(57)【要約】本明細書において、式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩が提供され、式中、置換基は本明細書で開示したとおりである。これらの化合物及びこれらを含有する医薬組成物は、例えば、ＣＯＰＤなどの疾患の処置に有用である。
2012521384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２０４】
2012521384.tif 000215
［式中、
Ｒ１は低級アルキル、アルコキシ、アルコイル、ジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルであり、
Ｒ２はベンゾ［１，３］ジオキソール、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が低級アルキル、アルコキシ、アルコイル、ジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルであり、
Ｒ２がベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が低級アルキル、アルコキシ又はアルコイルであり、
Ｒ２がベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルであり、
Ｒ２がベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシ、エトキシメチル、ベンジルオキシ、アセチル又はプロピオニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２の前記アリールが非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２の前記ヘテロアリールが、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二若しくは三置換されたチオフェン、ピリミジン又はピリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ヒドロキシメチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−フルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メトキシメチル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−メトキシメチル−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２’−フルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メトキシメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−クロロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−メトキシ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、又は
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メトキシメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メトキシメチル−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メトキシメチル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−メタンスルホニル−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−エトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、又は
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シアノメチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−シアノメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロペンチルメトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−シクロペンチルメトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸、
４−［３−［６−（３−アセチル−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−｛６−［３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（５−アセチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（５−アセチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（３−アセチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−｛６−［３−アセチル−５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−イソブチリル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−プロピオニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロペンタンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロプロパンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸、又は
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロペンタンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
重度の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
重度の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置で使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
本明細書で上述した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2012521384.tif 000003
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、これらを含む医薬製剤及び医薬の調製のためのその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
これらの化合物はＢＬＴ−１及びＢＬＴ−２受容体に結合するロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）プロー炎症性脂質メディエーターの相互作用を阻害し、例えば、重度の喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの過剰炎症応答による病状を改善する。
【０００４】
以下に引用又は特記される全ての文献は、参照することにより本明細書に明示的に組み入れられる。
【０００５】
ＬＴＢ４は５−リポキシゲナーゼシグナル伝達経路によりアラキドン酸から誘導される強力なプロー炎症性脂質メディエーターである。ＬＴＢ４は好中球、単球、マクロファージ、ケラチノサイト、リンパ球及び肥満細胞などの多様な細胞種から産生される。ＬＴＢ４は好中球細胞の化学誘引物質として、さらに活性化因子として作用する。ＬＴＢ４はＧ−タンパク質共役受容体ＢＬＴ−１及びＢＬＴ−２の受容体活性化に作用することが示された（Prostaglandins, leukotrienes and EssentialFatty Acids 69, 2003, 123-134）。
【０００６】
ＬＴＢ４は急性及び慢性炎症性疾患の重要なメディエーターであると考えられている。重度の喘息及びＣＯＰＤ患者の肺でＬＴＢ４レベルの増加が検出された。従って、ＬＴＢ４並びにＢＬＴ−１及び−２の作用の効果的な阻害剤が喘息及びＣＯＰＤなどの炎症状態の処置に有効な治療を提供することが期待される。
【０００７】
ＣＯＰＤなどの疾患の治療に有効なＬＴＢ４阻害剤がこの分野で求められている。
【０００８】
本発明はＬＴＢ４阻害剤に関するものである。好ましい一実施態様においては、本発明は、ＬＴＢ４阻害剤として有用な式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2012521384.tif 000004
で示される医薬化合物並びにその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１０】
本発明の一実施態様においては、式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
2012521384.tif 000005
［式中、
Ｒ１は低級アルキル、アルコキシ、アルコイル、ジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルであり、
Ｒ２はベンゾ［１，３］ジオキソール、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１２】
本発明の別の一実施態様においては、式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
2012521384.tif 000006
［式中、
Ｒ１は低級アルキル、アルコキシ、アルコイル、ジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルであり、
Ｒ２はベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１４】
本発明の別の実施態様においては、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
さらに好ましい一実施態様においては、Ｒ１は低級アルキル、アルコキシ又はアルコイルであり、Ｒ２はベンゾ［１，３］ジオキソール、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである。
【００１６】
さらに好ましい一実施態様においては、Ｒ１は低級アルキル、アルコキシ又はアルコイルであり、Ｒ２はベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである。
【００１７】
別の好ましい一実施態様においては、Ｒ１はジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルであり、Ｒ２はベンゾ［１，３］ジオキソール、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである。
【００１８】
さらに別の好ましい一実施態様においては、Ｒ１はジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルであり、Ｒ２はベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾチアゾール、ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、シクロアルキル、非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたアリール、非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二又は三置換されたヘテロアリール、非置換若しくは低級アルキルで置換されたＮ−アリール又はインドールである。
【００１９】
式（Ｉ）の特定の実施態様においては、Ｒ１はヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシ、エトキシメチル、ベンジルオキシ、アセチル又はプロピオニルである。
【００２０】
式（Ｉ）の別の一実施態様においては、Ｒ１はジメチルアミノメチル、シアノメチル、ベンジルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロプロパンカルボニル又はシクロペンタンカルボニルである。
【００２１】
式（Ｉ）の特定の実施態様においては、Ｒ２は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３若しくはメタンスルホニルで一、二又は三置換されたフェニルである。
【００２２】
式（Ｉ）の特定の実施態様においては、Ｒ２は非置換あるいは低級アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシで一、二若しくは三置換されたチオフェン、ピリミジン又はピリジンである。
【００２３】
本明細書で使用する用語は特定の実施態様を記載するためのものであり、制限することを意図されないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載の任意の方法、機器及び材料と同様又は等価なものを本発明の実施又は試験で使用することができるが、ここでは、好ましい方法、機器及び材料を記載している。
【００２４】
本明細書で単独又は他の基と組み合わされて使用する用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する一価の分岐鎖又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基を示す。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する一価の炭素環基を示す。この用語はさらにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基により例示される。好ましい一実施態様においては、「シクロアルキル」部分は場合により１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、特に明記しない限り、各置換基は独立して、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアミノである。シクロアルキル部分の例には、場合により置換されたシクロプロピル、場合により置換されたシクロブチル、場合により置換されたシクロペンチル、場合により置換されたシクロペンテニル、場合により置換されたシクロヘキシル、場合により置換されたシクロヘキシレン、場合により置換されたシクロヘプチルなど又は本明細書で具体的に例示されたものが非限定的に挙げられる。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は環炭素原子の１、２又は３個がＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子に置き換わっている環状アルキル環を示す。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジンなどが非限定的に挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は非置換又は置換されていてもよい。
【００２７】
単独又は他の基と組み合わされて使用する用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する一価の分岐鎖又は直鎖アルキル基を示す。この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基によりさらに例示される。
【００２８】
用語「アリール」はフェニル又はナフチルなどの一価の芳香族モノ又はポリ炭素環基を示し、好ましくはフェニルである。
【００２９】
単独又は他の基と組み合わされて使用する用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環又は二環式基を意味する。さらに具体的には、用語「ヘテロアリール」には、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びその誘導体が非限定的に挙げられる。好ましいヘテロ環基にはチオフェン、ピリミジン及びピリジンが非限定的に挙げられる。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子はカルボニル基で置き換わっていてもよい。上述のヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、一又は二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一又は二置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、一又は二置換アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ１−６アルコキシ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルバモイル、一又は二置換アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及びシアノなどの１、２又は３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００３０】
アルキル及びアリール基は置換又は非置換であってもよい。置換されている場合、通常、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換される。置換基は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキルなどの炭素含有基（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロアルキルなどのハロゲン含有基（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステルなどの酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及びウレア（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホンなどの硫黄含有基（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及び１以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を含んでもよい。
【００３１】
低級アルキル基は置換又は非置換であってもよい。置換されている場合、通常、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換される。置換基は、上記アルキル基の置換基で言及したもの、例えば、ヒドロキシルなどを含む。
【００３２】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル」はアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ又はアルコイル基は、例えば、一以上のアルキル基で置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を意味し、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基であり、より好ましくはフッ素又は塩素基である。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は一以上の不斉炭素原子を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーのラセミ体又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる．本発明はこれらの全ての形態を包含する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容し得る塩」は、式（Ｉ）で示される化合物の任意の薬学的に許容し得る塩を意味する。塩は、無機及び有機酸並びに無機及び有機塩基を含む薬学的に許容し得る非毒性の酸及び塩基から調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容し得る塩基塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩を含む。
【００３６】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか一種、本発明の化合物の任意の組み合わせ又はその薬学的に許容し得る塩を、単独で又は組み合わせて、当該技術分野で通常用いられ、認められているいずれかの方法により投与する。従って、化合物又は組成物を、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄液）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入（例えば、エアロゾル）により、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の投与剤形で投与することができる。投与は、任意に、持続的療法での単位用量の形態又は単回投与治療で行うことができる。また、治療用組成物は、パモ酸などの脂溶性塩と併せて油乳剤又は分散剤の形態に、又は皮下又は筋肉内投与のための生分解性の徐放性組成物の形態にすることもできる。
【００３７】
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体又は気体にすることができる。従って、組成物を錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶コーティング製剤又はその他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合又は脂質−タンパク質小胞に封入）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態にすることができる。担体は石油、動物油、植物油又は合成油を含む様々な油状物、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが好ましい液体担体であり、特に注射液用に好ましい（血液と等張の場合）。例えば、静脈内投与用の製剤は、活性成分（一種又は複数）の無菌水溶液を含み、これは固体活性成分（一種又は複数）を水に溶解して水溶液にし、その溶液を滅菌して調製される。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物に防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝液などの従来の医薬添加剤を添加してもよい。適切な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。このような組成物は、投与対象に適切に投与するための適切な剤形を調製するために、どのような場合においても、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
【００３８】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与形態、投与対象の年齢及び体重並びに処置対象の状態など多くの要因に依存し、最終的には担当医又は獣医により決定される。担当医又は獣医により決められるこのような活性化合物の量を、本明細書及び特許請求の範囲において「治療有効量」と称する。例えば、本発明の化合物の用量は、一般的に一日当たり約１〜約１０００mgの範囲である。好ましくは、治療有効量は一日当たり約１mg〜約５００mgである。
【００３９】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物を官能基で誘導体化し、in vivoで再び親化合物に変換することができる誘導体を提供することができることは明らかであろう。in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる生理学的に許容し得る代謝に不安定な誘導体もまた本発明の範囲にある。
【００４０】
本発明の化合物は任意の従来手段により調製することができる。これらの化合物を合成する適切なプロセスは実施例に提供される。通常、式（Ｉ）で示される化合物は後述のスキームに従って調製することができる。また、これらの反応で使用する出発物質の入手元も記載している。
【００４１】
【化５】
2012521384.tif 000007
【００４２】
本発明の範囲に包含される化合物は、下記スキーム１で示すような一般的な合成方法に従って合成することができる。（１）の合成は、一級ハロゲン化物又はメシラートでのフェノールのアルキル化で用いられる標準的な条件下で、ジ−エステル（Ｒ０＝低級アルキル）、好ましくはジ−エチルエステル（Ｒ０＝エチル）で保護した４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−（６−Ｅ−ヘキシル）−フェノキシ］酪酸（３）（式中、Ｅはハロゲン又はメシラートなどの脱離基）とフラグメント（２）（式中、Ｄはヒドロキシル基などの求核剤）を縮合することにより行われる。記号Ｒ１で表される官能基はハロゲン、ニトロ、及びアミノ基であり、本発明に記載の化学反応により（３）にカップリングする前又は後にアリール、アリールエーテル、又はアミン部分に変換することができる。記号Ｒ２で表される官能基はヒドロキシメチル、アルキル化ヒドロキシメチル、シアノメチル、ジメチルアミノメチル、エーテル又はケトンである。
【００４３】
Ｅ＝Ｂｒであり、Ｒ０＝Ｅｔである（３）の合成は、Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters (1994), 4(24), 2883-8に記載されている。また、Ｅ＝Ｂｒであり、Ｒ０＝Ｅｔである（３）の合成を、下記のスキーム２及び３に示す。
【００４４】
【化６】
2012521384.tif 000008
【００４５】
スキーム２において、非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中、塩基、好ましくは水素化リチウムの存在下で、２，３−ジメチルフェノール（４）を４−ブロモ酪酸エステル（５）と反応させてジメチル中間体（６）を得る。次に、混合溶媒系、好ましくは水及びアセトニトリル中、硫酸銅（ＩＩ）五水和物及び過硫酸カリウムなどの酸化条件を用いて、（６）の２位の反応性が高いメチル基を選択的に酸化して対応するアルデヒド（７）にする。アルデヒド（７）及びホスホノ酢酸トリエチル（８）から、非プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下の改変Horner-Emmons縮合条件で、二炭素鎖エステル部分を選択的に導入することができる。次に、四塩化炭素、クロロベンゼン又はベンゼンなどの非プロトン性溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて（９）をベンジル臭素化する。ヒドロキシ保護した五炭素鎖アルデヒド（１２）は、当業者に公知の反応であるSwern酸化又はＴＥＭＰＯ酸化などの任意の適切な酸化条件で、モノ保護ペンタン−１，５−ジオールを酸化して得ることができる。（１１）及び（１２）の保護基は一級アルコール、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基の任意の適切な保護基とすることができる。保護基の使用及び除去は文献に詳しく述べられている。主に、P.G. M. Wuts and T. W. Greene in Green’s Protective Groups inOrganic Synthesis, Wiley and Sons, 2007を参照されたい。
【００４６】
【化７】
2012521384.tif 000009
【００４７】
スキーム３に示すように、最初に、アセトニトリル中、ベンジルブロミド（１０）及びトリフェニルホスフィンからin situでWittig塩を形成することで、ワンポットWittig縮合反応を行い、次に、１，２−エポキシブタン中、得られたWittig塩を保護アルデヒド（１２）と反応させると、オレフィン中間体（１３）が〜１：３のシス：トランス比で得られる。シス及びトランス化合物の混合物は、保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて保護基を除去し、その後、二重結合を水素化し、ヒドロキシル基を臭化物に変換することにより対応する臭化アルキル中間体（１６）に変換することができる。これらの変換は日常的に行われ、当業者に公知である。
【００４８】
【化８】
2012521384.tif 000010
【００４９】
Ｒ２がＣＨ２ＯＨである目的の分子（Ｉ）は、スキーム４に記載の方法Ａを用いて市販の３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸から合成することができる。第一の工程は、触媒量の酸化第一銅の存在下、約１００℃の温度で、水酸化ナトリウム水溶液を用いることで、水酸化物イオンでヨード基を選択的に置換することである（Organic Process Research &Development 2002, 6, 591-596に記載されている）。カルボン酸基は水素化アルミニウムリチウムなどの通常の還元剤を用いて、ベンジルアルコール（１９）に還元することができる。（１９）と（１６）のカップリング反応は位置選択的であり、最も求核の高いアルコール官能基だけが反応し所望の中間体（２０）が生成する。カップリングはアセトン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、約７５℃の温度で行われる。エステル加水分解は、アルコール及び水又はテトラヒドロフラン及び水の混合物などの適切な溶媒中、化合物（２０）を数当量のアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムで処理することにより簡便に行うことができる。反応は０℃〜７０℃の範囲の温度で行うことができる。Suzukiカップリング反応は臭化アリール（２１）と様々なボロン酸により実施され、目的の分子（Ｉ）の誘導体（式中、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ）を生成する。この方法の条件は多くの出版物で開示されているが、A. Suzukiは、Modern Arene Chemistry 2002, 53-106に論文タイトル「The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry」で概説しており、最近では、Tetrahedron 2002, 58 9633-9695で概説している。一般的に、Suzukiカップリング反応はパラジウム触媒などの遷移金属触媒の存在下、無機弱塩基を用いて行う。好ましい有機溶媒には、ジメトキシエタン、エタノール及びトルエンが挙げられる。無機弱塩基は炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの炭酸塩又は重炭酸塩、あるいはリン酸カリウムなどのリン酸塩でありうる。反応は無水条件で行うことができ、又は塩基の水溶液を用いることができる。パラジウム源は、パラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はin situで還元して、パラジウム（０）を与える化合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））でありうる。
【００５０】
【化９】
2012521384.tif 000011
【００５１】
Ｒ２がＣＨ２ＯＭｅである目的の分子（Ｉ）及びＣＨ２ＯＥｔである目的の分子（Ｉ）は、中間体（２０）からスキーム５に記載のようにして調製することができる。水素化ナトリウムなどの強塩基を用いて、ベンジルアルコールをＤＭＦ中、ヨウ化メチル及びヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキルでアルキル化することができる。この反応は、また、Williamson反応としても知られており、様々な非対称エーテルを調製することができる非常に汎用的な方法である。式（Ｉ）で示される化合物を調製する残りの全工程は、方法Ａに記載されている。
【００５２】
【化１０】
2012521384.tif 000012
【００５３】
スキーム６に示すように、（Ｉ）のような構造を有する３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−アリール類似体及び３−シアノメチル−５−アリール類似体は、方法Ｃを用いて調製することができる。所望のメタンスルホン酸エステル（２５）は３−ヒドロキシメチル類似体（２０）をジクロロメタン中、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミンで処理することにより得ることができる。次に、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ類似体（２６）は、アセトニトリル中、室温で、（２５）をＮ，Ｎ−ジメチルアミンで処理することにより求核置換反応させて得ることができた。あるいは、ＤＭＦ中、６０℃で（２５）をＫＣＮで処理することにより所望の３−シアノメチル−５−ブロモ類似体（２７）が得られた。残りの２工程のアリールボロン酸とのSuzukiカップリング及びエチルエステルの加水分解を、スキーム４に記載するようにして実施して、（Ｉ）のような最終化合物を得た。
【００５４】
【化１１】
2012521384.tif 000013
【００５５】
スキーム７に示すように、（Ｉ）のような構造を有する３−アルコキシ−５−アリール類似体は方法Ｄを用いて調製することができる。所望のジオール（２９）は、アセトニトリル又はジクロロメタンなどの溶媒中、還流又は室温で、市販の３，５−ジメトキシブロモベンゼン（２８）を任意の脱アルキル化剤、例えば、トリメチルクロロシラン及びヨウ化ナトリウム又は三臭化ホウ素で処理することにより得ることができる。次に、ＤＭＳＯ中、水素化リチウム及び一当量の（１６）を用いてジオール（２９）の一方のヒドロキシをモノアルキル化し、所望の化合物（３０）を得ることができた。アセトン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中、約７５℃の温度で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、（３０）を低級ヨウ化アルキルで処理することにより２回目のアルキル化を実施することができた。残りの２工程のアリールボロン酸とのSuzukiカップリング及びエチルエステルの加水分解を、前記スキームに記載のように実施して、（Ｉ）のような最終化合物を得た。
【００５６】
【化１２】
2012521384.tif 000014
【００５７】
目的の３−アシル−５−アリール類似体（Ｉ）はスキーム８、方法Ｅに従って合成することができる。所望の３−アシル−５−ブロモフェノール（３３）は、市販の３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１７）から３工程で調製することができる。最初に、ジクロロメタン中、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、０℃〜室温で、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１７）をオキサリルクロリドで処理することにより対応する酸塩化物に変換した。次に、得られた酸塩化物（１７）を、テトラヒドロフラン中、−７０〜−３０℃で、メチルマグネシウムクロリド、可溶性のシアン化銅及び塩化リチウム混合物からin situで生成したメチル銅試薬で１５時間処理して（３２）を得た（PaulKnochel and Robert D. Singer, Chem. Rev. 1993, 93,2117-2188）。最後に、ヨウ化物（３２）を、水及びピリジン中、１１０℃で、触媒量の酸化銅（Ｉ）の存在下、（３２）を水酸化ナトリウムで処理することにより対応するフェノールに変換して所望の（３３）を得た。残りの３工程の（１６）を用いたフェノールのアルキル化、アリールボロン酸とのSuzukiカップリング及びエチルエステルの加水分解を、前記スキームに記載のように実施して（Ｉ）のような最終３−アシル−５−アリール類似体（Ｉ）を得た。
【００５８】
【化１３】
2012521384.tif 000015
【００５９】
式（４０）で示される化合物は、３，５−ジブロモベンゾニトリル（３５）から簡便に調製することができる。アルコキシド、好ましくはパラメトキシベンジルオキシドを用いた臭素との求核置換とその後のエーテル開裂によりフェノールとすることで、ヒドロキシル基を導入することができる。例えば、パラメトキシベンジル基は氷酢酸中、還流することで除去することができる。パラジウム触媒を用いて、アリール基を適切な置換ハロアレーン、好ましくはブロモ−又はヨードアレーンとボロン酸又はボロン酸等価体（エステル又は無水物）とのSuzukiカップリング反応により導入することができる。ニトリル基はWeiberthin J. Org. Chem. 1987, 52, 3901-3904に記載のようにして、グリニャール試薬及び触媒量の臭化第一銅を用いケトンに容易に変換することができる。
【００６０】
【化１４】
2012521384.tif 000016
【００６１】
式（４７）で示される化合物は３，５−ジメトキシベンゾニトリル（４２）から調製することができる。ニトリル基はWeiberthin J. Org. Chem. 1987, 52, 3901-3904に記載のようにして、グリニャール試薬及び触媒量の臭化第一銅を用いケトンに容易に変換することができる。メトキシエーテルを当業者に公知の方法、好ましくは三臭化ホウ素を用いて開裂し中間体（４４）を得ることができる。ジヒドロキシ誘導体（４４）は２工程方法でモノトリフラート（４６）に変換することができる。即ち、（ｉ）対応するジトリフラート（４５）へ変換し（Ｔｆ２Ｏ、ＤＩＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２）、（ｉｉ）Hamura in Helvetica Chimica Acta 2002, 85, 3589-3605に記載のようにして、１，２−ジメトキシエタン中、炭酸セシウムで処理することにより２個のスルホニル基の一方を開裂する。パラジウム触媒を用いて、アリール基を適切な置換芳香族トリフラート及びボロン酸又ボロン酸等価体とのSuzukiカップリング反応により導入することができる。
【００６２】
【化１５】
2012521384.tif 000017
【００６３】
本発明の化合物の調製に有用な置換フェニルボロン酸（４９、Ｒ＝Ｈ）及びボロン酸エステル、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４９、Ｒ＝−（Ｃ（ＣＨ３）２）２−）は市販品であってもよく、あるいは有機合成分野で公知の反応により製造することもできる。アリールボロン酸及びアリールボロン酸エステルはハロゲン化アリール（４８）をｎ−ブチルリチウムなどの有機金属試薬で処理した後、ボロントリイソプロポキシド又は４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランで処理して、当業者に公知のように、酸で後処理することにより得られる（例えば、文献Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 201参照）。
【００６４】
この方法に使用する市販のボロン酸を以下に記載する。Available Chemicals Database（ＡＣＤ）から７００を超える市販のアリールボロン酸が利用可能であることが分かる。本発明の化合物の調製に有用ないくつかのボロン酸を以下に記載する。
【００６５】
【表１】
2012521384.tif 000018
2012521384.tif 000019
【００６６】
【表２】
2012521384.tif 000020
【００６７】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか一種、本発明の化合物の任意の組み合わせ又はその薬学的に許容し得る塩を、単独で又は組み合わせて、当該技術分野で通常用いられ、認められているいずれかの方法により投与する。従って、化合物又は組成物を、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄液）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入（例えば、エアロゾル）により、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の投与剤形で投与することができる。投与は、任意に、持続的療法での単位用量の形態又は単回投与治療で行うことができる。また、治療用組成物は、パモ酸などの脂溶性塩と併せて油乳剤又は分散剤の形態に、又は皮下又は筋肉内投与のための生分解性の徐放性組成物の形態にすることもできる。
【００６８】
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体又は気体にすることができる。従って、組成物を錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶コーティング製剤又はその他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合又は脂質−タンパク質小胞に封入）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態にすることができる。担体は石油、動物油、植物油又は合成油を含む様々な油状物、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが好ましい液体担体であり、特に注射液用に好ましい（血液と等張の場合）。例えば、静脈内投与用の製剤は、活性成分（一種又は複数）の無菌水溶液を含み、これは固体活性成分（一種又は複数）を水に溶解して水溶液にし、その溶液を滅菌して調製される。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物に防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝液などの従来の医薬添加剤を添加してもよい。適切な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。このような組成物は、投与対象に適切に投与するための適切な剤形を調製するために、どのような場合においても、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
【００６９】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与形態、投与対象の年齢及び体重並びに処置対象の状態など多くの要因に依存し、最終的には担当医又は獣医により決定される。担当医又は獣医により決められるこのような活性化合物の量を、本明細書及び特許請求の範囲において「治療有効量」と称する。例えば、本発明の化合物の用量は、一般的に一日当たり約１〜約１０００mgの範囲である。
【００７０】
ここで、本発明をさらに以下の実施例に記載するが、これは説明を目的とするためだけに用いられ、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例
【００７１】
試薬は、Aldrich, Sigma、Maybridge、Advanced ChemTech及びLancaster又は下記の他の販売元から購入し、さらに精製することなく使用した。加熱にマイクロ波照射を用いる反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEMDiscovery Systemを用いて行った。数ミリグラム〜数グラムスケールでの精製は、シリカゲルフラッシュカラムを用いて溶離するなどの当業者に公知の方法により行った。また、場合によっては数グラムのシリカゲルが充填されたディスポーザブルカラム（RediSep）を使用し、CombiFlash systemで溶離させて分取フラッシュカラム精製を行った。また、Biotage（商標）及びISCO（商標）は本発明で中間体の精製に使用したフラッシュカラム装置である。
【００７２】
化合物の同定及び純度の確認のため、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを下記のシステムを用いて記録した。質量スペクトルを測定するために、このシステムはMicromass Platform II分光計：ＥＳイオン化（ポジティブモード）（質量範囲：１５０〜１２００amu）から構成される。同時クロマトグラフィー分離は下記のＨＰＬＣシステムで実施した：ESIndustries Chromegabond WR C-18 3u 120Å（３．２×３０mm）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；勾配１０％ Ｂ〜９０％Ｂで３分間；１分間の平衡時間；流速２mL／分。場合によっては、分取ＨＰＬＣの間に効果的なイオン化のために、２０mMの濃度の酢酸アンモニウムを調整剤として使用した。このような場合では、アンモニウム塩が単離された。
【００７３】
分離によっては、超臨界流体クロマトグラフィーを使用することが有用でありうる。以下の一般的な条件に従って、Mettler-ToledoMinigramシステムを用いて、超臨界流体クロマトグラフィー分離を行った：１００bar、３０℃、２．０mL／分、１２mmのＡＤカラムを用いて４０％ ＭｅＯＨ−超臨界流体ＣＯ２で溶離。分析物が塩基性アミノ基を有する場合、メタノール調整剤に０．２％イソプロピルアミンを添加した。
【００７４】
式（１）で示される化合物の多くは、また、当業者に公知の方法を用いて逆相ＨＰＬＣで精製した。場合によっては、Shimadzu分取ＨＰＬＣシステム及びLeap autoinjectorに取り付けられたGilson 215 collectorをコントロールするPE Sciex 150 EXMass Specを用いて、分取ＨＰＬＣ精製を行った。ＬＣ／ＭＳ検出を用いて陽イオン検出で流れてくる溶離液から化合物を回収した：Ｃ−１８カラム（２．０×１０cm、２０ml／分で溶離）による化合物の溶離は適当な線形勾配モードを使用して、溶媒（Ａ）０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び溶媒（Ｂ）０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリルで１０分かけて実施した。ＨＰＬＣシステムへ注入するために、粗試料をメタノール、アセトニトリル及びＤＭＳＯの混合物に溶解させた。
【００７５】
H-Cube（商標）（Thales Nanotechnology製）は、in situ水素生成設備及びディスポーザブル触媒カートリッジCatCart（商標）を備える連続フロー型水素化反応器である。反応混合物を１００℃まで加熱し、１００bar（１４５０psi）まで加圧することができる。反応スケールは１０mg〜１００ｇで変更可能である。
【００７６】
化合物をVarian Inova 400MHz NMR Spectrometer又はVarian Mercury 300M HzNMRSpectrometerを使用した１Ｈ−ＮＭＲにより、さらに、Bruker Apex-II高分解能4.7T FT-Mass Spectrometerを使用した高分解能質量分析により特徴づけた。
【００７７】
略語の一覧：
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｕ  ブチル
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エチルアルコール
ＦＣＣ  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解能質量スペクトル
ＬＲＭＳ  低分解能質量スペクトル
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
Ｌ−Ｐｒｏ  Ｌ−プロリン
ＭＣＰＢＡ  メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ  メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＧ  保護基
ＰｙＢｒｏＰ  ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチル−ジメチルシリル
ＴＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＴＭＳＳＭｅ  （メチルチオ）トリメチルシラン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【００７８】
Ｉ．  好ましい中間体の調製
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルの調製
【００７９】
４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）酪酸エチルエステルの調製
【００８０】
【化１６】
2012521384.tif 000021
２，３−ジメチルフェノール（２５ｇ、２０４mmol）のＤＭＳＯ（２０５mL）溶液に、室温で、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（４０．９６ｇ、２１０mmol）及び水素化リチウム（２．０ｇ、２５０mmol）を添加した。得られた明褐色の溶液を２日間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水（２００mL）をゆっくり添加した。有機化合物をヘキサン（２×２００mL）に抽出した。集めた有機抽出物を食塩水溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して明褐色の油状物を得た。粗混合物をBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを用い、５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）酪酸エチルエステルを無色の油状物として単離した（４５．３２ｇ、９４％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ２０Ｏ３（Ｍ＋）＋の計算値２３６．１４１２、測定値２３６．１４１９
【００８１】
４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）酪酸エチルエステルの調製
【００８２】
【化１７】
2012521384.tif 000022
硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２１．９８ｇ、８８．０６mmol）及び過硫酸カリウム（７１．４２ｇ、２６４mmol）の水（３９６mL）混合物を６３〜６５℃に加熱して、青色の溶液を得た。次に、４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）酪酸エチルエステル（２０．８１ｇ、８８．０６mmol）のアセトニトリル（２２０mL）溶液を上記温度で添加した。得られた明緑色の溶液を４０分間還流した。次に、無機固体をあらかた沈殿させるため、反応混合物を〜５℃に冷却した。得られた固体を濾取し、固体ケーキをジクロロメタン（１．０Ｌ）で洗浄した。濾液の二相を分離し、水層をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。集めた有機抽出物を食塩水溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して褐色の油状物を得た。粗混合物をBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを用い、５〜１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（４５．３２ｇ、９４％）。ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ１８Ｏ４（Ｍ＋）＋の計算値２５０．１２０５、測定値２５０．１２０２
【００８３】
４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］酪酸エチルエステルの調製
【００８４】
【化１８】
2012521384.tif 000023
ナトリウム金属球（１．６ｇ、６９．６mmol）を窒素雰囲気下、室温で撹拌しながらエタノール（１００mL）に１５分かけて添加した。発熱反応が起こり、混合物をさらに１５分間撹拌してナトリウムエトキシドを得た。室温に冷却後、ホスホノ酢酸トリエチル（１４．７mL、７３．４mmol）及び４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、５２．９mmol）を順に添加した。４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）酪酸エチルエステルを添加している間に、溶液の色が褐色に変化し温度が〜５５℃まで上昇した。得られた褐色の溶液を室温で２日間撹拌した。次に、反応混合物を水（１５０mL）で希釈して１時間撹拌した。その後、有機化合物をヘキサン（３×１００mL）に抽出した。集めた有機抽出物を食塩水溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して明黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン（〜５０mL）に溶解させ、活性炭で処理してヒートガンで穏やかに加熱した。室温に冷却後、活性炭を濾別し濾液を真空で除去して、４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（１３．２５ｇ、７８％）。ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２４Ｏ５  （Ｍ＋）＋の計算値３２０．１６２４、測定値３２０．１６２６
【００８５】
４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルの調製
【００８６】
【化１９】
2012521384.tif 000024
４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］酪酸エチルエステル（８．０ｇ、２５．０mmol）のクロロベンゼン（１９０mL）溶液に、室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６７ｇ、３７．５mmol）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（５９１mg、３．６mmol）を添加した。次に、溶液を８５℃に加熱して１時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００mL）で希釈した後、有機化合物をヘキサン（３×１００mL）に抽出した。集めた有機抽出物を食塩水溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して粗油状物を得た。粗油状物をBiotage（４０Ｌ）カラムを用い、１５〜２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを低融点の固体として単離した（７．１１ｇ、７１％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＯ５  （Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４２１．０６２１、測定値４２１．０６２１
【００８７】
５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ペンタナールの調製
【００８８】
【化２０】
2012521384.tif 000025
５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ペンタノール（１６．８mmol、３．６６ｇ）のジクロロメタン（３０mL）溶液に、室温で、水（５．６mL）、臭化カリウム（１．７mmol、２０２mg）、硫酸水素ｎ−テトラブチルアンモニウム（０．８４mmol、２９０mg）及びＴＥＭＰＯ（３０mg）を添加した。得られた明褐色の溶液を〜５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１９．３mmol、３０mL、５％）をこの温度で滴下した。次亜塩素酸ナトリウム溶液の半分を滴下した後、固体の炭酸カリウム（３００mg）を添加して反応混合物を塩基性に維持した。次に、残りの次亜塩素酸ナトリウム溶液を５〜１０℃で添加した。この時点で、沈殿物が生じ、反応混合物を〜１０〜１５℃でさらに１時間撹拌した。次に、水（１００mL）を添加して得られた溶液をジエチルエーテル（２×１００mL）に抽出した。集めた有機抽出物を食塩水溶液（１５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ペンタナールを明褐色の油状物として得た（３．３２ｇ、９１％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ２４Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２１７．１６１９、測定値２１７．１６１９
【００８９】
４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルの調製
【００９０】
【化２１】
2012521384.tif 000026
４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２．０mmol、７９８mg）及びトリフェニルホスフィン（２．２mmol、５７７mg）のアセトニトリル（１２mL）溶液を窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。次に、室温に冷却し、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ペンタナール（２．８mmol、６０６mg）の１，２−エポキシブタン（２２mL）溶液を室温で添加して、混合物を再度１５時間加熱還流した。この間、混合物はまず赤れんが色に変化し、反応の最後には淡黄色の溶液となった。次に、反応混合物を室温に冷却して溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル及びヘキサン溶液（１：３、１５０mL）に溶解させて、得られた濁った溶液をメタノール及び水の混合物（２：１、２２５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン（１：３、５０mL）で再度抽出した。集めた有機抽出物を食塩水溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して明褐色の油状物を得た。粗混合物をBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを用い、５〜１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、所望の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（７６０mg、７４％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ４６Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５４１．２９５６、測定値５４１．２９５３
【００９１】
７）  ４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルの調製
【００９２】
【化２２】
2012521384.tif 000027
４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（０．９７７mmol、５０７mg）の酢酸エチル（１０mL）溶液に、室温で、１０％パラジウム担持炭素（３５０mg）を添加した。得られた黒色混合物を水素ガス雰囲気下（バルーン）、室温で３６時間撹拌した。次に、触媒を濾紙で濾別し、残渣を温めた酢酸エチル（〜６０mL）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣を高真空下で乾燥させ、４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（４３８mg、８６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ５０Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５４５．３２６９、測定値５４５．３２６７
【００９３】
８）  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルの調製
【００９４】
【化２３】
2012521384.tif 000028
４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（０．８３７mmol、４３８mg）のＴＨＦ（１２mL）溶液に、０℃で、フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（１．２５mmol、１．２５mL、１．０Ｍ）のＴＨＦ溶液を添加した。次に、得られた無色の溶液を２時間室温に温め、混合物を室温でさらに２時間撹拌して水（〜５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出し、集めた抽出物を食塩水溶液（１００mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した後、濾液を真空で除去した。粗残渣をさらに高真空下で乾燥させ、所望の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として単離した（３４２mg、９９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ３６Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４３１．２４０４、測定値４３１．２４０４
【００９５】
９）  ４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルの調製
【００９６】
【化２４】
2012521384.tif 000029
４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（０．８５mmol、３４９mg）及び四臭化炭素（１．２６mmol、４２３mg）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、〜０℃で、トリフェニルホスフィン（１．０７mmol、２８１mg）を添加した。得られた無色の溶液を５〜１０℃で３時間撹拌した、次に、溶媒を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１：３、５０mL）に溶解させてみた。結果として、沈殿物がいくらか含まれる濁った溶液が生じ、この濁った溶液を分液漏斗に移してメタノール及び水の混合物（２：１、１５０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン（１：３、５０mL）で再度抽出した。集めた有機抽出物を食塩水溶液（１００mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して、無色の油状物を得た後、これをBiotage（商標）（４０Ｍ）カラムクロマトグラフィーを用い、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、所望の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（３５０mg、８７．５％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ３５ＢｒＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４９３．１５６０、測定値４９３．１５６０
【００９７】
ＩＩ．  好ましい化合物の調製
方法Ａ
工程１：  ３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸
【００９８】
【化２５】
2012521384.tif 000030
ＮａＯＨ（１２．２ｇ；３０５．８mmol）の水（３００mL）溶液に３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（２０ｇ、６１．２mmol）及びＣｕ２Ｏ（８６６mg、６．１mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。出発物質が全て消費された後、反応混合物を室温に冷却し、Celite（商標）で濾過した。次に、濾液を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性にして酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（１２．３ｇ、収率９３％）。ＨＲ−ＥＳ（−）  Ｃ７Ｈ５Ｏ３Ｂｒ［Ｍ−Ｈ］−の計算値２１４．９３４９、測定値２１４．９３５０
【００９９】
工程２：  ３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノール
【０１００】
【化２６】
2012521384.tif 000031
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸（５．０ｇ、２３．４mmol）のＴＨＦ（４０mL）溶液に１ＭのＬｉＡｌＨ４（３０mL）溶液を添加し、得られた溶液を２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性にした。次に、溶液を真空で濾過して濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離溶媒として用い、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO（商標）、１２０ｇ）で精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１．７ｇ、収率３６％）。ＨＲ−ＥＳ（−）  Ｃ７Ｈ７Ｏ２Ｂｒ［Ｍ−Ｈ］−の計算値２００．９５５６、測定値２００．９５５７
【０１０１】
工程３：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０１０２】
【化２７】
2012521384.tif 000032
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（４．２ｇ、８．９mmol）、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノール（１．５ｇ、７．４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）及びアセトン（８０mL）溶液に、室温で、炭酸カリウム（１０．２ｇ、７４．２mmol）を添加した。得られた懸濁液を２４時間７０℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水及び１０％ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機化合物を酢酸エチルに抽出し、集めた有機抽出物を水及び食塩水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下で除去した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離溶媒として用い、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO（商標）、１２０ｇ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（４．３ｇ、９９％）。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３０Ｈ４１Ｏ７Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６１５．１９２８、測定値６１５．１９２６
【０１０３】
工程４：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０１０４】
【化２８】
2012521384.tif 000033
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１．０ｇ、１．６８mmol）の温めたエタノール（４０mL）溶液に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を添加した。得られた溶液を６０℃に加熱し４時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却しＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。集めた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（８０５mg、８９％）。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ２６Ｈ３３Ｏ７Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５５９．１３０２、測定値５５９．１２９９
【０１０５】
工程５：  Suzukiカップリングの一般手順
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸（１００mg、０．１９mmol）、炭酸カリウム（１０５mg、０．７６mmol）、ボロン酸（０．３８mmol）のＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ２Ｏ（１mL）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１mg、５mol％）を添加した。反応混合物を７８℃で１２時間加熱し、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を１０％ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮して粗物質を得た。所望の生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０１０６】
実施例１：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０１０７】
【化２９】
2012521384.tif 000034
標記化合物を、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて上記工程５のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３３Ｈ３８Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０１．２４０８、測定値６０１．２４０７
【０１０８】
実施例２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１０９】
【化３０】
2012521384.tif 000035
標記化合物を、フェニルボロン酸を用いて上記工程５のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３２Ｈ３８Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５３５．２６８９、測定値５３５．２６８９
【０１１０】
実施例３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ヒドロキシメチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１１１】
【化３１】
2012521384.tif 000036
標記化合物を、３−チオフェンボロン酸を用いて上記工程５のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３０Ｈ３６Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５６３．２０７４、測定値５６３．２０７６
【０１１２】
実施例４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１１３】
【化３２】
2012521384.tif 000037
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸を用いて上記工程５のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３２Ｈ３７Ｏ７Ｆ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５７５．２４１５、測定値５７５．２４１３
【０１１４】
実施例５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１１５】
【化３３】
2012521384.tif 000038
標記化合物を、４−クロロフェニルボロン酸を用いて上記工程５のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３２Ｈ３７Ｏ７Ｃｌ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５９１．２１２０、測定値５９１．２１２１
【０１１６】
実施例６：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸
【０１１７】
【化３４】
2012521384.tif 000039
標記化合物を、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を用いて上記工程５のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３４Ｈ４０Ｏ９Ｃｌ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１５．２５６４、測定値６１５．２５６３
【０１１８】
実施例７：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０１１９】
【化３５】
2012521384.tif 000040
【０１２０】
工程１：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステル
【０１２１】
【化３６】
2012521384.tif 000041
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２．０ｇ、３．３４mmol）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（１．３５ｇ、６．７４mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６９．８mg、０．５１mmol）及び炭酸セシウム（２．２２ｇ、６．７４mmol）の混合物に窒素雰囲気下、室温でジメトキシエタン（１００mL）を添加した。得られた褐色の反応混合物を９６℃に加熱して１５時間撹拌した。この時、反応混合物のＴＬＣ分析からは出発物質が確認されなかった．次に、反応混合物を室温に冷却して水及び酢酸エチルで希釈した。二層を分離し水層を酢酸エチルで抽出して、集めた有機抽出物を水及び食塩水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し溶媒を真空で除去して着色した残渣を得た。これをISCO（１２０ｇ）カラムを用いて精製して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た（１．２３ｇ、５５％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４８Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６９１．２９１１、測定値６９１．２９１３
【０１２２】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０１２３】
【化３７】
2012521384.tif 000042
４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステル（２５０mg、０．３７mmol）のＴＨＦ（５mL）及びエタノール（５mL）溶液に、室温で、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４mL）を添加した。得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した。この時、混合物のＴＬＣ分析からは出発物質が確認されなかった。次に、反応混合物を濃縮して残渣を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（３０mL）で抽出して全ての中性不純物を除去した。水層を１．０Ｎ塩酸で酸性にして、沈殿した白色の有機化合物を酢酸エチル（２×３０mL）に抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を食塩水溶液（５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を白色の固体として得た（６５mg、３７％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ４０Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３５．２２８５、測定値６３５．２２８４
【０１２４】
方法Ｂ
工程１：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０１２５】
【化３８】
2012521384.tif 000043
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１．２５ｇ、２．１mmol）のＤＭＦ（２５mL）溶液に、室温で、水素化ナトリウム（２１１mg、５．２６mmol）及びヨードメタン（７４７mg、５．２６mmol）を添加した。得られた懸濁液を１５時間撹拌した後、水（５mL）をゆっくり添加して過剰の水素化ナトリウムをクエンチした。混合物を１．０Ｎ塩酸（５０mL）で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出した。集めた抽出物を食塩水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、真空で溶媒を除去して粗残渣を得た。これをISCO（４０ｇ）カラムを用い、０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（１．０３ｇ、８１％）。ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ４３ＢｒＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２９．２０８４、測定値６２９．２０８５
【０１２６】
工程２：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０１２７】
【化３９】
2012521384.tif 000044
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（５００mg、０．８２mmol）の温めたエタノール（２０mL）溶液に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）を添加した。得られた溶液を６０℃に加熱して４時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。集めた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（４００mg、８９％）。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ２７Ｈ３５Ｏ７Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５７３．１４５８、測定値５７３．１４５９
【０１２８】
工程３：  Suzukiカップリングの一般手順
方法Ａ：
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸（１００mg、０．１９mmol）、炭酸カリウム（１０５mg、０．７６mmol）、ボロン酸（０．３８mmol）のＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ２Ｏ（１mL）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１mg、５mol％）を添加した。反応混合物を７８℃で１２時間加熱して室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を１０％ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮して粗物質を得た。所望の生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０１２９】
方法Ｂ：
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル、ボロン酸［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの混合物に窒素雰囲気下、室温で、ジメトキシエタン（１０mL）を添加した。得られた褐色の反応混合物を９６℃に加熱して１５時間撹拌した。この時、反応混合物のＴＬＣ分析からは出発物質が確認されなかった。次に、反応混合物を室温に冷却して、水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。二層を分離し水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出して、集めた有機抽出物を水（５０mL）及び食塩水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を真空で除去して着色した残渣を得た。これをISCO（４０）カラムを用い、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し所望の生成物を得た。
【０１３０】
実施例８：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０１３１】
【化４０】
2012521384.tif 000045
標記化合物を、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３４Ｈ４０Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１５．２５６４、測定値６１５．２５６４
【０１３２】
実施例９：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１３３】
【化４１】
2012521384.tif 000046
標記化合物を、フェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３３Ｈ４０Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５７１．２６６６、測定値５７１．２６６５
【０１３４】
実施例１０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−フルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１３５】
【化４２】
2012521384.tif 000047
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３３Ｈ３９Ｏ７Ｆ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５８９．２５７２、測定値５８９．２５７４
【０１３６】
実施例１１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１３７】
【化４３】
2012521384.tif 000048
標記化合物を、４−クロロフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３３Ｈ３９Ｏ７Ｃｌ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０５．２２７６、測定値６０５．２２７９
【０１３８】
実施例１２：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メトキシメチル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸
【０１３９】
【化４４】
2012521384.tif 000049
標記化合物を、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３５Ｈ４２Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２９．２７２１、測定値６２９．２７１９
【０１４０】
実施例１３：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−メトキシメチル−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸
【０１４１】
【化４５】
2012521384.tif 000050
標記化合物を、４−メチル−３−チオフェンボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３２Ｈ４０Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５９１．２３８７、測定値５９１．２３８７
【０１４２】
実施例１４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１４３】
【化４６】
2012521384.tif 000051
標記化合物を、３−フルオロフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３３Ｈ３９Ｏ７Ｆ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５８９．２５７２、測定値５８９．２５７１
【０１４４】
実施例１５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２’−フルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１４５】
【化４７】
2012521384.tif 000052
標記化合物を、２−フルオロフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３３Ｈ３９Ｏ７Ｆ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５８９．２５７２、測定値５８９．２５７３
【０１４６】
実施例１６：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１４７】
【化４８】
2012521384.tif 000053
標記化合物を、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３３Ｈ３８Ｏ７Ｆ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０７．２４７８、測定値６０７．２４７４
【０１４８】
実施例１７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メトキシメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１４９】
【化４９】
2012521384.tif 000054
標記化合物を、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３４Ｈ３９Ｏ７Ｆ３（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３９．２５４０、測定値６３９．２５３７
【０１５０】
実施例１８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−クロロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１５１】
【化５０】
2012521384.tif 000055
標記化合物を、３−クロロフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３３Ｈ３９Ｏ７Ｃｌ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０５．２２７６、測定値６０５．２２７９
【０１５２】
実施例１９：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−メトキシ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１５３】
【化５１】
2012521384.tif 000056
標記化合物を、３−メトキシフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３４Ｈ４２Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０１．２７７２、測定値６０１．２７７４
【０１５４】
実施例２０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メトキシメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１５５】
【化５２】
2012521384.tif 000057
標記化合物を、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて上記工程３、方法ＡのSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３４Ｈ３９Ｏ８Ｆ３（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５５．２４８９、測定値６５５．２４８９
【０１５６】
実施例２１：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０１５７】
【化５３】
2012521384.tif 000058
工程３、方法Ｂに記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸（１８４mg、０．３３mmol）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１０６mg、０．６６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４mg、０．０６mmol）及び炭酸セシウム（４３４mg、１．３３mmol）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明黄色のペーストとして得た（１８０mg、９３％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０７．２４７８、測定値６０７．２４７８
【０１５８】
実施例２２：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メトキシメチル−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０１５９】
【化５４】
2012521384.tif 000059
工程３、方法Ｂに記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸（２０９mg、０．３８mmol）、５−ピリミジニルボロン酸（９４mg、０．７６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１mg、０．０７mmol）及び炭酸セシウム（４９２mg、１．５１mmol）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メトキシメチル−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色のペーストとして得た（１４６mg、７０％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５５１．２７５２、測定値５５１．２７４８
【０１６０】
実施例２３：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メトキシメチル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸
【０１６１】
【化５５】
2012521384.tif 000060
工程３、方法Ｂに記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸（１７５mg、０．３１mmol）、５−インドールボロン酸（１０４mg、０．６４mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１mg、０．０７mmol）及び炭酸セシウム（４１７mg、１．２８mmol）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メトキシメチル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸を明褐色の固体として得た（１２５mg、６９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４１ＮＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１０．２７７５、測定値６１０．２７７４
【０１６２】
実施例２４：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−メタンスルホニル−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０１６３】
【化５６】
2012521384.tif 000061
【０１６４】
工程１：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（４’−メタンスルホニル−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステル
【０１６５】
【化５７】
2012521384.tif 000062
４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステル（２５０mg、０．３７mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、室温で、水素化ナトリウム（２９．９mg、０．７５mmol）及びヨードメタン（１０６．２mg、０．７５mmol）を添加した。得られた懸濁液を１５時間撹拌した後、水（５mL）をゆっくり添加して過剰の水素化ナトリウムをクエンチした。混合物を１．０Ｎ塩酸（２５mL）で希釈して、有機化合物を酢酸エチル（２×２５mL）に抽出した。集めた抽出物を食塩水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し真空で溶媒を除去して粗残渣を得た。これをISCO（４０ｇ）カラムを用いて精製し、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（４’−メタンスルホニル−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た（２００mg、７８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ５０Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７０５．３０６８、測定値７０５．３０６９
【０１６６】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−メタンスルホニル−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０１６７】
【化５８】
2012521384.tif 000063
４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（４’−メタンスルホニル−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステル（１９５mg、０．２９mmol）のＴＨＦ（５mL）及びエタノール（５mL）溶液に、室温で、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３mL）を添加した。得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した。この時、混合物のＴＬＣ分析からは出発物質が確認されなかった。次に、反応混合物を濃縮して、残渣を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（３０mL）で抽出して全ての中性不純物を除去した。水層を１．０Ｎ塩酸で酸性にして、沈殿した白色の有機化合物を酢酸エチル（２×３０mL）に抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を食塩水溶液（５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−メタンスルホニル−５−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を白色の固体として得た（１６８mg、９４％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３４Ｈ４２Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４９．２４４２、測定値６４９．２４４０
【０１６８】
実施例２５：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０１６９】
【化５９】
2012521384.tif 000064
【０１７０】
工程１：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０１７１】
【化６０】
2012521384.tif 000065
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１．０ｇ、１．６８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に、室温で、ヨードエタン（４０３μL、５．０４mmol）及び水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２０２mg、５．０４mmol）を添加した。得られた懸濁液を５時間撹拌した後、反応混合物を水及び食塩水で希釈した。有機化合物を酢酸エチルに抽出し、集めた有機抽出物を食塩水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離溶媒として用い、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO（商標）、４０ｇ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（５５０mg、５３％）。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３２Ｈ４５Ｏ７Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６４３．２２４１、測定値６４３．２２４０
【０１７２】
工程２：  Suzuki反応及びけん化の一般手順
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１００mg、０．１６mmol）、炭酸セシウム（２０７mg、０．６４mmol）及びボロン酸（０．３２mmol）のＤＭＥ（４mL）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（９mg、５mol％）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱して室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を１０％ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮して粗物質を得た。さらに精製しないで、粗試料を温めたエタノール（４mL）に溶解させて、２．０Ｎ水酸化ナトリウム（１mL）を添加した。得られた溶液を６０℃に加熱して４時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈した後、１０％ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。集めた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０１７３】
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０１７４】
【化６１】
2012521384.tif 000066
標記化合物を、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて上記工程２のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３５Ｈ４２Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２９．２７２１、測定値６２９．２７２４
【０１７５】
実施例２６：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１７６】
【化６２】
2012521384.tif 000067
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸を用いて上記工程２のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３４Ｈ４１Ｏ７Ｆ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０３．２７２８、測定値６０３．２７３３
【０１７７】
実施例２７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１７８】
【化６３】
2012521384.tif 000068
標記化合物を、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて上記工程２のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３５Ｈ４１Ｏ７Ｆ３（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５３．２６９６、測定値６５３．２７００
【０１７９】
実施例２８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−クロロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１８０】
【化６４】
2012521384.tif 000069
標記化合物を、４−クロロフェニルボロン酸を用いて上記工程２のSuzukiカップリングの一般手順に従って調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋）  Ｃ３４Ｈ４１Ｏ７Ｃｌ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１９．２４３３、測定値６１９．２４３４
【０１８１】
実施例２９：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０１８２】
【化６５】
2012521384.tif 000070
【０１８３】
工程１：  ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステル
【０１８４】
【化６６】
2012521384.tif 000071
実施例２４、工程１に記載の手順と同様の手順を用いて、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−ヒドロキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステル（２５０mg、０．３７mmol）、水素化ナトリウム（２９．９mg、０．７５mmol）及びヨードエタン（１１６．７mg、０．７５mmol）から、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た（１１０mg、４２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ５２Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１９．３２２４、測定値７１９．３２２７
【０１８５】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０１８６】
【化６７】
2012521384.tif 000072
実施例２４、工程２に記載の手順と同様の手順を用いて、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸エチルエステル（１０１mg、０．１４５mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を白色の固体として得た（９０mg、９７％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４４Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６３．２５９８、測定値６６３．２５９４
【０１８７】
方法Ｃ
工程１：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０１８８】
【化６８】
2012521384.tif 000073
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２．９９ｇ、５．０５mmol）のＤＣＭ（１００mL）溶液に、ＴＥＡ（３．５２mL、２５．２６mmol）、ＤＭＡＰ（６２mg、０．５０５mmol）を添加し、その後、ＭｓＣｌ（０．６０mL、７．５８mmol）を添加して、室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４mL）を添加して反応をクエンチした後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を行って無色の油状物を得た（２．５１ｇ、収率７４％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.11-7.05 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.17-4.08 (m, 4H), 4.01-3.91 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 5H), 2.63 (dd,2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.17-0.89 (m, 16H)
【０１８９】
工程２：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０１９０】
【化６９】
2012521384.tif 000074
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２．５ｇ、３．７２mmol）のＭｅＣＮ（４０mL）溶液に、２ＭのＮ，Ｎ−ジメチルアミン／ＴＨＦ（３．７２mL、７．４４mmol）を添加して室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を行って明黄色の油状物を得た（１．４７ｇ、収率６４％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (t, 1H), 7.03(s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.17-4.06 (m,4H), 3.99 (dd, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97 (dd, 2H),2.63 (dd, 2H),2.56-2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.17-0.89 (m, 16H)
【０１９１】
工程３：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−シアノメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニルエチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０１９２】
【化７０】
2012521384.tif 000075
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−メタンスルホニルオキシメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２．５１ｇ、３．７４mmol）のＤＭＦ（４０mL）溶液に、ＫＣＮ（２９２mg、４．４８mmol）を添加して６０℃で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０mL）で希釈し、水（１００mL×２）、食塩水（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を行って明黄色の油状物を得た（１．１９ｇ、収率５３％）。1H NMR (CDCl3):δ7.08 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d,1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.97 (dd, 2H), 2.63(dd, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.17-0.89 (m, 16H)
【０１９３】
工程４：  Suzuki反応及びけん化の一般手順
密閉管中に、臭化アリール誘導体（１００mg、０．１５７mmol）のＤＭＥ（３mL）溶液を添加し、その後、ボロン酸（１００mg）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００mg）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０mg）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩振とうした。反応物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈して水（３mL）で洗浄した。有機層を分離して、減圧下で濃縮して油状物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。残渣の油状物をＥｔＯＨ（５mL）に溶解させて、３ＮＮａＯＨ（０．５mL）を添加して６０℃で３時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌ（０．５５mL）を添加して反応物を中性にした。減圧下で濃縮して油状物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して下記の化合物を得た。
【０１９４】
実施例３０：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０１９５】
【化７１】
2012521384.tif 000076
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は９３％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３５Ｈ４４ＮＯ８（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値６０６．３０６２、測定値６０６．３０６０
【０１９６】
実施例３１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１９７】
【化７２】
2012521384.tif 000077
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルをチオフェンボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３２Ｈ４２ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５６８．２７２８、測定値５６８．２７２６
【０１９８】
実施例３２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０１９９】
【化７３】
2012521384.tif 000078
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルをフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ４４ＮＯ６（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５６２．３１６３、測定値５６２．３１６１
【０２００】
実施例３３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２０１】
【化７４】
2012521384.tif 000079
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ４３ＮＯ６Ｆ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５８０．３０６９、測定値５８０．３０６８
【０２０２】
実施例３４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２０３】
【化７５】
2012521384.tif 000080
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを４−クロロフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ４３ＮＯ６Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５９６．２７７４、測定値５９６．２７７４
【０２０４】
実施例３５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２０５】
【化７６】
2012521384.tif 000081
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３５Ｈ４５ＮＯ６Ｆ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５９４．３２２６、測定値５９４．３２２５
【０２０６】
実施例３６：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２０７】
【化７７】
2012521384.tif 000082
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを３−フルオロフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ４３ＮＯ６Ｆ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５８０．３０６９、測定値５８０．３０６５
【０２０８】
実施例３７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２０９】
【化７８】
2012521384.tif 000083
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は８６％であった。ＬＣ／ＭＳ：  Ｃ３５Ｈ４３Ｆ３ＮＯ６（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値６３０．３０、測定値６３０．３０
【０２１０】
実施例３８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２１１】
【化７９】
2012521384.tif 000084
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを４−メタンスルホニルフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は８５％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３５Ｈ４６ＮＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値６４０．２９３９、測定値６４０．２９４０
【０２１２】
実施例３９：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルアミノメチル−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２１３】
【化８０】
2012521384.tif 000085
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを３−メタンスルホニルフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は８５％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３５Ｈ４６ＮＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値６４０．２９３９、測定値６４０．２９３７
【０２１４】
実施例４０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２１５】
【化８１】
2012521384.tif 000086
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを４−ピリジンボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５６３．３１１６、測定値５６３．３１１３
【０２１６】
実施例４１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シアノメチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２１７】
【化８２】
2012521384.tif 000087
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−シアノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルをチオフェン−３−ボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。Ｃ３１Ｈ３６ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５５０．２２、測定値５５０．２０
【０２１８】
実施例４２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−シアノメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝酪酸
【０２１９】
【化８３】
2012521384.tif 000088
標記化合物を、工程４に記載の一般方法に従い、４−［３−［６−（３−シアノメチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルをフェニルボロン酸と反応させて調製した。ＬＣ／ＭＳを用いてＵＶ２１４nmで測定したところ純度は１００％であった。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３３Ｈ３８ＮＯ６（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５６６．２５１３、測定値５６６．２５１３
【０２２０】
方法Ｄ
実施例４３：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０２２１】
【化８４】
2012521384.tif 000089
【０２２２】
工程１：  ５−ブロモ−ベンゼン−１，３−ジオール
【０２２３】
【化８５】
2012521384.tif 000090
５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−ベンゼン（１５ｇ、６７．０２mmol）及びヨウ化ナトリウム（１００．５ｇ、６７０．２mmol）のアセトニトリル（５７７mL）懸濁液に、室温で、トリメチルシリルクロリド（４２．３９mL、３３５．１mmol）を添加した。次に、得られた明黄色の懸濁液を４８時間加熱還流した。その後、室温に冷却して水（１５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×１５０mL）に抽出し、集めた酢酸エチル抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３００mL）で洗浄するとヨウ素の色が消失し、その後、さらに食塩水溶液（３００mL）で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をISCO（３３０ｇ）カラムを用い、５〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、５−ブロモ−ベンゼン−１，３−ジオールを明褐色の固体として得た（９．２４ｇ、７３％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ６Ｈ５ＢｒＯ２  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値１８９．２３４１、測定値１８９．２３４６
【０２２４】
工程２：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２２５】
【化８６】
2012521384.tif 000091
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（４．４８ｇ、９．５mmol）及び５−ブロモ−ベンゼン−１，３−ジオール（１．７９ｇ、９．４７mmol）のジメチルスルホキシド（３０mL）溶液に、室温で、水素化リチウム（１６０mg、２０mmol）を添加した。得られた懸濁液を４８時間撹拌した後、反応混合物を水（１００mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（３×５０mL）に抽出し、集めた有機抽出物を水（１００mL）及び食塩水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を真空で濃縮して粗生成物を得た。これを、ISCO（１２０ｇ）カラムを用い、０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを白色の固体として得た（２．７３ｇ、７４％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３９ＢｒＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０１．１７７１、測定値６０１．１７７３
【０２２６】
工程３：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２２７】
【化８７】
2012521384.tif 000092
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１６３mg、０．２８mmol）及び炭酸カリウム（１１７mg、０．８４mmol）の混合物に、室温で、ジメチルホルムアミド（４mL）、アセトン（８mL）及びヨードエタン（２１９mg、１．４mmol）を添加した。得られた懸濁液を２日加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷却して水（２０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×２５mL）に抽出し、集めた有機抽出物を水（５０mL）及び食塩水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を濃縮して粗生成物を得た。これを、ISCO（４０ｇ）カラムを用い、０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（１６６mg、９８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ４３ＢｒＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０７．２２６５、測定値６０７．２２７０
【０２２８】
工程４：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２２９】
【化８８】
2012521384.tif 000093
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１５５mg、０．２５５mmol）、３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸（８５mg、０．５１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（１６６mg、０．５１mmol）の混合物に窒素雰囲気下、室温で、ジメトキシエタン（１０mL）を添加した。得られた褐色の反応混合物を９６℃に加熱して１５時間撹拌した。この時、反応混合物のＴＬＣ分析からは出発物質が確認されなかった。次に、反応混合物を室温に冷却して、水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。二層を分離し水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出して、集めた有機抽出物を水（５０mL）及び食塩水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し溶媒を真空で除去して、着色した残渣を得た。これをISCO（４０）カラムを用い、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（１６５mg、９９％）。ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４８Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６７１．３１９０、測定値６７１．３１８５
【０２３０】
工程５：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０２３１】
【化８９】
2012521384.tif 000094
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１５２mg、０．２３mmol）のＴＨＦ（５mL）及びエタノール（５mL）溶液に、室温で、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）を添加した。得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した。この時、混合物のＴＬＣ分析からは出発物質が確認されなかった。次に、反応混合物を濃縮して、残渣を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（３０mL）で抽出して全ての中性不純物を除去した。水層を１．０Ｎ塩酸で酸性にし、沈殿した白色の有機化合物を酢酸エチル（２×３０mL）に抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を食塩水溶液（５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し溶媒を除去して、４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸をオフホワイトのロウ状固体として得た（１２９mg、９５％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３４Ｈ４０Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９３．２７４５、測定値５９３．２７４４
【０２３２】
実施例４４：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２３３】
【化９０】
2012521384.tif 000095
【０２３４】
工程１：  ３−ブロモ−５−エトキシ−フェノール
【０２３５】
【化９１】
2012521384.tif 000096
実施例４３、工程２に記載の手順と同様の手順を用いて、５−ブロモ−ベンゼン−１，３−ジオール（９．２ｇ、４８．６７mmol）、ヨードエタン（８．１３ｇ、５１．１mmol）及び水素化リチウム（７２０mg、９７．３４mmol）から、３−ブロモ−５−エトキシ−フェノールを明黄色の油状物として得た（３．３８ｇ、３２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ９ＢｒＯ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値２１７、測定値２１７
【０２３６】
工程２：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２３７】
【化９２】
2012521384.tif 000097
実施例４３、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（８．０７ｇ、１７．１３mmol）、３−ブロモ−５−エトキシ−フェノール（３．３８ｇ、１５．５７mmol）及び炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．１４mmol）から、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（７．７７ｇ、８２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ４３ＢｒＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０７．２２６５、測定値６０７．２２７０
【０２３８】
工程３：  ４−［３−［６−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２３９】
【化９３】
2012521384.tif 000098
マイクロ波管中、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、フェニルボロン酸（１２５mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）の混合物に窒素雰囲気下、室温で、ジメトキシエタン（５．９mL）を添加した。得られた褐色の反応混合物をマイクロ波で３０分間１２０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、不溶解残渣を濾別して水（５０mL）で洗浄した。次に、濾液の二相を分離して水層を酢酸エチル（２０mL）で抽出した。集めた有機抽出物を水（５０mL）及び食塩水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し溶媒を真空で除去して、着色した残渣を得た。これを、ISCO（４０）カラムを用い、２〜２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−［３−［６−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（２５５mg、８４％）。ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４８Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２７．３２９２、測定値６２７．３２９２
【０２４０】
工程４：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２４１】
【化９４】
2012521384.tif 000099
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２４０mg、０．４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色のロウ状固体として得た（２１０mg、９６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ４０Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５７１．２６６６、測定値５７１．２６６５
【０２４２】
実施例４５：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２４３】
【化９５】
2012521384.tif 000100
【０２４４】
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２４５】
【化９６】
2012521384.tif 000101
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、３−チオフェニルボロン酸（１３１mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（１６０mg、５２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４６Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３３．２８５６、測定値６３３．２８６０
【０２４６】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２４７】
【化９７】
2012521384.tif 000102
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１５０mg、０．２５mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色のロウ状固体として得た（１３６mg、９９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３８Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５５５．２４１１、測定値５５５．２４１０
【０２４８】
実施例４６：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸
【０２４９】
【化９８】
2012521384.tif 000103
【０２５０】
工程１：  ４−［３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２５１】
【化９９】
2012521384.tif 000104
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（１８４mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（７６mg、２３％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ５０Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６８５．３３４７、測定値６８５．３３５３
【０２５２】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸
【０２５３】
【化１００】
2012521384.tif 000105
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（７０mg、０．１mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸を明褐色のロウ状固体として得た（６２mg、９９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４２Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２９．２７２１、測定値６２９．２７２１
【０２５４】
実施例４７：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２５５】
【化１０１】
2012521384.tif 000106
【０２５６】
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２５７】
【化１０２】
2012521384.tif 000107
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、３−フルオロ−フェニルボロン酸（１４２mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（２２０mg、７０％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４７ＦＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４５．３１９８、測定値６４５．３１９８
【０２５８】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２５９】
【化１０３】
2012521384.tif 000108
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２１０mg、０．３４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色のロウ状固体として得た（１９０mg、９９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３９ＦＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５８９．２５７２、測定値５８９．２５７３
【０２６０】
実施例４８：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２６１】
【化１０４】
2012521384.tif 000109
【０２６２】
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２６３】
【化１０５】
2012521384.tif 000110
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、４−フルオロ−フェニルボロン酸（１４１mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（１６１mg、５２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４７ＦＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４５．３１９８、測定値６４５．３１９６
【０２６４】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２６５】
【化１０６】
2012521384.tif 000111
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１５０mg、０．２４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色のロウ状固体として得た（１３５mg、９９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３９ＦＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５８９．２５７２、測定値５８９．２５７３
【０２６６】
実施例４９：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２６７】
【化１０７】
2012521384.tif 000112
【０２６８】
工程１：  ４−［３−［６−（４’−クロロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２６９】
【化１０８】
2012521384.tif 000113
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、４−クロロ−フェニルボロン酸（１６５mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［３−［６−（４’−クロロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（２３１mg、７２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４７ＣｌＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６１．２９０２、測定値６６１．２９０５
【０２７０】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２７１】
【化１０９】
2012521384.tif 000114
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（４’−クロロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１５０mg、０．２４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色のロウ状固体として得た（２００mg、９８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０５．２２７６、測定値６０５．２２７８
【０２７２】
実施例５０：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２７３】
【化１１０】
2012521384.tif 000115
【０２７４】
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２７５】
【化１１１】
2012521384.tif 000116
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、３，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸（１６４mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（７５mg、２３％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４６Ｆ２Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６３．３１０４、測定値６６３．３１０２
【０２７６】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２７７】
【化１１２】
2012521384.tif 000117
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル（６５mg、０．１mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，４’−ジフルオロ−５−エトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色のロウ状固体として得た（５８mg、９８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０７．２４７８、測定値６０７．２４８１
【０２７８】
実施例５１：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２７９】
【化１１３】
2012521384.tif 000118
【０２８０】
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２８１】
【化１１４】
2012521384.tif 000119
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸（２０７mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た（５７mg、１７％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ５０Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７０５．３０６８、測定値７０５．３０６５
【０２８２】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２８３】
【化１１５】
2012521384.tif 000120
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル（５２mg、０．０７６mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エトキシ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色の固体として得た（４４mg、９１％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３４Ｈ４２Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４９．２４４２、測定値６４９．２４４２
【０２８４】
実施例５２：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２８５】
【化１１６】
2012521384.tif 000121
【０２８６】
工程１：  ４−［３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２８７】
【化１１７】
2012521384.tif 000122
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、２−クロロ−ピリジン−４−イルボロン酸（１６１mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを明黄色の油状物として得た（１１５mg、３６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ４６ＣｌＮＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６４０．３０３６、測定値６４０．３０３２
【０２８８】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２８９】
【化１１８】
2012521384.tif 000123
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−｛６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１０５mg、０．１６mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色の固体として得た（９２mg、９６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８４．２４１０、測定値５８４．２４１２
【０２９０】
実施例５３：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２９１】
【化１１９】
2012521384.tif 000124
【０２９２】
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２９３】
【化１２０】
2012521384.tif 000125
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１２４mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た（９４mg、３１％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４６Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０７．３３７８、測定値６０７．３３７９
【０２９４】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０２９５】
【化１２１】
2012521384.tif 000126
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸エチルエステル（７６mg、０．１３mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸を明褐色の固体として得た（６３mg、９２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５５１．２７５２、測定値５５１．２７５０
【０２９６】
実施例５４：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸
【０２９７】
【化１２２】
2012521384.tif 000127
【０２９８】
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０２９９】
【化１２３】
2012521384.tif 000128
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、５−インドリンボロン酸（１７０mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸エチルエステルを明黄色の油状物として得た（２５mg、８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４９ＮＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６６．３４０１、測定値６６６．３３９９
【０３００】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸
【０３０１】
【化１２４】
2012521384.tif 000129
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２４mg、０．０４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸を明褐色の固体として得た（２０mg、９１％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４１ＮＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１０．２７７５、測定値６１０．２７７３
【０３０２】
実施例５５：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸
【０３０３】
【化１２５】
2012521384.tif 000130
【０３０４】
工程１：  ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３０５】
【化１２６】
2012521384.tif 000131
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０５mg、０．５mmol）、６−インドリンボロン酸（１７０mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５mg、０．０７５mmol）及び炭酸セシウム（３３１mg、１．０mmol）から、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸エチルエステルを明黄色の油状物として得た（１２５mg、３９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４９ＮＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６６．３４０１、測定値６６６．３３９６
【０３０６】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸
【０３０７】
【化１２７】
2012521384.tif 000132
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１１１mg、０．１７mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ］酪酸を明褐色の固体として得た（７９mg、７８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４１ＮＯ７  （Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１０．２７７５、測定値６１０．２７７４
【０３０８】
実施例５６：
４−［３−｛６−［３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３０９】
【化１２８】
2012521384.tif 000133
【０３１０】
工程１：  ４−［３−｛６−（３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３１１】
【化１２９】
2012521384.tif 000134
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．３２mg、０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン（２６．２mg、０．１mmol）及びベンゾチアゾール−５−イルピナコールボロネート（２５８mg、０．９９mmol）のジオキサン（７．５mL）懸濁液に、室温で、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３００mg、０．４９mmol）、リン酸カリウム（２１６mg、０．９９mmol）及び純水（１５mg、０．９９mmol）を添加した。次に、得られた混合物を２時間１００℃に加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却して水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。二層を分離し水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出して、集めた有機抽出物を水（５０mL）及び食塩水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を真空で除去して着色した残渣を得た。これを、ISCO（４０ｇ）カラムを用い、２〜２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、４−［３−｛６−（３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルをオフホワイトの固体として得た（６１mg、９９％）。ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４７ＮＯ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６６２．３１４６、測定値６６２．３１４４
【０３１２】
工程２：  ４−［３−｛６−［３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３１３】
【化１３０】
2012521384.tif 000135
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−｛６−（３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（６１mg、０．１７mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）から、４−［３−｛６−［３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を明褐色の固体として得た（９．２mg、１７％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３４Ｈ３９ＮＯ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０６．２５２０、測定値６０６．２５２３
【０３１４】
実施例５７：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸
【０３１５】
【化１３１】
2012521384.tif 000136
【０３１６】
工程１：  ２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸：
【０３１７】
【化１３２】
2012521384.tif 000137
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４６mL）を、窒素気流下、アセトン−ドライアイス浴で冷却した無水ＴＨＦ（２５０mL）に添加した。１０分後、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（２５．０ｇ）を滴下し、得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、ホウ素イソプロポキシド（３０mL）を滴下し、反応混合物を３時間かけて室温にした。その後、酢酸（３０mL）を一度に添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。標記化合物をヘキサンと共に粉状にして白色の固体として得た（１４．２ｇ、収率７３％）。ＨＲＭＳ  Ｃ７Ｈ５Ｏ４ＢＦ２［２Ｍ−Ｈ−Ｈ２Ｏ］−の計算値３８５．０３２４、測定値３８５．０３１９
【０３１８】
工程２：  ４−［３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３１９】
【化１３３】
2012521384.tif 000138
実施例４４、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（５７７mg、０．９５mmol）、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルボロン酸三量体（５２４mg、０．９５mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０４mg、０．１４mmol）及び炭酸セシウム（６２５mg、１．９mmol）から、４−［３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（４１０mg、６３％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４６Ｆ２Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６８５．３１８３、測定値６８５．３１８０
【０３２０】
工程３：  ４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸
【０３２１】
【化１３４】
2012521384.tif 000139
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−フェノキシ）−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３９５mg、０．５８mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．８mL）から、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）酪酸を明黄色の固体として得た（２６０mg、７２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３４Ｈ３８Ｆ２Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５１．２３７６、測定値６５１．２３８１
【０３２２】
実施例５８：
４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３２３】
【化１３５】
2012521384.tif 000140
【０３２４】
工程１：  ４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３２５】
【化１３６】
2012521384.tif 000141
実施例４３、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（９３０mg、１．６mmol）、ベンジルブロミド（３４３mg、２．０mmol）及び炭酸カリウム（５５３mg、４．０mmol）から、４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（１．０６ｇ、９８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ４５ＢｒＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６９１．２２４１、測定値６９１．２２３８
【０３２６】
工程２：  ４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３２７】
【化１３７】
2012521384.tif 000142
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２６０mg、０．３９mmol）、フェニルボロン酸（９５mg、０．７８mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（２５３mg、０．７８mmol）から、４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（２３０mg、８９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４２Ｈ５０Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６８９．３４４９、測定値６８９．３４４７
【０３２８】
工程３：  ４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３２９】
【化１３８】
2012521384.tif 000143
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２２４mg、０．３４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）から、４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を非晶質の白色固体として得た（１６５mg、８０％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４２Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３３．２８２３、測定値６３３．２８２０
【０３３０】
実施例５９：
４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３３１】
【化１３９】
2012521384.tif 000144
【０３３２】
工程１：  ４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３３３】
【化１４０】
2012521384.tif 000145
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２６０mg、０．３９mmol）、３−フルオロ−フェニルボロン酸（１０９mg、０．７８mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（２５３mg、０．７８mmol）から、４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（２４４mg、９２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４２Ｈ４９ＦＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７０７．３３５４、測定値７０７．３３５５
【０３３４】
工程２：  ４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３３５】
【化１４１】
2012521384.tif 000146
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２２９mg、０．３４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）から、４−［３−［６−（５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を非晶質の白色固体として得た（１６３mg、７８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４１ＦＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５１．２７２８、測定値６５１．２７２９
【０３３６】
実施例６０：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３３７】
【化１４２】
2012521384.tif 000147
【０３３８】
工程１：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３３９】
【化１４３】
2012521384.tif 000148
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２６０mg、０．３９mmol）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（１２７mg、０．７８mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（２５３mg、０．７８mmol）から、４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（２６０mg、９４％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４３Ｈ５０Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７３３．３３４７、測定値７３３．３３４５
【０３４０】
工程２：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３４１】
【化１４４】
2012521384.tif 000149
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２５４mg、０．３６mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）から、４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を非晶質のオフホワイト固体として得た（１０７mg、４６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４２Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６７７．２７２１、測定値６７７．２７１８
【０３４２】
実施例６１：
４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３４３】
【化１４５】
2012521384.tif 000150
【０３４４】
工程１：  ４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３４５】
【化１４６】
2012521384.tif 000151
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２６０mg、０．３９mmol）、３−チオフェニルボロン酸（９９mg、０．７８mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（２５３mg、０．７８mmol）から、４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（１６５mg、６７％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４０Ｈ４８Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６９５．３０１３、測定値６９５．３００８
【０３４６】
工程２：  ４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３４７】
【化１４７】
2012521384.tif 000152
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１６０mg、０．２４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）から、４−［３−［６−（３−ベンジルオキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を明褐色のロウ状固体として得た（１２９mg、８８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３６Ｈ４０Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３９．２３８７、測定値６３９．２３８６
【０３４８】
実施例６２：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロペンチルメトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０３４９】
【化１４８】
2012521384.tif 000153
【０３５０】
工程１：  ４−［３−［６−（３−ブロモ−５−シクロペンチルメトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３５１】
【化１４９】
2012521384.tif 000154
実施例４３、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（６００mg、１．０３mmol）、ヨードメチルシクロペンタン（２６０mg、１．２４mmol）及び炭酸カリウム（３５６mg、２．５７mmol）から、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−シクロペンチルメトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（４８７ｇ、７３％）。ＥＩ（＋）−ＬＲＭＳ  ｍ／ｅ    Ｃ３５Ｈ４９ＢｒＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６６３．４５、測定値６６３．５
【０３５２】
工程２：  ４−［３−［６−（３−シクロペンチルメトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３５３】
【化１５０】
2012521384.tif 000155
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−シクロペンチルメトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１３６mg、０．２mmol）、３−チオフェニルボロン酸（５３mg、０．４１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（１３４mg、０．４１mmol）から、４−［３−［６−（３−シクロペンチルメトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（１２９mg、９５％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ５２Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６８７．３３２６、測定値６８７．３３２８
【０３５４】
工程３：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロペンチルメトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０３５５】
【化１５１】
2012521384.tif 000156
実施例４３、工程５に記載の同様の手順を用い、４−［３−［６−（３−シクロペンチルメトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１１７mg、０．１７mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロペンチルメトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸をオフホワイトのロウ状固体として得た（１０４mg、９８％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４４Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６０９．２８８１、測定値６０９．２８８１
【０３５６】
実施例６３：
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−シクロペンチルメトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０３５７】
【化１５２】
2012521384.tif 000157
【０３５８】
工程１：  ４−［３−［６−（５−シクロペンチルメトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３５９】
【化１５３】
2012521384.tif 000158
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−シクロペンチルメトキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１５２mg、０．２３mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（６５mg、０．４６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（１５０mg、０．４６mmol）から、４−［３−［６−（５−シクロペンチルメトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（１１４mg、７４％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ４１Ｈ５３ＦＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６７７．３８４８、測定値６７７．３８５０
【０３６０】
工程２：  ４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−シクロペンチルメトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸
【０３６１】
【化１５４】
2012521384.tif 000159
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（５−シクロペンチルメトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１０４mg、０．１５mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）から、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−シクロペンチルメトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］酪酸をオフホワイトのロウ状固体として得た（９２mg、９７％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４５ＦＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６２１．３２２２、測定値６２１．３２２２
【０３６２】
方法Ｅ
実施例６４：
４−［３−［６−（３−アセチル−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３６３】
【化１５５】
2012521384.tif 000160
【０３６４】
工程１：  １−（３−ブロモ−５−ヨード−フェニル）エタノン
【０３６５】
【化１５６】
2012521384.tif 000161
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（４．９ｇ、１５．０mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液に、０℃で、ジメチルホルムアミド（２５０μL）及びオキサリルクロリド（２．５４mL、３０mmol）を添加した。次に、反応混合物を室温に１時間で温め１５時間撹拌した。その後、溶媒を真空で除去し高真空下で乾燥させて、対応するベンゾイルクロリドを得た。別の３口ＲＢフラスコに、塩化リチウム（１．６９ｇ、４０mmol、事前に高真空下、１３０℃で２時間乾燥させた）及びシアン化銅（１．７９ｇ、２０mmol）を入れ、室温で、テトラヒドロフラン（４０mL）を添加した後、１０分間撹拌して清澄な溶液を得た。次に、反応混合物を−７０℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリドの３Ｍテトラヒドロフラン溶液（６．６６mL、２０mmol）でゆっくり処理した。添加後、反応混合物を−３０℃に温め５分間撹拌した。得られた清澄な反応混合物を再度−７０℃に冷却した後、上記で調製した置換ベンゾイルクロリド（１５mmol）のテトラヒドロフラン（４０mL）溶液でゆっくり処理した。添加後、反応混合物を−２０℃に温め１５時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）及び水酸化アンモニウム（２０mL）からなる溶液に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（２×１００mL）に抽出して、集めた酢酸エチル抽出物を食塩水溶液（３００mL）で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ISCO（１２０ｇ）カラムを用い、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて精製し、１−（３−ブロモ−５−ヨード−フェニル）エタノンを白色の固体として得た（３．１５ｇ、６５％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＯ（Ｍ＋）＋の計算値３２３．８６４６、測定値３２３．８６４２
【０３６６】
工程２：  １−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）エタノン
【０３６７】
【化１５７】
2012521384.tif 000162
１−（３−ブロモ−５−ヨード−フェニル）エタノン（２．２８ｇ、７．０mmol）、水酸化ナトリウム（１．４ｇ、３５．１mmol）及びＣｕ２Ｏ（１４３mg、１．０mmol）の混合物に、室温で、ピリジン（２０mL）及び水（４０mL）を添加した。得られた懸濁液を１１０℃に加熱して２４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（２００mL）で希釈した。その後、有機化合物を酢酸エチル（３×１００mL）に抽出し、集めた有機抽出物を１Ｎ塩酸（２００mL）及び食塩水溶液（２００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を真空で濃縮して暗褐色の粗固体を得た。これを還流下でアセトニトリル（５０mL）に溶解させてみたが、完全には溶解しなかった。次に、これを酢酸エチル（〜１０mL）及びヘキサン（〜１５mL）で希釈した。暗色の懸濁液を冷蔵庫で保持した。わずかに固体が生じこれらを濾取してアセトニトリルで洗浄した。次に、母液を真空で除去し、ここで暗褐色の固体を還流下でアセトニトリル（５０mL）に溶解させ、活性炭で処理するといくらか色が消失した。その後、濾過し溶媒を真空で除去して、ある程度純粋な１−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）エタノンを褐色の固体として得た（９６５mg、６４％）。ＥＳ（−）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２１２．９５５６、測定値２１２．９５５６
【０３６８】
工程３：  ４−［３−［６−（３−アセチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３６９】
【化１５８】
2012521384.tif 000163
実施例４３、工程３に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−ブロモ−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２．３６ｇ、５．０mmol）、１−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（９６５mg、４．４８mmol）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０mmol）から、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た（２．１５ｇ、７９％）。ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ４１ＢｒＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２７．１９２８、測定値６２７．１９２５
【０３７０】
工程４：  ４−［３−［６−（３−アセチル−５−ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３７１】
【化１５９】
2012521384.tif 000164
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０３mg、０．５mmol）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（１６６mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）から、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（２３５mg、７３％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３８Ｈ４６Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６６９．３０３４、測定値６６９．３０３１
【０３７２】
工程５：  ４−［３−［６−（３−アセチル−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３７３】
【化１６０】
2012521384.tif 000165
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２３０mg、０．３６mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８mL）から、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を白色の固体として得た（１９２mg、９２％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３４Ｈ３８Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６１３．２４０８、測定値６１３．２４０７
【０３７４】
実施例６５：
４−［３−［６−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３７５】
【化１６１】
2012521384.tif 000166
【０３７６】
工程１：  ４−［３−［６−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３７７】
【化１６２】
2012521384.tif 000167
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０３mg、０．５mmol）、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（１８０mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）から、４−［３−［６−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（３３０mg、９９％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３９Ｈ４８Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６８３．３１９０、測定値６８３．３１９４
【０３７８】
工程２：  ４−［３−［６−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３７９】
【化１６３】
2012521384.tif 000168
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３３０mg、０．５mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）から、４−［３−［６−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸をオフホワイトの固体として得た（２００mg、６１％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４０Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２７．２５６４、測定値６２７．２５６０
【０３８０】
実施例６６：
４−［３−［６−（５−アセチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３８１】
【化１６４】
2012521384.tif 000169
【０３８２】
工程１：  ４−［３−［６−（５−アセチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３８３】
【化１６５】
2012521384.tif 000170
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０３mg、０．５mmol）、フェニルボロン酸（１２２mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）から、４−［３−［６−（５−アセチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（２８８mg、９６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４６Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２５．３１３６、測定値６２５．３１３３
【０３８４】
工程２：  ４−［３−［６−（５−アセチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３８５】
【化１６６】
2012521384.tif 000171
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（５−アセチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２８２mg、０．４７mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）から、４−［３−［６−（５−アセチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を白色の固体として得た（１６８mg、６６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３８Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５６９．２５１０、測定値５６９．２５０８
【０３８６】
実施例６７：
４−［３−［６−（５−アセチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３８７】
【化１６７】
2012521384.tif 000172
【０３８８】
工程１：  ４−［３−［６−（５−アセチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３８９】
【化１６８】
2012521384.tif 000173
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０３mg、０．５mmol）、３−フルオロ−フェニルボロン酸（１４０mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）から、４−［３−［６−（５−アセチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た（２８８mg、９３％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３７Ｈ４５ＦＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４３．３０４１、測定値６４３．３０３９
【０３９０】
工程２：  ４−［３−［６−（５−アセチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３９１】
【化１６９】
2012521384.tif 000174
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（５−アセチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２７５mg、０．４４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）から、４−［３−［６−（５−アセチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を白色の固体として得た（１６５mg、６６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ３７ＦＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５８７．２４１５、測定値５８７．２４１５
【０３９２】
実施例６８：
４−［３−［６−（３−アセチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３９３】
【化１７０】
2012521384.tif 000175
【０３９４】
工程１：  ４−［３−［６−（３−アセチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０３９５】
【化１７１】
2012521384.tif 000176
実施例４３、工程４に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−アセチル−５−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３０３mg、０．５mmol）、３−チオフェンボロン酸（１２８mg、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３mg、０．１mmol）及び炭酸セシウム（３２６mg、１．０mmol）から、４−［３−［６−（３−アセチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た（２８５mg、９４％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３５Ｈ４４Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３１．２７００、測定値６３１．２７０４
【０３９６】
工程２：  ４−［３−［６−（３−アセチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３９７】
【化１７２】
2012521384.tif 000177
実施例４３、工程５に記載の手順と同様の手順を用いて、４−［３−［６−（３−アセチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（２７２mg、０．４４mmol）及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）から、４−［３−［６−（３−アセチル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸を明褐色の固体として得た（１６３mg、６６％）。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３６Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５７５．２０７４、測定値５７５．２０７４
【０３９８】
実施例６９：
４−［３−｛６−［３−アセチル−５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０３９９】
【化１７３】
2012521384.tif 000178
【０４００】
工程１：  トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アセチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニルエステル
【０４０１】
【化１７４】
2012521384.tif 000179
３，５−ジヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ）をジクロロメタン（１００mL）に懸濁した後、ピリジン（１０．６mL）を添加した。得られた清澄な溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．６mL）を滴下した。添加が終了した後、冷却浴を取り外して反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に１Ｎ塩酸でクエンチした。有機溶液を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、ジエチルエーテルと共に粉状にして、標記化合物を白色の固体として得た（９．９ｇ、収率７２％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ６Ｏ７Ｓ２Ｆ６Ｍ＋の計算値４１５．９４５９、測定値  ４１５．９４５９
【０４０２】
工程２：  トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アセチル−５−ヒドロキシ−フェニルエステル
【０４０３】
【化１７５】
2012521384.tif 000180
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アセチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニルエステル（９．９ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（８０mL）に溶解させた後、炭酸セシウム（１１．６ｇ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で３時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。その後、溶液をジエチルエーテルで抽出し、集めたエーテル抽出物を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、シリカパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、酢酸エチル及びヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（３．５ｇ、収率５２％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ７Ｏ５Ｓ１Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８５．００３９、測定値２８５．００３９
【０４０４】
工程３：  ４−［３−［６−（３−アセチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０４０５】
【化１７６】
2012521384.tif 000181
アセトン及びＤＭＦの混合物（２：１、８０mL）中の、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−アセチル−５−ヒドロキシ−フェニルエステル（１．０ｇ）溶液に、炭酸カリウム（２．４ｇ）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１．８ｇ）を添加した。得られた混合物を７５℃で３時間撹拌した。次に、不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（１．７ｇ、収率７２％）。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ４１Ｏ１０Ｓ１Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７５．２４４６、測定値６７５．２４４０
【０４０６】
工程４：  ４−［３−｛６−［３−アセチル−５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェノキシ］ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０４０７】
【化１７７】
2012521384.tif 000182
４−［３−［６−（３−アセチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（５００mg）の１，２−ジメトキシエタン（５mL）溶液に、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸（２７３mg）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．０mL）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８mg）を添加し、得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celiteで濾過して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（３００mg、収率５９％）。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ４４Ｏ９Ｆ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値７０５．２８４５、測定値７０５．２８４３
【０４０８】
工程５：  ４−［３−｛６−［３−アセチル−５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４０９】
【化１７８】
2012521384.tif 000183
４−［３−｛６−［３−アセチル−５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（３００mg）のエタノール（５mL）溶液に、ＮａＯＨ（１７６mg）水溶液（２mL）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、３ＮＨＣｌで酸性にして酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した後、逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た（１３７mg、収率５０％）。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３６Ｏ９Ｆ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６４９．２２１９、測定値６４９．２２２２
【０４１０】
実施例７０：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−イソブチリル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４１１】
【化１７９】
2012521384.tif 000184
【０４１２】
工程１：  ３−ブロモ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
【０４１３】
【化１８０】
2012521384.tif 000185
ｐ−メトキシベンジルアルコール（２．６mL）を無水ＤＭＦ（５０mL）に溶解させ、ＮａＨ（８０８mg、油中６０％分散物）を数回に分けて添加した。気体の発生が止まった後、３，５−ジブロモベンゾニトリル（５．０ｇ）を添加し、反応混合物を７０℃で撹拌した。２時間後、追加のＮａＨ（１４７mg）を添加して６時間加熱を続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（３．１ｇ、収率５１％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１２Ｏ２ＢｒＮＭ＋の計算値３７１．００５１、測定値３７１．００４８
【０４１４】
工程２：  ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
【０４１５】
【化１８１】
2012521384.tif 000186
３−ブロモ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（１．１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０mL）溶液に３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（８６０mg）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．５mL）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０mg）を添加し、得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celiteで濾過して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルと共に粉状にして、標記化合物を得た（１．０ｇ、収率８９％）。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ１７Ｏ４ＮＭ＋の計算値３５９．１１５８、測定値３５９．１１５８
【０４１６】
工程３：  １−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン
【０４１７】
【化１８２】
2012521384.tif 000187
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（５００mg）の無水ＴＨＦ（１０mL）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．１mL、２Ｍジエチルエーテル溶液）及び触媒量の臭化第一銅（４mg）の溶液を添加した。得られた反応混合物を２時間還流した。これを冷却した後、１０％硫酸（５mL）を添加して室温で３０分間撹拌を続けた。次に、反応混合物をジエチルエーテルで希釈して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（３５８mg、収率６４％）。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０５．１６９７、測定値  ４０５．１６９８
【０４１８】
工程４：  １−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
【０４１９】
【化１８３】
2012521384.tif 000188
１−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オン（３５５mg）を氷酢酸（３mL）に溶解させ、１００℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、残渣をシリカゲルカラムで精製して、２０５mgの橙色固体を得た。これを少量の酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンと共に粉状にして、標記化合物を得た（１１２mg、収率４５％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８１．１１２２、測定値２８１．１１２１
【０４２０】
工程５：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−イソブチリル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０４２１】
【化１８４】
2012521384.tif 000189
アセトン及びＤＭＦの混合物（２：１、３mL）中の、１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１０９mg）の溶液に、炭酸セシウム（６２４mg）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１９０mg）を添加した。得られた混合物を７５-℃で一晩撹拌した。次に、不溶の物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（１９４mg、収率７５％）。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ５０Ｏ９［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６９７．３３４７、測定値６９７．３３４４
【０４２２】
工程６：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−イソブチリル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４２３】
【化１８５】
2012521384.tif 000190
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−イソブチリル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル（１９１mg）のエタノール（２mL）溶液に１０Ｍ ＮａＯＨ（５６６μL）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、３ＮＨＣｌで酸性にして酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した後、逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た（５０mg、収率２９％）。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４２Ｏ９［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６４１．２７２１、測定値６４１．２７２０
【０４２４】
実施例７１：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−プロピオニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４２５】
【化１８６】
2012521384.tif 000191
【０４２６】
工程１：  １−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン−１−オン
【０４２７】
【化１８７】
2012521384.tif 000192
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（２５０mg）の無水ＴＨＦ（３mL）溶液に、エチルマグネシウムクロリド（５１７μL、２Ｍジエチルエーテル溶液）及び触媒量の臭化第一銅（２mg）の溶液を添加した。得られた反応混合物を１時間還流し、次に、追加のエチルマグネシウムクロリド（５１７μL、２Ｍジエチルエーテル溶液）を添加して３０分間加熱を続けた。これを冷却した後、１０％硫酸（１．５mL）を添加し室温で３０分間撹拌を続けた。次に、反応混合物をジエチルエーテルで希釈して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（１３６mg、収率５０％）。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９１．１５４０、測定値３９１．１５４１
【０４２８】
工程２：  １−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン
【０４２９】
【化１８８】
2012521384.tif 000193
１−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン−１−オン（１３５mg）を氷酢酸（２mL）に溶解させ、１００℃で２日間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、残渣をシリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（２８．５mg、収率３０％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７１．０９６５、測定値２７１．０９６４
【０４３０】
工程３：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−プロピオニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０４３１】
【化１８９】
2012521384.tif 000194
標記化合物を実施例７０、工程５に記載された同様の方法により調製した。２８．５mgの１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンから、標記化合物を得た（４４mg、収率６６％）。ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ４８Ｏ９［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６８３．３１９０、測定値６８３．３１９１
【０４３２】
工程４：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−プロピオニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４３３】
【化１９０】
2012521384.tif 000195
標記化合物を実施例７０、工程６に記載された同様の方法により調製した。４１mgの４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−プロピオニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルから、標記化合物を得た（３４mg、収率９４％）。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ４０Ｏ９［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６２７．２５６４、測定値６２７．２５６６
【０４３４】
実施例７２：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロプロパンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４３５】
【化１９１】
2012521384.tif 000196
【０４３６】
工程１：  ［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロプロピル−メタノン
【０４３７】
【化１９２】
2012521384.tif 000197
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（２５０mg）の無水ＴＨＦ（３mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムクロリド（４．１mL、０．５ＭＴＨＦ溶液）及び触媒量の臭化第一銅（２mg）の溶液を添加した。得られた反応混合物を１．５時間還流した。これを冷却した後、１０％硫酸（１．５mL）を添加して室温で３０分間撹拌を続けた。次に、反応混合物をジエチルエーテルで希釈して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（２５３mg、収率９１％）。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．１５４０、測定値４０３．１５３７
【０４３８】
工程２：  （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル−メタノン
【０４３９】
【化１９３】
2012521384.tif 000198
［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロプロピル−メタノン（２５０mg）を氷酢酸（３mL）に溶解させ、１００℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、残渣をシリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（１３８mg、収率７９％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８３．０９６５、測定値２８３．０９６４
【０４４０】
工程３：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロプロパンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０４４１】
【化１９４】
2012521384.tif 000199
標記化合物を実施例７０、工程５に記載された同様の方法により調製した。３５mgの（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル−メタノンから、標記化合物を得た（７４mg、収率９２％）。ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ４８Ｏ９［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６９５．３１９０、測定値６９５．３１９１
【０４４２】
工程４：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロプロパンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４４３】
【化１９５】
2012521384.tif 000200
標記化合物を実施例７０、工程６に記載された同様の方法により調製した。７０mgの４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロプロパンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルから、標記化合物を得た（４８mg、収率７１％）。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４０Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６１７．２７４５、測定値６１７．２７４５
【０４４４】
実施例７３：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロペンタンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４４５】
【化１９６】
2012521384.tif 000201
【０４４６】
工程１：  シクロペンチル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）メタノン
【０４４７】
【化１９７】
2012521384.tif 000202
３，５−ジメトキシベンゾニトリル（５．０ｇ）の無水ＴＨＦ（６０mL）溶液にシクロペンチルマグネシウムクロリド（２０mL、２Ｍジエチルエーテル溶液）及び臭化第一銅（８８mg）の溶液を添加した。得られた反応混合物を１時間還流した。次に、水（１０mL）及び１０％硫酸（２０mL）を添加して、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（５．９ｇ、収率８２％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５３．１３２９、測定値２５３．１３２８
【０４４８】
工程２：  シクロペンチル−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）メタノン
【０４４９】
【化１９８】
2012521384.tif 000203
ドライアイス／アセトン浴で冷却したシクロペンチル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）メタノン（２３４mg）の無水ジクロロメタン（５mL）溶液に、三臭化ホウ素溶液（４mL、１Ｍジクロロメタン溶液）を滴下した。添加が終了した後、冷却浴を取り外して反応混合物を室温で一晩撹拌した。未反応の三臭化ホウ素をメタノールでクエンチした。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（２００mg、収率９７％）。注記：標記化合物は空気により分解する。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０７．１０１６、測定値２０７．１０１６
【０４５０】
工程３：  トリフルオロ−メタンスルホン酸３−シクロペンタンカルボニル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニルエステル
【０４５１】
【化１９９】
2012521384.tif 000204
シクロペンチル−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）メタノン（１．９ｇ）をジクロロメタン（４０mL）に懸濁した後、ピリジン（３．０mL）を添加した。得られた清澄な溶液を０℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２mL）を滴下した。添加が終了した後、冷却浴を取り外して反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に１Ｎ塩酸でクエンチした。有機溶液を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、残渣をシリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（１．５ｇ、収率３４％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１２Ｏ７Ｓ２Ｆ６［Ｍ−Ｈ］−の計算値４６８．９８５６、測定値４６８．９８５４
【０４５２】
工程４：  トリフルオロ−メタンスルホン酸３−シクロペンタンカルボニル−５−ヒドロキシ−フェニルエステル
【０４５３】
【化２００】
2012521384.tif 000205
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−シクロペンタンカルボニル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニルエステル（１．５ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（３０mL）に溶解させ、その後、炭酸セシウム（１．５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で３時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。その後、溶液をジエチルエーテルで抽出し、集めたエーテル抽出物を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（３００mg、収率２８％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３Ｏ５Ｓ１Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９．０５０９、測定値３３９．０５０９
【０４５４】
工程５：  （３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−シクロペンチル−メタノン
【０４５５】
【化２０１】
2012521384.tif 000206
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−シクロペンタンカルボニル−５−ヒドロキシ−フェニルエステル（３００mg）の１，２−ジメトキシエタン（４mL）溶液に、３，４−メチレンジオキフェニルボロン酸（２９５mg）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９mL）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０mg）を添加し、得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celiteで濾過して水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した後、酢酸エチル及びヘキサンを用い、シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（１００mg、収率３６％）。ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１１．１２７８、測定値３１１．１２７７
【０４５６】
工程６：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロペンタンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０４５７】
【化２０２】
2012521384.tif 000207
標記化合物を実施例７０、工程５に記載された同様の方法により調製した。９４mgの（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−シクロペンチル−メタノンから、標記化合物を得た（９８mg、収率４７％）。ＨＲＭＳ  Ｃ４２Ｈ５２Ｏ９［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値７２３．３５０３、測定値７２３．３５０９
【０４５８】
工程７：  ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロペンタンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］酪酸
【０４５９】
【化２０３】
2012521384.tif 000208
標記化合物を実施例７０、工程６に記載された同様の方法により調製した。９７mgの４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロペンタンカルボニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］酪酸エチルエステルから、標記化合物を得た（３．９mg、収率４％）。ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ４４Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４５．３０５８、測定値６４５．３０５６
【０４６０】
実施例７４
ＬＴＢ４活性を阻害するための化合物のアッセイ
ＬＴＢ４アンタゴニストアッセイのためのＣａ２＋フラックスアッセイ
細胞培養条件：
ＢＬＴ１及びＢＬＴ２受容体を内因性発現するヒト白血病ＨＬ−６０細胞を、２０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、１００U/mLペニシリン及び１００ug/mLストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。
【０４６１】
実験の７２時間前に、ViaCount試薬を用いて細胞を計測し、遠心して、１μMレチノイン酸（Sigma）を含有する完全成長培地により密度２．０×１０５細胞／mLで再懸濁した。
【０４６２】
ダイローディング及びアッセイ：
実験当日に、１バイアル（Express Kit）の内容物を、２０mM ＨＥＰＥＳ及び５mMプロベネシドを含有する５００mLのハンクス液（Hank's Balanced Salt Solution）に溶解させてローディングバッファー（カルシウム−３アッセイキット、Molecular Devices）を調製した。等量のローディングバッファーを置換バッファー（２０mM ＨＥＰＥＳ、０．０５％ ＢＳＡ及び５mMプロベネシドを含有するハンクス液）と混合した。レチノイン酸誘導ＨＬ−６０細胞を、ViaCount試薬を用いて計測して遠心した。次に、ローディングバッファー／置換バッファーにより密度２．０×１０６細胞／mLで再懸濁し、３８４ウェルの黒／透明マイクロプレート（Falcon）（２５μl／ウェル）に分注して、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーターに１時間置いた。
【０４６３】
インキュベーション中、ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ ＢＳＡで６×所望の濃度の試験化合物を調製し、同様に、ＬＴＢ４（Biomol）をＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．５％ ＢＳＡバッファーで２．２×濃度で調製した。
【０４６４】
インキュベーション後、細胞及び化合物プレートの両プレートをFLIPRに入れ、FLIPRで希釈化合物５μlを細胞プレートに移した。次に、プレートを室温で３０分間インキュベーションした。３０分間インキュベーションした後、プレートをFLIPRに戻し、２．２×ＬＴＢ４ ２５μlを細胞プレートに添加した。アッセイ中、１．５秒毎に細胞プレート全３８４ウェルを同時に蛍光読み取りした。安定したベースラインを決めるために５回読み取りを行い、次に、細胞プレートの各ウェルに試料２５μl（ＬＴＢ４）を素早く同時に加えた。試料の添加前、中、後の蛍光を総経過時間１００秒間続けて観測した。アゴニスト添加後の各ウェルでの応答（蛍光ピークの増加）を測定した。リガンド刺激前の各ウェルの初期蛍光読み取り値を、各ウェルから得られるデータのゼロベースライン値とした。応答を中性コントロール（中性コントロール：バッファーとＤＭＳＯを含有し、試験化合物を含有しないウェル）の％阻害で表した。
【０４６５】
【表３】
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特定の実施態様の改変を行うことができ、これも添付の特許請求の範囲内であることから、本発明は、上述の発明の特定の実施態様に限定されるものではないことを理解されたい。
【国際調査報告】
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