(57)【要約】  本発明は、キナーゼ阻害剤、具体的には、ＰＩＫキナーゼ阻害剤、より具体的には、ｍＴＯＲ阻害剤であり、したがって、キナーゼの阻害、具体的には、ＰＩＫキナーゼ阻害剤、より具体的には、ｍＴＯＲによって治療可能な癌等の疾患の治療に有用である、化合物を提供する。また、そのような化合物を含有する薬学的組成物およびそのような化合物を調製するためのプロセスも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2012518037.tif 000044
式中、
Ｚ１は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｘは、−ＮＲ６−または−Ｏ−であり、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり、各環は、水素、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、アミノ、ウレイド、チオウレイド、一置換、または二置換アミノから独立して選択される、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換され、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化２】
2012518037.tif 000045
であり、ここで、ＹおよびＺは、独立して、−Ｎ＝もしくは−Ｃ＝であるか、または
（ｉｉ）５員または６員のヘテロシクリル環であり、
（ｉ）および（ｉｉ）の各環は、ＲｄおよびＲｅで置換され、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノであり、Ｒ３およびＲ４の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノから独立して選択される、Ｒｆ、Ｒｇ、またはＲｈで任意に置換され、ならびに、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるが、但し、
（ｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２が、ピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、または１−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、ならびにＲ３が水素であり、ならびにＲ１が、４位においてエチルまたは−ＣＯＲ（Ｒは、メチルアミノ、メトキシ、メチル、またはアミノである。）で置換されたフェニル、３，４，５−トリメチルオキシフェニル、または３，５−ジメトキシフェニルである時、Ｒ４は、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）２、または−ＣＯＮ（ｉ−Ｂｕ）２ではなく、
（ｉｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２が、６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル、５−メチル−６−［４−ジエチルアミノブチルアミノ］−ピリミジン−４−イル、または６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ４が水素である時、Ｒ１は、６−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ）フェニルではなく、ならびに
（ｉｉｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２がテトラヒドロピラン−２−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ４が水素である時、Ｒ１は、ピペリジン−４−イル、または１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルではなく、ならびに、
（ｉｖ）前記化合物は、１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピロリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンではないことを条件とする、
化合物、または、その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚ１が−Ｎであり、ならびにＸが−ＮＲ６−である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚ１が−Ｎであり、ならびにＸが−ＮＨ−である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｚ１が−Ｎ−であり、ならびにＸが−Ｏ−である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃを置換されたヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃを置換されたピラゾリルである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃを置換されたフェニルであって、ここで、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素またはヒドロキシであり、ならびにＲｃは、水素、シアノ、アシル、ウレイド、チオウレイド、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、カルボキシ、ハロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキル、または一置換アミノ（−ＮＲＲ’、ここで、Ｒは水素であり、ならびにＲ’は水素アシルまたはスルホニルである。）であり、ならびにＲ３、Ｒ４、およびＲ５が、水素である、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、３，５−ジヒドロキシフェニル、３−（−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３）フェニル、３−（−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、３−（３−ヒドロキシフェニル−ＮＨＣＯＮＨ−）フェニル、３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、３−（３−メトキシフェニル−ＮＨＣＯＮＨ−）フェニル、３−（４−メトキシカルボニルフェニル−ＮＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ＣＯＮＨ２フェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノフェニル、４−（４−メチルフェニルスルホニル）アミノフェニル、３−ＳＯ２ＮＨ２フェニル、フェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル、４−エチルカルボニルアミノフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−ヒドロキシ−４−アセチルフェニル、４−［４−メトキシフェニルＮＨＣＳＮＨ−］フェニル、４−［３−メトキシフェニルＮＨＣＳＮＨ−］フェニル、２，６−ジクロロフェニルスルホニル−アミノフェニル、４−［エチルＮＨＣＳＮＨ−］フェニル、３−［３，５−ジクロロフェニル−ＮＨＣＳＮＨ−］フェニル、４−［２−トリフルオロメチルフェニル−スルホニルアミノ］］フェニル、４−［−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３］−フェニル、４−［−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３］フェニル、４−［−ＮＨＣＯＮＨピリジン−４−イル］フェニル、４−メチルカルボニル−アミノフェニル、４−シクロプロピルカルボニルアミノ−フェニル、３−Ｆ−４−ヒドロキシフェニル、４−（エチルアミノ−カルボニル）フェニル、４−（ピリジン−４−イルアミノカルボニル）−フェニル、３−メチルカルボニルアミノ−フェニル、４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルカルボニルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（３−ジメチルアミノ−フェニル−カルボニルアミノ）フェニル、４−（シクロペンチルカルボニルアミノ）−フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）−フェニル、４−（２．１．３−ベンゾチアジアゾル−４−イルカルボニルアミノ）フェニル、４−（２−イソプロピルアミノカルボニル）−フェニル、４−（３，５−ジＣｌフェニルＮＨＣＳＮＨ−）フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルボニル−アミノ）フェニル、４−（シクロヘキシルカルボニル−アミノ）フェニル、４−（３−ＣＦ３フェニルカルボニル−アミノ）フェニル、４−（４−ＯＣＦ３フェニルカルボニル−アミノ）フェニル、または４−（４−フルオロフェニルスルホニル−アミノ）フェニルである、
請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換されたヘテロアリールであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素であり、ならびにＲｃは、水素、シアノ、アシル、ウレイド、チオウレイド、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、カルボキシ、ハロ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、または一置換アミノ（−ＮＲＲ’、ここで、ならびにＲは水素であり、Ｒ’は水素アシル、またはスルホニルである）であり、ならびにＲ３、Ｒ４、およびＲ５が、水素である、
請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換されたヘテロアリールであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素であり、ならびにＲｃは、水素、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、アミノカルボニル、アルキル、またはハロアルキルであり、ならびにＲ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素である、
請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
【化３】
2012518037.tif 000046
であり、ここで、ＹおよびＺは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ＝であり、かつＲｄで置換され、Ｒｄは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、ならびにＲｅは、水素である、
請求項１〜１１のいずれかの化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化４】
2012518037.tif 000047
であり、ここで、Ｚは、−Ｎ＝であり、かつＲｄで置換され、Ｒｄは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、ならびにＲｅは、水素である、
請求項１〜１１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化５】
2012518037.tif 000048
であり、ここで、ＹおよびＺは、−Ｎ＝であり、かつＲｄで置換され、Ｒｄは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、ならびにＲｅは、水素である、
請求項１〜１１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化６】
2012518037.tif 000049
であり、ここで、ＹおよびＺは、−Ｎ＝であり、かつＲｄで置換され、Ｒｄは、一置換アミノであり、かつ前記トリアジン−２−イル環の４位にあり、ならびにＲｅは、水素である、
請求項１〜１１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルである、
請求項１〜１１の化合物。
【請求項１７】
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１，３−ベンゼンジオール、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル尿素、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−エチル尿素、
（（４−（２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリル、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）尿素、
メチル  ３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−５−ヒドロキシベンゾエート、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−フェノール、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−インドール−６−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素、
メチル  ４−（（（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）アミノ）ベンゾエート、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
Ｎ〜５〜−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，５−ピリジンジアミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−インドール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）安息香酸、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−ブロモ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−ブロモ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジメチルＮ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−フェノール、
メチル  １−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−メチル−フェノール、
（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，６−ピリジン−ジアミン、
６−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−ベンゼンスルホンアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−６−イル）メタノール、
メチル  ４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−プロパンアミド、
３−（（１−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール；
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−チオフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（（３ＲＳ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−３−ピリジノール、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−３−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ピリジノール、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−オル、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
エチル  ５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
メチル  ３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンゾエート、
４−（２−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン；
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン、
メチル  １−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート；
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
メチル  １−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
３−（（１−（６−ピリミジン−５−イルアミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
１−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（６−ピリミジン−２−イルアミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
１−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ）フェノール、
４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジクロロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）チオ尿素、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）チオ尿素、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリル、
Ｎ−３−イソオキサゾリル−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
（（４−（２−（３−イソオキサゾリルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリル、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルチオ尿素、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）チオ尿素、および
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（４−（（１−（４−（（シアノメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル尿素、
１−（４−（（１−（４−（（シアノメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−エチル尿素、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−ピリジニル）尿素、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
Ｎ−（４−（（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
（５−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−メトキシフェニル）メタノールおよび（５−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）メタノールの混合物、
Ｎ−メチル−４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ベンズアミドおよびＮ−メチル−４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ベンズアミドの混合物、
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ベンズアミドおよび２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ベンズアミドの混合物、
Ｎ−（４−（（１−（４−（（シアノメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
（（４−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリルおよび（（４−（６−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリルの混合物、
Ｎ−（４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）アセトアミドおよびＮ−（４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）フェニル）アセトアミドの混合物、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オルおよび−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−オルの混合物、
（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリルおよび（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリルの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
（２−メトキシ−５−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）メタノールおよび（２−メトキシ−５−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）フェニル）メタノールの混合物、
Ｎ〜５〜−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，５−ピリミジンジアミン、
（（４−（５，６−ジメチル２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリル、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
５，６−ジメチル−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
（５−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）メタノールの混合物、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル、
２−（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）エタノール、
５，６−ジフルオロ１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび６−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェノール、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、
１−（４−（ベンジルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン、
１−（４−メチル−６−（（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルベンズアミド、
１−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
１−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
１−（４−メチル−６−（（１−メチルエチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，４−ベンゼンジアミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
１−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−２−ピリミジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−メチル−６−（２−ピリミジニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−４−ピリミジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（（１−（４−（（シアノメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）チオ尿素、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−２−ピラジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−４−ピリダジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ピロリジノン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピリダジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ピロリジノン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピロリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（ジメチルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
エチル  ５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミン、ならびに
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、または
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
療法における使用のための、請求項１〜１７のいずれかの化合物。
【請求項２０】
癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれかの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２００９年２月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／１５３，５８０号の利益を主張し、その開示は、参照することによりその全体として本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、キナーゼ阻害剤、具体的には、ＰＩＫキナーゼ阻害剤、より具体的には、ｍＴＯＲ阻害剤であり、したがって、キナーゼの阻害、具体的には、ＰＩＫキナーゼ阻害剤、より具体的には、ｍＴＯＲによって治療可能な癌等の疾患の治療に有用である、化合物を提供する。また、そのような化合物を含有する薬学的組成物およびそのような化合物を調製するためのプロセスも提供する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、約２８９ｋＤａのサイズのセリン／トレオニンキナーゼ、および進化的に保存された真核性ＴＯＲキナーゼの成員である。ｍＴＯＲタンパク質は、そのＰＩ３−キナーゼおよび他のファミリーの成員、例えば、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）、毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）とのＣ−末端相同性（触媒ドメイン）により、タンパク質のＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーの成員である。
【０００４】
ｍＴＯＲキナーゼは、翻訳、細胞周期調節、細胞骨格再構成、アポトーシス、および自食作用を含む、複数の重要な細胞機能を仲介することによって、細胞増殖および生存の中心的調節因子であることが証明されている。ｍＴＯＲは、酵母からヒトに保存される、２つの生化学的かつ機能的に異なる複合体に存在する。ラパマイシン感受性ｍＴＯＲ−ラプター複合体（ｍＴＯＲＣ１）は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの活性、およびリン酸化を介するｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質４ＥＢＰ１の阻害によって翻訳を調節し、これは、最も良く説明されたｍＴＯＲ信号伝達の生理的機能である。ｍＴＯＲＣ１活性は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を通る細胞外信号（増殖因子およびホルモン）によって、ならびにＬＫＢ１およびＡＭＰＫ等の調節因子により養分利用性、細胞内エネルギー、および酸素によって、調節される。ラパマイシンおよびその類似体は、ｍＴＯRとラプターとの間の相互作用を破壊することによって、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ラパマイシン非感受性複合体、ｍＴＯＲＣ２は、ごく最近見出された。ラプターを含む、ｍＴＯＲＣ１とは異なり、ｍＴＯＲＣ２複合体は、リクターおよびｍＳｉｎ１を含む、他のタンパク質を含有する。ｍＴＯＲＣ２は、疎水性Ｓｅｒ４７３部位において、ＡＫＴをリン酸化し、ＡＫＴ活性に必須であると見られる。ｍＴＯＲＣ２の他の基質は、ＰＫＣαおよびＳＧＫ１を含む。ｍＴＯＲＣ２活性がどのように調節されるかは、よく解明されていない。
【０００５】
ｍＴＯＲＣ１経路は、上昇したＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号伝達または腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮまたはＴＳＣ２内の突然変異によって活性化することができ、タンパク質合成を促進することによって、増殖優位性を有する細胞を提供する。ｍＴＯＲＣ１阻害剤ラパマイシンで治療された癌細胞は、増殖阻害、および場合によっては、アポトーシスを示す。３つのラパマイシン類似体、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）は、ガン治療の臨床試験中である。しかしながら、反応速度は、膠芽種および乳癌を罹患する患者の１０％未満の低さから、マントル細胞リンパ腫を罹患する患者の約４０％の高さまで、癌の種類において異なる。近年の研究は、ｍＴＯＲＣ１の下流エフェクタのうちの１つである、ｐ７０Ｓ６Ｋによって仲介された受容体チロシンキナーゼ上でフィードバック阻害を弱化することによって、ラパマイシンが、実際に、腫瘍内に強力なＡＫＴリン酸化を誘発することができることを証明した。例えば、ＲＡＤ００１のフェーズＩ臨床試験では、投薬後に、ｐＡＫＴの増加（初期の値の＋２２．２から６３．１％）が認められた。ｍＴＯＲＣ１阻害によって誘発されたリン酸−ＡＫＴが、癌細胞生存の増加およびさらなる病変の獲得につながる場合、これは、ラパマイシン類似体による増殖阻害の効果に対抗し、変動する反応速度を説明することができるであろう。したがって、ｍＴＯＲの触媒活性を標的とする小分子（ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する）を特定し、発達させることは、ラパマイシンおよびその類似体等のｍＴＯＲＣ１特異性阻害剤によって引き起こされる、ＡＫＴの活性を防止することによって、癌患者を治療するためのより有効な治療につながり得る。無調節なｍＴＯＲ活性は、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等の様々なヒトの癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、多発性硬化症等の他の疾患に関連することが分かっている。生物学的過程および疾患状態におけるｍＴＯＲの重要な役割を考慮して、このタンパク質キナーゼの触媒阻害剤が望ましい。本発明は、キナーゼ阻害剤、具体的には、ＰＩＫキナーゼ阻害剤、より具体的には、ｍＴＯＲ阻害剤を提供し、これは、キナーゼ、具体的には、ＰＩＫキナーゼ、より具体的には、ｍＴＯＲによって仲介された疾患を治療するために有用である。
【発明の概要】
【０００６】
一態様では、式（Ｉ）の化合物を本明細書に提供し、
【０００７】
【化１】
2012518037.tif 000002
式中、
Ｚ１は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｘは、−ＮＲ６−または−Ｏ−であり、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり、各環は、水素、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、アミノ、ウレイド、チオウレイド、一置換アミノ、または二置換アミノから独立して選択される、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換され、
Ｒ２は、
（ｉ）
【０００８】
【化２】
2012518037.tif 000003
であり、式中、ＹおよびＺは、独立して、−Ｎ＝もしくは−Ｃ＝であるか、または
（ｉｉ）５または６員ヘテロシクリル環であり、
（ｉ）および（ｉｉ）の各環は、ＲｄおよびＲｅで置換され、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノであり、Ｒ３およびＲ４の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノから独立して選択される、Ｒｆ、Ｒｇ、またはＲｈで任意に置換され、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、化合物、または、
その薬学的に許容される塩であるが、但し、
（ｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２は、ピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、または１−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が、４位においてエチルまたは−ＣＯＲ（式中、Ｒは、メチルアミノ、メトキシ、メチル、またはアミノである）で置換されたフェニル、３，４，５−トリメチルオキシフェニル、または３，５−ジメトキシフェニルである時、Ｒ４は、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）２、または−ＣＯＮ（ｉ−Ｂｕ）２ではなく、
（ｉｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２が、６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル、５−メチル−６−［４−ジエチルアミノブチルアミノ］−ピリミジン−４−イル、または６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ４が水素である時、Ｒ１は、６−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルボニルアミノ）−フェニルではなく、
（ｉｉｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２がテトラヒドロピラン−２−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ４が水素である時、Ｒ１は、ピペリジン−４−イルまたは１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルではなく、ならびに、
（ｉｖ）化合物は、１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピロリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンではないことを条件とする。
【０００９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ３およびＲ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノから独立して選択される、Ｒｆ、Ｒｇ、またはＲｈで置換され、
Ｒ５が、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるものである。
【００１０】
第２の態様では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩の混合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤、を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１１】
第３の態様では、本発明は、患者において、キナーゼ、具体的には、ＰＩＫキナーゼ、より具体的には、ｍＴＯＲによって仲介される疾患の治療方法を目的とし、その方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩の混合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含有する、薬学的組成物を患者に投与することを含む。一実施形態では、疾患は、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等のヒトの癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、および多発性硬化症等の他の疾患である。
【００１２】
第４の態様では、本発明は、キナーゼ、具体的には、ＰＩＫキナーゼ、より具体的には、ｍＴＯＲによって仲介される疾患の治療のための、さらにより具体的には、癌の治療のための、より具体的には、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等の癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、および多発性硬化症等の他の疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を目的とする。
【００１３】
第５の態様では、本発明は、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物を目的とし、好ましくは、療法は、癌の治療、より具体的には、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等の癌、ならびに過誤腫症候群、関節リウマチ、および多発性硬化症等の他の疾患の治療であるが、但し、
（ｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２が、ピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、または１−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が、４位においてエチルまたは−ＣＯＲ（式中、Ｒは、メチルアミノ、メトキシ、メチル、またはアミノである）で置換されたフェニル、３，４，５−トリメチルオキシフェニル、または３，５−ジメトキシフェニルである時、Ｒ４は、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）２または−ＣＯＮ（ｉ−Ｂｕ）２ではなく、
（ｉｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２が、６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル、５−メチル−６−［４−ジエチルアミノブチルアミノ］−ピリミジン−４−イル、または６−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ４が水素である時、Ｒ１は、６−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ）−フェニルではなく、
（ｉｉｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２がテトラヒドロピラン−２−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ４が水素である時、Ｒ１は、ピペリジン−４−イルまたは１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルではなく、
（ｉｉｉ）Ｚ１が−Ｎ＝であり、Ｒ２がテトラヒドロピラン−２−イルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ４が水素である時、Ｒ１は、ピペリジン−４−イルまたは１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルではなく、ならびに、
（ｉｖ）化合物は、１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピロリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンではないことを条件とする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
記載しない限り、明細書および特許請求の範囲に使用する以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００１５】
「アルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖型飽和一価炭化水素ラジカル、または３から６個の炭素原子の分岐型飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）、および同等物を意味する。
【００１６】
「脂環式」は、非芳香族環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を意味する。
【００１７】
「アルキレン」は、記載しない限り、１から６個の炭素原子の直鎖型飽和二価炭化水素ラジカル、または３から６個の炭素原子の分岐型飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、および同等物を意味する。
【００１８】
「アルキルチオ」は、−ＳＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、および同等物である。
【００１９】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、および同等物である。
【００２０】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２１】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または２−プロピルアミノ、および同等物である。
【００２２】
「アルコキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシ、および同等物である。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアルキルであり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、および同等物である。
【００２４】
「アルコキシアルキル」は、１個または２個のアルコキシ基で置換された、上述で定める、１から６個の炭素原子の直鎖型一価炭化水素ラジカル、または３から６個の炭素の分岐型一価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−、もしくは３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルおよび同等物を意味する。
【００２５】
「アルコキシアルキルオキシ」または「アルコキシアルコキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアルコキシアルキルであり、例えば、メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシおよび同等物である。
【００２６】
「アミノアルキル」は、１個または２個の−ＮＲＲ’で置換された、１から６個の炭素原子の直鎖型一価炭化水素ラジカル、または３から６個の炭素の分岐型一価炭化水素ラジカルを意味し、各々上述で定めるように、Ｒは、水素、アルキル、または−ＣＯＲ″であり、式中、Ｒ″は、アルキルであり、Ｒ’は、各々本明細書にて定めるように、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはハロアルキル、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル、および同等物から選択される。
【００２７】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアミノアルキルであり、例えば、２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、および同等物である。
【００２８】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’ラジカルを意味し、Ｒは、各々本明細書にて定めるように、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、Ｒ’は、各々本明細書にて定めるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、および同等物である。
【００２９】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’ラジカルを意味し、Ｒは、各々本明細書にて定めるように、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、Ｒ’は、各々本明細書にて定めるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、および同等物である。
【００３０】
「アシル」は、−ＣＯＲラジカルを意味し、Ｒは、各々本明細書にて定めるように、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル、および同等物である。Ｒがアルキルである時、このラジカルはまた、本明細書において、アルキルカルボニルとも称される。
【００３１】
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲラジカルを意味し、Ｒは、各々本明細書にて定めるように、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換アミノもしくは二置換アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換アミノもしくは二置換アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、および同等物である。
【００３２】
「アリール」は、６から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【００３３】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアリールである。
【００３４】
「アリールオキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアリールであり、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシである。
【００３５】
「アラルキルオキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるアラルキルであり、例えば、ベンジルオキシ、および同等物である。
【００３６】
「シアノアルキル」は、−（アルキレン）−ＣＮラジカル、例えば、シアノメチル、および同等物を意味する。
【００３７】
「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、および同等物を意味する。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル、および同等物である。
【００３９】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４０】
「二置換アミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、ＲおよびＲ’は、各々本明細書にて定めるように、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、ジメチルアミノ、フェニルメチルアミノ、および同等物である。ＲおよびＲ’がアルキルである時、それはまた、本明細書において、ジアルキルアミノとも称される。
【００４１】
「縮合シクロアルケニル」は、フェニルに縮合される、３から１０個の炭素原子の不飽和環状一価炭化水素ラジカルを意味し、炭素原子のうちの１個または２個は、−Ｃ＝Ｏ基によって置換され、例えば、インデニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロインデニル、および同等物である。
【００４２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはイオド、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。
【００４３】
「ハロアルキル」は、上述で定めるアルキルラジカルを意味し、それは、１個または複数個のハロゲン原子、好ましくは、１から５個のハロゲン原子、好ましくは、フッ素または塩素で置換され、異なるハロゲン置換されるものを含み、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２および同等物で置換されたものを含む。アルキルがフルオロのみで置換される時、それは、本出願において、フルオロアルキルと称される。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるハロアルキルであり、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および同等物である。Ｒがハロアルキルである（アルキルがフルオロのみで置換される）時、それは、本出願において、フルオロアルコキシと称される。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個のヒドロキシ基で置換された、１から６個の炭素原子の直鎖型一価炭化水素ラジカル、または３から６個の炭素の分岐型一価炭化水素ラジカルを意味するが、但し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらの両方が同一の炭素原子上にないことを条件とする。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるヒドロキシアルキルである。
【００４７】
「ヘテロシクリル」は、４から８個、好ましくは５から８個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味し、１個または２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択される、ヘテロ原子であり、ｎは、０から２の整数であり、残りの環原子は、Ｃである。ヘテロシクリル環は、任意に、本明細書で定める（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に縮合されるが、但し、アリールおよびヘテロアリール環が単環式であることを条件とする。また、単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合されたヘテロシクリル環は、本出願において、「二環式ヘテロシクリル」環とも称され、縮合ヘテロシクリルの一部である。加えて、ヘテロシクリル環内の１個または２個の環炭素原子は、任意に、−ＣＯ−基によって置換されていてよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、および同等物を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である時、１個または２個の環の二重結合を含有することができるが、但し、環が芳香族でないことを条件とする。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含有する時、それはまた、本明細書において、ヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基の一部である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上述のように、アリールまたはヘテロアリール環に縮合されない時、それはまた、本明細書において、飽和単環式ヘテロシクリルとも称される。
【００４８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるヘテロシクリル環であり、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル、および同等物である。
【００４９】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるヘテロアシクリルであり、例えば、ピペリジニルオキシ、および同等物である。
【００５０】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるヘテロシクリル環であり、例えば、テトラヒドロフラニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、および同等物である。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、５から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、１個または複数、好ましくは、１個、２個、または３個の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。代表的な例は、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノニリル、イソキノニリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、および同等物を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるヘテロアリールである。
【００５３】
「ヘテルアリールオキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるヘテロアリールであり、例えば、ピリジニルオキシ、チオフェニルオキシ、および同等物である。
【００５４】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるヘテロアリールである。
【００５５】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲラジカルを意味し、Ｒは、各々本明細書にて定めるように、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒは、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、メチルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、および同等物である。
【００５６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、共有結合した担体を表すことを意図し、それは、プロドラッグが哺乳類の対象に投与された時に、式（Ｉ）の活性成分を放出することが可能である。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、インビボで、または定期的な操作によって本来の官能基を再生する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、または同様の基が修飾される化合物を含む。プロドラッグの例は、エステル（例えば、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体）、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ、および同等物）、および同等物を含むが、これらに限定されない。また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。
【００５７】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の保護誘導体も含む。例えば、式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール等の基、または窒素原子を含有する任意の基を含有する時、これらの基は、好適な保護基で保護することができる。好適な保護基の総覧は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）で確認することができ、その開示は、参照することによりその全体として本明細書に援用される。式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当該技術において公知の方法により調製することができる。
【００５８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の重水素類似体も含む。
【００５９】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保持する塩を意味する。そのような塩は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同等物等の無機酸で形成された、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスフホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、および同等物等の有機酸で形成された酸添加塩、または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって交換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、および同等物等の有機塩基と配位する時に形成される塩である。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解されている。好適な薬学的に許容される塩についての付加的な情報は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｃｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５で確認することができ、それは、参照により本明細書に援用される。
【００６０】
本発明の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離され得る。物質の分割等による光学活性型を調製する方法は、当該技術分野において周知である。具体的な立体化学型または異性体型が具体的に指示されない限り、キラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型のすべては、本発明の範囲内である。
【００６１】
式（Ｉ）のある化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在することができる。個々の形態およびその混合物として、可能性のある互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体のすべては、本発明の範囲内である。加えて、本明細書に使用する時、アルキルという用語は、ほんの数例のみを説明するが、該アルキル基の可能性のある異性体形態のすべてを含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等の環状基が置換される時、それらは、ほんの数例のみを説明するが、位置異性体のすべてを含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の多形形体および水和物のすべては、本発明の範囲内である。
【００６２】
「オキソ」または「カルボニル」は、−Ｃ＝（Ｏ）基を意味する。
【００６３】
「任意の」または「任意に」は、後で説明する事象または状況が生じ得るが、生じる必要がなく、かつその説明が、事象または状況が生じる例、およびそれらが生じない例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在し得るが、存在する必要がなく、その説明が、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される条件、およびヘテロシクリル基がアルキルで置換されない条件を含むことを意味する。
【００６４】
「任意の置換フェニル」は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノ、好ましくは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換されたフェニル環を意味する。
【００６５】
「任意の置換ヘテロアリール」は、１個または複数個、好ましくは、１個、２個、３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、かつ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される、５から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。好ましくは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノ。
【００６６】
「任意の置換ヘテロシクリル」は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換された、上述で定めるヘテロシクリルを意味する。
【００６７】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般に安全であり、生物学的に非毒性であり、または別様に非所望ではない、薬学的組成物の調製において有用である担体または賦形剤を意味し、獣医用途ならびにヒトの薬学的用途に許容される担体または賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲に使用される、「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１つ、および２つ以上のそのような賦形剤を含む。
【００６８】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは、各々本明細書にて定める、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、例えば、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニル、および同等物である。
【００６９】
「置換アリール」は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で置換される、上述で定めるアリール環を意味する。
【００７０】
「置換ヘテロアリール」は、好ましくは、１個、２個、または３個の環が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で置換される、５から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。
【００７１】
「・・・先述の環は、独立して、・・・から選択されるＲａ、Ｒｂ、またはＲｃで任意に置換される」という本出願の特許請求の範囲および明細書における基Ａｒ１およびＡｒ２の定義上の句、および式（Ｉ）の化合物に関して、特許請求の範囲および明細書における他の基に使用される同様の句は、指示がない限り、環が一置換、二置換、または三置換である可能性があることを意味する。
【００７２】
疾患を「治療する」またはその「治療」は、
疾患の予防、即ち、疾患にさらされるか、またはかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験または呈していない哺乳類において、疾患の臨床症状を発達させない、
疾患を抑制する、即ち、疾患またはその臨床症状の発達を阻止または低減する、
疾患を緩和する、即ち、疾患またはその臨床症状を軽減させることを含む。
【００７３】
「治療的に有効量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与された時、疾患に対してそのような治療が十分に有効である、式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療的に有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳類の年齢、体重等によって異なる。
【００７４】
「チオウレイド」は、−ＮＨＣＳＮＨＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるように、水素、アルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、例えば、３−メチルウレイド、３−エチルウレイド、および同等物である。
【００７５】
「ウレイド」は、−ＮＨＣＯＮＨＲラジカルを意味し、Ｒは、上述で定めるように、水素、アルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、例えば、３−メチルウレイド、３−エチルウレイド、および同等物である。
【００７６】
Ｘ１が−窒素であり、Ｒ５が水素であり、他の基が示される通りである本発明の代表的な化合物を、以下の表１に示し、
【００７７】
【化３】
2012518037.tif 000004
【００７８】
【表１】
2012518037.tif 000005
2012518037.tif 000006
2012518037.tif 000007
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2012518037.tif 000019
【００７９】
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１，３−ベンゼンジオール、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル尿素、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−エチル尿素、
（（４−（２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリル、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）尿素、
メチル  ３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−５−ヒドロキシベンゾエート、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェノール、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−インドール−６−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素、
メチル  ４−（（（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）アミノ）ベンゾエート、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジメチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
Ｎ〜５〜−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，５−ピリジンジアミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−インドール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）安息香酸；
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−ブロモ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−ブロモ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジメチル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェノール、
メチル  １−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルフェノール、
（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，６−ピリジンジアミン、
６−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジメチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メタノール、
メチル  ４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシベンゾエート、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド、
３−（（１−（２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−（２−チオフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（（３ＲＳ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−３−ピリジノール、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ピリジノール、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−オル、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジクロロ１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
エチル  ５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
メチル  ３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンゾエート、
４−（２−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシフェニル）エタノン、
メチル  １−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
メチル１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
３−（（１−（６−ピリミジン−５−イルアミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
１−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（６−ピリミジン−２−イルアミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェノール、
１−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ）フェノール、
４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジクロロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）チオ尿素、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）チオ尿素、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリル、
Ｎ−３−イソオキサゾリル−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
（（４−（２−（３−イソオキサゾリルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリル、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルチオ尿素、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（４−（（１−（４−（（シアノメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル尿素、
１−（４−（（１−（４−（（シアノメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−エチル尿素、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−ピリジニル）尿素、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
Ｎ−（４−（（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
（５−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−メトキシフェニル）メタノールおよび（５−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）メタノールの混合物、
−Ｎ−メチル−４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ベンズアミドおよび−Ｎ−メチル−４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ベンズアミドの混合物、
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ベンズアミドおよび２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ベンズアミドの混合物、
Ｎ−（４−（（１−（４−（（シアノメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
（（４−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリルおよび（（４−（６−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリルの混合物、
Ｎ−（４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）アセトアミドおよび−Ｎ−（４−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）フェニル）アセトアミドの混合物、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オルおよび−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−オルの混合物、
（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリルおよび（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリルの混合物、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
（２−メトキシ−５−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）メタノールおよび（２−メトキシ−５−（１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）フェニル）メタノールの混合物、
Ｎ〜５〜−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，５−ピリミジンジアミン、
（（４−（５，６−ジメチル２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）アセトニトリル、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
５，６−ジメチル１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
（５−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）メタノールの混合物、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル、
２−（（４−メチル−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）エタノール、
５，６−ジフルオロ１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンおよび６−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの混合物、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェノール、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、
１−（４−（ベンジルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン、
１−（４−メチル−６−（（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルベンズアミド、
１−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
１−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
１−（４−メチル−６−（（１−メチルエチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，４−ベンゼンジアミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
１−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−２−ピリミジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−メチル−６−（２−ピリミジニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−４−ピリミジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（（１−（４−（（シアノメチル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）チオ尿素、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−２−ピラジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−４−ピリダジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ピロリジノン、
５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピリダジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
３−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−２−ピロリジノン、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−３−ピロリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
１−（４−（ジメチルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
エチル  ５−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
Ｎ−（４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミン、および
４−（（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドとして命名する。
【００８０】
実施形態
Ａ．一実施形態では、概要にて定めるように、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８１】
Ｂ．別の実施形態では、式（Ｉ）
【００８２】
【化４】
2012518037.tif 000020
式中、
Ｚ１は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
Ｘは、−ＮＲ６−または−Ｏ−であり、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり、各環は、水素、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、アミノ、ウレイド、チオウレイド、一置換アミノ、または二置換アミノから独立して選択される、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換され、
Ｒ２は、
（ｉ）
【００８３】
【化５】
2012518037.tif 000021
であり、式中、ＹおよびＺは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ＝であるか、または、
（ｉｉ）５員または６員のヘテロシクリル環であり、
各環は、ＲｄおよびＲｅで置換され、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノであり、Ｒ３およびＲ４の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、またはアシルアミノから独立して選択される、Ｒｆ、Ｒｇ、またはＲｈで置換され、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供し、
単独または別の用語の一部として、（Ｂ）の範囲内の以下の用語は、下記の定義を有する。
【００８４】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’ラジカルを意味し、Ｒは、各々本明細書にて定めるように、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
【００８５】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’ラジカルを意味し、Ｒは、各々本明細書にて定めるように、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
【００８６】
「アシル」は、−ＣＯＲラジカルを意味し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、
【００８７】
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲラジカルを意味し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換アミノもしくは二置換アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
【００８８】
「二置換アミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
【００８９】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲラジカルを意味し、Ｒは、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、
【００９０】
「任意の置換フェニル」は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換されたフェニル環を意味し、
【００９１】
「任意の置換ヘテロアリール」は、１個または複数個、好ましくは、１個、２個、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、またはジアルキルアミノから独立して選択された、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換された、５から１０環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、
【００９２】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
【００９３】
「ヘテロシクリル」は、５から８個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味し、その１個または２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択されたヘテロ原子であり、ｎは、０から２の整数であり、残りの環原子は、Ｃである。ヘテロシクリル環は、本明細書にて定めるように、任意に、（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に縮合されるが、但し、アリールおよびヘテロアリール環が単環式であることを条件とする。また、単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合されたヘテロシクリル環は、本出願において、「二環式ヘテロシクリル」環とも称され、縮合ヘテロシクリルの一部である。加えて、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子は、−ＣＯ−基によって、任意に、交換することができる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、および同等物を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である時、それは、１つまたは２つの環二重結合を含有することができるが、但し、環が芳香族ではないことを条件とする。ヘテロシクリル基が、少なくとも１個の−窒素原子を含有する時、それは、本明細書において、ヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基の一部である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上述のように、アリールまたはヘテロアリール環に縮合されない時、それは、本明細書において、飽和単環式ヘテロシクリルとも称され、
他の基は、定義セクションに定義される。
【００９４】
Ｉ．実施形態ＡおよびＢ内で、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｚ１が−Ｎ−であり、Ｘが−ＮＲ６−であるものである。好ましくは、Ｒ６は、アルキル、より好ましくは、メチルである。
【００９５】
ＩＩ．実施形態ＡおよびＢ内で、別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｚ１が−Ｎ−であり、Ｘが−Ｏ−であるものである。
【００９６】
ＩＩＩ．実施形態ＡおよびＢ内で、さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｚ１が−ＣＨ−であり、Ｘが−ＮＲ６−であるものである。好ましくは、Ｒ６は、アルキル、より好ましくは、メチルである。
【００９７】
ＩＶ．実施形態ＡおよびＢ内で、さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｚ１が−ＣＨであり、Ｘが−Ｏ−であるものである。
【００９８】
Ｖ．実施形態ＡおよびＢ内で、さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｚ１が−Ｎ−であり、Ｘが−ＮＨ−であるものである。
【００９９】
（ａ）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）を用いて、化合物の１つの群では、Ｒ１は、発明の概要にて定めるように置換されたフェニルである。
【０１００】
（ｂ）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）を用いて、化合物の別の群では、Ｒ１は、発明の概要にて定めるように置換された、ヘテロアリール、好ましくは、ピラゾリルである。
【０１０１】
（ｃ）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）を用いて、化合物の別の群では、Ｒ１は、発明の概要にて定めるように置換された、シクロアルキルである。
【０１０２】
（ｄ）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）を用いて、化合物の別の群では、Ｒ１は、発明の概要にて定めるように置換された、ヘテロシクリルである。
【０１０３】
（ｉ）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の１つの群では、Ｒ２は、
【０１０４】
【化６】
2012518037.tif 000022
であり、式中、ＹおよびＺは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ＝であり、好ましくは、Ｚは、窒素であり、より好ましくは、ＹおよびＺの両方は、窒素であり、Ｒｄで置換され、Ｒｄは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノであり、好ましくは、Ｒｄは、アミノまたは一置換アミノであり、トリアジン−２−イル環の４位に位置し、Ｒｅは、水素である。好ましくは、Ｒ２は、４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルである。
【０１０５】
（ｉｉ）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の１つの群では、Ｒ２は、
【０１０６】
【化７】
2012518037.tif 000023
であり、式中、ＹおよびＺは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ＝であり、好ましくは、Ｚは、窒素であり、より好ましくは、ＹおよびＺの両方は、窒素であり、Ｒｄで置換され、Ｒｄは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノである。好ましくは、Ｒ２は、４−シアノメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルである。
【０１０７】
（１）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、（ｉ）および（ｉｉ）、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の１つの群では、Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換されたフェニルであり、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素またはヒドロキシであり、Ｒｃは、水素、シアノ、アシル、ウレイド、チオウレイド、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、カルボキシ、ハロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキル、または一置換アミノ（−ＮＲＲ’、式中、Ｒが水素であり、Ｒ’が、水素アシルまたはスルホニルである）である。好ましくは、Ｒ１は、３，５−ジヒドロキシフェニル、３−（−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３）フェニル、３−（−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、３−（３−ヒドロキシフェニル−ＮＨＣＯＮＨ−）フェニル、３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、３−（３−メトキシフェニル−ＮＨＣＯＮＨ−）フェニル、３−（４−メトキシカルボニルフェニル−ＮＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ＣＯＮＨ２フェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノフェニル、４−（４−メチルフェニルスルホニル）アミノフェニル、３−ＳＯ２ＮＨ２フェニル、フェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル、４−エチルカルボニルアミノフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−ヒドロキシ−４−アセチルフェニル、４−［４−メトキシフェニルＮＨＣＳＮＨ−］フェニル、４−［３−メトキシフェニルＮＨＣＳＮＨ−］フェニル、２，６−ジクロロフェニルスルホニル−アミノフェニル、４−［エチルＮＨＣＳＮＨ−］フェニル、３−［３，５−ジクロロフェニルＮＨＣＳＮＨ−］フェニル、４−［２−トリフルオロメチルフェニル−スルホニルアミノ］］フェニル、４−［−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３］フェニル、４−［−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３］フェニル、４−［−ＮＨＣＯＮＨピリジン−４−イル］フェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−シクロプロピルカルボニルアミノ−フェニル、３−Ｆ−４−ヒドロキシフェニル、４−（エチルアミノカルボニル）フェニル、４−（ピリジン−４−イルアミノカルボニル）−フェニル、３−メチルカルボニルアミノ−フェニル、４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルカルボニルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（３−ジメチルアミノフェニル−カルボニルアミノ）フェニル、４−（シクロペンチルカルボニルアミノ）−フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）−フェニル、４−（２．１．３−ベンゾチアジアゾル４−イルカルボニルアミノ）フェニル、４−（２−イソプロピルアミノカルボニル）−フェニル、４−（３，５４−ジＣｌフェニルＮＨＣＳＮＨ−）フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルボニル−アミノ）フェニル、４−（シクロヘキシルカルボニル−アミノ）フェニル、４−（３−ＣＦ３フェニルカルボニル−アミノ）フェニル、４−（４−ＯＣＦ３フェニルカルボニル−アミノ）フェニル、または４−（４−フルオロフェニルスルホニル−アミノ）フェニルである。
【０１０８】
（２）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、（ｉ）および（ｉｉ）、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の１つの群では、複数の化合物の１つの群では、Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃで置換された、ヘテロアリール、好ましくは、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジニル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、アザインダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはベンゾオキサゾリル、好ましくは、ピラゾール−３−イルであり、ＲａおよびＲｂは、水素であり、Ｒｃは、水素、シアノ、アシル、ウレイド、チオウレイド、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、カルボキシ、ハロ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、または一置換アミノ（−ＮＲＲ’、式中、Ｒが水素であり、Ｒ’が水素アシルまたはスルホニルである）である。好ましくは、Ｒｃは、水素、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、アミノカルボニル、アルキル、またはハロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、インダゾール−６−イル、インドール−６−イル、３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、２−アミノピリジン−５−イル、インダゾール−３−イル、インドール−４−イル、４−フルオロインダゾール−３−イル、ピリジン−３−イル、ピラゾール−４−イル、６−アミノピリジン−２−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、５−メチルピラゾール−３−イル、３−フラン−２−イルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピルピラゾール−５−イル、３−チオフェン−２−イルピラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−ヒドロキシピリジン−３−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、７−アザインダゾール−３−イル、１−メチルインダゾール−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−５−イル、３−ヒドロキシピラゾール−５−イル、１−シクロプロピルメチル−インダゾール−３−イル、４−シアノピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、４−エトキシカルボニルピラゾール−５−イル、３−アミノピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチルインダゾール−３−イル、３−シクロヘキシルピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−２−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イルピリミジン−４−イル、３−（メチルアミノカルボニル）−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、３−（シクロプロピルアミノ−カルボニル）−ピラゾール−５−イル、ピリダジン−３−イル、３−エトキシカルボニルピラゾール−５−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ピラゾール−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、または１−（ピリジン−４−イルアミノカルボニル）−ピラゾール−４−イルである。
【０１０９】
（３）上記の実施形態Ａ、Ｂ、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、（ｉ）および（ｉｉ）、ならびに（１）および（２）、ならびにそこに含有される基を用いて、化合物の１つの群では、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素、ハロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ４中の芳香族または脂環式環は、Ｒｆで任意に置換され、Ｒｆは、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、またはヒドロキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【０１１０】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、下記に示す反応スキームに示す方法によって作製することができる。
【０１１１】
これらの化合物の調製に使用する出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の供給者から市販されるか、または、当業者に公知の方法、Ｆｉｓｅｒ  ａｎｄ  ＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）等の参照文献に説明される以下の手順によって調製される。これらのスキームは、単に、それによって本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例証目的であり、それらのスキームに対する種々の修正は、行うことが可能であり、本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。出発物質および中間体、ならびに、反応の最終生成物は、必要に応じて、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、および同等物を含むが、これらに限定されない、従来の技術を使用して、単離および精製し得る。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０１１２】
特に反することが特定されていない限り、本明細書に説明する反応は、約−７８℃から約１５０℃にわたる温度範囲、より好ましくは、約０℃から約１２５℃の範囲、最も好ましくは、ほぼ室温（または、環境温度）、例えば、約２０℃にて、大気圧で行われる。
【０１１３】
Ｚ１が−Ｎ−であり、Ｘが−ＮＨ−であり、他の基が発明の概要で定めるとおりである、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームＡに説明するように調製することができる。
【０１１４】
【化８】
2012518037.tif 000024
【０１１５】
求核置換反応条件下で、式２（ＬＧがハロ等の好適な離脱基である）の化合物を用いる、式１（Ｈａｌがクロロまたはブロモ等のハロ基である）のベンゾイミダゾール化合物の処理は、式３の化合物を提供する。反応は、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、および同等物等の非求核塩基の存在下で、テトラヒドロフランおよび同等物等の好適な有機溶媒中で実施される。
【０１１６】
式１および２の化合物は、市販されているか、または当該技術分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、２−クロロベンゾイミダゾール、２−クロロ−５−メトキシベンゾイミダゾール、２，５−ジクロロ１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−クロロ−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−、２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール、５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール、２−クロロ−４，５−ジメチルベンゾイミダゾール、２−クロロ−５−フルオロベンゾイミダゾール、２−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−塩化スルホニル、２−クロロ−６−イオド−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、および２−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール等の式１の化合物は、市販されている。２，４−ジクロロ６−アルキル−１，３，５−トリアジン等の式２の化合物は、市販の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンをＲＭｇＸ（式中、Ｒがアルキル基である）と反応させることによって、調製することができる。２，４−ジクロロ６−メチルピリミジン、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、４−クロロ−２−ピコリン、２−アニリノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、４，６−ジクロロ２−メチルピリミジン、４−クロロ−２−メチルピリミジン、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン、−Ｎ１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、−Ｎ−ベンジル−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン、４−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン、４−クロロ−６−メチルピリミジン、４−クロロ−２−イソプロピル−６−メチルピリミジン、４−クロロ−２−メチルピリジン塩酸塩、４−クロロ−２−メチル−６−トリフルオロメチルピリミジン、４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン、４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリミジン、４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジン、４−（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリミジン、Ｎ−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル、４−クロロ−Ｎ、６−ジメチル２−ピリミジンアミン、４−クロロ−Ｎ−Ｎ−６−トリメチル−２−ピリミジンアミン、２，４−ジクロロ６−ピコリン、４−クロロ−６−メチル−２−プロピルピリミジン、４−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリミジン、４，５−ジクロロ２−メチルピリジン、４−クロロ−５−イオド−２−メチル−ピリミジン、４−クロロ−５−エチル−２−メチルピリミジン、４−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン、（４−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン、４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン、３，４−ジクロロ２−ピコリン、５−ブロモ−４−クロロ−２−ピコリン、４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリジン、４，５−ジクロロ６−メチルピリミジン、６−クロロ−Ｎ−２−ジメチル４−ピリミジンアミン、および２−［（６−クロロ−２−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−１−エタノール等の式２の化合物は、市販されている。式１（式中、Ｒ３および４が、フルオロ等のハロゲンである）の化合物は、下記の作業実施例２に説明するように調製することができる。
【０１１７】
次いで、式４のアミノ化合物を用いる、式３の化合物の処理は、式（Ｉ）の化合物を提供する。反応は、ＤＭＳＯおよび同等物等の高沸点の溶媒中で、加熱時に実施される。２−アミノピリジン、５−アミノピラゾール、３，４−ジヒドロキシアニリン、３−ヒドロキシアニリン、３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン、６−アミノインダゾール、５−アミノインドール、３−アミノ−４−フルオロインダゾール、３−カルボキシアニリン、３−アミノイソオキサゾール、４−フルオロ−３−ヒドロキシアニリン、３−メトキシアニリン、３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン、２，６−ジアミノピリジン、１−メチル−３−アミノピラゾール、および５−アミノ−３−シクロプロピルピラゾール等の式４の化合物は、市販されている。式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。いくつかのそのような変換を後述する。
【０１１８】
例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ３および／またはＲ４が、アリール、ヘテロアリール、またはシアノである）の化合物は、式（Ｉ）（Ｒ３および／またはＲ４が、ブロモ、イオド、またはトリフラートである）の対応する化合物から調製することができる。例えば、ＲｕＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ等の適切なリガンドを有する、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等の遷移金属触媒を使用して、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはアリールもしくはヘテロアリールボロンエステルを用いる、式（Ｉ）（Ｒ３および／またはＲ４がハロである）の化合物の処理は、アリールまたはヘテロアリール基で置換された、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＣｕＣＮを用いる処理は、式（Ｉ）（Ｒ３および／またはＲ４が、シアノである）の化合物を提供する。シアノ基は、加水分解して、カルボキシ基を生じることができ、それは、当該技術分野において周知の方法によって、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、およびアルコキシメチル等の種々のカルボキシ誘導体に変換することができる。例えば、アミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルは、ＥＤＣＩまたはＤＣＣ等のカップリング剤およびヒューニッヒ塩基またはＴＥＡ等のアミン塩基の存在下で、アルコールおよびアミンとカップリングすることによって、調製することができる。
【０１１９】
代替的には、式（Ｉ）（式中、Ｒ３および／またはＲ４がハロである）の化合物は、ボロン酸またはエステル誘導体に変換することができ、次いで、上述の条件下で、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と反応して、式（Ｉ）（式中、Ｒ３および／またはＲ４が、アリールまたはヘテロアリール環）の対応する化合物を生じることができる。また、式（Ｉ）のボロンエステル誘導体は、アルコール、フェノール、または一級アミドもしくは二級アミドと反応して、式（Ｉ）（式中、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ基である）の対応する化合物を証明することができる。また、ボロンエステルは、過酸化水素等の過酸化物と反応して、ヒドロキシル基で置換された、式（Ｉ）の対応する化合物を生じることもでき、次いで、それは、当該技術分野において周知の方法を使用して、ヒドロキシアルコキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルコキシ基、またはヘテロシクリルアルコキシ基に変換することができる。
【０１２０】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３および／またはＲ４が、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノ、およびアシルアミノである）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４がハロである）の化合物を、Ｐｄ（０）源およびベンゾフェノンイミンと反応させて、イミン付加物を生じることによって調製することができ、それは、イミン基の加水分解時に、対応するアミン化合物を提供する。置換された塩化チオニルまたは酸ハロゲン化物を用いるアミンの処理は、それぞれ、スルホニルアミノまたはアシルアミノ基を有する、式（Ｉ）の化合物を生じることができる。アリールまたはヘテロアリール置換アミンは、ＲｕＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ等の適切なリガンドを有する、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等の遷移金属触媒の存在下で、アミン化合物をアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と反応させることによって、調製することができる。
【０１２１】
式（Ｉ）（Ｚ１が−Ｎ−であり、Ｘが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、他の基が、発明の概要にて定めるとおりである）の化合物は、下記のスキームＢに説明するように調製することができる。
【０１２２】
【化９】
2012518037.tif 000025
【０１２３】
求核置換反応条件下で、式５（式中、Ｘが−ＮＨまたは−Ｏ−である）の化合物を用いる、式１（式中、Ｈａｌがクロロまたはブロモ等のハロ基である）のベンゾイミダゾール化合物の処理は、式６の化合物を提供する。反応は、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、および同等物等の非求核塩基、または炭酸セシウムおよび同等物等の無機塩基の存在下で、アルコール溶媒および同等物等の好適な有機溶媒中で実施される。
【０１２４】
式１および５の化合物は、市販されているか、またはそれらは、当該技術分野に周知の方法によって調製することができる。次いで、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下で、テトラヒドロフラン等の好適な有機溶媒中で、式２の化合物を用いる式６の化合物の処理は、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２５】
式（Ｉ）（式中、Ｚ１が−ＣＨ−であり、Ｘが−ＮＨ−または−Ｏ−であり、他の基が本発明の概要にて定めるとおりである）の化合物は、下記のスキームＣに説明するとおり調製することができる。
【０１２６】
【化１０】
2012518037.tif 000026
【０１２７】
式２の化合物を用いる、式８のインドールハロゲン化物の塩基仲介求核添加は、式９の化合物を提供する。代替的には、化合物９は、酢酸銅およびアミン塩基の存在下で、化合物８への式７（式中、Ｒ２が発明の概要にて定めるとおりである）のボロン酸の添加によって調製することができる（米国特許出願公開公報第２００５０５４６３１号を参照）。化合物９は、求核試薬芳香族置換反応条件下で、それを、式１０（Ｒ１およびＸが概要にて定めるとおりである）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。反応は、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、および同等物等の非求核塩基、または炭酸セシウムおよび同等物等の無機塩基の存在下で、アルコール溶媒および同等物等の好適な有機溶媒中で実施される。代替的には、反応は、アミン４およびＲｕＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ等の適切なリガンドを有する、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等の遷移金属触媒を用いることができる。
【０１２８】
用途
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、具体的には、ＰＩＫキナーゼ阻害剤、より具体的には、ｍＴＯＲ阻害剤であり、したがって、胸部、肺、腎臓、脳、卵巣、結腸、頸部、子宮内膜、前立腺、肝臓、甲状腺、消化管、血液、およびリンパ腫等の癌、ならびに、過誤腫症候群、関節リウマチ、および多発性硬化症等の他の疾患の治療に有用である。
【０１２９】
試験
本発明の化合物のｍＴＯＲ阻害活性は、下記の生物学的実施例１に説明するインビトロを使用して試験することができる。
【０１３０】
投与および薬学的組成物
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を果たす薬剤に対して許容される投与方法のうちのいずれかによって、治療的に有効量で投与される。式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量は、１日当たり、患者の体重のキログラム当たり約０．０１から約５００ｍｇの範囲であり得、それは、単回または複数回で投与することができる。好ましくは、投薬量レベルは、１日当たり、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日当たり、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。好適な投薬量レベルは、１日当たり、約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり、約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日当たり、約０．０５から約０．５、約０．５から約５、または約５から約５０ｍｇ／ｋｇである場合がある。
【０１３１】
経口投与では、組成物は、好ましくは、約１．０から約１０００ミリグラムの活性成分、具体的には、約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する、錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用する化合物の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因等の多くの要因によって異なる。
【０１３２】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路、経口投与、全身投与（例えば、経皮、鼻腔内、または座薬による）、または非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）、のうちのいずれか１つによって、薬学的組成物として投与される。好ましい投与方法は、都合のよい１日当たりの投薬量計画を使用する経口であり、それは、苦痛の程度に従い調整することができる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または任意の他の好適な組成物の形態を成すことができる。
【０１３３】
製剤の選択は、薬物投与方法（例えば、経口投与では、錠剤、ピル、またはカプセルの形態の製剤が好ましい）、および薬剤物質の生物学的利用率等の種々の要因による。近年では、薬学的製剤は、生物学的利用率は、表面積を増大させる、即ち、粒径を減少させることによって増大することができるという原理に基づき、特に、生物学的利用率の低下を呈する薬物に対して開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、１０から１，０００ｎｍの範囲の粒径を有する薬学的製剤を説明し、その活性物質は、高分子の架橋マトリックス上で担持される。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬学的製剤の製造を説明し、その薬剤物質は、表面改質剤の存在下で、ナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕され、次いで、液体媒体中に分散され、極めて高い生物学利用率を呈する薬学的製剤を生じる。
【０１３４】
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物から成る。許容される賦形剤は、非毒性の補助投与であり、式（Ｉ）の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、当業者が一般に利用可能な、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合では、ガス状賦形剤であり得る。
【０１３５】
固体の薬学的賦形剤は、スターチ、セルロース、滑石、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、および同等物を含む。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および、石油、動物油、植物油、または合成起源、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む、種々の油から選択され得る。特に、注入可能な溶液では、好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールを含む。
【０１３６】
圧縮ガスは、エアロゾル形態の本発明の化合物を分散するために使用され得る。この用途に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０１３７】
他の好適な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集のＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）に説明されている。
【０１３８】
製剤中の化合物のレベルは、当業者に使用されるすべての範囲内で異なる場合がある。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、全体の製剤に基づき、約０．０１から９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有し、残りは、１個または複数個の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１から８０重量％のレベルで存在する。
【実施例】
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物および中間体（参照）の以下の調製は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実践することができるように提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではなく、単に、それらの例証および典型である。
【０１４０】
実施例１
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−ピリミン−２−イル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成
【０１４１】
【化１１】
2012518037.tif 000027
【０１４２】
工程１
０℃のＤＣＭ（２２１ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（２０．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間にわたり、０℃で、エーテル（３６．９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）中のメチル臭化マグネシウム（３Ｍ）の溶液を、ゆっくりと添加した。得られた混合物は、鮮やかな黄色に変わり、ゆっくりと室温まで温めた。溶液を一晩攪拌し、次いで、水を添加し、５分間攪拌した（わずかな発熱）。得られた混合物を、水を含有する分液漏斗に移し、水性層をＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２，４−ジクロロ６−メチル−１，３，５−トリアジン（１６．１グラム、８９％収率）を生じた。この物質を、さらなる精製なしで、以下の工程に進めた。
【０１４３】
工程２
ＴＨＦ（１５２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）中の２，４−ジクロロ６−メチル−１，３，５−トリアジン（８．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のヒューニッヒ塩基（９．６ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（１００％のＤＣＭから４０％の９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、１００％のＤＣＭ（１０．２ｇ、７３％の収率）で溶出された２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを生じた。
【０１４４】
工程３
丸底フラスコ内の２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）に、室温で、ＭｅＯＨ（７Ｎ）（７．２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）中のアンモニアを添加した。得られた溶液を１０分間攪拌し、次いで、白色固体まで濃縮した。次いで、固体をＭｅＯＨで練和し、薄膜フィルターを介してろ過して、４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３．２グラム）を得た。液体ろ過を濃縮し、練和／ろ過プロセスを反復して、７００ｍｇの精製化合物を得た（８９％の収率）。
【０１４５】
工程４
ＤＭＳＯ（１．１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）中で溶解した４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０５８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（０．０２１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で２．５分間、１３５℃まで加熱した。得られた粗生成物をＨＰＬＣサンプル管に直接移し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製し、生成物を水性重炭酸塩で脱塩基し、固体として、１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを提供した（５．９ｍｇ、８．３％の収率）。ＬＣＭＳ（ギ酸修飾剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．３（Ｍ＋１）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１２−３．２１（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．９１−８．０４（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０７、０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６７−１１．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０１４６】
実施例２
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジフルオロン−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン・ＴＦＡ塩の合成
【０１４７】
【化１２】
2012518037.tif 000028
【０１４８】
工程１
密封可能なバイアルに、１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン（６６．４ｍｇ、４６１μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１１２ｍｇ、６９１μｍｏｌ）を充填した。得られた反応混合物を、１８時間、室温に維持した。溶液を、５ｇのシリカ装荷カートリッジ上に吸収させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％のＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨの勾配を使用して、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）を通過させ、５，６−ジフルオロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）（ＣＤＩの副産物で汚染された、無色固体のもの）を提供した。固体をバイアルに移し、オキシ塩化リン（１．２６５ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１８時間、９０℃で加熱し、次いで、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）による精製のために濃縮した。粗残渣を最小限のＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、５ｇのシリカ装荷カートリッジ上で吸収させ、ヘキサン中の２％のＥｔＯＡからヘキサン中の９０％のＥｔＯＡの勾配を使用して、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）を通過させ、無色の固体として、２−クロロ−５，６−ジフルオロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９．０ｍｇ、５６．４％の収率）を提供した。
【０１４９】
工程２
２−クロロ−５，６−ジフルオロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を充填したフラスコに、２，４−ジクロロ６−メチル−１，３，５−トリアジン（４３ｍｇ、２６０μｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、０．４Ｍ）、次いでＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μｌ、３９０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１８時間、３５℃に維持し、次いで、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ−Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）による精製のために濃縮した。粗残渣を、最小限のＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、２．５ｇのシリカ装荷カートリッジ上で吸収させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％のＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中の１０％の勾配を使用して、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（８０ｇ））を通過させ、無色固体として、２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジフルオロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｍｇ、３５％の収率）を提供した。
【０１５０】
工程３
２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジフルオロ１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９．０ｍｇ、９２μｍｏｌ）を充填したフラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア（１３１１μｌ、９１７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間、室温で維持し、次いで、濃縮した。残渣をマイクロ波反応容器に移し、５−アミノピラゾール（７．６ｍｇ、９２μｍｏｌ）、次いで２−ブタノール（１．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１０分間、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で１３０℃で加熱した。粗反応混合物を、最小限のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：１５分間にわたる、Ｈ２Ｏ中の５から９０％（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％のＴＦＡ））により精製した。精製画分を１つにまとめし、濃縮して、無色固体として、１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５，６−ジフルオン−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ、５０％の収率）を提供した。ＬＣＭＳ（ギ酸修飾剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２（Ｍ＋１）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４６（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９５、７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、Ｊ＝１８．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８８、７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０１５１】
実施例３
１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの合成
【０１５２】
【化１３】
2012518037.tif 000029
【０１５３】
４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７７０ｍｇ、２９５４μｍｏｌ）および５−アミノピラゾール（２９５ｍｇ、３５４５μｍｏｌ）を充填したマイクロ波容器に、２−ブタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、１０分間、１３５℃で、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱した。冷却後、反応物から白色固体が沈殿した。固体を真空ろ過により収集し、次いで、１：１のイソプロパノール（ＩＰＡ）（５ｍＬ）：飽和水性−ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中でスラリーとし、正の窒素フロー下で、室温で、１８時間、攪拌した。次いで、スラリーを２時間、６０℃で加熱した（ガス発生が停止するまで）。反応混合物を冷却し、懸濁された固体を真空ろ過により収集し、水（５ｍＬ）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。さらに、固体を減圧下で乾燥して、白色粉末として、１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（６２６．０ｍｇ、６９．０％の収率）を生じた。ＬＣＭＳ（ギ酸修飾剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．４（Ｍ＋１）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４６（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１，３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５０−８．６６（ｍ、１Ｈ）、１１．６１（ｓ、１Ｈ）、１２．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１５４】
実施例４
３−（１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）フェノールの合成
【０１５５】
【化１４】
2012518037.tif 000030
【０１５６】
工程１
炭酸セシウム（２．１１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２−クロロ−ベンゾイミダゾール（０．５００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェノール（３．３２ｇ、２．８１ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１７時間、１５０℃で加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチルと２．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮して、白灰色固体を提供した。酢酸エチルを用いる練和およびろ過は、白色固体として、２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを提供した。
【０１５７】
工程２
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液、０．０２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０．２５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（０．１６１ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、室温で、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色固体を提供した。この固体をシリカゲル（０−１００％、９０％のＤＣＭ／１０％のＭｅｏＨ／１％のＮＨ４ＯＨ−ＤＣＭで溶出する）上でカラムクロマトグラフィーを介して精製して、白色固体として、１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを提供した。
【０１５８】
実施例５
４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンの合成
【０１５９】
【化１５】
2012518037.tif 000031
【０１６０】
再密封可能な管に、１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．４８ｇ、０．５３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を充填した。管を密封し、３時間、室温で攪拌した。反応混合物を油まで濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）で希釈した。反応混合物を、分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：２０分間、水中で１０から９０％（ＭｅＣＮ中の０．１％のＴＦＡ））により精製した。精製画分を混合し、２ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムを通過させた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をカラムに通過させ、廃棄した。カラムをＮＨ３（２Ｎ溶液ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、ジエチルエーテルで練和し、ろ過して、白灰色固体として、４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンを提供した。ＭＳ（ＭＨ＋）３４８．２、Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２では、計算値３４７．３７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．８４−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝０．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０１６１】
実施例６
３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）フェノールの合成
【０１６２】
【化１６】
2012518037.tif 000032
【０１６３】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０２５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１．０Ｍ、０．０１８ｇ、０．０７２ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、０℃で攪拌し、室温まで温めさせた。反応混合物を油まで濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）で希釈した。反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：２０分間、水中で１０−９０％（ＭｅＣＮ中の０．１％のＴＦＡ））により精製した。精製画分を混合し、２ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムを通過させた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、カラムに通過させ、廃棄した。カラムをＮＨ３（２Ｎ溶液ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、ジエチルエーテルで練和し、ろ過して、白灰色固体として、３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）フェノールを生じた。ＭＳ（ＭＨ＋）３３４．２、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２では、計算値３３３．３４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝０．２９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｍ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１６４】
実施例７
メチル１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートの合成
【０１６５】
【化１７】
2012518037.tif 000033
【０１６６】
工程１
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（６．００ｍＬ）に３，４−ジアミノ安息香酸メチル（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を溶解し、３−メトキシフェニルイソチオシアン酸（０．９９４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した後に、反応混合物を、２時間、２０℃で攪拌した。ＨＡＴＵ（２．７５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を継続した。３時間後、粗生成物メチル２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを、さらなる精製なしで、次の工程に使用した。
【０１６７】
工程２
２０ｍＬの密封管中で、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）にメチル２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（０．７５０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を溶解した。２，４−ジクロロ６−メチル−１，３，５−トリアジン（０．４１４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８７９ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２４時間、２０℃で攪拌した。メタノール中のアンモニア、２．０Ｍ（１．２６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１時間、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。溶離液をジクロロメタンに抽出し、炭酸ナトリウム、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗を介してろ過し、濃縮して、薄黄色固体として、メチル  ３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ７Ｏ３では、計算値４０５．４。
【０１６８】
実施例８
（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノールの合成
【０１６９】
【化１８】
2012518037.tif 000034
【０１７０】
工程１
２０ｍＬの密封管内で、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）にメチル２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．００９ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（０．１９１ｇ、５．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を、２時間、０℃で継続し、次いで、反応混合物を室温まで温めさせた。反応混合物を氷および飽和塩化アンモニウムの混合物にゆっくりと添加した。灰色固体を破砕し、それを、セライトパッドを介してろ過した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フリット漏斗を介してろ過し、濃縮した。０から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、黄褐色固体として、（２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノール（０．１３０ｇ）を生じた。
【０１７１】
工程２
２０ｍＬの密封管内で、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）に（２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノール（０．１３０ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を溶解し、２，４−ジクロロ６−メチル−１，３，５−トリアジン（８７ｍｇ、５３１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２４時間、２０℃で攪拌した。メタノール中のアンモニア、２．０Ｍ（０．２４１ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１時間、室温で攪拌した。粗物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶離液をジクロロメタン中に抽出し、炭酸ナトリウム、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フリット漏斗を介してろ過し、濃縮して、位置異性体の混合物を生じ、それを、分取用ＨＰＬＣによって分離して、薄黄色固体の（１−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノールを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７８．０、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２では、計算値３７７．４。
【０１７２】
実施例９
１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩および１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
【０１７３】
【化１９】
2012518037.tif 000035
【０１７４】
工程１
実施例１、工程２の手順に従い、溶媒としてジオキサンを、および５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して、１：１の位置異性体の混合物として、６−ブロモ−２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび５−ブロモ−２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．８６ｇ、４１％の収率）を作製した。
【０１７５】
工程２
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の１：１の位置異性体の混合物（２．８６ｇ、８ｍｍｏｌ）として、６−ブロモ−２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび５−ブロモ−２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの溶液に、メチルアミン、ＴＨＦ（８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの溶液を、室温で添加し、得られた混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、４−（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ，６−ジメチル１，３，５−トリアジン−２−アミン、および４−（５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ，６−ジメチル１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．５４２ｇ、９０％の収率）を得た。
【０１７６】
工程３
１：１の位置異性体混合物としての４−（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ，６−ジメチル１，３，５−トリアジン−２−アミン、および４−（５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ，６−ジメチル１，３，５−トリアジン−２−アミン（２．５４２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ならびに３−アミノピラゾール（０．５９７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波容器に、２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、１５分間、１００℃で、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で加熱した。固体を真空ろ過により収集して、黄色固体として、純６−ブロモ−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン塩酸塩、および５−ブロモ−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン塩酸塩（３．００ｇ、９６％の収率）を生じた。
【０１７７】
工程４
１：１の位置異性体混合物としての６−ブロモ−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン塩酸塩、および５−ブロモ−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン塩酸塩（２００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３７．４ｍｇ、４６μｍｏｌ）、ならびに２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１５７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を充填した密封可能な容器に、１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）を、次いで水中の２Ｍの溶液として炭酸ナトリウム（１９４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１６時間、８０℃にてホットプレート上で加熱した。粗物質を、セライトでろ過し、メタノール（２０ｍＬ）洗浄した。ろ過液を濃縮し、最小限のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：１５分間にわたり、Ｈ２Ｏ中の５から９０％（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％のＴＦＡ））により精製した。精製画分を１つにまとめ、濃縮して、茶色固体として、１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、および１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４．５ｍｇ、５％の収率）を生じた。ＬＣＭＳ（ギ酸修飾剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６４−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．８６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−８．４９（ｍ、５Ｈ）、８．５２−８．９２（ｍ、３Ｈ）、９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．５８−１２．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０１７８】
実施例１０
４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、および４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
【０１７９】
【化２０】
2012518037.tif 000036
【０１８０】
工程１
実施例９、工程４の手順後に従い、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸の代わりに４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を使用して、４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、および４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ、５．７％の収率）を提供した。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸修飾剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．０（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８１（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９１−３．１６（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．８９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．３１−８．７４（ｍ、３Ｈ）、８．７９−９．０６（ｍ、１Ｈ）、１１．７６−１２．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０１８１】
実施例１１
１−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
【０１８２】
【化２１】
2012518037.tif 000037
【０１８３】
工程１
丸底フラスコに、２−クロロ−１−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（３．５ｍＬ）中のシクロプロパンメチルアミン（０．０７３ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５分間、攪拌し、固体を真空ろ過により単離して、白色固体として、４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５４ｇ、６８．５％の収率）を得た。
【０１８４】
工程２
４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５４ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、および３−アミノピラゾール（０．０４５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波反応容器に、２−ブタノール（４．８９ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、１０分間、１３５℃で、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で加熱した。
分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：１５分にわたり、Ｈ２Ｏ中で１０から９０％（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％のＴＦＡ）により精製を行った。精製画分を１つにまとめ、濃縮して、白色固体として、１−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．０３９ｇ、１６．８％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸修飾剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３１（ｄ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ、２Ｈ）、０．５１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２−１．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、６．５７−６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１９．７１、７．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０−９．０３（ｍ、２Ｈ）、１２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１８５】
実施例１２
２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）エタノール塩酸塩の合成
【０１８６】
【化２２】
2012518037.tif 000038
【０１８７】
工程１
実施例１１、工程１の手順に従い、シクロプロパンメチルアミンの代わりに、エタノールアミンを使用して、２−（４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）エタノール塩酸塩（２５０ｍｇ、９２％の収率）を提供した。
【０１８８】
工程２
実施例１１、工程２の手順に従い、２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）エタノール塩酸塩（２０ｍｇ、７％の収率）を提供した。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸修飾剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２−２．４８（ｍ、３Ｈ）３．４５−３．７５（ｍ、４Ｈ）４．８０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）４．９５（ｂｒｓ、０．５Ｈ）６．７８−６．９２（ｍ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｔ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．３６−８．７４（ｍ、２Ｈ）１１．５６（ｂｒｓ、０．５Ｈ）１１．８０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）１２．２７−１２．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０１８９】
実施例１３
１−（４−メチル−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
【０１９０】
【化２３】
2012518037.tif 000039
【０１９１】
工程１
実施例１１、工程１の手順に従い、４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、９９％の収率）を提供した。
【０１９２】
工程２
実施例１１、工程２の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０ｍｇ、６％の収率）を提供した。
【０１９３】
工程３
ＴＦＡを用いる、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の処理により、１−（４−メチル−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、１７％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸修飾剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８０−３．４２（ｍ、１０Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６７−６．９１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０−９．１６（ｍ、３Ｈ）、１１．５０−１２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０１９４】
実施例１４
３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）フェノールの合成
【０１９５】
【化２４】
2012518037.tif 000040
【０１９６】
工程１
炭酸セシウム（２．１１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−ベンゾイミダゾール（０．５００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（１０ｍＬ）中の２−メトキシフェノール（３．３２ｇ、２．８１ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１７時間、１５０℃で加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチルと２．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルを用いて抽出した。１つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白灰色固体を得た。酢酸エチルを用いる練和およびろ過により、白色固体として、２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０１９７】
工程２
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液、０．０２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０．２５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４，６−ジクロロ２−メチルピリミジン（０．１６１ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を添加後、この混合物を、１６時間、室温で、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、次いで、混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、水相を分離し、ジクロロメタンを用いて抽出した。１つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色固体を得た。この固体を、カラムクロマトグラフィーを介してシリカゲル（０から１００％、９０％のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨ−ＤＣＭ）上で精製して、白色固体として、１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０１９８】
工程３
再密封可能な管に、１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、および水酸化アンモニウム（０．４８ｇ、０．５３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を充填した。管を密封し、３時間、室温で攪拌した。反応混合物を油まで濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希薄した。反応混合物を、分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：２０分にわたり、水中で１０から９０％（ＭｅＣＮ中の０．１％のＴＦＡ））により精製した。精製画分を１つにまとめ、２ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムを通過させた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をカラムに通過させ、廃棄した。カラムをＮＨ３（２Ｎの溶液ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、ジエチルエーテルで練和し、ろ過して、白灰色固体として、４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンを得た。
【０１９９】
工程４
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（２−（３−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（０．０２５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１．０Ｍ、０．０１８ｇ、０．０７２ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、０℃で攪拌し、室温まで温めさせた。反応混合物を油まで濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：２０分にわたり、水中で１０から９０％（ＭｅＣＮ中の０．１％のＴＦＡ）により精製した。精製画分を１つにまとめ、２ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムを通過させた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をカラムに通過させ、廃棄した。カラムをＮＨ３（２Ｎ溶液ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、ジエチルエーテルで練和し、ろ過して、白灰色固体として、３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）フェノールを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３３４．２、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２では、計算値３３３．３４、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝０．２９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｍ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０２００】
生物学的実施例
実施例１
インビトロアッセイ
ｍＴＯＲ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ
ｍＴＯＲ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎは、ｍＴＯＲの基質、４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイである。３８４ウェル化合物プレートを、ウェル当たり１μｌの化合物を含有して調製し、５ｍＭで開始して、列にわたり、１：２で希釈し、２２ウェルの段階希釈を得た。２ｍＭのＤＴＴを有する、２４μｌのアッセイ緩衝剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４７９４）を、ＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標）  ＶＰＲＥＰ（商標）３８４ＳＴを使用して、化合物プレートの列１−２４に添加し、４％のＤＭＳＯ濃度とした。化合物プレートを混合し、２．５μｌの段階希釈された化合物または対照をアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ、３６５８）に添加した。
【０２０１】
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳ上でアッセイを実施した。８００ｎＭ  ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４７５９）および２０μＭ  ＡＴＰ（Ａｍｇｅｎ）の５μｌの混合物を、列１−２４に添加した。２．５μｌの０．６μｇ／ｍｌのｍＴＯＲ酵素（Ａｍｇｅｎ）を、列１−２３に添加した。低対照として、２．５μｌのアッセイ緩衝液を、列２４に添加した。化合物の最終濃度は、１％のＤＭＳＯ中の２３．８４ｐＭに連続的に希釈された、５０μＭであった。最終の高対照は、１％のＤＭＳＯを有し、低対照は、１％のＤＭＳＯの濃度を有する無酵素対照であった。アッセイ試薬の最終濃度は、４００ｎＭ  ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１、１０μＭ  ＡＴＰ、および０．１５μｇ／ｍｌのｍＴＯＲ酵素であった。化合物、酵素、および基質を、９０分間、インキュベートする。この時点において、２ｎＭのＴｂ−抗−ｐ４Ｅ−ＢＰ１の最終濃度となるように、１０μｌの停止溶液（２０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５５６７−０２７）、０．０２％のアジ化ナトリウム（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｓ０２０８）、０．０１％のＮＰ−４０（Ｒｏｃｈｅ、１１７５４５９９００１）、２０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５５７５−０３８）、および４ｎＭのＴｂ−抗−ｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４７５８））を添加した。
【０２０２】
６０分後に、励起フィルター３４０ｎｍおよび発光フィルター５２０ｎｍおよび４９５ｎｍを使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３マルチラブルリーダー上でプレートを読み取った。５２０ｎｍ／４９５ｎｍの比率を計算し、ＰＯＣデータを分析して、４ＥＢＰ１のリン酸化のためのＩＣ５０ＩＰを報告した。
【０２０３】
ｐ４ＥＢＰ１  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
ｐ４ＥＢＰ１  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイは、リン酸特異的抗体の動員により、Ｔｈｒ３７／Ｔｈｒ４６において、４ＥＢＰ１のリン酸化が存在するか否かを判定する。Ｕ８７ＭＧ細胞を使用して、このアッセイを実施した。Ｕ８７増殖培地は、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１６１４０−０７１）が補充されたＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、５１２００−０３８）、１ｘの非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ、１１１４０−０５０）、および１ｘのペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、１０３７８−０１６）から成る。０．０５％のトリプシン（Ｇｉｂｃｏ、２５３００−０５４）を毎週使用して、細胞を維持し、１５０ｍｍのＴＣで処理された培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４３０５９９）に再度プレーティングした。
【０２０４】
アッセイの初日、接着細胞をトリプシン処理し、媒体を遊離細胞に添加し、細胞を均一混合物まで混合した。０．５ｍｌの均一混合物をＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標）Ｖｉ−ＣＥＬＬ（商標）ＸＲ上で計数した。５０フレーム分の細胞を計数し、生存細胞数を判定した。次いで、細胞を、ｍｌ当たり２５万個の細胞まで希釈し、５分間、２００ｒｃｆで遠心分離した。媒体を除去し、プレーティングのために、細胞を新たな媒体内で再構成した。Ｌｏｗ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３８４  Ｗｅｌｌ  Ｗｈｉｔｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８２６）中、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳ上で、ウェル当たり２０μｌにて細胞をプレーティングし、ウェル当たり５Ｋ細胞の最終細胞密度とした。プレートを、５％のＣＯ２で、３７℃で、一晩、インキュベートした。
【０２０５】
二日目に、化合物プレートを調製し、細胞を化合物で処理し、ｐ４ＥＢＰ１反応混合物を細胞溶解物に添加した。３８４ウェル化合物プレートを、５ｍＭで開始して、ウェル当たり１μｌの化合物を含有する、ＡｍｇｅｎのＳａｍｐｌｅ  Ｂａｎｋにより調製し、列にわたり、１：２で希釈し、２２ウェルの段階希釈を得た。３９μｌの増殖媒体を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを使用して、列１から２２の化合物プレートに添加し、２．５％のＤＭＳＯ濃度とした。対照カラムを手動で添加し、増殖媒体中の４０μｌの２．５％のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ４５４０−１００ｍｌ）を、高対照のためにプレートに添加し、２．５％のＤＭＳＯを有する、４０μｌの５０μＭのＡＭＧ２２０３７６６を、低対照として、プレートに添加した。細胞プレートおよび希釈された化合物プレートを、ＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標）ＶＰＲＥＰ（商標）３８４ＳＴ上に定置し、そこで化合物プレートを混合し、５μｌの段階希釈された化合物または対照を細胞プレートに添加した。化合物の最終濃度は、０．５％のＤＭＳＯ中で１１．９ｐＭに段階希釈された、２５μＭであった。最終の高対照は、０．５％のＤＭＳＯを有し、低対照濃度は、０．５％のＤＭＳＯ中の１０μＭのＡＭＧ２２０３７６６であった。次いで、細胞プレートを、５％のＣＯ２で、３７℃で、２時間、化合物と共にインキュベートした。２時間後、接着Ｕ８７細胞を乱すことなく、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）Ｅｌｘ４０５ＨＴプレートウォッシャーを使用して、細胞プレート中の媒体を吸引し、大部分の媒体および化合物を除去した。以下のアッセイ試薬は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／Ｔｈｒ４６）５０Ｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｋｉｔ（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＴＧＲ４ＥＳ５０Ｋ）およびＩｇＧ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６７６０６１７Ｒ）の構成要素である。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを使用して、５μｌの１ｘの溶解緩衝液を各ウェルに添加した。次いで、プレートを、１０分間、シェーカー上で、室温でインキュベートした。それぞれ、６０：１０：１：１の比率でｐ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）反応緩衝剤、活性緩衝剤、アクセプタービーズおよびドナービーズを含むＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ反応物を、微光条件下（柔らかい光または緑色光）で調製した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを使用して、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ反応物を、ウェル当たり６μｌで細胞溶解物に添加した。プレートを、周縁効果を低減するために湿潤環境内に定置し、暗闇で、制限された風量で、室温で、一晩、インキュベートした。
【０２０６】
実験の最終日に、標準的ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ読み出しを使用して、プレートを、ＰｅｒｋｉｎｇＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３マルチラブルリーダー上で読み込んだ。ＰＯＣを計算し、データを分析して、Ｔｈｒ３７／Ｔｈｒ４６におけるｐ４ＥＢＰ１のＩＣ５０ＩＰを報告する。
【０２０７】
ｐＡｋｔ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
ｐＡｋｔ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイは、リン酸特異的抗体の動員によるセリン４７３におけるＡｋｔのリン酸化が存在するか否かを判定する。Ｕ８７ＭＧ細胞を使用して、このアッセイを実施した。Ｕ８７増殖媒体は、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１６１４０−０７１）で補足されたＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、５１２００−０３８）、１ｘの非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ、１１１４０−０５０）、および１ｘのペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、１０３７８−０１６）から成る。０．０５％のトリプシン（Ｇｉｂｃｏ、２５３００−０５４）を毎週使用して細胞を維持し、１５０ｍｍのＴＣ処理された培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４３０５９９）内で再度プレーティングした。
【０２０８】
アッセイの初日に、接着細胞をトリプシン処理し、媒体を遊離細胞に追加し、細胞を均質混合物に混合した。０．５ｍｌの均質混合物を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標）Ｖｉ−ＣＥＬＬ（商標）ＸＲ上で計数した。５０フレーム分の細胞を計数し、生存細胞数を判定した。次いで、細胞を、ｍｌ当たり２５万個の細胞まで希釈し、５分間、２００ｒｃｆで遠心分離した。媒体を除去し、プレーティングのために、新たな媒体内で細胞を再構成した。Ｌｏｗ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３８４  Ｗｅｌｌ  Ｗｈｉｔｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，３８２６）中、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳ上で、ウェル当たり２０μｌにて細胞をプレーティングし、ウェル当たり５Ｋ細胞の最終細胞密度とした。プレートを、５％のＣＯ２で、３７℃で、一晩、インキュベートした。
【０２０９】
二日目に、化合物プレートを調製し、細胞を化合物で処理し、ｐＡｋｔ反応混合物を細胞溶解物に添加した。３８４ウェル化合物プレートを、５ｍＭで開始して、ウェル当たり１μｌの化合物を含有する、ＡｍｇｅｎのＳａｍｐｌｅ  Ｂａｎｋにより調製し、列にわたり１：２で希釈し、２２ウェルの段階希釈を得た。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）Ｆｌｅｘ  Ｄｒｏｐ  ＰＬＵＳを使用して、３９μｌの増殖媒体を列１から２２の化合物プレートに添加し、２．５％のＤＭＳＯ濃度とした。対照カラムを手動で添加し、高対照のために、増殖媒体中の４０μｌの２．５％のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ４５４０−１００ｍｌ）をプレートに添加し、４０μｌの２．５％のＤＭＳＯを有するＡＭＧ２２０３７６６の５０μＭを、低対照としてプレートに添加した。細胞プレートおよび希釈された化合物プレートを、ＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標）ＶＰＲＥＰ（商標）３８４ＳＴ上に定置し、そこで化合物プレートを混合し、５μｌの連続的に希釈された化合物または対照を細胞プレートに添加した。化合物の最終濃度は、０．５％のＤＭＳＯ中の１１．９ｐＭまで段階希釈された２５μＭであった。最終の高対照は、０．５％のＤＭＳＯを有し、低対照濃度は、０．５％のＤＭＳＯ中の１０μＭのＡＭＧ２２０３７６６であった。次いで、細胞プレートを、５％のＣＯ２で、３７℃で、２時間、化合物でインキュベートした。２時間後、接着Ｕ８７細胞を乱すことなく、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）EＬＸ４０５ＨＴプレートウォッシャーを使用して、細胞プレート中の媒体を吸引し、大部分の媒体および化合物を除去した。以下のアッセイ試薬は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ５０Ｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｋｉｔ（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＴＧＲＡＳ５０Ｋ）、およびＩｇＧ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６７６０６１７Ｒ）の構成要素である。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを使用して、５μｌの１ｘの溶解緩衝液を各ウェルに添加した。次いで、プレートを、１０分間、シェーカー上で、室温でインキュベートした。それぞれ、４０：２０：１０：１：１の比率のｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）反応緩衝液、希釈緩衝液、活性緩衝液、アクセプタービーズ、およびドナービーズを含むＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ反応物を、微光条件下（柔らかい光、または緑色光）で調製した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを使用して、ウェル当たり６μｌで、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ反応物を細胞溶解物に添加した。プレートを、周縁効果を低減するために湿潤環境に定置し、暗闇で、制限された風量で、室温で、一晩、インキュベートした。
【０２１０】
実験の最終日に、標準的ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ読み出しを使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３マルチラブルリーダー上でプレートを読み込んだ。ＰＯＣを計算し、データを分析して、セリン４７３におけるｐＡｋｔのためのＩＣ５０ＩＰを報告する。
【０２１１】
【表２】
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【０２１２】
製剤実施例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有する、代表的な薬学的製剤である。
【０２１３】
錠剤製剤
以下の成分を、密に混合し、分割錠剤に成形する。
【０２１４】
【表３】
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【０２１５】
カプセル製剤
以下の成分を、密に混合し、ハードシェルのゼラチンカプセルに充填する。
【０２１６】
【表４】
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【０２１７】
前述の発明は、明瞭性および理解を目的として、例証および実施例によって、ある程度詳細に説明されている。変更および修正を付属の特許請求の範囲内で実施し得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は、制限するものではなく、例証することを目的とするものと理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるものではなく、以下の付属の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲の権利が属する均等物の全範囲と共に参照して決定されるべきものである。
【０２１８】
本出願で引用したすべての特許、特許出願、および刊行物は、各個々の特許、特許出願、または刊行物が個々にそのように示されているかのごとく、すべての目的のために、参照によりその全体として本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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