(57)【要約】本発明は、Ｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターであり、Ｍ１受容体の関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害などの治療において有用である、式（Ｉ）のピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン化合物に関する。本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、ならびに、Ｍ１受容体が介在する疾患の治療における化合物および組成物の使用に関する。
2012518640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012518640.tif 000092
またはその製薬上許容される塩
〔式中、
−Ｘ＝Ｙ−は、
（１）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（２）−ＣＨ＝Ｎ−、または
（３）−Ｎ＝ＣＨ−
からなる群から選択され、
Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）５個〜１２個の環原子を有する単環式もしくは多環式基であるヘテロアリール基であって、前記環原子が、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、その少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳである、ヘテロアリール基
（３）Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、その少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳである３個〜１２個の環原子を有する、非芳香族の単環式もしくは多環式基である、複素環基、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルＲ１部分は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｅ）シアノ
で置換され；
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）５個〜１２個の環原子を有する単環式もしくは多環式基であるヘテロアリール基であって、前記環原子が、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、その少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳである、ヘテロアリール基、または
（３）ハロゲン
からなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールＲ２部分は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
このＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、
あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している前記窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、前記環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換され；
Ｒ３は、場合により前記縮合したフェニル環炭素の１つ以上に存在し、それぞれのＲ３は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、および
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択され、
ここで任意のアルキルＲ３部分は、場合により１つ以上のハロで置換されている〕。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｅ）シアノ
で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｅ）シアノ
で置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により１つ以上の
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている複素環式である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロアルキル、アルキルまたはアルケニルであり、そのそれぞれが場合により１つ以上の
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）ハロゲン
で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｈ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換されているフェニルであり、
このＲＡおよびＲＢが、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している前記窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、前記環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換されているヘテロアリールであり、
このＲＡおよびＲＢが、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している前記窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、前記環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
以下の、
２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
３−フルオロ−２−（３−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−２−イル）ベンゾニトリル；
９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−フルオロフェニル）−５−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
５−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
５−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（＋）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（−）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−５−（４−ヨードベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−５−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２（オキシラン−２−イルメチル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−（２，３−ジメトキシプロピル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−５−（４−ヨードベンジル）−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−５−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−［ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｃｉｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｃｉｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2012518640.tif 000093
またはその製薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が存在せず、かつ、Ｒ１が、
【化３】
2012518640.tif 000094
2012518640.tif 000095
2012518640.tif 000096
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＡ）の化合物
【化４】
2012518640.tif 000097
〔式中、Ｒ３は、フルオロであり、Ｒ１は、
【化５】
2012518640.tif 000098
2012518640.tif 000099
からなる群から選択される〕である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2012518640.tif 000100
またはその製薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物
【化７】
2012518640.tif 000101
〔式中、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ２は
【化８】
2012518640.tif 000102
からなる群から選択される〕である、請求項１３に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩＢ）の化合物
【化９】
2012518640.tif 000103
であり、それぞれのＲ７が、メチルであり、Ｒ２が
【化１０】
2012518640.tif 000104
2012518640.tif 000105
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2012518640.tif 000106
〔式中、Ｒ７は、場合により１個以上のフェニル環炭素原子に存在し、それぞれのＲ７は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル、および
（５）シアノ
からなる群から選択される〕である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物
【化１２】
2012518640.tif 000107
〔式中、Ｒ３は存在せず、Ｒ２は、
【化１３】
2012518640.tif 000108
2012518640.tif 000109
からなる群から選択される〕である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
【化１４】
2012518640.tif 000110
【化１５】
2012518640.tif 000111
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
治療上有効な量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
該疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択される、治療上有効な量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、ムスカリンＭ１受容体が介在する疾患または障害の治療のための医薬組成物。
【請求項２１】
該疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択される、ムスカリンＭ１受容体が介在する疾患または障害の治療のための請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
該疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択される、ムスカリンＭ１受容体が介在する疾患または障害の治療のための薬物の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体の使用。
【請求項２３】
該疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択される、それを必要とする患者における、治療上有効な量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を患者に投与することを含む、ムスカリンＭ１受容体が介在する疾患または障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン化合物のクラス、それらの塩、それらを含む医薬組成物、およびヒト身体での治療法におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１受容体陽性アロステリック調節剤であり、それ故にアルツハイマー病およびムスカリンＭ１受容体が介在するその他の疾患の治療において有用な、ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン化合物のクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、高齢者を襲い、進行性の記憶障害、言語および視空間能力の喪失、および行動障害をもたらす一般的な神経変性疾患である。この疾患の特徴としては、大脳皮質、海馬、前脳基底核、および脳のその他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維タングル、ならびにアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積が挙げられる。Ａβは、β−アミロイドタンパク質切断酵素（「βセクレターゼ」または「ＢＡＣＥ」）およびγ−セクレターゼによるβ−アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）のプロセシングによって脳で産生される３９−４３アミノ酸である。このプロセシングにより、脳内のＡβの蓄積がもたらされる。
【０００３】
コリン作動性の神経伝達は、アセチルコリンと、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）かまたはムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のいずれかとの結合を伴う。コリン作動性機能低下症がアルツハイマー病に罹患している患者の認知障害の一因になることは、以前から仮定されていた。その結果、アセチルコリン加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、米国においてアルツハイマー病患者の認知障害の治療での使用が認可されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はアルツハイマー病患者においていくらかの認知亢進をもたらしたが、この治療法が根底にある疾患病態を変えることは示されていない。
【０００４】
コリン作動性機能低下症に対抗するための第２の可能性のある薬物療法の標的は、ムスカリン性受容体の活性化である。ムスカリン性受容体は、身体全体に広く存在している。５種類の異なるムスカリン性受容体（Ｍ１〜Ｍ５）が哺乳類において同定されている。中枢神経系では、ムスカリン性受容体は、認知機能、行動機能、感覚機能、運動機能および自律神経機能に関与している。大脳皮質、海馬および線条体に広く存在しているムスカリンＭ１受容体は、認知処理において主要な役割を有することが見出されており、アルツハイマー病において病態生理学に役割と有すると考えられている。Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１  ，２２：８，４０９−４１４を参照されたい。その上、対症療法のみをもたらすことが知られているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬とは違って、Ｍ１アゴニストは、アルツハイマー病の根底にある疾患の機構を治療する可能性も有する。アルツハイマー病のコリン作動性の仮定は、β−アミロイドと高リン酸化型タウタンパク質との両方に関係している。β−アミロイドの形成は、ムスカリン性受容体とＧタンパク質の結合を損なう可能性がある。Ｍ１ムスカリン性受容体を刺激すると、神経保護のαＡＰＰ断片の形成が増加し、それによりＡβペプチドの形成が妨げられることが示されている。従って、Ｍ１アゴニストは、ＡＰＰ処理を変更し、αＡＰＰ分泌を亢進させ得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，８４：１０１−１１２を参照されたい。
【０００５】
しかし、アルツハイマー病について開発および研究されているＭ１リガンドは、発汗、悪心および下痢などのその他のムスカリン性受容体リガンドに一般的な副作用を生じた。Ｓｐａｌｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６１：６，１２９７−１３０２を参照されたい。
【０００６】
ムスカリン性受容体は、ムスカリン性リガンドが一次結合またはオルソステリック部位に結合する親和性を変更することのできる、１つ以上のアロステリック部位を含むことが知られている。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６２：６，１４９１−１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，５８，１９４−２０７を参照されたい。
【０００７】
従って、ムスカリンＭ１受容体陽性アロステリック調節剤である本発明の化合物は、アルツハイマー病およびムスカリンＭ１受容体が介在するその他の疾患の治療において有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】エグレン（Ｅｇｌｅｎ）  ｅｔ  ａｌ，「トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第２２巻８号、４０９−４１４頁、２００１年
【非特許文献２】フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）  ｅｔ  ａｌ，「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、第８４巻、１０１−１１２頁、２０００年
【非特許文献３】Ｓｐａｌｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，「Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」、第６１巻６号、１２９７−１３０２頁、２００２年
【非特許文献４】Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，「Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」、第６２巻６号、１４９１−１５０５頁、２００２年
【非特許文献５】Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，「Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」、第５８巻、１９４−２０７頁、２０００年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｍ１受容体陽性アロステリック調節剤として有用な、一般式（Ｉ）
【化１】
2012518640.tif 000003
【００１０】
の新規なピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
【００１１】
本発明はさらに、治療上有効な量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩を患者に投与することにより、Ｍ１受容体の関与する疾患または障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などについて、患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物、ならびに、かかる疾患の使用における本発明の化合物および医薬組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
2012518640.tif 000004
【００１３】
のピラゾール［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン化合物およびその製薬上許容される塩に関し、この際、
−Ｘ＝Ｙ−は、
（１）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（２）−ＣＨ＝Ｎ−、または
（３）−Ｎ＝ＣＨ−
からなる群から選択され、
Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）５個〜１２個の環原子を有する単環式もしくは多環式基であるヘテロアリール基であって、前記環原子が、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、その少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳである、ヘテロアリール基
（３）Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、その少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳである３個〜１２個の環原子を有する、非芳香族の単環式もしくは多環式基である、複素環基、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルＲ１部分は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｅ）シアノ
で置換され；
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）５個〜１２個の環原子を有する単環式もしくは多環式基であるヘテロアリール基であって、前記環原子が、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、その少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳである、ヘテロアリール基、または
（３）ハロゲン
からなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールＲ２部分は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
前記ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、
あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、この環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換され；
Ｒ３は、場合により縮合したフェニル環炭素の１つ以上に存在し、それぞれのＲ３は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、および
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択され、
ここで任意のアルキルＲ３部分は、場合により１つ以上のハロで置換されている。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、アリール（好適には、フェニル）であり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、および
（ｅ）シアノ
で置換されている。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、−Ｘ＝Ｙ−は、−ＣＨ−ＣＨ−である。その他の実施形態では、Ｘ−Ｙは、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール（好適には、ピリジル）であり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、および
（ｅ）シアノ
で置換されている。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ１は、複素環式（上に定義される通り）であり、場合により１つ以上の
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）
で置換されている。
【００１８】
適したＲ１複素環基としては、モルホリン、テトラヒロピラン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｐｙｒａｎ）、ピペリジン、チアン、チアンＳ−オキシドおよびチアンＳ−ジオキシドが挙げられる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキル、アルキルまたはアルケニルであり、そのそれぞれは場合により１つ以上の
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）ハロゲン
に置換されている。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルであり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
この際、ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、この環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
この際、ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、この環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている。
【００２２】
適したＲ２ヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有する。
【００２３】
例えば、Ｒ２ヘテロアリール基の一つの下位群は、５個の環原子を有する。この実施形態において例示的なＲ２ヘテロアリール基は、ピラゾール、イミダゾールおよびチアゾールである。
【００２４】
Ｒ２ヘテロアリール基のもう一つの下位群は、６個の環原子を有する。この実施形態において例示的なＲ２ヘテロアリール基は、ピリジンおよびピリミジンである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、存在しない。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、治療上有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を患者に投与することにより、Ｍ１受容体の関与する疾患、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などについて、患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、Ｍ１受容体の関与する疾患または障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などを治療するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、Ｍ１受容体の関与する疾患または障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などを治療するための薬物または医薬組成物に関する。
【００３０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の製薬上許容される担体と組み合わせることを含む、Ｍ１受容体の関与する疾患または障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などを治療するための薬物または組成物の製造のための方法に関する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の属の中に、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2012518640.tif 000005
【００３２】
の亜属およびその製薬上許容される塩があり、この際、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、アリール（好適には、フェニ（ｐｈｅｎｙ））であり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、および
（ｅ）シアノ
で置換されている。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール（好適には、ピリジル）であり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ），
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、および
（ｅ）シアノ
で置換されている。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ１は、複素環式（上に定義される通り）であり、場合により１つ以上の
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）
で置換されている。
【００３６】
適したＲ１複素環基としては、モルホリン、テトラヒロピラン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｐｙｒａｎ）、ピペリジン、チアン、チアンＳ−酸化物およびチアンＳ−二酸化物が含まれる。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキル、アルキルまたはアルケニルであり、そのそれぞれは、場合により１つ以上の
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）ハロゲン
で置換されている。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルであり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
この際、ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、この環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｈ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
この際、ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、この環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている。
【００４０】
適したＲ２ヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有する。
【００４１】
例えば、Ｒ２ヘテロアリール基の一つの下位群は、５個の環原子を有する。この実施形態において例示的なＲ２ヘテロアリール基は、ピラゾール、イミダゾールおよびチアゾールである。
【００４２】
Ｒ２ヘテロアリール基のもう一つの下位群は、６個の環原子を有する。この実施形態において例示的なＲ２ヘテロアリール基は、ピリジンおよびピリミジンである。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、存在しない。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン（好適にはフルオロ、クロロまたはブロモ）であり、縮合フェニルの炭素原子の１つに存在する。
【００４６】
その他の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン（好適にはフルオロ、クロロまたはブロモ）であり、下で（ＩＩＡ）に示される位置に存在する。
【化４】
2012518640.tif 000006
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の属の中のもう一つの亜属の中に、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2012518640.tif 000007
【００４８】
およびその製薬上許容される塩があり、この際、Ｒ７は、場合によりフェニル環炭素原子の１つ以上に存在し、それぞれのＲ７は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
（４）−Ｃ１−６アルキル、および
（５）シアノ
からなる群から選択される。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、−Ｘ＝Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。その他の実施形態では、−Ｘ＝Ｙ−は、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−である。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、存在しない。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルであり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、
で置換され、
この際、ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、この環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
この際、ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、この環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている。
【００５３】
適したＲ２ヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有する。
【００５４】
例えば、Ｒ２ヘテロアリール基の一つの下位群は５個の環原子を有する。この実施形態において例示的なＲ２ヘテロアリール基は、ピラゾール、イミダゾールおよびチアゾールである。
【００５５】
Ｒ２ヘテロアリール基のもう一つの下位群は、６個の環原子を有する。この実施形態において例示的なＲ２ヘテロアリール基は、ピリジンおよびピリミジンである。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン（好適にはフルオロ、クロロまたはブロモ）であり、縮合フェニルの炭素原子の１つに存在する。
【００５８】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物
【化６】
2012518640.tif 000008
【００５９】
またはその製薬上許容される塩である。
【００６０】
その他の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物
【化７】
2012518640.tif 000009
【００６１】
またはその製薬上許容される塩である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の属の中のもう一つの亜属の中に、式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2012518640.tif 000010
【００６３】
およびその製薬上許容される塩があり、この際、Ｒ７は、場合により１個以上のフェニル環炭素原子に存在し、それぞれのＲ７は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（５）シアノ
からなる群から選択される。
【００６４】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルであり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
この際、ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、この環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている。
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｇ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
で置換され、
この際、ＲＡおよびＲＢは、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢは、それらが両方ともに結合している窒素と連結されて２〜６員の炭素環を形成し、前記環の炭素原子の１または２個が窒素、酸素または硫黄に置換されている。
【００６６】
適したＲ２ヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有する。
【００６７】
例えば、Ｒ２ヘテロアリール基の一つの下位群は５個の環原子を有する。この実施形態において例示的なＲ２ヘテロアリール基は、ピラゾール、イミダゾールおよびチアゾールである。
【００６８】
Ｒ２ヘテロアリール基のもう一つの下位群は、６個の環原子を有する。この実施形態において例示的なＲ２ヘテロアリール基は、ピリジンおよびピリミジンである。
【００６９】
式（ＩＶ）の化合物のその他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の属の中のもう一つの亜属の中に、式（Ｖ）の化合物
【化９】
2012518640.tif 000011
【００７１】
およびその製薬上許容される塩がある。
【００７２】
式（Ｉ）具体的な実施形態は、実施例１〜９６、例えば、
２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
３−フルオロ−２−（３−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−２−イル）ベンゾニトリル；
９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−フルオロフェニル）−５−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
５−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
５−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（＋）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（−）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−５−（４−ヨードベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−５−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２（オキシラン−２−イルメチル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−（２，３−ジメトキシプロピル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
６−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−５−（４−ヨードベンジル）−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−５−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−［ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｃｉｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｃｉｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（±）−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
およびその製薬上許容される塩として本明細書に記載される。
【００７３】
本発明はまた、治療上有効な量の式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物、またはその製薬上許容される塩を患者に投与することによる、Ｍ１受容体の関与する疾患または障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などについて患者（好ましくはヒト）を治療する方法に関する。
【００７４】
本発明はまた、式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物、またはその製薬上許容される塩を患者に投与することによる、Ｍ１受容体の関与する疾患または障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などを治療するための式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明はまた、式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、患者（好ましくはヒト）におけるＭ１受容体の関与する疾患または障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などの治療のための薬物または医薬組成物に関する。
【００７６】
本発明はまた、式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物、またはその製薬上許容される塩を製薬上許容される担体と組み合わせることを含む、Ｍ１受容体の関与する疾患、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害などを治療するための薬物または組成物の製造のための方法に関する。
【００７７】
変数が、式（ＩＩ）〜（Ｖ）のいずれか、またはその置換基中に２つ以上存在する場合、その変数の個々の存在は、特に断りのない限り、相互に独立している。
【００７８】
本明細書において、用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、指定される炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１個〜１０個までの炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルキル基は、１個〜６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および同類のものが挙げられる。Ｃ０アルキルは、結合を意味する。
【００７９】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、指定される炭素原子数を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３個〜１２個までの炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。用語シクロアルキルには、本明細書において、単環式、二環式および三環式飽和炭素環、スピロ環、ならびに架橋および縮合炭素環が含まれる。
【００８０】
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３個〜８個までの炭素原子を有する、単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび同類のものが挙げられる。例示的な架橋シクロアルキル基としては、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。例示的な縮合シクロアルキル基としては、デカヒドロナフタレンが挙げられる。
【００８１】
本明細書において、用語「アルケニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、単一の炭素−炭素二重結合および指定される炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、２個〜１０個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。例示的なアルケニル基としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００８２】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、指定される炭素原子数を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３個〜１２個までの炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。用語シクロアルキルには、本明細書において、単環式、二環式および三環式飽和炭素環、スピロ環、ならびに架橋および縮合炭素環が含まれる。
【００８３】
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３個〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび同類のものが挙げられる。例示的な架橋シクロアルキル基としては、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。例示的な縮合シクロアルキル基としては、デカヒドロナフタレンが挙げられる。
【００８４】
本明細書において、用語「アリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は、６個〜１０個までの炭素原子を有する。用語「アリール」には、複数の環系ならびに単一の環系が含まれる。本発明での使用に好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８５】
用語「アリール」には、部分的に芳香族である（縮合環の一方が芳香族であり、他方が非芳香族である）縮合環状炭化水素環も含まれる。部分的に芳香族である例示的なアリール基は、インダニルである。
【００８６】
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５個〜１２個の環原子を有する単環式もしくは多環式基を意味し、この際少なくとも１個の環へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳであり、かつ、少なくとも１つの構成環は芳香族である。本発明での使用のための例示的なヘテロアリール基としては、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｌｙｌ）、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドールアジニル、インジニル（ｉｎｄｙｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチオエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｅｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニルおよびトリアゾリル、ならびにそれらのＮ−酸化物が挙げられる。
【００８７】
ヘテロアリール基の一つの下位群は、５個の環原子を有する。この実施形態において例示的なヘテロアリール基は、ピリジル、チアゾリルおよびイミダゾリルである。
【００８８】
ヘテロアリール基のもう一つの下位群は、６個の環原子を有する。この実施形態において例示的なヘテロアリール基は、ピリジニルおよびピリミジニルである。
【００８９】
用語「ヘテロアリール」にも、部分的に芳香族である（すなわち、縮合環の一方が芳香族であり、他方が非芳香族である）縮合環式複素環が含まれる。部分的に芳香族である例示的なヘテロアリール基は、ベンゾジオキソールである。
【００９０】
本明細書に定義されるヘテロアリール基が置換されている場合、その置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合されていてもよいし、または置換を許容する原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合されていてもよい。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合する。同様に、ヘテロアリール基が本明細書において置換基として定義されている場合、結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子であってもよいし、結合を許容する原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上であってもよい。好ましくは、結合は環炭素原子に存在する。
【００９１】
本明細書において、用語「複素環式」は、それ自体または別の置換基の一部として、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、その少なくとも１つがＮ、ＯまたはＳである３個〜１２個の環原子（ａｔｏｎｓ）を有する非芳香族環式もしくは多環式基を意味する。本発明での使用に適した非芳香族複素環基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラゾピリミジン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｐｙｒａｚｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）が挙げられる。本発明で用いる複素環基は、３個〜１２個の環原子を有する。好ましい複素環基は、５個〜８個の環原子を有する。最も好ましい複素環基は、５個〜８個の環原子および単一個の窒素または酸素ヘテロ原子を有する。
【００９２】
本明細書に定義される複素環基が置換されている場合、その置換基は、複素環基の環炭素原子に結合されていてもよいし、置換を許容する原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合されていてもよい。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合する。同様に、複素環基が本明細書において置換基として定義されている場合、結合点は、複素環基の環炭素原子であってもよいし、または結合を許容する原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上であってもよい。好ましくは、結合は環炭素原子に存在する。
【００９３】
本明細書において、用語「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００９４】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してよい。不斉中心をもつ化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両方を生じ、混合物中のおよび純粋なまたは部分的に精製された化合物としての、あらゆる起こり得るエナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲内に含められることが意図される。本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の全てのかかる異性体を包含するものである。
【００９５】
式（Ｉ）〜（Ｖ）は、上記で明確な立体化学を示さずに示されている。本発明には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の全ての立体異性体ならびにその製薬上許容される塩が含まれる。
【００９６】
エナンチオマー富化またはジアステレオマー富化化合物の独立した合成、あるいはそれらのクロマトグラフィー分離は、当技術分野で公知のように、本明細書に開示される方法を適切に変更することにより実現することができる。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物または、必要に応じて公知の絶対配置をもつ不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００９７】
必要に応じて、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離できるように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、当技術分野で周知の方法、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後に個々のジアステレオマーを標準法、例えば分別晶出またはクロマトグラフィーなどにより分離するなどの当技術分野で周知の方法によって行うことができる。このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である場合が多い。次に、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。また、化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法により直接的に分離することができ、その方法は当技術分野で周知である。
【００９８】
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、当技術分野で周知の方法により、公知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得ることができる。
【００９９】
本発明の化合物は、変数が前記定義の通りであるかまたは誘導された、容易に入手可能な出発物質を用いて、試薬および従来の合成手順から、以下の反応スキームに従って調製することができる。それら自体が有機合成分野の当業者に公知の変種を使用することも可能であるが、あまり詳細には記されていない。
【０１００】
本発明はまた、本発明の化合物の調製において中間体として有用な化合物の合成のための方法も提供する。
【０１０１】
上記のいずれかの合成シーケンスの間、関係しているあらゆる分子の感受性基または反応性基を保護することが必要または望ましいであろう。これは、従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３，およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載される保護基を用いて実現することができる。保護基は、都合のよい次にくる段階で当分野から公知の方法を用いて除去することができる。
【０１０２】
本発明の化合物の具体的な実施形態、およびそれらの作成方法は、本明細書において実施例に記載される。
【０１０３】
用語「実質的に純粋」とは、単離された材料が、当技術分野で公知の分析技法によりアッセイして、少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、さらにより好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【０１０４】
本明細書において、用語「ムスカリン性Ｍ１受容体」とは、ムスカリン性アセチルコリン受容体の５つのサブタイプのうちの１つで、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに由来するものを指す。ムスカリン性受容体のファミリーは、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，２９５：９３−１０２，および  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６１  ：１２９７−２０  １３０２に記載されている。ムスカリン性受容体は、ムスカリン性リガンドが一次結合またはオルソステリック部位に結合する親和性を変更することのできる、１つ以上のアロステリック部位を含むことが知られている。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６２：６，１４９１−１５０５を参照されたい。
【０１０５】
本明細書において、用語「陽性アロステリック調節剤」および「アロステリック増強剤」は、同義的に使用され、受容体のアロステリック部位と相互作用して一次結合部位を活性化させるリガンドを指す。本発明の化合物は、ムスカリンＭ１受容体の陽性アロステリック調節剤である。例えば、調節剤または増強剤は、動物、特にヒトにおいてムスカリンＭ１受容体のオルソステリック部位で内因性リガンド（例えばアセチルコリンまたはキサノメリンなど）によって生じる応答を直接にまたは間接的に増強することができる。
【０１０６】
アロステリック受容体部位でのリガンドの作用は、当業者に公知の「アロステリック三元複合体モデル」に従って理解することもできる。アロステリック三元複合体モデルは、Ｂｉｒｄｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７−２５２４中でムスカリン性受容体のファミリーに関して記載されている。アロステリック結合部位の役割の概要については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８−３５  ２１０を参照されたい。
【０１０７】
本発明の化合物は、オルソステリックなムスカリンＭ１受容体のアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合し、それによりＭ１受容体のオルソステリック部位で内因性リガンドアセチルコリンにより生じる応答を増強すると考えられる。また、本発明の化合物は、ムスカリンＭ１受容体のキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合し、それによりＭ１受容体のオルソステリック部位で内因性リガンドキサノメリンにより生じる応答を増強すると考えられる。
【０１０８】
用語「製薬上許容される塩」とは、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、製薬上許容される無毒の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態に存在する酸性官能基の数によって、一塩、二塩または三塩であってよい。無機塩基から誘導される遊離塩基および塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、および同類のものが含まれる。
【０１０９】
固体形態の塩は、２つ以上の結晶構造中に存在することができ、水和物の形態にも存在し得る。製薬上許容される有機無毒塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、および同類のものなどの塩が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む製薬上許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および同類のものが挙げられる。
【０１１１】
本発明は、有効量の化合物の投与を含む、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）および（Ｖ）の化合物のＭ１アロステリック調節剤としてのかかる活性を必要とする哺乳類などの患者または被験体における使用に関する。ヒトに加えて、多様なその他の哺乳類を本発明の方法に従って治療することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、アルツハイマー病を治療するかまたは寛解させる際に有用性を有する。また、本化合物は、ムスカリンＭ１受容体が介在するその他の疾患、例えば、統合失調症、睡眠障害、疼痛障害（急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む）および認知障害（軽度認知機能障害を含む）などを治療するかまたは寛解させる際に有用であり得る。本発明の化合物により治療することのできるその他の障害としては、パーキンソン病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、トリソミー２１（ダウン症状群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型のアミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を伴う遺伝性脳出血、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、その他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【０１１３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害を治療する際に有用である。例えば、本化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防のために、ならびにアルツハイマー型認知症の初期段階、中間段階または後期段階の治療のために有用であり得る。
【０１１４】
本発明の化合物が有用であると見込まれる統合失調症の状態または障害には、次の状態または疾患：統合失調症（妄想性、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身の医学的状態および物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタニン（ｋｅｔａｎｉｎｅ）およびその他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよびその他の覚醒剤およびコカイン）精神障害に起因する精神障害、精神病性障害、情動障害に関連する精神病、短期反応性精神病、統合失調感情性精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、例えば統合失調質人格障害または統合失調症型人格障害など、または精神病に関連する疾病（例えば、大鬱病、躁鬱性（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症状群など）（統合失調症およびその他の精神障害の陽性症状および陰性症状の両方を含む）；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、心的外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、その他の全身の医学的状態または物質乱用に関連する）を含む認知障害；譫妄、健忘障害または加齢性認知低下を含む統合失調症または精神病の１つ以上が含まれる。
【０１１５】
別の具体的な実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症または精神病を治療するための方法を提供する。特定の統合失調症または精神病病態は、妄想性、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘導性精神障害である。現在、精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第４版の修正版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）には、妄想性、解体型、緊張型または未分化型統合失調症および物質誘導性精神障害を含む診断ツールが提供されている。本明細書において、用語「統合失調症または精神病」には、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神障害の治療が含まれる。当業者であれば、代わりとなる精神病の命名法、疾病分類学および分類系があり、これらの系が医学および化学の進歩とともに進化することを理解するであろう。従って、用語「統合失調症または精神病」は、その他の診断源に記載されている同様の障害を含むことを意図する。
【０１１６】
化合物の組合せの例としては、統合失調症の治療のための薬剤との組合せ、例えば鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト、および同類のものなど：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン（ｓｕｐｒｏｅｌｏｎｅ）、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド（ｔｒｉｃｅｔａｍｉｄｅ）、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびそれらの塩、およびそれらの組合せ、および同類のものとの組合せが挙げられ、あるいは、対象化合物を、物理的方法、例えば、光線療法または電気刺激などの使用と併せて投与してよい。
【０１１７】
もう一つの実施形態では、対象化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドなどを用いてまたは用いずに）、抗コリン薬、例えば、ビペリデン（場合によりその塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩など、ＣＯＭＴ阻害薬、例えば、エンタカポンなど、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化薬、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどと組み合わせて用いることができる。ドーパミンアゴニストは、製薬上許容される塩の形態、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシル酸塩であってよいことは当然理解される。
【０１１８】
もう一つの実施形態では、対象化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンのクラスの神経遮断薬からの化合物と組み合わせて用いてよい。適したフェノチアジンの例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。適したチオキサンテンの例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。その他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。対象化合物と組み合わせて使用する場合に、神経遮断薬は、製薬上許容される塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩およびモリンドン塩酸塩であってよいことは、当然理解される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般的に非塩形態で使用される。従って、対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｉｐｒｉｄｅ）、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル（ｆｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて用いることができる。
【０１１９】
本発明の化合物が有用であると見込まれる睡眠状態または障害には、睡眠の質を強化すること；睡眠の質を向上させること；睡眠の持続を増加させること；対象者の睡眠時間を対象者が眠ろうと試みる時間で除算することにより計算される値を増加させること；睡眠潜時または入眠時間（眠るために要する時間）を減少させること；寝つきの困難さを低下させること；睡眠の継続を増加させること；睡眠中の覚醒回数を減少させること；夜間覚醒を減少させること；睡眠の開始の後に起きて過ごす時間を減少させること；睡眠の総量を増加させること；睡眠の断片化を減少させること；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間を変更すること；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間を変更すること；ステージ２睡眠の量および割合を増加させること；徐波睡眠を促進すること；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性を強化すること；日中の俊敏さを増加させること；日中の眠気を減少させること；過剰な日中の眠気を処置することまたは減少させること；不眠症；仮眠症；ナルコレプシー；中断された睡眠；睡眠時無呼吸；覚醒状態；夜間ミオクローヌス；ＲＥＭ睡眠の中断；時差ぼけ；交代勤務従業員の睡眠障害；睡眠異常；夜驚症；鬱病、情動障害／気分障害、ならびに夢遊病および遺尿症に関連する不眠症、および加齢を伴う睡眠障害；アルツハイマー病の日暮れ症候群；概日リズムに関係する状態ならびにタイムゾーンをまたぐ旅行および交代制勤務スケジュールに関係する精神的障害および物理的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態；体力の回復が見られない睡眠および筋肉の疼痛または睡眠中の呼吸障害に関連する睡眠時無呼吸を示す症状群；ならびに睡眠の質の低下により生じる状態、が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害には、神経因性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ディニア（ｄｙｎｉａｓ）」、例えば、外陰部痛、幻肢痛、神経根ひき抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経炎、有痛性多発性神経炎など）；中枢痛症状群（事実上、神経系のあらゆるレベルでのあらゆる病変により引き起こされる可能性がある）；手術後の疼痛症状群（例えば、乳房切除後症状群、開胸術後症状群、断端痛）；骨および関節痛（変形性関節症）、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）；周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、ならびにアンギナに関連する疼痛、および様々な起源の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発性頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、または中枢の感作により引き起こされるその他の疼痛が含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、ジスキネジアを治療または予防するために使用することができる。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存を低下させるために、さらに、例えば、アルコール、オピオイド、およびコカインの禁断症状の治療のためにも使用することができる。
【０１２２】
本発明の化合物が投与される被験体または患者は、一般に、Ｍ１アロステリック調節が望まれるヒト男性または女性であるが、上記の障害の治療が望まれるその他の哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ネズミ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたはその他の類人猿または霊長類などが包含され得る。
【０１２３】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を有する疾患または状態の治療において、１つ以上のその他の薬物と組み合わせて使用することができ、この場合これらの薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりもより安全であるかまたはより効果的である。その上、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用のリスクまたは毒性を処置する、防ぐ、制御する、寛解させる、または低下させる１つ以上のその他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのようなその他の薬物は、それについて慣用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上のその他の有効成分を含む組成物が含まれる。これらの組合せは、単位剤形組合せ製品の一部として投与されてもよいし、あるいは、１つ以上の追加の薬物が治療計画の一部として別々の剤形で投与されるキットまたは治療プロトコールとして投与されてもよい。
【０１２４】
本発明の化合物の組合せの例としては、抗アルツハイマー病薬、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；α７ニコチンアゴニスト、例えば、ＡＢＴ０８９、ＳＳＲ１８０７１１およびＭＥＭ６３９０８など；ＡＤＡＭ１０リガンドまたはアクチベーター；γ−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９およびＴＡＫ０７０など；γ−セクレターゼ調節剤；タウリン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲ  βアゴニスト；ＡｐｏＥ４立体構造調節剤；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体調節剤；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；５−ＨＴ４アゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０など；５−ＨＴ６アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびキサリプロデンなど；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、例えば、レコゾタン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニストなど；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む）、例えば、バピネオズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１など；抗炎症化合物、例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２およびＥＨＴ−２０２など；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体インバースアゴニスト、例えば、ＡＶＥ１６２５など；抗生物質、例えば、ドキシサイクリンおよびリファンピンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン、ネラメキサンおよびＥＶＴ１０１など；コリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチジルおよびＡＢＴ−０８９など；成長ホルモン分泌促進薬、例えば、イブタモレン、イブタモレンメシレート、およびカプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）など；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４およびＣＥＰ１６７９５など；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡ調節剤、例えば、ＣＸ−７１７、ＬＹ  ４５１３９５、ＬＹ  ４０４１８７およびＳ−１８９８６など；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤（ＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２およびＡＶＥ８１１２を含む）；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；ＧＳＫ３β阻害剤（ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５を含む）；ニューロンニコチンアゴニスト；選択的Ｍ１アゴニスト；ＨＤＡＣ阻害剤；および微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；あるいは、本発明の化合物の効性、安全性、簡便性を増大させるか、あるいは望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響を及ぼすその他の薬物との組合せが挙げられる。
【０１２５】
化合物の組合せの例としては、疼痛の治療のための薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダックおよびトルメチンなど；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１および６４４７８４など；ＣＢ−２アゴニスト、例えば、８４２１６６およびＳＡＢ３７８など；ＶＲ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０およびＡ４２５６１９など；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＳＲ２４０６１２およびＮＶＰＳＡＡ１６４など；ナトリウムチャネル遮断薬およびアンタゴニスト、例えば、ＶＸ４０９およびＳＰＩ８６０など；一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤（ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ阻害剤を含む）、例えば、ＳＤ６０１０および２７４１５０など；ラコサミドを含むグリシン部位アンタゴニスト；ニューロンニコチンアゴニスト、例えば、ＡＢＴ８９４など；ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ４２８２など；カリウムチャネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０など；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯ調節剤（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血小板溶解薬；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなど；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤；５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ９２７２など；αゴニスト、例えば、ＡＧＮＸＸ／ＹＹなど；ニューロンニコチンアゴニスト、例えば、ＡＢＴ８９４など；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ４２８２など；ＮＫＩアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、例えば、デュロキセチンなど；三環系抗うつ薬、ノルエピネフリン調節剤；リチウム；バルプロ酸；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタンとの組合せが挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物は、例えば、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、α−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２アンタゴニスト（５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む）、ヒスタミンアンタゴニスト（ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含む）、ヒスタミンＨ３インバースアゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、その他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン、および同類のものなど：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロレタート、クロザピン、クロナゼパム（ｃｏｎａｚｅｐａｍ）、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびそれらの塩、およびそれらの組合せ、および同類のものを含む、睡眠の質を強化し、睡眠障害および睡眠障害を予防および治療するために有用な化合物���組み合わせて投与してもよいし、あるいは、本発明の化合物は、物理的な方法、例えば、光線療法または電気刺激などの使用と併せて投与してよい。
【０１２７】
もう一つの実施形態では、対象化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドなどを用いてまたは用いずに）、抗コリン薬、例えば、ビペリデン（場合によりその塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩など、ＣＯＭＴ阻害薬、例えば、エンタカポンなど、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化薬、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬およびドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどと組み合わせて用いてよい。
【０１２８】
用語「組成物」は、本明細書において、指定された成分を所定の量または割合で含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、指定された量の指定された成分の組合せからもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。この用語は、医薬組成物に関して、１つ以上の有効成分および不活性成分を含む任意選択の担体を含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、２つ以上の成分の組合せ、錯化または凝集から生じる、あるいは１つ以上の成分の解離から生じる、あるいは１つ以上の成分のその他の種類の反応または相互作用から生じる、あらゆる生成物を包含することを意図する。
【０１２９】
一般に、医薬組成物は、均一かつ緊密に有効成分を液体担体または微粉化された固体担体または両方と会合させ、その後、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物中で、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物である活性化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の効果を生み出すために十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を添合することにより作成されるあらゆる組成物を包含する。
【０１３０】
担体は、投与に望ましい調製物の形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）によって、幅広い種類の形態をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した個別の単位、例えば、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などとして提供され得る。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中懸濁液として、非水性液として、水中油型乳濁液としてまたは油中水型液体乳濁液として提供され得る。上に示した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩は、制御放出手段および／または送達装置により投与されてもよい。
【０１３１】
経口使用を目的とする医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当分野に公知のいずれかの方法に従って調製されてよく、かかる組成物は、製薬上洗練され美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒の製薬上許容される賦形剤との混合物中に有効成分を含んでよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるために公知の技法によって錠剤をコーティングし、それによって、より長期間にわたって持続する作用を提供するようにしてもよい。
【０１３２】
本発明の組成物を含有する錠剤は、圧縮または成形により、場合により１つ以上の副成分またはアジュバントとともに調製することができる。圧縮錠は、適した機械で、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより調製することができる。成形錠は、適した機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を成形することにより作製することができる。それぞれの錠剤は、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含み、それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む。
【０１３３】
経口使用のための組成物は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤、あるいは、有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供することができる。
【０１３４】
その他の医薬組成物としては、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する水性懸濁液が挙げられる。さらに、油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁することにより処方することができる。油性懸濁液は様々な賦形剤を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物はまた、甘味料および香味剤などの賦形剤を含むことのできる、水中油型乳濁液の形態であってもよい。
【０１３５】
医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよいし、あるいは、かかる無菌注射液または分散液の即時調製のための無菌粉末の形態であってもよい。全ての場合において、最終注射剤形は、無菌でなくてはならず、かつ、容易に注射可能であるために効率的に流動体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならない；従って、好ましくは細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されているべきである。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、局所使用に適した形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、撒布剤、または同類のものであってよい。さらに、組成物は、経皮装置での使用に適した形態であってよい。これらの製剤は、従来の加工方法によって調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合することにより調製されて、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を製造する。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態でもあり得る。混合物が単位用量の坐剤を形成することが好ましい。適した担体としては、カカオバターおよびその他の当技術分野で慣用される材料が挙げられる。
【０１３８】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤は製剤のその他の成分と適合性である必要があり、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１３９】
用語「（化合物）の投与」または「（化合物を）投与する」とは、本発明の化合物を、治療を必要とする個体に、その個体の身体内に導入することのできる形態で、治療上有用な形態および治療上有用な量で提供することを意味すると理解されるべきであり、それには、限定されるものではないが：経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液、および同類のものなど；注射剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、またはＩＰ、および同類のものなど；経皮剤形（クリーム、ゼリー、粉末、またはパッチを含む）；口内剤形；吸入粉末、スプレー、懸濁液、および同類のもの；ならびに直腸坐剤が挙げられる。
【０１４０】
用語「有効量」または「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
【０１４１】
本明細書において、用語「治療」または「治療すること」とは、本発明の化合物のあらゆる投与を意味し、それには（１）罹病している病理または症候が起こるかまたは罹病している病理または症候を示す動物において、疾患を阻害すること（すなわち病理および／または症候のさらなる発達を停止させること）、または（２）罹病している病理または症候が起こるかまたは罹病している病理または症候を示す動物において、疾患を寛解させること（すなわち病理および／または症候を逆転させること）が含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物を含有する組成物は、便宜に単位剤形で提供することができ、製薬分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。用語「単位剤形」は、全ての活性および不活性成分が適した系に組み込まれている単一用量を意味し、そのために患者または患者に薬物を投与する人物は、全用量がその中に収容されていて、２つ以上の容器またはパッケージからの構成要素を一緒に混合する必要のない、単一の容器またはパッケージを開封することができる。単位剤形の典型的な例は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤、注射用の単一用量バイアル、または直腸投与用の坐剤である。この単位剤形のリストは、決して限定することを意図するものでなく、単に単位剤形の典型例を示すものである。
【０１４３】
本発明の化合物を含有する組成物は、便宜に、活性および不活性成分、担体、希釈剤、および同類のものであり得る２つ以上の構成要素が、患者または患者に薬物を投与する人物による実際の投薬量の調製のための説明をとともに提供されるキットとして提示されてよい。かかるキットは、その中に収容される全ての必要な材料および成分とともに提供されてもよいし、患者または患者に薬物を投与する人物によって独立に入手しなくてはならない材料または構成要素を使用または作成するための説明書を含んでいてもよい。
【０１４４】
本発明の化合物が適応される障害または疾患を治療するかまたは寛解させる場合、本発明の化合物を  動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与する場合に、好ましくは単回１日量としてまたは１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で投与する場合に一般に満足のいく結果が得られる。総１日投与量は、約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日投与量は、一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。この投与計画を調節して最適な治療応答を得ることができる。本化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の計画で投与されてよい。
【０１４５】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式によって変動する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、適切および便宜な量の担体材料と配合した約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性薬剤を便宜に含む。単位剤形は、１日に１回、２回または３回投与される、約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の有効成分、一般に０．００５、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含むことになる。
【０１４６】
しかし、当然のことながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変動する可能性があり、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式および投与回数、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重篤度、および治療を受ける宿主を含む、多様な因子によって決まることは理解される。
【０１４７】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、本明細書中のスキームおよび実施例に説明される。出発物質は、当技術分野で公知の手順に従って、または本明細書に説明される通りに作成される。以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるように提供される。
【０１４８】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。
【０１４９】
一般的スキーム１：
【化１０】
2012518640.tif 000012
【０１５０】
化合物１は、当技術分野で公知であり（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８８，３６，１３２１）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中ヨウ化カリウムの存在下、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化ベンジルによるアルキル化を受けて２を得ることができる。チオケトン３への変換は、高温下でトルエンのような溶媒中、ローソン試薬の存在下で達成することができる。チオケトン３を、高温下で適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適切に置換されたヒドラジンで処理することにより、一般的な実施例４を得ることができる。
【０１５１】
一般的スキーム２：
【化１１】
2012518640.tif 000013
【０１５２】
市販のβ−ケトエステル５を、酢酸などの酸の存在下、高温でヒドラジン６と合すると７が得られ、それを４−アセトミドベンゼンスルホニルアジド（ａｃｅｔｏｍｉｄｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙ  ａｚｉｄｅ）などのジアゾ移動剤（ｄｉａｚｏｔｒａｎｆｅｒ  ａｇｅｎｔ）で処理して８を得ることができる。ホスフィン媒介性部分的還元および適切に置換されたハロゲン化アルキルを用いるｉｎ  ｓｉｔｕ処理により、ピラゾロン１１を直接得ることができる。あるいは、ヒドラゾン９への部分的還元、それに続いて水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下での置換ハロゲン化ベンジルを用いるアルキル化により１０を得ることができる。閉環を、高温で炭酸カリウムのような塩基の存在下およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行って１１を得ることができる。１１（Ｒ１＝ＢｒまたはＩ）のさらなる誘導体化を行って、適した触媒、溶媒およびリガンドの存在下、銅触媒によるＣ−Ｎ結合形成により１２を得ることができる。あるいは、パラジウム触媒によるＣ−Ｃ結合形成を適したパラジウム触媒、リガンドおよび、（芳香族またはアルキルであってよく、該金属はホウ素、錫、亜鉛、またはマグネシウムであってよい）有機金属試薬の存在下で実施して１３を得ることができる。
【０１５３】
一般的スキーム３：
【化１２】
2012518640.tif 000014
【０１５４】
化合物へのさらなる手法には、適した酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリン酸化物または過ヨウ素酸ナトリウムなどの存在下、１５を得る１４のオスミウム媒介性酸化的開裂を挙げることができる。芳香族ヨウ化物および適した触媒、溶媒およびリガンドを用いて１５を処理することにより化合物１６を得ることができる。
【０１５５】
一般的スキーム４：
【化１３】
2012518640.tif 000015
【０１５６】
化合物への別の手法としては、ジアゾ１７を得るための、β−ケトエステル５の４−アセトミドベンゼンスルホニルアジド（ａｃｅｔｏｍｉｄｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙ  ａｚｉｄｅ）などのジアゾ移動剤（ｄｉａｚｏｔｒａｎｆｅｒ  ａｇｅｎｔ）での処理が挙げられる。ホスフィン媒介性還元は、ヒドラゾン１８を得ることができ、それを水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化ベンジルを用いてアルキル化して１９を得ることができる。チオケトン２０は、トルエンのような溶媒中、高温下でローソン試薬を用いる処理によって得てよい。化合物２０は、エタノールのような溶媒中のヒドラジンで処理して２１を得ることができ、それは、芳香族ハロゲン化合物および適した触媒、溶媒およびリガンドの存在下で、化合物２２を得ることができる。あるいは、チオケトン２０を塩化水銀（ＩＩ）の存在下、置換ヒドラジンで処理して化合物２２を直接に得てもよい。化合物２２（Ｒ１＝ＢｒまたはＩ）のさらなる合成（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）を行って、適した触媒、溶媒およびリガンドの存在下、銅触媒によるＣ−Ｎ結合形成により２３を得ることか、あるいはパラジウム触媒によるＣ−Ｃ結合形成を適したパラジウム触媒、リガンドおよび、（芳香族またはアルキルであってよく、該金属はホウ素、錫、亜鉛、またはマグネシウムであってよい）有機金属試薬の存在下で実施して２３を得ることができる。
【０１５７】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。
［実施例１］
【０１５８】
２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化１４】
2012518640.tif 000016
【０１５９】
段階１：４−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（４２７ｍｇ、１．９６ミリモル）を脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１−［４−ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（５１０ｍｇ、２．１５ミリモル、１．１当量）および炭酸カリウム（３２５ｍｇ、２．３５ミリモル、１．２当量）で処理した。この混合物を、窒素下周囲温度にて１８時間攪拌した後、水と酢酸エチルとで分液した。合した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカ勾配ゲルクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０；クロロホルム：メタノール）により精製して、標題化合物を得た。
【０１６０】
段階２：１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：４−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（２５３ｍｇ、０．６７６ミリモル）を、トルエン（３ｍＬ）に懸濁し、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬、１６４ｍｇ、０．４０５ミリモル、０．６当量）で処理した。この混合物を、１０５℃にて１時間加熱し、周囲温度まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０〜６０：４０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
【０１６１】
段階３：２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ、０．４１０ミリモル）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および無水エタノール（１ｍＬ）に溶解させた。２−フルオロフェニルヒドラジン（１１４ｍｇ、０．９０２ミリモル、２．２当量）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ミリモル、３．０当量）を添加した。この混合物を周囲温度にて１５分間激しく攪拌した後、９８℃に予熱した油浴に７時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却させ、クロロホルムで希釈し、水で１回洗浄した。水相をクロロホルムで１回抽出し、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９９：１；クロロホルム：メタノール）により精製し標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７１−７．６１（４Ｈ，ｍ）、７．６０−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７３７（３Ｈ，ｍ）、７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３７．１５１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ１８ＦＮ６Ｏについての計算値：４３７．１５２１］。
【０１６２】
次の式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は存在しない）を、実施例１に記載される一般的手順に従って、適切なヒドラジンを２−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに用いて調製した。出発物質は、文献中で公知の市販物質であるか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製してよい。
【化１５】
2012518640.tif 000017
【表１】
2012518640.tif 000018
2012518640.tif 000019
【０１６３】
＊相対的なトランス立体化学を示す。＊＊シスおよびトランスの両異性体を示す。
［実施例１１］
【０１６４】
２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化１６】
2012518640.tif 000020
【０１６５】
アリル−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例１０）、６００ｍｇ、１．５７ミリモル］を、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）および水（６５ｍＬ）に溶解させ、４−メチルモルホリン４−酸化物（２２１ｍｇ、１．８８ミリモル、１．２当量）および四酸化オスミウム（５０．０μＬ、０．１６０ミリモル、０．１当量）で処理した。この混合物を周囲温度で７２時間攪拌し、重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）およびクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。硫酸ナトリウムを、メタノール：クロロホルムの１：１混合物で洗浄し（６×３０ｍＬ）、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜８５：１５；ジクロロメタン：メタノール）によって精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０−８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７２−７．６７（３Ｈ，ｍ）、７．６２−７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４７−６．４５（１Ｈ，ｍ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）、４．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．０Ｈｚ）、４．１８−４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６９−３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１７．１６８４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ３についての計算値：４１７．１６７０］。
［実施例１２］
【０１６６】
２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化１７】
2012518640.tif 000021
【０１６７】
段階１：（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドの調製：２−ブロモ−６−フルオロアニリン（２．０ｇ、１０ミリモル）を、塩酸（７．０ｍＬ、１２Ｎ水溶液、８．０当量）に溶解させ、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．８０ｇ、１１ミリモル、１．１当量）の水溶液（１０ｍＬ）を、添加漏斗を介して３０分にわたり滴下し、この混合物をさらに３０分間０℃にて攪拌した。次に、塩化第一スズ（７．１ｇ、３１ミリモル、３．０当量）の塩酸溶液（１０ｍＬ、１２Ｎ水溶液）を、添加漏斗を介して４５分にわたりこの混合物に添加し、混合物をさらに１時間０℃にて攪拌した。この混合物に、水酸化ナトリウム（３０ｍＬ、１Ｎ水溶液）を、塩基性になるまでゆっくりと添加した（ｐＨ＞８）。混合物を周囲温度まで温め、水酸化ナトリウム（５０ｍＬ、２５％水溶液）に注入し、水層をジエチルエーテルで抽出した（３×２５０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、部分的に真空濃縮した。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、気体塩酸で飽和するまで処理し、白色の沈殿物を得、それを濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１６８】
段階２：２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：実施例１に記載される手順を使用して、（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに用いて（段階３）、標題化合物を調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７３−７．７０（４Ｈ，ｍ）、７．５９−７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０−７．３０（１Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１５．０６２９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ１７ＢｒＦＮ６Ｏについての計算値：５１５．０６２６］。
［実施例１３］
【０１６９】
３−フルオロ−２−（３−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８】
2012518640.tif 000022
【０１７０】
２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例１２）４６ｍｇ、０．０８９ミリモル］を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（１８ｍｇ、０．１５ミリモル、１．７当量）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．０ｍｇ、０．０１８ミリモル、０．２当量）で処理した。この混合物を、窒素下１００℃にて３０分間攪拌し、周囲温度まで冷却し、水に注入し、かつ酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を水およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（１００：０〜９０：１０；クロロホルム：メタノール）標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．６７−７．５１（７Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、５．８９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；低解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ１６ＦＮ７Ｏについての計算値：４６１．４］。
［実施例１４］
【０１７１】
９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化１９】
2012518640.tif 000023
【０１７２】
段階１：３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチルの調製：２，６−ジフルオロ安息香酸（１５ｇ、０．０９５モル）およびカルボニルジイミダゾール（１８ｇ、０．１４モル、１．５当量）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の混合物を、周囲温度にて６時間攪拌した。別のフラスコ中で、無水塩化マグネシウム（ＩＩ）（９．０ｇ、０．０９５モル、１．０当量）およびマロン酸エチルカリウム（２２ｇ、０．１３モル、１．４当量）のテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）中懸濁液を、５０〜６０℃にて６時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、その後にシリンジを介してそれを活性化酸の溶液に添加し、その混合物を周囲温度にてさらに１８時間攪拌した。混合物を３時間還流し、周囲温度まで冷却し、水に注入し、塩酸（１２Ｎ水溶液）でｐＨ＜２に酸性化させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標題化合物を得た。
【０１７３】
段階２．２−ジアゾ−３−｛２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチルの調製：３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１２．３ｇ、５３．８ミリモル）およびトリエチルアミン（２２．５ｍＬ、０．１６１モル、３．０当量）を、アセトニトリル（１６０ｍＬ）に溶解させ、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドで処理した。この混合物を周囲温度にて１８時間攪拌し、真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムで溶離）で精製して、標題化合物を得た。
【０１７４】
段階３．５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：トリ−ｎ−ブチルホスフィン（８．６ｇ、０．０４２モル、１．１当量）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を、２−ジアゾ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（９．６ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、混合物をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で希釈し、８時間還流させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮し、シリカゲル勾配クロマトグラフィー（４０：１；クロロホルム：メタノール）により精製して標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．２７−７．１４（１Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ；低解像度質量分析（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ９ＦＮ２Ｏ３についての計算値：２３７．１］。
【０１７５】
段階４：９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：実施例１に記載される手順を使用して、５−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルを４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５、０．５Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５，１．９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３０−７．２４（３Ｈ，ｍ）、６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ）、５．８３（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５５．１４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏについての計算値：４５５．１４２６］。
【０１７６】
次の式（ＩＩＡ）の化合物（式中、Ｒ３は、フルオロである）は、適切なヒドラジンを２−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに用いて、実施例１４に記載される一般的手順に従って調製した。出発物質は、文献中で公知の市販物質であるか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製してよい。
【化２０】
2012518640.tif 000024
【表２】
2012518640.tif 000025
［実施例１８］
【０１７７】
９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化２１】
2012518640.tif 000026
【０１７８】
段階１：２，５−ビス（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの調製：３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（２．５ｇ、１２ミリモル）および２−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（１．５ｇ、１２ミリモル、１．０当量）を、酢酸（２４ｍＬ）に溶解させ、予熱した１２０℃の油浴に３時間入れた後、さらに２時間１３５℃で加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮した後、トルエンから１回濃縮させた（１×２５ｍＬ）。残渣をジクロロメタンに懸濁し、濾過し、固体をジクロロメタンで１回洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物を得た。得られる濾液を真空濃縮し、シリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜６５：３５；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、さらなる標題化合物を淡褐色の固体として得た。
【０１７９】
段階２：４−ジアゾ−２，５−ビス（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの調製：２，５−ビス（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．６３ｇ、２．３ミリモル）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．７ミリモル、１．１５当量）で処理し、０℃まで冷却した。この混合物に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（０．６１ｇ、２．５ミリモル、１．１当量）を添加し、０℃にて３０分後、混合物を周囲温度まで温めた。３０分間攪拌した後、混合物を炭酸ナトリウム（２５ｍＬ、飽和水）および水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、１Ｎ水溶液）に注入し、ジクロロメタンで抽出した（２×１２５ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
【０１８０】
段階３：９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：４−ジアゾ−２，５−ビス（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．１７ｇ、０．５６ミリモル）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１１ｇ、０．５６ミリモル、１．０当量）で処理した。周囲温度で３０分間攪拌した後、１−［４−（クロロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（０．１１ｇ、０．５６ミリモル、１．０当量）、ヨウ化カリウム（４７ｍｇ、０．２８ミリモル、０．５当量）および炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０ミリモル、１．２５当量）を周囲温度で添加した。４５分後、反応混合物を８５℃に温め、２．５時間攪拌した後、周囲温度まで冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（２×７５ｍＬ）、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：１０％メタノール含有酢酸エチル；その後、１００：０〜９０：１０；ジクロロメタン：１０％水酸化アンモニウム含有メタノール）で２回精製して、深紅色の固体として標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．６７−７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．３１−７．２０（４Ｈ，ｍ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３７．１５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ１８ＦＮ６Ｏについての計算値：４３７．１５２１］。
［実施例１９］
【０１８１】
２−（２−フルオロフェニル）−５−［（４−ヨードフェニル）メチル］２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化２２】
2012518640.tif 000027
【０１８２】
段階１：１，３−ビス（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジオン４−ヒドラゾンの調製：４−ジアゾ−２，５−ビス（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン［（実施例１８、段階２）２１３ｍｇ、０．７１４ミリモル］を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ、０．８５７ミリモル、１．２当量）で処理した。周囲温度で３０分間攪拌した後、混合物をメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理し、６０℃まで１時間温めた。混合物を周囲温度まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜７０：３０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０１８３】
段階２：１，３−ビス（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジオン４−｛［（４−ヨードフェニル）メチル］ヒドラゾン｝の調製：１，３−ビス（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジオン−４−ヒドラゾン（５７ｍｇ、０．１９ミリモル）および４−ヨードベンジルブロミド（５６ｍｇ、０．１９ミリモル、１．０当量）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４３ミリモル、２．２当量）で処理した。０℃にて１．５時間攪拌した後、混合物を塩化アンモニウム（３ｍＬ、飽和水）で処理し、水（１５ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜１：１；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
【０１８４】
段階３：２−（２−フルオロフェニル）−５−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：１，３−ビス（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジオン４−｛［（４−ヨードフェニル）メチル］ヒドラゾン｝（５０ｍｇ、０．０９７ミリモル）を、脱気したジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ミリモル、９．０当量）で処理し、１２０℃に予熱した油浴に１５分間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜２０：８０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、暗赤色の固体として標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６−７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．５９−７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４２−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３１−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９７．０２７８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ１５ＦＩＮ４Ｏについての計算値：４９７．０２６９］。
［実施例２０］
【０１８５】
２−（２−フルオロフェニル）−５−｛［４−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化２３】
2012518640.tif 000028
【０１８６】
２−（２−フルオロフェニル）−５−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例１９）２５ｍｇ、０．０５０ミリモル］および４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２８ｍｇ、０．０７６ミリモル、１．５当量）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、フッ化セシウム（１５ｍｇ、０．１０１ミリモル、２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２０ミリモル、０．４当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ミリモル、０．２当量）で処理した。この混合物を周囲温度にて１時間攪拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を廃棄し、濾液を真空濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（２０：８０〜８０：２０；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸含有水）により精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６９−７．５５（６Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８．２Ｈｚ）、７．３２−７．２４（２Ｈ，ｍ）、５．９０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；低解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ１６ＦＮ５ＯＳについての計算値：４５３．４］。
［実施例２１］
【０１８７】
５−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化２４】
2012518640.tif 000029
【０１８８】
実施例１９に記載の手順を使用して、（５−ブロモピリジン−２−イル）メチルメタンスルホン酸塩を４−ヨードベンジルブロミドの代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）７．６５−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．５Ｈｚ）、７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ）、５．８９（２Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．０６２９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＮ５Ｏについての計算値：４４６．０６１１］。
［実施例２２］
【０１８９】
５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化２５】
2012518640.tif 000030
【０１９０】
実施例１９に記載の手順を使用して、（６−ブロモピリジン−３−イル）メチルメタンスルホン酸塩を４−ヨードベンジルブロミドの代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（１Ｈ，ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６７−７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．５０−７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３１（３Ｈ，ｍ）、５．８１（２Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．０６２１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＮ５Ｏについての計算値：４４６．０６１１］。
［実施例２３］
【０１９１】
５−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化２６】
2012518640.tif 000031
【０１９２】
５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例２２）８０ｍｇ、０．１８ミリモル］を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（４９ｍｇ、０．７２ミリモル、４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７２ミリモル、０．４当量）、および（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、０．１４ミリモル、０．８当量）で処理した。第三リン酸カリウム（０．１１ｇ、０．５４ミリモル、３当量）の水溶液（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃に予熱した油浴に２時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、水に注入し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を水およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９４：６；クロロホルム：メタノール）により精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．６８−７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３２（５Ｈ，ｍ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４．１７３６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２０Ｎ７Ｏについての計算値：４３４．１７２４］。
［実施例２４］
【０１９３】
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化２７】
2012518640.tif 000032
【０１９４】
実施例２３に記載の手順を使用して、ピラゾールをイミダゾールの代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６−８．４５（２Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８３Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．６６−７．５４（４Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３０（３Ｈ，ｍ）、６．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４．１７３３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２０Ｎ７Ｏについての計算値：４３４．１７２４］。
［実施例２５］
【０１９５】
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化２８】
2012518640.tif 000033
【０１９６】
５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例２２）７４ｍｇ、０．１７ミリモル］を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５９ｍｇ、０．２８ミリモル、１．７当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ、３６ｍｇ、０．０７６ミリモル、０．４６当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．０ｍｇ、０．０３３ミリモル、０．２当量）、および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ミリモル、３．０当量）の水溶液（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を、８０℃に予熱した油浴に３０分間入れ、周囲温度まで冷却し、水に注入し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を水およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９４：６；クロロホルム：メタノール）により精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．６８−７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．４７−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３１（３Ｈ，ｍ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８．１８８５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ２２Ｎ７Ｏについての計算値：４４８．１８８０］。
【０１９７】
次の式（ＩＩＩＡ）の化合物（式中、Ｒ７は、メチルである）を、実施例２５に記載の一般的手順に従って、適切なボロン酸または適切に置換されたボロン酸エステルを１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに用いて調製した。出発物質は、文献中で公知の市販物質であるか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製してよい。
【化２９】
2012518640.tif 000034
【表３】
2012518640.tif 000035
［実施例３０］
【０１９８】
２−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化３０】
2012518640.tif 000036
【０１９９】
段階１：５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：２−プロプ−２−エン−１−イル−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例１０）、２０９ｍｇ、０．５４７ミリモル］、Ｎ−メチルモルホリン酸化物（１９２ｍｇ、１．６４ミリモル、３．０当量）、オスミウム（ＶＩＩＩ）テトラオキシド（６９．５ｍｇ、０．２７３ミリモル、０．５当量）および過ヨウ素酸ナトリウム（２９２ｍｇ、１．３７ミリモル、２．５当量）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で合し、６０℃に予熱した油浴に１８時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０；ジクロロメタン：メタノール）により精製し、標題化合物を得た。
【０２００】
段階２：２−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン（２５ｍｇ、０．０７３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７３ミリモル、１当量）、三リン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４４ミリモル、６．０当量）、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３１ｍｇ、３．０当量）および２−フルオロ−４−ヨード−３−ピコリン（５２ｍｇ、０．２２ミリモル、３．０当量）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で合し、混合物を１１０℃に予熱した油浴に１時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．６７−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｍ）、５．８９（２Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２．１６２３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ１９ＦＮ７Ｏについての計算値：４５２．１６３０］。
［実施例３１］
【０２０１】
（±）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化３１】
2012518640.tif 000037
【０２０２】
段階１：２−ジアゾ−３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチルの調製：３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．００ｇ、４．７６ミリモル）を、アセトニトリル（１４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．７６０ｍｌ、５．４７ミリモル、１．１５当量）で処理した。混合物を０℃まで冷却し、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１．２６ｇ、５．２３ミリモル、１．１当量）で処理し、１．５時間にわたって周囲温度まで温めた。混合物を部分的に真空濃縮し、０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（５０ｍＬ、１Ｎ水溶液）で処理し、クロロホルムで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜８５：１５；ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、標題化合物を黄色の油状物質として得た。
【０２０３】
段階２：３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドラゾノ−３−オキソプロパン酸エチルの調製：２−ジアゾ−３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．０６ｇ、４．４９ミリモル）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．１６ｍＬ、４．７１ミリモル、１．０５当量）で処理した。混合物を周囲温度まで温め、１０分後、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜７５：２５；ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。
【０２０４】
段階３：４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドラゾノ−３−オキソプロパン酸エチル（１．１６ｇ、４．８７ミリモル）および１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、６．３３ミリモル、１．３当量）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．３１２ｇ、７．７９ミリモル、１．６当量）で処理した。０℃にて１時間攪拌した後、混合物を塩化アンモニウム（３ｍＬ、飽和水）および水（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜２０：８０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製して標題化合物を得た。
【０２０５】
段階４：１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、２．００ミリモル）を、窒素下でスパージし（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、トルエン（９ｍＬ）に溶解させ、ローソン試薬（４８６ｍｇ、１．２０ミリモル、０．６当量）で処理した。混合物を１０５℃に予熱した油浴に１時間入れ、周囲温度まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜６０：４０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を暗緑色の固体として得た。
【０２０６】
段階５：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ヒドラジンカルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、１．００ミリモル）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ、１．１０ミリモル、１．１当量）および酢酸（０．２８０ｍＬ、４．９９ミリモル、５当量）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中で合し、周囲温度で１０分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９６ｍｇ、１．３４ミリモル、１．４当量）で処理した。１時間攪拌した後、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して標題化合物を得た。
【０２０７】
段階６：（±）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルヒドラジンヒドロクロリドの調製：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ヒドラジンカルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｍｇ、１．００ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。混合物を気体塩化水素で飽和させ、周囲温度まで温め、１時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンで濃縮し（２×２０ｍＬ）、標題化合物を得た。
【０２０８】
段階７：（±）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５１０ミリモル）および（±）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルヒドラジンヒドロクロリド（１７２ｍｇ、１．１３ミリモル、２．２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下でスパージし（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、炭酸カリウム（７０８ｍｇ、５．１２ミリモル、１０当量）および塩化水銀（ＩＩ）（１３９ｍｇ、０．５１ミリモル（ｍｍｍｏｌ）、１当量）で処理し、周囲温度で１４時間攪拌した。混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し（３×７０ｍＬ）、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を暗赤色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３−８．２９（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６１−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．９Ｈｚ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、４．７７−４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．４，１．６Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ａｐ  ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．５５−３．４８（１Ｈ，ｍ）、２．３１−２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．１７−２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．９２−１．８３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２７．１８７２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値：４２７．１８７７］。
［実施例３２］
【０２０９】
（＋）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化３２】
2012518640.tif 000038
【０２１０】
実施例３１を、分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、１００％メタノール）により精製し、第１溶離および第２溶離エナンチオマーを生じた。第１溶離エナンチオマーは、平面偏光をプラス方向に回転させた。スペクトルデータは、実施例３１と同一であった。
［実施例３３］
【０２１１】
（−）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化３３】
2012518640.tif 000039
【０２１２】
実施例３１を、分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、１００％メタノール）により精製し、第１溶離および第２溶離エナンチオマーを生じた。第２溶離エナンチオマーは、平面偏光をマイナス方向に回転させた。スペクトルデータは、実施例３１と同一であった。
［実施例３４］
【０２１３】
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化３４】
2012518640.tif 000040
【０２１４】
段階１：５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル［（実施例３１、段階４）４４９ｍｇ、１．１５ミリモル］を、エタノール（１２．０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（０．６１ｍＬ、１９．５７ミリモル、１７当量）で処理した。この混合物を７０℃にて３０分間攪拌した後、周囲温度まで冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過した。得られる固体をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物を暗赤色の粉末として得た。
【０２１５】
段階２：２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン（７５ｍｇ、０．２２ミリモル）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、１−ヨード−２，３−ジメチルベンゼン（０．１５ｇ、０．６６ミリモル、３当量）、三リン酸カリウム（０．２８ｇ、１．３１ミリモル、６当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２ｍｇ、０．２２ミリモル、１当量）および（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９３ｍｇ、０．６６ミリモル、３当量）で処理した。混合物を、１１０℃に予熱した油浴に３０分間入れ、周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（６０：４０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３−８．３０（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．７３−７．６９（３Ｈ，ｍ）、７．５８−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４７．１９３１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ２２Ｎ６０についての計算値：４４７．１９２８］。
【０２１６】
次の式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、存在しない）を、実施例３４に記載の一般的手順に従って、適切なハロゲン化アリールを１−ヨード−２，３−ジメチルベンゼンの代わりに用いて調製した。出発物質は、文献中で公知の市販物質であるか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製してよい。
【化３５】
2012518640.tif 000041
【表４】
2012518640.tif 000042
2012518640.tif 000043
［実施例４５］
【０２１７】
（±）−５−（４−ヨードベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化３６】
2012518640.tif 000044
【０２１８】
実施例３１に記載の手順を使用して、１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼンを１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（段階３）の代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８−８．２４（１Ｈ，ｍ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、４．７４−４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．６，１．７Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．８（１Ｈ，ａｐ  ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．５３−３．４６（１Ｈ，ｍ）、２．２８−２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．１４−２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．９１−１．８１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７．０６２６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２についての計算値：４８７．０６２５］。
［実施例４６］
【０２１９】
（±）−５−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化３７】
2012518640.tif 000045
【０２２０】
５−（４−ヨードベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例４５）、６０ｍｇ、０．１２ミリモル］を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）および炭酸セシウム（０．３１ｍＬ、１Ｍ水溶液、０．３１ミリモル、２．６当量）で処理した。混合物を窒素下でスパージし、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０３ミリモル、０．２当量）で処理し、６５℃に予熱した油浴に入れた。１．５時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１５：８５〜７０：２０；０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水）により精製して、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．３０−８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）、７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ）、５．８６（２Ｈ，ｓ）、４．７６−４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．５，１．７Ｈｚ）、４．０１−３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ａｐ  ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．５４−３．４７（１Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．２９−２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．１６−２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．９３−１．８１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２．２０７６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５２．２０８１］。
【０２２１】
次の式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ３は、存在しない）を、実施例４６に記載の一般的手順に従って、適切なボロン酸または適切に置換されたボロン酸エステルを２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代わりに用いて調製した。酢酸パラジウム（ＩＩ）とＸ−ＰＨＯＳまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび塩化銅（Ｉ）を、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに使用し、炭酸カリウムを炭酸セシウムの代わりに使用した。出発物質は、文献中で公知の市販物質であるか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製してよい。
【化３８】
2012518640.tif 000046
【表５】
2012518640.tif 000047
2012518640.tif 000048
［実施例５６］
【０２２２】
（±）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化３９】
2012518640.tif 000049
【０２２３】
（±）−５−（４−ヨードベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例４５）、２５ｍｇ、０．０５１ミリモル］を、脱気したジメチルスルホキシド（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させ、それをヨウ化銅（Ｉ）（３．９ｍｇ、０．０２１ミリモル、０．４当量）、１，２，３−トリアゾール（４．３ｍｇ、０．０６２ミリモル、１．２当量）、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．５ｍｇ、０．００１０ミリモル、０．２当量）およびリン酸カリウム（２７ｍｇ、０．１５ミリモル、３当量）で処理した。容器を窒素下でスパージし、密封し、１００℃に予熱した油浴に５時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０；ジクロロメタン：メタノール）により精製して標題化合物を赤色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０−８．２８（１Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５８−７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．８７（２Ｈ，ｓ）、４．７５−４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．４Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ａｐ  ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，３．３Ｈｚ）、２．２９−２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．９４−１．８３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．１８４９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ７Ｏ２についての計算値：４２８．１８２９］。
［実施例５７］
【０２２４】
（±）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４０】
2012518640.tif 000050
【０２２５】
実施例５６に記載の手順を使用して、標題化合物を深紅色の固体としても単離した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８−８．２６（１Ｈ，ｍ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｓ）、７．５６−７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、４．７５−４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ａｐ  ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４、３．４Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１２．２，５．５Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、１．９５−１．８２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．１８３８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ７Ｏ２についての計算値：４２８．１８２９］。
［実施例５８］
【０２２６】
（±）−２−（オキシラン−２−イルメチル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４１】
2012518640.tif 000051
【０２２７】
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（２９ｍｇ、０．１７ミリモル、１．３当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、０℃まで冷却し、２−アリル−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例１０）、５０ｍｇ、０．１３ミリモル］のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液で処理した。０℃にて１時間攪拌した後、混合物を周囲温度まで温め、さらに１４時間攪拌した。混合物をさらなる３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（５０．０ｍｇ、０．２９ミリモル、２．２当量）で処理し、３時間後、混合物を０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウム（３ｍＬ、飽和水）で処理し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（０：１００〜１００：０；ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、標題化合物を暗赤色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２８（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５７−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．８Ｈｚ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．５Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．５Ｈｚ）、３．４３−３．３８（１Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．１Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９９．１５６３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏ２についての計算値：３９９．１５６４］。
［実施例５９］
【０２２８】
（±）−２−（２，３−ジメトキシプロピル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４２】
2012518640.tif 000052
【０２２９】
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例１１）、０．１０ｇ、０．２４ミリモル］を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、窒素下でスパージした。混合物を水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３ミリモル、２．２当量）で処理し、数分後、ヨードメタン（３７μＬ、０．６０ミリモル、２．５当量）で処理した。１時間攪拌した後、混合物をメタノール（２ｍＬ）で処理し、水（２５ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：１０％メタノール含有酢酸エチル）によって精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９−８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５６−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．９Ｈｚ）、５．８３（２Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．９２−３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．７Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４５．１９７６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての計算値：４４５．１９８３］。
［実施例６０］
【０２３０】
６−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４３】
2012518640.tif 000053
【０２３１】
段階１：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ジアゾ−３−オキソプロパン酸エチルの調製：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．３０ｇ、５．３１ミリモル）、トリエチルアミン（０．６１８ｇ、６．１１ミリモル、１．１５当量）、および４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１．４０ｇ、５．８５ミリモル、１．１当量）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中で合した。周囲温度で３０分間攪拌した後、混合物を真空濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム（２５ｍＬ、２Ｍ水溶液）で処理し、クロロホルムで２回抽出した。合した有機抽出物を１回ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜４０：６０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２３２】
段階２：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジニリデン−３−オキソプロパン酸エチルの調製：
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ジアゾ−３−オキソプロパン酸エチル（１．２８ｇ、４．７３ミリモル）のジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２３ｍＬ、４．９７ミリモル）を添加した。周囲温度で１０分間攪拌した後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜４０：６０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２３３】
段階３：エチル−８−クロロ−４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレートの調製：エチル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジニリデン−３−オキソプロパノエート（７９６ｍｇ、２．９２ミリモル）および１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（９００ｍｇ、３．８０ミリモル、１．３当量）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１８７ｍｇ、４．６７ミリモル、１．６当量）で処理した。この混合物を０℃にて２時間攪拌し、塩化アンモニウム（１０ｍＬ、２５％水溶液）で処理し、周囲温度まで温め、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００、ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２３４】
段階４：エチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレートの調製：エチル−８−クロロ−４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレート（６２７ｍｇ、１．５３ミリモル）を、トルエン（７ｍＬ）に溶解させ、ローソン試薬（４３４ｍｇ、１．０７４ミリモル、０．７当量）で処理し、１０５℃に予熱した油浴に５分間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮し、残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜６０：４０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２３５】
段階５：６−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：エチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１１３ミリモル）、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６ミリモル、５当量）、および２−メチルフェニルヒドラジン（２３ｍｇ、０．１９ミリモル、１．７当量）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中で合し、９２℃まで２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜９４：６；クロロホルム：メタノール）により精製して標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．７１−７．６１（４Ｈ，ｍ）、７．４７−７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．３７−７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、６．４（１Ｈ，ｍ）、６．３４（２Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７．１３８８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏについての計算値：４６７．１３８２］。
【０２３６】
次の化合物は、実施例６０に記載の一般的手順に従って、２−ヒドラジニルシクロヘキサノールを２−メチルフェニルヒドラジンの代わりに用いて調製した。出発物質は、文献中で公知であり市販されているか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製されてよい。
【化４４】
2012518640.tif 000054
【表６】
2012518640.tif 000055
［実施例６２］
【０２３７】
６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４５】
2012518640.tif 000056
【０２３８】
段階１：（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび（±）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドラジノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの調製：（±）−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン［（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，４３１１）、１．２５ｇ、１２．５ミリモル］を、無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（１．９６ｍＬ、６２．４ミリモル、５当量）で処理し、７０℃に予熱した油浴に３時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮して、化合物の標題混合物（約３：１）を得た。
【０２３９】
段階２：６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：エチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレート（（実施例６０、段階４）１８８ｍｇ、０．４４２ミリモル］を、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび（±）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドラジノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの混合物（１１７ｍｇ、０．８８５ミリモル、２当量）および炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３２７ミリモル、３当量）で処理した。混合物を９０℃に予熱した油浴に３５分間入れ、周囲温度まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで希釈し；濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、位置異性体の分離できない混合物を得、それをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００％メタノール）によりさらに精製して第１、第２、および第３の溶離ピークを生じた。第１溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にトランス立体化学配置）、その絶対立体化学は不明である：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７１−７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２９−７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．４４（１Ｈ，ｓ）、６．３３（２Ｈ，ｓ）、４．５２−４．４３（１Ｈ，ｍ）、４．２６−４．１７（２Ｈ，ｍ）、４．１１−４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．３２−２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．１４−２．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ  Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．ｐｐｍ；低解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についての計算値：４７７．５］。
［実施例６３］
【０２４０】
６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４６】
2012518640.tif 000057
【０２４１】
標題化合物を、実施例６２に記載される手順に従って調製した。第２溶離ピーク（段階２）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００％メタノール）によりさらに精製し、第１溶離および第２溶離ピークを得た。第１溶離ピークを、実施例６２のエナンチオマーである標題化合物と決定した、そのスペクトルデータは、実施例６２と同一であった。
［実施例６４］
【０２４２】
６−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４７】
2012518640.tif 000058
【０２４３】
標題化合物を、実施例６３に記載される手順を用いて調製した。第２溶離ピーク（エナンチオピュア、相対的にシス立体化学配置）の絶対立体化学は不明である：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７１−７．５９（５Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｓ）、６．３３（２Ｈ，ｓ）、４．４６−４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．９２−１．８０（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；低解像度（ｌｏｗ  ｒｅｓｕｌｔｉｏｎ）質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についての計算値：４７７．５］。
［実施例６５］
【０２４４】
６−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４８】
2012518640.tif 000059
【０２４５】
標題化合物を、実施例５３に記載される手順を用いて調製した。第３溶離ピークを、実施例６４のエナンチオマーである標題化合物と決定した、そのスペクトルデータは、実施例６４と同一であった。
［実施例６６］
【０２４６】
（±）−６−クロロ−５−（４−ヨードベンジル）−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化４９】
2012518640.tif 000060
【０２４７】
段階１：エチル−８−クロロ−１−（４−ヨードベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレートの調製：エチル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジニリデン−３−オキソプロパノエート［（実施例６０、段階２）１．６１ｇ、５．９０ミリモル］および４−ヨードベンジルブロミド（２．２８ｇ、７．６８ミリモル、１．３当量）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４５ミリモル、１．６当量）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、混合物を塩化アンモニウム（２５ｍＬ、２５％水溶液）で処理し、周囲温度まで温め、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を水およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜２０：８０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２４８】
段階２：エチル−８−クロロ−１−（４−ヨードベンジル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレートの調製：エチル−８−クロロ−１−（４−ヨードベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレート（７３６ｍｇ、１．５７ミリモル）およびローソン試薬（４４５ｍｇ、１．１０ミリモル、０．７当量）を、トルエン（８ｍＬ）中で合し、１０５℃に予熱した油浴に１５分間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮し、残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜４０：６０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２４９】
段階３：６−クロロ−５−｛４−ヨードベンジル）−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：エチル−８−クロロ−１−（４−ヨードベンジル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４７４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６５６ｍｇ、４．７４ミリモル、１０当量）、（±）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルヒドラジンヒドロクロリド［（実施例３１、段階６）、１４５ｍｇ、０．９４９ミリモル、２当量］および塩化水銀（ＩＩ）（１２９ｍｇ、０．４７４ミリモル、１当量）で処理した。混合物を７０℃に予熱した油浴に４時間入れ、周囲温度まで冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合した有機抽出物を水およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９６：４；クロロホルム：メタノール）により精製して標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．６６−７．５６（４Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．２０（２Ｈ，ｓ）、４．７１−４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．０５−３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８０−３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．５２−３．４４（１Ｈ，ｍ）、２．２４−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２１．０２５４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＩＮ４Ｏ２についての計算値：５２１．０２３６］。
［実施例６７］
【０２５０】
（±）−６−クロロ−５−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５０】
2012518640.tif 000061
【０２５１】
（±）−６−クロロ−５−（４−ヨードベンジル）−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例６６）、３９ｍｇ、０．０７５ミリモル］を、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．１９ミリモル、２．５当量）、塩化銅（Ｉ）（７．４ｍｇ、０．０７５ミリモル、１当量）、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ミリモル、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、０．００７５ミリモル、０．１当量）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４．２ｍｇ、０．００７５ミリモル、０．１当量）と、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で合した。混合物を、８０℃に予熱した油浴に１５分間入れ、周囲温度まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合した有機抽出物を水で３回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９５：５；クロロホルム：メタノール）により精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．４９−７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．２４−７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．３２（２Ｈ，ｓ）、４．７０−４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．５３−３．４５（１Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、２．２５−２．０６（１Ｈ，ｍ）、１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．６２−１．５２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；低解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値：４８６．２］。
［実施例６８］
【０２５２】
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５１】
2012518640.tif 000062
【０２５３】
実施例６７に記載の手順を使用して、（±）−２−ヒドラジニルシクロヘキサノールを（±）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルヒドラジンヒドロクロリド（実施例６６、段階３）の代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９−７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．２８−７．１６（３Ｈ，ｍ）、６．３４（２Ｈ，ｓ）、４．３４−４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．１６−４．０４（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、２．２６−２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．９２−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．５２−１．４０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５００．１８５５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＩＮ５Ｏ２についての計算値：５００．１８４８］。
［実施例６９］
【０２５４】
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５２】
2012518640.tif 000063
【０２５５】
段階１：１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−８−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：エチル−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジニリデン−３−オキソプロパン酸エチル［（実施例６０、段階１）、１．９ｇ、７．０ミリモル］および（６−ブロモピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（２．４ｇ、９．１ミリモル、１．３当量）を、脱気したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．４５ｇ、１１ミリモル、１．６当量）で処理した。０℃で３時間攪拌した後、さらなる（６−ブロモピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．５５ｇ、２．１ミリモル、０．３当量）および水素化ナトリウム（８４ｍｇ、２．１ミリモル、０．３当量）を添加し、さらに５時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ、飽和水）で処理し、水（５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出物を水およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９６：４；クロロホルム：メタノール）により精製し、標題化合物を得た。
【０２５６】
段階２：８−クロロ−１−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−８−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（０．２１ｇ、０．４９ミリモル）を、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１９ｇ、１．２ミリモル、２．５当量）、塩化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．４９ミリモル、１当量）、炭酸セシウム（０．３２ｇ、０．９７ミリモル、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０４９ミリモル、０．１当量）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２７ｍｇ、０．０４９ミリモル、０．１当量）と、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で合した。混合物を９５℃に予熱した油浴に１５分間入れ、周囲温度まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合した有機抽出物を水およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標題化合物を得た。
【０２５７】
段階３：（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：８−クロロ−１−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．００５８ミリモル）、（±）−２−ヒドラジニルシクロヘキサノール（１９ｍｇ、０．１４ミリモル、２．５当量）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ミリモル、３当量）を、ジメトキシエタン（１ｍＬ）中で合し、９０℃に予熱した油浴に９０分間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０；クロロホルム：メタノール）により精製し、深紅色の固体として標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２７−７．２１（１Ｈ，ｍ）、６．３３（２Ｈ，ｓ）、４．３４−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．１１−４．０２（１Ｈ，ｍ）、２．６（３Ｈ，ｓ）、２．２６−２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０７−２．００（１Ｈ，ｍ）、１．９２−１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．５２−１．３９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０１．１８１２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値：５０１．１８００］。
［実施例７０］
【０２５８】
（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５３】
2012518640.tif 000064
【０２５９】
段階１：８−クロロ−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−８−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル［（実施例６９、段階１）、０．１１ｇ、０．２５ミリモル］を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解させ、窒素下でスパージし、メチル亜鉛クロリド（０．１８ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３５ミリモル、１．４当量）および１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１０ｍｇ、０．０１３ミリモル、０．０５当量）で処理した。１５分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５０ミリモル、０．２当量）を添加し、混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌した。混合物を水に注入し、酢酸エチルで２回抽出し、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２６０】
段階１：（±）−６−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：実施例６９に記載の手順を使用して、８−クロロ−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルを、８−クロロ−１−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２６（２Ｈ，ｓ）、４．３４−４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．１１−４．０３（１Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．２４−２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０９−２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８８−１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．６６−１．５２（３Ｈ，ｍ）、１．４９−１．４３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；低解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値：４２４．１］。
［実施例７１］
【０２６１】
（±）−２−［ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５４】
2012518640.tif 000065
【０２６２】
段階１：４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの調製：テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．５ｇ、２５ミリモル）を、ジエチルエーテルに溶解させ、０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（２２ｍＬ、１．４Ｍトルエン、３１ミリモル、１．２５当量）を、１０分間にわたり滴下し、混合物を周囲温度まで温め、１時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、塩化アンモニウム（２５ｍＬ、飽和水）で処理し、ジエチルエーテルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合した有機抽出物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、２３℃（１４ｍｍ  Ｈｇ）で濃縮して標題化合物を得た。
【０２６３】
段階２：４−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの調製：４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．８７ｇ、２４．７ミリモル）のベンゼン（３０ｍＬ）中溶液を、バージェス試薬（６．１８ｇ、２５．９ミリモル、１．０５当量）で処理し、３０℃に予熱した油浴に４時間入れた。混合物をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２６４】
段階３：（±）−ｃｉｓ−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの調製：４−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４ｇ、１４ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、ボラン−メチルスルフィド複合体（５．０ｍＬ、５３ミリモル、３．７当量）で処理し、周囲温度で５．５時間攪拌し、０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（８．７ｍＬ、３Ｍ水溶液、２６ミリモル、１．８当量）、それに続いて過酸化水素［２．７５ｍＬ、３５％水溶液（ｗ／ｗ）、３１ミリモル、２．２当量］を添加し、混合物を周囲温度で３時間攪拌し、水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜４０：６０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２６５】
段階４：（±）−４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンの調製：（±）−シス−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１２７ｍｇ、１．０９ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液を、２−ヨードキシ安息香酸（９１８ｍｇ、３．２８ミリモル、３当量）で処理し、混合物を８０℃に予熱した油浴に１．５時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を得た。
【０２６６】
段階５：（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ヒドラジンカルボキシレートの調製：（±）−４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１１８ｍｇ、１．０３ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中溶液を、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、１．１４ミリモル、１．１当量）および酢酸（０．２９６ｍＬ、５．１７ミリモル、５当量）で処理した。周囲温度で３０分間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０７ｍｇ、１．４５ミリモル、１．４当量）を２０分にわたって少量ずつ添加した。混合物を周囲温度まで温め、１．５時間攪拌し、重炭酸ナトリウム（飽和水）で溶液のｐＨが＜８となるまで処理した。混合物をクロロホルムで抽出し（３×３０ｍＬ）、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜４０：６０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２６７】
段階６：（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ヒドラジンヒドロクロリドの調製：（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ヒドラジンカルボキシレート（６４ｍｇ、０．２８ミリモル）の酢酸エチル（６ｍＬ）中溶液を、０℃の気体塩化水素で１分間処理した。容器を密封し、０℃にて２時間攪拌し、真空濃縮し、標題化合物を得た。
【０２６８】
段階７：（±）−２−［ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：エチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキシレート［（実施例１、段階２）、１０９ｍｇ、０．２７９ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）および脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の溶液を、（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ヒドラジンヒドロクロリド（４６．５ｍｇ、０．２７９ミリモル、１当量）、炭酸カリウム（３８６ｍｇ、２．７９ミリモル、１０当量）および塩化水銀（ＩＩ）（７６．０ｍｇ、０．２７９ミリモル、１当量）で処理した。この混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合した有機抽出物を、水で３回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９６：４；クロロホルム：メタノール）により精製して、赤色の固体として標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５−８．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９１−７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．７２−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．５６−７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３５（２Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、５．８３（２Ｈ，ｓ）、４．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４１−３．４７（５Ｈ，ｍ）、２．４４−２．２２（１Ｈ，ｍ）、１．８６−１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．００−０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１．２０４８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４１．２０３４］。
［実施例７２］
【０２６９】
ｔｒａｎｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５５】
2012518640.tif 000066
【０２７０】
実施例７１を、分取キラルＨＰＬＣ（２ｃｍ  ＩＣカラム、６０：４０；エタノール：ヘプタン）によりさらに精製し、第１溶離、第２溶離、第３溶離、および第４溶離異性体を生じた。第１溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にトランス立体化学配置）、その絶対立体化学は不明である：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７２−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．５８−７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、４．３９−４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６，４．１Ｈｚ）、４．０４−３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．３９（１Ｈ，ｍ）、１．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１．６４−１．５３（２Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１．２０３５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４１．２０３４］。
［実施例７３］
【０２７１】
ｃｉｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５６】
2012518640.tif 000067
【０２７２】
実施例７１を、分取キラルＨＰＬＣ（２ｃｍ  ＩＣカラム、６０：４０；エタノール：ヘプタン）によりさらに精製し、第１溶離、第２溶離、第３溶離、および第４溶離異性体を生じた。第２溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にシス立体化学配置）、その絶対立体化学は不明である：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（１Ｈ，ｂｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７３−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．１Ｈｚ）、４．２４−４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．１Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９０−３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ）、３．７８−３．６７（２Ｈ，ｍ）、２．４３−２．２４（１Ｈ，ｍ）、１．７２−１．６３（１Ｈ，ｍ）、０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１，２０３４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４１．２０３４］。
［実施例７４］
【０２７３】
ｔｒａｎｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５７】
2012518640.tif 000068
【０２７４】
実施例７１を、分取キラルＨＰＬＣ（２ｃｍ  ＩＣカラム、６０：４０；エタノール：ヘプタン）によりさらに精製し、第１溶離、第２溶離、第３溶離、および第４溶離異性体を生じた。第３溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にトランス立体化学配置）、そのスペクトルデータは実施例７２と同一である。
［実施例７５］
【０２７５】
ｃｉｓ−２−［４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５８】
2012518640.tif 000069
【０２７６】
実施例７１を、分取キラルＨＰＬＣ（２ｃｍ  ＩＣカラム、６０：４０；エタノール：ヘプタン）によりさらに精製し、第１溶離、第２溶離、第３溶離、および第４溶離異性体を生じた。第４溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にシス立体化学配置）、そのスペクトルデータは実施例７３と同一である。
［実施例７６］
【０２７７】
（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化５９】
2012518640.tif 000070
【０２７８】
段階１：２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）プロパン酸（±）−メチルの調製：（±）−メチル−２−ヒドロキシプロパノエート（７．６ｇ、７４ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（３．６ｇ、６０％分散液、８９ミリモル、１．２当量）で少量ずつ４５分にわたって処理した。混合物を周囲温度まで温め、３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。臭化アリル（８．４ｍＬ、９６ミリモル、１．３当量）を添加し、混合物を周囲温度まで温め、さらに１４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ、飽和水）を徐々に添加し、混合物を３０分間攪拌した後、水（５００ｍＬ）に注入した。水層を酢酸エチルで抽出し（２×３００ｍＬ）、合した有機抽出物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標題化合物を得た。
【０２７９】
段階２：（±）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）プロパンアミドの調製：Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、１０４ミリモル、２当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の懸濁液を、０℃にてトリメチルアルミニウム（５２．０ｍＬ、１０４ミリモル、２当量）で処理した。０℃にて１時間攪拌した後、２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）プロパン酸（±）−メチル（７．５０ｇ、５２．０ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を１５分にわたって添加した。混合物を周囲温度まで温め、さらに１４時間攪拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×３００ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して標題化合物を得た。
【０２８０】
段階３：（±）−４−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ペンタ−１−エン−３−オン：（±）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）プロパンアミド（１．２６ｇ、７．２７ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム（１１．４ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．７Ｍ溶液、８．００ミリモル、１．１当量）を添加し、混合物を−７８℃にて１０分間攪拌した。塩酸（５ｍＬ、４Ｍ水溶液）を添加し、混合物を周囲温度まで温め、クロロホルムで抽出した（２×３０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜３０：７０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２８１】
段階４：（±）−２−メチル−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オンの調製：（±）−４−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ペンタ−１−エン−３−オン（８３１ｍｇ、５．９３ミリモル）のジクロロメタン（８７ｍＬ）溶液を、窒素下でスパージし、ｐ−ベンゾキノン（６４．０ｍｇ、０．５９３ミリモル、０．１当量）およびＺｈａｎ触媒１Ｂ（４３５ｍｇ、０．５９３ミリモル、０．１当量）で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（１００：０〜３０：７０；ヘキサン：酢酸エチル）、標題化合物を得た。
【０２８２】
段階５：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）ヒドラジンカルボキシレートの調製：（±）−２−メチル−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、３．３０ミリモル）のメタノール（９ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（１８５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）中の懸濁液で処理した。混合物を、水素下でスパージし、４５分間周囲温度で攪拌した。混合物を窒素下でスパージし、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３６ｍｇ、３．３０ミリモル、１当量）および酢酸（０．７５６ｍＬ、１３．２ミリモル、４当量）で処理し、水素下でスパージした。１時間攪拌した後、混合物を窒素下でスパージし、セライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ、飽和水）で洗浄し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜２０：８０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２８３】
段階６：（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレートの調製：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）ヒドラジンカルボキシレート（３８３ｍｇ、１．６８ミリモル）の無水エタノール（５ｍＬ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（２５８ｍｇ、６．８２ミリモル、４．１当量）で処理し、３５℃に予熱した油浴に１２時間入れた。混合物を真空濃縮し、残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（２５ｍＬ、１０％水溶液）で１回洗浄した。水性抽出物を酢酸エチルでさらに抽出し（１×５０ｍＬ）、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０２８４】
段階７：（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ヒドラジンヒドロクロリドの調製：（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート（１９４ｍｇ、０．８４２ミリモル）を、酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、次にそれを気体塩化水素で飽和させた。容器を密封し、０℃にて２時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、標題化合物を得た。
【０２８５】
段階８：（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：エチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボンキシレート［（実施例１、段階２）、３３０ｍｇ、０．８４５ミリモル］の、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）および脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を、（±）−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ヒドラジンヒドロクロリド（１４１ｍｇ、０．８４５ミリモル、１当量）、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４５ミリモル、１０当量）および塩化水銀（ＩＩ）（２２９ｍｇ、０．８４５ミリモル、１当量）で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後、混合物を水で希釈し（１０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合した有機抽出物を、水で３回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９６：４；クロロホルム：メタノール）により精製し、赤色の固体として標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９−８．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７４−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．５６−７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３６（２Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３８−３．５３（３Ｈ，ｍ）、２．７１−１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１．２０３３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４１．２０３４］。
［実施例７７］
【０２８６】
ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化６０】
2012518640.tif 000071
【０２８７】
実施例７６を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤカラム、１００％メタノール）によりさらに精製して第１溶離、第２溶離、第３溶離、および第４溶離異性体を生じた。第１溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にトランス立体化学配置）、その絶対立体化学は不明である：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７２−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．５７−７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．９８−３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１２．８，４．１Ｈｚ）、２．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１．２０３６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４１．２０３４］。
［実施例７８］
【０２８８】
ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化６１】
2012518640.tif 000072
【０２８９】
実施例７６を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤカラム、１００％メタノール）により分離して第１溶離、第２溶離、第３溶離、および第４溶離異性体を生じた。第２溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にシス立体化学配置）、その絶対立体化学は不明である；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７３−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２０−２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１．２０４７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４１．２０３４］。
［実施例７９］
【０２９０】
ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化６２】
2012518640.tif 000073
【０２９１】
実施例７６を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤカラム、１００％メタノール）により分離して第１溶離、第２溶離、第３溶離、および第４溶離異性体を生じた。第３溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にトランス立体化学配置）、その絶対立体化学は不明である。スペクトルデータは、実施例７７と同一であった。
［実施例８０］
【０２９２】
ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化６３】
2012518640.tif 000074
【０２９３】
実施例７６を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤカラム、１００％メタノール）により分離して第１溶離、第２溶離、第３溶離、および第４溶離異性体を生じた。第４溶離ピークを標題化合物と決定した（エナンチオピュア、相対的にシス立体化学配置）、その絶対立体化学は不明である。スペクトルデータは、実施例７８と同一であった。
［実施例８１］
【０２９４】
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化６４】
2012518640.tif 000075
【０２９５】
５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例２２）、６０ｍｇ、０．１３ミリモル］を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（３５ｍｇ、０．４０ミリモル、３当量）および炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１３ミリモル、１当量）で処理した。容器を密封し、１００℃に予熱した油浴に９時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、水（５ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合した有機抽出物を、水で３回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９４：６；クロロホルム：メタノール）により精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．６９−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．５７−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．３８−７．２９（３Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、３．７９（４Ｈ，ｍ）、３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５３．２０３８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５３．２０３４］。
［実施例８２］
【０２９６】
２−（２−メチルフェニル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化６５】
2012518640.tif 000076
【０２９７】
５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン［（実施例２２）、７７ｍｇ、０．１７ミリモル］および４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（７７ｍｇ、０．２１ミリモル、１．２当量）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、フッ化セシウム（５２ｍｇ、０．３４ミリモル、２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０６９ミリモル、０．４当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ミリモル、０．２当量）で処理した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１５：８５〜６５：３５；０．０１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル：０．０１％トリフルオロ酢酸含有水）により精製して標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７３−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３９−７．３１（３Ｈ，ｍ）、５．９７（２Ｈ，ｓ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；低解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ１９Ｎ６ＯＳについての計算値：４５１．３］。
［実施例８３］
【０２９８】
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化６６】
2012518640.tif 000077
【０２９９】
段階１：１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：実施例３１に記載の手順を使用して、（６−ブロモピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートを、１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（段階３）の代わりに用いて、標題化合物を得た。
【０３００】
段階２：４−オキソ−１−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（８９７ｍｇ、２．３１ミリモル）、４−（トリブチルスタンニル（ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌ））−１，３−チアゾール（１．０４ｇ、２．７７ミリモル、１．２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７６ｍｇ、０．９２４ミリモル、０．４当量）、フッ化セシウム（７０２ｍｇ、４．６２ミリモル、２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３４ｍｇ、０．４６２ミリモル、０．２当量）を、脱気したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中で合し、周囲温度で１時間攪拌した。混合物を水に注入し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ、セライト上のフッ化カリウム（８ｇ、１０当量）で処理し、２４時間激しく攪拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル；その後１００：０〜９５：５；クロロホルム：メタノール）により精製し、標題化合物を得た。
【０３０１】
段階３：１−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：４−オキソ−１−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、２．００ミリモル）を、トルエン（９ｍＬ）に溶解させ、窒素下でスパージし、ローソン試薬（４８６ｍｇ、１．２０ミリモル、０．６当量）で処理した。混合物を、１０５℃に予熱した油浴に１時間入れ、周囲温度まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜６０：４０；ヘキサン：酢酸エチル）により精製して暗緑色の固体として標題化合物を得た。
【０３０２】
段階４：５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：１−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−チオキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、０．６１２ミリモル）およびローソン試薬（１７３ｍｇ、０．７当量）を、トルエン（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中でスパージし、１０５℃に予熱した油浴に３０分間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮し、残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９６：４；クロロホルム：メタノール）により精製し、標題化合物を得た。
【０３０３】
段階５：２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン（６６ｍｇ、０．１８ミリモル）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化銅（Ｉ）（３５ｍｇ、０．２２ミリモル、１．２当量）、１−ヨード−２，３−ジメチルベンゼン（５１ｍｇ、０．２２ミリモル、１．２当量）、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７８ｍｇ、０．５４９ミリモル、３当量）およびリン酸カリウム（０．２７ｇ、１．３ミリモル、７当量）を添加した。容器を密封し、１０５℃に予熱した油浴に４０分間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合した有機抽出物を、水で３回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜９６：４；クロロホルム：メタノール）により精製し、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５７（４Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、５．９０（２Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６５．１４９９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ２１Ｎ６ＯＳについての計算値：４６５．１４９２］。
【０３０４】
以下の化合物は、実施例８３に記載の一般的手順に従って、適切なヨウ化アリールを１−ヨード−２，３−ジメチルベンゼン（段階５）の代わりに用いて調製した。出発物質は、文献中で公知の市販物質であるか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製してよい。
【化６７】
2012518640.tif 000078
【表７】
2012518640.tif 000079
2012518640.tif 000080
［実施例８６］
【０３０５】
２−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化６８】
2012518640.tif 000081
【０３０６】
段階１：１−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルの調製：１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル［（実施例８３、段階１）、７４８ｍｇ、１．９３ミリモル］および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８２ｍｇ、３．２８ミリモル、１．７当量）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁し、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８５ミリモル、２当量）の水溶液（１．５ｍＬ）で処理した。混合物を窒素下でスパージし、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１９７ｍｇ、０．３８５ミリモル、０．２当量）で処理し、８０℃に予熱した油浴に１時間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（１００：０〜０：１００；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０３０７】
段階２：２−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：実施例８５に記載の手順を使用して、１−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルを４−オキソ−１−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（実施例８３、段階３）の代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９４−７．８６（３Ｈ，ｄ，ｍ）、７．６８−７．５７（４Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７．１７５６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ８Ｏについての計算値：４６７．１７３９］。
【０３０８】
以下の化合物は、実施例８６に記載の一般的手順に従って、適切なヨウ化アリールを６−フルオロ−３−ヨード−２−メチルピリジンの代わりに用いて調製した。出発物質は、文献中で公知の市販物質であるか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製してよい。
【化６９】
2012518640.tif 000082
【表８】
2012518640.tif 000083
［実施例８８］
【０３０９】
（±）−２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化７０】
2012518640.tif 000084
【０３１０】
実施例８３に記載の手順を使用して、（±）−２−ヒドラジニルシクロヘキサノールをヒドラジンの代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．００（２Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｓ）、４．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．８５−１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．４１−１．２８（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５９．１６０１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：４５９．１５９８］。
［実施例８９］
【０３１１】
２−（２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化７１】
2012518640.tif 000085
【０３１２】
実施例４７に記載の手順を使用して、（２−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドを（±）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルヒドラジンヒドロクロリド（実施例３１、段階７）の代わりに用いて、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８−７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４−７．３３（４Ｈ，ｍ）、６．０５（２Ｈ，ｓ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．１９８１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ２４Ｎ５Ｏについての計算値：４５８．１９７５］。
［実施例９０］
【０３１３】
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化７２】
2012518640.tif 000086
【０３１４】
段階１：５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：実施例１８に記載の手順を使用して、２，３−ジメチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドを２−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（段階１）の代わりに用い、かつ、（６−ブロモピリジン−３−イル）メチルメタンスルホナートを１−［４−ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（段階３）の代わりに用いて標題化合物を得た。
【０３１５】
段階２：２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン（０．１０ｇ、０．２２ミリモル）、（６−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（７４ｍｇ、０．５４ミリモル、２．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．７ｍｇ、０．０４３ミリモル、０．２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２４ｍｇ、０．０４３ミリモル、０．２当量）、塩化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０，２２ミリモル、１当量）および炭酸セシウム（０．１８ｇ、０．５４ミリモル、２．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中で合し、１００℃に予熱した油浴に６０分間入れた。混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ、飽和水）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０；ジクロロメタン：メタノール）により精製し、深紅色の固体として標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６５−７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．２２（３Ｈ，ｍ）、５．９０（２Ｈ，ｓ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７３．２０９９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ２５Ｎ６Ｏについての計算値：４７３．２０８４］。
【０３１６】
両方のＲ７がメチルである、次の式（ＩＩＩＢ）の化合物を、実施例９０（段階２）に記載の一般的手順に従って、適切なボロン酸またはエステルを（６−メチルピリジン（ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｄｉｎ）−３−イル）−ボロン酸の代わりに用いて調製した。出発物質は、文献中で公知の市販物質であるか、または当技術分野で周知の従来反応を用いて市販の試薬から調製してよい。
【化７３】
2012518640.tif 000087
【表９】
2012518640.tif 000088
［実施例９６］
【０３１７】
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン
【化７４】
2012518640.tif 000089
【０３１８】
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンの調製：５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジメチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン（実施例９０、段階１、２５ｍｇ、０．０５４ミリモル）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．００１１ミリモル）で処理し、０℃まで冷却した。混合物をメチル塩化亜鉛（４２μＬ、０．０８１ミリモル、テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１．５当量）で処理し、周囲温度まで温め、さらに１時間周囲温度で攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜６０：４０；ジクロロメタン：１０％水酸化アンモニウム含有メタノール）により精製し、深紅色の固体として標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．６３−７．５３（３Ｈ，ｓ）、７．４９−７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．２９−７．２２（１Ｈ，ｍ）ｍ  ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；高解像度質量分析（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９６．１８１９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５Ｏについての計算値：３９６．１８１９］。
【０３１９】
これらの化合物のＭ１受容体陽性アロステリック調節剤としての有用性は、下に記載されるアッセイによるものを含む、当技術分野で公知の方法論により実証することができる。アッセイは、ＦＬＩＰＲ３８４蛍光イメージングプレートリーダーシステムで細胞内カルシウムを測定することにより、ＣＨＯｎｆａｔ細胞により発現されるアセチルコリンムスカリンＭ１受容体またはその他のムスカリン性受容体で調節剤活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて基底レベルまたはアセチルコリンに刺激されたＣａ２＋レベルでの１または数種類の試験化合物の濃度の作用を調べる。
【０３２０】
化合物を調製し、４分のプレインキュベーション期間に供した。その後、単一ＥＣ２０濃度のアセチルコリンをそれぞれのウェルに添加する（最終３ｎＭ）。それぞれのサンプルの細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリン対照と比較して調節剤活性を決定する。
【０３２１】
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３またはｈＭ４細胞を、アッセイの２４時間前に３８４ウェルプレートに１８，０００細胞／ウェルの密度（１００μＬ）で蒔く。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１およびＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３成長培地：９０％  ＤＭＥＭ（高グルコース）；１０％  ＨＩ  ＦＢＳ；２ｍＭ  Ｌ−グルタミン；０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ；Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ；および１ｍｇ／ｍｌジェネティシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔおよびＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞には、追加の６００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシンを添加する。
【０３２２】
装置：３８４ウェルプレート、１２０μＬ追加プレート；９６ウェルＷｈａｔｍａｎ  ２ｍｌ  ユニプレート・インキュベーター、３７℃、５％  ＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ  ＥＭＢＬＡ−３８４  プレート・ウォッシャー；Ｍｕｌｔｉｍｅｋピペッティング・システム；ジェネシス・フリーダム２００システム；モスキート・システム；テモ・ナノリットル・ピペッティング・システム；およびＦＬＩＰＲ３８４蛍光イメージング・プレート・リーダー・システムを使用する。
【０３２３】
バッファー。アッセイバッファー：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、最初に１Ｎ  ＮａＯＨに溶解させた２．５ｍＭ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８７６１）、１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａ−９６４７）を含む、ハンクス平衡塩類溶液。染料添加バッファー（Ｄｙｅ  Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ）：アッセイバッファー＋１％ウシ胎児血清およびＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロニック酸混合物。ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ−１４２０２）中２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル原液  アッセイ中１μＭの終濃度のための、バッファー２μＭの濃度。２０％プルロニック酸溶液原液（バッファー中濃度０．０４％、アッセイ中濃度０．０２％）。
【０３２４】
６５μＬの２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭを、１３０μＬの２０％プルロニック酸と混合する。得られる溶液および６５０μＬ  ＦＢＳを、アッセイバッファーに添加して総容積６５ｍＬとする。陽性対照：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ；終濃度１０μＭ。アセチルコリン：１０ｍＭ水溶液、アッセイバッファー中２０μＭおよび３０μＭ両方での作業溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｔｏｃｋ）、終濃度１０μＭ。これを使用してＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激を調べる。２０μＭ（２×）アセチルコリンをアッセイのプレインキュベーション部分で添加し、３０μＭ（３×）原液を２番目の部分で添加する（ＥＣ２０）アセチルコリン：１０ｍＭ水溶液、９ｎＭ（３×）の作業溶液、アッセイでの終濃度は３ｎＭである。これは試験化合物とのプレインキュベーションの後に使用する。ＥＣ２０アセチルコリンを試験化合物とともに各ウェルに添加すると、調節剤活性を確認することになる。２４ウェルが、対照として単独で３ｎＭアセチルコリンを含有する。
【０３２５】
推定化合物の活性を決定する：
スクリーニングプレート：Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システムを用いて、化合物を９６ウェルプレート（カラム２−１１）中、１００％ＤＭＳＯで滴定し、１５ｍＭの濃度（１５０×原液濃度）で開始し、３倍連続希釈を行った。モスキート・ナノリットル・ピペッティングシステムを用いて１μＬの連続希釈化合物を各ウェルに移すことにより、４つの９６ウェルプレートを組み合わせて３８４ウェルプレートとし、１ｍＭ  アセチルコリン（１００×原液濃度）を対照として添加した。Ｔｅｍｏを用いて、４９μｌのアッセイバッファーをアッセイ直前に３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。
【０３２６】
９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ  ２ｍｌユニプレートの中で、９ｎＭアセチルコリン（３×）を、スクリーニング化合物に相当するウェルの中、および対照ウェルの中にピペットで入れる。３０μＭアセチルコリン対照（３×）を対照ウェルに添加し、３×アゴニストプレートを３８４ウェルプレートの中に移す。
【０３２７】
細胞は、１００μＬのバッファーで３回洗浄し、３０μＬのバッファーを各ウェルに残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを使用して、３０μＬの染料添加バッファーを各ウェルに加え、３７℃にて、５％  ＣＯ２で１時間までインキュベートした。
【０３２８】
６０分後、細胞を１００μＬのバッファーで３回洗浄し、３０μＬのバッファーを各ウェルに残す。細胞プレート、スクリーニングプレート、およびアゴニスト付加プレートを、ＦＬＩＰＲのプラットフォームの上に載せ、ドアを閉じる。バックグラウンド蛍光および基底蛍光シグナルを調べるためのシグナル試験を行う。必要に応じてレーザー強度を調節する。
【０３２９】
試験化合物による４分のプレインキュベーションにより、１ｍＭ  アセチルコリン対照との比較による、Ｍ１受容体へのアゴニスト活性の決定がなされる。プレインキュベーションの後、アセチルコリンのＥＣ２０値（最終３ｎＭ）を添加して任意の調節剤活性を判定する。
【０３３０】
ムスカリン性ＦＬＩＰＲアッセイのさらなる説明は、国際公開第２００４／０７３６３９号に見出すことができる。
【０３３１】
特に、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて活性を有し、一般にＩＰ（変曲点）が１０μＭ（１０，０００ｎＭ）以下であった。変曲点は、ＦＬＩＰＲ値から算出され、活性の尺度である。そのような結果は、Ｍ１アロステリック調節剤として使用する際の化合物の固有活性を示している。
【０３３２】
代表的で例示的な本発明の化合物（本明細書に記載される通り）に対する上記アッセイのＩＰ値を、下の表１に示す：
【表１０】
2012518640.tif 000090
2012518640.tif 000091
【０３３３】
本文全体を通して以下の略語が使用されている：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ａｃ：アセチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥＭ：ダルベッコの改変イーグル培地（高グルコース）
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ｒｔ：室温
ａｑ：水性
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
本発明は、その一部の特定の実施形態に関して記載および説明されているが、手順およびプロトコールの様々な適応、変更、修正、置換、削除または追加を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることを当業者は理解するであろう。従って、本発明は、付随する特許請求の範囲により定義され、かかる特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2012518640.tif 000112
2012518640.tif 000113