(57)【要約】本発明は、神経炎症性疾患または障害の治療または予防のための化合物であって、下記の式（Ｉａ）  【化１】2012528120.tif 000017（式中、ｎは２〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択される置換基を表すか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される置換基を表す）で表される化合物、または、薬学的に許容されるその塩（ただし、５−フルオロトリプタミンは除外する）に関する。また、ミエロペルオキシダーゼ酵素活性を阻害する方法及び薬学的組成物、低密度リポタンパク質酸化を阻害する方法に関する。【選択図】図２
2012528120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経炎症性疾患または障害の治療または予防のための化合物であって、下記の式（Ｉａ）
【化１】
2012528120.tif 000016
（式中、ｎは２〜１０の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択される置換基を表すか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し、
Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される置換基を表す）
で表される化合物、または、薬学的に許容されるその塩（ただし、５−フルオロトリプタミンは除外する）。
【請求項２】
ｎが２〜６の整数である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し、Ｒ１及びＲ２が独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表すか、または、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン及びアゾカンからなる群から選択される複素環を形成する
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し、Ｒ１及びＲ２が独立に、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表すか、または、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン及びピペラジンからなる群から選択される複素環を形成する
請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、（３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、（５−フルオロ−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−［１Ｈ］−インドール、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール及び３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールオキサラートからなる群から選択される
請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
前記化合物が、ミエロペルオキシダーゼ酵素に対する０．２μＭ以下のＩＣ５０値を有する
請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
神経炎症性疾患または障害が、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、慢性肺疾患、関節に関係する慢性炎症症候群及びパーキンソン病からなる群から選択される
請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１ないし５のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、または、薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合状態で含む
ことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項９】
神経炎症性疾患または障害の治療または予防のために使用される
請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
神経炎症性疾患または障害が、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、慢性肺疾患、関節に関係する慢性炎症症候群及びパーキンソン病からなる群から選択される
請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
ミエロペルオキシダーゼ酵素活性を阻害する方法であって、
請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物をミエロペルオキシダーゼ酵素を含む媒体に添加する工程を有し、前記化合物をミエロペルオキシダーゼ酵素の活性を阻害するのに有効な濃度で添加する
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
ミエロペルオキシダーゼ酵素活性を阻害するための
請求項１ないし５のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症の治療のための方法であって、
治療有効量の請求項１ないし５のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物または治療有効量の請求項８に記載の薬学的組成物を、患者に投与する工程を有する
ことを特徴とする方法。
【請求項１４】
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）酸化を阻害するための方法であって、
低密度リポタンパク質及びミエロペルオキシダーゼ酵素を含む媒体中で、請求項１ないし５のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物と接触させる工程を有する
ことを特徴とする方法。
【請求項１５】
低密度リポタンパク質酸化を阻害するための
請求項１ないし５のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素ミエロペルオキシダーゼを阻害する化合物に関する。特に、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤としての３−アルキル−５−フルオロインドール誘導体及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、過酸化水素の還元を触媒するペルオキシダーゼスーパーファミリーに属するヘム含有酵素である。ペルオキシダーゼ酵素は、植物、真菌または動物に見出すことができる。動物ペルオキシダーゼのうち、ラクトペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、好酸球ペルオキシダーゼ及びミエロペルオキシダーゼが研究されている。ミエロペルオキシダーゼは、好中球の一次顆粒、及びそれほどではないが単球に存在する。ミエロペルオキシダーゼは、塩化物イオンと過酸化水素の存在下で次亜塩素酸（酸化作用物質）の合成を触媒する。第一の役割は、貪食時に病原体の排除を助けることである。
【０００３】
とは言え、急性の炎症状態が現われたとき、好中球は、いわゆる「循環ミエロペルオキシダーゼ」を放出する。アテローム性動脈硬化症の過程におけるミエロペルオキシダーゼの関与が研究されている。実際、この酵素は、アテローム性動脈硬化症の様々な段階において大きな影響を有するように思われ、その活性のいくつかのマーカー（例えば、３−クロロチロシン）がアテロームプレートにおいて強調されている。さらに、ミエロペルオキシダーゼの血漿含量によって、不安定狭心症を患う患者における心血管障害の出現が予測される。アテローム性動脈硬化症では、「循環」ミエロペルオキシダーゼは、生理的条件下でＬＤＬ（低密度リポタンパク質）のａｐｏＢ１００及びＨＤＬ（高密度リポタンパク質）のａｐｏＡＩを酸化する。
【０００４】
Ｋｌｅｂａｎｏｆｆは、様々な病理におけるミエロペルオキシダーゼの潜在的影響を開示した（非特許文献１）。それによれば、発癌において、酵素ミエロペルオキシダーゼは、ＤＮＡ塩基対を塩素化し、例えば、５−クロロ−２’−デオキシシトシン、５−クロロウラシルまたは８−クロロ−２’−デオキシグアノシンを生成させることができる。これらのミエロペルオキシダーゼ特異的マーカーをＤＮＡに組み込んで、突然変異生成を誘導し得る（非特許文献２〜４）。
【０００５】
ミエロペルオキシダーゼの別の関与は、糸球体腎炎におけるその酸化機能であり、これは、Ｓｔｅｎｖｉｎｋｅｌらによって精力的に研究されている（非特許文献５）。特発性肺線維症において、Ｃａｎｔｉｎら（非特許文献６）は、上皮細胞内に生じた損傷におけるミエロペルオキシダーゼの関与を証明した。中枢神経系に関して、Ｃｈｏｉら（非特許文献７）は、酵素ミエロペルオキシダーゼがパーキンソン病において大きな役割を果たすことを強調し、一方、Ｃｒａｗｆｏｒｄら（非特許文献８）は、アルツハイマー病について同じことを報告した。最近、ヒト−ＭＰＯマウスモデルにより、ミエロペルオキシダーゼが、アルツハイマー病における脳損傷で著しく蓄積することが示された（非特許文献９）。
【０００６】
特許文献１には、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤としてのチオキサンチン誘導体が開示されている。これらの誘導体は、酵素ミエロペルオキシダーゼの阻害が有益となる疾患または障害の治療に有用である。
【０００７】
Ｊａｎｔｓｃｈｋｏら（非特許文献１０）は、ＭＰＯの塩素化活性に適度に影響を及ぼす能力（０．７μＭよりも高いＩＣ５０）を有するインドールならびにトリプタミン誘導体（すなわち、５−フルオロトリプタミン及び５−クロロトリプタミン）を開示した。しかしながら、そのような化合物の治療的使用を達成するためには、その阻害特性を強く増強し、そのＩＣ５０値を劇的に減少させなければならない。
【０００８】
増強した阻害特性を有する新しいミエロペルオキシダーゼ阻害剤が必要とされている。ミエロペルオキシダーゼの阻害が有益となる疾患または障害の治療に好適な可能性がある新しい５−フルオロインドール誘導体が特に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第１４９９６１３号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋｌｅｂａｎｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．，Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ：ｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  ｆｏｅ，Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏ．，２００５，７７，５９８−６２５
【非特許文献２】Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｐｈａｇｏｃｙｔｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ５−ｃｈｌｏｒｏｃｙｔｏｓｉｎｅ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ＲＮＡ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，３３４４０−３３４４８
【非特許文献３】Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｂｙ  ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，４０４８６−４０４９６
【非特許文献４】Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ５−ｃｈｌｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｔｉｓｓｕｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，３０９６−３１０４
【非特許文献５】Ｍａｒｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ＥＳＲＤ−ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００４，１７，Ｓ７２−Ｓ７６
【非特許文献６】Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｘｉｄａｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８７，７９，１６６５−１６７３
【非特許文献７】Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｎｚｙｍｅ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｍｉｔｉｇａｔｅｓ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．２００５，２５，６５９４−６６００
【非特許文献８】Ｃｒａｗｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｇｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，１６７，４５６−４５９
【非特許文献９】Ｍａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｅｒｒａｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００９，２８４，３１５８−３１６９
【非特許文献１０】Ｊａｎｔｓｃｈｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｅｓｉｇｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，６９，１１４９−１１５７
【非特許文献１１】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  −  Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｄｅｓｉｇｎｓ」（Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８
【非特許文献１２】Ｖａｎ  Ａｎｔｗｅｒｐｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｅｎｚｙｍｅ，Ｔａｌａｎｔａ，２００８，７５（２），５０３−５１０
【非特許文献１３】Ｍｏｇｕｉｌｅｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｇｕｉｌｅｖｓｋｙ  Ｎ．，Ｚｏｕａｏｕｉ  Ｂｏｕｄｊｅｌｔｉａ  Ｚ．，Ｂａｂａｒ  Ｓ．，Ｄｅｌｒｅｅ  Ｐ．，Ｌｅｇｓｓｙｅｒ  Ｉ．，Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ  Ｙ．，Ｖａｎｈａｅｖｅｒｂｅｅｋ  Ｍ．，Ｄｕｃｏｂｕ  Ｊ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ＬＤＬ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｂｙ  ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｒｅａｃｔ  ｗｉｔｈ  ＡｐｏＢ−１００  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４，３２３，１２２３−１２２８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願人は驚くべきことに、新しい３−アルキル−５−フルオロインドール誘導体がミエロペルオキシダーゼに対する優れた阻害特性を示すことを見出した。
【００１２】
本発明の第１の態様では、神経炎症性疾患または障害の治療または予防のための化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。その化合物は、式（Ｉａ）
【００１３】
【化１】
2012528120.tif 000003
【００１４】
（式中、ｎは２〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びアミノアルキルからなる群から選択される置換基を表すか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルキル、及びアルキルアミノからなる群から選択される置換基を表す）の化合物または薬学的に許容されるその塩（ただし、５−フルオロトリプタミンは除外する）である。
【００１５】
本出願人は、本発明による３−アルキル−５−フルオロインドール誘導体がミエロペルオキシダーゼを強く阻害することを示した。本発明の化合物のＭＰＯに対する観察された低いＩＣ５０値のために、ＭＰＯ活性の減少が有益となる疾患におけるその治療的使用が可能になる。
さらに、本発明は、ミエロペルオキシダーゼ酵素活性を阻害するための方法も提供し、その方法は、本発明による化合物をその酵素を含む媒体に添加する工程を含み、本発明による化合物がその酵素の活性を阻害するのに有効な濃度で添加されることを特徴とする。
【００１６】
本発明のさらなる態様では、薬学的組成物を提供する。特に、その薬学的組成物は、治療有効量の本発明による化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合状態で含む。その薬学的組成物は、神経炎症性疾患または障害の治療または予防のために使用し得る。
【００１７】
別の態様では、本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、低密度リポタンパク質酸化を阻害するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明による化合物を調製するためのいくつかの化学合成経路を表す説明図
【図２】本発明の様々な化合物のミエロペルオキシダーゼ酵素に対する阻害能力（１／ＩＣ５０として表す）を示すグラフ
【図３】式（Ｉａ）の化合物の鎖長ｎの関数として阻害能力（１／ＩＣ５０として表す）を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において、「置換された」という用語が使用される場合は常に、表示された原子の通常の原子価を越えることなく、かつ置換によって、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度までの単離と、治療剤としての処方とに耐える程度に十分に頑健な化合物が得られるという条件で、「置換された」を用いた表現において表示された原子上の１以上の水素が、表示された基から選択されるもので置換されていることを意味する。置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノを含む基から選択され得るが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ２を指す。本明細書で使用される「シアノ」という用語は、基−ＣＮを指す。「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを指す。「アミド」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を指す。「カルボキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００２０】
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１以上の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。通常、本発明のアルキル基は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、また、置換されていてもよい。本明細書において炭素原子の後に下付き文字が使用される場合、その下付き文字は、名称が挙げられている基が含有していてもよい炭素原子の数を表す。したがって、例えば、Ｃ１−４アルキルとは、１〜４個の炭素原子のアルキルを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル、１，１，２−トリ−メチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−オクチル、３−オクチル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル、１−ノニル、２−ノニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−ヘキシル、１−デシル、２−デシル、４−デシル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルを指す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル、１，１，２−トリ−メチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルを指す。「Ｃ１−Ｃ２アルキル」という用語は、メチル、エチルを指す。
【００２１】
本明細書で使用される「４〜１０員の複素環」という用語は、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜１０員の複素環を指す。好ましくは、その複素環は、４〜８員の複素環、より好ましくは５〜６員の複素環である。好ましくは、その「複素環」は、５または６員の窒素複素環である。その「複素環」は、１以上の置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、アリールまたはハロゲン）で任意に置換することができる。その「複素環」は、別のヘテロ原子（例えば、硫黄、酸素、リンまたは窒素）をさらに含み得る。その「複素環」は芳香族であることができる。「４〜１０員の複素環」の非限定的な例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、メチルピペリジン、ピロール、インドール、イソインドール、ピリジン、トリアジナン、トリアジン、アゾシン、アザホスフィナン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジナン、チアジナン、アザホスフィニン、チアジン、またはオキサジンであり得る。本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の環（すなわち、フェニル）または、通常６〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つ環が芳香族である、縮合した（例えば、ナフチル）もしくは共有結合した複数の芳香族環を有する多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、テトラリニル、アズレニル、ナフタレニル、インデニル、アセナフテニル、フェナントリル、インダニル、ピレニルを含む。アリール環は、１以上の置換基で任意に置換することができる。
【００２２】
「アミノアルキル」という用語は、基−ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは独立に、水素またはアルキルまたは本明細書で定義したような置換されたアルキルを表す）を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記のようなアルキルである）を有するラジカルを指す。例えば、アルコキシは、Ｃ１−６アルコキシであり得る。好適なアルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、またはヘキシルオキシが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、または臭化物を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、環状アルキル基、すなわち、１つまたは２つの環状構造を有する一価の飽和または不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルとしては、単環基または二環基を含む、１〜２個の環を含有する全ての飽和炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基は、環の中に３個以上の炭素原子を含み得、通常、本発明によれば、３〜１０個の炭素原子を含む。本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。例えば、この用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、またはシクロデカンを含み得る。
【００２６】
「アルキルアミノ」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、１つまたは２つの、独立に選択され、かつ任意で置換されたアルキル基、シクロアルキル基に結合したアミノ基からなる基を指し、すなわち、アルキルアミノは、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）（式中、Ｒｅ及びＲｆが、各々独立に、水素、シクロアルキル、またはアルキルから選択される）を指す。アルキルアミノとしては、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ及びエチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ及びジエチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基）が挙げられる。好適なアルキルアミノ基の非限定的な例としては、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルメチルアミノ、ｉ−ブチルメチルアミノ、ｔ−ブチルメチルアミノ、エチル−ｎ−プロピルアミノ、エチル−ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、ｉ−ブチルエチルアミノ、ｔ−ブチルエチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−ブチルアミノ、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、エチルペンチルアミノ、エチルヘキシルアミノ、プロピルペンチルアミノ、プロピルヘキシルアミノなども挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「ＩＣ５０」という用語は、半最大阻害濃度を指す。ＩＣ５０は、インビトロで酵素を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度を表す。本発明との関連において、ＩＣ５０値は、ミエロペルオキシダーゼ酵素に対して決定された。
【００２８】
本明細書で使用される「ｎ単位」という用語は、基−（ＣＨＲ５）−を指す。したがって、本明細書で使用される「Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、置換基を表す」という用語は、各々の「ｎ単位」において、すなわち、各々の−（ＣＨＲ５）−基において、Ｒ５が、その化合物に含まれる他のまたは隣接する「ｎ単位」とは独立に、引用された置換基のうちの１つであり得ることを意味する。
【００２９】
第１の態様では、本発明は、神経炎症性障害の疾患または障害の治療または予防のための、式（Ｉａ）
【００３０】
【化２】
2012528120.tif 000004
【００３１】
（式中、ｎは２〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択される置換基を表すか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルキル、及びアルキルアミノからなる群から選択される置換基を表す）の化合物または薬学的に許容されるその塩（ただし、５−フルオロトリプタミンは除外する）に関する。
「５−フルオロトリプタミン」という用語はまた、ｎ＝２であり、Ｒ１、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が各々のｎ単位において水素である式（Ｉａ）の化合物を指す。化合物５−フルオロトリプタミンは、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−１−アミン；３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールと命名することもできる。
【００３２】
本発明はまた、神経炎症性疾患または障害の治療または予防のための医薬品の製造における式（Ｉａ）
【００３３】
【化３】
2012528120.tif 000005
【００３４】
（式中、ｎは２〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択される置換基を表すか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルキル、及びアルキルアミノからなる群から選択される置換基を表す）の化合物または薬学的に許容されるその塩（ただし、５−フルオロトリプタミンは除外する）の使用に関する。
【００３５】
ｎは２〜６の整数であり得る。したがって、ｎは、２、３、４、５もしくは６、または前述の値のいずれか２つの間の範囲の値であることができる。好ましくは、ｎは２〜４の整数であり得る。あるいは、ｎは２〜５の整数であり得る。
【００３６】
好ましい実施形態では、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し得る。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン及びアゾカンからなる群から選択される複素環を形成し得る。別の実施形態では、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し得、かつＲ１及びＲ２は独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン及びアゾカンからなる群から選択される複素環を形成し得る。
【００３７】
好ましい実施形態では、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得る。好ましくは、Ｒ５は、各々のｎ単位において水素である。別の好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン及びピペラジンからなる群から選択される複素環を形成し得る。Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得、かつＲ１及びＲ２は独立に、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン及びピペラジンからなる群から選択される複素環を形成し得る。Ｒ５は、各々のｎ単位において、水素であり得、かつＲ１及びＲ２は独立に、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジンを形成し得る。
【００３８】
好ましい実施形態では、その化合物は、式（ＩＩ）
【００３９】
【化４】
2012528120.tif 000006
【００４０】
の３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールであり得る。その式（ＩＩ）の化合物は、一般式（Ｉａ）（式中、ｎは３であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、かつＲ１及びＲ２は水素である）の化合物と等価である。
【００４１】
好ましい実施形態では、その化合物は、式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化５】
2012528120.tif 000007
【００４３】
の３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールであり得る。その式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｉａ）（式中、ｎは４であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、かつＲ１及びＲ２は水素である）の化合物と等価である。
【００４４】
好ましい実施形態では、その化合物は、式（ＩＶ）
【００４５】
【化６】
2012528120.tif 000008
【００４６】
の５−フルオロ−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−［１Ｈ］−インドールであり得る。その式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｉａ）（式中、ｎは２であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、かつＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジンを形成する）の化合物と等価である。
【００４７】
好ましい実施形態では、その化合物は、式（Ｖ）
【００４８】
【化７】
2012528120.tif 000009
【００４９】
のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールであり得る。その式（Ｖ）の化合物は、一般式（Ｉａ）（式中、ｎは２であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、かつＲ１及びＲ２はメチル基である）の化合物と等価である。
【００５０】
好ましい実施形態では、その化合物は、式（ＶＩ）
【００５１】
【化８】
2012528120.tif 000010
【００５２】
の３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールオキサラートであり得る。その式（ＶＩ）の化合物は、一般式（Ｉａ）（式中、ｎは５であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、かつＲ１及びＲ２は水素である）の化合物と等価である。
【００５３】
あるいは、化合物は、式（ＶＩＩ）
【００５４】
【化９】
2012528120.tif 000011
【００５５】
の３−（６−アミノヘキシル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールオキサラートであり得る。その式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（Ｉａ）（式中、ｎは６であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、かつＲ１及びＲ２は水素である）の化合物と等価である。
【００５６】
好ましい実施形態では、その化合物は、（３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール（３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール（５−フルオロ−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−［１Ｈ］−インドール（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール及び３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールオキサラートまたは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され得る。特に、その化合物は、（３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール（３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、（５−フルオロ−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−［１Ｈ］−インドール及び３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールオキサラートまたは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され得る。より特に、その化合物は、（３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールもしくは３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールオキサラートまたは薬学的に許容されるそれらの塩であり得る。
【００５７】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ミエロペルオキシダーゼ酵素に対する０．２μＭ以下、好ましくは０．１５μＭ未満、及びより好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０を有し得る。特に、本発明による化合物は、ミエロペルオキシダーゼ酵素に対する２５ｎＭよりも低いＩＣ５０を有し得る。
【００５８】
本発明の化合物は、塩、特に酸付加塩の形態であり得る。好適な塩としては、有機酸と無機酸の両方を用いて形成される塩が挙げられる。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容される塩であるが、薬学的に許容されない酸の塩が、本発明の化合物の調製及び精製に有用である場合もある。したがって、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、シュウ酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、アジピン酸、グリコール酸、アスパラギン酸、リンゴ酸、オレイン酸、ニコチン酸、サッカリン酸及びベンゼンスルホン酸から形成される塩が挙げられる。
【００５９】
式（Ｉａ）によって表される本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩について、酵素ミエロペルオキシダーゼの活性の調節が有益となる疾患または障害の治療または予防における使用が示される。特に、ミエロペルオキシダーゼ活性と疾患との関連は、神経炎症性疾患において立証されている。それゆえ、本発明の化合物について、特に、ヒトを含む哺乳動物における神経炎症性障害または疾患の治療における使用が示される。そのような疾患または障害は、当業者には明白である。
【００６０】
特に言及し得る障害または疾患としては、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及び卒中、ならびに他の炎症性疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、のうほう性線維症(Cystic Fibrosis)、特発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体損傷、肝線維症、敗血症、直腸炎、関節リウマチ、及び再灌流障害を伴う炎症）、脊髄損傷ならびに組織の損傷／瘢痕化／癒着／拒絶が挙げられる。肺癌も高いＭＰＯレベルと関連することが示唆されている。本化合物はまた、疼痛の治療において有用であると考えられる。
【００６１】
予防は、問題となっている疾患もしくは状態の発作を以前に経験したことがあるか、またはさもなければそのような疾患もしくは状態の危険性が高いと考えられている人の治療に特に適切であると考えられる。特定の疾患または状態を発症する危険性がある人としては、一般に、その疾患もしくは状態の家族歴がある人、または遺伝子検査もしくは遺伝子スクリーニングでその疾患もしくは障害を特に発症しやすいと特定された人が挙げられる。
【００６２】
特に、本発明の化合物は、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、慢性肺疾患、関節に関係している慢性炎症症候群またはパーキンソン病の治療において使用されるのに好適である。それゆえ、本発明は、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、慢性肺疾患、関節に関係している慢性炎症症候群またはパーキンソン病の治療のための医薬品の製造において使用される本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。したがって、本発明の化合物は、１以上の上述の疾患または障害に有用であり得る。特に、その化合物は、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患の治療に好適であり得る。その化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療において使用される医薬品の製造に使用され得る。
【００６３】
上述の治療適応症について、投与される投薬量は、当然、利用される化合物、投与様式及び所望される治療によって変わる。しかしながら、一般に、満足のいく結果は、化合物を１日当たり０．１〜２０００ｍｇの投薬量の固体形態で投与したときに得られ得る。
【００６４】
本発明はまた、ミエロペルオキシダーゼ酵素活性を阻害するための方法を提供し、その方法は、式（Ｉａ）の化合物（ただし、５−フルオロトリプタミンは除外する）を、そのミエロペルオキシダーゼ酵素を含む媒体に添加する工程を含み、その式（Ｉａ）の化合物がその酵素の活性を阻害するのに有効な濃度で添加されることを特徴とする。
そのミエロペルオキシダーゼ酵素を含むその媒体はリン酸緩衝液であり得る。その媒体のｐＨは７〜８、好ましくは７．２〜７．６であり得る。好ましくは、その媒体のｐＨは約７．４であり得る。酵素ミエロペルオキシダーゼの活性を阻害するのに有効な式（Ｉａ）の化合物の濃度は、０．２μＭ未満、好ましくは０．１５μＭ未満、より好ましくは２５ｎＭ未満であり得る。化合物の濃度は、そのような濃度が酵素活性の５０％を阻害するときに、酵素の活性を阻害するのに有効であると考えられる。
【００６５】
本発明の別の態様では、薬学的組成物を提供する。一実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩（ただし、５−フルオロトリプタミンは除外する）を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合状態で含む。「治療有効量」という用語は、特定の薬理学的応答（それを求めて、薬物がそのような治療を必要とするかなりの数の対象に投与される）をもたらす投薬量を指す。「治療有効量」は、例えば、患者の身体状態、患者の年齢及び疾患の重症度によって変わり得る。
【００６６】
その薬学的組成物は、一般式（Ｉａ）
【化１０】
2012528120.tif 000012
【００６７】
（式中、ｎは２〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択される置換基を表すか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の複素環を形成し、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される置換基を表す）の化合物または薬学的に許容されるその塩（ただし、５−フルオロトリプタミンは除外する）を含む。
【００６８】
好ましくは、その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、ｎは２〜６の整数であり得る）の化合物を含み得る。したがって、ｎは、２、３、４、５もしくは６、または前述の値のいずれか２つの間の範囲の値であることができる。好ましくは、ｎは２〜４の整数であり得る。あるいは、ｎは２〜５の整数であり得る。
【００６９】
別の実施形態では、その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し得る）の化合物を含み得る。別の実施形態では、その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン及びアゾカンからなる群から選択される複素環を形成し得る）の化合物を含み得る。その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し得、かつＲ１及びＲ２は独立に、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン及びアゾカンからなる群から選択される複素環を形成し得る）の化合物を含み得る。
【００７０】
好ましい実施形態では、その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得る）の化合物を含み得る。好ましくは、Ｒ５は、各々のｎ単位において、水素であり得る。別の好ましい実施形態では、その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン及びピペラジンからなる群から選択される複素環を形成し得る）の化合物を含み得る。その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ５は独立に、各々のｎ単位において、水素及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得、かつＲ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン及びピペラジンからなる群から選択される複素環を形成し得る）の化合物を含み得る。その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ５は、各々のｎ単位において、水素であり得、かつＲ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される置換基を表し得るか、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジンを形成し得る）の化合物を含み得る。
【００７１】
好ましい実施形態では、その薬学的組成物は、式（Ｉａ）（式中、その化合物は、上で定義したような（３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、（３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、（５−フルオロ−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−［１Ｈ］−インドール、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、及び３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールオキサラートからなる群から選択され得る）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得る。特に、その薬学的組成物は、（３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、（５−フルオロ−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−［１Ｈ］−インドール及び３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールオキサラートからなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得る。より特に、その薬学的組成物は、３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール及び３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールオキサラートからなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得る。
【００７２】
好ましい実施形態では、その薬学的組成物は、ミエロペルオキシダーゼ酵素に対する０．２μＭ以下、好ましくは０．１５μＭ未満、及びより好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する式（Ｉａ）の化合物を含み得る。特に、その薬学的組成物は、ミエロペルオキシダーゼ酵素に対する２５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式（Ｉａ）の化合物を含み得る。
【００７３】
式（Ｉａ）によって表されるその化合物、及び薬学的に許容されるその塩は、低いＩＣ５０値を有するので有用である。それゆえ、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、ＭＰＯ活性の減少が有益となる疾患において薬理学的活性を有するので有用である。
【００７４】
本薬学的組成物は、８０％未満及びより好ましくは５０％未満の式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み得る。そのような薬学的組成物の投与は、限定するものではないが、腸内（経口、舌下もしくは直腸を含む）、鼻腔内、吸入、静脈内、局所または他の非経口経路によるものであり得る。好適な薬学的処方物の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、非特許文献１１に記載されている。
【００７５】
その薬学的組成物は、上で定義したような神経炎症性疾患または障害の治療または予防に好適であり得る。好ましくは、その神経炎症性疾患または障害は、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、慢性肺疾患、関節に関係している慢性炎症症候群及びパーキンソン病からなる群から選択され得る。特に、その薬学的組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療に使用され得る。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、神経炎症性疾患または障害の治療または予防において使用される医薬品の製造のためのその薬学的組成物の使用に関する。神経炎症性疾患または障害は上で定義されている。特に、その薬学的組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療に使用される医薬品の製造に使用され得る。
【００７７】
本発明はまた、その方法が、治療有効量の本発明による化合物または治療有効量の本発明による薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法を提供する。
【００７８】
本発明の化合物はまた、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）酸化を阻害するのに好適である。これは実施例で示されている。本発明はまた、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）酸化を阻害するための方法を提供し、その方法は、その低密度リポタンパク質及びミエロペルオキシダーゼ酵素を含む媒体中で本発明による化合物を接触させる工程を含むことを特徴とする。その化合物は、その低密度リポタンパク質の酸化を阻害するのに有効な濃度で添加され得る。その低密度リポタンパク質の酸化を阻害するのに有効な濃度は、２０００ｎＭ未満であり得る。好ましくは、その濃度は、１０００ｎＭ以下であり得る。その媒体は、リン酸緩衝液であり得る。その緩衝液のｐＨは７〜８、好ましくは７．０〜７．５であり得る。
【実施例】
【００７９】
本発明は、以下の実施例によって説明され、限定されるものではない。
【００８０】
実験手順：
１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、２９３ＫにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００スペクトロメーターで記録した（周波数：１Ｈの場合は３００ＭＨｚ及び１３Ｃの場合は７５ＭＨｚ）。δは、ＴＭＳに対するｐｐｍで示し、結合定数はＨｚで表す。ＩＲ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＩＲ−４７０スペクトロメーターで行ない、ピークデータをｃｍ−１で示した。全ての反応の後に、蛍光表示器（２５４ｎｍ）を備えたＦｌｕｋａ  ＰＥＴ−ホイルシリカゲル６０ÅでＴＬＣを行ない、化合物をＵＶにより及びＶａｎ  Ｕｒｋ試薬（濃ＨＣｌとエタノール（１：１）の混合物中の１％ｗ／ｗパラ−ジメチルアミノベンズアルデヒド溶液）の噴霧により可視化した。ＥｃｈｏＣｈｒｏｍ  ＭＰシリカ６３−２００、６０Åを用いて、カラムクロマトグラフィーを行なった。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター及び低圧でのＥｄｗａｒｄｓ  ＲＶ３真空ポンプを用いて濃縮した。
【００８１】
化合物の合成：
本発明による式（Ｉａ）の３−アルキル−５−フルオロインドール誘導体を図１に示すような３−（ヒドロキシアルキル）−５−フルオロインドール誘導体（１０）から調製することができる。
化合物（１０）をメタンスルホニルクロリドと反応させると、当技術分野で公知の手順に従って、対応するメタンスルホナート化合物（１１）が得られた。次に、図１にまとめた３つの異なる化学合成経路を用いることができる。経路Ｐは、化合物（１１）をジオキサン中のアミンと１００℃で反応させて、化合物（１２）を得ることに対応する。この経路Ｐは、化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ及びＬを調製するために用いた（実施例３〜８及び１０）。経路Ｑは、化合物（１１）をジメチルスルホキシド中のＮａＮ３と反応させて、対応するアジド化合物（１３）を得、次に、それをパラジウム炭と反応させて、対応する１級アミン（１４）を得ることを表している。この経路Ｑは実施例１で用いた。経路Ｓは、化合物（１１）を水とジメチルアセトアミドの混合物中のＮａＣＮと反応させて、対応するニトリル化合物（１５）を得、次にそれをＫＯＨ及びｔＢｕ−ＯＨと反応させて、対応するアミド化合物（１６）を得ることに対応する。次に、この後者のアミド化合物（１６）をＬｉＡｌＨ４と反応させて、所望のアミン（１７）を得る。この経路Ｓは実施例２及び実施例９で用いた。
【００８２】
実施例１−化合物Ｂ−式（ＩＩ）：
３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、式（ＩＩ）または式（Ｉａ）（式中、ｎ＝３であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素である）の化合物。１０％パラジウム炭（５０ｍｇ）を１−アジド−３−（５−フルオロインドール−３−イル）プロパン−１（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に添加した。この懸濁液をＨ２（６０ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。セライトで濾過した後、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルに溶解させ、ＨＣｌ（０．１Ｎ）で抽出し、得られた溶液をエーテルで洗浄した。ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液を添加し（ｐＨ＝１０）、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、純粋な産物（白色固体、０．６６ｇ、８０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），２．８１（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３３．１，１２７．８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２３．３，１１６．１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１０．２（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０３．７（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），４２．１，３３．９６，２２．５６；ＩＲ（ＫＢｒ）３７６２，３６４８，３５７２，２６６０，２４７８，１６３４，６０８ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１１Ｈ１４ＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：１９３．１１３６、実測値：１９３．１１３６５、誤差：０．２６ｐｐｍ。
【００８３】
実施例２−化合物Ｃ−式（ＩＩＩ）：
３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールオキサラート、式（ＩＩＩ）または式（Ｉａ）（式中、ｎ＝４であり、Ｒ１、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素である）の化合物のシュウ酸塩。４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−アミド（７．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍのジオキサン（２５ｍＬ）溶液）を添加した。この懸濁液を１２時間還流し、反応を氷及び１５％ＫＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチした。この混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨＣｌ（０．１Ｍ）で抽出し、デカント後、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＫＯＨ（１Ｍ）を酸の層に添加し（ｐＨ＝１０）、これをジエチルエーテルで抽出した。溶媒をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、無水シュウ酸の飽和ジエチルエーテル溶液を滴加した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、４０℃で乾燥させると、白色固体（０．６ｇ、２６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ），１．５９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．６，１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３２．６，１２６．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２４．２，１１４．１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１０８．５（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０２．７（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），３９．３，２７．５，２６．２，２３．８；ＩＲ（ＫＢｒ）３６８６，３５７２，２４３２，２３５６，２１６６，１８６２，１６３４，１５５８，１０６４，８００ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１２Ｈ１６ＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２０７．１２９２、実測値：２０７．１２９２、誤差：０．００ｐｐｍ。
【００８４】
実施例３−化合物Ｄ−式（Ｖ）：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、式（Ｖ）または式（Ｉａ）（式中、ｎ＝２であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、Ｒ１及びＲ２はメチル基である）の化合物。３−（５−フルオロインドール−３−イル）エタノールメタンスルホナート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、添加漏斗に通して、１００℃のジメチルアミン（０．２６ｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）還流溶液に非常にゆっくりと添加した。添加し終わった後、反応媒体をこの温度で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させると、粗生成物が得られた。残渣をＨＣｌ（０．１Ｎ）に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＝１０）にした。混合物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させると、白色結晶（４００ｍｇ、５０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．３３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３２．５，１２７．５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２３．１，１１４．１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１０．１（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０３．２（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），５９．８，４５．１，２３．３；ＩＲ（ＫＢｒ）３７６２，３６４８，３５７２，２６６０，２４３２，２３５６，２１２８，１９３８，１５２０，１０６４，８７４，８００ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１２Ｈ１６ＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２０７．１２９２、実測値：２０７．１３０７、誤差：７．２４ｐｐｍ。
【００８５】
実施例４−化合物Ｅ−式（ＩＶ）：
５−フルオロ−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−［１Ｈ］−インドール、式（ＩＶ）または式（Ｉａ）（式中、ｎ＝２であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジンを形成する）の化合物。３−（５−フルオロインドール−３−イル）エタノールメタンスルホナート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、添加漏斗に通して、１００℃のピロリジン（２１，８ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）還流溶液に非常にゆっくりと添加した。添加し終わった後、反応媒体をこの温度で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させると、粗生成物が得られた。残渣をＨＣｌ（０．１Ｎ）に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＝１０）にした。混合物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、茶色の結晶が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３３．０，１２７．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２３．５，１１４．８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１０．４（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０３．８（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），５７．１５，５４．４，２５．２，２３．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３７６２，３６４８，３５７２，２６６０，２４３２，２３５６，２１２８，１９３８，１５２０，１０６４，８７４，８００ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１４Ｈ１８ＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２３３．１４４９、実測値：２３３．１４５２、誤差：１．３３ｐｐｍ。
【００８６】
実施例５−化合物Ｆ：
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、式（Ｉａ）（式中、ｎ＝２であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、Ｒ１及びＲ２はエチル基である）の化合物。３−（５−フルオロインドール−３−イル）エタノールメタンスルホナート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、添加漏斗に通して、１００℃のジエチルアミン（０．２６ｍｏｌ）ジオキサン（１５ｍＬ）還流溶液に非常にゆっくりと添加した。添加し終わった後、反応媒体をこの温度で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させると、粗生成物が得られた。残渣をＨＣｌ（０．１Ｎ）に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＝１０）にした。混合物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、純粋な産物（白色結晶、４５５ｍｇ、５０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３２．５，１２７．７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２３．０，１１４．７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１０．９．９（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０３．５（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），４６．７，２２．６，１１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３７６２，３６４８，３５７２，２６６０，２４３２，２３５６，２１２８，１９３８，１５２０，１０６４，８７４，８００ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１４Ｈ１９ＦＮ２（Ｍ＋）の計算値：２３４．１５２７、実測値：２３４．１５２８、誤差：０．３４ｐｐｍ。
【００８７】
実施例６−化合物Ｇ：
Ｎ−メチル−３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール酒石酸塩、式（Ｉａ）（式中、ｎ＝３であり、Ｒ５及びＲ２は水素であり、Ｒ１はメチル基である）の化合物。３−（５−フルオロインドール−３−イル）プロパノールメタンスルホナート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、添加漏斗に通して、１００℃のメチルアミン（０．２６ｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）還流溶液に非常にゆっくりと添加した。添加し終わった後、反応媒体をこの温度で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させると、粗生成物が得られた。残渣をＨＣｌ（０．１Ｎ）に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＝１０）にした。混合物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。この化合物を、以下の方法を用いて、酒石酸塩として単離した。エーテルを蒸発させた後、残渣をＤ−酒石酸（化合物２９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌの場合、酒石酸２５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍｌ）溶液とともに加熱した。この混合物を冷却し、固体を濾過し、乾燥させると、黄色の結晶（５４５ｍｇ、４０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３３．０，１２８．０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２３．２，１１６．５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１０．４（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０３．８（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），５２．０（ｓ），３６．６（ｓ），３０．３（ｓ），２２．９（ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３７６２，３６１０，３４５８，２６６０，２４７０，１９７６，１５５８，８３６，６４６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１２Ｈ１７ＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２０７．１２９２、実測値：２０７．１３、誤差：３．８６ｐｐｍ。
【００８８】
実施例７−化合物Ｈ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール酒石酸塩、式（Ｉａ）（式中、ｎ＝３であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素であり、Ｒ１及びＲ２はメチル基である）の化合物。３−（５−フルオロインドール−３−イル）プロパノールメタンスルホナート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、添加漏斗に通して、１００℃のジメチルアミン（０．２６ｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）還流溶液に非常にゆっくりと添加した。添加し終わった後、反応媒体をこの温度で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させると、粗生成物が得られた。残渣をＨＣｌ（０．１Ｎ）に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＝１０）にした。混合物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。この化合物を、以下の方法を用いて、酒石酸塩として単離した。エーテルを蒸発させた後、残渣を酒石酸の２−プロパノール溶液とともに加熱した。この混合物を冷却し、固体を濾過し、乾燥させると、白色結晶（７５５ｍｇ、５５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．４（ｓ），１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３２．５（ｓ），１２６．８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２４．２，１１３．５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１０８．５（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０２．５（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），７１．４（ｓ），５７．１（ｓ），４３．１（ｓ），２５．６（ｓ），２１．６（ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３７６２，３６４８，３５７２，２６６０，２４３２，２３５６，２１２８，１９３８，１５２０，１０６４，８７４，８００ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１３Ｈ１８ＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２２１．１４４９、実測値：２２１．１４５４９、誤差：２．６７ｐｐｍ。
【００８９】
実施例８−化合物Ｊ：
Ｎ−プロピル−３−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドール、式（Ｉａ）（式中、ｎ＝３であり、Ｒ５及びＲ２は水素であり、Ｒ１はプロピル基である）の化合物。３−（５−フルオロインドール−３−イル）プロパノールメタンスルホナート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、添加漏斗に通して、１００℃のプロピルアミン（０．２６ｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）還流溶液に非常にゆっくりと添加した。添加し終わった後、反応媒体をこの温度で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させると、粗生成物が得られた。残渣をＨＣｌ（０．１Ｎ）に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＝１０）にした。混合物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、茶色の固体（４９０ｍｇ、４７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ），７．１６（ｓ），６．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１’），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．４（ｄ，Ｊ＝２２９Ｈｚ），１３５．８（ｓ），１２７．３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２４．２（ｓ），１１４．８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１２．０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１０８．７（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ），１０２．９（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），５１．４（ｓ），４９．１（ｓ），３０．２（ｓ），２２．７（ｓ），２２．３（Ｃ−３），１１．８（ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３１４０，２９４０，１５５０，１５２０，１４９０，１４２０，１３６０，１２３０，１１９０，１１１０，９４０，８００ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１１４Ｈ１９ＦＮ２（Ｍ＋）の計算値：２３４．１５２７、実測値：２２３４．１５３、誤差：１．２８ｐｐｍ。
【００９０】
実施例９−化合物Ｋ：
３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールオキサラート、式（Ｉａ）（式中、ｎ＝５であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素である）の化合物。４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタンアミド（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍジオキサン溶液（２５ｍＬ））を添加した。この懸濁液を３時間還流し、反応を氷及び１５％ＫＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨＣｌ（０．１Ｍ）で抽出し、デカント後、水相をジエチルエーテルで洗浄した。ＫＯＨ（１Ｍ）を酸性層に添加し（ｐＨ１０）これをジエチルエーテルで抽出した。溶媒をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、無水シュウ酸の飽和ジエチルエーテル溶液を滴加した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させると、白色固体（０．７ｇ、２６％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９４（ｂｒｓ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．０（ＣＯＯ），１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３２．６（ｓ），１２７．２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２４．４（ｓ），１１４．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１０９．０（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０２．８（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），３８．８，２９．３，２６．９，２５．４，２４．３；ＩＲ（ＫＢｒ）３６８６，３５７２，２４３２，２３５６，２１６６，１８６２，１６３４，１５５８，１０６４，８００ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１３Ｈ１８ＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２２１．１４４９、実測値：２２１．１４７０。
【００９１】
実施例１０−化合物Ｌ：
３−（６−アミノヘキシル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールオキサラート、式（Ｉａ）（式中、ｎ＝６であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素である）の化合物。１０％パラジウム炭（５０ｍｇ）を３−（６−アジドヘキシル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に添加した。この懸濁液をＰａｒｒ水素添加装置にてＨ２（６０ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。セライトで濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をエーテルに溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液に、無水シュウ酸の飽和エーテル溶液を添加し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、黄色がかった結晶（５６０ｍｇ、２０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．０（ＣＯＯ），１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１３２．９，１２７．３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２４．４，１１４．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１１．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１０９．０（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１０２．８（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），３８．８，２９．３，２６．９，２５．４，２４．３，２２．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３６８６，３５７２，２４３２，２３５６，２１６６，１８６２，１６３４，１５５８，１０６４，８００ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ１４Ｈ２０ＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２３５．１６０５、実測値：２３５．１６２２。
【００９２】
ミエロペルオキシダーゼ阻害（ＭＰＯ）アッセイ手順：
このアッセイは、規定の濃度の選択された阻害剤の存在下においてＭＰＯ／Ｈ２Ｏ２／Ｃｌ−系により生成されるタウリンクロラミンの生成に基づいた。ミエロペルオキシダーゼの阻害を検出するための手順は、Ｖａｎ  Ａｎｔｗｅｒｐｅｎら（非特許文献１２）に記載されていて、参照により本明細書に組み込まれる。簡潔に述べると、反応混合物は、２００μｌの最終容量で以下の試薬を含んでいた：リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（ＰＯ４３−（１０ｍＭ）／ＮａＣｌ（３００ｍＭ））、タウリン（１５ｍＭ）、試験される化合物（最大２０μＭ）、及び一定量の組換えＭＰＯ（２．５倍希釈した６．６μｌのＭＰＯバッチ溶液、４０ｎＭ）。必要な場合、容量を水で調整した。この混合物を３７℃でインキュベートし、１０．０μｌのＨ２Ｏ２（１００μＭ）を用いて反応を開始させた。５分後、１０μｌのカタラーゼ（８Ｕ／μｌ）を添加して、反応を停止させた。生成されたタウリンクロラミンの量を測定するために、１．３５ｍＭのチオニトロ安息香酸溶液５０μｌを添加し、水で容量を３００μｌに調整した。その後、この溶液の吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて４１２ｎｍで測定し、阻害剤濃度の関数としての吸光度曲線をプロットした。その後、過酸化水素の不在を１００％の阻害として、また、阻害剤の不在を０％の阻害として考慮して、ミエロペルオキシダーゼ酵素に対するＩＣ５０値を標準的な手順を用いて測定した。
【００９３】
当技術分野の水準で公知の化合物である５−フルオロトリプタミンを上述の手順に従って試験し、０．２μＭのＩＣ５０が得られている。上記のアッセイで試験したとき、本発明の化合物で０．２μＭ未満のＩＣ５０値が得られたことは特に注目すべきことである。
【００９４】
表１は、本発明による様々な化合物で得られたＩＣ５０値を示す。
【００９５】
【表１】
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【００９６】
これらの結果は、従来技術と比較して減少した極めて低いＩＣ５０値を示している。実際、０．０２５μＭよりも低いＩＣ５０値が、化合物Ｃ（０．０１５μＭ）及び化合物Ｋ（０．００８μＭ）について得られた。ナノモルレベルがこれらの化合物で達成され、５−フルオロトリプタミンと比較して、１３倍の減少が得られた。したがって、本発明の化合物は、これまでに当技術分野で予想及び報告されたことのない形で酵素ミエロペルオキシダーゼを阻害する。本発明による化合物は、主に、ミエロペルオキシダーゼ含量の増加が有害となる疾患または障害において強い治療活性を示すと考えられる。
【００９７】
図２は、本発明の様々な化合物の酵素ミエロペルオキシダーゼに対する阻害能力（１／ＩＣ５０値）を示すグラフを表す。
このグラフから、本発明の化合物が驚くほど満足のいく結果を示すことを理解することができる。特に、化合物Ｃ（３−（４−アミノブチル）−５−フルオロ−［１Ｈ］−インドールオキサラート）及び化合物Ｋ（３−（５−アミノペンチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールオキサラート）は、それぞれ、１５±４ｎＭ及び８±１ｎＭという予想外のＩＣ５０値を示した。
【００９８】
図３は、本発明の様々な化合物の酵素ミエロペルオキシダーゼに対する阻害能力（１／ＩＣ５０値）を示すグラフを表す。
阻害能力を式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは水素であり、ｎは１〜６である）について評価した。表２は、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は各々のｎ単位において水素である）の側鎖長の関数としてＩＣ５０及び１／ＩＣ５０値を示している。
【００９９】
【表２】
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【０１００】
図３及び表２は、側鎖長が３、４または５のときに、良好な結果が達成されることを示している。最適性能は、側鎖長が５個の炭素原子を含むときに達成された。これは、化合物Ｋに対応する。理論に束縛されるわけではないが、このアッセイで明確に示されたように、炭素鎖の伸長がミエロペルオキシダーゼの阻害に劇的に影響を及ぼすことが示されている。５−フルオロインドールのアミノ部分にアルキル基を付加すること及び／またはインドールとアミノ部分の間にヒドロカルビル基を付加することにより、ＭＰＯに対する３−アルキル−５−フルオロインドール誘導体の阻害能力を増強することが可能になる。
【０１０１】
低密度リポタンパク質酸化阻害：
前述のように、ミエロペルオキシダーゼは、生理的条件下でＬＤＬ（低密度リポタンパク質）のａｐｏＢ１００及びＨＤＬ（高密度リポタンパク質）のａｐｏＡＩを酸化する。この酸化は、アテローム性動脈硬化症を引き起こし得る。生理的条件下でのミエロペルオキシダーゼ阻害の能力を低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の存在下で評価した。その目的は、生理的条件下での低密度リポタンパク質の酸化を劇的に制限し、それによって、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患における治療効果を達成する本発明の化合物の驚くべき能力を示すことであった。
【０１０２】
組換え酵素の調製及びＬＤＬの入手：
組換えＭＰＯは先に記載したように調製した。各々のバッチ溶液は、そのタンパク質濃度（ｍｇ／ｍｌ）、その活性（Ｕ／ｍｌ）、及びその特異的活性（Ｕ／ｍｇ）によって特徴付けられる。塩素化活性は、Ｈｅｗｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｇｅｒに従って測定された。ヒト血漿は、Ｈａｖｅｌらによる超遠心分離法によるＬＤＬの単離に役立った。酸化する前に、ＰＢＳ緩衝液を用いて、２回連続でＰＤ１０ゲル濾過カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に通してＬＤＬ画分（１．０１９＜ｄ＜１．０６７ｇ／ｍｌ）を脱塩した。これらの様々な工程を暗所で行ない、タンパク質濃度をＭＰＯとＬＤＬの両方についてＬｏｗｒｙアッセイで測定した。
【０１０３】
ＬＤＬ酸化の阻害：
ＬＤＬ酸化を、５００μｌの最終容量で、３７℃で行なった。この反応混合物は、以下の試薬を括弧内に示す最終濃度で含んでいた：ｐＨ７．２、ＰＢＳ緩衝液、ＭＰＯ（１μｇ／ｍｌ）、ＬＤＬ（１０００μｇ／ｍｌ）、２μｌの１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＭ）、本発明の式（Ｉａ）の化合物（５０、１００及び１０００ｎＭ）、ならびにＨ２Ｏ２（１００μＭ）。チューブを氷中で冷却することにより、反応を５分後に停止させた。Ｍｏｇｕｉｌｅｖｓｋｙら（非特許文献１３）に記載されている通りに、ＮＵＮＣ  ｍａｘｉｓｏｒｐプレート（ＶＷＲ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）中でアッセイを行なった。すなわち、２００ｎｇ／ウェルのＬＤＬを、重炭酸ナトリウム（ｐＨ９．８）緩衝液（１００μｌ）中、４℃で一晩コーティングした。その後、プレートをＴＢＳ  ８０緩衝液で洗浄し、次に、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（１５０μｌ／ウェル）を用いて、３７℃で１時間飽和させた。ＴＢＳ８０緩衝液でウェルを２回洗浄した後、標準的なプロトコルによって得られた、先に記載されたようなモノクローナル抗体ＭａｂのＡＧ９（２００ｎｇ／ウェル）を、０．５％ＢＳＡ及び０．１％ポリソルベート２０を含むＰＢＳ緩衝液中の希釈溶液として添加した。３７℃で１時間のインキュベーションの後、プレートをＴＢＳ  ８０緩衝液で４回洗浄し、同じ緩衝液中のＩｇＧ抗マウスアルカリホスファターゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の３０００倍希釈溶液を添加した（１００μｌ／ウェル）。ウェルを再び４回洗浄し、５ｍｌのジエタノールアミン緩衝液中に５ｍｇのパラ−ニトロフェニルリン酸塩を含む顕色溶液（１５０μｌ／ウェル）を室温で３０分間添加した。６０μｌ／ウェルのＮａＯＨ（３Ｎ）溶液で反応を停止させた。９６ウェルプレート用のＢｉｏ−Ｒａｄ光度計（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、吸光度の測定を４０５ｎｍで行ない、バックグラウンド補正を６５５ｎｍで行なった。結果は、６回の独立した測定についてのＬＤＬ酸化のパーセンテージの平均として表した。
【０１０４】
表３は、本発明の化合物における様々な濃度でのＬＤＬ酸化のパーセンテージを示している。化合物Ａは５−フルオロトリプタミンに対応し、比較サンプルである。この方法におけるばらつきのために、１００％よりも大きいＬＤＬ酸化のパーセンテージが得られる場合もある。
【０１０５】
【表３】
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【０１０６】
５−フルオロトリプタミンは、媒体中のその濃度にかかわらず、ＬＤＬ酸化を阻害する効果が乏しいか、またはその効果が全くなかった。対照的に、本発明の化合物については、１０００ｎＭで良好な結果が得られた。特に、化合物Ｋ及びＣは、予期しなかったような形でＬＤＬ酸化を阻害することができた。実際、化合物Ｋ及びＣでは、それぞれ、３．２％及び６．１％のＬＤＬ酸化しか得られなかった。低濃度でも、化合物Ｋ及びＣは強力な性能を示した。化合物Ｃについては、１００ｎＭ及び５０ｎＭで１８．５％未満のＬＤＬ酸化が得られた。さらに、低濃度では、化合物Ｇ及びＢが良好な結果を示した。
この実験結果は、本発明の化合物が、ミエロペルオキシダーゼ活性が有害となる心血管疾患において強力な治療活性を示すと考えられることを強調する。本発明による式（Ｉａ）の化合物、及び特に化合物Ｋ及びＣは、生理的条件下で予期しなかったような優れた抗酸化特性を有する。
【０１０７】
本発明は本明細書によって説明され、特許請求の範囲によって規定される。本明細書は本発明の範囲を示すことを意図し、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、他の態様、利点及び修正が、特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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