【誤訳訂正書】
【提出日】平成21年8月10日(2009.8.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005508933.tif 000001
[ここで、式中、
ＺはＣＲ３Ｒ４Ｒ５である；
各Ｒ１は独立して水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、ＲａＳ(＝Ｏ)２−または−Ｎ＝ＮＲａである；
各Ｒ２は独立して水素、ハロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−である；または
Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合する原子はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲｃである；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合するＣ原子と一緒になって、環内に非ペルオキシドオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはアミンから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでなる３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する飽和または部分的不飽和の単環状環または二環状環を形成する；
ここで、ＣＲ４Ｒ５を含む全ての環は、１位以外の何れかの位置で、１ないし１４個のＲ６基で置換されている；ここで、各Ｒ６は独立してハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−または−ＮＮＲａであるか、または２個のＲ６基とそれらが結合する原子はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであるか、または２個のＲ６基とそれらが結合する１個または複数の原子とが一緒になって炭素環状またはヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ３は水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、ＲａＳ(＝Ｏ)２−または−ＮＮＲａであるか；またはＣＲ４Ｒ５から形成される環が部分的に不飽和である場合には、Ｒ３は存在しなくともよい；
Ｒ７はそれぞれ独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−である；
Ｘは−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ(Ｓ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｓ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｓ)ＲａまたはＣ(Ｓ)ＮＲａＲｂまたは−ＣＨ２Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)である；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール基はその炭素上で、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環もしくはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)ｐ−、ＲａＲｂＮＳ(Ｏ)ｐ−、およびＮ＝ＮＲａからなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されている；
ここで、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、またはヘテロ環のいずれかは任意に部分的に不飽和である；
各ＲａおよびＲｂは独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、もしくは１〜３個の(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシで置換された(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する；また
Ｒｃは水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
ｍは０ないし８であり、ｐは０ないし２である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２または−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２または−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＮＨ２である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、−ＯＨ、または−ＮＨ２である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素または−ＯＨである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素、メチル、エチルまたはプロピルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素またはメチルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合する炭素原子がカルボニル(Ｃ＝Ｏ)である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２またはＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＮＨ２である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素、ＯＨ、またはＮＨ２である 請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素またはＯＨである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環が、ピペリジン、ジヒドロ−ピリジン、テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、テトラヒドロ−ピラジン、ジヒドロ−ピラジン、ジヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ピリミジン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、ジヒドロ−イミダゾール、イミダゾリジン、ジヒドロ−ピラゾールまたはピラゾリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、置換(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、またはアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、またはアリールである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がメチル、エチル、ブチル、ＯＨ、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはフェニルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がＯＨ、ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)またはＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がメチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、または−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がメチル、エチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、またはＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３である請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が−(ＣＨ２)１−２ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＨＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＲａＲｂ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲａ、または−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、または−(ＣＨ２)１−２Ｎ(ＣＨ３)２である請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、または−(ＣＨ２)１−２Ｎ(ＣＨ３)２である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４Ｒ５環を置換するＲ６基の数が１、２、３または４である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ＲａおよびＲｂが水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
ＲａおよびＲｂが水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒａがメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
ＲａおよびＲｂが環である請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が水素、アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７がＨまたはメチルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｎ(Ｒ７)２がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ジエチルアミノまたはベンジルアミノである請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｎ(Ｒ７)２がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノまたはベンジルアミノである請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｎ(Ｒ７)２がアミノまたはメチルアミノである請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘが−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂである請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘが−ＣＨ２ＯＲａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘが−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３である請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
ｍが０、１、または２である請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
ｍが０または１である請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
−Ｃ(Ｒ３)Ｒ４Ｒ５を含む環が、４−ピペリデン(piperidene)−１−カルボン酸、４−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、または３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルである請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化２】
2005508933.tif 000002
【請求項４６】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化３】
2005508933.tif 000003
【請求項４７】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化４】
2005508933.tif 000004
【請求項４８】
請求項１記載の化合物を医薬的に許容し得る担体との組合わせで含有してなる治療用組成物。
【請求項４９】
さらにIＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターを含有してなる請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
該インヒビターがロリプラムである請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
該担体が液状担体である請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
非経口、エーロゾルまたは経皮投与に適合させた請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環が下記式：
【化５】
2005508933.tif 000005
(式中、ｑは１ないし１４の整数である)
からなる群より選択されるものである請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環が下記式：
【化６】
2005508933.tif 000006
からなる群より選択されるものである請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化７】
2005508933.tif 000007
【請求項５６】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化８】
2005508933.tif 000008
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
[発明の要約]
本発明は哺乳動物組織における炎症活性処置用の化合物およびその使用方法を含む。炎症性組織活性は病理学的作用因子によるものであるか、または物理的、化学的もしくは熱的傷害によるもの、または医療手技による損傷、例えば、臓器、組織もしくは細胞移植、血管形成術(ＰＣＴＡ)など、虚血／再灌流後の炎症、または移植によるものである。本発明化合物は、エチン−２−イル位置で置換シクロアルキルおよびヘテロ環(ヘテロ環状)部分によって置換されている、新しいクラスの２−アルキニルアデノシン誘導体を含む。好ましくは、リボシド残基は５'位でＮ−アルキル−(またはシクロアルキル)カルボキシアミノ(“アミノカルボニル”)部分(“Ｘ”)によって置換されている。従って、本発明は１種以上の本発明化合物の有効量を投与することにより、哺乳動物、例えば、ヒト対象などの炎症性応答を阻害し、該応答に対し組織対象を保護する方法を提供する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合する原子はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲｃである；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、環内に非ペルオキシドオキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)、スルフィニル(−ＳＯ−)、スルホニル(−Ｓ(Ｏ)２−)またはアミン(−ＮＲａ−)から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を任意に含んでなる３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する飽和または部分的不飽和の単環状環、二環状環または芳香環を形成する；
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
ここで、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環は１ないし１４個のＲ６基で置換されている；ここで、各Ｒ６は独立してハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、−ＮＮＲａ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか、または２個のＲ６基とそれらが結合する原子は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであるか、または２個のＲ６基とそれらが結合する１個または複数の原子とが一緒になって炭素環状またはヘテロ環状環を形成し得る；
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
Ｘは−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ(Ｓ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｓ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｓ)ＲａまたはＣ(Ｓ)ＮＲａＲｂまたは−ＣＨ２Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)である；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール基はその炭素上で、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環もしくはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)ｐ−、ＲａＲｂＮＳ(Ｏ)ｐ−、Ｎ＝ＮＲａおよび−ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される１個以上(例えば、１、２、３、または４個)の置換基で任意に置換されている；
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
ここで、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、またはヘテロ環のいずれかは任意に部分的に不飽和である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、もしくは１〜３個の(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシで置換された(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する；また
Ｒｃは水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
ｍは０ないし約８であり、ｐは０ないし２である；
ここで、ＣＲ４Ｒ５が炭素環状環である場合、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の中の少なくとも１個は水素以外の基であるか、または少なくとも１個のＲ６基は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＲａＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ２−またはＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−以外の基である；
ただし、ｍは、ＺがＮＲ４Ｒ５である場合、少なくとも１である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
本発明は医療において使用する化合物、好ましくは炎症の処置または哺乳動物の組織を炎症性応答(例えば、アレルギー、損傷または虚血／再灌流傷害に起因する)などの炎症から保護する際に使用する式Ｉで示される化合物を提供するものであり、また、ヒトなどの哺乳動物における炎症と関連する病理学的症状または症候による炎症性応答の処置用医薬品の製造に式Ｉで示される化合物を使用することに関する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
また、本発明は、有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る賦形剤または担体との組合わせで、さらに任意にIＶ型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)インヒビターとの組合せで含有してなる医薬組成物を提供する。好ましくは、該組成物は単位投与量形態として提供される。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
さらに、本発明はヒトなどの哺乳動物における病理学的病態または症候を予防または処置する治療方法であって、Ａ２Ａアデノシンレセプターの活性が関係するとされ、また当該レセプターのアゴニズムが望まれる場合に、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量をかかる治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。Ａ２Ａアデノシンレセプターを活性化すると、好中球、肥満細胞、単球／マクロファージ、血小板、Ｔ細胞および／または好酸球に影響を与えることにより炎症を阻害すると信じられている。これら炎症性細胞の阻害は組織損傷後の組織を保護する。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
炎症性応答の内、任意にIＶ型ＰＤＥインヒビターと共に、式Ｉで示される化合物により処置(予防的処置を含む)し得る炎症は以下に起因する炎症である：
(ａ)自己免疫刺激(自己免疫疾患)、例えば、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、子宮内膜症による不妊症、Ｉ型糖尿病(膵島破壊からの糖尿病および下腿潰瘍など糖尿病の結果生じる炎症を含む)、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨粗しょう症およびリウマチ様関節炎；
(ｂ)喘息、枯草熱、鼻炎、ツタウルシ(poison ivy)、春季結膜炎およびその他の好酸球介在症状などのアレルギー性疾患；
(ｃ)乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、開放創、蜂巣炎；
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
(ｄ)敗血症、敗血症ショック、脳炎、感染性関節炎、内毒素ショック、グラム陰性ショック、ヤリッシュ−ヘルクスハイマー反応、炭疽、ペスト、野兎病、エボラ、帯状疱疹、毒素ショック、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、ライム病、ＨＩＶ感染症、(ＴＮＦα−増強ＨＩＶ複製、逆転写酵素阻害活性のＴＮＦα阻害)などの感染性疾患；
(ｅ)消耗性疾患：癌およびＨＩＶの二次的悪疫質；
(ｆ)移植片拒絶反応を伴う臓器、組織または細胞の移植(例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵島)、移植片対宿主反応；
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
(ｇ)薬物療法による副作用、例えば、アンホテリシンＢ処置による副作用、免疫抑制処置(例えば、インターロイキン−２処置)による副作用、ＯＫＴ３処置、対比色素、抗生物質による副作用、ＧＭ−ＣＳＦ処置による副作用、シクロスポリン処置による副作用、およびアミノグリコシド処置による副作用、免疫抑制に起因する口内炎と粘膜炎；
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
本発明化合物の使用が特に有利であり、効果的であるのは、虚血／再灌流傷害が血管形成術または血栓溶解により引き起こされた場合である。さらに、本発明化合物の使用が特に有利であり、効果的であるのは、臓器、組織または細胞の移植、すなわち、同種または異種組織を哺乳動物受容者に移植すること、自己免疫疾患および循環系病理とその処置による炎症性病態、例えば、血管形成術、ステント配置、シャント配置または移植などによる炎症性応答を制限することである。予想外に、１種以上の式(Ｉ)で示される化合物の投与が、炎症性応答の発生後、例えば、被験者が炎症性応答を起こす病態または傷害に侵された後に有効であることが判明した。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
[図面の簡単な説明]
図１は化合物ＡＴＬ−１４６ｅおよびＪＲ４００７を１００μｇ／ｋｇで使用し、ラットの血圧降下を比較した結果を説明する。
図２は化合物ＪＲ４００７を１、１０、および１００μｇ／ｋｇの濃度で使用した、ラットの血圧降下についての用量−応答実験の結果を説明する。
図３は試験化合物を１μｇ／ｋｇで使用したラットの血圧降下の比較結果を説明する。
図４はラットを２匹として試験化合物ＪＲ３２２３を用い、血圧降下を比較した結果を説明する。
図５はＪＲ４０５１を濃度１および１０μｇ／ｋｇで使用した、ラットの血圧降下についての用量−応答実験の結果を説明する。
図６は本発明化合物を使用した、ラットの血圧降下の比較結果を説明する。
図７〜１６はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
図１７は肝虚血／再灌流傷害の結果を説明する。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
[発明の詳細な説明]
特に説明のない限り、以下の定義を使用する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリールなどは直鎖および分枝アルキル基の両方を意味する；ただし、“プロピル”などと個々の基をいうときは直鎖の基のみを意味し、“イソプロピル”などの分枝鎖異性体は具体的に示す。アリールはフェニル、または約９ないし１０個の環内原子を有し、少なくとも１つの環が芳香環であるオルト縮合二環状炭素環基を含む。ヘテロアリールは、炭素と、それぞれ非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ(Ｘ)(ただし、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フェニルまたはベンジルである)からなる群より選択される１個ないし４個のヘテロ原子からなる５個または６個の環原子を含む単環状芳香環の環内炭素を介して結合した基、ならびに、それから誘導される約８個ないし１０個の環原子のオルト縮合二環状へテロ環、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基がそれに融合することにより誘導される基を包含する。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
式(Ｉ)で示される化合物が１個以上のキラル中心をもち、光学活性体およびラセミ体の形態で単離し得ることは当業者の認識し得ることである。好ましくは、式(Ｉ)のリボシド部分はＤ−リボースから誘導される、すなわち、３',４'−ヒドロキシ基が糖環に対してアルファであり、２'および５'基がベータである(３Ｒ、４Ｓ、２Ｒ、５Ｓ)。シクロヘキシル基上の２つの基が１位および４位にある場合、それらは好ましくはトランスである。一部の化合物は多形性を示し得る。理解すべきことは、本発明が本発明化合物のラセミ体、光学活性体、多形性形態、または立体異性体の形態、またはその混合物を包含し、それらが本明細書記載の有用な性質を保持する；光学活性体の調製法(例えば、ラセミ体の分割を再結晶技法または酵素による技法により、光学活性出発原料からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相によるクロマトグラフ分離により実施)は技術上周知であり、また本明細書記載の試験法によるか、または他の技術上周知の同様の試験法によるアデノシンアゴニスト活性の決定法も技術上周知である。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
具体的に、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり得る。本明細書にて使用する場合、“シクロアルキル”という用語はビシクロアルキル(ノルボルニル、２,２,２−ビシクロオクチルなど)およびトリシクロアルキル(アダマンチルなど)を包含し、これらは任意に１〜２個のＮ、ＯまたはＳを含んでなる。シクロアルキルはまた(シクロアルキル)アルキルをも包含する。従って、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり得る。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得る；(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであり得る；(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る；(Ｃ１−Ｃ６)アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、またはブタノイルであり得る；ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得る；ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、または６−ヒドロキシヘキシルであり得る；(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル(ＣＯ２Ｒ２)は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得る；(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオであり得る；(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得る；アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得る；また、ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル(oxazoyl)、イソオキサゾイル(isoxazoyl)、チアゾリル、イソチアゾリル(isothiazoyl)、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル(またはそのＮ−オキシド)、チエニル(thientyl)、ピリミジニル(またはそのＮ−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのＮ−オキシド)、またはキノリル(またはそのＮ−オキシド)であり得る。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
アリールはフェニル基を意味するか、または約９ないし１０個の環原子を有するオルト縮合二環状炭素環状基であって、その少なくとも１個の環が芳香環である基を意味する。ヘテロアリールは、炭素と、それぞれ非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ(Ｙ)(ただし、Ｙは存在しないか、またはＨ、Ｏ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、フェニルまたはベンジルである)からなる群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる５個または６個の環原子を含む単環状芳香環の基、ならびに、それから誘導される約８個ないし１０個の環原子のオルト縮合二環状へテロ環、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基がそれに融合することにより誘導される基を意味する。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
“ヘテロ環”という用語は一般に非芳香族へテロ環状基を表し、３ないし約１０個の環原子を有し、飽和または部分的飽和であって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子(例えば、１、２または３個)を含む基である。具体的には“ヘテロ環”基は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環状、二環状または三環状基を含む。“ヘテロ環”基はまた環原子に結合した１個以上のオキソ基(＝Ｏ)を含んでいてもよい。ヘテロ環状基の例としては、制限はないが、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキソラン、１,４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、チオモルホリンなどを含む。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
“アルキレン”という用語は二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖(例えば、エチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−)をいう。
“アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン”という用語は、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを含む。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分の炭素原子の最少数および最大数を指定する接頭辞により示す；すなわち、接頭辞Ｃｉ−Ｃｊとは整数“ｉ”ないし整数“ｊ”のそれらの末端数値を含む炭素原子数からなる部分を示す。従って、例えば、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルは炭素原子がその数値も含めて１個ないし８個からなるアルキルをいう。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
Ｒ１の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２または−ＮＨＡｃである。
Ｒ１の他の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２または−ＮＨＡｃである。
Ｒ１の他の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または−ＮＨ２である。
Ｒ１の他の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、または−ＮＨ２である。
Ｒ１のより具体的な意味は、水素または−ＯＨである。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合する炭素原子の具体的な意味はカルボニル(Ｃ＝Ｏ)である。
Ｒ２の具体的な意味は水素であるか、または(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジルである。
Ｒ２の他の具体的な意味は水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ２の他の具体的な意味は水素またはメチルである。
Ｒ２のより具体的な意味は水素である。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
Ｒ３の具体的な意味は、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２またはＮＨＡｃである。
Ｒ３の他の具体的な意味は、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２である。
Ｒ３の他の具体的な意味は、水素、ＯＨ、またはＮＨ２である。
Ｒ３のより具体的な意味は、水素またはＯＨである。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環の具体的意味は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである。
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環のより具体的意味は、シクロヘキサン、ピペリジンまたはピペラジンである。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
Ｒ６の具体的意味は、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、または置換(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、またはアリールである。
Ｒ６の他の具体的な意味は、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、またはアリールである。
Ｒ６の他の具体的な意味は、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂまたはフェニルである。
Ｒ６の他の具体的な意味は、ＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔまたは−Ｎ(Ｅｔ)２である。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
Ｒ６の他の具体的な意味は、−(ＣＨ２)１−２ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＨＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＲａＲｂ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲａまたは−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂである。
Ｒ６の他の具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、または −(ＣＨ２)１−２Ｎ(ＣＨ３)２である。
Ｒ６の他の具体的な意味は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、またはＲａＣ(＝Ｏ)−である。
Ｒ６の他の具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＯＣＯ２ＣＨ３−ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)または−(ＣＨ２)１−２Ｎ(ＣＨ３)２である。
Ｒ６のより具体的な意味は、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、またはＲａＣ(＝Ｏ)−である。
Ｒ４Ｒ５環を置換するＲ６基の数は１ないし約４個である。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
ＲａおよびＲｂの具体的な意味は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである。
ＲａおよびＲｂの具体的な意味は、独立して、水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである。
Ｒａのより具体的な意味は(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。
Ｒａの他の具体的な意味は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
Ｒａのより具体的な意味は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルまたはtert−ブチルである。
ＲａおよびＲｂの他の具体的な意味は環である。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
Ｒ７の具体的な意味は、水素、アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである。
Ｒ７の他の具体的な意味は、水素、メチルもしくはエチル、フェニルまたはベンジルである。
Ｒ７のより具体的な意味は、Ｈまたはメチルである。
−Ｎ(Ｒ７)２の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノまたはベンジルアミノである。
−Ｎ(Ｒ７)２の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ペンチルアミノまたはベンジルアミノである。
−Ｎ(Ｒ７)２の具体的な意味は、アミノまたはメチルアミノである。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
Ｘの具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂである。
Ｘの他の具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＲａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂである。
Ｘのより具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
ｍの具体的な意味は、０、１、または２である。
ｍのより具体的な意味は、０または１である。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
各Ｒ２は独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−である；または
Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合する原子はＣ＝ＯまたはＣ＝ＮＲｃである；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、環内にオキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)、スルフィニル(−ＳＯ−)、スルホニル(−Ｓ(Ｏ)２−)またはアミン(−ＮＲａ−)から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を任意に含んでなる３、４、５、６、７または８個の環原子を有する飽和または不飽和の単環状環、二環状環または芳香環を形成し得る；
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
ここで、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環は１ないし１４個のＲ６基で置換されている；ここで、各Ｒ６は独立してハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、−ＮＮＲａまたは−ＯＰＯ２Ｒａである；
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６のいずれもが、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールオキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイルオキシ、ＲａＳ(＝Ｏ)ｐ−、ＲａＲｂＮＳ(Ｏ)−、ＲａＲｂＮＳ(Ｏ)２−、ＲａＲｂＮ−、またはＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−により任意に置換されていている；
ここで、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、またはヘテロ環のいずれかは任意に部分的に不飽和である；
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
各ＲａおよびＲｂは独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、または、１〜３個の(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシで置換された(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する；また、Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキルである；
ｍは０ないし約８であり、ｐは０ないし２である；ただし、ｍが０であるか、存在するＲ１およびＲ２基のすべてが水素である場合、Ｒ３は水素ではない；ただし、ｍは、ＺがＮＲ４Ｒ５である場合、少なくとも１である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６９】
式(Ｉ)で示されるもう一群の具体的化合物は、各Ｒ７がＨ、Ｘがエチルアミノカルボニルであって、Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ２が水素、またＺが置換４−(メチレンオキシカルボニル)シクロヘキシル基である場合のＲａがメチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミンまたはジメチルアミンである(７)の化合物；またはＲ１およびＲ２が一緒になってオキソであり、Ｚが置換(メチレンオキシカルボニル)シクロヘキシル基である場合のＲａがメチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミンまたはジメチルアミンである(８)の化合物である。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９８】
アルキニルシクロアルカノール類の製造につき、反応工程図１Ａに説明する。適切なシクロアルカノン(ｊが０〜５の場合)の溶液をＴＨＦなどの溶媒で調製する。溶媒中の適切なハロゲン化エチニルマグネシウム化合物の溶液を該シクロアルカノンに加える。添加後に、この溶液を約２０℃で約２０時間撹拌する。反応は出発原料が消費されるまでＴＬＣによりモニターされる。反応を水で停止させ、砂とシリカのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃなどの溶媒で洗浄し、蒸発させて生成物を得る。一般に、２種の生成物が形成されるが、これはアルキン(ｍが上記定義のとおりであり、ｍ１とｍ２の合計が０ないし約７である)がケトンに対してアキシャル／エクアトリアル付加したことにより形成される異性体である。この化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得る。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
２−アルキニルアデノシン類の製造につき、反応工程図１Ｂに説明する。火炎乾燥丸底容器に、窒素下、５−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＮＥＣＡ２−ヨードアデノシン)とＤＭＦなどの溶媒を容れる。適切なアルキン(Ｒが−(ＣＲ１Ｒ２)ｍＺ基の場合)をアセトニトリルに溶解し、ＴＥＡ、５モル％Ｐｄ(ＰＰh３)４およびＣuＩを加える。溶媒はすべて完全に脱気する。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
この溶液を室温で２４時間撹拌し、ＨＰＬＣにて反応が完了するまでモニターする。もしこの時間内で反応が完了しない場合には、追加の触媒、ＣuＩおよびＴＥＡを加える。反応完了後に、溶媒を高真空下に除去し、残渣を少量のＤＭＦに溶かす。この生成物を分取シリカＴＬＣにて単離する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０２】
工程図１Ｂ
２−アルキンアデノシン合成用一般的カップリング反応工程図
【化２６】
2005508933.tif 000009
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０５】
式Ｉで示される化合物は医薬組成物として製剤化され、ヒト患者などの哺乳動物対象に、選択した投与経路に適合する様々な形態で、すなわち、経口または非経口的に、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路で投与され得る。
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０６】
従って、本発明化合物は全身的に、例えば経口的に、不活性な賦形剤または吸収可能な可食担体などの医薬的に許容し得る媒体と組合わせて投与され得る。該化合物を、硬もしくは軟ゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または患者の食事に際し食物に直接混入してもよい。経口治療投与のためには、活性化合物を１種以上の添加剤と組合せ、摂食可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの形態で使用し得る。かかる組成物および製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を含有すべきである。該組成物および製剤のパーセントは、勿論、変更可能であるが、便宜的に、一定の単位投与量形態重量の約２％ないし約６０％とし得る。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるようにする。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０７】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは以下のものを含有してもよい：結合剤、例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；添加剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム、または着香料、例えば、ペパーミント、冬緑油、またはチェリー香料などを添加し得る。単位投与量形態がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、液状担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールなどを含有し得る。種々の他の材料がコーティング剤として、または固体の単位投与量形態の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセル剤はゼラチン、ロウ、セラックまたは糖などにより被覆し得る。シロップまたはエリキシルは活性化合物と、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香料などの着香料を含有し得る。勿論、単位投与量形態の調製に使用する材料は医薬的に許容し得るものであり、かつ使用した量で実質的に無毒であるべきである。さらに、該活性化合物は持続性放出製剤およびディバイスに取り込ませてもよい。
【誤訳訂正４３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０８】
活性化合物はまた静脈内または腹腔内に注入または注射により投与することもできる。該活性化合物またはその塩の溶液は水溶液として、必要により非毒性界面活性剤と混合して調製することができる。分散液もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中で、また油中で調製され得る。通常の保存および使用条件下に、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【誤訳訂正４４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０９】
注射または注入に適する医薬投与形態は、有効成分を含有する無菌の水溶液もしくは分散液、または無菌の注射または注入可能な溶液または分散液の用時調製に適した無菌の粉末剤であり、任意にリポソームに封入したものである。すべての事例において、最終の投与形態は、製造と保存条件下で無菌、液状かつ安定でなければならない。液状担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒体である。適当な流動度は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより実施し得る。多くの場合に、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムなどを含ませることが好ましい。注射用組成物の長時間吸収は吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用することにより達成され得る。
【誤訳訂正４５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
局所投与用には、本発明化合物が液状である場合、純粋な形態で使用する。しかし、一般には、皮膚治療上許容し得る担体と組合わせた組成物または製剤として、皮膚に投与することが望ましいが、それらは固体であっても、液体であっても、あるいは皮膚用パッチであってもよい。
【誤訳訂正４６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
有用な固体担体は微粉末化した固体、例えば、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどを含む。有用な液体担体は水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコール混合物を含むが、これらに本発明化合物を有効なレベルで溶解または分散し、任意に非毒性界面活性剤を補助に使用する。芳香剤およびさらなる抗微生物剤などの佐剤を加えて、所定用途の性質を最適化することができる。得られる液体組成物は吸収性パッドから供給するか、包帯と他の手当て用品に染み込ませて使用するか、またはポンプ式もしくはエーロゾル式噴霧器により罹患領域に噴霧することができる。
【誤訳訂正４７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１８】
理想的には、有効成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０.１ないし約１０ｎＭ、好ましくは、約０.２ないし約１０ｎＭ、最も好ましくは、約０.５ないし約５ｎＭとなるように投与すべきである。このことは、任意に塩水中有効成分の０.０５〜５％溶液として静脈内注射するか、または有効成分約１〜１００μｇを含有するボーラス剤として経口投与することにより達成し得る。所望の血中レベルは、約０.０１〜５.０μｇ／ｋｇ／ｈｒとする連続的注入によるか、または有効成分約０.４〜１５μｇ／ｋｇを含有する断続的注入により維持し得る。
【誤訳訂正４８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２０】
Ａ２Ａアデノシンレセプター・アゴニスト(またはアンタゴニスト)として作用する本発明所定化合物の能力は、技術上周知の薬理学モデルを用いるか、または下記の試験法を用いて決定し得る。
以下の詳細な実施例の記載によって本発明をさらに説明するが、これらは本発明を説明するためのものであって、制限することを意図するものではない。
【誤訳訂正４９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２１】
[好適な態様の説明]
融点はすべてトマス・フーバー(Thomas Hoover)キャピラリー融点測定装置により測定し、未補正である。核磁気共鳴スペクトルはプロトンについて(１Ｈ−ＮＭＲ)３００ＭＨzＧＥ分光光度計にて記録した。化学シフト値はテトラメチルシランを基準としてｐｐｍ(parts per million)で表わす。データの記録は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、およびｍ＝マルチプレットとする。質量分析はフィンニガン(Finnigan)ＬcＱクラッシックにて測定した。高分解能質量分析(ＨＲＭＳ)データはネブラスカ質量分析センターが提供した。分析用ＨＰＬＣはウオーターズ・シンメトリーＣ８(２.１×１５０ｍｍ)カラムによるウオーターズ２６９０セパレーション・モジュール上、室温にて実施した。化合物は０.５％酢酸含有７０：３０アセトニトリル：水により２００μＬ／分で溶出し、ウオーターズ４８６チューナブル・デテクターにより２１４ｎｍでＵＶ検出した。分取ＨＰＬＣは島津ディスカバリーＨＰＬＣ上シム−パックＶＰ−ＯＤＳ Ｃ１８(２０×１００ｍｍ)カラムにより室温で操作実施した。化合物は２０〜８０％水(０.１％ＴＦＡ)／メタノール勾配により１５分にわたり３０ml／分で溶出し、ＳＰＤ１０Ａ ＶＰチューナブル・デテクターにより２１４ｎｍでＵＶ検出した。ここで提示した最終化合物はすべてＨＰＬＣにより９８％を超える純度であると判定した。フラッシュ・クロマトグラフィーはシリシル(Silicyle)６０Ａゲル(２３０−４００メッシュ)上、またはＲＴサイエンティフィック、マンチェスターＮＨの再使用可能クロマトグラフィーカラムとシステムを使用して実施した。分析用薄層クロマトグラフィーはメルク・キーゼルゲル６０Ｆ２５４アルミナシート上で実施した。分取薄層クロマトグラフィーはシリカゲルによる１０００ミクロンのアナルテック・ユニプレート(Analtech Uniplate)上で実施した。反応はすべて特に断りのない限り、火炎乾燥ガラス器具中、窒素雰囲気下で行った。
【誤訳訂正５０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２２】
一般法１：アルキニルシクロヘキサノールの調製
【化２７】
2005508933.tif 000010
約１０ミリモルの適切なシクロヘキサノンを約５０mlのＴＨＦに溶かした溶液に、０.５Ｍ臭化エチニルマグネシウム／ＴＨＦ溶液６０ml(３００mmol)を加える。この溶液を約２０℃で約２０時間撹拌する。ＴＬＣでモニターし、出発原料が消費された後に反応を５mlの水で停止させ、砂とシリカのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させて黄色油を得る。通常、この油はＴＬＣ(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)上、バニリンで可視化すると２つのスポットを含む。通常、これら２つの生成物はアルキンがケトンに対してアキシャル／エクアトリアル付加したことにより形成される異なる異性体である。これらの化合物は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、約５０〜８０％収率で澄明な油または白色固体として得る。
【誤訳訂正５１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２３】
一般法２：プロパルギル・ピペリジン／ピペラジンの調製
【化２８】
2005508933.tif 000011
適切なピペリジン／ピペラジン(約１０.０mmol)を約２０mlのアセトニトリルに溶かした溶液に、約１２.０mmolの臭化プロパルギル(トルエン中８０％安定化)および約５０.０mmolの無水炭酸カリウムを加える。反応混合物を濾過し、蒸発乾固する。残渣を約５０mlのジクロロメタン／水に溶かし、有機層を除く。水層をさらにジクロロメタン(３×２５ml)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得る；これをカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【誤訳訂正５２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２４】
一般法３：修飾ピペリジン／ピペラジンの調製
【化２９】
2005508933.tif 000012
適切なＢoc−保護ピペリジン／ピペラジン約１００mgに２〜４mlの精製ＴＦＡを加える。この溶液を６時間撹拌する。減圧下にＴＦＡを除去し、黄色油を得る。この油を約１０mlのジクロロメタンに溶かし、これに１０倍過剰量のＴＥＡと３当量の適切な塩化アシルを加える。黄色溶液を室温で約１２時間撹拌し、その後、溶媒を除去し、生成物をロバート・トンプソン・サイエンティフィック(Robert Thompson Scientific)からのカラム(１.１×３０ｃｍ；１４ｇ)を用い、５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配により精製する。
【誤訳訂正５３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２５】
一般法４：２−ＡＡs(２−アルキニルアデノシン)の調製
【化３０】
2005508933.tif 000013
火炎乾燥２５ml丸底容器に５−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(２−ヨードアデノシン)(約４０mg)(Ｘ＝ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)−)を容れ、約２mlのＤＭＦに溶解する。次いで、適切なアルキン(約０.１ml)を加え、さらに約４mlのアセトニトリルと約０.１mlのＴＥＡを加える。これら３種の溶媒は少なくとも２４時間、窒素で脱ガスした。この溶液に５モルパーセントのＰd(ＰＰh３)４および６モル％ヨウ化銅を加える。黄色がかった溶液を室温で２４時間撹拌するか、またはＨＰＬＣにより完了が示されるまで撹拌する。この時点で反応が完了しない場合には、追加の触媒、ＣuＩおよびＴＥＡを加える。反応完了後、溶媒を高真空下で除去し、赤色／黒色残渣を少量のＤＭＦに溶かす。この溶液を分取シリカＴＬＣプレート(アナルテック１０００ミクロン、２０ｃｍ×２０ｃｍ)に載せ、１２０mlの４０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で先ず溶出し、次いで再び４０mlのＭｅＯＨを加えて溶出する。プレートの中央にあるＵＶ活性バンド(通常黄色)を集め、４×２５mlの２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でゆっくりと洗い、濃縮する。次いで、この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【誤訳訂正５４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２７】
製造例２：酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.３)
【化３２】
2005508933.tif 000014
１Ｌフラスコに８０ｇ(０.１９５mol)の酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(２−アミノ−６−オキソヒドロプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.２)、塩化テトラメチルアンモニウム(４４ｇ、０.４mol)、無水アセトニトリル(４００ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(２５ml)を容れた。このフラスコを氷−塩浴に入れ、２℃に冷却した。この溶液にＰＯＣl３(１０７ml、１.１５mol)を、温度が５℃以下に維持される速度で滴下した(４５分間)。次いで、フラスコを氷浴から取り出し、冷却管を装着し、油浴に入れて１０分間還流させた。溶液は赤／褐色に変化した。減圧下に溶媒を除去して油状残渣を得、これを１０００ｇの氷と４００mlのＣＨＣl３を容れたビーカーに移し、１.５時間撹拌して残存するＰＯＣl３を分解した。有機相を除き、水相をＣＨＣl３(３×５０ml)で抽出し、該有機相と一緒にした。一緒にした有機相を５０mlの水で逆抽出し、２００mlの飽和ＮaＨＣＯ３と共に撹拌した。有機層は水性抽出液が中性となるまでさらにＮaＨＣＯ３で抽出した(２×)。最後に、有機層を塩溶液で抽出し、ＭgＳＯ４上で１６時間乾燥した。この溶液に２−プロパノール８００mlを加え、その後に溶液を減圧下に濃縮した。油状の固体に２−プロパノール２００mlを加え、一夜冷蔵庫に保存した。結晶性生成物を濾取し、洗浄し、一夜乾燥して化合物(６.３)(７７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)８.３１(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、７.００(ｓ、２Ｈ、ＮＨ２)６.０６(ｄ、J＝５.８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１)、５.８３(ｔ、J＝６.１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２)、５.６７(ｍ、１Ｈ、Ｈ−３)、４.２９(ｍ、３Ｈ、Ｈ−４,５)、２.０７(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)、１.９９(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)、１.９８(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)１７１.０、１７０.４、１７０.２、１６０.８、１５４.６、１５０.８、１４２.２、１２４.５、８５.８、８０.６、７２.８、７１.２、６３.９、２１.４、２１.３、２１.１。
【誤訳訂正５５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２８】
製造例３：酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.４)
【化３３】
2005508933.tif 000015
酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.３)(５.１２ｇ、１２mmol)、Ｉ２(３.０４ｇ、１２mmol)、ＣＨ２Ｉ２(１０ml、１２４mmol)およびＣuＩ(２.４ｇ、１２.６mmol)からなるＴＨＦ(６０ml)中の混合物に、亜硝酸イソアミル(５ml、３７mmol)を添加した。この混合物を４５分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。この溶液に１００mlの飽和Ｎa２Ｓ２Ｏ３を加えた。この段階で赤色味を除いた。水層をクロロホルムで３回抽出し、それぞれを一緒にして、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物を次いでシリカゲルカラム上、ＣＨＣl３−ＭｅＯＨ(９８：２)で精製し、酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.４)(ＥｔＯＨから結晶化、８０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)８.２０(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、６.１７(ｄ、J＝５.４１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１)、５.７５(ｔ、J＝５.３９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２)、５.５６(ｔ、J＝５.４０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３)、４.３８(ｍ、３Ｈ、Ｈ−４,５)、２.１４(ｓ、１Ｈ、Ａｃ)、２.１１(ｓ、１Ｈ、Ａｃ)、２.１０(ｓ、１Ｈ、Ａｃ)。
【誤訳訂正５６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３１】
製造例６：(２Ｓ,１Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−７,７−ジメチル−３,６,８−トリオキサビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボン酸(６.７)
【化３６】
2005508933.tif 000016
[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−７,７−ジメチル−３,６,８−トリオキサビシクロ[３.３.０]オクタン−２−イル]メタン−１−オール(６.６)(１.６ｇ、３.７mmol)を２００mlのＨ２Ｏに溶かした撹拌溶液に、０.６０ｇのＫＯＨを加え、１.７０ｇ(１０.８mmol)のＫＭnＯ４を５０mlのＨ２Ｏに溶かした溶液を滴下した。この混合物を室温で暗所に２〜４日間放置した。次いで、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２(４ml)／水(１６ml)の溶液で脱色した；その間、温度は氷−塩浴にて１０℃以下に維持した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に約１０mlまで濃縮し、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ４まで酸性とした。生成する沈殿を濾取し、エーテルで洗って乾燥後、化合物(６.７)を白色固体として得た(７０％)。
m.p.１８７〜１９０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.１１(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、７.６２(ｓ、２Ｈ、ＮＨ２)、７.４６(ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ)、６.２２(ｓ、１Ｈ、Ｈ−１)、５.４２(ｄ、J＝５.７１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２)、５.３４(ｄ、J＝６.１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３)、４.６３(ｓ、１Ｈ、Ｈ−４)、１.４６および１.３０(ｓ、３Ｈ、Ｃ(ＣＨ３)２)。
【誤訳訂正５７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３６】
製造例１１：(４−(２−プロピニル)−シクロヘキシル)−メタノール(８６)
【化４１】
2005508933.tif 000017
ガス導入管とドライアイス冷却管を備えた２５０ml容三頚フラスコを−７８℃に冷却し、液体アンモニア(４０ml)を入れた。リチウムワイヤ(６００mg、８６.４mmol)を反応系に加えると、深青色溶液となった。この混合物を１時間撹拌した。炭乾燥管を通過させたアセチレンを、リチウムが全て反応して、溶液が無色となるまでアンモニア中に加え、この時点でアセチレンの流入を止め、アセチレン導入管と冷却管を取り去り、フラスコに温度計を取り付けた。ＤＭＳＯ(２０ml)を加えて、加温水浴によりアンモニアを蒸発させ、反応混合物を３０℃まで昇温した。溶液をこの温度で発泡が収まるまで２時間撹拌した。この混合物を５℃に冷却し、化合物(８４)(１１.２５ｇ、２７.３mmol)をＤＭＳＯ(１０ml)に溶かし、添加した。温度は５℃に維持した。混合物を５℃で０.５時間撹拌した。次いで、この溶液を次第に室温に昇温させ、さらに１８時間撹拌した。褐色／黒色の反応混合物をゆっくりと氷上(３００ｇ)に注ぎ、エーテルで抽出し(４×１００ml)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して黄色油を得た。この油を次いでＴＨＦ(２００ml)に溶かし、ＴＢＡＦ水和物(１１.２０ｇ、３５.５mmol)を添加すると褐色に変わった。この溶液をＮ２雰囲気下で２４時間撹拌した。撹拌後に、反応を水(２００ml)で停止させ、エーテルで抽出した(３×１００ml)。エーテル抽出物を併合し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル(１：１)で溶出し、化合物(８６)(３.９１ｇ、９３％)を黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ３.４５(ｄ、Ｊ＝６.２、２Ｈ)、２.１０(ｄ、Ｊ＝６.２、２Ｈ)、１.９(ｓ、１Ｈ)、１.９４〜１.６９(ｍ、４Ｈ)、１.５２〜１.３４(ｍ、２Ｈ)、１.１６〜０.８３(ｍ、４Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ８３.８、６９.５、６９.０、４０.８、３７.７、３２.３、２９.７、２６.５。
【誤訳訂正５８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３８】
製造例１３：４−(２−プロピニル)−シクロヘキサンカルボン酸(８８)
【化４３】
2005508933.tif 000018
三酸化クロム(６００mg、６.０mmol)と１.５Ｍ−Ｈ２ＳＯ４(２.６ml、１５０mmol)からなる溶液を５℃に冷却し、化合物(８６)(２８０mg、１.８４mmol)とアセトン(１５ml)からなる溶液に加えた。この混合物を室温とし、一夜撹拌した。イソプロパノール(４ml)をこの緑／黒色溶液に加えると、１時間後に淡青色に変わった。水(１５ml)を加えた後、この溶液をＣＨＣl３(６×２５ml)で抽出した。有機層を併合し、真空で濃縮して白色固体を得た。この固体をエーテル(５０ml)に溶かし、１Ｍ−ＮａＯＨで抽出した(２×３０ml)。塩基性の抽出液を併合して１０％ＨＣｌで酸性とし、エーテルで再抽出した(３×３０ml)。エーテル層を併合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して白色固体を得た。生成物をアセトン／水から再結晶して化合物(８８)(２２２mg、７３％)を白色針状晶として得た。
m.p.８４〜８５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ２.３０〜２.２３(ｍ、１Ｈ)、２.１７〜２.１１(ｍ、２Ｈ)、２.０７〜２.０３(ｍ、２Ｈ)、１.９７〜１.９１(ｍ、３Ｈ)、１.５１〜１.３９(ｍ、３Ｈ)、１.１３〜１.０１(ｍ、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １８２.５、８３.８、６９.６、４０.７、３７.７、３２.３、２９.６、２６.５。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)１６５(Ｍ−、１００)。
【誤訳訂正５９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３９】
製造例１４：４−(２−プロピニル)−シクロヘキサンカルボン酸メチル(８９)
【化４４】
2005508933.tif 000019
化合物(８８)(２４０mg、１.４５mmol)とＣＨ２Ｃl２：ＭｅＯＨ(７：３)(１０ml)からなる溶液に、ＴＭＳジアゾメタン(２.０Ｍ／ヘキサン)を０.２mlずつ、黄色が存続するまで添加した。反応物を室温でさらに０.２５時間撹拌した。撹拌後、溶液が無色となるまで氷酢酸を滴下した。反応物を真空で濃縮して油を得て、エーテル／石油エーテル(１：９)を用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物(８９)(２１０mg、８０％)を澄明な油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ３.６０(ｓ、３Ｈ)、２.２５〜２.１３(ｍ、１Ｈ)、２.０８〜１.９４(ｍ、３Ｈ)、１.９５〜１.９０(ｍ、２Ｈ)、１.４９〜１.３１(ｍ、３Ｈ)、１.１０〜０.９３(ｍ、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １７６.７、８３.３、６９.８、５１.９、４３.４、３６.７、３１.９、２９.２、２６.３。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)１８１(ＭＨ＋、１００)。
【誤訳訂正６０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４３】
製造例１８：４−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル(ＪＲ３２１５)
【化４８】
2005508933.tif 000020
Ｎ−Ｂoc−４−ピペリジンメタノール５.０ｇ(２３.２mmol)およびクロロホルム５０mlからなる溶液を調製した。ピリジン５.６ml(６９.６mmol)中の塩化トルエンスルホニル５.７５ｇ(３０.２mmol)を加えた。この溶液を窒素下で２４時間撹拌した。常法どおりに後処理し、クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。収量：６.０ｇ。
【誤訳訂正６１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４４】
製造例１９： (Ｒ)−１−エチニル−(Ｒ)−３−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３２１７Ａ)および (Ｓ)−１−エチニル−(Ｒ)−３−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３２１７Ｂ)
【化４９】
2005508933.tif 000021
(Ｒ)−(＋)−３−メチル−シクロヘキサノン１.０ｇ(８.９mmol)とＴＨＦ５０mlからなる溶液に、０.５Ｍ−臭化エチニルマグネシウム／ＴＨＦ５４ml(２６.７mmol)を加えた。この溶液を２０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣでの分析結果は出発原料が消費されたことを示した。反応を５mlの水で停止させ、砂とシリカのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させて、１.１５ｇの黄色油を得た；この油はバニリンで可視化すると２つのスポット(ｒｆ＝０.３３(少量、ＪＲ３２１７Ａ)およびｒｆ＝０.２５(主生成物、ＪＲ３２１７Ｂ)；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を含む。この化合物は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー(２２５ml  シリカ)により精製して、ＪＲ３２１７ＡおよびＪＲ３２１７Ｂを得た。
【誤訳訂正６２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５２】
製造例２７：１−(２−プロピニル)ピペラジン(ＪＲ４０２９)
【化５７】
2005508933.tif 000022
火炎乾燥２５ml丸底フラスコに窒素下、４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２.１ｇを加えた。この固体に９８％ＴＦＡ５mlを１mlに分けて添加した。溶液はワインレッドに変わり、発泡、発煙した。この活動が収まった段階で追加分のＴＦＡを加えた。３回目のＴＦＡを添加した後は、わずかな発泡のみが起こった。この溶液を窒素下で室温でさらに１時間撹拌し、減圧下に蒸発させて濃厚な赤いシロップ様の生成物を得た。想定される定量的収量は１.１６ｇ。残渣をジクロロメタン２０mlに懸濁し、さらに精製することなく直ちに化合物ＪＲ４０３１、ＪＲ４０３３およびＪＲ４０３５の製造に使用した。
【誤訳訂正６３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５３】
製造例２８：４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル(ＪＲ４０３１)
【化５８】
2005508933.tif 000023
一般法３に従い、３８５mg(３.１mmol)のＪＲ４０２９を出発原料として、クロロ蟻酸メチルを用いて標題化合物を製造した。
【誤訳訂正６４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５４】
製造例２９：４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル(ＪＲ４０３５)
【化５９】
2005508933.tif 000024
一般法３に従い、３８５mg(３.１mmol)のＪＲ４０２９を出発原料として、クロロ蟻酸イソブチルを用いて標題化合物を製造した。
【誤訳訂正６５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５７】
製造例３２：ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
【化６２】
2005508933.tif 000025
ピペリジン−４−カルボン酸(１０ｇ、７７.５mmol)、炭酸カリウム(２１.４ｇ、１５５mmol)および水１５０mlからなる溶液を調製した。ジ炭酸ジ−tert−ブチル(１６.９ｇ、７７.５mmol)とＴＨＦ４０mlからなる溶液を滴下漏斗より０℃にて滴下した。反応物を３０分を要してゆっくりと室温まで昇温させ、さらに４時間撹拌した。減圧下にＴＨＦを除去し、水相をエーテル５０mlで抽出した。次いで、水相を１０％ＨＣｌにてｐＨ２とし、ＥtＯＡｃで抽出した(４×５０ml)。併合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮してＪＲ３１８３を白色固体(１７.２ｇ；９７％)として得た。
Ｒf＝０.２(３５％ＥtＯＡｃ／へキサン、バニリン染色)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １１.８３(ｓ、１Ｈ)、３.９８(ｄ、Ｊ＝１１.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝１１.８、２Ｈ)、２.４６(ｍ、１Ｈ)、１.８８(ｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、２Ｈ)、１.２(ｍ、２Ｈ)、１.４２(ｓ、９Ｈ)。
１３Ｃ―ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １８０.０、１５４.８、７９.８、４２.９、４０.８、２８.３、２７.７。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)Ｍ−２２８.２(１００)。
【誤訳訂正６６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９１】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１７７Ａ；ＪＲ３１７７Ｂ)
【化９６】
2005508933.tif 000026
一般的カップリング条件下に、１−エチニル−２−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１６９Ｂ)(１００mg、０.７２mmol)と２−ヨード−ＮＥＣＡ(２５mg、０.０６mmol)とを反応させ、シリカプラグとＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後、白色固体としてＪＲ３１７７Ａ(８.０mg)およびＪＲ３１７７Ｂ(８.２mg)(通算収率６５％)を得た。
ＪＲ３１７７Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４７(ｓ、１Ｈ)、６.０５(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７(ｄｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.４１(ｍ、２Ｈ)、２.１３(ｄ、Ｊ＝１２.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６５(ｍ、５Ｈ)、１.３２(ｍ、２Ｈ)、１.１４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.１３(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４４５.３(ＭＨ＋、１００)、４２７.４(８０)、２５４.４(１４)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４９(ｓ、１Ｈ)、６.０５(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７８(ｄｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.４２(ｍ、２Ｈ)、２.１２(ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.６５(ｍ、４Ｈ)、１.３５(ｍ、４Ｈ)、１.１４(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４４５.７(ＭＨ＋、１００)、４２７.３(３５)、２５４.４(３.５)。
【誤訳訂正６７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９２】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１７９)
【化９７】
2005508933.tif 000027
一般的カップリング条件下に、１−エチニル−３−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１４９Ｂ)(１００mg、０.７２mmol)と２−ヨード−ＮＥＣＡ(２５mg、０.０６mmol)とを反応させ、シリカプラグとＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後、白色固体としてＪＲ３１７９(１５.０mg、５９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４９(ｓ、１Ｈ)、６.０６(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５(ｄｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.４２(ｍ、２Ｈ)、２.０９(ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.７３(ｍ、４Ｈ)、１.４６(ｍ、１Ｈ)、１.２３(ｍ、１Ｈ)、１.１６９(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、０.９５(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ)、０.８９(ｍ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４４５.３(ＭＨ＋、１００)、４２７.４(４０)、２５４.４(４)。
【誤訳訂正６８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９４】
５−[６−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−２−オキソ−アゼパン−３−イルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２４３Ａ、ＪＲ３２４３Ｂ)
【化９９】
2005508933.tif 000028
３５mg(０.０８１mmol)のヨードＮＥＣＡ(６２mgアルキン、０.４１mmol)、２mlのＤＭＦ、４mlのアセトニトリル、０.２mlのＴＥＡ、ｄ(ＰＰＨ３)４、ＣｕＩ。一夜室温で撹拌(１１／２９／０１)。反応混合物は黄褐色となり、褐色沈殿を生じる。ＴＬＣ(２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃl２)は反応の完結を示す(r.f.ＩＮＥＣＡ＝０.６７；r.f.生成物＝０.４５)。混合物をセライトで濾過し、ＤＭＦ(３×２ml)で洗浄し、減圧下に蒸発させて褐色油を得る。(ＭｅＯＨを添加すると固体が沈殿するため、ＤＭＦを用いて、分取プレート上に負荷した)。
本明細書記載の一般法４に従い、また本明細書記載の適切な中間体化合物を用い、以下の化合物を製造し得る。
【誤訳訂正６９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２９】
本明細書記載の一般法に従い、適切な中間体化合物を用いて、以下の化合物を製造し得る。
【化１３４】
2005508933.tif 000029
【化１３５】
2005508933.tif 000030
【誤訳訂正７０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３２】
細胞培養と膜調製
１０％ウシ胎児血清、２.５μｇ／ml  アンホテリシンＢおよび５０μｇ／ml  ゲンタマイシンを補足したグレース培地中、Ｓf９細胞を５０％Ｎ２／５０％Ｏ２雰囲気で培養した。ウイルス感染は２.５×１０６細胞／mlの密度で、それぞれ用いたウイルスにつき感染多重度２で行った。感染細胞は感染の３日後に採集し、昆虫ＰＢＳ(ＰＢＳ ｐＨ６.３)で２回洗浄した。次いで、細胞をリジンバッファー(２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、１５０ｍＭ  ＮaＣl、３ｍＭ  ＭgＣl２、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール(ＢＭＥ)、５μｇ／ml  ロイペプチン、５μｇ／ml  ペプスタチンＡ、１μｇ／ml  アプロチニン、および０.１ｍＭ  ＰＭＳＦ)に再懸濁し、−８０℃での保存のためにスナップ凍結した。細胞を氷上で解凍し、リジンバッファーにて総容量３０mlとし、Ｎ２キャビテーション(６００ｐｓｉ、２０分間)によりバーストさせた。低速遠心分離を行って未溶解細胞を除去し(１０００×ｇ、１０分間)、次いで高速遠心分離(１７,０００×ｇ、３０分間)を行った。最終遠沈からのペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ８)、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１％グリセロール、２μｇ／ml  ロイペプチン、２μｇ／ml  ペプスタチンＡ、２μｇ／ml  アプロチニン、０.１ｍＭ  ＰＭＳＦおよび１０μＭ  ＧＤＰ含有のバッファー中に、小型ガラスホモジェナイザーにより均質化し、２６ゲージ針を通過させた。膜を分割し、液体Ｎ２中でスナップ凍結し、−８０℃に保存した。ヒトＡ１ＡＲ(ＣＨＯ Ｋ１細胞)またはＡ３ＡＲ(ＨＥＫ２９３細胞)を安定に発現する細胞からの膜を記載(Robeva et al., 1996)どおりに調製した。
【誤訳訂正７１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３３】
放射性リガンド結合アッセイ
Ｓf９細胞膜における組換えヒトＡ２Ａレセプターに対する放射性リガンド結合は、放射標識アゴニスト１２５Ｉ−ＡＰＥ(Luthin et al., 1995)または放射標識アンタゴニスト１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５(１２５Ｉ−ＺＭ)のいずれかを使用して実施した。高親和性ＧＴＰγＳ−感受性状態のＡ１およびＡ３ＡＲを検出するために、我々はアゴニスト１２５Ｉ−ＡＢＡ(Linden et al., 1985; Linden et al., 1993)を使用した。結合実験は５μｇ(Ａ２Ａ)または２５μｇ(Ａ１およびＡ３)膜タンパク質により、５０μＭ  ＧＴＰγＳの存在下または非存在下で、１Ｕ／ml  アデノシンデアミナーゼおよび５ｍＭ  ＭgＣl２含有の総容量０.１mlのＨＥバッファー(２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍＭ  ＥＤＴＡ)中で、３回を一組として実施した。ミリポア・マルチスクリーン(登録商標)９６穴ＧＦ／Ｃフィルタープレート中、膜と放射性リガンドとを室温で３時間(アゴニストの場合)または２時間(アンタゴニストの場合)インキュベートした；アッセイは細胞採取器(ブランデル(Brandel)、ゲティスバーク、メリーランド)で、迅速濾過して終了させ、次いで、氷冷１０ｍＭ  トリス−ＨＣl(ｐＨ７.４)、１０ｍＭ  ＭgＣl２により３０秒間、４×１５０μlで洗浄した。非特異結合は５０μＭ  ＮＥＣＡの存在下に測定した。競合結合アッセイは記載(Robeva et al., 1996)どおりに、０.５〜１ｎＭ  １２５Ｉ−ＡＰＥ、１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５、または１２５Ｉ−ＡＢＡを用い実施した。我々は各段階希釈の後、高活性の疎水性化合物がピペットチップを通して移行するのを防止するために、チップを交換するのが場合により重要であることを見出した。単一部位に結合する競合化合物に対するＫi値は、すでに記載(Linden, 1982)された通り、放射性リガンドと競合化合物のないものに対して補正したＩＣ５０値から導いた。
【誤訳訂正７２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３６】
化学発光法：好中球酸化活性の測定法であるルミノール増幅化学発光は、顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼのスーパーオキシド産生と動員に依存する。光は次亜塩素酸や活性化した好中球が生成する一重項酸素などの不安定な高エネルギー酸素種から放出される。
【誤訳訂正７３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３７】
０.１％ヒト血清アルブミン(ＨＡ)、アデノシンデアミナーゼ(１Ｕ／ml)およびロリプラム(１００ｎＭ)を含有するハンクス平衡塩溶液に懸濁した精製ヒト好中球(２×１０６／ml)を水浴中、rhＴＮＦ(１０Ｕ／ml)の存在下または非存在下で１５分間(３７℃)インキュベートした。インキュベーションに次いで、５０ＬのＨＡとルミノール(最終濃度１００Ｍ)を容れたウェル(白壁透明底部９６穴組織培養プレート、コースター＃３６７０；２ウェル／条件)に、アデノシンアゴニスト(最終アゴニスト濃度０.０１〜１０００ｎＭ)の存在下または非存在下で、ＰＭＮ１００Ｌ部分を移した。プレートを５分間(３７℃)インキュベートし、次いでｆＭＬＰ(ＨＡ中５０Ｌ；最終濃度１Ｍ)をすべてのウェルに加えた。
【誤訳訂正７４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３８】
ピーク化学発光はビクター１４２０マルチラベル・カウンターにより、ワラック(Wallac)ワークステーション・ソフトウエアを用い、化学発光モードで測定した。データはアデノシンアゴニスト非存在下の活性パーセントとしてのピーク化学発光として表す。ＥＣ５０はＰＲＩＳＭソフトウエアにより決定した。すべての化合物につき、３種の別個の供与体からのＰＭＮにより試験した。結果を表８に要約する。
【誤訳訂正７５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５０】
Ｃ.感作刺激ヒト好中球からの炎症反応性酸素種の放出、化学発光
ルミノール増幅化学発光、好中球酸化活性の測定は、リソソームの顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼのスーパーオキシド産生と動員の両方に依存する。光は活性化した好中球が生成する不安定な高エネルギー酸素種から放出される。精製した好中球(５〜１０×１０５／ml)は、０.１％ヒト血清アルブミン含有ハンクス平衡塩溶液(１ml)中、テストＡ２Ａアゴニストと共に、ロリプラムの存在下または非存在下、また腫瘍壊死因子アルファ(１Ｕ／ml)の存在下または非存在下で、３７℃で３０分間、振盪水浴中でインキュベートした。次いで、ルミノール(１×１０−４Ｍ)増幅ｆ−met−leu−phe(１ｍｃＭ)刺激化学発光をクロノログ(Chronolog)(登録商標)フォトメータ(クロノ−ログ・コープ(Crono-log Corp.)、ヘイバータウン、ペンシルベニア)により、３７℃、２〜４分間で読み取った。化学発光は、腫瘍壊死因子アルファ存在下のサンプルに比較して、またアゴニストまたはロリプラム非存在下のサンプルと比較して、相対的ピーク発光(＝曲線の高さ)として記録する。
【誤訳訂正７６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５４】
薬物投与
アルゼット(Alzet)浸透ポンプ(モデル１００３Ｄ；アルザコープ(Alza Corp.)、パロアルト、カリフォルニア、米国)は、移植後直ぐに化合物を放出させるために、製造業者の指示書に従ってセットした。ＡＴＬ１４６ｅ含有溶液を標準塩溶液で調製し、浸透ミニポンプに入れて１０ｎｇ／ｋｇ／分で送達した。媒体またはＡＴＬ１４６ｅ含有ミニポンプは手術の際に埋め込んだ。
【誤訳訂正７７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５６】
組織ミエロペルオキシダーゼ測定
マウス肝臓を２４時間の再灌流後に取り出した。この組織を直ちに１０容量の氷冷５０ｍＭ  ＫＰＯ４バッファー(ｐＨ７.４)に浸漬し、テクマー(Tekmar)組織磨砕器で均質化した。ホモジェネートを１５,０００×ｇにて４℃、１５分間遠心分離し、上清を捨てた。ペレットを２回洗浄し、０.５％臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む１０容量の氷冷５０ｍＭ  ＫＰＯ４バッファー(ｐＨ７.４)に再懸濁した。この懸濁液を３回凍結／融解に付した。サンプルを１０秒間超音波処理し、１５,０００×ｇにて４℃、１５分間遠心分離した。上清を、ｏ−ジアニシジン(１０mg／ml)、０.３％  Ｈ２Ｏ２および５０ｍＭ  ＫＰＯ４(ｐＨ６.０)からなる等容量の溶液に加えた。吸光度は５分間にわたり４６０ｎｍで測定した。