【誤訳訂正書】
【提出日】平成21年3月19日(2009.3.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項４】
Ｒ１が水酸基、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ基又はアリール（Ｃ１-Ｃ３アルコキシ）基であり；Ｒ２及びＲ３の一方の基が水素原子であり、他方の基がＣ１-Ｃ３アルキル基であり；Ｒ４がＣ１-Ｃ３アルキル基である化合物、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項８】
化合物が、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩、又は（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項２１】
化合物が、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩、又は（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸であることを特徴とする、請求項１４記載の医薬製剤。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項２６】
過活動膀胱が、特発性膀胱過活動であることを特徴とする、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
最も好ましい化合物は、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル；及び（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
最も好ましい塩は、塩酸塩である。この点については、特に、国際公開第２００３／０２４９１６号パンフレットを挙げ、参照することができる。上記塩のうち、国際公開第２００３／０２４９１６号パンフレットに記載の、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩が、本発明の範囲において特に好ましい。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルの活性代謝物である、新規β３刺激薬、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸のサル単離排尿筋及びラット膀胱に対する作用について
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
本実験は、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸のサル単離排尿筋及びラット膀胱に対する作用を裏付けるものである。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
実施例１
サル摘出排尿筋の張力に対する作用
〔方法〕
カニクイザル（雌雄）の排尿筋を摘出し、標本を作製した。気管、心房および尿道の標本も作製した。次いで、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸の排尿筋標本の張力に対する作用を試験した。同じく気管標本のカルバコール誘発緊張性収縮、心房標本の心拍数および尿道標本のエンドセリン-１誘発緊張性収縮について、マグヌス法を用いて評価した。
〔結果〕
（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸及びイソプロテレノールは、いずれもサル摘出排尿筋の張力を低下させた。両物質のＥＣ５０値はそれぞれ８.２×１０-７Ｍ及び１.９×１０-７Ｍであった。抗ムスカリン作用物質であるプロピベリン又はオキシブチニンではいずれも有意な弛緩は認められなかった。イソプロテレノールは、それぞれ濃度依存的に、摘出気管のカルバコール誘発緊張性収縮（β２-ＡＲ刺激機能）を低下させ、摘出心房の心拍数（β１-ＡＲ刺激機能）を上昇させた。一方、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸の、気管及び心房に対する作用は弱かった。（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸の排尿筋選択性は、（気管に対して）約１２００倍、（心房に対して）約８０倍高かった。（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸は、摘出尿道のエンドセリン-１-誘発緊張性収縮に対して作用を示さなかった。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
実施例２
プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２誘発ラット過活動膀胱モデルにおける作用
〔方法〕
ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、膀胱内及び胃内にそれぞれカニューレを挿入し、皮下を通して頸背部に結紮して栓をした。カニューレ挿入７日後に覚醒無拘束ラットにてシストメトリーを行った。生理食塩液を毎時６ｍＬの速度で膀胱内に持続注入した。膀胱内圧曲線が安定化した後に、生理食塩液に代えて、ＰＧＥ２（６０μｍｏｌ／Ｌ）含有生理食塩水を持続注入した。その条件下で、安定した排尿間隔の短縮が確認された後に（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩（フリー体の用量として０（ビヒクル）、０．１、１又は１０ｍｇ／ｋｇ）を胃内投与した。投与後４ 時間まで排尿動態を測定し、投与前（０時）値に対する百分率で示した。
〔結果〕
ＰＧＥ２の膀胱内注入により、排尿間隔の短縮及び排尿量の減少が認められた。（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩は、ＰＧＥ２誘発ラット過活動膀胱モデルにおいて、用量依存的に、排尿間隔を延長し、排尿量を増加させた（図１〜６）。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
実施例３
脊髄損傷誘発過活動膀胱モデルにおける作用
〔方法〕
エーテル麻酔下、ラットのTh9とTh10間の部位で、脊損手術を行った。各ラットは、アミカシン（amicasin）１０ｍｇ／ｂｏｄｙ筋注で７日間処置し、膀胱の過伸展を防ぐため術後２週間、１日２回の排尿管理を行った。脊髄手術約６週間後、ラットをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し，膀胱及び胃内にそれぞれカテーテル（PE-50：日本ベクトンディッキンソン）を挿入し、皮下を通して頸背部に結紮して栓をした。カニューレ挿入７日後にシストメトリーを行った。生理食塩水を毎時１２ｍＬの速度で膀胱内に注入し、１回排尿毎に注入を止めた。蓄尿時の不随意収縮が安定して確認された後に、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩（フリー体の用量として０（ビヒクル）又は10mg/kg）を胃内投与した。（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩の投与１時間後の排尿動態を測定し、投与前（０時）値に対する百分率で示した。
〔結果〕
脊髄損傷ラットにおいて、蓄尿時の不随意収縮が認められた。（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩は、当該脊損誘発過活動膀胱モデルにおいて、蓄尿時の不随意膀胱収縮の頻度を低下させた（図７）。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
実施例４
下部尿路部分閉塞ラット過活動膀胱モデルにおける作用
〔方法〕
ラットをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し、太さ１ｍｍのチューブを尿道とともに縫合糸で結紮した後、チューブを引き抜いた。下部尿路術の６週間後に、留置されていた縫合糸を抜糸し、膀胱内および胃内にそれぞれカテーテルを挿入し、皮下を通して頸背部に結紮して栓をした。翌日、覚醒無拘束のラットにてシストメトリーを行った。生理食塩水を毎時１２ｍＬの速度で膀胱内に持続注入し、１回排尿毎に注入を止めた。蓄尿時に生じる不随意収縮が安定して確認された後に、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩（フリー体の用量として０（ビヒクル）、1又は10mg/kg）又はトルテロジン（10mg/kg）を胃内投与した。（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩又はトルテロジンの投与１時間の排尿動態を測定し、投与前（０時）値に対する百分率で示した。
〔結果〕
下部尿路部分閉塞６週間後のラットでは、蓄尿時に不随意収縮が認められた。（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩の胃内投与は、不随意収縮の大きさおよび頻度を用量依存的に減少させた。（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩の作用は、抗ムスカリン薬であるトルテロジンよりも強かった（図８及び９）。一方、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩は、排尿時収縮圧には影響しなかった（図１０）。これらの結果から、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩は、蓄尿時の不随意収縮を、排尿時収縮圧に影響せずに抑制することが示され、当該化合物は過活動膀胱の予防及び治療に有効であることが示唆された。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
〔結論〕
（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸は、排尿筋選択性を示した。また、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩の胃内投与は、用量依存的に、排尿間隔を延長し、排尿量を増加させ、不随意収縮の大きさ及び頻度を低下させた。これらのことから、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルは、過活動膀胱治療のための治療薬としての（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸の「プロドラッグ」として使用することができ、また、既存の活性物質より副作用が少ないことが示された。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
［図１］図１は、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩（化合物１）の胃内投与による、覚醒下のＰＧＥ２誘発膀胱過活動ラットの排尿間隔に対する投与1時間後の作用を示すグラフである。縦軸は、排尿間隔（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
［図２］図２は、化合物１の胃内投与による、覚醒下のＰＧＥ２誘発膀胱過活動ラットの排尿間隔に対する投与2時間後の作用を示すグラフである。縦軸は、排尿間隔（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
［図３］図３は、化合物１の胃内投与による、覚醒下のＰＧＥ２誘発膀胱過活動ラットの排尿間隔に対する投与4時間後の作用を示すグラフである。縦軸は、排尿間隔（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
［図４］図４は、化合物１の胃内投与による、覚醒下のＰＧＥ２誘発膀胱過活動ラットの排尿量に対する投与1時間後の作用を示すグラフである。縦軸は、排尿量（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
［図５］図５は、化合物１の胃内投与による、覚醒下のＰＧＥ２誘発膀胱過活動ラットの排尿量に対する投与2時間後の作用を示すグラフである。縦軸は、排尿量（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
［図６］図６は、化合物１の胃内投与による、覚醒下のＰＧＥ２誘発膀胱過活動ラットの排尿量に対する投与4時間後の作用を示すグラフである。縦軸は、排尿量（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
［図７］図７は、化合物１の胃内投与による、脊髄損傷誘発過活動膀胱モデルにおける蓄尿時の不随意収縮の頻度に対する作用を示すグラフである。縦軸は、自発活動の頻度（投与前値に対する％）、横軸は薬物を示す。
［図８］図８は、化合物１の胃内投与による、下部尿路部分閉塞過活動膀胱モデルにおける蓄尿時の不随意収縮の大きさに対する作用を示すグラフである。縦軸は、自発活動の大きさ（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
［図９］図９は、化合物１の胃内投与による、下部尿路部分閉塞過活動膀胱モデルにおける蓄尿時の不随意収縮の頻度に対する作用を示すグラフである。縦軸は、自発活動の頻度（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
［図１０］図１０は、化合物１の胃内投与による、下部尿路部分閉塞過活動膀胱モデルにおける蓄尿時の不随意収縮の排尿時収縮圧に対する作用を示すグラフである。縦軸は、排尿時収縮圧（投与前値に対する％）、横軸は薬物及びその投与量（ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中、記号＊は、溶媒投与群に対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。