(57)【要約】本発明は、化合物、それらの調製法、それらを含む薬学的組成物、および治療におけるそれらの使用を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000346
式中、
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R6はH、アルキル、置換アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR6は以下の式（IA）を有し、
2012503004.tif 000347
式中、R8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR9は以下の式（IB）を有し、
2012503004.tif 000348
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
かつR11はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R7はH、または以下の式（IC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000349
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【請求項２】
以下のとおりである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA）を有し、
2012503004.tif 000350
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IB）を有し、
2012503004.tif 000351
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R7はH、または以下の式（IC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000352
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【請求項３】
以下のとおりである、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
【請求項４】
以下のとおりである、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、または低級アルキルから選択され；
R2はH；低級アルキル；シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA）を有し、
2012503004.tif 000353
式中、R8はH、低級アルキル、シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；かつ
R9はH、もしくは低級アルキルから選択されるか；またはR9は以下の式（IB）を有し、
2012503004.tif 000354
式中、R10aおよびR10bは独立にH、または低級アルキルから選択され；
かつR11はH、または低級アルキルから選択され；
R7はH、または以下の式（IC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000355
式中、R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【請求項５】
以下の式（I-S）の構造を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000356
式中、
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R6はH、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR6は以下の式（IA*）を有し、
2012503004.tif 000357
式中、R8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR9は以下の式（IB*）を有し、
2012503004.tif 000358
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され；
かつR11はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R7はH、または以下の式（IC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000359
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【請求項６】
以下のとおりである、請求項5記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA*）を有し、
2012503004.tif 000360
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IB*）を有し、
2012503004.tif 000361
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R7はH、または以下の式（IC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000362
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【請求項７】
以下のとおりである、請求項6記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
【請求項８】
以下のとおりである、請求項6記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1は低級アルキルであり；
R2は低級アルキル；シクロアルキル；または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA*）を有し、
2012503004.tif 000363
式中、R8は低級アルキル、シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；かつ
R9はH、もしくは低級アルキルから選択されるか；またはR9は以下の式（IB*）を有し、
2012503004.tif 000364
式中、R10は低級アルキルであり；かつ
R11はH、または低級アルキルから選択され；
R7はH、または以下の式（IC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000365
式中、R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され、かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【請求項９】
以下の式（II）の構造を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000366
式中、
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1a、R1b、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R2およびR8は独立にH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R7はH、または以下の式（IIC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000367
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【請求項１０】
以下のとおりである、請求項9記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1a、R1b、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2およびR8は独立にアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R7はH、または以下の式（IIC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000368
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【請求項１１】
以下のとおりである、請求項10記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R1a、R1b、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
【請求項１２】
以下のとおりである、請求項10記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RおよびR11は独立にH、または低級アルキルから選択され；
R1a、R1b、R10aおよびR10bは独立にH、または低級アルキルから選択され；
R2およびR8は独立にH、低級アルキル、シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R7はH、または以下の式（IIC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000369
式中、R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【請求項１３】
以下の式（II-S）の構造を有する、請求項9記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000370
式中、
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1およびR10は独立にアルキル、または置換アルキルから選択され；
R2およびR8は独立にアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R7はH、または以下の式（IIC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000371
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【請求項１４】
以下のとおりである、請求項13記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1およびR10は独立にアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2およびR8は独立にアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R7はH、または以下の式（IIC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000372
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【請求項１５】
以下のとおりである、請求項13記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R1およびR10は独立にアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
【請求項１６】
以下のとおりである、請求項14記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RおよびR11は独立にH、または低級アルキルから選択され；
R1およびR10は独立に低級アルキルから選択され；
R2およびR8は独立に低級アルキル；シクロアルキル；または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R7はH、または以下の式（IIC）の3-インドリルから選択され、
2012503004.tif 000373
式中、R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され、かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【請求項１７】
以下の式（III）の構造を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000374
式中、
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R6はH、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR6は以下の式（IIIA）を有し、
2012503004.tif 000375
式中、R8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR9は以下の式（IIIB）を有し、
2012503004.tif 000376
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
かつR11はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【請求項１８】
以下のとおりである、請求項17記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA）を有し、
2012503004.tif 000377
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IIIB）を有し、
2012503004.tif 000378
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【請求項１９】
以下のとおりである、請求項18記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
【請求項２０】
以下のとおりである、請求項18記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、または低級アルキルから選択され；
R2はH；低級アルキル；シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R6はH；低級アルキルスルホニル；低級アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA）を有し、
2012503004.tif 000379
式中、R8はH；低級アルキル；シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；かつ
R9はH、もしくは低級アルキルから選択されるか；またはR9は以下の式（IIIB）を有し、
2012503004.tif 000380
式中、R10aおよびR10bは独立にH、または低級アルキルから選択され；
かつR11はH、または低級アルキルから選択され；
R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【請求項２１】
以下の式（III-S）の構造を有する、請求項17記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000381
式中、
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R6はH、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR6は以下の式（IIIA*）を有し、
2012503004.tif 000382
式中、R8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR9は以下の式（IIIB*）を有し、
2012503004.tif 000383
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され；
かつR11はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【請求項２２】
以下のとおりである、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA*）を有し、
2012503004.tif 000384
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IIIB*）を有し、
2012503004.tif 000385
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【請求項２３】
以下のとおりである、請求項22記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
【請求項２４】
以下のとおりである、請求項22記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1は低級アルキルであり；
R2は低級アルキル、シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA*）を有し、
2012503004.tif 000386
式中、R8は低級アルキル；シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；かつ
R9はH、もしくは低級アルキルから選択されるか；またはR9は以下の式（IIIB*）を有し、
2012503004.tif 000387
式中、R10は低級アルキルであり；かつ
R11はH、または低級アルキルから選択され；
R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【請求項２５】
下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000388
2012503004.tif 000389
2012503004.tif 000390
2012503004.tif 000391
2012503004.tif 000392
2012503004.tif 000393
。
【請求項２６】
下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000394
。
【請求項２７】
下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2012503004.tif 000395
。
【請求項２８】
請求項1〜27のいずれか一項から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
細胞を、細胞においてアポトーシスを誘導するのに十分な量の、請求項1〜27のいずれか一項から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む、細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項３０】
細胞ががん細胞である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
肉腫、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、脳がん、膵臓がん、結腸がん、血液がん、皮膚がん、肺がんおよび骨がんからなる群より選択されるがんの治療法であって、請求項1〜27のいずれか一項から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それを必要としている患者に投与する段階を含む、前記方法。
【請求項３２】
がんが結腸直腸癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病（AML）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、横紋筋肉腫、および基底細胞癌からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
放射線、化学療法、免疫療法、光力学療法、またはその組み合わせから選択される第二の治療を施す段階をさらに含む、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
全身性エリテマトーデス、乾癬および特発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）からなる群より選択される自己免疫疾患の治療法であって、請求項1〜27のいずれか一項から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それを必要としている患者に投与する段階を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、IAP（アポトーシスタンパク質の阻害剤）の阻害剤である化合物、それらの調製法、それらを含む薬学的組成物、および治療におけるそれらの使用を記載する。本発明の化合物は、がん、自己免疫疾患および他の障害の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
アポトーシス（プログラムされた細胞死）はすべての多細胞生物の発生およびホメオスタシスにおいて中心的役割を果たしている。アポトーシスは、ケモカインなどの外部因子から（外因性経路）、またはDNA損傷などの細胞内事象により（内因性経路）、細胞内で開始されうる。アポトーシス経路における変化が、発達障害、がん、自己免疫疾患、ならびに神経変性障害を含む、多くの型のヒトの病理学に関連するとされている。化学療法薬の1つの作用様式は、アポトーシスによる細胞死である。
【０００３】
アポトーシスは種を越えて保存され、その基質においてアスパラギン酸特異性を有するシステインプロテアーゼのファミリーである活性化カスパーゼにより主として遂行される。これらのシステイン含有アスパラギン酸特異的プロテアーゼ（「カスパーゼ」）は、触媒として不活性のチモーゲンとして細胞内で産生され、アポトーシス中にタンパク質分解処理されて活性プロテアーゼとなる。いったん活性化されると、エフェクターであるカスパーゼが、最終的に細胞死につながる広範囲の細胞標的のタンパク質分解による切断を担う。アポトーシス刺激を受けていない正常な生存細胞では、ほとんどのカスパーゼは不活性のままである。カスパーゼが異常に活性化されると、それらのタンパク質分解活性はIAP（アポトーシスタンパク質の阻害剤）と呼ばれる進化的に保存されたタンパク質のファミリーによって阻害されうる。
【０００４】
IAPファミリーのタンパク質は、プロカスパーゼの活性化を防止し、成熟カスパーゼの酵素活性を阻害することによってアポトーシスを抑制する。XIAP、c-IAP1、c-IAP2、ML-IAP、NAIP（神経細胞アポトーシス阻害タンパク質）、Bruce、およびサービビン（survivin）を含むいくつかの異なる哺乳動物IAPが同定されており、それらはすべて細胞培養において抗アポトーシス活性を示す。IAPは、抗アポトーシス遺伝子であるP35タンパク質の代わりとなるその機能的能力により、バキュロウイルスにおいて最初に発見された。IAPは、ショウジョウバエ（Drosophila）からヒトまでの範囲の生物において記載されており、多くのヒトがんで過剰発現されることが公知である。一般に、IAPは、1から3つのバキュロウイルスIAP反復（BIR）ドメインを含み、そのほとんどは、カルボキシル末端RINGフィンガーモチーフも有する。BIRドメイン自体は、亜鉛イオンと配位結合するシステインおよびヒスチジン残基を有する、4つのαヘリックスおよび3つのβ鎖を含む約70残基の亜鉛結合ドメインである。これは、カスパーゼを阻害し、したがってアポトーシスを阻害することにより、抗アポトーシス効果をもたらすと考えられているBIRドメインである。XIAPは、ほとんどの成人および胎児組織において広範に発現する。腫瘍細胞におけるXIAPの過剰発現は、様々なアポトーシス促進刺激に対して保護し、化学療法に対する抵抗性を促進することが示されている。これと一致して、XIAPタンパク質レベルと生存の間の強い相関が急性骨髄性白血病の患者で示されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるXIAP発現のダウンレギュレーションは、インビトロおよびインビボの両方において広範囲のアポトーシス促進物質により誘導される死に対して腫瘍細胞を感作することが示されている。
【０００５】
しかしながら、アポトーシスを受けるよう信号を受けた正常細胞において、IAPによる阻害効果は除去されねばならず、このプロセスの少なくとも一部は、Smac（カスパーゼの第2ミトコンドリア活性化因子）と呼ばれるミトコンドリアタンパク質により行われる。Smac（またはDIABLO）は、239アミノ酸の前駆体分子として合成され、N末端の55残基は、移入後に除去されるミトコンドリア標的配列としてはたらく。成熟型のSmacは、184アミノ酸を含み、溶液中でオリゴマーとして挙動する。Smacおよびその様々な断片は、治療薬を同定するための標的として用いることが提唱されている。
【０００６】
Smacは細胞質中で、成熟ポリペプチドへの成熟中にタンパク質分解により除去されるN末端ミトコンドリア標的配列を有するように合成され、次いでミトコンドリアの膜間腔に標的指向される。アポトーシス誘導時に、Smacはチトクロームcとともにミトコンドリアからサイトゾル内に放出され、ここでIAPと結合し、カスパーゼ活性化を可能にし、その中でアポトーシスに対するIAPの阻害効果を除去する。チトクロームcはApaf-1の多量体化を誘導してプロカスパーゼ-9および-3を活性化するが、Smacは複数のIAPの阻害効果を除去する。Smacは、XIAP、c-IAP1、c-IAP2、ML-IAP、およびサービビンを含む、現在までに試験した本質的にすべてのIAPと相互作用する。したがって、Smacは哺乳動物におけるアポトーシスの主な調節因子であると思われる。
【０００７】
Smacは、プロカスパーゼのタンパク質分解による活性化だけでなく、成熟カスパーゼの酵素活性も促進することが示されており、これらはいずれもIAPと物理的に相互作用する能力に依存する。X線結晶学は、成熟Smacの最初の4アミノ酸（AVPI）がIAPの一部と結合することを示している。このN末端配列は、IAPと結合し、その抗アポトーシス効果をブロックするのに必須である。
【０００８】
現在、がんおよび自己免疫疾患などのアポトーシスの欠陥が関係するとされる疾患状態において、IAPの役割を妨害する化合物を同定することを目指して、薬物発見の努力が行われている。事実、Smacテトラペプチドの相互作用を模倣するいくつかのIAP阻害剤が今や公知で、インビトロおよびインビボでアポトーシス促進活性を有する。いくつかのIAP阻害剤はインビトロおよびインビボで強力な単剤抗腫瘍活性を示すが、残念ながらインビボで投与すると有害作用のリスク上昇（例えば、心拍出量の低減および腸上皮アポトーシス亢進）が認められる。したがって、当技術はIAP阻害剤として機能しうるさらなる化合物を探し続けている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明は、IAP阻害剤およびこれらの阻害剤を用いてアポトーシスを調節する治療法を提供する。
【００１０】
別々、または下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる一つの態様において、本発明は式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2012503004.tif 000002
式中：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R6はH、アルキル、置換アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR6は以下の式（IA）を有し
2012503004.tif 000003
式中、R8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR9は以下の式（IB）を有し；
2012503004.tif 000004
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
かつR11はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R7はH、または式（IC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000005
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【００１１】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA）を有し：
2012503004.tif 000006
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IB）を有し：
2012503004.tif 000007
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R7はH、または式（IC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000008
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【００１２】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA）を有し：
2012503004.tif 000009
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IB）を有し：
2012503004.tif 000010
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R7はH、または式（IC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000011
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【００１３】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる一つの態様において、式（I）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は以下の式（I-S）の絶対配置を有する：
2012503004.tif 000012
式中：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R6はH、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR6は以下の式（IA*）を有し：
2012503004.tif 000013
式中、R8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR9は以下の式（IB*）を有し：
2012503004.tif 000014
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され；
かつR11はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R7はH、または式（IC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000015
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【００１４】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I）の化合物および薬学的に許容される塩は以下の式（I-R）の絶対配置を有する（様々な置換基は式（I-S）に関して上に示すものと同じ定義を有する）：
2012503004.tif 000016
【００１５】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I-S）および（I-R）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA*）を有し：
2012503004.tif 000017
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IB*）を有し：
2012503004.tif 000018
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R7はH、または式（IC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000019
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【００１６】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（I-S）および（I-R）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択される。
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA*）を有し：
2012503004.tif 000020
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IB*）を有し：
2012503004.tif 000021
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R7はH、または式（IC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000022
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００１７】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、または低級アルキルから選択され；
R2はH；低級アルキル；シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA）を有し：
2012503004.tif 000023
式中、R8はH、低級アルキル、シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；かつ
R9はH、もしくは低級アルキルから選択されるか；またはR9は以下の式（IB）を有し：
2012503004.tif 000024
式中、R10aおよびR10bは独立にH、または低級アルキルから選択され；
かつR11はH、または低級アルキルから選択され；
R7はH、または式（IC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000025
式中、R3はH、またはベンジルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され、かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【００１８】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は式（I-S）、もしくは（I-R）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1は低級アルキルであり；
R2は低級アルキル；シクロアルキル；または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IA*）を有し：
2012503004.tif 000026
式中、R8は低級アルキル、シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；かつ
R9はH、もしくは低級アルキルから選択されるか；またはR9は以下の式（IB*）を有し：
2012503004.tif 000027
式中、R10は低級アルキルであり；かつ
R11はH、または低級アルキルから選択され；
R7はH、または式（IC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000028
式中、R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され、かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【００１９】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、本発明は式（II）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2012503004.tif 000029
式中：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1a、R1b、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R2およびR8は独立にH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R7はH、または式（IIC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000030
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００２０】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（II）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1a、R1b、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2およびR8は独立にアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R7はH、または式（IIC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000031
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００２１】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（II）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1a、R1b、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R2およびR8は独立にアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R7はH、または式（IIC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000032
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００２２】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（II）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は以下の式（II-S）の絶対配置を有する：
2012503004.tif 000033
式中：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1およびR10は独立にアルキル、または置換アルキルから選択され；
R2およびR8は独立にアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R7はH、または式（IIC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000034
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００２３】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（II）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は以下の式（II-R）の絶対配置を有する（様々な置換基は式（II-S）に関して上に示すものと同じ定義を有する）：
2012503004.tif 000035
【００２４】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（II-S）および（II-R）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1およびR10は独立にアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2およびR8は独立にアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R7はH、または式（IIC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000036
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００２５】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（II-S）および（II-R）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RおよびR11は独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1およびR10は独立にアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R2およびR8は独立にアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R7はH、または式（IIC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000037
式中、R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００２６】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は式（II）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
RおよびR11は独立にH、または低級アルキルから選択され；
R1a、R1b、R10aおよびR10bは独立にH、または低級アルキルから選択され；
R2およびR8は独立にH、低級アルキル、シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R7はH、または式（IIC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000038
式中、R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され、かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【００２７】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は式（II-S）、もしくは（II-R）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
RおよびR11は独立にH、または低級アルキルから選択され；
R1およびR10は独立に低級アルキルから選択され；
R2およびR8は独立に低級アルキル；シクロアルキル；または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R7はH、または式（IIC）の3-インドリルから選択され：
2012503004.tif 000039
式中、R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され、かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【００２８】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、本発明は式（III）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2012503004.tif 000040
式中：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R6はH、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR6は以下の式（IIIA）を有し：
2012503004.tif 000041
式中、R8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR9は以下の式（IIIB）を有し：
2012503004.tif 000042
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
かつR11はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００２９】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（III）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA）を有し：
2012503004.tif 000043
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IIIB）を有し：
2012503004.tif 000044
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００３０】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（III）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R2はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA）を有し：
2012503004.tif 000045
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IIIB）を有し：
2012503004.tif 000046
式中、R10aおよびR10bは独立にH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００３１】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる一つの態様において、式（III）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は以下の式（III-S）の絶対配置を有する：
2012503004.tif 000047
式中
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され；
R2はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
R6はH、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR6は以下の式（IIIA*）を有し：
2012503004.tif 000048
式中、R8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択されるか；またはR9は以下の式（IIIB*）を有し：
2012503004.tif 000049
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され；
かつR11はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【００３２】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（III）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は以下の式（III-R）の絶対配置を有する（様々な置換基は式（III-S）に関して上に示すものと同じ定義を有する）：
2012503004.tif 000050
【００３３】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（III-S）および（III-R）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA*）を有し：
2012503004.tif 000051
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IIIB*）を有し：
2012503004.tif 000052
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はHまたはヒドロキシから選択される。
【００３４】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるもう一つの態様において、式（III-S）および（III-R）の様々な置換基は以下のとおりに定義される：
RはH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R1はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アミノ、およびニトロからなる群より選択され；
R2はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はH；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換シクロアルキル；アリール；置換基がアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される置換アリール；ヘテロシクロアルキル；置換基がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される置換ヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA*）を有し：
2012503004.tif 000053
式中、R8はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
かつR9はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択されるか；または、R9は以下の式（IIIB*）を有し：
2012503004.tif 000054
式中、R10はアルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R11はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択され；ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R3はH、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、アルキル、または置換アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシから選択される。
【００３５】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は式（III）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立にH、または低級アルキルから選択され；
R2はH、低級アルキル、シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R6はH；低級アルキルスルホニル；低級アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換低級アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA）を有し：
2012503004.tif 000055
式中、R8はH；低級アルキル；シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；かつ
R9はH、もしくは低級アルキルから選択されるか；またはR9は以下の式（IIIB）を有し：
2012503004.tif 000056
式中、R10aおよびR10bは独立にH、または低級アルキルから選択され；
かつR11はH、または低級アルキルから選択され；
R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【００３６】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうる他の態様において、本発明は式（III-S）、もしくは（III-R）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
RはH、または低級アルキルから選択され；
R1は低級アルキルであり；
R2は低級アルキル；シクロアルキル；または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
R6はH；低級アルキルスルホニル；アルキル；アルキル置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、および低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換アルキル；シクロアルキル；または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；あるいはR6は以下の式（IIIA*）を有し：
2012503004.tif 000057
式中、R8は低級アルキル；シクロアルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；かつ
R9はH、もしくは低級アルキルから選択されるか；またはR9は以下の式（IIIB*）を有し；
2012503004.tif 000058
式中、R10は低級アルキルであり；かつ
R11はH、または低級アルキルから選択され；
R3はH、またはアラルキルから選択され；
R4はH、またはハロゲンから選択され、かつ
R5はそれぞれ独立にH、またはハロゲンから選択され；かつ
R12はH、またはヒドロキシである。
【００３７】
別々、または上および下に開示する他の態様との組み合わせのいずれかで実施しうるさらに他の態様において、以下の式の3-インドリル上の置換基は以下のとおりに定義される：
2012503004.tif 000059
R3はH、低級アルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択され；かつ
R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルから選択され、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、ヘテロアリール、およびニトロからなる群より選択される。
【００３８】
上で特定したすべての態様において、式によって包含される化合物の薬学的に許容される塩もそれぞれの態様に含まれる。
【００３９】
簡潔および例示目的のために、本発明の原理を主にその具体的な例示的態様に言及することによって記載する。加えて、以下の説明において、本発明を完全に理解するために、多くの具体的詳細を示す。しかし、当業者であれば、本発明はこれらの具体的詳細に限定されることなく実施しうることが明らかであろう。他の場合において、本発明を不必要に曖昧にすることのないよう、周知の方法および構造は詳細には記載していない。
【００４０】
定義
「アルキル」（一価）および「アルキレン」（二価）は、単独で、または別の用語（例えば、アルコキシ）の一部として、特に記載がないかぎり、最大12個の炭素原子を有する、分枝または非分枝、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、3-ヘプチル、2-メチルヘキシルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。「低級」なる用語は、アルキル、アルケニルなどを修飾するために用いる場合、分枝または直鎖の1から4個の炭素原子を意味し、したがって、例えば、「低級アルキル」、「C1-C4アルキル」および「炭素原子1から4個のアルキル」なる用語は同義で、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1-ブチル、sec-ブチルまたはt-ブチルを意味するために交換可能に用いられる。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンおよび2-メチル-ブチレンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４１】
置換アルキルなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数（多くの場合4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロゲン（例えば、I、Br、Cl、またはF）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メルカプト、アルコキシ（C1-C6アルコキシ、例えば、アルコキシアルキルを生じるためのメトキシまたはエトキシなど）、アリールオキシ（アリールオキシアルキルを生じるためのフェノキシなど）、ニトロ、オキソ（例えば、カルボニル）、カルボキシル（1個の炭素原子上のオキソおよびヒドロキシ置換基の組み合わせ）、カルバモイル（NH2C(O)-などのアミノカルボニル）、シクロアルキル（例えば、シクロアルキルアルキル）、アリール（例えばベンジルまたはフェニルエチルなどのアラルキルを生じる）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、ヘテロシクロアルキルアルキル）、ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリールアルキル）、アルキルスルホニル（メチルスルホニルなどの低級アルキルスルホニルを含む）、アリールスルホニル（フェニルスルホニルなど）、および-OCF3（ハロゲン置換アルコキシ）。本発明は、特にアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリアルキルおよびヘテロアリールを含む、これらのアルキル置換基のいくつかは、以下に示すそれらのそれぞれの定義に関連して定義されるとおり、さらに置換されていてもよいことをさらに企図する。加えて、特定のアルキル置換基部分は、1個の炭素原子上のそのような置換の組み合わせから生じる。例えば、エステル部分、例えば、tert-ブトキシカルボニルまたはBocなどのアルコキシカルボニルは、メチル基（-CH3）上の3個の水素に置き換わるオキソ（=O）および無置換アルコキシ、例えば、tert-ブトキシ（-(CH3)3C-O-）両方の置換から生じる置換アルキルである。同様に、アミド部分、例えば、ジメチルアミノカルボニルなどのアルキルアミノカルボニルは、メチル基（-CH3）上の3個の水素に置き換わるオキソ（=O）およびジ-無置換アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ（-N-(CH3)2）両方の置換から生じる置換アルキルである。例示的置換アルキル基には、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシアルキル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチルなどのアミノアルキル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのカルボキシルアルキル、2,3-ジクロロペンチル、3-ヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル、アセチル（例えば、アルカノイル、ここでアセチルの場合、エチル基の-CH2部分の2つの水素原子がオキソ（=O）で置き換えられている）、2-アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、3-ヒドロキシペンチル、4-クロロブチル、1,2-ジメチル-プロピル、ペンタフルオロエチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6-ヒドロキシヘキシル、2,4-ジクロロ(n-ブチル)、2-アミノ(イソプロピル)、および2-カルバモイルオキシエチルが含ま���る。特定の置換アルキルは置換メチル基である。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニル-オキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、カルボキシル（メチル上の3個の水素原子が置き換えられており、2個の水素はオキソ（=O）で置き換えられ、他の水素はヒドロキシ（-OH）で置き換えられている）、tert-ブトキシカルボニル（メチル上の3個の水素原子が置き換えられており、2個の水素はオキソ（=O）で置き換えられ、他の水素はtert-ブトキシ（-O-C(CH3)3）で置き換えられている）、ブロモメチルおよびヨードメチルなどの基が含まれる。
【００４２】
置換アルキレンなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数（多くの場合4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するアルキレン部分を意味し、ここでアルキレンはアルキルについて上に示した基で同様に置換されている。
【００４３】
アルコキシは-O-アルキルである。置換アルコキシは-O-置換アルキルであり、ここでアルコキシはアルキルについて上に示した基で同様に置換されている。1つの置換アルコキシはエトキシ（例えば、--O-CH2-CH3）の2個の水素がオキソ、（=O）で置き換えられて-O-C(O)-CH3を生じるアセトキシであり、もう1つはアルコキシの1個の水素がアリールで置き換えられている、ベンジルオキシなどのアラルコキシである。
【００４４】
「アルケニル」（一価）および「アルケニレン」（二価）は、単独で、または別の用語の一部として、特に記載がないかぎり、直鎖または分枝でありえ、かつ少なくとも2個、最大12個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、典型的には1または2つの炭素-炭素二重結合を含む不飽和炭化水素基を意味する。代表的アルケニル基には、例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブタ-2-エニル、n-ペンタ-2-エニル、およびn-ヘキサ-2-エニルが含まれる。
【００４５】
置換アルケニルおよび置換アルケニレンなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数（多くの場合4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するアルケニルおよびアルケニレン部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび-OCF3。
【００４６】
「アルキニル」は、特に記載がないかぎり、直鎖または分枝でありえ、かつ少なくとも2個、最大12個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合、典型的には1つの炭素-炭素三重結合を含む一価不飽和炭化水素基を意味する。代表的アルキニル基には、例として、エチニル、プロパルギル、およびブタ-2-イニルが含まれる。
【００４７】
「シクロアルキル」は、単独で、または別の用語の一部として、特に記載がないかぎり、最大12個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和環式脂肪族炭化水素基（炭素環式基）を意味し、縮合シクロアルキルを含む環式および多環式を含む。
【００４８】
置換シクロアルキルなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数（多くの場合4個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するシクロアルキル部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル、トリフルオロメチルなどの置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび-OCF3。シクロアルキルの例には、シクロプロピ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。
【００４９】
「アミノ」とは、一級（すなわち、-NH2）、二級（すなわち、-NHR）および三級（すなわち、-NRR）アミンを意味し、ここでR基は様々な部分、通常はアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリール、特に低級アルキルでありうる。特定の二級および三級アミノはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノおよびジアラルキルアミノである。特定の二級および三級アミンはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノおよびジソプロピルアミノである。
【００５０】
「アリール」は、単独で、または別の用語の一部として用いる場合、縮合しているかどうかにかかわらず、示された数の炭素原子、または数が示されていない場合は6個から最大14個の炭素原子を有する、芳香族炭素環基を意味する。特定のアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]参照）。フェニル基が一般に好ましい。
【００５１】
置換アリールなる用語は、芳香族炭化水素核の1つまたは複数（通常は6個以下）の炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するアリール部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、アリール、-OCF3、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、アリールスルホニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール。そのような置換フェニルの例には、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニルなどのモノもしくはジ(ハロ)フェニル基；4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体などのモノもしくはジ(ヒドロキシ)フェニル基；3-もしくは4-ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、4-シアノフェニル；4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-(イソプロピル)フェニル、4-エチルフェニル、3-(n-プロピル)フェニルなどのモノもしくはジ(低級アルキル)フェニル基；モノもしくはジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、3,4-ジメトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-エトキシフェニル、4-(イソプロポキシ)フェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニル；3-もしくは4-トリフルオロメチルフェニル；4-カルボキシフェニルなどのモノもしくはジカルボキシフェニルもしくは(保護カルボキシ)フェニル基；3-(保護ヒドロキシメチル)フェニルもしくは3,4-ジ(ヒドロキシメチル)フェニルなどのモノもしくはジ(ヒドロキシメチル)フェニルもしくは(保護ヒドロキシメチル)フェニル；2-(アミノメチル)フェニルもしくは2,4-(保護アミノメチル)フェニルなどのモノもしくはジ(アミノメチル)フェニルもしくは(保護アミノメチル)フェニル；または3-(N-メチルスルホニルアミノ)フェニルなどのモノもしくはジ(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、ジ置換フェニル基、例えば、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル、ならびに置換基が異なるトリ置換フェニル基、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノ、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-フェニルスルホニルアミノ、および3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-5-メチル-6-フェニルスルホニルアミノなどの置換基が異なるテトラ置換フェニル基などにおける置換基は同じまたは異なることができる。特定の置換フェニル基は2-クロロフェニル、2-アミノフェニル、2-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-エトキシ-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3,4-ジエトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノフェニル基である。縮合アリール環も、置換アルキル基と同じ様式で、本明細書において規定される置換基、例えば、1、2または3つの置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
アリールオキシは-O-アリールである。置換アリールオキシは-O-置換アリールである。
【００５３】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は単独で、および複合基における部分として用いられる場合、交換可能に用いられ、示された数の原子、または数が具体的に示されていない場合は5個から約14個の原子を有する、任意の単環式、二環式、または三環式、飽和または不飽和、非芳香族ヘテロ原子含有環系を意味し、ここで環原子は炭素および少なくとも1つのヘテロ原子、通常は4個以下のヘテロ原子（すなわち、窒素、硫黄または酸素）である。前述の複素環のいずれかが芳香環（すなわちアリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環）に縮合している任意の二環式基も定義に含まれる。特定の態様において、基は1から4個のヘテロ原子を組み込む。典型的には、5員環は0から1つの二重結合を有し、6または7員環は0から2つの二重結合を有し、窒素または硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく（例えば、SO、SO2）、任意の窒素ヘテロ原子は任意に4級化されていてもよい。特定の無置換非芳香族複素環には、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1-メチル-2-ピロリル、ピペラジニルおよびピペリジニルが含まれる。
【００５４】
置換ヘテロシクロなる用語は、ヘテロシクロ骨格の1つまたは複数（通常は6個以下）の原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するヘテロシクロ部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、-OCF3、アリール、置換アリール、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、およびアリールスルホニル。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、単独で、および複合基における部分として用いられる場合、示された数の原子を有するか、または数が具体的に示されていない場合、少なくとも1つの環は5、6または7員環で、原子の総数は5個から約14個であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1個から4個のヘテロ原子を含む、任意の単環式、二環式、または三環式、芳香環系を意味する（Lang's Handbook of Chemistry、上記）。前述のヘテロアリール環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基も定義に含まれる。以下の環系は「ヘテロアリール」なる用語によって示されるヘテロアリール基の例である：チエニル（またはチオフェニルと呼ぶ）、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリル。
【００５６】
置換ヘテロアリールなる用語は、ヘテロアリール骨格の1つまたは複数（通常は6個以下）の原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基を有するヘテロアリール部分を意味する。そのような置換基は独立に下記からなる群より選択される：ハロ（例えば、I、Br、Cl、F）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（C1-C6アルコキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、-OCF3、アリール、置換アリール、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、およびアリールスルホニル。特定の「ヘテロアリール」には下記が含まれる；1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1,3-チアゾル-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾル-2-イル、1,2,4-チアジアゾル-5-イル、3-メチル-1,2,4-チアジアゾル-5-イル、1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-ヒドロキシ-1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イル、1,3-オキサゾル-2-イル、1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、2-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、1,2,4-オキサジアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-チオール-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1H-テトラゾル-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イル、2-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1,2,3-トリアゾル-5-イル、1-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、ピリド-2-イルN-オキシド、6-メトキシ-2-(n-オキシド)-ピリダズ-3-イル、6-ヒドロキシピリダズ-3-イル、1-メチルピリド-2-イル、1-メチルピリド-4-イル、2-ヒドロキシピリミド-4-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-asトリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-asトリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-メトキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2,6-ジメチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルおよび8-アミノテトラゾロ[1,5-b]-ピリダジン-6-イル。「ヘテロアリール」の別の基には下記が含まれる：4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾル-2-イル、1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イル、1H-テトラゾル-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イル、1,2,3-トリアゾル-5-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、および8-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル。
【００５７】
「IAP阻害剤」または「IAPアンタゴニスト」は、（1）IAPタンパク質のカスパーゼタンパク質への結合を含むIAPタンパク質の生理的機能を、例えば、IAPタンパク質のカスパーゼタンパク質への結合を低減もしくは防止することにより妨害する、または（2）IAPタンパク質によるアポトーシスの阻害を低減もしくは防止する、または（3）Smacのアミノ末端部分の結合と類似の様式でIAP BIRドメインに結合する、または（4）前述の機能の任意の2つ、もしくは3つすべてを有する、化合物を意味する。
【００５８】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」、「生理的に耐容される」なる用語、およびその文法的語尾変化は、組成物、賦形剤、担体、希釈剤および試薬に言及する場合、交換可能に用いられ、材料を被験体または患者に投与しうることを表す。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」は酸および塩基付加塩の両方を含む。
【００６０】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、関連する遊離塩基の生物学的有効性および基本的性質を保持し、生物学的またはそれ以外で有害ではなく、かつ無機酸および有機酸と形成される、非毒性の塩を意味する。塩基性化合物の酸付加塩は、通常の様式で、化合物の遊離塩基型を所望の酸の十分な量と接触させて塩を生成することにより調製する。遊離塩基型は、通常の様式で、塩型を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより再生しうる。遊離塩基型は一般に、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質において、それぞれの塩型と幾分異なる。
【００６１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、関連する遊離酸の生物学的有効性および基本的性質を保持し、生物学的またはそれ以外で有害ではなく、かつアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物などの金属もしくはアミンと、または有機アミンと形成される、非毒性の塩を意味する。酸性化合物の塩基付加塩は、通常の様式で、遊離酸型を所望の塩基の十分な量と接触させて塩を生成することにより調製する。遊離酸型は、通常の様式で、塩型を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより再生しうる。遊離酸型は通常、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質において、それぞれの塩型と幾分異なる。
【００６２】
「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は防止的（例えば、予防的）および待機的治療を含む。
【００６３】
本明細書において用いられる「被験体」または「患者」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ウサギ、ラット、およびマウスを含むが、それらに限定されるわけではない、動物または哺乳動物を意味する。
【００６４】
本明細書において用いられる「治療上の」なる用語は、患者の望まれない状態または疾患の1つまたは複数の症状の緩解、防止、改善、または開始遅延を意味する。本発明の態様は、アポトーシスと、したがって細胞死を促進することによる治療的処置を目的とする。
【００６５】
本明細書において用いられる「治療上有効な量」または「有効量」なる用語は、特定の被験体または被験体集団において、単独または治療用の別の医用薬剤と共に投与した場合に、治療中の疾患の1つまたは複数の症状を阻害する、停止する、緩解する、減弱する、その発症を遅延させる、またはその改善を引き起こすのに十分な、化合物またはその薬学的に許容される塩の、多くの場合薬学的組成物の一部としての量を意味する。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効な量は研究室もしくは臨床状況で実験的に決定することができ、または特定の疾患および治療中の被験体に対し、米国食品医薬品局もしくは他国の同等の機関の指針によって求められる量でありうる。
【００６６】
「賦形剤」なる用語は、活性薬学的成分（API）以外の任意の薬学的に許容される添加物、担体、希釈剤、補助剤、または他の成分を意味し、これは典型的には製剤および/または患者への投与のために含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
発明の詳細な説明
本発明に従い、本発明のIAP結合化合物は細胞のアポトーシスを増強しうることが判明した。
【００６８】
本発明の化合物は、それらの遊離塩基もしくは遊離酸型またはそれらの薬学的に許容される塩の形で用いることができる。本発明の実施において、それらの遊離塩基または遊離酸型の本発明の化合物は一般には1000以下の分子量、最も多くの場合800以下の分子量、多くの場合600以下の分子量を有する。
【００６９】
以下の調製およびスキームは本発明の化合物の合成を例示するものである。これらのスキーム全体および一般に本出願において用いる略語を以下の表に特定する：
2012503004.tif 000060
2012503004.tif 000061
2012503004.tif 000062
*一般に認められている慣例であるとおり、当業者には明らかであろう文脈に依存して、空いている末端結合はメチル基、またはラジカルについては別の構造への結合点のいずれかを示すために用いうる。
【００７０】
以下の実施例において報告するNMRデータについての略語は下記のとおりである：s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、dd＝二重線の二重線、ddd＝二重線の二重線の二重線、dt＝三重線の二重線、app＝明白な、br＝広幅、δは化学シフトを示し；JおよびJCFはヘルツで測定したNMRカップリング定数を示す。
【００７１】
本発明の化合物のXIAP BIR-3またはcIAP-1 BIR-3に対する結合親和性（以下に報告するとおり）を、蛍光原基質として蛍光標識したペプチドAbuRPF-K(5-Fam)-NH2を用い、実質的にNikolovska-Coleska, Z. et.al. (Analytical Biochemistry (2004), vol. 332:261-273、参照により本明細書に組み入れられる）によって記載されたとおりに求めた。化合物の結合親和性はKD値（μM）で報告する。簡単に言うと、様々な濃度の試験ペプチドを、100mg/mlのウシg-グロブリンを含む0.1Mリン酸カリウム緩衝液（pH7.5）100mL中、5nMの蛍光標識したペプチド（すなわち、突然変異N末端Smacペプチド−AbuRPF-K(5-Fam)-NH2）および40nMのそれぞれのIAP BIR3と室温で15分間混合した。インキュベーション後、分極値（mP）をVictor2V（PerkinElmer Life Sciencesから入手可能）で485nmの励起フィルターおよび520nmの発光フィルターを用いて測定した。KD報告値は範囲で示す（A＝＜0.1μM、B＝0.1μMから1μM、C＝＞1μMから10μM、D＝＞10μM）。
【００７２】
本発明の化合物を、卵巣がん細胞株、SK-OV-3の増殖を阻害する能力についても試験した。細胞増殖を測定するために以前用いられた公知の検定（Hansen, M. B., Nielsen, S. E., and Berg, K. (1989) J. Immunol. Methods 119, 203-210に記載のとおりで、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）を用いた。簡単に言うと、SK-OV-3細胞を、96穴プレートの10％ウシ胎仔血清アルブミンを含むマッコイ培地中に播種し（ウェルごとに5,000）、37℃で終夜インキュベートする。翌日、試験化合物を様々な濃度（0.003〜10μM）で加え、プレートを37℃でさらに72時間インキュベートする。このインキュベーション時間は試験する異なる化合物の阻害効果を測定するのに最適であると考えられた。5mg/mLのMTT試薬50μLを各ウェルに加え、プレートを37℃でさらに3時間インキュベートする。3時間のインキュベーション期間終了時に、DMSO 50μLを各ウェルに加えて細胞を溶解し、ウェルの光学密度（OD）をマイクロプレート読み取り器（Victor2 1420, Wallac, Finland）により535nmで測定する。細胞生存（CS）を以下の式を用いて算出した：
CS＝(処理ウェルOD/対照ウェル平均OD)×100％
CC50（以下の表に報告）は50％細胞生存（CS）を引き起こす薬物濃度と定義され、GraphPad Prismを用いて、用量反応曲線が50％CS点と交差する点を算出することにより誘導する。CC50報告値は範囲で示す（A＝＜0.1μM、B＝0.1μMから1μM、C＝＞1μMから10μM、D＝＞10μM）。
【００７３】
スキームA1
2012503004.tif 000063
DMF（100mL）中に3-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（16g、71mmol：Hodges, J.A.; Raines, R.T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 45, 15923参照）を含む溶液を0℃まで冷却した。この溶液にK2CO3（16g、116mmol）と、続いてヨードメタン（5.4mL、87mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度まで1時間かけてゆっくり加温し、この時点で黄色の不均質な溶液となった。この混合物を90℃で1時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。溶液を食塩水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、14.8g（87％）の3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステルを黄色油状物で得た（Demange, L.; Cluzeau, J.; Menez, A.; Dugave, C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 651参照）。
【００７４】
スキームB1
2012503004.tif 000064
DCM（150mL）中に3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（14.8g、60mmol）を含む溶液を0℃まで冷却した。この溶液にイミダゾール（5.4g、79mmol）と、続いて塩化t-ブチルジメチルシリル（10g、66mmol）を2回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度まで1時間かけて加温した。5時間後、溶液を1M HClで希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、21.2g（99％）の3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステルを黄色油状物で得た。
2012503004.tif 000065
。
【００７５】
スキームC1
2012503004.tif 000066
THF（50mL）中に3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（12g、33mmol）を含む溶液を0℃まで冷却した。THF中のLiBH4（2M、20mL）を滴加した。1時間後、溶液を周囲温度まで加温した。2時間後、溶液をMeOHと、次いでH2Oで希釈し、濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、9.5g（87％）の3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（1）を無色油状物で得た（Herdeis, C.; Hubmann, H.P.; Lotter, H. Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 119参照）。
【実施例】
【００７６】
実施例1−N-{1S-シクロヘキシル-2-[(3aR,6aR)-6R-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2S-メチルアミノ-プロピオンアミド（16）
スキームI
2012503004.tif 000067
3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-(2-ニトロ-ビニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（2）：DCM（60mL）中にアルコール1（5.7g、17.2mmol）を含む溶液に周囲温度でEt3N（14mL、103mmol）およびDMSO（50mL）を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、DMSO（50mL）中のSO3・ピリジン（11.0g、69mmol）の溶液を滴加した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで加温した。1時間後、反応混合物を30％クエン酸/氷混合物に加えた。水層をDCM（3×250mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（400mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、5.6g（99％）の粗製N-Boc-(3S-OTBS)-2R-プロリナールを黄色油状物で得た。
【００７７】
ニトロメタン（30mL）中に粗製N-Boc-(3S-OTBS)-2R-プロリナール（5.6g、17mmol）を含む溶液を撹拌しながら、これにEt3N（1.5mL）を加えた。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、6.6g（99％）の中間体カルビノールを黄色油状物で得た。
【００７８】
DCM（30mL）中に粗製カルビノール（6.6g、17mmol）を含む溶液に-78℃でCH2Cl2（15mL）中の塩化チオニル（2.60g、21.9mmol）を加えた。1時間後、TEA（6.96mL、68.8mmol）を加え、-78℃でさらに1時間後、反応混合物をMeOH（15mL）、H2O（20mL）、および飽和NaHCO3水溶液（20mL）で反応停止し、続いて0℃まで加温した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc（3×200mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（300mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、6.1g（98％）の2を橙色油状物で得た。
2012503004.tif 000068
。質量スペクトル、C12H24NO3Siとしてm/z [M + H]+計算値272.53、実測値272.84。
【００７９】
スキームII
2012503004.tif 000069
3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-[1S-(1H-インドル-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（3）および3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-[1R-(1H-インドル-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（4）：固体CeCl3・7H2O/NaI/SiO2（1.84g；Bartoli, G.; et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 1941に記載のとおりに調製）にACN（8mL）中のビニルニトロ種2（1.2g、3.2mmol）およびインドール（377mg、3.2mmol）を加えた。周囲温度で30分後、反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾固した。16時間後、固体残渣をジエチルエーテルに懸濁し、混合物を珪藻土（Celite(登録商標)）のパッドを通してろ過した。濃色のろ液を濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルHPLC（10〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、0.23g（19％）の2を回収し、0.59g（38％）の異性体3、および0.40g（25％）の異性体4を得た［TLC分析、SiO2、4：1ヘキサン/EtOAc；Rf（2）＝0.6；Rf（3）＝0.48；Rf（4）＝0.45］。
2012503004.tif 000070
。質量スペクトル、m/z [389.9] (M - Boc)+。
2012503004.tif 000071
。質量スペクトル、m/z [389.9] (M - Boc)+。
【００８０】
スキームIII
2012503004.tif 000072
2R-[2-アミノ-1S-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（5）：Parr容器に無水EtOH（20mL）中の3（0.59g、1.20mmol）および10％Pd/C（約0.1g）を加えた。H2圧55PSI（379.2KPa）で2時間後、LC/MS分析により3の有意な消費が見られないことが判明した。10％Pd/C（約0.1g）を追加し、還元を約5時間継続したが、この時点でLC/MS分析により未反応の3しか見られなかった。氷酢酸（1mL）および追加の触媒（0.1g）を加え、反応混合物をParr器具で55PSIのH2（379.2KPa）下に置いた。16時間後、LC/MS分析により反応は約50％完了し、したがって触媒（0.1g）を追加し、反応を約10時間継続した。3が完全に消費された後、反応混合物を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ過し、固体をMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、0.38g（69％）の粗製5を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000073
。質量スペクトル、m/z [460.0] (M)+。
【００８１】
スキームIV
2012503004.tif 000074
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（6）：粗製5（0.38g、0.82mmol）を含むDCM（10mL）の溶液に0℃でDIPEA（0.16g、1.23mmol）と、続いてCbz-Cl（0.16g、0.90mmol）を加えた。3時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製6を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（9：1ヘキサン/EtOAcから2：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、0.41g（83％）の6を得た。
2012503004.tif 000075
。質量スペクトル、m/z [594.1] (M)+。
【００８２】
スキームV
2012503004.tif 000076
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（7）：0℃で、TBAF（1M/THF、0.76mL、0.76mmol）を、無水THF（10mL）中に6（0.41g、0.69mmol）を含む溶液に加えた。1時間後、さらに1M TBAF/THF（0.7mL）を追加し、反応混合物を周囲温度まで戻した。16時間後、不透明な反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製7を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：2ヘキサン/EtOAc）で精製して、0.27g（81％）の7を得た。
2012503004.tif 000077
。
【００８３】
スキームVI
2012503004.tif 000078
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（8）：0℃で、MsCl（82mg、0.71mmol）を、DCM（10mL）中に7（0.23g、0.47mmol）、DIPEA（185mg、1.43mmol）、およびDMAP（5mg、触媒量）を含む溶液に加えた。15分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、水、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製8を得、これをシリカゲルHPLC（60〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、0.19g（71％）の8を得た。
2012503004.tif 000079
。
【００８４】
スキームVII
2012503004.tif 000080
2R-[2-アミノ-1R-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（9）：MeOH（20mL）中に8（0.19g、0.34mmol）および10％Pd/C（0.1g）を含む溶液をParr器具内に置き、H2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧した。3時間後、触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、清澄となったろ液を濃縮して0.13gの9を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000081
。
【００８５】
スキームVIII
2012503004.tif 000082
(3aR,6aR)-6R-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（10）：無水EtOH（10mL）中に粗製9（0.13g、0.30mmol）およびNaOAc（50mg、0.61mmol）を含む溶液を緩やかに還流するまで加温した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、98mgの粗製10を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000083
。質量スペクトル、m/z [327.8] (M)+。
【００８６】
スキームIX
2012503004.tif 000084
(3aR,6aR)-3R-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（11）：DCM（5mL）中に粗製10（98mg、0.29mmol）を含む溶液に0℃でCbz-Cl（61mg、0.35mmol）を加えた。4時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、0.16g（＞100％）の粗製11を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000085
。質量スペクトル、m/z [461.9] (M)+。
【００８７】
スキームX
2012503004.tif 000086
(3aR,6aR)-3R-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（12）：0℃で、TFA（3mL）を、DCM（10mL）中に粗製11（0.16g）を含む溶液に加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、0.14gの粗製12を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [361.8] (M)+。
【００８８】
スキームXI
2012503004.tif 000087
(3aR,6aR)-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2S-シクロヘキシル-アセチル)-3R-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（13）：無水NMP（5mL）中に粗製12（0.14g、0.38mmol）、Boc-L-Chg-OH（109mg、0.42mmol）、およびHATU（176mg、0.46mmol）を含む溶液にDIPEA（65mg、0.50mmol）を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl、水（5×）、NaHCO3水溶液、水（2×）、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（3：1ヘキサン/EtOAcから1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、116mg（57％、5段階）の13を得た。
2012503004.tif 000088
。質量スペクトル、m/z [601.1] (M)+。
【００８９】
スキームXII
2012503004.tif 000089
(3aR,6aR)-4-(2-アミノ-2S-シクロヘキシル-アセチル)-3R-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（14）：0℃で、TFA（2mL）を、DCM（10mL）中に13（116mg、0.19mmol）を含む溶液に加えた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液（2×）および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、95mgの粗製14を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000090
。質量スペクトル、m/z [501.0] (M)+。
【００９０】
スキームXIII
2012503004.tif 000091
(3aR,6aR)-4-{2-[2S-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2S-シクロヘキシル-アセチル}-3R-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（15）：無水NMP（5mL）中に粗製14（95mg、0.18mmol）、Cbz-L-N(Me)Ala-OH（50mg、0.21mmol）、およびHATU（87mg、0.23mmol）を含む溶液にDIPEA（32mg、0.25mmol）を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl、水（5×）、NaHCO3水溶液、水（2×）、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、140mg（定量的）の粗製15を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [720.1] (M)+。
【００９１】
スキームXIV
2012503004.tif 000092
N-{1S-シクロヘキシル-2-[(3aR,6aR)-6R-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2S-メチルアミノ-プロピオンアミド（16）：MeOH（20mL）中に粗製15（0.14g）および10％Pd/C（0.1g）を含む溶液をParr器具内に置き、H2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧した。2時間後、触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、清澄となったろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC（2'' Dynamax C18カラム；流速：40mL/分；方法：0.1体積％のHOAcを含む10〜40％ACN/水、30分）で精製した。生成物含有分画を集め、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥により乾固して、35.6mg（41％、3段階）の16を白色固体（酢酸塩）で得た。
2012503004.tif 000093
。質量スペクトル、m/z [452.0] (M)+。
【００９２】
実施例2−N-{1S-シクロヘキシル-2-[(3aR,6aR)-6S-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2S-メチルアミノ-プロピオンアミド（26）
スキームXV
2012503004.tif 000094
3S-ヒドロキシ-2R-[1R-(1H-インドル-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（17）：0℃で、TBAF（1M/THF、1.63mL、1.63mmol）を、無水THF（15mL）中に4（0.40g、0.81mmol）を含む溶液に加えた。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl（2×）、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製17を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAcから1：2ヘキサン/EtOAc）で精製して、0.25g（82％）の17をろう状固体で得た。
2012503004.tif 000095
。質量スペクトル、m/z [275.7] (M - Boc)+。
【００９３】
スキームXVI
2012503004.tif 000096
2R-[1R-(1H-インドル-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-3S-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（18）：0℃で、MsCl（114mg、0.99mmol）を、DCM（20mL）中に17（0.25g、0.66mmol）、DIPEA（258mg、1.99mmol）、およびDMAP（8mg、0.06mmol）を含む溶液に加えた。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製18を得、これをシリカゲルHPLC（40〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、0.21g（70％）の18を得た。質量スペクトル、m/z [353.7] (M - Boc)+。
【００９４】
スキームXVII
2012503004.tif 000097
2R-[2-アミノ-1S-(1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（19）：無水EtOH（20mL）中に18（0.21g、0.46mmol）および10％Pd/C（0.1g）を含む溶液をParr器具内に置き、H2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧した。16時間後、触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、清澄となったろ液を濃縮して、0.22gの19を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000098
。質量スペクトル、m/z [423.9] (M)+。
【００９５】
スキームXVIII
2012503004.tif 000099
(3aR,6aR)-6S-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（20）：無水EtOH（10mL）中に粗製19（0.22g、0.51mmol）およびNaOAc（85mg、1.03mmol）を含む溶液を緩やかに還流するまで加温した。3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、150mgの粗製20を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [327.8] (M)+。
【００９６】
スキームXIX
2012503004.tif 000100
(3aR,6aR)-3S-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（21）：DCM（10mL）中に粗製20（150mg、0.45mmol）を含む溶液に0℃でCbz-Cl（94mg、0.54mmol）を加えた。2時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、水、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルHPLC（10〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、170mg（81％）の21を得た。
2012503004.tif 000101
。
【００９７】
スキームXX
2012503004.tif 000102
(3aR,6aR)-3S-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（22）：0℃で、TFA（2mL）を、DCM（10mL）中に21（0.17g、0.36mmol）を含む溶液に加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、83mgの粗製22を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [361.8] (M)+。
【００９８】
スキームXXI
2012503004.tif 000103
(3aR,6aR)-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2S-シクロヘキシル-アセチル)-3S-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（23）：無水NMP（5mL）中に粗製22（83mg、0.23mmol）、Boc-L-Chg-OH（65mg、0.25mmol）、およびHATU（105mg、0.27mmol）を含む溶液にDIPEA（38mg、0.29mmol）を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl、水（5×）、NaHCO3水溶液、水（2×）、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルHPLC（10〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、130mg（59％、2段階）の23を得た。
2012503004.tif 000104
。質量スペクトル、m/z [601.1] (M)+。
【００９９】
スキームXXII
2012503004.tif 000105
(3aR,6aR)-4-(2-アミノ-2S-シクロヘキシル-アセチル)-3S-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（24）：0℃で、TFA（2mL）を、DCM（10mL）中に23（130mg、0.21mmol）を含む溶液に加えた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液（2×）、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、105mgの粗製24を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [501.0] (M)+。
【０１００】
スキームXXIII
2012503004.tif 000106
(3aR,6aR)-4-{2-[2S-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2S-シクロヘキシル-アセチル}-3S-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（25）：無水NMP（5mL）中に粗製24（105mg、0.21mmol）、Cbz-L-N(Me)Ala-OH（55mg、0.23mmol）、およびHATU（96mg、0.25mmol）を含む溶液にDIPEA（35mg、0.27mmol）を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl、水（5×）、NaHCO3水溶液、水（2×）、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製25を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [720.0] (M)+。
【０１０１】
スキームXXIV
2012503004.tif 000107
N-{1S-シクロヘキシル-2-[(3aR,6aR)-6S-(1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2S-メチルアミノ-プロピオンアミド（26）：MeOH（20mL）中に前の反応からの粗製25（0.21mmol）および10％Pd/C（0.1g）を含む溶液をParr器具内に置き、H2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧した。2時間後、触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、清澄となったろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC（2'' Dynamax C18カラム；流速：40mL/分；方法：0.1体積％のHOAcを含む10〜40％ACN/水、30分）で精製した。生成物含有分画を集め、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥により乾固して、42.5mg（43％、3段階）の26を白色固体（酢酸塩）で得た。
2012503004.tif 000108
。質量スペクトル、m/z [452.0] (M)+。
【０１０２】
実施例89および90を、中間体3および4から、スキームIIIからXXIVにより記載した方法に従い、Boc-Chg-OHをBoc-Thr(Me)-OHを含む他のアミノ酸試薬で置き換えることにより調製した。
【０１０３】
実施例3−N-{1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（41）
スキームXXV
2012503004.tif 000109
3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-[1S-(6-F-インドル-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（27）および3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2R-[1R-(6-F-インドル-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（28）：（Bartoli, G.; et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 1941参照）1L丸底フラスコにCeCl3・7H2O（10.3g、27.7mmol）、NaI（4.2g、27.7mmol）、および試薬等級のMeOH（200mL）を加えた。清澄な無色透明溶液にシリカゲル（Fisher Grade 60、230〜400メッシュ、45g）を加え、白色の不均質混合物を減圧下で濃縮した（ロータリーエバポレーター浴温：40℃）。白色の流動性CeCl2/NaI/SiO2に無水ACN（160mL）中の2（25.8g、69.2mmol）および6-F-インドール（11.2g、83.1mmol）を加え、淡橙色混合物を高減圧下で濃縮した（浴温：40℃）。橙褐色固体を周囲温度で放置した。16時間後、固体残渣をシリカゲルの短いカラム上に加え、生成物を溶出した（20％EtOAc/ヘキサンから40％EtOAc/ヘキサン）。ジアステレオマーを順相HPLC（2'' Dynamax SiO2；10〜50％EtOAc/ヘキサン、30分；流速：40mL/分）で分離して、12g（34％）の異性体27、および10g（28％）の異性体28を得、いくらかの2を回収した［TLC分析、SiO2、4：1ヘキサン/EtOAc；Rf（2）＝0.6；Rf（27）＝0.48；Rf（28）＝0.45］。
化合物27：
2012503004.tif 000110
。質量スペクトル、m/z [408.2] (M - Boc)+。
化合物28：
2012503004.tif 000111
。質量スペクトル、m/z [408.2] (M - Boc)+。
【０１０４】
スキームXXVI
2012503004.tif 000112
2R-[2-アミノ-1S-(6-F-インドル-3-イル)-エチル]-3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（29）：Parr容器にEtOH（120mL）中の28（12g、23.7mmol）およびラネーNi（20mL、H2O中の2400 Niスラリー）を加え、50PSIのH2圧（379.2KPa）をかけた。H2の速やかな吸収が観察され、反応混合物に50PSIのH2（379.2KPa）を2回追加した。1.5時間後、反応混合物を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ過し、固体をEtOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、29（10.7、95％）を黄色泡状物で得た。
2012503004.tif 000113
。質量スペクトル、m/z [478.3]（M+H)+。 
【０１０５】
スキームXXVII
2012503004.tif 000114
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（30）：粗製29（10.7g、22.4mmol）を含むDCM（10mL）の溶液に0℃でTEA（4.8mL、34.5mmol）と、続いてCbz-Cl（3.5mL、25mmol）を加えた。1時間後、反応混合物を室温まで加温した。1.5時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、30（13.5g、98％）を得た。
2012503004.tif 000115
。質量スペクトル、m/z [612.4]（M+H)+。
【０１０６】
スキームXXVIII
2012503004.tif 000116
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（31）：THF（60mL）中の30（13.5g、22.0mmol）の溶液を室温でTBAF（45mL、THF中1M、45mmol）により処理した。5時間後、反応混合物を45℃で1時間加温し、次いでEtOAcで希釈し、1N HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製31を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：2ヘキサン/EtOAc）で精製して、10.1g（93％）の31を淡桃色泡状物で得た。
2012503004.tif 000117
。質量スペクトル、m/z [498.2]（M+H)+。
【０１０７】
スキームXXIX
2012503004.tif 000118
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-3S-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（32）：DCM（100mL）中の31（10.0g、20.1mmol）の溶液を0℃まで冷却した。DCM（3mL）中のMsCl（1.5mL、19.4mmol）を滴加し、続いてDMAP（250mg、2.0mmol）を加えた。0℃で3時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、水、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、32（10.4g、90％）を淡桃色泡状物で得た。
2012503004.tif 000119
。質量スペクトル、m/z [576.3]（M+H)+。
【０１０８】
スキームXXX
2012503004.tif 000120
(3aR,6aR)-6S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（33）：DMF（30mL）中の32（10.4g、18mmol）の溶液をDMF（100mL）中のNaH（1.9g、60％、46mmol）の懸濁液に0℃で加えた。1時間後、反応混合物をH2Oで希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、33（8.3g、97％）を淡黄褐色固体で得た。
2012503004.tif 000121
。
【０１０９】
スキームXXXI
2012503004.tif 000122
6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（34）：500mLのParr容器に試薬等級のMeOH（100mL）中の33（6.84g、14.2mmol）および10％炭素担持Pd（0.2g）を加えた。混合物をH2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧し、次いで5時間振盪した。触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、固体をMeOHおよびEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製アミン（34、5.23g）をそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000123
。質量スペクトル、m/z [346.1] (M + H)+。
【０１１０】
スキームXXXII
2012503004.tif 000124
4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（36）：試薬等級のジクロロメタン（30mL）中に粗製35（スキーム26から31に記載の方法によって27から調製：2.65g、7.67mmol）を含む溶液にシクロペンタノン（0.71g、8.43mmol）、NaBH(OAc)3（2.27g、10.7mmol）、および氷酢酸（0.46g、7.67mmol）を加えた。2時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で注意深く反応停止し、次いでDCMで分配した。層を分離し、DCM層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ（40〜100％EtOAc/ヘキサン）、生成物含有分画を合わせ、濃縮し、次いで順相HPLC（2'' Dynamax SiO2、40〜100％EtOAc/ヘキサン、30分；流速：40mL/分）で再度精製して、2.0g（63％）の36を得た。質量スペクトル、m/z [414.3] (M + H)+。
【０１１１】
スキームXXXIII
2012503004.tif 000125
3-(1-シクロペンチル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-3-イル)-6-フルオロ-1H-インドール（37）：DCM（20mL）中に36（2.0g、4.8mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TFA（6mL）を加え、桃色の反応混合物を0℃で撹拌した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで加温し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、1.4gの37を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000126
。質量スペクトル、m/z [314.2] (M + H)+。
【０１１２】
スキームXXXIV
2012503004.tif 000127
{1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（38）：無水NMP（4mL）中にBoc-L-Tle-OH（160mg、0.7mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（264mg、0.7mmol）およびDIPEA（148mg、0.7mmol）を加え、続いて無水NMP（5mL）中の粗製37（220mg、0.7mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。4時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルHPLC（2'' Dynamax SiO2、20〜100％EtOAc/ヘキサン、30分；流速：40mL/分）で精製して、280mg（66％、2段階）の38を得た。
2012503004.tif 000128
。質量スペクトル、m/z [527.4] (M + H)+。
【０１１３】
スキームXXXV
2012503004.tif 000129
2-アミノ-1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン（39）：DCM（10mL）中に38（0.28g、0.53mmol）を含む溶液にTFA（3mL）を周囲温度で加えた。90分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、218mgの39を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000130
。質量スペクトル、m/z [427.3] (M + H)+。
【０１１４】
スキームXXXVI
2012503004.tif 000131
(1-{1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸ベンジルエステル（40）：無水NMP（5mL）中にCbz-N(Me)Ala-OH（116mg、0.5mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（191mg、0.5mmol）およびDIPEA（148mg、0.7mmol）を加え、続いて無水NMP（5mL）中の粗製39（218mg、0.5mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。3時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、300mgの粗製40を琥珀色の油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [646.4] (M + H)+。
【０１１５】
スキームXXXVII
2012503004.tif 000132
N-{1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（41）：500mLのParr容器に試薬等級のMeOH（20mL）中の粗製40（300mg、0.5mmol）および10％炭素担持Pd（50mg）を加えた。混合物をH2圧50PSI（379.2KPa）まで加圧し、次いで30分間振盪した。触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、固体をMeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をRP-HPLC（2'' C18 Dynamax、0.1％HOAcを含む5〜40％ACN/水、30分；流速：40mL/分）で精製して、121mg（44％、3段階）の41・2HOAcを白色固体で得た。
2012503004.tif 000133
。質量スペクトル、m/z [512.3] (M + H)+。
【０１１６】
実施例4〜16を、中間体34および35を用い、スキームXXXIからXXXVIIに記載の手順により、Boc-Tle-OHをBoc-Abu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Chg-OH、Boc-Ser-OH、Cbz-Ser(tBu)-OH、Boc-Ser(Me)-OH、Cbz-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr-OH、またはBoc-Thr(Me)-OHを含む他のアミノ酸試薬で置き換えることにより調製した。
【０１１７】
実施例5 N-{1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000134
。質量スペクトル、m/z [484.2] (M + H)+。
【０１１８】
実施例7 N-{1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000135
。質量スペクトル、m/z [498.2] (M + H)+。
【０１１９】
実施例9 N-{1-シクロヘキシル-2-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000136
。質量スペクトル、m/z [538.4]（M+H)+。
【０１２０】
実施例10 N-{2-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000137
。質量スペクトル、m/z [486] (M + H)+。
【０１２１】
実施例12 N-{2-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000138
。質量スペクトル、m/z [500] (M + H)+。
【０１２２】
実施例14 N-{1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000139
。質量スペクトル、m/z [500] (M + H)+。
【０１２３】
実施例16 N-{1-[4-シクロペンチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000140
。質量スペクトル、m/z [514.3]（M+H)+。
【０１２４】
実施例17〜27、97〜98、および100〜107を、中間体34を用い、スキームXXXIIからXXXVIIに記載の手順により、Boc-Tle-OHをBoc-Chg-OHを含む他のアミノ酸試薬で置き換え、シクロペンタノンをホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトン、シクロヘキサノン、N-Boc-ピペリジノン、N-Me-ピペリジノン、5-メチルチアゾール-2-カルボキシアルデヒド、ピリジン-2-カルボキシアルデヒド、ピリジン-3-カルボキシアルデヒド、ピリジン-4-カルボキシアルデヒド、および1-メチルイミダゾール-2-カルボキシアルデヒドを含む他のアルデヒドで置き換えることにより調製した。
【０１２５】
実施例17 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000141
。質量スペクトル、m/z [484.3]（M+H)+。
【０１２６】
実施例18 N-{1-シクロヘキシル-2-[4-エチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000142
。質量スペクトル、m/z [498.3]（M+H)+。
【０１２７】
実施例19 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-イソプロピル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000143
。質量スペクトル、m/z [512.3]（M+H)+。
【０１２８】
実施例20 N-{1-シクロヘキシル-2-[4-シクロヘキシル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000144
。質量スペクトル、m/z [552.4]（M+H)+。
【０１２９】
実施例21 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピペリジン-4-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000145
。質量スペクトル、m/z [553.4]（M+H)+。
【０１３０】
実施例22 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000146
。質量スペクトル、m/z [567.4]（M+H)+。
【０１３１】
実施例23 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-(5-メチル-チアゾル-2-イルメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000147
。質量スペクトル、m/z [581.4]（M+H)+。
【０１３２】
実施例24 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリジン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000148
。質量スペクトル、m/z [561.4]（M+H)+。
【０１３３】
実施例25 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリジン-3-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000149
。質量スペクトル、m/z [561.4]（M+H)+。
【０１３４】
実施例26 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリジン-4-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000150
。質量スペクトル、m/z [561.4]（M+H)+。
【０１３５】
実施例27 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000151
。質量スペクトル、m/z [564.4]（M+H)+。
【０１３６】
実施例28−N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（47）
スキームXXXVIII
2012503004.tif 000152
3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（42）：DCM（10mL）中に33（312mg、0.65mmol）を含む溶液にTFA（3mL）を周囲温度で加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、252mgの42を淡褐色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000153
。質量スペクトル、m/z [380.1] (M + H)+。
【０１３７】
スキームXXXIX
2012503004.tif 000154
4-(3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチリル)-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（43）：無水NMP（4mL）中にBoc-Thr(tBu)-OH（138mg、0.5mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（190mg、0.5mmol）およびDIPEA（111mg、0.8mmol）を加え、続いて無水NMP（5mL）中の粗製42（195mg、0.5mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。4時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、336mgの粗製43を琥珀色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [637.3] (M + H)+。
【０１３８】
スキームXL
2012503004.tif 000155
4-(2-アミノ-3-tert-ブトキシ-ブチリル)-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（44）：DCM（10mL）中に粗製43（340mg、0.53mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TFA（3mL）を加えた。2時間後、反応混合物に冷K2CO3水溶液をゆっくり加えて反応停止した。反応混合物をDCMで抽出し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、283mgの44を琥珀色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [537.3] (M + H)+。
【０１３９】
スキームXLI
2012503004.tif 000156
4-{2-[2-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-tert-ブトキシ-ブチリル}-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（45）：無水NMP（4mL）中にCbz-N(Me)Ala-OH（119mg、0.5mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（189mg、0.5mmol）およびDIPEA（111mg、0.8mmol）を加え、続いて無水NMP（4mL）中の粗製44（280mg、0.5mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、330mgの粗製45を琥珀色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [756.4] (M + H)+。
【０１４０】
スキームXLII
2012503004.tif 000157
4-{2-[2-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブチリル}-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（46）：DCM（10mL）中に粗製45（330mg、0.44mmol）を含む溶液をTFA（3mL）により周囲温度で処理した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、300mgの46を淡褐色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000158
。質量スペクトル、m/z [700.3] (M + H)+。
【０１４１】
スキームXLIII
2012503004.tif 000159
N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（47）：500mLのParr容器に試薬等級のMeOH（30mL）中の粗製46（300mg、0.46mmol）および10％炭素担持Pd（50mg）を加えた。混合物をH2圧50PSI（344.7KPa）まで加圧し、次いで2時間振盪した。触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、固体をMeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をRP-HPLC（Phenomenex Luna C18、100×21.2mm、0.1％HOAcを含む5〜10％ACN/水、10分；流速：20mL/分）で精製して、89mg（40％、5段階）の47・2HOAcを白色固体で得た。
2012503004.tif 000160
。質量スペクトル、m/z [432.2] (M + H)+。
【０１４２】
実施例29〜35、87〜88、91〜93、および99を、スキームXXXVIIIからXLIIIに記載の手順に従い、Boc-Tle-OHをBoc-Abu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Chg-OH、Cbz-Ser(tBu)-OH、Boc-Ser-OH、Boc-Ser(Me)-OH、Cbz-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr-OH、もしくはBoc-Thr(Me)-OHおよびBoc-N(Me)Ala-OHを含む他のアミノ酸試薬で置き換えることにより、またはCbz-N(Me)Ala-OHをBoc-Ala-OHもしくはCbz-Ala-OHで置き換えることにより調製した。
【０１４３】
実施例29 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000161
。質量スペクトル、m/z [416.2] (M + H)+。
【０１４４】
実施例30 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000162
。質量スペクトル、m/z [430.3] (M + H)+。
【０１４５】
実施例31 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000163
。質量スペクトル、m/z [444.2] (M + H)+。
【０１４６】
実施例32 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000164
。質量スペクトル、m/z [470.0] (M + H)+。
【０１４７】
実施例33 N-{2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000165
。質量スペクトル、m/z [418.1] (M + H)+。
【０１４８】
実施例34 N-{2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000166
。質量スペクトル、m/z [432.2] (M + H)+。
【０１４９】
実施例35 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000167
。質量スペクトル、m/z [446.3]（M+H)+。
【０１５０】
実施例36−4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルエステル（53）
スキームXLIV
2012503004.tif 000168
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（48）：無水NMP（6mL）中にBoc-Chg-OH（600mg、2.3mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（865mg、2.3mmol）およびDIPEA（0.67g、5.2mmol）を加え、続いて無水NMP（6mL）中の粗製42（900mg、2.4mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、1.5gの粗製48を淡褐色泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000169
。質量スペクトル、m/z [619.5] (M + H)+。
【０１５１】
スキームXLV
2012503004.tif 000170
{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（49）：500mLのParr容器に試薬等級のMeOH（20mL）中の粗製48（1.5g、2.4mmol）および10％炭素担持Pd（300mg）を加えた。混合物をH2圧50PSI（344.7KPa）まで加圧し、次いで2時間振盪した。触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、固体をMeOHおよびEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、1.1gの49を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000171
。質量スペクトル、m/z [485.3] (M + H)+。
【０１５２】
スキームXLVI
2012503004.tif 000172
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルエステル（50）：DCM（5mL）中に粗製49（229mg、0.47mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TEA（73mg、0.72mmol）と、続いてクロロギ酸エチル（73mg、0.78mmol）を加えた。30分後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（2：1ヘキサン/EtOAcから1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、226mg（88％）の50をオフホワイト泡状物で得た。
2012503004.tif 000173
。質量スペクトル、m/z [543.4] (M + H)+。
【０１５３】
スキームXLVII
2012503004.tif 000174
4-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルエステル（51）：DCM（5mL）中に50（226mg、0.42mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TFA（2mL）を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。90分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、172mgの51をオフホワイト泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [443.3] (M + H)+。
【０１５４】
スキームXLVIII
2012503004.tif 000175
4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルエステル（52）：無水NMP（4mL）中にBoc-N(Me)Ala-OH（76mg、0.37mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（141mg、0.37mmol）およびDIPEA（148mg、1.14mmol）を加え、続いて無水NMP（5mL）中の粗製51（172mg、0.39mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、255mgの粗製52をオフホワイト泡状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [628.5] (M + H)+。
【０１５５】
スキームXLIX
2012503004.tif 000176
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸メチルエステル（53）：DCM（6mL）中に粗製52（255mg）を含む溶液にTFA（2mL）を周囲温度で加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をRP-HPLC（2'' C18 Dynamax、0.1％HOAcを含む10〜70％ACN/水、30分；流速：40mL/分）で精製して、91mg（41％、3段階）の53・HOAcを白色固体で得た。
2012503004.tif 000177
。質量スペクトル、m/z [528.4] (M + H)+。
【０１５６】
実施例37−N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
スキームL
2012503004.tif 000178
{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（54）：DCM（6mL）中にアミン50（215mg、0.44mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TEA（145mg、1.43mmol）と、続いて無水トリフルオロ酢酸（151mg、0.72mmol）を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。30分後、反応混合物をDCMで希釈し、得られた有機溶液を1M HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、54とトリフルオロアセチル化されたインドール不純物の混合物を得た。粗製残渣をMeOH（10mL）に溶解し、K2CO3（50mg）により周囲温度で処理した。20分後、反応混合物に1M HClを加えて酸性化（pH約2）し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、245mgの54を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [581.4] (M + H)+。
【０１５７】
N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドを54から、スキームXLVIIからXLIXに記載のものと類似の様式で調製した。：
2012503004.tif 000179
。質量スペクトル、m/z [566.4] (M + H)+。
【０１５８】
実施例38−N-{2-[4-ベンゾイル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
スキームLI
2012503004.tif 000180
{2-[4-ベンゾイル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（55）：DCM（8mL）中にアミン50（258mg、0.5mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TEA（73mg、0.72mmol）と、続いて塩化ベンゾイル（85mg、0.61mmol）を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。20分後、反応混合物をDCMで希釈し、得られた有機溶液を1M HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc、1：1）で精製して、278mg（94％）の55をオフホワイト泡状物で得た。質量スペクトル、m/z [589.4] (M + H)+。
【０１５９】
N-{2-[4-ベンゾイル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドを55から、スキームXLVIIからXLIXに記載のものと類似の様式で調製した：
2012503004.tif 000181
。質量スペクトル、m/z [574.4] (M + H)+。
【０１６０】
実施例39−N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-フェニルアセチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
スキームLII
2012503004.tif 000182
{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-フェニルアセチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（56）：DCM（8mL）中にアミン50（296mg、0.61mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TEA（145mg、1.43mmol）と、続いて塩化フェニルアセチル（105mg、0.68mmol）を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。40分後、反応混合物をDCMで希釈し、得られた有機溶液を1M HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAcから1：2ヘキサン/EtOAc）で精製して、244mg（66％）の56をオフホワイト泡状物で得た。
2012503004.tif 000183
。質量スペクトル、m/z [603.4] (M + H)+。
【０１６１】
N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-フェニルアセチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドを56から、スキームXLVIIからXLIXに記載のものと類似の様式で調製した：
2012503004.tif 000184
。質量スペクトル、m/z [588.4] (M + H)+。
【０１６２】
実施例40−N-{1-シクロヘキシル-2-[4-シクロプロパンカルボニル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
スキームLIII
2012503004.tif 000185
{1-シクロヘキシル-2-[4-シクロプロパンカルボニル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（57）：DCM（10mL）中にアミン50（197mg、0.41mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TEA（73mg、0.72mmol）と、続いて塩化シクロプロパンカルボニル（57mg、0.55mmol）を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。16時間後、反応混合物をDCMで希釈し、得られた有機溶液を1M HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、247mgの57を黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000186
。質量スペクトル、m/z [553.4] (M + H)+。
【０１６３】
-{1-シクロヘキシル-2-[4-シクロプロパンカルボニル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドを57から、スキームXLVIIからXLIXに記載のものと類似の様式で調製した：
2012503004.tif 000187
。質量スペクトル、m/z [538.3] (M + H)+。
【０１６４】
実施例41−[4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-酢酸エチルエステル
スキームLIV
2012503004.tif 000188
[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-酢酸エチルエステル（58）：ACN（5mL）中にアミン50（200mg、0.41mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。K2CO3（63mg、0.46mmol）と、続いてブロモ酢酸エチル（75mg、0.45mmol）を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。16時間後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、194mg（82％）の58をオフホワイト泡状物で得た。
2012503004.tif 000189
。質量スペクトル、m/z [571.4] (M + H)+。
【０１６５】
[4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-酢酸エチルエステルを58から、スキームXLVIIからXLIXに記載のものと類似の様式で調製した：
2012503004.tif 000190
。質量スペクトル、m/z [556.4] (M + H)+。
【０１６６】
実施例42−[4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-酢酸（60）
スキームLV
2012503004.tif 000191
[4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-酢酸（60）：EtOH（5mL）中に59（179mg、0.32mmol）を含む溶液に1M NaOH（0.5mL）を加えた。40分後、氷酢酸（2mL）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をRP-HPLC（Phenomenex Luna C18、100×21.2mm、0.1％HOAcを含む10〜60％ACN/水、30分；流速：20mL/分）で精製して、42mg（25％）の60を白色固体で得た。
2012503004.tif 000192
。質量スペクトル、m/z [528.3] (M + H)+。
【０１６７】
実施例43−N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
スキームLVI
2012503004.tif 000193
{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（61）：無水DCM（5mL）中に50（200mg、0.41mmol）およびDIPEA（163mg、1.26mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。DCM（0.5mL）中のMsCl（44mg、0.41mmol）の溶液を加え、続いてDMAP（5mg、触媒量）を加えた。2時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、114mg（49％）の61を白色固体で得た。質量スペクトル、m/z [563] (M + H)+。
【０１６８】
N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドを61から、スキームXLVIIからXLIXに記載のものと類似の様式で調製した：
2012503004.tif 000194
。質量スペクトル、m/z [548.3] (M)+。
【０１６９】
実施例45−N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（67）
スキームLVII
2012503004.tif 000195
6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（62）：DCM（30mL）中に粗製35（2.58g、7.46mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。DIPEA（1.45g、11.2mmol）およびDMAP（91mg、0.74mmol）を加え、続いてMsCl（0.94g、8.21mmol）を加えた。2時間後、反応混合物を周囲温度まで加温し、DCMで希釈し、1M HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（60〜80％EtOAc/ヘキサン）で精製して、2.47g（75％）の62を黄褐色泡状物で得た。質量スペクトル、m/z [424.1] (M + H)+。
【０１７０】
スキームLVIII
2012503004.tif 000196
6-フルオロ-3-(1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-3-イル)-1H-インドール（63）：DCM（10mL）中に62（2.47g、5.83mmol）を含む溶液にTFA（5mL）を0℃で加えた。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、1.8g（95％）の63を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [324.2] (M + H)+。
【０１７１】
スキームLIX
2012503004.tif 000197
{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（64）：無水NMP（2mL）中にBoc-L-Abu-OH（170mg、0.83mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（316mg、0.83mmol）およびNMM（115mg、1.08mmol）を加え、続いて無水NMP（4mL）中の粗製63（242mg、0.75mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルおよびEtOAc（10：1）で希釈し、NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をRP-HPLC（2'' Dynamax C18、0.1％HOAcを含む40〜100％ACN/水、30分；流速：40mL/分）で精製して、270mg（71％）の64を得た。質量スペクトル、m/z [509.2] (M + H)+。
【０１７２】
スキームLX
2012503004.tif 000198
2-アミノ-1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-ブタン-1-オン（65）：DCM（3mL）中に64（270mg、0.53mmol）を含む溶液にTFA（2mL）を0℃で加えた。90分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、150mg（69％）の65を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [409.2] (M + H)+。
【０１７３】
スキームLXI
2012503004.tif 000199
(1-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（66）：無水NMP（2mL）中にBoc-N(Me)Ala-OH（85mg、0.41mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（156mg、0.41mmol）およびNMM（51mg、0.5mmol）を加え、続いて無水NMP（4mL）中の粗製65（150mg、0.37mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルおよびEtOAc（10：1）で希釈し、NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、160mgの粗製66を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [594.2] (M + H)+。
【０１７４】
スキームLXII
2012503004.tif 000200
N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（67）：DCM（3mL）中に66（160mg、0.27mmol）を含む溶液にTFA（3mL）を0℃で加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をRP-HPLC（2'' Dynamax C18、0.1％HOAcを含む5〜40％ACN/水、30分；流速：40mL/分）で精製して、100mg（38％、3段階）の67を得た。
2012503004.tif 000201
。質量スペクトル、m/z [494.2] (M + H)+。
【０１７５】
実施例44、46〜58を中間体34および35から、スキームLVIIからLXIIに記載の手順を用い、Boc-Abu-OHをBoc-Val-OH、Boc-Tle-OH、Cbz-Ser(tBu)-OH、Boc-Ser-OH、Boc-Ser(Me)-OH、Cbz-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr-OH、またはBoc-Thr(Me)-OHを含む他のアミノ酸試薬で置き換えることにより調製した。
【０１７６】
実施例46 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000202
。質量スペクトル、m/z [494.3] (M + H)+。
【０１７７】
実施例47 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000203
。質量スペクトル、m/z [508.2] (M + H)+。
【０１７８】
実施例48 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000204
。質量スペクトル、m/z [508.3] (M + H)+。
【０１７９】
実施例49 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000205
。質量スペクトル、m/z [522.2] (M + H)+。
【０１８０】
実施例50 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000206
。質量スペクトル、m/z [522.3] (M + H)+。
【０１８１】
実施例51 N-{2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000207
。質量スペクトル、m/z [496.2] (M + H)+。
【０１８２】
実施例52 N-{2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオン-アミド：
2012503004.tif 000208
。質量スペクトル、m/z [496.2] (M + H)+。
【０１８３】
実施例53 N-{2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000209
。質量スペクトル、m/z [510.2] (M + H)+。
【０１８４】
実施例55 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000210
。質量スペクトル、m/z [510.2] (M + H)+。
【０１８５】
実施例57 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000211
。質量スペクトル、m/z [524.2] (M + H)+。
【０１８６】
実施例58 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000212
。質量スペクトル、m/z [524.3] (M + H)+。
【０１８７】
実施例59 N-{2-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
スキームLXIII
2012503004.tif 000213
{2-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（68）：DCM（5mL）中に49（200mg、0.41mmol）を含む溶液にAc2O（65mg、0.63mmol）およびDMAP（5mg、触媒量）を周囲温度で加えた。16時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1M HClおよび食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、170mg（78％）の粗製68を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [527] (M + H)+。
【０１８８】
N-{2-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドを68から、スキームXLVIIからXLIXに記載のものと類似の様式で調製した：
2012503004.tif 000214
。質量スペクトル、m/z [512.3]（M+H)+。
【０１８９】
実施例60〜66および94〜96を、スキームXLIV、XLV、XLVIIからXLIXおよびLXIIIに記載の手順を用い、Boc-Chg-OHをBoc-Abu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Tle-OH、Boc-Ser-OH、Cbz-Ser(tBu)-OH、Boc-Ser(Me)-OH、Cbz-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr-OH、またはBoc-Thr(Me)-OHを含む他のアミノ酸試薬で置き換え、Boc-N(Me)Ala-OHまたはCbz-N(Me)Ala-OHをBoc-Ala-OHまたはCbz-Ala-OHで置き換えることにより調製した。
【０１９０】
実施例60 N-{1-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000215
。質量スペクトル、m/z [458.2]（M+H)+。
【０１９１】
実施例61 N-{1-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000216
。質量スペクトル、m/z [472.3] (M + H)+。
【０１９２】
実施例62 N-{1-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000217
。質量スペクトル、m/z [486.2]（M+H)+。
【０１９３】
実施例63 N-{2-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000218
。質量スペクトル、m/z [460.2]（M+H)+。
【０１９４】
実施例64 N-{2-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000219
。質量スペクトル、m/z [474.1]（M+H)+。
【０１９５】
実施例65 N-{1-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000220
。質量スペクトル、m/z [474.2]（M+H)+。
【０１９６】
実施例66 N-{1-[4-アセチル-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000221
。質量スペクトル、m/z [488.2]（M+H)+。
【０１９７】
実施例67〜74を、スキームXXVからXXXI、XLIV、XLV、XLVIIからXLIX、およびLXIIIに記載の手順を用い、6-Fインドールを5-Fインドールで置き換え、Boc-Chg-OHをBoc-Abu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Tle-OH、Boc-Ser-OH、Cbz-Ser(tBu)-OH、Boc-Ser(Me)-OH、Cbz-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr-OH、またはBoc-Thr(Me)-OHを含む他のアミノ酸試薬で置き換えることにより調製した。
【０１９８】
実施例67 N-{1-[4-アセチル-6-(5-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000222
。質量スペクトル、m/z [458.2]（M+H)+。
【０１９９】
実施例68 N-{1-[4-アセチル-6-(5-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000223
。質量スペクトル、m/z [472.2]（M+H)+。
【０２００】
実施例69 N-{1-[4-アセチル-6-(5-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000224
。質量スペクトル、m/z [486.3]（M+H)+。
【０２０１】
実施例70 N-{2-[4-アセチル-6-(5-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000225
。質量スペクトル、m/z [512.3]（M+H)+。
【０２０２】
実施例71 N-{1-[4-アセチル-6-(5-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000226
。質量スペクトル、m/z [488.2]（M+H)+。
【０２０３】
実施例72 N-{2-[4-アセチル-6-(5-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000227
。質量スペクトル、m/z [474.2]（M+H)+。
【０２０４】
実施例73 N-{2-[4-アセチル-6-(5-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000228
。質量スペクトル、m/z [460.2]（M+H)+。
【０２０５】
実施例74 N-{1-[4-アセチル-6-(5-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000229
。質量スペクトル、m/z [474.1]（M+H)+。
【０２０６】
実施例75 N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
スキームLXIV
2012503004.tif 000230
{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（69）：無水DMF（5mL）中に49（375mg、0.77mmol）を含む溶液にDIPEA（118mg、0.92mmol）および2-クロロピリミジン（97mg、0.85mmol）を周囲温度で加えた。反応混合物を70℃まで加温した。16時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、260mg（60％）の69を白色固体で得た。質量スペクトル、m/z [563] (M + H)+。
【０２０７】
N-{1-シクロヘキシル-2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドを69からスキーム47から49に記載のものと類似の様式で調製した：
2012503004.tif 000231
。質量スペクトル、m/z [546.6] (M)+。
【０２０８】
実施例76 N-{2-[4-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミドを、スキームLXIVおよびスキームXLVII〜XLIXに記載の手順を用い、2-クロロピリミジンを2,4-ジクロロピリミジンで置き換えることにより調製した：
2012503004.tif 000232
。質量スペクトル、m/z [582.2] (M)+。
【０２０９】
実施例77 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（75）
スキームLXV
2012503004.tif 000233
6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（70）：無水DMF（6mL）中に34（370mg、1.07mmol）、DIPEA（163mg、1.26mmol）、および2-クロロピリミジン（135mg、1.17mmol）を含む溶液を70℃まで加温した。16時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、210mg（46％）の70を白色固体で得た。質量スペクトル、m/z [424] (M + H)+。
【０２１０】
スキームLXVI
2012503004.tif 000234
6-フルオロ-3-(1-ピリミジン-2-イル-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-3-イル)-1H-インドール（71）：DCM（10mL）中に70（210mg、0.49mmol）を含む溶液にTFA（4mL）を0℃で加えた。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、150mg（93％）の71を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [324] (M + H)+。
【０２１１】
スキームLXVII
2012503004.tif 000235
{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（72）：無水NMP（3mL）中にBoc-Val-OH（106mg、0.48mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（185mg、0.48mmol）およびDIPEA（67mg、0.52mmol）を加え、続いて無水NMP（3mL）中の粗製71（150mg、0.46mmol）を加えた。2.5時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、NaHCO3水溶液、水、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、210mg（86％）の72を白色泡状物で得た。質量スペクトル、m/z [523] (M + H)+。
【０２１２】
スキームLXVIII
2012503004.tif 000236
2-アミノ-1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン（73）：DCM（10mL）中に72（210mg、0.40mmol）を含む溶液にTFA（4mL）を0℃で加えた。90分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、148mg（87％）の73を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [423] (M + H)+。
【０２１３】
スキームLXIX
2012503004.tif 000237
(1-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（74）：無水NMP（3mL）中にBoc-N(Me)Ala-OH（75mg、0.37mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（140mg、0.37mmol）およびDIPEA（52mg、0.42mmol）を加え、続いて無水NMP（3mL）中の73（148mg、0.35mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。4時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、NaHCO3水溶液、水および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、202mgの粗製74を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [608] (M + H)+。
【０２１４】
スキームLXX
2012503004.tif 000238
N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（75）：DCM（10mL）中に74（202mg、0.33mmol）を含む溶液にTFA（4mL）を0℃で加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をRP-HPLC（2'' Dynamax C18、0.1％HOAcを含む10〜70％ACN/水、30分；流速：40mL/分）で精製して、125mg（61％、3段階）の75を得た。
2012503004.tif 000239
。質量スペクトル、m/z [508.3] (M)+。
【０２１５】
実施例78〜83を、中間体34および35から、スキームXLVIIからXLIXおよびスキームLXVIIからLXXに記載の手順を用い、Boc-Val-OHをBoc-Abu-OH、Boc-Tle-OH、Boc-Ser-OH、Cbz-Ser(tBu)-OH、Boc-Ser(Me)-OH、Cbz-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Thr-OH、またはBoc-Thr(Me)-OHを含む他のアミノ酸試薬で置き換えることにより調製した。
【０２１６】
実施例78 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000240
。質量スペクトル、m/z [494.2] (M + H)+。
【０２１７】
実施例79 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000241
。質量スペクトル、m/z [522.2] (M + H)+。
【０２１８】
実施例80 N-{2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000242
。質量スペクトル、m/z [496.2] (M + H)+。
【０２１９】
実施例81 N-{2-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000243
。質量スペクトル、m/z [510.2] (M + H)+。
【０２２０】
実施例82 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-ヒドロキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000244
。質量スペクトル、m/z [510.2] (M + H)+。
【０２２１】
実施例83 N-{1-[6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-4-ピリミジン-2-イル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボニル]-2-メトキシ-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド：
2012503004.tif 000245
。質量スペクトル、m/z [524.2] (M + H)+。
【０２２２】
実施例84 4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（94）
スキームLXXI
2012503004.tif 000246
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(2-ニトロ-ビニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（77）：DMSO（60mL）およびCH2Cl2（300mL）中の76（25.8g、77.8mmol）の溶液に0℃でEt3N（54mL、389.1mmol）およびSO3・ピリジン複合体（49.5g、311.2mmol）を加えた。次いで、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析により76の完全消費が認められた後、反応混合物をEtOAcで希釈し、希HCl水溶液および食塩水で逐次洗浄し、濃縮した。得られた残渣を1：1 Et2O/ヘキサンに溶解し、1M HClおよび食塩水で洗浄して残留DMSOを除去した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望のプロリナール（25.4g、99％）を黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２３】
CH3NO2（128mL）中のプロリナール（25.4g、77.1mmol）の溶液に0℃でEt3N（10mL）を加えた。次いで、反応混合物を周囲温度まで徐々に加温しながらさらに17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンから2回濃縮して、いかなる残留水も除去した。粗製アルコール（29.8g、99％）をそれ以上精製せずに用いた。
【０２２４】
CH2Cl2（400mL）中のアルコール（29.8g、76.4mmol）およびEt3N（42.6mL、305.9mmol）の溶液に-78℃でCH2Cl2中のSOCl2（7.2mL、99.4mmol）の溶液を1時間かけて滴加し、その間に反応混合物は褐色で不均質となった。次いで、反応混合物をさらに15分間撹拌し、その後濃縮して、褐色残渣を得た。残渣を10％EtOAc/ヘキサン中でスラリー化し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（10〜15％EtOAc/ヘキサン）で精製して、77（15.1g、53％）を橙色固体で得た。
2012503004.tif 000247
【０２２５】
スキームLXXII
2012503004.tif 000248
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[1-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-2-ニトロ-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（78）：MeOH（200mL）中のCeCl3・7H2O（6.06g、40.6mmol）およびNaI（2.44g、16.2mmol）の溶液にSiO2（30g）を加えた。得られた淡黄色溶液を蒸発乾固して、微細な黄色粉末を得た。この固体に6-フルオロインドール（6.59g、48.7mmol）および無水CH3CN（150mL）中の77（15.1g、40.6mmol）の溶液を加えた。不均質な反応混合物を蒸発乾固し、周囲温度で72時間放置した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲル（150mL）を追加した。混合物を濃縮乾固し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（15〜25％EtOAc/ヘキサン）で溶出して、78（15.3g、75％）を分離不可能なジアステレオマーの混合物で得た。質量スペクトル、m/z [508.2] (M + H)+。
【０２２６】
スキームLXXIII
2012503004.tif 000249
2-[2-アミノ-1-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（79）：Parr容器内のEtOH（150mL）中の78（10.1g、20.0mmol）の溶液にラネーNiの水性懸濁液（6ピペット）を加えた。容器を排気し、H2を5回流し、H2圧50PSI（344.7KPa）まで加圧し、2.5時間振盪した。反応混合物を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ過し、濃縮して、79（9.3g、97％）をオフホワイト粉末で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [478.2] (M + H)+。
【０２２７】
スキームLXXIV
2012503004.tif 000250
2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4R-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（80）および2R-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4R-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（81）：CH2Cl2（100mL）中の79（9.3g、19.4mmol）の溶液に0℃でTEA（7.1mL、50.6mmol）およびCbz-Cl（3.56mL、25.3mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度まで徐々に加温しながらさらに17時間撹拌した。完了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）および食塩水で逐次洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（5：1→2：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、9.53g（80％）のインドール付加生成物を2つのジアシテレオマーの約1：1混合物で得た［TLC：2：1ヘキサン/EtOAc、Rf（80）＝0.43、Rf（81）＝0.45］。ジアステレオマーを逆相HPLC（2'' Dynamax C18、0.1％HOAcを含む60〜100％ACN/H2O；流速：40mL/分）で分離した。生成物含有分画を合わせ、濃縮してACNを除去し、得られた水溶液をEtOAcに溶解し、NaHCO3（飽和）および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、80（4.74g、37％）および81（3.46g、27％）をオフホワイト色の泡状物で得た。
2012503004.tif 000251
【０２２８】
スキームLXXV
2012503004.tif 000252
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（82）：THF（30mL）中の81（3.74g、6.11mmol）の溶液に周囲温度でTBAF（1M/THF、9.17mL）を加え、反応混合物をさらに4.5時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、82（3.47g、定量的）をオフホワイト泡状固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [498.2] (M + H)+。
【０２２９】
スキームLXXVI
2012503004.tif 000253
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（83）：DMSO（15mL）およびCH2Cl2（45mL）中の82（3.04g、6.11mmol）の溶液に0℃でTEA（5.1mL、36.7mmol）およびSO3・ピリジン複合体（3.89g、24.4mmol）を加えた。得られた黄色反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、次いで周囲温度まで加温した。4時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、83（2.73g、90％）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000254
。質量スペクトル、m/z [498.2] (M + H)+。
【０２３０】
スキームLXXVII
2012503004.tif 000255
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（84）：THF（25mL）中の83（2.73g、5.51mmol）の溶液に-78℃でNaHMDSの溶液（1M/THF、17.1mL）を15分かけて滴加した。得られた黄色反応混合物を-78℃でさらに45分間撹拌した。次いで、反応混合物にTHF（10mL）中のTBSCl（2.57g、17.1mmol）の溶液を10分かけて滴加した。次いで、反応混合物を-78℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで加温し、NH4Cl（飽和）で反応停止し、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（4：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、84（3.56g、89％）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000256
。質量スペクトル、m/z [724.4] (M)+。
【０２３１】
スキームLXXVIII
2012503004.tif 000257
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（85）：THF（100mL）中の84（3.56g、4.92mmol）の溶液に-30℃でBH3・THF（1M/THF、24.6mL）を一度に加えた。反応混合物を-30℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度まで加温し、さらに1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、1M NaOH（26mL）および30％H2O2（13mL）をゆっくり加え、その間に発泡が観察された。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。21時間後、反応混合物を0℃に冷却し、Na2S2O3水溶液で反応停止した。発熱が鎮まった後、反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ（3：1〜1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、85（1.87g、61％）を白色固体で得た。
2012503004.tif 000258
。質量スペクトル、m/z [724.4] (M + Na)+。
【０２３２】
スキームLXXIX
2012503004.tif 000259
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（86）：CH2Cl2（30mL）中の85（1.87g、2.98mmol）の溶液に0℃でDIPEA（1.06mL、5.96mmol）、DMAP（50mg.）、およびMsCl（237μL）を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その間に反応混合物は不均質となった。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（2：1ヘキサン/EtOAc）で精製して86（2.44g、定量的）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000260
。質量スペクトル、m/z [728.3] (M + Na)+。
【０２３３】
スキームLXXX
2012503004.tif 000261
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（87）：Parr容器内のTHF（5mL）およびMeOH（20mL）中の86（2.10g、2.97mmol）の溶液に10％Pd/C（150mg）を加えた。フラスコを排気し、H2を5回流し、次いでH2圧50PSI（344.7KPa）まで加圧し、4.5時間振盪した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（飽和）水溶液および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、87（1.69g、定量的）を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [476.2] (M + H)+。
【０２３４】
スキームLXXXI
2012503004.tif 000262
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（88）：CH2Cl2（15mL）中の87（1.41g、2.98mmol）の溶液に0℃でTEA（1.25mL、8.94mmol）、DMAP（100mg）およびCbzCl（503μL、3.58mmol）を加えた。得られた淡黄色溶液を周囲温度まで徐々に加温しながら8時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（4：1〜2：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、88（1.70g、93％）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000263
。質量スペクトル、m/z [610.2] (M + H)+。
【０２３５】
スキームLXXXII
2012503004.tif 000264
3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-6S-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（89）：THF（15mL）中の88（1.70g、2.79mmol）の溶液に周囲温度で1M TBAF/THF（4.19mL）を加えた。次いで、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を順相HPLC（Dynamax 2'' SiO2、20〜100％EtOAc/ヘキサン、30分；流速：40mL/分）で精製して、89（570mg、41％）を泡状オフホワイト固体で得た。
2012503004.tif 000265
。質量スペクトル、m/z [496.1] (M + H)+。
【０２３６】
スキームLXXXIII
2012503004.tif 000266
3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-6S-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（90）：CH2Cl2（6mL）中の89（570mg、1.15mmol）の溶液に0℃でTFA（2mL）を加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、その間に溶液は桃色になった。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（飽和）水溶液、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、90（430mg、95％）をオフホワイト固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [438.2] (M + H)+。
【０２３７】
スキームLXXXIV
2012503004.tif 000267
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（91）：NMP（1.5mL）中のBoc-Chg-OH（309mg、1.20mmol）およびHATU（455mg、1.20mmol）の溶液に0℃でDIPEA（418μL、2.40mmol）を加え、得られた淡黄色溶液を0℃で30分間撹拌した。反応混合物にNMP（3mL）中の90（430mg、1.09mmol）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度まで徐々に加温しながらさらに3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（2：1〜1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、91（680mg、98％）をオフホワイト泡状物で得た。
2012503004.tif 000268
。質量スペクトル、m/z [677.3] (M + H)+。
【０２３８】
スキームLXXXV
2012503004.tif 000269
4-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（92）：CH2Cl2（4mL）中の91（680mg、1.07mmol）の溶液に0℃でTFA（2mL）を加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、92（610mg、定量的）を褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [577.3] (M + H)+。
【０２３９】
スキームLXXXVI
2012503004.tif 000270
4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-3S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（93）：NMP（1.5mL）中のBoc-N(Me)Ala-OH（240mg、1.18mmol）およびHATU（449mg、1.18mmol）の溶液に0℃でDIPEA（411μL、2.36mmol）を加え、得られた淡黄色溶液を0℃で維持した。30分後、NMP（3mL）中の92（572mg、1.07mmol）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、93（790mg）をオフホワイト固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [720.4] (M + H)+。
【０２４０】
スキームLXXXVII
2012503004.tif 000271
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-3S-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（94）：CH2Cl2（5mL）中の93（770mg、1.07mmol）の溶液に0℃でTFA（2mL）を加えた。2.5時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、94（700mg、定量的）をオフホワイト固体で得た。粗製残渣の一部（340mg）をH2Oに溶解し、逆相HPLC（2'' Dynamax C18、0.1％HOAcを含む10〜60％ACN/H2O、30分；流速：40mL/分）で精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥して、94（241mg）を白色固体で得た。
2012503004.tif 000272
。質量スペクトル、m/z [620.3] (M + H)+。
【０２４１】
実施例85を94から、スキームXLIIIに記載の水素化により調製した。
【０２４２】
実施例86 N-{1-シクロヘキシル-2-[6R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（109）：
スキームLXXXVIII
2012503004.tif 000273
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（95）：THF（42mL）中の80（5.15g、8.42mmol）の溶液に周囲温度で1M TBAF/THF（12.63mL）を加えた。5時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、95（4.97g、定量的）をオフホワイト泡状固体で得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。質量スペクトル、m/z [498.2] (M + H)+。
【０２４３】
スキームLXXXIX
2012503004.tif 000274
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（96）：DMSO（15mL）およびCH2Cl2（45mL）中の95（4.19g、8.42mmol）の溶液に0℃でTEA（7.03mL、50.5mmol）およびSO3・ピリジン複合体（5.36g、33.6mmol）を加えた。得られた黄色反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、次いで周囲温度まで加温した。2.5時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、30％クエン酸、NaHCO3（飽和）、および食塩水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（2：1〜1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、96（3.97g、95％）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000275
。質量スペクトル、m/z [498.2] (M + H)+。
【０２４４】
スキームXC
2012503004.tif 000276
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（97）：THF（20mL）中の96（2.37g、4.78mmol）の溶液に-78℃でNaHMDS（1M/THF、14.8mL）を20分かけて加えた。得られた黄色反応混合物を-78℃でさらに40分間撹拌した。反応混合物にTHF（10mL）中のTBSCl（2.23g、14.8mmol）の溶液を10分かけて滴加した。-78℃で4時間後、反応混合物を0℃まで加温し、NH4Cl（飽和）で反応停止した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（4：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、97（2.73g、79％）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000277
。質量スペクトル、m/z [724.4] (M)+。
【０２４５】
スキームXCI
2012503004.tif 000278
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（98）：THF（75mL）中の97（2.73g、3.78mmol）の溶液に-30℃でBH3・THF（1M/THF、18.8mL）を一度に加えた。反応混合物を-30℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度まで加温し、さらに3時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、1M NaOH（20mL）および30％H2O2（10mL）をゆっくり加えた。発泡が鎮まった時点で、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。4時間後、反応混合物を0℃に再度冷却し、Na2S2O3水溶液で反応停止した。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカゲルカラム（3：1〜1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、98（1.75g、60％）を白色固体で得た。
2012503004.tif 000279
。質量スペクトル、m/z [650.3] (M + Na)+。
【０２４６】
スキームXCII
2012503004.tif 000280
2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-エチル]-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（99）：CH2Cl2（30mL）中の98（1.75g、2.79mmol）の溶液に0℃でDIPEA（993μL、5.58mmol）、DMAP（50mg.）、およびMsCl（220μL、2.84mmol）を加えた。反応混合物を0℃で撹拌し、その間に反応混合物は不均質となった。2時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（2：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、99（2.44g、定量的）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000281
。質量スペクトル、m/z [728.3] (M + Na)+。
【０２４７】
スキームXCIII
2012503004.tif 000282
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（100）：Parr容器内のMeOH（50mL）中の99（1.83g、2.59mmol）の溶液に10％Pd/C（100mg）を加えた。フラスコを排気し、H2を5回流し、次いでH2圧50PSI（344.7KPa）に加圧し、振盪した。2.5時間後、混合物をMilliporeフィルターを通してろ過し、濃縮して、予想された非環式アミンおよび100の混合物（1.47g）を白色固体で得た。質量スペクトル、m/z [572.3] (M + H)+。  
【０２４８】
EtOH（30mL）中のこの環式および非環式アミンの混合物（1.47g）に周囲温度でNaOAc（253mg、3.09mmol）を加え、混合物をあらかじめ加熱した油浴（80℃）中で加温した。15分後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、100（1.28g、定量的）を泡状オフホワイト固体で得た。
2012503004.tif 000283
。質量スペクトル、m/z [476.2] (M + H)+。
【０２４９】
スキームXCIV
2012503004.tif 000284
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（101）：CH2Cl2（13mL）中の100（1.22g、2.57mmol）の溶液に0℃でTEA（716μL、5.14mmol）、DMAP（50mg）、およびCbzCl（434μL、3.08mmol）を加えた。得られた淡黄色溶液を周囲温度まで徐々に加温した。14時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（3：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、101（1.02g、65％）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000285
。質量スペクトル、m/z [610.2] (M + H)+。
【０２５０】
スキームXCV
2012503004.tif 000286
3-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-6R-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（102）：THF（10mL）中の101（1.0g、1.64mmol）の溶液に周囲温度で1M TBAF/THF（2.46mL）を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、102（870mg、定量的）を泡状オフホワイト固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [496.1] (M + H)+。
【０２５１】
スキームXCVI
2012503004.tif 000287
3-アセトキシ-6R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（103）：CH2Cl2（10mL）中の102（813mg、1.64mmol）の溶液に0℃でTEA（447μL、3.28mmol）、DMAP（50mg）、およびAc2O（186μL、1.97mmol）を加えた。得られた黄色溶液を周囲温度までゆっくり加温した。2.5時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、103（730mg、83％）を泡状白色固体で得た。
2012503004.tif 000288
。質量スペクトル、m/z [538.2] (M + H)+。
【０２５２】
スキームXCVII
2012503004.tif 000289
6-アセトキシ-3R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（104）：CH2Cl2（6mL）中の103（730mg、1.36mmol）の溶液に0℃でTFA（3mL）を加えた。2時間後、紫紅色反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、104（540mg、91％）をオフホワイト固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [438.2] (M + H)+。
【０２５３】
スキームXCVIII
2012503004.tif 000290
6-アセトキシ-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（105）：NMP（2mL）中のBoc-Chg-OH（349mg、1.36mmol）およびHATU（517mg、1.36mmol）の溶液に0℃でDIPEA（428μL、2.46mmol）を加え、得られた淡黄色溶液を0℃で30分間撹拌した。反応混合物にNMP（6mL）中の104（540mg、1.23mmol）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（2：1〜1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、105（750mg、90％）をオフホワイト泡状物で得た。
2012503004.tif 000291
。質量スペクトル、m/z [677.3] (M + H)+。
【０２５４】
スキームXCIX
2012503004.tif 000292
6-アセトキシ-4-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-3R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（106）：CH2Cl2（5mL）中の105（188mg、0.27mmol）の溶液に0℃でTFA（3mL）を加えた。2.5時間後、桃色反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、106（160mg、定量的）を褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [577.3] (M + H)+。
【０２５５】
スキームC
2012503004.tif 000293
6-アセトキシ-4-{2-[2-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-3R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（107）：NMP（1mL）中のCbz-N(Me)Ala-OH（73mg、0.30mmol）およびHATU（116mg、0.30mmol）の溶液に0℃でDIPEA（97μL、0.55mmol）を加え、得られた淡黄色溶液を0℃で維持した。30分後、NMP（2mL）中の106（160mg、0.27mmol）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、NaHCO3（飽和）、および食塩水で逐次洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、107（230mg、定量的）を褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [796.4] (M + H)+。
【０２５６】
スキームCI
2012503004.tif 000294
酢酸1-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-6R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-3-イルエステル（108）：Parr容器内のMeOH（15mL）中の107（221mg、0.27mmol）の溶液に10％Pd/C（50mg）を加えた。フラスコを排気し、H2を5回流し、次いでH2圧50PSI（344.7KPa）に加圧し、振盪した。2時間後、反応混合物をMilliporeフィルターを通してろ過し、濃縮して、108（130mg、88％）を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [528.3] (M + H)+。
【０２５７】
スキームCII
2012503004.tif 000295
N-{1-シクロヘキシル-2-[6R-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-3-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（109）：MeOH（5mL）中の108（130mg、0.24mmol）の溶液に周囲温度で1M NaOH（2mL）を加えた。3時間後、固体NaOH（3ペレット）を加えた。72時間後、反応混合物をHOAcで中和し、濃縮した。残渣をH2Oに溶解し、逆相HPLC（2'' Dynamax C18、0.1％HOAcを含む10〜60％ACN/H2O、30分；流速：40mL/分）で精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥して、109（84mg、70％）を白色固体で得た。
2012503004.tif 000296
。質量スペクトル、m/z [486.3] (M + H)+。
【０２５８】
実施例108 4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（117）：
スキームCIII
2012503004.tif 000297
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(2-ニトロ-エチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（110）：周囲温度で、NaBH4（0.24g、6.36mmol）をTHF（100mL）および水（20mL）中に2（2.37g、6.36mmol）を含む溶液に分割して加えた。2時間後、反応混合物を希HCl水溶液、EtOAc、および氷の混合物に加えた。有機層を分離し、1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、2.5g（定量的）の110を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000298
【０２５９】
スキームCIV
2012503004.tif 000299
2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（111）：500mLのParr容器に無水EtOH（30mL）中の粗製110（2.5g）およびラネーNi（約2mL、2400、水中のスラリー）を加えた。容器をH2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧し、2時間振盪した。触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、EtOHおよび水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、2.3gの粗製アミンを得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２６０】
DCM（20mL）中に粗製アミン（2.3g）を含む溶液を0℃に冷却した。DIPEA（1.03g、8.01mmol）を加え、続いてCbz-Cl（1.13g、6.67mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をDCMで希釈し。1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（9：1から4：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、2.37g（2から78％）の111を得た。
2012503004.tif 000300
。質量スペクトル、m/z [479.2] (M + H)+。
【０２６１】
スキームCV
2012503004.tif 000301
2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（112）：THF（25mL）中に111（2.37g、4.95mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。TBAF（ＴＨＦ中1M、5.5mL）を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1から1：3ヘキサン/EtOAc）で精製して、1.68g（93％）の112を白色泡状物で得た。質量スペクトル、m/z [365.1] (M + H)+。
【０２６２】
スキームCVI
2012503004.tif 000302
2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（113）：DCM（20mL）中に112（1.68g、4.60mmol）およびDIPEA（0.71g、5.53mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。MsCl（0.52g、4.60mmol）を加えた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、希HCl水溶液、食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1から1：3ヘキサン/EtOAc）で精製して、2.6g（定量的）の113を得た。
【０２６３】
スキームCVII
2012503004.tif 000303
ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1,4-ジカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（114）：DMF（20mL）中に113（2.6g）を含む溶液を0℃に冷却した。NaH（60％、0.28g、6.91mmol）を一度に加えた。10分後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加えて注意深く反応停止した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離した。エーテル層を水で5回洗浄してDMFを除去し、次いで食塩水で1回洗浄した。合わせた水性洗液をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、1.59gの粗製114を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000304
【０２６４】
スキームCVIII
2012503004.tif 000305
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（115）：TFA（5mL）をDCM（20mL）中に粗製114（1.5g）を含む溶液に0℃で加えた。90分後、TFA（2mL）を追加した。1時間後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えて注意深く反応停止した。次いで、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。有機相をNaHCO3水溶液で3回と、次いで食塩水で1回洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製アミン（1g）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000306
。質量スペクトル、m/z [247.2] (M + H)+。
【０２６５】
NMP（25mL）中に粗製アミン（1g）、Boc-Chg-OH（1.15g、4.46mmol）、およびHATU（1.85g、4.87mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。DIPEA（0.68g、5.27mmol）を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M HCl、水、NaHCO3水溶液で逐次洗浄し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（2：1から1：3ヘキサン/EtOAc）で精製して、1.39g（112から62％）の115を得た。
2012503004.tif 000307
【０２６６】
スキームCIX
2012503004.tif 000308
4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（116）：TFA（6mL）をDCM（20mL）中に粗製115（0.8g、1.64mmol）を含む溶液に0℃で加えた。75分後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えて注意深く反応停止した。次いで、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。有機相をNaHCO3水溶液で3回と、次いで食塩水で1回洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製アミン（0.65g）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000309
【０２６７】
NMP（20mL）中に粗製アミン（0.65g）、Boc-N(Me)Ala-OH（368mg、1.81mmol）、およびHATU（751mg、1.97mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。DIPEA（276mg、2.14mmol）を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M HCl、水、NaHCO3水溶液で逐次洗浄し、ろ過し、濃縮して、0.9gの粗製116を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2012503004.tif 000310
【０２６８】
スキームCX
2012503004.tif 000311
4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-カルボン酸ベンジルエステル（117）：TFA（5mL）をDCM（20mL）中に粗製116（0.9g）を含む溶液に0℃で加えた。90分後、TFA（2mL）を追加した。75分後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えて注意深く反応停止した。次いで、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。有機相をNaHCO3水溶液で3回と、次いで食塩水で1回洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC［2'' Dynamax C18；方法：0.1％HOAcを含む10〜55％ACN/水、30分；流速：40mL/分］で精製した。生成物含有分画を集め、凍結し、凍結乾燥して、410mg（115から53％）の117を白色固体で得た。
2012503004.tif 000312
。質量スペクトル、m/z [471.0] (M + H)+。
【０２６９】
実施例109 N-[1-シクロヘキシル-2-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（118）：
スキームCXI
2012503004.tif 000313
N-[1-シクロヘキシル-2-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（118）：500mLのParr容器にMeOH（20mL）中の117（190mg、0.40mmol）および10％炭素担持Pd（約0.5g）を加えた。容器をH2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧し、3時間振盪した。触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC［Phenomenex Luna C18、100×21.2mm、0.1％HOAcを含む5〜50％ACN/水、30分；流速：20mL/分］で精製した。生成物含有分画を水で希釈し、凍結し、凍結乾燥して、70mg（52％）の118・HOAcを白色固体で得た。
2012503004.tif 000314
。質量スペクトル、m/z [337.2] (M + H)+。
【０２７０】
実施例110 N-(1-シクロヘキシル-2-{4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル}-2-オキソ-エチル)-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（120）：
スキームCXII
2012503004.tif 000315
{2-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（119）：500mLのParr容器にMeOH（25mL）中の115（670mg、1.37mmol）および10％炭素担持Pd（約0.5g）を加えた。容器をH2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧し、3時間振盪した。触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製アミン（0.49g、定量的）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２７１】
NMP（20mL）中に粗製アミン（0.49g）、Boc-Chg-OH（390mg、1.51mmol）、およびHATU（630mg、1.65mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。DIPEA（231mg、1.79mmol）を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M HCl、水、NaHCO3水溶液で逐次洗浄し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（1：1から1：3ヘキサン/EtOAc）で精製して、0.77g（94％）の119を得た。
2012503004.tif 000316
。質量スペクトル、m/z [591.2] (M + H)+。
【０２７２】
スキームCXIII
2012503004.tif 000317
N-(1-シクロヘキシル-2-{4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル}-2-オキソ-エチル)-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（120）：TFA（6mL）をDCM（20mL）中に119（770mg、1.30mmol）を含む溶液に0℃で加え、次いで周囲温度までゆっくり加温した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたビスアセテート塩を水（2mL）に溶解し、1M HClであらかじめ平衡化したアニオン交換カラム（BIORAD AG 1-X8、200〜400メッシュ、アセテート型）を通過させ、次いで水で洗浄した。アミン含有分画を凍結乾燥した［TLC：40：10：2 DCM/MeOH/NH4OH、Rf（アミン・2HCl）＝0.5；ニンヒドリン陽性］。
【０２７３】
NMP（20mL）中に粗製アミン・2HCl（0.52g）、Cbz-N(Me)Ala-OH（560mg、2.35mmol）、およびHATU（940mg、2.46mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。DIPEA（660mg、5.00mmol）を加え、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M HCl、水、NaHCO3水溶液で逐次洗浄し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC［2'' Dynamax C18；方法：0.1％HOAcを含む10〜55％ACN/水、30分；流速：40mL/分］で精製した。生成物含有分画を合わせ、NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、0.9gの粗製ビス-Cbz-120を得た。質量スペクトル、m/z [829.3] (M)+。
【０２７４】
MeOH（20mL）中にビス-Cbz-120（0.9g）および10％炭素担持Pd（200mg）を含む溶液をParr容器に入れ、H2圧55PSI（379.2KPa）まで加圧した。2時間振盪した後、触媒を珪藻土（Celite(登録商標)）を通してろ去した。固体をMeOHおよびEtOAcで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC［2'' Dynamax C18；方法：0.1％HOAcを含む10〜55％ACN/水、30分；流速：40mL/分］で精製し、生成物含有分画を水で希釈し、凍結し、凍結乾燥して、496mg（119から68％）の120を白色固体で得た。
2012503004.tif 000318
。質量スペクトル、m/z [561.3] (M)+。
【０２７５】
実施例111 N-{1-シクロヘキシル-2-[4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（124）：
スキームCXIV
2012503004.tif 000319
{2-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（121）：無水NMP（6mL）中にBoc-Chg-OH（167mg、0.64mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（247mg、0.64mmol）およびDIPEA（94mg、0.73mmol）を加え、続いて粗製49（300mg、0.62mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、1M HCl、水、NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（2：1〜1：1ヘキサン/EtOAc）で精製して、370mg（82％）の121を白色固体で得た。
2012503004.tif 000320
。質量スペクトル、m/z [724.5] (M + H)+。
【０２７６】
スキームCXV
2012503004.tif 000321
2-アミノ-1-[4-(2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチル)-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-シクロヘキシル-エタノン（122）：DCM（10mL）中に121（370mg、0.51mmol）を含む溶液に0℃でTFA（4mL）を加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、210mgの122を得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [523.3] (M)+。
【０２７７】
スキームCXVI
2012503004.tif 000322
(1-{2-[4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（123）：無水NMP（3mL）中にBoc-N(Me)Ala-OH（167mg、0.82mmol）を含む溶液を0℃に冷却した。HATU（312mg、0.82mmol）およびDIPEA（126mg、0.97mmol）を加え、続いて無水NMP（3mL）中の粗製122（205mg、0.39mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、1M HCl、水、NaHCO3水溶液、および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、346mgの粗製123を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル、m/z [894.8] (M)+。
【０２７８】
スキームCXVII
2012503004.tif 000323
N-{1-シクロヘキシル-2-[4-[2-シクロヘキシル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-アセチル]-6-(6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロル-1-イル]-2-オキソ-エチル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（124）：DCM（10mL）中に粗製123（340mg、0.38mmol）を含む溶液にTFA（4mL）を0℃で加えた。3時間後、桃色反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、得られた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をRP-HPLC（Phenomenex Luna C18、100×21.2mm、0.1％HOAcを含む10〜50％ACN/水、20分；流速：20mL/分）で精製し、凍結乾燥後に133mg（37％、3段階）の124を得た。
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。質量スペクトル、m/z [694.3] (M + H)+。
【０２７９】
前述のスキームに概略を示す手順と、必要な場合には適当なアミノ酸試薬を用い、表1、2、および3に示す化合物を調製することができる。XIAP BIR-3およびcIAP-1 BIR-3への結合親和性（KD）ならびに卵巣がん細胞株SK-OV-3の増殖を阻害する能力（CC50）について化合物を試験した結果を、表1、2、および3に範囲で報告する。
【０２８０】
【表１】
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【０２８１】
【表２】
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【０２８２】
【表３】
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【０２８３】
本発明は、合成化学者には周知のものなどの実験技術を用いてインビトロで合成される；または代謝、発酵、消化などによるインビボ技術を用いて合成される化合物を含むことが意図される。また、本発明の化合物をインビトロおよびインビボ技術の組み合わせを用いて合成しうることも企図される。
【０２８４】
本発明は、本明細書に挙げるものと同一であるが、事実上、1つまたは複数の原子が天然において通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
【０２８５】
前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識した化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは薬物および/または基質組織分布検定において有用である。三重水素化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝的安定性が高い、例えば、インビボでの半減期が長い、または投与の必要性が低いことから、特定の治療上の利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識した化合物は一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【０２８６】
本発明の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型を含む溶媒和型で存在しうる。本発明の化合物（例えば、式I、IS、IR、II、IIS、IIR、III、IIISおよびIIIRの化合物）は、酸付加塩および/または塩基付加塩を含むがそれらに限定されるわけではない、両方の薬学的に許容される塩も形成可能である。さらに、本発明の化合物は、アモルファス型（非結晶型）を含む様々な固体状態で、ならびにクラスレート、プロドラッグ、多形、生体加水分解可能なエステル、ラセミ混合物、非ラセミ混合物の形で、または光学的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーを含むがそれらに限定されるわけではない、精製した立体異性体として存在しうる。一般に、これらの形はすべて、前述の化合物の遊離塩基または遊離酸の代替型として用いることができ、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０２８７】
「多形」とは、化合物の固体結晶型を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理、化学および/または分光特性を示しうる。異なる物理特性には、安定性（例えば、熱または光に対する）、圧縮性および密度（製剤および生成物製造において重要）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティに影響をおよぼしうる）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。多形の異なる物理特性はそれらの処理に影響をおよぼしうる。
【０２８８】
「クラスレート」とは、その中に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒または水）を有する空隙（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形の化合物またはその塩を意味する。
【０２８９】
前述のとおり、本発明の化合物は、特に、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」なる用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を意味する。塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または精製した化合物をその遊離塩基もしくは酸の形で適当な有機もしくは無機塩基もしくは酸と別に反応させ、そのようにして生成した塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、それらに限定されるわけではない、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含みうる。例えば、S. M. Berge, et al., ''Pharmaceutical Salts,'' J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)参照。
【０２９０】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、C1-C8アルキルエステルが含まれる。許容されるエステルには、C5-C7シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。C1-C4アルキルエステルが一般に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当技術分野において周知の方法に従って調製しうる。
【０２９１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、一級C1-C8アルキルアミン、および二級C1-C8ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれる。二級アミンの場合、アミンは少なくとも1個の窒素原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル基の形であってもよい。アンモニア、C1-C3一級アルキルアミンおよびC1-C2ジアルキル二級アミンから誘導されるアミドが一般に用いられる。本発明の化合物のアミドは、当技術分野において周知の方法に従って調製しうる。
【０２９２】
「プロドラッグ」なる用語は、例えば、血中での加水分解により、インビボで速やかに変換されて上の式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な議論はT. Higuchi and V. Stella, ''Pro-drugs as Novel Delivery Systems,'' Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に置いて提供され、これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられる。
【０２９３】
例示のために、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を(C1-C8アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、4から9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5から10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5から8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3から9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル（β-ジメチルアミノエチルなどの）、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基で置換することにより形成されるエステルを含むことができる。
【０２９４】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシルなどの基で置換することにより形成することができ、ここでα-アミノアシル基はそれぞれ独立に天然L-アミノ酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型の水酸基の除去により生じる基）から選択される。
【０２９５】
本発明の化合物および塩は、エノールおよびイミン型と、対応するケトおよびエナミン型、ならびにその幾何異性体および混合物などの互変異性型で存在することもある。互変異性体は溶液中で互変異性体組の混合物として存在する。固体型では、通常は1つの互変異性体が主体となる。たとえ前述の式によって1つの互変異性体だけが記載されているとしても、本発明は本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。
【０２９６】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性型で存在してもよい。ラセミ混合物を含む化合物のすべての立体異性型ならびにその混合物は、本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シスおよびトランス型（それぞれZおよびEで示す）の両方、ならびに混合物が企図される。
【０２９７】
ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などの公知の方法により、それらの物理化学的相違に基づいて個々の立体化学的成分に分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することもできる。また、いくつかの化合物はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよい。
【０２９８】
本発明の化合物は、非溶媒和型ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和型で存在してもよい。本発明は、溶媒和型および非溶媒和型の両方を企図し、包含する。
【０２９９】
本発明の化合物を患者に、単独または薬学的組成物の一部のいずれかとして治療上有効な量で投与することができる。化合物および関連する組成物を患者に投与するための様々な非限定的方法には、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所（散剤、軟膏、または滴剤）、または口腔もしくは鼻噴霧剤としての方法が含まれる。加えて、活性物質を含む物質または組成物は、例えば、ボーラス注射によるように一度に全て、一連の錠剤によるなどの複数回で投与することができ、または、例えば、経皮送達を用いるように一定期間にわたり実質的に均一に送達することもできる。また、物質の用量を経時的に変えうることも留意される。
【０３００】
本発明の化合物および関連する組成物は、単独で、または他の薬学的に活性な物質との組み合わせで投与することができる。他の薬学的に活性な物質は、本発明の物質と同じ疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療するように意図することができる。患者が、複数の薬学的に活性な物質を受容することになっている、または受容している場合、物質を同時、または逐次投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性な物質は、1つの錠剤中に、または一度にもしくは任意の順序で逐次投与することができる別々の錠剤中にあってもよい。加えて、組成物は異なる形でありうることが理解されるべきである。例えば、1つまたは複数の物質は錠剤により送達してもよく、一方、別の物質は注射により、またはシロップ剤として経口投与する。すべての組み合わせ、送達法および投与順序が企図される。
【０３０１】
用いる薬学的組成物は前述の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは他の形の治療上有効な量を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む。「薬学的組成物」なる語句は、医学的または獣医学的使用における投与に適した組成物を意味する。特定の患者に対する適当な剤形、用量、および投与経路の決定は、薬学的および医学的分野の当業者のレベルの範囲内であることが理解されるべきである。
【０３０２】
非経口投与に適した組成物は、本発明の化合物または組成物の滅菌水性製剤を都合よく含み、これは好ましくは受容者の血液と等張である。この水性製剤は、適当な分散または湿潤剤、乳化および懸濁化剤を用い、公知の方法に従って製剤してもよい。様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸も含んでいてもよい。滅菌注射製剤は非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射液剤または懸濁剤であってもよい。用いうる許容される媒体および溶媒には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒として通常用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてもよい。注射用薬学的剤形の長期吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により可能となる。皮下、静脈内、筋肉内などの投与に適した担体製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PAにおいて見いだすことができ、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０３０３】
経口投与用固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固形剤形において、化合物を（a）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤、（b）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴムのような結合剤、（c）例えば、グリセロールのような湿潤剤（humectant）、（d）例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（e）例えば、パラフィンのような溶液凝固遅延剤、（f）例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（g）例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤（wetting agent）、（h）例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤、ならびに（i）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物のような滑沢剤などの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤と混合する。カプセル剤、錠剤，および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤を含んでいてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固形剤形は、当技術分野において周知の腸溶コーティングおよびその他などのコーティングおよびシェルと共に調製することができる。固形剤形は乳白剤を含んでいてもよく、遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であることもできる。用いることのできる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適当な場合には、1つまたは複数の前述の賦形剤と共にマイクロカプセル化型でありうる。そのような固形剤形は一般に1重量％から95重量％の活性化合物を含んでいてもよい。特定の態様において、活性化合物は5重量％から70重量％の範囲である。
【０３０４】
本発明の一つの局面は、別々に投与してもよい薬学的活性物質の組み合わせによる疾患/状態の治療を企図するため、本発明はさらに、別々の薬学的組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは2つの別々の薬学的組成物：本発明の物質、および第二の薬学的物質を含む。キットは、分かれた瓶または分かれた箔パケットなどの別々の組成物を含むための容器を含む。容器のさらなる例には、シリンジ、箱および袋が含まれる。典型的には、キットは、別々の成分の使用についての指示書を含む。キットの形は、別々の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されるか、異なる投与間隔で投与される場合、または処方する医師もしくは獣医師により組み合わせの個々の成分の滴定が望まれる場合に、特に有利である。
【０３０５】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で覆われた比較的固い材料のシートからなる。包装処理中、プラスチック箔にくぼみが形成される。くぼみは、包装する錠剤またはカプセル剤のサイズと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみに置き、比較的固い材料のシートを、くぼみが形成された方向と反対の箔面でプラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシートの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強度は、手でくぼみに圧力をかけ、それによりシートのくぼみの場所に開口が形成されることで、ブリスターパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるようなものである。次いで、錠剤またはカプセル剤をこの開口から取り出すことができる。
【０３０６】
キット上に記憶の手助けとなるものを、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣の数字の形で提供することが望ましいこともあり、ここで数字はそのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき治療計画の日と対応している。そのような記憶の手助けになるものの別の例は、例えば、次のように「第１週、月曜日、火曜日、・・・など・・・第二週、月曜日、火曜日、・・・」などの、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形例は容易に明白であろう。「1日用量」は所与の日に服用する単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤でありうる。また、本発明の物質の1日用量は1つの錠剤またはカプセル剤からなり、一方、第二の物質の1日用量はいくつかの錠剤またはカプセル剤からなることもでき、その逆でもよい。記憶の手助けとなるものは、これを反映し、活性物質の正しい投与を支援すべきである。
【０３０７】
本発明のもう一つの特定の態様において、1日用量をそれらの意図される使用順に一度に1つ投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、治療計画の服薬遵守をさらに促進するように、記憶の手助けとなるものを備えている。そのような記憶の手助けとなるものの例は、投薬された1日用量の数を示す機械的計数器である。そのような記憶の手助けとなるもののもう一つの例は、例えば、最後に1日用量を服用した日を読み出す、および/または次の用量を服用すべき時を思い出させる、液晶読み出し、または音声により思い出させるシグナルと結び付けた電池式マイクロチップメモリーである。
【０３０８】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。化合物または組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物のような、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤を含んでいてもよい。そのような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および香料などの補助剤を含むこともできる。
【０３０９】
直腸投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を、普通の温度では固形であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは低融点の坐剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製しうる坐剤である。
【０３１０】
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、噴霧剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下、生理的に許容される担体および必要に応じて任意の保存料、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼用製剤、眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にあると企図される。
【０３１１】
本発明の化合物および組成物は、徐放性、遅延放出または持続放出送達系を含む、様々な送達系から利益を受けることもある。そのような選択肢は、化合物および組成物を以下に詳細を記載する他の治療プロトコルと共に用いる場合に特に有益でありうる。
【０３１２】
多くの種類の放出送達系が利用可能であり、当業者には公知である。それらには、ポリ(ラクチド-グリコリド)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物などのポリマーを基礎とする系が含まれる。薬物を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第5,075,109号に記載されている。送達系は以下の非ポリマー系も含む：コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などのステロールまたはモノ-ジ-およびトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質；ヒドロゲル放出系；シラスチック系；ペプチド系；ワックスコーティング；通常の結合剤および賦形剤を用いる圧縮錠；部分融合インプラントなど。具体例には、（a）活性化合物が米国特許第4,452,775号、第4,667,014号、第4,748,034号および第5,239,660号に記載のものなどのマトリックス内の形で含まれる侵食系、および（b）活性成分が米国特許第3,832,253号、および第3,854,480号に記載のものなどのポリマーから制御された速度で浸透する拡散系が含まれるが、それらに限定されるわけではない。加えて、ポンプベースのハードウェア送達系を用いることができ、そのいくつかはインプラントに適合している。
【０３１３】
長期持続放出インプラントの使用が望ましいこともある。本明細書において用いられる長期放出とは、インプラントを治療的レベルの活性化合物を少なくとも30日間、好ましくは60日間放出するよう構築および調整することを意味する。長期持続放出インプラントは当業者には周知で、前述の放出系のいくつかが含まれる。
【０３１４】
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物および組成物を治療上有効な量で投与する。一般に、活性化合物の用量は、1日あたり約0.01mg/kgから1日あたり1000mg/kgである。好ましくは、静脈内、筋内、または皮内に、1日あたり1回または数回の投与で、50〜500mg/kgの範囲の用量が適当であると予想される。本発明の化合物は、当業者には周知の放射線療法、ホルモン療法、外科手術および免疫療法との組み合わせで用いてもよい。
【０３１５】
下にさらに詳細に記載される併合療法（conjoint therapy）または組み合わせ療法の実施の際に、化学療法剤または放射線がシステムを本発明の化合物および組成物に対して感作するならば、本発明の化合物および組成物の投与は、化学療法または放射線と同時、後、または前に行われうる。
【０３１６】
一般に、臨床試験における日常的実験で、本発明の特定の化合物および組成物ならびにそれぞれの投与プロトコルについて最適な治療効果のための特定の範囲が決定され、特定の患者への投与は、患者の状態および初期投与に対する反応に応じて有効かつ安全な範囲内に調節される。しかし、最終的な投与プロトコルは、患者の年齢、状態および大きさ、化合物または組成物の効力、治療の持続期間ならびに治療する疾患の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。例えば、化合物または組成物の投与計画は、腫瘍増殖を減少させるために、2から4回（好ましくは2回）の分割用量で、1mgから2000mg/日、好ましくは1から1000mg/日、より好ましくは50から600mg/日の経口投与でありうる。間欠治療法（例えば、3週間のうち1週間または4週間のうち3週間）を用いてもよい。
【０３１７】
被験体の反応が適用される初期用量で不十分である場合、患者の耐容性が許す範囲までのより高い用量（または異なる、より局所的な送達経路による、有効により高い用量）を用いてもよい。化合物の適当な全身レベルを達成するために、1日に複数回の投与が企図される。一般に、最大用量、すなわち、健全な医学的判断による最高安全用量が用いられる。しかし、当業者であれば、医学的理由、心理的理由のために、または事実上の任意の他の理由のために、患者がより低い用量または耐容性用量を要求しうることを理解するであろう。
【０３１８】
本発明の化合物および本発明の化合物を含む薬学的組成物は、がん、自己免疫疾患またはアポトーシスの欠陥が関係するとされる他の障害を患っている被験体に投与することができる。そのような治療に関連して、疾患の性質に応じて、本発明の化合物および組成物を用い、患者を予防的、急性的、または慢性的に治療することができる。典型的には、これらの方法それぞれにおける宿主または被験体はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与から利益を受けることもある。
【０３１９】
米国特許第7,244,851号（その開示は参照により本明細書に組み入れられる）に記載されるとおり、IAPアンタゴニストを、アポトーシスを起こすことができない全てのがんの種類の治療に用いることができる。したがって、本発明の化合物を、癌、カポジ肉腫を含む肉腫、赤芽細胞腫、神経膠芽腫、髄膜腫、星状腫、黒色腫および筋芽細胞腫を含むが、それらに限定されるわけではない、多くの種類の固形腫瘍の治療に対する治療アプローチを提供するために用いることができる。白血病などの非固形腫瘍がんの治療または予防も、本発明によって企図される。適応症には、脳がん、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、結腸がん、血液がん、肺がんおよび骨がんが含まれうるが、それらに限定されるわけではない。そのようながんの種類の例には、神経芽細胞腫；直腸癌、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌などの腸癌；食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髄様甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿路癌、黒色腫；神経膠芽腫、星状腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫瘍などの脳腫瘍；ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、成人T細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発骨髄腫、基礎細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫ならびに形質細胞腫が含まれる。
【０３２０】
本発明者らは、本発明のIAPアンタゴニストはcIAP1およびcIAP2が過剰発現されるヒト悪性病変（例えば、肺がん、Dai et al, Hu. Molec. Genetics, 2003 v 12 pp791-801参照；白血病（複数の参照文献）、および他のがん（Tamm et al, Clin Cancer Res, 2000, v 6, 1796-1803）を治療するために特に活性であろうと考えている。本発明者らは、本発明のIAPアンタゴニストは、生存促進の役割を果たしているTNFなどの炎症性サイトカインにより駆動されうる障害（例えば、胃がんについてと同様、卵巣癌において生存因子として作用するTNFについて詳細に規定された役割がある（Kulbe, et al, Cancer Res 2007, 67, 585-592参照）においても活性であろうと予想している。
【０３２１】
腫瘍において見られるアポトーシス欠陥に加えて、アポトーシス耐性による免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病因において重要な役割を果すと考えられる。自己免疫疾患は、免疫系の細胞がそれ自体の器官および分子に対して抗体を産生するか、または組織を直接攻撃して後者の破壊をもたらすことで特徴づけられる。これらの自己反応性細胞がアポトーシスを受けることができないと、疾患の症状発現が起こる。アポトーシス調節の欠陥は、全身性エリテマトーデスまたは関節リウマチなどの自己免疫疾患において確認されている。
【０３２２】
そのような自己免疫疾患の例には、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、CREST症候群（石灰沈着症、レイノー症候群、食道運動障害、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、脈管炎（ヴェグナー病）およびシェーグレン症候群などの膠原病；グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性II型糸球体腎炎などの腎疾患；I型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌障害-カンジダ症-外胚葉性ジストロフィー（APECED）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、性腺不全、特発性アジソン病、甲状腺亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患；尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症多形紅斑などの皮膚疾患；原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性1型肝炎、自己免疫性2型肝炎、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患；多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力性ランバート・イートン症候群、後天性神経性筋強直、ギラン・バレー症候群（ミラー・フィッシャー症候群）、スティフマン症候群、小脳変性症、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパシーおよびアカラシアなどの神経疾患；自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）などの血液疾患；AIDS、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫反応を伴う感染性疾患が含まれる。
【０３２３】
本発明は、化合物および組成物の他の治療アプローチとの化学増強剤としての使用を目的とする。「化学増強剤」なる用語は、化学化合物、または治療、すなわち「化学療法剤」もしくは「化学療法薬」または放射線治療に対する生物、組織、または細胞の感受性を増強するように作用する薬剤を意味する。したがって、本発明の化合物および組成物は、これらを生物学的もしくは化学療法剤との組み合わせで投与すりことにより、またはこれらを化学放射剤との組み合わせで用いることにより、インビボで腫瘍増殖を阻害するために用いることができる。これらの適用において、本発明の化合物および組成物の投与は、治療する部位の感作を引き起こす前に、十分な時間で行ってもよい。または、本発明の化合物および組成物を放射線および/またはさらなる抗がん化学剤（下記）と同時に用いてもよい。そのような系は、本発明の化合物および組成物の反復投与を避け、被験体および医師への便宜を高めることができ、本発明の特定の組成物に特に好適でありうる。
【０３２４】
生物学的薬剤および化学療法剤/抗腫瘍剤ならびに放射線は、外因性または内因性アポトーシス経路を活性化することによってアポトーシスを誘導し、本発明の化合物および組成物はアポトーシスタンパク質のアンタゴニスト（IAP）を緩和し、したがって、アポトーシスにおけるブロックを除去するため、化学療法剤/抗腫瘍剤および放射線と本発明の化合物および組成物との組合せは相乗的に働いてアポトーシスを促進するはずである。
【０３２５】
本発明の化合物と、内因性経路を活性化する任意の種類の化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線療法との組合せは、腫瘍細胞を破壊するためのより有効なアプローチを提供しうる。本発明の化合物は、XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAPなどのIAPと相互作用し、アポトーシスのIAP仲介阻害をブロックする一方で、化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線療法は、内因性アポトーシス経路を活性化させることによって活発に分裂中の細胞を死滅させ、アポトーシスおよび細胞死を引き起こす。以下により詳細に記載するとおり、本発明の態様は、不要な細胞増殖に対して相乗作用を提供する、本発明の化合物と化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線との組合せを提供する。本発明の化合物と化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線療法との間のこの相乗作用は、化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線療法の有効性を改善しうる。これは、現在の化学療法剤/抗腫瘍剤または放射線治療の有効性の増大を可能にし、化学療法剤/抗腫瘍剤の用量を低下させ、そのことでより有効な投与計画ならびに化学療法剤/抗腫瘍剤および/または放射線のより耐容性用量の使用の両方を提供する。
【０３２６】
本発明の態様において、本発明の化合物または薬学的組成物を、患者が膀胱がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、結腸がん、卵巣がん、腎臓がん、肝細胞癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、およびその組み合わせなどであるが、それらに限定されるわけではない、腫瘍の新生増殖病変の治療のために同時または先行する放射線または化学療法を受ける時点で投与することにより患者を治療する。
【０３２７】
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物または組成物を、化学療法剤との組み合わせで、ならびに/または放射線療法、免疫療法、および/もしくは光力学療法との組み合わせにおいて用いるために投与して、アポトーシスを促進し、化学療法剤、放射線療法、免疫療法、および/または光力学療法の有効性を増強することができる。
【０３２８】
本発明の態様は、がんに罹っている患者の、化学療法剤の同時または併用投与による治療法も含む。そのような化学療法剤には、''Modern Pharmacology with Clinical Applications'', Sixth Edition, Craig & Stizel, Chpt. 56, pg 639-656 (2004)に記載されている化学療法剤が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、参照により本明細書に組み入れられる。化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、タキサンなどの植物由来生成物、酵素、ホルモン剤、シスプラチン、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、インターフェロンなどの免疫調節剤、細胞増殖因子、サイトカイン、および非ステロイド性抗炎症化合物などの多種多様な薬剤、細胞増殖因子およびキナーゼ阻害剤でありうるが、それらに限定されるわけではない。化学療法剤についての他の適当な分類には、有糸分裂阻害剤および非ステロイド性抗エストロゲン類縁体が含まれる。
【０３２９】
適当な生物学的薬剤および化学療法剤の具体例には、シスプラチン、カルムスチン（BCNU）、5-フルオロウラシル（5-FU）、シタラビン（Ara-C）、ゲムシタビン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、トポテカン、エトポシド、パクリタキセル、ビンクリスチン、タモキシフェン、TNF-アルファ、TRAIL、インターフェロン（そのアルファおよびベータ型の両方）、サリドマイド、およびメルファランが含まれるが、それらに限定されるわけではない。適当な化学療法剤の他の具体例には、シクロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン、トリアゼン、葉酸アンタゴニスト、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン、グルココルチコイド、L-アスパラギナーゼ、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、黄体形成ホルモン、酢酸オクトレオチド、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、ミトキサントロン、モノクローナル抗体、レバミゾール、インターフェロン、インターロイキン、フィルグラスチムおよびサルグラモスチムが含まれる。化学療法組成物は、他のメンバー、すなわち、TRAIL以外の、化合物のTNFスーパーファミリーのメンバーも含む。
【０３３０】
本発明のもう一つの態様は、アポトーシス誘導効果を増強するための本発明の化合物または組成物のトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせての使用に関する。トポイソメラーゼ阻害剤はDNA複製および修復を阻害し、それによりアポトーシスを促進し、化学療法剤として使用されてきた。トポイソメラーゼ阻害剤は、DNA修復過程に必要とされる酵素を阻害することによってDNA損傷を促進する。したがって、ミトコンドリアから細胞質ゾル中へのSmacの移出はトポイソメラーゼ阻害剤に起因するDNA損傷によって誘発される。I型クラス（カンプトテシン、トポテカン、SN-38（イリノテカン活性代謝産物））およびII型クラス（エトポシド）の両方のトポイソメラーゼ阻害剤は、本発明の化合物と強力な相乗作用を示すと予想される。用いうるトポイソメラーゼ阻害剤のさらなる例には、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、アムサクリン、エクサテカン、ギマテカンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。他のトポイソメラーゼ阻害剤には、例えば、アクラシノマイシンA、カンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エリプチシン、エピルビシン、およびミタキサントロンが含まれる。
【０３３１】
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物および組成物との組み合わせで用いるための化学療法剤/抗腫瘍剤は、白金含有化合物でありうる。本発明の一つの態様において、白金含有化合物はシスプラチンである。シスプラチンは本発明の化合物と相乗作用し、XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどであるが、それらに限定されるわけではない、IAPの阻害を増強することができる。もう一つの態様において、白金含有化合物はカルボプラチンである。カルボプラチンは本発明の化合物と相乗作用し、XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどを含むが、それらに限定されるわけではない、IAPの阻害を増強することができる。もう一つの態様において、白金含有化合物はオキサリプラチンである。オキサリプラチンは本発明の化合物と相乗作用し、XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAPなどを含むが、それらに限定されるわけではない、IAPの阻害を増強することができる。
【０３３２】
白金化学療法薬はDNA修飾剤の一般群に属する。DNA修飾剤は、核酸およびタンパク質における様々な求核基と結合する高度に反応性の任意の化学化合物であり、変異誘発効果、発癌効果、または細胞傷害効果を引き起こしうる。DNA修飾剤は、異なるメカニズム、すなわちDNA機能の破壊および細胞死；DNA損傷/DNA中の原子間の架橋または結合の形成；ならびに突然変異に導くヌクレオチドの誤対合の誘導により作用して、同じ最終結果を得る。白金含有DNA修飾剤の3つの非限定例は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンである。
【０３３３】
シスプラチンは、DNAに結合し、その修復メカニズムを妨害し、結果として細胞死に導くことによってがん細胞を死滅させると考えられる。カルボプラチンおよびオキサリプラチンは、同じ作用メカニズムを有するシスプラチン誘導体である。高度に反応性の白金錯体が細胞内に形成され、DNA分子に共有結合して鎖内および鎖間DNA架橋を形成することによりDNA合成を阻害する。
【０３３４】
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、結腸直腸細胞においてアポトーシスを誘導することが示されている。NSAIDは、ミトコンドリアからのSmacの放出を介してアポトーシスを誘導するようである（PNAS, November 30, 2004, vol. 101:16897-16902）。したがって、本発明の化合物および組成物と組み合わせてのNSAIDの使用は、いずれかの個別の薬物の活性を超えてそれぞれの薬剤の活性を増加させることが予想される。
【０３３５】
細菌、植物および動物から単離される多くの天然化合物は、抗がん活性および抗腫瘍活性を含む、ヒトにおける強力かつ選択的な生物活性を示しうる。事実、抗がん活性を有する多くの天然物、またはその半合成誘導体は、治療薬として既に一般に使用されており；これらには、とりわけ、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、およびカンプトテシンが含まれる。加えて、抗がん剤として臨床評価を受けているインドロカルバゾールおよびエポチロンなどの多くの他のクラスの天然物がある。多くの天然物における繰り返し構造モチーフは、アグリコンのコア構造上への1つまたは複数の糖残基の結合である。いくつかの場合には、天然物の糖部分は、その作用部位で別個のタンパク質-リガンド相互作用（すなわち、薬力学）を引き起こすために重要であり、糖残基を除去すると生物活性が著しく低下する。他の場合に、1つまたは複数の糖部分は、分子の物理的および薬動力学的特性を調節するために重要である。レベッカマイシンおよびスタウロスポリンは、抗キナーゼおよび抗トポイソメラーゼ活性を示す抗がん天然物の糖結合インドロカルバゾールファミリーの代表である。
【０３３６】
タキサンは、抗有糸分裂薬、有糸分裂阻害剤または微小管重合剤である。タキサンは、チューブリン脱重合を阻害することによって微小管の集合を促進し、それにより中心体の障害、異常紡錘体の誘導および紡錘体微小管動態の抑制によって細胞周期進行をブロックする化合物として特徴付けられる。タキサンの独特の作用メカニズムは、チューブリン重合を阻害する、ビンカアルカロイド、コルチシン、およびクリプトフィシンなどの他の微小管毒と対照的である。微小管は、紡錘体の組織化および機能に関与し、分離したDNAの統合を確保することによって有糸分裂中の重要な役割を担うアルファ-ベータ-チューブリンおよび関連タンパク質から構成される、高度に動的な細胞ポリマーである。したがって、これらはがん治療にとって有効な標的である。
【０３３７】
本発明のさらにもう一つの態様は、本発明の化合物または組成物と、TRAILまたはTRAIL受容体に結合し、これを活性化する他の化学剤もしくは生物剤との治療的組み合わせである。多くのがん細胞の種類がTRAIL誘導性アポトーシスに感受性であるが、ほとんどの正常細胞はTRAILのこの作用に耐性であると思われるという知見により、TRAILは最近、かなりの注目を受けている。TRAIL耐性細胞は、受容体の喪失、おとり受容体の存在、またはDISC形成中にチモーゲンカスパーゼ-8結合と競合するFLIPの過剰発現を含む、様々な異なるメカニズムによって生じうる。TRAIL耐性において、本発明の化合物または組成物は、TRAILに対する腫瘍細胞の感受性を高めて細胞死の増大に導き、この臨床上の相関は、TRAIL耐性腫瘍におけるアポトーシス活性増大、臨床応答改善、応答期間延長、および最終的に、患者の生存率向上であることが予想される。これを支持するものとして、インビトロでのアンチセンス治療によるXIAPレベルの低下が、TRAILに対する耐性黒色腫細胞および腎癌細胞の感作を引き起こすことが示されている（Chawla-Sarkar, et al., 2004）。本発明の化合物はIAPに結合し、それらのカスパーゼとの相互作用を阻害し、ここでTRAIL-誘導性アポトーシスを増強する。
【０３３８】
本発明の化合物および組成物は、放射線療法［radiation therapy（またはradiotherapy）］、すなわち、悪性細胞を制御するがん治療の一部としての電離放射線の医学的使用を強化するために用いることもできる。放射線療法は治癒的療法の一部としてしばしば用いられるが、治癒が不可能であり、目的が症状緩和のためである、緩和治療として時折用いられる。放射線療法は、腫瘍の治療に一般に用いられる。これは一次療法として用いられうる。放射線療法を外科手術および/または化学療法と組み合わせることも一般的である。放射線療法で治療される最も一般的な腫瘍は、乳がん、前立腺がん、直腸がん、頭頸部がん、婦人科腫瘍、膀胱がんおよびリンパ腫である。放射線療法は、腫瘍が波及している局部にだけ一般に適用される。多くの場合、照射野には流入領域リンパ節も含まれる。全身、または全皮膚面に放射線療法を施すことは可能であるが一般的ではない。放射線療法は通常、最大35〜38分画（1日量は1分画である）まで毎日施される。これらの小量の頻繁な線量は、健常細胞に再び生長する時間を与えて、放射線による損傷を修復する。放射線療法の主要な3つの区分は、外部ビーム放射線療法すなわち遠隔療法、近接照射療法すなわち密封線源放射線療法および非密封線源放射線療法であり、これらはすべて、本発明における治療プロトコルの好適な例である。違いは放射線源の位置に関係し；外部は身体の外側であり、一方、密封および非密封線源放射線療法は、内部に送達される放射性材料を有する。近接照射療法密封線源は通常は後で取り出されるが、非密封線源は身体内に注入される。
【０３３９】
本発明の化合物および組成物の投与は、組み合わせ治療プロトコルの前、同時、または後に行われうる。様々な投与経路が利用できる。当然のことながら、選択される特定の様式は、選択される特定の化学療法薬、治療中の状態の重症度および治療効果に必要とされる用量に依存する。一般的に言って、本発明の方法は、臨床的に許容されない副作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルを生じる任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を用いて実施しうる。そのような投与様式には、経口、直腸、局所、鼻、皮内、吸入、腹腔内、または非経口経路が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「非経口」なる用語には、皮下、静脈内、筋肉内、または注入が含まれる。静脈内または筋肉内経路は、本発明の目的に特に適している。
【０３４０】
本明細書に記載の例および態様は例示のためにすぎず、それに照らして様々な改変または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。
【国際調査報告】
2012503004.tif 000396