(57)【要約】  本発明は、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位型サブファミリーＡ）調節因子としての新規イソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンジオン及びイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンジオン誘導体に関する。特に、本明細書に記載される化合物は、ＴＲＰＡ１（一過性受容体電位型サブファミリーＡ、メンバー１）によって調節される疾患、症状、及び／又は障害の治療又は予防に有用である。また、本発明は、本明細書に記載される化合物、その合成に用いられる中間体、その医薬組成物を調製する方法、及びＴＲＰＡ１によって調節される疾患、症状、及び／又は障害を治療又は予防する方法を提供する。【選択図】なし
2012521405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012521405.tif 000073
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｙ及びＺは、独立して硫黄又は窒素から選択されるが、
但し、Ｙ及びＺは、同時には同一の原子にはならず；
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｕは、置換又は非置換アリール、；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、又は１，２，４−トリアゾールなどの置換又は非置換５員複素環；及びピリミジン、ピリジン、又はピリダジンなどの置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【請求項２】
Ｙが窒素であり、Ｚが硫黄である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＬがＣＨ２である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｕがヘテロアリールである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリールがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが置換又は非置換アリールである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
アリールがフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2012521405.tif 000074
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕがヘテロアリールである請求項１２〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロアリールがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖが置換又は非置換アリールである請求項１２〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
アリールがフェニルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2012521405.tif 000075
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｕがヘテロアリールである請求項１９〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ヘテロアリールがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｖが置換又は非置換アリールである請求項１９〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
アリールがフェニルである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2012521405.tif 000076
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【請求項２７】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４又はＲ６がフルオロ、クロロ、又はブロモである請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４又はＲ６がメチル、エチル、ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５又はＲ７がメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ（ｄｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）、又はトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５又はＲ７がフルオロ又はクロロである請求項２６〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８が水素である請求項２６〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ９が水素である請求項２６〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
式（Ｉｄ）：
【化５】
2012521405.tif 000077
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【請求項３６】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４又はＲ６がフルオロ、クロロ、又はブロモである請求項３５〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４又はＲ６がメチル、エチル、ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項３５〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５又はＲ７がメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ（ｄｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）、又はトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項３５〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５又はＲ７がフルオロ又はクロロである請求項３５〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８が水素である請求項３５〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ９が水素である請求項３５〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
以下から選択される化合物：
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４５】
以下から選択される化合物：
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−エチルブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４６】
以下の構造を有する化合物。
【化６】
2012521405.tif 000078
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれかに記載の化合物から選択される１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物とを含む医薬組成物。
【請求項４８】
有効量の請求項１〜４５のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む、それを必要としている対象においてＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状を治療する方法。
【請求項４９】
ＴＲＰＡ１機能に関連する疾患の症候又は症状が、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
疾患の症候又は症状が、慢性疼痛に関連する請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
疾患の症候又は症状が、神経因性疼痛に関連する請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
疾患の症候又は症状が、関節リウマチ痛又は変形性関節症痛に関連する請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００９年３月２３日出願の印国特許出願第６６５／ＭＵＭ／２００９号及び２００９年４月２１日出願の米国仮出願第６１／１７１，３５５号の利益を主張し、これらは全て、参照することにより本願に援用するものとする。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容体電位型アンキリン１（ＴＲＰＡ１）活性を有するイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンジオン誘導体及びイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンジオン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容体電位型（ＴＲＰ）チャネル又は受容体は、痛みの受容体である。ＴＲＰチャネルは、ＴＲＰＣ（カノニカル）、ＴＲＰＶ（バニロイド）、ＴＲＰＭ（メラスタチン）、ＴＲＰＰ（ポリシスチン）、ＴＲＰＭＬ（ムコリピン）、ＴＲＰＡ（アンキリン、ＡＮＫＴＭ１）、及びＴＲＰＮ（ＮＯＭＰＣ）ファミリーという７つのサブファミリーに分類されている。ＴＲＰＣファミリーは、配列の機能的類似性に基づいて、（ｉ）ＴＲＰＣ１、（ｉｉ）ＴＲＰＣ２、（ｉｉｉ）ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＣ７、及び（ｉｖ）ＴＲＰＣ４、ＴＲＰＣ５の４つのサブファミリーに分類することができる。現在、ＴＲＰＶファミリーには６つのメンバーが存在する。ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、又はＴＲＰＶ４よりも、互いにより密接に関連している。ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ３と最も密接に関連しており、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６よりもＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２とより密接に関連している。ＴＲＰＭファミリーには、８つのメンバーが存在する。構成メンバーとしては、以下が挙げられる：最初に発見されたＴＲＰＭ１（メラスタチン又はＬＴＲＰＣ１）、ＴＲＰＭ３（ＫＩＡＡ１６１６又はＬＴＲＰＣ３）、ＴＲＰＭ７（ＴＲＰ−ＰＬＩＫ、ＣｈａＫ（１）、ＬＴＲＰＣ７）、ＴＲＰＭ６（ＣｈａＫ２）、ＴＲＰＭ２（ＴＲＰＣ７又はＬＴＲＰＣ２）、ＴＲＰＭ８（ＴＲＰ−ｐ８又はＣＭＲ１）、ＴＲＰＭ５（ＭＴＲ１又はＬＴＲＰＣ５）、及びＴＲＰＭ４（ＦＬＪ２００４１又はＬＴＲＰＣ４）。ＴＲＰＭＬファミリーは、ムコリピンからなり、ＴＲＰＭＬ１（ムコリピン１）、ＴＲＰＭＬ２（ムコリピン２）、及びＴＲＰＭＬ３（ムコリピン３）を含む。ＴＲＰＰファミリーは、６回膜貫通ドメインを有すると予測されているチャネル及び１１回膜貫通ドメインを有するチャネルの２群からなる。ＴＲＰＰ２（ＰＫＤ２）、ＴＲＰＰ３（ＰＫＤ２Ｌ１）、ＴＲＰＰ５（ＰＫＤ２Ｌ２）は、全て、６回膜貫通ドメインを有すると予測されている。ＴＲＰＰ１（ＰＫＤ１、ＰＣ１）、ＰＫＤ−ＲＥＪ、及びＰＫＤ−１Ｌ１は、全て、１１回膜貫通ドメインを有すると考えられている。哺乳類のＴＲＰＡファミリーの唯一のメンバーは、ＡＮＫＴＭ１である。
【０００４】
ＴＲＰＡ１は、侵害受容性ニューロンで発現すると考えられている。神経系の侵害受容性ニューロンは、末梢の損傷を知覚し、痛みシグナルを伝達する。ＴＲＰＡ１は、膜に結合しており、ヘテロ二量体電位開口型チャネルとして作用している可能性が高い。特定の二次構造を有し、そのＮ末端には、バネ状構造を形成すると思われる多数のアンキリンリピートが並んでいると考えられている。ＴＲＰＡ１は、低温（１７℃で活性化される）、刺激性の天然化合物（例えば、カラシ、シナモン、及びニンニク）、及び環境刺激を含む様々な有害刺激によって活性化される（非特許文献１）。有害化合物は、システインの共有結合修飾を通じてＴＲＰＡ１イオンチャネルを活性化して、共有結合付加体を形成する。組織の炎症／傷害中に産生される様々な内因性分子が、ＴＲＰＡ１受容体の病理学的活性因子として同定されている。これらとしては、炎症中に生じる酸化ストレスにより産生される過酸化水素、細胞内脂質の過酸化産物であるアルケニルアルデヒド４−ＨＮＥ、及び炎症／アレルギー反応中にＰＧＤ２から産生されるシクロペンテノンプロスタグランジン１５ｄＰＧＪ２が挙げられる。また、ＴＲＰＡ１は、末梢末端における組織の傷害中に放出されるブラジキニン（ＢＫ）により、受容体依存的に活性化される。
【０００５】
ＴＲＰＡ１と他のＴＲＰ受容体との違いは、ＴＲＰＡ１のリガンド結合が何時間も持続し、それによって、生理学的応答（例えば、疼痛）が長時間に亘って長引くという点である。したがって、求電子物質を解離させるために、有効なアンタゴニストが必要とされている。
【０００６】
特許文献１〜６には、疼痛及び関連する状態の治療の標的としてＴＲＰチャネルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０９４９０９９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０５５０５４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０８９２０６号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ  ＬＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４５；５４１−５４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
急性疼痛及び慢性疼痛の両方を治療するためのより優れた鎮痛剤を見出し、様々な神経因性及び侵害受容性の疼痛状態の治療法を開発するために、ＴＲＰＡ１によって調節される疾患、症候、及び／又は障害のより有効且つ安全な治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012521405.tif 000003
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する
（式中、
Ｙ及びＺは、独立して硫黄又は窒素から選択されるが、
但し、Ｙ及びＺは、同時には同一の原子にはならず；
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｕは、置換又は非置換アリール、；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、又は１，２，４−トリアゾールなどの置換又は非置換５員複素環；及びピリミジン、ピリジン、又はピリダジンなどの置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【００１１】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１２】
１つの実施形態によれば、式（Ｉａ）：
【化２】
2012521405.tif 000004
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶは、上記定義の通りである）。
【００１３】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２が独立して、水素又はアルキル、例えばメチルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１４】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｕが置換又は非置換複素環、好ましくはチアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はイソオキサゾールであり、置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はアリールである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１５】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｖが置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）は、１以上であってもよく、且つ独立して、アルキル（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２）、及びシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択される。
【００１６】
更に別の実施形態によれば、式（Ｉｂ）：
【化３】
2012521405.tif 000005
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶは、上記定義の通りである）。
【００１７】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２が独立して、水素又はアルキル、例えばメチルである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【００１８】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｕが置換又は非置換複素環、好ましくはチアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はイソオキサゾールであり、置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）が、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はアリールである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【００１９】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｖが置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）は、１以上であってもよく、且つ独立して、アルキル（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２）、及びシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択される。
【００２０】
更に別の実施形態によれば、式（Ｉｃ）：
【化４】
2012521405.tif 000006
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【００２１】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２が独立して、水素又はアルキル、例えばメチルである式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２２】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、アルキル（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２）、及びシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択される式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２３】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ８が水素である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２４】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ９が水素である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２５】
更に別の実施形態によれば、式（Ｉｄ）：
【化５】
2012521405.tif 000007
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【００２６】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、アルキル（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２）、及びシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択される式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００２７】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ８が水素である式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００２８】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ９が水素である式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００２９】
本特許出願に記載される方法によって測定したとき、ＴＲＰＡ１活性に関して２５０ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物が、特に意図される。
【００３０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物は、構造に関して、本明細書に記載される分類の化学構造から予測することができる全ての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び薬学的に許容しうる塩を含むことを理解すべきである。
【００３１】
ＴＲＰＡ１調節因子として本発明の化合物が本明細書で用いられる理由は、該化合物が、１つのＴＲＰアイソフォームに対して他のアイソフォームに対するよりも選択的であるためである。例えば、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４、及び／又はＴＲＰＶ３の１つ以上に対するよりも、２倍、５倍、１０倍、より好ましくは、少なくとも２０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、或いは少なくとも１００倍、更には１０００倍、ＴＲＰＡ１に対して選択的である。
【００３２】
別の態様によれば、本特許出願は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤（薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等）とを含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含むことが好ましい。本特許出願に記載される化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合してもよく、担体で希釈されてもよく、或いは、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入されてもよい。
【００３３】
本発明の化合物は、例えば、０．１％〜９９．５％（好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分と、薬学的に許容しうる担体とを含有する医薬組成物として投与することができる。最大投与量は、治療される症状、投与経路、患者の年齢、体重、及び状態、医師の裁量によって決定される。
【００３４】
本発明の化合物は、本明細書に記載される疾患の治療のための医薬の製造に使用することができる。本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の調節であって、様々な疾患状態に関連する調節に有用と考えられる。
【００３５】
本発明の化合物は、単独又はその他の治療剤と共に投与することができる。例えば、ＴＲＰＡ１調節因子は、抗炎症剤、抗座瘡剤、抗しわ剤、抗瘢痕化剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、防腐剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、又は発毛阻害剤の１つ以上と共に投与される。
【００３６】
別の態様によれば、本特許出願は、ＴＲＰＡ１受容体の阻害を引き起こすのに有効な量の本明細書に記載される１以上の化合物を対象に投与することにより、それを必要としている対象においてＴＲＰＡ１受容体を阻害する方法を更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
定義
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。
【００３８】
用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１個〜８個の炭素原子を含み、且つ一重結合によって残りの分子と結合する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等である。用語「Ｃ１−６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖を指す。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００３９】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、且つ２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖であっても分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を指し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、且つ２個〜約１２個の炭素原子を含む（２個〜約１０個の炭素原子を含む基が好ましい）直鎖又は分岐鎖ヒドロカルビル基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４１】
用語「アルコキシ」は、コア構造に結合している酸素原子に結合する直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチルブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４２】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル又はアルコキシを意味し、ここで、アルキル及びアルコキシは、上に定義された通りである。用語「ハロ」は、本明細書において用語「ハロゲン」と互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。「ハロアルキル」の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、１−ブロモエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、３個〜約１２個の炭素原子を含む非芳香族単環系又は多環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等である。多環シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基、架橋環式基、又はスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４４】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合している３個〜約８個の炭素原子を含む環含有基を指す。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキルアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４５】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルで置換されるアルコキシを意味し、ここで、「アルコキシ」及び「シクロアルキル」は、（最も広い態様又は好ましい態様のいずれかにおいて）上に定義された通りである。シクロアルキルアルコキシ基の例としては、シクロプロピルメトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、１−シクロプロピルプロポキシ、２−シクロプロピルプロポキシ、３−シクロプロピルプロポキシ、１−シクロプロピル−ブトキシ、２−シクロプロピル−ブトキシ、３−シクロプロピル−ブトキシ、４−シクロプロピル−ブトキシ、シクロブトキシメトキシ、１−シクロブチルエトキシ、２−シクロブチルエトキシ、１−シクロブチルプロポキシ、２−シクロブチルプロポキシ、３−シクロブチルプロポキシ、１−シクロブチルブトキシ、２−シクロブチルブトキシ、３−シクロブチルブトキシ、４−シクロブチルブトキシ、シクロペンチルメトキシ、１−シクロペンチルエトキシ、２−シクロペンチルエトキシ、１−シクロペンチルプロポキシ、２−シクロペンチルプロポキシ、３−シクロペンチルプロポキシ、１−シクロペンチルブトキシ、２−シクロペンチルブトキシ、３−シクロペンチルブトキシ、４−シクロペンチルブトキシ、シクロヘキシルメトキシ、１−シクロヘキシルエトキシ、２−シクロヘキシルエトキシ、１−シクロヘキシルプロポキシ、２−シクロヘキシルプロポキシ、及び３−シクロヘキシルプロポキシ等が挙げられる。「シクロアルキルアルコキシ」は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシであることが好ましい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキルアルコキシ基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４６】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む３個〜約８個の炭素原子を含む環含有基を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、及びシクロペンテニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルケニル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４７】
用語「アリール」は、縮合していてもよい１個、２個、又は３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味する。前記環が縮合している場合、前記環のうちの１個は、完全に不飽和でなければならず、縮合した環は、完全に飽和であっても、部分的に不飽和であっても、又は完全に不飽和であってもよい。用語「縮合」は、第１の環と共通の２個の隣接する原子を有する（即ち、共有する）第２の環が存在する（即ち、結合している又は形成される）ことを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同義である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニル等の芳香族基を包含する。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４８】
用語「アリールアルキル」は、上に定義されたアルキル基に直接結合している上に定義されたアリール基を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５又は−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアリールアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４９】
用語「複素環」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環式基を指す。本発明の目的のために、複素環式基は、単環式、二環式、又は三環式環系であってもよく、これは、縮合、架橋、又はスピロ環系を含んでいてもよく、前記複素環式基における窒素、リン、炭素、酸素、又は硫黄原子は、任意で様々な酸化状態に酸化されてもよい。更に、前記窒素原子は、任意で四級化されてもよく；前記環式基は、部分的に又は完全に飽和していてもよい（即ち、複素環又はヘテロアリール）。かかる複素環式基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、及びイソクロマニル等が挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての複素環式基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、上に定義された複素環式基を指す。ヘテロシクリル環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロシクリル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５１】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合している複素環式基を指す。前記ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中における任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式基を指す。ヘテロアリール環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロアリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５３】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合しているヘテロアリール環式基を指す。前記ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中における任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロアリールアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５４】
特に規定しない限り、用語「置換」とは、本明細書で使用するとき、以下の置換基のうちの任意の１以上又は任意の組み合わせによる置換を指す：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニルアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換複素環、置換又は非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＣＯＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯＲｙ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯ２Ｒｙ’、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ’）Ｒｙ’）、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＳＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯ２ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＯＲｘ’、−ＯＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＯＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｒｘ’ＮＲｙ’Ｃ（Ｏ）Ｒｚ’、−Ｒｘ’ＯＲｙ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−Ｒｘ’ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＳＲｘ’、−ＳＯＲｘ’、−ＳＯ２Ｒｘ’、及び−ＯＮＯ２（式中、Ｒｘ’、Ｒｙ’、及びＲｚ’は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、或いは置換又は非置換複素環から選択される）。
【００５５】
状態、障害、又は症状の「治療」又は「治療する」という用語は、（ａ）前記状態、障害、又は症状に罹患しているか又は罹患しやすい可能性があるが、未だ記状態、障害、又は症状の臨床症候又は潜在性の症候を経験していないか、又は示していない対象において前記状態、障害、又は症状の臨床症候が現れるのを防ぐか又は遅延させること；（ｂ）前記状態、障害、又は症状を阻害すること、即ち、疾患の発現、又はその少なくとも１つの臨床症候若しくは潜在性の症候の発現を阻止するか又は低減すること；或いは、（ｃ）疾患を軽減すること、即ち、前記状態、障害、若しくは体調、又はその臨床症候若しくは潜在性の症候のうちの少なくとも１つを後退させることを含む。
【００５６】
用語「対象」は、哺乳類（特に、ヒト）、並びに家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜動物（野生動物等）等の他の動物を含む。
【００５７】
「治療有効量」とは、状態、障害、又は症状を治療するために対象に投与されたとき、かかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、治療される対象の年齢、体重、健康状態、及び応答性に依存して変化する。
【００５８】
本特許出願に記載される化合物は、塩を形成してもよい。この特許出願の一部を形成する薬学的に許容しうる塩の非限定的な例としては、無機塩基に由来する塩、有機塩基の塩、キラル塩基の塩、天然アミノ酸の塩、及び非天然アミノ酸の塩等が挙げられる。
【００５９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物を含む本発明の特定の化合物は、立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体等）で存在することができる。本発明は、これら立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体等）及びその混合物を含む。本発明の化合物の様々な立体異性体の形態は、当該技術分野において公知である方法によって互いに分離することができるか、又は立体特異的合成若しくは不斉合成によって所定の異性体を得ることができる。本明細書に記載される化合物の互変異性体の形態及び混合物も考えられる。
【００６０】
医薬組成物
本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤（薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等）とを含む。前記医薬組成物は、対象（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を阻害するのに十分な量の本明細書に記載される化合物を含むことが好ましい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）で表される化合物の阻害活性は、以下に記載するアッセイによって測定することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合してもよく、担体で希釈されてもよく、或いは、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入されてもよい。
【００６２】
前記医薬組成物は、当該技術分野において公知である技術によって調製することができる。例えば、活性化合物を、担体と混合してもよく、担体で希釈してもよく、或いは、アンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入してもよい。担体が希釈剤として機能する場合、前記担体は、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質であってもよい。前記活性化合物は、例えば、サシェ等の粒状固体容器に吸着させてもよい。
【００６３】
前記医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、又は局所塗布用製品等の従来の形態であってもよい。
【００６４】
治療方法
本発明の化合物及び医薬組成物を投与して、ＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能な任意の障害、症状、又は疾患を治療することができる。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の活性に媒介されるか又は関連する以下の疾患、症状、及び障害の治療又は予防に好適である：疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、化学療法−誘発性ニューロパシー、眼刺激、気管支刺激、皮膚刺激（アトピー性皮膚炎）、凍傷（冷傷）、痙縮、緊張病、強硬症、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒。治療効果とＴＲＰＡ１阻害との関係は、例えば、Ｓｔｏｒｙ  Ｇ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００３，１１２，８１９−８２９；ＭｃＭａｈｏｎ  Ｓ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ  Ｊ．Ｎ．，Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１１２３−１１２５；Ｖｏｏｒｈｏｅｖｅ  Ｐ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１１６９−１１８１；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，  Ｕ，Ｎｉｅｍｅｙｅｒ  Ｂ．Ａ．  ａｎｄ  Ｆｌｏｃｋｅｒｚｉ，  Ｖ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００４，９６，４７−５４及びこれらに引用されている参照文献に説明されている。
【００６５】
疼痛は、急性であっても慢性であってもよい。急性疼痛は、通常、自制内であるが、慢性疼痛は、３ヶ月間又はそれ以上持続し、且つ患者の人格、ライフスタイル、機能、及び全体的なＱＯＬを著しく変化させる場合がある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｆ．Ｐｌｕｍ（ｅｄｓ．），２０ｔｈ  ｅｄ．，１９９６，１００−１０７）。疼痛の知覚は、任意の数の物理的刺激又は化学的刺激によって誘発される場合があり、この有害な刺激に対する応答を媒介する感覚ニューロンは、「侵害受容器」とも呼ばれる。侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、及びプロトン（ｐＨ＜６）モダリティを含む広範囲に亘る有害刺激によって活性化される一次感覚求心性（Ｃ線維及びＡδ線維）ニューロンである。侵害受容器は、損傷を受けた身体部分を知覚し、応答する神経である。侵害受容器は、組織の炎症、差し迫っている傷害、又は実際の傷害を伝える。活性化されると、侵害受容器は、（末梢神経及び脊髄を介して）脳に疼痛信号を伝達する。
【００６６】
慢性疼痛は、侵害受容性疼痛又は神経因性疼痛のいずれかに分類することができる。侵害受容性疼痛は、組織傷害誘導性疼痛及び関節炎に関連する疼痛等の炎症性疼痛を含む。神経因性疼痛は、末梢神経系又は中枢神経系の感覚神経に対する損傷により引き起こされ、異常な体性感覚処理によって維持される。疼痛は、典型的には、非常に限局性であり、一定であり、且つ鈍い持続的な痛み又はずきずきする痛みを伴うことが多い。内臓痛は、内部器官に関連する侵害受容性疼痛の一種である。内臓痛は、間欠性であり、それ程限局性ではない傾向がある。侵害受容性疼痛は、通常、一過性であり、これは、組織の損傷が治癒すれば、疼痛は、典型的には、回復することを意味する（関節炎は、一過性ではないという点で注目に値する例外である）。
【００６７】
調製の一般的方法
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）で表される化合物、並びに特定の実施例に記載される化合物を含む本明細書に記載される化合物は、例えば、スキーム１〜１０に記載される反応スキームを用いて、当業者に公知の技術によって調製することができる。更に、以下のスキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒等に言及する場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬等を用いてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。例えば、温度、反応時間、又はこれらの組み合わせ等の反応条件の変更は、本発明の一部として想定される。一般的な反応スキームを用いることにより得られる化合物は、純度が不十分であってもよい。これら化合物は、例えば、好適な比で様々な溶媒を用いて、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、又はアルミナカラムクロマトグラフィー等の当該技術分野において公知である有機化合物の精製法のいずれかによって精製することができる。可能性のある立体異性体も全て、本発明の範囲内であると想定される。
【００６８】
Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、及びＬが一般記載中の上記定義の通りである一般式（Ｉ）で表されるイソチアゾロピリミジニルアセトアミドの合成のための一般的アプローチをスキーム１に示す。好適な塩基及び溶媒を用いて、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の好適なカップリング剤の存在下で、式（１）のカルボン酸と一般式（２）のアミンとのカップリング反応により、式（３）の化合物を得る。塩基及び溶媒の存在下で、式（４）の好適なアルキル化剤を用いて式（３）の化合物の選択的なＮ−アルキル化を行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【化６】
2012521405.tif 000008
【００６９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが上記定義の通りである式（Ｉａ）のイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のためのアプローチをスキーム２に示す。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９７９、５１５−５２０に報告されているように、６−アミノ−１，３−ジアルキルウラシル（５）を二硫化炭素及び硫酸ジメチルと反応させて６−アミノ−１，３−ジアルキルウラシル−５−カルボジチオエート（６）を得る。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９７９、９８９−９９２及びＫｏｂａｙａｓｈｉ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９７９、４８５−４８８に記載の手順に従って、好適な溶媒の存在下で、ヨウ素を用いて式（６）の化合物の酸化的環化を行い３−メチルスルファニルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンジオン（７）を得る。好適な溶媒の存在下で、オキソンを用いメチルスルファニルイソチアゾール（７）を酸化させて、良好な収率で所望のスルフォン誘導体（８）を得た。好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、スルフォン（８）をジアルキルマロノエート（９）と反応させて式（１０）のジエステルを得る（Ｒはアルキルである）。水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いてジエステル（１０）の脱アルコキシカルボニル化を行い所望のイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルエステル（１１）を得た。エステル（１１）を酸の水溶液で加水分解させて式（１２）の化合物を得る。ＥＤＣＩ等の好適なカップリング剤の存在下で、式（１２）のカルボン酸を一般式（２）で表されるアミンとカップリングさせて一般式（Ｉａ）で表される化合物を得る。
【化７】
2012521405.tif 000009
【００７０】
式（Ｉａ）のイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための他のアプローチをスキーム３に示す。好適な塩基の存在下で、中間体（８）のメチルスルフォニル基を式（１３）の活性エステル（式中、Ｒはアルキル）で置換して式（１４）の化合物を得る。好適な塩基及び溶媒の存在下で、（１４）の脱アルコキシカルボニル化を行い一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
【化８】
2012521405.tif 000010
【００７１】
式（Ｉａ）のイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための他のアプローチをスキーム４に示す。式（１５）の化合物は、式（５）の市販の６−アミノウラシルから２工程で公知の手順（Ｈｉｒｏｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，９９７１−９９７８）に従って調製することができる。好適な溶媒中、四酢酸鉛を用いて式（１５）の化合物を環化させて、式（１６）の縮合イソチアゾール誘導体を得、ＢＦ３−エーテル又はトリフルオロメタンスルホン酸中、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドを用いてハロゲン化を行い式（１７）の化合物を得る。この変換は、Ｇｅｏｒｇｅ，Ｏ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１２６，１５７７０−１５７７６に報告されている手順に従う。ハライド（１７）は、Ｋｏｔｈａ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５，１２，１８７７−１８９０に記載の鈴木−宮浦カップリング反応と同様の手順を用いて、Ｐｄ（０）の存在下で式（１８）のアリルボロン酸と鈴木−宮浦カップリング反応させて、対応する式（１９）のアリルイソチアゾール誘導体に転換することができる。式（１９）の化合物は、文献によく知られた方法による末端オレフィンの酸化的分解により、カルボン酸（１２）に転換される。標準的なアミドカップリング法を用いて、式（１１）の化合物を一般式（２）のアミンとカップリングさせて一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
【化９】
2012521405.tif 000011
【００７２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが上記定義の通りである式（Ｉｂ）のイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための一般的なアプローチをスキーム５に示す。公知の６−クロロ−１，３−ジメチルウラシル（２０）を市販の１，３−ジアルキルバルビツール酸から公知の手順に従い調製する。好適な溶媒の存在下で、６−クロロ−１，３−ジアルキルウラシル（２０）を水硫化ナトリウム水和物と反応させて、式（２１）の６−メルカプト−１，３−ジアルキルウラシルを得る（これは、Ｉｔｏｈ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｕｌｌ．１９８１，２９（４），１０３９−１０４３に報告されている手順と同様である）。酢酸無水物及び酢酸の存在下で、マロン酸を用いて６−メルカプト−１，３−ジアルキルウラシル（２１）を環化させることにより、５−ヒドロキシチオピラノ［２，３−ｄ］ピリミジントリオン（２２）を得る。好適な溶媒中、トリエチルアミン又はナトリウムアルコキシド等の好適な塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて式（２２）の化合物のＰｏｓｎｅｒ反応を行い、所望のイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル酢酸（２３）を得る（これは、Ｐｏｓｎｅｒ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９１３，４６，３８１６及びＧｉａｎｎｅｌｌａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７１，１０，５３９−５４４に報告されている手順に従って行う）。標準的なアミドカップリング法を用いることにより、式（２３）の化合物を一般式（２）のアミンとカップリング反応させて、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る。或いは、イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル酢酸（２３）は、よく知られたエステル化法を用いることにより対応するエステル（２４）に変換することもできる。（２４）と一般式（２）の各種アミンとを、水素化ナトリウムを用いてカップリング反応させることにより、一般式（Ｉｂ）のアミドを得る。
【化１０】
2012521405.tif 000012
【００７３】
式（Ｉｂ）のイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための他のアプローチをスキーム６に示す。合成は、式（２５）の容易に入手可能なバルビツール酸を出発物質とする。式（２６）の公知の６−クロロ−５−ホルミルウラシルは、公知の手順に従って調製する（Ｓｉｎｇｈ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８，３４２−３４４）。６−クロロ−５−ホルミル−１，３−ジアルキルウラシル（２６）をヒドロキシルアミンとメタノール中で反応させ、オキシ塩化リンを用いて脱水することにより、式（２７）の６−クロロ−５−シアノ−１，３−ジアルキルウラシルを得る。式（２７）の６−クロロ−５−シアノ−１，３−ジアルキルウラシルは、水硫化ナトリウム水和物と反応させることにより、６−メルカプト−５−シアノウラシル誘導体（２８）に変換することができる。好適な溶媒の存在下で、クロラミンを用いて６−メルカプト−５−シアノ誘導体（２８）を環化させることにより、アミノイソチアゾール（２９）を得る。アミノイソチアゾール（２９）をジアゾ化し、次いでハロゲン化銅（例えば、臭化銅又はヨウ化銅）でハライド置換して、式（３０）のハライド誘導体を得る。ハライド（３０）は、スキーム４に記載されているように、式（１８）のアリルボロン酸ピナコールエステルを用いる鈴木−宮浦カップリング反応により、式（３１）のアリルイソチアゾールに転換することができる。式（３１）のアリルイソチアゾールは、好適な溶媒中、好適な酸化剤を用いて末端の二重結合を酸化的に開裂させて、式（２３）のイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル酢酸に変換することができる。標準的なアミドカップリング法を用いることにより、式（２３）の化合物を一般式（２）のアミンとカップリングさせて、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【化１１】
2012521405.tif 000013
【００７４】
式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記定義の通りである）の合成のための一般的なアプローチをスキーム７に示す。好適な溶媒（例えば、トルエン、キシレン）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて一般式（１１）の化合物を式（３７）の適切なアミンと直接カップリングさせることにより、一般式（Ｉｃ）の化合物を得る。一般式（Ｉｃ）の化合物はまた、２工程で調製することもできる。即ち、酸性条件下で（１１）を加水分解させてカルボン酸（１２）を得、好適な溶媒中又は溶媒混合物中で好適なカップリング剤（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］）を用いて一般式（３７）のアミンとカップリングさせることにより、一般式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【化１２】
2012521405.tif 000014
【００７５】
式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記定義の通りである）の合成のための一般的なアプローチをスキーム８に示す。好適な溶媒又は溶媒の混合物中で、好適なカップリング剤（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］）を用いることにより、一般式（２３）の化合物を式（３７）の適切なアミンと直接カップリングさせて一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。一般式（Ｉｄ）の化合物はまた、２工程で調製することもできる。即ち、（２３）をエステル化により式（２４）の対応するエステルを得、好適な溶媒（例えば、トルエン、キシレン）中で、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて一般式（３７）のアミンとカップリングさせて、一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【化１３】
2012521405.tif 000015
【００７６】
スキーム９は、式（３７）の２−アミノ−４−アリールチアゾール（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、明細書中の上記定義の通りである）の合成を示し、該化合物は、式（３６）のアセトフェノンから公知のアプローチを用いて調製される。或る種の２置換、３置換のアセトフェノンは市販されていなかったので、式（３２）の対応する安息香酸誘導体から３工程で調製した。即ち、無水ジクロロメタン中、触媒量のＤＭＦの存在下で、塩化オキサリルを用いて式（３２）の酸を対応する式（３３）の酸クロライドに変換した。トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、式（３４）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、式（３３）の酸クロライドを対応する式（３５）のワインレブアミドに変換した。式（３５）のワインレブアミドにメチルマグネシウムヨージドを付加させて式（３６）のアセトフェノン誘導体を得た。
式（３６）のアセトフェノン誘導体の、式（３７）の２−アミノ−４−置換アリールチアゾールへの変換は、スキーム９に記載するように２種のアプローチで行うことができる。一方の場合には、アセトフェノンを対応するフェナシルブロミドに変換し、続いて還流条件でテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中でチオウレアと反応させた。式（３６）のアセトフェノン誘導体はまた、還流エタノール中でチオウレア及びヨウ素と反応させることにより、２−アミノ−４−アリールチアゾール（３７）に１工程で変換することもできる（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５０，３７２２、及びＮａｉｋ，Ｓ．Ｊ．；Ｈａｌｋａｒ，Ｕ．Ｐ．，ＡＲＫＩＶＯＣ，２００５，ｘｉｉｉ，１４１−１４９）。
【化１４】
2012521405.tif 000016
【００７７】
３−アミノ−１−アリールピラゾールは、スキーム１０に示されるように調製した。ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド等の好適な塩基の存在下で、還流エタノール中、式（３８）のフェニルヒドラジン誘導体（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、明細書中の上記定義の通りである）をアクリロニトリルと反応させて、式（３９）の化合物であるジヒドロ誘導体を得る。Ｄｕｆｆｉｎ，Ｇ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，４０８−４１５に報告されているように、中間体（３９）をＮ−ブロモスクシンイミドで酸化させて式（４０）の３−アミノ−１−アリールピラゾール誘導体を得る。
【化１５】
2012521405.tif 000017
【００７８】
本発明に記載される中間体及び実施例は、下記手順を用いて調製される。しかし、これら中間体及び実施例は、本発明の範囲内である別のアプローチによって調製することもできることを理解されたい。
【００７９】
実験
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に示す有機相と水相とに反応混合物を分配し、層を分離し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾取し、溶媒留去することを含む。精製は、特に言及しない限り、一般的に、移動相として好適な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー技術によって精製することを含む。様々な溶出剤系の使用を括弧内に示す。文章中では以下の略記を用いる、ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｍ．Ｐ．：融点；Ｊ：単位がＨｚであるカップリング定数；ＲＴ又はｒｔ：室温（２２℃〜２６℃）；Ａｑ．：水溶液；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ．又はｅｑ．：当量。
【００８０】
中間体
中間体１
（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸
【化１６】
2012521405.tif 000018
工程１  メチル６−アミノ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボジチオエート：６−アミノ−１，３−ジメチルウラシル（５０．０ｇ、３２２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４８８ｍＬ）攪拌溶液に、８Ｎの水酸化ナトリウム（９６．６ｍＬ）の溶液と、二硫化炭素（１２．５３ｍＬ、２０９．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で３０分間激しく攪拌した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、硫酸ジメチル（３１ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。続いて、反応混合物を室温までゆっくり加温し、更に３時間攪拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、析出した固体を濾過により回収して３０．２ｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＦ３ＣＯＯＤ）  δ  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８１】
工程２  ５，７−ジメチル−３−（メチルスルファニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン：工程１の中間体（１５．０ｇ、６０．６４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１５．３９ｇ、６０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチして、分離した固体を濾取し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより、１３．４ｇをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８２】
工程３  ５，７−ジメチル−３−（メチルスルフォニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン：工程２の中間体（１３．０ｇ、５３．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリルと水（１：１、２１３．８ｍＬ）の混合物の攪拌溶液に、オキソン（９８．５ｇ、１６０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶媒を蒸発させた後に得られた残渣をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて１２．６ｇの生成物を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００８３】
工程４  ジエチル（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロパンジオエート：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３．６ｍｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１１３ｍＬ）の攪拌懸濁物に、窒素雰囲気下で室温にてマロン酸ジエチル（１４．５６ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を添加した。水素の発生が止まった後、工程３の中間体（１２．５ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を添加し８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸を添加してｐＨを５とし、反応混合物を冷水（３００ｍＬ）で希釈した。析出した固体を濾過により回収して１３．９ｇの生成物を白色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４−４．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８４】
工程５  エチル（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート：工程４の中間体（１３．８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５５ｍＬ）攪拌溶液に、触媒量の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３５５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間還流した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを反応混合物にゆっくり添加し、得られた固体を濾過により回収し乾燥させることにより、９．１ｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【００８５】
工程６  （５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸：前記工程５の中間体（９．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、６ＮのＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）、及びジオキサン（８０ｍＬ）を用いて、中間体１、工程５の記載と同様の手順に従って表題化合物を調製し、５．８ｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  １３．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【００８６】
中間体２
（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸
【化１７】
2012521405.tif 000019
工程１  ６−クロロ−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：１，３−ジメチルバルビツール酸（２０．０ｇ、１２８．０９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、外部から冷却しつつオキシ塩化リン（８０ｍＬ）をゆっくり添加し、続いて反応物を３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し冷水（３５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮することにより、２１．０ｇの生成物を淡茶色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ）。
【００８７】
工程２  ６−メルカプト−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：水硫化ナトリウム水和物（７４．７７ｇ、１３３５．２４３ｍｍｏｌ）の水（１２５ｍＬ）溶液を、氷冷浴中で、工程１（５０．０ｇ、２８６．５３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍｌ）及びエタノール（６３６ｍＬ）の攪拌溶液に滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、室温で真空乾燥（蒸発）した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し（２×１００ｍＬ）乾燥させて、４９．２２ｇの生成物を淡黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ）。
【００８８】
工程３  ５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−チオピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ）−トリオン：工程２の中間体（１２．７５ｇ、７４．１２７ｍｍｏｌ）、マロン酸（９．３０ｇ、８８．９５３ｍｍｏｌ）、酢酸（７．４１ｍＬ）、及び酢酸無水物（１６．８ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。析出した固体を濾取し、水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、十分に乾燥させることにより、１４．４ｇの生成物を茶色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １３．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【００８９】
工程４  （５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸：工程３の中間体（１４．４ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．６ｇ、２１０．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３０．４ｍＬ、２１６．００ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５０ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下で約４８時間還流下加熱した。蒸発乾燥後に得られた残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。水相を酸性化し、生成物をクロロホルムで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）て濃縮した。得られた残渣をアセトン（２０ｍＬ）で粉砕した。析出した固体を濾過により回収して２．５８ｇの生成物を淡黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【００９０】
中間体３
エチル（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート
【化１８】
2012521405.tif 000020
中間体２（２．００ｇ、７．８３５ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．５ｍＬ）の無水エタノール（２０．０ｍＬ）混合物を４時間還流した。減圧下で溶媒を完全に蒸発させ、得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、十分に乾燥させて１．７５ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【００９１】
２−アミノ−４−アリールチアゾールを調製するための一般的手順
方法１
アセトフェノン誘導体（１．０当量）の氷酢酸（５体積）溶液に０℃の液体臭素（１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。前記反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を無水ＴＨＦ（１０体積）に溶解させ、チオ尿素（２．０当量）を添加し、一晩還流させた。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を１ＮのＨＣｌで処理して、アミンの塩を形成させた。沈殿した塩を濾取した。次いで、前記塩をＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理して、アミンを再生成させた。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。減圧下で溶媒留去して、２−アミノ−４−アリール−チアゾール誘導体を得た。
【００９２】
方法２
アセトフェノン誘導体（１．０当量）、チオ尿素（２．０当量）、及びヨウ素（１．０当量）の無水エタノール（５体積）溶液を２４時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ヨウ素を除去した。酢酸エチル溶液を１ＮのＨＣｌで処理し、沈殿した塩を濾取した。上記方法１に記載の通り遊離アミンを再生成させた。
【００９３】
適切なアリールアルキルケトンから出発して、方法１又は方法２のいずれかによって全ての２−アミノ−４−アリールチアゾール誘導体を調製した。選択した中間体についての構造情報及び特性評価データを表１に示す。
【表１−１】
2012521405.tif 000021
【表１−２】
2012521405.tif 000022
【表１−３】
2012521405.tif 000023
【００９４】
更に、幾つかのフルオロ置換２−アミノ−４−アリールチアゾールは、適切なフッ素化安息香酸又はフッ素化アセトフェノンを出発物質として方法１又は方法２に従うことにより、スキーム９に記載のアプローチを用いて調製することができる。そのようなアミノチアゾール中間体の幾つかの例を表２に示す。
【００９５】
【表２】
2012521405.tif 000024
【００９６】
１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製
【化１９】
2012521405.tif 000025
還流エタノール中、ナトリウムエトキシド等の好適な塩基の存在下で、４−ブロモフェニルヒドラジンをアクリロニトリルと反応させて、次いでＮ−ブロモスクシンイミドで酸化することにより表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９７】
合成に用いた３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、及び５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンは、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【００９８】
本明細書に記載の例示化合物は、中間体１〜３を適切なアリールアミンとカップリングさせて合成した。
【実施例】
【００９９】
実施例の調製のための一般的手順
方法Ａ：
カルボン酸誘導体（１．０当量）の１，２−ジクロロエタン攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（０．３当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）を添加し、混合物を室温で１０〜１５分間攪拌した。次いで、適切なアミン（１．０当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下にて同温で４８時間攪拌するか、又は還流温度で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をメタノールで希釈し、室温で３０分間攪拌した。分離した固体を濾過により回収した。固体生成物を更にイソプロパノール又はメタノールからの再結晶により精製して所望の生成物を得た。
【０１００】
方法Ｂ：
適切なチアゾールアミン（１．２当量）の無水トルエン攪拌溶液に水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。イソチアゾール酢酸エステル（１．０当量）を添加して、混合物を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、２Ｎの塩酸を添加することによりｐＨ６．０に酸性化した。析出した固体を濾過により回収した。結晶化又はメタノールとクロロホルムの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物を更に精製した。
【０１０１】
実施例１
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化２０】
2012521405.tif 000026
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１９１ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），    ７．６７−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８２．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
実施例２
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化２１】
2012521405.tif 000027
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と４−［４−クロロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１６５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），    ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  １２．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４８．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例３
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化２２】
2012521405.tif 000028
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２１８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、オフホワイトの固体として５３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
実施例４
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化２３】
2012521405.tif 000029
１，２−ジクロロエタン（８．３ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２０５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、オフホワイトの固体として１８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８６−８．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．９６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
実施例５
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化２４】
2012521405.tif 000030
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１３１ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（１４６ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）とを室温でカップリングさせて、オフホワイトの固体として３１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １Ｈ），  ７．７３−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １２．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９８．１０  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１０６】
実施例６
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化２５】
2012521405.tif 000031
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２１８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを室温でカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．８３５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７−８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
実施例７
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化２６】
2012521405.tif 000032
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（２６９ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（３００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）と４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（３２６ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、淡黄色の固体として２３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ７．８４−８．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例８
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化２７】
2012521405.tif 000033
１，２−ジクロロエタン（７．８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０．４ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１９２ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、淡黄色の固体として２３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １２．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８２．１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例９
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化２８】
2012521405.tif 000034
１，２−ジクロロエタン（１９ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（４５１ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５００ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５４８ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、淡黄色の固体として４００ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １２．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１８．０４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例１０
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化２９】
2012521405.tif 000035
１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（２７０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４．３６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（３００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（３２９ｍｇ、１．１７７６ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８５，  ７．８９  （２ｓ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１８．１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例１１
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化３０】
2012521405.tif 000036
１，２−ジクロロエタン（７．８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１８６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、淡黄色の固体として１３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７５．２０  （Ｍ）＋。
【０１１２】
実施例１２
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化３１】
2012521405.tif 000037
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６ｍｇ，１．４１２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１７８ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２Ｈ），  １２．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４８．１２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例１３
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３２】
2012521405.tif 000038
無水トルエン（５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２０５ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８２．１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例１４
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３３】
2012521405.tif 000039
無水トルエン（３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２５．２ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（９０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）と４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（９９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９８．２８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
実施例１５
Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化３４】
2012521405.tif 000040
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−［４−ブロモフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１６２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），    ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  １２．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９０．０４  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１１６】
実施例１６
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ  ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化３５】
2012521405.tif 000041
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−［４−ｔｅｒｔ  ブチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１４７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７０．２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例１７
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−エチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化３６】
2012521405.tif 000042
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−［４−エチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１４７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），    ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  １２．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４４２．２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例１８
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化３７】
2012521405.tif 000043
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−［４−シクロヘキシルフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１４７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１５−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），    ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２Ｈ），  １２．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９６．２４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例１９
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３８】
2012521405.tif 000044
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２２２ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８４−８．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例２０
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３９】
2012521405.tif 000045
１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１３３ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．３８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１７５ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）と４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、オフホワイトの固体として１６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例２１
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４０】
2012521405.tif 000046
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．３ｍｇ，１．０６０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１６６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．０１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例２２
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４１】
2012521405.tif 000047
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６．０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２２１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００−８．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例２３
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４２】
2012521405.tif 000048
無水トルエン（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．３ｍｇ，１．０６０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１６６ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例２４
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４３】
2012521405.tif 000049
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６．５ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２３５ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１０５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例２５
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４４】
2012521405.tif 000050
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６．５ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２３５ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ２Ｈ），  １２．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．０３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例２６
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化４５】
2012521405.tif 000051
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６．５ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２０７ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１１０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８２．１６  （Ｍ）＋。
【０１２７】
実施例２７
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化４６】
2012521405.tif 000052
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６．５ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １２．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５０．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例２８
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化４７】
2012521405.tif 000053
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６．５ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１８０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  １２．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４５０．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例２９
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４８】
2012521405.tif 000054
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６．５ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２３６ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
実施例３０
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４９】
2012521405.tif 000055
無水トルエン（７ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５６．５ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２４９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５３２．１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例３１
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化５０】
2012521405.tif 000056
無水トルエン（５．６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１８７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１１０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５３２．１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例３２
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化５１】
2012521405.tif 000057
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１７７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１２３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例３３
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化５２】
2012521405.tif 000058
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１６６ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として９０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １Ｈ），  １２．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５００．０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例３４
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化５３】
2012521405.tif 000059
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１５５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４８０．１３  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１３５】
実施例３５
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化５４】
2012521405.tif 000060
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２６ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）と４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １２．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９８．２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例３６
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化５５】
2012521405.tif 000061
無水トルエン（３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２４ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．１２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例３７
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化５６】
2012521405.tif 000062
１，２−ジクロロエタン（８．３ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１７５ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１９２ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）とを室温でカップリングさせて、オフホワイトの固体として２２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １２．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．０７  （Ｍ−Ｈ）−。
【０１３８】
実施例３８
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化５７】
2012521405.tif 000063
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２２０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、オフホワイトの固体として３３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１８．０１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例３９
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化５８】
2012521405.tif 000064
無水トルエン（３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１４．５ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）と４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１８．１０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例４０
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化５９】
2012521405.tif 000065
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、ＥＤＣＩ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２１６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とを還流温度でカップリングさせて、オフホワイトの固体として３８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５１６．０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例４１
Ｎ−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化６０】
2012521405.tif 000066
無水トルエン（３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２５ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（８９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９９．９９  （Ｍ）＋。
【０１４２】
実施例４２
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化６１】
2012521405.tif 000067
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１６２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４９３．２３  （Ｍ）＋。
【０１４３】
実施例４３
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化６２】
2012521405.tif 000068
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３１．８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２３ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２Ｈ），  １０．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３１．０８  （Ｍ）＋。
【０１４４】
実施例４４
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化６３】
2012521405.tif 000069
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５１ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４７５．１１  （Ｍ）＋。
【０１４５】
実施例４５
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化６４】
2012521405.tif 000070
無水トルエン（５．３ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４２．４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（１２３ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２Ｈ），  １２．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４３２．３０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
方法Ａ又はＢの記載と同様の手順を用いて、複数のフッ素置換基を有するイソチアゾロピリミジンジオンアセトアミドの更なる例（表３に示す）を、イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンジオン酢酸、イソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンジオン酢酸、又はそれらエステルを、表２から選択される適切なフッ素化２−アミノ−４−アリールチアゾールとカップリングさせることにより、調製することができる。
【０１４７】
【表３】
2012521405.tif 000071
【０１４８】
薬理学的活性
（ａ）Ｔｏｅｔｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，７３，４８７−４９８．（ｂ）ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００７，１０４，１３５２５−１３５３０に記載されている、変更された手順に従って本発明の実施例をＴＲＰＡ１活性についてスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法及び手順によって実施することもできる。
【０１４９】
４５カルシウム取り込みアッセイを用いたＴＲＰＡ１アンタゴニストのスクリーニング
ＴＲＰＡ１受容体の活性化阻害を、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）によって誘導される放射性カルシウムの取り込み阻害として測定した。
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの原液を調製し、次いで、０．１％のＢＳＡ及び１．８ｍＭのＣａＣｌ２を含む普通培地を用いて所望の濃度に希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍＬのＧ−４１８を含むＦ−１２  ＤＭＥＭ培地中で、ヒトＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎを含むＦ−１２  ＤＭＥＭ培地中で、ラットＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。実験日に１ウェル当たり約５０，０００細胞となるように、アッセイの２４時間前に前記細胞を９６ウェルプレートに播種した。１０分間試験化合物で前記細胞を処理し、次いで、３分間最終濃度３０μＭ（ヒトＴＲＰＡ１の場合）及び／又は１０μＭ（ラットＴＲＰＡ１の場合）のＡＩＴＣ及び５μＣｉ／ｍＬの４５Ｃａ２＋を添加した。前記細胞を洗浄し、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のデオキシコレート、及び０．１％のＳＤＳを含有するバッファを用いて溶解させた。液体シンチレータを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで溶解物の放射活性を測定した。（Ｔｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （２００３）  ７３，  ４８７−４９８；  ＭｃＮａｍａｒａ  ＣＲ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（２００７）１０４，１３５２５−１３５３０）。
試験アンタゴニストの不在下で得られた最大反応の百分率として、濃度反応曲線をプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて非線形回帰分析によって濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算することができる。
【０１５０】
上記アッセイ手順を用いて、調製した化合物を試験し、得られた結果を表４に示す。選択した実施例についてのＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と共に、１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度における阻害率も表中に示す。化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を表４に記載し、表中、「Ａ」は、ＩＣ５０値が５０ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０値が５０．０１ｎＭ〜１００．０ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０値が１００．０ｎＭ超であることを示す。
【表４】
2012521405.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】平成24年1月27日(2012.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｕが置換又は非置換複素環、好ましくはチアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はイソオキサゾールであり、置換基が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はアリールである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｖが置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、アルキル（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２）、及びシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｕが置換又は非置換複素環、好ましくはチアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はイソオキサゾールであり、置換基が、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はアリールである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｖが置換又は非置換アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、アルキル（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２）、及びシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、アルキル（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２）、及びシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択される式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が独立して、アルキル（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２）、及びシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択される式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
式（Ｉａ）のイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアセトアミドの合成のための他のアプローチをスキーム４に示す。式（１５）の化合物は、式（５）の市販の６−アミノウラシルから２工程で公知の手順（Ｈｉｒｏｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，９９７１−９９７８）に従って調製することができる。好適な溶媒中、四酢酸鉛を用いて式（１５）の化合物を環化させて、式（１６）の縮合イソチアゾール誘導体を得、ＢＦ３−エーテル又はトリフルオロメタンスルホン酸中、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドを用いてハロゲン化を行い式（１７）の化合物を得る。この変換は、Ｇｅｏｒｇｅ，Ｏ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１２６，１５７７０−１５７７６に報告されている手順に従う。ハライド（１７）は、Ｋｏｔｈａ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５，１２，１８７７−１８９０に記載の鈴木−宮浦カップリング反応と同様の手順を用いて、Ｐｄ（０）の存在下で式（１８）のアリルボロン酸と鈴木−宮浦カップリング反応させて、対応する式（１９）のアリルイソチアゾール誘導体に転換することができる。式（１９）の化合物は、文献によく知られた方法による末端オレフィンの酸化的分解により、カルボン酸（１２）に転換される。標準的なアミドカップリング法を用いて、式（１２）の化合物を一般式（２）のアミンとカップリングさせて一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
【化９】
2012521405.tif 000079
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
工程６  （５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸：前記工程５の中間体（９．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、６ＮのＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）、及びジオキサン（８０ｍＬ）を用いて表題化合物を調製し、５．８ｇの生成物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  １３．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
上記アッセイ手順を用いて、調製した化合物を試験し、得られた結果を表４に示す。選択した実施例についてのＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と共に、１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度における阻害率も表中に示す。化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を表４に記載し、表中、「Ａ」は、ＩＣ５０値が５０ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０値が５０．０１ｎＭ〜１００．０ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０値が１００．０ｎＭ超であることを示す。
【表４】
2012521405.tif 000080
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012521405.tif 000081
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｙ及びＺは、独立して硫黄又は窒素から選択されるが、
但し、Ｙ及びＺは、同時には同一の原子にはならず；
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｕは、置換又は非置換アリール、；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、又は１，２，４−トリアゾールなどの置換又は非置換５員複素環；及びピリミジン、ピリジン、又はピリダジンなどの置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【請求項２】
Ｙが窒素であり、Ｚが硫黄である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＬがＣＨ２である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｕがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが置換又は非置換アリールである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
アリールがフェニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2012521405.tif 000082
で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶは、請求項１に定義したとおりである）。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｕがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖが置換又は非置換アリールである請求項１１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
アリールがフェニルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2012521405.tif 000083
で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶは、請求項１に定義したとおりである）。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｕがチアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾール、又はピリミジンである請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｖが置換又は非置換アリールである請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
アリールがフェニルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2012521405.tif 000084
で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４又はＲ６が水素、フルオロ、クロロ、又はブロモである請求項２３〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４又はＲ６がメチル、エチル、ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである請求項２３〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５又はＲ７が水素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項２３〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５又はＲ７がフルオロ又はクロロである請求項２３〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８又はＲ９が水素である請求項２３〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉｄ）：
【化５】
2012521405.tif 000085
で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される）。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがメチルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４又はＲ６が水素、フルオロ、クロロ、又はブロモである請求項３１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４又はＲ６がメチル、エチル、ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである請求項３１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５又はＲ７が水素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項３１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５又はＲ７がフルオロ又はクロロである請求項３１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８又はＲ９が水素である請求項３１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
以下から選択される化合物：
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−エチルブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４０】
次の構造：
【化６】
2012521405.tif 000086
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４１】
次の構造：
【化７】
2012521405.tif 000087
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４２】
次の構造：
【化８】
2012521405.tif 000088
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４３】
次の構造：
【化９】
2012521405.tif 000089
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物から選択される１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物とを含む医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物を含む、対象におけるＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状の予防、改善、又は治療のための組成物。
【請求項４６】
ＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状の症候が、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択される請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
対象における疼痛の治療のための組成物であって、請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物を含み、前記化合物は、治療有効量含まれる組成物。
【請求項４８】
疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、リウマチ痛、又は変形性関節症痛である請求項４７に記載の組成物。
【国際調査報告】
2012521405.tif 000090
2012521405.tif 000091
2012521405.tif 000092