(57)【要約】  本発明は、組織欠損を処置するための組成物及び方法を提供する。組成物は、トロンビン及びフィブリノーゲン、又はアルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムを含有し、界面活性剤、及び組成物中に分散された非吸収性ポリマー微小粒子も含有する。
2012503524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織欠損を処置するための組成物であって、トロンビンと、フィブリノーゲンと、界面活性剤と、前記組成物中に分散された非吸収性ポリマー微小粒子と、を含む、組成物。
【請求項２】
前記微小粒子が、前記組成物中に実質的に均一に分散される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
更に線維素溶解阻害剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
更に微粉化タンタル粉末を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリマー微小粒子が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、シリコーン、及びポリテトラフルオロエチレンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリマー微小粒子が、約１０００マイクロメートル未満の最大寸法を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤が、カチオン性、アニオン性、及び非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、麻酔薬、抗炎症薬、抗菌薬、抗生物質、又は増殖因子からなる群から選択される治療薬で更に構成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、絹糸、滑石、滑石粉、銅、金属ベリリウム、羊毛、石英粉塵、シリカ、結晶性ケイ酸塩、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）キトサン、四塩化炭素、チオアセトアミド、フィブロシン、エタノール、及びブレオマイシンからなる群から選択される組織刺激剤で更に構成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
組織欠損を処置するための組成物であって、アルギン酸ナトリウムと、塩化カルシウムと、界面活性剤と、前記組成物中に分散された非吸収性ポリマー微小粒子と、を含む、組成物。
【請求項１１】
前記微小粒子が、前記組成物中に実質的に均一に分散される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
哺乳動物における組織欠損の処置に好適な組成物の製造方法であって、
組み合わされた際に重合して吸収性ポリマーを形成可能な第１の要素及び第２の要素を提供することと、
界面活性剤を提供することと、
非吸収性ポリマー微小粒子を提供することと、
前記第１の要素及び第２の要素を前記界面活性剤及び微小粒子と組み合わせて、内部に分散された前記非吸収性微小粒子を有する吸収性ポリマーマトリックスを形成することと、を含み、
前記第１の要素及び第２の要素が、トロンビン及びフィブリノーゲン、又はアルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムである、方法。
【請求項１３】
前記第１の要素及び第２の要素が、トロンビン及びフィブリノーゲンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組み合わせる工程が元の位置で生じて、前記組織欠損を処置する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記組み合わせる工程の後、複合体が患者に植え込まれて前記組織欠損を処置する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の要素及び第２の要素が、アルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記組織欠損が、ヘルニア、座瘡、しわ、気腫性肺嚢胞、血清腫、肛門括約筋欠損、及び尿道括約筋欠損からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記組み合わせる工程が、口蓋垂、軟口蓋、又は咽頭壁内で生じる、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織欠損を処置するための器具及び方法に関し、より詳細には、界面活性剤及び吸収性ポリマーで構成されるマトリックス材料中の非吸収性ポリマーの微小粒子又は繊維を含むそのような器具及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢、外傷、疾病、又は先天性形成異常の結果、哺乳動物の身体は度々、様々な組織欠損に冒される。これらの組織欠損は、ヘルニア、瘤、瘢痕、血清腫の形態、又は皮膚、軟口蓋若しくは咽頭壁内の過剰な組織弛緩（tissue laxity）の形態を有し得る。ヘルニアは、腹筋の内部層が弱化した結果、膨隆又は断裂を生じるよく知られた種類の腹壁内の欠損である。チューブが損傷したタイヤを介して押すのと同様に、腹部の内膜が腹壁の弱化範囲を介して押して小気泡又はバルーン様の嚢を形成する。腸の係蹄又は腹腔組織が嚢内へ押す際に、重度の疼痛及び他の潜在的に重大な合併症が生じ得る。ヘルニアは、最も通常には、鼠径部内（鼠径ヘルニア）、臍の周囲（臍ヘルニア）、及び以前の外科手術部位の付近（瘢痕ヘルニア）に生じる。
【０００３】
米国では年間ほぼ８００，０００回のヘルニア修復手術が行われ、その多数は従来の「開放」法により行われ、この「開放」法は、１００年間に亘り優れた標準となっている。しかしながら、大きな切開創の寸法により、開放によるヘルニア修復は一般に痛みを伴い、比較的長い回復期間を有する。最小侵襲性（腹腔鏡）修復は過去数十年間に亘り発達しており、腹壁（腹筋）の断裂を固定する比較的新しい外科技術であり、小さい切開、パッチ（メッシュ）、及び特殊カメラを用いて身体内を観察する。この最小侵襲性（腹腔鏡）修復は、多くの場合、患者のより急速な回復、より少ない術後疼痛、及びより急速な仕事及び通常の活動への復帰を提供する。にも関わらず、腹腔鏡手順は、麻酔、数カ所の切開、高価な外科用器具、及び入院を必要とする外科手技である。ある患者では、メッシュの存在が、感染、血清腫、及び術後疼痛の危険性を増大させる場合がある。また、不完全に配置されたメッシュはヘルニア再発も生じ得る。
【０００４】
これらの欠損を修復する他の外科的アプローチは、欠損を縫合して閉鎖する、メッシュを使用して欠損を支持する、又は材料を注入して顕著な空隙を有するそれらの組織欠損を増強する、ことを含む。注入用材料に関しては、注入用フィラーは、しわの外観を軽減し、また充填剤として、例えば尿失禁に対処する等の他の用途に使用されている。これらのフィラーは、一般にコラーゲン又はヒアルロン酸等の完全に吸収性の材料からなり、この吸収性材料は、所望の結果を維持するために周期的な注入を必要とする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒担体中のエチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）等の非吸収性ポリマーも、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の処置において充填剤として使用されている。ＥＶＯＨは、エチレンと酢酸ビニルとを重合した後、加水分解して調製される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
注入用フィラーを用いた組織欠損修復に関連した課題としては、フィラーを所望の位置に維持する（移動を回避する）必要がある一方、少なくとも吸収性フィラーの場合は、同時に組織新生及び増殖を刺激して、注入材料を被包するのではなく組み込むことが含まれる。所望の注入用フィラーは最小侵襲性送達に好適である必要があり、それにより組織欠損が機能状態に戻りかつ適切な解剖学的構造に再建され、またフィラーが組織欠損部位に適合し、血清腫、術後疼痛、又は感染の危険性が低下する。それらの注入用材料は、大動脈切開、骨盤床脱出（pelvic floor prolapse）、閉塞型睡眠時無呼吸、胃食道逆流症（gastroesophogeal reflux disease）（ＧＥＲＤ）、便失禁、尿失禁、気管支鏡下肺容量減少療法、又は、鼻唇溝等の中度から重度の顔面しわ及び襞の修正用の充填剤として、顔面脂肪損失（脂肪萎縮症）、声帯機能不全、頭蓋顔面形成術（craniofacial augmentation）、並びにＸ線撮影の組織マーキング等を含むが、これらに限定されない哺乳動物における様々な組織欠損の処置に有用であることも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、組織欠損を処置するための組成物及び方法を提供する。１つの組成物は、組成物中に分散されたトロンビン、フィブリノーゲン、界面活性剤、及び非吸収性ポリマー微小粒子を含有する。微小粒子は、組成物中に実質的に均一に分散されていることが好ましい。組成物は、線維素溶解阻害剤又は微粉化タンタル粉末を更に含有してもよい。
【０００７】
１つの実施形態によれば、ポリマー微小粒子は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、シリコーン、及びポリテトラフルオロエチレン（polytetrafluroethlyene）からなる群から選択され、約１０００マイクロメートル未満の最大寸法を有することができる。更に、界面活性剤は、カチオン性、アニオン性、及び非イオン性界面活性剤からなる群から選択されてもよい。更なる別の実施形態では、組成物は、麻酔薬、抗炎症薬、抗菌薬、抗生物質、又は増殖因子からなる群から選択される治療薬を更に含有する。他の代替的な実施形態において、組成物は、絹糸、滑石、滑石粉、銅、金属ベリリウム、羊毛、石英粉塵、シリカ、結晶性ケイ酸塩、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）キトサン、四塩化炭素、チオアセトアミド、フィブロシン、エタノール、及びブレオマイシンからなる群から選択される組織刺激剤を更に含有してもよい。
【０００８】
本発明は、組成物中に分散されたアルギン酸ナトリウム、塩化カルシウム、界面活性剤、及び非吸収性ポリマー微小粒子を含有する、組織欠損を処置するための組成物も提供する。微小粒子は、組成物中に実質的に均一に分散されていることが好ましい。
【０００９】
哺乳動物における組織欠損を処置するための方法も提供し、この方法は、組み合わされた際に重合して吸収性ポリマーを形成可能な第１の要素及び第２の要素を提供する工程と、界面活性剤を提供する工程と、非吸収性ポリマー微小粒子を提供する工程と、第１の要素及び第２の要素を界面活性剤及び微小粒子と組み合わせて、内部に分散された非吸収性微小粒子を有する吸収性ポリマーマトリックスを形成する工程と、を含み、第１の要素及び第２の要素は、トロンビン及びフィブリノーゲン、又はアルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムである。
【００１０】
１つの実施形態によれば、組み合わせる工程は、組織欠損を処置するために元の位置で生じ、組み合わせる工程の後、複合体を患者に植え込んで組織欠損を処置する工程を更に含んでもよい。
【００１１】
組織欠損は、ヘルニア、座瘡、しわ、気腫性肺嚢胞、血清腫、肛門括約筋欠損、及び尿道括約筋欠損からなる群から選択されてもよい。
【００１２】
１つの実施形態において、組み合わせる工程は、口蓋垂、軟口蓋、又は咽頭壁内で生じる。
【００１３】
本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、本発明の原理を例で示す添付の図面と共に以下のより詳細な説明を考慮する際に、明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】例示的なヘルニア欠損の図。
【図２】本発明による処置後の、図１のヘルニア欠損の図。
【図３】本発明による組成物の画像。
【図４】座瘡瘢痕の処置に使用される際の、本発明による例示的な組成物の図。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の詳細を説明する前に、本発明は、その用途又は使用において、添付の図面及び説明に例示される部品の構成並びに配設の詳細に制限されないことが留意されるべきである。本発明の例示的な諸実施形態は、他の実施形態、変形形態、及び修正形態に実装され又は組み込まれてもよく、様々な方法で実践又は実施されてよい。例えば、本発明は特にヘルニア修復及び睡眠時無呼吸に関連して記載されているが、他の組織欠損の処置又は修復にも容易に適用できることを理解するべきである。
【００１６】
本発明の組成物の注入可能な性質により、針、シリンジ、注射用シリンジ、カニューレ、トロカール、又は任意の他の好適なアプリケータを介した非侵襲性の経皮送達が可能となる。顔面しわ及び襞、睡眠時無呼吸、鼻唇溝、顔面脂肪損失（脂肪萎縮症）、声帯機能不全、頭蓋顔面形成術並びにＸ線撮影の組織マーキングを処置する際に貴重な性質を有する小径の針（例えば、２７Ｇ）を使用することができる。以後より詳細に記載するように、組成物は、吸収性材料のマトリックス中の非吸収性ポリマーの微小粒子又はマイクロファイバーで構成される。マトリックスの吸収性の性質が、ある期間に亘る組織内殖を可能にする一方、微小粒子又はマイクロファイバーの非吸収性の性質は、その他の材料が残留して修復物の長寿命を確実にすることを可能にし、また組織応答を激化させるよう機能して、天然の組織によるコラーゲン産生を連続的に刺激する炎症又は刺激作用を生じる。微小粒子は、天然の組織内殖のための適応性のある足場としても機能する。固体インプラントとは反対に、そのような適応性により、天然の組織が治癒プロセスの構造を制御することができる。本発明の組成物は、組成物中での非吸収性材料の十分良好な分散を維持する役割を果たす表面活性剤又は界面活性剤を更に含有する。一様な分布により、組成物は組織欠損の部位に予想可能に送達されることができ、即ち、組成物は界面活性剤が使用されない場合に注目されるように、１つの範囲内に固まらないであろう。
【００１７】
本明細書に記載する組成物及び方法は、様々な組織欠損の処置に使用することができ、表面活性剤及び非吸収性材料の微小粒子を含有する吸収性マトリックスで構成されることが好ましい。上記に述べたように、微小粒子は、欠損内に組織が形成するよう刺激する役割を果たし、それにより吸収性マトリックスが吸収されるにつれて天然の組織内殖が吸収性マトリックスを代替する。表面活性剤は、ポリマー微小粒子の実質的に均一な分散を維持する役割を果たす。表面活性剤（界面活性剤）の各分子は、ほぼ等しい極性部分と非極性部分との比を所有する。ポリマー−水系中に配置された際に、極性基は水に結合し又は水の方向に指向され、非極性基は、疎水性ポリマーの方向に指向される。界面活性剤分子は、ポリマー相と水相との間の界面張力を低下させる。界面活性剤は、界面活性剤上の極性基の種類に基づいて、カチオン性（Ｚｅｐｈｉｒａｎ（商標））、アニオン性（Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（商標））、及び非イオン性（Ｔｗｅｅｎ（商標））に分類される。本発明の好ましい実施形態で使用する好ましい界面活性剤は、非イオン性Ｔｗｅｅｎ−６０である。微小粒子は非吸収性ポリマー微小粒子が好ましいが、セラミック、吸収性ケイ素、又は金属等の材料であってもよい。粒子は、球状、繊維状、星状、又は任意の好適な形状若しくは形態を有してもよく、１〜１０００マイクロメートルの寸法を有することが好ましい。植え込み後、粒子を含むマトリックスは硬化して、均一に浮遊した微小粒子を捕捉する柔軟フィルム又は本体を形成する。好ましい実施形態では、マトリックスは周囲組織に接着して移動を回避する。微小粒子は、この新しく形成している組織のための足場としても機能する。
【００１８】
本明細書に記載する組成物は、針、小径のカテーテル、又はカニューレ等を介して経皮的に送達することができる。その結果、疼痛が軽減し、周囲組織（神経及び血管等）に対する外傷の危険性が低減され、回復時間が短縮する。材料の塊は吸収されて消失し、天然の組織と代替されるため、器具が感染症の病巣として機能する危険性が低減される。組成物は自由組織空間の容積を低下させるため、血清腫等の他の有害反応も低減される可能性がある。
【００１９】
本発明のマトリックスは、吸収性ポリマー、例えば、ポリ（アミノ酸）；タンパク質；及びポリ（ペプチド）；ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、及びポリ（カプロラクトン）等のポリ（エステル）；ポリ（無水物）；ポリ（オルトエステル）；ポリ（カーボネート）；並びにそれらの化学的誘導体（当業者が日常的に行っている化学基の置換、付加、例えばアルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化及び他の修飾）、それらのコポリマー並びに混合物で構成されることが好ましい。
【００２０】
本発明の微小粒子に有用な粒子は、非吸収性ポリマー、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、及びポリ（テトラメチレンオキシド）等のポリ（エーテル）；ビニルポリマー−ポリ（アクリレート）及びポリ（メタクリレート）、例えばメチル、エチル、他のアルキル、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル及びメタクリル酸、並びにポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、及びポリ（酢酸ビニル）等の他のもの；ポリ（ウレタン）；セルロース、並びにアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、エステル、ニトロセルロース及び様々な酢酸セルロース等のセルロースの誘導体；ポリ（シロキサン）；並びにそれらの化学的誘導体（当業者が日常的に行っている化学基の置換、付加、例えばアルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化及び他の修飾）、それらのコポリマー並びに混合物から選択されることが好ましい。本発明には、シリコーン又は熱分解カーボン微小粒子も好適であり得る。
【００２１】
１つの実施形態によれば、吸収性マトリックスとしてフィブリン接着剤等の生物学的封止剤を使用することができる。フィブリン封止剤は、止血剤、封止剤、組織接着剤として使用され、また多数の外科及び組織工学手技において物質／細胞用のマトリックスとして使用されている。フィブリン接着剤の魅力的な特徴は、高い引張り強度、接着強度、生体適合性、及び吸収である。ポリプロピレン微小粒子をトロンビン及び界面活性剤（即ち、Ｔｗｅｅｎ−６０）の緩衝溶液と混合した後、二重室シリンジ（dual chamber syringe）等の１つの室内に配置する。トロンビンは生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水等の好適な緩衝液中に２００〜２０００ＩＵ／ｍＬの範囲内の濃度で溶解されることが好ましい。リン酸緩衝生理食塩水又は生理食塩水等の好適な緩衝液中のフィブリノーゲンの溶液が、他方の室内に配置される。フィブリノーゲンの濃度は、１０〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内が好ましい。フィブリノーゲン溶液は、フォン・ヴィレブランド因子又は第８因子等の他の凝固因子も含有し得る。必要に応じて、微小粒子及び界面活性剤もフィブリノーゲン溶液と混合してよい。組織欠損内又は組織欠損の周囲に任意の必須の切開を行った後、２種の溶液を同時に部位内、例えばヘルニア内に注入してもよい。必要であれば、別の針又はカニューレを当該部位に配置して、組織欠損の付近の範囲内に形成され得た任意の過剰な流体又は空気を排出してもよい。
【００２２】
別の実施形態では、マトリックス材料としてアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩を使用する。この実施形態では、ポリエチレン又はポリプロピレン等のポリマーの微小粒子をアルギン酸ナトリウム及び界面活性剤の溶液に加えてもよい。このようにして、均一に分散された微小粒子の分散物が得られる。次いで、植え込み中、二重室シリンジは分散物を塩化カルシウム溶液と混合するのに使用されることができ、それによりアルギン酸ナトリウムが架橋して微小粒子を捕捉する。微小粒子の分散物と塩化カルシウム溶液との同時注入により、例えば、ヘルニア空間又は座瘡瘢痕等の解剖学的欠損を処置できるであろう。
【００２３】
治癒応答を調節するために、器具に治療薬を加えてもよい。ゼラチン又は他のヒドロゲル等の親水性部分を器具に組み込むことにより、様々な溶解度を有する多様な治療薬を送達することが可能となり得る。好適な治療薬としては、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、抗生物質、酵素；ＧＰＩＩａ／ＩＩＩｂ阻害剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬等の抗血小板薬；ホルモン（即ち、エストロゲン）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及び他のトロンビンの阻害剤）；線維素溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤（antimigratory）；副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、βメタゾン、及びデキサメタゾン）等の抗炎症薬、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン（acetominophen）等の非ステロイド性薬剤；インドメタシン；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）等の血管形成剤；並びにプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。注入部位の疼痛を軽減するようリドカイン及び他の麻酔薬も加えることができる。局所感染の可能性を低減させるよう抗菌剤又は抗生物質も加えることができる。
【００２４】
器具に加え得る他の治療薬としては、血管新生、線維芽細胞遊走、線維芽細胞増殖、ＥＣＭ合成及び組織リモデリングに関わる増殖因子及び炎症性サイトカイン、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）ファミリー、トランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−９−１、ＴＧＦ−９−２、ＴＧＦ−９−３、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（酸性−−ａＦＧＦ；及び塩基性−−ｂＦＧＦ）、線維芽細胞刺激因子−１、アクチビン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ−２、ＶＥＧＦ−３、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、胎盤増殖因子−−ＰＩＧＦを含む）、アンジオポエチン、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、ミエロイドコロニー（myeloidcolony）刺激因子（ＣＳＦｓ）、単球走化性タンパク質、顆粒球−マクロファージコロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー−刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン、インターロイキン（特にＩＬ−１、ＩＬ−８、及びＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ９）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、インターフェロン−α、インターフェロン−β、ヒスタミン、エンドセリン−１、アンジオテンシンＩＩ、増殖ホルモン（ＧＨ）、及び合成ペプチド、これらの因子の類似体又は誘導体等が挙げられる。
【００２５】
更に、組成物にトラネキサム酸等の抗線維素溶解剤を加えることも望ましい場合がある。トラネキサム酸（米国内でＣｙｋｌｏｋａｐｒｏｎ、アジア内でＴｒａｎｓａｍｉｎとして通常市販されている）は、出血多量に度々処方されている。トラネキサム酸は、フィブリン分解に関与する分子であるプラスミンへのプラスミノーゲンの活性化を競合的に阻害する抗線維素溶解剤である。これは、より古い類似体であるε−アミノカプロン酸のおよそ８倍の抗線維素溶解活性を有する。これらの薬剤は、インビボでフィブリン接着剤の吸収速度を延長し、また、植え込み後のインプラントの短期間の機械的特性を改善するであろう。
【００２６】
刺激剤等の他の薬剤を器具に加えて、治癒プロセス中の組織増殖及び接着形成の刺激を補助してもよい。そのような薬剤としては、絹糸、滑石、滑石粉末、銅、金属ベリリウム、羊毛、石英粉塵、シリカ、結晶性ケイ酸塩、ポリリシン、ポリウレタン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、及びポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）；塩化ビニル及び塩化ビニルのポリマー；並びに高いリシン含有率を有するペプチドを挙げることができる。他の例としては、結晶性ケイ酸塩等の炎症性微結晶；ブロモクリプチン、メチセルギド、メトトレキサート、キトサン、Ｎ−カルボキシブチルキトサン、四塩化炭素、チオアセトアミド、フィブロシン、エタノール及びブレオマイシンが挙げられる。微粉化タンタル粉末等の放射線不透過性薬剤を組成物に加えて、植え込みの前又は後のいずれかに所望され得る画像化を補助してもよい。
【００２７】
特定の用途を参照すると、ヘルニア処置に使用される場合、器具の吸収性マトリックス構成成分の有用性は、当初流動性を有するが、十分な粘度を有してヘルニア嚢を縮小させることである。加えて、吸収性マトリックス構成成分は、以下の実施例により詳細に記載するように、嚢の縮小後、定位置にて硬化することができる。更に、材料の段階的な吸収により天然の組織内殖が起こり、この天然の組織内殖は、従来のメッシュ製品と比較してより柔軟である。加えて、細菌コロニー形成のための病巣の大きさが縮小されているため、植え込み後の感染症の可能性が低減される。送達方法は、ヘルニア欠損を位置付け、図１に示すように、シリンジ、カテーテル又はカニューレを組織欠損１００に近接した位置に挿入し、欠損が処置されるまで、器具を送達することを含む。場合により送達システムの一部は、マトリックスのその場での硬化を加速する手段であってもよい。そのような手段は、光源、又は重合のための化学的開始剤若しくは架橋剤の添加であってもよい。
【００２８】
図２に示すように、組織欠損に組成物を送達する際、１回の注入で患者を処置するのに十分な量、例えばおよそ０．１〜１００ｍＬの組成物を収容可能なシリンジ、カテーテル、又はカニューレ等の送達器具１０２を使用し得る。送達器具は、器具を植え込み部位内へ入れることを可能にする少なくとも１つの開口部を有することが好ましい。本方法はまた、組成物が組織欠損の部位から過度に離れて移動することを防止するようにリング又はプレート等の抑制手段の使用を含んでもよい。この不必要な効果は、皮下空間の不適当な切開を生じ得る。組成物の送達部位は、場合により、空気又は体液等の他の材料が除去されるように、別の針又はカニューレにより排出されてもよい。これは、過剰な又は不必要な切開の防止を助け得る。組成物を所望の位置内へ正確に注入するための補助手段として、蛍光透視案内も考慮することができる。この場合、組成物中の微粉化タンタル粉末等の放射線不透過性物質の存在が有利であろう。
【００２９】
本組成物は、その流動性により、及び欠損周囲の天然の組織増殖を促進する有用性により、他の外科的必要性にも用途を有し得る。それらには、大動脈切開、気管支鏡下肺容量減少療法、骨盤床脱出、並びに重度の座瘡瘢痕、閉塞型睡眠時無呼吸、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便又は尿失禁、及び血清腫予防等の疾患用の充填剤として、が挙げられる。例えば、図４に示すように、顔面しわ等を処置する場合、第一の注入後、インプラントのマトリックス部分の吸収が起こり、非吸収性構成成分４００を残留させる。かくして欠損の大きさが低減される。第２の処置において、残りの欠損内に小容積の組成物４０２を注入する必要があるであろう。第２の注入のマトリックス部分の吸収後、欠損はほぼ完全に満たされている。第３の注入が必要な場合があるが、第１又は第２の注入よりも小さい容積である。この手法を用いれば、座瘡瘢痕又はしわ等の軟組織欠損は段階的に満たされ、美容的に魅力のある方法で欠損を永久に満たすインプラントを最終的に提供する利益が追加される。同様に、口蓋垂、軟口蓋、又は咽頭壁等の軟組織内に一連の注入を行なうこともできる。これを行うことにより、組織の伸展性が徐々に低下して、頻繁に閉塞型睡眠時無呼吸をもたらす過剰な組織弛緩が防止される。
【００３０】
尚更なる別の実施形態では、植え込み前に器具を所定の形態にプレフォームすることができる。例えば、トレー、円筒、及びカップ等の単純な鋳型を使用して、それぞれフィルム、ロッド、及び半球等の部品を形成してもよい。次いで、マトリックス及びポリマー微小粒子を鋳型内に注入し、鋳型内で架橋させてもよい。次いで、プレフォームされた器具を鋳型から除去し、器具を滅菌に備え、最終的に組織欠損内に植え込む。本発明の更なる別の実施形態では、所定の形態は、組織欠損又は他の供給源の画像データ上で確立することができる。例えば、欠損、例えば大動脈瘤の欠損の三次元コンピュータ断層画像を得る。画像を得た後、その画像をコンピュータ支援設計（ＣＡＤ）ファイルの形成に使用することができる。ＣＡＤファイルを使用して、組織欠損を模倣する鋳型を形成する。次いで、マトリックス及びポリマー微小粒子を注入し、鋳型内で硬化又は架橋させてもよい。次いで、プレフォームされた器具を鋳型から除去し、必要であれば器具を滅菌に備え、最終的に組織欠損内に植え込む。頭部又は頸部の醜い腫瘍等の大きい組織欠損の場合、プレフォーム組成物を腫瘍が存在していた空間内に直接植え込んで正常な外観を再建してもよい。このようにして、組織欠損を精密に処置するのに使用できるプレフォーム「部品」が得られる。
【００３１】
以下の実施例は、説明を目的とし、限定を目的とするものではない。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）
３５マイクロメートルの直径を有する１００ｍｇのポリプロピレン微小粒子と、２滴（５０ｍｇ）の界面活性剤Ｔｗｅｅｎ−６０とを含有する溶液を調製した。次いで、Ｑｕｉｘｉｌ（商標）キット（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪのＥｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．から販売）から得た、解凍した１つの５ｍＬバイアルのトロンビン溶液を加えた。次いで、ポリプロピレン微小粒子は、トロンビン溶液全体に容易に分散する。トロンビン溶液中のポリプロピレン微小粒子を混合する以前の試みにおいて、粒子は溶液中に分散しなかった。Ｔｗｅｅｎ−６０は、それらの粒子を分散状態にすることを助けた。次いで、Ｑｕｉｘｉｌ（商標）キットから得た解凍した５ｍＬバイアルのフィブリノーゲン（「ＢＡＣ」）を混合物に加えた。次いで、全混合物にゴム状固体白色塊を素早く形成させた。この器具をプレフォームされた鋳型内に注入した後、組織欠損内に植え込むことができた。代替的に、器具は、カテーテル、カニューレ、又はシリンジを使用してフィブリノーゲン溶液とトロンビン−ポリプロピレン−Ｔｗｅｅｎ溶液との組織欠損への同時送達により、その場で硬化することができた。
【００３３】
（実施例２）
５０ｍｇのゼラチン粉末と平均直径３５マイクロメートルを有する５０ｍｇのポリプロピレン微小粒子とを、５０ｍｇのＴｗｅｅｎ−６０と共にシンチレーションバイアルに加えた。次いで、Ｑｕｉｘｉｌ（商標）キットから得られた２ｍＬバイアルの解凍したトロンビン溶液を加えて粉末を混合し、均一な分散物を形成した。次いで、２ｍＬバイアルのＢＡＣ−フィブリノーゲン（同様に、Ｑｕｉｘｉｌ（商標）キットより）を加え、バイアルを素早く撹拌した。再度、ゴム状ゲルがすぐに形成された。しかしながら、この場合は、図３に示すように、系全体に等しく分散されたゼラチンと思われる小ドメインを球内に見ることができた。硬化した系は、触診可能な膨張を有していた。系にゼラチン構成成分を加えることは、水溶性治療物（therapeutics）の架橋若しくは可溶化、又はゲル膨張の調節を助け得る。同様に、ヒドロキシルメチルプロピルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ６０、及びポリプロピレン微小粒子を含む器具を調製してもよい。したがって、様々な量のゼラチン粉末又はヒドロキシメチルセルロースを器具内で使用して、多様な物理化学的特性を達成することができる。
【００３４】
（実施例３）
平均直径３５マイクロメートルを有する２００ｍｇのポリプロピレン微小粒子を、５滴のＴｗｅｅｎ−６０と共にシンチレーションバイアルに加えた。次いで、４ｍＬの１％ｗ／ｖアルギン酸ナトリウム（水）溶液をバイアルに加えた。微小粒子が均一に分散されるまで、混合物を１５秒間激しく撹拌した。次いで、混合物に４ｍＬの０．２５  Ｍ  ＣａＣｌ２溶液を加えた。均一に分散された微小粒子の白色不透明塊がすぐに得られた。バイアルから塊を除去し、蒸留水中で洗浄して任意の遊離微小粒子を除去した。
【００３５】
（実施例４）
およそ６ｃｍ２の皮下空間をブタ腹部内の壁側腹膜の直ぐ上方に形成した。次いで１６Ｇ針を、腹膜に対する１６Ｇ針の押圧が明らかとなり得るまで腹壁内へ押した。次いで、３５マイクロメートルの直径を有する１００ｍｇのポリプロピレン微小粒子、２滴のＴｗｅｅｎ−６０、及び２ｍＬの新たに解凍したＱｕｉｘｉｌ（商標）キットから得られたトロンビン溶液を収容する５ｍＬシリンジを針に取り付けた。全内容物を腹膜前空間内に注入した。次いで、シリンジを除去し、２ｍＬの新たに解凍したフィブリノーゲン（Ｑｕｉｘｉｌ（商標）キットの「生物学的に活性な構成成分」又は「ＢＡＣ」構成成分とも称される）溶液を収容する別のシリンジを１６Ｇ針に結合した。Ｑｕｉｘｉｌは、ＢＡＣ及びトロンビンを収容するパッケージと、適用器具パッケージとの２つのパッケージとして供給される。ＢＡＣ及びトロンビンは、それぞれ１又は２又は５ｍＬの凍結溶液を収容する別個のバイアル内にて一緒に包装される。
【００３６】
次いで、全内容物を腹膜前空間内に注入して、トロンビン溶液との反応を起こさせた。次いで、腹膜前空間内に注入された全内容物が硬化した。次いで、注入部位を切開して、２つの注入物（injections）の反応を観察した。反応は、注入物を包囲する組織に接着した白色柔軟塊の存在から明らかであった。
【００３７】
（実施例５）
およそ１０ｃｍ２の皮下空間をブタ腹部内の壁側腹膜の直ぐ上方に形成した。次いで１６Ｇ針を、腹膜に対する１６Ｇ針の押圧が明らかとなり得るまで腹壁内へ押した。次いで、３５マイクロメートルの直径を有する２５０ｍｇのポリプロピレン微小粒子、５滴のＴｗｅｅｎ  ６０、及び５ｍＬの１％ｗ／ｖアルギン酸ナトリウム溶液を収容する５ｍＬシリンジを針に取り付けた。全内容物を腹膜前空間内に注入した。次いで、シリンジを除去し、５ｍＬの０．２５  Ｍ  ＣａＣｌ２を収容する別のシリンジを１６Ｇ針に結合した。次いで、５ｍＬの０．２５  Ｍ  ＣａＣｌ２溶液を腹膜前空間内に注入して、微小粒子及びアルギン酸ナトリウムに白色の柔軟な塊を形成させ、その塊は、塊を包囲する組織に接着していた。微小粒子は、マトリックス内に均一に浮遊していた。
【００３８】
本発明が実現した、特にヘルニア経皮修復のための独自の利点は、疼痛の軽減、感染の危険性の低減、切開の低減、血清腫の危険性の低減、組織に対する伸展性の向上、局所ストレス及びメッシュの縁での再発の可能性の排除、長期間の組織内殖の刺激、治癒を調節するための薬物添加の容易さ、針スティックによる神経損傷の危険性の低減、周囲組織に対する繋留の必要性がないこと、栓の形成、自己切開が可能なことが挙げられる。本発明は、再発性ヘルニアの処置にも有用であり得る。事実、これらの器具は植え込まれ、型で作られ、又は注入されて、美容的皮膚欠損（cosmetic dermal defect）、括約筋膨化（sphincter bulking）、憩室症、ＧＥＲＤ、大動脈切開、血清腫、ファロピウス管又は精管閉塞、閉塞型睡眠時無呼吸、及び塞栓を含む多様な疾病状態を処置することができる。閉塞型睡眠時無呼吸の場合、組成物を口蓋垂、軟口蓋、又は咽頭壁内に注入して、これらの組織の伸展性を低減させることができる。そして、組織が睡眠中に潰れる可能性が低下することによって閉塞型睡眠時無呼吸の可能性が低減される。
【００３９】
前述した本発明のいくつかの詳細を、明確さ及び理解を目的として説明及び例により説明してきたが、添付の請求項の範囲のみで限定されるように、本発明の範囲内で所定の変更及び修正を実行し得ることは明かであろう。
【００４０】
〔実施の態様〕
（１）  組織欠損を処置するための組成物であって、トロンビンと、フィブリノーゲンと、界面活性剤と、前記組成物中に分散された非吸収性ポリマー微小粒子と、を含む、組成物。
（２）  前記微小粒子が、前記組成物中に実質的に均一に分散される、実施態様１に記載の組成物。
（３）  更に線維素溶解阻害剤を含む、実施態様１に記載の組成物。
（４）  更に微粉化タンタル粉末を含む、実施態様１に記載の組成物。
（５）  前記ポリマー微小粒子が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、シリコーン、及びポリテトラフルオロエチレンからなる群から選択される、実施態様１に記載の組成物。
（６）  前記ポリマー微小粒子が、約１０００マイクロメートル未満の最大寸法を有する、実施態様１に記載の組成物。
（７）  前記界面活性剤が、カチオン性、アニオン性、及び非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、実施態様１に記載の組成物。
（８）  前記組成物が、麻酔薬、抗炎症薬、抗菌薬、抗生物質、又は増殖因子からなる群から選択される治療薬で更に構成される、実施態様１に記載の組成物。
（９）  前記組成物が、絹糸、滑石、滑石粉、銅、金属ベリリウム、羊毛、石英粉塵、シリカ、結晶性ケイ酸塩、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）キトサン、四塩化炭素、チオアセトアミド、フィブロシン、エタノール、及びブレオマイシンからなる群から選択される組織刺激剤で更に構成される、実施態様１に記載の組成物。
（１０）  組織欠損を処置するための組成物であって、アルギン酸ナトリウムと、塩化カルシウムと、界面活性剤と、前記組成物中に分散された非吸収性ポリマー微小粒子と、を含む、組成物。
【００４１】
（１１）  前記微小粒子が、前記組成物中に実質的に均一に分散される、実施態様１０に記載の組成物。
（１２）  哺乳動物における組織欠損の処置に好適な組成物の製造方法であって、
組み合わされた際に重合して吸収性ポリマーを形成可能な第１の要素及び第２の要素を提供することと、
界面活性剤を提供することと、
非吸収性ポリマー微小粒子を提供することと、
前記第１の要素及び第２の要素を前記界面活性剤及び微小粒子と組み合わせて、内部に分散された前記非吸収性微小粒子を有する吸収性ポリマーマトリックスを形成することと、を含み、
前記第１の要素及び第２の要素が、トロンビン及びフィブリノーゲン、又はアルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムである、方法。
（１３）  前記第１の要素及び第２の要素が、トロンビン及びフィブリノーゲンである、実施態様１２に記載の方法。
（１４）  前記組み合わせる工程が元の位置で生じて、前記組織欠損を処置する、実施態様１２に記載の方法。
（１５）  前記組み合わせる工程の後、複合体が患者に植え込まれて前記組織欠損を処置する、実施態様１２に記載の方法。
（１６）  前記第１の要素及び第２の要素が、アルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムである、実施態様１２に記載の方法。
（１７）  前記組織欠損が、ヘルニア、座瘡、しわ、気腫性肺嚢胞、血清腫、肛門括約筋欠損、及び尿道括約筋欠損からなる群から選択される、実施態様１２に記載の方法。
（１８）  前記組み合わせる工程が、口蓋垂、軟口蓋、又は咽頭壁内で生じる、実施態様１４に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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