(57)【要約】  本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規のビス−ピリジルピリドン、それらを含む医薬組成物、それらを調製するプロセス、ならびに肥満および糖尿病の治療における治療のためのそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2012528870.tif 000040
式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アシル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミド、オキソ、メチル、アミノ、アルキルアミノ、およびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し（ここで、前記複素環は１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、１〜２であり；
ただし、Ｒ３は−ＳＯ２Ｈまたは−ＣＯＯＨではない）。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ）（Ａ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
2012528870.tif 000041
式（Ｉ）（Ａ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミド、オキソ、メチル、アミノ、アルキルアミノ、およびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し（ここで、前記複素環は、１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）；
各々のＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、１〜２であり；
ただし、Ｒ３は−ＳＯ２Ｈまたは−ＣＯＯＨではない）。
【請求項３】
化合物が式（Ｉ）（Ｂ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
2012528870.tif 000042
式（Ｉ）（Ｂ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミド、オキソ、メチル、アミノ、アルキルアミノ、およびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し（ここで、前記複素環は、１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）；
各々のＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、１〜２であり；
ただし、Ｒ３は−ＳＯ２Ｈまたは−ＣＯＯＨではない）。
【請求項４】
化合物が式（Ｉ）（Ｃ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2012528870.tif 000043
式（Ｉ）（Ｃ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミド、オキソ、メチル、アミノ、アルキルアミノ、およびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し（ここで、前記複素環は、１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）；
各々のＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、１〜２であり；
ただし、Ｒ３は−ＳＯ２Ｈまたは−ＣＯＯＨではない）。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と共に複素環を形成する（ここで、前記複素環は、１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ５がＣｌまたはＦであり、ｍが１であり、かつ、ｎが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、かつ、Ｒ２がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が各々メチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、Ｒ３に結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいピロリジニル基またはピペリジニル基を形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、Ｒ３に結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記複素環が１〜３個のＲｃ基で置換されている、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいピロリジニル複素環、ピペリジニル複素環、ピペラジニル複素環、またはモルホリニル複素環を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記複素環が１個または２個のＲｄ基で置換されている、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｎが０、１、または２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｐが１または２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と１種類以上の賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種類の賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、それを必要としているヒトに投与することを含んでなる治療法であって、前記治療が、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせのためのものである治療法。
【請求項２２】
前記治療が肥満および糖尿病、またはその両方のためである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせの治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２６】
前記治療が肥満および糖尿病、またはその両方のためである、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規のビス−ピリジルピリドン、それらを含む医薬組成物、それらを調製するプロセス、ならびに肥満および糖尿病の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中の多くの国々の人々の間で流行病の割合に達する医学的状態である。肥満は、生活活動および生活スタイルを破壊する他の疾患または病状とも関連するか、または誘発する病状である。肥満は、糖尿病、高血圧、および動脈硬化症などの他の疾患および病状の重大なリスクファクターと認識されている。肥満による体重増加は、膝関節などの関節に負担をかけ、関節炎、疼痛、および凝りを引き起こし得ることも知られている。
【０００３】
過食および肥満は、一般的な集団においてこのような問題になっているので、多くの人々が、今や、体重減少、体重低下、ならびに健全な体重および好ましいライフスタイルの維持に関心がある。
【０００４】
メラニン凝集ホルモンは視床下部に由来し、食欲促進作用を有することが知られている（例えば、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３９６、ｐ．６７０（１９９８）参照）。肥満ならびに他の随伴する疾患および病状または他の関連する疾患および病状の治療に有用なメラニン凝集ホルモンアンタゴニストの開発に対する継続したニーズがある。
【０００５】
したがって、本発明者らは、今、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストとして有用な活性プロファイルを示す新規の一群のビス−ピリジルピリドンを見出した。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【０００７】
【化１】
2012528870.tif 000002
式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アシル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは１個、２個または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミド、オキソ、メチル、アミノ、アルキルアミノ、およびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し（ここで、前記複素環は、１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、１〜２であり；
ただし、Ｒ３は−ＳＯ２Ｈまたは−ＣＯＯＨではない）
を提供する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供する。
【０００９】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩と１種類以上の賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種類の賦形剤とを含む医薬組成物を哺乳類、特にヒトに投与することを含む治療法であって、前記治療は、肥満、糖尿病、うつ病、または不安症のためである治療法をさらに提供する。
【００１１】
さらに、（治療において）活性治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
ならびに、哺乳類、特にヒトにおける肥満、糖尿病、うつ病、または不安症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスも提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
本発明は、上記に示す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【００１６】
【化２】
2012528870.tif 000003
式（Ｉ）（Ａ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは１個、２個または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミド、オキソ、メチル、アミノ、アルキルアミノ、およびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し（ここで、前記複素環は、１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）；
各々のＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、１〜２であり；
ただし、Ｒ３は−ＳＯ２Ｈまたは−ＣＯＯＨではない）
にも関する。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【００１８】
【化３】
2012528870.tif 000004
式（Ｉ）（Ｂ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し、（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミド、オキソ、メチル、アミノ、アルキルアミノ、およびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し（ここで、前記複素環は、１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）；
各々のＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、１〜２であり；
ただし、Ｒ３は−ＳＯ２Ｈまたは−ＣＯＯＨではない）
にも関する。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）（Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【００２０】
【化４】
2012528870.tif 000005
式（Ｉ）（Ｃ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは１個、２個または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミド、オキソ、メチル、アミノ、アルキルアミノ、およびＣＮから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し、（ここで、前記複素環は、１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい）；
各々のＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｐであり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、１〜２であり；
ただし、Ｒ３は−ＳＯ２Ｈまたは−ＣＯＯＨではない）
にも関する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）または（Ｉ）（Ｃ）の化合物にも関し、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）または（Ｉ）（Ｃ）の化合物にも関し、式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し、前記複素環は１個または２個のＲｄ基で置換されていてもよい。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）または（Ｉ）（Ｃ）の化合物にも関し、式中、Ｒ５はＣｌである。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−２アルキルである。
【００２５】
本発明の化合物の中で、最も好ましい化合物は、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）プロピルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（４−メチルスルホンアミドピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（シクロブチルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチルアミノ｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛２−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシ−１−イルアミノ）］エチルアミノ｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛２−［ｔｒａｎｓ−（４−メトキシシクロヘキシ−１−イルアミノ）］エチルアミノ｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンである。
【００２６】
本発明の化合物はその薬学的に許容される塩の形態でも利用され得ることを、当業者は十分理解するであろう。
【００２７】
典型的には、しかし絶対的ではないが、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を表す。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含み得る。一般に、これらの塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から形成される。適切な酸性塩のより具体的な例として、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フミン（ｆｕｍｉｃ）酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイン（ａｌｅｉｃ）酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ（ｐａｌｍｏｉｃ）酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サルリル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロ（ｔｅｒｏｉｃ）酸塩、およびタンニン酸塩などが挙げられる。
【００２８】
他の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩が含まれる。
【００２９】
薬学的に許容されない他の塩が本発明の化合物の調製に有用である可能があり、これらは本発明のさらなる態様を形成するとみなされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を取得する際の中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体型で存在してもよい（例えば、それは１個以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１個以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体を有する混合物として、式（Ｉ）によって表される化合物または塩の個々の異性体も含む。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩が、その式で示される型以外の互変異性型で存在してもよく、これらも本発明の範囲に含まれることは理解される。本発明が、上記で定義した特定の基の全ての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されるべきである。本発明の範囲には、立体異性体の混合物および精製鏡像異性体または鏡像異性体／ジアステレオマー濃縮混合物が含まれる。式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体、およびそれらの任意の完全にまたは部分的に平衡化した混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明には、式（Ｉ）によって表される化合物または塩の個々の異性体、および１個以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体を有する混合物も含まれる。本発明には、上記で定義した特定の基の全ての組み合わせおよびサブセットが含まれることは理解されるべきである。
【００３１】
定義
用語をそれらの認められている意味で使用する。以下の定義は、定義する用語を明確にすることを意図し、限定することを意図しない。
【００３２】
本明細書で使用する「アルキル」（または「アルキレン」）という用語は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、本発明の中に含まれる多重度の置換で置換されなくてもまたは置換されてもよく、飽和していてもまたは飽和していなくてもよい。適切な置換基は、ハロゲン基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択される。本明細書で使用する「アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、およびｎ−ペンチルなど、ならびにそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、置換されないか、または置換された単環式または多環式の非芳香族飽和環を表し、アルキレンリンカーを含んでもよく、それを介してこのシクロアルキルが結合していてもよい。例示的な「シクロアルキル」基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびシクロへプチル基など、ならびにそれらの非置換型および置換型が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は−ＯＲａ基を表し、Ｒａは上記で定義したアルキルまたはシクロアルキルである。
【００３５】
本明細書で使用する「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む、置換されないか、または置換された単環式または多環式の非芳香族環系を表す。好ましいヘテロ原子には、Ｎ酸化物、硫黄酸化物、および二酸化物を含むＮ、Ｏ、およびＳが含まれる。好ましくは、この環は３〜８員であり、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和度を有するかのいずれか一方である。多重度の置換は本定義に含まれる。「複素環」基の例として、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、１，３−ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、ピロリジノニル基、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）基、ピラゾリジニル基、およびそれらの様々な互変異性体、ならびにそれらの非置換型および置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、特に定義されない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、置換されたもしくは置換されない単環系、または置換されたもしくは置換されない縮合多環系（例えば、二環系、三環系など）であり得る。様々な実施形態において、単環式アリール環はＣ５〜Ｃ１０、Ｃ５〜Ｃ７、またはＣ５〜Ｃ６であり、これらの炭素数は、この環系を形成する炭素原子の数を表す。Ｃ６環系、すなわち、フェニル環は適切なアリール基である。様々な実施形態において、多環式環は二環式アリール基であり、適切な二環式アリール基はＣ８〜Ｃ１２、またはＣ９〜Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。アリールの適切な置換基については、以下の「置換されていてもよい」の定義の中で記載する。
【００３７】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、特に定義されない限り、炭素（複数可）および少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは単環式または多環式であり得、置換されても、または置換されなくてもよい。単環式ヘテロアリール基は、この環内に１〜４個のヘテロ原子を有してもよく、多環式ヘテロアリール基は１〜７個のヘテロ原子を含んでもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合環、スピロ環または架橋環の接合部を含んでもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２員の原子を含んでもよい。単環式ヘテロアリール環は、５〜８員の原子（炭素およびヘテロ原子）を含んでもよい。例示的なヘテロアリール基には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびチオフェンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの適切な置換基については、以下の「置換されていてもよい」の定義の中で記載する。
【００３８】
本明細書で使用する「シアノ」という用語は−ＣＮ基を表す。
【００３９】
本明細書で使用する「アセチル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基を表し、Ｒｂはアルキル、シクロアルキル、または複素環であり、各々は本明細書で定義されるとおりである。
【００４０】
本明細書で使用する「されていてもよい」という用語は、その後に記載される事象（複数可）が生じても、生じなくてもよく、生じる事象（複数可）および生じない事象（複数可）の両方を含む。
【００４１】
本明細書で使用する「置換されていてもよい」という語句またはその変形は、特に定義されない限り、多重度置換を含む１個以上の置換基により置換されていても良いことを意味する。この語句は、本明細書に記載および描写する置換の重複と解釈されるべきではない。例示的な任意の置換基には、アシル基、アルキル基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、オキソ基、およびニトロ基が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物を、様々な方法によって作ることができる。実例となる一般的合成法を以下に示し、本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
【００４３】
以下に記載するスキームの全てにおいて、合成化学の一般的な原理に従って、必要に応じて、感受性基または反応基に対して保護基を使用する。保護基を、有機合成の標準的方法に従って操作する（保護基に関して、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、参照により組込まれる）。当業者が見てすぐに分かる方法を用いて、これらの基を化合物合成の都合のよい段階で除去する。それらを実施するためのプロセスの選択、ならびに反応条件および反応の順番は、本発明の化合物の調製と一致すべきである。当業者は、スキーム１および２に従って、本発明の化合物を容易に調製することができる。
【００４４】
スキーム１に図解するように、本発明のピリドン中間体を調製することができる。簡単に説明すると、置換ブロモピリジン（Ａ）をアルコキシホルミル化し、その後、還元することにより、ヒドロキシメチルピリジン中間体（Ｂ）を得た。ナトリウム金属の存在下で、中間体（Ｂ）と４−ニトロピリジン−１−オキシドとを反応させることにより、置換ヒドロキシメチルエーテル中間体（Ｃ）を得た。中間体（Ｃ）を無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）または無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）で処理することにより、所望のピリドン中間体（Ｄ）を得た。
【００４５】
【化５】
2012528870.tif 000006
【００４６】
これらのピリドン中間体から、スキーム２に図解するように、本発明の化合物を調製することができる。簡単に説明すると、置換ピリドン中間体（Ｄ）と２−アミノ−５−ハロピリジン（Ｅ）とを反応させることにより２−アミノピリジン中間体（Ｆ）を得た。次に、中間体（Ｆ）をＨＦ／ピリジンで処理した後、ＮａＮＯ２で処理することにより、２−フルオロピリジン中間体（Ｇ）を得た。中間体（Ｇ）と本発明の範囲に包含されるアミン類（Ｈ、またはその適切に保護された官能基バージョン、次に所定の脱保護を伴う）とを反応させることにより、実施例（Ｉ）を得た。
【００４７】
【化６】
2012528870.tif 000007
【００４８】
本明細書で利用する必須のアミン類（およびその適切に保護された官能基バージョン）を、可能な場合は市販のものを購入し、文献に記載のとおりにもしくは当業者が知るそれらの所定の変更により合成するか、または当業者が知る別の手順により合成した。
【００４９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と１種類以上の賦形剤（医薬分野において担体および／または希釈剤とも称される）とを含む医薬組成物（医薬製剤とも称される）をさらに提供する。これらの賦形剤は、この製剤の他の成分に適合し、かつそのレシピエント（すなわち、患者）に有害ではないという意味で許容される。
【００５０】
本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１種類の賦形剤とを混合する（または混ぜる）ことを含む医薬組成物の調製のためのプロセスを提供する。
【００５１】
医薬組成物は、１単位用量あたり所定量の有効成分を含む単位用量形態であってもよい。かかる単位は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩を含んでもよく、または複数単位剤形を所定の時間に投与して、所望の治療有効量が達成できるように治療有効量の一部を含んでもよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書の上記で説明するような、有効成分の１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含む製剤である。さらに、かかる医薬組成物を、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製してもよい。
【００５２】
医薬組成物を、任意の適切な経路、例えば、（頬もしくは舌下を含む）経口経路、直腸経路、経鼻経路、（頬、舌下もしくは経皮を含む）局所的経路、膣経路、または（皮下、筋肉内、静脈、もしくは皮内を含む）非経口経路による投与に適合させてもよい。かかる組成物を薬学分野で知られる任意の方法、例えば、この有効成分をこの賦形剤（複数可）と会合させることによって調製してもよい。
【００５３】
経口投与用に適合させる時、医薬組成物を、錠剤またはカプセル剤などの別々の単位；粉末剤または顆粒剤；水性または非水性の液体の液剤または懸濁剤；食用の発砲体またはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションの中にあってもよい。本発明の化合物もしくはその塩または本発明の医薬組成物は、「すぐに溶ける」薬として投与するためのキャンディー、ウエハース、および／または舌テープ製剤に組込んでもよい。
【００５４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、および水などの経口で無毒の薬学的に許容される不活性担体と混合することができる。この化合物を適切な細かいサイズに粉砕し、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混合することによって、粉末剤または顆粒剤を調製する。香味料、防腐剤、分散剤、および着色剤も存在することができる。
【００５５】
上記に記載の粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン質の鞘に充填することによって、カプセル剤を作製する。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑剤を、充填作業の前にこの粉末混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤もしくは可溶化剤を加え、このカプセル剤が摂取される時のこの薬の有効性を改善することもできる。
【００５６】
さらに、望まれるか、または必要である時に、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤、および着色剤もこの混合物に組込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、（グルコースまたはβ乳糖などの）天然糖、コーン甘味料、（アカシア、トラガカントなどの）天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
錠剤を、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化し、スラッギングし、滑剤および崩壊剤を加え、錠剤に押し込むことにより製剤化する。粉末混合物を、適切に粉砕した化合物と上記に記載の希釈剤または基剤とを混合することによって、任意選択で、カルボキシメチルセルロース、およびアリジネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第４級塩などの吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とを混合することにより調製する。この粉末混合物を、シロップ、デンプン糊、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ ｍｕｃｉｌａｇｅ）、またはセルロース物質もしくはポリマー物質の溶液などの結合剤を湿潤させ、ふるいに通すことにより顆粒化することができる。顆粒化する別の方法として、この粉末混合物を錠剤機に通し、その結果、不完全に形成されたスラグが得られ、分解して顆粒にすることができる。これらの顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって潤滑化し、錠剤形成ダイスへの粘着を防ぐことができる。その後、この潤滑化混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物または塩を、自由に流れる不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッギングステップを経ずに、直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックの密封コーティング、糖またはポリマー物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる明らかに不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに加え、異なる用量を区別することができる。
【００５８】
液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの口腔液を、既定量が所定量の有効成分を含むように用量単位形態で調製することができる。シロップ剤を、本発明の化合物またはその塩を適切に香味づけた水溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤を、無毒のアルコール媒体の使用を通して調製する。本発明の化合物または塩を無毒の媒体に分散させることにより、懸濁液を製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油、天然甘味料、サッカリン、または他の人工甘味料などの香味添加剤なども加えることができる。
【００５９】
必要に応じて、経口投与用の用量単位製剤をマイクロカプセルの中に入れることができる。この製剤は、例えば、粒状物質をポリマーもしくはワックスなどでコーティングするか、またはそれらに包埋することにより、放出が延長または持続するように調製することもできる。
【００６０】
本発明において、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達に好ましい。
【００６１】
本明細書で使用する「治療」という用語は予防を含み、すでに罹患したかまたは診断された患者若しくは対象において、特定の病状を緩和し、この病状の１つ以上の症状を除去または軽減し、この病状の進行を遅延または除去し、この病状の再発を防止するか、または遅延させることを表す。予防（または疾患発症の防止または遅延）は、典型的には、疾患または病状を患う患者に投与するのと同じ方法または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。
【００６２】
本発明は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせを患っている哺乳類、特に、ヒトにおける治療法を提供する。かかる治療は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を前記哺乳類、特に、ヒトに投与するステップを含む。治療は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む治療有効量の医薬組成物を前記哺乳類、特に、ヒトに投与するステップも含み得る。
【００６３】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。
【００６４】
「治療有効量」という用語は、かかる量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、防止、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量もその範囲に含む。治療に用いるために、治療有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩を、未加工の化学物質として投与してもよい。さらに、この有効成分を医薬組成物として提供してもよい。
【００６５】
治療に用いるために、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、未加工の化学物質として投与することができる可能性はあるが、典型的には、医薬組成物または医薬製剤の有効成分として提供する。
【００６６】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療有効量は、治療される対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重症度、医薬製剤／組成物の性質ならびに投与経路を含むが、これらに限定されない多数の要因によって決まり、最終的には、主治医または獣医の裁量で決まるであろう。典型的には、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、治療用に、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（患者、哺乳類）の体重ｋｇの範囲で、より通常では、１日あたり約０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲で与える。許容される１日用量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約１〜１００ｍｇ／日であり得る。この量を、１日あたりの単回用量で与えるか、または合計の１日用量が同じであるように１日あたりの（２、３、４、５回以上などの）いくつかのサブ用量で与えてもよい。その塩の有効量を、式（Ｉ）の化合物それ自体のある割合の有効量として決定してもよい。同様の用量が、本明細書で言及した治療をすべき他の病状の（予防を含む）治療に適するべきである。一般に、医学または薬学分野の当業者は、容易に、適切な投薬の決定に達することができる。
【００６７】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその医薬組成物を少なくとも１種類の他の抗肥満薬および少なくとも１種類の抗糖尿病薬と共に含んでなる。かかる抗肥満薬には、例えば、メトホルミン（またはグルコファージ）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および神経伝達物質再摂取阻害剤が含まれ得る。本発明の化合物を別の抗肥満薬または抗糖尿病薬と組み合わせて使用する時、この組み合わせの各化合物または各薬物の用量は、この薬物または化合物を単独で使用する時の用量とは異なり得ることを当業者は十分に理解すべきである。当業者は、適切な用量を容易に理解し、決定するであろう。式（Ｉ）の化合物またはその塩および他の治療活性剤（複数可）の適切な用量、ならびに投与の相対的時期は、所望の併用治療効果を達成するために選択され、主治医または臨床医の専門的知識および裁量にある。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は例証目的のみを意図し、決して本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明は特許請求の範囲によって定義される。特に言及しない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って調製される。プロセス、スキーム、および実施例の記述に用いる記号および慣例は、現代科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで用いられる記号および慣例と一致する。
【００６９】
Ｉ．中間体の調製
中間体Ｉ：メチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート
【００７０】
【化７】
2012528870.tif 000008
ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（３０．０ｇ、１５５．９ミリモル）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１０．８ミリモル）、ｄｐｐｆ（１７．３ｇ、３７．９６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（４２．０ｍＬ、３１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を、ＣＯ雰囲気下（１５ｐｓｉ）、５０℃で２４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。この残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）と水（３００ｍＬ）の間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて、この残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、淡黄色固体として表題の化合物を得た（２５ｇ、９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【００７１】
中間体２：（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール
【００７２】
【化８】
2012528870.tif 000009
メタノール（４００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート（４３ｇ、２５１ミリモル）冷却溶液（０℃）に、ＮａＢＨ４（２８．７ｇ、７５４ミリモル）を少量ずつおよそ３０分かけて加えた。添加後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した時、ＴＬＣ分析がこの反応の完了を示した。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、この残留物をｐＨ１に調節した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。溶出剤として１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて、この残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、表題化合物を得た（３６ｇ，９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
中間体３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド
【００７４】
【化９】
2012528870.tif 000010
ナトリウム（７．５ｇ、３２６ミリモル）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（３６ｇ、２５２ミリモル）溶液に加えた。添加後、この混合物を１６時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロピリジンＮ−オキシド（１１．７ｇ、８４ミリモル）溶液を加え、得られた混合物を、室温で更に４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿を形成させた。この沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで（３回）洗浄した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して濾過した。この濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を得た（９．７ｇ,４９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５４（ｄ,Ｊ＝０．８０Ｈｚ,１Ｈ）,８．０９（ｍ,２Ｈ）,７．７１（ｄｄ,Ｊ＝８．４０,２．４０Ｈｚ,２Ｈ）,７．３９（ｄｄ,Ｊ＝８．４０,０．４０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８７（ｍ,２Ｈ）,５．１７（ｓ,２Ｈ）。
【００７５】
この表題化合物を大規模合成するために、別の手順を使用した。それゆえに、氷／水浴で冷却したＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（１５．３６ｇ、１０７ミリモル）および４−ニトロピリジン１−オキシド（１４．９９ｇ、１０７ミリモル）の撹拌混合物に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．６８２ｇ、３．００ミリモル）を加え、９ＭのＮａＯＨ（１４０ｍＬ）を追加ロートにより滴加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＨＰＬＣで定期的に検査した。この期間、より穏やかに撹拌することで、この反応混合物は暗色溶液になった。この反応が完了したことをＬＣ／ＭＳが示した。水（３００ｍＬ）をこの反応物に加えると、これは直ちに油状懸濁液になった。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで更に３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮することにより明黄色固体を得、それを収集し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させた（２２．３７ｇ、８８％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
中間体４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
【００７７】
【化１０】
2012528870.tif 000011
ＴＦＡＡ（９．７ｇ、４６．６ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（１．１ｇ、４．７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌冷却（０℃）した溶液に滴加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した時、ＴＬＣ分析はこの反応がほぼ完了したことを示した。この反応混合物を水で希釈し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で（３回）抽出した。合わせた有機層を、水、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。この残留固体をエーテルで粉末にして、表題化合物を得た（８５０ｍｇ，７７％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
この表題化合物を大規模合成するために、別の手順を使用した。それゆえに、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（２５ｇ、１０６ミリモル）およびトリエチルアミン（４４．２ｍＬ、３１７ミリモル）を、氷浴で冷却しながら３００ｍＬのＴＨＦ中で撹拌した。無水トリフルオロ酢酸（２２４ｍＬ、１５８５ミリモル）を、追加ロートにより滴加した。この反応混合物を氷浴温度で更に１５分間撹拌し、その後室温まで暖めた。この反応物を室温で一晩撹拌した。翌朝、この反応が完了したことをＬＣ／ＭＳが示した。この反応物を氷に注ぎ、得られた溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬで４回）で抽出した。有機層を合わせ、水、１Ｎ ＮａＯＨ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を、（３０分間にわたる稼働で、０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンの）勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物を得た（１５ｇ、６０％）。
【００７９】
同様の規模で第２の別の手順を用いた。それゆえに、無水Ａｃ２Ｏ（２１０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（２１ｇ、９０ミリモル）溶液を２時間還流しながら加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５：１ｖ／ｖ，４００ｍＬ）に溶解し、この混合物をさらに２時間還流した。溶媒を除去し、この残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。この混合物を一晩放置した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、黒色固体として表題化合物を得た（１５ｇ、７５％）。
【００８０】
中間体５：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００８１】
【化１１】
2012528870.tif 000012
無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（９ｇ、３８ミリモル）溶液に、２−アミノ−５−ヨードピリジン（９．１８ｇ、４１．７ミリモル）、ＣｕＩ（１．５ｇ、７．５６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５．７ｇ、１１４ミリモル）、および８−ヒドロキシキノリン（０．９ｇ、７．２ミリモル）を加え、この混合物を１２時間１２０℃で加熱した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥを３：１から、ＥＡ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１を経て、ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（８．０ｇ、７１．９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
中間体６：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００８３】
【化１２】
2012528870.tif 000013
氷浴のピリジン（５０ｍＬ）中のＨＦ／ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５．０ｇ、１５．２ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、この混合物を−２０℃で冷却した。ＮａＮＯ２（１．５ｇ、２０ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣが示した後、０℃で撹拌しながら、この混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥＡ（８００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（４．７ｇ，９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【００８５】
【化１３】
2012528870.tif 000014
【００８６】
ステップ１：メチル３−（ベンジルアミノ）ブタノアート
【００８７】
【化１４】
2012528870.tif 000015
乾燥ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の（Ｅ）−メチルブタ−２−エノアート（３８ｇ、３７９モル）およびベンジルアミン（２０ｇ、１８９モル）の溶液を室温で３時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、無色油としてメチル３−（ベンジルアミノ）ブタノアートを得た（３７ｇ，９６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２）１．１５−１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
ステップ２：メチル３−［１−ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ブタノアート
【化１５】
2012528870.tif 000016
乾燥ＣＨ３ＣＮ（０．５Ｌ）中のメチル３−（ベンジルアミノ）ブタノアート（３７ｇ，１７８ミリモル）、エチル２−ブロモアセテート（３５．１８ｇ，２１１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４９．３４ｇ，３５７ミリモル）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応が完了したことをＬＣ−ＭＳが示した後、この反応混合物を室温まで冷却した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ２０：１）により精製し、茶色の油としてメチル３−［１−ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ブタノアートを得た（５３ｇ，１００％：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．８５−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
ステップ３：メチル１−ベンジル−５−メチル−（ピロリジン−３−オン）−４−カルボキシレート
【化１６】
2012528870.tif 000017
乾燥トルエン中のメチル３−［１−ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ブタノアート（５３ｇ，１８０ミリモル）の溶液に、０℃で窒素下、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２４．３３ｇ，２１７ミリモル）溶液を滴加した。添加後、この反応を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したことをＬＣ−ＭＳが示した後、ＨＣｌ（水溶液，１Ｍ，３５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９まで中和した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、茶色の油として、粗メチル１−ベンジル−５−メチル−（ピロリジン−３−オン）−４−カルボキシレート（４４ｇ，１００％）を得、さらに精製することなく次のステップに用いた：ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
ステップ４：１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−オン
【化１７】
2012528870.tif 000018
Ｈ２ＳＯ４（水溶液、５％，１６００ｍＬ）中のメチル１−ベンジル−５−メチル−（ピロリジン−３−オン）−４−カルボキシレート（４４ｇ，１８０．６７ミリモル）溶液を加熱して、３６時間還流した。この反応物が完全に消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、この反応混合物を室温まで冷却した。この混合物を固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９まで中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ９：１）により精製し、黄色油として１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−オンを得た（２２ｇ，６７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．１９−４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−（ピロリジン−３−オン）−１−カルボキシレート
【化１８】
2012528870.tif 000019
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−オン（２ｇ，１０．５７ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．７７ｇ，１２．９８ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）溶液を、水素（４０ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。この反応が完了したことをＴＬＣが示した後、この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ９：１）により精製し、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−（ピロリジン−３−オン）−１−カルボキシレート（１．４ｇ，６６．５％）を得た（１．４ｇ，６６．５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．１８−４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３２（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳはイオン化しない。
【００９２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−（ピロリジン−３−オン）−１−カルボキシレート（１．４ｇ，７．０３ミリモル）およびＭｅＮＨ２（１．６８ｇ，１４．０５ミリモル）溶液を、室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．４ｇ，１０．５４ミリモル）を、窒素下、０℃で加え、この反応を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（２ｍＬ）で急冷し、真空濃縮した。残留油をクエン酸水溶液（２０％，３００ｍＬ）で希釈し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで３回）で抽出した。水層を固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９まで調整し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１ｇ，６６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，４Ｈ）。
【００９３】
ＩＩ．本発明の化合物の調製
実施例１：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（エチルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００９４】
【化１９】
2012528870.tif 000020
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１５０ｍｇ，０．４５ミリモル）、Ｎ−エチルエチレンジアミン（５６ｍｇ，０．６３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ，１．８１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去して、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ，１１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
実施例２および３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンおよび４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛メチル［２−（アミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００９６】
【化２０】
2012528870.tif 000021
Ｎ−メチルエチレンジアミン（５３．６３ｍｇ，０．７２３ミリモル）、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．１８ミリモル）および炭酸カリウム（２４９．９７ｍｇ，０．１.８１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を１１０℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（４．９２ｍｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；および４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛メチル［２−（アミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１．１７ｍｇ）（合計，２．６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６.０３（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【００９７】
実施例４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００９８】
【化２１】
2012528870.tif 000022
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］エチルアミン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１２３ｍｇ，０．４１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２２６ｍｇ，１．６４ミリモル）の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（３０ｍｇ，１７．４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５８（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．１２（ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．９７（ｄｄ,Ｊ＝９．６,２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５８（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５６（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．０９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．３３（ｄｄ,Ｊ＝８．０,２．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．０８（ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．２４（ｓ,２Ｈ）,３．９７−４．０３（ｍ,３Ｈ）,３．５４−３．５７（ｍ,２Ｈ）,３．３７−３．４８（ｍ,４Ｈ）,１．８２−１．８５（ｍ,２Ｈ）,１．７３−１．７６（ｍ,２Ｈ）,１．４５（ｓ,９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【００９９】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（３０ｍｇ，５４マイクロモル）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として表題化合物を得た（７ｍｇ，２８．４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ、３Ｈ），３．２８−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
実施例５：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［メチル（４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１０１】
【化２２】
2012528870.tif 000023
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチルアミノ−４−メチルピロリジン（０．２２ｇ，０．１０９ミリモル）、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（０．３ｇ，０．９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ，１．８１ミリモル）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。出発物質のほとんどが消費されなかったことをＬＣ−ＭＳが示した後、トリブチルアンモニウムブロミド（５ｍｇ）および１−ベンジル−３−メチルアミノ−４−メチルピロリジン（０．２２ｇ，１．０９ミリモル）を加え、この反応をこの温度でさらに２４時間撹拌した。この反応が完了したことをＬＣ−ＭＳが示した時に、この反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、茶色の油として４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［メチル（１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（９０ｍｇ，１９．４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［メチル（１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（８０ｍｇ，０．１７４ミリモル）および１−クロロエチルクロロホルメート（０．３２４ｇ，２．２７ミリモル）溶液を、４時間還流しながら加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を加熱して、２時間還流した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、茶色の油として表題化合物を得た（１７．６３ｍｇ，２３．７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．９２（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例６：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（アセチルアミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１０４】
【化２３】
2012528870.tif 000024
エタン−１，２−ジアミン（１８ｍｇ，０．３ミリモル）、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（アミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（６０ｍｇ，２６．８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（アミノ）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（実施例６１、６０ｍｇ，０．１６ミリモル）溶液に、室温で、塩化アセチル（１２．７ｍｇ，０．１６ミリモル）を滴加し、この混合物を２４時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（１８．４ｍｇ，４６．３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
実施例：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［１−アセチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１０７】
【化２４】
2012528870.tif 000025
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（６６ｍｇ，０．２４ミリモル）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４７ｍｇ，０．４６ミリモル）および塩化アセチル（１３ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色油として表題化合物を得た（２５．３１ｍｇ，３５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.５８−８．５９（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，７Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例７：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（Ｒ）−メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１０９】
【化２５】
2012528870.tif 000026
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（６０ｍｇ，０．１８ミリモル）、（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ，０．１８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ，０．５４ミリモル）の混合物を、１１０℃で２８時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５：１）により精製して、黄色固体として４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン−３−イル）アミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（３２ｍｇ，３４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
【０１１０】
５ｍＬのＭｅＯＨ中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン−３−イル）アミノ］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（３５ｍｇ，０．０７ミリモル）、ＨＣＨＯ（水中３０ｍｇ，３５％）、ＨＣＯＯＨ（１６ｍｇ，０．３５ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ，０．２１ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（Ｒ）−メチル｛１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン−３−イル）アミノ｝］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得、これをさらに精製することなく用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ，１０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−［（Ｒ）−メチル｛１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン−３−イル）アミノ｝］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（３８ｍｇ，０．０７ミリモル）溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た（２．１３ｍｇ，５．５３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の実施例８〜８１を、必須の６’−ハロピリジンおよびアミン（またはその適切に保護された官能基バージョン、次に所定の脱保護を伴う）から始めて、上記に記載の実施例１〜７の方法またはその所定の変化によって調製した。本明細書で利用する必須のアミン類（およびその適切に保護された官能基バージョン）は、可能な場合は市販のものを購入し、文献に記載のとおりにもしくは当業者が知るそれらの所定の変更により合成するか、または当業者が知る別の手順により合成した。
【０１１３】
【化２６】
2012528870.tif 000027
式（Ｉ）
【０１１４】
【表１】
2012528870.tif 000028
2012528870.tif 000029
2012528870.tif 000030
2012528870.tif 000031
2012528870.tif 000032
2012528870.tif 000033
2012528870.tif 000034
2012528870.tif 000035
2012528870.tif 000036
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2012528870.tif 000038
2012528870.tif 000039
【０１１５】
ＭＣＨＲ１  ｐＩＣ５０測定ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイ
ｈＭＣＨＲ１で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、３７℃の加湿インキュベーターの中で、接着培養法により増殖させた。１週間に２回、９０％集密度の時に、細胞を１：８に分けた。新しい細胞ストックを、２カ月ごとに保管庫から回復させた。細胞を、アッセイの２４時間前に、５０μＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン中１５，０００細胞／ウェルで黒色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に蒔いた。プロファイリングする化合物を、１００％ＤＭＳＯ中３Ｘ１０−３Ｍのストック溶液を作製することによって調製した。これらのストック溶液を、ＪＡＮＵＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）液体取扱装置を用いて、１００％ＤＭＳＯで１：４に連続希釈し、一通りで１１点の曲線を得た。このアッセイの時に、培地をこの細胞プレートから吸引により除去し、その後、２０μＬのローディング緩衝液（カルシウム４キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。３７℃で５０分インキュベートした後、１０μＬの化合物を、ＦＬＩＰＲ（商標）装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によりこれらのプレートに加えた。これらのプレートを、ＭＣＨペプチドアゴニスト負荷プレートと共に室温で１５分間インキュベートした。ＦＬＩＰＲ（商標）で、基本応答を１０秒にわたって収集し、その後、４ＸＥＣ５０の濃度のＭＣＨ負荷１０μｌを加えた。データを４分間にわたって収集し、非線形回帰分析曲線フィッティングプログラムに供して、ｐＩＣ５０を得た。
【０１１６】
ＭＣＨＲ１  ｐＩＣ５０測定レポーター遺伝子アッセイ
このアッセイは、黒色３８４ウェルアッセイプレートに、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、５％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン中１万細胞／ウェルで蒔いた細胞からなる。蒔いた次の日、アッセイの１７時間前にこの培地を吸引により除去し、その後、血清を含まない５０μｌの培地を加え、バックグラウンドのシグナル対ノイズを減少させた。化合物を３×１０−３Ｍのストック溶液を作製することにより調製した。これらのストック溶液を、ＪＡＮＵＳ液体取扱装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、１００％ＤＭＳＯで１：４に連続希釈し、一通りで１１点の曲線を得た。このアッセイの日に、化合物（０．５μＬ）を、ＪＡＮＵＳを用いてこのアッセイプレートにピペットで入れた。３７℃で４５分間インキュベートした後、６×ＥＣ８０濃度（６×５０ｎＭ）のＭＣＨ１０μｌをこのプレートに加え、適切な対照を得た。その後、これらのプレートを、同じ条件下で５時間インキュベートした。光抑制条件下で、この化合物／アッセイ溶液をこれらのプレートから吸引により除去し、その後、マルチドロップを用いて、１ウェルあたり１５μｌのＳｔｅａｄｙＧｌｏ（商標）試薬を加えた。その後、プレートを接着剤がついた透明プレートシールを用いて密閉し、静電気が起きないドライヤーシートで拭き、静電荷による偽計数を減らし、暗い所の振盪機に８分間置いた。生じたルシフェラーゼの量を、１９．８℃における、５秒カウント／ウェルのＳＰＣ（単一光子計数）モードでＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐａｃｋａｒｄ）において定量化し、非線形回帰分析曲線フィッティングプログラムに供して、ｐＩＣ５０を得た。
【０１１７】
本発明の具体的な実施形態を本明細書で図解し、詳細に記載するが、本発明はこれらに限定されない。上記の詳細な記述を本発明の例として提供し、本発明のいかなる制限をも構成しないと解釈されるべきである。変更は当業者には明らかであり、本発明の趣旨を逸脱しない全ての変更は、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。
【０１１８】
本発明の例示した化合物は、上記のアッセイに従って試験され、ＭＣＨＲ１におけるＭＣＨの機能的アンタゴニストであることが判明した。ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおけるＩＣ５０は、約１０ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。これらの化合物の大部分は、３００ｎＭを下回り、最も活性のある化合物は５０ｎＭ以下であった。
【０１１９】
実施例８の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて２５ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１２０】
実施例２０の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて５０ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１２１】
実施例２７の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて９０ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【国際調査報告】
2012528870.tif 000044
2012528870.tif 000045