【誤訳訂正書】
【提出日】平成21年9月17日(2009.9.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
１９８１年、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）がヒト免疫系を深刻な危険にさらし、ほぼ例外なく死を導く疾病として特定された。１９８３年、ＡＩＤＳの病因がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であると、判定された。１９８５年、合成ヌクレオシド３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）がヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害するという報告が成された。それ以降、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジデオキシチジン（ＤＤＣ）および２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）を含む多数の他の合成ヌクレオシドがＨＩＶに対して有効であると証明された。これらの合成ヌクレオシドは、細胞キナーゼによる５’−三リン酸エステルへの細胞のリン酸化後、ウイルスＤＮＡの成長鎖に組み込まれ、その結果、３’−ヒドロキシル基の不在に起因する連鎖反応の停止が生じる。それらは、ウイルス酵素の逆転写も阻害する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
２−フルオロアデノシン−５’−リン酸エステル（フルダラ、ＦａｒａＡとも呼ばれる）は、慢性リンパ球性白血病の治療の際に最も活性な薬剤の一つである。この化合物は、ＤＮＡ合成を阻害することによって作用する。Ｆ−ａｒａＡでの細胞の処理は、Ｇ１／Ｓ期の境界およびＳ期の細胞の蓄積を随伴し、それ故、これは、細胞周期Ｓ期特異性の薬物である。活性代謝物質、Ｆ−ａｒａＡＴＰの導入によって、ＤＮＡ鎖の伸長は阻害される。Ｆ−ａｒａＡは、リボヌクレオチドリダクターゼ（ｄＡＴＰの生成の責任を担う重要な酵素）に対して効力のある阻害剤でもある。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
【化１】
2005503358.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸エステル、またはリン酸エステル誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもある、またはアルキル化もしくはアシル化形などのプロドラッグ形で提供されることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
【化２】
2005503358.tif 000002
（式中、
Ｒ１、ＸおよびＹは、上で定義したとおりであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン（特にジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸エステル、またはリン酸エステル誘導体である）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３９】
【化３２】
2005503358.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸エステル、またはリン酸エステル誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４１】
【化３３】
2005503358.tif 000004
（式中、
Ｒ１、ＸおよびＹは、上で定義したとおりであり；
Ｙ１は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３またはＳＲ２であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４から成る群より独自に選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン（特に、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸エステル、またはリン酸エステル誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６５】
本明細書中で用いられる場合、別様に定義されていない限り、用語「保護された」は、酸素、窒素またはリン原子に付加して、そのさらなる反応を防止する、または他の目的のための基を指す。有機合成の当業者には、多種多様な酸素および窒素保護基が知られている。本明細書中で用いられる場合、用語「アリール」は、特にそれ以外の指定がない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを指す。アリール基は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステル（これらは、非保護であるか、または必要な場合には、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているように保護されている）から成る群より選択された一つ以上の部分で場合によっては置換されていてもよい。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７７】
本明細書に記載のいずれのヌクレオシドも、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、そのヌクレオシドの活性、バイオアベイラビリティ、安定性を増大させるか、または別様にそのヌクレオシドの性質を変化させることができる。多数のヌクレオチドプロドラッグ配位子が知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二または三リン酸エステルのアルキル化、アシル化または他の親油性修飾は、そのヌクレオチドの安定性を増大させる。そのリン酸エステル部分の一つ以上の水素を置換することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。多くが、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７に記載されている。これらは、いずれも、望ましい効果を達成するために本開示ヌクレオシドと併用することができる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８１】
抗ＨＩＶ薬ＡＺＴのリン酸水素アルキル誘導体は、その親ヌクレオシド類似体より毒性が低いこともある。Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５，２７１−２７７；Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｊｒ．，Ｓｈｕｍａｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９７３），「プリンヌクレオシド３’，５’−環状ホスホロアミデートの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅｓ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６９−２７２；Ｎａｇｙｖａｒｙ，Ｊ．，Ｇｏｈｉｌ，Ｒ．Ｎ．，Ｋｉｒｃｈｎｅｒ，Ｃ．Ｒ．ａｎｄ  Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｊ．Ｄ．（１９７３），「環状ＡＭＰの中性エステルの研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．５５，１０７２−１０７７；Ｎａｍａｎｅ，Ａ．，Ｇｏｕｙｅｔｔｅ，Ｃ．，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｇ．ａｎｄ  Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９２），「グリコシルリン酸トリエステルプロドラッグを用いるＡＺＴの改善された脳送達（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ＡＺＴ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒ  ｐｒｏｄｒｕｇ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，３０３９−３０４４；Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．，Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌｅｓｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８３）Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０，２３９５−２３９９；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｂｅｎｔｒｕｄｅ，Ｗ．Ｇ．，Ｓｔｓｅｒ，Ｗ．Ｎ．ａｎｄ  Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．（１９８７），「ヌクレオシド環状３’，５’一リン酸エステルのリン酸エステル環に関するねじれイス型平衡の問題。チミジンフェニル環状３’，５’−一リン酸エステルのジアステレオマーの１ＨＮＭＲおよびＸ線結晶学的研究（Ｔｈｅ  ｑｕｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｉｒ−ｔｗｉｓｔ  ｅｑｕｉｂｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｒｉｎｇｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ３’，５’ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．  １ＨＮＭＲ  ａｎｄ  ｘ−ｒａｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｐｈｅｎｙｌ  ｃｙｃｌｉｃ  ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，４０５８−４０６４；Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｓ．，Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８４），［新規光活性環状ヌクレオチドは、環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ濃縮の際に細胞間ジャンプを生じる（Ｎｅｗ  ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｊｕｍｐｓ  ｉｎ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）」，Ｎａｔｕｒｅ  ３０１，７４−７６；Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｈｅｒｖ＿，Ｍ．，Ｄｅｂｏｕｚｙ，Ｊ．Ｃ．，Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｉ．，Ｇｏｕｙｅｔｔｅ���Ｃ．，Ｄｕｐｒａｚ，Ｂ．ａｎｄ  Ｈｕｙｎｙ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９８９），「チミジンのグルコシルリン脂質の合成およびＮＭＲによる膜間輸送の研究（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｂｙ  ＮＭＲ  ｏｆ  ａ  ｇｌｕｃｏｓｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｏｆ  ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１，４２７０−４２７７；Ｏｈｎｏ，Ｒ．，Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｎ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ｍ．，Ｉｍａｉ，Ｋ．，Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｍ．，Ｔａｋａｔｕｓｋｉ，Ｋ．，Ｙａｍａｙａ，Ｔ．，Ｔｏｙａｍａ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．，Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．，Ｈａｓｈｉｍｏｎｏ，Ｓ．，Ｏｈｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｋｉｍｕｒａ，Ｊ．（１９９１），「１−β−Ｄ−アラビノウラノシルシトシン・５’ステアリルリン酸エステルの経口投与での脊髄形成異常症候群の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈ  ｏｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ−５’ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）」，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４８，４５１−４５５，Ｐａｌｏｍｉｎｏ，Ｅ．，Ｋｅｓｓｌｅ，Ｄ．ａｎｄ  Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．（１９８９），「脳への２’，３’ジデオキシヌクレオシドの持続性送達のためのジヒドロピリジン担体システム（Ａ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ２’，３’ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，２２−６２５；Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｒｎｅｙ，Ｓ．，Ｗｉｔｔｒｏｃｋ，Ｒ．，Ｃｌａｒｋ，Ｐ．Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｐｅｔｔｅｗａｙ，Ｓ．Ｒ．，Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ，Ｈ．Ｔ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．，Ｈａｒｎｄｅｎ，Ｍ．Ｒ．，Ａｓｈｔｏｎ，Ｒ．，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｇ．（１９９３），「マウスにおけるラッシャーマウス白血病ウイルス感染に対するＢＲＬ４７９２７およびその経口プロドラッグ、ＳＢ２０３６５７Ａの活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＲＬ４７９２７  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｏｒａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇ，ＳＢ２０３６５７Ａ  ａｇａｉｎｓｔ  ａ  ｒａｕｓｃｈｅｒ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｏｎ  ｉｎ  ｍｉｓｅ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２０（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）．８４；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｍａｒａｓｃｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｎｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｇｕｍｕｓ，Ｆ．，Ｓｕｒｌｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｓｈａｑ，Ｋ．Ｓ．，Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｉｙｅｒ，Ｎ．，Ｗａｌｌｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｊ．（１９９１），「新規エーテル脂質ヌクレオシドコンジュゲートの合成および抗ＨＩＶ−１活性についての評価（Ｓ���ｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１４０８−１４１４；Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｋａｈｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９４），「細胞抽出物および組織培養液中のアジドチミジン−５’−一リン酸エステルのモノ−およびビス（ピバロイルオキシメチル）エステルの分解経路；オンラインＩＳＲＰクリーニングＨＰＬＣ法の適用（Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏ−  ａｎｄ  ｂｉｓ（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ−５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｅｘｔｒａｃｔ  ａｎｄ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｕｍ；ａｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ‘ｏｎ−ｌｉｎｅ  ＩＳＲＰ−ｃｌｅａｎｉｎｇ  ＨＰＬＣ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５，９１−９８；Ｐｏｓｔｅｍａｒｋ，Ｔ（１９７４），「環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ）」，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，２３−３３；Ｐｒｉｓｂｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｍ．，ＭｃＧｈｅｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ．Ｆ．，Ｓｍｅｅ，Ｄ．Ｆ．，Ｄｕｃｋｅ，Ａ．Ｅ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．ａｎｄ  Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．（１９８６），「９−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニンのリン酸エステルおよびホスホン酸エステル誘導体の合成および抗ヘルペスウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ９−［（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］ｇｕａｎｉｎｅ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，６７１−６７５；Ｐｕｃｃｈ，Ｆ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｐｏｍｐｏｎ，ａ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．，Ｄｉｒｎ，ａｎｄ  Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．（１９９３），「レダクターゼ媒介活性化法によるヌクレオシド一リン酸エステルの細胞内送達（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）」，Ａｎｔｉｖｒａｌ  Ｒｅｓ．２２，１５５−１７４；Ｐｕｇａｅｖａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｌｏｃｈｋｅｖａ，Ｓ．Ｉ．，Ｍａｓｈｂｉｔｓ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ  Ｅｉｚｅｎｇａｒｔ，Ｒ．Ｓ（１９９６），「工場大気中の硫化エチレンについての毒性評価および健康基準評価（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｒａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）」，Ｇｉｇ．Ｔｒｆ．Ｐｒｏｆ．Ｚａｂｏｌ．１４，４７−４８（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．７２，２１２）；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９８４），「レトロウイルスおよび腫瘍の抑制剤としてのヌクレオチド類似体の可能性（Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒｅｔｒｏ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｓ）」，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１−１８；Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．，Ｋｉｍ．Ｓ．Ｈ．，Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．（１９８２），「１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの親油性５’−（アルキルリン酸）エステルならびにプロドラッグとしての可能性を秘めたそのＮ４−アシルおよび２．２’−アンヒドロ−３’０−アシル誘導体（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ５’−（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｎ４−ａｃｙｌ  ａｎｄ  ２．２’−ａｎｈｙｄｒｏ−３’０−ａｃｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７１−１７８；Ｒｏｓｓ，Ｗ．（１９９６），「グルコース前処理後に塩基性副鎖を有する芳香族ナイトロジェンマスタードに対する感受性が増大した歩行者用装備（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｗａｌｋｅｒ  ｔｕｒｎｏｕｔ  ｔｏｗａｒｄｓ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄｓ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｂａｓｉｃ  ｓｉｄｅ  ｃｈａｉｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．８，２３５−２４０；Ｒｙｅ  Ｅ．Ｋ．，Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｔ．，ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．，Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．ａｎｄ  Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８２），「リン脂質−ヌクレオシドコンジュゲート。３．１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン５’二リン酸エステル［−］，２−ジアシルグリセロールの合成および生物学的予備評価（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ−ｎ
ｕｃｒｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．  ３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ  ５’ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ［−］，２−ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１３２２−１３２９；Ｓａｆｆｈｉｌｌ，Ｒ．ａｎｄ  Ｈｕｍｅ，Ｗ．Ｊ．（１９８６），「異なる供給源からの血清による５−ヨードデオキシウリジンおよび５−ブロモエトキシウリジンの分解ならびにＤＮＡへの組み込みにこれらの化合物を使用するためのその重要性（Ｔｈｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ｉｏｄｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ５−ｂｒｏｍｏｅｔｈｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ｂｙ  ｓｅｒｕｍ  ｆｒｏｍ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｏｕｒｃｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ＤＮＡ）」，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．５７，３４７−３５５；Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．，Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ａ．ａｎｄ  Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．（１９８０），「ヌクレオシドおよびヌクレオチドの合成。ＸＶＩ．一連の１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン５’−アルキルまたはアリールリン酸エステルの合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．  ＸＶＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ  ５’−ａｌｋｙ  ｏｒ  ａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）」，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８，２９１５−２９２３；Ｓａｓｔｒｙ，Ｊ．Ｋ．，Ｎｅｈｅｔｅ，Ｐ．Ｎ．，Ｋｈａｎ，Ｓ．，Ｎｏｗａｋ，Ｂ．Ｊ．，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．，Ａｒｌｉｎｇｈａｕｓ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ  Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９２），「膜透過性ジデオキシウリジン５’−一リン酸エステル類似体は、ヒト免疫不全ウイルス感染を抑制する（Ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，４４１−４４５；Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．，Ａｒｉｍｉｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．，Ｌｏｕｉｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｗ．Ａ．ａｎｄ  Ｃｕｎｄｙ，Ｋ．Ｃ．（１９９４），「雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＰＭＡプロドラッグからのＰＭＥＡの経口バイオアベイラビリティ（Ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＰＭＥＡ  ｆｒｏｍ  ＰＭＥＡ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ）」，９ｔｈ  Ａｎｕａｌ  ＡＡＰＳ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓｎａ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（ａｂｓｔｒａｃｔ）；Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｆｕｋｕｋａｗ���，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ  Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９８７），「酵素性二層反応による５’−ホスファチジルヌクレオシドの簡便一段合成（Ａ  Ｆａｃｉｌｅ  ｏｎｅ−ｓｔｅｐ  ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ５’−Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｂｙ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，１９９−２０２；Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｉｔｏｈ，Ｈ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｋｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｔｓｕｊｉｎｏ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ  Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９９８）Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６，２０９−２１７。有用なリン酸エステルプロドラッグ基の例は、Ｓ−アシル−２−チオエチル基（「ＳＡＴＥ」とも呼ばれる）である。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８３】
一つの実施形態において、ＨＩＶ治療用の第二の抗ウイルス薬は、逆転写酵素阻害剤（「ＲＴＩ」）でありうり、これは、合成ヌクレオシド化合物（「ＮＲＴＩ」）であってもよいし、非ヌクレオシド化合物（「ＮＮＲＴＩ」）であってもよい。別の実施形態において、ＨＩＶの場合、第二（または第三）の抗ウイルス薬は、プロテアーゼ阻害剤でありうる。他の実施形態において、第二（または第三）の化合物は、ピロリン酸エステル類似体、すなわち、融合結合型阻害剤でありうる。多数の抗ウイルス化合物に関するインビトロおよびインビで収集された耐性データを集めたリストは、Ｓｃｈｉｎａｚｉら，「薬物耐性を随伴するレトロウイルス遺伝の突然変異（Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｇｅｎｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｎｅｗｓ，１９９７において見出すことができる。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２６０】
Ｎ４−ベンゾイル−１−（５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−β−Ｌ−リボフラノシル）シトシン（８、図１）
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（３０ｍＬ）中のＮ４−ベンゾイルシトシン（９００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（２８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流させ、その後、真空下、３０℃から３５℃で溶媒を除去した。その残留油に、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の７（６３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、０℃に冷却すると同時に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ、０．６０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液（２５ｍＬ）に注入した。有機相を分離して、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュシリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８（白色の固体、３５０ｍｇ、３６％）を得た。融点１６６℃から１６７℃（分解）；［α］２４Ｄ  ８０．５０°（ｃ  ０．５０，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２５９．５，３０１．０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５７（ｍ，Ｊ＝１５．６，１０．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’β），３．２６（ｍ，Ｊ＝１５．６，１２．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’α，），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’ｂ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’ａ），６．３０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’，），７．６５−７．４４（ｍ，７Ｈ），８．１０−７．８８（ｍ，５Ｈ），８．８１（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ４５６．１３７７，計算値Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５，ｍ／ｚ  ４５６．１３７１（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．２３。実測値：Ｃ，６０．５０，Ｈ，４．１９，Ｎ，９．００。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４２２】
ミトコンドリアＤＮＡおよびＲＮＡ遺伝子についてのＱ−ＲＴ−ＰＣＲアッセイ
Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ法を用いて、関連ヒト細胞における本発明の化合物によるミトコンドリアγ−ＤＮＡポリメラーゼの阻害の可能性も評価した。ウイルス性または増殖性疾患の治療に有用なヌクレオシド類似体は、患者において遺伝性ミトコンドリア疾患（すなわち、肝臓脂肪症、乳酸アシドーシス、ミオパシー、腎毒性、末梢神経障害、多発性対称性脂肪腫症、および膵炎））に似た毒性を示す（３、１８）。三リン酸エステル形の活性ヌクレオシド化合物は、３’−ＯＨを欠き、そのため、連鎖停止反応によりウイルス複製が停止するので、これらのヌクレオシド類似体もヒトＤＮＡポリメラーゼγの基質である関係から、ミトコンドリアＤＮＡ複製の阻害が生じ、その後、毒性副作用が生じる（１１、１９）。細胞内のミトコンドリアＤＮＡレベルの直接定量可能なデータを提供する試みでは、Ｑ−ＰＣＲ法を設計し、ＣＯＸＩＩ  ＤＮＡレベルの相対定量を、比較Ｃｔ法を用いて計算した。Ｄ−ｄｄＣおよび（＋）−ＢＣＨ−１８９を対照とし、ミトコンドリアＣＯＸＩＩ  ＤＮＡレベルの低下を確認した（７）。また、以前の観察と一致して、ＦＩＡＵおよびＤ４Ｔでの処理後、正規化ミトコンドリアＤＮＡレベルの変化は観察されなかった（６、８、２３）。ＣＯＸＩＩ  ＤＮＡレベルにおいてなんらかの有意な低下を示した試験化合物はなかった。しかし、本明細書に記載されているＱ−ＰＣＲ法では、ミトコンドリアＤＮＡへの抑制因子の組み込みの可能性、ならびにミトコンドリアの形態変化（クリスタの損失）、乳酸の生産および脂質小滴の形成といった他のミトコンドリア異常は予測されない。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４５】
ＨＩＶ−１逆転写酵素に対する結合親和性の研究：酵素−基質複合体のすべての分子モデリングは、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｏｃｔａｎｅ２ワークステーションのＳｙｂｙｌ  ６．７（Ｔｒｉｐｏｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて行った。酵素−配位子複合体の酵素部位は、ＨＩＶ−１  ＲＴとＴＴＰの共有結合性触媒複合体およびプライマー−テンプレート二重鎖のＸ線構造（ＰＤＢ登録１ｒｔｄ）２９を基に構築した。ｐ６６サブユニットにおけるＬｙｓ１とＰｒｏ２４３の間の残基および７：４（テンプレート−プライマー）二重鎖から成るＮＲＴＩ結合部位のモデルを構築した。構造最適化の研究によって得られた各阻害剤の構造最適化構造を初期デカルト座標として用いた。テンプレートのオーバーハングにおけるｎ＋１ｔｈヌクレオシドの複素環部分を修飾して、入ってくるＮＲＴＩに相補的な塩基にした。このように、もとのＸ線構造（１ｒｔｄ）２９の中のアデニン部分を修飾して、グアニンにした。前記Ｘ線構造２９において見出されたものに対するねじれ角を調整することによって、阻害剤の三リン酸エステルを、酵素の活性部位に手作業でドッキングさせた。活性部位の二つのＭｇ原子に対して形式電荷（＋２）を有する酵素−配位子複合体に、Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ−Ｈｕｃｋｅｌ電荷を与えた。次に、Ｋｏｌｌｍａｎ−Ａｌｌ−Ａｔｏｍ電荷をＳｙｂｙｌの生体高分子モジュールから酵素部位にロードした。フッ素パラメータは、文献（ウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｂｅｒ．ｕｓｃｆ．ｅｄｕ／ａｍｂｅｒ／Ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ／ｆｌｕｏｒｉｎｅ．ｈｔｍｌ；Ｃｏｒｎｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．；Ｃｉｅｐｌａｋ，Ｐ．；Ｂａｙｌｙ，Ｃ．Ｉ．；Ｇｏｕｌｄ，Ｉ．Ｒ．；Ｍｅｒｚ，Ｋ．Ｍ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｐｅｌｌｍｅｙｅｒ，Ｄ．Ｃ．；Ｆｏｘ，Ｔ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｐ．Ａ．，［蛋白質、核酸および有機分子のシュミレーションのための第二世代の力場（Ａ  ２ｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒｃｅ−ｆｉｅｌｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ，ａｎｄ  ｏｒｇａｎｉｃ−ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，５１７９−５１９７；Ｄｕｎｉｔｓ，Ｊ．Ｄ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．，「有機フッ素は、水素結合を決して受け入れない（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ  ｈａｒｄｌｙ  ｅｖｅｒ  ａｃｃｅｐｔｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｓ）」，Ｃｈｅｍ，Ｅｕｒ．Ｊ．１９９７，３，８９−９８参照）およびＭＭ２パラメータから入手し、パラメータファイルに入力した。阻害剤および／または点突然変異の組合せによって生じる局所的な歪を無くすために、組み合わせた阻害剤と突然変異残基から６Å内側の残基を、一つの反復から次の反復へのエネルギー変化が０．０５ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満になるまで、アニーリングした。反復数が５，０００に達するまで、Ｋｏｌｌｍａｎ−Ａｌｌ−Ａｔｏｍ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄを用いて、アニーリングした酵素−阻害剤複合体を最小化した。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４６】
キナーゼに利用可能な結晶構造はないので、分子モデリングの研究は、ポリメラーゼレベルに基づくものであった。Ｈｕａｎｇら，「ＨＩＶ−１逆転写酵素の、二重結合性触媒複合体の構造。薬物耐性のための意味（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｔｒａｐｐｅｄ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ：Ｉｍｐｌｉｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８２，１６６９−１６７５をもとに、チミジン三リン酸およびＤＮＡ二重鎖と複合させたＨＩＶ−１  ＲＴの結晶構造に従って、幾つかのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）の三リン酸エステルの分子モデリングの研究を行った。β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎおよびその対応する４’−チオ同族体の配座を比較した。シチジン類似体（β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎ１１（ｂ）およびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ（Ｄ−１７）に対して量子力学的計算（ＲＨＦ／３−２１Ｇ＊）を行い、それらの構造最適化構造を比較した（図１８−ａ）。二つの構造は、４’位以外は重ね合わせ可能であった。長いほうのＣ−Ｓ結合長により生じた４’−チオ糖環内部の歪に起因して、Ｃ１’、Ｃ２’、Ｃ３’およびＣ４’により形成された面のほうに４’−硫黄原子が０．５Å移動した。４’−硫黄原子の面外移動のもう一つの理由は、４’−酸素とは異なり、４’−硫黄原子は、ゴーシュ効果がないため、５’−ＯＨとの水素結合を形成できないことである。しかし、ヌクレオシドのＮ１およびＣ５’原子の極めて重要な配座は、良好な調和状態にあり、これは、これらの二つのタイプのヌクレオシドに対してキナーゼが同様の許容度を有することを意味しうる。一方、β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎ１１（ｂ）およびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ（Ｄ−１７）の三リン酸エステルが、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性部位に結合すると、４’−硫黄原子での４’−酸素の等配電子置換は、前記ヌクレオシド三リン酸エステルと活性部位残基（特に、Ｔｒｙ１１５およびＭ３ｔ１８４）との間の相互作用に対して効果を発揮する（図１８−ｂおよび１８−ｃ）。ＨＩＶ−１ＲＴに結合したβ−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎ１１（ｂ）およびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ（Ｄ−１７）のエネルギー最小構造は、ヌクレオシド阻害剤が、Ａｒｇ７２、Ｍｅｔ１８４および３’−ＯＨポケット残基（Ａｓｐ１１３、Ｔｙｒ１１５、Ｐｈｅ１１６およびＧｌｎ１５１）によって形成された、よく規定された結合ポケットに位置することを示している（図１８−ｂ）（Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．，「抗ウイルス薬としてのＬ−ヌクレオシドの作用様式を理解するための分子モデリングアプローチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｔｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。２００１，４５，１３８−１４４）。Ａｒｇ７２の役割は、それが結合ポケットに移動すると、水素結合により三リン酸エステル部分と結合したヌクレオチドならびにヌクレオシド三��ン酸の複素環部分との非特異的疎水性相互作用を安定化するため、注目に値する（図１８−ｂ）。これらのｄ４−ヌクレオチドのさらに特徴的な結合様式は、ヌクレオチドのＣ２’−Ｃ３’フルオロビニル部分と近接Ｔｙｒ１１５の芳香族環との間に可能なπ−π相互作用であり、これは、２’，３’−不飽和ヌクレオシドの高い抗ウイルス活性の一つの理由となりうる（図１８−ｂ）（Ｔａｋａｇｉ，Ｒ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｍ．；Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．；Ｏｈｋａｔａ，Ｋ．，「キラル助剤としての（−）−８−フェニルメチル基によって誘導される３−アリール−２−ホスホノアクリレートの立体選択的シクロプロピル化（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３−ａｒｙｌ−２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｒｙｌａｔｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  （−）−８−ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．２００１，４２，５８９１−５８９５）。Ｃ’２位でのフッ素置換は、Ｃ２’−３’二重結合を電子プアーにするため、Ｔｙｒ１１５の電子リッチな芳香族環とのπ−π相互作用が増大する。β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｃおよびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（Ｄ−１７）の結合様式は、ほぼ同じであるにもかかわらず、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃの抗ウイルス活性低下は、π−π相互作用の低下によって説明することができる。硫黄による陰性酸素の置換によって、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（Ｄ−１７）における糖環内部の電荷が脱分極し、これによって、フルオロビニル部分とＴｙｒ１１５の芳香族環との間のπ−π相互作用が低下することとなる。その面外位置および大きなバンデルワールス半径のため、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ糖部分の４’−硫黄原子は、Ｍｅｔ１８４に隣接している（図１８−ｃ）。その結果、嵩高い副鎖を持つＶａｌ１８４へのＭｅｔ１８４の突然変異によって、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ糖部分の４’−硫黄原子とＶａｌ１８４の副鎖の間に有意な立体障害が生じる。これは、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（Ｄ−１７）およびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４ＦＣ（Ｄ−１８）に対するＨＩＶ−１Ｍ１８４Ｖの高い交差耐性の理由の一つであろう（表９、図１８−ｃ）。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４８】
同様に、分子モデリングの研究を、代表的なＬ−シチジン類似体（β−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃおよびβ−Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７）に対して行った。さらに、これら二つの構造最適化構造は、４’−酸素および４’−硫黄の位置を除き、互いに、正確に重ね合わせられた。硫黄原子のほうが酸素原子より長いバンデルワールス半径を有するので、二つのシチジン類似体を重ね合わせた時、４’−硫黄は、４’−酸素のわずかに外側に位置した。しかし、ヌクレオシドキナーゼに結合するための重要な要因と考えられている複素環塩基と５’−ヒドロキシ基の間の距離は、図１９−ａに示されているように、これらの二種では類似している（Ｗａｎｇ，Ｐ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｏｏｐｅｒｗｏｏｄ，Ｊ．Ｓ．；Ｃｈｕ，Ｃ，Ｋ，「Ｌ−ヌクレオシドの最近の進歩：化学および生物学（Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｌ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｓ．１９９８，４０，１９−４４；Ｈｅｒｄｅｗｉｊｉｎ，Ｐ．，「ヌクレオシドにおける抗ウイルス活性のための構造要件（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１９９７，２，２３５−２４２）。β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃは、両方とも、デオキシシチジンキナーゼなどのヌクレオシドキナーゼの基質となる可能性を秘めている。最初のリン酸化段階が律速段階と考えられるので、合成ヌクレオシドの最初のリン酸化後、それらの三リン酸エステルは、ヌクレオチドキナーゼによって容易に合成することができた（Ｇａｕｂｅｒｔ，Ｇ．；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．；Ｂｏｕｄｏｕ，Ｖ．；Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．−Ｌ，；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｓ．；Ｍａｕｒｙ，Ｇ．，「２’−デオキシアデノシン、２’−デオキシグアノシンおよびそれらの類似体に対するヒトデオキシシチジンキナーゼおよびヒトデオキシグアノシンキナーゼの低いエナンチオ選択性（Ｌｏｗ  ｅｎａｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｈｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｐｅｃｔ  ｔｏ  ２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｈｉｎｅ，２’−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｎｌｏｌｇｓ）」，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９９，８１，１０４１−１０４７）。構造最適化β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃ、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ＣＴＰおよびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４ＣＴＰの三リン酸エステルを、ＨＩＶ−１  ＲＴの欠失触媒部位（ｐ６６サブユニットのＬｙｓ１〜Ｐｒｏ２４３）に手作業でドッキングさせ、Ｋｏｌｌｍａｎ−Ａｌｌ−Ａｔｏｍ力場を用いて、それらの複合体のエネルギーを最小化した（Ｗｅｉｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．；Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｐ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｄ．Ｔ．；Ｃａｓｅ，Ｄ．Ａ．，「蛋白質および核酸をシュミレーションするための全原子力場（Ａｎ  ａｌｌ  ａｔｏｍ  ｆｏｒｃｅ  ｆｉｅｌｄ  ｆｏｒ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ��  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ）」，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１９８６，７，２３０−２５２）。両方の最小化構造は、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃの三リン酸エステルが、ＨＩＶ−１  ＲＴの活性部位に緊密に結合していることを示していた（図１９−ｃおよび１９−ｄ）。図１９−ａに示したような構造的類似に加え、ＨＩＶ−１  ＲＴに対するそれらの結合様式も幾つかの面で類似していた。ＨＩＶ−１  ＲＴの活性部位におけるＡｒｇ７２は、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃの三リン酸エステルの結合に重要な役割を果たしている：Ａｒｇ７２のグアニジニウム部分が前記活性部位に近づいて、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ＣＴＰおよびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４ＣＴＰの三リン酸エステルとの多重水素結合を確立し、その結果、ヌクレオシド三リン酸は、安定化することとなる。３’−ＯＨポケット残基の一部（Ａｓｐ１１３およびＡｌａ１１４）である主鎖アミドも、水素結合相互作用によって三リン酸エステルを安定させる。β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７の４’−硫黄原子は、β−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４の４’−酸素と比較して、Ａｒｇ７２に近いにもかかわらず、４’−硫黄原子とＡｒｇ７２のグアニジニウム部分との間には不安定にする立体障害がなく、これが、活性部位でのβ―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７の安定な配向を可能ならしめていた（図１９−ｂ）。配座解析およびモデリングの研究からの結合親和性は、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃが類似した構造を有すること、硫黄原子の置換は、ポリメラーゼレベルでは充分許容されることを示しており、これらのことによって、野生型ウイルスＲＴにおけるそれらの類似した抗ウイルス能を説明することができる。しかし、Ｖａｌ１８４の分枝メチル基は、Ｌ−２’Ｆ−２’，３’−不飽和ヌクレオシドの糖部分が突起している空間を占有する傾向があるので、ＨＩＶ−１  ＲＴにおけるＭ１８４Ｖ突然変異に起因して、活性部位でのＬ形ヌクレオシド三リン酸の配置に一連の問題が生じる。生じた立体障害は、Ｌ−２’Ｆ−２’，３’−不飽和ヌクレオシド三リン酸／ＲＴ複合体を不安定にした（図１９−ｅ）。このことは、Ｌ−ヌクレオシドの非常に低下した相対的な結合エネルギーによって確認することができる（表９）。一方、Ｄ形糖部分は、反対側に位置したため、β−Ｄ−２’Ｆ−ｄ４ＣＴＰ／ＲＴ複合体の構造は、Ｖａｌ１８４とヌクレオシド三リン酸の糖部分との間のいかなる有意な立体化学的なクラッシュも示さない（図１９−ｆ）。従って、３ＴＣ耐性突然変異体に対するβ−Ｄ−２’Ｆ−ｄ４Ｃの抗ウイルスデータによって、３ＴＣ耐性株に対する抗ウイルス活性の保持が予測される。その５−フルオロ類似体、β−Ｄ−２’Ｆ−ｄ４ＦＣの効力ある抗ＨＩＶ−１Ｍ１８４Ｖ活性は、この考えを支持している。これに関連して、Ｍ１８４Ｖ  ＲＴが天然Ｄ形β−Ｄ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃに対して交差耐性であることは、興味深い２４。分子モデリングの研究は、４’−硫黄の、より長いバンデルワールス半径およびより長Ｃ−Ｓ結合長が、４’−硫��原子をＶａｌ１８４の充分近くに配置させ、その結果、立体障害が生じ、それによって、相対的な結合親和性および抗ウイルス能が低下することを示した。