(57)【要約】本発明は、融合した三環式スルホンアミド類似体、例えば、置換または非置換５−（アリール−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンおよび５−（ヘテロアリール−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの生産のための方法、すなわち、拡張可能または大規模プロセスを提供する。本発明の典型的な方法は、炭素−窒素結合が形成され、少なくとも１つの有機リガンド、例えば、ＤＭＥＤＡを含有する銅系触媒を用いる、分子内環化ステップを含む。本発明は、本発明の方法において、中間体として有用な化合物をさらに提供する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内環化に作用する方法であって、
（ｉ）     式（Ｉ）に従う構造を有する第１の分子、
【化１】
2012521993.tif 000134
またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ｎは、０〜４から選択される整数であり、
Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、またはメシレートであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるメンバーであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、前記ピラゾールのＮ１またはＮ２に共有結合されるアミノ保護基であり、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであって、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
式中、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される、第１の分子またはその塩もしくは溶媒和物を、
銅および少なくとも１つの有機リガンドを含む触媒と、式（ＩＩ）に従う構造を有する第２の分子、
【化２】
2012521993.tif 000135
またはその塩もしくは溶媒和物を形成するために十分な反応条件下で、接触させることを含み、式中、Ｃｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである、方法。
【請求項２】
Ｒ３は、前記ピラゾール環のＮ１に共有結合される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記接触は、塩基の存在下で起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基は、炭酸塩、リン酸塩、および酢酸塩から選択されるメンバーである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有機リガンドは、１，２−ジアミンおよびＮ，Ｎ−ジアルキルサリチルアミドから選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有機リガンドは、Ｎ１，Ｎ２−ジアルキルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよびＮ１，Ｎ２−ジアルキルエタン−１，２−ジアミンから選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有機リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）またはＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（ＤＥＳＡ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記銅は、前記第１の分子に対して、約０．１モル％〜約１０モル％に相当する量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記銅は、前記第１の分子に対して、約０．５モル％〜約５モル％の相当する量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記銅は、前記第１の分子に対して、約１モル％〜約３モル％に相当する量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機リガンドは、前記第１の分子に対して、約１モル％〜約２０モル％に相当する量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機リガンドは、前記第１の分子に対して、約５モル％〜約１５モル％に相当する量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の分子は、前記第１の分子に対して、約８０％〜約１００％（モル／モル）の反応収率で形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記接触は、キシレンおよびトルエンから選択される溶媒の存在下で起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応条件は、約１００℃〜約１５０℃に加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応条件は、約２時間〜約７２時間、約１００℃〜約１５０℃に加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびベンジルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｘ１は、Ｂｒである請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘ１は、Ｆである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ｎは、１または２であり、各Ｒ１は、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｃｙは、任意に置換されるフェニルおよび任意に置換されるピリジニルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｃｙは、ＣＦ３置換フェニルまたはＣＦ３置換ピリジニルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）シクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２は、シクロプロピルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１の分子は、式（Ｉｅ）に従う構造を有するか、
【化３】
2012521993.tif 000136
またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
ｐは、０または１であり、
Ｅは、ＮまたはＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）     メタノールおよび水を含む混合物中で、前記第２の分子を加熱し、それによって溶液を形成することと、
（ｂ）   ステップ（ａ）の溶液を冷却し、それによって前記第２の分子の沈殿物を形成することと、
（ｃ）     ステップ（ｂ）の前記沈殿物を単離することと、
を含む方法を使用して、第２の分子を精製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ａ）の前記混合物は、約５％（ｖ／ｖ）〜約１５％（ｖ／ｖ）に相当する量で水を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ａ）の前記混合物は、約８％（ｖ／ｖ）〜約１２％（ｖ／ｖ）に相当する量で水を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ｉｉ）   前記アミノ保護基Ｒ３を前記第２の分子から除去し、それによって式（Ａ）に従う構造を有する第３の分子、
【化４】
2012521993.tif 000137
またはその塩もしくは溶媒和物を形成することをさらに含み、式中、Ｃｙ、ｎ、Ｒ２、およびＲ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）に関して定義されるとおりである、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記除去は、水性ギ酸および熱を使用して達成され、それによって酸性反応混合物を形成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）     前記酸性反応混合物を十分な量の水と混合し、それによって沈殿物を形成することと、
（ｂ）     前記沈殿物を単離すること、
によって式（Ａ）の前記第３の分子を単離することをさらに含む、請求項に３１記載の方法。
【請求項３３】
（ａ）前記第３の分子のエタノール溶液を形成することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記溶液を水に添加し、それによって前記第３の分子の沈殿物を形成することと、
（ｃ）前記沈殿物を単離することと、
を含む方法を使用して、前記第３の分子を精製することをさらに含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
（ｉｉ）   式（Ｘ）に従う構造を有する第１の化合物であって、
【化５】
2012521993.tif 000138
式中、
Ｍは、ＬｉおよびＭｇＸから選択され、Ｘはハロゲンであり、
ｎは、０〜４から選択される整数であり、
Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレートまたはメシレートであり、
Ｒ３は、Ｎ１またはＮ２に共有結合されるアミノ保護基であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される、第１の化合物を、
式（ＸＩ）に従う構造を有するスルフィニルイミンであって、
【化６】
2012521993.tif 000139
式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される、１〜５個の置換基で任意に置換される、スルフィニルイミンと接触させ、
それによって式（ＸＩＩ）に従う構造を有する第２の化合物、
【化７】
2012521993.tif 000140
またはその塩もしくは溶媒和物を形成することを含む、方法。
【請求項３５】
Ｒ３は、前記ピラゾールのＮ１に共有結合される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｘ１は、Ｂｒである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
Ｘ１は、Ｆである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
Ｍは、ＭｇＸであり、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ｎは、１または２であり、各Ｒ１は、Ｆである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１の化合物は、式（Ｘｈ）または（Ｘｉ）に従う構造を有するか、
【化８】
2012521993.tif 000141
【化９】
2012521993.tif 000142
またはその塩もしくは溶媒和物であり、式中、ｐは、１、２、および３から選択される整数である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
（ｉｉ）   スルフィニル部分を式（ＸＩＩ）の前記第２の化合物から除去し、それによって式（ＸＩＩＩ）に従う構造を有する第３の化合物、
【化１０】
2012521993.tif 000143
またはその塩もしくは溶媒和物を形成することをさらに含み、式中、Ｎ１、Ｎ２、Ｘ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項３４に関して定義されるとおりである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記スルフィニル部分の前記除去は、１つまたは複数の酸を使用して達成される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記酸は、ＨＣｌである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
（ｉｉｉ） 式（ＸＩＩＩ）の前記第３の化合物を、式
【化１１】
2012521993.tif 000144
を有するスルホニルクロリドと接触させるステップをさらに含み、
式中、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
ここで、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
それによって式（Ｉ）に従う構造を有する第４の化合物、
【化１２】
2012521993.tif 000145
またはその塩もしくは溶媒和物を形成し、式中、Ｘ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項３４に関して定義されるとおりである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）の前記化合物を環化して、式ＩＩの化合物を形成することをさらに含む、
【化１３】
2012521993.tif 000146
請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アミノ保護基Ｒ３を除去することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（ｊ）     式（Ｘｍ）に従う構造を有し、
【化１４】
2012521993.tif 000147
式中、
Ｍは、ＬｉまたはＭｇＸであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ３は、アミノ保護基である、
第１の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、式（ＸＩａ）に従う構造を有し、
【化１５】
2012521993.tif 000148
式中、Ｒ１０ａは、分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、分岐３〜８員ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、および５または６員へヘテロアリールである、スルフィニルイミンと、式（ＸＩＩａ）
【化１６】
2012521993.tif 000149
に従う構造を有する第２の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成するために十分な反応条件下で接触させることと、
（ｉｉ）   スルフィニル部分を式（ＸＩＩａ）の前記第２の化合物から除去し、それによって式（ＸＩＩＩａ）
【化１７】
2012521993.tif 000150
に従う構造を有する第３の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成することと、を含む、方法。
【請求項４８】
ステップ（ｉｉ）の前記除去は、酸を使用して達成される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記酸は、ＨＣｌである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第１の化合物は、
【化１８】
2012521993.tif 000151
から選択される構造を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
（ｉｉｉ） 式（ＸＩＩＩａ）の前記第３の化合物を、以下の式、
【化１９】
2012521993.tif 000152
を有し、式中、
Ｅは、ＣＨまたはＮであり、
ｑは、０〜１から選択される整数であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ２４、ＳＲ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２７Ｃ（Ｓ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ２６から選択され、
ここで、
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ２６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２０は、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される、
スルホニルクロリドと、式（Ｃ）
【化２０】
2012521993.tif 000153
に従う構造を有する第４の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するために十分な反応条件下で接触させることと、
（ｉｖ）式（Ｃ）の前記第４の化合物を、銅およびＮ，Ｎ−ジアルキルサリチルアミド、Ｎ１，Ｎ２−ジアルキルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよびＮ１，Ｎ２−ジアルキルエタン−１，２−ジアミンから選択される少なくとも１つの有機リガンドを含む触媒と、
式（Ｄ）
【化２１】
2012521993.tif 000154
に従う構造を有する第５の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するために十分な反応条件下で接触させることさらを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびベンジルから選択される、請求項４７または５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４７または５１に記載の方法。
【請求項５４】
Ｘ１は、Ｂｒである、請求項４７または５１に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ＣＮ、およびハロゲンから選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１０は、ＣＦ３である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
ステップ（ｉｖ）の前記接触は、塩基の存在下で起こる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
前記塩基は、炭酸塩、リン酸塩、および酢酸塩から選択されるメンバーである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記有機リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）またはＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（ＤＥＳＡ）である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６０】
前記銅は、前記第１の分子に対して、約１モル％〜約１０モル％に相当する量で存在する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
前記銅は、前記第１の分子に対して、約１モル％〜約５モル％に相当する量で存在する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
前記有機リガンドは、前記第１の分子に対して、約１モル％〜約２０モル％に相当する量で存在する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６３】
前記有機リガンドは、前記第１の分子に対して、約５モル％〜約１５モル％に相当する量で存在する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６４】
前記銅は、前記第１の分子に対して、約１モル％〜約３モル％に相当する量で存在し、前記有機リガンドは、前記第１の分子に対して、約８モル％〜約１２モル％に相当する量で存在する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６５】
ステップ（ｉｖ）の前記接触は、キシレンおよびトルエンから選択される溶媒の存在下で起こる、請求項５１に記載の方法。
【請求項６６】
ステップ（ｉｖ）の反応条件は、約１００℃〜約１５０℃に約２時間〜約７２時間の間加熱することを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６７】
【化２２】
2012521993.tif 000155
から選択される構造を有するか、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６８】
式（ＸＩＩａ）の前記第２の化合物、式（ＸＩＩＩａ）の前記第３の化合物、および式（Ｃ）の前記第４の化合物は、その後の反応ステップに先立って単離されない、請求項５１に記載の方法。
【請求項６９】
（ａ）約５％（ｖ／ｖ）〜約１５％（ｖ／ｖ）に相当する量の水とメタノールを含む、混合物中で、第５の化合物を加熱し、それによって溶液を形成することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記溶液を冷却し、それによって前記第５の化合物の沈殿物を形成することと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記沈殿物を単離することと、
を含む方法を使用して、第５の化合物を精製することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項７０】
前記第５の化合物は、式（Ｉ）の前記第１の化合物に対して、少なくとも約５０％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の全体反応収率で単離される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
（ｖ）前記アミノ保護基を前記第５の分子から除去し、それによって式（Ｅ）
【化２３】
2012521993.tif 000156
に従う構造を有する第６の化合物、またはその互変異性体または互変異性体の混合物を含む反応混合物を形成すること、をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項７２】
ステップ（ｖ）の前記除去は、水性ギ酸および熱を使用して達成される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
（ａ）ステップ（ｖ）の前記反応混合物を、十分な量の水と混合し、それによって沈殿物を形成することと、
（ｂ）前記沈殿物を単離すること、
によって前記第６の化合物を単離することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
（ａ）エタノールを含む溶媒中で、前記第６の化合物の溶液を形成することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記溶液を、十分な量の水と接触させて、前記第６の化合物の沈殿物を形成することと、
（ｃ）前記沈殿物を単離することと、
を含む方法を使用して、前記第６の化合物を精製することをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
分子内環化に作用する方法であって、
（ｉ）式（ＩＩＩ）に従う構造を有する第１の分子、            
【化２４】
2012521993.tif 000157
またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ｒは、２〜４から選択される整数であり、
ｍは、ｍおよびｒの合計が、４以下であることを条件として、０〜２から選択される整数であり、
Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、またはメシレートであり、
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、前記ピラゾールのＮ１またはＮ２に共有結合されるアミノ保護基であり、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
ここで、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される、
第１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、金属触媒の非存在下、式（ＩＶ）
【化２５】
2012521993.tif 000158
に従う構造を有する第２の分子、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するために十分な反応条件下で、塩基と接触させることを含み、Ｃｙ、ｍ、ｒ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである、方法。
【請求項７６】
ステップ（ｉ）の前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムから選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｘ１は、Ｆである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
ｒは、２であり、各Ｘ２は、Ｆである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ３は、前記ピラゾール環のＮ１に共有結合される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
式（ＸＸ）に従う構造を有する化合物、
【化２６】
2012521993.tif 000159
またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、
Ｉは、ヨードであり、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、前記ピラゾール環のＮ１またはＮ２に共有結合される、アミノ保護基であり、
ｍは、０〜３から選択される整数であり、
各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
ここで、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される、化合物。
【請求項８１】
Ｒ３は、前記ピラゾール環のＮ１に共有結合される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘ１は、Ｂｒである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘ１は、Ｆである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８５】
ｍは、０である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８６】
ｍは、１または２であり、各Ｒ１は、ハロゲンである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８７】
式（ＸＸＩｃ）または式（ＸＸＩｄ）に従う構造を有し、
【化２７】
2012521993.tif 000160
式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項７５の式（ＸＸ）に関して定義されるとおりである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８８】
【化２８】
2012521993.tif 000161
から選択される構造を有する、請求項８０に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８９】
式（ＸＸＩＩ）に従う構造を有する化合物、
【化２９】
2012521993.tif 000162
またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、アミノ保護基であり、
ｍは、０〜３から選択される整数であり、
各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６  、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、個の置換基で任意に置換される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｒ２がカルボキシルまたはカルボキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル以外であることを条件として、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、およびＳ（Ｏ）２Ｃｙから選択され、
ここで
Ｒ４０の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
ここで、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項９０】
Ｒ４０は、Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、およびＳ（Ｏ）２Ｃｙから選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ４０は、Ｈである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａであり、Ｒ１０ａは、分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、分岐３〜８員ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、および５または６員ヘテロアリールである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、アリールおよび５または６員ヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルケニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキニル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、およびメトキシから選択される、１〜３個の置換基で任意に置換される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９４】
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、および
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、および
（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、および
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
から選択される化合物、
あるいはそれらの塩、溶媒和物、互変異性体、または互変異性体の混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００９年３月２５日に出願された米国特許仮出願第６１／１６３，３０９号、および２００９年３月２５日に出願された米国特許仮出願第６１／１６３，３３３号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、それぞれその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、縮合三環式スルホンアミド類似体、例えば、任意に置換される５−（アリール−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンまたは５−（ヘテロアリール−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの合成のためのプロセスに関する。本発明は、さらに、上記プロセスにおいて中間体として有用な化合物、ならびにそのような中間体を形成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
特定の縮合、三環式スルホンアミドは、γ−セクレターゼ、β−アミロイドペプチド放出、および／またはβ−アミロイドペプチド合成を阻害する（例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、特許文献１を参照）。そのような化合物は、認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療および予防において認められる。これらの分子の大規模製造に適した費用効率の高いプロセスが必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／００２１０５６号明細書
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、対象の三環式スルホンアミドを良好な収率および純度で得るための産業的に適切なプロセスを提供する。特に、本開示は、分子内環化に作用する方法であって、
（ｉ）     式（Ｉ）に従う構造を有する第１の分子、
【化１】
2012521993.tif 000002
またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ｎは、０〜４から選択される整数であり、
Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、またはメシレートであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるメンバーであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、前記ピラゾールのＮ１またはＮ２に共有結合されるアミノ保護基であり、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであって、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
式中、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される、第１の分子またはその塩もしくは溶媒和物を、
銅および少なくとも１つの有機リガンドを含む触媒と、式（ＩＩ）に従う構造を有する第２の分子、
【化２】
2012521993.tif 000003
またはその塩もしくは溶媒和物を形成するために十分な反応条件下で、接触させることを含み、式中、Ｃｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである、方法を提供する。
【０００６】
別の実施形態において、
（ｉ）     式（Ｘ）に従う構造を有する第１の化合物であって、
【化３】
2012521993.tif 000004
式中、
Ｍは、ＬｉおよびＭｇＸから選択され、Ｘはハロゲンであり、
ｎは、０〜４から選択される整数であり、
Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレートまたはメシレートであり、
Ｒ３は、Ｎ１またはＮ２に共有結合されるアミノ保護基であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される、第１の化合物を、
式（ＸＩ）に従う構造を有するスルフィニルイミンであって、
【化４】
2012521993.tif 000005
式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される、１〜５個の置換基で任意に置換される、スルフィニルイミンと接触させ、
それによって式（ＸＩＩ）に従う構造を有する第２の化合物、
【化５】
2012521993.tif 000006
またはその塩もしくは溶媒和物を形成することを含む、方法が提供される。
【０００７】
さらに別の実施形態において、
（ｉ）     式（Ｘｍ）
【化６】
2012521993.tif 000007
に従う構造を有する第１の分子、またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｍは、ＬｉまたはＭｇＸであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ３は、アミノ保護基である、
第１の分子、またはその塩もしくは溶媒和物を、式（ＸＩａ）に従う構造を有し、
【化７】
2012521993.tif 000008
式中、Ｒ１０ａは、分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、分岐３〜８員ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、および５または６員へヘテロアリールである、スルフィニルイミド、
【化８】
2012521993.tif 000009
と、式（ＸＩＩａ）に従う構造を有する第２の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を形成するために十分な反応条件下で接触させることと、
（ｉｉ）   スルフィニル部分を式（ＸＩＩａ）の前記第２の化合物から除去し、それによって式（ＸＩＩＩａ）に従う構造を有する第３の化合物、
【化９】
2012521993.tif 000010
またはその塩もしくは溶媒和物を形成することと、を含む方法が提供される。
【０００８】
なおもさらに別の実施形態において、分子内環化に作用する方法であって、
（ｉ）     式（ＩＩＩ）
【化１０】
2012521993.tif 000011
に従う構造を有する第１の分子、またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ｒは、２〜４から選択される整数であり、
ｍは、ｍおよびｒの合計が、４以下であることを条件として、０〜２から選択される整数であり、
Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、またはメシレートであり、
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、前記ピラゾールのＮ１またはＮ２に共有結合されるアミノ保護基であり、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
ここで、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される、
第１の分子、またはその塩もしくは溶媒和物を、金属触媒の非存在下、式（ＩＶ）に従う構造を有する第２の分子、
【化１１】
2012521993.tif 000012
またはその塩もしくは溶媒和物を形成するために十分な反応条件下で、塩基と接触させることを含み、Ｃｙ、ｍ、ｒ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである、方法が提供される。
【０００９】
本発明は、記載される方法において有用な中間体も対象とする。一実施形態において、発明は、式（ＸＸ）
【化１２】
2012521993.tif 000013
に従う構造を有し、
式中、
Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、
Ｉは、ヨードであり、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、前記ピラゾール環のＮ１またはＮ２に共有結合される、アミノ保護基であり、
ｍは、０〜３から選択される整数であり、
各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
ここで、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される、化合物またはその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１０】
別の実施形態において、式（ＸＸＩＩ）
【化１３】
2012521993.tif 000014
に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、アミノ保護基であり、
ｍは、０〜３から選択される整数であり、
各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択されるメンバーであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６  、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、個の置換基で任意に置換される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｒ２がカルボキシルまたはカルボキシル置換Ｃ１−Ｃ３アルキル以外であることを条件として、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、およびＳ（Ｏ）２Ｃｙから選択され、
ここで
Ｒ４０の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個の置換基で任意に置換され、
ここで、
各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルである、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１１】
さらに別の実施形態において、
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、および
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、および
（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、および
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
から選択される化合物、
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは互変異性体の混合物が提供される。
【００１２】
本発明の追加実施形態は、開示および請求項全体で見出される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本開示で説明されるように、典型的な分子内環化を説明するスキームである。図１において、Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、ｎは、０〜４から選択される整数であり、Ｘ１は、脱離基（例えば、Ｂｒ）であり、Ｒ３は、本明細書で定義されるように、アミノ保護基であり（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｒ１、Ｒ２、およびＣｙは、明細書において、例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に関して定義されるとおりである。図１の一例において、アミノ保護基Ｒ３は、ピラゾール環のＮ１に共有結合される。
【図２】本開示の典型的な方法を説明するスキームである。図２において、ｎは、０〜４から選択される整数であり、Ｍは、ＭｇＸまたはＬｉであり、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書において、例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に関して定義されるとおりである。図２の一例において、アミノ保護基Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。図２の別の例において、Ｘ１は、Ｂｒである。
【図３】本開示の典型的な方法を説明するスキームである。図３において、ｐは、０および１から選択される整数であり、Ｍは、ＭｇＸまたはＬｉであり、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｅは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ３およびＲ１０は、明細書において、例えば、式（Ｉ）および式（Ｉｃ）に関してそれぞれ定義されるとおりである。図３の一例において、Ｒ１０は、ＣＦ３である。図３の別の例において、ｐは、１であり、Ｅは、ＣＨである。図３のさらに別の例において、ｐは、０であり、Ｅは、Ｎである。
【図４】本開示の典型的な方法を説明するスキームである。図４において、ｎは、０〜４から選択される整数であり、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ１およびＲ３は、明細書において、例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に関して定義されるとおりである。図４の一例において、アミノ保護基Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。図４の一例において、Ｘ１は、Ｂｒである。図４の別の例において、Ｘ１は、Ｆである。
【図５】本開示の典型的な方法を説明するスキームである。図５において、ｐは、１および０から選択される整数であり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【図６】本開示の典型的な方法を説明するスキームである。図６において、ｍは、０〜３から選択される整数であり、ｒは、１〜４（例えば、２〜４）から選択される整数であり、ｍおよびｒの合計が４を超えないことを前提としており、Ｍは、ＭｇＸまたはＬｉであり、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ２、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、明細書において、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）に関してそれぞれ定義されるとおりである。図６の一例において、アミノ保護基Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。図６の別の例において、Ｘ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）である。図６のさらに別の例において、Ｘ１は、Ｆである。
【図７】本開示の典型的な方法を説明するスキームである。図７において、ｐは、０および１から選択される整数であり、Ｍは、ＭｇＸまたはＬｉであり、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｅは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ３およびＲ１０は、明細書において、例えば、式（Ｉ）および式（Ｉｃ）に関してそれぞれ定義されるとおりである。図７の一例において、Ｒ１０は、ＣＦ３である。図７の別の例において、ｐは、１であり、Ｅは、ＣＨである。図７のさらに別の例において、ｐは、０であり、Ｅは、Ｎである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ｉ．  定義
以下の定義および説明は、明細書および請求項の両方を含む、本文書全体で使用されるような用語に関する。明細書および添付の請求項を通して、所定の式または名称は、そのすべての異性体、例えば、立体異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体、およびそれらの混合物を包含し、そのような異性体が存在する場合は、ならびにそれらの医薬に許容される塩および溶媒和物、例えば、水和物を包含する。
【００１５】
本明細書および添付の請求項で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確な指定がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「１つの化合物」を含む組成物に関する言及は、２つ以上の化合物の混合を含む。用語「または」は、文脈上他に明確な指定がない限り、概して「および／または」を含むその意味で用いられることにも留意されたい。
【００１６】
本明細書で使用される、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物および方法が、引用される要素を含むが、他を除外しないことを意味するものである。「本質的に〜から成る」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、明記される目的のための組み合わせに対して、任意の本質的な意義を持つ他の要素を除外することを意味する。したがって、本質的に本明細書に定義されるような要素から成る組成物は、特許請求される発明の基本的および新規の特徴に物質的に作用しない他の物質またはステップを除外しない。「から成る」は、他の材料の微量を超える構成要素、および実質的な方法ステップを除外することを意味する。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００１７】
用語「約」は、数字表示、例えば、範囲を含む温度、時間、量、および濃度の前で使用されるとき、（＋）または（−）１０％、５％、または１％だけ変化し得る近似値を示す。
【００１８】
複数の置換基が、構造に結合されていると示される場合、それらの置換基は、独立して選択される。例えば、「１つ、２つ、または３つのＲｑ基で任意に置換される環Ａ」は、１つ、２つ、または３つのＲｑ基で置換されることを示し、Ｒｑ基は、独立して選択される（すなわち、同一または異なり得る）。
【００１９】
化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍ  ２０００  ４．０１．３０５（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏから入手可能）、ＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．１０．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  ａｔ  １００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０から入手可能）、またはＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｐｒｏ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ａｔ  １１０  Ｙｏｎｇｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，１４ｔｈ  ｆｌｏｏｒ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ  Ｍ５ｃ１Ｔ４から入手可能）を使用して、命名された。あるいは、名称は、ＩＵＰＡＣルールに基づいて生成されるか、または前述の命名法プログラムを使用して生成されたものから導出した。当業者であれば、本化合物の互変異性型に対する化学名がわずかに異なるが、それにもかかわらず、同一の化合物を説明することを理解するであろう。例えば、名称４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンおよび４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンは、同一化合物の２つの互変異性型を説明する。
【００２０】
置換基が、それらの従来の化学式によって特定され、左から右に記述される場合、それらは、右から左への構造を記述することから生じる、化学的に同一の置換基を等しく包含する。例えば、「−ＣＨ２Ｏ−」は、「−ＯＣＨ２−」も記載することを意図する。
【００２１】
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に指定のない限り、指定された数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）。通常、アルキル基は、１〜２４個の炭素原子を有し、例えば、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。用語「アルキル」は、二価および多価ラジカルを含む。例えば、用語「アルキル」は、適切な場合、例えば、式が、アルキル基が二価であることを示す場合、または置換基が結合して環を形成する場合、「アルキレン」を含む。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ならびに例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルの類似体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「アルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、二価（ジラジカル）アルキル基を意味し、アルキルは、本明細書で定義される。「アルキレン」は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例証されるが、これに限定されない。通常、「アルキレン」基は、１〜２４個の炭素原子を有し、例えば、１０個以下の炭素原子（例えば、１〜８または１〜６個の炭素原子）を有する。「低級アルキレン」基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００２３】
用語「アルケニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、２〜２４炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。通常、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する。一実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子、および１〜３個の二重結合を有する。典型的なアルケニル基には、ビニル、２−プロペニル、１−ブタ−３−エニル、クロチル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、２−イソペンテニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニル等が挙げられる。
【００２４】
用語「アルキニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、２〜２４個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分岐鎖、不飽和またはポリ不飽和炭化水素ラジカルを指す。典型的な「アルキニル」基は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する。開示の一態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する。典型的なアルキニル基には、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（すなわち、プロパルギル）、エチニル、および３−ブチニルが挙げられる。
【００２５】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合される、アルキル基を指す。
【００２６】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語の組み合わせで、指定数の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ１０、またはＣ２−Ｃ８）ならびに、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｂ、およびＰ（一実施形態において、Ｎ、Ｏ、およびＳ）から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子から成る、安定な直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、窒素、硫黄、およびリン酸原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に四級化される。１つ／複数のヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置される。ヘテロアルキル基の例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。最大２つのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続し得る。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および-ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例証されるが、これらに限定されないヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。通常、ヘテロアルキル基は、３〜２４個の原子を有する（炭素およびヘテロ原子、水素は除かれる）（３〜２４員ヘテロアルキル）。別の例において、ヘテロアルキル基は、合計３〜１０個の原子（３〜１０員ヘテロアルキル）または３〜８個の原子（３〜８員ヘテロアルキル）を有する。用語「ヘテロアルキル」は、適切な場合、例えば、式が、ヘテロアルキル基が二価であることを示す場合、または置換基が結合されて環を形成する場合、「ヘテロアルキレン」を含む。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、それ自体または他の用語との組み合わせで、３〜２４個の炭素原子を有する、例えば、３〜１２個の炭素原子（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を有する、飽和または不飽和、非芳香族炭素環式ラジカルを表す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、架橋、多環式（例えば、二環式）構造、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルも含む。「シクロアルキル」基は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、および非芳香族（例えば、炭素環式または複素環式）環から選択される、少なくとも１つ（例えば、１〜３個）の他の環に縮合され得る。「シクロアルキル」基が、縮合アリール、ヘテロアリール、または複素環式環を含む場合、次に、「シクロアルキル」基は、炭素環式環を介して分子の残りに結合される。
【００２８】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、「複素環」、または「ヘテロシクリル」は、それ自体または他の用語との組み合わせで、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｂ、およびＰ（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳ）から選択される、少なくとも１個、最大５個のヘテロ原子を含有する、炭素環式、非芳香族環（例えば、３〜８員環および例えば、４、５、６、または７員環）であって、窒素、硫酸、およびリン酸原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に四級化されるもの（例えば、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子）、または当業者に知られている安定した組み合わせで、少なくとも１個、最大１０個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１〜５個のヘテロ原子）４〜８員環の縮合環系を表す。典型的なヘテロシクロアルキル基は、縮合フェニル環を含む。「複素環式」基が、縮合アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキル環を含む場合、次に、「複素環式」基は、複素環を介して分子の残りに結合される。ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合される位置を占領し得る。本開示の典型的なヘテロシクロアルキルまたは複素環式基には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルリニルＳ−オキシド、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００２９】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）を有するか、または他の芳香族または非芳香族環（例えば、１〜３個の他の環）に縮合される、５、６、または７員、芳香族炭素環式基  を意味する。「アリール」基が、非芳香族環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）またはヘテロアリール基を含む場合、次に「アリール」基は、アリール環（例えば、フェニル環）を介して、分子の残りに結合される。アリール基は、（例えば、本明細書に記載される１〜５個の置換基で）任意に置換される。一例において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を有する。アリール基の非限定例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、キノリン、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルおよびナフチルから選択される。アリール基は、さらに別の実施形態において、フェニルである。
【００３０】
用語「アリールアルキル」は、アリール基またはヘテロアリール基が、アルキル基に結合されて、ラジカル−アルキル−アリールおよび−アルキル−ヘテロアリールを形成する、それらのラジカルを含むことを意味し、アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、本明細書に定義される。典型的な「アリールアルキル」基には、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等が挙げられる。
【００３１】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を意味し、アリールは、本明細書で定義されるとおりである。一例において、アリールオキシ基のアリール部分は、フェニルまたはナフチルである。アリールオキシ基のアリール部分は、一実施形態において、フェニルである。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびＢ（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子）を含有する、ポリ不飽和５、６、または７員芳香族部分を指し、窒素および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に四級化される。「ヘテロアリール」基は、単環であり得るか、または他のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環（例えば、１〜３個の他の環）に縮合され得る。「ヘテロアリール」基は、縮合アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環を含む場合、「ヘテロアリール」基は、ヘテロアリール環を介して、分子の残りに結合される。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通して、分子の残りに結合され得る。一例において、ヘテロアリール基は、４〜１０個の炭素原子、ならびに、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１〜５個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。典型的なヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルが挙げられる。他の典型的なヘテロアリール基には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピリジン−４−イル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載される許容されるアリール基置換基の群から選択される。
【００３３】
省略のため、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上記で定義されるように、アリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。
【００３４】
上記用語（例えば、「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示されるラジカルの置換および非置換形態の両方を含むことを意味する。各タイプのラジカルに対して、用語「置換」は、以下に説明される。本開示の化合物が１つより多くの置換基を含む場合、置換基のそれぞれは、独立して選択される。
【００３５】
用語「置換される」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクロアルキルラジカル（アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル等と称されるそれらの群を含む）と併せて、１つまたは複数の置換基を指し、各置換基は、独立して、３〜１０員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｏ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ハロゲン、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｃＣ（ＮＲａＲｂ）＝ＮＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立して選択されるが、これらに限定されない。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル）、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルを指し、一実施形態において、Ｒｅは、水素ではない。上記Ｒ基のうちの２つ（例えば、ＲａおよびＲｂ）が、同一の窒素原子と結合される場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲａＲｂは、ピロリジニル、Ｎ−アルキル−ピペリジニルおよびモルホリニルを含むことを意味する。
【００３６】
用語「置換される」は、アリールおよびヘテロアリール基と併せて、１つまたは複数の置換基を指し、各置換基は、これらに限定されないが、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキニル）、ヘテロアルキル（例えば、３〜１０員ヘテロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｏ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ハロゲン、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｃＣ（ＮＲａＲｂ）＝ＮＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、芳香族環系上のゼロ〜開殻の原子価の総数の範囲の数で選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル）、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルを指し、一実施形態において、Ｒｅは、水素ではない。２つのＲ基（例えば、ＲａおよびＲｂ）が、同一の窒素原子に結合される場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲａＲｂは、ピロリジニル、Ｎ−アルキル−ピペリジニル、およびモルホリニルを含むことを意味する。
【００３７】
用語「置換される」は、アリールおよびヘテロアリール基と併せて、１つまたは複数の縮合環も指し、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの水素原子は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で任意に置き換えられ、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の水素原子のうちの２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で任意に置き換えられ得、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成される環の単結合のうちの１つは、二重結合で任意に置き換えられ得る。代替として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の水素原子のうちの２つは、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で任意に置き換えられ得、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−であり、上記式のそれぞれにおいて、置換基Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’’は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００３８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のうちの少なくとも１つを意味する。
【００３９】
「ハロアルキル」は、アルキルラジカルを意味し、アルキルは、上記で定義されるとおりであり、少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン原子で置き換えられる。用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル」は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、および４−クロロブチル、３−ブロモプロピルを含むことを意味するが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書に使用される、用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅを説明し、Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ２４アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルケニル）、Ｃ１−Ｃ２４アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキニル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル）、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される。一実施形態において、Ｒｅは、水素ではない。
【００４１】
「アルカノイル」は、アシルラジカル−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−を意味し、Ａｌｋは、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルである。アルカノイルの例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、２−メチル−ブチリル、２，２−ジメチルプロピオニル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用される、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ホウ素（Ｂ）およびリン酸（Ｏ）を含む。一実施形態において、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮである。
【００４３】
「オキソ」は、基＝Ｏを意味する。
【００４４】
「スルホニル」または「スルホニル基」は、−Ｓ（Ｏ）２−部分を介して、分子の残りに接続される基を意味する。したがって、スルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり得、Ｒは、例えば、ＮＨＲ’、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。例示的なスルホニル基は、Ｓ（Ｏ）２−Ｃｙであり、Ｃｙは、例えば、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【００４５】
「スルフィニル」または「スルフィニル基」は、−Ｓ（Ｏ）−部分を介して、分子の残りに接続される基を意味する。したがって、スルフィニルは、−Ｓ（Ｏ）Ｒであり得、Ｒは、スルホニル基に関して定義されるとおりである。
【００４６】
「スルホンアミド」は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲを有する基を意味し、Ｒ変数のそれぞれは、Ｒに関して上記に列挙される変数から独立して選択される。
【００４７】
記号「Ｒ」は、本明細書に記載されるような置換基を表す、一般的な省略形である。典型的な置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基が挙げられ、それぞれ本明細書において定義されるとおりである。
【００４８】
本明細書で使用する、用語「芳香族環」または「非芳香族環」は、当該技術分野において一般に使用される定義と一致する。例えば、芳香族環は、フェニルおよびピリジルを含む。非芳香族環は、シクロヘキサンを含む。
【００４９】
本明細書で使用する、用語「縮合環系」は、少なくとも２つの環を意味し、各環は、別の環と共通する少なくとも２つの原子を有する。縮合環系は、芳香族ならびに非芳香族環を含み得る。「縮合環系」の例には、ナフタレン、インドール、キノリン、クロメン等である。同様に、用語「縮合環」は、それが縮合される環と共通する少なくとも２つの原子を有する環を指す。
【００５０】
化合物および分子という用語は、同義的に使用される。本発明によって考慮される他の形態は、「分子」または「化合物」という単語が用いられる場合、塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および立体異性体の混合物である。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【００５１】
用語「薬学的に許容される」は、毒素学および／または安全性の点から患者（例えば、ヒト患者）に許容されるそれらの特性および／または物質を指す。
【００５２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩を意味し、本明細書に記載される化合物上で見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製され得る。本開示の化合物が、比較的酸性の官能性（例えば、−ＣＯＯＨ基）を含有する場合、塩基付加塩は、化合物（例えば、そのような化合物の中性形態）を、十分な量の所望の塩基と、ニートまたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウム、およびアルミニウム塩等が挙げられる。本開示の化合物が、比較的塩基性の官能性（例えば、アミン）を含有する場合、酸付加塩は、例えば、化合物（例えば、そのような化合物の中性形態）を、十分な量の所望の酸と、ニートまたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素酸、リン酸、二リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸等の無機酸に由来するもの、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１−１９を参照）。本開示のある特定の化合物は、塩基性および酸性の両方の官能性を含有し、化合物が塩基または酸付加塩のいずかに変換され得るようにする。
【００５３】
化合物の中性形態は、例えば、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生成され得る。化合物の親形態は、特定の物理特性、例えば、極性溶媒における溶解性において、種々の塩形態とは異なるが、それ以外は、塩は、本開示の目的で、化合物の親形態に相当する。
【００５４】
置換基が、例えば「−ＣＯＯ−」において、負に帯電した酸素原子「Ｏ−」を含む場合、式は、プロトンまたは有機もしくは無機カチオン対イオン（例えば、Ｎａ＋）を任意に含むことを意味する。一例において、化合物の得られる塩形態は、薬学的に許容される。さらに、本開示の化合物は、例えば、置換基「−ＣＯＯＨ」、「−ＣＯ２Ｈ」、または「−Ｃ（Ｏ）２Ｈ」として記述されるカルボン酸基等の酸性基を含み、次に、式は、それぞれその酸性基、例えば、対応する「脱プロトン化」形態「−ＣＯＯ−」、「−ＣＯ２−」、または「−Ｃ（Ｏ）２−」を任意に含むことを意味する。
【００５５】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本開示の化合物を提供するための生理的条件下で、化学変化を容易に受ける化合物である。「薬学的に許容される誘導体」または「プロドラッグ」の非限定例には、その薬学的に許容されるエステル、リン酸エステル、または硫酸エステル、ならびに本開示の化合物の他の誘導体が挙げられ、受容者への投与時に、本開示の化合物を、直接または間接的に提供することができる。一実施形態において、誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が哺乳類に投与される場合（例えば、経口投与された化合物が、血流に容易に吸収されるようにすることによって）、本開示の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるか、または親種と比較して、親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を強化するものである。
【００５６】
プロドラッグは、多様なエステルを含む（すなわち、カルボン酸エステル）。プロドラッグ基として適切なエステル基は、一般に、当該技術分野において知られており、ベンジルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イルメチル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシエステルを含み、Ｎ−モルホリノおよびアミド形成基、例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノによって任意に置換される。例えば、エステルプロドラッグ基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシエステルを含む。当業者であれば、本開示の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを（例えば、カルボン酸基のエステル化を介して）形成するために用いられ得る、種々の合成方法を認識するであろう。
【００５７】
典型的な実施形態において、プロドラッグは、薬物分子が血液脳関門をクロスする必要がある疾患および状態の治療／予防に適している。一実施形態において、プロドラッグは、脳に入り、薬物分子の活性形態に変換される。別の例において、プロドラッグを使用して、プロドラッグを眼に局所適用した後、活性薬物分子が、眼の内部に到達し得るようにする。追加として、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によって、生体外環境において本開示の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに、経皮パッチ受容器に入れられる場合、本開示の化合物にゆっくり変換され得る。
【００５８】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に相当し、本開示の範囲内に含まれる。本開示の特定の化合物は、多結晶または非晶質形態（「多形体」）で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって考慮される方法において使用され、本開示の範囲内であることが意図される。「化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物、多形体、または溶媒和物」は、「および／または」という包括的な意味を意図し、複数の定められた基準に適う物質が含まれ、例えば、塩および溶媒和物の両方である物質が包含される。
【００５９】
本開示の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの１つまたは複数において、不自然な割合の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射性標識され得る。本開示の化合物のすべての同位体変化は、放射性か否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本明細書に記載される化合物は、水素原子のうちの１つまたは複数が、水素の別の安定した同位体（すなわち、ジウテリウム）または放射性同位体（すなわち、トリチウム）で置換され、本開示の一部である。
【００６０】
用語「溶媒和物」は、溶質分子またはイオンと溶媒分子との組み合わせによって形成される錯体を指すことが意図される。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはそれらの混合であり得る。溶媒和物の形成のための典型的な溶媒には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、および水が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ等は、高い沸点を有する。
【００６１】
用語「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる、化合物の代替形態、例えば、エノールケトおよびイミンエナミン互変異性体、または環ＮＨ部分および環＝Ｎ部分両方に結合される環原子を含有する、ヘテロアリール基、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールの互変異性形態を指すことが意図される。
【００６２】
立体異性体を含む組成物
本開示の化合物は、特定の幾何または立体異性形態で存在し得る。本開示は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー強化された混合物を含む、すべてのそのような化合物を、本開示の範囲内に含まれると考える。追加の不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基において存在し得る。すべてのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本開示に含まれることが意図される。本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態および互変異性体の混合物が含まれる。
【００６３】
光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにｄおよびｌ異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来技術を使用して分割され得る。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化等の従来方法、例えば、キラルＨＰＬＣを使用するカラムクロマトグラフィ、またはラセミ混合物を分割試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成すること、クロマトグラフィを介してジアステレオマーを分離し、そして分割剤を除去して、元の化合物をエナンチオマー的に強化された形態で生成することによって達成され得る。上記手順のうちのいずれかを反復して、化合物のエナンチオマー的純度を増加させることができる。例えば、本開示の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、不斉合成、またはキラル補助基での誘導体体によって調製することができ、得られるジアステレオマー混合物は、分離され、補助基は、開裂されて純粋な所望の鏡像異性体を提供する。代替として、分子が、塩基性官能基、例えば、アミノ基、または酸性官能基、例えば、カルボキシル基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学的活性酸または塩基で形成され得、続いて、したがって当該技術分野において知られている分別結晶またはクロマトグラフィ手段によって形成されるジアステレオマーが分割され、続いて、純粋な鏡像異性体が回収される。さらに、鏡像異性体およびジアステレオマーの分離は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィを、化学誘導体化（例えば、アミンからのカルバミン酸の形成）と任意で併用して達成される場合が多い。
【００６４】
本明細書で使用される、用語「キラル」、「エナンチオマー的に強化された」、または「ジアステレオマー的に強化された」は、約５０％、例えば、約７０％、例えば、約９０％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する、化合物を指す。一実施形態において、組成物は、約９０％よりも高いエナンチオマーまたはジアステレオマー過剰率を有し、例えば、それらの組成物は、約９５％、約９７％、および約９９％を超えるｅｅまたはｄｅを有する。
【００６５】
用語「エナンチオマー過剰率」および「ジアステレオマー過剰率」は、それらの従来の意味で使用される。単一の立体中心を有する化合物は、「エナンチオマー過剰率」に存在するとされ、少なくとも２つの立体中心を有する化合物は、「ジアステレオマー過剰率」に存在するとされる。ｅｅの値は、０〜１００までの数字となり、ゼロはラセミであり、１００はエナンチオマー的に純粋である。例えば、９０％ｅｅは、問題の物質中に１つの鏡像異性体が９５％、および他の５％が存在することを反映する。
【００６６】
したがって、一実施形態において、開示は、本開示の化合物の第１の立体異性体および少なくとも１つの追加の立体異性体を含む、組成物を提供する。第１の立体異性体は、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、および例えば、少なくとも約９５％のジアステレオマーまたはエナンチオマー過剰率に存在し得る。別の実施形態において、第１の立体異性体は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％のジアステレオマーまたはエナンチオマー過剰率に存在する。さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋である（ジアステレオマーまたはエナンチオマー過剰率は約１００％である）。エナンチオマー的またはジアステレオマー過剰率は、たった１つの他の立体異性体に対して決定され得るか、または少なくとも２つの他の立体異性体の合計に対して決定され得る。典型的な実施形態において、エナンチオマー的またはジアステレオマー過剰率は、混合物中に存在する、すべての他の検出可能な立体異性体に対して決定される。立体異性体は、分析される混合物中のそのような立体異性体の濃度が、キラルＨＰＬＣ等の一般的な分析方法を使用して決定され得るか否かを検出することができる。
【００６７】
「アミノ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することが意図される有機基を指し、シリルエーテル、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、あるいはアルコキシメチルエーテル、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル（ＢＵＭ）エーテル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、またはメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテルが挙げられるが、これらに限定されない。追加の保護基には、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル等が挙げられる。
【００６８】
特定の保護基は、プロセスの次ステップにおいて、それらの便宜性または比較的容易な除去に起因するか、またはそれらの立体特異的効果に起因して、他よりも好適であり得る。追加の適切なアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９において教示され、そこで引用される参照文献は、すべて参照することによりその全体が組み込まれる。
【００６９】
用語「反応条件」は、その下で化学反応が進行する、物理的および／または環境的条件を指すことが意図される。反応条件の例には、以下、反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物質のモル比、塩基もしくは酸の存在、または触媒等のうちの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。反応条件は、条件が用いられる特定の化学反応にちなみ、例えば、カップリング条件、水素化条件、アシル化条件、還元条件等と命名されてもよい。公知の反応に対する反応条件は、一般に、当業者に知られており、文献から容易に入手され得る。反応条件は、特定の反応とともに列挙されるものに加えて、試薬を含むことも考慮される。
【００７０】
本開示の化合物に関連して、用語「単離される」または「単離する」は、反応混合物の他の反応物質から本質的に分離される化合物を指す（例えば、従来のワークアップ、および／または精製に供される、例えば、結晶化またはクロマトグラフィ）。単離された化合物も、液体溶媒で本質的にストリップされる。一例において、単離された化合物は、本質的に乾燥される（例えば、反応収率を決定するために計量され得る）。例えば、反応または反応シーケンス後、本質的に精製（例えば、他の反応物質の除去、すなわち、従来のワークアップおよび／またはクロマトグラフィまたは結晶化によって）なしに次の反応ステップに使用される場合、化合物は、「単離されない」。用語「単離する」は、溶媒交換を除く。例えば、化合物は、粗反応生成物が、例えば、１つの溶媒の少なくとも部分的な除去（例えば、蒸留によって）および別の溶媒の添加によって、単に別の溶媒に移行される場合は、「単離されない」。
【００７１】
保護基に関連して「脱保護」、「脱保護する」、「除去」、または「除去する」（またはその文法的変型）は、保護基（例えば、アミノ保護基）が、分子から除去されるプロセスを指す（例えば、保護基を必要とする反応または反応シーケンスの完了後、）。保護された分子は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこで引用される参照文献において説明されるとおり利用される、特定の保護基に適切なように、標準的な手段によって脱保護され得る。保護アミノ基の脱保護に適した試薬には、水素化分解および酸による処理が挙げられるが、これらに限定されない。保護ピラゾールの場合において、脱保護は、例えば、一般的な酸性、求核性、酸化、または還元条件によって影響され、遊離ＮＨ−ピラゾールを生じる。例えば、ピラゾール環の窒素原子に共有結合される、ｔｅｒｔ−ブチル基の除去は、例えば、塩酸およびギ酸を含むが、これらに限定されない水性酸で処理することによって達成される。
【００７２】
用語「酸」は、プロトンを供与し得るか、または別の種からの電子対を受容し得るかのいずれかである、化学種を指す。酸の例には、有機酸、カルボン酸、スルホン酸、鉱物酸、ルイス酸等が挙げられる。
【００７３】
「ルイス酸」という用語は、本明細書において、その一般に受容される意味に従って使用される。例えば、「ルイス酸」は、第２の分子またはイオンからの２つの電子で共有結合を形成することによって、別の分子またはイオンと結合し得る、分子またはイオンを意味する。本発明のプロセスで使用するために、ルイス酸は、電子対を受容し得る、電子不足種であるとみなされる。本発明において使用され得るルイス酸の例は、金属のカチオンおよびそれらの錯体であり、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、チタン、クロミウム、銅、ホウ素、スズ、水銀、鉄、マンガン、カドミウム、ガリウム、およびバリウムを含む。それらの錯体は、ヒドロキシド、アルキル、アルコキシド、ハロゲン化物、および有機酸リガンド、例えば、アセテートを含み得る。本プロセスにおいて有用なルイス酸の好適な例は、チタンアルコキシド、特にＴｉ（ＯＥｔ）４であり、追加として、脱水化特性を有する。
【００７４】
「塩基」という用語は、プロトン受容体である化学種を指すことが意図される。本発明で使用するための適切な塩基は、無機または有機塩基を含む。無機塩基の例には、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ルビジウム、および水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基は、通常、アミンおよび窒素含有複素環化合物等の窒素原子を含有する、中性または負に帯電した化合物であり得る。有機塩基を含有する中性窒素の例には、アンモニア、ピリジン、メチルアミン、イミダゾール、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。負に帯電した有機塩基の例には、アルキルリチウム試薬、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルキルオキシド、アルキルマグネシウムハロゲン化物等が挙げられる。
【００７５】
本開示で説明される方法に関連して、「大規模」という用語は、方法が、少なくとも１０ｇ（例えば、少なくとも１００ｇまたは少なくとも１ｋｇ）の指示生成物を（安全に）生成し得ることを意味する。当業者であれば、方法が大規模生産（例えば、商業量の生産）に適しているか否かを決定することができる。例えば、安全性に対する懸念と関連するか、または反応混合物を極めて高温（例えば、少なくとも１００℃または少なくとも１５０℃）に瞬間加熱する必要がある反応ステップは、大規模生産に適していない場合が多い。
【００７６】
「触媒」という用語は、特定の化学反応において使用される場合に、通常、反応物質に対して少量で使用され、プロセス中に消費されることなく、反応速度を修正および増加させる、物質を指すことが意図される。触媒は、不均一または均一の、有機または遷移金属系であり得る。本発明に有用な触媒は、以下に論じられる。
【００７７】
以下の付番スキームは、以下に示される三環式コア構造の環位置に番号を付ける際に使用される。
【化１４】
2012521993.tif 000015
【００７８】
ＩＩ．     方法
γ−セクレターゼ阻害剤は、認知障害、例えば、アルツハイマー病の治療および予防に有用である。縮合三環式スルホンアミドは、γ−セクレターゼ、β−アミロイドペプチド放出、および／またはβ−アミロイドペプチド合成を阻害することが知られており、既に合成されている（例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００８／００２１０５６号を参照）。しかしながら、これらの分子の大規模（例えば、少なくとも１０ｇ、または少なくとも１００ｇ）生成に適した安全かつ費用効果の高いプロセスは、記載されていない。
【００７９】
本開示は、５−（スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン、例えば、置換または非置換５−（アリール−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン、または５−（ヘテロアリール−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの生成のための向上したプロセス（すなわち、大規模プロセス）を記載する。公知の方法と比較して、本プロセスは、拡大可能であり、費用効率が高く（例えば、出発物質は容易に入手可能であり、単離手順の数は最小化され、例えば、クロマトグラフィステップは省略される）、一般に、信頼性が高く安全に行われ（例えば、ジアゾ化が省略される）、著しく減少した環境衝撃によって特徴付けられる（例えば、より少量の溶媒、減少量の金属触媒）。全体として、本プロセスは、収率が高く、優れた化学的およびキラル純度の最終生成物をもたらす。
【００８０】
例えば、公知の方法は、大量の銅試薬を必要とする銅媒介の環化反応の使用を伴う。減少量の銅を用いて、例えば、有機銅リガンド、例えば、シクロヘキシルジアミン（例えば、いずれの開示も参照することによりそれら全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの米国特許第６，７５９，５５４号、およびＢｕｃｈｗａｌｄらの米国特許第７，１１５，７８４号を参照）およびＮ−アルキルグリシン（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，４６：７２９５−７２９８）を用いることによって行われ得る、銅触媒炭素−窒素結合形成反応は、記載されている。しかしながら、そのような方法は、アミドまたはスルホンアミド基を伴う分子内環化に作用するように適用されていない。
【００８１】
一例において、開示は、分子内環化反応に作用する方法を提供し、芳香族またはヘテロ芳香族環の一部である、スルホンアミド基の窒素原子と炭素原子との間に結合が形成され、それによって、脱離基、例えば、ハロゲン原子を脱離させる。典型的な方法は、第三級スルホンアミド部分を含む三環式コア構造をもたらす。発明の方法を使用することによって調製され得る、典型的なコア構造は、５−（スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンおよび５−（スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを含む。本開示の方法に従う典型的な分子内環化反応は、以下の図１およびスキーム１に例証される。
【００８２】
方法１
典型的な方法は、（ｉ）式（Ｉ）に従う構造を有する第１の分子、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、互変異性体の混合物、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を、銅（例えば、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（Ｉ）、またはＣｕ（ＩＩ））を含む触媒および少なくとも１つの有機リガンド（例えば、１，２−ジアミン）と接触させることを含む。反応物質は、式（ＩＩ）に従う構造を有する第２の分子、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、互変異性体の混合物、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を形成するのに十分な条件下で、接触される。触媒は、銅イオン（すなわち、銅塩、例えば、ＣｕＩ）または銅錯体を、有機リガンドと接触させることによって形成され得る。本発明の方法において有用な典型的な有機リガンドは、本明細書において以下に説明される。一例において、リガンドは、銅との錯体を形成することができる。一例において、上記方法は、大規模方法である。
【化１５】
2012521993.tif 000016
【００８３】
式（Ｉ）において、Ｘ１は、脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。一例において、Ｘ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、トシレート（４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−）およびメシレート（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−）から選択されるメンバーである。別の例において、Ｘ１は、Ｉ、Ｂｒ、またはＦである。さらに別の例において、Ｘ１は、Ｂｒである。さらなる例において、Ｘ１は、Ｆである。式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、ｎは、０〜４から選択される整数である。
【００８４】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、各Ｒ１は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、例えば、１〜５個（例えば、１〜３個）の置換基と任意で置換される。一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される。
【００８５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意で結合して、５〜７員複素環式環を形成する。Ｒ６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００８６】
一例において、式（Ｉ）および（ＩＩ）中、各Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、およびＣＮから独立して選択されるメンバーである。別の例において、ｎは、１または２であり、各Ｒ１は、ハロゲンである。さらに別の例において、ｎは、１または２であり、各Ｒ１は、Ｆである。さらなる例において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｆである。別の例において、ｎは、２であり、各Ｒ１は、Ｆである。
【００８７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個（例えば、１〜３個）の置換基と任意で置換される。一例において、Ｒ２は、すべて任意で置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびアリールから選択される。一例において、Ｒ２は、任意で置換されるＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。別の例において、Ｒ２は、任意で置換されるシクロプロピルである。さらに別の例において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００８８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ１またはＮ２のいずれかに共有結合される、アミノ保護基である。アミノ保護基は、当業者に知られており、典型的なアミノ保護基は、本明細書において記載される。一例において、Ｒ３は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、およびヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個（例えば、１〜３個）の置換基と任意で置換される。別の例において、Ｒ３は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、および任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキニルから選択される。さらに別の例において、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。別の例において、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに別の例において、Ｒ３は、シリルエーテル、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、あるいはアルコキシメチルエーテル、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル（ＢＵＭ）エーテル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、あるいはメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテルである。さらに別の例において、Ｒ３は、ｓ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭエーテル）またはメトキシメチル（ＭＯＭエーテル）である。一例において、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＲ３は、ピラゾール環のＮ１に共有結合される。別の例において、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ２に共有結合される。
【００８９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｃｙは、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、およびヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）から選択されるメンバーであり、式中、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜５個の置換基で任意に置換され、各置換基は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される。一例において、Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシと任意で置換される。一例において、Ｃｙは、任意で置換されたフェニルである。別の例において、Ｃｙは、任意で置換されたピリジル（例えば、ピリジン−３−イル）である。さらに別の例において、Ｃｙは、ハロアルキル置換フェニルである。さらなる例において、Ｃｙは、ハロアルキル置換ピリジルである。さらに別の例において、Ｃｙは、ＣＦ３置換フェニルまたはＣＦ３置換ピリジルである。別の例において、Ｃｙは、フェニルまたはピリジルであり、式中、フェニルまたはピリジルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）から選択される１〜４個の置換基と任意で置換される。
【００９０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）中、各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意で結合して、５〜７員複素環式環を形成する。Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００９１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）中、Ｘ１およびＲ１を有するフェニル環は、１〜３個の窒素原子を含む、６員ヘテロ芳香族環で置き換えられ得ることも考えられる。典型的なヘテロ芳香族環は、ピリジンおよびピリミジンを含む。
【００９２】
一例において、式（Ｉ）中のＸ１は、Ｂｒである。別の例において、式（Ｉ）の分子は、式（Ｉａ）に従う構造
【化１６】
2012521993.tif 000017
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）、上記（またはその任意の実施形態）に関して定義され、ｍは、０〜３から選択される整数である。一例において、ｍは、０または１である。別の例において、ｍは、０または１であり、各Ｒ１は、ハロゲンである。
【００９３】
別の例において、式（Ｉ）の分子は、式（Ｉｂ）に従う構造
【化１７】
2012521993.tif 000018
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｃｙ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義され、ｐは、０〜３から選択される整数である。一例において、ｐは、０または１である。
【００９４】
別の例において、式（Ｉ）の分子は、式（Ｉｃ）に従う構造
【化１８】
2012521993.tif 000019
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義され、ｐは、０〜３から選択される整数であり、Ｅは、ＣＨまたはＮである。
【００９５】
式（Ｉｃ）において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ２４、ＳＲ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２７Ｃ（Ｓ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ２６から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２７は、独立して、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、式中、Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成する。Ｒ２６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。一例において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される。別の例において、式（Ｉｃ）中、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００９６】
別の例において、式（Ｉ）の分子は、式（Ｉｄ）に従う構造
【化１９】
2012521993.tif 000020
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｒ３、ｐ、Ｅ、およびＲ１０は、上記のとおり定義される。一例において、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。さらに別の例において、Ｒ１０は、ＣＦ３である。
【００９７】
別の例において、式（Ｉ）の分子は、式（Ｉｅ）に従う構造
【化２０】
2012521993.tif 000021
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、ｐおよびＥは、上記のとおり定義される。一例において、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）中、ＥはＣＨである。別の例において、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）中、ＥはＮである。別の例において、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）中、整数ｐは、０または１である。
【００９８】
別の例において、式（Ｉ）の分子は、
【化２１】
2012521993.tif 000022
から選択される構造、またはその塩もしくは溶媒和物を有する。
【００９９】
銅触媒
触媒の形成
一例において、スキーム１の触媒は、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。例えば、式（Ｉ）の分子は、銅供給源（以下で説明される）、例えば、銅塩（例えば、ＣｕＩまたはＣｕＣｌ）と接触され、次に、得られる混合物は、本明細書において以下に記載される、１つまたは複数の有機リガンドと接触させられる。別の例において、式（Ｉ）の分子は、最初にリガンドと接触させられ、次に、銅供給源と接触させられる。さらなる例において、触媒は、式（Ｉ）の分子と接触する前に形成される。例えば、銅供給源は、「予備形成」触媒を形成するのに十分な条件下で、少なくとも１つのリガンドと接触させられ得る。次に、予備形成触媒は、式（Ｉ）の分子と接触させられる。
【０１００】
銅の量
本発明の方法で使用される銅の量は、通常、非環化出発物質に対して、２当量未満（２００モル％（モルパーセント）未満）である。一例において、スキーム１に示されるように、変換に使用される銅は、反応混合物中に、第１の分子量に対して、約０．０１モル％〜約１００モル％に相当する量で存在する。別の例において、銅は、反応混合物中に、第１の分子量に対して、約０．０１モル％〜約３０モル％に相当する量で存在する。別の例において、銅は、第１の分子量に対して、約０．１モル％〜約５０モル％に相当する量で存在する。さらに別の例において、銅は、第１の分子に対して、約０．１モル％〜約３０モル％、約０．１モル％〜約２５モル％、約０．１モル％〜約２０モル％、約０．１モル％〜約１５モル％、または約０．１モル％〜約１０モル％、に相当する量で存在する。さらなる例において、銅は、第１の分子に対して、約０．５モル％〜約２０モル％、約０．５モル％〜約１５モル％、または約０．５モル％〜約１０モル％に相当する量で存在する。さらに別の例において、銅は、第１の分子に対して、約１モル％〜約２０モル％、約１モル％〜約１５モル％、約１モル％〜約１０モル％、約１モル％〜約８モル％、約１モル％〜約６モル％、または約１モル％〜約４モル％に相当する量で存在する。さらなる例において、銅は、第１の分子に対して、約１モル％〜約３モル％または約１モル％〜約２モル％に相当する量で存在する。特定の例において、銅は、第１の分子に対して、約２モル％に相当する量で存在する。
【０１０１】
銅供給源
銅供給源は、任意の銅試薬または銅試薬の混合物であり得る。銅は、各試薬中、任意の酸化状態を有し得る。銅の酸化状態は、１つまたは複数のリガンドとの錯体を形成する際に変化し得る。一実施形態において、銅供給源は、銅塩または銅塩の混合物である。一例において、銅塩中の銅は、Ｃｕ（Ｉ）である。別の例において、銅塩中の銅は、Ｃｕ（ＩＩ）である。本発明の方法で有用な典型的な銅塩には、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ、およびＣｕＢｒ等のハロゲン化銅が挙げられる。他の適切な銅供給源には、酸化銅が挙げられる。特定の実施形態において、銅供給源は、ＣｕＩを含む。別の特定の実施形態において、銅供給源は、本質的に、ＣｕＩから成る。
【０１０２】
有機リガンド
本発明の方法に使用される銅触媒は、少なくとも１つの有機リガンドを含む。銅触媒のリガンドは、任意の有機リガンドであり得る。典型的な有機リガンドは、銅イオンとの錯体を形成することができる。銅複合リガンドは、当該技術分野において知られている。例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの米国特許第６，７５９，５５４号およびＢｕｃｈｗａｌｄらの米国特許７，１１５，７８４号を参照されたく、これらの開示は、本明細書において、あらゆる目的でそれら全体が本明細書に組み込まれる。典型的なリガンドには、１，２−ジアミンおよびＮ，Ｎ−ジアルキルサルチルアミドが挙げられる。一例において、リガンドは、Ｎ１，Ｎ２−ジアルキルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（例えば、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、Ｎ１，Ｎ２−ジアルキルエタン−１，２−ジアミン（例えば、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラアルキルエタン−１，２−ジアミン（例えば、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン）およびＮ，Ｎ−ジアルキルサリチルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド）から選択されるメンバーである。一例において、リガンドは、好ましくは、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯ−）ではなく、例えば、ＣｓＯＡｃに由来しない。別の例において、リガンドは、好ましくは、アミノ酸ではない。例えば、好適な実施形態において、リガンドは、Ｎ−アルキルグリシン（例えば、Ｎ−メチルグリシン）またはＮ，Ｎ−ジアルキルグリシン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）である。
【０１０３】
発明の方法で使用されるリガンドは、任意の量で存在し得る。反応混合物に存在する有機リガンドの量は、通常、銅の量および反応に使用される出発物質の量によって決定される。一例において、リガンドは、式（Ｉ）の第１の分子の量に対して、約０．１モル％〜約１５０モル％に相当する量で存在する。別の例において、リガンドは、第１の分子の量に対して、約１モル％〜約１００モル％に相当する量で存在する。さらに別の例において、リガンドは、第１の分子の量に対して、約１モル％〜約９０モル％、約１モル％〜約８０モル％、約１モル％〜約７５モル％、約１モル％〜約７０モル％、約１モル％〜６５モル％、約１モル％〜約６０モル％、約１モル％〜約５５モル％、または約１モル％〜約５０モル％に相当する量で存在する。さらなる例において、有機リガンドは、第１の分子に対して、約１モル％〜約４５モル％、約１モル％〜約４０モル％、約１モル％〜約３５モル％、約１モル％〜約３０モル％、約１モル％〜約２５モル％、または約１モル％〜約２０モル％に相当する量で存在する。さらに別の例において、リガンドは、第１の分子に対して、約２モル％〜約２０モル％、約２モル％〜約１８モル％、約２モル％〜約１６モル％、約２モル％〜約１４モル％、約２モル％〜約１２モル％、または約２モル％〜約１０モル％に相当する量で存在する。別の例において、リガンドは、第１の分子に対して、約５モル％〜約１５モル％に相当する量で存在する。特定の例において、リガンドは、式（Ｉ）の第１の分子の量に対して、約１０モル％に相当する量で存在する。さらに別の例において、リガンドは、銅供給源に対して、約１当量〜１０当量の量で存在する。さらなる例において、リガンドは、銅供給源に対して、約２当量〜約６当量に相当する量で存在する。別の特定の例において、リガンドは、銅供給源に対して、約５当量に相当する量で存在する。
【０１０４】
塩基
一例において、上記スキーム１の反応物質は、塩基の存在下で接触させられる。塩基は、任意の塩基であり得、好ましくは、Ｂｒｏｎｓｔｅｄ塩基、例えば、金属触媒交差カップリング反応で有用となることが知られているものである。典型的な塩基には、有機および無機アニオンの塩、例えば、炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げられる。特定の例において、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、リン酸カリウム（Ｋ２ＰＯ４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＰＯ４）等である。一例において、塩基は、好ましくは、酢酸セシウム（ＣｓＯＡｃ）ではない。塩基は、任意の量で、反応混合物中に存在し得る。一例において、塩基は、式（Ｉ）の分子に対して、約１当量（１００モル％）〜約５当量に相当する量で使用される。別の例において、塩基は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、約１．５当量（１５０モル％）〜約３．０当量に相当する量で使用される。さらに別の例において、塩基は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、約１．５当量〜約２．０当量に相当する量で使用される。特定の例において、塩基は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、約１．７当量（１７０モル％）に相当する量で使用される。
【０１０５】
溶媒、反応温度、および反応時間
一例において、スキーム１における反応物質は、溶媒の存在下で接触させられる。用語「溶媒」は、固体、液体、または気体溶質を溶解して、溶液を形成する液体を指すことが意図される。一般的な溶媒は、当該技術分野においてよく知られており、水、飽和脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、および他の軽油、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン（すなわち、オルト−、メタ−、およびパラ−キシレン）等、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等、脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等、エステル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等、窒素含有溶媒、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、ニトロベンゼン等、硫黄含有溶媒、例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン等、リン含有溶媒、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられるが、それらに限定されない。溶媒という用語は、他に明確な指定がない限り、２つ以上の溶媒の組み合わせを含む。適切な溶媒の特定の選択は、溶媒および溶解する溶質の性質、および意図される目的、例えば、どの化学反応が溶液中で起こるか、を含む多数の因子に依存し、当該技術分野において一般に知られている。
【０１０６】
本明細書において使用される溶媒は、任意の溶媒であり得る。用語「溶媒」は、少なくとも２つの異なる溶媒の混合物を含む。発明の方法において有用である、典型的な溶媒には、芳香族溶媒、例えば、キシレン（すなわち、オルト−、メタ−、およびパラ−キシレン）、トルエンおよびそれらの混合物が挙げられる。一例において、溶媒は、少なくとも約１００℃、少なくとも約１２０℃、または少なくとも約１３０℃の沸点を有する。反応混合物は、任意で加圧されて、沸点の低い多様な溶媒の使用を可能にし得る。反応混合物は、通常、約１００℃〜約１６０℃の温度に加熱される。一例において、反応混合物は、約１１０℃〜１４０℃に加熱される。別の例において、反応混合物は、約１３５℃に加熱される。特定の例において、溶媒は、トルエンであり、反応混合物は、約１３５℃に加熱され、この際、反応混合物は、約１．５〜約２．５バールに加圧される。
【０１０７】
一例において、反応混合物は、約１時間（ｈ）〜約１００時間加熱される。別の例において、反応混合物は、約２時間〜約７２時間加熱される。さらに別の例において、反応混合物は、約２時間〜約３６時間、約２時間〜約２４時間、または約２時間〜約１２時間加熱される。さらなる例において、反応混合物は、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約８時間、または２時間〜約６時間加熱される。特定の例において、反応混合物は、約１００℃〜約１５０℃に、約２時間〜約１２時間加熱される。
【０１０８】
反応収率
一例において、スキーム１の式（ＩＩ）の第２の化合物は、式（Ｉ）の第１の分子から、反応に使用される出発物質（式（Ｉ）の第１の分子）に対して、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、または約９０％〜約１００％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の反応収率（例えば、単離収率、ｍｏｌ／ｍｏｌ）で形成される。別の例において、スキーム１の式（ＩＩ）の第２の分子は、第１の分子に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の反応収率で形成される。反応収率は、代替として、種々のクロマトグラフィ方法（例えば、ＬＣ／ＭＳ）を使用して決定され得る。最終反応混合物中の出発物質（第１の分子）の量と、生成物（第２の分子）の量との比率は、例えば、「曲線下面積」（ＡＵＣ）値を使用して、決定され得る。
【０１０９】
方法１は、公知の方法を超える一連の利点を提供する。例えば、少なくとも１つの有機リガンド、例えば、ＤＭＥＤＡを含む銅触媒の結果として、分子内環化反応に必要な銅の量は、著しく減少し、現在のプロセスの費用効率を高め、環境にやさしくする。公知の方法は、約２．５〜１０当量（例えば、５当量）の触媒銅を用いるが、現在のプロセスは、２当量未満の触媒銅、好ましくは、１当量の触媒銅を必要とする。
【０１１０】
副生成物の形成
一例において、上述される環化の方法は、公知の方法に対して見出されるものよりも著しく高い反応収率と関連付けられる。収率が向上した一理由は、交差カップリング反応中に形成される脱臭素化副生成物の量が著しく減少したことである。金属触媒された交差カップリング反応は、一般に、副反応を伴い、脱離基（例えば、ハロゲン原子）は、除去（例えば、脱ハロゲン化）されるが、意図される結合形成は起こらない。例えば、脱ハロゲン化反応は、環化（結合形成）反応と競合する。式（Ｉ）の化合物を金属触媒で処理する場合に起こり得る、典型的な脱臭素化反応は、以下のスキーム２に示される。
【化２２】
2012521993.tif 000023
【０１１１】
スキーム２において、Ｘ１、Ｃｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。スキーム２の一例において、Ｘ１は、Ｂｒである。
【０１１２】
少なくとも１つの有機リガンド（例えば、少なくとも１つのジアミンリガンド）を含む、銅触媒が使用される本発明の環化方法は、最終反応混合物を生成し、粗生成物中の脱ハロゲン化（例えば、脱臭素化）不純物の濃度は、予想外に低い（例えば、ＡＵＣ１％未満）。実施例１４は、有機リガンドなしに、ＣｕＩ（２当量）およびＣｓＯＡｃ（５当量）を用いる、公知の環化手順を記載する。そのように生成された粗反応混合物は、約１３％（ＡＵＣ）の脱臭素化副生成物を含む。対照的に、本発明の環化手順を使用する場合（例えば、実施例４．４を参照）、粗反応混合物中の脱臭素化副生成物の濃度は、検出のレベル以下である（例えば、１％ＡＵＣ未満）
【０１１３】
上述される方法を使用する場合、式（ＩＩ）の第２の分子は、向上した反応収率で形成されるが、反応中に形成される脱ハロゲン化（例えば、脱臭素化）不純物の量は減少する。一例において、脱ハロゲン化（例えば、脱臭素化）不純物は、式（Ｉ）の第１の分子（出発物質）に対して、最高約１０％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、または粗生成物混合物中、最高約１０％ＡＵＣに相当する量で形成される。別の例において、脱ハロゲン化不純物は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、最高約８％、最高約６％、または最高約４％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、あるいは粗生成物混合物中、最高約８、６、または４％ＡＵＣに相当する量で形成される。さらに別の例において、脱ハロゲン化不純物は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、最高約３．８％、最高約３．６％、最高約３．４％、最高約３．２％、または最高約３．０％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、あるいは粗生成物混合物中、最高約３．８、３．６、３．４、３．２、または約３％ＡＵＣに相当する量で形成される。さらなる例において、脱ハロゲン化不純物は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、最高約２．８％、最高約２．６％、最高約２．４％、最高約２．２％、または最高約２．０％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、あるいは粗生成物混合物中、最高約２．８、２．６、２．４、２．２、または約２％ＡＵＣに相当する量で形成される。別の例において、脱ハロゲン化不純物は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、最高約１．８％、最高約１．６％、最高約１．４％、最高約１．２％、または最高約１．０％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、または粗生成物混合物中、最高約１．８、１．６、１．４、１．２、または約１％ＡＵＣに相当する量で形成される。さらに別の例において、脱ハロゲン化不純物は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、最高約０．８％、最高約０．６％、最高約０．４％、最高約０．２％、または最高約０．１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、または粗生成物混合物中、最高約０．８、０．６、０．４、０．２、または約０．１％ＡＵＣに相当する量で形成される。
【０１１４】
一例において、上述される環化の方法は、式
【化２３】
2012521993.tif 000024
を有する芳香族化副生成物の形成を低減し、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。一例において、芳香族化副生成物は、式（Ｉ）の第１の分子（出発物質）に対して、最高約５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、または粗生成物混合物中、最高約５％ＡＵＣに相当する量で形成される。別の例において、芳香族化副生成物は、式（Ｉ）の第１の分子（出発物質）に対して、最高約４％、最高約３％、または最高約２％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、あるいは粗生成物混合物中、最高約４、３、または２％ＡＵＣに相当する量で形成される。さらに別の例において、芳香族化副生成物は、式（Ｉ）の第１の分子（出発物質）に対して、最高約１％、最高約０．８％、最高約０．６％、最高約０．４％、最高約０．２％、または最高約０．１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する量、あるいは粗生成物混合物中、最高約１、０．８、０．６、０．４、０．２、または０．１％ＡＵＣに相当する量で形成される。
【０１１５】
特定の例において、式（ＩＩ）の第２の分子は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、約８０％〜約１００％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の反応収率で形成されるが、脱ハロゲン化（例えば、脱臭素化）不純物は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、最高約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、または約１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）に相当する反応収率で形成される。別の特定の例において、式（ＩＩ）の第２の分子は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、約８０％〜約１００％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の反応収率で形成されるが、脱臭素化不純物は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、最高約２％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）（または粗生成物混合物中、最高約２％ＡＵＣ）に相当する量で形成され、芳香族化副生成物は、式（Ｉ）の第１の分子に対して、最高約１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）（または粗生成物混合物中、最高約１％ＡＵＣ）に相当する量で形成される。
【０１１６】
他のプロセスステップ
式（Ｉ）の分子を環化する上述の方法は、以下のプロセスステップのうちの１つまたは複数をさらに含み得る。一例において、方法は、式（ＩＩ）の第２の分子を精製することをさらに含む。第２の分子は、例えば、結晶化または沈殿によって精製され得る。精製の典型的な方法は、（ａ）アルコール（例えば、メタノール）および水を含有する混合物中の第２の分子を加熱し、それによって溶液を形成すること、（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を冷却し、それによって第２の分子の沈殿物（例えば、結晶）を形成すること、および任意で、（ｃ）ステップ（ｂ）の沈殿物を単離することを含む。一例において、ステップ（ａ）の混合物は、約１％（ｖ／ｖ）〜約５０％（ｖ／ｖ）に相当する量で水を含む。別の例において、ステップ（ａ）の混合物は、約５％（ｖ／ｖ）〜約２０％（ｖ／ｖ）に相当する量で水を含む。さらなる例において、ステップ（ａ）の混合物は、約８％（ｖ／ｖ）〜約１２％（ｖ／ｖ）に相当する量で水を含む。別の例において、ステップ（ａ）の混合物は、約１０％の水（ｖ／ｖ）を含む。別の例において、ステップ（ａ）の混合物は、メタノール／水が約１０：１（ｖ／ｖ）である。
【０１１７】
一例において、上述される方法は、結晶化または沈殿の前のキラル純度と比較して、向上したキラル純度を有する、式（ＩＩ）の化合物をもたらす。一例において、メタノールおよび水を伴う上記手順は、結晶化／沈殿後に、約９０％〜約１００％（キラルカラム上のＡＵＣ）のキラル純度をもたらす。別の例において、結晶化／沈殿後のキラル純度は、約９５％〜約１００％である。さらに別の例において、結晶化／沈殿後のキラル純度は、９５％  ＡＵＣ（または９０％ｅｅ）、９６％、９７％、９８％、または９９％より大きい。
【０１１８】
別の例において、方法は、第２の分子からアミノ保護基を除去し、それによって、式（Ａ）
【化２４】
2012521993.tif 000025
に従う構造を有する第３の分子、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、互変異性体の混合物、立体異性体、または立体異性体の混合物を形成することをさらに含み、式中、Ｃｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上記式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【０１１９】
一例において、アミノ保護基を除去することは、酸を使用して達成される。別の例において、アミノ保護基は、水性ギ酸および（任意で）熱を使用して除去され、それによって、酸性反応混合物を形成する。方法は、（例えば、脱保護が完了した後）、酸性反応混合物を、十分な量の水と接触させ（すなわち、混合して）、それによって沈殿物を形成すること、および沈殿または結晶化した生成物を、例えば、ろ過によって単離することをさらに含み得る。水を使用する反応生成物の沈殿は、従来のワークアップ手順すなわち、ギ酸を外して、有機溶媒を使用して、慣習的抽出手順を行うことと比較して、全体プロセスを著しく簡素化し、関連費用を低下させる。水を使用する単純な沈殿は、特定の副生成物の存在も減少させ得るか、または特定の副生成物、例えば、Ｎ２置換ピラゾールの形成を低減し得る。
【０１２０】
上記方法（方法１）は、脱保護後に式（Ａ）の第３の分子を精製することをさらに含み得る。第３の分子に対する典型的な精製方法は、（ａ）適切な溶媒（例えば、エタノール）中で第３の分子の溶液を形成すること、（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を十分な量の水と接触させ（すなわち、混合して）、それによって第３の分子の沈殿物を形成すること、および任意で（ｃ）沈殿物を（例えば、ろ過を使用して）単離することをさらに含む。一例において、ステップ（ｂ）の水は、約１０℃以下に冷却される。別の例において、ステップ（ｂ）の水は、５℃以下に冷却される。さらに別の例において、ステップ（ｂ）の水は、約１℃〜約５℃に冷却される。一例において、上述される方法は、結晶化または沈殿前の化学的純度と比較して、向上した化学的純度を有する、式（Ａ）の化合物をもたらす。一例において、上記沈殿／結晶化手順は、結晶化／沈殿後に、約９０℃〜約１００℃の化学的純度をもたらす。別の例において、上記沈殿または結晶化手順は、約９８％〜約１００％の化学的純度をもたらす。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物を環化する上記方法は、本明細書において以下に概説されるように（例えば、方法３〜５）、式（Ｉ）の化合物を形成することに関連する処理ステップをさらに含み得る。
【０１２２】
方法２
本開示は、金属触媒を必要としない分子内環化方法をさらに提供する。そのようなものとして、本方法は、金属触媒の非存在下で起こる。「の非存在下で」とは、反応容器中の痕跡量に存在する金属または金属触媒の量があり得ることを意味する。本方法は、環化に関与する芳香族環が、少なくとも２つの電子求引性基、例えば、ハロゲン原子（例えば、脱離基Ｘ１を含む、少なくとも３個のハロゲン原子）で置換される場合に特に有用である。
【０１２３】
本実施形態に従う典型的な方法は、（ｉ）式（ＩＩＩ）
【化２５】
2012521993.tif 000026
に従う構造を有し、式中、Ｎ１、Ｎ２、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ１は、式（Ｉ）（またはその実施形態のうちのいずれか）に関して定義されるとおりであり、ｍは、０〜３から選択される整数であり、各Ｘ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）および当業者に知られている別の電子求引性基から独立して選択され、ｍとｒの合計が４以下であることを条件として、ｒは、１〜４から選択される整数である（例えば、ｒは、２〜４から選択される）、第１の分子、またはその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＶ）
【化２６】
2012521993.tif 000027
に従う構造を有し、式中、Ｎ１、Ｎ２、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｒ、およびＸ２は、上記で定義されるとおりである、第２の分子、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するのに十分な条件（例えば、加熱）下で、塩基と接触させることを含む。一例において、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）中、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ１に共有結合される。別の例において、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）中、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ２に共有結合される。上記方法で有用である、適切な塩基は、本明細書において以下に記載される。
【０１２４】
一例において、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）中、整数ｒは、１である。別の例において、ｒは、２である。さらに別の例において、ｒは、２であり、両方のＸ２は、独立してハロゲンから選択される。さらなる例において、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）中、ｒは、２であり、両方のＸ２は、Ｆである。別の例において、ｒは、１であり、Ｘ２は、Ｆである。
【０１２５】
一例において、式（ＩＩＩ）中、Ｘ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、トシレート、およびメシレートから選択されるメンバーである。別の例において、式（ＩＩＩ）中、Ｘ１は、Ｆである。別の例において、Ｘ１は、Ｆであり、ｒは、２であり、両方のＸ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）から独立して選択される。さらなる例において、式（ＩＩＩ）中、ｒは、１であり、Ｘ１およびＸ２は、いずれもＦである。別の例において、式（ＩＩＩ）中、ｒは、２であり、Ｘ１は、Ｆであり、各Ｘ２は、Ｆである。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）および式（ＶＩ）中、Ｘ１、Ｒ１、およびＸ２を有するフェニル環は、１〜３窒素原子を含む、６員ヘテロ芳香族環で置き換えられ得ることも考えられる。典型的なヘテロ芳香族環は、ピリジンおよびピリミジンを含む。
【０１２７】
一例において、式（ＩＩＩ）の分子は、式（ＩＩＩａ）に従う構造、
【化２７】
2012521993.tif 000028
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して上記で定義されるとおりであり、ｍは、０〜３から選択される整数である。一例において、ｍは、０または１である。別の例において、ｍは、１であり、Ｒ１は、ハロゲンである。
【０１２８】
別の例において、式（ＩＩＩ）の分子は、式（ＩＩＩｂ）に従う構造、
【化２８】
2012521993.tif 000029
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｃｙ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりであり、ｐは、０〜３から選択される整数である。一例において、ｐは、０または１である。
【０１２９】
別の例において、式（ＩＩＩ）の分子は、式（ＩＩＩｃ）に従う構造、
【化２９】
2012521993.tif 000030
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりであり、ｐは、０〜３から選択される整数であり、Ｅは、ＣＨまたはＮである。式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ１０は、式（Ｉｃ）に関して上記で定義されるとおりである。一例において、式（ＩＩＩｃ）中のＲ１０は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、ＣＨＦ２またはＣＦ３）から選択される。
【０１３０】
別の例において、式（ＩＩＩ）の分子は、式（ＩＩＩｄ）に従う構造、
【化３０】
2012521993.tif 000031
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｒ３、ｐ、Ｅ、およびＲ１０は、上記のとおり定義される。一例において、式（ＩＩＩｃ）または式（ＩＩＩｄ）中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルである。さらに別の例において、Ｒ１０は、ＣＦ３である。
【０１３１】
別の例において、式（ＩＩＩ）の分子は、式（ＩＩＩｅ）に従う構造、
【化３１】
2012521993.tif 000032
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、ｐおよびＥは、上記のとおり定義される。一例において、式（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）中、Ｅは、ＣＨである。別の例において、式（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）中、Ｅは、Ｎである。別の例において、式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）中、整数ｐは、０または１である。別の例において、式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）中、整数ｐは、１である。
【０１３２】
別の例において、式（ＩＩＩ）の分子は、
【化３２】
2012521993.tif 000033
から選択される構造、またはその塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１３３】
塩基
式（ＩＶ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物の環化（方法２）において使用される塩基は、任意の塩基であり得る。典型的な塩基には、有機および無機アニオンの塩、例えば、炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げられる。特定の例において、塩基は、炭酸塩、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、またはリン酸塩、例えば、リン酸カリウム（Ｋ２ＰＯ４）またはリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＰＯ４）であり得る。一例において、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３である。別の例において、塩基は、酢酸塩以外である。別の例において、塩基は、酢酸セシウム（ＣｓＯＡｃ）以外である。塩基は、反応混合物中に任意の量で存在し得る。一例において、塩基は、式（ＩＩＩ）の分子に対して、約１当量（１００モル％）〜約１０当量に相当する量で使用される。別の例において、塩基は、式（ＩＩＩ）の第１の分子に対して、約１．５当量（１５０モル％）〜約５当量に相当する量で使用される。さらに別の例において、塩基は、式（ＩＩＩ）の第１の分子に対して、約１．５当量〜約３．０当量に相当する量で使用される。
【０１３４】
溶媒、反応温度、および反応時間
一例において、式（ＩＩＩ）の化合物は、溶媒の存在下、塩基と接触される。溶媒は、任意の溶媒であり得る。「溶媒」という用語は、少なくとも２つの異なる溶媒の混合物を含む。上記方法で有用である、典型的な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、芳香族溶媒、例えば、キシレン（すなわち、オルト−、メタ−、およびパラ−キシレン）、トルエン、およびそれらの混合物が挙げられる。一例において、溶媒は、少なくとも約１００℃、少なくとも約１２０℃、または少なくとも約１３０℃の沸点を有する。反応混合物は、任意で加圧され、沸点の低い多様な溶媒の使用を可能にし得る。反応混合物は、通常、約１００℃〜約１５０℃の温度に加熱される。一例において、反応混合物は、約１１０℃〜１４０℃に加熱される。別の例において、反応混合物は、約１２０〜約１３０℃に加熱される。一例において、上記方法で使用される溶媒は、ＤＭＡである。別の例において、上記方法で使用される溶媒は、ＤＭＦである。別の例において、上記方法で使用される溶媒は、ＤＭＡであり、反応混合物は、窒素下で、約１００℃〜約１３０℃に加熱される。
【０１３５】
一例において、反応混合物は、約１時間（ｈ）〜約１００時間加熱される。別の例において、反応混合物は、約１時間〜約５０時間加熱される。さらに別の例において、反応混合物は、約１時間〜約４０時間、約１時間〜約３０時間、または約１時間〜約２０時間加熱される。さらなる例において、反応混合物は、約１時間〜約１５時間、約１時間〜約１２時間、または１時間〜約１０時間加熱される。一例において、反応混合物は、約２時間〜約１２時間、約１００℃〜約１５０℃に加熱される。
【０１３６】
反応収率
一例において、式（ＩＶ）の第２の化合物は、反応に使用される出発物質（式（ＩＩＩ）の第１の分子）の量に対して、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、または約９０％〜約１００％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の反応収率（例えば、単離収率、ｍｏｌ／ｍｏｌ）で、式（ＩＩＩ）の第１の分子から形成される。別の例において、式（ＩＶ）の第２の分子は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の反応収率で形成される。さらに別の例において、式（ＩＶ）の第２の分子は、式（ＩＩＩ）の第１の分子に対して、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の反応収率で形成される。反応収率は、代替的に、様々なクロマトグラフィ法（例えば、ＬＣ、ＬＣ／ＭＳ）を使用して決定され得る。最終反応混合物中の出発物質（第１の分子）の量と生成物（第２の分子）の量との比率は、例えば、「曲線下面積」（ＡＵＣ）値を使用して定義され得る。
【０１３７】
方法１を参照して論じられる、追加の処理ステップ（例えば、精製、単離、結晶化等）が、本方法とともに用いられてもよい。別の例において、方法２は、式（ＩＶ）の第２の分子からアミノ保護基Ｒ３を除去することをさらに含み、それによって、式（Ｂ）に従う構造を有する第３の分子、
【化３３】
2012521993.tif 000034
またはその塩、溶媒和物、互変異性体、互変異性体の混合物、立体異性体、または立体異性体の混合物を形成し、式中、Ｃｙ、ｍ、ｒ、Ｘ２、Ｒ１、およびＲ２は、例えば、式（Ｉ）および式（ＩＶ）に関して、本明細書で上述されるように定義される。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）の化合物を環化する上記方法は、本明細書において以下に概説されるように（方法３〜５）、式（ＩＩＩ）の化合物の形成に関連する処理ステップをさらに含み得る。
【０１３９】
式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物の合成
本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物を形成する方法をさらに提供する。
【０１４０】
方法３
典型的な方法は、（ｉ）式（Ｘ）に従う構造を有する第１の化合物であって、
【化３４】
2012521993.tif 000035
式中、Ｍは、Ｌｉ（リチウム）またはＭｇＸであり、Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、Ｎ１、Ｎ２、Ｘ１、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は、上記式（Ｉ）に関して定義されるとおりである、化合物を、
式（ＸＩ）に従う構造を有するスルフィニルイミンであって、
【化３５】
2012521993.tif 000036
式中、Ｒ２は、上記式（Ｉ）に関して定義されるとおりである、スルフィニルイミンと接触させることとを含み、
それによって、式（ＸＩＩ）に従う構造を有する第２の化合物
【化３６】
2012521993.tif 000037
またはその塩もしくは溶媒和物を形成し、式中、Ｘ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書において上記のとおり定義される。
【０１４１】
式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）において、Ｒ１０ａは、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、およびヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）から選択され、それぞれアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される、１〜５個の置換基と任意で置換され、式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。一例において、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）中、Ｒ１０ａは、分岐（Ｃ３−Ｃ８−アルキル）（例えば、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、分岐３〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、および５または６員ヘテロアリールである。別の例において、Ｒ１０ａは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４２】
一例において、式（Ｘ）および式（ＸＩＩ）中、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ１に共有結合される。別の例において、式（Ｘ）および式（ＸＩＩ）中、Ｒ３は、ピラゾールのＮ２に共有結合される。
【０１４３】
式（Ｘ）中、Ｘ１およびＲ１を有するフェニル環は、１〜３個の窒素原子を含む、６員ヘテロ芳香族環で置き換えられ得ることも考えられる。典型的なヘテロ芳香族環には、ピリジンおよびピリミジンが挙げられる。
【０１４４】
一例において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）、式（Ｘｃ）、または式（Ｘｄ）に従う構造を有し、
【化３７】
2012521993.tif 000038
【化３８】
2012521993.tif 000039
【化３９】
2012521993.tif 000040
【化４０】
2012521993.tif 000041
式中、Ｎ１、Ｎ２、Ｘ１、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりであり、Ｍｇは、マグネシウムであり、Ｌｉは、リチウムであり、Ｘは、ハロゲンである。一例において、式（Ｘｃ）中、Ｘは、Ｃｌ、またはＢｒ、またはＩである。
【０１４５】
別の例において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘｅ）、式（Ｘｆ）、式（Ｘｇ）、式（Ｘｈ）、または式（Ｘｉ）に従う構造を有し、
【化４１】
2012521993.tif 000042
【化４２】
2012521993.tif 000043
【化４３】
2012521993.tif 000044
【化４４】
2012521993.tif 000045
【化４５】
2012521993.tif 000046
式中、Ｍ、Ｘ１、Ｘ２、ｒ、ｐ、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、本明細書において、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および式（Ｘ）に関してそれぞれ定義されるとおりである。一例において、式（Ｘｈ）または式（Ｘｉ）中、ｐは、０または１である。別の例において、上記式中、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４６】
別の例において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘｊ）、式（Ｘｋ）、式（Ｘｌ）、または式（Ｘｍ）に従う構造を有し、
【化４６】
2012521993.tif 000047
【化４７】
2012521993.tif 000048
【化４８】
2012521993.tif 000049
【化４９】
2012521993.tif 000050
式中、Ｘ１は、上記のように定義され、ｐは、０〜３から選択され、Ｍは、ＬｉまたはＭｇＸであり、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１４７】
別の例において、式（Ｘ）の化合物は、以下の式
【化５０】
2012521993.tif 000051
のうちのいずれか１つに従う構造を有し、式中、Ｍは、ＬｉまたはＭｇＸであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１４８】
方法３は、
（ｉｉｉ） 式（ＸＩＩ）の第２の化合物からスルフィニル部分を除去し、それによって、式（ＸＩＩＩ）
【化５１】
2012521993.tif 000052
に従う構造を有し、式中、Ｎ１、Ｎ２、Ｘ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書において上記で定義されるとおりである、第３の化合物（アミン）、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、または立体異性体の混合物を形成することをさらに含み得る。一例において、スルフィニル部分は、ＨＣｌ等の酸を使用して除去される。
【０１４９】
この方法は、
（ｉｖ）   式（ＸＩＩＩ）の第３の化合物を、式
【化５２】
2012521993.tif 000053
を有し、式中、Ｃｙは、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである、スルホニルクロリドと接触させ、それによって、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）に従って、本明細書で定義される構造を有する化合物を形成することをさらに含み得る。
【０１５０】
立体選択性
一実施形態において、上記方法（方法３）を使用する場合、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の方法を使用することと比較した場合（例えば、ＵＳ２００８／００２１０５６号を参照）、（Ｒ２を含む立体中心に関して）向上した立体選択性で形成される。立体選択性は、キラルスルフィニルイミン、例えば、
【化５３】
2012521993.tif 000054
式中、Ｒ２およびＲ１０ａは、本明細書に定義されるものの使用を通して向上する。立体誘起効果は、分岐（巨大）残基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロアルキルをＲ１０ａとして使用することにより強化され得る。
【０１５１】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約８：１、少なくとも約９：１、または少なくとも約１０：１（例えば、キラルクロマトグラフィカラムを使用して決定される、ＡＵＣ／ＡＵＣ）の立体選択性（例えば、Ｒ２を含む立体中心におけるＲ対Ｓ立体配置）で形成される。別の例において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約１２：１、少なくとも約１４：１、少なくとも約１６：１、少なくとも約１８：１、または少なくとも約２０：１の立体選択性で形成される。さらに別の例において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約２２：１、少なくとも約２４：１、少なくとも約２６：１、少なくとも約２８：１、または少なくとも約３０：１での立体選択性で形成される。さらなる例において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約３２：１、少なくとも約３４：１、少なくとも約３６：１、少なくとも約３８：１、または少なくとも約４０：１の立体選択性で形成される。一例において、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約１４：１の立体選択性で形成され、好ましくは、立体中心におけるＲ立体配置は、Ｒ２を含む。
【０１５２】
上記方法は、以下のステップ、
（ｖ）式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物を、本明細書で上述されるように環化し（例えば、方法１または方法２を参照）、それによって、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を形成すること、
（ｖｉ）式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、例えば、本明細書で上述されるように（例えば、方法１または方法２）精製すること、
（ｖｉｉ）例えば、本明細書で上述されるように（例えば、方法１または方法２）、アミノ保護基Ｒ３を除去し、それによって、式（Ａ）または式（Ｂ）に従う構造を有する化合物を形成すること、および
（ｖｉｉｉ）例えば、本明細書で上述されるように（例えば、方法１または方法２）、得られる脱保護類似体を生成すること、
のうちの１つまたは複数をさらに含み得る。
【０１５３】
例えば、式（Ｘ）の化合物から開始し、式（ＩＩ）の化合物で終了する全体反応収率は、著しく向上し、費用効率の高いプロセスをもたらす。向上した全体反応収率は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換する（方法１）か、または式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換する（方法２）ために使用される、より効率的な環化手順に部分的に起因し、不純物、例えば、脱臭素化副生成物の形成が著しく減少する。さらに、一実施形態において、式（Ｘ）の化合物を式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物に変換する本プロセス（例えば、図２および３、ならびに図６および７を参照）は、中間生成物の単離（例えば、従来のワークアップおよび／または精製）を必要としない。したがって、これらのプロセスは、ワークアップおよびクロマトグラフィに対して、減少量の有機溶媒を必要とする。一例において、式（ＸＩＩ）の化合物、式（ＸＩＩＩ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物は、後続の反応ステップに先立って単離されない。例えば、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、ワンポット反応シーケンスにおいて、式（Ｘ）の化合物から合成され得る（例えば、単に反応ステップ間の溶媒交換を伴う）。
【０１５４】
方法３ａ
一例において、本開示は、（ｉ）式（Ｘｍ）
【化５４】
2012521993.tif 000055
に従う構造を有し、式中、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、ｐは、０または１であり、Ｍは、ＬｉまたはＭｇＸであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ３は、本明細書で定義されるようなアミノ保護基である、第１の化合物を、
式（ＸＩａ）
【化５５】
2012521993.tif 000056
に従う構造を有し、式中、Ｒ１０ａは、分岐（Ｃ３−Ｃ８−アルキル）（例えば、イソ−プロピル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、分岐３〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、および５または６員ヘテロアリールである、スルフィニルイミンと接触させ、それによって、式（ＸＩＩａ）
【化５６】
2012521993.tif 000057
に従う構造を有し、式中、ｐ、Ｘ１、Ｒ３、およびＲ１０ａは、それぞれ式（Ｘｍ）および（ＸＩａ）に関して上記で定義されるとおりである、第２の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成すること、を含むプロセスを提供する。
【０１５５】
方法は、（ｉｉ）式（ＸＩＩａ）の第２の化合物からスルフィニル部分を除去し、それによって、式（ＸＩＩＩａ）
【化５７】
2012521993.tif 000058
に従う構造を有し、式中、ｐは、０または１であり、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ３は、式（Ｘｍ）に関して上記で定義されるとおりである、第３の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成することをさらに含み得る。スルフィニル部分の除去は、水性ＨＣｌ等の酸を使用して達成され得る。
【０１５６】
方法は、（ｉｉｉ）式（ＸＩＩＩａ）の第３の化合物を、式
【化５８】
2012521993.tif 000059
を有し、式中、Ｅは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１０は、式（Ｉｃ）に関して本明細書において上記で定義されるとおりであり、ｑは、０〜３から選択される整数であり、Ｒ２０は、以下に定義される、スルホニルクロリドと接触させ、
それによって、式（Ｃ）
【化５９】
2012521993.tif 000060
に従う構造を有し、式中、ｐは、０または１であり、Ｅは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ３およびＲ１０は、上記で定義されるとおりである、第４の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成することをさらに含み得る。一例において、式（Ｃ）中、Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、メチル）、およびＣ１−Ｃ３−ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）である。
【０１５７】
式（Ｃ）中、ｑは、０〜３から選択される整数である。一例において、ｑは、０および１から選択される。別の例において、ｑは、０である。さらに別の例において、ｑは、１である。式（Ｃ）中、Ｒ２０は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から選択され、式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、例えば、式（Ｉ）に関して本明細書で定義される。一例において、ｑは、１であり、Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、およびＯＲ１４から選択される。一例において、ｑは、１であり、Ｒ２０は、−ＯＲ１４である。別の例において、ｑは、１であり、Ｒ２０は、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される。
【０１５８】
方法は、本明細書で上述される方法（例えば、方法１または方法２）に従って、式（Ｃ）の第４の化合物を環化することをさらに含み得る。例えば、方法は、（ｉｖ）式（Ｃ）の第４の化合物を、銅（例えば、銅イオン）、および少なくとも１つの有機リガンド（例えば、１，２−ジアミン）を含む触媒と、式（Ｄ）
【化６０】
2012521993.tif 000061
に従う構造を有し、式中、ｐは、０または１であり、Ｅは、ＣＨまたはＮであり、ｑ、Ｒ３、Ｒ１０、およびＲ２０は、上記で定義されるとおりである、第５の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させることをさらに含み得る。適切な銅試薬、有機リガンド、および反応条件は、方法１に関して本明細書で上述される。
【０１５９】
一例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、および式（Ｄ）中、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１６０】
方法は、（ｖ）例えば、方法１において本明細書で上述されるとおり、化合物（Ｄ）の化合物を精製することをさらに含み得る。
【０１６１】
方法は、（ｖｉ）例えば、式（Ａ）の化合物の形成に関して本明細書で上述されるとおり、式（Ｄ）の化合物からアミノ保護基を除去し、それによって、式（Ｅ）
【化６１】
2012521993.tif 000062
に従う構造を有し、式中、ｐは、０または１であり、Ｅは、ＣＨまたはＮであり、ｑ、Ｒ１０およびＲ２０は、上記で定義されるとおりである、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成することをさらに含み得る。
【０１６２】
一例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、Ｒ１０は、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）である。別の例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、Ｅは、ＣＨである。さらに別の例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、Ｅは、Ｎである。さらなる例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、ｐは、１である。さらなる例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、ｐは、０である。さらに別の例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、ｑは、０である。さらに別の例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、ｑは、１であり、Ｒ２０は、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。さらに別の例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、Ｒ１０は、ＣＦ３であり、Ｅは、Ｎであり、ｐは、０である。さらに別の例において、式（Ｘｍ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）中、Ｒ１０は、ＣＦ３であり、Ｅは、ＣＨであり、ｐは、１である。
【０１６３】
方法は、（ｖｉｉ）例えば、方法１において本明細書で上述されるように、式（Ｅ）の脱保護類似体を精製することをさらに含み得る。
【０１６４】
方法１、方法２、方法３、および方法３ａの上記実施形態に従う典型的な方法は、それぞれ図１、２、３、６、および７において概説される。
【０１６５】
一例において、上記方法中、式（ＸＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩＩａ）の化合物、および式（Ｃ）の化合物は、次の反応ステップに先立って単離されない。例えば、式（Ｃ）の化合物は、ワンポット反応シーケンスにおいて、式（Ｘ）の化合物から合成され得る。
式（Ｘ）の化合物の合成
【０１６６】
上述される方法は、式（Ｘ）の化合物の形成に関連する処理ステップをさらに含み得る。式（Ｘ）の化合物は、例えば、本明細書において概説される方法、例えば、図４および５に表される方法を使用して合成され得る。
方法４
【０１６７】
一例において、式（Ｘ）の化合物は、対応するアセトフェノンから合成される。典型的な方法は、（ｉ）式（ＸＸＸ）
【化６２】
2012521993.tif 000063
に従う構造を有し、式中、Ｘ１、ｎ、およびＲ１は、式（Ｉ）に関して本明細書において上記で定義されるとおりである、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、
１，１−ジアルコキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルメタンアミン（例えば、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはＤＭＦ−ＤＭＡとしても知られる）と、
式（ＸＸＸＩ）
【化６３】
2012521993.tif 000064
に従う構造を有し、式中、Ｘ１、ｎ、およびＲ１は、例えば、式（Ｉ）に関して本明細書において上記で定義されるとおりであり、Ｒ３０およびＲ３１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから独立して選択される、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させることを含む。一例において、Ｒ３０およびＲ３１は、ともにメチルである。
【０１６８】
式（ＸＸＸ）および式（ＸＸＸＩ）中、Ｘ１およびＲ１を有するフェニル環は、１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環で置き換えられ得ることも考えられる。典型的なヘテロ芳香族環には、ピリジンおよびピリミジンが挙げられる。
【０１６９】
上記方法は、
（ｉｉ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を、
【化６４】
2012521993.tif 000065
を有し、式中、Ｒ３は、例えば、式（Ｉ）に関して本明細書で定義される、一置換ヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、
式（ＸＸＸＩＩ）
【化６５】
2012521993.tif 000066
に従う構造を有し、式中、Ｘ１、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は、例えば、式（Ｉ）に関して本明細書において上記で定義されるとおりである、ピラゾール、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させることをさらに含み得る。
【０１７０】
上記方法は、
（ｉｉｉ）式（ＸＸＸＩＩ）のピラゾールを、ハロゲン化試薬と、式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化６６】
2012521993.tif 000067
に従う構造を有し、式中、Ｘ１、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は、本明細書において上記のとおり定義され、Ｘ３は、ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）である、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させることをさらに含み得る。一例において、式（ＸＸＸＩＩＩ）中、Ｘ３は、ヨード（Ｉ）である。別の例において、式（ＸＸＸＩＩＩ）中、Ｘ３は、Ｂｒである。さらに別の例において、式（ＸＸＸＩＩＩ）中、Ｘ３は、Ｃｌである。一例において、Ｘ３は、Ｉであり、ハロゲン化（ヨード化）試薬は、任意で塩基（例えば、塩基性塩、例えば、Ｋ２ＣＯ３等の炭酸塩）との組み合わせで一塩化ヨウ素（ＩＣｌ）、および任意でＯｘｏｎｅ（登録商標）等の酸化試薬との組み合わせでヨウ素（例えば、ＮａＩまたはＫＩ）から選択される。
【０１７１】
上記方法は、（ｉｉｉ）式（ＸＸＸＩＩＩ）のハロピラゾールを、アルキル−ハロゲン化マグネシウム（例えば、アルキル−ＭｇＣｌ）、Ｌｉ、または有機リチウム試薬（例えば、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ）と、、式（Ｘ）の活性化中間体を生成するのに十分な反応条件下で、接触させることをさらに含み得る。
【０１７２】
一例において、上記実施形態のうちのいずれかに従って、脱離基Ｘ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メシレート、およびトシレートから選択されるメンバーである。別の例において、上記実施形態のうちのいずれかに従って、Ｘ１は、Ｂｒである。別の例において、上記実施形態のうちのいずれかに従って、Ｘ１は、Ｆである。別の例において、上記実施形態のうちのいずれかに従って、ｎは、１または２であり、各Ｒ１は、Ｆである。
【０１７３】
方法４ａ
本開示の別の典型的な方法は、式（ＸＸＸａ）
【化６７】
2012521993.tif 000068
に従う構造を有し、式中、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、ｐは、０〜１から選択される整数である、化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、１，１−ジアルコキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルメタンアミン（例えば、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、ＤＭＦ−ＤＭＡ）と、式（ＸＸＸＩａ）
【化６８】
2012521993.tif 000069
に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を形成するのに十分な反応条件下で接触させることを含み、式中Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、ｐは、０〜１から選択される整数である。一例において、式（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩａ）中、Ｘ１は、Ｂｒである。別の例において、式（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩａ）中、Ｘ１は、Ｆである。
【０１７４】
上記方法は、
（ｉｉ）式（ＸＸＸＩａ）の化合物を、以下の式
【化６９】
2012521993.tif 000070
を有し、式中、Ｒ３は、例えば、式（Ｉ）に関して本明細書で定義される、一置換ヒドラジン、またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、
式（ＸＸＸＩＩａ）に従う構造を有するピラゾール
【化７０】
2012521993.tif 000071
またはその塩もしくは溶媒和物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させることをさらに含み得、式中、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、ｐは、０〜１から選択される整数である。一例において、式（ＸＸＸＩＩａ）中、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。別の例において、式（ＸＸＸＩＩａ）中、Ｘ１は、Ｂｒである。さらに別の例において、式（ＸＸＸＩＩａ）中、Ｘ１は、Ｆである。
【０１７５】
上記方法は、
（ｉｉｉ）式（ＸＸＸＩＩＩａ）に従う構造を有するヨードピラゾール
【化７１】
2012521993.tif 000072
またはその塩もしくは溶媒和物を形成するのに十分な反応条件下で、式（ＸＸＸＩＩａ）のピラゾールとヨード化試薬と接触させることをさらに含み得、式中、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、ｐは、０または１であり、Ｒ３は、本明細書に定義される（例えば、式（Ｉ））。一例において、ヨード化試薬は、塩基（例えば、塩基性塩、例えば、Ｋ２ＣＯ３等の炭酸塩）と任意に組み合わせて、一塩化ヨウ素（ＩＣｌ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）等の酸化試薬と任意に組み合わせて、ヨウ素（例えば、ＮａＩまたはＫＩ）から選択される。
【０１７６】
上記方法は、
（ｉｉｉ）式（ＸＸＸＩＩＩａ）のヨードピラゾールを、アルキル−マグネシウムハロゲン化物（例えば、アルキル−ＭｇＣｌ）、Ｌｉ、または有機リチウム試薬（例えば、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ）と接触させて、式
【化７２】
2012521993.tif 000073
を有し、式中、Ｍ、Ｘ１、ｐ、およびＲ３は、上記で定義されるとおりである、活性化中間体を精製することをさらに含み得る。
【０１７７】
上記方法（方法４および４ａ）は、式（ＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＸＩＩａ）のピラゾール、および式（ＸＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＸＩＩＩａ）のハロ−（例えば、ヨード−）ピラゾールの位置選択的調製に特に有用であり、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ１に共有結合され、置換ピラゾールを精製する公知の方法（分離されるべき位置異性体が形成される）から著しく向上する（例えば、ＵＳ２００８／００２１０５６号、例えば、ページ８２を参照）。
【０１７８】
上述される方法において、出発物質として使用され得る（例えば、方法４および４ａ）、式（ＸＸＸ）および式（ＸＸＸａ）（または関連分子）のアセトフェノン類似体は、当該技術分野において承認されている方法、または本明細書において、例えば、実施例１および２に記載される方法を使用して形成され得る。
【０１７９】
方法５
一例において、式（ＸＸＸ）のアセトフェノンは、
（ｉ）式（ＸＸＸＩＶ）
【化７３−１】
2012521993.tif 000074
に従う構造を有し、式中、Ｘ１、Ｒ１、およびｎは、例えば、式（Ｉ）に関して、本明細書において上記で定義されるとおりであり、ベンズアルデヒド、またはその塩もしくは溶媒和物を、メチル−マグネシウムハロゲン化物（例えば、ＣＨ３ＭｇＸ、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲン化物）またはＣＨ３Ｌｉと接触させて、式（ＸＸＸＶ）
【化７３−２】
2012521993.tif 000075
に従う構造を有し、式中、Ｘ１、Ｒ１、およびｎは、例えば、式（Ｉ）に関して、本明細書において上記で定義されるとおりであり、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を生成することを含む、方法を使用して調製される。
【０１８０】
式（ＸＸＸＩＶ）および式（ＸＸＸＶ）において、Ｘ１およびＲ１を有するフェニル環は、１〜３個の窒素原子を含む、６員ヘテロ芳香族環で置き換えられ得ることも考えられる。典型的なヘテロ芳香族環には、ピリジンおよびピリミジンが挙げられる。
【０１８１】
上記方法は、（ｉｉ）式（ＸＸＸＶ）のヒドロキシエチル誘導体を、式（ＸＸＸ）に従う構造を有するアセトフェノンを形成するのに十分な反応条件下で、酸化試薬と接触させることをさらに含み得る。オキソ（ケト）基への第二級ヒドロキシル基の酸化に有用な酸化試薬は、当業者に知られている。一例において、酸化試薬は、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル）等の触媒と組み合わされる、トリクロロイソ−シアヌル酸である。
【０１８２】
方法５ａ
別の例において、式（ＸＸＸａ）のアセトフェノンは、
（ｉ）式（ＸＸＸＩＶａ）
【化７４】
2012521993.tif 000076
に従う構造を有し、式中、Ｘ１およびｐは、本明細書において上記で定義されるとおりである、ベンズアルデヒド、またはその塩もしくは溶媒和物を、
メチル−マグネシウムハロゲン化物（例えば、ＣＨ３ＭｇＸ、Ｘは、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）またはＣＨ３Ｌｉと接触させて、式（ＸＸＸＶａ）
【化７５】
2012521993.tif 000077
に従う構造を有し、式中、Ｘ１およびｐは、本明細書において上記で定義されるとおりである、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を精製することを含む、方法を使用して精製される。
【０１８３】
上記方法は、（ｉｉ）式（ＸＸＸＶａ）のヒドロキシエチル誘導体を、式（ＸＸＸａ）に従う構造を有するアセトフェノンを形成するのに十分な反応条件下で、酸化試薬と接触させることをさらに含み得る。オキソ（ケト）基への第二級ヒドロキシル基の酸化に対して有用な酸化試薬は、当業者に知られている。一例において、酸化試薬は、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル）等の触媒と組み合わされる、トリクロロイソ−シアヌル酸である。
【０１８４】
別の例において、式（ＸＸＸ）のアセトフェノンは、以下のスキーム３に概説される方法を使用して調製される。
【化７６】
2012521993.tif 000078
【０１８５】
スキーム３において、安息香酸誘導体（ａ）は、最初に活性化試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理され、それによって、活性化カルボン酸誘導体を形成する。活性化中間体は、３−メトキシ−３−オキソプロパノエートとさらに反応される。その後の脱カルボキシル化は、メチル３−オキソ−３−フェニルプロパノエート（ｂ）をもたらす。例えば、酸（例えば、ＨＣｌ）および熱によって開始される、さらなる脱カルボキシル化は、アセトフェノンをもたらす。
【０１８６】
方法４、４ａ、５、および５ａの上記実施形態に従う典型的な方法は、それぞれ図４および５に概説される。
【０１８７】
本開示の他の典型的な方法は、上述される方法の組み合わせである。例えば、方法６は、方法３に続いて、方法１を含む。方法７は、方法３に続いて、方法２を含む。方法８は、方法３ａに続いて、方法１を含む。方法９は、方法３ａに続いて、方法２を含む。方法１０は、方法４に続いて、方法３、続いて方法１を含む。方法１１は、方法４に続いて、方法３、続いて方法２を含む。方法１２は、方法４ａに続いて、方法３ａ、続いて方法１を含む。方法１３は、方法４ａに続いて、方法３ａ、続いて方法２を含む。これらの方法のそれぞれは、それぞれ方法５または５ａによって先行され得る。
【０１８８】
ＩＩＩ．   組成物
別の態様において、本発明は、例えば、本開示に記載される方法およびプロセスにおける中間体として有用な分子をさらに提供する。
【０１８９】
一例において、本発明は、式（ＸＸ）に従う構造を有する化合物
【化７７】
2012521993.tif 000079
またはその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｎ１およびＮ２は、ピラゾール環の窒素原子であり、Ｉはヨウ素であり、ｍは、０〜３から選択される整数であり、Ｘ１は、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦ）であり、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。一例において、式（ＸＸ）中、Ｘ１は、Ｂｒである。別の例において、式（ＸＸ）中、Ｘ１は、Ｆである。
【０１９０】
式（ＸＸ）中、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ１またはＮ２のうちのいずれかに共有結合される、アミノ保護基である。一例において、式（ＸＸ）中、Ｒ３は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、およびヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）から選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換される。別の例において、式（ＸＸ）中、Ｒ３は、任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキニルから選択される。さらに別の例において、式（ＸＸ）中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）またはアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、ベンジル）である。別の例において、式（ＸＸ）中、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに別の例において、式（ＸＸ）中、Ｒ３は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭエーテル）またはメトキシメチル（ＭＯＭエーテル）である。
【０１９１】
式（ＸＸ）中の一例において、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ１に共有結合される。別の例において、式（ＸＸ）中、Ｒ３は、ピラゾール環のＮ２に共有結合される。別の例において、式（ＸＸ）中、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルであり、ピラゾール環のＮ１に共有結合される。
【０１９２】
一例において、式（ＸＸ）中、各Ｒ１は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換され、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、式（Ｉ）に関して上記で定義されるとおりである。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７も、式（Ｉ）に関して上記で定義されるとおりである。一例において、式（ＸＸ）中、各Ｒ１は、任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、およびＣＮから独立して選択される。別の例において、ｍは、１であり、Ｒ１は、ハロゲンである。さらに別の例において、ｍは、１であり、Ｒ１は、Ｆである。さらなる例において、ｍは、０である（およびＲ１は存在しない）。一例において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される。
【０１９３】
式（ＸＸ）の一例において、ピラゾール環は、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）で置換されない。別の例において、式（ＸＸ）中、Ｒ３は、以下の基ではない。
【化７８】
2012521993.tif 000080
【０１９４】
一例において、式（ＸＸ）中、Ｘ１は、Ｂｒであり、化合物は、式（ＸＸＩａ）に従う構造を有し、
【化７９】
2012521993.tif 000081
式中、Ｎ１、Ｎ２、ｍ、Ｒ１、およびＲ３は、式（ＸＸ）に関して上記で定義されるとおりである。
【０１９５】
別の例において、式（ＸＸ）中、Ｘ１は、Ｆであり、化合物は、式（ＸＸＩｂ）に従う構造を有し、
【化８０】
2012521993.tif 000082
式中、Ｎ１、Ｎ２、ｍ、Ｒ１、およびＲ３は、式（ＸＸ）に関して上記で定義されるとおりである。
【０１９６】
さらに別の例において、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩｃ）または式（ＸＸＩｄ）に従う構造を有し、
【化８１】
2012521993.tif 000083
【化８２】
2012521993.tif 000084
式中、ｍ、Ｒ１、およびＲ３は、式（ＸＸ）に関して上記で定義されるとおりである。
【０１９７】
さらなる例において、式（ＸＸＩｃ）または式（ＸＸＩｄ）中のｍは、０または１であり、Ｒ１（存在する場合）は、Ｆである。典型的な化合物は、
【化８３】
2012521993.tif 000085
、またはその塩もしくは溶媒和物を含み、Ｒ３は、式（ＸＸ）に関して上記で定義されるとおりである。一例において、上記構造中、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）またはベンジルである。
【０１９８】
本発明は、式（ＸＸＩＩ）
【化８４】
2012521993.tif 000086
に従う構造を有し、式中、ｍ、Ｘ１、Ｒ１、およびＲ３は、式（ＸＸ）に関して上記で定義されるとおりである、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｘ１は、Ｆである。別の例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｘ１は、Ｂｒである。
【０１９９】
一例において、式（ＸＸ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）、（ＸＸＩｃ）、（ＸＸＩｄ）、および（ＸＸＩＩ）中、Ｒ３は、シリルエーテル、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、あるいはアルコキシメチルエーテル、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル（ＢＵＭ）エーテル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、またはメオキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテルである。一例において、式（ＸＸ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）、（ＸＸＩｃ）、（ＸＸＩｄ）、および（ＸＸＩＩ）中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）およびベンジルから選択される。別の例において、式（ＸＸ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）、（ＸＸＩｃ）、（ＸＸＩｄ）、および（ＸＸＩＩ）中、Ｒ３は、ＯＨまたはアルコキシ以外である。さらに別の例において、式（ＸＸ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）、（ＸＸＩｃ）、（ＸＸＩｄ）、および（ＸＸＩＩ）中、Ｒ３は、ＳＥＭエーテル（すなわち、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−ＳｉＭｅ３）以外である。
【０２００】
式（ＸＸ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）、（ＸＸＩｃ）、（ＸＸＩｄ）、および（ＸＸＩＩ）の一例において、ピラゾール環は、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）で置換されない。別の例において、式（ＸＸ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩｂ）、（ＸＸＩｃ）、（ＸＸＩｄ）、および（ＸＸＩＩ）中、Ｒ３は、以下の基ではない。
【化８５】
2012521993.tif 000087
【０２０１】
式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）から選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換される。一例において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびアリールから選択され、すべては任意に置換される。一例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ２は、任意に置換される（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルである。別の例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ２は、任意に置換されるシクロプロピルである。さらに別の例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ２は、シクロプロピルである。一例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ２は、ＣＯＯＲ１４以外（例えば、ＣＯＯＨ以外）である。別の例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ２は、カルボキシル置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル（すなわち、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）以外である。
【０２０２】
一例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、およびＳ（Ｏ）２Ｃｙから選択され、式中、Ｒ１０ａは、式（ＸＩ）に関して定義されるとおりであり、Ｃｙは、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。別の例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、Ｈである。さらに別の例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａであり、式中、Ｒ１０ａは、式（ＸＩ）に関して定義されるとおりである。さらなる例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【０２０３】
別の例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリールから選択され、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される、１〜５個（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換される。一例において、Ｒ４０は、任意に置換されるＣ３−Ｃ６−アルキルである。
【０２０４】
さらなる例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ４０は、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａであり、式中、Ｒ１０ａは、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、およびヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）から選択され、それぞれ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から１〜５個の置換基で任意に置換される。別の例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａであり、式中、Ｒ１０ａは、分岐（Ｃ３−Ｃ８−アルキル）（例えば、イソ−プロピル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、分岐３〜８員ヘテロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、および５または６員ヘテロアリールである。別の例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａであり、式中、Ｒ１０ａは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２０５】
さらに別の例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、およびヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリールから選択され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜５個の置換基で任意に置換され、各置換基は、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１６から独立して選択される。
【０２０６】
さらなる例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、アリール（例えば、フェニル）、および５または６員ヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルケニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキニル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、およびメトキシから選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。一例において、Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで任意に置換される。一例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、任意で置換されるフェニルである。別の例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、任意で置換されるピリジルである。さらに別の例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、ハロアルキル置換フェニルである。さらなる例において、式（ＸＸＩＩ）中Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、ハロアルキル置換ピリジルである。さらに別の例において、式（ＸＸＩＩ）中のＲ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、式中、Ｃｙは、ＣＦ３置換フェニルまたはＣＦ３置換ピリジルである。別の例において、Ｃｙは、フェニルまたはピリジルであり、式中、フェニルまたはピリジルは、ハロゲン、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される。
【０２０７】
式（ＸＸＩＩ）およびその実施形態において、各Ｒ１４、各Ｒ１５、および各Ｒ１７は、Ｈ、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に結合されて、５〜７員複素環式環を形成する。各Ｒ１６は、アシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０２０８】
一例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｘ１は、Ｂｒであり、化合物は、式（ＸＸＩＩａ）
【化８６】
2012521993.tif 000088
に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４０は、式（ＸＸＩＩ）に関して本明細書において上記で定義されるとおりである。
【０２０９】
別の例において、式（ＸＸＩＩ）中、Ｘは、Ｆであり、化合物は、式（ＸＸＩＩｂ）
【化８７】
2012521993.tif 000089
またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４０は、式（ＸＸＩＩ）に関して本明細書において上記で定義されるとおりである。
【０２１０】
別の例において、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、
【化８８】
2012521993.tif 000090
から選択される構造、またはその塩もしくは溶媒和物を有し、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４０は、式（ＸＸＩＩ）に関して本明細書において上記で定義されるとおりである。
【０２１１】
一例において、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩａ）、および（ＸＸＩＩｂ）の上記実施形態のうちのいずれかに従って、Ｒ２は、シクロプロピルである。別の例において、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩａ）、および（ＸＸＩＩｂ）の上記実施形態のうちのいずれかに従って、Ｒ４０は、Ｈである。さらに別の例において、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩａ）、および（ＸＸＩＩｂ）の上記実施形態のうちのいずれかに従って、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、Ｃｙは、本明細書において上記で定義されるとおりである。さらなる例において、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩａ）、および（ＸＸＩＩｂ）の上記実施形態のうちのいずれかに従って、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）２Ｃｙであり、Ｃｙは、トリフルオロメチル置換フェニルスルホニル、例えば、４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル、またはトリフルオロメチル置換ピリジルスルホニル、例えば、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニルである。
【０２１２】
本発明は、
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、および
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、またはその塩もしくは溶媒和物から選択される化合物をさらに提供する。
【０２１３】
本発明は、
（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、および
（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン、またはその塩もしくは溶媒和物から選択される化合物をさらに提供する。
【０２１４】
本発明は、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、および
Ｎ−（（１Ｒ）−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、またはその塩もしくは溶媒和物から選択される化合物をさらに提供する。
【０２１５】
本発明は、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、またはその塩もしくは溶媒和物から選択される化合物をさらに提供する。
【０２１６】
本発明は、
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン、および
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンから選択される化合物をさらに提供する。
【０２１７】
本発明の方法および組成物は、以下の実施例によって例証され、本開示の範囲を限定するとみなされてはならない。類似構造および代替合成経路は、本発明の範囲内であり、当業者に明らかとなるであろう。
【０２１８】
実施例
一般
本明細書に記載される出発物質および種々の中間体は、商業的供給源から得られ、市販の化合物から調製され、かつ／または公公知の合成方法を使用して調製され得る。例えば、特定の中間体は、以下に示されるように、液相または固相技術のいずれかを使用して、公知のプロセスにより合成され得る。本開示の化合物を調製するための代表的な手順は、本明細書において概説される。
【０２１９】
追加として、当業者に明らかとなるように、従来の保護基は、特定の官能基が、望ましくない反応を経ることを防ぐために必要であり得る。種々の官能基に適した保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するために適した状態は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、多数の保護基（例えば、アミノ保護基）は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこで引用される参照文献において説明される。
【０２２０】
商業的サプライヤから入手される試薬および溶媒は、特に指定のない限り、さらなる精製なしに使用した。薄層クロマトグラフィは、プレコート０．２５ｍｍシリカゲルプレート上で行った（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，シリカゲル６０，Ｆ２５４）。可視化は、ＵＶ照射を使用するか、またはリンモリブデン酸、ニンヒドリン、または他の一般的な染色試薬により染色することによって達成した。フラッシュクロマトグラフィは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０システムおよびプレパックドシリカゲルカラムまたはハンドパックドカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，２３０−４００メッシュ）のいずれかを使用して行った。分取ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐｓｔａｒ高性能液体クロマトグラフ上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に指定のない限り、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００ＭＨｚスペクトロメータまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚスペクトロメータのいずれかで記録した。化学シフトは、ｐｐｍ（δ）で報告され、非重水素化溶媒共鳴を内部標準として使用することによって較正した。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＨＰＬＣに接続されたＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００質量スペクトロメータ上で記録された。特に指定のない限り、すべての温度は、摂氏度（℃）である。
【０２２１】
以下の実施例において、以下の省略形は、以下の意味を有する。省略形が定義されない場合は、その一般的に許容される意味を有する。
μｍ        ＝    マイクロメートルまたはミクロン
ＡｃＯＨ          ＝   酢酸
ＡＵＣ            ＝   曲線下面積（クロマトグラムを参照）
ＢＩＮＡＰ        ＝    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｂｒ  ｓ          ＝   幅広い一重項
ＣＤＩ            ＝   カルボニルジイミダゾール
ＣｓＯＡｃ        ＝    酢酸セシウム
ｄ          ＝   二重項
ｄｂａ            ＝   ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ           ＝    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ           ＝    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ＝   ジクロロメタン
ｄｄ        ＝    二重項の二重項
ｄｄｄ            ＝   二重項の二重項の二重項
ＤＥＡＤ         ＝    ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＥＳＡ          ＝   Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド
ＤＭＡＰ         ＝    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ           ＝          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＤＡまたはＤＭＥＤ      ＝          Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ           ＝    ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ   ＝    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ         ＝    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ         ＝    ジフェニルホスホリルアジド
ＤＳＣ            ＝   示差走査熱量測定
ＥＤＴＡ         ＝    エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ        ＝    当量
Ｅｔ        ＝    エチル
Ｅｔ３Ｎ           ＝   トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ       ＝    酢酸エチル
ＥｔＯＨ         ＝    エタノール
ｇ          ＝   グラム
ＧＣ        ＝    ガスクロマトグラフィ
ｈ          ＝   時間
ＨＥＰＥＳ       ＝    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｃ         ＝    酢酸
ＨＰＬＣ         ＝    高性能液体クロマトグラフィ
Ｈｚ        ＝    ヘルツ
ｉｎ        ＝    インチ
ｉＰｒ            ＝   イソプロピル
ｉ−ＰｒＯＨ           ＝    イソプロパノール
ｋｇ        ＝    キログラム
Ｌ          ＝   リットル
ＬＣ／ＭＳ       ＝    液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＣＭＳ         ＝    液体クロマトグラフィ質量分析
Ｍ          ＝   モル濃度
ｍ         ＝    多重項
Ｍｅ        ＝    メチル
ＭｅＯＨ          ＝   メタノール
ｍｉｎ            ＝   分
ｍＬ        ＝    ミリリットル
ｍｍ        ＝    ミリメートル
ｍｍｏｌ          ＝   ミリモル
ｍｏｌ            ＝   モル
ＭＴＢＥ         ＝    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ          ＝   規定
ＮａＯＡｃ        ＝    酢酸ナトリウム
ＰＢＳ           ＝    リン酸緩衝生理食塩水
ｐｐｍ           ＝    １００万分率
Ｐｒ        ＝    プロピル
ｑ          ＝   四重項
Ｒｆ   ＝    保持因子（物質が移動する距離／溶媒先端が移動する距離の比）
Ｒｔ         ＝   保持時間
ＲＴ        ＝    室温
ＳＥＭ           ＝    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＦＡ           ＝    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ           ＝    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ           ＝    薄層クロマトグラフィ
ｕＬ        ＝    マイクロリットル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ＝    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
実施例１
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化８９】
2012521993.tif 000091
１．１．   １−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールの調製
【化９０】
2012521993.tif 000092
【０２２２】
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（４９．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、８９ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を、約１時間（ｈ）かけて滴下添加し、内部温度が−６５℃以下に維持されるようにする。グリニャール試薬の添加が完了した後、反応混合物を室温に温めた。０℃で、１Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を約３０分（ｍｉｎ）かけて滴下添加することによって、反応を停止させ、その間、内部温度は、１０℃未満に維持した。次に、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）をさらに少量添加して、残留マグネシウム塩を溶解させた。有機相の分離後、水相をＭＴＢＥで抽出した。混合有機相を、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールを純度９５％（ＨＰＬＣ）の黄色い油として得た（５３．４ｇ、１００％）。この物質は、次の反応ステップにおいて、さらなる精製なしに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ７．８，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
１．２．   １−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノンの調製
【化９１】
2012521993.tif 000093
【０２２３】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（５３．４ｇ、０．２４３８ｍｏｌ）溶液に、０．２℃で、トリクロロイソシアヌル酸（５９．５ｇ、０．２５６ｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られる懸濁液に、ＴＥＭＰＯを添加した（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、１８８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．５モル％）。酸化が完了するまで、反応混合物を氷浴温度で攪拌した（ＨＰＬＣ、約４．５時間）。得られる反応混合物は、ＭＴＢＥ（約１３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２５０ｍＬ）、ヨウ化カリウムを含有する１Ｎ  ＨＣｌ（ＴＥＭＰＯを除去するため、１０００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ中８ｇのＫＩ、２×２５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウムを含有する１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（Ｉ２を除去するため、１０００ｍＬの１Ｎ  ＮａＨＣＯ３中１５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３）、ヨウ化カリウムを含有する１Ｎ  ＨＣｌ（１×２００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウムを含有する１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）、および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥後（無水ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノンを、薄琥珀色の液体として、純度９８％（ＨＰＬＣによる）で得て（５２．９６ｇ、約９７％）、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ７．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ）。
１．３．   １−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化９２】
2012521993.tif 000094
【０２２４】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２４．０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）中の１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン（１５．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、約０℃に冷却した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に徐々に添加しながら、内部温度を約２０℃未満に維持した。得られる二相混合物をＭＴＢＥおよび水でさらに希釈した。水相をＭＴＢＥで抽出し、混合有機相を水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンを、暗橙色の固体として得た（１９．６ｇ、１００％）。この物質は、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ）。代替として、標準水性ワークアップを用いて、表題の化合物を茶色の油として単離し、静置すると結晶化した（２５０ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣによる純度９７％）。
１．４．   ５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（４）の調製
【化９３】
2012521993.tif 000095
【０２２５】
ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（１９．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１４．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−ＮＨＮＨ２・ＨＣｌ（１７．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃に５時間加熱した後、室温に冷ました。約０℃で、ｐＨが約１２に到達するまで、５０％  ＮａＯＨ溶液（約５０〜７５ｍＬ）を滴下添加しながら、内部温度を２５℃未満に維持した。次に、反応混合物をＭＴＢＥで抽出した。混合有機相は、Ｈ２Ｏ（水相のｐＨが８未満になるまで）、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾールを、茶色の油として得た（２０．４ｇ、２つのステップで９５％）。この物質は、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．９，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）。より大きい規模で（３００ｇ）、収率は約９８％であり、生成物は、純度８９％（ＨＰＬＣによる）で得られ、静置すると室温で固体化した。
１．５．   ５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化９４】
2012521993.tif 000096
【０２２６】
２−プロパノール（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（１８．７９ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＩ（１１．５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（４２．８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌し、その間に生成物が沈殿した。Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈して無機塩を溶解し、固体生成物をろ過によって収集し、空気乾燥させて２４．３  ｇ  （９１％）の黄褐色の固体を得た。２−プロパノール（約２．５ｍＬ／ｇ）からの再結晶化により、５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２１．８ｇ、８１％）をオフホワイトの結晶性固体として得た（ＤＳＣ  １３４℃）。
【０２２７】
ヨード化は、炭酸カリウムを含有するジクロロメタン中の一塩化ヨード（ＩＣｌ）と等しく有効であることが分かった。後者の条件は、ＫＩ／Ｏｘｏｎｅ（登録商標）手順が、大量の低溶解性無機塩を生成し、ワークアップを複雑にするため、大規模生成に対して適切であった。
【０２２８】
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（１６１．１ｇ、０．５４２ｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０Ｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３６ｍｏｌ、１８７．３ｇ）の混合物に、１５℃で、ジクロロメタン（０．５Ｌ）中の一塩化ヨード（１．０８ｍｏｌ、１７６．０ｇ）溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応器の内容物を１５℃に冷却し、０．５Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１Ｌ）を添加した。得られる二相混合物を激しく１時間攪拌し（色の喪失が認められる）、層を分離した。有機相を０．５Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）、および塩水（１Ｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下の濃縮により、２２１．５ｇの黄褐色の固体を生じた。２−プロパノール（約５７５ｍＬ）からの再結晶化により、５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１８９．９ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２２９】
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノンからの５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの合成に関して上述されるプロセスは、約７８％の全体収率で進行した。
実施例２
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの代替合成
【化９５】
2012521993.tif 000097
【０２３０】
容易に入手可能な２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を、３−メトキシ−３−オキソプロパノエートとの縮合を利用して、メチル３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエートに変換した。続く脱炭酸により、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノンを得て、次に、実施例１に記載されるように、５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールに変換した。
実施例３
（Ｒ）−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの合成
３．１．   （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２３１】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、ＣＨ２Ｃｌ２中のＣｕＳＯ４（２．２５当量）を使用して、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドおよびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．１５当量）の縮合を通して、４〜５日間、室温で調製した。表題の化合物も、実施例１０．１に記載されるように調製した。
３．２．   （Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２３２】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、約１０モル％のｉ−ＰｒＭｇＣｌで、約−４５℃で事前処理して、グリニャール試薬を反応停止させ得る任意のプロトン種を除去した。ハロゲン−金属交換に作用するようにｉ−ＰｒＭｇＣｌを用いて約−１０℃〜約０℃で処理することによって、５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（実施例１）から調製された（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）マグネシウムクロリドに混合物を添加した。室温に徐々に温めた後、反応混合物を約−２０℃に冷却し、わずかに過剰な（ｉ−ＰｒＭｇＣｌの投入量に対して１．２当量）ＨＯＡｃで反応停止させた後、室温に温めた。従来のワークアップ後、ＭＴＢＥ／ＴＨＦ中の溶液として、Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが得られ、精製なしに次のプロセスステップで使用した。
【０２３３】
（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーのジアステレオ選択性は、一定（約９７％）であることが分かり、カップリング効率の指標である、回収された脱ヨード化出発物質５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾールの量は、概して、５％未満（通常、２〜４％）であることが分かった。
３．３．   （１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）−メタンアミン
【化９６】
2012521993.tif 000098
【０２３４】
ＭＴＢＥ／ＴＨＦ中のＮ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド溶液を、減圧下、蒸留によってアセトニトリルに溶媒交換した。続いての、約０〜１０℃で６Ｎ  ＨＣｌ（２当量）を用いた処理は、１時間未満で脱保護を完了した。水での希釈およびトルエンでの抽出は、中性不純物を効率的に除去した。ＮａＯＨにより強塩基性にした後、水層をＭＴＢＥで抽出し、（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミンを、アトロプ異性体の混合物（約４０：６０）（ＨＰＬＣによる）として得た。ＭＴＢＥ溶液は、減圧下、部分濃縮によって乾燥され、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
３．４．   Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化９７】
2012521993.tif 000099
【０２３５】
上記ＭＴＢＥ溶液（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミンは、わずかに過剰な６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）により、０〜１０℃で処理し、反応がＨＰＬＣによって完了するまで、室温に温めた。混合物を水で反応停止させ、任意の残留スルホニルクロリドを消費した。水層を破棄し、有機相を０．５Ｍ  ＮａＨＳＯ４、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄した。シロップへの濃縮および部分固体化後に、最小量のＭＴＢＥを用いてスラリー化し、ろ過することによって、固体のＮ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（アトロプ異性体の４５：５５混合物（ＨＰＬＣによる））を、同一の化合物をアトロプ異性体の異なる混合物（３５：６５）として含有するろ液とともに得た。アトロプ異性体は、高温でも相互転換しないが（下記参照）、いずれも同一の生成物に環化するため、それらは単離されなかった。粗生成物のＭＴＢＥ溶液は、実施例３．５に記載される閉環反応において直接使用するために、トルエンに溶媒交換した。粗生成物の化学純度は、通常、約９５％（ＨＰＬＣ）であり、さらなる精製は必要なかった。
３．５．   （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【化９８】
2012521993.tif 000100
【０２３６】
上記閉環は、化学量論的量のＣｕＩおよびＣｓＯＡｃをＤＭＳＯ中、約１６０℃で使用することにより生じ得る（例えば、ＵＳ２００８／００２１０５６号およびＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２，５４００−５４４９を参照）。しかしながら、公知の手順は、出発物質の加熱溶液が、最小量の沸騰ＤＭＳＯ中の予熱されたＣｕＩ／ＣｓＯＡｃ溶液に添加されることを必要とする。これらの反応条件は、大規模調製に容易に適用できない。他の条件を使用する場合、生成物は、三環式キノリンへと部分的に芳香族化し、出発物質の著しい脱臭素化が認められた。
【０２３７】
鉄媒介カップリング（例えば、ＦｅＣｌ３／ＤＭＥＤＡ）およびパラジウム媒介カップリング（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＢＩＮＡＰ、およびＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｃｙ３Ｐ）が、Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドの環化に作用するかについて調査した。これらの努力は不成功であり、出発物質のわずかな変換をもたらしたか、またはまったくもたらさなかった。
【０２３８】
試薬としてＣｕＩ（２０モル％）およびＫ３ＰＯ４（２．２当量）と併せて、１，１０−フェナントロリン、２，２’−ビキノリン、（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、８−ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン、２，２’−ビピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（ＤＥＳＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを含む、種々の有機リガンドを試験した（ＤＭＥＤＡ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，７４２１−７４２８）。特定の１，２−ジアミンは、反応物質の劣化なしに、優れた変換をもたらした（９５％より大）。さらに、向上した触媒系、一般的な溶媒、例えば、トルエンは、適度な温度で使用することができた。また芳香族化および脱臭素化を通して形成された特定の不純物の量は、著しく減少したか、または排除された。粗生成物は、クロマトグラフィなしに次のプロセスステップに進めるために十分な純度を有した。
【０２３９】
ＣｕＩ（２０モル％）、ＤＭＥＤＡ（２５モル％）、および２．２当量のＫ３ＰＯ４をトルエン中、約１３５℃で用いることにより、２４時間未満で、本質的に劣化生成物を形成することなく、望ましい生成物への問題ない変換をもたらした。追加のリガンドは、基準として上記条件を使用して調査した。選別中、ＤＥＳＡ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，７９３−７９６）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンは、同様に有用であることが分かった。他の試験したリガンドは、反応時間の最初の４時間以内に、変換をほとんどまたはまったくもたらさなかった。
【０２４０】
それ以外は同一の条件下で、ＤＥＳＡは、極めて速い反応速度をもたらした。それ以外は同一の条件下で、反応は、通常、４時間未満で完了する。しかしながら、出発物質の個別のアトロプ異性体の消費率に関して、異常な振る舞いが認められた。リガンドとしてＤＭＥＤＡを使用して行われる反応は、検出可能なアトロプ異性体の優先性をほとんどまたはまったく示さなかった。さらに、ＣｕＩ／ＤＥＳＡ系によって触媒される反応は、最初の「ラグ」期間によって特徴付けられ、反応速度が徐々に加速して、全体的に「放物線状の」動力学的プロファイルをもたらす。興味深いことに、ＣｕＩ／ＤＭＥＤＡ系によって触媒される反応は、代わりに、線形の動力学を示した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンは、ＤＭＥＤＡとほぼ同様に有効であったが、化合物は著しく高価であるため、さらなる調査を行わなかった。
【０２４１】
環化をさらに最適化するために、ＣｕＩ／ＤＭＥＤＡ系の場合における触媒／リガンドの比に関する追加の調査によって、１０モル％  ＤＭＥＤＡと併せて、触媒のロードが２モル％  ＣｕＩに低減された。本反応における触媒／リガンド比の影響は、非常に顕著であり、反応速度は、かなり過剰なＤＭＥＤＡリガンドを含めることによって著しく強化された。
【０２４２】
最適化された反応条件は、２モル％  ＣｕＩ、１０モル％  ＤＭＥＤＡ、および１．７当量のＫ２ＣＯ３を、トルエン中、約１３５℃で使用することを含む。反応に必要とされる温度はその沸点よりも高いが、ＭｅＯＨとのアゼオトロープを形成するので、溶媒として、トルエンの使用が選択された。これは、トルエンからＭｅＯＨ（生成物はＭｅＯＨから高い純度で結晶化する）への直接溶媒交換を可能にするので、特に便利であった。ＭｅＯＨは、わずかに良好な回収率をもたらす傾向があり、そのため最適な溶媒となり、後に、最終の溶媒交換／結晶化手順に統合された（下記参照）。
【０２４３】
ワークアップおよび環化からの単離に最適なプロトコルは、初期ろ過ステップを伴い、無機物質を除去した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で数時間処理し、残留銅を除去する。標準の水性ワークアップに続いて、得られるトルエン溶液を真空蒸留（約１４０トール、６５℃）によって最小容量に濃縮する。次に、ＭｅＯＨを添加し、トルエンのすべてが除去されるまで、大気圧で蒸留を継続する。最後に、ＭｅＯＨ溶液を減らして冷却させると、白い結晶が沈殿する。結晶化生成物は、ＩＣＰ−ＯＥＳによって決定されるように、極めて低レベルの残留銅を含み、化学純度は、通常、９９．５％よりも高かった。
３．６．   （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの再結晶化
【０２４４】
上記環化生成物は、通常、９９％より高い化学的純度（ＨＰＬＣ）を有するが、光学純度は、約９６％〜約９７％の範囲であった。したがって、環化生成物の光学純度を増加させるために、再結晶化を調査した。最初の溶媒選別（ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ、ヘプタン、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、およびアセトン／Ｈ２Ｏを含む）により、回収率および光学純度の増加の両方に関して、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）が最も有望な溶媒系となることを明らかにした。
３．７．   （Ｒ）−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【化９９】
2012521993.tif 000101
【０２４５】
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの脱保護は、５：１ギ酸：Ｈ２Ｏ（６容量）中、６０℃で、約２時間加熱することによってもたらされた。反応混合物を（５℃未満）に冷却し、水を滴下添加すると、生成物は固体として沈殿しなかった。反応混合物から表題の化合物の問題のない沈殿を達成するために、ワークアップに関するいくつかの変型例を試験した。最適な手順は、（ａ）ＭＴＢＥにおけるワークアップおよびＥｔＯＨへの溶媒交換、（ｂ）冷水（５℃未満）へのエタノール溶液の滴下添加を含み、非晶質固形物質を、６８０ｐｐｍ  ＥｔＯＨおよび２０ｐｐｍ  ＭＴＢＥを含む、高い化学純度でもたらす。
【０２４６】
単一の主要な不純物、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（ｔｅｒｔ−ブチル位置異性体）の形成は、通常、脱保護反応の経過中に認められた。その形成率を減少させる代替反応条件を調査した。５：１ギ酸：Ｈ２Ｏに対する代替として、４つの酸性溶媒混合物を試験した。メタノール性ＨＣｌの使用は、以前に認められた不純物の形成なしに、所望の生成物への変換をもたらす。しかしながら、本反応が長時間（最大２４時間）加圧される場合、いくつかの新しい不純物が形成し始める。溶媒としての酢酸は、２時間後に変換をもたらさない。最後に、ギ酸／Ｈ２Ｏの２つの異なる濃度を試験した。１：１系は、出発物質が溶解しなかったため、不適切であることが分かった。しかしながら、２：１ギ酸／Ｈ２Ｏ系は、５：１系よりもわずかに長い時間で完全変換をもたらした。反応物を２４時間加圧した後でさえも、不純物は、オリジナルの５：１系において３〜４％であるのと比較して、０．８％の範囲で形成したに過ぎない。
【０２４７】
典型的な脱保護プロトコル：１Ｌジャケット反応器中、４０ｇの化合物１２を、１２容量の２：１ギ酸／Ｈ２Ｏを使用して脱保護した。反応混合物を、６０℃に加熱し、この温度で１５分間加熱した後、固体のすべてが溶解し、次に、反応液のサンプリングを３０分毎に１回の割合で開始した。反応は、４回目のサンプリング後に完了したとみなされ（６０℃で約２時間の総反応時間）、次に、２５℃未満に冷却した。反応混合物をＭＴＢＥ（２０容量）中に溶解させた。有機相をＨ２Ｏ（２０容量×２）、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（２０容量×２）、およびＨ２Ｏ（２０容量×２）で洗浄した。ギ酸を除去するために水性ＮａＯＨでの洗浄を用いるワークアップは、はるかに遅い相分割をもたらした。ＭＴＢＥ溶液を、ＥｔＯＨに溶媒交換して、約４容量の最終濃度にした。この溶液を高速攪拌した（３００ｒｐｍ）冷たい（５℃未満）Ｈ２Ｏ（４０容量、すなわち、ＥｔＯＨ量に対して１０倍超過）に滴下添加した（約０．２５Ｌ／時間）。得られる白い微粒沈殿物を、ろ過により収集し、ケーキを冷たい（５℃未満）Ｈ２Ｏで２回洗浄した。固体を真空オーブンに移し、重量が一定になるまで５０℃で乾燥させて、収率が９７．５％および化学純度が９９．５％より高い（ｅｅ：９７．９％）生成物を得た。
【０２４８】
上述される最適化した手順を使用して、（Ｒ）−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンは、５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールから少なくとも５０％（例えば、約５４％）の全体収率（ｍｏｌ／ｍｏｌ）で得られた。最適化したプロセスステップは、以下のスキーム４に要約される。
【化１００】
2012521993.tif 000102
実施例４
（Ｒ）−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの合成
【化１０１】
2012521993.tif 000103
４．１．   （Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０２】
2012521993.tif 000104
【０２４９】
ＴＨＦ（１．７０Ｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４５ｋｇ、２．６モル）溶液に、−４５℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．１４ｋｇ、０．２８モル）を徐々に添加しながら、温度を−４０℃未満に維持した。反応混合物を−４０〜−４５℃で、少なくとも４５分間攪拌した（反応混合物Ｂ）。
【０２５０】
ＴＨＦ（２．８０Ｌ）中の５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｋｇ、２．３６モル）溶液に、−１０〜−５℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．１５ｋｇ、２．３６モル）を徐々に添加しながら、温度を−２℃以下に維持した。反応混合物を−２℃〜２℃で、約９０分間攪拌した（反応混合物Ａ）。
【０２５１】
反応混合物Ａを、反応混合物Ｂに徐々に添加しながら、温度を−４０℃〜−４５℃に維持した。反応混合物を、−４０〜−４５℃で、約１時間攪拌し、次に、１５℃〜２５℃に１２時間かけて温めた。この温度で約１時間攪拌した後、反応混合物を−２５℃〜−２０℃に冷却し、反応温度を０℃未満に維持しながら酢酸（０．１９ｋｇ）を添加した。水（８．８ｋｇ）を添加し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチル（ＭＴＢ）エーテルで２回抽出した（８．６６Ｌおよび６．２９Ｌ）。混合有機相を水（６．２９ｋｇ）、１Ｎ  重炭酸ナトリウム溶液（６．３Ｌ、４．７）で２回、および飽和ＮａＣｌ溶液（４．７Ｌ）で洗浄し、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド溶液を得て、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用した。
４．２．   （１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン
【化１０３】
2012521993.tif 000105
【０２５２】
上記粗（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、真空蒸留（例えば、４００ｍｍＨｇ、４０℃）を利用して、アセトニトリルに溶媒交換して、濃度約５．４〜６．７Ｌ溶媒／ｋｇ粗生成物のアセトニトリル溶液を得た。この溶液に、約０℃〜約１０℃で、６Ｎ  ＨＣｌ（０．７９Ｌ）を添加し、反応混合物をこの温度で約０．５時間攪拌した。
【０２５３】
水（２０ｋｇ）を添加し、水層をトルエンで洗浄した（２×３．８５ｋｇ）。次に、それを約０℃〜約１０℃に冷却し、２５％ＮａＯＨ水溶液（約１．１３ｋｇ）を使用して、ｐＨを１２より上に調整した。生成物をＭＴＢエーテル（３×２．５５ｋｇ）で抽出した。混合有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（６．３Ｌ）で洗浄し、約１．２ｋｇの溶媒を除去して、（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミンのＭＴＢエーテル溶液を得て、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用した。収率は、この溶液のアリコートを乾燥させることによって決定した。
４．３．  Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１０４】
2012521993.tif 000106
【０２５４】
０℃〜１０℃の（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミンの上記溶液に、反応温度を０℃〜１０℃に維持しながら、トリエチルアミン（０．４３ｋｇ）およびＭＴＢエーテル（１．４２ｋｇ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（０．６３ｋｇ）溶液を添加した。反応混合物をこの温度で約２０分間攪拌し、次に、室温（２０℃〜２５℃）に温め、室温でさらに０．５時間攪拌した。水（４．０ｋｇ）を添加し、混合物を約２時間攪拌した。水層を破棄し、有機相を０．５Ｍ重硫酸ナトリウム（２×４．０Ｌ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（４．０Ｌ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（２．５Ｌ）で洗浄した。粗生成物を、真空蒸留（例えば、１４０ｍｍＨｇ、５８℃）を利用して、トルエン（例えば、１７．３ｋｇ）に溶媒交換し、Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドのトルエン溶液を得て、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用した。
４．４．   （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【化１０５】
2012521993.tif 000107
【０２５５】
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドの上記トルエン溶液に、２０℃〜２５℃で、ヨウ化銅（８ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤ）（１９ｇ）および炭酸カリウム（０．５２ｋｇ）を添加し、約２バール未満の圧力下で、反応混合物を約１３２℃〜１３７℃（例えば、１３５℃）に加熱した。これらの条件下で、反応混合物を１７時間攪拌し、次に、室温に冷ました。次に、セライト（０．２５ｋｇ）を通してろ過した。ろ液に、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を４時間攪拌した。水相を破棄し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×４．０Ｌ）および水（３×４．０ｋｇ）で洗浄した。粗生成物を、真空蒸留を利用してメタノールに溶媒交換し、約４．０Ｌメタノール／ｋｇ粗生成物を含有する溶液を得た。メタノール溶液を約２０℃〜２５℃に４時間かけて冷却し、やさしく攪拌して、結晶化を開始し、この温度で２時間維持した。次に、それを約０℃〜５℃にさらに冷却し、その温度でさらに２時間維持した。生成物をろ過によって単離し、冷たいＭｅＯＨ／水（１０：１ｖ／ｖ、２Ｌ）で洗浄して、一定重量になるまで５０℃で乾燥させて、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを得た（０．８６ｋｇ、１．７４ｍｏｌ、５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールからの全体収率７４％）。
【０２５６】
上記生成物（１ｋｇ）は、メタノール／水（１０：１ｖ／ｖ、１８．２Ｌ、１．８Ｌ）中の物質を、少なくとも３０分間、溶解するまで攪拌しながら、最初に約６５℃に加熱し、混合物を１時間かけて約５０℃〜５５℃に冷却して結晶化を開始することによって再結晶化した。混合物をその温度で約１時間維持した後、３時間かけて約２０℃〜２５℃にさらに冷却した混合物。混合物をさらに３時間、その温度で維持した。生成物をろ過して除き、２Ｌの冷たいメタノール／水（１０：１ｖ／ｖ）で洗浄し、５０℃で乾燥させて、精製された（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを得た（０．７６ｋｇ、再結晶化収率７６％）。
４．５．   （Ｒ）−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【０２５７】
ギ酸（８．０Ｌ）および水（４．０Ｌ）の混合物に、精製された（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（１．０ｋｇ）を添加し、出発物質が溶解するまで、攪拌しながら反応混合物を約６０℃に加熱して、次に、約１時間さらに攪拌する。次に、それを約２０〜２５℃に急速冷却した（例えば、約４５分）。ＭＴＢエーテル（２０Ｌ）で希釈し、水（２×２０Ｌ）および１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（２×２０Ｌ、２×１時間）で洗浄した（ＣＯ２形成）。水（２×２０Ｌ）でさらに洗浄し、真空蒸留によって溶媒を部分的に除去した。生成物を、エタノールに溶媒交換して、最終濃度を約４Ｌエタノール／ｋｇ粗生成物にし、室温に冷ました。エタノール溶液（例えば、０．２５Ｌ／時間）を、４０Ｌの冷たい（約３℃）脱イオン水に徐々に添加した。混合物を約５℃で３時間攪拌した。固体生成物をろ過して除き、冷たい脱イオン水（５Ｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥して、０．８４ｋｇの脱保護および精製された（Ｒ）−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９  （Ｍ＋Ｈ）＋；  ４６１（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１３  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．０  ａｎｄ  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｔ，  Ｊ＝３．０  ａｎｄ  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例５
５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１０６】
2012521993.tif 000108
【０２５８】
表題の化合物は、実施例１に概説される手順に従って、１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）エタノンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
実施例６
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの合成
【化１０７】
2012521993.tif 000109
【０２５９】
乾燥ｏ−キシレン（２ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（４１２ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（純度９８％、１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１０％ロード）およびリン酸カリウム（２９５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、Ｎ，Ｎ’ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ、３１ｍｇ、３７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、約５０モル％）を添加し、混合物を１３０℃で１５時間加熱し、その後、出発物質を消費した（ＬＣＭＳ）。混合物を室温に冷まし、シリカゲルパッドを通過させた（１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出される）。溶媒を真空で蒸発させて、約２％の芳香族化キノリンおよび出発物質中に既に存在する約５％の脱臭素化非環式スルホンアミドを含有する、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（２８０ｍｇ、７８％）を、純度９３％（ＬＣＭＳ）で得た。注記：出発物質は、約５５：４５の回転異性体の混合物であった。この実験において、各回転異性体は、等しい効率で環化した。
実施例７
（（Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの合成
【化１０８】
2012521993.tif 000110
７．１．   （Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０９】
2012521993.tif 000111
【０２６０】
乾燥ＴＨＦ（１．７２ｋｇ、１．９３Ｌ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４３ｋｇ、２．４８モル）溶液に、約−４５℃〜約−４０℃、窒素下で、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．２５モル、０．１２ｋｇ、０．１２Ｌ）を徐々に添加しながら、温度を−４０℃未満に維持した。反応混合物を約−４５℃〜約−４０℃で、少なくとも４５分間攪拌した（反応混合物Ｂ）。
【０２６１】
ＴＨＦ（２．００Ｌ）中の５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｋｇ、２．２７モル）溶液に、−１０〜−５℃、窒素下で、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．１１ｋｇ、２．２７モル）を徐々に添加しながら、温度を−２℃未満で維持した。反応混合物を−２℃〜２℃で、約１時間攪拌した（反応混合物Ａ）。
【０２６２】
反応混合物Ａを、反応混合物Ｂに徐々に添加しながら、温度を約−４０℃〜−４５℃に維持した。反応混合物を、約−４０〜約−４５℃で約１時間攪拌し、次に、約１５℃〜約２５℃に１２時間かけて温めた。この温度で約１時間攪拌し、分析用にサンプルを採取した。上記「逆Ｅｌｌｍａｎ」カップリングのジアステレオ選択性は、９５．６％であった。次に、反応混合物を約−２５℃〜約−２０℃に冷却し、酢酸（０．１８ｋｇ、０．１７Ｌ）を添加しながら、反応温度を０℃未満に維持した。反応混合物を、約１５℃〜約２０℃に温め、メチルｔｅｒｔ−ブチル（ＭＴＢ）エーテル（６．１Ｌ、４．５ｋｇ）および水道水（８．５Ｌ）を添加した。混合物を約１５分間攪拌し、次に、０．４５μｍフィルタカートリッジを通してろ過した。水相を有機相から分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチル（ＭＴＢ）エーテル（６．１Ｌ、４．５ｋｇ）で抽出した。混合有機相を、水（６Ｌ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で２回（６．０Ｌおよび４．５Ｌ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（４．５Ｌ）で洗浄した。混合有機相を、０．４５μｍフィルタカートリッジを通してろ過し、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのＭＴＢエーテル溶液を得て、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用した。
７．２．   （１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン
【化１１０】
2012521993.tif 000112
【０２６３】
上記粗（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、真空蒸留（例えば、４００ｍｍＨｇ、４０℃）を利用して、アセトニトリルに溶媒交換して、約５．２〜６．４Ｌ溶媒／ｋｇ粗生成物の濃度を有するアセトニトリル溶液を得た。溶液に、約０℃〜約１０℃で、６Ｎ  ＨＣｌ（０．７６Ｌ）を添加しながら、温度を約０℃〜約１０℃に維持した。反応混合物をこの温度で約０．５時間攪拌し、その時点で脱保護が完了した（ＨＰＬＣ）。
【０２６４】
水（１８．１ｋｇ）を添加し、水層をトルエンで洗浄した（２×３．９ｋｇ）。次に、約０℃〜約１０℃に冷却して、２５％ＮａＯＨ水溶液（約１．１３ｋｇ）を使用して、ｐＨを１２より上に調整した。生成物をＭＴＢエーテル（３×３．８Ｌ）で抽出した。混合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２．０Ｌ）で洗浄し、約１．２ｋｇの溶媒を除去して、（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミンのＭＴＢエーテル溶液を得て、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用した。収率は、この溶液のアリコートを乾燥させることによって決定した（７００．４３ｇ、１．８２３ｍｏｌ、収率８０．３％）。
７．３．   Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
2012521993.tif 000113
【０２６５】
（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミンの上記ＭＴＢエーテル溶液に、０℃〜１０℃で、トリエチルアミン（０．３８ｋｇ）およびＭＴＢエーテル（１．３６ｋｇ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．５５ｋｇ）溶液を添加しながら、反応温度を約０℃〜約１０℃に維持した。反応混合物をこの温度で約２０分間攪拌し、次に、室温に温めた（約２０℃〜約２５℃）。水（３．８ｋｇ）を添加し、混合物を約２時間攪拌して、残留スルホニルクロリドを加水分解した。水層を破棄し、有機相を０．５Ｍ重硫酸ナトリウム溶液（２×３．８Ｌ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（２×３．８Ｌ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（２．３Ｌ）で洗浄した。粗生成物を、真空蒸留（例えば、１４０ｍｍＨｇ、９０℃）を利用して、トルエン（例えば、１６．６ｋｇ）に溶媒交換して、Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドのトルエン溶液を得て、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用した。
７．４．   （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【化１１２】
2012521993.tif 000114
【０２６６】
Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの上記トルエン溶液に、２０℃〜２５℃で、ヨウ化銅（７ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤ）（１６ｇ）および炭酸カリウム（０．４４ｋｇ）を添加し、反応混合物を、約１３２℃〜１３７℃（例えば、１３５℃）に１４時間、約２バール未満の圧力下で加熱した。サンプリング用に、バッチを６０℃未満に冷却した。反応混合物は、いまだに開始物質を含有し、さらに７ｇのヨウ化銅および１６ｇのＤＭＥＤを２つのバッチで添加した。各添加に対して、反応器を約２０℃〜約２５℃に冷却し、各添加後、約１３２℃〜１３７℃に加熱し続けた（それぞれ約１０時間）。次に、反応混合物を室温に冷まし、続いて、セライト（０．２３ｋｇ）を通してろ過した。ろ液は、１．０μｍフィルタバッグおよび０．４５μｍフィルタカートリッジを通してさらにろ過した。
【０２６７】
ろ液に、飽和塩化アンモニウム溶液（３．８Ｌ）を添加し、混合物を４時間攪拌した。水相を破棄し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×３．８Ｌ）および水（３×３．８Ｌ）で洗浄して、薄黄色の溶液を得た。粗生成物を、真空蒸留（例えば、１５０ｍｍＨｇ、６４℃）を利用して、メタノール（約１５．２Ｌ）に溶媒交換し、約１２Ｌメタノール／ｋｇ粗生成物および１％未満のトルエン（ＧＣによる）を含有する溶液を得た。メタノール溶液に、水（０．９ｋｇ）を添加し、結晶化に作用するようにゆっくり攪拌しながら混合物を約２０℃〜約２５℃に４時間かけて冷却した。結晶化は、約４８℃で発生した。追加の水（０．９ｋｇ）を添加し、混合物を約１時間ゆっくり攪拌した。次に、約０℃〜約５℃に２時間かけて冷却し、この温度でさらに１時間攪拌した。３〜５μｍフィルタクロスを備えるオイスターフィルタを通すろ過によって、固形物を得た。ろ過ケーキを冷たいＭｅＯＨ／水（５：１ｖ／ｖ、２Ｌ）で洗浄し、５０℃で一定重量になるまで乾燥させて（約２９時間）、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（０．７６４ｋｇ、１．４９ｍｏｌ、５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールから開始した全体収率６６％）を得た。
７．５．   （Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【０２６８】
ギ酸（１２．０Ｌ）および水（４．０Ｌ）の混合物に、上記（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（１．０ｋｇ）を添加し、出発物質が溶解するまで攪拌しながら反応混合物を約６０℃に加熱し出発物質た後、約１．５時間さらに加熱した。次に、約２０〜２５℃に急速冷却した（例えば、約４５分）。結晶化は、約５８℃で認められた。さらに約０℃〜約１０℃に冷却した。次に、混合物に、２５Ｌの水をゆっくり添加しながら、激しく攪拌し、約０℃〜約１０℃の温度を維持した。混合物を約３℃〜約７℃で、さらに１時間維持した後、固体をろ過して除いた。ろ過ケーキを２×１．５ｋｇの水で洗浄し、６０℃未満で一定重量になるまで乾燥させて、（Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを白い粉末として得た（８８３．５ｇ、１．９４ｍｏｌ、収率９９％、ＨＰＬＣによるＡＵＣ純度９８％およびＨＰＬＣによるＡＵＣ光学純度９３％）。
７．６．   精製された（Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【０２６９】
ジクロロメタン（６．６ｋｇ）中の上記（Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（１ｋｇ）の懸濁液を、加熱して、約１時間還流させた後、約２０℃〜約２５℃に冷却した。炭酸カリウム（３２５メッシュ、０．３ｋｇ）を添加し、混合物をこの温度で約１時間維持した。０．４５μｍフィルタバッグおよび０．４５μｍフィルタカートリッジを使用して、固体をろ過した。約３．４Ｌの最終容量に蒸留することによって、無水エタノール（ＧＣによると５０ｐｐｍジクロロメタン未満）に溶媒交換した。エタノール溶液を約４０℃に冷却し、脱イオン水（２．１ｋｇ）をゆっくり添加しながら（例えば、約１時間）、温度を約４０℃で維持した。追加の３．０ｋｇの脱イオン水をゆっくり添加し、次に、混合物を約２０℃に１時間冷却した。固形物をろ過して除き、冷たい脱イオン水（３．４ｋｇ）で洗浄して、最高６０℃で一定重量になるまで乾燥させて、精製された（Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを白い粉末として得た（７１５．６ｇ、１．５７ｍｏｌ、収率８１％、ＨＰＬＣによるＡＵＣ純度９９．８％、およびＨＰＬＣによるＡＵＣ光学純度９９．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋，  ４７８（Ｍ＋Ｎａ）＋。    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７０】
本実施例において、５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールから精製された（Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを調製するための全体収率は、約５３％ｍｏｌ／ｍｏｌであった。
実施例８
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１１３】
2012521993.tif 000115
８．１．   １−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
【化１１４】
2012521993.tif 000116
【０２７１】
２’，４’，５’−トリフルオロアセトフェノン（３８６ｇ、２．２１ｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、７９１ｇ、９００ｍＬ、６．６ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、緩やかに還流するように３時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、橙色の結晶性固体（５１７ｇ）を得た。生成物は、次のステップで即時使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （狭いｄ，  １Ｈ）。    １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  ３０．５４，  ６１．３６，  １０５．３７，  １０５．６５，  １０５．７５，  １０６．０２，  １１０．０８，  １１９．９９，  １２０．７５，  １３３．２２，  １３７．０３，  １４７．７５。    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
８．２．   ５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１１５】
2012521993.tif 000117
【０２７２】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）および氷酢酸（１．０Ｌ）の混合物中の上記粗１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（２．２ｍｏｌ）溶液に、窒素下で、追加の酢酸（１．０Ｌ）および無水酢酸ナトリウム（５０１ｇ、６．１ｍｏｌ）を添加した。温度を約３６℃に低下させた後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３５９ｇ、２．８７ｍｏｌ）を、固体として少量ずつ添加した。橙色のスラリーを、周囲温度で約６０時間攪拌した。スラリーを初期量の約半分に濃縮し、残渣溶液をヘキサン：酢酸エチル（４：１、４Ｌ）で希釈し、水（４Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、水層をヘキサン：酢酸エチル（４：１、２×２Ｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２×２Ｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×２Ｌ）、塩水（１×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をろ過および蒸発乾燥させて、５６０ｇの濃橙色の液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  ７．０４−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ）。    １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  ３０．２９，  ６２．４９，  ６５．１５，  １０５．８６，  １０６．１３，  １０６．２３，  １０６．５０，  １２０．０５，  １２０．７５，  １３５．９３，  １４２．０３。    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
８．３．   １−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１６】
2012521993.tif 000118
【０２７３】
ヨード（２９３ｇ、１．１５ｍｏｌ、０．５３当量）およびＤＣＭ（１Ｌ）の混合物に、窒素下で、二酢酸ヨードソベンゼン（３８０ｇ、１．１２ｍｏｌ）を添加した。混合物を２５分間攪拌した後、ジクロロメタン（１．２Ｌ）中の５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（５５８ｇ、２．１９ｍｏｌ）溶液を添加混合物した。濃色の混合物を３０分間攪拌した。溶液を水性チオ硫酸ナトリウム（３×５００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５００ｍＬ）、および塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、粗１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９０４ｇ）を得て、ヘキサンから結晶化した。ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  ７．０４−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ）。    １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  ３０．２９，  ６２．４９，  ６５．１５，  １０５．８６，  １０６．１３，  １０６．２３，  １０６．５０，  １２０．０５，  １２０．７５，  １３５．９３，  １４２．０３。    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
（Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの合成
【化１１７】
2012521993.tif 000119
９．１．   １−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１１８】
2012521993.tif 000120
【０２７４】
無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３８５ｇ、１．０１ｍｏｌ）溶液に、約２℃で、エチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中３Ｍ、３９８ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を４５分かけて添加した。反応混合物をさらに６０分間攪拌した。追加量のエチルマグネシウムブロミド（６０ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を添加し、攪拌をさらに４０分間継続した。温度を約４℃〜約−５℃に維持しながら、無水ＤＭＦ（２３５ｍＬ、３．０４ｍｏｌ）を２５分かけて添加した。反応液を−５℃で７０分間攪拌し、次に、水性塩化アンモニウム（半飽和、３００ｍＬ）を添加し、攪拌をさらに１時間継続した。無機塩を分離してスラリーを形成する一方で、有機相を透明な黄色い液体として分離した。有機溶液は上澄みを静かに移し、残渣を酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で洗浄してろ過した。混合有機溶液を塩水（６５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をろ過および蒸発乾燥させて、薄黄色の固体（２７５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  ７．０４−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ）。    １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  ３０．２９，  ６２．４９，  ６５．１５，  １０５．８６，  １０６．１３，  １０６．２３，  １０６．５０，  １２０．０５，  １２０．７５，  １３５．９３，  １４２．０３。    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
９．２．   （２Ｓ）−Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１１９】
2012521993.tif 000121
【０２７５】
無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２７５ｇ、０．９７５ｍｏｌ）溶液に、窒素下、周囲温度で、チタンテトラエトキシド（ニート、３００ｍＬ、１．４２ｍｏｌ）を添加し、続いて１０分以内に、固体Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−スルフィンアミド（１３９ｇ、１．１４ｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を攪拌された塩水（２Ｌ）に徐々に注いだ。スラリーを４５分間攪拌し、次に、酢酸エチルを使用して、セライトパッド（３×８インチ）を通してろ過し、ろ過パッドを洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させて、黄色いシロップ（４１０ｇ）を得て、少量の酢酸エチル（約１００ｍＬ、高速溶解に使用される）を含有するヘキサン（７００ｍＬ）中に溶解した。黄色い溶液をシリカゲルのパッドを通してろ過し、ヘキサンおよびヘキサン：酢酸エチル（５：１）で洗浄した。ろ駅を蒸発させて、黄色い油（３６２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１０  （低解像度の２つのｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ６．９７−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ）。    １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  ２２．２７，  ３０．４９，  ５７．１３，  ５７．２２，  ６２．８１，  １０６．７１，  １１９．８８，  １２０．１７，  １２０．４３，  １３８．２８，  １３８．５１，  １５３．９０，  １５３．９８，  １８３．８９。
９．３．   Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２０】
2012521993.tif 000122
【０２７６】
ＤＣＭ（１Ｌ）中、（２Ｓ）−Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１１．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７４℃で、シクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ１５５０ｍＬ中約０．７５Ｍ、１．１５ｍｏｌ）を滴下添加し、−７４℃〜−７３℃の温度を約８．５時間にわたって維持した。混合物を−７４℃で０．５時間攪拌した。水性塩化アンモニウム溶液（約５００ｍＬ）を添加しながら、温度を約−３０℃に上昇させた。スラリーを徐々に周囲温度に温めた。黄色い有機溶液は粘性残渣から上澄みを静かに移した。残渣を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）と一緒に粉砕した。混合有機溶液を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をろ過および蒸発させて、４３３ｇの粘性黄色油を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  −０．０４  -  ０．０９  （ｍ），  ０．１８−０．２９  （ｍ），  ０．３１−０．６６  （ｍ），  １．１７  （ｓ），  １．２３  （ｓ），  １．４７  （ｓ），  ２．９９−３．０８  （ｍ），  ３．３５−３．３６  （ｍ），  ３．４６−３．４７  （ｍ），  ３．５１−３．９０  （ｍ），  ６．１７−６．１８  （ｍ），  ６．９６−７．１８  （ｍ），  ７．２０−７．３１  （ｍ），  ７．５１−７．７０  （ｍ）。    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
表題の化合物は、表題の化合物は、実施例４に概説される手順を使用して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールからも調製される。
９．４．   （１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）−メタンアミン
【化１２１】
2012521993.tif 000123
【０２７８】
メタノール（１．４Ｌ、無水）中のＮ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３１ｇ）溶液に、３℃で、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、３４０ｍＬ）を３５分かけて滴下添加した。溶液をさらに２５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去し、残渣を水（１Ｌ）で希釈した。濃色水溶液をヘキサン：エーテル（１：１、３×５００ｍＬ）で抽出した。水相をＮａＯＨ（約５％）で慎重にｐＨ１２に調整し、エーテル（３×９００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させて琥珀色の油（２５４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  −０．０４  ｔｏ  -０．００６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０６−０．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３２−０．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３−１．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．６７−２．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９７−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６３  （ｄ，  １Ｈ）。    １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  ２．９７，  ３．１２，  ３．４７，  ３．６４，  １９．０２，  １９．３８，  ２８．２３，  ３０．４９，  ３０．５５，  ５１．５９，  ５１．７７，  ５６．０３，  ６１．２４，  １０５．５２，  １０５．５７，  １０５．８０，  １０５．８９，  １０５．９５，  １０６．１８，  １２０．４２，  １２０．６２，  １２０．７８，  １２１．０５，  １２７．６６，  １２７．８５，  １３０．１９，  １３４．９２，  １３４．９９，  １５２．４７。    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
９．５．   Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2012521993.tif 000124
【０２７９】
ＤＣＭ（１．４Ｌ）中の上記（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メタンアミン（２１３ｇ、６５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４００ｍＬ、２．９７Ｍ）を添加し、混合物を窒素下で約３℃に冷却した。混合物に、４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニルクロリド（２１２ｇ、８６７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を周囲温度に一晩（２０時間）温めた。反応混合物を、水（３×１Ｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５００ｍＬ）、水（１×１Ｌ）、０．２Ｎクエン酸（２×１Ｌ）および水（１×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させて３４７ｇの粘性油を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）；  δ：  −０．０３  −  ０．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３０−０．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．３３−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．８３  （ｍ，  ４Ｈ）。    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
９．６．   （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【化１２３】
2012521993.tif 000125
【０２８０】
無水ジメチルアセトアミド（２Ｌ）中のＮ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３４５ｇ、０．５８ｍｏｌ）溶液を、炭酸セシウム（４９８ｇ、１．５３ｍｏｌ）で処理し、窒素下で約１２０〜１２５℃に８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、６０℃／４ｍｍＨｇで濃縮した。残渣に酢酸エチル（４Ｌ）および水（４Ｌ）を添加した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過および蒸発させて２９６ｇの茶色いガラス状の残渣を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
９．７．   （Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
【化１２４】
2012521993.tif 000126
【０２８１】
ギ酸（１２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（２９１ｇ、０．５６ｍｏｌ）溶液を、窒素下、６０℃で６０分間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して乾燥させた。濃茶色の残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン：ＤＣＭ  １：２（１．５Ｌ）、１：１（１．５Ｌ）混合物、続いてＤＣＭ（２Ｌ）を使用して、シリカゲルのプラグ（４×８インチ、ヘキサン中に定着）を通してろ過した。収集した留分を混合し、濃縮乾燥して、薄黄色の油（１８０ｇ）を得て、熱いＤＣＭ（約２５０ｍＬ）で１５分間処理した後、３０分間放置した。析出した無色の固体をろ過し、冷たいＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄して、空気乾燥させた（２４．９ｇ）。
【０２８２】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の上記固体の攪拌溶液に、周囲温度で、ヘキサン（４５０ｍＬを１時間かけて）徐々に添加した。微細析出物は、約１〜２時間後に出現し、混合物をさらに１０時間攪拌した。固体をろ過し、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて（Ｒ）−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンを白い粉末（６４ｇ、ｍｐ．１３７−１３８℃）として得た。ろ液を濃縮して、オフホワイトの粉末（１３．９ｇ）の二回目の収穫を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．０  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ４７８  （Ｍ＋Ｎａ）＋。    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０８  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例１０
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの代替合成
【化１２５】
2012521993.tif 000127
１０．１． （Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィンアミド
【化１２６】
2012521993.tif 000128
【０２８３】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロパン−カルボキシアルデヒド（６．６ｇ、０．０９４ｍｏｌ）溶液を、チタンテトラエトキシド（３０ｍＬ、０．１４４ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．８５ｇ、０．１１４ｍｏｌ）で処理した。薄黄色の溶液を、周囲温度で２０時間攪拌した。混合物を攪拌した塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、攪拌を１時間継続した。セライトパッド（２×２インチ）を通して懸濁液をろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層の分離後、ろ液を減圧下で揮散し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈して、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過および蒸発させて、１８．６ｇの無色油を得た。粗生成物をヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、ヘキサン中のシリカゲルパッド（１×１インチ）を通してろ過した。パッドを５００ｍＬのＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で洗浄した。ろ液を蒸発させて、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．９ｇ、９１％）を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  δ）：  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ）。    １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３；  δ）：  ８．４０，  ８．５１，  １７．５４，  ２２．１４，  ２２．１９，  ５６．５５，  １７１．６３。    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝１７４，  １００％。
１０．２． （Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２７】
2012521993.tif 000129
【０２８４】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で攪拌し、氷浴中で１５分間冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、８．１ｍＬ）を５分かけて滴下添加し、反応混合物を１．５時間攪拌した。
【０２８５】
上記の冷却グリニャール溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィンアミド（２．５５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、窒素下で４つの部分に分けて、１時間かけて添加した。反応混合物を１８時間かけてゆっくり周囲温度に温めた。反応液を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止させ、１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させて、６．６ｇの（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色油として得た。この物質は、実施例９に記載されるように、さらなる精製なしに使用した。
実施例１１
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの調製
【化１２８】
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【０２８６】
ｏ−キシレン（１５ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ヨウ化銅（Ｉ）（３７．６ｍｇ、１５モル％）に続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８７ｍｇ、７５モル％）を添加した。混合物を窒素下で数分間攪拌し、次に、無水炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、フラスコを約１３２〜１３５℃に２０時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）で２時間処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製して（酢酸エチル／ヘキサン、１：２）、表題の化合物を無色油として得た（６１４ｍｇ、収率８６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．１，  ５４２．１，  ５６４．１。    １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．０７  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例１２
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの調製
【化１２９】
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【０２８７】
上記実施例１１に概略される手順に従って、Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）から表題の化合物を合成した（８３０ｍｇ、収率６３％、無色油）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．１，  ５４２．１，  ５６４．１。    １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．０８  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例１３
（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル）−８−フルオロ−４−ジュウテリオ−４−（１，２，２，３，３−ペンタジュウテリオ−シクロプロピル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの調製
【化１３０】
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【０２８８】
ヨウ化銅（Ｉ）を１０モル％で使用し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを２０モル％で使用したことを除いて、上記実施例１１に概略される手順に従って、Ｎ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジュウテリオ（１，２，２，３，３−ペンタジュウテリオシクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）から表題の化合物を合成した（９．９ｇ、収率７７％、無色の固体）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４４５．１，  ５０１．２，  ５２３．２。    １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ８．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。
実施例１４
有機リガンドなしに銅触媒を使用する（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリンの調製
【化１３１】
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【０２８９】
表題の化合物は、本質的に、米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００２１０５６号に記載されるように調製した。ＤＭＳＯ中のヨウ化銅（２当量）および酢酸セシウム（５当量）のスラリーに、１６０℃で、温かいＤＭＳＯ中のＮ−（（１Ｒ）−（５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミドの溶液を急速に添加した。混合物を１０分間攪拌した。次に、ゆっくり周囲温度に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液（塩水）中に注いだ。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を水および塩で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して乾燥させた。粗生成物をＬＣＭＳによって分析したところ、環化した表題の化合物を約７７．６％（ＡＵＣ）、（Ｒ）−Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロプロピル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド）（脱臭素化生成物）を１３％（ＡＵＣ）、および１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−８−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン（芳香族化副生物）を３．４％（ＡＵＣ）含有した。粗生成物を石油エーテルと一緒に粉砕し、ＬＣＭＳによって再分析したところ、約８９％（ＡＵＣ）の表題の化合物、および約１１％（ＡＵＣ）の脱臭素化副生物を示した。本開示に記載される改善された方法を使用して生成される粗反応混合物は（例えば、実施例４．４を参照）、検出可能な量の脱臭素化副生物を含有せず（例えば、１％ＡＵＣ未満）、検出可能な量の芳香族化副生物を含有せず（例えば、１％ＡＵＣ未満）、所望の生成物の少なくとも８０％（ＡＵＣ）を含有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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