(57)【要約】  本発明は、ベンダムスチンおよびその薬学的に許容される塩の経口製剤、その使用方法、ならびにそれらを含む治療方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
溶媒および共溶媒、界面活性剤および共界面活性剤、中鎖モノグリセリドならびにトリグリセリドからなる群から選択される少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤
を含む、非水系医薬組成物。
【請求項２】
経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
溶媒および共溶媒、界面活性剤および共界面活性剤、中鎖モノグリセリドならびにトリグリセリドからなる群から選択される少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤
を含む、非水系医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はプロピレンカルボナート、プロピレングリコール、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トウモロコシ油、グリセリルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールジラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシルステアレート、トリグリセリド、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールトコフェロールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の非水系医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はプロピレンカルボナート、プロピレングリコール、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トウモロコシ油、グリセリルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールジラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシルステアレート、トリグリセリド、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールトコフェロールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項２に記載の非水系医薬組成物。
【請求項５】
経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレートとポリエチレングリコールジラウレートとの混合物、ラウリン酸グリセリルおよびヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール混合物からなる群から選択される少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤を含む、非水系医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はＭＹＲＪ  ５２、ポロキサマー１８８、ＳＰＥＺＩＯＬ  ＴＰＧＳ、ＰＥＧ  １４５０、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２およびＳＯＬＵＴＯＬ  ＨＳ１５からなる群から選択される、請求項５に記載の非水系医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物は固溶体、固体懸濁物、固体分散体、液体分散液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ゲルまたは溶液である、請求項２または４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物は固溶体、固体懸濁物、固体分散体、液体分散液、懸濁液、ゲルまたは溶液である、請求項１または３に記載の非水系医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はグリセリルモノラウレートおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１０】
グリセリルモノラウレートとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率は約１：１である、請求項９に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１１】
前記グリセリルモノラウレートはＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２である、請求項９に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールはポロキサマー１８８である、請求項９に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はカプリル酸グリセリルおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１４】
カプリル酸グリセリルとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率は約２：１である、請求項１３に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１５】
前記カプリル酸グリセリルはＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭである、請求項１３に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１６】
前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールはポロキサマー１８８である、請求項１３に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールモノステアレートである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１８】
前記ポリエチレングリコールは分子量が少なくとも約１０００ｇ／ｍｏｌである、請求項１７に記載の非水系医薬組成物。
【請求項１９】
前記ポリエチレングリコールと前記ポリエチレングリコールモノステアレートとの比率は約１：１である、請求項１７または請求項１８に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２０】
前記ポリエチレングリコールモノステアレートはＭＹＲＪ  ５２である、請求項１７に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はグリセリルモノラウレートおよびポリソルベートである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２２】
グリセリルモノラウレートとポリソルベートとの比率は約４：１である、請求項２１に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２３】
前記ポリソルベートはポリソルベート８０である、請求項２１または請求項２２に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２４】
前記グリセリルモノラウレートはＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２である、請求項２１に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はプロピレングリコールおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２６】
プロピレングリコールと前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率（ｒａｔｉｏｎ）は約１：４である、請求項２５に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２７】
前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールはポロキサマー１８８である、請求項２５または２６に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤はポリエチレングリコールおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、請求項２６に記載の非水系医薬組成物。
【請求項２９】
前記ポリエチレングリコールは分子量が少なくとも約１５００ｇ／ｍｏｌである、請求項２８に記載の非水系医薬組成物。
【請求項３０】
ポリエチレングリコールとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率は約７：３である、請求項２８または請求項２９に記載の非水系医薬組成物。
【請求項３１】
前記ポリエチレン−ポリプロピレングリコールはポロキサマー１８８である、請求項２８に記載の非水系医薬組成物。
【請求項３２】
前記薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ分子量が少なくとも２００ｇ／ｍｏｌである、請求項４に記載の非水系医薬組成物。
【請求項３３】
慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌の治療を必要としている患者においてそれらを治療する方法であって、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の薬学的有効量の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する薬物を製造するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の非水系医薬組成物の使用。
【請求項３５】
前記非ホジキンリンパ腫は低悪性度のＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項３４に記載の使用
【請求項３６】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の非水系医薬組成物を含む、非水系経口剤形。
【請求項３７】
前記剤形はカプセル、軟質ゲル、速放性錠剤、放出制御錠剤、徐放性錠剤またはサッシェである、請求項３６に記載の非水系経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンダムスチンの経口剤形、およびその薬学的に許容される塩を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチン、４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル｝酪酸：
【０００３】
【化１】
2012525387.tif 000002
【０００４】
は、１９６３年にドイツ民主共和国（Ｇｅｒｍａｎ  Ｄｅｍｏｃｒａｔｉｃ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ（ＧＤＲ））で最初に合成され、ＧＤＲで１９７１年から１９９２年にかけてＣｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）という商品名で入手可能であった。たとえば、ベンダムスチン塩酸塩一水和物の合成について記載しているＷ．Ｏｚｅｇｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｄ．Ｋｒｅｂｓ，ＩＭＥＴ  ３３９３  γ−［１−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｂｉｓ−（β−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏ−（２）］−ｂｕｔｙｒｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ａ  ｎｅｗ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄｓ．Ｚｂｌ．Ｐｈａｒｍ．１１０，（１９７１）Ｈｅｆｔ  １０，１０１３−１０１９を参照されたい。ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ）ではそのとき以来、Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）という商品名で市販されている。ベンダムスチンは、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および乳癌などの疾患の処置に治療上の有用性を持つことが明らかになっているアルキル化剤である。ベンダムスチンは米国では現在、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）という商品名で入手可能である。ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）は、凍結乾燥粉末として２５または１００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩を含む単回用バイアルで供給される。凍結乾燥粉末は、注射前に再構成される。
【０００５】
ベンダムスチンはその現在の注射用製剤が有効であることが明らかになってはいるものの、そうした注射用形態での化学療法治療を受けている患者の場合、注射用製剤よりも経口製剤を好むであろうことが知られている。一般に患者にとって経口製剤の方が、より簡便で侵襲性が低く、患者の服薬率および転帰の改善につながる。
【０００６】
ベンダムスチンは、たとえば、水などの一定のヒドロキシル含有化合物、ならびにエチレングリコールおよびプロピレングリコールなどのアルキレングリコールによる求核攻撃を受けやすいことが当該技術分野において広く知られている。薬学的に許容される賦形剤の多くは、ヒドロキシルまたは他の求核基を含んでいる。
【０００７】
こうした固有の化学的不安定性が、ベンダムスチンの経口製剤の進歩を妨げてきたと考えられる。実際、ベンダムスチンは商業用途に導入されてから４０年以上になるが、発表された研究からはベンダムスチンが経口投与で効果を発揮することが確認されているにもかかわらず、注射用製剤としてしか供給されていない。Ｒ．Ａｍｌａｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，４７（１９９２），３７８−３８１；Ｊ．Ｇｕｅｔｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｓｃｈｗｕｌｓｔｆｏｒｓｃｈ．４３／１（１９７４），Ｓ．；１６−２１；Ａ．Ｈａｅｒｔｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｚｂｌ．Ｐｈａｒｍ．１１０（１９７１）Ｈｅｆｔ  １０，１０５７−１０６５；Ｕ．Ｈｏｒｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，Ｓｕｐｐｌ．８，５０４−５０６（１９８５）；Ｒ．Ｐｒｅｉｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ４０（１９８５），Ｈｅｆｔ  １１，７８２−７８４；Ｋ．Ｗｏｈｌｒａｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｚｂｌ．Ｐｈａｒｍ．１１０（１９７１）Ｈｅｆｔ  １０，１０４５−１０４７；Ｒ．Ｒｅｓｚｋａ  ａｎｄ  Ｐ．Ｓｃｈｅｒｒｅｒ，Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｓｓｃｈｒｉｆｔ  ＤＥ  １０３  ０６  ７２４Ａ１，Ｓｅｐｔ．１８，２００３。これらの参考文献によれば、ベンダムスチンは経口投与で効果を発揮し得ることが示唆される。しかしながら、各研究ではベンダムスチンは経口摂取の直前に水に溶解させたか、未希釈形態のカプセルで供給されたか、あるいはベシクルであるかのいずれかである。
【０００８】
このため、安定なベンダムスチンの経口剤形が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩と、たとえば、プロピレンカルボナート、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの溶媒および共溶媒、たとえば、ポリソルベート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマーおよびステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリン酸ポリエチレングリコールなどの界面活性剤および共界面活性剤、たとえば、カプリル酸グリセリル、カプレートおよびグリセリルモノラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの中鎖モノグリセリド、ならびに、たとえば、トウモロコシ油などのトリグリセリドの群から選択される少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤と、を含む経口投与のための非水系医薬組成物を対象とする。実施形態の１つでは、本発明は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩と、たとえば、プロピレンカルボナート、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの溶媒および共溶媒、たとえば、ポリソルベート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマーおよびステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリン酸ポリエチレングリコールなどの界面活性剤および共界面活性剤、たとえば、カプリル酸グリセリル、カプレートおよびグリセリルモノラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの中鎖モノグリセリド、ならびに、たとえば、トウモロコシ油などのトリグリセリドの群から選択される少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤と、を含む経口投与のための非水系医薬組成物を対象とする。本発明の医薬組成物を含む剤形、およびその使用方法についても記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書に記載するような、経口投与に好適なベンダムスチンの安定な非水系医薬組成物またはその薬学的に許容される塩が製造される。本発明の医薬組成物は、固溶体、固体懸濁物、固体分散体、液体分散液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ゲル、または溶液であってもよく、好ましくはその薬学的に許容される塩、たとえば、ベンダムスチン塩酸塩としてのベンダムスチンと、少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤とを含む。本発明の実施形態の１つでは、組成物は、少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「非水系」とは、賦形剤が水を主成分として含まないことをいう。本発明の範囲内では、「主成分」は、全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ）を構成する。通常、こうした非水系賦形剤は、水を約２％（ｗ／ｗ）未満含む。好ましくは、こうした非水系賦形剤は、水を約１％（ｗ／ｗ）未満含む。無水賦形剤、すなわち、水を含まない賦形剤も、本発明の範囲内である。
【００１２】
本発明の賦形剤は化学的に安定であり、本明細書に記載の保存条件の１つまたは複数の下でベンダムスチンまたはその塩と反応しない。本発明に使用するのに好適な賦形剤は、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により合格（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  ａｓ  Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ））と認められているものを含む。
【００１３】
本発明に使用するのに好ましい賦形剤には、たとえば、プロピレンカルボナート、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ１０００およびＰＥＧ１５００、ＰＥＧ１４５０、Ｄｏｗ）などの溶媒および共溶媒、界面活性剤および共界面活性剤、たとえば、中鎖モノグリセリド、たとえば、カプリル酸グリセリル（たとえば、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ，Ａｂｉｔｅｃ）、グリセリルモノラウレート（たとえば、ＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２（登録商標），Ｓａｓｏｌ）、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート（たとえば、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５，ＢＡＳＦ）、ポリソルベート（たとえば、ポリソルベート８０）、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー（たとえば、ポロキサマー１８８）、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（たとえば、Ｓｐｅｚｉｏｌ（登録商標）ＴＰＧＳ）、トリグリセリド（たとえば、超精製（ｓｕｐｅｒ  ｒｅｆｉｎｅｄ）トウモロコシ油などのトウモロコシ油）、ならびにステアリン酸ポリエチレングリコール（たとえば、Ｍｙｒｊ  ５２）、ラウリン酸ポリエチレングリコール、たとえば、ポリエチレングリコールモノラウレートとポリエチレングリコールジラウレートとの混合物（たとえばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅｅ）などが含まれる。Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．（２００５）を参照されたい。錠剤分解物質、希釈液、滑沢剤、流動促進剤、乳化可溶化剤、甘味剤、コーティング剤、抗菌性保存剤および同種のものも本発明の範囲内である。
【００１４】
本明細書で使用する場合、当該技術分野において「ＰＥＧ」とも呼ばれる「ポリエチレングリコール」は、一般式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨのポリマーをいい、式中、ｎは少なくとも４の整数である。本発明の範囲内のポリエチレングリコールは、分子量が少なくとも２００ｇ／ｍｏｌのものを含む。好ましくは、本発明の範囲内で使用されるポリエチレングリコールは、分子量が約４００ｇ／ｍｏｌ〜約８０００ｇ／ｍｏｌである。好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールは分子量が少なくとも約１０００ｇ／ｍｏｌである。他の実施形態では、ポリエチレングリコールは分子量が少なくとも約１５００ｇ／ｍｏｌである。
【００１５】
選択された賦形剤が、１つまたは複数の求核基、たとえば、ヒドロキシルを含むある種の実施形態では、求核剤を含む賦形剤は分子量が少なくとも２００ｇ／ｍｏｌであることが好ましい。どのような特定の理論にも拘泥するわけではないが、より大きいサイズの方が、賦形剤によるベンダムスチンの求核攻撃を阻止すると考えられる。さらに、選択された賦形剤が、１つまたは複数の求核基、たとえば、ヒドロキシルを含む場合、求核剤を含む賦形剤は、組成物の４０％（ｗ／ｗ）未満を構成することが好ましい。好ましくは、求核剤を含む賦形剤は、組成物の２０％（ｗ／ｗ）以下を構成する。
【００１６】
本発明の医薬組成物のもう１つの利点は、本発明の医薬組成物が非常に望ましい保存安定性プロファイルを示すことである。保存条件は様々であってもよく、温度の変化はたとえば、約５℃〜約４０℃、および、相対湿度（ＲＨ：ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｈｕｍｉｄｉｔｙ）の変化は、たとえば約１０％ＲＨ〜約７５％ＲＨを含み得る。本出願においては、５℃かつ周囲ＲＨを「冷蔵条件」といい、２５℃かつ６０％ＲＨを「室温条件」といい、４０℃かつ７５％ＲＨを「加速条件」という。保存条件はさらに、保存時間の変化も含み得る。たとえば、本発明の医薬組成物は、約１週間、約１カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約６カ月間、約１年間またはそれ以上保存することができる。特許請求されている組成物の解析については、当該技術分野において任意の公知の手法、たとえば、ＨＰＬＣ、ＧＣおよび同種のものを用いて行うことができる。
【００１７】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、冷蔵条件下で組成物を６カ月間保存した後、分解不純物を約１０％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約７％ｗ／ｗ未満含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、冷蔵条件下で組成物を６カ月間保存した後、分解不純物を約５％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約３％ｗ／ｗ未満含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、冷蔵条件下で組成物を６カ月間保存した後、分解不純物を約２％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約１％ｗ／ｗ未満含む。
【００１８】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、室温条件下で組成物を６カ月間保存した後、分解不純物を約１０％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約７％ｗ／ｗ未満含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、室温条件下で組成物を６カ月間保存した後、分解不純物を約５％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約３％ｗ／ｗ未満含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、室温条件下で組成物を６カ月間保存した後、分解不純物を約２％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約１％ｗ／ｗ未満含む。
【００１９】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、加速条件下で組成物を３カ月間保存した後、分解不純物の約１０％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約７％ｗ／ｗ未満含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、加速条件下で組成物を３カ月間保存した後、分解不純物を約５％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約３％ｗ／ｗ未満含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、加速条件下で組成物を３カ月間保存した後、分解不純物を約２％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約１％ｗ／ｗ未満含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、加速条件下で組成物を６カ月間保存した後、分解不純物を約１０％ｗ／ｗ未満、一層好ましくは約７％ｗ／ｗ未満含む。
【００２０】
本発明の範囲内で使用される各賦形剤の量は、選択される個々の賦形剤によって異なる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の、別の実施形態では、２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤を含む。こうした２種の賦形剤の場合、各賦形剤の比率は約１：１〜約１：４である。約３：７の比率も好ましい場合がある。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸性塩または塩基性塩を製造することにより修飾されている、開示された化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。したがって、「酸付加塩」という用語は、酸の付加により製造された、親化合物に対応する塩の誘導体をいう。薬学的に許容される塩として、たとえば、無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。たとえば、そうした通常の塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および同種のものなどの無機酸から誘導されたもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸および同種のものなどの有機酸から製造された塩があるが、これに限定されるものではない。本発明のある種の酸性または塩基性化合物は、両性イオンとして存在してもよい。遊離酸、遊離塩基および両性イオンなど本化合物の形態はすべて、本発明の範囲内であることを意図している。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）などに記載されているような薬学的に許容される（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）手順に従い本医薬組成物を製造し得る。
【００２３】
本発明の剤形は、経口投与されることを意図している。このため、本発明の剤形は、当該技術分野において公知の固体キャリアをさらに含んでもよい。使用できる固体キャリアとして、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄ）、バインダーもしくは錠剤崩壊剤またはカプセル化材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）としても働き得る１種または複数種の物質を挙げることができる。散剤の場合、キャリアは、微粉化された活性成分、すなわちベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩と混合されている微粉化された固体である。錠剤の場合、活性成分は、好適な外観（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓ）に必要な圧縮特性を持ち、かつ所望の形状およびサイズに圧縮されるキャリアと混合される。散剤および錠剤は、好ましくは活性成分を９９％まで含む。好適な固体キャリアとして、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００２４】
好適な薬剤剤形として、錠剤、たとえば速放性、放出制御および徐放性の錠剤、ピル、カプセル、軟質ゲル、サッシェ、顆粒、散剤、チューインガム、懸濁液、エマルジョンおよび溶液があるが、これに限定されるものではない。各種の錠剤およびカプセルはどれも特に好ましい。本発明の医薬組成物および剤形は、適切な場合には必要に応じて、希釈液、結合剤、分散剤、表面活性剤、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング材料、着香剤、着色剤、放出制御製剤、甘味料または他の任意の薬学的に許容される添加剤、たとえば、ゼラチン、デンプングリコール酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポビドン、水素添加油もしくは不飽和油、ポリグリコール、シロップまたは他の水溶液を含んでもよい。製剤が錠剤またはカプセルおよび同種のものである場合、製剤は、１回量を予め測定したものであっても、あるいは適切な１回量を取り出すことができる複数用量容器に入れてあってもよい。
【００２５】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシル剤を製造する際は、液体キャリアを使用してもよい。本発明の活性成分、すなわちベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩は、有機溶媒または薬学的に許容される油または油脂など薬学的に許容される液体キャリアに溶解または懸濁することができる。液体キャリアは、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、着香剤、懸濁化剤、粘度付与剤、着色薬、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤など他の好適な医薬品添加物を含んでもよい。経口投与のための液体キャリアの好適な例として、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、たとえばグリコールを含む）およびその誘導体、油（たとえば分留ヤシ油およびラッカセイ油）、ならびに接触期間が短い場合、水（特に上記のような添加剤、たとえばセルロース誘導体を含むもの、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）が挙げられる。
【００２６】
好ましくは、本医薬組成物は、たとえば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは顆粒として１つの単位剤形である。こうした形態の場合、組成物は、適切な量の活性成分を含む１回量に細分され、単位剤形は、包装された組成物、たとえば包装された散剤、バイアル、アンプルおよび同種のものであってもよい。単位剤形は、たとえば、１つのカプセルまたは錠剤自体であってもよいし、あるいはそうした任意の組成物の適切な数の包装形態であってもよい。
【００２７】
以下の例は、説明を目的として提供するものであり、いかなる形においても本発明を限定することを意図するものではない。当業者であれば、重要でない様々なパラメーターを変更または修正しても、本質的に同一の結果が得られることを容易に認識するであろう。
【実施例】
【００２８】
材料
実施例に使用した材料は、表１に記載した入手先から購入した。ベンダムスチンＨＣｌ（ＢＭ１）は、公知の方法に従い製造した。
【００２９】
【表１】
2012525387.tif 000003
【００３０】
賦形剤の混合物を使用した場合、賦形剤は、ベンダムスチン塩酸塩に加える前に前混合した。他に記載がない限り、組成物はすべて重量パーセントである。
【００３１】
分析方法
実施例１のＨＰＬＣ法
サンプルについて、総流量１．０ｍＬ／分、３０℃に設定したＺｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ  Ｃｏｌｕｍｎ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ充填剤）に２μＬの被検材料を注入して解析した。カラムには２５４ｎｍに設定したＶＷＤ検出器を採用した。移動相は、第１の移動相Ａが０．１％ＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）、第２の移動相Ｂがアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）とし、表２に示すグラジエントに従い２相のグラジエントで流した。
【００３２】
【表２】
2012525387.tif 000004
【００３３】
実施例２のＨＰＬＣ法
サンプルについて、総流量１．５ｍＬ／分、３０℃に設定したＺｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ  Ｃｏｌｕｍｎ（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ充填剤）に５μＬの被検材料を注入して解析した。カラムには２５４ｎｍに設定したＶＷＤ検出器を採用した。移動相は、第１の移動相Ａが０．１％ＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）、第２の移動相Ｂがアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）とし、表２Ａに示すグラジエントに従い２相のグラジエントで流した。
【００３４】
【表２Ａ】
2012525387.tif 000005
【実施例１】
【００３５】
２種および３種の賦形剤を用いたベンダムスチンＨＣｌの安定性試験のための製剤の製造
賦形剤配合物を製造し（％ｗ／ｗ、賦形剤の組み合わせおよび比率に関する表３Ａを参照）、ベンダムスチンＨＣｌ（５０ｍｇ／ｍＬ）を加えた。この固体を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、一晩放置した。次いで固体サンプルを溶融し、ポジティブディスプレイスメント方式（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）のマイクロピペットを用いて各バイアルから３００μＬを清浄なバイアルにピペッティングした。液体製剤を室温で３時間混合し、固体と同じ要領でサンプル採取した。各バイアルを４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨおよび５℃で安定性試験に供した。メタノールで２５倍希釈してサンプルを製造し、実施例１に関し上述したＨＰＬＣ法に従い解析した。結果を表３Ａ〜表３Ｅに報告する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ベンダムスチンの純度（％）」とは、サンプル医薬組成物のベンダムスチンに対応するピークの曲線下面積で、非ベンダムスチンのピークを除いたものをいう。ＢＭ１はベンダムスチンＨＣｌである。表３Ａは、所定の各組成物の初期の純度を示す。
【００３７】
【表３Ａ】
2012525387.tif 000006
【００３８】
【表３Ｂ】
2012525387.tif 000007
【００３９】
【表３Ｃ】
2012525387.tif 000008
【００４０】
【表３Ｄ】
2012525387.tif 000009
【００４１】
【表３Ｅ】
2012525387.tif 000010
【実施例２】
【００４２】
１種の賦形剤を用いたベンダムスチンＨＣｌの安定性試験のための製剤の製造
２５０ｍｇのベンダムスチン塩酸塩をガラスバイアルに秤量し、５ｇの溶融した賦形剤を加えた。これを７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、一晩放置した。次いで固体サンプルを溶融し、ポジティブディスプレイスメント方式（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）のマイクロピペットを用いて各バイアルから３５０μＬを清浄なバイアルにピペッティングした。液体製剤を室温で３時間混合し、固体と同じ要領でサンプル採取した。各バイアルを４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨで安定性試験に供した。メタノールで２５倍希釈してサンプルを製造し、実施例２に関し上述したＨＰＬＣ法に従い解析した。安定性の結果を表４Ａ、表４Ｂおよび表４Ｃに示す。
【００４３】
【表４Ａ】
2012525387.tif 000011
【００４４】
【表４Ｂ】
2012525387.tif 000012
【００４５】
【表４Ｃ】
2012525387.tif 000013
【００４６】
このため、本発明の第１の態様では、経口投与のための非水系医薬組成物であって：
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
溶媒および共溶媒、界面活性剤および共界面活性剤、中鎖モノグリセリドならびにトリグリセリドからなる群から選択される少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤
を含む、非水系医薬組成物が提供される。
【００４７】
本発明の第２の態様は、経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
溶媒および共溶媒、界面活性剤および共界面活性剤、中鎖モノグリセリドならびにトリグリセリドからなる群から選択される少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤
を含む、非水系医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明の第３の態様は、第１の態様の非水系医薬組成物であって、少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤がプロピレンカルボナート、プロピレングリコール、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トウモロコシ油、グリセリルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールジラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシルステアレート、トリグリセリド、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールトコフェロールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、非水系医薬組成物を提供する。
【００４９】
第４の態様は、第２の態様の非水系医薬組成物であって、少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤がプロピレンカルボナート、プロピレングリコール、カプリル酸グリセリル、ポリソルベート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トウモロコシ油、グリセリルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールジラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシルステアレート、トリグリセリド、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールトコフェロールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、非水系医薬組成物を提供する。
【００５０】
第５の態様は、経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレートとポリエチレングリコールジラウレートとの混合物、ラウリン酸グリセリルおよびヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール混合物からなる群から選択される少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤
を含む、非水系医薬組成物を提供する。
【００５１】
第６の態様は、第５の態様に記載の経口投与のための非水系医薬組成物であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
Ｍｙｒｊ  ５２、ポロキサマー１８８、Ｓｐｅｚｉｏｌ  ＴＰＧＳ、ＰＥＧ  １４５０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３１２およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５からなる群から選択される少なくとも１種の非水系の薬学的に許容される賦形剤
を含む、非水系医薬組成物を提供する。
【００５２】
第７の態様は、第２または第４の態様の非水系医薬組成物であって、医薬組成物が固溶体、固体懸濁物、固体分散体、液体分散液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ゲルまたは溶液である、非水系医薬組成物を提供する。
【００５３】
第８の態様は、第１または第３の態様の非水系医薬組成物であって、医薬組成物が固溶体、固体懸濁物、固体分散体、液体分散液、懸濁液、ゲルまたは溶液である、非水系医薬組成物を提供する。
【００５４】
第９の態様は、第４の態様の非水系医薬組成物であって、少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤がグリセリルモノラウレートおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、非水系医薬組成物を提供する。
【００５５】
第１０の態様は、第９の態様の非水系医薬組成物であって、グリセリルモノラウレートとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率が約１：１である、非水系医薬組成物を提供する。
【００５６】
第１１の態様は、第９の態様の非水系医薬組成物であって、グリセリルモノラウレートがＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２である、非水系医薬組成物を提供する。
【００５７】
第１２の態様は、第９の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールがポロキサマー１８８である、非水系医薬組成物を提供する。
【００５８】
第１３の態様は、第４の態様の非水系医薬組成物であって、少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤がカプリル酸グリセリルおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、非水系医薬組成物を提供する。
【００５９】
第１４の態様は、第１３の態様の非水系医薬組成物であって、カプリル酸グリセリルとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率が約２：１である、非水系医薬組成物を提供する。
【００６０】
第１５の態様は、第１３の態様の非水系医薬組成物であって、カプリル酸グリセリルがＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭである、非水系医薬組成物を提供する。
【００６１】
第１６の態様は、第１３の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールがポロキサマー１８８である、非水系医薬組成物を提供する。
【００６２】
第１７の態様は、第４の態様の非水系医薬組成物であって、少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤がポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールモノステアレートである、非水系医薬組成物を提供する。
【００６３】
第１８の態様は、第１７の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレングリコールは分子量が少なくとも約１０００ｇ／ｍｏｌである、非水系医薬組成物を提供する。
【００６４】
第１９の態様は、第１７または第１８の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレングリコールとポリエチレングリコールモノステアレートとの比率が約１：１である、非水系医薬組成物を提供する。
【００６５】
第２０の態様は、第１７の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレングリコールモノステアレートがＭＹＲＪ  ５２である、非水系医薬組成物を提供する。
【００６６】
第２１の態様は、第４の態様の非水系医薬組成物であって、少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤がグリセリルモノラウレートおよびポリソルベートである、非水系医薬組成物を提供する。
【００６７】
第２２の態様は、第２１の態様の非水系医薬組成物であって、グリセリルモノラウレートとポリソルベートとの比率が約４：１である、非水系医薬組成物を提供する。
【００６８】
第２３の態様は、第２１または第２２の態様の非水系医薬組成物であって、ポリソルベートがポリソルベート８０である、非水系医薬組成物を提供する。
【００６９】
第２４の態様は、第２１の態様の非水系医薬組成物であって、グリセリルモノラウレートがＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２である、非水系医薬組成物を提供する。
【００７０】
第２５の態様は、第４の態様の非水系医薬組成物であって、少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤がプロピレングリコールおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、非水系医薬組成物を提供する。
【００７１】
第２６の態様は、第２５の態様の非水系医薬組成物であって、プロピレングリコールとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率（ｒａｔｉｏｎ）が約１：４である、非水系医薬組成物を提供する。
【００７２】
第２７の態様は、第２５または第２６の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールがポロキサマー１８８である、非水系医薬組成物を提供する。
【００７３】
２８の態様は、第２６の態様の非水系医薬組成物であって、少なくとも２種の非水系の薬学的に許容される賦形剤がポリエチレングリコールおよびポリエチレン−ポリプロピレングリコールである、非水系医薬組成物を提供する。
【００７４】
第２９の態様は、第２８の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレングリコールは分子量が少なくとも約１５００ｇ／ｍｏｌである、非水系医薬組成物を提供する。
【００７５】
第３０の態様は、第２８または第２９の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレングリコールとポリエチレン−ポリプロピレングリコールとの比率が約７：３である非水系医薬組成物を提供する。
【００７６】
第３１の態様は、第２８の態様の非水系医薬組成物であって、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールがポロキサマー１８８である、非水系医薬組成物を提供する。
【００７７】
第３２の態様は、第４の態様の非水系医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ分子量が少なくとも２００ｇ／ｍｏｌである、非水系医薬組成物を提供する。
【００７８】
第３３の態様は、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌の治療を必要としている患者においてそれらを治療する方法であって、先行する態様のいずれか一つに記載の、薬学的有効量の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
第３４の態様は、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する薬物を製造するための、第１〜第３２の態様のいずれか一つの非水系医薬組成物の使用を提供する。
【００８０】
第３５の態様は、非ホジキンリンパ腫が低悪性度のＢ細胞非ホジキンリンパ腫である第３４の態様の使用を提供する。
【００８１】
第３６の態様は、第１〜第３２の態様のいずれか一つの非水系医薬組成物を含む非水系経口剤形を提供する。
【００８２】
第３７の態様は、第３５の態様の非水系経口剤形であって、剤形がカプセル、軟質ゲル、速放性錠剤、放出制御錠剤、徐放性錠剤またはサッシェである、非水系経口剤形を提供する。
【国際調査報告】
2012525387.tif 000014
2012525387.tif 000015
2012525387.tif 000016