(57)【要約】  本発明は、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩；本化合物を使用する癌などの疾患または症状を治療する方法；2012521354.tif 000049  および本化合物を含有する薬剤組成物に関する。ここで、その可変項は本明細書において定義される通りである。
2012521354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012521354.tif 000043
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルが、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルが、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｘ３およびＸ４は、独立してＮまたはＣＲｃであり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲｄであり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ３およびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、（−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ）、ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルであり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルが、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九、もしくは十員の二環式環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；および
各ｍは、独立して０、１、または２である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＳＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、塩素、メチルまたは−Ｏメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚが、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚが、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたメチルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚがメチル；またはフッ素で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１が−ＣＲである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１が−ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＳＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚが、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環、または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；および
Ｘ１が−ＣＲである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ３およびＸ４がＣＲｃであり、およびＸ５がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘ３およびＸ４がＣＲｃであり、およびＲｃが水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
各Ｒ３が、独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘ３がＣＲｃである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｘ４がＮであり；Ｘ３がＣＲｃであり；およびＸ５がＣＲｄである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−であり、およびＺがＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の五、六または七員の単環式環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｘ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２であり、およびＺが
【化２】
2012521354.tif 000044
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式ＩＩ
【化３】
2012521354.tif 000045
［式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルが、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルであり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルが、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九、もしくは十員の二環式環であり；
各Ｒａは独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；および
各ｍは、独立して０、１、または２である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＳＣ１−６アルキルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、水素、塩素、メチルまたは−Ｏメチルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｘ２が、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｏ−である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｚが、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換された、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｚが、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたメチルまたはフェニルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｚがメチル；またはフッ素で置換されたフェニルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｘ１が−ＣＲである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｘ１が−ＣＨである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚが、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；および
Ｘ１が−ＣＲである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ３が水素、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ３が水素である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｘ２が−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−であり、およびＺがＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の五、六または七員単環式環である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｘ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり、および、Ｚが
【化４】
2012521354.tif 000046
から選択される、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式ＩＩＩ
【化５】
2012521354.tif 000047
［式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルが、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九、もしくは十員の二環式環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；および
各ｍは、独立して０、１、または２である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＳＣ１−６アルキルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ１が水素、塩素、メチルまたは−Ｏメチルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｘ２が−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−である、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｘ２が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｏ−である、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｚが、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換された、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｚが、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたメチルまたはフェニルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｚがメチル；またはフッ素で置換されたフェニルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｘ１が−ＣＲである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｘ１が−ＣＨである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＳＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚが、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；および
Ｘ１が−ＣＲである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、前記、環が、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換された、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルであり、前記、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルが、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換された、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ４が、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ４が水素である、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、モルホリノ、オキサゾリジノン、ベンジル置換オキサゾリジノンまたはベンジルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−であり、および、Ｚが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の五、六または七員の単環式環である、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｘ２が、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり、およびＺが
【化６】
2012521354.tif 000048
から選択される、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
請求項１、２１もしくは３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項５６】
Ｎ−（２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−ブロモ−３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）−６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）−６−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
Ｎ−（５−（６−ベンジル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（６−（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−メチル−６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
またはＮ−（２−クロロ−５−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ）白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病または甲状腺癌を治療する、請求項１、２１または３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、その必要のある患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年３月２０日出願された米国特許仮出願第６１／１６２，１４４号明細書の利益を主張し、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する化合物；本化合物を使用して癌などの疾患または症状を治療する方法；および本化合物を含有する薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＩ３キナーゼは、増殖、生存、炭水化物代謝および運動性を包含する多くの細胞過程の調節において重要な役割を果たすことが見出されている脂質キナーゼの族である。ＰＩ３Ｋは細胞内のシグナル伝達に重要な役割を有すると考えられている。特に、ＰＩ３Ｋは、癌において重要な役割を有するシグナルを発生させて運搬する。ＰＩ３Ｋは、遍在的に発現され、高い割合の細胞表面受容体、特にチロシンキナーゼに連結する受容体によって活性化され、各種の細胞機能および事象に影響を与える。細胞の健康にとって何らかのＰＩ３Ｋ活性が必須である可能性があるが、ＰＩ３Ｋは多様な酵素群であり、それについては機能的特殊化を示す証拠が増えている。このことは、癌を治療するために使用することができるアイソフォーム選択的な阻害薬の開発の可能性を開くものである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋの主要な酵素活性は、イノシトール頭部基の３位にあるイノシトール脂質（ホスホイノシチド）のリン酸化である。ＰＩ３キナーゼは、イノシトール脂質のイノシトール環の３′−ＯＨ位へのリン酸の付加を触媒して、ホスファチジルイノシトール一リン酸、ホスファチジルイノシトール二リン酸およびホスファチジルイノシトール三リン酸を生成する。
【０００５】
合計で８種の哺乳動物ＰＩ３Ｋがあり、これらは配列の相同性、インビトロの基質選択および活性化および調節の方法に基づいて３つの主要な種類に分けられている。第１の種類の酵素（クラスＩ）は、広い基質特異性を有し、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、哺乳動物ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γを包含する。ＰＩ３キナーゼ族の異なる構成員は異なる脂質産生物を生じる。今日までに、インビボで４種の３−リン酸化イノシトール脂質が確認されている。これらの脂質は、適切な脂質認識モジュールを含み、エフェクターとして作用する、またはＰＩ３Ｋシグナルを前方に伝えるタンパク質によって結合されている。最も一般的な形態のＰＩ３Ｋは、現在ｐ１１０αとして知られている１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａの調節／アダプターサブユニット、ｐ８５αからなるＰＩ３Ｋαヘテロダイマー複合体である。
【０００６】
二重特異性脂質およびタンパク質キナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−アルファ（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの調節サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成されている。このタンパク質は、ＡＴＰを用いてＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する触媒サブユニットを含む。腫瘍サプレッサーであるＰＴＥＮは、ＰＩ３キナーゼクラスＩの主要産生物であるホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）の脱リン酸化を行うことができる。次に、ＰＩＰ３が、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位に必要とされ、そこでこれは上流キナーゼによってリン酸化および活性化される。ＰＴＥＮの細胞死に対する効果には、ＰＩ３Ｋα／ＡＫＴ１経路が介在する。
【０００７】
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞移動ならびに増殖および分化過程の制御に関係付けられている。ｐ１１０α遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）のコピー数および発現の増加は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および神経膠芽細胞腫などの多くの癌に関連している。生物学的過程および疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割を考慮すると、このプロテインキナーゼの阻害薬が望まれる。本発明は、ＰＩ３Ｋαが介在する疾患および症状を治療する上で有用なＰＩ３Ｋ阻害薬、特にＰＩ３Ｋα阻害薬を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2012521354.tif 000003
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換され；
Ｒ２は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｘ３およびＸ４は、独立してＮまたはＣＲｃであり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲｄであり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ３およびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ（−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ）、ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九、もしくは十員の二環式環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；かつ
各ｍは、独立して０、１、または２である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＳＣ１−６アルキルである。
【００１１】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は、水素、塩素、メチルまたは−Ｏメチルである。
【００１２】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−である。
【００１３】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｏ−である。
【００１４】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚは、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００１５】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたメチルまたはフェニルである。
【００１６】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚはメチル；またはフッ素で置換されたフェニルである。
【００１７】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＲである。
【００１８】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨである。
【００１９】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＳＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環、または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｘ１は−ＣＲである。
【００２０】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２１】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ３およびＸ４はＣＲｃであり、かつＸ５はＮである。
【００２２】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ３およびＸ４はＣＲｃであり、かつＲｃは水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである。
【００２３】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、各Ｒ３は、独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである。
【００２４】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ３はＣＲｃである。
【００２５】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ４はＮであり；Ｘ３はＣＲｃであり；かつＸ５はＣＲｄである。
【００２６】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ３はＣＨである。
【００２７】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−であり、かつＺはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の五、六または七員の単環式環である。
【００２８】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２であり、かつＺは
【００２９】
【化２】
2012521354.tif 000004
から選択される。
【００３０】
第２の実施形態において、本発明は、
式ＩＩ
【００３１】
【化３】
2012521354.tif 000005
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ（−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ）、ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の環であり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九、もしくは十員の二環式環であり；
各Ｒａは独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；かつ
各ｍは、独立して０、１、または２である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＳＣ１−６アルキルである。
【００３３】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は、水素、塩素、メチルまたは−Ｏメチルである。
【００３４】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−である。
【００３５】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｏ−である。
【００３６】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚは、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００３７】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたメチルまたはフェニルである。
【００３８】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚはメチル；またはフッ素で置換されたフェニルである。
【００３９】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＲである。
【００４０】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨである。
【００４１】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｘ１は−ＣＲである。
【００４２】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである。
【００４３】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである。
【００４４】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００４５】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−であり、かつＺはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の五、六または七員の単環式環である。
【００４６】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり、かつ、Ｚは
【００４７】
【化４】
2012521354.tif 000006
から選択される。
【００４８】
第３の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【００４９】
【化５】
2012521354.tif 000007
［式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、または−Ｃ２−６アルキニルは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＯ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−、−（ＣＲａＲａ）ｎＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、または環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａもしくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九、もしくは十員の二環式環であり；
各Ｒａは、独立して水素またはＲｂであり；
各Ｒｂは、独立してフェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、または３であり；かつ
各ｍは、独立して０、１、または２である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５０】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＳＣ１−６アルキルである。
【００５１】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は水素、塩素、メチルまたは−Ｏメチルである。
【００５２】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−である。
【００５３】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｏ−である。
【００５４】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚは、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている
【００５５】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたメチルまたはフェニルである。
【００５６】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｚはメチル；またはフッ素で置換されたフェニルである。
【００５７】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＲである。
【００５８】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨである。
【００５９】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲａＲａ）ｎ−、または−Ｏ（ＣＲａＲａ）ｎ−であり；
Ｚは、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環もしくは六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｘ１は−ＣＲである。
【００６０】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の五、六もしくは七員の単環式環または六、七、八、九もしくは十員の二環式環であり、ここで、環は、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００６１】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、ベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｙ，−（ＣＲａＲａ）ｎＹ、または−（ＣＲａＲａ）ｎＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００６２】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルである。
【００６３】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ピリジル、モルホリノ、オキサゾリジノン、ベンジル置換オキサゾリジノンまたはベンジルである。
【００６５】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲａＲａ）ｎ−であり、かつ、Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の五、六または七員の単環式環である。
【００６６】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の、単独での、または上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態において、Ｘ２は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−であり、かつＺは
【００６７】
【化６】
2012521354.tif 000008
から選択される。
【００６８】
第４の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、以下から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。Ｎ−（２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−ブロモ−３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）−６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）−６−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
Ｎ−（５−（６−ベンジル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（６−（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−メチル−６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
またはＮ−（２−クロロ−５−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。
【００７０】
第５の実施形態において、本発明は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ）白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病または甲状腺癌を治療する、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の治療有効量、またはその薬学的に許容される塩を、その必要のある患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明は、上に定義される、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤組成物、および癌などの疾患または症状を治療する、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。
【００７２】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどがある。代表的なアルキル基は、１から８個の炭素原子を有するアルキル基であり、そのようなアルキル基は、一般的にはＣ１−８アルキルと表される。
【００７３】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシおよびイソブトキシなどがある。一般的なアルコキシ基はＣ１−８アルコキシである。
【００７４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７５】
「アルケニル」という用語は、１個または複数の炭素炭素二重結合を有する分岐または直鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例には、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。一般的なアルケニル基はＣ２−８アルケニルである。
【００７６】
「アルキニル」という用語は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）およびブチニルなどがある。一般的なアルキニル基はＣ２−８アルキニルである。
【００７７】
「シクロアルキル」という用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。シクロアルキル基は、１個または複数の二重結合を含むことができる。二重結合を含むシクロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロブタジエニルなどがある。一般的なシクロアルキル基はＣ３−８シクロアルキル基である。
【００７８】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、すべての水素原子がフッ素原子によって置き換わったアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、Ｃ１−８ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の一例は−ＣＦ３である。
【００７９】
「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去によって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の除去によって形成される。
【００８０】
「アリール」という用語は、環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。一般的なアリール基は、六から十三員の環である。
【００８１】
本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子をを意味する。
【００８２】
「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１個または複数の炭素原子がヘテロ原子で置き換わった環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキザリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルなどがある。一般的なヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む五から十三員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む五および六員の環であるヘテロアリール基が特に一般的である。
【００８３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子で置き換わったシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含むヘテロシクロアルキル基の例には、ジヒドロフランなどがある。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１から４個のヘテロ原子を含む三から十員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員の環である複素環アルキル基が特に一般的である。
【００８４】
さらに留意すべき点として、環状基、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは複数の環を含むことができる。例えば、ナフチル基は縮合二環式環系である。本発明がまた、スピロ配置を有する架橋原子または環基を有する環基を含むことも意図される。
【００８５】
１個もしくは２個のヘテロ原子を場合によって有する五から六員芳香環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
【００８６】
１から３個のヘテロ原子を場合によって有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の五から八員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。五員環のさらなる例には、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルがある。
【００８７】
六員環のさらなる例には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニルおよび１，４，２−オキサジアジニルがある。
【００８８】
七員環のさらなる例には、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルがある。
【００８９】
八員環のさらなる例には、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルがある。
【００９０】
１から４個のヘテロ原子を場合によって有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の２個の縮合した五員および／または六員環からなる二環式環の例には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルがある。
【００９１】
環状基は、複数の方法で別の基に結合させることができる。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図されるものである。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを含む。
【００９２】
「置換された」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子で置き換わっていることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、があり、式中、各Ｒｘは、独立して水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。留意すべき点として、置換基が−ＮＲｘＲｘである場合、Ｒｘ基が窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。
【００９３】
置換基として使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に通常結合されている＝Ｏ基を意味する。
【００９４】
水素原子に置き換わる基または原子も置換基と称される。
【００９５】
特定の分子または基は、置き換えることが可能な水素原子の数に応じて、１個または複数の置換基を有することができる。
【００９６】
「−」という記号は共有結合を表し、基中で用いて、別の基への結合個所を示すこともできる。化学構造において、一般に、この記号は分子のメチル基を表すのにも使用される。
【００９７】
「治療有効量」という用語は、特定の疾患または症状の１つもしくは複数の症候を改善、軽減または消滅させるか、特定の疾患または症状の１つもしくは複数の症候の発症を予防または遅延させる化合物の量を意味する。
【００９８】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語は雄および雌を含む。
【００９９】
「薬学的に許容される」という用語は、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の塩、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む製剤または特定の賦形剤などの言及される物質が、患者への投与に好適であることを意味する。
【０１００】
「処置」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例：予防的）および対症的処置を含む。
【０１０１】
「賦形剤」という用語は、代表的には製剤および／または患者への投与用に含まれる、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤その他の成分を意味する。
【０１０２】
本発明の化合物は、治療有効量が患者に投与される。本化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として投与することができる。さらに、本化合物または組成物は、例えばボラス注射によって１回で、例えば一連の錠剤によって複数回投与するか、または例えば経皮送達の使用など、ある期間にわたって実質的に均一に送達することができる。本化合物の用量が時間経過に伴って変わり得ることも留意すべきである。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との併用で、または他の医薬活性化合物との併用で投与することができる。他の医薬活性化合物は、本発明の化合物のように同じ疾患もしくは症状の治療、または異なる疾患もしくは症状の治療を意図することができる。患者が複数の医薬活性化合物の投与を受ける予定であるか、または現在受けている場合、本化合物を同時または順次投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１個の錠剤または別個の錠剤に含有させることができ、同時にまたは任意の順序で順次投与することができる。さらに、理解すべき点として、組成物は種々の形態のものであってよい。例えば、１種または複数の化合物を錠剤によって送達させ、別のものは注射によって、またはシロップとして経口的に投与することができる。あらゆる組み合わせ、送達方法および投与順が企図される。
【０１０４】
本発明の一態様は別個に投与可能な医薬活性薬剤の併用による疾患／症状の治療を企図しているので、本発明は、キットの形態での、個別の医薬組成物の組み合わせにさらに関する。このキットは、本発明の化合物、および第２の医薬化合物という２つの別個の医薬組成物を含む。キットは、分割した瓶または分割した小包などの別個の組成物を入れるための容器を有する。容器のさらなる例には、注射器、箱および袋などがある。通常、キットには、別個の成分の使用についての説明書が添付されている。キットの形態は、別個の成分を好ましくは異なる剤形で投与し（例えば、経口および非経口）異なる投与間隔で投与する場合、または組み合わせ剤の個々の成分の力価測定が処方する医師や獣医によって望まれる場合に特に有利である。
【０１０５】
そのようなキットの例には、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業界で周知されており、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装において広く使用されつつある。ブリスターパックは、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装工程で、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、充填される錠剤またはカプセルの寸法および形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部に入れ、比較的硬い材料のシートを、凹部が形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して密封する。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部内に密封される。好ましくはシートの強度は、凹部に手で圧力を加えることによって、凹部の場所でシートに開口部が形成されて、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができる程度のものである。次に、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。
【０１０６】
キットに記憶補助を設けることが望ましい場合があり、例えば指定の錠剤またはカプセルを服用すべき服用計画の日数に数字が対応するように錠剤またはカプセルの隣に施した番号の形態であってもよい。そのような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーであり、例えば「第１週、月曜、火曜・・・など、第２週月曜、火曜・・・」などである。記憶補助の他の変形は容易に明らかになろう。「１日用量」は、所定の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルとすることができる。さらに、本発明の化合物の１日用量は１個の錠剤またはカプセルからなっていてよく、一方で、第２の化合物の１日用量はいくつかの錠剤またはカプセルであってよく、その逆もあり得る。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を助けるものでなければならない。
【０１０７】
本発明の別の具体的な実施形態では、所期の使用の順序で１日用量を１回で分配するよう設計されディスペンサーが提供される。好ましくはディスペンサーに記憶補助を取り付けることで、投与計画をさらに遵守しやすくする。そのような記憶補助の一例は、分配を行った１日用量の数を示すカウンター機である。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出しと組み合わせた電池式マイクロチップメモリー、または、例えば最後の１日用量を服用した日付を読み上げる、および／もしくは次の用量を服用すべき時を知らせる聴覚的な合図シグナルである。
【０１０８】
本発明の化合物および他の医薬活性薬剤は、所望に応じて、患者に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与（例えば、静脈投与、筋肉投与または皮下投与）、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与（例えば、粉剤、軟膏または滴剤）、または口腔内噴霧もしくは経鼻噴霧として投与することができる。医薬活性薬剤を投与する上で当業者が使用するすべての方法が企図される。
【０１０９】
非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌の注射用の溶液もしくは分散液を再構成するための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系または非水系の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを用いて、分散液の場合には必要な粒径を維持して、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０１１０】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗菌薬および抗真菌薬を加えることによって、微生物汚染を防止することができる。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を用いることによって、注射用医薬組成物の長期吸収をもたらすことができる。
【０１１１】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、粉剤および粒剤などがある。そのような固体剤形では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の従来の不活性賦形剤（または担体）または（ａ）例えばデンプン、乳糖、ショ糖、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）例えばグリセリンなどの保湿剤；（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合体ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ａ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤；（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；および（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物などの潤滑剤と、活性化合物を混合する。カプセルおよび錠剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０１１２】
ラクトース（乳糖）ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填物として、同様の種類の固体組成物を用いることもできる。
【０１１３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤などの固体剤形を、当業界で周知の腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。これらは乳白剤を含んでいてもよく、遅延的に腸管のある部分で活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物の形態であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスがある。適切な場合、１種または複数の上記賦形剤とともに、活性化合物をマイクロカプセルの形態とすることもできる。
【０１１４】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体剤形は、水、または例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物などのその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【０１１５】
そのような不活性希釈剤以外に、本組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１１６】
直腸投与用の組成物は、好ましい坐剤であり、通常の室温では固体であるが体温で液体であるので、直腸や膣腔で融解して活性組成物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。活性化合物または適合（ｆｉｔ）化合物を、必要とされ得る生理学的に許容される担体および任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合する。眼科製剤、眼科の軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【０１１８】
本発明の化合物は、約０．１から約３０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇである正常な成人の場合、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が通常は十分である。使用可能な具体的な用量および用量範囲は、患者の要件、治療対象の症状または疾患の重症度および投与される化合物の薬理活性などのいくつかの因子に応じて決まる。特定の患者についての用量範囲および至適用量の決定は、当技術分野の範囲内である。
【０１１９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離および精製時にインシチュで調製するか、または遊離の塩基もしくは酸の形態の精製化合物を好適な有機もしくは無機の塩基または有機もしくは無機の酸と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などがある。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されない）の無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）参照。
【０１２０】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルなどがある。許容されるエステルには、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリールアルキルエステルなどもある。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが一般的に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当業界で周知である方法に従って製造することができる。
【０１２１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミンおよび第二級Ｃ１１−Ｃ８ジアルキルアミンから誘導されるアミドなどがある。第二級アミンの場合には、アミンは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３第一級アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル第二級アミンに由来したアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０１２２】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。その変換は、血液中の加水分解などを介した各種のメカニズムによって起こり得る。プロドラッグ使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【０１２３】
以下、これについて説明すると、本発明の化合物がカルボンａｄｄ官能基を含む場合、プロドラッグは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、カンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基によるａｄｄ基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。
【０１２４】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は天然Ｌ−アミノ酸から独立に選択される。）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去によって生じる基）などの基で置き換えることによって形成することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができ、したがって相異なる立体異性体形で存在することができる。本化合物のすべての立体異性体形ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物が本発明の一部を形成することが企図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス形およびトランス形（それぞれ、ＳおよびＥと称される）のいずれもならびに混合物が企図される。
【０１２６】
ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶などの公知の方法によって、物理化学的相違に基づいて、これらの個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することもできる。さらに、一部の化合物は、アトロプ異性体である可能性がある（例えば、置換ビアリール）。
【０１２７】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態ならびに水（水和物）、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形と非溶媒和形の両方を企図し、包含するものである。
【０１２８】
本発明の化合物が異なる互変異性形で存在することも可能である。本発明の化合物のすべての互変異性体が企図される。例えば、イミダゾール部分のすべての互変異性形は本発明に含まれる。さらに、例えば、本化合物のすべてのケト−エノール形またはイミン−エナミン形が本発明に含まれる。
【０１２９】
当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称および構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを理解するであろう。１種のみの特定の互変異性体についての名称または構造を用いる場合があるが、別段の断りがない限り、すべての互変異性体が本発明によって包含される。
【０１３０】
本発明は、合成化学者に周知の技術などの実験室的技術を用いてインビトロで合成される化合物または代謝、発酵、消化などによるインビボ技術を用いて合成される化合物を包含するものでもある。本発明の化合物が、インビトロ技術とインビボ技術の組み合わせを用いて合成可能であることも企図される。
【０１３１】
本発明はさらに、本明細書で挙げられる化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、通常自然界で認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっている同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどがある。
【０１３２】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換によって、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または用量要件の低減から生じるある種の治療上の利点が得られる可能性があることから、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態などの各種固体状態で存在し得る。本発明の化合物の多形とも称される異なる結晶状態および非晶質状態は、本発明の一部であることが企図される。
【０１３４】
本発明の化合物の合成において、ある種の脱離基を用いることが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、求核剤によって置き換わり得る基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート）、スルフィド（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されない。求核剤の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例：アルコキシド、アミド、カルバニオン）などがあるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明の化合物は、黒色腫、癌腫および他の癌などのＰＩ３Ｋ介在疾患および障害の治療に有用である。本発明の一実施形態において、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者のＰＩ３Ｋ酵素を調節する方法が提供される。本発明はまた、癌などのＰＩ３Ｋ介在疾患の治療用の医薬の製造のための、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１３６】
「治療を必要とする患者」という用語は、ＰＩ３Ｋ介在疾患もしくは症状を有する、またはそれを有する危険がある患者を意味する。
【０１３７】
「癌」という用語は、制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を意味する。癌の一般的なクラスには、癌腫、リンパ腫、肉腫および芽細胞腫などがある。
【０１３８】
本発明の化合物は癌を治療するために使用することができる。癌を治療する方法は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０１３９】
本発明の化合物で治療することが可能な癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）などの癌腫；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、慢性ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物によって治療可能な他の癌には、子宮内膜癌、頭部および頸部癌、膠芽細胞腫、悪性腹水および造血系癌などがある。
【０１４０】
本発明の化合物は、甲状腺過形成（特に、グレーブス病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタインレーベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）などの過剰増殖性障害を治療するのにも用いることができる。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、以下の疾患または症状を治療するために使用することができる：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、乾癬、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性大腸疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症およびハンチントン病。
【０１４２】
式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩はまた、１種または複数の追加の医薬活性化合物／薬剤と組み合わせて投与することができる。特定の実施形態において、追加の医薬活性薬剤は、癌を治療するのに用いることができる薬剤である。例えば、追加の医薬活性薬剤は、抗悪性腫瘍薬、血管新生阻害剤、化学療法剤およびペプチド系癌治療剤から選択することができる。さらに別の実施形態において、抗悪性腫瘍薬は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害薬、その他薬剤およびこれらの組み合わせから選択される。留意すべき点として、追加の医薬活性化合物／薬剤は、従来の小有機化学分子であってもよく、またはタンパク質、抗体、ペプチド抗体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子またはそのような巨大分子の断片であってよい。
【０１４３】
癌の治療に用いることができ、１個または複数の本発明の化合物と併用可能な具体的な医薬活性薬剤の例には、メトトレキセート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パシタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルマスチン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イホスファミド；イリノテカン；フルダラビン；マイトマイシン；ｍｉｔｏｘａｎe；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；ダサチニブ；デクスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イクサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペグアスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン、またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。
【０１４４】
癌の治療に用いることができ、１種または複数の本発明の化合物と併用可能な追加の医薬活性剤には、エポエチンアルファ；ダーベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。
【０１４５】
本発明の化合物は、吐き気を治療する医薬活性剤と併用することもできる。吐き気を治療するのに用いることができる薬剤の例には、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジン；またはこれらの薬学的に許容される塩などがある。
【０１４６】
さらに、本発明の化合物は、アセマンナン；アクラルビシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）；アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）；アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン；アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化二砒素；ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）；ビカルタミド；ブロクスウリジン；セルモロイキン；セトロレリックス；クラドリビン；クロトリマゾール；ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ；デニロイキンディフティトックス；デスロレリン；ジラゼブ；ドコサノール；ドキセルカルシフェロール；ドキシフルリジン；ブロモクリプチン；シタラビン；ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ；トレチノイン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エミテフール；エピルビシン；エポエチンベータ；リン酸エトポシド；エクシスリンド；ファドロゾール；フィナステリド；リン酸フルダラビン；フォルメスタン；フォテムスチン；硝酸ガリウム；ゲムツズマブｚｏｇａｍｉｃｉｎ；ギメラシル／オテラシル／テガフール合剤；グリコピン；ゴセレリン；ヘプタプラチン；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ヒト胎児アルファフェトプロテイン；イバンドロン酸；インターフェロンアルファ；天然インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ２ｂ；インターフェロンアルファＮ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンアルファコン−１；天然インターフェロンアルファ；インターフェロンベータ；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンベータ−１ｂ；天然インターフェロンγ；インターフェロンガンマ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；インターロイキン１ベータ；イオベングアン；イルソグラジン；ランレオチド；ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）；レフルノミド；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レトロゾール；白血球αインターフェロン；リュープロレリン；レバミソール＋フルオロウラシル；リアロゾール；ロバプラチン；ロニダミン；ロバスタチン；マソプロコール；メラルソプロール；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトキサントロン；モルグラモスチム；ナファレリン；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ニルタミド；ノスカピン；新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド；オプレルベキン；オサテロン；パクリタキセル；パミドロン酸；ペグインターフェロンアルファ２ｂ；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ピシバニール；ピラルビシン；ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体；ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ；ポルフィマーナトリウム；ラルチトレキセド；ラスブリカーゼ；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；ＲＩＩレチナミド；ロムルチド；サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム；サルグラモスチム；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソネルミン；塩化ストロンチウム−８９；スラミン；タソネルミン；タザロテン；テガフール；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；チマルファシン；チロトロピンアルファ；トレミフェン；トシツモマブヨウ素１３１；トレオスルファン；トレチノイン；トリロスタン；トリメトレキセート；トリプトレリン；天然腫瘍壊死因子アルファ；ウベニメクス；膀胱癌ワクチン；丸山ワクチン；黒色腫溶解物ワクチン；バルルビシン；ベルテポルフィン；ビルリジン；ジノスタチンスチマラマー；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）；アンバムスチン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）；ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）；デキサミノグルテチミド；ジアジコン；Ｅｌ５３２（Ｅｌａｎ）；ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）；エニルウラシル；エタニダゾール；フェンレチニド；フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）；ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ガストリン１７免疫原；ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；ヒスタミン二塩酸塩；イブリツモマブ・チウクセタン；イロマスタット；ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）；インターロイキン２；イプロキシフェン；ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レリジスチム；リンツズマブ；ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）；癌ＭＡｂ（ＪａｐａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）；ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）；イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）；ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；多形性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）；マリマスタット；メノガリル；ミツモマブ；モテキサフィンガドリニウム；ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）；ノラトレキシド；Ｐ３０タンパク質；ペグビソマント；ポルフィロマイシン；プリノマスタット；ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）；ルビテカン；サトラプラチン；フェニル酢酸ナトリウム；スパルホス酸；ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）；ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）；ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）；テトラチオモリブダート；タリブラスチン；トロンボポイエチン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）；黒色腫ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；黒色腫ワクチン（ＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）；黒色腫崩壊産物ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ）；ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（ＲｏｙａｌＮｅｗｃａｓｔｌｅＨｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダルなどの癌を治療するのに使用可能な他薬剤と併用することができる。留意すべき点として、上記で挙げた薬剤は、適切な場合、薬学的に許容される塩として投与することもできる。
【０１４７】
本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と併用することもでき、これらの療法は当業者には周知である。
【０１４８】
本明細書において記述されたすべての特許および他の刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４９】
（実施例）
以下に提供される実施例は、本発明の具体的な実施形態を示す。これらの実施例は代表的なものであって、特許請求の範囲を限定するものでは決してない。下記の具体的な実施例の出発物質は、特に断らなければ、通常、市販されている。有用な場合には、販売元を具体的に示す場合がある。
分析法：
【０１５０】
特に断らなければ、ＨＰＬＣ分析は、流量約１．５０ｍＬ／分、３０℃で運転するＡｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  １１００システムで行った（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用い、５％から１００％ＡＣＮで１１分勾配とした。勾配の次に、５％ＡＣＮに２分間戻し、約２．５分間再平衡（フラッシュ）させた。
ＬＣ−ＭＳ方法：
【０１５１】
特に断らなければ、試料は、３０℃でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）の逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ−１１００  ＬＣ−ＭＳＤシステムで実施した。流速は一定で、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲であった。
【０１５２】
移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２ＨまたはＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＣＯ２ＨまたはＴＦＡ）の混合物を用い、１０％から９０％溶媒Ｂで５から９分の勾配とした。勾配の次に、１０％溶媒Ｂに０．５分間戻し、約２．５分間１０％溶媒Ｂでカラムを再平衡（フラッシュ）させた。
分取ＨＰＬＣ法：
【０１５３】
指定されている場合、下記２プロトコルの１つを利用するＧｉｌｓｏｎ（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）ワークステーションまたはＳｈｉｍａｄｚｕ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）ワークステーションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、本発明の化合物を精製した。（Ａ）５０ｍＬ／分で５０×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｘｔｅｒｒａ、Ｃ１８、５μ）（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／濃ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液）の混合物とした。実施した各精製では、４０％から１００％溶媒Ｂの１０分以上の勾配とそれに続く５分間の１００％溶媒Ｂ流を用いた。勾配の後、２分間かけて４０％溶媒Ｂに戻した。または、（Ｂ）Ｗａｔｅｒｓ２０×５０ｍｍカラムを２０ｍＬ／分でまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １００ｘ３０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を２０ｍＬ／分で使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、５％から１００％の溶媒Ｂの１０分以上の勾配とした。勾配の後、２分間かけて５％ＡＣＮに戻した。
プロトンＮＭＲスペクトル：
【０１５４】
特に断らなければ、１ＨＮＭＲスペクトラムはいずれも、Ｖａｒｉａｎ（Ｖａｒｉａｎ，ＰａｌｏＡｌｔｏ，ＣＡ）シリーズＭｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚ装置またはＢｒｕｋｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）シリーズ４００ＭＨｚ装置で得た。特性評価する場合、すべての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
質量スペクトル（ＭＳ）
【０１５５】
特に断らなければ、出発物質、中間体および／または例示化合物についてのすべての質量スペクトルデータは、イオン化方法（陽または陰）に応じて、（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ−Ｈ−）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告する。報告する分子イオンは、電気スプレー検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出される同位体パターンに従って報告する。
以下の略語を本明細書において使用する場合がある：
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ａ−ホス  ビス［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン］パラジウムジクロリド
ａｑ  水性
ＡＴＰ  アデノシン５’三リン酸
ＣａｌｃｄまたはＣａｌｃ’ｄ  算定された
Ｃｏｎｃ．  濃縮された
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシルエチルエーテル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エチルアルコール
ＦＢＳ  ウシ胎児血清
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＣＯ２Ｈ  ギ酸
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィ
ＩＰＡまたはｉＰｒＯＨまたは、ｉＰｒ  イソプロピルアルコール
ｉＰｒ２ＮＥｔ  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＬＣＭＳ、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分光法
ｍ／ｚ  電荷で除した質量
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メチルアルコール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ＭＳ  質量スペクトル
ＭｓＣｌ  メシルクロリド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＧ  保護基
ＰＩＰ２  フォスファチジルイノシトールビスリン酸
Ｐｏｓ．ｉｏｎ  陽イオン
ｐｙまたはｐｙｒ  ピリジン
ｒｔまたはＲＴ  室温
Ｓａｔ．  飽和した
TFAトリフルオロ酢酸
TFAAトリフルオロ酢酸無水物
THFテトラヒドロフラン
TMSテトラメチルシラン
Tsまたはｔｏｓｙｌ  パラトルエンスルホニル
ＴｓＣｌ  パラトルエンスルホニルクロリド
ｗｔ  重量
【０１５６】
特に断らなければ、規定された固体試薬のパーセントは、全重量に対する重量パーセントであり、溶媒のパーセントは全体積に対する体積パーセントによって規定される。
全体的な合成スキーム
【０１５７】
イミダゾ［１，２ａ］ピリジン（Ｉ）は、塩基性条件（ＤＭＦ中のＮａＨＣＯ３：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，４４７０−２）下のアルファ−ブロモアセトフェノン（Ａ）または中性条件（ＭｅＣＮ中の還流：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，２０００，３０，１０９−１１３）下のアルファ−ブロモケトン（Ｂ）いずれかと、２−アミノピリジン（Ｃ）との間の直接縮合（スキームＩＡ）によって調製することができる。
【０１５８】
【化７】
2012521354.tif 000009
【０１５９】
代替として、適切に置換されたイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（Ｅ）は、金属触媒（スキームＩＢ）の存在下で適切に置換されたｈｅｔｅｏｃｙｃｌｅ（Ｄ）とカップリングすることができる。例えば、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン（Ｅ，Ｈ＝プロトン）の位置選択的パラジウム触媒アリール化およびヘテロアリール化を臭化物（Ｄ，Ｂ＝Ｂｒ）を用いて達成することができる（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００６（１９），３２３７−３２４２）。ハロゲン化イミダゾ［１，２ａ］ピリジン（Ｅ、Ｈ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）は、従来のハロゲン化条件下で容易に合成される。これらは、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，４６８５−４６９６）下で適切なボロン酸／エステル（Ｄ、Ｂ＝Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＲ）２）と容易にカップリングされる。
【０１６０】
【化８】
2012521354.tif 000010
【０１６１】
スキームＩＢの１つの拡張は、Ｈ＝Ｉである３位での位置選択的カップリングが、Ｘ３またはＸ４位に臭素または塩素が存在する場合に可能なように２個のハロゲンが区別されるイミダゾ［１，２ａ］ピリジンに対して適用される。結果として得られる中間体（Ｆ１、Ｆ２）は、Ｓｕｚｕｋｉ条件の下でＧ１／Ｇ２に、または金属触媒アミノ化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４）またはアミド化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，７４２１）条件の下でＨ１／Ｈ２に、さらに官能化することができる（スキーム１Ｃ）。
【０１６２】
【化９】
2012521354.tif 000011
【０１６３】
スキームＩＢの別の拡張は、適切に保護された複素環Ｄ（Ｘ−Ｚ：ＮＢｏｃなどの保護ヘテロ原子）に対して適用される。結果として得られる中間体Ｊは、従来手段によって親Ｋ（スキームＩＤ）に脱保護することができる。Ｋの官能化は、単純なアミド／エステル形成、アルキル化／還元アミノ化または金属触媒カップリング反応の形態をとってもよい。特に、塩化スルフォニルを用いる処理はスルホンアミドＩ（ＸＺ＝ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ）をもたらす。
【０１６４】
【化１０】
2012521354.tif 000012
【０１６５】
特定の場合には、複素環Ｄの予備官能化が有利であり得る。例えば、アミンＬは適切な塩基の存在下でスルホンアミドＭ（Ｒ＝アルキル、アリールまたはアミノ）に変換することができる。Ｍに臭素が存在すると、Ｅとの直接カップリング、またはさらに別の適切なハロゲン化物ＥとのＳｕｚｕｋｉカップリングの前のボロン酸誘導体Ｎへの変換のいずれかを可能にする（スキームＩＥ）。
【０１６６】
【化１１】
2012521354.tif 000013
【実施例１】
【０１６７】
Ｎ−（２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１６８】
【化１２】
2012521354.tif 000014
【０１６９】
（１）２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。ジメチルスルホキシド（９．６ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）中の２−アミノピリジン（１．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、クロロアセトン（６．６ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。次いで、結果として得られる沈殿物を濾過によって単離し、高温のＣＨＣｌ３／ｉＰｒ（９：１；２０ｍＬ）に懸濁させた。その懸濁液を冷却し、固体は濾過によって除去した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を白色固形物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ８Ｎ２の正確な質量計算値：１３２．１；実測値：１３３．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６４（ｓ，３Ｈ）７．２４−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７０】
（２）３−ブロモ−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。氷酢酸（５．８ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）中の２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．３５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、臭素（０．５２ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、固体を濾過によって単離し、次いでｉ−Ｐｒ（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）の両方を用いて洗浄した。次いで、固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）の間で分配した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、明るい琥珀色の油として生成物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）のｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２の正確な質量計算値：２１０．０／２１２．０；実測値：２１１．０／２１３．０（ＭＨ＋）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．４７（ｓ，３Ｈ）６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７１】
（３）Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１０．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）、パラフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（９７ｍｌ）の懸濁液を、２３℃で２４時間撹拌した。次いで、溶媒体積を減圧下で５０％減少させ、結果として得られる固体を濾過によって集めた。次いで、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロ）ベンゼンスルホンアミドに対して対応する固体を、ｉ−Ｐｒ（２×２５ｍＬ）続いてジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、ＭｅＯＨ（１００のｍＬ）中の上記生成物（８．７０ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（９ｍｌ，１６６ｍｍｏｌ）（メタノール中に２５重量％）の懸濁液を、２３℃で４５分間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で固体に濃縮し、続いてＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）および２ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）の間で分配させた。次いで水層を、５％ＮａＨＣＯ３を用いて７にｐＨ調整した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で固体に濃縮した。次いで固体を高温酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させ、冷却し、濾過によって単離した。Ｃ１１Ｈ７ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ計算値：３６４．９／３６６．９；実測値：３６５．９／３６７．９（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３７−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．７７−７．８６（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７２】
（４）Ｎ−（２−クロロ−５−（２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１０００ｍｇ，２７３５μｍｏｌ）ビス（ピナコラト）ジボロン（６９４．６ｍｇ，２７３５μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’ビス（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｈｉｎｏ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加物（２００．１ｍｇ，２７３．５μｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３６．９ｍｇ，５４７０μｍｏｌ）の懸濁液にアルゴンを５分間吹き込み、次いで１２０℃で１５分間加熱した。次いでこの反応物に３−ブロモ−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５７７．３ｍｇ，２７３５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５７９．８ｍｇ、５４７０μｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、次いで、１００℃で１時間加熱した。次いで、反応物を、９：１ＣＨＣｌ３／ｉＰｒ（５０ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の間で分配させた。次いで水層を２ＭＨＣｌを用いて６にｐＨ調整した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２から４％の２ＭＮＨ３を用いてシリカ（８０ｇ）上で溶出させて精製した。生成物は、逆相ＨＰＬＣでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ−１８  ３０ｘ１５０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）上で水／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いて溶出させ、さらに精製した。所望の分画をトルエンから濃縮し、次いで、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１；５ｍＬ）に溶解し、Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（２５０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）とともに１５分間撹拌した。次いで、濾液を濾過によって単離し、減圧下で濃縮すると白色固形物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：４１６．０；実測値：４１７．０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｓ，３Ｈ）６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．９１（ｍ，２Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）１０．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例２】
【０１７３】
４−フルオロ−Ｎ−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
【０１７４】
【化１３】
2012521354.tif 000015
【０１７５】
（１）Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド＜ａｕｔｏｔｅｘｔｋｅｙ＝“０６Ｅ１ＥＤＤ６”ｎａｍｅ＝“［Ｐｒｏｄｕｃｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“１”ｆｉｅｌｄ＝“Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“７０”／＞。３−アミノ−５−ブロモピリジン（２．５０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）＜ａｕｔｏｔｅｘｔｋｅｙ＝“０６Ｄ７９２ＣＤ”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔａｎｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“３”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔａｎｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“４５”／＞、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（７．０３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）＜ａｕｔｏｔｅｘｔｋｅｙ＝“０６Ｄ７９２ＣＥ”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔａｎｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“２”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔａｎｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“５４”／＞）、ピリジン（３．５ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）＜ａｕｔｏｔｅｘｔｋｅｙ＝“０６Ｄ７９２ＣＦ”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔａｎｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“１”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔａｎｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“３０”／＞およびｉ−Ｐｒ（１０ｍＬ）の懸濁液を適切に密封し、２３℃で１０分間撹拌し、次いで、マイクロ波を用いて８０℃に１０分間加熱した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の間で分配させた。次いで、分離した有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカ（８０ｇ）上でＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２から６％の２ＭＮＨ３を用いて溶出させて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓ計算値：３３０．０／３３２．０；実測値：３３０．８／３３２．８（Ｍ＋１）。
【０１７６】
（２）Ｎ−（５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，６０４μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６９ｍｇ、６６４μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４４．２ｍｇ、６０．４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１９ｍｇ、１２０８μｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、適切に密封し、次いで１２０℃に１時間加熱した。次いで、反応容器に、３−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（米国）、１４９ｍｇ、７５５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９２ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を装填し、アルゴンを吹き込み、次いで１００℃に３時間加熱した。次いで、反応物を、９：１ＣＨＣｌ３／ｉＰｒ（２５ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。反応容器中の残渣を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に加えた。次いで、水層を５ＭＨＣｌを用いて約８のｐＨに調整し、水層を９：１ＣＨＣｌ３／ｉＰｒ（１０ｍＬ）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカ（２４ｇ）上でＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の３から８％の２ＭＮＨ３を用いて溶出させて精製した。次いで、生成物を逆相ＨＰＬＣで水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いて溶出させ、さらに精製した。次いで、所望の分画を減圧下で濃縮し、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１；５ｍＬ）に溶解し、Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（２５０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）とともに１５分間撹拌した。濾液を、濾過によって単離し、次いで濃縮して白色固形物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：３６８．１；実測値：３６９．０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１７７】
Ｎ−（２−クロロ−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１７８】
【化１４】
2012521354.tif 000016
【０１７９】
（１）Ｎ−（５−ボロン酸エステル−２−クロロピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）。前に記載した手順（実施例１、ステップ３）に従って５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミンから調製したＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロ）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ），３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９７ｇ；３．８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（０．２１９ｇ；０．２６８７ｍｍｏｌ）を封管に入れた。封管の内容物に、乾燥ジオキサンを加えた。この混合物をＮ２を用いて３０分間泡立たせた。混合物は８０℃で２時間加熱した。混合物を水を用いてクエンチし、酢酸エチルに抽出し、濃縮して固体（８００ｍｇ）が得られた。
【０１８０】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド。ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中のＮ−（５−ボロン酸エステル−２−クロロピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド（７６１ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｐａｕｄｌｅｒ，Ｗ．Ｗ．；Ｂｌｅｗｉｔｔ，Ｈ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，４０８１−４０８４）（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いて約１時間泡立たせた。混合物を８０℃に１時間加熱し、室温に冷却した。混合物を水を用いてクエンチし、酢酸エチル層に抽出した。有機層は濃縮し固体（２００ｍｇ）を得た。Ｃ２４Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２ＭＳ（ＥＩ、陽イオン）計算値：５６０．０；実測値：５６０．９（Ｍ＋１）．
【０１８１】
（３）Ｎ−（２−クロロ−５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。メタノール中のＮ−（２−クロロ−５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ：０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ：０．９６ｍｍ）の混合物を、６時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、混合物を酢酸エチル層に抽出し、濃縮して所望の生成物（１５０ｍｇ）を得た。Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２ＳＭＳ（ＥＩ、陰性）計算値：４０２．０；実測値：４００．９（Ｍ−１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例４】
【０１８２】
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１８３】
【化１５】
2012521354.tif 000017
【０１８４】
この化合物は、３−ブロモ−７−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＷＯ２００１／０３８３２６）（１５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ボロン酸エステル−２−クロロピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド（５３０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３に記載の類似した方式で調製し、塩基性加水分解後、最終生成物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ、陽イオン）Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓ計算値：４１６．０；実測値：４１７．０（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４０（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１８５】
Ｎ−（５−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１８６】
【化１６】
2012521354.tif 000018
【０１８７】
（１）６−ブロモ−３−ヨード−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。メタノール（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅｎｇｕｅｈａｒｄ，Ｃ．；Ｈｅｒｖｅｔ，Ｍ．；Ｔｈｅｒｙ，Ｉ．；Ｒｅｎｏｕ，Ｊ．−Ｌ．；Ｆａｕｖｅｌｌｅ，Ｆ．；Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒ，Ａ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２００１，８４，３６１０−３６１５）（２．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．３６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液を、ヨウ素（１．８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。３時間後、結果として得られた固体を濾過し水を用いて洗浄し乾燥した。５％エーテル／ヘキサンを用いて固体を粉末にすると最終的に生成物（１．５ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＮ２計算値：３３５．９；実測値：３３６．７（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４０（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
（２）Ｎ−（５−（６−ブロモ−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。この化合物は、実施例３に記載の類似した方式で、６−ブロモ−３−ヨード−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロ−５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２．０４ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を使用して調製し、加水分解後、生成物（０．７０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓ計算値：４９６．０；実測値：４９７．０（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２３（ｓ，３Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，５．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例６】
【０１８９】
Ｎ−（５−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１９０】
【化１７】
2012521354.tif 000019
【０１９１】
この化合物は、実施例３に記載の類似した方式で６−ブロモ−３−ヨウドＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＷＯ２００８０１４２１９）（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ボロン酸エステル−２−クロロピリジン−３−イル）−ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）（１．９５ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を使用して調製し、加水分解後、生成物（０．８８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓ計算値：４７９．９；実測値：４８０．９（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８６（ｍ，３Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例７】
【０１９２】
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１９３】
【化１８】
2012521354.tif 000020
【０１９４】
ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ中のＮ−（５−（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いて約１時間泡立たせた。混合物を８０℃に１時間加熱して、室温に冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機残渣をＨＰＬＣで精製し、最終生成物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ計算値：４７９．１；実測値：４８０．１（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．６８−７．７７（ｍ，５Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，４Ｈ）８．３２（ｓ，０Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）
【実施例８】
【０１９５】
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１９６】
【化１９】
2012521354.tif 000021
【０１９７】
この化合物は、実施例７に記載の類似した方式で、Ｎ−（５−（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、調製した（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ計算値：４７９．１；実測値：４８０．１（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，５．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７６（ｍ，５Ｈ）７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．５８−８．６５（ｍ，２Ｈ）８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０１９８】
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１９９】
【化２０】
2012521354.tif 000022
【０２００】
Ｎ−（５−（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（３３ｍｇ．０．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４ｍＬ）の混合物を、封管中、８０℃で終夜封管中で撹拌し、生成物（３０ｍｇ）を得た。反応混合物を水を用いてクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗物質をＨＰＬＣで精製し生成物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ計算値：４８７．０；実測値：４８７．９（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，３Ｈ）７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．７９（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０２０１】
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２０２】
【化２１】
2012521354.tif 000023
【０２０３】
（１）５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２，３−ジメトキシピリジン（２ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、臭素（０．７ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜（約１６時間）撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィによって５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いて溶出させて精製し、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（１．９８ｇ、６０％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２計算値：２１７．０；実測値：２１８．０（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０４】
（２）２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（１．３２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．４９４ｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５１ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフによって３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させて、精製した。固体をヘキサン用いて洗浄された。白色固形物として２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２１ｇ，７５．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ４計算値：２６５．１；実測値：２６６．２（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３４（ｓ，１２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０５】
（３）３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３９ｍｇ、２００μｍｏｌ）、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５３ｍｇ，２００μｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、２０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、４００μｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却した。反応物混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出させて、精製し最終生成物（１６ｍｇ、３１％収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ２２５５．１；実測値：２５６．１（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９３（ｓ，３Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）６．８０−６．８７（ｍ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，Ｊ＝６．７２，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ，Ｊ＝１．０２，１．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９−８．２５（ｍ，Ｊ＝１．１０，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０２０６】
６−ブロモ−３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２０７】
【化２２】
2012521354.tif 000024
【０２０８】
（１）６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．０４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（水（１８．７４ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ）中の約５０重量％溶液）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。結果として得られる反応混合物を４時間Ｎ２下、１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却した。溶媒を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃにおいて再融解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し溶媒を除去した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６％：４％からＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）＝９５％：５％、流量＝８５ｍＬ／分）を使用して精製した。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物を褐色固体（５．０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１９６．９．Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２用の正確な質量計算値：１９５．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ７．２４（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
（２）６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。１５０ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（５．６９ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃に冷却し、続いてヨウ素（７．１３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を取り除いた。これを室温まで暖め、２０時間撹拌し続けた。反応混合物中の沈殿物を濾過によって集めた。沈殿物を、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、乾燥して、明るい灰色固体（７．０ｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２２．８．Ｃ７Ｈ４ＢｒＩＮ２の正確な質量計算値：３２１．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
（３）６−ブロモ−３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。１００ｍＬ丸底フラスコに、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．８０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ、対応する臭化物から調製した）、６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、Ａ−ｐｈｏｓ（ビス［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）］パラジウムジクロリド）（０．０９４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）および１−ブタノール（１５ｍＬ）を加えた。次いで、その反応物をＮ２下、１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、１−ブタノールを濃縮した。残渣を水／ＣＨＣｌ３の間で分配させた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩｓｃｏＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２ｇＳｉＯ２  ｃａｔｒｉｄｇｅ、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝５５％／４３％／２％、流量＝３０ｍＬ／分）を使用して精製した。１８分のピークを集めた。溶媒を、真空中で除去し所望の生成物を褐色固体（４５０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３３．９．Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２用の正確な質量計算値：３３３．０．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０２１１】
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）−６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２１２】
【化２３】
2012521354.tif 000025
【０２１３】
３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。５ｍＬマイクロ波管に、６−ブロモ−３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０７０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（０．０３１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ａ−Ｐｈｏｓ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）（０．００６５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０３３ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）および１−ブタノール（３ｍＬ）を加えた。次いで、反応管を密封し閉じた系中で１００℃で２０時間加熱した。この混合物を濃縮した。残渣を水／クロロホルムの間で分配させた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２ｇＳｉＯ２、塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝７５％：２３％：２％、流量＝３０ｍＬ／分）を使用して精製した。２２分のピークを集めた。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物を明るい褐色固体として得た。この粗生成物を逆相カラム（Ｖａｒｉａｎ、溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；方法：１−１００％のＢ／３０分）を使用して、再精製した。生成物分画を濃縮し、残渣を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して、約７のｐＨに調整した。結果として得られる混合物を、ＣＨＣｌ３を用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、オフホワイト色の固体（１５．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）のｍ／ｚ：３３３．０１．Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の正確な質量計算値：３３２．１３．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１３】
【０２１４】
３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２１５】
【化２４】
2012521354.tif 000026
【０２１６】
５ｍＬマイクロ波管に、６−ブロモ−３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０７０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−オキサゾリジノン（０．０２７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００３３ｍｌ，０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２５ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。結果として得られる反応混合物を密封し、閉じた系中で１００℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２ｇＳｉＯ２、塩化メチレン：メタノール＝９４％：６％、流量＝３０ｍＬ／分）を使用して精製した。１５分のピークを集めた。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物を白色固形物（２０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４１．０．Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２の正確な質量計算値：３４０．１２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０２１７】
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２１８】
【化２５】
2012521354.tif 000027
【０２１９】
５ｍＬマイクロ波管に、６−ブロモ−３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０７０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（０．０５６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００３３ｍｌ，０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた反応物混合物を密封し閉じた系で１００℃に加熱した。６時間後、反応物を室温に冷却し濃縮した。残渣を水／クロロホルムの間で分配させた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗生成物を、逆相カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｎｉ  ５ミクロンＣ１８（１００×３０ｍｍ）、溶媒Ａ（水中の０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ）；３０分にわたり１−１００％Ｂ）で精製した。生成物分画を濃縮し、残渣を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して、約７のｐＨに調整した（溶液混合物に沈澱が形成された）。結果として得られた混合物をクロロホルムを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮しオフホワイト色の固体を得た。順相カラムでＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７％：３％、流量＝３０ｍＬ／分）を使用して、これをさらに精製した。生成物分画を真空中で濃縮し、所望の生成物を白色固形物（２０．０ｍｇ）として得た。この化合物の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析（ＡＤＨ１５ｘ４．６ｍｍ、２５％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ定組成）に基づいて９２％の鏡像体過剰率（ｅｅ）であった。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３１．０．Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の正確な質量計算値：４３０．２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚおよびＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ）２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，４．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．８２−４．９７（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２７（ｍ，５Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２２０】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２２１】
【化２６】
2012521354.tif 000028
【０２２２】
（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが使用された以外は実施例１４で（Ｒ）−異性体に記述されたように、この化合物を調製し精製して、白色固形物（２３．０ｍｇ）を得た。この化合物の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析（ＡＤＨ１５ｘ４．６ｍｍ、２５％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ定組成）に基づいて１００％ｅｅであった。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３１．０．Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の正確な質量計算値：４３０．１６．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，９．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．５４−４．６８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２２３】
３−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）−６−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２２４】
【化２７】
2012521354.tif 000029
【０２２５】
５ｍＬマイクロ波管に、６−ブロモ−３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０５０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−１−（２−（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン−１−イル）ナフタレン（０．００２８ｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００１４ｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、ｓｏｄｉｕｍｎｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた反応混合物を密封し、閉じた系中で１００℃で６時間加熱した。この反応物を冷却し、溶媒を除去した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６％：４％、流量＝３０ｍＬ／分）を使用して精製した。生成物分画を集めた。溶媒を、真空中で除去し所望の生成物を白色固形物（１０．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４１．０．Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の正確な質量計算値：３４０．２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９９−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．８４−３．９２（ｍ，４Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０２２６】
Ｎ−（５−（６−ベンジル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２２７】
【化２８】
2012521354.tif 000030
【０２２８】
（１）４−アミノ−１−ベンジルピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２０ｍＬマイクロ波バイアル中のＤＭＦ１０ｍＬ中の、シトシン（０．５０１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３９ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、塩化ベンジル（０．５１９ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、白色固形物を濾過によって集めて、水を用いて洗浄し、風乾し、表題化合物を白色粉末（０．７４８ｇ）として得た。ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ：２０１．１計算値；実測値：２０２．０（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．８５（ｓ，２Ｈ）５．６７（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２９】
（２）６−ベンジルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン。２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−アミノ−１−ベンジルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．７４５ｇ、３．７０のｍｍｏｌ）および水中のクロロアセトアルデヒド（約５０重量％、２．４０ｍＬ，１８．６５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ５ｍＬに混合した。この混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中に入れた。有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３中のｉＰｒＯＨ、０−５％）によって精製し、表題化合物を褐色の固体（０．７４９ｇ）として得た。ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ：の計算値；２２５．１
実測値：２２６．０（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．１４（ｓ，２Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．４５（ｍ，６Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
（３）６−ベンジル−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン。５ｍＬマイクロ波バイアル中のＭｅＯＨ３ｍＬ中の、６−ベンジルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．１０３ｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（０．１１３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨウ素（０．２５２ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。褐色溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、３時間撹拌した。追加のヨウ素（０．３０４ｇ）を０℃で加え、混合物を室温まで温めながら終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水を用いて洗浄した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、４０％−１００％）によって精製した。表題化合物（０．０７３４ｇ）を黄褐色の固体として得た。ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１０ＩＮ３Ｏ：計算値；３５１．０  実測値：３５１．８（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．４７（ｍ，６Ｈ）。
【０２３１】
（４）Ｎ−（５−（６−ベンジル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。５ｍＬマイクロ波反応管に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の６−ベンジル−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．０７６０ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１００ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（９．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７１ｍＬ，０．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素を５分間泡立たせることにより脱気した。管をマイクロ波反応器を用いて８０℃で１０分間、次いで１００℃でまた１０分間照射した。反応混合物を、トリス−ＨＣｌ１ＭｐＨ７（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配させた。水相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機相を、飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３中のｉＰｒＯＨ、０から５％）によって、続いて第２のクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、５０％から１００％）によって精製し、表題化合物を白色固形物（０．０９４ｇ）として得た。ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ計算値：５０９．１  実測値：５０９．８（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．１２（ｓ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．４６（ｍ，６Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝１５．３５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３２】
中間体合成
【０２３３】
【化２９】
2012521354.tif 000031
【０２３４】
（１）Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド。ピリジン（４０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１０．００ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミドスルホニルクロリド（３１．１ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５８９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＮ２下で１００℃に２０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩｓｃｏＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、３３０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％から８０％：２０％、流量＝１００ｍＬ／分）を使用して精製し、所望の生成物を明るい褐色の固体（６．４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１３．８．Ｃ７Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：３１２．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９０（ｓ，６Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド。２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド（３．００ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９１ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（０．６９８ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８７ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６０ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物をＮ２下、１００℃で２０時間加熱した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）の間で分配させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、４０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０％：２０％、流量＝４０ｍＬ／分）を使用して精製し、所望の生成物を白色固形物（９５０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６２．２．Ｃ１３Ｈ２１ＢＣｌＮ３Ｏ４Ｓの正確な質量計算値：３６１．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３５（ｓ，１２Ｈ）２．８８（ｓ，６Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２３６】
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド
【０２３７】
【化３０】
2012521354.tif 000032
【０２３８】
（１）Ｎ−（５−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド。５ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド（０．２００ｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２１４ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６９１ｍＬ，１．３８３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１１０℃で１５分間マイクロ波加熱を行った。溶媒を除去した。残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）およびＤＣＭの間で分配させた。水層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２ｇＳｉＯ２、ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％、流量＝３０ｍＬ／分）を使用して精製した。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物を褐色固体（１８０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２９．７．Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：４２８．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９４（ｓ，６Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
（２）Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド。５ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（５−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド（０．０５０ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０１７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（４．２５ｍｇ、５．８０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４５ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１００℃で２０分間マイクロ波加熱を行った。溶媒を除去した。残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）およびＤＣＭの間で分配させた。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩｓｃｏＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）および４０ｇＳｉＯ２，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）＝９０％：１０％、流量＝４０ｍＬ／分）を使用して精製し、明るい黄色固体（１０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２８．９．Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：４２８．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．８９（ｓ，６Ｈ）６．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．８２−７．９３（ｍ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１９】
【０２４０】
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド
【０２４１】
【化３１】
2012521354.tif 000033
【０２４２】
５ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（５−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド（０．０８０ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０６１ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム、（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）炭酸ナトリウム（０．２３２ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１００℃で２０分間マイクロ波加熱を行った。溶媒を除去した。残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）およびＤＣＭの間で分配させた。水層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、４０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）＝９０％：１０％、流量＝４０ｍＬ／分）を使用して精製し、所望の生成物を明るい黄色の固体（２５．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）のｍ／ｚ：４９６．８．Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：４９６．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９２（ｓ，６Ｈ）６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３３−８．４４（ｍ，２Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
中間体合成
７−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２４４】
【化３２】
2012521354.tif 000034
【０２４５】
（１）７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。１００のｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモピリジン−２−アミン（４．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（水中の５０％、１４．９ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。結果として得られた反応混合物をＮ２下、１００℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し溶媒を除去した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６％：４％からＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）＝９５％：５％、流量＝８５ｍＬ／分）を使用して精製した。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物を褐色の固体（３．８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１９６．８．Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２の正確な質量計算値：１９５．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４６】
（２）７−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．８ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃に冷却し、続いて二ヨウ素（８．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、氷浴を取り除き、混合物を５時間撹拌し続けた。溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、３３０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％、流量＝１００ｍＬ／分）を使用して精製した。溶媒を真空中で除去し、明るい黄色の固体（３．２ｇ）として所望の生成物を得た。（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２２．８．Ｃ７Ｈ４ＢｒＩＮ２の正確な質量計算値：３２１．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２０】
【０２４７】
Ｎ−（２−クロロ−５−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２４８】
【化３３】
2012521354.tif 000035
【０２４９】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルカルバマート。氷浴で冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（２．０００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（４６２ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）を加えた。２０分間撹拌の後、炭酸ジｔｅｒｔブチル（２．５２ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を用いてクエンチした。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／水の間で分配させた。有機層を水、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％、流量＝８５ｍＬ／分）を使用して精製した。溶媒を真空中で除去、所望の生成物を白色固形物（１．６ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３０６．７．Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏ２の正確な質量計算値：３０５．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５５（ｓ，９Ｈ）６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルカルバマート。２０ｍＬマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルカルバマート（１．０００ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０７３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（０．１１９ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７９８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１３０℃で２ｘ２０分間マイクロ波加熱に供した。溶媒を除去した。残渣を水／ＣＨＣｌ３の間で分配させた。水層を、ＣＨＣｌ３（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、８０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０％：２０％、流量＝６０ｍＬ／分）を使用して精製し、明るい黄色の非晶質固体（１１０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７２．９（ボロン酸）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３５（ｓ，１２Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２５１】
（３）ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イルカルバマート。２０ｍＬマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（０．５００ｇ，１．４１０ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５０１ｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ｉｉ）（０．０５２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．７６２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１１０℃で２０分間マイクロ波加熱を行った。溶媒を除去した。残基を水／ＣＨＣｌ３の間で分配した。有機層を水、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝６５％：３２％：３％、流量＝８５ｍＬ／分）を使用して精製し、明るい黄色の固体（３８０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２３．２．Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＣｌＮ４Ｏ２の正確な質量計算値：４２２．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５６（ｓ，９Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．１４−８．２８（ｍ，２Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）．
【０２５２】
（４）５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−アミン。２０ｍＬシンチレーションバイアル中のＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イルカルバマート（０．１９０ｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．５９ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、バイアルにふたをし、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して、ｐＨ７に調整した。結果として得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）＝９７％：３％、流量＝３０ｍＬ／分）を使用して精製し、明るい黄色の固体（１１０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）のｍ／ｚ：３２３．２．Ｃ１２Ｈ８ＢｒＣｌＮ４の正確な質量計算値：３２２．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５３】
（５）Ｎ−（５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。５ｍＬマイクロ波管に、５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−アミン（０．１００ｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ，０．３７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し濃縮した。残渣を水およびＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し溶媒を除去した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１２ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）＝８５％：１２％：３％、流量＝３０ｍＬ／分）を使用して精製し、明るい褐色の固体（４０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４００．８．Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＣｌＮ４Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：３９９．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．１５（ｓ，３Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．１２−８．２０（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
（６）Ｎ−（２−クロロ−５−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。５ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０３０ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０１８ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（５．４７ｍｇ，７．４７μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９３ｍＬ，０．１８７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１００℃で２０分間マイクロ波加熱を行った。溶媒を除去した。残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）およびＤＣＭの間に分配した。水層を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｇｅｍｎｉ  ５ミクロン  Ｃ１８  １００ｘ３０ｍｍ）で精製した。生成物残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮し、白色固形物（５．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９９．８．Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ用の正確な質量計算値：３９９．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ３．１８（ｓ，３Ｈ）７．６８−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７−８．４０（ｍ，３Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０２５５】
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０２５６】
【化３４】
2012521354.tif 000036
【０２５７】
（１）Ｎ−（５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド。１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド（０．２２０ｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２６６ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（０．０５１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０６９ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物をＮ２下、９５℃で４時間加熱した。反応混合物をホットプレートから取り出し、続いて７−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２２６ｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８７４ｍＬ，１．７４８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（０．０５１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、結果として得られた混合物をＮ２下、９５℃で２０時間再加熱した。この反応物を室温に冷却した。溶媒を除去した。残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）とＣＨＣｌ３の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、４０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）＝８０％：１７％：３％、流量＝４０ｍＬ／分）を使用して精製し、褐色の泡沫状固体（５０．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２９．８．Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：４２８．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９１（ｓ，６Ｈ）６．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５８】
（２）Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド。５ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド（０．０５０ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０１７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ｉｉ）（４．２５ｍｇ、５．８０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４５ｍＬ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１００℃で２０分間マイクロ波加熱を行った。溶媒を除去した。残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）およびＤＣＭの間で分配させた。水層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、４０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）＝９０％：１０％、流量＝４０ｍＬ／分）を使用して精製し、明るい黄色の固体（５．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２８．９．Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：４２８．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９３（ｓ，６Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．４８（ｍ，２Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０２５９】
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０２６０】
【化３５】
2012521354.tif 000037
【０２６１】
５ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（５−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド（０．１０７ｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０６１ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３１１ｍＬ，０．６２１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１１０℃で、２０分間マイクロ波で加熱した。溶媒を除去し、残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）およびＤＣＭの間に分配した。水層を、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ  ６８−２２０３−３４０、４０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７％：３％、流量＝４０ｍＬ／分）を使用して精製し、明るい褐色の固体（５５．０ｍｇ）として所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２ＳＭＳ（ＥＩ、陽イオン）計算値：４２８．１、実測値：４２８．９．
【０２６２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．９３（ｓ，６Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．９２−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３６−８．４７（ｍ，２Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０２６３】
Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−メチル−６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０２６４】
【化３６】
2012521354.tif 000038
【０２６５】
（１）６−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（４．００ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（水中の約５０重量％溶液、１３．７６ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。結果として得られた反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で４時間加熱した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、３３０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％、流量＝１００ｍＬ／分）を使用して精製し、褐色の固体（４．３ｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１０．９．Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２の正確な質量計算値：２０９．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２３（ｓ，３Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）．
【０２６６】
（２）６−ブロモ−３−ヨード−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。１５０のｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．３００ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（無水）（２．９５ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃に冷却し、続いてヨウ素（５．７ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、氷浴を取り除いた。２０時間の後、反応混合物中の固体を濾過によって集めた。固体を、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、明るい灰色の固体（５．１ｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３６．７．Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＮ２の正確な質量計算値：３３５．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５０（ｓ，３Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
（３）Ｎ−（５−（６−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド。５ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルスルホンアミド（０．３００ｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−ヨード−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３３５ｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ｉｉ）（０．０６１ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０３７ｍＬ、２．０７４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を密封し、１１０℃で２０分間マイクロ波加熱を行った。溶媒を除去した。残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）およびＤＣＭの間で分配させた。水層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、８０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝６５％：３２％：３％、流量＝６５ｍＬ／分）を使用して精製した。溶媒を真空中で除去し、明るい黄色の固体（１６０ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４３．８．Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＣｌＮ５Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：４４２．９．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，６Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
（４）Ｎ’−（２−クロロ−５−（７−メチル−６−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド。５ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（５−（６−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）ジメチルアミノスルホンアミド（０．０６０ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ａ−Ｐｈｏｓ（４．２０ｍｇ，６．７５μｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０３３ｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびｎ−ブタノール（３ｍＬ）加えた。結果として得られた混合物を密封し、１００℃でマイクロ波２０分間加熱を行った。溶媒を除去した。残渣をｐＨ７緩衝剤（１ＭトリスＨＣＬ）およびＤＣＭの間に分配した。水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ、４０ｇＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０％：５％、流量＝４０ｍＬ／分）を使用して精製した。溶媒を真空中で除去し、明るい黄色の固体（１５ｍｇ）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４２．９．Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓの正確な質量計算値：４４２．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３６（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｓ，６Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【実施例２４】
【０２６９】
Ｎ−（２−クロロ−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２７０】
【化３７】
2012521354.tif 000039
【０２７１】
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５８ｍｇ，２９１μｍｏｌ，Ｓｙｎｔｅｃｈ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ，２９１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（３４ｍｇ，２９μｍｏｌ）、水性炭酸ナトリウム（２Ｍ，０．２９ｍＬ，５８２μｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を、室温に冷却した。反応物混合物を、水（５ｍＬ）を用いて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出させて精製し、Ｎ−（２−クロロ−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。（６８ｍｇ、５８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ計算値：４０３．０；実測値：４０３．９（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．８４−７．９４（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例２５】
【０２７２】
Ｎ−（２−クロロ−５−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２７３】
【化３８】
2012521354.tif 000040
【０２７４】
１０ｍＬ反応バイアルに、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（（０．１００ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）（（０．２１３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム、ジクロロメタンとの錯体（２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１３７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、窒素を用いて数分間パージした。反応混合物を１００℃で１時間間撹拌し、次いで、室温に冷した。有機相を取り出し真空下で溶媒を除去した。粗反応混合物を、まずシリカゲルクロマトグラフィ（１から３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、続いて分取ＨＰＬＣ（３０−９０％ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ／水０．１％ＴＦＡ）によって精製し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いる処理およびジクロロメタン（３ｘ）を用いる抽出によって遊離塩基化した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。表題化合物を白色固形物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３８．０（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚおよびＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）１０．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
以下のアッセイは、ＰＩ３キナーゼおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤として個々の化合物の活性度を求めるために使用することができる。
【０２７６】
ＰＩ３Ｋ酵素の組み換え発現
【０２７７】
ｐｏｌｙＨｉｓタグでＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞中でバキュロウィルス発現ベクターを有するｐ８５と共発現させることができる。ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィによって精製することができる。精製したα、βおよびδアイソザイムを、２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２ＭＮａＣｌ、５０％グリセリン、５ｍＭＤＴＴ、２ｍＭコール酸Ｎａ中に−２０℃で保存することができる。ｐｏｌｙＨｉｓタグでＮ末端標識した切断ＰＤＫγ、残基１１４−１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中でバキュロウィルスとともに発現することができる。γアイソザイムは順次のＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィによって精製することができる。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２ＭＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭβ−メルカプトエタノール中に−８０℃で冷凍保存することができる。
【０２７８】
【表１】
2012521354.tif 000041
【０２７９】
インビトロＰＩ３キナーゼ酵素アッセイ（ＰＩ３ＫＡＴＰ損失）
【０２８０】
白色のポリプロピレンプレートで、上記最終濃度の成分を含む２５μＬで、ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ（アルファ、ベータ、デルタ、およびガンマ）を行うことができる。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２（例えばＰ４５０８）は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴから得ることができる。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、この条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によってそれほど刺激されないので、これらアイソザイムのアッセイから除外することができる。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、３倍連続希釈で希釈することができる。試験ウェル当たりＤＭＳＯ中化合物１μＬを加え、化合物を含まない反応液と比較した阻害を、酵素を含む場合と含まない場合に求めることができる。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止し、製造者の説明書に従って等容量の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を加えることによって残留ＡＴＰを測定し、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ照度計を用いて検出することができる。
【０２８１】
ＰＩ３Ｋ酵素アッセイで調べた化合物についての活性データを、表１の列見出しＰＩ３ＫαＡＴＰ損失に示す。
【０２８２】
細胞に基づくホスホ−ＡＫＴＳｅｒ４７３アッセイ（ＨＣＴ１１６細胞）
【０２８３】
このアッセイは、ＭＳＤに基づくサンドイッチイムノアッセイ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ），Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて、化合物がＡｋｔでのセリン４７３のリン酸化を阻害する能力を求めるものである。ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞系を、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）およびＸ１ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含むＭｃＣｏｙ５Ａ増殖培地（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で増殖させることができる。アッセイに先だって、トリプシンを用いて培養フラスコから細胞を分離し、完全培地に再懸濁させて、細胞１．６ｘ１０５個／ｍＬの最終濃度とすることができる。ＨＣＴ１１６細胞懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに接種して、最終密度細胞１６０００個／ウェルを得ることができる。次に、細胞を３７℃で終夜インキュベートすることができる。
【０２８４】
翌日、細胞を連続希釈試験化合物で処理し、３７℃で２時間インキュベートすることができる。ＨＣＴ１１６細胞の培地を、０．１％ＢＳＡ（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）を補給したＭｃＣｏｙ培地１８９μＬに置き換えることができる。化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭまたは０．５ｍＭ原液のいずれかとして調製し、１０点用量応答曲線で連続３倍希釈して、所望の最終試験濃度の２００倍の最終濃度とすることができる。連続希釈化合物のアリコート（１μＬ）を、ＨＣＴ１１６細胞を含む９６ウェル組織培養プレートに移し入れることができる。最小応答対照として、各プレートには、この試験濃度でＡｋｔリン酸化を完全に阻害することがすでに明らかになっている強力なＰＩ３Ｋ阻害薬の２．５μＭの最終濃度を有するウェルを含ませることができる。最大応答対照として、ウェルには化合物に代えて０．５％ＤＭＳＯを含ませることができる。プレートを７００ｒｐｍで２分間混合して、試験化合物の均一分布を確実にし、３７℃で２時間インキュベートすることができる。次に、３７℃で１５分間、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのインシュリン様増殖因子１（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で細胞を刺激することができる。次いで、培地を除去し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害薬のカクテルを含む細胞溶解緩衝液（ＭＳＤ）８０μＬを用いて４℃で１時間細胞を処理することができる。
【０２８５】
次いで、細胞溶解物２５μＬをＡｋｔに対して特異的な捕捉抗体でプレコートしたプレブロックＭＳＤアッセイプレートに移すことができ、プレートを室温で２時間インキュベートすることができる。次いで、細胞溶解物は除去することができ、プレートをトリス洗浄緩衝液（５００ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１．５ＭＮａＣｌ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）２００μＬ／ウェルで４回洗浄することができる。続いて、検出抗体である電気化学発光化合物（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＳＵＬＰＨＯ−ＴＡＧ（商標名）標識、ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で標識した抗ホスホＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）を含む２５μＬ溶液とともに、細胞を室温で１時間インキュベートすることができる。検出抗体を除去することができ、プレートをトリス洗浄緩衝液２００μＬ／ウェルで４回洗浄することができる。次いで、希釈ＭＳＤ読取緩衝液１５０μＬのアリコートを各ウェルに加えることができ、電気化学発光シグナルを、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ（商標名）プレート読取装置（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて測定することができる。この装置は発光強度を測定し、各ウェルのリン酸化Ａｋｔの量的尺度を求めるものである。各化合物で得られた用量応答データを解析することができ、Ｓｅｒ４７３でのＡｋｔリン酸化のＩＣ５０阻害を計算することができる。
【０２８６】
ＰＩ３Ｋ細胞に基づくＡｋｔアッセイで調べた化合物の活性データを、表Ｉの列見出しＨＣＴ１１６細胞に示す。
【０２８７】
ｐＡｋｔ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ｕ８７細胞）
【０２８８】
ｐＡｋｔ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）は、リン特異抗体の動員によるセリン４７３でのＡｋｔのリン酸化があるか否かを決定するものである。このアッセイは、Ｕ８７ＭＧ細胞を用いて実施した。Ｕ８７成長培地は、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、１ｘ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）および１ｘペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からなる。０．０５％トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を週単位で維持し、１５０ｍｍＴＣ処理培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で再度平板培養した。
【０２８９】
アッセイの初日、接着細胞をトリプシン処理し、遊離した細胞に培地を加え、細胞を混合して均質混合物とした。均質混合物０．５ｍＬを、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標）Ｖｉ−ＣＥＬＬ（商標）ＸＲ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）でカウントした。５０フレームの細胞を計数し、生存細胞数を求めた。次いで、細胞を２５万細胞／ｍＬに希釈し、２００ｒｃｆで５分間遠心した。培地を除去し、平板培養のために細胞を新鮮な培地で再生させた。最終細胞密度５千個／ウェルで、低容量３８４ウェル白色組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）でのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐＰＬＵＳで、２０μＬ／ウェルで細胞を平板培養した。プレートは、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０２９０】
２日目に、化合物プレートを準備し、細胞を化合物で処理し、ｐＡｋｔ反応混合物を細胞溶解物に加えた。最初に５ｍＭで化合物１μＬ／ウェルを含む３８４ウェルの化合物プレートを準備し、列を横切って１：２希釈を行って、２２ウェルの連続希釈とした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐＰＬＵＳを用いて列１−２２の化合物プレートに、成長培地３９μＬを加えて、ＤＭＳＯ濃度を２．５％とした。細胞プレートおよび希釈化合物プレートをＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標）ＶＰＲＥＰ（商標）３８４ＳＴに乗せ、そこで化合物プレートを混合し、連続希釈化合物または対照５μＬを細胞プレートに加えた。化合物の最終濃度は２５μＭであり、０．５％ＤＭＳＯで１１．９ｐＭまで連続希釈した。次いで、細胞プレートを、化合物とともに３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。２時間後、細胞プレート中の培地を、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）ＥＬｘ４０５ＨＴプレート洗浄装置（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を用いて吸引し、接着Ｕ８７細胞を乱すことなく、大半の培地および化合物を除去した。下記のアッセイ試薬は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）リン酸化５０Ｋポイントキット（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ａｕｓｔａｌｉａ）およびＩｇＧ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の構成成分である。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐＰＬＵＳを用いて、各ウェルに１×溶解緩衝液５μＬを加えた。次いで、振盪器にて室温で１０分間、プレートをインキュベートした。ｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）反応緩衝液、希釈緩衝液、活性化緩衝液、アクセプタービーズおよびドナービーズをそれぞれ４０：２０：１０：１：１の比で含むＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応液を微光条件（柔らかい光または緑色光）下に調製した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐＰＬＵＳを用いて、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応液を細胞溶解物に６μＬ／ウェルで加えた。プレートを湿環境に置いて周辺効果を低減し、暗所にて空気流に制限を加えて室温で終夜インキュベートした。
【０２９１】
実験最終日に、標準的なＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）読み出しを用いるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３ＭｕｌｔｉｌａｂｌｅＲｅａｄｅｒで、プレートを読み取った。ＰＯＣを計算し、データを解析して、セリン４７３でのｐＡｋｔについてＩＣ５０ＩＰを報告する。
【０２９２】
ＰＩ３Ｋ細胞に基づくＡｋｔアッセイで調べた化合物についての活性データを、表１の列見出しＵ８７に示す。
【０２９３】
インビトロＰＩ３Ｋ  ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）アッセイ
【０２９４】
ＰＩ３Ｋ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）は一揃いの４種のホスホイノシチド３−キナーゼ、すなわちＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの活性を測定する。これらの各酵素は、ホスファチジルイノシトール（４，５）ビスリン酸（ＰＩＰ２）上の３’−ヒドロキシル基をリン酸化してホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）を生成する。このリン酸化活性は、ＧＳＴタグＰＩＰ３結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）、抗ＧＳＴタグアクセプタービーズ、およびストレプトアビジンドナービーズを使用して評価される。ビオチン化ＰＩＰ３類似体（ＩＰ４）とＰＩＰ３結合タンパク質との相互作用によって、アクセプタービーズおよびドナービーズの両方が一緒に、６８０ｎｍでドナービーズを励起させた際に、一重項酸素種を生成し、その結果、発光ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）シグナルを生じる。ＰＩＰ３がＰＩ３ＫによってＰＩＰ２のｐｈｏｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ経由で生成される場合、ＰＩＰ３は、ビオチン化ＰＩＰ３類似体（ＩＰ４）とＰＩＰ３結合タンパク質との結合で競合する。この相互作用のない状態では、ドナーおよびアクセプターのビーズの接近は減少し、ＰＩ３Ｋ活性に対して反比例する発光シグナルの損失を生じる。阻害薬は、酵素の活性を減少させ、ＰＩＰ３産生の減少および発光の増加をもたらす。
【０２９５】
酵素反応緩衝剤は、滅菌水（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）および５０ｍＭトリスＨＣｌｐＨ７、１４ｍＭＭｇＣｌ２、２ｍＭコール酸ナトリウムおよび１００ｍＭＮａＣｌを使用して得られる。試験の日には２ｍＭＤＴＴが新たに加えられる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応物緩衝剤は滅菌水および１０ｍＭトリスＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．１０％Ｔｗｅｅｎ２０および３０ｍＭＥＤＴＡを使用して得られる。試験の日には１ｍＭＤＴＴを新たに加える。
【０２９６】
このアッセイの元プレートは、２２点にわたり５ｍＭの試験化合物を含有し１：２で希釈された３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ透明ポリプロピレンプレートである。２３列および２４列はＤＭＳＯのみを含み、正および負の対照と指定している。元プレートは３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）（０．５μＬ／ウェル）へ複製され、アッセイ準備完了のプレートが得られる。
【０２９７】
相異なるＰＩ３Ｋアイソフォームはそれぞれ２倍作業溶液に酵素反応緩衝剤で希釈される。ＰＩ３Ｋαは１．６ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋβは０．８ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋγは１５ｎＭに希釈し、また、ＰＩ３Ｋδは１．６ｎＭに希釈する。２種の異なる２倍基質溶液を酵素反応緩衝剤で得る。第１の溶液では、ＰＩ（４、５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）は、１０μＭに希釈し、また、ＡＴＰは２０μＭに希釈する。この溶液はアッセイ試験ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβに使用する。第２の溶液では、ＰＩ（４、５）Ｐ２は１０μＭに希釈し、また、ＡＴＰは８μＭに希釈する。この溶液を、アッセイ試験ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδに使用する。
【０２９８】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応溶液は、抗ＧＳＴ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）からのビーズを使用して得られる。２種の溶液は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応緩衝剤で４倍作業濃度にする。第１の溶液では、ビオチン化ＩＰ４（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳａｌｔＬａｋｅＣｉｔｙ，ＵＴ）は４０ｎＭに希釈し、また、ｓｔｒｅｐｔａｖａｄｉｎ−ドナービーズは８０μｇ／ｍＬに希釈する。第２の溶液では、（ＰＩＰ３）結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）は、４０ｎＭに希釈し、また、抗ＧＳＴアクセプタービーズは８０μｇ／ｍＬに希釈する。１０μＬ／ウェル酵素反応緩衝剤をアッセイ準備完了プレートの２４列に酵素の代わりに添加する。同じことをＰＩ３Ｋα、βおよびδアッセイのプレートに行う。
【０２９９】
３８４ウェル分注Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）を使用して、１０μＬ／ウェルの２倍酵素（ＰＩ３Ｋα、β、δ）を適切なアッセイ準備完了プレートの１−２３列に添加する。（ＰＩ３Ｋγには１０μＬを１−２４列に添加する。）。次いで、１０μＬ／ウェルの適切な基質溶液（ＰＩ３Ｋαおよびβアッセイ用の２０μＭＡＴＰを含む溶液、および、ＰＩ３Ｋγおよびδアッセイ用の８μＭＡＴＰを含む溶液）を、プレートの１−２４列に添加する。次いで、プレートは室温で２０分間インキュベートする。
【０３００】
暗所で、１０μＬ／ウェルドナービーズ溶液をプレートの１−２４列に添加し、酵素反応をクエンチする。プレートは室温で３０分間インキュベートする。なお暗所で、１０μＬ／ウェルアクセプタービーズ溶液もプレートの１−２４列に添加する。次いで、プレートは、１．５時間暗所でインキュベートする。プレートは、６８０ｎｍの励起フィルターおよび５２０−６２０ｎｍの発光フィルターを用いてＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で読み取る。
【０３０１】
アッセイで試験する化合物の活性データは、表１の列見出しＰＩ３Ｋα  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）で示す。
【０３０２】
本発明の化合物はまたｍＴＯＲを阻害することができる。下記のアッセイは化合物がｍＴＯＲを阻害するか否かを判断するために使用することができる。したがって、本発明の一態様は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害する化合物に関する。本発明はまた、本明細書において開示される癌などの疾患およびｃｏｎｄｉｄｉｔｉｏｎｓを治療するためのそのような化合物の使用を企図する。
【０３０３】
インビトロＭＴＯＲアッセイ
【０３０４】
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎアッセイを用いて、インビトロ設定でｍＴＯＲキナーゼ活性を定量することができる。活性ｍＴＯＲは、残基トレオニン４６上の真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）をリン酸化する。このリン酸化事象は、リン特異的テルビウム（Ｔｂ）標識Ａｂを用い、そのＴｂ標識をＧＦＰタグ４Ｅ−ＢＰ１の近位とし、４Ｅ−ＢＰ１リン酸化レベルをｍＴＯＲキナーゼ活性に相関させる時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を可能とすることで検出可能である。
【０３０５】
酵素反応緩衝液は５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、１ｍＭＥＧＴＡおよび１０ｍＭＭｎＣｌ２を含む脱イオン水中で調製することができる。
【０３０６】
調べる化合物の希釈液を、９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で調製することができる。１列が、酵素反応緩衝液および２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１：３希釈した化合物の用量１０点を表す。すべての化合物の最高濃度は３６μＭである。ウェル６および１２は、化合物なし対照（ＤＭＳＯのみ）および高化合物対照として働くことができる。
【０３０７】
ｍＴＯＲ基質溶液を、１６００ｎＭ緑色蛍光タンパク質タグ真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１（ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）および２８μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を含む酵素反応緩衝液中で調製することができる。
【０３０８】
ｍＴＯＲ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、酵素反応緩衝液で希釈して、作業濃度１００ｎｇ／ｍＬとすることができる。
【０３０９】
この酵素アッセイは、３８４ウェル低用量アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で行うことができる。ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１およびＡＴＰを含む基質溶液２．５μＬを、アッセイプレートの適切なウェルに加え、続いて化合物希釈液２．５μＬを加えることができる。適切に希釈されたｍＴＯＲ酵素５μＬを加えることができ、反応を室温で１時間進行させる。酵素アッセイでの最終試薬濃度は、５０ｎｇ／ｍＬｍＴＯＲ、４００ｎＭＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１および７μＭＡＴＰである。
【０３１０】
酵素アッセイは、２０ｍＭのＥＤＴＡ１０μＬおよび４ｎＭのＴｂ標識抗ホスホ４Ｅ−ＢＰ１［Ｔ４６］抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を加えることで終了させることができる。次に、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、結果をＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ＩＩプレート読取装置（Ｔｅｃａｎ，Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で読み取ることができる。
【０３１１】
アッセイで試験した化合物の活性データを表１の列見出しｍＴＯＲに示す。
【０３１２】
【表２】
2012521354.tif 000042
【０３１３】
留意すべき点として、アッセイを２回以上行った場合、上記数字は各試験からの結果の平均を表す。
【国際調査報告】
2012521354.tif 000050
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2012521354.tif 000052