(57)【要約】ＡＦＣ化合物と結合物質の特定の複合体を開示する。そうした複合体は、とりわけ、炎症性の疾患または障害の治療に有用である。ＡＦＣ化合物と結合パートナーの複合体が提供される。炎症性疾患または障害の治療は本発明の複合体を用いて達成される。炎症性疾患または障害の治療は、複合体を用いて、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤＳの副作用を伴うことなく達成される。ある実施形態では、その結合パートナーが、金属、金属同位体、金属カチオン、塩基性窒素含有小分子、局所鎮痛剤、アヘン剤、モルヒネ様作用薬、皮膚美白剤、抗癌剤および／または眼圧下降剤を含む複合体が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化４１】
2012515721.tif 000051
｛式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換もしくは非置換ヒドラジン、置換もしくは非置換６〜１０員アリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール環；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分：
【化４２】
2012515721.tif 000052
（式中、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくは環状基から選択される任意選択で置換された基である）
のうちの１つであり、
Ｒ２は、置換または非置換、分岐鎖状または直鎖状Ｃ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり；
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ４は、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環状基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６は水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（式中、Ｌは、共有結合または二価の分岐鎖状もしくは直鎖状、飽和もしくは非飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンで独立に置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、１〜２個のヘテロ原子（該１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜７員単環、または１〜２個のヘテロ原子（該１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環状基、アリール、ヘテロアリールであり、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環状基から選択される任意選択で置換された基；あるいは置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、；
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−であり；
結合パートナーは該式Ｉの化合物と非共有結合的に会合しており、該結合パートナーの量は該式Ｉの化合物に対して約０．５：４．５〜２：１の範囲内の比で存在する｝
を含む複合体。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉａの化合物：
【化４３】
2012515721.tif 000053
（Ｘは−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒは水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ８はＣ１〜３アルキルである）
である、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉｂの化合物：
【化４４】
2012515721.tif 000054
（Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２はファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり；
Ｒ３は−ＮＨ２またはペプチドである）
である、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
前記化合物が、式Ｉｃの化合物：
【化４５】
2012515721.tif 000055
（Ｒ１は置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分：
【化４６】
2012515721.tif 000056
のうちの１つであり、
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である）
である、請求項１に記載の複合体。
【請求項５】
前記化合物が、式Ｉｄの化合物：
【化４７】
2012515721.tif 000057
（Ｒ１は置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分：
【化４８】
2012515721.tif 000058
のうちの１つであり、
Ｒ５はヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は本明細書で説明する通りであり；
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である）
である、請求項１に記載の複合体。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｉｅの化合物：
【化４９】
2012515721.tif 000059
（Ｘは、Ｒ、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｌは、二価の分岐鎖状または直鎖状、飽和または非飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンで独立に置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、１〜２個のヘテロ原子（該１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜７員単環、または１〜２個のヘテロ原子（該１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；
Ｒ８は水素、−ＯＨまたは−ＯＲであり、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である）
である、請求項１に記載の複合体。
【請求項７】
前記化合物が、式Ｉｆの化合物：
【化５０】
2012515721.tif 000060
（Ｙは天然または非天然のアミノ酸であり；
ｖは１〜１００（端値を含む）の整数であり；
Ｒ９は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である）
である、請求項１に記載の複合体。
【請求項８】
Ｒ１が、以下の式：
【化５１】
2012515721.tif 000061
のうちの１つのヘテロアリール部分である、請求項１に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ２がファルネシル基である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ３が−ＮＨＣＯＣＨ３である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｚが−Ｓ−である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物がＮ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システインである、請求項１に記載の複合体。
【請求項１４】
前記化合物が、式Ｉｇの化合物：
【化５２】
2012515721.tif 000062
｛Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、ヘテロアリール基であるか、または
【化５３】
2012515721.tif 000063
（式中、少なくとも１つのＲ５基はＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルから独立に選択され、Ｒ５は、１つまたは２つのＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ６は１つまたは２つのＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｙは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される）
から選択される部分であり：
Ｒ２は１つまたは複数のＲ７基で置換された脂肪族基であり；
Ｒ８は、アルコキシ、アミノアルキル、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ８は１つまたは２つのＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ４は１つまたは２つのＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ｎは１〜８である｝
または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは二重結合異性体である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１５】
式ＩＩの化合物
【化５４】
2012515721.tif 000064
｛式中、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のそれぞれはＮまたはＣＲＤであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、Ｓｅ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換もしくは非置換ヒドラジン、置換もしくは非置換６〜１０員アリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール環；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分：
【化５５】
2012515721.tif 000065
（式中、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環状基から選択される任意選択で置換された基である）
のうちの１つであり；
Ｒ２は任意選択で置換された脂肪族基であり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは独立に、Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、ハロゲン、アルキルＮ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｒ１０）、アジド、−Ｓ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは任意選択でさらに置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ１０は任意選択でさらに置換されており；
結合パートナーは該式ＩＩの化合物と非共有結合的に会合しており、該結合パートナーの量は、該式ＩＩの化合物に対して約０．５：４．５〜２：１の範囲内の比で存在している｝
を含む複合体。
【請求項１６】
式ＩＩＩの化合物：
【化５６】
2012515721.tif 000066
（式中、Ｌ２は二価の分岐鎖状または直鎖状、飽和または非飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択で置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレンもしくは８〜１０員二環式複素環部分で独立に置き換えられており、
Ｌ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員二環式アリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、１〜２個のヘテロ原子（該１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜７員単環、または１〜２個のヘテロ原子（該１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１１は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＮ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲ１２であり、各Ｒ１２は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは独立に、Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ１２、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、１〜４個のヘテロ原子（該１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は置換または非置換、分岐鎖状または直鎖状Ｃ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−であり；
結合パートナーは該式ＩＩＩの化合物と非共有結合的に会合しており、該結合パートナーの量は、該式ＩＩＩの化合物に対して約０．５：４．５〜２：１の範囲内の比で存在している）
を含む複合体。
【請求項１７】
式ＩＶの化合物：
【化５７】
2012515721.tif 000067
（式中、Ｒ１４は任意選択で置換されたヘテロアリール基、または
【化５８】
2012515721.tif 000068
であり；
Ｒ１３は、１つまたは複数のＲ１９基で置換された脂肪族基であり；
Ｒ１５は、任意選択で置換されたヘテロアリール基であるか、または
【化５９】
2012515721.tif 000069
から選択される基であり；
Ｙは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され；
Ｗは独立に−Ｃ（Ｒ２２）−またはＮであり；
Ｒ２２は、ハロ、水素、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１７）２、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｊは、−Ｏ−、Ｓ、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ２３）−または−Ｃ（Ｒ１８）−であり；
Ａは独立に、−Ｃ（Ｒ２３）−、−Ｎ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２３は、水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ１６は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１７は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニルもしくはアルキニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１７は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ１８は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１９は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ｎは１〜８であり；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１８または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；
Ｑは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−であり；
破線のそれぞれは二重結合の存在または非存在を独立に表しており；
結合パートナーは該式ＩＶの化合物と非共有結合的に会合しており、該結合パートナーの量は、該式ＩＶの化合物に対して約０．５：４．５〜２：１の範囲内の比で存在している）
を含む複合体。
【請求項１８】
Ｒ１３が
【化６０】
2012515721.tif 000070
である、請求項１７に記載の複合体。
【請求項１９】
式Ｖの化合物：
【化６１】
2012515721.tif 000071
｛式中、
Ｒ１４は、任意選択で置換されたヘテロアリール基、または
【化６２】
2012515721.tif 000072
（式中、Ｙは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される）
であり、
Ｒ１３は、１つまたは複数のＲ１９基で置換された脂肪族基であり；
Ｒ２４は独立にＨ、
【化６３】
2012515721.tif 000073
または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５であり；
Ｒ２５は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１７は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ１７は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ１８は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１９は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ｎは１〜８であり；
結合パートナーは該式Ｖの化合物と非共有結合的に会合しており、該結合パートナーの量は、該式Ｖの化合物に対して約０．５：４．５〜２：１の範囲内の比で存在している｝
を含む複合体。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体を含む組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
経口送達用に処方に従い作製される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
口腔送達用に処方に従い作製される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
局所投与用に処方に従い作製される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
吸入による投与用に処方に従い作製される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
非経口的投与用に処方に従い作製される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
炎症性の疾患または障害を治療する、その重症度を軽減する、またはその発症を遅延させる方法であって、被験体にある量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体または請求項２１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
前記炎症性疾患が、刺激性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｈｏｒｒｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、乾癬、接触アレルギー、光過敏性、接触じんましん、酒さ、皮膚剥削、骨および／または関節の炎症からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
感覚刺激、紅斑、浮腫または小水疱形成を抑制するまたは減少させる方法であって、被験体に請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記感覚刺激が刺傷、熱傷またはかゆみからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮状態を治療する、その重症度を軽減する、またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体または請求項２１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
前記上皮状態が、皮膚状態（蜂巣炎；丹毒；膿痂疹；膿瘡、例えば壊疽性膿瘡；皮膚炭疽；壊死性筋膜炎；趾間感染症；鬚毛瘡；フルンケルおよび癰；ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；水疱性遠位指端炎；急性爪囲炎；毛嚢炎、例えば尋常性座瘡；皮膚ジフテリア；紅色陰癬；開放創の細菌定着、例えば切り傷、損傷、擦過傷、熱傷、裂傷、慢性創傷、感染動物咬傷等）、呼吸器の状態（肺炎；過敏性肺炎；上気道および下気道感染症、例えば慢性気管支炎における二次的細菌感染症およびぜんそく；慢性閉塞性肺疾患；ジフテリア；気管支肺異形成症；百日咳；レジオネラ症、例えば在郷軍人病、ポンティアック熱；咽頭炎等）、鼻の状態（細菌性鼻炎；副鼻腔炎等）、眼の状態（慢性眼瞼炎；眼内炎等）、膣の状態（細菌性膣炎；軟性下疳；梅毒；鼠径リンパ肉芽腫症；淋病；性病性リンパ肉芽腫；非淋菌性尿道炎；ブドウ球菌感染症等）、口の状態（歯肉炎；虫歯；幼児の虫歯等）、外耳の状態（中耳炎等）、尿生殖器、直腸および同様の組織の他の細菌関連の状態から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記上皮状態が、尋常性座瘡である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記上皮状態が、呼吸器の状態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記上皮状態を引き起こすまたは悪化させる細菌が、以下の
【化６４】
2012515721.tif 000074
から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記上皮状態を引き起こすまたは悪化させる細菌がＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
表面上の細菌増殖または表面上の細菌のコロニー破壊を抑制するための方法であって、表面に請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体または請求項２１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体または請求項２１に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することによって、前記被験体の皮膚へのＵＶ損傷を治療する、その重症度を軽減する、またはその発症を遅延させる方法。
【請求項３９】
細胞中の活性酸素種の量を減少させる方法であって、該細胞を請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体または請求項２０に記載の組成物に接触させるステップを含み、該複合体がスーパーオキシド生成の約２０％超を抑制する方法。
【請求項４０】
活性酸素種の量を減少させることを必要とする被験体において活性酸素種の量を減少させる方法であって、
該被験体に請求項１〜１９のいずれか一項に記載の複合体または請求項２１に記載の組成物を投与するステップを含み、該複合体がスーパーオキシド生成の約２０％超を抑制する方法。
【請求項４１】
慣用的なサンスクリーン剤を投与するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００９年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／１４５，８８７号への優先権を主張する。この米国仮特許出願の開示内容全体が、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
炎症はしばしば、そこで解毒および修復に関係する細胞が、炎症性メディエーターによって損傷部位へ動員される感染症または損傷への体の反応である。そうした感染症または損傷は、急性もしくは慢性の疾患、障害、状態または外傷の結果あるいは環境条件または老化の結果であり得る。その例には、心臓血管、消化、外皮、筋肉、神経、生殖、呼吸および泌尿系の疾患、障害、症候群、状態および損傷、ならびに、組織および軟骨の疾患、障害、症候群、状態および損傷、例えばアテローム性動脈硬化症、過敏性腸症候群、乾癬、腱炎、アルツハイマー病および血管性認知症、多発性硬化症、糖尿病、子宮内膜症、ぜんそくおよび腎不全が含まれる。従来の抗炎症薬、例えばコルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤＳ」）による炎症性疾患または障害の治療は、複合的な副作用、例えば食欲および体重の増加、発汗亢進、高血圧、吐き気、嘔吐、下痢等を引き起こす恐れがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（概要）
本発明は、とりわけ、炎症性疾患または障害の治療のための複合体を提供する。
【０００４】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
【０００５】
【化１】
2012515721.tif 000002
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義する通りである）
を結合パートナーと一緒に含む複合体を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【０００７】
【化２】
2012515721.tif 000003
（式中、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは本明細書で定義する通りである）
を結合パートナーと一緒に含む複合体を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【０００９】
【化３】
2012515721.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｚ、Ｌ２およびＭは本明細書で定義する通りである）
を結合パートナーと一緒に含む複合体を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物：
【００１１】
【化４】
2012515721.tif 000005
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＱは本明細書で定義する通りである）
を結合パートナーと一緒に含む複合体を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：
【００１３】
【化５】
2012515721.tif 000006
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ２４は本明細書で定義する通りである）
を結合パートナーと一緒に含む複合体を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約０．５：４．５〜２：１の範囲の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：４の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：１の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：２の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約２：１の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：３の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約０．５：４．５の比で存在する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＦＣ化合物と結合パートナーの複合体を提供する。
【００１６】
特定の実施形態では、炎症性疾患または障害の治療は本発明の複合体を用いて達成される。
【００１７】
特定の実施形態では、炎症性疾患または障害の治療は、提供複合体を用いて、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤＳの副作用を伴うことなく達成される。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、その結合パートナーが、金属、金属同位体、金属カチオン、塩基性窒素含有小分子、局所鎮痛剤、アヘン剤、モルヒネ様作用薬、皮膚美白剤、抗癌剤および／または眼圧下降剤を含む複合体を提供する。
【００１９】
本発明は、特定の複合体が、他の複合体および／または化合物（例えば、ＡＦＣ）単独の場合と比較して優れた生物学的活性を有するという発見を包含するものである。例えば、本開示は、１つまたは複数の生物学的アッセイにおける特定の複合体の優れた活性を明らかにする。いくつかの実施形態では、優位性は、複合体化された形態ではない化合物と比較して、かつ／または異なる複合体中の化合物と比較して実証される。例えば、いくつかの実施形態では、結合パートナーがストロンチウムである複合体は、対応するカルシウム複合体より改善されたＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）阻害を示す。いくつかの実施形態では、ストロンチウム複合体は、対応するカルシウム複合体より浮腫を減少させるのに効果的であり、かつ／または対応するカルシウム複合体より感覚刺激を減少させるのに効果的である。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を含む複合体、結合パートナーおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物を提供する。
【００２１】
特定の実施形態では、提供複合体をインビトロで投与する。特定の実施形態では、そうした複合体をインビボで投与する。
【００２２】
特定の実施形態では、そうした複合体を、１つもしくは複数の炎症性障害に苦しむかまたはそれに罹りやすい被験体に投与する。
【００２３】
本発明は、ＡＦＣ化合物と結合パートナーを含む特定の複合体が驚くべきかつ望ましい特徴を有することを具体的に実証する。例えば、とりわけ、本発明によれば、特定のそうした複合体は、例えばＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）の阻害率で測定して、驚くべき呼吸バースト抑制、浮腫の抑制および／または真皮好中球浸潤の抑制を示す。本発明は、結合パートナーがストロンチウムを含む特定のそうした複合体の驚くべき特性を具体的に実証する。本発明は、結合パートナーがグルコサミンである複合体の驚くべき望ましさをさらに教示する。
【００２４】
本発明は、いくつかの実施形態では、特定のＡＦＣ化合物と結合パートナーを含む複合体が、ＡＦＣ化合物（例えば、ＡＦＣ遊離酸）単独と同等かまたはそれより良好なインビボおよび／またはインビトロでの活性をもつことができることも実証する。特定の理論に拘泥するわけではないが、複合体においてカウンター電荷を提供すると、非複合体化ＡＦＣ化合物と比較して、複合体の物理的特性を変えることができると考えられる。それに代えてまたは追加的に、いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物の任意の抗炎症活性とは独立に、またはそれに加えて、結合パートナーは抗炎症活性をもつことが可能である。いくつかのそうした実施形態では、そのＡＦＣ化合物は、抗炎症剤（例えば、ストロンチウム、グルコサミン等）を活性部位へ効率的に送達する担体として働くことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（定義）
「Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン化合物」すなわち「ＡＦＣ化合物」：本明細書で用いる「Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン化合物」（すなわち「ＡＦＣ化合物」）は、本明細書で用いるように、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（ＡＦＣ）と構造的に関連した小分子化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供するようなＡＦＣ化合物は、式Ｉ（例えば、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれかで示す構造を有する。いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は「イソプレニル化合物」とも称される。いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は、図２の化合物Ａの構造を有しており、これは「Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン」すなわち「ＡＦＣ」と称される。いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は、図２の化合物Ｂの構造を有しており、これは「Ｎ−スクシニル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン」すなわち「ＳＦＣ」と称される。いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は、図２の化合物Ｃの構造を有しており、これは「Ｎ−マロニル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン」すなわち「ＭＦＣ」と称される。
【００２６】
「アシル」：本明細書で用いる「アシル」という用語は、ヒドロキシル基を取り除くことによって有機酸から形成される基を指す。
【００２７】
「追加の活性成分」：本明細書で用いる「追加の活性成分」という語句は、薬理学的、皮膚科学的活性または他の任意の有益な活性を与えるＡＦＣ化合物以外の薬剤を指す。「他の有益な活性」は、本発明の組成物を用いた被験体によってのみそのように受け取られるものであってよいことを理解すべきである。一般に、本明細書でこの用語を使用する場合、追加の活性成分は、本発明のイソプレニル化合物と併用して投与される薬学的に活性な薬剤を指す。
【００２８】
「脂肪族」：本明細書で用いる「脂肪族」という用語は、１つまたは複数の官能基で任意選択で置換された飽和と不飽和両方の直鎖（すなわち、非分岐鎖）、分岐鎖、非環式、環状または多環式脂肪族炭化水素を指す。当業者が理解されるように、本明細書では「脂肪族」は、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル部分を含むものとする。したがって、本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖、分岐鎖および環状アルキル基を含む（以下を参照されたい）。類似の慣行は、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の総称に適用される。さらに、本明細書で用いる「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換された基と置換されていない基の両方を包含する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜２５個、１〜２４個、１〜２３個、１〜２２個、１〜２１個、１〜２０個、１〜１９個、１〜１８個、１〜１７個、１〜１６個、１〜１５個、１〜１４個、１〜１３個、１〜１２個、１〜１１個、１〜１０個、１〜９個、１〜８個、１〜７個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜３個または３〜４個、４〜５個、５〜６個、６〜７個、７〜８個、８〜９個、９〜１０個、１０〜１１個、１１〜１２個、１２〜１３個、１３〜１４個、１４〜１５個、１５〜１６個、１６〜１７個、１７〜１８個、１８〜１９個、１９〜２０個、２０〜２１個、２１〜２２個、２２〜２３個、２３〜２４個もしくは２４〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。特定の実施形態では、本明細書で用いる「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環状、非環式、置換、非置換、分岐鎖または直鎖）を指すのに用いられる。いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどの用語の部分が異なる総称（例えば、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ）内で用いられている場合、存在する炭素原子の数に関して類似の慣行が適用されることを理解されたい。
【００２９】
「アルケニル」：本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、単一の水素原子を取り除くことによって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素部分から得られる置換または非置換の一価の基を表す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルケニル基は１０〜２５個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルケニル基は１０〜２０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルケニル基を含む。１０〜１５個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルケニル基は１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルケニル基は１５個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルケニル基は２０個の炭素原子を含む。アルケニル基には、例えばデセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル、ペンタコセニル、オクタデカ−９，１２−ジエニル、オクタデカ−９，１２，１５−トリエニル、エイコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルを含むポリ不飽和アルケン、ファルネシル、ゲラニルおよびゲラニルゲラニル、Ｃ−２０フィチルなどが含まれる。
【００３０】
「アルケニレン」：「アルケニレン」という用語は、二価の置換または非置換のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子がある置換基で置き換えられている少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について本明細書で記載するものが含まれる。
【００３１】
「アルキル」：本明細書で用いる「アルキル」という用語は、単一の水素原子を取り除くことによって脂肪族部分から得られる置換または非置換、飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルキル基は１０〜２５個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルキル基は１０〜２０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルキル基は１５〜２０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキル基は１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキル基は１５個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキル基は２０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキル基は１〜２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキル基は１個の炭素原子を含む。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシルなどが含まれる。
【００３２】
「アルキルアミノ」：「アルキルアミノ」という用語は、構造−ＮＨＲ’（Ｒ’は本明細書で定義される脂肪族である）を有する置換または非置換基を指す。特定の実施形態では、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、本発明で使用する脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノ基の例には、これらに限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが含まれる。
【００３３】
「アルキレン」：「アルキレン」という用語は、二価の置換または非置換アルキル基を指す。別段の指定のない限り、アルキレン基は１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは好ましくは１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜３または３〜４、４〜５、５〜６からの正の整数である）である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について本明細書で記載するものが含まれる。
【００３４】
「アルキニル」：本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、単一の水素原子を取り除くことによって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素部分から得られる置換または非置換の一価の基を表す。特定の実施形態では、本発明で使用するアルキニル基は１０〜２５個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルキニル基は１０〜２０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキニル基は１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキニル基は１５個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキニル基は２０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、本発明で使用するアルキニル基は２〜３個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキニル基は２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、使用するアルキニル基は３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、これらに限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが含まれる。
【００３５】
「アルコキシ」または「アルキルチオ」：本明細書で用いる「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、酸素原子またはイオウ原子を介して親分子と結合している、上記で定義したような置換または非置換アルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルコキシ」または「アルキルチオ」基の「アルカ（ａｌｋ）」または「アルキル」部分は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で用いる「アルコキシ」または「アルキルチオ」基の「アルカ」または「アルキル」部分は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、「アルコキシ」または「アルキルチオ」基の「アルカ」または「アルキル」部分は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、「アルコキシ」または「アルキルチオ」基の「アルカ」または「アルキル」部分は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。チオアルキル基の例には、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが含まれる。
【００３６】
「動物」：本明細書で用いる動物という用語は、ヒトならびに、例えば哺乳類、鳥類、は虫類、両生類および魚類を含む非ヒト動物を指す。好ましくは、非ヒト動物は哺乳類（例えば、齧歯動物、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類またはブタ）である。非ヒト動物はトランスジェニック動物であってよい。いくつかの実施形態では、動物という用語は、獣医動物（例えば、家禽、ウシ、ブタ、ウマ等）を指すのに用いられる。
【００３７】
「アラルキレン」は、式−Ｒａ−Ａｒａ−の二価基（Ｒａは本明細書で定義する「アルキレン」であり、Ａｒａは本明細書で定義する「アリーレン」（すなわち、アルキレンがアリーレンと結合している）を指す。
【００３８】
「酸化防止剤」：本明細書で用いる「酸化防止剤」という用語は、酸化、または酸素もしくは過酸化物によって促進される反応を抑制する薬剤である。本発明の関連で使用できる酸化防止剤の非限定的な例には、アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、アルギニンピロレート、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸、アスコルビン酸などアスコルビルエステル（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、ソルビン酸アスコルビル）、バイオフラボノイド、ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびその塩、クルクミン、ジヒドロキシフマル酸およびその塩、没食子酸およびそのアルキルエステル（例えば、没食子酸プロピル、尿酸ならびにその塩およびアルキルエステル）、ピドロ酸グリシン、ブドウの皮／種子抽出物、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）という商品名で市販されている）、リポ酸、リシン、メラニン、メチオニン、ノルジヒドログアイアレチン酸、プロリン、ローズマリー抽出物、シリマリン、ソルビン酸およびその塩、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、スーパーオキシドジスムターゼ、茶抽出物、酢酸トコフェロール、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロールおよびトコフェロールの他のエステルならびにその組合せが含まれる。
【００３９】
「アリール」および「ヘテロアリール」：一般に「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族基または部分を指す。いくつかの実施形態では、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、異なっている部分名称（例えば、「アリールアルキル」、「アラルキレン」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」）の関連で使用することができる。いくつかの実施形態では、「アリール」および／または「ヘテロアリール」は、その系の少なくとも１つの環が芳香族である、安定な単環式または多環式、複素環、多環式およびポリ複素環不飽和部分を指す。いくつかの実施形態では、「アリール」および／または「ヘテロアリール」環系は３〜７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、「アリール」および／または「ヘテロアリール」は３〜１４個の炭素原子を含む。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む、１つまたは２つの芳香族環を有する単環式または二環式炭素環系を指す。本発明の特定の実施形態では、本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の環原子を有し、そのうちの１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され；０、１または２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立に選択される追加のヘテロ原子であり；残りの環原子が炭素である環状芳香族基であって、その基は環原子のいずれかを介してその分子の残りと結合している基を指す。それらの基は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。アリールおよびヘテロアリール基は置換されていなくても置換されていてもよく、その置換は、その基上の１個、２個、３個またはそれを超える個数の水素原子を、本明細書で提供する部分（例えば、「置換基」）のいずれか１つまたは複数で独立に置き換えることを含むことを理解されよう。
【００４０】
「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」：「アリーレン」という用語は、炭素環および芳香族である非置換または置換二価基を指す。いくつかの実施形態では、アリーレン基中の環は互いに縮合している。いくつかの実施形態では、アリーレン基中の環は縮合していないが、それでも連結している。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、いくつかの縮合環およびいくつかの連結した環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は芳香族環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は非芳香族環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基はいくつかの芳香族環およびいくつかの非芳香族環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、最大で５個、最大で４個、最大で３個、最大で２個または１個の芳香族環を有する。例えば、アリーレン基はフェニレンであってよい。アリーレン基の例には、「アリール」基から対応する「アリーレン」基に至るのに二価が必要であるという理解のもとに、本明細書で挙げる「アリール」部分のどれも含まれる。「アリーレン」基の置換基の例は、１個、２個、３個またはそれを超える個数の水素原子を、本明細書で定義する「アリール」および「ヘテロアリール」に適用できる部分のいずれか１つまたは複数で独立に置き換えることを含む。当業者は、「アリーレン」の炭素環原子を、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子で置き換えることができるが、残りの環原子は炭素であり、その二価基は任意の２個の環原子を介して分子の残りと結合して「ヘテロアリーレン」を形成していることを理解されよう。「ヘテロアリーレン」基の例には、「ヘテロアリール」基から対応する「ヘテロアリーレン」基に至るのに二価が必要であるという理解のもとに、本明細書で挙げる「ヘテロアリール」部分のどれも含まれる。
【００４１】
「会合している（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ）」：２つの実体が本明細書で説明するように互いに「会合している」場合、それらは、直接的または間接的な共有結合的または非共有結合的相互作用によって結合している。好ましくは、その会合は共有結合である。望ましい非共有結合的相互作用には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気相互作用、静電相互作用等が含まれる。
【００４２】
「結合パートナー」：本明細書で用いる「結合パートナー」という用語は、本明細書で説明する複合体中でＡＦＣ化合物と非共有結合的に会合している物質を指す。いくつかの実施形態では、結合パートナーとＡＦＣ化合物との間の会合は水溶液中で安定である。いくつかの実施形態では、結合パートナーとＡＦＣ化合物との間の会合は水溶液中で安定でない。いくつかの実施形態では、結合パートナーとＡＦＣ化合物との間の会合は配位複合体の形態をとる。いくつかの実施形態では、その結合パートナーは、金属、テクネチウム同位体、塩基性窒素含有小分子、局所鎮痛剤、アヘン剤、モルヒネ様作用薬、抗癌剤および／または眼圧下降剤である。
【００４３】
「二価の分岐鎖状または直鎖状、飽和または非飽和のＣ２〜Ｃ６（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）炭化水素鎖」：本明細書で用いる「二価の分岐鎖状または直鎖状、飽和または非飽和のＣ２〜Ｃ６（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義する直鎖状または分岐鎖状の二価アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００４４】
「担体」：「担体」という用語は、当業界で理解されているその意味にしたがって使用され、医薬組成物に含まれるが、やはりその組成物中に含まれる薬学的に活性な薬剤の生物学的活性を無効にしない物質を指す。一般に、担体は、そうした組成物が投与される動物に対して非常に低い毒性しかもたない。いくつかの実施形態では、担体は不活性である。いくつかの実施形態では、担体は積極的に有益である（例えば、薬剤としてかつ／または化粧品としての利益を提供する）。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶのイソプレニル化合物は許容される担体として作用する。いくつかの実施形態では、ＡＦＣは許容される担体として作用する。いくつかの実施形態では、「担体」という用語は、薬剤の関連（例えば、薬学的に許容される担体）で用いられる場合、ある薬剤が、組成物中に存在するがその組成物中に存在する他の薬剤の生物学的活性を無効にしないことを意味する。いくつかの実施形態では、「担体」という用語は、化粧品の関連（例えば、化粧品的に許容される担体）で用いられる場合、ある薬剤が、組成物中に存在するがその組成物中に存在する他の薬剤の生物学的活性および／または美的効果を無効にしないことを意味する。いくつかの実施形態では、化粧品的に許容される担体は、それで本発明のイソプレニル化合物が安定で生物学的に利用可能な状態に留まるように、化粧品を局所的に施すのに使用される。本明細書で定義される「化粧品的に許容される担体」および「担体」は、しばしば同じものであるとまではいかないが、実際は同様のものであることを理解されよう。いくつかの実施形態では、「担体」という用語は、薬用化粧品関連（例えば、薬用化粧品用担体）で用いられる場合、ある薬剤が、組成物中に存在するがその組成物中に存在する他の薬剤の生物学的活性および美的効果を無効にしないことを意味する。
【００４５】
「粘滑剤」：本明細書で用いる「粘滑剤」という用語は、刺激作用、特に粘膜または擦過組織を軽減するために主に用いられる薬剤である。粘滑剤の例には、アラビアゴム、寒天、アルギン酸塩、粘液、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロゲル、デキストリン、デンプン、特定の糖およびポリマー多価グリコール、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガントおよびその組合せが含まれる。
【００４６】
「ジアルキルアミノ」：「ジアルキルアミノ」という用語は、構造−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’はそれぞれ本明細書で定義する脂肪族基であり、ＲとＲ’はジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｏ）部分中で同じであっても異なっていてもよい）を有する基を指す。特定の実施形態では、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で使用する脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。ジアルキルアミノ基の例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが含まれる。特定の実施形態では、ＲとＲ’は結合して環状構造を形成している。得られる環状構造は芳香族であっても非芳香族であってもよい。環状ジアミノアルキル基の例には、これらに限定されないが、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノイルおよびテトラゾリルが含まれる。
【００４７】
「有効量」：一般に、活性薬剤（例えば、治療薬、組成物および／または処方物）の「有効量」は、所望の生物学的応答を引き出すのに十分な量を指す。いくつかの実施形態では、ある物質の治療有効量は、疾患、障害および／または状態に苦しむかまたはそれに罹りやすい被験体に投与したとき、疾患、障害および／または状態を治療、診断、予防する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させるのに十分な量である。当業者が理解されるように、物質の有効量は、所望の生物学的評価項目、送達される物質、その化合物の薬物動態、標的細胞または組織、治療を受ける疾患、投与方式および患者等の因子に応じて変えることができる。例えば、疾患、障害および／または状態を治療するための組成物および／または処方の有効量は、疾患、障害および／または状態を緩和、改善、軽減、抑制、予防する、その１つもしくは複数の症状または特徴の発症を遅延させる、その重症度を軽減する、かつ／または疾患、障害および／または状態の１つもしくは複数の症状または特徴の発生を低下させる量である。当業者は、一般に、治療有効量が、一連の個別の用量にわたって投与されることを理解されよう。いくつかの実施形態では、「有効量」という用語は、薬剤の関連（例えば、薬剤としての有効量）で用いられる場合、ある薬剤が、所望の治療効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。いくつかの実施形態では、「有効量」という用語は、化粧品の関連（例えば、化粧品としての有効量）で用いられる場合、ある薬剤が、美的効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。いくつかの実施形態では、「有効量」という用語は、薬用化粧品関連（例えば、薬用化粧品としての有効量）で用いられる場合、ある薬剤が、治療および／または美的効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。いくつかの実施形態では、個体に投与されたとき治療結果を達成する治療レジメンにおいて使用するのに適した用量を含むまたは送達する場合、あるいは、個体群（例えば、関連疾患、障害または状態に苦しむかまたはそれに罹りやすい個体の）に投与したとき治療結果を統計的に達成する可能性がある場合、組成物は、有効量の関連薬剤を含むまたは送達すると考えることができる。
【００４８】
「ハロ」および「ハロゲン」：本明細書で用いる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００４９】
「ヘテロ脂肪族」：本明細書で用いる「ヘテロ脂肪族」という用語は、例えば炭素原子の代わりに１個または複数の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素原子を含む脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分岐鎖状、直鎖状、環状または非環式であってよく、それらにはモルホリノ、ピロリジニル等の飽和および不飽和複素環が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子の１つまたは複数を、本明細書で説明する１つまたは複数の部分（例えば、「置換基」）で独立に置き換えることによって置換される。
【００５０】
「ヘテロ原子」：本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲｘ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）の１つまたは複数を意味する。
【００５１】
「複素環」または「ヘテロシクリル」：本明細書で用いる「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環基」および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」という用語は互換的に用いられ、これらは、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１つもしくは複数個、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する安定な３〜７員単環式または７〜１０員二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して用いられる場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例としては、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の環において、その窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲｘ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であってよい。
【００５２】
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合していてよく、環原子のどれも任意選択で置換されていてよい。そうした飽和しているかまたは部分的に不飽和の複素環基の例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）」、「複素環部分」および「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ）」という用語は本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環と縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルも含み、その基または結合点はヘテロシクリル環上にある。特定の実施形態では、１個または複数の炭素原子は、ヘテロシクリル環中で、オキソ基で置換されていてよい。そうした基の例には、これに限定されないがイソインドリン−１，３−ジオン部分が含まれる。ヘテロシクリル基は単環式であっても二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基であって、そのアルキルおよびヘテロシクリル部分が独立に任意選択で置換されているアルキル基を指す。
【００５３】
「炭化水素」：本明細書で用いる「炭化水素」という用語は、水素と炭素を含む任意の化学基を指す。いくつかの実施形態では、炭化水素は水素と炭素からなる。炭化水素は置換されていても置換されていなくてもよい。炭化水素は不飽和、飽和、分岐鎖状、直鎖状、環状または多環式であってよい。例示的な炭化水素には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、シクロヘキシル、メトキシ、ジエチルアミノなどが含まれる。当業者に公知であるように、任意の置換がなされるのに、すべての原子価が満たされていなければならない。本明細書で用いる「二価炭化水素」はアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン等を指す。
【００５４】
「併用して（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」：本明細書で用いる「併用して」という語句は、２つ以上の薬剤を被験体に同時に投与することを指す。被験体がその薬剤の両方（またはそれ以上）に同時に曝露されるときは常に、２つ以上の薬剤が「併用して」投与されたものと考えられることを理解されよう。２つ以上の薬剤のそれぞれは、異なるスケジュールにしたがって投与することができ、異なる薬剤の個々の用量が同時に投与されるかまたは同一組成物で投与される必要はない。むしろ、両方（またはそれ以上）の薬剤が被験体の体内に留まっている限り、それらは「併用して」投与されたものと考えられる。
【００５５】
「独立に選択された（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ）」：「独立に選択された」という用語は本明細書では、Ｒ基が同じであっても異なっていてもよいことを表す。
【００５６】
「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」：「調節する」という用語は、パラメーターの変化（例えば、結合相互作用または活性等の変化）を指す。調節は、パラメーターの増大または減少（例えば、結合の増大または減少、活性の増大または減少等）を指すことができる。
【００５７】
「非ステロイド系抗炎症剤」：本明細書で用いる「非ステロイド系抗炎症剤」という用語は、アセトアミノフェン、Ａｄｖｉｌ．ＲＴＭ、Ａｌｅｖｅ．ＲＴＭ、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウムおよびＴｙｌｅｎｏｌ．ＲＴＭを含む、その作用がアスピリン様である薬剤の大きなグループである。本発明の関連で有用な非ステロイド系抗炎症剤の他の例には、これらに限定されないが、酢酸誘導体（例えば、アセメタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、クリンダナク、ジクロフェナク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンチアザク、フロフェナク、インドメタシン、イソキセパク、ケトロラク、オキセピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、ベノリレート、ジフルニサル、ジサルシド、フェナム酸（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、フェンドサル、キシカム（例えば、ＣＰ−１４，３０４、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｒｎ）およびテノキシカム）、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェニック（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ）およびチオキサプロフェン）、ピラゾール（例えば、アザプロパゾン、フェプラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンおよびトリメタゾン）、サファプリン（ｓａｆａｐｒｙｎ）、ソルプリン、トリリサートが含まれる。
【００５８】
「部分的に不飽和（の）」：本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するようなアリールまたはヘテロアリール部分は含まないものとする。
【００５９】
「浸透促進剤」および「薬学的に許容される浸透促進剤」：本明細書で用いる「浸透促進剤」および「薬学的に許容される浸透促進剤」という用語は、局所用組成物の生物学的利用能を改善する非毒性の薬剤である。いくつかの実施形態では、浸透促進剤が、皮膚を通した物質の送達を加速する（例えば、微生物および毒素に対するその障壁効果を損なうことなく、皮膚の障壁機能を破壊する）ことは公知である。一般に、浸透促進剤は、対象とするレシピエント（例えば、ヒト）の皮膚に対して非毒性であるように選択される。浸透促進剤は、それと一緒に投与される薬学的に活性な薬剤のどれとも適合することも望ましい。代表的な浸透促進剤にはこれらに限定されないが、例えば、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン（例えば、Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．からＡｚｏｎｅ．ＲＴＭという商品名で市販されている１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（１−ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅ））のような薬剤、両性の非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」））、リン脂質（例えば、アラントイン、脂肪酸アルコール、レシチン、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート（「ＧＭＬ」）、ウラゾールなどのグリセロールを含むアルコール）が含まれる。浸透促進剤は、これらに限定されないが、コーンオイル、綿実油、サフラワー油、およびオリーブ油などの植物油であってもよい。追加の浸透促進剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  ｅｄ．（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．  Ｒ．ら編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２０００年）に見ることができる。これを参照により本明細書に組み込む。
【００６０】
「ペプチド」：本明細書で用いる「ペプチド」は当業界で理解されているその意味を有しており、これは、アミノ酸のカルボキシル基および隣接アミノ酸のアミノ基を含むアミド結合（すなわち、ペプチド結合）を介して結合している２つ以上のアミノ酸を指す。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」：「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁、１９７７年において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。そうした塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製の際にインサイチュで、または別個に（例えば、遊離塩基性官能基を適切な有機または無機酸と反応させることによって）調製することができる。それに代わってまたは追加的に、塩を、化合物の処方の際に形成させることができる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成される、あるいはイオン交換などの当業界で用いられている他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム（の塩）などが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００６２】
「薬学的に許容されるエステル」：「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、それはヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩から離脱するものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から得られるものが含まれる。ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、多くて６個の炭素原子を有することが有利である。具体的なエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが含まれる。特定の実施形態では、そのエステルは、エステラーゼなどの酵素によって切断される。
【００６３】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」：本明細書で用いる「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴って、ヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応しており、その目的とする用途に有効である活性化合物のプロドラッグならびに可能な場合、両性イオン形態の本発明の化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」という用語は、インビボで急速に変換されて、例えば血液中における加水分解によって関連する活性化合物を生成する化合物を指す。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、および  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に詳細な考察が提供されている。この両方を参照により本明細書に組み込む。
【００６４】
「保存剤」：本明細書で用いる「保存剤」という用語は、当業界で理解されているその意味を有しており、これは、組成物中の１つまたは複数の成分の望ましくない化学的改変から保護（例えば、活性成分の望ましくない化学的改変に対する保護）する薬剤を指す。本発明の組成物で使用するための適切な保存剤には、これらに限定されないが、１つまたは複数のアルカノール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸抱合体、イソチアゾリノン、メチルパラベンおよびプロピルパラベンなどのパラベン、ポリプロピレングリコール、ソルベート類、ジアゾリジニル尿素（ｄｉａｚｏｌｉｎｄｉｎｙｌ  ｕｒｅａ）などの尿素誘導体またはその組合せが含まれる。
【００６５】
「噴射剤」：本明細書で用いる「噴射剤」という用語は、例えば蒸発した形態、エアゾール噴霧形態またはスプレー形態で組成物の送達を推進させる薬剤を指す。噴射剤は、ぜんそくや他の呼吸器障害の治療および糖尿病用のインスリンなどの全身的治療のために定量吸入器で使用される。噴射剤は、例えば、アレルギー性鼻炎の治療のための鼻孔吸入器、局所スプレー、口腔スプレーおよび他のエアゾール用途でも使用される。そうした噴射剤の例は、これらに限定されないが、ＤｕＰｏｎｔ（商標）（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、  ＤＥ）製のＤｙｍｅｌ．ＲＴＭ．医薬噴射剤である。
【００６６】
「保護基」：当業者は、本明細書で説明するような合成法において、一般に様々な保護基が利用されることを理解されよう。本明細書で用いる「保護基」という用語は、ある反応が多官能性化合物中の別の反応性部位で選択的に行われるように、特定の官能性部分、例えばＯ、ＳまたはＮを一時的に封鎖することを意味する。好ましい実施形態では、保護基は良好な収率で選択的に反応して、予測される反応に対して安定な保護された基体をもたらす。その保護基は、他の官能基を攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に取り除かれなければならない。その保護基は容易に分離可能な誘導体を形成し（より好ましくは新規な立体中心を発生することなく）；保護基は、他の反応部位を回避するように最少の官能性を有する。本明細書で詳述されるように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基を利用することができる。ヒドロキシル保護基には、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（���’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホーメート、ベンゾイルホーメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート（４−ｅｔｈｏｘｙ−１−ｎａｐｔｈｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３��３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシラート）、ベンジルスルホネートおよびトシラート（Ｔｓ）が含まれる。１，２−または１，３−ジオールを保護するための保護基には、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネートおよびフェニルボロネートが含まれる。アミノ保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチル
カルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル���ミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミド、フェニル尿素、エチル尿素ならびにシクロプロピルスルホンアミドが含まれる。保護基の例を本明細書で詳しく述べる。しかし、本発明を、これらの保護基に限定しようとするものではなく；むしろ、様々な追加の同等な保護基を、上記基準を用いて容易に特定することができ、本発明の方法で利用することができることを理解されよう。さらに、様々な保護基が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年に記載されている。この内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６７】
「保護剤（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）」：本明細書で用いる「保護剤」という用語は、有害なまたは人を悩ます刺激から皮膚または他の皮膜の曝露表面を隔離する薬剤を指す。保護剤の例には、ダスティングパウダー、吸着剤、機械的保護剤およびプラスターが含まれる。機械的保護剤は一般にコロジオンまたはプラスターであり、それらには、例えば水酸化アルミニウムゲル、コロジウム、ジメチコーン、ワセリンガーゼ、吸収性ゼラチン膜、吸収性ゼラチンスポンジ、亜鉛ゼラチン、カオリン、ラノリン、無水ラノリン、ミネラルオイル、ミネラルオイルエマルジョン、ライトミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ペトロラタム、シリコーン、親水コロイドなどが含まれる。いくつかの実施形態では、保護剤は、材料および処方物ならびにそれらを適用する仕方に応じて柔軟性のあるものであっても半剛性のものであってもよい粘着性の連続薄膜を含む。いくつかの実施形態では、「保護剤」は本明細書で説明するような「粘滑剤（ｄｅｍｕｌｓｃｅｎｔ）」であってよい。
【００６８】
「小分子」：本明細書で用いる「小分子」という用語は、実験室で合成される、自然界に見られる、単離されるまたは精製される等に関係なく有機化合物を指す。一般に、小分子は、それがいくつかの炭素−炭素結合を含み、１５００未満の分子量を有することを特徴とするが、本発明の目的のために、この特徴は限定されるものではない。
【００６９】
「可溶化剤」：本明細書で用いる「可溶化剤」という用語は、溶質を溶解できるようにする物質を指す。本発明の関連で使用可能な可溶化剤の代表的な例には、これらに限定されないが、複合体形成可溶化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン４酢酸塩、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルト−ベンゾエート等）、ｎ−アルキルアミンｎ−オキシド、ミセル形成可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ８０．ＲＴＭを含むＴＷＥＥＮ．ＲＴＭ）、有機溶媒（例えば、アセトン、リン脂質およびシクロデキストリン）、ポリオキサマー、ポリオキシエチレンｎ−アルキルエーテルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。
【００７０】
「ステロイド系抗炎症剤」：本明細書で用いる「ステロイド系抗炎症剤」という用語は、１７炭素４環系を含む様々な化合物のいずれか１つを指し、それには、ステロール、種々のホルモン（アナボリックステロイドとして）およびグリコシドが含まれる。ステロイド系抗炎症薬の代表的な例には、これらに限定されないが、コルチコステロイド、例えばα−メチルデキサメタゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン類、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、βメタゾンおよびこのエステルの均衡物、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、クレスシノロン、吉草酸クロベタゾール、クロコルテロン、コルチゾン、コルトドキソン、デソニド、酢酸デスオキシコルチコステロン、デスオキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジクロリゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロゾンジアセテート（ｄｉｆｌｕｏｒｏｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ジフルロゾンジアセテート（ｄｉｆｌｕｒｏｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｒｐｒｅｄｎａｔｅ）、フルアドレノロン、フルセトニド、フルクロロロンアセトニド、フルクロロニド、フルコルチンブチルエステル、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメタロン、フルオシノロンアセトニド、フルペロロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルプレドニソロン、フルラドレノロンアセトニド、フルラドレノロン、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルタメート、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブチレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシトリアムシノロン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンおよびその組合せが含まれる。
【００７１】
「置換（された）（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」：本明細書で説明するものを含む化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で置換されてよいことを理解されよう。一般に、「置換（された）」という用語（「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語に先行されていてもされていなくても）および本明細書で説明する式中に含まれる置換基は、指定された置換基の基で所与の構造中の水素基を置き換えることを指す。任意の所与の構造中の２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換される可能性がある場合、別段の指定のない限り、その置換基は、すべての位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書で用いる「置換（された）」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むものとする。広い態様において、許容される置換基は、有機部分の非環式および環状、分岐鎖状および直鎖状、炭素環式および複素環、芳香族および非芳香族の置換基を含む。窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する、本明細書で説明する有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有することができる。さらに、別段の明らかなそうした表示のない限り、本発明は、有機化合物の許容される置換基によって限定されるものでは全くない。本発明で示す置換基および変数の組合せは、炎症性の疾患および／または障害などの治療、例えばＧタンパク質シグナル伝達カスケードの調節において有用な安定化合物の生成をもたらすものであることが好ましい。
【００７２】
本発明で提供される、化合物の脂肪族および他の部分の置換基のいくつかの例には、これらに限定されないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール（例えば、フェニル）；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；アリールチオ、ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘが含まれる。ここで、Ｒｘはその出現ごとに独立に、これらに限定されないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを含み、上記し本明細書で説明する脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐鎖状または直鎖状、環状または非環式であってよく、上記し本明細書で説明するアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換されていても置換されていなくてもよい。一般に適用できる置換基の他の例は、本明細書で説明する具体的な実施形態で例示する。
【００７３】
「安定な」：本明細書で用いる「安定な」という用語は、好ましくは、化合物の完全性がある期間にわたって（例えば、製造および貯蔵の間）維持される状態を指す。
【００７４】
「〜を実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ  ｏｆ）」：本明細書で用いる「〜を実質的に含まない」という用語は、ある材料または化合物を説明するのに用いられる場合、その材料または化合物中に、有意または検出可能な量の指定された物質が欠如していることを意味する。いくつかの実施形態では、指定された物質はその材料または化合物のせいぜい約１％、２％、３％、４％または５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）のレベルで存在する。いくつかの実施形態では、指定された物質は１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％または０．１％未満のレベルで存在する。
【００７５】
「界面活性剤」：本明細書で用いる「界面活性剤」という用語は、洗剤などの表面活性物質である。本発明の組成物で使用するのに適した界面活性剤には、これらに限定されないが、サルコシネート、グルタメート、ナトリウムアルキルサルフェート、アルキルアルキルサルフェート、ナトリウムアルキレスサルフェート、アルキルアルキレスサルフェート、アルキルラウレス−ｎ−サルフェート、ナトリウムラウレス−ｎ−サルフェート、イソチオネート、グリセリルエーテルスルホネート、スルホスクシネートおよびその組合せが含まれる。より具体的には、アニオン性界面活性剤は、ナトリウムラウロイルサルコシンネート、モノナトリウムラウロイルグルタメート、ナトリウムアルキルサルフェート、アルキルアルキルサルフェート、ナトリウムアルキレスサルフェート、アルキルアルキレスサルフェートおよびその組合せからなる群から選択される。
【００７６】
「サンスクリーン剤」：本明細書で用いる「サンスクリーン剤」という用語は、局所に塗布したとき、日光に曝露された皮膚上への日光の紫外線の一部を吸収または反射し、したがって日焼けを保護する助けとなる薬剤を指す。いくつかの実施形態では、皮膚に吸収されたサンスクリーン剤は、活性酸素種の増大をもたらす可能性がある。本発明で使用できるサンスクリーン剤の代表的な例には、これらに限定されないが、ｐ−アミノ安息香酸ならびにその塩およびその誘導体（ｐ−ジメチルアミノ安息香酸；エチル、グリセリルおよびイソブチルエステル）；アントラニレート（すなわち、ｏ−アミノ−ベンゾエート；ベンジル、シクロヘキセニル、リナリル、メンチル、メチル、フェニル、フェニルエチル、およびテルピニルエステル）；ベンゾフェノン（すなわち、ヒドロキシ−またはメトキシ−置換ベンゾフェノン、例えばベンゾレゾルシノール、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、エトクリレン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、ジオキシベンゾン、３−４’−メチルベンジリデン−ボルナン（ｂｏｍａｎ）−２−オン、オクタベンゾン、オクトクリレン、オキシベンゼン、スリソベンゾンおよび２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン）；（ブチルカルボトール）（６−プロピルピペロニル）エーテル；桂皮酸誘導体（α−フェニルシンナモニトリル；ブチルシンナモイルピルベート；ベンジルおよびメチルエステル）；ジアゾール（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、アリールベンゾチアゾール、メチルナフトオキサゾールおよびフェニルベンゾオキサゾール）；ジベンジルアセトン；ジヒドロキシ桂皮酸誘導体（メチルアセトウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、ウンベリフェロン）；ジ−ヒドロキシナフトエ酸およびその塩；炭化水素（ジフェニルブタジエンおよびスチルベン）；ハイドロキノン；ｏ−およびｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート；クマリン誘導体（３−フェニル、７−ヒドロキシおよび７−メチル）；ナフトールスルホネート（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸および２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）；キニーネ塩（重硫酸塩、クロリド、オレイン酸塩、硫酸塩およびタンニン酸塩）；キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩および２−フェニルキノリン）；サリチル酸塩（アミル、ベンジル、ジ−プロピレングリコール、グリセリル、メンチル、オクチルおよびフェニルエステル）；タンニン酸およびその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）；トリヒドロキシ−桂皮酸誘導体（ダフネチン、ダフニン、エスクレチン、エスクリン、メチルエスクレチン；およびグルコシド）；ならびに尿酸およびビオルル酸ならびにその組合せが含まれる。
【００７７】
「チオ」：本明細書で用いる、単独か、または「アルキルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアルキルチオ」もしくは「ヘテロアリールチオ」のようなより大きな部分の一部として使用される「チオ」という用語は、酸素の置き換えを指す。例えば、「アルキルチオ」は、イオウ原子を介して親分子と結合している、上記で定義したようなアルキル基を指す。同様に、「アリールチオ」は、イオウ分子を介して親分子と結合している、上記で定義したようなアリール基を指す。同様に、「ヘテロアルキルチオ」は、イオウ分子を介して親分子と結合している、上記で定義したようなヘテロアルキル基を指す、等である。
【００７８】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療」：本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療」という用語は、患者が特定の疾患、障害または状態に苦しむかまたはそれに罹りやすいときに行われる、その疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状または特徴の発症を遅延させるかつ／またはその頻度または重症度を低減させる行為と考えられる。したがって、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療」は、被験体の状態（例えば、１つまたは複数の症状における）の改善、疾患、障害または状態の進行の遅延、疾患、障害または状態の発症の予防または遅延等を含む、疾患、障害または状態に苦しむ被験体に利益を与える任意の種類の治療を指す。
【００７９】
単位剤形：本明細書で用いる「単位剤形」という表現は、治療を受ける被験体に適した物理的に離散した提供処方物の単位を指す。しかし、提供処方物の１日当たりの合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の被験体または生命体のための具体的な有効用量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重症度；使用する具体的な活性薬剤の活性；使用する具体的な処方物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な活性薬剤の投与時間および排出速度；治療の期間；使用する具体的な複合体と併用するかまたは同時に使用する薬物および／または追加の治療法、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。いくつかの実施形態では、単位剤形は、治療レジメンで（すなわち、治療有効量の薬剤を送達するレジメンで）使用するのに適した量の治療的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、単一用量だけでは有効ではなさそうな場合であっても、それが、その治療レジメンで使用するのに適した量を含む場合、そうした単位剤形は「治療有効量」の薬剤を含むと考えることができる。
【００８０】
「不飽和」：本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、ＡＦＣ単独または塩化ストロンチウム塩と比較してＡＦＣ−ストロンチウム複合体の生物学的活性を示す。
【図２−１】図２−１は特定の例示的なＡＦＣ化合物を表す。
【図２−２】図２−２は特定の例示的なＡＦＣ化合物を表す。
【図２−３】図２−３は特定の例示的なＡＦＣ化合物を表す。
【図２−４】図２−４は特定の例示的なＡＦＣ化合物を表す。
【図３】図３は、抗菌活性を示す、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、ＡＦＣ、ＡＦＣ−ストロンチウム複合体（「ＡＦＣ−Ｓｒ」）およびＡＦＣ−亜鉛複合体（「ＡＦＣ−Ｚｎ」）で得られたＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓについての成長曲線を表す線グラフである。
【００８２】
（具体的な実施形態の詳細な説明）
本発明は、とりわけ、結合パートナーと会合したＡＦＣ化合物を含む複合体を提供する。
【００８３】
１．ＡＦＣ化合物
本発明にしたがって使用するためのＡＦＣ化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（「ＡＦＣ」）と構造的類似性を有する化合物を含む。ＡＦＣは、膜結合性イソプレニル−Ｓ−システイニルメチルトランスフェラーゼの競合的阻害剤であり、インビトロでいくらかの好中球、マクロファージおよび血小板応答を遮断することが分かっているシグナル変換修飾因子である。実験結果は、マウスにおいてＡＦＣは皮膚炎症を効果的に減少させることを示している。
【００８４】
本発明によれば、ＡＦＣ化合物は、例えば式Ｉの化合物：
【００８５】
【化６】
2012515721.tif 000007
｛式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換もしくは非置換ヒドラジン、置換もしくは非置換６〜１０員アリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール環；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分：
【００８６】
【化７】
2012515721.tif 000008
（式中、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくは環状基から選択される任意選択で置換された基である）
のうちの１つであり、
Ｒ２は、置換または非置換、分岐鎖状または直鎖状Ｃ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり；
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ４は、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環状基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６は水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（式中、Ｌは、共有結合または二価の分岐鎖状もしくは直鎖状、飽和もしくは非飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンで独立に置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、１〜２個のヘテロ原子（この１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜７員単環、または１〜２個のヘテロ原子（この１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環状基、アリール、ヘテロアリールであり、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環状基から選択される任意選択で置換された基；あるいは置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、；
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−である｝
を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式Ｉａ：
【００８８】
【化８】
2012515721.tif 000009
（式中、Ｒ２は本明細書で定義する通りであり；
Ｘは−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒは水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ８はＣ１〜３アルキルである）
で表される構造を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式Ｉｂ：
【００９０】
【化９】
2012515721.tif 000010
（式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒは本明細書で定義する通りであり；
Ｒ２はファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり；
Ｒ３は−ＮＨ２またはペプチドである）
で表される構造を有する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式Ｉｃ：
【００９２】
【化１０】
2012515721.tif 000011
｛式中、Ｒ２およびＲ８は本明細書で定義する通りであり；
Ｒ１は置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分：
【００９３】
【化１１】
2012515721.tif 000012
（式中、Ｒは本明細書で定義する通りである）
のうちの１つであり、
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である｝
で表される構造を有する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式Ｉｄ：
【００９５】
【化１２】
2012515721.tif 000013
｛式中、Ｒ２およびＲ４は本明細書で定義する通りであり；
Ｒ１は置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分：
【００９６】
【化１３】
2012515721.tif 000014
（式中、Ｒは本明細書で定義する通りである）
のうちの１つであり、
Ｒ５はヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は本明細書で説明する通りであり；
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である｝
で表される構造を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式Ｉｅ：
【００９８】
【化１４】
2012515721.tif 000015
（式中、Ｒ２は本明細書で定義する通りであり；
Ｘは、Ｒ、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｌは、二価の分岐鎖状または直鎖状、飽和または非飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンで独立に置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、１〜２個のヘテロ原子（この１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜７員単環、または１〜２個のヘテロ原子（この１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；
Ｒ８は水素、−ＯＨまたは−ＯＲであり、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である）
で表される構造を有する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式Ｉｆ：
【０１００】
【化１５】
2012515721.tif 000016
（式中、Ｙは天然または非天然のアミノ酸であり；
ｖは１〜１００（端値を含む）の整数であり；
Ｒ９は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である）
で表される構造を有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式Ｉｇ：
【０１０２】
【化１６】
2012515721.tif 000017
｛Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、ヘテロアリール基であるか、または
【０１０３】
【化１７】
2012515721.tif 000018
（式中、少なくとも１つのＲ５基はＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルから独立に選択され、Ｒ５は、１つまたは２つのＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ６は１つまたは２つのＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｙは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される）
から選択される部分であり：
Ｒ２は１つまたは複数のＲ７基で置換された脂肪族基であり；
Ｒ８は、アルコキシ、アミノアルキル、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ８は１つまたは２つのＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ４は１つまたは２つのＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｒ７は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ｎは１〜８である｝
で表される構造、または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは二重結合異性体を有する。
【０１０４】
上記構造ＩおよびＩａ〜Ｉｇのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の式：
【０１０５】
【化１８】
2012515721.tif 000019
の１つの任意選択で置換されたヘテロアリール部分である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【０１０６】
上記構造ＩおよびＩａ〜Ｉｇのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ２はファルネシル基である。
【０１０７】
上記構造ＩおよびＩａ〜Ｉｇのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０１０８】
上記構造ＩおよびＩａ〜Ｉｇのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｚは−Ｓ−である。
【０１０９】
上記構造ＩおよびＩａ〜Ｉｇのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＯＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式ＩＩ：
【０１１１】
【化１９】
2012515721.tif 000020
｛式中、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のそれぞれはＮまたはＣＲＤであり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、Ｓｅ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換もしくは非置換ヒドラジン、置換もしくは非置換６〜１０員アリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリール環；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分：
【０１１２】
【化２０】
2012515721.tif 000021
（式中、各Ｒは独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環状基から選択される任意選択で置換された基である）
のうちの１つであり；
Ｒ２は任意選択で置換された脂肪族基であり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは独立に、Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、ハロゲン、アルキルＮ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｒ１０）、アジド、−Ｓ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは任意選択でさらに置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ１０は任意選択でさらに置換されている｝
で表される構造を有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも１つはＮであり；いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも２つはＮであり；いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも３つはＮであり；いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも４つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも１つはＮである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式ＩＩＩ：
【０１１５】
【化２１】
2012515721.tif 000022
（式中、Ｌ２は二価の分岐鎖状または直鎖状、飽和または非飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−または任意選択で置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレンもしくは８〜１０員二環式複素環部分で独立に置き換えられており、
Ｌ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員二環式アリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、１〜２個のヘテロ原子（この１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜７員単環、または１〜２個のヘテロ原子（この１〜２個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１１は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＮ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲ１２であり、各Ｒ１２は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは独立に、Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ１２、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、１〜４個のヘテロ原子（この１〜４個のヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される）を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は置換または非置換、分岐鎖状または直鎖状Ｃ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−である）
で表される構造を有する。
【０１１６】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の式：
【０１１７】
【化２２】
2012515721.tif 000023
の１つの任意選択で置換されたヘテロアリール部分である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【０１１８】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２はファルネシル基である。
【０１１９】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｚは−Ｓ−である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式ＩＶ：
【０１２１】
【化２３】
2012515721.tif 000024
（式中、Ｒ１４は任意選択で置換されたヘテロアリール基、または
【０１２２】
【化２４】
2012515721.tif 000025
であり；
Ｒ１３は、１つまたは複数のＲ１９基で置換された脂肪族基であり；
Ｒ１５は、任意選択で置換されたヘテロアリール基であるか、または
【０１２３】
【化２５】
2012515721.tif 000026
から選択される基であり；
Ｙは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され；
Ｗは独立に−Ｃ（Ｒ２２）−またはＮであり；
Ｒ２２は、ハロ、水素、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１７）２、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｊは、−Ｏ−、Ｓ、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ２３）−または−Ｃ（Ｒ１８）−であり；
Ａは独立に、−Ｃ（Ｒ２３）−、−Ｎ−または−Ｏ−であり；
Ｒ２３は、水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ１６は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１７は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニルもしくはアルキニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１７は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ１８は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１９は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ｎは１〜８であり；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１８または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルであり；
Ｑは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−であり；
破線のそれぞれは二重結合の存在または非存在を独立に表している）
で表される構造を有する。
【０１２４】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の式：
【０１２５】
【化２６】
2012515721.tif 000027
の１つの任意選択で置換されたヘテロアリール部分である。
【０１２６】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１３はファルネシル基である。
【０１２７】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｑは−Ｓ−である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物は式Ｖ：
【０１２９】
【化２７】
2012515721.tif 000028
｛式中、
Ｒ１４は、任意選択で置換されたヘテロアリール基、または
【０１３０】
【化２８】
2012515721.tif 000029
（式中、Ｙは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される）
であり、
Ｒ１３は、１つまたは複数のＲ１９基で置換された脂肪族基であり；
Ｒ２４は独立にＨ、
【０１３１】
【化２９】
2012515721.tif 000030
または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５であり；
Ｒ２５は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１７は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ１７は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環状基であり、Ｒ１８は１つまたは２つのＲ１９基で任意選択で置換されており；
Ｒ１９は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）ハロ、−ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＮＯＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、および−Ｓ−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２、−ＳＣ（Ｏ）−フェニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（フェニル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（フェニル）２であり、ｎは１〜８である｝
で表される構造を有する。
【０１３２】
式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の式：
【０１３３】
【化３０】
2012515721.tif 000031
の１つの任意選択で置換されたヘテロアリール部分である。
【０１３４】
式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ１３はファルネシル基である。
【０１３５】
ＡＦＣおよび多くのＡＦＣ化合物は、カルボキシル末端−ＣＡＡＸモチーフ（Ｃ＝システインであり、Ａ＝任意の脂肪族アミノ酸であり、Ｘ＝任意のアミノ酸である）を有するタンパク質のメチル化を減少させる能力を特徴とする（Ｒａｎｄｏ、米国特許第５，２０２，４５６号を参照されたい）。抑制されるメチル化反応は−ＣＡＡＸモチーフを含む一連の翻訳後修飾の一部である。これらの修飾は、−ＣＡＡＸモチーフのシステインのポリイソプレニル化（イオウ上で）、カルボキシル末端の３つのアミノ酸（−ＡＡＸ）のタンパク質分解およびシステインのカルボキシル基のメチル化を含む。
【０１３６】
特定の実施形態では、ＡＦＣ化合物は、米国特許第５，０４３，２６８号、同第５，２０２，４５６号；２００７年１２月１０日出願の米国仮出願番号第６１／００７，２３４号；２００８年２月１４日出願の同第６１／０６５，９３９号；２００８年１１月１１日出願の同第６１／１１３，４９８号；２００９年７月２日公開の米国特許公開番号第２００９／０１７０９１７号；２００８年２月１５日出願の米国仮出願番号第６１／０６６，０７５号；２００９年１１月１２日出願の米国特許出願番号１２／６１６，７８１号；または２００９年８月２０日公開のＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１０２９９７号に開示されている。これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【０１３７】
２．結合パートナー
上記したように、「結合パートナー」は、本明細書で説明するような複合体中でＡＦＣ化合物と会合する物質である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、結合パートナーは、中性、荷電した（すなわち、イオンの形態で）または荷電していない実体であってよい。
【０１３９】
特定の実施形態では、結合パートナーはイオンの形態である。
【０１４０】
特定の実施形態では、結合パートナーは金属を含む。特定の実施形態では、その金属は、ビスマス、カドミウム、カルシウム、クロム、コバルト、銅、金、鉄、マンガン、モリブデン、白金、スカンジウム、銀、ナトリウム、ストロンチウム、テクネチウム、スズ、チタン、バナジウム、イットリウム、亜鉛およびその組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、金属は遷移金属である。特定の実施形態では、金属はストロンチウムである。特定の実施形態では、金属はカルシウムである。特定の実施形態では、金属はナトリウムである。特定の実施形態では、金属は亜鉛である。特定の実施形態では、金属はチタンである。特定の実施形態では、金属は銀である。
【０１４１】
特定の実施形態では、結合パートナーは塩基性窒素含有小分子を含む。特定の実施形態では、小分子はグルコサミンである。特定の実施形態では、小分子はニコチンアミドである。特定の実施形態では、小分子はＮＳＡＩＤである。ＮＳＡＩＤＳの例には、アンピロン、アザプロパゾン、フェナゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、テノキシカムおよびエトリコキシブが含まれる。
【０１４２】
特定の実施形態では、結合パートナーは局所鎮痛剤を含む。特定の実施形態では、局所鎮痛剤は、ベンゾカイン、ブタムベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカインおよびテトラカインから選択することができる。
【０１４３】
特定の実施形態では、結合パートナーはアヘン剤を含む。アヘン剤の例には、コデイン、ジアモルヒネ、ヒドロコドン、モルヒネ、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、ペチジン等が含まれる。
【０１４４】
特定の実施形態では、結合パートナーはモルヒネ様作用薬を含む。モルヒネ様作用薬の例には、メペリジンおよび他のフェニルピペリジン誘導体（例えば、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル等）が含まれる。
【０１４５】
特定の実施形態では、結合パートナーは抗癌剤を含む。抗癌剤の例には、カンプトセシン、イリノテカン、ラメラリンＤ、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、テモゾロマイド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン等が含まれる。
【０１４６】
特定の実施形態では、結合パートナーは眼圧下降剤を含む。眼圧下降剤の例には、ブリモニジン、チモロール等が含まれる。
【０１４７】
特定の実施形態では、結合パートナーは皮膚美白剤を含む。皮膚美白剤の例には、ハイドロキノン、メトロニダゾール、ナイアシンアミド（ｎｉａｃｉｎｅａｍｉｄｅ）（ニコチンアミド）等が含まれる。特定の実施形態では、皮膚美白剤はナイアシンアミド（ニコチンアミド）である。
【０１４８】
特定の実施形態では、結合パートナーは抗炎症活性を有する。特定の実施形態では、ＡＦＣ化合物は抗炎症活性を有する。特定の実施形態では、ＡＦＣ化合物は抗炎症活性を有さない。特定の実施形態では、提供複合体は、非複合体化ＡＦＣ化合物のそれに匹敵するまたはそれを超える抗炎症活性を示す。特定の実施形態では、提供複合体は、非複合体化結合パートナーのそれに匹敵するまたはそれを超える抗炎症活性を示す。特定の実施形態では、提供複合体は、非複合体化ＡＦＣ化合物と結合パートナーの活性の合計を超える抗炎症活性を示す。
【０１４９】
特定の実施形態では、結合パートナーは抗菌活性を有する。特定の実施形態では、ＡＦＣ化合物は抗菌活性を有する。特定の実施形態では、ＡＦＣ化合物は抗菌活性を有さない。特定の実施形態では、提供複合体は、非複合体化ＡＦＣ化合物のそれに匹敵するまたはそれを超える抗菌活性を示す。特定の実施形態では、提供複合体は、非複合体化結合パートナーのそれに匹敵するまたはそれを超える抗菌活性を示す。特定の実施形態では、非複合体化ＡＦＣ化合物と結合パートナーの活性の合計を超える抗菌活性を示す。
【０１５０】
特定の実施形態では、結合パートナーは日光遮断活性を有する。特定の実施形態では、ＡＦＣ化合物は日光遮断活性を有する。特定の実施形態では、ＡＦＣ化合物は日光遮断活性を有さない。特定の実施形態では、提供複合体は、非複合体化ＡＦＣ化合物のそれに匹敵するまたはそれを超える日光遮断活性を示す。特定の実施形態では、提供複合体は、非複合体化結合パートナーのそれに匹敵するまたはそれを超える日光遮断活性を示す。特定の実施形態では、提供複合体は、非複合体化ＡＦＣ化合物と結合パートナーの活性の合計を超える日光遮断活性を示す。
【０１５１】
３．複合体
本発明は、ＡＦＣ結合パートナーおよびそれと非共有結合的に会合した結合パートナーを含む複合体が、例えば、感覚刺激、ＭＰＯ、紅斑、浮腫および／または小水疱形成を抑制するまたは減少させる能力を含む望ましい特性を有するという発見を包含するものである。いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、対応する非複合体化ＡＦＣ化合物で観察されるものと同様かまたは高い抑制活性を有する。いくつかの実施形態では、本発明の複合体は非複合体化ＡＦＣと同様かまたは高い抑制活性を有する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、提供複合体は塩様の特徴を有する。他の実施形態では、提供複合体は塩様の特徴を有さない。特定の実施形態では、提供複合体は配位複合体である。いくつかの実施形態では、提供複合体は、化合物と結合パートナーの非共有結合的相互作用においてｄ軌道の関与を有する。いくつかの実施形態では、提供複合体は溶媒分離イオン対として存在する。他の実施形態では、提供複合体は溶媒分離イオン対として存在しない。いくつかの実施形態では、提供結合パートナーは別の結合パートナーと容易に交換可能である。他の実施形態では、提供結合パートナーは別の結合パートナーと容易には交換可能でない。いくつかの実施形態では、提供結合パートナーは単座または一価である。他の実施形態では、提供結合パートナーは単座または一価ではない。
【０１５３】
特定の実施形態では、提供複合体は１Ｈ  ＮＭＲを特徴とする。特定の実施形態では、提供複合体は、対応する複合体化されていない式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物に対する化学シフトの１つまたは複数の変化を特徴とする。特定の実施形態では、提供複合体は、対応する複合体化されていない式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物に対する線幅拡大を特徴とする。特定の実施形態では、提供複合体は、対応する複合体化されていない式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物に対する線幅拡大と、対応する複合体化されていない式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物に対する化学シフトの１つまたは複数の変化の両方を特徴とする。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約０．５：４．５〜２：１の範囲内の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：４の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：１の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約２：１の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：２の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約０．５：４．５の比で存在する。いくつかの実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：３の比で存在する。特定の実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：１の比で存在しない。他の実施形態では、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約２：１の比で存在しない。
【０１５５】
いくつかの特定の実施形態では、結合パートナーが金属である場合、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：４の比で存在する。特定のそうした実施形態では、結合パートナーはストロンチウムを含む。いくつかの特定の実施形態では、結合パートナーが金属である場合、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約２：１の比で存在する。特定のそうした実施形態では、結合パートナーはナトリウムを含む。
【０１５６】
いくつかの特定の実施形態では、結合パートナーが塩基性窒素含有小分子である場合、結合パートナーと式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は約１：１の比で存在する。特定のそうした実施形態では、結合パートナーはグルコサミンを含む。特定の他のそうした実施形態では、結合パートナーはニコチンアミドを含む。特定の実施形態では、結合パートナー：化合物の比が１：１である場合、結合パートナーはナトリウムを含む。
【０１５７】
特定の実施形態では、本発明は、以下の構造式：
【０１５８】
【化３１−１】
2012515721.tif 000032
（式中、
【０１５９】
【化３１−２】
2012515721.tif 000033
は非共有結合性会合を表し；
Ａは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を表し；
Ｂは結合パートナーを表す）
を有する複合体を提供する。
【０１６０】
特定の実施形態では、本発明は、構造式：
【０１６１】
【化３２−１】
2012515721.tif 000034
（式中、
【０１６２】
【化３２−２】
2012515721.tif 000035
は非共有結合性会合を表し；
Ａは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を表し；
Ｂは結合パートナーを表し；
ｎは１〜９（端値を含む）の範囲の整数を表し；
ｍは１〜２（端値を含む）の範囲の整数を表す）
を有する複合体を提供する。
【０１６３】
特定の実施形態では、ｎは４であり、ｍは１である。他の実施形態では、ｎは１であり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｍは１である。他の実施形態では、ｎは１であり、ｍは２である。
【０１６４】
Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３がファルネシル基である特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｈ）の化合物、すなわちＮ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（ＡＦＣ）：
【０１６５】
【化３３】
2012515721.tif 000036
および結合パートナーを含む複合体を提供する。
【０１６６】
Ｒ１がスクシニル基であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３がファルネシル基である特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｉ）の化合物、すなわちＮ−スクシニル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（ＳＦＣ）：
【０１６７】
【化３４】
2012515721.tif 000037
および結合パートナーを含む複合体を提供する。
【０１６８】
Ｒ１がマロニル基であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３がファルネシル基である特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｊ）の化合物、すなわちＮ−マロニル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（ＭＦＣ）：
【０１６９】
【化３５】
2012515721.tif 000038
および結合パートナーを含む複合体を提供する。
【０１７０】
化合物が式Ｉｈからなり、その結合パートナーがカルシウムである特定の実施形態では、その複合体は次式：
【０１７１】
【化３６】
2012515721.tif 000039
である。式中、ｎは約１．８〜２．２の範囲内である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０１７２】
化合物が式Ｉｈからなり、その結合パートナーがグルコサミンである特定の実施形態では、その複合体は次式：
【０１７３】
【化３７】
2012515721.tif 000040
である。
【０１７４】
化合物が式Ｉｈからなり、その結合パートナーがニコチンアミドである特定の実施形態では、その複合体は次式：
【０１７５】
【化３８】
2012515721.tif 000041
である。
【０１７６】
化合物が式Ｉｈからなり、その結合パートナーがストロンチウムである特定の実施形態では、その複合体は次式：
【０１７７】
【化３９】
2012515721.tif 000042
である。式中、ｎは約１．８〜４．２の範囲内である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
【０１７８】
化合物が式Ｉｉからなり、その結合パートナーがナトリウムである特定の実施形態では、その複合体は次式：
【０１７９】
【化４０−１】
2012515721.tif 000043
である。式中、ｎは約０．３〜１．２の範囲内である。いくつかの実施形態ではｎは０．５〜１の範囲内である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは０．５である。
【０１８０】
化合物が式Ｉｉの化合物からなり、その結合パートナーがナトリウムであるいくつかの実施形態では、複合体は水和物として存在する。
【０１８１】
本発明は、式Ｉの化合物を含む特定の複合体が予想外の望ましい特徴を有するという驚くべき発見を包含するものである。例えば、とりわけ、本発明は、式Ｉｈの化合物をストロンチウム結合パートナーと一緒に含む複合体（「ストロンチウム複合体」）は驚くべきことに、式Ｉｈの化合物をカルシウム結合パートナーと一緒に含む複合体（「カルシウム複合体」）より炎症を抑制するのに効果的であることを実証する。特定の実施形態では、ＭＰＯ抑制手順（実施例１３を参照されたい）を用いて、ストロンチウム複合体が、カルシウム複合体より改善されたＭＰＯ抑制率を有することを見出した。特定の実施形態では、浮腫抑制手順を用いて、ストロンチウム複合体が、浮腫を減少させるのにカルシウム複合体より効果的であることを見出した。特定の実施形態では、ストロンチウム複合体は驚くべきことに、感覚刺激を減少させるのにカルシウム複合体より効果的であるである。特定の実施形態では、その感覚刺激は疼痛である。
【０１８２】
本発明は、本明細書で説明する異なる複合体を特性評価するため、また、任意選択で、非複合体化ＡＦＣ化合物および／またはＡＦＣの関連でのその相対的活性および／またはその活性を判定するためのシステムを提供する（例えば、実施例の部で示す手順およびデータを参照されたい）。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、非複合体化ＡＦＣ化合物、非複合体化結合パートナーおよび／または非複合体化ＡＦＣのそれと少なくとも同等に強力な抗炎症活性を示す。いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、非複合体化ＡＦＣ化合物、非複合体化結合パートナーおよび／または非複合体化ＡＦＣの活性に対して、少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、２．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍またはそれ以上の抗炎症活性を示す。
【０１８４】
分光分析データは、ＡＦＣ（式Ｉｈ）のストロンチウム、銀および亜鉛複合体において、その金属イオンが分子の３つのすべての極性部分：カルボン酸、アセトアミドおよびアリルスルフィドに近接していることを示している。これらの部分に隣接する１３Ｃシグナルの化学シフト（２〜１５ｐｐｍ）と線幅拡大（１〜５Ｈｚ）の両方の変化は、金属イオンとＡＦＣとの間の多重配位結合と一致する。この結果は、当業界で公知のような、上記および他の金属イオンを結合させるアミドおよびイオウ含有部分の強い親和力と一致する。一般的なカルボン酸の銀塩（例えば、酢酸銀）が非常に感光性であり、簡単に分解して不溶性銀酸化物を生成するのは当業界で公知であるので、この結果は、ＡＦＣ銀複合体およびその溶液の観察された高い光安定性および空気安定性とも一致する。
【０１８５】
４．組成物
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物と結合パートナーの少なくとも１つの複合体および薬学的に許容される不活性成分（すなわち、「担体」）を含む組成物を包含する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、式Ｉ（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇまたはＩｈ）または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、結合パートナーおよび薬学的に許容される不活性成分（すなわち、担体）を含む組成物を包含する。
【０１８７】
一般に、１つまたは複数の本発明の複合体を処方して、本発明の少なくとも１つの複合体を、賦形剤、結合剤などの添加剤、および必要に応じて安定剤、保存剤、可溶化剤や緩衝剤などの添加物を含む１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物にすることができる。処方物の添加剤は、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含むことができる。
【０１８８】
注射用または他の液体処方物のために、少なくとも１つまたは複数の緩衝成分を含む水を一般に使用し、安定剤、保存剤および可溶化剤も使用することができる。いくつかの実施形態では、提供医薬組成物は、等張性の溶液であるかまたはそれを含む。
【０１８９】
固体処方物のために、デンプン、糖類、脂肪酸などの様々な増粘剤、充填剤、増量剤および担体添加物のいずれかを使用することができる。局所投与処方物のため、様々なクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤などのいずれかを使用することができる。
【０１９０】
大部分の医薬処方物について、重量でまたは体積で、非活性成分は製剤の大部分を構成する。医薬処方物について、様々な定量放出、持続放出または時間放出処方物および添加物のいずれかを使用して、投薬量を、本発明の複合体をある期間にわたって効果的に送達するように処方することができることも考慮する。例えば、ゼラチン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび／または他のセルロース系添加剤を、特に皮下および筋肉内注射で投与するために、時間放出または持続放出処方物を提供するように含めることができる。
【０１９１】
実際の使用において、従来の医薬配合技術によって、本発明の複合体を医薬担体と混合した活性成分として一緒にすることができる。本発明の医薬組成物は、例えば経口、非経口（静脈内を含む）、尿道、経膣、経鼻、局所（例えば、皮膚、経皮）、肺内、肺深部、吸入、口腔、舌下経路などを含む様々な経路のいずれかにより送達するように処方することができる。
【０１９２】
経口剤形のための組成物の調製において、経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの場合、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など；あるいは、例えば散剤、硬質および軟質のカプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合、デンプン、糖類、結晶性セルロース、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの添加剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および／またはスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。カプセル剤は、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【０１９３】
錠剤は、本発明の複合体を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加物および／または添加剤と混合して含むことができる。そうした添加物または添加剤は、例えば充填剤、湿潤剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；顆粒化剤および非発泡性崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；接着剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。
【０１９４】
錠剤は、本発明の複合体を含む粉末または顆粒を圧縮または成形などの従来の方法で調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、本発明の複合体を、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤および／または表面活性剤／分散化剤と任意選択で混合した粉末または顆粒などの自由流動形態で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体結合剤で湿潤させた粉末複合体を成形することによって作製することができる。
【０１９５】
錠剤はコーティングしなくても、それを公知の技法によってコーティングして胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続した作用を提供することもできる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用することができる。錠剤は制御送達用にコーティングすることもができる。例えば、「遅延放出」剤形は、投与のすぐ後以外の時間に製品または物質を放出させる。遅延放出システムの例には、反復作用型の錠剤およびカプセル剤ならびにバリアコーティングによって時間放出がなされる腸溶コーティング錠剤が含まれる。
【０１９６】
カプセル用組成物のため、本発明の複合体は一般に、不活性固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン、あるいは活性成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤と混合されている。
【０１９７】
水溶液の場合、本発明の複合体は、生理学的に許容される任意のｐＨ、一般に約ｐＨ４〜約ｐＨ７であってよい、生理食塩水、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または他の緩衝剤によって適切に緩衝化することができる。緩衝剤の組合せには、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水および緩衝酢酸溶液などを用いることもできる。生理食塩水の場合、０．９％生理食塩水を用いることができる。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などの場合、５０ｍＭ溶液を用いることができる。使用できるそうした１つの保存剤は０．０５％塩化ベンザルコニウムである。
【０１９８】
液体製剤は、微生物の増殖を防止する保存剤を任意選択で含むことができる。凍結乾燥製剤も利用することができる。これは、投与する直前に、生理食塩水などで再構成するものであり、したがって保存剤を必要としない。
【０１９９】
本発明の組成物は、本発明の複合体が、水性懸濁剤の製造に適した添加剤および／または添加物と混合された水性懸濁剤として処方することができる。そうした添加物および／または添加剤には、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤が含まれ；分散化剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然由来のホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤は、１つもしくは複数の着色剤、１つもしくは複数の香味剤およびスクロースまたはサッカリンなどの１つもしくは複数の甘味剤も含むことができる。
【０２００】
本発明の組成物は、本発明の複合体を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツオイル、または流動パラフィンなどのミネラルオイルに懸濁させることによって油性懸濁剤として処方することができる。そうした油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記したものなどの甘味剤および香味剤を添加して口当たりのよい経口組成物を提供することができる。これらの組成物は、例えばアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。
【０２０１】
本発明の組成物は、水中油型の乳剤の形態であってよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィンもしくはその混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然由来のゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然由来のホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は甘味剤や香味剤も含むことができる。
【０２０２】
本発明の組成物は、シロップ剤およびエリキシル剤として処方することができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方することができる。そうした処方物は、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含むこともできる。粘滑剤は、主に刺激作用、特に粘膜または擦過組織を緩和するのに用いられる保護剤である。いくつかの化学物質は粘滑剤特性を有する。これらの物質には、アルギン酸塩、粘液、ゴム、デキストリン、デンプン、特定の糖およびポリマー多価グリコールが含まれる。他のものには、アラビアゴム、寒天、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、ヒドロゲルなどが含まれる。
【０２０３】
本発明の複合体を、乾燥形態および／または微粒子形態で提供するまたは利用することも可能であり、それも考慮する。いくつかの実施形態では、粒子（径）は約０．５〜６．０μｍであり、その結果、粒子は肺表面上に沈降するのに十分な質量を有しており、吐き出されることはないが、肺に到達する前に気道の表面上に沈着することがないように十分小さい。乾燥粉末状微粒子を作製するのに様々な異なる手法のいずれも用いることができるが、それらには、これらに限定されないが、マイクロミリング法、スプレー乾燥、および凍結乾燥が後続する急速凍結エアゾール法が含まれる。微粒子を用いると、本発明の複合体が、肺深部に沈着され、それによって、血流中への迅速かつ効率的な吸収がもたらされる。さらに、そうしたアプローチを用いると、経皮、経鼻または経口粘膜送達経路の場合に時々あるような浸透促進剤の必要性がなくなる。噴射剤をベースとしたエアゾール、噴霧器、単一用量乾燥粉末吸入器および複数用量乾燥粉末吸入器を含む様々な吸入器のいずれも使用することができる。現在使用されている一般的な装置には、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患などの治療用に薬剤を送達するのに使用される定量吸入器が含まれる。好ましい装置には、常に約６．０μｍ未満の粒径を有する微粉のクラウドまたはエアゾールを形成するように設計された乾燥粉末吸入器が含まれる。
【０２０４】
平均粒度分布を含む微粒子径は、作製の方法によって制御することができる。マイクロミリング法では、ミリングヘッドのサイズ、ローター速度、処理時間などで微粒子径を制御する。スプレー乾燥では、ノズル径、流量、乾燥機加熱などで微粒子径を制御する。凍結乾燥が後続する急速凍結エアゾール法で作製する場合、ノズル径、流量、エアゾール化溶液の濃度などで微粒子径を制御する。これらのパラメーターおよびその他を、微粒子径を制御するために用いることができる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、分散性の粉剤および／または顆粒剤として処方に従い作製された本発明の組成物は、例えば水の添加による水性懸濁液の調製において使用するのに適している。そうした粉剤および顆粒剤における本発明の複合体は一般に、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つもしくは複数の保存剤と混合して提供される。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤はすでに上記したもので例示されている。他の添加剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在していてよい。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、時間放出型注射用処方物の注射、通常殿筋または三角筋などの筋肉深部への注射によって治療用に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、ポリ（エチレングリコール）３３５０などのＰＥＧ、ならびに、これらに限定されないが、塩、ポリソルベート８０、ｐＨ調節用の水酸化ナトリウムまたは塩酸などの添加剤を含む、任意選択の１つまたは複数の追加の添加剤および保存剤を用いて処方に従い作製される。いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、ポリマー主鎖中にいずれかの可変割合の乳酸を含む自己触媒型ポリ（オルトエステル）であってよいポリ（オルトエステル）、および任意選択の１つまたは複数の追加の添加剤を用いて処方に従い作製される。いくつかの実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー（ＰＬＧＡポリマー）、例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｃ．（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈなどの親水性末端基を有するＰＬＧＡポリマーを使用する。
【０２０７】
本発明の組成物は、例えば、反応器中、適切な混合条件下で、メタノールなどの適切な溶媒中の本発明の複合体を塩化メチレン中のＰＬＧＡの溶液と一緒にし、それにポリビニルアルコールの連続相溶液を加えることによって調製することができる。一般に、いくつかの注射可能な生分解性ポリマー（好ましくは接着性ポリマーでもある）のいずれかを、時間放出型の注射用処方物で用いることができる。米国特許第４，９３８，７６３号、同第６，４３２，４３８号および同第６，６７３，７６７号の教示ならびにそこに開示されている生分解性ポリマーおよび処方の方法を参照により本明細書に組み込む。本発明の複合体の濃度および量、ポリマーの微生物分解速度および当業者に公知の他の因子に応じて、週、月または他の期間ベースで注射が必要とされる処方物であってよい。
【０２０８】
注射用途に適した代表的な薬剤形態には、滅菌注射用液剤または分散液剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）の即時調整のための、例えば滅菌した液剤または分散液剤および滅菌粉剤、例えば凍結乾燥製剤が含まれる。すべての場合、その形態は、望ましくは滅菌性であり、かつ、注射器で投与できる程度に流動性でなければならない。その形態は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、この形態は、細菌や菌類などの微生物の汚染作用に対して保護することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールもしくは液状ポリエチレングリコール、その適切な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であってよい。
【０２０９】
一般に、治療的および医薬有効量の本発明の複合体を含む組成物は、単位剤形で投与するために処方することができる。
【０２１０】
その投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤は有利な経口投薬単位形態を代表するものである。望むなら、本発明の複合体を含む組成物は、標準的な水性または非水性技術でコーティングすることができる。他の有利な投薬単位形態では、シート状物、ウェーハ剤、錠剤などの舌下用医薬組成物を用いることができる。本発明の複合体は、例えば液滴または液スプレーで、鼻腔内で投与することもできる。
【０２１１】
口腔投与に適した処方物には、スクロース、アラビアゴムまたはトラガントなどの香味付け済み基剤中に提供複合体を含む錠剤およびロゼンジ剤；ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に提供複合体を含むパステル剤が含まれる。
【０２１２】
皮膚への局所塗布に適した本発明の処方物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルの形態をとる。使用できる添加物には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤およびその２つ以上の組合せが含まれる。
【０２１３】
経皮投与に適した処方物は、レシピエントの表皮で長期間密に接触して保持されるようにした薬用の包帯または離散型パッチとして存在することもできる。経皮投与に適した処方物は、イオン泳動法（電荷を帯びたイオンを皮膚の中に「注入する」ための小電流（約１５ｍＡ）の通過）によって皮膚を通して送達することもできる。このためには、剤形は一般に、活性薬剤、すなわち提供複合体の任意選択で緩衝化した水溶液の形態をとる。
【０２１４】
吸入による投与のため、本発明で使用する組成物は、適切な噴射剤を用いた、加圧パッケージ中のまたは噴霧器としてのエアゾール噴霧の形態で送達することができる。加圧エアゾールの場合、投薬単位は、本発明にしたがって定量を送達するための弁を設けることによって決めることができる。
【０２１５】
非経口で投与される組成物は一般に、ボーラス投与かまたは持続注入として、注入可能なように処方に従い作製される。非経口投与用途に関しては、「非経口」は、皮下注入、静脈内、筋肉内、胸骨内注入または輸液の技術を意味し、特に適切な媒体は、液剤、好ましくは油性または水性液剤ならびに懸濁剤、乳剤または埋め込み剤からなる。注入用の処方物は、保存剤を加えた、アンプル剤などの単位剤形または複数用量単位で調製することができる。注入用の組成物は、油性かまたは水性の添加物を含む懸濁剤、液剤または乳剤の形態であってよい。それらは、懸濁化剤、安定剤および／または分散化剤などの処方剤を含むこともできる。本発明の複合体は、使用前に適切なビヒクルを用いて再構成するための粉末形態で存在してもよい。
【０２１６】
本発明の組成物は、滅菌した注入可能な水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。滅菌した注入可能な水性または油性の懸濁剤などの注入可能組成物は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌した注入可能組成物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌した注入可能な溶液または懸濁液（例えば１，３ブタンジオール中の溶液として）であってよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。いくつかの実施形態では、非経口的投与に適した本発明の処方物は、本発明の複合体の滅菌水性調製物を含むことが好都合である。その調製物は、対象レシピエントの血液と等張性であることが好ましい。好都合には、そうした調製物を、活性化合物を水またはグリシン緩衝液と混合して調製し、得られる溶液に血液に対して滅菌性および等張性を付与することができる。
【０２１７】
さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。水性懸濁剤は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含むことができ、それらには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが含まれる。任意選択で、懸濁剤は安定剤を含むこともできる。
【０２１８】
それに代えてまたは追加的に、本発明の複合体は非経口脂質溶液で処方することができる。
【０２１９】
５．方法
とりわけ、本発明は、治療有効量の本発明の複合体を投与することによって、炎症を治療する、その重症度を軽減するかつ／またはその１つまたは複数の症状または様相の発症を遅延させる方法を提供する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、炎症（急性または慢性）、炎症性疾患、炎症性障害（例えば、ぜんそく、自己免疫疾患等）または免疫系の炎症反応を治療するのに用いられる。いくつかの実施形態では、提供複合体は、炎症（急性または慢性）、炎症性疾患、炎症性障害（例えば、ぜんそく、自己免疫疾患等）または免疫系の炎症反応を治療するのに用いられる医薬品の製造に有用である。
【０２２１】
一般に、特定の患者に投与される本発明の複合体の実際の量は、適応症の重症度およびタイプ、投与方式、使用される具体的な複合体、使用される処方物および所望の応答に応じて変わることになり、患者に施されている他の薬物治療、患者の習慣または健康全般等を含む患者の状態の影響を随意的にさらに受ける可能性がある。
【０２２２】
当業者が理解されるように、治療のための適切な投薬は、上記手段または当業界で公知の他の任意の手段のいずれかによって、所望の治療効果をもたらすのに十分な量を投与することである。したがって、治療有効量は、具体的には抗炎症効果を含む所望の効果を誘発するのに十分な本発明の複合体または組成物の量を含む。一般に、本発明の複合体は極めて活性に富むものである。例えば、本発明の複合体は、選択された具体的な複合体、所望の治療応答、投与経路、処方物および当業界で公知の他の因子に応じて約１０μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができる。
【０２２３】
（Ａ）抗炎症性
特定の実施形態では、本発明は、炎症（急性または慢性）、炎症性疾患または障害（例えば、ぜんそく、自己免疫疾患、肺気腫、慢性気管支炎および末梢気道病変等を含むＣＯＰＤ）、免疫系の炎症反応、皮膚疾患または障害（例えば、酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、刺激性接触皮膚炎、接触アレルギー、光過敏性、接触じんましん、皮膚剥削（例えば、剃毛によって引き起こされるような）または任意の局所掻痒に苦しむ患者のために急性の皮膚のかぶれを減少させる）、過敏性腸症候群（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎等）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、拳闘家認知症、ピック病、グアムパーキンソン認知症複合、前頭側頭認知症、大脳皮質基底核変性症、淡蒼球−橋脳−黒質退行変性症、進行性核上麻痺、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ））、ならびにインビボでの遺伝子治療の際の免疫系（ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｓｔｅｍ）により遺伝子操作された細胞の神経再生および拒絶反応の抑制を促進する脊髄損傷に伴う炎症から選択される炎症性疾患または障害を治療するまたはその重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に本発明の複合体または組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、提供複合体は、炎症反応を効果的に阻害することができる。したがって、提供複合体は浮腫、紅斑およびミエロペルオキシダーゼの阻害剤であり、本明細書で説明するような炎症性疾患または障害に伴う１つまたは複数の障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本発明は、治療レジメンの一部として本発明の複合体を投与することによって、感覚刺激、紅斑、浮腫または小水疱形成を抑制するまたは減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、その感覚刺激は刺傷、熱傷またはかゆみからなる群から選択される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、提供抗炎症性複合体は、炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ  ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αなどの炎症メディエーターのレベルまたは産生を低下させることによって、炎症反応を効果的に阻害できる。したがって、提供抗炎症性複合体は炎症促進性サイトカインの阻害剤であり、本明細書で説明する炎症性疾患、状態または障害に伴う１つまたは複数の障害を治療するのに有用である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害の治療は、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤＳの副作用を伴うことなく、提供複合体を用いて達成される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本発明の提供複合体は、好中球からの酸化的破壊応答を効果的に阻害することができる。したがって、提供複合体は、酸化的破壊応答の阻害剤であり、化学的または環境的因子（例えば、皮膚へのＵＶ損傷）によって引き起こされる酸化的損傷に関係する症状の治療または改善に有用である。
【０２２８】
（Ｂ）免疫刺激
いくつかの実施形態では、本発明の特定の複合体は炎症反応を促進させることができ、したがって炎症促進性である。したがって、提供炎症促進性複合体は、浮腫、紅斑およびミエロペルオキシダーゼ（好中球浸潤のためのマーカー）のプロモーターであり、本明細書で説明するような炎症反応の抑制に伴う１つまたは複数の障害を治療するのに有用である。したがって、そうした複合体は、炎症反応の抑制に伴う１つまたは複数の疾患、状態または障害に苦しむかまたはそれに罹りやすい被験体に投与される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴い被験体を苦しめる二次的細菌感染症またはウイルス感染症の治療、重篤な熱傷および心臓手術に続く全身性炎症反応症候群の抑制、また、いくつかの薬物、例えばサリドマイドの副作用から選択される炎症反応の抑制に伴う疾患、状態または障害を治療するまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【０２３０】
（Ｃ）皮膚の状態
いくつかの実施形態では、皮膚の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、有効量の本明細書で説明する少なくとも１つの複合体、担体および任意選択の追加の活性成分を含む組成物を、それを必要とするヒトを含む被験体の表面上に局所的に塗布するステップを含む方法を本明細書で提供する。他の態様では、皮膚の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、提供複合体を、それを必要とするヒトを含む被験体の表面上に局所的に塗布するステップを含む方法を本明細書で提供する。他の実施形態では、それを必要とするヒトを含む被験体において健常な皮膚を促進する方法であって、有効量の本明細書で説明する少なくとも１つの複合体、担体および任意選択の追加の活性成分を含む組成物を、それを必要とするヒトを含む被験体の表面上に局所的に塗布するステップを含む方法を本明細書で提供する。他の態様では、それを必要とするヒトを含む被験体において健常な皮膚を促進する方法であって、提供複合体を、それを必要とするヒトを含む被験体の表面上に局所的に塗布するステップを含む方法を本明細書で提供する。
【０２３１】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書で説明するような皮膚の状態を治療するのに有用な医薬品の製造における提供複合体の使用のために提供される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とするヒトを含む被験体の炎症を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、有効量の本明細書で説明する少なくとも１つの複合体、担体および任意選択の追加の活性成分を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。他の態様では、本発明は、それを必要とするヒトを含む被験体の炎症を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２３３】
特定の実施形態では、本発明は、炎症反応の抑制に伴う疾患、障害または状態の治療または予防における提供複合体および／または組成物の使用を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とするヒトを含む被験体の炎症反応の抑制に伴う状態を治療または予防するための組成物であって、本明細書で説明する少なくとも１つの複合体、担体および任意選択の追加の活性成分を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、それを必要とするヒトを含む被験体の炎症反応の抑制に伴う疾患、障害または状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、有効量の本明細書で説明する少なくとも１つの複合体、担体および任意選択の追加の活性成分を含む組成物を投与するステップを含む方法を本明細書で提供する。他の態様では、それを必要とするヒトを含む被験体の炎症反応の抑制に伴う疾患または状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、提供複合体を投与するステップを含む方法を本明細書で提供する。
【０２３４】
本発明による提供複合体で治療できる疾患、障害または状態の例を以下に個別的に示す。
【０２３５】
酒さ
酒さは、米国において約１４百万人の人が苦しんでいる慢性の炎症性皮膚障害である（ＦｏｘＡｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｔｈｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｍａｒｋｅｔ  Ｏｕｔｌｏｏｋ  ｔｏ  ２０１１年、Ｂ．Ｉ．  ＬＴＤ、Ｅｄｉｔｏｒ：Ｌｏｎｄｏｎ、  ＵＫ、２０１頁；Ｃｒａｎｄａｌｌ、Ｍ．Ａ．  Ｍａｒｋｅｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ、Ｋ．  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｅｄｉｔｏｒ、２００８年：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．３５９頁）。５１〜６０才で発病のピークがあり、その罹患率は今後大幅に増大することになろう。この状態は、中心性顔面紅斑、毛細血管拡張症、丘疹、肉芽腫性結節、瘤腫形成および眼変化を含む一群の症状を特徴とする。発赤および寛解は理論的根拠なく起こる。酒さのための治療法はまだ知られていない。酒さに関係するサイトカインの例には、ＴＮＦα、ＩＬβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαが含まれる。
【０２３６】
乾癬
乾癬は、世界で約１２５百万人の人が苦しんでおり、米国および欧州における人口全体の約２〜３％が苦しんでいる慢性の炎症性皮膚疾患である（Ｃｒａｎｄａｌｌ，Ｍ．Ａ．  Ｍａｒｋｅｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ、Ｋ．  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｅｄｉｔｏｒ、２００８年：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３５９頁；Ｎａｌｄｉ，Ｌ．，Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ａｌｌｅｒｇｙ、２００４年、３巻：１２１〜１２８頁）。乾癬の原因は完全には解明されていないが、最近の進歩によれば、有望な治療的なアプローチとして、炎症の主要メディエーターを標的とすることが実証されている（Ｎｕｍｅｒｏｆら、ＢｉｏＤｒｕｇｓ、２００６年、２０巻：９３〜１０３頁；Ｍｅｎｔｅｒら、Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００９年、６０巻：６４３〜６５９頁）。直接的な治療アプローチは、関係する特定のサイトカインを直接中和するために抗体または可溶性受容体（すなわち、生物製剤）を使用することを含む。しかし、生物学的サイトカイン誘導治療薬は、製造するのが高価であり、相当な皮膚レベルを生み出すために高い血中濃度を持続させる必要があり、中和抗体の産生を誘発する（治療に対する応答の低下をもたらす）可能性があり、注射により投与しなければならない。局所治療は概して効果が小さく、そのため、市場の成長は、深刻な副作用の可能性を有する全身的薬剤によって推進されている。コルチコステロイドは、現在の局所治療の基軸として留まっているが、それらは理想にはまだ程遠い。長期間のステロイドの使用は、全身吸収の問題から皮膚萎縮およびその様々な臨床症状までの範囲の安全性に対する懸念をもたらす。今日の米国の業界では、乾癬治療に対して患者の６０％だけしか治療を受けておらず、十分なサービスを受けていない（Ｈｏｒｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７年、５７巻：９５７〜９６２頁）。
【０２３７】
乾癬は、自己補強ループという単純な用語で考えることができる。そこでは、調節解除（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅ）された炎症活性により表皮における表皮Ｓｔａｔ３ｃシグナル伝達経路が刺激され、表皮過形成がもたらされる。影響を受けたケラチノサイトはサイトカインを分泌し、これがＴヘルパー細胞（ＴＨｃ）の浸潤および蓄積を含む免疫系を刺激する。活性化された免疫細胞からのサイトカインは、表皮Ｓｔａｔ３ｃ経路へ積極的にフィードバックされ、病態生理は維持され増幅される。ＴＨｃ浸潤および蓄積の抑制は、Ｓｔａｔ３ｃの発現をおよび乾癬の発症を減少させる。乾癬に関係するサイトカインの例には、ＴＮＦα、ＩＬ１α、ＩＬβ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＭＣＰ−１、ＧｒｏαおよびＩＦＮγが含まれる。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、乾癬などの炎症性皮膚の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を提供するステップを含み、サイトカインのレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ１α、ＩＬβ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＭＣＰ−１、ＧｒｏαおよびＩＦＮγの１つまたは複数のレベルおよび／または活性）を、提供複合体を投与されていない被験体におけるレベルおよび／または活性と比較して約２０％超（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを用いて判定して）低下させる方法を提供する。
【０２３９】
アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎、すなわち湿疹は、皮膚の慢性的な（ｃｈｒｏｍｉｃ）炎症および刺激作用を特徴とする。その理由は様々であるが、本来的には免疫学的なものである。米国では、有病率は子供で１０％〜２０％であり、成人で１％〜３％である。局所皮膚炎は、アレルギー性皮膚反応の引き金を引くツタウルシ、洗剤および化粧品などの物質への曝露によって引き起こされる。今日の理論によれば、アトピー性皮膚炎は、吸入または摂取によって曝露されたアレルゲンなどの物質への高い曝露をもたらす、皮膚障壁の欠陥によって引き起こされると考えられている。皮膚炎を発症した場合、コルチコステロイドが主な治療法である。しかし、アトピー性皮膚炎は子供に偏って影響を及ぼし、この個体群における長期間のステロイドの使用は安全性に対する懸念を惹起する。アトピー性皮膚炎に関係するサイトカインの例には、これらに限定されないが、ＴＮＦα、ＩＬ１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、Ｇｒｏα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７およびＩＦＮγが含まれる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、Ｇｒｏα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７およびＩＦＮγの１つまたは複数のレベルおよび／または活性）を、提供複合体を投与されていない被験体におけるレベルおよび／または活性と比較して約２０％超（例えば、オボアルブミンチャレンジｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて判定して）低下させる方法を提供する。
【０２４１】
脂漏性皮膚炎
一般にフケと称される脂漏性皮膚炎は、皮膚の発赤、そう痒および剥離を引き起こす疾患である。頭皮、顔面、体躯、特に皮膚の皮脂腺の豊富な部分に影響を及ぼす。これは、通常、炎症を起こしたうろこ状に見える皮膚をもたらす。
【０２４２】
脂漏性皮膚炎はほとんどの場合３０〜６０才の成人において起こり、女性より男性においてより一般的である。はっきりした原因は分かっていないが、脂漏性皮膚炎に苦しめられる人はしばしば、感染症によって引き起こされる好ましくない表皮反応を有する。脂漏性皮膚炎はまた、パーキンソン病やてんかんなどの神経障害とも関連している。脂漏性皮膚炎の治療は、身体におけるその位置によって変わってくる。治療はその人の年齢よっても変わってくる。フケはしばしば、サリチル酸、処方薬用硫化セレン、ピリチオン亜鉛、ケトコナゾールまたはコールタールを含むシャンプーで処置される。ステロイドローション剤は青年や成人において使用することができる。脂漏性皮膚炎に関係するサイトカインの例には、これらに限定されないが、ＴＮＦα、ＩＬβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαが含まれる。
【０２４３】
炎症性サイトカインならびに酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎
本明細書で説明するように、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法を提供する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、提供複合体またはその組成物を投与することによって、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、提供複合体またはその組成物を投与することによって、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法を提供する。
【０２４５】
１つの態様によれば、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、炎症活性（例えば、ＭＰＯ活性）を対照と比較して約３０％超（例えば、ＭＰＯ活性アッセイを用いて判定して）減少させる方法を提供する。
【０２４６】
１つの態様によれば、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、炎症活性（例えば、ＭＰＯ活性）を、対照と比較して約６０％超（例えば、ＭＰＯ活性アッセイを用いて判定して）減少させる方法を提供する。
【０２４７】
１つの態様によれば、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、炎症活性（例えば、紅斑活性）を、対照と比較して約３０％超（例えば、紅斑活性アッセイ）減少させる方法を提供する。
【０２４８】
１つの態様によれば、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、炎症活性（例えば、浮腫活性）を、対照と比較して約３０％超（例えば、浮腫活性アッセイを用いて判定して）減少させる方法を提供する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαの１つまたは複数のレベルおよび／または活性）を、前記剤形を投与されていない被験体におけるレベルおよび／または活性と比較して約２０％超（例えば、ＴＰＡ誘発マウス耳介炎症モデルを用いて判定して）減少させる方法を提供する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαの１つまたは複数のレベルおよび／または活性）を、前記剤形を投与されていない被験体におけるレベルおよび／または活性と比較して約２０％超（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞系におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発サイトカイン放出炎症モデルを用いて判定して）減少させる方法を提供する。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαの１つまたは複数のレベルおよび／または活性）を、前記剤形を投与されていない被験体におけるレベルおよび／または活性と比較して約２０％超（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞系におけるＡＴＰγＳ−プリン受容体誘発サイトカイン放出炎症モデルを用いて判定して）減少させる方法を提供する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαの１つまたは複数のレベルおよび／または活性）を、前記剤形を投与されていない被験体におけるレベルおよび／または活性と比較して約２０％超（例えば、ＮＨＥＫ細胞系においてＴＰＡ誘発サイトカイン放出炎症モデルを用いて判定して）減少させる方法を提供する。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性皮膚の状態（例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に提供複合体を含む剤形を投与することを含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαの１つまたは複数のレベルおよび／または活性）を、前記剤形を投与されていない被験体におけるレベルおよび／または活性と比較して約２０％超（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞系においてＴＮＦα誘発サイトカイン放出炎症モデルを用いて判定して）減少させる方法を提供する。
【０２５４】
（Ｄ）サンスクリーン（ＵＶ損傷からの保護）
フリーラジカルおよび活性酸素種（「ＲＯＳ」）の発生の原因となる、太陽からの紫外線（「ＵＶ」）、化学的刺激物、たばこの煙への曝露、高度に飽和した脂肪を含む食品の消費および環境汚染物質などの外界からの刺激ならびに老化の自然な過程によって引き起こされる酸化的ストレスは、特に皮膚において炎症反応を刺激する（Ｐｉｌｌａら、Ｉｎｔｌ  Ｊ．  Ｃｏｓｍ．  Ｓｃｉ．２００５年、２７巻、１７〜３４頁）。高レベルのＲＯＳは、紅斑、浮腫、光による老化および皮膚癌を含む皮膚に対して有害な影響を及ぼす（Ｔｒｏｕｂａら、Ａｎｔｉｏｘｉｄ．  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ  ２００２年、４巻、６６５〜６７３頁）。炎症反応の際の好中球浸潤は、高い酸素消費とＲＯＳの発生に関係している。ｆＭＬＰなどの細胞外炎症性アゴニストは、ホルミルペプチド受容体（「ＦＰＲ」）などのＧＰＣＲと結合して酸化的破壊応答（すなわち、ＲＯＳの急速な放出）の引き金を引く。いくつかの場合、皮膚に吸収されたサンスクリーン剤は活性酸素種の増大をもたらす。
【０２５５】
特定の実施形態では、本発明は、提供複合体またはその組成物を投与することによって、特に、それを必要とする被験体の皮膚へのＵＶ損傷を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法を提供する。１つの態様によれば、本発明は、特に、それを必要とする被験体の皮膚へのＵＶ損傷を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体にスーパーオキシド生成の約２０％超を抑制する提供複合体を含む剤形を投与することを含む方法を提供する。
【０２５６】
特定の実施形態では、本発明は、細胞中の活性酸素種の量を減少させる方法であって、その細胞を提供複合体と接触させるステップを含み、その複合体がスーパーオキシド生成の約２０％超を抑制する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体中の活性酸素種の量を減少させる方法であって、その被験体に提供複合体を投与するステップを含み、その複合体がスーパーオキシド生成の約２０％超を抑制する方法を提供する。
【０２５７】
特定の実施形態では、本発明は、サンスクリーニング組成物の製造における提供複合体の使用を提供する。
【０２５８】
特定の実施形態では、１つまたは複数の提供複合体を、１つまたは複数の従来のサンスクリーン剤と併用する。特定の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の提供複合体を１つまたは複数の従来のサンスクリーン剤と併用する方法であって、その複合体がスーパーオキシド生成の約２０％超を抑制する方法を提供する。
【０２５９】
（Ｅ）抗菌効果
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする動物、特にヒトにおいて、細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮関連の状態の症状を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、提供する方法は、上皮関連の状態（例えば、皮膚の状態、呼吸器の状態、鼻の状態、眼の状態、口の状態、外耳の状態、膣の状態、尿生殖器の状態、直腸の状態、同様の組織の細菌関連の状態等）に有用である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、皮膚の状態は、蜂巣炎；丹毒；膿痂疹；膿瘡；皮膚炭疽；壊死性筋膜炎；趾間感染症；鬚毛瘡；フルンケルおよび癰；ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；水疱性遠位指端炎；急性爪囲炎；毛嚢炎；尋常性座瘡；皮膚ジフテリア；紅色陰癬；開放創の細菌定着（例えば、切り傷、損傷（ｌｅｓｉｏｎ）、擦過傷、熱傷、裂傷、慢性創傷、感染動物咬傷等）を含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、呼吸器の状態は、肺炎；過敏性肺炎；上気道および下気道感染症（例えば、慢性気管支炎、ぜんそく（ａｓｍａ）等における二次的細菌感染症）；慢性閉塞性肺疾患；ジフテリア；気管支肺異形成症；百日咳；レジオネラ症（例えば、在郷軍人病、ポンティアック熱；咽頭炎等）を含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、鼻の状態は細菌性鼻炎；副鼻腔炎等を含む。いくつかの実施形態では、眼の状態は慢性眼瞼炎；眼内炎等を含む。いくつかの実施形態では、口腔の状態は歯肉炎；虫歯；幼児の虫歯等を含む。いくつかの実施形態では、外耳の状態は中耳炎等を含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、膣の状態は細菌性膣炎；軟性下疳（ｃｈａｎｃｈｒｏｉｄ）；梅毒；鼠径リンパ肉芽腫症；淋病；性病性リンパ肉芽腫；非淋菌性尿道炎；ブドウ球菌感染症等を含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、細菌は、グラム陽性菌、グラム陰性菌を含む。特に関連する細菌には、例えば、
【０２６５】
【化４０−２】
2012515721.tif 000044
が含まれる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、上皮関連の状態は臨床適応症（例えば、感染症）と関連する可能性がある。いくつかの実施形態では、上皮関連の状態は臨床適応症（例えば、感染症）と関連しない可能性がある。いくつかの実施形態では、上皮関連の状態は臨床適応症（例えば、感染症）と関連する。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、それを必要とするヒトを含む動物において、細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮関連の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその発症を遅延させるのに有用である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、それを必要とする獣医動物を含む動物の上皮関連の状態を治療するのに有用である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、それを必要とするヒトを含む動物に有効量の提供複合体を投与するステップを含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書では、皮膚などの表面または医療機器の表面等を消毒する方法を提供する。
【０２７０】
特定の実施形態では、本発明は、細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮関連の状態を治療するのに有用な医薬品の製造における提供複合体の使用を提供する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、提供する方法は、表面上の細菌を死滅させる、不活性化する、その増殖を抑制する、かつ／またはその細菌をコロニー破壊させる。いくつかの実施形態では、提供する方法は、表面上の生物膜の細菌を死滅させる、不活性化する、その増殖を抑制する、かつ／またはその細菌をコロニー破壊させるのに有用である。いくつかの実施形態では、提供する方法は、細菌が増殖するまたはコロニー形成して表面上に生物膜を形成するのを防止するのに有用である。
【０２７２】
１つの理論に拘泥するわけではないが、細菌チャレンジは、サイトカインおよびケモカインなどの一連の炎症メディエーターの放出をもたらす特定の免疫および／または炎症反応を誘発させるある種のシグナル変換カスケードの引き金を引くと考えられる。いくつかの実施形態では、提供複合体および／またはその組成物は炎症メディエーター、例えばサイトカインのレベルを調節する。提供複合体および組成物によって調節される炎症メディエーターの非限定的な例には、これらに限定されないが、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αが含まれる。
【０２７３】
１つの理論に拘泥するわけではないが、提供複合体およびその組成物は、様々なシグナル変換経路に関係する炎症メディエーターのレベルを調節すると考えられる。サイトカインなどの炎症メディエーターの放出をもたらすシグナル変換経路の例には、これらに限定されないが、Ｇタンパク質媒介、ＰＰＡＲ媒介、トール様受容体媒介およびＴＮＦ−α受容体媒介によるものが含まれる。１つの理論に拘泥するわけではないが、提供複合体およびその組成物は、Ｔヘルパー細胞の浸潤および蓄積を調節すると考えられる。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ  ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αなどの炎症メディエーターのレベルを低下させるまたはその産生を減少させることによって、細菌チャレンジにより引き金を引かれる炎症反応を効果的に阻害することができる。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、細菌チャレンジにより引き金を引かれる炎症反応を効果的に阻害することができる。したがって、提供複合体は、好中球（ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の活性で測定して）、リンパ球、単球、マスト細胞等の炎症細胞の浸潤および活性化の阻害剤であり、かつ／または細胞表面付着分子（例えば、ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１）の発現および活性化の阻害剤であり、したがって、細菌によって引き起こされるまたは悪化し、かつ本明細書で説明するような炎症に伴う１つまたは複数の状態を治療するのに有用である。
【０２７６】
一般に、具体的な患者に投与される本発明の複合体の実際の量は、適応症の重症度およびタイプ、投与方式、使用される具体的な複合体、使用される処方物および所望の応答に応じて変わることになり、随意的にさらに、患者に施されている他の薬物、患者の習慣または健康全般等を含む患者の状態によって影響される。
【０２７７】
当業者が理解されるように、治療のための適切な投薬は、上記手段または当業界で公知の他の任意の手段のいずれかによる、所望の治療効果をもたらすのに十分な量の投与である。したがって、治療有効量は、特に、抗菌効果、抗炎症効果または抗菌および抗炎症効果を含む所望の効果を誘発するのに十分な本発明の複合体または組成物の量を含む。一般に、本発明の複合体は非常に活性である。例えば、本発明の複合体は、選択された具体的な複合体、所望の治療応答、投与経路、処方物および当業界で公知の他の因子に応じて、約１０μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができる。
【０２７８】
尋常性座瘡
尋常性座瘡（座瘡）は、米国において約４０〜５０百万の人が苦しむ最も一般的な皮膚障害の１つである（Ｊａｍｅｓ，Ｗ．Ｄ．、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００５年、３５２巻：１４６３〜１４７２頁）。座瘡の病因は現在、遺伝的、ホルモン的、微生物学的ならびに免疫学的機序が関係していると考えられている（Ａｋｈａｖａｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００３年、４巻：４７３〜４９２頁にレビューされている）。座瘡の発病は、付着ケラチノサイトの小胞閉鎖および皮脂のホルモン誘発分泌によって開始され、微小面皰（ｍｉｃｒｏｃｏｍｅｄｏｍｅ）と称される病態生理学的微細構造の形成をもたらす。これらは拡大して、しばしば開放面皰（ｃｏｍｅｄｏｍｅ）または閉鎖面皰と称される目に見える非炎症性座瘡病巣を形成する。そうした非炎症性座瘡病巣の炎症座瘡段階への転換は、微小面皰および面皰の耐気性の嫌気性グラム陽性細菌であるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓとのコロニー形成の結果として主に起こり、これは、概して片利共生的であり、ヒト皮膚フローラの一部を構成する。そのレベルが座瘡の炎症段階の際（微小面皰および面皰のＰ．ａｃｎｅｓコロニー形成の際）に高まる炎症メディエーター、例えばサイトカインの例には、ＴＮＦα、ＩＬβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαが含まれる。
【０２７９】
最も一般的な局所的な座瘡治療の選択肢には、抗菌効果かまたは抗炎症効果をもつがその両方はもたない、局所抗生物質、局所レチノイド、過酸化ベンゾイル、サリチル酸、イオウおよびアゼライン酸が含まれる。さらに、座瘡のための最も一般的に使用される抗炎症治療の選択肢は、炎症メディエーター放出に対して効果をもたない。
【０２８０】
驚くべきことに、本発明者らは、本発明の特定の複合体が、抗菌効果および細菌誘発抗炎症効果を示し、したがって、座瘡の症状の治療、予防および／または改善に有用であることを発見した。したがって、そうした実施形態では、本発明の複合体は抗座瘡剤であると考えられる。いくつかの実施形態では、本発明の特定の複合体は、炎症メディエーターのレベルが抑制される抗炎症効果を示す。いくつかの実施形態では、本発明のいくつかの複合体は、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）などの当業界で公知の他の抗菌性化合物と比較して、優れた抗菌効果を有する。
【０２８１】
１つの態様によれば、本発明は、それを必要とする被験体における、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓなどの細菌によって引き起こされるまたは悪化する尋常性座瘡などの上皮関連の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に、約３００μｇ／ｍＬ未満の細菌増殖に対するＩＣ５０で測定して、抗菌効果を有する治療有効用量の提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓなどの細菌によって引き起こされるまたは悪化する尋常性座瘡などの上皮関連の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に、約２００μｇ／ｍＬ未満の最小殺菌濃度で測定して、抗菌効果を有する治療有効用量の提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２８２】
１つの態様によれば、本発明は、それを必要とする被験体における、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓなどの細菌によって引き起こされるまたは悪化する尋常性座瘡などの上皮関連の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に、炎症がＰ．ａｃｎｅｓチャレンジによって誘発されるインビボでのマウス耳介モデルを用いて判定するＭＰＯ活性アッセイにおいて、約３０％超の抑制率で測定して、好中球浸潤の抑制で例示されるような抗炎症効果を有する、治療有効用量の提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓなどの細菌によって引き起こされるまたは悪化する尋常性座瘡などの上皮関連の状態を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に、マウス耳介モデルまたは細胞に基づいたモデルを用いて判定して、メディエーター放出アッセイにおいて、約３０％超の抑制率で測定して、炎症メディエーター放出の抑制によって例示されるような抗炎症効果を有する、治療有効用量の提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。サイトカインなどの炎症メディエーターの例には、Ｉｌ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８．ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαが含まれる。
【０２８３】
（Ｆ）関節の炎症
炎症は、関節関連疾患などの様々な骨疾患のいずれかによってもたらされる可能性がある。骨および関節の炎症を伴う疾患には、（ａ）これらに限定されないが、乾癬性関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、若年性乾癬性関節炎および痛風性関節炎を含む関節炎、（ｂ）腱炎、滑液包炎および筋筋膜症候群などの、関節を取り巻く組織および構造に影響を及ぼし、疼痛、腫れまたは炎症をもたらすリウマチ性疾患である軟部組織のリウマチ性疾患、（ｃ）尿道、虹彩および毛様体ならびに関節の炎症を含む連続してまたは同時に現れる三組の障害であるライター症候群、（ｄ）変形をもたらす骨の破壊および再生を含む代謝性骨疾患であるパジェット病、（ｅ）スティル病：成人において、慢性関節炎をもたらす可能性のある発熱、発疹および関節痛を伴う病気；子供においてより一般的であり、これは全身性若年性関節リウマチと称される、（ｆ）サルコイドーシス：どの器官も影響を受ける可能性があるが、肺およびリンパ節が最も影響を受けるようである非壊死性肉芽腫（炎症性小結節）を特徴とする免疫系障害、（ｇ）マルファン症候群：骨格変化（クモ指症、長脚、関節弛緩症、鳩胸）、心臓血管異常（解離する可能性のある大動脈瘤、僧帽弁逸脱）および水晶体偏位を特徴とする結合組織多臓器疾患、（ｈ）ライム病：非化膿性スピロヘータであるＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉの感染によって引き起こされる炎症性障害、（ｉ）狼瘡：例えば全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）および若年性ＳＬＥを含むいくつかの形態の潰瘍性皮膚病のいずれか、（ｊ）痛風、（ｋ）リウマチ性多発性筋痛：臀部または肩部における疼痛および凝りを含むコラーゲン障害のグループ内の症候群、（ｌ）線維筋痛、（ｍ）エーラー・ダンロス症候群：重症度が中程度から致死的な範囲にある、臨床的、遺伝的および生物化学的証拠を元にしたＩ〜Ｘの少なくとも１０のタイプで起こる結合組織の遺伝性障害のグループであり、皮膚の超弾性および脆弱性、関節の過可動性および皮膚血管の脆弱性を特徴とする、（ｎ）皮膚筋炎：皮膚および筋肉の炎症を特徴とする結合組織疾患、（ｏ）多発性筋炎：骨格筋の慢性進行性炎症性疾患、（ｐ）強皮症：局所的または限局的形態で起こる様々な疾患ならびに全身性疾患において見られる皮膚的慢性の硬化および肥厚、（ｑ）脊椎関節症：強直性脊椎炎などの脊椎の関節に影響を及ぼすいくつかの疾患のいずれか、（ｒ）ベーチェット病：アフタ性の口内炎または口の中および生殖器上の潰瘍、ならびに目の一部における炎症を引き起こす慢性の状態、（ｓ）虚血壊死：骨への血液供給の一時的または恒久的喪失によってもたらされる疾患、（ｔ）乾癬，（ｕ）皮膚癌ならびに（ｖ）骨肉腫が含まれる。
【０２８４】
１つの態様によれば、本発明は、それを必要とする被験体における、骨および／または関節の炎症を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に治療有効用量の提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、骨および／または関節の炎症を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に、マウス耳介モデルまたは細胞に基づいたモデルを用いて判定して、メディエーター放出アッセイアッセイにおいて、約３０％超の抑制率で測定して、炎症メディエーター放出の抑制によって例示されるような抗炎症効果を有する、治療有効用量の提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。サイトカインなどの炎症メディエーターの例には、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２およびインターフェロンγが含まれる。
【０２８５】
特定の実施形態では、本発明は、関節の炎症を治療するのに有用な医薬品の製造における提供複合体の使用を提供する。
【０２８６】
（Ｇ）創傷治癒
皮膚の創傷治癒は複数の段階、すなわち：まず好中球による炎症、続いて単球／マクロファージ炎症、マトリクス形成を含む新規な組織形成および神経上皮（ｎｅｏｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）の分化、最後にリモデリングおよび成熟化の段階を含む。最初の炎症段階は、血栓形成を可能にし、感染を制御し、血管新生を促進し、成長因子を産生する。適切に制御されない場合、炎症は、病理学的治癒、例えば潰瘍または瘢痕をもたらす可能性がある。
【０２８７】
線維芽細胞は、一時的マトリクスまたは肉芽組織を沈着するが、新たに形成された一時的マトリクスは後で組織リモデリング過程において分解する。細胞外マトリクスの分解は、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）などのプロテアーゼ、ゼラチナーゼおよびコラゲナーゼならびにプロテアーゼ阻害剤によって媒介される。マトリクス形成と分解の不均衡は、一方の極端において慢性潰瘍をもたらし、他方の極端において線維症をもたらす。例えば、「過剰な治癒反応」であるケロイドは、線維組織の増殖である（Ｍｉｃｈａｌｉｋら（２００１年）Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １５４巻：７９９〜８１４頁；Ｏｋａｄａら（１９９７年）Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １３７巻：６７〜７７頁；Ｆｅｄｙｋら（２００１年）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６６巻：５７４９〜５７５５頁；ＲａｖａｎｔｉおよびＫａｈａｒｉ（２０００年）Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ６巻：３９１〜４０７頁；Ｐｅｌｅｄら（２０００年）Ｃｌｉｎ．  Ｐａｓｔ．  Ｓｕｒｇ．２７巻：４８９〜５００頁）。
【０２８８】
創傷治癒において、血小板、単球／マクロファージ、Ｔ細胞および他の免疫細胞などの細胞は、創傷に浸潤し、組織の成長を調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）する因子を産生する。これらの因子には、ＴＧＦ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、オンコスタチンＭ、ＧＲＯ−α、様々な血管新生因子およびケモカインが含まれる。次いで、これらの因子は、例えば、細胞外マトリクスおよびメタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）を刺激する（ＩｈｎおよびＴａｍａｋｉ（２０００年）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６５巻：２１４９〜２１５５頁；Ｆｅｕｇａｔｅら（２００２年）Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １５６巻：１６１〜１７２頁）。線維形成性の細胞である筋線維芽細胞は、創傷の閉鎖と縮小のために重要である。筋線維芽細胞の蓄積を特徴とする病状には、肺線維症および強皮症が含まれる（Ｆｅｕｇａｔｅら（２００２年）Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １５６巻：１６１〜１７２頁）。
【０２８９】
皮膚および他の組織の創傷治癒は、免疫細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間質細胞、筋線維芽細胞、平滑筋細胞、周皮細胞およびケラチノサイトの増殖および移動を含む複雑な過程である。
【０２９０】
治癒を測定するのに用いられるパラメーターは、治癒の速度、治癒した創傷の破壊強度、上皮化の程度、肉芽組織の厚さおよび細胞外マトリクスの密度を含む（Ｍａｔｓｕｄａら（１９９８年）Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １８７巻：２９７〜３０６頁）。
【０２９１】
グルココルチコイドが創傷治癒を妨げることは当業界で公知である。特定の実施形態では、提供複合体は創傷治癒を妨げない。いくつかの実施形態では、提供複合体は、グルココルチコイドほどは創傷治癒を妨げず、したがってグルココルチコイドと比較して有利である。
【０２９２】
１つの態様によれば、本発明は、提供複合体を被験体に投与する方法であって、その複合体が、標準的なもの（例えば、グルココルチコイド）ほどは創傷治癒を妨げない方法を提供する。
【０２９３】
創傷治癒ならびに治療的、薬理学的および診断的薬剤に対する応答を評価するために用いられるパラメーターおよび評価項目には、いくつかの組織学的、生理学的および生物化学的パラメーター、例えば好中球、単球およびマクロファージの浸潤、活性化または分化、例えば単球の修復マクロファージへの分化ならびに新規な間質、血管および神経の出現が含まれる。適切なパラメーターには、シグナル伝達物質、例えば形質転換成長因子、インターロイキン−１およびインスリン様成長因子の発現レベルも含まれる。上皮化の尺度、例えば、速度および厚さ、表皮細胞の移動、肉芽形成厚さ、細胞外マトリクスの分解および成熟化、例えば一時的マトリクス対コラーゲンマトリクス、創傷強度（破壊強度）ならびに線維芽細胞の増殖速度および表現型も適切なパラメーターである。増大した肉芽組織厚さは、より強い治癒創傷をたらすことができる（例えば、ＳｉｎｇｅｒおよびＣｌａｒｋ、上記、ＷｅｒｎｅｒおよびＧｒｏｓｅ（２００２年）Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ８３巻：８３５〜８７０頁；Ｍａｔｓｕｄａら（１９９８年）Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １８７巻：２９７〜３０６頁；Ｗａｎｋｅｌｌら（２００１年）ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２０巻：５３６１〜５３７２頁を参照されたい）。
【０２９４】
（Ｈ）皮膚の菲薄化
皮膚の菲薄化は、慢性的な局所グルココルチコイド使用の主要な有害影響である（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９９４年、１０２巻：２４１〜２４６頁）。いくつかの実施形態では、本発明の特定の複合体は皮膚の菲薄化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、本発明の特定の複合体は、標準的なもの（例えば、グルココルチコイド）ほどは皮膚の菲薄化をしない。特定の実施形態では、したがって、提供複合体は、局所的なグルココルチコイドより安全であると考えられる。１つの態様によれば、本発明は、それを必要とする被験体における、炎症を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に治療有効用量の提供複合体を投与するステップを含み、その提供複合体が、標準的なもの（例えば、グルココルチコイド）ほどは皮膚の菲薄化をしない方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、炎症を治療する、その重症度を軽減する、かつ／またはその１つまたは複数の症状の発症を遅延させる方法であって、それを必要とする被験体に治療有効用量の提供複合体を投与するステップを含み、その提供複合体が、局所グルココルチコイドほどは皮膚の菲薄化をしない方法を提供する。
【０２９５】
（Ｉ）化粧品使用
提供複合体は以下のことにも有用である：小じわやしわを減少させる、フケ防止剤として、紫外線への曝露に起因する皮膚障害を治療する、皮膚の老化（例えば、光誘発によるまたは時間的老化）と闘う、皮膚線条の発現を遅延させるまたはそれを修復するため、様々な原因による脱毛症を治療するまたはその発症を遅延させる、毛髪用途（例えば、縮毛矯正剤、頭皮の刺激作用および／または炎症を減少させる、自然な光沢を増す、髪のもつれをほぐす、毛髪の弾力性を増す、毛髪保湿剤、傷んだ、例えばシステインを消耗した毛髪を回復させる）。
【０２９６】
公害、紫外線、化学的刺激物、たばこの煙、自動車排気、ローション剤、化粧品等の外的侵襲は、皮膚上のフリーラジカルの数の増大を引き起こす。一旦形成されると、これらの高度に反応性のフリーラジカルは体内に入り、正常な細胞から電子を激減させて、炎症を引き起こす可能性がある。抑制が利かない場合、増大したフリーラジカルは、皮膚の老化を多分引き起こす慢性炎症反応をもたらす可能性があり、小じわやしわの早過ぎる出現の一因となる。提供複合体は、老化過程の２つの中心的存在である、スーパーオキシドなどのフリーラジカルと炎症を標的にすることによって、皮膚をＵＶ損傷から守り、皮膚の老化を逆戻りさせ、小じわやしわの出現を減らすことができる。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の小じわやしわを減らす方法であって、被験体に提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、紫外線によって引き起こされる皮膚障害を治療する、その重症度を軽減する、またはその発症を遅延させる方法であって、被験体に提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、皮膚の老化を治療する、その重症度を軽減する、またはその発症を遅延させる方法であって、被験体に提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、老化は光によって誘発される。特定の実施形態では、老化は時間的老化である。
【０２９７】
円形脱毛症（ＡＡ）は、毛が身体の一部または全体、通常頭皮から失われる、ヒトを苦しめる状態である。人口の約０．２％がＡＡの影響を受けており、その発生率は過去数十年増加している。ＡＡは毛嚢のＴ細胞媒介疾患である。その作用の想定される機序は、毛嚢から表皮へのＴ細胞応答の転換、リンパ球ホーミングへの干渉、慢性免疫応答の結果としての非特異的な局在化した免疫抑制および免疫抑制サイトカイン（例えば、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−１０）の産生を含む。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、脱毛症を治療する、その重症度を軽減するまたはその発症を遅延させる方法であって、被験体に提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２９８】
皮膚ストレッチングは炎症反応をもたらし、炎症細胞が皮膚マトリクス分解を活性化して皮膚線条を形成させる。ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−８およびＴＮＦ−ａなどの炎症促進性サイトカインの抑制は、皮膚線条を修復する、その重症度を軽減するまたはその発症を遅延させる。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における皮膚線条を修復する、その重症度を軽減するまたはその発症を遅延させる方法であって、提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２９９】
システイン結合は、毛髪の強靱性および全般的な摩耗抵抗性に関係している。ジスルフィド結合としても公知であるシステイン結合は、毛髪を作り上げる主要ポリペプチド鎖中に見られるシステイン残基間の架橋によって形成される。毛髪の軸に対して垂直であり、ポリペプチド鎖を連結させるそうしたジスルフィド結合は、毛髪繊維を一緒に保持し、毛髪の強靱性および摩耗抵抗性に寄与する。ＡＦＣ化合物および複合体の主要代謝産物はファルネシル化されたシステインである。ファルネシル化システインは、システインの供給源としての毛嚢の細胞機構によって使用され得る。したがって、ＡＦＣ複合体は、損傷した毛髪や枝毛などのシステインが激減した毛髪の治療において用いることができる。
【０３００】
いくつかの実施形態では、本発明は、提供複合体を含むヘアプロダクトを提供する。特定の実施形態では、ヘアプロダクトは損傷した毛髪を回復させる。特定の実施形態では、ヘアプロダクトは縮毛矯正剤である。特定の実施形態では、ヘアプロダクトは自然な光沢を加える。特定の実施形態では、ヘアプロダクトはデタングラーである。特定の実施形態では、ヘアプロダクトは毛髪の弾力性を加える。特定の実施形態では、ヘアプロダクトは毛髪に潤いを与える。特定の実施形態では、薄くなった毛髪はシステインが激減している。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、頭皮の刺激作用および／または炎症を治療する、その重症度を軽減するまたはその発症を遅延させる方法であって、被験体に提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体における、フケを治療する、その重症度を軽減するまたはその発症を遅延させる方法であって、被験体に提供複合体を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３０１】
一般的に塩基性薬剤（例えば、ＮａＯＨ）を含む、例えば縮毛矯正剤などの毛髪への特定の薬剤の施用は、皮膚刺激作用（例えば、頭皮の刺激作用および／または炎症）を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の複合体を、そうした薬剤（例えば、縮毛矯正剤）と一緒に投与して皮膚刺激作用および／または炎症を低減させる。
【０３０２】
６．併用療法
本発明のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の複合体を、１つまたは複数の他の治療用活性薬剤と併用して投与する。いくつかの実施形態では、併用投与する活性薬剤を単一組成物の一部として投与し；いくつかの実施形態では、併用投与する活性薬剤を別個の組成物として投与する。
【０３０３】
若干の例を挙げると、いくつかの実施形態では、異なる本発明の複合体を併用して投与する。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の複合体を１つまたは複数の他の抗炎症剤と一緒に投与する。代表的なそうした抗炎症剤には、例えばアセトアミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎａｐｈｅｎ）（Ｔｙｌｅｎｏｌ）、アスピリン、セレコクシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）などのＮＳＡＩＤ；および／またはグルココルチコイド、コルチゾール、テストステロン（ｔｅｓｔｏｔｅｒｏｎｅ）、エストロゲン、エストラジオール，プロゲステロンなどのステロイドが含まれる。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の複合体を、１つまたは複数の鎮痛剤と一緒に投与する。代表的なそうした鎮痛剤には、例えばアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ）、アスピリン、セレコクシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）などのＮＳＡＩＤ；および／またはグルココルチコイド、コルチゾール、テストステロン、エストロゲン、エストラジオール，プロゲステロンなどのステロイドが含まれる。それに代わってまたは追加的に、代表的な鎮痛剤には、例えばアルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シンコカイン／ジブカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン（ｄｉｍｅｔｈｙｏｃａｉｎｅ）／ラロカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン、メピバカイン（ｍｅｐｖａｃａｉｎｅ）、ピペロカイン、プリロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、サキシトキシン、テトラカイン／アメトカイン、トリメカインおよび／またはその組合せが含まれる。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本発明の複合体を、グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｏｃｏｉｄ）、アスピリン、ジクロフェナク、リドカイン等および／またはその組合せと一緒に投与する。
【実施例】
【０３０７】
本発明で提供するＡＦＣ化合物と結合パートナーの複合体は、当業界で公知の任意の方法で調製することができる。本発明の複合体を調製するための非限定的な例を以下に例示する。
【０３０８】
本発明の複合体の調製において使用するＡＦＣ化合物は、当業界で公知の方法にしたがって調製または合成することができる。若干の例を挙げると、ＡＦＣ化合物は、米国特許第５，０４３，２６８号、同第５，２０２，４５６号；２００７年１２月１０日出願の米国仮出願番号第６１／００７，２３４号；２００８年２月１４日出願の同第６１／０６５，９３９号；２００８年１１月１１日出願の同第６１／１１３，４９８号；２００９年７月２日公開の米国特許公開番号第２００９／０１７０９１７号；２００８年２月１５日出願の米国仮出願番号第６１／０６６，０７５号；２００９年１１月１２日出願の同第１２／６１６，７８１号；２００９年７月３０日公開の米国特許公開番号第２００９／０１９２３３２号または２００９年８月２０日公開のＰＣＴ公開番号第ＷＯ２００９／１０２９９７号の１つまたは複数に開示されている方法で調製または合成することができる。これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【０３０９】
（実施例１）
ストロンチウム複合体の調製
ストロンチウム（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパノエート（「ＡＦＣ−ストロンチウム複合体」）の合成：ＡＦＣ（１ｍｍｏｌ、０．３６７ｇ）を、水（１０ｍｌ、蒸留水）の中で、攪拌しながら、ＮａＯＨ（１．１ｍｍｏｌ、０．０４４ｇ）と混合した。均一溶液が形成されたら、ＳｒＣｌ２（１．１ｍｍｏｌ、０．２９２ｇ）を加え、所望の生成物をオフホワイト固体として得た（コテッジチーズ様の粘稠度で）。反応混合物をさらに３０分間攪拌した。次いで所望の生成物をろ過により単離し、スパチュラで混ぜながら水（４×１０ｍｌ）で洗浄した。最後に、ストロンチウム複合体をＴＨＦ（１０ｍｌ）に再溶解させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥して純粋な（＞９８％、ＨＰＬＣ、６．６７分、ＦＡＳＴＧＲＡＤ法による）生成物（０．４７１ｇ、５７％収率）をベージュ色のガラス状固体として得た。ストロンチウム複合体のＣＨＮ分析は４ＡＦＣ：１Ｓｒと一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２−１．７１（ｍ，１２Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１１Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．８  １６．３，１６．５，２５．４，２５．８，２６．１，２７．７，３０．２（ｂｒ  ｓ），４０．７，６５．２，１１８．１，１２０．３，１２３．１，１３１．４，１３２．３，１４０．６，１４９．２（ｂｒ  ｓ），１７１．３，１７４．２．望むなら、ＳｒＣｌ２に代えて、上記手順でＳｒＮＯ２を用いることができる。
【０３１０】
（実施例２）
カルシウムおよびマグネシウム複合体の調製
ＡＦＣのカルシウムおよびマグネシウム複合体（「ＡＦＣ−カルシウム複合体」および「ＡＦＣ−マグネシウム複合体」）を、ＳｒＣｌ２の代わりにＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を出発原料として使用したこと以外は、実施例１で記載したＡＦＣ−ストロンチウム複合体の場合と実質的に同様の仕方で調製した。
【０３１１】
（実施例３）
ストロンチウム複合体の調製
ストロンチウム（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパノエート（「ファルネシルシステイン−ストロンチウム複合体」）の合成：Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（１ｍｍｏｌ、０．３２５ｇ）を、攪拌しながら、水（１０ｍｌ、蒸留水）の中のＮａＯＨ（１．１ｍｍｏｌ、０．０４４ｇ）と混合した。均一溶液が形成されたら、ＳｒＣｌ２（１．１ｍｍｏｌ、０．２９２ｇ）を加え、所望の生成物をオフホワイト固体として得た（コテッジチーズ様の粘稠度で）。反応混合物をさらに３０分間攪拌した。次いで所望の生成物をろ過により単離し、スパチュラで混ぜながら水（４×１０ｍｌ）で洗浄した。最後に、ストロンチウム複合体をＴＨＦ（１０ｍｌ）に再溶解させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥して純粋な（＞９６％、ＨＰＬＣ、２．５１分、ＦＡＳＴＧＲＡＤ法による）生成物（０．４９２ｇ、６１％収率）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
【０３１２】
（実施例４）
グルコサミン複合体の調製
グルコサミン（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパノエート（「ＡＦＣ−グルコサミン複合体」）の合成：ＡＦＣ（１ｍｍｏｌ、０．３６７ｇ）を、攪拌しながら、水／エタノール混合液（１０ｍｌ、１：１の比）中のＮａＯＨ（１．１ｍｍｏｌ、０．０４４ｇ）と混合した。均一溶液が形成されたら、グルコサミン  塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ、０．２３６ｇ）を加え、反応混合物を約３０分間攪拌した。次に混合物を濃縮して乾燥させ、エタノール（２０ｍｌ）にもどした。有機溶液をろ過、濃縮し、高真空下で乾燥して純粋な（＞９８％、ＨＰＬＣ、６．６７分、ＦＡＳＴＧＲＡＤ法による）生成物（０．４０３ｇ、７６％収率）をベージュ色のガラス状固体として得た。
【０３１３】
（実施例５）
ニコチンアミド複合体の調製
ニコチンアミド（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパノエート（「ＡＦＣ−ニコチンアミド複合体」）の合成：Ｎ−アセチル−Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１０ｍＬの水に４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合し、濃縮して乾燥させた。残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ニコチンアミドモノクロリド（１５８．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１時間攪拌した。得られた溶液をろ過し、濃縮した。エタノール／アセトニトリルから結晶化させて所望の生成物をガラス状固体（１７０ｍｇ、３５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８４−２．０７（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．３，１６．４，２３．３，２５．９，２６．０，２７．７，２７．８，３０．４，４０．７，４０．９，５３．９，１１７．１，１１７．８，１１８．３，１２１．４，１２５．１，１２５．５，１２６．９，１２９．３，１３１．９，１３２．１，１３４．４，１３６．２，１４０．６，１５０．３，１５０．４，１５４．５，１６８．２，１７１．６，１７５．９。
【０３１４】
（実施例６）
ニコチンアミド複合体の調製
ニコチンアミド（Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（「ＭＦＣ−ニコチンアミド複合体」）の合成：Ｎ−フマリル−Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（４２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１０ｍＬの水に８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と混合し、濃縮して乾燥させた。残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ニコチンアミドモノクロリド（３１６．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。得られた溶液をろ過し、濃縮した。エタノール／アセトニトリルから結晶化させて所望の生成物をオフホワイト固体（３０１ｍｇ、４５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８４−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．３，１６．５，２５．３，２５．９，２７．７，２７．７，３１．２，４０．５，４０．９，５３．９，１１７．２，１１７．８，１１８．４，１２１．４，１２５．１，１２５．５，１２６．９，１２７．６，１２９．３，１３１．９，１３２．１，１３４．４，１３６．２，１４０．６，１５０．３，１５０．４，１５４．５，１６７．３，１６８．２，１７５．９。
【０３１５】
（実施例７）
カルシウム複合体の調製
カルシウム４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタノエート（「ＳＦＣ−カルシウム複合体」）の合成：機械式攪拌機および還流冷却器を備えた、乾燥した１０Ｌの四つ口丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、ｔ，ｔ−ファルネシルシステイン（９９１．８ｇ、３．０５ｍｏｌ）、無水コハク酸（３６６．５ｇ、３．６６ｍｏｌ）およびテトラヒドロフランをチャージした。混合物を還流状態で１時間強く攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣで分析してその完了を確認した。反応混合物を室温に冷却した。粗製物質をＮａＯＨおよびＣａＣｌ２溶液と以下のようにして一緒にした：１Ｌの反応溶液ごとに、（１）２Ｌ脱イオンＨ２Ｏ；（２）５００ｍＬ  ５Ｎ  ＮａＯＨ；（３）５００ｍＬ  ６．８Ｎ  ＣａＣｌ２を加えた。得られた生成沈殿物をろ過し、集めた固体を脱イオンＨ２Ｏ（３Ｌ×５）で洗浄し、続いてアセトン（４Ｌ×１）で洗浄した。次いで洗浄した固体を高真空下で終夜乾燥して２２７０ｇの生成物を得た。
【０３１６】
（実施例８）
亜鉛複合体の調製
亜鉛（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパノエート（「ＡＦＣ−亜鉛複合体」）の合成：ＡＦＣ（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１０ｍＬの水に４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。周囲温度で１０分間攪拌した後、ＺｎＣｌ２（５ｍｌの水に１３６．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで得られた固体をろ過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、次いでエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ろ過、濃縮して所望の生成物（２６７ｍｇ、６７％収率）をオフイエロー固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１−１．７２（ｍ，１２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１１Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．９，１６．３，１６．４，２５．４，２５．９，２６．０，２７．７，３０．４（ｂｒ  ｓ），４０．７，６４．９，１１９．１，１２０．８，１２３．３，１３１．４，１３４．７，１４０．６，１４９．４（ｂｒ  ｓ），１７１．２，１７５．２。
【０３１７】
（実施例９）
チタン複合体の調製
チタン（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパノエート（「ＡＦＣ−チタン複合体」）の合成：ＡＦＣ（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１０ｍＬの水に４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合し、濃縮して乾燥させた。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で１０分間攪拌した後、ＴｉＣｌ４（５ｍｌの水に５３．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに１時間攪拌した。得られた溶液をろ過し、濃縮して所望の生成物（３４４ｍｇ、９１％収率）をオフイエローのガラス状固体として得た。
【０３１８】
（実施例１０）
銀複合体の調製
銀（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパノエート（「ＡＦＣ−銀複合体」）の合成：ＡＦＣ（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１０ｍＬの水に４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。周囲温度で１０分間攪拌した後、ＡｇＮＯ３（５ｍｌの水に１６９．９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで得られた固体をろ過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、次いでエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ろ過、濃縮して所望の生成物（３９７ｍｇ、８４％収率）を黄色がかったガラス状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，１１Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９８−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＣｌ３）：δ１５．９，１６．１，１６．４，２５．３，２６．６，２６．８，３０．３，３４．２（ｂｒ  ｓ），３６．３（ｂｒ  ｓ），４０．０，５４．６（ｂｒ  ｓ），１１８．０，１２３．０，１２３．７，１３２．１，１３６．３，１４３．５（ｂｒ  ｓ），１７０．（ｂｒ  ｓ），１７４．９（ｂｒ  ｓ）。
【０３１９】
（実施例１１）
ストロンチウム複合体の調製
ストロンチウム（Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（「ＭＦＣ−ストロンチウム複合体」）の合成：Ｎ−フマリル−Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（４２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１０ｍＬの水に８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と混合した。周囲温度で１０分間攪拌した後、Ｓｒ（ＮＯ３）２（１０ｍＬの水に２１１．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで得られた固体をろ過し、次いで固体をろ過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、次いでエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ろ過、濃縮して所望の生成物（３４７ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
【０３２０】
（実施例１２）
ストロンチウム複合体の調製
ストロンチウム４−（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタノエート（「ＳＦＣ−ストロンチウム複合体」）の合成：Ｎ−スクシニル−Ｓ−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（４２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１０ｍＬの水に８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と混合した。周囲温度で１０分間攪拌した後、Ｓｒ（ＮＯ３）２（１０ｍＬの水に２１１．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで得られた固体をろ過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで得られた固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ろ過、濃縮して所望の生成物（３７８ｍｇ、８５％収率）をオフホワイト固体として得た。
【０３２１】
（実施例１３）
モノナトリウム４−（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタノエート（「ＳＦＣ−一ナトリウム」）の合成：ＤＩ  Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液をまず調製し、室温に冷却した。次いで攪拌バーを備えた５０ｍＬ  ＲＢフラスコにメタノール（５ｍＬ）中のＳＦＣ（９６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液をチャージした。水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物のｐＨは６．６５であった。溶媒を真空下で除去し、高真空下で終夜乾燥して所望の生成物（７４９ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  １．５００（ｓ，３Ｈ），１．５１２（ｓ，３Ｈ），１．５７４（ｓ，３Ｈ），１．５９９（ｓ，３Ｈ），１．８７３−２．０２８（ｍ，８Ｈ），２．４４０−２．５７７（ｍ，４Ｈ），２．７６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２７−５．０３９（ｍ，２Ｈ），５．１６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  １５．５４８，１５．５７９，１７．１７９，２５．１７２，２６．０９２，２６．３３４，２９．３２９，３０．９０１，３１．０８１，３３．１４９，３９．２７４，３９．３３８，５３．８７１，１１９．５１３，１２３．９６７，１２４．４００，１３１．２４，１３５．１６６，１３９．７９６，１７４．１４７，１７６．４７２，１７８．６４５；ＥＳ−ＭＳ：化学式：Ｃ２２Ｈ３４ＮＮａＯ５Ｓの質量の計算値は４４７．５６。結果は（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４４８．２０。
【０３２２】
（実施例１４）
二ナトリウム４−（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタノエート（「ＳＦＣ−二ナトリウム」）の合成：ＤＩ  Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の中の水酸化ナトリウム（１．８８５ｇ、４７．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。次いで攪拌バーを備えた２５０ｍＬ  ＲＢフラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中のＳＦＣ（１０．０１４３ｇ、２３．５６３ｍｍｏｌ）の溶液および水酸化ナトリウム溶液をチャージした。混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、高真空下で終夜乾燥して所望の生成物（１１．０１ｇ、９９．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ１．５５１（ｓ，６Ｈ），１．６０８（ｓ，３Ｈ），１．６２１（ｓ，３Ｈ），１．９３５−１．９６４（ｍ，２Ｈ），２．０１２−２．１１１（ｍ，６Ｈ），２．３７７−２．４２０（ｍ，２Ｈ），２．４５１−２．４９４（ｍ，２Ｈ），２．７５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ１５．１５１，１５．２６８，１６．９１９，２４．８１１，２５．３３３，２５．６８０，２８．９１８，３２．２４７，３２．８８８，３８．７０４，３８．７３６，５４．３１９，１１９．５５５，１２４．０７１，１２４．３７８，１３３．２４６，１３６．３８５，１４０．４４５，１７４．９９１，１７７．０６６，１８１．０３３；ＥＳ−ＭＳ：化学式：Ｃ２２Ｈ３３ＮＮａ２Ｏ５Ｓの質量の計算値は４６９．５５。結果は（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ＋１）ｍ／ｚ  ４４８．２０；分析。Ｃ２２Ｈ３５ＮＮａ２Ｏ６Ｓ（ＳＦＣ−二ナトリウム塩一水和物）についての計算値、Ｃ、５４．２０；Ｈ、７．２４；Ｎ、２．８７；Ｓ、６．５８。結果は：Ｃ、５４．５１；Ｈ、７．４０；Ｎ、２．８４；Ｓ、６．５。
【０３２３】
（実施例１５）
例示的なＡＦＣ化合物、Ｎ−アセチル−Ｓ−フィチル−Ｌ−システインの合成
この実施例は、直接融合による合成方法を用いた、特定の例示的なＡＦＣ化合物、Ｎ−アセチル−Ｓ−フィチル−Ｌ−システインの調製を説明する。
【０３２４】
この実施例で用いるように、「室温」すなわち「ＲＴ」という用語は、約２２℃〜約２７℃の温度を意味する。
【０３２５】
プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）分光はＶａｒｉａｎ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ分光計で記録した；ジメチルスルホキシド、クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を１Ｈ  ＮＭＲ溶媒として使用した。重水素化溶媒の残留プロトン吸収を内部標準として使用した。すべての１ＨＮＭＲ化学シフトをδ値でパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告した。
【０３２６】
ＨＰＬＣ分析を、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５０×４．６ｍｍカラムを用いて実施した。移動相は、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む６０％水、４０％アセトニトリルで、２ｍｌ／分の流量で最初２．５分間、続く１２分間にわたる０．０５％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリルの勾配であった。溶離液を２１４ｎｍで測定した。
【０３２７】
シリカゲルプレートによる薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）は、反応の進行をモニターするのに有用な方法である。遊離アミノ基を有する化合物は、ニンヒドリンまたはニンヒドリン−コリジン試薬で検出することができる。アニスアルデヒド−硫酸試薬は様々な有機化合物を検出するのに有用であり、これは、反応物と生成物の両方をモニターするのを容易にする。そうしたＴＬＣ法を、以下のフィチル誘導体の分析で使用した。
【０３２８】
２５ｍＬ丸底フラスコ中でＮ−アセチル−Ｌ−システイン（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）とフィトール（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を混合した。得られた混合物を１２０℃で攪拌した。１０分後、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４を加えた（約２００μＬ）。Ｈ２ＳＯ４を添加して約１時間後、ＴＬＣ／ＨＰＬＣにより反応が完了していることが確認された。反応混合物をＮａＯＨでクエンチし、ヘプタンで洗浄して非極性不純物を除去した。ＨＣｌ水溶液を加えて水相をｐＨ２に調節し、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相（酢酸エチル）を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣでさらに精製した。６３０ｍｇの純粋な生成物を約４８％の収率で半固体として収集した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４５（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｑ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｄｄ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｄｄ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．００（  ｍ，１８Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
（実施例１６）
Ｎ−アセチル−Ｓ−フィチル−Ｌ−システインの亜鉛複合体の合成
実施例１５からのＮ−アセチル−Ｓ−フィチル−Ｌ−システイン（４４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１０ｍＬの水に４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と混合した。周囲温度で１０分間攪拌した後、ＺｎＣｌ２（５ｍｌの水に１３６．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで得られた固体をろ過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ろ過、濃縮して所望の生成物を得た。
【０３３０】
（実施例１７）
炎症−浮腫、紅斑およびＭＰＯのマウスモデル  背景
接触刺激のマウス耳介モデルは、局所的に塗布した抗炎症薬が、化学的に誘発された急性の皮膚刺激の発生を抑制するがどうかを判断するための適切なモデルとして確立されている［Ｖａｎ  Ａｒｍａｎ，Ｃ．  Ｇ．ら、Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ，Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  １６巻、９００〜４頁（１９７４年）；Ｙｏｕｎｇら、Ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ  ｉｎ  １２−Ｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌａｃｅｔａｔｅ−  ａｎｄ  Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｅａｒ  Ｅｄｅｍａ；Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ８０巻：４８〜５２頁（１９８３年）；Ｔｒａｍｐｏｓｃｈら、Ｉｎ    Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（Ｍｏｒｇａｎ  ＤＷ、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＬＡ  ｅｄｓ）、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ：Ｂａｓｅｌ、１７９〜２０４頁、１９９９年；およびＧｏｒｄｏｎら、Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ−Ｓ−Ｆａｒｎｅｓｙｌ−Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｎｌｉｋｅ  Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，Ｉｔｓ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ａｒｅ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅ、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２８巻（３号）：６４３〜５４頁、２００８年３月）を参照されたい］。さらに、マウス耳介モデルは、複数の作用機序を有する異なる部類の抗炎症剤のメンバーを特定し比較するのに様々なグループによって用いられている（上記Ｔｒａｍｐｏｓｃｈら、１９９９年にレビューされている）。一般に用いられる炎症の評価項目は浮腫（上記Ｙｏｕｎｇら、１９８３年）（耳介厚さの増大によりアッセイされている）、好中球浸潤（これは、好中球マーカーミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）をアッセイすることにより測定されている）（Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  Ｐｙｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｂｌｏｏｄ、６０巻（３号）：６１８〜２２頁；１９８２年を参照されたい）および紅斑（皮膚の発赤）である。このモデルを用いて、我々はどの構造が、皮膚における生得的な炎症を抑制するのに重要な物理的または化学的特性を有するどうかを特定するために、提供複合体のインビボでの抗炎症活性を検討した。
【０３３１】
（ａ）手順−浮腫抑制
生きたマウスの耳介上にインビボで急性接触炎症を誘発させる手順は文献に記載されている（上記Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ、１９９９年にレビューされている）。簡単に述べると、マウスを鎮静させ、その耳介を１．２μｇ／２０μＬ  ＴＰＡ（すなわち、テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート）で処置した。５分後、これらのＴＰＡ処置耳介に単一の８μｇ／２０μＬ用量、２μｇ／２０μＬ用量またはその両方の用量の提供複合体を投与した。２４時間後、マウスを屠殺し、浮腫を、各耳介のマイクロメータ読取りを求めて測定した。浮腫の抑制率％を、化合物処置耳介の平均耳介厚さを取り、これをＴＰＡだけを施された１２の耳介の平均厚さで除し、１００％からその値を減じて決定した。これらの値を、同腹子対照の正常な非ＴＰＡ処置マウス耳介の厚さについて補正した。
【０３３２】
（ｂ）手順−紅斑抑制
文献によく記載されている皮膚炎症の別のバイオマーカーは、紅斑と称される皮膚の発赤である。これは、様々な化学的および環境的刺激に応答した毛管のうっ血および膨張によって引き起こされる（Ｄｅｎｉｇ，Ｎ．Ｉ．ら、Ｉｒｒｉｔａｎｔ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．  Ｃｌｕｅｓ  ｔｏ  Ｃａｕｓｅｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ．、５月（１９９８年）；１０３巻（５号）：１９９〜２００頁、２０７〜８頁、２１２〜３頁を参照されたい）。提供複合体による紅斑抑制を測定するための手順は、Ｋｏｎｉｃａ  ＭｉｎｏｌｔａのＣＲ−４００色彩色差計（２）を用いて社内で開発した。この装置を用いて、上記の浮腫抑制の部で説明したようにしてＴＰＡ／化合物処置後２４時間で取った６ｍｍ生検パンチのΔａ＊赤味値を測定した。紅斑の抑制率％を、化合物処置耳介の平均Δａ＊赤味値を取り、これをＴＰＡだけを施された１２の耳介の平均Δａ＊値で除し、１００％からその値を減じて決定した。これらの値を、同腹子対照の正常な非ＴＰＡ処置マウス耳介のΔａ＊値について補正した。
【０３３３】
（ｃ）手順−ＭＰＯ抑制
提供複合体による皮膚の好中球浸潤の抑制をアッセイするために、標準的な方法を用いた（上記Ｂｒａｄｌｅｙら、１９８２年；上記Ｙｏｕｎｇら、１９８３年；Ｄｅ  Ｙｏｕｎｇ  ら、「Ｅｄｅｍａ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｒｂｏｌ  Ｅｓｔｅｒ−ｔｒｅａｔｅｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅａｒ  ａｒｅ  Ｔｅｍｐｏｒａｌｌｙ  Ｓｅｐａｒａｔｅ  ａｎｄ  ｃａｎ  ｂｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ、２６巻（３〜４号）：３３５〜４１頁（１９８９年３月）；およびＲａｏら（１９９３年）Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  （ＡＡ）−  ａｎｄ  Ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ  Ａｃｅｔａｔｅ  （ＴＰＡ）−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｅｒｍａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １７巻：７２３〜４１頁を参照されたい）。簡単に述べると、化合物処置耳介とＴＰＡ処置および非処置対照グループの両方から取った６ｍｍ生検パンチをホモジナイズした。我々は分光光度法で測定する比色反応によりＭＰＯのレベルを定量化した。各複合体による好中球浸潤の抑制率％を、これらの化合物の存在下および非存在下で平均ＭＰＯレベルを比較することによって決定した。ＭＰＯの抑制率％の計算は浮腫抑制率％を計算するために説明したのと同様にして決定した。上記浮腫抑制手順を参照されたい。
【０３３４】
結果
試験した用量で、ＡＦＣ−グルコサミン複合体は、浮腫および好中球浸潤を抑制するのに、それぞれ７０．８４±５．２５％および７３．１５±６．０％と比較的高い活性を示した。他方、ＡＦＣオイルは、ＡＦＣ−グルコサミン複合体より低いレベルでしか浮腫および好中球浸潤を抑制しなかった（それぞれ５６．３５％および５５．９０％（ｎ＝１、データは示していない））。
【０３３５】
驚くべきことに、ＡＦＣ−ストロンチウム複合体は、ＡＦＣオイルについての５４．８ｍＭと比較して、浮腫抑制について２１．７ｍＭのＥＤ５０を有していた。ＡＦＣ−ストロンチウム複合体は、好中球浸潤の抑制についても、ＡＦＣオイルのそれに対して、ほとんど８分の１のＥＤ５０値、すなわちストロンチウム複合体について５．０２ｍＭ、ＡＦＣオイルについて３８．８ｍＭを示した。
【０３３６】
（実施例１８）
特定の複合体の生物学的活性
本明細書で説明する本発明の特定の複合体の生物学的活性を、本明細書で説明する様々なアッセイを用いて特性評価した。以下の表１ａ〜ｃにそれぞれ浮腫、ＭＰＯおよび紅斑の抑制率％をまとめたが、これはマウス耳介炎症アッセイ（４％濃度）である。表１ａ（浮腫）について、「＋」は０〜２０％の範囲を表し、「＋＋」は２０〜５０％の範囲を表し、「＋＋＋」は浮腫の＞５０％抑制率を表す。表１ｂ（ＭＰＯ）について、「＋」は０〜４０％の範囲を表し、「＋＋」は４０〜８０％の範囲を表し、「＋＋＋」はＭＰＯの＞８０％抑制率を表す。表１ｃ（紅斑）について、「＋」は０〜２０％の範囲を表し、「＋＋」は２０〜４０％の範囲を表し、「＋＋＋」は紅斑の＞４０％抑制率を表す。
【０３３７】
【表１ａ】
2012515721.tif 000045
【０３３８】
【表１ｂ】
2012515721.tif 000046
【０３３９】
【表１ｃ】
2012515721.tif 000047
上記データから分かるように、ＡＦＣ−ストロンチウム複合体は、すべてのアッセイにわたって一貫して有効性を示している。ＡＦＣ−カルシウム複合体はＡＦＣ化合物単独に匹敵するＭＰＯ抑制を示しており、浮腫を減少させるという点で同様に有効であった。
【０３４０】
用量依存的な抑制活性をアッセイするためにいくつかの濃度でアッセイを実施した。次いで抑制活性曲線とＥＤ５０値を計算した。ＡＦＣ−ストロンチウム複合体は、ＭＰＯアッセイにおいて、ＡＦＣ単独の６５１μｇ／耳介のＥＤ５０に対して、３１５μｇ／耳介のＥＤ５０を有する。
【０３４１】
本明細書で説明する研究結果は、とりわけ、ＭＰＯの抑制率で測定して、特定の複合体が他の複合体または非複合体化ＡＦＣ化合物より優れた活性を有していることを実証する。ＭＰＯを抑制する能力は、とりわけ好中球浸潤などの皮膚浸潤を抑制する能力を反映している。
【０３４２】
さらに、試験は（図１を参照されたい）、塩化ストロンチウムが有意の活性を示さないことから、ストロンチウム複合体（本明細書で説明するような）で観察された高い活性は、ストロンチウム自体だけに起因するものではないことを実証している。
【０３４３】
（実施例１９）
炎症のＴＰＡ誘発マウス耳介モデル−サイトカインレベルの抑制
マウス耳介において急性炎症を誘発させるための手順は文献に記載されている（Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ、１９９９年、上記、Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ．Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．  Ｄ．  Ｗ．  ＭｏｒｇａｎおよびＬ．  Ａ．  Ｍａｒｓｈａｌｌ．  Ｂａｓｅｌ、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ：１７９〜２０４頁にレビューされている）。簡単に述べると、１０〜１２週齢のオスのスイスウェブスター（ＩＣＲ）マウス（Ｈｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌｓ）を、これらの実験のために使用する（グループ当たり６匹）。アセトンに溶解した１．２μｇ／２０μｌ  ＴＰＡをマウスの各耳介に施して［溶媒用ピペットを用いてマウス耳介の背面と腹面の両方に１０μｌを施す（合計２０μｌ）］、急性刺激を誘発させる。５分後、ＡＦＣ複合体の試料をエタノール中に複数の濃度で施す。２４時間処置した後、マウスを安楽死させ、それぞれの耳介から６ｍｍパンチ生検標本を得、これを液体窒素中で急速に凍結させ、使用するときまで−８０℃で保存する。耳介生検標本を、Ｂｉｏ−Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、４ｍ／ｓで２×４５秒）を用いてＨＴＡＢ緩衝液でホモジナイズする。試料を、１０，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離にかける。上澄みを、定量化用のタンパク質標準品を用いた、サイトカインの刺激産生のためのＥＬＩＳＡによるサイトカインプロファイリングにかける。
【０３４４】
（実施例２０）
ＨＭＥＣ−１細胞におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発炎症モデル−サイトカインレベルの抑制
ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＥＣ）を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）（１０ｎｇ／ｍｌ）ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍｌ）および１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＥＣ基本培地（ＥＢＭ；Ｃａｍｂｒｅｘ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）（補足培地と称する）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アゴニスト／アンタゴニスト処置の際のこれらの薬剤の免疫調節作用の可能性を回避するために、ある期間、細胞を、０．５％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンだけは補足されているが、ＥＧＦまたはヒドロコルチゾンは含まないＥＢＭ（欠乏培地（ｄｅｐｌｅｔｅｄ  ｍｅｄｉａ）と称する）中で保持する。細胞を、１２ウェルプレート中、補足培地に０．２５×１０６細胞／ウェルの濃度で蒔く。細胞を付着させた後（６〜８時間）、培地を欠乏培地に変える。２４時間後、欠乏培地を取り出し、様々な濃度の提供複合体を含む新鮮な欠乏培地の試料を３通り、適切なウェルに加える。２時間後、炎症促進性応答を誘発させるために、別のウェルに（３通り）ＬＰＳを加える（１００μＭ）（Ｂｅｎｄｅｒら（２００８年）Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １７巻（９号）：７５２〜６０頁；およびＳｅｉｆｆｅｒｔら（２００６年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２６巻（５号）：１０１７〜２７頁）。細胞培養物を、トリパンブルー排除および３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳアッセイ；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の還元によって生存率について試験して、様々な処置濃度のＡＦＣ複合体の生存細胞割合を判定する。６時間インキュベーションした後、上澄みを収穫し、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により、適切なタンパク質標準品（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を用いて、サイトカインの刺激放出についてアッセイする。
【０３４５】
（実施例２１）
ＨＭＥＣ−１細胞におけるＡＴＰγＳ−プリン受容体誘発炎症モデル−サイトカインレベルの抑制
ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＥＣ）を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）（１０ｎｇ／ｍｌ）ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍｌ）および１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＥＣ基本培地（ＥＢＭ；Ｃａｍｂｒｅｘ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）（補足培地と称する）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アゴニスト／アンタゴニスト処置の際のこれらの薬剤の免疫調節作用の可能性を回避するために、ある期間、細胞を、０．５％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンだけは補足されているが、ＥＧＦまたはヒドロコルチゾンは含まないＥＢＭ（欠乏培地と称する）中で保持する。細胞を、１２ウェルプレート中、補足培地に０．２５×１０６細胞／ウェルの濃度で蒔く。細胞を付着させた後（６〜８時間）、培地を欠乏培地に変える。２４時間後、欠乏培地を取り出し、様々な濃度の提供複合体を含む新鮮な欠乏培地の試料を、それぞれ３通り、適切なウェルに加える。２時間後、炎症促進性応答を誘発させるために、別のウェルに（３通り）ＡＴＰγＳを加える（１００μＭ）（Ｂｅｎｄｅｒら（２００８年）Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １７巻（９号）：７５２〜６０頁；およびＳｅｉｆｆｅｒｔら（２００６年）、  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １２６巻（５号）：１０１７〜２７頁）。細胞培養物を、トリパンブルー排除および３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳアッセイ；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の還元によって生存率について試験して、様々な処置濃度のＡＦＣ複合体の生存細胞割合を判定する。６時間インキュベーションした後、上澄みを収穫し、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により、適切なタンパク質標準品（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を用いて、サイトカインの刺激放出についてアッセイする。
【０３４６】
（実施例２２）
ＮＨＥＫ細胞におけるＴＰＡ誘発炎症モデル−サイトカインレベルの抑制
ＮＨＥＫ細胞を、血清を含まない環境下で、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍｌ）、ウシインスリン（５μｇ／ｍｌ）およびヒトの脳下垂体抽出物（２ｍＬ）を補足したケラチノサイト成長培地（ＫＧＭ；Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アゴニスト／アンタゴニスト処置の際のこれらの薬剤の調節作用の可能性を回避するために、細胞を、ＥＧＦまたはヒドロコルチゾンなしで補足したＫＧＭ（欠乏培地）中で保持する。細胞を、１２ウェルプレート中、補足培地に０．２５×１０６細胞／ウェルの濃度で蒔く。細胞を付着させた後（６〜８時間）、培地を欠乏培地に変える。２４時間後、欠乏培地を取り出し、様々な濃度の提供複合体を含む新鮮な欠乏培地の試料を、それぞれ３通り、適切なウェルに加える。８時間後、培地を、複合体を含まない培地に変える。１６時間後、細胞の生存率を、トリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって測定して様々な処置濃度の複合体の生存細胞割合を判定する。細胞をＴＰＡ（５ｎｇ／ｍｌ）中で培養して炎症促進性応答およびサイトカインの放出を誘発させる。５時間インキュベーションした後、上澄みを収穫し、ＥＬＩＳＡにより、サイトカインの刺激放出についてアッセイする。様々な濃度の上記複合体をＴＰＡの添加２時間前に３通り組織培養ウェルに加え、また、ＴＰＡに曝露していない細胞にもそれを加える。細胞の生存率を、２通りの実験での刺激後１６時間で、トリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって判定する。そこでは、刺激期の最後の時点で細胞を洗浄し、ＴＰＡまたは提供複合体を含めずに新鮮な培地を加える。
【０３４７】
（実施例２３）
ＨＵＶＥＣ細胞におけるＴＮＦα誘発炎症モデル−ＴＮＦα誘発サイトカイン放出の阻害
ヒト臍静脈内皮（ＨＵＶＥＣ）細胞を、低い血清環境（２％ＦＢＳ）下で、ＥＧＭ−２  Ｂｕｌｌｅｔ  Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ）を補足した内皮成長培地−２（ＥＧＭ−２；Ｌｏｎｚａ；Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アゴニスト／アンタゴニスト処置の際のこれらの薬剤の調節作用の可能性を回避するために、細胞を、血清または成長因子なしで補足したＥＧＭ−２（欠乏培地）中で保持する。細胞を、９６ウェルプレート中、補足培地に１×１０５細胞／ｍｌの濃度で蒔く。細胞を付着させた後（６〜８時間）、培地を欠乏培地に変える。２４時間後、欠乏培地を取り出し、様々な濃度の提供複合体を含む新鮮な欠乏培地の試料を３通り、適切なウェルに加える。３０分間プレインキュベーションした後、細胞を、組み換えヒトＴＮＦ−α（１×１０４Ｕ／ｍＬ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で刺激して炎症促進性応答およびサイトカインの放出を誘発させる。４時間インキュベーションした後、上澄みを収穫し、ＥＬＩＳＡにより、サイトカインの刺激放出についてアッセイする。細胞の生存率を、トリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって測定して様々な処置濃度の提供複合体の生存細胞割合を判定する。
【０３４８】
アトピー性皮膚炎
（実施例２４）
アトピー性皮膚炎についてのオボアルブミンチャレンジされたフレイキーテールマウスモデルに対する影響
フレイキーテールマウス株は、ヒトアトピー性皮膚炎または湿疹の元にある変異に匹敵する、表皮タンパク質フィラグリンのための遺伝子において変異を保有しており、これはこの疾患のためのモデルである（Ｆａｌｌｏｎら、２００９年、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４１巻：６０２〜６０８頁）。これらのマウスを局所的にオボアルブミンにチャレンジさせるとアトピー性皮膚炎様の状態がもたらされ、通常オボアルブミンを施して４〜５週間後に現れる湿疹と、高い皮膚レベルのＴＨ２ならびにサイトカインＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１０を示す。このモデルを用いて、我々は、アトピー性皮膚炎に伴う様々な評価項目の抑制および／または低減における提供複合体の有効性を検討する。評価項目の例には、これらに限定されないが、皮膚のフレーク状態、ＴＨ２ならびにＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１０のような他のサイトカインの皮膚レベルが含まれる。フレイキーテールマウスの傷のない皮膚へのオボアルブミンの皮膚塗布のための手順は文献に記載されている（Ｆａｌｌｏｎら、２００９年、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４１巻：６０２〜６０８頁）。簡単に述べると、皮膚塗布の２４時間前に３〜５週齢のｆｔ／ｆｔマウス（グループ当たり６匹の動物）の腹部を剃り、オボアルブミンの懸濁液（５０μｌ  ＰＢＳ中に５０μｇ）を、上記文献（Ｆａｌｌｏｎら、２００９年、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４１巻：６０２〜６０８頁）に記載されているのと同様の厳密なレジメンにしたがって腹部に塗布する。２組の実験を実施する：その１組目では、ＡＤ表現型の発現を防止し阻害する効果を試験するために、オボアルブミンの塗布の前およびその間に提供複合体でマウスを前処理し；２組目では、症状の治療における化合物の効果を試験するために、表現型が現れる４〜５週間のオボアルブミン処理に続いて、マウスを複合体で処理する。試験した複合体について、用量依存的な効果を試験するために、複合体の試料を、エタノール中に複数の濃度で塗布する。各実験に続いて、マウスを安楽死させ、各腹部からの６ｍｍパンチ生検標本を収穫し、これを液体窒素中で急速に凍結させ、使用するときまで−８０℃で保存する。腹部皮膚標本を、Ｂｉｏ−Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、４ｍ／ｓで２×４５秒）を用いてＨＴＡＢ緩衝液でホモジナイズする。試料を、１０，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離にかける。上澄みを、定量化用のタンパク質標準品を用いた、ＴＨ２、ＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１０のレベルのためのＥＬＩＳＡによるサイトカインプロファイリングにかける。
【０３４９】
Ｋ５．Ｓｔａｔ３Ｃマウス乾癬モデル
（実施例２５）
Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃマウス乾癬モデル−ヘルパーＴリンパ球浸潤の抑制
乾癬マウスモデルを用いて決定されるＴヘルパーリンパ球浸潤の抑制率で測定される、化合物の抗乾癬特性を含む提供化合物の生物学的活性を測定するのに使用するためのアッセイを以下で説明する。
【０３５０】
表皮基底ケラチノサイトにおけるケラチン−５プロモーターの制御下で転写３のシグナル伝達物質および活性化因子（ＳＴＡＴ３）を構成的に発現するトランスジェニックマウス（「Ｋ５．Ｓｔａｔ３Ｃマウス」）中で完全な乾癬性表現型を有するプラークの自然発生および損傷誘発された出現が最近報告されている（Ｓａｎｏら（２００５年）、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１巻（１号）：４３〜９頁）。さらに、これらのＫ５．Ｓｔａｔ３Ｃマウスからの皮膚は、活性化されたＴ細胞と同時移植されない限り、免疫不全ヌードマウスに同種移植されたとき、ヒト乾癬性皮膚を重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスに移植したときに起こるようなプラークを発現しない（Ｗｒｏｎｅ−Ｓｍｉｔｈら、１９９６年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８巻：１８７８〜１８８７頁；Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆら、１９９９年、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５５巻：１４５〜１５８頁）。これは変性した表皮と免疫系との間に必要な相互作用を確立するものである。これらのＣＤ３＋Ｔヘルパー細胞は、Ｔリンパ球の浸潤を制御することにによって乾癬性の発症機序において重要な役割を果たす。したがって、ＣＤ３細胞発現を阻害することは、乾癬を治療ための魅力的な標的である。Ｋ５．Ｓｔａｔ３Ｃ乾癬マウスモデルを用いてＣＤ３＋ヘルパーＴ発現を試験するための手順は以前より文献に記載されている（Ｓａｎｏら（２００５年）、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１巻（１号）：４３〜９頁）。処置グループ当たり５匹のマウスを使用する。７〜９週齢のＢＫ５．ＳＴＡＴ３Ｃマウスの背面皮膚を、テープストリッピングする４８時間前に剃る。次いでマウスをＡｖｅｒｔｉｎで麻酔させ、テープストリッピングを３０回施す。提供複合体、デキサメタゾン（Ｄｅｘ、陽性対照）またはアセトンビヒクル対照の試料を、指定された時間と用量でその剃った領域に局所塗布する。５日目に、屠殺する３０分前にマウスにＢｒｄＵを注射し、皮膚炎症浸潤物の組織学的評価のために皮膚部分を収集する。
【０３５１】
抗炎症および酸化防止（Ａｎｔｉｘｏｘｉｄａｎｔ）効果
（実施例２６）
好中球による酸化的破壊の抑制
炎症の際、好中球は、酸化的破壊応答としても知られるスーパーオキシドイオンを産生し放出して細胞毒性を引き起こす。本実施例は、特定のＡＦＣ複合体が、好中球による酸化的破壊応答を抑制し、それにより好中球媒介細胞毒性事象の抑制を示すことを実証する。スーパーオキシド放出アッセイは、公開されている手順（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９７５年）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．５６巻（５号）：１１５５〜６３頁）に基づく。簡単に述べると、細胞を、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）（１０μｇ／ｍｌ）を含むか含まないで、また、ＡＦＣ、ＡＦＣ−カルシウム複合体およびＡＦＣ−ストロンチウム複合体（０〜１００μＭの範囲）を含むか含まないで、シトクロムｃ（７５μＭ最終濃度）、サイトカラシンＢ（５μｇ／ｍｌ）の混合物で、３７℃で１０分間プレインキュベートした。Ｏ２−放出を開始させるために、ｆＭＬＰ（０．２μＭ）を加え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、試料を氷上に５分間置き、続いて４℃、３，０００ｒｐｍで遠心分離にかけた。次いで、上澄みを５５０ｎｍおよび５５６．５ｎｍでの分光光度測定によって分析した。ＡＦＣ、ＡＦＣ−カルシウム複合体およびＡＦＣ−ストロンチウム複合体で得られた、スーパーオキシド生成の減少についてのＥＤ５０値を表２に示す。
【０３５２】
【表２】
2012515721.tif 000048
抗菌効果／抗座瘡効果
細菌増殖の阻害（実施例２７）および最少殺菌濃度（「ＭＢＣ」）の判定（実施例２８）によって測定して、化合物の抗菌特性を含む提供化合物の生物学的活性を測定するために用いるアッセイを以下で説明する。
【０３５３】
（実施例２７）
Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ成長の抑制
本実施例は、本発明の特定のＡＦＣ複合体が、周知の抗菌および抗座瘡剤である過酸化ベンゾイルと比較して、それより優れているかまたはそれと類似した抗菌活性を示すことを実証する。Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉａの増殖の阻害のためのアッセイは文献に記載されている（Ｎａｋａｔｓｕｊｉら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００９年、１２９巻：２４８０〜２４８８頁）。簡単に述べると、Ｐ．ａｃｎｅｓの株ＡＴＣＣ６９１９（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、Ｇａｓ−Ｐａｋ（ＢＤ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を用いた３７℃での嫌気条件下で、５％（ｖ／ｖ）ヒツジ脱線維素血液、ビタミンＫ（５ｍｇ／ｍｌ、Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）およびヘミン（５０ｍｇ／ｍｌ、Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）を補足したブルセラ寒天（ＲＯ１２５４、Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）上で培養した。単一コロニーを補強クロストリジウム培地（Ｏｘｆｏｒｄ、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）中に植菌し、嫌気条件下、３７℃で培養した。本発明の複合体、ＡＦＣ−Ｓｒ、ＡＦＣ−ＡｇおよびＡＦＣ−ＺｎならびにＡＦＣのそれぞれを１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに溶解させた。次いで、各本発明複合体、ＡＦＣおよび過酸化ベンゾイル（「ＢＰＯ」）の溶液の試料を、Ｐ．ａｃｎｅｓの種菌で、９６ウェルマイクロプレート（ウェル当たり１００μＬ）中、補強クロストリジウム培地に１ｍＬ当たり１×１０６ＣＦＵの濃度で、嫌気条件下で７２時間それぞれインキュベートした。それぞれの試料を、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ、１．９５μｇ／ｍＬ、３．９μｇ／ｍＬ、７．８μｇ／ｍＬ、１５．６２５μｇ／ｍＬ、３１．２５μｇ／ｍＬ、６２．５μｇ／ｍＬ、１２５μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬおよび５００μｇ／ｍのウェル当たりの最終濃度で試験した。対照ウェルには、本発明の複合体の試料の代わりに５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯだけを施した。嫌気条件下で７２時間インキュベーションした後、９６ウェルマイクロプレート中のＰ．ａｃｎｅｓ培養物を十分混合し、次いで６００ｎｍで吸収の読み取りを行って細菌増殖を判定した。Ｐ．ａｃｎｅｓ成長曲線をプロットし、細菌増殖の５０％抑制率（ＩＣ５０）をもたらす、試験した本発明の各ＡＦＣ化合物の濃度を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔを用いて決定した。過酸化ベンゾイル（「ＢＰＯ」）、ＡＦＣ、ＡＦＣ−ストロンチウム複合体、ＡＦＣ−銀複合体およびＡＦＣ−亜鉛複合体についてのＰ．ａｃｎｅｓ成長の抑制に対する本発明の化合物の効果を実証するＩＣ５０の結果を表３に示す。ＢＰＯ、ＡＦＣ、ＡＦＣ−Ｓｒ、ＡＦＣ−ＡｇおよびＡＦＣ−Ｚｎについて測定したＰ．ａｃｎｅｓの成長曲線を図３に示す。
【０３５４】
【表３】
2012515721.tif 000049
（実施例２８）
最少殺菌濃度の測定
本実施例は、本発明の特定のＡＦＣ複合体が抗菌活性を示し、低い最少殺菌濃度を示すことを実証する。Ｐ．ａｃｎｅｓに対する本発明のＡＦＣ複合体の最少殺菌濃度（「ＭＢＣ」）を、以下の方法を用いて測定する。１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに溶解したＡＦＣ複合体、例えばＡＦＣ、ＡＦＣ−Ｓｒ、ＡＦＣ−ＡｇおよびＡＦＣ−Ｚｎの試料溶液を、Ｐ．ａｃｎｅｓの種菌で、９６ウェルマイクロプレート中、１×１０７ＣＦＵ／ｍＬの濃度で、ウェル当たり１００μｌの合計培養液で、嫌気条件下でそれぞれインキュベートして１μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬおよび２００μｇ／ｍＬのウェル当たり最終化合物濃度を得る。対照ウェルには、本発明の複合体の試料の代わりに５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯだけを施す。５時間インキュベーションした後、反応混合物をＰＢＳで連続的に（１：１０〜１：１０６）希釈する。ＭＢＣを、希釈した培養液（５μｌ）をブルセラ寒天プレート（ＲＯ１２５４、Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）上に植菌することによって測定する。７２時間インキュベーションした後、プレート上のコロニーをカウントし、ＣＦＵ（コロニー形成単位）を計算し、データをＳｉｇｍａＰｌｏｔを用いてプロットする。
【０３５５】
（実施例２９）
炎症のＰ．ａｃｎｅｓ誘発マウス耳介モデル−ＭＰＯ評価項目
Ｐ．ａｃｎｅｓ−炎症のモデルのための方法は文献に記載されている（Ｎａｋａｔｓｕｊｉら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００８年、１２８巻：２４５１〜２４５７頁）。Ｐ．ａｃｎｅｓ−炎症のためのこのインビボでのマウスモデルを用いて、本実施例は、本発明の特定のＡＦＣ複合体を細菌のチャレンジ、例えばＰ．ａｃｎｅｓによって誘発された炎症の部位に局所的に塗布すると、好中球浸潤（ＭＰＯ好中球マーカー）などの一般に使用される炎症評価項目に対する効果によって証明されるように、インビボで抗炎症活性を示し、したがって抗座瘡剤として有用であることをさらに実証する。
【０３５６】
マウス耳介上でのＰ．ａｃｎｅｓ細菌チャレンジを用いて炎症を誘発させるための手順は、従来記載されている方法（Ｎａｔａｔｓｕｊｉら、２００８年）を若干改変したものである。簡単に述べると、スイスウェブスター（ＩＣＲ、６〜８週齢）マウス耳介に、生きたＰ．ａｃｎｅｓ培養物を皮内注射した。ＰＢＳ中に懸濁させた２０μｌの分量の生きたＰ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ６９１９、３×１０６ＣＦＵ）を耳介の中央部分に皮内注射した。対照として、２０μｌのＰＢＳを対照動物に注射する。細菌注射して２４時間後、Ｐ．ａｃｎｅｓ注射した耳介において、有意の皮膚紅斑、耳介腫脹（浮腫）および肉芽腫性応答（ＭＰＯ活性）を観察したが、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）注射によっては誘発されなかった。
【０３５７】
ＡＦＣ複合体による皮膚好中球浸潤の抑制をアッセイするため、標準的な方法を用いた（Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９８２年、７８巻：２０６〜２０９頁；Ｙｏｕｎｇら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９８３年、８０巻：４８〜５２頁；Ｄｅ  Ｙｏｕｎｇ  ら、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８９年、２６巻：３３５〜４１頁；およびＲａｏら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９３年、１７巻：７２３〜４１頁を参照されたい）。簡単に述べると、化合物処置耳介と非処置対照耳介の両方から取った６ｍｍ生検パンチを、４００μｌの５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中の０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドにおいてＦａｓｔ  Ｐｒｅｐ２４（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ）を用いてホモジナイズした。上澄みを、モデルＥＬ３４０  ９６ウェルプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を用いて、ＭＰＯ活性についてアッセイした。各ＡＦＣ複合体による好中球浸潤の抑制率％を、これらの化合物の存在下および非存在下で、平均ＭＰＯレベルを比較して決定した。ＭＰＯの抑制率％を、化合物処置耳介の平均ＭＰＯ活性を取り、それをＰ．ａｃｎｅｓチャレンジだけを施された１２の耳介の平均ＭＰＯ活性で除し、１００％からその値を減じて決定した。これらの値を、同腹子対照の正常な非Ｐ．ａｃｎｅｓ処置マウス耳介のＭＰＯ活性について補正した。デキサメタゾン（１．６ｍｇ／２０μＬの用量で投与）、クロベタゾール（０．１ｍｇ／２０μＬの用量で投与）、サリチル酸（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与）、ＡＦＣ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与）、ＡＦＣ−ストロンチウム複合体（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与）およびＳＦＣ−二ナトリウムについてのＭＰＯ活性アッセイにより判定されたＭＰＯ活性範囲のまとめを表４に示す。「＋」は０〜２０％の範囲を表し、「＋＋」は２０〜４０％の範囲を表し、「＋＋＋」は＞４０％の抑制率を表す。
【０３５８】
【表４】
2012515721.tif 000050
（実施例３０）
炎症のＰ．ａｃｎｅｓ誘発マウス耳介モデル−サイトカイン放出
Ｐ．ａｃｎｅｓを用いてマウス耳介に急性炎症を誘発させる手順は文献に記載されており（Ｎａｋａｔｓｕｊｉら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００８年、１２８巻：２４５１〜２４５７頁）、実施例２５に記載の手順と同様である。接触刺激についてのインビボでのこのマウスモデルを用いて、本実施例は、局所に塗布した場合、本発明の特定の複合体が、一部分において、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８およびＩＬ−１βなどの炎症促進性サイトカインのレベルを抑制することによって、Ｐ．ａｃｎｅｓにより誘発された炎症部位においてインビボで抗炎症活性を示し、実施例２５で示されたような、好中球浸潤の炎症評価項目（ＭＰＯ好中球マーカー）に対して効果が認められる結果となることを実証する。したがって、本実施例は、本発明の特定の複合体が、細菌誘発による炎症を治療するのに有用であり、したがって抗座瘡剤として有用であることを実証する。
【０３５９】
マウス耳介に対するＰ．ａｃｎｅｓ細菌チャレンジを用いて炎症を誘発させるための手順は、従来記載されている方法（Ｎａｔａｔｓｕｊｉら、２００８年）を若干改変したものである。簡単に述べると、スイスウェブスター（ＩＣＲ、６〜８週齢）マウス耳介に、生きたＰ．ａｃｎｅｓ（株ＡＴＣＣ６９１９）培養物を皮内注射する。ＰＢＳ中に懸濁させた２０μｌの分量の生きたＰ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ６９１９、３×１０６ＣＦＵ）を耳介の中央部分に皮内注射する。対照として、２０μｌのＰＢＳを対照動物に注射する。化合物処置耳介と非処置対照耳介の両方から取った耳介組織生検（６ｍｍ）を得、これを、Ｆａｓｔ  Ｐｒｅｐ２４（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ）を用いて、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含む哺乳類抽出用緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）中、溶解マトリックスＡを用いて４５秒間、２サイクル、ホモジナイズする。上澄みを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）で、適切なタンパク質標準品（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を用いて、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８およびＩＬ−１βの刺激放出についてアッセイする。
【０３６０】
日光遮断効果／光防護
（実施例３１）
再構成表皮におけるＵＶＢ誘発サイトカイン放出の阻害
２８０〜３２０ｎｍの範囲の紫外線（ＵＶＢ照射）へのヒト皮膚の急性曝露は、紅斑と浮腫の両方を特徴とする急性炎症反応をもたらす（Ｔｅｒｕｉら、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ、２００１年、８１巻：８〜１３頁）。本実施例は、本発明の特定の複合体が、ＵＶＢ照射に曝露したとき再構成表皮培養物で観察されるように、抗炎症および日光遮断／光防護効果を示すことを実証する。簡単に述べると、完全三次元の再構成ヒト表皮培養物（コラーゲンベース上で培養した成人ケラチノサイト）を、ｄｅＷｎｅｄ成長培地中、気液界面上で１７日間成長させる。提供複合体を、エタノール中に２μｌの０．１％溶液の用量で局所塗布する。平行して、エタノールビヒクルおよびＡＦＣ（陽性対照）を角質層の表面（０．５ｃｍ２）上に塗布する。Ｓｏｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ  ＢＩＯＳＵＭを用いて、３００ｍＪ／ｃｍ２の線量で組織にＵＶＢ照射する。ＵＶＢ照射組織および非照射対照組織を、暗所に室温で保存する。ＵＶ曝露の最後の時点で、組織を３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートする。６時間培養した後、ＵＶＢ照射および非照射（対照）細胞からの上澄みを、サイトカイン／ケモカインＥＬＩＳＡアッセイ用に収集する。
【０３６１】
（実施例３２）
ＵＶＢ−ＳＫＨ１無毛マウスモデル−サイトカイン放出の阻害
本実施例は、本発明の特定の複合体が、ＵＶＢ−ＳＫＨ１無毛マウスモデルを用いたＵＶＢ誘発紅斑に対する効果によって観察されるように、インビボで抗炎症性および日光遮断／光防護効果を示すことを実証する。ＵＶＢ曝露のための手順は文献に記載されている（Ａｈｓａｎら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、２００７年、８３巻：９８６〜９９３頁）。簡単に述べると、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）からの６〜８週齢のメスのＳＫＨ１無毛マウスを使用する。ＵＶＢ曝露のため、文献に記載されているようにして（Ａｈｓａｎら、２００７年）、ＵＶＲ発生ランプ（２８０〜３２０ｎｍの放射線を供給）（Ｄａａｖｌｉｎ  Ｃｏｍｐａｎ、Ｂｒｙａｎ、ＯＨ）を使用し、デジタル露出計（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｇｈｔ  ＩＬ  １４００、Ｄａａｖｌｉｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いた定期的較正によって監視する。好中球浸潤（ＭＰＯ活性によって測定して）、サンバーン細胞および浮腫がそこで最大活性に達するＵＶＢ線量を決定するために、それぞれ５匹の動物の５つのグループにＵＶＢを毎日５００ｍＪ／ｃｍ２の線量で５日間照射する。その処置を全く受けない１つのグループは対照グループとして機能する。照射されたマウスの残り４つのグループを、それぞれ、最初のＵＶＢ投与直後、最初のＵＶＢ曝露２４時間後、第２のＵＶＢ曝露２４時間後および第３の曝露２４時間後に生検を行う。各ＵＶＢ投与および生検サンプリング（４ｍｍ直径のパンチ）の前に、精密キャリパーを用いてＵＶＢ誘発浮腫誘発分析のため、皮膚層の厚さ（ｓｋｉｎ  ｆｏｌｄ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を測定する。各動物から２つの生検標本を得る。１つの生検標本を、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色するか、または好中球に対して特異的な、免疫組織化学的に染色するＬｙｓ１６抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で染色し、画像解析により定量化した後、浸潤細胞およびサンバーン細胞について組織学的にアッセイする。第２の生検標本を、実施例１９で説明したようにして処理した皮膚ホモジネート中のサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−ａおよびＧＭ−ＣＳＦ）を測定するために使用する。過酸化水素のための組織化学的染色は、皮膚片を、１ｍｇ／ｍｌグルコースおよび１ｍｇ／ｍｌジアミノベンジジン（ＤＡＢ）を含む１００ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）で、３７℃で５〜６時間インキュベートすることによって実施する。皮膚片を蒸留水で洗浄し、メチルグリーンで対比染色する（２％で、６０分間）。好中球浸潤の生物化学的分析のため、生検を、実施例１７で説明したようにしてＭＰＯ活性についてアッセイする。
【０３６２】
局所塗布した場合のＵＶＢ誘発炎症に対する提供複合体の効果を試験するため、ＳＫＨ−１無毛マウスをそれぞれ５匹の動物の６つのグループに分ける。第１のグループには処置を全く施さず、第２のグループには１００μｌのエタノールビヒクルを局所で施す。第３のグループには、その背面皮膚上に提供複合体（用量当たり１００μｌを用いて、エタノール中に４％ｗ／ｖ）を施す。第４のグループには毎日５００ｍＪ／ｃｍ２の線量で５日間ＵＶＢを照射する。第５のグループには提供複合体（用量当たり１００μｌを用いて、ＥｔＯＨ中に４％ｗ／ｖ）を局所塗布し、続いて３０分間ＵＶＢ照射し、続いて提供複合体（前処理グループ）で処置する。第６のグループにはまずＵＶＢ処理を施し、続いて提供複合体（用量当たり１００μｌを用いて、ＥｔＯＨ中に４％ｗ／ｖ）で処理し、続いて５分間ＵＶＢ処置する（後処理グループ）。複合体およびＵＶＢ線量で処理した後、生検標本を得、上記説明の通り、皮膚層の厚さをＵＶＢ誘発浮腫、サイトカイン、ＭＰＯ活性および組織学的分析について測定する。
【０３６３】
（実施例３３）
ＮＨＥＫ細胞におけるＵＶＡ誘発ＤＮＡ損傷の阻害
紫外Ａ放射線（ＵＶＡ、３２０〜４００ｎｍ）は、太陽放射線の９０％超を占めており、皮膚細胞へのゲノム損傷を誘発する。本実施例は、特定の提供複合体が、ＮＨＥＫ細胞におけるＵＶＡ誘発ＤＮＡ損傷に対して保護作用を有しており、したがって、酸化防止／日光遮断／光防護効果を有すると考えられることを実証する。ＮＨＥＫ細胞を培養し、異なる濃度の提供複合体で２〜２４時間前処理する。次いで未処理細胞および前処理細胞を低融点アガロース中に埋め込み、直ちにＵＶＡ放射線（１〜６Ｊ／ｃｍ２）に曝露させる。次いでＵＶＡ誘発ＤＮＡ損傷を、単細胞ゲル電気泳動（Ｃｏｍｅｔ  ａｓｓａｙ）を用いて定量化する（Ｓｉｎｇｈら、Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ、１９８８年、１７５巻：１８４〜１９１頁；Ｄｅ  Ｍｅｏら、Ｍｕｔ  Ｒｅｓ、１９９１年、２６０巻：２９５〜３０６頁）。
【０３６４】
安全性評価
（実施例３４）
マウス創傷治癒モデル
創傷皮膚の治癒は、ケラチノサイトの移動を必要とする表皮再上皮化によって媒介される。グルココルチコイドは、創傷治癒を阻害することが公知である（Ｅｈｒｌｉｃｈら、Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ、１９７１年、１３７巻：９３６〜９３８頁；Ｌｅｉｂｏｖｉｃｈら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ、１９７５年、７８巻、７１〜１００頁）。本発明者らは、クロベタゾール処理された創傷の再上皮化は大幅に遅れるが、ＡＦＣはマウス皮膚再上皮化に対してなんら影響を及ぼさないことを示した。本実施例は、ＡＦＣのような特定の提供複合体は創傷皮膚の治癒を妨げないことを実証する。部分層と全層の両方のマウス創傷治癒モデルを用いてマウス皮膚再上皮化を検討するための方法は文献に記載されている（Ｋｉｍら、Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ、２００１年、９巻：３８６〜３９０頁）。簡単に述べると、部分層創傷のために、３ｍｍ径の円形の表皮を腹部心耳（ｖｅｎｔｒａｌ  ａｕｒｉｃｌｅ）から取り出す。得られた創傷部を浄化し、密封用ポリウレタンフィルムを被せる。マウス耳介を、処置後３、５、８および１１日目に切除し、１０％緩衝ホルマリン中で固定する。処置後８日目に、処置マウスのサンプリングを実施して、治癒の完了を判定する。全層創傷のために、皮膚を切除する前に、マウス頭部を剃り、脱毛する。浄化し、被覆された創傷を収穫し、３、５、８および１０日目に固定し、１０％緩衝ホルマリン中で固定する。
【０３６５】
（実施例３５）
皮膚の菲薄化効果−真皮および表皮厚さのための組織学
皮膚の菲薄化は、慢性的な局所グルココルチコイド使用による主な悪影響である（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９９４年、１０２巻：２４１〜２４６頁）。本実施例は、ＡＦＣおよび特定の提供複合体が皮膚の菲薄化を引き起こさないことを実証する。異なる濃度のＡＦＣ、提供複合体、デキサメタゾンおよびビヒクル対照試料を、無毛マウスの脇腹皮膚に、耳介においてＭＰＯの最大阻害をもたらす用量で毎日２週間塗布する。２週間の最後に、皮膚層の厚さをバネ仕掛けのキャリパーを用いて測定する。組織学的評価を、画像解析を用いて表皮および真皮の厚さを評価するために実施する。コラーゲン合成を、文献に記載されている方法（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、１９９３年、３２９巻：５３０〜５３５頁）にしたがって、プロコラーゲンのＮ−末端ペプチドに対するモノクローナル抗体を免疫組織化学的に用いて、組織部分についてアッセイする。
【０３６６】
関節の炎症
（実施例３６）
ルイスラットアジュバント誘発関節炎モデル
ルイスラットアジュバント誘発関節炎モデルを用いた手順は文献に記載されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００２年、１６８巻：４５０〜４５７頁；Ｚｈａｏら、Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｓｃｉ、２０００年、５巻：３９７頁；およびＢａｒｂｉｅｒら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ、１９８６年、４５巻：６７頁）。簡単に述べると、オスのルイスラットを、０日目に尾部の底部で、アジュバントで免疫化する。７、１４または２１日目（試験の目的に応じてそれより短いかまたは長く）にラットの後脚体積を、盲検観察者により浮腫について肉眼的に測定する。次いでその脚を切断し、「放射線指数」と称される０〜４の評点方式によって、骨／関節破壊についてＸ線検査する。
【０３６７】
（実施例３７）
ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎
ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデルを使用する方法は文献に記載されている（Ｌｕｂｂｅｒｔｓら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２０００年、１０５巻：１６９７頁；およびＬｕｂｂｅｒｔｓら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３年、２００３巻：２６５５〜２６６２頁）。簡単に述べると、オスのＤＢＡ−１／ＢＯＭマウスを、アジュバントを用いて調製され乳化されたウシＩＩ型コラーゲンで、尾部で免疫化する。インキュベーション期間の後、マウスの脚を浮腫について肉眼的に検査し、別々の盲検観察者に評点を割り当てさせる。関節全体を取り出し、固定しパラフィン中に埋め込み、切断し、炎症細胞浸潤用に染色する。骨と関節の破壊、コラーゲン誘発関節炎の特徴も評価する。
【０３６８】
過敏性腸疾患モデル
（実施例３８）
ラットにおける酢酸誘発過敏性腸疾患
酢酸誘発ＩＢＤラットモデルを用いるための方法は文献に記載されている（Ｌａら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、２００５年、１１巻：２３７〜２４１頁）。簡単に述べると、４％酢酸溶液の結腸内点滴によって、オスのＳＤラットに過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を誘発させる。罹患ラットを６日間回復させる。７日目に、炎症の収集と測定を実施する。結腸部分を取り出し、張力下において腸環状筋の運動活性を刺激する。所与の濃度での平均管腔内圧を測定して、結腸運動活性に対する提供複合体の効果を定量化する。平均管腔内圧を、圧力の積分値（圧力トレース下の面積）をデータ点（トレース時間）の数で除してデジタル的に計算する。
【０３６９】
誘発ぜんそくモデル
（実施例３９）
ＯＶＡおよびＢｏｒｔｄｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓを用いたラット肺の感作
Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ誘発ラットぜんそくモデルを用いるための手順はＲａｍｏｓ−Ｂａｒｂｏｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２００５年、１１５巻：１５８０〜１５８９頁に記載されている。簡単に述べると、近交系ＢＮラットを、ＰＢＳに溶解した水酸化アルミニウムに吸着させたオボアルブミン（ＯＶＡ）および熱殺菌したＢｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓで感作させる。次いで、齧歯動物用肺機能装置を用いて、ラットに、経口気管内挿管を通して送達される５％のエアロゾル化ＯＶＡまたはＢＳＡを用いた気道チャレンジを施す。次いで肺を、右心室を介した灌流による２ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳで処理し；気管開口により気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液試料を収集し；４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳまたは１０％ホルマリン／ＰＢＳの気管気管支注入により、２５ｃｍ  Ｈ２Ｏで肺を固定し；組織切片を、パラヒラー（ｐａｒａｈｉｌａｒ）および正中矢状方向で得る。
【０３７０】
（均等物）
当業者は、慣行的に過ぎない実験を用いて、本明細書では本発明を特定の実施形態を参照して説明しているが、これらの実施形態が本発明の原理および適用の例示に過ぎないことを理解すべきであることを認識するまたは確認することができよう。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、例示の実施形態に対して多くの改変を加えることができ、かつ他の構成を工夫することができることを理解すべきである。
【０３７１】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、それと反対の表示があるかあるいは文脈から明らかであることがない限り、１つまたはそれ以上を意味することができる。ある群の１つまたは複数のメンバーの間に「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または明細書は、それと反対の表示があるかあるいは文脈から明らかであることがない限り、群メンバーの１つ、２つ以上またはすべてが、所与の産物または方法の中に存在する、そこで用いられる、あるいはそれに関連する場合に、満足されるものとする。本発明は、その中に、その群の正確に１つのメンバーが、所与の産物または方法の中に存在する、そこで用いられる、あるいはそれに関連する実施形態を含む。本発明は、その中に、群メンバーの２つ以上またはすべてが、所与の産物または方法の中に存在する、そこで用いられる、あるいはそれに関連する実施形態を含む。さらに、本発明は、記載されている請求項の一項または複数項からの１つまたは複数の限定、要素、条項、記述用語等が、別の請求項に導入されているすべての変更形態、組合せ形態および置換形態を含むことを理解すべきである。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一基本請求項に従属する他の任意の請求項に見られる１つまたは複数の限定を含むように改変することができる。
【０３７２】
要素がリスト、例えばマーカッシュ群形式で示されている場合、その要素の各下位群も開示されており、任意の要素をその群から取り除くことができることを理解すべきである。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素、特徴等を含むと言及されている場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、そうした要素、特徴等からなるもの、またはそうした要素、特徴等から本質的になるものと理解されるべきである。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書においてこれらの言葉で具体的に示されていない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、オープンであることを意図するものであり、追加の要素またはステップの包含を許容することに留意すべきである。
【０３７３】
範囲が与えられている場合、その端点は包含される。さらに、別段の表示がなされているかあるいは文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表されている値は、本発明の異なる実施形態における表示範囲内の特定の任意の値または下位範囲を、文脈から明らかにそうでないように指定されていない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができることを理解すべきである。
【０３７４】
さらに、従来技術の範囲内にある本発明の特定の任意の実施形態は、特許請求の範囲の任意の１つまたは複数から明らかに排除されることを理解すべきである。そうした実施形態は当業者に公知であると見なされるので、本明細書において排除についてはっきりと示されていなくても、それらは排除することができる。本発明の組成物の特定の任意の実施形態（例えば、任意の標的部分、任意の疾患、障害および／または状態、任意の投与方法、任意の治療用途等）を、従来技術の存在に関係するしないを問わず、いかなる理由であっても、任意の１つまたは複数の請求項から排除することができる。
【０３７５】
上記および本文を通して論じられる刊行物は、本出願の出願日より前の刊行物の開示のためにのみ提供されるものである。本明細書中のいずれも、先行開示を理由として、本発明者らがそうした開示に先行する資格がないことを認めると解されるべきではない。
【０３７６】
したがって、本発明を、好ましい実施形態を特に参照して詳細に説明してきたが、他の実施形態でも同じ結果を実現することができる。本発明の変更形態および改変形態は、当業者に明らかであろう。そうしたすべての改変形態および均等物は包含されるものとする。上記および／または添付書類で引用したすべての参考文献、出願、特許および刊行物ならびに対応する出願の開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３】
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【国際調査報告】
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