(57)【要約】化合物、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を用いる方法および該化合物を調製するための方法が開示される。より具体的には、本開示は、（ｉ）γ−セクレターゼ酵素の機能；または（ｉｉ）β−アミロイドの産生のうちの一方または両方を阻害し得るアルファ−（Ｎ−ベンゼンスルホンアミド）シクロアルキル化合物に関する。かかる化合物は、アルツハイマー病およびその他の症状の治療に有用であり得る。代表的な化合物は、下記の式Ｉを有し、Ａ、Ｒ１およびＲ２が本明細書に記載されるものである。
2012521353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012521353.tif 000087
（Ｉ）
［式中、
Ａは、
【化２】
2012521353.tif 000088
であり；
Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＣＨ３であるか、あるいは、Ｒ１は、−ＣＨＯＨであって、Ｒ１の炭素原子が、化合物Ｉの環状アルキル環における２つの異なる位置に結合しているものであり；
Ｒ２は、フェニル、チオフェンおよびピリジンからなる群から選択されるものであって、これらの各々が、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で適宜置換されてもよいものであり；
Ｒ３は、存在するならば、ハロゲンであり；
Ｒ４は、
【化３】
2012521353.tif 000089
であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、
【化４】
2012521353.tif 000090
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、
【化５】
2012521353.tif 000091
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＦである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、フェニル、チオフェンおよびピリジンからなる群から選択されるものであって、これらの各々が、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、フェニル、チオフェンおよびピリジンからなる群から選択されるものであって、これらの各々が、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２、３または４個の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化６】
2012521353.tif 000092
（II）
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＣＨ３であるか、あるいは、Ｒ１は−ＣＨＯＨであって、Ｒ１の炭素原子が、化合物ＩＩの環状アルキル環における２つの異なる位置に結合しているものであり；
Ｒ２は、
【化７】
2012521353.tif 000093
であり、
Ｒ３は、存在するならば、Ｆであり；
Ｒ４は、
【化８】
2012521353.tif 000094
であり、
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、２、３または４である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、
【化９】
2012521353.tif 000095
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−ＣＯＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｐが３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＩ：
【化１０】
2012521353.tif 000096
（III）
［式中、
Ｒ３は、存在するならば、Ｆであり；
Ｒ４は、
【化１１】
2012521353.tif 000097
であり；
ｍは、０、１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３がＦである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが、１または２である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
下記の構造：
【化１２】
2012521353.tif 000098
を有する化合物。
【請求項２８】
下記の構造：
【化１３】
2012521353.tif 000099
を有する化合物。
【請求項２９】
下記の構造：
【化１４】
2012521353.tif 000100
を有する化合物。
【請求項３０】
下記の構造：
【化１５】
2012521353.tif 000101
を有する化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３２】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、軽度認知障害および／またはダウン症候群の治療、またはこれらの発症を遅延させる方法であって、患者に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項３３】
アルツハイマー病の患者の治療方法であって、該患者に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項３４】
γ−セクレターゼ酵素の機能の阻害方法であって、γ−セクレターゼ酵素を、有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法。
【請求項３５】
患者におけるβ−アミロイドペプチドの産生の阻害方法であって、該患者におけるγ−セクレターゼ酵素を、有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法。
【請求項３６】
患者におけるβ−アミロイドペプチドの産生の阻害方法であって、該患者に、有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、２００９年３月２０日に提出した米国仮出願第６１／１６１，８５２号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、一般に、化合物、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を用いる方法および該化合物を調製するための方法に関する。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病およびその他の症状の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶喪失から始まり、重度の認知障害、挙動異常、および運動機能の低下が含まれるように進行する進行性神経変性疾患である（非特許文献１および２）。最もよく見られる症状が痴呆であり、心血管障害、ガンに次ぐ３番目の主な死因である。ＡＤのコストは莫大であり、患者とその家族の苦しみおよび患者とその介護人の生産力の低下が含まれる。ＡＤを効果的に予防し、または臨床的症状を改善する療法はなく、根本的な病態生理学が現在利用できるのみである。
【０００４】
認知症患者に対するＡＤの確定診断には、剖検による老人斑および神経原線維変化の数および局在の病理組織学的評価が必要とされる（非特許文献３）。同様の変化は、２１番染色体トリソミー（ダウン症）の患者で観察される。プラークは、β−アミロイド（Ａβ）ペプチドから主に構成され、これは、ＡＰＰβ−部位切断酵素（ＢＡＣＥ）によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の段階的なタンパク質分解的切断により形成されて、Ｎ末端およびγ−セクレターゼを作り出し、Ｃ末端を作り出す（非特許文献４）。γ−セレクターゼは、Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ、Ａｐｈ−１、ＰＥＮ−２、およびＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１（ＰＳ−１）もしくはＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−２（ＰＳ−２）のいずれかを含む膜貫通型タンパク質複合体である（非特許文献５）。ＰＳ−１およびＰＳ−２は、γ−セクレターゼの触媒部位を含むと考えられている。
【０００５】
Ａβ４０は、合成されるＡβのうちで最も多い形態であり（８０〜９０％）、Ａβ４２は、ＡＤの病理発生に最も密接に関連している。特に、希有な家族性ＡＤを生じるＡＰＰ、ＰＳ−１およびＰＳ−２遺伝子における突然変異は、Ａβ４２凝集に主な毒性種として関連する（非特許文献４）。最新の証拠から、オリゴマー、プロトフィブリラー（protofibrillar）および細胞内のＡβ４２が疾患過程において重要な役割を果たすことが示唆されている（非特許文献６）。γ−セクレターゼのようなＡβ４２を形成する酵素の阻害剤は、ＡＤ治療のための疾患修飾性治療薬となる可能性を有する。
【０００６】
γ−セクレターゼは、ＡＰＰに加えて複数の膜貫通タンパク質Ｉ型を切断する（非特許文献７）。これらの切断事象のほとんどの生理学的意義は不明であるが、遺伝学的証拠は、Ｎｏｔｃｈのγ−セクレターゼ切断がＮｏｔｃｈシグナリングに必要とされることを示す（非特許文献８および９）。γ−セクレターゼ阻害剤を投与した齧歯類において、薬剤に関連した毒性が胃腸（ＧＩ）管、胸腺および脾臓で同定されている（非特許文献１０〜１２）。これらの毒性は、Ｎｏｔｃｈシグナリングの阻害に関連している可能性がある（非特許文献１３）。
【０００７】
メカニズムに基づく毒性の同定は、許容可能な治療指数がγ−セクレターゼ阻害剤を用いて達成できないだろうかとの疑問を呈する。Ｎｏｔｃｈプロセッシング、薬物動態学、薬物の体内動態学および／または組織特異的な薬物力学に関するＡβ形成の選択的な阻害は、治療限界に影響を与えるであろう。
【０００８】
証拠によると、γ−セクレターゼの阻害による脳のＡβレベルにおける減少が、ＡＤの発症および進行を防ぎうることが示唆されている（非特許文献４および１４）。他の疾患（軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および加齢黄斑変性が含まれる）におけるＡβの役割に関する新しいデータが存在する。有利なことに、γ−セクレターゼを阻害し、Ａβの産生を低下させる化合物は、これらまたは他のＡβ依存性疾患を治療するのに用いられ得る。
【０００９】
Ａβの過剰な産生および／またはクリアランスの減少は、ＣＡＡを引き起こす（非特許文献１５）。これらの患者において、血管のアミロイド沈着は、血管壁の変性および動脈瘤を引き起こし、高齢患者における出血性卒中の１０〜１５％の原因となり得る。ＡＤと同様に、Ａβをコードする遺伝子における変異は、オランダ型アミロイド性脳出血とも呼ばれるＣＡＡの早期発症型をもたらし、この変異タンパク質を発現するマウスは、患者に類似するＣＡＡを発症する。γ−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、ＣＡＡを軽減するか、または防ぎ得る。
【００１０】
ＤＬＢは、幻視、妄想、およびパーキンソニズムを症状として示す。興味深いことに、Ａβ沈着をもたらす家族性ＡＤ変異は、レビー小体およびＤＬＢ症候をも引き起こし得る(非特許文献１６)。さらに、孤発性ＤＬＢ患者は、ＡＤと同様のＡβ沈着を示す（非特許文献１７)。このデータに基づくと、Ａβは、ＤＬＢにおいてレビー小体の病理を駆動するであろうと考えられ、それゆえ、γ−セクレターゼ阻害剤は、ＤＬＢを軽減または予防し得る。
【００１１】
ＡＬＳ患者の約２５％は、顕著な認知症または失語症を患う（非特許文献１８)。これらの患者の大部分（〜６０％）は、ＡＬＳ−Ｄと認定され、ＴＤＰ−４３タンパク質を主に含有したユビキチン陽性封入体を有する（非特許文献１９)。該ＡＬＳ−Ｄ患者の約３０％は、それらの認知症を引き起こすＡβと一致するアミロイド斑を有する（非特許文献１８)。これらの患者はアミロイド造影剤を用いて同定可能であり、β−セクレターゼ阻害剤により治療できる可能性を有するはずである。
【００１２】
ＩＢＭは、希有な、骨格筋の加齢性変性疾患である。トランスジェニックマウスの筋肉にＡＰＰを過剰発現させることによる、ＩＢＭ筋におけるＡβ沈着の出現およびいくつかの病態の反復発生は、ＩＢＭにおけるＡβの役割を裏付けている（非特許文献２０に総説される)。β−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、ＩＢＭを軽減もしくは予防しうる。
【００１３】
加齢黄斑変性において、Ａβは、ドルーゼ（網膜色素上皮（ＲＰＥ）の真下の細胞外沈着）のいくつかの成分のうちの１つとして同定された(非特許文献２１)。最近の研究により、マウスにおいて、Ａβと黄斑変性症との間で関連する可能性が示されている(非特許文献２２)。Ａβ沈着および核白内障（supranuclear cataract）の増加がＡＤ患者で見出されている（非特許文献２３）。γ−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、加齢黄斑変性を軽減または予防し得る。
【００１４】
腫瘍形成におけるＮｏｔｃｈシグナリングの役割に基づくと、γ−セクレターゼを阻害する化合物はまた、癌の治療のための治療薬としても有用であり得る（非特許文献２４）。
【００１５】
したがって、γ−セクレターゼのようなＡβ４２を形成する酵素の機能を阻害しうる新規な化合物が望まれている。かかる化合物は、例えば、ＡＤ、およびその他のβ−ＡＰ形成に関連する症状を含む様々な疾患を治療するのに有用性を示しうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Grundman, M. et al., Arch Neurol. 61:59-66 (2004)
【非特許文献２】Walsh, D.M. et al., Neuron, 44:181-193 (2004)
【非特許文献３】Neurobiol Aging, 18:S1-S2 (1997)
【非特許文献４】Selkoe, D.J., Physiol Rev., 81:741-766 (2001)
【非特許文献５】Wolfe, M.S. et al., Science, 305:1119-1123 (2004)
【非特許文献６】Cleary, J.P. et al., Nat Neurosci., 8:79-84 (2005)
【非特許文献７】Pollack, S.J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 6:35-47 (2005)
【非特許文献８】Artavanis-Tsakonas, S. et al., Science, 284(5415):770-776(1999)
【非特許文献９】Kadesch, T., Exp. Cell Res., 260(1):1-8 (2000)
【非特許文献１０】Searfoss, G.H. et al., J. Biol. Chem., 278:46107-46116 (2003)
【非特許文献１１】Wong, G.T. et al., J. Biol. Chem., 279:12876-12882 (2004)
【非特許文献１２】Milano, J. et al., Toxicol. Sci., 82:341-358 (2004)
【非特許文献１３】Jensen, J. et al., Nat. Genet., 24:36-44 (2000)
【非特許文献１４】Wolfe, M., J. Med. Chem., 44:2039-2060 (2001)
【非特許文献１５】Thal, D. et al., J. Neuropath. Exp. Neuro., 61:282-293 (2002)
【非特許文献１６】Yokota, O. et al., Acta Neuropathol. (Berl.), 104:637-648 (2002)
【非特許文献１７】Deramecourt, V. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 65:278-288 (2006)
【非特許文献１８】Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol. (Berl.), 107:515-522 (2004)
【非特許文献１９】Neumann, M. et al., Science, 314:130-133 (2006)
【非特許文献２０】Murphy, M.P. et al., Neurology, 66:S65-S68 (2006)
【非特許文献２１】Anderson, D.H. et al., Exp. Eye Res., 78:243-256 (2004)
【非特許文献２２】Yoshida, T. et al., J. Clin. Invest., 115:2793-2800 (2005)
【非特許文献２３】Goldstein, L.E. et al., Lancet, 361:1258-1265 (2003)
【非特許文献２４】Shih, I.-M. et al., Cancer Res., 67:1879-1882 (2007)
【発明の概要】
【００１７】
本発明によれば、化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、前記化合物を用いる方法および前記化合物を調製する方法が提供される。前記化合物は、疾患、例えば、ＡＤ、およびβ−ＡＰ形成に関連するその他の症状の治療に有用であり得る。前記化合物は、アルファ−（Ｎ−ベンゼンスルホンアミド）シクロアルキル化合物として記載され得、（ｉ）γ−セクレターゼ酵素の機能；または（ｉｉ）β−アミロイドの産生：のうちの一方または両方を阻害しうる。これらの化合物の薬理作用は、患者におけるβ−ＡＰの阻害に応答する症状；例えば、ＡＤを治療することを有用にし、γ−セクレターゼ酵素の阻害に応答する症状を治療することを有用にする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−３アルキル」は、直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルを意味する。特に断りがなければ、本明細書で用いられる「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素を含むものとされるが、用語「ハライド」は、臭化物、塩化物およびヨウ化物アニオンを含むものとされる。
【００１９】
用語「本発明の化合物」およびその同等な表現は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩を含むものを意味する。同様に、中間体に関しては、文脈が許す限りそれらの塩を含むものを意味する。
【００２０】
用語「患者」には、ヒトおよびその他の哺乳類の両方が含まれる。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく患者の組織と接触して用いるのに適しており、それらの目的の用途に対して有効であるこれらの化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、水もしくは油に可溶性もしくは分散性である本発明の化合物の塩もしくは双性イオン形態を表し、これらは、妥当な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合理的な利益／リスクの割合に相応しい合併症なく患者の組織と接触して用いるのに適しており、ならびにそれらの目的の用途に対して有効である。前記塩は、前記化合物の最終的な分離および精製時に調製され得るか、または適当な窒素原子を適当な酸と反応させることによって別々に調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸エステル塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホレート（camphorate）、カンホースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩化水素酸塩（dihydrochloride）、二臭化水素酸塩（dihydroiodide）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、 トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸が含まれる。
【００２３】
塩基付加塩（Basic addition salt）は、カルボキシル基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩のような適当な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる最終的な分離および精製時に調製され得る。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性第四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン塩、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン塩、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【００２４】
用語「治療上の有効量」は、患者の利益、すなわち、症状もしくは疾患を改善する治療を示すのに十分な方法の各活性成分の総量を意味する。単一の活性成分を用いて単独で投与される場合、この用語は単一の成分の量を意味する。組み合わせて用いられる場合、この用語は、組み合わせ、連続、または同時のいずれかで投与されて、治療効果を生じる活性成分の合わせた量を意味する。
【００２５】
本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合、本発明には、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物のラセミ体ならびに各エナンチオマー型が含まれる。（Ｒ）または（Ｓ）のような単一表記の使用は、主に１種類の立体異性体を含むものとされる。異性体の混合物は、それ自体公知の方法、例えば、分別結晶法、吸着クロマトグラフィーまたはその他の適当な分離方法に従って、各異性体に分離させることができる。得られたラセミ体は、適当な塩形成基の導入後の通常の手法、例えば、光学的に活性な塩形成剤を用いてジアステレオ異性体塩の混合物を生成し、この混合物をジアステレオマー塩に分離させ、次いで分離させた塩を遊離の化合物に変換することにより、対掌体を分離させることができる。可能性のあるエナンチオマー型はまた、キラル高速液体クロマトグラフィーカラムによる分別により分離させ得る。本発明の一定の化合物はまた、分離可能な別々の安定な構造形態で存在し得る。非対称単結合に関する回転の制限によるねじれ非対称は、例えば、立体障害または環の歪みのため、異なる配座異性体の分離を可能にしうる。本開示には、これらの化合物の各構造異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【００２６】
用語「治療する」は、（ｉ）疾患、障害および／または状態にかかっているとまだ診断されていないが、それにかかりやすい患者に生じる疾患、障害または状態を予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または状態を阻害すること、すなわち、その進行を阻止すること；ならびに（ｉｉｉ）疾患、障害または状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害および／または状態の退行を生じることを意味する。
【００２７】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願、および引用文献は、出典明示によりその全体が取り込まれる。矛盾する場合、定義を含む本開示が優先される。
【００２８】
本発明の１の態様において、式Ｉ：
【化１】
2012521353.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ａは、
【化２】
2012521353.tif 000004
であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２Ｒ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＣＨ３であるか、あるいは、Ｒ１は−ＣＨＯＨであって、Ｒ１の炭素原子が、化合物Ｉの環状アルキル環における２つの異なる位置に結合しているものであり；
Ｒ２は、フェニル、チオフェンおよびピリジンからなる群から選択されるものであって、これらの各々が、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で適宜置換されてもよいものであり；
Ｒ３は、存在するならば、ハロゲンであり；
Ｒ４は、
【化３】
2012521353.tif 000005
であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００２９】
本発明の具体的な態様は、Ａが
【化４】
2012521353.tif 000006
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
本発明の具体的な態様は、ｎが０である、式Ｉの化合物を提供する。本発明の別の具体的な態様は、ｎが、１、２、３、または４、好ましくは、１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
本発明の具体的な態様は、Ｒ４が
【化５】
2012521353.tif 000007
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
本発明の具体的な態様は、Ｒ５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。本発明の別の具体的な態様は、Ｒ５が、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、好ましくは、Ｆである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
本発明の具体的な態様は、ｍが０である、式Ｉの化合物を提供する。本発明の別の具体的な態様は、ｍが１または２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
本発明の具体的な態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、フェニル、チオフェンおよびピリジンからなる群から選択され、これらの各々が、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で適宜置換されてもよいものである化合物を提供する。本発明の別の具体的な態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、フェニル、チオフェンおよびピリジンからなる群から選択され、これらの各々が、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２、３、または４つの置換基で適宜置換されてもよいものである化合物を提供する。
【００３６】
本発明の具体的な態様は、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−ＣＯＣＨ３、好ましくは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、より好ましくは、−ＣＨ２ＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
本発明の具体的な態様は、ｐが、２、３または４である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３８】
本発明の具体的な態様において、式ＩＩ：
【化６】
2012521353.tif 000008
（II）
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＣＨ３であるか、またはＲ１は、-ＣＨＯＨであって、Ｒ１の炭素原子が、化合物ＩＩの環状アルキル環の２つの異なる位置に結合しており；
Ｒ２は、
【化７】
2012521353.tif 000009
であり、
Ｒ３は、存在するならば、Ｆであり；
Ｒ４は、
【化８】
2012521353.tif 000010
であり、
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、２、３または４である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される.
【００３９】
本発明の具体的な態様は、Ｒ２が
【化９】
2012521353.tif 000011
である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００４０】
本発明の具体的な態様は、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−ＣＯＣＨ３、好ましくは、−ＣＨ２ＯＨである、式ＩＩの化合物を提供する。
【００４１】
本発明の具体的な態様は、ｐが３である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００４２】
本発明の別の態様において、式ＩＩＩ：
【化１０】
2012521353.tif 000012
（III）
［式中、
Ｒ３は、存在するならば、Ｆであり；
Ｒ４は、
【化１１】
2012521353.tif 000013
であり、
ｍは、０、１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００４３】
本発明の具体的な態様は、Ｒ３がＦである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００４４】
本発明の具体的な態様は、ｍが、１または２である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００４５】
本発明の別の態様は、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミドとも称される、下記の構造：
【化１２】
2012521353.tif 000014
を有する化合物を提供する。
【００４６】
本発明の別の態様は、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミドとも称される、下記の構造：
【化１３】
2012521353.tif 000015
を有する化合物を提供する。
【００４７】
本発明の別の態様は、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミドとも称される、下記の構造：
【化１４】
2012521353.tif 000016
を有する化合物を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様は、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミドとも称される、下記の構造：
【化１５】
2012521353.tif 000017
を有する化合物を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、軽度認知障害および／またはダウン症候群の治療方法またはこれらの発症を遅延させる方法であって、患者に治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５１】
本発明の別の具体的な態様は、アルツハイマー病の患者の治療方法であって、患者に治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５２】
本発明の別の態様は、γ−セクレターゼ酵素の機能の阻害方法であって、γ−セクレターゼ酵素を、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法を提供する。したがって、本化合物はまた、ミエリン形成の喪失に関連する症状、例えば、多発性硬化症の治療に有用であり得る。
【００５３】
本発明の別の態様は、患者におけるβ−アミロイドペプチドの産生の阻害方法であって、該患者におけるγ−セクレターゼ酵素を、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法を提供する。
【００５４】
本発明の別の態様は、患者におけるβ−アミロイドペプチドの産生の阻害方法であって、該患者に治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。言い換えれば、本発明の態様は、β−アミロイドペプチドの阻害に応答する障害の治療方法を提供する。かかる疾患または症状の例には、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、全身性アミロイドーシス、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、多発脳梗塞性認知症、軽度認知障害およびダウン症候群が含まれる。β−アミロイドペプチド産生の阻害が有益であり得る症状のその他の例は、外傷性脳損傷の治療時である。本発明の化合物は、脳におけるＡβペプチドおよび／またはアミロイドタンパク質の沈着物の蓄積を阻害するのに有効であり得、それゆえ、外傷性脳損傷、ボクサー認知症、および／またはその他のβ−アミロイドペプチドに関連する症状の治療に有用であり得る。
【００５５】
一般的な反応スキーム
本化合物を合成するのに用いることができる一般的な手順は、以下の反応スキームに記載される。当業者は、その他の反応スキーム、または以下のスキームの変形が本発明の化合物を調製するのに用いることができることを理解する。本化合物の調製に適当な出発物質は、容易に入手できるか、または当業者によって合成することができる。本発明には、以下に説明される反応スキームに従って、本化合物を調製するための方法が含まれる。
【００５６】
スキーム１
【化１６】
2012521353.tif 000018
【００５７】
スキーム２
【化１７】
2012521353.tif 000019
【００５８】
スキーム３
【化１８】
2012521353.tif 000020
【００５９】
スキーム４
【化１９】
2012521353.tif 000021
【００６０】
スキーム５
【化２０】
2012521353.tif 000022
【００６１】
スキーム６
【化２１】
2012521353.tif 000023
【００６２】
スキーム７
【化２２】
2012521353.tif 000024
【００６３】
スキーム８
【化２３】
2012521353.tif 000025
【００６４】
スキーム９
【化２４】
2012521353.tif 000026
【００６５】
スキーム１０
【化２５】
2012521353.tif 000027
【００６６】
スキーム１１
【化２６】
2012521353.tif 000028
【００６７】
典型的には、治療時の使用のために、治療上の有効量の本発明の化合物が、医薬組成物中の活性成分として投与される。したがって、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００６８】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を混合させることを特徴とする医薬組成物の調製方法もまた提供される。
【００６９】
医薬組成物は、適当な経路、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内または皮内の注射または点滴）経路による投与に用いられてもよい。かかる組成物は、薬学分野で公知のいずれかの方法、例えば、活性成分を担体と混合させることにより調製されてもよい。
【００７０】
経口投与に用いられる医薬組成物は、カプセル剤または錠剤のような別々の単位；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡剤またはホイップ剤；水中油液体乳濁液または油中水乳濁液として提示されてもよい。
【００７１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬成分は、経口、非毒性の医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は、本化合物を適当な微細なサイズまで粉砕し、同様に粉砕した医薬的な担体、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物と混合することによって調製される。香料、保存剤、分散剤、および着色剤もまた、存在しうる。
【００７２】
カプセル剤は、上記の粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される場合、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加して、薬剤の有効性を高めることもできる。
【００７３】
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた混合物に含ませることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの製剤に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラッグし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、続いて錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物と、上記のような希釈剤もしくは塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および／または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより調製される。粉末混合剤は、結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー性物質の溶液）と共に湿らせて、ふるいに掛けることによって造粒化させることができる。造粒化の代わりとして、該粉末混合物は、打錠機に通して処理し、結果物は不完全に成型されたスラッグであり、顆粒まで粉砕することができる。該造粒物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形臼にくっつくことを防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物は錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、造粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤に圧縮することができる。シェラックのシールコート、糖もしくはポリマー性物質のコーティング、およびワックスの研磨コーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を添加して、異なる単位用量と区別することができる。
【００７４】
経口液剤（例えば溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解させることにより調製でき、一方、エリキシル剤は無毒のベヒクルを用いることにより調製される。可溶化剤および乳濁剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を添加することもできる。
【００７５】
必要に応じて、経口投与のための単位用量組成物は、マイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングすることまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造することもできる。
【００７６】
医薬組成物の製造に関するさらなる詳細は当業者に知られている。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition (1985)を参照のこと。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位製剤として提示されてもよい。一般に、用量レベルは、本発明の化合物の１日あたり約０．０１から約２５０ミリグラム／キログラム（「ｍｇ/ｋｇ」）体重、好ましくは、１日あたり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。典型的に、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１回から約５回投与されるか、あるいは持続注入として投与され得る。かかる投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体物質と組み合わせて単一製剤を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いる化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変動する。好ましい単位用量製剤は、本明細書の上記で列挙した活性成分の１日量もしくはそれ以下、またはその適当な割合を含むものである。治療は、化合物の最適用量よりかなり少ない用量で開始され得る。その後、投与量は、前記条件下で最適な効果に達するまで少しずつ増加される。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じることなく、有利な結果が得られる濃度レベルで投与されることが最も望ましい。用いられる特定用量（および１日あたり投与回数）に関する決定は、医師の裁量の範囲内であり、特有の状況に対する本発明の用量の増減により変更されて、所望の治療効果が得られてもよい。
【００７８】
一例として、本明細書に記載されるＡβペプチド産生に関連する症状にかかっているか、またはかかっている可能性のある患者に対する本発明の化合物の用量、一般に、１日の用量は、非経口で投与される場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇであり、多くの場合、約０．１から２ｍｇ／ｋｇである。経口投与のために、前記用量は、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、多くの場合、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であってもよい。活性成分は、典型的に、１日１回から４回の同一用量で投与される。しかしながら、通常、少用量で投与され、その用量は、治療において患者にとって最適用量が決定されるまで除々に増加される。医薬品の臨床試験の実施の基準によれば、有害もしくは厄介な副作用のいずれも生じることなく、有効な抗アミロイド効果を生じる濃度レベルで本化合物を投与することが好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況を考慮しながら医師によって決定されるものと理解される。
【００７９】
本発明の組成物が、本発明の化合物と１つまたはそれ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、これらの化合物およびさらなる薬剤の両方は、通常、単独療法投薬計画において標準的に投与される用量の約１０から１５０％、より好ましくは１０から８０％の用量レベルで存在する。
【００８０】
したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上のその他の活性成分も含有するものが含まれる。別々に投与されるか、もしくは同一医薬組成物中で投与されるかのいずれかで本発明の化合物と組み合わされて、疾患もしくは症状、例えば、アルツハイマー病が治療され得る。その他の活性成分の例には、コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、現在ではＲａｚａｄｙｎｅ（登録商標））である薬剤クラス；メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））のようなＮＭＤＡアンタゴニストおよびシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標））のようなＰＤＥ４阻害剤であるその他の薬剤；Ｒ−フルルビプロフェン（Ｆｌｕｒｉｚａｎ（登録商標））のようなＮＳＡＩＤクラス；コレステロール値を下げるスタチン系薬剤、例えば、プラバスタチン、シンバスタチンおよびアトルバスタチン；抗アミロイドおよび抗Ａβ免疫治療；Ａβの凝集を阻害する化合物、例えば、シロイノシトール（scylloinositol）およびクリオキノール；Ａβの産生もしくはプロセッシングを阻害もしくは改変する他の化合物、例えば、γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ修飾因子、Ａβ修飾因子、およびＧＳＫ−３阻害剤；Ａβ代謝回転を調節する化合物、例えば、ＰＡＩ−１阻害剤；タウのリン酸化を調節する化合物、例えば、ＧＳＫ−３およびＣＤＫ−５阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン；タウまたはリン酸化タウ（phosphor-tau）代謝回転を調節し、またはオリゴマー形成を制御する化合物、例えばＨＳＰ９０阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤および抗タウ免疫療法剤；および微小管を安定化または微小管に結合する化合物、例えば、タキサン誘導体およびエポチロン誘導体；ならびに、ミトコンドリア機能を制御する化合物、例えば、ジメボン（Dimebon）が含まれるが、これらだけに限定されない。
【００８１】
本発明の化合物は、公知の抗癌剤もしくは療法と共に用いられてもよい。かかる薬剤および療法には、細胞毒性／細胞分裂停止薬、アンドロゲン受容体修飾因子、エストロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、および放射線療法が含まれる。さらに、本発明の化合物は、ループスのような免疫疾患の治療に有用であり得る。
【００８２】
上記治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）で示されている量で、当業者により適用可能であるか、または別段に決定される場合に用いられ得る。
【００８３】
下記の実施例は、例示のために提供されるものであって、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８４】
下記の実施例において、全ての温度は摂氏度で示す。プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカー・アバンス（Bruker Avance）３００、ブルカー・アバンス４００、またはブルカー・アバンス５００分光器を用いて記録した。全てのスペクトルは溶媒中で測定し、化学シフトは内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場（δ単位）で記録し、プロトン間のカップリング定数はヘルツ単位（Ｈｚ）で記録する。分裂パターンは、以下の通り示す：ｓは一重線；ｄは二重線；ｔは三重線；ｑは四重線；ｍは多重線；ｂｒは広いピーク；ｄｄは二重線の二重線；ｄｄｄは二重線の二重線の二重線；ｂｒｄは広い二重線、ｄｔは三重線の二重線、ｂｒｓは広い一重線、ｄｑは四重線の二重線を示す。旋光度［α］Ｄは、ルドルフ・サイエンティフィク・オウトポールＩＶ旋光計を用いて、示す溶媒中で測定し；濃度はｍｇ／ｍＬ単位で示す。低分解能マススペクトル（ＭＳ）および見かけの分子（ＭＨ＋）または（Ｍ−Ｈ）＋は、フィネガン（Finnegan）ＳＳＱ７０００を用いて測定した。高分解能マススペクトルは、フィネガンＭＡＴ９００を用いて測定した。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／マススペクトルは、ウォーターミクロマス（Water Micromass）ＺＱに接続した島津ＬＣを用いて行なった。
【００８５】
以下の略号を使用する：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＤＡＳＴ［（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド］；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＣｌ（塩酸）；ＬＤＡ（リチウムイソプロピルアミド）；ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ＢＯＣ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；Ｒ．Ｔ．（保持時間）；ｒｔ（室温）；ａｑ．（水溶液）。
【００８６】
特に断りがなければ、ＬＣ／ＭＳ分析は、（Ａ）メタノール／水のグラジエント［３分のランタイムで２分で０−１００％］中の０．１％  ＴＦＡを用いて４ｍＬ／分の流速を採用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ４．６Ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０逆相カラム、（Ｂ）メタノール／水のグラジエント［４分のランタイムで３分で０−１００％］中の０．１％  ＴＦＡを用いて４ｍＬ／分の流速を採用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ４．６Ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０逆相カラム、または（Ｃ）メタノール／水のグラジエント［４分のランタイムで３分で０−１００％］中の０．１％  ＴＦＡを用いて４ｍＬ／分の流速を採用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０Ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０逆相カラムを用いて、いずれも２２０ｎｍに設定したｕｖ検出器を搭載する島津の装置で行った。特に断りがなければ、解析的ＨＰＬＣ分析は、メタノール／Ｈ２Ｏグラジエント［３０分のランタイムで３０分で０−１００％］中の０．２％  Ｈ３ＰＯ４を用いて、２．５ｍＬ／分の流速を採用するＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６Ｘ７５ｍｍカラムにおいて、ｕｖ検出器を２２０ｎｍに設定して行った。プレパラティブＨＰＬＣは、３０ｍＬ／分の流速を採用し、１０分のランタイムで６分で０−１００％のメタノール／水のグラジエント中の０．１％  ＴＦＡを用いて、ｕｖ検出器を２２０ｎｍに設定してＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ１０逆相カラムにて行った。特に断りがなければ、キラルＬＣ分析は、２ｍｌ／分の流速を採用し、１２％のエタノール／ヘプタンを３５℃で用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ４．６Ｘ２５０ｍｍ、１０μカラムにて行った。
【００８７】
反応スキーム１の例示
実施例１
【化２７】
2012521353.tif 000029
４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシメチルシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
２５ｍＬのテトラヒドロフラン中のトランス−２−アミノシクロペンチルメタノール（LaPlae et al., J. Org. Chem., 66:5629-5632 (2001)に従って調製した）（１．０５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド （１．９０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬの酢酸エチル中で希釈し、食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン中の２０から８０％の酢酸エチルのグラジエントを用いて３０分かけて４０ｇのシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシメチルシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１．６１ｇ，７４％）。1H NMR (400 MHz,  CDCl3) δ ppm 7.77 - 7.85 (2 H, m), 7.42 - 7.52 (2 H, m), 5.10 (1 H, d, J=6.29 Hz), 3.70 (1 H, ddd, J=10.64, 5.22, 5.04 Hz), 3.41 - 3.53 (1 H, m), 3.21 - 3.33 (1 H, m), 1.70 - 1.98 (4 H, m), 1.44 - 1.68 (3 H, m), 1.31 - 1.44 (1 H, m).  LC/MS R.T. = 2.33 min; [M+H]+ = 290.06.
【００８８】
実施例２
【化２８】
2012521353.tif 000030
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド 
２ｍＬのジメチルホルムアミド中の４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシメチルシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（２９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、およびα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（２５３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間撹拌した。該反応液を５０ｍＬの酢酸エチル中で希釈し、食塩水で抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン中の２０から７０％の酢酸エチルのグラジエントを用いて、４０ｇのシリカゲルカラム上で２５分かけてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（３２７ｍｇ，８１％）を得た。1H NMR (400 MHz,  CDCl3) δ ppm 7.71 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.57 - 7.63 (2 H, m), 7.49 (3 H, dd, J=10.83, 8.31 Hz), 4.64 (1 H, d, J=16.62 Hz), 4.16 (1 H, d, J=16.62 Hz), 3.99 - 4.12 (1 H, m), 3.37 - 3.62 (2 H, m), 1.99 (1 H, t, J=6.17 Hz), 1.32 - 1.71 (7 H, m). LC/MS R.T. = 2.77分; [M+H]+ = 404.12.  HRMS [M+H]+ 計算値 405.1040, 実測値 405.1054.
【００８９】
実施例３
【化２９】
2012521353.tif 000031
４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド  化合物１
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシメチルシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）フェニル）オキサゾール（１４３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１７８ｍｇ，８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.66 - 7.78 (3 H, m), 7.43 - 7.50 (4 H, m), 7.22 (1 H, s), 4.70 (1 H, d, J=16.12 Hz), 4.15 (1 H, d, J=16.12 Hz), 3.97 - 4.08 (1 H, m), 3.57 (1 H, dd, J=11.58, 4.28 Hz), 3.42 (1 H, dd, J=11.46, 3.65 Hz), 1.34 - 1.71 (8 H, m).  LC/MS R.T. = 2.14分; [M+H]+ = 447.12.  HRMS [M+H]+ 計算値 447.1145, 実測値 447.1139.
【００９０】
実施例４
【化３０】
2012521353.tif 000032
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（２１１ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）および５０％のヒドロキシルアミン水溶液（２５０μＬ）の溶液を、エタノール（７ｍＬ）中で終夜還流させた。該反応液を、ロータリーエバポレーションおよびベンゼンとの共蒸着により乾燥するまで濃縮した。次いで、乾燥アミドオキシム中間体を、窒素下にてオルトギ酸トリエチル（８ｍＬ）中で５時間還流させた。室温に冷ました後、ボロントリフルオリドエーテル（約２５０μＬ）を加え、該反応液を終夜撹拌した。該反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ヘキサン中の１０から６０％の酢酸エチルのグラジエントを用いて５０分かけて４０ｇのシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（１１８ｍｇ，５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (1 H, s), 8.03 (2 H, d), 7.70 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.48 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.43 (2 H, d, J=8.56 Hz), 4.67 (1 H, d, J=16.37 Hz), 4.106 (1 H, d, J=16.37 Hz), 3.93 - 4.06 (1 H, m), 3.33 - 3.61 (2 H, m), 1.28 - 1.75 (8 H, m).  LC/MS R.T. = 2.90 分; [M+H]+ = 448.16.  HRMS [M+H]+ 計算値 448.1098, 実測値 448.1087.
【００９１】
反応スキーム２の例示
実施例５
【化３１】
2012521353.tif 000033
シス−エチル ２−アミノシクロペンタンカルボキシレート
シス−エチル ２−（ベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（２．９９ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Bartoli, G. et al., J. Org. Chem., 59:5328-5335に従って調製し、２０ｍＬエタノール中の５００ｍｇの１０％  パラジウム炭素と共に４５ｐｓｉにて２２時間水素化させた。該反応物を４５μフィルターに通して濾過し、濃縮して、シス−エチル ２−アミノシクロペンタンカルボキシレート（１．７５ｇ，９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14 (2 H, q, J=7.13 Hz), 3.53 - 3.62 (1 H, m), 2.75 (1 H, td, J=8.37, 6.67 Hz), 1.93 - 2.11 (1 H, m), 1.77 - 1.92 (3 H, m), 1.43 - 1.62 (2 H, m), 1.35 (2 H, s), 1.25 (3 H, t, J=7.18 Hz).  MS [M+H]+ = 158.24.
【００９２】
実施例６
【化３２】
2012521353.tif 000034
シス−エチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロペンタンカルボキシレート
５０ｍＬのテトラヒドロフラン中のシス−エチル ２−アミノシクロペンタンカルボキシレート（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）溶液に、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３．１７ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で４時間撹拌し、次いで１００ｍＬのジエチルエーテル中で希釈し、１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中の１０から４０％の酢酸エチル、２０分のグラジエントを用いて１２０ｇのシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−エチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロペンタンカルボキシレート（３．０５ｇ，９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 - 7.80 (2 H, m), 7.43 - 7.47 (2 H, m), 5.57 (1 H, d, J=8.56 Hz), 3.91 - 4.10 (2 H, m), 3.70 - 3.81 (1 H, m), 2.74 (1 H, dt, J=8.31, 6.55 Hz), 1.64 - 1.98 (5 H, m), 1.44 - 1.58 (1 H, m), 1.18 (3 H, t, J=7.05 Hz).  LC/MS R.T. = 2.00分; [M+H]+ = 332.07; [M+Na]+ = 354.04.
【００９３】
実施例７
【化３３】
2012521353.tif 000035
４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液（９．３６ｍＬ，９．３６ｍｍｏｌ）を、窒素下にて０℃で４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のシス−エチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロペンタンカルボキシレート（２．０７ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加えた。次いで、該反応物を室温で１時間撹拌し、続いて１００ｍＬの酢酸エチルをゆっくり加えてクエンチした。該反応液を６００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの飽和塩化アンモニウムの間で分液処理した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（１．８１ｇ，１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 - 7.85 (2 H, m), 7.45 - 7.50 (2 H, m), 5.38 (1 H, d, J=7.05 Hz), 3.61 - 3.78 (3 H, m), 2.04 - 2.15 (1 H, m), 1.27 - 1.80 (7 H, m).  LC/MS R.T. = 2.46分; [M+H]+ = 290.10.
【００９４】
実施例８
【化３４】
2012521353.tif 000036
４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド  化合物３
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）フェニル）オキサゾール（１４３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１１７ｍｇ，５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.63 - 7.69 (3 H, m), 7.33 - 7.44 (4 H, m), 7.19 (1 H, s), 4.62 (1 H, d, J=16.62 Hz), 4.34 (1 H, d, J=16.87 Hz), 4.19 (1 H, q, J=7.47 Hz), 3.52 (1 H, dd, J=11.21, 6.92 Hz), 3.33 (1 H, dd, J=11.33, 5.54 Hz), 2.37 - 2.63 (1 H, m), 2.09 - 2.25 (1 H, m), 1.38 - 1.74 (5 H, m), 1.15 - 1.30 (1 H, m).  LC/MS R.T. = 2.76分; [M+H]+ = 447.20.  HRMS [M+H]+ 計算値 447.1145, 実測値 447.1137.
【００９５】
実施例９
【化３５】
2012521353.tif 000037
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド  化合物４
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ，１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, s), 8.04 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.68 - 7.73 (2 H, m), 7.40 - 7.46 (4 H, m), 4.66 (1 H, d, J=16.87 Hz), 4.38 (1 H, d, J=16.87 Hz), 4.23 (1 H, q, J=7.22 Hz), 3.55 (1 H, dd, J=11.21, 7.18 Hz), 3.38 (1 H, dd, J=11.33, 5.04 Hz), 2.13 - 2.28 (1 H, m), 1.49 - 1.83 (5 H, m), 1.19 - 1.29 (1 H, m).  LC/MS R.T. = 2.15 分; [M+H]+ = 448.14.  HRMS [M+H]+ 計算値 448.1098, 実測値 448.1108.
【００９６】
反応スキーム３の例示
実施例１０
【化３６】
2012521353.tif 000038
４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
２００ｍＬのジクロロメタン中のトランス−２−アミノシクロヘキシルメタノール塩酸塩（４．５０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で２５ｍＬのジクロロメタン中の４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５．６９ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。該反応液を０℃で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中の０から１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いて、４０ｇのシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（６．５ｇ，７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 5.21 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 3.76 - 3.95 (m, 1 H), 3.37 (ddd, J=11.14, 7.11, 3.40 Hz, 1 H), 2.87 - 3.10 (m, 1 H), 2.34 - 2.55 (m, 1 H), 1.47 - 1.70 (m, 4 H), 1.19 - 1.40 (m, 2 H), 0.94 - 1.19 (m, 3 H).  LC/MS R.T. = 2.73分; [M+H]+ = 304.  HRMS [M+H]+ 計算値 304.0774, 実測値 304.0768.
【００９７】
実施例１１
【化３７】
2012521353.tif 000039
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物５
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間撹拌した。該反応物を濃縮し、ヘキサン中で０から８０％の酢酸エチルのグラジエントを用いて、４０ｇのシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ，１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.81 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 4.55 (d, J=15.61 Hz, 1 H), 4.36 (d, J=15.86 Hz, 1 H), 3.52 (br. s., 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=11.08, 7.30 Hz, 1 H), 1.87 (d, J=12.34 Hz, 1 H), 1.53 - 1.75 (m, 2 H), 1.30 - 1.53 (m, 3 H), 0.98 - 1.22 (m, 3 H).  LC/MS R.T. = 2.72 分; [M+H]+ = 462.  HRMS [M+H]+ 計算値 462.1254, 実測値 462.1241.
【００９８】
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１３６ｍｇ）を、プレパラティブキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  カラム，３０Ｘ２５０ｍｍ，１２％のエタノール、６０ｍｌ／分，３５℃，１００ｂａｒ）により分離させて２種類のトランスエナンチオマーを得た：
【化３８】
2012521353.tif 000040
ピークＡ：化合物６ キラルＬＣ：Ｒ．Ｔ．＝１３．０９分。
ピークＢ：化合物７ キラルＬＣ：Ｒ．Ｔ．＝１６．５３分。
【００９９】
実施例１２
【化３９】
2012521353.tif 000041
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物８
表題化合物を、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２０４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ，２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=8.06, 1.51 Hz, 1 H), 7.81 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=10.20 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=15.86 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=15.61 Hz, 1 H), 3.54 - 3.73 (m, 2 H), 3.08 (dd, J=11.96, 1.64 Hz, 1 H), 2.64 (br. s., 1 H), 1.56 - 1.78 (m, 3 H), 1.49 (ddd, J=12.21, 9.44, 9.32 Hz, 2 H), 0.97 - 1.21 (m, 4 H).  分析HPLC R.T. = 23.76分.  MS [M+H]+ = 480; [M+Na]+ = 502.  HRMS [M+H]+ 計算値 480.1160, 実測値 480.1157.
【０１００】
実施例１３
【化４０】
2012521353.tif 000042
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物９
表題化合物を、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロフェニル）オキサゾール（２１７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ，４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 7.83 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.45 (t, J=7.05 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.29 - 3.40 (m, 1 H), 3.25 (dd, J=10.45, 2.64 Hz, 1 H), 2.80 (t, J=9.32 Hz, 1 H), 1.95 (br. s., 1 H), 1.52 - 1.60 (m, 2 H), 1.38 (br. s., 3 H), 1.18 (br. s., 1 H), 0.86 - 1.04 (m, 2 H).  分析HPLC R.T. = 23.46分.  MS [M+H]+ = 497; [M+Na]+ = 519.  HRMS [M+H]+ 計算値 497.1113, 実測値 497.1093.
【０１０１】
実施例１４
【化４１】
2012521353.tif 000043
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物１０
表題化合物を、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、および４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１８３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ，４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=8.81, 5.79 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.56, 5.04 Hz, 1 H), 4.48 (d, J=13.00 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=14.00 Hz, 1 H), 3.64 (td, J=11.58, 3.02 Hz, 1 H), 3.55 (ddd, J=11.77, 4.72, 3.40 Hz, 1 H), 3.15 (ddd, J=11.58, 9.19, 2.14 Hz, 1 H), 2.41 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 1.68 (d, J=10.58 Hz, 3 H), 1.30 - 1.52 (m, 2 H), 0.98 - 1.19 (m, 4 H). 分析HPLC R.T. = 23.37分.  MS [M+H]+ = 455; [M+Na]+ = 477.
【０１０２】
実施例１５
【化４２】
2012521353.tif 000044
４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物１１
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１９８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３００μＬ，２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５ｍＬのエタノール中で３時間還流させた。該反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分液処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗中間体を３ｍＬのオルトギ酸トリエチル中で、２滴のボロントリフルオリドエーテルと共に室温で終夜撹拌した。該反応液を、プレパラティブＨＰＬＣ、続いてヘキサン中の０から６０％の酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 7.69 - 7.82 (m, 3 H), 7.58 (dd, J=10.20, 5.92 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 4.49 - 4.58 (m, 1 H), 4.35 - 4.45 (m, 1 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 2.54 (br. s., 1 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 0.99 - 1.24 (m, 4 H).  分析HPLC R.T. = 22.87分.  MS [M+H]+ = 498; [M+Na]+ = 520.  HRMS [M+H]+ 計算値 498.1066, 実測値 498.1063.
【０１０３】
反応スキーム４の例示
実施例１６
【化４３】
2012521353.tif 000045
５−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド
５ｍＬのジクロロメタン中のトランス−２−アミノシクロヘキシルメタノール塩酸塩（２１４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３８ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で１ｍＬのジクロロメタン中の５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２６７ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。該反応液を０℃で３０分間、続いて室温で３０分間撹拌した。粗反応混合液を、ヘキサン中の０から１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド（３３０ｍｇ，８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=7.30 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 3.32 - 3.48 (m, 1 H), 3.05 (d, J=6.55 Hz, 1 H), 2.32 (br. s., 1 H), 1.72 - 1.83 (m, 1 H), 1.58 - 1.73 (m, 3 H), 1.11 - 1.36 (m, 5 H).  MS [M+H]+ = 310; [M+Na]+ = 332.
【０１０４】
実施例１７
【化４４】
2012521353.tif 000046
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド  化合物１２
表題化合物を、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１）について記載の手順に従って、５−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（９３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド（２０ｍｇ，１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.07 (m, J=8.31 Hz, 2 H), 7.54 (m, J=8.31 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 4.16 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 3.60 - 3.65 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=11.96, 2.90 Hz, 1 H), 3.09 (d, J=12.09 Hz, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.66 (d, J=12.84 Hz, 1 H), 1.36 - 1.61 (m, 4 H), 1.12 - 1.28 (m, 1 H), 0.92 - 1.09 (m, 2 H).  分析HPLC R.T. = 21.54分.  MS [M+H]+ = 468.  HRMS [M+H]+ 計算値 468.0819, 実測値 468.0815.
【０１０５】
実施例１８
【化４５】
2012521353.tif 000047
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド  化合物１３
表題化合物を、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１１）について記載の手順に従って、５−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２６ｍｍｏｌ，０．３９ｍｇ）、および２−（４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロフェニル）オキサゾール（９３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から合成して、５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド（２８ｍｇ，１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.95 (d, J=3.78 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=14.00 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=14.00 Hz, 1 H), 3.53 - 3.73 (m, 2 H), 2.98 - 3.19 (m, 1 H), 2.38 (br. s., 1 H), 1.59 - 1.84 (m, 3 H), 1.40 - 1.57 (m, 2 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.01 - 1.26 (m, 3 H).  分析HPLC R.T. = 22.41分.  MS [M+H]+ = 503.  HRMS [M+H]+ 計算値 503.0678, 実測値 503.0654.
【０１０６】
反応スキーム５の例示
実施例１９
４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミドのエナンチオマーの分離
ラセミ体４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ）（スキーム３）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  カラム，５０Ｘ５００ｍｍ，２０μ，５０％のヘプタン／ＩＰＡ、７０ｍＬ／分）により分離させて、両方のエナンチオマー成分を得た：
【化４６】
2012521353.tif 000048
【０１０７】
ピークＡ（０．８７ｇ）：キラルＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム，４．６Ｘ２５０ｍｍ，１０μ，５０％のヘプタン／ＩＰＡ）：ＲＴ４．５５分；９９．７％ｅｅ；［α］＝−１８．５４°（ＣＨＣｌ３）を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミドの後の化学合成および単結晶Ｘ線構造解析に基づく推測により４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）として同定した。
【化４７】
2012521353.tif 000049
【０１０８】
ピークＢ（０．８５ｇ）：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム，４．６Ｘ２５０ｍｍ，１０μ，５０％のヘプタン／ＩＰＡ）：ＲＴ８．８９分；９９．９％ｅｅ，［α］＝＋１７．５３°（ＣＨＣｌ３）を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１６）の後の合成および単結晶Ｘ線構造解析に基づく推測により、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）として同定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 5.21 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 3.76 - 3.93 (m, 1 H), 3.37 (ddd, J=11.14, 7.11, 3.40 Hz, 1 H), 2.89 - 3.08 (m, 1 H), 2.33 - 2.54 (m, 1 H), 1.51 - 1.75 (m, 4 H), 1.18 - 1.35 (m, 2 H), 0.93 - 1.18 (m, 3 H).
【０１０９】
実施例２０
【化４８】
2012521353.tif 000050
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物１６
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物１５（１３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロフェニル）オキサゾール（１４１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間撹拌した。該反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間で分液処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中で０から１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，４７％）を得た。メタノールからの再結晶化により、結晶生成物を得て、Ｘ線結晶学により解析し、立体化学をＲ，Ｒとして確認した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 - 7.83 (m, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 4.60 (d, J=15.86 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=15.86 Hz, 1 H), 3.57 - 3.66 (m, 2 H), 2.98 - 3.17 (m, 1 H), 2.45 - 2.63 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 3 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H), 0.98 - 1.21 (m, 4 H).  MS [M+H]+ = 497.  HRMS [M+H]+ 計算値 497.1113, 実測値 497.1093.  キラルLC: R.T. = 8.21分, 100% ee. 
【０１１０】
実施例２１
【化４９】
2012521353.tif 000051
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物１７
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ，４８％）を得た。MS [M+H]+ = 462  HRMS [M+H]+ 計算値 462.1254, 実測値 462.1255.  キラルLC: R.T. = 16.21分., 98.0% ee. 
【０１１１】
実施例２２
【化５０】
2012521353.tif 000052
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド  化合物１８
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）フェニル）オキサゾール（９４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ，１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.00 Hz, 3 H), 7.43 - 7.51 (m, 4 H), 7.23 (s, 1 H), 4.73 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 3.07 (t, J=10.83 Hz, 1 H), 2.62 (br. s., 1 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.37 - 1.62 (m, 4 H), 1.06 - 1.28 (m, 2 H), 0.81 - 1.06 (m, 2 H).  分析HPLC R.T. = 22.99分.  MS [M+H]+ = 461.  HRMS [M+H]+ 計算値 461.1302, 実測値 461.1283.  キラルLC: R.T. = 18.97分, >98% ee.
【０１１２】
実施例２３
【化５１】
2012521353.tif 000053
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物１９
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）−３−フルオロフェニル）オキサゾール（１０１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ，１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.86 (m, 6 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 4.60 (d, J=15.61 Hz, 1 H), 4.38 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 3.63 (ddd, J=11.83, 4.78, 3.02 Hz, 2 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 2.57 (br. s., 1 H), 1.55 - 1.70 (m, 3 H), 1.43 - 1.54 (m, 2 H), 0.95 - 1.19 (m, 4 H).  分析HPLC R.T. = 23.89分.  MS [M+H]+ = 479.  HRMS [M+H]+ 計算値 479.1208, 実測値 479.1219.  キラルLC: R.T. = 9.98分., >98% ee.
【０１１３】
実施例２４
【化５２】
2012521353.tif 000054
４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２０
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロフェニル）オキサゾール（９９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（４６ｍｇ，３１％）を得た。1H NMR (400 MHz,  CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=9.95, 5.67 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=9.95, 5.67 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 4.52 (d, J=16.00 Hz, 1 H), 4.37 (d, J=16.00 Hz, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 2 H), 3.12 (d, J=11.08 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 1.36 - 1.53 (m, 2 H), 0.98 - 1.21 (m, 4 H).  分析HPLC R.T. = 22.02分.  MS [M+H]+ = 497.  HRMS [M+H]+ 計算値 497.1113, 実測値 497.1100.
【０１１４】
実施例２５
【化５３】
2012521353.tif 000055
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、および４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（２７８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ，７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=8.81, 5.79 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.69, 4.91 Hz, 1 H), 4.48 (d, J=15.80 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=15.80 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J=14.00, 9.00, 4.00 Hz, 1 H), 3.55 (ddd, J=11.83, 4.78, 3.53 Hz, 1 H), 3.16 (ddd, J=11.52, 9.13, 2.27 Hz, 1 H), 2.40 (br. s., 1 H), 1.68 (d, J=10.58 Hz, 3 H), 1.30 - 1.45 (m, 2 H), 0.99 - 1.21 (m, 4 H).
【０１１５】
実施例２６
【化５４】
2012521353.tif 000056
４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２１
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（３２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）（実施例２５）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４８８μＬ，３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８ｍＬのエタノール中で３時間還流させた。該反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分液処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗中間体を、３滴のボロントリフルオリドエーテルを含有する５ｍＬのオルトギ酸トリエチル中で室温にて終夜撹拌した。該反応物を、ヘキサン中で０から６０％の酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ，７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 3 H), 7.58 (dd, J=10.20, 5.92 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=15.60 Hz, 1 H), 4.41 (d, J=15.60 Hz, 1 H), 3.64 (td, J=7.93, 3.78 Hz, 2 H), 3.14 (t, J=10.58 Hz, 1 H), 2.52 (br. s., 1 H), 1.58 - 1.74 (m, 3 H), 1.45 - 1.53 (m, 2 H), 1.02 - 1.26 (m, 4 H).  分析HPLC R.T. = 22.92分.  MS [M+H]+ = 498.  HRMS [M+H]+ 計算値 498.1066, 実測値 498.1087.  キラルLC: R.T. = 9.84分., 99% ee.  旋光度: [α] = -36.66°, CHCl3 (c = 4.29 mg/mL).
【０１１６】
実施例２７
【化５５】
2012521353.tif 000057
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２２
ＤＡＳＴ（４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−４−スチルバゾリウムトシレート，９μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水塩化メチレン中の４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）溶液に−２０℃で加えた。該反応液を室温で１時間撹拌し、次いで、ヘキサン中で０から５０％の酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（８ｍｇ，３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (1 H, dd, J=8.06, 1.51 Hz), 7.69 - 7.78 (4 H, m), 7.67 (1 H, dd, J=10.83, 1.51 Hz), 7.40 - 7.49 (2 H, m), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=34.50, 15.61 Hz), 3.97 - 4.22 (2 H, m), 3.58 (1 H, br. s.), 1.75 - 1.76 (1 H, m), 1.59 - 1.74 (3 H, m), 1.46 (2 H, br. s.), 0.94 - 1.30 (3 H, m).  19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -111.85 (s), -118.19 (s).  分析HPLC R.T. = 25.91分.  MS [M+H]+ = 481, [M+Na+] = 503.  HRMS [M+H]+ 計算値 481.1164, 実測値 481.1176.  キラルLC: R.T. = 6.08分., >96% ee.
【０１１７】
反応スキーム６の例示
実施例２８
【化５６】
2012521353.tif 000058
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロヘキシル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（２．２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）、５％のパラジウム炭素（１４４ｍｇ）およびメタノール（１２０ｍＬ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中で合わせた。混合物に窒素を流入させ、次いで水素バルーンを接続した。該混合物を２０分間反応させ、その時点で、ＴＬＣにより出発物質の完全な消費が示された。混合物に窒素を再度流入させ、セライトに通して濾過して、１．１ｇの清澄な無色の油状物を得て、精製することなく次の工程に直接使用した。この中間体と４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドとのカップリングを、５−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チオフェン−２−スルホンアミド（スキーム４）について記載の手順に従って行い、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロヘキシル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドを清澄な油状物（５５０ｍｇ，収率２３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 - 7.83 (m, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 2 H), 5.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 3.30 - 3.42 (m, 1 H), 2.38 (td, J=10.89, 3.65 Hz, 1 H), 1.94 - 2.06 (m, 3 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 1.58 - 1.70 (m, 3 H), 1.28 - 1.40 (m, 1 H), 1.13 - 1.26 (m, 4 H).
【０１１８】
実施例２９
【化５７】
2012521353.tif 000059
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）について記載の手順に従って、清澄な油状物としてのＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロヘキシル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）−３−フルオロフェニル）オキサゾール（５１３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミドを清澄な油状物として得た（６００ｍｇ，収率７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 - 7.78 (m, 4 H), 7.63 (dd, J=10.83, 1.51 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.93 (t, J=10.07 Hz, 1 H), 2.74 (t, J=9.57 Hz, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 4 H), 1.58 - 1.71 (m, 3 H), 1.43 - 1.55 (m, 1 H), 1.10 - 1.22 (m, 3 H). 
【０１１９】
実施例３０
【化５８】
2012521353.tif 000060
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中に溶解させ、３：１のトルエン／テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍのメチル マグネシウムブロミド溶液を加えた。１時間後、ＴＬＣにより、新規生成物への変換が示された。反応混合液を、メタノール、続いて飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、出発物質および生成物の混合物を得た。粗混合物を、１５−５０％の酢酸エチル／ヘキサン、続いて１０−３５％の酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た（２０ｍｇ，収率１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 - 7.78 (m, 4 H), 7.62 (dd, J=10.83, 1.51 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 4.44 - 4.56 (m, 2 H), 3.87 (d, J=3.02 Hz, 1 H), 3.06 (s, 1 H), 1.85 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 3 H), 1.49 (br. s., 1 H), 1.18 (s, 3 H), 1.05 - 1.16 (m, 7 H).  MS [M+H+Na]+ =  529.19.
【０１２０】
実施例３１
【化５９】
2012521353.tif 000061
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２４および２５
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、メタノール（５．０ｍＬ）を加えた。さらに１０分後、ＴＬＣにより、２種類の新たな生成物への変換が示された。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、出発物質および生成物の混合物を得た。粗混合物を、１５−５０％の酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、両方のジアステレオマー構成物を得た：
【０１２１】
ピークＡ（５０ｍｇ，収率３３％）（化合物２４）：溶出物に対する第一のピーク。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.85 (m, 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 4 H), 7.43 - 7.56 (m, 2 H), 4.63 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 4.34 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 3.62 (br. s., 1 H), 2.96 (br. s., 1 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.18 - 1.30 (m, 2 H), 1.05 - 1.17 (m, 2 H), 0.91 - 1.04 (m, 1 H), 0.85 (d, J=7.05 Hz, 1 H), 0.72 (d, J=6.80 Hz, 3 H).  MS [M+H]+ = 493.   MS [M+Na]+ =  515.
【０１２２】
ピークＢ（５４ｍｇ，収率３６％）（化合物２５）：溶出物に対する第２のピーク。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 5 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.24 (d, J=3.78 Hz, 2 H), 4.48 - 4.55 (m, 1 H), 3.84 (t, J=6.29 Hz, 1 H), 1.79 (dd, J=9.19, 2.64 Hz, 1 H), 1.66 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 1.47 (td, J=12.21, 3.53 Hz, 2 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.07 - 1.16 (m, 1 H), 0.99 - 1.06 (m, 2 H), 0.93 - 0.98 (m, 4 H).  MS [M+H]+ = 493.  MS [M+Na]+ =  515.
【０１２３】
反応スキーム７の例示
実施例３２
【化６０】
2012521353.tif 000062
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
２ｍＬのジクロロメタン中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（１９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）溶液を、１０ｍＬのジクロロメタン中の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２０μＬ，２．３ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴下して加えた。該反応液を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ヘキサン中で０から６０％の酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ，５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.18 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.06, 1.76 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 3.77 (ddd, J=11.21, 3.78, 3.65 Hz, 1 H), 3.36 (dt, J=11.33, 5.67 Hz, 1 H), 2.97 - 3.15 (m, 1 H), 2.37 (t, J=5.41 Hz, 1 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 H), 1.67 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 1.56 - 1.66 (m, 2 H), 1.33 - 1.46 (m, 1 H), 1.05 - 1.30 (m, 4 H).  MS [M+H]+ = 339.  MS [M+Na]+ = 361.
【０１２４】
実施例３３
【化６１】
2012521353.tif 000063
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２６
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）について記載の手順に従って、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（２８ｍｇ，３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.08 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.25 (dd, J=8.31, 2.01 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=9.82, 5.54 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=10.20, 5.92 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=15.50 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=15.60 Hz, 1 H), 3.70 - 3.84 (m, 1 H), 3.57 (dd, J=11.71, 2.90 Hz, 1 H), 3.21 (d, J=11.58 Hz, 1 H), 1.63 - 1.81 (m, 3 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 1.16 - 1.31 (m, 2 H), 1.05 - 1.14 (m, 1 H).  分析HPLC R.T = 21.66.  HRMS [M+H]+ 計算値 533.1282, 実測値 533.1277.
【０１２５】
実施例３４
【化６２】
2012521353.tif 000064
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド  化合物２７
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）について記載の手順に従って、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロフェニル）オキサゾール（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（４１ｍｇ，５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.07 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=8.18, 1.89 Hz, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 3 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 4.54 - 4.63 (m, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 3.77 (td, J=11.58, 3.02 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J=11.96, 3.15 Hz, 1 H), 3.21 (dd, J=11.83, 2.27 Hz, 1 H), 3.16 (br. s., 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 3 H), 1.40 - 1.61 (m, 2 H), 1.35 (dd, J=11.71, 2.14 Hz, 1 H), 1.04 - 1.28 (m, 3 H).  分析HPLC R.T. = 22.34分.  HRMS [M+H]+ 計算値 532.1329, 実測値 532.1323.
【０１２６】
反応スキーム８の例示
実施例３５
【化６３】
2012521353.tif 000065
シス−メチル ２−（ジベンジルアミノ）シクロヘプタンカルボキシレート
臭化ベンジル（７．１３ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦ中のシス−メチル ２−アミノシクロヘプタンカルボキシレート塩酸塩（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．５３ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加えた。該反応液を室温で２４時間撹拌し、次いで２５０ｍＬのジエチルエーテル中で希釈し、２５０ｍＬの水で２回抽出した。ジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中で０から２０％の酢酸エチルを用いて１２０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−メチル ２−（ジベンジルアミノ）シクロヘプタンカルボキシレート（３．３３ｇ，９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23 - 7.38 (8 H, m), 7.15 - 7.22 (2 H, m), 3.72 (2 H, d, J=13.60 Hz), 3.64 (3 H, s), 3.45 (2 H, d, J=13.60 Hz), 3.18 (1 H, ddd, J=11.21, 6.80, 4.66 Hz), 2.87 (1 H, ddd, J=9.57, 6.67, 3.40 Hz), 1.95 - 2.02 (1 H, m), 1.64 - 1.92 (6 H, m), 1.27 - 1.39 (1 H, m), 1.05 - 1.19 (2 H, m).  LC/MS R.T. = 2.14分; [M+H]+ = 352.18.
【０１２７】
実施例３６
【化６４】
2012521353.tif 000066
トランス−メチル ２−（ジベンジルアミノ）シクロヘプタンカルボキシレート
カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（３１．７ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を、窒素下で室温にて無水テトラヒドロフラン中のt−ブタノール溶液に滴下して加えた。３０分後、５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のシス−メチル ２−（ジベンジルアミノ）シクロヘプタンカルボキシレート（１．３３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジにより滴下して加えた。該反応液を１７時間撹拌し、次いで、２５０ｍＬのジエチルエーテルおよび２００ｍＬの食塩水の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ヘキサン中で２から４％の酢酸エチルを用いて１２０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トランス−メチル ２−（ジベンジルアミノ）シクロヘプタンカルボキシレート（８９５ｍｇ，６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23 - 7.30 (8 H, m), 7.16 - 7.22 (2 H, m), 3.77 (2 H, d, J=13.60 Hz), 3.51 (3 H, s), 3.26 (2 H, d, J=13.35 Hz), 3.02 (1 H, ddd, J=11.08, 8.81, 2.77 Hz), 2.77 (1 H, ddd, J=11.02, 6.99, 4.41 Hz), 1.88 - 1.99 (1 H, m), 1.28 - 1.83 (9 H, m).  LC/MS R.T. = 2.12分; [M+H]+ = 352.18.
【０１２８】
実施例３７
【化６５】
2012521353.tif 000067
トランス−メチル ２−アミノシクロヘプタンカルボキシレート アセテート
トランス−メチル ２−（ジベンジルアミノ）シクロヘプタンカルボキシレート（１．０４ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を、５００ｍｇの１０％パラジウム炭素を含有する２０ｍＬの氷酢酸中で５０ｐｓｉにて２５時間水素化した。該反応液をセライトにより濾過し、濃縮して、トランス−メチル ２−アミノシクロヘプタンカルボキシレート アセテート（５００ｍｇ，９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.71 (3 H, s), 3.35 - 3.44 (1 H, m), 2.59 (1 H, td, J=8.62, 3.15 Hz), 1.84 - 1.96 (2 H, m), 1.61 - 1.80 (4 H, m), 1.41 - 1.60 (4 H, m).  MS [M+H]+ = 171.94. 
【０１２９】
実施例３８
【化６６】
2012521353.tif 000068
トランス−メチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロヘプタンカルボキシレート
トランス−メチル ２−アミノシクロヘプタンカルボキシレート アセテート（６５２ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼン スルホニルクロリド（８９３ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１８ｍＬ，８．４６ｍｍｏｌ）溶液を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中で２時間撹拌した。該反応液を１００ｍＬのジエチルエーテルと１００ｍＬの食塩水の間で分液処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中で１５から４０％の酢酸エチルを用いて４０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トランス−メチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロヘプタンカルボキシレート（２５３ｍｇ，２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 - 7.79 (1 H, m), 7.74 - 7.76 (1 H, m), 7.44 - 7.47 (1 H, m), 7.42 - 7.44 (1 H, m), 5.21 (1 H, d, J=8.56 Hz), 3.68 (1 H, qd, J=8.48, 3.78 Hz), 3.43 (3 H, s), 2.44 (1 H, td, J=8.56, 3.27 Hz), 1.75 - 1.82 (1 H, m), 1.56 - 1.73 (4 H, m), 1.34 - 1.54 (5 H, m).  LC/MS R.T. = 2.89分; [M-H]+ = 344.04; [M+Na]+ = 368.16; [M-H]- = 344.04.
【０１３０】
実施例３９
【化６７】
2012521353.tif 000069
４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１．１０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液を、窒素下にて−６０℃で無水テトラヒドロフラン中のトランス−メチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロヘプタンカルボキシレート（２５３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加えた。該反応液を室温で１．５時間撹拌し、２５ｍＬの酢酸エチルを加えることによりクエンチした。該反応液を２５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（２１６ｍｇ，９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 - 7.83 (1 H, m), 7.79 - 7.80 (1 H, m), 7.47 - 7.49 (1 H, m), 7.44 - 7.46 (1 H, m), 5.40 (1 H, d, J=8.06 Hz), 3.64 (1 H, dd, J=11.08, 4.78 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=10.95, 4.41 Hz), 3.15 - 3.27 (1 H, m), 2.27 (1 H, br. s.), 1.58 - 1.72 (2 H, m), 1.42 - 1.55 (5 H, m), 1.21 - 1.39 (4 H, m).  LC/MS R.T. = 2.18分; [M+H]+ = 318.08; [M+Na]+ = 340.09; [M-H]- = 316.07.
【０１３１】
実施例４０
【化６８】
2012521353.tif 000070
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２８
４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（１２６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（９２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）溶液を、２ｍＬのジメチルホルムアミド中で１．５時間撹拌した。該反応液を２５ｍＬのジエチルエーテルと２５ｍＬの０．１ＭのＨＣｌの間で分液処理し、濃縮し、ヘキサン中で０から７０％の酢酸エチルを用いて４０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（１５２ｍｇ，９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.60 - 7.65 (2 H, m), 7.54 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.56 Hz), 4.65 (1 H, d, J=16.12 Hz), 4.01 (1 H, d, J=16.12 Hz), 3.76 - 3.88 (1 H, m), 3.61 - 3.72 (1 H, m), 3.28 - 3.41 (1 H, m), 2.18 (1 H, br. s.), 1.44 - 1.63 (5 H, m), 1.11 - 1.40 (6 H, m).  LC/MS R.T. = 2.76分; [M+H]+ = 433.14.  HRMS [M+H]+ 計算値 433.1353, 実測値 433.1352.
【０１３２】
実施例４１
【化６９】
2012521353.tif 000071
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド  化合物２９
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.70 - 7.79 (2 H, m), 7.55 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 4.73 (1 H, d, J=15.86 Hz), 4.02 (1 H, d, J=15.61 Hz), 3.82 (1 H, ddd, J=11.14, 8.75, 3.02 Hz), 3.71 (1 H, dd, J=11.71, 3.90 Hz), 3.31 (1 H, dd, J=11.58, 2.52 Hz), 2.55 (1 H, br. s.), 1.43 - 1.68 (6 H, m), 1.17 - 1.42 (5 H, m).  LC/MS R.T. = 2.29分; [M+H]+ = 476.18.  HRMS [M+H]+ 計算値 476.1411, 実測値 476.1398.
【０１３３】
実施例４２
【化７０】
2012521353.tif 000072
４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド  化合物３０
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）フェニル）オキサゾール（７２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１０４ｍｇ，８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.73 - 7.75 (1 H, m), 7.71 - 7.73 (1 H, m), 7.69 (1 H, s), 7.51 (1 H, s), 7.48 (2 H, s), 7.44 - 7.47 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 4.69 (1 H, d, J=15.86 Hz), 3.99 (1 H, d, J=15.61 Hz), 3.74 - 3.85 (1 H, m), 3.67 (1 H, dd, J=11.58, 4.28 Hz), 3.28 (1 H, dd, J=11.58, 2.27 Hz), 2.27 (1 H, br. s.), 1.42 - 1.65 (6 H, m), 1.12 - 1.39 (5 H, m).  LC/MS R.T. = 2.25分; [M+H]+ = 475.22.  HRMS [M+H]+ 計算値 475.1458, 実測値 475.1459.
【０１３４】
反応スキーム９の例示
実施例４３
【化７１】
2012521353.tif 000073
シス−メチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロヘプタンカルボキシレート
４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３．１７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、シス−メチル ２−アミノシクロヘプタンカルボキシレート塩酸塩（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、室温で４時間撹拌した。該反応液を１００ｍＬのジエチルエーテルおよび１００ｍＬの水の間で分液処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中で０から３０％の酢酸エチルを用いて１２０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−メチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロヘプタンカルボキシレート（３．１５ｇ，９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.74 - 7.78 (1 H, m), 7.46 - 7.48 (1 H, m), 7.42 - 7.46 (1 H, m), 5.33 (1 H, d, J=9.57 Hz), 3.59 (3 H, s), 3.53 (1 H, tt, J=9.57, 4.03 Hz), 2.80 (1 H, dt, J=8.06, 4.03 Hz), 1.76 - 1.92 (2 H, m), 1.44 - 1.75 (6 H, m), 1.25 - 1.41 (2 H, m).  LC/MS R.T. = 2.65分; [M+H]+ = 346.10; [M+Na]+ = 368.07; [M-H]- = 344.04.
【０１３５】
実施例４４
【化７２】
2012521353.tif 000074
４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液を、−６０℃に冷却した窒素下にて６０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のシス−メチル ２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）シクロヘプタンカルボキシレート（１．７３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。該反応液を室温で１．５時間撹拌し、１５０ｍＬの酢酸エチル、続いて１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。層を分離させ、水層を１５０ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（１．５５ｇ，９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.84 (1 H, m), 7.80 - 7.82 (1 H, m), 7.48 - 7.50 (1 H, m), 7.45 - 7.47 (1 H, m), 5.13 (1 H, d, J=9.57 Hz), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 3.61 (1 H, dd, J=11.21, 10.20 Hz), 3.41 (1 H, dd, J=11.46, 4.66 Hz), 2.69 (1 H, br. s.), 1.67 - 1.83 (1 H, m), 1.53 - 1.62 (2 H, m), 1.26 - 1.51 (7 H, m), 1.05 - 1.20 (1 H, m).
【０１３６】
実施例４５
【化７３】
2012521353.tif 000075
４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド  化合物３１
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（１１９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）フェニル）オキサゾール（９８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（９７ｍｇ，５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.43 (4 H, t, J=9.06 Hz), 7.26 (1 H, s), 4.64 (1 H, d, J=16.62 Hz), 4.41 (1 H, d, J=16.62 Hz), 4.24 - 4.31 (1 H, m), 3.57 (1 H, dd, J=11.33, 8.31 Hz), 3.33 (1 H, dd, J=11.33, 5.54 Hz), 1.90 - 2.05 (1 H, m), 1.40 - 1.78 (6 H, m), 1.11 - 1.34 (5 H, m).  LC/MS R.T. = 2.21分; [M+H]+ = 475.11.  HRMS [M+H]+ 計算値 475.1458, 実測値 475.1437.
【０１３７】
実施例４６
【化７４】
2012521353.tif 000076
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド  化合物３２
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４０）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（１１９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（９９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ，７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (1 H, s), 8.05 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.68 - 7.70 (1 H, m), 7.66 - 7.68 (1 H, m), 7.47 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.43 - 7.45 (1 H, m), 7.41 - 7.43 (1 H, m), 4.67 (1 H, d, J=16.62 Hz), 4.44 (1 H, d, J=16.62 Hz), 4.23 - 4.35 (1 H, m), 3.60 (1 H, dd, J=11.33, 8.56 Hz), 3.35 (1 H, dd, J=11.46, 5.41 Hz), 1.99 (1 H, br. s.), 1.38 - 1.81 (6 H, m), 1.09 - 1.32 (5 H, m).  LC/MS R.T. = 3.09分; [M+H]+ = 476.23. 
【０１３８】
反応スキーム１０の例示
実施例４７
【化７５】
2012521353.tif 000077
２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール
７５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（米国特許第５，５８３，２２１号に従って調製した）（１．２９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２．５３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２時間撹拌し、次いで１５０ｍＬの酢酸エチル中で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中で１０から５０％の酢酸エチルのグラジエントを用いて４０ｇのシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより２５分かけて精製して、２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（２．１２ｇ，７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 - 7.81 (1 H, m), 7.77 - 7.79 (1 H, m), 7.46 - 7.48 (1 H, m), 7.44 - 7.46 (1 H, m), 5.61 (1 H, d, J=10.32 Hz), 4.00 (1 H, s), 3.34 - 3.48 (1 H, m), 2.00 - 2.04 (1 H, m), 1.86 (1 H, d, J=3.78 Hz), 1.83 (1 H, br. s.), 1.68 - 1.76 (1 H, m), 1.59 - 1.66 (1 H, m), 1.37 - 1.54 (2 H, m), 0.97 - 1.09 (2 H, m).  LC/MS R.T. = 1.98分; [M+H]+ = 302.16.
【０１３９】
実施例４８
【化７６】
2012521353.tif 000078
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド  化合物３３
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）について記載の手順に従って、２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（３０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（３４１ｍｇ，７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 - 7.72 (2 H, m), 7.40 - 7.46 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.18 (2 H, d, J=8.56 Hz), 4.68 (2 H, dd, J=38.27, 17.12 Hz), 3.97 (1 H, t, J=7.30 Hz), 3.77 (1 H, s), 1.94 (1 H, br. s.), 1.79 - 1.88 (3 H, m), 1.36 - 1.62 (3 H, m), 1.00 - 1.12 (2 H, m).  LC/MS R.T. = 2.33分; [M+H]+ = 470.03.  HRMS [M+H]+ 計算値 470.0192, 実測値 470.0202.
【０１４０】
実施例４９
【化７７】
2012521353.tif 000079
Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド  化合物３４
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）について記載の手順に従って、２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（１２１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）フェニル）オキサゾール（１１４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ，４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.42 (4 H, dd, J=13.47, 8.44 Hz), 7.17 (1 H, s), 4.82 (2 H, dd, J=44.57, 17.37 Hz), 4.04 (1 H, dd, J=8.56, 6.55 Hz), 3.81 (1 H, s), 2.30 (1 H, br. s.), 1.88 (3 H, br. s.), 1.40 - 1.65 (3 H, m), 1.03 - 1.15 (2 H, m).  LC/MS R.T. = 2.17分; [M+H]+ = 459.11.  HRMS [M+H]+ 計算値 459.1145, 実測値 459.1136.
【０１４１】
実施例５０
【化７８】
2012521353.tif 000080
Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド
２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（６０４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４７１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍＬのジメチルホルムアミド中で１時間撹拌した。粗反応生成物をさらなる量の炭酸セシウム（２６１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（９４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）で処理して、反応を完了させた。該反応液を５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの０．１ＭのＨＣｌの間で分液処理し、濃縮し、ヘキサン中で３０から５０％の酢酸エチルを用いて１２０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（４１２ｍｇ，４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 - 7.77 (2 H, m), 7.59 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.44 - 7.50 (4 H, m), 4.81 (2 H, dd, J=39.53, 17.88 Hz), 4.06 (1 H, t, J=7.81 Hz), 3.84 (1 H, br. s.), 1.91 (1 H, br. s.), 1.75 - 1.82 (2 H, m), 1.43 - 1.66 (3 H, m), 1.07 - 1.17 (2 H, m).  LC/MS R.T. = 1.97分; [M+H]+ = 417.15.
【０１４２】
実施例５１
【化７９】
2012521353.tif 000081
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド  化合物３５
Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（３８０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５００μＬ）の混合液を２０ｍＬのエタノール中で２時間還流させた。該反応液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。得られた粗アミドオキシム（２５ｍｇ）の一部をオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）中で５時間還流させた。該反応液を２０ｍＬの酢酸エチル中で希釈し、食塩水で洗浄し、ヘキサン中で０から３０％の酢酸エチルを用いて４ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−Ｎ−（７−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ，４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1 H, s), 8.00 - 8.08 (2 H, m), 7.68 - 7.79 (2 H, m), 7.40 - 7.49 (4 H, m), 4.83 (2 H, q, J=17.54 Hz), 4.02 - 4.11 (1 H, m), 3.83 (1 H, s), 1.88 (1 H, br. s.), 1.58 - 1.68 (2 H, m), 1.43 - 1.55 (3 H, m), 1.06 - 1.16 (2 H, m).  LC/MS R.T. = 2.35 min; [M+H]+ = 460.13.
【０１４３】
反応スキーム１１の例示
実施例５２
【化８０】
2012521353.tif 000082
４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（６．９２ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（Helv. Chim. Acta, 87:90-105 (2004)に従って調製した）（３．５３ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応液を終夜撹拌し、濃縮した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの食塩水の混合液に入れた。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中で２０から１００％の酢酸エチルを用いて１２０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（６．０７ｇ，７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 - 7.86 (1 H, m), 7.81 - 7.84 (1 H, m), 7.47 - 7.49 (1 H, m), 7.44 - 7.46 (1 H, m), 4.61 (1 H, s), 3.60 (2 H, d, J=5.54 Hz), 2.25 (1 H, t, J=5.92 Hz), 1.57 - 1.69 (2 H, m), 1.22 - 1.45 (8 H, m).  LC/MS R.T. = 2.39分; [M+H]+ = 304.03; [M+Na]+ = 326.05; [M-H]- = 301.98.
【０１４４】
実施例５３
【化８１】
2012521353.tif 000083
４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド  化合物３６
表題化合物を、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３９）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および２−（４−（ブロモメチル）フェニル）オキサゾール（９８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から合成して、４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ，８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (2 H, d, J=8.06 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.45 (4 H, dd, J=15.36, 8.56 Hz), 7.21 (1 H, s), 4.78 (2 H, s), 3.86 (2 H, br. s.), 2.92 (1 H, br. s.), 1.81 - 1.90 (2 H, m), 1.42 - 1.54 (5 H, m), 1.20 - 1.31 (2 H, m), 0.95 - 1.07 (1 H, m).  LC/MS R.T. = 2.18分; [M+H]+ = 461.08.  HRMS [M+H]+ 計算値 461.1302, 実測値 461.1321.
【０１４５】
実施例５４
【化８２】
2012521353.tif 000084
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド  化合物３７
表題化合物を、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３９）について記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および３−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（９９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から合成して、Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ，９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.39 - 7.45 (4 H, m), 4.38 (2 H, d, J=5.79 Hz), 4.08 - 4.12 (2 H, m), 1.68 - 1.82 (2 H, m), 1.29 - 1.49 (8 H, m).  LC/MS R.T. = 2.93分; [M+Na]+ = 484.20.
【０１４６】
生物学的試験方法
培養細胞におけるＡβ形成の阻害に基づいてγ−セクレターゼ阻害剤を同定するためのインビトロアッセイ
ＡＰＰを発現し、γ―セクレターゼ活性を有するＨＥＫ２９３およびＨ４細胞などの培養ヒト細胞株、または野生型ＡＰＰ、変異ＡＰＰまたはＡＰＰ融合タンパク質を過剰発現するトランスフェクトされた誘導細胞株は、Ａβペプチドを培地中に分泌し、以前に示されているように定量化することができる（Dovey, H. et al., J. Neurochem., 76:173-181 (2001)）。これらの培養細胞をγ−セクレターゼ阻害剤と共にインキュベートすると、Ａβペプチドの産生が減少する。例えば、上記のＨＰＬＡＰ−ＡＰＰ融合タンパク質を過剰発現するように安定にトランスフェクトされたＨ４細胞を上記のように増殖させ、剥離させ、２ｘ１０５細胞／ｍｌに調整した。次いで、１００μｌの得られた懸濁物を９６−ウェルプレートの各ウェルに加えた。４時間後、培地を取り除き、試験化合物の各種希釈物を含む１００μｌの血清フリー培地と交換した。次いで、プレートを３７℃で１８時間インキュベートし、１００μｌの一定分量の組織培養上澄み液を、上記のように均一な試料の時間分解蛍光法（time−resolved fluorescence）を用いるＡβレベルの測定のために取り出した。あるいは、Ａβ測定に関する上記以外の方法を用いることもできる。Ａβ阻害の範囲を用いて、試験化合物についてのＩＣ５０値を算出した。本発明の化合物は、試験化合物についてのＩＣ５０値が５０μＭより低いかどうか上記アッセイでテストされた場合に活性であると考えられる。
【０１４７】
本発明の化合物が上記のアッセイに付されて得られた結果の例を表１に示す。表において、５０ｎＭ以下の阻害剤濃度（ＩＣ５０）を＋＋＋；５０ｎＭおよび５００ｎＭの間を＋＋；５００ｎＭおよび５０００ｎＭの間を＋により表す。
【０１４８】
表１
培養細胞におけるＡβ形成の阻害に基づくインビトロアッセイにおける活性の例
【表１】
2012521353.tif 000085
2012521353.tif 000086
【０１４９】
上記で提供される本開示は例示のためのものであって、本発明を開示される特定の態様に限定するものと解釈されるべきではない。本発明の変更は本発明の精神の範囲内で可能であるものとされる。例えば、本明細書内で記載の本化合物に加えて、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマーもまた包含される。
【国際調査報告】
2012521353.tif 000102
2012521353.tif 000103
2012521353.tif 000104