【手続補正書】
【提出日】平成21年6月1日(2009.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩。
【請求項２】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
非プロトン溶媒中の式
【化１】
2008543838.tif 000001
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンと、アルコール中のフマル酸とを反応させて、当該ヘミフマル酸塩を得ることを含む、プロセス。
【請求項３】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
ａ．ピラジン−２−カルボニトリルと、塩基Ａとをアルコール中で反応させ、そして無機酸のアンモニウム塩で処理してピラジン−２−カルボキサミジン無機酸塩を得ること；
ｂ．ピラジン−２−カルボキサミジン無機酸塩と、塩基の存在下で、非プロトン溶媒中で、式
【化２】
2008543838.tif 000002
のマロン酸エステルとを反応させ、ここでＲ１およびＲ２は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである、および酸性化して式
【化３】
2008543838.tif 000003
の２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを得ること；
ｃ．非プロトン溶媒中で、アミン塩基の存在下で、塩素化試薬としてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）で、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを塩素化して、式
【化４】
2008543838.tif 000004
の４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを得ること；
ｄ．非プロトン溶媒中で、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンと、式
【化５】
2008543838.tif 000005
を有する（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンとを反応させて、式    
【化６】
2008543838.tif 000006
を有する６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｅ．非プロトン溶媒中で、３−メチルアミノ−プロパン−１−オールと塩基Ｂとを反応させ、そして６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを加えて、式
【化７】
2008543838.tif 000007
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；および
ｆ．非プロトン溶媒中で、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンと、アルコール中のフマル酸とを反応させて、当該ヘミフマル酸を得ること
を含む、プロセス。
【請求項４】
工程ａにおいて、前記アルコールはメタノールである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
工程ａにおいて、前記無機酸のアンモニウム塩は塩化アンモニウムである、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項６】
工程ａは、さらにメチルｔ−ブチルエーテルによる希釈およびピラジン−２−カルボキサミジン無機酸塩を回収することを含む、請求項３，４または５に記載のプロセス。
【請求項７】
工程ａにおいて、前記塩基Ａは、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水酸化物から選択される、請求項３、４、５または６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記塩基Ａはアルカリ金属アルコキシドである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記アルカリ金属アルコキシドは、ピラジン−２−カルボニトリルと約１：１のモル比のナトリウムメトキシドである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程ａは約２０−４０℃の温度で、約３−１２時間行われる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
請求項３から１０のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ａは約２５℃の温度で、約１６−４８時間行われ、そしてメチルｔ−ブチルエーテルを加える、プロセス。
【請求項１２】
請求項３から１１のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記ピラジン−２−カルボキサミド無機酸塩  対  式
【化８】
2008543838.tif 000008
のマロン酸エステルの比は、約１：１（モル／モル）から約１：１．５（モル／モル）である、プロセス。
【請求項１３】
請求項３から１２のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物、または１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択されるアミン塩基から選択される、プロセス。
【請求項１４】
請求項１２に記載のプロセスであって、前記ピラジン−２−カルボキサミド無機酸塩  対
式
【化９】
2008543838.tif 000009
のマロン酸エステルの比は、約１：１．２（モル／モル）である、プロセス。
【請求項１５】
前記塩基はアルカリ金属炭酸塩である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項３から１６のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで工程ｂにおいて、前記非プロトン溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）および２−メトキシエチルエーテル（ジグリム）から選択される、プロセス。
【請求項１８】
請求項３から１６のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記非プロトン溶媒は、２−メトキシエチルエーテル（ジグリム）であり、そして塩基は炭酸カリウムである、プロセス。
【請求項１９】
請求項３から１６のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記非プロトン溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）であり、そして塩基はＤＢＵである、プロセス。
【請求項２０】
請求項３から１９のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、ピラジン−２−カルボキサミド無機酸塩  対  式
【化１０】
2008543838.tif 000010
のマロン酸エステルの比は、１：１．２であり、ここで塩基はＮＭＰ中のＤＢＵである、プロセス。
【請求項２１】
請求項３から２０のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂはさらにｐＨを約１から３に調整することを含む、プロセス。
【請求項２２】
ｐＨを酢酸に続いて鉱酸で調整する、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
請求項３から２２のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記反応を約８０℃から約１８０℃の温度で、ジグリム中で行い、そして塩基は炭酸カリウムである、プロセス。
【請求項２４】
請求項３から２２のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記反応温度は、塩基ＤＢＵを含むＮＭＰ中で約９５℃である、プロセス。
【請求項２５】
請求項３から２４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｃにおいて、前記非プロトン溶媒はトルエンである、プロセス。
【請求項２６】
請求項２５に記載のプロセスであって、前記トルエンは、１ｇの２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールあたり約５−１５ｍＬである、プロセス。
【請求項２７】
請求項３から２４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｃにおいてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）  対  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのモル比は、約１：１から約１：５である、プロセス。
【請求項２８】
請求項２７の記載のプロセスであって、ＰＯＣｌ３  対  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのモル比は、約１：４である、プロセス。
【請求項２９】
請求項３から２８のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｃにおいて、前記混合物を約６から２４時間加熱して還流する、プロセス。
【請求項３０】
請求項３から２４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄにおいて、前記非プロトン溶媒は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である、プロセス。
【請求項３１】
請求項３０に記載のプロセスであって、１ｇの４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンあたりのＮＭＰ（ｍｌ）の比は、１ｇあたり約１−１０ｍｌである、プロセス。
【請求項３２】
請求項３１に記載のプロセスであって、１ｇの４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジンあたりのＮＭＰ（ｍｌ）の比は、約１−５ｍｌ／ｇである、プロセス。
【請求項３３】
請求項３から３２のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄにおいて４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン  対  （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンの比は、約１：２−１：３である、プロセス。
【請求項３４】
請求項３３に記載のプロセスであって、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン  対  （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンの比は、約１：２．５であり、そしてその工程はさらに約９０℃から約１２５℃で約２４−４８時間加熱することを含む、プロセス。
【請求項３５】
請求項３から３４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄを密封したシステムにおいて行う、プロセス。
【請求項３６】
請求項３から３５のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄにおいて、前記混合物を約１０−２０℃の水に、ＮＭＰ  対  水（ｖ／ｖ）の比が約１：１−１：５で注ぐ、プロセス。
【請求項３７】
前記ＮＭＰ  対  水の比は約１：２（ｖ／ｖ）である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
工程ｅにおいて、前記塩基Ｂはアルカリ金属アルコキシドである、請求項３から３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記アルカリ金属アルコキシドはカリウムｔ−ブトキシドである、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
工程ｅにおいて、前記非プロトン溶媒は無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、請求項３から３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
工程ｆにおいて、前記非プロトン溶媒は酢酸エチルであり、そして前記アルコールはエチルアルコールである、請求項２から４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
ａ．ピラジン−２−カルボニトリルと、メチルアルコール中でナトリウムメトキシドとを反応させ、そして塩化アンモニウムで処理してピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得ること；
ｂ．炭酸カリウムの存在下で、ジグリム中で、ピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩と、式
【化１１】
2008543838.tif 000011
の２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）マロン酸ジエチルエステルとを反応させること、および酸性化して式
【化１２】
2008543838.tif 000012
の２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを得ること；
ｃ．トルエン中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、オキシ塩化リンで、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールをハロゲン化して、式
【化１３】
2008543838.tif 000013
の４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを得ること；
ｄ．１−メチル−２−ピロリジノン中で、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン化合物と、式
【化１４】
2008543838.tif 000014
を有する（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンとを反応させて、式
【化１５】
2008543838.tif 000015
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｅ．テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３とカリウムｔ−ブトキシドとを反応させ、そして６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを加えて、式
【化１６】
2008543838.tif 000016
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；および
ｆ．酢酸エチル中で、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンと、エチルアルコール中のフマル酸とを反応させて、当該ヘミフマル酸塩を得ること。
を含む、プロセス。
【請求項４３】
工程ｆにおいて、前記酢酸エチル  対  エチルアルコールの比は１：１（ｖ／ｖ）である、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
ａ．テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３とカリウムｔ−ブトキシドとを反応させ、そして式
【化１７】
2008543838.tif 000017
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを環境温度で加えて、式
【化１８】
2008543838.tif 000018
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｂ．エチルアルコール中のフマル酸溶液を、酢酸エチル中の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミン溶液に加えて、当該ヘミフマル酸塩を得ること；そして
ｃ．当該ヘミフマル酸塩を単離すること
を含む、プロセス。
【請求項４５】
以下を含むプロセスによって産生された、化合物６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩であって、該プロセスは、以下：
ａ．テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３とカリウムｔ−ブトキシドとを反応させ、そして式
【化１９】
2008543838.tif 000019
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを環境温度で加えて、式
【化２０】
2008543838.tif 000020
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｂ．エチルアルコール中のフマル酸溶液を、酢酸エチル中の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミン溶液に加えて、当該ヘミフマル酸塩を得ること；そして
ｃ．当該ヘミフマル酸塩を単離すること
を含む、化合物。
【請求項４６】
有効な量の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を含む、哺乳類において癌性腫瘍細胞の増殖および関連する疾患を治療または阻害するための組成物。
【請求項４７】
有効な量の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩と、薬剤学的に許容可能な担体とを含む、医薬品組成物。