【手続補正書】
【提出日】平成21年10月5日(2009.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩのリン酸化抗原と、キナ（ｑｕｉｑｕｉｎａ）の天然アルカロイド、キノリン塩基ならびにベンザチン、エチレンジアミンおよびピペラジンからなるリストから選択される医薬上許容される塩基から選択される有機塩基との反応生成物を含む塩。
【請求項２】
結晶相を呈する請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記リン酸化抗原が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩａ１、ＩＩＩａ２、ＩＩＩａ３、Ａ、Ｂ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｂ１、ＩＩＩｂ２、ＩＩＩｂ３、Ｃ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｃ１、ＩＩＩｃ２、ＩＩＩｃ３、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの化合物からなる群の中で選択された化合物である請求項１または２に記載の塩。
【請求項４】
前記医薬上許容される有機塩基が、キナの天然アルカロイド、シンコニジン、シンコニン、キニジン、８−ヒドロキシ−キノリン、５−クロロ−８−ヒドロキシ−キノリン、ベンザチン、エチレンジアミンおよびピペラジンからなる群から選択される請求項３に記載の塩。
【請求項５】
前記有機塩基がベンザチンである請求項１〜４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
前記リン酸化抗原がＢｒＨＰＰである請求項４または５に記載の塩。
【請求項７】
前記リン酸化抗原がＣ−ＨＤＭＡＰＰである請求項４または５に記載の塩。
【請求項８】
前記リン酸化抗原の結晶相が、相（Ａ）〜（Ｏ）のピーク（２シータ角）のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは全てを含むＸＲＰＤパターンを特徴とし、前記相（Ａ）〜（Ｏ）のピークが、約、
（Ａ）７．５２、１１．２８、１６．７５、１８．９１および２０．８２、
（Ｂ）７．７１、１６．７８および２０．７０、
（Ｃ）７．６６、１６．７０および１８．４０、
（Ｄ）６．６５、１８．５４および２３．６８、
（Ｅ）５．９６、７．３７、１６．０６および１９．２７、
（Ｆ）１５．１８、１５．５１、１６．６９、１７．７８および２６．２４、
（Ｇ）５．７９、１１．４６および１７．１４、
（Ｈ）８．５８、１７．１３、１８．６７および２０．０３、
（Ｉ）８．３８、１８．１４、１９．７１および１９．９６、
（Ｊ）５．９２および７．１６、
（Ｋ）５．５３、２０．８７および２４．８２、
（Ｌ）８．３３、１５．９３、１８．０６および１９．８９、
（Ｍ）７．７９、１７．５１、１７．８５および１８．５３、
（Ｎ）５．６２、１２．３７、１６．４１、１８．２１、１８．７０、２１．４４および２５．０６、ならびに
（Ｏ）５．８０、８．６８、１１．３６、２３．３２、２４．１１
におけるピークからなる群の中で選択される請求項２に記載の塩。
【請求項９】
前記リン酸化抗原の結晶相が、相（Ａ）〜（Ｏ）のピーク（２シータ角）のうちの少なくとも１つを含むＸＲＰＤパターンを特徴とし、前記相（Ａ）〜（Ｏ）のピークが、約、
（Ａ）５．６４、７．５２、１１．２８、１１．６０、１２．９２、１３．８０、１５．７１、１６．７５、１７．４９、１８．１１、１８．４４、１８．９１、１９．２５、２０．０８、２０．８２、２２．３０、２３．９６、２５．７２、２６．５６および２７．２４、
（Ｂ）５．８２、７．７１、８．２２、１５．５５、１５．９３、１６．４５、１６．７８、１７．６０、１８．０７、１８．６８、１９．４７および２０．７０、
（Ｃ）５．８１、７．６６、１６．７０および１８．４０、
（Ｄ）４．６４、６．６５、１３．８９、１４．２４、１６．９３、１８．５４、２０．５０、２３．６８および２７．９０、
（Ｅ）５．９６、７．３７、９．３４、９．７０、１１．１０、１２．３８、１２．６６、１３．６９、１４．８７、１６．０６、１６．４０、１８．２０、１８．７６、１９．２７、１９．８０、２０．８６、２２．６０、２３．００、２３．６５、２４．３２、２５．１０、２５．５０、２６．２４、２６．６２および２７．０３、
（Ｆ）５．５３、１０．６９、１３．３０、１３．９７、１５．１８、１５．５１、１５．８４、１６．６９、１７．７８、１８．１２、２０．１３、２０．６７、２２．４２、２３．８５、２４．５０、２５．４２、２５．７６、２６．２４、２６．７３および２８．８４、
（Ｇ）５．７９、１１．４６、１６．１９、１７．１４、１７．３９、１８．９４および２１．５２、
（Ｈ）８．５８、９．１７、１０．０７、１０．７０、１４．３３、１４．８２、１６．０４、１６．８８、１７．１３、１８．６７、２０．０３、２０．９５、２２．４２、２３．３３、２５．３４および２５．６４、
（Ｉ）８．３８、１５．７４、１６．１５、１８．１４、１９．７１、１９．９６、２３．００、２５．０６および２５．９９、
（Ｊ）４．９８、５．９２、７．１６および１２．６１、
（Ｋ）５．５３、９．０２、１０．６１、１１．１０、１４．３１、１７．５３、１９．８３、２０．８７、２３．４９および２４．８２、
（Ｌ）８．３３、１３．５６、１５．９３、１６．７４、１７．５４、１８．０６、１９．２３、１９．８９、２３．１８、２４．９８、２６．１４および２８．２７、
（Ｍ）６．８３、６．９８、７．７９、９．７８、１３．７１、１４．１７、１４．４１、１４．９４、１５．３８、１６．１４、１７．２８、１７．５１、１７．８５、１８．５３、１８．７７、１９．１２、１９．５０、２０．０７、２０．９３、２１．５６、２１．７３、２２．１４、２４．０９、２４．５８、２４．９６および２５．６８、
（Ｎ）５．６２、１０．２６、１０．５４、１１．２２、１１．６３、１２．３７、１３．８３、１４．８８、１５．７２、１６．４１、１６．８９、１７．１２、１８．２１、１８．７０、１９．４１、２０．６３、２１．４４、２１．８５、２２．５０、２３．３１、２３．６４、２４．１１、２４．４８、２５．０６、２６．３９、２７．１４および２９．６２、ならびに
（Ｏ）５．８０、８．６８、１０．５８、１１．３６、１１．６０、１６．０６、１６．７０、１７．１５、１７．４５、１９．０７、１９．５２、２１．０２、２１．８２、２３．３２、２４．１１、２４．９１、２５．３３および２８．１６
におけるピークからなる群の中で選択される請求項２に記載の塩。
【請求項１０】
前記相が、（Ａ）〜（Ｏ）からなる群から選択される相の２シータ角に関して表される少なくとも４つのピーク、好ましくは少なくとも５つのピーク、より好ましくは少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする請求項８または９に記載の塩。
【請求項１１】
前記リン酸化抗原塩が、少なくとも９５％、好ましくは９９％、より好ましくは９９．５％のアニオン純度を有する請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１２】
前記リン酸化抗原塩が、周囲温度で少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月の期間中安定である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１３】
前記リン酸化抗原塩のアニオン純度が、前記期間の間に３％未満だけ低下する請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１４】
前記リン酸化抗原塩が実質的に非吸湿性である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１５】
前記リン酸化抗原が０〜９０％の相対湿度範囲にわたって３段階で分析される場合に、前記リン酸化抗原塩の重量が、８０％の相対湿度において５％より多く、好ましくは１％より多くは変化しない塩であって、各段階が次の段階に移る前に平衡にされ、１２０秒につき１ポイントで、連続する５ポイントの重量変化が０．００２ｍｇ（０．０２％）未満として平衡が評価されるものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１６】
キナの天然アルカロイド、キノリン塩基ならびにベンザチン、エチレンジアミンおよびピペラジンからなるリストから選択される医薬上許容される塩基からなる群において選択される有機塩基を反応させることによって製造される式ＩＩＩの塩、好ましくは、式ＡからＧの化合物であって、
ａ）その形態が周囲温度で少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月の期間安定であり、
ｂ）その形態が実質的に非吸湿性であり、または
ｃ）その形態が少なくとも９９．５％の純度を有する塩。
【請求項１７】
本質的に純粋な結晶性リン酸化抗原塩であって、前記リン酸化抗原が式ＩＩＩのいずれかの化合物の塩であり、前記塩基がキナの天然アルカロイド、キノリン塩基またはエチレンジアミン塩基であるリン酸化抗原塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩と、医薬上許容されるキャリアとを含む組成物。
【請求項１９】
医薬上許容されるキャリアと、治療上有効な量の請求項１〜１７に記載の化合物とを含む医薬品剤形。
【請求項２０】
５ｍｇ〜１０ｇの間のリン酸化抗原を含む単位剤形組成物であって、前記リン酸化抗原が少なくとも９９％のアニオン純度を有し、前記リン酸化抗原が式Ａ〜Ｇのいずれかの化合物である単位剤形組成物。
【請求項２１】
そのリン酸化抗原が実質的に非吸湿性である請求項２０に記載の単位剤形。
【請求項２２】
結晶性リン酸化抗原を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩのリン酸化抗原を酸性化させ、
（ｂ）キナの天然アルカロイド、キノリン塩基およびエチレンジアミン塩基から選択される有機塩基で塩化させ、次いで
（ｃ）結晶を単離し、それにより結晶性リン酸化抗原塩を得ること
を含む方法。
【請求項２３】
リン酸化抗原を精製する方法であって、
（ａ）請求項２２に従って式ＩＩＩのリン酸化抗原を結晶化させ、次いで
（ｂ）前記リン酸化抗原を再結晶させて実質的に純粋なリン酸化抗原を得ること
を含む方法。
【請求項２４】
好ましくは医薬上許容される有機塩基を添加することによって薬品を製剤化することをさらに含む請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記結晶性リン酸化抗原塩が、実質的に純粋なリン酸化抗原塩である請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
結晶性リン酸化抗原を調製する方法であって、
（ａ）好ましくは溶液中の前記リン酸化抗原にカチオン樹脂を添加することにより、前記リン酸化抗原を酸性化させ、
（ｂ）キナの天然アルカロイド、キノリン塩基およびエチレンジアミン塩基から選択される有機塩基溶液で塩化させ、
（ｃ）溶媒の蒸発または蒸留を行うことにより固体を形成させ、
（ｄ）段階（ｃ）の固体を最小量の適切な溶媒中に溶解させ、
（ｅ）貧溶媒を添加するか、あるいは
（ｅ）’制御された雰囲気中で溶媒をゆっくり蒸発させるか、または
（ｅ）’’溶液を冷却させ、
（ｆ）懸濁液を熟成サイクルにかけ、
（ｇ）結晶化固体を単離し、
（ｊ）任意で、（ｇ）の結晶化固体を洗浄するか、あるいはスラリーにし、次いで
（ｋ）前記結晶化固体を乾燥させ、それにより結晶性リン酸化抗原塩を得ること
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
これらの化合物の多くが様々な応用研究に用いられる一方、その他はヒトの治療上の使用に開発されている。これらの化合物のいくつかの所望される１つの生物学的特性は、これらの免疫賦活活性または免疫調節活性である。多数のリン酸含有化合物は、直接的または間接的にＶγ９Ｖδ２Ｔ細胞を活性化または刺激する能力を有することが見出されている。例えば、イソペンテニルピロホスフェート（ＩＰＰ）はＶγ９Ｖδ２Ｔ細胞を刺激する（念のため付記しておくが、本明細書では“ＰＰ”はピロリン酸基を意味する）。ごく最近では、ブロモヒドリンピロホスフェート（ＢｒＨＰＰ）と呼ばれるリン酸化抗原が、癌の徴候のあるヒト治療用の臨床開発に入った（Ｐｈｏｓｐｈｏｓｔｉｍ（登録商標）、フランスのイナート・ファルマ社（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓ．Ａ．，Ｆｒａｎｃｅ））。リン酸化抗原のいくつかの他の化合物は、多数の異なる治療的徴候におけるヒトの将来的な治療について研究中である（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
別の好ましい具体例では、リン酸化抗原は、式（Ｄ）：
【化１７】
2009511449.tif 000001
の化合物を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
さらに別の好ましい具体例では、酸化抗原は、式（Ｅ）：
【化１８】
2009511449.tif 000002
の化合物を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
さらに別の好ましい具体例では、リン酸化抗原は、式（Ｆ）：
【化１９】
2009511449.tif 000003
の化合物を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
好ましい具体例では、リン酸化抗原は、式（Ｇ）：
【化２１】
2009511449.tif 000004
の化合物を含む。