【手続補正書】
【提出日】平成21年5月11日(2009.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症の治療が必要な患者においてクラスＤ酵素を阻害するための組成物であって、下記式Ｉ：
【化１】
2008545747.tif 000001
式中、
Ａ及びＢの一方は水素であり、そしてもう一方は場合により置換された縮合２環ヘテロアリール基であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨＲ３ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールである化合物又は製薬上許容可能なその塩の有効量を含む組成物。
【請求項２】
前記組成物がβ−ラクタム抗生物質と共投与されることにより特徴付けられる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物に対するβ−ラクタム抗生物質の比が約１：１〜１００：１の範囲である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物に対するβ−ラクタム抗生物質の比が約１０：１未満である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記２環ヘテロアリール基が下記：
【化２】
2008545747.tif 000002
であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であるが、ただしＺ１〜Ｚ３の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが；ただしＳ−Ｓ又はＯ−Ｏ又はＳ−Ｏ結合の形成が起こって飽和環系を形成し得ることはなく；
ｔは１〜４であり；
Ｒ１はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は２環の飽和複素環、場合により置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルであり、ただしＮに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｐ場合により置換されたアルキル又はアリール、ここでｐは０〜２であるもの、場合により置換された−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ単環又は２環飽和複素環、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、８〜１６炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ２は水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル，ハロゲン，シアノ、Ｎ−Ｒ６Ｒ７、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ；場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ＣＯＯＲ６、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたアリール、ただしｑが０、１又は２であるもの、ＣＯＮＲ６Ｒ７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、炭素原子８〜１６個の場合により置換されたアリールアルケニル、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ４はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４の一方はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；又はＲ４Ｒ４は一緒になって＝Ｏであるか、又はＲ４Ｒ４はそれらが結合している炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）及び、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない５〜８員のスピロ系を形成してよく；そして、
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１又は２個を有する３〜７員の飽和の環系を形成することができる、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記２環ヘテロアリール基が下記：
【化３】
2008545747.tif 000003
であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であるが、ただしＺ１〜Ｚ３の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮ−Ｒ１であり；
ｔは１〜４であり；
Ｙ１及びＹ２は独立してＮ又はＣであるが；ただし２環ヘテロアリール基の芳香族環部分がイミダゾールである場合は、非芳香族環部分は橋頭炭素に隣接するＳを含有していなくてよく；
Ｒ１はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は２環の飽和複素環、場合により置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニル、ただしＮに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｐ場合により置換されたアルキル又はアリールただしｐは０〜２であるもの、場合により置換された−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ単環又は２環飽和複素環、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、８〜１６炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ２は水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ６Ｒ７、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ；場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ＣＯＯＲ６、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたアリール、ここでｑが０、１又は２であるもの、ＣＯＮＲ６Ｒ７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、炭素原子８〜１６個の場合により置換されたアリールアルケニル、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ４はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４の一方はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；又はＲ４Ｒ４は一緒になって＝Ｏであるか、又はＲ４Ｒ４はそれらが結合している炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）及び、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない５〜８員のスピロ系を形成してよく；そして、
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１又は２個を有する３〜７員の飽和の環系を形成することができる、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記２環ヘテロアリール基が下記：
【化４】
2008545747.tif 000004
であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２又はＮであるが、ただしＺ１〜Ｚ４の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが；ただしＳ−Ｓ又はＯ−Ｏ又はＳ−Ｏ結合の形成が起こって飽和環系を形成し得ることはなく；
ｔは１〜４であり；
Ｙ１及びＹ２は独立してＣ又はＮであり；
Ｒ１はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は２環の飽和複素環、場合により置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニル、ただしＮに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｐ場合により置換されたアルキル又はアリール、ただしｐは０〜２であるもの、場合により置換された−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ単環又は２環飽和複素環、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、８〜１６炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ２は水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ６Ｒ７、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ；場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ＣＯＯＲ６、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたアリール、ここでｑが０、１又は２であるもの、ＣＯＮＲ６Ｒ７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、炭素原子８〜１６個の場合により置換されたアリールアルケニル、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ４はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４の一方はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；又はＲ４Ｒ４は一緒になって＝Ｏであるか、又はＲ４Ｒ４はそれらが結合している炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）及び、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない５〜８員のスピロ系を形成してよく；そして、
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１又は２個を有する３〜７員の飽和の環系を形成することができる、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記β−ラクタム抗生物質がペニシリン抗生物質、カルバペネム抗生物質及びセファロスポリン抗生物質よりなる群から選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項９】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、スルベニシリン、セファトリジン、セファロリジン、セファロシン、セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、アズトレオナム及びラタモキセフよりなる群から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリン又はアモキシシリンである、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリンであり、そして患者に、静脈内により与えられる、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記β−ラクタム抗生物質がアモキシシリンであり、そして患者に経口で与えられる、請求項１０記載の組成物。