(57)【要約】  本発明は、ＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール；フィンゴリモド）のある種のセラミド類似体に関する。特に、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法、および多発性硬化症などの自己免疫状態の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物
【化１７】
2012518671.tif 000018
（式中、化合物Ｉにおいて、アルキル鎖を囲む−２Ｈ２と表示された枠は、アルキル鎖に沿って配置された２つの炭素−炭素二重結合が存在することを意味し、化合物ＩＩＩにおいて、アルキル鎖を囲む＋酸素と表示された枠は、アルキル鎖に沿って配置されたヒドロキシル基が存在することを意味する）
またはそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項２】
化合物Ｉを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物ＩＩを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物ＩＩＩを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物ＩＶを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬品として使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの単離された化合物：
【化１８】
2012518671.tif 000019
（式中、化合物Ｉにおいて、アルキル鎖を囲む−２Ｈ２と表示された枠は、アルキル鎖に沿って配置された２つの炭素−炭素二重結合が存在することを意味し、化合物ＩＩＩにおいて、アルキル鎖を囲む＋酸素と表示された枠は、アルキル鎖に沿って配置されたヒドロキシル基が存在することを意味する）。
【請求項７】
臓器もしくは組織の移植拒絶反応の治療もしくは予防において、または自己免疫疾患もしくは炎症状態、例えば多発性硬化症の治療もしくは予防において使用するための請求項６に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜５に記載の医薬組成物または請求項６に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの１つもしくは複数の化合物を対象に投与することを含む、臓器もしくは組織の移植拒絶反応、自己免疫疾患または炎症状態、例えば多発性硬化症を治療または予防する方法。
【請求項９】
請求項１〜５に記載の医薬組成物または請求項６に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの１つもしくは複数の化合物を投与することを含む、ＦＴＹ７２０を、臓器もしくは組織の移植拒絶反応、自己免疫疾患または炎症状態、例えば多発性硬化症の治療を必要とする患者に投与する方法。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜５に記載の医薬組成物または請求項６に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの１つもしくは複数の化合物を対象に投与することを含む、ＦＴＹ７２０を、臓器もしくは組織の移植拒絶反応、自己免疫疾患または炎症状態、例えば多発性硬化症を治療するために投与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール；フィンゴリモド）のある種のセラミド類似体に関する。特に、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法、および多発性硬化症などの自己免疫状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
その関連開示が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許出願公開第６２７４０６号は、一連の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２〜２０アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物について開示している。観察された活性に基づき、該化合物は、免疫抑制剤として有用であることが判明した。したがって、該化合物は、多発性硬化症を含む、様々な自己免疫状態の治療または予防に有用であり得る。ＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール；フィンゴリモド）は、このクラスに属する特定の化合物であり、それは遊離塩基の形態で、または塩酸塩として得ることができる。ＦＴＹ７２０の構造式を以下に示す：
【０００３】
【化１】
2012518671.tif 000002
ＦＴＹ７２０は、３つの経路によりインビボで代謝されることが知られている。関係する３つの経路は、（ｉ）ＦＴＹ７２０リン酸塩（ＦＴＹ７２０−Ｐ）への可逆的リン酸化、（ｉｉ）オクタン酸誘導体を生成する、オクチル鎖の末端メチル基での酸化、次いでヘキサン酸誘導体、酪酸誘導体および酢酸誘導体を得る、β酸化による２つの炭素単位の連続的損失、ならびに（ｉｉｉ）非極性セラミド誘導体の形成である（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒら、ｔｈｅ  １０ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  ＩＳＳＸ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００８、４０：Ｓ１、１２５頁より抜粋）。
【０００４】
ＦＴＹ７２０のある種のセラミド類似体が、現在、特定および特徴付けされている。これらのセラミド類似体は、多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療するための、可能性のある新しい薬剤である。
【０００５】
発明の開示
したがって、本発明は、動物およびヒトにおいてＦＴＹ７２０の代謝により形成されるＦＴＹ７２０のセラミド類似体である、以下の化合物Ｉ〜ＩＶ
【０００６】
【化２】
2012518671.tif 000003
に関する。
【０００７】
上記の化合物Ｉにおいて、脂肪酸成分のアルキル鎖を囲む枠は、「−２Ｈ２」と表示されており、２つの二重結合がアルキル鎖に沿って配置されていること、すなわち化合物ＩがＦＴＹ７２０およびオクタデカジエン酸（例えばリノール酸）のアシル化生成物であることを示している。
【０００８】
上記の化合物ＩＩＩにおいて、脂肪酸成分のアルキル鎖を囲む枠は、「＋酸素」と表示されており、アルキル鎖の長さに沿ったある場所にヒドロキシル基が存在すること、すなわち化合物ＩＩＩがＦＴＹ７２０をヒドロキシオクタデカン酸でアシル化した生成物であることを示している。
【０００９】
化合物ＩＩおよびＩＶは、ＦＴＹ７２０をパルミチン酸およびステアリン酸で各々アシル化した生成物である。
【００１０】
したがって、第１の態様において、本発明は、上記の化合物Ｉ〜ＩＶのいずれか一つの単離された形態に関する。
【００１１】
「単離された形態」とは、化合物が、インビボで代謝的に形成される場合にそれに通常付随するいずれの成分も含まないことを意味する。例えば、化合物は、任意の生物学的物質、例えば血清成分、ならびにインビボで形成されたＦＴＹ７２０の他の代謝物を含まない。適切には、化合物は精製され単離された形態である。「精製された」とは、化合物が、好都合には７５％超純粋、より好都合には９０％超純粋、好ましくは９５％超純粋、最も好ましくは９８％超純粋であることを意味する。
【００１２】
医薬調製物
別の態様において、本発明は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連して上記の化合物Ｉ〜ＩＶのいずれか１つを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連して化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＶを含む医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明による医薬組成物は、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、皮膚、経鼻、気管、気管支、任意の他の非経口経路により、または吸入により投与できる。
【００１４】
したがって、通常、本発明の医薬組成物は、宿主に経口または非経口投与できる（本明細書で使用する場合、「非経口」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方法を指す）。
【００１５】
上記の化合物Ｉ〜ＩＶを、適切な医薬製剤に製剤化する前にさらに処理してもよい。例えば、それらをより小さな粒子に摩砕するか、または粉砕してもよい。
【００１６】
本発明の医薬組成物に使用する化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの量は、治療すべき状態および患者に依存するであろうが、量は発明を要さずに（non-inventively）決定できる。
【００１７】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用の直前に無菌の注射用溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を適切には含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要な粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により適切な流動性を維持できる。
【００１８】
これらの組成物は、アジュバント、例えば保存料、湿潤化剤、乳化剤および分散化剤も含有できる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノールまたはフェノールソルビン酸を含むことにより確保できる。例えば、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことも望ましい場合がある。注射用医薬品形態の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含むことによりもたらすことができる。
【００１９】
症例によっては、薬物の効果を延長させるため、皮下注射または筋肉内注射の部位からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより実現できる。その際、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に結晶の大きさおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁させることにより実現される。
【００２０】
注射用デポー形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおいて薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより適切には生成される。薬物とポリマーとの比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、生体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を補足することによっても調製できる。注射用製剤は、細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用の直前に無菌水もしくは他の無菌の注射用媒体に溶解させるか、もしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態で無菌化剤を取り込むことにより無菌化できる。
【００２１】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、ならびに／または１種もしくは複数の：ａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延化剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤化剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と通常混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝化剤も含むことができる。例えば、同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用できる。
【００２２】
経口製剤は溶解補助剤を適切には含有する。溶解補助剤は、薬学的に許容される限り、それが何であるかに限定されない。例としては、非イオン性界面活性剤、例えばスクロース脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば三オレイン酸ソルビタン）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミドおよびアルキルアミン酸化物；胆汁酸およびその塩（例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸およびその塩、ならびにそのグリシンまたはタウリンコンジュゲート）；イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、スルホン酸アルキル、リン酸アルキル、リン酸エーテル、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩；トリエタノールアミン石鹸およびアルキル第４級アンモニウム塩；ならびに両性界面活性剤、例えばベタインおよびアミノカルボン酸塩が挙げられる。
【００２３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングで調製できる。それらは、場合により乳白化剤を含有でき、それらが有効成分（複数可）を、腸管の特定部分のみにもしくは腸管の特定部分に優先的に、かつ／または遅延方式で放出するような組成物であってもよい。包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００２４】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶは、適切な場合、上記の賦形剤の１つまたは複数を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
【００２５】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶは、微粉化形態であってもよく、例えば微粉化されてもよい。
【００２６】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用する不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有できる。不活性希釈剤以外に、経口組成物としては、アジュバント、例えば湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香化剤も挙げることができる。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有できる。
【００２７】
直腸投与のための組成物は、好ましくは座薬であり、それは、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣腔で溶融して、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスと化合物を混合することにより調製できる。
【００２８】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶは、リポソームの形態でも投与できる。当技術分野で知られているように、リポソームは、リン脂質または他の脂質物質から一般に誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されている単層または複層のラメラ水和液晶により形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性の生理学的に許容され代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含有できる。好ましい脂質は、いずれも天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以降を参照。
【００２９】
本発明の医薬組成物における化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法に対して所望の治療反応を得るのに有効な活性薬物の量を得るように変動させてもよい。選択した投与量レベルは、化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度、ならびに治療される患者の状態および既往歴に依存するであろう。しかし、所望の治療効果を得るために必要とされるよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果を得るまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野の技術の範囲内である。
【００３０】
調製方法
先に記載したように、上記の化合物Ｉ〜ＩＶは、インビボで生成されたＦＴＹ７２０の代謝物である。
【００３１】
また、該化合物は、ＦＴＹ７２０を適切な脂肪酸でアシル化することにより合成的に調製できる。アシル化反応を行うための任意の適切な手段を使用できる。
【００３２】
特定の態様において、本発明は、適切な溶媒の存在下において、ＦＴＹ７２０
【００３３】
【化３】
2012518671.tif 000004
またはその塩（例えばＨＣｌ塩）と、一般式Ａの化合物
【００３４】
【化４】
2012518671.tif 000005
（式中、Ｘは適切な離脱基である）
とを反応させるステップを含む、化合物Ｉ
【００３５】
【化５】
2012518671.tif 000006
を調製する方法を提供する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、適切な溶媒の存在下において、ＦＴＹ７２０
【００３７】
【化６】
2012518671.tif 000007
またはその塩（例えばＨＣｌ塩）と、一般式Ｂの化合物
【００３８】
【化７】
2012518671.tif 000008
（式中、Ｘは適切な離脱基である）
とを反応させるステップを含む、化合物ＩＩ
【００３９】
【化８】
2012518671.tif 000009
を調製する方法を提供する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、適切な溶媒の存在下において、ＦＴＹ７２０
【００４１】
【化９】
2012518671.tif 000010
またはその塩（例えばＨＣｌ塩）と、一般式Ｃの化合物
【００４２】
【化１０】
2012518671.tif 000011
（式中、Ｘは適切な離脱基である）
とを反応させるステップを含む、化合物ＩＩＩ
【００４３】
【化１１】
2012518671.tif 000012
を調製する方法を提供する。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、適切な溶媒の存在下において、ＦＴＹ７２０
【００４５】
【化１２】
2012518671.tif 000013
またはその塩（例えばＨＣｌ塩）と、一般式Ｄの化合物
【００４６】
【化１３】
2012518671.tif 000014
（式中、Ｘは適切な離脱基である）
とを反応させるステップを含む、化合物ＩＶ
【００４７】
【化１４】
2012518671.tif 000015
を調製する方法を提供する。
【００４８】
離脱基Ｘは、任意の適切な離脱基であってよい。Ｘは適切にはハロであり、Ｘは最も適切にはクロロである。
【００４９】
反応は、適切には、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でも行われる。
【００５０】
任意の適切な溶媒または溶媒の混合物を、アシル化反応のために使用できる。適切な溶媒の例としては、ジクロロメタンがある。
【００５１】
当業者であれば、アシル化反応を行うのに適切な反応時間および反応条件を選択できよう。
【００５２】
さらなる実験の詳細を実施例に示す。
【００５３】
医学的使用
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶは、以下において有用であり得る：
ａ）臓器または組織の移植拒絶反応の治療および／または予防、例えば心臓移植、肺移植、複合心肺移植、肝臓移植、腎臓移植、膵臓移植、皮膚移植または角膜移植のレシピエントの治療、および骨髄移植後に時々発生するような移植片対宿主疾患の予防；特に急性もしくは慢性の同種および異種移植拒絶反応の治療、またはインスリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植、ならびに
ｂ）自己免疫疾患または炎症状態、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病およびそれに関連した疾患、血管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、潜在的な異常反応を場合により伴う炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触皮膚炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在性障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎の治療および／または予防。
【００５４】
特に、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ，好ましくは化合物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩは、多発性硬化症の治療に潜在的に有用である。
【００５５】
上記の使用のために、必要な投与量は、投与方法、治療すべき特定の状態および所望の効果に応じて当然ながら変化するであろう。一般に、十分な結果は、１日量約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重で得られることが示されている。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日量は、約０．５ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲であり、例えば１日４回までの分割用量または遅延形態で好都合に投与される。
【００５６】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩは、経口、例えば錠剤またはカプセルの形態、局所または非経口、例えば静脈などの任意の適切な経路により投与できる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と関連してこれらの化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより従来の方式で製造できる。経口投与のための単位剤形は、例えば約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含有する。
【００５７】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩは、単独の有効成分として、あるいは例えば同種移植片の慢性もしくは急性拒絶反応、または炎症性もしくは自己免疫性障害の治療もしくは予防のための、免疫調節レジメンにおける他の薬物、または他の抗炎症剤とともに投与できる。例えば、それらは、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；別のＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその類似体；レフルノミドまたはその類似体；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体；あるいは他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９と命名）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓ、もしくはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせて使用できる。
【００５８】
化合物Ｉ〜ＩＶの１つが、別の免疫調節剤または抗炎症剤と共に投与される場合、共投与される免疫調節剤または抗炎症剤の投与量は、当然ながら、使用する併用剤の種類、治療すべき状態などに応じて変化するであろう。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、例えば化合物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩは、インビボでＦＴＹ７２０に変換できる。したがって、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、例えば化合物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩは、例えば上に記載したように同種移植片の慢性もしくは急性拒絶反応、または炎症性もしくは自己免疫性障害の治療または予防のためにＦＴＹ７２０を投与するのに使用できる。
【００６０】
したがって、さらなる態様において、本発明は以下を提供する：
１．治療有効量の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せを対象に投与することを含む、臓器または組織の移植拒絶反応を治療または予防する方法。
１．１．薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せを含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、臓器または組織の移植拒絶反応を治療または予防する方法。
２．治療有効量の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せを対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症状態を治療または予防する方法。
２．１．薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せを含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症状態を治療または予防する方法。
３．治療有効量の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せを対象に投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法。
３．１．薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せを含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法。
４．医薬品として使用するための、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せ。
５．上に列挙された状態のいずれか１つの治療もしくは予防において、または上記の１節、１．１節、２節、２．１節、３節もしくは３．１節に定義された方法のいずれか１つにおいて使用するための、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せおよび薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
６．上に列挙された状態のいずれか１つを治療するための、または上記の１節、１．１節、２節、２．１節、３節もしくは３．１節に記した方法で薬剤を調製するための、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、好ましくは化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか１つまたはそれらの組合せの使用。
７．（ａ）化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれか１つおよび（ｂ）上に記載した状態の予防または治療に適した第２の薬物物質を含む医薬合剤。
８．（ａ）化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶおよび（ｂ）上に記載した状態の予防または治療に適した第２の薬物物質を例えば同時または順次に共投与することを含む上に定義した方法。
９．化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、あるいは化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、ＦＴＹ７２０を、それを必要とする患者、例えば多発性硬化症を患う患者に投与する方法。
９．１．治療有効量の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、あるいは化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せおよび薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ＦＴＹ７２０を、上に列挙した状態のいずれか１つを治療するために、または上記の１節、２節もしくは３節に記した方法で投与する方法。
９．２．治療有効量の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、あるいは化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せおよび薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ＦＴＹ７２０を、多発性硬化症を治療するために投与する方法。
１０．ＦＴＹ７２０用のプロドラッグとしての化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せの使用。
１０．１．ＦＴＹ７２０を、それを必要とする患者、例えば多発性硬化症を患う患者に投与するための、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せ、あるいは化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのいずれか１つまたはそれらの組合せおよび薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物の使用。
【実施例】
【００６１】
本発明は、以下の実施例により例示されるが、それにより決して限定されない。
【００６２】
実施例１−化合物ＩＩ（パルミトイル−ＦＴＹ７２０）の調製
【００６３】
【化１５】
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ＦＴＹ７２０塩酸塩（１０．０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ））を、ジクロロメタン１０２ｍｌに懸濁する。溶液の温度は２２℃である。トリエチルアミン（５．９４ｇ（５８．７ｍｍｏｌ））を２０〜２５℃の温度で１０分間にわたって加える。溶液を２０〜２５℃で１５分間撹拌する。次いで、塩化パルミトイル（８．１６ｇ（２９．７ｍｍｏｌ））を３０分以内に加える。反応物はわずかに発熱するので、氷を使用して、反応容器を冷却し、温度を２０〜２５℃で維持する。溶液を２０〜２５℃で２時間撹拌する。次いで、水中の２５重量％ＮａＣｌ溶液（１０２ｍＬ）を２０〜２５℃で１５分以内に加えた後、水中の１０（重量）％ＨＣｌ溶液５．３ｍＬを加える。相を分離し、有機相を（水中の）２５％ＮａＣｌ溶液７５ｍＬ、（水中の）５（重量）％ＮａＨＣＯ３溶液７５ｍＬで連続洗浄し、水７５ｍｌで３回洗浄する。次いで、有機相を５０℃で蒸発させる。生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析９７．８％ｂ．ａ）により分析する。
【００６４】
実施例２−化合物ＩＶ（ステアロイル−ＦＴＹ７２０）の調製
【００６５】
【化１６】
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ＦＴＹ７２０塩酸塩（１０．０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ））を、ジクロロメタン８１．４ｍＬに懸濁する。溶液の温度は２２℃である。トリエチルアミン（５．９４ｇ（５８．７ｍｍｏｌ））を２０〜２５℃の温度で１０分以内に加える。次いで、溶液を２０〜２５℃で１５分間撹拌する。次いで、塩化ステアロイル（９．０３ｇ（２９．８ｍｍｏｌ））をジクロロメタン１５．３ｍＬに溶解させ、ＦＴＹ７２０塩酸塩溶液を３０分以内に加える。
【００６６】
反応物はわずかに発熱するので、氷で冷却して、温度を２０〜２５℃で維持する必要がある。撹拌を２０〜２５℃で２時間続けた後、水中の２５（重量）％ＮａＣｌ溶液１０２ｍＬを２０〜２５℃で１５分以内に加え、次いで、（水中の）１０（重量）％ＨＣｌ溶液５．３ｍＬを加える。次いで、相を分離し、有機相を（水中の）２５％ＮａＣｌ溶液７５ｍＬ、（水中の）５（重量）％ＮａＨＣＯ３溶液７５ｍＬで連続洗浄、水７５ｍｌで３回洗浄を行う。次いで、有機相を５０℃で蒸発させる。生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析９８．０％ｂ．ａ．）により分析する。
【国際調査報告】
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