(57)【要約】本発明は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドの固体形態およびその薬学的組成物、ならびにそれを用いた方法および使用に関する。上記化合物の固体形態およびそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるｐ３８キナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、ならびに新たなキナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．４°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．５°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．７°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．１°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．５°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．２°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．２°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１０】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１１】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２６．３°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１２】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２６．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２７．７°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２８．３°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜１３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて少なくとも７．４°、９．５°、１５．５°、１７．２°および２４．８°のピークによって特徴付けられる、結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１６】
図１に実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜１４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１７】
単結晶Ｘ線結晶学によって明らかにされる場合、空間群Ｃｃによって特徴付けられる、請求項１〜１６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１８】
単結晶Ｘ線結晶学によって決定される場合に、以下の単位格子寸法を有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド：
ａ＝１０．９２Å、ｂ＝２４．２０Å、ｃ＝７．０１Å、α＝９０°、β＝１１１．０７°、およびγ＝９０°。
【請求項１９】
図２に示されるものに実質的に類似の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す、請求項１〜１８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド
【請求項２０】
図３に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、請求項１〜１９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２１】
２５℃における少なくとも０．０２ｍｇ／ｍＬの水への溶解度によって特徴付けられる、請求項１〜２０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２２】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、請求項１〜２１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２３】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、最大６０％までの相対湿度で無視できる程度の重量増加を示し、Ｔ＝２５℃において、０％から９０％までの相対湿度で０．１５％の総重量増加を示す、請求項１〜２２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２４】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において少なくとも２週間にわたって化学的に安定なままである、請求項１〜２３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドを、結晶性形態Ａから作製するための方法であって、該方法は、
ｉｉ）メタノール溶媒和形態Ａを、２０容積の１：３  メタノール：水混合物中で２４時間にわたってスラリーにする工程（上記の形態Ｃおよび形態Ｑ／Ｇを生成する力学的に制御された工程）、および
ｉｉｉ）該得られた混合物を、１：１  メタノール：水混合物中でスラリーにして、形態Ｑ／Ｇの形成を抑制しかつ熱力学的により安定な形態Ｃに有利にする工程、
を包含する、方法。
【請求項２６】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．０°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２７】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．６°のピークによって特徴付けられる、請求項１および２６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２８】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．３°のピークによって特徴付けられる、請求項１および２６〜２７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２９】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．１°のピークによって特徴付けられる、請求項１および２６〜２８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３０】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．４°のピークによって特徴付けられる、請求項１および２６〜２９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３１】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．１°のピークによって特徴付けられる、請求項１および２６〜３０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３２】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１および２６〜３１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３３】
図１１に実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１および２６〜３２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３４】
図１２に示されるものに実質的に類似の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す、請求項１および２６〜３３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３５】
図１３に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、請求項１および２６〜３４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３６】
２５℃における少なくとも０．０２１ｍｇ／ｍＬの溶解度によって特徴付けられる、請求項１および２６〜３５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３７】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、請求項１および２６〜３６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３８】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０％相対湿度において１％の水の総重量増加および９０％相対湿度において１．１％の最大値を示す、請求項１および２６〜３７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３９】
請求項１および２６〜３８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドを、結晶性形態Ｃから作製する方法であって、該方法は、
ｉｖ）形態Ｃの酢酸エチルスラリーを調製する工程、
ｖ）該スラリーを、冷ヘキサンで２時間にわたって沈殿させる工程、ならびに
ｖｉ）該得られた固体を濾過および乾燥させて、化合物Ｉ、形態Ｆを与える工程、
を包含する、方法。
【請求項４０】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４１】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および４０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４２】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．３°のピークによって特徴付けられる、請求項１および４０〜４１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４３】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および４０〜４２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４４】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および４０〜４３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４５】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．７°のピークによって特徴付けられる、請求項１および４０〜４４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４６】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．７°のピークによって特徴付けられる、請求項１および４０〜４５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４７】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．６°のピークによって特徴付けられる、請求項１および４０〜４６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４８】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２７．７°のピークによって特徴付けられる、請求項１および４０〜４７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４９】
図１７の実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１および４０〜４８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５０】
図１８に示されるものに実質的に類似の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す、請求項１および４０〜４９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５１】
図１９に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、請求項１および４０〜５０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５２】
２５℃における少なくとも０．０２０ｍｇ／ｍＬの溶解度によって特徴付けられる、請求項１および４０〜５１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５３】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、請求項１および４０〜５２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５４】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、１０％相対湿度において、１％の水の総重量増加および９０％相対湿度において８％を超える水の重量増加を示す、請求項１および４０〜５３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５５】
請求項１および４０〜５４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドを、結晶性形態Ｃから作製する方法であって、該方法は、
ｖｉｉ）形態Ｃの酢酸エチルスラリーを調製する工程、
ｖｉｉｉ）該スラリーを、冷ヘキサンで２４時間にわたって沈殿させる工程、および
ｉｉｉ）該得られた固体を濾過および乾燥させて、化合物Ｉ、形態Ｇを得る工程、
を包含する、方法。
【請求項５６】
請求項１および４０〜５４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドを、室温での脱水によって水和形態Ｑから作製するための方法。
【請求項５７】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．４°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５８】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．２°のピークによって特徴付けられる、請求項１および５７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５９】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．１°のピークによって特徴付けられる、請求項１および５７〜５８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６０】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．１°のピークによって特徴付けられる、請求項１および５７〜５９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６１】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．１°のピークによって特徴付けられる、請求項１および５７〜６０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６２】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．１°のピークによって特徴付けられる、請求項１および５７〜６１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６３】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．０°のピークによって特徴付けられる、請求項１および５７〜６２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６４】
図２４に示されるものに実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１および５７〜６３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６５】
２５℃における０．０１６〜０．０１８ｍｇ／ｍＬの溶解度によって特徴付けられる、請求項１および５７〜６４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６６】
図２７に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、請求項１および５７〜６５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６７】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６８】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．３°のピークによって特徴付けられる、請求項１および６７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６９】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１および６７〜６８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７０】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．２°のピークによって特徴付けられる、請求項１および６７〜６９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７１】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．４°のピークによって特徴付けられる、請求項１および６７〜７０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７２】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．２°のピークによって特徴付けられる、請求項１および６７〜７１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７３】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および６７〜７２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７４】
図３０に実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１および６７〜７３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７５】
図３１に示されるものに実質的に類似の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７６】
図３４に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７７】
４０℃／７５％相対湿度で７２時間にわたる貯蔵の際に、本明細書に記載される形態Ｃになる、請求項１および６７〜７４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７８】
４℃で７２時間にわたる貯蔵の際に、本明細書に記載される形態Ｃになる、請求項１および６７〜７５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７９】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．１°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８０】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８１】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．２°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８２】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８３】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．７°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８４】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８５】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８６】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．２°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８７】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８８】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８９】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項９０】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２９．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１および７９〜８９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項９１】
請求項１〜９０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国仮出願第６１／１５２，６４８号および同６１／１５７，８３９号（それぞれ、２００９年２月１３日、２００９年３月５日に出願された）への優先権を主張する。これらの両仮出願の全内容がそのまま本明細書中で援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドの固体形態、ならびにその薬学的組成物、方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルに対する種々の細胞応答に関与する。近年、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが発見された。このファミリーのメンバーは、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、これは、リン酸化によってそれらの基質を活性化する［非特許文献１］。ＭＡＰＫは、それ自体、種々のシグナル（増殖因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導因子が挙げられる）によって活性化される。
【０００４】
１つの特に目的のＭＡＰＫは、ｐ３８である。ｐ３８（サイトカイン抑制性抗炎症薬物結合タンパク質（ＣＳＢＰ）およびＲＫともいわれる）は、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）レセプター、ＣＤ１４でトランスフェクトし、ＬＰＳで誘導したマウスプレＢ細胞から単離した。ｐ３８は、ヒトおよびマウスにおいてこれをコードするｃＤＮＡを有するので、その後単離かつ配列決定された。ｐ３８の活性化は、ストレス（例えば、細菌リポポリサッカリド（ＬＰＳ、エンドトキシンともいわれる）、ＵＶ、アニソマイシン、もしくは浸透圧ショック）での処置により、およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）より刺激した細胞において観察されてきた。
【０００５】
ｐ３８キナーゼの阻害は、ＩＬ−１βおよびＴＮＦα両方の生成に対するブロックをもたらす。ＩＬ−１およびＴＮＦは、他の炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の生成を刺激し、急性および慢性の炎症性疾患、ならびに閉経後骨粗鬆症に関与した［非特許文献２］。
【０００６】
この知見に基づくと、ｐ３８は、他のＭＡＰＫとともに、炎症性刺激に対する細胞応答（例えば、白血球蓄積、マクロファージ／単球活性化、組織吸収、発熱、急性相応答および好中球増加症）を媒介することにおいて役割を有すると考えられている。さらに、ＭＡＰＫ（例えば、ｐ３８）は、癌、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、喘息、骨粗鬆症および神経変性疾患に関わっていた。ｐ３８のインヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２誘導の阻害を介して、疼痛管理の領域に関わってきた。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８もしくはＴＮＦの過剰生成と関連する他の疾患は、特許文献１に示される。
【０００７】
以下に示される構造を有する２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６  ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（化合物Ｉ）は、種々の疾患（炎症性疾患が挙げられる）の処置についての有効性を実証した。化合物Ｉは、特許文献２（２００４年８月２６日公開）において記載されている。
【０００８】
【化１】
2012518003.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９６／２１６５４号
【特許文献２】国際公開第２００４／７２０３８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂ．Ｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，３１巻，２８９−９８頁
【非特許文献２】Ｒ．Ｂ．Ｋｉｍｂｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９５年，１３６巻，３０５４−６１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、化合物Ｉの固体形態の説明を提供する。その有効性に関する薬物としての固体の特性は、上記固体の形態に依存し得る。例えば、薬物物質において、上記固体形態のバリエーションは、融解点、解離速度、経口吸収性、バイオアベイラビリティー、毒物学的結果およびさらには臨床試験結果のような特性における差異をもたらし得る。いくつかの実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態は、ニート（ｎｅａｔ）形態である。他の実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態は、共存形態（ｃｏ−ｆｏｒｍ）（例えば、塩、溶媒和物、共結晶および水和物）である。
【００１２】
１個以上の原子が、天然において通常見いだされる原子量もしくは質量数とは異なる原子量もしくは質量数を有する原子で置換されている化合物Ｉの同位体標識された形態はまた、本明細書に含まれる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、および１７Ｏ）が挙げられる。このような放射性標識されかつ安定な同位体標識された化合物は、例えば、研究用ツールもしくは診断用ツールとして有用である。
【００１３】
本発明はまた、化合物Ｉの製造の間に生じる固体形態の制御のためのストラテジーを提供する。
【００１４】
別の局面において、本明細書に記載される化合物Ｉの固体形態およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患（これらとしては、急性および慢性の炎症性疾患、癌、自己免疫疾患、免疫不全症候群、破壊性骨障害（例えば、閉経後骨粗鬆症）、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、喘息、火傷、および神経変性疾患が挙げられる）の症状を処置もしくは軽減するための方法において有用である。これら固体形態および組成物はまた、細胞死および過形成を予防するための方法において有用であり、従って、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、心臓発作および低酸素症における灌流／虚血を処置もしくは予防するために使用され得る。これら固体形態および組成物はまた、トロンビン誘導性血小板凝集を予防するための方法において有用である。
【００１５】
別の局面において、本明細書に記載される化合物Ｉの固体形態およびそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるｐ３８キナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、ならびに新たなキナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
（定義および一般用語）
本明細書で使用される場合、用語「結晶性」とは、上記結晶格子中で分子の特定の配置および／もしくはコンホメーションを有する固体に言及する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「無定形の」とは、分子の無秩序な配置からなりかつ区別可能な結晶格子を有さない固体形態に言及する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、上記結晶構造内に組み込まれた溶媒の化学量論的量もしくは非化学量論的量のいずれかを含む結晶性固体付加物に言及する。上記組み込まれた溶媒が水である場合、このような付加物は、「水和物」といわれる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適している塩に言及する。
【００２０】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知であり、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書に参考として援用される）において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。
【００２１】
用語「化学的に安定な」とは、本明細書で使用される場合、上記化合物Ｉの固体形態が、特定の条件（例えば、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ））に、特定の期間（例えば、１日、２日、３日、１週間、２週間、もしくはより長く）にわたって供される場合に、１種以上の異なる化合物に分解しないことを意味する。いくつかの実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態のうちの２５％未満が分解し、いくつかの実施形態において、上記化合物Ｉの形態のうちの約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満が、特定の条件下で分解する。いくつかの実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態の検出可能な量は分解しない。
【００２２】
用語「物理的に安定な」とは、本明細書で使用される場合、上記化合物Ｉの固体形態が、特定の条件（例えば、４０℃／７５％相対湿度）に、特定の期間（例えば、１日、２日、３日、１週間、２週間、もしくはより長く）にわたって供される場合に、化合物Ｉの１種以上の異なる物理的形態（例えば、ＸＲＰＤ、ＤＳＣなどによって測定される場合に、異なる固体形態）に変化しないことを意味する。いくつかの実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態のうちの２５％未満が、特定の条件に供された場合に、１種以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態のうちの約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満が、特定の条件に供された場合に、化合物Ｉの１種以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態の検出可能な量は、化合物Ｉの１種以上の物理的に異なる固体形態に変化しない。
【００２３】
用語「実質的に含まない」（表現「形態Ｘを実質的に含まない」におけるような）は、化合物Ｉの指定された固体形態（例えば、無定形形態もしくは本明細書に記載される結晶性形態）に言及する場合、２０（重量）％未満の上記指定された形態もしくは共存形態（例えば、化合物Ｉの結晶性形態もしくは無定形形態）が存在することを意味し、より好ましくは、１０（重量）％未満の上記指定された形態が存在し、より好ましくは、５（重量）％の上記指定された形態が存在し、最も好ましくは、１（重量）％未満の上記指定された形態が存在することを意味する。
【００２４】
用語「実質的に純粋な」とは、化合物Ｉの指定された固体形態（例えば、本明細書に記載される無定形形態もしくは結晶性固体形態）に言及する場合、上記指定された固体形態が、２０（重量）％未満の残りの成分（例えば、化合物Ｉの代替の多形結晶性形態もしくは同形結晶性形態もしくは共存形態を含むことを意味する。化合物Ｉの実質的に純粋な固体形態は、１０（重量）％未満の化合物Ｉの代替の多形結晶性形態もしくは同形結晶性形態、より好ましくは、５（重量）％未満の化合物Ｉの代替の多形結晶性形態もしくは同形結晶性形態、および最も好ましくは、１（重量）％未満の化合物Ｉの代替の多形結晶性形態もしくは同形結晶性形態を含むことが好ましい。
【００２５】
本願は、しばしば、本明細書で開示される「化学的もしくは物理的」パラメーターを評価することに言及する。このようなパラメーターは、本明細書中で開示されないものの、上記形態を同定することに関して本質的に類似であり、当業者に周知である他の化学的もしくは物理的パラメーターで置換され得る。
【００２６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の添付の図面および詳細な説明に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、図面および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、形態Ｃの例示的ＸＲＰＤトレースを示す。
【図２】図２は、形態Ｃの例示的１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、形態Ｃの例示的ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図４】図４は、形態Ｃの例示的ＤＳＣトレースを示す。
【図５】図５は、形態Ｃの例示的ＴＧＡトレースを示す。
【図６】図６は、形態Ｃの特徴的Ｘ線回折充填模式図を示す。
【図７】図７は、単結晶Ｘ線結晶学によって認められるように、形態Ｃの結晶構造の略図を示す。
【図８】図８は、形態Ｃの例示的ＧＶＳトレースを示す。
【図９】図９は、ＸＲＰＤによって認められるように、形態Ｃの安定性研究の結果を示す。ここで前後のスペクトルは類似している。
【図１０】図１０は、純粋な形態Ｃの特徴的ＨＰＬＣを示す。
【図１１】図１１は、形態Ｆの例示的ＸＲＰＤトレースを示す。
【図１２】図１２は、形態Ｆの例示的１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１３】図１３は、形態Ｆの例示的ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１４】図１４は、形態Ｆの例示的ＤＳＣトレースを示す。
【図１５】図１５は、形態Ｆの例示的ＴＧＡトレースを示す。
【図１６】図１６は、形態Ｆの例示的ＧＶＳトレースを示す。
【図１７】図１７は、形態Ｇの例示的ＸＲＰＤトレースを示す。
【図１８】図１８は、形態Ｇの例示的１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１９】図１９は、形態Ｇの例示的ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図２０】図２０は、形態Ｇの例示的ＤＳＣトレースを示す。
【図２１】図２１は、形態Ｇの例示的ＴＧＡトレースを示す。
【図２２】図２２は、形態Ｇの例示的ＧＶＳトレースを示す。
【図２３】図２３は、ＸＲＰＤによって認められるように、形態Ｇの安定性研究の結果を示す。ここで前後のスペクトルは類似している。
【図２４】図２４は、形態Ａの例示的ＸＲＰＤトレースを示す。
【図２５】図２５は、形態Ａの例示的ＤＳＣトレースを示す。
【図２６】図２６は、形態Ａの例示的ＴＧＡトレースを示す。
【図２７】図２７は、形態Ａの例示的ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図２８】図２８は、ＸＲＰＤによって認められるように、形態Ａの安定性研究の結果を示す。ここで前後のスペクトルは、形態Ｃの形成を示す。
【図２９】図２９は、形態Ｑの例示的ＸＲＰＤトレースを示す。
【図３０】図３０は、形態Ｐの例示的ＸＲＰＤトレースを示す。
【図３１】図３１は、形態Ｐの例示的１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３２】図３２は、形態Ｐの例示的ＴＧＡトレースを示す。
【図３３】図３３は、形態Ｐの例示的ＤＳＣトレースを示す。
【図３４】図３４は、形態Ｐの例示的ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図３５】図３５は、ＸＲＰＤによって認められるように、形態Ｐの安定性研究の結果を示す。ここで前後のスペクトルは、形態Ｃの形成を示す。
【００２８】
（化合物Ｉの固体形態およびその特徴付けの方法の説明）
化合物Ｉは、種々の固体形態（３種のニート結晶性形態（形態Ｃ、形態Ｆおよび形態Ｇ）、および４種の溶媒和物（これは、次に、溶媒和物としてまたはそれらの対応する脱溶媒した溶媒和物（形態Ａ、形態Ｏ、形態Ｐおよび形態Ｑ）として出現し得る）が挙げられる）において調製されてきた。これら固体形態の各々について、形態識別しもしくはＩＤ、化学名および溶媒和物の場合には共溶媒が、以下の表Ｉに提供される：
【００２９】
【表１】
2012518003.tif 000003
表Ｉに記載される化合物Ｉの固体形態は、本明細書で記載されるように作製され得る。以下に示されるスキームＩは、種々の固体形態を他の固体形態に変換する方法を図示する。
スキームＩ．化合物Ｉの異なる形態の間の相互転換
【００３０】
【化２】
2012518003.tif 000004
ｉ）５０℃より高く加熱。ｉｉ）５０℃未満に冷却。ｉｉｉ）室温、ＭｅＯＨでスラリーにする。ｉｖ）４℃において、２〜４週間貯蔵。ｖ）１：３  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ  中、０℃において２４時間にわたってスラリーにするか、または３日間にわたって／０℃において、次いで、２５℃において３日間にわたって、Ｈ２Ｏ中でスラリーにする。ｖｉ）５０℃より高いＭｅＯＨ中でスラリーにする。ｖｉｉ）ＭｅＯＨからの結晶化法Ｍ。ｖｉｉｉ）非溶媒和物形成溶媒（例えば、１：１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）中でスラリーにする。ｉｘ）−２０℃において２４時間にわたって酢酸エチル／ヘキサン中でスラリーにする。ｘ）１３０℃より高く加熱する。ｘｉ）−２０℃において、２時間にわたって酢酸エチル／ヘキサン中でスラリーにする。ｘｉｉ）ＥｔＯＡＣ中でスラリーにする。ｘｉｉｉ）室温で乾燥させる。ｘｉｖ）１００℃で加熱して、脱溶媒和する。
【００３１】
スキームＩに記載される方法は、固体形態Ａ、固体形態Ｃ、固体形態Ｆ、固体形態Ｇ、固体形態Ｏ、固体形態Ｐ、および固体形態Ｑを生成するための例示的経路を表し、限定であることは意味しない。本明細書に記載されない他の経路は、固体形態Ａ、固体形態Ｃ、固体形態Ｆ、固体形態Ｇ、固体形態Ｏ、固体形態Ｐ、および固体形態Ｑを生成するために有用であり得る。いくつかの場合において、固体形態Ａ、固体形態Ｐ、固体形態Ｃ、固体形態Ｆ、固体形態Ｏおよび固体形態Ｇは、水中でスラリーにした場合に、Ｑを形成するように戻り得る。
【００３２】
上記で概説される固体形態の各々を、本明細書に記載される１種以上の分析技術：単結晶Ｘ線分析、Ｘ線粉末解析（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、重量測定式蒸気吸収法（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｖａｐｏｒ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）、１Ｈ核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、フーリエ変換ＩＲ（ＦＴ−ＩＲ）、温度勾配ＩＲ（ＴＧ−ＩＲ）、安定性分析（例えば、化学的安定性分析および／もしくは物理的安定性分析）、吸湿性、および溶解度分析を使用して、分析した。
【００３３】
（化合物Ｉのニート形態の調製および特徴付け）
（使用される結晶化技術の説明）
（スローエバポレーション（ＳＥ）：）
化合物Ｉ、形態Ａの秤量した量を、試験溶媒のアリコートで処理した。添加の間に、上記混合物を、振盪もしくは超音波処理した。上記固体全てを溶解した場合、視覚的検査によって判断される場合、上記溶液を濾過し、次いで、ピンホールを含むアルミニウム箔で覆ったバイアル中に周囲条件下で静置した。
【００３４】
（ファーストエバポレーション（ＦＥ）：）
化合物Ｉ、形態Ａの秤量した量を、試験溶媒のアリコートで処理した。添加の間に、上記混合物を、振盪もしくは超音波処理した。上記固体全てを溶解した場合、視覚的検査によって判断される場合、上記溶液を濾過し、次いで、周囲条件下で開放バイアル中に静置した。
【００３５】
（急速冷却（Ｃｒａｓｈ  Ｃｏｏｌ）（ＣＣ）もしくは高速冷却（Ｆａｓｔ  Ｃｏｏｌ）（ＦＣ）：
化合物Ｉ、形態Ａの秤量した量を、試験溶媒のアリコートで処理した。添加の間に、上記混合物を振盪するかもしくは超音波処理した。次いで、上記溶液を、上記混合物をホットプレート上に保持することによって、６０℃で加熱した。上記得られた溶液を、同じホットプレート上に保持したバイアルの中へと迅速に濾過した。上記熱源を切り、上記バイアルにキャップをし、５℃の冷蔵庫へと移して、結晶化を可能にした。
【００３６】
（緩慢冷却（ＳＣ）：）
化合物Ｉ、形態Ａの秤量した量を、上記試験溶媒のアリコートで処理した。添加の間に、上記混合物を振盪するかもしくは超音波処理した。次いで、上記溶液を、上記混合物をホットプレート上に保持することによって、６０℃で加熱した。上記得られた溶液を、同じホットプレート上に保持したバイアルの中へと迅速に濾過した。上記熱源を切り、周囲温度で上記バイアルにキャップをして、結晶化を可能にした。
【００３７】
（すりつぶし（Ｇ）：）
上記固体（通常は、形態Ａ）を、所定の期間（一般には、秒単位で示される）にわたって、スパチュラもしくは乳鉢および乳棒ですりつぶした。
【００３８】
（スラリー：）
スラリー実験を、過剰な固体（これは、本明細書に記載される固体形態のいずれかに当てはまる）を含む飽和溶液を作製することによって、行った。上記スラリーを、周囲温度で２ヶ月間にわたって攪拌した。上記不溶性固体を、濾過もしくはデカンテーションのいずれかによって回収し、風乾した。
【００３９】
（ある範囲の溶媒中での成熟（Ｍ）：）
１００ｍｇの化合物Ｉ、形態Ｃを、小さなスクリューキャップバイアルの中で秤量した。所定の溶媒を添加した。次いで、上記バイアルを、周囲温度と、５０℃との間で、振盪しながら２０時間の時間にわたって、３回の加熱／冷却サイクルに供した。次いで、上記バイアルが、溶液を含むかもしくはスラリー（すなわち、溶解していない固体）を含むかに関して、観察を行った。次いで、上記溶液／スラリーを、予め加熱した０．４５ｍｍ  ＰＦＴＥフィルタを通して熱いまま濾過した。上記濾過した固体を保持し、ＸＲＰＤによって分析した。上記濾液を、キャップをしたバイアル中で室温へと冷却して、沈殿を促進した。沈殿が起こらなかった場合、上記バイアルを４℃で貯蔵し、次いで、キャップを外してエバポレートを可能にした。得られた沈殿をまた、適切な場合、ＸＰＲＤによって分析した。
【００４０】
（形態Ｃの調製および特徴付け）
形態Ｃは、化合物Ｉの結晶性形態であり、結晶性形態Ａから調製され得、その方法は、以下の工程を包含する：
ｉ）メタノール溶媒和形態Ａを、２０容積の１：３  メタノール：水混合物中で２４時間にわたってスラリーにする工程（以下に記載される形態Ｃおよび形態Ｑ／Ｇを生成する動力学的に制御された工程）、および
ｉｉ）上記得られた混合物を、１：１  メタノール：水混合物中でスラリーにして、形態Ｑ／Ｇの形成を抑制し、熱力学的により安定な形態Ｃに有利にする工程。
【００４１】
別の実施形態において、形態Ｃは、ＥｔＯＡｃ中の形態Ａのスラリーを、１８日間にわたって調製することによって得られ得る。別の実施形態において、形態Ｃは、トルエン中の形態Ａを７日間にわたってスラリーにすることによって得られ得る。さらなる実施形態において、形態Ｃは、水中の形態Ａを７日間にわたってスラリーにすることによって得られ得る。さらなる実施形態において、形態Ｃは、ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：２）中の形態Ａを４日間にわたってスラリーにすることによって得られ得る。別の実施形態において、形態Ｃは、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（２：８）中の形態Ａを７日間にわたってスラリーにすることによって得られ得る。さらなる実施形態において、形態Ｃは、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：８）中の形態Ａを７日間にわたってスラリーにすることによって得られ得る。さらに別の実施形態において、形態Ｃは、アセトン：Ｈ２Ｏ（２：８）中の形態Ａを７日間にわたってスラリーにすることによって得られ得る。
【００４２】
別の実施形態において、上記に記載される方法ＦＥおよび試験溶媒としてのＥｔＯＡｃは、形態Ａから始まって形態Ｃを調製するために使用され得る。
【００４３】
形態Ｃは、図１に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。上記ＸＲＰＤスペクトルにおいて観察されるような代表的ピークは、以下の表ＩＩに提供される：
単結晶Ｘ線を、ＥｔＯＡｃから（方法ＳＥを使用することによって）形態Ａの結晶化によって得られた形態Ｃの結晶から得た。上記結晶充填の模式図は、図６に示される。単結晶Ｘ線結晶学によって明らかにされるように、形態Ｃは、以下の単位格子寸法を有する空間群Ｃｃを有する：
ａ＝１０．９２４１Å、ｂ＝２４．２０３９Å、ｃ＝７．０１２４Å
α＝９０°、β＝１１１．０６８５°、γ＝９０°
δｃａｌｃ（ｇ／ｃｍ３）＝１．５５２。
【００４４】
【表２】
2012518003.tif 000005
形態Ｃを、図２に示されるように、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ得る。例示的ピークは、ｐｐｍ単位で測定されるように、以下のうちの１つ以上を含む。
【００４５】
形態Ｃは、図３に示されるように、ＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴付けられ得る。
【００４６】
形態Ｃは、１７８℃で始まる吸熱反応によって特徴付けられ得、この反応は、わずかにプラトーに達し、次いで、ＤＳＣによって測定される場合、１９３℃においてピークに達する。さらに、この吸熱反応は、ＴＧＡによって測定される場合に、９．５〜１０．５％の重量損失と同時に起こり、化学的分解に原因がある。
【００４７】
形態Ｃは、２５℃において少なくとも０．０２ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を示す。
【００４８】
形態Ｃは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである。さらに、形態Ｃは、最大６０％相対湿度（ＲＨ）までで無視できる程度の重量増加を示し、Ｔ＝２５℃において０％  ＲＨから９０％  ＲＨまでで０．１５％の低い総重量増加を示す。
【００４９】
形態Ｃは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって化学的に安定なままである。
【００５０】
（形態Ｆの調製および特徴付け）
形態Ｆを、化合物Ｉの結晶性形態である。
【００５１】
結晶性形態Ｆを、形態Ｃから調製し得、上記方法は、以下の工程を包含する：
ｉ）形態Ｃの酢酸エチルスラリーを調製する工程、
ｉｉ）冷ヘキサンで２時間にわたって沈殿を誘導する工程、および
ｉｉｉ）得られた固体を濾過および乾燥させて、化合物Ｉ、形態Ｆを与える工程。
【００５２】
別の実施形態において、形態Ｆは、形態Ｇを１２０℃において大気圧下で加熱すると、形態Ｇ（以下に記載される）から得られ得る。
【００５３】
形態Ｆの代表的ＸＲＰＤパターンを、図１１に提供する。ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的ピークは、以下の表ＩＩＩに提供される：
【００５４】
【表３】
2012518003.tif 000006
形態Ｆを、図１２に示されるように、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ得る。
【００５５】
形態Ｆは、図１３に示されるように、ＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴付けられ得る。
【００５６】
形態Ｆは、ＤＳＣによって測定される場合、１６０℃で始まって、１６５℃でピークに達する吸熱反応事象によって特徴付けられる。さらに、この熱事象は、ＴＧＡによって測定される場合、１３０℃と１８０℃との間で６．８％の正味の重量損失と同時に起こり、化学的分解に原因があるとする。
【００５７】
形態Ｆは、２５℃において少なくとも０．０２１ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を示す。
【００５８】
形態Ｆは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである。さらに、形態Ｆは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって化学的に安定なままである。
【００５９】
形態Ｆは、ＧＶＳによって認められる場合、４０％  ＲＨにおいて１％、９０％  ＲＨにおいて最大１．１％の水の総重量増加を示す。
【００６０】
（形態Ｇの調製および特徴付け）
形態Ｇは、化合物Ｉの結晶性形態である。さらに、水の存在下で、形態Ｇは、その水和物、形態Ｑになる。
【００６１】
結晶性形態Ｇは、結晶性形態Ｃから調製され得、上記方法は、以下の工程を包含する：
ｉ）形態Ｃの酢酸エチルスラリーを調製する工程、
ｉｉ）冷ヘキサンで２４時間にわたって沈殿を誘導する工程、および
ｉｉｉ）上記得られた固体を濾過および乾燥させて、化合物Ｉ、形態Ｇを得る工程。
【００６２】
別の実施形態において、形態Ｇは、０℃において３日間にわたって、次いで、２５℃においてさらに３日間、水中で形態Ａをスラリーにし、続いて、乾燥させることによって、調製され得る。
【００６３】
さらに別の実施形態において、形態Ｇは、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  ８：２中、２４時間にわたって形態Ａのスラリーを調製することによって、得られ得る。
【００６４】
形態Ｇの代表的ＸＲＰＤパターンは、図１７に提供される。ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的ピークは、以下の表ＩＶにおいて提供される：
【００６５】
【表４】
2012518003.tif 000007
形態Ｇは、図１８に示されるように、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられ得る。
【００６６】
形態Ｇは、図１９において示されるように、ＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴付けられ得る。
【００６７】
形態Ｇは、ＤＳＣによって測定される場合、１５６℃において始まって、１６３℃においてピークに達する吸熱反応事象によってさらに特徴付けられ得る。さらに、このことは、ＴＧＡによって測定される場合、９５℃〜１７５℃の間で６．５％の正味の重量損失と同時に起こり、このことは、化学的分解に原因があるとされ得る。形態Ｇは、ＤＳＣによって測定される場合、３６℃において始まって、６１℃においてピークに達する第２の吸熱反応によってさらに特徴付けられ得る。このことは、ＴＧＡによって測定される場合、２５℃〜７０℃の間の２．９％の正味の重量損失に対応する。
【００６８】
形態Ｇは、２５℃において少なくとも０．０２０ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を示す。
【００６９】
形態Ｇは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである。さらに、形態Ｇは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって化学的に安定なままである。
【００７０】
形態Ｇは、非常に吸湿性であり、ＧＶＳによって認められるように、１０％  ＲＨにおいて１％（重量で）の全水増加（ｔｏｔａｌ  ｗａｔｅｒ  ｇａｉｎ）および９０％  ＲＨにおいて８％より高い水の重量増加を示すことがわかった。
【００７１】
形態Ｇを、約１３０℃より高く加熱して、形態Ｆに変換した。
【００７２】
形態Ｇは、ある温度範囲（例えば、２０℃〜５０℃）において、水の添加後２時間、５時間および２４時間、形態Ｑへ変換することが示された。
【００７３】
形態Ｑ、形態ＱのＸＲＰＤは、図２９に示される。
【００７４】
（形態Ｃの製造の間に生じる代替の固体形態の調製および特徴付け）
これまでに記載された化合物Ｉの上記３種のニート形態に加えて、いくつかの他の形態（すなわち、溶媒和物、水和物）は、形態Ｃの製造をもたらす工程の間に検出および特徴付けられた。
【００７５】
形態Ａは、スキームＩＩに示されるマルチステップ合成プロセスによって、または米国特許第７，１１５，７４６Ｂ２号（これは、その全体が本明細書に参考として援用される）に記載される手順に従うことによって、得られ得る：
【００７６】
【化３】
2012518003.tif 000008
スキームＩＩにおける種々の工程は、以下のように簡潔に記載され得る：
工程Ａ：６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸  エチルエステル  ＩＩは、２−クロロニコチン酸からの合成によって利用可能である。出発物質ＩＩを、保護アリールアミン（例えば、Ｂｏｃ−２，６−ジフルオロアニリン  ＩＩＩと、適合性の溶媒（例えば、トルエンもしくはＮＭＰ）中、選択肢的な遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、選択肢的な配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸セシウムもしくはＫ３ＰＯ４）の存在下でカップリングして、Ｂｏｃ−保護カップリング生成物ＩＶを得る。次いで、上記Ｂｏｃ−保護カップリング生成物ＩＶを、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中の酸（例えば、ＴＦＡ）と反応させて、式ＩＶの保護されていない化合物を、そのＨＣｌ塩の形態で得る。
【００７７】
工程Ｂ：ＩＶのエステル官能基は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下で鹸化され、次いで、酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で酸性化されて、Ｖを形成する。または、代わりに、上記エステルは、先生条件下で（例えば、ＨＣｌを使用して）切断され得る。
【００７８】
工程Ｃ：次いで、化合物Ｖは、ホスゲンもしくはジホスゲンと、続いて、ＮＨ４ＯＨと反応させられて、上記アミド−尿素化合物Ｉを形成する。後処理および結晶化の後に、上記生成物は、形態Ａとして特徴付けられる結晶性固体形態で得られる。
【００７９】
形態Ｑは、形態Ｇの水和物である。両方とも、形態Ｃを製造するために使用されるプロセスの間に混合物として出現し得る。
【００８０】
別の形態、形態Ｐを、形態Ｃを形態Ａから調製するために使用されるＭｅＯＨ再結晶化工程の間に、検出した。形態Ｐは、以下で特徴付けられる。形態Ｐの温度可変（ｖａｒｉａｂｌｅ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）Ｘ線回折（ＶＴ−ＸＲＤ）が、２５℃から５０℃まで５℃の増分で行われ、かつ得られた固体が、周囲条件に冷却し戻された場合、形態Ｐが約４０℃において形態Ａへと移行し、室温に冷却し戻されると、形態Ｐへ戻ることが観察された。このことは、形態Ａおよび形態Ｐが、互変的に関連し、形態Ｐが、室温で上記２種のより安定なものであることを示唆した。形態Ａおよび形態Ｐはともに、ＭｅＯＨ溶媒和物である。
【００８１】
（形態Ａの調製：アプローチ）
形態Ａは、上記で議論されるように、スキームＩおよびスキームＩＩにおける工程に従うことによって得られる。形態Ａは、上記の結晶化技術Ｍおよび溶媒としてＭｅＯＨを使用することによって、結晶性固体として形態Ｃから得られ得る（上記濾液から得られ得る）。
【００８２】
異なる実施形態において、形態Ａは、本明細書で記載される結晶化方法ＳＥもしくはＦＥによって、試験溶媒としてＭｅＯＨを使用して、形態Ｃから得られ得る。
【００８３】
（形態Ａの調製および特徴付け）
上記ＸＲＰＤスペクトルにおいて観察されるような代表的ピークは、以下の表Ｖに提供される：
【００８４】
【表５】
2012518003.tif 000009
形態Ａは、非溶媒和物形成溶媒（例えば、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  （１：１））でスラリーにする際に、本明細書に記載される結晶性形態Ｃになることが示された。
【００８５】
形態Ａは、図２７に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴付けられ得る。
【００８６】
形態Ａは、ＤＳＣで、４３．８℃で始まって、７４．３℃でピークに達する広い吸熱反応によって特徴付けられ得る（図２５）。さらに、形態Ａは、９３℃および１１１℃において２つの他の吸熱反応によって特徴付けられ得、これら吸熱反応は、溶媒損失（ＭｅＯＨ）に原因があるとされる。さらに、これらは、ＴＧＡによって示される場合、２５℃〜１１５℃の間で約１．５％の総重量損失と同時に起こる（図２６）。
【００８７】
形態Ａは、約５０℃未満に冷却すると、形態Ｐへ変換することが示された。
【００８８】
別の実施形態において、形態Ａは、スキームＩに記載されるように、形態Ｇに変換することが示された。
【００８９】
（形態Ｐの調製および特徴付け）
形態Ｏは、化合物Ｉの結晶性形態、モノ酢酸エチル溶媒和物であり、酢酸エチル中で形態Ｆをスラリーにすることによって、形態Ｆから得られ得る。
【００９０】
形態Ｏは、室温における単結晶Ｘ線によって観察されるように、空間群Ｐ２（１）／ｃを有し、以下の単位格子寸法を有する：
ａ＝１１．０１４Å、ｂ＝２６．８５７Å、ｃ＝７．９４４Å
α＝９０°、β＝８８．０９１°、γ＝９０°
δｃａｌｃ（ｇ／ｃｍ３）＝１．４６０。
【００９１】
（形態Ｐの調製および特徴付け）
形態Ｐは、化合物Ｉの結晶性形態であり、スキームＩにおいて示されるように、（例えば、約５０℃未満に冷却することによって）形態Ａから得られ得る。
【００９２】
別の実施形態において、形態Ｐは、形態Ｇもしくは形態Ｃから得られ得る。
【００９３】
形態Ｐの代表的ＸＲＰＤパターンは、図３０に提供される。代表的ピークは、上記ＸＲＰＤにおいて観察されるように、以下の表ＶＩにおいて提供される。
【００９４】
形態Ｐは、それぞれ、図３２および図３３において提供される代表的ＴＧＡトレースおよびＤＳＣトレースによって特徴付けられ得る。
【００９５】
【表６】
2012518003.tif 000010
形態Ｐは、４℃において７２時間の貯蔵後に、形態Ｇへ変換することが示された。別の実施形態において、形態Ｐは、非溶媒和物形成溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよび水）中で形態Ｐのスラリーを形成することによって、形態Ｃに変換することが示された。
【００９６】
（形態Ｑの調製および特徴付け）
形態Ｑは、化合物Ｉの結晶性形態であり、化合物Ｉの１：１水和物として特徴付けられてきた。
【００９７】
形態Ｑは、水を形態Ｇに添加し、得られた固体を室温において貯蔵することによって、得られ得る。
【００９８】
形態Ｑの代表的ＸＲＰＤパターンは、図２９に提供される。上記ＸＲＰＤにおいて観察されるような代表的ピークは、以下の表ＶＩＩに提供される。
【００９９】
【表７】
2012518003.tif 000011
（化合物Ｉの固体形態の評価およびその方法）
一局面において、本発明は、化合物Ｉの固体形態（例えば、形態Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｏ、Ｐ、およびＱのような化合物Ｉの固体形態）を評価するための方法を提供する。上記方法は、以下を含む：
本明細書中で開示される物理的もしくは化学的パラメーター（例えば、粉末Ｘ線回折によって測定されるような１個以上のピークの存在もしくは非存在）の評価を提供する工程（この評価において同定される特徴もしくは値は、本明細書中でときおり「サイン」といわれる）、
必要に応じて、上記パラメーターの上記値もしくはサイン（例えば、非存在もしくは存在に相関した値もしくはサイン）が、所定の基準（例えば、存在するか、もしくは所定の範囲に存在するか）を満たすか否かの決定を提供する工程、および
それによって、上記混合物を評価もしくは加工処理する工程。
【０１００】
好ましい実施形態において、上記方法は、上記値もしくはサインの、参照との比較を提供して、それによって上記サンプルを評価する工程を包含する。好ましい実施形態において、上記比較は、上記試験値もしくはサインが、上記参照と所定の関係を有するか否かを決定する工程（例えば、それが、上記参照を満たすか否かを決定する工程）を包含する。上記値もしくはサインは、数値である必要はないが、ある形態が存在するかもしくは存在しないかの単に表示であり得る。
【０１０１】
好ましい実施形態において、上記方法は、試験値もしくはサインが参照以上であるか否か、それが参照以下であるか否か、もしくは一定範囲内に入っているか否か（上記範囲の端点を含むかもしくは端点を除くかのいずれか）を決定する工程を包含する。
【０１０２】
好ましい実施形態において、上記試験値もしくはサイン、または上記所定の関係が満たされているか否かの表示は、例えば、コンピューター読み取り可能な記録において記憶され得る。
【０１０３】
好ましい実施形態において、ある決定もしくは工程が行われる（例えば、上記サンプルは、分類されるか、選択されるか、受容されるかもしくは廃棄され、放出されるかもしくはとどめられ、薬物製品に加工処理され、輸送され、新たな場所に移され、処方され、ラベルが貼付され、梱包され、紙上に出され、販売されるか、もしくは販売が企図される。これは、上記所定の基準が満たされるか否かに基づき得、例えば、サイン（上記サンプルが採取されるバッチは、加工処理され得る）が存在するか否かの決定の結果に基づき得る。
【０１０４】
好ましい実施形態において、本明細書で開示される方法および組成物は、例えば、バッチ間の一致もしくは品質をモニターもしくは保証するために、または基準（例えば、所定の値）に関してサンプルを評価するために、プロセス観点から有用である。
【０１０５】
好ましい実施形態において、本明細書で開示される方法および組成物は、化合物Ｉの固体形態（例えば、本明細書に記載される形態Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｏ、ＰおよびＱ）の試験バッチが、化合物Ｉの参照もしくは標準（例えば、形態Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｏ、Ｐ、およびＱのような化合物Ｉの固体形態）の特性のうちの１つ以上を有すると予測され得るか否かを決定するために使用され得る。このような特性は、上記薬物の承認された形態の製品挿入物に列挙された特性、概論（例えば、米国局方）に出ている特性、もしくは規制当局（例えば、米国医薬品局（ＦＤＡ））によって要求される産業的使用に関する特性を含み得る。本明細書で開示される方法によって行われる決定は、このような特性の直接的もしくは間接的な尺度であり得る（例えば、直接的な尺度は、所望の特性が、測定されている主題の実体の所定のレベルである場合であり得る）。間接的測定において、上記測定される主題の実体は、所望の特徴（例えば、本明細書で記載される特徴）と相関する。
【０１０６】
本明細書に記載される方法のうちのいくつかは、化合物Ｉの固体形態（例えば、化合物Ｉの形態Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｏ、Ｐ、およびＱ）の物理的もしくは化学的パラメーターを評価する工程を包含する。従って、好ましい実施形態において、本明細書で開示される化学的、物理的、もしくは生物学的パラメーターは、化合物Ｉの固体形態について評価もしくは決定される（例えば、本明細書で開示される薬物のある形態が、以下のうちの１つ以上について評価される（これらパラメーターのうちの１つ以上の値もしくは評価は、ときおり「サイン」として本明細書でいわれる））。
【０１０７】
上記パラメーターは、以下の所定のもののうちの１つ以上を有することを含む：
ｉ）粉末Ｘ線回折パターンのピーク；
ｉｉ）吸熱反応もしくはＴｍ（例えば、ＤＳＣにおいて測定される場合）；
ｉｉｉ）ＴＧＡによって決定される場合、特定の温度もしくは温度範囲での重量増加もしくは重量損失の値。
【０１０８】
ｉｖ）重量増加の値（ＧＶＳを使用して測定される場合、例えば、２５℃において５％から９５％までの相対湿度）；
ｖ）水への溶解度についての値；
ｖｉ）所定の条件下で実質的に同じ物理的形態もしくは化学的形態のままである能力の尺度；
ｖｉｉ）１Ｈ  ＮＭＲパターンのピーク；
ｖｉｉｉ）本明細書で開示されるように、ＦＴ−ＩＲスペクトルトレース；
ｉｘ）特定の単結晶性空間群；および単結晶Ｘ線結晶学によって決定される場合、本明細書で開示される単位格子寸法。
【０１０９】
（処方物、使用、および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、本明細書に記載される化合物Ｉの固体形態（例えば、結晶性のニート固体形態、塩もしくは溶媒和物）および薬学的に受容可能なキャリア、補助剤もしくはビヒクルを含む。本発明の組成物中の上記固体形態もしくは化合物Ｉの固体形態の量は、生物学的サンプルもしくは患者において、プロテインキナーゼ（特に、ｐ３８）を測定可能に阻害するに有効にするものである。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、上記患者への経口投与のために処方される。
【０１１０】
用語「測定可能に阻害する」とは、本明細書で使用される場合、本発明の化合物を含むサンプルと、上記化合物の非存在下でｐ３８キナーゼおよびｐ３８キナーゼを含む透過なサンプルとの間で、キナーゼ活性（特に、ｐ３８キナーゼ活性）における特定可能な変化を意味する。
【０１１１】
用語「患者」とは、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは、哺乳動物、および最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１１２】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本明細書に記載される化合物Ｉの固体形態（例えば、ニート固体形態、塩もしくは溶媒和物）と一緒に患者に投与され得、その薬理学的活性を損なわない、非毒性のキャリアをいう。
【０１１３】
よって、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれら組成物は、本明細書に記載されるような化合物Ｉの固体形態のうちのいずれかを含み、および必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、補助剤もしくはビヒクルを含む。さらに、特定の実施形態において、これら組成物は、必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤を含む。このような薬剤としては、抗生物質、抗炎症剤、鎮痛剤、マトリクスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイニン、増殖因子、免疫調節因子、プロスタグランジン、抗リウマチ薬もしくは抗血管過増殖化合物（ａｎｔｉ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
別の実施形態において、上記さらなる治療剤は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗増殖化合物、抗リウマチ薬剤、トロンビン誘導性血小板凝集を阻害するために使用される薬剤、免疫調節因子、アレルギーの症状を処置するための薬剤、もしくは破壊性骨疾患（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）（例えば、閉経後骨粗鬆症）を処置するための薬剤から選択され得る。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態を含む組成物は、さらなる抗炎症剤、鎮痛剤もしくは抗リウマチ剤と組み合わせて投与され得る。抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症薬（例えば、グリココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン（Ｆｌｏｒｉｎｅｆ（登録商標））、デオキシコルチコステロンアセテート、アルドステロン、デキサメタゾン））、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリンおよび他のサリチレート、イブプロフェンおよび他のプロフェン（例えば、ナプロキセン）、ジクロフェナクおよび他のアリールアルカン酸、フェナム酸（例えば、メクロフェナム酸）、ピラゾリジン誘導体（例えば、メタミゾール）、オキシカム（例えば、ピロキシカム）、ニメスリド、リコフェロンから選択され得るが、これらに限定されない。
【０１１６】
上記鎮痛剤は、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｈｅｎ）（もしくは欧州では、パラセタモール）、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブ）、オピエートもしくはモルヒネ様作用薬（ｍｏｒｐｈｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃ）（例えば、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルフィン（ｄｉａｏｒｐｈｉｎｅ）、ペチジン、ブプレノルフィン）、ジプロクアロン、リドカインから選択され得るが、これらに限定されない。
【０１１７】
上記抗リウマチ薬剤は、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金の塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、ＴＮＦ−αブロッカー（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、インターロイキン−１ブロッカー、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）（例えば、リツキサン（登録商標））、Ｔ細胞活性化ブロッカー（例えば、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））から選択され得るが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の化合物の特定のものが、処置のために遊離形態で存在し得ることもまた、認識される。
【０１１９】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能なキャリア、補助剤、もしくはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、所望の特定の投与形態に適切であるように、任意のかつ全ての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散補助物質もしくは懸濁補助物質、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を調製する際に使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物Ｉの固体形態と（例えば、任意の所望でない生物学的効果を生じるか、もしくは別の方法で上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって）不適合である範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると予期される。いくつかの場合において、上記処方物のｐＨは、その処方された化合物の安定性もしくはその送達形態を増強するために、薬学的に受容可能な酸、塩基もしくは緩衝化剤で調節され得る。
【０１２０】
薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪さんの部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油）；サフラワー油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝化溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、同様に、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、上記組成物中に存在し得る。
【０１２１】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻内に、口内に、膣に、もしくは移植されるレザバを介して、投与され得る。用語「非経口的」とは、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄内、眼内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射もしくは注入技術を含む。好ましくは、上記組成物は、経口投与されるか、腹腔内投与されるか、もしくは静脈内投与される。最も好ましくは、上記組成物は、経口投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性懸濁物もしくは油性懸濁物であり得る。これら懸濁物は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のなかには、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発精油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。
【０１２２】
この目的で、任意の刺激の強くない不揮発精油が使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはひまし油）と同様に、特に、それらのポリオキシエチル化バージョンでは、上記調製物もしくは注射可能物において有用である。これら油の溶液もしくは懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは薬学的に受容可能な投与形態（エマルジョンおよび懸濁物を含む）の処方物において一般に使用される分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤）を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投与形態の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティー増強剤）もまた、所望目的で使用され得る。
【０１２３】
一局面において、本発明は、上記化合物Ｉの本質的に全てが、本明細書で開示される第１の固体形態にあり、例えば、本明細書で開示される物理的もしくは化学的パラメーターを評価することによって決定される組成物（もしくは薬学的組成物）を特徴とする。
【０１２４】
別の局面において、本発明は、例えば、本明細書で開示される物理的もしくは化学的パラメーターを評価することによって決定される場合、本明細書で記載される化合物Ｉの第１の固体形態、および例えば、本明細書で開示される物理的もしくは化学的パラメーターを評価することによって決定される化合物Ｉの第２の固体形態を含む組成物（もしくは薬学的組成物）を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記第１および第２の固体形態は、少なくとも１つの同構造の部分（すなわち、上記固体形態のうちの１つが富化された領域）を含む。他の実施形態において、化合物Ｉの上記第１および第２の固体形態は、上記組成物内で不均一である。
【０１２５】
一局面において、本発明は、本明細書に記載される２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドの固体形態および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記組成物は、水溶液である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、固体を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、経口懸濁物である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、固体経口投与形態（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）である。
【０１２６】
（本発明の化合物および組成物の使用）
本明細書に記載される化合物Ｉの固体形態は、生物学的サンプルもしくは患者におけるｐ３８キナーゼを阻害するために一般に有用である。別の実施形態において、本発明は、患者におけるｐ３８媒介性状態もしくは疾患を処置するかもしくはその重篤度を軽減するための方法を含み。用語「ｐ３８媒介性疾患」とは、本明細書で使用される場合、特に、ｐ３８がある役割を果たすことが公知である任意の疾患もしくは他の有害な状態を意味する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書で使用される場合、エキソビボサンプルを意味し、それらとしては、細胞培養物もしくはその抽出物；組織もしくは器官サンプルまたはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
別の実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態および本明細書に記載されるそれらの薬学的に受容可能な組成物は、急性および慢性の炎症性疾患、癌、自己免疫疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害（例えば、閉経後骨粗鬆症）、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス疾患、アレルギー、喘息、火傷および神経変性疾患の処置のために有用である。これら固体形態および組成物はまた、細胞死および過形成を予防するための方法において有用であり、従って、脳卒中、心臓発作、器官の低酸素症における再灌流／虚血を処置もしくは予防するために使用され得る。これら固体形態および組成物はまた、トロンビン誘導性血小板凝集を予防するための方法において有用である。
【０１２８】
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、本明細書で使用される場合、別段示されなければ、本明細書に記載される方法において提供されるように、障害もしくは疾患の処置（治癒、上記障害の症状を軽減すること、もしくは上記障害の進行を遅らせることが挙げられる）を意味する。用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、前述の用語「処置」に従って定義される。
【０１２９】
処置され得る炎症性疾患としては、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎および強直性脊椎炎、炎症性腸疾患の他の形態、急性特発性多発性神経炎、狼瘡、視神経炎、側頭動脈炎、急性および慢性の膵炎、神経炎、慢性肺閉塞および火傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
処置され得る自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
処置され得る破壊性骨障害としては、骨粗鬆症、変形性関節症、および多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
処置され得る増殖性障害としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
処置され得る感染性疾患としては、敗血症、敗血性ショックおよび細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
処置され得るウイルス性疾患としては、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
処置され得る変性性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病および脳虚血が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
別の局面において、本明細書で開示される方法および組成物は、上記混合物中の１種以上の化合物Ｉの固体形態の存在、分布もしくは量が、生物学的活性を有し得るかもしくは上記活性に影響を及ぼし得る場合に使用され得る。上記方法はまた、生物学的等価性を評価もしくは確実にするために、構造−活性予期（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ）から、有用である。
【０１３７】
１種以上の化合物Ｉの固体形態を含む本発明の組成物は、インビボでおよび患者において、慢性炎症性疾患、癌、自己免疫疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害（例えば、閉経後骨粗鬆症）、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、喘息、火傷および神経変性疾患を処置するための従来の様式において使用され得る。このような処置方法、それらの投与レベルおよび要件は、利用可能な方法および技術から、当業者によって選択され得る。
【０１３８】
（本発明の化合物および組成物の投与）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物Ｉの固体形態は、組成物（例えば、固体、液体（例えば、懸濁物）として投与されるか、もしくは静脈内注射される（例えば、化合物Ｉの固体形態は、液体に溶解され、静脈内注射される）。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記疾患に対する治療の効果を増大させるために、さらなる治療剤（例えば、上記で記載されるもの）とともに投与される。上記さらなる治療剤（例えば、上記で記載されるもの）は、組成物（例えば、固体、液体（例えば、懸濁物）として投与され得るか、または静脈内注射され得る（例えば、化合物１の形態が、液体に溶解され、静脈内投与される）。上記さらなる薬剤は、上記化合物Ｉの固体形態を含む組成物の投与の前（例えば、約１日、約１２時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分もしくは約１５分、もしくはそれ以下）、投与の間、または投与後（例えば、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、もしくは約１日、もしくはそれ以上）に、投与され得る。いくつかの実施形態において、上記化合物Ｉの固体形態を含む組成物はまた、上記さらなる治療剤（例えば、固体、液体（例えば、懸濁物））を含み、静脈内（例えば、化合物１のある形態は、えきたいに溶解され、静脈内投与される）組成物は、本明細書に記載される化合物Ｉの固体形態および少なくとも１種のさらなる治療剤（例えば、抗炎症剤（例えば、上記に記載されるもの））を含む。
【０１４０】
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、眼用溶液もしくは軟膏剤を介して、直腸に、鼻内に、口内に、膣に、または移植されるレザバを介して、投与され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、補助剤もしくはビヒクルを含み得る。いくつかの場合において、上記処方物のｐＨはまた、上記処方される化合物の安定性もしくはその送達形態を増強するために、薬学的に受容可能な酸、塩基もしくは緩衝化剤で調節され得る。用語「非経口的」とは、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄内、病変内、および頭蓋内の注射もしくは注入技術を含む。
【０１４１】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態（カプセル剤、錠剤、および水性懸濁物および溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル剤形態での経口投与については、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物および溶液ならびにプロピレングリコールが経口投与される場合、上記活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤および／もしくは矯味矯臭剤および／もしくは着色剤は、添加され得る。
【０１４２】
上記活性化合物はまた、上位のような１種以上の賦形剤で微小被包形態にあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティング）とともに調製され得る。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースもしくはデンプン）と混合され得る。このような投与形態はまた、通常の実務にあるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤形成滑沢剤、および他の錠剤形成補助物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、また、それらが上記活性成分のみを放出するか、もしくは腸管の特定の部分において、必要に応じて遅延した様式で優先的に上記活性成分を放出する組成物であり得る。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１４３】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与もしくは膣投与のための坐剤の形態で投与され得る。これら組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温では液体であるので、直腸で融解して、上記活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が、局所投与によって容易に接近可能な領域もしくは器官に影響を及ぼす場合に特に有用である。皮膚へ局所的に投与するために、上記薬学的組成物は、キャリア中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤とともに処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、ミネラルオイル、流動パラフィン（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記薬学的組成物は、キャリア中に懸濁もしくは溶解された上記活性化合物を含む適切なローション剤もしくはクリーム剤とともに処方され得る。適切なキャリアとしては、ミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤処方物によって、もしくは適切な浣腸処方物において下部腸管に局所適用され得る。局所的に投与される経皮パッチはまた、本発明に含まれる。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物は、鼻用エアロゾルもしくは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他の溶解剤もしくは分散剤を使用して、調製され得る。
【０１４６】
眼病用の使用については、上記薬学的に受容可能な組成物は、例えば、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液中の微粉にした懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液中溶液として、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼病用の使用については、上記薬学的に受容可能な組成物は、軟膏剤（例えば、ワセリン）中に処方され得る。本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻用エアロゾルもしくは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の溶解剤もしくは分散剤を使用して、調製され得る。
【０１４７】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。
【０１４８】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記活性化合物に加えて、上記液体投与形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒、溶解剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルスルホキシド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、上記経口用組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０１４９】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性懸濁物もしくは油性懸濁物）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁物、もしくはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液（米国局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油が使用され、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射用物の調製において使用される。
【０１５０】
上記注射用処方物は、例えば、最近保持フィルタを介する濾過によって、または滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に使用前に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で、滅菌薬剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０１５１】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射もしくは筋肉内注射から上記化合物の吸収を遅らせることは、しばしば望ましい。このことは、不十分な水溶解性を有する結晶性もしくは無定形材料の液体懸濁物を使用することによって、達成され得る。次いで、上記化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、続いて、それは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクル中に上記化合物を溶解もしくは懸濁することによって達成され得る。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に上記化合物の微小被包マトリクスを形成することによって作製される。化合物  対  ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用処方物はまた、上記化合物を、体組織と適合性のリポソームもしくはマイクロエマルジョン中に捕捉することによって調製される。
【０１５２】
本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与の均一性のために投与単位形態で処方される。表現「投与単位形態」とは、本明細書で使用される場合、処置されるべき患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位に言及する。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。
【０１５３】
約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ  体重／日の間、好ましくは、０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ  体重／日の間、および最も好ましくは、約１〜５０ｍｇ／ｋｇ  体重/日の間の活性成分である化合物Ｉの固体形態の投与レベルは、炎症性疾患（例えば、ＲＡ、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎および強直性脊椎炎、炎症性腸疾患の他の形態、急性特発性多発性神経炎、狼瘡、視神経炎、側頭動脈炎、急性および慢性の膵炎、神経炎、慢性肺閉塞症および火傷）の処置のための単一療法において有用である。
【０１５４】
代表的には、本発明の薬学的組成物は、約１〜５回／日、または代わりに、連続注入として投与される。このような投与は、慢性のもしくは急性の治療として使用され得る。上記キャリア物質と合わせて、単一投与形態を生成し得る活性成分の量は、上記処置される疾患および特定の投与形態に依存して変動する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（例えば、本明細書に記載される化合物Ｉの固体形態（ｗ／ｗ））を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１５５】
本発明の組成物が、化合物Ｉの固体形態、および１種以上のさらなる治療剤の組み合わせを含む場合、上記化合物Ｉの固体形態および上記さらなる治療剤はともに、単一療法レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０％〜８０％の間の投与レベルで存在するべきである。
【０１５６】
患者の状態の改善に関して、本発明の化合物の維持用量、組成物もしくは組み合わせは、必要であれば、投与され得る。その後、上記投与量、投与形態、もしくは投与頻度、またはこれらの療法は、改変される必要があり得る。しかし、いくつかの場合において、患者は、任意の再発もしくは疾患症状に関する長期の基礎に対する周期的な処置を要し得る。
【０１５７】
上記に記載されるものより低いもしくは高い用量が、必要とされ得る。任意の特定の患者についての特定の投与量および処理レジメンは、種々の要因（使用される上記特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物組み合わせ、上記疾患の重篤度および過程、ならびに上記患者の疾患に対する素因および処置する医師の判断が挙げられる）に依存する。
【０１５８】
本発明の一実施形態は、被験体における疾患（例えば、炎症性疾患（例えば、ＲＡ、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎および強直性脊椎炎、炎症性腸疾患の他の形態、急性特発性多発性神経炎、狼瘡、視神経炎、側頭動脈炎、急性および慢性の膵炎、神経炎、慢性肺閉塞症および火傷））を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、本明細書に記載される任意の化合物、薬学的組成物、もしくは組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリア（例えば、上記の薬学的に受容可能なキャリア）を投与する工程を包含する。
【０１５９】
別の実施形態によれば、本明細書に記載される化合物Ｉのある形態はまた、移植（例えば、外科的に）（例えば、移植可能なデバイスもしくは内在するデバイスによる）によって送達され得る。移植可能なもしくは内在するデバイスは、被験体において恒久的にもしくは一時的にあるように設計され得る。移植可能なおよび内在するデバイスの例としては、コンタクト・レンズ、中心静脈カテーテルおよび鍼無しコネクタ、気管内挿入管、子宮内器具、機械式心臓弁、ペースメーカー、腹膜透析カテーテル、人工関節（例えば、股関節および膝関節置換）、中耳換気用チューブ、尿カテーテル、人工喉頭（ｖｏｉｃｅ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）、ステント、送達ポンプ、血管フィルタおよび移植可能な制御放出組成物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、移植可能なもしくは内在するデバイスは、化合物Ｉのデポーもしくはレザバとして使用され得る。任意の移植可能なもしくは内在するデバイスは、化合物Ｉを送達するために使用され得るが、ただし、ａ）上記デバイス、化合物Ｉ、および化合物Ｉを含む任意の薬学的組成物が、生体適合性である、およびｂ）上記デバイスは、上記処置される患者に治療的効果を付与するに有効な量の化合物Ｉを送達もしくは放出し得ることを条件とする。
【０１６０】
移植可能なもしくは内在するデバイスを介する治療剤の送達は、当該分野で公知である。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００１，３：２８−３６において刊行されたＨｏｆｍａらによる「Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｓｔｅｎｔｓ」（その内容全体は、そこに引用される参考文献を含め、本明細書に参考として援用される）を参照のこと。移植可能なデバイスの他の説明は、米国特許第６，５６９，１９５号および同第６，３２２，８４７号；ならびに米国特許出願第２００４／００４４４０５号、同第２００４／００１８２２８号、同第２００３／０２２９３９０号、同第２００３／０２２５４５０号、同第２００３／０２１６６９９号および同第２００３／０２０４１６８号（これらの各々は、その全体が本明細書に参考として援用される）に見いだされ得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、上記移植可能なデバイスは、ステントである。特定の一実施形態において、ステントは、連結された網目状のケーブルを含み得る。各ケーブルは、構造的支持のための金属ワイヤおよび上記治療剤を送達するためのポリマーワイヤを含み得る。上記ポリマーワイヤは、上記治療剤の溶液中に上記ポリマーを浸すことによって、投薬され得る。あるいは、上記治療剤は、ポリマー前駆物質溶液から上記ワイヤを形成する間に、上記ポリマーワイヤ中に埋め込まれ得る。
【０１６２】
他の実施形態において、移植可能なもしくは内在するデバイスは、上記治療剤を含むポリマーコーティングでコーティングされ得る。上記ポリマーコーティングは、上記治療剤の放出速度を制御するように設計され得る。治療剤の制御された放出は、種々の技術を利用し得る。モノリシック（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）層もしくは異種の溶液を組み込むコーティングおよび／またはポリマー物質中に活性薬剤の分散物を有するデバイスは、公知であり、ここで上記薬剤の拡散は、上記薬剤が上記ポリマーを通って、上記ポリマー−液体界面へ拡散し、周りの液体へと放出されるにつれて、律速になる。いくつかのデバイスにおいて、可溶性物質はまた、上記物質中に溶解もしくは分散され、その結果、さらなる孔もしくはチャネルが、上記物質が溶解された後に残る。マトリクスデバイスは、一般に、同様に拡散制限されるが、上記デバイスの上記チャネルもしくは他の内部幾何はまた、上記薬剤を上記流体へ放出するにおいて役割を果たす。上記チャネルは、放出された薬剤もしくは他の可溶性物質が残される予め存在するチャネルであり得る。
【０１６３】
腐食性もしくは生分解性のデバイスは、代表的には、上記ポリマー中に物理的に固定化された上記活性薬剤を有する。上記活性薬剤は、上記ポリマー物質全体を通して溶解および／もしくは分散され得る。上記ポリマー物質は、しばしば、不安定な結合の加水分解を介して経時的に加水分解され、このことは、上記ポリマーが上記流体へと腐食することを可能にし、上記活性薬剤を上記流体へ放出する。親水性ポリマーは、疎水性ポリマーと比較して、一般により速い腐食速度を有する。疎水性ポリマーは、ほぼ純粋に活性薬剤の表面拡散を有すると考えられ、表面から内側への腐食を有する。親水性ポリマーは、水が上記ポリマーの表面へと浸透することを可能にすると考えられ、上記表面の下部にある不安定な結合の加水分解を可能にし、ポリマーの均質な腐食もしくは大量の腐食をもたらし得る。
【０１６４】
上記移植可能なもしくは内在するデバイスのコーティングは、各々が上記治療剤の異なる放出速度を有するポリマーのブレンドを含み得る。例えば、上記コーティングは、ポリ乳酸／ポリエチレンオキシド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）コポリマーおよびポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）コポリマーを含み得る。上記ポリ乳酸／ポリエチレンオキシド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）コポリマーは、上記ポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）コポリマーと比較して、より速い治療剤の放出速度を示し得る。経時的に送達される治療剤の上記相対的な量および投与速度は、上記よりゆっくり放出するポリマーに対して、より速く放出するポリマーの相対的な量を制御することによって制御され得る。より速い最初の放出速度のために、上記より速く放出するポリマーの割合が、上記よりゆっくり放出するポリマーに対して増大させられ得る。上記投与量の大部分が、長期間にわたって放出されるのが望ましい場合、上記ポリマーの大部分は、上記ゆっくり放出するポリマーであり得る。上記デバイスは、ポリマー、活性薬剤、および溶媒の溶液もしくは分散物を上記デバイスにスプレーすることによって、コーティングされ得る。上記溶媒は、エバポレートされ得、ポリマーおよび活性薬剤のコーティングが残る。上記活性薬剤は、上記ポリマー中に溶解させられ得るか、そして／または分散させられ得る。いくつかの実施形態において、上記コポリマーは、上記デバイスの上に押し出し成形され得る。
【実施例】
【０１６５】
本明細書で使用される場合、本願全体を通して使用される全ての略語および慣習は、現代の科学文献におけるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７（その全体が本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【０１６６】
本発明の多くの実施形態は、以下の節において例示される。にも関わらず、種々の改変が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解される。よって、他の実施形態は、本発明の範囲内にある。
【０１６７】
（使用される物理的特徴付け技術の説明）
（Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ））
全てのパターンを、以下に記載される５つの系のうちの１つに集めた：
１．  １２０秒間の獲得時間にわたって加速器電圧４０ｋＶおよび電流３５ｍＡを有するＨｉｇｈＳｔａｒアレイ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ。各サンプルを、ニッケル製サンプルホルダの中に調製し、その後のパターンを、４〜４１°の２θ範囲で２個のフレームに対して集めた。温度可変Ｘ線回折（ＶＴ−ＸＲＤ）を、１０℃／分の工程間の加熱速度、および温度に達して（ａｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）５分間の平衡時間で、ＴＣＵ１５０コントローラを備えたＤＨＳ９００  Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ加熱ステージによって達成した。
【０１６８】
２．  ＣｕＫα照射（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、θ−θ角度計、自動化発散スリットおよび受容スリット、グラファイト二次モノクロメーター（ｇｒａｐｈｉｔｅ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ）およびシンチレーションカウンターを使用するＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計。データを、０．０２°の段階サイズおよび１秒の段階時間を使用して、連続スキャンモードで、２°〜４２°の角度２θ範囲に対して集めた。サンプルを、周囲条件下で作動させ、粉砕なしで受容される場合に粉末を使用して、平らなプレート標本として調製した。約１〜２ｍｇの上記サンプルを、ガラススライドに僅かに押しつけて、平らな表面を得た。非周囲条件下で作動させたサンプルを、熱伝導化合物とともにシリコンウェハ上に載せた。次いで、上記サンプルを、約２０℃／分で適切な温度へと加熱し、その後、データ収集を開始する前に、約１分間にわたって等温に保持した。
【０１６９】
３．  ＣｕＫα照射（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ  ２次元領域検出器を使用する、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計。Ｘ線オプティクスは、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと連結された単一のＧoｂｅｌマルチレイヤーミラーからなる。ビーム発散は、約４ｍｍであった。θ−θ連続スキャンモードを、３．２〜２９．８°の有効２θ範囲を与える２０ｃｍの検出器距離に対してサンプルとともに使用した。このシステムにおけるサンプルの代表的露出時間は、１２０秒であった。サンプルを周囲条件下で作動させ、粉砕無しで受容される場合、粉末を使用して平らなプレート標本として調製した。約２５〜５０ｍｇの上記サンプルを、研磨した、ゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハ（Ｔｈｅ  Ｇｅｍ  Ｄｕｇｏｕｔ製）へと切断した１２ｍｍ直径、０．５ｍｍ深さの空洞の中に静かに充填した。全ての標本を、静置して、および分析の間にそれら自体のプレート上で回転させて、両方で作動させた。さらなる標本を、内部標準としてシリコン粉末を使用して作動させて、任意のピーク変位（ｐｅａｋ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）について較正した。回折データを、Ｋα１成分がＥＶＡを使用して分離した後に、ＣｕＫα１（ｌ＝１．５４０６Å）を使用して報告し、上記粉末パターンを、ＷＩＮ−ＩＮＤＥＸを使用するＩＴＯ法によってインデックスをつけ、生の格子定数を、ＷＩＮ−ＭＥＴＲＩＣを使用して正確にした。
【０１７０】
４．  精密焦点Ｘ線チューブを備えたＣｕＫα照射（４０ｋＶ，４０ｍＡ）を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００  Ｘ線分粉末回折計。発散および散乱スリット（ｓｌｉｄｓ）を１°で設定し、受容スリットを、０．１５ｍｍで設定した。ＮａＩシンチレーション検出器は、回折した照射を検出した。３°／分（０．４秒／０．０２°工程）で２．５°〜４０°までのθ−２θ連続スキャンを使用した。シリコン標準を各日に分析して、機器アラインメントをチェックした。各サンプルを、上記サンプルホルダへ上記サンプルを押しつけることによって、分析のために調製した。
【０１７１】
５．  ＣｕＫα照射（４０ｋＶ，３０ｍＡ）を使用するＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００  Ｘ線粉末回折計。これには、湾曲した光位置センサー（ｃｕｒｖｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備え付けた。データを、０．０３°の分解能で、１２０°の２θ範囲に対してリアルタイムで集めた。サンプルを、シリコン導入物とともにアルミニウムホルダ中に充填し、分析した。シリコン標準物質を、各日に分析して、機器アラインメントについてチェックした。４°〜４０°の間の２θ領域のみが、この機器で作動させたデータを示す。
【０１７２】
（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））
ＤＳＣを、以下に記載される２つの機器のうちの１つを使用して集めた：
１．  標準的アルミニウム密閉式パンおよびピンホールで穴を空けた蓋を備えるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ１０００シリーズ  ｍＤＳＣ。各サンプルを、１０℃／分で３５℃〜２００℃まで、もしくは１０℃〜３００℃まで、調節なしで上昇させた。エネルギーおよび温度較正標準は、インジウムであった。３０ｍＬ／分での窒素パージを、上記サンプルに対して維持した。１〜３ｍｇの間のサンプルを使用した。
【０１７３】
２．  インジウムを較正標準としてして使用して、１個のピンホールを有する波形のパンを備えるＴＡ  ２９２０機器。約２〜５ｍｇのサンプルをＤＳＣパンの中に入れ、その重量を正確に記録した。サンプルを、１０℃／分の速度で、最大最終温度３５０℃まで、窒素下で加熱した。
【０１７４】
（熱重量分析（ＴＧＡ））
ＴＧＡを、以下に記載される２つの機器のうちの１つを使用した集めた：
１．  波形のアルミニウムサンプルパンを備えるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｓ  Ｑ５０００シリーズ  ＴＧＡ。各サンプルを、１０℃／分で周囲温度から３００℃へと上昇させた。上記システムを、ニッケル／アルメルで較正した。６０ｍＬ／分の窒素パージを、上記サンプルに対して維持した。代表的には、２〜１０ｍｇのサンプルを、予め風袋測定した白金るつぼに載せた。
【０１７５】
２．  ＴＡ機器  ＴＧＡ  ２０５０。ニッケルおよびアルメル較正標準物質を使用した。約５．０ｍｇのサンプルを、上記パンに入れ、正確に秤量し、上記ＴＧ炉に入れた。サンプルを、１０℃／分の速度で、最大最終温度３００〜３５０℃まで、窒素中で加熱した。
【０１７６】
（重量測定式蒸気脱着法（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｕｒ  Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）研究）
全てのサンプルを、ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアを走らせているＨｉｄｅｎ  ＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析器で作動させた。サンプルサイズは、代表的には、１０ｍｇであった。水分吸収−脱着等温線を、表Ｘにおいて以下に概説されるように行った（２回のスキャンは、１回の完全なサイクルを与える）。全てのサンプルを、代表的な部屋の湿度および温度（４０％  ＲＨ、２５℃）において装填および抜き取った。全てのサンプルを、ＧＶＳ分析後にＸＲＰＤによって分析した。上記標準的な等温線を、２５℃において１０％  ＲＨ間隔で、０〜９０％  ＲＨ範囲において行った。
【０１７７】
【表１０】
2012518003.tif 000012
（赤外分光法；ＡＴＲ−ＩＲおよびＴＧ−ＩＲ）
以下に記載される３つのシステムのうちの１つを使用した：
１．  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＡＴＲサンプリングアクセサリを備えつけたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ。データを集め、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｖ５．０．１ソフトウェアを使用して分析した。
【０１７８】
２．  ｇｌｏｂａｒ  ｓｏｕｒｃｅ、Ｇｅ／ＫＢｒビームスプリッター、および重水素化トリグリシンスルフェート（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔモデル５６０  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓＦｏｒｍ  ＩＲ分光光度計のインターフェースで連結したＳｅｉｋｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧ／ＤＴＡ  ２２０。上記ＩＲ分光光度計を、温度較正のためにニッケルおよびアルメルを使用して、１週間に１回波長較正した。約１０ｍｇのサンプルを、白金パンの中に秤量し、ヘリウムパージしながら、２０℃の割合で３０℃から３００℃へと加熱した。ＩＲスペクトルを、連続して得、各スペクトルは、４ｃｍ−１の分離能で３２回の同時付加した（ｃｏ−ａｄｄｅｄ）スキャンを代表した。スペクトルを、３３秒反復時間で集めた。揮発性物質を、ＨＲ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＴＧＡ蒸気層スペクトルライブラリーの検索から同定した。
【０１７９】
３．中間ＩＲスペクトルを、ｇｌｏｂａｒ  ｓｏｕｒｃｅ、Ｇｅ／ＫＢｒビームスプリッター、および重水素化トリグリシンスルフェート（ＤＴＧＳ）を備えたＮｉｃｏｌｅｄモデル８６０  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓＦｏｒｍ  ＩＲ分光光度計で得た。Ａ  ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．拡散反射アクセサリを、サンプリングのために利用した。各スペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解能での１２８回の同時付加スキャンを代表する。次いで、バックグラウンドデータを、獲得した。その後、Ｌｏｇ  １／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルを、互いに対して２つのデータを分配することによって獲得した。上記分光光度計を、使用時にポリスチレンで波長を較正した。
【０１８０】
（溶解度分析（水中））
これを、最大最終濃度≧１０ｍｇ／ｍｌの上記化合物の親の遊離形態を与えるように十分、化合物Ｉを０．２５ｍＬの溶媒（水）中に懸濁することによって測定した。上記懸濁物を、２５℃で２４時間にわたって平衡化し、続いて、ｐＨをチェックし、ガラス繊維Ｃ９６ウェルプレートを通して濾過した。次いで、その濾液を１０１倍だけ希釈した。標準物質への参照とともにＨＰＬＣによって（表ＸＩ）定量し、希釈し、未希釈試験物を注入した。その溶解度を、上記標準物質注入におけるピーク最大と同じ保持時間で見いだされたピーク面積の積分によって計算した。上記フィルタプレート中に十分な固体が存在する場合、上記ＸＲＰＤを、通常、相変化、水和物形成、無定形化、結晶化などのためにチェックする。
【０１８１】
【表１１】
2012518003.tif 000013
（１Ｈ  ＮＭＲ）
全てのスペクトルを、オートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚシステムに集めた。サンプルを、別段示されなければ、ｄ６−ＤＭＳＯ中に調製した。
【０１８２】
（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ  水決定研究）
水含有量を、Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧ試薬およびアルゴンパージを使用して、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９電量計で測定した。
【０１８３】
（純度分析（ＨＰＬＣによる））
純度分析を、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズシステムで、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖ９を使用して行った。特定の条件は、表ＸＩＩにまとめる。
【０１８４】
【表１２】
2012518003.tif 000014
具体的詳細（例えば、機器モデル、装備設定および条件）は、本明細書に記載されるが、当業者は、各分析実験が、機器の誤差およびヒューマンエラーを含むことを認識する。さらに、前述は、実験の実施を具体的機器および／もしくは装備設定に限定することを意味しない。さらに、各実験の正確な結果もしくは測定値は、代表的サンプリングおよび上記サンプルがどのようにして物理的特徴付けの前後で維持されるかに依存する。代表的サンプリングおよび／もしくはサンプル維持における差異は、各実験の正確な結果もしくは測定値に変動を生じ得る。
【０１８５】
本明細書に記載される場合、全ての２θ値は、その報告された値±０．２°であると解釈されるべきである。例えば、９．５°  ２θの注釈を付けられたピーク位置を有するＸＰＲＤスペクトルは、９．３〜９．７°  ２θ（すなわち、９．５±０．２°  ２θ）のピーク位置を表す。
【０１８６】
（一般的合成スキーム）
スキームＩ：化合物Ｉ，形態Ａの調製
【０１８７】
【化４】
2012518003.tif 000015
出発物質ＩＩおよびＩＩＩの調製：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸  エチルエステル（ＶＩ）の調製
【０１８８】
【化５】
2012518003.tif 000016
オーバーヘッドスターラー、熱電対、加熱マントル、窒素出口および還流冷却器を備えた窒素パージした３．０Ｌの四つ口フラスコに、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（５．０ｇ，４．３３ミリモル，０．００５当量）、炭酸ナトリウム（９２．６ｇ，８７４ミリモル，１．３当量）、２−クロロニコチン酸エチル（１２６．０ｇ，６７８モル，１．０当量）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１２５ｇ，７９１ミリモル，１．２当量）を充填し、続いて、０．５Ｌのトルエンおよび１２５ｍＬ  変性ＥｔＯＨを充填した。上記反応系を、８２℃へと、Ｎ２下で一晩、激しく攪拌しながら加熱した。上記反応混合物のＨＰＬＣ分析［Ｔｒｅｔ  ＳＭ＝１０分，Ｔｒｅｔ  ＶＩ＝１２分］は、上記出発物質が完全に消費されかつ後の溶出ピークが生じることを示した（２：１  ヘキサン：酢酸エチルを使用して、ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４による）。上記反応系を室温へと冷却し、上記混合物を、小さなセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を、５５℃において真空下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。その生成物を、黄色固体（１６２ｇ，９１．０％収率）として得た。
【０１８９】
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−オキシ−ニコチン酸  エチルエステル（ＶＩＩ）の調製）
【０１９０】
【化６】
2012518003.tif 000017
オーバーヘッドスターラー、熱電対および冷却器を備えた窒素パージした１２Ｌの五つ口フラスコに、ジアリールピリジンＶＩ（１４４ｇ，５４８ミリモル，１．０当量）および４ＬのＣＨ２Ｃｌ２を充填した。攪拌しながら、ｍ−ＣＰＢＡを５分間かけて添加した。その温度は、４５分間で２２℃から３８℃へと徐々に上昇した。ＨＰＬＣ分析［Ｔｒｅｔ  ＶＩ＝１２分，Ｔｒｅｔ  ＶＩＩ＝１０分］が＞９７％消費を示すまで、窒素下で激しく攪拌し続けた。上記反応系を室温へと冷却し、上記反応系を室温へと冷却し、その内容物を、３Ｌの水にゆっくりと注いだ。ペルオキシド試験（デンプン／Ｉ２ペーパー）が上記混合物中にペルオキシドが残っていないことを示すまで、Ｎａ２ＳＯ３をゆっくりと添加した（２０℃から３３℃への発熱反応）。水層を除去し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（約３Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色の粘稠性の油状物へと濃縮した。これを、ＭＴＢＥ（２Ｌ）中で攪拌して、白色の沈殿物を得た。これを濾過によって集め、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体化合物ＶＩＩを得た（６９２ｇ，６７％収率）。
【０１９１】
（６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸  エチルエステル（ＩＩ）の調製）
【０１９２】
【化７】
2012518003.tif 000018
還流冷却器、加熱マントルおよび熱電対を備えた窒素パージした５００ｍＬの三つ口フラスコに、Ｎ−オキシド  ＶＩＩ（２１ｇ，７５ミリモル，１．０当量）を充填し、続いて、１５０ｍＬ  ジクロロエタンを充填した。オキシ塩化リン（７５ｍＬ）を攪拌しながら一度に全て添加したところ、２１〜２３℃へと急激な温度上昇を引き起こし、続いて、その後に徐々に温かくなった。上記溶液を、ＨＰＬＣ分析［Ｔｒｅｔ  ＶＩＩ＝１０分，Ｔｒｅｔ  ＩＩ＝１７分］が＞９４％消費を示すまで、７０〜７５℃へと窒素下で加熱した。上記反応系を室温へと冷却し、その内容物を真空下で濃縮して、上記ＰＯＣｌ３の大部分を除去した。残りを、４５０ｇの氷の上にゆっくりと注ぐことによってクエンチした。上記氷が溶けた後、その生成物を塩化メチレンへ（２×２００ｍＬ）。と抽出した。その合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカを通して濾過し、塩化メチレンで溶出し、橙色固体  ＩＩ（１６．８ｇ，７５％収率）へと濃縮した。
【０１９３】
（ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジフルオロフェニルカルバメート（ＩＩＩ）の調製）
【０１９４】
【化８】
2012518003.tif 000019
Ｂｏｃ−２，６−ジフルオロアニリン（４．５ｍＬ，４２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＢｏｃ無水物（１１．１ｇ，５１ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ＴＨＦ中で混合し、この混合物に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，２．３当量）を室温にて添加した。ＨＰＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物［Ｍ＋１］＝２３０の形成を確認した。５０ｍＬのブラインを添加し、上記ＴＨＦをエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）へと抽出した。その合わせた有機物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、クエン酸（２×１０％）で洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４無水物で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、橙色固体を得、これを、次の工程においてさらに生成せずに直接使用した。ＨＰＬＣでの保持時間は、１５分であった。
【０１９５】
（工程Ａ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−ニコチン酸  エチルエステル（ＩＶ）の調製）
【０１９６】
【化９】
2012518003.tif 000020
方法Ａ：
窒素パージしたフラスコに、酢酸パラジウム（１３．２ｇ，５９ミリモル，０．０４当量）、ラセミＢＩＮＡＰ（３６．６ｇ，５９ミリモル，０．０４当量）、続いて、１．９Ｌ  トルエンを充填した。その不均質なスラリーを、窒素下で２時間にわたって５０℃へと加熱し、３０℃へと冷却し、次いで、ピリジルクロリド  ＩＩ（３８６．４ｇ，１．４５モル，１．０当量）およびＢｏｃ−２，６−ジフルオロアニリン  ＩＩＩ（３８６．４ｇ，１．６９モル，１．２当量）、ならびにＫ３ＰＯ４（８７２ｇ，４．１モル，２．８当量）を全て一度に添加し、続いて、１．９Ｌ  トルエンですすいだ。上記不均質な反応混合物を、１００℃へと一晩加熱し、ＨＰＬＣによってモニターした。上記反応系がＨＰＬＣによって４３へ完全に変換したことが示された場合［Ｔｒｅｔ  ＩＩ＝１７分，Ｔｒｅｔ  ４３＝２０．５分，Ｔｒｅｔ  ＩＶ＝１７．６分，２２９ｎｍでモニターした］（通常、１８〜２０時間の間）、上記反応系を室温へと冷却し、その内容物を１．９４Ｌ  ＥｔＯＡｃで希釈した。これに、１×１．９４Ｌの６Ｎ  ＨＣｌを添加し、両方の層を、セライトを通して濾過した。上記セライトの湿ったケーキを、２×１．９Ｌ  ＥｔＯＡｃですすいだ。上記層を分離し、その有機層を、１×１．９Ｌのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色の粘性油状物へと濃縮した。上記Ｂｏｃ保護基を除去するために、上記油状物を１．９４Ｌの塩化メチレン中に溶解し、３８８ｍＬ  ＴＦＡを添加した。上記反応系を一晩攪拌して、Ｂｏｃ除去を促進した。その揮発物質を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ（１．９Ｌ）および十分量の１Ｎもしくは６ＮのＮａＯＨを、そのｐＨが２〜７になるまで添加した。次いで、十分量の５％  ＮａＨＣＯ３を添加して、そのｐＨを８〜９にした。その有機層を分離し、１×５％  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、褐色油状物／液体へと濃縮した。上記粗製油状物／液体を、十分量のトルエンで２回、共乾燥させた（ａｚｅｏｄｒｉｅｄ）。遊離塩基が沈殿したときに、スラリーが生じる。その残渣を、５００ｍＬ  トルエン中に溶解し、１．６Ｌの１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル溶液を添加したところ、砕けるその固体ＨＣｌ塩を生じた。上記均質化したもの／固体が壊れるまで、熱を加えた。必要であれば、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して、壊れるのを促進し得る。冷却後、上記固体ＩＶを真空濾過によって単離し、ＥｔＯＨから再結晶化した。これら２つの連続した工程に関する収率は、通常、５０〜７０％の間の範囲であった。
【０１９７】
（方法Ｂ）
オーバーヘッドメカニカルスターラー、加熱マントル、還流冷却器、および熱電対を備えた１Ｌの四つ口丸底フラスコ中に、ＩＩ（５０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｇ）および０．１５ＬのＮＭＰを充填した。上記溶液を激しく攪拌し、６５℃へと加熱し、その時点で、上記懸濁物に、０．１０ＬのＮＭＰ中のＩＩＩ（６０ｇ）の溶液を１０分間かけて添加した。６５℃で１８時間にわたって加熱したところ、ＨＰＬＣによって、ＩＩから所望のＢｏｃ付加物へと約８５％が転換したことが示された。このときに、その温度は、７５℃へと上昇し、さらに１８時間にわたる加熱ののち、ＨＰＬＣ分析から、ＩＩから所望のＢｏｃ付加物Ｂｏｃ−ＩＶ（示さず）へと約９７％が変換したことが示された。次いで、上記混合物を、２０℃へと冷却し、２．０Ｌの水の中へと一度に注ぎ、オーバーヘッドメカニカルスターラーおよび熱電対を備えた３Ｌの四つ口丸底フラスコ中で攪拌した。上記ＮＭＰ溶液を添加した結果として、上記水の温度は、２２℃から２７℃へと上昇した。次いで、上記懸濁物を、１５℃へと冷却し、黄褐色固体を、濾過によって集め、水ですすぎ、２時間にわたって上記フィルタ上で吸引管層した。次いで、オーバーヘッドメカニカルスターラーおよび熱電対を備えた２Ｌの四つ口丸底フラスコ中に、上記黄褐色固体および０．８ＬのＣＨ２Ｃｌ２を充填した。上記攪拌した溶液に、７０ｍＬのＴＦＡを一度に添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、上記Ｂｏｃ保護された物質はＨＰＬＣによって全く検出されず、上記混合物を、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。上記油状の残渣を０．７Ｌ  ＥｔＯＡｃ中にとり、０．７Ｌ  飽和ＮａＨＣＯ３で処理したところ、その間には、気体が生じた。上記ＥｔＯＡｃ層を０．２５Ｌ  飽和ＮａＣｌで洗浄し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。得られた褐色油状物に、０．２Ｌ  ＥｔＯＡｃを添加し、上記溶液を、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（２．０Ｍ  溶液が０．４Ｌ）で処理し、６０分間にわたって攪拌した。その生成物ＩＶ−ＨＣｌ（黄色粉末）を、濾過によって集めた。上記生成物を、上記粗製塩を、４ｍＬ  ＥｔＯＨ／ｇ  の粗製生成物で還流するまで加熱し、次いで、周囲温度へと冷却することによって再結晶化し得る（７０．５％収率）。
【０１９８】
（工程Ｂ：６−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸（Ｖ））
【０１９９】
【化１０】
2012518003.tif 000021
水（５９０Ｋｇ）を、１９００Ｌ反応器へと充填した。攪拌しながら、塩酸（３７％，８０４Ｋｇ）を充填し、続いて、さらなる１７４Ｋｇの水を添加した。最後に、エステルＩＶ−ＨＣｌ（９０．７Ｋｇ，２１３モル）を充填し、続いて、ＴＨＦを充填した。上記混合物を、９５〜１００℃へと３６時間にわたって加熱した。この時点で、単純な水洗浄（シリカゲル，Ｆ２５４；３．０×６．５ｃｍ；１：４  アセトン：ヘキサン，  ＩＶ−Ｒｆ＝０．３，Ｖ−Ｒｆ＝０．２）によってワークアップしたアリコートのＴＬＣから、上記反応の完了が示された。このことを、ＨＰＬＣによって確認した。３６時間後、上記反応温度を、２２℃未満に低下させ、得られた混合物を、この温度で３〜４時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過によって集めた。その濾過ケーキを、濾液のｐＨが湿ったｐＨ紙によって３〜４になるまで水で洗浄した（通常は、５回の洗浄）。次いで、上記固体を、ＴＨＦ／水／ＨＣｌ（１３００Ｋｇ／８４Ｋｇ／１９９Ｋｇ）中に溶解し、活性炭（１０Ｋｇ）で処理して、不純物を除去した。濾過後、水で洗浄し、真空下で乾燥させたところ、生成物Ｖ−ＨＣｌを、白色から黄色の固体（２１１Ｋｇ，７８％収率）として得た。
【０２００】
（工程Ｃ：６−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸（Ｉ）：）
【０２０１】
【化１１】
2012518003.tif 000022
窒素パージしたフラスコに、ＩＶのアミノエステルＨＣｌ塩（２６２ｇ，０．６７モル，１．０当量）を充填し、続いて、１．２Ｌ  トルエンを充填した。上記不均質混合物に、ホスゲン（１．９３Ｍ  トルエン溶液が１．４Ｌ，２．７モル，４．０当量）を添加し、上記反応系を、５０℃へと窒素下で一晩加熱した。上記−ＮＣ（Ｏ）Ｃｌ部分を形成するための反応の進行を、ＨＰＬＣによってモニターした［Ｔｒｅｔ  ＩＶ＝１７．６分，Ｔｒｅｔ  カルバモイル中間体＝１９．７分，Ｔｒｅｔ  Ｉ＝１６．４分，２２９ｎｍでモニターした］。いったん窒素が完全に反応したら、その褐色溶液を約−５℃へと冷却し、ＮＨ４ＯＨ（０．８４Ｌ，１２．４モル，１８．５当量）をゆっくりと滴下した。上記添加が完了に近づくにつれて、固体が形成された。上記スラリーを、１Ｌの水と一緒に攪拌し、真空濾過によって集めた。その湿ったケーキを、１×３９０ｍＬ  トルエンで洗浄して、遅く溶出してくる不純物を除去した。上記生成物をＭｅＯＨ中の結晶化によりさらに精製して、化合物Ｉを白色固体として得た。
【０２０２】
化合物Ｉはまた、以下に記載されるように合成され得る。
【０２０３】
（エチル  ６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（５）の調製）
【０２０４】
【化１２】
2012518003.tif 000023
（エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（３）の調製）
【０２０５】
【化１３】
2012518003.tif 000024
オーバーヘッドスターラー、熱電対、加熱マントル、窒素出口および還流冷却器を備えた窒素パージした３．０Ｌの四つ口フラスコに、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（５．０ｇ，４．３３ミリモル，０．００５当量）、炭酸ナトリウム（９２．６ｇ，８７４ミリモル，１．３当量）、エチル  ２−クロロニコチネート，１（１２６．０ｇ，６７８モル，１．０当量）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸，２（１２５ｇ，７９１ミリモル，１．２当量）を充填し、続いて、０．５Ｌのトルエンおよび１２５ｍＬ  変性ＥｔＯＨを充填した。上記反応系を８２℃へと、Ｎ２下で一晩激しく攪拌しながら加熱した（反応の完了を、ＨＰＬＣおよびＴＬＣによって決定した）。上記反応系を室温へと冷却し、上記混合物を、小さなセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、その溶媒を、５５℃において真空下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、再びセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。上記生成物を、黄色固体として得た。
【０２０６】
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）ピリジン  １−オキシド（４）の調製）
【０２０７】
【化１４】
2012518003.tif 000025
オーバーヘッドスターラー、熱電対、および冷却器を装備した窒素パージした１２Ｌの五つ口フラスコに、エチル  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート，３（１４４ｇ，５４８ミリモル，１．０当量）、および４ＬのＣＨ２Ｃｌ２を充填した。攪拌しながら、ｍＣＰＢＡを５分間かけて添加し、その温度を、２２℃から３８℃へと４５分間で徐々に上昇させた（反応の完了を、ＨＰＬＣによって決定した）。上記反応系を室温へと冷却し、その内容物を、３Ｌの水へとゆっくり注いだ。ペルオキシド試験（デンプン／Ｉ２紙）が上記混合物中にペルオキシドが残っていないことを示すまで、Ｎａ２ＳＯ３をゆっくりと添加した（２０℃から３３℃への発熱反応）。上記水層を分離し、上記有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（約３Ｌ）で洗浄した。上記有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、褐色の粘稠性油状物へと濃縮した。次いで、上記油状物をＭＴＢＥ（２Ｌ）で処理し、攪拌して、白色沈殿物を得、これを、濾過によって集め、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物４を得た。
【０２０８】
（エチル  ６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（５）の調製）
【０２０９】
【化１５】
2012518003.tif 000026
還流冷却器、加熱マントルおよび熱電対を装備した窒素パージした５００ｍＬの三つ口フラスコに、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）ピリジン  １−オキシド，４（２１ｇ，７５ミリモル，１．０当量）を充填し、続いて、１５０ｍＬ  ジクロロエタンを充填した。オキシ塩化リン（７５ｍＬ）を、攪拌しながら一度に添加したところ、２１℃から２３℃への急激な温度変化を引き起こし、徐々に温かくなった。上記溶液を、７０〜７５℃へと窒素下で加熱した（反応の完了を、ＨＰＬＣによって決定した）。次いで、上記反応系を室温へと冷却し、真空下で濃縮して、上記ＰＯＣｌ３のうちの大部分を除去した。その残りを、４５０ｇの氷を上にゆっくりと注ぐことによって、クエンチした。次いで、上記混合物（氷が溶けた後）を、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）へと抽出した。その合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカを通して濾過し、塩化メチレンで溶出し、濃縮して、標題化合物，５を橙色固体として得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），  ６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），  ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２  Ｈ），  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１０】
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジフルオロフェニルカルバメート（７）の調製
【０２１１】
【化１６】
2012518003.tif 000027
２，６−ジフルオロアニリン，６（４．５ｍＬ，４２ｍｍｏｌ，１．０当量）、およびＢｏｃ無水物（１１．１ｇ，５１ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ＴＨＦ中に混合し、この混合物に、１Ｍ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，２．３当量）を室温で添加した（反応の完了を、ＨＰＬＣによって決定した）。次いで、５０ｍＬ  ブラインを添加し、上記溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機物を、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、クエン酸（２×１０％）で洗浄した。次いで、上記得られた溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物，７を橙色固体として得、これを、さらに精製せずに次の工程において直接使用した。Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），  ６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ），  ６．０６（ｓ，１Ｈ）および１．５２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１２】
（エチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（８）の調製）
【０２１３】
【化１７】
2012518003.tif 000028
化合物５（１００．８２ｇ，０．３３ｍｏｌ，１．０当量）、化合物７（１０１．０５ｇ，０．４４ｍｏｌ，１．３０当量）、および炭酸セシウム（１７７．１２ｇ，０．５４ｍｏｌ，１．６０当量）の混合物を、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ，２．５容積）中に懸濁し、５５〜６０℃で４８時間にわたって激しく攪拌した（反応の完了を、ＨＰＬＣによって決定した）。上記混合物を、２０〜３０℃へと冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液（５４０ｍＬ，１．６０当量）を注意深くかつゆっくりと添加することによって塩基をクエンチし、上記反応混合物の内部温度を３０℃未満に維持した。冷却したところ、沈殿物が形成し、これを濾過し、水（２×２５０ｍＬ，２×２．５容積）で洗浄した。上記濾取物（ｆｉｌｔｒａｎｄ）を、無水エタノール（１０００ｍＬ，１０容積）中に懸濁し、還流するまで加熱した。上記還流を、３０〜６０分間にわたって維持し、水（２００ｍＬ，２容積）を上記混合物に添加した。次いで、上記得られた混合物を、還流するまで再び加熱し、還流を３０分間にわたって維持し、その時点で、上記懸濁物を、１０℃へと冷却した。次いで、上記得られた固体を濾過し、水（２×２５０ｍＬ，２×２．５容積）で洗浄し、続いて、無水エタノール（２５０ｍＬ，２．５容積）で洗浄し、次いで、真空オーブンに移し、５０〜６０℃で乾燥させた。標題化合物，８を、白色結晶性固体として得た。（１Ｈ  ＮＭＲ，  ５００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）  δ８．２８（ｄ，１Ｈ），  ８．１２（ｄ，１Ｈ），  ７．１９（ｑ，１Ｈ），  ６．９６（ｔ，２Ｈ），  ６．８１（ｔ，１Ｈ），  ６．７４（ｔ，１Ｈ），  ４．２５（ｑ，２Ｈ），  １．５０（ｓ，９Ｈ），  １．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２１４】
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（９）の調製）
【０２１５】
【化１８】
2012518003.tif 000029
化合物８（１００ｇ，０．２０４ｍｏｌ，１．００当量）に、温度を５０℃未満に維持しながら濃硫酸（２８５ｍＬ，２．８５容積，５．２４ｍｏｌ）を蒸留水（４６５ｍＬ，４．６５容積）にゆっくりと添加することによって調製した、７Ｍ  硫酸溶液を添加した。上記混合物を、上記反応が完了するまで、１００±５℃において加熱した。上記混合物を、次いで、３０±５℃へと冷却し、さらなる水（７５０ｍＬ，７．５容積）を添加した。次いで、酢酸イソプロピル（２Ｌ，２０容積）を添加し、上記混合物を１５分間にわたって攪拌した。攪拌を停止し、上記相を分離させた。上記水相を分離し、水（７．５容積）を、その有機相に充填した。上記混合物を１５分間攪拌し、ポリッシュ濾過し（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、次いで、その水相を排出した。上記有機層の総容積は、４５±５℃での真空蒸留によって、４容積へと減少した。得られたスラリーを、−１０℃へと１２時間にわたって冷却し、濾過した。上記濾取を冷酢酸イソプロピル（３容積）で洗浄し、上記固体を５０±５℃において真空下で乾燥させて、標題化合物９を白色固体として得た。（１Ｈ  ＮＭＲ，５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５０（ｓ，１Ｈ），  ９．２５（ｓ，１Ｈ），  ８．０７（ｄ，１Ｈ），  ７．３９（ｑ，１Ｈ），  ７．２９（ｍ，１Ｈ），  ７．１８（ｍ，３Ｈ），  ７．０９（ｍ，１Ｈ），  ６．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０２１６】
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（１０）の調製）
【０２１７】
【化１９】
2012518003.tif 000030
トリホスゲン（３８．８７ｇ，０．１２７６ｍｏｌ，０．９当量）および化合物９（５１．１４ｇ，０．１４１２ｍｏｌ，１当量）を、反応器に充填した。次いで、無水ＴＨＦ（４８６ｍＬ，９．５容積）を添加し、その透明な溶液を、−３０±５℃へと冷却した。ＴＨＦ（１０３ｍＬ，２．５容積）中のジイソプロピルエチルアミン（７３．７９ｍＬ，０．４２４ｍｏｌ，３．０当量）を、温度を−２０℃未満に維持して上記反応器に充填した。添加の後、上記反応混合物を、２０±３℃へと加温した。上記混合物を、２時間にわたって攪拌し、次いで、セライト（登録商標）を通して濾過し、そのケーキを、ＴＨＦ（７６７ｍＬ，１５容積）ですすいだ。その濾液を、−３０℃へと冷却し、無水ＮＨ３（３当量）を添加した。得られた白色のスラリーをＮ２でパージし、最大２０±３℃まで１時間にわたって加温した。次いで、上記反応混合物を、０±５℃へと３０分間にわたって冷却した。上記混合物を、再び濾過し、上記反応器を、ＴＨＦ（２５５ｍＬ，５容積）ですすいだ。上記ケーキを、Ｈ２Ｏ（２５５ｍＬ，５．０容積）、続いて、１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１０容積）ですすいだ。上記固体を、次いで、真空オーブンに移し、３５±３℃で乾燥させて、標題化合物１０を白色固体として得た。（１Ｈ  ＮＭＲ，５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７（ｄ，１Ｈ），  ７．８５（ｓ，１Ｈ），  ７．５６（ｑｕｉｎ，１Ｈ），  ７．４５（ｑ，１Ｈ），  ７．４０（ｓ，２Ｈ），  ７．２８（ｔ，３Ｈ），  ７．１５（ｔｄ，１Ｈ），  ７．０６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１８】
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（１０）の固体形態の調製）
【０２１９】
【化２０】
2012518003.tif 000031
メタノール（６．５２Ｌ，１６．０容積）中の化合物１０（４０７．７４ｍＬ，１．０１ｍｏｌ，１．００当量）のスラリーを、溶液が得られるまで、６０℃へと加熱した。次いで、上記反応器の内容物を、４８℃へと冷却し、この温度で、結晶化が始まるまで維持し、３０分間にわたって攪拌し、次いで、０℃へと冷却した。上記スラリーを濾過し、上記反応器および濾過ケーキを、予め０〜５℃に冷却しておいたメタノール（８１６ｍＬ，２容積）ですすいだ。上記濾過ケーキを真空下で３０分間にわたって乾燥させた。次いで、上記固体を上記反応器に戻し、２２℃において、１：３  メタノール：水混合物（４．１Ｌ，１０容積）で、２４時間にわたって攪拌した。メタノール（２．０５Ｌ，５容積）を上記反応器に添加し、１：１  メタノール：水混合物を得た。次いで、この溶液を、さらに２４時間にわたって攪拌し、その後、上記混合物を濾過し、上記ケーキを水（８１８Ｌ，２容積）ですすいだ。上記固体を真空オーブンに移し、３８℃において乾燥させて、化合物１０を白色固体として得た。
【０２２０】
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（９）への代替経路）
【０２２１】
【化２１】
2012518003.tif 000032
工程Ａ：鹸化：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物５およびＴＨＦを室温において充填した。次いで、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液をフラスコに添加した。得られた混合物を、約４０℃へと約３時間にわたって加熱し、次いで、室温へと冷却し、約２日間にわたって攪拌した。上記反応系を、ＨＰＬＣによってモニターし得る。撹拌後、上記混合物を移し、１００ｍＬ  水および１００ｍＬ  ＤＣＭで洗浄する。その有機層を分離し、１１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。その水層を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、濃縮して、白色固体化合物２０を得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  １３．５（ｂｓ，ＯＨ）  ｄ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ），  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ），  ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５．２Ｈｚ，Ｈ），  ７．３５−７．３１（ｍ，Ｈ），  ７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，Ｈ），  ３．３３（ｓ，Ｈ），  ２．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｈ）  ｐｐｍ。
【０２２２】
工程Ｂ：カップリング
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭＢＴＥ（１０ｍＬ）中の化合物２０（１．００１５ｇ，３．７１４ｍｍｏｌ）を充填し、続いて、化合物６（６００μＬ，５．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷／アセトンバスで−８℃〜−１０℃の内部温度へと冷却し、続いて、上記混合物温度を約−５℃未満で維持しながら、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（９．３ｍＬ，９．３００ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を（１時間かけて）滴下した。塩基の添加後、上記反応混合物を、室温において、２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。上記混合物を、２０ｍＬ  水および５０ｍＬ  酢酸エチルで洗浄した。上記水相を、洗浄し、少なくとももう１回、酢酸エチルで洗浄した。その有機層を濃縮し、続いて、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。得られた固体を懸濁し、濾過し、５０ｍＬ  ＤＣＭで洗浄した。上記個体の分析から、化合物９の存在が確認された。
【０２２３】
他の実施形態において、上記カップリング工程において使用される塩キはまた、ＬｉＨＭＤＳ（５５℃）、ＮａＨＭＤＳ（５５℃）、ＫＯｔＢｕ、およびｎＢｕＬｉから選択され得る。
【０２２４】
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（１０）への代替経路）
【０２２５】
【化２２】
2012518003.tif 000033
いくつかの実施形態において、化合物１０を、ＣＤＩ、ＴＨＦ、ＮＨ４ＯＨもしくはトルエン／メチルクロロホルメート／ＮＥｔ３／ＮＨ４ＯＨを使用して、アミド化合物１５の段階的形成によって生成し得る。化合物１０を、その後、化合物１５を溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、もしくはＤＭＳＯ）中のクロロスルホニルイソシアネートで処理することによって、形成し得る。
【０２２６】
（詳細な実験手順）
（実施例Ｉ：形態Ｃの調製および物理的特徴付け）
形態Ｃを、以下の手順を使用して調製した：
前駆物質であるメタノール溶媒和形態Ａ（以下の実施例ＩＶにおいて記載されるように調製）を、２０容積の１：３  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物中に、０℃において２４時間にわたって溶解した。次いで、より多くのメタノールを添加して、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１の比を達成した。上記形成されるｐｐｔを、濾過によって集め、風乾した。形態Ｃの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの特徴を、図２に示す。
【０２２７】
形態Ｃを、目で見える形態のないサイズが粒子＜１０ｍｍからなる白色粉末として特徴付けた。純度分析を、ＨＰＬＣを使用して行ったところ、この粉末が、微意量の分解生成物Ｙとともに、９８．８％純粋であることが示された（ＨＰＬＣトレース  図１０）。
【０２２８】
表ＸＩＩＩは、種々の例示的溶媒中の形態Ｃの代表的なみかけの（平衡化していない）溶解度を含む。このデータを、以下の一般的手順を使用することによって得た：
５０（５０．０）ｍｇの化合物Ｉ、形態Ｃを、小さなねじ蓋付きバイアル中に秤量した。関連するバイアルを、透明な溶液が得られるまで、一度に添加した。いくつかの場合には、溶解化を、ヒートガンで加熱することによって補助し、次いで、室温へと冷却した。表ＸＩＩＩ中に提供されるデータは、代表であり、特定のサンプルのロット間では、いくらかの変動が存在し得る（例えば、約１０％）。
【０２２９】
【表１３】
2012518003.tif 000034
形態Ｃを、本明細書に記載されるいくつかの物理的特徴付け技術によってさらに特徴付けた。
【０２３０】
形態Ｃの例示的ＸＲＰＤトレースを、図１に示す。形態Ｃの単結晶（単結晶Ｘ線結晶学に適している）を、前述の節に記載される結晶化手順Ｍ（形態Ｃの成熟）を使用して、ＥｔＯＡｃからの形態Ａのゆっくりとした再結晶化によって得た。
【０２３１】
上記結晶充填の模式図は、図６に示される。この形態における分子は、ダイマー化して、そのウレイド（Ｈ２ＮＯＣＮＨ−）とアミノカルボニル（−ＯＣＮＨＲ）基との間に水素結合を形成する。形態Ｃは、以下の単位格子寸法を有する空間群Ｃｃを有する：ａ＝１０．９２４１Å、ｂ＝２４．２０３９Å、ｃ＝７．０１２４Å、α＝９０°、β＝１１１．０６８５°、γ＝９０°、δｃａｌｃ（ｇ／ｃｍ３）＝１．５５２。
【０２３２】
形態Ｃの特徴的ＤＳＣサーモグラムおよび特徴的ＴＧＡサーモグラムは、それぞれ、図４および図５に示される。僅かにプラトーに達し、次いで、１９３℃でピークに達する、１７８℃で始まる吸熱反応は、ＤＳＣにおいて測定される。さらに、この吸熱反応は、ＴＧＡによって測定される９．５〜１０．５％の重量損失と同時に起こる。
【０２３３】
形態Ｃの特徴的ＦＴ−ＩＲスペクトルは、図３に示される。
【０２３４】
安定性研究において、形態Ｃは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的および化学的形態のままであることがわかった（図９を参照のこと）。
【０２３５】
そのＧＶＳトレース（図８）の分析の際に、形態Ｃは、最大６０％  ＲＨまでで無視できる程度の重量増加、およびＴ＝２５℃において０から９０％へのＲＨで０．１５％の低い総重量増加を示した。
【０２３６】
（実施例ＩＩ：形態Ｆの調製および物理的特徴付け）
形態Ｆを、以下の手順を使用して調製した：
６０ｍｇの化合物Ｉ，形態Ｃを、１０ｍＬの酢酸エチル中で３０分間にわたって、攪拌しながらスラリーにした。次いで、上記スラリーを、０．４５μｍ  ＰＴＦＥフィルタを通して濾過した。その濾液を、−２０℃に予め冷却しておいた５０ｍＬのヘキサン中へ粉砕した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。沈殿が直ぐに起こった。−２０℃において２時間後、上記固体を濾過によって単離し、風乾し、ＸＲＰＤによって分析した。上記サンプルを白色固体として得、これを、部分的に結晶性であり、目で見える形態がなかった。上記サンプルはまた、微量の形態Ｃを含んでいた。形態Ｆの代表的１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１２に示す。
【０２３７】
形態Ｆを、本明細書に記載されるいくつかの物理的特徴付け技術を使用することによって、さらに特徴付けた。
【０２３８】
形態Ｆの代表的ＸＲＰＤパターンを、図１１に提供する。単結晶Ｘ線結晶学に適した結晶は得られなかった。
【０２３９】
形態Ｆの例示的ＦＴ−ＩＲスペクトルを、図１３に示す。このＩＲにおける代表的ピークは、以下である：３４９４ｎｍにおいてＮＨストレッチ、１７２０ｎｍ、１７００ｎｍ、１６７８ｎｍにおけるＣＯおよびＮＨたわみ領域ピーク。
【０２４０】
形態Ｆの特徴的ＤＳＣトレースおよび特徴的ＴＧＡトレースを、それぞれ、図１４および図１５に示す。これらによれば、形態Ｆは、ＤＳＣにおいて測定される場合、１６０℃で始まって１６５℃でピークに達する吸熱事象によって特徴付けられる。さらに、この熱事象は、ＴＧＡによって測定される場合、および分解に起因して、１３０℃〜１８０℃の間で６．８％の正味の重量損失と同時に起こる。
【０２４１】
形態Ｆは、２５℃において少なくとも０．０２１ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を示した。
【０２４２】
安定性研究において、形態Ｆは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままであった。さらに、形態Ｆは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって化学的に安定なままであった。
【０２４３】
形態Ｆは、ＧＶＳによって認められるように、４０％  ＲＨにおいて１％、および９０％  ＲＨにおいて最大１．１％の水の総重量増加を示す（図１６）。
【０２４４】
（実施例ＩＩＩ．形態Ｇの調製および物理的特徴付け）
形態Ｇを、以下の手順を使用して調製した：
２４０ｍｇの化合物Ｉ，形態Ｃを、４０ｍＬの酢酸エチル中で３０分にわたって、攪拌しながらスラリーにした。次いで、上記スラリーを、０．４５μｍ  ＰＴＦＥフィルタを通して濾過した。その濾液を、−２０℃に予め冷却しておいた５０ｍＬのヘキサン中に粉砕した。沈殿が直ぐに起こった。−２０℃で２４時間後、上記固体を、濾過によって単離し、風乾し、ＸＲＰＤによって分析した。上記サンプルを、３０℃において４８時間にわたってさらに真空乾燥させた。形態Ｇは、図１８に示されるような１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。形態Ｇを白色固体として調製したところ、目に見える形態のない結晶性であることが認められた。水分に曝すと、形態Ｇは、その水和物である形態Ｑになる。
【０２４５】
形態Ｇの代表的ＸＲＰＤパターンを、図１７に提供する。単結晶Ｘ線分析に十分な品質の結晶は、得られなかった。
【０２４６】
形態Ｇは、図１９に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴付けられ得る。
【０２４７】
代表的ＤＳＣトレースおよびＴＧＡトレースを、それぞれ、図２０および図２１に示す。これらによれば、形態Ｇは、ＤＳＣによって測定される場合に、１５６℃で始まって、１６３℃でピークに達する吸熱反応事象によってさらに特徴付けられ得る。さらに、このことは、ＴＧＡによって測定される場合に、９５℃〜１７５℃の間の６．５％の正味の重量損失と同時に起こり、これは分解事象に特徴があり得る。形態Ｇは、ＤＳＣにいて測定される場合、３６℃で始まって、６１℃でピークに達する第２の吸熱反応によってさらに特徴付けられ得る。このことは、ＴＧＡによって測定される場合、２５℃〜７０℃の間の２．９％の正味の重量損失に対応する。
【０２４８】
形態Ｇは、２５℃において少なくとも０．０２０ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を示す。
【０２４９】
安定性研究において、形態Ｇは、４０℃／７５  ％ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままであった。さらに、形態Ｇは、４０℃／７５％  ＲＨにおいて少なくとも２週間にわたって化学的に安定なままであった（図２６を参照のこと）。
【０２５０】
形態Ｇは、非常に吸湿性であることが見いだされ、ＧＶＳによって認められるように、１０  ％ＲＨにおいて１％（重量単位で）の総水増加、および９０％  ＲＨにおいて８％を超える水の重量増加を示した（図２２）。
【０２５１】
形態Ｇは、水を添加して２時間後、５時間後、および２４時間後に、ある温度範囲（例えば、２０℃〜５０℃）において形態Ｑへ変換することが示された。これら結果のまとめについては、図３０を参照のこと。
【０２５２】
（実施例ＩＶ．形態Ａの調製）
形態Ａを、以下および上記のスキームＩに詳述される一般的手順によって調製した。
【０２５３】
適用可能な場合、別段示されなければ、以下のＨＰＬＣ法を反応モニタリングのために利用した：水：アセトニトリル、０．１％  ＴＦＡ（９０：１０  −＞  １０：９０  −＞  ９０：１０）の勾配を、１ｍＬ／分および２５４ｎｍにおいて、２６分間かけて実施した。上記方法は、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｐｈｅｎｙｌ  ４．６×２５ｃｍカラム，５μｍを利用する。用語「Ｔｒｅｔ」とは、上記化合物と関連する保持時間（分単位）に言及する。
【０２５４】
このようにして得られた形態Ａを、多くの溶解度研究において使用した。その結果を、以下の表ＸＶに示す。６０℃における溶解度もまた、小数の溶媒において測定した。これら結果を、表ＸＶＩに示す。
【０２５５】
【表１５】
2012518003.tif 000035
【０２５６】
【表１６】
2012518003.tif 000036
形態Ａはまた、上記の結晶化方法Ｍを提供することによって、結晶性固体（上記濾液から得られる）として形態Ｃから得られ得る。
【０２５７】
形態Ａは、試験溶媒としてＭｅＯＨを使用して、本明細書に記載される結晶化方法ＳＥもしくはＦＥによって得られ得る。
【０２５８】
（実施例ＩＶ−Ａ．形態Ａの特徴付け）
形態Ａは、１００℃へと加熱すると、結晶性形態Ｃになることが示された。形態Ａはまた、４０℃／７５％  ＲＨにおいて１〜４週間貯蔵した後に、本明細書に記載される形態Ｃになる。
【０２５９】
形態Ａの代表的ＸＲＰＤパターンを、図２４に提供する。
【０２６０】
形態Ａは、図２７に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴付けられ得る。
【０２６１】
上記形態ＡのＤＳＣトレースおよびＴＧＡトレースを、それぞれ、図２５および図２６に示す。これらによれば、形態Ａは、ＤＳＣで、４３．８℃で始まって、７４．３℃でピークに達する広い吸熱反応によって特徴付けられ得る。形態Ａは、９３℃および１１１℃において２つの他の吸熱反応によって特徴付けられ得、これら吸熱反応は、溶媒損失（ＭｅＯＨ）に特徴がある。さらに、これらは、ＴＧＡによって認められるように、２５℃〜１１５℃の間に約５．０％の総重量損失と同時に起こる。
【０２６２】
安定性研究において、形態Ｐは、５０℃へ加熱すると形態Ａに変換し、次いで、１００℃へ加熱すると形態Ｃに変換することが示された。形態Ａはまた、１週間以上にわたって４０℃／７５％  ＲＨにおいて貯蔵すると、形態Ｃに変換することが示された。図３５（４週間の安定性研究前後のＸＲＰＤトレースおよび形態Ｃとの比較）。
【０２６３】
（実施例Ｖ．形態Ｐの調製および特徴付け）
形態Ｐは、化合物Ｉの結晶性形態であり、形態Ｃもしくは形態Ａによって得られ得る。
【０２６４】
形態Ｐの代表的ＸＲＰＤパターンを、図３０に提供する。形態Ｐは、それぞれ、図３２および図３３に提供される代表的ＴＧＡトレースおよびＤＳＣトレースによって特徴付けられ得る。
【０２６５】
形態Ｐは、４℃での約２週間の貯蔵後に、形態Ｇに変換することが示された。
【０２６６】
（実施例ＶＩ．形態Ｑの調製および特徴付け）
形態Ｑは、化合物Ｉの結晶性形態であり、形態Ｇの１：１水和物として特徴付けられる。形態Ｑは、水を形態Ｇに添加し、室温でこれを貯蔵することによって得られ得る。
【０２６７】
形態Ｑの代表的ＸＲＰＤパターンを、図２９に提供する。
【０２６８】
（比較研究）
（実施例ＩＸ．相互変換研究）
本明細書に記載される化合物Ｉの異なる形態の間の相互変換研究を、ここで概説される一般的手順を使用して行った：
相互変換研究を、ＸＲＰＤパターンＡ、Ｐ、ＣおよびＦを与える物質とともに、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび水の中で行った。ラマン分析およびＸＲＰＤを使用して、メタノールおよび酢酸エチル相互変換スラリーにおける化合物Ｉの異なる形態の存在をモニターしようと試みた。上記溶媒の存在は、上記スラリーのラマンスペクトルにおいて顕著であった。上記スラリーは、結晶性ＸＲＰＤパターンを示したが、上記パターンは、上記ＸＲＰＤ分析の間の上記スラリーのシフトにおそらく起因して、以前のパターンと直接比較できなかった。メタノールスラリーからの物質は、さらなるピークを示した。１０分間にわたってスラリーにした後、パターンＡを、ＭｅＯＨから得た。パターンＣを、ＥｔＯＡｃもしくは水の中でスラリーにした全てのサンプルから得た。形態Ｃは、周囲条件において、最も安定な非溶媒和形態であるようである。相互変換データは、表ＸＶＩＩに見いだされ得る。
【０２６９】
【表１７】
2012518003.tif 000037
（実施例１０．相対的安定性研究）
（研究Ｉ：形態Ｃおよび形態Ｇの相対的安定性）
以下の手順を使用した：
化合物Ｉの形態Ｃおよび形態Ｇの１：１混合物を、ある温度範囲で３：１  水：エタノール中でスラリーにして、異なる温度での相対的安定性を決定した。５ｍｇの形態Ｃを、５ｍｇの形態Ｇと、ガラスバイアル中で混合した。１．０ｍｌの３：１  水：エタノールを添加し、得られたスラリーを、５℃で１０日間にわたって攪拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した（図１７を参照のこと）。
【０２７０】
上記手順を、２５℃、５０℃および８０℃で反復した。結果を、表ＸＶＩＩＩに記録する。
【０２７１】
【表１８】
2012518003.tif 000038
上記結果は、５０℃以上の温度において、形態Ｃが形態Ｇより安定であることを示す。５℃および２５℃において、スラリー化の１０日後に、両方の形態が存在した。このことは、これら温度における形態Ｃおよび形態Ｇの間の安定性における差異が、小さいことを示唆する。
【０２７２】
（研究ＩＩ．形態Ｃおよび形態Ｆの相対的安定性）
以下の手順を使用した：
形態Ｃおよび形態Ｆの１：１混合物を、ある温度範囲において３：１  水：エタノール中でスラリーにして、異なる温度での相対的安定性を決定した。スラリー化後に残っている形態は、より安定な形態であるばずである。エタノールを、溶液中での化合物Ｉの量を増大させ、よって形態間の変換速度を増大させる貯めに、水を添加して使用した。エタノールを選択した。なぜなら、化合物Ｉのエタノール溶媒和物は、知られていなかったからである。１０ｍｇの形態Ｃを、１０ｍｇの形態Ｆとガラスバイアルの中で混合した。２．０ｍｌの３：１  水：エタノールを添加し、得られたスラリーを、５℃で２４時間にわたって攪拌した。固体を、濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した。
【０２７３】
上記手順を、２５℃、５０℃および８０℃において反復した。結果を、表ＸＩＸに記録する。
【０２７４】
【表１９】
2012518003.tif 000039
上記結果は、５０℃および８０℃において、形態Ｃが形態Ｆより安定であることを示す。５℃および２５℃において、形態Ｆは、形態Ｇに変換することが観察された。５℃および２５℃でのスラリー化の持続時間は、形態Ｇもしくは形態Ｃが、これら温度において最も安定であるか否かを決定するには不十分であった。
【０２７５】
（研究ＩＩＩ．形態Ｆおよび形態Ｇの相対的安定性）
以下の一般的手順を使用した：
形態Ｆおよび形態Ｇの１：１混合物を、ある温度範囲で３：１  水：エタノール中でスラリーにして、異なる温度での相対的安定性を決定した。１０ｍｇの形態Ｆを、１０ｍｇの形態Ｇとガラスバイアルの中で混合した。２．０ｍｌの３：１  水：エタノールを添加し、得られたスラリーを、５℃で２４時間にわたって攪拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した。上記手順を、２５℃、５０℃および７０℃で反復した。７０℃を、分解を減らそうとして、８０℃の代わりに使用した。結果を、表ＸＸに記録する。
【０２７６】
【表２０】
2012518003.tif 000040
上記結果は、５℃において、形態Ｇが形態Ｆより安定であることを示す。全ての他の温度において、形態Ｃへのいくらかの変換があった。形態Ｆは、４種の温度のうちのいずれかにおいてスラリー化した後には、回収しなかった。
【図１】
2012518003.tif 000041
【図２】
2012518003.tif 000042
【図３】
2012518003.tif 000043
【図４】
2012518003.tif 000044
【図５】
2012518003.tif 000045
【図６】
2012518003.tif 000046
【図７】
2012518003.tif 000047
【図８】
2012518003.tif 000048
【図９】
2012518003.tif 000049
【図１０】
2012518003.tif 000050
【図１１】
2012518003.tif 000051
【図１２】
2012518003.tif 000052
【図１３】
2012518003.tif 000053
【図１４】
2012518003.tif 000054
【図１５】
2012518003.tif 000055
【図１６】
2012518003.tif 000056
【図１７】
2012518003.tif 000057
【図１８】
2012518003.tif 000058
【図１９】
2012518003.tif 000059
【図２０】
2012518003.tif 000060
【図２１】
2012518003.tif 000061
【図２２】
2012518003.tif 000062
【図２３】
2012518003.tif 000063
【図２４】
2012518003.tif 000064
【図２５】
2012518003.tif 000065
【図２６】
2012518003.tif 000066
【図２７】
2012518003.tif 000067
【図２８】
2012518003.tif 000068
【図２９】
2012518003.tif 000069
【図３０】
2012518003.tif 000070
【図３１】
2012518003.tif 000071
【図３２】
2012518003.tif 000072
【図３３】
2012518003.tif 000073
【図３４】
2012518003.tif 000074
【図３５】
2012518003.tif 000075
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月12日(2011.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて少なくとも７．４°、９．５°、１５．５°、１７．２°および２４．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．７°、１４．１°、１９．２°、２２．９°、２６．３°、２６．９°、２７．７°および２８．３°のピークによって特徴付けられる、請求項１〜２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項４】
単結晶Ｘ線結晶学によって明らかにされる場合、空間群Ｃｃによって特徴付けられ：単結晶Ｘ線結晶学によって決定される場合に、以下の単位格子寸法：
ａ＝１０．９２Å、ｂ＝２４．２０Å、ｃ＝７．０１Å、α＝９０°、β＝１１１．０７°、およびγ＝９０°
を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項５】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項６】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、最大６０％までの相対湿度で無視できる程度の重量増加を示し、Ｔ＝２５℃において、０％から９０％までの相対湿度で０．１５％の総重量増加を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項７】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において少なくとも２週間にわたって化学的に安定なままである、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．０°、１５．６°、１７．３°、１９．１°、２０．４°、２３．１°および４．９°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項９】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、請求項１および８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１０】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０％相対湿度において１％の水の総重量増加および９０％相対湿度において１．１％の最大値を示す、請求項１および８〜９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１１】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．９°、１４．８°、１７．３°、１８．８°、１９．８°、２１．７°、２２．７°、２３．６°および２７．７°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１２】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、請求項１および１１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１３】
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、１０％相対湿度において、１％の水の総重量増加および９０％相対湿度において８％を超える水の重量増加を示す、請求項１および１１〜１２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．４°、１４．２°、１５．１°、１７．１°、１９．１°、２０．１°および２５．０°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．９°、１３．３°、１８．９°、２０．２°、２０．４°、２５．２°および２５．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１６】
４０℃／７５％相対湿度で７２時間にわたる貯蔵の際に、形態Ｃに変換することによって特徴付けられる、請求項１および１５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１７】
４℃で７２時間にわたる貯蔵の際に、形態Ｃに変換することによって特徴付けられる、請求項１および１５〜１６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１８】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．１°、１２．８°、１４．２°、１５．８°、１６．７°、１８．８°、１９．９°、２０．２°、２２．９°、２３．８°、２４．９°および２９．８°のピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の添付の図面および詳細な説明に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、図面および特許請求の範囲から明らかである。例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．４°のピークによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．５°のピークによって特徴付けられる、項目１〜２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．７°のピークによって特徴付けられる、項目１〜３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．１°のピークによって特徴付けられる、項目１〜４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．５°のピークによって特徴付けられる、項目１〜５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．２°のピークによって特徴付けられる、項目１〜６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．２°のピークによって特徴付けられる、項目１〜７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目９）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．９°のピークによって特徴付けられる、項目１〜８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１０）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．８°のピークによって特徴付けられる、項目１〜９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１１）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２６．３°のピークによって特徴付けられる、項目１〜１０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１２）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２６．９°のピークによって特徴付けられる、項目１〜１１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１３）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２７．７°のピークによって特徴付けられる、項目１〜１２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１４）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２８．３°のピークによって特徴付けられる、項目１〜１３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１５）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて少なくとも７．４°、９．５°、１５．５°、１７．２°および２４．８°のピークによって特徴付けられる、結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１６）
図１に実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目１〜１４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１７）
単結晶Ｘ線結晶学によって明らかにされる場合、空間群Ｃｃによって特徴付けられる、項目１〜１６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目１８）
単結晶Ｘ線結晶学によって決定される場合に、以下の単位格子寸法を有する、項目１〜１７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド：
ａ＝１０．９２Å、ｂ＝２４．２０Å、ｃ＝７．０１Å、α＝９０°、β＝１１１．０７°、およびγ＝９０°。
（項目１９）
図２に示されるものに実質的に類似の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す、項目１〜１８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド
（項目２０）
図３に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、項目１〜１９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２１）
２５℃における少なくとも０．０２ｍｇ／ｍＬの水への溶解度によって特徴付けられる、項目１〜２０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２２）
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、項目１〜２１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２３）
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、最大６０％までの相対湿度で無視できる程度の重量増加を示し、Ｔ＝２５℃において、０％から９０％までの相対湿度で０．１５％の総重量増加を示す、項目１〜２２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２４）
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において少なくとも２週間にわたって化学的に安定なままである、項目１〜２３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２５）
項目１〜２４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドを、結晶性形態Ａから作製するための方法であって、該方法は、
ｉｉ）メタノール溶媒和形態Ａを、２０容積の１：３  メタノール：水混合物中で２４時間にわたってスラリーにする工程（上記の形態Ｃおよび形態Ｑ／Ｇを生成する力学的に制御された工程）、および
ｉｉｉ）該得られた混合物を、１：１  メタノール：水混合物中でスラリーにして、形態Ｑ／Ｇの形成を抑制しかつ熱力学的により安定な形態Ｃに有利にする工程、
を包含する、方法。
（項目２６）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．０°のピークによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２７）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．６°のピークによって特徴付けられる、項目１および２６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２８）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．３°のピークによって特徴付けられる、項目１および２６〜２７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目２９）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．１°のピークによって特徴付けられる、項目１および２６〜２８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３０）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．４°のピークによって特徴付けられる、項目１および２６〜２９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３１）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．１°のピークによって特徴付けられる、項目１および２６〜３０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３２）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．９°のピークによって特徴付けられる、項目１および２６〜３１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３３）
図１１に実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目１および２６〜３２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３４）
図１２に示されるものに実質的に類似の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す、項目１および２６〜３３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３５）
図１３に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、項目１および２６〜３４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３６）
２５℃における少なくとも０．０２１ｍｇ／ｍＬの溶解度によって特徴付けられる、項目１および２６〜３５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３７）
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、項目１および２６〜３６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３８）
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０％相対湿度において１％の水の総重量増加および９０％相対湿度において１．１％の最大値を示す、項目１および２６〜３７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目３９）
項目１および２６〜３８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドを、結晶性形態Ｃから作製する方法であって、該方法は、
ｉｖ）形態Ｃの酢酸エチルスラリーを調製する工程、
ｖ）該スラリーを、冷ヘキサンで２時間にわたって沈殿させる工程、ならびに
ｖｉ）該得られた固体を濾過および乾燥させて、化合物Ｉ、形態Ｆを与える工程、
を包含する、方法。
（項目４０）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．９°のピークによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４１）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および４０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４２）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．３°のピークによって特徴付けられる、項目１および４０〜４１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４３）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および４０〜４２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４４）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および４０〜４３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４５）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．７°のピークによって特徴付けられる、項目１および４０〜４４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４６）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．７°のピークによって特徴付けられる、項目１および４０〜４５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４７）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．６°のピークによって特徴付けられる、項目１および４０〜４６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４８）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２７．７°のピークによって特徴付けられる、項目１および４０〜４７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目４９）
図１７の実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目１および４０〜４８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５０）
図１８に示されるものに実質的に類似の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す、項目１および４０〜４９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５１）
図１９に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、項目１および４０〜５０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５２）
２５℃における少なくとも０．０２０ｍｇ／ｍＬの溶解度によって特徴付けられる、項目１および４０〜５１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５３）
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２週間にわたって実質的に同じ物理的形態のままである、項目１および４０〜５２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５４）
前記結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドは、１０％相対湿度において、１％の水の総重量増加および９０％相対湿度において８％を超える水の重量増加を示す、項目１および４０〜５３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５５）
項目１および４０〜５４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドを、結晶性形態Ｃから作製する方法であって、該方法は、
ｖｉｉ）形態Ｃの酢酸エチルスラリーを調製する工程、
ｖｉｉｉ）該スラリーを、冷ヘキサンで２４時間にわたって沈殿させる工程、および
ｉｉｉ）該得られた固体を濾過および乾燥させて、化合物Ｉ、形態Ｇを得る工程、
を包含する、方法。
（項目５６）
項目１および４０〜５４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドを、室温での脱水によって水和形態Ｑから作製するための方法。
（項目５７）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．４°のピークによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５８）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．２°のピークによって特徴付けられる、項目１および５７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目５９）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．１°のピークによって特徴付けられる、項目１および５７〜５８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６０）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．１°のピークによって特徴付けられる、項目１および５７〜５９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６１）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．１°のピークによって特徴付けられる、項目１および５７〜６０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６２）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．１°のピークによって特徴付けられる、項目１および５７〜６１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６３）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．０°のピークによって特徴付けられる、項目１および５７〜６２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６４）
図２４に示されるものに実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目１および５７〜６３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６５）
２５℃における０．０１６〜０．０１８ｍｇ／ｍＬの溶解度によって特徴付けられる、項目１および５７〜６４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６６）
図２７に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、項目１および５７〜６５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６７）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．９°のピークによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６８）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．３°のピークによって特徴付けられる、項目１および６７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目６９）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．９°のピークによって特徴付けられる、項目１および６７〜６８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７０）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．２°のピークによって特徴付けられる、項目１および６７〜６９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７１）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．４°のピークによって特徴付けられる、項目１および６７〜７０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７２）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．２°のピークによって特徴付けられる、項目１および６７〜７１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７３）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および６７〜７２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７４）
図３０に実質的に類似のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目１および６７〜７３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７５）
図３１に示されるものに実質的に類似の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す、項目１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７６）
図３４に示されるものに実質的に類似のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す、項目１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７７）
４０℃／７５％相対湿度で７２時間にわたる貯蔵の際に、本明細書に記載される形態Ｃになる、項目１および６７〜７４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７８）
４℃で７２時間にわたる貯蔵の際に、本明細書に記載される形態Ｃになる、項目１および６７〜７５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目７９）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．１°のピークによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８０）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８１）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．２°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８２）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８１のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８３）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．７°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８２のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８４）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８３のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８５）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．９°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８４のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８６）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．２°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８５のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８７）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．９°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８６のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８８）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８７のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目８９）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．９°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８８のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目９０）
Ｘ線粉末回折パターンにおいて２９．８°のピークによって特徴付けられる、項目１および７９〜８９のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド。
（項目９１）
項目１〜９０のいずれかに記載の結晶性２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【国際調査報告】
2012518003.tif 000076
2012518003.tif 000077
2012518003.tif 000078
2012518003.tif 000079