(57)【要約】  本発明は、イムメスリジン、特に新規な医薬として許容されるこの塩、例えばイムメスリジンの二シュウ酸塩の新規な医薬組成物、並びにその治療上の使用及び新規な調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イムメスリジン、又は、その医薬として許容される塩、その水和物を含む溶媒和物、並びにその塩の多形及び／又はその（水和物を含む）溶媒和物の多形のうち何れかを含む医薬組成物。
【請求項２】
イムメスリジンが医薬として許容される塩の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
イムメスリジンがシュウ酸塩の形態である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
イムメスリジンが、式：
【化１】
2012527422.tif 000010
の二シュウ酸塩の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
イムメスリジンの二塩酸塩、硫酸二水素塩、トルエンスルホナート、ジトルエンスルホナート、ジカンファースルホナート、ジベンゼンスルホナート、ホスフェート、ジメタンスルホナート、α−ケトグルタル酸塩、一シュウ酸塩、一硫酸塩、及びその水和物を含む溶媒和物、並びにその塩の多形及び／又は水和物を含むその溶媒和物の多形から選択されるイムメスリジンの塩。
【請求項６】
式（I）：
【化２】
2012527422.tif 000011
のイムメスリジンの二シュウ酸塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ線回折によって１６．６°に特徴的なピークを含むイムメスリジンの二シュウ酸塩の多形IIIである、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
有機溶媒中でイムメスリジンを対応する酸と反応させる工程を含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。
【請求項９】
式（II）
【化３】
2012527422.tif 000012
（式中、
Ｈａｌがハロゲン原子を表し、
Ｐｇが保護基を表す）
の化合物を式（III）
【化４】
2012527422.tif 000013
の化合物とカップリングさせることによってイムメスリジンを調製する工程、及びそれに続く上記保護基Ｐｇの脱酸素化／脱保護化工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｈ３Ｒ関連障害を予防及び／又は治療するための、イムメスリジン、又は、その医薬として許容される塩、その水和物を含む溶媒和物、並びにその塩の多形及び／又はその（水和物を含む）溶媒和物の多形。
【請求項１１】
シュウ酸塩の形態である、請求項１０に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
イムメスリジンの二シュウ酸塩である、請求項１０又は１１に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項１３】
ストレス、疼痛、心身症、不眠症、片頭痛、呼吸器、アレルギー又は炎症性疾患（喘息, 気管支炎, 鼻炎, 気管炎等）、心臓疾患（心筋機能不全及び梗塞）、これらの抗分泌性及び抗炎症性作用の結果としての胃腸の疾患（胃潰瘍及び十二指腸潰瘍, 胃食道逆流, 潰瘍性大腸炎, クローン病, 過敏性腸, 便失禁等）、泌尿生殖器系疾患（膀胱炎, 子宮炎, 月経前緊張症, 前立腺の炎症, 尿失禁, 生殖器障害）及び皮膚系の疾患（じん麻疹, そう痒）、関節炎及び他のリウマチ性疾患、結膜炎及び他の眼炎症、流涎症、分泌、炎症、睡眠又はサーカディアンリズム障害、痙攣、視床下部下垂体分泌障害、うつ状態、脳循環障害、免疫系障害、アレルギー疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
向精神薬、睡眠薬、睡眠制御剤及び／又は麻酔アジュバントとしての、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項１５】
離脱症候群、退薬症候群、並びに薬物、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト及び／又はアルコールに由来する依存症の予防又は治療のための、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項１６】
イムメスリジンの医薬として許容される塩、その水和物を含むその溶媒和物、並びにその塩の多形及び／又はその（水和物を含む）溶媒和物の多形と、ＧＡＢＡ−Ａの正のモジュレーターとの組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イムメスリジン、特に新規な医薬として許容されるこの塩、例えばイムメスリジンの二シュウ酸塩の新規な医薬組成物、並びにその治療上の使用及び新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）の活性化因子は、脳又は消化管においてそのストアからの内在性ヒスタミンの放出を抑制する傾向がある。これは、ＣＮＳにおける種々の障害、例えば睡眠障害又は精神神経疾患、及び末梢組織、例えば胃腸系又は心血管系における障害の治療のための重要な薬物候補である（Celanire S. et al. in "The Third Histamine Receptor D. Vohora, ed., CRC Press, 2009, pp. 103〜165）。
【０００３】
しかしながら、従来周知のＨ３Ｒ活性化因子、すなわちヒスタミンの完全又は部分アゴニストは、イミダゾール誘導体であり、イミダゾール核の存在に起因した多数の欠点を示す。
【０００４】
第１に、これらはヒスタミン自体と同様、ヒトの肝臓に大量に存在する代謝酵素であるヒスタミンＮ−メチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）の良基質である。ＨＭＴは遠位メチル基の転移を介して、これらの化合物の初回通過を高い効率で不活性化する。Ｎ−メチルトランスフェラーゼ酵素は、ヒトを含む動物種の脳中の主要な代謝酵素である。これらが局在化すると、イミダゾール含有Ｈ３Ｒ活性化因子の作用が防止され、又は少なくとも短縮される傾向がある。
【０００５】
第２に、イミダゾール含有薬の多くはチトクロムＰ４５０酵素の強力な抑制剤及び／又は誘導剤である。Ｐ４５０チトクロムの抑制又は誘導は、共治療（co-treatment）を複雑化する潜在的な薬物−薬物相互作用を生じるため、治療適用上の欠点となる。従って、この数十年の間、Ｈ３Ｒリガンド分野における医薬品化学者の努力は、イミダゾール非含有化合物の発見に向けられてきた（Celanire et al. ibid.）。
【０００６】
第３に、Ｈ３Ｒ活性化因子の一部は、薬物としての使用に適合しない、或いは適合し難い物理化学的特性、例えば、化学的不安定性又は吸湿性を示す場合がある。
【０００７】
上記の欠点によって、なぜイミダゾール含有Ｈ３Ｒ活性化因子がいずれもヒトにおける治療上の適用レベルに達しなかったのかが説明される。
【０００８】
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピリジン（別名イムメスリジン）は、van der Stoel等のRed. Trav. Chem., Pays-Bas, 102, 364〜367, 1983によって開示された。そのＨ３Ｒ活性は、Celanire S.等（XXXVth Annual Meeting of the European Histamine Research Society, Delphi, Greece, 2006, Poster P5）、Wijtmans等（15th Noordwijkerhout-Camehno Symposium, Noordwijkerhout, the Netherlands, 2005, Poster）によって報告された。対応する二臭化水素酸塩は、Kitbunnadaj R.等（J. Med. Chem. 2004, 47, 2414〜2417）によって教示された。
【０００９】
α２アドレナリン活性を有する一連の関連化合物をさらに記載する特許出願もある（US6,465,486）が、イムメスリジンの塩及びそのＨ３Ｒ活性は記載も示唆もされていなかった。
【００１０】
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピリジンのインビトロ（in vitro）でのＨ３活性は、Celanire等及びWijtmans等によって報告されたが（上記参照）、著者等はこの化合物を薬物候補としてではなく、単にツールとして考えていた。その原因はおそらく、上述した技術常識に基づき、このようなイミダゾール含有骨格には上記欠点があると予測したためであろう。より具体的に、Celanire等により、肝臓のＨＭＴ活性が低い種であるラットの腹腔内に投与した場合でさえ、この薬物はインビボ（in vivo）において低活性であることが示された。脳においてヒスタミンを中程度に減少させるのに、１０ｍｇ／ｋｇほどの高用量を要することが分かった。これによって、非常に高いＨＭＴ活性を有する種のヒトにおいては、肝臓の初回通過が著しく不活性化されるため、経口投与された薬物はさらに効果が低下することが示唆された。いずれの事例も、イムメスリジンのＨＭＴとの相互作用及び著しい毒性の欠如は報告しておらず、当該薬物のヒトの治療における臨床応用のための可能性を明らかにするものではない。
【００１１】
つまり、この先行技術の教示によれば、イムメスリジンを薬物候補とみなすことはできず、単にリサーチツールとして使用できるにすぎない、ということになる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
今回本発明者等は、予想に反して、驚くことに、イムメスリジンまたは医薬として許容されるその塩が、以前に予測されなかった適用を含む、ヒトの治療に適していることを発見した。特に、イムメスリジンの塩がインビボ（in vivo）において非常に強力なＨ３Ｒ活性化因子となる予想外の特性を示し、驚くことに上記欠点がなく、ヒトの治療に使用し得る薬物となることを発見した。
【００１３】
より正確には、イムメスリジンの塩、例えば４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピリジンのシュウ酸塩、特に二シュウ酸塩は、イムメスリジン又はイムメスリジンの他の塩に比べて、予想外の特性、例えば安定性、低吸湿性及び精製能を示し、かつ、ヒトの治療の複数の分野に有用な超強力な薬物の条件となる特性の全てを示すことが見出された。
【００１４】
従って、本発明の目的の１つによれば、本発明は、イムメスリジン又は医薬として許容されるその塩の１つを含む、好適には医薬として許容されるイムメスリジンの塩、より好適にはイムメスリジンのシュウ酸塩、特に式（I）：
【化１】
2012527422.tif 000002
のイムメスリジンの二シュウ酸塩を含む医薬組成物に関する。イムメスリジンの医薬として許容される塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸水素塩（hydrogenosulfate salt）、トルエンスルホナート塩、カンファースルホン酸塩、ベンゼンスルホナート塩、リン酸塩、メタンスルホナート塩、α−ケトグルタル酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩から、モノ又はジ付加塩として選択され、中でも特に、イムメスリジンのニ臭化水素酸塩、二塩酸塩、硫酸二水素塩、トルエンスルホナート、ジトルエンスルホナート、ジカンファースルホナート、ジベンゼンスルホナート、ホスフェート、ジメタンスルホナート、α−ケトグルタル酸、一シュウ酸塩、二シュウ酸塩、一硫酸塩から選択される。
【００１５】
本発明のさらなる目的によれば、本発明はまた、上記のイムメスリジンの新規な塩、特に二塩酸塩、硫酸二水素、トルエンスルホナート、ジトルエンスルホナート、ジカンファースルホナート、ジベンゼンスルホナート、ホスフェート、ジメタンスルホナート、α−ケトグルタル酸、一シュウ酸塩、二シュウ酸塩、一硫酸塩、中でも特に、イムメスリジンのシュウ酸塩、例えばイムメスリジンの一シュウ酸塩又は二シュウ酸塩、好適にはイムメスリジンの二シュウ酸塩に関する。
【００１６】
イムメスリジンの二シュウ酸塩は、ＭＷ＝３３９．２６ｇの白色結晶粉末である。本明細書ではこれをＢＰ１．５３７５の二シュウ酸塩と呼ぶ。
【００１７】
本明細書において、イムメスリジンの塩とは、イムメスリジンの付加塩、及び水和物を含むこの溶媒和物、並びにこの塩の多形及び／又は（水和物を含む）この溶媒和物の多形を意味する。
【００１８】
実施例から明らかなように、イムメスリジン二シュウ酸塩の３つの多形が本発明者等によって確認された。本明細書ではこれらをＩ型、II型及びIII型と呼ぶ。図１のＸ線回折図（X ray diffractogram）に対応するイムメスリジン二シュウ酸塩の多形IIIが、特に好ましい。イムメスリジン二シュウ酸塩のこの多形IIIは、Ｘ線回折による１６．６°の特徴的なピークを含む。
【００１９】
さらなる目的によれば、本発明はまた、新規なイムメスリジンの塩、例えばイムメスリジンのシュウ酸塩、例えば二シュウ酸塩の調製方法に関する。当該方法は、イムメスリジンを対応する酸、例えばシュウ酸と反応させる工程を含む。好適には、反応は、適当な有機溶媒（例えば、プロパン−２−オール又は他の適当なアルコール、アセトン又は他の適当なケトン等）中で行う。一般的に、イムメスリジンと酸（例えばシュウ酸）との濃度比は、所望の塩化度（salification degree）に応じて異なる。特に、一シュウ酸塩を目的とする場合、等モル量のイムメスリジン及びシュウ酸が使用される。二シュウ酸塩を目的とする場合、イムメスリジンの２倍のシュウ酸が使用される。
【００２０】
イムメスリジンは、任意の周知の方法、例えば米国特許第６，４６５，４８６号、Kitbunnadaj等、J. Med. Chem. 2004, 47, 2414〜2417、J. Med. Chem. 2003, 46, 5445〜5457、Wijtmans等, 15th Noordwijkerhout-Camerino Symposium, Noordwijkerhout, the Netherlands, 2005、Poster, Vaccaro等、BMCL 2006, 16, 395〜399、Alcalde等、Tetrahedron 52, 48, 15197〜15208, 1996に開示される方法を応用又は採用することによって調製することができる。
【００２１】
好適な側面によれば、本発明の方法は、式（II）：
【化２】
2012527422.tif 000003
の化合物を式（III）
【化３】
2012527422.tif 000004
の化合物とカップリングすることによってイムメスリジンを調製し
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えばヨウ素を表し、Ｐｇは、アミノの保護基、例えばトリチル（トリフェニルメチル）、ジメチルスルファモイル等を表す）、
これによって式：
【化４】
2012527422.tif 000005
の化合物を得て、続いて得られた化合物（III）から保護基を脱酸素化／脱保護化する工程を含む。
【００２２】
上記カップリングは、標準的な手順に従って、ＥｔＭｇＢｒの存在下で、金属交換反応に従って通常行う。一般的に、試薬は−２０℃〜０℃の温度で添加し、続いて反応混合物を室温で温める。
【００２３】
上記脱酸素化／脱保護化は、好適には任意の好適な脱酸素化／脱保護化手段、例えばＨＩ（ヨウ化水素酸）、触媒としての遷移金属、例えばＰｄ（ＯＨ）２、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸、ボラン／ジメチルスルフィド又はＮａＢＨ４／トリフルオロ酢酸を使用した水素付加によって、好適にはＨＩによって行う。
【００２４】
反応は、室温から反応混合物の還流温度までの温度で通常行われる。
【００２５】
この脱酸素化／脱保護化は、カップリング反応によって得られた生成物を単離した後に行うのが有利である。
【００２６】
次のスキームは、本発明の方法の好適な一実施形態を説明するものである。
【化５】
2012527422.tif 000006
【００２７】
本発明の方法はまた、所望の式（I）の化合物の任意の単離及び／又は精製工程を含む。
【００２８】
出発物質及び／又は試薬は、市販のものでもよいが、当業者であれば、以下の実験部に開示の手順を応用又は採用することによって、容易に調製することもできる。
【００２９】
当該薬物の工業合成に関する他の興味深い特徴は、シュウ酸塩の結晶化時における精製は、二臭化水素酸塩と比べてより簡単なことである。本発明者は、驚いたことに、イムメスリジン合成時に副生する主たる混入物であるイミダゾールは、以下の実験部から明らかな通り、二臭化水素酸塩を形成した場合よりも二シュウ酸塩を形成した場合の方が、より一層除去されることを発見した。
【００３０】
本発明はまた、医薬として許容される担体と、治療有効量の医薬として許容されるイムメスリジンの塩とを含む医薬組成物を供する。本明細書において、用語「患者」とは、本明細書に記載する１又は２以上の疾患及び状態に罹患している、又は罹患している可能性がある、温血動物、例えば哺乳類、好適にはヒト又はヒトの子供を意味する。
【００３１】
本明細書において、用語「治療有効量」とは、本明細書に記載の疾患及び状態の症状を軽減、除去、治療又は制御するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。用語「制御する」とは、本明細書に記載の疾患及び状態の進行に遅延、妨害、抑止、又は停止が生じ得るあらゆるプロセスを意味することを意図する。但し、必ずしも全疾患及び状態の症状が完全に除去されることを意味するものではなく、予防治療及び慢性使用も含む意である。
【００３２】
本明細書において、用語「医薬として許容される」とは、適正な医学的判断の範囲内において、ヒト及び動物の組織との接触に適しており、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題となる合併症を有さず、妥当なベネフィット／リスク比に相応する本願の化合物、材料、組成物、又は剤形を意味する。
【００３３】
本明細書において、用語「医薬として許容される塩」とは、開示される化合物の誘導体であって、親化合物が修飾されて酸又は塩基性塩を形成したものを意味する。医薬として許容される塩には、例えば、無毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性の塩又は四級アンモニウムの塩が含まれる。
【００３４】
例えば、これらの従来の無毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から生じる無機酸；及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、硫酸水素（hydrogenosulfate）、カンファースルホン酸、α−ケトグルタル酸、シュウ酸等から調製される塩が挙げられる。更なる付加塩としては、アンモニウム塩、例えばトロメタミン、メグルミン、エポラミン等や、金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛又はマグネシウム塩等が挙げられる。当該用語は、好適には、イムメスリジンの一シュウ酸塩及び二シュウ酸塩、中でも特にイムメスリジンの二シュウ酸塩を意味する。
【００３５】
本発明の医薬として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般的に、水又は有機溶媒、或いはこれらの混合物中で、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることによって、これらの塩を調製することができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が好適である。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418、及び、P. H. Stahl, CG. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts -Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002に掲載されている。これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
さらなる目的によれば、本発明はまた、Ｈ３Ｒ受容体を活性化するための、特にストレス、疼痛、心身症、不眠症、片頭痛、呼吸器、アレルギー又は炎症性状態（喘息, 気管支炎, 鼻炎, 気管炎等）、心臓疾患（心筋機能不全及び梗塞）、これらの抗分泌性及び抗炎症性作用の結果としての胃腸疾患（胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、胃食道逆流、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸、便失禁、等）、泌尿生殖器系疾患（膀胱炎, 子宮炎, 月経前緊張症, 前立腺の炎症, 尿失禁, 生殖器障害）及び皮膚系疾患（じん麻疹, そう痒）、関節炎及び他のリウマチ性疾患、結膜炎及び他の眼炎症、流涎症、分泌、炎症、睡眠及びサーカディアンリズム障害、痙攣、視床下部下垂体分泌障害、うつ状態、脳循環障害、免疫系障害、アレルギー性疾患を含むＨ３Ｒ関連障害を治療及び／又は予防するための、上記のイムメスリジンの医薬として許容される塩に関する。
【００３７】
特に、本発明の化合物は、向精神薬、睡眠薬、睡眠制御剤及び／又は麻酔のアジュバントとして使用することができる。
【００３８】
予想外にも、本発明者はまた、イムメスリジンの医薬として許容される塩が、驚くことに、薬物、例えばＧＡＢＡ−Ａ受容体の正のモジュレーター、アルコールの慢性使用と関係した有害事象、及び／又は例えば睡眠開始潜伏期を含む睡眠パターンの障害、熟睡の減少、サーカディアンリズム障害、相対的な不眠症、不安症を予防することを発見した。なお、度々「退薬症候群」とも呼ばれる上記有害事象は、これらの慢性使用の急激な中断が主たるトリガーとなる。
【００３９】
これらのＧＡＢＡ−Ａ受容体の正のモジュレーターは、睡眠薬、例えばベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、例えばゾルピデム、バルビタール系薬物、鎮静薬、アルコールを含む。
【００４０】
従って本発明は、離脱症候群、退薬症候群、及び／又はアルコール依存症、物質依存症、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト依存症の予防及び／又は治療のための、イムメスリジンの医薬として許容される塩を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる目的によれば、医薬として許容されるイムメスリジンの塩を含む、ＧＡＢＡ−Ａ受容体の正のモジュレーターとの組合せもまた提供する。
【００４２】
本発明のさらなる目的によれば、上記疾患又は障害を治療及び／又は予防するための治療方法であって、医薬として許容されるイムメスリジンの塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００４３】
本明細書に記載の疾患及び状態の治療を必要としている対象の識別は、十分当業者の能力及び知識の範囲内である。当技術分野の臨床医は、臨床試験、理学的検査及び病歴／家族歴の使用によって容易にこれらの治療を必要としている対象を識別できる。
【００４４】
治療有効量は、当業者たる担当診断医であれば、従来の技術の使用、及び類似環境下で得られた結果の観察によって容易に決定することができる。治療有効量の決定に際して担当診断医が考慮する因子は多数存在する。例としては、対象の種；体格、年齢、及び総体的な健康状態；関係する特異疾患；疾患の関与又は重症度の程度；各個体の応答；投与される具体的な化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ上の特徴；選択される投与計画；併用薬の使用；及び他の関連した環境が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
所望の生物学的効果を達成するために必要な本発明の化合物の量は、投与される薬物の投薬量、使用される化合物の化学的特徴（例えば、疎水性）、化合物の効力、疾患の種類、患者の病気の状態、及び投与経路等の多数の因子に応じて異なる。
【００４６】
通常、本発明の化合物は、非経口的投与の場合、０．１〜１０％ ｗ／ｖの化合物を水性の生理的緩衝液中に含む溶液として供することができる。典型的な用量は、一日当り０．１μｇ／体重１ｋｇ〜０．１ｇ／体重１ｋｇの範囲であり；好適な用量は、一日当り０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇ、好適には一日当り０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜０．１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。ヒトの成人の好適な一日量は、例えば１、５、５０、１００及び２００μｇであり、ヒトの子供の場合も等用量である。投与する好適な薬物の投薬量は、疾患又は障害の進行のタイプ及び程度、具体的な患者の全身健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効力、及び化合物賦形製剤、並びにその投与経路等の変数に依存するであろう。
【００４７】
本発明の化合物は、単位用量形態で投与することができる。ここで用語「単位用量」とは、患者に投与可能且つ取扱い及び包装が容易な一回用量であって、後述のように、活性化合物を単独で、又は医薬として許容される組成物として含む、物理的且つ化学的に安定な単位用量として存在するものを意味する。この場合、典型的な好適である一日量は、０．００１〜０．１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。大まかな目安として、ヒトの単位用量は、一日当り０．０１ｍｇ〜３ｍｇの範囲である。好適には、単位用量は、０．００５〜５ｍｇを１日に１〜４回投与する範囲であり、より好適には０．０１ｍｇ〜１ｍｇを１日に１回投与する範囲である。本明細書において供される化合物は、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤と混合することによって、医薬組成物として製剤化できる。これらの組成物は、経口投与において、特に錠剤、被膜錠剤、口腔内崩壊剤、例えばリオック（Lyoc）（登録商標）製剤、又はカプセル剤の形態での使用；又は非経口的投与で、特に溶液、懸濁液又は乳濁液の形態での使用；或いは鼻腔内に、特に粉体、点鼻薬、又はエアロゾルの形態での使用；或いは経皮的に、例えば、局所的に又は経皮パッチを介して又は眼投与、或いは膣内又は子宮内投与、特にペッサリーの形態での投与或いは直腸投与用に調製することができる。
【００４８】
かかる組成物は、単位剤形で投与するのが好適であり、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.;Gennaro,A.R.,Ed.;Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2000に記載される医薬品分野で周知の任意の方法によって、調製することができる。医薬的に適合性のある結合剤及び／又はアジュバント材料を組成物の一部として含んでいてもよい。経口組成物は、通常不活性希釈剤担体又は食用担体を含む。
【００４９】
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、トローチ等は、１又は２以上の任意の以下の成分、又は同様の性質の化合物：結合剤、例えば微結晶性セルロース、又はガムトラガカント；希釈剤、例えばデンプン又はラクトース；崩壊剤、例えばデンプン及びセルロース誘導体；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド性二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；または香味料例えば、ペパーミント、又はサリチル酸メチルを含んでいてもよい。カプセル剤はハードカプセルでもソフトカプセルでもよい。これらは通常ゼラチン混合物から作製されるが、任意により可塑剤が混合される場合もある。また、デンプンカプセル剤でもよい。さらに、用量単位形態は、用量単位の物理形状を変更する様々な他の材料、例えば、糖被覆剤、セラック、又は腸溶剤を含んでいてもよい。他の経口剤形のシロップ又はエリキシル剤は、甘味剤、保存剤、色素、着色剤、及び香料を含んでいてもよい。さらに、活性化合物を、速溶性、放出調節又は徐放性の調製物及び製剤に組み込んでもよい。徐放性製剤は、バイモダル（bi-modal）であることが好ましい。
【００５０】
好適な製剤としては、本発明の化合物を経口又は非経口投与用に製剤した医薬組成物、より好適には、本発明の化合物を錠剤として製剤した医薬組成物が挙げられる。好適な錠剤は、ラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、又はタルクを任意の組合せで含む。本願開示の別の側面として、本発明の化合物を食品や液剤に組み込んでもよい。
【００５１】
投与のための液体調製物は、無菌の水性又は非水性溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。液体組成物は更に、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート化剤、甘味剤、香料及び着色料等を含んでいてもよい。非水性溶剤としては、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アクリル酸コポリマー、植物油、例えばオリーブ油等、及び有機エステル、例えばオレイン酸エチル等が挙げられる。水性担体としては、アルコールと水の混合物、ハイドロゲル、緩衝媒体、及び生理食塩水が挙げられる。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するための有用な賦形剤である。静脈内ビヒクルとしては、流動性且つ栄養性の補充剤（replenisher）、電解質補充剤、例えばリンガーデキストロース系のもの等が挙げられる。これらの活性化合物に有用に使用し得る他の非経口送達系としては、エチレン酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、及びリポソームが挙げられる。
【００５２】
別の投与方式としては、吸入用製剤、例としては乾燥散剤、エアロゾル、又は点滴剤等の手段が挙げられる。これらは、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸塩等を含む水溶液であってもよく、点鼻薬や鼻腔内投与用ゲルとして投与される油性溶液であってもよい。頬内投与用の製剤としては、例えば、ロゼンジ、リオック（Lyoc）（登録商標）又はトローチが挙げられる。また、スクロース又はアカシア等の香味料や、グリココール酸塩等の他の賦形剤を含んでいてもよい。直腸投与に適した製剤は、例えばココアバター等の固系担体を用い、単位用量の坐薬として供することが好ましい。また、サリチル酸塩を含んでいてもよい。皮膚局所投与用の製剤としては、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、又は油剤の形態とするのが好ましい。使用可能な担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、又はこれらの組合せが挙げられる。経皮投与に適した製剤は、分離したパッチとして供してもよく、或いは、ポリマー又は粘着剤に溶解及び／又は分散させた親油性乳濁液又は緩衝水溶液とすることができる。
【００５３】
他の投与としては、眼投与に適した溶剤、軟膏又は他の製剤も挙げられる。
【００５４】
特定の側面によれば、本発明の化合物は、上記の皮膚、眼性又は吸入経路によって投与することができる。
【００５５】
本発明の他の特徴は、以下の代表的な実施例の説明により明らかになるであろう。以下の実施例は本発明の説明のために供するものであり、これらに限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、実施例１５、１６、１７、１８及び２０の二シュウ酸塩の３つの多形（1型、2型及び3型と呼ぶ）、イムメスリジン二シュウ酸塩の非化学量論水和物（x H2O）及びイムメスリジン二シュウ酸塩の一水和物（1 H2O）のＸ線回折図を表す。
【図２】図２は、実施例１９において、様々な温度で水和物から無水和物へ変化させた、非化学量論のイムメスリジン二シュウ酸塩の粉末Ｘ線回折図を表す。
【実施例】
【００５７】
実施例１：ＢＰ１．５３７５（イムメスリジン）の調製
ピリジン−４−イル−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
温度計が取り付けられた三つ口丸底フラスコを、アルゴン下で４−ヨード−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（5 g, 11.5 mmol）及び無水ジクロロメタン（30 mＬ）で充填し、−１０℃まで冷却した。エチルマグネシウムブロミド（Et2O中、3.82 mL, 11.5 mmol, 3M）の添加後、混合物を−１０℃で９０分間撹拌した。続いて、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（0.972 mL, 10.3 mmol, 0.9 当量）を液滴でシリンジを介して−１０℃で添加した。−１０℃での３０分間の撹拌後、溶液を室温で温め、再度３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ及び水の飽和溶液でのクエンチ後、混合物をジクロロメタンで２度抽出した。結合した有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残渣をｉＰｒ２Ｏで倍散し、濾過し、オーブン乾燥させ、ピリジン−４−イル−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを、さらなる精製なく使用される灰色がかった白色の固体として得た。
【００５８】
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン
還流器（refluxer）を備えた丸底フラスコを未精製のピリジン−４−イル−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール及び５７ｗｔ％ＨＩ水溶液（75 mL）で充填した。混合物をオーバーナイトで還流し、室温まで冷却しクラッシュアイス及び数グラムのＮａＨＳＯ３上に注いだ。混合物のジクロロメタンでの抽出（２回）によって、形成されたトリフェニルメタンを除去した。水溶液を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、数回ジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮し、未精製の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジンを淡黄色の固体として得た。
【００５９】
実施例２：ＢＰ１．５３７５ニ臭化水素酸塩の調製
プロパン−２−オール（1 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（100 mg）の溶液に、４８％の臭化水素酸水溶液（142 μL）を添加した。１時間の撹拌後、塩をプロパン−２−オール（1 mL）で希釈し、濾過しそして真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５ニ臭化水素酸塩（185 mg）を、融解温度３１０℃（dec）の白色の固体として得た。
【００６０】
実施例３：ＢＰ１．５３７５二塩酸塩の調製
プロパン−２−オール（5 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（454 mg）の溶液に、５Ｎの塩酸（5 mL）溶液を添加した。２時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥した。続いて未精製の塩をエタノール（15 mL）中で再結晶化し、ＢＰ１．５３７５二塩酸塩（384 mg）を、融解温度２７０℃の淡黄色固体として得た。
【００６１】
実施例４：ＢＰ１．５３７５硫酸二水素の調製
プロパン−２−オール（4 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（80 mg）の溶液に、硫酸（60 μL）を添加した。１時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５硫酸二水素（135 mg）を淡黄色吸湿性固体として得た。
【００６２】
実施例５：ＢＰ１．５３７５トルエンスルホナートの調製
プロパン−２−オール（5 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、最少のプロパン−２−オール中に溶解したP−トルエンスルホン酸、一水和物（181 mg）を添加した。２時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５トルエンスルホナート（200 mg）を、融解温度１４０℃の白色固体として得た。
【００６３】
実施例６：ＢＰ１．５３７５ジトルエンスルホナートの調製
プロパン−２−オール（5 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、最少のプロパン−２−オール中に溶解したｐ−トルエンスルホン酸、一水和物（381 mg）を添加した。２時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５ジトルエンスルホナート（416 mg）を、融解温度１６９℃の白色固体として得た。
【００６４】
実施例７：ＢＰ１．５３７５ジカンファースルホナートの調製
プロパン−２−オール（5 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、最少のプロパン−２−オール中に溶解したカンファースルホン酸（465 mg）を添加した。１時間の撹拌後、溶液を真空下で濃縮しアセトンで希釈した。さらに１時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５ジカンファースルホナート（573 mg）を、融解温度２３２℃の白色の固体として得た。
【００６５】
実施例８：ＢＰ１．５３７５ジベンゼンスルホナートの調製
プロパン−２−オール（5 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、最少のプロパン−２−オール中に溶解したベンゼンスルホン酸（317 mg）を添加した。２時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５ジベンゼンスルホナート（431 mg）を、融解温度１５９℃の白色固体として得た。
【００６６】
実施例９：ＢＰ１．５３７５ホスフェートの調製
プロパン−２−オール（4 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、最少のプロパン−２−オール中に溶解したリン酸（95 mg）を添加した。１時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５ホスフェート（125 mg）を、融解温度１５４℃の白色固体として得た。
【００６７】
実施例１０：ＢＰ１．５３７５ジメタンスルホナートの調製
プロパン−２−オール（4 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、メタンスルホン酸（130 μL）を添加した。１時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５ジメタンスルホナート（277 mg）を、融解温度１８２℃の白色固体として得た。
【００６８】
実施例１１：ＢＰ１．５３７５α−ケトグルタル酸の調製
プロパン−２−オール（4 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、最少のプロパン−２−オール中に溶解したα−ケトグルタル酸（145 mg）を添加した。１時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５α−ケトグルタル酸（218 mg）を、融解温度１５２℃の白色固体として得た。
【００６９】
実施例１２：ＢＰ１．５３７５一シュウ酸塩の調製
プロパン−２−オール（4 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、最少のプロパン−２−オール中に溶解したシュウ酸（88 mg）を添加した。１時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５一シュウ酸塩（187 mg）を、融解温度１５５℃の白色固体として得た。
【００７０】
実施例１３：ＢＰ１．５３７５一硫酸塩の調製
プロパン−２−オール（4 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg）の溶液に、硫酸（53 μL）を添加した。１時間の撹拌後、塩を濾過し真空オーブン中で乾燥し、ＢＰ１．５３７５一硫酸塩（203 mg）を、融解温度２１４℃の淡黄色固体として得た。
【００７１】
実施例１４：ＢＰ１．５３７５二シュウ酸塩の調製
ＢＰ１．５３７５：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩
プロパン−２−オール（4 mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン（159 mg, 1 mmol）の溶液に、同じ溶剤（1 mL）中のシュウ酸（180 mg, 2 mmol, 2 当量）溶液を添加した。室温での１時間の撹拌後、生じた塩を濾過しオーブン乾燥させ、純粋な４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン二シュウ酸塩を得た。
【００７２】
【表１】
2012527422.tif 000007
【００７３】
実施例１５：ＢＰ１．５３７５二シュウ酸塩Ｉ型の調製
ＢＰ１．５３７５：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｉ型
６０℃の水中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−ピリジン二シュウ酸塩の２０％（wt/wt）溶液を、急速に２０℃まで冷却する。アセトン（水1Lあたり2.8L）を添加する。混合物を２０℃で１時間、続いて０℃で１時間撹拌し、濾過し、アセトンですすぎそして乾燥し、図１に示されるように、特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルを示す４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｉ型が得られる。
【００７４】
実施例１６：ＢＰ１．５３７５二シュウ酸塩ＩＩ型の調製
ＢＰ１．５３７５：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩ＩＩ型
アセトン中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｉ型の１０％（wt/wt）の懸濁液を、室温で５日間撹拌する。固体を濾過し、アセトンですすぎ、乾燥し、図１に示されるように特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルを示す４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩ＩＩ型が得られる。
【００７５】
実施例１７：ＢＰ１．５３７５二シュウ酸塩ＩＩＩ型の調製
ＢＰ１．５３７５：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩ＩＩＩ型
２０℃の水中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩の１０％（wt/wt）溶液に、アセトンを徐々に添加する（最終組成、水 / アセトン 10 / 90 wt/wt）。懸濁液を２４時間室温で撹拌する。固体を濾過し、アセトンですすぎ、乾燥し、図１に示されるように特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルを示す、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩ＩＩＩ型が得られる。
【００７６】
実施例１８：ＢＰ１．５３７５二シュウ酸塩Ｘ水和物の調製
ＢＰ１．５３７５：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｘ水和物
２０℃の水中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩の１０％（wt/wt）溶液に、アセトンを徐々に添加する（最終組成、水 / アセトン 65.5 / 34.5 wt/wt）。懸濁液を室温で１２時間撹拌する。固体を濾過し、アセトンですすぎ乾燥し、特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルを示す４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｘ水和物が得られる。この相は、非化学量論水和物である。
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｘ水和物の５１℃以上の加熱は、水の部分喪失を生じ、図１に示されるように特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルを示す他の非化学量論水和物を生じる。
【００７７】
実施例１９：ＢＰ１．５３７５二シュウ酸塩Ｉ型の調製
ＢＰ１．５３７５：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｉ型
非化学量論の水和物である、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｘ水和物の６１℃以上の加熱によって、生成物は完全に脱水され、そして図２において様々な温度で特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルを示す４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｉ型が得られる。
【００７８】
実施例２０：ＢＰ１．５３７５二シュウ酸塩一水和物の調製
ＢＰ１．５３７５：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩一水和物
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩Ｉ型を撹拌した２０℃の水に添加する（最終組成、12 / 88 wt/wt）。急速な溶解後、結晶化が自然に生じる。懸濁液を室温で４日間撹拌する。固体を濾過し、乾燥し、図１に示されるように特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルを示す、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピリジン、二シュウ酸塩一水和物が得られる。
【００７９】
実施例２１：イムメスリジン二シュウ酸塩の特性：
４％のイミダゾールを含む未精製のベースのバッチは、水性のイソプロパノール中の二シュウ酸塩の１回の結晶化後、わずか０．７％のイミダゾール塩を含む塩に繋がる。一方、ニ臭化水素酸塩は、水性のイソプロパノール中で結晶化しない。乾燥イソプロパノール中では、ジイソプロピルオキシドで処理され得られたニ臭化水素酸塩には、１．３５％のイミダゾールがコンタミする。さらに、イソプロパノール中での臭化水素酸の作成は、潜在的に発がん性のある、イソプロピルブロミド、アルキル化剤の形成に繋がる。
【００８０】
これを８０℃で１週間加熱した場合、明らかな分解はＨＰＬＣ分析によって検出されず、安定な化合物である。一方、イムメスリジンは黒色化し、安定性の欠如を示す。さらに、（室温の水飽和雰囲気で数日放置した場合に、重量の50〜130%まで吸湿し、頻繁に潮解する）吸湿性のある、イムメスリジン及びそのニ臭化水素酸塩と対照的に、イムメスリジン二シュウ酸塩は、同様の厳しい条件下でせいぜい１３〜１５％の水しか吸収せず、これは医薬品製造工程の機会の観点において顕著に優れていることを示している。
【００８１】
実施例２２：生物学的活性
１．インビトロ（in vitro）におけるデータ
・ＢＰ１．５３７５は、ヒトＨ３Ｒの、つまりＨＥＫ２９３細胞中で発現される組換え型ｈＨ３Ｒ上の強力な活性化因子であり、これは〜１ｎＭのＥＣ５０及びヒスタミンと比較して０．７５の固有活性を有して［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を活性化する。一方、βアレスチントランスロケーションの活性化因子として、これは〜１７ｎＭのＥＣ５０及びヒスタミンと比較して固有活性０．５を有しそれほど強力でなく、同じ受容体を脱感作する能力が低いことがわかる。
【００８２】
・ＢＰ１．５３７５は、ｈＥＲＧカリウムチャネルと相互作用しない。実際、最大１０μＭの濃度のＢＰ１．５３７５は、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を使用した２つの試験で、［３Ｈ］ドフェチリド結合アッセイ及び機能パッチクランプ解析のカリウムｈＥＲＧ電流を阻害しないことがわかる。この特性は、心電図のＱＴ延長に関係する心毒性がないことを保障するために不可欠である。
【００８３】
・予想以上に、Ｈ３ＲアゴニストとしてのＢＰ１．５３７５が、ヒトＨＭＴの不適当な基質である。このことは、フレッシュなヒト肝細胞のサイトゾルを酵素源として、２０μＭの（S）−アデノシルメチオニンをメチルドナーとして、またＢＰ１．５３７５を塩基形態として、そして濃度増加させた様々な塩（又はヒスタミン若しくは（R）α−メチルヒスタミン）を基質として使用して証明され、つまり、０〜９０分までのインキュベーションから形成される対応のｔｅｌｅメチル誘導体を分離し、ＨＰＬＣ−ＭＳによって定量化し、そしてデータのラインウィーバーバーク分析によってミカエリス定数及び最大速度を算出した。表１は、特異性定数、すなわちＶｍ／Ｋｍの比を算出することができるこれらのデータを示し、ヒスタミン、（Ｒ）α−メチルヒスタミン及びＢＰ１．５３７５（ベース及び様々な塩）それぞれに関して、生理的ｐＨ７．４において０．０４８、０．０３４及び０．０００３〜０．００１２であった。
【００８４】
【表２】
2012527422.tif 000008
【００８５】
これは、塩基形態としてのＢＰ１．５３７５及びその様々な塩が、ヒスタミン又はプロトタイプのＨ３Ｒアゴニスト（Ｒ）α−メチルヒスタミン各々の約１／５０〜１／１５０の低さである、非常に低比率でメチル化されることを示す。
【００８６】
２．インビボ（in vivo）におけるデータ
ｉ）ＨＭＴリッチな組織であるマウスの脳における、メチル基転移によって減少されたＢＰ１．５３７５のインビボ（in vivo）における不活性化は、１ ｍｇ／ｋｇの経口投与後の不変化及びｔｅｌｅメチル化された誘導体のＡＵＣの測定によって示し：不活性代謝物は親薬物の２３％のみ示した。（R）α−メチルヒスタミンはそれ自体によって脳中に透過しにくいが（Yamazaki et al., J. Pharm. Pharmacol., 1994, 46, 371〜74）、マウス血液中のｔｅｌｅメチル化（R）α−メチルヒスタミンに関するその相当する割合は、１５０％であった（Rouleau et al., JPET, 1997, 281, 1085〜94）。
【００８７】
同様の実験によって、単位に近い脳／血液ＡＵＣの比で、ＢＰ１．５３７５が血液脳関門をある程度よく通過することが示された。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系統ラットにおいて、１ｍｇ／ｋｇの薬物の経口投与されているラットのデータは、同様の結果が導かれ：脳中の代謝物／不変薬物のＡＵＣの比はたった１９．６％であり、脳／血液比は２．６であった。
【００８８】
ラット又はマウスに経口投与したＢＰ１．５３７５は、脳中で非常に強力なＨ３Ｒの活性化因子であることが示され：これは、主要な細胞外の代謝物である、ｔｅｌｅメチルヒスタミンのレベルの低下によって評価される、ヒスタミン作動性ニューロンの活性の減少を生じ、〜３０マイクログラム／ｋｇほど低いＥＤ５０値を有する。この応答は、７日以上の反復投与で維持され、ヒトにおいて慢性治療の効能が予想されることを示している。ベース及び様々なイムメスリジンの塩をマウスに０．３ ｍｇ／ｋｇで経口投与し、対照のヒスタミンＨ３受容体アゴニストのイメチットによって誘発される最大の減少と同様のｔｅｌｅメチルヒスタミンの脳レベルの低下を誘発した（Garbarg M. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263, 304〜310）。次の表を参照されたい：
【００８９】
【表３】
2012527422.tif 000009
【００９０】
（Louis et al., J. Neurosci. Methods, 2004,133, 71 〜80に記載の24時間記録が分析される）ＥＥＧ記録装置を慢性的に備えたラットに、明期の開始３０分前に同一の非常に低用量で薬物を投与した場合、薬物は深いＳＷＳ（徐波睡眠）期間の持続を顕著に増強した。
【００９１】
複数の他のＨ３Ｒアゴニストの睡眠促進活性が以前に説明されているが（Lin et al., Brain Res., 1990, 523, 325〜330; Monti et al., Neuropsychopharmacology, 1996, 15, 31〜35）、この効果を得るためには１００〜１０００倍以上の多くの用量が必要であった。さらに、１日に１回の投与の数日以上に渡る反復で、ＢＰ１．５３７５による睡眠促進効果は減退せず；この耐性の欠如は、現在使用されるベンゾジアゼピンサイトリガンドであるゾルピデムの睡眠薬効果に対して（同一のラットにおいて、わずか数日で）急速に発生する耐性と対照的であることが発見された。
【００９２】
さらに、ＢＰ１．５３７５は、反復治療の中断で反跳現象を生じないことが発見されている。従って、当該薬物の経口の０．３ ｍｇ／ｋｇでのラットの６日間の治療の中断後、治療以前の通りに睡眠パターンが再確立されることが確認されている。これは、ベンゾジアゼピン又はイミダゾピリジン、例えばゾルピデムでの反復治療の中断で生じるサーカディアンリズムの持続性の障害、すなわち相対的な不眠症と対照的である。従って、２０ ｍｇ／ｋｇの経口のゾルピデムでのラットの１５日間の治療の中断後の休薬症状は、睡眠開始潜伏期の増加、熟睡の減少から成る。
【００９３】
これらの休薬総体症状は、ヒトにおいても発生し、ベンゾジアゼピン及びＧＡＢＡ−Ａ受容体機能の他の正のモジュレーター、例えば睡眠薬効果のあるイミダゾピリジン、バルビタール系薬物又はアルコールへの確立された薬物依存症の原因であることが知られている。
【００９４】
さらに、ＧＡＢＡ−Ａ受容体の正のモジュレーターでの反復治療を中断する場合に、このような環境下でＢＰ１．５３７５の投与は休薬症状の発生を予防し、一方で投与しない場合は休薬症状を生じることが発見された。従って、１日に１回ゾルピデム２０ ｍｇ／ｋｇで、続いてＢＰ１．５３７５を経口で０．３ ｍｇ／ｋｇで１８日間処理したラットは、翌日に睡眠開始の遅延及び熟睡の減少を特徴とするサーカディアンリズム障害を示さなかった。
【００９５】
ｉｉ）ＢＰ１．５３７５はまた、１００ ｍｇ／ｋｇの高用量でげっ歯類においていずれの明らかな毒性徴候も誘発せず、良好な一般的耐性を示し、１０００倍以上の「安全域」を示す。
ｉｉｉ）多くのイミダゾール含有誘導体とは対照的に、３Ａ４、２Ｄ６及び２Ｃ９のアイソフォームにおけるＢＰ１．５３７５のＩＣ５０値はそれぞれ２９．３、＞１００及び３．１マイクロモル濃度であり、組換え型ヒトチトクロムＰ４５０のアイソフォームのこれらの主要なクラスと、ＢＰ１．５３７５はそれほど顕著に相互作用を生じない。これらの値は、治療用量における期待される血漿中濃度又は組織濃度より１０００倍高い。
【００９６】
また、当該化合物はヒトＣＹＰ４５０のアイソフォーム（3A4, 2C9, 2E1, 2B6）及び抱合酵素であるＵＧＴに対する誘導能の低さもまた示し、期待される治療薬物濃度より１０００倍以上高い濃度でもこれらはヒト肝細胞において誘導されない。
【００９７】
これらの発見は、ＢＰ１．５３７５がこれらの様々な化合物の慢性投与に関係する退薬症候群の効率的な治療を示し：様々な睡眠薬による不眠症の治療の中断で発生する離脱症候群の予防において有利に使用され、またアルコール中毒の治療を促進することができることを示す。
【図１】
2012527422.tif 000014
【図２】
2012527422.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月6日(2012.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イムメスリジン、又は、その医薬として許容される塩、その水和物を含む溶媒和物、並びにその塩の多形及び／又はその（水和物を含む）溶媒和物の多形のうち何れかを含む医薬組成物。
【請求項２】
イムメスリジンが医薬として許容される塩の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
イムメスリジンがシュウ酸塩の形態である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
イムメスリジンが、式：
【化１】
2012527422.tif 000016
の二シュウ酸塩の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
イムメスリジンの二塩酸塩、硫酸二水素塩、トルエンスルホナート、ジトルエンスルホナート、ジカンファースルホナート、ジベンゼンスルホナート、ホスフェート、ジメタンスルホナート、α−ケトグルタル酸塩、シュウ酸塩、一硫酸塩、及びその水和物を含む溶媒和物、並びにその塩の多形及び／又は水和物を含むその溶媒和物の多形から選択されるイムメスリジンの塩。
【請求項６】
式（I）：
【化２】
2012527422.tif 000017
のイムメスリジンの二シュウ酸塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ線回折によって１６．６°に特徴的なピークを含むイムメスリジンの二シュウ酸塩の多形IIIである、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
イムメスリジンのシュウ酸塩である、請求項５に記載のイムメスリジンの塩。
【請求項９】
図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、ＢＰ１．５３７５ ３型と呼ばれる化合物。
【請求項１０】
有機溶媒中でイムメスリジンを対応する酸と反応させる工程を含む、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
式（II）
【化３】
2012527422.tif 000018
（式中、
Ｈａｌがハロゲン原子を表し、
Ｐｇが保護基を表す）
の化合物を式（III）
【化４】
2012527422.tif 000019
の化合物とカップリングさせることによってイムメスリジンを調製する工程、及びそれに続く上記保護基Ｐｇの脱酸素化／脱保護化工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
イムメスリジンをアセトン中で２当量のシュウ酸と反応させる工程を含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
２０℃の水中のイムメスリジン二シュウ酸塩の１０％（wt/wt）溶液に、水／アセトンの最終組成が１０／９０ ｗｔ／ｗｔとなるまで、アセトンを徐々に添加する工程；
室温で２４時間撹拌する工程；
濾過し、固体をアセトンですすぐ工程；
乾燥する工程、
を含んでなる、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１５】
Ｈ３Ｒ関連障害を予防及び／又は治療するための、イムメスリジン、又は、その医薬として許容される塩、その水和物を含む溶媒和物、並びにその塩の多形及び／又はその（水和物を含む）溶媒和物の多形。
【請求項１６】
シュウ酸塩の形態である、請求項１５に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項１７】
イムメスリジンの二シュウ酸塩である、請求項１５又は１６に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
ストレス、疼痛、心身症、不眠症、片頭痛、呼吸器、アレルギー又は炎症性疾患（喘息, 気管支炎, 鼻炎, 気管炎等）、心臓疾患（心筋機能不全及び梗塞）、これらの抗分泌性及び抗炎症性作用の結果としての胃腸の疾患（胃潰瘍及び十二指腸潰瘍, 胃食道逆流, 潰瘍性大腸炎, クローン病, 過敏性腸, 便失禁等）、泌尿生殖器系疾患（膀胱炎, 子宮炎, 月経前緊張症, 前立腺の炎症, 尿失禁, 生殖器障害）及び皮膚系の疾患（じん麻疹, そう痒）、関節炎及び他のリウマチ性疾患、結膜炎及び他の眼炎症、流涎症、分泌、炎症、睡眠又はサーカディアンリズム障害、痙攣、視床下部下垂体分泌障害、うつ状態、脳循環障害、免疫系障害、アレルギー疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項１９】
向精神薬、睡眠薬、睡眠制御剤及び／又は麻酔アジュバントとしての、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項２０】
離脱症候群、退薬症候群、並びに薬物、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト及び／又はアルコールに由来する依存症の予防又は治療のための、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載のイムメスリジン又はその医薬として許容される塩。
【請求項２１】
シュウ酸塩の形態であって使用のための、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のイムメスリジン。
【請求項２２】
請求項９又は１４に記載の化合物であって使用のための、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のイムメスリジン。
【請求項２３】
イムメスリジンの医薬として許容される塩、その水和物を含むその溶媒和物、並びにその塩の多形及び／又はその（水和物を含む）溶媒和物の多形と、ＧＡＢＡ−Ａの正のモジュレーターとの組合せ剤。
【国際調査報告】
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