【手続補正書】
【提出日】平成21年6月3日(2009.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009504639.tif 000001
〔式中
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを独立して表し；
ｅが０もしくは１であり；
ＡがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素、硫黄もしくはＮＲ８を表し；
ｍが０〜３の整数であり；
ｎが０〜３の整数であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸおよびＺがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)もしくは(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルにより所望により置換されていてよいＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して０もしくは１を表し；
Ｙは、結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＮＲ９を表し（ただし、ｐが０であるときにはＹが硫黄ではない）；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０が水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより所望により置換されていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２がそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｒが０、１もしくは２であり；
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ３４、またはフェニルまたは５もしくは６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−ＮＲ３５Ｒ３６により所望により置換されていてよい)により所望により置換されていてよい５〜１４員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３０が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成して；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８を表し；
Ｒ３４が飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環を表し；
Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ３７およびＲ３８の何れかがそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３７およびＲ３８が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する；
ただし、Ｒ６が水素もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表さない〕
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ならびに、もし存在すれば、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｅが０である、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣ(Ｏ)である、請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＨ２である、請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが酸素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が−Ｘ−Ｙ−Ｒ１０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣ１〜Ｃ５アルキレン基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが結合、酸素、ＣＨ２もしくはＮＲ９である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＮＲ９である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＣ１〜Ｃ２アルキレン基である、請求項１〜８もしくは１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が(ＣＨ２)ｑＲ１０ａ[式中、ｑが０、１、２もしくは３であり；Ｒ１０ａがフェニル、ピリジル、ＮＲ９ａＲ９ｂもしくはピペリジニル(Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)により任意にＮで置換される)であり；ならびにＲ９ａおよびＲ９ｂが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである]である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、水素、メチルもしくはエチルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル(−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ(−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５〜６員環の複素環式芳香族の環から独立して選択される無しの、一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい５〜１０員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系であり；そこではＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３３が、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてＲ３４が飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
４−({(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(３−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド；
３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド；
Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド；
４−ヒドロキシ−７−[２−({２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル](２−フェニルエチル)アミノ]エチル}アミノ)−エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド；
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル−３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
３−[２−(２−ブロモ−５−メトキシフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−３−[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパンアミド；
３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；もしくは、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
二臭化水素酸Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドである、請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物を製造するための方法であって、その方法が：
(ａ)式(II)：
【化２】
2009504639.tif 000002
[式中、Ｌ１が脱離基を表して、他の可変基が請求項１で定義される通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2009504639.tif 000003
[式中、Ｒ１が請求項１で定義される通りである]の化合物もしくはその適当な塩と、塩基の存在で、反応させ；
その後任意に下記の一つもしくはそれ以上を行うこと：
・  得られた化合物を式(Ｉ)のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、方法。
【請求項２４】
請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物を製造するための方法であって、その方法が：
(ｂ)Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表すときには、式(IV)
【化４】
2009504639.tif 000004
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、請求項１で定義される通りである]の化合物を、請求項２３で定義される式(III)の化合物もしくはその適当な塩と適当な還元剤の存在で反応させ；
その後任意に下記の一つもしくはそれ以上を行うこと：
・  得られた化合物を式(Ｉ)のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、方法。
【請求項２５】
請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物を製造するための方法であって、その方法が：
(ｃ)Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表すときには、式(Ｖ)
【化５】
2009504639.tif 000005
[式中、ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、請求項１で定義される通りである]の化合物を、適当な還元剤と接触させ；
その後任意に下記の一つもしくはそれ以上を行うこと：
・  得られた化合物を式(Ｉ)のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、方法。
【請求項２６】
請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物を製造するための方法であって、その方法が：
(ｄ)Ａがメチレンであるときには、Ａがカルボニルである式(Ｉ)の化合物を、還元剤と接触させ；
その後任意に下記の一つもしくはそれ以上を行うこと：
・  得られた化合物を式(Ｉ)のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物を製造するための方法であって、その方法が：
(ｅ)ＡがＣ(Ｏ)であり、ｅが０であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素であるときには、式(XIX)：
【化６】
2009504639.tif 000006
[式中、Ｒ'がアルキルもしくは保護基の他の適当な部分である]の化合物を脱保護し；
その後任意に下記の一つもしくはそれ以上を行うこと：
・  得られた化合物を式(Ｉ)のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、方法。
【請求項２８】
請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物を製造するための方法であって、その方法が：
(ｆ)ＡがＣ(Ｏ)であって、Ｒ２およびＲ３が両方ともアルキルであるときには、式(XI)：
【化７】
2009504639.tif 000007
[式中、Ｌ２が、脱離基である]の化合物を式(XXVI)
【化８】
2009504639.tif 000008
の化合物と標準的な条件下にカップリングさせ；
その後任意に、下記の一つもしくはそれ以上を行うこと：
・  得られた化合物を式(Ｉ)のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、方法。
【請求項２９】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３０】
β２アドレナリン受容体活性のモジュレーションが有益であるヒトの疾患もしくは異常の処置用の医薬品の製造における請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
炎症性の疾患もしくは異常を処置するのに使用するための医薬品の製造における請求項１に記載されるように式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息もしくは鼻炎を処置するのに使用するための医薬品の製造における請求項１に記載されるように式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
式(Ｉ)の化合物および
・  非ステロイドグルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；もしくは
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される一つまたはそれ以上の薬剤を含む組み合わせ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０が水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより所望により置換されていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２がそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｒが０、１もしくは２であり；
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ３４、またはフェニルまたは５もしくは６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−ＮＲ３５Ｒ３６により所望により置換されていてよい)により所望により置換されていてよい５〜１４員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３０が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成して；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８を表し；
Ｒ３４が、飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環を表し；
Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ３７およびＲ３８の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３７およびＲ３８が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する；
ただし、Ｒ６が水素もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表さない。〕
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
一つの特定の局面では、本発明は；
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｅが０もしくは１であり；
ＡがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素、硫黄もしくはＮＲ８を表し；
ｍが０〜３の整数であり；
ｎが０〜３の整数であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸおよびＺがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)および(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルから選択される少なくとも一つの置換基で所望により置換されていてよいＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して０もしくは１を表し；
Ｙが、結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＮＲ９を表し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが両方とも水素であり；
Ｒ８が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基により所望により置換されていてよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｒ、ｓおよびｔがそれぞれ独立して、０、１または２を表し；
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(少なくとも一つの−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(少なくとも一つの−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ３４、ならびにフェニルもしくは５〜６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基により任意に置換され得る)から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい６〜１４員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３０が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式環を形成して；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８を表し；
Ｒ３４が、飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環を表し；
Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ３７およびＲ３８の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３７およびＲ３８が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する；
ただし、Ｒ６が水素もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表さない
式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
もう一つの局面では、本発明は；
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｅが０もしくは１であり；
ＡがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素、硫黄もしくはＮＲ８を表し；
ｍが０〜３の整数であり；
ｎが０〜３の整数であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸおよびＺがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)および(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルから選択される少なくとも一つの置換基で所望により置換されていてよいＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して、０もしくは１を表し；
Ｙが、結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＮＲ９を表し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが両方とも水素であり；
Ｒ８が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基により所望により置換されていてよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｒ、ｓおよびｔがそれぞれ独立して、０、１もしくは２を表し；
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(少なくとも一つの−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(少なくとも一つの−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３およびＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ３４から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい６〜１４員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３０がＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式環を形成して；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表し；そして
Ｒ３４は、飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環を表す；
ただし、Ｒ６が水素もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表さない；
式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
もう一つの局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、二つの、三つのもしくは四つの環ヘテロ原子を独立して)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の３〜１０員環(例えば、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０員環の)の環系を表して、環系が、非置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルならびに、存在するときには、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、二つの、三つのもしくは四つの環ヘテロ原子を独立して)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の４−、５−、６−もしくは７員環の単環式の環系から独立して選択される一つもしくはそれ以上(例えば、一つ、二つ、三つもしくは四つ)の置換基により置換されていて、単環式の環系それ自身が、非置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシから選択される少なくとも一つの置換基(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの置換基を独立して)により置換される]の化合物を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明の態様では、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素および酸素から独立して選択される一つまたはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、もしくは二つの環ヘテロ原子)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の環系を表して、環系が、非置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルならびに、存在するときには、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一つもしくはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、二つの、三つのもしくは四つの環ヘテロ原子)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の４−、５−、６−もしくは７員環の単環式の環系から独立して選択される一つまたはそれ以上(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つ)の置換基により置換されていて、単環式の環系それ自身が、非置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの置換基)により置換される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
もう一つの態様では、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素および酸素から独立して選択される一つもしくはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、もしくは二つの環ヘテロ原子を独立して)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の環系を表して、環系が、非置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルならびに、存在するときには、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一つもしくはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、一つのもしくは二つの環ヘテロ原子)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の単環式の環系から独立して選択される一つのもしくは二つの置換基により置換されていて、単環式の環系それ自身が、非置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基(例えば、一つのもしくは二つの置換基を独立して)により置換される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
さらなる態様では、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素および酸素から独立して選択される無しの、一つのもしくは二つの環ヘテロ原子を含む飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の環系を表して、環系が、非置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルから独立して選択される一つのまたは二つの置換基により置換される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
まださらなる態様では、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素および酸素から独立して選択される無しの、一つのもしくは二つの環ヘテロ原子を含む飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の環系を表して、環系が、非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルから独立して選択される一つのまたは二つの置換基により置換される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明のさらなる態様では、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル(無しの、一つもしくはそれ以上の、例えば、無しの、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ(無しの、一つもしくはそれ以上の、例えば、無しの、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６の、もしくはＣ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル−Ｒ３４、ならびにフェニルまたは５もしくは６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれは、非置換であるかまたはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシおよび−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される一つまたはそれ以上の、例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの、置換基により置換される)から独立して選択される無しの、一つまたはそれ以上の(例えば、無しの、一つの、二つの、三つのもしくは四つの)置換基により所望により置換されていてよい５〜１４員環(５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員環の)の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表す。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド；
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル−３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
３−[２−(２−ブロモ−５−メトキシフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−３−[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパンアミド；
３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；もしくは、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本発明はさらに、上で定義される式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供して、それは、
(ａ)  式(II)
【化２】
2009504639.tif 000009
[式中、Ｌ１が脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)を表して、ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)で定義される通りであるが、Ｒ２およびＲ３が、両方ともアルキルでない]の化合物を、式(III)
【化３】
2009504639.tif 000010
[式中、Ｒ１が式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物またはその適当な塩(例えば、臭化水素酸塩もしくは塩酸塩)と、塩基(例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン)の存在で、反応させ；または
(ｂ)  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表すときには、式(IV)
【化４】
2009504639.tif 000011
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、上の(ａ)で定義される式(III)の化合物もしくはその適当な塩と適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、またはパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で反応させ；または
(ｃ)  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表すときには、式(Ｖ)
【化５】
2009504639.tif 000012
[式中、ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、適当な還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウムもしくはボラン−テトラヒドロフラン複合体)と接触すること；
ならびに任意に(ａ)、(ｂ)もしくは(ｃ)の後で、一つもしくはそれ以上の以下：
・  得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を行うこと、
を含む。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
Ａがカルボニルを表す式(II)の化合物は、式(Ｘ)
【化６】
2009504639.tif 000013
[式中、Ｌ１、ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'およびＲ６が、式(II)で定義される通りである]の化合物を、式(XI)
【化７】
2009504639.tif 000014
[式中、Ｌ２が、脱離基(ヒドロキシルもしくはハロゲン、例えば塩素、のような)を表して、ｍ、ｎ、Ｄ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、式(II)で定義される通りである]の化合物と反応させることにより製造され得る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
Ａがメチレンを表す式(Ｉ)の化合物は、Ａがカルボニルを表す式(Ｉ)の相当する化合物を、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムもしくはボラン−テトラヒドロフラン複合体と、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランの中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、接触することにより製造され得る。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
Ａがスルホニルを表す式(II)の化合物は、上で定義される式(Ｘ)の化合物を、式(XII)
【化８】
2009504639.tif 000015
[式中、Ｌ３が、脱離基(例えばハロゲン)を表して、ｍ、ｎ、Ｄ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、式(II)で定義される通りである]の化合物と反応させることにより製造され得る。塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランの中で、例えば、０〜２５℃の範囲にある温度で、反応を行い得る。
式(III)の化合物は、Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642に記述されている通りに製造され得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
式(Ｖ)の化合物は、式(XV)
【化１１】
2009504639.tif 000016
[式中、Ｌ４が脱離基(例えば塩素もしくはヒドロキシル)を表して、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(Ｖ)で定義される通りである]の化合物を、上で定義される式(III)の化合物もしくはその適当な塩と反応させることにより製造され得る。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
Ａがカルボニルを表す式(XIII)の化合物は、式(XVI)
【化１２】
2009504639.tif 000017
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'およびＲ６が、式(XIII)で定義される通りである]の化合物を、上で定義される式(XI)の化合物と反応させることにより製造され得る。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
Ａがスルホニルを表す式(XIII)の化合物は、上で定義される式(XVI)の化合物を、上で定義される式(XII)の化合物と、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在で、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランのような有機溶媒の中で、例えば、０〜２５℃の範囲にある温度で、反応させることにより製造され得る。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
Ａがメチレンを表す式(XIII)の化合物は、上で定義される式(XVI)の化合物を、式(XVII)
【化１３】
2009504639.tif 000018
[式中、ｍ、ｎ、Ｄ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、式(XIII)で定義される通りである]の化合物と、還元剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下で、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタンもしくは、例えば、０〜１０重量％の水を含有しているＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、反応させることにより製造され得る。有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸もしくはメタノール(または何れかの組合せ)の中で、適当な触媒、例えば、５〜１０重量％のパラジウム炭素もしくは酸化白金と共に水素ガスの雰囲気下に、反応をまた実施することができた。
式(XIV)および(XV)の化合物は、式(XIII)の化合物の製造について記述されたものと同様な方法により製造され得る。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
式(XVI)の化合物は、式(XVIII)
【化１４】
2009504639.tif 000019
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'が、式(XVI)で定義される通りである]の化合物を、式(XIX)の化合物、Ｒ６−ＣＨＯ、[式中、Ｒ６が、式(XVI)で定義される通りである]と、還元剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下で、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタンもしくは、例えば、０〜１０重量％の水を含有しているＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、反応させることにより製造され得る。有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸もしくはメタノール(または何れかの組合せ)の中で、適当な触媒、例えば、５〜１０重量％のパラジウム炭素もしくは酸化白金と共に水素ガスの雰囲気下に、反応をまた実施することができた。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
例えば、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル置換基により置換される３〜１０員環の環系(例えば、ピペリジニル)を表す式(Ｉ)の化合物は、環系が非置換である相当する化合物に、前者を、ジクロロメタンもしくは１,４−ジオキサンのような有機溶媒の中で、例えば、１５〜３０℃の範囲における温度で、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは無水塩化水素で処理することにより、変換され得る。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
実施例１６
二臭化水素酸Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化４３】
2009504639.tif 000020
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
ｂ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化４５】
2009504639.tif 000021
塩化オキサリル(１５１ｍＬ)をジクロロメタン(２.１Ｌ)およびＤＭＦ(０.５ｍＬ)の中の３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(３８９ｇ)(実施例７、ｂ)工程)の溶液に、４５分にわたり滴下して加えた。反応混合液をさらに１６時間攪拌した。混合液を引き続いて濃縮し、ＤＣＭ(１.７Ｌ)の中に再溶解して、ＤＣＭ(１.７Ｌ)中のＮ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(３２５ｇ)およびイソプロピルジエチルアミン(５５１ｍＬ)の溶液に、０℃で１.７５時間にわたり滴下して加えた。生じた混合液を室温で３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５×１Ｌ)、水(１.５Ｌ)で洗浄して、硫酸ナトリウムの上で乾燥して、濃縮した。副標題化合物６５０ｇを得た。
m/e 431 (M+H+, 100%)。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
ｃ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化４６】
2009504639.tif 000022
ＤＣＭ(２７０ｍＬ)中のＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(９３ｇ)の溶液を、トリフルオロ酢酸(２７０ｍＬ)で１.５時間にわたり０℃で滴下して処理した。添加後に、反応混合液を室温に温めて、さらに１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１８００ｍＬ、注意)の中に注入した。水性の混合液をＤＣＭ(４×４００ｍＬ)で抽出し、合併した抽出液を硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮した。残渣を以下の反応で直接に使用した。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
ｄ)  二臭化水素酸Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化４８】
2009504639.tif 000023
乾燥ＮＭＰ(２１６ｍＬ)中の塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(５３ｇ)の懸濁液を６０℃に加熱して、メタノール(１０２ｍＬ)中のＮａＯＨ(８.２ｇ)の溶液で一部分で処理した。明るいオレンジ色の懸濁液を室温に冷却して、ジクロロメタン(４７５ｍＬ)中のＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミドの溶液で２０分にわたり滴下して処理した。反応液を２５分間攪拌させた。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９１.５ｇ)を２０分にわたり部分的に加えて、次いで、混合液をさらに５０分間攪拌した。反応混合液を水(１.８Ｌ)の中に注入して、酸性の溶液(ｐＨ５)をｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル(ＴＢＭＥ)(３×５００ｍＬ)で洗浄した。水相を固体の炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ８に塩基性化して、ジクロロメタン(３×７５０ｍＬ)で抽出した；合併した有機抽出液を硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、暗黒の油を得た。これをエタノール(２００ｍＬ)の中に溶解して、４８％の水性臭化水素酸(７３ｍＬ)を加えた。溶液を３０分間熟成し、次いで、蒸発乾固した。残渣をエタノール(５６０ｍＬ)で粉末化した；生じた固体をろ過により収集して、５０℃で真空で乾燥した。粘着性の固体を沸騰しているエタノール(１００ｍＬ)の中に懸濁して、熱時ろ過した；収集した個体を５０℃で真空で乾燥した。この物質をエタノール／水(３：１，５００ｍＬ)から再結晶した；終夜放置後に、生じた固体をろ過により収集して、氷冷のエタノール(７５ｍＬ)で洗浄した。２４時間５０℃で真空での乾燥は、標題化合物５７ｇを得た。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
ａ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化４９】
2009504639.tif 000024
塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(５.０ｇ、２０.２ｍｍｏｌ)をメタノール(５０ｍＬ)および水(２５ｍＬ)の混合液の中に溶解して、ＮａＨＣＯ３(１.７ｇ、２０.２ｍｍｏｌ)、に続いて６０％水性ジメトキシアセトアルデヒド(３.５ｍＬ、２０.２ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を２０分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(９１ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を２０時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(９１ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および水(７５ｍＬ)、に続いてＮａＨＣＯ３(１.７ｇ、２０.２ｍｍｏｌ)およびクロリドカルボン酸ベンジル(３.０ｍＬ、２０.２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を２時間攪拌し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。残渣を、溶離液として１０％(０.１％水性ＮＨ３／ＭｅＯＨ)／ＤＣＭでのシリカ上のクロマトグラフィーより精製して、副標題化合物を無色の油として得た。収量(６.０ｇ)。
MS: APCI (+ve): 433 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, δ 7.33 (m, 5H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.21 (d, 2H), 2.71 (t, 2H)。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
ｅ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(１７６ｍｇ)をＮＭＰ(２ｍｌ)の中に溶解して、澄明で、黄色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(２７ｍｇ)をメタノール(０.６ｍｌ)の中に溶解して、明るいオレンジ色になった黄色の溶液に一部分で加えた。Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(実施例３２ｄ)(４５８ｍｇ)をＤＣＭ(１ｍｌ)の中に溶解して、滴下して加えた。混合液を１時間攪拌させた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３０３ｍｇ)を部分的に加えて、混合液を４５分間攪拌した。水(１０ｍｌ)に続いてＤＣＭを加えて、層を分離した。水層をＤＣＭ(×３)で抽出した。残存する水層が、望ましい物質を含有していると見い出されたので、これをエタノールと混合し、次いで、蒸発乾固し、メタノールと水の混液の中に再溶解して、予め洗浄されたＳＣＸカートリッジの上に装着した。カートリッジを１：１メタノール：水、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、０.０７Ｎメタノール性アンモニアで溶出して、黄色の膜(１７８ｍｇ)を得た。これをエタノールの中に溶解し、水性のＨＢｒ(１００μｌ)を加えて、溶液を３０分間放置した。溶媒を真空で除去して、黄色の固体を得て、それをエタノール(×３)で共沸した。エタノールを加えて、混合液を超音波処理して、微黄色の懸濁液を得た。固体をろ過により収集して、エタノールで洗浄して、標題化合物(１４１ｍｇ)を得た。
m/e 579.3 (M+H+)。
1H NMR (399.826 MHz, DMSO, 90℃) δ 1.19-1.23 (m, 6H), 2.67 (q, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.13-3.17 (m, 8H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.36 (d, 1H), 10.07 (d, 1H), 11.74 (d, 1H)。