【誤訳訂正書】
【提出日】平成21年8月12日(2009.8.12)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるオリパビン誘導体、またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩：
2005506985.tif 000001
［式中、Ｒ1 は水素またはメチルであり、Ｒ2 はメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはアリルであり、Ｒ3 はチオフェニルエチルである］。
【請求項２】
以下の式で表される化合物であることを特徴とする、請求項１のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩：
2005506985.tif 000002
【請求項３】
以下の式で表される化合物であることを特徴とする、請求項１のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩。
2005506985.tif 000003
【請求項４】
以下の式で表される化合物であることを特徴とする、請求項１のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩。
2005506985.tif 000004
【請求項５】
以下の式で表される化合物であることを特徴とする、請求項１のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩。
2005506985.tif 000005
【請求項６】
活性成分として請求項１〜５のいずれか１項に記載のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
鎮痛薬またはアヘン依存症解毒薬を調製するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載のオリパビン誘導体またはその非毒性の薬剤学的に許容される塩の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、新規オリパビン誘導体、その非毒性の薬剤学的に許容される塩、および鎮痛薬またはアヘン依存症解毒薬の調製におけるそれらの使用に関する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
従って、本発明はある態様において、式（Ｉ）で表される新規オリパビン誘導体およびその非毒性の薬剤学的に許容される塩を提供することを目的とする。
本発明は別の態様において、活性成分として、式（Ｉ）で表されるオリパビン誘導体及び／又はその非毒性の薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
本発明のオリパビン誘導体は、以下の反応スキームにより調製することができる：
【化１】
2005506985.tif 000006
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
出発物質であるテバイン（II）を、ディールス−アルダー反応によりメチルビニルケトンと反応させて、式IIIの化合物を収率８０〜９０％で得；得られた式IIIの化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素化して、式IVの化合物を得、得られた式IVの化合物をグリニャール付加反応により臭化チオフェニルエチルマグネシウムと反応させて、式Ｖの化合物を得；式Ｖの化合物を臭化シアンと反応させて、Ｎ−シアノ基により置換された式VIの化合物を得、式VIの化合物を水酸化カリウムで加水分解して、主要な中間体である式VIIの化合物を得る。最後に式VIIの化合物を窒素原子上でのアルキル化反応に供して、目的化合物を得る。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
Ｒ3 がシクロアルキルメチル（該シクロアルキルメチルのシクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する）である本発明の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。
【化２】
2005506985.tif 000007
最初のスキームで得られる式IVの中間体を、臭化シアンと反応させて、Ｎ−シアノ基で置換された式Ｖ’の化合物を得、得られた式Ｖ’の化合物を、ＨＣl及びＮａＮｏ２で加水分解してVI’の化合物を得；得られた式VI’の化合物をシクロプロピルメチルブロマイドと反応させて、式VII’の中間体を得；式VII’の中間体を、グリニャール付加反応に供し、次いでデメトキシ化して式Ｉの目的化合物を得る。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
１．２  結果
【表１】
2005506985.tif 000008
マウスホットプレート試験では、化合物Ｉ1 の化合物の鎮痛薬用量−応答曲線は、ブプレノルフィンのものと似ており、その最大薬効は１００％未満であり、これは、用量依存性の部分的なアゴニスト特性を生じた。化合物Ｉ1 の化合物の薬効は、特に重傷の鎮痛モデルにおいて、ブプレノルフィンより強かった。
マウス酢酸身もだえ試験では、化合物Ｉ1 の最大鎮痛活性は１００％に達したが、ブプレノルフィンでは９０％であった。ホットプレート試験では、化合物Ｉ1 の最大鎮痛活性は８１．７％であったが、ブプレノルフィンのそれは４０％であった（表２）。ラット５５℃お湯浴試験とラットホルムアルデヒド試験では、化合物Ｉ1 の薬効と力価は、ブプレノルフィンのそれより強かった（表３）。アカゲザル尾払いのけ試験では、化合物Ｉ1 １６μg/kg を筋肉内投与（ｉｍ）または６〜２４μg/kgを経口投与（ｐｏ）すると、用量の上昇とともに尾払いのけの潜伏時間が延長したが、後者の作用は前者よりは弱かった（表４）。上記結果から、化合物Ｉ1 は好適な抗侵害活性を示した。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
マウスホットプレート試験で、経口および皮下投与した化合物Ｉ1 の鎮痛作用を比較した（図１参照）。経口ＥＤ50値は皮下ＥＤ50値の５．４倍であったが、これらの最大薬効はほとんど同じであった。同じ試験で、ブプレノルフィン経口のＥＤ50値は皮下の１２．４倍であった。他の鎮痛モデルでは、化合物Ｉ1 の経口ＥＤ50値／皮下ＥＤ50値の比は、ブプレノルフィンより低かった（表５）。上記結果は、化合物Ｉ1 の生物学的利用能が、ブプレノルフィンより高く、化合物Ｉ1 の有効用量の範囲は、２つの鎮痛モデルで１〜３mg/kgであることを示した。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
２．心理的依存性実験
（１）マウスにおける馴化位置選択試験（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｐｌａｃｅ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ）
化合物Ｉ1 の注入後直ちに、オスのスイスマウス（体重１８〜２２ｇ）を１つのコンパートメント中に４０分間閉じこめ、食塩水注入後に別のコンパートメントに閉じこめた。薬剤を注入した動物は、１つの端のコンパートメントＡ．Ｍ．に閉じこめ、食塩水の注入後は他の端のコンパートメントＰ．Ｍ．に閉じこめた。この意図的な馴化サイクルを５日間行った。６日目に、動物を中間の真ん中のコンパートメントに入れ、各コンパートメントに自由に行けるようにした。薬剤と対をなすコンパートメントで過ごした時間を測定した。
結果を表８に示す。表８から明らかなように、モルヒネ（１０mg/kg）とブプレノルフィン（０．３mg/kg）および化合物Ｉ1 （３と１０mg/kg）は、有意な馴化位置選択を誘導した。