【手続補正書】
【提出日】平成21年6月18日(2009.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2008546731.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンアルキルチオ、アルキルアミノまたはハロゲンアルキルアミノであり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシまたは置換アミノであって、本置換基(複数もある)は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ビシクロアルキル、非置換もしくは置換アダマンチル、非置換もしくは置換アルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換シクロアルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキニル、トリアルキルシリルアルキニルまたは置換アミノであって、本置換基(複数もある)は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換シクロアルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；そして
Ａは結合、アルカンジイル、アルケンジイルまたはアルキンジイルであり；そして
さらに置換アミノ基Ｒ２のアミノ窒素原子が、直接結合を介してまたはカルボニル基を介して、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール基Ｒ３の環炭素原子に結合できる。〕
の化合物。
【請求項２】
式(Ｉ−Ａ)
【化２】
2008546731.tif 000002
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＡは請求項１で定義の通りである。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉ−Ｂ)
【化３】
2008546731.tif 000003
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード(jodo)、シアノ、ニトロ、アミノ、ＰＯ３Ｈ２、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−またはｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、Ｃ１−４メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルチオである。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩の製造方法であって、
ａ：−  Ａが単結合を示す場合  −  式(II)
【化４】
2008546731.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そしてＸ１はＢｒまたはＩである。〕
の化合物と、式(III)
【化５】
2008546731.tif 000005
〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＡは単結合である。〕
の化合物を、鈴木型のカップリング反応で反応させ、そして、得られる式(Ｉ)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含むか；または
ｂ：−  Ａがアルカンジイル、アルケンジイルまたはアルキンジイルである場合  −  式(II)
【化６】
2008546731.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そしてＸ１はＢｒまたはＩである。〕
の化合物と、式(IV)
【化７】
2008546731.tif 000007
〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＡ'は単結合(ＡがＣ２である場合)または式(Ｉ)の化合物におけるよりもＣ原子２個短いアルカンジイルである。〕
の化合物を、薗頭型のカップリング反応で反応させ、そして、得られる式(Ｉ)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含み、
そして、いずれの場合も、続く所望により得られる化合物の還元、酸化または官能化および／または所望により存在する保護基の開裂、そして、そのようにして得られる式(Ｉ)の化合物の遊離塩基形または酸付加塩形での回収を含み得る、方法。
【請求項５】
薬剤として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害の処置を意図した医薬組成物の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
不安の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
鬱病の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
統合失調症の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害の処置方法であって、このような処置を必要とする対象に、治療的有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
式(II−Ａ)
【化８】
2008546731.tif 000008
〔式中、
Ｒ１およびＲ４は請求項１で定義の通りであり、
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシまたは置換アミノであって、本置換基は水素、アルキル、シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｘ１はＩまたはＢｒである。〕
の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2008546731.tif 000009
〔式中、
Ｒ１はアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンアルキルチオ、アルキルアミノまたはハロゲンアルキルアミノであり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシまたは置換アミノであって、本置換基(複数もある)は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ビシクロアルキル、非置換もしくは置換アダマンチル、非置換もしくは置換アルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換シクロアルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキニル、トリアルキルシリルアルキニルまたは置換アミノであって、本置換基(複数もある)は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換シクロアルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；そして
Ａは結合、アルカンジイル、アルケンジイルまたはアルキンジイルであり；そして
さらに置換アミノ基Ｒ２のアミノ窒素原子が、直接結合を介してまたはカルボニル基を介して、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール基Ｒ３の環炭素原子に結合できる〕
の化合物に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
以下の考察を上記の個々の反応工程に適用する：
ａ)１種以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質において保護基により保護する必要があるかもしれない。用いる保護基は、前駆体に既に存在してよく、関係する官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応に対して保護しなければならない。それ自体が容易に、すなわち望ましくない二次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件と類似の条件下での酵素活性により容易に除去され、そして最終生成物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上記および下記の反応に適するかを知っているか、または容易に確立できる。このような官能基のこのような保護基による保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考書、例えば J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
実施例３４：５−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化７２】
2008546731.tif 000010
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１２０mg(０.４７mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：黄色油状物  得られた質量：６３mg
収率：４５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.６５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３０MHz)δ：１.３４−１.４６(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.７１(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４５(ｓ、３Ｈ)；４.４５(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；５.９９(ｓ、２Ｈ)；６.７８−６.８０(ｍ、２Ｈ)；６.８９(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.７２(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.３；３２.４；５２.４；１０１.６；１０８.８；１０９.２；１１７.０；１２２.３；１２７.５；１４７.９；１４８.８；１５１.５；１５９.７；１６５.９。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
Ｎ−シクロペンチル−５−[４−(３,３−ジエチルトリアズ−１−エン−１−イル)フェニル]−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン：
【化９３】
2008546731.tif 000011
１００mg(０.３７mmoles、１.０当量)の５−(４−アミノフェニル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンを含む３００μLの濃ＨＣｌおよび３００μLの水の混合物中の溶液に、２８mg(０.４０mmoles、１.０８当量)の亜硝酸ナトリウムの１００μLの水水溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃でさらに３０分撹拌し、次いで、２３２mg(１.６８mmoles、４.５０当量)のＫ２ＣＯ３および１７４μL(１.６８mmoles、４.５０当量)のジエチルアミンを含む７４６μLの水溶液に移した。それを１時間、０℃で撹拌した。１０mLのＥｔ２Ｏを添加し、溶液を分液漏斗に移した。有機相を取り、水性相をさらに２回１０mLのＥｔ２Ｏで抽出した。水性相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液でアルカリ性化し、それをさらに３回Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を１回１０mLのＮａ２ＣＯ３飽和溶液、１回１０mLの水および１回１０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１４mgの無色油状物を得た。