【手続補正書】
【提出日】平成21年4月21日(2009.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩の形態の式(Ｉ)：
【化１】
2008538779.tif 000001
[式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして
Ｒ２は、非置換または置換ヘテロ環を表すか、
あるいは、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして
Ｒ２は、アリールまたは置換アリールを表すか、
あるいは、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして
Ｒ２は、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１を表し、ここで、Ｒ２１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ヘテロ環、非置換または置換アリールを表すか、
あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一体となって、非置換または置換ヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯ(Ｃ１−４)アルキル、−ＣＯ(Ｃ１−４)アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４は、ＯＨを表し、そして
Ｒ５およびＲ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表すか、
あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、結合を形成し、そして
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表すか、
あるいは、
Ｒ４およびＲ６は、結合を形成し、そして
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。]
の化合物。
【請求項２】
式(Ｉ')：
【化２】
2008538779.tif 000002
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１で定義した通りである。]
の化合物。
【請求項３】
請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ) Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ５およびＲ６が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(II)：
【化３】
2008538779.tif 000003
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記で定義した通りである。]の化合物を、式(III)：
【化４】
2008538779.tif 000004
[式中、Ｒ３およびｎは上記で定義した通りである。]の化合物と反応させること、または
ｂ) Ｒ４およびＲ５が結合を形成し、そしてＲ６が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す、またはＲ４およびＲ６が結合を形成し、そしてＲ５が水素を表す、式(Ｉ)の化合物を製造するために、Ｒ４がヒドロキシルであり、Ｒ５およびＲ６が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである式(Ｉ)の化合物を脱水すること、または
ｃ) i) Ｒ４がヒドロキシを表し、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてＲ２が非置換または置換ヘテロ環を表す、またはii) Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてＲ２がアリールまたは置換アリールを表す、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(IV)：
【化５】
2008538779.tif 000005
[式中、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ３、ｎは、上記で定義した通りである。]の化合物を、式(Ｖ)：
【化６】
2008538779.tif 000006
[式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義した通りである。]の化合物で還元アミノ化すること、または
ｄ) Ｒ４がヒドロキシを表し、Ｒ１およびＲ２が、窒素原子と一体となって、非置換または置換ヘテロ環を形成する、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(VI)：
【化７】
2008538779.tif 000007
の化合物を環化縮合すること；
ならびに得られた遊離塩基または酸付加塩の形態の式(Ｉ)の化合物を回収すること；
の段階を含む方法。
【請求項４】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは部分的に介在する神経系疾患の予防、処置または進行の遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的な担体または希釈剤と組み合わせた、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは部分的に介在する神経系疾患の予防、処置または進行の遅延における、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の予防、処置または進行の遅延のために作られる医薬組成物の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する疾患およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
式(Ｉ)の化合物は、遊離のまたは酸付加塩の形態で存在する。この明細書中において、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”のような語は、全ての形態(例えば遊離塩基または酸付加塩の形態)の該化合物を含むと理解されるべきである。薬学的使用に不適当であるが、例えば遊離の式(Ｉ)の化合物の単離または精製に用いられ得る塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた含まれる。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみが用いられ(医薬製剤の形態で適用され得る)、従ってそれらが望ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
式(Ｉ)および対応する中間体化合物中に存在する望ましい置換基、数値の望ましい範囲、または基の望ましい範囲は、以下に定義される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
下記の考慮を上記の個々の反応段階に適用する。
ａ) １個以上の官能基は、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、出発物質中で保護基によって保護される必要があり得る。用いられる保護基は、前駆体においてすでに存在してもよく、また望ましくない副反応(例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応)に関係する官能基を保護するべきである。保護基は、それ自身、典型的には加溶媒分解、還元、光分解、または例えば生理学的条件と類似の条件下で酵素活性によって、容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく除去されること、ならびに最終生成物中では存在しないことが、保護基の特徴である。専門家は、上記および下記の反応に適切である保護基を知っているか、または容易に得られる。該保護基による該官能基の保護、保護基自身、およびその除去反応は、例えば標準的な参考書に、例えば J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、および Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 に記載されている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
ｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患は、例えば神経系の急性、外傷性および慢性変性プロセス、例えばパーキンソン病、老年性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および脆弱Ｘ症候群、精神医学的疾患、例えば統合失調症および不安症、鬱病、疼痛、掻痒および薬物乱用である。不安関連疾患は、パニック障害、社会性不安、強迫性障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、全般性不安障害(ＧＡＤ)、恐怖症を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
いっそうさらなる態様において、本発明は、ｍＧｌｕ５受容体に関係する脳および末梢神経系構造を in vitro または in vivo で標識する方法であって、脳組織を本発明の薬物と接触させることを含む方法を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明の方法は、本発明の薬物が標的構造を標識するかどうかを決定することを目的とするさらなる段階を含む。該さらなる段階は、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)、または放射活性放射能の検出が可能な何れかの装置を用いて標的構造を観察することによって行い得る。