【手続補正書】
【提出日】平成21年9月14日(2009.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般構造式（Ｉ）を有する化合物、あるいは、無機または有機酸を用いたこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、特にこれらの化合物の付加塩。
【化１】
2007532628.tif 000001
該構造式において、
■Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し；
■Ｒ３及びＡが、合わさってＣ３−Ｃ８環を形成するか、
または
■Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し、かつＡは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ベンジル基、及び下記の構造式（ＩＩ）の基から成る群から選択された基を表し、
【化２】
2007532628.tif 000002
該構造式において、
●ａは２〜５まで変動し、
●Ｒ４及びＢは、合わさってＣ３−Ｃ８環を形成するか、
または
●Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し（ここで、Ｒ３とＲ４は、２個または３個の炭素原子を含むアルキレン鎖により結合可能である）、かつＢが、下記から成る群から選択された基を表す。
−水素原子、
−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
−ベンジル基、
−下記構造式（ＩＩＩ）の基、
【化３】
2007532628.tif 000003
（なお該構造式において、ｂ及びｃは互いに独立して、２〜５まで変動可能であり、かつＲ５〜Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びベンジル基から成る群から選択された基を表し（ここで、Ｒ４とＲ５および／またはＲ５とＲ６および／またはＲ６とＲ７は、２個または３個の炭素原子を含むアルキレン鎖により結合可能である））
−及び、下記の構造式（ＩＶ）の基
【化４】
2007532628.tif 000004
（なお該構造式において、ｃは２〜５まで変動可能であり、かつＲ８及びＲ９は、それぞれ互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ５アルキル基を表し（ここで、Ｒ４とＲ８は、２個または３個の炭素原子を含むアルキレン鎖により結合可能である）、またはＲ８とＲ９は合わさってＣ３−Ｃ８環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ３〜Ｒ９が、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基、有利には水素原子またはメチル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子またはメチル基を表し、かつＡが、水素原子、メチル基または構造式（ＩＩ）の基を表し、該構造式においてＲ４は水素原子、メチル基またはエチル基を表し、かつＢが、
−水素原子、
−メチル基、
−エチル基、
−構造式（ＩＩＩ）の基（なお該構造式において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはベンジル基を表す）、
−構造式（ＩＶ）の基（なお該構造式において、同一のものであるＲ８とＲ９は、水素原子またはメチル基を表す）、
から成る群から選択された基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
下記の化合物、及び無機または有機酸を用いたこれらの化合物の付加塩の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ）アセトアミド
２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−ベンジルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−エチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）アセトアミド
２−ブチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−ジエチルアミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａＳ，６，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［８−オキソ−９−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（４−アミノブチルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−［４−（４−アミノブチルアミノ）ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
２−（５−アミノペンチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド
【請求項５】
２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］アセトアミド、又は薬学的に受容可能なその塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に受容可能な塩が、塩酸であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に受容可能な塩が、四塩酸であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
下記の連続的な段階を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物の調製方法。
ａ）下記の構造式（ＶＩＩＩ）のポドフィロトキシンから出発する段階、
【化５】
2007532628.tif 000005
ｂ）該当する場合には、下記の構造式（Ｖ）の化合物の脱メチル化による調製段階、
【化６】
2007532628.tif 000006
（なお該構造式において、Ｒ１及びＲ２は構造式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである）；次に
ｃ）酸性媒質中でクロロアセトニトリルと構造式（Ｖ）または構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させ、次に、該当する場合には、脱メチル化反応により、下記の構造式（ＶＩ）の化合物を得る段階、
【化７】
2007532628.tif 000007
（なお該構造式において、Ｒ１及びＲ２は構造式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである）；次に
ｄ）構造式（ＶＩ）の化合物と下記の構造式（ＶＩＩ）の化合物との反応段階
【化８】
2007532628.tif 000008
（なお該構造式において、Ｒ３及びＡは構造式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりであり、Ａ基中に任意に存在するアミンは、ルイス塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物中で適切な保護基により保護されている）
【請求項９】
周囲温度で反応が実施される場合、段階ｄ）で用いられる極性非プロトン性溶媒がアセトニトリル及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｄ）で用いられる塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が水素原子を表す、請求項８に記載の構造式（Ｖ）の中間化合物。
【請求項１２】
薬剤としての、請求項１〜７のいずれか一つに記載の構造式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一つに記載の少なくとも一つの構造式（Ｉ）の化合物、及び経口または非経口経路による投与用として適切な賦形剤を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
【請求項１４】
黒色腫、結腸直腸癌、肺、前立腺、膀胱、乳房、子宮、胃、膵臓または肝臓の癌、卵巣癌、白血病、特にリンパ腫及び骨髄腫、ＥＮＴ（耳鼻咽喉）癌及び脳腫瘍といった非固形腫瘍及び固形腫瘍の抗癌治療を目的とした薬剤を調製するための、請求項１〜７のいずれか一つに記載の構造式（Ｉ）の化合物の使用方法。
【請求項１５】
該薬剤が、癌および／または腫瘍の治療における同時の、分離された、または時間分散型の使用のための組合せ製品として、
ａ）構造式（Ｉ）の化合物、及び
ｂ）抗癌剤、
を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の使用方法。
【請求項１６】
該抗癌剤が、白金誘導体、タキサン、ビンカ及び５−ＦＵから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用方法。
【請求項１７】
該薬剤が、従来の療法に対して耐性を示す腫瘍の治療を目的とすることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の使用方法。