【手続補正書】
【提出日】平成20年12月15日(2008.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I)のペプチド性および/またはペプチド模倣化合物： 
(X-) AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7
(I)
［式中:
X- は、 医薬上許容される酸のアニオン、または非存在;
基 AA1 - AA7のそれぞれは、同一であっても異なっていてもよく、以下の意味を有するアミノ酸またはアミノ酸模倣体:
AA1 = L-アルギニン (Arg)、D-アルギニン (arg)、L-ヒスチジン (His)、D-ヒスチジン (his)の残基、またはアルギニノ模倣体基、ここでアルギニノ模倣体とはアルギニンを置換し、官能基の塩基性度を、アルギニンの塩基性度から塩基性度０に調節する、式 (II)、(III) または (IV)の化学構造である：
【化１】
2008524167.tif 000001
(II)
【化２】
2008524167.tif 000002
(III)
【化３】
2008524167.tif 000003
(IV)
または非存在;
AA2 = L-アスパラギン酸 (Asp)、D-アスパラギン酸 (asp)、L-アスパラギン (Asn)、D-アスパラギン (asn)、グリシン (gly または Gly)、または非存在;
AA3 = L-バリン (Val)、D-バリン (val)、アザバリン (AzaVal)、アザグリシン (Azagly)、またはアザロイシン (AzaLeu) ;
AA4 = L-ロイシン (Leu)、D-ロイシン (leu)、L-バリン (Val)、D-バリン (val)、L-システイン (Cys)、D-システイン (cys)、アザロイシン (AzaLeu)、アザバリン (AzaVal); またはアザグリシン (Azagly);
AA2 - AA3 - AA4は共にスペーサーによって置換されていてもよく、ここでスペーサーとは、回転自由度が制限された数であって様々に置換および官能化された芳香族リンカー環を含み、１つのカルボン酸基のみと１つの一級アミン基のみが、アミド結合に関与している、式 (V)の疎水性化学構造である:
【化４】
2008524167.tif 000004
(V)
AA5 = L-プロリン (Pro)、D-プロリン (pro)、シス-4,5-(メタノ)-L-プロリン (cMe-Pro)、シス-4,5-(メタノ)-D-プロリン (cMe-pro)、トランス-4,5-(メタノ)-L-プロリン (tMe-Pro)、またはトランス-4,5-(メタノ)-D-プロリン (tMe-pro);
AA6 = グリシン (gly またはGly)、サルコシン (Sar)、またはアザグリシン (Azagly);
AA5 - AA6 は共にβ-ターン模倣体によって置換されていてもよく、ここでβ-ターン模倣体とはPro-Gly β-ターンの中央部分を模倣することにより、分子がタンパク質 MyD88との結合の形成に有用な立体構造を取ることを可能にする、式 (VI) または(VII) の化学構造である：
【化５】
2008524167.tif 000005
(VI)
【化６】
2008524167.tif 000006
(VII)
AA7 =グリシン (glyまたはGly)、アザグリシン (Azagly)、L-スレオニン (Thr)、D-スレオニン (thr)、L-システイン (Cys)、D-システイン (cys)の残基、または非存在;
AA4 = AA7 = Cysまたは cysである場合、２つのシステインの間にジスルフィド結合が存在する;
AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6および AA7 の一部または全部がアミノ酸である場合、それらはLまたはDのいずれでもよく、配列は逆転していてもしていなくてもよい;
AA1-AA7 残基の間の結合は常にアミド型である; 
末端アミン基は遊離であってもよく、分子の輸送に有用な医薬上許容される、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、プロピオニル、シクロヘキシル、ミリストイルを含むラジカルによってアシル化されていてもよい; 末端カルボキシルはカルボン酸または一級アミドのいずれの形態であってもよい：
ただし以下を条件とする:
少なくとも１つの AA1-AA7 は上記の天然アミノ酸ではない、または
すべてのAA1-AA7 が上記の天然アミノ酸である場合、該AA1-AA7 配列は逆転している］、その個々のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、その混合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
該アルギニノ-模倣体が、アルギニンを置換し、官能基の塩基性度をアルギニンの塩基性度から塩基性度０に調節する化学構造である請求項 1の化合物。
【請求項３】
該スペーサーが、回転自由度が制限された数であり、様々に置換および官能化された芳香族リンカー環を含み、１つのみのカルボン酸基と１つのみの一級アミン基がアミド結合に関与している疎水性化学構造である、請求項 1の化合物。
【請求項４】
該β-ターン模倣体が、分子がタンパク質 MyD88との結合の形成に有用な立体構造を取ることを可能にする化学構造である、請求項 1の化合物。
【請求項５】
AA1においてアルギニノ模倣体が以下からなる群から選択される請求項 1または2の化合物：
【化７】
2008524167.tif 000007
［式中、Aは直鎖または分枝鎖 C1-C4 アルキル 基; ALはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン 原子］。
【請求項６】
AA2- AA3- AA4 がスペーサー (SPX)n で置換されており、n = 0-3であり、以下からなる群から選択される請求項1〜 3のいずれかの化合物：
【化８−１】
2008524167.tif 000008
【化８−２】
2008524167.tif 000009
［式中、Aは直鎖または分枝鎖 C1-C4 アルキル 基; ALはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン原子］。
【請求項７】
該β-ターンが以下からなる群から選択される請求項1〜4のいずれかの化合物。
【化９】
2008524167.tif 000010
【請求項８】
式 
Ac-thr-gly-pro-leu-val-asp-arg-NH2 
を有する請求項 1の化合物。
【請求項９】
以下からなる群から選択される請求項 1の化合物。
【化１０−１】
2008524167.tif 000011
【化１０−２】
2008524167.tif 000012
【請求項１０】
AA5 - AA6がβ-ターン模倣体で置換されている請求項 1の化合物。
【請求項１１】
式
【化１１】
2008524167.tif 000013
を有する請求項 10の化合物。
【請求項１２】
AA2 - AA3 - AA4がスペーサーで置換されており、 AA5 - AA6がβ-ターン模倣体で置換されている請求項 1の化合物。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される請求項 12の化合物。
【化１２】
2008524167.tif 000014
【化１３】
2008524167.tif 000015
【化１４】
2008524167.tif 000016
【請求項１４】
AA1がアルギニノ模倣体であり、AA5 - AA6がβターン模倣体で置換されている請求項 1の化合物。
【請求項１５】
式
【化１５】
2008524167.tif 000017
を有する請求項 14の化合物。
【請求項１６】
AA1がアルギニノ- 模倣体であり、AA2-AA3-AA4 がスペーサーで置換されている請求項1の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される請求項 16の化合物。
【化１６】
2008524167.tif 000018
【請求項１８】
AA1がアルギニノ模倣体であり、AA2-AA3-AA4がスペーサーで置換されており、AA5-AA6がβターン模倣体で置換されており AA7がアミノ酸である、請求項 1の化合物。
【請求項１９】
式
【化１７】
2008524167.tif 000019
を有する請求項 18の化合物。
【請求項２０】
AA2-AA3-AA4がスペーサーで置換されている請求項 1の化合物。
【請求項２１】
式
【化１８】
2008524167.tif 000020
を有する請求項 20の化合物。
【請求項２２】
１以上のアミノ酸が１以上のアザ-アミノ酸で置換されている請求項 1の化合物。
【請求項２３】
以下からなる群から選択される請求項 16の化合物:
H-Arg-Gly-AzaVal-Val-Pro-Gly-NH2 
Ac-Azagly-Azagly-pro-leu-val-asp-arg-NH2 
Ac-Arg-Asp-Azagly-Val-Pro-Gly-NH2 
Ac-thr-Azagly-pro-leu-val-asp-arg-NH2 
Ac-Arg-Asp-Val-AzaVal-Pro-Gly-NH2 
Ac-Arg-Asp-AzaLeu-Val-Pro-Gly-NH2。
【請求項２４】
MyD88のTIR ドメインとの相互作用に干渉することによってMyD88タンパク質のホモ二量体化を防ぐ、MyD88の特定のタンパク質部分の模倣体としての請求項1-23のいずれかの化合物の使用。
【請求項２５】
請求項1-23のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
TLR/IL-R1 受容体系のシグナル伝達系の調節不全に起因する疾患の治療のための請求項1-23のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
該疾患が、炎症性および自己免疫疾患、心血管およびアテローム生成疾患、敗血症およびショック、移植片拒絶、癌およびウイルス感染症からなる群から選択される、請求項 26の医薬組成物。
【請求項２８】
該炎症性および自己免疫疾患が、関節炎、痛風性関節炎、慢性炎症性腸疾患 (IBD)、乾癬、1型糖尿病、多発性硬化症、喘息および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項 27の医薬組成物。 
【請求項２９】
該心血管およびアテローム生成疾患が、心筋梗塞、ウイルス性心筋炎、アテローム性動脈硬化症、静脈移植アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、ステントによる再狭窄および血管形成術による再狭窄からなる群から選択される、請求項 27の医薬組成物。