(57)【要約】  ２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンをアシル化し、引き続いてこのエステルを塩基及びゼオライト（アルモシリケート）触媒で処理し、そして所望により、引き続いて脱メチル化することによって式（Ｉ）のドロネダロンの中間体を製造する方法。この方法は、ドロネダロンの製造のために使用することができる。【化１】2012528115.tif 000030
2012528115.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
2012528115.tif 000021
の化合物及びその塩の製造方法であって、
【化２】
2012528115.tif 000022
式ＶＩＩの化合物を塩基Ｂ及びゼオライト触媒と共に加熱することを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
式Ｉｂ：
【化３】
2012528115.tif 000023
の化合物及びその塩を製造する請求項１記載の方法であって、
【化３】
2012528115.tif 000024
ａ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂ及びゼオライト触媒と共に加熱して、式Ｉａのベンゾフランを提供することと；
ｂ）式Ｉａのベンゾフランを、塩基Ｂの存在下でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱するか、又はもう１つの選択肢として式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱して、式Ｉｂの化合物を提供することを含んでなる、上記方法。
【請求項３】
式Ｉ：
【化５】
2012528115.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、メトキシ又はヒドロキシルである］；
の化合物及びその塩を製造する請求項１又は２に記載の方法であって、
【化６】
2012528115.tif 000026
ａ）式ＩＶの２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンを塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドによってアシル化して、式ＶＩＩの新規なエステルを提供することと；
ｂ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂ及びゼオライト触媒と共に加熱して、式Ｉａのベンゾフランを提供することと；
ｃ）場合により、式Ｉａのベンゾフランを塩基Ｂの存在下でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱するか、又はもう1つの選択肢として式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱して、式Ｉｂの化合物を提供すること
を含んでなる、上記方法。
【請求項４】
式Ｉ：
【化７】
2012528115.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、メトキシ又はヒドロキシルである］
の化合物及びその塩を製造する請求項１又は２に記載の方法であって、
スキーム１に示すように、
【化８】
2012528115.tif 000028
ａ）式Ｖの化合物［式中、Ｍは、Ｎａ又はＫである］を塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドと反応させて、式ＶＩＩのエステルを提供することと；
ｂ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂ及びゼオライト触媒と共に加熱して、式Ｉａのベンゾフランを提供することと；
ｃ）場合により、式Ｉａのベンゾフランを塩基Ｂの存在下でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱するか、又はもう１つの選択肢として式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱して、式Ｉｂの化合物を提供すること
を含んでなる、上記方法。
【請求項５】
式Ｉａのベンゾフランの式Ｉｂの化合物へのコンホメーションを、式Ｉａのベンゾフランを塩基Ｂの存在下でＨＣｌ又はＨＢｒと共に加熱することによって行なう、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉａのベンゾフランの式Ｉｂの化合物へのコンホメーションを、式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ又はＨＢｒと共に加熱することによって行なう、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
塩基Ｂが、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチル−イミダゾール、Ｎ−エチル−イミダゾール、Ｎ−プロピル−イミダゾール、Ｎ−ブチル−イミダゾール、コリジン、２，６−ルチジン、１，４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタン、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン及びキヌクリジンであり、
そして
ゼオライト触媒が、天然又は合成アルモシリケートである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩基Ｂが、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチル−イミダゾール、Ｎ−エチル−イミダゾール、Ｎ−プロピル−イミダゾール、Ｎ−ブチル−イミダゾール、コリジン、２，６−ルチジン、１，４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタン、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン及びキヌクリジンであり
そして
ゼオライト触媒が鉄、マンガン、チタン、ジルコニウム、亜鉛又はスカンジウムの群より選択される、少なくとも１つの可変量の金属イオンを含む、改質アルモシリケートである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
イオン液体Ｃが、式ＶＩＩＩ又はＩＸ：
【化９】
2012528115.tif 000029
［式中、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、１、２、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するアルキルであり；
そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファート、トリフルオロメタンスルホナート又はヘキサフルオロアンチモナートである］
の化合物から選択される、
請求項２〜４又は６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉａの化合物の式Ｉｂの化合物への反応に使用される塩基Ｂが、式ＶＩＩの化合物の式Ｉａの化合物への反応に使用される塩基Ｂと同じである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉａの化合物を単離し、次いで請求項２、３、４、５又は６に記載されているように反応させて、式Ｉｂの化合物にする、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉａの化合物を単離せずにインサイチュで製造し、次いで請求項２、３、４又は５に記載されているように反応させて、式Ｉｂの化合物にする、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンをアシル化し、引き続いてこのエステルを塩基及びゼオライト（アルモシリケート）触媒で処理し、そして所望により、引き続いて脱メチル化することによる式Ｉ：
【化１】
2012528115.tif 000003
のドロネダロン中間体の製造方法。この方法はドロネダロンの製造のために使用することができる。
【０００２】
この発明は、Ｒ１がＯＭｅである、式Ｉの２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（＝式Ｉａの化合物）、並びにＲ１がＯＨである、式Ｉの２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（＝式Ｉｂの化合物）の化学的製造方法に関し、
該化合物は、双方とも式ＩＩ：
【化２】
2012528115.tif 000004
のＮ−（２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−ベンゾフラン−５−イル）−メタンスルホンアミド（ドロネダロン）の製造のためのキーとなる中間体である。
【背景技術】
【０００３】
ドロネダロンは、不整脈の処置のための薬剤であり（特許文献１）、その製造のためのいくつかの従来技術方法が開示されている。こうした方法では、いくつかの中間体を介するステップワイズ手順が必要であり、そのうちの２つの例は、式ＩＩＩの２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランと式Ｉａの２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランである。
【０００４】
【化３】
2012528115.tif 000005
【０００５】
式ＩＩＩの中間体は、特許文献１、並びに非特許文献１中の記載によれば４−ニトロフェノールから、又は特許文献２及び３中の記載によればサリチルアルデヒドから多段階のプロセスによって製造されている。
【０００６】
式Ｉａの中間体は、塩化アニソイルと、特許文献４及びその中に記載されている他の引用文献中の記載によれば、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化溶媒中、触媒として四塩化スズ又は塩化鉄（ＩＩＩ）のような重金属のルイス酸を加え、フリーデル・クラフツベンゾイル化によって式ＩＩＩの中間体から製造されるのが通例である。式Ｉｂの中間体は、式Ｉａの中間体から脱メチル化によって製造されるのが通例である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５２２３５１０号
【特許文献２】ＷＯ ０１２８９７４
【特許文献３】ＷＯ ０１２９０１９
【特許文献４】ＷＯ ２００７１４０９８９
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】H.R.Horton 及び D.E. Koshland, J.Methods in Enzymology, Vol. 11, 556, (1967）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
商業上入手可能な原料から、及びそれ自身商業上入手可能な原料から容易に製造される、文献に既に記載されている化合物から出発して、単純であり、かつ環境的に適合性のある試薬及び溶媒を用いることによって、式Ｉのドロネダロンの中間体の新規な製造方法を提供し、生成物の総収率が高く、しかも十分な純度であることを可能にすることが、この発明の目的である。
【００１０】
この上述の目的は、この発明に従って、４−メトキシアセトフェノン、４−クロロニトロフェノール及び吉草酸クロリド（ペンタノイルクロリド）などの商業的に入手可能な化合物から出発してドロネドロンに至る式Ｉの中間体を製造することによって達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、この発明の一局面は、式Ｉ：
【化４】
2012528115.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、メトキシ又はヒドロキシルである］
の化合物及びその塩を製造する方法であって、
スキーム１中に示されているように、
【化５】
2012528115.tif 000007
ａ）式ＩＶの２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンを塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドによってアシル化して、式ＶＩＩの新規なエステルを提供すること（工程１）と；
ｂ）式ＶＩＩのエステルを、塩基Ｂ及びゼオライト（アルモシリケート）触媒と共に加熱して、式Ｉａのベンゾフランを提供すること（工程２）と；
ｃ）場合により、式Ｉａのベンゾフランを塩基Ｂの存在下でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱するか、又はもう１つの選択肢として式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱して、式Ｉｂの化合物を提供すること（工程３）
を含んでなる、前記方法に関する。
【００１２】
式ＩＶの出発原料の製造は、文献（例えば、米国特許第３６５７３５０号、米国特許３５７７４４１、C. Majdik et al., Revistade Chimie 40 (6), 490-3 (1989) 及び 40 (8), 689-93 (1989) （Bukarest））に明確に記載されている。式ＶＩの酸クロリドは商業的に入手可能である。
【００１３】
下記に本発明のそれぞれの個別の方法工程をより詳細に述べる：
【００１４】
工程１では、式ＩＶの化合物を式ＶＩの酸クロリドを加えてエステル化することが記載されているが、このエステル化にはエステル化工程において遊離する酸を中和するのに塩基Ａが必要である。この目的には、ＨＣｌを中和するどんな塩基でもとりうるので、その性質が決定的に重要な意味を持つわけではないが、金属炭酸塩、金属水酸化物、金属アルコラート、第３級アミンなどを含んで少なくとも１当量(one equivalent)のこうした塩基が必要である。塩基Ａの例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3がある。一実施態様では、塩基Ａは好ましくはＮａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3である。
【００１５】
特別の実施態様では、工程１は、スキーム２中で示されているように、まず、式Ｖの結晶ナトリウム又はカリウム塩を得るために上述の水酸化物又は炭酸塩（塩基Ａ*）の１つを用いて式ＩＶの化合物中の酸性ＯＨ部分を中和する、
【化６】
2012528115.tif 000008
［式中、
Ｍは、Ｎａ又はＫであり、そして塩基Ａ*は、金属炭酸塩又は金属水酸化物、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3、好ましくは、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3である］
ことを含んでなる。
【００１６】
式Ｖのナトリウム又はカリウム塩は、安定な貯蔵形態(stable storage form)として使用することができる。
【００１７】
例えば、式ＩＶのフェノールは、最少量の水に分散することができ、そして０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜５０℃でおよそ１塩基当量(one base equivalent)の上記の塩基Ａ*を用いて中和することができる。この結果生じる式Ｖのナトリウム又はカリウム塩は、それぞれ、例えば、沈殿によって単離することができ、そしてろ過し、その後乾燥することができる。あるいは、式Ｖの塩は、有機溶媒中、例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はアセトニトリル、好ましくはアセトン中、０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜５０℃、例えば、４０〜５０℃で水中の約１当量の前記塩基で中和することによって調製することができ、そして生成物を、例えば、溶媒を蒸発させることによって単離することができる。
【００１８】
本発明の一実施態様では、式ＶＩＩのフェノールエステルは、式ＩＶのフェノールを、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは、０℃〜２０℃で、塩基Ａを含む不活性有機溶媒中の１当量又はわずかな過剰量、例えば、１．０〜１．５当量の式ＶＩの酸クロリドと混和することによって得ることができ、該不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、メチル−イソブチルケトン、アセトニトリル、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルがある。式ＶＩＩの生成物は、当技術分野の当業者に知られている方法で単離することができる。例えば、過剰の酸及び酸クロリドを希釈した塩基水溶液、例えば、ＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3で洗い流し、過剰の塩基を希釈した酸水溶液、例えば、ＨＣｌ、クエン酸又はＮａＨ2ＰＯ4、好ましくはＨＣｌで洗い流し、この有機相を、例えば、ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させることによって単離することができる。
【００１９】
あるいは、式Ｖのそれぞれのナトリウム又はカリウム塩は、−２０℃〜＋５０℃で、好ましくは、−１０℃〜２０℃で、揮発性の不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、メチル−エチルケトン、メチル−イソブチルケトン、アセトニトリル、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、好ましくはアセトン中の式ＶＩの約１当量の酸クロリドと化合する(combined)ことができる。この反応溶液は、その後の工程２に直接付すことができ、又はこの生成物は沈殿した塩化ナトリウム若しくは塩化カリウムからろ過し、そして溶媒を蒸発させることによって単離することができる。
【００２０】
本明細書中で述べられている任意の手順によって、式ＶＩＩのエステルは次の反応工程２のための実質的に定量的な収率、かつ十分な純度で得ることができる。
【００２１】
工程２は、式ＶＩＩのエステルを、溶媒中で塩基（塩基Ｂ）及びゼオライト（アルモシリケート）触媒と共に加熱して、式Ｉａのベンゾフランを生じさせることを含んでなる。この目的では、１当量又はわずかの過剰量、例えば、１．０〜２．０当量の塩基Ｂと共に、式ＶＩＩのエステルを、分散したゼオライトを含む不活性有機溶媒中、好ましくは最小量の不活性有機溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル−イソブチルケトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチル−ピロリドン、クロロベンゼン又はキシレン中、好ましくは、キシレン又はトルエン中に溶解又は懸濁する。
【００２２】
所望のプロセスを行なう塩基Ｂの例には、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミンのような第三級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（N,N-dimethyaniline）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチル−イミダゾール、Ｎ−エチル−イミダゾール、Ｎ−プロピル−イミダゾール、Ｎ−ブチル−イミダゾール、コリジン、２，６−ルチジン、１，４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン及びキヌクリジンが挙げられる。好ましい塩基Ｂは、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチル−イミダゾール、Ｎ−エチル−イミダゾール、Ｎ−プロピル−イミダゾール、Ｎ−ブチル−イミダゾールの群より選択される。
【００２３】
工程２におけるゼオライト触媒は、未修飾（天然若しくは合成）であっても、又は修飾したゼオライト触媒（modified zeolite catalyst）でもよく、又は前記触媒の混合物でもよい。
【００２４】
所望のプロセスを行なうゼオライト触媒の例には、商業上入手可能であるか、あるいは当技術分野の当業者によって公知の手順により調製することができる、式Ｍ1ｘＭ2ｙＭ3ｚ［（Ａｌ2Ｏ3）12（ＳｉＯ2）12］（上式で、Ｍ1、Ｍ2及びＭ3は金属であり、そしてｘ／ｙ／ｚは、アルミノ珪酸塩骨格の１２の負電荷を補償するのに必要なそれぞれの金属カチオンの組成を示す）の天然及び合成アルモシリケートが含まれる。L.F. Fieser & M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, page 703-705 (1967）中に述べられているように、通例の金属カチオンＭには、広範囲の可変組成でカリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムが含まれており、そしていくつかの商業上入手可能なゼオライトは、均質な金属カチオン及び可変含水率を有しており、例えば、Sigma-Aldrichおよび他の供給者から商業上入手可能な０．４ｎｍ細孔径（pore size）を有する式Ｎａ12［（Ａｌ2Ｏ3）12（ＳｉＯ2）12］のモレキュラーシーブ（molecular sieves）がある。このプロセスを行なう天然ゼオライトの例には、同様な分子組成及びイオン交換特性を有するベントナイト及びモンモリロナイトが含まれる。
【００２５】
所望のプロセスを行なうゼオライト触媒の更なるタイプには、式Ｍ1ｘＭ2ｙＭ3ｚ［（Ａｌ2Ｏ3）12（ＳｉＯ2）12］のゼオライトにおいて含有されている少なくとも１つの金属カチオンを、他の任意の金属カチオンＭによって、好ましくは可変量の鉄、マンガン、チタン、ジルコニウム、亜鉛又はスカンジウムで部分的に交換することによって調製されるアルモシリケートが含まれる。こうした修飾ゼオライトは、より低い反応温度で所望のプロセスを行なう際により高い触媒活性を提供して、そしてより短い反応時間で完全な変換を達成する。
【００２６】
修飾ゼオライトは、商業的供給源から購入することができ、あるいはそれらは当技術分野の当業者により、例えば、以下に記載されている文献に従って、液相における簡単なイオン交換（simple ion exchange）によって、固体−固体−交換、昇華法(solid-solid-exchange, sublimation methods)によって、又は水熱合成によって、以下に記載されている文献に従って調製することができる。
【００２７】
−Ｆｅ−ＺＳＭ−５のようなＦｅ−ゼオライトについてのレビュー： G. Delahay et al., Current Topics in Catalysis (2007), 6, 19-33; 出版社: Research Trends；
−Ｆｅ，Ｔｉ−ゼオライトについてのレビュー： G.W.Skeels, E.M.Flanigan, ACS Symposium Series (1989), 398 (Zeolite Synth.), 420-435；
−Ｆｅ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｚｎ−ゼオライトについてのレビュー： J.B.Nagy et al., Molecular Sieves (2007), 5 (Characterization II), 365-478及びこの本における他の記事、出版社：Springer GmbH, Berlin, Heidelberg；
−Ｆｅ，Ｔｉ，Ｚｒ−ゼオライトについての記事： J.Weitkamp et al., Chem.-Ing.-Technik 58 (1986), 12, 969-971及びその中の参照文献；
−鉄、チタン、ジルコニウム、亜鉛でドープしたモンモリナイト触媒の調製；Preparation Fe-, Ti-, Zr-, Zn-doped montmorillonite catalysts: P. Lazlo, A.Mathy, Helv. Chim. Acta, vol. 70, 577-586 (1987）。
【００２８】
こうした修飾又は非修飾ゼオライトは、粉末、ペレット又はスティックとして適用するのが好都合であり、そしてその製造手順に左右される可変含水率及び細孔径を有する。細孔径は通例、０．３ｎｍ〜１５ｎｍの範囲である。
【００２９】
製造工程２の反応温度は、５０℃〜２５０℃、好ましくは６０℃〜１４０℃でありうる。
【００３０】
工程２の反応速度（reaction rates）は、当業者が精通しているようにこのプロセスの場合に選択された塩基、ゼオライト触媒、溶媒及び温度に応じて変化しうる。塩基としてトリ−ｎ−ブチルアミン、溶媒としてキシレン、そして市販の非修飾ゼオライト（例えば、０．５ｎｍの細孔径のモレキュラーシーブ）を用いる場合の反応時間は通例、反応温度が１４０℃〜１００℃の範囲であるときには、８〜１６時間の範囲である。同じ塩基（トリ−ｎ−ブチルアミン）、そしてＦｅ3+イオンによる交換によって修飾された商業上入手可能なモレキュラーシーブを用いる場合の反応時間は通例、反応温度が１１０℃（トルエン中での還流温度）〜１４０℃（キシレン中での還流温度）の範囲であるときには、１時間〜１５分の範囲である。この反応工程では、無水の試薬、とりわけ溶媒、塩基及びゼオライトが使用され、そして水を反応過程の間、共沸蒸留によって除去する際には、高いターンオーバー率で、高純度の生成物が得られる。
【００３１】
式Ｉａのベンゾフランは、例えば、反応溶液を無機物（mineral）からろ過し、そして溶媒及び塩基を蒸発させることによって単離することができる。この方法で単離されるか、又は他の任意の手段によって調製される場合には、式Ｉａの化合物は、次の式Ｉｂのフェノールへの脱メチル化反応を含む工程３に付すことができる。
【００３２】
工程３は、式Ｉａのベンゾフランを溶媒中又は無溶媒中で塩基Ｂ及びＨＢｒ若しくはＨＣｌと共に加熱するか、又はもう１つの選択肢として式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱して、式Ｉｂの脱メチル化ベンゾフランを生ぜしめることを含んでなる。適切な溶媒及び塩基Ｂは、プロセスの工程２での定義と同じである。
【００３３】
プロセスの工程３において使用される溶媒及び塩基Ｂは、互いに独立して、工程２において使用される溶媒及び塩基Ｂと同一であっても、又は相異なっていてもよく、好ましくは工程３では、工程２におけるのと同じ溶媒及び塩基Ｂが使用される。
【００３４】
工程３に使用されるイオン液体Ｃの例には、式ＶＩＩＩ又はＩＸ：
【化７】
2012528115.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＸは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファート、トリフルオロメタンスルホナート又はヘキサフルオロアンチナートであり、好ましくは、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はテトラフルオロボラートである］の化合物がある。
【００３５】
好ましくは、このイオン液体Ｃは、１−ブチル−４−メチルピリジニウム・テトラフルオロボラート、１−ブチル−ピリジニウムクロリド、３−ブチル−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリウムクロリド、３−エチル−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリウムクロリド、１−ブチル−２−メチルピリジニウム・テトラフルオロボラート、１−ブチル−３−メチルピリジニウム・テトラフルオロボラート、１−ブチル−ピリジニウム・テトラフルオロボラート、３−ブチル−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリウム・テトラフルオロボラート及び３−エチル−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリウム・テトラフルオロボラートの群より選択され、例えば、１−ブチル−４−メチルピリジニウム・テトラフルオロボラート、１−ブチル−ピリジニウムクロリド、３−ブチル−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリウムクロリド及び３−エチル−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリウムクロリドの群より選択される。式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物は、商業上入手可能であるか、又は文献に記載されており、そして当技術分野の当業者によく知られているプロセスに従うか、あるいはそのプロセスと同様な方法で調製することができる。
【００３６】
本発明の一実施態様では、式Ｉａの単離されたベンゾフランと、１．０〜１０当量、好ましくは１．３〜３当量の塩基Ｂの塩酸塩又は臭化水素酸塩の混合物を、それぞれ、式Ｉａのベンゾフランが式Ｉｂのフェノールに完全に変換するまで適切な温度で溶媒と共に、又は無溶媒で加熱する。この塩基Ｂの塩酸塩又は臭化水素塩は、ＨＣｌ又はＨＢｒを、それぞれ、塩基Ｂと混和することによって製造される。
【００３７】
本発明の別の実施態様では、１．０〜１０当量、好ましくは１．３〜３当量の塩基Ｂと、１．０〜１０当量、好ましくは１．３〜３当量のＨＣｌ若しくはＨＢｒを、式Ｉａの単離されたベンゾフランに加え、そしてこの混合物を、適切な温度で溶媒と共に、又は無溶媒で、式Ｉａのベンゾフランが式Ｉｂのフェノールに完全に変換するまで加熱する。
【００３８】
本発明の別の実施態様では、工程２から得られる反応混合物を、ろ過又は遠心分離によってゼオライト触媒から分離し、場合により、この溶媒を蒸発させ、続いて必要な量のガス状のＨＣｌ若しくはＨＢｒ（１．０〜１０当量、好ましくは１．３〜３当量）を式Ｉａのベンゾフランから構成される残存する混合物と工程２からの塩基Ｂに加えると、塩基Ｂの塩酸塩又は臭化水素酸塩がインサイチュで提供される。続いてこの混合物を、式Ｉａのベンゾフランが式Ｉｂのフェノールに完全に変換されるまで適切な温度で加熱する。
【００３９】
上記に述べた実施態様では、プロセスの工程３における反応の適切な温度は、１２０℃〜２５０℃、好ましくは、１４０℃〜２００℃でありうる。工程３の反応速度は、当業者が知っているように可変性であり、このプロセスの場合に選択される塩基Ｂのヒドロハライド塩（hydrohalide salt）及び温度に左右される。トリブチルアミン・塩酸塩（tributylamine-hydrochloride）を用いる際の反応時間は、通例、反応温度が２００℃〜１４０℃の範囲であるとき、１時間〜１２時間の範囲である。
【００４０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉａの単離ベンゾフランは、イオン液体Ｃ中で加熱し、そして１．０〜１０当量、好ましくは１．３〜３当量のＨＣｌ若しくはＨＢｒを加え、そしてこの混合物を式Ｉａのベンゾフランが式Ｉｂのフェノールに完全に変換されるまで適切な温度で加熱する。この実施態様では、プロセスの工程３の反応の適切な温度は、１３０℃〜１７０℃、好ましくは、１３０℃〜１４５℃でありうる。工程３の反応速度は、当業者が知っているように可変性であり、このプロセスの場合に選択されるイオン液体Ｃ及び温度に左右される。イオン液体Ｃを用いる際の反応時間は通例、反応温度が１３０℃〜１７０℃の範囲であるときには、３時間〜２０時間の範囲である。このイオン液体Ｃは、再び回収し、そして再利用することができる。
【００４１】
式Ｉａ及びＩｂのベンゾフランは、当技術分野の当業者に知られている方法で単離することができる。こうした手順には、この反応混合物を水溶性ワークアップ（aqueous work-up）すること、又はこの反応混合物をクロマトグラフィー処理することが含まれうる。簡便なワークアップ手順の例には、例えば、蒸留させることにより、あるいはこの混合物を酸水溶液で洗浄し、次いでメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、へプタン、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン若しくはメタノールのような溶媒から又は溶媒の混合物から生成物を結晶化させることによって、過剰な塩基Ｂを取り除くことが必要である。あるいは、所望の生成物はクロマトグラフィー精製によって得ることができる。
【００４２】
本発明の別の局面は、式Ｉａ：
【化８】
2012528115.tif 000010
の化合物及びその塩の製造方法であって、
スキーム３に示されているように、
【化９】
2012528115.tif 000011
式ＶＩＩの化合物を塩基Ｂ及びゼオライト触媒と共に加熱することを含んでなる、前記方法を対象とする。
【００４３】
このプロセスは、上記に述べられているスキーム１の工程２に該当し、それゆえ、上記に述べられているのと同じ反応条件を含んでなる。
【００４４】
本発明の別の局面は、式Ｉｂ：
【化１０】
2012528115.tif 000012
の化合物及びその塩の製造方法であって、
スキーム４に示されているように、
【化１１】
2012528115.tif 000013
ａ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂ及びゼオライト（アルモシリケート）触媒と共に加熱して、式Ｉａのベンゾフランを提供することと；
ｂ）式Ｉａのベンゾフランを塩基Ｂの存在下でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱するか、又はもう1つの選択肢として式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱して、式Ｉｂの化合物を提供することを含んでなる、前記方法を対象とする。
【００４５】
このプロセスは、上記に述べられているスキーム１の工程２及び３に該当し、それゆえ、上記に述べられているのと同じ反応条件を含んでなる。
【００４６】
すなわち、この発明の別の局面は、式Ｉ：
【化１２】
2012528115.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、メトキシ又はヒドロキシルである］
の化合物及びその塩の製造方法であって、
スキーム５に示されているように、
【化１３】
2012528115.tif 000015
ａ）式Ｖの化合物［式中、Ｍは、Ｎａ又はＫである］を塩基Ａの存在下で式ＶＩの酸クロリドと反応させて、式ＶＩＩのエステルを提供することと；
ｂ）式ＶＩＩのエステルを塩基Ｂ及びゼオライト（アルモシリケート）触媒と共に加熱して、式Ｉａのベンゾフランを提供することと；
ｃ）場合により、式Ｉａのベンゾフランを塩基Ｂの存在下でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱するか、又はもう１つの選択肢として式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱して、式Ｉｂの化合物を提供すること
を含んでなる、前記方法に関する。
【００４７】
このプロセスは、上記に述べられているスキーム１の工程１、２及び３に該当し、それゆえ、上記に述べられているのと同じ反応条件を含んでなる。
【００４８】
この発明の別の局面は、式Ｉｂ：
【化１４】
2012528115.tif 000016
の化合物及びその塩の製造方法であって、
スキーム６に示されているように、
【化１５】
2012528115.tif 000017
式Ｉａのベンゾフランを、塩基Ｂの存在下でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱するか、又はもう１つの選択肢として式Ｉａのベンゾフランをイオン液体Ｃ中でＨＣｌ若しくはＨＢｒと共に加熱して、式Ｉｂの化合物を提供することを含んでなる、前記方法に関する。
【００４９】
このプロセスは、上記に述べられているスキーム１の工程３に該当し、それゆえ、上記に述べられているのと同じ反応条件を含んでなる。
【００５０】
式ＩＶ、Ｖ及びＶＩＩの化合物は、それらをより精密に定義していない場合であっても、すべてのありうる互変異性体形態で存在することができる。
【００５１】
例えば、式Ｖの化合物はまた、互変異性体（ケトまたはエノール型）として、又は互変異性体構造：
【化１６】
2012528115.tif 000018
の混合物として存在することもできる。
【００５２】
この発明では、式Ｉ及びＩＶ〜式ＶＩＩの化合物は、式Ｉ及びＩＶ〜ＶＩＩのすべての誘導体、例えば、水和物及びアルコール付加物などの溶媒和物の形態で使用することができる。本発明は同様に、式Ｉ及びＩＶ〜ＶＩＩの化合物の結晶改変体（crystal modifications）をすべて包含する。
【００５３】
式Ｉ、ＩＶ及びＶＩ〜ＶＩＩＩの上記に述べた化合物は、それらの塩の形態で、又は塩ではない形態(salt free form)で、本発明によるプロセスにおいて使用することができ、及び／又はそれらの塩の形態で、又は塩ではない形態で、単離することができる。塩は慣例的な方法によって、例えば、溶媒中の酸又は塩基と反応させるか、又は他の塩から陰イオン交換又は陽イオン交換によって得ることができる。有用な酸付加塩には、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩及び臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩及びパモ酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩がある。式Ｉ、ＩＶ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物が、酸基を含んでいる場合には、それらは、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩のような、あるいはアンモニウム塩、例えば、アンモニア又は有機アミン又はアミノ酸との塩のような塩基との塩を形成することができる。それらはまた、双性イオンとして存在することができる。活性成分を製造する場合には、生理学的に許容される塩及び製薬学的に許容される塩が優先される。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
略語：
ｃａ．          約
ｈ              時間
ｉ．ｖａｃ．    真空中
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグフラフィー−質量分析
Ｍｅ            メチル
ＭＩＢＫ        メチル−イソブチルケトン
ＭＴＢＥ        メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＨＰＬＣ        高性能液体クロマトグラフィー
Ｒt             保持時間
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【実施例】
【００５５】
この発明を以下に続く実施例によってより詳細に述べる。こうした実施例は、本発明を説明するために明示されているが、その範囲を限定するものではない。この発明中で述べられている各方法工程は、バッチ方式、又は連続的プロセスとして、又は半連続方式として処理することができ、本明細書の記載と比較して、より多量で大規模に実現可能でありうる。
【００５６】
ＮＭＲアサインメント（assignments）は、当技術分野の当業者によってなされる一次元1Ｈ ＮＭＲスペクトルの解析だけを基準にした説明のためである。スペクトルのより詳細な解析は、いくつかのＮＭＲピークのマイナーリアサインメント（minor reassignments）に至ることができ、該解析では全体のアサインメントが変化しないのは自明なことである。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、すべて、５００ＭＨｚ計器で記録し、シフトはＴＭＳと比較し（［ｐｐｍ］単位）、溶媒は、常にＤＭＳＯ−ｄ6である。
【００５７】
実施例１：２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンカリウム（式Ｖの化合物、Ｍ＝Ｋ）塩の合成
文献の手順に（米国特許３６５７３５０、米国特許３５７７４４１、C. Majdik et al., Revistade Chimie 40 (6), 490-3 (1989) 及び 40 (8), 689-93 (1989) (Bukarest）中に記載されている）従って調製した、１０．０ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（式ＩＶの化合物）を、１００ｍｌのアセトン中に溶解し、そして２０ｍｌの蒸留水中の２．５３ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を加えて４０〜５０℃で１時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そして残存する黄色固体を真空中で乾燥すると、１１．３ｇ（９９．８％）の表題化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ 純度＞９８％（ＭＨ+２８７）。
1Ｈ ＮＭＲスペクトルによってケト型及びエノール型の混合物の存在が検出された。
3,80, 3,78 (2s, OMe), 3,93 (s, CH2 ケト型), 5,97 (d, =CH エノール型)。
【００５８】
実施例２：２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（式ＶＩＩの化合物）の合成
４．２３ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の吉草酸クロリド（式ＶＩの化合物）を−１０℃〜２０℃で冷却しながら、５０ｍｌの乾燥アセトン中の１１．３ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンカリウム塩（実施例１）の撹拌懸濁液に加えた。３０分後、反応が完結し（ＬＣ−ＭＳによってモニタリング）、この混合物をセライト層に通してろ過して、沈殿した塩化カリウムを除去した。この溶液を蒸発・乾固すると９．２３ｇ（９８％）の黄色油状物が得られ、これを室温で放置しながら徐々に結晶化させた。
1H NMR (DMSO-d6): 0.75 (t, 3H, CH3), 1.20, 1.45 (2 m, 4H, CH2CH2), 2.45 (t, 2H, CH2C=O エステル), 3.87 (s, 3H, OMe), 4.50 (s, 2H, CH2C=O ケトン), 7.07 及び 8.05
(2d, 4H, Ar-H), 7.47, 8.23, 8.35 (3 m, 3H, Ar-H)。
LC-MS: MH+ 372。
【００５９】
実施例３：無修飾モレキュラーシーブ（unmodified molecular sieve）（Merck；０．５ｎｍ細孔；２ｍｍビーズ）を用いる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉａの化合物）の合成
５０ｍｌの乾燥キシレン、２．１０ｍｌ（８．８９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミン及び１０ｇの商業上入手可能な無修飾モレキュラーシーブ（Merck；０．５ｎｍ細孔；２ｍｍビーズ）を、ディーン・スターク凝縮器（Dean-Stark condenser）を用いて還流下で加熱した。５ｍｌの乾燥キシレン中に溶解した２．２０ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）を、この反応混合物に加えた。８時間後、ＬＣ−ＭＳ分析によって２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンが完全に消費されたことが示され、この反応混合物を室温に冷却した。このモレキュラーシーブをろ別し、そして有機層を２５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１０ｍｌの水で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、この生成物を放置して結晶化させると、１．８６ｇ（８９％）の表題化合物が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 0.82 (t, 3H, CH3), 1.25 及び 1.68 (2 m, 4H, CH2CH2), 2.85 (t, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, OMe), 7.15 及び 7.85 (2d, 4H, Ar-H), 7.95 (m, 1H, Ar-H), 8.25 (m, 2H, Ar-H)。
LC-MS: MH+ 354。
【００６０】
実施例４：無修飾モレキュラーシーブ（Riedel-de-Haen；０．４ｎｍ細孔；２ｍｍビーズ(beads)）を用いる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉａの化合物）の合成
５０ｍｌの乾燥キシレン、２．１０ｍｌ（８．８９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミン及び１０ｇの商業上入手可能な無修飾モレキュラーシーブ（Riedel-de-Haen；０．４ｎｍ細孔；２ｍｍビーズ）を、ディーン・スターク凝縮器を用いて還流下で加熱した。５ｍｌの乾燥キシレン中に溶解した２．２０ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）をこの反応混合物に加えた。８時間後、ＬＣ−ＭＳ分析によって２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンの完全な消費が示され、そしてこの反応混合物を室温に冷却した。モレキュラーシーブをろ別し、そして有機層を、２５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１０ｍｌの水で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、生成物を放置して結晶化させると、１．８０ｇ（８６％）の表題化合物が得られた。
【００６１】
実施例５：回収したモレキュラーシーブを用いる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉａの化合物）の合成
５０ｍｌの乾燥キシレン、２．１０ｍｌ（８．８９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミ
ン及び１０ｇの実施例３から回収したモレキュラーシーブを、ディーン・スターク凝縮器を用いて還流下で加熱した。５ｍｌの乾燥キシレン中に溶解した２．２０ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）を、この反応混合物に加えた。８時間後、ＬＣ−ＭＳ分析によって２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンが完全に変換したことが示され、そしてこの反応混合物を室温に冷却した。このモレキュラーシーブをろ別し、そして有機層を、２５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１０ｍｌの水で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、生成物を放置して結晶化させると、１．６２ｇ（７７％）の表題化合物が得られた。
【００６２】
実施例７：２００℃での、２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉｂの化合物）の合成
２００℃で、１．８５ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）の２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（実施例３から）を、５．８４ｇ（２６．３２ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミン・塩酸塩中に溶解した。４時間後、ＬＣ−ＭＳによって出発物質の消費が完結したことが示され、そしてこの反応混合物を室温に冷却した。２０ｍｌの水及び５０ｍｌのＭＴＢＥを添加すると、相分離し、有機層を２５ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ及び２０ｍｌの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付すと、結晶化した表題化合物が得られ、１．５０ｇ（８３％）が生じた。
1H NMR (DMSO-d6): 0.82 (t, 3H, CH3), 1.25 及び 1.68 (2 m, 4H, CH2CH2), 2.85 (t, 2H, CH2), 6.92 及び 7.75 (2d, 4H, Ar-H), 7.95 (m, 1H, Ar-H), 8.25 (m, 2H, Ar-H),
10.65 (s, 1H, OH)。
【００６３】
実施例８：１５０℃での、２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉｂの化合物）の合成
１５０℃で、１．５０ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）の２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（Ｉａ）を、４．７１ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミン・塩酸塩中に溶解した。１６時間後、ＬＣ−ＭＳ分析によって出発物質の消費が完結したことが示され、そしてこの反応混合物を室温に冷却した。２０ｍｌの水及び５０ｍｌのＭＴＢＥを添加すると、相分離し、有機層を、２５ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ及び２０ｍｌの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付すと結晶化した表題化合物が得られ、１．１０ｇ（７６％）が生じた。
【００６４】
実施例９：２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉｂの化合物）のワンポット合成
５０ｍｌの乾燥キシレン、２．１ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミン及び１０ｇの実施例３から回収したモレキュラーシーブを、ディーン・スターク凝縮器を用いて還流下で加熱した。次いで５ｍｌの乾燥キシレン中に溶解した２．２０ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）を、この反応混合物に加えた。８時間後にＬＣ−ＭＳ分析によって出発物質の消費が完結したことが示された。この反応混合物を室温に冷却し、そしてモレキュラーシーブをろ別した。溶媒を蒸発させた後、２．１ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミンを加え、引き続いて１７．８ｍｍｏｌのガス状のＨＣｌを加えた。この結果生じた混合物を、ＬＣ−ＭＳ分析によって２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの消費の完結が示されるまで２００℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、２０ｍｌの水及び５０ｍｌのＭＴＢＥを加えた。有機相を、２５ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び２０ｍｌの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮・乾燥した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付すと、結晶化した純粋な表題化合物が直ちに提供され、１．３０ｇ（６５％）が生じた。
【００６５】
実施例１０：Ｆｅ−ＢＥＡ型ゼオライトを用いる２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉａの化合物）の合成
１５ｍｌの乾燥トルエン、２．１０ｍｌ（８．８９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミン、並びに約１０％Ａｌ2Ｏ3、約８０％ＳｉＯ2及び約１０％Ｆｅ2Ｏ3（Ｆｅ−ＢＥＡ型，粉末）から構成される１ｇの商業上入手可能な合成ゼオライトを、ディーン・スターク凝縮器を用いて還流下で加熱し、５ｍｌの乾燥トルエン中に溶解した２．２０ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）をこの反応混合物に加えた。２４時間後に、ＬＣ−ＭＳ分析によって２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンが約９５％変換されていることが示され、そしてこの反応混合物を室温に冷却した。このゼオライトをろ別し、そして有機層を、２５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１０ｍｌの水で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を放置して結晶化させると、１．６０ｇ（７６％）の表題化合物が得られた。
【００６６】
実施例１１：鉄ドープモンモリロナイト（iron-doped montmorillonite）触媒を用いる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉａの化合物）の合成
鉄でドープしたモンモリロナイト触媒を、Helv. Chim. Acta, vol. 70, 577-586 (1987）の記載と同様に調製した。乾燥トルエン（１５ｍｌ）、２．１０ｍｌ（８．８９ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミン、及び０．５ｇの鉄ドープモンモリロナイト触媒を、ディーン・スターク凝縮器を用いて還流下で加熱し、そして５ｍｌの乾燥トルエン中に溶解した２．２０ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）を加えた。２．５時間後に、ＬＣ−ＭＳ分析によって２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンが１００％変換されたことが示され、そしてこの反応混合物を室温に冷却した。触媒をろ別し、有機層を２０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液、２０ｍｌの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。表題化合物の収量：１．９２ｇ（９２％）。
【００６７】
実施例１２：鉄、亜鉛又はチタンドープモレキュラーシーブを用いる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉａの化合物）の合成
ａ）鉄、亜鉛及びチタンでドープしたモレキュラーシーブの調製
Merck（Darmstadt, Germany；０．５ｎｍ細孔；２ｍｍビーズ）から商業上入手可能なモレキュラーシーブを、鉄、亜鉛又はチタンでドープした。各５ｇの無修飾モレキュラーシーブの３つの試料を、０．４０ｇのＦｅＣｌ3、０．２７ｇのＺｎＣｌ2又は０．１９ｇのＴｉＣｌ4と共に、それぞれ、３０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中で、１２時間室温で撹拌した。引き続いて、各バッチをろ過し、５０ｍｌの乾燥ジクロロメタンで十分に洗浄し、そして真空中で乾燥した。
【００６８】
ｂ）２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの合成
３ｍｌの還流トルエン中の０．３７ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−（２−ペンタノイルオキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（実施例２）及び０．３７ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミンを含んでいる各３つのフラスコに、約１００ｍｇの鉄−、亜鉛−又はチタン−ドープモレキュラーシーブを入れ、そしてこの反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。３０分後、標的化合物へほとんど完全な変換が鉄−及び亜鉛−ドープモレキュラーシーブを含んでいる双方のバッチで達成された（２５４ナノメーターで消費されていない出発物質と比較して、Ｆｅ ９８％及びＺｎ ９０％の生成物の総ピーク面積（パーセント））が、これに反して、チタン−ドープモレキュラーシーブは最高７０％までのよりゆっくりとした変換を示した（２５４ナノメーターで消費されていない出発物質と比較しての生成物の総ピーク面積（パーセント））。
【００６９】
実施例１３：イオン溶媒として１−ブチル−４−メチルピリジニウムテトラフルオロボラートを用い、試薬として乾燥塩化水素ガスを用いる、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式Ｉｂの化合物）の合成
３０ｇ（８４．９ｍｍｏｌ）の（２−ブチル−５−ニトロベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（式Ｉａの化合物，ＨＰＬＣ−Ｒt：１９．３分）を、１５０ｇ（６３２．５ｍｍｏｌ）の１−ブチル−４−メチルピリジニウム・テトラフルオロボラート中で１５０〜１５５℃に加熱した。この結果生じた溶液を乾燥ガス状のＨＣｌで燻蒸した。２０時間後、ＨＰＬＣ分析によってこの反応の終結が示された（出発物質＜１％）。この燻蒸を停止し、そしてこの反応混合物を８０〜８５℃に冷却した。残存する出発物質を８０〜８５℃で、トルエンで抽出した（４×１２０ｍｌ）。生成物を含んでいる相を真空のもとで蒸留し、トルエンの最後の痕跡を除去した。５０〜６０℃で、２５０ｍｌの水を加え、その結果生じた溶液を１時間以内、２０℃に冷却した。結晶化が４０〜４５℃で開始した。２０〜２５℃で１時間撹拌した後、この懸濁液を５℃まで冷却した。この生成物をろ別し、１００ｍｌの水で洗浄し、そして７５ｇの酢酸中に懸濁した。７０℃に加熱した後、３２ｇの水をこの溶液に滴下した。この混合物を２時間以内で５℃に冷却した。この結果生じた懸濁液を５℃で更に２時間撹拌し、ろ過し、そして５０ｍｌの酢酸／水 １：１（ｖ／ｖ）で洗浄すると、２１．５ｇ（７４．６％）が得られ、これはＬＣで純度９９．５％であった。
【００７０】
ＨＰＬＣ−Ｒt：１７．５分
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＨＡＬＯTM−ＲＰ−Ａｍｉｄｅ
流速：０．８ｍｌ／分
検出：ＵＶ（２７５ｎｍ）
溶媒Ａ：０．７７ｇ ＮＨ4ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3＋９００ｍｌ 水＋１００ｍｌ アセトニトリル
溶媒Ｂ：１００％ アセトニトリル
【表１】
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【００７１】
実施例１３と同様な方法で、１−ブチル−４−メチルピリジニウム・テトラフルオロボラートの代わりに、１−ブチル−ピリジニウムクロリド、３−ブチル−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリウムクロリド及び３−エチル−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリウムクロリド中で反応を行った。
【００７２】
【表２】
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【国際調査報告】
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