(57)【要約】  経口で送達可能な医薬組成物は、少なくとも１つのリン脂質および薬学的に許容される可溶化剤を含む実質的に非水性の担体中の溶液中にＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害化合物、例えばＡＢＴ−２６３を有する薬物担体系を含む。この組成物は、１つまたは複数の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患、例えばがんの治療のために、それを必要とする対象に経口投与するのに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン脂質成分および薬学的に許容される可溶化成分を含む実質的に非水性の担体の溶液中に、式Ｉの化合物：
【化１】
2012525434.tif 000033
［式中、Ｘ３はクロロまたはフルオロであり；
（１）Ｘ４はアゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；Ｒ０は、
【化２】
2012525434.tif 000034
（式中、Ｘ５はＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７はどちらも水素またはどちらもメチルであり；および
Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である；または
（２）Ｘ４はアゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり；Ｒ０は、
【化３】
2012525434.tif 000035
（式中、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は上記の通りである。）
である；または
（３）Ｘ４はモルホリン−４−イルまたはＮ（ＣＨ３）２であり；Ｒ０は、
【化４】
2012525434.tif 000036
（式中、Ｘ８は上記の通りである。）
である。］
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む薬物担体系を含み、前記担体が０から約２５重量％のエタノールを含む経口で送達可能な医薬組成物。
【請求項２】
式Ｉの化合物において、Ｘ３がフルオロである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉの化合物において、Ｘ４がモルホリン−４−イルである、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物において、Ｒ０が、
【化５】
2012525434.tif 000037
（式中、Ｘ５はＯ、ＣＨ２、（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７はどちらも水素またはどちらもメチルであり；および
Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
式Ｉの化合物において、Ｒ０が、
【化６】
2012525434.tif 000038
（式中、Ｘ５はＯ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７はどちらも水素またはどちらもメチルであり；
Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
式Ｉの化合物において、Ｘ５がＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれがメチルであり、ならびに／またはＸ８がクロロである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、ＡＢＴ−２６３またはこの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物がＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
薬物担体系が液体である、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
化合物が遊離塩基相当物として約１０から約５００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
担体のリン脂質成分がホスファチジルコリンを含む、請求項９または請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
担体の可溶化成分が、１つもしくは複数のグリコール、グリコリドおよび／またはグリセリド物質を含む、請求項９から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
担体の可溶化成分が１つまたは複数の中鎖トリグリセリドを含む、請求項９から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
担体が、重量で約１５％から約７５％のホスファチジルコリン、重量で約５％から約７０％の１つまたは複数のグリセリド物質、０％から約２５％のエタノールおよび０％から約５％の界面活性剤を含む、請求項９または請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
担体が重量で約３％から約１５％のエタノールを含む、請求項９から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌが、遊離塩基相当物として約２０から約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
担体を、約２．５から約１０ｍｇ／ｋｇの単回用量として絶食または非絶食イヌモデルで投与したとき少なくとも約３０％のＡＢＴ−２６３の経口生物学的利用能を提供するように選択する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
（ａ）（ｉ）約９０％の、約５３重量％ホスファチジルコリンおよび約２９重量％中鎖トリグリセリドを含む産物、ならびに（ｉｉ）約１０％のエタノールを含む担体中の溶液中に約２５ｍｇ／ｍｌの遊離塩基相当量でＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含むプロトタイプ製剤；または
（ｂ）前記プロトタイプ製剤と経口で実質的に生物学的に同等である製剤
である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１９】
（ａ）（ｉ）約９０％の、約５３重量％ホスファチジルコリンおよび約２９重量％中鎖トリグリセリドを含む産物、ならびに（ｉｉ）約１０％のエタノールを含む担体中の溶液中に約２５から約５０ｍｇ／ｍｌの量のＡＢＴ−２６３遊離塩基を含むプロトタイプ製剤；または
（ｂ）前記プロトタイプ製剤と経口で実質的に生物学的に同等である製剤
である、請求項７に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の組成物の、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス機能不全および／または過剰発現を特徴とする疾患を有する対象に治療有効量の前記組成物を経口投与することによって、前記疾患を治療するための使用。
【請求項２１】
疾患が腫瘍性疾患である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
腫瘍性疾患が、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
腫瘍性疾患がリンパ性悪性疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
リンパ性悪性疾患が非ホジキンリンパ腫である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
腫瘍性疾患が慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
投与される組成物が、ＡＢＴ−２６３またはこの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む、請求項２０から２５のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
投与される組成物が、ＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
組成物が、約３時間から約７日間の平均治療間隔でＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物として１日当たり約５０から約５００ｍｇの用量で投与される、請求項２６または請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
組成物が、１日１回、ＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物として１日当たり約２００から約４００ｍｇの用量で投与される、請求項２６から２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
投与される組成物が、
（ａ）（ｉ）約９０％の、約５３重量％ホスファチジルコリンおよび約２９重量％中鎖トリグリセリドを含む産物、ならびに（ｉｉ）約１０％のエタノールを含む担体中の溶液中に約２５ｍｇ／ｍｌの遊離塩基相当量でＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含むプロトタイプ製剤；または
（ｂ）前記プロトタイプ製剤と経口で実質的に生物学的に同等である製剤である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３１】
投与される組成物が、
（ａ）（ｉ）約９０％の、約５３重量％ホスファチジルコリンおよび約２９重量％中鎖トリグリセリドを含む産物、ならびに（ｉｉ）約１０％のエタノールを含む担体中の溶液中に約２５から約５０ｍｇ／ｍｌの量のＡＢＴ−２６３遊離塩基を含むプロトタイプ製剤；または
（ｂ）前記プロトタイプ製剤と経口で実質的に生物学的に同等である製剤である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３２】
リン脂質成分および薬学的に許容される可溶化成分を含む実質的に非水性の担体の溶液中に、ＡＢＴ−２６３または薬学的に許容されるこの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む薬物担体系を含む医薬組成物を、約３時間から約７日間の平均投薬間隔でＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物として１日当たり約５０から約５００ｍｇの投薬量でヒト対象に投与することによって、前記対象の血流中でＡＢＴ−２６３および／または１つもしくは複数のこの代謝産物の治療上有効な血漿濃度を維持するための前記医薬組成物の使用。
【請求項３３】
維持される血漿濃度が、定常状態で、約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３のピークおよび約１から約５μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３のトラフを示す、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
組成物が１日１回、ＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物として１日当たり約２００から約４００ｍｇの用量で投与され、前記組成物が、
（ａ）（ｉ）約９０％の、約５３重量％ホスファチジルコリンおよび約２９重量％中鎖トリグリセリドを含む産物、ならびに（ｉｉ）約１０％のエタノールを含む担体中の溶液中に約２５ｍｇ／ｍｌの遊離塩基相当量でＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含むプロトタイプ製剤；または
（ｂ）前記プロトタイプ製剤と経口で実質的に生物学的に同等である製剤
である、請求項３２または請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
組成物が１日１回、ＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物として１日当たり約２００から約４００ｍｇの用量で投与され、前記組成物が、
（ａ）（ｉ）約９０％の、約５３重量％ホスファチジルコリンおよび約２９重量％中鎖トリグリセリドを含む産物、ならびに（ｉｉ）約１０％のエタノールを含む担体中の溶液中に約２５から約５０ｍｇ／ｍｌの量でＡＢＴ−２６３遊離塩基を含むプロトタイプ製剤；または
（ｂ）前記プロトタイプ製剤と経口で実質的に生物学的に同等である製剤
を含む、請求項３２または請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年４月３０日出願の米国仮出願番号第６１／１７４，２４５号に関する優先権の特典を請求するものである。
【０００２】
本出願に関連する主題を含む以下の共出願された米国出願：２００９年４月３０日出願の米国仮出願番号第６１／１７４，２７４号に関する優先権の特典を請求する「Ｓａｌｔ  ｏｆ  ＡＢＴ−２６３  ａｎｄ  ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ  ｆｏｒｍｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国仮出願番号第１２／      ，      号；ならびに２００９年４月３０日出願の米国仮出願番号第６１／１７４，２９９号および同第２００９年１２月２２日出願の６１／２８９，２５４号に関する優先権の特典を請求する「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｌｉｐｉｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ」という名称の米国仮出願番号第１２／      ，      号に対する相互参照を行うものである。
【０００３】
上記出願のそれぞれの開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００４】
本発明は、アポトーシス促進物質を含む医薬組成物および抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するためのその使用方法に関する。より具体的には、本発明は、アポトーシス促進物質の改善された経口生物学的利用能を示すそうした組成物、およびそうした組成物をそれを必要とする対象に投与するための経口投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００５】
アポトーシスの回避はがんの特徴である（Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００年）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０頁）。がん細胞は、正常細胞にアポトーシスをもたらす可能性のあるＤＮＡ損傷、がん遺伝子の活性化、異常な細胞周期の進行および厳しい微小環境などの細胞ストレスによる間断ない攻撃を克服しなければならない。がん細胞がそれによってアポトーシスを回避する主な手段の１つは、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の上方調節である。
【０００６】
Ｂｃｌ−２タンパク質のＢＨ３結合溝を占有する化合物は、例えばＢｒｕｎｃｋｏら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２頁によって記載されている。これらの化合物には、別名ＡＢＴ−７３７として知られている、次式：
【０００７】
【化１】
2012525434.tif 000002
を有するＮ−（４−（４−（（４’−クロロ−（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミドが含まれる。
【０００８】
ＡＢＴ−７３７はＢｃｌ−２ファミリー（特にＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ｗ）のタンパク質と高い親和力（＜１ｎＭ）で結合する。これは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）およびリンパ性悪性疾患に対して単剤活性を示し、他の化学療法剤のアポトーシス促進効果を強化する。ＡＢＴ−７３７および関連化合物ならびにそうした化合物の作製方法はＢｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号に開示されている。
【０００９】
最近になって、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対して高い結合親和性を有する一連の他の化合物が特定されている。これらの化合物およびそれらを作製する方法は、Ｂｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号（以下、「’１３５公開」とする）に開示されており（その全体を参照により本明細書に組み込む。）、これらは、その式（以下の式Ｉ）からＡＢＴ−７３７と構造的に関連していると見ることができる。
【００１０】
式Ｉの化合物
【００１１】
【化２】
2012525434.tif 000003
において：
Ｘ３はクロロまたはフルオロであり；
（１）Ｘ４はアゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプラン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；Ｒ０は
【００１２】
【化３】
2012525434.tif 000004
（式中、Ｘ５はＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７はどちらも水素でありまたはどちらもメチルであり；
Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である；または
（２）Ｘ４はアゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプラン−１−イルであり；Ｒ０は
【００１３】
【化４】
2012525434.tif 000005
（式中、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は上記の通りである。）
である；または
（３）Ｘ４はモルホリン−４−イルまたはＮ（ＣＨ３）２であり；Ｒ０は
【００１４】
【化５】
2012525434.tif 000006
（式中、Ｘ８は上記の通りである。）
である。
【００１５】
’１３５公開は、従来知られているＢｃｌ−２ファミリータンパク質の阻害剤は経口投与後、強力な細胞効力または高い全身暴露性を有し得るが、それらはその両方の特性を有してはいないと述べている。化合物の細胞効力の典型的な尺度は、５０％の細胞効果を誘発する濃度（ＥＣ５０）である。化合物の経口投与後の全身暴露の典型的な尺度は、化合物血漿濃度対経口投与からの時間をグラフ化して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）である。’１３５公開において言及されている、従来知られている化合物は低いＡＵＣ／ＥＣ５０比を有しており、これは、経口的に有効でないことを意味している。これに対して、式Ｉの化合物は、経口投与後の細胞効力と全身暴露に関して高い特性を示し、従来知られている化合物のそれより大幅に高いＡＵＣ／ＥＣ５０比がもたらされると述べられている。
【００１６】
’１３５公開において「実施例１」と特定されている１つの化合物は、別名ＡＢＴ−２６３として知られているＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドである。この化合物は９７４．６ｇ／モルの分子量を有し、次式：
【００１７】
【化６】
2012525434.tif 000007
を有する。
【００１８】
ＡＢＴ−２６３は、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬと高い親和力（＜１ｎＭ）で結合し、Ｂｃｌ−ｗに対しても同様の高い親和力を有すると考えられている。そのＡＵＣ／ＥＣ５０比は’１３５公開において５６と報告されており、ＡＢＴ−７３７について報告されているもの（４．５）より１桁以上大きい値である。’１３５公開によれば、ＡＵＣを測定するために、各化合物が、ＰＥＧ−４００（平均分子量約４００のポリエチレングリコール）中に１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）の媒体中の２ｍｇ／ｍｌ溶液として、強制経口投与により単回用量５ｍｇ／ｋｇでラットに投与されている。
【００１９】
経口生物学的利用能（例えば、静脈内投与後のＡＵＣの割合としての、経口投与後のＡＵＣで表される）は、’１３５公開では報告されていないが、それから、経口生物学的利用能はＡＢＴ−７３７についてより、ＡＢＴ−２６３についての方が実質的に大きいと結論づけることができる。しかし、経口生物学的利用能がさらに改善されれば有利である。低い経口生物学的利用能に挑戦するための様々な溶液が、当業界で提案されている。例えば、Ｌａｃｙらの米国特許第５，６４５，８５６号は、インビボでの油の脂肪分解に対する親水性界面活性剤の阻害効果を実質的に低減する、（ａ）油、（ｂ）親水性界面活性剤および（ｃ）親油性界面活性剤を含む疎水性薬物であって、そうした脂肪分解がその薬物の生物学的利用能を促進する因子であるとされる薬物を処方することを提案している。挙げられている多くの部類の親水性界面活性剤の中にはレシチンなどのリン脂質がある。
【００２０】
Ｃｈｅｎ  ＆  Ｐａｔｅｌの米国特許第６，２６７，９８５号は、とりわけ、（ａ）トリグリセリド、（ｂ）そのうちの１つが親水性である少なくとも２つの界面活性剤を含む担体および（ｃ）トリグリセリド、担体またはこれらの両方の中に可溶化され得る治療薬を含む医薬組成物を対象としている。そこでは、トリグリセリドと界面活性剤は、その組成物が規定の条件下で水溶液と混合されたとききれいな水性分散液を提供する量で存在しなければならないと指定されている。例示的構成要素の別個の広範なリストの中では、トリグリセリドとして「グリセリルトリカプリレート／カプレート」および界面活性剤としてホスファチジルコリンを含むリン脂質が挙げられている。
【００２１】
Ｐａｔｅｌ  ＆  Ｃｈｅｎの米国特許第６，４５１，３３９号は、そうした組成物におけるトリグリセリドの存在の不都合さに言及しており、トリグリセリドを実質的に含まないが同じようにきれいな水性分散液を提供する類似の組成物を別途提案している。
【００２２】
Ｐａｔｅｌ  ＆  Ｃｈｅｎの米国特許第６，３０９，６６３号は、親水性治療薬の生体吸収性（bioabsorption）を高めるとされる界面活性剤の組合せを含む医薬組成物を提案している。ホスファチジルコリンなどのリン脂質が、例示的な界面活性剤の中に再び挙げられている。
【００２３】
Ｆａｎａｒａらの米国特許第６，４６４，９８７号は、活性物質、重量で３％から５５％のリン脂質、重量で１６％から７２％の溶媒および重量で４％から５２％の脂肪酸を含む流体状医薬組成物を提案している。いくつかの場合、Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）（主にホスファチジルコリンおよびプロピレングリコールを含む）をＰｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）（主にホスファチジルコリンおよび中鎖トリグリセリドを含む）と一緒に含む組成物が具体的に例示されている。そうした組成物は、水相の存在下で瞬時にゲル化する特性を有しており、活性物質の制御放出が可能であるとされている。
【００２４】
Ｌｅｏｎａｒｄらの米国特許第５，５３８，７３７号は、水溶性薬物塩がエマルジョンの水相中に溶解しており、その油相が油と乳化剤を含む、油中水型エマルジョンを含むカプセル剤を提案している。挙げられている油の中には中鎖トリグリセリドがあり；挙げられている乳化剤の中にはホスファチジルコリンなどのリン脂質がある。その報告によれば、ホスファチジルコリンおよび中鎖トリグリセリドを含むＰｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）が、その様々な実施例にしたがって用いられている。
【００２５】
Ｗａｒａｎｉｓ  ＆  Ｌｅｏｎａｒｄの米国特許第５，５３６，７２９号は、リン脂質溶液を含む担体中に約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌの濃度でラパマイシンを含む経口製剤を提案している。そこでは、好ましい製剤を、リン脂質溶液としてＰｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）を用いて作製できると述べられている。挙げられている代替のリン脂質溶液はＰｈｏｓａｌ  ５０ＭＣＴ（商標）である。
【００２６】
Ｈａｒｒｉｓｏｎらの米国特許第５，５５９，１２１号は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびリン脂質溶液を含む担体中に約０．１から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度でラパマイシンを含む経口製剤を提案している。より好ましい実施形態の例は、Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）を用いて調製することが示されている。挙げられている代替のリン脂質溶液はＰｈｏｓａｌ  ５０ＭＣＴ（商標）である。
【００２７】
Ｌｉｐａｒｉらの米国特許出願公開第２００７／０１０４７８０号は、低水溶性を有する小分子薬物（そこでは、塩の場合は対イオンを除いて、約７５０ｇ／モル以下、一般に約５００ｇ／モル以下の分子量を有するものと定義されている。）を、少なくとも１つのリン脂質および薬学的に許容される可溶化剤を含む実質的に非水性の担体中の溶液として処方できることを開示している。水相と混合すると、その溶液は、非ゲル化性のほぼ不透明な分散液を形成すると記されている。例として、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）および他の構成要素を含むＮ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素（タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ＡＢＴ−８６９）の製剤が記載されている。
【００２８】
改善された治療法が必要とされる特定のタイプの疾患は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＮＨＬは米国において６番目にまん延しているタイプの新規ながんであり、主に６０−７０歳の患者において発生する。ＮＨＬは単一疾患ではなく、関連する疾患のファミリーであり、これらは、臨床的特質および組織学を含むいくつかの特徴をもとに分類される。
【００２９】
分類の１つの方法は、異なる組織学的サブタイプを、疾患の自然経過、すなわちその疾患が緩徐進行性であるまたは侵襲性であるかどうかを基にして２つの主カテゴリーに分ける方法である。一般に、緩徐進行性サブタイプは徐々に成長し、通常治療不能であるのに対し、侵襲性サブタイプは急速に成長し、治療できる可能性がある。濾胞性リンパ腫は、最も一般的な緩徐進行性サブタイプであり、びまん性大細胞型リンパ腫は、最も一般的な侵襲性サブタイプを構成する。がんタンパク質Ｂｃｌ−２は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫において最初に記載されている。
【００３０】
濾胞性リンパ腫の治療は一般に、生物学に基づくまたは併用による化学療法からなる。リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）との併用療法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＲＣＶＰ）との併用療法と同様に慣用的に用いられる。リツキシマブ（Ｂ細胞の表面上に均一に発現するリンタンパク質、ＣＤ２０を標的とする）またはフルダラビンとの単剤治療も用いられる。化学療法レジメンにリツキシマブを加えると、応答率を改善し無増悪生存率を高めることができる。
【００３１】
放射免疫治療薬、高用量化学療法および幹細胞移植を、不応性または再発性の非ホジキンリンパ腫を治療するために用いることができる。現在、治癒をもたらす承認された治療レジメンはなく、最近の指針では、一次セッティングにおいても、患者を臨床試験との関連で治療することが推奨されている。
【００３２】
侵襲性大Ｂ細胞リンパ腫を有する患者の一次治療は通常、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）または投与量が調節されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）からなる。
【００３３】
大部分のリンパ腫は、最初はこれらの治療のいずれか１つに応答するが、通常腫瘍は再発し、結局不応性となる。患者が受けるレジメンの数が増えるにしたがって、その疾患はより化学療法耐性となる。一次治療に対する平均応答は約７５％であり、二次治療に対する平均応答は約６０％であり、三次治療に対する平均応答は約５０％であり、四次治療に対する平均応答は約約３５−４０％である。多重の再発性セッティングにおいて単剤で２０％に近づく応答率は肯定的と見なされ、さらなる試験を支持するものとなる。
【００３４】
現在の化学療法剤は、様々な機序でアポトーシスを誘発することによってその抗腫瘍応答を引き出す。しかし、多くの腫瘍は最終的にこれらの薬剤に対して耐性を示すことになる。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬは、インビトロでの、つい最近ではインビボでの短期生存アッセイにおいて化学療法耐性を付与することが分かっている。これは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬの機能を抑制することを目的とした改善された治療法を開発することができれば、そうした化学療法耐性を首尾よく克服することができることを示唆している。
【００３５】
Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質を標的とするアポトーシス促進薬物は、治療効果のある範囲の濃度で維持するために連続的な、例えば毎日の血漿濃度の補充を提供するレジメンにしたがって投与するのが最もよい。これは、毎日の非経口、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与によって達成することができる。しかし、毎日の非経口投与は、臨床的状況、特に通院患者においては実際的でないことが多い。例えばがん患者における化学療法薬としてのアポトーシス促進物質の臨床的有用性を増進させるために、良好な経口生物学的利用能を有する剤形が非常に望ましい。そうした剤形およびその経口投与のためのレジメンは、非ホジキンリンパ腫を含む多くのタイプのがんの治療における重要な進歩を代表するものであり、他の化学療法薬との併用療法がより簡単にできるようにすることになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６４５，８５６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２６７，９８５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４５１，３３９号明細書
【特許文献６】米国特許第６，３０９，６６３号明細書
【特許文献７】米国特許第６，４６４，９８７号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５３８，７３７号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５３６，７２９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，５５９，１２１号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００７／０１０４７８０号明細書
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００年）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０頁
【非特許文献２】Ｂｒｕｎｃｋｏら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
（発明の要旨）
主要なＢｃｌ−２タンパク質ファミリー阻害剤ＡＢＴ−７３７の経口生物学的利用能は、それで処方される担体系によって実質的に影響を受けないことが分かっている。この落胆させる結果にもかかわらず、本発明者らはＢｃｌ−２タンパク質ファミリー阻害性組成物の探究を継続してきて、リン脂質および可溶化剤を含む脂質担体系で処方すると、ＡＢＴ−２６３は、例えば上記’１３５公開に記載されている組成物と比べて予想外に高い経口生物学的利用能を示すことを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
したがって、リン脂質成分および薬学的に許容される可溶化成分を含む実質的に非水性の担体の溶液中に、式Ｉの化合物：
【００４０】
【化７】
2012525434.tif 000008
［式中、Ｘ３はクロロまたはフルオロであり；
（１）Ｘ４はアゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；Ｒ０は、
【００４１】
【化８】
2012525434.tif 000009
（式中、Ｘ５はＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７はどちらも水素またはどちらもメチルであり；
Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である；または
（２）Ｘ４はアゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり；Ｒ０は、
【００４２】
【化９】
2012525434.tif 000010
（式中、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は上記の通りである。）
である；または
（３）Ｘ４はモルホリン−４−イルまたはＮ（ＣＨ３）２であり；Ｒ０は、
【００４３】
【化１０】
2012525434.tif 000011
（式中、Ｘ８は上記の通りである。）
である。］
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む薬物担体系を含み、前記担体が０から約２５重量％のエタノールを含む経口で送達可能な医薬組成物を提供する。
【００４４】
リン脂質成分および薬学的に許容される可溶化成分を含む実質的に非水性の担体の溶液中に化合物Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）またはその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む薬物担体系を含み、その担体が０から約２５重量％のエタノールを含む経口で送達可能な医薬組成物をさらに提供する。より具体的な実施形態では、その化合物はＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビス塩酸塩（ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ）である。
【００４５】
抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス機能不全および／または過剰発現を特徴とする疾患を有する対象に治療有効量の上記組成物を経口で投与することを含む、前記疾患を治療する方法をさらに提供する。そうした疾患の例には、がんを含む多くの腫瘍性疾患が含まれる。本方法によって治療できるがんの種類の具体的な例は、非ホジキンリンパ腫である。本方法によって治療できるがんの種類の具体的な他の例は、慢性リンパ球性白血病である。本方法によって治療できるがんの種類の具体的なさらに他の例は、例えば小児患者における急性リンパ性白血病である。
【００４６】
対象に、リン脂質成分および薬学的に許容される可溶化成分を含む実質的に非水性の担体（この担体は０から約２５重量％のエタノールを含む。）の溶液中にＡＢＴ−２６３または薬学的に許容されるこの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物（例えばＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ）を含む薬物担体系を含む医薬組成物を、約３時間から約７日間の平均投薬間隔で、１日当たり約５０から約５００ｍｇＡＢＴ−２６３に相当する投薬量で投与することを含む、ヒトがん患者、例えば非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病を有する患者の血流中で、ＡＢＴ−２６３および／または１つもしくは複数のこの代謝産物の治療上有効な血漿濃度を維持するための方法をさらに提供する。
【００４７】
上記に提供したもののより具体的な態様を含む本発明の他の実施形態は、以下に示す詳細な説明において見出される、またはそれから明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】絶食および非絶食条件下でのヒトの臨床的単回投与薬物動態（ＰＫ）データのグラフ表示である。これは、実施例９で説明するような本発明の組成物で投与されたＡＢＴ−２６３についてのＰＫパラメーター、ＡＵＣ０−２４およびＣｍａｘの用量比例性を示している。
【図２】実施例９で説明するような本発明の組成物で投与されたＡＢＴ−２６３の単一の３１５ｍｇ投与（絶食および非絶食）に続くヒト臨床試験における、および３１５ｍｇの毎日投与（非絶食）に続く定常状態でのＡＢＴ−２６３血漿濃度のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本明細書では「薬物担体系」は、この中で均一に分布した少なくとも１つの薬物を有する担体を含む。本発明の組成物において、その薬物は担体中の溶液であり、いくつかの実施形態では、その薬物担体系は本質的に組成物全体を構成する。他の実施形態では、薬物担体系は経口投与に適したカプセル剤皮中にカプセル化される；そうした実施形態では、組成物は薬物担体系およびカプセル剤皮を含む。
【００５０】
担体および薬物担体系は一般に液体であるが、いくつかの実施形態では、担体および／または薬物担体系は固体または半固体であってよい。例えば、例示的には、薬物担体系は、担体の融点または流動点を超える温度で薬物を担体中に溶解し、得られた溶液を融点または流動点より低い温度に冷却して固体の薬物担体系を提供することによって調製することができる。それに代わってまたはそれに加えて担体は、本明細書で説明するような薬物の溶液をその中かまたはその上に吸着する固体基材を含むことができる。
【００５１】
本発明の組成物は「経口で送達可能」である、すなわち経口投与に適合している。しかし、そうした組成物は、これらに限定されないが、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺内、局所、経皮、皮内、眼球、耳内、経直腸、経膣、胃内、頭蓋内、滑液嚢内および関節内経路を含む他の投与経路により、薬物を、それを必要とする対象に送達するのに有用であり得る。
【００５２】
本明細書では「経口投与」および「経口で投与する」という用語は、対象への口から（ｐ．ｏ．）の投与、すなわち、例えば適切な量の水または他の飲料用液体の助けを受けて組成物が直ちに飲み込まれる投与を指す。「経口投与」は、口腔内投与、例えば舌下もしくは頬側投与、または組成物の直接の飲み込みを伴わない歯周組織などの口腔内組織への局所投与とは区別される。
【００５３】
本明細書で有用であるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝産物を含む治療上活性な化合物は一般に、水への低い溶解度、例えば約１００μｇ／ｍｌ未満、大抵の場合約３０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。本発明は、水に本質的に不溶性である、すなわち約１０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬物に対して特に有利であり得る。多くの化合物の水溶解度はｐＨ依存性であり；そうした化合物の場合、本明細書で関心のある溶解度は、生理学的に関係のあるｐＨ、例えば約１から約８のｐＨにおいてであることを理解されよう。したがって、種々の実施形態において、その薬物は、約１から約８の範囲のｐＨのうちの少なくとも一点において約１００μｇ／ｍｌ未満、例えば約３０μｇ／ｍｌ未満または約１０μｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する。例示的には、ＡＢＴ−２６３はｐＨ２で４μｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する。
【００５４】
一実施形態では、組成物は、上記定義の式Ｉの化合物またはそうした化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む。
【００５５】
他の実施形態では、その化合物は、Ｘ３がフルオロである式Ｉを有する。
【００５６】
さらに他の実施形態では、その化合物は、Ｘ４がモルホリン−４−イルである式Ｉを有する。
【００５７】
さらに他の実施形態では、その化合物は、Ｒ０が
【００５８】
【化１１】
2012525434.tif 000012
（式中、Ｘ５はＯ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｘ６およびＸ７はどちらも水素であるまたはどちらもメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。この実施形態による例では、Ｘ５はＣＨ２または（ＣＨ３）２であってよい、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれはメチルであってよい、ならびに／またはＸ８はクロロであってよい。
【００５９】
さらに他の実施形態では、その化合物は、Ｒ０が
【００６０】
【化１２】
2012525434.tif 000013
（式中、Ｘ５はＯ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｘ６およびＸ７はどちらも水素であるまたはどちらもメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。この実施形態による例では、Ｘ５はＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であってよい、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれはメチルであってよい、ならびに／またはＸ８はクロロであってよい。
【００６１】
さらに他の実施形態では、その化合物は、Ｘ３がフルオロであり、Ｘ４がモルホリン−４−イルである式Ｉを有する。
【００６２】
さらに他の実施形態では、その化合物は、Ｘ３がフルオロであり、Ｒ０が
【００６３】
【化１３】
2012525434.tif 000014
（式中、Ｘ５はＯ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｘ６およびＸ７はどちらも水素であるまたはどちらもメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。この実施形態による例では、Ｘ５はＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であってよい、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれはメチルであってよい、ならびに／またはＸ８はクロロであってよい。
【００６４】
さらに他の実施形態では、その化合物は、Ｘ４がモルホリン−４−イルであり、Ｒ０が
【００６５】
【化１４】
2012525434.tif 000015
（式中、Ｘ５はＯ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｘ６およびＸ７はどちらも水素であるまたはどちらもメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。この実施形態による例では、Ｘ５はＣＨ２または（ＣＨ３）２であってよい、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれはメチルであってよい、ならびに／またはＸ８はクロロであってよい。
【００６６】
さらに他の実施形態では、その化合物は、Ｘ３がフルオロであり、Ｘ４がモルホリン−４−イルであり、Ｒ０が
【００６７】
【化１５】
2012525434.tif 000016
（式中、Ｘ５はＯ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｘ６およびＸ７はどちらも水素であるまたはどちらもメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。この実施形態による例では、Ｘ５はＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であってよい、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれはメチルであってよい、ならびに／またはＸ８はクロロであってよい。
【００６８】
式Ｉの化合物は、Ｒ型またはＳ型の立体配置で非相称的に置換された炭素原子を含むことができ；そうした化合物は、ラセミ化合物として存在するまたは一方の立体配置が他方より過剰に、例えば少なくとも約８５：１５の鏡像異性体比で存在することができる。化合物は、実質的に鏡像異性体的に純粋であってよい、例えば、少なくとも約９５：５、またはいくつかの場合、少なくとも約９８：２もしくは少なくとも約９９：１の鏡像異性体比を有してよい。
【００６９】
式Ｉの化合物は、それに代わってまたはそれに加えてＺ型もしくはＥ型の立体配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができる。「Ｚ」という用語は、より大きい置換基がその二重結合の同じ側にある立体配置を意味し、「Ｅ」という用語は、より大きい置換基がその二重結合の反対側にある立体配置を意味する。または、化合物はＺ型とＥ型の異性体の混合物として存在することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物は、それに代わってまたはそれに加えて、プロトンが１つの原子から他の原子へ移動する互変異性体またはその平衡混合物として存在することができる。互変異性体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどが含まれる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、単独またはその化合物の塩もしくはプロドラッグの形態と一緒に、その親化合物の形態で組成物中に存在する。
【００７２】
式Ｉの化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンを形成することができる。式Ｉの化合物の塩は、その化合物の単離またはそれに続く精製の際に作製することができる。酸付加塩は、式Ｉの化合物と酸の反応によって得られるものである。例えば、式Ｉの化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む塩を、本発明の組成物において使用することができる。化合物と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩の反応によって得られるものを含む塩基付加塩も同様に使用することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物は通常１個を超えるプロトン化可能な窒素原子を有しており、したがって、化合物の１当量当たり１当量を超える、例えば約１．２から約２、約１．５から約２または約１．８から約２当量の酸と酸付加塩を形成することができる。
【００７４】
ＡＢＴ−２６３も同様に酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンを形成することができる。ＡＢＴ−２６３の塩は、その化合物の単離またはそれに続く精製の際に作製することができる。ＡＢＴ−２６３と酸の反応によって得られる酸付加塩には、上記に挙げたものが含まれる。上記に挙げたものを含む塩基付加塩も同様に使用することができる。ＡＢＴ−２６３は少なくとも２個のプロトン化可能な窒素原子を有しており、したがって、化合物の１当量当たり１当量を超える、例えば約１．２から約２、約１．５から約２または約１．８から約２当量の酸と酸付加塩を形成することができる。
【００７５】
例としてＡＢＴ−２６３の場合、例えばビス塩酸塩（ビスＨＣｌ）およびビス臭化水素酸（ビス−ＨＢｒ）塩を含むビス塩を形成させることができる。
【００７６】
例えば、１０４７．５ｇ／モルの分子量を有し、次式
【００７７】
【化１６】
2012525434.tif 000017
で表されるＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは、様々な方法、例えば以下に概要を示すことができる方法で調製することができる。
【００７８】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基は、上記に引用した米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号（その開示全体を参照により本明細書に組み込む。）の実施例１に例示されているようにして調製される。適切な重量のＡＢＴ−２６３遊離塩基を酢酸エチルに溶解する。塩酸のエタノール中の溶液を、モルＡＢＴ−２６３当たり少なくとも２モルＨＣｌと、得られるＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ塩を結晶化させるのに十分な量（少なくとも約２０倍の体積）のＥｔＯＨとを提供する量で（例えば８０ｇのＥｔＯＨ中に約４．３ｋｇのＨＣｌ）、ＡＢＴ−２６３溶液に加える。溶液を撹拌しながら約４５℃に加熱し、種晶をＥｔＯＨ中のスラリーとして加える。約６時間後、得られたスラリーを約１時間かけて約２０℃に冷却し、その温度で約３６時間混合する。スラリーをろ過して結晶性固体を回収する。この固体はＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのエタノール溶媒和物である。この固体を真空下および窒素雰囲気下で緩やかに撹拌しながら約８日間かけて乾燥して、白色の脱溶媒和したＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ結晶を得る。この物質は、本発明のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ製剤を調製するのに適している。
【００７９】
「遊離塩基」という用語は、厳密に言えば、その親化合物は両性イオン的であり、したがって常に真の塩基として挙動するわけではないことを認識した上で、本明細書では便宜上親化合物を指すものとして使用する。
【００８０】
式Ｉの化合物およびそうした化合物の調製方法は、上記に引用した米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号および／または上記に引用した米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号に開示されている。それぞれを全体として参照により本明細書に組み込む。本明細書で使用する置換基についての用語は、これらの公開特許と厳密に同じように定義される。
【００８１】
−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨまたは−ＳＨ部分を有する式Ｉの化合物は、代謝過程においてインビボで取り外されて遊離−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨまたは−ＳＨ部分を有する親化合物を放出できるプロドラッグ形成部分がそれと結合していてよい。プロドラッグの塩も用いることができる。
【００８２】
理論に拘泥するわけではないが、式Ｉの化合物の治療効能は、少なくとも一部は、例えばタンパク質のＢＨ３結合溝を占有することによってタンパク質の抗アポトーシス作用を阻害する仕方で、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬまたはＢｃｌ−ｗなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質と結合する能力に起因していると考えられる。一般に、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対して高い結合親和力を有する、例えば約５ｎＭ以下、好ましくは約１ｎＭ以下のＫｉを有する化合物を選択するのが望ましいことが分かっている。
【００８３】
’１３５公開に開示されている特定の任意の化合物を含む本明細書で提供する組成物は明らかに、本発明の実施形態として考慮される。
【００８４】
より具体的な実施形態では、その組成物は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）またはこの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む。さらに具体的な実施形態では、組成物はＡＢＴ−２６３親化合物（すなわち、遊離塩基）またはこの塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を含む。さらに具体的な実施形態では、組成物はＡＢＴ−２６３遊離塩基またはこの塩を含む。さらに具体的な実施形態では、組成物はＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む。
【００８５】
薬物（すなわち、式Ｉの化合物またはこの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物）は、その組成物が適切なレジメンにしたがってそれを必要とする対象に投与されたとき、治療上効果的であり得る量で組成物中に存在する。投与量は本明細書では、文脈から別段の必要がない限り、親化合物相当量で表される。一般に、適当な頻度、例えば日に２回から週に１回で投与できる単位用量（単回で投与される量）は、対象の化合物に応じて約１０から約１，０００ｍｇである。投与頻度が日に１回だけ（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日量は同じである。例として、例えば薬物がＡＢＴ−２６３である場合、単位用量は一般に約２５から約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０から約５００ｍｇ、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇである。組成物が薬物担体系を包むカプセル剤皮を含む場合、単位用量は、単一のカプセルまたは複数のカプセル、最も一般的には１から約１０個のカプセルで送達することができる。
【００８６】
単位用量が多くなればなるほど、比較的高い濃度の薬物を溶液にすることができる担体を選択することがより望ましい。一般に、薬物担体系中の薬物の濃度は少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０から約５００ｍｇ／ｍｌであるが、特定のケースでは、それより低い濃度およびそれより高い濃度が許容されるまたはそれを達成することができる。例として、例えば薬物がＡＢＴ−２６３である場合、種々の実施形態において、薬物濃度は少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０から約４００ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０から約２００ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０もしくは約２００ｍｇ／ｍｌである。
【００８７】
本発明の組成物では、薬物は担体の「溶液中」にある。これは、例えば懸濁液の形態で分散されていてもいなくても、実質的に薬物のすべてが溶液中にある、すなわち、わずかな部分、例えばわずか約２％またはわずか約１％の薬物が固体（例えば、結晶）形態であることを意味すると理解されよう。実際的な表現では、これは、薬物を通常、担体中への溶解限度以下の濃度で処方しなければならないことを意味する。溶解限度は温度に依存する可能性があり、したがって適切な濃度の選択にあたっては、通常の貯蔵、輸送および使用において、組成物がそれに曝される温度の範囲を考慮に入れなければならないことを理解されよう。
【００８８】
担体は「実質的に非水性」である、すなわち、水分を含まない、または、実際的な意味で、組成物の性能または特性に本質的に悪影響を及ぼさない程度に十分少ない量しか水分を含まない。一般に、担体は０から約５重量％未満の水分を含む。本明細書で有用な特定の構成要素は少量の水分を、分子または超分子構造の上またはこの中に結合することができ、存在する場合、そうした結合水は、本明細書で定義する担体の「実質的に非水性」の特徴に影響を及ぼさないことを理解されよう。
【００８９】
上記したように、担体は、２つの必須成分：リン脂質とこのリン脂質のための薬学的に許容される可溶化剤を含む。エタノールは、場合によって、例えば可溶化剤の成分として存在することができるが、存在しても、担体の約２５重量％以下の量である。本明細書でのある（またはその）リン脂質、可溶化剤または他の製剤構成要素への単数での参照は、複数、したがって組合せ、例えば２つ以上のリン脂質または２つ以上の可溶化剤の混合物を本明細書では明らかに考慮することを理解されよう。可溶化剤、または可溶化剤とリン脂質の組合せも薬物を可溶化するが、場合によって担体中に存在する界面活性剤またはアルコール、例えばエタノールなどの他の担体構成要素は、状況によって、薬物の可溶化を増進させることができる。
【００９０】
薬学的に許容される任意のリン脂質またはリン脂質の混合物を使用することができる。一般に、そうしたリン脂質は、加水分解してリン酸、脂肪酸、アルコールおよび窒素含有塩基をもたらすリン酸エステルである。薬学的に許容されるリン脂質には、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンが含まれる。一実施形態では、組成物は、例えば天然レシチンから誘導されるホスファチジルコリンを含む。卵黄などの動物源を含む任意のレシチン供給源を用いることができるが、一般に植物源が好ましい。大豆は、本発明で使用するホスファチジルコリンを供給できるレシチンの特に豊富な供給源である。
【００９１】
例示的には、リン脂質の適切な量は、担体の重量の約１５％から約７５％、例えば約３０％から約６０％であるが、特定の状況では、それより多い量やそれより少ない量を用いることができる。
【００９２】
可溶化剤の成分として有用な構成要素は特に限定されないが、それは、ある程度具体的な薬物および酸化防止剤、ならびにそれぞれおよびリン脂質の所望濃度に依存することになる。一実施形態では、可溶化剤は、１つまたは複数のグリコール、１つまたは複数のグリコリドおよび／または１つまたは複数のグリセリド物質を含む。
【００９３】
適切なグリコールには、約２００から約１，０００ｇ／モルの分子量を有するプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば約４００ｇ／モルの平均分子量を有するＰＥＧ−４００が含まれる。そうしたグリコールは、比較的高い薬物の溶解度を提供できるが、いくつかの場合、薬物、特に加水分解性、加溶媒分解性または酸化不安定性の傾向を有する薬物は、そうしたグリコールを含む担体中の溶液の場合、ある程度化学分解を示す恐れがある。これは、薬物溶液の経時的な色変化から明らかである。担体のグリコール含有量が高くなればなるほど、化学的に不安定な薬物の分解の傾向が大きくなる。したがって、一実施形態では、１つまたは複数のグリコールは、担体の少なくとも重量で約１％、しかし約５０％未満、例えば約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満または約１０％未満の合計グリコール量で存在する。他の実施形態では、担体はグリコールを実質的に含まない。
【００９４】
グリコリドは、１つもしくは複数の有機酸、例えば中鎖から長鎖の脂肪酸でエステル化されたプロピレングリコールまたはＰＥＧなどのグリコールである。適切な例には、例えばＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．からのそれぞれＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（商標）、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２（商標）およびＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−２Ｌ（商標）ならびにこれらと実質的に同等の産物などのプロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレートおよびプロピレングリコールジラウレート産物が含まれる。
【００９５】
適切なグリセリド物質には、これらに限定されないが、中鎖から長鎖のモノ−、ジ−およびトリグリセリドが含まれる。本明細書では「中鎖」という用語は、例えばＣ８からＣ１０鎖を含む約６個以上から約１２個未満の炭素原子を個別に有するヒドロカルビル鎖を指す。したがって、カプリリルおよびカプリル鎖、例えばカプリル酸／カプリン酸モノ−、ジ−および／またはトリグリセリドを含むグリセリド物質は、本明細書での「中鎖」グリセリド物質の例である。本明細書では「長鎖」という用語は、例えばラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル、オレイル、リノレイルおよびリノレニル鎖を含む少なくとも約１２、例えば約１２から約１８個の炭素原子を有するヒドロカルビル鎖を指す。グリセリド物質中の中鎖から長鎖のヒドロカルビル基は飽和されていても、モノまたはポリ不飽和であってよい。
【００９６】
一実施形態では、担体は、可溶化剤の主成分として、中鎖および／または長鎖トリグリセリド物質を含む。中鎖トリグリセリド物質の適切な例は、例えばＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．のＣａｐｔｅｘ３５５ＥＰ（商標）およびこれと実質的に同等の産物などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド産物である。長鎖トリグリセリドの適切な例には、任意の薬学的に許容される植物油、例えばキャノーラ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、アマニ油、オリーブ油、ヤシ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油およびひまわり油およびこれらの油の混合物が含まれる。動物、特に、例えば魚油を含む海産動物由来の油も使用することができる。
【００９７】
１つまたは複数のグリセリド物質が可溶化剤の主成分として存在する場合、グリセリドの適切な合計量は、担体の他の成分と一緒に、リン脂質を可溶化するのに有効な量であり、薬物を溶液中に保持するのに効果的な量である。例えば、中鎖および／または長鎖トリグリセリドなどのグリセリド物質は、担体の重量の約５％から約７０％、例えば約１５％から約６０％または約２５％から約５０％の合計グリセリド量で存在することができるが、特定の状況では、それより多い量やそれより少ない量を用いることができる。一実施形態では、カプセル化された液体は、重量で約７％から約３０％、例えば約１０％から約２５％の中鎖トリグリセリド、ならびに重量で約７％から約３０％、例えば約１０％から約２５％の中鎖モノおよびジグリセリドを含む。
【００９８】
望むなら、グリコールまたはグリセリド物質以外の他の可溶化剤を含めることができる。そうした薬剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのＮ置換アミド溶媒は、特定の場合、薬物の担体中の溶解限度を増大させ、それによって薬物ローディングを増大させる助けとすることができる。しかし、本明細書で有用な担体は一般に、そうした追加の薬剤なしで、本明細書で興味のある小分子薬物の十分な溶解性を提供する。
【００９９】
リン脂質を可溶化するのに十分な量のグリコール、グリコリドまたはグリセリド物質が存在する場合でも、得られる担体溶液および／または薬物担体系は粘性であり、取り扱うのが困難であるまたは取り扱うのに不便である可能性がある。そうした場合、担体中に、許容できる程度に低い粘度を提供するのに有効な量の粘度低下剤を含めるのが望ましいことが分かっている。そうした薬剤の例は、アルコール、特にエタノールである。これは、実質的に水分を含まない形態、例えば９９％のエタノール、脱水アルコールＵＳＰまたは無水エタノールで導入することが好ましい。しかし、過度に高いエタノール濃度は一般に避けるべきである。これは、例えば薬物担体系をゼラチンカプセルで投与する場合、特にあてはまる。それは、高いエタノール濃度によってカプセルの機械的破損がもたらされる傾向があるからである。一般に、適切なエタノール量は担体の重量の０％から約２５％、例えば約１％から約２０％または約３％から約１５％である。プロピレングリコールまたはＰＥＧなどのグリコールならびに中鎖モノおよびジグリセリド（例えばカプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド）も粘度を低下させる助けとなる。そこでは薬物担体系を、硬質ゼラチンカプセルなどの硬質カプセル中にカプセル化することになる。中鎖モノおよびジグリセリドがこの関連で特に有用である。
【０１００】
場合によって、担体は薬学的に許容される非リン脂質界面活性剤をさらに含む。当業者は、本明細書の情報をもとにして、本発明の組成物で使用するための適切な界面活性剤を選択することができよう。そうした界面活性剤は、例えば、消化管の水性環境中でカプセルから放出されたときのカプセル化液体の分散性を高めることを含む様々な機能を提供することができる。したがって、一実施形態では、非リン脂質界面活性剤は、実際の胃腸液または模擬的な胃腸液中におけるカプセル内容物の分散および／または乳化を増進させる分散剤および／または乳化剤である。例として、ポリソルベート（ポリオキシエチレンソルビタンエステル）、例えばポリソルベート８０（例えば、ＵｎｉｑｅｍａからＴｗｅｅｎ８０（商標）として市販されている）などの界面活性剤を、担体の重量の０％から約３０％、例えば約７％から約３０％または約１０％から約２５％の量で含むことができる。いくつかの実施形態では、そうした界面活性剤は、担体の重量の０％から約５％、例えば０％から約２％または０％から約１％の量で含まれる。
【０１０１】
場合によって、例えば、酸化防止剤、防腐剤、着色剤、香味剤およびこれらの組合せなどの慣用的な製剤構成要素から選択される他の構成要素を担体中に存在させることができる。上記したように、担体は、場合によって、その中またはその上に吸着された薬物溶液を有する固体または半固体基材を含むことができる。そうした基材の例には、ラクトース、デンプン、二酸化ケイ素等およびポリアクリレート、高分子量ＰＥＧまたはセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーなどの粒子状賦形剤が含まれる。固体溶液が望ましい場合、ワックスなどの高融点構成要素を含めることができる。固体薬物担体系は、場合によって、カプセル化する、または望むなら錠剤の形態で送達することができる。いくつかの実施形態では、薬物担体系は、薬物送達デバイス上に吸着させる、またはその中に含浸させることができる。
【０１０２】
好都合なことに、本発明の組成物において使用するための適切なリン脂質＋可溶化剤の組合せを含む予めブレンドされた産物を入手することができる。そうした産物を含む組成物は本発明に包含されるが、そうした組成物に限定しようとするものではないことを強調しておきたい。予めブレンドされたリン脂質＋可溶化剤産物は、本発明の組成物の調製のし易さを向上させるのに有利である。
【０１０３】
予めブレンドされたリン脂質＋可溶化剤産物の例はＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）である。これは、重量で５０％以上のホスファチジルコリン、せいぜい６％のリソホスファチジルコリン、約３５％のプロピレングリコール、約３％のひまわり油からのモノおよびジグリセリド、約２％の大豆脂肪酸、約２％のエタノールならびに約０．２％のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【０１０４】
他の例は、やはりＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）である。これは、重量で５３％以上のホスファチジルコリン、せいぜい６％のリソホスファチジルコリン、約２９％の中鎖トリグリセリド、３−６％（一般に約５％）のエタノール、約３％のひまわり油からのモノおよびジグリセリド、約２％のオレイン酸ならびに約０．２％パルミチン酸アスコルビル（参照組成物）を含む。上記組成物または実質的にそれと同等な組成物を有する産物は本明細書では、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）という銘柄であっても他のものであってもよいが、通常「ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９」と称する。本発明の関連で「実質的に同等な組成物」を有する産物というのは、その構成要素リスト中の参照組成物および構成要素の相対量と十分に類似した組成を有していて、本明細書での産物の利用に関する特性において実際的な差を示さないことを意味する。
【０１０５】
さらに他の例は、Ｌｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨから市販されているＬｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（商標）である。これは、重量で可溶化系中に７０％以上のホスファチジルコリンを含む。これを、中鎖トリグリセリドと、例えば３０／７０の重量／重量混合物でさらにブレンドして、重量で２０％以上のホスファチジルコリン、２−４％ホスファチジルエタノールアミン、せいぜい１．５％リソホスファチジルコリンおよび６７−７３％中鎖トリグリセリドを含む産物（「Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（商標）ＭＣＴ」）を提供することができる。
【０１０６】
さらに他の例は、やはりＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５０ＳＡ＋（商標）である。これは、重量でサフラワー油および他の構成要素を含む可溶化系中に５０％以上のホスファチジルコリンおよびせいぜい６％リソホスファチジルコリンを含む。
【０１０７】
これらの予めブレンドされた産物のそれぞれのホスファチジルコリン成分は、大豆レシチンから誘導される。実質的に同等な組成の産物を他の供給業者から得ることができる。
【０１０８】
Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（商標）ＭＣＴまたはＰｈｏｓａｌ  ５０ＳＡ＋（商標）などの予めブレンドされた産物は、いくつかの実施形態では、担体系全体（本明細書で提供する酸化防止剤以外）を実質的に構成する。他の実施形態では、追加の構成要素、例えば中鎖モノおよび／もしくはジグリセリド、エタノール（予めブレンドされた産物中に存在していてもよいものに追加して）、ポリソルベート８０などの非リン脂質界面活性剤、ポリエチレングリコールならびに／または他の構成要素が存在する。そうした追加の構成要素は、存在する場合、一般にわずかな量しか含まれない。例として、ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９は、担体の重量の約５０％から１００％、例えば約８０％から１００％の量で担体中に含めることができる。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態では、薬物担体系は水相中に分散可能であって、非ゲル化性の実質的に不透明な液体分散液を形成する。当業者はこの特性を、例えば、環境温度で撹拌しながら１部の薬物担体系を約２０部の水に加え、ゲル化挙動および得られた分散液の透明性を評価することによって容易に試験することができる。本明細書で示したような相対量で構成要素を有する組成物は一般に、そうした試験に合格する、すなわちゲル化せず、実質的に透明性のない液体分散液を生成することが分かる。「非ゲル化」の実施形態では、その組成物は、ゲル化促進有効量でゲル化促進物質を含まない。ゲル化の挙動を望む場合、そうした薬剤を加えることができる。「実質的に透明性がない」分散液は、水相を、実質的な量のリン脂質成分を有する本発明の組成物と混合することによって形成されると考えられる。しかし、明確にするために、実質的に非水性である本発明の組成物自体は、通常きれいで透明であることを強調しておきたい。この関連で、水性環境に置いたとき、リン脂質は二層および多層状の凝集体を形成する傾向があり、そうした凝集体は一般に、透過光を散乱させるのに十分大きく、それによって不透明な、例えば濁った分散液が得られることを記しておく。ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９の場合、例えば、水性環境中の分散液は一般に、多層状凝集体だけでなく、粗い水中油型エマルジョンも形成する。多層状凝集体の存在は、偏光の存在下での顕微鏡検査によってしばしば確認することができ、そうした凝集体は複屈折を示す傾向があり、例えば特徴的な「マルタ十字」パターンを発生する。
【０１１０】
理論に拘泥するわけではないが、水相と混合したときの本発明の組成物の薬物担体系の挙動は、対象に経口投与された後、その組成物が胃腸液とどのように相互作用するかを示していると考えられる。ゲルの生成は、制御放出による薬物の局所送達に有用であり得るが、ゲル化は、胃腸からの効率的な吸収には悪影響を及ぼすと考えられる。このため、水相と混合したとき薬物担体系がゲル化しない上記した本発明の実施形態が一般に好ましい。さらに、やはり理論に拘泥するわけではないが、薬物担体系を水相と混合したとき形成される分散液の不透明性によって証明されるような胃腸液における二層および多層状の凝集体の形成は、経口投与する場合、本発明の特定の組成物の相対的に高い生物学的利用能を提供する重要な要素となり得ると考えられる。
【０１１１】
薬物がＡＢＴ−２６３である例では、担体構成要素およびこの量は、約２５℃で少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌの担体中の薬物溶解度を提供するように選択される。
【０１１２】
本明細書で「製剤Ｃ」と称する本発明の特定の組成物は、９０％ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９および１０％脱水アルコールＵＳＰ（米国薬局方で示されている基準に適合している。）からなる担体液体中の、２５ｍｇ／ｍｌの遊離塩基相当濃度での溶液中のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌからなる。
【０１１３】
特定の実施形態では、担体構成要素およびこの量は、経口で投与したとき、薬物の標準溶液、例えばＰＥＧ−４００中の１０％ＤＭＳＯからなる担体中の溶液と比較して高い生体吸収性を提供するように選択される。そうした高い生体吸収性は、例えばＡＵＣ、例えばＡＵＣ０−２４またはＡＵＣ０−∞で測定して、より高いＣｍａｘまたは高い生物学的利用能の１つもしくは複数を有する薬物動態（ＰＫ）プロファイルによって証明することができる。例示すると、生物学的利用能は、例えば経口投与とｉ．ｖ．投与との差を考慮に入れて、試験組成物の経口送達についてのＡＵＣを、適切な溶媒中の薬物の静脈内（ｉ．ｖ．）送達についてのＡＵＣのパーセンテージとして算出するパラメーターＦを用いてパーセンテージで表すことができる。
【０１１４】
生物学的利用能は、ヒトまたは適切な任意のモデル種におけるＰＫ試験で判定することができる。この目的には、以下の実施例３に例示されているようなイヌモデルが一般に適している。種々の例示的実施形態において、薬物がＡＢＴ−２６３である場合、本発明の組成物は、イヌモデルで約２．５から約１０ｍｇ／ｋｇの単回用量で絶食または非絶食の動物に投与したとき、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％または少なくとも約４０％、最大で約５０％またはそれを超える経口生物学的利用能を示す。
【０１１５】
１つの例では、組成物は、（ａ）約２５℃で少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３の溶解度；および（ｂ）イヌモデルにおいて組成物を経口投与したとき、少なくとも約３０％の生物学的利用能を示すＰＫプロファイルを提供するように選択されたＡＢＴ−２６３および構成要素を含む担体ならびにこれらの量を含む。
【０１１６】
他の例では、組成物は、（ａ）約２５℃で少なくとも約２５ｍｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３の溶解度；および（ｂ）イヌモデルにおいて組成物を経口投与したとき、少なくとも約４０％の生物学的利用能を示すＰＫプロファイルを提供するように選択されたＡＢＴ−２６３および構成要素を含む担体ならびにこれらの量を含む。
【０１１７】
上記に引用した米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号に記載されているＰＥＧ−４００中の１０％ＤＭＳＯの溶液のそれより、大幅に高い、例えば少なくとも約１．５×または少なくとも約２×高い、例えばＡＢＴ−２６３の生物学的利用能を提供する本発明の可能性は、特に、処方を変更しても、ＡＢＴ−７３７などのＢｃｌ−２タンパク質ファミリー阻害剤の前の世代の生物学的利用能に対して明らかにほとんど影響を及ぼさないという事実を考慮すると、大きな実際的価値のある予想外の利益である。以下の実施例３に例示されるように、９０％ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９および１０％のエタノールで処方されたＡＢＴ−７３７のラットモデルにおける生物学的利用能はわずか３．３％であり、試験した他の製剤のそれとそれほど変わらなかった。
【０１１８】
本発明は、本明細書に包含されるまたは記載されている組成物を調製するために用いられる方法に限定されない。適切な任意の製薬方法を用いることができる。例として、本発明の組成物は、挙げられている構成要素を単純に混合して薬物担体系を生成することを含む方法によって調製することができる。その添加の順番は重要でない。しかし、リン脂質成分をその固体状態、例えば大豆レシチンの形態で使用する場合、リン脂質を可溶化剤成分またはこの一部でまず可溶化することが一般に好ましいという点に留意されたい。続いて、もしあれば、担体の他の構成要素および薬物を適度に撹拌しながら単純に混合することによって加えることができる。上記したように、リン脂質および可溶化剤を含む予めブレンドされた産物の使用は、その組成物の調製を簡略にすることができる。そうした産物（この場合ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９である）を用いる例示的な方法は、以下の実施例１に示されている。場合によって、以下の実施例２に例示するように、薬物担体系を、カプセル充填用のプレミックスとして使用することができる。カプセルの関連において本明細書で用いる「充填（する）」という用語は、所望の量の組成物をカプセル剤皮中に入れることを意味するが、カプセル中の全空間がその組成物で必ず占有されることを意味するととるべきではない。
【０１１９】
本明細書で概略的にまたは特異性をもって説明する組成物を含む本明細書に包含される組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物である薬物を、対象に経口送達するのに有用である。したがって、そうした薬物を対象に送達するための本発明の方法は、上記したような組成物を経口投与することを含む。
【０１２０】
対象は、ヒトであってもヒト以外（例えば、家畜、動物園の動物、作業用動物もしくはコンパニオンアニマルまたはモデルとして用いられる実験動物）であってもよいが、重要な実施形態では、対象は、例えば、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス機能不全および／または過剰発現を特徴とする疾患を治療するためにその薬物を必要とするヒト患者である。ヒト対象は、男性であっても女性であってもよく、またいかなる年齢であってもよい。患者は一般に成人であるが、本発明の方法は、小児患者における白血病、例えば急性リンパ性白血病などの小児がんを治療するのに有用であり得る。
【０１２１】
組成物は通常、治療上有効な１日量の薬物を提供する量で投与される。本明細書では「１日量」という用語は、投与頻度に関係なく、１日当たりに投与される薬物量を意味する。例えば、対象が、１５０ｍｇの単位用量を日に２回投与される場合、その１日量は３００ｍｇである。「１日量」という用語の使用は、指定された投薬量が必ず１日に１回で投与されることを意味するものではないことを理解されよう。しかし、特定の実施形態では、投薬頻度は日に１回（ｑ．ｄ．）であり、この実施形態では、１日量と単位用量は同じことである。
【０１２２】
治療有効用量を構成するものは、具体的な化合物、対象（対象の種および体重を含む）、治療される疾患（例えば、特定の種類のがん）、疾患の段階および／または重症度、個々の対象の化合物忍容性、化合物が単剤療法で投与されるまたは１つもしくは複数の他の薬物、例えばがんの治療のための他の化学療法薬と併用されるかどうかならびに他の因子に依存する。したがって、１日量は広い範囲内、例えば約１０から約１，０００ｍｇで変えることができる。特定の状況では、それより多いまたは少ない１日量でも妥当である。本明細書で「治療有効」用量という表示は、本明細書では、単回用量で投与しただけで薬物が治療的に有効であることを必ずしも求めるものではなく；一般に治療効能は、組成物が、適切な投与頻度および投与期間を含むレジメンにしたがって繰り返し投与されることに依ることを理解されよう。選択される１日量は、がんを治療することに関して利益を提供するのに十分であるが、それが、許容できないまたは忍容できない程度に不都合な副作用を引き起こす程多くはないことが非常に好ましい。適切な治療有効用量は、上記したものなどの要素を考慮に入れて、本明細書での開示および本明細書で引用した技術をもとにして過度の実験を用いることなく、専門医が選択することができる。医師は、例えばがん患者に、比較的少ない１日量を用いた治療のコースで開始し、数日間または数週間にわたって用量を漸増して不都合な副作用のリスクを軽減させることができる。
【０１２３】
例として、ＡＢＴ−２６３の適切な用量は一般に、約３時間から約７日間、例えば約８時間から約３日間または約１２時間から約２日間の平均投薬間隔で投与して、約２５から約１，０００ｍｇ／日、より典型的には約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日である。大抵の場合、日に１回（ｑ．ｄ．）の投与レジメンが適切である。
【０１２４】
本明細書では「平均投薬間隔」は、ある時間のスパン、例えば１日または１週間のスパンを、その時間スパンにわたって投与される単位用量の回数で除したものと定義される。例えば、薬物を午前８時頃、正午頃および午後６時頃日に３回投与する場合、その平均投薬間隔は８時間（２４時間の時間スパンを３で除して）である。薬物を錠剤またはカプセルなどの離散した剤形として処方する場合、一度に投与される複数個（例えば、２から約１０個）の剤形を、平均投薬間隔を定義するための単位用量と考える。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、薬物化合物がＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの形態のＡＢＴ−２６３である場合、１日の投薬量および投薬間隔は、ＡＢＴ−２６３の血漿濃度を約０．５から約１０μｇ／ｍｌの範囲に維持するように選択することができる。したがって、そうした実施形態によるＡＢＴ−２６３治療の過程の間、定常状態ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は一般に約１０μｇ／ｍｌを超えないようにし、定常状態トラフ血漿濃度（Ｃｍｉｎ）は一般に約０．５μｇ／ｍｌを下回らないようにしなければならない。上記した範囲内で、定常状態で約５以下、例えば約３以下のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を提供するのに効果的な１日の投薬量および平均投薬間隔を選択ことが望ましいことがさらに分かっている。投薬間隔がより長くなると、より大きいＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が得られる傾向があることを理解されよう。例として、本発明の方法によれば、定常状態で、約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３Ｃｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎを目標とすることができる。ＣｍａｘとＣｍｉｎの定常状態値は、例えば、これらに限定されないが、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの監督官庁に受け入れられるものを含む標準プロトコルにしたがって実施される、ヒトＰＫ試験で確立することができる。
【０１２６】
組成物が、カプセル化されていない液体の形態である場合、その組成物をそのまま（neat）飲み込むことができるが、その組成物を、適切な飲み込み可能な液体中にまず希釈すれば、一般に投与はより好都合で快適なものとなる。適切な液体賦形剤には、これらに限定されないが、水、ミルク、果汁（例えば、リンゴジュース、ブドウジュース、オレンジジュース等）、炭酸飲料、経腸栄養剤（enteral  nutrition  formula）、栄養飲料、茶またはコーヒーなどの任意の水性飲料が含まれる。液体賦形剤を用いる場合、十分撹拌しながら（例えば、振とうおよび／または撹拌により）、組成物を賦形剤と混合して組成物を賦形剤中に完全に分散させ、その後、飲み込む前に賦形剤から組成物が分離しないように直ちに投与しなければならない。望むなら、賦形剤は、スラッシュまたはスムージーなどの部分凍結したスラリーの形態であってよい。例えば約１から約１００または約５から約５０の好都合な任意の賦形剤体積部当たりの組成物体積部の希釈割合を用いることができる。
【０１２７】
組成物がカプセルの形態の場合、一般に、飲み込みの過程を助けるための水または他の飲み込み可能な液体の支援を受けて、１個から数個（small  plurality）のカプセルをまとめて飲み込むことができる。適切なカプセル剤皮材料には、これらに限定されないが、ゼラチン（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態で）、デンプン、カラギーナンおよびＨＰＭＣが含まれる。薬物担体系が液体である場合、一般に軟質弾性ゼラチンカプセルが好ましい。
【０１２８】
本発明によるＡＢＴ−２６３を投与するために、例として、薬物はＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの形態で医薬組成物中に存在する。上記により完全に定義したような本発明の任意のＡＢＴ−２６３組成物を用いることができる。本発明の１つの態様では、投与する組成物は、上記した製剤Ｃである、または製剤Ｃと実質的に生物学的に同等である本発明の組成物である。
【０１２９】
本明細書では「実質的に生物学的に同等である」という用語は、絶食または非絶食条件下でのヒトＰＫの単回投与または多回投与試験において、実質的に等しいピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）および投与の時間から０から２４時間（ＡＵＣ０−２４）または０から無限大（ＡＵＣ０−∞）で計算した血漿濃度−時間曲線下の面積で測定した実質的に等しい曝露を示すことを意味する。実質的な生物学的同等性について比較しようとする組成物は、ＡＢＴ−２６３の場合、遊離塩基相当物として表して、同じ用量（単数または複数）で投与しなければならない。比較するために多回投与試験を用いる場合、それは用いられたＣｍａｘおよびＡＵＣの定常状態値である。本発明の関連では、参照組成物（例えば、上記した製剤Ｃ）における対応パラメーターの８０％以上で１２５％以下である場合、試験組成物のＣｍａｘまたはＡＵＣは「実質的に等しい」。
【０１３０】
本発明の組成物は一般に食物効果（food  effect）をわずかしか示さないので、本実施形態による投与は、食物を用いても用いないでも、すなわち非絶食条件下であっても絶食条件下であってもよい。一般に、本発明の組成物は、非絶食患者に投与することが好ましい。
【０１３１】
本発明の組成物は、単剤療法で、または例えば他の化学療法薬もしくは電離放射線との併用療法で使用するのに適している。本発明の具体的な利点は、１日１回のレジメンで他の経口投与薬物治療を受けている患者に好都合なレジメンである、１日１回の経口投与を可能にすることである。経口投与は、患者自身または患者の自宅の介護者によって容易に実施することができる。これはまた、病院または居住看護施設における患者のための好都合な投与経路でもある。
【０１３２】
併用療法の例は、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を、ボルテゾミド、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ヒドロキシドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチンなどの１つまたは複数と一緒に含むそうした組成物を、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ヒドロキシドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）またはＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（投与量が調節されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ）などの多剤療法と併せて投与することを含む。
【０１３３】
本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含むそうした組成物は、これらに限定されないが、血管形成阻害剤、抗増殖剤、他のアポトーシスプロモーター（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化因子、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞結びつけ）抗体、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、阻害的低分子リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、キナーゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ポロ様キナーゼ阻害剤、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、成長因子阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質（intercalating  antibioticｓ）、白金含有化学療法剤、成長因子阻害剤、電離放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、免疫薬、抗体、ホルモン療法、レチノイド、デルトイド、植物性アルカロイド、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリン類似薬、ピリミジン類似体、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤ならびに他の抗腫瘍剤を含む１つまたは複数の治療薬との併用療法で投与することができる。
【０１３４】
血管形成阻害剤には、これらに限定されないが、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦｌＲ阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤およびトロンボスポンジン類似体が含まれる。
【０１３５】
ＥＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ＥＭＤ−７２００、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦＲイムノリポソームおよびラパチニブが含まれる。
【０１３６】
ＰＤＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＰ−６７３４５１およびＣＰ−８６８５９６が含まれる。
【０１３７】
ＶＥＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＣＰ−５４７６３２、アキシチニブ、バンデタニブ、ＡＥＥ７８８、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦトラップ、バタラニブ、ペガプタニブ、ＩＭ８６２、パゾパニブ、ＡＢＴ−８６９およびアンジオザイムが含まれる。
【０１３８】
ＡＢＴ−２６３または本明細書の式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤には、これらに限定されないが、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが含まれる。
【０１３９】
細胞死受容体経路の活性化因子には、これらに限定されないが、ＴＲＡＩＬ、抗体または細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤、例えばアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブが含まれる。
【０１４０】
トロンボスポンジン類似体の例には、これらに限定されないが、ＴＳＰ−１、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７およびＡＢＴ−８９８が含まれる。
【０１４１】
オーロラキナーゼ阻害剤の例にはこれらに限定されないが、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ−１１５２およびＭＬＮ−８０５４が含まれる。
【０１４２】
ポロ様キナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないがＢＩ−２５３６が含まれる。
【０１４３】
ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、イマチニブおよびダサチニブが含まれる。
【０１４４】
白金含有薬剤の例には、これらに限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが含まれる。
【０１４５】
ｍＴＯＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＣＩ−７７９、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ００１およびＡＰ−２３５７３が含まれる。
【０１４６】
ＨＳＰ−９０阻害剤の例には、これらに限定されないが、ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、ＮＣＳ−６８３６６４、エフングマブ、ＣＮＦ−２０２４、ＰＵ３、ＰＵ２４ＦＣ１、ＶＥＲ−４９００９、ＩＰＩ−５０４、ＳＮＸ−２１１２およびＳＴＡ−９０９０が含まれる。
【０１４７】
ＨＤＡＣ阻害剤の例には、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、バルプロ酸、ＴＳＡ、ＬＡＱ−８２４、トラポキシンおよびデプシペプチドが含まれる。
【０１４８】
ＭＥＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＰＤ−３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２およびＰＤ−９８０５９が含まれる。
【０１４９】
ＣＤＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、フラボピリドール、ＭＣＳ−５Ａ、ＣＶＴ−２５８４、セリシクリブＺＫ−３０４７０９、ＰＨＡ−６９０５０９、ＢＭＩ−１０４０、ＧＰＣ−２８６１９９、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＤ−３３２９９１およびＡＺＤ−５４３８が含まれる。
【０１５０】
ＣＯＸ−２阻害剤の例には、これらに限定されないが、セレコクシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ−３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３およびＳＣ−５８１２５が含まれる。
【０１５１】
ＮＳＡＩＤの例には、これらに限定されないが、サルサラート、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラクおよびオキサプロジンが含まれる。
【０１５２】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＰ−７２４７１４、カネルチニブ、トラスツズマブ、ペツズマブ、ＴＡＫ−１６５、イオナファミブ、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２、ＡＰＣ−８０２４、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３ならびにＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体ｍＡＢ  ＡＲ−２０９およびｍＡＢ２Ｂ−１が含まれる。
【０１５３】
アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ラロムスチン）、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、ミトラクトール、ロムスチン、トレオスルファン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドが含まれる。
【０１５４】
代謝拮抗物質の例には、これらに限定されないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独かまたはロイコボリンと併用した５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エテニルシチジン（ethenylcytidine）、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド・二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ミコフェノール酸、オクホスファート、ペントスタチン、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミンが含まれる。
【０１５５】
抗生物質の例には、これらに限定されないが、インターカレート抗生物質、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１５６】
トポイソメラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノ−カンプトセシン、アムサクリン、デクスラゾキサン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、ベカテカリン、ギマテカン、ラルトテカン、オラテシン、ＢＮ−８０９１５、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカンが含まれる。
【０１５７】
抗体の例にはこれらに限定されないが、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ＣＤ４０特異的抗体およびＩＧＦ  ＩＲ−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、ザノリムマブ、リンツズマブならびにチシリムマブが含まれる。
【０１５８】
ホルモン療法の例には、これらに限定されないが、炭酸セベラマー、リロスタン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、モドラスタン、エキセメスタン、酢酸ロイプロリド、ブセレリン、セトロレリクス、デスロレリン、ヒストレリン、アナストロゾール、フォスレリン、ゴセレリン、デガレリクス、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、タモキシフェン、アルゾキシフェン、ビカルタミド、アバレリックス、トリプトレリン、フィナステライド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、トリロスタン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、メゲストロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デキサメタゾン、プレドニゾンおよび他のグルココルチコイドが含まれる。
【０１５９】
レチノイドまたはデルトイドの例には、これらに限定されないが、セオカルシトール、レキサカルシトール、フェンレチニド、アリレチノイン、トレチノイン、ベキサロテンおよびＬＧＤ−１５５０が含まれる。
【０１６０】
植物性アルカロイドの例には、これらに限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれる。
【０１６１】
プロテアソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ＭＧ−１３２、ＮＰＩ−００５２およびＰＲ−１７１が含まれる。
【０１６２】
免疫薬の例には、これらに限定されないが、インターフェロンおよび他の多くの免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターフェロンγ−ｎ１およびこれらの組合せが含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＢＣＧ生菌（BCG  live）、ウベニメクス、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドすなわちＴＣＤＯ）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、メラノーマワクチン、モルグラモスチム、サルガラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの免疫治療薬Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（specific  substance  of  Maruyama）すなわちＳＳＭ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセル−Ｔ）、テセロイキン、Ｔｈｅｒｏｃｙｓ（商標）（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、細胞傷害性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体およびＭＤＸ−０１０などのＣＴＬＡ４を遮断できる薬剤が含まれる。
【０１６３】
生物反応修飾物質の例は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体の防御機序または生物学的応答を修飾してそれらが抗腫瘍活性をもつように仕向ける薬剤である。そうした薬剤には、これらに限定されないが、クレスチン、レンチナン、シゾフラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６およびウベニメクスが含まれる。
【０１６４】
ピリミジン類似体の例には、これらに限定されないが、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン、トリアセチルウリジン、トロキサシタビンおよびゲムシタビンが含まれる。
【０１６５】
プリン類似薬の例には、これらに限定されないが、メルカプトプリンおよびチオグアニンが含まれる。
【０１６６】
抗分裂剤の例には、これらに限定されないが、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、エポチロンＤ、ＰＮＵ−１００９４０、バタブリン、イクサベピロン、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１、ビンフルニンおよびＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）が含まれる。
【０１６７】
放射線治療の例には、これらに限定されないが、外照射治療（ＸＢＲＴ）、遠隔照射治療、近接照射治療、密封線源放射線治療および非密封線源放射線治療が含まれる。
【０１６８】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞に同時に結合することによって、Ｔ細胞ががん細胞を攻撃するようにする二重特異性抗体である。次いで、Ｔ細胞は標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、これらに限定されないが、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論に拘泥するわけではないが、それによってＴ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを引き出す機序の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞傷害性顆粒成分のエクソサイトーシスによるものである。この関連で、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンとグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘発を弱めることが分かっている。これらのデータは、がん細胞を標的とした場合、Ｂｃｌ−の阻害はＴ細胞によって引き出される細胞傷害効果を増進させることができることを示唆している（Ｓｕｔｔｏｎら（１９９７年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０頁）。
【０１６９】
ＳｉＲＮＡは、内在性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。その修飾は細胞活性を消失させることはなく、むしろ高い安定性および／または高い細胞効能を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０−２００ｂｐ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、切れ目／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞中で処理されて活性な遺伝子発現抑制を提供する。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、それぞれ鎖（平滑断端）または非対称末端（オーバーハング）上に同数のヌクレオチドを有することができる。１−２個のヌクレオチドのオーバーハングはセンス鎖および／またはアンチセンス鎖上に存在することができ、また所与の鎖の５’−および／または３’−末端上に存在することもできる。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、ＡＢＴ−２６３の活性を増進させることが分かっている（Ｔｓｅら（２００８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８頁およびこの参照文献）。
【０１７０】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位をもつように操作され、一般に天然に存在しない抗体である。「多特異性結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関係するまたは関係しない標的を結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価の結合タンパク質である。そうしたＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１つの抗原を結合することができる）または多特異性（すなわち、２つ以上の抗原を結合することができる）であってよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質はＤＶＤ  Ｉｇと称される。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合部位当たり合計６つのＣＤＲが抗原結合に関与している。
【０１７１】
ＰＡＲＰ阻害剤には、これらに限定されないが、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【０１７２】
本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物などは、追加的または代替的に、ＡＢＴ−１００、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート、アシトレチン、ＡＥ−９４１、アグリコンプロトパナキサジオール、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＡＳ０４アジュバント吸着ＨＰＶワクチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、ＡＶＥ−８０６２、ボセンタン、カンフォスファミド、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）、カツマキソマブ、ＣｅａＶａｃ（商標）、セルモロイキン、コンブレスタチンＡ４Ｐ、コンツスジェンラデノベク、Ｃｏｔａｒａ（商標）、シプロテロン、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（フェニルメチル）フェノキシ）エタナミン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、ドコサヘキサエン酸／パクリタキセル、ディスコデルモリド、エファプロキシラル、エンザスタウリン、エポチロンＢ、エチニルウラシル、エクシスリンド、ファリマレブ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、ＧＭＫワクチン、ＧＶ  ＡＸ（商標）、ハロフジノン、ヒスタミン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、イナリマレブ、インターロイキン４、ＫＳＢ−３１１、ランレオチド、レナリドミド、ロナファーニブ、ロバスタチン、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミファムルチド、ミルテホシン、モテクサフィン、オブリメルセン、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パクリタキセルポリグルメクス、パミドロネート、パニツムマブ、ペグインターフェロンα、ペグアスパルガーゼ、フェノキソジオール、ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、プロカルバジン、ランピルナーゼ、レビマスタット、組み換え四価ＨＰＶワクチン、スクアラミン、スタウロスポリン、ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン、Ｔ４エンドヌクラーゼＶ、タザロテン、６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチル−１β−ベルバマン、サリドマイド、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）、１３１Ｉ−トシツモマブ、トラベクテジン、トリアゾン、腫瘍壊死因子、Ｕｋｒａｉｎ（商標）、ワクシニア−ＭＵＣ−１ワクチン、Ｌ−バリン−Ｌ−ボロプロリン、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）、ビテスペン、ゾレドロン酸およびゾルビシンから選択される１つまたは複数の抗腫瘍剤と併用療法で投与することができる。
【０１７３】
一実施形態では、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物を、その間に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質および抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質の１つまたは複数を過剰発現する疾患を治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０１７４】
他の実施形態では、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物を、異常な細胞増殖および／または調節不全アポトーシスの疾患を治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０１７５】
そうした疾患の例には、これらに限定されないが、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはこれらの組合せが含まれる。
【０１７６】
より具体的な実施形態では、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物を、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０１７７】
これらの実施形態のいずれかによれば、その組成物を、単剤療法または１つもしくは複数の追加の治療薬との併用療法で投与することができる。
【０１７８】
例えば、対象における中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはこれらの組合せを治療する方法は、治療有効量の（ａ）本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物および（ｂ）エトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブの１つもしくは複数をその対象に投与することを含む。
【０１７９】
特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ性悪性疾患を治療するために、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物を、単剤療法または治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブとの併用療法でそれを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０１８０】
他の特定の実施形態では、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病を治療するために、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物を、単剤療法かまたは治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブとの併用療法でそれを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０１８１】
本発明は、対象に、リン脂質成分および薬学的に許容される可溶化成分を含む実質的に非水性の担体の溶液中にＡＢＴ−２６３または薬学的に許容されるこの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む薬物担体系を含む医薬組成物を、約３時間から約７日間の平均投薬間隔で、１日当たり約５０から約５００ｍｇＡＢＴ−２６３に相当する投薬量で投与することを含む、ヒトがん患者の血流中で、ＡＢＴ−２６３および／または１つまたは複数のその代謝産物の治療上有効な血漿濃度を保持するための方法、も提供する。
【０１８２】
治療上有効な血漿濃度を構成するものは、とりわけ、患者が罹っている具体的ながん、そのがんの段階、重症度および悪性度ならびに求められる結果（例えば、安定化、腫瘍増殖の低減、腫瘍の縮小、転移のリスク低下等）に依存する。血漿濃度はがんを治療することに関して利益を提供するのに十分であるが、それが、許容できないまたは忍容できない程度に不都合な副作用を引き起こす程多くはないことが非常に好ましい。
【０１８３】
がん全般および特に非ホジキンリンパ腫などのリンパ性悪性疾患の治療のため、ＡＢＴ−２６３の血漿濃度は、大抵の場合約０．５から約１０μｇ／ｍｌの範囲に維持すべきである。したがって、ＡＢＴ−２６３治療の過程で、定常状態Ｃｍａｘは一般に約１０μｇ／ｍｌを超えず、定常状態Ｃｍｉｎは一般に約０．５μｇ／ｍｌを下回らないようにしなければならない。上記に示した範囲内で、定常状態で約５以下、例えば約３以下のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を提供するのに効果的な１日投薬量および平均投薬間隔を選択するのが望ましいこともさらに分かる。投薬間隔が長くなると、より高いＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比がもたらされる傾向があることを理解されよう。例として、本発明の方法により、定常状態で、約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３Ｃｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎを目標とすることができる。
【０１８４】
本実施形態によれば、治療上有効なＡＢＴ−２６３の血漿中濃度を維持するのに効果的な１日投薬量は約５０から約５００ｍｇである。大抵の場合、適切な１日投薬量は約２００から約４００ｍｇである。例示的には、１日投薬量は例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇであってよい。
【０１８５】
本実施形態によれば、治療上有効なＡＢＴ−２６３の血漿中濃度を維持するのに効果的な平均投薬間隔は約３時間から約７日間である。大抵の場合、適切な平均投薬間隔は約８時間から約３日間または約１２時間から約２日間である。１日１回の（ｑ．ｄ．）投与レジメンがしばしば適している。
【０１８６】
本発明の実施形態のため、ＡＢＴ−２６３は、例示的には、ＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌの形態で医薬組成物中に存在する。上記により完全に定義したような本発明の任意のＡＢＴ−２６３組成物を用いることができる。本発明の１つの態様では、投与する組成物は、（ａ）９０重量％のリン脂質／中鎖トリグリセリド５３／２９および１０重量％の脱水アルコールＵＳＰからなる担体中のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの２５ｍｇ／ｍｌ溶液から本質的になる、またはそれからなるプロトタイプ製剤、または、（ｂ）プロトタイプ製剤に対して本明細書で定義したように実質的に生物学的に同等である本発明の組成物である。
【０１８７】
他の実施形態と同様に、本実施形態による投与は、食物を用いても用いないでも、すなわち非絶食条件下であっても絶食条件下であってもよい。一般に、本発明の組成物は、非絶食患者に投与することが好ましい。
【０１８８】
本発明に関連する他の情報は、がん研究オンライン（Cancer  Research  Online）（cancerres.aacrjournals.org/）で入手できる最近公開されたＴｓｅらの論文（２００８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８頁およびこの補足データから得ることができる。この論文およびその補足データの全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１８９】
（実施例）
以下の実施例は単なる例示に過ぎず、本開示を限定するものではまったくない。実施例で用いる市販の構成要素は、他の供給業者からのそれに匹敵する構成要素で置き換えることができる。Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）またはＰｈｏｓａｌ  ５０ＳＡ＋（商標）などの予めブレンドされた産物が以下に示されている場合、望むなら、予めブレンドされた産物の形態でなく、その成分を個別に加えることができる。Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）およびＰｈｏｓａｌ  ５０ＳＡ＋（商標）のそれぞれの組成は上記に示されている。実施例において使用する他の市販の構成要素には：
Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．のＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（商標）：プロピレングリコールモノカプリレート；
ＢＡＳＦのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）：ポリオキシル３５キャスターオイル；
Ｓａｓｏｌ  ＧｍｂＨのＩｍｗｉｔｏｒ３８０（商標）：グリセリルココエート／シトレート／ラクテート；
ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標）：カプリロカプリルポリオキシグリセリド；
ＵｎｉｑｅｍａのＴｗｅｅｎ２０（商標）：ポリソルベート２０界面活性剤；
ＵｎｉｑｅｍａのＴｗｅｅｎ８０（商標）：ポリソルベート８０界面活性剤
が含まれる。
【０１９０】
別段の明確な表示のない限り、実施例において与えられる濃度および用量を含むすべてのＡＢＴ−２６３量は、遊離塩基相当用量として表される。ＡＢＴ−２６３がビスＨＣｌ塩として投与される場合、１．０７６ｍｇのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは１ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物を提供する。
【実施例１】
【０１９１】
例示的な液体医薬組成物の調製
アルコール、脱水ＵＳＰ（エタノール）を、３０ｍｌの琥珀色の瓶中の粉末形態のＡＢＴ−２６３遊離塩基に加えてその粉末を分散させる。次いで、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）を、撹拌しながら、ＡＢＴ−２６３が完全に溶解するまで加える。ＡＢＴ−２６３、エタノールおよびＰｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）の量は、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）／エタノール１０：１担体中に２５ｍｇ／ｍｌの濃度でＡＢＴ−２６３の溶液が得られるように選択する。
【０１９２】
代替法として、ＡＢＴ−２６３遊離塩基の代わりにＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを使用することができる。０．２５ｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物をもたらすＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌの量は０．２６９ｇである。
【実施例２】
【０１９３】
例示的なカプセル化医薬組成物の調製
実施例１で調製した溶液を、カプセル化医薬組成物調製用のプレミックスとして使用する。軟質の弾性ゼラチンカプセルを個別に１ｍｌのプレミックスで充填し、カプセル当たり２５ｍｇのＡＢＴ−２６３を得る。カプセルには、注射器／注射針の組合せを用いて充填し、続いて熱融着させる。
【実施例３】
【０１９４】
ラットでのＡＢＴ−７３７製剤のＰＫ試験
ＡＢＴ−７３７溶液製剤の単回投与薬物動態を、ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；ｎ＝３）に５ｍｇ／ｋｇの経口用量を強制投与した後、評価した。連続したヘパリン添加血液試料を、投与前ならびに投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８および２４時間で各動物の尾静脈から得た。血漿を遠心分離（約４℃、１３，０００ｒｐｍで４分間）により分離し、ＡＢＴ−７３７を、アセトニトリルを用いてタンパク質沈殿法により単離した。
【０１９５】
０．７ｍｌ／分の流量でアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸移動相（体積で５０：５０）を用いた５０×３ｍｍ  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｂｅｔａｓｉｌ  ＣＮ（商標）５μｍカラムにより、ＡＢＴ−７３７および内部標準を互いに、および共抽出された汚染物質から分離した。分析を、加熱噴霧装置インターフェースを備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００（商標）生体分子質量分析器で実施した。ＡＢＴ−７３７および内部標準のピーク面積をＳｃｉｅｘ  ＭａｃＱｕａｎ（商標）ソフトウェアを用いて決定した。各試料の血漿薬物濃度を、スパイクした血漿標準品のピーク面積比（親／内部標準）対濃度の最小二乗線形回帰分析（非計量で）により算出した。血漿濃度データを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を用いた多重指数関数曲線適合法にかけた。
【０１９６】
投与後０からｔ時間（最後に血漿濃度を測定した時間）での血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）を、血漿濃度−時間プロファイルについて線形台形公式を用いて算出した。最終測定血漿濃度（Ｃｔ）を最終消失速度定数（β）で除して決定された無限大まで外挿した残りの面積を、ＡＵＣ０−ｔに加えて総曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）を得た。生物学的利用能を、軽いエーテル麻酔下でゆっくりとしたボーラス投与により頸静脈に投与した、ｉ．ｖ．（静脈内）投薬により得られた対応値で除した経口投薬量から用量正規化ＡＵＣ０−∞として算出した。
【０１９７】
データ（３匹の動物からの平均）を表１に示す。これらのデータは本発明の例示ではないが、比較するために含めている。ＡＢＴ−７３７は次式を有する化合物である。
【０１９８】
【化１７】
2012525434.tif 000018
これは、式Ｉに極めて類似しているが、それと一致するものではない。
【０１９９】
【表１】
2012525434.tif 000019
【０２００】
化合物をその中に入れて投与される担体に関係なく、ラットでのＡＢＴ−７３７の生物学的利用能は極めて低い。
【実施例４】
【０２０１】
ラットでのＡＢＴ−２６３遊離塩基製剤のＰＫ試験
ＡＢＴ−２６３（遊離塩基）溶液製剤の単回投与薬物動態を、絶食させたＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；ｎ＝３）に５ｍｇ／ｋｇの経口用量を強制投与した後、評価した。連続したヘパリン添加血液試料を、投与前ならびに投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８および２４時間で各動物の尾静脈から得た。血漿を遠心分離（約４℃、１３，０００ｒｐｍで４分間）により分離し、ＡＢＴ−２６３を、アセトニトリルを用いてタンパク質沈殿法により単離した。血漿中のＡＢＴ−２６３濃度を決定し、ＰＫパラメーターを、実施例３のＡＢＴ−７３７と同様にして算出した。
【０２０２】
データ（３匹の動物からの平均）を表２に示す。ＰＥＧ４００／ＤＭＳＯ製剤（上記に引用した米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号に報告されている製剤と類似している）からのデータは本発明の例示ではないが、比較するために含めている。
【０２０３】
【表２】
2012525434.tif 000020
ラットでのＡＢＴ−２６３組成物の生物学的利用能は、ＡＢＴ−７３７組成物（実施例３）のそれよりずっと高かった。担体としてＰＥＧ４００、Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧおよびＤＭＳＯの６０：３０：１０混合物を有する組成物は、このラットモデルで、担体としてＰＥＧ４００とＤＭＳＯの９０：１０混合物を有する先に報告されている組成物より高い生物学的利用能を示した。
【実施例５】
【０２０４】
イヌにおけるＡＢＴ−２６３遊離塩基製剤のＰＫ試験
ＡＢＴ−２６３（遊離塩基）溶液製剤の単回投与薬物動態を、絶食ビーグル犬（ｎ＝３）に２．５、５または１０ｍｇ／ｋｇの経口用量を強制投与し、次いで１０ｍｌの水を投与した後、評価した。連続したヘパリン添加血液試料を、投与前ならびに投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、９、１２、１５および２４時間で各動物の頸静脈から得た。血漿を遠心分離（約４℃、２，０００ｒｐｍで１０分間）により分離し、ＡＢＴ−２６３を、アセトニトリルを用いてタンパク質沈殿法により単離した。血漿中のＡＢＴ−２６３濃度を決定し、ＰＫパラメーターを、実施例３と同様にして算出した。生物学的利用能を、ゆっくりとしたボーラス投与により橈側皮静脈に投与した、ｉ．ｖ．（静脈内）投薬により得られた対応値で除した経口投薬量から用量正規化ＡＵＣ０−∞として算出した。
【０２０５】
データ（３匹の動物からの平均）を表３に示す。ＰＥＧ４００／ＤＭＳＯ製剤（上記に引用した米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号に報告されている製剤と類似している）からのデータは本発明の例示ではないが、比較するために含めている。
【０２０６】
【表３】
2012525434.tif 000021
絶食条件下で、このイヌモデルにおけるＡＢＴ−２６３の生物学的利用能は、ＰＥＧ４００／Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）／ＤＭＳＯ（６０：３０：１０）担体で投与した場合、ＰＥＧ４００／ＤＭＳＯ（９０：１０）担体で投与した場合より、同用量で、少なくとも２×高い。
【実施例６】
【０２０７】
イヌにおけるＡＢＴ−２６３遊離塩基製剤の食物効果ＰＫ試験
食物効果を評価するため、本発明のＡＢＴ−２６３（遊離塩基）溶液製剤の単回投与薬物動態を、絶食および非絶食ビーグル犬（ｎ＝３）に１０ｍｇ／ｋｇの経口用量を強制投与し、次いで１０ｍｌの水を投与した後、評価した。血液試料を取り、血漿を分離させ、ＡＢＴ−２６３を単離し、血漿中のＡＢＴ−２６３濃度を決定し、ＰＫパラメーターを実施例５と同様にして算出した。
【０２０８】
データ（３匹の動物からの平均）を表４に示す。
【０２０９】
【表４】
2012525434.tif 000022
ＰＥＧ４００／Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）／ＤＭＳＯ（６０：３０：１０）担体中で投与した場合、ＡＢＴ−２６３の生物学的利用能は、このイヌ試験において肯定的な食物効果を示し、非絶食動物は、絶食動物より高い生物学的利用能を示した。しかし、絶食動物でも、生物学的利用能は＞３０％であった。ＡＢＴ−２６３を非絶食対象に投与することの利益は、生物学的利用能の適度の改善だけでなく、対象間（subject-to-subject）での変動性の減少にあると考えられる。
【実施例７】
【０２１０】
イヌにおけるＡＢＴ−２６３遊離塩基製剤のＰＫ試験
ＡＢＴ−２６３（遊離塩基）溶液製剤の単回投与薬物動態を、非絶食ビーグル犬（ｎ＝３）に５０ｍｇ／イヌ経口用量を、約１００ｍｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３を含む液体充填カプセルの形態で経口投与した後、評価した。さらに１つの製剤を非絶食ビーグル犬（ｎ＝４）において２０ｍｇ／ｋｇ経口用量で試験した。血液試料を取り、血漿を分離させ、ＡＢＴ−２６３を単離し、血漿中のＡＢＴ−２６３濃度を決定し、ＰＫパラメーターを実施例５と同様にして算出した。
【０２１１】
データ（３または４匹の動物からの平均）を表５に示す。
【０２１２】
【表５】
2012525434.tif 000023
Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）またはＰｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）を含む担体を有する本発明の組成物は、このイヌモデルにおいて、異なる担体を有する比較組成物より実質的に高いＡＢＴ−２６３生物学的利用能を示した。
【実施例８】
【０２１３】
イヌにおけるＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ製剤のＰＫ試験
ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ溶液製剤の単回投与薬物動態を、非絶食ビーグル犬（ｎ＝３）に４６．５または５０ｍｇ／イヌ経口用量を、約１００ｍｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３を含む液体充填カプセルの形態で経口投与した後、評価した。血液試料を取り、血漿を分離させ、ＡＢＴ−２６３を単離し、血漿中のＡＢＴ−２６３濃度を決定し、ＰＫパラメーターを実施例５と同様にして算出した。
【０２１４】
データ（３匹の動物からの平均）を表６に示す。
【０２１５】
【表６】
2012525434.tif 000024
Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）を含む担体を有する本発明の組成物はこの試験で、すべて、許容できるＡＢＴ−２６３生物学的利用能を示した。
【実施例９】
【０２１６】
ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ製剤の第１相臨床ＰＫ試験
無作為化、プラセボ対照、多施設、並行群試験を、約４０名のヒト対象において用量を漸増させて、とりわけ、本発明のＡＢＴ−２６３製剤の経口生物学的利用能に対する食物効果を含むＰＫプロファイルを評価するために実施した。試験した製剤は、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）と脱水アルコールＵＳＰ（エタノール）の９０：１０混合液中に２５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解したＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ粉末から調製した本明細書で定義の製剤Ｃであった。製剤は経口投与直前、またはその少し前（約１ヵ月以内）に調製した。
【０２１７】
対象は、参加への以下の試験対象基準のすべてに適合した：
・約１８歳以上；
・ＷＨＯ分類スキームで規定されているリンパ性悪性疾患の組織学的に実証された診断；
・リンパ性悪性疾患のための少なくとも１つの先行化学治療処置レジメンを受けており、対象の疾患が不応性であるまたは対象がその治療に続く進行性疾患を経験している；
・７０歳を超えている場合、最初の試験薬物投与の前２８日間以内で、硬膜下または硬膜外の血腫に対して陰性である実証された脳撮像（ＭＲＩまたはＣＴ）を有している；
・ＥＣＯＧ（Eastern  Cooperative  Oncology  Group）パフォーマンススコア＜１（以下の表７を参照されたい。）；
・ＳＳＲＩ抗うつ剤を投与されている場合、最初の試験薬物投与の前少なくとも２１日間、安定した投与を受けている；
・骨髄ＡＮＣ（絶対好中球数）≧１，０００／μｌ、血小板数≧１００，０００／ｍｍ３およびヘモグロビンレベル≧９．０ｇ／ｄｌ；
・血清中クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄｌまたは計算クレアチニンクリアランス≧５０；
・アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴおよびＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ（正常値の上位レベル）およびビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール症候群を有する対象はビリルビン＞１．５×ＵＬＮを有してよい。）；
・１．２×ＵＬＮを超えない凝固（ａＰＴＴおよびＰＴ）；
・女性の場合、外科的に不妊処置を受けている、閉経後少なくとも１年間たっている、妊娠検査結果が陰性でなければならない；および
・精管切除していない男性の場合、避妊に習熟していなければならない。
【０２１８】
薬物に対する対象の応答に応じて、試験は複数サイクル行った。第１のサイクルでは、製剤Ｃを、−３日目（サイクル１の１日目に３日先行する単一の日）および１日目−１４日目に投与し、次いで薬物なしの日が７日間続いて２４日のサイクル（サイクル１のみ）を完了する。すべての対象に、−３日目に絶食条件下で、１日目に非絶食条件下（標準的な朝食後）で製剤Ｃを投与し、製剤ＣのＰＫプロファイルに対する食物効果を試験した。製剤Ｃの単回投与ＰＫを評価するため、第１サイクルの最初の投与の後、７２時間薬物は投与しなかった。すべての後続のサイクルで、ＡＢＴ−２６３を連続１４日間投与し、次いで薬物なしの日を７日間続けた（２１日のサイクル）。第１サイクルの−３日目および１日目以外、対象は、ＡＢＴ−２６３を１日１回（ｑ．ｄ．）約３０分間、朝食後経口で自己投与して、脂肪から約３０％カロリーで、約５２０Ｋｃａｌを得た。
【０２１９】
製剤Ｃ投与は１０ｍｇＡＢＴ−２６３で開始し、各集団のうちの少なくとも３対象について最大忍容量（ＭＴＤ）へ増大させた。１つのグレード３の毒性または２つのグレード２の毒性が発生するまで用量を倍増させ、次いで用量を２５−４０％の増分で増大させた。血小板濃度を監視し、精査して用量漸増判断の情報を提供した。
【０２２０】
各集団の最初の対象が２週間の投与を完了したら、次の対象を参加させた。所与の集団の割り当てられたすべての対象が用量制限毒性（ＤＬＴ）の経験なしでサイクルを完了したら、次の用量レベルへの増大へと進んだ。任意の用量レベル内で１対象がＤＬＴを経験したら、全６対象をその用量レベルで参加させた。
【０２２１】
体重、口腔体温、血圧および脈拍を含む健康診断を、スクリーニング、サイクル１の−３日目、続く各サイクルの１日目（または７２時間内で先行して）および最終来院で実施した。症状に指向した健康診断を、最初の２サイクルを通して毎週実施し、また必要な場合いつでも実施した。ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（表７）を、スクリーニング、サイクル１の−３日目、導入１日目、最初の２サイクルを通して毎週、続く各サイクル１日目（または７２時間内で先行して）、最終来院および安全フォローアップ来院で評価した。
【０２２２】
【表７】
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血液および血漿の試料を、採取、処理および貯蔵の間に直射日光から保護した。投与以外は、血液採取のタイミングを予定された他の試験活動より優先した。血液採取の順番は、先行する投与に対して時間間隔がすべての対象について同じになるように時間通りに維持した。
【０２２３】
血液試料を、サイクル１の−３日目、投与前（０時間）ならびに投与後０．５、１、２、３、４、６、８、２４、４８および７２（１日目、投与前試料）時間；１日目、投与後０．５、１、２、３、４、６、８および２４（２日目、投与前試料）時間；１４日目、投与前（０時間）ならびに投与後０．５、１、２、３、４、６および８時間で、３ｍｌのカリウムＥＤＴＡを含む真空採血管中に静脈穿刺により採取した。追加の血液試料を、サイクル２からサイクル６を通して１４日目の０時間（投与前）で採取した。十分な血液を採取して各試料から約１ｍｌの血漿を得た。対象当たり合計２７の血液試料（約８１ｍｌ）を、サイクル１の際の薬物動態分析用に採取し、サイクル６まで、サイクル当たり、対象当たり１つの追加の血液試料を採取した。
【０２２４】
最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（ピーク時間、Ｔｍａｘ）、終末相の消失速度定数（ｆ３）、終末消失半減期（ｔ１／２）、サイクル１の−３日目、サイクル１の１日目およびサイクル１の１４日目（適用できるときは常に）での投与についての時間０から最終測定可能時間までの濃度（ＡＵＣ０−ｔ）、例えば時間０から２４時間（ＡＵＣ０−２４）および時間０から無限大（ＡＵＣ０−∞）の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含むＡＢＴ−２６３の薬物動態パラメーターについての値を、ノンコンパートメント法を用いて測定した。
【０２２５】
図１に示すように、この試験において、単回投与でのヒトＰＫパラメーターＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４は、少なくとも３１５ｍｇ用量までほぼ用量比例的であることが分かった。これは、絶食（−３日目）条件下とおよび非絶食（１日目）条件下でもそうであった。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４における絶食条件と非絶食条件の差は小さく、これは、製剤Ｃの経口投与の後、ＡＢＴ−２６３吸収に対してわずかに肯定的な食物効果しかないことを示している。
【０２２６】
図２に示すように、Ｔｍａｘは、絶食条件と非絶食条件の両方で約８時間であった。３１５ｍｇ／日で毎日投与すると、定常状態（１４日目）でのＡＢＴ−２６３の血漿濃度は、約３μｇ／ｍｌ（トラフ）および約５．５μｇ／ｍｌ（ピーク）であった。
【０２２７】
ＡＢＴ−２６３用量範囲での単回投与絶食、単回投与非絶食および定常状態非絶食（それぞれ−３日目、１日目および１４日目）についてのＰＫパラメーターを以下の表８、９および１０に示す。
【０２２８】
製剤Ｃで経口投与されるＡＢＴ−２６３の治療有効１日量は、大部分の患者について約２００から約４００ｍｇであり、約４から約７μｇ／ｍｌの定常状態Ｃｍａｘをもたらすと考えられる。
【０２２９】
【表８】
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【０２３０】
【表９】
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【０２３１】
【表１０】
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【実施例１０】
【０２３２】
健康なヒト対象におけるＡＢＴ−２６３製剤の臨床ＰＫ試験
第１相単回用量の非盲検試験を、出産の可能性のない（外科的に不妊処置を受けているかまたは閉経後の）健康な女性対象（ｎ＝１２）において、２５ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物の単回用量で、本発明のＡＢＴ−２６３溶液製剤のＰＫプロファイルを評価するための３期間、無作為化、クロスオーバーデザインにしたがって実施した。
【０２３３】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基を、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）と脱水アルコールＵＳＰ（エタノール）の９０：１０ｖ／ｖ混合液からなる担体中に、２５ｍｇ／ｍｌまたは５０ｍｇ／ｍｌ（それぞれ製剤Ｂ１およびＢ２）の濃度になるように溶解した。製剤Ｂ１およびＢ２の中の担体は、ＡＢＴ−２６３遊離塩基（上記実施例９を参照されたい。）でなくＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを含む製剤Ｃで用いたものと同じであることを記しておく。製剤Ｂ１およびＢ２の経口生物学的利用能を、製剤Ｃのそれと比較した。
【０２３４】
混合していないＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ粉末を、光から保護しながら１５−２５℃で貯蔵した。製剤を、経口投与直前、またはその少し前（約１ヵ月以内）に所要濃度で、適切な粉末を担体中に溶解して調製した。その調製がなされたら、調製して直ちに投与するのでない限り、製剤を光から保護しながら２−８℃で貯蔵した。
【０２３５】
合計１２名の対象を、無作為に同数でシーケンスＩ、ＩＩおよびＩＩＩ（表１１を参照されたい。）に割り当てた。各シーケンスは３つの期間からなった。対象を試験場所に閉じ込め、期間１のＡＢＴ−２６３の投与１日前（−１日目）に始まり、期間３の最後にすべての試験手順が完了して終わるまでの最低１７日間監督した。
【０２３６】
【表１１】
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血液試料を、０時間（投与前）および２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３０、４８および７２時間（投与後）で各期間の間に、カリウムＥＤＴＡを含む真空採血管中に静脈穿刺により採取した。十分な血液を採取して各試料から約１．５ｍｌの血漿を得た。
【０２３７】
血液試料を、採取して１時間以内に、冷凍遠心器（２−８℃）を用いて遠心分離にかけて血漿を分離した。得られた血漿試料をプラスチック製ピペットでラベル付きのスクリューキャップ付きのポリプロピレン管に移し、採取後１時間以内に−２０℃またはそれ以下に凍結させ、分析するときまで凍結させておいた。採取から分析までは最大で３２日間の経過日数であった。
【０２３８】
ＡＢＴ−２６３の血漿濃度を、タンデム質量分光検出を用いた有効な液体クロマトグラフィー法により測定した。各対象について３つすべての製剤を同じ分析稼働で分析した。製剤Ｃ、Ｂ１およびＢ２についてのＰＫパラメーターを以下の表１２に示す。
【０２３９】
２５ｍｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３遊離塩基製剤（製剤Ｂ１）のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞は、製剤Ｃの値のそれぞれ約１０６％および１０１％であった。５０ｍｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３遊離塩基製剤（製剤Ｂ２）のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞は、製剤Ｃの値のそれぞれ約９５％および９８％であった。
【０２４０】
【表１２】
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【実施例１１】
【０２４１】
ヒトがん患者におけるＡＢＴ−２６３製剤の臨床ＰＫ試験
クロスオーバー試験を、本発明のＡＢＴ−２６３製剤（上記実施例１０で用いたのと同様の製剤ＣおよびＢ１）のＰＫプロファイルを評価するために、１２名のヒトがん患者において２５０ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当物の単回用量で実施した。製剤は経口投与直前、またはその少し前（約１ヵ月以内）に調製した。
【０２４２】
合計１３名の対象をシーケンスＩおよびＩＩ（表１３を参照されたい。）に参加させ、そのうちの１２名が両方の期間を完了した。１名は期間１のみを完了し、これを分析から除いた。血液試料を、製剤投与前（０時間）ならびに投与後２、４、６、８、１０、１２、２４、３０および４８時間で静脈穿刺により採取した。
【０２４３】
【表１３】
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製剤ＣおよびＢ１のＰＫパラメーターを以下の表１４に示す。９名の対象は、ＡＢＴ−２６３遊離塩基溶液（製剤Ｂ１）およびＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ溶液（製剤Ｃ）の類似した生物学的利用能を示した。残りの３名の対象は、製剤Ｂ１の比較的高い生物学的利用能を示した。これらの患者のＣｍａｘおよびＡＵＣ値はそれでも他の患者で見られる曝露の範囲内である。
【０２４４】
【表１４】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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