(57)【要約】  ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌおよびこの結晶多形体は、１つ以上の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患、例えばがんの治療に有用な医薬組成物のための適切な活性医薬構成要素である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドビスヒドロクロリド（ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ）。
【請求項２】
固体形態である、請求項１の化合物。
【請求項３】
可溶化媒体中に、媒体１ｍｌ当たりＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物として少なくとも約１ｍｇの濃度で可溶化された形態の、請求項１の化合物。
【請求項４】
少なくとも、以下の位置：±０．２°２θで、６．８、７．２、８．５、１８．５および１８．７°２θのいずれか１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを特徴とするその結晶多形体形態Ｉの、請求項１の化合物。
【請求項５】
少なくとも、前記位置のそれぞれでの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項４の結晶多形体。
【請求項６】
実質的に以下の表：
【表１】
2012525433.tif 000033
に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４の結晶多形体。
【請求項７】
少なくとも、±０．２°２θで、３．７または７．４°２θでの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とするその結晶多形体形態ＩＩの、請求項１の化合物。
【請求項８】
少なくとも、±０．２°２θで、３．７と７．４°２θでの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項７の結晶多形体。
【請求項９】
実質的に以下の表：
【表２】
2012525433.tif 000034
に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７の結晶多形体。
【請求項１０】
有機溶媒で溶媒和されたＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む結晶性溶媒和物の形態の、請求項１の化合物。
【請求項１１】
有機溶媒が、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、ニトロメタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンおよびブチルエーテルからなる群から選択される、請求項１０の溶媒和物。
【請求項１２】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルイソプロピルケトン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはブチルエーテル溶媒和物を脱溶媒和するステップを含む、請求項４の結晶多形体の調製方法。
【請求項１３】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのメチルエチルケトン溶媒和物を脱溶媒和するステップを含む、請求項７の結晶多形体の調製方法。
【請求項１４】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌおよび１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
結晶多形体形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
結晶多形体形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む、請求項１４の組成物。
【請求項１７】
脂質溶媒を含む担体中の溶液中にＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む、請求項１４の組成物。
【請求項１８】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌまたはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌおよび１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物の、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス機能不全および／または過剰発現を特徴とする疾患を有する対象に治療有効量の前記ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌまたは前記医薬組成物を投与することによって前記疾患を治療するための使用。
【請求項１９】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺内、局所、経皮、皮内、眼球、耳内、経直腸、経膣、胃内、頭蓋内、滑液嚢内または関節内経路で投与される、請求項１８の使用。
【請求項２０】
疾患が腫瘍性疾患である、請求項１８または請求項１９の使用。
【請求項２１】
腫瘍性疾患が、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２０の使用。
【請求項２２】
腫瘍性疾患がリンパ性悪性疾患である、請求項２０の使用。
【請求項２３】
リンパ性悪性疾患が非ホジキンリンパ腫である、請求項２２の使用。
【請求項２４】
腫瘍性疾患が慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病である、請求項２０の使用。
【請求項２５】
組成物が、約３時間から約７日間の平均治療間隔でＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物として１日当たり約５０から約５００ｍｇの用量で経口投与される、請求項１８から２４のいずれかの使用。
【請求項２６】
組成物が、１日１回、ＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物として１日当たり約２００から約４００ｍｇの用量で経口投与される、請求項１８から２４のいずれかの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年４月３０日出願の米国仮出願番号第６１／１７４，２７４号に関する優先権の利益を請求するものである。
【０００２】
本出願に関連する主題を含む以下の共出願された米国出願：２００９年４月３０日出願の米国仮出願番号第６１／１７４，２４５号に関する優先権の特典を請求する「Ｌｉｐｉｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ」という名称の米国仮出願番号第１２／ ， 号；２００９年４月３０日出願の米国仮出願番号第６１／１７４，２９９号および２００９年１２月２２日出願の同Ｎｏ．６１／２８９，２５４号に関する優先権の特典を請求する「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｌｉｐｉｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ」という名称の米国仮出願番号第１２／ ， 号；２００９年４月３０日出願の米国仮出願番号第６１／１７４，３１８号に関する優先権の特典を請求する「Ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＢＴ−２６３」という名称の米国仮出願番号第１２／ ， 号；ならびに上記に参照した米国仮出願番号第６１／１７４，２７４号，同第６１／１７４，２９９号、同第６１／１７４，３１８号および同第６１／２８９，２５４号ならびに２００９年６月８日出願の米国仮出願番号第６１／１８５，１０５号、２００９年６月８日出願の同第６１／１８５，１３０号、２００９年６月１８日出願の同第６１／２１８，２８１号および２００９年１２月２２日出願の同第６１／２８９，２８９号に関する優先権の特典を請求する「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ」という名称の米国仮出願番号第１２／ ， 号に対する相互参照を行うものである。
【０００３】
上記出願のそれぞれの開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００４】
本発明は、アポトーシス促進物質ＡＢＴ−２６３および抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するためのその使用方法に関する。より具体的には、本発明は、例えば、それを必要とする対象へのＡＢＴ−２６３の投与のための医薬組成物を調製するのに、活性医薬構成要素（ＡＰＩ）として有用なＡＢＴ−２６３の新規な塩およびこの固体形態に関する。
【背景技術】
【０００５】
アポトーシスの回避はがんの特徴である（Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００年）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０頁）。がん細胞は、正常細胞にアポトーシスをもたらす可能性のあるＤＮＡ損傷、がん遺伝子の活性化、異常な細胞周期の進行および厳しい微小環境などの細胞ストレスによる間断ない攻撃を克服しなければならない。がん細胞がそれによってアポトーシスを回避する主な手段の１つは、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の上方調節である。
【０００６】
Ｂｃｌ−２タンパク質のＢＨ３結合溝を占有する化合物は、例えばＢｒｕｎｃｋｏら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２頁によって記載されている。これらの化合物には、別名ＡＢＴ−７３７として知られている、次式：
【０００７】
【化１】
2012525433.tif 000002
を有するＮ−（４−（４−（（４’−クロロ−（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミドが含まれる。
【０００８】
ＡＢＴ−７３７はＢｃｌ−２ファミリー（特にＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ｗ）のタンパク質と高い親和力（＜１ｎＭ）で結合する。これは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）およびリンパ性悪性疾患に対して単剤活性を示し、他の化学療法剤のアポトーシス促進効果を強化する。ＡＢＴ−７３７および関連化合物ならびにそうした化合物の作製方法はＢｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号明細書に開示されている。
【０００９】
最近になって、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対して高い結合親和性を有する一連の他の化合物が特定されている。これらの化合物およびそれらを作製する方法は、Ｂｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書（以下、「’１３５公開」とする。）に開示されており（その全体を参照により本明細書に組み込む。）、これらは、その式からＡＢＴ−７３７と構造的に関連していると見ることができる。
【００１０】
’１３５公開において「実施例１」と特定されている１つの化合物は、別名ＡＢＴ−２６３として知られているＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドである。この化合物は９７４．６ｇ／モルの分子量を有し、次式：
【００１１】
【化２】
2012525433.tif 000003
を有する。
【００１２】
’１３５公開は、そこに開示されている特定の化合物が、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在することができることを示している。そうした化合物の酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるとされている。
【００１３】
改善された治療法が必要とされる特定のタイプの疾患は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＮＨＬは米国において６番目にまん延しているタイプの新規ながんであり、主に６０−７０歳の患者において発生する。ＮＨＬは単一疾患ではなく、関連する疾患のファミリーであり、これらは、臨床的特質および組織学を含むいくつかの特徴をもとに分類される。
【００１４】
分類の１つの方法は、異なる組織学的サブタイプを、疾患の自然経過、すなわちその疾患が緩徐進行性であるまたは侵襲性であるかどうかを基にして２つの主カテゴリーに分ける方法である。一般に、緩徐進行性サブタイプは徐々に成長し、通常治療不能であるのに対し、侵襲性サブタイプは急速に成長し、治療できる可能性がある。濾胞性リンパ腫は、最も一般的な緩徐進行性サブタイプであり、びまん性大細胞型リンパ腫は、最も一般的な侵襲性サブタイプを構成する。がんタンパク質Ｂｃｌ−２は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫において最初に記載されている。
【００１５】
濾胞性リンパ腫の治療は一般に、生物学に基づくまたは併用による化学療法からなる。リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）との併用療法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＲＣＶＰ）との併用療法と同様に慣用的に用いられる。リツキシマブ（Ｂ細胞の表面上に均一に発現するリンタンパク質、ＣＤ２０を標的とする。）またはフルダラビンとの単剤治療も用いられる。化学療法レジメンにリツキシマブを加えると、応答率を改善し無増悪生存率を高めることができる。
【００１６】
放射免疫治療薬、高用量化学療法および幹細胞移植を、不応性または再発性の非ホジキンリンパ腫を治療するために用いることができる。現在、治癒をもたらす承認された治療レジメンはなく、最近の指針では、一次セッティングにおいても、患者を臨床試験との関連で治療することが推奨されている。
【００１７】
侵襲性大Ｂ細胞リンパ腫を有する患者の一次治療は通常、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）または投与量が調節されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）からなる。
【００１８】
大部分のリンパ腫は、最初はこれらの治療のいずれか１つに応答するが、通常腫瘍は再発し、結局不応性となる。患者が受けるレジメンの数が増えるにしたがって、その疾患はより化学療法耐性となる。一次治療に対する平均応答は約７５％であり、二次治療に対する平均応答は約６０％であり、三次治療に対する平均応答は約５０％であり、四次治療に対する平均応答は約約３５−４０％である。多重の再発性セッティングにおいて単剤で２０％に近づく応答率は肯定的と見なされ、さらなる試験を支持するものとなる。
【００１９】
現在の化学療法剤は、様々な機序でアポトーシスを誘発することによってその抗腫瘍応答を引き出す。しかし、多くの腫瘍は最終的にこれらの薬剤に対して耐性を示すことになる。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬは、インビトロでの、つい最近ではインビボでの短期生存アッセイにおいて化学療法耐性を付与することが分かっている。これは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬの機能を抑制することを目的とした改善された治療法を開発することができれば、そうした化学療法耐性を首尾よく克服することができることを示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００年）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０頁
【非特許文献２】Ｂｒｕｎｃｋｏら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
’１３５公開の実施例１にしたがって調製された場合、化合物ＡＢＴ−２６３は、下流処方物の活性医薬構成要素（ＡＰＩ）としてあまり適さない非晶質のガラス状固体として回収される。本発明者らは、そのＡＰＩが、例えば経口で送達可能な錠剤またはカプセル中に、添加剤と一緒に粒子状の形態で存在するものを含む様々なタイプの処方物において、ＡＰＩとして使用するのに適したいくつかの固体結晶形態のＡＢＴ−２６３の新規なビス酸付加塩をここに調製した。さらに、その新規な塩を含む医薬組成物が、’１３５公開で報告されている９：１の重量比のＰＥＧ−４００とＤＭＳＯからなる担体中のＡＢＴ−２６３遊離塩基の２ｍｇ／ｍｌの溶液に少なくとも匹敵し、いくつかの場合それを凌駕する経口生物学的利用能を示すことを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
一実施形態では、本発明は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドビスヒドロクロリド（ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ）を提供する。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、本明細書で特徴づけられる結晶形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを提供する。
【００２５】
さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書で特徴づけられる結晶形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを提供する。
【００２６】
さらに他の実施形態では、本発明は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、ニトロメタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンおよびブチルエーテル溶媒和物を含む様々な溶媒和された結晶形態のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを提供する。
【００２７】
さらに他の実施形態では、本発明は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルイソプロピルケトン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはブチルエーテルの溶媒和物形態のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを脱溶媒和することを含む、形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの調製方法を提供する。
【００２８】
さらに他の実施形態では、本発明は、ＭＥＫ溶媒和物形態のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを脱溶媒和することを含む、形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの調製方法を提供する。
【００２９】
さらに他の実施形態では、本発明は、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌおよび１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
さらに他の実施形態では、本発明は、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス機能不全および／または過剰発現を特徴とする疾患を有する対象に治療有効量のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌまたはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌおよび１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与することを含む、その疾患を治療するための方法を提供する。そうした疾患の例には、多くのがんを含む腫瘍性疾患が含まれる。本方法によって治療できるがんの具体的なタイプの例は非ホジキンリンパ腫である。本方法によって治療できるがんの他の具体的なタイプの例は慢性リンパ球性白血病である。本方法によって治療できるがんのさらに他の具体的なタイプの例は、例えば小児患者の急性リンパ性白血病である。
【００３１】
対象に、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌおよび１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を、約３時間から約７日間の平均投薬間隔で、１日当たり約５０から約５００ｍｇＡＢＴ−２６３に相当する投薬量で投与することを含む、ヒトがん患者、例えば非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病を有する患者の血流中で、ＡＢＴ−２６３および／または１つ以上のこの代謝産物の治療上有効な血漿濃度を維持するための方法をさらに提供する。
【００３２】
上記に提供したもののより具体的な態様を含む本発明の他の実施形態は、以下に示す詳細な説明において見出される、またはそれから明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】結晶形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図２】結晶形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
ＡＢＴ−２６３は少なくとも２個のプロトン化可能な窒素原子を有しており、したがって、化合物の１当量当たり１当量を超える、例えば約１．２から約２、約１．５から約２または約１．８から約２当量の酸と酸付加塩を形成することができる。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩のビス塩（ｂｉｓ−ｓａｌｔ）、例えば、ビス塩酸塩（ビスＨＣｌ）およびビス臭化水素酸（ビス−ＨＢｒ）を含むビス塩を、形成することができる。
【００３５】
１０４７．５ｇ／モルの分子量を有するＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは、次の構造式
【００３６】
【化３】
2012525433.tif 000004
で表すことができる。
【００３７】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは固体形態で存在することができ、例えば本明細書で以下に説明するようにして、そうした形態で単離することができる。ＡＰＩとして使用するためには、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは、実質的に純粋でなければならず、例えば重量で少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％の純度でなければならない。ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの固体形態は結晶であっても非晶質であってもよい。ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは、例えば本明細書で以下に説明するような適切な可溶化媒体中に可溶化された形態で存在することもできる。そうした媒体中のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの濃度（遊離塩基相当物で表される。）は、例えば少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約０．２ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも約５ｍｇ／ｍｌであってよく、その媒体中の溶解限度まで、例えば最大で約５００ｍｇ／ｍｌ、最大で約４００ｍｇ／ｍｌ、最大で約３００ｍｇ／ｍｌ、最大で約２００ｍｇ／ｍｌまたは最大で約１００ｍｇ／ｍｌであってよい。
【００３８】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは、ＡＢＴ−２６３遊離塩基を適切な媒体中で２モルの塩酸（ＨＣｌ）と反応させることを含む任意の方法で調製することができる。本明細書では「遊離塩基」という用語は、厳密に言えば、その親化合物は両性イオン的であり、したがって常に真の塩基として挙動するわけではないことを認識した上で、本明細書では便宜上ＡＢＴ−２６３親化合物を指すものとして使用する。
【００３９】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基は、上記に引用した米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書（その開示全体を参照により本明細書に組み込む。）の実施例１に記載されているようにして調製することができる。
【００４０】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを調製するための例示的な方法を以下に示す。
【００４１】
この方法の第一段はＡＢＴ−２６３親化合物を調製するための以下の反応を含む：
【００４２】
【化４】
2012525433.tif 000005
ここで、「ステップ１」および「ステップ２」の生成物は、’１３５公開のそれぞれ実施例１Ｍおよび１Ｉにしたがって調製した中間体である。「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。「ＥＤＣＩ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。「ＤＭＥＤＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンである。ＡＢＴ−２６３親化合物は、反応混合物から固体生成物としては回収されない。
【００４３】
より具体的には、ステップ２生成物（１３．３ｋｇ、２０．４６ｍｏｌ）、ステップ１生成物（９．９ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．６ｋｇ、５３．８１ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（６．１２ｋｇ、３１．９２ｍｏｌ）を反応器に加える。次いでジクロロメタン（１２６ｋｇ）を加え、得られた反応混合物を、３０℃で反応が完了するまで加熱する（約２４時間；残留しているステップ２生成物＜０．３％）。反応は逆相ＨＰＬＣで監視することができる。
【００４４】
反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＥＤＡ（１．６２ｋｇ、１８．４１ｍｏｌ）を加えて過剰の活性な酸をクエンチする。
【００４５】
反応混合物を約４８リットルの容積になるまで蒸留し、８．０ｋｇ水および１５０ｋｇ酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加える。混合物を９０リットルの容積になるまで蒸留し、８．０ｋｇ水および１５０ｋｇのＥｔＯＡｃをさらに加える。混合物を１１５リットルの容積になるまで蒸留し、２００ｋｇの１０％酢酸＋０．７５％塩化ナトリウム溶液および１００ｋｇのＥｔＯＡｃを加える。反応器の内容物を混合し、分離する。有機層を、２００ｋｇの１０％酢酸＋０．７５％塩化ナトリウム溶液、２６７ｋｇの２５％Ｋ２ＨＰＯ４溶液および２４２ｋｇのｐＨ７緩衝液で洗浄する。
【００４６】
有機層を約４８リットルに濃縮し、２つの分量のＥｔＯＡｃ（１８０ｋｇ、１８０ｋｇ）を用いて追い上げ蒸留する（ｃｈａｓｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ）。その２回ともそれぞれ約４８リットルに濃縮する。追加のＥｔＯＡｃ（８５ｋｇ）を加え、水分含量をカールフィッシャー滴定で測定する。
【００４７】
得られたＥｔＯＡｃ溶液をエタノール（ＥｔＯＨ、６２ｋｇ）で希釈し、濯ぎ液としてＥｔＯＡｃ（２０ｋｇ）を用いて、ポリプロピレン０．５μｍフィルターを通してきれいな反応器中へ仕上げろ過（ｐｏｌｉｓｈ−ｆｉｌｔｅｒ）をする。別の可搬式反応器中に、ＥｔＯＨ（８０ｋｇ）中のＨＣｌ（４．３ｋｇ）の溶液を調製し、別の新しいフィルターで仕上げろ過し、反応器に収容する。ＥｔＯＨ（１０ｋｇ）を濯ぎ液として使用する。有機溶液の仕上げろ過により、残留リン酸塩を最終抽出液から除去する。ＨＣｌの中和を防止するために、きれいなフィルターと容器を使用すべきである。
【００４８】
得られた溶液を約２４５リットルに濃縮し、追加の追い上げ用のＥｔＯＨ（４９７ｋｇ）を加えながらその容積に保持する。ＨＰＬＣによる分析を用いて、ＡＢＴ−２６３ビスＣｌを結晶化させるのに必要な約２０倍容積に達するため、ＥｔＯＨの追加的な添加が必要であるかどうかを判定する。
【００４９】
生成溶液を４５℃に加熱し、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの種晶（１５０ｇ）をＥｔＯＨ（１ｋｇ）中のスラリーとして加える。６５ｒｐｍで撹拌しながら６時間後、スラリーを１時間かけて２０℃に冷却し、さらに３６時間撹拌する。ろ液の分析を実施して結晶化の完了を確認する。
【００５０】
スラリーを、ポリプロピレンフィルターパッドを用いてフィルタードライヤー中にろ過して入れる。固体をＥｔＯＨ（２×８０ｋｇ）で濯ぐ。この濯ぎは、真空をかけないで撹拌しながらスラリーの形で実施し（それぞれについて接触時間は１５−２５分間）、次いで真空ろ過により除去する。得られたウェットケーキをサンプリングし、不純物について再結晶化が必要かどうかを判断する。
【００５１】
固体を、緩やかに撹拌しながら（最初の８時間は各時間当たり５分間、次いで各８時間シフト当たり５分間）、５０℃で真空下および窒素下で８日間かけて乾燥する。ドライヤー試料の分析により、乾燥がいつ完了したか（＜０．０５％のＥｔＯＨ残留）が示される。
【００５２】
上記プロセスの稼働において、白色固体生成物の収量は１７．４ｋｇ（８１．０％のＨＰＬＣピーク面積収率、９９．７２％有効）であった。
【００５３】
このプロセスの生成物は、エタノール溶媒和物から脱溶媒和化させることによって調製される実質的に溶媒フリーの結晶形態である、以下により完全に説明する結晶形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌである。この生成物を、下流での様々な医薬組成物（処方物）の製造におけるＡＰＩとして使用した。
【００５４】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの溶媒和物を、ＡＰＩから以下に説明するようにして調製した。
【００５５】
上記のようにして調製した重量測定ずみのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを、表１に挙げるそれぞれの溶媒０．５ｍｌに個別に懸濁させる。懸濁液を、光から保護しながら周囲温度で撹拌する。得られた溶媒和物を粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）で特性評価する。
【００５６】
ＰＸＲＤデータを、屈曲位置高感度検出器および平行ビーム光学系を備えたＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて収集した。回折計は、銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）を用いて４０ｋＶおよび３０ｍＡで作動させた。入射ビームゲルマニウム単色光分光器によって単色光を得た。回折計を、減衰直接ビームを用いて１°間隔で較正した。較正は、ケイ素粉末線位置参照標準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）を用いてチェックした。計器はＳｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いてコンピューター制御し、データはＪａｄｅソフトウェア（バージョン６．５、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ、Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）を用いて解析した。試料をアルミ製試料ホルダー上に載せ、スライドガラスで平らにした。
【００５７】
【表１】
2012525433.tif 000006
【００５８】
いくつかの溶媒和物の単結晶を結晶学的解析用に調製した。
【００５９】
プロピオニトリル溶媒和物の単結晶を調製するために、上記のようにして調製したＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌをプロピオニトリルに６０℃で懸濁させる。懸濁液をシリンジ型フィルターでろ過し、ろ液を新しいバイアルに移す。バイアルをヘキサンチャンバー中に置く。単結晶を一週間後に観察する。表２にプロピオニトリル溶媒和物の結晶学的データを示す。
【００６０】
【表２】
2012525433.tif 000007
【００６１】
ニトロメタン溶媒和物の単結晶を調製するために、上記のようにして調製したＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌをニトロメタンに６０℃で懸濁させる。懸濁液をシリンジ型フィルターでろ過し、ろ液を新しいバイアルに移す。バイアルを２−ブタノンチャンバー中に置く。単結晶を一週間後に観察する。表３にニトロメタン溶媒和物の結晶学的データを示す。
【００６２】
【表３】
2012525433.tif 000008
【００６３】
アセトニトリル溶媒和物の単結晶を調製するために、上記のようにして調製したＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを、その溶解限度に近い高温で水／アセトニトリル１：９９（体積）中に溶解させる。次いで得られたきれいな溶液を環境温度に自然冷却させる。単結晶を７日後に観察する。表４にアセトニトリル溶媒和物の結晶学的データを示す。
【００６４】
【表４】
2012525433.tif 000009
【００６５】
個々の溶媒和物のＰＸＲＤピークを表５−２３に列挙する。ピーク位置は概ね±０．２°２シータ（°２θ）にある。プロピオニトリル、ニトロメタンおよびアセトニトリル溶媒和物の場合、ＰＸＲＤピークを単結晶構造から算出する。
【００６６】
【表５】
2012525433.tif 000010
【００６７】
【表６】
2012525433.tif 000011
【００６８】
【表７】
2012525433.tif 000012
【００６９】
【表８】
2012525433.tif 000013
【００７０】
【表９】
2012525433.tif 000014
【００７１】
【表１０】
2012525433.tif 000015
【００７２】
【表１１】
2012525433.tif 000016
【００７３】
【表１２】
2012525433.tif 000017
【００７４】
【表１３】
2012525433.tif 000018
【００７５】
【表１４】
2012525433.tif 000019
【００７６】
【表１５】
2012525433.tif 000020
【００７７】
【表１６】
2012525433.tif 000021
【００７８】
【表１７】
2012525433.tif 000022
【００７９】
【表１８】
2012525433.tif 000023
【００８０】
【表１９】
2012525433.tif 000024
【００８１】
【表２０】
2012525433.tif 000025
【００８２】
【表２１】
2012525433.tif 000026
【００８３】
【表２２】
2012525433.tif 000027
【００８４】
【表２３】
2012525433.tif 000028
【００８５】
１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルイソプロピルケトン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンおよびブチルエーテル溶媒和物を含む大部分の溶媒和物の脱溶媒和によって、エタノール溶媒和物の脱溶媒和によって得られるＡＰＩのものと同じＰＸＲＤを示す溶媒フリーの結晶形態のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌが得られる。この結晶形態を形態Ｉと指定する。形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのＰＸＲＤスキャンを図１に示す。形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのＰＸＲＤピークを表２４に列挙する。実質的にそこに示したようなピークを有するＰＸＲＤパターンは、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ、より具体的には形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを特定するのに用いることができる。本明細書の関連で「実質的に示したような」という語句は、指定された位置から約０．２°２θを超えてシフトしていないピークを有することを意味する。ピークの相対強度は稼働ごとに若干変動する可能性があるが、一般に、強度のピークの順位付けは、表２４に示すＰＸＲＤパターンのそれと類似していることを理解されよう。
【００８６】
【表２４】
2012525433.tif 000029
【００８７】
形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは一般に、以下のＰＸＲＤピーク：それぞれで±０．２°２θで、６．８、７．２、８．５、１８．５および１８．７°２θの任意の１つ以上、例えば任意の２つ以上、任意の３つ以上、任意の４つ以上またはそのすべての存在によって、以下の形態ＩＩと区別することができる。
【００８８】
ＭＥＫ溶媒和物の脱溶媒和は、ＰＸＲＤによって、エタノール溶媒和物の脱溶媒和で得られるＡＰＩのそれと異なることが分かっている溶媒フリーの結晶形態のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを提供する。ＭＥＫ溶媒和物の脱溶媒和により得られたこの結晶形態を形態ＩＩと指定する。形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのＰＸＲＤスキャンを図２に示す。形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのＰＸＲＤピークを表２５に列挙する。そこに実質的に示したようなピークを有するＰＸＲＤパターンは、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ、より具体的には形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを特定するのに用いることができる。本明細書の関連で「実質的に示したような」という語句は、指定された位置から約０．２°２θを超えてシフトしていないピークを有することを意味する。ピークの相対強度は稼働ごとに若干変動する可能性があるが、一般に、強度のピークの順位付けは、表２５に示すＰＸＲＤパターンのそれと類似していることを理解されよう。
【００８９】
【表２５】
2012525433.tif 000030
【００９０】
形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは一般に、それぞれの場合±０．２°２θで、以下のＰＸＲＤピーク：３．７および７．４°２θのいずれかまたは両方の存在によって、上記形態Ｉと区別することができる。
【００９１】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ、例えば形態Ｉ、形態ＩＩまたはこれらの組合せは、それを必要とする対象への経口を含む任意の投与経路に適した医薬組成物の調製において使用することができる。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌおよび１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物は形態ＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む。他の実施形態では、組成物は形態ＩＩのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む。さらに他の実施形態では、組成物は、適切な担体系中のＡＢＴビスＨＣｌの溶液を含む。これらの実施形態のいずれかによれば、組成物は、例えば経口経路で送達することができる。投与の他の経路には、これらに限定されないが、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺内、局所、経皮、皮内、眼球、耳内、経直腸、経膣、胃内、頭蓋内、滑液嚢内および関節内経路が含まれる。
【００９２】
そのような組成物は、その組成物が適切なレジメンにしたがってそれを必要とする対象に投与されたとき、治療上効果的であり得る量で、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む。投与量は本明細書では、文脈から別段の必要がない限り、遊離塩基相当量で表される。一般に、適当な頻度、例えば日に２回から週に１回で投与できる単位用量（単回で投与される量）は、約１０から約１，０００ｍｇである。投与頻度が日に１回だけ（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日量は同じである。例として、本発明の組成物におけるＡＢＴ−２６３の単位用量は、約２５から約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０から約５００ｍｇ、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇであってよい。組成物を、錠剤またはカプセルなどの離散した剤形として調製する場合、単位用量は、単一の剤形または数個（ｓｍａｌｌ  ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）の剤形、最も一般的には１から約１０個の剤形で送達することができる。
【００９３】
単位用量が大きくなればなるほど、処方物中への相対的に高いＡＰＩ（この場合ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ）のローディングを可能にする添加剤が選択されるようにするのがより望ましい。一般に、本発明の処方物中のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの濃度（遊離塩基相当物で表して）は、重量で少なくとも約１％、例えば約１％から約５０％であるが、特定の場合、それより低い濃度や高い濃度が許容されるまたはそれを達成することができる。例示的には、種々の実施形態において、ＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物濃度は、処方物重量の少なくとも約２％、例えば約２％から約４０％、例えば約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％または約３０％である。
【００９４】
本発明の組成物は、ＡＰＩに加えて、１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む。組成物を、経口投与用の固体形態、例えば錠剤またはカプセルとして調製する場合、それは一般に、少なくとも１つ以上の固体賦形剤および１つ以上の固体崩壊剤を含む。場合によって、添加剤は、１つ以上の結合剤、湿潤剤および／または抗摩擦剤（滑沢剤、固着防止剤および／または流動促進剤）をさらに含む。多くの添加剤は、医薬組成物において２つ以上の機能を有する。特定の機能を有するような特定の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤等の本明細書での特性評価は、その機能に限定するものと見なされるべきではない。添加剤についてのさらなる情報は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、３ｒｄ  ｅｄ．（Ｋｉｂｂｅ、ｅｄ．（２０００年）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）などの標準的参考資料に見ることができる。
【００９５】
適切な賦形剤の例には、個別にかまたは組み合わせて、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；ラクチトール；マルチトール；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロースおよびデキストロース一水和物；フルクトース；スクロースならびに圧縮糖、粉砂糖および球状糖などのスクロースをベースとした賦形剤；マルトース；イノシトール；加水分解した穀類固形物；デンプン（例えば、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン等）、アミロースおよびデキストレートなどのデンプン成分ならびにアルファ化デンプンなどの加工デンプン；デキストリン；粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、α−および非晶質セルロースおよび粉末セルロースの食品用供給源および酢酸セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウムおよび粒状乳酸カルシウム三水和物を含むカルシウム塩；炭酸マグネシウム；酸化マグネシウム；ベントナイト；カオリン；塩化ナトリウムなどが含まれる。そうした賦形剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約５％から約９５％、例えば約２０％から約９０％または約５０％から約８５％を構成する。選択された１つ以上の賦形剤は、適切な流動特性および圧縮性（錠剤が望ましい場合）を示すことが好ましい。
【００９６】
微結晶性セルロースおよびケイ化微結晶性セルロースは特に有用な賦形剤であり、マンニトールなどの水溶性賦形剤と場合によって一緒に使用される。例示的には、マンニトールに対する微結晶性セルロースまたはケイ化微結晶性セルロースの適切な重量比は約１０：１から約１：１であるが、特定の環境ではこの範囲外の比も有用である。
【００９７】
適切な崩壊剤には、個別にかまたは組み合わせて、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含むデンプン；クレイ；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；粉末セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなどのセルロースをベースとした崩壊剤；カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウム；アルギン酸塩；ポビドン；クロスポビドン；ポラクリリンカリウム；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴムなどのゴム状物；コロイド状二酸化ケイ素などが含まれる。１つ以上の崩壊剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．２％から約３０％、例えば約０．５％から約２０％または約１％から約１０％を構成する。
【００９８】
デンプングリコール酸ナトリウムは特に有用な崩壊剤であり、一般に合計で、組成物重量の約１％から約２０％、例えば約２％から約１５％または約５％から約１０％を構成する。
【００９９】
特に組成物が錠剤の形態である場合、結合剤または粘着剤は有用な添加剤である。そうした結合剤および粘着剤は、錠剤化されるブレンド物に十分な凝集力を付与して、サイジング、潤滑、圧縮およびパッケージ化などの通常の加工作業を可能にし、それでも錠剤が崩壊することができ、摂取された際その組成物が吸収されるようにしなければならない。適切な結合剤および粘着剤には、個別にかまたは組み合わせて、アカシア；トラガカント；グルコース；ポリデキストロース；アルファ化デンプンを含むデンプン；ゼラチン；メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびエチルセルロースを含む変性セルロース；マルトデキストリンを含むデキストリン；ゼイン；アルギン酸およびアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ベントナイト；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；グアーガム；多糖酸；ポリビニルピロリドン（ポビドンすなわちＰＶＰ）、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２；ポリアクリル酸（カルボマー）；ポリメタクリレートなどが含まれる。１つ以上の結合剤および／または粘着剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．５％から約２５％、例えば約１％から約１５％または約１．５％から約１０％を構成する。
【０１００】
ポビドンおよびヒドロキシプロピルセルロースは、個別にかまたは組み合わせて、錠剤処方物用の特に有用な結合剤であり、存在する場合、一般に組成物重量の約０．５％から約１５％、例えば約１％から約１０％または約２％から約８％を構成する。
【０１０１】
湿潤剤は、存在する場合、薬物を水との近接会合、つまり組成物の生物学的利用能を改善できる状態に保持するように通常選択される。湿潤剤として使用できる界面活性剤の非限定的な例には、個別にかまたは組み合わせて、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９；ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水添ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばセテス−１０、ラウレス−４、ラウレス−２３、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−１００およびポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ステアレート、ポリオキシエチレン（４０）ステアレートおよびポリオキシエチレン（１００）ステアレート；ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタンエステル例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸およびこの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン；グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルおよびパルミチン酸グリセリル；チロキサポールなどが含まれる。１つ以上の湿潤剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．１％から約１５％、例えば約０．２％から約１０％または約０．５％から約７％を構成する。
【０１０２】
非イオン性界面活性剤、より具体的にはポロキサマーは本明細書で有用であり得る湿潤剤の例である。例示的には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７などのポロキサマーは、存在する場合、組成物重量の約０．１％から約１０％、例えば約０．２％から約７％または約０．５％から約５％を構成することができる。
【０１０３】
滑沢剤は、錠剤処方物の圧縮の際の錠剤化混合物と錠剤化装置の間の摩擦を低下させる。適切な滑沢剤には、個別にかまたは組み合わせて、ベヘン酸グリセリル；ステアリン酸ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムを含むその塩；硬化植物油；グリセリルパルミトステアレート；タルク；ワックス；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；ステアリルフマル酸ナトリウム；ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００）；ポロキサマー；ポリビニルアルコール；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。１つ以上の滑沢剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．０５％から約１０％、例えば約０．１％から約５％または約０．２％から約２％を構成する。ステアリルフマル酸ナトリウムは特に有用な滑沢剤である。
【０１０４】
固着防止剤は、錠剤処方物の装置表面への固着を低減させる。適切な固着防止剤には、個別にかまたは組み合わせて、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩が含まれる。１つ以上の固着防止剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．０５％から約１０％、例えば約０．１％から約７％または約０．２％から約５％を構成する。コロイド状二酸化ケイ素は特に有用な固着防止剤である。
【０１０５】
流動促進剤は、流動特性を改善し、錠剤化混合物の静電気を低減させる。適切な流動促進剤には、個別にかまたは組み合わせて、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、粉末セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウムおよびステアリン酸金属塩が含まれる。１つ以上の流動促進剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．０５％から約１０％、例えば約０．１％から約７％または約０．２％から約５％を構成する。コロイド状二酸化ケイ素は特に有用な流動促進剤である。
【０１０６】
緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、抗菌剤、着色剤、香味剤および甘味剤などの他の添加剤は製薬技術分野で公知であり、本発明の組成物において使用することができる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または、例えば非機能性膜または放出改変もしくは腸溶コーティングでコーティングされたコアを含むこともできる。カプセルは、場合によって１つ以上の可塑剤と一緒に、例えばゼラチン（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態）、デンプン、カラギーナンおよび／またはＨＰＭＣを含む硬質または軟質の剤皮を有することができる。
【０１０７】
固体の経口送達可能な本発明の組成物は、それを調製する方法によって限定されるものではない。直接圧縮を用いるか用いない乾式ブレンドならびに湿式および乾式造粒を含む適切な任意の製薬方法を用いることができる。
【０１０８】
組成物を液体（カプセル化された液体を含む）形態で調製する場合、ＡＰＩ（ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ）を、例えば、適切な担体、一般にＡＰＩのための脂質溶媒を含む担体中に溶解させることができる。単位用量が多くなればなるほど、比較的高い濃度の薬物を溶解することができる担体が選択されることがより望ましくなる。一般に、担体中のＡＰＩの遊離塩基相当物濃度は少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０から約５００ｍｇ／ｍｌであるが、特定の場合、それより低い濃度や高い濃度が許容されるまたはそれを達成することができる。例として、種々の実施形態において、薬物濃度は少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０から約４００ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０から約２００ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０もしくは約２００ｍｇ／ｍｌである。
【０１０９】
担体は、実質的に非水性であってよく、すなわち、水分を含まない、または、実際的な意味で、組成物の性能または特性に本質的に悪影響を及ぼさない程度に十分少ない量しか水分を含まない。一般に、担体は０から約５重量％未満の水分を含む。本明細書で有用な特定の構成要素は少量の水分を、分子または超分子構造の上またはこの中に結合することができ、存在する場合、そうした結合水は、本明細書で定義する担体の「実質的に非水性」の特徴に影響を及ぼさないことを理解されよう。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、担体は、１つ以上のグリセリド物質を含む。適切なグリセリド物質には、これらに限定されないが、中鎖から長鎖のモノ−、ジ−およびトリグリセリドが含まれる。本明細書では「中鎖」という用語は、例えばＣ８からＣ１０鎖を含む約６個以上から約１２個未満の炭素原子を個別に有するヒドロカルビル鎖を指す。したがって、カプリリルおよびカプリル鎖、例えばカプリル酸／カプリン酸モノ−、ジ−および／またはトリグリセリドを含むグリセリド物質は、本明細書での「中鎖」グリセリド物質の例である。本明細書では「長鎖」という用語は、例えばラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル、オレイル、リノレイルおよびリノレニル鎖を含む少なくとも約１２、例えば約１２から約１８個の炭素原子を有するヒドロカルビル鎖を指す。グリセリド物質中の中鎖から長鎖のヒドロカルビル基は飽和されていても、モノまたはポリ不飽和であってよい。
【０１１１】
一実施形態では、担体は、中鎖および／または長鎖トリグリセリド物質を含む。中鎖トリグリセリド物質の適切な例は、例えばＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．のＣａｐｔｅｘ３５５ＥＰ（商標）およびこれと実質的に同等の産物などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド産物である。長鎖トリグリセリドの適切な例には、任意の薬学的に許容される植物油、例えばキャノーラ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、アマニ油、オリーブ油、ヤシ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油およびひまわり油およびこれらの油の混合物が含まれる。動物、特に、例えば魚油を含む海産動物由来の油も使用することができる。
【０１１２】
特に有用であると見出された担体系は、２つの必須成分：リン脂質とこのリン脂質のための薬学的に許容される可溶化剤を含む。本明細書でのある（またはその）リン脂質、可溶化剤または他の処方物構成要素への単数での参照は、複数、したがって組合せ、例えば２つ以上のリン脂質または２つ以上の可溶化剤の混合物を本明細書では明らかに考慮することを理解されよう。可溶化剤、または可溶化剤とリン脂質の組合せも薬物を可溶化するが、場合によって担体中に存在する界面活性剤またはアルコール、例えばエタノールなどの他の担体構成要素は、状況によって、薬物の可溶化を増進させることができる。
【０１１３】
薬学的に許容される任意のリン脂質またはリン脂質の混合物を使用することができる。一般に、そうしたリン脂質は、加水分解してリン酸、脂肪酸、アルコールおよび窒素含有塩基をもたらすリン酸エステルである。薬学的に許容されるリン脂質には、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンが含まれる。一実施形態では、組成物は、例えば天然レシチンから誘導されるホスファチジルコリンを含む。卵黄などの動物源を含む任意のレシチン供給源を用いることができるが、一般に植物源が好ましい。大豆は、本発明で使用するホスファチジルコリンを供給できるレシチンの特に豊富な供給源である。
【０１１４】
例示的には、リン脂質の適切な量は、担体の重量の約１５％から約７５％、例えば約３０％から約６０％であるが、特定の状況では、それより多い量やそれより少ない量を用いることができる。
【０１１５】
可溶化剤の成分として有用な構成要素は特に限定されないが、それは、ある程度薬物およびリン脂質の所望濃度に依存することになる。一実施形態では、可溶化剤は、１つ以上のグリコール、１つ以上のグリコリドおよび／または１つ以上のグリセリド物質を含む。
【０１１６】
適切なグリコールには、約２００から約１，０００ｇ／モルの分子量を有するプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば約４００ｇ／モルの平均分子量を有するＰＥＧ−４００が含まれる。そうしたグリコールは比較的高い薬物の溶解度を提供できるが、例えば、グリコールは超酸化物、過酸化物および／または遊離のヒドロキシルラジカルを生成する傾向があるため、そうしたグリコールを含む担体中に溶解している場合、薬物が酸化的分解する可能性は高まる恐れがある。担体のグリコール含有量が高くなればなるほど、化学的に不安定な薬物の分解の傾向が大きくなる。したがって、一実施形態では、１つ以上のグリコールは、担体の少なくとも重量で約１％、しかし約５０％未満、例えば約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満または約１０％未満の合計グリコール量で存在する。他の実施形態では、担体はグリコールを実質的に含まない。
【０１１７】
グリコリドは、１つ以上の有機酸、例えば中鎖から長鎖の脂肪酸でエステル化されたプロピレングリコールまたはＰＥＧなどのグリコールである。適切な例には、例えばＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．からのそれぞれＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（商標）、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２（商標）およびＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−２Ｌ（商標）ならびにこれらと実質的に同等の産物などのプロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレートおよびプロピレングリコールジラウレート産物が含まれる。
【０１１８】
リン脂質と共に使用するのに適切なグリセリド物質には、これらに限定されないが、上記したものが含まれる。１つ以上のグリセリド物質が可溶化剤の主成分として存在する場合、グリセリドの適切な合計量は、担体の他の成分と一緒に、リン脂質を可溶化するのに有効な量であり、薬物および酸化防止剤を溶液中に保持するのに効果的な量である。例えば、中鎖および／または長鎖トリグリセリドなどのグリセリド物質は、担体の重量の約５％から約７０％、例えば約１５％から約６０％または約２５％から約５０％の合計グリセリド量で存在することができる。
【０１１９】
望むなら、グリコールまたはグリセリド物質以外の他の可溶化剤を含めることができる。そうした薬剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのＮ置換アミド溶媒は、特定の場合、薬物の担体中の溶解限度を増大させ、それによって薬物ローディングを増大させる助けとすることができる。しかし、本明細書で有用な担体は一般に、そうした追加の薬剤なしで、本明細書で興味のある小分子薬物の十分な溶解性を提供する。
【０１２０】
リン脂質を可溶化するのに十分な量のグリコール、グリコリドまたはグリセリド物質が存在する場合でも、得られる担体溶液および／または薬物−担体系は粘性であり、取り扱うのが困難であるまたは取り扱うのに不便である可能性がある。そうした場合、担体中に、許容できる程度に低い粘度を提供するのに有効な量の粘度低下剤を含めるのが望ましいことが分かっている。そうした薬剤の例は、アルコール、特にエタノールである。これは、実質的に水分を含まない形態、例えば９９％のエタノール、脱水アルコールＵＳＰまたは無水エタノールで導入することが好ましい。しかし、過度に高いエタノール濃度は一般に避けるべきである。これは、例えば薬物−担体系をゼラチンカプセルで投与する場合、特にあてはまる。それは、高いエタノール濃度によってカプセルの機械的破損がもたらされる傾向があるからである。一般に、適切なエタノール量は担体の重量の０％から約２５％、例えば約１％から約２０％または約３％から約１５％である。
【０１２１】
場合によって、担体は薬学的に許容される非リン脂質界面活性剤をさらに含む。当業者は、本発明の組成物で使用するための適切な界面活性剤を選択することができよう。例として、ポリソルベート８０などの界面活性剤を、担体の重量の０％から約５％、例えば０％から約２％または０％から約１％の量で含むことができる。
【０１２２】
好都合なことに、本発明の組成物において使用するための適切なリン脂質＋可溶化剤の組合せを含む予めブレンドされた産物を入手することができる。予めブレンドされたリン脂質＋可溶化剤産物は、本発明の組成物の調製のし易さを向上させるのに有利である。
【０１２３】
予めブレンドされたリン脂質＋可溶化剤産物の例はＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）である。これは、重量で５０％以上のホスファチジルコリン、せいぜい６％のリソホスファチジルコリン、約３５％のプロピレングリコール、約３％のひまわり油からのモノおよびジグリセリド、約２％の大豆脂肪酸、約２％のエタノールならびに約０．２％のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【０１２４】
他の例は、やはりＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）である。これは、重量で５３％以上のホスファチジルコリン、せいぜい６％のリソホスファチジルコリン、約２９％の中鎖トリグリセリド、３−６％（一般に約５％）のエタノール、約３％のひまわり油からのモノおよびジグリセリド、約２％のオレイン酸ならびに約０．２％パルミチン酸アスコルビル（参照組成物）を含む。上記組成物または実質的にそれと同等な組成物を有する産物は本明細書では、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）という銘柄であっても他のものであってもよいが、通常「ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９」と称する。本発明の関連で「実質的に同等な組成物」を有する産物というのは、その構成要素リスト中の参照組成物および構成要素の相対量と十分に類似した組成を有していて、本明細書での産物の利用に関する特性において実際的な差を示さないことを意味する。
【０１２５】
さらに他の例は、Ｌｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨから市販されているＬｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（商標）である。これは、重量で可溶化系中に７０％以上のホスファチジルコリンを含む。これを、中鎖トリグリセリドと、例えば３０／７０の重量／重量混合物でさらにブレンドして、重量で２０％以上のホスファチジルコリン、２−４％ホスファチジルエタノールアミン、せいぜい１．５％リソホスファチジルコリンおよび６７−７３％中鎖トリグリセリドを含む産物（「Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（商標）ＭＣＴ」）を提供することができる。
【０１２６】
さらに他の例は、やはりＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５０ＳＡ＋（商標）である。これは、重量でサフラワー油および他の構成要素を含む可溶化系中に５０％以上のホスファチジルコリンおよびせいぜい６％リソホスファチジルコリンを含む。
【０１２７】
これらの予めブレンドされた産物のそれぞれのホスファチジルコリン成分は、大豆レシチンから誘導される。実質的に同等な組成の産物を他の供給業者から得ることができる。
【０１２８】
Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（商標）ＭＣＴまたはＰｈｏｓａｌ  ５０ＳＡ＋（商標）などの予めブレンドされた産物は、いくつかの実施形態では、担体系全体を実質的に構成する。他の実施形態では、追加の構成要素、例えばエタノール（予めブレンドされた産物中に存在していてもよいものに追加して）、ポリソルベート８０などの非リン脂質界面活性剤、ポリエチレングリコールおよび／または他の構成要素が存在する。そうした追加の構成要素は、存在する場合、一般にわずかな量しか含まれない。例として、ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９は、担体の重量の約５０％から１００％、例えば約８０％から１００％の量で担体中に含めることができる。
【０１２９】
ＡＢＴ−２６３およびこのビスＨＣｌ塩は酸化環境で分解し易く、したがって、その組成物中に酸化防止剤を含有させることが望ましいことがしばしばある。医薬組成物で用いられる酸化防止剤は最も一般的には、三重項もしくは一重項酸素、超酸化物、過酸化物および遊離のヒドロキシルラジカルなどの酸化性種の発生を抑制する薬剤またはそうした酸化性種が発生したときそれらを捕捉する薬剤である。これらの部類の中で通常使用される酸化防止剤の例には、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸レチニル、トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸およびパルミチン酸アスコルビルが含まれる。そうした酸化防止剤を使用することができる。または、重カルコゲン酸化防止剤は特に有用であり得る。
【０１３０】
カルコゲンは、酸素、イオウ、セレンおよびテルルを含む周期律表の第１６族（以前は第ＶＩＡ族として知られていた）の元素である。本明細書では「重カルコゲン」は、酸素より重い原子量を有する、具体的にはイオウおよびセレンを含むカルコゲンを意味する。「重カルコゲン酸化防止剤」すなわち「ＨＣＡ」は、１つ以上の酸化性イオウまたはセレン、特にイオウ原子を含む酸化防止特性を有する化合物である。理論に拘泥するわけではないが、ＨＣＡは、酸化性種によって優先的に攻撃され、それによって過度の分解から薬物を保護する競合的基材すなわち「犠牲的」酸化防止剤として主に機能すると考えられる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、そのＨＣＡは１つ以上の式ＩＩの酸化防止化合物：
【０１３２】
【化５】
2012525433.tif 000031
（式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｙ１はＳまたはＳｅであり；
Ｙ２はＮＨＲ１、ＯＨまたはＨであり、Ｒ１はアルキルまたはアルキルカルボニルであり；
Ｙ３はＣＯＯＲ２またはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＨまたはアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
アルキル基は、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノおよびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で、独立に場合によって置換されている。）、
薬学的に許容されるこの塩、または式中、Ｙ１はＳであり、Ｒ３はＨである場合、その−Ｓ−Ｓ−二量体またはそうした二量体の薬学的に許容される塩
を含む。
【０１３３】
他の実施形態では、ＨＣＡは式ＩＩＩの酸化防止化合物：
【０１３４】
【化６】
2012525433.tif 000032
（式中、
ＹはＳ、ＳｅまたはＳ−Ｓであり；
Ｒ４およびＲ５はＨ、アルキルおよび（ＣＨ２）ｎＲ６から独立に選択され、ｎは０−１０であり、Ｒ６はアリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはＣＨＲ７Ｒ８置換アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は独立にＣＯ２Ｒ９、ＣＨ２ＯＨ、水素またはＮＨＲ１０であり、Ｒ９はＨ、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ１０は水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。）
である。
【０１３５】
式ＩＩまたは式ＩＩＩによる置換基の部分を形成する「アルキル」置換基または「アルキル」もしくは「アルコキシ」基は、１から約１８個の炭素原子を有するものであり、直鎖または分岐鎖からなっていてよい。
【０１３６】
式ＩＩＩによる置換基の部分を形成する「アリール」基は、置換されていないまたは１つ以上のヒドロキシ、アルコキシもしくはアルキル基で置換されているフェニル基である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ１はＣ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）または（Ｃ１−４アルキル）カルボニル（例えば、アセチル）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ２は、ＨまたはＣ１−１８アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔ−ブチル）、オクチル（例えば、ｎ−オクチルもしくは２−エチルヘキシル）、ドデシル（例えば、ラウリル）、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル（例えば、ステアリル）である。
【０１３９】
Ｒ３は一般にＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。
【０１４０】
ＨＣＡは、例えば、アルキルエステルもしくはＮ−アシル誘導体などの天然または合成のアミノ酸もしくはこの誘導体またはそうしたアミノ酸もしくは誘導体の塩であってよい。アミノ酸またはこの誘導体が自然源から誘導される場合、それは一般にＬ立体配置であるが、Ｄ異性体およびＤ，Ｌ異性体混合物は、必要なら、置換されていてよいことを理解されたい。
【０１４１】
本明細書で有用なＨＣＡの非限定的な例には、β−アルキルメルカプトケトン、システイン、シスチン、ホモシステイン、メチオニン、チオジグリコール酸、チオジプロピオン酸、チオグリセロール、セレノシステイン、セレノメチオニンおよびこの塩、エステル、アミドおよびチオエーテル、ならびにこれらの組合せが含まれる。より具体的には、１つ以上のＨＣＡを、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステインブチルエステル、Ｎ−アセチルシステインドデシルエステル、Ｎ−アセチルシステインエチルエステル、Ｎ−アセチルシステインメチルエステル、Ｎ−アセチルシステインオクチルエステル、Ｎ−アセチルシステインプロピルエステル、Ｎ−アセチルシステインステアリルエステル、Ｎ−アセチルシステインテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルシステイントリデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−アセチルメチオニンブチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンドデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンエチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンメチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンオクチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンプロピルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンステアリルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニントリデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステイン、Ｎ−アセチルセレノシステインブチルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインドデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインエチルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインメチルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインオクチルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインプロピルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインステアリルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステイントリデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニン、Ｎ−アセチルセレノメチオニンブチルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンドデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンエチルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンメチルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンオクチルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンプロピルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンステアリルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニントリデシルエステル、システイン、システインブチルエステル、システインドデシルエステル、システインエチルエステル、システインメチルエステル、システインオクチルエステル、システインプロピルエステル、システインステアリルエステル、システインテトラデシルエステル、システイントリデシルエステル、シスチン、シスチンジブチルエステル、シスチンジ（ドデシル）エステル、シスチンジエチルエステル、シスチンジメチルエステル、シスチンジオクチルエステル、シスチンジプロピルエステル、シスチンジステアリルエステル、シスチンジ（テトラデシル）エステル、シスチンジ（トリデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチン、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（ドデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチ���ジメチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジオクチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジプロピルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジステアリルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（テトラデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（トリデシル）エステル、ジブチルチオジグリコレート、ジブチルチオジプロピオネート、ジ（ドデシル）チオジグリコレート、ジ（ドデシル）チオジプロピオネート、ジエチルチオジグリコレート、ジエチルチオジプロピオネート、ジメチルチオジグリコレート、ジメチルチオジプロピオネート、ジオクチルチオジグリコレート、ジオクチルチオジプロピオネート、ジプロピルチオジグリコレート、ジプロピルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジグリコレート、ジステアリルチオジプロピオネート、ジ（テトラデシル）チオジグリコレート、ジ（テトラデシル）チオジプロピオネート、ホモシステイン、ホモシステインブチルエステル、ホモシステインドデシルエステル、ホモシステインエチルエステル、ホモシステインメチルエステル、ホモシステインオクチルエステル、ホモシステインプロピルエステル、ホモシステインステアリルエステル、ホモシステインテトラデシルエステル、ホモシステイントリデシルエステル、メチオニン、メチオニンブチルエステル、メチオニンドデシルエステル、メチオニンエチルエステル、メチオニンメチルエステル、メチオニンオクチルエステル、メチオニンプロピルエステル、メチオニンステアリルエステル、メチオニンテトラデシルエステル、メチオニントリデシルエステル、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−メチルシステインブチルエステル、Ｓ−メチルシステインドデシルエステル、Ｓ−メチルシステインエチルエステル、Ｓ−メチルシステインメチルエステル、Ｓ−メチルシステインオクチルエステル、Ｓ−メチルシステインプロピルエステル、Ｓ−メチルシステインステアリルエステル、Ｓ−メチルシステインテトラデシルエステル、Ｓ−メチルシステイントリデシルエステル、セレノシステイン、セレノシステインブチルエステル、セレノシステインドデシルエステル、セレノシステインエチルエステル、セレノシステインメチルエステル、セレノシステインオクチルエステル、セレノシステインプロピルエステル、セレノシステインステアリルエステル、セレノシステインテトラデシルエステル、セレノシステイントリデシルエステル、セレノメチオニン、セレノメチオニンブチルエステル、セレノメチオニンドデシルエステル、セレノメチオニンエチルエステル、セレノメチオニンメチルエステル、セレノメチオニンオクチルエステル、セレノメチオニンプロピルエステル、セレノメチオニンステアリルエステル、セレノメチオニンテトラデシルエステル、セレノメチオニントリデシルエステル、チオジグリコール酸、チオジプロピオン酸、チオグリセロール、これらの異性体および異性体の混合物ならびにこれらの塩から選択することができる。
【０１４２】
ＨＣＡ化合物の塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの酸付加塩であってよい。特定の実施形態では、上記に個別に挙げた化合物の１つの塩酸塩は、酸化防止上有効な量で組成物中に存在する。
【０１４３】
理論に拘泥するわけではないが、一般に、上記に例示したものなどの重カルコゲン酸化防止剤は、それら自体がより簡単に酸化可能であり、したがって薬物化合物より優先的に酸化されることによって、活性化合物を保護すると考えられる。一般に、薬物化合物に対して許容できる程度の保護を提供するこの作用様式のためには、酸化防止剤は、相当な量、例えば薬物化合物に対して少なくとも約１：１０のモル比で存在しなければならない。いくつかの実施形態では、薬物化合物に対する酸化防止剤のモル比は約１：１０から約２：１、例えば約１：５から約１．５：１である。モル比は、約１：１、すなわち約８：１０から約１０：８のときに最も良好な結果が得られることがある。
【０１４４】
上記ＨＣＡの代替物は、異なる部類のイオウ含有酸化防止剤、すなわち亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩およびチオ硫酸塩の無機酸化防止剤で提供することができる。厄介なことには、これらの酸化防止剤は低脂溶性であり、水溶液中の脂質をベースとした担体または薬物−担体系に導入されなければならない。水の存在はＡＢＴ−２６３溶液中でのスルホキシド生成を促進するため、その水を最小限にするのが非常に効果的である。加えられる水の量を制限するために、低脂溶性酸化防止剤は一般に、ＡＢＴ−２６３の濃度のモル当量を提供する濃度よりずっと低い濃度で加えられる。
【０１４５】
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩またはチオ硫酸塩酸化防止剤などの低脂溶性酸化防止剤を使用する場合、薬物−担体系中に、約１重量％を超えない、例えば約０．２％から約０．８重量％の量の水を含有させる。そうした少量の水に導入させることができるそうした酸化防止剤の量は一般に、薬物−担体系の重量の約０．２重量％を超えず、例えば約０．０２％から約０．２％または約０．０５％から約０．１５％の量である。
【０１４６】
処方物に加える水の量を最少化するために、例えば少なくとも約１０重量％の酸化防止剤を含む比較的濃縮された水性ストック溶液の形態で酸化防止剤を提供することが望ましい。しかし、過度に濃厚なストック溶液（例えば、約２０％以上）を使用すると、処方物中に望ましくない固体沈殿物をもたらす恐れがあることが分かっている。ストック溶液中の酸化防止剤の適切な濃度は一般に約１０％から約１８％、例示的には約１５重量％である。
【０１４７】
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩およびチオ硫酸塩のナトリウムおよびカリウム塩、特にメタ重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸カリウムは本実施形態による有用な酸化防止剤である。
【０１４８】
スルホキシド生成をさらに最少化させるために、ＥＤＴＡまたはこの塩（例えば、ジナトリウムＥＤＴＡまたはカルシウムジナトリウムＥＤＴＡ）などのキレート剤を、場合によって、例えば薬物−担体系の重量の約０．００２％から約０．０２％の量で加える。ＥＤＴＡは、酸化防止剤と同じような仕方で水性ストック溶液として加えることができる。酸化防止剤およびＥＤＴＡは、望むなら、同じストック溶液の成分として加えることができる。キレート剤は、酸化的分解を促進させることができる金属イオンを封鎖する。
【０１４９】
スルホキシド生成は、低い過酸化物価を有する処方物構成要素を選択することによって、さらに最少化することができる。過酸化物価は、十分確立された薬剤用添加剤の特性であり、これは、一般に（本明細書でも）、１ｋｇ添加剤当たりの過酸化物のミリグラム当量（ｍｅｑ／ｋｇ）に相当する単位で表される。いくつかの添加剤は本質的に低い過酸化物価を有するが、他の、例えばオレイル部分および／またはポリオキシエチレン鎖などの不飽和脂肪酸を有するものは過酸化物の供給源となる可能性がある。例えば、ポリソルベート８０の場合、約５以下、例えば約２以下の過酸化物価を有するポリソルベート８０の供給源を選択することが好ましい。適切な供給源には、どちらもＣｒｏｄａから入手することができるＣｒｉｌｌｅｔ４ＨＰ（商標）および超精製されたＴｗｅｅｎ８０（商標）が含まれる。
【０１５０】
理論に拘泥するわけではないが、ＡＢＴ−２６３の治療効能は、少なくとも一部は、例えばタンパク質のＢＨ３結合溝を占有することによってタンパク質の抗アポトーシス作用を阻害する仕方での、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬまたはＢｃｌ−ｗなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質とのその結合能に起因すると考えられる。
【０１５１】
本発明のさらに他の実施形態として、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス機能不全および／または過剰発現を特徴とする疾患を有する対象に、治療有効量のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌまたはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌおよび１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与することを含む、その疾患を治療する方法を提供する。
【０１５２】
対象は、ヒトであってもヒト以外（例えば、家畜、動物園の動物、作業用動物もしくはコンパニオンアニマルまたはモデルとして用いられる実験動物）であってもよいが、重要な実施形態では、対象は、例えば、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス機能不全および／または過剰発現を特徴とする疾患を治療するためにその薬物を必要とするヒト患者である。ヒト対象は、男性であっても女性であってもよく、またいかなる年齢であってもよい。患者は一般に成人であるが、本発明の方法は、小児患者における白血病、例えば急性リンパ性白血病などの小児がんを治療するのに有用であり得る。
【０１５３】
組成物は通常、治療上有効な１日量の薬物を提供する量で投与される。本明細書では「１日量」という用語は、投与頻度に関係なく、１日当たりに投与される薬物量を意味する。例えば、対象が、１５０ｍｇの単位用量を日に２回投与される場合、その１日量は３００ｍｇである。「１日量」という用語の使用は、指定された投薬量が必ず１日に１回で投与されることを意味するものではないことを理解されよう。しかし、特定の実施形態では、投薬頻度は日に１回（ｑ．ｄ．）であり、この実施形態では、１日量と単位用量は同じことである。
【０１５４】
治療有効用量を構成するものは、具体的な処方物の生物学的利用能、対象（対象の種および体重を含む）、治療される疾患（例えば、特定の種類のがん）、疾患の段階および／または重症度、個々の対象の化合物忍容性、化合物が単剤療法で投与されるまたは１つ以上の他の薬物、例えばがんの治療のための他の化学療法薬と併用されるかどうかならびに他の因子に依存する。したがって、１日量は広い範囲内、例えば約１０から約１，０００ｍｇで変えることができる。特定の状況では、それより多いまたは少ない１日量でも妥当である。本明細書で「治療有効」用量という表示は、本明細書では、単回用量で投与しただけで薬物が治療的に有効であることを必ずしも求めるものではなく；一般に治療効能は、組成物が、適切な投与頻度および投与期間を含むレジメンにしたがって繰り返し投与されることに依ることを理解されよう。選択される１日量は、がんを治療することに関して利益を提供するのに十分であるが、それが、許容できないまたは忍容できない程度に不都合な副作用を引き起こす程多くはないことが非常に好ましい。適切な治療有効用量は、上記したものなどの要素を考慮に入れて、本明細書での開示および本明細書で引用した技術をもとにして過度の実験を用いることなく、専門医が選択することができる。医師は、例えばがん患者に、比較的少ない１日量を用いた治療のコースで開始し、数日間または数週間にわたって用量を漸増して不都合な副作用のリスクを軽減させることができる。
【０１５５】
例として、ＡＢＴ−２６３の適切な用量は一般に、約３時間から約７日間、例えば約８時間から約３日間または約１２時間から約２日間の平均投薬間隔で投与して、約２５から約１，０００ｍｇ／日、より典型的には約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日である。大抵の場合、日に１回（ｑ．ｄ．）の投与レジメンが適切である。
【０１５６】
本明細書では「平均投薬間隔」は、ある時間のスパン、例えば１日または１週間のスパンを、その時間スパンにわたって投与される単位用量の回数で除したものと定義される。例えば、薬物を午前８時頃、正午頃および午後６時頃日に３回投与する場合、その平均投薬間隔は８時間（２４時間の時間スパンを３で除して）である。薬物を錠剤またはカプセルなどの離散した剤形として処方する場合、一度に投与される複数個（例えば、２から約１０個）の剤形を、平均投薬間隔を定義するための単位用量と考える。
【０１５７】
１日の投薬量および投薬間隔は、ＡＢＴ−２６３の血漿濃度を約０．５から約１０μｇ／ｍｌの範囲に維持するように選択することができる。したがって、そうした実施形態によるＡＢＴ−２６３治療の過程の間、定常状態ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は一般に約１０μｇ／ｍｌを超えないようにし、定常状態トラフ血漿濃度（Ｃｍｉｎ）は一般に約０．５μｇ／ｍｌを下回らないようにしなければならない。上記した範囲内で、定常状態で約５以下、例えば約３以下のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を提供するのに効果的な１日の投薬量および平均投薬間隔を選択ことが望ましいことがさらに分かっている。投薬間隔がより長くなると、より大きいＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が得られる傾向があることを理解されよう。例として、本発明の方法によれば、定常状態で、約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３Ｃｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎを目標とすることができる。ＣｍａｘとＣｍｉｎの定常状態値は、例えば、これらに限定されないが、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの監督官庁に受け入れられるものを含む標準プロトコルにしたがって実施される、ヒトＰＫ試験で確立することができる。
【０１５８】
本発明の組成物は、食物効果（ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔ）をわずかしか示さないと考えられるので、本実施形態による投与は、食物を用いても用いないでも、すなわち非絶食条件下であっても絶食条件下であってもよい。一般に、本発明の組成物は、非絶食患者に投与することが好ましい。
【０１５９】
本発明の組成物は、単剤療法で、または例えば他の化学療法薬もしくは電離放射線との併用療法で使用するのに適している。本発明の具体的な利点は、１日１回のレジメンで他の経口投与薬物治療を受けている患者に好都合なレジメンである、１日１回の経口投与を可能にすることである。経口投与は、患者自身または患者の自宅の介護者によって容易に実施することができる。これはまた、病院または居住看護施設における患者のための好都合な投与経路でもある。
【０１６０】
併用療法の例は、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを、ボルテゾミド、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ヒドロキシドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチンなどの１つ以上と一緒に含む本発明の組成物を、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ヒドロキシドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）またはＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（投与量が調節されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ）などの多剤療法と併せて投与することを含む。
【０１６１】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む本発明の組成物は、これらに限定されないが、血管形成阻害剤、抗増殖剤、他のアポトーシスプロモーター（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化因子、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞結びつけ）抗体、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、阻害的低分子リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、キナーゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ポロ様キナーゼ阻害剤、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、成長因子阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、白金含有化学療法剤、成長因子阻害剤、電離放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、免疫薬、抗体、ホルモン療法、レチノイド、デルトイド、植物性アルカロイド、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリン類似薬、ピリミジン類似体、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤ならびに他の抗腫瘍剤を含む１つ以上の治療薬との併用療法で投与することができる。
【０１６２】
血管形成阻害剤には、これらに限定されないが、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦｌＲ阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤およびトロンボスポンジン類似体が含まれる。
【０１６３】
ＥＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ＥＭＤ−７２００、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦＲイムノリポソームおよびラパチニブが含まれる。
【０１６４】
ＰＤＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＰ−６７３４５１およびＣＰ−８６８５９６が含まれる。
【０１６５】
ＶＥＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＣＰ−５４７６３２、アキシチニブ、バンデタニブ、ＡＥＥ７８８、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦトラップ、バタラニブ、ペガプタニブ、ＩＭ８６２、パゾパニブ、ＡＢＴ−８６９およびアンジオザイムが含まれる。
【０１６６】
ＡＢＴ−２６３または本明細書の式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤には、これらに限定されないが、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが含まれる。
【０１６７】
細胞死受容体経路の活性化因子には、これらに限定されないが、ＴＲＡＩＬ、抗体または細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤、例えばアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブが含まれる。
【０１６８】
トロンボスポンジン類似体の例には、これらに限定されないが、ＴＳＰ−１、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７およびＡＢＴ−８９８が含まれる。
【０１６９】
オーロラキナーゼ阻害剤の例にはこれらに限定されないが、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ−１１５２およびＭＬＮ−８０５４が含まれる。
【０１７０】
ポロ様キナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないがＢＩ−２５３６が含まれる。
【０１７１】
ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、イマチニブおよびダサチニブが含まれる。
【０１７２】
白金含有薬剤の例には、これらに限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが含まれる。
【０１７３】
ｍＴＯＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＣＩ−７７９、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ００１およびＡＰ−２３５７３が含まれる。
【０１７４】
ＨＳＰ−９０阻害剤の例には、これらに限定されないが、ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、ＮＣＳ−６８３６６４、エフングマブ、ＣＮＦ−２０２４、ＰＵ３、ＰＵ２４ＦＣ１、ＶＥＲ−４９００９、ＩＰＩ−５０４、ＳＮＸ−２１１２およびＳＴＡ−９０９０が含まれる。
【０１７５】
ＨＤＡＣ阻害剤の例には、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、バルプロ酸、ＴＳＡ、ＬＡＱ−８２４、トラポキシンおよびデプシペプチドが含まれる。
【０１７６】
ＭＥＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＰＤ−３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２およびＰＤ−９８０５９が含まれる。
【０１７７】
ＣＤＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、フラボピリドール、ＭＣＳ−５Ａ、ＣＶＴ−２５８４、セリシクリブＺＫ−３０４７０９、ＰＨＡ−６９０５０９、ＢＭＩ−１０４０、ＧＰＣ−２８６１９９、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＤ−３３２９９１およびＡＺＤ−５４３８が含まれる。
【０１７８】
ＣＯＸ−２阻害剤の例には、これらに限定されないが、セレコクシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ−３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３およびＳＣ−５８１２５が含まれる。
【０１７９】
ＮＳＡＩＤの例には、これらに限定されないが、サルサラート、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラクおよびオキサプロジンが含まれる。
【０１８０】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＰ−７２４７１４、カネルチニブ、トラスツズマブ、ペツズマブ、ＴＡＫ−１６５、イオナファミブ、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２、ＡＰＣ−８０２４、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３ならびにＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体ｍＡＢ  ＡＲ−２０９およびｍＡＢ２Ｂ−１が含まれる。
【０１８１】
アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ラロムスチン）、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、ミトラクトール、ロムスチン、トレオスルファン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドが含まれる。
【０１８２】
代謝拮抗物質の例には、これらに限定されないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独かまたはロイコボリンと併用した５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エテニルシチジン（ｅｔｈｅｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ミコフェノール酸、オクホスファート、ペントスタチン、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミンが含まれる。
【０１８３】
抗生物質の例には、これらに限定されないが、インターカレート抗生物質、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１８４】
トポイソメラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノ−カンプトセシン、アムサクリン、デクスラゾキサン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、ベカテカリン、ギマテカン、ラルトテカン、オラテシン、ＢＮ−８０９１５、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカンが含まれる。
【０１８５】
抗体の例にはこれらに限定されないが、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ＣＤ４０特異的抗体およびＩＧＦ  ＩＲ−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、ザノリムマブ、リンツズマブならびにチシリムマブが含まれる。
【０１８６】
ホルモン療法の例には、これらに限定されないが、炭酸セベラマー、リロスタン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、モドラスタン、エキセメスタン、酢酸ロイプロリド、ブセレリン、セトロレリクス、デスロレリン、ヒストレリン、アナストロゾール、フォスレリン、ゴセレリン、デガレリクス、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、タモキシフェン、アルゾキシフェン、ビカルタミド、アバレリックス、トリプトレリン、フィナステライド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、トリロスタン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、メゲストロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デキサメタゾン、プレドニゾンおよび他のグルココルチコイドが含まれる。
【０１８７】
レチノイドまたはデルトイドの例には、これらに限定されないが、セオカルシトール、レキサカルシトール、フェンレチニド、アリレチノイン、トレチノイン、ベキサロテンおよびＬＧＤ−１５５０が含まれる。
【０１８８】
植物性アルカロイドの例には、これらに限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれる。
【０１８９】
プロテアソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ＭＧ−１３２、ＮＰＩ−００５２およびＰＲ−１７１が含まれる。
【０１９０】
免疫薬の例には、これらに限定されないが、インターフェロンおよび他の多くの免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターフェロンγ−ｎ１およびこれらの組合せが含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＢＣＧ生菌（ＢＣＧ  ｌｉｖｅ）、ウベニメクス、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドすなわちＴＣＤＯ）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、メラノーマワクチン、モルグラモスチム、サルガラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの免疫治療薬Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｍａｒｕｙａｍａ）すなわちＳＳＭ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセル−Ｔ）、テセロイキン、Ｔｈｅｒｏｃｙｓ（商標）（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、細胞傷害性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体およびＭＤＸ−０１０などのＣＴＬＡ４を遮断できる薬剤が含まれる。
【０１９１】
生物反応修飾物質の例は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体の防御機序または生物学的応答を修飾してそれらが抗腫瘍活性をもつように仕向ける薬剤である。そうした薬剤には、これらに限定されないが、クレスチン、レンチナン、シゾフラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６およびウベニメクスが含まれる。
【０１９２】
ピリミジン類似体の例には、これらに限定されないが、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン、トリアセチルウリジン、トロキサシタビンおよびゲムシタビンが含まれる。
【０１９３】
プリン類似薬の例には、これらに限定されないが、メルカプトプリンおよびチオグアニンが含まれる。
【０１９４】
抗分裂剤の例には、これらに限定されないが、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、エポチロンＤ、ＰＮＵ−１００９４０、バタブリン、イクサベピロン、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１、ビンフルニンおよびＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）が含まれる。
【０１９５】
放射線治療の例には、これらに限定されないが、外照射治療（ＸＢＲＴ）、遠隔照射治療、近接照射治療、密封線源放射線治療および非密封線源放射線治療が含まれる。
【０１９６】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞に同時に結合することによって、Ｔ細胞ががん細胞を攻撃するようにする二重特異性抗体である。次いで、Ｔ細胞は標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、これらに限定されないが、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論に拘泥するわけではないが、それによってＴ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを引き出す機序の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞傷害性顆粒成分のエクソサイトーシスによるものである。この関連で、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンとグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘発を弱めることが分かっている。これらのデータは、がん細胞を標的とした場合、Ｂｃｌ−の阻害はＴ細胞によって引き出される細胞傷害効果を増進させることができることを示唆している（Ｓｕｔｔｏｎら（１９９７年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０頁）。
【０１９７】
ＳｉＲＮＡは、内在性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。その修飾は細胞活性を消失させることはなく、むしろ高い安定性および／または高い細胞効能を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０−２００ｂｐ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、切れ目／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞中で処理されて活性な遺伝子発現抑制を提供する。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、それぞれ鎖（平滑断端）または非対称末端（オーバーハング）上に同数のヌクレオチドを有することができる。１−２個のヌクレオチドのオーバーハングはセンス鎖および／またはアンチセンス鎖上に存在することができ、また所与の鎖の５’−および／または３’−末端上に存在することもできる。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、ＡＢＴ−２６３の活性を増進させることが分かっている（Ｔｓｅら（２００８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８頁およびこの参照文献）。
【０１９８】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位をもつように操作され、一般に天然に存在しない抗体である。「多特異性結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関係するまたは関係しない標的を結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価の結合タンパク質である。そうしたＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１つの抗原を結合することができる。）または多特異性（すなわち、２つ以上の抗原を結合することができる。）であってよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質はＤＶＤ  Ｉｇと称される。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合部位当たり合計６つのＣＤＲが抗原結合に関与している。
【０１９９】
ＰＡＲＰ阻害剤には、これらに限定されないが、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【０２００】
本発明の組成物は、追加的または代替的に、ＡＢＴ−１００、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート、アシトレチン、ＡＥ−９４１、アグリコンプロトパナキサジオール、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＡＳ０４アジュバント吸着ＨＰＶワクチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、ＡＶＥ−８０６２、ボセンタン、カンフォスファミド、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）、カツマキソマブ、ＣｅａＶａｃ（商標）、セルモロイキン、コンブレスタチンＡ４Ｐ、コンツスジェンラデノベク、Ｃｏｔａｒａ（商標）、シプロテロン、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（フェニルメチル）フェノキシ）エタナミン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、ドコサヘキサエン酸／パクリタキセル、ディスコデルモリド、エファプロキシラル、エンザスタウリン、エポチロンＢ、エチニルウラシル、エクシスリンド、ファリマレブ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、ＧＭＫワクチン、ＧＶＡＸ（商標）、ハロフジノン、ヒスタミン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、イナリマレブ、インターロイキン４、ＫＳＢ−３１１、ランレオチド、レナリドミド、ロナファーニブ、ロバスタチン、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミファムルチド、ミルテホシン、モテクサフィン、オブリメルセン、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、パクリタキセルポリグルメクス、パミドロネート、パニツムマブ、ペグインターフェロンα、ペグアスパルガーゼ、フェノキソジオール、ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、プロカルバジン、ランピルナーゼ、レビマスタット、組み換え四価ＨＰＶワクチン、スクアラミン、スタウロスポリン、ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン、Ｔ４エンドヌクラーゼＶ、タザロテン、６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチル−１β−ベルバマン、サリドマイド、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）、１３１Ｉ−トシツモマブ、トラベクテジン、トリアゾン、腫瘍壊死因子、Ｕｋｒａｉｎ（商標）、ワクシニア−ＭＵＣ−１ワクチン、Ｌ−バリン−Ｌ−ボロプロリン、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）、ビテスペン、ゾレドロン酸およびゾルビシンから選択される１つ以上の抗腫瘍剤と併用療法で投与することができる。
【０２０１】
一実施形態では、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む本発明の組成物を、その間に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質および抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質の１つ以上を過剰発現する疾患を治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２０２】
他の実施形態では、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む本発明の組成物を、異常な細胞増殖および／または調節不全アポトーシスの疾患を治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２０３】
そうした疾患の例には、これらに限定されないが、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはこれらの組合せが含まれる。
【０２０４】
より具体的な実施形態では、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む本発明の組成物を、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２０５】
これらの実施形態のいずれかによれば、その組成物を、単剤療法または１つ以上の追加の治療薬との併用療法で投与する。
【０２０６】
例えば、対象における中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはこれらの組合せを治療する方法は、治療有効量の（ａ）ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む本発明の組成物および（ｂ）エトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブの１つもしくは複数をその対象に投与することを含む。
【０２０７】
特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ性悪性疾患を治療するために、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む本発明の組成物を、単剤療法または治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブとの併用療法でそれを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２０８】
他の特定の実施形態では、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病を治療するために、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む本発明の組成物を、単剤療法かまたは治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブとの併用療法でそれを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２０９】
本発明は、対象に、本明細書に記載する医薬組成物を、約３時間から約７日間の平均投薬間隔で、１日当たり約５０から約５００ｍｇＡＢＴ−２６３に相当する投薬量で投与することを含む、ヒトがん患者の血流中で、ＡＢＴ−２６３および／または１つ以上のその代謝産物の治療上有効な血漿濃度を保持するための方法、も提供する。
【０２１０】
治療上有効な血漿濃度を構成するものは、とりわけ、患者が罹っている具体的ながん、そのがんの段階、重症度および悪性度ならびに求められる結果（例えば、安定化、腫瘍増殖の低減、腫瘍の縮小、転移のリスク低下等）に依存する。血漿濃度はがんを治療することに関して利益を提供するのに十分であるが、それが、許容できないまたは忍容できない程度に不都合な副作用を引き起こす程多くはないことが非常に好ましい。
【０２１１】
がん全般および特に非ホジキンリンパ腫などのリンパ性悪性疾患の治療のため、ＡＢＴ−２６３の血漿濃度は、大抵の場合約０．５から約１０μｇ／ｍｌの範囲に維持すべきである。したがって、ＡＢＴ−２６３治療の過程で、定常状態Ｃｍａｘは一般に約１０μｇ／ｍｌを超えず、定常状態Ｃｍｉｎは一般に約０．５μｇ／ｍｌを下回らないようにしなければならない。上記に示した範囲内で、定常状態で約５以下、例えば約３以下のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を提供するのに効果的な１日投薬量および平均投薬間隔を選択するのが望ましいこともさらに分かる。投薬間隔が長くなると、より高いＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比がもたらされる傾向があることを理解されよう。例として、本発明の方法により、定常状態で、約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３Ｃｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎを目標とすることができる。
【０２１２】
本実施形態によれば、治療上有効なＡＢＴ−２６３の血漿中濃度を維持するのに効果的な１日投薬量は約５０から約５００ｍｇである。大抵の場合、適切な１日投薬量は約２００から約４００ｍｇである。例示的には、１日投薬量は例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇであってよい。
【０２１３】
本実施形態によれば、治療上有効なＡＢＴ−２６３の血漿中濃度を維持するのに効果的な平均投薬間隔は約３時間から約７日間である。大抵の場合、適切な平均投薬間隔は約８時間から約３日間または約１２時間から約２日間である。１日１回の（ｑ．ｄ．）投与レジメンがしばしば適している。
【０２１４】
他の実施形態と同様に、本実施形態による投与は、食物を用いても用いないでも、すなわち非絶食条件下であっても絶食条件下であってもよい。一般に、本発明の組成物は、非絶食患者に投与することが好ましい。
【０２１５】
本発明に関連する他の情報は、がん研究オンライン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｎｌｉｎｅ）（ｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／）で入手できる最近公開されたＴｓｅらの論文（２００８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８頁およびこの補足データから得ることができる。この論文およびその補足データの全体を参照により本明細書に組み込む。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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