【手続補正書】
【提出日】平成21年6月4日(2009.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステルの新規な有機酸塩であって、
【化１】
2009504800.tif 000001
式（ＩＶ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓがシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択された有機酸を表すことを特徴とする有機酸塩。
【請求項２】
Ｒ1がメチル、あるいはエチル、もしくはベンジルを表し；Ｓがシュウ酸を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステルの有機酸塩の調製方法であって、
該調製方法は下記のステップ（ａ）及び（ｂ）を含み、
ステップ（ａ）は、式（ＩＩ）の４‐ハロメチル‐２’‐シアノビフェニルを反応させることであり、
【化２】
2009504800.tif 000002
式（ＩＩ）において、Ｘが、式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体を伴ったＣｌあるいはＢｒから選択されたハロゲンを表し、
【化３】
2009504800.tif 000003
式（ＩＩＩ）において、Ｒ1が、塩基及び溶媒の存在下において、任意的に触媒の存在下で、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を形成するための、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
【化４】
2009504800.tif 000004
式（ＩＶａ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
ステップ（ｂ）は、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式（ＩＶ）の化合物を得ることであり、
【化５】
2009504800.tif 000005
式（ＩＶ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓがシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択された有機酸を表すことを特徴とする調製方法。
【請求項４】
Ｒ1がメチル、あるいはエチル、もしくはベンジルを表し、ＸがＢｒを表し、Ｓがシュウ酸を表すことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）における塩基が、有機塩基、無機塩基あるいはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が好ましくは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）における触媒が、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムから選択されたアルカリ金属ハライドであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）における溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、２塩化メチレン、２塩化エチレンあるいはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、ｎ‐アミルアルコール、イソアミルアルコールあるいはｔｅｒｔ‐アミルアルコールのようなアルコールから選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｂ）における有機酸が、シュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
有機酸がシュウ酸であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｂ）が、任意的に水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、トルエン、ｎ‐ヘキサン、ｏ‐キシレン、ｎ‐ヘプタン、２塩化メチレン、２塩化エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルあるいはそれらの混合物から選択された溶媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒がｏ‐キシレン、水あるいはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐カルボキシ‐２‐メチルプロプ‐１‐イル）‐Ｎ‐ペンタノイル‐Ｎ‐［２’（１Ｈ‐テトラゾル‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イルメチル］アミン（バルサルタン）の調製方法であって、該調製方法は下記のステップ（ａ）乃至（ｄ）を含み、
【化６】
2009504800.tif 000006
ステップ（ａ）は、式（ＩＩ）の４‐ハロメチル‐２’‐シアノビフェニルを反応させることであり、
【化７】
2009504800.tif 000007
式（ＩＩ）において、Ｘが、式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体を伴ったＣｌあるいはＢｒから選択されたハロゲンを表し、
【化８】
2009504800.tif 000008
式（ＩＩＩ）において、Ｒ1が、塩基及び溶媒の存在下において、任意的に触媒の存在下で、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を形成するための、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
【化９】
2009504800.tif 000009
式（ＩＶａ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
ステップ（ｂ）は、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式（ＩＶ）の化合物を得ることであり、
【化１０】
2009504800.tif 000010
式（ＩＶ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓがシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択された有機酸を表し、
ステップ（ｃ）は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のバレロイルハライドによりアシル化することであり、
【化１１】
2009504800.tif 000011
式（Ｖ）において、Ｘが、塩基及び水の存在下において任意的に有機溶媒の存在下で式（ＶＩ）の化合物を得るための、ＣｌあるいはＢｒから選択されたハロゲンであり、
【化１２】
2009504800.tif 000012
式（ＶＩ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
ステップ（ｄ）は、本文中に記載の方法あるいは従来の方法により、式（ＶＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を得ることである、ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
ステップ（ａ）における前記塩基が、有機塩基、無機塩基あるいはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）における塩基が、好ましくは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）における前記触媒が、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムから選択されたアルカリ金属ハライドであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ａ）における前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、２塩化メチレン、２塩化エチレンあるいはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、ｎ‐アミルアルコール、イソアミルアルコールあるいはｔｅｒｔ‐アミルアルコールのようなアルコールから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｂ）における前記有機酸が、シュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
有機酸がシュウ酸であることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｂ）が、任意的に水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、トルエン、ｎ‐ヘキサン、ｏ‐キシレン、ｎ‐ヘプタン、２塩化メチレン、２塩化エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルあるいはそれらの混合物から選択された溶媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒がｏ‐キシレン、水あるいはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｃ）における前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
塩基が、重炭酸ナトリウムあるいは重炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｃ）における前記有機溶媒が、２塩化メチレン、クロロホルム、２塩化エチレン、ｏ‐キシレン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記有機溶媒がｏ‐キシレンであることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
実質的に式（ＩＶｂ）の二量体不純物を含まない、式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル‐４‐イル）メチル］‐（Ｌ）‐バリンエステルの有機酸塩。
【化１３】
2009504800.tif 000013
【請求項３１】
バルサルタン（I）の合成における、（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステルの新規な有機酸塩の使用であって、
【化１４】
2009504800.tif 000014
式（ＩＶ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓがシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択された有機酸を表すことを特徴とする、有機酸塩の使用。