【手続補正書】
【提出日】平成23年8月2日(2011.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患を治療するための医薬の調製における、構造式（Ｉ）で表される２，４−ピリミジンジアミン化合物：
【化１】
2011016800.tif 000001
ならびにその塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドの使用であって、
該自己免疫疾患は、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎および全身性自己免疫障害を伴う自己免疫疾患からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、Ｒ50基で３位または５位で一置換されたフェニル、同一もしくは異なったＲ51基で３、４位または３、５位で二置換されたフェニルまたは同一または異なったＲ51基で３、４、５位で三置換されたフェニル、および任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールから成る群から選択されており；
Ｒ４は、Ｒ50基で３位、４位または５位で一置換されたフェニル、同一もしくは異なったＲ51基で３、４位または３、５位で二置換されたフェニル、または同一もしくは異なったＲ51基で３、４、５位で三置換されたフェニル、および任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールから成る群から選択されており；
Ｒ２及びＲ４において、前記任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールは、互いに独立して、下記からなる群から選択され；
2011016800.tif 000002
2011016800.tif 000003
及び
2011016800.tif 000004
Ｒ５は、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３から成る群から選択されており；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、一つ以上の同一または異なったＲａあるいはＲｂで置換されたＲｅ、一つ以上の同一または異なったＲａあるいはＲｂで置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから成る群から選択され；
ここで、
ｐは１から３までの整数であり；
各−  −  −はそれぞれ独立して単一結合または二重結合を表し；
Ｒ３５は水素あるいはＲ８であり；
各ＸはＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏから成る群から選択され；
各Ｙは、それぞれＯ、ＳおよびＮＨから成る群から独立して選択され：
各Ｙ１は、それぞれＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７から成る群から独立して選択され；
各Ｙ２は、それぞれＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３７から成る群から独立して選択され；
各Ｒ３６は水素またはアルキルであり；
各Ｒ３７は、水素並びに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒａ、Ｒｂ、−ＣＲａＲｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＲａＲｂ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２、−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ８）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＲａＲｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から成る群から選択されたプログループからなる群より選択され；
各Ｒ３８はアルキルおよびアリールから成る群から選択され；
ＡはＯ、ＮＨおよびＮＲ３８から成る群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれに互いに独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９とＲ１０および／もしくはＲ１１とＲ１２は一緒になって、オキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートから成る群から選択され；
各Ｑは−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃから成る群から選択され；
各Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれに互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８から成る群から選択され；
各Ｒ５０は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）分岐アルキル、一つ以上の同一または異なったＲｂ基で任意的に置換された−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃからなる群から独立して選択され；
各Ｒ５１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ６）ペルハロアルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）ペルハロアルコキシ、及び−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され、
各Ｒａは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２‐６員ヘテロアルキル、３‐８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４‐１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５‐１０員ヘテロアリール、および６‐１６員ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキロキシ、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから成る群から独立して選択される適切な基であり；
各Ｒｃは、独立してＲａであるか、あるいはまた２つのＲｃは、各々が結合している窒素原子と一まとめになり、一つ以上の同一あるいは異なった追加的へテロ原子を任意的に含み得かつ一つ以上の同一または異なったＲａあるいは適切なＲｂ基で任意的に置換され得る、５‐８員シクロヘテロアルキルまたはへテロアリールを形成しており；
各Ｒｄは独立してＲａであり；
各Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２−６員へテロアルキル、３−８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４−１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５−１０員ヘテロアリール、および６−１６員ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択されており；
各ｍは独立して１から３までの整数であり；そして
各ｎは独立して０から３までの整数であり、
以下の条件を備えたものである：
Ｒ２が置換フェニルである場合、Ｒ５はシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ以外のものであり、ここでＲは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
使用。
【請求項２】
Ｒ２とＲ４が同一である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
各Ｒ３５が独立して水素、Ｒｄ、−ＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄおよび−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｄから成る群から選択されている、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
各ｍが１である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ２が環の炭素原子により分子の残りの部分に付着している任意的に置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ４が環の炭素原子により分子の残りの部分に付着している任意的に置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ４が
2011016800.tif 000005
（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９とＲ１０は一緒になって、オキソ基を形成する）であり、Ｒ２は、Ｒ５０基でメタ位で一置換されたフェニル、同一もしくは異なったＲ51基で３、４位または３、５位で二置換されたフェニル、同一もしくは異なったＲ51基で３、４、５位で三置換されたフェニル、または
2011016800.tif 000006
である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ４が
2011016800.tif 000007
であり、Ｒ２が
2011016800.tif 000008
である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
Ｙ１が酸素、Ｙ２がＮＨ、および一つ以上のＲ３５部分がアルキル基である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
同一の炭素原子に結合している二つのＲ３５が、それぞれメチルである、請求項９に記載の使用。  
【請求項１１】
Ｒ４が
2011016800.tif 000009
である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ５がフルオロ及び（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ５がフルオロ及び−ＣＦ３から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ４の一方または両方が互いに独立して、置換されたフェニルである、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ４が各々、同一または異なった置換フェニルである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記置換されたフェニルが一置換である、請求項１４あるいは１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記置換されたフェニルが二置換である、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記置換されたフェニルが三置換である、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記三置換フェニルが下記の構造式を有しており：
【化５】
2011016800.tif 000010
このとき：Ｒ３１がメチルあるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３２が水素、メチル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；およびＲ３３がハロ基である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ２とＲ４が同一である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉｂ）：
【化６】
2011016800.tif 000011
で表される化合物であり、このとき、Ｒ１１およびＲ１４が、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および−ＮＲｃＲｃから成る群から選択されており；そしてＲ５およびＲｃが請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が構造式（Ｉｃ）：
【化７】
2011016800.tif 000012
で表される化合物であり、このとき、
Ｒ１８が−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂである、請求項１に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ４が任意的に置換されたヘテロアリールである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ１８が−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、Ｒ９２６８９１、Ｒ９４０３２３、Ｒ９４０３４７、およびＲ９２１３０３からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項２６】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、（Ｓ）−Ｒ９０９３１７、（Ｒ）−Ｒ９０９３１７、Ｒ９２６９７０、Ｒ９４０３６１、Ｒ９４０３６３、Ｒ９４０３６６、およびＲ９４０３６８からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項２７】
前記２，４−ピリミジンジアミン化合物が、Ｒ９０８５９２、Ｒ９３５４３２、Ｒ９３５４６１、Ｒ９４０３６４、Ｒ９４０３８０、Ｒ９４０３９５、およびＲ９５０４２３からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、前記化合物および薬学的に使用可能なキャリア、希釈剤あるいは賦形剤を含む薬学的組成物の形態である、請求項１−２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記自己免疫疾患が、全身性の自己免疫障害を含む、請求項１−２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記自己免疫疾患が、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、および膜性糸球体腎炎から成る群から選択されている、請求項１−２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡から成る群より選択されている、請求項１−２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記自己免疫疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
前記自己免疫疾患が、糸球体腎炎である、請求項１−２８のいずれか一項に記載の使用。