【手続補正書】
【提出日】平成21年1月30日(2009.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造から選択されるビスアリールヒドラジノン。
【化１ａ】
2008530104.tif 000001
【化１ｂ】
2008530104.tif 000002
【化１ｃ】
2008530104.tif 000003
【化１ｄ】
2008530104.tif 000004
【化１ｅ】
2008530104.tif 000005
【化１ｆ】
2008530104.tif 000006
【請求項２】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２】
2008530104.tif 000007
【請求項３】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３】
2008530104.tif 000008
【請求項４】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化４】
2008530104.tif 000009
【請求項５】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化５】
2008530104.tif 000010
【請求項６】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化６】
2008530104.tif 000011
【請求項７】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化７】
2008530104.tif 000012
【請求項８】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化８】
2008530104.tif 000013
【請求項９】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化９】
2008530104.tif 000014
【請求項１０】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１０】
2008530104.tif 000015
【請求項１１】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１１】
2008530104.tif 000016
【請求項１２】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１２】
2008530104.tif 000017
【請求項１３】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１３】
2008530104.tif 000018
【請求項１４】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１４】
2008530104.tif 000019
【請求項１５】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１５】
2008530104.tif 000020
【請求項１６】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１６】
2008530104.tif 000021
【請求項１７】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１７】
2008530104.tif 000022
【請求項１８】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１８】
2008530104.tif 000023
【請求項１９】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化１９】
2008530104.tif 000024
【請求項２０】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２０】
2008530104.tif 000025
【請求項２１】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２１】
2008530104.tif 000026
【請求項２２】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２２】
2008530104.tif 000027
【請求項２３】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２３】
2008530104.tif 000028
【請求項２４】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２４】
2008530104.tif 000029
【請求項２５】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２５】
2008530104.tif 000030
【請求項２６】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２６】
2008530104.tif 000031
【請求項２７】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２７】
2008530104.tif 000032
【請求項２８】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２８】
2008530104.tif 000033
【請求項２９】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化２９】
2008530104.tif 000034
【請求項３０】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３０】
2008530104.tif 000035
【請求項３１】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３１】
2008530104.tif 000036
【請求項３２】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３２】
2008530104.tif 000037
【請求項３３】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３３】
2008530104.tif 000038
【請求項３４】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３４】
2008530104.tif 000039
【請求項３５】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３５】
2008530104.tif 000040
【請求項３６】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３６】
2008530104.tif 000041
【請求項３７】
下記構造を有する請求項１に記載のビスアリールヒドラジノン。
【化３７】
2008530104.tif 000042
【請求項３８】
下記構造から選択されるビスアリールオキシムエーテル。
【化３８ａ】
2008530104.tif 000043
【化３８ｂ】
2008530104.tif 000044
【化３８ｃ】
2008530104.tif 000045
【化３８ｄ】
2008530104.tif 000046
【化３８ｅ】
2008530104.tif 000047
【化３８ｆ】
2008530104.tif 000048
【化３８ｇ】
2008530104.tif 000049
【請求項３９】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化３９】
2008530104.tif 000050
【請求項４０】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４０】
2008530104.tif 000051
【請求項４１】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４１】
2008530104.tif 000052
【請求項４２】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４２】
2008530104.tif 000053
【請求項４３】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４３】
2008530104.tif 000054
【請求項４４】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４４】
2008530104.tif 000055
【請求項４５】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４５】
2008530104.tif 000056
【請求項４６】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４６】
2008530104.tif 000057
【請求項４７】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４７】
2008530104.tif 000058
【請求項４８】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４８】
2008530104.tif 000059
【請求項４９】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化４９】
2008530104.tif 000060
【請求項５０】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５０】
2008530104.tif 000061
【請求項５１】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５１】
2008530104.tif 000062
【請求項５２】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５２】
2008530104.tif 000063
【請求項５３】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５３】
2008530104.tif 000064
【請求項５４】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５４】
2008530104.tif 000065
【請求項５５】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５５】
2008530104.tif 000066
【請求項５６】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５６】
2008530104.tif 000067
【請求項５７】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５７】
2008530104.tif 000068
【請求項５８】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５８】
2008530104.tif 000069
【請求項５９】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化５９】
2008530104.tif 000070
【請求項６０】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６０】
2008530104.tif 000071
【請求項６１】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６１】
2008530104.tif 000072
【請求項６２】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６２】
2008530104.tif 000073
【請求項６３】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６３】
2008530104.tif 000074
【請求項６４】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６４】
2008530104.tif 000075
【請求項６５】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６５】
2008530104.tif 000076
【請求項６６】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６６】
2008530104.tif 000077
【請求項６７】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６７】
2008530104.tif 000078
【請求項６８】
下記構造を有する請求項３８に記載のビスアリールオキシムエーテル。
【化６８】
2008530104.tif 000079
【請求項６９】
トランスサイレチンのアミロイド線維の形成を阻害するための方法であって、トランスサイレチンを阻害濃度の請求項１〜３７のいずれか一項に記載のビスアリールヒドラゾンと接触させる段階を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
【図１】ビスアリールオキシムエーテル（Ｘ＝Ｏ）およびビスアリールヒドラゾン（Ｘ＝ＮＨ）ライブラリーの形成のための一般的なアプローチを示す模式図である。
【図２】ビスアリールオキシムエーテルライブラリー（図１参照）を合成するために用いられるアリールオキシアミン（１〜８）およびベンズアルデヒド（ａ〜ｌ）の構成成分の構造を示す。
【図３】ビスアリールヒドラゾンライブラリーを合成するために用いられるアリールヒドラジン（２２〜２９）およびベンズアルデヒド（ａ〜ｌ）化合物の構造を示す。
【図４】線維形成の阻害について試験した９６種類のビスアリールヒドラゾンの活性を示す表である。
【図５】オキシムエーテルおよびヒドラゾン阻害剤の構造を示す。
【図６】必要とされるアリールオキシアミンの合成の模式図である。
【図７】オルト−トリフルオロメチルアリールオキシアミンの合成の模式図である。
【図８】従来通り合成し、ｍｇ量で単離したオキシムエーテルのＲＰ−ＨＰＬＣ純度を示す表である。
【図９】トランス−イミノ化アプローチによるビスアリールオキシムエーテルの合成を示す模式図である。
【図１０】酸に媒介される（ｐＨ４．４）ＴＴＲ（３．６ｍＭ）アミロイド形成に対する、オキシムエーテル（７．２ｍＭ）の阻害活性をまとめた表を示す。
【図１１】酸に媒介される線維形成アッセイ（７２時間）の終わりに、残留しているオキシムエーテル阻害剤のパーセントを示す表である。
【図１２】ｐＨ４．４でのＷＴ−ＴＴＲ（３．６ｍＭ）アミロイド線維形成（７２時間）に対する主なオキシムエーテルおよびヒドラゾンの分解および加水分解生成物（７．２ｍＭ）の阻害活性を示す表である。
【図１３】８ｆでプレインキュベートし（７．２ｍＭ；３０分）、ｐＨ４．４にて７２時間の変性ストレス後に評価したＴＴＲ（３．６ｍＭ）の沈降速度（Ａ）を示すグラフである。
【図１４】８ｆでプレインキュベートし（７．２ｍＭ；３０分）、ｐＨ４．４にて７２時間の変性ストレス後に評価したＴＴＲ（３．６ｍＭ）の平衡超遠心法研究を示すグラフである。
【図１５】血漿ＴＴＲに対して＞９０％のアミロイド阻害（７．２μＭ）を示すビスアリールオキシムエーテルの結合化学量論量の下限値を示す表である。
【図１６】Ｘ線結晶学的データに基づく、双方のＷＴ−ＴＴＲチロキシン結合空洞（白色の四角形部分）と結合したビスアリールオキシムエーテル５ｄを表すリボン図を示す。
【図１７】オキシムエーテル５ｄで浸漬したＷＴ−ＴＴＲのＸ線結晶構造データを示す。