(57)【要約】  GABAB受容体リガンドである式(I)のγ-アミノ酪酸誘導体、かかる誘導体を含む医薬組成物、ならびにかかる誘導体およびその医薬組成物を疾患を治療するために用いる方法を開示する。R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選ばれ、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選ばれる。2012524065.tif 000038【選択図】なし
2012524065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2012524065.tif 000036
［式中、R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、-CN、-CF3、C1-4アルキル、-OR6、および-N(R6)2から選択され、ここで各R6は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；そして
R3およびR4の1つは-X-Yでありかつ他のR3およびR4は水素であり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、C1-3ヘテロアルキルジイル、および置換C1-3ヘテロアルキルジイルから選択され；かつYはC6-12アリール、置換C6-12アリール、C5-12ヘテロアリール、および置換C5-12ヘテロアリールから選択され；そして
R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選択され、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選択される］で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式(II)：
【化２】
2012524065.tif 000037
で表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1とR2は独立してハロゲンから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1は水素であり;そしてR2はクロロである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
R3は-X-Yであり;そしてR4は水素である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R3は水素であり;そしてR4は-X-Yである、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
C1-3ヘテロアルキルジイルは-NH(CHR7)n-、-O(CHR7)n-、および-NH-SO2-から選択され；nは0、1、および2から選択され；そして各R7は独立して水素、およびC1-4アルキルから選択される、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
置換C1-3アルキルジイルおよび置換C1-3ヘテロアルキルジイルの1以上の置換基がそれぞれ独立して-OH、-NH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、および=Oから選択される、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
置換C6-12アリールおよび置換C5-12ヘテロアリールの1以上の置換基がそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-CF3、-OCF3、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル、および置換C1-4ヘテロアルキルから選択される、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
置換C1-4アルキルの1以上の置換基がそれぞれ-OH、=O、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、および-OCH2CH3から選択され；そして置換C1-4ヘテロアルキルは-C(O)NH2、-CH2COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO2CH3から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Yはフェニル、置換フェニル、C5ヘテロアリール、置換C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、および置換C6ヘテロアリールから選択される、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Yはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、チアゾリジン、置換チアゾリジン、オキサゾリジン、置換オキサゾリジン、オキサジアゾール、置換オキサジアゾール、チアジアゾール、置換チアジアゾール、ピリジル、置換ピリジル、インダゾリル、置換インダゾリル、イソキノリル、および置換イソキノリルから選択される、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1は水素であり；R2はクロロであり；R3は水素であり；そしてR4は-X-Yであり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、-NH(CHR7)n-、-O(CHR7)n-、および-NH-SO2-から選択され；ここでnは0、1、および2から選択され；そして各R7は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；そしてYはフェニル、置換フェニル、C5ヘテロアリール、置換C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、および置換C6ヘテロアリールから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Yはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、チアゾリジン、置換チアゾリジン、オキサゾリジン、置換オキサゾリジン、オキサジアゾール、置換オキサジアゾール、チアジアゾール、置換チアジアゾール、ピリジル、および置換ピリジルから選択され；ここで1以上の置換基はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-CF3、-OCF3、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル、および置換C1-4ヘテロアルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R1は水素であり；R2はクロロであり；R3は-X-Yであり；ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、-NH(CHR7)n-、-O(CHR7)n-、および-NH-SO2-から選択され；ここでnは0、1、および2から選択され；そして各R7は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；そしてYはフェニル、置換フェニル、C5ヘテロアリール、置換C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、および置換C6ヘテロアリールから選択され；そしてR4は水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Yはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、チアゾリジン、置換チアゾリジン、オキサゾリジン、置換オキサゾリジン、オキサジアゾール、置換オキサジアゾール、チアジアゾール、置換チアジアゾール、ピリジル、および置換ピリジルから選択され；ここで1以上の置換基はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-CF3、-OCF3、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル、および置換C1-4ヘテロアルキルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸；
4-{2-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-5-クロロフェニル}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-(3-チエニル)フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)フェニル]ブタン酸；
2-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
3-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
4-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-フェノキシフェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]-4-クロロフェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(2-フェニルエチル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[3-({[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-クロロフェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(2-フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(3-{[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(3-フェノキシフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸；
4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(フェニルアミノ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-フリルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(カルボキシメチル)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]ブタン酸；
3-{3-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]フェニル}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-メトキシフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(3-ベンゾイミダゾール-6-イル-4-クロロフェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[3-(3-カルバモイルフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}ブタン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-クロロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ピリジン-3-カルボン酸；
3-{5-[(1R)-1-(アミノメチル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロフェニル}ベンゼンカルボニトリル；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-メチルチオフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-フェニルフェニル)ブタン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-ニトロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-フルオロ安息香酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-3-クロロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-クロロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(2-{[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{2-[(3,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-4-クロロフェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-ピリジルアミノ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルアミノ)フェニル]ブタン酸；
4-{3-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-4-クロロフェノキシ}安息香酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェノキシ}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-フェノキシフェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(3-{[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸；
3-({2-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-4-クロロフェニル}ヒドロキシメチル)安息香酸；
4-[({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)メチル]安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(1-メチルイミダゾール-5-イル)メチル]アミノ}フェニル) ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(2-チエニル))フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)フェニル]ブタン酸； 
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-2-フルオロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-メチルフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-メチル(3-ピリジル))フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(6-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸；
メチル (3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタノエート；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}フラン-3-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルエトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-3-[3-((1R)-1-(4-ピリジル)エトキシ)-4-クロロフェニル]-4-アミノブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(3-チエニル))フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-メチル(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-クロロ(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-3-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エチル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(1,3-チアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[5-(N,N-ジメチルカルバモイル)(2-チエニル)]-4-クロロフェニル}ブタン酸；
2-{4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]-3-(ヒドロヒドロキシホスホリル)プロピルアミン； 
3-{5-[2-アミノ-1-((ヒドロヒドロキシホスホリル)メチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[5-(エトキシカルボニル)(2-チエニル)]フェニル}ブタン酸；
から選択される請求項１に記載の化合物、ならびに以上のいずれかの製薬上許容される塩。
【請求項１８】
3-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[3-(3-カルバモイルフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-クロロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-フルオロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(2-チエニル))フェニル]ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-2-フルオロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-メチルフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-メチル(3-ピリジル))フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(6-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸；
メチル(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタノエート；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}フラン-3-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルエトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-3-[3-((1R)-1-(4-ピリジル)エトキシ)-4-クロロフェニル]-4-アミノブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(3-チエニル))フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-メチル(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-クロロ(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-3-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エチル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(1,3-チアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[5-(N,N-ジメチルカルバモイル)(2-チエニル)]-4-クロロフェニル}ブタン酸；
2-{4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]-3-(ヒドロヒドロキシホスホリル)プロピルアミン；
から選択される請求項１に記載の化合物、ならびに以上のいずれかの製薬上許容される塩。
【請求項１９】
GABAB受容体アゴニスト活性を示す、請求項１〜請求項１８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
GABAB受容体部分アゴニスト活性を示す、請求項１〜請求項１８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
GABAB受容体アンタゴニスト活性を示す、請求項１〜請求項１８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜請求項１８のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効な量および製薬上許容されるビヒクルを含むものである医薬組成物。
【請求項２３】
その量が痙性、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、過敏性膀胱、薬物乱用障害、注意障害、不安障害、気分障害、認知障害、片頭痛、および疼痛から選択される疾患を治療するのに効果的である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
かかる治療を必要とする患者に請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む患者の疾患を治療する方法であって、前記疾患が痙性、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、過敏性膀胱、薬物乱用障害、注意障害、不安障害、気分障害、認知障害、片頭痛、および疼痛から選択される前記方法。
【請求項２５】
患者に請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含むものである、患者におけるGABAB受容体機能をモジュレートする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、GABAB受容体リガンドであるγ-アミノ酪酸誘導体、かかる誘導体を含む医薬組成物、および疾患を治療するためにかかる誘導体とその医薬組成物を用いる方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
GABAはGABAA、GABAB、およびGABAC受容体の刺激を介して作用する、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質である。GABAAおよびGABAC受容体は塩素イオンチャネルと結合し、高速シナプス抑制に介在する。GABAB受容体はGタンパク質を介してニューロンのカリウムおよびカルシウムチャネルと結合し、カリウム伝導率増加およびカルシウム伝導率減少により低速シナプス抑制に介在する。GABAB受容体は2つの相同性サブユニットであるGABAB1およびGABAB2の二量体化により形成されるヘテロ二量体として存在する。GABAB1サブユニットは内因性リガンドと結合するが、GABAB2サブユニットはGABAB1サブユニットの細胞表面への輸送に関わり、Gタンパク質との相互作用に関わる。サブ細胞レベルではほとんどのGABAB受容体はシナプス外にあって、時にはグルタミン酸作動性シナプスの直ぐ近位に局在している。シナプス後GABAB受容体はカリウムチャネルの内部整流を活性化する。異種受容体または自己受容体として作用するシナプス前GABAB受容体の活性化は、カルシウムチャネルを介するCa2+流入を抑制することにより神経伝達物質放出の抑制を引き起こす。
【０００３】
アゴニスト、アンタゴニストおよびアロステリックモジュレーターを含むGABAB受容体モジュレーターの治療潜在能力は広く研究されている（Bowery, Current Opinion Pharmacology 2006, 6, 37-43；およびOng and Kerr, CNS Drug Reviews 2005, 11(3), 317-334）。
【０００４】
バクロフェンなどのGABABアゴニストは痙性の治療、胃食道逆流性疾患の制御に（van Herwaarden et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 6, 1655-1662；Ciccaglione et al., Gut 2003, 52, 464-470；Andrewsら、米国特許第6,117,908号；およびFaraら、国際公開番号WO 02/096404）；アルコール依存症のアルコール離脱促進に（Gessaら、国際公開番号No. WO 01/26638）；禁煙の促進に（Gessaら、国際公開番号WO 01/08675）：麻薬中毒嗜癖傾向の軽減に（Robsonら、米国特許第4,126,684号）；嘔吐の治療に（Bountraら、米国特許第5,719,185号）；ならびに、咳（Kreutnerら、米国特許第5,006,560号）、過敏性膀胱（Taylor and Bates, British J. Urology 1979, 51, 504-505）、不安（Cryan et al., J Pharmacol Exp Ther 2004, 310, 952-963；およびMombereau et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062）、片頭痛（Hering-Hanit, Cephalalgia 1999, 19(6), 589-91；およびHering-Hanit and Gadoth, Headache 2000, 40(1), 48-51）、および疼痛（Anghinah et al., Muscle Nerve 1994, 958-59；Fromm et al., Ann Neurol 1984, 15, 240-244；およびDapas et al., Spine 1985, 10(4), 345-349）の治療用鎮静薬として有用であることは公知である。
【０００５】
バクロフェンなどの特定のGABABアゴニストを経口投与する場合、特に高用量において、鎮静が有害な副作用となる。認知機能の障害、錯乱、記憶喪失、めまい、筋力低下、失調症、幻覚、吐き気、眠気、呼吸抑制および長期使用時に生じる耐性が通常起こるその他のGABABアゴニスト療法の有害な副作用である。
【０００６】
経口バクロフェンの有害な副作用に耐えられない患者に、くも膜下腔内投与を推奨することが多い。例えば、バクロフェンのくも膜下腔内使用は、脊髄くも膜下空間中への直接投与によって脊髄の背側角にあるGABAB受容体部位へ直接接近できるので、経口投与に必要な用量の1/100未満の用量で効果的な痙性の治療が可能になる。しかしポンプの外科移植は不便でありかつ様々な機械的かつ医療的合併症（例えば、カテーテル置換術、よじれまたは閉塞、ポンプ故障、敗血症、および深部静脈血栓症）を生じうる。バクロフェン療法の急性中断（例えば、機械故障の場合）は幻覚、錯乱、不穏、および発作などの重症の離脱症候群を引き起こしうる（Sampathkumar et al., Anesth. Analg. 1998, 87, 562-563）。
【０００７】
GABAB受容体アンタゴニストはGABAの抑制作用をモジュレートすることが示されていて、神経伝達を増幅すると考えられる。GABABアンタゴニストは潜在的に、注意を改善することに（Madrid et al., 米国特許出願公開第2005/0187196号）、認知機能を亢進することに（Froestl et al., Biochem Pharmacol 2004, 68, 1479-87；Mondadori et al., Behav Neural Biol 1993, 60, 62-8；およびNakagawa and Takashima, Brain Res 1997, 766, 101-6）、および抗うつ薬として（例えば、Nowak et al., British J Pharmacology 2006, 149, 581-590；Slattery et al., J Pharmacology Experimental Therapeutics 2005, 312, 290-6；およびCryan and Kaupmann, Trends Pharmacol Sci 2005, 26, 36-43を参照されたい）有用であることが示されている。しかし、高用量において、特定のGABAB受容体アンタゴニストは痙攣を誘発する。治療プロファイルに好ましい動きを示すGABAB受容体アンタゴニストはこれら、および他の障害を治療する効用を高めることが期待される。
【０００８】
GABAB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターは不安の動物モデルに活性のあることが示されている（Cryan et al., J Pharmacol Exp Ther 2004, 310, 952-963；およびMombereau et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】Andrews et al., 米国特許第6,117,908号
【特許文献２】Fara et al., 国際公開番号WO 02/096404
【特許文献３】Gessa et al., 国際公開番号WO 01/26638
【特許文献４】Gessa et al., 国際公開番号WO 01/08675
【特許文献５】Robson et al., 米国特許第4,126,684号
【特許文献６】Bountra et al., 米国特許第5,719,185号
【特許文献７】Kreutner et al.,米国特許第5,006,560号
【特許文献８】Madrid et al., 米国特許出願公開第2005/0187196号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Bowery, Current Opinion Pharmacology 2006, 6, 37-43
【非特許文献２】Ong and Kerr, CNS Drug Reviews 2005, 11(3), 317-334）
【非特許文献３】van Herwaarden et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 6, 1655-1662
【非特許文献４】Ciccaglione et al., Gut 2003, 52, 464-470
【非特許文献５】Taylor and Bates, British J. Urology 1979, 51, 504-505
【非特許文献６】Cryan et al., J Pharmacol Exp Ther 2004, 310, 952-963
【非特許文献７】Mombereau et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062
【非特許文献８】Hering-Hanit, Cephalalgia 1999, 19(6), 589-91
【非特許文献９】Hering-Hanit and Gadoth, Headache 2000, 40(1), 48-51
【非特許文献１０】Anghinah et al., Muscle Nerve 1994, 958-59
【非特許文献１１】Fromm et al., Ann Neurol 1984, 15, 240-244
【非特許文献１２】Dapas et al., Spine 1985, 10(4), 345-349
【非特許文献１３】Sampathkumar et al., Anesth. Analg. 1998, 87, 562-563
【非特許文献１４】Froestl et al., Biochem Pharmacol 2004, 68, 1479-87
【非特許文献１５】Mondadori et al., Behav Neural Biol 1993, 60, 62-8
【非特許文献１６】Nakagawa and Takashima, Brain Res 1997, 766, 101-6
【非特許文献１７】Nowak et al., British J Pharmacology 2006, 149, 581-590
【非特許文献１８】Slattery et al., J Pharmacology Experimental Therapeutics 2005, 312, 290-6
【非特許文献１９】Cryan and Kaupmann, Trends Pharmacol Sci 2005, 26, 36-43
【非特許文献２０】Cryan et al., J Pharmacol Exp Ther 2004, 310, 952-963
【非特許文献２１】Mombereau et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、公知の化合物の有害な副作用を示すことなく、かつ有用な薬物動態学プロファイルを示す新しいGABAB受容体リガンドが必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第1の態様において、式(I)：
【化１】
2012524065.tif 000003
【００１３】
［式中、R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、-CN、-CF3、C1-4アルキル、-OR6、および-N(R6)2から選択され、ここで各R6は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；
R3およびR4の1つは-X-Yでありかつ他のR3およびR4は水素であり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、C1-3ヘテロアルキルジイル、および置換C1-3ヘテロアルキルジイルから選択され；かつYはC6-12アリール、置換C6-12アリール、C5-12ヘテロアリール、および置換C5-12ヘテロアリールから選択され；そして
R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選択され、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選択される］の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
第2の態様において、式(I)から選択される化合物と少なくとも1種の製薬上許容されるビヒクルとを含むものである医薬組成物を提供する。
【００１５】
第3の態様において、かかる治療を必要とする患者に式(I)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むものである患者の疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、前記疾患は痙性、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、過敏性膀胱、薬物乱用障害、注意障害、不安障害、気分障害、認知障害、片頭痛、および疼痛から選択される。
【００１６】
第4の態様において、患者に式(I)の化合物を投与することを含むものである患者のGABAB受容体機能をモジュレートする方法を提供する。
【００１７】
2つの文字または記号の間に存在しないダッシュ（「-」）は、部分または置換基の結合の点を示すために使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合している。
【００１８】
「アルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一の炭素原子から1個の水素原子を除去して誘導される飽和もしくは不飽和、分枝鎖もしくは直鎖、一価の炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定されるものでないが、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、およびエチニル；プロピル、例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなど；ブチル、例えばブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなど；その他が含まれる。
【００１９】
用語「アルキル」は具体的に、任意の程度またはレベルの飽和を有する基、すなわち、専ら一重炭素-炭素結合を有する基、1以上の二重炭素-炭素結合を有する基、1以上の三重炭素-炭素結合を有する基、および一重、二重、および三重炭素-炭素結合の組み合わせを有する基を含むことを意図する。特定の飽和レベルを意図する場合、用語アルカニル、アルケニル、およびアルキニルを用いる。アルキル基は、特定の実施形態において、1〜20個の炭素原子（C1-20）、特定の実施形態において、1〜10個の炭素原子（C1-10）、特定の実施形態において、1〜8個の炭素原子（C1-8）、特定の実施形態において、1〜6個の炭素原子（C1-6）、特定の実施形態において、1〜4個の炭素原子（C1-4）、および特定の実施形態において、1〜3個の炭素原子（C1-3）を有しうる。
【００２０】
「アルコキシ」は、それ自体でまたは他の置換基の部分として、-OR11基［式中、R11は本明細書に定義したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される］を意味する。アルコキシ基の例には、限定されるものでないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。アルコキシ基は、特定の実施形態において、C1-18アルコキシ、特定の実施形態において、C1-12アルコキシ、特定の実施形態において、C1-6アルコキシ、特定の実施形態において、C1-4アルコキシ、そして特定の実施形態において、C1-3アルコキシである。
【００２１】
「アルキルジイル」はC2以上のアルキルのアルキル基炭素原子でない単一炭素原子から単一水素原子の除去により誘導されるか、または、C1アルキル基炭素原子から単一炭素原子の除去により誘導される二価炭化水素基（ここでアルキルは本明細書に定義した通りである）を意味する。アルキルジイル基の例には、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-などが含まれる。
【００２２】
「アリール」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、親芳香環系の単一炭素原子から1個の水素原子の除去により誘導される一価の芳香族炭化水素基を意味する。アリールベンゼンは、少なくとも1つの環が炭素環式かつ芳香族である二環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；ならびに少なくとも1つの環が炭素環式かつ芳香族である三環系、例えば、フルオレンを意味する。アリールは、少なくとも1つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環と環縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香環を有する多環系を包含する。例えば、アリールはN、O、およびSから選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜7員のヘテロシクロアルキル環と環縮合したフェニル環を含む。環の1つだけが炭素環式芳香環である環縮合した二環式環系にとって、基炭素原子は炭素環式芳香環にあってもまたはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。アリール基の例には、限定されるものでないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が含まれる。
【００２３】
アリール基は、特定の実施形態において、6〜20個の炭素原子（C6-20）、6〜12個の炭素原子（C6-12）を有してもよく、そして特定の実施形態において、6〜10個の炭素原子（C6-10）を有してもよい。アリールは、しかし、本明細書で別に定義したヘテロアリールを包含または重複しない。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。
【００２４】
「アリールアルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、炭素原子、典型的には末端もしくはsp3炭素原子と結合した水素原子の1つがアリール基により置換された非環状アルキル基を意味する。アリールアルキル基の例には、限定されるものでないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルを使用する。特定の実施形態において、アリールアルキル基はC7-30アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1-10でありかつアリール部分はC6-20であり、特定の実施形態において、アリールアルキル基はC7-18アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1-8でありかつアリール部分はC6-10である。特定の実施形態において、アリールアルキル基はC7-9アリールアルキルであり、アルキル部分はC1-3アルキルでありかつアリール部分はフェニルである。
【００２５】
本明細書に開示した式(I)の「化合物」はこれらの式で表わされる特定の化合物を含む。化合物はそれらの化学構造および／または化学名により同定することができる。化合物はChemistry 4-D Draw Pro、version 7.01c（ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA）を用いて名付けられる。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造がその化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は1以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、それ故に、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。従って、全体でまたは部分で、相対的な立体配置によって記載した仕様の範囲内の化学構造は説明した化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含し、それには立体異性体として純粋な（例えば、幾何異性体として純粋な、エナンチオマーとして純粋な、またはジアステレオマーとして純粋な）形態が含まれる。エナンチオマーおよび立体異性体の混合物は、当業者に公知の分離技法またはキラル合成技法を用いて、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
【００２６】
式(I)の化合物には、限定されるものでないが、式(I)の化合物の光学異性体、それらのラセミ体、およびそれらの他の混合物が含まれる。かかる実施形態において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性型は不斉合成によりまたはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、通常の方法、例えば分割剤の存在のもとでの結晶化、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（HPLC）カラムを用いるクロマトグラフィにより実施することができる。さらに、式(I)の化合物は二重結合をもつ化合物のZ-およびE-型（またはcis-およびtrans-型）を含む。
【００２７】
式(I)の化合物はまた、エノール型、ケト型、およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型で存在しうる。従って、本明細書に記載の化学構造は説明した化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。式(I)の化合物にはまた、1以上の原子が自然で見出される通常の原子量と異なる原子量を有する同位体標識した化合物が含まれる。本明細書に開示した化合物中に組込むことができる同位体の例には、限定されるものでないが、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、などが含まれる。化合物はまた、非溶媒和型ならびに溶媒和型（水和型を含む）で、およびN-オキシドとして存在してもよい。一般に、化合物は水和化されていても、溶媒和化されていても、またはN-オキシドであってもよい。特定の化合物は多結晶、共結晶、または無定形で存在しうる。式(I)の化合物には、前記のいずれかの遊離酸の製薬上許容される塩、または製薬上許容される溶媒和物、ならびに前記いずれかの結晶形が含まれる。式(I)の化合物は式(II)の化合物を包含する。
【００２８】
さらに、化合物の部分構造が図解されている場合、星印（*）は、部分構造と分子残部との結合点を示す。
【００２９】
「シクロアルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、飽和または部分的不飽和の環状アルキル基を意味する。特定の飽和レベルを意図する場合、命名法シクロアルカニルまたはシクロアルケニルを使用する。シクロアルキル基の例には、限定されるものでないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が含まれる。シクロアルキル基は、特定の実施形態において、C3-15シクロアルキル、C3-12シクロアルキルであり、そして特定の実施形態において、C3-8シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。
【００３０】
「シクロアルキルアルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、炭素原子、典型的には末端もしくはsp3炭素原子と結合した水素原子の1つがシクロアルキル基により置換された非環状アルキル基を意味する。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法シクロアルキルアルカニル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニルを使用する。特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基はC4-30シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はC1-10であり、かつシクロアルキル部分はC3-20であり、そして特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基はC4-20シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル 部分はC1-8であり、かつシクロアルキル 部分はC3-12である。特定の実施形態において、シクロアルキルアルキルはC4-9シクロアルキルアルキルであり、アルキル部分はC1-3アルキルであり、かつシクロアルキル部分はC3-6シクロアルキルである。
【００３１】
「疾患」は前記のいずれかの疾患、障害、症状、または症候を意味する。
【００３２】
21 U.S.C. § 321(g)(1)のもとで定義された「薬物」は、「(A) the official United States Pharmacopoeia、official Homeopathic Pharmacopoeia of the United States、またはofficial National Formulary、または以上のいずれかの補則で認められた物品；および(B)ヒトまたは他の動物の疾患を診断、治癒、軽減、治療、または予防するために使用することを意図した物品；および(C)ヒトまたは他の動物の構造またはいずれかの機能に影響を与えることを意図した物品（食物以外）...」を意味する。
【００３３】
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。特定の実施形態においては、ハロゲンはクロロ基を意味する。
【００３４】
「ヘテロアルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、1個以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられたアルキル基を意味する。ヘテロ原子基の例には、限定されるものでないが、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR10、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR10-、-PR10-、-P(O)2-、-POR10-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-Sn(R10)2-などが含まれ、ここで各R37は独立して水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C6-12アリール、置換C6-12アリール、C7-18アリールアルキル、置換C7-18アリールアルキル、C3-7シクロアルキル、置換C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、置換C3-7ヘテロシクロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C6-12ヘテロアリール、置換C6-12ヘテロアリール、C7-18ヘテロアリールアルキル、または置換C7-18ヘテロアリールアルキルから選択される。例えば、C1-6ヘテロアルキルへの言及は、少なくとも1個の炭素原子（および特定の結合した水素原子）がヘテロ原子で置き換えられたC1-6アルキル基を意味する。例えばC1-6ヘテロアルキルには、5個の炭素原子と1個のヘテロ原子を有する基、4個の炭素原子と2個のヘテロ原子を有する基などが含まれる。特定の実施形態において、各R10は独立して水素およびC1-3アルキルから選択される。特定の実施形態において、ヘテロ原子基は-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、および-SO2-から選択される。
【００３５】
「ヘテロアルキルジイル」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、1以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられたアルキルジイル基を意味し、ここでアルキルジイルは本明細書に定義した通りである。ヘテロ原子基の例には「ヘテロアルキル」について開示したものが含まれる。例えば、特定の実施形態において、C1-3ヘテロアルキルジイルは-O-、-NH-、-O-CH2-、-O(CH2)2-、-NH-CH2-、-NH(CH2)2-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-、および-(CH2)2-NH-、-CH2-NH-CH2-から選択される。
【００３６】
「ヘテロアリール」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、親ヘテロ芳香環系の単一原子から1個の水素原子を除去することにより誘導した一価のヘテロ芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、少なくとも1つの芳香族または非芳香族であってよい他の環と環縮合した少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、1つの環がヘテロ芳香族でありかつ第2の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。複数の環のうちの1つだけが1個以上のヘテロ原子を含有する、環縮合した二環式ヘテロアリール環系については、基炭素原子は芳香環にまたはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態においては、ヘテロアリール基中のN、S、およびO原子の総数が2個以上である場合、ヘテロ原子はお互いに隣接しない。特定の実施形態において、ヘテロアリール基のヘテロ原子の総数は2個以下である。
【００３７】
ヘテロアリール基の例には、限定されるものでないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナトリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどから誘導される基が含まれる。ヘテロアリール基は、特定の実施形態において、4〜20員のヘテロアリール（C4-20）であり、そして特定の実施形態において、4〜12員のヘテロアリール（C4-10）である。特定の実施形態において、ヘテロアリール基はチオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、またはピラジンから誘導されたものである。例えば、特定の実施形態において、ヘテロアリールはC5ヘテロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルから選択される。特定の実施形態において、ヘテロアリールはC6ヘテロアリールであり、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択される。
【００３８】
「ヘテロアリールアルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、炭素原子と結合した水素原子の1つがヘテロアリール基で置換えられた非環状アルキル基を意味する。典型的には末端またはsp3炭素原子がヘテロアリール基で置き換えられる原子である。ヘテロアリールアルキル基は、特定の実施形態において、6〜30員のヘテロアリールアルキル（C6-30）、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は1〜10員でありかつヘテロアリール部分は5〜20員のヘテロアリールであり、そして、特定の実施形態において、6〜20員のヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は1〜8員でありかつヘテロアリール部分は5〜12員のヘテロアリールである。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」はそれ自体でまたは他の置換基の部分として、1個以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられた飽和または不飽和の環状アルキル基；または1個以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられてその環系がもはや少なくとも1つの芳香環を含有しない親芳香環系を意味する。炭素原子と置き換わるヘテロ原子の例には、限定されるものでないが、N、P、O、S、Si、などが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、限定されるものでないが、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が含まれる。
【００４０】
特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルはC5ヘテロシクロアルキルであり、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジキソラニル、およびジチオラニルから選択される。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルはC5ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択される。
【００４１】
「親芳香環系」は共役π（パイ）電子系を有する不飽和の環式または多環式環系を意味する。「親芳香環系」の定義に含まれるのは、1以上の環が芳香族でありかつ1以上の環が飽和もしくは不飽和である環縮合した環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどである。親芳香環系の例には、限定されるものでないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが含まれる。
【００４２】
「親ヘテロ芳香環系」は、1個以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられ、芳香族の特徴である連続π電子系とヒュッケル規則（4n+2）に対応する平面外π電子数を維持する芳香環系を意味する。炭素原子と置き換わるヘテロ原子の例には、限定されるものでないが、N、P、O、S、およびSi、などが含まれる。具体的に「親ヘテロ芳香環系」の定義に含まれるのは、1以上の環が芳香族でありかつ1以上の環が飽和または不飽和である環縮合系、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン、などである。親ヘテロ芳香環系の例には、限定されるものでないが、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナトリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが含まれる。
【００４３】
「患者」は哺乳動物、例えば、ヒトを意味する。
【００４４】
「製薬上許容される」は動物、さらに特にヒトでの使用について、連邦政府または州政府の監督機関によって認可されたかもしくは認可されうること、あるいは米国薬局方または一般的に認められた薬局方に掲載されたことを意味する。
【００４５】
「製薬上許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を保持する化合物の塩を意味する。かかる塩には、無機酸、例えば、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるか；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸tert-ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成される酸付加塩；および親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置換されるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなど）に配位するときに形成される塩などが含まれる。特定の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。用語「製薬上許容される塩」には、結晶または非結晶形の水和物および他の溶媒和物ならびに塩が含まれる。特別な製薬上許容される塩が開示される場合、その特別な塩（例えば塩酸塩）は例示の塩であり、従って他の塩を当業者に公知の技法を用いて形成してもよいと解釈される。さらに当業者は製薬上許容される塩を当技術分野で公知の技法を用いて対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に変換しうる。
【００４６】
「製薬上許容されるビヒクル」は製薬上許容される希釈剤、製薬上許容されるアジュバント、製薬上許容される賦形剤、製薬上許容される担体、または以上のいずれかの組合せを意味するものであって、本開示により提供される化合物と一緒に患者に投与してもよく、治療上有効な量の前記化合物を提供するのに十分な用量を投与したときに前記化合物の薬理活性を損なわないしかつ無毒である。
【００４７】
「医薬組成物」は、式(I)の化合物と少なくとも1種の製薬上許容されるビヒクルを意味し、前記式(I)の化合物は前記ビヒクルと一緒に患者に投与される。
【００４８】
「溶媒和物」は、ある化合物と化学量論量または非化学量論量の1種以上の溶媒分子との分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、患者に無害であることが公知であり、製薬分野で通常使用される溶媒分子、例えば、水、エタノールなどである。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、非共有結合の分子内力、例えば静電力、ファンデルワールス力、または水素結合などによって安定化することができる。用語「水和物」は前記1種以上の溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００４９】
「置換された」は、1個以上の水素原子が独立して同じかまたは異なる置換基で置換された基を意味する。特定の実施形態において、置換基はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル、-COOR12（ここで、R12は水素およびC1-3アルキルから選択される）、および-NR122（ここで、各R12は独立して水素およびC1-3アルキルから選択される）から選択される。特定の実施形態において、置換基はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、=O、-NO2、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、-COOR13、-NR132、および-CONR132（ここで各R13は独立して水素およびC1-6アルキルから選択される）から選択される。特定の実施形態において、置換基はそれぞれ独立してハロゲン、-NH2、-OH、C1-3アルコキシ、およびC1-3アルキルから選択される。
【００５０】
いずれかの疾患の「治療すること」または「治療」は、疾患または疾患の臨床症候群の少なくとも1つを逆転、軽減、停止、または改善すること、疾患または疾患の臨床症候群の少なくとも1つを獲得するリスクを低下すること、疾患または疾患の臨床症候群の少なくとも1つの進行を抑制すること、あるいは、疾患または疾患の臨床症候群の少なくとも1つを発症するリスクを低下することを意味する。「治療すること」または「治療」はまた、疾患を身体的に（例えば、識別可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、または両方で抑制すること、および、患者が識別できるかまたはできない少なくとも1つの物理的パラメーターを抑制することを意味する。特定の実施形態において、「治療すること」または「治療」は、たとえその患者が疾患または障害の症状をまだ経験したり呈示したりしていなくとも、疾患に曝されうるかまたは素因がある患者において、疾患または少なくとも1つの症候群の発症を遅延させることを意味する。
【００５１】
「治療上有効な量」は、被験者に疾患または疾患の少なくとも1つの臨床症状を治療するために投与したときに、疾患またはその症候のかかる治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、例えば、化合物、疾患および/または疾患の症候群、疾患および／または疾患もしくは障害の症候群の重症度、治療しようとする患者の年齢、体重、および／または健康状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変化しうる。いずれの場合においても適量は当業者により確定されるか、または日常的な実験により決定することができる。
【００５２】
「治療上有効な用量」は、患者の疾患もしくは障害の有効な治療を提供する用量を意味する。治療上有効な用量は化合物ごとに、また患者ごとに変化し、そして患者の症状や送達経路などの諸要因に依存する。治療上有効な用量は当業者に公知の日常的な薬理学的手法に従って決定することができる。
【００５３】
化合物、組成物および方法の特定の実施形態について、次に詳しく言及する。開示した実施形態は請求項の限定を意図しない。逆に、請求項は全ての代替物、改変物、および同等物を包含することを意図する。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
特定の実施形態は、式(I)：
【化２】
2012524065.tif 000004
【００５５】
［式中、R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、-CN、-CF3、C1-4アルキル、-OR6、および-N(R6)2から選択され、ここで各R6は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；
R3およびR4の1つは-X-Yでありかつ他のR3およびR4は水素であり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、C1-3ヘテロアルキルジイル、および置換C1-3ヘテロアルキルジイルから選択され；かつYはC6-12アリール、置換C6-12アリール、C5-12ヘテロアリール、および置換C5-12ヘテロアリールから選択され；そして
R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選択され、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選択される］
の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【００５６】
式(I)の化合物の特定の実施形態において、前記化合物は式(II)：
【化３】
2012524065.tif 000005
【００５７】
［式中、R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、-CN、-CF3、C1-4アルキル、-OR6、および-N(R6)2から選択され、ここで各R6は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；
R3およびR4の1つは-X-Yでありかつ他のR3およびR4は水素であり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、C1-3ヘテロアルキルジイル、および置換C1-3ヘテロアルキルジイルから選択され；かつYはC6-12アリール、置換C6-12アリール、C5-12ヘテロアリール、および置換C5-12ヘテロアリールから選択され；そして
R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選択され、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選択される］
の化合物またはその製薬上許容される塩である。
【００５８】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R1とR2は独立してハロゲンから選択される。
【００５９】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R1は水素であり;そしてR2はクロロである。
【００６０】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R3は-X-Yであり;そしてR4は水素である。
【００６１】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R3は水素であり;そしてR4は-X-Yである。
【００６２】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R5は-COOHである。式(I)または式(II)の特定の実施形態において、R5は-SOOHである。式(I)または式(II)の特定の実施形態において、R5は-P(O)(OH)R8であり、R8は水素およびC1-4アルキルから選択される。
【００６３】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R5は-P(O)(OH)R8であり、R8は水素である。
【００６４】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、 R5は-P(O)(OH)R8であり、R8はC1-4アルキルである。
【００６５】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、C1-3ヘテロアルキルジイルは-NH(CHR7)n-、-O(CHR7)n-、および-NH-SO2-から選択され；nは0、1、および2から選択され；そして各R7は独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、C5-6ヘテロアリール、および置換C5-6ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、各R7は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され、そして特定の実施形態において、各R7は水素である。
【００６６】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、置換C1-3アルキルジイルおよび置換C1-3ヘテロアルキルジイルの1以上の置換基はそれぞれ独立して-OH、-NH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、および=Oから選択される。
【００６７】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、置換C6-12アリールおよび置換C5-12ヘテロアリールの1以上の置換基はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-CF3、-OCF3、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル、および置換C1-4ヘテロアルキルから選択される。
【００６８】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、置換C1-4アルキルの1以上の置換基はそれぞれ-OH、=O、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、および-OCH2CH3から選択され；そして置換C1-4ヘテロアルキルは-C(O)NH2、-CH2COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO2CH3から選択される。
【００６９】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、Yはフェニル、置換フェニル、C5ヘテロアリール、置換C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、および置換C6ヘテロアリールから選択される。
【００７０】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、Yはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、オキサゾリジン、置換オキサゾリジン、チアゾリジン、置換チアゾリジン、オキサジアゾール、置換オキサジアゾール、チアジアゾール、置換チアジアゾール、ピリジル、置換ピリジル、インダゾリル、置換インダゾリル、イソキノリル、および置換イソキノリルから選択される。
【００７１】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R1は水素であり；R2はクロロであり；R3は水素であり；R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選択され、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選択され；そしてR4は-X-Yであり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、-NH(CHR7)n-、-O(CHR7)n-、および-NH-SO2-から選択され；ここでnは0、1、および2から選択され；そして各R7は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；そしてYはフェニル、置換フェニル、C5ヘテロアリール、置換C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、および置換C6ヘテロアリールから選択される。式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R1は水素であり；R2はクロロであり；R3は水素であり；R5は-COOHであり；そしてR4は-X-Yであり：Xは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、-NH(CHR7)n-、-O(CHR7)n-、および-NH-SO2-から選択され；ここで、nは0、1、および2から選択され；および各R7は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；そしてYはフェニル、置換フェニル、C5ヘテロアリール、置換C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、および置換C6ヘテロアリールから選択される。式(I)または式(II)の化合物の前述の実施形態のうちの或るものにおいて、Yはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、オキサゾリジン、置換オキサゾリジン、チアゾリジン、置換チアゾリジン、オキサジアゾール、置換オキサジアゾール、チアジアゾール、置換チアジアゾール、ピリジル、および置換ピリジルから選択され；ここで、1以上の置換基はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-CF3、-OCF3、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル、および置換C1-4ヘテロアルキルから選択される。
【００７２】
式(I)または式(II)の化合物の特定の実施形態において、R1は水素であり；R2はクロロであり；R5は-COOHであり；R3は-X-Yであり；Xは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、-NH(CHR7)n-、-O(CHR7)n-、および-NH-SO2-から選択され；nは0、1、および2から選択され；そして各R7は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；そしてYはフェニル、置換フェニル、C5ヘテロアリール、置換C5ヘテロアリール、C6ヘテロアリール、および置換C6ヘテロアリールから選択され；およびR4は水素である。式(I)または式(II)の化合物の前述の実施形態のいくつかにおいて、Yはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、チアゾール、置換チアゾール、オキサゾール、置換オキサゾール、オキサゾリジン、置換オキサゾリジン、チアゾリジン、置換チアゾリジン、オキサジアゾール、置換オキサジアゾール、チアジアゾール、置換チアジアゾール、ピリジル、および置換ピリジルから選択され；1以上の置換基はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-CF3、-OCF3、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル、および置換C1-4ヘテロアルキルから選択される。
【００７３】
式(II)の化合物の特定の実施形態において、R1およびR4はそれぞれ水素であり；R2はクロロであり；R5は-COOHであり；そしてR3は-X-Yであり、ここでXは結合であり；そしてYは置換フェニルであり、その置換基は独立してハロゲン、-COOH、-CN、および-NO2から選択される。
【００７４】
式(II)の化合物の特定の実施形態において、R1およびR4はそれぞれ水素であり；R2はクロロであり；R5は-COOHであり；そしてR3は-X-Yであり、Xは結合であり；そしてYは置換チエニルであり、その置換基は独立してハロゲン、-COOH、-CN、-NO2、および-C(O)N(CH3)2から選択される。
【００７５】
式(II)の化合物の特定の実施形態において、R1およびR4はそれぞれ水素であり；R2はクロロであり；R5は-COOHであり；そしてR3は-X-Yであり、Xは結合であり；そしてYは置換ピリジニルであり、その置換基は独立してハロゲン、-COOH、-CN、および-NO2から選択される。
【００７６】
式(II)の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩；
4-{2-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-5-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-(3-チエニル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
2-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
3-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
4-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-フェノキシフェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(2-フェニルエチル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[3-({[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[3-({[4-(tert-ブトキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(2-フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(3-{[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(3-フェノキシフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩；
4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(フェニルアミノ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-フリルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(カルボキシメチル)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
3-{3-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]フェニル}安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-メトキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(3-ベンゾイミダゾール-6-イル-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[3-(3-カルバモイルフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-クロロ安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-1-(アミノメチル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロフェニル}ベンゼンカルボニトリル塩酸塩；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-メチルチオフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-フェニルフェニル)ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-ニトロ安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-フルオロ安息香酸塩酸塩；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-3-クロロ安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-クロロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(2-{[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{2-[(3,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-ピリジルアミノ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルアミノ)フェニル]ブタン酸；
4-{3-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-4-クロロフェノキシ}安息香酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェノキシ}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-フェノキシフェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(3-{[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
3-({2-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-4-クロロフェニル}ヒドロキシメチル)安息香酸塩酸塩；
4-[({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)メチル]安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(1-メチルイミダゾール-5-イル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(2-チエニル))フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
2-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸塩酸塩；
2-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸塩酸塩；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-1,3-チアゾール-2-カルボン酸塩酸塩；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}フラン-3-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルエトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-クロロ(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-3-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(1,3-チアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
2-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸；および以上の化合物のいずれかの製薬上許容される塩から選択される。
【００７７】
以下の式(II)の化合物は実施例83〜86に記載した結合、電気生理学、cAMP、および／またはCa2+試験方法を用いて測定すると、GABAB受容体アゴニスト活性もしくは部分的なアゴニスト活性を示した：
2-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
3-{2-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-5-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-フェニルエチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[3-({[4-(tert-ブトキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(3-フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[メチルベンジルアミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(N-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[3-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(4-ニトロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-フリルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩； 
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-フリルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(カルボキシメチル)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
3-{3-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]フェニル}安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-メトキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(3-ベンゾイミダゾール-6-イル-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[3-(3-カルバモイルフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-クロロ安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-1-(アミノメチル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロフェニル}ベンゼンカルボニトリル塩酸塩；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-3-ブロモ-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-フェニルフェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(アミノメチル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-フルオロ安息香酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-3-ブロモ-2-クロロフェニル}-5-クロロ安息香酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-3-クロロ安息香酸塩酸塩；
4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-メトキシ(3-ピリジル))フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-2-フルオロ安息香酸塩酸塩；
6-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-クロロ-3-メチルフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(3-クロロ(4-ピリジル))メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩；
3-[({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)メチル]安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(2-シアノフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩；
3-((1E)-2-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ビニル)安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(4-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ニトロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-ピリジル)カルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[(1,3-ジメチルピラゾール-5-イル)カルボニルアミノ]-4-クロロフェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[4-(カルボキシメチル)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-メチルフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(6-シアノ(2-ピリジル))フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-シアノ安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(3-ピリジル))フェニル]ブタン酸塩酸塩；
4-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}メチル)安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-メチル(3-ピリジル))フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(2-ピリジル)エチル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(6-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-クロロ(2-ピリジル))フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-ヒドロキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-4-メチルフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-シアノフェニル)メトキシ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1S)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
(3S)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3S)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(4-ピリジルオキシ)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
3-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェノキシ}メチル)安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-シアノフェニル)メトキシ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3S)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメチル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-メチル安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-シアノフェニル)メトキシ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3,4-ジクロロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2,4-ジクロロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-チエニル)フェニル]ブタン酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ブタン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェノキシ}安息香酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
4-[({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)メチル]安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(4-メチルフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-3-クロロ安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(1-メチルイミダゾール-5-イル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(2-チエニル))フェニル]ブタン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-3-ブロモ-2-クロロフェニル}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(5-ブロモ-4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(3-シアノフェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エチル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-ニトロフェニル)メチル]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-シアノフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-ピリジルカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸；
2-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(3-ピリジル))フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[5-(トリフルオロメチル)(3-ピリジル)]フェニル}ブタン酸；
3-[3-((1E)-2-(2-ピリジル)ビニル)-4-クロロフェニル](3R)-4-アミノブタン酸塩酸塩；
3-[2-((1E)-2-フェニルビニル)-4-クロロフェニル](3R)-4-アミノブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(4-イソキノリル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-ピリジルスルホニル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ピリジン-4-カルボン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；および
(3R)-4-アミノ-3-{3-[6-(ジメチルアミノ)(2-ピリジル)]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩。
【００７８】
式(II)の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ヘキサン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[5-(N,N-ジメチルカルバモイル)(2-チエニル)]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(2-チエニル))フェニル]ブタン酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(3-チエニル))フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-メチルフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(6-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；
(3R)-3-[3-((1R)-1-(4-ピリジル)エトキシ)-4-クロロフェニル]-4-アミノブタン酸塩酸塩；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-メチル(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸塩酸塩；および
メチル(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタノエート塩酸塩から選択される。
【００７９】
式(II)の特定の実施形態において、化合物は、
3-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[3-(3-カルバモイルフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-クロロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸；
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸；
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-フルオロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(2-チエニル))フェニル]ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-2-フルオロ安息香酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-メチルフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-メチル(3-ピリジル))フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(6-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸；
メチル(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタノエート；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}フラン-3-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルエトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-3-[3-((1R)-1-(4-ピリジル)エトキシ)-4-クロロフェニル]-4-アミノブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(3-チエニル))フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-メチル(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-クロロ(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸；
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-3-カルボン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エチル)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(1,3-チアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]ブタン酸；
(3R)-4-アミノ-3-{3-[5-(N,N-ジメチルカルバモイル)(2-チエニル)]-4-クロロフェニル}ブタン酸；
2-{4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]-3-(ヒドロヒドロキシホスホリル)プロピルアミン；
および以上の化合物のいずれかの製薬上許容される塩から選択される。
【００８０】
特定の実施形態において、式(I)の化合物は前段落に記載の化合物のいずれか、およびその製薬上許容される塩から選択される。
【００８１】
本明細書に開示した化合物はスキーム1〜26に図解した合成方法を経由して取得することができる。本明細書に記載の化合物の合成に有用な一般的合成方法は当技術分野において利用可能である。化合物とその中間体を製造するためにおよび／または本明細書に記載の方法を実施するために有用な出発材料は市販されているかまたは周知の合成方法により製造することができる。本明細書に記載のGABABリガンドを合成する他の方法は当技術分野で記載されているかまたは本明細書に与えた参考文献を見れば当業者には容易に明らかになるであろう。従って、本開示により提供したスキームに示された方法は包括というより説明である。
【００８２】
例えばスキーム1〜23で使用した下部構造：
【化４】
2012524065.tif 000006
【００８３】
はアリーレンまたはヘテロアリーレンを意味し、ここでアリーレンは2個の環炭素原子から1個の水素原子を除去することによりアリールから誘導した二価の基であり、そしてヘテロアリーレンは2個の環炭素原子から1個の水素原子を除去することによりヘテロアリール基から誘導した二価の基である。
【化５】
2012524065.tif 000007
【００８４】
式(I)の化合物［式中、R3は水素でありかつR4は-X-Yである、すなわち、2-置換フェニル誘導体である］に対する前駆体はスキーム1〜8に示した方法に従って合成することができる。
【００８５】
2-スルホンアミド置換フェニルおよび2-アミド置換フェニル誘導体の合成をスキーム1に示す。
【００８６】
2-ブロモ置換フェニル誘導体を調製するために、3-アミノ置換フェニルラクタム（A）をN-ブロモスクシンイミド（NBS）で処理して2-ブロモ、5-アミノ置換フェニルラクタム（B）を得る。アミノ基をジアゾ化により除去してラクタム（C）を得る。ラクタム環を酸の存在にて高温で開環して対応する2-ブロモ置換フェニル誘導体（D）を得る。
【００８７】
2-スルホンアミド置換フェニルおよび2-アミド置換フェニル誘導体の前駆体は、最初に3-アミノ置換フェニルラクタム（A）を有機溶媒中でかつトリエチルアミンなどの有機塩基の存在のもとでトリフルオロ無水酢酸（TFAA）で処理して、対応する3-トリフルオロアセトアミド置換フェニルラクタム（E）を得ることにより調製することができる。次いでラクタム（E）を硝酸グアニジンにより酸の存在のもとで処理して3-トリフルオロアセトアミド-2-ニトロ置換フェニルラクタム（F）を得ることができる。ラクタム（F）を水酸化ナトリウムで処理することによりアミドを脱保護し、2-ニトロ-5-アミノ置換フェニルラクタム（G）を得て、次いでアミノ基を硝酸ナトリウムにより強酸の存在のもとで処理することにより2-ニトロ置換フェニルラクタム（H）を得ることができる。ラクタム（H）を還元条件下で処理することにより、ニトロ基をアミンに変換して対応する2-アミノ置換ラクタム（I）を得ることができる。
【００８８】
2-スルホンアミド置換フェニル誘導体は、ラクタム（I）を適当なスルホニルクロリドと有機塩基の存在のもとで反応させ、酸触媒による開環後に、対応する2-スルホンアミド置換フェニル誘導体（J）を調製することができる。
【００８９】
2-アミド置換フェニル誘導体は、ラクタム（I）を適当な酸クロリドと有機塩基の存在のもとで反応させ、対応する2-アミド置換フェニル誘導体（K）を得ることができる。
【化６】
2012524065.tif 000008
【００９０】
2-カルボキシルアルキル置換フェニル誘導体をスキーム2に記載の方法に従って合成することができる。Heckカップリング条件を用いて2-ブロモ置換ラクタム（C）を対応する2-アルキルオキシカルボニルアルキル置換フェニルラクタム（L）に変換することができる。そのラクタム（L）を酸で高温で処理してエステルをカルボキシル基に変換すると同時にラクタム環を開環し、2-カルボキシルアルキル置換誘導体（O）を得ることができる。ラクタム（L）をメタノール中のNaBH4などの還元剤で処理すると2-カルボキシルアルキル置換フェニルラクタム（M）が得られる。ラクタム（M）を強酸で高温にて処理してラクタム環を開環すると、対応する2-カルボキシルアルキル置換フェニル誘導体（N）が得られる。
【化７】
2012524065.tif 000009
【００９１】
他の2-置換カルボキシルアルキル誘導体をスキーム3に記載の方法に従って合成することができ、この場合、スキーム1による対応する2-ブロモ置換フェニルラクタム（C）の調製について記載したように調製した3-ヨード置換フェニルラクタム（P）を用いる。2-ヨード置換フェニルラクタム（P）を不飽和カルボキシメチルエステルと無機および有機触媒、ならびに有機塩基の存在のもとで高温にて反応させて対応する2-メチルエステルアルキル置換ラクタム（Q）を得ることができる。ラクタム環を開環しかつ末端メチル基を除去した後、酸で高温にて処理することにより対応する2-カルボキシアルケニル誘導体（R）を得る。ラクタム（Q）を白金触媒と水素の存在のもとで還元した後、ラクタム環を開環して対応する2-カルボキシルアルキル置換フェニル誘導体（S）を得る。
【化８】
2012524065.tif 000010
【００９２】
2-アリール、2-置換アリール、2-ヘテロアリール、および2-置換ヘテロアリール置換フェニル誘導体を、スキーム4に示したパラジウム触媒による鈴木クロスカップリング反応に従って合成することができる。
【００９３】
2-ブロモ置換フェニルラクタム（C）と適当なボロン酸を、Pd2+（例えば、Pd(OAc)2により得られる）、テトラブチルアンモニウムブロミド、およびK3PO4などのアルカリリン酸塩の存在のもとで高温にて反応させ、対応する2-置換ラクタム（T）を得ることができる。ラクタム（T）の水溶液を強酸で高温にて処理してラクタム環を開環し、対応する2-アリール、2-置換アリール、2-ヘテロアリール、および2-置換ヘテロアリール置換フェニル誘導体（U）を得る。
【化９】
2012524065.tif 000011
【００９４】
2-アリール-、2-(置換アリール)、2-ヘテロアリール、および2-(置換ヘテロアリール)オキシ-置換フェニル誘導体はスキーム5に示した方法に従って合成することができる。2-ブロモ置換フェニルラクタム（C）を適当なヒドロキシ-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、または-置換ヘテロアリールと、CuIおよび炭酸セシウム（Cs2CO3）などの塩基の存在のもとで反応させて、対応する2-アリールオキシ、-置換アリールオキシ-、ヘテロアリールオキシ-または置換ヘテロアリールオキシ-ラクタム（V）を得て、次いでラクタム環を開環して対応する2-置換2-アリール-、2-（置換アリール）、2-ヘテロアリール、および2-（置換ヘテロアリール）オキシ置換フェニル誘導体（W）を得る。
【化１０】
2012524065.tif 000012
【００９５】
2-アリール-、2-（置換アリール）、2-ヘテロアリール、および2-(置換ヘテロアリール)カルボニル置換フェニル誘導体はスキーム6に示した方法に従って合成することができる。2-ブロモ置換フェニルラクタム（C）を適当なアロイル-、置換アロイル-、ヘテロアロイル-、または置換ヘテロアロイル-クロリドと、CuIおよびMn(0)触媒の存在のもとで反応させて、対応する2-置換ラクタム（X）を得て、次いでラクタム環を開環して対応する2-アリール-、2-（置換アリール）、2-ヘテロアリール、および2-（置換ヘテロアリール）カルボニル置換フェニル誘導体（Y）を得る。
【化１１】
2012524065.tif 000013
【００９６】
2-アリール-、2-置換アリール-、2-ヘテロアリール-、および2-置換ヘテロアリール-ヒドロキシメチル誘導体をスキーム7に示した方法に従って合成することができる。2-ヨードラクタム（P）を適当なホルミル置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールと、CuIおよびMn(0)触媒の存在のもとで還流条件下で反応させ、次いでラクタム環を開環して対応する2-アリール-、-置換アリール-、-ヘテロアリール-、および-置換ヘテロアリール-ヒドロキシメチル置換フェニル誘導体（Z）を得ることができる。
【化１２】
2012524065.tif 000014
【００９７】
有用な中間体を合成する方法をスキーム8に示す。2-ヨード置換フェニルラクタム（P）を有機溶媒中のPd(PhP3)4、Pd2+、CuI、およびCsFと反応させて2-ビニル置換フェニルラクタム（AA）を得ることができる。2-ビニル置換フェニルラクタム（AA）を6N HCl水溶液で高温にて処理してラクタム環を開環し、2-ビニル置換フェニル中間体（CC）を得て、これを用いて様々な2-置換フェニル誘導体を合成することができる。あるいは、2-ビニルラクタム（AA）を、NaIO4などの酸化剤で、三塩化ルテニウム（RuCl3）などの触媒の存在のもとで処理して2-アシル置換フェニル中間体（BB）を得て、次いでこれを2-ヒドロキシメチルラクタムに還元しかつラクタム環を開環して2-ヒドロキシメチル置換フェニル中間体（DD）を得ることができる。
【００９８】
式(I)［式中、R3は-X-Yであり、かつR4は水素である］の化合物はスキーム9〜21に記載の方法に従って合成することができる。
【化１３】
2012524065.tif 000015
【００９９】
3-置換フェニル誘導体の前駆体を合成する方法をスキーム9に示す。例えば、R2がクロロである4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸（EE）を酢酸で還流条件下で処理して4-クロロフェニルラクタム（FF）を得ることができる。ラクタム（FF）を硝酸グアニジンと酸性条件下で反応させて3-ニトロ置換ラクタム（GG）を得て、これを酢酸およびFe(0)で処理して3-アミノ置換フェニルラクタム（HH）に変換することができる。3-アミノラクタム（HH）をHBrと亜硝酸ナトリウム（NaNO2）の水溶液で、CuBrの存在のもとで処理し、3-ブロモ置換フェニルラクタム（II）を得る。3-ボロン酸エステル（JJ）はラクタム（II）をビス(ピナルコラト)ジボロン、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウムおよび酢酸カリウムで、高温にて処理することにより合成することができる。
【０１００】
ラクタム(II)を酸で高温で処理してラクタム環を開環し、3-ブロモ置換フェニル誘導体(LL)を得る。ラクタム(HH)を亜硝酸tert-ブチル（tert-BuNO2）と塩化Cu(II)により有機触媒の存在のもとで処理し、次いでラクタム環を開環して3-クロロ置換フェニル誘導体（KK）を得る。
【化１４】
2012524065.tif 000016
【０１０１】
3-(アリールアミン、置換アリールアミン、ヘテロアリールアミン、および置換ヘテロアリールアミン)-置換されたフェニル誘導体（NN）をスキーム10に示した方法によって調製することができる。3-アミノ置換フェニルラクタム（HH）と適当なブロモ-置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールをPd2+（例えば、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、およびアルカリ炭酸塩などの塩基で処理して、対応するラクタム（MM）を得て、次いで酸の存在のもとで高温にて開環して対応する3-（アリールアミン、置換アリールアミン、ヘテロアリールアミン、または置換ヘテロアリールアミン）-置換されたフェニル誘導体（NN）を得る。
【化１５】
2012524065.tif 000017
【０１０２】
3-(置換スルホンアミド)-置換されたフェニル誘導体（PP）はスキーム11に示した方法によって合成することができる。塩化メチレン中の3-アミノ置換フェニルラクタム（HH）を適当なスルホニルクロリドで有機塩基の存在のもとで処理して対応する3-スルホンアミド置換フェニルラクタム（OO）を得て、次いで開環することにより3-(置換スルホンアミド)置換フェニル誘導体（PP）を得る。
【化１６】
2012524065.tif 000018
【０１０３】
3-(アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、および置換ヘテロアリールオキシ)-置換されたフェニル誘導体（RR）はスキーム12に示した方法によって合成することができる。3-ブロモ置換フェニルラクタム（II）と適当なヒドロキシル-置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールをPd2+、CuI、および塩基で高温にて処理して対応する3-置換フェニルラクタム（QQ）を得て、次いでラクタム環を開環することにより3-(置換アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、または置換ヘテロアリールオキシフェニル)-置換されたフェニル誘導体（RR）を得る。
【化１７】
2012524065.tif 000019
【０１０４】
3-(アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール)-置換されたフェニル誘導体（TT）はスキーム13で示した方法によって合成することができる。3-ブロモ置換フェニルラクタム（II）と適当な3-アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールボロン酸を酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、nBu4NBrなどの還元剤およびアルカリリン酸塩などの塩基で反応させて対応する3-置換フェニルラクタム（SS）を得て、次いで6N HCl水溶液を用いてラクタム環を開環することにより対応する3-(アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール)-置換されたフェニル誘導体（TT）を得る。
【０１０５】
あるいは、3-アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール置換されたフェニル誘導体（TT）はスキーム14〜15で示した方法によって合成することができる。
【化１８】
2012524065.tif 000020
【０１０６】
合成中間体であるN-Bocで保護した3-ハロゲン置換フェニルラクタムはスキーム14によって合成することができる。2-アミノ置換フェニルラクタム（HH）を6N HCl水溶液中で亜硝酸ナトリウムおよびハロゲン化金属と反応させて対応する3-ハロゲン置換フェニルラクタム（UU）を得る。ラクタム（UU）を次いで二炭酸ジ-tert-ブチル（Boc2O）と有機塩基の存在のもとで反応させてN-Bocで保護した3-ハロゲン置換フェニルラクタム（VV）を得る。
【化１９】
2012524065.tif 000021
【０１０７】
スキーム15に示した通り、N-Boc-3-置換フェニルラクタム（WW）と(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）ジクロロパラジウム(II)（ボロン酸エステル）を高温にて窒素雰囲気下で反応させてN-Boc-3-(4,4,5,5-テトラメチル)1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）置換ラクタム（XX）を得る。ラクタム（XX）をハロ-置換3-アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール置換フェニルと鈴木クロスカップリング反応条件を用いて反応させて対応する3-置換フェニルラクタム（YY）を得て、次いで環ラクタムを開環して3-アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール-置換されたフェニル誘導体（TT）を得る。
【化２０】
2012524065.tif 000022
【０１０８】
塩基性条件下でラクタム環を開環する代わりの手順をスキーム16に示す。テトラヒドロフラン、エタノール、および水の溶液中のN-Boc3-置換フェニルラクタム（YY）を水酸化ナトリウムの水溶液で処理してN-Boc誘導体（ZZ）を得て、これをクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護し、3-アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール-置換されたフェニル誘導体（AAA）を得ることができる。
【化２１】
2012524065.tif 000023
【０１０９】
R2の脱ハロゲンはスキーム17に示す手順に従って実施することができる。水素化分解条件を用いて、3-置換フェニル誘導体（BBB）を5％Pd/Cなどの水素化触媒および水素ガスと反応させてR2が水素である対応する誘導体（CCC）を得ることができる。
【化２２】
2012524065.tif 000024
【０１１０】
他の3-アリールおよびヘテロアリール置換フェニル誘導体を合成する方法をスキーム18に示す。鈴木クロスカップリング法を用いて合成した3-シアノフェニル置換フェニルラクタム（DDD）をトリフルオロ酢酸および硫酸（H2SO4）（4：1の比）で処理し、同時にラクタム環を開環し、アミノ基を脱保護し、かつアミド基に交換して、対応する3-アミドフェニル置換フェニル誘導体（EEE）を得ることができる。
【０１１１】
置換フェニル誘導体のブタノール誘導体を、スキーム18に示す通り、THF、メタノール、および水の溶液中のフェニル置換Boc-保護ラクタム（DDD）を塩基の存在のもとで処理することにより合成してラクタム環を開環し、ラクタム（FFF）を得ることができる。ラクタム（FFF）を還元剤で処理することにより還元して（GGG）を得て、これをTFAで処理してブタノール誘導体（HHH）を得ることができる。
【化２３】
2012524065.tif 000025
【０１１２】
3-スルホニルアリールおよびスルホニルヘテロアリール置換フェニル誘導体はスキーム19で示した方法によって合成することができる。スキーム4に記載の鈴木クロスカップリング法によって合成した3-チオフェニル置換フェニルboc-保護ラクタム（III）を含有するジクロロメタンを、3-クロロペルオキシ安息香酸（mCPBA）などの酸化剤で処理して対応するスルホニルBoc-保護ラクタム（JJJ）を得て、次いで酸性条件下で開環して対応する3-スルホニルアリールまたはスルホニルヘテロアリール置換されたフェニル誘導体（KKK）を得ることができる。
【化２４】
2012524065.tif 000026
【０１１３】
3-(アルキルアミン)置換誘導体はスキーム20で示した方法によって合成することができる。
【０１１４】
3-アミノ置換フェニルラクタム（HH）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（NaCNBH3）の存在のもとでアルデヒドと反応させて対応する3-(アルキルアミン)置換フェニルラクタム（LLL）を得て、次いで酸性条件下でラクタム環を開環して対応する3-(アルキルアミン)置換フェニル誘導体（MMM）を得る。
【化２５】
2012524065.tif 000027
【０１１５】
3-アミノ置換フェニル誘導体はスキーム21に示す手順に従って合成することができる。メチル(3R)-4-アミノ-3-(4-置換フェニル)ブタノエート塩酸塩（NNN）を有機塩基の存在のもとで無水トリフルオロ酢酸（TFAA）と反応させ、対応するN-トリフルオロアセチル保護中間体（OOO）を得ることができる。この中間体（OOO）を濃硫酸および硝酸で処理して対応する3-ニトロ置換フェニル中間体（PPP）を得て、これをFeなどの無機触媒の存在のもとで酢酸（AcOH）で処理して対応する3-アミノ置換中間体（QQQ）に変換することができる。次いで3-アミノ置換中間体（QQQ）をナトリウム塩基による処理によって脱保護し、対応する3-アミノ置換フェニル誘導体（RRR）を得ることができる。
【化２６】
2012524065.tif 000028
【０１１６】
3-アミド置換フェニル誘導体はスキーム22で示す手順によって合成することができる。スキーム21で示した方法によって調製した3-アミノ置換フェニル中間体（SSS）を有機塩基の存在のもとで塩化アシルと反応させて対応する3-アミド置換フェニル中間体（TTT）を得ることができ、次いでナトリウム塩基で脱保護して3-アミド置換フェニル誘導体（UUU）を得る。
【化２７】
2012524065.tif 000029
【０１１７】
3-アルコキシ置換フェニル誘導体はスキーム23で示した方法によって合成することができる。スキーム15に示した方法に従って調製した3-[4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)]Boc-保護ラクタム（XX）を過酸化水素で処理して対応するラクタム（VVV）を生成させることができる。次いでこのラクタム（VVV）をアルカリ炭酸塩などの塩基の存在のもとで適当な求電子試薬（X-CH2-R）と反応させて対応する3-アルコキシ置換フェニルラクタムを得ることができ、次いでこのラクタム環を酸性条件下で開環して3-アルコキシ置換フェニル誘導体（WWW）を得る。
【化２８】
2012524065.tif 000030
【０１１８】
アミノ-ホスフィン酸を調製する式 Iの実施形態はスキーム24〜26に開示した方法論を用いて実施することができる。置換ニトロスチレン（XXX）を(1,1-ジエトキシエチル)エトキシメチルホスフィノ-1-オンのアニオン（YYY）で処理すると、スキーム24に示すようにニトロ-ホスフィン-1-オン（ZZZ）を得る。ニトロ基を水素とラネーニッケル触媒で還元し、次いで得られるアミンを保護することによって対応するBoc保護アミン（AAAA）を得る。
【化２９】
2012524065.tif 000031
【０１１９】
XがO-ベンジル基である場合（BBBB）、これはパラジウム炭素触媒の存在のもとでの水素化により選択的に除去されて対応するフェノール（CCCC）となり、次いで塩基の存在のもとでハロゲン化アルキルと反応して対応するフェニルエーテル類（DDDD）を得ることができる。これを次いで酸性条件下で脱保護し、スキーム25に示すように対応するホスフィン酸（EEEE）を得ることができる。
【０１２０】
スキーム26に示した通り、AAAAのX基がヨウ素または臭素に等しい場合（すなわち、化合物FFFF）、この化合物は鈴木カップリング条件下でアリールボロン酸と反応して置換アリール-ホスフィン-1-オン（GGGG）を生成し、これを酸で処理して所望のアミノ-ホスフィン酸HHHHを得ることができる。あるいは保護したホスホン酸GGGGは最初にTMSClと、次いで酸と反応して所望のアミノホスフィン酸（HHHH）を生成することができる。
【化３０】
2012524065.tif 000032
【０１２１】
様々な溶媒をスキーム1〜26で用いることができる、但し溶媒は反応、反応に関わる試薬に有害な影響を与えることなく、かつ溶媒は少なくともある程度、試薬に溶解することを条件とする。好適な溶媒には、水、酢酸；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、およびブタノール；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1、2-ジクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン；アミン類、例えばN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、およびN,N-ジエチルアニリン；アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；および以上のいずれかの組み合わせが含まれる。
【０１２２】
スキーム1〜26に示した特定の方法は、好適な塩基の存在のもとで行うことができる。有用な塩基の例には、アミン類、例えばN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-ピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン、2,6-ジ（tert-ブチル）4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジ-アザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、および 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンが含まれる。他の有用な塩基には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムtert-ブトキシド；アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウム；およびアルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水酸化カリウム水和物が含まれる。
【０１２３】
スキーム1〜26に示した特定の方法は、好適な酸の存在のもとで行うことができる。好適な酸の例には、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、酢酸、およびp-トルエンスルホン酸が含まれる。
【０１２４】
スキーム1〜26に示した特定の方法は、還元剤の存在のもとで行うことができる。好適な還元剤の例には、水素化ホウ素金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムおよびジイソブチルアルミニウム；ならびに水素ガスと触媒、例えばパラジウム炭素、白金、またはラネーニッケルの組み合わせが含まれる。
【０１２５】
スキーム1〜26に示す反応は広範囲の温度上で行うことができる。適当な反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの因子に依存しうる。一般に約0℃〜約120℃の温度にて反応を行うことが好都合であるが、他の適当な温度を利用してもよい。反応を完了するために必要な時間も諸因子、例えば、反応温度、出発材料の性質、および使用する溶媒に応じて変化しうる。反応時間は、例えば、約5分間〜48時間でありうる。
【０１２６】
式(I)の特定の化合物はGABAB受容体リガンドであって、GABAB受容体をモジュレートすることができる。GABAB受容体リガンドはGABAB受容体にアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、および／またはインバースアゴニスト活性を表しうるし、またはGABAB受容体のアロステリックなモジュレーターであってもよい。式(I)の化合物はGABAB受容体の基質に競合的または非競合的相互作用を表しうる。
【０１２７】
完全GABAB受容体アゴニストは内因性GABAB受容体アゴニストの結合部位と結合しそして全効力を発揮する。部分的GABABアゴニストも内因性アゴニスト結合部位のGABAB受容体に結合し受容体を活性化するが、完全アゴニストと比較して部分的効力しか表さない。部分アゴニストはまた、アゴニストとアンタゴニストの両方の効果を表すリガンドと考えることができ、例えば、部分アゴニストが存在すると完全アゴニストの受容体活性化が低下しうる。GABAB受容体アンタゴニストはGABAB受容体と結合するが効力を表さず、GABAB受容体アゴニストの機能を抑制しうる。GABAB受容体アンタゴニストはまた、GABAB受容体と結合し、完全アンタゴニストと比較して部分的にGABAB受容体アゴニストの機能を抑制しうる。
【０１２８】
一般に、GABAB受容体アンタゴニストは、アデニル酸シクラーゼのノルアドレナリンによるラット脳皮質のセクションに対する刺激を増強しないが、バクロフェン作用のアンタゴニストとして作用すると考えられている。GABAB受容体アンタゴニストは迅速な刺激性アミノ酸伝達物質、例えばグルタミン酸およびアスパラギン酸の放出を増加することができ、速い神経インパルス伝達を可能にすると考えられている。GABAB受容体アンタゴニスト活性を表す式(I)の化合物は、GABAB受容体の刺激を特徴とする疾患の治療における使用に好適であり、それには、例えば、向知性薬、抗うつ薬、および抗不安薬としての使用が含まれる。
【０１２９】
アロステリックモジュレーターは、内因性リガンドが結合するのとは異なる部位に結合することにより受容体の活性を制御することができる化合物である。ネガティブなアロステリックモジュレーターは非競合性アンタゴニストとして作用し、インバースアゴニスト特性（受容体の構成的活性を抑制する能力）を有しうる。ポジティブアロステリックモジュレーターは受容体を直接活性化できるが、かかる活性は通常部分的であり、そして効力の強度、またはオルトステリックアゴニストの強度も共に増強することができる。ポジティブアロステリックGABAB受容体モジュレーターはそれら自体の内因活性は少ししかまたは全く有しないが、GABAもしくは他のGABABアゴニストと相乗的に相互作用してその効果を増強し、そしてGABAが既に存在する系において薬理学活性を生じる。
【０１３０】
GABAB受容体リガンドとしての式(I)の化合物の機能的活性はin vitroアッセイおよび動物モデルを用いて確認することができる。
【０１３１】
式(I)の化合物が部分的GABAB受容体アゴニストとして機能する能力は、GABAB受容体アゴニスト活性アッセイにおける最大応答を測定することにより評価することができる。GABAB受容体アゴニストは、GABAまたはR-バクロフェンなどの公知の参照GABAB受容体アゴニストのそれと等しいかまたはほぼ等しい応答を示すであろう。部分アゴニストは完全応答のアゴニストより低い応答を示すであろう。GABABアゴニストおよび部分アゴニスト活性に対するin vitroアッセイには、実施例83〜86に開示したcAMPアッセイ、Ca2+アッセイ、および電気生理学アッセイが含まれる。
【０１３２】
次の化合物は、組換えヒトGABABR1a2を発現する細胞において、25μM未満の[3H]CGP54626ラット脳結合アッセイ、100nm未満のcAMP EC50および700nM未満のCa2+ EC50を示した：(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩、3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[3-(3-カルバモイルフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩、3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-クロロ安息香酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩、4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩、5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸、5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-2-フルオロ安息香酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-メチルフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-メチル（3-ピリジル)）フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノ-6-フルオロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(6-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩、メチル(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタノエート塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩、5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}フラン-3-カルボン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルエトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-3-[3-((1R)-1-(4-ピリジル)エトキシ)-4-クロロフェニル]-4-アミノブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ(3-チエニル))フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-メチル(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-クロロ(4-ピリジル))メトキシ]フェニル}ブタン酸塩酸塩、5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-3-カルボン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ-2-チエニル)）フェニル]ブタン酸塩酸塩、3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-フルオロ安息香酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-(4-ピリジル)エチル)フェニル]ブタン酸塩酸塩、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(1,3-チアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩、2-{4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]-3-(ヒドロヒドロキシホスホリル)プロピルアミン、および(3R)-4-アミノ-3-{3-[5-(N,N-ジメチルカルバモイル)(2-チエニル)]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩。
【０１３３】
GABAB受容体アゴニストおよび部分アゴニスト活性を決定するのに有用な動物モデルには実施例88に開示した低体温モデルが含まれる。
【０１３４】
自発性放電ラット新皮質スライスを用いる、GABAB受容体アンタゴニスト活性の機能アッセイを実施例87に開示した。
【０１３５】
本開示により提供される医薬組成物は、治療上有効な量の式(I)の化合物と一緒に、患者への適当な投与のための組成物を提供するように、好適な量の1以上の製薬上許容されるビヒクルを含んでもよい。好適な医薬品ビヒクルは当技術分野において記載されている。
【０１３６】
特定の実施形態においては、式(I)の化合物を医薬組成物中に組み込んで経口投与することができる。かかる医薬組成物の経口投与によって、式(I)の化合物の腸および全身循環中への入口を通っての摂取が生じうる。かかる経口組成物は医薬品技術分野における公知の方式で調製することができ、式(I)の化合物と少なくとも1種の製薬上許容されるビヒクルを含むものである。経口医薬組成物は治療上有効な量の式(I)の化合物と好適な量の製薬上許容されるビヒクルを含んで、患者への投与に適当な剤形を提供することができる。
【０１３７】
式(I)の化合物を医薬組成物中に組み込んで任意の他の適当な投与経路により投与してもよく、前記投与経路には皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所が含まれる。
【０１３８】
式(I)の化合物を含む医薬組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化、乳濁化、カプセル化、封入、または凍結乾燥の手法により製造することができる。医薬組成物は、通常の方式で、式(I)の化合物またはその結晶形の加工を容易にする1種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤、および1種以上の製薬上許容されるビヒクルを用いて、製薬上用いることができる製剤に製剤化することができる。好適な製剤は選択した投与経路に依存する。本開示により提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液を含有するカプセル、粉末、徐放製剤、座剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧、懸濁液の剤形、または患者に投与するのに好適な任意の他の剤形をとることができる。
【０１３９】
本開示が提供する医薬組成物を単位投与剤形で製剤化することができる。単位投与剤形は治療中の患者に対する単位用量として好適な物理的に区切られた単位を意味し、各単位は意図する治療効果を生じるように計算した予め定めた量の式(I)の化合物を含有する。単位投与剤形は1日投与用、1日当たり2回投与用、または1日当たり複数回投与（例えば、1日当たり3回以上）の1回用であってもよい。毎日複数回用量を用いる場合、単位投与剤形は各用量について同じでもまたは異なってもよい。1以上の投与剤形は、患者に時間的に単一の時点にまたはある時間間隔を置いて投与しうる用量を含んでもよい。
【０１４０】
式(I)の化合物を含む医薬組成物は即時放出用に製剤化してもよい。
【０１４１】
特定の実施形態において、本開示により提供する経口投与剤形は制御放出投与剤形であってもよい。制御送達技法によって胃腸管の特別な領域における薬物の吸収を改善することができる。制御薬物送達系が薬物を特定の速度で送達し続ける期間、薬物レベルを治療上有効なウインドウ内に維持しかつ有効で安全な血液レベルを維持するやり方で薬物を送達するように、この制御薬物送達系を設計することができる。制御薬物送達は、即時放出投与剤形で観察される変動と比較して、薬物の実質的に一定の血液レベルをある期間にわたって生じうる。いくつかの薬物にとって、治療コースを通して一定の血液および組織濃度を維持することは最も所望される治療様式である。薬物の即時放出は、血液レベルが所望の応答を誘発するのに必要なレベルを越えるピークを引き起こしうるので、薬物を浪費しかつ有毒な副作用を悪化しうる。制御薬物送達は最適な療法をもたらし、投薬頻度を減ずるだけでなく副作用の重症度も軽減しうる。制御放出投与剤形の例には、溶解制御系、拡散制御系、イオン交換樹脂、浸透圧制御系、浸食マトリックス系、pH非依存性製剤、胃保持系などが含まれる。
【０１４２】
本開示が提供する特定の医薬組成物に対する適当な経口投与剤形は、少なくとも部分的に、式(I)の化合物の胃腸吸収特性、胃腸管における式(I)の化合物の安定性、式(I)の化合物の薬物動態学および意図する治療プロファイルに依存しうる。適当な制御放出経口投与剤形を特定の式(I)の化合物に対して選択することができる。例えば、胃保持経口投与剤形は、主に上部胃腸管から吸収される化合物に適当でありうるし、徐放経口投与剤形は、主に下部胃腸管から吸収される化合物に適当でありうる。特定の化合物は主に小腸から吸収される。一般的に、化合物は小腸の長さを約3〜5時間かかって横切る。小腸で容易に吸収されないかまたは直ぐ溶解しない化合物にとって、小腸における活性薬吸収のウインドウは所望の治療効果を与えるにはあまりにも短い。
【０１４３】
特定の実施形態においては、本開示が提供する医薬組成物を、経口投与時に式(I)の化合物に徐放性を与えるように適合させた投与剤形で投与することができる。徐放経口投与剤形は薬物を長期間にわたって放出するように用いることができ、薬物もしくは薬物剤形を下部胃腸管へ送達するのを所望する場合に有用である。徐放経口投与剤形には、体液（例えば血漿、血液、脳脊髄液）中のまたは組織もしくは器官中の薬物の治療濃度を長時間維持する経口投与剤形が含まれる。徐放経口投与剤形には、拡散制御系、例えば貯留槽デバイスおよびマトリックスデバイス、溶解制御系、浸透圧系、および浸食制御系が含まれる。徐放経口投与剤形および前記剤形を調製する方法は当技術分野で周知である。
【０１４４】
式(I)の化合物または式(I)の化合物を含む医薬組成物の適当な用量は、いくつかのよく確立されたプロトコルのいずれかに従って決定することができる。動物研究、例えば、マウス、ラット、イヌ、および／またはサルを用いる研究を用いて医薬化合物の適当な用量を決定することができる。動物研究から得た結果を外挿して他の種、例えばヒトにおいて使用する用量を決定することができる。
【０１４５】
式(I)の化合物を、経口投与後に所望の薬物動態学的特性を達成するプロドラッグとして適合させてもよい。
【０１４６】
例えば、哺乳動物の結腸中に経口または直接投与するとR-バクロフェンとして高いバイオアベイラビリティを表すGABA類似体のプロドラッグ、R-バクロフェンが開示されている（Gallopら、米国特許第7,109,239号、米国特許第6,972,341号、米国特許第6,818,787号および米国特許第7,227,028号）。式(I)の化合物のプロドラッグは、Gallopらが開示したプロドラッグ系ならびに当技術分野で公知の他のプロドラッグ系を含む。R-バクロフェンプロドラッグを含む徐放経口投与剤形はKidneyら、米国特許出願公開第2008/0206332号、Sastryら、米国特許出願第12/024,830号、および Karaborniら、米国特許予備出願第61/157,114号に開示されている。
【０１４７】
特定の実施形態において、式(I)の化合物のプロドラッグは式(III)：
【化３１】
2012524065.tif 000033
【０１４８】
［式中、R1とR2は独立して水素、ハロゲン、-CN、-CF3、C1-4アルキル、-OR6、および-N(R6)2から選択され、ここで各R6は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；
R3およびR4の1つは-X-Yでありかつ他のR3およびR4は水素であり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、C1-3ヘテロアルキルジイル、および置換C1-3ヘテロアルキルジイルから選択され；かつYはC6-12アリール、置換C6-12アリール、C5-12ヘテロアリール、および置換C5-12ヘテロアリールから選択され；
R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選択され、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選択され；そして
Aはアミノ酸である］
の化合物またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１４９】
特定の実施形態において、式(III)の化合物は
5-(5-{(1R)-1-[-2S-アミノ-4-カルバモイルブタノイルアミノ)メチル]-2-カルボキシエチル}-2-クロロフェニル）チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩；
(3R)-4-((2S)-2-アミノプロパノイルアミノ)-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩；および
(3R)-4-((2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイルアミノ)-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩.
から選択される。
【０１５０】
特定の実施形態において、式(I)の化合物のプロドラッグは式(IV)：
【化３２】
2012524065.tif 000034
【０１５１】
［式中、R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、-CN、-CF3、C1-4アルキル、-OR6、および-N(R6)2から選択され、ここで各R6は独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；
R3およびR4の1つは-X-Yでありかつ他のR3およびR4は水素であり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、C1-3ヘテロアルキルジイル、および置換C1-3ヘテロアルキルジイルから選択され；そして
YはC6-12アリール、置換C6-12アリール、C5-12ヘテロアリール、および置換C5-12ヘテロアリールから選択され；
R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選択され、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選択され；そして
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、C1-4アルキル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される］
の化合物またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１５２】
特定の実施形態において、式(I)の化合物のプロドラッグは式(IV)：
【化３３】
2012524065.tif 000035
【０１５３】
［式中、R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、-CN、-CF3、C1-4アルキル、-OR6、および-N（R6）2から選択され、ここで各R6is独立して水素およびC1-4アルキルから選択され；
R3およびR4の1つは-X-Yでありかつ他のR3およびR4は水素であり、ここでXは共有結合、C1-3アルキルジイル、置換C1-3アルキルジイル、C1-3ヘテロアルキルジイル、および置換C1-3ヘテロアルキルジイルから選択され；そして
YはC6-12アリール、置換C6-12アリール、C5-12ヘテロアリール、および置換C5-12ヘテロアリールから選択され；
R5は-COOH、-SOOH、および-P(O)(OH)R8から選択され、ここでR8は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R9はそれぞれ水素、C1-4アルキル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され；そして
R10はC1-4アルキル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される］
の化合物またはその製薬上許容される塩を有する。
【０１５４】
特定の実施形態において、式(IV)の化合物は(3R)-3-{4-クロロ-3-{5-メトキシカルボニル)(2-チエニル)}フェニル}-4-{[(2-メチルプロパノイルオキシ)エトキシ]カルボニルアミノ}ブタン酸である。
【０１５５】
式(I)の化合物はGABAB受容体リガンドである。従って、式(I)の化合物およびその医薬組成物を、GABAB受容体リガンドが治療上有効であることが公知であるかまたは将来発見される疾患（障害、症状、または症候を含む）の患者に投与することができる。GABABリガンドが処方される適応症、従って式(I)の化合物またはその医薬組成物も有効であると予想される適応症には痙性、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、過敏性膀胱、薬物乱用障害、注意障害、不安障害、気分障害、認知障害、片頭痛および疼痛が含まれる。
【０１５６】
本開示が提供する患者の疾患を治療する方法には、かかる治療を必要とする患者に治療上有効な量の式(I)の化合物を投与することが含まれる。式(I)の化合物またはその医薬組成物を患者へ投与することによって、治療または予防に必要な本化合物の血漿および／または血液濃度を得ることができる。
【０１５７】
式(I)の化合物を経口投与用に適合させた医薬組成物および／または投与剤形に含有させてもよいが、式(I)の化合物を他の適当な経路、例えば、注射、注入、吸入、経皮、または吸収により、上皮もしくは粘膜（例えば、口腔、直腸、および／または腸粘膜）を通って投与することもできる。
【０１５８】
式(I)の化合物を特別な疾患の治療のために適当な量でかつ投薬スケジュールを用いて投与することができる。式(I)の化合物の1日の用量は約0.01mg/kg〜約50mg/kg、約0.1mg/kg〜約50mg/kg、約1mg/kg〜約50mg/kg、そして特定の実施形態においては約5mg/kg〜約25mg/kgの範囲でありうる。特定の実施形態において、式(I)の化合物をある用量で時間をかけて約1mg〜約5g/日、約10mg〜約4g/日、そして特定の実施形態においては約20mg〜約2g/日だけ投与することができる。式(I)の化合物の適当な用量は、治療する患者の体重および／または症状、治療する疾患の重症度、副作用の出現率および／または重症度、投与方式、および処方する医師の判断を含むいくつかの因子に基づいて決定することができる。適当な用量範囲は当業者に公知の方法により決定することができる。
【０１５９】
式(I)の化合物をヒトにおける使用に先立って、in vitroおよびin vivoで所望の治療のまたは予防の活性について試験することができる。In vivoアッセイはまた、例えば適当な動物モデルを用いて、式(I)の化合物の投与が治療上有効であるかどうかを決定することができる。特定の実施形態において、式(I)の化合物の治療上有効な用量は、有害な副作用を含む実質的な毒性を誘発することなく治療の利益を提供することができる。式(I)のプロドラッグの化合物および／またはその代謝物の毒性は、当業者が標準の医薬の手順を用いて確認しかつ確認することができる。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数である。式(I)の化合物の用量は、毒性が少ししかまたは全く無い式(I)の化合物の治療上有効な循環血漿および／または血液濃度を確立しかつ維持することができる範囲内にありうる。
【０１６０】
GABAB受容体リガンドが治療の利益を与えることが示された疾患、障害、症状、および以上のいずれかの症候群を治療するために、式(I)の化合物を用いることができる。GABAB受容体アゴニストまたは部分アゴニスト活性を達成するGABAB受容体リガンドは胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、過敏性膀胱、薬物乱用障害、不安、片頭痛、疼痛、および痙性を治療するのに有効であることは公知である。GABAB受容体アンタゴニスト活性を有するGABAB受容体リガンドは注意障害、認知障害、および気分障害を治療するのに有効であることは公知である。従って、式(I)の化合物を用いて前記疾患および障害のいずれかを治療することができる。治療しようとする前記疾患の根底にある病因学は多重の原因を有しうる。
【０１６１】
さらに、特定の実施形態においては、治療上有効な量の1種以上の式(I)の化合物を様々な疾患または障害に対する予防対策として、患者、例えばヒトに投与することができる。従って、治療上有効な量の1種以上の式(I)の化合物を予防対策として、痙性、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、過敏性膀胱、薬物乱用障害、注意障害、不安障害、気分障害、認知の障害、片頭痛、および疼痛の素因および／または病歴を有する患者に投与することができる。
【０１６２】
胃食道逆流疾患（GERD）は最も通常の上部胃腸管の病気である。胃食道逆流疾患（GERD）は食道における異常な逆流によって生じる慢性症候群または粘膜障害として定義される。GERDの症候群には、胸焼け、食道炎、狭窄、嚥下障害、慢性胸痛、咳、嗄声、声変わり、慢性耳痛、灼熱胸部疼痛、吐き気、および静脈洞炎が含まれる。GERDに関わる主要因子は下部食道括約筋の機能不全であり、一過的に開放して胃から食道中への酸性物質を通過させる。一過性下部食道括約筋弛緩（TLESR）と呼ばれるこの運動事象は、健康な被験者および逆流症の幼児よりもGERDを患う患者において多発する。食道粘膜の酸への曝露頻度が高いので、疼痛を引き起こし、しばしば胸焼けが認められ、そして食道が浸食される。
【０１６３】
GABAB受容体アゴニストはTLESRを軽減することができる。バクロフェンなどのGABAB受容体アゴニストは神経回路網が介在するTLESRに重要な役割を果たし、迷走神経の求心性および遠心性線維の感受性を低下することが示されている。
【０１６４】
バクロフェンの投与は動物モデル（Blackshaw et al.、Am. J. Physiol. 1999、277、G867-874；およびLehmann et al.、Gastroenterol 1999、117、1147-1154）およびヒト患者（Zhang et al.、Gut 2002、50、19-24；およびLidums et al.、Gastroenterol. 2000、18、7-13）においてTLESRの頻度を低下することが示されている。GERDを治療する効力は動物モデルを用いておよび臨床試験において評価することができる。
【０１６５】
吐き気（nausa）、嘔吐（vomiting）、および むかつき（retching）は、毒素の吸収ならびに特定の刺激に対する基本的なヒトの保護反射である。吐き気は主観的に不快な咽頭後部または上胃部における波動様の感覚であり、嘔吐切迫感を伴う。発汗、過剰唾液分泌、および寒気または発熱の感覚も生じうる。嘔吐は、腹部筋肉の収縮、横隔膜の下垂、および胃噴門の開放を特徴とし、口から胃内容物の強烈な排出をもたらす。むかつきは横隔膜および胸部および腹部壁の筋肉の痙攣性収縮に関わるが、胃内容物の排出を伴わない。本明細書で使用する嘔吐は吐き気、嘔吐、および／またはむかつきを意味する。
【０１６６】
化学療法誘発型の吐き気および嘔吐（CINV）ならびに手術後の吐き気および嘔吐（PONV）は抗催吐療法の2つの最重要標的である。例えば、癌療法で使用する化学治療薬は胃腸管内の腸クロム親和性細胞を刺激してセロトニンを放出し、これがセロトニン受容体を活性化しうる。セロトニン受容体の活性化は、次いで、迷走神経の求心性経路を活性化し、順に、嘔吐中心を活性化して催吐性応答を引き起こす。化学治療薬の催吐性ポテンシャルは化学療法誘発性嘔吐の主な刺激となりうる。化学治療薬はその催吐性ポテンシャルによって評価される。
【０１６７】
本開示が提供する方法は任意の病因の嘔吐を治療するために使用することができる。嘔吐を誘発する因子には、限定されるものでないが、次の因子が含まれる：癌化学治療薬、例えばアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、およびクロランブシル；細胞傷害性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン-C、およびブレオマイシン；抗代謝薬、例えば、シタラビン、メトトレキセート、および5-フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチン、およびビンクリスチン；および他の化学治療薬、例えば、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、および ヒドロキシウレア；およびそれらの組み合わせ；照射病；放射線療法、例えば、癌の治療などにおける胸部または腹部照射；毒物；毒素、例えば、代謝性障害によりもしくは感染（例えば、胃炎）により生じたまたは細菌もしくはウイルス性胃腸感染中に放出された毒素；妊娠；前庭障害、例えば乗物酔い、眩暈、めまい、およびメニエル病；手術後の病気；胃腸閉塞；胃腸運動の低下；内臓疼痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；頭痛；片頭痛；脳圧増加；脳圧減少（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ；胃刺激を生じる薬物、例えば非ステロイド抗炎症薬、選択的セロトニン再取込みインヒビター、抗生物質、および駆虫薬；嘔吐中心を間接的に刺激する薬物、例えばモルヒネ、ジギトキシン、アルコール、トコン、および化学治療薬；嗅覚、視覚、前庭、および心因性刺激；麻酔；膵炎；糖尿病性ケトアシドーシス；髄膜炎；心不全；肝胆因；脳血管外傷；低血圧；歯周病；低ナトリウム血症；脳腫瘍；心筋梗塞；胃腸出血；尿毒症；高カルシウム血症；胃食道逆流疾患；酸消化不良；過飲食；胃酸；胃酸過多；逆流；胸焼け、例えば偶発性胸焼け、夜行性胸焼けおよび食事誘発性胸焼け；および消化不良。
【０１６８】
嘔吐はまた、胃腸管の症状、障害、または疾患、例えば胆嚢炎、総胆管結石切開、腸閉塞、急性胃腸炎、内臓穿孔、消化不良（例えば胃食道逆流疾患から生じる）、消化性潰瘍疾患、胃不全麻痺、胃または食道の新生物、浸潤性胃障害、例えばメネトリエ症候、クローン病、好酸性胃腸炎、サルコイドーシスおよびアミロイドーシス、胃感染症（例えばCMV、真菌、TB、および梅毒）、寄生虫（例えばランブル鞭毛虫およびストロンギロイデス属、糞線虫）、慢性胃軸捻、慢性腸虚血、胃運動性の変化および／または食物不耐性、またはゾリンジャー‐エリソン症候群によって引き起こされる。
【０１６９】
バクロフェンなどのGABABアゴニストは、モルヒネが誘発するむかつきおよび嘔吐を抑制することが示されていて、これは催吐制御経路におけるGABAB受容体の関与を示す（Suzuki et al., Neuropharmacology 2005、49(8)、1121-31）。バクロフェンはまた、動物モデルにおいてニコチンおよび運動により誘発される嘔吐にアンタゴニストとして作用することも示されている（Chan et al.、Eur J Pharmacology 2007、559(2-3)、196-201）。嘔吐を治療する効力は適当な動物モデルを用いかつ臨床試験を用いて評価することができる。
【０１７０】
気道に位置する咳受容体の活性化により誘発される咳反射は吸入された刺激物質および外来物質を気道から取り除いて、粘膜毛様体系と協同で異常症状下で生じる過剰な気道分泌物を気道から追い出すことができる。咳は軽度の急性上気道感染、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺癌、胃食道逆流疾患、経鼻点滴後、および心臓または耳障害によって引き起こされうる。しかし、原因を特定できない慢性の非産生的な咳は、咳を出す患者のうちの相当な％に当たる。慢性の咳は、喘息症候群の悪化、肋骨骨折、息切れ、腹部筋肉破裂、気胸症、失神、第2度および第3度の心ブロック、ならびに意識喪失に関連する。持続的かつ制御不能な咳は罹患に導きうるものであり、これらの患者の生活の質を厳しく損なう。咳には任意の型、病因または病原の急性および慢性の咳、ならびに特に喉頭の感覚神経障害に関連する咳が含まれる。
【０１７１】
バクロフェンの抗咳効果は周知である（Dicpinigaitis and Dobkin, Chest 1997, 111(4), 996-9；Dicpinigaitis and Rauf, Respiration 1998, 65(1), 86-8；Dicpinigaitis et al., J Clin Pharmacol 1998, 38(4), 364-7；およびKreutner et al., 米国特許第5,006,560号）。咳治療における効力は適当な動物モデルを用いておよび臨床試験を用いて評価することができる。
【０１７２】
注意障害は、選択した環境の特徴に集中してその他を相対的に排除する能力の障害により特徴付けられる症状である。注意障害には注意欠陥障害（ADD）および注意欠陥／多動障害（ADHD）が含まれる。ADDの患者は典型的には集中、聴取、学習、および仕事の完成が困難であり、不穏で、落着きがなく、衝動的で、そして容易に注意散漫になる。ADHDはADDの症候群ならびに高レベルの活性、例えば不穏および運動を含むものである。ADDとADHDの診断判定基準はDSM-IVに記載されている。
【０１７３】
3-アミノプロピル-(n-ブチル)-ホスフィン酸などのGABAB受容体アンタゴニストは動物モデルおよび臨床試験において注意を改善することが示されている（Madrid et al., 米国特許出願公開第2005/0187196号）。GABAB受容体リガンドの注意障害を治療する効力は動物モデルおよび臨床試験を用いて確認することができる。
【０１７４】
認知障害は一次的または永久の脳機能障害に関連する思考および記憶の異常である。認知障害の主な症候群には、記憶、見当識、言語、情報処理、および課題に注意を集中しかつ持続する能力についての問題が含まれる。認知障害の範囲に入る中枢神経系（CNS）障害または症状の例には、加齢に関連する記憶障害、軽度の認知障害、譫妄、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、精神遅滞、脳血管疾患、情動障害、精神病障害、アスペルガー障害、自閉症、神経障害、注意欠陥障害、反抗障害、行動障害、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍、頭部外傷、および脳外傷（DSM IV）が含まれる。認知障害は他の症状と関連してもよい。例えば、記憶障害はうつ病または不安、精神病、ダウン症候群、脳卒中、外傷性脳傷害、ハンチントン病、AIDS関連痴呆、統合失調症、および注意欠陥障害と関連しうる。
【０１７５】
認知障害は典型的には1以上の認知欠乏と表明される。記憶障害は新しい情報を学習するまたは前に学習した情報を呼び起こす能力の無いことにより特徴付けられる認知欠乏である。失語症は言語および／または会話の混乱を特徴とする。失行症は、運動機能は無傷であるにも関わらず、運動活性を実行する能力の障害により特徴付けられる認知欠乏である。失認は、感覚機能が無傷であるにも関わらず対象物を認識または同定することができないことにより特徴付けられる認知欠乏である。
【０１７６】
認知障害はまた、実行機能、すなわち、計画、組織化、順序決定、および抽象化の攪乱と表明することもできる。
【０１７７】
特定の実施形態において、認知障害は学習障害である。かかる学習障害は当技術分野で公知であり、それには自閉症、失読症、アスペルガー症候、自閉症に類似しかつ社会的および伝達技能の重篤な欠損を特徴とする神経生物学的障害；特異的な学習能力障害、話されたもしくは書かれた言語を理解または使用することに関わる1以上の基本的な心理学プロセスの障害であって、聞く、考える、話す、読む、書く、綴る、または数学計算を行う能力の不完全と表明しうる前記障害；書字障害、所定のスペース内に文字を形成または書くことに困難を生じる障害；失算症、算術を行い、数学的概念を把握することに問題を生じる障害；統合運動障害、所与の状況のもとで身体の反応を制御または調和する能力に干渉する身体の運動システムの問題；視覚的知覚欠損、視力に悪いところはないが、視覚からの正確な情報を受理および／または処理することの困難；および聴覚知覚欠損、聴力に問題はないが、聴覚手段を介して正確な情報を受理することの困難が含まれる。
【０１７８】
本開示が提供する方法は、認知機能を改善するために有用でありうるものであって、前記機能には、認知機能を「増進する」（年齢に整合した正常な無障害被験者の機能により近づけるように被験者の障害性認知機能に影響を与えることであって、正常な被験者と比較して認知機能の低下した状態に影響を与えることを含む）、および認知機能を「保持する」（最初の症状または診断時に被験者で観察した認知機能より衰えないかまたは落ち込まないように、正常または障害性認知機能に影響を与えること）が含まれる。
【０１７９】
GABAB受容体アンタゴニストは、様々な動物モデル（Bowery et al., Pharmacol Rev 2002, 54, 247-64）において、ならびに軽度の認知障害患者の臨床試験（Froestl et al., Biochem Pharmacol 2004, 68, 1479-87；Mondadori et al., Behav Neural Biol 1993, 60, 62-8；および Nakagawa and Takashima、Brain Res 1997, 766, 101-6）および臨床試験（Froestl et al., Biochem Pharmacol 2005, 68（8）, 1479-87）において、認知の遂行を改善することが見出されている。GABAB受容体アンタゴニストはまた、動物モデルにおいて学習行為を改善することも示されている（Getova and Bowery, Psychopharmaoclogy 2001, 157, 89-95；およびNakagawa et al.、Eur J Pharmacology 1999、381、1-7）。
【０１８０】
GABAB受容体リガンドの認知障害を治療する能力は、例えば、以上の節で引用した参考文献でおよび臨床試験で開示したような動物モデルを用いて確認することができる。
【０１８１】
薬物乱用障害は薬物乱用、投薬の副作用、および毒素曝露に関係する障害を意味する。乱用薬物には、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、鎮静薬、催眠薬、および抗不安薬が含まれる。
【０１８２】
アルコール中毒またはアルコール依存は遺伝的、心理社会的、および環境的原因による慢性障害である。アルコール中毒は、「任意の1年間以内に次の症状の少なくとも3つにより表明される臨床上有意な障害を伴うアルコール使用の不適合：耐性；離脱；意図したより大量のまたは長時間にわたる摂取；使用を中止または制御する願望と試みの不成功；取得、使用、または使用からの回復に大量の時間を費やすこと；社会的、職業的、またはリクリエーション活動の放棄または低下；身体的もしくは心理学的後遺症を知るにも関わらず連続使用すること」を意味する（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington DC, American Psychiatric Association, 2000 (DSM-IV)）。アルコール使用障害にはアルコール依存およびアルコール乱用が含まれる。アルコール中毒を同定するために有用なスクリーニング試験としては、アルコール依存データ質問票、ミシガン・アルコールスクリーニング試験、アルコール使用障害同定試験、およびパディントン・アルコール試験、ならびに他の一般に認められたアルコール依存を診断する試験が挙げられる。
【０１８３】
アルコール中毒の治療には、一般に、アルコールに関連する問題の軽減を目的とした心理学的、社会的、および薬物療法的介入が含まれ、通常、解毒およびリハビリテーション期が設けられる。
【０１８４】
バクロフェンなどのGABAB受容体アゴニストは、アルコール好みのラットのアルコール消費を抑制すること（Colombo et al., Psychopharmacology 2003, 167, 221-224）、および臨床研究においてアルコール離脱を維持し、アルコール摂取を低減し、欲求の妄想および強迫性症候群を抑制し、そしてアルコール離脱の症候群を軽減すること（Addolorato et al., Am J. Med 2002, 112, 226-9；およびJohnson et al., Alcoholism Clin Exp Res 2005, 29, 248-254）が示されている。式(I)の化合物およびその組成物のアルコール依存を治療する効力はアルコール中毒の動物モデルを用いておよび臨床研究を用いて評価することができる。
【０１８５】
バクロフェンは動物モデルにおいてアルコール、コカイン、ヘロイン、およびニコチンを含む、様々な習慣性物質の自己投与を制限することも示されており（Colombo et al., Alcohol Clin Exp Res 2000, 24, 58-66; and Fattore et al., Alcohol Alcohol 2002, 37, 496-498）、そして初期のヒト試験はバクフェロンのコカイン欲求を軽減する効力を示唆している（Ling et al., Neuropsychopharmacology 1998, 18, 403-404）。
【０１８６】
臨床試験において、GABAB受容体アゴニストであるR-バクロフェンおよび他のGABAB受容体アゴニストは、コカイン中毒（Brebner et al., Alcohol Alcohol 2002, 37(5), 478-84；およびHaney et al., Neuropsychopharmacology 2006, 31, 1814-21）；メタンフェタミン依存（Heinzerling et al., Drug Alcohol Depend 2006, 85(3), 177-84）；オピオイド依存（Assadi et al., BMC Psychiatry 2003, 3(16)；およびAhmadi-Abhari et al., J Clin Pharm Therapeutics 2001, 26(1), 67-71）；ヘロイン自己投与（Xi and Stein, J Pharmacol Exp Ther 1999, 290, 1369-74）；アルコール欲求および摂取（Addolorato et al., Alcohol Alcohol 2002, 37(5), 504-8；およびFlannery et al., Alcohol Clin Exp Res 2004, 28(10), 1517-23）；ニコチン使用（Markou et al., Ann N.Y. Acad Sci 2004, 1025, 491-503；Paterson et al., Psychopharmacology 2004, 172, 179-186；およびPaterson et al., Neuropsychopharmacology 2005, 30, 119-128）；および薬物中毒一般（Cousins et al., Drug Alcohol Dependence 2002, 65(3), 209-20）を治療するのに有効であることが示されている。物質中毒および乱用を治療する効力は動物モデルを用いておよび臨床試験で評価することができる。
【０１８７】
特定の実施形態においては、式(I)の化合物またはその医薬組成物を用いて痙性を治療することができる。痙性は不随意性、速度依存性の伸展に対する抵抗の増加である。痙性は筋緊張亢進を特徴とし、高速の伸展を伴う外部的に課せられた運動に対する抵抗増加である。痙性は皮質脊髄路の損傷に関連し、通常の神経性疾患の合併症である。痙性は誕生前、中、後の脳への酸素の欠如（脳性麻痺）；物理的外傷（脳または脊髄損傷）；脳における血管の遮断または出血（脳卒中）；特定の代謝性疾患； 副腎脳白質ジストロフィー； フェニルケトン尿症； 神経変性疾患、例えばパーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症；ならびに神経障害、例えば多発性硬化症によって生じうる。痙性が顕著な症候でありうる疾患および症状には、脳性麻痺、多発性硬化症、脳卒中、頭部および脊髄傷害、外傷性脳傷害、無酸素症、および神経変性疾患が含まれる。痙性の患者は硬直、不随意性痙性、および疼痛を訴える。これらの有痛性痙性は自発性であるか、または患者に触れるなどの些細な感覚刺激が引き金となる。
【０１８８】
痙性の症候群には、筋緊張亢進（筋肉緊張の増加）、クローヌス（一連の急速な筋収縮）、深部腱反射過剰、筋痙性、はさみ歩行（両脚の不随意な交差）、固定関節による変形、四肢を普通に動かそうと試みて引き起こされる硬直および／または疲労が含まれる。他の合併症には、尿路感染症、慢性便秘、発熱もしくは他の全身疾患、および／または床ずれが含まれる。痙性の程度は、軽微な筋肉硬直から重度の、有痛の、制御できない筋痙攣まで変化しうる。痙性は、他の症状と共存しうるが、硬直（不随意性で双方向性の速度非依存的な運動に対する抵抗）、クローヌス（緊張高進に続発する自律性の振動運動）、ジストニア（ねじれた異常姿勢をもたらす不随意性の持続性収縮）、アテトーゼ様運動（不随意性で不規則に合流して悶えるような運動）、舞踏病（不随意性、突発性、急速、不規則、そして非持続的な運動）、バリスム（四肢または身体の不随意性の短期間運動）、ならびに振せん（不随意性、律動的、反復的な振動であって自立性でない）からは区別される。痙性は、股関節脱臼、拘縮、もしくは脊柱側弯症などの整形外科的変形；着衣、入浴、および排出などの日常生活活動の機能障害；歩行、回転、もしくは着座不能などの運動性の機能障害；位置調整の困難およびせん断圧力による皮膚の損傷；疼痛もしくは異常感覚のフィードバック；高カロリー消費によ不十分な体重増加；睡眠障害；および／または機能的独立性の欠如によるうつ病を引き起こしうる。
【０１８９】
GABAB受容体アゴニスト、例えばバクロフェンは現在、痙性の治療用に認可されている。痙性の治療についての効力は、痙性の動物モデルを用いておよび色々な病理の痙性の臨床関連研究において評価することができる。
【０１９０】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を用いて、気分障害、例えば、双極性障害またはうつ性障害を治療することができる。気分障害はうつ病障害を含むものであって、前記うつ病障害には大うつ病障害、気分変調障害、双極性うつ病および／または双極性躁病、躁状態、うつ状態または混合状態の有るまたは無い双極I型、双極II型、循環気質障害、一般的医学症状による気分障害、双極性障害に関連する躁病状態、双極性障害に関連する混合状態などが含まれる。気分障害は「the American Psychiatric Association : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, D.C., American Psychiatric Association, 2000」において分類されかつ定義されている。
【０１９１】
双極性障害は極度の気分をもつ期間により特徴付けられる精神医学的症状である。その気分はうつ病（例えば、悲しみ、不安、罪悪感、怒り、孤立、および／または絶望の感情の持続、睡眠および食欲の妨害、疲労および通常楽しい活動における興味の喪失、集中力の問題、孤独、自己嫌悪、感情鈍麻または無関心、離人症、性行為への興味喪失、内気または社会不安、過敏、慢性痛、意欲欠如、および病的／自殺観念）から躁病（例えば、爽快、上機嫌、過敏、および／または疑い）にわたるスペクトルで起こりうる。双極性障害には、双極I型障害、双極II型障害、気分循環症、および特定不能の双極性障害が含まれる。双極性障害の患者は典型的にはうつ病状態（うつ気分、絶望、性快感消失症、様々な睡眠障害、集中困難、精神運動遅延、およびしばしば、自殺観念）と躁病状態（誇大妄想、陶酔、思考回転、睡眠欲求の減少、やる気の増加、危険な行為）の間を交替する。
【０１９２】
双極性障害の治療は、評点スケール、例えば、Montgomery-Asbergうつ病評点スケール、Hamiltonうつ病スケール、Raskinうつ病スケール、Feighner判定基準、および／または臨床全般印象スケールスコアなどで評価することができる。
【０１９３】
うつ障害には、大うつ障害、気分変調障害、月経前不快障害、小うつ障害、再発性短期うつ障害、および統合失調症の精神病後うつ障害が含まれる。うつ障害とその診断は"Am. Psychiatric Assoc. : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), Fourth Ed, Text Revision, Washington, DC, Am. Psychiatric Assoc., 2000, p.369-382"に記載されている。
【０１９４】
いくつかの研究が、うつ病の動物モデルにおけるGABAB受容体アンタゴニストの抗うつ薬活性を支持している（Nowak et al., British J Pharmacology 2006, 149, 581-590；Slattery et al., J Pharmacology Experimental Therapeutics 2005, 312, 290-6；およびCryan and Kaupmann, Trends Pharmacol Sci 2005, 26, 36-43）。
【０１９５】
本開示により提供する化合物のうつ病を治療する効力は、うつ病の動物モデル、例えば、強制水泳試験、尾懸濁液試験、慢性軽度ストレスのラットモデル、その他で評価することができる。
【０１９６】
不安はDSM-IV-TRで定義されかつ分類されている。不安障害には、パニック攻撃、広場恐怖、広場恐怖の無いパニック障害、広場恐怖の有るまたは無いパニック障害歴の無い広場恐怖、広場恐怖特異的恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、妄想強迫障害、外傷後のストレス障害、急性ストレス障害、全体不安障害、全般医療症状による不安障害、物質誘発型不安障害、および特に特定されない不安障害が含まれる。
【０１９７】
GABA介在型神経伝達の機能障害は不安の病態生理学と関係づけられている（Cryan and Kaupmann, Trends Pharmacol Sci 2005, 26, 36-43）。GABABアゴニスト、例えばバクロフェンは前臨床研究において抗不安効果を示し（Momnereau et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062）、そしてGABAB受容体のポジティブアロステリックなモジュレーターは不安の動物モデルにおいて活性があることが示されている（Cryan et al., J Pharmacol Exp Ther 2004, 310, 952-963；およびMombereau et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062）。
【０１９８】
不安の治療を評価する動物モデルには、恐怖増強驚愕；高架式十字迷路；高架式十字迷路における恐怖増強行動試験；不安のX-迷路試験；およびラット社会相互作用試験が含まれる。不安の遺伝的動物モデルは他の動物モデル同様、抗不安薬に感受性があることは知られている。
【０１９９】
臨床試験においては、健康なボランティアと不安障害患者に適用して実験的不安を誘発する心理学的手順を用いて（または、DSM-IV Axis I 障害に対する構造化臨床インタビューに基づいて患者を選択することにより）効力を評価することができる（First et al., Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Patient Edition (SCIDIP), Version 2. Biometrics Research, New York State Psychiatric Institute, New York, 1995を参照）。1つ以上のスケールを用いて不安および治療の効力を評価してもよく、かかるスケールには、例えば「the Penn State Worry Questionnaire」、「the Hamilton Anxiety and Depression Scales」、「the Spielberger State-Trait Anxiety Inventory」、および「the Liebowitz Social Anxiety Scale」が含まれる。
【０２００】
片頭痛は反復する頭痛の発作を特徴とする神経障害であり、ほとんどの場合に痛みは頭の片側で起こって、悪心、嘔吐、光、音、臭いに対する過敏など、さまざまな組合せの症候群を伴う。片頭痛は単なる頭痛としてでなく慢性疾患として認識される。
【０２０１】
片頭痛の開始と進行の正確な作用機序は不明である。片頭痛は昼夜を問わずいつでも起こりうるが、最も多くは朝起きたときに始まる。さまざまな要因によって片頭痛が起こり、かかる要因として、ホルモンの変化、ストレス、食物、睡眠不足、睡眠過多、または視覚、聴覚、臭覚もしくは体性感覚刺激などがある。一般的に、片頭痛には4期：前駆症状（prodrome）、前兆（auras）、発作期（attack phase）、および回復症状（postdrome）が存在する。前駆症状期は片頭痛発作前の、片頭痛エピソードに数時間、または場合によっては2、3日先行しうる漠然とした症状群である。前駆症状としては、光と音への過敏、食欲の変化、疲労およびあくび、倦怠、気分変動、ならびに大食症を挙げることができる。前兆は、5人の患者のうち1人において片頭痛発作前に起こる感覚障害である。陽性の前兆には、輝くもしくはチカチカした光、または視野の辺縁での異形が含まれる。その他の陽性前兆の経験はジグザグな線または星形がある。陰性の前兆は暗点、盲点、またはトンネル状視野がある。患者によっては陽性の前兆と陰性の前兆が混在しうる。前兆と同時に起こりうる他の神経症状には言語障害、ヒリヒリ痛、しびれ、または手足の脱力、空間やサイズの歪みなどの知覚障害、および錯乱が含まれる。片頭痛の発作は通常4〜72時間続き、典型的には、頭の片側の拍動痛、身体活動で悪化する痛み、吐き気、視覚症候群、顔面の刺痛もしくは麻痺、光と音への極端な過敏、容貌蒼白および寒気、それほど多くはないが流涙と一方の眼の赤み、まぶたの腫れ、ならびに鼻づまりを生じる。発作中、痛みは頭のある部位から他の部位へ移行し、また、首から下降して肩へと放散されうる。発作中または発作後には多くの患者に頭皮圧痛が生じる。片頭痛の発作後、通常は回復期があり、この時期には患者は消耗して、イライラを感じ、かつ／または集中できない。他のタイプの片頭痛には、月経片頭痛、眼性片頭痛、網膜片頭痛、脳底型片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、および片頭痛持続状態が含まれる。
【０２０２】
片頭痛になりやすい人は、おそらく抑制性神経伝達物質γ-アミノ酪酸（GABA）の活性低下のため、ニューロン興奮性の閾値が下がっていると理論づけられる。GABAは通常、神経伝達物質セロトニン（5-HT）およびグルタメート（両方とも片頭痛発作に関わると思われる）の活性を抑制する。興奮性神経伝達物質グルタメートは片頭痛発作を開始することができる皮質拡延性抑制と呼ばれる電気的現象に関係する一方、セロトニンは片頭痛が進行するにつれて起こる血管の変化に関係している。
【０２０３】
片頭痛は、各人の再発性頭痛のいくつかが、例えば「The International Classification of Headache Disorders、2nd edition、Headache Classification Committee of the International Headache Society、Cephalalgia 2004、24 （suppl 1）、8-160」に開示される片頭痛判定基準を満たすかどうかを判定することによって診断することができる。
【０２０４】
GABABアゴニストであるバクロフェンは、15mg/日〜40mg/日の用量で片頭痛の予防治療に有効であることが見出されている（Hering-Hanit, Cephalalgia 1999, 19(6), 589-91；およびHering-Hanit and Gadoth, Headache 2000, 40(1), 48-51）。
【０２０５】
式(I)のGABABリガンドまたはその医薬組成物を患者に片頭痛の開始後に投与してもよい。例えば、プロドラッグまたは医薬組成物を投与する前に、患者が片頭痛の頭痛期または後発症状期であってもよい。あるいは、例えば、いったん患者が片頭痛を発症しつつある、または片頭痛の初期症候群が始まったと感じれば、片頭痛が開始する前に、式(I)のGABABリガンドまたはその医薬組成物を患者に投与してもよい。式(I)のGABABリガンドを進行中または慢性の患者に投与して、再発性または頻発する片頭痛エピソードを治療してもよい。
【０２０６】
片頭痛を治療するために式(I)の化合物を投与することの効力は、片頭痛の動物およびヒトモデルならびに臨床研究を用いて確認することができる。片頭痛の動物およびヒトモデルは公知である。例えば、片頭痛を治療するための式(I)のGABABリガンドの効力を明らかにしかつ評価するために、片頭痛発作の頻度、その重症度およびそれに伴う症候群を、基線で、および治療開始後3ヶ月、6ヶ月などに記録しかつ測定してもよい。
【０２０７】
疼痛には、体組織への傷害により起こる侵害性疼痛および神経、脊髄、および／または脳の異常により起こる神経障害痛が含まれる。疼痛には機械的異痛症、熱的異痛症、過形成、中枢疼痛、末梢神経障害痛、糖尿病神経障害、突破痛、癌痛、求心路遮断痛、知覚異常、線維筋痛症候、痛感過敏、偶発的疼痛、運動関連痛、顔面筋痛、および感覚異常が含まれる。さらに一般的に、疼痛には神経障害痛および筋骨格痛が含まれる。疼痛は急性または慢性であってよい。
【０２０８】
神経障害痛には、通常、神経組織に対する直接傷害または損傷後に起こる知覚入力の異常なプロセシングが含まれる。神経障害痛は色々な病因で特徴付けられる障害の集団であり、前記障害には感染、炎症、糖尿病および多発性硬化症などの疾患、主な末梢神経の外傷または圧迫、および化学または照射誘発性神経損傷が含まれる。神経障害痛は、典型的には組織傷害の回復後も持続する。
【０２０９】
神経障害痛の本質的な部分は、求心性知覚神経機能の（部分的または完全な）喪失、および疼痛領域における特定の過剰現象の奇異な存在である。神経組織の病変は、脳、脊髄、または末梢神経系において見出すことができる。症候群は症状に依存して異なるが、通常、痛覚過敏（hyperalgesia）（痛みの閾値の低下および有害な刺激に対する応答の増大）、異痛症（allodynia）（冷感、熱感、または接触などの無害な刺激による痛みの喚起）、痛感過敏（hyperpathia）（刺激強度が知覚の閾値を越えたとき、知覚検出閾値が増大した皮膚の領域から突発的に喚起される、爆発的な痛みの応答）、発作（paroxysm）（自発的に、もしくは無害な触覚刺激によりもしくは鈍い圧迫による刺激の後に生じる、疼くような痛み、電撃痛、ショック様の痛みまたは刺痛により特徴付けられる喚起された痛みの型）、感覚異常（paraesthesia）（自発的に、または喚起され得る、しばしばピンおよび針として表現される、異常であるが痛みの無い知覚）、知覚異常（dysesthesia）（自発的に、または外部刺激により引き起こされる、異常で不快であるが必ずしも痛みの無い知覚）、関連痛および異常な放散痛（痛みの異常な拡散）、ならびにワインドアップ様疼痛および後感覚（痛覚刺激を行って長時間後の痛覚の残留）として現れる。神経障害痛の患者は、典型的に、灼熱感、電撃痛、刺痛、痙攣痛、疼痛、時には万力で掴まれたような疼痛を訴える。前記の痛みは、発作的、または定常的でありうる。末梢神経、脊髄、および脳の病理学的変化は、慢性の痛みの誘起および維持に関わっている。神経障害痛に苦しむ患者は、典型的には、現在の薬物治療に不応性でありかつ生活の質を大いに損なう、慢性かつ消耗性の症状に耐えている。
【０２１０】
神経障害痛には、幾つかの型がある。疼痛を伴う神経障害を引き起こす損傷または関連する病態生理学に関する分類には、機械的な神経損傷に関連する神経障害、例えば手根管症候群、椎間板ヘルニア、エントラップメント神経障害、尺骨神経障害、および神経性胸郭出口症候群；代謝性疾患に関連する神経障害、例えば尿病性多発神経障害；神経向性ウイルス性疾患に関連する神経障害、例えば帯状疱疹およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）疾患；神経毒性に関連する神経障害、例えば癌もしくは結核の化学治療、放射線治療、薬剤誘導性神経障害、およびアルコール性神経障害；炎症および／または免疫学的機構に関連する神経障害、例えば多発性硬化症、抗スルファチド抗体神経障害、モノクローナル免疫グロブリン血症に関連する神経症、シェーグレン疾患、狼瘡、脈管神経痛、ポリクローナル炎症性神経障害、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性神経障害、多巣性運動神経障害、腫瘍随伴自律神経障害、神経節アセチルコリン受容体抗体自律性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群および重症筋無力症；神経系局所的虚血に関連する神経障害、例えば視床症候群(有痛性知覚脱失)；多発性神経伝達物質系不全に関連する神経障害、例えば複合性局所疼痛症候群(CRPS)；慢性／神経障害性痛に関連する神経障害、例えば変形性関節症、腰痛、線維筋痛、癌性骨痛、慢性義足痛、幻肢痛、および腫瘍随伴性神経障害；末梢神経障害を含む神経障害痛に関連する神経障害、例えばヘルペス後の神経痛、毒性神経障害(例えば、アクリルアミド、3-クロロフェン、カーバメート、二硫化炭素、エチレンオキサイド、n-ヘキサン、メチルn-ブチルケトン、臭化メチル、有機リン酸エステル、ポリ塩化ビフェニル、ピリミニール、トリクロロエチレン、もしくはジクロロアセチレンへの暴露などの化学物質への暴露)、局所性外傷性神経障害、幻肢および義足痛、一神経根障害、ならびに三叉神経痛；ならびに中枢神経障害を含む神経障害痛に関連する神経障害、例えば虚血性脳血管損傷(脳梗塞)、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄空洞症、腫瘍、くも膜炎、および手術後の疼痛；混在した神経痛、例えば糖尿病性神経障害（対称性多発性神経障害、例えば感覚もしくは感覚運動神経障害、選択的小径線維性多発性神経障害、および自律神経障害；
局所性および多巣性神経障害、例えば脳神経障害、肢単発神経障害、胴体単発神経障害、単発神経障害の多重化、ならびに非対称性下肢運動神経障害を含む）および交感神経維持性疼痛が含まれる。他の神経障害には、局所性神経障害、舌咽神経痛、虚血性疼痛、三叉神経痛、非定型顔面痛（ファブリー病、セリアック病、遺伝性感覚神経障害、またはB12欠乏に関連する）；単発神経障害、多発性神経障害、遺伝性末梢神経痛、例えばシャルコー−マリー−ツース病、レフスム病、シュトリュンペルロラン病、および網膜色素変性症；急性多発性神経根障害；ならびに慢性多発性神経根障害が含まれる。腫瘍随伴性神経障害には、腫瘍随伴性亜急性感覚神経障害、腫瘍随伴性運動神経疾患、腫瘍随伴性神経性筋強直症、腫瘍随伴性脱髄性神経障害、腫瘍随伴性脈管神経障害、および腫瘍随伴性自律神経不全症が含まれる。
【０２１１】
GABABアゴニストであるバクロフェンは急性疼痛モデルにおける抗侵害受容作用活性を有することが長く知られており、そして最近の研究はバクロフェンが持続性神経障害痛の慢性狭窄傷害および脊髄神経結紮モデルにおいて、鎮静および運動活性の機能障害を生ずるのに要する量より少ない用量で、異痛および痛覚過敏を抑制することを示している（Hwang and Yaksh, Pain 1997, 70, 15-22；Smith et al., Neuropharmacology 1994, 33, 1103-1108；およびPatel et al., Pain 2001, 90, 217-226；Hwang and Yaksh, Pain 1997, 70, 15-22；Patel et al., Pain 2001, 90, 217-226；Balerio and Rubio, Pharmacol Res 2002, 46, 281-286；およびReis and Duarte, Br J Pharmacol 2006, 149(6), 733-9）。しかし、GABAB受容体はまた、脊髄の腹側角に位置し、ここで前記受容体は運動ニューロンに抑制効果を有して筋肉緩和をもたらす。従って、明確な鎮痛薬治療ウインドウが存在しない場合、バクロフェンが臨床で鎮痙薬として主に使用される。
【０２１２】
臨床研究において、くも膜下腔内バクロフェン投与は、脊髄傷害および多発性硬化症に関連する神経障害痛（Herman et al., Clin J Pain 1992, 12, 241-247；およびTaira et al., Stereotactic Funct Neurosurg 1995, 65, 101-105）、疼痛を伴う先端の感覚異常（Gatscher et al.、Acta Neurochir Suppl 2002、79、75-76）、交感神経依存性疼痛（Van Hilten et al., N Engl J Med 2000, 343, 625-630；Becker et al., J Clin Neurosci 2000, 7, 316-319；およびZuniga et al., Reg Anesth Pain Med 2002, 27, 90-93）の治療に有効であることが示されている。また、バクロフェンなどのGABABアゴニストはまた、三叉神経痛、舌咽神経痛、迷走舌咽神経痛、および眼性−後ヘルペス神経痛（Bowsher, Br Med Bull 1991, 47, 655-66；Fromm et al., Neurology 1981, 31, 683-687；およびRingel and Roy, Ann Neurol 1987, 21, 514-515）、ならびに糖尿病性神経障害の患者（Anghinah et al., Muscle Nerve 1994, 958-59）に有効であることが示されている。約50mg／日〜約60mg／日のバクロフェンの用量は三叉神経痛に有効であることが示されている（Fromm et al., Ann Neurol 1984, 15, 240-244）。
【０２１３】
式(I)のGABAB受容体リガンドの、1以上の型の神経障害痛を治療する効力は、神経障害痛の動物モデルおよび臨床試験において評価することができる。神経障害痛の有用な動物モデルは結紮または切除による末梢神経の損傷を含むものであり、前記動物モデルには脊髄後根遮断術；脊髄神経結紮；坐骨神経切断；部分的神経結紮；慢性狭窄；ラット脊髄虚血モデル；および予備神経傷害が含まれる。免疫系活性化に関わる神経障害、ならびに代謝および化学誘導性神経障害の他の動物モデルには、坐骨神経の凍結神経剥離；ザイモサン誘導神経炎；HIV gp120誘導疼痛モデル；光化学虚血；抗ガングリオシド抗体；ストレプトゾトシン神経障害；DDI誘導性髄鞘障害；痛覚過敏痛のホルマリン第2相モデル；ビンンクリスチン誘導疼痛モデル；パクリタキセル誘導疼痛モデル；およびシスプラチン誘導疼痛モデルが含まれる。
【０２１４】
式(I)のGABAB受容体リガンドの、様々な型の神経障害痛を治療する効力はまた、例えば、無作為化された二重盲検法を使用した臨床試験において評価することができる。神経障害痛の臨床試験に用いる終点は認証された神経障害痛の基準、例えば、簡易疼痛調査票、分類スケール、Gracely疼痛スケール、Likertスケール、神経障害痛スケール、数値的疼痛スケール、短縮版McGill疼痛質問票、Verbal疼痛スケール、視覚的アナログスケール(VAS)、VAS疼痛強度スケール、および／またはVAS疼痛緩和スケールを使用して判定することができる。
【０２１５】
圧痛および筋痙性を引き起こす筋骨格の症状には、線維筋痛、緊張性頭痛、筋筋膜痛症候群、面関節痛、椎間円板崩壊、体性機能不全、脊椎骨折、椎骨脊椎炎、リウマチ性多発性筋痛、環軸関節の不安定、環椎後頭関節痛、骨粗しょう症性椎骨圧迫骨折、ショイエルマン病、脊椎症、脊椎すべり症、棘突起接触症、仙腸関節痛、仙骨の疲労骨折、尾骨痛、術後腰下肢痛症候、および機械的な腰痛または頭痛が含まれる（Meleger and Krivickas, Neurol Clin 2007, 25, 419-438）。これらの症状において、筋痙性は罹患筋肉群に関わる局所的要因に関連があり、痙性の特徴である緊張高進または反射を示さない。筋肉、腱、靭帯、椎間板、関節軟骨、および骨は、筋骨格痛に関わりうる。頸部および背部の痛みをもたらしうる障害には、筋歪、靭帯捻挫、筋膜痛、線維筋痛、面関節痛、椎間円板破壊、体性機能不全、脊椎骨折、椎骨骨髄炎、並びにリウマチ性多発性筋痛、環軸不安定および環椎後頭関節痛が含まれる。
【０２１６】
GABABアゴニストは全身または中枢に投与すると筋肉弛緩効果を誘発することは公知である（Malcangio and Bowery, Trends Pharmacol Sci 1996, 17, 457-462）。それ故に、上部運動ニューロン症候群に関連する痙性を治療するためにバクロフェンなどのGABABアゴニストを使用することは十分確立されている。研究はまた、GABABアゴニストが末端の筋骨格の症状に関連する筋肉痛および／または痙攣の治療に有効であることを示している。バクロフェンは、片頭痛（Hering-Hanit, Cephalalgia 1999, 19, 589-591; Hering-Hanit and Gadoth, Headache 2000, 40, 48-51）および特に緊張性頭痛（Freitag, CNS Drugs 2003, 17(6), 373-381）；ならびに腰痛および神経根障害（Zuniga et al., Anesthesiology 2000, 92, 876-880；Vatine et al., Pain Clin 1989, 2, 207-217；Dapas et al., Spine 1985, 10(4), 345-349；およびRaphael et al., BMC Musculoskeletal Disorders 2002, 3(17), EPub June 20）の治療に有効であることが示されている。
【０２１７】
１以上の型の筋骨格痛の治療における式(I)のGABAB受容体リガンドの効力は、神経障害痛の動物モデルおよび臨床試験において評価することができる。
【０２１８】
腰痛は一般的に背部の腰部において腰椎骨L1〜L5の位置に生じる。腰痛は、背部の筋肉、靭帯、面関節、および／または仙腸関節の1つに対する捻挫、緊張もしくは痙攣；脊椎の捻挫もしくは過剰な圧迫；または椎間板の断裂もしくは膨隆により生じうる。腰痛はまた、神経もしくは筋肉刺激、または骨の病変を反映しうる。ほとんどの腰痛は、背部の損傷または外傷に続いて起こるが、疼痛はまた、変性症状、例えば関節炎、もしくは椎間板疾患、骨粗しょう症、または他の骨疾患、ウイルス感染、関節および椎間板への刺激、あるいは脊椎の先天的異常によって引き起こされうる。肥満、喫煙、妊娠中の体重増加、ストレス、体調不良、行なった活動に不適当な姿勢、および睡眠時の不自然な姿勢も腰痛に寄与しうる。さらに、損傷した背部がひとりでに治癒したときに形成された瘢痕組織は、正常組織の強度または柔軟性を有しない。損傷の反復により瘢痕組織が蓄積すると、やがて背部が脆弱化し、そしてより深刻な損傷となる。場合によっては、腰痛はより深刻な医療問題を誘発しうる。発熱または腸もしくは膀胱の制御不全、咳に伴う疼痛、および脚部脆弱化の進行に伴う疼痛は、神経の危機的な状態、または他の深刻な状態を誘発する場合がある。糖尿病の人は、神経障害に関連する厳しい背部疼痛または脚下部への放散痛を有しうる。腰痛は、椎間板の膨隆（例えば、椎間板の突出、脱出、もしくは断裂）、坐骨神経痛、脊椎変性、脊椎狭窄、骨粗しょう症、変形性関節症、圧迫骨折、骨格不整、線維筋痛、脊椎症、および／または脊椎すべり症により引き起こされうる。腰痛を引き起こしうるそれほど一般的ではない脊椎の症状には、強直性脊椎症、細菌感染症、骨髄炎、脊椎腫瘍、パジェット病、およびショイエルマン病が含まれる。
【０２１９】
臨床結果は、バクロフェンなどのGABABアゴニストが腰痛の治療に有効であることを示している（Dapas et al., Spine 1985, 10(4), 345-349；およびRaphael et al., BMC Musculoskeletal Disorders 2002, 3917）。例えば、約20mg/日〜約80mg/日のバクロフェンの投与は、急性の腰痛の治療に有効であることが示されている(Dapas et al, Spine 1985, 10(4), 345-9)。
【０２２０】
喘息は、気道が時折、狭窄し、炎症を起こし、そして過剰な粘液で覆われる可逆的気道閉塞である。喘息の症候群には呼吸困難、喘鳴、胸部緊迫、および咳が含まれる。喘息症状は風媒性アレルゲン、食物アレルギー、投薬、刺激物質の吸入、身体運動、呼吸器感染、心理的ストレス、ホルモン変化、寒冷天候、または他の因子により誘発されうる。喘息の特徴の1つは、そうでなければ健康な被験者に無害である刺激に気道が応答する傾向であり、そして臨床疼痛症候における痛覚過敏および異痛症に寄与する機構と喘息における気管支の反応亢進に寄与する機構との類似性は認識されている。
【０２２１】
GABAB受容体アゴニストは気道平滑筋の収縮をモジュレートすることが示されていて、かつGABAB受容体の機能障害が喘息などの特定の呼吸器疾患の特徴である気道閉塞の根底にあることは示唆されている。
【０２２２】
喘息を治療する式(I)のGABAB受容体リガンドの効力は動物モデルを用いておよび臨床試験で評価することができる。
【０２２３】
式(I)のGABAB受容体リガンドは完全アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、および／またはGABAB受容体のアロステリックモジュレーターとして作用する。従って、式(I)のGABAB受容体リガンドを用いて患者におけるGABAB受容体機能をモジュレートすることができる。
【０２２４】
式(I)のGABAB受容体リガンドおよびその医薬組成物を、経口でまたは他の適当な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸、および腸粘膜、など）を介する吸収により投与することができる。他の好適な投与経路には、限定されるものでないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所が含まれる。投与は全身または局所であってもよい。化合物および／または医薬組成物を投与するのに利用できる様々な送達系、例えば、リポソーム中の封入、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどが公知である。
【０２２５】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドおよびその医薬組成物を中枢神経系中に導入することが望ましく、脳室内、くも膜下腔内、および硬膜外注入を含む任意の好適な経路によるものであってよい。脳室内注入は貯留槽、例えば、オンマヤ貯留槽に結合した脳室内カテーテルを用いて容易に行うことができる。
【０２２６】
患者の疾患を治療するのに有効でありうる式(I)のGABAB受容体リガンドの量は、部分的に、症状の性質に依存し、当技術分野で公知の標準臨床技法により決定することができる。さらに、in vitroまたはin vivoアッセイを用いて最適な用量範囲の同定を助けることができる。投与すべき式(I)のGABAB受容体リガンドの治療上有効な量はまた、他の因子のなかでも、治療する被験者、被験者の体重、疾患の重症度、投与方式、および処方する医師の判断に依存しうる。
【０２２７】
全身投与のために、治療上有効な用量を最初にin vitroアッセイから見積もることができる。例えば、ある用量を動物モデルで処方して有利な循環組成濃度を達成することができる。最初の用量はまた、in vivoデータ、例えば、動物モデルから当技術分野で公知の技法を用いて見積もることができる。かかる情報を用いてヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。当業者は動物データに基づいてヒトへの投与を最適化することができる。
【０２２８】
一用量を単一投与剤形または複数投与剤形で投与することができる。複数投与剤形を用いる場合、各投与剤形内に含有される化合物の量は同じであっても異なってもよい。一用量に含有される式(I)のGABAB受容体リガンドの量は、投与経路におよび患者の疾患が急性的、慢性的、または急性的と慢性的の組み合わせの投与により有効に治療されるかどうかに依存しうる。
【０２２９】
特定の実施形態において、投与する用量は毒性用量より低い。本明細書に記載の組成物の毒性は細胞培養または実験動物における標準製薬手順により、例えば、LD50（集団の50％に対する致死用量）またはLD100（集団の100％に対する致死用量）を決定することによって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比が治療指数である。特定の実施形態において、GABABリガンドは高い治療指数を表す。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータを用いてヒトにおける使用に対して無毒である用量範囲を処方することができる。本開示が提供するGABABリガンドの用量は、例えば血液、血漿、または中枢神経系における有効用量を含みかつ少ししかまたは全く毒性を示さない循環濃度の範囲内にありうる。用量はこの範囲内で使用する投与剤形および利用する投与経路に応じて変わりうる。特定の実施形態においては、段階的に増大する用量を投与することができる。
【０２３０】
本開示が提供する方法はさらに、式(I)のGABAB受容体リガンドに加えて1種以上の製薬上の活性化合物を投与することを含んでもよい。かかる化合物を与えて、式(I)のGABAB受容体リガンドで治療しようとする疾患と同じ疾患または異なる疾患を治療することができる。
【０２３１】
特定の実施形態においては、式(I)のGABABリガンドを少なくとも1種の他の治療薬と組み合わせて用いることができる。特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドを患者に、痙性、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、薬物乱用障害、注意障害、不安障害、気分障害、認知障害、片頭痛、または疼痛を治療する他の化合物と一緒に投与することができる。式(I)のGABAB受容体リガンドと少なくとも1種の他の治療薬は相加的に、または特定の実施形態においては、相乗的に作用しうる。少なくとも1種の追加の治療薬は式(I)のGABAB受容体リガンドと同じ投与剤形中に含まれてもよいしまたは別の投与剤形であってもよい。本開示が提供する方法はさらに、式(I)のGABAB受容体リガンドの投与に加えて、式(I)のGABAB受容体リガンドで治療する疾患と同じ疾患または異なる疾患を治療するのに有効な1種以上の治療薬を投与することを含むものである。本開示が提供する方法は、式(I)のGABAB受容体リガンドと1種以上の他の治療薬の投与であるが、この組み合わせ投与が式(I)のGABAB受容体リガンドの治療効力を抑制しないことおよび／または有害な組み合わせ効果を生じないことを条件とする。
【０２３２】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドを含む投与剤形を他の治療薬の投与と同時に投与してもよく、前記他の治療薬は式(I)のGABAB受容体リガンドを含むものと同じ投与剤形の一部分であっても、または異なる投与剤形であってもよい。式(I)のGABAB受容体リガンドを他の治療薬の投与前にまたは引き続いて投与してもよい。組み合わせ療法の特定の実施形態において、組み合わせ療法は式(I)のGABAB受容体リガンドと他の治療薬を含む組成物の投与を交互に行って、例えば、特別な薬物に関連する有害な薬物副作用を最小化することを含むものであってもよい。式(I)のGABAB受容体リガンドを、限定されるものでないが、毒性を含む有害な薬物副作用を潜在的に生じうる他の治療薬と同時に投与する際、前記他の治療薬は有害な薬物反応を誘発する閾値未満の用量で投与することが有利でありうる。
【０２３３】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドを含む投与剤形を1種以上の物質と共に投与して式(I)のGABAB受容体リガンドの放出、バイオアベイラビリティ、治療効力、治療力価、安定性などを増強し、モジュレートしかつ制御することができる。例えば、式(I)のGABAB受容体リガンドの治療効力を増強するために、式(I)のGABAB受容体リガンドを1種以上の活性薬と共投与してもよく、または式(I)のGABAB受容体リガンドを含む投与剤形は前記1種以上の活性薬を含んでもよく、ここで前記活性薬は式(I)のGABAB受容体リガンドの胃腸管から全身循環への吸収または拡散を増加するか、または患者血液中の式(I)のGABAB受容体リガンドの分解を抑制するものである。特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドを、式(I)のGABAB受容体リガンドの治療効果を増強する薬理効果を有する活性薬と共投与してもよい。
【０２３４】
さらに本開示が提供する投与剤形を、それ自体が痙性、胃食道逆流疾患、嘔吐、咳、薬物乱用障害、注意障害、不安障害、気分障害、認知障害、片頭痛、または疼痛を引き起こすことが公知である他の薬物と組み合わせて使用し、それにより、かかる有害な副作用の発生を予防または軽減することができる。
【０２３５】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を患者に、痙性を治療するために、痙性を治療するのに有効であると知られるかまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて投与することができる。痙性を治療するのに有用であって式(I)のGABABリガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、レボドパ；ガバペンチン；軽度の鎮静薬、例えば、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム、ダントロレン、およびオキサゼパム；イミダゾリン、例えばクロニジンおよびチザニジン；筋肉弛緩薬、例えばバクロフェン；抗コリン作用薬物、例えばトリヘキシフェニジルおよびジフェンヒドラミン；抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドン；および抗うつ薬、例えばアミトリプチリン；局所麻酔薬による化学的除神経、例えばリドカインおよびキシロカイン；A型ボツリヌス毒素およびB型ボツリヌス毒素が含まれる。痙性を治療するのに有用な外科治療には、脳神経外科、例えば選択的神経後根切断術；および整形手術、例えば拘縮開放術、腱または筋肉伸展術、腱移行術、骨切断術、および関節固定術が含まれる。痙性を治療する他の療法には、物理療法および作業療法、例えば、機能に基づく療法、リハビリテーション；促進術、例えば、神経発達療法、固有受容性神経筋促通法、および感覚統合；バイオフィードバック；電気刺激；ならびに整形術が含まれる。
【０２３６】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を胃食道逆流疾患の治療のために、胃食道逆流疾患の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。胃食道逆流疾患を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、H2インヒビター、例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジン；プロトンポンプインヒビター、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびエクソメプラゾール；ならびに運動促進薬、例えば、シスプリド、ベタネコール、およびメトクロパミドが含まれる。
【０２３７】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を嘔吐を治療するために、嘔吐の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。嘔吐（吐き気および嘔吐）を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、ベンズアミン、例えば、メトクロパミド；フェノチアジン、例えば、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、プロメタジン、およびチエチルペラジン；ブチロフェノン、例えば、ドロペリドールおよびハロペリドール；ドーパミン2アンタゴニスト、例えば、メトクロルアミド；5-HT3アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラステロン、パロノステロン；NK-1受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント；コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミンおよびヒドロキシジン；カンナビノイド、例えば、ドロナビノール；ならびにベンゾジアゼピン、例えば、ロラゼパム、ミダゾラム、アルプラゾラムおよびオランザピンが含まれる。CINVを治療するのに有用な薬物の例には、アプレピタント、デキサメタゾン、ドラステロン、ドロナビノール、グラニセトロン、ロラゼパム、メトクロパミド、オンドンセトロン、パロノセトロンジ、ジフェンヒドラミン、およびプロクロルペラジンが含まれる。抑えきれない嘔吐を治療するのに有用な薬物の例には、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、メトクロパミド、ジフェンヒドラミン、ロラゼパム、ハロペリドール、ドロナビノール、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラステロン、デキサメタゾン、オランザピン、およびプロメタジンが含まれる。予期しうる嘔吐を治療するのに有用な薬物の例には、アルプラゾラムおよびロラゼパムが含まれる。
【０２３８】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物をアルコール中毒および乱用を治療するために、アルコール中毒または乱用の治療に効果的であることが知られるかまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。アルコール中毒または乱用を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、ジスルフィラム、ナルトレキソン、クロニジン、メタドン、1-α-アセチルメタドール、ブプレノルフィン、およびブプロピオンが含まれる。アルコール依存症またはアルコール乱用障害を治療するのに有用な薬物の例には、ジスルフィラム、ナルトレキソン、アカンプロセート、オンダンセトロン、アテノロール、クロルジアゼポキシド、クロニジン、クロラゼプ酸、ジアゼパム、オキサゼパム、メタドン、トピラメート、1-α-アセチルメタドール、ブプレノルフィン、ブプロピオン、およびバクロフェンが含まれる。
【０２３９】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を麻薬性中毒または乱用の治療のために、麻薬性中毒または乱用の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。麻薬中毒または乱用を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、ブプレノルフィン、トラマドール、メタドン、およびナルトレキソンが含まれる。オピオイド乱用障害を治療するのに有用な薬物の例には、ブプレノルフィン、ナロキソン、トラマドール、メタドン、およびナルトレキソンが含まれる。コカイン乱用障害を治療するのに有用な薬物の例には、ジスルフィラム、モダフィニル、プロパノロール、バクロフェン、ビガバトリン、およびトピラメートが含まれる。
【０２４０】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物をニコチン中毒または乱用を治療するために、ニコチン中毒または乱用の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。ニコチン中毒または乱用を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、ブプロピオン、クロニジン、リモナバント、バレニクリン、およびニコチンが含まれる。
【０２４１】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を咳を治療するために、咳の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。咳を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、デキストロメトルファン、グアイフェネシン、ヒドロコドン、ベンゾナテート、ジフェンヒドラミン、シュードエフェドリン、アセトアミノフェン、およびカルビノキサミンが含まれる。
【０２４２】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を咳を治療するために、咳、または、特定の実施形態においては、咳に関連する疾患、傷害、または症状の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。咳を治療するのに有用な薬物の例には、アセトアミノフェン、ベンゾナテート、カルベタペンタン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、コデイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、グアイアコルスルホン酸、グアイフェネシン、ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モグイステイン、ヨウ化カリウム、プロメタジン、およびシュードエフェドリンが含まれる。他の鎮咳療法には、ノシセプチン／オルファニン、タキキニン、TRPV-1（transient receptor potential vallinoid receptor-1）アンタゴニスト、カリウムチャンネル開口薬、利尿薬、およびメチルキサンチンが含まれる。
【０２４３】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を過敏性膀胱を含む様々な形態の尿失調を治療するために、患者に投与することができる。尿失調は尿の不随意性漏出であって、切迫失調、ストレス失調、溢流失調、機能性失調、および混合型失調を含む症候群のパターンに基づいて5つの型に分類することができる。
【０２４４】
尿失調の現行の薬理学的管理薬には、ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテリジン、トロスピウム、ソリフェナシン、およびダリフェナシンが含まれる（Lam and Hilas, Clinical Interventions in Aging 2007, 2, 337-345）。これらの抗コリン作用薬は、尿貯留、胃貯留、または無制御の狭角緑内障の患者には禁忌であり、抗コリン作用副作用、例えば、熱ばて、口の乾燥、便秘、眼の乾燥、尿貯留、めまいおよび視覚低下の可能性を有する。交差二重盲検において、バクロフェン5mg用量の毎日4回投与は、不安定な膀胱症状の患者における排尿の昼行性および夜行性頻度、ならびに失調の重症度を有意に改善することを示した（Taylor and Bates, British J Urology 1979, 51, 504-505）。前臨床研究において、バクロフェンは膀胱充満モデルのラットの排尿反射を抑制することが示されかつオキシヘモグロビンが誘発する膀胱過活性を抑制した（Pherson, et. al. J. Urology 2002, 168, 2700-2705）。
【０２４５】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を喘息を治療するために、喘息または、特定の実施形態においては、喘息に関連する疾患、傷害もしくは症状の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。喘息を治療するのに有用な薬物の例には、アルブテロール、アミノフィリン、ベクロメタゾン、ビトルテロール、ブデソニド、クロモリン、エフェドリン、エピネフリン、フルニソリド、フルチカゾン、ホルモテロール、ヒドロコルチゾン、イソプロテレノール、レバルブテロール、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニソン、ピルブテロール、メタプロテレノール、ラセピネフリン、オマリズマブ、オキシトリフィリン、モメタソン、モンテルカスト、ネドクロミル、オキストリフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、テレブタリン、テオフィリン,トリアムシノロン、ザフィルルカスト、およびジロイトンが含まれる。
【０２４６】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を注意障害を治療するために、注意障害の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。注意障害を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、アトモキセチン、ブプロピオン、デキスメチルフェニデート、およびリスデキサンフェタミンが含まれる。
【０２４７】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を不安障害を治療するために、不安障害の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。不安障害を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、アルプラゾラム、アテノロール、ブシピロン、クロルジアゼポキシド、クロニジン、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ドキセピン、エスシタロプラム、ハラゼパム、ヒドロキシジン、ロラゼパム、ナドロール、オキサゼパム、パロキセチン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、セルトラリン、シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、およびパロキセチンが含まれる。
【０２４８】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を気分障害を治療するために、気分障害の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。双極性障害を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、アリピルピラゾール、ベラパミル、カルバマゼピン、クロニジン、クロナゼパム、ラモトリジン、オランザピン、クエチアピン、フルオキセチン、およびジプラシドンが含まれる。うつ病を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、三環系、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、およびトリミプラミン；四環系、例えばマプロチリンおよびミルタザピン；選択的セロトニン再取り込みインヒビター（SSRI）、例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビターs（SNRI）、例えばベンラファキシンおよびデュロキセチン；モノアミンオキシダーゼインヒビター、例えばイソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、およびトラニルシプロミン；覚醒剤、例えばデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート；およびその他の薬物、例えばブプロピオン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、リチウム、およびベンラファキシンが含まれる。
【０２４９】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を認知障害を治療するために、認知障害の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。認知障害を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、リスペリドン；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、ガランタミン、フィソスチグミン、タクリン、フペルジンA、およびイコペジルが含まれる。
【０２５０】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を片頭痛を治療するために、片頭痛の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。片頭痛を治療するのに有用な薬物は、片頭痛を発生から予防し、初期の片頭痛を中止し、または片頭痛状態の疼痛を軽減することができる。
【０２５１】
片頭痛の予防治療は片頭痛の頻度を低減するものであって、それには非ステロイド抗炎症薬（NSAID）、アドレナリン作動性β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、抗痙攣薬、NMDA受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター、アンジオテンシン-受容体ブロッカー（ARB）、ロイコトリエン-アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、選択的5HT-1Dアゴニスト、選択的5HT-1Fアゴニスト、AMPA/KAアンタゴニスト、CGRP（カルシトニン遺伝子関係ペプチド）アンタゴニスト、NOS（一酸化窒素シンターゼ）インヒビター、皮質拡延性抑制のブロッカー、および他の療法が含まれる。片頭痛を予防するのに有用なNSAIDの例には、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナム酸、およびナプロキセンが含まれる。片頭痛を予防するのに有用なアドレナリン作動性β-ブロッカーの例には、アセブトロール、アテノロール、イミロール、メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロパノロール、およびチモロールが含まれる。片頭痛を予防するのに有用なカルシウムチャネルブロッカーの例には、アムロジピン、ジルチアゼム、ドタリジン、フェロジピン、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、およびベラパミルが含まれる。片頭痛を予防するのに有用な三環系抗うつ薬の例には、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンが含まれる。片頭痛を予防するのに有用な選択的セロトニン再取り込みインヒビター（SSRI）の例には、フルオキセチン、メチセルジド、ネファゾドン、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシンが含まれる。片頭痛を予防するのに有用なその他の抗うつ薬の例には、ブプロピオン、ネファゾドン、ノルエピネフリン、およびトラゾドンが含まれる。
【０２５２】
片頭痛を予防するのに有用な抗痙攣薬（抗てんかん薬）の例には、ジバルプロエックスナトリウム、フェルバマート、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、チアガビン、トピラメート、バルプロエート、およびゾニサミドが含まれる。片頭痛を予防するのに有用なNMDA受容体アンタゴニストの例には、デキストロメトルファン、マグネシウム、およびケタミンが含まれる。片頭痛を予防するのに有用なアンジオテンシン変換酵素（ACE）インヒビターの例には、リシノプリルが含まれる。
【０２５３】
片頭痛を予防するのに有用なアンジオテンシン-受容体ブロッカー（ARB）の例には、カンデサルタンが含まれる。片頭痛を予防するのに有用なロイコトリエン-アンタゴニストの例には、ジロイトン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、およびプランルカストが含まれる。片頭痛を予防するのに有用なドーパミンアゴニストの例には、α-ジヒドロエルゴクリプチンが含まれる。片頭痛を予防するのに有用な他の療法の例には、ボツリヌス毒素、マグネシウム、ホルモン療法、リボフラビン、メチルエルゴノビン、シプロヘプタジン、およびフェネルジン、ならびに相補的療法、例えば、カウンセリング／精神療法、緩和訓練、進行性筋肉弛緩、誘導イメージ療法、横隔膜呼吸法、生体フィードバック、鍼治療、および物理的およびマッサージ療法が含まれる。
【０２５４】
頭痛の重症および片頭痛開始後の関連症候群を排除または軽減することを意図する急性片頭痛の治療には、セロトニン受容体アゴニスト、、例えばトリプタン（5-ヒドロキシトリプタン（5-HT）アゴニスト）、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン；エルゴタミン系化合物、例えばジヒドロエルゴタミンおよびエルゴタミン；制吐薬、例えばメトクロパミドおよびプロクロルペラジン；ならびに鎮痛薬効果を与える化合物が含まれる。
【０２５５】
いったん開始した片頭痛を治療するのに用いる他の薬物には、アセトアミノフェン-アスピリン、カフェイン、シプロヘプタジン、メチセルジド、バルプロ酸、NSAID、例えばジクロフェナク、フルビプロフェン、ケタプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、およびナプロキセンナトリウム、オピオイド、例えばコデイン、メペリジン、およびオキシコドン、ならびにグルココルチコイド（デキサメタゾン、プレドニソンおよびメチルプレドニゾロンを含む）が含まれる。
【０２５６】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を疼痛を治療するために、疼痛の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。
【０２５７】
神経障害痛を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、コデイン、フェンタニル、メペリジン、メタドン、プロポキシフェン、レボルファノール、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドールおよびペンタゾシン；非オピオイド鎮痛薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、およびアセトアミノフェン；非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサル、サルサレート、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロファナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、およびトメチン；抗てんかん薬、例えばガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトイン、ラモトリジン、およびトピラメート；抗うつ薬、例えばデュロキセチン、アミトリプチリン、ベンラファキシン、ノルトリプチリン、イミプラミン、およびデシプラミン；局所麻酔薬、例えばリドカイン、およびメキシレチン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えばデキストロペトルファン、メマンチン、およびケタミン；N型カルシウム-チャネルブロッカー、例えばジコノチド；バニロイド受容体-1モジュレーター、例えばカプサイシン；カンナビノイド受容体モジュレーター、例えばサティベックス；ノイロキニン受容体アンタゴニスト、例えばラネピタント；他の鎮痛薬、例えばノイロトロピン；および他の薬物、例えばデシプラミン、クロナゼパム、ジバルプロエクス、オクスカルバゼピン、ジバルプロエクス、ブトルファノール、バルデコキシブ、ヴィコプロフェン、ペンタゾシン、プロポキシヘン、フェノプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ヒドロキシジン、ブプレノルフィン、ベンゾカイン、クロニジン、フルビプロフェン、メペリジン、ラコサミド、デスベンラファキシン、およびビシファジンが含まれる。
【０２５８】
特定の実施形態において、神経障害痛を治療するのに有用な薬物はプロポキシフェン、メペリジン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、モルヒネ、コデイン、2-ピペリジノール-1-アルカノール、エリプロジル、イフェンプロジル、ロフェコキシブ、セレコキシブ、サリチル酸、ジクロフェナク、ピロキシカムインドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ガバペンチン、カルベマゼピン、プレガバリン、トピラメート、バルプロ酸、スマトリプタン、エリトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、フレキセリル、カリソプロドール、ロバキシサル、ノジシック（norgesic）、ダントリウム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ロラゼパム、アセトアミノフェン、亜酸化窒素、ハロタン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、サラピン、ブピバカイン、カプシシン、デシプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、ペルフェナジン、プロトリプチリン、トラニルシプロミン、バクロフェン、クロニジン、メキセリチン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、カフェイン、プレドニソン、メチル-プレドニソン、デカドロン、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、トラマドール、レボドパ、デキストロメトルファン、P物質アンタゴニスト、およびボツリヌス毒素から選択される。特定の実施形態において、神経障害痛を治療するのに有用な薬物はニコチン受容体部分的アゴニストから選択することができる。神経障害痛を治療する非薬理学療法には、経皮（transcutaneous）電気神経刺激、経皮（percutaneous）電気神経刺激、および鍼治療が含まれる。
【０２５９】
特定の実施形態においては、式(I)のGABAB受容体リガンドまたはその医薬組成物を疼痛を治療するために、疼痛の治療に効果的であることが知られるまたは考えられる療法または他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することができる。筋骨格痛を治療する薬物であって、式(I)のGABAB受容体リガンドと一緒に投与しうる薬物の例には、シクロベンザプリン、ダントロレン、メトカルバモル、オルフェナドリン、チザニドリン、メタキサロン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、アルプラゾラム、ブロマズパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトリアゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ボツリヌス毒素、NSAID、例えばアスピリン、ナプロキセン、およびイブプロフェン；抗痙攣薬、抗うつ薬、例えばアミトリプチリンおよびデシプラミン；およびオピオイド、例えばコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、およびモルヒネが含まれる。
【実施例】
【０２６０】
次の実施例は式(I)のGABAB受容体リガンドの合成、式(I)のGABAB受容体リガンドの特性、および式(I)のGABAB受容体リガンドの用途を詳細に記載する。当業者には、本開示の範囲から逸脱することなく材料と方法の両方に対して多数の改変を行いうることが明らかである。
【０２６１】
一般合成プロトコル
全ての試薬と溶媒は市販品供給者から購入し、使用前にさらに精製または加工することなく使用した。
【０２６２】
プロトンNMRスペクトル（400MHz）は、自動サンプラーおよびデータ処理計算機能を備えたVarian AS 400 NMR分析計で記録した。特に断らない限り、DMSO-d6（99.9％D）またはCDCl3（99.8％D）を溶媒として用いた。DMSO-d5またはCHCl3溶媒シグナルを個々のスペクトルの較正に用いた。LC/MS分析は、Waters Micromass QZ質量分析計、Waters 996フォトダイオード検出器、およびMerck Chromolith UM2072-027またはPhenomenex Luna C-18分析カラムを備えたWaters 2790分離モジュールで実施した。薄層クロマトグラフィ（TLC）分析は、Whatman、Schleicher & Schuell TLC MK6Fシリカゲルプレート（2.5×7.5cm、250μm層厚さ）を用いて実施した。表題化合物の質量による分取HPLC精製は、Waters 600制御器、ZMD Micromass質量分析計、Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器、およびWaters2700サンプルマネージャーを備えた計器で実施した。
【０２６３】
特に断らない限り、分析および分取HPLC実験の両方において、0.05％蟻酸を含有するアセトニトリル／水勾配を溶出液として使用した。
【０２６４】
2-置換クロロフェニル誘導体の前駆体の合成
(4R)-4-(3-アミノ-6-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン
7.5g（35.71mmol）の(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-ピロリジン-2-オンを170mLのクロロホルム（0.25M）と3mLの酢酸中に溶解した。この溶液へ6.3gの固体N-ブロモスクシンイミドを小分けして加えた。反応物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)で希釈した。その水溶液をジクロロメタン（2×50mL）で抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発して乾燥した。水をその油に加えて、1N NaOHでpHを9に調節した。固体を濾過し、水、エーテル、およびヘキサンで続いて洗浄し、高真空で乾燥して9.3gの表題化合物を得た（88％収率）。
【０２６５】
N-ヨードスクシンイミドを用いて、同じ方法でヨード置換化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.35-2.41 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz, 1H), 2.67-2.75 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 3.75-3.80 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.37 (s, 1H); MS (ESI) m/z 290.93 (M+H)+。
【０２６６】
(4R)-4-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン
(4R)-4-(3-アミノ-6-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを32mLの硫酸水溶液（1M）に溶解し、そして55℃にて20分間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、160mLの酢酸エチル／水を加えた。この混合物に、1.5当量のNaNO2を小分けして加えた。反応をLCMSによりモニターした。出発物質が消費された後、混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して表題化合物を灰白色の固体として得た（4.7g、55％収率）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.38-2.44 (dd, J = 17.2, 4.0 Hz, 1H), 2.73-2.80 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 3.33-3.37 (dd, J = 10.0, 6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.78-3.83 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 275.89 (M+H)+。
【０２６７】
(3R)-4-アミノ-3-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩
0.2mLのアセトニトリル中の(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（100mg）の溶液に、1mLの6N HClを加えた。混合物を一晩、90℃にて加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、pHを5.0に調節した。溶媒を真空で除去した。残留物をHPLCにより精製して19.9mgの表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.58-2.62 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 2.66-2.73 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H), 3.16-3.24 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 3.12-3.31 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37-7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 293.89 (M+H)+。
【０２６８】
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-ヨードフェニル)ブタン酸塩酸塩
(4R)-4-(3-アミノ-6-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンの合成において、前記手順に従いかつ N-ブロモスクシンイミドを N-ヨードスクシンイミドで置き換えることにより、表題化合物を良い収率で得た。
【０２６９】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.66-2.72 (dd, J = 16.8, 7.6 Hz, 1H), 2.75-2.81 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43-7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.94 (d, J = 4, 2.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 339.99 (M+H)+。
【０２７０】
スルホンアミド類似体の一般合成手順
ステップ1：N-(5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-ピロリジン-2-オン（9g、43mmol）のジクロロメタン（50mL）中の懸濁液にトリエチルアミン（64.5mmol、1.5eq）を加えた。その混合物を0℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸（43mmol）を滴状で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、TLCおよびLCMSによりモニターし、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、そしてジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。組み合わせた有機相を1N HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮乾燥して13.1gの表題化合物（98％収率）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.42-2.48 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.69-2.75 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 7.27-7.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H); MS (ESI) m/z 307.05 (M+H)+。
【０２７１】
ステップ2：N-(5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロ-4-ニトロフェニル)-2,2,2トリフルオロアセトアミド
N-(5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（7.6g、24.83mmol）を25mLの濃H2SO4（1M溶液）に溶解した。次いで混合物を0℃に冷却し、そして硝酸グアニジン（24.83mmol）を小分けして加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。混合物を次いで氷／水の溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して表題化合物（8.7g、98％収率）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.42-2.48 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H), 2.69-2.75 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.74-3.80 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 352.03 (M+H)+。
【０２７２】
ステップ3：(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロ-6-ニトロフェニル)ピロリジン-2-オン
N-(5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロ-4-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（8.7g、24.7mmol）のエタノール48mL中の溶液に、4N NaOH水溶液9mLを加えた。混合物を50℃にて3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して表題化合物（3.5g、57％収率）を得た。MS (ESI) m/z 256.03 (M+H)+。
【０２７３】
ステップ4：(4R)-4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)ピロリジン-2-オン
(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロ-6-ニトロフェニル)ピロリジン-2-オン（3.5g、13.7mmol）の濃H2SO4 12.6mL中の溶液を55℃に加熱した。亜硝酸ナトリウム（16.94mmol）を小分けして加えた。反応混合物は黄色から赤色に、次いで暗赤色に転じた。混合物をさらに30分間この温度で撹拌し、その混合物を室温に冷却し、水を加えた。
【０２７４】
次いで混合物を酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空で除去して表題化合物（2.5g、80％収率）を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.45-2.51 (dd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H), 2.77-2.84 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.80-3.85 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 7.61-7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 241.01 (M+H)+。
【０２７５】
ステップ5：(4R)-4-(2-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
(4R)-4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)ピロリジン-2-オン（150mg、0.714mmol）のジエチルエーテル（1mL）中の溶液に、SnCl2（2g,3.21mmol）の濃塩酸2mL中の溶液を徐々に加えた。反応は激しかった。反応混合物を室温に冷却し、氷／水の一部分を反応混合物上に注いだ。数分後に、その混合物を濾過した。固体を採集し、冷水で洗浄して表題化合物（170mg、90％収率）を得た。MS (ESI) m/z 211.06 (M+H)+。
【０２７６】
ステップ6：置換(3R)-4-アミノ-3-(2-{スルホニルアミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩
(4R)-(2-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（1.0当量）のジクロロメタン（0.45M）中の冷（0℃）溶液にトリエチルアミン（1.2当量）を加え、次いで1.0当量の適当なスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。
【０２７７】
次いでその混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（2回）で抽出した。組み合わせた有機相を1N HClとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗残留物を一晩、6N HCl水溶液/アセトニトリル（10％v/v）で95℃にて処理した。粗生成物をHPLC精製により精製した。化合物を1当量の1N HCl水溶液で処理した後、凍結乾燥して対応する置換された(3R)-4-アミノ-3-(2-{スルホニルアミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩を得た。
【０２７８】
（実施例１）
(3R)-4-アミノ-3-(2-{[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩(1)
表題化合物(1)を、スルホンアミド類似体用の一般手順に従い、3,4-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを用いてステップ6で合成した。
【０２７９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.51-2.57 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 1H), 2.73-2.80 (dd, J = 17.2, 8.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.62-7.82 (m, 4H); (ESI) m/z 436.92 (M+H)+。
【０２８０】
アミド類似体の一般合成手順
(4R)-4-(2-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（スルホンアミド類似体の調製、ステップ6を参照）（1当量）のジクロロメタン（0.3M）中の冷溶液（0℃）に、トリエチルアミン（1.3当量）を加え、次いで適当な酸クロリド（1.0当量）を加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。その混合物を次いで1N塩酸水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで2回抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗残留物を次いで6N HCl水溶液に溶解し、90℃にて一晩加熱した。最終生成物をHPLCにより精製した。1N HCl水溶液を加え、その溶液を凍結乾燥して対応する置換された(3R)-4-アミノ-3-{2-(カルボニルアミノ)-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩を塩酸塩として得た。
【０２８１】
（実施例２）
(3R)-4-アミノ-3-{2-[(3,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩(2)
表題化合物(2)をアミド類似体用の一般手順に従い、3,4-ジクロロベンゾイルクロリドを用いて合成した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.61-2.67 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.76-2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 3.24-3.34  (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.69-7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 402.97 (M+H)+。
【０２８２】
（実施例３）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(2-フェニルエチル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(3)
ステップ1：4-[2-((1E)-2-フェニルビニル)-4-クロロフェニル](4R)ピロリジン-2-オン(3a)
(4R)-4-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（140mg、0.51mmol）、Pd(OAc)2（34mg、0.15mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.3mmol）のDMF（1mL）中の溶液に、スチレン（0.17mL、2mmol）を加え、次いでN2雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン（0.17mL、1.02mmol）を加えた。反応混合物を90℃にて一晩加熱した。その混合物を次いで室温に冷却し、1N HCl水溶液（10mL）で希釈し、そして酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（3×30mL）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去して4-[2-((1E)-2-フェニルビニル)-4-クロロフェニル](4R)ピロリジン-2-オン(3a)（120mg）を得た。MS (ESI) m/z 284.02 (M+H)+。
【０２８３】
ステップ2：(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(2-フェニルエチル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(3)
粗4-[2-((1E)-2-フェニルビニル)-4-クロロフェニル](4R)ピロリジン-2-オン(3a)を次いでメタノール中の5％PtO2と共に水素雰囲気下(1atm)で一晩攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮乾燥した。粗生成物を6N HCl水溶液で90℃にて一晩処理し、そしてHPLCにより精製して表題化合物(3)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.36-2.41 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 2.69-2.75 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 8H); MS (ESI) m/z 318.09 (M+H)+。
【０２８４】
(4R)-4-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いる、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング反応の一般手順
(4R)-4-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（150mg、0.5mmol）、Pd(OAc)2（22mg、0.1mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（64mg、0.1mmol）、K3PO4（212mg、1mmol）および適当なアリール-またはヘテロアリール-ボロン酸（0.6mmol）のDMF（1.5mL）中の懸濁液を90℃にて一晩加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（3回）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（3回）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空で除去して置換された(4R)-4-(4-クロロ-2-フェニルフェニル)ピロリジン-2-オンを得た。粗残留物を6N HCl水溶液と共に90℃にて一晩加熱した。水を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製して、対応する置換(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-アリールフェニル)ブタン酸を得た。
【０２８５】
（実施例４）
(3R)-4-アミノ-3-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩(4)
表題化合物(4)を、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング反応用の一般手順に従って、3,4-ジクロロフェニルボロン酸を用いて合成した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.73-2.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.45 -7.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z 360.03 (M+H)+。
【０２８６】
（実施例５）
4-{2-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-5-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩(5)
表題化合物(5)をパラジウム触媒による鈴木クロスカップリング反応用の一般手順に従って、カルボキシメチルエチルボロン酸を用いて合成した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.72-2.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12-3.14 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 7.27 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m,4H), 8.09-8.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 334.08 (M+H)+。
【０２８７】
（実施例６）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(3-チエニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(6)
表題化合物(6)を、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング反応用の一般手順に従って、3-チエニルフェニルボロン酸を用いて合成した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.72-2.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 7.53-7.55 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 7.17-7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H); MS (ESI) m/z 296.03 (M+H)+。
【０２８８】
（実施例７）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(4-クロロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩 (7)
表題化合物(7)を、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング反応用の一般手順に従って、4-クロロフェニルボロン酸を用いて合成した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.70-2.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 7.45-7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.47 (m, 4H); MS (ESI) m/z 324.06 (M+H)+。
【０２８９】
（実施例８）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(3-ピリジル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(8)
表題化合物(8)を、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング反応用の一般手順に従って、3-ピリジルフェニルボロン酸を用いて合成した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.82-2.84 (m, 2H), 3.15-3.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30-3.41 (m, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.46-8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.83-8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H); MS (ESI) m/z 291.07 (M+H)+。
【０２９０】
ジアリールエーテル合成用の一般手順
(4R)-4-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.2g、0.72mmol）、2mol％ CuI（3mg、0.014mmol）、N,N-ジメチルグリシン（7.5mol％）、適当な置換フェノール（0.14g、0.93mmol）、および炭酸セシウム（0.6g、1.8mmol）の混合物に、1.5mLジオキサンを窒素雰囲気下で加えた。その混合物を90℃にて一晩、加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（3回）で抽出し、1N HCl水溶液、およびブライン（3回）で洗浄し、そして Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空で除去した。対応する置換(4R)-4-(4-クロロ-2-フェノキシフェニル)ピロリジン-2-オンを6N HCl水溶液中で90℃にて一晩、加熱した。生成物、置換(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-フェノキシフェニル)ブタン酸を調製用HPLCにより精製した。
【０２９１】
（実施例９）
4-{3-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-4-クロロフェノキシ}安息香酸塩酸塩(9)
表題化合物(9)をジアリールエーテル合成用の一般手順に従って、カルボキシメチルエチルフェノールを用いて合成した。
【０２９２】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.78-2.82 (dd, J = 16.4, 1.6 Hz, 4H), 3.74-3.76 (m, 1H), 6.92-6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.24 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 349.98 (M+H)+。
【０２９３】
（実施例１０）
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-フェノキシフェニル)ブタン酸塩酸塩(10)
表題化合物(10)をジアリールエーテル合成用の一般手順に従って、フェノールを用いて合成した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.78-2.89 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 1H), 6.70-6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.35-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 306.1 (M+H)+。
【０２９４】
（実施例１１）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(11)
リチウム針金（30mg、4.28mmol）、ナフタレン（52mg、0.66mmol）、およびMnBr2（0.64g、2.08mmol）の混合物に無水のテトラヒドロフラン（THF）を窒素雰囲気下でカニューレにて挿入した。混合物を室温にて2時間攪拌した後、無水THF（2mL）中の(4R)-4-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを滴状で加えた。1時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、1,2-ジブロモエタン（0.3mL、1.89mmol）を加えた。反応混合物を室温に加温した後、CuI(11.4mg、0.06mmol)のTHF(1mL)中の溶液をカニューレを経由して導入した。混合物を次いで5分間攪拌し、そして塩化ベンゾイル（0.1mL、0.66mmol）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を水（1.5mL）で希釈し、そして酢酸エチル（3×5mL）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去して(4R)-4-[4-クロロ-2-(フェニルカルボニル)フェニル]ピロリジン-2-オンを得た。粗残留物を6N HCl水溶液で処理し、一晩、加熱した。
【０２９５】
粗残留物をHPLCにより精製して表題化合物(11)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.71-2.87 (m, 2H), 3.44-3.59 (m, 3H), 7.27 (s, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H); MS (ESI) m/z 318.09 (M+H)+。
【０２９６】
（実施例１２）
3-({2-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-4-クロロフェニル}ヒドロキシメチル)安息香酸塩酸塩(12)
Mg旋盤屑（0.61g、2.5mmol）の乾燥THF中の懸濁液に1,2-ジブロモエタン（0.45mL、2.5mmol）を加え、次いでTHF（2×4mL）で洗浄した。次いで、Li2MnCl4（MnCl2（0.94g、7.5mmol）とLiCl（0.64g、15mmol）から誘導した）のTHF（2.0mL）中の淡黄色溶液を固体Mgに加えて激しく攪拌した。反応混合物は一晩で暗黒色に転じ、それから2日間N2雰囲気下で撹拌した。(4R)-4-(2-ヨード-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンのTHF（2mL）中の溶液に、活性化したMn(0)のTHF（3mL）中の溶液を室温にて加え、その混合物を2時間攪拌し、次いで3-ホルミル安息香酸メチル（0.6mL、0.6mmol）を滴状で添加した。反応混合物を1時間還流した後、室温に冷却した。混合物を次いで水で希釈し、そして酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。粗残留物を一晩6N HCl水溶液中で90℃にて加熱し、次いで室温に冷却し、そしてHPLC精製により精製して表題化合物(12)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.65-2.79 (m, 2H), 3.01-3.05 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.48-4.49 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.43-7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.94-7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 364.09 (M+H)+。
【０２９７】
3-置換クロロフェニル誘導体の中間体の合成
(4R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-2-ビニルフェニル)ブタン酸塩酸塩
(4R)-4-(2-ヨード-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（600mg、1.8mmol）、ヨウ化銅(I)（36mg、0.18mmol）およびPd(Ph3P)4（103mg、0.09mmol）のDMF（5mL）中の溶液に、窒素雰囲気下でビニルトリブチルスズ（0.68g、2.16mmol）を導入し、次いでCsF（540mg、3.6mmol）を導入した。反応混合物を一晩100℃にて加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それを水で希釈し、エチルエーテル（3×30mL）で抽出した。組み合わせた有機相を1N HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して(4R)-4-(4-クロロ-2-ビニルフェニル)ピロリジン-2-オン(0.35g,85％粗収率)を得た。MS (ESI) m/z 222.04 (M+H)+。
【０２９８】
(4R)-4-(4-クロロ-2-ビニルフェニル)ピロリジン-2-オン（75mg、0.33mmol）を、一晩、6N HCl水溶液で90℃にて処理した。生成物をHPLCにより精製して表題化合物を得た。
【０２９９】
MS (ESI) m/z 240.06 (M+H)+。
【０３００】
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ブタン酸塩酸塩
過ヨウ素酸ナトリウム（607mg、2.85mmol）の水（3.8mL）中の冷溶液（0℃）に、触媒量のRuCl3(III)（27mg、0.13mmol）を加え、次いで酢酸エチル（10mL）およびアセトニトリル（10mL）を加えた。反応混合物を0℃にて5分間攪拌した後、前記の通り調製した(4R)-4-(4-クロロ-2-ビニルフェニル)ピロリジン-2-オンを加えた。さらに2分間攪拌した後、反応混合物をNa2S2O3水溶液(2M,10mL)でクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。得られる粗(2-((3S)-5-オキソピロリジン-3-イル)-5-クロロベンズアルデヒドをテトラヒドロフラン/水（v/v1：1、4.5mL）に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（70mg、1.85mmol）を加えた。その混合物を20分間、室温にて攪拌し、次いで水（7mL）で希釈し、ジクロロメタン（4×30mL）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。粗残留物を次いで6N HCl水溶液（1.5mL）で処理し、そして一晩90℃にて加熱した。最終生成物をHPLCで精製して表題化合物を得た。
【０３０１】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.84-2.70 (m, 2H), 3.08-3.14 (m , 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57-4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H); MS (ESI) m/z 244.06 (M+H)+。
【０３０２】
3-置換類似体向け前駆体合成用の一般手順
ステップ1：(4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン
R-バクロフェン（50g、234.7mmol）に235mLの酢酸を加えた。反応混合物を一晩還流した。翌日、その混合物を室温に冷却し、酢酸を真空で除去し、そして得られる混合物を水（400mL）で処理した。灰白色の生成物が沈降するので、それを濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして真空で乾燥し、表題化合物を白色固体（42.1g、92％収率）として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.22-7.33 (m, 4H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.66-2.73 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.47 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 195.97 (M+H)+。
【０３０３】
ステップ2：(4R)-4-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)ピロリジン-2-オン
(4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（44g、225.6mmol）を濃硫酸（220mL）で処理した。この溶液を氷で冷却した。硝酸グアニジン（27.5g、225.6mmol）を小分けして加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。混合物を次いで氷中に注いだ。生成物が淡黄色の固体として析出したのでこれを濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して表題化合物（51g、95％収率）を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ  7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73-6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.52-6.55 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.63-2.69 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H), 2.37-2.43 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 241.05 (M+H)+。
【０３０４】
ステップ3：(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン
(4R)-4-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)ピロリジン-2-オン（24g、100mmol）を酢酸（100mL）で処理し、50℃に加温した。鉄(0)（19.5g、350mmol）を小分けして加えた。加えた後、反応混合物を1時間、50℃にて攪拌した。その混合物を次いで冷却し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を水（3回）、ブラインで洗浄し、そして濃縮して表題化合物を黄色の油として得た（18.9 g、90％ 収率）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.11-7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73-6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52-6.55 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 2.63-2.69 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H), 2.37-2.43 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H);  MS (ESI) m/z 211.07 (M+H)+。
【０３０５】
ステップ 4：(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン
(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（12g、57.14mmol）を、75mLの48％HBr/水と150mLの水の混合物に加えた。溶液を氷中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.33g、62.85mmol）を含む水10mLを滴状で加えた。得られる混合物を10分間攪拌した。臭化銅(I)（8.9g、62.85mmol）を75mLの48％HBr/水と150mLの水の混合物に溶解し、これを反応混合物に滴状で加えた。混合物を次いで一晩、室温にて攪拌した。酢酸エチル（250mL）を反応混合物に加え、そして10分間攪拌した。有機相を分離し、そして水相を200mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を水（3回）、ブラインで洗浄し、次いで濃縮して所望の生成物を黄褐色の油として得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、塩化メチレン/メタノールで溶出して精製し、7.2gの表題化合物（60％収率）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62-7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H) 2.67-2.74 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.47 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 275.89 (M+H)+。
【０３０６】
(4R)-4-[4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル))フェニル]ピロリジン-2-オン
(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（1.5g、5.5mmol）、ビス(ピナルコラト)ジボロン（1.8g、7.11mmol）、および1,1,-ビス(ジフェニル)ホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(II)（220mg、0.275mmol）をジオキサン（11mL）中で攪拌した。酢酸カリウム（2.7g、27.5mmol）を加え、その混合物を一晩、90℃にて攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、10％HCl水溶液、ブラインで洗浄した。酢酸エチル層を次いで真空で濃縮した。その化合物を次いでシリカゲルクロマトグラフィ（biotage）により精製して表題化合物を得た。MS (ESI) m/z  322 (M+H)+。
【０３０７】
(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩
(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.2g、0.73mmol）に、アセトニトリル0.2mLおよび6N HCl水溶液1mLを加えた。その混合物を一晩、95℃にて攪拌した。反応混合物を次いで室温に冷却し、そして4N NaOH水溶液で中和した。その混合物を逆相LC/MSで精製して(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸（43mg、30％収率）を得て、これを次いで、凍結乾燥により、1N HCl水溶液から表題化合物に塩酸塩として変換した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.68-7.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.51-7.53 (d, J = 8.44  Hz, 1H), 7.30-7.33 (dd, J = 8.4, 2.44  Hz, 1H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.77-2.83 (dd, J = 16.8, 6.4, 4 Hz, 1H), 2.63-2.69 (dd, J = 16.4, 7.66 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 293.89 (M+H)+。
【０３０８】
(3R)-4-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)ブタン酸塩酸塩
塩化銅(II)（0.183g、1.37mmol）および亜硝酸tert-ブチル（0.2mL、1.71mmol）をアセトニトリル（1mL）中で0℃にて攪拌した。アセトニトリル（1mL）中の(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.24g、1.14mmol）を滴状で加えた。その混合物を60℃に加温し、1時間攪拌した。反応混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして10％HCl水溶液、ブラインで洗浄し、そして酢酸エチル層を濃縮した。得られるラクタムをHCl水溶液により、(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩の調製の項で記載したように加水分解して、表題化合物を得た。
【０３０９】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53-7.54 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.77-2.83 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H) 2.63-2.69 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 247.99 (M+H)+。
【０３１０】
（実施例１３）
2-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸(13)
ステップ1：メチル2-{[5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロフェニル]アミノ}ベンゾエート(13a)
(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.18g、0.86mmol）、2-ブロモ安息香酸メチル（0.37g、1.72mmol）、酢酸パラジウム（0.038g、0.172mmol）、およびBuchwald試薬（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル）（0.122g、0.256mmol）の混合物に、ジオキサン（2mL）を加えた。その混合物を、数サイクルにわたり、真空の適用と窒素でのフラッシングを交互に行うことにより脱気した。15分後、炭酸カリウム（0.237g、1.72mmol）を加えた。その混合物を一晩、100℃にて攪拌し、次いで室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過した。その濾液をHCl水溶液で洗浄し、そして酢酸エチル（3回）で抽出した。酢酸エチル層を次いでブラインで洗浄し、濃縮して 表題化合物 （13a）を褐色残留物として得て、これを直接、次ステップで使用した。MS (ESI) m/z 345 (M+H)+。
【０３１１】
ステップ2：2-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸(13)
メチル2-{[5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロフェニル]アミノ}ベンゾエート(13a)（0.25g、0.73mmol）に、アセトニトリル0.2mLおよび6NHCl水溶液1mLを加えた。その混合物を一晩、95℃にて加熱した。翌日、反応混合物を室温に冷却し、そして4N NaOHで中和した。これを逆相LC/MSにより精製して、表題化合物(13)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92-7.95 (m, 1H), 7.31-7.48 (m, 4H), 6.81-6.89 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.64-2.70 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.55-2.61 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz). MS (ESI) m/z 349.06 (M+H)+。
【０３１２】
（実施例１４）
3-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸(14)
実施例13による手順に従いかつステップ1において2-ブロモ安息香酸メチルを3-ブロモ安息香酸メチルで置き換えることにより、表題化合物(14)を得た。MS (ESI) m/z 349.05 (M+H)+。
【０３１３】
（実施例１５）
4-({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)安息香酸(15)
実施例13による手順に従いかつステップ1において2-ブロモ安息香酸メチルを4-ブロモ安息香酸メチルで置き換えることにより、表題化合物(15)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.95 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 1H), 2.61-2.67 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 2.52-2.60 (dd, J = 12, 5.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 349.12 (M+H)+。
【０３１４】
（実施例１６）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]フェニル}ブタン酸(16)
実施例13による手順に従いかつステップ1において2-ブロモ安息香酸メチルを1-ブロモ-4-メトキシベンゼンで置き換えることにより、表題化合物(16)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.28-7.34 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89-7.02 (m, 3H), 6.72-6.75 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H); MS (ESI) m/z 335.10 (M+H)+。
【０３１５】
（実施例１７）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-ピリジルアミノ)フェニル]ブタン酸(17)
実施例13による手順に従いかつステップ1において2-ブロモ安息香酸メチルを2-ブロモピリジンで置き換えることにより、表題化合物(17)を得た。MS (ESI) m/z 306.04 (M+H)+。
【０３１６】
（実施例１８）
(3R)-4-アミノ-3-{3-[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]-4-クロロフェニル}ブタン酸(18)
実施例13による手順に従いかつステップ1において
(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンと3,4-ジクロロフェニルアミンを同じ反応条件で用いることにより、表題化合物(18)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.41 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.00 (M+H)+。
【０３１７】
（実施例１９）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルアミノ)フェニル]ブタン酸(19)
実施例13による手順に従いかつステップ1において2-ブロモ安息香酸メチルを4-ブロモピリジンで置き換えることにより、表題化合物(19)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.22-3.37 (m, 2H), 2.82-2.88 (dd, J = 16.4, 6 Hz, 1H), 2.67-2.73 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 306.04 (M+H)+。
【０３１８】
（実施例２０）
4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(フェニルアミノ)フェニル]ブタン酸塩酸塩(20)
実施例13による手順に従いかつステップ1において2-ブロモ安息香酸メチルをヨードベンゼンで置き換えることにより、表題化合物(20)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.37 ( m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 1H), 2.69-2.75 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 2.57-2.63 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 306.09 (M+H)+。
【０３１９】
（実施例２１）
(3R)-4-アミノ-3-(3-{[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸(21)
(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.105g、0.5mmol）を2mLの塩化メチレン（2mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（0.14mL、0.75mmol）を加え、次いで3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（0.134g、0.55mmol）および触媒量のDMAP（0.05mmol）を加えた。混合物を一晩、室温にて攪拌した。その混合物を次いで塩化メチレン（50mL）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮して生成物を得て、これをHClで(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩の調製について記載した通り処理し、表題化合物(21)を得た。MS (ESI) m/z 438.89 (M+H)+。
【０３２０】
（実施例２２）
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェノキシ}安息香酸(22)
(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.1g、0.36mmol）と3-ヒドロキシ安息香酸メチル（0.055g、0.36mmol）のジオキサン（1mL）中の混合物に、N,N-ジメチルグリシン（0.011g、0.11mmol）、ヨウ化銅(I)（0.02g、0.11mmol）および炭酸セシウム（0.23g、0.72mmol）を加えた。その混合物を一晩、100℃にて攪拌した。混合物を次いで酢酸エチル（50mL）で希釈し、10％HCl水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮して3-[5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロフェノキシ]安息香酸を得て、これをHClで、(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩の調製について記載した通り処理し、表題化合物(22)を得た。MS (ESI) m/z 350.07 (M+H)+。
【０３２１】
（実施例２３）
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-フェノキシフェニル)ブタン酸(23)
(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.1g、0.36mmol）およびフェノール（0.034g、0.36mmol）のジオキサン（2mL）中の混合物に、N,N-ジメチルグリシン（0.011g、0.11mmol）およびヨウ化銅（I）（0.02g、0.11mmol）および炭酸セシウム（0.23g、0.72mmol）を加えた。その混合物を100℃にて一晩撹拌した。翌日、混合物を酢酸エチルで希釈し、10％HCl水溶液、ブラインで洗浄し、そして濃縮して(4R)-4-(4-クロロ-3-フェノキシフェニル)ピロリジン-2-オンを得て、これをHClで、(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩の調製について記載した通り処理して表題化合物(23)を得た。MS (ESI) m/z 306.04 (M+H)+。
【０３２２】
（実施例２４）
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩(24)
(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.5g、0.55mmol）と4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（0.144g、0.55mmol）をDMF（2mL）中で混合した。その混合物を、真空の適用と窒素でのフラッシングを交互に行うことにより脱気した。酢酸パラジウム（0.025g、0.11mmol）とテトラブチルアンモニウムブロミド（0.053g、0.165mmol）を加え、次いでリン酸カリウム（0.35g、1.65mmol）を加えた。その混合物を一晩、90℃にて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈し、10％HCl水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして真空で濃縮して4-[5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロフェニル]安息香酸を得た。4-[5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロフェニル]安息香酸を次いで、HClで、(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩の調製について記載した通り処理して表題化合物(24)を得た。MS (ESI) m/z 334.07 (M+H)+。
【０３２３】
（実施例２５）
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩(25)
(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.5g、0.55mmol）と3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（0.144g、0.55mmol）をDMF（2mL）と混合した。その混合物を、真空の適用と窒素でのフラッシングを交互に行うことにより脱気した。酢酸パラジウム（0.025g、0.11mmol）とテトラブチルアンモニウムブロミド（0.053g、0.165mmol）を加え、次いでリン酸カリウム（0.35g、1.65mmol）を加えた。その混合物を一晩、90℃にて攪拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、10％HCl水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして真空で濃縮した。
【０３２４】
生成物、3-[5-((3R)-5-オキソピロリジン-3-イル)-2-クロロフェニル]安息香酸を次いで、HClで、(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩の調製について記載した通り処理して表題化合物(25)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03-8.08 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.2-3.26 (m, 2H), 2.77-2.83 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 2.63-2.69 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 333.98 (M+H)+。
【０３２５】
（実施例２６）
(3R)-4-アミノ-3-(3-ベンゾイミダゾール-6-イル-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩(26)
実施例25による手順に従って、6-ブロモ-N-Boc-ベンゾイミダゾールおよび(4R)-4-[4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル))フェニル]ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(26)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 3.29-3.40 (m, 2), 3.18-3.23 (m, 1H), 2.73-2.79 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.63- 2.69 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 328.12 (M+H)+。
【０３２６】
（実施例２７）
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(27)
実施例25による手順に従って、 2-カルボキシチオフェン-4-ボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(27)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 2H), 2.80-2.86 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 2.68-2.75 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 339.90 (M+H)+。
【０３２７】
（実施例２８）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩(28)
実施例25による手順に従って、3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(28)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.50 (m, 1H), 7.28-7.41 (m, 6H), 4.65 (s, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 2.75-2.81 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 1H), 2.63-2.69 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 320.00 (M+H)+。
【０３２８】
（実施例２９）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(5-シアノ-2-チエニル))フェニル]ブタン酸塩酸塩(29)
実施例25による手順に従って、5-シアノチオフェン2-ボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(29)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ       d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (m, J, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.21-3.38 (m, 2H), 2.81-2.87 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 2.68-2.74 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 320.94 (M+H)+。
【０３２９】
（実施例３０）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(30)
実施例25による手順に従って、2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(30)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ       s, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 2.83-2.88 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.70-2.77 (dd, J = 16.8, 7.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 305.98 (M+H)+。
【０３３０】
（実施例３１）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩(31)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-エトキシカルボニルフェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて、次いで塩基性加水分解を行なって表題化合物(31)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37-1.40 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70-2.76 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.59-2.65 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.16-3.20 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 3.32-3.41 (m, 2H), 4.35-4.40 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.65-7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 362.15 (M+H)+。
【０３３１】
（実施例３２）
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(3-ピリジル)フェニル)ブタン酸塩酸塩(32)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-ピリジルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(32)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.71-2.77 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 2.84-2.89 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.31-3.40 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 8.08-8.12 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H), 8.86-8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ESI) m/z 291.12 (M+H)+。
【０３３２】
（実施例３３）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(33)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-シアノフェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて、次いで塩基性加水分解を行なって表題化合物(33)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.68-2.75 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 2.80-2.86 (dd, J = 16.4, 8 Hz, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 7.38-7.81 (m, 7H); MS (ESI) m/z 315.11 (M+H)+。
【０３３３】
（実施例３４）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(34)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-メトキシフェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて、次いで48％HBrを用いてメチルエーテルを加水分解して表題化合物(34)を得た。
【０３３４】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.67-2.73 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 2.80-2.85 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 3.19-3.25 (dd, J = 12.4, 12.0 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.48-7.50 (d, J = 8 Hz, 1H);  MS (ESI) m/z 306.14 (M+H)+。
【０３３５】
（実施例３５）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-メトキシフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(35)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-メトキシフェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(35)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.68-2.74 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.81-2.86 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.94-6.99 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 1H); MS (ESI) m/z 320.13 (M+H)+。
【０３３６】
（実施例３６）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(36)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、4-シアノフェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(36)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.61-2.67 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 2.73-2.79 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 3.17-3.22 (dd, J = 21.2, 8.8 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z 314.97 (M+H)+。
【０３３７】
（実施例３７）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(37)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-ニトロフェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(37)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.69-2.75 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.81-2.87 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.34-3.50 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H); MS (ESI) m/z 334.96 (M+H)+。
【０３３８】
（実施例３８）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-メチルチオフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(38)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-メチルチオフェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(38)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.49 (s, 3H), 2.67-2.73 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 2.80-2.85 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.26- 7.37 (m, 5H), 7.49-7.51 (m, 1H); MS (ESI) m/z 335.98 (M+H)+。
【０３３９】
（実施例３９）
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-フェニル-フェニル)ブタン酸塩酸塩(39)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-フェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(39)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.67-2.73 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.79-2.85 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.41-7.42 (m, 4H), 7.49-7.51 (m, 1H); MS (ESI) m/z 290.00 (M+H)+。
【０３４０】
（実施例４０）
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-ニトロ安息香酸塩酸塩(40)
実施例25によるクロスカップリング手順に従って、3-カルボキシ-5-ニトロフェニルボロン酸と(4R)-4-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(40)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.71-2.77 (dd, J = 16.4, 8 Hz, 1H), 2.82-2.88 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H) 3.45-3.50 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.59-7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.51-8.52 (m, 1H), 8.80-8.81 (t, J = 1.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 378.97 (M+H)+。
【０３４１】
（実施例４１）
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩(41)
実施例36によるクロスカップリング手順に従って、3-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンと(4R)-4-[4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル))フェニル]ピロリジン-2-オンを用いて表題化合物(41)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.61-2.67 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 2.72-2.78 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 3.15-3.21 (dd, J = 21.2, 8.8 Hz, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.31-7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.47 (d, J = 8.4, 1H); MS (ESI) m/z 333.06 (M+H)+。
【０３４２】
（実施例４２）
メチル(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタノエート塩酸塩(42)
70mg（0.22mmol）のBoc-(3R)-4-N-Boc-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸（70mg、0.22mmol）を1mLのジクロロメタンとメタノール（v/v 9:1）の混合液に溶解した。その溶液を0℃に冷却し、そしてトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中の2M溶液の1.0当量（0.15mL、0.22mmolのトリメチルシリルジアゾメタン-ヘキサン）（2M）を加えた。得られる混合物を30分間攪拌した後、真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタン中の20％トリフルオロ酢酸で室温にて1時間処理した。
【０３４３】
その混合物を次いで濃縮して乾燥し、そしてHPLCにより精製して表題化合物(42)を得た。
【０３４４】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.73-2.79 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.84-2.89 (dd, J = 16.0, 7.8 Hz, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.79-7.80 (m, 1H); MS (ESI) m/z 329.00 (M+H)+。
【０３４５】
（実施例４３）
(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(カルボキシメチル)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩(43)
ステップ1：tert-ブチル-(4R)-4-(3-ヨード-4-クロロフェニル)-2-オキソピロリジンカルボキシレート(43a)
(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（10g、47.62mmol）に12N HCl（30mL）と氷冷水（20mL）の混合物を加えて氷中で冷却した。20mL水中の亜硝酸ナトリウム（3.7g、52.4mmol）を滴状で加えた。その混合物を30分間撹拌した。水100mL中のヨウ化カリウムを0℃にて滴状で加えた。その混合物を0℃にて1時間攪拌し、次いで室温にて45分攪拌した。100mLの20％ IPA/DCMを加えた。有機相を分離し、10％チオ硫酸ナトリウムで、次いで水およびブラインで洗浄した。組み合わせた有機層を次いで真空で蒸発して赤みがかった黄色の油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ（biotage）により精製し、塩化メチレン/メタノールで溶出して17.4g（75％収率）の(4R)-4-(4-クロロ-3-ヨードフェニル)ピロリジン-2-オンを得た。
【０３４６】
(4R)-4-(4-クロロ-3-ヨードフェニル)ピロリジン-2-オン（17.4g、54.4mmol）に50mL DCMを加えた。溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン（9.1mL、65.25mmol）を加え、次いで、DCM 60mL中の二炭酸ジ-tertブチル（13.1g、59.04mmol）を加えた。触媒量のDMAPを加え、その混合物を室温に加温し、次いで室温にて一晩撹拌した。HCl 5％溶液（50mL）を加え、そして有機相を分離した。DCM層を次いでブラインで洗浄し、そして蒸発させて表題化合物（43a）を黄色の固体（18.3g、80％収率）として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83-7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.45-3.61 (m, 1H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 1H) 1.52 (s, 9H); MS (ESI) m/z 443.86 (M+Na)+。
【０３４７】
ステップ2：tert-ブチル-(4R)-4-[4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソピロリジンカルボキシレート(43b)
ビス(ピナコラト)ジボロン（6.38g、25.2mmol）、1,1-ビス(ジフェニル)ホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)（1.64g、2.0mmol）と酢酸カリウム（7.91g、80.8mmol）（オーブンで80℃にて一晩、前乾燥したもの）のDMF（25mL）中の溶液に、tert-ブチル-(4R)-4-(3-ヨード-4-クロロフェニル)-2-オキソピロリジンカルボキシレート(43a)（8.5g、20.2mmol）のDMF（25mL）中の溶液を加えた。反応混合物を室温にて数分間攪拌した後に、85℃にて窒素雰囲気下で一晩加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチル（100mL）で希釈し、層を分離した。有機層を10％HCl水溶液、次いでブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM/1％MeOHで溶出）により精製して表題化合物（43b）を明黄色の固体（6.6g、78％収率）として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.56- 3.69 (m, 2H), 2.81- 2.88 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.67-2.74 (dd, J = 17.2, 9.6 Hz, 1H), 1.52  s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (s, 3H); MS (ESI) m/z 422.05 (M+H)+。
【０３４８】
ステップ3：(3R)-4-アミノ-3-{3-[3-(カルボキシメチル)フェニル]-4-クロロフェニル}ブタン酸塩酸塩(43)
tert-ブチル-(4R)-4-[4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソピロリジンカルボキシレート(43b)（0.16g、0.38mmol）と4-ブロモ-フェニルアセテート（95mg、0.41mmol）をDMF（1mL）に溶解した。その混合物を、真空の適用と窒素でのフラッシングを交互に行うことにより脱気した。酢酸パラジウム（17mg、0.076mmol）とテトラブチルアンモニウムブロミド（24mg、0.076mmol）を加え、次いでリン酸カリウム（241mg、1.14mmol）を加えた。その混合物を90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、10％HCl水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして真空で濃縮した。生成物、2-(3-{5-[(3R)-5-オキソ-1-(tert-ブチル)ピロリジン-3-イル]-2-クロロフェニル}フェニル)酢酸を次いで6N HCl水溶液に溶解し、そして一晩、90℃にて加熱した。粗生成物をHPLCにより精製して表題化合物(43)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.67-2.73 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.78-2.84 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 3.19-3.24 (dd, J = 22.0, 1.2 Hz, 1H), 3.32-3.49 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 6H), 7.49-7.51 (m, 1H); MS (ESI) m/z 348.12 (M+H)+。
【０３４９】
（実施例４４）
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-3-クロロ安息香酸塩酸塩(44)
実施例43によるクロスカップリング手順に従い、かつ4-ブロモ-フェニルアセテートを4-ブロモ-3-クロロ安息香酸で置き換えることにより、表題化合物(44)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.67-2.73 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.99-8.06 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H); MS (ESI) m/z 367.96 (M+H)+。
【０３５０】
（実施例４５）
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-クロロ安息香酸塩酸塩(45)
実施例43によるクロスカップリング手順に従いかつ4-ブロモ-フェニルアセテートを3-ブロモ-5-クロロベンゾエートで置き換えることにより、表題化合物(45)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.75-2.69 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.80-2.86 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.68-7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368.09。
【０３５１】
（実施例４６）
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-クロロ安息香酸塩酸塩(46)
実施例43によるクロスカップリング手順に従いかつ4-ブロモ-フェニルアセテートを3-ブロモ-4-クロロベンゾエートで置き換えることにより、表題化合物(46)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.66-2.73 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H) 8.00-8.03 (m, 1H); MS (ESI) m/z 367.94 (M+H)+。
【０３５２】
（実施例４７）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ニトロフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(47)
実施例43によるクロスカップリング手順に従いかつ4-ブロモ-フェニルアセテートを1-ブロモ-4-ニトロベンゼンで置き換えることにより、表題化合物(47)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.57-2.63 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.68-2.74 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 3.16-3.21 (dd, J = 20.0, 7.6 Hz, 1H), 3.31-3.40 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.52-7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.29-8.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 334.96 (M+H)+。
【０３５３】
（実施例４８）
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(48)
実施例43によるクロスカップリング手順に従いかつ4-ブロモ-フェニルアセテートを5-ブロモ-ニコチン酸で置き換えることにより、表題化合物(48)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.68-2.74 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 2.79-2.85 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 3.22-3.27 (dd, J = 22.4, 9.6 Hz, 1H), 3.33-3.48 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76-8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.11-9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 334.96 (M+H)+。
【０３５４】
（実施例４９）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-クロロ-3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸塩酸塩(49)
実施例43によるクロスカップリング手順に従いかつ4-ブロモ-フェニルアセテートを5-ブロモ-2-クロロベンゾニトリルで置き換えることにより、表題化合物(49)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.69-2.71 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.77-2.82 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.30-3.46 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.76-7.77 (m, 2H), 7.88-7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 348.9 8 (M+H)+。
【０３５５】
（実施例５０）
3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-5-フルオロ安息香酸塩酸塩(50)
実施例43によるクロスカップリング手順に従いかつ4-ブロモ-フェニルアセテートを3-ブロモ-5-フルオロベンゾエートで置き換えることにより、表題化合物(50)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.78-2.84 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 3.20-3.26 (d, J = 12.4, 9.2 Hz, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 7.89-7.90 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71-7.74 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.42-7.44 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 352.02 (M+H)+。
【０３５６】
（実施例５１）
3-{3-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]フェニル}安息香酸塩酸塩(51)
固体5％Pd/C（5mg）に、実施例43により調製した3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}ブタン酸（17mg、0.05mmol）のメタノール1mL中の溶液を窒素雰囲気下で加えた。その混合物を窒素ガスと真空で3回フラッシングした後、水素ガス（1気圧）を風船経由で導入した。2時間後、水素を真空にして除去し、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトを2回メタノールで漱いでそして溶媒を真空で除去した。粗残留物をHPLCにより精製して表題化合物(51)（5.3mg、33％収率）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.73-2.79 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.85-2.90 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 3.36-3.42 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.49-7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.00-8.02 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27-8.28 (t, J = 1.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 300.14 (M+H)+。
【０３５７】
（実施例５２）
(3R)-4-アミノ-3-[3-(3-カルバモイルフェニル)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩(52)
Boc-(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸(52a)を一般的な鈴木クロスカップリング手順を用いて合成した。粗Boc-(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸(52a)（130mg、0.32mmol）を1mLのトリフルオロ酢酸／濃硫酸（4:1）で処理し、1時間、室温にて撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空で除去した。粗残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(52)を白色の固体として得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.78-2.83 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.19-3.25 (dd, J = 22.0, 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.47 (m, 2H), 7.92-7.93 (m, 1H), 7.87-7.89 (d, J = 7.6, 1 Hz), 7.62-7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 333.00 (M+H)+。
【０３５８】
（実施例５３）
3-{5-[(1R)-1-(アミノメチル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロフェニル}ベンゼンカルボニトリル塩酸塩(53)
200mg（0.48mmol）のBoc-(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(3-シアノフェニル)フェニル]ブタン酸(52a)（200mg、0.48mmol）を1mLのテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、そして3当量の2Mボラン/THF溶液を加えた。その混合物を室温に加温し、そして3日間撹拌した。反応混合物を次いで、過剰のメタノールを用いて注意深くクエンチした。15分間撹拌した後、2mLの1N NaOHを加え、そして混合物を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（3×10mL）で抽出し、その水溶液をpH 3まで酸性化し、次いでさらなる回数、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物をHPLCにより精製して表題化合物（53）（4.3mg、10％収率）を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.93-2.01 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H), 3.22-3.27 (dd, J = 22.4, 9.6  Hz, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H); MS (ESI) m/z 301.04 (M+H)+。
【０３５９】
（実施例５４）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}ブタン酸塩酸塩(54)
(4S)-4-[4-クロロ-3-(3-メチルチオフェニル)フェニル]-1-tert-ブチルピロリジン-2-オン(54a)を一般鈴木クロスカップリング手順に従って合成した。(4S)-4-[4-クロロ-3-(3-メチルチオフェニル)フェニル]-1-tert-ブチルピロリジン-2-オン(54a)（240mg、0.57mmol）のジクロロメタン中の溶液に、m-クロロ安息香酸（mCPBA）（387mg、1.7mmol）を室温にて加えた。得られる混合物を2時間、室温にて撹拌した。その混合物を次いで水で希釈し、そして酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥しそして真空で濃縮した。粗残留物を5時間90℃にて6N HCl水溶液で加熱し、そして分取HPLCにより精製して表題化合物(54)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.77-2.83 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 3.20-3.25 (dd, J = 21.6, 12.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368.00 (M+H)+。
【０３６０】
（実施例５５）
(3R)-4-アミノ-3-(3-{[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩(55)
(4R)-4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン（0.21g、1.0mmol）と2,4-ジクロロベンゼアルデヒド（0.17mL、1mmol）をメタノール（2mL）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.075g、1.2mmol）を加え、次いで酢酸（0.1mL）を加えた。混合物を一晩70℃にて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、10％HCl水溶液次いでブラインで洗浄し、そして濃縮した。生成物を次いで、(3R)-4-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)ブタン酸塩酸塩の調製について記載した酸性加水分解で処理し、表題化合物(55)を得た。1H-NMR (400M Hz, CD3OD): δ 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 6.54-6.56 (m, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.08-3.21 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.59-2.66 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.47-2.53 (dd, 16.4, 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 388.98 (M+H)+。
【０３６１】
（実施例５６）
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(3-フェノキシフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩(56)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを3-フェノキシ-ベンズアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(56)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.26-7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.11(m, 2H), 6.96-6.97 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.47-6.52 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.13-3.22 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 1H), 2.57-2.63 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.46-251 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz); MS (ESI) m/z 411.15 (M+H)+。
【０３６２】
（実施例５７）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩(57)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを4-ピリジン カルボキシアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(57)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55- 6.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.15- 3.21 (m, 2H), 2.90-3.20 (m, 1H), 2.60-2.67 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 2.45-2.51 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 320.06 (M+H)+。
【０３６３】
（実施例５８）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(2-ピリジルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩(58)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを2-ピリジン カルボキシアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(58)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ  8.58-8.60 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 2.63-2.69 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.48-2.54 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 1H);  MS (ESI) m/z 320.19 (M+H)+。
【０３６４】
（実施例５９）
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(1-メチルイミダゾール-5-イル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸(59)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(59)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 1H), 2.48-2.63 (m, 2H); MS (ESI) m/z 323.15 (M+H)+。
【０３６５】
（実施例６０）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩(60)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを1H-イミダゾール-5-カルボキシアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(60)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 1H), 2.46-2.63 (m, 2H). MS (ESI) m/z 309.11 (M+H)+。
【０３６６】
（実施例６１）
(3R)-4-アミノ-3-[3-({[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]メチル}アミノ)-4-クロロフェニル]ブタン酸塩酸塩(61)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを3-(3,4-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(61)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.42-2.47 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1H), 2.53-2.57 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 1H), 2.95-2.99 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.00-3.18 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.49-6.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.81-6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.05-7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17-7.19 (s, 2H), 7.32-7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 481.00 (M+H)+。
【０３６７】
（実施例６２）
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-{[(2-フルオロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)ブタン酸塩酸塩(62)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを2-フルオロベンズアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(62)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.45-2.62 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.50-6.53 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H); MS (ESI) m/z 337.06 (M+H)+。
【０３６８】
（実施例６３）
4-[({5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}アミノ)メチル]安息香酸塩酸塩(63)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを4-カルボキシベンズアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(63)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.44-2.50 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.54-2.60 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.42-6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49-6.51 (d, J =  2.0 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93-7.95 (m, 2H); MS (ESI) m/z 363.06 (M+H)+。
【０３６９】
（実施例６４）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-フリルメチル)アミノ]フェニル}ブタン酸塩酸塩(64)
実施例55による手順に従いかつ2,4-ジクロロベンズアルデヒドを3-フルアルデヒドで置き換えることにより、表題化合物(64)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.60-2.66 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.75-2.80 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 3.11-3.27 (dd, J = 12.4, 9.2Hz, 2 Hz, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 0.4 Hz, 1H), 6.90-6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.38 (s, 1H), 7.46-7.47 (t, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 309.11 (M+H)+。
【０３７０】
（実施例６５）
(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸(65)
ステップ1：メチル(3R)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエート(65a)
メチル(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ブタノエート塩酸塩（3.0g、11.4mmol）とトリエチルアミン（3.2mL、22.8mmol）を60mLジクロロメタンに溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、そしてトリフルオロ無水酢酸（2.37mL、17.1mmol）を徐々に加えた。反応混合物を1時間、室温にて撹拌した。反応混合物を10mLの1N塩酸で2回分配し、有機層をさらに20mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物、メチル(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエートを40mL濃硫酸に溶解し、得られる溶液を0℃に冷却し、そして硝酸（0℃、0.75mL、13.7mmol）をこの溶液に徐々に加えた。撹拌後、混合物を室温にて1時間攪拌し、その溶液を200gの氷中に注いだ。その水溶液を、100mLのエーテル（2回）で抽出し、エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して3.26gのメチル(3R)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエート(65a)を白色の固体として得た。
【０３７１】
ステップ2：メチル(3R)-3-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエート(65b)
メチル(3R)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエート(65a)（3g、8.15mmol）を酢酸4mLおよび水60mLに溶解した。50℃にて、鉄粉（2.5℃、2.74g、40.75mmol）を加え、そして反応混合物を1時間、50℃にて攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで100mLの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を30mLの水で洗浄し、そして水抽出をさらに10回繰り返して酢酸を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して2.1gのメチル(3R)-3-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエート(65b)を得た。
【０３７２】
ステップ3：(3R)-4-アミノ-3-(3-アミノ-4-クロロフェニル)ブタン酸(65c)
200mgのメチル(3R)-3-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエート(65b)を、メタノール2.5mLおよび2N水酸化ナトリウム0.2mLに溶解し、その反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLCにより精製して90mgの表題化合物(65c)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 229.0 (M+H)+。
【０３７３】
ステップ4：(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸(65)
0℃にて、0.65mmolのベンゾイルクロリドを、15mLのジクロロメタン中の(3R)-3-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエート（200mg、0.59mmol）（65b）、(3R)-3-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエートのジイソプロピルエチルアミン（1.13mL, 0.65mmol）およびジイソプロピルエチルアミン113mL（0.65mmol）に徐々に加えた。反応溶液を3時間室温にて撹拌した。反応混合物を次いで1N HClおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物であるメチル(3R)-3-[3-(フェニルカルボニルアミノ)-4-クロロフェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミド)ブタノエートを2.5mLのメタノールと0.2mLの2N水酸化ナトリウムに溶解した。溶液を室温にて16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLCにより精製して表題化合物(65)を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.47-3.18 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 333.1 (M+H)+。
【０３７４】
（実施例６６）
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[(3-クロロフェニルカルボニルアミノ]フェニル}ブタン酸(66)
実施例65による手順に従いかつベンゾイルクロリドを3-クロロベンゾイルクロリドで置き換えることにより、表題化合物(66)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.47-3.18 (m, 3H), 2.84-2.67 (m, 2H); MS(ESI) m/z 367.0 (M+H)+, 365.0 (M-H)-。
【０３７５】
（実施例６７）
5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(67)
実施例25による手順に従いかつ3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸を5-(ジヒドロキシボリル)-2-チオフェンカルボン酸で置き換えることにより、表題化合物(67)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.38 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.67-2.86 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 339.97 (M+H) +。
【０３７６】
（実施例６８）
(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩(68)
ステップ1：Tert-ブチル(4R)-4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-2-オキソピロリジンカルボキシレート(68a)
1.5ｇ（1.5g、3.56mmol）の(4R)-tert-ブチル-4-[4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル(1,3,2-ジオキサボロラン-2イル))フェニル]-2-オキソピロリジンカルボキシレートを10mLジクロロメタンに溶解した。この溶液に、3当量の35％過酸化水素（10.68 mmol）を滴状で加えた。反応混合物を室温にて一晩、撹拌した。その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタン(3回)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮乾燥してtert-ブチル(4R)-4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-2-オキソピロリジンカルボキシレート(68a)を透明な油（1.2g、95％収率）として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.63-2.69 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 2.80-2.87 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.12-4.11 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73-6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H);  MS (ESI) m/z 334.01 (M+Na) +。
【０３７７】
ステップ2：(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩(68)
tert-ブチル(4R)-4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-2-オキソピロリジンカルボキシレート（68a）（1.0当量）のエタノール（0.4M）中の溶液に、K2CO3（2当量）を、次いで適当な求電子試薬（1.5当量、例えば、4-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩）を加えた。反応混合物を一晩、90℃にて加熱した。その混合物を室温にて冷却し、そして溶媒を除去した。粗残留物を6N HCl水溶液（0.1M）で処理し、そして3時間、90℃にて加熱した。表題化合物(68)を得て次いでHPLCにより精製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.60-2.66 (dd, J = 16.4 ,7.6 Hz, 1H), 2.74-2.78 (dd, J = 16.4 ,7.2 Hz, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 8.53-8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56-7.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92-6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 321.01(M+H) +。
【０３７８】
（実施例６９）
2-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸塩酸塩(69)
実施例25による手順に従いかつ3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸をメチル-2-ブロモチアゾールカルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物(69)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 ((s, 1H), 8.28-8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58-7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.47 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.27-3.41 (m, 2H), 2.82-2.88 (dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H), 2.71-2.75 (dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 340.99 (M+H)+。
【０３７９】
（実施例７０）
2-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸塩酸塩(70)
実施例25による手順に従いかつ3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸をエチル2-ブロモ-オキサゾールカルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物(70)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 7.96-7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.52 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.22-3.40 (m, 2H), 2.80-2.86 (dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H), 2.68-2.74 (dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 325.01 (M+H)+。
【０３８０】
（実施例７１）
4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-1,3-チアゾール-2-カルボン酸塩酸塩(71)
実施例25による手順に従いかつ3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸をメチル-4-ブロモチアゾールカルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物(71)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.88-7.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.54-7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.38 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.25-3.39 (m, 2H), 2.79-2.85 (dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 2.68-2.75 (dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 340.99 (M+H)+。
【０３８１】
（実施例７２）
2-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸塩酸塩(72)
実施例25による手順に従いかつ3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸をメチル2-ブロモ-4-メチルチアゾールカルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物(72)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18-8.19 (d, J = 2.4 Hz,  1H), 7.60-7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.48 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.22-3.40 (m, 2H),  2.82-2.87 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.75 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 355.01 (M+H)+。
【０３８２】
（実施例７３）
(3R)-4-((2S)-2-アミノプロパニルアミノ)-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩(73)
Boc-アラニン（0.37mmol、1当量）、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.47mmol、1.2当量）、およびN-ヒドロキシスクシンイミド（0.47mmol、1.2当量）
を2mLアセトニトリルに溶解した。その混合物を室温にて2時間撹拌した。その固体を濾過し、そして(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩(68)および1mL水中の炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）（1.5当量）に加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、トリフルオロ酢酸（TFA）で処理した。トリフルオロ酢酸（TFA）を蒸発させ、そしてHPLCにより精製して表題化合物（73）を得た。
【０３８３】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.69-3.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56-3.61 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 2.55-2.61 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.44-2.50 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8, 3H);  MS (ESI) m/z 391.87 (M+H) +。
【０３８４】
（実施例７４）
(3R)-4-((2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイルアミノ)-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩(74)
実施例73による手順に従いかつBoc-アラニンをBoc-バリンで置き換えることにより、表題化合物(74)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.6  Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.2  Hz, 1H), 3.33-3.37 (m,  2H), 2.68-2.73 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.54-2.60 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8, 3H), 0.80 (d, J = 6.8, 3H), 0.69 (d, J = 7.2, 3H);  MS (ESI) m/z  421.70 (M+H) +。
【０３８５】
（実施例７５）
3-{5-[2-アミノ-1-((ヒドロヒドロキシホスホリル)メチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸塩酸塩(75)
ステップ1：1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-ニトロエテン(75a)
4-クロロ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド（5g）および酢酸アンモニウム（3.5g）のニトロメタン（4.5mL）および酢酸（20mL）中の溶液を還流に3時間加熱し、次いで氷浴において室温に冷却した。生成物は暗色の固体として沈降した。暗色の固体を水で、次いでエーテル/ヘキサン（1：1）で洗浄し、一晩、真空下で乾燥して3.5gの表題化合物(75a)を明赤色の固体として得た。
【０３８６】
ステップ2：(1,1-ジエトキシエチル)[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-3-ニトロプロピル]エトキシホスフィノ-1-オン(75b)
(1,1-ジエチルオキシエチル)エトキシメチルホスフィノ-1-オンの溶液（4.1mL）を20mLテトラヒドロフラン（THF）に溶解し、そして-78℃に冷却した。1.0当量のn-BuLiをその溶液にシリンジを介して窒素雰囲気下で徐々に加えた。反応液を-78℃にて30分間攪拌した。1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-ニトロエテン(75a)（3.5g）を20mLテトラヒドロフラン（THF）に窒素雰囲気下で溶解し、そして-78℃に冷却した。(1,1-ジエチルオキシエチル)エトキシメチルホスフィノ-1-オンの20mL THF中の溶液を2分間にわたりカニューレにより窒素下で加えた。反応液を-78℃にてさらに30分間、次いで0℃にて30分間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによりモニターした。反応液を塩化アンモニウム（NH4Cl）溶液で0℃にてクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥した。溶媒を蒸発して7.0gの粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、3.0g（38％収率）の表題化合物（75b）を得た。
【０３８７】
ステップ3：[3-アミノ-2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)プロピル](1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(75c)
3gの(1,1-ジエトキシエチル)[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-3-ニトロプロピル]エトキシホスフィノ-1-オン(75b)を、一晩、50mLエタノール中の活性化ラネーニッケルを用いて50psiの圧力の水素下で還元した。ラネーニッケルを濾過除去し、溶媒を蒸発により除去して2.7g（90％収率）の表題化合物(75c)を得た。
【０３８８】
ステップ4：[3-(tert-ブトキシ)カルボニル-アミノ-2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)プロピル](1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(75d)
[3-アミノ-2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)プロピル](1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(75c)（2.7g、6.88mmol）のジクロロメタン（DCM）20mL中の溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン（TEA）（1.2当量、1.1mL）および1.05当量のBoc2O（1.57g、7.2mmol）を滴状で加え、次いで触媒量の4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）を加えた。反応液を0℃から室温に一晩撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。粗生成物を酢酸エチル（50mL）および塩化アンモニウム（NH4Cl）（10mL）で抽出した。水層を次いで2回、酢酸エチルで抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて2.8gの表題化合物（75d）を得た。
【０３８９】
ステップ5：[3-(tert-ブトキシ)カルボニル-アミノ-2-(3-ヨード-4-クロロフェニル)プロピル](1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(75e)
pTsOH H2O（2.75g、14.49mmol）を10mLアセトニトリル（can）に溶解した。5mLアセトニトリル(ACN)中の[3-(Tert-ブトキシ)カルボニル-アミノ-2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)プロピル](1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(75d)(2.38g)を、撹拌しながら加えた。反応混合物を0℃に冷却し、そして0.667gの亜硝酸ナトリウム(NaNO2)と2gのヨウ化カリウム(KI)の4mL H2O中の溶液を10℃にて加えた。反応液を10℃にて2時間攪拌した。その混合物をジクロロメタン（DCM）および塩化アンモニウム（NH4Cl）で抽出し、そして硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、3.4gの生成物を粗油として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、840mg（28％収率）の表題化合物(75e)を得た。
【０３９０】
ステップ6：(1,1-ジエトキシエチル)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-{4-クロロ-3-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]フェニル}エトキシホスフィノ-1-オン(75f)
[3-(tert-ブトキシ)カルボニル-アミノ-2-(3-ヨード-4-クロロフェニル)プロピル](1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(75e)（0.63mmol、1当量）とPd(PPh3)4（0.15当量）を2mLトルエンに溶解した。その混合物を窒素でバブリングし、そして真空下で数分間パージした。反応混合物を20分間攪拌した。エタノール中の3-(ジメトキシ)ボラメチル安息香酸メチルを加え、そしてその反応混合物を20分間攪拌し、次いで2.2当量の2M炭酸カリウム（K2CO3）（0.75mL、1.53mmol）を加えた。その混合物を90℃にて一晩、反応させた。混合物を次いで酢酸エチルと1N HClで分配し、そして硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物(f)を黄色の油として得た(200mg、40％収率)。
【０３９１】
ステップ7：3-{5-[2-アミノ-1-((ヒドロヒドロキシホスホリル)メチル)エチル]-2-クロロフェニル}安息香酸クロリド(75)
(1,1-ジエトキシエチル)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-{4-クロロ-3-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]フェニル}エトキシホスフィノ-1-オン(75f)を3N HClに溶解し、80℃にて一晩加熱した。HPLCで処理して精製し、32mgの表題化合物(75)を得た。1H-NMR (400 MHz, D2O): δ 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2.5H), 5.91 (m, 0.5H), 3.06-3.26 (m, 3H), 1.75-1.94 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.06 (M+H) +。
【０３９２】
（実施例８０）
5-(5-{(1R)-1-[-2S-アミノ-4-カルバモイルブタノイルアミノ)メチル]-2-カルボキシエチル}-2-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(80)
メチル-(3R)-4-アミノ-3-(4-クロロ-3-[5-(メトキシカルボニル)(2-チエニル)]フェニル}ブタノエート（0.7mmol、0.273g）とBoc-グルタミン（0.7mmol、0.2g）のジクロロメタン2mL中の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.05mmol、0.2g）を加えた。触媒量の4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）を加え、そして反応液を室温にて一晩、撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗残留物を NaOH／水／THF／メタノールで処理し、そして室温にて2時間撹拌した。粗生成物をHPLC精製により精製した。1N HCl水溶液を加え、その溶液を凍結乾燥して表題化合物(80)を塩酸塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76-7.77 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.54-7.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.40-7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 3.79-3,82 (t, J = 8 Hz, 1H),  3.67-3.74 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 2H), 2.75-2.80 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H), 2.61-2.67 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.16-2.20 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H). MS (ESI) m/z 468.02 (M+H)+。
【０３９３】
（実施例８１）
(3R)-3-{4-クロロ-3-{5-メトキシカルボニル)(2-チエニル)}フェニル}-4-{[(2-メチルプロパノイルオキシ)エトキシ]カルボニルアミノ}ブタン酸(81)
(3R)-4-アミノ-3-{4-クロロ-3-[5-(メトキシカルボニル)(2-チエニル)]フェニル}ブタン酸（1mmol、0.382g）と1-({[2,5-diオキソピロリジン-1-イル)オキシ}カルボニル}-オキシ)エチル2-メチルプロパノエート（1mmol、0.273mg）のアセトニトリルおよび水（1：1）4mL中の溶液に、炭酸水素ナトリウム（1mmol、0.084mg）を加えた。反応混合物を一晩室温にて撹拌した。その混合物を次いで濾過し、HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物(81)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76-7.77 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.37-7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 6.63-6.67 (q, J =10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 1.36-1.38 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.08-1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03-1.07 (m, 3H). MS (ESI) m/z 512.03 (M+H)+。
【０３９４】
（実施例８２）
2-{4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]-3-(ヒドロヒドロキシホスホリル)プロピルアミン(82)
ステップ1：4-クロロ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(82a)
市販の2-クロロ-5-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（14.01mmol,3g）を30mLのジクロロメタンおよび水（1：1）に溶解した。30％v/v過酸化水素（28.02mmol、1.59mL）を加え、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌した。2層を分離し、ジクロロメタン層を真空で蒸発させて表題化合物(82a)を92％収率で得た。
【０３９５】
ステップ2：4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)安息香酸メチル(82b)
4-クロロ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(82a)（12.9mmol、2.4g）を25mLアセトンに溶解した。臭化ベンジル（12.9mmol、1.53mL）をこの溶液に加えた。炭酸セシウム（15.48mmol、5.03g）を反応混合物に加え、そして一晩、還流に加熱した。混合物を室温に冷却し、アセトンを回転蒸発器により除去し、そして50mLの酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水、5％HClおよびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮乾燥し、表題化合物(82b)を91％収率で得た。
【０３９６】
ステップ3：4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニルメタン-1-オール(82c)
4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)安息香酸メチル(82b)（3.4g、11.9mmol）を20mLテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。その溶液を0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウムのTHF（5.9mL、11.9mmol）中の2M溶液を滴状で加えた。反応混合物を室温に加温し、そして一晩、撹拌した。反応混合物を小量の水を用いて、水素放出が止まるまで、0℃にクエンチした。白色の沈降物を、5％HClを用いて溶解し、そして溶液を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、そして濃縮乾燥して2.74g（93％収率）の表題化合物(82c)を得た。
【０３９７】
ステップ4：4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(82d)
4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニルメタン-1-オール(82c)（2.74g、11.06mmol）を25mLエーテルに溶解した。トリエチルアミン（TEA）（7.74mL、55.3mmol）を加え、そして混合物を0℃に冷却した。三酸化硫黄-ピリジン（5.27g、22.18mmol）とジメチルスルホキシド（6.3mL、88.48mmol）の懸濁液を滴状で加えた。反応混合物を室温に加温し、そして1時間撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタンで希釈し、1N塩酸、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして濃縮乾燥した。粗生成物を分取HPLCによりヘキサン/酢酸エチルを用いて精製し、1.9g（71％収率）の表題化合物(82d)を得た。
【０３９８】
ステップ5；4-ニトロビニル-1-クロロ-2-(フェニルメトキシ)ベンゼン(82e)
4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(82d)（1.9g、7.7mmol）を12mLの酢酸に溶解した。これに、1.7gの酢酸アンモニウムおよび2.5mLのニトロメタンを加えた。反応混合物を3時間還流した。溶液を室温に冷却し、そして氷中に注いだ。緑〜黄色の固体が沈降した。沈降物を濾過し、水、およびヘキサンで洗浄し、そして真空乾燥して1.6g（72％収率）の表題化合物(82e)を得た。
【０３９９】
ステップ6：(1,1-ジエトキシエチル){2-[4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニル]-3-ニトロプロピル}エトキシホスフィノ-1-オン(82f)
(1,1-ジエチルオキシエチル)エトキシメチルホスフィノ-1-オン（5.5mmol,1.2mL）の溶液を10mLテトラヒドロフラン（THF）に溶解し、-78℃に冷却した。1.0当量のn-BuLiをこの溶液にシリンジを介して窒素雰囲気下で徐々に加えた。反応混合物を-78℃にて30分間撹拌した。4-ニトロビニル-1-クロロ-2-(フェニルメトキシ)ベンゼン(82e)（5.5mmol、1.6g）を10mLテトラヒドロフラン（THF）に溶解し、そして-78℃に冷却した。ホスフィノ化合物をカニューレを介してニトロ化合物に徐々に加えた。反応混合物を-78℃にてさらに30分間、次いで0℃にて30分間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、そして濃縮乾燥した。粗生成物を次いで酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、1.47g（52％収率）の表題化合物(82f)を得た。
【０４００】
ステップ7：{3-アミノ-2-[4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル}(1,1-ジエチルオキソエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(82g)
(1,1-ジエトキシエチル){2-[4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニル]-3-ニトロプロピル}エトキシホスフィノ-1-オン(82f)を25mLのエタノールに溶解した。活性化したラネーニッケルを加え、そして反応をParr振とう機において水素下で50psiにて行った。ラネーニッケルを次いで濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させて1.13g（82％収率）の表題化合物（82g）を得た。
【０４０１】
ステップ8：Boc-{3-アミノ-2-[4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル}(1,1-ジエチルオキソエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(82h)
{3-アミノ-2-[4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル}(1,1-ジエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(82g)（1.1g、2.35mmol）を0℃に冷却した5mLのジクロロメタン（DCM）に溶解した。これにトリエチルアミン（TEA）（2.58mmol、0.36mL）および炭酸ジ-tert-ブチル（2.47mmol、0.54g）を滴状で加え、次いで触媒量の4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）を加えた。反応混合物を次いで室温にて一晩撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタンで希釈し、そして10mL塩化アンモニウム（NH4Cl）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、そして濃縮乾燥して1.26g（82％収率）の表題化合物(82h)を得た。
【０４０２】
ステップ9：N-{3-[(1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン]-2-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)プロピル}(tert-ブトキシ)カルボキサミド(82i)
Boc-{3-アミノ-2-[4-クロロ-3-(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル}(1,1-ジエチル)エトキシホスフィノ-1-オン(82h)（1.2g、2.05mmol）をエタノールに溶解した。約100mgの10％w/wパラジウム炭素を加え、そして反応混合物をParr振とう器に移し、そして一晩、50psiの水素雰囲気下で撹拌した。反応物をシリカで濾過してパラジウムを除去し、そしてエタノール層を濃縮乾燥して0.94g（78％収率）の表題化合物(82i)を得た。
【０４０３】
ステップ10：N-{3-[(1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン]-2-(4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]プロピル}(tert-ブトキシ)カルボキサミド(82j)
N-{3-[(1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン]-2-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)プロピル}(tert-ブトキシ)カルボキサミド(82i)（0.9g、1.82mmol）を4mLのアセトニトリルに溶解した。4-(ブロモメチル)-ピリジン臭化水素塩（2.73mmol、0.69g）および炭酸セシウム（5.46mmol、1.78g）を溶液に加え、これを次いで80℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して過剰の炭酸セシウムを除去し、そして酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮乾燥した。粗生成物を次いで順相により、ジクロロメタンおよびメタノールを用いて精製して0.45gの表題化合物(82j)を得た。
【０４０４】
ステップ11：2-{4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]-3-(ヒドロヒドロキシホスホリル)プロピルアミン(82)
N-{3-[(1,1-ジエトキシエチル)エトキシホスフィノ-1-オン]-2-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)プロピル}(tert-ブトキシ)カルボキサミド(82j)を、3mLの6N HClとアセトニトリル/水の1：1混合物で処理し、そして80℃にて2時間加熱して保護基を除去した。反応物を室温に冷却し、水酸化ナトリウム溶液で中和し、そして逆相HPLCにより精製して50mgの表題化合物(82)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66-8.67 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.78-7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.51 (s, 0.5H), 7.42-7.44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.96-6.97 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.11-3.14 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z 341.12 (M+H)+。
【０４０５】
（実施例８３）
GABAB受容体結合アッセイ
ラット脳皮質膜を用いるアッセイを利用して、GABAB受容体リガンドのGABAB受容体に対するアフィニティを決定した。
【０４０６】
イソグバシン100μMを含む50mM Tris pH7.4のアッセイバッファーを調製してGABAA相互作用をブロックした。このイソグバシンを含むアッセイバッファーを用いて、膜、化合物および放射標識を希釈した。
【０４０７】
ラット脳皮質膜をアッセイバッファーに1mg/mLで希釈し、そして96-ウエルプレート中に900μL/ウエルをアリコートした。バッファーまたは試験化合物をバッファー中の最終濃度の20倍の濃度で50μL/ウエルだけ加えた。膜と試験化合物またはバッファーを10分間室温にてインキュベートした。放射標識した[S-(R*,R*)]-[3-[[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ]-2-ヒドロキシプロピル](シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸（CGP54626）を次いで、50μL/ウエルだけバッファー50μlに濃度1〜10nMで入れて加えた。その混合物を15分間室温にてインキュベートした。アッセイ混合物をBrandell濾過装置およびGFBフィルターを用いて濾過し、4℃、50mM Tris pH 7.4、バッファー（イソグバシン含まず）3mLで2回洗浄した。フィルターを次いで室温にて乾燥し、そして乾燥フィルターをパンチして取出し、個々のバイアル中に置いた。3mLのシンチレーション液を各バイアルに加え、放射標識をシンチレーションカウンターで計数した。放射標識の逆数の量が試験化合物のGABAB受容体との結合の指標であった。
【０４０８】
（実施例８４）
GABAB受容体アゴニスト活性を決定するためのcAMPアッセイ
次の手順を用いて細胞内のcAMPのレベルを決定した。GABAB R1a2受容体を発現する組換えHEK細胞を本実験に用いた。cAMPレベルはcAMP XS+ HitHunter(登録商標)化学発光アッセイキット（90-0075-02、GE Healthcare Biosciences Corp.）を用いて測定した。細胞を一晩、5000細胞／ウエルで黒色、透明底96ウエルプレートにまいた。翌朝、細胞を2回、100μL PBS／ウエルで洗浄した。ホルスコリンを秤量して採取し、DMSOに溶解して最終濃度100mMとした。PBS中の100μM ホルスコリン溶液を最終濃度の1倍にて試験化合物を入れて、もしくは入れないで調製した。30μLの試験溶液をウエルに加え、1時間、室温にてインキュベートした。プレートを室温にて暗所に維持し、cAMP濃度をcAMPアッセイキットに記載したプロトコルに従って決定した。最終キット試薬を加えた後2時間に、プレート底を黒色テープで覆い、そして1450 MicroBeta Triluxマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンター（PerkinElmer、Waltham、MA）を用いてプレートを読み取った。各ウエルを6秒間読み取った。その未変換データを次いで解析した。
【０４０９】
（実施例８５）
GABAB受容体アゴニスト活性を決定するためのCa2+アッセイ
次の手順を用いて、Ca2+シグナル伝達の活性化を反映する化合物のGABAB受容体アゴニスト活性を決定した。テトラサイクリン誘導調節およびGqiキメラタンパク質（構成的に発現される）のもとでGABABR1a2を発現するHEK TREx細胞は、Ca2+シグナル伝達経路を介するGABABRカップリングを可能にするので、これを実験に用いた。
【０４１０】
細胞をテトラサイクリン含有培地に一晩、100,000細胞/ウエルで、黒色、透明底、96-ウエルプレート内にまいた。翌朝、細胞を2回、100μL HBSSバッファー／ウエルで洗浄した。蛍光Ca2+指示薬を、F362056 Fluo-4 NW カルシウムアッセイキット（Invitrogen、Carlsbad、CA）に記載の材料と手順を用いて調製した。キットのバッファー10mLおよびキットのプロベネシド100μlを、個々のキット染料バイアルに加え、そして数回揺り動かして染料を溶解した。細胞を次いで染料溶液中に50μL／ウエルにて供給した。細胞と染料を30分間37℃にてインキュベートし、次いでさらに30分間室温にて暗所でインキュベートした。試験化合物をHBSSバッファーに最終濃度の2倍にて溶解した。二つ組のウエルをそれぞれ特有の条件に対して使用した。試験化合物を含有する溶液を、FLEX Station II（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いてウエルに加えた。計器を動力学モード（この場合、各ウエルを50秒の全採取時間にわたって毎2秒に読み取った）で使用し、蛍光を励起波長494nmおよび検出波長516nmを用いて測定した。各ウエルに対する規準化蛍光値は次の手順によって計算した。35秒（通常最大応答を表す）と15秒（試験化合物添加前の時点）の蛍光差を計算し、15秒の蛍光で除し、その結果に100を乗じた。最終値は15秒の蛍光に対する蛍光の相対的な％増加を表した。データを標準手順を用いて解析した。
【０４１１】
（実施例８６）
GABAB受容体アゴニスト活性を決定するための電気生理学アッセイ
GABAB受容体アゴニスト活性を、電気生理学的方法を利用して、GABAB受容体（GABABR 1a/2）を発現するアフリカツメガエル卵母細胞におけるG-タンパク質-共役K+チャネル（GIRK1/4）の内向き整流を利用して決定した。
【０４１２】
アフリカツメガエル卵母細胞におけるGABABR/GIRKの発現を次の手順に従って実施した。麻酔し、HCGを注射した成熟雌アフリカツメガエルから卵母細胞を取出し、0 mM CaCl2 ND96バッファー（90mM NaCl、10mM ヘミNa HEPES、2mM KCl、1mM MgCl2）で洗浄した。卵母細胞を次いで コラゲナーゼ溶液中で1時間、室温にて振とうした。卵母細胞を次いで十分洗浄し、所望の成熟度と形態学によって選別した。選択した卵母細胞にhGBBR1a +2およびrGIRK1 +4をコードするcRNAの混合物を注射した。GIRK1/4とGBBR1a/2 RNAの最終体積比はそれぞれ約1：10と約1：5であった。46 nLのRNA混合物を各卵母細胞中に注射した。注射しない卵母細胞を対照に用いた。卵母細胞を16〜18℃にてPen/Strep（SV30010、Hyclone）を含有する0.9mM CaCl2 ND96 バッファーpH 7.4（90mM NaCl2、10mM ヘミNa HEPES、2mM KCl、1mM MgCl2、0.9mM CaCl2）中で1〜2日間インキュベートした。
【０４１３】
測定は、2電極電位固定法記録計器（GeneClamp 500B amplifier/ Clampex8.2/Clampfit8、 Axon Instruments、 Union City、 CA）と標準分析ソフトウエア（Chart4、 ADInstruments、 Mountain View、 CA）を用いて実施した。
【０４１４】
試験化合物GABABアゴニスト活性の用量応答曲線とpEC50値を次の通り決定した。試験化合物を秤量し、適当な溶媒に溶解した。連続希釈曲線を100mM KCl ND96バッファー（90mM NaCl2、10mM ヘミ-Na HEPES、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、100mM KCl）で作成した。試験化合物の最高濃度は典型的には1：5または1：4連続希釈によって1mMであって、0.01μMまでの濃度範囲にわたって5または6点曲線を得た。個々の卵母細胞の健康および／または受容体発現レベルに応じて、-15mV〜-40mVの保持電位で固定した卵母細胞について電流を測定した。この保持電位のベースライン電流が定常状態に到達した後、化合物を加えて記録を取った。
【０４１５】
各シリーズの試験化合物を希釈する前および間に、公知のアゴニスト（4μM GABA）を対照として用いた。電流は、650μLの希釈した試験化合物を保持チャンバー内の固定した卵母細胞へ手作業で加えることにより測定した。電流が飽和した後に、システム真空／浴潅流を実施して試験化合物を洗浄除去した。もし試験化合物がアゴニスト活性を有するようであれば、公知のGABABRインヒビターである(2S)-3-[[(1S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ-2-ヒドロキシプロピル](フェニルメチル)ホスフィン酸（CGP55845）の存在のもとでも試験した。試験化合物の連続希釈は、10μM CGP55845を含有する100mM KCl ND96 バッファーで行った。他の対照としては、試験化合物を注射しなかった卵母細胞においても100μMの単独濃度にて試験した。
【０４１６】
用量応答曲線の分析については、各試験希釈から発生した電流を対照化合物によって発生した電流のパーセントとして計算した。曲線トレースは次いでGraphPad（Prism, SanDiego, CA）を用いてグラフ化し、pEC50値を作製した。
【０４１７】
（実施例８７）
GABAB受容体アンタゴニスト活性を決定するアッセイ
実施例83〜86によりGABAB受容体アゴニスト活性を決定するために用いたin vitroアッセイはいずれも、GABAB受容体アンタゴニスト活性を決定するために適応させることができる。例えば、実施例86に記載した電気生理学アッセイを適応させて、試験化合物の連続希釈をGABA（公知のGABABRアゴニスト）を含有する100mM KCl ND96バッファーで行い、試験化合物のGABAの活性を減弱する能力を測定した。
【０４１８】
GABAB受容体アンタゴニスト活性はまた、Ong et al., Eur J Pharmacology 1999, 374, 351-4に記載の方法を用いて評価することができる。ラット新皮質スライスをハロタン麻酔して断頭したラット（250〜300g）から調製した。脳を速やかに解体し、氷冷した酸素化クレブス液（95％O2：5％CO2のガスに平衡化した液（pH 7.4）で次の組成：118mM NaCl、2.1mM KCl、1.2mM KH2PO4、2.5mM CaCl2、25mM NaHCO3、11mM グルコース、および 1.3mM MgSO4を有する）に30分間浸漬した。脳皮質スライス（400μM厚さ）を冠状セクションをカットすることにより調製し、そしてラジアルウェッジを背側の正中線の各サイドからカットして帯状の皮質および脳梁（corpus callosum）2〜3mm幅のスライスを得た。スライスを次いでガス化したクレブス液で室温（20〜30℃）にて60分間平衡化した後、実験を行った。
【０４１９】
新皮質から得たスライスをガス平衡化したMg2+を含まないクレブス培地で25℃にて潅流した。帯状皮質と脳梁の間のDC電位をモニターした。新皮質スライスはMg2+を含まないクレブス培地で15分間平衡化後に、自発性放電を発生した。潅流培地に加えたGABAB受容体アゴニスト、バクロフェンを組織の皮質側に2分間適用し、そして薬物適用の間、30分回収を行った。アンタゴニストは最初2分間潅流し、次いでアゴニストと一緒に加えた。
【０４２０】
結果を、10分間における、試験化合物の非存在および存在のもとでの自発性放電数を計数することにより数値化し、その値を薬物の添加直前10分間の平均対照放電率のパーセント抑制として表現した。アンタゴニストの非存在および存在の場合について、アゴニストに対する濃度-応答曲線を作成した。アンタゴニスト活性を、自発性放電のバクロフェン誘導性抑制を阻止する能力により示した。
【０４２１】
（実施例８８）
GABABリガンドのプロドラッグのラットへの経口投与後のバイオアベイラビリティ
市販のラットを得て、その頸静脈に予めカニューレを挿入した。動物は実験の時点で意識があった。全動物を一晩および化合物投薬の4時間後まで絶食した。
【０４２２】
ラット血液サンプル（0.3mL/サンプル）を全動物から、投薬前および投薬の24時間後までの色々な時点に、EDTAを含有するチューブ中に採取した。2つのアリコート（それぞれ100μL）を300μLメタノールでクエンチし、そして-20℃にて貯蔵の後、分析した。
【０４２３】
分析標準を調製するために、90μLのラット血液を300μLメタノールでクエンチし、次いで10μLのスパイキング標準および／または20μLの内部標準を作製した。サンプルチューブを少なくとも2分間渦巻き攪拌し、次いで3400rpmにて20分間遠心分離した。上清を次いで注射用バイアルまたはプレートに移してLC-MS-MSにより分析した。
【０４２４】
分析用サンプルを調製するために、20μLの内部標準を各クエンチしたサンプルチューブに加えた。サンプルチューブを渦巻き攪拌し、次いで3400rpmにて20分間遠心分離した。上清を次いで注射用バイアルまたはプレートに移してLC-MS-MSにより分析した。
【０４２５】
LC/MS/MS分析は、島津およびまたはAgilent HPLCシステムを備えたAPI 2000またはAPI 4000質量分析計を用いて実施し、ラット血液中の化合物の濃度を決定した。Varian Polaris C18、3μ, 50 × 4.6 mmカラムを使用した。水およびアセトニトリル中の0.1％蟻酸を移動相として適用した。泳動は4.0分間であった。MS検出はポジティブモードで行った。モニターしたイオンは、(67)についてはm/z 339.98/305.00であり；(3R)-3-{4-クロロ-3-{5-メトキシカルボニル)(2-チエニル)}フェニル}-4-{[(2-メチルプロパノイルオキシ)エトキシ]カルボニルアミノ}ブタン酸についてはm/z 512.31/380.10であり；5-(5-{(1R)-1-[-2S-アミノ-4-カルバモイルブタノイルアミノ)メチル]-2-カルボキシエチル}-2-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩についてはm/z 468.10/433.08であり；(68)についてはm/z 321.06/93.00であり；(3R)-4-((2S)-2-アミノプロパノイルアミノ)-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩についてはm/z 392.02/93.20であり；そして(3R)-4-((2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイルアミノ)-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩についてはm/z 420.15/320.90であった。L-4-クロロフェニルアラニンをm/z 200.00/154.00の内部標準として用いた。
【０４２６】
ノンコンパートメント分析を、WinNonlinソフトウエア（v.3.1 Professional Version, Pharsight Corporation, Mountain View, California）を用いて個々の動物プロファイルについて実施した。主なパラメーター評価についての総括統計学をCmax（投薬後のピーク観察濃度）、Tmax（最高濃度迄の時間はピーク濃度が観察される時間である）、AUC（0-t）（対数-直線台形法を用いて見積もった、ゼロ時点から最終採取時点までの血漿濃度-時間曲線下の面積）、AUC（0-∞）、（対数-直線台形法を用いて見積もった、ゼロ時点から無限大（無限大まで外挿した最終採取時点）までの血漿濃度-時間曲線下の面積）、およびt1/2,z（半減期）について実施した。
【０４２７】
化合物の経口バイオアベイラビリティ（F％）は、GABABリガンドのプロドラッグの経口投与後の化合物濃度-対-時間曲線下の面積（AUC）を、GABABリガンドの静脈内投与後の化合物濃度-対-時間曲線下の面積（AUC）と用量を規準化したベースで比較することにより決定した。化合物(3R)-3-{4-クロロ-3-{5-メトキシカルボニル)(2-チエニル)}フェニル}-4-{[(2-メチルプロパノイルオキシ)エトキシ]カルボニルアミノ}ブタン酸、5-(5-{(1R)-1-[-2S-アミノ-4-カルバモイルブタノイルアミノ)メチル]-2-カルボキシエチル}-2-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩、(68)、(3R)-4-((2S)-2-アミノプロパノイルアミノ)-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩、および(3R)-4-((2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイルアミノ)-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩は、約10％を超える経口バイオアベイラビリティを示した。
【０４２８】
（実施例８９）
GABABアゴニスト活性の低体温モデル
Queva et al., Br. J. Pharmacology 2003, 140, 315-322が記載した方法を用いて、化合物のin vivo GABABアゴニスト活性を評価することができる。
【０４２９】
年齢の整合したC57B16/129Sv F1ハイブリッドGABAB（1）+/+、GABAB（1）+/-およびGABAB（1）-/-マウスを用いた。マウスをパースペックス製のケージに周囲温度21℃〜23℃および相対湿度52％〜56％で飼育した。温度感受性チップを肩甲骨間領域に短期イソフルラン麻酔のもとで移植し、そして動物を少なくとも1日間回復させた。動物は、実験期間を除いて、食餌と水に自由に接触できた。実験当日、マウスを0900〜1000の間、個々のケージに入れて周囲温度を20.5 ± 1.0℃とした。30分後、データ取得用コンピューターと通信する中継装置を用いて、3つの基礎温度記録を行った。予備実験において、このシステムをマウスにおいて、肩甲骨間温度と直腸温度を同時測定することにより評価した。温度感受性チップは製造業者により32℃〜43℃の範囲で較正されており、そして移植前に水浴中のサーミスターに対して較正された。チップの分解能は0.1℃である。最後の測定後に、試験化合物または対照を適当な用量だけ皮下に注射する。マウスが有意な低体温を生じることが見出される用量はパイロット実験に基づいて選ぶ。次いで測定を規則的な間隔に行う。行動スコア決定を各時点で行い、そして行動データを最大効果として提示する。次の定義を用いて行動効果を提示する：(1)無効果；(2)眼球突出、僅かな運動障害；(2)さらに顕著な運動障害；(3)立直り反射は無傷で不動；(4)立直り反射無し、呼吸の乱れ、不定期な発作、検出可能であるが非常に弱い筋肉緊張；および(5)麻酔状態、筋肉緊張無く、瀕死（倫理的理由の犠牲）。行動は、全実験において同じ熟練観察者がスコアを決定する。使用した用量はパイロット用量-応答実験から得る。得たデータを適当な統計的方法を用いて分析する。
【０４３０】
この方法において、GABABアゴニストであるバクロフェン（9.6mg/kg）はGABAB（1）+/-およびGABAB（1）+/+において著しい低体温を生じるが、GABAB（1）-/-マウスにおいては低体温を生じることがなく、そして前記低体温は投与後60〜80分にその最小値に到達し、その後、基線レベルに戻る。最小温度はGABAB（1）-/-マウスの温度より約3℃低い。行動効果もまた、バクロフェンのGABAB（1）+/-およびGABAB（1）+/+への投与後に観察されるが、GABAB（1）-/-マウスへの投与後には観察されない。
【０４３１】
（実施例９０）
脊髄神経結紮痛モデル
本開示が提供する化合物の、疼痛を治療する効力を、Chaplan et al., J Neurosci Methods 1994, 53, 55-63；Dixon, Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980, 20, 441-462；およびKim et al., Pain 1992, 50, 355-363に記載のラット脊髄神経結紮モデルを用いて評価した。
【０４３２】
ラットを手術の日に秤量すると、130〜190gの間にあった。
【０４３３】
ラットを2.5％イソフルランのもとで麻酔し、中腰領域を剃った。皮膚を70％エタノールで殺菌し、次いでポビドンヨードを塗布し、最後に70％エタノールで拭いた。殺菌した#10手術用刃を用いて、左傍脊椎筋を棘突起からL4-S2レベルで分離した。L6横突起を特上の微細な骨鉗子で注意深く取除いて、L4とL5脊髄神経を曝した。ガラスロッドを用いて、L5神経をL4から分離し、そして神経を4-0シルクを用いて二重結びでしっかりと結紮した。ガラスロッドを次いで静かに寛骨下に挿入して（L4/L5を捕らえないように注意して）L6を曝した。L6も4-0シルクでしっかりと結紮した。完全な止血を確認した後、筋肉を4-0シルク縫合糸で層状に縫合した。動物に、疼痛を軽減するリマジル（5〜10mg/kg、皮下注射）および乳酸加リンゲル液200μLを投与した。ラットを次いで、新鮮で柔らかい白色寝具を有するケージに入れて回復させた。
【０４３４】
手術の前にアップ-ダウン法を用いて手術前の異痛症試験を1〜2日行った。
【０４３５】
行動試験は概日周期の日中部分（7：00-19：00）だけ実施した。ラットを金属メッシュスタンドの上の白榴石ボックスに入れて、足との全接触を可能にした。行動適応は、ほぼ15分間、ケージ探索と主な毛づくろい活動が止むまでさせた。試験した領域は左後足の前足底領域であった。足に、硬さが対数的に増加する8つのvon Freyヘアー（0.4、1、1.2、2、4、6、8、15g）のシリーズの1つをタッチした。von Freyヘアーを足底表面に垂直に、足に僅かな座屈が生じるのに十分な力で差し出し、そしてほぼ6〜8秒間、保持する。刺激を数秒間隔で与えて、今までの刺激に対する何らかの行動応答と明らかに分離できるようにする。足を鋭く引けば、ポジティブな応答と認めた。ヘアーを除去すると直ぐたじろぐのもポジティブな応答とみなした。歩行運動はあいまいな応答とみなし、かかる場合には刺激を繰り返した。正常な無手術ラットの観察に基づいて、さらに硬いヘアーは座屈するより足全体を突き上げるので、15gヘアー（体重のほぼ10％）の区切りを試験の上限として選択した。
【０４３６】
50％離脱閾値をアップダウン法を用いて決定した。このパラダイムで、試験を2gヘアーでシリーズの中央において開始した。刺激は常に、上昇するかまたは下降する継続的様式で与えた。最初に選んだヘアーに対して足離脱応答が存在しない場合、さらに強い刺激を与えた。足離脱が起こった場合、次のさらに弱い刺激を選んだ。Dixonによると、この方法による最適な閾値計算は50％閾値の直ぐ近傍で6つの応答を必要とする。閾値が未知であるので、閾値にいずれかの方向から接近すると、類似した応答が連発しうる。従って全ての応答を記入するが、重要な6つのデータ点の計数は、閾値をまたがる2つの応答が振り返ると6つのシリーズの最初の2つの応答として認められる時点において、その応答が閾値を最初に横切るまで開始しない。ラットの応答に基づいて、経時的にアップまたはダウンで変わる、連続して与えた刺激に対する4つのさらなる応答がこのシリーズの残部を構成する。従って、このパラダイムを用いて採取する実応答の数は最小4つ（下降する範囲：2〜0.4gの4つのヘアーに対する経時的な足離脱の場合：閾値は実刺激の範囲より低い）から最大9つ（最初の離脱が第5の15gで上昇する刺激付与時に起こり、次いで4つのさらなる応答の誘発が起こる場合、離脱は15g以下で続いて起こると仮定して）に変化しうる。連続ポジティブまたはネガティブ応答が刺激セットを使い果たしても観察される場合、15gおよび0.25ｇを割り当てた。得られるポジティブおよびネガティブ応答は慣用語「x」=離脱；「o」=無離脱を用いて表に掲げた。
【０４３７】
化合物の試験は手術後7〜9日に、投薬前の当日の朝に生じる投薬前基線で実施した。異痛症の試験後、CO2を用いて動物を安楽死させた。
【０４３８】
バクロフェン、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩(68)、4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(27)、または5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-3-カルボン酸塩酸塩のラットへの投与の1時間後、疼痛の脊髄神経結紮モデルにおける効力に対するEC50（μmol/kg）は100μmol/kg未満であった。この結果は、試験したGABAB受容体リガンドが血液脳関門を通過し、疼痛の治療に効力を示すことを実証する。
【０４３９】
（実施例９１）
GABABリガンドの鎮静効果
体重100〜200gの雄性Sprague-Dawleyラットを用いて本開示が提供する化合物の鎮静効果を評価した。動物を飼育設備に最短3日間、順化させた後に研究を行った。
【０４４０】
研究当日に、試験化合物を適当なバッファーで製剤化した。動物をクリーンな半透明の箱に入れた。動物に腹腔内にまたは経口で投与した。経口投与については、ラットを少なくとも15時間食を断った後に投薬し、食餌は投薬直後に与えた。腹腔内投与および経口投与の体積は、バッファー中の試験化合物の溶解度に応じて2mL/kgまたは4mL/kgとした。
【０４４１】
投薬後、ラットを観察し、投薬後の1、2、および4時間に鎮静スコアを次のスケールを用いて記録した：100％（スコア5）睡眠、完全に閉じた眼、リラックスした身体；80％（スコア4）重度の鎮静、ほとんど閉じた眼、立ち直り反射の喪失；60％（スコア3）中度の鎮静、ほとんどまたは完全に垂れた頭部、部分的に閉じた眼、平らな姿勢、自発性運動無し；40％（スコア2）軽度の鎮静、部分的に閉じた眼、いくらか垂れた頭部、異常な姿勢を含む歩行運動障害、引きずりかつよろめきくいくつかの足の使用；20％（スコア1）覚醒、不活発、完全に開いたうつろな眼、もたげた頭部、全く無いかか僅かな歩行運動、立ち上がりまたは毛づくろい、正常な姿勢；0％（スコア0）覚醒、活発、正常な歩行運動、立ち上がり、頭部運動、または毛づくろいの実施（Chuck et al., Life Sciences 2006, 79, 154-164）。各時点において、研究するラットを清浄な不透明な箱に入れ、1〜2分間静置した後、スコアを決定した。立ち直り反射を試験するときを除いて、動物に手を触れなかった。
【０４４２】
データは、治療グループに従って、％鎮静-対-時間として提示した。
【０４４３】
バクロフェン、(3R)-4-アミノ-3-[4-クロロ-3-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]ブタン酸塩酸塩(68)、4-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸塩酸塩(27)、3-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}-4-クロロ安息香酸塩酸塩(46)、5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-2-カルボン酸(67)、または5-{5-[(1R)-2-アミノ-1-(カルボキシメチル)エチル]-2-クロロフェニル}チオフェン-3-カルボン酸塩酸塩のラットへの投与の1時間後、鎮静に対するEC50（μmol/kg）は100μmol/kg未満であった。この結果は、試験したGABAB受容体リガンドが血液脳関門を通過し、そして脳内のGABAB受容体と相互作用することを実証する。
【０４４４】
（実施例９２）
アルコールからの離脱の維持に対するGABAB受容体リガンドの効力を評価するための臨床試験の使用
アルコール依存症（DSM-IV 303.90）は薬物依存症を規定している（192-198頁）。例えば、アルコール中毒を治療する式(I)のGABAB受容体リガンドの効力は、無作為、二重盲検、二重ダミー、プラセボ対照試験を用いて評価することができる。アルコール依存症のDSM IV判定基準に適合しかつ少なくとも12ヶ月のアルコール依存歴を有する18〜65歳の患者を本研究に選んだ。患者は、治療開始前に解毒されかつアルコールから5日間以上離脱していることが必要である。患者に適当な用量の式(I)の化合物またはプラセボを与える。
【０４４５】
一次および二次結果の尺度は、通常容認された主観的尺度（主に自己報告データに基づく）である連続離脱率（CAR、すなわち、全治療および／またはフォローアップ期間を通して完全に離脱した患者のパーセント）、累積離脱率（CAD）、全時間のうちの表されたCADの比率（CADP、すなわち、全治療期間の比率としてのCAD）および／または最初の飲用までの時間（TFD）を含む。再発の代理の生物学的マーカー、例えば、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、糖鎖欠損トランスフェリン、ASTおよびALTレベル、および平均血球体積を確認してもよい。アルコール依存患者の離脱の維持における式(I)のGABAB受容体リガンドの効力は、プラセボを受ける患者と比較したCAR、CADP、およびTFDの増加に反映される。
【０４４６】
（実施例９３）
アルコール離脱を治療するGABAB受容体リガンドの効力を評価するための動物モデルの使用
アルコール依存患者の離脱を維持する式(I)のGABAB受容体リガンドの治療効力は動物モデルを用いて評価することができる（Scott et al., CNS Drugs 2005, 19(5), 445-464；およびMason et al., J Psychiatric Res 2006, 40, 383-393）。離脱発作-傾向（WSP）および離脱発作-耐性（WSR）マウスを用いて、アルコール離脱に対する式(I)のGABAB受容体リガンドの効力を評価した。マウスを72時間の慢性エタノール蒸気吸入を介してエタノール依存性にする。第1日、マウスを秤量し、エタノールおよびピラゾール塩酸塩（Pyr）、アルコールデヒドロゲナーゼインヒビターの負荷用量を注射し、そしてエタノール蒸気チャンバーに入れた。対照マウスを大気チャンバーに入れてPyrだけを与える。24および48時間に、追加Pyrを実験および対照グループに投与する。エタノールグループに対する血液エタノール濃度（BEC）を測定し、エタノール蒸気濃度を調節してライン間のエタノール曝露を等しくする。平均BECを、研究する試験化合物の効果に応じて、ほぼ1.0〜2.0 mg/mLに維持する。72時間後、全マウスをチャンバーから取出して離脱を開始し、そしてエタノール処理したマウスから血液サンプルを採取してBECを測定する。エタノール濃度はガスクロマトグラフィにより測定することができる。
【０４４７】
エタノールマウスを大気チャンバーから取り出した後、マウスを毎時間、取扱い誘発性痙攣（HIC）についてスコアを取る。スコア決定は、エタノール除去1時間後に開始し、12〜15時間にわたって毎時間、そして24時間に再び行う。もし動物が25時間経って基線HICレベルに戻らなければ、追加のスコアを48時間に得る。Crabbeらが記載した下記スケールを用いた（0-優しい180°回転後に無痙攣；1-優しい180°回転後に顔をしかめるだけ；2-優しい180°回転により誘発される強直性痙攣；3-180°回転後に強直間代性痙攣；4-無回転で、尾を持ち上げたときに強直性痙攣；5-無回転で、尾を持ち上げたときに強直間代性痙攣；6-無回転で、尾を持ち上げたときに重症強直間代性痙攣；および7-尾を持ち上げる前に誘発される重症強直間代性痙攣）を用いる。曲線下面積を計算し、これを用いて離脱重症度を定量的に評価する。離脱重症度のさらなる指数はピークHICスコアであり、これは各マウスの最高HICを同定してこのスコアを2つの隣接スコアと平均化することによって計算する。データを適当な統計的方法により分析する。
【０４４８】
（実施例９４）
喘息治療の効力を評価するための臨床試験
安定な軽度ないし中度の喘息をもつ成人被験者 （非喫煙者）を登録する（Van Schoor and Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002）。無作為、二重盲検、プラセボを対照とする2期間クロスオーバー臨床試験を設計する。スクリーニング第1日に、患者にメタコリンのチャレンジを行う（＜8 mg/mL）。それぞれのその後のチャレンジ前の基線1秒間強制呼気体積（FEV1）は、最初の来訪時に得た基線FEV1の15％以内でなければならない。スクリーニング第2日におけるノイロキニンのチャレンジ（1×10-6mol/mL）は24〜72時間後に実施する。研究期間1は来訪2の10日以内に開始する。第1のメタコリンおよびノイロキニン-A（NKA）チャレンジは第1日と0日にそれぞれ実施する。来訪4において、試験化合物を適当な用量だけ適当な期間投与する。治療期間の最後の2日に、メタコリンとNKAチャレンジを繰り返した。治療期間1の後に、約5週間の洗浄除去期間を置き、次いで患者は研究期間1と同一である研究期間2において、他の医薬もしくはプラセボへクロスオーバーする。肺機能試験を、肺活量計を用いて実施する。メタコリンチャレンジは、FEV1がその日の希釈後基線FEV1の20％を超えて低下するまで、倍加濃度のメタコリンを吸入することにより実施する。NKAチャレンジを、NKAの増加濃度を吸入することにより実施する。気道反応性に与える治療の効果を適当な統計的方法を用いて決定する。
【０４４９】
（実施例９５）
GABAB受容体リガンドの咳動物モデルを治療する治療効力を評価する方法
雄性モルモットを個々に、シールしたパースペックス製曝露チャンバー中に入れて順化させた後に、エアロゾルによる咳刺激剤または試験化合物を投与する。咳応答を、クエン酸（20％、10分間）またはカプサイシン（15μM、4分間）のエアロゾルへそれぞれ流量2L/分および3L/分で曝露することによって誘発する。観察者は動物を連続してモニターし、咳刺激剤エアロゾルの投与開始から15分間にわたって咳の数を数える。次いでモルモットを試験化合物または対照を受けるように無作為に割り当てて咳刺激剤への曝露を繰り返し、咳の数を記録する。
【０４５０】
ヒトモデル
健康な非喫煙被験者であって、評価前の少なくとも4週間に気道感染または季節性アレルギー症候群の経験がなくかつ正常な肺の機能を示す前記被験者を登録する。被験者は一呼吸のカプサイシン溶液（0.98μmol/L〜1,000μmol/Lの範囲の）を、薬量計で制御した圧縮空気駆動噴霧器から吸入する。一呼吸のカプサイシン溶液を、濃度の上昇する順で、チャレンジのブラインドネスを増すように無作為に分散した生理食塩水溶液の吸入によって与え、5回以上の咳を誘発する濃度に到達させる。前記呼吸は1分間隔で行う。カプサイシンの各濃度に対して応答する各吸入直後1分間の咳の数を、ブラインドの観察者が記録する。被験者は研究の終点が誘発された咳の数であることに気付かない。基線カプサイシン咳チャレンジを終えた後、被験者を無作為に二重盲検方式で割り当て、適当な用量またはプラセボの試験化合物を投与して、その後、咳チャレンジを繰り返す。有意な応答は、5回以上の咳を誘発するのに必要なカプサイシン濃度の4倍以上の増加として定義することができる。
【０４５１】
（実施例９６）
GABAB受容体リガンドの嘔吐を治療する治療効力を評価するための動物モデル
S.murinus（ジャコウネズミ）を用いて嘔吐制御の機構を研究した。
【０４５２】
体重30〜45gの雌性S. murinusを本研究に用いた。実験当日、動物を透明なパースペックス製観察チャンバー（21×14×13cm）に移し、ここで30分間適合させた後に約10gのネコ食餌を与えた。GABAB受容体アゴニストまたはビヒクルの適当量をレジメンに従って投与する。催吐チャレンジはニコチン（5mg.kg、皮下注射）、硫酸銅五水和物（120mg/kg、胃内）、および直線往復運動（4cm水平移動を毎秒1回の周期で与える）で行う。治療グループにブライドである熟練観察者は次いで、ニコチンおよび硫酸銅に関わる実験では30分間、かつ運動に関わる実験では5分間、動物行動を記録する。嘔吐（emesis）事象は、固体もしくは液材料の胃腸管からの経口排出に関連する（すなわち、嘔吐：vomiting）、または材料の通過に関連しない（すなわち、むかつき：retching）リズミカルな腹部収縮によって特徴付けられる。動物が観察チャンバー内の位置を変える場合、またはむかつきおよび／または嘔吐の間隔が2秒を超える場合、むかつきおよび／または嘔吐の2つの継続事象は別々であると考えられる。データを適当な統計的方法を用いて分析する。制吐薬効果は、むかつきおよび／または嘔吐事象の数の減少として現れる。例えば、このモデルを用いると、チャレンジの30分前にGABAB受容体アゴニスト、バクロフェンを1、3、および10mg/kg用量で皮下投与すると、催吐事象の数は約23から約13に減少する（Chan et al., Eur J Pharmacology 2007, 559, 196-201）。
【０４５３】
（実施例９７）
GABAB受容体リガンドの痙性を治療する治療効力を評価するための動物モデル
突然変異痙性マウスは中枢神経系全体のグリシン受容体の欠乏により特徴付けられる遺伝的痙性の常染色体劣性形質を運ぶホモ接合マウスである（Chai et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1962, 109, 491）。このマウスは誕生時には正常であり、その後、2〜3週齢に、粗い震え、異常な歩調、骨格筋強直、および異常な立ち直り反射を発生する。突然変異体痙攣性のマウスにおける痙性の評価は、電気生理学的測定を用いるかまたは立ち直り反射（1秒を越える立ち直り反射は異常と考えられる）、震え（マウスを尾により保ち、震えを主観的に評点する）、および柔軟性を測定することによって実施することができる。
【０４５４】
急性痙性モデルには、急性除脳ラット、急性または慢性脊髄切断ラット、および慢性脊髄損傷ラットが含まれる。
【０４５５】
Irwin試験を用いて試験物質の生理学的、行動的、および毒性効果を検出し、その後の実験に使用できる用量の範囲を示す。典型的には、ラット（グループあたり３匹)に試験物質を投与し、次いでビヒクルを投与した対照グループと比較して観察する。行動的な変化、神経毒性の症候群、瞳孔径、および直腸温度を、Irwin試験に由来する標準化観察格子に従って記録する。前記格子には、次の項目が含まれる：死亡率、鎮静、興奮、積極性、挙尾；身もだえ、痙攣、振戦、眼球突出、流涎、流涙、立毛、排便、恐怖、牽引、接触に対する反応、立ち直り反射の喪失、睡眠、運動失調、筋緊張、固定観念、首振り、強直症、握り、眼瞼下垂症、呼吸、角膜反射、無痛覚症、異常歩行、前足の足踏み運動、平衡感覚の失調、頭の単収縮、直腸温度、および瞳孔径等の事項。観察は、試験化合物の投与後15、30、60、120、および180分に、ならびにまた24時間後に実施する。
【０４５６】
ロータロッド試験においては、ラットまたはマウスを1分間に8回転する棒の上に置く。3分間以内に棒から落下する動物の数を数え、落下時間を記録する(最高：180秒)。ベンゾジアゼピン系のジアゼパムを参照物質として、8mg/kgを腹腔内投与してもよい。
【０４５７】
（実施例９８）
GABAB受容体リガンドの、片頭痛を治療する効力を評価する動物モデル
式(I)のGABAB受容体リガンドの治療活性は、様々な神経障害痛の動物モデルでまたは色々な型の神経障害痛の臨床的に関連する試験で確認することができる。神経障害痛の動物モデルは当技術分野で公知であり、それにはCNSに作用して無痛または無害の刺激から疼痛をもたらす中枢鋭敏化現象を低下させる化合物の鎮痛活性を確認する動物モデルが含まれる。当技術分野で公知である他の動物モデル、例えば急性疼痛のモデルであるホットプレート試験は、有痛または侵害性刺激が存在するときに有効である化合物の鎮痛特性を確認するのに有用である。片頭痛の進行は癲癇の進行に似ていると考えられ（エピソード現象が癲癇事象の開始の根底にあるので）、従って、癲癇の動物モデルは片頭痛治療活性の効力を確認する際に有用でありうると考えられる。
【０４５８】
下記の試験を用いて式(I)のGABAB受容体リガンドの鎮痛活性を評価することができる。試験化合物をマウスに経口投与する。同一の実験条件下で、参照物質としてモルヒネを64mg/kgでマウスに投与する。同一の実験条件下で、対照物質としてビヒクルをマウスに投与する。盲検で試験化合物、モルヒネ、またはビヒクルをマウスに投与する。試験化合物、モルヒネ、またはビヒクルを投与してから60分後に、54℃に維持してプレキシガラス製シリンダーで囲んだ金属製ホットプレート上にマウスを載せる。マウスが足をなめるのに要した時間が鎮痛活性の指数である。有効な鎮痛薬は潜伏期、つまり足をなめるまでの時間量を増加する。最初に足をなめるまでの潜伏期を、マウスへの組織損傷を防ぐために、最長時間30秒まで測定する。
【０４５９】
反射亢進および屈筋反射試験
慢性脊髄横断ラットでの反射亢進、疼痛、および筋緊張の評価は、体重270〜530gのアルビノHoltzman系雄ラットを用いて実施する。ラットを個々にケージに収容し、実験全体を通して餌と水に常時接近できるようにする。動物を麻酔する。ラットを定位固定フレームに入れて、麻酔を維持する。傍脊椎筋を引っ込めるように切開を行い、また、椎弓切除をT6〜T9の間で行う。脊髄の1〜2mm部分を吸引により取り除き、発泡ゲルで置き換えて出血を抑え、その後切開部を層状に閉じる。
【０４６０】
切除後、ラット体温を維持するために、周囲温度を室内ヒーターで約27℃に上げた部屋にラットを入れる。手術の翌朝、脊髄切断したラットの後躯を浴に入れ、ラットの膀胱に圧を加えることにより手作業で尿を出させる。実験は手術後21〜28日の間に行う。手術後の最初の2週間、0.25mLの抗生物質をラットに投与して膀胱の感染を防ぐ。褥瘡性病変の徴候を示す皮膚の部分には局所抗生物質を塗布する。ほぼ2週間以内に、全動物は膀胱制御機能を取り戻し、その後は抗生物質による治療を施さない。反射亢進および屈筋反射の評価は、各動物がそれ自身の対照となるように、試験化合物による治療の前と後に行う。
【０４６１】
反射亢進の初期評価は、無害な刺激、例えば金属プローブで誘発される反射亢進応答を評価することによって行う。金属プローブを4箇所の特定部位で下腹部に押し付ける。4回の試験のそれぞれについて、0（4回全ての試験に応答なし）から4（4回全ての試験で最大の強直性間代性反応を誘発する）までの範囲の尺度を用いて応答を評価する。治療前後の全てのスコアを、反射亢進、疼痛、または筋緊張のパーセントを示すように換算する。適当な統計学的方法を用いてデータを解析する。
【０４６２】
薬物治療前の反射亢進を測定した後、試験化合物をラットに投与する。
【０４６３】
高閾値求心性神経を活性化する刺激により誘発される、多シナプス屈筋反射応答は、同側性ハムストリングからのEMG活性として記録する。超最大の電気ショックを後足に与え、記録用電極を大腿二頭筋の半腱様筋に配置する。5セットの刺激を各時点で加える。安定したベースライン応答が達成されたら、30分毎に、試験化合物を用いた期間と用いない期間の屈筋反射を記録する。ゼロ時点でのデータは治療前の対照値を表す。応答は、脊髄切断ラットにおいて、治療前と、試験化合物、バクロフェン(10mg/kg皮下)、またはビヒクル（水、12ml/kg経口）を投与してからそれぞれ30、60、90、および120分後に、屈筋反射応答を観察することにより測定する。効力が示されるのは、試験化合物がポジティブ対照のバクロフェンと同様の効力で、全時点において慢性脊髄切断ラットの屈筋反射応答の強さを低下することが示されるときである。
【０４６４】
皮膚過敏性試験
三叉神経血管系の侵害受容活性化に与える試験化合物の影響は、「Goadsby et al., Brain 2002, 125, 1392-1401」に記載の片頭痛モデルを用いて測定する。試験化合物を含む医薬組成物をネコに投与する。ポジティブおよびネガティブ対照として役立つように、ビヒクル対照をネコに投与する。ビヒクルを投与したネコの三叉神経血管活性化と比較して、三叉神経血管活性化を抑制する化合物は効力を示す。
【０４６５】
あくび
あくびはドーパミン作動性神経伝達の活性化と結びついた行動である。あくびは片頭痛発作中に大部分の患者に現れる行動症候群の一部である。ラットにおけるキンピロール誘発性あくびの遮断は、片頭痛症状の潜在的な拮抗作用を研究するための動物モデルとして利用されている。
【０４６６】
雄性Sprague Dawleyラットを、試験前の12日間と試験当日に、新しい環境に順化させる。ラットを標準サイズのスチール製ケージに、ケージあたり4匹ずつ入れて、12時間の明暗サイクルで飼育する。試験化合物またはビヒクルを投与し、その15分後に、ビヒクル中のドーパミンD2作動薬（キンピロール）、またはビヒクルだけを動物に投与する。動物を次いで6インチ×6インチのプレキシガラス製観察ケージに個々に入れて、以後の30分間にわたりあくびの回数を数える。適切な統計学的方法によりデータを解析する。
【０４６７】
ドーパミンD2作動薬であるキンピロールは30分につき平均13〜15回のあくびを引き起こすが、ビヒクルで処置した動物では典型的にはあくび行動がまったく観察されない。キンピロール誘発性あくびを抑制する化合物は片頭痛の治療に有効でありうる。
【０４６８】
硬膜でのタンパク質漏出の動物モデル
下記の動物モデルを用いて、タンパク質漏出（片頭痛のニューロン作用機序の例示の機能アッセイ）を抑制する式(I)のGABAB受容体リガンドの能力を測定することができる。
【０４６９】
ラットまたはモルモットを麻酔し、ラットについては−3.4mmに、モルモットについては−4.0mmに切開バーのセットを備えた定位固定フレームに入れる。
【０４７０】
正中線矢状頭皮切開後、ドリルで頭骨に2対の両側性穴をあける（ラットでは後方に6mm、側方に2.0および4.0mm；モルモットでは後方に4mm、側方に3.2および5.2mm、全ての座標はブレグマ(bregma)を基準とする）。ステンレススチール刺激電極（先端部を除いて絶縁したもの）の対を、両半球の穴を通して硬膜から9mm（ラット）または10.5mm（モルモット）の深さにまで下げる。
【０４７１】
大腿静脈を露出させ、1用量の試験化合物を投与する。約7分後、蛍光色素（例えば、Evans Blue）を投与する。蛍光色素は血中のタンパク質と複合体を形成し、タンパク質漏出のマーカーとして機能する。試験化合物を注入してから10分後、左側の三叉神経節をポテンシオスタット/ガルバノスタットにより1.0mA（5Hz、4msec持続）の電流強度で3分間刺激する。刺激の15分後、動物を犠牲にして、20mLの生理食塩水で放血する。頭骨の頂部を除去し、硬膜の回収を容易にする。硬膜サンプルを両半球から取り出し、水ですすぎ、顕微鏡スライドの上に平らに広げる。乾いたら、70％グリセロール／水溶液を用いて組織にカバーガラスをかぶせる。モノクロメーターと分光光度計を備えた蛍光顕微鏡を用いて、各サンプル中の蛍光色素の量を測定する。
【０４７２】
三叉神経節の電気刺激により誘導された漏出は同側性の効果である（すなわち、三叉神経節が刺激される硬膜の側にのみ起こる）。これにより、硬膜の他方の（刺激されていない）半分を対照として用いることが可能となる。刺激した側からの硬膜での漏出量と、刺激しなかった側での漏出量との比を計算する。生理食塩水のみを投与した対照動物は、例えば、ラットでは約2.0、モルモットでは約1.8の比をもたらす。対照的に、刺激した側からの硬膜における漏出を効果的に阻止する化合物は約1.0の比をもたらす。試験化合物について用量応答曲線を作成して、漏出を50％（ID50）または100％（ID100）阻害する用量を決定することができる。
【０４７３】
扁桃核キンドリングモデル
片頭痛、情動障害およびてんかんの間には、ある関係が報じられている。3つの疾患は区別可能であるが、これらは全て薬理学において部分的にオーバーラップする神経系の発作性調節障害である。複雑部分発作のキンドリングモデルは、辺縁構造体（例えば、扁桃の基底外側核）の初期無痙攣電気刺激の繰り返しにより誘発される脳波(EEG)の発作性パターンと組み合わさった発作の漸進的発達に基づくものである。ひとたび確立されると、その現象は何ヶ月も持続する。動物における扁桃核キンドリング発作はヒトでの複雑部分発作と多くの特徴を共有するので、それは複雑部分発作の有用な動物モデルである。扁桃核キンドリングモデルを用いることの利点は、部分発作および全般性発作の行動パラメーターとEEGパラメーターの両方を測定できることである。さらに、扁桃核キンドリングモデルは、症候エピソードの数に関係する様式で経時的に重症度が増していく片頭痛、情動障害、およびてんかんのような疾患を研究するのに適すると報告されている。
【０４７４】
11〜12週齢（体重180〜200gm）のラットを入手する。温度（23℃）と湿度（約50％RH）を制御したプラスチック製ケージにラットを別々に入れて、12時間の明暗サイクルにて飼育する。ラットには標準食餌と水道水を自由に与える。
【０４７５】
刺激用および記録用の電極を埋め込むため、ラットを麻酔し、右の基底外側の扁桃に1個の双極電極を定位的に埋め込む。電極埋め込みの座標はAP-2.2mm、L-4.8mm、V-8.5mmである。全ての座標はブレグマから測定する。頭蓋ねじは参照電極として機能する。電極アセンブリを歯科用アクリルセメントで頭蓋に固定する。2週間の術後期間の後、一定の電流刺激（500μA、1ms、単相の矩形波パルス、1秒につき50/sec）を扁桃に1/日の間隔で、ステージ5の発作が10回誘発されるまで送る。刺激領域の電気感受率（後発射誘導の閾値）を実験の第1日目（初期の後発射閾値）とキンドリング獲得後（10回目のステージ5の発作後少なくとも4日の間隔をとる）に上昇階段法を用いて記録する。初期電流強度を1μAとして、少なくとも3秒間の後発射が誘発されるまで、1分間隔で先の電流の約20％のステップで電流強度を増加する。後発射閾値だけでなく、キンドリング発作の下記のパラメーターを、後発射閾値電流で刺激した後の完全キンドリングラットにおいて測定する：発作の重症度を次のように分類する：1- 不動、目を閉じる、鼻毛がぴくぴく動く、鼻呼吸、間代性顔面痙攣；2- さらに重症の間代性顔面痙攣と関連した点頭；3- 1本の前足の間代性痙攣；4- 後足で立つ、しばしば両側前足の間代性痙攣を伴う；および5- バランスを失って後足で立ち、全般性間代発作を伴って倒れる。発作持続時間1は、辺縁系発作（ステージ1〜2）および／または運動発作（ステージ3〜5）の持続時間である。発作持続時間2は、辺縁系および/または運動発作の時間と、さらに不動の隣接時間を含む。後発射持続時間1(ADD 1)は、少なくとも1/secの頻度で刺激部位から記録されたEEGスパイクの時間である。後発射持続時間2(ADD 2)は、EEGに存在するスパイクの合計時間であり、より低い周波数と振幅をもつADD 1の後に続くものを含む。
【０４７６】
用意した動物に試験化合物を投与する。各試験化合物の実験の2〜3日前に対照実験を行う。対照の測定のため、各試験化合物実験の前処理時間内にラットにビヒクル（例えば、生理食塩水）を投与する。全ての試験化合物の実験では、蓄積または耐性による薬物効力の変化を避けるため、連続投与の間に少なくとも4日の間隔をおく。適当な統計学的方法を用いてデータを解析する。
【０４７７】
抗痙攣パラメーターの記録だけでなく、治療指数を見積もるためにキンドリングラットを有害な副作用について観察してもよい。試験にはオープンフィールド観察、ロータロッド試験、および体温が含まれる。有害な副作用の評価に用いる試験は、2つの異なる時間（試験化合物またはビヒクルの適用直前、および適用の13分後）に、対照および試験化合物実験で同じやり方で行う。
【０４７８】
ロータロッド試験は直径6cmのロッド（円柱）を用いて回転速度8rpmで実施する。神経学的欠損は、動物が回転するロッド上に少なくとも1分間その平衡状態を保つことができないことにより示される。ロータロッド評価に先だって、ロッド上でバランスをとれるようにラットを訓練する。試験化合物またはビヒクルで処置した後、ロッド上で平衡状態を順次1分ずつ3回維持できないラットを神経学的欠損があるとみなす。
【０４７９】
これらの神経学的欠損の量的評価だけでなく、試験化合物の投与後の行動の変化をケージ内で、および、直径90〜100cmのオープンフィールドに動物を置いた後に注意深く観察する。筋緊張は腹部の触診で推察して評価する。試験化合物の投与後の行動欠損の程度を、評点システムにより決定する。動物をケージから出して、オープンフィールドに置いて約1分間観察し、運動失調、後足外転、直立困難、平らな体位、回転、ストラウブ挙尾反応、立毛、自発運動低下および自発運動亢進について個別に評価する（腹筋の緊張を観察期間の終わりに触診で評価する）。運動失調を除く他の全てのパラメーターを0から3までの次の尺度で評価する：0- 存在しない；1- はっきりしない；2- 存在する；3- 非常に強い。運動失調については、1- 後足に軽い運動失調（後足のふらつき）；2- 後足の引きずりが見られる、より顕著な運動失調；3- 運動失調のさらなる進行と後足のより顕著な引きずり；4- 著しい運動失調で、動物は前進移動中にバランスを失う；5- 極めて著しい運動失調で、前進移動中にたびたびバランスを失う；6- 立ち直り反射は永久消失である、しかし動物はまだ前方に動こうとする。直腸の温度を測定する。試験化合物を投与する前に動物の体重を1日1回記録する。適当な統計学的方法によりデータを解析する。試験化合物が後発射誘導の電気閾値を上げること、発作の重症度を軽減すること、発作持続時間を短縮すること、および、全体的な後発射持続時間を短縮することをできれば、その試験化合物は片頭痛の治療に有効であることが示される。
【０４８０】
（実施例９９）
GABAB受容体リガンドの不安を治療する治療効力を評価するための動物モデル
「Pellow and File, Pharmacol Biochem Behav 1986, 24, 524-529」に記載の試験化合物の不安に対する効果を評価する方法、すなわち、高架式十字路迷路試験を用いた。十字路迷路は2つのオープンアーム（50×10cm2）と2つのクローズドアーム（50×10×40cm3）から構成される。アームは中央プラットフォーム（10×10cm2）から伸長して50cmの高さにある。各マウスをクローズドアームに面する迷路の中心に置いて5分間迷路を探すに任せる。オープンアームで過ごした時間とクローズドアームで過ごした時間をモニターし、オープンアームで過ごした時間の％を決定する。オープンアームで過ごした時間の増加は試験条件に対する抗不安効果を示す。活性ケージでの測定のような自発的歩行運動活性を測定する試験を用いて試験化合物が歩行運動活性にも影響を与えるかどうかを確認することができる。抗不安効果を示している化合物は歩行運動活性を減少しないことが望ましい。
【０４８１】
（実施例１００）
うつ病の動物モデル
ラットの強制水泳試験
実験の前に、体重230〜270gの雄性Wisterラットを、少なくとも1週間、コロニー部屋に環境順応させ、少なくとも4日は毎日手で触れ、2日にわたり生理食塩水注射に慣れさせる。
【０４８２】
2つのガラス製シリンダー（直径20cm×高さ40cm）を黒い不透明な区画で区切り、30cmの深さまで約24℃の水を充填する。この深さではラットはシリンダーの底に立つことができない。水のレベルは頂端から10cmである。水を取り替えた後、それぞれの動物を水タンクに入れる。実験期間は２つの試行からなる。順化試行の間、ラットをシリンダー中に15分間静かに置く。試行後、ペーパータオルを用いてラットを乾かし10〜15分間、暖かいケージに入れ、その後、飼育ケージに戻す。24時間後に試験試行のために動物を再びシリンダー中に入れ、5分間の試験を行う。その後の定量的行動分析のために、試験をビデオ録画する。以下のカテゴリーのそれぞれに対して、頻度および／または合計持続時間を計算する：すなわち、受動的/不動的行動（動物が、水没を防止し頭／鼻を水面上に保つために必要な足および尾の不定期な交互運動を除き、四肢のいずれも動かさずに水中にいる場合、浮遊のスコアを付ける）；能動的/活動的行動（すべての四肢での厳密な動作を特徴とする水泳；律動的な同時の蹴りによる浮遊、および漂流に速度と方向性を付与するために不定期に壁面を押して離れる動作を特徴とする犬かき）、これには脱出しようとする行動（すべての四肢を激しく動かし、２つの前足が水面を割ってシリンダーの壁面に向けられることを特徴とする登る動作）も含まれる；ラットの頭部がその後足よりも低い位置にあり、シリンダーの底部に向かう動作を特徴とするダイビング、ならびに自分の体に向けられた動作（頭を横に振る動作、鼻および目から水を落とすための勢いよく頭を横に振る動作；鼻から水を拭い取ることや擦り取る動作）。さらに、各試験試行の最後に、糞便の食物塊をカウントする。試験化合物、対照、またはポジティブ対照（例えばイミプラミン）を試験前に投与する。
【０４８３】
マウスの尾部繋留試験
マウスを標準実験ケージで飼育し、環境順応させる。マウスをその飼育ケージ内の飼育室から試験領域に移し、試験の少なくとも１時間前に新しい環境に順応させる。尾部繋留により不動を誘発する。マウスを紙製粘着テープでテーブルの65cm上方に個々に吊るす。テープは尾部の端から約1cmに配置する。動物を6分間吊り下げ、不動の持続時間を記録する。マウスが逆らわずに吊り下げられて、完全に静止している場合にのみ不動と見なす。これらの実験から得たマウスを１週間後に歩行運動活性研究に用いる。試験化合物、対照、またはポジティブ対照（例えばイミプラミン）を投与した後に試験を行う。
【０４８４】
歩行運動活性
マウスの自発歩行運動活性を光抵抗器アクトメーター（円形ケージ、直径25cm、高さ15cm、光源2基、光抵抗器2基）を用いて測定し、ここで動物は試験化合物の注射の1時間後に個々に配置する。実験期間中の最初の30分間における光ビームの横断数を測定する。最初の測定は、動物をアクトメーター内に配置した6分後に行う。
【０４８５】
ラットの自発歩行運動活性を光抵抗器アクトメーター（40cm×40cm×25cm、光源2基、光抵抗器2基）を用いて測定し、ここで動物は試験化合物の投与後に配置する。実験期間中の最初の30分における光線の横断数を測定する。最初の測定は、動物をアクトメーター内に配置した5分後に行う。
【０４８６】
（実施例１０１）
神経障害痛の動物モデル
炎症性疼痛−ホルマリン試験
「Dubuisson and Dennis、Pain 1977, 4, 161-174」に記載の手順に従ってホルマリン評価試験を実施した。50μLの5％ホルマリン溶液を右後足の背側に皮下注射し、それらのラットを次いで透明な観察ケージ中に個々に入れる。ラットを連続60分の期間、またはホルマリン試験のフェーズI（ホルマリン注射後0〜10分）およびフェーズII（ホルマリン注射後30〜50分）に対応する期間、観察する。注射した足のたじろぐ行動の数を、各動物を5分間隔で60秒間観察するサンプリング技法を用いて記録する。試験化合物を投与して30分または他の適当な間隔の後に、ホルマリンを注射する。
【０４８７】
炎症性疼痛−カラギーナン誘起性の急性温熱性痛覚過敏および浮腫
足の浮腫および急性温熱性痛覚過敏を、ラットの右後足の足底面に100μLの1％λ-カラギーナン生理食塩水溶液を注射することにより誘起する。温熱性痛覚過敏を、カラギーナン注射の2時間後に、足の温熱刺激器を使用して測定する。ラットを、30℃に維持したガラス表面上に立てたプラスチック製の小区画内に置き、焦点を合わせた映写用電球から放出される放射熱の形態の温熱刺激を、各後足の底面に適用する。刺激電流を約4.5Ampに維持し、曝露の最大時間は組織損傷の可能性を制限するために約20秒に設定する。後足を温熱刺激から素早く引っ込めるまでの経過時間を光ダイオード行動センサーを使用して自動的に記録する。各ラットの右および左足を、約5分間隔にて3回の連続試行で試験する。カラギーナン誘起性の温熱性痛覚過敏の足離脱潜伏時間（PWLthermal)を、2つの最短潜伏時間の平均として計算する。試験化合物を投与して30分後に、温熱性痛覚過敏を評価する。
【０４８８】
足浮腫の容積を、カラギーナン注射の2時間後に、足容積測定装置に足を足首の生え際（約1.5cm）まで沈めることによる排水量を用いて測定する。前記排水量をトランスデューサーにより測定して記録する。試験化合物を、カラギーナン注射から適当な時間、例えば、30分または90分後に投与する。
【０４８９】
内臓痛
試験化合物の投与後30分に、マウスに0.6％酢酸を含む無菌水を注射する（10mL/kg 腹腔内）。次いでマウスを、卓上プレキシガラス製観察筒（高さ60cm×直径40cm）内に置いて、収縮／身もだえ(穏和な収縮および伸長の波であって、尾部を腹壁沿いに伝わり、胴体の僅かな捻転を伴い、次いで後足が両側に伸展する)の回数を、酢酸注射後の5〜20分間に記録し、15分間の連続観察を行う。
【０４９０】
神経障害痛−坐骨神経の慢性狭窄損傷
「Bennett and Xie, Pain 1988, 33, 87-107」の方法による、坐骨神経が誘発する神経障害痛の慢性狭窄損傷のモデルを使用する。右の総坐骨神経を中-大腿レベルで単離し、1mm間隔で離れた4つのクロミックガット縫合糸（4-0）結びにより緩やかに結紮する。対照ラットを同一の手順で処置するが、坐骨神経の狭窄は行わない。全ての動物に少なくとも2週間そして5週間以下の回復期間を設けた後、機械的異痛症の試験を行う。異痛症のPWT（後足引っ込め反射閾値）を、脊髄神経結紮動物の項で記載したのと同様の手順で、前記動物において評価する。PWT＜5.0gのラットのみを異痛症とみなし、試験化合物の鎮痛剤活性の評価に利用する。試験化合物を投与した後、30分、または他の適当な時間に機械的異痛症の評価を行う。
【０４９１】
神経障害痛−ビンクリスチン誘起性の機械的異痛症
化学治療により誘起される神経障害痛のモデルを、ビンクリスチンの連続静脈内注入により作製する。麻酔したマウスに外科的手順を施して、頸静脈にカテーテルを挿管しかつビンクリスチンを充填したポンプを皮下移植する。14日間のビンクリスチンを静脈内注入（30μg/kg/日）すると、その動物に全身性の神経障害痛をもたらす。対照動物に同一の外科的手順を施し、生理食塩水を注入する。左足のPWTを、脊髄神経結紮モデルの項で記載した移植後14日の動物で評価する。試験化合物を投与して30分または他の適当な時間の後に、治療前PWT＜5.0gのラットの機械的異痛症について試験を行う。
【０４９２】
手術後の疼痛
手術後の疼痛のモデルをラットにおいて、「Brennan et al., Pain 1996, 64, 493-501」に記載されたように作製する。左後足の足底面を、殺菌したプラスチック製掛け布の穴を通して露出させ、皮膚と筋膜を貫いて縦に1cm切開する（踵の近位端から0.5cmに切り込み、爪先方向に進める）。足底筋を持ち上げて縦に切開し、筋基点および付着点を無傷で残す。穏やかな圧迫により止血をした後、皮膚を5-0ナイロンを用いて2つのマットレス縫合と並置する。動物を次いで、手術後の2時間回復させ、その時点で、機械的異痛症および温熱性痛覚過敏を評価する。
【０４９３】
試験化合物の機械的異痛症に対する効果を投薬後30分に評価し、PWT（後足引っ込め反射閾値）を傷害および無傷害の両方のこれらの動物に対して、脊髄神経結紮モデルの項に記載のように、von Freyフィラメントを組織的に切開部の内側に向けて突いて試験する。別の実験においては、試験化合物の温熱性痛覚過敏に対する効果を試験化合物の投薬後30分に評価し、PWLthermalをカラギーナン誘起性の温熱性痛覚過敏モデルの項に記載のように、温熱刺激を足底面の切開部の中央に適用して測定する。
【０４９４】
（実施例１０２）
胃食道逆流疾患の動物モデル
「Stakeberg and Lehmann, Neurogastroenterol. Mot. 1999, 11, 125-132」に記載の方法を用いて、本開示が提供するγ-アミノ酪酸誘導体の、一過性下部食道括約筋弛緩（TLESR）に関連する胃食道逆流疾患（GERD）を軽減してそれによりGERDを治療する効力を評価することができる。
【０４９５】
成熟ラブラドール・リトリーバー（イヌ）に食道瘻造設術を施した。回復後、前記動物に、水を潅流したマルチルーメンのDentsleeveアセンブリを挿管し、食道、下部食道括約筋および胃の圧力を記録した。アンチモンpHカテーテルを前記圧力計アセンブリに隣接して設置し、逆流事象を測定する。空気を潅流した薄いカテーテルを下咽頭に逆行して設置して嚥下を測定する。蠕動波後の咽頭収縮だけが分析に含まれる。TLESRを酸性栄養スープの注入により刺激し、次いで空気を吹送する。データを各イヌの対照実験の平均と関係付けて、毎4番目の実験を対照に割り当てる。試験化合物は前記アセンブリーを介して、適当な用量と間隔でスープの注入前に胃内に投与する。
【０４９６】
（実施例１０３）
過敏性膀胱の動物モデル
麻酔ラットにおける体積誘導された律動性膀胱排尿収縮に与える試験化合物の効果
体重225〜275gの雌性SpragueDawleyラットを用いる。実験期間を除いて、動物を食餌と水に自由に接触できるようにして12時間の明暗交互サイクルで22〜24℃にて少なくとも1週間飼育する。律動性膀胱排尿収縮の活性を「Dray, J. Pharmacol. Methods 13:157, 1985」が記載し、「Guarneri, Pharmacol. Res. 27: 173, 1993」がいくらか改変を加えた方法によって評価する。概略を述べると、ラットを1.25g/kg（5ml/kg）ウレタンの皮下注射により麻酔し、その後、尿道経由で生理食塩水で満たしたPE50ポリエチレンチューブを用いて尿膀胱にカテーテルを挿入する。次いで、外部尿道オリフィス周りを結紮糸で縛ってカテーテルを固定し、そして通常の圧力変換器に接続する。膀胱内圧力を連続的にチャート記録計に表示する。次いで、記録カテーテル経由で温生理食塩水（37℃）の体積を増加させることによって、反射膀胱排尿収縮が起こるまで膀胱を満たす。15分後、本発明による試験化合物の溶液を静脈内（i.v.）経路により頸静脈中に投与する。
【０４９７】
膀胱静止状態の持続期間（すなわち、収縮が起こらない持続時間）を60分にわたって測定することにより、生理活性を個々の動物（1用量当たり6〜10ラットを用いて）において評価する。膀胱収縮を10分間阻止する有効用量を線形回帰分析により評価し、膀胱排尿収縮を抑制する試験化合物の効力を比較する。試験化合物の効力を公知の排尿収縮インヒビター、例えば、ポジティブ対照として使用するモルヒネと、本アッセイで比較する。
【０４９８】
最後に、本明細書に開示した実施形態を実行する代わりの方法が存在することに注意しなければならない。従って、本発明の実施形態は説明であって制限でないと考えるべきであり、そして本請求項は本明細書に記載した詳細に限定されるものでなく、その範囲とその等価物内で改変することができる。
【国際調査報告】
2012524065.tif 000039
2012524065.tif 000040
2012524065.tif 000041