(57)【要約】  本発明は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合を調節するための組成物および方法に関する。特に、本発明は、式（１）または（２）2012523461.tif 000092で示される化合物を提供する。
2012523461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）または（２）：
【化１】
2012523461.tif 000074
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。ただし、該化合物は、式（１−Ｑ）または（１−Ｒ）：
【化２】
2012523461.tif 000075
〔式中、Ｒ８は、フェニル環の６位でハロであり；
Ｒ９は、ハロであり；
各Ｒ７’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。〕ではない。］
で示される化合物、またはその生理的に許容される塩。
【請求項２】
化合物が、式（１）の化合物であって、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり、フェニル環のいずれかの位置にあり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２およびｍが、請求項１に定義の通りである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式（１Ａ）の化合物
【化３】
2012523461.tif 000076
［式中、Ｒ１およびＲ２が、ハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２およびｍが、請求項１に定義の通りである。］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式（１Ｂ）の化合物
【化４】
2012523461.tif 000077
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２およびｍが、請求項１に定義の通りである。］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１が、ＳまたはＯであり、Ｙ２がＣＲ８であり、Ｒ８が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１−４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ２が、ＳまたはＯであり、Ｙ１がＣＲ８であり、Ｒ８がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１−４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１およびＹ２のうち一方がＮであり、他方がＯである、請求項１−４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１である、請求項１−７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、式（２Ａ）の化合物
【化５】
2012523461.tif 000078
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ３およびＹ４が、請求項１に定義の通りである。］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式（１）または（２）：
【化６】
2012523461.tif 000079
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、カルボン酸等量体であり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、１である。ただし、該化合物は、式（１−Ｑ）または（１−Ｒ）：
【化７】
2012523461.tif 000080
〔式中、Ｒ８は、フェニル環の６位でハロであり；
Ｒ９は、ハロであり；
Ｒ７’はそれぞれ、ＨまたはＣ１−６アルキルである。〕ではない。］
で示される化合物、またはその生理的に許容される塩。
【請求項１１】
カルボン酸等量体が、
【化８】
2012523461.tif 000081
からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣＦ３である、請求項１−１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１−１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＨである、請求項１−１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、以下の群
【化９】
2012523461.tif 000082
【化１０】
2012523461.tif 000083
【化１１】
2012523461.tif 000084
【化１２】
2012523461.tif 000085
【化１３】
2012523461.tif 000086
から選択される、請求項１−９および１２−１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
該化合物が、以下
【化１４】
2012523461.tif 000087
から選択される、請求項１０−１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１または１０記載の化合物および生理的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
細胞においてレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合を阻害する方法であって、該細胞と有効量の式（１）または（２）：
【化１５】
2012523461.tif 000088
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。］
の化合物、またはその生理的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項１９】
黄斑変性症またはシュタルガルト病を有する対象における、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合により仲介される状態（該状態は、黄斑変性症またはシュタルガルト病である。）の処置方法であって、該対象に、有効量の式（１）または（２）：
【化１６】
2012523461.tif 000089
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。］
の化合物、またはその生理的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
該状態が加齢黄斑変性症である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該状態が萎縮性加齢黄斑変性症である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
該状態がシュタルガルト病である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合を阻害するための、式（１）または（２）：
【化１７】
2012523461.tif 000090
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。］
の化合物、またはその生理的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用。
【請求項２４】
黄斑変性症またはシュタルガルト病の処置のための医薬の製造における、式（１）または（２）：
【化１８】
2012523461.tif 000091
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。］
の化合物、またはその生理的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年４月１３日出願の米国仮特許出願番号第６１／１６８，７２０号に優先権の利益を主張する。その出願の開示内容全体は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合を調節するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
ビタミンＡおよびその種々の代謝物は、種々の生理学的役割を果たす。例えば、ビタミンＡ欠乏症は、小児の失明の主な原因である。臓器および組織、例えば眼における過剰なビタミンＡレベルもまた、黄斑変性症を含む種々の網膜疾患における失明の原因である。加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）または黄斑ジストロフィー（macular dystrophy）は、視力が徐々に低下し、最終的に中心視力の重度の低下をもたらす。１千万人以上がＡＭＤを有すると概算され、この数は、今後１０年間で３倍になると予期されている。
【０００４】
異常なレベルのビタミンＡ、および／またはその関連輸送タンパク質であるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ）もまた、代謝障害を含む他の疾患の徴候と関連している。１型および２型糖尿病患者において異常なレベルのレチノールが観察されるが、正常な患者では見られない。他の疾患には、特発性頭蓋内圧亢進症（ＩＩＨ）、ならびに頚部脊椎症、脊椎骨増殖症およびびまん性特発性骨組織過形成症（ＤＩＳＨ）を含む骨関連障害が含まれる。加えて、ビタミンＡおよび／またはその関連する輸送タンパク質、特にＴＴＲは、アルツハイマー病および全身性アミロイド症を含む、タンパク質ミスフォールディングおよび凝集性疾患において役割を果たし得る。
【０００５】
現在、レチノール関連疾患に有効な治療法はなく、これらの疾患を処置するための方法および組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の開示
本発明は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合を調節するための組成物および方法に関する。
【０００７】
一局面において、本発明は、式（１）または（２）：
【化１】
2012523461.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。ただし、該化合物は、式（１−Ｑ）または（１−Ｒ）：
【化２】
2012523461.tif 000004
〔式中、Ｒ８は、フェニル環の６位でハロであり；
Ｒ９は、ハロであり；
Ｒ７’はそれぞれ、ＨまたはＣ１−６アルキルである。〕ではない。］
で示される化合物、またはその生理的に許容される塩を提供する。
【０００８】
いくつかの態様において、式（１Ｑ）中のＲ８は、フェニル環の２位にてハロである。
【０００９】
上記の式（１）または（２）において、Ｒ１は、フェニル環の何れかの位置の置換基であってよく、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され得て；Ｒ２は、Ｈであり得る。いくつかの例において、Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７であり；Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。他の例において、Ｒ６は、カルボン酸等量体である。例えば、Ｒ６は、
【化３】
2012523461.tif 000005
からなる群から選択されるカルボン酸等量体であり得る。
【００１０】
一態様において、本発明は、式（１Ａ）：
【化４】
2012523461.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２が、ハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２およびｍが、式（１）に定義の通りである。］
で示される化合物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式（１Ｂ）：
【化５】
2012523461.tif 000007
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２およびｍが、式（１）に定義の通りである。］
で示される化合物を提供する。
【００１２】
上記の式（１）、（１Ａ）または（１Ｂ）の何れかにおいて、Ｙ１は、ＳまたはＯであってよく、Ｙ２はＣＲ８であり、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。他の例において、Ｙ２は、ＳまたはＯであり、Ｙ１はＣＲ８であり、Ｒ８はＨまたはＣ１−６アルキルである。さらに他の例において、Ｙ１およびＹ２のうち一方がＮであり、他方がＯである。さらに他の例において、ｍは１である。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、式（２Ａ）；
【化６】
2012523461.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ３およびＹ４は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物を提供する。
【００１４】
上記の式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）または（２Ａ）のいずれかにおいて、Ｒ３はＣＦ３であってよい。他の例において、Ｒ４およびＲ５はＨである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＨである。
【００１５】
他の局面において、本発明は、式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）または（２Ａ）の化合物、および生理的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
さらに別の局面において、本発明は、細胞におけるレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合を阻害するための方法であって、該細胞と有効量の式（１）または（２）：
【化７】
2012523461.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。］
の化合物、またはその生理的に許容される塩を接触させ、それによりＲＢＰ４へのレチノールの結合を阻害することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、黄斑変性症またはシュタルガルト病を有する対象における、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合により仲介される状態（該状態は、黄斑変性症またはシュタルガルト病である。）の処置方法であって、該対象に、有効量の式（１）または（２）：
【化８】
2012523461.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。］
の化合物、またはその生理的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
さらに、本発明は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合を阻害するための、式（１）または（２）：
【化９】
2012523461.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。］
の化合物、またはその生理的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用を提供する。
【００１９】
本発明はまた、黄斑変性症またはシュタルガルト病の処置のための医薬の製造における、式（１）または（２）：
【化１０】
2012523461.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。］
の化合物、またはその生理的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の化合物の上記使用法において、本発明の化合物は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合により仲介される状態の処置のために、単独で、または第二治療薬と併用して用いられ得て、ここで該状態は、黄斑変性症またはシュタルガルト病である。いくつかの例において、該状態は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、特に乾燥型または萎縮型ＡＭＤである。
【００２１】
本発明の化合物の上記使用法において、式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）または（２Ａ）の化合物は、ヒトまたは動物対象に投与され得る。
【００２２】
定義
“アルキル”は、部分および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造成分を意味し、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書で用いる所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、所望によりハロゲン化されていてよいか（例えば、ＣＦ３）、またはＮＲ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子で置換される１個以上の炭素を有していてよい（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミン等）。
【００２３】
本明細書で用いる“炭素環式環”は、所望により、例えば＝Ｏで置換されていてよい炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式環、縮合二環式環または架橋多環式環を意味する。炭素環式環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で用いる“ヘテロ環式環”は、上記の炭素環式環での定義の通りであり、ここで、１個以上の環炭素がヘテロ原子である。例えば、ヘテロ環式環には、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であり得る。）が含まれ得る。ヘテロ環式環の例には、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デス−８−イル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で用いる、任意の置換基中のＨ原子（例えば、ＣＨ２）は、全ての適当な同位体の変異形、例えば、Ｈ、２Ｈおよび３Ｈを含む。
【００２６】
“等量体”は、異なる分子式を有するが、同一または類似の特性を示す、異なる化合物である。用語“カルボン酸等量体”は、異なる分子式を有するが、カルボン酸の特性が類似する化合物を意味する。適当なカルボン酸等量体の例には、何れかの化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮの任意の組合せを含む５−７員の炭素環またはヘテロ環を含むが、これらに限定されず、ここで、該環構造の原子の何れかは、所望により１箇所以上の位置で置換されていてよい。本発明の化合物における使用のための特定のカルボン酸等量体には、
【化１１】
2012523461.tif 000013
が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明で考慮される他のカルボン酸等量体には、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ８、−ＰＯ２（Ｒ８）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＨＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ８ＣＮ（式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環またはヘテロ環である。）が含まれる。
【００２８】
本明細書で用いる用語“共投与”または“組合せ投与”等は、個々の対象（例えば、患者）に選択された治療剤を投与することを含むことを意味し、必ずしも薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００２９】
本明細書で用いる用語“薬学的組合せ剤”は、複数の有効成分の混合または組合せから得られる製品を意味し、有効成分の固定されたまたは固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、有効成分、例えば式（１）の化合物および併用剤を、患者に同時に単一の薬物（entity）または投与量として両方とも投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、患者に、有効成分、例えば式（１）の化合物および併用剤を、別個の物として、同時に、共にまたは特定の時間制限なしに連続して両方とも投与し、ここで、かかる投与が患者の体内で複数の有効成分の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の有効成分の投与にも適用される。
【００３０】
用語“治療的有効量”は、研究者、獣医師、担当医または他の医師により求められる、細胞、組織、臓器、器官、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を生じ得る対象化合物の量を意味する。
【００３１】
用語、対象化合物の“投与”または“投与する”は、処置を必要とする対象への本発明の化合物およびそのプロドラッグの提供を意味する。
【００３２】
本明細書で用いる用語“加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）または黄斑ジストロフィー”は、ウェット型およびドライ型のＡＲＭＤを含む。ドライ型ＡＲＭＤはまた、萎縮型、非滲出型またはドルセノイド（加齢）黄斑変性症としても知られている。ウェット型ＡＲＭＤはまた、滲出型または新生血管型（加齢）黄斑変性症としても知られている。黄斑ジストロフィーには、シュタルガルト黄斑ジストロフィーまたは黄色斑眼底としても知られているシュタルガルト病が含まれ、最もよく見られる若年発症型の黄斑ジストロフィーである。
【００３３】
本発明の実施手段
本発明は、レチノール結合タンパク質へのレチノールの結合を調節することによるレチノール関連疾患の処置のための組成物および方法に関する。
【００３４】
一局面において、本発明は、式（１）または（２）：
【化１２】
2012523461.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり（ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方が同時にＨではない。）；
Ｒ３は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７炭素環式環であるか；または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３−６員環を形成し；
Ｒ６は、ＣＯ２Ｒ７または５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル以外のカルボン酸等量体であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１およびＹ２のうち一方は、ＳまたはＯであり、他方は、ＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）であり；
あるいは、Ｙ１およびＹ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
Ｙ３およびＹ４のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｏであり；
ｍは、０−１である。ただし、該化合物は、式（１−Ｑ）または（１−Ｒ）：
【化１３】
2012523461.tif 000015
〔式中、Ｒ８は、フェニル環の６位でハロであり；
Ｒ９は、ハロであり；
Ｒ７’はそれぞれ、ＨまたはＣ１−６アルキルである。〕ではない。］
で示される化合物、またはその生理的に許容される塩を提供する。
【００３５】
一態様において、本発明は、式（１Ａ）：
【化１４】
2012523461.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２が、ハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２およびｍが、式（１）に定義の通りである。］
で示される化合物を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式（１Ｂ）：
【化１５】
2012523461.tif 000017
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２およびｍが、式（１）に定義の通りである。］
で示される化合物を提供する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は、式（２Ａ）；
【化１６】
2012523461.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ３およびＹ４は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物を提供する。
【００３８】
上記式のそれぞれにおいて、何れの不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在し得る。故に、化合物は、異性体の混合物または純粋な異性体、例えば、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。本発明はさらに、本発明の化合物の可能性のある互変異性体を包含する。
【００３９】
本明細書に記載の式は何れも、非標識形態ならびに同位体標識した形態の化合物を示すことを意図する。同位体標識した化合物は、１個以上の原子が、選択した原子量または質量数を有する原子により置換されること以外、本明細書に記載の式で示される構造を有する。本発明の化合物に挿入され得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。
【００４０】
本発明は、本明細書に記載の種々の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在する化合物を含む。かかる同位体標識した化合物は、代謝研究（例えば、１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬剤もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のような検出または画像技術、または患者の放射線処置において有用である。他の例において、１８Ｆまたは標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に用いられ得る。化合物の同位体変異は、化合物の代謝経路を変える可能性を有し、かつ／または、疎水性などのような物理的特性の小変化を生じさせる。同位体変化はまた、効力および安全性を増大し、バイオアベイラビリティの増大および半減期の延長、タンパク質結合の変化、生体内分布の変化、活性代謝産物の割合の増加および／または反応性または毒性代謝物の形成の減少の可能性を有する。本発明の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、概して、スキームに記載の方法を実行することにより、または以下に記載の実施例および製造例にて、同位体標識していない反応材を容易に入手可能な同位体標識した反応材に置換することにより、製造可能である。
【００４１】
薬理学および有用性
本発明は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合を調節するための組成物および方法を提供する。ＲＢＰ４は、レチノールの細胞外輸送系の一つである循環タンパク質である。ＲＢＰ４は、粗面小胞体中でアポ型で合成されるが、レチノールと複合体形成するまでは、小胞体から効率よく転送されない。さらに、ＲＢＰ４は、トランスチレチン（ＴＴＲ）と結合して血清中に優先的に見出される。ＴＴＲ自体は甲状腺タンパク質の２個の分子と結合できるが、レチナール恒常性に関しては、腎臓における血漿濾過中はＲＢＰ４の排出が阻止されると考えられる。従って、体内で製造または維持されるＲＢＰ４のレベルを変えることにより、ＲＢＰ４の活性レベルを変化させることができ、一方で、１）発生期ＲＢＰ４の産生速度、２）ＲＢＰ４がレチノールと相互作用する能力、３）ＲＢＰ４がＴＴＲと相互作用する能力、および４）体内のＲＢＰ４の半減期を変えることにより変化し得る。さらに、例えばレチナール依存性シグナル伝達が影響される様に、RBP4がレチノールを細胞に送達する能力を変えることにより、ＲＢＰ４活性が変化し得る。
【００４２】
本発明はまた、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）へのレチノールの結合により仲介される状態の処置のための組成物および方法を提供する。特定の態様において、本発明は、黄斑変性症および黄斑ジストロフィーの処置のための組成物および方法を提供する。本発明の組成物は、異常なレチノールレベルと関連する代謝障害および他のレチノール関連疾患を含むレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）へのレチノールの結合により仲介される状態の処置に用いられ得ることも、考慮される。
【００４３】
黄斑変性症および黄斑ジストロフィー
黄斑変性症（網膜変性症とも称される）は、網膜の中心部である黄斑部の異常を伴う眼の疾患である。黄斑変性症の約８５％ないし９０％が“乾燥型”（萎縮型または非血管新生型）である。乾燥型黄斑変性症において、網膜の変性は、黄斑下での小さな黄色の沈着（すなわち、ドルーゼン）の形成と関係し；加えて、ＲＰＥ（網膜色素上皮）でのリポフスチンの蓄積は地図状の萎縮をもたらす。この現象は、黄斑の外の脆弱化および萎縮をもたらす。ドルーゼンによって生じる網膜中の薄層化の位置および量は、中心の視野の消失の量と直接相関する。網膜の色素上皮層およびドルーゼンに重なる光受容器の変性は、萎縮型となり、中心の視野のゆっくりとした消失をもたらし得る。
【００４４】
“湿潤型”黄斑変性症において、血管が新生形成（すなわち、新血管形成）されると、緻密な中心視野をもたらす網膜の一部である黄斑部の網膜組織に対する血液供給が改善される。この新生血管は損傷を受けやすく、時には破裂して、周囲の組織への出血および傷害を生じる。新血管新生は、視力の急速な低下、ならびに最終的な網膜組織の瘢痕をもたらし得る。この瘢痕組織および血液は、視野に暗いゆがめられた領域を生じ、しばしば眼の法律上の失明をもたらす。湿潤型の黄斑変性は、全ての黄斑変性の症例のうち約１０パーセントでのみ生じるが、これは、黄斑変性が関連する失明のうち約９０％を占める。
【００４５】
湿潤型の黄斑変性症は一般に、視野の中央領域でのゆがみで始まる。直線が波形になる。黄斑変性症を有する多くの人はまた、視覚野に不鮮明な視野および暗点を有することも報告されている。血管内皮細胞増殖因子、すなわちＶＥＧＦと称される増殖促進タンパク質は、眼においてこの異常な血管増殖を誘発するように標的化されている。この発見によって、ＶＥＧＦを阻害するか、または阻止する実験的薬物の積極的な研究につながっている。抗ＶＥＧＦ因子を用いて異常な血管増殖を阻止および予防できることが研究によって示されている。このような抗ＶＥＧＦ因子は、ＶＥＧＦ刺激を停止するか、または阻害することにより、血管の増殖を抑える。このような抗ＶＥＧＦ因子はまた、抗血管形成、またはＶＥＧＦの網膜下での血管増殖を誘導する能力の阻止、ならびに血管からの血液漏出の阻止にも有効であり得る。
【００４６】
加えて、いくつかのタイプの黄斑変性症は、小児、１０代または成人に影響を与え、これは現在、早発性または若年性の黄斑変性症として一般に知られている。これらのタイプの多くは遺伝性であって、変性ではなく黄斑ジストロフィーと見なされる。黄斑ジストロフィーのいくつかの例としては、錐体−桿体ジストロフィー、角膜ジストロフィー、フックスジストロフィー（Fuch’s Dystrophy）、Sorsby 黄斑ジストロフィー（Sorsby’s Macular Dystrophy）、ベスト病（Best Disease）、および若年性網膜分離症、ならびにシュタルガルト病が含まれる。
【００４７】
シュタルガルト病
シュタルガルト病は、小児期での発症を伴う、劣性型の黄斑変性症として現れる黄斑ジストロフィーである。例えば、Allikmets et al., Science, 277:1805−07 (1997)を参照のこと。シュタルガルト病は、中心の視野の進行性の消失、および黄斑に重なるＲＰＥの進行性の萎縮によって臨床上特徴付けられる。Ｒｉｍ タンパク質（ＲｍＰ）についてのヒトＡＢＣＡ４遺伝子における変異は、シュタルガルト病の病因となる。疾患経過の初期には、患者は、暗順応の遅れを示すが、それ以外は正常な桿体機能を示す。組織学的には、シュタルガルト病は、ＲＰＥ細胞におけるリポフスチン色素顆粒の沈着に関連する。
【００４８】
シュタルガルト病とは別に、ＡＢＣＡ４における変異は、劣性の色素性網膜炎、劣勢の錐体−桿体ジストロフィー、および非浸出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）（例えば，Lewis et al., Am. J. Hum. Genet., 64:422−34 (1999)を参照のこと）に関係しているが、ＡＭＤにおけるＡＢＣＡ４変異の罹患率は未知のままである。Allikmets, Am. J. Hum. Gen., 67:793−799 (2000)を参照のこと。シュタルガルト病と同様に、これらの疾患は、遅延型の桿体暗順応に関連している。ＲＰＥ細胞におけるリポフスチン沈着はまた、ＡＭＤにおいて顕著に見いだされており（Kliffen et al., Microsc. Res. Tech., 36:106−22 (1997)を参照のこと。）、網膜色素変性および錐体−桿体ジストロフィーのいくつかの場合に見いだされている。
【００４９】
Travis et al. (Annu. Rev. Pharmocol. Toxicol. 2007. 47:8.1−8.44)は、ＲＢＰ４−ＴＴＲ−ビタミンＡ複合体の形成阻害（この複合体により血清から眼へのビタミンＡの輸送を阻害する）とその後のＡＭＤおよびシュタルガルト病を含む眼疾患でのＡ２Ｅレベルの低下との関係を示す。その機序は、本発明の実施に必要ではないが、ＲＢＰ４−ＴＴＲ複合体の崩壊は、低下した血漿レチノールレベル、減少した眼へのレチノールの送達、および減少したＡ２Ｅの形成をもたらす。任意の態様において、式１および式２の化合物は、本発明においてＡ２Ｅレベルの低下をもたらす。故に、ＡＭＤまたはシュタルガルト病患者の、ＲＢＰ４−ＴＴＲ複合体の崩壊および低い血漿ＲＢＰ４レベルをもたらすかかる化合物での処置は、Ａ２Ｅの形成を減少し、さらなる視力低下を阻止するだろう。ＲＢＰ４からレチノールへの単純な置換もまた、眼へのレチノール送達を減少し、Ａ２Ｅ産生を減少する効果があり得る。
【００５０】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の常用法および許容される方法の何れかにより、単独で、または１個以上の治療剤と組み合わせて、治療的有効量を投与され得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、用いる化合物の有効性および他の因子によって大きく異なる。一般的に、満足のいく結果は、体重１ｋｇ当たり約０．０３ないし２．５ｍｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて指示された１日投与量は、約０．５ｍｇないし約１００ｍｇの範囲であり、都合よくは、例えば、１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与に適する単位投与量形態には、約１ないし５０ｍｇの有効成分が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物は、医薬組成物として、何れかの常套経路で、特に経腸的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で、例えば経口で、または例えば、注射溶液または懸濁液の形態で非経腸的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻または坐剤形態で局所的に投与され得る。
【００５２】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合法、造粒法またはコーティング法により常套的態様で製造され得る。例えば、経口組成物は、有効成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射可能組成物は、等張の水溶液または懸濁液であってよく、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。
【００５３】
組成物は、滅菌可能であり、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤を含んでいてよい。加えて、それらはまた、他の治療的に有効な他の物質を含んでいてよい。経皮適用に適する製剤には、有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助する吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物の宿主の皮膚への送達を制御されかつ予定された速度で長時間送達するための速度制御バリアおよび、該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用され得る。例えば皮膚および眼への、局所適用に適する製剤は、好ましくは当技術分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００５４】
本発明の化合物は、治療有効量で、１個以上の治療剤との組合せ（薬学的組合せ剤）で投与され得る。例えば、シクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制剤類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、もしくは同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール（brequinar）、レフルノミド、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制性抗体、とりわけ白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと共に使用されるとき、例えば相乗効果が、他の免疫調節剤もしくは抗炎症剤と生じ得る。本発明の化合物が他の治療と共に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、もちろん使用される共薬剤のタイプ、使用される特定の薬剤、処置される状態などによって変わり得る。
【００５５】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形態の本明細書に記載の本発明の化合物である第一薬剤、およびｂ）少なくとも１つの共薬剤を含む薬学的組合せ剤、例えばキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００５６】
本発明の化合物の製造方法
一般的に、式（１）の化合物は、以下のスキーム１−９に記載の合成法の何れか１つによって製造され得る。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物で望まれるとき、それらの望ましくない反応への参加を避けるために保護する必要があり得る。慣用の保護基は、標準的方法に従い用いることができる（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in 有機 Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと）。記載の合成法に用いるのに適当な脱離基には、ハロゲン脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）および当業者の知識内の他の常套の脱離基が含まれる。
【００５７】
【化１７】
2012523461.tif 000019
ａ）ＺｎＣＮ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、Δ；ｂ）ＣＨ３ＣＳＮＨ２、ＨＣｌ、ＤＭＦ、Δ；ｃ）ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ２；ｄ）ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＥｔＯＨ、Δ；ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ。
Ｘは、脱離基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである。
【００５８】
【化１８】
2012523461.tif 000020
Ｙは、ＳまたはＯであり、
Ｘは、脱離基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、上記の通りである。
【００５９】
【化１９】
2012523461.tif 000021
ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＭＦ；ｂ）ローソン試薬、Δ、ＴＨＦ；ｃ）ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＥｔＯＨ、Δ；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである。
【００６０】
【化２０】
2012523461.tif 000022
ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＭＦ；ｂ）ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Δ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである。
【００６１】
【化２１】
2012523461.tif 000023
ａ）ＮＨ２ＯＨ＊ＨＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ；ｂ）ＮＣＳ、ＤＭＦ、Δ；ｃ）３−ブチン−１−オール、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）デス−マーチン、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）２−メチル−２−ブテン、亜塩素酸ナトリウム、ＮａＰＯ４Ｈ２＊Ｈ２Ｏ。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである。
【００６２】
【化２２】
2012523461.tif 000024
ａ）スチレン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４、Ｃｙ２ＮＭｅ、ジオキサン、Δ；ｂ）Ｏ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＤＡＳＴ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ。
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｘは、脱離基であり、
Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。
【００６３】
【化２３】
2012523461.tif 000025
ａ）ＣｌＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＤＩＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）酢酸ナトリウム、ＥｔＯＨ、Δ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである。
【００６４】
【化２４】
2012523461.tif 000026
ａ）ＨＣｌ、ジオキサン、Δ；ｂ）デスーマーチン ペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２；
ｃ）２−メチル−２−ブテン、亜塩素酸ナトリウム、ＮａＰＯ４Ｈ２＊Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ｔ−ＢｕＯＨ。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである。
【００６５】
【化２５】
2012523461.tif 000027
ａ）ＥｔＯＨ、Δ；ｂ）ＫＣＮ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ；ｃ）ＮａＮ３、ＮＨ４Ｃｌ、ＤＭＦ、Δ。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである。
【００６６】
本発明の化合物およびその塩類は、水和物の形態で得られ得るか、またはそれらの結晶形は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含み得る（溶媒和物として存在する）。塩は、通常、例えば適当な塩基性薬剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素、またはアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することで遊離形の化合物に変換され得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換され得る。新規化合物の遊離形態とそれらの塩形態（中間体として使用できる塩も含む）の間の、例えば新規化合物の精製またはその同定における密接な関係から見て、遊離化合物という場合には全て、適当であれば、その対応する塩も意味するものと理解すべきである。
【００６７】
本発明の化合物と塩形成基との塩は、それ自体公知の方法で製造され得る。故に、式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）または（２Ａ）の化合物の酸付加塩は、酸または適当なアニオン交換反応材で処理して得られ得る。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性窒素原子を有する式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）または（２Ａ）の化合物から有機または無機酸を用いて、例えば酸付加塩として形成され得る。
【００６８】
適当な無機酸には、塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲンが含まれるが、これらに限定されない。適当な有機酸には、カルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸（disuifonic acid）、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸が含まれるが、これらに限定されない。単離または精製目的の場合、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用可能である。治療目的の場合、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用いる（医薬品の形態で利用可能であるとき）。
【００６９】
非酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０ないし８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）で処理することにより、製造可能である。
【００７０】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により製造できる（例えば、さらに詳細には、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロライデート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、パラ−ニトロフェニルカルボネートなど）と反応させることにより製造することができる。
【００７１】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法で製造できる。保護基の構築およびそれらの除去に用い得る技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出され得る。
【００７２】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物と光学活性分解剤を反応させ、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分解は、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて、または解離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を用いて行われ得る。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの相違を利用して直ぐに分離され得る。ジアステレオマーは、分別結晶、クロマトグラフィーにより、または溶解性の相違をもとにした分離／分解技術により分離され得る。その後、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらすことのない何らかの実用的手段により、分解剤と共に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見いだされ得る。
【００７３】
まとめると、本発明の化合物は、実施例に記載の方法、および
（ａ）所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程；
（ｂ）所望により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換する工程；
（ｃ）所望により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する工程；
（ｄ）所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換する工程；
（ｅ）所望により、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体に分割する工程；
（ｆ）所望により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する工程；ならびに
（ｇ）所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換する工程
を含む方法により製造され得る。
【００７４】
出発物質の製造について特に記載がない限り、該化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の方法と同様にもしくは下記の実施例に記載の通りに製造できる。当業者は、上記の変換は、本発明の化合物の製造方法の単なる典型であること、および他のよく知られた方法を、同様に用いることができることを理解する。本発明はさらに、本発明の化合物の製造を説明する以下の記載および実施例により例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００７５】
実施例１
メチル ２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）アセテート
【化２６】
2012523461.tif 000028
密封バイアルに、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メチル−４−クロロアセトアセテート（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を添加した。マイクロ波中、１８０℃で１０分間撹拌後、揮発性反応材を減圧下で除去した。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【００７６】
実施例２
２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化２７】
2012523461.tif 000029
バイアルに、メチル ２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）アセテート（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１：１０、１ｍＬ）を添加した。反応物を、環境温度で４時間撹拌し、その後、１０％クエン酸でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発性有機溶媒を減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００７７】
実施例３
メチル ２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセテート
【化２８】
2012523461.tif 000030
バイアルに、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドキシム（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４１μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加し、混合物を氷／水浴中、０℃に冷却した。１０分間の浸漬後、メチルマロニルクロライド（２３６μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を冷却浴から取り出し、環境温度で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ、１０％クエン酸および塩水を用いる標準的な酸性水溶液での後処理を行った。揮発性有機溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、触媒量のＴＢＡＦを、マイクロ波管中、反応混合物に添加した。反応混合物を、１５０℃で１０分間加熱した。環境温度まで冷却後、揮発性有機溶媒を減圧下で除去した。有機層残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【００７８】
実施例４
メチル ２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）アセテート
【化２９】
2012523461.tif 000031
アルゴン下、密封バイアルに、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチル−４−クロロアセトアセテート（１２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で２時間適切に撹拌後、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。その後、水層をＥｔＯＡＣで抽出した（３ｘ）。その後、有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。
【００７９】
実施例５
メチル ２−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）アセテート
【化３０】
2012523461.tif 000032
アルゴン下、密封バイアルに、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびメチルマロン酸モノアミド（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で２時間適切に撹拌後、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。その後、水層をＥｔＯＡＣで抽出した（３ｘ）。その後、有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を、０％−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【００８０】
実施例６
２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化３１】
2012523461.tif 000033
実施例６の化合物を、実施例２に記載の方法に従い、メチル ２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）アセテート（実施例４）から製造した。生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００８１】
実施例７
２−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）酢酸
【化３２】
2012523461.tif 000034
実施例７の化合物を、実施例２に記載の方法に従い、メチル ２−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）アセテート（実施例５）から製造した。有機層残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【００８２】
実施例８
２−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化３３】
2012523461.tif 000035
実施例８の化合物を、スキーム１に従い、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから出発して製造した。１００ｍＬフラスコに、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、チオアセトアミド（１．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、４Ｎ ＨＣｌ（９．２ｍＬ、３６．９ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を、９５℃で一晩加熱した。冷却して、反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。標準的ＤＭＦ有機後処理により、全ての揮発物質を除去後、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミドを黄色がかった固体として得た。化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製した。所望のチオアミド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に記載の通りに、メチル−４−クロロアセトアセテート（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望のチアゾールを得た。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００８３】
実施例９
２−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）酢酸
【化３４】
2012523461.tif 000036
密封バイアルに、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−プロパン−１−オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、エチル−３−アミノ−２−チオキシプロパン酸（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を添加した。マイクロ波中、１８０℃で１０分間撹拌後、揮発性反応材を減圧下で除去した。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。エチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。有機層残渣を、ＤＭＳＯ中に溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【００８４】
実施例１０
２−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化３５】
2012523461.tif 000037
実施例１０の化合物を、実施例８に記載の合成法に従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００８５】
実施例１１
２−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）酢酸
【化３６】
2012523461.tif 000038
実施例１１の化合物を、実施例５に記載の合成法に従い、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−プロパン−１−オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびメチルマロン酸モノアミド（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。有機層残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【００８６】
実施例１２
２−（４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）酢酸
【化３７】
2012523461.tif 000039
実施例１２の化合物を、実施例５に記載の合成法に従い、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびメチルマロン酸モノアミド（２４６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）から製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。有機層残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【００８７】
実施例１３
２−（４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）酢酸
【化３８】
2012523461.tif 000040
実施例１３の化合物を、実施例９に記載の合成法に従い、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−プロパン−１−オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびエチル−３−アミノ−２−チオキシプロパン酸（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から製造した。エチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００８８】
実施例１４
２−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化３９】
2012523461.tif 000041
実施例１４の化合物を、実施例１に記載の合成法に従い、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびメチル メチル−４−クロロアセトアセテート（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００８９】
実施例１５
２−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化４０】
2012523461.tif 000042
密封バイアルに、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。反応物を、アルゴン下、環境温度で１時間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（３ｍＬ）を一度に添加した。反応物を環境温度で一晩撹拌した。完了後、反応物を、１０％クエン酸でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得て、その後、それを次工程に粗物質として用いた。アミド（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、実施例４の合成法に従い、メチル−４−クロロアセトアセテート（８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させた。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００９０】
実施例１６
２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ酢酸
【化４１】
2012523461.tif 000043
密封バイアルに、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−アセトキシ−３−クロロアセトン（８３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を添加した。マイクロ波中、１８０℃で１０分間撹拌後、揮発性反応材を減圧下で除去した。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望のアセタールおよびアルコールの混合物を得た。アセタールを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化し、得られたアルコールを前工程から得られたアルコールと合わせた。
【００９１】
密封バイアルに、アルコール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。反応物を、環境温度で２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、さらに１０分間撹拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のアルデヒドを得て、それを粗物質として次工程に用いた。ＫＣＮの水溶液を、ＴＨＦ中のアルデヒドの溶液に撹拌しながら一度に添加した。混合物を、５０℃で３時間撹拌し、その後、ＴＨＦを減圧下で除去した。得られたスラリーに、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。完了すると、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。その後、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。有機層残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【００９２】
実施例１７
２−（２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化４２】
2012523461.tif 000044
実施例１７の化合物を、実施例８に記載の合成法に従い、４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００９３】
実施例１８
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化４３】
2012523461.tif 000045
実施例１８の化合物を、実施例８に記載の合成法に従い、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００９４】
実施例１９
２−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化４４】
2012523461.tif 000046
実施例１９の化合物を、実施例４に記載の合成法に従い、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびメチル−４−クロロアセトアセテート（１．２６μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）から製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００９５】
実施例２０
２−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化４５】
2012523461.tif 000047
実施例２０の化合物を、実施例８に記載の合成法に従い、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００９６】
実施例２１
２−（２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化４６】
2012523461.tif 000048
実施例２１の化合物を、実施例８に記載の合成法に従い、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００９７】
実施例２２
２−（２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化４７】
2012523461.tif 000049
実施例２２の化合物を、実施例１５に記載の合成法に従い、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から製造した。有機層残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【００９８】
実施例２３
２−（２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化４８】
2012523461.tif 000050
実施例２３の化合物を、実施例４に記載の合成法に従い、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチル−４−クロロアセトアセテート（２２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【００９９】
実施例２４
２−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化４９】
2012523461.tif 000051
実施例２４の化合物を、実施例４に記載の合成法に従い、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチル−４−クロロアセトアセテート（２２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【０１００】
実施例２５
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−５−イル）酢酸
【化５０】
2012523461.tif 000052
密封バイアルに、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６６６ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）を添加した。反応物を、環境温度で４時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏで希釈して、ｐＨを、１０％クエン酸を用いてｐＨ６−７に調節した。その後、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体オキシムを濾過し、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（１０：１）で洗浄し、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０１０１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のオキシムの撹拌溶液（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５０℃で４５分間撹拌し、その後、環境温度まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ（３ｘ）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
【０１０２】
ＣＨ２Ｃｌ２中のオキシムクロライド（３３８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および３−ブチン−１−オール（９９μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１８３μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、環境温度で一晩撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の得られたアルコール（１７５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１７４ｍｇ、０．４１１）を０℃で添加した。反応物を、環境温度で２時間撹拌し、その後、それを、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、環境温度でさらに５分間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０１０３】
その後、塩化ナトリウム（１９５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、前工程で得られたアルデヒド（７８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（０．５ｍＬ）の混合物を０℃で添加した。反応混合物を、環境温度で一晩撹拌し、その後、１０％クエン酸でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のイソオキサゾールを得た。有機層残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１０４】
実施例２６
２−（２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化５１】
2012523461.tif 000053
バイアルに、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（４２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。反応物を、マイクロ波中、９０℃で１５分間撹拌し、次いで、標準的な水溶液での後処理を行った。溶媒を減圧下で取り除き、化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。チオアミド（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載の合成法に従い、メチル−４−クロロアセトアセテート（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【０１０５】
実施例２７
２−（２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化５２】
2012523461.tif 000054
実施例２７の化合物を、実施例１５および２６に記載の合成法に従い、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から製造した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【０１０６】
実施例２８
２−（２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化５３】
2012523461.tif 000055
実施例２８の化合物を、実施例２６に記載の合成法に従い、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドから製造した。有機層残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１０７】
実施例２９
２−（２−（３，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化５４】
2012523461.tif 000056
実施例２９の化合物を、実施例４に記載の合成法に従い、３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメチル−４−クロロアセトアセテート（４５２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【０１０８】
実施例３０
２−（２−（３，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化５５】
2012523461.tif 000057
実施例３０の化合物を、実施例１５および２６に記載の合成法に従い、３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸から製造した。生成物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。
【０１０９】
実施例３１
メチル ２−（２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）アセテート
【化５６】
2012523461.tif 000058
密封バイアルに、［２−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、スチレン（５４２μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（２８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（７３８μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を添加した。反応物を９５℃で２時間撹拌し、環境温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られたアルキンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、オゾン下で１５分間撹拌し、その後、硫化ジメチルおよび飽和硫化ナトリウム（水溶液）でクエンチして、環境温度で一晩撹拌した。有機層を分け、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、［２−（３−ホルミル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルを得た。
【０１１０】
ＤＡＳＴを、ＣＨ２Ｃｌ２中のアルデヒドの溶液に、アルゴン下、０℃で、撹拌しながら滴下した。ＭｅＯＨを添加し、反応混合物を、環境温度で２時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。有機層残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１１１】
実施例３２
２−（２−（３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）酢酸
【化５７】
2012523461.tif 000059
実施例３２の化合物を、実施例２の合成法に従い、メチルエステル（実施例３１）から製造した。有機層残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１１２】
実施例３３
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸
【化５８】
2012523461.tif 000060
実施例３３の化合物を、まず初めに、実施例１の合成法に従い、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロピオン酸チオカルバモイルメチルエステル（５０８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）から製造した。得られたピボレート（pivolate）エステル（１．１９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の３Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中で、２０時間、還流した。完了すると、反応物を環境温度まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その後、得られたアルコール（８５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、環境温度で１時間、デス−マーチンペルヨージナン（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２と反応させた。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、環境温度でさらに５分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３ｘ）、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０１１３】
得られたアルデヒド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、実施例２５、工程５に記載の合成法に従い、２−メチル−２−ブテン、ＮａＣｌＯ２、ＫＨ２ＰＯ４、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦおよびＨ２Ｏを用いて酸化した。最終的な酸を、ＤＭＳＯに溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１１４】
実施例３４
５−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール
【化５９】
2012523461.tif 000061
実施例３４の化合物を、まず初めに、実施例１の合成法に従い、３，５−ビス−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から製造した。得られたα−クロロチアゾールを、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。密封バイアルに、塩化物（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０％）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。反応物を環境温度で一晩撹拌し、その後、それをＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その後、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。その後、得られたニトリル（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密封反応管中、１４０℃で一晩撹拌した。完了すると、反応物を環境温度まで冷却し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１１５】
実施例３５
５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール
【化６０】
2012523461.tif 000062
実施例３５の化合物を、実施例３４の合成法に従い、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−チオベンズアミドおよび１，３−ジクロロアセトンから製造した。有機層残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１１６】
実施例３６
２−（２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化６１】
2012523461.tif 000063
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、６０℃で一晩加熱した。完了後、反応物を環境温度まで冷却し、１０％クエン酸で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％クエン酸（２ｘ）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載の合成法に従い、メチル−４−クロロアセトアセテート（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と反応した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。有機層残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１１７】
実施例３７
２−（２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸
【化６２】
2012523461.tif 000064
実施例３７の化合物を、実施例４に記載の合成法に従い、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドから製造した。メチルエステルを、実施例２の合成に記載の通りに鹸化した。有機層残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。
【０１１８】
実施例３８
ＲＢＰ４を調節する化合物の有効性試験
ＲＢＰ４に対する試験化合物の結合親和性を決定するため、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイが開発された。該アッセイは、ＲＢＰ４と公知のＲＢＰ４リガンドであるレチノールとの相互作用を測定する競合実験である。Ｃｙ５標識レチノールを、１０ｎＭビオチン標識ＲＢＰ４タンパク質およびストレプトアビジン−ユーロピウムクリプ
テート（１ｎＭ）と共にインキュベートした。試験または対照化合物を反応混合物に添加し、室温で３０分間インキュベートした。ＨＴＲＦシグナルを、６６５ｎＭおよび６２０ｎＭで放出をモニタリングすることにより決定した。６６５ｎＭシグナルと６２０ｎＭシグナルの比を、ＲＢＰ４へのＣｙ５−レチノールの結合を決定するために用いた。ＲＢＰ４からＣｙ５−レチノールを外す試験または対照化合物の能力を、ＲＢＰ４に対するそれらの効力を決定するために用いた。
【０１１９】
本発明の実施例化合物を表１にまとめる。
【化６３】
2012523461.tif 000065
【化６４】
2012523461.tif 000066
【０１２０】
【化６５】
2012523461.tif 000067
【化６６】
2012523461.tif 000068
【化６７】
2012523461.tif 000069
【０１２１】
【化６８】
2012523461.tif 000070
【化６９】
2012523461.tif 000071
【化７０】
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【化７１】
2012523461.tif 000073
【０１２２】
アッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴベースのＲＢＰ４結合アッセイの開発のため、レチノイン酸（ＲＡ）のカルボキシ基を、短いＰＥＧスペーサーで分けたＣｙ５−フルオロフォアに結合させて誘導体化して、ＲＡ−ＰＥＧ−Ｃｙ５を得た。ＲＡ−ＰＥＧ−Ｃｙ５の、その担体タンパク質への結合をモニターするために、ＲＢＰ４をビオチニル化し、ストレプトアビジン−ユーロピウムキレート結合複合体（ＳＡ−Ｅｕ）と共に予めインキュベートした。ＲＡ−Ｃｙ５がＲＢＰ４−ビオチン／ＳＡ−Ｅｕ複合体に結合するとき、３３０ｎｍ近辺のＵＶ光でのＥｕ−キレートの励起が、６２０ｎｍでの光放射をもたらし、Ｃｙ５へのエネルギー転移、その後の６６５ｎｍでのＣｙ５による光放射をもたらす。故に、６６５ｎｍでの光放射、あるいは、６６５ｎｍと６２０ｎｍの光放射の比は、ＲＢＰ４−ＥｕへのＲＡ−ＰＥＧ−Ｃｙ５の結合の直接的測定である
【０１２３】
ＲＢＰ４をレチノールまたはレチノイン酸へ置換するだけでなく、ＲＢＰ４−ＴＴＲ相互作用を崩壊する化合物を同定するために、第二のＳＰＲベースのアッセイが開発された。この目的を達成するために、ビオチニル化ＴＴＲを、ストレプトアビジンでコートしたバイオセンサーチップ上にロードし、ＲＢＰ４溶液を、試験化合物またはＤＭＳＯのみの存在下で、固定化したＴＴＲ上を種々の濃度で通過させた。
【０１２４】
黄斑変性症の処置に対する化合物の有効性の試験
試験前に、全てのヒト患者に、蛍光眼底血管造影、視力測定、電気生理的パラメーターおよび生化学的パラメーターおよびレオロジーパラメーターを含む、所定の眼科検査を行い得る。試験対象基準は以下の通りである：少なくとも一方の眼の視力が、２０／１６０から２０／３２の間であり、ドルーゼ、輪紋状萎縮症（areolar atrophy）、ピグメント・クランプ、色素上皮剥離、または網膜下血管新生のようなＡＭＤの指標を有すること。妊婦または乳児である患者は、実験から除かれる。
【０１２５】
黄斑変性症と診断されたか、または眼でのＡ２Ｅ、リポフスチンまたはドルーゼンの形成が進行性である２００名のヒト患者を、対照群の約１００名の患者および実験群の１００名の患者に分ける。本発明の化合物は、実験群に毎日投与される。プラセボは、本発明の化合物が実験群に投与されるのと同様のレジメンで対照群に投与される。本発明の化合物またはプラセボの患者への投与は、どちらも経口的または非経腸的に黄斑変性症の発症または再発の阻害に有効な量で投与され得る。有効な投与量は、約１−４０００ｍｇ／ｍ２を１日３回までの範囲である。
【０１２６】
対照および実験群の両方における黄斑変性症の進行を測定するための１つの方法は、線形評価を用いるEarly Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS）チャート（Lighthouse, Long Island, NY）および強制選択法（Ferris et al., Am J Ophthalmol., 94:97-98 (1982)）により評価される最高矯正視力である。視力は、ｌｏｇＭＡＩＲに記録される。ＥＴＤＲＳチャートにおける１つの線の変化は、０．１ ｌｏｇＭＡＲと等しい。対照および実験群の両方における黄斑変性症の進行を測定するためのさらなる典型的な方法には、Humphrey視野検査、および患者の眼におけるＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、および／またはＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンの自己蛍光または吸収スペクトルを測定／モニタリングする方法が含まれるが、これらに限定されない、視野検査の使用が含まれる。自己蛍光を、共焦点レーザー走査検眼鏡を含むが、これに限定されない種々の装置を用いて測定する。Bindewald et al., Am. J. Ophthalmol., 137:556-8 (2004)を参照のこと。
【０１２７】
対照および実験群の両方における黄斑変性症の進行を測定するためのさらなる方法には、ベースライン、３、６、９および１２ヶ月目の経過観察検診での、基底部撮影、Heidelberg社の網膜断層撮影（または、別法の、Hammer et al., Opthalmologe 2004 Apr. 7 ［本特許出願前のＥｐｕｂ]に記載の技術）を用いる時間経過による自己蛍光の変化の観察、および蛍光血管造影撮影が含まれる。形態学的変化の記録は、（ａ）ドルーゼンの大きさ、特徴および分布；（ｂ）脈絡膜血管新生の発症および進行；（ｃ）他の基底部間の変化または異常；（ｄ）読書速度および／または読書時の視力；（ｅ）暗点の大きさ；または、（ｆ）地理的萎縮病斑（geographic atrophy lesion）の大きさおよび数、の変化を含む。加えて、アムスラーグリッド検査および色覚検査を任意で行う。
【０１２８】
薬剤投与中の統計的な視力改善を評価するために、試験者は、ＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）チャートと標準化屈折および視力プロトコールを用い得る。ベースラインから利用可能な処置後の間隔をあけた来診までの平均ＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の評価は、統計的視力回復の測定を補助できる。対照群と実験群とのＡＮＯＶＡ（２つの群間の分散分析）を評価するため、ベースラインから利用可能な治療後の間隔をあけた来診までのＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）視力における平均変化を、２つの群のＡＮＯＶＡを用いて、ＳＡＳ／ＳＴＡＴソフトウェア（SAS Institutes mc, Cary, North Carolina）を用いる非構造共分散で測定分析を繰り返して比較する。試験開始後の毒性評価には、次年度の３ヶ月毎の検査、さらに１年後の４ヶ月毎の検査およびその後６ヶ月毎の検査が含まれる。
【０１２９】
本明細書に記載の実施例および態様は例示の目的のみのものであり、それらに照らして様々な修飾または変形が当業者に示唆され得、これが本出願および添付の特許請求の範囲内に包含されることが理解される。本明細書に引用する文献、特許および特許出願は全て、全ての目的に関して引用により本明細書中に包含される。
【国際調査報告】
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