【手続補正書】
【提出日】平成21年2月20日(2009.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための方法（方法Ａ）。
【請求項２】
遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、同時に生成物の純トランス異性体の同時沈殿下での塩形成を行い、そして例外的に得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための方法（方法Ｂ）。
【請求項３】
短経路の蒸留を含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
蒸留が１００℃を超える温度でおよび減圧下で達成される請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
粗テルビナフィンがＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミンとＡが脱離基、とりわけ、ブロモである化合物１−Ａ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インの反応を使用して製造される請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
非金属汚染物質を除去することによって精製される遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン。
【請求項７】
全体で約０．２％未満から約１％ｗ／ｗの有機汚染物質を含む請求項６に記載の純テルビナフィン。
【請求項８】
約１ｐｐｍ以下の物質Ａを含む請求項７に記載の純テルビナフィン。
【請求項９】
粗テルビナフィンが１種またはそれ以上の下記化合物
ａ）
【化１】
2008531513.tif 000001
すなわち、６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イナル（ｙｎａｌ）；
ｂ）
【化２】
2008531513.tif 000002
すなわち、（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミン＝
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン＝
Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（副生成物１）；
ｃ）
【化３】
2008531513.tif 000003
すなわち、（Ｚ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン（＝Ｚ異性体）；
ｄ）
【化４】
2008531513.tif 000004
すなわち、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメタンアミン；
および／または
ｅ）
【化５】
2008531513.tif 000005
（物質Ａ）、
から選択される約５ｐｐｍより多い非金属汚染物質、とりわけ、約５ｐｐｍより多い物質Ａを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そして純テルビナフィンが約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そして純テルビナフィンが例外的に約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
純テルビナフィンの製造のための請求項１または２に記載の方法の使用。
【請求項１３】
約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む純テルビナフィンの製造のための請求項１２に記載の方法の使用。
【請求項１４】
請求項１または２に記載の方法により製造された遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法により製造された約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含むか、または請求項２に記載の方法により製造された約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む請求項１４に記載の純テルビナフィン。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の方法により製造された、遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンと１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
テルビナフィンの粗サンプル中に存在する物質Ａの濃度を減少させることを含む、約１ｐｐｍ未満の物質Ａを有する純テルビナフィンを製造する方法。
【請求項１８】
遊離塩基形のテルビナフィンを蒸留することを含むテルビナフィンから物質Ａを除去する方法。
【請求項１９】
蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプルおよび蒸留後に純テルビナフィン塩基のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、請求項１に記載の方法を使用したときの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。
【請求項２０】
蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプル、蒸留後にテルビナフィン塩基のサンプルおよび塩形成／沈殿後にテルビナフィン塩のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、請求項２に記載の方法を使用したときの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
上記発明は、遊離塩基形の粗テルビナフィンを蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の生成物を回収することを含むテルビナフィンの精製のための新規方法として、同時係属出願ＰＣＴ／ＥＰ２００４／９５８７（ＷＯ  ２００５／２１４８３）およびその対応特許に記載され請求されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
遊離塩基形または酸付加塩形の“純テルビナフィン”は非金属汚染物質なし、例えば、全体で約２％ｗ／ｗ未満の非金属、とりわけ有機汚染物質を含むテルビナフィンとして本明細書に定義されている。反対に、“粗テルビナフィン”は全体で約２％ｗ／ｗ以上、例えば、約２％から約１０％、とりわけ約２％から約５％ｗ／ｗのこのような非金属汚染物質、および物質Ａ（下記定義）に関しては、約５ｐｐｍ以上、例えば、約５ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、とりわけ約５ｐｐｍから約１００ｐｐｍの物質Ａを有すると理解されるべきである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
第１の局面において、したがって本発明は遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための新規方法、以下略して“方法Ａ”に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
さらなる局面において、したがって本発明は遊離塩基形の粗テルビナフィンを非金属汚染物質濃度の実質的減少をもたらす条件下で蒸留に付し、同時に得られる生成物の純トランス異性体の同時沈殿下での塩形成を行い、そして得られる遊離塩基形または酸付加塩形のひときわ純粋なテルビナフィンを回収することを含む非金属汚染物質からテルビナフィンの精製をするための新規方法、以下略して“方法Ｂ”に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
−非金属汚染物質を除去するために精製された遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン；
−全体で約０．２％から約１％ｗ／ｗ未満の有機汚染物質を含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−約１ｐｐｍ以下の物質Ａを含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造された遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−粗テルビナフィンが上記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）および／またはｅ）（物質Ａ）として定義されている１種またはそれ以上の化合物から選択される非金属汚染物質を約５ｐｐｍより多く含む上記定義の方法ＡまたはＢ；
−上記ｅ）（物質Ａ）として定義されている化合物を約５ｐｐｍより多く含む上記定義の方法ＡまたはＢ；
−粗テルビナフィンが約５ｐｐｍより多い物質Ａを含みそして精製されたテルビナフィンが約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含む上記定義の方法Ａ；
−粗テルビナフィンが非金属汚染物質；例えば、約５ｐｐｍより多い上記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）および／またはｅ）として定義されている１種またはそれ以上の化合物から選択される非金属汚染物質；例えば、約５ｐｐｍより多い物質Ａを含む；例えば粗テルビナフィン塩基が約５ｐｐｍより多い物質Ａを含み、そしてひときわ純粋なテルビナフィンが約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む上記定義の方法Ｂ；
−純テルビナフィンの製造のための上記定義の方法ＡまたはＢ；
−約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む純テルビナフィンの製造のための上記定義の方法ＡまたはＢの使用；
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造される遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン；
−上記定義の方法Ａにより製造される約５ｐｐｍ未満の物質Ａを含むか；または上記定義の方法Ｂにより製造される約１ｐｐｍ未満の物質Ａを含む遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィン；
−上記定義の方法ＡまたはＢにより製造される遊離塩基形または酸付加塩形の純テルビナフィンと１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
−テルビナフィンの粗サンプル中に存在する物質Ａの濃度を減少させることを含む、例えば、約１ｐｐｍ未満の物質Ａを有する純テルビナフィンを製造する方法；
−遊離塩基形のテルビナフィンを蒸留することを含むテルビナフィンから物質Ａを除去する方法；
−蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプルおよび蒸留後に純テルビナフィン塩基のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、上記定義の方法Ａを使用するときに非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法；
−蒸留前に粗テルビナフィン塩基のサンプル、蒸留後にテルビナフィン塩基のサンプルおよび塩形成／沈殿後にテルビナフィン塩のサンプルを取り出し、そしてそれらの非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度を評価することを含む、上記定義の方法Ｂを使用するときに非金属汚染物質、例えば、物質Ａの濃度をモニタリングする方法。