(57)【要約】  一連のニューロペプチドＹ  Ｙ５受容体リガンドであり、そのため、気分、ストレス、ＡＤＨＤ、認知、ストレスおよび認知症に関する障害の治療に有用であるものが開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012521350.tif 000058
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、−（ＣＨ２）ｕＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ５−または−ＣＨ２ＮＲ５−であり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、フェニルまたはピリジルであり、フェニルおよびピリジルは、場合により、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはハロゲンによって置換されており、
Ａｒは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールからなる群から選択される二価の芳香族部分であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０〜５（０と５を含める）の整数であり、
ｕは０または１であり、そして
各ｔおよびｓは、独立に、０〜２（０と２を含める）の整数である］
で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ａｒがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがピリジンまたはピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒがピリダジン、ピラジンまたはトリアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒがイミダゾール、ピラゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｔが１であり、シクロヘキサン部分がシス配置になっている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｔが１であり、シクロヘキサン部分がトランス配置になっている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−ＮＲ５−であり、Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＣＨ２ＮＲ５−であり、Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルであり、ｍが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣｌであり、ｍが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｓが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｕＯＨであり、ｕが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｕＯＨであり、ｕが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ４がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド；４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド；およびｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミドおよびｃｉｓ−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一つに記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ＡＤＨＤの治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
認知障害の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
統合失調症の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロペプチドＹ  Ｙ５受容体のリガンドである新規化合物を対象とする。本発明の別の態様は、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに気分、ストレス、認知、ストレス、および認知症に関する障害の治療への前記化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、末梢および中枢神経系において発現する３６アミノ酸のニューロペプチドである。このペプチドは、膵臓ポリペプチドファミリーの一員であるが、膵臓ポリペプチドファミリーは、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）も包含し、ＮＰＹの生物学的効果は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する受容体とのその相互作用によって媒介される。
【０００３】
現在、次の５種のＮＰＹ受容体サブタイプがクローン化されている。すなわち、Ｙ１（D. Larhammar, et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, 10935-10938（非特許文献１））、Ｙ２（C. Gerald, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26758-26761（非特許文献２））、Ｙ４（J. Bard, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26762-26765（非特許文献３））、Ｙ５（C. Gerald, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26758-26761（非特許文献２））、およびｙ６（P. Gregor, et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 27776-27781（非特許文献４））。ｙ６サブタイプを除き、これらの受容体サブタイプはすべて、いくつかの種で発現させられており、マウスおよびウサギで発現することが示されているが、ラットおよび霊長類では示されていない。Ｙ３サブタイプは、薬理学的データを根拠に提案されている。しかし、Ｙ３サブタイプは、未だクローン化されておらず、その存在は、依然として十分に確立されていない。
【０００４】
ＮＰＹは、数多くの生理学的効果を発揮する。動物での研究によれば、うつ病、不安、肥満などの障害では、ＮＰＹとその受容体との間に、一因となる関係が存在することが明らかである。たとえば、ＮＰＹ発現は、エネルギー状態に対して感受性があり、ＮＰＹを投与すると、エネルギー消費量が減少することがわかっている。ＮＰＹの別の重要な能力は、摂食を激しく刺激することである（S. Kalra, et al., Endocr. Rev., 1999, 20, 68-100（非特許文献５））。ＮＰＹ  Ｙ５受容体は、ＮＰＹによって誘発される食物摂取を司る受容体サブタイプであることもわかっている（C. Gerald, et al., Nature, 1996, 382, 168-171（非特許文献６））。
【０００５】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体が、ストレス障害および神経内分泌障害に関してＣＮＳ作用を媒介することも報告されている（M. Walker, et al. JPET, 2009, 328, 3. pg. 901-911（非特許文献７））。選択的Ｙ５受容体拮抗薬であるＬｕ  ＡＡ３３８１０は、［ｃＰＰ（１−７），ＮＰＹ（１９−２３），Ａｌａ３１，Ａｉｂ３２，Ｇｌｎ３４］を脳室内注射して誘発した血漿ＡＣＴＨおよびコルチゾールの増加を緩和している。社会相互活動試験（ｓｏｃｉａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）の被験対象のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットでは、Ｌｕ  ＡＡ３３８１０（３〜３０ｍｇ／ｋｇ、経口）によって、急性または慢性処置後に抗不安薬様効果が示されている。Ｆｌｉｎｄｅｒｓ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｌｉｎｅラットでは、Ｌｕ  ＡＡ３３８１０の長期投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内）によって、社会相互活動試験における抗不安薬様効果に加え、強制水泳試験における抗うつ薬様効果が示されている。長期軽度ストレスに曝したＷｉｓｔａｒラットでは、Ｌｕ  ＡＡ３３８１０の長期投与（３．１０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内）によって、抗うつ薬様活性、すなわち、ストレス誘発性のスクロース消費減少の正常化が示されている。
【０００６】
国際公開第０３／５１３９７号（特許文献１）は、認知症の治療、ならびに統合失調症に随伴する認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの認知機能障害の治療におけるＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬の使用について特許を請求している。この出願は、統合失調症の陽性および陰性の側面、自閉症、ＡＤＨＤ、ならびにアルツハイマー病の治療にＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬を使用することもさらに開示している。ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬であるＭＫ−０５５７は、統合失調症患者における認知機能障害の治療について現在臨床試験中である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０３／５１３９７号
【特許文献２】国際公開第９９／０５９１１号
【特許文献３】国際公開第０５／３０２０８号
【特許文献４】国際公開第０３／５１３５６号
【特許文献５】国際公開第０２／２８３９３号
【特許文献６】米国特許第６，１２４，３３１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】D. Larhammar, et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, 10935-10938
【非特許文献２】C. Gerald, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26758-26761
【非特許文献３】J. Bard, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26762-26765
【非特許文献４】P. Gregor, et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 27776-27781
【非特許文献５】S. Kalra, et al., Endocr. Rev., 1999, 20, 68-100
【非特許文献６】C. Gerald, et al., Nature, 1996, 382, 168-171
【非特許文献７】M. Walker, et al. JPET, 2009, 328, 3. pg. 901-911
【非特許文献８】S. M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2
【非特許文献９】J. Jaques、A. Collet、およびS. Wilenによる「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1981
【非特許文献１０】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro編、Mack Publishing Co.、ペンシルヴェニア州イーストン、1995
【非特許文献１１】P. Willner, et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 340, 121-132
【非特許文献１２】V. Sergeyev, et al., Psychopharmacology, 2005, 178, 115-124
【非特許文献１３】H. Husum, et al., Neuropsychopharmacology, 2001, 2, 183-191
【非特許文献１４】M. Wolak, et al., J Comp. Neurol., 2003, 22, 285-311
【非特許文献１５】K. Nichol, et al., J. Neurosci., 1999, 19, 10295-10304
【非特許文献１６】R. Huot, Psychopharmacology, 2001, 158, 366-73
【非特許文献１７】P. Jimenez-Vasquez, Brain Res. Dev., 2001, 26, 149-152
【非特許文献１８】H. Husum and A. Mathe, Neuropsychopharmacology, 2002 27:756-64
【非特許文献１９】H. Husum et al., Neurosci Lett., 2002, 333, 127-130
【非特許文献２０】R. Krysiak, et al., Neuropeptides, 2000, 34, 148-57
【非特許文献２１】Woldbye, et al. Brain Research, 2007, 49-55
【非特許文献２２】T. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis、1991、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク
【非特許文献２３】Journal of Fluorine Chemistry, 1996, 80, 35-40
【非特許文献２４】Luki, et al. Psychopharmacology 2001, 155, 315-322
【非特許文献２５】File and Hyde Br. J. Pharmacol. 1987, 62, 19-24
【非特許文献２６】Papp et al., 2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらの障害に罹患している患者は、利用可能な治療選択肢を手にしてはいるが、そうした選択肢の多くは、所望の有効性を欠き、望ましくない副作用を伴う。たとえば、ＳＳＲＩは、気分障害の治療に向けて大きな進歩を遂げているが、しかし、多くの患者は、治療に対して十分に応答しない。したがって、前記障害を治療するための新規な治療法に対する要望は未だ満たされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
新たな治療法を見出そうとする中で、本発明者らは、式Ｉによって表される一連の新規化合物を同定し、その化合物がＮＰＹ  Ｙ５受容体に結合することを発見した。したがって、本発明は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体により調節される障害を治療する医薬として新規化合物を提供する。
【００１１】
本発明の目的は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体のリガンドである化合物を提供することである。したがって、本発明は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化１】
2012521350.tif 000002
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、−（ＣＨ２）ｕＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルコキシであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ５−、または−ＣＨ２ＮＲ５−であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、またはピリジルであり、フェニルおよびピリジルは、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、またはハロゲンによって場合により置換されており、
Ａｒは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールからなる群から選択される二価の芳香族部分であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０〜５（０と５を含める）の整数であり、
ｕは、０または１であり、
各ｔおよびｓは、独立に、０〜２（０と２を含める）の整数である］
または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、化合物は、実験の部で開示する具体的な化合物の１つから選択される。
【００１４】
さらに、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な担体を混和することを含む、医薬組成物の製造方法も提供する。
【００１５】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、うつ病に罹患している対象の治療方法を提供する。また、本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、不安に罹患している対象の治療方法を提供する。本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、認知障害に罹患している対象の治療方法を提供する。
【００１６】
加えて、本発明は、式Ｉで規定したような化合物を、うつ病の治療に有用な医薬を製造するために使用することを対象とする。本発明は、式Ｉで規定したような化合物を、不安の治療に有用な医薬を製造するために使用することも対象とする。本発明はさらに、認知障害の治療に有用な医薬を製造するための、式Ｉで規定したような化合物の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
これまでに指摘したとおり、本発明は、式Ｉの化合物がＮＰＹ  Ｙ５受容体のリガンドであり、そのため関連障害の治療に有用であるという発見を根拠とする。加えて、本発明の特定の態様は、以下でより詳細に説明するが、この記述は、本発明を実施することのできる種々の全方法、または本発明に加えることのできる全特徴を詳細に列挙するものではない。したがって、以下の明細書は、本発明の一部の実施形態を例示するものであり、そのすべての交換形態、合体形態、および変形形態を余すところなく明記するものではない。
【００１８】
本明細書では、用語「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」とは、１個〜７個（１個と７個を含める）の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素を指す。そのような置換基の例として、限定はしないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。同じく、用語「直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル」とは、１個〜４個（１個と４個を含める）の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。そのような置換基の例として、限定はしないが、メチル、エチル、およびｎ−ブチルが挙げられる。
【００１９】
同様に、用語「Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ」とは、１個〜７個（１個と７個を含める）の炭素原子を有し、酸素上に非共有電子対（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）を有する直鎖状または分枝状の飽和アルコキシ基を指す。そのような置換基の例として、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびｎ−ヘプチルオキシが挙げられる。
【００２０】
本明細書では、用語「Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル」とは、１個または複数のフッ素原子で置換されている１個〜７個（１個と７個を含める）の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素を指す。そのような置換基の例として、限定はしないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、および３，４ジフルオロヘプチルが挙げられる。同じく、用語「直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４フルオロアルキル」とは、１個の炭素原子につき１個または複数のフッ素原子で置換されている１個〜４個（１個と４個を含める）の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。
【００２１】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
【００２２】
本明細書では、用語「気分障害」は、大うつ病性障害、小うつ病性障害、気分変調症、循環気質、双極性うつ病、うつ病ＮＵＤ、およびうつ病性肥満（ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｏｂｅｓｉｔｙ）を包含する。さらに、「大うつ病性障害」は、メランコリー型または非定型うつ病に細分される。
【００２３】
本明細書では、用語「不安障害」は、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖（社会不安障害としても知られる）、強迫性障害、および全般性不安障害を包含する。
【００２４】
本明細書では、用語「ストレス関連障害」は、急性ストレス障害、適応障害、心的外傷後ストレス障害、消耗性うつ病（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、および（たとえば手術および発熱状態）後のストレスを包含する。
【００２５】
本明細書では、用語「睡眠障害」は、原発性不眠症、および概日リズムの混乱に関連した障害を包含する。
【００２６】
本明細書では、用語「認知機能障害／機能不全」は、統合失調症に関連する認知機能障害；認知症；自閉症；ＡＤＨＤ；およびアルツハイマー病を包含する。さらに、「認知症」は、加齢による認知症（ａｇｅ  ｐｒｅｃｅｄｉｎｇ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）またはＡＩＤＳ認知症に細分される。
【００２７】
本明細書では、用語「物質依存／乱用」は、アルコール、ニコチン、およびコカイン嗜癖を包含する。
【００２８】
本明細書では、用語「代謝障害」は、脂質異常症、高脂血症、インスリン感受性低下、過体重／肥満、高血糖、メタボリック症候群、および糖尿病を包含する。
【００２９】
本明細書では、用語「慢性疼痛障害」は、神経因性疼痛、神経痛性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症、ＩＢＳ、慢性疲労症候群、慢性緊張型頭痛、慢性腰痛、筋筋膜痛、および慢性骨関節炎を包含する。
【００３０】
化合物の「治療有効量」とは、本明細書では、所与の疾患およびその合併症の臨床徴候を治癒させ、緩和し、または部分的に抑えるのに十分な量を意味する。これを実現するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度、ならびに対象の体重および全般的状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックスにおける種々の点を試験することにより、型どおりの実験を使用して実現することができ、すべて熟練した医師の通常の技量の範囲内にあることは理解されよう。
【００３１】
用語「治療」および「治療する」とは、本明細書では、疾患や障害などの状態の抑制に努める目的で、患者を管理し、ケアすることを意味する。この用語は、活性化合物を投与して、症状もしくは合併症を緩和する、疾患、障害、もしくは状態の進行を遅らせる、症状および合併症を緩和もしくは解消する、および／または疾患、障害、もしくは状態を治癒もしくは消失させることなど、患者が罹患している所与の状態の全範囲の治療、ならびに状態の予防を包含するものとし、予防は、疾患、状態、または障害の抑制に努める目的で、患者を管理し、ケアするものと理解され、活性化合物を投与して、症状または合併症の発症を防ぐことを包含する。それでもなお、疾患予防的（予防的）治療と治療的（治癒的）治療は、本発明の２つの異なる態様である。治療を受ける患者は、哺乳動物、特にヒトである。
【００３２】
本発明の実施形態を以下に示す。
【００３３】
一実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【００３４】
別の実施形態では、Ａｒは、ピリジンまたはピリミジンである。
【００３５】
一実施形態では、Ａｒは、ピリダジン、ピラジン、またはトリアゾールである。
【００３６】
一実施形態では、Ａｒは、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、またはイソオキサゾールである。
【００３７】
一実施形態では、ｔは１であり、シクロヘキサン部分は、シス配置になっている。
【００３８】
一実施形態では、ｔは１であり、シクロヘキサン部分は、トランス配置になっている。
【００３９】
一実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００４０】
一実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【００４１】
一実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−である。
【００４２】
一実施形態では、Ｘは−ＮＲ５−であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４３】
一実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＮＲ５−であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルであり、ｍは、０、１または２である。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣｌであり、ｍは、０、１または２である。
【００４６】
一実施形態では、ｎは０である。
【００４７】
一実施形態では、ｓは、０または１である。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｕＯＨであり、ｕは０である。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｕＯＨであり、ｕは１である。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５２】
別の実施形態では、化合物は、ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド；４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド；およびｃｉｓ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；ｃｉｓ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミドおよびｃｉｓ−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミドからなる群から選択される。
【００５３】
別の実施形態では、化合物は、実験の部に記載の化合物の１つから選択される。
【００５４】
薬学的に許容可能な塩
本発明はまた、本化合物の塩、通常は薬学的に許容可能な塩を含む。そのような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸に加えて有機酸の塩が含まれる。
【００５５】
適切な無機酸の典型的な例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の典型的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（たとえば、８−ブロモテオフィリンなど）が挙げられる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩のこれ以上の例として、S. M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2（非特許文献８）において列挙されている薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態だけでなく、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。
【００５７】
ラセミ形態は、知られている方法によって、たとえば、光学活性のある酸を用いたジアステレオ異性体塩の分離や、光学活性のあるアミン化合物を塩基で処理して遊離させる方法によって、光学対掌体に分割することができる。このようなジアステレオマー塩の分離は、たとえば分別結晶によって実現することができる。この目的に適する光学活性のある酸として、限定はしないが、ｄ−もしくはｌ−酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸を挙げることができる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性のある基材でのクロマトグラフィーを主体とする。本発明の化合物は、キラルなアルキル化試薬やアシル化試薬などのキラルな誘導体化試薬からジアステレオマー誘導体を生成し、クロマトグラフィーによって分離した後、そのキラル助剤を切断することにより、分割することもできる。上記方法のいずれかを適用して、本発明の化合物の光学対掌体をそれ自体として分割するか、または合成中間体の光学対掌体を分割し、次いでそれを、本明細書に記載の方法によって、本発明の化合物である、光学分割された最終生成物へと変換することができる。
【００５８】
当業者に知られている、これ以外の光学異性体の分割方法を使用してもよい。そのような方法として、J. Jaques、A. Collet、およびS. Wilenによる「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1981（非特許文献９）で論述されている方法が挙げられる。光学活性のある化合物は、光学活性のある出発材料から調製することもできる。
【００５９】
医薬組成物
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療有効量の、実験の部に記載の具体的化合物のうちの１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単一投与または複数回投与で投与することができる。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro編、Mack Publishing Co.、ペンシルヴェニア州イーストン、1995（非特許文献１０）に記載のものなどの従来の技術に従って、薬学的に許容可能な担体または希釈剤に加えて、他の任意の知られている佐剤および賦形剤を用いて製剤することができる。
【００６１】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、経肺、（頬側および舌下を含めた）局所、経皮、槽内、腹腔内、経膣、および（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含めた）非経口経路などの、任意の適切な経路による投与向けに特に製剤することができる。経路が、治療を受ける対象の全般的状態および年齢、治療する状態および活性成分の性質に依存することは理解されよう。
【００６２】
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣丸、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。組成物は、適宜、腸溶コーティングなどの剤皮を施して調製してもよいし、または当業界でよく知られている方法に従って、持続放出や延長放出といった活性成分の制御放出がなされるように製剤化してもよい。経口投与用の液体剤形としては、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。
【００６３】
非経口投与用の医薬組成物としては、水性および非水性の滅菌注射用溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用前に滅菌注射用溶液または分散液に再形成される滅菌粉末が挙げられる。
【００６４】
他の適切な投与形態として、限定はしないが、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ、および植込錠が挙げられる。
【００６５】
典型的な経口投与量は、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲にある。典型的な経口投与量はまた、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にある。典型的な経口投与量はさらに、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にある。経口投与量は、１回または複数回の投与量、通常は、１日あたり１回〜３回の投与量で投与するのが普通である。正確な投与量は、投与頻度および投与方式、治療を受ける対象の性別、年齢、体重、および全般的状態、治療する状態および存在すれば治療すべき随伴疾患の性質および重症度、ならびに当業者に明らかな他の要素に依存する。
【００６６】
製剤は、当業者に知られている方法によって、単位剤形の体裁にしてもよい。例示する目的で、典型的な経口投与用の単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５〜約２００ｍｇを含有してよい。
【００６７】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内、および類似の投与などの非経口経路では、典型的な用量は、経口投与で用いられる用量の半分程度である。
【００６８】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体を混和することを含む、医薬組成物の製造方法も提供する。本発明の一実施形態では、前述の方法で利用する化合物は、実験の部で開示する具体的な化合物の１つである。
【００６９】
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として、または薬学的に許容可能なその塩として利用される。一例は、遊離塩基の実用性を有する化合物の酸付加塩である。式Ｉの化合物が遊離塩基を含んでいる場合、そのような塩は、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を等モルの薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来のようにして調製される。適切な有機酸および無機酸の典型的な例は、上で述べている。
【００７０】
非経口投与では、式Ｉの化合物を滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、水性ビタミンＥ、またはゴマ油もしくはラッカセイ油に溶かした溶液を用いることができる。そうした水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤処理し、液体希釈剤は、まず十分な食塩水またはグルコースで等張性にすべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適する。式Ｉの化合物は、当業者に知られている標準技術を使用して、既知の滅菌水性媒質中に容易に混ぜることができる。
【００７１】
適切な医薬担体として、不活性固体希釈剤または増量剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエステルが含まれる。液体担体の例には、限定はしないが、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤として、単独または蝋と混合した、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの、当業界で知られている任意の徐放性材料も挙げることができる。式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体とを合わせることにより生成された医薬組成物は、次いで、開示する投与経路に適する様々な剤形にして容易に投与される。製剤は、薬学の分野で知られている方法によって、好都合に単位剤形の体裁にすることができる。
【００７２】
経口投与に適する本発明の製剤は、予め決められた量の活性成分と、場合により適切な賦形剤とをそれぞれが含有する、カプセル剤や錠剤などの別個の単位としての体裁にすることができる。さらに、経口的に利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンの形にすることもできる。
【００７３】
固体担体を経口投与用に使用する場合、調製物を錠剤してもよいし、粉末もしくはペレットにして硬ゼラチンカプセルに入れてもよいし、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形にしてもよい。固体担体の量は、非常に様々となるが、１投与量単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの滅菌注射液の形にすることができる。
【００７４】
式Ｉの化合物の使用
上で言及したように、式Ｉの化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体のリガンドである。本発明は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、気分障害に罹患している対象の治療方法を提供する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、認知障害に罹患している対象の治療方法を提供する。本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、肥満に罹患している対象の治療方法を提供する。本発明の一実施形態では、対象はヒトである。
【００７５】
さらに、本発明は、本発明の化合物を、うつ病の治療に有用な医薬を製造するために使用することを対象とする。加えて、本発明は、本発明の化合物を、不安の治療に有用な医薬を製造するために使用することも対象とする。本発明はさらに、肥満の治療に有用な医薬を製造するための、本発明の化合物の化合物の使用も提供する。
【００７６】
ＮＰＹとうつ病や不安などの気分障害との関連は、文献で確立されている。たとえば、軽度のストレスに長期間曝されたラットは、臨床的なうつ病の特徴である無快感症を呈し（P. Willner, et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 340, 121-132（非特許文献１１））、また海馬の縮小を伴って、視床下部のＮＰＹ  ｍＲＮＡのレベルが上昇している（V. Sergeyev, et al., Psychopharmacology, 2005, 178, 115-124（非特許文献１２））。長期軽度ストレスに関連する挙動変化は、様々な抗うつ薬によって逆転する（P. Willner, et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 340, 121-132（非特許文献１１））。抗うつ薬治療についての一研究では、シタロプラムで処置したラットは、海馬のＮＰＹ受容体結合のレベルが増大し、ＮＰＹ様免疫反応性には変化がなかったが（H. Husum, et al., Neuropsychopharmacology, 2001, 2, 183-191（非特許文献１３））、逆に電気痙攣ショックを与えると、海馬のＮＰＹ様免疫反応性レベルが増大し、ＮＰＹ受容体結合には変化がなかった。これらの知見は、うつ病において異常なレベルのＮＰＹが役割を果たしていること、ならびに特に辺縁系領域においてＮＰＹおよび／またはＮＰＹ受容体の機能を調節することのできる薬剤が、うつ病の治療に有用であることを示唆している。Ｙ５は、辺縁系領域で発現するＮＰＹ受容体である（M. Wolak, et al., J Comp. Neurol., 2003, 22, 285-311（非特許文献１４）、およびK. Nichol, et al., J. Neurosci., 1999, 19, 10295-10304（非特許文献１５））。したがって、Ｙ５受容体機能を調節することのできる薬剤は、うつ病の治療に有用であると予想される。
【００７７】
不安の動物モデルでも、ＮＰＹレベルが異常であることが明らかになっている。一例では、母親と離されたラットは、成体期を通して不安およびうつ病の表現型を示し（R. Huot, Psychopharmacology, 2001, 158, 366-73（非特許文献１６））、また海馬および皮質の縮小を伴って、視床下部でのＮＰＹ様免疫反応性のレベルが高まっている（P. Jimenez-Vasquez, Brain Res. Dev., 2001, 26, 149-152（非特許文献１７）、H. Husum and A. Mathe, Neuropsychopharmacology, 2002 27:756-64（非特許文献１８）、およびH. Husum et al., Neurosci Lett., 2002, 333, 127-130（非特許文献１９））。２つ目の例では、恐怖条件付けを受けたラットは、不安様挙動の増加を示し、また前頭皮質の縮小を伴って、視床下部、扁桃、および側坐核中のＮＰＹレベルが上昇している。恐怖条件付けによって生じた挙動変化は、抗不安薬での処置によって逆転させることができる。恐怖条件付けの一研究では、ジアゼパムでの処置によって、不安様挙動およびＮＰＹ発現の変化の両方が逆転している（R. Krysiak, et al., Neuropeptides, 2000, 34, 148-57（非特許文献２０））。これらの知見は、不安においてＮＰＹが役割を果たしていること、ならびに特に辺縁系領域においてＮＰＹおよび／または受容体の機能を調節することのできる薬剤が、不安の治療に有用であることをさらに示唆している。Ｙ５は、辺縁系領域で発現するＮＰＹ受容体である（M. Wolak, et al., J. Comp. Neurol., 2003, 22, 285-311（非特許文献１４）、およびK. Nichol, et al., J. Neurosci., 1999, 19, 10295-10304（非特許文献１５））。したがって、Ｙ５受容体機能を調節することのできる薬剤は、不安の治療に有用であると予想される。
【００７８】
いくつかのグループは、ＮＰＹ  Ｙ５受容体と、概日リズムの混乱に関連した睡眠障害との関係を開示している。この関係は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体が、視床下部の視交叉上核（ＳＣＮ）において、ＮＰＹの適用に応じて重要な生理的応答を媒介するという発見を根拠とする。たとえば、ＷＯ９９／０５９１１（特許文献２）およびＷＯ０５／３０２０８（特許文献３）は、この関連を開示し、睡眠障害の治療にＮＰＹ  Ｙ５受容体リガンドを使用することを提案している。したがって、式Ｉの化合物は、原発性不眠症を含めた睡眠障害、および概日リズムの撹乱に関連した障害の治療に使用できることが見込まれる。
【００７９】
製薬業界は、認知機能障害／機能不全の障害を治療する潜在的な療法として、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬もターゲットとしている。たとえば、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬であるＭＫ−０５５７は、統合失調症患者における認知機能障害の治療について現在臨床試験中である。この兆しに賛同して、ＷＯ０３／５１３５６（特許文献４）は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を認知症の治療に使用できると提案している。したがって、式Ｉの化合物は、統合失調症に随伴する認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの認知機能障害／機能不全の障害の治療に使用できることが見込まれる。本発明の化合物は、統合失調症の陽性および陰性の側面、認知症、自閉症、ＡＤＨＤ、およびアルツハイマー病を治療することも見込まれる。
【００８０】
ＷＯ０２／２８３９３（特許文献５）は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬を投与することを含む、アルコール中毒患者においてアルコールの自己投与を減らす方法を開示している。したがって、式Ｉの化合物は、アルコール中毒ならびにニコチンおよびコカイン嗜癖といった物質依存／乱用障害の治療にも使用できることが見込まれる。
【００８１】
さらに、式Ｉの化合物は、脂質異常症、高脂血症、インスリン感受性低下、高血糖、メタボリック症候群、糖尿病などの代謝障害の治療に使用できることも見込まれる。
【００８２】
ＮＰＹの鎮痛薬様効果は、ラットおよびマウスにおいて、くも膜下腔内投与およびＩＣＶ投与後と、特定の脳領域への直接注入後の両方で示されている。これらの研究では、「脊髄」疼痛モデルまたは「脊柱上」モデルが使用されている。Ｙ５受容体サブタイプの関与が、慢性疼痛障害と関連付けられている（Woldbye, et al. Brain Research, 2007, 49-55（非特許文献２１））。したがって、式Ｉの化合物は、神経因性疼痛；神経痛性疼痛；偏頭痛；線維筋痛症；ＩＢＳ；慢性疲労症候群；慢性緊張型頭痛；慢性腰痛；筋筋膜痛、慢性骨関節炎などの慢性疼痛障害の治療に使用できることが見込まれる。
【００８３】
加えて、パーキンソン病における認知機能障害および気分障害の治療が、式Ｉの化合物の適応症ターゲットになり得ることも見込まれる。式Ｉの化合物は、衝動性および攻撃性に関する障害の治療にも使用することができる。
【００８４】
本発明については、以下の実験の詳細からより深く理解されよう。しかし、当業者ならば、そこで論述される詳細な方法および結果は、その後に続く特許請求の範囲においてより十分に記載される本発明を例示するものにすぎないことは難なく承知されよう。また、スキーム１〜６で表記する可変基は、発明の概要で列挙した可変基に一致する。
【実施例】
【００８５】
実験の部
一般法：無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、またはＣＤ３ＯＤを溶媒として用い、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光計およびまたは３００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ）で測定した。化学シフト（δ）はｐｐｍで示し、結合定数（Ｊ）はＨｚで示し、分裂パターンは以下のとおりに記載する。すなわち、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｓｅｐｔ＝七重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｄｑ＝四重線の二重線。
【００８６】
別段注記しない限り、質量スペクトルは、ＤＡＤ／ＵＶおよびＷａｔｅｒｓ  ＥＬＳＤ検出システムとＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラムを使用したオートサンプラー付きＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステムを用い、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＭＳ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩもしくはＱｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ）またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析を使用して取得した。ＬＣ−ＭＳ測定には、次の４つの方法を使用した。すなわち、方法Ａ：Ｃ１８カラム、中性ｐＨ、０．２％のギ酸アンモニウムを含有する２０％〜９０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、または方法Ｂ：Ｃ１８カラム、酸性ｐＨ、０．２％の酢酸を含有する０％〜３０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、または方法Ｃ：Ｃ８カラム、中性ｐＨ、０．２％のギ酸アンモニウムを含有する１０％〜９０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、または方法Ｄ：Ｃ１８カラム、中性ｐＨ、０．２％のギ酸アンモニウムを含有する０％〜３０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ。
【００８７】
特定の例では、本発明の化合物の調製方法は、塩基や溶媒などの典型的な試薬に言及して説明するのが一般的である。明らかにされた特定の試薬は、典型的なものではあるが、包括的でなく、本発明を決して限定するものではない。
【００８８】
スキーム１〜６は、本発明の化合物を合成する際の選択的な保護基の使用について記載するものであることを留意されたい。当業者であれば、反応に適した保護基を選択することができるはずである。さらに、アミノ、アミド、カルボン酸、およびヒドロキシル基などの置換基については、式Ｉの化合物を合成する以下に記載の合成法に、保護および脱保護戦略を組み込むことが必要な場合もある。そのような基を保護および脱保護する方法は、当業界でよく知られており、T. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis、1991、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク（非特許文献２２）で見ることができる。
【００８９】
式Ｉの化合物の調製
【００９０】
【化２】
2012521350.tif 000003
【００９１】
ＸがＣＨ２であり、ｓが０〜２である式Ｉの化合物は、スキーム１に記載の手順に従って合成することができる。式ＩＩおよびＩＩＩの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。要約すると、式ＩＩのケトエステルを、還元剤の存在下で式ＩＩＩのアミノエステルと合わせて、式ＩＶのラクタムエステルを得、これをさらに加水分解して、式Ｖのラクタム酸を生成する。式ＶＩの酸塩化物に変換した後、式ＶＩＩのアミンと反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【００９２】
スキーム１に従って、代表的な中間体と合成した。
【００９３】
Ｒ３がＨであり、ｓが１である式ＩＶの中間体：４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【００９４】
【化３】
2012521350.tif 000004
４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６．８０８ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）および４−アミノ−酪酸メチルエステル塩酸塩（６．１４４ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）に分散させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．９６ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を終夜加熱還流した。反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、１５０ｍｌの水に続いて１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１（ｑ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｔ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，２Ｈ）、２．０５〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．７７分（方法Ａ）。
【００９５】
Ｒ３がＨであり、ｓが１である式Ｖの中間体：４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【００９６】
【化４】
2012521350.tif 000005
４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（９．５ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）に溶解させた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、５０．００ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を約５０ｍｌに濃縮し、３００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。水相を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ約１に酸性化し、２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。それら異性体を質量指向型分取ＨＰＬＣ（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）によって分離した［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、粒径５ｕｍ。勾配：アセトニトリル水溶液、３分で５〜９５％、サイクル時間５分。６〜１８％の間の緩い勾配のアセトニトリルを０．５１〜２．５分の間の時間使用して、シスおよびトランス異性体を分離する。流量：１００ｍＬ／分。移動相添加剤：６６ｍＭの酢酸］。シス異性体：８００ｍｇ、収率９．５％：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．６８分（方法Ｄ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．００ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７３ｐｐｍ）および分裂（ｓ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【００９７】
トランス異性体：１．７ｇ、収率２０％：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，２Ｈ）、２．０３（ｔ，２Ｈ）１．８０（ｄ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．７６分（方法Ｄ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（３．９８ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．２５ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、トランス立体化学を割り当てた。
【００９８】
本発明の化合物
スキーム１の手順に従って、例１ａ〜１ｈの化合物を調製した。
【００９９】
例１ａ  トランス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１００】
【化５】
2012521350.tif 000006
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に、撹拌しながら４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を加えた。塩化オキサリル（１５０ｕｌ、１．８２ｍｍｏｌ）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｕｌ、０．１９ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られる塩化オキソ−（ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニル溶液を、それ以上精製せずに使用した。
【０１０１】
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（１０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０ｕＬ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた。ジクロロメタン溶液（５ｍｌ）としての塩化４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニル（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、１０ｍｌの水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を質量指向型分取ＨＰＬＣによって単離して、４ｍｇ（収率２％）のトランス生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，２Ｈ）、６．７５（ｔｔ，１Ｈ）、３．９６（ｔｔ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、２．１９（ｔｔ，１Ｈ）、２．０６（ｄ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，２Ｈ）、１．６９（ｑ，２Ｈ）、１．４６（ｑ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１７分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（３．９６ｐｐｍ）および分裂（ｔｔ）に基づき、トランス立体化学を割り当てた。
【０１０２】
同様に、例１ａの化合物と似たようにして以下の化合物を調製した。
【０１０３】
例１ｂ  シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１０４】
【化６】
2012521350.tif 000007
シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｔｔ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｄ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．２２分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．０７ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７３ｐｐｍ）および分裂（ｂｒ  ｓ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１０５】
例１ｃ  シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１０６】
【化７】
2012521350.tif 000008
シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（３Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、２．２２（ｄ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｄ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．４９分（方法Ａ）。
【０１０７】
ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．０４ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７４ｐｐｍ）および分裂（ｂｒ  ｓ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１０８】
例１ｄ  シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
【０１０９】
【化８】
2012521350.tif 000009
シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．２４（ｄ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．２０分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．０６ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７５ｐｐｍ）および分裂（ｓ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１１０】
例１ｅ  ４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１１１】
【化９】
2012521350.tif 000010
４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄｍ，２Ｈ）、６．８１（ｔｔ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．８０〜１．５９（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１６分（方法Ａ）。
【０１１２】
例１ｆ  シス−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１１３】
【化１０】
2012521350.tif 000011
シス−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５〜８．３８（２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄｍ，２Ｈ）、６．８４（ｔｔ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，２Ｈ）、１．９２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｄ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．３１分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．５９ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７３ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１１４】
例１ｇ  シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１１５】
【化１１】
2012521350.tif 000012
シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．３２分（方法Ｃ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．０３ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．６９ｐｐｍ）および分裂（ｂｒ  ｓ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１１６】
例１ｈ  シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１１７】
【化１２】
2012521350.tif 000013
シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（Ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４２〜２．３４（５Ｈ）、２．２３（ｄ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．６０（２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．４２分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．０８ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．６９ｐｐｍ）および分裂（ｂｒ  ｓ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１１８】
例１ｉ  シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
【０１１９】
【化１３】
2012521350.tif 000014
シス−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３、５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．９２分（方法Ａ）。
【０１２０】
式Ｉの化合物の調製
【０１２１】
【化１４】
2012521350.tif 000015
【０１２２】
ＸがＯであり、ｓが１である式Ｉの化合物は、スキーム２に記載の手順に従って合成することができる。式ＶＩＩＩおよびＩＸの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。要約すると、式ＶＩＩＩのアミノエステルを式ＩＸのクロロギ酸クロロアルキルと合わせて、式Ｘのカルバミン酸クロロアルキルを得、これを塩基でさらに処理して、式ＸＩのオキサゾリジノンエステル酸を生成する。式ＸＩＩの酸に加水分解してから式ＸＩＩＩの酸塩化物に変換した後、式ＶＩＩのアミンと反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【０１２３】
スキーム２に従って、代表的な中間体を合成した。
【０１２４】
Ｒ３がＨである式Ｘの中間体：シス−４−（２−クロロ−エトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０１２５】
【化１５】
2012521350.tif 000016
シス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・ＨＣｌ（１．９３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）（Journal of Fluorine Chemistry, 1996, 80, 35-40（非特許文献２３））の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸２−クロロエチル（１．５７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を停止させた。０．５時間撹拌した後、反応混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（２．６０ｇ、収率＝９８％）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．７３〜３．６０（ｍ，６Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．５０（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．９４分（方法Ａ）。
【０１２６】
Ｒ３がＨである式ＸＩの中間体：シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０１２７】
【化１６】
2012521350.tif 000017
シス−４−（２−クロロ−エトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４／６の酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配）によって精製して、シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５．６６ｇ、収率＝６５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５０（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．５８分（方法Ａ）。
【０１２８】
Ｒ３がＨである式ＸＩＩの中間体：シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【０１２９】
【化１７】
2012521350.tif 000018
４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３．３６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．２５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を８．０ｍＬの水に溶解させ、１２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約４に調整した。混合物を塩化メチレン（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物（３．０ｇ、９５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６１（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ｔＲ＝０．９７分（方法Ｂ）。
【０１３０】
本発明の化合物
スキーム２の手順に従って、例２ａ〜２ｄの化合物を調製した。
【０１３１】
例２ａ  シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１３２】
【化１８】
2012521350.tif 000019
シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（３．４０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、室温で塩化チオニル（２．５０ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去して、中間体の酸塩化物を得た。酸塩化物に５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（２．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られる沈殿を濾過によって収集し、少量の酢酸エチルで洗浄した。ＬＣ／ＭＳによって、それが純粋な生成物（１．５０ｇ）であることが示された。有機濾液を合わせて分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる褐色の固体をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから再結晶させて、別の１．４２ｇの生成物を得た。母液を濃縮し、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの溶媒勾配を使用するＭＰＬＣによって精製して、さらに０．３７ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．７５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．２０分（方法Ａ）。
【０１３３】
同様に、例２ａの化合物と似たようにして以下の化合物を調製した。
【０１３４】
例２ｂ  トランス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１３５】
【化１９】
2012521350.tif 000020
トランス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１７分（方法Ａ）。
【０１３６】
例２ｃ  シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
【０１３７】
【化２０】
2012521350.tif 000021
シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６０（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．７６（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１８分（方法Ａ）。
【０１３８】
例２ｄ  シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
【０１３９】
【化２１】
2012521350.tif 000022
シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７７（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．０５分（方法Ａ）。
【０１４０】
例２ｅ  シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
【０１４１】
【化２２】
2012521350.tif 000023
シス−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．８９分（方法Ａ）。
【０１４２】
式Ｉの化合物の調製
【０１４３】
【化２３】
2012521350.tif 000024
【０１４４】
ＸがＯであり、ｓが２である式Ｉの化合物は、スキーム３に記載の手順に従って合成することができる。式ＩＩおよびＸＩＶの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。要約すると、式ＩＩのアミノエステルを、還元剤の存在下で式ＸＩＶのアミノアルコールと合わせて、式ＸＶのアミノアルコールを得、これをＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールでさらに処理して、式ＸＶＩの環式カルバミン酸エステルを得る。式ＸＶＩＩの酸に加水分解してから式ＸＩＩＩの酸塩化物に変換した後、式ＶＩＩのアミンと反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【０１４５】
スキーム３に従って、代表的な中間体を合成した。
【０１４６】
Ｒ３がＨである式ＸＶの中間体：４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１４７】
【化２４】
2012521350.tif 000025
４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３．８５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、３−アミノ−１−プロパノール（１．７８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．１１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。１．１０ｍＬの水を加えて反応を停止させた。混合物に塩化メチレン（６０ｍＬ）を加え、得られる白色の固体を濾過によって除去した。真空中で濾液を濃縮して、粗生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１４〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜１．００（ｍ，１７Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．５８分（方法Ｂ）。
【０１４８】
Ｒ３がＨである式ＸＶＩの中間体：４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１４９】
【化２５】
2012521350.tif 000026
４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．８２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１５．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２．０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで１８時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２５〜４．１５（ｍ，５Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜１．１０（ｍ，１４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．６５分。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．７４分（方法Ｂ）。
【０１５０】
Ｒ３がＨである式ＸＶＩＩの中間体：４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【０１５１】
【化２６】
2012521350.tif 000027
４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．９５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．９２４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残渣を１０ｍＬの水に溶解させ、１２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約４に調整した。混合物をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝３／１で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜１．１０（ｍ，１１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．９４分。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．０１分（方法Ｂ）。
【０１５２】
本発明の化合物
スキーム３の手順に従って、例３ａ〜３ｇの化合物を調製した。
【０１５３】
例３ａおよび３ｂ  シス−４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドおよびトランス−４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１５４】
【化２７】
2012521350.tif 000028
４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．１０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（１３６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物の混合物を、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの溶媒勾配を使用するＭＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。（シス生成物２８ｍｇ、収率＝１０％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１７分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．２１ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．６３ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１５５】
（トランス生成物２５ｍｇ、収率＝９％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１３分（方法Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１３分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（３．８６ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．４７ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、トランス立体化学を割り当てた。
【０１５６】
同様に、例３ａおよび３ｂと似たようにして以下の化合物を調製した。
【０１５７】
例３ｃ  トランス−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【０１５８】
【化２８】
2012521350.tif 000029
トランス−４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）、２．３１〜１．５３（ｍ，１１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．０１分（方法Ａ）。
【０１５９】
例３ｄ  シス−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【０１６０】
【化２９】
2012521350.tif 000030
シス−４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．６９（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．０４分（方法Ａ）。
【０１６１】
例３ｅ  トランス−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【０１６２】
【化３０】
2012521350.tif 000031
トランス−４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、２．２６〜１．４９（ｍ，１１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．８８分（方法Ａ）。
【０１６３】
例３ｆ  シス−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【０１６４】
【化３１】
2012521350.tif 000032
シス−４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．６６（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．９３分（方法Ａ）。
【０１６５】
例３ｇ  シス−４−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
【０１６６】
【化３２】
2012521350.tif 000033
シス−４−（２−オキソ−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸および５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル−アミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６０（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．６９（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１９分（方法Ａ）。
【０１６７】
式Ｉの化合物の調製
【０１６８】
【化３３】
2012521350.tif 000034
【０１６９】
ＸがＮＨであり、ｓが１または２である式Ｉの化合物は、スキーム４に記載の手順に従って合成することができる。式ＩＩおよびＸＩＸの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。要約すると、式ＩＩのケトエステルを、還元剤の存在下で式ＸＩＸの一保護ジアミンと合わせて、式ＸＸの一保護ジアミンを得る。これを脱保護して式ＸＸＩのジアミンとし、それをＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールでさらに処理して、式ＸＸＩＩの環式尿素エステルを生成する。式ＸＸＩＩＩの酸に加水分解してから式ＸＸＩＶの酸塩化物に変換した後、式ＶＩＩのアミンと反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【０１７０】
スキーム４に従って、代表的な中間体を合成した。
【０１７１】
Ｒ３がＨであり、ｓが２である式ＸＸの中間体：４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１７２】
【化３４】
2012521350.tif 000035
４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−アミノプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．６０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応混合物を失活させた。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮して、粗生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物（４．７１ｇ、収率＝９７．６％）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６５〜１．５０（ｍ，１２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３１〜１．２６（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１２分（方法Ｂ）。
【０１７３】
Ｒ３がＨであり、ｓが２である式ＸＸＩＩの中間体：４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１７４】
【化３５】
2012521350.tif 000036
４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去して、粗生成物の４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・２［ＨＣｌ］（４．３０ｇ、収率＝９９．７％）をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．２７分（方法Ｂ）。
【０１７５】
この中間体（４．３０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮＨ４Ｃｌに続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７０〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜１．４３（ｍ，１１Ｈ）、１．３２〜１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．６６分（方法Ｂ）。
【０１７６】
Ｒ３がＨであり、ｓが２である式ＸＸＩＩＩの中間体：４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【０１７７】
【化３６】
2012521350.tif 000037
４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．５０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣を６ｍＬの水に溶解させ、１２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約３に調整した。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．５６〜１．３０（ｍ，１１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．９３分、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．０９分（方法Ｂ）。
【０１７８】
本発明の化合物
スキーム４の手順に従って、例４ａ〜４ｃの化合物を調製した。
【０１７９】
例４ａおよび４ｂ  シス−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドおよびトランス−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１８０】
【化３７】
2012521350.tif 000038
４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．１０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（１３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの溶媒勾配を使用するＭＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。シス生成物２２ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄｄ，１Ｈ）、８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１６分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．４１ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７３ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１８１】
トランス生成物２３ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１１分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．０８ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．４５ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、トランス立体化学を割り当てた。
【０１８２】
同様に、例４ａおよび４ｂの化合物と似たようにして以下の化合物を調製した。
【０１８３】
例４ｃ  シス−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１８４】
【化３８】
2012521350.tif 000039
シス−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１１分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（３．８３ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７２ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１８５】
式Ｉの化合物の調製
【０１８６】
【化３９】
2012521350.tif 000040
【０１８７】
ＸがＮＲ５であり、ｓが１または２である式Ｉの化合物は、スキーム５に記載の手順に従って合成することができる。式ＸＩＩの環式尿素エステルを、塩基およびハロゲン化アルキルの存在下でアルキル化して、式ＸＸＶＩのＮ−アルキル尿素エステルを得、これをそのまま加水分解して式ＸＸＶＩＩの酸とする。式ＸＸＶＩＩＩの酸塩化物に変換した後、式ＶＩＩのアミンと反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【０１８８】
スキーム５に従って、代表的な中間体を合成した。
【０１８９】
Ｒ３がＨであり、ｓが２であり、Ｒ５がＣＨ３である式ＸＸＶの中間体：シス−４−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸およびトランス−４−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【０１９０】
【化４０】
2012521350.tif 000041
４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液０．１９０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．６００ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。水酸化ナトリウム（０．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣を６ｍＬの水に溶解させ、１２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約４に調整した。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５×８ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを質量指向型ＨＰＬＣによって精製して（逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システムで精製。勾配：アセトニトリル水溶液、２．８分で９〜９５％、サイクル時間５分。１０〜２５％の間の緩い勾配のアセトニトリルを０．５〜２．５分の間の時間使用して、シスおよびトランス異性体を分離する。流量：１００ｍＬ／分。移動相添加剤：１７ｍＭの酢酸。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、粒径５ｕｍ）、シス生成物（０．２８ｇ）およびトランス生成物（０．２４ｇ）を得た。シス生成物、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５３（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１９分（方法Ｂ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．３７ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．６７ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１９１】
トランス生成物、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．３５分（方法Ｂ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．３０ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、トランス立体化学を割り当てた。
【０１９２】
本発明の化合物
スキーム５の手順に従って、例５ａ〜５ｃの化合物を調製した。
【０１９３】
例５ａ  シス−４−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１９４】
【化４１】
2012521350.tif 000042
シス−４−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．１０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解させた。５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄した。水相を合わせて塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの溶媒勾配を使用するＭＰＬＣによって精製した（５５ｍｇ、収率＝２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．２６分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．３６ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７０ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１９５】
同様に、例５ａの化合物と似たようにして以下の化合物を調製した。
【０１９６】
例５ｂ  シス−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１９７】
【化４２】
2012521350.tif 000043
シス−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．２５分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（３．８０ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．７０ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０１９８】
例５ｃ  トランス−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０１９９】
【化４３】
2012521350.tif 000044
トランス−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．２０分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（３．４９ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．５１ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、トランス立体化学を割り当てた。
【０２００】
例５ｄ  シス−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
【０２０１】
【化４４】
2012521350.tif 000045
シス−４−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．９１分（方法Ａ）。
【０２０２】
式Ｉの化合物の調製
【０２０３】
【化４５】
2012521350.tif 000046
【０２０４】
ＸがＣＨ２Ｏであり、ｓが１である式Ｉの化合物は、スキーム６に記載の手順に従って合成することができる。式ＩＩおよびＸＸＶＩＩの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。要約すると、式ＩＩのアミノエステルを、還元剤の存在下で式ＸＸＶＩＩのアミノアルコールと合わせて、式ＸＸＶＩＩＩのアミノアルコールを得、これを塩化クロロアセチルでさらに処理して、式ＸＸＩＸのクロロアミドを生成する。塩基での処理により環化してモルホリノンとし、エステルを加水分解すると、式ＸＸＸの酸が得られる。式ＸＸＸＩの酸塩化物に変換した後、式ＶＩＩのアミンと反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【０２０５】
スキーム６に従って、代表的な中間体を合成した。
【０２０６】
Ｒ３がＨであり、ｓが１である式ＸＸＶＩＩＩの中間体：４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２０７】
【化４６】
2012521350.tif 000047
４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３．８５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、エタノールアミン（１．３６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．１１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。水（１．１ｍＬ）を加えて反応を停止させた。塩化メチレン（６０ｍＬ）を加え、白色の固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜１．００（ｍ，１５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．２３分（方法Ａ）。
【０２０８】
Ｒ３がＨであり、ｓが１である式ＸＸＩＸの中間体：４−［（２−クロロ−アセチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２０９】
【化４７】
2012521350.tif 000048
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．１５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた。塩化クロロアセチル（０．８００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬの塩化メチレンを滴下した。混合物を３時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウムに続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの溶媒勾配を使用するＭＰＬＣによって精製して、表題化合物をシス異性体とトランス異性体の混合物（１．８９ｇ、収率＝６４．９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２０〜４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜１．２４（ｍ，１３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．７３分、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．７６分（方法Ａ）。
【０２１０】
Ｒ３がＨであり、ｓが１である式ＸＸＸの中間体：４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【０２１１】
【化４８】
2012521350.tif 000049
４−［（２−クロロ−アセチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５１１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油中分散液８４．０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約４に調整した。溶液を分液漏斗に移し、塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物をシス異性体とトランス異性体の混合物（０．３１２ｇ、収率＝７８．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜１．４０（ｍ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．９５分。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．０３分（方法Ｂ）。
【０２１２】
本発明の化合物
スキーム６の手順に従って、例６ａ〜６ｈの化合物を調製した。
【０２１３】
例６ａおよび６ｂ  シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミドおよびトランス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０２１４】
【化４９】
2012521350.tif 000050
４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（０．３１０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩化チオニル（０．２００ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去して、中間体の酸塩化物を得た。これを塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）および５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（０．２８１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶かした０℃の溶液に加えた。混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を分液漏斗に移し、ブラインで洗浄した。水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの溶媒勾配を使用するＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０２１５】
シス生成物４０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１５分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．５０ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．６４ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、シス立体化学を割り当てた。
【０２１６】
トランス生成物９６ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．４７（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１１分（方法Ａ）。ＮＭＲスペクトルで、シクロヘキサン環のＣ−１にあるメチンプロトンの化学シフト（４．２２ｐｐｍ）および分裂（ｍ）、ならびにシクロヘキサン環のＣ−４にあるメチンプロトンの化学シフト（２．５０ｐｐｍ）および分裂（ｍ）に基づき、トランス立体化学を割り当てた。
【０２１７】
同様に、例６ａおよび６ｂの化合物と似たようにして以下の化合物を調製した。
【０２１８】
例６ｃ  トランス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【０２１９】
【化５０】
2012521350.tif 000051
トランス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．９４〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．９８分（方法Ａ）。
【０２２０】
例６ｄ  シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【０２２１】
【化５１】
2012521350.tif 000052
シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．０２分（方法Ａ）。
【０２２２】
例６ｅ  トランス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【０２２３】
【化５２】
2012521350.tif 000053
トランス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．８５分（方法Ａ）。
【０２２４】
例６ｆ  シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【０２２５】
【化５３】
2012521350.tif 000054
シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．８９分（方法Ａ）。
【０２２６】
例６ｇ  シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
【０２２７】
【化５４】
2012521350.tif 000055
シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６０（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝１．１６分（方法Ａ）。
【０２２８】
例６ｈ  シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
【０２２９】
【化５５】
2012521350.tif 000056
シス−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８１（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝０．８６分（方法Ａ）。
【０２３０】
例７  クローン化されたニューロペプチドＹ５受容体でのｉｎ−ｖｉｔｒｏ薬理評価
本発明の化合物の薬理学的性質は、クローン化されたヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体において、その内容が参照により本明細書に援用される米国特許第６，１２４，３３１号（特許文献６）で開示されているプロトコールを使用して評価した。当分野でよく知られている細胞培養の手順、一過性トランスフェクション、および膜回収がその中に記載されている。
【０２３１】
膜懸濁液に対する放射リガンド結合
簡潔に述べると、トランスフェクトした細胞からの膜懸濁液（通常はＬＭ（ｔｋ−）細胞中で発現させたもの）および１２５Ｉ−ＰＹＹ放射リガンド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）を、０．１％のウシ血清アルブミンを補充した結合緩衝液中に希釈して、アッセイにおいて膜によって結合される１２５Ｉ−ＰＹＹが、サンプルに送達される１２５Ｉ−ＰＹＹの１０％未満になるような最適な膜タンパク質濃度とした（競合結合アッセイでは１００，０００ｄｐｍ／サンプル＝０．０８ｎＭ）。試験化合物は、３０％のＤＭＳＯの存在下、補充がなされた結合緩衝液で所望の濃度に希釈した。結合アッセイは、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて、１２５Ｉ−ＰＹＹ、試験化合物（２５μＬ）、さらに最後に膜懸濁液（２００μＬ）を混合することにより実施した。最終ＤＭＳＯ＝３％。サンプルを室温で約１２０分間インキュベートした。Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルター（１％のポリエチレンイミンで予めコートし、使用前に風乾したもの）で濾過した後、氷冷結合緩衝液で洗浄することにより、インキュベートを終了した。フィルターによって捕集された膜にＭｅｌｔｉＬｅｘ固体シンチラント（Ｗａｌｌａｃ、フィンランド国トゥルク）を含浸させ、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘで１２５Ｉ−ＰＹＹをカウントした。非特異的結合を１０００ｎＭのブタＮＰＹによって明確にした。特異的結合は概して８０％であり、大部分の非特異的結合は、フィルターに結合したものであった。非線形回帰、およびＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍパッケージ（カリフォルニア州サンディエゴ）で利用可能な統計技術を使用して、結合データを分析した。
【０２３２】
上で例示した本発明の化合物のヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体での結合親和性は、約１０μＭ以下であることが判明した。化合物の大部分の結合親和性は、約１．０μＭ以下であることが判明した。いくつかの化合物の結合親和性は、約１００ｎＭ以下であることが判明した。少数の化合物は、約１０ｎＭ未満の結合親和性で受容体に結合する。
【０２３３】
【表１】
2012521350.tif 000057
【０２３４】
機能アッセイ：ホルスコリンによって刺激したｃＡＭＰ蓄積のＮＰＹ  Ｙ５依存的な阻害
安定的にトランスフェクトした細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、コンフルエントになるまで培養した。受容体脱感作の潜在的可能性を低減するために、アッセイ前の４〜１６時間は培地の血清成分を１．５％に減らした。０．１％のウシ血清アルブミンプラス１００ｕＭのＩＢＭＸを補充したハンクス緩衝食塩水またはＨＢＳ（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、および１０ｍＭのグルコース）中で細胞を洗浄した。試験化合物を１０％のＤＭＳＯ存在下のアッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈し、次いで細胞プレートに移し、５％ＣＯ２中にて３７℃で２０分間インキュベートした（最終ＤＭＳＯ＝１％）。次いで細胞を（１０ｕＭまでの）ＮＰＹで５分間刺激した後、ホルスコリン（１０ｕＭ）でもう５分間刺激した。次いでアッセイを終了し、ハイスループット時間分解蛍光光度法（ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦキット、マサチューセッツ州ベッドフォード）によって細胞内ｃＡＭＰを定量化した。非線形回帰、およびＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍパッケージ（カリフォルニア州サンディエゴ）で利用可能な統計技術を使用して、試験化合物がアゴニスト（ＮＰＹ）活性に及ぼした影響を分析した。例２ａおよび５ｂの化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体でアンタゴニストとして機能することが判明した。
【０２３５】
例８  ｉｎ−ｖｉｖｏアッセイ
本発明の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ効果は、以下のｉｎ−ｖｉｖｏ動物挙動モデルを使用して評価することができる。以下に記載する挙動モデルは、本発明の化合物が対応する障害を治療する効力を判定するのに使用される唯一のモデルを意図するものではない。
【０２３６】
アゴニストでの刺激による摂食アッセイ。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ニューヨーク州Ｋｉｎｇｓｔｏｎ）にて、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜２７５ｇ）の側脳室にガイドカニューレを刺入し、２〜３日後に動物施設に輸送した。１週間順化させた後、アンジオテンシンＩＩ（１００μｇ）の側脳室内注入に反応して力強い水飲みが見られたことで、カニューレ設置の成功が確認された。摂食調査を開始する少なくとも５日前に、ステンレス鋼製の支えによって廃物受けの上に吊り下げられた、ワイヤ格子の床を備えたケージにラットを慣れさせる。試験日の朝に食物を取り去った。Ｙ５受容体によって誘発される摂食が化合物によって遮断されるかを調査するため、ビヒクルのみ（２０％のシクロデキストリン蒸留水溶液）または化合物を動物に経口的に服用させ、１時間後にＹ５受容体選択的ペプチドアゴニストｃＰＰ（正常食塩水中０．６ｎｍｏｌ）の側脳室内注入（１分間かけて５μｌ）を行った。０．６ｎｍｏｌ用量のｃＰＰを選択したのは、予備実験（データ表示なし）から求めたＥＤ５０用量（０．７５ｎｍｏｌ）をちょうど下回り、力強い摂食シグナルをもたらすからである。動物を摂食ケージに戻し、１時間、予め秤量した量の食物を摂取できるようにした。正味の食物摂取量＝予め秤量した量−（最終的な量＋こぼれた量）。摂食反応の非特異的阻害がないか試験するために、０．６ｎｍｏｌのｃＰＰの摂食反応と同等の摂食反応を誘発する用量である２ｎｍｏｌのＮＰＹによって誘発された摂食に対する化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の効果を評価している。
【０２３７】
ラット強制水泳試験：ここで用いることのできる手順は、以前に記載されている手順（Luki, et al. Psychopharmacology 2001, 155, 315-322（非特許文献２４））と同様であり、次の変更がなされている。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用することができる。約２３℃の水で深さ約３０ｃｍにしたプレキシグラスシリンダー（高さ約４６ｃｍ×直径２０ｃｍ）にラットを入れて、水泳期間を約５分間課す。本発明の化合物またはビヒクル（約０．０１％の乳酸、ｐＨ約６）を１ｍｌ／ｋｇの溶液として経口投与する。試験期間をビデオ撮影し、記録して、処置条件を知らされていない一人の評価者が後にスコア記入する。静止は、ラットが頭を水から出しておくのに必要な動きしかとらずに水中に浮いたままでいる時間としてスコア記入する。水泳は、ラットが、頭を水から出しておくのに必要である以上の活発な水泳動作をした時間としてスコア記入する。
【０２３８】
ラット社会相互活動試験：以前は単独に収容され、前日に約１５分間試験アリーナに出された、馴染みのない雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのペアを使用して、低照明条件下で、以前に記載されているとおりに（File and Hyde Br. J. Pharmacol. 1987, 62, 19-24（非特許文献２５））、約１５分間の手順を踏む。本発明の化合物、クロルジアゼポキシド、またはビヒクルを約１．０ｍｌ／ｋｇの溶液として腹腔内注射する。全試験期間をビデオ撮影し、記録して、後にスコア記入する。嗅ぐ動作、毛づくろい、噛みつき、殴る動作、這い上がる動作、および潜り込む動作として規定する活発な社会相互活動、ならびに運動活動（横切ったマス目として規定する）を、各ペアの処置について知らされていない一人の評価者がスコア記入する。
【０２３９】
長期軽度ストレス：長期軽度ストレス（ＣＭＳ）試験は、Ｗｉｓｔａｒラットを使用して、以前に記載されているとおりに（Papp et al., 2002（非特許文献２６））実施する。まず、一連のベースライン試験の中で１％スクロース溶液を摂取するようにラットを訓練するが、その際、スクロース溶液を収容ケージに１時間出した後、食物および水を１４時間取り上げた。動物の最終スクロース摂取スコアをもとに、動物を２つの対応群に分け、一方は長期軽度ストレスに８〜９週間連続して継続的に曝し、他方はストレスをかけない対照群として別に収容した。どちらの群も、週１回午前１０：００頃にスクロース摂取試験を受け、訓練期間と同様の条件下に置く。２〜３週間ストレスをかけた後、スクロース摂取スコアを使用して、ストレス負荷および対照の両方の動物を対応群（１群あたりｎ＝８）に細分する。翌５週間にかけて、ストレス負荷および対照の両方の動物に、ビヒクル（０．２５％のヒドロキシプロピルβメチルセルロース、１ｍｌ／ｋｇ）、本発明の化合物、またはシタロプラムを１０：００頃および１７：００頃に１日２回腹腔内注射するが、例外として、スクロース試験の前日は１７：００の腹腔内注射を省いた。５週間後、両方の群で腹腔内注射を終了した。最後に腹腔内注射してから２４時間後、すべての動物を屠殺し、脳を摘出した。
【０２４０】
新規対象認識（Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）：新規対象認識は、その環境において新規事物を探索するげっ歯類の生得的動因を利用する、海馬依存的な非空間的視覚記憶課題である。ビヒクルおよび／または試験化合物を、訓練または試験より前に、３０分〜２４時間の範囲の間隔を空けて、実験計画（腹腔内、経口、または皮下）に従う投与体積で投与した。ステップ１：動物を各自のホームケージに入れて飼育施設から照明を薄暗くした（５〜６ルクス）訓練室へと運び、約４５分間順化させる。ステップ２：動物を個別に訓練／試験チャンバーに入れて、３〜１５分間馴化させた。次いで動物を各自のホームケージに戻した。動物は、最後の動物を慣れさせた後約１５分間試験室に留めておいてから、その集団飼育室（ｃｏｌｏｎｙ  ｒｏｏｍ）に戻す。ステップ３：最初の馴化の翌日、動物を試験室に戻し、ステップ１に記載したとおりに順化させた。訓練手順は、動物を、鼻を壁に向けた状態で、空のチャンバーの長い壁の中央の位置に置いて開始する。１分間馴化させ直した後、動物をチャンバーから取り出し、１０秒間待機ケージに入れた。この猶予の間、２個の同一の物体をチャンバーの２枚の短い壁の側面から８ｃｍのところに置いたが、物体の対は、条件の範囲内かつ条件の間でランダムに割り当てる。次いで、動物をチャンバーに戻して、３〜１５分間探索させた。訓練期間の後、動物をそのホームケージに戻す。動物は、最後の動物を訓練した後約１５分間試験室に留めておいてから、その集団飼育室に戻す。ステップ４．猶予期間（１時間〜数週間ではあるが、通常は２４時間）の後、動物を再び試験室に戻し、ステップ１に記載したとおりに順化させた。この後、個々の動物を、ステップ３に記載したとおりに１分間かけて空のチャンバーに馴化させ直す。試験では、２個の新たな物体をチャンバーの中に置く。一方は、訓練の際に使用した物体と同一とし、他方は新規なものとした。新規物体の位置は、各動物につきランダム化した。３〜１５分間、動物を活発に探索させた。試験期間の間、手持ち式のタイマーとビデオテープレコーダーか、またはコンピューターによる物体探索分析プログラムを使用して、新規な物体または見慣れた物体を探索するのに費やされた時間の量を記録した。
【国際調査報告】
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