【手続補正書】
【提出日】平成21年8月7日(2009.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤、及び化合物を含む組み合わせ物であって、該化合物がそのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、且つ該化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2009504761.tif 000001
［式中、
【化２】
2009504761.tif 000002
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１-４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも
一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、
ここで、置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで  
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
で示される一般構造を有する上記組み合わせ物。
【請求項２】
短時間作用型睡眠剤が即時放出又は遅延放出に適合したガレン形態で存在し、式（Ｉ）の化合物が即時放出に適合したガレン形態で存在する、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
短時間作用型睡眠剤がＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ベンゾジアゼピン、メラトニン誘導体、又はメラトニン受容体のアゴニストである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
短時間作用型睡眠剤がゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム及びインジプロン又はそれらの誘導体、又はそれらの何れかの組み合わせの混合物から成るグループから選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
短時間作用型睡眠剤が、式（Ｉ）の化合物と組み合わされるゾルピデム又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤及び化合物を含む医薬組成物であって、該化合物がそのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、且つ該化合物が式（Ｉ）：
【化３】
2009504761.tif 000003
［式中、
【化４】
2009504761.tif 000004
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、
ここで、置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
で示される一般構造を有する化合物であり、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は担体と組み合わされた上記組成物。
【請求項７】
短時間作用型睡眠剤が即時放出又は遅延放出に適合したガレン形態で存在し、式（Ｉ）の化合物が即時放出に適合したガレン形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
短時間作用型睡眠剤がＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ベンゾジアゼピン、メラトニン誘導体、又はメラトニン受容体のアゴニストである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
短時間作用型睡眠剤がゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム及びインディプロン又はそれらの誘導体、又はそれらの何れかの組み合わせの混合物から成るグループから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
短時間作用型睡眠剤が、式（Ｉ）の化合物と組み合わされるゾルピデム又は薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
短時間作用型睡眠剤及び式（Ｉ）の化合物が即時的に放出される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
短時間作用型睡眠剤が遅延放出性を有し、式（Ｉ）の化合物が即時的に放出される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
短時間作用型睡眠剤を含有する１個又はそれ以上の即時放出錠剤及び式(Ｉ）の化合物
を含有する１個又はそれ以上の即時放出錠剤を含むカプセルにある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
短時間作用型睡眠剤を含有する１個又はそれ以上の遅延放出錠剤及び式(Ｉ）の化合物を含有する１個又はそれ以上の即時放出錠剤を含むカプセルにある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
短時間作用型睡眠剤を有する即時放出ペレット及び式（Ｉ）の化合物を有する即時放出ペレットの混合物を含むカプセルにある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
短時間作用型睡眠剤を有する遅延放出ペレット及び式（Ｉ）の化合物を有する即時放出ペレットの混合物を含むカプセルにある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１７】
短時間作用型睡眠剤及び式（Ｉ）の化合物の即時放出ペレットを含有する錠剤にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１８】
短時間作用型睡眠剤の遅延放出ペレット及び式（Ｉ）の化合物の即時放出ペレットを含有する錠剤にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の即時放出ペレット及び短時間作用型睡眠剤の即時放出ペレットを含む腸溶性被覆遅延放出錠剤にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物が：
（ａ）１つ又はそれ以上の即時放出層であって、それぞれの層が１回投与分の式（Ｉ）
の化合物及び場合により１回投与分の短時間作用型睡眠剤を含有する即時放出層；
（ｂ）１つ又はそれ以上の遅延放出層であって、それぞれの層が１回投与分の短時間作用型睡眠剤及び場合により１回投与分の式（Ｉ）の化合物を含有する遅延放出層；及び
（ｃ）１つの不活性層；
を含む多層錠剤にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物を含有する遅延放出内部核と短時間作用型睡眠剤を含有する即時放出被覆層を含む有核錠にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項２２】
睡眠障害の治療を目的とする医薬を製造するための、少なくとも１種の短時間作用型睡眠剤、及び化合物を含む組み合わせ物の使用であって、該化合物がそのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、且つ該化合物が式（Ｉ）：
【化５】
2009504761.tif 000005
［式中、
【化６】
2009504761.tif 000006
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；        
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、
ここで、置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４ア
ルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
で示される一般構造を有する化合物である、上記使用。
【請求項２３】
睡眠障害が不眠である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
睡眠障害が一次性不眠症である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
睡眠障害が睡眠維持障害不眠である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
睡眠障害が別の精神障害に関連した不眠である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
睡眠障害が物質誘発性不眠である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
睡眠障害が閉塞性睡眠時無呼吸性不眠である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
短時間作用型睡眠剤がゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム及びインディプロン又はそれらの誘導体、又はそれらの何れかの組み合わせの混合物から成るグループから選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項３０】
組み合わせ物が式（Ｉ）の化合物、及びゾルピデム又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２２に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
より詳細には、本発明によれば、少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤、及び化合物の組み合わせであって、該化合物は、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、且つ該化合物は式（Ｉ）：
【化１】
2009504761.tif 000007
［式中、
【化２】
2009504761.tif 000008
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；        
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換の、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、ここで、
置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の、芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ
原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
で示される一般構造を有する組み合わせが提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
本化合物は、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、本発明の組み合わせで用いることができ、且つ該化合物は式（Ｉ）：
【化３】
2009504761.tif 000009
［式中、
【化４】
2009504761.tif 000010
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；        
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１-４アルキル、ヘテロアリールＣ１-４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、
ここで、置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘ
Ｆｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
の一般構造を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
或いはまた、スキーム３で示されるタイプの式Ｉの化合物は、アルデヒドＩＩ及びスキーム４で式示される適切なアミノ化合物ＩＸ又はＸから出発して、製造することができる。また、式ＩＩの化合物を、示されたピペラジン誘導体の様な環状アミンと反応させて式Ｉの対応する化合物を生成させることができる。このアミノ化反応も、上記と類似の条件で実施することができる。即ち、アルデヒドＩＩを、適切なアミンＩＸ、又はピペリジン誘導体、又は好適なアミドＸと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ）の様な適切な還元剤の存在下で反応させ、対応する式Ｉの化合物を生成させる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
〔実施例１０〕
実施例４の化合物の即時放出ペレット及びゾルピデムの即時放出ペレットを含む錠剤の調製
実施例４の化合物及びゾルピデム半酒石酸塩のペレットを、上記の実施例８に記載した方法に従って調製した。
その２種類のペレットの混合物を、重量でゾルピデム半酒石酸塩（２部）に対して実施例４の化合物（１部）の比率で調製し、０.１％のステアリン酸マグネシウムを添加した。次いで、混合物を双円錘型混合機に入れ３０分間混合した。
次に、均一な混合物を従来の回転式打錠機を用いて圧縮し、実施例４の化合物（５ｍｇ）及びゾルピデム半酒石酸塩（１２.４４ｍｇ、ゾルピデム塩基の１０ｍｇに相当）を有する錠剤を得た。このように調製した錠剤のインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
〔実施例１１〕
実施例４の化合物の即溶性ペレット及びゾルピデムの遅延放出ペレットを含む錠剤の調製
実施例４の化合物の即溶性ペレットを実施例８に記載した方法に従って調製し、ゾルピデム半酒石酸塩の遅延放出ペレットを実施例９に記載した方法に従って調製した。
２種類のペレットの混合物を、実施例４の化合物（２部）及びゾルピデム半酒石酸塩（６部）の比率で調製し、０.２％のステアリルフマル酸マグネシウムを添加した。次いで、混合物を双円錘型混合機に移し３０分間混合した。次に、均一な混合物を従来の回転式打錠機を用いて圧縮して、実施例４の化合物（４ｍｇ）及びゾルピデム半酒石酸塩（１４.９３ｍｇ、ゾルピデム塩基の１２ｍｇに相当）を有する錠剤を得た。このように調製した錠剤のインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
次に、混合物をオルタネイティブ打錠機（alternative compression machine）を用い、実施例４の化合物（５ｍｇ）を含むＡ粒子（２００ｍｇ量）を用いた第１の即時放出層及びゾルピデム半酒石酸塩（１２.４４ｍｇ、ゾルピデム塩基の１０ｍｇに相当）を含むＢ粒子（２００ｍｇ量）を用いた第２の即時放出層を圧縮して二層錠にした。
このように調製した錠剤のインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
〔実施例１４〕
実施例４の化合物の即時放出層及びゾルピデムの遅延放出層を含む二層錠の調製
下記の表Ｖに記載した組成を使用し、Ｃ粒子は乾式混合によって調製し、Ｄ粒子は実施例６に従い湿式混合によって調製した。
【表５】
2009504761.tif 000011
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
次に、混合物をオルタネイティブ打錠機を用い、実施例４の化合物（３.７５ｍｇ）を含むＣ粒子（１５０ｍｇ量）を用いた第１の即時放出層及びゾルピデム半酒石酸塩（１５.５０ｍｇ、ゾルピデム塩基の１２.４５ｍｇに相当）を含むＤ粒子（２００ｍｇ量）を用いた第２の遅延放出層を圧縮して二層錠にした。 
このように調製した錠剤のインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
〔実施例１５〕
１つの実施例４の化合物の即時放出層、１つの不活性層及び第３のゾルピデムの遅延放出層を含む三層錠の調製
下記の表ＶＩに記載した組成を使用し、Ｅ及びＦ粒子は乾式混合によって調製し、Ｇ粒子は実施例６に従い湿式混合によって調製した。
【表６】
2009504761.tif 000012