【誤訳訂正書】
【提出日】平成21年5月11日(2009.5.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  １−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、及び（３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン）−ジホスホン酸から成る群から選択されるジェミナルビスホスホネート、または、次式のジェミナルビスホスホネートを生成する方法であって、
【化１】
2003522181.tif 000001
式中Ｑが酸素、−ＮＲ４−、イオウ、セレン、又は単結合であり、ｍ＋ｎが０〜約５の整数であり、Ｚがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから成る群から選択される環であり、Ｒ１は水素であり、各Ｒ2が独立して水素、又は１〜約４個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）であり、Ｒ3が水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型及び非置換型アリール、置換型及び非置換型ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換型アミノ、カルボキシレート、及びこれらの組み合せから成る群から選択される１以上の置換基であり、Ｒ4が水素、１〜約４個の炭素原子を有する置換型アルキル（飽和又は不飽和）、又はアシルであり、前記方法が、
（ａ）アミノカルボン酸を供給する工程、
（ｂ）アミノカルボン酸を亜リン酸に溶解する工程、及び
（ｃ）工程（ｂ）の溶液を塩基の存在下で３ハロゲン化リンと反応させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】  前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及びモルホリンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】  前記３ハロゲン化リンが、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、３臭化リン、又は３塩化リンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】  前記亜リン酸を４５〜９５℃で融解するまで加熱することを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】  前記アミノカルボン酸に対する前記３ハロゲン化リンの割合が１．７〜３当量であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】  前記アミノカルボン酸に対する前記リン酸の割合が１．５〜６当量であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】  前記亜リン酸に対する前記塩基の割合が０．２〜０．８当量であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】  前記亜リン酸を５５〜８５℃で融解するまで加熱することを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】  前記ジェミナルビスホスホネートが、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデンビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、及び（３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン）−ジホスホン酸から成る群から選択されることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】  前記３ハロゲン化リンが３塩化リンであり、前記塩基がモルホリンであることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
（発明の背景）
骨及びカルシウム代謝の病気治療に、ポリホスホン酸及び医薬品として許容できるそれらの塩を使用することが提案されてきた。これらの病気には、骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症、悪性高カルシウム血症、骨融解性転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎、及びその他の炎症性疾患が含まれる。特に、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ）、ジクロロメタンジホスホン酸（Ｃ１２ＭＤＰ）、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−ジホスホン酸（パミドロン酸）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸）、及び１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）などのビスホスホネートは、この分野における重要な研究課題であった。ページェット病及び異所骨形成は、現在ではＥＨＤＰを使用することで完治する。ジホスホン酸は骨組織の吸収を抑制する傾向があるため、骨量の減少がひどいために苦しんでいる患者にとって有益である。しかし、活性に一定の類似性があるにもかかわらず、ビスホスホン酸は同程度の活性を示すわけではなく、ビスホスホネートによっては、動物における毒性の程度、及びヒトにおける耐性又は負の副作用において、深刻な欠点を有するものがある。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
ビスホスホネートを生成するための複数の方法が開示されている。例えば、欧州特許第０，４９４，６４４号、（Instituto Gentili）及びＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１９９号は、アミノ−ビスホスホネートを生成する方法を開示している。しかし、ビスホスホネートによって、それぞれ活性に差があるのと同様に、これらの化合物の生成方法にも大きな差がある。ビスホスホン化反応を容易に行うことができる規模は、反応条件に応じて、反応混合物の粘度及び／又は多量のリン元素副生成物の構成により限定される。
従って、リン元素副生成物をほとんど残さず高収率を達成し、工業規模で安全に実行することができる拡張性のある方法を使用して、ジェミナルビスホスホネートを生成することが好ましい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は次の一般式のジェミナルビスホスホネートを生成する方法に関する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
【化２】
2003522181.tif 000002
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
式中、Ｑが酸素、−ＮＲ4−、イオウ、セレン、又は単結合であり、ｍ＋ｎが０〜約５の整数であり、Ｚがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから成る群から選択される環であり、Ｒ1が独立して水素、置換型又は非置換型アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型又は非置換型アリール、又は置換型又は非置換型ベンジルであり、各Ｒ2が独立して水素、又は１〜約４個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）であり、Ｒ3が水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型及び非置換型アリール、置換型及び非置換型ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換型アミノ、カルボキシレート、及びこれらの組み合せから成る群から選択される１以上の置換基であり、Ｒ4が水素、１〜約４個の炭素原子を有する置換型アルキル（飽和又は不飽和）、又はアシルである。３ハロゲン化リン、融解したリン酸、及び塩基（例えば、モルホリン）の存在下でアミノカルボン酸をビスホスホン化して、ジェミナルビスホスホネートを生成する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
（本発明の詳細な説明）
本発明はジェミナルビスホスホネートを生成するための新しい方法に関する。前記方法はビスホスホン化の工程において、融解したリン酸、アミノカルボン酸、３ハロゲン化リン、及び塩基を使用する。この反応は約４５〜約９０℃、好ましくは約５５〜約８５℃、更に好ましくは約６０〜約７５℃の温度で行う。任意に溶媒を加えることもできる。
この方法で生成される特に好ましいジェミナルビスホスホネートは、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデンビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、及び３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ジホスホン酸である。最も好ましいビスホスホン酸はリセドロン酸、つまり１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
「ビスホスホネート有効成分」という用語は、ビスホスホネート遊離酸、ビスホスホネート塩、及びビスホスホネートエステル、又はこれらのいずれの混合物も含む。医薬品として許容できる毒性のないビスホスホネートの塩又はエステルは、いずれも本発明の新しい経口剤形においてリセドロン酸有効成分として使用することができる。ビスホスホネートの塩は、酸を添加した塩、特に塩酸塩であってもよい。ただし、医薬品として許容できる毒性のない有機酸又は無機酸の塩はいずれも使用することができる。更に、ホスホン酸基を付加して生成した塩も使用することができる。ここにはアルカリ金属の塩（Ｋ、Ｎａ）及びアルカリ土類金属の塩（Ｃａ、Ｍｇ）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい塩はＣａ塩及びＮａ塩である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
方法
本発明の方法におけるビスホスホン化の工程では、相当量のアミノカルボン酸を融解した亜リン酸に溶解し、塩基の存在下で３ハロゲン化リンと反応させることによりビスホスホン化を行う。この場合、塩基はモルホリン又はピリジンが好ましい。この反応は、約４５〜約９０℃、好ましくは５５〜約９０℃、更に好ましくは５５〜約８５℃、最も好ましくは６０〜約７５℃の温度で行う。本明細書に記述する方法は容易に工業生産に適用される。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
過量の亜リン酸などの溶媒及び塩基がないとき、反応混合物は非常に粘稠になると考えられる。本方法で加えられる亜リン酸及び塩基は溶媒として働き、均一な反応混合物又は反応溶液を生成する。アミノカルボン酸に対する３ハロゲン化リンの添加量は約１．７〜約２．５当量であり、好ましくは約２当量である。亜リン酸及び３ハロゲン化リンの量は、自然発火性のあるリン元素を生成しないように制御する必要がある。３ハロゲン化リンは亜リン酸と反応して一定量の３ハロゲン化リンを消費し、塩酸ガスを遊離する。一般的に、アミノカルボン酸に対する亜リン酸の添加量は約１．５〜約６当量、好ましくは約２〜約６当量、更に好ましくは約２〜約５．５当量、最も好ましくは５当量である。望ましい粘度を得るために適当量の塩基を添加する。亜リン酸に対する塩基の添加量は約０．２〜０．８当量、更に好ましくは約０．４〜約０．６当量である。本明細書に記述する方法は容易に工業生産に適用される。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
式中、Ｑが酸素、−ＮＲ４−、イオウ、セレン、又は単結合であり、ｍ＋ｎが０〜約５の整数であり、Ｚがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから成る群から選択される環であり、Ｒ１が独立して水素、置換型又は非置換型アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型又は非置換型アリール、又は置換型又は非置換型ベンジルであり、各Ｒ２が独立した水素、又は１〜約４個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）であり、Ｒ３が水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型及び非置換型アリール、置換型及び非置換型ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換型アミノ、カルボキシレート、及びこれらの組み合せから成る群から選択される１以上の置換基であり、Ｒ４が水素、１〜約４個の炭素原子を有する置換型アルキル（飽和又は不飽和）、又はアシルである。３ハロゲン化リン、融解した亜リン酸、及び塩基（例えば、モルホリン）の存在下でアミノカルボン酸をビスホスホン化して、ジェミナルビスホスホネート生成する。