【手続補正書】
【提出日】平成21年5月25日(2009.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）血小板凝集阻害薬を含む粒子であって、直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する粒子、および（Ｂ）少なくとも１つの表面安定剤を含む、安定ナノ粒子組成物。
【請求項２】
前記粒子が、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、またはそれらの混合物をなしている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子の有効平均粒径が、直径約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および約５０ｎｍ未満からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
（Ａ）注射、経口、膣内、経鼻、直腸、経耳、眼内、局所、頬側、大槽内、腹腔内、または局所的からなる群から選択される投与用に、
（Ｂ）錠剤、カプセル剤、サシェ、液剤、分散ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される剤形に、
（Ｃ）制御放出製剤、速溶融性製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、および即時放出と制御放出の組み合わせの製剤からなる剤形に、または
（Ｄ）（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）の任意の組み合わせで
製剤化された、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
１つまたは複数の薬学的に許容される、賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
（Ａ）前記血小板凝集阻害薬が、他の賦形剤を含まない組成物中の血小板凝集阻害薬と表面安定剤を合わせた総乾燥重量の約９９．５重量％〜約０．００１重量％、約９５重量％〜約０．１重量％、または約９０重量％〜約０．５重量％からなる群から選択される量で組成物中に存在するか、
（Ｂ）前記１つまたは複数の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない組成物中の血小板凝集阻害薬と表面安定剤を合わせた総乾燥重量を基準として約０．５重量％〜約９９．９９９重量％、約５．０重量％〜約９９．９重量％、または約１０重量％〜約９９．５重量％の総量で存在するか、または
（Ｃ）（Ａ）と（Ｂ）との組み合わせである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、
ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電したリン脂質、ジオクチルスルホコハク酸、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；リゾチーム、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性生体高分子、カチオン性多糖類、カチオン性セルロース誘導体、カチオン性アルギン酸塩、カチオン性非重合体化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム���ロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２トリメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１５トリメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニ
ウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジウム、第四級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン塩、ＭＩＲＡＰＯＬ（商標）、ＡＬＫＡＱＵＡＴ（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第四級アクリルアミド、メチル化された第四級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
哺乳動物に投与すると、同じ血小板凝集阻害薬の非ナノ粒子の剤形より少ない投薬量で治療結果を生ずる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子製剤を用いる同じ用量で投与される同一血小板凝集阻害薬のＣｍａｘより大きい血小板凝集阻害薬のＣｍａｘ；
（ｂ）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子製剤を用いる同じ用量で投与される同一血小板凝集阻害薬のＡＵＣより大きい血小板凝集阻害薬のＡＵＣ；
（ｃ）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子製剤を用いる同じ用量で投与される同一血小板凝集阻害薬のＴｍａｘより小さい血小板凝集阻害薬のＴｍａｘ；または
（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の任意の組み合わせ
を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
プロスタグランジンおよびその誘導体、血栓溶解剤、抗凝血剤、カルシウム流入遮断薬、抗狭心症薬、強心配糖体、血管拡張薬、降圧薬、および高脂血症治療薬からなる群から選択される前記１つまたは複数の活性薬剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物を調製する方法であって、血小板凝集阻害薬を含み、直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するナノ粒子組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、前記血小板凝集阻害薬を含む粒子を少なくとも１つの表面安定剤と接触させるステップを含む方法。
【請求項１３】
前記接触させるステップが、粉砕技術、湿式粉砕技術、均質化技術、析出技術、鋳型エマルション（ｔｅｍｐｌａｔｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）技術、または超臨界流体粒子形成技術を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
粒子の有効平均粒径が、直径約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および約５０ｎｍ未満からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記血小板凝集阻害薬がシロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項１２、１３、または１４に記載の方法。
【請求項１６】
血小板凝集阻害薬含有粒子の集団を含む制御放出組成物であって、前記粒子が、調節放出コーティング、またはその代わりにもしくはそれに加えて、調節放出マトリックス材をさらに含み、その結果患者への経口送達後、パルス様式または持続様式で作用する血小板凝集阻害薬を送達する組成物。
【請求項１７】
ナノ微粒子状粒子の集団を含む制御放出組成物であって、血小板凝集阻害薬含有ナノ微粒子状粒子が、調節放出コーティング、またはその代わりにもしくはそれに加えて、調節放出マトリックス材をさらに含み、その結果、患者への経口送達の後、パルス様式または持続様式で作用する血小板凝集阻害薬を送達する組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、摂食条件下で投与すると、絶食条件下と比較して著しく異なる吸収レベルを生じない、請求項１、１６、または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物の薬物動態プロファイルが前記組成物を摂取する患者の摂食状態または絶食状態によって著しく影響されない、請求項１、１６、または１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物の絶食状態の患者への投与が前記組成物の摂食状態の患者への投与と生物学的に同等である、請求項１、１６、または１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記集団が調節放出粒子を含む、請求項１、１６、または１７に記載の組成物。
【請求項２２】
前記集団が侵食性製剤である、請求項１、１６、または１７に記載の組成物。
【請求項２３】
前記調節放出粒子が調節放出コーティングを有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記調節放出粒子が調節放出マトリックス材を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記調節放出粒子が周囲の環境への侵食によって前記血小板凝集阻害薬を放出する製剤中に一体化されている、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
用量の少なくとも一部がさらにエンハンサーを含む、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項２７】
組成物中に含まれている活性成分の量が約０．１ｍｇから約１ｇである、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項２８】
硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル中に包含されている該粒子のブレンドを含む、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記粒子がミニ錠剤の形状をしており、カプセルがミニ錠剤の混合物を含んでいる、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項３０】
血小板凝集阻害薬を含む圧縮された粒子の層を含む錠剤の形状をしている、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記粒子が急速に溶解する剤形で提供される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３２】
速融解錠剤を含む、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項３３】
前記血小板凝集阻害薬がシロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項１、１６、または１７に記載の組成物。
【請求項３４】
虚血症の予防および／または治療のための、請求項１〜１１、１６〜３３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３５】
前記調節放出粒子が６から１２時間の時間遅延の後に活性成分のパルス放出を放出するのに効果的なｐＨ依存性ポリマーコーティングを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ポリマーコーティングがメタクリレート共重合体を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ポリマーコーティングが時間遅延の後に活性成分のパルス放出を実現するのに十分な比率でメタクリレート共重合体およびアンモニオメタクリレート共重合体の混合物を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
メタクリレート共重合体対アンモニオメタクリレート共重合体の比がほぼ１：１である、請求項３７に記載の組成物。