(57)【要約】  式ＩＩＩのシアノメトキシベンジルハロゲン化物2012523445.tif 000010［式中、Ｘは、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｇは、任意の電子供与性または電子求引性置換基である。］を使用して、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）として周知の（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸等の薬学的に有用な化合物を合成するための効率的方法。
2012523445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．炭酸カリウムおよびアセトンの存在下においてクロロアセトニトリルによって４−ヒドロキシベンジルアルコール（式Ｉ）のフェノール性ヒドロキシル基をアルキル化して、４−ヒドロキシメチル−フェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を形成するステップ、
ｂ．塩化チオニルおよびトルエンの存在下において４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）に転換するステップ、
ｃ．ソーダアミドおよびジメチルホルムアミドの存在下において４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）によって式ＩＶをＮ−アルキル化して、｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を形成するステップ、
ｄ．９０−１００℃で水酸化ナトリウムの存在下において｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸（式Ｘ）に加水分解するステップ、
ｅ．｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸（式Ｘ）を１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチレンイミンと反応させて、１−アゼパン−１−イル−２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチルインドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノン（式ＸＩ）を形成するステップ、
ｆ．ボランの存在下において１−アゼパン−１−イル−２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチルインドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノン（式ＸＩ）を還元して、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を形成するステップ、
ｇ．１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）をバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）に接触水素化するステップ、
ｈ．バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）をバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）に転換するステップ
を含む、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法。
【請求項２】
ａ．エタノール中に溶解したシュウ酸と式ＸＩＩの化合物を反応させ、続いてこのシュウ酸塩の結晶を種晶として添加し、反応混合液を濾別して、式ＸＩＩＩの化合物のシュウ酸塩を得るステップ、
ｂ．トルエン中に懸濁された式ＸＩＩＩの化合物を、無機塩基水溶液によって中和し、続いてトルエン中で抽出し、活性炭処理し、最後に濾別して、純度の向上した１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を得るステップ、
ｃ．酢酸エチル中で１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を接触水素化して、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）を生じさせるステップ、
ｄ．上記の反応混合液を濾別して、清澄な濾液を取得するステップ、
ｅ．濾液に氷酢酸を加え、濾液にバゼドキシフェン酢酸塩を種晶として添加し、続いて還流させるステップ、
ｆ．上記の反応混合液を冷却し、続いて濾別し、洗浄するステップ、
ｇ．真空下で前記濾別生成物を乾燥して、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を得るステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
無機塩基水溶液が、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項１および２に記載の方法。
【請求項４】
ａ）ソーダアミドおよびジメチルホルムアミドの存在下において４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）によって式ＩＶをＮ−アルキル化して、｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を形成するステップ、
ｂ）接触水素化のもとで｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イル−メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を還元し脱ベンジル化して、１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を形成するステップ
をさらに含む、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を調製する方法。
【請求項５】
式ＶＩの化合物がさらにカラムクロマトグラフィーを施される、請求項１から４のいずれかに記載の、純度の向上したバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法。
【請求項６】
バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）からバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）への転換が極性プロトン性溶媒の存在下において行われる、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
極性プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
接触水素化が、炭素担持パラジウムまたは炭素担持水酸化パラジウムの存在下において達成される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シアノメトキシベンジルハロゲン化物から、バゼドキシフェン酢酸塩として周知である（１−〔４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル〕−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸および関連化合物を調製するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
シアノメトキシベンジルハロゲン化物は、様々な医薬品を調製するのに有用な中間体である。ＵＳ５９９８４０２に記載の通り、ベンジルアルコールを対応するベンジルハロゲン化物に転換することにより、インドールに基づくエストロゲン受容体調節薬の調製に適した中間体が得られる。
【０００３】
シアノメトキシベンジルハロゲン化物は、次の一般式で表される。
【０００４】
【化１】
2012523445.tif 000003
［式中、
Ｘは、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｇは、任意の電子供与性または電子求引性置換基である。］
同様に、その対応するベンジル型アルコールから誘導することができるベンジル型ハロゲン化物は、様々なマトリックスメタロプロテナーゼ酵素ならびに腫瘍壊死因子α変換酵素に対して阻害活性を有することが知られている化合物の調製において使用される中間体として報告されている。
【０００５】
ＵＳ６３８０１６６は、組織選択的エストロゲン作用薬として有用である２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アミン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールのグルコピラノシドコンジュゲートを調製するための方法を記載している。
【０００６】
ＵＳ２００６／０１５５１４７は、アミノエトキシベンジルアルコールを調製するための方法を取り扱っている。本発明は、薬学的に有用な化合物の製造において有用なアミノエトキシベンジルアルコールの調製のための方法および中間体を提供する。
【０００７】
ＵＳ５９９８４０２は、エストロゲン作用薬として有用である新たな２−フェニル１−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］インドール化合物ならびに医薬組成物およびこれらの化合物を利用する治療方法に関する。
【０００８】
ＥＰ１０２５０７７は、生物学的に活性な化合物の製造において有用なアリロキシアルキル−ジアルキルアミン化合物ならびにこれらを製造するための方法を提供する。
【０００９】
公表された方法の大部分が、エステル基を含む還元性の側鎖を利用する。加水分解性および／または還元性条件下でのこの側鎖部分の不適合性は、しばしば所望生成物の低収率をもたらす。更に、水素化リチウムアルミニウムによるエステル官能性の減少は、操作上の問題を引き起こす可能性があり、スケールアップに際してはそれが難題となった。先行技術の方法における、この官能基の不適合性、厳しい条件の利用、ステップ数の増加に伴う低収率は、商業上の観点から妨げとなるものである。本発明は、シアノメトキシベンジルハロゲン化物の商業的に実行可能な合成を利用し、その後にシアノメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸およびアミド中間体をもたらす。驚くべきことに本発明者等は、本発明のこれらの中間体が、先行技術のこれらの難題を克服し、調製され、続いて高収率および高純度でバゼドキシフェン酢酸塩に転換され得ることを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５９９８４０２号明細書
【特許文献２】米国特許第６３８０１６６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０１５５１４７号明細書
【特許文献４】欧州特許第１０２５０７７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、薬学的に有用な化合物を合成するために、アノメトキシベンジルハロゲン化物を調製するための、好都合で商業的に実行可能で有用な方法を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、バゼドキシフェン酢酸塩等の薬学的に有用な化合物を合成するために、中間体シアノメトキシベンジルハロゲン化物を介してシアノメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸およびアミド中間体を調製するための、好都合で商業的に実行可能で有用な方法を提供することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、中間体シアノメトキシベンジルハロゲン化物を使用して高収率および高純度でバゼドキシフェン酢酸塩を製造するための、操作上簡単な合成経路を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明の一態様によれば、
ａ．炭酸カリウムおよびアセトンの存在下においてクロロアセトニトリルによって４−ヒドロキシベンジルアルコール（式Ｉ）のフェノール性ヒドロキル基をアルキル化して、４−ヒドロキシメチル−フェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を形成するステップ、
ｂ．塩化チオニルおよびトルエンの存在下において４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）に転換するステップ、
ｃ．ソーダアミドおよびジメチルホルムアミドの存在下において４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）によって式ＩＶをＮ−アルキル化して、｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を形成するステップ、
ｄ．接触水素化のもとで｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イル−メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を還元し脱ベンジル化して、１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を形成するステップ、
ｅ．無水アジピン酸と１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を反応させて、１−（２−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン−２，７−ジオン（式ＶＩＩ）を形成するステップ、
ｆ．ボランによって１−（２−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン−２，７−ジオン（式ＶＩＩ）を還元して、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）を生じさせるステップ；
ｇ．バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）をバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）に転換するステップ
を含む、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法が提供される。
【００１５】
本発明の更なる別の態様によれば、
ａ．炭酸カリウムおよびアセトンの存在下においてクロロアセトニトリルによって４−ヒドロキシベンジルアルコール（式Ｉ）のフェノール性ヒドロキシル基をアルキル化して、４−ヒドロキシメチル−フェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を形成するステップ、
ｂ．塩化チオニルおよびトルエンの存在下において４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）に転換するステップ、
ｃ．ソーダアミドおよびジメチルホルムアミドの存在下において４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）によって式ＩＶをＮ−アルキル化して、｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イル−メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を形成するステップ、
ｄ．接触水素化のもとで｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イル−メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を還元し脱ベンジル化して、１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を形成するステップ、
ｅ．接触水素化のもとでヘキサン−１，６−ジアールの存在下において１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を還元して、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）を形成するステップ、
ｆ．バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）をバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）に転換するステップ
を含む、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、
ａ．炭酸カリウムおよびアセトンの存在下においてクロロアセトニトリルによって４−ヒドロキシベンジルアルコール（式Ｉ）のフェノール性ヒドロキシル基をアルキル化して、４−ヒドロキシメチル−フェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を形成するステップ、
ｂ．塩化チオニルおよびトルエンの存在下において４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）に転換するステップ、
ｃ．ソーダアミドおよびジメチルホルムアミドの存在下において４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）によって式ＩＶをＮ−アルキル化して、｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を形成するステップ、
ｄ．９０−１００℃で水酸化ナトリウムの存在下において｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸（式Ｘ）に加水分解するステップ、
ｅ．｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸（式Ｘ）を１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチレンイミンと反応させて、１−アゼパン−１−イル−２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノン（式ＸＩ）を形成するステップ、
ｆ．ボランの存在下において１−アゼパン−１−イル−２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチルインドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノン（式ＸＩ）を還元して、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を形成するステップ、
ｇ．１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）をバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）に接触水素化するステップ、
ｈ．バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）をバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）に転換するステップ
を含む、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法が提供される。
【００１７】
本発明の更なる別の態様によれば、
ａ．エタノール中に溶解したシュウ酸と式ＸＩＩの化合物を反応させ、続いてこのシュウ酸塩の結晶を種晶として添加し、反応混合液を濾別して、式ＸＩＩＩの化合物のシュウ酸塩を得るステップ、
ｂ．トルエン中に懸濁された式ＸＩＩＩの化合物を、無機塩基水溶液をよって中和し、続いてトルエン中で抽出し、活性炭処理し、最後に濾別して、純度の向上した１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を得るステップ、
ｃ．酢酸エチル中で１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を接触水素化して、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）を生じさせるステップ、
ｄ．上記の反応混合液を濾別して、清澄な濾液を取得するステップ、
ｅ．濾液に氷酢酸を加え、濾液にバゼドキシフェン酢酸塩を種晶として添加し、続いて還流させるステップ、
ｆ．上記の反応混合液を冷却し、続いて濾別し、洗浄するステップ、
ｇ．真空下でこの濾別生成物を乾燥して、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を得るステップ
を含む、高純度のバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】式ＸＩＩＩの中間体のＸＲＤを示すグラフである。
【図２】式ＸＩＩＩの中間体のＩＲを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、シアノメトキシベンジルハロゲン化物の商業的に実行可能な合成を提供し、これは、具体的には４−クロロメチルフェノキシアセトニトリルの合成を記述している。いくつかの実施形態において、本発明は、以下に示す式ＩＩＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２０】
【化２】
2012523445.tif 000004
［式中、
Ｘは、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｇは、任意の電子供与性または電子求引性置換基である。］
【００２１】
スキームの説明
スキーム１：式Ｉの化合物が（４−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリル（式ＩＩＩ）を介して式Ｖの化合物に転換することを図示する。
スキーム２：式Ｖの化合物が２つの経路を介して式ＶＩＩＩ（バゼドキシフェン遊離塩基）の化合物に転換し、続いて式ＩＸ（バゼドキシフェン酢酸塩）の化合物に転換することを図示する。
スキーム３：式Ｖの化合物が式ＶＩＩＩ（バゼドキシフェン遊離塩基）の化合物に転換し、続いて式ＩＸ（バゼドキシフェン酢酸塩）の化合物に転換することを図示する。
スキーム４：スキーム３の式ＸＩＩの化合物が式ＸＩＩＩの化合物に転換した後に式ＸＩＩＩのシュウ酸塩に転換し、続いてバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）に転換することを図示する。
【００２２】
【化３】
2012523445.tif 000005
【００２３】
【化４】
2012523445.tif 000006
【００２４】
【化５】
2012523445.tif 000007
【００２５】
【化６】
2012523445.tif 000008
【００２６】
驚くべきことに本発明者等は、式ＩＩＩを使用する式ＩＶのＮ−アルキル化が、式Ｖのより良好な純度および収率をもたらし、先行技術の難題を克服するのに役立ち、その後に高い収率および純度でバゼドキシフェン酢酸塩に転換されることを発見した。
【００２７】
本発明の一態様によれば、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法は、炭酸カリウムおよびアセトンの存在下においてクロロアセトニトリルによって４−ヒドロキシベンジルアルコール（式Ｉ）のフェノール性ヒドロキシル基をアルキル化して、４−ヒドロキシメチル−フェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を形成することを含む。続いて塩化チオニルおよびトルエンの存在下において４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）に転換する。ソーダアミドおよびジメチルホルムアミドの存在下において４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）によって式ＩＶをＮ−アルキル化して、｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を形成する。［スキーム１で概説］。接触水素化のもとで｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イル−メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を還元し脱ベンジル化して、１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を形成する。無水アジピン酸と１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を反応させて、１−（２−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン−２，７−ジオン（式ＶＩＩ）を形成し、続いて、ボランによって１−（２−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン−２，７−ジオン（式ＶＩＩ）を還元して、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）を生じさせる。最後に、極性プロトン性溶媒の存在下において酢酸を用いてバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）をバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）に転換する［スキーム２で概説］。
【００２８】
本発明の更なる別の態様によれば、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法は、炭酸カリウムおよびアセトンの存在下においてクロロアセトニトリルによって４−ヒドロキシベンジルアルコール（式Ｉ）のフェノール性ヒドロキシル基をアルキル化して４−ヒドロキシメチル−フェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を形成することを含む。続いて塩化チオニルおよびトルエンの存在下において４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）に転換する。ソーダアミドおよびジメチルホルムアミドの存在下において４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）によって式ＩＶをＮ−アルキル化して、｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を形成する。［スキーム１で概説］。接触水素化のもとで｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イル−メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を還元し脱ベンジル化して、１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を形成する。ヘキサン−１，６−ジアールの存在下において接触水素化のもとで１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）を還元して、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）を形成する。最後に、極性プロトン性溶媒の存在下において酢酸を用いてバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）をバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）に転換する［スキーム２で概説］。
【００２９】
さらに、本発明者等は、１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）の合成における不純物を同定し、１：１の比率で生じることを明らかにした。
【００３０】
上記の方法、すなわち式ＶＩの化合物の合成に際して同定され明らかにされた不純物は、式ＸＩＶによって以下に示す１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールである。
【００３１】
【化７】
2012523445.tif 000009
【００３２】
別の態様によれば、本発明は、より良好な純度で式ＶＩを生じさせるために、式ＶＩの化合物にカラムクロマトグラフィーを施すことによるバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法も提供する。
【００３３】
本発明の更なる別の態様によれば、バゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）を合成するための方法は、炭酸カリウムおよびアセトンの存在下においてクロロアセトニトリルによって４−ヒドロキシベンジルアルコール（式Ｉ）のフェノール性ヒドロキシル基をアルキル化して４−ヒドロキシメチル−フェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を形成することを含む。続いて塩化チオニルおよびトルエンの存在下において４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩ）を４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）に転換する。ソーダアミドおよびジメチルホルムアミドの存在下において４−クロロメチルフェノキシアセトニトリル（式ＩＩＩ）によって式ＩＶをＮ−アルキル化して、｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を形成する。［スキーム１で概説］。水酸化ナトリウムの存在下、９０−１００℃の間で｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチルインドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）を｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸（式Ｘ）に加水分解する。続いて｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸（式Ｘ）を１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチレンイミンと反応させて、１−アゼパン−１−イル−２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチルインドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノン（式ＸＩ）を形成する。ボランによって１−アゼパン−１−イル−２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノン（式ＸＩ）を還元して、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を形成する。１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を接触水素化して、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）にする。最後に、極性プロトン性溶媒の存在下において酢酸を用いてバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）をバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）に転換する。［スキーム３で概説］。
【００３４】
驚くべきことに、本発明者等は、シュウ酸塩形成およびそれに続く結晶化を介して本発明の中間体１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を精製することによって、純度の向上した１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）が得られることも発見した。中間体１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）の純度の向上は、更なる精製の必要なしに薬学的に許容可能な形態でバゼドキシフェン酢酸塩の高純度化を達成するために重要である。
【００３５】
従って本発明の更なる別の態様によれば、薬学的に許容可能な形態の高い純度のバゼドキシフェン酢酸塩を合成するための方法は、エタノール中に溶解したシュウ酸と上記の方法の式ＸＩＩの化合物を反応させた後で、このシュウ酸塩の結晶を種晶として添加し、反応混合液を濾別して、式ＸＩＩＩの化合物のシュウ酸塩を得ることを含む。トルエン中に懸濁された式ＸＩＩＩの化合物を無機塩基水溶液を用いて中和し、続いてトルエン中で抽出し、活性炭処理し、最後に濾別して、純度の向上した１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を得る。酢酸エチル中で１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）を接触水素化して、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）を生じさせる。上記の反応混合液を濾別して、清澄な濾液を取得する。濾液に氷酢酸を加え、続いて濾液にバゼドキシフェン酢酸塩を種晶として添加して、次に還流させる。次に、還流された反応混合液は、２５−３０℃の間に冷却され、続いて濾別、洗浄する。真空下でこの濾別生成物を乾燥して、高純度のバゼドキシフェン酢酸塩を得る［スキーム４で概説］。本明細書に記載の本発明による方法は、約９０％の高収率および９９％を超えるＨＰＬＣ純度のバゼドキシフェン酢酸塩を生じさせる。
【００３６】
本発明において使用される極性プロトン性溶媒は、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールから選択される。本発明における極性非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリルおよび酢酸エチルから選択される。
【００３７】
本発明において使用される無機塩基水溶液は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムから選択される。
【００３８】
１．本経路は、より安全な反応条件を利用すること；
２．環境負荷の少ない試薬を使用してバゼドキシフェンを合成するための経路がより短く、商業的スケールアップのために操作上簡素であること；
３．バゼドキシフェンおよび関連分子をより低コストおよび高純度で生成できること。
【００３９】
本発明は具体的な実施形態の観点から記載しているが、この提示が単に例示を目的とするものにすぎないこと、および本発明が必ずしもそれらに限定されないことは理解されよう。当業者なら理解するように、後述する特許請求の範囲の趣旨および範囲に含まれる修正および変形は、この開示から容易に明らかである。
【００４０】
（実施例）
次に挙げる実施例は、さらに本発明の特定の具体的な態様および実施形態を詳細に示すもので、本発明の範囲の限定を意図していない。
【実施例１】
【００４１】
（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリル（式ＩＩ）の合成
４−ヒドロキシベンジルアルコール（１００ｇ、０．８モル）をアセトン（８００ｍｌ）中に溶解させた。固体炭酸カリウム（３９０ｇ、２．８モル）を添加し、撹拌した（１５分）。クロロアセトニトリル（７３ｇ、０．９モル）をスラリーに加え、５５−５６℃の間で７時間還流した（ＴＬＣ、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ、出発物質なし）。スラリーを濾別し、濾液を濃縮してオフホワイト色の固体を得た。これをトルエン（６００ｍｌ）中に懸濁させ、１時間撹拌した。次に、生成物を濾別し、トルエンを用いて洗浄し、真空中で乾燥させた。重量１１８ｇ、収率：９０％。
ＨＰＬＣ純度：９７．１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４（ｂｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）１６２（Ｍ−１）＋。
【実施例２】
【００４２】
（４−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリル（式ＩＩＩ）の合成
実施例１の（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリル（式ＩＩ）（７５ｇ、０．４６モル）をトルエン（５００ｍｌ）およびＤＭＦ（３．７５ｇ）中に懸濁させた。トルエン（１５０ｍｌ）中にある塩化チオニル（６６ｍｌ、０．５５モル）をゆっくりと添加し、０−５℃の間で２−３時間撹拌した（ＴＬＣ、６０％ＥｔＯＡｃ：４０％ヘキサン、出発物質なし）。反応を水（５００ｍｌ）を用いて失活させ、各層を分離し、トルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌで２回）および２００ｍｌの蒸留水を用いて洗浄した。トルエンを濃縮して白色固体を取得し、この白色固体をｎ−ヘプタン（３７５ｍｌ）中に懸濁させ、３０分間撹拌し、濾別し、真空中で乾燥させて（４−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリル（式ＩＩＩ）（７０ｇ、収率：８４％）を得た。
ＨＰＬＣ純度：９５．５％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）１４６．１（Ｍ−３５．５）＋。
【実施例３】
【００４３】
｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチルインドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）の合成：
インドール−２−置換誘導体（式ＩＶ）（８０ｇ、０．１９モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４００ｍｌ）中に溶解させ、１０−１５℃の間に冷却した。ソーダアミド（２２．４ｇ、０．５７モル）を添加し、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中にある実施例２の（４−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリル（式ＩＩＩ）（４４ｇ、０．２４モル）を、終了まで滴下添加し、１０−１５℃の間で２−３時間撹拌した。（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、出発物質なし）。反応を、氷水（１４００ｍｌ）を用いて失活させた後で、トルエン（８００ｍｌ）を用いて抽出し、水性層をトルエン（２００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせたトルエン層は、飽和塩水溶液を用いて洗浄し（１５０ｍｌで２回）、トルエンを真空下で回収してオフホワイト色の物質を得た。これを８００ｍｌのメタノール中に懸濁させ、室温で１時間撹拌し、濾別し、メタノール１００ｍｌを２回用いて洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイト色の中間体（式Ｖ）を得た（８４ｇ、収率：８０％）。
ＨＰＬＣ純度：９５．１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．５０（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５６５．５（Ｍ＋１）＋。
【実施例４】
【００４４】
｛１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール｝（式ＶＩ）の精製および式ＸＩＶの不純物の単離：
ＴＨＦ：メタノールが１：１の溶液１５０ｍｌ中に溶解された実施例３の化合物Ｖ（１２．０ｇ、０．０２モル）を、３−５ｋｇ／ｃｍ２以下の圧力で接触水素化（２０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿潤）（５．０４ｇ、２０モル％）を施した。反応混合液を４時間後に濾別し（ＴＬＣ、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３、出発物質なし）、次に清澄な濾液を濃縮して淡黄色の泡沫状固体を得た（７．４５ｇ、収率：９０．８％）。およそ５ｇの式ＶＩの未精製塊に、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーを施し、式ＸＩＶの不純物（２ｇ）を２％ＭｅＯＨ−ＭＤＣを用いて溶出した。
式ＶＩに関しては、
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．６８（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ）３８９（Ｍ＋１）＋。
ＨＰＬＣ純度：９６．５％
式ＸＩＶの不純物に関しては、
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０９（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４６（Ｍ＋１）＋。
ＨＰＬＣ純度：９７％
【実施例５】
【００４５】
１−（２−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン−２，７−ジオン（式ＶＩＩ）の合成
トルエン（２００ｍｌ）中にある実施例４の１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）（１５．１ｇ、０．０４モル）および無水アジピン酸（５．０ｇ、０．０４モル）の混合液を、５時間還流した（ＴＬＣ、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ、出発物質なし）。溶媒を濃縮して１−（２−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン−２，７−ジオン（式ＶＩＩ）、８．８ｇを得た。
収率：４５．４％
【実施例６】
【００４６】
バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）の合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にある実施例５の１−（２−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン−２，７−ジオン（式ＶＩＩ）（５ｇ、０．０１モル）を、５−１０℃の間で水素化ホウ素ナトリウム（５．３２ｇ、０．１４モル）および三フッ化ホウ素エーテラート（２０ｇ、０．０７モル）を用いて処理し、４時間撹拌した（ＴＬＣ、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ、出発物質なし）。次に、反応混合液を５０℃で５時間、濃ＨＣｌを用いて加熱し、２５−２８℃の間まで冷却した。ＴＨＦを除去し、反応混合液をトルエン中に溶解させ、１０％ＮａＯＨ溶液を使用して中和し、溶媒を濃縮してバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）（３．８ｇ）を得た。
収率：８０．７％
【実施例７】
【００４７】
バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）由来のバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）の合成
極性プロトン性溶媒中で酢酸を用いて処理される実施例６のバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）は、バゼドキシフェン酢酸塩を生成する。
【実施例８】
【００４８】
１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）由来のバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）の合成
４５−５０℃の間で５−８ｋｇ／ｃｍ２の間の圧力で、ヘキサン−１，６−ジアール（２ｇ、０．０２モル）とＰｄ（ＯＨ）２（Ｃ上で２０％、５０％湿潤、５ｇ）の存在下で実施例４の１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（式ＶＩ）（３ｇ、０．００８モル）を６−８時間水素化して（ＴＬＣ、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ、出発物質なし）、バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）（３．２ｇ）を生じさせた。この遊離塩基は、反応混合液の濾別、溶媒の濃縮および酢酸エチル中での有機物塊の抽出の後に単離される。
収率：４５％
【実施例９】
【００４９】
バゼドキシフェン遊離塩基由来のバゼドキシフェン酢酸塩の合成
極性プロトン性溶媒中で酢酸を用いて処理される実施例８のバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）は、バゼドキシフェン酢酸塩を生成する。
【実施例１０】
【００５０】
｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（式Ｖ）の｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸（式Ｘ）への加水分解：
実施例３の式Ｖを１６０ｍｌのトルエン中に溶解させ、９０−１００℃の間まで加熱しれた。２６％ＮａＯＨ溶液（水２５０ｍｌ中９０ｇ）を添加し、８時間または終了まで維持した。（ＴＬＣ、３０％酢酸エチル：ヘキサン、出発物質なし）次に、反応塊を水（２５０ｍｌ）を用いて失活させ、濾別し、酢酸エチル（７００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中に懸濁させ、３ＮのＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ１．６になるまで）。酢酸エチルを、１５０ｍｌの飽和塩水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ、濃縮して未精製固体を取得し、これをメタノール（６００ｍｌ）中に懸濁され、５０−５５℃の間まで１時間加熱し、２５−３０℃の間まで冷却し、濾別し、メタノールを用いて（１００ｍｌで２回）洗浄し、完全に乾燥させて４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸（式Ｘ）（７５ｇ、収率：８５％）を得た。
ＨＰＬＣ純度：９８．５％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２０（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１−７．４９（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８４（Ｍ＋１）＋。
【実施例１１】
【００５１】
１−アゼパン−１−イル−２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチルインドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノン（式ＸＩ）の合成：
実施例１０の式Ｘ（４８．０ｇ、０．０８モル）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．０ｇ、０．１２モル）を添加した。この反応混合液を、２５−３０℃の間で３時間撹拌した。キサメチレンイミン（１６．３２ｇ、０．１６モル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を３０−４５分にわたって滴下添加し、撹拌した。終了時（ＴＬＣ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に、水（５００ｍｌ）を反応混合液に添加し、３ＮのＨＣｌ（７５ｍｌ）を用いてｐＨを５−６の間まで調整した後でトルエン（３００ｍｌ）中で生成物を抽出した。水性層を、トルエンを用いて（１００ｍｌで２回）再抽出し、合わせたトルエン層を、飽和塩水溶液（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し、半体積に濃縮し、シリカ（１０ｇ、６０−３００メッシュサイズ）および活性炭（１０ｇ）処理を用いて処理し、濾別し、濃縮してオフホワイト色の固体の式ＸＩを得た（５３．６ｇ、収率：９８％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２−７．５０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）６６５．４（Ｍ＋１）＋。
【実施例１２】
【００５２】
１−アゼパン−１−イル−２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチルインドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノン（式ＸＩ）の１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）への還元：
ＮａＢＨ４（２４ｇ、０．０３６モル）を、実施例１１のアミド中間体の式ＸＩの溶液（ＴＨＦ９００ｍｌ中６０ｇ）に添加し、反応混合液を１０−１５℃の間まで冷却した。これに、ＢＦ３エーテラート（８０ｍｌ、０．３１５モル）を３０−４０分にわたって滴下添加した。次に、反応混合液を、５０℃まで３時間加熱し（ＴＬＣ、６０％酢酸エチル：ヘキサン、式ＸＩなし）、次に９００ｍｌの水を用いて２５−３０℃の間に失活させ、２１０ｍｌの濃ＨＣｌを使用して酸性化した。６０−６５℃の間で６時間還流した後（ＴＬＣ、６０％酢酸エチル：ヘキサン、中間体なし）この混合液を４０℃に冷却し、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで回収し、懸濁液を濾別し、湿ったケーキをトルエン（５００ｍｌ）中に懸濁させ、２５−３０℃で１時間撹拌し、濾別し、トルエンを用いて洗浄（６０ｍｌで３回）し、吸引しながら乾燥させた。そうして取得された式ＸＩＩのＨＣｌ塩を、３５％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を用いて中和し、同時にトルエン（４００ｍｌ）を用いて抽出した。次に、トルエン層を飽和塩水溶液（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、半体積に濃縮し、シリカおよび炭を用いて処理し、セライトベッド（Ｃｅｌｉｔｅ  ｂｅｄ）を通して濾別し、濃縮してオフホワイト色の固体（式ＸＩＩ）を得た（３６ｇ、収率：７０％）。
ＨＰＬＣ純度：９８．１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．６６（ｍ，８Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８８（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２−７．４３（ｍ，１１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）６５１．４（Ｍ＋１）＋。
【実施例１３】
【００５３】
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（式ＸＩＩ）のバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）への脱ベンジル化：
実施例１２の式ＸＩＩの中間体（１．０ｇ、０．００２モル）のアセトン（２０ｍｌ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（０．５ｇ、０．００８モル）に続いてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８６ｇ、１０％、５０％湿潤）を添加した。この反応混合液を還流した。終了時（ＴＬＣ，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）には、触媒をセライトベッドを通して濾別し、アセトンを除去して濃縮された塊を得たが、この塊を酢酸エチル中に溶解させ、水を用いて洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムによって脱水し、濃縮して式ＶＩＩＩのオフホワイト色の泡沫を得た。
収量：０．６ｇ（収率：８５％）
【実施例１４】
【００５４】
バゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）由来のバゼドキシフェン酢酸塩（式ＩＸ）の合成：
極性プロトン性溶媒中で酢酸を用いて処理された実施例１３のバゼドキシフェン遊離塩基（式ＶＩＩＩ）は、バゼドキシフェン酢酸塩を生成する。
【実施例１５】
【００５５】
シュウ酸塩（式ＸＩＩＩ）の形成による式ＸＩＩの精製
実施例１２の式ＸＩＩの未精製固体（２１ｇ、０．０３２モル）を、１４０ｍｌのトルエン中に溶解させ、５５−６０℃の間まで加熱した。シュウ酸（３．８ｇ、０．０３モル）を２５ｍｌのエタノール中に溶解させ、５−１０分にわたって添加した。シュウ酸塩の種晶を添加し、反応混合液を３時間撹拌した。反応混合液を２５−３０℃の間まで冷却し、オフホワイト色の固体をブフナー漏斗上で濾別し、トルエン２５ｍｌを２回用いて洗浄し、次に真空中で乾燥させた（２３．６ｇ、収率：９５％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．７％
【実施例１６】
【００５６】
バゼドキシフェン酢酸塩ＡＰＩ（式ＩＸ）の調製
実施例１５のシュウ酸塩の式ＸＩＩＩ（１４．４ｇ、０．０１８モル）を、１００ｍｌのトルエン中に懸濁させ、５５−６０℃の間まで加熱した。ＮａＯＨ（３ｇ、０．０７５モル）を３０ｍｌの蒸留水中に溶解させ、反応フラスコに添加し、１．５時間撹拌した。反応混合液を２５−３０℃の間まで冷却し、各層を分離した。水性層を、トルエン５０ｍｌを用いて抽出した。合わせたトルエン層を、蒸留水５０ｍｌを２回用いて洗浄し、１５−２０分間活性炭処理した。炭はセライトベッドを通ることによって濾別し、清澄な濾液を濃縮してベンジル化されたバゼドキシフェンをオフホワイト色の固体（式ＸＩＩ）として得た（重量１２．１ｇ）。
【００５７】
上記のオフホワイト色の固体（式ＸＩＩ）（１２．１ｇ、０．０１８モル）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、５％Ｐｄ／Ｃ（乾燥１ｇ）を使用して１．５−２時間水素化した。反応の進行はＴＬＣによってモニターし、終了後に、反応混合液をセライトベッドを通して濾別した。清澄な濾液に氷酢酸（２．１ｍｌ、０．０３６モル）およびバゼドキシフェン酢酸塩の種晶を添加し、加熱して約３時間還流した。反応混合液を２５−３０℃の間にまで冷却され、白色の生成物を濾別し、酢酸エチル５０ｍｌを２回用いて洗浄し、真空下で乾燥してバゼドキシフェン酢酸塩ＡＰＩ原薬を得た。（８ｇ、収率：８０％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５−１．５５（ｍ，８Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７２（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ＋１）＋。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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