(57)【要約】  式（Ｉ）〔式中、ＸＡ、ｋ、Ａ、Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は本明細書中で定義されている〕で表される化合物が開示されている。式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害薬である。該化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染を予防又は治療するのに有用であり、及び、ＡＩＤＳを予防若しくは治療するのに又はその発症を遅延させるのに有用である。該化合物及びそれらの塩は、場合により別の抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗生物質又はワクチンと組み合わせて、医薬組成物中の成分として使用することができる。
2012528160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012528160.tif 000060
〔式中、
Ａは、Ｎ−Ｒ１又はＣＨ−Ｒ１であり；
Ｂは、Ｎ−Ｒ２又はＣＨ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル又はＡｒｙＡで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル、ＡｒｙＢで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ３−５シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ｂは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＸＡは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、又は、
（２６）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｆ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ＳＨ、
（ｈ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｊ）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）ＣＮ、
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＨ２、
（ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｑ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｓ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｔ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｕ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｗ）ＳＯ２Ｈ、又は、
（ｘ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル
で置換されている］であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つ以上のＸＡ置換基が存在していて且つそのＸＡのうちの２つが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって、該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく；
ｋは、０、１、２又は３の整数であり；
Ｒ４は、
【化２】
2012528160.tif 000061
［ここで、星印（＊）は、当該化合物の残りの部分への結合点を示している］
であり；
各ＸＢ及び各ＸＣは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；及び、
（２６）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、
（ａ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）ＳＨ、
（ｇ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は、
（ｑ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル
で置換されている］からなる群から選択され；
ｍは、０、１、２又は３の整数であり；
ｎは、０、１、２又は３の整数であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル又はＣ（Ｏ）−ＲＫであり；
ＲＫは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル若しくはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換されているＣ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＣ、
（１５）ＡｒｙＣで置換されているＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＣで置換されているＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換されているＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換されているＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、又は、
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ
であり；
ＡｒｙＡは、独立してフェニル又はナフチル［ここで、該フェニル又はナフチルは、１〜４のＹＡで場合により置換されていてもよく、その際、各ＹＡは、独立して、ＸＢと同じ定義を有する］であるアリールであり；
ＡｒｙＢは、独立してフェニル又はナフチル［ここで、該フェニル又はナフチルは、１〜４のＹＡで場合により置換されていてもよく、その際、各ＹＡは、独立して、ＸＢと同じ定義を有する］であるアリールであり；
ＡｒｙＣは、独立してフェニル又はナフチル［ここで、該フェニル又はナフチルは、１〜４のＹＢで場合により置換されていてもよく、その際、各ＹＢは、独立して、ＸＢと同じ定義を有する］であるアリールであり；
ＨｅｔＡは、独立して、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香族環であるヘテロアリールであるか、又は、（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環であるヘテロアリールであり［ここで、ヘテロ芳香族環（ｉ）又は二環式環（ｉｉ）は、１〜４のＹＣで場合により置換されていてもよく、その際、各ＹＣは、独立して、ＸＢと同じ定義を有する］；及び、
ＨｅｔＢは、独立して、少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員の飽和又は不飽和の非芳香族ヘテロ環式環［ここで、各Ｓは場合により酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２となっていてもよく、及び、該飽和又は不飽和のヘテロ環式環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｈ又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである］である〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル又はＡｒｙＡで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＡｒｙＢで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ａが、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ｂが、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、
【化３】
2012528160.tif 000062
であり；
各ＸＢ及び各ＸＣが、独立して、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル，
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＣＨ２ＯＨ、及び、
（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択され；
ｍが、０、１又は２の整数であり；
ｎが、０、１又は２の整数であり；
各ＸＡが、独立して、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又は、
（１８）Ｃ１−３アルキル［ここで、該Ｃ１−３アルキルは、
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、又は、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
で置換されている］であり；
ｋが、０、１又は２の整数であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡが場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって、該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ＨｅｔＢであり；
ＡｒｙＡが、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］であり；
ＨｅｔＡが、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル及びキノキサリニルからなる群から選択されるヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］であり；及び、
ＨｅｔＢが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される飽和ヘテロ環式環［ここで、該Ｓは場合により酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２となっていてもよく、及び、該環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルである］である；
請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３Ａが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３Ｂが、Ｈ又はＣＨ３であり；
各ＸＢ及び各ＸＣが、独立して、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、及び、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３
からなる群から選択され；
各ＸＡが、独立して、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又は、
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２
であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡが場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって、該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく；及び、
Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジル又はＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルである；
請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、
【化４】
2012528160.tif 000063
であり；
フェニルスルホニル部分構造上には１つ又は２つのＸＡ基が存在しており、ここで、一つのＸＡは、当該フェニル環のパラ位にあって、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；及び、もう一方の、場合によるＸＡは、当該フェニル環のメタ位にあって、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡが場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよく；及び、
Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３又はＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルである；
請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化５】
2012528160.tif 000064
で表される化合物である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａが、Ｎ−Ｒ１であり；
Ｂが、Ｎ−Ｒ２であり；
Ｒ１が、Ｃ３−６アルキル又はＣＨ２−ＡｒｙＡであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ａが、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ｂが、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、
【化６】
2012528160.tif 000065
であり；
各ＸＢ及び各ＸＣが、独立して、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＣＨ２ＯＨ、及び、
（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択され；
ｍが、０、１又は２の整数であり；
ｎが、０、１又は２の整数であり；
各ＸＡが、独立して、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又は、
（１８）Ｃ１−３アルキル［ここで、該Ｃ１−３アルキルは、
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、又は、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
で置換されている］であり；
ｋが、０、１又は２の整数であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡが場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって、該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく；
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；及び、
ＡｒｙＡが、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］である；
請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はベンジルであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３Ａが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３Ｂが、Ｈ又はＣＨ３であり；
各ＸＢ及び各ＸＣが、独立して、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、及び、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３
からなる群から選択され；
ｍが、０、１又は２の整数であり；
ｎが、０、１又は２の整数であり；
各ＸＡが、独立して、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又は、
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２
であり；
ｋが、０、１又は２の整数であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡが場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって、該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく；及び、
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である；
請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
（ｉ）Ｒ３Ａが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり且つＲ３ＢがＨである；又は、
（ｉｉ）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが両方ともＣＨ３である；
のいずれかかであり；
Ｒ４が、
【化７】
2012528160.tif 000066
であり；
フェニルスルホニル部分構造上には１つ又は２つのＸＡ基が存在しており、ここで、一つのＸＡは、当該フェニル環のパラ位にあって、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；及び、もう一方の、場合によるＸＡは、当該フェニル環のメタ位にあって、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡが場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよく；及び、
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である；
請求項７に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）
【化８】
2012528160.tif 000067
で表される化合物である、請求項６〜８の何れか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン−２−イル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝ヘキサン−２−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝−４−メチルペンタン−２−イル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（ベンジル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ν−｛２−［｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］ピロリジン−３−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−α−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−［２−（｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−｛３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］プロピル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための、又はＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又はＡＩＤＳを治療若しくは予防若しくはその発症を遅延させるための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための、又はＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又はＡＩＤＳを治療若しくは予防若しくはその発症を遅延させるための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
それを必要とする患者においてＨＩＶプロテアーゼを阻害するための、又はＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又はＡＩＤＳを治療若しくは予防若しくはその発症を遅延させるための薬物の調製において使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
それを必要とする患者においてＨＩＶプロテアーゼを阻害するための、又はＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又はＡＩＤＳを治療若しくは予防若しくはその発症を遅延させるための薬物の調製において使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の３，４−二置換ピロリジン化合物及びそれらの製薬上許容される塩を対象とする。該化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬であり、そして、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ複製を予防するのに有用であり、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ複製を治療するのに有用であり、ＡＩＤＳを予防するのに有用であり、ＡＩＤＳを治療するのに有用であり、並びに、ＡＩＤＳの発症及び／又は進行を遅延させるのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特に、ＨＩＶ−１型（ＨＩＶ−１）ウイルス及びＨＩＶ−２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られている株は、日和見感染に対する感受性を伴う免疫系（特に、ＣＤ４  Ｔ−細胞）の破壊を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、及び、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重減少などの症状を特徴とする症候群である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の前駆型ＡＩＤＳ関連症候群（「ＡＲＣ」）の病原体である。このウイルスは以前、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスの集合及び機能にとって必要な成熟したウイルスタンパク質を生成するための、ウイルスによってコード化されたプロテアーゼによる前駆物質ポリタンパク質の広範な翻訳後プロセシングである。このプロセシングを阻害することで、正常な感染性を有するウイルスの産生が防止される。例えば、「Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １９８８，  ８５：  ４６８６」では、ＨＩＶによってコード化されたプロテアーゼの遺伝的な不活性化によって、未成熟で非感染性のウイルス粒子の産生がもたらされるということが示された。これらの結果によって、ＨＩＶプロテアーゼを阻害することが、ＡＩＤＳの治療及びＨＩＶによる感染の予防又は治療について実行可能な方法であるということが示された。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、１つのオープンリーディングフレーム内にｐｏｌ遺伝子が存在していることが示されている［Ｒａｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，  ３１３：２７７］。アミノ酸配列の相同性により、該ｐｏｌ配列が、逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶプロテアーゼ及びｇａｇ（これが、ビリオンのコアタンパク質をコード化する）をコード化しているという証拠が得られている［Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９８５，  ４：１２６７；Ｐｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６，  ２３１：１５６７；Ｐｅａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，  ３２９：３５１］。
【０００４】
現在、数種類のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬が、ＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染の治療における臨床用途で認可されているが、これには、インジナビル（ＵＳ  ５４１３９９９を参照されたい）、アンプレナビル（ＵＳ  ５５８５３９７）、サキナビル（ＵＳ  ５１９６４３８）、リトナビル（ＵＳ  ５４８４８０１）、ネルフィナビル（ＵＳ  ５４８４９２６）及びアタザナビル（ＵＳ  ５８４９９１１、及び、ＵＳ  ６０８７３８３）などが含まれる。これらのプロテアーゼ阻害薬は、それぞれ、ペプチドに由来するペプチドミメティックなウイルスプロテアーゼの競合的阻害薬であって、これは、ＨＩＶｇａｇ−ｐｏｌポリタンパク質前駆物質の切断を防止する。チプラナビル（ＵＳ  ５８５２１９５）は、非ペプチドのペプチドミメティックなプロテアーゼ阻害薬であって、これもまた、ＨＩＶ感染の治療における使用に関して認可されている。これらのプロテアーゼ阻害薬は、少なくとも１種類の、典型的には、少なくとも２種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬（特に、ジドブジン（ＡＺＴ）及びラミブジン（３ＴＣ）などのヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、及び／又は、エファビレンツ及びネビラピンなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬）と組み合わせて投与される。例えば、インジナビルは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬と組み合わせて使用された場合、ＨＩＶウイルス負荷を低減させること及びＨＩＶに感染した患者のＣＤ４細胞数を増加させることにおいて、極めて有効であるということが見いだされた。例えば、「Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９７，  ３３７：７２５−７３３」及び「Ｇｕｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９７，  ３３７：７３４−７３９」を参照されたい。
【０００５】
プロテアーゼ阻害薬を使用する確立された治療法は、ＨＩＶに感染した全ての患者において使用するのに適しているわけではない。例えば、一部の被験者は、副作用のためにこれらの治療法に耐えることができない。ＨＩＶに感染した多くの被験者は、多くの場合、特定のプロテアーゼ阻害薬に対する抵抗性を発達させる。従って、ＨＩＶプロテアーゼを阻害することが可能で、ＨＩＶによる感染を治療又は予防すること及び／又はＡＩＤＳを治療すること又は予防すること又はその発症若しくは進行を遅延させることにおいて使用するのに適した新しい化合物が引き続き求められている。
【０００６】
背景として興味深いのは、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害特性を有するアミノ酸誘導体、それら誘導体の調製方法及び／又はそれら誘導体の治療における使用について開示している以下の参照文献である：ＷＯ  ０１／６８５９３、ＷＯ  ０２／０６４５５１  Ａ１、ＷＯ  ０３／０７４４６７  Ａ２、ＷＯ  ２００４／０５６７６４  Ａ１、ＷＯ  ２００６／０１２７２５  Ａ１、ＷＯ  ２００６／１１４００１  Ａ１、ＷＯ  ２００７／０６２５２６  Ａ１、ＷＯ  ２００８／０２３２７３  Ａ２、ＷＯ  ２００８／０７８２００  Ａ２、及び、ＵＳ  ７３８８００８  Ｂ２。
【０００７】
同様に興味深いのは、特定のリシンスルホンアミド誘導体（このリシンスルホンアミド誘導体の一部は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬であり、このリシンスルホンアミド誘導体の他のものは、インビボで代謝されてＨＩＶプロテアーゼ阻害薬になることができる）について開示しているＷＯ  ２００９／０４２０９３である。この誘導体のうちの多くは、リシン側鎖上に分枝鎖を含んでいることを特徴としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５４１３９９９号
【特許文献２】米国特許第５５８５３９７号
【特許文献３】米国特許第５１９６４３８号
【特許文献４】米国特許第５４８４８０１号
【特許文献５】米国特許第５４８４９２６号
【特許文献６】米国特許第５８４９９１１号
【特許文献７】米国特許第６０８７３８３号
【特許文献８】米国特許第５８５２１９５号
【特許文献９】国際公開第０１／６８５９３号
【特許文献１０】国際公開第０２／０６４５５１  Ａ１号
【特許文献１１】国際公開第０３／０７４４６７  Ａ２号
【特許文献１２】国際公開第２００４／０５６７６４  Ａ１号
【特許文献１３】国際公開第２００６／０１２７２５  Ａ１号
【特許文献１４】国際公開第２００６／１１４００１  Ａ１号
【特許文献１５】国際公開第２００７／０６２５２６  Ａ１号
【特許文献１６】国際公開第２００８／０２３２７３  Ａ２号
【特許文献１７】国際公開第２００８／０７８２００  Ａ２号
【特許文献１８】米国特許第７３８８００８  Ｂ２号
【特許文献１９】国際公開第２００９／０４２０９３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １９８８，  ８５：  ４６８６
【非特許文献２】Ｒａｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，  ３１３：２７７
【非特許文献３】Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９８５，  ４：１２６７
【非特許文献４】Ｐｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６，  ２３１：１５６７
【非特許文献５】Ｐｅａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，  ３２９：３５１
【非特許文献６】Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９７，  ３３７：７２５−７３３
【非特許文献７】Ｇｕｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９７，  ３３７：７３４−７３９
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、特定の３，４−二置換ピロリジン化合物、並びに、ＨＩＶプロテアーゼの阻害におけるそれらの使用、ＨＩＶによる感染の予防におけるそれらの使用、ＨＩＶによる感染の治療におけるそれらの使用、並びに、ＡＩＤＳの発症又は進行を予防すること及び治療すること及び遅延させることにおけるそれらの使用を対象とする。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012528160.tif 000003
【００１１】
〔式中、
Ａは、Ｎ−Ｒ１又はＣＨ−Ｒ１であり；
Ｂは、Ｎ−Ｒ２又はＣＨ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル又はＡｒｙＡで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル、ＡｒｙＢで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ３−５シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ｂは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＸＡは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、又は、
（２６）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｆ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ＳＨ、
（ｈ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｊ）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）ＣＮ、
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＨ２、
（ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｑ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｓ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｔ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｕ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｗ）ＳＯ２Ｈ、又は、
（ｘ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル
で置換されている］であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つ以上のＸＡ置換基が存在していて且つそのＸＡのうちの２つが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく；
ｋは、０、１、２又は３の整数であり；
Ｒ４は、
【化２】
2012528160.tif 000004
【００１２】
［ここで、星印（＊）は、当該化合物の残りの部分への結合点を示している］
であり；
各ＸＢ及び各ＸＣは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；及び、
（２６）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、
（ａ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）ＳＨ、
（ｇ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は、
（ｑ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル
で置換されている］からなる群から選択され；
ｍは、０、１、２又は３の整数であり；
ｎは、０、１、２又は３の整数であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル又はＣ（Ｏ）−ＲＫであり；
ＲＫは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル若しくはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換されているＣ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＣ、
（１５）ＡｒｙＣで置換されているＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＣで置換されているＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換されているＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換されているＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、又は、
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ
であり；
ＡｒｙＡは、独立してフェニル又はナフチル［ここで、該フェニル又はナフチルは、１〜４のＹＡで場合により置換されていてもよく、その際、各ＹＡは、独立して、ＸＢと同じ定義を有する］であるアリールであり；
ＡｒｙＢは、独立してフェニル又はナフチル［ここで、該フェニル又はナフチルは、１〜４のＹＡで場合により置換されていてもよく、その際、各ＹＡは、独立して、ＸＢと同じ定義を有する］であるアリールであり；
ＡｒｙＣは、独立してフェニル又はナフチル［ここで、該フェニル又はナフチルは、１〜４のＹＢで場合により置換されていてもよく、その際、各ＹＢは、独立して、ＸＢと同じ定義を有する］であるアリールであり；
ＨｅｔＡは、独立して、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香族環であるヘテロアリールであるか、又は、（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環であるヘテロアリールであり［ここで、ヘテロ芳香族環（ｉ）又は二環式環（ｉｉ）は、１〜４のＹＣで場合により置換されていてもよく、その際、各ＹＣは、独立して、ＸＢと同じ定義を有する］；及び、
ＨｅｔＢは、独立して、少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員の飽和又は不飽和の非芳香族ヘテロ環式環［ここで、各Ｓは場合により酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２となっていてもよく、及び、該飽和又は不飽和のヘテロ環式環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｈ又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである］である〕
で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。
【００１３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含む医薬組成物も包含する。本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を伴う、ＡＩＤＳを治療する方法、ＡＩＤＳの発症又は進行を遅延させる方法、ＡＩＤＳを予防する方法、ＨＩＶによる感染を予防する方法、及び、ＨＩＶによる感染を治療する方法も包含する。
【００１４】
本発明の他の実施形態、従属実施形態、態様、クラス、サブクラス及び特徴は、これに続く説明、実施例及び添付されている「特許請求の範囲」にさらに記載されているか、又は、それら説明、実施例及び添付されている「特許請求の範囲」から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。式（Ｉ）に含まれる化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬である。
【００１６】
本発明の第１の実施形態（本明細書において、代替的に、「実施形態Ｅ１」と称される）は、式（Ｉ）で表される化合物（代替的に、及び、より簡単に、「化合物（Ｉ）」と称される）又はその製薬上許容される塩〔ここで、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はＡｒｙＡで置換されているＣ１−６アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりである（即ち、「発明の概要」において化合物（Ｉ）に関して定義されているとおりである）〕である。
【００１７】
本発明の第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ３−６分枝鎖アルキル又はＣＨ２−ＡｒｙＡであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００１８】
本発明の第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はベンジルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００１９】
本発明の第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２０】
本発明の第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２１】
本発明の第６の実施形態（実施形態Ｅ６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ３−６分枝鎖アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の第７の実施形態（実施形態Ｅ７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２３】
本発明の第８の実施形態（実施形態Ｅ８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＡｒｙＢで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明の第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２−ＡｒｙＢ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２５】
本発明の第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明の第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明の第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２８】
本発明の第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、Ｎ−Ｒ１であり；Ｂは、Ｎ−Ｒ２であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明の第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、Ｎ−Ｒ１であり；Ｂは、ＣＨ−Ｒ２であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、式（Ｉ）〔式中、Ａは、ＣＨ−Ｒ１であり；Ｂは、Ｎ−Ｒ２であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３１】
本発明の第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３Ａは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３２】
本発明の第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３Ａは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ３Ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３３】
本発明の第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３Ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３Ａは、Ｈ又はＣＨ３であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３４】
本発明の第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｒ３Ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、且つ、Ｒ３Ｂは、Ｈである；又は、（ｉｉ）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、両方ともＣＨ３である；
のどちらかであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３５】
本発明の第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、
【化３】
2012528160.tif 000005
【００３６】
であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３７】
本発明の第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、
【化４】
2012528160.tif 000006
【００３８】
であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００３９】
本発明の第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、
【化５】
2012528160.tif 000007
【００４０】
であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００４１】
本発明の第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、
【化６】
2012528160.tif 000008
【００４２】
であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。この実施形態の一態様においては、Ｒ４は、
【化７】
2012528160.tif 000009
【００４３】
である。
【００４４】
本発明の第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ＨｅｔＢであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００４５】
本発明の第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジル又はＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００４６】
本発明の第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３又はＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００４７】
本発明の第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００４８】
本発明の第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである 〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００４９】
本発明の第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５０】
本発明の第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）は、式（Ｉ）〔式中、各ＸＡは、独立して、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又は、
（１８）Ｃ１−３アルキル［ここで、該Ｃ１−３アルキルは、
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、又は、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
で置換されている］であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく（例えば、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく）；ｋは、０、１又は２の整数であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５１】
本発明の第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）は、式（Ｉ）〔式中、各ＸＡは、独立して、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又は、
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２
であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく（例えば、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成してもよく）；ｋは、０、１又は２の整数であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５２】
本発明の第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）は、式（Ｉ）〔式中、フェニルスルホニル部分構造上には１つ又は２つのＸＡ基が存在しており（即ち、ｋは、１又は２である）、ここで、一つのＸＡは、当該フェニル環のパラ位にあって、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；及び、もう一方の、場合によるＸＡは、当該フェニル環のメタ位にあって、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり；又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて（即ち、ｋは、２である）且つその２つのＸＡが隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよく；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５３】
本発明の第３３の実施形態（実施形態Ｅ３３）は、式（Ｉ）〔式中、該フェニル環のパラ位にＮＨ２である１つのＸＡ基が存在しており；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５４】
本発明の第３４の実施形態（実施形態Ｅ３４）は、式（Ｉ）〔式中、各ＸＢ及び各ＸＣは、独立して、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル，
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＣＨ２ＯＨ、及び、
（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択され；ｍは、０、１又は２の整数であり；ｎは、０、１又は２の整数であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５５】
本発明の第３５の実施形態（実施形態Ｅ３５）は、式（Ｉ）〔式中、各ＸＢ及び各ＸＣは、独立して、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、及び、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３
からなる群から選択され；ｍは、０、１又は２の整数であり；ｎは、０、１又は２の整数であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５６】
本発明の第３６の実施形態（実施形態Ｅ３６）は、式（Ｉ）〔式中、ＡｒｙＡは、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５７】
本発明の第３７の実施形態（実施形態Ｅ３７）は、式（Ｉ）〔式中、ＡｒｙＡは、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５８】
本発明の第３８の実施形態（実施形態Ｅ３８）は、式（Ｉ）〔式中、ＡｒｙＢは、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００５９】
本発明の第３９の実施形態（実施形態Ｅ３９）は、式（Ｉ）〔式中、ＡｒｙＢは、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００６０】
本発明の第４０の実施形態（実施形態Ｅ４０）は、式（Ｉ）〔式中、ＡｒｙＣは、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００６１】
本発明の第４１の実施形態（実施形態Ｅ４１）は、式（Ｉ）〔式中、ＡｒｙＣは、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００６２】
本発明の第４２の実施形態（実施形態Ｅ４２）は、式（Ｉ）〔式中、ＨｅｔＡは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル及びキノキサリニルからなる群から選択されるヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００６３】
本発明の第４３の実施形態（実施形態Ｅ４３）は、式（Ｉ）〔式中、ＨｅｔＡは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル及びキノキサリニルからなる群から選択されるヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００６４】
本発明の第４４の実施形態（実施形態Ｅ４４）は、式（Ｉ）〔式中、ＨｅｔＡは、ピリジルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。この実施形態の一態様においては、ＨｅｔＡは、２−ピリジルである。この実施形態の別の態様においては、ＨｅｔＡは、３−ピリジルである。この実施形態のさらに別の態様においては、ＨｅｔＡは、４−ピリジルである。
【００６５】
本発明の第４５の実施形態（実施形態Ｅ４５）は、式（Ｉ）〔式中、ＨｅｔＢは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される飽和ヘテロ環式環［ここで、該Ｓは場合により酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２となっていてもよく、及び、該環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルである］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００６６】
本発明の第４６の実施形態（実施形態Ｅ４６）は、式（Ｉ）〔式中、ＨｅｔＢは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される飽和ヘテロ環式環［ここで、該Ｓは場合により酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２となっていてもよく、及び、該環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＣＨ３、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３である］であり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００６７】
本発明の第４７の実施形態（実施形態Ｅ４７）は、式（Ｉ）〔式中、ＨｅｔＢは、モルホリニルであり；及び、他の全ての可変部分は最初に定義されているとおりであるか又は前述した実施形態の何れかで定義されているとおりである〕で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。この実施形態の一態様においては、ＨｅｔＢは、４−モルホリニルである。
【００６８】
本発明の第４８の実施形態（実施形態Ｅ４８）は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、該化合物は、式（ＩＩ）
【化８】
2012528160.tif 000010
【００６９】
〔式中、可変部分は全て最初に定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。従属実施形態は、上記実施形態に由来する可変部分ＸＡ、ｋ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸＢ、ＸＣ、ｍ、ｎ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＡ及びＨｅｔＢの定義のうちの１つ、２つ又は３つ以上を組み入れている化合物（ＩＩ）又はその製薬上許容される塩を包含する。そのような可能な組合せは、それぞれ、独立した従属実施形態である。上記実施形態の特定の組合せは同じ従属実施形態に組み入れることができないということは理解される。例えば、実施形態Ｅ４（即ち、Ｒ１はＣ１−６アルキルである）は、何れもＡｒｙＡを対象としている実施形態Ｅ３６又は実施形態Ｅ３７と組み合わせることができない。それは、ＡｒｙＡがＲ１の特定の定義の中にのみ存在する可変部分であって、実施形態Ｅ４におけるＲ１の定義の中には存在していないからである。もう１つの例として、Ｒ４について定義している実施形態Ｅ２２及び実施形態Ｅ２３はＸＢ及びＸＣを対象としている実施形態Ｅ３４及び実施形態Ｅ３５と組合せることができない。それは、ＸＢ及びＸＣがＲ４の特定の定義の中にのみ存在していて、実施形態Ｅ２２及び実施形態Ｅ２３におけるＲ４の定義の中には存在しないからである。
【００７０】
本発明の化合物の第１のクラス（本明細書において、代替的に、「クラスＣ１」と称される）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、
Ａは、Ｎ−Ｒ１又はＣＨ−Ｒ１であり；
Ｂは、Ｎ−Ｒ２又はＣＨ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はＡｒｙＡで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＡｒｙＢで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ｂは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化９】
2012528160.tif 000011
【００７１】
であり；
ＸＢ、ＸＣ、ｍ及びｎは、実施形態Ｅ３４において定義されているとおりであり；
ＸＡ及びｋは、実施形態Ｅ３０において定義されているとおりであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ＨｅｔＢであり；
ＡｒｙＡは、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］であり；
ＨｅｔＡは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル及びキノキサリニルからなる群から選択されるヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］であり；及び、
ＨｅｔＢは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される飽和ヘテロ環式環［ここで、該Ｓは場合により酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２となっていてもよく、及び、該環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルである］である。
【００７２】
第１のクラスの第１のサブクラス（本明細書において、代替的に、「サブクラスＣ１−Ｓ１」と称される）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、Ｃ３−６分枝鎖アルキル又はＣＨ２−ＡｒｙＡであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２−ＡｒｙＢ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３Ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、
【化１０】
2012528160.tif 000012
【００７３】
であり；
Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；及び、
他の全ての可変部分はクラスＣ１において最初に定義されているとおりである。
【００７４】
第１のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ１−Ｓ２）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、Ｒ１はＣ３−６分枝鎖アルキルであり；及び、その他の可変部分は全てサブクラスＣ１−Ｓ１において定義されているとおりである。
【００７５】
本発明の化合物の第２のクラス（クラスＣ２）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、
Ａは、Ｎ−Ｒ１であり；
Ｂは、Ｎ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル又はＣＨ２−ＡｒｙＡであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ｂは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
【化１１】
2012528160.tif 000013
【００７６】
であり；
各ＸＢ及び各ＸＣは、独立して、（１）Ｃ１−３アルキル、（２）シクロプロピル、（３）ＣＦ３、（４）ＯＨ、（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（６）ＯＣＦ３、（７）Ｃｌ、（８）Ｂｒ、（９）Ｆ、（１０）ＣＮ、（１１）ＮＯ２、（１２）ＮＨ２、（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、（１６）ＣＯ２Ｈ、（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（１８）ＣＨ２ＯＨ及び（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
ｎは、０、１又は２の整数であり；
各ＸＡは、独立して、（１）Ｃ１−３アルキル、（２）シクロプロピル、（３）ＣＦ３、（４）ＯＨ、（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（６）ＯＣＦ３、（７）Ｃｌ、（８）Ｂｒ、（９）Ｆ、（１０）ＣＮ、（１１）ＮＯ２、（１２）ＮＨ２、（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、（１６）ＣＯ２Ｈ、（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル又は（１８）Ｃ１−３アルキル［ここで、該Ｃ１−３アルキルは、（ａ）シクロプロピル、（ｂ）ＣＦ３、（ｃ）ＯＨ、（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ｅ）ＯＣＦ３、（ｆ）Ｃｌ、（ｇ）Ｂｒ、（ｈ）Ｆ、（ｉ）ＣＮ、（ｊ）ＮＯ２、（ｋ）ＮＨ２、（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、（ｏ）ＣＯ２Ｈ又は（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
で置換されている］であり；
ｋは、０、１又は２の整数であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく；
Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；及び、
ＡｒｙＡは、フェニル［ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである］である。
【００７７】
第１のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ１）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｃ３−６分枝鎖アルキル又はＣＨ２−ＡｒｙＡであり；及び、その他の可変部分は全てクラスＣ２において定義されているとおりである。
【００７８】
第２のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ２）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｃ３−６分枝鎖アルキルであり；及び、その他の可変部分は全てクラスＣ２において定義されているとおりである。
【００７９】
第２のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ３）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、該化合物は、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2012528160.tif 000014
【００８０】
〔式中、可変部分は全てクラスＣ２において定義されているとおりである〕
で表される化合物である。上記サブクラスの一サブセットは、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１は、Ｃ３−６分枝鎖アルキル又はＣＨ２−ＡｒｙＡであり；及び、その他の可変部分は全てサブクラスＣ２−Ｓ３において定義されているとおりである。上記サブクラスの別のサブセットは、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＣ３−６分枝鎖アルキルであり；及び、その他の可変部分は全てサブクラスＣ２−Ｓ３において定義されているとおりである。
【００８１】
本発明の化合物の第３のクラス（クラスＣ３）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、
Ａは、Ｎ−Ｒ１であり；
Ｂは、Ｎ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３Ｂは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ４は、
【化１３】
2012528160.tif 000015
【００８２】
であり；
各ＸＢ及び各ＸＣは、独立して、（１）ＣＨ３、（２）ＣＨ２ＣＨ３、（３）ＣＦ３、（４）ＯＨ、（５）ＯＣＨ３、（６）ＯＣＦ３、（７）Ｃｌ、（８）Ｂｒ、（９）Ｆ、（１０）ＣＮ、（１１）ＮＨ２、（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、（１６）ＣＨ２ＯＨ及び（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
ｎは、０、１又は２の整数であり；
各ＸＡは、独立して、（１）ＣＨ３、（２）ＣＨ２ＣＨ３、（３）ＣＦ３、（４）ＯＨ、（５）ＯＣＨ３、（６）ＯＣＦ３、（７）Ｃｌ、（８）Ｂｒ、（９）Ｆ、（１０）ＣＮ、（１１）ＮＨ２、（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、（１６）ＣＨ２ＯＨ、（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、（１８）ＣＨ２ＮＨ２、（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３又は（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
ｋは、０、１又は２の整数であり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが該フェニル環の隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって該フェニル環に縮合した５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいる）を形成していてもよく；及び、
Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００８３】
第３のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ１）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；及び、その他の可変部分は全てクラスＣ３において定義されているとおりである。
【００８４】
第３のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ２）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、該化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；及び、可変部分は全てクラスＣ３において定義されているとおりである。上記サブクラスの一サブセットは、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；及び、その他の可変部分は全てサブクラスＣ３−Ｓ１において定義されているとおりである。
【００８５】
本発明の化合物の第４のクラス（クラスＣ４）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、
Ａは、Ｎ−Ｒ１であり；
Ｂは、Ｎ−Ｒ２であり；
Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり
（ｉ）Ｒ３Ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり且つＲ３ＢはＨである；又は、
（ｉｉ）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは両方ともＣＨ３である；
のどちらかであり；
Ｒ４は、
【化１４】
2012528160.tif 000016
【００８６】
であり；
フェニルスルホニル部分構造上には１つ又は２つのＸＡ基が存在しており、ここで、一つのＸＡは、当該フェニル環のパラ位にあって、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；及び、もう一方の、場合によるＸＡは、当該フェニル環のメタ位にあって、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり；
又は、代替的に、該フェニル環上に２つのＸＡ置換基が存在していて且つその２つのＸＡが隣接する炭素原子に結合している場合、その２つのＸＡは場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよく；及び、
Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００８７】
第４のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ４−Ｓ１）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、Ｒ４は、
【化１５】
2012528160.tif 000017
【００８８】
であり；及び、その他の可変部分は全てクラスＣ４において定義されているとおりである。
【００８９】
第４のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ４−Ｓ２）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、ＸＡは、該フェニルのパラ位にあるＮＨ２であり；及び、その他の可変部分は全てクラスＣ４において定義されているとおりである。
【００９０】
第４のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ４−Ｓ３）は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（Ｉ）において、Ｒ４は、
【化１６】
2012528160.tif 000018
【００９１】
であり；ＸＡは、該フェニルのパラ位にあるＮＨ２であり；及び、その他の可変部分は全てクラスＣ４において定義されているとおりである。
【００９２】
第４のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ４−Ｓ４）は、式（Ｉ）で表される化合物及び製薬上許容される塩を包含し、ここで、該化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；及び、可変部分は全てクラスＣ４において定義されているとおりである。上記サブクラスの一サブセットは、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（ＩＩＩ）において、Ｒ４は、
【化１７】
2012528160.tif 000019
【００９３】
であり；及び、その他の可変部分は全てサブクラスＣ４−Ｓ４において定義されているとおりである。上記サブクラスの別のサブセットは、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（ＩＩＩ）において、ＸＡは、該フェニルのパラ位にあるＮＨ２であり；及び、その他の可変部分は全てサブクラスＣ４−Ｓ４において定義されているとおりである。上記サブクラスの別のサブセットは、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、式（ＩＩＩ）において、Ｒ４は、
【化１８】
2012528160.tif 000020
【００９４】
であり；ＸＡは、該フェニルのパラ位にあるＮＨ２であり；及び、その他の可変部分は全てサブクラスＣ４−Ｓ４において定義されているとおりである。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、該化合物は、実施例１〜実施例１２に記載されている標題化合物及びその製薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、最初に定義されている式（Ｉ）又は上記実施形態、従属実施形態、態様、クラス、サブクラス若しくはサブセットのいずれかにおいて定義されている式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、該化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書において使用されている場合、「実質的に純粋な」は、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含んでいる生成物（例えば、該化合物又は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらに一層好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、又は、約９８重量％〜１００重量％）及び最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が当該化合物又は塩で構成されていることを意味する。該化合物及び塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析法などの標準的な分析方法を使用して測定することが出来る。２種類以上の分析方法を使用して、それらの方法が、測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩である。本発明の化合物はは、２つ以上の不斉中心を有しており、立体異性体の混合物として存在し得る。実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物であることができるか又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーであることが出来るということは理解される。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、以下のものを包含する：
（ａ）  有効量の上記で定義されている式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ）  有効量の上記で定義されている式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体を組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製した生成物を含む医薬組成物；
（ｃ）  ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の抗ＨＩＶ薬をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ）  前記抗ＨＩＶ薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶエントリー阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ）  前記抗ウイルス薬がＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びＨＩＶインテグラーゼ阻害薬からなる群から選択される、（ｄ）の医薬組成物；
（ｆ）  （ｉ）上記で定義されている式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩及び（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬である、組合せ（ここで、化合物（Ｉ）と該抗ＨＩＶ薬は、それぞれ、ＨＩＶプロテアーゼを阻害することに対して、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防することに対して、又は、ＡＩＤＳを治療すること若しくは予防すること若しくはその発症若しくは進行を遅延させることに対して、当該組合せを有効な物とする量で用いられる）；
（ｇ）  前記抗ＨＩＶ薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶエントリー阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｆ）の組合せ；
（ｈ）  前記抗ウイルス薬がＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びＨＩＶインテグラーゼ阻害薬からなる群から選択される、（ｇ）の組合せ；
（ｉ）  ＨＩＶプロテアーゼを阻害することが必要な患者においてＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、該患者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法；
（ｊ）  ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療することが必要な患者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、該患者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法；
（ｋ）  式（Ｉ）で表される化合物をＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶエントリー阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法；
（ｌ）  前記少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬がＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びＨＩＶインテグラーゼ阻害薬からなる群から選択される、（ｋ）の方法；
（ｍ）  ＡＩＤＳを予防すること又は治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させることが必要な患者においてＡＩＤＳを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、該患者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法；
（ｎ）  前記化合物をＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶエントリー阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｍ）の方法；
（ｏ）  前記少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬がＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びＨＩＶインテグラーゼ阻害薬からなる群から選択される、（ｎ）の方法；
（ｐ）  ＨＩＶプロテアーゼを阻害することが必要な患者においてＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、該患者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）若しくは（ｅ）の医薬組成物又は（ｅ）、（ｆ）若しくは（ｇ）の組合せを投与することを含む、前記方法；
（ｑ）  ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療することが必要な患者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、該患者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）若しくは（ｅ）の医薬組成物又は（ｅ）、（ｆ）若しくは（ｇ）の組合せを投与することを含む、前記方法；
（ｒ）  ＡＩＤＳを予防すること又は治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させることが必要な患者においてＡＩＤＳを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、該患者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）若しくは（ｅ）の医薬組成物又は（ｅ）、（ｆ）若しくは（ｇ）の組合せを投与することを含む、前記方法。
【００９８】
本発明は、さらにまた、（ａ）治療（例えば、人体の治療）、（ｂ）内科的治療、（ｃ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療又は予防、又は、（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延、（ｉ）において使用するための、（ｉｉ）のための薬物として使用するための、又は、（ｉｉｉ）のための薬物の製造／調製において使用するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節薬から選択される１種類以上の別の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて使用することができる。
【００９９】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）−（ｒ）において記載されている医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、全段落において記載されている使用（ｉ）（ａ）−（ｅ）〜（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の化合物は、上記で記載されている実施形態、従属実施形態、態様、クラス、サブクラス、サブセット又は特徴のうちの１つの化合物である。これらの実施形態などの全てにおいて、該化合物は、場合により、製薬上許容される塩の形態で使用することができる。
【０１００】
本発明のさらなる実施形態は、全段落において記載されている医薬組成物、組合せ、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の化合物又はその塩は、実質的に純粋である。式（Ｉ）で表される化合物又は製薬上許容される担体を含み及び場合により１種類以上の賦形剤も含んでいてよい医薬組成物に関して、用語「実質的に純粋な」が式（Ｉ）で表される化合物又はその塩自体に関連しているということは理解される。
【０１０１】
本明細書中で使用されている場合、用語「アルキル」は、指定されている範囲内の数の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。かくして、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル異性体及びペンチルアルキル異性体、並びに、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルのうちの何れかを意味すする。もう一つの例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。もう一つの例として、「Ｃ１−３アルキル」は、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
【０１０２】
用語「分枝鎖アルキル」は、指定されている範囲内の直鎖アルキル基が除外されていることを除いて、上記で定義されているアルキル基を意味する。本明細書中で定義されている場合、分枝鎖アルキルは、アルキルが当該化合物の残りの部分に対して第二級炭素又は第三級炭素を介して結合しているアルキル基を包含する（例えば、イソプロピルは、分枝鎖アルキル基である）。
【０１０３】
用語「シクロアルキル」は、指定されている範囲内の数の炭素原子を有するアルカンからなる任意の単環式環を意味する。かくして、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」（又は、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味し、並びに、「Ｃ３−５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを意味する。
【０１０４】
用語「ハロゲン」（又は、「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（代替的に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと称される）。
【０１０５】
用語「ハロアルキル」は、上記で定義されているアルキル基において水素原子のうちの１個以上がハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置き換えられている該アルキル基を意味する。かくして、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義されているＣ１からＣ６までの直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基を意味する。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されていることを除いて、類似した意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（即ち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）を挙げることができる。特に興味深いフルオロアルキルは、ＣＦ３である。
【０１０６】
用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを意味する。用語「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」は、それぞれ、スルホニルを意味する。用語「Ｓ（Ｏ）」は、スルフィニルを意味する。
【０１０７】
化学基の中の開放結合（ｏｐｅｎ  ｂｏｎｄ）の末端としての星印（「＊」）は、当該基が当該化合物の残りの部分に結合する点を意味する。
【０１０８】
用語「アリール」は、フェニル及びナフチルを意味する。特に興味深いアリールは、フェニルである。
【０１０９】
用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香族環を意味するか、又は、（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環である。適切な５員及び６員のヘテロ芳香族環としては、例えば、ピリジル（ピリジニルとも称される）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどを挙げることができる。興味深いヘテロアリールの一クラスは、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員及び６員のヘテロ芳香族環、及び、（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環である。特に興味深いヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（又は、キノリル）、イソキノリニル（又は、イソキノリル）及びキノキサリニルである。
【０１１０】
本発明の範囲内にある４員〜７員の飽和ヘテロ環式環の例としては、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルなどを挙げることができる。本発明の範囲内にある４員〜７員の不飽和ヘテロ環式環（「ＨｅｔＢ」を参照されたい）の例としては、先行する文の中に挙げられている飽和ヘテロ環式環において単結合が二重結合で置き換えられている（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている）ヘテロ環式環に対応するモノ不飽和ヘテロ環式環などを挙げることができる。
【０１１１】
上記で挙げられている具体的な環が本発明において使用可能な環に対する制限ではないということは理解される。これらの環は、単に、代表的なものである。
【０１１２】
特定の文脈において特に別途示されていない限り、本明細書中に記載されているさまざまな環式の環及び環系は、いずれも、安定な化合物が生じるという条件で、任意の環原子（即ち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）で当該化合物の残りの部分に結合することができる。
【０１１３】
特に別途示されていない限り、本明細書中に挙げられている全ての範囲は包括的である。例えば、「１個〜４個のヘテロ原子」を含んでいるとして記載されているヘテロ芳香族環は、当該環が１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。さらにまた、本明細書中で挙げられている任意の範囲がその範囲内にある従属範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解される。かくして、例えば、「１個〜４個のヘテロ原子」を含んでいるとして記載されているヘテロ環式環は、その態様として、２個〜４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１個〜３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１個又は２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環及び４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を包含することが意図されている。もう一つの例として、「１〜４の置換基」で場合により置換されていてもよいとして記載されているアリール又はヘテロアリールは、その態様として、１〜４の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、２〜４の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、３〜４の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、４の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、１〜３の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、２〜３の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、３の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、１〜２の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール、２の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリール及び１の置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールを包含することが意図されている。
【０１１４】
任意の成分の中に又は式（Ｉ）の中に又は本発明の化合物を表し及び記載する任意の別の式の中に、何れかの可変部分（例えば、ＸＡ、又は、ＸＢ）が２回以上存在している場合、各存在におけるその定義は他の全ての存在におけるその定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【０１１５】
特に別途示されていない限り、環（例えば、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロアリール）の中の任意の原子に対する指定された置換基による置換は、そのような環における置換が化学的に許容され且つ安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【０１１６】
本発明の化合物はキラル中心を含んでおり、そして、置換基及び置換基パターンの選択の結果として、付加的なキラル中心を含むことが可能であり、従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として存在し得るか、又は、個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして存在し得る。これらの化合物の全ての異性体形態は、単独であろうと、又は、混合状態にあろうと、本発明の範囲内にある。
【０１１７】
本発明の化合物内において置換基及び置換基パターンによって互変異性体（例えば、ケト−エノール互変異性体）の存在が規定される限り、これらの化合物の全ての互変異性体形態は、独立して存在していようと、又は、混合状態で存在していようと、本発明の範囲内にある。ヘテロ芳香族環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有している本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在している化合物、互変異性ケト形態（即ち、オキソ置換基）のみが存在している化合物及びケト形態とエノール形態が両方とも存在している化合物を包含するものと理解される。
【０１１８】
「安定な」化合物は、調製すること及び単離することが可能で、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、患者に対する治療的投与又は予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式（Ｉ）に包含される安定な化合物に限定される。
【０１１９】
本発明の方法は、ＨＩＶプロテアーゼ（例えば、野生型ＨＩＶ−１及び／又はその突然変異体株）を阻害することにおいて、ヒト免疫不全ウイルスによる感染を予防すること又は治療することにおいて、及び、結果として起こる病的状態（例えば、ＡＩＤＳ）を予防すること又は治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させることにおいて、本発明の化合物を使用することを含む。ＡＩＤＳを予防すること、ＡＩＤＳを治療すること、ＡＩＤＳの発症若しくは進行を遅延させること、又は、ＨＩＶによる感染を治療すること若しくは予防することは、限定するものではないが、ＨＩＶ感染についての以下の広範な状態を治療することを包含するものと定義される：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、症候性及び無症候性の両方、並びに、ＨＩＶへの事実上の曝露又は潜在的な曝露。例えば、本発明は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針の突き刺し又は手術中における患者の血液への曝露などの手段によって過去にＨＩＶに曝露した疑いがある場合のＨＩＶによる感染を治療するために用いることができる。
【０１２０】
該化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することが可能である。用語「製薬上許容される塩」は、親化合物の有効性を有し且つ生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、レシピエントに対して、毒性を示すことがなく、他の点で有害であることもない）塩を意味する。適切な塩としては、酸付加塩（これは、例えば、本発明化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸又は安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と混合させることによって形成され得る）を挙げることができる。本発明において使用される化合物が酸性部分（例えば，−ＣＯＯＨ、又は、フェノール基）有している場合、その適切な製薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、又は、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、又は、マグネシウム塩）及び適切な有機リガンドによって形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）などを挙げることができる。
【０１２１】
式（Ｉ）で表される化合物に関して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に該化合物を提供することを意味する。化合物が１種類以上の別の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物と別の活性薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。ある組合せからなる薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物に含ませて一緒に投与することができるか、又は、別々に投与することができる。
【０１２２】
本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」は、指定された複数の成分を含んでいる製品、及び、指定された複数の成分を合することによって直接的に又は間接的に得られる任意の製品を包含することが意図されている。
【０１２３】
「製薬上許容される」は、当該医薬組成物の複数の成分が、互いに適合性を有さなくてはならないということ、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。
【０１２４】
用語「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、本明細書中で使用されている場合、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１２５】
用語「有効量」は、本明細書中で使用されている場合、研究者、獣医、医師又は別の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬の量を意味する。一実施形態では、該有効量は、治療対象の状態又は疾患の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態では、該有効量は、予防対象の状態又は疾患の症状を予防するための「予防有効量」である。該用語は、さらにまた、本明細書中においては、ＨＩＶプロテアーゼ（野生型及び／又はその突然変異体株）を阻害して、それにより、求められている反応を誘発するのに充分な活性化合物の量（即ち、「阻害有効量」）も包含する。該活性化合物（即ち、活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量についての言及は、当該化合物の遊離形態（即ち、非塩形態）のことである。
【０１２６】
本発明の方法（即ち、ＨＩＶプロテアーゼを阻害すること、ＨＩＶ感染を治療又は予防すること、あるいは、ＡＩＤＳを治療すること又は予防すること又はその発症若しくは進行を遅延させること）においては、式（Ｉ）で表される化合物（これは、場合により、塩の形態であってもよい）は、該活性薬剤をその活性薬剤の作用部位に接触させる任意の手段で投与することができる。それらは、個々の治療薬としての医薬品又は治療薬が組合せられている医薬品に関連して使用するのに利用可能な任意の慣習的な手段で投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、典型的には、選択した投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された製薬用担体と一緒に投与する。本発明の化合物は、有効量の該化合物並びに慣習的な無毒性の製薬上許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含んでいる医薬組成物の単位投与量の形態で、例えば、経口投与、非経口投与（これは、皮下注射、及び、静脈内、筋肉内又は胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）への注射又は注入技術を包含する）、吸入スプレーによる投与、又は、直腸内投与することが可能である。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、通常の媒体（例えば、水、グリコール類、油類及びアルコール類など）の何れかを用いることができる。経口投与に適した固体調製物（例えば、散剤、丸薬、カプセル剤及び錠剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口用の組成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、典型的には、担体として滅菌水を使用し、さらに、場合により、他の成分、例えば、溶解性補助剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｉｄ）などを使用してもよい。注射可能な溶液は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担体は、塩類溶液、グルコース溶液又は塩類とグルコースの混合物を含有する溶液を含んでいる。本発明で使用するための医薬組成物の調製において使用するのに適する方法についてのさらなる記載及びそのような組成物で使用するのに適する成分についてのさらなる記載は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０」及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５」の中に与えられている。
【０１２７】
式（Ｉ）で表される化合物は、単一用量又は分割用量で、１日当たり哺乳動物（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１０００ｍｇの用量範囲で、経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、経口による単一用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり、０．０１〜５００ｍｇである。別の好ましい用量範囲は、経口による単一用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり、０．１〜１００ｍｇである。経口投与の場合には、該組成物は、治療対象の患者に対する投与量を症状にあわせて調節するために、１．０〜５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤又はカプセル剤の形態で、特に、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分を含む錠剤又はカプセル剤の形態で提供することができる。任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変えることができ、そして、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度並びに治療を受けているホストなどを包含する種々の要因に依存する。
【０１２８】
上記で記載したように、本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で表される化合物を１種類以上の抗ＨＩＶ薬と一緒に使用することも対象とする。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶ逆転写酵素又はプロテアーゼ又はＨＩＶの複製若しくは感染に必要な別の酵素を阻害することに、ＨＩＶ感染を治療又は予防することに、及び／又は、ＡＩＤＳを治療すること又は予防すること又はその発症若しくは進行を遅延させることに、直接的又は間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／又はそれらから生じるか若しくはそれらに伴う疾患若しくは状態を治療すること、予防すること又はそれらの発症若しくは進行を遅延させることに有効であるということは理解される。例えば、本発明の化合物は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳを治療するのに有用な、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチンから選択される有効量の１種類以上の抗ＨＩＶ薬（例えば、ＷＯ  ０１／３８３３２の表１又はＷＯ  ０２／３０９３０の表に開示されているもの）と組み合わせて、ＨＩＶへの曝露前の期間であろうと及び／又は曝露後の期間であろうと、有効に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適しているＨＩＶ抗ウイルス薬としては、例えば、以下のように表Ａに挙げられているものなどを挙げることができる：
【表１】
2012528160.tif 000021
【０１２９】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ薬の組み合わせの範囲が、表Ａの中に挙げられているＨＩＶ抗ウイルス薬及び／又は上記で参照したＷＯ  ０１／３８３３２及びＷＯ  ０２／３０９３０の表に挙げられているＨＩＶ抗ウイルス薬に限定されず、原則的に、ＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との全ての組み合わせを包含するということは理解される。上記ＨＩＶ抗ウイルス薬及び別の薬剤は、典型的には、これらの組合せにおいて、当技術分野で報告されているそれらの慣習的な用量範囲及び投薬計画（例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，  ５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００３）、５８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００４）、５９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００５）」」に記載されている投与量など）で使用する。これらの組合せにおける本発明化合物についての用量範囲は、上記で記載した用量範囲と同じである。
【０１３０】
本発明の化合物は、さらに、抗ウイルス性化合物に関するスクリーニングアッセイの調製及び実施においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、ＨＩＶプロテアーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位を確立又は決定することにおいても有用である。従って、本発明の化合物は、これらの目的で販売されるべき商品である。
【０１３１】
本明細書中で使用されている略語としては、以下のものなどがある：ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化（質量分析）；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｃ−ＯＮ＝２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ）−２−フェニルアセトニトリル；Ｂｏｃ２Ｏ＝炭酸ジ−ｔ−ブチル；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（又は、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＳｕ＝ヒドロキシスクシンイミド；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｍｏｃ＝メトキシカルボニル；Ｍｓ＝メシル又はメタンスルホニル；ｉ−Ａｍ＝イソアミル；ｉ−Ｂｕ＝イソブチル；ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ；ＳＴＡＢ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１３２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣習的な合成手順を使用し、以下の反応スキーム及び実施例又はそれらの改良された方法に準じて容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に知られているが、あまり詳細には述べられていない変形態様を利用することもできる。さらに、以下の反応スキーム及び実施例に鑑みて、本発明の化合物を調製するための他の方法も当業者には容易に明らかであろう。特に別途示されていない限り、すべての可変部分は、上記で定義されているとおりである。用語「Ａｒ」が下記スキームのうちの幾つかにおいて見られるが、これは、１以上のＸＡで場合により置換されていてもよいフェニルを意味する。
【０１３３】
下記スキーム１は、本発明のトランス３，４−ジアミノピロリジン化合物を調製する方法を表しており、ここで、該方法においては、Ｌ−酒石酸〔１−１〕をベンジルアミンで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン〔１−２〕を生成させ、これを、次に、ＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤で処理して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール〔１−３〕を得ることができる。ジオール〔１−３〕を、次に、メシル化及びアジ化ナトリウムによる処理に付すことにより、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアジド−１−ベンジルピロリジン〔１−４〕に変換することができる。ジアジド〔１−４〕を、次に、「Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９８，  ｖｏｌ．  １２０，  ｐ．  ９１１２」に記載されているようにトリフェニルホスフィンで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−ベンジルピロリジン−３−アミン〔１−５〕を得ることができる。これを、次に、炭酸ジ−ｔ−ブチル又はＢｏｃ−ＯＮなどを用いてＢｏｃなどの適切な保護基で保護して、〔１−６〕を生成させることができる。トリフェニルホスフィンなどの試薬を用いてアジドをさらに還元することにより、モノ保護されたジアミン〔１−７〕を生成させることが可能であり、これを、次に、アリールスルホニルクロリド及び酸捕捉剤を用いてスルホニル化して、アリールスルホニル化アミン〔１−８〕を生成させることができる。これを、次に、適切に置換されているハロゲン化アルキル又はアルキルアルコールをミツノブ条件下で用いてＮ−アルキル化することができる。アルキル化アミン〔１−９〕を、次に、脱保護することができ（例えば、酸で処理することによるＢｏｃの切断）、得られたアミン〔１−１０〕を、次に、適切に置換されているＮ−保護アミノアルデヒドを用いて還元的にアミノ化して、生成物〔１−１１〕を得ることができる。これを、同様に、脱保護して（例えば、酸で処理することによるＢｏｃの除去）、アミン〔１−１２〕を生成させることができる。アミン〔１−１２〕を、次に、適切に保護されているアミノ酸誘導体とカップリングさせて、カップリングされた生成物（アミド）〔１−１３〕を得ることができる。該第二級アミンを、次に、官能基化してＲ２を加えることができ（例えば、アルキル化）、ピロリジニル窒素を保護しているベンジル基を除去することができ（例えば、クロロギ酸１−クロロエチルで処理することにより）、及び、該アリールスルホンアミドを場合によりさらに官能基化して（即ち、該フェニル環上に置換基を付加するか及び／又は該フェニル環上の置換基を変えて、Ａｒ’を得る、例えば、ＳｎＣｌ２で処理することにより、Ａｒ＝ｐ−ニトロフェニルを還元してＡｒ’＝ｐ−アミノフェニルとする）、最終的な標的〔１−１４〕を得る。
【化１９】
2012528160.tif 000022
2012528160.tif 000023
【０１３４】
スキーム２は、本発明のトランス３−アミノ−４−アルキルピロリジン化合物を調製する方法を表しており、ここで、該方法においては、フマル酸モノエチル〔２−１〕をベンジル化して（例えば、ＤＢＵの存在下にＢｎＢｒで処理することにより）、化合物〔２−２〕とすることができ、次に、環化してピロリジン誘導体〔２−３〕とすることができる（例えば、〔２−２〕を「Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９９６，  ｐ．  ７４７」（スキーム１４を参照されたい）に記載されているようにＰｈＣＨ２ＮＨＣＨ２ＳｉＭｅ３で処理することにより）。Ｏ−ベンジル基及びＮ−ベンジル基を、次に、除去することができ、そして、カルバメート形成試薬（例えば、Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下で水素化することにより、ピロリジニルのＮにおいてカルバメート（例えば、Ｂｏｃ）を形成させることができる。得られた酸〔２−４〕を、次に、クルチウス転位を起こさせることが知られている条件下で反応させて（例えば、ＢｎＯＨ及びＤＰＰＡで処理して）、〔２−５〕を生成させることができる。〔２−５〕におけるエステル官能基を、次に、例えば、還元剤（例えば、ＬｉＢＨ４）で処理した後、形成されたアルコールを酸化マンガン（ＩＶ）などの試薬で酸化することにより、２段階手順でアルデヒド〔２−６〕に変換することが可能であり、このアルデヒドを、次に、オレフィン化して（例えば、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルとカップリングさせることにより）、不飽和エステル〔２−７〕を得ることができる。このエステル〔２−７〕を、次に、還元して（例えば、ＬｉＡｌＨ４で処理することにより）、飽和アルコール〔２−８〕とすることができる。Ｃｂｚ保護基を、次に、水素化分解によって除去することができ、そして、得られたアミン〔２−９〕をｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルクロリドでスルホニル化して、〔２−１０〕を生成させることができる。アリールスルホンアミド〔２−１０〕を、次に、アルキル化して（例えば、ハロゲン化アルキル及び塩基を用いて）Ｒ１を導入し、それによって、中間体化合物〔２−１１〕を生成させることができる。〔２−１１〕におけるヒドロキシ基を、標準的な方法を用いてアジドに変換して（例えば、塩化メシルで処理した後、ＮａＮ３で処理することにより）、〔２−１２〕を得ることができる。これは、還元して（例えば、ＰＰｈ３で処理することにより）、アミン〔２−１３〕とすることができる。アミン〔２−１３〕を、次に、適切に保護されているアミノ酸誘導体とカップリングさせて、カップリングされた生成物（アミド）〔２−１４〕を得ることができる。ピロリジニル窒素を保護しているＢｏｃ基を除去することができ（例えば、酸で処理することにより）、及び、該アリールスルホンアミドを場合によりさらに官能基化して（即ち、該フェニル環上に置換基を付加するか及び／又は該フェニル環上の置換基を変えて、Ａｒ’を得る、例えば、ＳｎＣｌ２で処理することにより、Ａｒ＝ｐ−ニトロフェニルを還元してＡｒ’＝ｐ−アミノフェニルとする）、最終的な標的〔２−１５〕を得る。
【化２０】
2012528160.tif 000024
2012528160.tif 000025
【０１３５】
以下の実施例は、本発明及びその実施について例証するためだけのものである。該実施例は、本発明の範囲及び精神を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１３６】
該実施例の中の用語「室温」は、周囲温度（これは、典型的には、約１９℃〜２６℃の範囲内であった）を意味する。
【実施例】
【０１３７】
実施例１
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化２１】
2012528160.tif 000026
【０１３８】
段階１  （３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン
【化２２】
2012528160.tif 000027
【０１３９】
４００ｍＬのｏ−キシレンの中でＬ−酒石酸（９０ｇ，６００ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（６４．３ｇ，６００ｍｍｏｌ）を混合させ、その混合物をディーン−スタークトラップを用いて１４時間還流した。ペレットを濾過し、当該化合物を熱ＥｔＯＨ（１６００ｍＬ）から結晶化させた。形成された結晶を冷ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
【０１４０】
段階２  （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール
【化２３】
2012528160.tif 000028
【０１４１】
ＬｉＡｌＨ４（１８．３３ｇ，２１９．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（２３．１ｇ，１０４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、３ｍＬのＥｔＯＡｃと３ｍＬのＭｅＯＨで注意深くクエンチした。その混合物にウェットシリカゲルを添加した後（ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｂｙ）、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：１）を添加し、得られた混合物を濾過した。その濾液を蒸発させて、標題化合物を得た。その標題化合物は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
【０１４２】
段階３  （３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアジド−１−ベンジルピロリジン
【化２４】
2012528160.tif 000029
【０１４３】
３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の中の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール（１４．８ｇ，７６．６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２３．３ｇ，２２９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＭｓＣｌ（２６．３ｇ，２２９．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。その酸性水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、５０％水性ＮａＯＨを用いて塩基性化した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣を３００ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、アジ化ナトリウム（１６．９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、１２００ｍＬの水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をヘキサン中の２→５％Ｅｔ２Ｏで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のジアジドを得た。
【０１４４】
段階４  （３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−ベンジルピロリジン−３−アミン
【化２５】
2012528160.tif 000030
【０１４５】
段階３において記載したようにして調製したジアジド（８．９ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬのＰｈＭｅに溶解させた溶液に、ＰＰｈ３（９．６ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、３５０ｍＬのＴＨＦで希釈し、水（１．３１ｇ，７３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに１時間還流した。４Ｎ  ＨＣｌを添加し、その酸性水相を分離し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、水性ＮＨ３を用いて塩基性化してｐＨ９−１０とした。得られた生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０１４６】
段階５  （３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−ベンジルピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2012528160.tif 000031
【０１４７】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（６．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．９ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流温度で０．５時間撹拌した。その混合物を乾燥させて、所望の化合物（７．１５ｇ）を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．１Ｈｚ，Ｊ２＝９．３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７５−３．８７（２×ｍ，２×１Ｈ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）；
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
段階６  （３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
2012528160.tif 000032
【０１５０】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−ベンジルピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのトルエンに溶解させた溶液に、ＰＰｈ３（６．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、２５０ｍＬのＴＨＦで希釈し、水（０．５４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに１時間還流した。４Ｎ  ＨＣｌを添加し、その酸性水相を分離し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、水性ＮＨ３で塩基性化してｐＨ９−１０とした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、モノ−Ｂｏｃで保護された標題ジアミンを得た。
【０１５１】
段階７  ［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2012528160.tif 000033
【０１５２】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（４．０４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した後、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨＣｌ３中の１−２％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１５３】
段階８  ［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
2012528160.tif 000034
【０１５４】
５０ｍＬのＤＭＦの中の［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７６ｇ，１０ｍｍｏｌ）と臭化イソアミル（１．２当量）とＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。その混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をヘキサン中の５→２０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１５５】
段階９  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2012528160.tif 000035
【０１５６】
［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２Ｎ  ＨＣｌジオキサンに溶解させた溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を最少体積になるまで蒸発させ、ジエチルエーテルを添加した。形成されたペレットを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗製標題化合物を得た。この粗製標題化合物は、精製することなく次の段階で使用した。
【０１５７】
段階１０  （２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2012528160.tif 000036
【０１５８】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（６９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（４０５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その混合物にＢｏｃ−アミノグルシナール（１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ΝａＢＨ３ＣΝ（１１１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（０．６当量）をＭｅＯＨに溶解させた溶液を室温で添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨＣｌ３中の２−５％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
【０１５９】
段階１１  Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−１−ベンジルピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2012528160.tif 000037
【０１６０】
（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２Ｎ  ＨＣｌジオキサンに溶解させた溶液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させて乾燥させた。得られたトリスＨＣｌ塩は、次の段階において直接使用した。
【０１６１】
段階１２  Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化３３】
2012528160.tif 000038
【０１６２】
アセトン−ＴＨＦ（１：１）の中の段階１１において記載したようにして調製したアミ塩（４３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３とメトキシカルボニル−Ｌ−ジ−Ｐｈｅ−Ｈｓｕエステル（３２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物にＨ２Ｏを添加し、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製生成物を得た。この粗製生成物はそれ以上精製することなく次の段階に使用した。
【０１６３】
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ７７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
段階１３  Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化３４】
2012528160.tif 000039
【０１６５】
１，２−ジクロロエタンの中の段階１２において記載したようにして調製した生成物（１当量）とクロロギ酸１−クロロエチル（３当量）の混合物を還流温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をＭｅＯＨに再度溶解させた。その混合物を１時間還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、脱保護されたピロリジン化合物を含んでいる残渣をそれ以上精製することなく次の段階に使用した。
【０１６６】
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ６８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
段階１４  Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化３５】
2012528160.tif 000040
【０１６８】
ＥｔＯＡｃ中のＮα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（３４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と無水ＳｎＣｌ２（５６４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の混合物にＨ２Ｏ（１０当量）を添加し、その混合物を還流温度で２時間撹拌した。飽和水性ΝａＨＣＯ３を添加した後、水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。集めたフラクションを部分的に蒸発させ、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いて塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣を０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１−２ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ペレットを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下に５０−６０℃で乾燥させて、標的化合物をトリス−塩酸塩として得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．９１及び０．９２（６Ｈ，２つのｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４５−１．６５（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．１１−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１７−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．６８−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７，６３−７．６８（２Ｈ，ｍ）；
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例２−実施例９
以下の表における化合物は、段階８において適切に置換されているアルキル基に代えるか又は段階１０においてアミノ酸アルデヒドに代えることにより、実施例１と同様の方法で調製した。
【化３６】
2012528160.tif 000041
【表２】
2012528160.tif 000042
2012528160.tif 000043
【０１７１】
実施例１０
Ｎ−｛２−［｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］ピロリジン−３−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−α−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化３７】
2012528160.tif 000044
【０１７２】
段階１  Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化３８】
2012528160.tif 000045
【０１７３】
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（実施例１の段階１２を参照されたい）（２００ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＣＮ−ＡｃＯＨ（２０：１）（３．５ｍＬ）に溶解させ、３７％水性ホルムアルデヒド（０．６８ｍＬ）を添加した後、ΝａＢＨ３ＣΝ（４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨＣｌ３中の１％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲル層に通した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得た。
【０１７４】
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ７８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
段階２  Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛メチル［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化３９】
2012528160.tif 000046
【０１７６】
１．５ｍＬの１，２−ジクロロエタンの中のＮ−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸１−クロロエチル（７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、得られた混合物を一時間還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、脱保護されたピロリジン化合物を含んでいる残渣をそれ以上精製することなく次の段階に使用した。
【０１７７】
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ６９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
段階３  Ν−｛２−［｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］ピロリジン−３−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ν−α−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
ＥｔＯＡｃ中のＮα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛メチル［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−３−イル］アミノ｝エチル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（６９．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と無水ＳｎＣｌ２（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物に１ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物を還流温度で３時間撹拌した。飽和水性ΝａＨＣＯ３を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。集めたフラクションを蒸発させ、塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣を０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１−２ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ペレットを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥させた。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．９２５及び０．９４５（６Ｈ，２つのｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５０−１．６７（３Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９４−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ）；
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１１
Ｎ−［２−（｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エチル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化４０】
2012528160.tif 000047
【０１８１】
１ｍＬのＴＨＦの中に溶解させた６９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記で示されているエステル基質（４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−クロロスルホニル安息香酸メチルを使用した以外は、実施例１において記載したようにして調製したもの）を含んでいる溶液を、室温で８時間、２Ｍ  ＬｉＢＨ４（１当量）で処理した。その混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製アルコールを得た。この粗製アルコールを分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．９２（２×ｄ，２×３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８−１．６１（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７３（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣ１：ｍ／ｚ  ６６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１２
Ｎ−｛３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］プロピル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化４１】
2012528160.tif 000048
【０１８４】
段階１  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（エトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
【化４２】
2012528160.tif 000049
【０１８５】
トルエン（３２０ｍＬ）の中の（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（エトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（実施例１２の段階２を参照されたい）（７．０１ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（３．１６ｇ，２９．１５ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（８．０６ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．７６ｇ，２９．１５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。トルエンを部分的に蒸発させ、水を添加し、その混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨＣｌ３中の５→１５％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題生成物を得た。
【０１８６】
段階２  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ホルミルピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
【化４３】
2012528160.tif 000050
【０１８７】
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（エトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（４．４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液にＬｉＢＨ４（０．７４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、活性化ＭｎＯ２（３．８６ｇ，５６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。ＭｎＯ２をセライトを通して濾過し、その濾液を蒸発させて、標題アルデヒドを得た。
【０１８８】
段階３  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（Ｅ）−２−（メトキシカルボニル）ビニル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
【化４４】
2012528160.tif 000051
【０１８９】
１００ｍＬのベンゼンの中の（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ホルミルピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．７１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）と（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．９７ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１．５時間撹拌した。ベンゼンを部分的に蒸発させ、その残渣をヘキサン中の５→２５％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１９０】
段階４  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
【化４５】
2012528160.tif 000052
【０１９１】
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（Ｅ）−２−（メトキシカルボニル）ビニル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液にＬｉＢＨ４（０．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流温度で９時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をヘキサン中の１０→５０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１９２】
段階５  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
2012528160.tif 000053
【０１９３】
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（０．９８ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）上で、周囲圧力下で３時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０１９４】
段階６  （３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2012528160.tif 000054
【０１９５】
８ｍＬのＴＨＦ−水（３：１）の中の（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）とｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリド（０．５０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（０．２９ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、その混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１→５％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１９６】
段階７  （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2012528160.tif 000055
【０１９７】
８ｍＬのＤＭＦの中の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−メチルブタン（０．３０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（０．９３ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８５℃で３．５時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１→５％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１９８】
段階８  （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（３−アジドプロピル）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2012528160.tif 000056
【０１９９】
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．２７ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、室温で、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の中のＭｓＣｌ（０．２４ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌの中に注ぎ入れた。その有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣を２ｍＬのＤＭＳＯに再度溶解させ、アジ化ナトリウム（１８０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１→５％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０２００】
段階９  （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（３−アミノプロピル）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2012528160.tif 000057
【０２０１】
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（３−アジドプロピル）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液にＰＰｈ３（０．２８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流温度で１．５時間加熱した。その混合物を１０ｍＬのＴＨＦで希釈し、Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を還流温度でさらに１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の５→１０％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０２０２】
段階１０  Ｎ−｛３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ｝ピロリジン−３−イル］プロピル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化５１】
2012528160.tif 000058
【０２０３】
アセトン−ＴＨＦ（１：１）の中の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（３−アミノプロピル）−４−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）とＭｏｃ−ジＰｈｅ−ＨＳｕ（３１０ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。その有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣を５ｍＬのＥｔＯＡｃに再度溶解させ、無水ＳｎＣｌ２（３２１ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（６１μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流温度で２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した後、水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その残渣をＣＨＣｌ３中の１０−１５％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションを蒸発させ、０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１−２ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ペレットを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下に５０−６０℃で乾燥させて、５８ｍｇの標的化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．８９−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ），１．０３−１．０９（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  Ｈｚ），７．１６−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（ｍ，８Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣ１：ｍ／ｚ  ６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
アッセイ実施例１
微生物によって発現されたＨＩＶプロテアーゼの阻害に関するアッセイ
プロテアーゼ（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）において発現されたもの）とペプチド基質［Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（ベータナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ］（配列番号１）の反応の阻害についての研究。阻害薬を、最初に、酵素と一緒にアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び、０．１％  ＢＳＡ）の中で室温で３０分間プレインキュベートする。基質を、５ピコモルのＨＩＶ−１プロテアーゼを含んでいる総量８０マイクロリットルで４４０マイクロモルに加え、その反応物を３０℃で１時間インキュベートする。１２０マイクロリットルの１０％リン酸を加えることにより当該反応物をクエンチし、Ａｌｌｉａｎｃｅ高性能液体クロマトグラフィーシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に連結されたＶｙｄａｃ  Ｃ１８カラム上で生成物と基質を分離させた後、生成物の形成を確認する。当該反応の阻害の程度について、生成物のピーク面積から決定する。独立して合成された生成物のＨＰＬＣによって、定量化標準を確定し、生成物の組成について確認した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて、ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害を示す。例えば、上記実施例に記載されている化合物は、下記表ＢにおいてそれらのＩＣ５０値で示されているように、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素に対して阻害を示す。
【０２０６】
アッセイ実施例２
ＨＩＶ複製の阻害に関するアッセイ
「Ｖａｃｃａ，  Ｊ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９４，  ９１：４０９６」に従って、Ｔリンパ系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイ（本明細書においては、「スプレッドアッセイ（Ｓｐｒｅａｄ  Ａｓｓａｙ）」とも称される）において、ＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、上記実施例に記載されている化合物は、下記表ＢにおいてそれらのＩＣ９５値で示されているように、このアッセイで試験し、そして、ＨＩＶ−１複製の阻害を示すことが見いだされた。
【０２０７】
アッセイ実施例３
細胞毒性
スプレッドアッセイにおける各ウェルの中の細胞について顕微鏡検査を行うことによって細胞毒性を求めた。ここで、訓練を受けた分析者は、対照の培養物と比較して、以下の形態学的変化の何れかについて各培養物を観察した：ｐＨの不均衡、細胞の異常、細胞分裂停止、細胞変性、又は、結晶化（即ち、当該化合物が、ウェル中で不溶性であるか又は結晶を形成する）。所与の化合物に割り当てられる毒性値は、上記変化のうちの１つが観察されるときの該化合物の最低濃度である。本発明の代表的な化合物は、細胞毒性を示さない。例えば、例示されている化合物は、全て、このアッセイにおいて試験し、何れも細胞毒性を示さないことが分かった。
【表３】
2012528160.tif 000059
【０２０８】
上記明細書は、本発明の原理について教示し、実施例は例証することを目的として提供されているが、本発明の実施には、下記「特許請求の範囲」の範囲内に含まれる通常の変形、適応及び／又は変更の全てが包含される。本明細書中で引用されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照によりその全体を本開示内容に組み入れる。
【配列表】
2012528160000001.app
【国際調査報告】
2012528160.tif 000068
2012528160.tif 000069