(57)【要約】  ２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−アリール−エタノンをアシル化し、引き続いてこのエステルを、塩基及びプロトン酸又はルイス酸の組み合わせと処理することによる、２−アルキル−３−アロイル−５−ニトロベンゾフランの製造方法。このプロセスは、ドロネダロンの製造のために使用することができる。更に、ドロネダロンの製造のための新規な中間体が提供される。【化１】2012528114.tif 000044
2012528114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩ：
【化１】
2012528114.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2012528114.tif 000030
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩を製造する方法であって、
【化３】
2012528114.tif 000031
［式中、式ＶＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの定義とそれぞれ同様である］
式ＶＩＩの化合物を、塩基Ｃ及びルイス酸と反応させることを含んでなる、前記方法。
【請求項３】
塩基Ｃが、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン又はスパルテインであり；
そして
ルイス酸が、四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2）、塩化鉄（ＦｅＣｌ2及びＦｅＣｌ3）、鉄アセチルアセトナート（Ｆｅ［ａｃａｃ］2及びＦｅ［ａｃａｃ］3）、酢酸鉄（Ｆｅ［ＯＡｃ］2）及びＦｅ［ＯＡｃ］3）、二塩化マンガン（ＭｎＣｌ2）、二臭化マンガン（ＭｎＢｒ2）、酢酸マンガン（Ｍｎ［ＯＡｃ］2及びＭｎ［ＯＡｃ］3）、マンガンアセチルアセトナート（Ｍｎ［ａｃａｃ］3及びＭｎ［ａｃａｃ］2）、四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ4）、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、三塩化スカンジウム（ＳｃＣｌ3）、四塩化スズ（ＳｎＣｌ4）、ビスマストリフラート（Ｂｉ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、インジウムトリフラート（Ｉｎ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、及び三塩化セリウム（ＣｅＣｌ3）である、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＶＩＩＩ：
【化４】
2012528114.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩。
【請求項５】
式Ｉ：
【化５】
2012528114.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩を製造する方法であって、
【化６】
2012528114.tif 000034
［式中、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの定義とそれぞれ同様である］
ａ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂと処理して、式ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを提供することと；
ｂ）式ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを酸の中で加熱して、式Ｉの化合物を提供することを含んでなる、前記方法。
【請求項６】
塩基Ｂが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド又はテトラアルキルアンモニウムアセタート［上記において、それぞれのアルキル残基におけるアルキルは、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はデシルであり、そして上記において、１つ又は複数のアルキル残基はベンジルによって置き換えられていてもよい］、１，３−ジアルキル−イミダゾリウムカルボキシラート［上記において、それぞれのアルキル残基は、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、そして上記において、カルボキシラートは、アセタート、プロピオナート ブチラート、ピバロアート又はバレラートである］、１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン、１，１，２，３，３−ペンタメチルグアニジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン又は２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンであり；
そして
酸が、酢酸、２−クロロ酢酸、メトキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸若しくはピバル酸、又は前記の酸の少なくとも２つの混合物である、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩＩＩの化合物を、単離し、次いで酸と反応させる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
式ＶＩＩＩの化合物を、単離することなくインサイチュで製造し、次いで酸と反応させる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ：
【化７】
2012528114.tif 000035
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩を製造する方法であって、
【化８】
2012528114.tif 000036
［式中、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの定義とそれぞ
れ同様である］
ａ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂと処理して、式ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを提供することと；
ｂ）式ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを、塩基Ｃをルイス酸と組み合わせて使用することによって式Ｉの化合物に変換すること
を含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
塩基Ｂが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド又はテトラアルキルアンモニウムアセタート［上記において、それぞれのアルキル残基におけるアルキルは、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はデシルであり、そして上記において、１つ又は複数のアルキル残基はベンジルによって置き換えられていてもよい］、１，３−ジアルキル−イミダゾリウムカルボキシラート［上記において、それぞれのアルキル残基は、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、そして上記において、カルボキシラートは、アセタート、プロピオナート ブチラート、ピバロアート又はバレラートである］、１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン、１，１，２，３，３−ペンタメチルグアニジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン又は２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンであり；
塩基Ｃが、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン又はスパルテインであり；
そして
ルイス酸が、四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2）、塩化鉄（ＦｅＣｌ2及びＦｅＣｌ3）、鉄アセチルアセトナート（Ｆｅ［ａｃａｃ］2及びＦｅ［ａｃａｃ］3）、酢酸鉄（Ｆｅ［ＯＡｃ］2）及びＦｅ［ＯＡｃ］3）、二塩化マンガン（ＭｎＣｌ2）、二臭化マンガン（ＭｎＢｒ2）、酢酸マンガン（Ｍｎ［ＯＡｃ］2及びＭｎ［ＯＡｃ］3）、マンガンアセチルアセトナート（Ｍｎ［ａｃａｃ］3及びＭｎ［ａｃａｃ］2）、四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ4）、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、三塩化スカンジウム（ＳｃＣｌ3）、四塩化スズ（ＳｎＣｌ4）、ビスマストリフラート（Ｂｉ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、インジウムトリフラート（Ｉｎ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、及び三塩化セリウム（ＣｅＣｌ3）である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式ＶＩＩＩの化合物を、単離し、次いで塩基Ｃ及びルイス酸と反応させる、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
式ＶＩＩＩの化合物を、単離することなくインサイチュで製造し、次いで塩基Ｃ及びルイス酸と反応させる、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
請求項２、３及び５〜１２のいずれか１項に記載の方法において、
更に、反応混合物中に潜在的に残存している量の式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの未反応化合物を、塩基水溶液を用いるアルカリ加水分解によって、
それぞれ、
式ＩＶ：
【化９】
2012528114.tif 000037
の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−アリール−エタノン
又は式Ｖ：
【化１０】
2012528114.tif 000038
［式中、式ＩＶ及びＶの化合物において、Ｒ２は式Ｉ中の定義と同様である］
のその対応するナトリウム塩若しくはカリウム塩の形で再利用する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１４】
式ＶＩＩ：
【化１１】
2012528114.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩を製造する方法であって、
【化１２】
2012528114.tif 000040
［式中、式ＩＶの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩＩの定義とそれぞれ同様である］
塩基Ａの存在下で式ＩＶの化合物を式ＶＩの酸クロリドと反応させて、式ＶＩＩのエステルを提供することを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
式Ｖ：
【化１３】
2012528114.tif 000041
［式中、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2であり、
そして
Ｍは、Ｎａ又はＫである］
の化合物。
【請求項１６】
式ＶＩＩ：
【化１４】
2012528114.tif 000042
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩を製造する方法であって、
【化１５】
2012528114.tif 000043
［式中、式ＩＶの化合物において、Ｒ１及びＲ２は式ＶＩＩ中の定義とそれぞれ同様であり、そしてＭは、Ｎａ又はＫである］
塩基Ａの存在下で式Ｖの化合物を式ＶＩの酸クロリドと反応させて、式ＶＩＩのエステルを提供することを含んでなる、前記方法。
【請求項１７】
塩基Ａが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3であり、一実施態様では、塩基Ａは、好ましくは、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3である、請求項１４又は１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−アリール−エタノンをアシル化し、引き続いて塩基とプロトン酸又はルイス酸を併用してエステルを処理することによる２−アルキル−３−アロイル−５−ニトロベンゾフランの製造方法。この方法は、ドロネダロンの製造のために使用することができる。更に、ドロネダロンの製造のための新規な中間体が提供される。
【０００２】
この発明は、式Ｉの２−アルキル−３−アロイル−５−ニトロ−ベンゾフランを製造する化学的方法、及び薬剤の製造における中間体としてのその使用に関する。例えば、式Ｉ中でＲ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はＯＭｅである式Ｉの２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（＝式Ｉａの化合物）は、式ＩＩのＮ−（２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（ドロネダロン）の製造のためのキーとなる中間体である。
【化１】
2012528114.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
ドロネダロンは、不整脈の処置のための薬剤であり（特許文献１）、その製造のためのいくつかの従来技術方法が開示されている。こうした方法では、いくつかの中間体を介するステップワイズ手順が必要であり、そのうちの２つの例は、式ＩＩＩの２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランと式Ｉａの２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランである。
【化２】
2012528114.tif 000004
【０００４】
式ＩＩＩの中間体は、特許文献１、並びに非特許文献１中の記載によれば４−ニトロフェノールから、特許文献２又は及び３中の記載によればサリチルアルデヒドから多段階のプロセスによって製造されている。
【０００５】
式Ｉａの中間体は、特許文献４及びその中に記載されている他の引用文献中の記載の通り、塩化アニソイルと、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化溶媒中、触媒として四塩化スズ又は塩化鉄（ＩＩＩ）のような重金属のルイス酸を加え、フリーデル−クラフツベンゾイル化によって式ＩＩＩの中間体から製造するのが一般に行なわれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許５２２３５１０
【特許文献２】ＷＯ ０１２８９７４
【特許文献３】ＷＯ ０１２９０１９
【特許文献４】ＷＯ ２００７１４０９８９
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】H.R.Horton and D.E. Koshland, J.Methods in Enzymology, Vol. 11, 556，（1967）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
商業上入手可能な原料からか、又は、それ自身商業上入手可能な原料から容易に製造される、文献に既に記載されている化合物から出発して、単純であり、かつ環境的に適合性のある試薬及び溶媒を用いることによって式Ｉの２−アルキル−３−アロイル−５−ニトロ−ベンゾフランの新規な製造方法を提供し、生成物の総収率が高く、しかも十分な純度であることを可能にすることが、この発明の目的である。
【０００９】
この上述の目的は、４−メトキシアセトフェノン、４−ベンジルオキシアセトフェノン、４−クロロアセトフェノン、４−ブロモアセトフェノン、４−フルオロアセトフェノン、４−クロロニトロフェノール及び吉草酸クロリド（ペンタノイルクロリド）などの商業的に入手可能な化合物から出発するこの発明によって達成され、この発明の一局面では、この発明はドロネダロンに至る中間体を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、この発明の一局面は、方法１に従って式Ｉ：
【化３】
2012528114.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩を製造する方法に関し、
【００１１】
その方法は、スキーム１に示されているように、
【化４】
2012528114.tif 000006
［式中、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、式Ｉでの定義と同様である］
【００１２】
ａ）式ＩＶの２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−アリール−エタノンを塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドによってアシル化して、式ＶＩＩの新規なエステルを提供すること（工程１）と；
ｂ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂと処理して、式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンを提供すること（工程２）と；
ｃ）式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンを酸の中で加熱して、式Ｉの化合物を提供すること
（工程３）
を含んでなる、前記方法である。
【００１３】
一実施態様では、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の炭素原子を有するアルキル、例えば、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはｎ−ブチルであり、そしてＲ２は、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2（ジブチルアミノプロポキシ）、好ましくはメトキシ、Ｃｌ又はジブチルアミノプロポキシである、式Ｉの化合物は方法１に従って製造される。
【００１４】
好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はメトキシである式Ｉの化合物は、方法１に従って製造される。
【００１５】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はＣｌである、式Ｉの化合物は方法１に従って製造される。
【００１６】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はジブチルアミノプロポキシである、式Ｉの化合物は方法１に従って製造される。
【００１７】
この発明はまた、方法２に従って式Ｉ：
【化５】
2012528114.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩を製造する方法に関し、
【００１８】
その方法は、スキーム２に示されているように、
【化６】
2012528114.tif 000008
［式中、式ＩＶ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、式Ｉでの定義と同様である］
【００１９】
ａ）式ＩＶの２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−アリール−エタノンを、塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドによってアシル化して、式ＶＩＩの新規なエステルを提供すること（工程１）と；
ｂ）式ＶＩＩのエステルを、塩基Ｃをルイス酸と組み合わせて使用することによって式Ｉの化合物に変換すること（工程２）
を含んでなる、前記方法である。
【００２０】
一実施態様では、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の炭素原子を有するアルキル、例えば、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは、ｎ−ブチルであり、そしてＲ２は、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2（ジブチルアミノプロポキシ）、好ましくはメトキシ、Ｃｌ又はジブチルアミノプロポキシである、式Ｉの化合物は方法２に従って製造される。
【００２１】
好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はメトキシである、式Ｉの化合物は方法２に従って製造される。
【００２２】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はＣｌである、式Ｉの化合物は方法２に従って製造される。
【００２３】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はジブチルアミノプロポキシである、式Ｉの化合物は方法２に従って製造される。
【００２４】
加えて、方法１の工程２で製造される式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンは、同じ反応条件
のもとで方法２の反応工程２を行なうのにも同様に適している。それゆえ、本発明の更なる一実施態様は、方法１に従って工程１及び２をまず行なって、式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンを単離、又は非単離の形で供給し、次いで方法２の工程２に使用されている反応条件に付して式Ｉの化合物を製造することによって双方の方法を組み合わせることを提供することである。
【００２５】
それゆえ、この発明はまた、方法３に従って式Ｉ：
【化７】
2012528114.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩を製造する方法に関し、
【００２６】
その方法はスキーム３に示されているように、
【化８】
2012528114.tif 000010
［式中、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、式Ｉでの定義と同様である］
【００２７】
ａ）式ＩＶの２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−アリール−エタノンを、塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドによってアシル化して、式ＶＩＩの新規なエステルを提供すること（工程１）と；
ｂ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂと処理して、式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンを提供すること（工程２）と；
ｃ）式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンを、塩基Ｃをルイス酸と組み合わせて使用することによって式Ｉの化合物に変換すること（工程３）
を含んでなる、前記方法である。
【００２８】
一実施態様では、Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の炭素原子を有するアルキル、例えば、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはｎ−ブチルであり、そしてＲ２は、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2（ジブチルアミノプロポキシ）、好ましくはメトキシ、Ｃｌ又はジブチルアミノプロポキシである、式Ｉの化合物は方法３に従って製造される。
【００２９】
好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はメトキシである式Ｉの化合物は方法３に従って製造される。
【００３０】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はＣｌである、式Ｉの化合物は方法３に従って製造される。
【００３１】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はジブチルアミノプロポキシである、式Ｉの化合物は方法３に従って製造される。
【００３２】
式ＩＶの出発原料の製造は、文献（例えば、米国特許３６５７３５０、米国特許３５７７４４１、C. Majdik et al., Revistade Chimie 40 (6), 490-3 (1989) 及び 40 (8), 689-93 (1989) (Bukarest））に明確に記載されており、又はそれぞれ４−置換アセトフェノン誘導体、４−メトキシアセトフェノン、４−ベンジルオキシアセトフェノン、４−クロロアセトフェノン、４−ブロモアセトフェノン、４−フルオロアセトフェノン若しくは４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−アセトフェノンからその中に記載されている手順に従って行なうことができる。
【００３３】
式ＶＩの出発化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは文献中に記載されているプロセスに従うか、又はそれと同様な方法で製造することができ、そして当技術分野の当業者によく知られている。
【００３４】
下記に本発明のそれぞれの個別の方法工程をより詳細に述べる：
【００３５】
方法１、方法２及び方法３による工程１では、式ＩＶの化合物を式ＶＩの脂肪族酸クロリドを加えてエステル化することが記載されているが、このエステル化にはエステル化工程において遊離する酸を中和するのに塩基Ａが必要である。この目的には、ＨＣｌを中和するどんな塩基でもとりうるので、その性質が決定的に重要な意味を持つわけではないが、金属炭酸塩、金属水酸化物、金属アルコラート、第３級アミンなどを含んで少なくとも１当量(one equivalent)のこうした塩基が必要である。塩基Ａの例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3がある。一実施態様では、塩基Ａは好ましくはＮａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3である。
【００３６】
特別の実施態様では、工程１はスキーム４中で示されているように、まず式Ｖの結晶ナトリウム又はカリウム塩を得るために、上述の水酸化物又は炭酸塩（塩基Ａ*）の１つを用いて式ＩＶの化合物中の酸性ＯＨ部分を中和することを含む。
【００３７】
【化９】
2012528114.tif 000011
［式中、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2であり；
Ｍは、Ｎａ又はＫであり；
塩基Ａ*は、金属炭酸塩又は金属水酸化物、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3、好ましくは、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3である］。
【００３８】
式Ｖのナトリウム又はカリウム塩は、安定な貯蔵形態(stable storage form)として使用することができる。
【００３９】
例えば、式ＩＶのフェノールは、最少量の水に分散することができ、そして０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜５０℃でおよそ１塩基当量(one base equivalent)の上記の塩基Ａ*を用いて中和することができる。この結果生じる式Ｖのナトリウム又はカリウム塩は、それぞれ、例えば、沈殿によって単離することができ、そしてろ過し、その後乾燥することができる。あるいは、式Ｖの塩は、有機溶媒中、例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はアセトニトリル、好ましくはアセトン中、０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜５０℃、例えば、４０〜５０℃で水中の約１当量の前記塩基で中和することによって調製することができ、そして生成物を、例えば、溶媒を蒸発させることによって単離することができる。
【００４０】
本発明の一実施態様では、式ＶＩＩのフェノールエステルは、式ＩＶのフェノールを、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは、０℃〜２０℃で、塩基Ａを含む不活性有機溶媒中の１当量又はわずかな過剰量、例えば、１．０〜１．５当量の式ＶＩの酸クロリドと混和することによって得ることができ、該不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、メチル−イソブチルケトン、アセトニトリル、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルがある。式ＶＩＩの生成物は、当技術分野の当業者に知られている方法によって単離することができる。例えば、過剰の酸及び酸クロリドを希釈した塩基水溶液、例えば、ＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3で洗い流し、過剰の塩基を希釈した酸水溶液、例えば、ＨＣｌ、クエン酸又はＮａＨ2ＰＯ4、好ましくはＨＣｌで洗い流し、この有機相を、例えば、ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる手段による。
【００４１】
あるいは、式Ｖのそれぞれのナトリウム又はカリウム塩は、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは、−１０℃〜２０℃で、揮発性の不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、メチル−エチルケトン、メチル−イソブチルケトン、アセトニトリル、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、好ましくはアセトン中の式ＶＩの約１当量の酸クロリドと化合する(combined)ことができる。この反応溶液は、その後の工程２に直接付すことができ、又はこの生成物は沈殿した塩化ナトリウム若しくは塩化カリウムからろ過し、そして溶媒を蒸発させることによって単離することができる。
【００４２】
本明細書中で述べられている任意の手順によって、式ＶＩＩのエステルは次の反応工程２の場合に、実質的に定量的な収率、かつ十分な純度で得られる。
【００４３】
方法１及び方法３による工程２は、式ＶＩＩのエステルを溶媒中の又は無溶媒での塩基（塩基Ｂ）で処理し、式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンを生じさせることを含んでなる。この目的では、式ＶＩＩのエステルを、不活性有機溶媒、好ましくは最小量の不活性有機溶媒中に溶解又は懸濁して純粋な形態で、１当量又はわずかの過剰量、例えば、１．０〜２．０当量の塩基Ｂと処理するが、該不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、ジクロロメタン、メチル−イソブチルケトン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチル−イソブチルケトン、トルエン又は２−メチル−テトラヒドロフランがある。所望のプロセスを行なう塩基Ｂの例には、次の塩基が挙げられる：炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、水酸化テトラアルキルアンモニウム又は酢酸テトラアルキルアンモニウム［上記において、各アルキル残基中のアルキルは、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はデシルであり、そして上記において、１つ又は複数のアルキル残基は、ベンジルで置き換えられていてもよい］、１，３−ジアルキル−イミダゾリウムアルカノアート［上記において、各アルキル残基は、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり、そして上記において、アルカノアートは、アセタート、プロピオナート、ブチラート、ピバロアート(pivaloate)又はバレラートである］、１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（ＴＭＧ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（ｔ−Ｂｕ−ＴＭＧ）、１，１，２，３，３−ペンタメチル−グアニジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、又は２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）及び関連する非求核性ホスファゼン塩基(related non-nucleophilec phosphazene bases)のようなホスファゼン塩基。工程２に好ましい塩基Ｂは、炭酸カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸テトラメチルアンモニウム、１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（ＴＭＧ）、１，１，２，３，３−ペンタメチルグアニジン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（ｔ−Ｂｕ−ＴＭＧ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、例えば、リチウム���ス（トリメチルシリル）アミド、酢酸テトラメチルアンモニウム、１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（ＴＭＧ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（ｔ−Ｂｕ−ＴＭＧ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の群より選択される。プロセス工程１の反応の場合の温度は、−５０℃〜５０℃、好ましくは、−１０℃〜４０℃でありうる。
【００４４】
工程２の反応時間は、当業者が精通しているように変動し、このプロセスの場合に選択される塩基、溶媒そして温度に左右される。塩基としてＴＭＧ、ＤＢＵ又はｔ−Ｂｕ−ＴＭＧを用いるときの通例の反応時間は、反応温度が−４０℃〜＋３０℃、例えば、５℃〜２５℃の範囲である場合には、数時間〜１分の範囲である。加えて、混合物を次の反応工程に付す前に反応をモニタリングすることによって、例えば、逆相高圧液体クロマトグラフィー技術（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いることによって、反応ターンオーバーを制御することが推奨される。この反応工程における高ターンオーバー率は、乾燥溶媒及び塩基を用いている際に達成される。そうしないと溶媒又は塩基中の残存している水はエステルの加水分解の誘因となりえ、その結果式ＩＶのそれぞれの先駆体化合物の形成の原因になりうる。式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンは、例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離することができ、そしてその構造は核磁気共鳴スペクトル法などの分光法によって検証することができる。式ＶＩＩＩの化合物は、このようにして単離されるか、または任意の他の手段によって製造されるという条件で、方法１または３による次の工程３に付すことができる。
【００４５】
式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンは、単離し次いで次の工程３（方法１又は３）に供給してもよいし、又は単離せずにインサイチュで調製し、そして直接次の工程３（方法１又は３）中で使用してもよい。好ましくは、この中間体ＶＩＩＩは単離せずに、直接方法１または３による次の工程３に付す。
【００４６】
方法１による工程３は、式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンを酸で処理することを含む。
【００４７】
本発明の一実施態様は、工程２から得られた反応混合物をとり、そして式Ｉの所望の化合物に変換することできる酸を含む予め加熱した反応フラスコにこれを移すが、これには限定されない。それゆえ、式ＶＩＩＩの化合物は、工程２において使用された不活性有機溶媒にそれまでに溶解するか、あるいは不活性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、メチル−イソブチルケトン、トルエン又は２−メチル−テトラヒドロフラン中に溶解することができる。この変換を行なうのに適している酸の例には、酢酸、２−クロロ酢酸、メトキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸又はピバル酸が、好ましくは、酢酸又はメトキシ酢酸が挙げられる。この酸は、過剰に用いられ、こうした酸の１つ又はこうした酸の少なくとも２つの混合物が、通例、２〜１０当量、例えば、３．０〜９．０当量用いられる。反応温度は、反応工程で使用される溶媒及び酸とは無関係に、２０℃〜１８０℃、好ましくは、３０℃〜１１０℃の範囲である。反応時間は、反応温度及び使用される酸や溶媒とは無関係に、２０分から４８時間の範囲である。通例、反応時間は、酢酸又はメトキシ酢酸を用いる時には、５０℃〜１１０℃、例えば、７５℃〜８５℃の反応温度内では１時間〜２１時間の範囲である。この反応ターンオーバーは、式Ｉの生成物を単離する前、式ＶＩＩＩの１，３-ジケトンがすべて消費されるまで、例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣによってモニタリングすることができる。
【００４８】
方法２による工程２は、エステルＶＩＩをルイス酸の存在下で塩基Ｃと処理することを含んでなる。所望の反応を行なう塩基Ｃの例には、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン又はスパルテインが、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。所望の反応を行なうルイス酸の例には、四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2）、塩化鉄（ＦｅＣｌ2及びＦｅＣｌ3）、鉄アセチルアセトナート（Ｆｅ［ａｃａｃ］2及びＦｅ［ａｃａｃ］3）、酢酸鉄（Ｆｅ［ＯＡｃ］2）及びＦｅ［ＯＡｃ］3）、二塩化マンガン（ＭｎＣｌ2）、二臭化マンガン（ＭｎＢｒ2）、酢酸マンガン（Ｍｎ［ＯＡｃ］2及びＭｎ［ＯＡｃ］3）、マンガンアセチルアセトナート（Ｍｎ［ａｃａｃ］3及びＭｎ［ａｃａｃ］2）、四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ4）、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、三塩化スカンジウム（ＳｃＣｌ3）、四塩化スズ（ＳｎＣｌ4）、ビスマストリフラート（Ｂｉ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、インジウムトリフラート（Ｉｎ［ＯＳＯ2ＣＦ3］3）、及び三塩化セリウム（ＣｅＣｌ3）が、好ましくは、四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）、塩化鉄（ＦｅＣｌ2及びＦｅＣｌ3）、二塩化マンガン（ＭｎＣｌ2）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ4）及び四塩化スズ（ＳｎＣｌ4）が挙げられる。より好ましいルイス酸は、ＦｅＣｌ3、ＴｉＣｌ4、ＭｎＣｌ2、ＡｌＣｌ3及びＺｎＣｌ2である。
【００４９】
便宜上、この反応は通例、不活性溶媒中で行なわれるが、いくつかの場合にはまた、溶媒なしで反応を行なうことも可能である。反応が行なわれうる不活性溶媒の例には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、１，２−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン及びトリフルオロメチルベンゼンが、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル及びトルエンが挙げられる。
【００５０】
化学量論は広範囲に変化しえ、そして反応比率、生成物収量及び純度に影響を及ぼすであろう。例えば、約０．００１〜１．５モル当量の選択されたルイス酸及び０．９〜３．０モル当量の選択された塩基が使用され得、好ましくは０．０１〜１．２当量の選択されたルイス酸及び１．０〜２．０モル当量の選択された塩基が使用されうる。当技術分野の当業者が知っているように、反応比率及び生成物収量及び純度は、使用される塩基及びルイス酸並びに使用される反応温度及び溶媒の関数である。この反応温度は、−８０℃〜１４０℃まで広範囲に変化しうる。ＴｉＣｌ4及びトリエチルアミンを用いる反応を行なう際には、使用される溶媒とは無関係に、温度は−２０℃〜＋９０℃、好ましくは３０℃〜７０℃、より好ましくは３５℃〜４０℃の範囲である。ＦｅＣｌ3及びトリ−ｎ−ブチルアミンを用いる反応を行なう際には、温度は使用される溶媒とは無関係に、６０℃〜＋１４０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃、より好ましくは１００℃〜１１０℃の範囲である。
【００５１】
方法３による工程３は、ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを、方法２による工程２の場合に述べられているのと同じ反応条件のもとでルイス酸の存在下で塩基Ｃと処理することを含んでなる。
【００５２】
方法１、２又は３によって得られる式Ｉの化合物は、当技術分野の当業者に知られている方法を用いて単離することができる。こうした手順には、この反応混合物を水溶性ワークアップ（aqueous work-up）すること、又はこの反応混合物をクロマトグラフィー処理することが含まれうる。クロマトグラフィー技術は、有用であり、加水分解によってある種の式ＩＶの化合物を形成することになる場合には特に有用である。簡便なワークアップ手順の例には、例えば、この反応混合物から酸を蒸留させること、及び過剰の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液を添加することによって過剰の酸を取り除くことが必要である。いくつかの例では、この手順は、式ＩＶの化合物のある種の前駆体を、反応の間に加水分解によって形成される場合に、結晶ナトリウム塩又はカリウム塩Ｖの形で良好な収量及び純度で回収することを可能にする。式Ｉの所望の生成物は、反応混合物から、例えば、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、酢酸エチル、メチル−イソブチルケトン、ベンゼン又は酢酸イソブチル、好ましくはジクロロメタン又はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのような水非混和性溶媒を用いて標準的な抽出によって抽出することができる。この生成物を含有する有機相の標準的な水溶性ワークアップ手順、引き続いてその溶媒の貧溶媒への置き換え、又は当技術分野の当業者に知られている任意の技術の使用によって、式Ｉの化合物の結晶化が可能になる。あるいは、この所望の生成物は、クロマトグラフィー精製によって得ることができる。
【００５３】
反応混合物中の、潜在的に残存する量の式ＶＩＩ及び／又はＶＩＩＩの未反応化合物は、塩基水溶液でアルカリ加水分解、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）又は水酸化カリウム（ＫＯＨ）によって、それぞれ、式ＩＶ：
【化１０】
2012528114.tif 000012
の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−アリール−エタノン、又は対応する式Ｖ：
【化１１】
2012528114.tif 000013
［式中、式ＩＶ及びＶの化合物において、Ｒ２は式Ｉ中の定義と同様である］のナトリウム塩又はカリウム塩の形で再利用することができる。
【００５４】
Ｒ２が３−［ジブチルアミノ］−プロポキシと定義される場合には、ドロネダロンのフェニル環のパラ位の特定の側鎖は、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物にそれまでに組み込まれている。Ｒ２が上記に言及されているものとして定義されており、しかし３−［ジブチルアミノ］−プロポキシでないときには、その他のパラ置換基Ｒ２は、一連の合成の後期ステージで切断されるように指定されている保護基を含んでいるか、あるいはそれらはベンゼン核を活性化し、ドロネダロンの合成の後期の工程において求核置換によって３−［ジブチルアミノ］−プロポキシ基の導入を可能にする適切な脱離基を表している。
【００５５】
すなわち、Ｒ２が、ＯＭｅ又はＯＣＨ2Ｃ6Ｈであるモイエティは、例えば、P. J. Kocienski, Protecting groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994によるテキストブック中に記載されているように文献中で周知である方法に従って、脱アルキルによって切断されるように指定されている。それに記載されている任意の切断方法によって結合していないヒドロキシル官能基として遊離された後、ドロネダロンの３−［ジブチルアミノ］−プロポキシ側鎖は、ＷＯ ０２４８０７８中に記載されているのと類似の方法で塩基の存在下で１−ジブチルアミノ−３−クロロプロパンを用いてアルキル化することによって導入することができる。一方、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒと定義されているモイエティは、それぞれのハロゲン化物を塩基の存在下で１−ジブチルアミノ−３−ヒドロキシプロパンと求核置換することによって置き換えられる。こうした置換を達成する１つの典型的な手順は、Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (23), 6209-6219 (2004)中に述べられている。
【００５６】
本発明は更に、式ＶＩＩ：
【化１２】
2012528114.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩に関する。
【００５７】
本発明の別の局面は、式Ｉ：
【化１３】
2012528114.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩の製造方法であって、スキーム５に示されているように、
【化１４】
2012528114.tif 000016
［式中、式ＶＩＩの化合物のＲ１及びＲ２は、式Ｉ中の定義とそれぞれ同様である］
式ＶＩＩの化合物又はその塩を塩基Ｃ及びルイス酸と反応させることを含んでなる、前記方法を対象とする。
【００５８】
このプロセスは上記に述べられている方法２の工程２に該当し、それゆえ上記に記載されているのと同じ反応条件を含んでなる。
【００５９】
本発明は更に、式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2012528114.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩に関する。
【００６０】
本発明の別の局面は、式Ｉ：
【化１６】
2012528114.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩の製造方法であって、スキーム６に示されているように、
【化１７】
2012528114.tif 000019
［式中、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉ中の定義とそれぞれ同様である］
ａ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂで処理して、式ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを提供することと；
ｂ）式ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを酸の中で加熱して、式Ｉの化合物を提供することを含んでなる、前記方法を対象とする。
【００６１】
このプロセスは、上記に述べられている方法１の工程２及び３に該当し、それゆえ上記に記載されているのと同じ反応条件を含んでなる。
【００６２】
本発明の別の局面は、式Ｉ：
【化１８】
2012528114.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩の製造方法であって、スキーム７に示されているように、
【化１９】
2012528114.tif 000021
［式中、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉ中の定義とそれぞれ同様である］
ａ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂで処理して、式ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを提供することと；
ｂ）式ＶＩＩＩの１，３−ジケトンを、塩基Ｃをルイス酸と組み合わせて使用することによって式Ｉの化合物に変換させること
を含んでなる、前記方法を対象とする。
【００６３】
このプロセスは、上記に述べられている方法３の工程２及び３に該当し、それゆえ上記に記載されているのと同じ反応条件を含んでなる。
【００６４】
本発明の別の局面は、式ＶＩＩ：
【化２０】
2012528114.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩の製造方法であって、スキーム８に示されているように、
【化２１】
2012528114.tif 000023
［式中、式ＩＶの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩＩ中の定義とそれぞれ同様である］
式ＩＶの化合物を、塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドと反応させて、式ＶＩＩのエステルを提供すること含んでなる、前記方法を対象とする。
【００６５】
このプロセスは、上記に述べられている方法１、２及び３による工程１に該当し、それゆえ上記に記載されているのと同じ反応条件を含んでなる。
【００６６】
本発明は更に、式Ｖ：
【化２２】
2012528114.tif 000024
［式中、
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2であり、
そして
Ｍは、Ｎａ又はＫである］
の化合物に関する。
【００６７】
本発明の別の局面は、式ＶＩＩ：
【化２３】
2012528114.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ２は、メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2である］
の化合物及びその塩の製造方法であって、スキーム９に示されているように、
【化２４】
2012528114.tif 000026
［式中、式ＩＶの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩＩ中の定義と同様であり、そしてＭは、Ｎａ又はＫである］
式Ｖの化合物を塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドと反応させて、式ＶＩＩのエステルを提供することを含んでなる、前記方法を対象とする。
【００６８】
このプロセスの反応条件はまた、上記で方法１、２又は３による工程１の場合の反応条件中で述べられている。
【００６９】
一実施態様では、式Ｉ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物におけるＲ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２個の炭素原子を有するアルキル、例えば、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはｎ−ブチルである。
【００７０】
別の実施態様では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物におけるＲ２は、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2（ジブチルアミノプロポキシ）であり、好ましくはメトキシ、Ｃｌ又はジブチルアミノプロポキシである。
【００７１】
好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はメトキシである、式Ｉの化合物は上記に述べられているプロセスによって製造される。
【００７２】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はＣｌである、式Ｉの化合物は上記に述べられているプロセスによって製造される。
【００７３】
好ましい実施態様では、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２はジブチルアミノプロポキシである、式Ｉの化合物は上記に述べられているプロセスによって製造される。
【００７４】
式Ｉ及びＩＶ〜ＶＩＩＩの化合物において、任意の基、置換基、環員(ring members)、数又はその他の特徴［例えば、アルキル基（複数）など］が、数回出現する場合には、それらはすべて、互いに独立して任意の表示されている意味を有することができ、そしてそれぞれの場合に、同一であるか、又は互いに異なっていることができる。
【００７５】
式Ｉ及びＩＶ〜ＶＩＩＩの化合物が、１つ又は複数の不斉中心を含む場合には、別途掲載されていない限り、それらはそれぞれ独立して、Ｓ又はＲ立体配置を有することができる。式Ｉ及びＩＶ〜ＶＩＩＩの化合物は、それらをより精密に定義していない場合であっても、光学異性体、ジアスレテオマー、ラセミ体又はそのすべての比率の混合物の形態で、並びにすべてのありうる互変異性体形態で存在することができる。
【００７６】
例えば、式Ｖの化合物はまた、互変異性体（ケトまたはエノール型）として、又は互変異性体構造：
【化２５】
2012528114.tif 000027
の混合物として存在することもできる。
【００７７】
この発明では、式Ｉ及びＩＶ〜ＶＩＩＩの化合物は、式Ｉ及びＩＶ〜ＶＩＩＩのすべての誘導体、例えば、水和物及びアルコール付加物などの溶媒和物の形態で使用することができる。本発明は同様に、式Ｉ及びＩＶ〜ＶＩＩＩの化合物の結晶改変体（crystal modifications）をすべて包含する。
【００７８】
上述の式Ｉ、ＩＶ及びＶＩ〜ＶＩＩＩの上記に述べられた化合物は、それらの塩の形態で、又は塩ではない形態(salt free form)で、本発明によるプロセスにおいて使用することができ、及び／又はそれらの塩の形態で、又は塩ではない形態で、単離することができる。塩は慣例的な方法によって、例えば、溶媒中の酸又は塩基と反応させることによるか、又は他の塩から陰イオン交換又は陽イオン交換によって得ることができる。有用な酸付加塩には、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩及び臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩及びパモ酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩がある。式Ｉ、ＩＶ及びＶＩ〜ＶＩＩＩの化合物が、酸基を含んでいる場合には、それらは、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩として、あるいはアンモニウム塩として、例えば、アンモニア又は有機アミン又はアミノ酸との塩として塩基との塩を形成することができる。それらはまた、双性イオンとして存在することができる。活性成分を製造する場合には、生理学的に許容される塩及び製薬学的に許容される塩が優先される。
【００７９】
アルキルラジカルは、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルがある。好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｎ−ブチルであり、ｎ−ブチルが最も好ましい。
【００８０】
シクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。このシクロアルキルラジカルはまた、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルのように分岐して存在していてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
略語：
ｃａ．            約
ＤＢＵ            １，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
ｈ                時間
ｉ．ｖａｃ．      真空中
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグフラフィー−質量分析
Ｍｅ              メチル
ＭＩＢＫ          メチル−イソブチルケトン
ＭＴＢＥ          メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＧ            １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
【実施例】
【００８２】
この発明を以下に続く実施例によってより詳細に述べる。こうした実施例は、本発明を説明するために明示されているが、その範囲を限定するものではない。この発明中で述べられているプロセスの各工程は、バッチ方式、又は連続的プロセスとして、又は半連続方式として処理することができ、本明細書の記載と比較して、より多量で大規模に実現可能でありうる。
【００８３】
ＮＭＲアサインメント（assignments）は、当技術分野の当業者によってなされる一次元1Ｈ ＮＭＲスペクトルの解析だけを基準にした説明のためである。スペクトルのより詳細な解析は、いくつかのＮＭＲピークのマイナーリアサインメント（minor reassignments）に至ることができ、該解析では全体のアサインメントが変化しないのは自明なことである。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、すべて、５００ＭＨｚ計器で記録し、シフトはＴＭＳと比較し（［ｐｐｍ］単位）、溶媒は、常にＤＭＳＯ−ｄ6である。
【００８４】
実施例１：２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンカリウム塩（式Ｖの化合物、Ｍ＝Ｋ、Ｒ２＝ＯＭｅ）
の合成
文献（米国特許３６５７３５０、米国特許３５７７４４１、C. Majdik et al., Revistade Chimie 40 (6), 490-3 (1989) 及び 40 (8), 689-93 (1989) (Bukarest）中に述べられている）の手順に従って製造した１０．０ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（式ＩＶの化合物，Ｒ２＝ＯＭｅ）を１００ｍｌのアセトン中に溶解し、そして２０ｍｌの蒸留水中の２．５３ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を加えて４０〜５０℃で１時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そして残存する黄色固体を真空中で乾燥すると、１１．３ｇ（９９．８％）の表題化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ 純度＞９８％（ＭＨ+２８７）。
1Ｈ ＮＭＲスペクトルによって、ケト及びエノール型の混合物の存在が検出された：
3.80, 3.78 (2s, OMe), 3.93 (s, CH2 ケト型), 5.97 (d, =CH エノール型)。
【００８５】
実施例２：２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（式ＶＩＩの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
４．２３ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の塩化バレロイル(valeroyl chloride)（式ＶＩの化合物，Ｒ１＝ｎ−ブチル）を、−１０℃〜２０℃で冷却しながら５０ｍｌの乾燥アセトン中の１１．３ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンカリウム塩（実施例１）の撹拌懸濁液に加えた。ＲＰ−ＨＰＬＣによってモニタリングすると、３０分後この反応が完結し、そしてこの混合物を、セライト層を通してろ過し、沈殿した塩化カリウムを取り除いた。この溶液を蒸発・乾固すると、９．２３ｇ（９８％）の黄色油状物が得られ、これを室温に放置しながらゆっくり結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6): 0.75 (t, 3H, CH3), 1.20, 1.45 (2 m, 4H, CH2CH2), 2.45 (t, 2H, CH2C=O エステル), 3.87 (s, 3H, OMe), 4.50 (s, 2H, CH2C=O ケトン), 7.07 及び 8.05
(2d, 4H, Ar-H), 7.47, 8.23, 8.35 (3 m, 3H, Ar-H)。
LC-MS: MH+ 372。
【００８６】
実施例３：２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオン（式ＶＩＩＩの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
【化２６】
2012528114.tif 000028
アルゴン雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ中の６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）のリチウムビス−（トリメチルシリル）−アミド（１．０Ｍ）の溶液を５〜１０℃で、１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した２．００ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）に加えた。２０分後、この反応をリン酸二水素カリウム水溶液バッファーでクエンチし、そして生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。この表題生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって未反応出発物質から分離した。この生成物を含んでいるフラクションをプールし、ＭＴＢＥ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒を蒸発させると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6): 0.82 (t, 3H, H-7), 1.25, 1.47 (2 m, 4H, H-5,6), 2,63 (m, 2H, H-4), 3.85 (s, 3H, H-8), 6.36 (s, 1H, H-2), 7.05 (2 m, 3H, Ar-H), 7.85 (m, 1H, Ar-H), 7.98, (m, 2H, Ar-H), 8.10 (m, 1H, Ar-H), 11.7 (s, 1H OH)。13C NMR (DMSO-d6): 193.396 (C-1), 58.155 (C-2), 204.245 (C-3), 41.699 (C-4), 25.207 (C-5), 21.384 (C-6), 13.592(C-7), 55.575 (C-8), 163.688 (C-9), 121.639 (C-13), 161.059 (C-14), 139.257 (C-17)。
LC-MS: MH+ 372。
【００８７】
実施例４：塩基Ｂとして１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）を用いる（方法１）、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
２ｍｌの乾燥トルエン中に溶解した２．００ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）を、冷却下１５〜２５℃で０．８１５ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）で処理した。約２０分間撹拌後、得られた濃橙赤色の油状物を７５〜８５℃で撹拌のもとで４．０ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）のメトキシ酢酸中に速やかに移した。この明黄色の溶液をこの温度で更に１０時間撹拌すると、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析が中間体である２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオン（実施例３）の消費が完結されたこと指示した。次いで２０ｍｌの水中の５．６ｇ（８５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（８５％ＫＯＨ）の高温溶液を、撹拌下、７０〜９０℃で加え、そしてこの撹拌をその温度で１５分間継続した。この混合物を氷浴中で冷却した後、撹拌下、５０ｍｌのＭＴＢＥを加え、そして回収した２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンカリウム塩（実施例１）をろ過によって分離し、水で洗浄し、そして乾燥した（収量０．５２ｇ，３０％；ＬＣ−ＭＳ−純度＞９９％）。ＭＴＢＥ相を１０ｍｌの０．１Ｎ ＫＯＨ水溶液で２回、１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この残留物を速やかに結晶化し、１．０９ｇの表題化合物を得た（５７％；回収された出発物質を基準にした収量 ８１％）。
1H NMR (DMSO-d6): 0.82 (t, 3H, CH3), 1.25 及び 1.68 (2 m, 4H, CH2CH2), 2.85 (t, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, OMe), 7.15 及び 7.85 (2d, 4H, Ar-H), 7.95 (m, 1H, Ar-H), 8.25 (m, 2H, Ar-H)。
ＬＣ−ＭＳによる純度＞９８％(MH+ 354)。
【００８８】
実施例５：塩基Ｂとして２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを用いる（方法１）、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル，Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
アルゴン雰囲気下で、２．９６ｇ（１７．２７ｍｍｏｌ，１．２当量）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを、４ｍｌの乾燥２−メチル−テトラヒドロフラン中に溶解した５．３０ｇ（１４．２７ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）に５〜１５℃で加えた。１５分後、濃橙赤色の油状物を撹拌下、７５〜８５℃で速やかに１０．４ｇ（１１４ｍｍｏｌ）のメトキシ酢酸中に移した。明黄色溶液をこの温度で更に１２時間撹拌すると、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析が中間体である１，３−ジケトン（実施例３）の消費の完結を明らかにした。次いで５０ｍｌの水中の１４ｇ（０．２０ｍｏｌ）の水酸化カリウム（８５％ＫＯＨ）の高温の溶液を、撹拌下、７０〜８０℃で加え、そして撹拌をこの温度で５分間継続した。この混合物を氷浴で室温まで冷却した後、１００ｍｌのＭＴＢＥを、撹拌下で加えた。ほんの少量の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンカリウム塩（実施例１）がろ過によって回収された（０．１ｇ，２％）。このＭＴＢＥ相を２０ｍｌの０．１Ｎ ＫＯＨ水溶液で２回、次いで２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発・乾固した。この残留物を速やかに結晶化すると、３．６ｇ（７１％）の表題化合物が生じた。
【００８９】
実施例６：塩基Ｂとして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる（方法１）、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル，Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
アルゴン雰囲気下で、０．６２ｇ（４．１ｍｍｏｌ，１．５当量）の１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を、７ｍｌの乾燥メチル−イソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中に溶解した１．０ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）に５〜１５℃で加えた。約１５分間撹拌後、濃橙赤色の油状物を、撹拌下、７５〜８５℃で速やかに５ｍｌの酢酸（８３ｍｏｌ）中に移した。この明黄色溶液をこの温度で更に２１時間撹拌すると、ＲＰ−ＨＰＬＣによって中間体である１，３−ジケトン（実施例３）の消費の完結が指示された。次いで１５ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、そして撹拌を７０〜８０℃で更に１０分間継続した。この混合物を室温まで冷却した後、この生成物を５０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。有機相を２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で２回、次いで２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発・乾固した。この残留物を速やかに結晶化すると、０．６５ｇ（６８％）の表題化合物が生じた。
【００９０】
実施例７：２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノンナトリウム塩（式Ｖの化合物、Ｍ＝Ｎａ、Ｒ２＝Ｃｌ）の合成
文献の手順（米国特許３６５７３５０；米国特許３５７７４４１；C. Majdik et al., Revistade Chimie 40 (6), 490-3 (1989) 及び 40 (8), 689-93 (1989) (Bukarest）中に述べられている）に従って製造した３．００ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノン（式ＩＶの化合物，Ｒ２＝Ｃｌ）を、１０ｍｌの乾燥アセトン中に溶解し、そして５ｍｌの蒸留水中の０．６１ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの溶液を加えて４０〜５０℃で１時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そして残存している黄色固体を真空中で乾燥すると、３．２ｇ（９９％）の表題化合物が生じた。
LC-MS: MH+ 291。
1Ｈ ＮＭＲスペクトルによって、ケト及びエノール型の混合物の存在が検出された：
4.20 (s, CH2 ケト型), 6.20 (d, =CH エノール型)。
【００９１】
実施例８：２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノン（式ＶＩＩの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝Ｃｌ）の合成
１．３２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の塩化バレロイル（式ＶＩの化合物，Ｒ１＝ｎ−ブチル）を、−１０℃〜２０℃で冷却しながら、２０ｍｌの乾燥アセトン中の３．２ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノンナトリウム塩（実施例７）の撹拌懸濁液に加えた。３０分後、この反応が完結し、このことをＲＰ−ＨＰＬＣによって確認し、そしてこの混合物を、セライト層を通してろ過して、塩化ナトリウムの沈殿を除去した。この溶液を蒸発・乾固すると３．８ｇ（９８％）の純生成物が黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 0.75 (t, 3H, CH3), 1.20, 1.45 (2 m, 4H, CH2CH2), 2.45 (t, 2H, CH2C=O エステル), 3.87 (s, 3H, OMe), 4.58 (s, 2H, CH2), 7.67 及び 8.08 (2d, 4H, Ar-H), 7.47, 8.23, 8.35 (3 m, 3H, Ar-H)。
LC-MS: MH+ 376。
【００９２】
実施例９：塩基Ｂとして２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを用いる（方法１）、２−ｎ−ブチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝Ｃｌ）の合成
アルゴン雰囲気下、５〜１５℃で、０．５５ｇ（３．２２ｍｏｌ，１．２当量）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチル−グアニジンを、４ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解した１．００ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノン（実施例８）に加えた。１５分後、濃橙赤色の油状物を、撹拌下、７５〜８５℃で、速やかに１．９４ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）のメトキシ酢酸中に移した。この明黄色溶液を、更にこの温度で終夜撹拌すると、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって中間体である１，３−ジケトン［式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１＝ｎ−ブチルであり、そしてＲ２＝Ｃｌである）；ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ+３７６］の変換の完結が確認された。次いで１５ｍｌ水中の２ｇのＫＯＨ溶液を、撹拌下、７０〜８０℃で加え、そして撹拌をこの温度で１０分間継続した。この混合物を室温まで冷却した後、この生成物を５０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。有機相を２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で２回、次いで２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この残留物を速やかに結晶化すると、０．６５ｇ（６８％）の表題化合物が生じた。
1H NMR (DMSO-d6): 0.80 (t, 3H, CH3), 1.25 及び 1.68 (2 m, 4H, CH2CH2), 2.83 (t, 2H, CH2), 7.68 及び 7.85 (2d, 4H, Ar-H), 7.96 (d, 1H, Ar-H), 8.28 (m, 2H, Ar-H)。
LC-MS: MH+ 358。
【００９３】
実施例１０：塩基Ｂとして２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを用いる（方法１）、２−ｎ−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝３−［ジブチルアミノ］−プロポキシ）の合成
ａ）４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−アセトフェノンを、J. Med. Chem., 12, 6209-6219, 2004に記載されている手順によって４−フルオロ−アセトフェノン、３−ジブチルアミノ−プロパノール及び水素化ナトリウムから製造した。次いでこのアセトフェノン誘導体を、文献（米国特許３６５７３５０；米国特許３５７７４４１； C. Majdik et al., Revistade Chimie 40 (6), 490-3 (1989) 及び 40 (8), 689-93 (1989) (Bukarest））中に記載されている手順に準じて２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）−エタノン（式ＩＶの化合物，Ｒ２＝３−［ジブチルアミノ］−プロポキシ）に変換した。引き続いて塩化バレロイル（式ＶＩの化合物，Ｒ１＝ｎ−ブチル）で実施例２の記載に準じてアシル化すると、２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）−エタノン（式ＶＩＩの化合物，Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝３−［ジブチルアミノ］−プロポキシ）が提供された。
【００９４】
ｂ）４ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解した１．６０ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）−エタノン（式ＶＩＩの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝３−［ジブチルアミノ］−プロポキシ）を、冷却下、１５〜２５℃で０．５７ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチル−グアニジンと処理した。１５分後、濃橙赤色の油状物を、撹拌下、７５〜８５℃で速やかに２．２１ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）のメトキシ酢酸中に移した。この明黄色溶液をこの温度で更に１２時間撹拌すると、中間体である２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）−１，３−ヘプタンジオン［式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１はｎ−ブチルであり、そしてＲ２は３−［ジブチルアミノ］−プロポキシである），ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ+５２７］の消費の完結がＲＰ−ＨＰＬＣ分析で確認された。次いで２０ｍｌの水中の３．１２ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（８５％ＫＯＨ）の高温の溶液を７０〜９０℃で撹拌下加え、そして撹拌を１０分間この温度で継続した。室温に冷却後この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を希ＮａＯＨ水溶液、リン酸二水素カリウム水溶液バッファー及び塩水で洗浄し、次いで蒸発
・乾固した。この残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いる迅速ろ過（quick filtration）によりシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．８０ｇ（５２％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 0.82 (3t, 9H, CH3), 1.20-1.40 (m, 10H, CH2), 1.68 (m, 2H, 2-ブチルCH2), 1.85 (m, 2H, OCH2CH2CH2N), 2.35 (m, 4H, CH2N), 2.53 (m, 2H, OCH2CH2CH2N), 2.84 (t, 2H, Ar-CH2), 4.13 (t, 2H OCH2), 7.08 及び7.80 (2d, 4H, Ar-H), 7.93  (m, 1H, Ar-H), 8.25 (m, 2H, Ar-H)。
LC-MS: MH+ 509。
【００９５】
実施例１１：四塩化チタンを用いる（方法２）、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル，Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン中の３０ｍｌ（３０ｍｍｏｌ，１．１当量）のＴｉＣｌ4（１Ｍ溶液）を、−１０℃〜０℃で、１５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解した１０．０ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）及び５．４５ｇ（５３．９ｍｍｏｌ，２当量）のトリエチルアミンに加えた。この混合物を３８〜３９℃で約２日間撹拌した後、この反応混合物を５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び５０ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。有機相を分離し、そして３０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液、３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この残留物を結晶化すると、９．４ｇ（９９％）の表題化合物が生じた。
【００９６】
実施例１２：塩化亜鉛を用いる（方法２）、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル，Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
アルゴン雰囲気下で、ジエチルエーテル中の１５．４ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ，１．１当量）のＺｎＣｌ2の１Ｍ溶液を、０〜１０℃で、１５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解した５．２１ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）及び２．１３ｇ（２１．０ｍｍｏｌ，１．５当量）のトリエチルアミンに加えた。この混合物を３８〜３９℃で約１６時間撹拌した後、この反応混合物を、５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び３０ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。有機相を分離し、そして２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて、４０℃で２０分間、次いで２０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて室温で、そして塩水を用いて十分に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この残留物を結晶化すると、３．５０ｇ（７１％）の表題化合物が生じた。
【００９７】
実施例１３：四塩化チタンを用いる（方法２）、カリウム塩（実施例１）からの２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＯＭｅ）のワン・ポット合成
０．２３ｇ（１．８９ｍｍｏｌ，１．１当量）の塩化バレロイル（式Ｖの化合物，Ｒ２＝ｎ−ブチル）を、室温で１０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．５６ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンカリウム塩（実施例１）の撹拌懸濁液に加えた。１４時間後、０．２１ｇ（２．０７ｍｍｏｌ，１．２当量）のトリエチルアミン、次いでジクロロメタン中の１．８９ｍｌのＴｉＣｌ4の１Ｍ溶液（１．８９ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。この混合物を４０℃で終夜撹拌した後、ＬＣ−ＭＳ分析によってほとんど変換が完結したことを確認した。この反応混合物を、１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び３０ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。有機相を分離し、そして２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて、４０℃で２０分間、次いで１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて室温で、そして塩水を用いて十分に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この残留物を結晶化し、０．４８ｇ（７
９％）の表題化合物を得た。
【００９８】
実施例１４：四塩化チタンを用いる（方法２）、２−ｎ−ブチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝Ｃｌ）の合成
アルゴン雰囲気下で、０．２８ｇ（２．１３ｍｏｌ，２当量）のジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタン中の１．３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ，１．２当量）のＴｉＣｌ4の１Ｍ溶液を、５ｍｌの乾燥１，２−ジクロロエタン中に溶解した０．４０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノン（実施例８）に−１５℃で加えた。この混合物を８０℃で４時間加熱した後、ＬＣ−ＭＳ分析によって変換の完結を確認した。この反応混合物を５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び３０ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。有機相を分離し、そして２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて、４０℃で２０分間、次いで１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて室温で、そして塩水を用いて十分に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この残留物を結晶化し、０．３４ｇ（８９％）の表題化合物を得た。
【００９９】
実施例１５：２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成（方法３）
アルゴン雰囲気下で、０．５６ｇ（３．２６ｍｍｏｌ，１．２当量）の２−ｔｅｒｔ．−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを、５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解した１．００ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）に５〜１５℃で加えた。２０分間撹拌した後、２０ｍｌの０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液及び５０ｍｌのＭＴＢＥを加えた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させると、粗２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオン（式ＶＩＩＩの化合物，Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＯＭｅ）が定量的に得られ、これを更にＲＰ−クロマトグラフィーによって精製すると、０．７ｇ（７０％）の純物質が生じた。この１，３−ジケトンを実施例１１中の記載と全く同様にして０．３８ｇのトリエチルアミン（３．８ｍｍｏｌ，２当量）及びジクロロメタン中の０．４４ｇのＴｉＣｌ4（２．２ｍｍｏｌ，１．２当量）と反応させると、０．６５ｇ（９８％（１，３−ジケトンを基準））の表題化合物が得られた。
【０１００】
実施例１６：塩基Ｂとしてテトラメチルアンモニウムアセタートを用いる（方法１）ことによる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
アルゴン雰囲気下で、１．６０ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）及び０．８０ｇ（５．４１ｍｍｏｌ；１．２５当量）のテトラメチルアンモニウムアセタート（９０％ 工業銘柄）を室温で２時間撹拌した。この濃橙赤色の溶液を、撹拌下、８５℃で速やかに５．０ｇ（８３ｍｍｏｌ）の酢酸中に移した。明黄色溶液をこの温度で更に１４時間撹拌した。この混合物を蒸発させると黄色油状物になり、そして１０ｍｌの水中の３．０ｇ（４５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（８５％ＫＯＨ）の高温の溶液で１５分間処理した。３０ｍｌのＭＴＢＥ及び２０ｍｌの冷却水で希釈した後、沈殿した２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンカリウム塩（実施例１）をろ過により回収した（収量０．３０ｇ，２１％）。このＭＴＢＥ相を１０ｍｌの０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で２回、次いで１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発・乾固した。この残留物をメタノールから結晶化すると、０．８０ｇの表題化合物（収量５３％及び回収された出発物質を基準にすると収量６７％）が得られた。
【０１０１】
実施例１７：塩化アルミニウムを用いる（方法２）ことによる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
アルゴン雰囲気下で、４ｍｌの乾燥１，２−ジクロロエタン中の０．５１ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）、０．４４ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）及び０．４１ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、９０℃で４８時間撹拌した。この混合物を５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び１０ｍｌのＭＴＢＥ中に加え、有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させると、表題化合物が黄色油状物として得られ（収量０．４５ｇ，９３％）、これを速やかに結晶化した。
【０１０２】
実施例１８：塩基Ｂとして１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムバレラート(valerate)又は１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムアセタートを用いる（方法１）ことによる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
バレラート塩は、酢酸の代わりに吉草酸を用いて特許文献ＷＯ ２００６０２１３０４中の実施例１及び６に記載されている手順に準じて製造した。アルゴン雰囲気下で、３．００ｇ（８．０８ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）を、２．００ｇ（８．００ｍｍｏｌ）の１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムバレラートに７５℃で加えた。この溶液をこの温度で２時間撹拌した後、この混合物を３ｍｌの酢酸と結合させ、この温度で１時間撹拌し、室温に冷却し、そして１０ｍｌの水及び２０ｍｌのＭＴＢＥでクエンチした。有機相を１０ｍｌの水及び１０ｍｌの塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮・乾燥した。この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（溶離剤としてヘプタン／酢酸）、１．３６ｇ（４８％）の結晶の表題化合物が得られた。
【０１０３】
この反応はまた、実施例１８中に述べられているのと同じ反応条件のもとで、０．１４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の商業上入手可能な１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムアセタートと、０．１１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）を用いて行なった。粗反応混合物のＬＣ−ＭＳクロマトグラムを、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムバレラートとの反応から得られたクロマトグラムと比較することにより、双方の方法は同様な収量で標的化合物を供給するということが結論付けられた。
【０１０４】
実施例１９：三塩化鉄を用いる（方法２）ことによる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
ディーンスターク凝縮器（Dean-Stark condenser）を備えたフラスコに、２０ｍｌの乾燥トルエン、２．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ，２当量）のトリ−ｎ−ブチルアミン、２．００ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）及び０．０５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ，０．０５当量）の無水ＦｅＣｌ3を入れた。この混合物を、反応の間に一部のトルエンを除去する間ずっと還流温度に維持した。２．５時間後、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって出発化合物の表題化合物への定量的変換を確認した。この混合物を２０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び２０ｍｌのＭＴＢＥ中に加え、有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させると、表題化合物が得られた（収量：１．９０ｇ，９９％）。
【０１０５】
実施例２０：二塩化マンガンを用いる（方法２）ことによる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ｎ−ブチル、Ｒ２＝ＯＭｅ）の合成
ディーンスターク凝縮器を備えたフラスコに、２０ｍｌの乾燥トルエン、２．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ，２当量）のトリ−ｎ−ブチルアミン、２．００ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）及び０．０６ｇ（０．４７ｍｍｏｌ，０．０４当量）の無水ＭｎＣｌ2を入れた。この混合物を、反応の間に一部のトルエンを除去する間ずっと還流温度に維持した。２．５時間後、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって出発化合物の表題化合物への定量的変換を確認した。この混合物を２０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び２０ｍｌのＭＴＢＥ中に加え、有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させると、表題化合物が得られた（収量：１．９０ｇ，９９％）。
【国際調査報告】
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