【手続補正書】
【提出日】平成21年5月13日(2009.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III
【化１】
2008542415.tif 000001
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２は水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
該方法が、式Ｉ
【化２】
2008542415.tif 000002
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、式ＩのヒドロキシをＸ(ここで、Ｘはヒドロキシまたは水素以外の基、とりわけ脱離基である)に変換できる試薬、とりわけハロゲン化水素酸、チオニルハロゲニド、ＰＸ＊３、ＰＯＸ＊３、ＰＸ＊５、ＰＯＸ＊５(ここで、Ｘ＊はハロゲニドである)、トリフェニルホスフィンとハロゲンの組み合わせ、および有機スルホン酸の活性誘導体を反応させることを含む、方法。
【請求項２】
式IIIの化合物および式Ｉの化合物において、
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
ＲがＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；そして
Ｒ３が水素であり、残りは請求項１に定義の通りである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ２が水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３が水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである、
請求項１に記載の式IIIの化合物、またはその塩。
【請求項４】
(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項３に記載の式IIIの化合物、またはその塩。
【請求項５】
式IV
【化３】
2008542415.tif 000003
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式IIIの化合物、またはその塩のヒドロキシ保護基Ｒ２を除去することを含む、方法。
【請求項６】
式IV
【化４】
2008542415.tif 000004
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項７】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩。
【請求項８】
式IVａ
【化５】
2008542415.tif 000005
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式Ｉ
【化６】
2008542415.tif 000006
〔式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の中の保護基Ｒ２およびＰＧを除去して、ピロリジン環を形成させることを含む、方法。
【請求項９】
式IV
【化７】
2008542415.tif 000007
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式(IVａ)
【化８】
2008542415.tif 000008
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩中のピロリジン窒素を保護基ＰＧで保護することを含む、方法。
【請求項１０】
式Ｖ
【化９】
2008542415.tif 000009
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のオキソ化合物、またはその塩を製造する方法であって、請求項５から７のいずれかまたは９に記載の式IVの化合物、またはその塩を酸化することを含む、方法；ここで、式IVの化合物のＲ３が水素であるとき、該酸化は、式Ｖのオキソ化合物に直接行うことができ、または最初に式XVI
【化１０】
2008542415.tif 000010
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式Ｖの化合物について上記で定義の通りである。〕
の酸、またはその塩を酸化し、次いで式Ｖの対応するアルデヒド(式中、Ｒ３は水素であり、他の部分は上記の通りである)に還元剤で還元する。
【請求項１１】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである；
請求項８に記載の式XVIの化合物、またはその塩。
【請求項１２】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはその塩の名称を有する、請求項１１に記載の式XVIの化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素または非置換または置換アルキルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである；
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩。
【請求項１４】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ホルミル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１３に記載の式Ｖの化合物、またはその塩。
【請求項１５】
式VII
【化１１】
2008542415.tif 000011
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物の製造方法であって、請求項１０に記載の式Ｖの化合物
(式中、Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである)
、またはその塩と、グリニャールまたはグリニャール様条件下に、式VI
【化１２】
2008542415.tif 000012
〔式中、
Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
と金属の反応により製造した試薬を反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
ＰＧがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである
請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩。
【請求項１７】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ベンジルオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１６に記載の式VIIの化合物、またはその塩。
【請求項１８】
式VIII
【化１３】
2008542415.tif 000013
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項１５から１７のいずれかに記載の式VIIの化合物を、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下に脱保護することを含む、方法。
【請求項１９】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である
請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩。
【請求項２０】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項１９に記載の式VIIIの化合物、またはその塩。
【請求項２１】
式Ｘ
【化１４】
2008542415.tif 000014
〔式中、
Ｒ１、ＲおよびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩を製造する方法であって、請求項１８から２０のいずれかに記載の式VIIIの化合物、またはその塩を、１級ヒドロキシ基で酸化して、式IX
【化１５】
2008542415.tif 000015
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは上記式Ｘの下に定義の通りである。〕
のアルデヒド化合物、またはその塩を得て、その後自発的に環化して式Ｘのラクトール、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項２２】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２１に記載の式Ｘのラクトール、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((２Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２２に記載の式Ｘのラクトール、またはその塩。
【請求項２４】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２１に記載の式IXのアルデヒド化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ホルミル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−２−[４−ヒドロキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−３−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２４に記載の式IXのアルデヒド化合物、またはその塩。
【請求項２６】
式XI
【化１６】
2008542415.tif 000016
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトンの製造方法であって、請求項２１または２３のいずれかに記載の式Ｘ化合物を酸化して、式XIの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項２７】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そして
ＰＧがアミノ保護基である、
請求項２６に記載の式XIの化合物、またはその塩。
【請求項２８】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−イソプロピル−５−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項２７に記載の式XIの化合物、またはその塩。
【請求項２９】
式XIII
【化１７】
2008542415.tif 000017
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物の製造方法であって、請求項２６から２８のいずれかに記載の式XIの化合物、またはその塩と、式XII
【化１８】
2008542415.tif 000018
(ここで、該アミド窒素もまた望むならば保護し、次いで該保護基を対応する保護された式XIIIの化合物において除去できる)
のアミン、またはその塩を反応させることを含む、方法。
【請求項３０】
Ｒが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；そしてＰＧがアミノ保護基である、
請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩。
【請求項３１】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル]−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの名称を有する、請求項３０に記載の式XIIIの化合物、またはその塩。
【請求項３２】
式XIV
【化１９】
2008542415.tif 000019
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項２９から３１のいずれかに記載の式XIIIの化合物の環を還元的または水素化分解的開環により開いて、式XIVの化合物、またはその塩を得て；そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む、方法。
【請求項３３】
式XV
【化２０】
2008542415.tif 000020
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項２９から３１のいずれかに記載の式XIIIの化合物の環を還元的または水素化分解的開環により開いて、式XIV、またはその塩を得て、そして保護基ＰＧを除去し；そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む、方法。
【請求項３４】
Ｒ、Ｒ１およびＰＧが請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りである式XVの製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式IXのラクトール、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式Ｘのラクトン、またはその塩の製造、請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３２に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項３５】
式XVの化合物が(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミドまたは薬学的に許容されるその塩であるとき、対応する置換基を有する出発物質および中間体を使用することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式XVI
【化２１】
2008542415.tif 000021
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式IV
【化２２】
2008542415.tif 000022
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ３は水素であり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物；またはその塩を、酸化剤の存在下で反応させ、式XVIの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項３７】
式XVII
【化２３】
2008542415.tif 000023
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XVI
【化２４】
2008542415.tif 000024
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、最初にカルボキシ基を活性化できる試薬と、次いで式VI
【化２５】
2008542415.tif 000025
〔式中、Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の有機金属誘導体と反応させることを含む、方法。
【請求項３８】
式XVII
【化２６】
2008542415.tif 000026
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
式VIII
【化２７】
2008542415.tif 000027
〔式中、
Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項３８に記載の式XVIの化合物を、立体選択的条件で還元し、そして得られる化合物を、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下に(部分的)脱保護することを含む、方法。
【請求項４０】
式XV
【化２８】
2008542415.tif 000028
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項３６に記載の式XVIの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項３７に記載の式XVIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３９に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘのラクトール、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式Ｘのラクトン、またはその塩の製造、請求項２９に記載の式XIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項３２に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項４１】
式XVIII
【化２９】
2008542415.tif 000029
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式VIII
【化３０】
2008542415.tif 000030
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることを含む、方法。
【請求項４２】
式XVIII
【化３１】
2008542415.tif 000031
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４３】
式XIX
【化３２】
2008542415.tif 000032
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XVIII
【化３３】
2008542415.tif 000033
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を酸化して、式XIXのラクトール、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項４４】
式XIX
【化３４】
2008542415.tif 000034
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩。
【請求項４５】
式XX
【化３５】
2008542415.tif 000035
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩の製造方法であって、式XIX
【化３６】
2008542415.tif 000036
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトール、またはその塩を酸化して、式XXの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項４６】
式XX
【化３７】
2008542415.tif 000037
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩。
【請求項４７】
式XIV
【化３８】
2008542415.tif 000038
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XX
【化３９】
2008542415.tif 000039
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩と、式XII
【化４０】
2008542415.tif 000040
の化合物、またはその塩を反応させることを含む、方法。
【請求項４８】
式XV
【化４１】
2008542415.tif 000041
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
次いで
ａ)請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、および式VIIIの化合物、またはその塩の製造
ｂ)請求項３６に記載の式XVIの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてＲ３が水素である)、請求項３７に記載の式XVIIの化合物、またはその塩の製造、および請求項３９に記載の式VIIIの化合物の製造、
その後、方法ａ)または方法ｂ)のいずれかから式VIIIの化合物、またはその塩から、請求項４１に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項４９】
式XXI
【化４２】
2008542415.tif 000042
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは請求項１から３のいずれかにおいて式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、還元的または水素化分解的開環により、式VII
【化４３】
2008542415.tif 000043
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式XXIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物にする、製造方法。
【請求項５０】
式XXI
【化４４】
2008542415.tif 000044
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基である。〕
の化合物、またはその塩、または好ましくはＰＧ＝ベンジルオキシカルボニルであり、そしてＰＴがベンジルであるか、またはＰＧが水素でありそしてＰＴがベンジルであり、そしてＲおよびＲ１が式Ｉの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである化合物、またはそれらのそれぞれの塩。
【請求項５１】
式XV
【化４５】
2008542415.tif 000045
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４９に記載の式XXIの化合物、またはその塩の製造、ヒドロキシ保護基ＰＴの除去下の脱保護による式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５２】
式XIX
【化４６】
2008542415.tif 000046
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式Ｘ
【化４７】
2008542415.tif 000047
〔式中、Ｒ１、ＲおよびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を還元的または水素化分解的開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項５３】
式XV
【化４８】
2008542415.tif 000048
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘの化合物、またはその塩の製造、請求項５２に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５４】
式XX
【化４９】
2008542415.tif 000049
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XI
【化５０】
2008542415.tif 000050
〔式ＸおよびXI中のＲ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項５５】
式XV
【化５１】
2008542415.tif 000051
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項１８に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項２１に記載の式Ｘの化合物、またはその塩の製造、請求項２６に記載の式XIの化合物、またはその塩の製造、請求項５３に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項５６】
式XXIII
【化５２】
2008542415.tif 000052
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式Ｖ
【化５３】
2008542415.tif 000053
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、上記で式IIIの下に定義の通りであり、そしてＲ３は水素である。〕
の化合物、またはその塩と、式XXII
【化５４】
2008542415.tif 000054
〔式中、ＹはＰｈ３Ｐ＋または(ＡｌｋＯ)２Ｐ(Ｏ)であり、ここで、Ａｌｋはアルキル、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物を反応させることを含む、方法。
【請求項５７】
式XXIII
【化５５】
2008542415.tif 000055
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項５８】
式XXIV
【化５６】
2008542415.tif 000056
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項５５に記載の式XXIIIの化合物、またはその塩を、還元的または水素化分解的開環下で反応させることを含む、方法。
【請求項５９】
式XXIV
【化５７】
2008542415.tif 000057
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項６０】
式XX
【化５８】
2008542415.tif 000058
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式XXIV
【化５９】
2008542415.tif 000059
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物、またはその塩を、開環下に反応させることを含む、方法。
【請求項６１】
式XV
【化６０】
2008542415.tif 000060
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項５６に記載の式XXIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５８に記載の式XXIVの化合物、またはその塩の製造、請求項６０に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項６２】
式XVIII
【化６１】
2008542415.tif 000061
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式VII
【化６２】
2008542415.tif 000062
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることを含む、方法。
【請求項６３】
式XV
【化６３】
2008542415.tif 000063
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６２に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項４３に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項４５に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【請求項６４】
式XX
【化６４】
2008542415.tif 000064
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
のラクトン、またはその塩の製造方法であって、式XVIII
【化６５】
2008542415.tif 000065
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩を、式XXのラクトン、またはその塩に酸化することを含む、方法。
【請求項６５】
式XV
【化６６】
2008542415.tif 000066
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの下に定義の通りまたは請求項４で示される通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の１個以上、例えば全ての工程を含む、方法：
(ｉ)請求項１から３のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項５に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項８に記載の式IVａの化合物、またはその塩の製造、請求項９に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項１０に記載の式Ｖの化合物、またはその塩の製造、請求項１５に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６２に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項６４に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項４７に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項３３に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
上記反応工程の別法として、化合物(Ｉ)  −  また粗(Ｉ)  −  を、遊離塩基(IVａ)として化合物(IV)に一容器合成により変換でき、それは、中間体式(III)の化合物の単離なしに、抽出により精製し得る。化合物(IVａ)を、次いで、塩、例えばマレイン酸塩またはシュウ酸塩として結晶化できる。これは、それがさらなる精製を可能にするため、好ましい。化合物(IVａ)は化合物(IV)に結いに変換する。窒素への保護基の挿入は、単純で、選択的で、そしてクリーンである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成は、直前に定義の通りの式Ｖの化合物(ただし、その中のＲ３は水素である)を、グリニャールまたはグリニャール様条件下、式VI
【化８】
2008542415.tif 000067
〔式中、Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物と金属の反応により製造した試薬と反応させ、式VII
【化９】
2008542415.tif 000068
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの下に定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基、好ましくは保護基ＰＧの除去なしに選択的に除去できる基、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルである。〕
の化合物、またはその塩を製造することを含む。この方法それ自体、ならびに式VIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。この反応のジアステレオ選択性は非常に高く、例えば９９：１より高いことが可能であり、すなわち、他の可能性のあるジアステレオ異性体が実質的に観察されない。これは、この変換へのピロリジン環系の使用に、故に、またレニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成において非常な利点を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明のこの第一の態様のさらなる局面において、レニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成方法は、式VIIIの化合物を１級ヒドロキシ基で酸化して、式IX
【化１１】
2008542415.tif 000069
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは上記式IIIの下に定義の通りである。〕
のアルデヒド化合物、またはその塩を得て、それを次いで自発的に環化して式Ｘ
【化１２】
2008542415.tif 000070
のラクトールを得て(これは同じ混合物中であるか(その場)または単離後、および別の工程である)、これはそれ自体本発明の態様を構成し、それを次いで式XI
【化１３】
2008542415.tif 000071
〔式ＸおよびXI中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは式IIIの化合物について上記で定義の通りである。〕
のラクトンを得ることを含む。式VIIIの化合物から式XIの化合物への反応のこの一連の反応工程それ自体、ならびに式IXの化合物またはとりわけ式Ｘおよび／またはXIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。式Ｘのラクトールをもたらす式VIIIの化合物の酸化は、好ましくは式IVの化合物から式Ｖのアルデヒドへの酸化に好ましいとして記載の条件下、例えば、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中ジメチルスルホキシドの存在下でＳＯ３／ピリジンにより、好ましくは３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、例えば−３０から５０℃の温度で行う。式XIの化合物へのその後の酸化は、同じ反応条件下で、上記の試薬のいくつかの過剰量を使用して、またはそれを単離し、そしてさらなる試薬、例えば上記の試薬で、より好ましくはＴＥＭＰＯ／ジアセトキシヨードベンゼンを使用して別に酸化できる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
塩基性基および酸基が同じ分子に存在するとき、式XVの化合物またはここに記載の中間体のいずれかはまた分子内塩を形成できる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
ｂ)１.０ｇのピロリジン８の２.５mLのテトラヒドロフラン溶液を、０.３７ｇのナトリウムの５mLのアンモニアおよび２.５mLのテトラヒドロフラン中の混合物に−５０℃で添加する。混合物を３時間撹拌し、次いで２.５６ｇの塩化アンモニウムを添加し、混合物をｒ.ｔ.に温める。混合物に、次いで４０mLのトルエン、１.９ｇの酢酸および２５mLの水を添加する。相を分離し、水性相を２５mLのトルエンで逆抽出する。合わせた有機相を次いで４×１２０mLの１：１水−塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、例えば０.７６ｇの生成物９ａを油状物として得る。