(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なグルココルチコイド受容体アゴニストならびにそれを調製するための方法および中間体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、１種または複数の他の治療剤とのその組合せ、さらに、いくつかの炎症性およびアレルギー性疾患、障害および状態を治療するためのその使用に関する。【化１】2012528140.tif 000146
2012528140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012528140.tif 000137
［式中、
Ｒ１およびＲ２は相互に独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択され、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される部分を表し、
Ａｒ１は、フェニルまたはピリジンを表し、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジンおよびピリミジンから選択されるアリール基を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立にＨおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒが−Ｏ−ＣＨ２Ｆである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ａｒ１およびＡｒ２が両方ともフェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４がＯＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
前記ＯＨ基が、Ｘに対してメタ位またはパラ位にある、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５がＨ、Ｃｌまたは−Ｓ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉａ）：
【化２】
2012528140.tif 000138
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される部分を表し、
Ａｒ１は、フェニルまたはピリジンを表し、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジンおよびピリミジンから選択されるアリール基を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2012528140.tif 000139
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である］
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１２】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2012528140.tif 000140
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣｌである］
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１３】
式（Ｉｄ）：
【化５】
2012528140.tif 000141
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である］
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉｅ）：
【化６】
2012528140.tif 000142
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣｌである］
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１５】
式（Ｉｆ）：
【化７】
2012528140.tif 000143
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｏ−ＣＨ２Ｆから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−および−Ｓ−から選択される部分を表し；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｃｌである］
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１６】
式（Ｉｇ）：
【化８】
2012528140.tif 000144
［式中、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＣｌである］
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１７】
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−１７−［（ビフェニル−４−イルカルボニル）オキシ］−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−｛［４−（フェニルチオ）ベンゾイル］オキシ｝アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−［（４−フェノキシベンゾイル）オキシ］アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（｛４−［（フェニルチオ）メチル］ベンゾイル｝オキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（４−ヒドロキシベンジル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−［（ビフェニル−４−イルカルボニル）オキシ］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−｛［４−（フェニルチオ）ベンゾイル］オキシ｝アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（４−｛［３−（メチルチオ）−フェニル］チオ｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−［（４−フェノキシベンゾイル）オキシ］アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（３−ヒドロキシフェニル）チオ］−ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−｛［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−｛［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−｛［３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ）ベンゾイル］オキシ｝−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］−ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（２−ヒドロキシ−４−フェノキシベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−ベンジルベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−フェノキシベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）−チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−フェノキシベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（クロロメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート；
（６α，１１β）−６，９−ジフルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−１７−イル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエート；
（１１β）−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−１７−イル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（３−ヒドロキシ−４−フェノキシベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）−ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝−オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−［（４−｛［４−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［３−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−［（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−［（４−｛［４−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［３−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；および
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１８】
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）−ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１９】
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２０】
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２１】
有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）；
（ｃ）ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害剤；
（ｄ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト；
（ｅ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬；
（ｆ）ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤を包含するＰＤＥ阻害剤；
（ｇ）テオフィリン；
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方から選択されるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；
（ｊ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびｈＰＧＤＳを包含するプロスタグランジンシンターゼの阻害剤；
（ｋ）ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬；
（ｌ）β２−アドレノセプターアゴニスト；
（ｍ）ＩｇＥ、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭＣＳＦおよびその受容体を包含する内生炎症促進性実体に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）剤；
（ｏ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤；
（ｐ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；
（ｑ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤；
（ｒ）ＭＭＰ９およびＭＭＰ１２を包含するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤；
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；
（ｔ）好中球エラスターゼ阻害剤を包含するエラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤；
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびＡ２ｂアンタゴニスト；
（ｖ）ウロキナーゼの阻害剤；
（ｗ）Ｄ２アゴニストを包含するドーパミン受容体に作用する化合物；
（ｘ）ＩＫＫ阻害剤を包含するＮＦκβ経路の調節剤；
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲ、ＭＫ−２、ｆｙｎキナーゼまたはＩＴＫを包含するサイトカインシグナル伝達経路の調節剤；
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤；
（ａａ）マコリド類似体およびＰＩ３ＫδまたはＡＫＴ１、２、３の阻害剤などの吸入コルチコステロイドに対する応答を増強または再増感する薬剤；
（ｂｂ）気道でコロニー形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス剤；
（ｃｃ）ＨＤＡＣ活性化剤；
（ｄｄ）ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ３アンタゴニスト；
（ｅｅ）インテグリンアンタゴニスト；
（ｆｆ）ケモカインおよびケモカイン受容体アンタゴニスト；
（ｇｇ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤；
（ｈｈ）ＣＲＡＣイオンチャネル遮断剤またはＣＲＡＣ阻害剤；
（ｉｉ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト；
（ｊｊ）Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト；
（ｋｋ）ＶＡＰ１の阻害剤；
（ｌｌ）トロンボキサンの阻害剤；
（ｍｍ）ナイアシン；および
（ｎｎ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子
から選択される１つまたは複数の他の治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
β２−アドレノセプターアゴニストおよび／または抗コリン作動薬をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬品として使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２５】
グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態を治療する際に使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２６】
湿疹、乾癬、皮膚炎、心因性掻痒症および過敏症反応などの皮膚疾患；鼻炎、副鼻腔炎、喘息、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症などの鼻、喉および肺の炎症疾患；炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の炎症性疾患；ならびに関節リウマチなどの自己免疫疾患；ならびに結膜炎などの眼状態からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の群から選択される疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用。
【請求項２８】
ヒトを包含する哺乳動物をグルココルチコイド受容体アゴニストで治療する方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物で、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物で治療することを包含する方法。
【請求項２９】
式（ＩＶ）：
【化９】
2012528140.tif 000145
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１において記載されたとおりであり、Ｙは、ＯまたはＳである］
の請求項１に記載の化合物を調製する際に有用な中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なグルココルチコイド受容体アゴニストならびに薬学的に許容できるその塩または前記グルココルチコイド受容体アゴニストもしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物、それを調製する方法および中間体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、１種または複数の他の治療剤とのその組合せ、さらに、いくつかの炎症性およびアレルギー性疾患、障害および状態を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体アゴニストは、幅広い炎症性および免疫障害を治療するために不可欠である強力な抗炎症薬である。治療に組み込まれた最初の化合物は、天然のコルチコステロイドヒドロコルチゾンに由来した。核分子の初めの構造的修飾は、ミネラルコルチコイド受容体を上回るグルココルチコイドに対する選択性の向上を目的としていた。構造と活性との関係がさらによく理解されたことに基づき、次世代の化合物は、より高い受容体親和性を、したがってより高い効果を示した。局所塗布されるグルココルチコイドでは、薬物標的化により、例えば、コルチコステロイド製剤の吸入または皮膚塗布により、さらなる進歩が達成された。最近の開発は、代謝不安定性な官能基を活性分子に組み込んで、局所塗布後の全身曝露を最小化することにより、副作用を可能な限り低減することに焦点を当てていた。治療標的組織に対する高い親和性は、標的への効果および作用時間を高め、体循環への再分布を遅くすることにより標的外への全身作用を制限する特性と認識された。
【０００３】
グルココルチコイド受容体アゴニストは、炎症性およびアレルギー性状態、例えば、喘息、閉塞性気道疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹などの管理で使用される。既に市販されているグルココルチコイドの例には、以下のものが包含される。
【０００４】
【化１】
2012528140.tif 000003
【０００５】
【化２】
2012528140.tif 000004
【０００６】
これらの化合物は、幅広い細胞種類において、グルココルチコイド受容体に結合し、それを活性化する。活性化された受容体は、核中のグルココルチコイド応答要素に結合して、鍵となる調節機能を有する遺伝子の転写を活性化または阻害する。詳細には、これらの化合物は、好酸球および好中球などの炎症性白血球が炎症部位へと動員されるのを妨げ、また、白血球および組織細胞からの炎症性媒介物質の形成および放出を阻害することにより、炎症性疾患において有効である。
【０００７】
最初のコルチコステロイドが市販されて以来、例えば、下式のＷＯ０２／００６７９に記載されている化合物など、様々な構造を有する数多くのコルチコステロイドが提案されている：
【０００８】
【化３】
2012528140.tif 000005
［式中、Ｒは、環系中に３から１５個の原子を有する一価の環式有機基である］。
【０００９】
他の例には、ＷＯ２００２／１２２６６号に記載されているとおりの下式：
【００１０】
【化４】
2012528140.tif 000006
［式中、Ｒ１は、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールを表し、Ｒ３は、Ｈ、メチルまたはメチレンであり、Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なり、それぞれＨまたはハロゲンを表す]の化合物が包含される。
【００１１】
さらなる例には、ＷＯ２００５／００５４５１号に記載されているとおりの下式：
【００１２】
【化５】
2012528140.tif 000007
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ１は、（非）置換アリールまたはヘテロアリールを表してよく、Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメチレンであり、Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、それぞれＨ、ハロゲンまたはメチル基を表す］の化合物が包含される。
【００１３】
最後に、他の例には、ＷＯ２００７／０９９５４８号に記載されているとおりの下式：
【００１４】
【化６】
2012528140.tif 000008
［式中、
【００１５】
【化７】
2012528140.tif 000009
は、二重結合であってよく、Ｚは、ＯまたはＳを表し；Ｒ４は、
【００１６】
【化８】
2012528140.tif 000010
から選択されるが、但し、Ｒ４が部分（Ｃ）を表す場合、ＺはＳであり；Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはメチレンであり；Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なり、それぞれ独立にＨ、ハロゲンまたはメチルを表し；Ｒ５は例えば、非置換か、またはハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキルによって置換されているアリールまたは複素環式環であってよいが、その際、前記アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数の不飽和（複数可）を含有してもよいか、または１種または複数のヘテロ原子がそこに組み込まれていてよく、いずれの場合にも、１個または複数のＨ原子がハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキルにより置き換えられていてもよい］の化合物が包含される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
しかしながら、例えば、効力、作用持続時間、治療指数、薬物動態、薬物／薬物相互作用および／または副作用に関して最も適した薬理学的プロファイルを有する改良されたグルココルチコイド受容体アゴニストが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
このような状況において、式（Ｉ）の化合物：
【００１９】
【化９】
2012528140.tif 000011
［式中、
Ｒ１およびＲ２は相互に独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択され、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される部分を表し、
Ａｒ１は、フェニルまたはピリジンを表し、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジンおよびピリミジンから選択されるアリール基を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨを表し、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ７およびＲ８は、同じか、または異なり、独立にＨおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物を提供する。
【００２０】
本明細書中で別段に定義されていない限り、本発明に関して使用される科学および技術用語は、当業者に共通して理解されている意味を有する。
【００２１】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を示す。より好ましくは、ハロゲンは、フルオロまたはクロロ原子を示す。
【００２２】
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、単独で、または組み合わせで、直鎖または分岐であってよく、１、２、３または４個の炭素原子を含有する式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが包含される。
【００２３】
次の置換基または次の置換基の組み合わせを含有する式（Ｉ）の化合物のサブグループが好ましい：
Ｒ１およびＲ２が独立に、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され、より好ましくは、Ｒ１がＦまたはＣｌであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、なおより好ましくは、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨまたはＦである。
Ｒが、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、より好ましくは、Ｒが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｏ−ＣＨ２Ｆから選択され；なおより好ましくは、Ｒが−Ｏ−ＣＨ２Ｆである。
Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が、フェニル、ピリジン、ピリダジンおよびピラジンおよびピリミジンから選択され、より好ましくは、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が、フェニルまたはピリジンであり；なおより好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２が両方ともフェニルである。
Ｘが直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、より好ましくは、Ｘが−Ｏ−である。
Ｒ３がＨである。
Ｒ４が好ましくは、ＯＨであり、その場合、前記ヒドロキシル基は好ましくは、Ｘに対してメタまたはパラ位にある。
Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立にＨおよびＣＨ３から選択される）から選択され、より好ましくは、Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、なおより好ましくは、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび−Ｓ−ＣＨ３から選択され、いっそうより好ましくは、Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、いっそうより好ましくは、Ｒ５がＣｌである。
【００２４】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のグルココルチコイド受容体アゴニストのサブグループ：
【００２５】
【化１０】
2012528140.tif 000012
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される部分を表し、
Ａｒ１は、フェニルまたはピリジンを表し、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジンおよびピリミジンから選択されるアリール基を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物が好ましい。
【００２６】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のグルココルチコイド受容体アゴニストのサブグループ：
【００２７】
【化１１】
2012528140.tif 000013
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がさらに好ましい。
【００２８】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のグルココルチコイド受容体アゴニストのサブグループ：
【００２９】
【化１２】
2012528140.tif 000014
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣｌである］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がなおさらに好ましい。
【００３０】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のグルココルチコイド受容体アゴニストのサブグループ：
【００３１】
【化１３】
2012528140.tif 000015
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がさらに好ましい。
【００３２】
他の実施形態では、式（Ｉｅ）のグルココルチコイド受容体アゴニストのサブグループ：
【００３３】
【化１４】
2012528140.tif 000016
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２から選択される部分を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣｌである］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がなおさらに好ましい。
【００３４】
さらに他の実施形態では、式（Ｉｆ）のグルココルチコイド受容体アゴニストのサブグループ：
【００３５】
【化１５】
2012528140.tif 000017
［式中、
Ｒ２は、ＨまたはＦであり、
Ｒは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２Ｆおよび−Ｏ−ＣＨ２Ｆから選択され、
Ｘは、直接結合であるか、または−Ｏ−および−Ｓ−から選択される部分を表し；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｃｌである］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がなおさらに好ましい。
【００３６】
さらに他の実施形態では、式（Ｉｇ）のグルココルチコイド受容体アゴニストのサブグループ：
【００３７】
【化１６】
2012528140.tif 000018
［式中、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＣｌである］
または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がなおさらに好ましい。
【００３８】
したがって本発明は、次の好ましい化合物に及ぶ：
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−１７−［（ビフェニル−４−イルカルボニル）オキシ］−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−｛［４−（フェニルチオ）ベンゾイル］オキシ｝アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−［（４−フェノキシベンゾイル）オキシ］アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（｛４−［（フェニルチオ）メチル］ベンゾイル｝オキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（４−ヒドロキシベンジル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−［（ビフェニル−４−イルカルボニル）オキシ］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−｛［４−（フェニルチオ）ベンゾイル］オキシ｝アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（４−｛［３−（メチルチオ）−フェニル］チオ｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−［（４−フェノキシベンゾイル）オキシ］アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（３−ヒドロキシフェニル）チオ］−ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−｛［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−｛［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−｛［３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ）ベンゾイル］オキシ｝−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］−ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（２−ヒドロキシ−４−フェノキシベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−ベンジルベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−フェノキシベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）−チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−フェノキシベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（クロロメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート；
（６α，１１β）−６，９−ジフルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−１７−イル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエート；
（１１β）−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−１７−イル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（３−ヒドロキシ−４−フェノキシベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）−ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝−オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−［（４−｛［４−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［３−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−［（４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−［（４−｛［４−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［３−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−（｛４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−［（４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾイル）オキシ］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（｛６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ニコチネート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ニコチネート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）オキシ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）オキシ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）オキシ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）オキシ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［４−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［４−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾエート；および
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［４−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾエート。
【００３９】
本発明によるさらに好ましいグルココルチコイド受容体アゴニストは、
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）−ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；および
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
である。
【００４０】
本発明による最も好ましいグルココルチコイド受容体アゴニストは、フルオロメチル
（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレートおよびフルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレートである。
【００４１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は慣用の手順を使用して、下記に図示されている方法などによって様々に調製することができる［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ、Ｘ、Ａｒ１およびＡｒ２は、別段に述べられていない限り、式（Ｉ）の化合物に関して既に定義されたとおりである］。しかし、当業者であれば、他の経路も同様に実施可能であることを認めるはずである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、下記の通りのスキーム１またはスキーム３に従って調製することができる：
【００４３】
【化１７】
2012528140.tif 000019
［式中、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｗは、クロロまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）である］。
【００４４】
スキーム１では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の適切な活性化カルボン酸と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。これは典型的には、カルボン酸塩化物または活性化カルボン酸エステル（好ましくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル））である。
【００４５】
簡便には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、適切な溶媒（例えばアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）の存在下、周囲温度で、過剰の式（Ｖ）の活性化カルボン酸または理論量の式（Ｖ）の活性化カルボン酸を使用することによって、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を反応させて（ＩＶ）にする。
【００４６】
最後に、炭酸水素ナトリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下、氷温度または周囲温度で、式（ＩＶ）の化合物をブロモアセトニトリルなどの適切なアルキル化薬と反応させることによって、Ｒが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２Ｆまたは−Ｓ−ＣＨ２Ｆである式（Ｉ）の化合物を調製する。別法では、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下、氷温度または周囲温度で、反応混合物に気泡導入されるガスとしての、または２−ブタノン中の溶液としてのブロモフルオロメタンまたはブロモクロロメタンなどの適切なアルキル化薬と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００４７】
式（Ｖ）の酸塩化物を典型的には、対応するカルボン酸前駆体から、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下でジクロロメタン中の塩化オキサリルで処理し、続いて、真空下で濃縮することによって調製し、典型的には、精製せずに使用する。式（Ｖ）の活性化カルボン酸エステルを典型的には、対応するカルボン酸前駆体から、ジメチルホルムアミド中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理することにより調製し、単離または精製せずに使用する。
【００４８】
カルボン酸前駆体は市販されているか、または別法では、市販されていない場合には、カルボン酸前駆体を典型的には、下記のとおり調製する。
【００４９】
Ｘが直接結合の場合：
炭酸セシウムなどの適切な塩基、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシムおよび酸化銅（Ｉ）などの添加剤ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、式Ａｒ２−ＯＨまたはＡｒ２−ＳＨの適切に置換されたフェノールまたはチオフェノール（ここで、Ａｒ２は、式（Ｉ）において定義されたとおりである）および式ＮＣ−Ａｒ１−Ｆの置換４−フルオロベンゾニトリル（ここで、Ａｒ１は、式（１）において定義されたとおりである）から、カルボン酸前駆体を調製することができる。次いで、こうして得られた置換ベンゾニトリルを、適切な溶媒、典型的にはエタノールまたはメタノール水溶液中で強塩基、典型的には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて加水分解し、カルボン酸にすることができる。
【００５０】
別法では、炭酸セシウムなどの適切な塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、式Ａｒ２−ＯＨまたはＡｒ２−ＳＨの適切に置換されたフェノールまたはチオフェノールおよび式ＯＨＣ−Ａｒ１−Ｆの置換４−フルロベンズアルデヒドから、カルボン酸前駆体を調製することができる。次いで、こうして得られた置換ベンズアルデヒドを、適切な溶媒、典型的にはアセトニトリル中で、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよび塩化銅（Ｉ）によって酸化させて、カルボン酸にすることができる。
【００５１】
別法では、リン酸三カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムブロミドの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式Ａｒ２−ＯＨまたはＡｒ２−ＳＨの適切に置換されたフェノールまたはチオフェノールおよび式ＮＣ−Ａｒ１−Ｉの置換４−ヨードベンゾニトリルから、カルボン酸前駆体を調製することができる。
【００５２】
別法では、ヨウ化銅（Ｉ）および２，２’−ビピリジンの存在下、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、式Ａｒ２−ＯＨまたはＡｒ２−ＳＨの適切に置換されたフェノールまたはチオフェノールおよび式ＭｅＯ２Ｃ−Ａｒ１−Ｂ（ＯＨ）２の４−置換アリールボロン酸から、カルボン酸前駆体を調製することができる。次いで、こうして得られた置換安息香酸メチルを、ＴＨＦ／水またはジオキサン／水などの適切な溶媒中で、水酸化リチウムで処理することによって加水分解して、カルボン酸にすることができる。
【００５３】
ＸがＣＨ２基を含有する場合：
炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、式Ａｒ２−ＯＨもしくはＡｒ２−ＳＨの適切に置換されたフェノールもしくはチオフェノールか、または式Ａｒ１−ＯＨもしくはＡｒ１−ＳＨの適切に置換されたフェノールもしくはチオフェノールを適切に置換された臭化ベンジルと反応させることによって、カルボン酸前駆体を調製することができる。
【００５４】
市販されていない場合には、酢酸などの適切な溶媒中でチオシアン酸ナトリウムで処理することによって、適切に置換されているフェニル化合物から、式Ａｒ２−ＯＨおよびＡｒ２−ＳＨの置換チオフェノールを調製することができる。こうして得られたチオシアネートを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤で処理することによって還元して、チオフェノールにすることができる。
【００５５】
化合物（ＩＩＩ）は全て化合物（ＶＩ）（スキーム２）から、酸化分解反応を用いて調製することができる。典型的には化合物（ＶＩ）を炭酸カリウムで、メタノール中、周囲温度で処理し、空気を反応混合物に２時間気泡導入する。酸による後処理の後に、濾過によって化合物を単離し、典型的にはさらに精製することなく使用する。
【００５６】
【化１８】
2012528140.tif 000020
【００５７】
【化１９】
2012528140.tif 000021
【００５８】
スキーム３に従って、典型的にはパラ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、高温で、式（ＶＩ）の化合物を過剰の式（ＶＩＩ）のアリールオルトエステルと反応させることによって、Ｒが−ＣＨ２−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００５９】
式（ＶＩＩ）のアリールオルトエステルは、市販されているか、または市販されていない場合には、炭酸セシウムなどの適切な塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、４−（トリメトキシメチル）フェノールなどの適切なオルトエステルフェノールを適切に置換されている臭化ベンジルと反応させることによって、式（ＶＩＩ）のアリールオルトエステルを調製することができる。
【００６０】
別法では、リン酸三カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムブロミドの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、１−ブロモ−４−（トリメトキシメチル）ベンゼンなどの適切なオルトエステル臭化物および式Ａｒ２−ＯＨまたはＡｒ２−ＳＨの適切なフェノールまたはチオフェノールを反応させることによって、式（ＶＩＩ）のアリールオルトエステルを調製することができる。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、または化学文献（例えばＪＯＣ  １９６１  ｐ２８６３〜２８６７、ＪＡＣＳ  １９５８  ｐ６４６４〜６４６５、ＪＯＣ  １９６１  ｐ２４２６〜２４３１、フランス特許第１２１５５６４号、米国特許第３０５３８３２号、英国特許第９２６４７２号、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）（１９６０）、ｐ．１１６３〜４および米国特許第３０４９５５６号を参照されたい）に教示されているとおりに容易に調製することができる。
【００６２】
本明細書で上記された式（Ｉ）の化合物の調製方法のいくつかのステップでは、反応することが望ましくない反応する可能性のある官能基を保護し、次いで前記保護基を分離する必要のあることがある。このような場合、任意の相容性な保護基を使用することができる。詳細には、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）により記載された方法などの保護および脱保護の方法を使用することができる。
【００６３】
上記の反応および前述の方法で使用される新規な出発物質の調製は全て、慣用的であり、その実施または調製のための適切な試薬および反応条件、さらに、所望の生成物を単離するための手順は、文献手順ならびにその例および調製を参照して、当業者によく知られている。
【００６４】
また、式（Ｉ）の化合物、さらに、それを調製するための中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの様々なよく知られている方法により精製することができる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その塩基塩が包含される。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩にはまた、その酸塩が包含されることもある。また、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００６７】
適切な塩についての総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）参照。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する方法、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他の塩に変換する方法。
【００６９】
３種の反応を全て典型的には、溶液で実施する。生じた塩を沈殿させて、濾過により集めるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほぼ非電離まで変動してよい。
【００７０】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の固体状態の連続で存在し得る。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質はまた、十分に加熱されると、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００７１】
本発明の化合物およびその塩はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００７２】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００７３】
溶媒または水が密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００７４】
また、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる（Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）参照）。多成分複合体の一般的な総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００７５】
本発明の化合物はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）参照。
【００７６】
後記では、本発明の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を包含する。
【００７７】
本発明の化合物には、後記で定義される通りのその全ての多形および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を包含）ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００７８】
前記のように、本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さないことのある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば、加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００７９】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている通りに、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【００８０】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合には、そのエーテルが包含され、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物が包含される。
【００８１】
上述の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００８２】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００８３】
また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がスルフィドを含有する場合、そのスルホキシド誘導体（−ＳＰｈ→−Ｓ（Ｏ）Ｐｈ）
が包含される。
【００８４】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。したがって、単一化合物が、１種を超える異性で存在し得る。１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００８５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００８６】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１種または複数の鏡像異性体に変換することもできる。
【００８７】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０体積％、典型的には２％から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用すると、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００８８】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１種の均一な形態が生じる前記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【００８９】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ化合物に対して異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）参照。
【００９０】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【００９１】
本発明の化合物中に包含されるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が包含される。
【００９２】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００９３】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。
【００９４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００９５】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００９６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【００９７】
提示されている適応症を治療するために最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解性および溶解安定性（ｐＨ全体で）、透過性などのその生物薬学的特性に関して、式（Ｉ）の化合物を評価すべきである。
【００９８】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【００９９】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、例えば、希釈剤、担体および補助剤などの１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１００】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌もしくは舌下投与を伴ってよい。
【０１０２】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；多粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含）；チューイング剤；ゲル；急速分散剤形；フィルム；卵形剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレーならびに頬／粘膜接着パッチが包含される。
【０１０３】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えば、サシェからの再構成により調製することができる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによる「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ」、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速崩壊剤形で使用することができる。
【０１０５】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１０６】
結合剤を通常は使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１０７】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１０８】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。
【０１０９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０１１０】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１１１】
錠剤ブレンドを、直接か、またはローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥もしくは溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされているか、またはコーティングされてなくてよい。さらに、カプセル封入されていてよい。
【０１１２】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ．Ｙｏｒｋ、１９８０）で検討されている。
【０１１３】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、より典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より高い割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。別法では、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１１５】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドからなる群から選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０１１６】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０１１７】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わされたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥もしくは真空化により行うことができる。
【０１１８】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１１９】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性のコーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１）で見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０１２１】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１２２】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１２３】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１２４】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体もしくはチキソトロピー液として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物負荷されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が包含される。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１２６】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１２７】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１２９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１３０】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１３１】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１３２】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１３３】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１３４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１３５】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物０．００１ｍｇから１０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、０．００１ｍｇから４０ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常は、１日を通して分けた用量として投与することができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
【０１３７】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、眼または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することができる。このような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０１３９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、鼻、吸入および局所投与に特に適している。
【０１４０】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することができる。
【０１４１】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１４２】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１４３】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１４４】
本発明のキットは、別の剤形、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０１４５】
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の全１日用量は典型的には、勿論、投与方式に応じて０．００１ｍｇから５０００ｍｇの範囲、好ましくは０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与または静脈内、筋肉内、関節内もしくは関節周囲投与は、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから１００ｍｇの全１日用量を必要とし得る。全１日用量を単回または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲外に該当してもよい。
【０１４６】
これらの投与は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０１４７】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を包含する。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド受容体と相互作用することができ、したがって、下記でさらに記載するような幅広い治療用途を有する。それというのも、哺乳動物全ての生理においてグルココルチコイド受容体は必須の役割を果たすためである。
【０１４９】
したがって、本発明は、グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態の治療または予防で使用するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物に関する。本発明はさらに、グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態を治療するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用に関する。本発明はまたさらに、ヒトを包含する哺乳動物をグルココルチコイド受容体アゴニストで治療する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物で、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物で治療することを包含する。
【０１５０】
このような疾患、障害および状態の例には、湿疹、乾癬、皮膚炎、心因性掻痒症および過敏症反応などの皮膚疾患；鼻炎、副鼻腔炎、喘息、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症などの鼻、喉および肺の炎症状態；炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の炎症性疾患；関節リウマチなどの自己免疫疾患；多発性硬化症および播種性エリテマトーデス；非感染性炎症（結膜炎）などの眼状態が包含される。化合物はまた、癌（例えば、膠腫および前立腺癌）、後天性免疫不全症候群、変形性関節症、敗血症性ショック、移植片拒絶、肺気腫（特に、ＣＯＰＤ患者）、虚血後病変、肺高血圧、急性呼吸窮迫症候群、冠動脈血管形成術後の再狭窄の予防、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、ＨＥＬＬＰ症候群（重症子癇前症の異型）、肺炎、慢性活動性肝炎、血液学的障害、腎疾患および急性脊髄損傷に適用し得る。
【０１５１】
好ましくは、本発明による化合物は、
湿疹、乾癬、皮膚炎、心因性掻痒症および過敏症反応などの皮膚疾患；
鼻炎、副鼻腔炎、喘息、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症などの鼻、喉および肺の炎症疾患；
炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の炎症性疾患；
関節リウマチなどの自己免疫疾患；ならびに
結膜炎などの眼状態
を治療するために使用される。
【０１５２】
本発明の化合物によって治療される皮膚疾患は、あらゆるタイプ、病因または病原の皮膚疾患、詳細には、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、心因性掻痒症および過敏症反応であってよい。
【０１５３】
本発明の化合物によって治療される鼻炎は、季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎であってよい。
【０１５４】
本発明の化合物によって治療される副鼻腔炎は、あらゆるタイプ、病因または病原の副鼻腔炎、詳細には、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨蜂巣炎、前頭洞炎、上顎洞炎または蝶形骨洞炎からなる群から選択されるメンバーである副鼻腔炎であってよい。
【０１５５】
本発明の化合物によって治療される喘息は、あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、詳細には、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知または不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息であってよい。
【０１５６】
本発明の化合物によって治療される閉塞性または炎症性気道疾患は、あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、詳細には、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫または呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患であってよい。
【０１５７】
本発明の化合物によって治療される線維症は、あらゆるタイプ、病因または病原の線維症、詳細には、炎症性気道疾患を随伴する肺線維症であってよい。
【０１５８】
本発明の化合物によって治療される腸の炎症性疾患は、あらゆるタイプ、病因または病原の腸の炎症性疾患、詳細には、潰瘍性大腸炎およびクローン病であってよい。
【０１５９】
最後に、本発明の化合物によって治療される自己免疫疾患は、あらゆるタイプ、病因または病原の自己免疫疾患、詳細には、関節リウマチ、多発性硬化症および播種性エリテマトーデスであってよい。
【０１６０】
なおより特には、本発明による化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、クローン病、湿疹および乾癬を治療するためにより特には有用である。
【０１６１】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物はまた、患者に同時投与して、これらに限られないが、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を包含する病態生理学的関連疾患プロセスの治療などのいくつかの特に望ましい治療最終結果を得るための１種または複数の追加的な治療剤との組合せとして使用することができる。第２またはそれ以上の追加的な治療剤はまた、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物、または当分野で知られている１種または複数のグルココルチコイド受容体アゴニストであってもよい。より典型的には、第２またはそれ以上の治療剤は、異なる群の治療剤から選択される。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤に関する「同時投与」、「同時投与される」および「〜と組み合わせて」との用語は、下記を意味し、下記に関し、さらに、下記を包含することとする：
各成分を実質的に同時に患者に放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に同時に投与すること；
患者によって実質的に同時に摂取されて、前記各成分が実質的に同時に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時に投与すること；
患者によって、各投与間に有意の時間的間隔を伴う連続する時間に摂取されて、前記各成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること；および
各成分を制御して放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤し、その上、それらを患者が同じか異なる時点で同時に、連続しておよび／または重複して投与する場合であって、式（Ｉ）の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること
（ここで、各部を、同じか異なる経路により投与することができる）。
【０１６３】
本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と組み合わせて使用することができる他の治療剤の適切な例には、決してこれらには限られないが、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）；
（ｃ）ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害剤；
（ｄ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト；
（ｅ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬；
（ｆ）ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤を包含するＰＤＥ阻害剤；
（ｇ）テオフィリン；
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方から選択されるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；
（ｊ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびｈＰＧＤＳを包含するプロスタグランジンシンターゼの阻害剤；
（ｋ）ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬；
（ｌ）β２−アドレノセプターアゴニスト；
（ｍ）ＩｇＥ、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭＣＳＦおよびその受容体を包含する内生炎症促進性実体に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）剤；
（ｏ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤；
（ｐ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；
（ｑ）ＩｇＥ経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤；
（ｒ）ＭＭＰ９およびＭＭＰ１２を包含するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤；
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；
（ｔ）好中球エラスターゼ阻害剤を包含するエラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤；
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびＡ２ｂアンタゴニスト；
（ｖ）ウロキナーゼの阻害剤；
（ｗ）Ｄ２アゴニストを包含するドーパミン受容体に作用する化合物；
（ｘ）ＩＫＫ阻害剤を包含するＮＦκβ経路の調節剤；
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲ、ＭＫ−２、ｆｙｎキナーゼまたはＩＴＫを包含するサイトカインシグナル伝達経路の調節剤；
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤；
（ａａ）マコリド（ｍａｃｏｌｉｄｅ）類似体およびＰＩ３ＫδまたはＡＫＴ１、２、３の阻害剤などの吸入コルチコステロイドに対する応答を増強または再増感する薬剤；
（ｂｂ）気道でコロニー形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス剤；
（ｃｃ）ＨＤＡＣ活性化剤；
（ｄｄ）ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ３アンタゴニスト；
（ｅｅ）インテグリンアンタゴニスト；
（ｆｆ）ケモカインおよびケモカイン受容体アンタゴニスト；
（ｇｇ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤；
（ｈｈ）ＣＲＡＣイオンチャネル遮断剤またはＣＲＡＣ阻害剤；
（ｉｉ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト；
（ｊｊ）Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト；
（ｋｋ）ＶＡＰ１の阻害剤；
（ｌｌ）トロンボキサンの阻害剤；
（ｍｍ）ナイアシン；および
（ｎｎ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子
が包含される。
【０１６４】
本発明では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容される前記化合物もしくは塩の溶媒和物と、下記との組み合わせが好ましい：
イプラトロピウム塩、即ち、臭化物、チオトロピウム塩、即ち、臭化物、オキシトロピウム塩、即ち、臭化物、トロスピウム塩、アクリジニウム塩、ペレンゼピンおよびテレンゼピンなどのムスカリン様Ｍ３受容体アゴニストまたは抗コリン作動薬；
エフェドリン、アドレナリン、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、トロブテロール、カルモテロール、アルブテロール、テルブタリン、バムブテロール、フェノテロール、サルブタモール、ツロブテロール  ホルモテロール、サルメテロールならびにその塩ならびにＷＯ０５／０８０３１３、ＷＯ０５／０８０３２４およびＷＯ０５／０９２８４０に記載されているアゴニストなどのβ２−アドレノセプターアゴニスト；
ＰＤＥ４阻害剤、詳細には、吸入ＰＤＥ４阻害剤；
テオフィリン；
ロラタジンおよびメタピリレンなどのＨ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト；または
ＷＯ０１／９４３６８に記載されているアゴニストなどのアデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト。
【０１６５】
好ましい態様では、本発明の化合物は、β２−アドレノセプターアゴニストおよび抗コリン作動薬から選択される他の治療剤と組み合わせることができる。他の好ましい態様には、本発明による化合物と、β２−アドレノセプターアゴニストおよび抗コリン作動薬との３種組合せが包含される。
【０１６６】
下記の非限定的な実施例により、本発明を説明する：
【実施例】
【０１６７】
調製１
（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸
【０１６８】
【化２０】
2012528140.tif 000022
（６α，１１β）−６，９−ジフルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（４．９８ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２９０ｍＬ）懸濁液を炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．１０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液に空気を２時間気泡導入した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、反応混合物を真空濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、次いで、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、約４．５のｐＨに酸性化して、表題化合物を沈殿させ、これを、淡黄色の固体として、２．８８ｇ、収率６０％で濾別した。
【０１６９】
濾液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、表題化合物１．６７ｇのさらなる収量を黄色の固体として、収率３５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.92 (s, 3H), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.98-2.09 (m,
2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.43-2.58 (m, 2H), 4.14-4.19) (m, 1H), 4.97 (br s, 1H),
5.33-5.34) (m, 1H), 5.58-5.75 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.30 (dd, 1H), 7.28 (m,
1H), 12.30 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 383 [M+H]+ 381
[M-H]-
【０１７０】
調製２
（６α，１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸
【０１７１】
【化２１】
2012528140.tif 000023
塩化４−ベンジルベンゾイルを４−ベンジル安息香酸から、調製５の方法に従って、ジクロロメタン中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルで処理し、続いて、真空濃縮することによって調製し、単離または精製することなく使用した。調製１で得られたような（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。塩化４−ベンジルベンゾイル（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃で滴加し、次いで、反応混合物を周囲温度に加温した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ、水溶液）、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。生じた黄色の固体をアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミン（２７７μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で撹拌した。周囲温度で４２時間撹拌した後に、懸濁液を真空濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、水性相をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、酢酸エチル：メタノール：酢酸（体積で１：０：０から４０：９：１へ変化）で溶離して精製し、表題化合物９８ｍｇを黄色の泡として、収率３２％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.04 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.88-1.98 (m,
1H), 2.15-2.36 (m, 3H), 2.56-2.72 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 4.01 (s, 2H),
4.27-4.32 (m, 1H), 5.52-5.53 (m, 1H), 5.59-5.78 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.34
(dd, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.77-7.80
(m, 2H) ppm.
LRMS (API): m/z 577 [M+H]+ 575
[M-H]-
LRMS (ESI): m/z 577 [M+H]+ 575
[M-H]-
【０１７２】
調製３
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸
【０１７３】
【化２２】
2012528140.tif 000024
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］（１．２０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、その後、硫化水素を溶液に５分間気泡導入した。周囲温度で１０分間撹拌した後に、溶液を塩酸（２Ｎの水溶液、５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈した。生じた懸濁液を濾過して、白色の固体を集め、これをメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、真空濃縮して、表題化合物１．２０ｇを白色の固体として、収率９６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.89 (s, 3H), 1.29-1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.50-1.68 (m, 3H), 1.81-1.87 (m,
1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.19 (s, 1H),
4.15-4.21 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 381 [M+H]+
【０１７４】
調製４
（１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸
【０１７５】
【化２３】
2012528140.tif 000025
塩化４−ベンジルベンゾイルを４−ベンジル安息香酸から調製５の方法に従って、ジクロロメタン中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルで処理し、続いて、真空濃縮することによって調製し、単離または精製することなく使用した。調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（３１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２８８μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を０℃で撹拌し、塩化４−ベンジルベンゾイル（４１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ、２分にわたって）溶液で処理した。生じた溶液を周囲温度に加温した。１８時間撹拌した後に、溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ、水溶液）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。生じた黄色の固体をアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミン（３４１μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、生じた溶液を塩酸（１Ｎの水溶液、３０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール：酢酸（体積で１：０：０：０から０：５５：１４：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物３０４ｍｇを白色の固体として、収率５４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.02 (s, 3H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.83-2.14 (m,
4H), 2.31-2.52 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 4.01 (s, 2H),
4.29-4.34 (m, 1H), 5.47-5.48 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H),
7.18-7.35 (m, 6H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 575 [M+H]+
【０１７６】
調製５
４−［（フェニルチオ）メチル］ベンゾイルクロリド
【０１７７】
【化２４】
2012528140.tif 000026
４−［（フェニルチオ）メチル］安息香酸［ＤｅＧｒａｗ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８４、３７６〜３８０］（１５９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液をジメチルホルムアミド（１００μＬ）で処理し、０℃に冷却した。生じた溶液を塩化オキサリル（６２μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に加温した。３時間撹拌した後に、溶液を真空濃縮して、表題化合物１５６ｍｇをクリーム色の固体として、収率９１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
4.32 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.46-7.49 (m, 2H),
7.85-7.88 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 259 [M-Cl+OMe]+ (試料をメタノール中で調製)
【０１７８】
調製６
４−［（４−メトキシベンジル）チオ］ベンゾニトリル
【０１７９】
【化２５】
2012528140.tif 000027
１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１３７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、４−メルカプトベンゾニトリル（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）溶液に加え、その後、炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で６時間加熱し、その後、周囲温度で１２時間撹拌した。生じた溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の半固体として定量収率で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
3.74 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.48-7.51 (m,
2H), 7.72-7.75 (m, 2H) ppm.
LRMS (API): m/z 256 [M+H]+
【０１８０】
調製７〜９
調製６に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質を炭酸セシウムの存在下で使用して、次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで行った。
【０１８１】
【表１】
2012528140.tif 000028
【０１８２】
調製１０
４−［（４−メトキシベンジル）チオ］安息香酸
【０１８３】
【化２６】
2012528140.tif 000029
調製６で得られたような４−［（４−メトキシベンジル）チオ］ベンゾニトリル（２５９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（４１３ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を５時間還流加熱し、その後、周囲温度で８時間撹拌した。生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ、水溶液）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、水性抽出物をｐＨ３に酸性化し、その後、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、表題化合物１８４ｍｇをピンク色の固体として、収率６６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
3.74 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.41-7.44 (m,
2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 12.86 (br s, 1H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 273 [M-H]-
LRMS (API): m/z 273 [M-H]-
【０１８４】
調製１１〜１５
調製１０に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質を水酸化ナトリウムの存在下で使用して、次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。化合物１３をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製した。
【０１８５】
【表２−１】
2012528140.tif 000030
【０１８６】
【表２−２】
2012528140.tif 000031
【０１８７】
調製１６
４−［（４−ヒドロキシベンジル）チオ］安息香酸
【０１８８】
【化２７】
2012528140.tif 000032
調製１０で得られたような４−［（４−メトキシベンジル）チオ］安息香酸（１８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷上で冷却し、その後、三臭化ホウ素（２８２μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を周囲温度に徐々に加温し、１２時間撹拌し、その後、氷上で冷却した。氷（１５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度に加温し、その後、生じた固体を濾別した。固体を水酸化ナトリウム溶液（２．５Ｎの水溶液、６ｍＬ）中で、３時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、濾液をｐＨ１に酸性化した。生じた溶液を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で０：１から１：０へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物１２９ｍｇをピンク色の固体として、収率７５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
4.23 (s, 2H), 6.69-6.73 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H),
7.81-7.84 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 261 [M+H]+ 259
[M-H]-
【０１８９】
調製１７〜１９
調製１６に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液の存在下で使用して、次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、精製は、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによった。
【０１９０】
【表３】
2012528140.tif 000033
【０１９１】
調製２０
４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）安息香酸
【０１９２】
【化２８】
2012528140.tif 000034
調製１５で得られたような４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェノキシ］安息香酸（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）懸濁液を−６０℃（アセトン／固体ＣＯ２）に窒素下で冷却し、その後、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの溶液、２．９６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応温度を−４０℃に４時間加温し、その後、水（５ｍＬ）を用いて−１０℃でクエンチした。反応混合物を周囲温度に加温し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩酸（０．２Ｎの水溶液、５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（体積で２００：０：１から１９０：１０：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物３３０ｍｇを固体として、収率８９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
6.94-6.99 (m, 3H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 263 [M-H]-
【０１９３】
調製２１
４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝安息香酸
【０１９４】
【化２９】
2012528140.tif 000035
４−メルカプトフェノール（３３４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（７１８μＬ、５．１３ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。６時間撹拌した後に、生じた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ、水溶液）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮して、淡黄色の固体を得た。この残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に溶かし、水（４ｍＬ）および水酸化リチウム（２．１９ｇ、５１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を６０℃に１時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、溶液を真空濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、酢酸を加えることによって、溶液のｐＨを５．５に調節した。生じた懸濁液を濾過して、白色の固体を得、これをメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、真空濃縮して、表題化合物６１２ｍｇを白色の固体として、収率８７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
4.03 (s, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.76-7.78 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 261 [M+H]+
【０１９５】
調製２２
４−｛［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝安息香酸
【０１９６】
【化３０】
2012528140.tif 000036
調製８で得られたような４−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（４７５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液に、フェニルメタノール（２３５μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２３１ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（２７ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で２４時間、次いで、周囲温度で６０時間加熱した。フェニルメタノール（２１４μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で２４時間加熱した。水酸化カリウム（２３１ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で２４時間加熱した。溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、１００℃で２４時間、次いで、周囲温度で２４時間加熱した。溶液を真空濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５ｍｌ）で希釈し、１００℃で６０時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、生じた混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン：酢酸（体積で１０：９０：１から８０：２０：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、白色の固体を得た。この残渣を温酢酸エチル：ヘプタン（１：１）から結晶化させて、表題化合物５６ｍｇを白色の結晶質固体として、収率９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
5.35 (s, 2H), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.63
(dd, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 12.77 (br s, 1H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 322 [M+H]+
【０１９７】
調製２３
３−メトキシ−４−フェノキシベンゾニトリル
【０１９８】
【化３１】
2012528140.tif 000037
４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、フェノール（３０５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱ガスし、８０℃で２４時間加熱し、その後、周囲温度で３６時間撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、塩酸（０．２Ｎの水溶液）を加えることによって、ｐＨ２に酸性化した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ、水溶液）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で０：１から２：８へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物４２２ｍｇを白色の固体として、収率５８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
3.93 (s, 3H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H),
7.36-7.41 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 226 [M+H]+
【０１９９】
調製２４
４−［（２−メトキシフェニル）チオ］ベンゾニトリル
【０２００】
【化３２】
2012528140.tif 000038
調製２３に関して記載された方法と同様の方法によって、出発物質としての４−フルオロベンゾ−ニトリルおよび２−メトキシベンゼンチオール、酸化銅（Ｉ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシムならびに炭酸セシウムをアセトニトリル中で使用して、表題化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、３：７のジクロロメタン：ヘプタンで溶離して精製を行って、表題化合物を収率５６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
3.83 (s, 3H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 4H) ppm.
(ESI): m/z 242 [M+H]+
【０２０１】
調製２５
４−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェノキシ］ベンゾニトリル
【０２０２】
【化３３】
2012528140.tif 000039
調製４３で得られたような３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェノール（９００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゾニトリル（８７８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．６３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７３ｍｇ、３８４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムブロミド（１２４ｍｇ、３８４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）中の溶液を脱ガスし、１１０℃で５日間加熱した。周囲温度に冷却した後に、生じた溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって約ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で１：７）で溶離して精製し、表題化合物６００ｍｇを無色の固体として、収率４７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
5.13 (s, 2H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H),
7.34-7.44 (m, 6H), 7.57-7.61 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 334 [M-H]-
【０２０３】
調製２６
４−｛［（４−アセトキシフェニル）チオ］メチル｝安息香酸
【０２０４】
【化３４】
2012528140.tif 000040
調製２１で得られたような４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝安息香酸（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（２０９μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２０３μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）に懸濁させた。周囲温度で１８時間撹拌した後に、生じた懸濁液をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で処理した。２４時間撹拌した後に、生じた懸濁液を水（２ｍＬ）で希釈し、濃塩酸を加えることによってｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、表題化合物１９２ｍｇをクリーム色の固体として定量収率で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
2.26 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.44-7.47 (m,
2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 12.05 (br s, 1H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 301 [M-H]-
【０２０５】
調製２７〜３３
調製２６に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質および無水酢酸をピリジンの存在下で使用して、次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで行った。
【０２０６】
【表４−１】
2012528140.tif 000041
【０２０７】
【表４−２】
2012528140.tif 000042
【０２０８】
調製３４
４−［（３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンズアルデヒド
【０２０９】
【化３５】
2012528140.tif 000043
炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）懸濁液を３回脱ガスし、その後、３−メルカプトフェノール（５００μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（５００μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２回脱ガスし、その後、周囲温度で１６時間撹拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｎの水溶液、６ｍＬ）を加えることによって、約ｐＨ２に酸性化した。水性相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で５：１）で溶離して精製し、表題化合物７４７ｍｇをオイルとして、収率６９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
6.87-6.92 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.83-7.85 (m, 2H),
9.84 (s, 1H), 9.94 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 231 [M+H]+
【０２１０】
調製３５
４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンズアルデヒド
【０２１１】
【化３６】
2012528140.tif 000044
調製３４に関して記載された方法と同様の方法によって、ｐ−フルオロベンズアルデヒドおよび調製６８で得られたような２−クロロ−４−メルカプトフェノールを出発物質として炭酸カリウムの存在下で使用して、表題化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。表題化合物を７２％の収率で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
5.83 (br s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H),
7.72-7.75 (m, 2H), 9.92 (s, 1H) ppm.
(ESI): m/z 263 [M-H]- 265 [M+H]+
【０２１２】
調製３６
５−ホルミル−２−（フェニルチオ）フェニルアセテート
【０２１３】
【化３７】
2012528140.tif 000045
炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に加え、３回脱ガスし、その後、チオフェノール（８００μＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、混合物を１分間脱ガスして、その後、調製３１で得られたような２−フルオロ−５−ホルミルフェニルアセテート（１．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱ガスし、周囲温度で４８時間撹拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸（０．２Ｎの水溶液）を加えることによって、ｐＨ２に酸性化した。水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣をピリジン（１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、周囲温度、窒素下で撹拌した。無水酢酸（４４３μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、ｐＨ２に酸性化した。水性相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、表題化合物４８０ｍｇをオイルとして、収率３１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
2.37 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 4H), 9.91 (s, 1H)
ppm.
LRMS (ESI): m/z 273 [M+H]+
【０２１４】
調製３７
４−［（３−アセトキシフェニル）チオ］安息香酸
【０２１５】
【化３８】
2012528140.tif 000046
調製２７で得られたような３−［（４−ホルミルフェニル）チオ］フェニルアセテート（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）溶液を塩化銅（Ｉ）（６．５ｍｇ、６６μｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。生じた溶液をｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％の溶液、０．２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間撹拌した後に、生じた溶液を真空濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、水溶液）で処理し、次いで、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、ｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル：酢酸（体積で１４０：６０：１）で溶離して精製し、表題化合物２００ｍｇをオイルとして、収率６３％で得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ:
2.30 (s, 3H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H),
7.33-7.36 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 287 [M-H]-
【０２１６】
調製３８〜３９
調製３７に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを塩化銅（Ｉ）の存在下で使用して、次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０２１７】
【表５】
2012528140.tif 000047
【０２１８】
調製４０
メチル４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾエート
【０２１９】
【化３９】
2012528140.tif 000048
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（２．３０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の懸濁液を２，２’−ビピリジン（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で、続いて、３−（メチルチオ）ベンゼンチオール［Ｒｕｍｐｆ  Ｐ．、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ、１９４０、６３２〜６３４頁］（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）および水（７ｍＬ）で処理した。生じた溶液を空気に対してオープンなままで撹拌し、１００℃に加熱した。１６時間加熱した後に、生じた溶液を周囲温度に冷却し、塩酸（１Ｎの水溶液、７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１９：１から１：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物１．２５ｇを白色の固体として、収率６７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
2.49 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.39-7.44 (m,
1H), 7.89-7.92 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 291 [M+H]+
【０２２０】
調製４１
４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝安息香酸
【０２２１】
【化４０】
2012528140.tif 000049
調製４０で得られたようなメチル４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾエート（１．２５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を水（１５ｍＬ）で、続いて、水酸化リチウム一水和物（３．５０ｇ、８１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を撹拌し、６０℃に１．５時間加熱し、周囲温度に冷却した後に真空濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、酢酸を加えることによって、ｐＨを５．５に調節した。生じた懸濁液を濾過して白色の固体を集め、これを水（４０ｍＬ）で洗浄し、メタノール（４０ｍＬ）中に懸濁し、真空濃縮して、表題化合物１．１９ｇを白色の固体として、収率１００％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
2.49 (s, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 1H),
7.88-7.91 (m, 2H), 13.03 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 275 [M-H]-
【０２２２】
調製４２
ベンジル３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシベンゾエート
【０２２３】
【化４１】
2012528140.tif 000050
調製１８で得られたような３−ヒドロキシ−４−フェノキシ安息香酸（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６６６μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびブロモメチルベンゼン（２１７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後に、溶液をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６６６μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびブロモメチルベンゼン（２１７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２０時間撹拌した。さらなるブロモメチルベンゼン（４１３μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０５μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびブロモメチルベンゼン（４１３μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水性相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で９５：５）で溶離して精製し、表題化合物７００ｍｇを無色の固体として、収率９８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
5.19 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.49 (m,
12H), 7.72 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 409 [M-H]-
【０２２４】
調製４３
３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェノール
【０２２５】
【化４２】
2012528140.tif 000051
氷冷されている４−クロロベンゼン−１，３−ジオール（６．００ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）の２−プロパノン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．５０ｇ、８３．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ブロモメチルベンゼン（４．０４ｍＬ、３４．００ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、反応混合物を周囲温度に窒素下で加温した。周囲温度で８４時間撹拌した後に、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で６：１）で溶離して精製し、表題化合物５．４３ｇを淡オレンジ色のオイルとして、収率５５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
5.12 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H),
7.38-7.42 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 233 [M-H]-
【０２２６】
調製４４〜４５
調製４３に関して記載された方法と同様の方法によって、２−プロパノン中で還流加熱された適切な出発物質およびブロモメチルベンゼンを炭酸カリウムの存在下で使用して、次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０２２７】
【表６】
2012528140.tif 000052
【０２２８】
調製４６
３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシ安息香酸
【０２２９】
【化４３】
2012528140.tif 000053
調製４２で得られたようなベンジル３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシベンゾエート（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の懸濁液に、水酸化ナトリウム（６１４ｍｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を４時間還流加熱し、その後、周囲温度に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、塩酸（２Ｎの水溶液、２５ｍＬ）を加えることによって混合物を酸性化し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水性相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で９：１）で溶離して精製し、表題化合物５３３ｍｇを無色の固体として、収率９８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
5.19 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 7H),
7.71-7.74 (m, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 319 [M-H]-
【０２３０】
調製４７
（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−アセトキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸
【０２３１】
【化４４】
2012528140.tif 000054
４−（４−ヒドロキシフェノキシ）安息香酸（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０４μＬ、４．９９ｍｍｏｌ）溶液を、無水酢酸（３９４μＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を滴加することで処理した。周囲温度で４５分間撹拌した後に、溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸を加えることによって、ｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．２ｍＬ）に溶かし、ジメチルホルムアミド（４μＬ）で処理し、０℃に冷却した。生じた溶液を塩化オキサリル（３０５μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に加温した。周囲温度で１２時間撹拌した後に、溶液を真空濃縮し、その後、アセトン（４ｍＬ）で希釈した。この溶液を、冷却された（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７−３７２９頁］（３０３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびピリジン（８４μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の懸濁液（０℃）に２分間にわたって滴加した。反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、その後、ジエチルアミン（２５８μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、真空濃縮し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、水性抽出物をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：ジクロロメタン：酢酸エチル：酢酸（体積で８０：２０：１００：１）で溶離して精製し、表題化合物３１３ｍｇを白色の固体として、収率４９％で得た。
1H
NMR  (400MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 3H), 1.47-1.68 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 2H),
1.90-1.96 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H),
2.40-2.57 (m, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H),
6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.08-7.12
(m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI) 619 [M+H]+ 617 [M-H]-
【０２３２】
調製４８
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−アセトキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０２３３】
【化４５】
2012528140.tif 000055
調製４７で得られたような（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−アセトキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（３１３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（３６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後に、溶液を炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を周囲温度で７時間撹拌した後に、水（５ｍＬ）および塩酸（２Ｎの水溶液、５０μＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、表題化合物４０２ｍｇをオイルとして定量収率で得た。
1H
NMR  (400MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.51-1.84 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.91-2.07 (m, 3H),
2.32 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.39-2.72 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 1H),
4.48-4.52 (m, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 6.16 (s, 1H),
6.36-6.39 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H),
7.22-7.25 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI) 658 [M+H]+
【０２３４】
調製４９〜５２
調製４８に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質およびブロモアセトニトリルを炭酸水素ナトリウムの存在下で使用して、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで行った。
【０２３５】
【化４６】
2012528140.tif 000056
【０２３６】
【表７−１】
2012528140.tif 000057
【０２３７】
【表７−２】
2012528140.tif 000058
【０２３８】
調製５３
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（３−アセトキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０２３９】
【化４７】
2012528140.tif 000059
調製２９で得られたような４−（３−アセトキシフェノキシ）安息香酸（３５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（２５０μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド１滴を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後に、溶液を真空濃縮した。残渣をアセトン（３ｍＬ）に溶かし、冷却された（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］（３６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）懸濁液（０℃）に滴加した。生じた懸濁液を、ピリジン（９６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴加することで処理し、周囲温度で１７時間撹拌し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をアセトン（１０ｍＬ）に懸濁させ、ジエチルアミン（５１１μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を周囲温度で１７時間撹拌し続け、その後、真空濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（３５４μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）の滴加で処理した。周囲温度で２０時間撹拌した後に、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ、水溶液）で希釈した。有機フラクションを水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積３：１）で溶離して精製し、表題化合物４４０ｍｇを白色の固体として、収率６８％で得た。
1H
NMR  (400MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.49-1.84 (m, 4H), 1.89-2.07 (m, 2H),
2.28 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.40-2.71 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 1H),
4.49-4.52 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H),
6.81-6.82 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.23 (d, 1H),
7.35-7.39 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI) 658 [M+H]+
【０２４０】
調製５４〜５５
調製５３に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質および（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］を使用し、続いて、ブロモアセトニトリルと反応させて、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０２４１】
酸塩化物を対応するカルボン酸前駆体から、ジクロロメタン中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルで処理することによって調製し、単離または精製することなく使用した。
【０２４２】
【化４８】
2012528140.tif 000060
【０２４３】
【表８】
2012528140.tif 000061
【０２４４】
調製５６
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−｛［４−（フェニルチオ）ベンゾイル］オキシ｝アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸
【０２４５】
【化４９】
2012528140.tif 000062
４−（フェニルチオ）安息香酸（６０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、エチルジイソプロピルアミン（１．１２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１０分間攪拌した後に、生じた溶液を、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、生じた溶液を塩酸（２Ｎの水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸（２Ｎの水溶液、１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール：酢酸（体積で１：０：０：０から１００：９０：１０：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物３００ｍｇを白色の固体として、収率１９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.02 (s, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.83-1.90 (m,
1H), 1.95-2.11 (m, 3H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.43-2.58 (m, 1H), 2.62-2.71 (m,
1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.48-5.49 (m, 1H), 6.04 (m, 1H),
6.27 (dd, 1H), 7.28-2.36 (m, 3H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.79-7.82 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 593 [M+H]+
【０２４６】
調製５７
（１１β，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸
【０２４７】
【化５０】
2012528140.tif 000063
調製３３で得られたような４−（４−アセトキシ−３−クロロフェノキシ）安息香酸（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（３７２μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を周囲温度に１時間にわたって加温し、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、ブライン（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、水性相をｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、キシレンと共沸させることによって真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：酢酸（体積で４０：５０：１０：１）からジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１：１）へと変化させて溶離し、次いで、酢酸エチル：プロパン−２−オール：酢酸（体積で１：０：０から８５：１０：５へ、勾配溶離）で溶離して精製した。残渣をメタノール（７．８０ｍＬ）および水（１．７５ｍＬ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で４時間撹拌した後に、生じた溶液を炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３時間撹拌した。塩酸（０．２Ｎの水溶液）を加えることによって、反応混合物をｐＨ７に中和し、乾燥させ（硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：ジクロロメタン：酢酸エチル：酢酸（体積で８０：２０：１００：１）で溶離して精製し、表題化合物６２ｍｇを固体として、収率２０％で得た。
1H NMR
(400 MHz, MeOD-d4) δ:
1.15 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.95-2.13 (m,
3H), 2.20-2.37 (m, 1H), 2.42-2.69 (m, 3H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.96-3.04 (m,
1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H),
6.97-7.02 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 625 [M-H]-
【０２４８】
調製５８
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−［（４−フェノキシベンゾイル）オキシ］アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸
【０２４９】
【化５１】
2012528140.tif 000064
４−フェノキシ安息香酸（３５２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ、無水）溶液を４−メチルモルホリン（２７１μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）で、続いて、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（３９１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）で処理した。窒素下、周囲温度で２．５時間撹拌した後に、さらなる４−メチルモルホリン（２７１μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（３９１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下、周囲温度で２時間撹拌した後に、生じた溶液を、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（６１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で５日間撹拌した後に、生じた溶液を塩酸（０．５Ｎの水溶液、２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、（メタノール：酢酸エチル：酢酸、２０：８０：１）：ヘキサン（体積で１：９から７：３へ変化）で溶離して精製し、表題化合物４７７ｍｇを白色の固体として、収率５２％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.02 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.83-1.93 (m,
1H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.42-2.58 (m,
1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.46-5.48 (m,
1H), 6.04 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.23-7.27 (m, 1H),
7.32-7.35 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 577 [M+H]+ 575
[M-H]-
【０２５０】
調製５９
（１１β，１７α）−１７−（｛４−［（４−アセトキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸
【０２５１】
【化５２】
2012528140.tif 000065
氷冷された調製３０で得られたような４−［（４−アセトキシフェニル）チオ］安息香酸（１６０ｍｇ、６９８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２９２μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９２ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を加えた。窒素下、周囲温度で１時間撹拌した後に、生じた溶液を（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］（２５４ｍｇ、６９８μｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水性相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：エタノール：酢酸（体積で１５０：８：１）で溶離して精製し、表題化合物１５３ｍｇを無色の固体として、収率３５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
1.12 (s, 3H), 1.41-1.79 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.89-2.53 (m, 6H), 2.32 (s, 3H),
2.61-2.70 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 4.43-4.46 (m, 1H), 6.15 (m, 1H),
6.37-6.40 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 635 [M+H]+
【０２５２】
調製６０〜６１
調製５９に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］の存在下で使用して、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０２５３】
【化５３】
2012528140.tif 000066
【０２５４】
【表９】
2012528140.tif 000067
【０２５５】
調製６２
（１１β，１７α）−１７−（｛４−［（４−アセトキシ−３−クロロフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸
【０２５６】
【化５４】
2012528140.tif 000068
２−クロロ−４−｛［４−（クロロカルボニル）フェニル］チオ｝フェニルアセテートを４−［（４−アセトキシ−３−クロロフェニル）チオ］安息香酸（調製３９において得た）から、調製５の方法に従って、ジクロロメタン中、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化オキサリルで処理し、続いて、真空濃縮することによって調製し、単離または精製することなく使用した。（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］（３３５ｍｇ、９１９μｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）懸濁液を氷中で冷却し、ピリジン（１４０μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−｛［４−（クロロカルボニル）フェニル］チオ｝フェニルアセテート（５２８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を氷上で冷却し、Ｎ−エチルエタンアミン（２８５μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度に加温した後に、反応混合物を１時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｎの水溶液）でｐＨ４に酸性化した。水性相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：ジクロロメタン：酢酸エチル：酢酸（体積で８０：２０：１００：１から６０：２０：１００：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物２２５ｍｇを白色の固体として、収率３７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
1.16 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.47-1.69 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.89-1.96 (m,
1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.57 (m, 3H),
2.61-2.72 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 6.16 (br s, 1H), 6.39
(dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H),
7.83-7.85 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 669 [M+H]+
【０２５７】
調製６３
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０２５８】
【化５５】
2012528140.tif 000069
氷冷されている調製４６で得られたような３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシ安息香酸（３１３ｍｇ、９７７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４０８μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後に、（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］（３５６ｍｇ、９７７μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を５分間にわたって加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後に、生じた溶液を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水性相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、氷上で冷却し、その後、ブロモアセトニトリル（８０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１３２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、窒素下で１８時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。水性相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で１：１）で溶離して精製し、表題化合物３５１ｍｇを無色の固体として、収率５１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
1.13 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50-1.86 (m, 4H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.27-2.35 (m,
1H), 2.40-2.59 (m, 3H), 2.64-2.72 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.50-4.52 (m,
1H), 4.65 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H),
6.96 (d, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.12-7.38 (m, 9H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.64 (m,
1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 706 [M+H]+
【０２５９】
調製６４〜６５
調製６３に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質および（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］を使用し、続いて、ブロモアセトニトリルと反応させることによって、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０２６０】
活性化酸は対応するカルボン酸前駆体から、ジメチルホルムアミド中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンおよびｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理することによって調製し、単離または精製することなく使用した。
【０２６１】
【化５６】
2012528140.tif 000070
【０２６２】
【表１０】
2012528140.tif 000071
【０２６３】
調製６６
１−（ベンジルオキシ）−４−（トリメトキシメチル）ベンゼン
【０２６４】
【化５７】
2012528140.tif 000072
４−（トリメトキシメチル）フェノール［Ｒａｍｉｇ  Ｋ、Ｅｎｇｌａｎｄｅｒ  Ｍ、Ｋａｌｌａｓｈｉ  Ｆ、Ｌｉｖｃｈｉｔｓ  Ｌ、Ｚｈｏｕ  Ｊ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２、７７３１〜７７３４頁］（９５０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を炭酸セシウム（４．６９ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）で、続いて、（ブロモメチル）ベンゼン（５７０μＬ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後に、生じた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ、水溶液）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で９：１から４：６へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物５１２ｍｇを白色の固体として、収率３７％で得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ:
3.03 (s, 9H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.47-7.50 (m,
2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 257 [M-OCH3]+
【０２６５】
調製６７
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルチオシアネート
【０２６６】
【化５８】
2012528140.tif 000073
臭素（９００μＬ、１８．００ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）溶液を、水浴中で冷却（２３℃に）された２−クロロフェノール（１．８０ｍＬ、１７．４０ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（５．００ｇ、６２．００ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）中の懸濁液に３０分にわたって滴加した。反応物を周囲温度で１時間４５分撹拌し、その後、水（７５ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えた。生じた固体懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル：水（１：１、１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、小さなシリカパッドで濾過し、真空濃縮した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、シクロヘキサン（５０ｍＬ）と共沸させ、その後、真空濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタンを加えた（１００ｍＬ）。固体懸濁液を濾別し、濾液を真空濃縮して、表題化合物２．１１ｇを黄色の固体として、収率６５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
7.10 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 183 [M-H]- 
【０２６７】
調製６８
２−クロロ−４−メルカプトフェノール
【０２６８】
【化５９】
2012528140.tif 000074
氷冷されている調製６７で得られたような３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルチオシアネート（２．１１ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ、６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間かけて周囲温度に徐々に加温し、周囲温度でさらに４時間撹拌した。反応混合物を氷上で冷却し、水：テトラヒドロフラン（１：１、２０ｍＬ）を滴加することで処理し、塩酸（１Ｎの水溶液、３５ｍＬ）を加えることによって、ｐＨ１に酸性化した。生じた溶液を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮して、表題化合物１．６１ｇをオレンジ色のオイルとして定量収率で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
6.91 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 159 [M-H]-
【０２６９】
調製６９
（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸
【０２７０】
【化６０】
2012528140.tif 000075
デキサメタゾン（５．５０ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液を炭酸カリウム（４．３０ｇ、３１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌し、その間、空気で泡立てると、懸濁液は徐々に淡黄色の溶液になった。大気に対してオープンな状態で溶液をさらに１５時間撹拌した。次いでこれを僅かな体積まで真空濃縮し、塩酸（２Ｎの水溶液）（５０ｍＬ）を、続いて水（２００ｍＬ）を徐々に加えた。沈澱した固体を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、濾過によって固体を集め、吸引乾燥させて、表題化合物５．３０ｇを白色の固体として、収率９９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.88 (d, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H) 1.31-1.42 (m, 1H), 1.51 (s, 3H),
1.52-1.57 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H),
2.26-2.43 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H),
5.24 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.23 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 12.30 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 377 [M-H]-
【０２７１】
調製７０
（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸
【０２７２】
【化６１】
2012528140.tif 000076
調製６９で得られたような（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（８５７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、固体の硫化リチウムを少量ずつ加え、添加が完了した後に、反応混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を氷／塩酸の混合物（２Ｎの水溶液）（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過によって、沈澱した固体を集め、吸引乾燥させて、表題化合物９８０ｍｇを白色の固体として、収率９１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.83 (d, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.01-1.18 (m, 2H), 1.31-1.46 (m, 1H), 1.51 (s, 3H),
1.60-1.81 (m, 3H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H),
2.87-2.96 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H)
ppm.
LRMS (ESI): m/z 393 [M-H]-
【０２７３】
調製７１
４−クロロ−３−メトキシベンゼンチオール
【０２７４】
【化６２】
2012528140.tif 000077
室温のマグネシウム（３６６ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、結晶のヨウ素を加えた。これに続いて、無水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロアニソール（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した。次いで、生じた黒色の溶液を９０分間還流加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、硫黄（３６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。黒色から灰色の溶液への色変化と共に、発熱が認められた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、１６時間放置した（便宜上）。反応混合物を１時間還流加熱し、次いで、再び室温に冷却し、その後、氷（２０ｇ）／水（２０ｍＬ）／塩化水素（３７％水溶液）（５ｍＬ）溶液に注いだ。水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を合わせ、水酸化ナトリウム（１０％水溶液）（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物を塩化水素（３７％水溶液）（５〜１０ｍＬ）で処理すると、白色の固体が現れた。次いで、水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空蒸発させて、表題化合物１．１９ｇを薄黄色のオイルとして、収率６０％で得た。
1H NMR
(DMSO-d6) δ: 3.82
(s, 3H), 5.62 (br s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.26 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 172.79 [M{35Cl}-H]-
, 174.76 [M{37Cl}-H]-
【０２７５】
調製７２
４−［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ］ベンゾニトリル
【０２７６】
【化６３】
2012528140.tif 000078
室温の４−フルオロベンゾニトリル（８２０．０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４４４０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、サロックス（ｓａｌｏｘ）（１９６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、酸化銅（１）（５３．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および調製７１で得られたような４−クロロ−３−メトキシベンゼンチオール（１１９０ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌを加え、生じた懸濁液を窒素雰囲気下で１６時間還流加熱した。反応混合物は、時間経過に伴って赤色からオレンジ色へと色を変えた。次いで、反応混合物を室温に冷却すると、固体が認められた。反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。ｐＨが５〜６になるまで、塩化水素（０．２Ｎの水溶液）を加えた。次いで、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させて、白色の固体を得た。これを温メタノール（５００ｍＬ）に溶かし、不溶性の物質をいずれも、濾過によって除去した。冷却した後に、表題化合物は白色の固体（６８５ｍｇ）として結晶化した。母液を真空蒸発させ、次いで、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタンを９５：５のヘプタン：酢酸エチルにしつつ溶離して精製し、表題化合物を全部で１．２８ｇ、白色の固体として、収率９３％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
3.90 (s, 3H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.50-7.54 (m,
2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 275.8 [M+H]+
【０２７７】
調製７３
４−［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ］安息香酸
【０２７８】
【化６４】
2012528140.tif 000079
室温の調製７２で得られたような４−［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ］ベンゾニトリル（１．２８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のエタノール／水（５ｍＬ／２５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．８０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、塩酸（濃溶液）（３．８ｍＬ）を滴加して、溶液を中和し、乳白色の懸濁液を得た。この溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空蒸発させて、表題化合物１．２５ｇを黄色の粉末として、収率９１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
3.85 (s, 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.51 (d, 1H),
7.86-7.89 (m, 2H), 12.96 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 293 [M{35Cl}-H]-,
295 [M{37Cl}-H]-
【０２７９】
調製７４
４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］安息香酸
【０２８０】
【化６５】
2012528140.tif 000080
室温の臭化水素（酢酸溶液中３３％）（１００ｍＬ）の酢酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、調製７３で得られたような４−［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ］安息香酸（４．００ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１３５℃で１６時間加熱した。溶液はこの時点では、暗茶色であった。加熱を止め、反応混合物を室温に冷却し、その後、溶媒を真空蒸発させて、茶色の固体を得た。これをメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）を滴加して、紫色の沈澱物を得た。これを濾過し、空気下で乾燥させて、表題化合物３．５７ｇを紫色の固体として、収率９４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
6.91 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.85-7.91 (m,
2H), 10.55 (br s, 1H), 12.98 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 278.73 [M{35Cl}-H]-,
280.66 [M{37Cl}-H]-
【０２８１】
調製７５
４−［（３−アセトキシ−４−クロロフェニル）チオ］安息香酸
【０２８２】
【化６６】
2012528140.tif 000081
調製７４で得られたような４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］安息香酸（２．０９ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）懸濁液を５℃に冷却し、ピリジン（３．０１ｍＬ、３７．２０ｍｍｏｌ）で、続いて、無水酢酸（１．０５ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。暗紫色の溶液を撹拌し、周囲温度に６時間にわたって加温した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩酸（２Ｎの水溶液）（５０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去して、表題化合物２．３２ｇを紫色の固体として、収率９６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
2.33 (s, 3H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H),
12.95 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 321 [M-H]-
【０２８３】
調製７６
４−（４−クロロ−３−ヨードフェノキシ）ベンゾニトリル
【０２８４】
【化６７】
2012528140.tif 000082
室温の４−クロロ−３−ヨード−フェノール（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（４２８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を８０℃、窒素ガス下で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空蒸発させた。粗製物質をＩＳＣＯクロマトグラフィー（８０ｇシリカカートリッジ）によって、１００％ヘプタンを４：１のヘプタン／酢酸エチルにしつつ溶離して精製し、表題化合物６１０ｍｇを白色の固体として、収率４４％で得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ:
7.00-7.05 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 356 [M+H]+
【０２８５】
調製７７
４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）安息香酸
【０２８６】
【化６８】
2012528140.tif 000083
調製７６で得られたような４−（４−クロロ−３−ヨードフェノキシ）ベンゾニトリル（５．１３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．６２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．２３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．８３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（３：１、４０ｍＬ）中、９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、続いて、水酸化ナトリウム（１１．５ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生じた溶液を１６時間還流加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトで濾過し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、水性層を酸性化して（広域指示紙によるとｐＨ１に）、薄茶色の懸濁液を生じさせた。次いで、水性層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）に抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空蒸発させると、茶色の固体が残った。ＴＬＣは、酸と第一級アミドとの混合物を示した。次いで、固体をエタノール（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に入れ、続いて、水酸化ナトリウム（１１．５ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、再び反応混合物を１６時間還流加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、水性層を酸性化すると（広域指示紙によるとｐＨ１に）、濁った沈澱物が形成した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）に抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（１×６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空蒸発させると、茶色の固体が残った。次いで、粗製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）によって精製して、薄茶色の固体を得、次いでこれを、酢酸エチル／ヘプタンから摩砕して、表題の目標物２．８０ｇをオフホワイト色の微結晶質固体として、収率７３％で得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ:
6.55 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.91-7.98 (m,
2H), 10.48 (s, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 265 [M+H]+
【０２８７】
調製７８
４−（３−アセトキシ−４−クロロフェノキシ）安息香酸
【０２８８】
【化６９】
2012528140.tif 000084
下記の化合物を、調製７５に関して記載された方法と同様の方法によって、出発物質として調製７７で得られたような４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）安息香酸および無水酢酸をピリジンの存在下で使用して調製し、ベージュ色の固体を収率６８％で得た。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
2.35 (s, 3H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.09-8.13 (m,
2H) ppm
LRMS (ESI): m/z 305 [M-H]-
【０２８９】
調製７９
４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０２９０】
【化７０】
2012528140.tif 000085
室温の４−（メチルチオ）フェノール（１．７４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（１．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１０分間脱ガスした。次いで、反応物を一晩窒素下で８０℃に加熱した。塩酸（２Ｎの水溶液）を滴加することで、反応混合物を酸性化し（ｐＨ２／３）、その後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮して、粗製物質２．９８ｇを淡オレンジ色のオイルとして、収率１００％で得た。これをさらに精製することなく、引き継いだ。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
2.50 (s, 3H), 6.97-7.02 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 7.59 (d, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 242 [M+H]+
【０２９１】
調製８０〜８１
調製７９に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質および４−フルオロベンゾニトリルを炭酸セシウムの存在下で使用して、次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０２９２】
【表１１】
2012528140.tif 000086
【０２９３】
調製８２
４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］安息香酸
【０２９４】
【化７１】
2012528140.tif 000087
調製７９で得られたような室温の４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゾニトリル（２．９８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の懸濁液に、水酸化ナトリウム（４．４６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃に窒素下で７２時間加熱した。乳白色の懸濁液が観察されたが、加熱すると透明になった。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、ｐＨ２〜３に酸性化した。次いで、溶液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮して、表題化合物３．２ｇを淡黄色の固体として、収率９９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
2.42 (s, 3H), 6.99 - 7.03 (m, 2H), 7.05 - 7.09 (m, 2H), 7.33 - 7.38 (m, 2H),
7.90 - 7.95 (m, 2H) ppm. 酸性プロトンは見えない
LRMS (ESI): m/z 259 [M-H]-
【０２９５】
調製８３〜８４
調製８２に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質を水酸化ナトリウムの存在下で使用して、次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０２９６】
【表１２】
2012528140.tif 000088
【０２９７】
調製８５
（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−アセトキシ−３−クロロフェノキシ）ベンゾエート
【０２９８】
【化７２】
2012528140.tif 000089
調製３３からの４−（４−アセトキシ−３−クロロフェノキシ）安息香酸（４７２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５９ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。溶液を窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、次いで、調製６９で得られたような（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（６０７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌し、次いで、ブロモフルオロメタンの溶液（２−ブタノン中３３％ｗ／ｖ溶液、２．４０ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）と塩酸（２Ｎの水溶液）（５０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、乾燥するまで真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１００：０から８０：２０へ、勾配溶離）で溶離して精製した。得られた生成物を２回、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１００：０から８５：１５へ、勾配溶離）で溶離して、表題化合物２３８ｍｇを白色の泡として、収率２２％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.95 (d, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.53 (s, 3H),
1.83-2.00 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H),
2.42-2.58 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.55
(d, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.05 (d, 2H), 6.27 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.20 (dt,
2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (d, 1H) 7.93 (dt, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 715 [M+H]+
【０２９９】
調製８６
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−アセトキシ−３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３００】
【化７３】
2012528140.tif 000090
調製８５に関して記載された方法と同様の方法によって、（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６）、５１（１２）、２３１５〜２８）および調製３３で得られたような４−（４−アセトキシ−３−クロロフェノキシ）安息香酸を出発物質として、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で使用して、表題化合物を調製した。反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって監視して、白色の泡を収率３２％で得た。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで、精製を行った。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.91 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.53-1.70 (m, 1H),
1.76-1.83 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H),
2.35 (s, 3H), 2.52-2.71 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 5.58-5.77
(m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.91 (dd, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.33 (dd,
1H), 7.17 (dd, 1H), 7.20 (dt, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (d, 1H),
7.94 (dt, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 717 [M+H]+
【０３０１】
（実施例１）
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３０２】
【化７４】
2012528140.tif 000091
調製２で得られたような（６α，１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（３６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（２２１μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を室温に加温した。１８時間撹拌した後に、懸濁液をブロモアセトニトリル（２００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）で処理した。さらに２４時間撹拌した後に、懸濁液をブロモアセトニトリル（２００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）で処理した。さらに４８時間撹拌した後に、懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ、水溶液）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、合わせた有機フラクションをｐＨ４に酸性化し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１：０から１：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物５２ｍｇを白色の固体として、収率１３％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.02 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.93-2.01 (m,
1H), 2.18-2.36 (m, 3H), 2.59-2.74 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 4.01 (s, 2H),
4.28-4.33 (m, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.67-5.69 (m, 1H), 5.60-5.77 (m, 1H), 6.15 (s,
1H), 6.35 (dd, 1H), 7.18-7.33 (m, 6H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H)
ppm.
LRMS (ESI): m/z 616 [M+H]+
【０３０３】
（実施例２）
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−１７−［（ビフェニル−４−イルカルボニル）オキシ］−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３０４】
【化７５】
2012528140.tif 000092
調製１で得られたような（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（２５９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）懸濁液を氷上で冷却し、ビフェニル−４−カルボニルクロリド（１５１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を周囲温度に４時間にわたって撹拌しながら加温し、その後、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによってｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸（２Ｎの水溶液、１５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。氷冷されている残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）溶液を炭酸水素ナトリウム（５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１１０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を周囲温度に加温し、３日間撹拌した。懸濁液を炭酸水素ナトリウム（５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１１０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４．５時間撹拌し、この時間の後に、さらなるブロモアセトニトリル（１１０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後に、懸濁液を塩酸（２Ｎの水溶液、７ｍＬ）および水（８ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ、水溶液）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１：０から０：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物８６ｍｇを白色の固体として、収率２１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.05 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.51-1.66 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.99-2.07 (m,
1H), 2.24-2.37 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 4.32-4.37 (m,
1H), 5.10 (d, 2H), 5.70-5.72 (m, 1H), 5.61-5.78 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.37
(dd, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.88-7.91
(m, 2H), 7.95-7.97 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 602 [M+H]+
【０３０５】
（実施例３〜６）
実施例２に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質および調製１で得られたような（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸を使用し、続いて、ブロモアセトニトリルと反応させて、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。酸塩化物は市販されていたか、または調製５に関して記載された方法と同様の方法によって調製した（対応するカルボン酸前駆体から、ジクロロメタン中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルで処理し、続いて、真空濃縮することによって調製し、単離または精製することなく使用した）。実施例６のカルボン酸前駆体は調製１６で得られたとおりであった。
【０３０６】
【化７６】
2012528140.tif 000093
【０３０７】
【表１３−１】
2012528140.tif 000094
【０３０８】
【表１３−２】
2012528140.tif 000095
【０３０９】
（実施例７〜１０）
実施例２に関して記載された方法と同様の方法によって、適切な出発物質および（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］を使用し、続いて、ブロモアセトニトリルと反応させて、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０３１０】
酸塩化物は市販されていたか、または調製５に関して記載された方法と同様の方法によって調製した（対応するカルボン酸前駆体から、ジクロロメタン中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルで処理し、続いて、真空濃縮することによって調製し、単離または精製することなく使用した）。実施例１０におけるカルボン酸前駆体は、調製４１で得られたとおりであった。
【０３１１】
【化７７】
2012528140.tif 000096
【０３１２】
【表１４】
2012528140.tif 000097
【０３１３】
（実施例１１）
シアノメチル（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３１４】
【化７８】
2012528140.tif 000098
調製２６で得られたような４−｛［（４−アセトキシフェニル）チオ］メチル｝安息香酸（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後に、生じた懸濁液を、調製１で得られたような（６α，１１β，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に加温した。１８時間撹拌した後に、生じた懸濁液を塩酸（１Ｎの水溶液、１０ｍＬ）で処理した。濾過によって、生じた固体を集め、水（４×５ｍＬ）で洗浄し、トルエンに懸濁させ、真空濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で、続いて、ブロモアセトニトリル（１３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間撹拌した後に、生じた溶液を炭酸水素ナトリウム（３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）で処理した。４日間撹拌した後に、懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、酢酸エチル：ヘプタン（体積で１：１）で溶離して精製し、表題化合物７２ｍｇを白色の固体として、収率４３％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.03 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.94-2.02 (m,
1H), 2.18-2.36 (m, 3H), 2.48-2.82 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 4.11 (s, 2H),
4.30-4.34 (m, 1H), 5.07 (d, 2H), 5.68-5.69 (m, 1H), 5.60-5.78 (m, 1H), 6.15 (s,
1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.31-7.34 (m,
1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 9.56 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 664 [M+H]+
【０３１５】
（実施例１２）
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート
【０３１６】
【化７９】
2012528140.tif 000099
調製３３で得られたような４−（４−アセトキシ−３−クロロフェノキシ）安息香酸（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３７２μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を周囲温度に１時間にわたって加温し、その後、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を１８時間撹拌した後に、ブライン（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、水性相をｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、キシレンと共沸させ、真空濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で、続いて、ブロモアセトニトリル（１７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。窒素下で２４時間撹拌した後に、生じた溶液を炭酸水素ナトリウム（９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、水（０．３３ｍＬ）およびメタノール（１．４ｍＬ）で処理した。５４時間撹拌した後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによってｐＨ７に酸性化し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、キシレンと同時蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で７：３から１：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物１６ｍｇを固体として、収率５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
1.09 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.88-1.98 (m,
2H), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.39-2.71 (m, 4H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.52 (d, 1H),
3.83 (d, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 6.16-6.17 (m, 1H), 6.39
(dd, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.24 (d,
1H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 666 [M+H]+ 664
[M-H]-
【０３１７】
（実施例１３）
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート
【０３１８】
【化８０】
2012528140.tif 000100
調製３９で得られたような４−［（４−アセトキシ−３−クロロフェニル）チオ］安息香酸（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、窒素下で撹拌し、その後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９５０μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液で処理した。５℃で３０分間撹拌した後に、生じた溶液を、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（９４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後に、生じた溶液を塩酸（２Ｎの水溶液、５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、黄色のオイルを得た。これを酢酸エチル（２４ｍＬ）に入れ、生じた白色の固体沈澱物を濾別した。有機濾液を真空濃縮して、黄色の泡（１．２５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１８μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）に溶かした。生じた溶液を５℃に窒素下で冷却し、ブロモアセトニトリル（１２７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２０分間攪拌し、その後、メタノール（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（水性、１５ｍＬ）を加えた。濃厚な懸濁液を周囲温度で１．５時間撹拌し、その後、塩酸（１Ｎの水溶液、１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１：０から０：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、黄色の泡を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、トルエン：アセトン（体積で１：０から１：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、オフホワイト色の泡を得た。さらなる分離を行って（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（２５０×内径２０ｍｍ）、流速１８ｍＬ／分、周囲温度、溶離剤：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １：１、試料溶解：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）５ｍＬ中に２００ｍｇ、最大注入体積：５００μＬ）、表題化合物８１ｍｇをオフホワイト色の固体として、収率１０％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (s,
3H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H),
2.02-2.13 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.44-2.60 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H),
2.85-2.93 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.60-5.61 (m,
1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.31-7.36
(m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H) 10.80 (br s, 1H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 682 [M+H]+
【０３１９】
（実施例１４）
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−［（４−フェノキシベンゾイル）オキシ］アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３２０】
【化８１】
2012528140.tif 000101
実施例１３に関して記載された方法と同様の方法によって、出発物質として４−フェノキシ安息香酸および（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］を使用し、続いて、ブロモアセトニトリルと反応させて、表題化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。表題化合物を６７％の収率で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (s,
3H), 1.54 (s, 3H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H),
2.10-2.18 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H),  2.47-2.73 (m, 2H),  2.85-2.93
(m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 5.58-5.59 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27
(dd, 1H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.44-7.49
(m, 2H), 7.86-7.90 (m, 2H) ppm. 
(ESI): m/z 600 [M+H]+
【０３２１】
（実施例１５）
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（３−ヒドロキシフェニル）チオ］−ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３２２】
【化８２】
2012528140.tif 000102
調製５４で得られたようなシアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［（３−アセトキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液を炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２０時間撹拌した。生じた懸濁液をブライン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。塩酸（２Ｎの水溶液）を加えることによって、水性層をｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル：酢酸（体積で８０：２０：０から２８０：１２０：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物２７ｍｇを白色の固体として、収率２２％で得た。
1H
NMR  (400MHz, CDCl3) δ: 1.12 (s, 3H), 1.48-1.82 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.91-2.07 (m, 2H),
2.21-2.29 (m, 1H), 2.36-2.56 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H),
4.43-4.45 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.35-6.38 (m, 1H),
6.89-6.92 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 4H), 7.76-7.79 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 632 [M+H]+
【０３２３】
（実施例１６〜２０）
実施例１５に関して記載された方法と同様の方法によって、メタノール溶液中で、適切な出発物質を炭酸水素ナトリウムおよび水で処理することによって（実施例１８〜２０では補助溶媒としてテトラヒドロフランを添加）、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０３２４】
【化８３】
2012528140.tif 000103
【０３２５】
【表１５−１】
2012528140.tif 000104
【０３２６】
【表１５−２】
2012528140.tif 000105
【０３２７】
（実施例２１）
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（２−ヒドロキシ−４−フェノキシベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３２８】
【化８４】
2012528140.tif 000106
調製２８で得られたような２−アセトキシ−４−フェノキシ安息香酸（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（２３３μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５０μＬ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後に、溶液を真空濃縮した。残渣をアセトン（３ｍＬ）に溶かし、冷却された（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸［Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁］（３３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）懸濁液（０℃）に滴加した。生じた懸濁液をピリジン（８９μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴加することで処理し、２０時間撹拌し、その後、ジエチルアミン（４７５μＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（８２ｍｇ、９７８μｍｏｌ）で処理し、ブロモアセトニトリル（６８μＬ、９７８μｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で２０時間撹拌した後に、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ、水溶液）で希釈した。有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）および水（２５０μＬ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２０時間撹拌した後に、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ／ｇ）から再結晶させて、表題化合物１７０ｍｇを無色の結晶質固体として、収率３０％で得た。
1H
NMR  (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50-1.74 (m, 3H), 1.78-1.86 (m, 1H),
1.91-1.97 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 3H),
2.63-2.71 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.92 (d,
1H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H),
7.20-7.26 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 10.40 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI) 616 [M+H]+
【０３２９】
（実施例２２）
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−ベンジルベンゾエート
【０３３０】
【化８５】
2012528140.tif 000107
調製４で得られたような（１１β，１７α）−１７−［（４−ベンジルベンゾイル）オキシ］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（１２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。生じた懸濁液にブロモフルオロメタンを７分間気泡導入した。生じた懸濁液を密閉管に移し、５０℃に１８時間加熱し、その後、塩酸（０．５Ｎの水溶液、１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮して、表題化合物１２２ｍｇを白色の固体として、収率９０％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
1.07 (s, 3H), 1.44-1.80(m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.08-2.18 (m,
1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.39-2.56 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.04-3.12 (m,
1H), 4.03 (s, 2H), 4.51-4.55 (m, 1H), 5.64 (dd, 1H), 6.01 (dd, 1H), 6.16 (m,
1H), 6.39 (dd, 1H), 7.15-7.31 (m, 8H), 7.87-7.90 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 607 [M+H]+
【０３３１】
（実施例２３）
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝ベンゾエート
【０３３２】
【化８６】
2012528140.tif 000108
調製４１で得られたような４−｛［３−（メチルチオ）フェニル］チオ｝安息香酸（１４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２４μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１０分間攪拌した。生じた溶液を、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。塩酸（２Ｎの水溶液、１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、濾過によって、生じた固体を集め、水（１０ｍＬ）で洗浄した。粗製の固体をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール：酢酸（体積で４００：８０：２０：１から８０：２０：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、中間体を白色の固体として得た。この固体（１２０ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）および水（２５０μＬ）に溶かし、０℃に冷却し、その後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液にブロモ（フルオロ）メタンを４分間気泡導入し、その後、反応混合物を密閉管に移し、７５℃に１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩酸（０．５Ｍの水溶液、１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で９：１から０：１へ変化、勾配溶離）で溶離して精製し、次いで、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（４：１比）から再結晶化させて、表題化合物６１ｍｇを白色の固体として、収率１７％で得た（４：３酢酸エチルとの溶媒和物）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.97 (s, 3H), 1.16 (t, 酢酸エチル),
1.36-1.53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.01 (s, 酢酸エチル), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.04-2.12 (m,
2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.45-2.71 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H),
4.05 (q, 酢酸エチル), 4.30-4.34 (m,
1H), 5.57-5.59 (m, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H), 5.93-6.00 (m, 1H), 6.05 (s, 1H),
6.27 (dd, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.31-7.37(m, 5H), 7.40-7.44 (m, 1H),
7.80-7.84 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 671 [M+H]+
【０３３３】
（実施例２４）
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート
【０３３４】
【化８７】
2012528140.tif 000109
調製５６で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−｛［４−（フェニルチオ）−ベンゾイル］オキシ｝アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、ブロモ（フルオロ）メタンの２−ブタノン溶液（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌｅ）、続いて、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を０℃で５分間攪拌し、次いで周囲温度に加温した。周囲温度で２時間撹拌した後に、生じた懸濁液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム（１０％ｗ／ｖ水溶液、５ｍＬ）、塩酸（２Ｍ溶液、５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１）から再結晶化させて、表題化合物８０ｍｇを白色の固体として、収率５１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (s,
3H), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H),
2.04-2.12 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.44-2.72 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H),
4.29-4.35 (m, 1H), 5.55-5.57 (m, 1H), 5.84 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 6.05 (m,
1H), 6.27 (dd, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 5H), 7.79-7.82 (m, 2H)
ppm. 
LRMS (ESI): m/z 625 [M+H]+
【０３３５】
（実施例２５〜２６）
実施例２４に関して記載された方法と同様の方法によって、ヨウ化ナトリウムの存在下で、適切な出発物質およびブロモ（フルオロ）メタンを使用して、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。表題化合物について、精製を行わなかった。
【０３３６】
【化８８】
2012528140.tif 000110
【０３３７】
【表１６】
2012528140.tif 000111
【０３３８】
（実施例２７）
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート
【０３３９】
【化８９】
2012528140.tif 000112
調製３９で得られたような４−［（４−アセトキシ−３−クロロフェニル）チオ］安息香酸（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、窒素下で撹拌し、その後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９５０μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液で処理した。５℃で３０分間撹拌した後に、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（９４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後に、生じた溶液を塩酸（２Ｎの水溶液、５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮して、黄色のオイルを得た。これを酢酸エチル（２４ｍＬ）と共に摩砕し、生じた白色の固体沈澱物を濾別した。有機濾液を真空濃縮して、黄色の泡（１．２５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５０μＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１８μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）に溶かした。生じた溶液を窒素下で５℃に冷却し、ブロモフルオロメタンの２−ブタノン溶液（１．４２Ｍ、１．２８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を周囲温度で３０分間攪拌し、その後、メタノール（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ、水溶液）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、塩酸（１Ｎの水溶液、１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１：０から０：１へ、勾配溶離）で溶離して精製し、白色の泡を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、トルエン：アセトン（体積で１：０から７：３へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物７０ｍｇを白色の泡として、収率８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (s,
3H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H),
2.03-2.14 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 1H). 2.62-2.71 (m, 1H),
2.86-2.92 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.55-5.56 (m, 1H), 5.80-5.87 (m, 1H),
5.92-6.00 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.20-7.23 (m,
2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 10.82 (br s, 1H) ppm. 
LRMS (API): m/z 675 [M+H]+
【０３４０】
（実施例２８）
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート
【０３４１】
【化９０】
2012528140.tif 000113
調製５６で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−｛［４−（フェニルチオ）ベンゾイル］−オキシ｝アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（７８ｍｇ、１３０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（５９ｍｇ、７００μｍｏｌ）で、続いて、ブロモアセトニトリル（４６μＬ、６６０μｍｏｌ）で処理した。生じた反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１：１）で溶離して精製し、表題化合物１３ｍｇを白色の固体として、収率４９％で得た。
1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (s, 3H),
1.36-1.53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H),
2.03-2.15 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H),
2.86-2.94 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 5.60-5.61 (m, 1H),
6.05 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 5H), 7.79-7.82
(m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 632 [M+H]+
【０３４２】
（実施例２９）
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）−チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−フェノキシベンゾエート
【０３４３】
【化９１】
2012528140.tif 000114
実施例２８に関して記載された方法と同様の方法によって、炭酸水素ナトリウムおよびブロモアセトニトリルの存在下で出発物質として調製５８で得られたような化合物を使用して、表題化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。表題化合物が７２％の収率で得られ、精製は行わなかった。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.00 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.37-1.56 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.86-1.96 (m,
2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.46-2.61 (m, 1H),  2.63-2.75
(m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 5.61-5.62 (m,
1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.33
(d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm.
(ESI): m/z 616 [M+H]+
【０３４４】
（実施例３０）
（１１β，１７α）−１７−｛［（クロロメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（フェニルチオ）ベンゾエート
【０３４５】
【化９２】
2012528140.tif 000115
４−（フェニルチオ）安息香酸から、調製５に従って、ジクロロメタン中、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルで処理し、続いて、真空濃縮することによって、４−（フェニルチオ）ベンゾイルクロリドを調製し、単離または精製することなく使用した。調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（６１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および４−（フェニルチオ）ベンゾイルクロリド（６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（６７４μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ、水溶液）で希釈した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、４日間にわたって乾燥させ（硫酸ナトリウム）、その後、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘキサン：（２０：８０：１のメタノール：酢酸エチル：酢酸）（体積で２：８から７：３へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物８４４ｍｇをオフホワイト色の固体として、収率８２％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (s,
3H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.82-2.14 (m, 4H),
2.30-2.38 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H),
4.31-4.34 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.58-5.59 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.27 (dd,
1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.78-7.82 (m, 2H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 641 [M+H]+
【０３４６】
（実施例３１）
（６α，１１β）−６，９−ジフルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−１７−イル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエート
【０３４７】
【化９３】
2012528140.tif 000116
（６α，１１β）−６，９−ジフルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および調製６６で得られたような１−（ベンジルオキシ）−４−（トリメトキシメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の懸濁液を４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１０ｍｇ、５０μｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。１８時間後に、溶液を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣を酢酸（４ｍＬ）に懸濁させ、水（１００μＬ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１９：１から１：４へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物１０ｍｇを白色の固体として、収率１０％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.94 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.42-1.77 (m, 4H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.17-2.38 (m,
3H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 4.20-4.21 (m, 2H), 4.28-4.34 (m,
1H), 5.10 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.56-5.58 (m, 1H), 5.60-5.77 (m, 1H), 6.15 (m,
1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.31-7.47 (m, 6H), 7.80-7.84 (m, 2H)
ppm.
LRMS (ESI): m/z = 607 [M+H]+
【０３４８】
（実施例３２）
（１１β）−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−１７−イル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエート
【０３４９】
【化９４】
2012528140.tif 000117
（１１β）−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液を調製６６で得られたような１−（ベンジルオキシ）−４−（トリメトキシメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２７ｍｇ、１４０μｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。さらなる１−（ベンジルオキシ）−４−（トリメトキシメチル）ベンゼン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２時間毎に８時間にわたって加えた。１８時間後に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（５ｍｇ、２６μｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１４時間加熱し、その後、１−（ベンジルオキシ）−４−（トリメトキシメチル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１３時間加熱した後、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２７ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１５時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ、水溶液）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣を酢酸（８ｍＬ）に懸濁させ、水（４００μＬ）で処理した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、トルエン：酢酸エチル（体積で７：１４）で溶離して精製し、表題化合物２０ｍｇをガラス状物として、収率７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:
1.02 (s, 3H), 1.46-2.07 (m, 6H), 1.59 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.41-2.56 (m,
2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 1H), 4.33-4.35 (m, 2H), 4.51-4.53 (m,
1H), 5.13 (s, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.15-7.43
(m, 6H), 7.87-7.90 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z = 589 [M+H]+
【０３５０】
（実施例３３）
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（３−ヒドロキシ−４−フェノキシベンゾイル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３５１】
【化９５】
2012528140.tif 000118
調製６３で得られたようなシアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート（５０ｍｇ、７１μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ、無水）溶液を−４０℃（アセトニトリル／固体ＣＯ２）に冷却し、窒素下で撹拌し、その後、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの溶液、８０μＬ、８０μｍｏｌ）を滴加した。反応温度を−４０℃で３時間維持し、その後、反応物をメタノール（５ｍＬ）で−４０℃でクエンチした。反応混合物を周囲温度に加温し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。水性相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で７：１）で溶離して精製し、表題化合物２７ｍｇを無色の固体として、収率６２％で得た。
1H NMR
(400 MHz, MeOD) δ: 1.18 (s,
3H), 1.67 (s, 3H), 1.57-1.70 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H),
2.28-2.36 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H),
3.02-3.09 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.94-4.95 (m, 2H), 6.15 (m, 1H),
6.34-6.37 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H),
7.36-7.48 (m, 4H), 7.54 (m, 1H) ppm. 
LRMS (ESI): m/z 616 [M+H]+
【０３５２】
（実施例３４〜３７）
実施例３３に関して記載された方法と同様の方法によって、ジクロロメタン中で適切な出発物質を三臭化ホウ素で処理することによって、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。
【０３５３】
【化９６】
2012528140.tif 000119
【０３５４】
【表１７】
2012528140.tif 000120
【０３５５】
（実施例３８）
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート
【０３５６】
【化９７】
2012528140.tif 000121
調製Ｃからの４−［（３−アセトキシ−４−クロロフェニル）チオ］安息香酸（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５９ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６４８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。溶液を窒素雰囲気下で１５分間撹拌し、次いで、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（５８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、１５時間撹拌した。次いで、混合物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）で、続いて、ブロモアセトニトリル（０．１６ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに３０分間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で処理した。混合物をさらに１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と塩酸（２Ｎの水溶液）（１００ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、乾燥するまで真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ヘプタン：酢酸エチル（体積で１００：０から５０：５０へ、勾配溶離）で溶離して精製した。得られた生成物を２回、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１００：０から７０：３０へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物１４８ｍｇを淡ピンク色の固体として、収率１４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.99 (s, 3H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.83-1.96 (m,
2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.44-2.60 (m, 2H), 2.62-2.72 (m,
1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.33 (bs, 1H), 5.61 (d, 1H), 6.05
(s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.44
(d, 1H), 7.82 (d, 2H), 10.54 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 682 [M+H]+
【０３５７】
（実施例３９）
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３５８】
【化９８】
2012528140.tif 000122
実施例３８に関して記載された方法と同様の方法によって、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７１７〜３７２９頁）および調製７５で得られたような４−［（３−アセトキシ−４−クロロフェニル）チオ］安息香酸を出発物質として使用して、この上記に示されている一般式の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、精製をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで行って、表題化合物を白色の泡として、収率２５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.03 (s, 3H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.85-1.99 (m,
2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.46-2.59 (m,
2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.57
(d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d,
1H), 7.36 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.52 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 666 [M+H]+
【０３５９】
（実施例４０）
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート
【０３６０】
【化９９】
2012528140.tif 000123
調製７８で得られたような４−（３−アセトキシ−４−クロロフェノキシ）ベンゾエート（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。溶液を窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、次いで、調製３で得られたような（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオＳ酸（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌し、次いで、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）で、続いて、ブロモフルオロメタン溶液（２−ブタノン中３３％ｗ／ｖ溶液、１．６０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）と２Ｎの塩酸（２Ｎの水溶液）（５０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、乾燥するまで真空濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、反応物を周囲温度で４５分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と２Ｎの塩酸（２Ｎの水溶液）（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、乾燥するまで真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１００：０から７５：２５へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物２４ｍｇを白色の泡として、収率４４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.98 (s, 3H), 1.36-1.56 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.84-1.98 (m,
2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.45-2.62 (m, 1H), 2.62-2.72 (m,
1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 4.33 (bs, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.86 (q, 1H), 5.98 (q,
1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.17 (dt, 2H),
7.33 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.92 (dt, 2H), 10.46 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 659 [M+H]+ 657
[M-H]-
【０３６１】
（実施例４１〜４２）
実施例３８に関して記載された方法と同様の方法によって、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、調製７８で得られたような４−（３−アセトキシ−４−クロロフェノキシ）安息香酸および適切な出発物質を使用して、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製を行った。
【０３６２】
【化１００】
2012528140.tif 000124
【０３６３】
【表１８】
2012528140.tif 000125
【０３６４】
（実施例４３）
（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート
【０３６５】
【化１０１】
2012528140.tif 000126
調製７０で得られたような（１１β，１６α，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル（２３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。さらに２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を１５分間撹拌したが、その時点までに、反応は完了していた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩酸（２Ｎの水溶液）（５０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、乾燥するまで真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１００：０から８０：２０へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物１８７ｍｇを白色の泡として、収率８６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
0.94 (d, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.53 (s, 3H),
1.83-2.00 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H),
2.62-2.73 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.91 (s,
1H), 6.05 (d, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.07 (dt, 2H),
7.20 (d, 1H), 7.32 (d, 1H) 7.87 (dt, 2H), 10.21 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 671 [M-H]-
【０３６６】
（実施例４４）
フルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３６７】
【化１０２】
2012528140.tif 000127
実施例４２に関して記載された方法と同様の方法によって、重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、調製８０で得られたようなフルオロメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（４−アセトキシ−３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレートを出発物質として使用して、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製を行って、表題化合物を白色の泡として、収率７０％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.03 (s, 3H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.85-1.99 (m,
2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.46-2.59 (m,
2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.57
(d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d,
1H), 7.36 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.52 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 673 [M-H]-
【０３６８】
（実施例４５）
シアノメチル（６α，１１β，１６α，１７α）−１７−｛［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート
【０３６９】
【化１０３】
2012528140.tif 000128
調製３３で得られたような４−（４−アセトキシ−３−クロロフェノキシ）安息香酸（３７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）で、続いて、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。溶液を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、次いで、（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６）、５１（１２）、２３１５〜２８）（４８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。次いで、混合物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）で、続いて、ブロモアセトニトリル（０．１７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をさらなるＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．１７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と塩酸（２Ｎの水溶液）（３０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、乾燥するまで真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１００：０から７５：２５へ、勾配溶離）で溶離して精製した。得られた生成物を２回、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１００：０から７５：２５へ、勾配溶離）で溶離して精製し、表題化合物８０ｍｇを淡黄色の泡として、収率５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 
0.89 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.53-1.67 (m, 1H),
1.71-1.78 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 2H),
2.52-2.70 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 5.06 (s, 2H),
5.57-5.77 (m, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H),
7.01-7.09 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.87 (dt, 2H), 10.23 (br s, 1H)
ppm.
LRMS (ESI): m/z 682 [M+H+] 680
[M-H]-
【０３７０】
（実施例４６〜４９）
実施例４５に関して記載された方法と同様の方法によって、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６）、５１（１２）、２３１５〜２８）および適切な出発物質を使用して、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製を行った。
【０３７１】
【化１０４】
2012528140.tif 000129
【０３７２】
【表１９−１】
2012528140.tif 000130
【０３７３】
【表１９−２】
2012528140.tif 000131
【０３７４】
（実施例５０〜５３）
実施例４５に関して記載された方法と同様の方法によって、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６）、５１（１２）、２３１５〜２８）および適切な出発物質を使用して、下記に示されている一般式の次の化合物を調製した。ブロモフルオロメタンの溶液（２−ブタノン中３３％ｗ／ｖ溶液）を使用して、アルキル化を達成した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析によって、反応を監視した。示されている場合、半分取ＨＰＬＣによって少量の粗製物質で精製を行ったので、再確認された収率は、粗製反応収率を反映していない。
【０３７５】
半分取ＨＰＬＣの条件：カラムは、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  ５マイクロメートルカラムである。Ｃ１８  １００オングストロームコアを充填。寸法＝１５０×２１．２。検出は２５４ｎｍに設定し、ＰＣは、Ｇｉｌｓｏｎシステム（ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒおよびｐｕｍｐ）を制御するｔｒｉｌｕｔｉｏｎ  ２．１ソフトウェアを起動している。いずれの場合も、使用された勾配は次のとおりである：０〜２．５分＝９５％水性（水中０．０５％のギ酸）。２．５〜１７．５分＝９５％水性から９５％有機（アセトニトリル中０．０５％のギ酸）。１７．５〜２２．５分＝９５％有機。
【０３７６】
【化１０５】
2012528140.tif 000132
【０３７７】
【表２０−１】
2012528140.tif 000133
【０３７８】
【表２０−２】
2012528140.tif 000134
【０３７９】
上記の手順と同様の手順を使用して、次の化合物を調製することもできる：
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−［（４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾイル）オキシ］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾエート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−｛［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル｝ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−［（｛６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ニコチネート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル６−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ニコチネート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）オキシ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）オキシ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（｛４−［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝オキシ）−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）オキシ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）オキシ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−｛［４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾイル］オキシ｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾエート；
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾエート；
シアノメチル（１１β，１７α）−１７−（｛４−［４−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾイル｝オキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボキシレート；
（１１β，１７α）−１７−｛［（シアノメチル）チオ］カルボニル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［４−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾエート；および
（１１β，１７α）−９−フルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−［４−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシフェノキシ］ベンゾエート。
【０３８０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学的活性
式（Ｉ）の化合物の薬理学的活性を、グルココルチコイドアゴニスト活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏでの抗炎症活性を予測し得る単離白血球ＴＮＦ−α放出アッセイで評価した。
【０３８１】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニスト効果を、ＭＭＴＶ−ルシフェラーゼレポーター構成を安定導入されたヒト軟骨肉腫細胞系ＳＷ１３５３で決定した。ＳＷ１３５３は元々、ヒトＧＲを発現し、これは、グルココルチコイドアゴニストと結合すると、ＭＭＴＶプロモーター内のグルココルチコイド応答要素を活性化させて、ルシフェラーゼ遺伝子の発現を駆動する。
【０３８２】
凍結されたＳＷ１３５３細胞を、ピルビン酸ナトリウムまたはフェノールレッドを伴わず、２ｍＭのＬ−グルタミン、１μｇ／ｍｌのインスリン、２ｍｇ／ｍｌのラクトアルブミンヒドロシレート（ｈｙｄｒｏｓｙｌａｔｅ）および０．５μｇ／ｍｌのアスコルベートを補足されているＤＭＥＭ培地中で復活させた。細胞を細胞約５０００／ウェル（３５μｌ／ウェル）で３８４ウェルの透明床組織培養処理プレートに播種した。ステロイド用量−応答希釈をステロイド希釈剤（２．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯおよび０．０５％（ｖ／ｖ）のプルロニック界面活性剤を含有するＰＢＳ）中で調製し、５μｌを各ウェルに加えた。ステロイド希釈剤を用いて、体積を各ウェル当たり５０μｌにした。陽性対照ウェルは、１μＭのデキサメタゾンを含有した。プレートを３７℃、空気／５％ＣＯ２雰囲気中、加湿インキュベーター中で約１８時間インキュベーションし、その後、Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ試薬（１０μｌ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加えた。各プレートを暗所で２分間インキュベーションし、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔルミノメーターを使用して、発光を定量した。試験化合物でのデータ（デキサメタゾン陽性対照に対するパーセンテージとして表示）を使用して、用量応答曲線を構成し、それから、ＥＣ５０値を推定した。下記のデータが得られた。
【０３８３】
【表２１】
2012528140.tif 000135
【０３８４】
また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒト白血球に対する化合物の抗炎症活性を、リポ多糖類（ＬＰＳ）刺激された単離ヒト末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）からの腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）放出の阻害を決定することにより評価した。
【０３８５】
健康で投薬されていない提供者からの末梢静脈血を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を抗凝血薬として使用して集めた。ＰＢＭＣ調製のために、血液試料を、無菌のリン酸緩衝溶液で１：１で希釈し、次いで、ＡＣＣＵＳＰＩＮ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７管（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して分離し、４００ｇで３５分間遠心分離した。軟膜細胞をＰＢＳ中へ除去し、２００ｇで１０分間遠心分離し、ＰＢＭＣアッセイ緩衝液（ハンクス液、０．２８％［ｗ／ｖ］の４−［２−ヒドロキシエチル］−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、０．０１％［ｗ／ｖ］の低内毒素ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］に再懸濁させた。白血球分画を行い、１ｍｌ当たり１×１０６リンパ球まで、ＰＢＭＣアッセイ緩衝液中でＰＢＭＣ希釈した。
【０３８６】
試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、ＰＢＭＣアッセイ緩衝液（最終ＤＭＳＯ濃度１％）中で希釈して、適切な濃度範囲、例えば、０．００１ｎＭから１００００ｎＭをカバーした。試験化合物溶液の試料または媒体（２０μｌ）を９６ウェルの組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に加え、ＰＢＭＣ（１６０μｌ）を各ウェルに加えた。アッセイ混合物を３７℃、５％ＣＯ２を補足された空気雰囲気を含有する加湿インキュベーター中で１時間インキュベーションし、その後、ＬＰＳ（ＰＢＭＣでは１００ｎｇ／ｍｌを２０μｌ）を加えた。プレートをインキュベーターにさらに１８時間戻し、次いで、遠心分離し、その後、上澄みの試料を回収した。試料中のＴＮＦ−αを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎキット  ｎｏ  ＣＨＣ−１７５４；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用し、製造者指示に従って決定した。用量応答曲線を構成し、これから、ＩＣ５０値を算出した。下記のデータが得られた。
【０３８７】
【表２２】
2012528140.tif 000136
【０３８８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学的活性
薬理学的活性は、下記に記載されているものなどの肺炎症のｉｎ  ｖｉｖｏモデルで評価することができる。この手順の主な目的は、気管を介して肺に直接投与した場合の式（Ｉ）の化合物の抗炎症活性を決定することであった。
【０３８９】
試験化合物を、０．５％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−８０を含有するリン酸緩衝溶液中に溶かすか、微細な懸濁液として調製して、一連の用量レベルを得る。雄のＣＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４５０ｇ）をｎ＝６の研究群に無作為化し、次いで、５％のイソフルランを含む麻酔チャンバー中、Ｏ２３ｌ／分で短時間麻酔を掛ける。試験化合物製剤または用量媒体（１００μｌ）の１種を、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジを使用して麻酔を掛けられたラットそれぞれの気管に直接注射する。次いで、動物を麻酔剤から回復させる。研究設計に応じて、動物に、単回用量の化合物を与えるか、または１日１回、連続４日間処置する。投与の４時間後に（または繰り返し投与研究での最終投与の４時間後に）、超音波ネブライザーならびに最大１回呼吸量および速度（５ｍｌ、１６０ストローク／分）に設定されている小動物齧歯類人工呼吸器に接続されているチャンバー（３００×３００×４５０ｍｍ）に、ラットを入れる。３７℃に予め加温された生理食塩水に溶かされた１ｍｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌ２６３０）１０ｍｌをチャンバーへ噴霧する。１５分後に、換気機およびネブライザーを止め、動物をチャンバー内に保持して、霧をさらに１５分間呼吸させ、その後、ホームケージに戻す。
【０３９０】
ＬＰＳ処置終了の４時間後に、動物を、１ｍｌ／ｋｇのＰｅｎｔｏｊｅｃｔ  ＩＰを用いて最終的な麻酔に掛ける。気管にカニューレを挿入し、肺を、２．６ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ４×２．５ｍｌで洗浄し、洗浄液を集める。細気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）１ｍｌを、４０％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１２５μｌに加え、細胞カウントを、Ａｄｖｉａ  １２０血液学系（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用して決定する。繰り返し投与研究では、最終血液試料を各ラットから集め、血漿を調製し、血清中のコルチコステロンおよび血漿中のＡＣＴＨの濃度を決定する。コルチコステロンおよびＡＣＴＨレベルは、体重ならびに切除された副腎および胸腺の重量の変化と共に、全身グルココルチコイドアゴニスト作用を評価するために使用される。一部の研究では、知られているグルココルチコイドアゴニストであるプロピオン酸フルチカゾンを、陽性対称としてのラットの別の群に投与する。
【０３９１】
ＬＰＳ−誘発肺好中球および全身グルココルチコイドアゴニスト作用の各マーカーの阻害に関して、別々の用量応答曲線を構成する。半数最大有効量（ＥＤ５０）値を、近似曲線から推定した。また、グルココルチコイドアゴニスト活性の全身マーカーに対する作用に関するＥＤ５０値を肺好中球増加の阻害に関するＥＤ５０で割って、治療指数（ＴＩ）の値を決定する。
【国際調査報告】
2012528140.tif 000147
2012528140.tif 000148
2012528140.tif 000149
2012528140.tif 000150
2012528140.tif 000151