４７６８、ＷＯ  ９９／５０２３０、ＷＯ  ９８／１７６７９、ＷＯ  ０２／４８１５７、ＵＳ  ２００２０１７７７２５、ＷＯ  ０２／０６０９２６、ＵＳ  ２００３０００８８２８、ＷＯ  ０２／４８１１６、ＷＯ  ０１／６４６７８、ＷＯ  ０１／０７４０７、ＷＯ  ９８／４６６３０、ＷＯ  ００／５９９２９、ＷＯ  ９９／０７７３３、ＷＯ  ００／０９５８８、ＵＳ  ２００２００１６４４２、ＷＯ  ００／０９５４３、ＷＯ  ９９／０７７３４、米国特許第６,０１８,０２０号、米国特許第６,２６５,３８０号、米国特許第６,６０８,０２７号、ＵＳ  ２００２００３２１７５、ＵＳ  ２００５００８００１７、ＷＯ  ９８／２２４９６、米国特許第５,８６６,６８４号、ＷＯ  ０２／０７９２３４、ＷＯ  ００／３１１２９、ＷＯ  ９９／３８８８８、ＷＯ  ９９／６４４４２、ＷＯ  ２００４０７２２４３およびＷＯ  ０２／１８３６９、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０２１７】
反応経路Ｖでは、式４の化合物について単一の立体異性体だけが説明されているが、本願発明は表Ｉに示される式４のすべての立体異性体を含むことを意図とする。これらの立体異性体はすべて、異なる立体配置、例えば、
【化１２３】
2012525392.tif 000124
の炭素原子を含有する試薬を用いることにより、同じ方法により調製され得る。
【化１２４】
2012525392.tif 000125
【化１２５】
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【化１２６】
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【化１２７】
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ＩＩＩ．実施例
【０２１８】
以下の調製例は、本願発明がより十分に理解されるように、説明される。これらの実施例は単に説明を目的とするものであり、決して発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
調製例１：３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン
【化１２８】
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方法１
【０２１９】
機械的攪拌器、熱電対、コンデンサーおよび滴下漏斗を備えた５Ｌの三口フラスコに、窒素雰囲気下にて、１−プロピル−４−ピペリドン（１００ｇ、０.７１モル）、パラホルムアルデヒド（５０ｇ、１.６７モル）およびエチルアルコール（２.０Ｌ）を攪拌しながら充填した。酢酸（９０ｍＬ、１.５６モル）を充填し、該混合物を４０℃に加温した。分離フラスコにて、プロピルアミン（６４ｍＬ、０.７８モル）をエチルアルコール（５００ｍＬ）に溶かした。この溶液を上記の混合物に７−８時間にわたって添加した。該混合物を４０℃でさらに１.５時間攪拌し、ついで外界温度に冷却した。該混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、該セライトをエチルアルコール（２回、各々１００ｍＬ）で濯いだ。該溶液を真空下で濃縮し、ジエチレングリコール（１.０Ｌ）を添加した。分離フラスコにて、水酸化カリウム（１６０ｇ）を水（１９０ｍＬ）に溶かした。該溶液をジエチレングリコールの混合物に攪拌しながら添加し、ついで該混合物を８５℃に加温した。ヒドラジン一水和物（９６ｍＬ）を２時間にわたって添加し、得られた混合物を８５℃でさらに１時間攪拌した。窒素を通気しながら、Dean-Starkトラップにて蒸留物を集めながら、該混合物を１６０℃の浴温度に加熱した。下部の水相を反応フラスコに戻す一方で、上部の生成物の相を集めた。生成物がもはや水との共沸混合物として蒸留されなくなるまで、この操作を繰り返した。該操作の間、ポット温度は１３５から１６０℃まで変化した。集めた上相フラクションを合わせ、ヘプタン（１６０ｍＬ）に溶かした。該溶液を水（２回、各１２０ｍＬ）で洗浄し、合した水相をヘプタン（２回、各１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を濃縮し、表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１０.８８，２.０４Ｈｚ，４Ｈ）、２.２３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８８、４.５８Ｈｚ，４Ｈ）、２.１２（ｔ，Ｊ＝７.７４Ｈｚ，４Ｈ）、１.９１−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，６Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ，６Ｈ）
方法２
【０２２０】
窒素雰囲気下、酢酸（２６０ｍＬ、４.６７モル）を、機械的攪拌器、熱電対およびコンデンサーを備えた１２Ｌの四口フラスコ中の１−プロピル−４−ピペリドン（３００ｇ、２.１２モル）、パラホルムアルデヒド（１５０ｇ、５.００モル）およびエチルアルコール（６.００Ｌ）の混合物に添加した。その異種混合物を４０℃に加温し、プロピルアミン（１９２ｍＬ、２.３４モル）のエチルアルコール（１.５０Ｌ）中溶液を７.５時間にわたって滴下した。該混合物を添加終了の１.５時間後も４０℃に維持した。混合物を２２ないし２５℃に冷却し、濾過した。集めた固体をエチルアルコール（２回、各２００ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を真空蒸留（９０ｍｍＨｇ、５０ないし５５℃）下で約１.０Ｌに濃縮した。ジエチレングリコール（２.６０Ｌ）を加え、つづいて水酸化カリウム（４７７ｇ）の水（５７０ｍＬ）中溶液を加えた。該反応混合物を８５℃に加熱し、ヒドラジン一水和物（２７９ｍＬ）を２時間にわたって添加した。８５℃での加熱を添加終了の１時間後も続け、ついで該混合物を蒸留物を集めながら１５５℃に加熱し、その蒸留物は２層を形成した。下層を定期的に反応混合物に戻した。上層の蒸留が止むまで、１５５−１６５℃での加熱を続けた。上部生成層をヘプタン（４８０ｍＬ）で希釈し、水（２回、各２４０ｍＬ）で洗浄した。合した水相をヘプタン（２回、各３００ｍＬ）で抽出した。合したヘプタン抽出液を濃縮し、わら色の液体として表記化合物を得た。
調製例２：（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（１８）
【化１２９】
2012525392.tif 000130
【０２２１】
オーバーヘッド式攪拌器、滴下漏斗、熱電対および窒素／水素の注入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコを数分間にわたって窒素でパージした。保護アミノ−ヒドロキシ酸（１０.０ｇ、０.０３５モル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９.０ｇ、０.０７８モル、２.２モル当量）を、つづいて１０５ｍＬのＤＭＦを該フラスコに添加した。該混合物を２０±５℃で、透明な溶液が得られるまで（約１５分間）攪拌した。該フラスコを−９.８℃（氷／アセトン浴）に冷却した。ＥＤＣＨＣｌ（１３.６ｇ、０.０７１モル、２.０モル当量）を該フラスコに一度に添加した。該フラスコの内容物を−５±５℃で３時間攪拌させた。反応フラスコの内容物を−１０±３℃に冷却し、５±３℃の温度範囲を維持しながら、シクロプロピルアミン（４.８９ｇ、０.０８５モル、２.４モル当量）を滴下漏斗で添加した。反応混合物を５±５℃で６０分間攪拌させ、ついで室温にゆっくりと加温し、一夜攪拌した。反応混合物をより大きな丸底フラスコに移し、室温で水（２７０ｍＬ）を添加してクエンチさせた。ＤＭＦ／水層を３５−４０℃で３部のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて抽出し、合したＥｔＯＡｃ抽出液を水（２回、各３００ｍＬ）、つづいて１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で、最後に水（３００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を外界圧で濃縮し、ヘプタン（１００ｍＬ）を加えた。８０±５℃での蒸留を続け、付加的なヘプタン（５０ｍＬ）を添加して生成物を溶液より結晶化させた。該混合物を８５℃で２時間保持し室温にまでゆっくりと冷却し、１時間保持した。生成物を真空濾過に付し、２５ｍｍＨｇの３０℃で一夜乾燥させ、粗生成物（１２.８６ｇ）を得た。１１.４４ｇ部の粗生成物を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、５０ｍＬのＭＴＢＥを加え、該粘性のスラリーを室温で３時間攪拌した。生成物を濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥生成物（６.４ｇ）を重量％アッセイ（９２.２重量％）およびＨＰＬＣ  Ａ％（１００  Ａ％）のためにサンプリングした。
【０２２２】
オーバーヘッド式攪拌器、バラストタンク、熱電対および窒素／水素注入口を備えた１.０ＬのBuchi水素添加容器を数分間にわたって窒素でパージした。保護アミノ−ヒドロキシアミド（４９.９ｇ、０.１５６モル、上記と同様にして調製）および炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２.８５ｇ、０.００２モル、５０重量％水）を、つづいて７００ｍＬのＭｅＯＨを該容器に添加した。該混合物を４０℃で出発物質が溶解するまで（約１５分間）攪拌した。該容器およびバラストタンクを窒素で４０ｐｓｉｇになるまで２回パージし、窒素で大気圧にまで排気し、４０ｐｓｉｇになるまで水素で２回加圧し、その都度、大気中に排気した。最後に、バラストタンクを４００ｐｓｉｇに加圧し、容器をバラストタンクを介して３０ｐｓｉｇに加圧した。水素添加容器を４０℃および３０ｐｓｉｇ（バラストタンクを介して調整）の水素で２時間保持した。容器を窒素で大気圧にまで排気し、残りの出発物質についてＨＰＬＣ分析するためにスラリーをサンプリングした（１.８％；限度は両方のジアステレオマーについて０.５％）。容器を水素で再びパージし、再び３０ｐｓｉｇに加圧し、さらに３０分間４０℃で保持した。該容器を窒素で大気圧にまで排気し、残りのアミノ−アミドについてＨＰＬＣ分析するためにスラリーのサンプルが提供された（１.１％；限度は両方のジアステレオマーについて０.５％）。容器を水素で再びパージし、再び加圧し、さらに４０分間４０℃で保持した。該容器を大気圧にまで排気し、窒素雰囲気下で一夜保持した。
【０２２３】
サンプルが残りの保護アミノ−ヒドロキシアミドについてＨＰＬＣ分析するために提供された（検出されず；限度は両方のジアステレオマーについて＜０.５％）。生成物の一部が一夜攪拌する間に溶液より晶出し、付加的に３００ｍＬのＭｅＯＨを添加して生成物を溶かした。スラリーを４５℃に加温して溶解させ、ついで４５℃のセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。湿った濾過ケーキをＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を外界圧で約１５０ｍＬの体積まで蒸留させた。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、蒸留を外界圧で続け、再び１５０ｍＬの体積まで蒸留させた。この操作を２回以上繰り返した。ヘプタン（１５０ｍＬ）を該フラスコに７５℃で添加し、その内容物を室温に、最終的には氷／水浴にて５℃冷却した。結晶生成物を集め、湿ったケーキをヘプタン（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で一夜乾燥させた。遊離アミノ−アミドを、ＨＰＬＣ純度が９８.５Ａ％および重量／重量アッセイが９４.２重量％の灰白色固体（２１.２ｇ、０.１１４モル、７３.１％收率）として単離した。
実施例１：Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン（６）
【化１３０】
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方法１
【０２２４】
機械的攪拌器、５００ｍＬの滴下漏斗および熱電対を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、３−アザビシクロ［３.３.０］ノナン塩酸塩（１００ｇ、０.６７７モル）、炭酸カリウム（１８７ｇ、１.３５モル）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２２０ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）を攪拌しながら充填した。該混合物を１４−１６℃に冷却した。５００ｍＬの分離エルレンマイヤーフラスコにて、Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔ−ブチルジカルボネート）（１４５ｇ、０.６４４モル）およびｔ−ブチルメチルエーテル（１９０ｍＬ）を充填した。該混合物を完全な溶解が得られるまで攪拌した。該溶液を滴下漏斗に注ぎ、上記の反応混合物に加え、反応温度を２５℃より低く維持した。水（２９０ｍＬ）を添加して固体を溶かし、該混合物を１０−１５分間攪拌した。下部水相を分離した後、有機相を５％水性ＮａＨＳＯ４（２回、各１４５ｍＬ）で、ついで水（１４５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮しメチルｔ−ブチルエーテル（１.３Ｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル中の表記化合物を得た。例えば、R.Griot、Helv. Chim. Acta.、42、67（1959）を参照のこと。
方法２
【０２２５】
炭酸カリウム（１８７ｇ、１.３５モル）の水（１６０ｍＬ）中溶液を３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン塩酸塩（１００ｇ、０.６７７モル）およびｔ−ブチルメチルエーテル（２２０ｍＬ）の混合物に加え、得られた混合物を１４−１６℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ（１４５ｇ、０.６４４モル）のｔ−ブチルメチルエーテル（１９０ｍＬ）中溶液を、温度を３５℃より低く維持しながら、添加した。添加終了後、該混合物を１時間攪拌し、ついで濾過した。固体をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相を５％水性ＮａＨＳＯ４（２回、各１４５ｍＬ）および水（１４５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で３００ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮して水を５５０ｐｐｍ未満まで除去した。該濃縮物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で希釈し、表記化合物のＭＴＢＥ中溶液を得た。
実施例２：ｒａｃ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（７）
【化１３１】
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方法１
【０２２６】
実施例１、方法１の溶液を、機械的攪拌器、滴下漏斗、ReactIRプローブおよび温度計を備えた５Ｌの４つ口フラスコに充填した。３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン（１８３ｇ、０.８８モル）を該フラスコに充填した。データ収集をReactIR装置で始め、該溶液を−７２ないし−７５℃に冷却した。ｓｅｃ−ブチルリチウム（６００ｍＬ、シクロヘキサン中１.６Ｍ）を反応混合物にゆっくりと加え、反応温度を−６９℃より低く維持した。ReactIR装置で添加をモニター観察し、１６９８ｃｍ−１での吸光度が消滅し、１６５４ｃｍ−１での吸光度が停止し、３回連続してスキャン（２分間隔）して増加した後に添加を止めた。該溶液を−７５ないし−７２℃で３時間攪拌した。窒素中１０％のＣＯ２混合物を注意して反応混合物に通気し、反応温度を−７０℃より低く維持した。ＣＯ２についての吸光度がReactIRスペクトル（２３５０ｃｍ−１）にて現れた後に通気を停止した。該混合物を０−５℃に加温し、ＮａＨＳＯ４（１.４Ｌ）３０重量％溶液を添加した。該混合物を２２−２５℃に加温し、３０分間攪拌した。水相を分離し、有機相を水（７００ｍＬ）で洗浄した。水相をデカントし、有機相を濃縮して表記化合物を得た。
方法２
【０２２７】
３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン（１８３ｇ、０.８７モル）のＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中溶液を、機械的攪拌器、滴下漏斗、ReactIRプローブおよび温度計を備えたフラスコ中の実施例１、方法２から由来のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの溶液に添加し、該混合物を−７５ないし−７２℃に冷却した。１６９８ｃｍ−１での吸光度が消え、上昇の停止した１６５４ｃｍ−１での吸光度が増加するまで、反応温度を−７０℃より下に維持しながら、ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（５１０ｍＬ、１.６Ｍ）を加えた。該溶液を−７５ないし−７２℃で３時間攪拌した。反応温度を−７０℃より下に維持しながら、該反応混合物にＮ２中１０％ＣＯ２をスパージした。ＣＯ２についての吸光度がReactIRスペクトル（２３３９ｃｍ−１）にて現れたならばスパージを停止した。該混合物０−５℃に加温し、３０重量％のＮａＨＳＯ４溶液（１.４ Ｌ）を添加し、該混合物を２２−２５℃に加温し、ついで３０分間攪拌した。相を分離し、水相をチェックし、ｐＨが３より小さいことを確認した。有機相を水（７００ｍＬ）で洗浄し、３００ｍＬに濃縮した。酢酸エチル（１.７Ｌ）を加え、該混合物を３００ｍＬに濃縮し（ｘ２）、表記化合物の酢酸エチル中溶液を得た。
実施例３：（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−アミニウム（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（９ａ）
【化１３２】
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方法１
【０２２８】
酢酸エチル（２.３Ｌ）を実施例２、方法１の残りに加え、該混合物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過した。（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（５６.７ｇ、０.３８５モル）を加え、該溶液を２２−２５℃で３−４時間攪拌した。該混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で濯いだ。固体を減圧下２０−３０℃で４時間乾燥させて表記化合物を得た。
【０２２９】
温度調節器、機械的攪拌器、還流コンデンサーおよび窒素バブラーを備えた三口ＲＢＦに、（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアンモニウム塩（８８.９８ｇ、０.２２モル）、酢酸エチル（７１２ｍＬ）および２−プロパノール（６６６ｍＬ）を充填した。該混合物を攪拌しながら７０−７５℃に加温した。該混合物を１５−３０分間攪拌し、ついで−５ないし−１０℃に１時間にわたって冷却した。得られたスラリーを濾過し、該固体を冷酢酸エチル（１８０ｍＬ）で濯ぎ、表記化合物を白色固体として得た。
方法２
【０２３０】
実施例２、方法２から由来のラセミ性Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン−２−カルボン酸の酢酸エチル溶液を、（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（５６.７ｇ、０.３８５モル）の酢酸エチル（３００ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を２２−２５℃で３−４時間攪拌し、ついで濾過し、該固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空下２０−３０℃で４時間乾燥させ、表記化合物を得た。
【０２３１】
上記製造の塩（８９.０ｇ）、酢酸エチルおよび２−プロパノールの混合物を完全に溶解するまで７０−７５℃に加温した。該混合物を−５ないし−１０℃に２時間にわたって冷却し、３−４時間攪拌した。該混合物を濾過し、生成物を３５−４０℃で乾燥させ、表記化合物を得た。
実施例４：（Ｒ）−１−フェニルエタナミニウム（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（９ｂ）
【化１３３】
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【０２３２】
ラセミ性Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン−２−カルボン酸（４.６６ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（５６.７ｇ）を添加し、該溶液を２２−２５℃で１６時間攪拌した。該混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで濯いだ。該固体を真空下２０−３０℃で４時間乾燥させ、表記化合物を得た。
実施例５：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル  オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル・シュウ酸塩
【化１３４】
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方法１
【０２３３】
実施例３、方法１にて調製された（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアンモニウム塩（８１.７ｇ、０.２０３モル）、ｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）および５％ＮａＨＳＯ４−Ｈ２Ｏ（８６７ｍＬ、０.３０４モル）を、すべての固体が溶解するまで３０分間攪拌した。有機相を水（３３４ｍＬ）で洗浄し、ついで２５９ｍＬに濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３３４ｍＬ）を添加し、該溶液を再び２５９ｍＬに濃縮した。添加−濃縮の工程を２回以上繰り返した。最後の濃縮を終えた後、ｔ−ＢｕＯＨ（１５８ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（５.０４ｇ、４１.３ミリモル）を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（６７.６ｇ、０.３１モル）のｔ−ブチルメチルエーテル（５２.０ｍＬ）中溶液を加えた。外界温度で５時間攪拌した後、ｔ−ブチルメチルエーテル（１５８ｍＬ）および５％水性ＮａＨＳＯ４−Ｈ２Ｏ（２６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を攪拌した。有機相を５％水性ＮａＣｌ（２回、各２６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を３２０ｍＬに濃縮し、テトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）を添加した。再び、有機相を３２０ｍＬに濃縮し、テトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）を添加した。３２０ｍＬにもう一度濃縮した後、メタンスルホン酸（８０.１ｇ、０.６２モル）を加え、該溶液を外界温度で４.５時間攪拌した。該反応混合物をＫ２ＣＯ３の３０％水溶液（５７１ｍＬ）に添加して攪拌した。該水層を酢酸イソプロイル（３２０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を３２０ｍＬに濃縮し、酢酸イソプロピル（３２０ｍＬ）を添加した。有機溶液を再び３２０ｍＬに濃縮した。有機相を水（３２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸イソプロピル（３２０ｍＬ）を該有機相に加え、溶液を１９２ｍＬに濃縮した。酢酸イソプロピル（３２０ｍＬ）を２回添加し、その有機溶液を１９２ｍＬに濃縮した。シュウ酸（２４.１ｇ、２６７ミリモル）の酢酸イソプロピル（４４８ｍＬ）中溶液を該有機溶液に２時間にわたって添加した。該混合物を２−４時間攪拌し、スラリーを濾過した。白色固体を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で濯ぎ、真空下３５−４０℃で乾燥させ、表記化合物を得た。
方法２
【０２３４】
実施例３、方法２の方法により調製された、（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアンモニウム塩（１４８ｇ、０.６０９モル）、ｔ−ブチルメチルエーテル（７２６ｍＬ）および５％ＮａＨＳＯ４−Ｈ２Ｏ（１.５８ Ｌ、０.９１３モル）の混合物を、すべての固体が溶解するまで攪拌した。相を分離し、有機相を水（７２６ｍＬ）で洗浄した。有機相を約４００ｍＬに濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテル（７２６ｍＬ）を加え、該混合物を５９０ｍＬに濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテルの添加および濃縮を繰り返し、最終容量の３５０ｍＬとした。ジメチルアミノピリジン（８.４２ｇ、６８.９ミリモル）およびｔ−ブチルアルコール（２６０ｍＬ）を添加し、つづいてＢｏｃ２Ｏ（１１２ｇ、０.５２モル）のＭＴＢＥ（８８ｍＬ）中溶液を０.５時間にわたって添加した。該混合物を２２−２５℃で５時間攪拌した。５％硫酸水素ナトリウムの水中溶液を添加し、該混合物を０.５時間攪拌した。有機相を５％塩化ナトリウム（２回、各４４０ｍＬ）で洗浄し、２７０ｍＬに濃縮した。テトラヒドロフラン（５４０ｍＬ）を加え、該混合物を２７０ｍＬに濃縮した；この操作を２回以上繰り返し、最終容量の２７０ｍＬとした。温度を３０℃より低く維持しながら、メタンスルホン酸（６７ｍＬ）を０.５時間にわたって添加し、該混合物を２２−２５℃で１２時間攪拌した。該混合物を、温度を２２−２５℃に維持しながら、炭酸カリウムの３０％水溶液（４７８ｍＬ）に添加した。該混合物を濾過し、相を分離し、水相を酢酸イソプロピル（２回、各５４０ｍＬ）で抽出した。有機相を２７０ｍＬに濃縮し、ついで酢酸イソプロピル（５４０ｍｌ）と共に２回蒸発させ、最終容量の５４０ｍＬとした。有機相を水（２回、５４０ｍＬ）で洗浄し、ついで酢酸イソプロピル（３２０ｍＬ）と共に２回蒸発させ、最終容量の３２０ｍＬとした。さらに酢酸イソプロピル（４２９ｍＬ）を添加し、つづいてシュウ酸（４０.４ｇ、０.４４８モル）のｔ−ブチルメチルエーテル（３２１ｍＬ）中溶液を、温度を２２−２５℃に維持しながら、２時間にわたって添加した。該混合物を２２−２５℃で３時間攪拌し、ついで濾過した。濾過ケーキを酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で洗浄し、生成物を減圧下３５−４０℃で乾燥させ、表記化合物を白色固体として得た。
実施例６：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（２７）
【化１３５】
2012525392.tif 000136
方法１
【０２３５】
オーバーヘッド式攪拌器、コンデンサー、熱電対および窒素注出口を備えた３リットルの三口丸底フラスコに数分間にわたって窒素をパージした。分離フラスコにて、硫酸（４６.２ｍＬ、０.８６７モル）を４４２ｍＬの水で希釈した。該溶液を少し冷却させた。Ｃｂｚ−Ｌ−tert−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩（３３０.０ｇ、０.７３９モル）を該反応フラスコに充填した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１６２０ｍＬ）を該反応器に加え、混合物を攪拌し、塩を懸濁させた。上記製造の酸溶液を、温度を２０±５℃に維持しながら、約１０分間にわたって該反応器に添加した。該混合物を室温で約１時間攪拌し、ついで水（４５５ｍＬ）でゆっくりと希釈した。攪拌を止め、層を静置させた。下部（水性）層を取り出し、ｐＨ１の１１００ｍＬの無色溶液を得た。フラスコに残っている有機相に、さらに水（２００ｍＬ）を充填した。該混合物を室温で約１時間攪拌した。攪拌を止め、層を静置させた。下部（水性）層を取り出し、ｐＨ２の５００ｍＬの無色溶液を得た。該有機相を約３５℃に加熱し、ＤＭＦ（３００ｍＬ）で希釈し、蒸留が顕著に遅くなる点まで減圧下で濃縮し、約５００ｍＬの濃縮物を得た。該濃縮物を、濯ぎを行うことなく、１リットルのショット瓶（Schott bottle）に移した。その濃縮した、無色溶液の重量は５１１.６ｇであった。溶液アッセイ分析および溶液の重量を基礎として、該溶液は１８７.２ｇ（０.７０６モル）のＣｂｚ−Ｌ−tert−ロイシンを含有した。
【０２３６】
オーバーヘッド式攪拌器、熱電対、滴下漏斗および窒素注入口を備えた５Ｌの四口丸底フラスコに、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１０３.７３ｇ、０.６７８モル、１.２０モル当量）、ＥＤＣＨＣｌ（１２９.４８ｇ、０.６７５モル、１.２０モル当量）およびＤＭＦ（４８０ｍＬ）を充填した。該スラリーを０−５℃に冷却した。Ｃｂｚ−Ｌ−tert−ロイシンの酸（４９１.３ｇ、０.７４５モル、１.３２モル当量）のＤＭＦ中３６.６重量％溶液を、温度を０−５℃に維持しながら、４７分間にわたって該反応混合物に添加した。該反応混合物を１時間と２７分間攪拌した。３−アザビシクロ（３.３.０）オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの酢酸イソプロピル中溶液（２８.８重量％、４１４.３ｇ、０.５６４モル）を、反応温度を０−５.１℃に維持しながら、５３分間にわたって添加した。該反応混合物を２０±５℃に約１時間にわたって加温した。４−メチルモルホリン（３４.２９ｇ、０.３３９モル、０.６０モル当量）を５分間にわたって添加した。該反応混合物を１６時間攪拌し、ついで酢酸イソプロピル（９８０ｍＬ）を該反応溶液に添加した。ヒスタミン２ＨＣｌ（４１.５８ｇ、０.２２６モル、０.４０モル当量）の水（５３.０２ｇ）中溶液を該反応混合物に４分以内に加え、つづいて４−メチルモルホリン（４５.６９ｇ、０.４５モル、０.８０モル当量）を添加した。３.５時間後に該反応混合物をサンプリングした。水（７５８ｍＬ）を加え、該混合物を約２０分間攪拌し、ついで１１分間静置させた。相を分離した。水相を酢酸イソプロピル（７１６ｍＬ）で注出し、有機相を合わせた。３７重量％塩酸（１２８.３ｍＬ）を水（１４３５ｍＬ）に添加することで、１Ｎ水性ＨＣｌを調製した。有機相を約２０分間、１Ｎ塩酸で洗浄した。Ｋ２ＣＯ３（１７１ｇ、１.２３モル、２.１９モル当量）を水（１５４０ｍＬ）に溶かすことで、１０重量％Ｋ２ＣＯ３水溶液を調製した。有機相を１０重量％Ｋ２ＣＯ３水溶液で約２０分間洗浄した。最終の透明な、極めて薄い黄色の有機溶液は重量が１８６２.１ｇであり、それをサンプリングして、溶液アッセイに供した。溶液アッセイ分析および溶液の重量を基礎として、該溶液は２３８.３ｇ（０.５２０モル）の表記化合物の生成物を含有した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ  ７.３７ｐｐｍ（５Ｈ，ｓ）、７.２５−７.３３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、５.０３ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、４.１７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、３.９８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、３.６７−３.７５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、２.６２−２.７４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、２.４８−２.５６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、１.７２−１.８９ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、１.６０−１.６９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、１.４５−１.５８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、１.３８ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）、１.３６−１.４２ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、０.９７ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）
方法２
【０２３７】
炭酸カリウム（７３.３ｇ）の水（２２０ｍＬ）中溶液を、（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル・シュウ酸塩（８０.０ｇ）の酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）中懸濁液に、温度を約２０℃に維持しながら、添加した。該混合物を０.５時間攪拌し、相を分離し、有機相を２５％ｗ／ｗ水性炭酸カリウム（８０ｍＬ）で洗浄し、遊離塩基の溶液を得た。分離フラスコにて、水性硫酸（４００ｍＬ、０.８６３Ｍ）を、温度を約２０℃に維持しながら、Ｃｂｚ−ｔ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩（１１８.４ｇ）のｔ−ブチルメチルエーテル（６４０ｍＬ）中懸濁液に加えた。該混合物を０.５時間攪拌し、相を分離し、有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、Ｎ−メチルモルホリン（８０ｍＬ）を該有機相に加え、それを減圧下４０℃で８０ｍＬに濃縮し、遊離酸をＮ−メチルモルホリン中溶液として得た。この溶液をＥＤＣＨＣｌ（５０.８ｇ）ＨＯＢｔ水和物（４０.６ｇ）のＮ−メチルモルホリン（２８０ｍＬ）中混合物に０−１０℃で添加した。該混合物を約５℃で１時間攪拌した。上記の３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを０−２０℃で添加し、つづいてＮ−メチルモルホリン（３２ｍＬ）を加えた。該混合物を６時間攪拌し、ついで酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）で、つづいて１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）で希釈した。０.５時間攪拌した後、相を分離し、有機相を２５％ｗ／ｗ水性炭酸カリウム（４００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で洗浄した。該混合物を約１時間攪拌し、相を分離し、表記化合物の酢酸イソプロピル中溶液を得た。
方法３
【０２３８】
（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル・シュウ酸塩（１.０当量）を酢酸イソプロピル（６容量）に懸濁させ、炭酸カリウム（３.０当量）の水（３.５容量）中溶液を２０−２５℃で添加した。混合物を３時間攪拌し、ついで相を分離した。有機相を水（２容量）で洗浄した。
【０２３９】
Ｃｂｚ−ｔ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩（１.０５当量）を酢酸イソプロピル（６容量）に懸濁させ、硫酸（１.３当量）／水（５容量）を２０−２５℃で添加した。該混合物を３０分間攪拌し、相を分離し、有機相を水で２回（各２.５容量）洗浄した。
【０２４０】
上記した２つの溶液を合わせ、ついで０−５℃に冷却した。ＨＯＢｔ水和物（１.１当量）およびＥＤＣ（１.１当量）を該混合物に懸濁させ、該混合物を６時間攪拌した。該混合物を水（５容量）で洗浄し、得られた有機相をＬ−リジン（１当量）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２当量）で２０−２５℃で処置し、過剰に活性化されたエステルを破壊した。ついで、該混合物 を５％炭酸カリウム（５容量）、１Ｎ塩酸（５容量）、５％炭酸カリウム（５容量）および水（ｘ２、各５容量）で洗浄し、表記化合物の酢酸イソプロピル中溶液を得た。
実施例７：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（２８）
【化１３６】
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方法１
【０２４１】
１ＬのBuchi水添装置を窒素で３回パージした。３０７.８ｇ部の（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（実施例６、方法１の方法により調製）の酢酸イソプロピル（３９.３９ｇ、０.０８６モル）中１２.８重量％溶液を該反応装置に充填した。酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を該反応装置に加えた。５０％水および湿式２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（３.９７ｇ）の酢酸イソプロピル（１６８ｍＬ）中スラリーを調製し、該反応装置に充填し、攪拌を開始した。該反応装置を窒素気体で３０ｐｓｉｇに加圧し、大気圧まで脱気した。この操作を２回繰り返した。該反応装置を水素で３０ｐｓｉｇに加圧し、外界温度で１時間攪拌した。混合物をWhatman＃１の濾紙でBuchner漏斗を用いて濾過し、触媒を除去した。濾過ケーキを酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）で洗浄した。該操作を６１７ｇおよび２９０.６ｇの出発物質のＣｂｚ化合物の１２.８重量％溶液を用いてさらに２回繰り返した。３回の水素添加からの物質を合わせ、減圧下（２８”Ｈｇ）で蒸留させた。得られた溶液（４６８.６８ｇ）を表記化合物についてアッセイした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）： ・ ３.９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、３.６７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、３.５３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、３.１９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）、２.６６−２.７５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、２.４９−２.５３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、１.７５−１.９２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、１.６６−１.７４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、１.４８−１.６０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）、１.３８ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）、１.３６−１.４２ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、０.９１ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）
方法２
【０２４２】
実施例６、方法２から由来のＣｂｚ誘導体２７の溶液を、水素添加装置にある２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／水（５０％、１２.２ｇ）に添加した。該装置を水素で３０ｐｓｉに加圧し、ついで約２０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（１６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を約４容量のヘプタンと一緒に４０℃で２ないし３回蒸発させ、酢酸イソプロピルを取り除いた。得られたスラリーを０℃に冷却し、濾過し、生成物を真空下で乾燥させ、表記化合物を得た。
方法３
【０２４３】
実施例６、方法３と同様にして、（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレートの酢酸イソプロピル中溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２重量％ローディング、５０％湿式）に加え、該混合物を２バールおよび２０−２５℃で２時間水素添加した。触媒を濾過で除去し、酢酸イソプロピル（２容量）で洗浄した。濾液を減圧下、４０℃で１／１０容量に濃縮し、表記化合物の酢酸イソプロピル中溶液を得た。
実施例８：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（３０）
【化１３７】
2012525392.tif 000138
方法１
【０２４４】
オーバーヘッド式攪拌器、熱電対、滴下漏斗、窒素注出口および氷／水浴を備えた３Ｌの三口丸底フラスコに、ＨＯＢｔＨ２Ｏ（５１.７４ｇ；０.３３８モル、１.０５モル当量）を、ＥＤＣＨＣｌ（６４.８ｇ； ０.３３８モル、１.０５モル当量）を、つづいてＤＭＦ（１９７.１ｇ、２０８.８ｍＬ）を充填し、攪拌を開始した。スラリーを０−５℃に冷却し、ついで酸２９（９８.４５ｇ；０.３３８モル、１.０５モル当量）のＤＭＦ（１７２.４ｇ；１８２.９ｍＬ）中溶液を調製し、滴下漏斗に充填した。これを、温度を０−５℃に維持しながら、約３０分間にわたって該バッチに添加した。添加が終了したならば、反応混合物を０−５℃で２時間攪拌した。アミン２８の酢酸イソプロピル中溶液（４５０ｇ溶液；１０４.４ｇの酸２９、０.３２２モルを含有）を滴下漏斗に充填し、温度を０−５℃に維持しながら１時間にわたって滴下した。サンプル分析は反応が完了していないことを示し、付加的にＥＤＣ塩酸塩（３.８９ｇ）を添加した。３時間後、サンプル分析は１.８％のアミン２８が残っていることを示した。ＨＯＢＴＨ２Ｏ（２.５９ｇ； ０.０１６９モル）およびＥＤＣＨＣｌ（３.２４ｇ； ０.０１６９モル）のスラリーをＤＭＦ（１０.４４ｍＬ）中に調製し、０−５℃に冷却した。酸２９（４.９２ｇ；０.１６９モル）のＤＭＦ（１０.４４ｍＬ）中溶液を調製し、反応温度を０−５℃に維持しながら、ＥＤＣＨＣｌおよびＨＯＢＴのＤＭＦ中スラリーに３０分間にわたって添加した。該混合物を０−５℃で１時間攪拌し、ついで０−５℃に維持しながら元の混合物に添加した。該混合物を約２５℃で１４時間攪拌した。ヒスタミン２ＨＣｌ（１１.８４ｇ； ０.０６４モル）の水（８.９ｍＬ）中溶液を調製し、該反応混合物に５−１０分間にわたって添加した。荷電した４−メチルモルホリン（１３.０１ｇ；０.１２９モル）を該バッチに、バッチ温度を２０±５℃に維持しながら、約１０分間にわたって加えた。反応混合物を酢酸イソプロピル（４４３ｍＬ）で、つづいて水（５８５ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（５７.８ｇ）の水（５８５ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を０.５時間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（２回、各２３５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を１８％水性ＨＣｌ／水（５８５ｍＬ）で、ついでＮａＨＣＯ３（４３.２５ｇ）／水（５８５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、酢酸イソプロピル中に１６.０ｗ／ｗ％の３０を含有する、重量が１１５９.３ｇ（１２７５ｍＬ）の生成物３０の酢酸イソプロピル中明黄色溶液を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ  ７.７４（１Ｈ，ｄ）、７.３６（５Ｈ，ｍ）、７.３４−７.２６（１Ｈ，ｍ）、５.０１（２Ｈ，ｓ）、４.５１（１Ｈ，ｄ）、４.０２（１Ｈ，ｔ）、３.９６（１Ｈ，ｄ）、３.７３（１Ｈ，ｍ）、３.６６（１Ｈ，ｍ）、３.６８（１Ｈ，ｍ）、２.５３（１Ｈ，ｍ）、１.８６−１.７６（２Ｈ，ｍ）、１.７０−１.３０（１０Ｈ，ｍ）、１.３９（９Ｈ，ｓ）、１.１５−０.８５（５Ｈ，ｍ）、０.９６（９Ｈ，ｓ）.
方法２
【０２４５】
Ｃｂｚ酸２９（５９.６２ｇ）のＮ−メチルピロリドン（１２６ｍＬ）中溶液を、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３９.２３ｇ）、ＨＯＢｔ水和物（３１.３４ｇ）のＮ−メチルピロリドン（２２１ｍＬ）中懸濁液に、温度を約０℃に維持しながら、添加した。添加後、該混合物を約０℃で１.５時間攪拌した。アミン２８（６３.２４ｇ、実施例７、方法２にて調製）の酢酸イソプロピル（６３２ｍＬ）中溶液を、温度を約０℃に維持しながら、該混合物に添加した。添加後、該混合物を室温に加温させ、５時間攪拌した。炭酸カリウム（２０.１７ｇ）の水（３１６ｍＬ）中溶液を、温度を約２０℃に維持しながら、添加した。該混合物を０.５時間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を炭酸カリウム（１０５.３ｇ）と一緒に水（３１６ｍＬ）中で激しく攪拌した。有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（３１６ｍＬ）で、ついで水（１５８ｍＬ）で洗浄し、１２.７％ｗ／ｗの表記化合物３０の酢酸イソプロピル中溶液を得た。
方法３
【０２４６】
（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（１当量）の酢酸イソプロピル（１０容量）中溶液に、ＮＭＰ（５容量）を、つづいてＥＤＣ（１.１５当量）、ＨＯＢＴ水和物（１.０当量）および（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（２９、１.０５当量）を添加し、該懸濁液を２０−２５℃で４時間攪拌した。混合物を５％炭酸カリウム（５容量）で洗浄した。グリシン（１当量）、ＮＭＭ（２当量）および水（１容量）の混合物を加え、該混合物を４時間攪拌した。ついで、混合物を５％炭酸カリウム（５容量）、１Ｎ塩酸（５容量）、５％炭酸カリウム（５容量）および水（ｘ２、各５容量）で洗浄し、表記化合物の酢酸イソプロピル中溶液を得た。
実施例９：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−tert−ブチル  ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（３１）
【化１３８】
2012525392.tif 000139
方法１
【０２４７】
６０ガロンのHastelloy水添反応器をＣｂｚペプチド３０（１５.１ｋｇ）の酢酸イソプロピル（１０９ｋｇ）中溶液で充填した。この溶液を減圧下５０℃で６８Ｌに濃縮した。ついで、該混合物を２５±５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５.４ｋｇ）を添加した。この混合物を容器に流し込み、反応器を乾燥させた。その乾燥させた反応器をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、１.５１ｋｇ）で充填した。Ｃｂｚペプチド３０を含有する溶液を該反応器に加え、水素（３０ｐｓｉ）で覆った。反応物を２０±５℃および１５０−２２０ｒｐｍで２時間攪拌した。その後で、活性化炭素（０.９７ｋｇ）の酢酸イソプロピル（６.８ｋｇ）中スラリーをバッチに加え、該混合物ｗｐ１５分間攪拌した。該混合物をセライト（登録商標）（２.０ｋｇ）を通し、Sparkler濾紙を介し、かつ０.１μｍカートリッジ濾紙を貸して濾過した。反応器を酢酸イソプロピル（３３.０ｋｇ）で濯ぎ、その濯いだ液を反応混合物と合わした。その系を付加的に酢酸イソプロピル（２５.６ｋｇ）およびＭｅＯＨ（５.７３ｋｇ）の混合液で濯いだ。合わした有機相を減圧下６５℃で３０Ｌにまで濃縮した。該溶液を２０−３０℃に冷却し、ヘプタン（３０.８ｋｇ）を添加した。再び蒸留を始め、該混合物を３０Ｌに濃縮した。この操作を（上記した）ヘプタン添加および（上記した）溶媒減少について合計４回繰り返した。混合物を０−５℃に冷却し、生成物を濾過し、ヘプタン（１２.６ｋｇ）で洗浄した。湿った固体（１４.０ｋｇ）を減圧下１５−２０℃で一定の重量まで乾燥させて表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ  ７.９７（１Ｈ，ｄ）、４.４９（１Ｈ，ｄ）、３.９６（１Ｈ，ｄ）、３.７６（１Ｈ，ｍ）、３.６７（１Ｈ，ｍ）、３.０５（１Ｈ，ｄ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.５３（１Ｈ，ｍ）、１.８７−１.７７（２Ｈ，ｍ）、１.７−１.３（１０Ｈ，ｍ）、１.３９（９Ｈ，ｓ）、１.２−０.８５（５Ｈ，ｍ）、０.９６（９Ｈ，ｓ）
方法２
【０２４８】
実施例８、方法１から由来の化合物３０の溶液を、圧力反応器中の５０％湿式の炭素上２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２（３.１６ｇ）に添加した。反応器を水素で３０ｐｓｉに加圧し、該混合物を約１時間攪拌した。触媒を濾過し、濾紙を酢酸イソプロピルで洗浄し、合わせた有機相を約６５ｍＬに希釈した。混合物をヘプタン（３１６ｍＬ）と共に、分析で＜０.５％酢酸イソプロピルが得られるまで、数回蒸発させた。得られたスラリーを約３２０ｍＬに希釈し、ついで加温して還流させた。該溶液をゆっくりと約５℃に冷却し、該懸濁液を１時間攪拌し、ついで濾過した。濾過ケーキを約６５ｍＬのヘプタンで洗浄し、生成物を減圧下３０℃で乾燥させ、表記化合物を白色固体として得た。
方法３
【０２４９】
実施例９、方法２から由来の（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレートの酢酸イソプロピル中溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２重量％ローディング、５０％湿式）に添加し、該混合物を２バールおよび２０−２５℃で２時間にわたって水素添加した。濾過で触媒を取り除き、酢酸イソプロピル（１容量）で洗浄した。ヘプタン（８.６容量）を用い、還流温度で２回蒸発させることで溶媒を交換した。該混合物を７８℃に１時間にわたって冷却し、ついで２２℃に２時間にわたって冷却した。２２℃で１時間経過した後、該懸濁液を濾過し、そのケーキをヘプタン（３.２容量）で洗浄し、生成物を減圧下３０℃で、窒素をパージしながら乾燥させ、表記化合物を得た。
実施例１０
（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル  ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキシレート（３３）
【化１３９】
2012525392.tif 000140
方法１
【０２５０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ピラジン−２−カルボン酸３２（１.６０７０ｇ、１２.９５ミリモル）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。該スラリーを２０−２５℃で攪拌した。その一方で、ＣＤＩ（２.１０１２ｇ、１２.９６ミリモル、１モル当量）およびＤＭＦ（８.８０ｇ、９.３ｍＬ）を２５ｍＬのフラスコ中で合わせることでＣＤＩの溶液を調製した。穏やかに加熱（３０℃）して溶けやすくした。ＣＤＩ溶液を２０−２５℃に冷却し、ピラジン−２−カルボン酸のスラリーに添加した。攪拌を１.５時間続け、副生成物として二酸化炭素が生成されるように、酸の完全な活性化を確保した。その一方で、アミン３１（５.０００２ｇ、１０.７８ミリモル）をＤＭＦ（１４.１５ｇ、１５ｍＬ）に溶かし、物質の溶解を容易にするのに３０℃に穏やかに加温した。この溶液を２０−２５℃に冷却した。活性化されたピラジン溶液もまた約１５℃に冷却した。化合物３１の溶液をその活性化ピラジンカルボン酸に、温度を３０℃で約１時間維持しながら、添加した。該溶液を２０−２５℃に冷却し、ついで０℃での炭酸カリウム（０.２５ｇ）の水（１００ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を濾過し、水（４回、各５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを、２０−２５℃で始め、加温して２４時間後には３０℃とし、該ケーキが一定の重量になるまで、減圧下で乾燥させ、表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ  ９.１９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ）、８.９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、８.７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１.５Ｈｚ）、８.５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）、８.２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.６８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，６.６Ｈｚ）、４.５３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ）、３.７３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，７.５Ｈｚ）、３.６８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.６ｐｐｍ、３.４ｐｐｍ）、２.６８−２.７４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、２.５２−２.５８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８８ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、１.５１−１.６９ｐｐｍ（７Ｈ，ｍ）、１.３１−１.４４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、１.３９ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）、１.００−１.１９ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）、０.９７ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）、０.９１−０.９７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）
方法２
【０２５１】
塩化オキサリル（１１.２９ｍＬ）を約３０℃でのピラジン−２−カルボン酸３２およびＮ−メチルモルホリン（５９.２８ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を０.５時間濾過し、ついでアミン３１（５０.０ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中溶液を約３０℃で添加した。０.５時間後、該混合物を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、表記化合物の塩化メチレン中溶液を得、それを次工程（実施例１１、方法２）にて直接使用した。
実施例１１：（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（３４）
【化１４０】
2012525392.tif 000141
方法１
【０２５２】
濃ＨＣｌ（１５０ｇ、０.０１５モル、１.２モル当量）を０℃でピラジニルペプチド３３（５０.０ｇ）のギ酸（１００.０ｇ）中の攪拌溶液にゆっくりと添加した。３.３時間後、該反応混合物を１６６.５ｇの氷水で希釈した。塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、該反応物を１０分間攪拌し、該生成物を溶解させた。相を分離し、水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄し、ついで５０℃、１ａｔｍで約１／３容量に濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を室温にて添加し、その均一な溶液を減圧下５６℃以下で約１／３容量にまで蒸発させた。該混合物を沈殿物が形成されるように２０−２５℃に冷却した。ヘプタン（７５ｍＬ）をゆっくりと添加し、スラリーを１０−１５分間攪拌した。該スラリーを濾過し、濾過ケーキをヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下２０−２５℃で乾燥させ、化合物３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０.８８−１.２０（ｍ，５Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、１.３１−１.９１（ｍ，１２Ｈ）、２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｄｄ，Ｊ＝９.１、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.２２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１２.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）
方法２
【０２５３】
実施例１０、方法２から由来の出発化合物３３の塩化メチレン溶液を０−５℃に冷却し、ついで濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、温度を＜１０℃に維持しながら、添加した。該混合物を３時間攪拌し、ついで水（２００ｍＬ）で、温度を＜１０℃に維持しながら、希釈した。相を分離し、水相を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を逆ディーン−スターク（Dean-Stark）トラップの下で還流し、水と共沸混合させた。該混合物を蒸留して最小容量にまで濃縮し、ついでトルエン（５００ｍＬ）で希釈し、その後、外界圧で蒸留することで２５０ｍＬにまで濃縮した。該混合物をゆっくりと約６時間にわたって２０℃に冷却した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをトルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで真空オーブン中約４５℃で乾燥させ、トルエンを約１７％にて含有する淡黄色粉末として表記化合物を得た。
実施例１２：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（３５）
【化１４１】
2012525392.tif 000142
方法１
【０２５４】
オーバーヘッド式攪拌器、コンデンサー、熱電対および窒素注出口を備えた、５００ｍＬの三口丸底フラスコを数分間にわたって窒素でパージした。ペプチド−酸３４（２５.０ｇ、０.０４９モル）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１０.３５ｇ、０.０５４モル、１.１モル当量）およびＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（８.２７ｇ、０.０５４モル、１.１モル当量）を、つづいて１７５ｍＬの塩化メチレンを該フラスコに充填した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついでヒドロキシアミド−アミン１８（１１.１ｇ、０.０５４モル、１.１モル当量）の塩化メチレン（７５ｍＬ）中懸濁液に、温度を１０℃より低く維持しながら、２０分間にわたって添加した。添加終了後、Ｎ−メチルモルホリン（５.９４ｍＬ、０.０５４モル、１.１モル当量）を２回に分けて添加した。該混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。該反応物を水（２００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（８.０ｇ）を添加することでクエンチした。相を分離し、有機層を水（１７５ｍＬ）、０.５Ｎ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（３回、各２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、表記化合物３５の１６重量％塩化メチレン溶液を得た。
方法２
【０２５５】
Ｎ−メチルモルホリン（３８.１９ｍＬ、３４７.３ミリモル）を、ペプチド−酸３４（１００.０ｇ、８９.２重量％、１７３.７ミリモル）、ＨＯＢｔ水和物（２６.７９ｇ、８７.６重量％、１７３.７ミリモル）、ＥＤＣＩ（３６.６２ｇ、１９１.０４ミリモル）およびヒドロキシアミド−アミン１８の塩化メチレン中混合物に、温度を０−５℃に維持しながら、３０分間にわたって添加した。添加後、該混合物を２０℃に加温し、５時間攪拌した。ついで、該混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、約０.５時間攪拌した。相を分離し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、５重量％水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、表記化合物の塩化メチレン中溶液を、９８.５％のＡＵＣ純度、９５％の溶液収率にて得た。
方法３
【０２５６】
ペプチド酸３４（１.００当量）、ＥＤＣＩ（１.１０当量）、ＨＯＢｔ水和物（１.００当量）およびヒドロキシアミン１８ＨＣｌ（１.０５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５容量）に懸濁させ、該混合物を０−５℃に冷却した。ＮＭＭ（２.０当量）を、反応温度を５℃より低く維持しながら、３０−６０分間にわたって添加した。反応混合物を３０分間にわたって２０−２５℃に加温し、付加的に５時間攪拌した。該反応物を水（５容量）、１Ｎ  ＨＣｌ（５容量）および５重量％水性ＮａＨＣＯ３（５容量）で洗浄し、表記化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。
実施例１３：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（４）
【化１４２】
2012525392.tif 000143
方法１
【０２５７】
オーバーヘッド式攪拌器、コンデンサー、熱電対および窒素注出口を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコを数分間窒素でパージした。塩化メチレン中のヒドロキシアミドペプチドアミド３５（１２８.６４ｇ、１６−１７重量％、２０.６ｇおよび３０ミリモルの３５）の塩化メチレン溶液を反応フラスコに加え、つづいて１５％ｗ／ｗ水性ＮａＢｒ（１３ｍＬ）および７.５％ｗ／ｗ水性ＮａＨＣＯ３（５２ｍＬ）を添加した。該溶液を氷浴中にて５±３℃に冷却した。塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かしたＴＥＭＰＯ（０.７ｇ）を該反応混合物に添加した。エルレンマイヤー分離フラスコ中で、１０−１３％ＮａＯＣｌ溶液（２３.２５ｍＬ、力価＝１０８ｍｇ／ｍＬ、２.５１ｇ、３３.７ミリモル、１.１２モル当量）を水（７０ｍＬ）で希釈した。該ＮａＯＣｌ溶液を、温度が８℃より低く維持される速度で、滴下漏斗を介して該反応混合物に充填した。該反応混合物を５±３℃で１時間攪拌した。層を分離し、有機層を１０％（ｗ／ｗ）水性Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で乾固状態にまで減少させ、その固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）でトリチュレートし、Buchner漏斗で濾過して、表記化合物を得た。
方法２
【０２５８】
ＴＥＭＰＯ（１.０９ｇ、６.９５ミリモル）を実施例１２、方法２から由来の３５の塩化メチレン溶液に添加し、つづいて炭酸水素ナトリウム（２１.８９ｇ、２６０.５ミリモル）の水（４００ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を０−５℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム（１２２.１７ｇ、１１.６４重量％、１９１.０４ミリモル）溶液を、温度を０−５℃に維持しながら、２時間にわたって添加した。該混合物を０−５℃で１時間攪拌し、ついで相を分離した。有機相を水（５００ｍＬ）、１重量％水性亜硫酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄し、ついで研磨フィルターに付した。該混合物を３８−４２℃、７１０ｍｍＨｇで蒸留処理に付し、約３２０ｍＬの容量とした。酢酸エチル（４４ｍＬ）を添加し、その直ぐ後で１.５ｇの４の種結晶を加え、該混合物を３８−４２℃で１５分間攪拌した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を、温度を３８−４２℃に維持しながら、３時間にわたって添加した。ついで、該混合物を３８−４２℃、２００−２５０ｍｍＨｇで蒸留処理に付し、約４００ｍＬの容量とした。付加的な酢酸エチル（２００ｍＬ）を０.５時間にわたって添加した。得られたスラリーを１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、その温度で付加的に１時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２回、各３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４５−５５℃で窒素を流すことで乾燥させ、表記化合物４を白色固体として得た。
方法３
【０２５９】
ＴＥＭＰＯ（０.０６当量）を、実施例１２、方法３から由来の３５のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、該溶液を、ＴＥＭＰＯがすべて溶解するまで、２０−２５℃で攪拌した。この溶液に、ＮａＨＣＯ３（１.５当量）の水（４容量）中溶液を添加した。得られた二相混合物を０−５℃に冷却した。反応温度を０−５℃に維持しながら、１０−１３重量％ＮａＯＣｌ溶液（１.１０当量）を２−３時間にわたって加え、該混合物を付加的に１時間攪拌した。層を分離し、有機層を０−５℃でＨ２Ｏ（５容量）、１重量％Ｎａ２ＳＯ３（５容量）およびＨ２Ｏ（５容量）を用いて洗浄した。氷酢酸（０.１２当量）を化合物４のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に添加し、化合物４を安定させた。
実施例１４：式４の化合物の再結晶
【０２６０】
実施例１３、方法３から由来の化合物４の溶液をセライトを介して濾過し、濾液を２０℃より低い温度で真空蒸留に付して容量を１／３.１−３.３にまで減少させた。蒸留後、該溶液を３８−４２℃にしてから、ＥｔＯＡｃ（０.８０容量）を添加し、つづいて化合物４の種（実施例１２の３４に対して１.５重量％）を加えた。得られた混合物を３８−４２℃で１５分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（８容量）を、温度を３８−４２℃に維持しながら、この混合物に３時間にわたって添加した。ついで該スラリーの全容量を３８−４２℃での真空蒸留により１／３.９−４.１容量に減少させた。この混合物に、ＥｔＯＡｃ（２容量）を、バッチ温度を３８−４２℃に維持しながら、３０分間にわたって添加した。ついで、得られたスラリーを１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、付加的に１時間２０−２５℃で攪拌した。該スラリーを濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２回、各３容量）で洗浄し、真空下、４５−５５℃で６時間、窒素を流すことで乾燥させた。
【０２６１】
この乾燥させた濾過ケーキに、２.２−２.４容量のＣＨ２Ｃｌ２を全体容量が３.１−３.３容量になるまで添加した。該混合物を３８−４２℃にし、均一な溶液を得た。ＥｔＯＡｃ（０.８０容量）を加え、つづいて化合物４の種（実施例１２の３４に対して１.５重量％）を添加した。得られた混合物を３８−４２℃で１５分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（８容量）を、温度を３８−４２℃に維持しながら、この混合物に３時間にわたって添加した。ついで該スラリーの全容量を３８−４２℃での真空蒸留により１／３.９−４.１容量に減少させた。この混合物に、ＥｔＯＡｃ（２容量）を、バッチ温度を３８−４２℃に維持しながら、３０分間にわたって添加した。ついで、得られたスラリーを１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、付加的に１時間２０−２５℃で攪拌した。該スラリーを濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２回、各３容量）で洗浄し、真空下、４５−５５℃で１２時間、窒素を流すことで乾燥させ、精製した化合物４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｓ，９Ｈ）、０.９１（ｔ［不明瞭］，３Ｈ）、０.９８（ｍ，４Ｈ）、１.０８（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｍ，４Ｈ）、１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｍ，１Ｈ）、１..４２（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｂｓ，１Ｈ）、２.９６（ｂｓ，１Ｈ）、３.６３（ｄ，１Ｈ）、３.９９（ｄ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，１Ｈ）、４.８９（ｔ，１Ｈ）、５.６５（ｂｓ，１Ｈ）、７.７４（ｂｓ，１Ｈ）、８.００（ｂｓ，１Ｈ）、８.０６（ｂｓ，１Ｈ）、８.２９（ｂｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、９.４２（ｓ，１Ｈ）
実施例１５：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソ−ヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（４）
【化１４３】
2012525392.tif 000144
工程ａ：トランス−Ｎ−シクロプロピル−２−ヘキセナミド（３７）.
【化１４４】
2012525392.tif 000145
【０２６２】
オーバーヘッド式攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えたフラスコを窒素雰囲気下に置き、それに（Ｅ）−ヘキサ−２−エン酸（８９.８ｇ、７８７ミリモル）、ＥＤＣＩ（１５８.３ｇ、８２６ミリモル）、ＨＯＢｔ（１１２.０ｇ、８２６ミリモル）およびＩＰＡｃ（８９０ｍＬ）を充填し、ついで０±５℃に冷却した。滴下漏斗にＮＭＭ（９９.１ｍＬ、１.６モル）を充填し、温度を０±５℃に維持しながら、該反応混合物に添加した。該混合物を３０分間攪拌し、ついでシクロプロピルアミン（６０.０ｍＬ、８６６ミリモル）を加え、反応物を２５±５℃に１６時間にわたって加温した。塩酸（５００ｍＬ、１.０Ｎ）を添加することで反応混合物を洗浄し、該混合物を３０分間激しく攪拌し、ついで３０分間放置した；層を分離し、洗浄操作を繰り返した。水酸化ナトリウム（５００ｍＬ、１.０Ｎ）を加え、ついで該混合物を３０分間激しく攪拌し、ついで３０分間放置した；層を分離し、塩基洗浄操作を繰り返した。水（５００ｍＬ）を加え、ついで該混合物を３０分間激しく攪拌し、ついで３０分間放置した；層を分離し、洗浄操作を繰り返した。合わせた有機相を減圧下で原容量の１／３にまで減少させ、ついでＩＰＡｃ（６００ｍＬ）を添加した；この操作を２回繰り返すと、白色沈殿物が形成された。該スラリーを外界圧の下で原容量の２／３にまで濃縮し、ついで５０±５℃に冷却した。反応物を−５±５℃に冷却しながら、Ｎ−ヘプタン（８９０ｍＬ）をＮ−ヘプタン（８９０ｍＬ）をゆっくりと添加し、この温度を４時間保持した。固体を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて化合物３７を白色の微細固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  ７.８９（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｄｔ，Ｊ＝１５.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｄｔ，Ｊ＝１５.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３７（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.６４−０.６０（ｍ，２Ｈ）、０.４２−０.３８（ｍ，２Ｈ）
工程ｂ：Ｎ−シクロプロピル−３−プロピロキシラン−２−カルボキサミド（３８）または（２Ｓ,３Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−プロピロキシラン−２−カルボキサミド（３９）
方法１
【化１４５】
2012525392.tif 000146
【０２６３】
オーバーヘッド式攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えたフラスコを窒素雰囲気下に置き、それに過酸化水素tert−ブチル（ＴＢＨＰ；９５ｍＬ、５.５Ｍ、５２２ミリモル）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２００ｍＬ）を充填した。該反応物を−２０±５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ；２３５ｍＬ、２.５Ｍ、５８７ミリモル）を滴下漏斗に充填し、反応温度を−５±５℃より低く維持しながら、ゆっくりと添加した。添加終了後、該反応物を０±５℃に加温し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３７（１９.８０ｇ、１３０ミリモル）を温度を０±５℃に維持して加え、その後で２５±５℃に昇温させ、該反応物を１２時間攪拌した。この後で、ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）および飽和水性ヒドロ亜硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、該反応物を６０分間攪拌した。層を分離し、水層をＩＰＡｃ（２回、各７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０.４３（ｍ，２Ｈ）、０.５９（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１.３２−１.５９（ｍ，４Ｈ）、２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）
方法２（立体特異的）
【化１４６】
2012525392.tif 000147
【０２６４】
攪拌棒、温度計および滴下漏斗を備えたフラスコを窒素雰囲気下に置き、それにサマリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド（Ｓｍ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３、４３０ｍｇ、１.３ミリモル）、トリフェニルアルシンオキシド（Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ；４２０ｍｇ、１.３ミリモル）、Ｓ−（−）１,１’−ビ−２−ナフトール（（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ）、３７０ｍｇ、１.３ミリモル）、４Åモレキュラーシーブ（１３ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填し、ついで２５±５℃で３０分間攪拌した。次に、tert-ブチルヒドロペルオキシド（２.８ｍＬ、５.５Ｍ、１６ミリモル）を添加した。該混合物を２５±５℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ（２.０ｍＬ）中の化合物３７（２.０ｇ、１３ミリモル）を添加した。該反応物を１４時間攪拌した。その際の反応の完了はＨＰＬＣで測定すると９５％に達した。該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチさせた。該有機相を分離し、セライトを介して濾過した。溶媒を減圧下での蒸留に付し、化合物３９を淡黄色油として得た。該生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、ラセミ化合物３８のものと本質的に同じであった。
方法３
【化１４７】
2012525392.tif 000148
【０２６５】
機械的攪拌器を備え、化合物３７（１０.０ｇ、６５.３ミリモル）およびウレア過酸化水素物（ＵＨＰ）（２５.０ｇ、４.０当量）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、１０容量）を含有する、２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、０℃にて、無水トリフルオロ酢酸（４１.１ｇ、２７.２ｍＬ、３.０当量）を添加した。該反応混合物を３５±５℃に加熱し、２時間攪拌した。該反応混合物を室温にまで冷却した後、別のアリコートの無水トリフルオロ酢酸（１３.７ｇ、９.０ｍＬ、１.０当量）を添加した。該反応混合物を再び３５±５℃に加熱し、別に３時間攪拌した。ついで、該反応混合物を再び０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５容量）をゆっくりと添加し、３０分間攪拌することでクエンチさせた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、５容量）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて粗生成物、Ｎ−シクロプロピル−３−プロピロキシラン−２−カルボキサミド（３８）を淡黄色油として得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程ｃ：３−アジド−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（４０）
【化１４８】
2012525392.tif 000149
【０２６６】
オーバーヘッド式攪拌器、温度計および還流コンデンサーを備えたフラスコを窒素雰囲気下に置き、それに化合物３８（２０.０ｇ、１１８ミリモル）、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３；３１.０ｇ、４７３ミリモル）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４；１４.０ｇ、１１８ミリモル）およびメタノール（ＭｅＯＨ；２００ｍＬ）を充填した。該混合物を６５±５℃で２時間加熱し、ついで２５±５℃に冷却し、セライト５４５パッドを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去して粘性油を得、それをＩＰＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かし、水（３ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物４０を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  ７.８７（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝６.０、１Ｈ）、４.０２（ｄｔ，Ｊ＝６.０、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０−２.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.２０（ｍ，４Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６３−０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.５１−０.４６（ｍ，２Ｈ）
工程ｄ：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（４１）
【化１４９】
2012525392.tif 000150
【０２６７】
化合物４０（１５.１ｇ、７１.３ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１.５ｇ、５重量％、５０％湿式）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を圧力容器に充填し、ついで窒素気体で５分間パージした。該容器を密封し、窒素気体で１バールに加圧し、ついで３回放出させた。同じ操作を水素気体で繰り返した。３回目の水素パージの後で、該容器に３バールの圧力の水素を充填した。反応物を攪拌し、２５±５℃の温度を１４時間維持し、その後で反応混合物をセライト５４５パッドを介して濾過し、溶媒を除去して粗化合物４１（８.４８ｇ）を黄色固体として得た。この物質にアセトニトリル（ＡＣＮ；１５０ｍＬ）を加え、該反応物を還流温度にまで加熱し、その時点で固体はすべて溶解した。該混合物を２５±５℃に冷却し、形成された白色針状晶を集め、冷ＡＣＮで洗浄し、乾燥させ、精製された化合物４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８.０５（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝３.２、１Ｈ）、３.４２−３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.６５（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.２０（ｍ，４Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.８３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.６４−０.６０（ｍ，２Ｈ）、０.５４−０.４９（ｍ，２Ｈ）
工程ｅ：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・デオキシコール酸塩（４２）
【化１５０】
2012525392.tif 000151
【０２６８】
機械的攪拌器を備え、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中にラセミ３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド４１（１０.０ｇ、５３.６９ミリモル）を含有する、２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、デオキシコール酸（１５.８ｇ、４０.２７ミリモル、０.７５当量）を充填した。該反応混合物を６５±５℃の温度で２時間攪拌した。得られた均一な混合物を２２と２５℃の間の温度に１時間にわたって冷却させ、ついでこの温度範囲で付加的に４時間維持した。沈殿固体を濾過で集め、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し，一夜乾燥させて、１２.２ｇの３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・デオキシコール酸塩４２を白色固体として得た。
工程ｆ：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・塩酸塩（４３）
【化１５１】
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【０２６９】
機械的攪拌器を備え、２−プロパノール（６２ｍＬ）中にデオキシコール酸塩（４２）の混合物を含有する、２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、５−６Ｎ  ＨＣｌ溶液／イソプロピルアルコール（６６ｍＬ、３当量）を攪拌しながら添加した。得られた溶液を７５±５℃で１時間加熱し、２２と２５℃の間の温度に１時間にわたって冷却させ、この温度範囲で付加的に４時間維持した。沈殿固体を濾過で集め、２−プロパノール（１２ｍＬ、１容量）で洗浄し，一夜乾燥させて７.２ｇの塩酸塩４３を白色固体として得た。
工程ｇ：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（３６）
【化１５２】
2012525392.tif 000153
【０２７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（６容量）を容器に充填し、０−５℃に冷却する。カルボン酸３４（１.００当量）、ＨＯＢｔ活性体（１.１０当量）、ＥＤＣＩ（１.１０当量）およびアミン−塩酸塩４３（１.１０当量）を当該容器にこの特定の順序で充填する。ＮＭＭ（２.０当量）を、反応温度を５℃より低く維持しながら、３０−６０分間にわたって添加する。該反応混合物を３０分間にわたって２０−２５℃に加温し、付加的に１２時間攪拌する。該反応物を水（５容量）、１ＮＨＣｌ（５容量）および５重量％水性ＮａＨＣＯ３（５容量）で洗浄し、キラルヒドロキシ−ペプチド３６のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０.４７（ｍ，２Ｈ）、０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０−１.８３（ｍ，２１Ｈ）、０.９４（ｓ，９Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝３.２、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝７.８. １０.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.０、５.８Ｈｚ １Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｄｄ，Ｊ＝６.４、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）
工程ｈ：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（４）
【化１５３】
2012525392.tif 000154
【０２７１】
この実施例の工程ｇから由来のキラルヒドロキシ−ペプチド３６を含有する最終ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、２０−２５℃にて、ＮａＨＣＯ３（１.５当量）の水（４容量）中溶液に添加する。ＴＥＭＰＯ（０.０６当量）を該混合物に加える。得られた二相混合物を０−５℃に冷却する。反応温度を０−５℃に維持しながら、１０−１８重量％ＮａＯＣｌ溶液（１.１０当量）を２−３時間にわたって添加し、付加的に１時間攪拌する。層を分離し、有機層を０−５℃にて５重量％ＮａＣｌ水溶液（５容量）、１重量％Ｎａ２ＳＯ３水溶液および５重量％ＮａＣｌ水溶液（５容量）で洗浄する。氷酢酸（０.１２当量）を加え、得られた化合物４のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を次の工程で処理する。
工程ｉ：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（４）の二重再結晶化
【０２７２】
この実施例の工程ｈから由来の有機層を、２０℃以下の温度で真空蒸留に付すことにより、１／３.１−３.３容量に減少させる。蒸留後、該溶液を３８−４２℃にする。ＥｔＯＡｃ（０.８０容量）を加え、つづいて化合物４（この実施例の工程ｇにて充填されるカルボン酸３４に対して１.５重量％）の結晶種を添加する。得られる混合物を３８−４２℃で１５分間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（８容量）を、温度を３８−４２℃に維持しながら、この混合物に３時間にわたって添加する。ついで、該スラリーの全体容量を３０−４０℃で真空蒸留に付すことで１／３.９−４.１容量にまで減少させる。ＥｔＯＡｃ（２容量）を、バッチ温度を３８−４２℃に維持しながら、この混合物に３０分間にわたって添加する。ついで、得られたスラリーを１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、２０−２５℃で付加的に１時間攪拌する。該スラリーを濾過する。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｘ３容量）で洗浄し、減圧下、４５−５５℃で５時間、窒素を流すことで乾燥させる。
【０２７３】
濾過ケーキを外界温度にまで冷却し、それをフラスコに移し、そこで該ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３.７容量）に溶かす。化合物４のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を濾過し、ついで反応器に移す。フラスコをＣＨ２Ｃｌ２（１.３容量）で洗浄し、洗浄液を濾過し、ついでその反応バッチに移す。有機層を２０℃以下で真空蒸留に付すことにより１／３.６−３.８容量に減少させる。蒸留後、該溶液を３８−４２℃にする。ＥｔＯＡｃ（０.９３容量）を加え、つづいて化合物４（この実施例の工程ｇにて充填されるカルボン酸３４に対して１.７３重量％）の結晶種を添加する。得られる混合物を３８−４２℃で１５分間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（９.４容量）を、温度を３８−４２℃に維持しながら、この混合物に３時間にわたって添加する。ついで、該スラリーの全体容量を３０−４０℃で真空蒸留に付すことで１／４.５−４.７容量にまで減少させる。ＥｔＯＡｃ（２.３容量）を、バッチ温度を３８−４２℃に維持しながら、この混合物に３０分間にわたって添加する。ついで、得られたスラリーを１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、２０−２５℃で付加的に１時間攪拌する。該スラリーを濾過する。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｘ３.５容量）で洗浄し、減圧下、４５−５５℃で８時間、窒素を流すことで乾燥させる。ＮＭＲデータ：実施例１４を参照のこと。
実施例１６：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソ−ヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（４）
【化１５４】
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工程ａ：（２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（４４）の調製
【化１５５】
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【０２７４】
反応経路ＩＶ（段落［０１５１］−［０１５２］）に示される方法を用いて合成されるラセミ化合物２４を、ＨＰＬＣを介して、クロマトグラフィー操作によりその（２Ｓ,３Ｓ）および（２Ｒ,３Ｓ）ジアステレオマーに分離した。化合物２４（３５.５ｇ）の（２Ｒ,３Ｓ）ジアステレオマーを（３５５ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム／炭素（「パールマン触媒（Pearlman’s catalyst）」、２.１３ｇ）を加えた。該系を窒素でフラッシュし、その後で水素を２時間通気した。該溶液を濾過し、つづいて溶媒を蒸留させた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を２回加え、該混合物を再び蒸留して最小容量とした。酢酸エチルを再び加え、該溶液を約１００ｍＬに濃縮した。ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを０℃で３０分間攪拌した。化合物４４を濾過で集め、冷ヘプタンで洗浄し、４０℃で一夜乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ［（２Ｒ,３Ｓ）２４］（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０.４３（ｍ，２Ｈ）、０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.１２−１.５５（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｍ，１Ｈ）、５.００（ｍ，２Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.４０（ｍ，５Ｈ）、７.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）    １Ｈ  ＮＭＲ  ［４４］（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０.４７（ｍ，２Ｈ）、０.５９（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.１０−１.４５（ｍ，４Ｈ）、２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）
工程ｂ：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（４５）
【化１５６】
2012525392.tif 000157
【０２７５】
化合物４４（４.０ｇ、７.８ミリモル）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かし、該溶液を１０℃に冷却し、それに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１.３６ｇ、８.９ミリモル）を充填した。３０分間攪拌した後、温度をさらに０℃に下げた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１.７２ｇ、９.０ミリモル）を加え、攪拌を１時間続けた。化合物３４（１.７７ｇ、９.５ミリモル）を加え、攪拌を０℃で３０分間続けた。該混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。ついで、該混合物を水性炭酸水素ナトリウム，希塩酸およびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、再濃縮を３回繰り返し、ついで約４倍容量に溶かし、０℃に冷却した。固体が密となるまでヘプタンを滴下し、ついで滴下速度を速め、合計５０ｍＬのヘプタンを添加した。０℃で３０分間攪拌した後、生成物を濾過で集めた。４０℃で一夜乾燥させた後、化合物４５を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０.４３（ｍ，２Ｈ）、０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.８−１.８（ｍ，２１Ｈ）、０.９３（ｓ，９Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｄｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１０.６、１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.７、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝６.４、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｄｄ，Ｊ＝１.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）
工程ｃ：（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３,３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（４）
【化１５７】
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【０２７６】
化合物４５（２.０ｇ、２.９ミリモル）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶かし、この溶液に、臭化ナトリウム（１４４ｍｇ）の水（１.０ｍＬ）中溶液を、つづいて炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ）の水（４.０ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を０℃に冷却し、その後でＴＥＭＰＯ（５３ｍｇ、０.３４ミリモル）を添加した。次亜塩素酸ナトリウム含有の市販のブリーチ溶液（３.３ｍＬ）をさらに水（９.６ｍＬ）で希釈し、それを１０分間にわたって滴下した。該混合物を５℃で１.５時間攪拌し、その後で有機層を分離し、１０％水性亜硫酸ナトリウム（８ｍＬ）で、ついでブラインで洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ついで濃縮乾固させた。ジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化させ、化合物４は、実施例１４で報告されている分光学的特性と同じ特性を示した。
【国際調査報告】
2012525392.tif 000229
2012525392.tif 000230