(57)【要約】  本発明は、一般式(I)の新規化合物並びにこのような化合物を含む化粧品組成物及び医薬組成物に関する。
2012518676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I):
【化１】
2012518676.tif 000011
[式中、
R1およびR6は、以下の基より選択される同一のまたは異なる基を表し：
任意に1個から3個の同一のまたは異なるRa基で置換されたアリールまたはナフチル、
a) 1個から4個の窒素原子、またはb) 酸素または硫黄原子、および1個または2個の窒素原子のいずれかを含み、任意に1個から3個の同一のまたは異なるRa基で置換されてよいヘテロアリール、
R2、R3、R4及びR5は、同一であるか又は異なり、
水素原子であるか、
または任意に1個から3個のRa基で置換されたC1〜C6アルキル基、
またはC3〜C7シクロアルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ基又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基
のいずれかを表し、
任意に、R2及びR3基は、それらを生じる炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキル、あるいはテトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロ-1-オキシチオピラン-4-イル、もしくはテトラヒドロ-1,1-ジオキシチオピラン-4-イルのような複素環、任意に窒素原子上でC1〜C6アルキル基で置換したピペリジン、または任意に窒素原子上でC1〜C6アルキル基で置換したアゼピンを形成してよく、
任意に、R4及びR5基は、それらを生じる炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキル、あるいはテトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロ-1-オキシチオピラン-4-イル、もしくはテトラヒドロ-1,1-ジオキシチオピラン-4-イルのような複素環、任意に窒素原子上でC1〜C6アルキル基で置換したピペリジン、または任意に窒素原子上でC1〜C6アルキル基で置換したアゼピンを形成してよく、
Raは、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基、OH、CH2OH、COORb若しくはCN基を表し、
Rbは、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
nは、1、2、または3に等しい整数を表す]
に相当する、酵素SOAT-1の阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物及びそれらの配座異性体又は回転異性体。
【請求項２】
R2が、水素原子、またはC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ基、あるいはより好ましくは水素原子、またはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、またはトリフルオロメチル基を表し、
R3が、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、またはトリフルオロメチル基、あるいはより好ましくはR2が水素原子、R3がメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、またはトリフルオロメチル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R4及びR5基が、それらを生じる炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルまたは複素環を形成することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R4及びR5基が、同一又は異なるC1〜C6アルキル基であるか、あるいはそれらを生じる炭素原子とともに、1個もしくは2個のフッ素原子またはOH基のいずれかで任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル基を形成してよく、あるいはR4及びR5基は、それらを生じる炭素原子とともに、任意にC1〜C6アルキルもしくはC3〜C7シクロアルキルで置換された、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イルもしくはピペリジン-4-イルのような複素環を形成してよいことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R4及びR5基が、メチル、エチルもしくはプロピル基のいずれかを表す、あるいはそれらを生じる炭素原子とともに、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラン-4-イル基を形成してよいことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R1基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシ基から優先的に選択される、1個から3個の同一のもしくは異なるRa基で任意に置換されたアリールまたはナフチル基を表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R1基が、アリールを表すことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
置換基Raの一つがメタ位に位置することを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R6が、Ra基で置換されたアリール、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリル基を表すことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、任意にメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、およびCH2OHから選択される1個以上の基で置換された、メタ-もしくはパラ-トリル、メタ-もしくはパラ-メトキシフェニル、メタ-もしくはパラ-フルオロフェニル、メタ-もしくはパラ-クロロフェニル、または3-ピリジルであるを表すことを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物
N-ベンジル-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-ナフタレン-1-イルメチルアセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-フェニル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-((R)-1-フェニル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-((S)-1-フェニル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-o-トリル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-o-トリル-ブチル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(2-メチル-1-o-トリル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-メトキシ-フェニル) -ブチル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-フルオロ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
N-[1-(2,4-ジメチル-フェニル) -プロピル] -2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-p-トリル-プロピル)-アセトアミド、
N-[1-(4-クロロ-フェニル) -プロピル] -2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(4-メトキシ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-フェニル-ブチル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(2-メチル-1-フェニル-プロピル)-アセトアミド、
N-[1-(3-クロロ-フェニル) -プロピル] -2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-エトキシ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-イソプロポキシ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -プロピル] -2-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-アセトアミド、
N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル] -2-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル]-アセトアミド、
2-(4,4-ジエチル-2,5-ジオキソ-3-p-トリル-イミダゾリジン-1-イル)-N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル-アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル]-アセトアミド、
N-[1-(3-クロロ-フェニル) -ブチル] -2-[4,4-ジエチル-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-アセトアミド、
N-[1-(3-クロロ-フェニル) -ブチル] -2-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)- 2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル] -アセトアミド
並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、配座異性体及び回転異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬としての、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
生理学的に許容される担体中に、請求項１から１１のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して、0.001〜10重量%であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して、0.01〜5重量%であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
生理学的に許容される担体中に、請求項１から１１のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１７】
局所適用に好適な形態であることを特徴とする、請求項１３から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
クリーム剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、ポマード、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁剤、含浸パッド、液剤、スプレー剤、ムース剤、スティック剤、石けん、シャンプー又は洗浄ベースの形態であることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の組成物の、身体又は毛髪の衛生のための化粧品としての使用。
【請求項２０】
脂漏過多、ざ瘡、脂漏性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎などの皮脂腺障害、眼瞼炎若しくはマイボーム腺炎などの眼病態、又は高コレステロール血症、動脈硬化症及びアルツハイマー病の予防及び/又は治療用医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ざ瘡治療用医薬の製造のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素SOAT-1(ステロール-O-アシルトランスフェラーゼ-1;ACAT-1[アシル-補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ]とも称する)の阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体に関する。本発明はまた、ヒト若しくは動物用医薬品への使用を意図する医薬組成物又は化粧品組成物へのこれらの誘導体の使用、及びそれらの非治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
SOAT-1阻害型の活性を有する組成物は、コレステロール及びその誘導体が関与する生物学的プロセスの制御活性を有するとして、文献に幅広く記載されている。この種の化合物は、このような性質により、多くの病態の治療及び予防に、より詳細には皮膚科学及び心血管系疾患又は中枢神経系の病気の治療及び予防に有力な可能性を有する。SOAT-1阻害剤の生物学的作用のほとんどは、酵素SOAT-1によるコレステロールエステルの合成阻害によって媒介される。SOAT-1阻害分子を記載している先行技術文献のうち、動脈硬化症又は高コレステロール血症の治療用化合物を記載しているものとしては、例えば、WO 96/10559、EP 0 370 740、EP 0 424 194、US 4 623 663、EP 0 557 171、US 5 003 106、EP 0 293 880、EP 0 433 662及びUS 5 106 873を挙げることができる。心血管系疾患、特に高コレステロール血症及び動脈硬化症の治療におけるSOAT-1阻害剤の治療可能性もまた、Kharbanda R. K.ら、Circulation、2005、11、804頁に記載されている。SOAT-1阻害剤のアルツハイマー病治療可能性もまた、文献、例えば、Puglielli, L.ら、Nature Neurosciences 2003、6(4)、345頁によって報告されている。
【０００３】
特許US 6 133 326、US 6 271 268及びWO 2005/034931は、皮脂の産生を阻害するSOAT-1阻害化合物を記載している。特に皮膚科学の分野においては、過剰な皮脂の産生及びそれに関連する全ての症状を予防することが特に有益である。皮脂は皮脂腺によって産生され、皮脂腺は顔、肩、背中及び頭皮に最も集中してみられる。皮脂は皮膚表面で分泌され、皮膚表面において、皮膚バリアや皮膚の細菌叢及び真菌叢を制御できる微小環境の維持に関連して、重要な役割を果たす。
【０００４】
皮脂の過剰産生は一般に、脂ぎった外観の皮膚又は頭皮に関係し、不快感や容貌悪化の原因となる。更に、皮脂の過剰産生は、脂漏性皮膚炎を引き起こすと考えられ、ざ瘡発生又は悪化の増加と関連する。皮脂腺でSOAT-1によって産生されるコレステロールエステルは、Nikkari, T.によってJ. Invest. Derm. 1974、62、257頁に記載されるように、トリグリセリド、ワックスエステル及びスクアレンを含む数種の脂質の中の皮脂成分の1つである。したがって、この酵素SOAT-1又は他のアシルトランスフェラーゼの阻害により、皮脂産生の阻害が可能であると考えられる。特許US 6 133 326は特に、ACAT-1(SOAT-1としても知られる)阻害剤による皮脂の抑制を記載している。しかし、現在のところ、このような阻害剤を用いた治療法は商業的には利用できない。脂漏過多(hyperseborrhoea)に関連する障害を治療又は緩和することができる唯一の治療法は、全身ホルモン療法又は13-シス-レチノイン酸による全身療法であるが、それらの治療法には副作用があるため、適用分野が非常に限られる。したがって、皮脂の過剰産生に関連する病気及び病態を治療するための医薬品及び化粧品が明らかに必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO 96/10559
【特許文献２】EP 0 370 740
【特許文献３】EP 0 424 194
【特許文献４】US 4 623 663
【特許文献５】EP 0 557 171
【特許文献６】US 5 003 106
【特許文献７】EP 0 293 880
【特許文献８】EP 0 433 662
【特許文献９】US 5 106 873
【特許文献１０】US 6 133 326
【特許文献１１】US 6 271 268
【特許文献１２】WO 2005/034931
【特許文献１３】DE 1 032 258
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kharbanda R. K.ら、Circulation、2005、11、804頁
【非特許文献２】Puglielli, L.ら、Nature Neurosciences 2003、6(4)、345頁
【非特許文献３】Nikkari, T.、J. Invest. Derm. 1974、62、257頁
【非特許文献４】Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、2002)
【非特許文献５】Boomgaarden, Monikaら、Pharmazie 1992 (710)
【非特許文献６】Pohland A.ら、J. Am. Chem. Soc., 1953, 5898-5899頁
【非特許文献７】Matsumoto K.ら、Helv. Chim. Acta 2005、88 (7)、1734〜1753頁
【非特許文献８】Nieto M.J.ら、J. Comb. Chem. 2005、7 (2)、258〜263頁
【非特許文献９】「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie J.W.F.編、Plenum Press、1973
【非特許文献１０】「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、Greene T.W.及びWuts P.G.M.、John Wiley & Sons発行、1991
【非特許文献１１】「Protecting Groups」、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlag
【非特許文献１２】「Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay: individual ACAT uniqueness」、J. Lipid. Res. (2004) 第45巻、378〜386頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これに関連して、本発明は、酵素SOAT-1の強力な阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体を提供することを提案する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の1つの主題は、下記一般式(I):
【０００９】
【化１】
2012518676.tif 000003
[式中、
R1およびR6は、以下の基より選択される同一のまたは異なる基を表し：
任意に1個から3個の同一のまたは異なるRa基で置換されたアリールまたはナフチル、
a) 1個から4個の窒素原子、またはb) 酸素または硫黄原子、および1個または2個の窒素原子のいずれかを含むヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、任意に1個から3個の同一のまたは異なるRa基で置換されてよい）、
R2、R3、R4及びR5は、同一であるか又は異なり、
水素原子であるか、
または任意に1個から3個のRa基で置換されたC1〜C6アルキル基、
またはC3〜C7シクロアルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ基又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基
のいずれかを表し、
任意に、R2及びR3基は、それらを生じる炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキル、あるいはテトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロ-1-オキシチオピラン-4-イル、もしくはテトラヒドロ-1,1-ジオキシチオピラン-4-イルのような複素環、任意に窒素原子上でC1〜C6アルキル基で置換したピペリジン、または任意に窒素原子上でC1〜C6アルキル基で置換したアゼピンを形成してよく、
任意に、R4及びR5基は、それらを生じる炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキル、あるいはテトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロ-1-オキシチオピラン-4-イル、もしくはテトラヒドロ-1,1-ジオキシチオピラン-4-イルのような複素環、任意に窒素原子上でC1〜C6アルキル基で置換したピペリジン、または任意に窒素原子上でC1〜C6アルキル基で置換したアゼピンを形成してよく、
Raは、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基、OH、CH2OH、COORb若しくはCN基を表し、
Rbは、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又は-(CH2)n-C3〜C7シクロアルキル基を表し、
nは、1、2、または3に等しい整数を表す]
に相当する、酵素SOAT-1の阻害剤である新規ジオキソ-イミダゾリジン誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物及びそれらの配座異性体又は回転異性体である。
【００１０】
式(I)の化合物は、1個又は複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、式(I)の化合物は、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物の形態で存在する場合がある。これらのエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部をなす。
【００１１】
式(I)の化合物は、塩基又は酸付加塩の形態で存在できる。このような酸付加塩は、本発明の一部をなす。これらの酸付加塩は、薬学的に許容される酸を用いて調製するのが有利であるが、例えば、式(I)の化合物の精製又は単離に有用な他の酸の塩もまた、本発明の一部をなす。これらの酸は、例えば、ピクリン酸、シュウ酸又は光学活性酸(例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸若しくはカンファースルホン酸)、及び塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸などの生理学的に許容される塩を形成する酸であることができる。生理学的に許容される塩の総説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Stahl及びWermuth著(Wiley-VCH、2002)を参照のこと。
【００１２】
溶媒和物又は水和物は、合成プロセスの直後に得ることができ、化合物(I)は水和物、例えば、一水和物若しくは半水和物の形態で又は反応若しくは精製溶媒の溶媒和物の形態で単離できる。
【００１３】
本発明は、1個又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが天然で大勢を占めている原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識された式(I)の薬学的に許容される化合物を含む。本発明の化合物に含めることができる同位体の例としては、2H及び3Hなどの水素同位体、11C、13C及び14Cなどの炭素同位体、36Clなどの塩素同位体、18Fなどのフッ素同位体、123I及び125Iなどのヨウ素同位体、13N及び15Nなどの窒素同位体、15O、17O及び18Oなどの酸素同位体、32Pなどのリン同位体並びに35Sなどのイオウ同位体が挙げられる。11C、18F、15O及び13Nなどの、陽電子を放出する同位体による置換は、陽電子放出型断層撮影(Positron Emission Tomography)検査において、受容体の占有の検討に有用であると考えられる。
【００１４】
本発明に関連して、以下の定義が適用される:
アリール: 炭素数6〜10の単環式又は二環式芳香族基。言及できるアリール基の例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。
b及びcが1〜6の値を取ることができるCb〜Cc: 炭素数がb〜cの炭水化物系鎖(例えば、C1〜C6は、1〜6個の炭素原子を含むことができる炭水化物系鎖である)、
アルキル: 直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基(例えば、C1〜C6アルキル基は炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖炭水化物系鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルを表す)、
シクロアルキル: 炭素数3〜7の、任意選択で分岐した、飽和環状炭水化物系鎖(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す)、
ヘテロ環: O、SおよびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和環状または二環炭水化物系鎖、
ヘテロアリール:芳香族ヘテロ環、（例えば、これらのヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリル基であってよい。）
アルキルオキシ: -O-アルキル基、
アルキルチオ: -S-アルキル基、
フルオロアルキル: 1個又は複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、
フルオロアルキルオキシ: 1個又は複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキルオキシ基。
【００１５】
前記で定義した式(I)の化合物の好ましい基は、基(A)である:
［式中、
R2が、水素原子、またはC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6フルオロアルキル、C1〜C6フルオロアルキルオキシ基、あるいはより好ましくは水素原子、またはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、またはトリフルオロメチル基を表し、
R3が、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、またはトリフルオロメチル基、あるいはより好ましくはR2が水素原子、R3がメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、またはトリフルオロメチル基を表す］。
【００１６】
式(I)の化合物の基(B)は、その置換基R1、R2、R3及びR6は上記に定義したとおりであるか、あるいは好ましい基(A)におけるものであり、かつ、R4及びR5基は、独立に、同一又は異なるC1〜C6基であるか、あるいはそれらを生じる炭素原子とともに、1個もしくは2個のフッ素原子またはOH基で任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル基を形成してよく、あるいはR4及びR5基は、それらを生じる炭素原子とともに、任意にC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルで置換されたテトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、もしくはピペリジン-4-イルのような複素環を形成してよいような、好ましい化合物の基であり、R4及びR5基が、メチル、エチル、またはプロピル基、あるいはそれらを生じる炭素原子とともに、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラン-4-イル基を形成してよい。
【００１７】
式(I)の化合物の特に好ましい基は、基(C)であり、その置換基R2、R3、R4、R5及びR6は上記に定義したとおりであるか、あるいは好ましい基(A)または(B)におけるものであり、かつ、R1基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシ基から優先的に選択される、1個から3個の同一のまたは異なるRa基で任意に置換されたアリールまたはナフチルであり、特に、R1基が、上記に定義したその置換基Raの少なくとも一つがメタ位に選択的に位置するアリールを表す。
【００１８】
式(I)の化合物の基(D)は、その置換基R1、R2、R3、R4及びR5は上記に定義したとおりであるか、あるいは好ましい基(A)、(B)、または(C)におけるものであり、かつ、R6は、Ra基で置換されたアリール、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリル基を表し、特にR6は、任意にメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、およびCH2OHから選択される1個以上の基で置換された、メタ-もしくはパラ-トリル、メタ-もしくはパラ-メトキシフェニル、メタ-もしくはパラ-フルオロフェニル、メタ-もしくはパラ-クロロフェニル、または3-ピリジルである、特に好ましい化合物である。
【００１９】
以下の化合物とそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物並びにその配座異性体又は回転異性体とが特に好ましい:
N-ベンジル-2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-ナフタレン-1-イルメチルアセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-フェニル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-((R)-1-フェニル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-((S)-1-フェニル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-o-トリル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-o-トリル-ブチル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(2-メチル-1-o-トリル-プロピル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-メトキシ-フェニル) -ブチル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-フルオロ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
N-[1-(2,4-ジメチル-フェニル) -プロピル] -2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-p-トリル-プロピル)-アセトアミド、
N-[1-(4-クロロ-フェニル) -プロピル] -2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(4-メトキシ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-フェニル-ブチル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(2-メチル-1-フェニル-プロピル)-アセトアミド、
N-[1-(3-クロロ-フェニル) -プロピル] -2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-エトキシ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(2-イソプロポキシ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -プロピル] -アセトアミド、
N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -プロピル] -2-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-アセトアミド、
N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル] -2-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル]-アセトアミド、
2-(4,4-ジエチル-2,5-ジオキソ-3-p-トリル-イミダゾリジン-1-イル)-N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル-アセトアミド、
2-[4,4-ジエチル-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル]-アセトアミド、
N-[1-(3-クロロ-フェニル) -ブチル] -2-[4,4-ジエチル-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-アセトアミド、
N-[1-(3-クロロ-フェニル) -ブチル] -2-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)- 2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-アセトアミド、
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-[1-(3-メトキシ-フェニル) -ブチル] -アセトアミド。
【００２０】
本発明の主題はまた、一般式(I)の化合物の調製方法である。
【００２１】
本発明によれば、式(I)の化合物は、下記スキーム1に記載した一般的方法に従って調製できる。
【００２２】
【化２】
2012518676.tif 000004
【００２３】
R1、R2、R3、R4、R5及びR6が前に定義した通りである式(I)の化合物は、スキーム1に従って、例えば、Boomgaarden, Monikaら、Pharmazie 1992 (710) によって記載される、カップリング剤TBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾリル-1-イル)-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)を使用して、式(II)のアミンと、当業者に公知の方法の一つを介して活性化される式(III)のカルボン酸との反応により調製できる。式(I)の化合物に対してR1、R2、及びR3が前に定義した通りである式(I)の化合物は、市販されているか、あるいはPohland A.ら、J. Am. Chem. Soc., 1953, 5898-5899頁のような、当業者に公知の技術により調製される。
【００２４】
中間体 (III)の合成
式(I)の化合物に対してR4、R5及びR6が前に定義した通りである式(III)のカルボン酸は、以下のスキーム2に従って、調製できる。
【００２５】
【化３】
2012518676.tif 000005
【００２６】
式(VI)のニトリル化合物は、例えば、Matsumoto K.ら、Helv. Chim. Acta 2005、88 (7)、1734〜1753頁又はNieto M.J.ら、J. Comb. Chem. 2005、7 (2)、258〜263頁に記載された条件に従って、トリメチルシリルシアニドの存在下で式(IV)のケトンと式(V)のアミンとを反応させることによって得られる。
【００２７】
式(II)のジオキソ-イミダゾリジン中間体は、例えば、特許DE 1 032 258に記載された条件に従って、ニトリル誘導体(VI)をイソシアン酸カリウムと反応させた後に酸性媒体で処理することよって、調製できる。
【００２８】
式(VIII)のエステルは、当業者に公知の方法により、エチルブロモアセテートを使用して、式(VII)のジオキソ-イミダゾリジン中間体のアルキル化により得られる。
【００２９】
式(III)のカルボン酸を、当業者に公知の方法により、式(VIII)のエステルの塩基性媒体中における加水分解により調製してよい。
【００３０】
この方法に使用する反応中間体中に存在する可能性のある官能基は、予想化合物の絶対的な合成を確実にする保護基によって不可逆的に又は一時的に保護することができる。保護反応及び脱保護反応は、当業者に周知の手法に従って実施する。用語「アミン、アルコール又はカルボン酸の一時的保護基」は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie J.W.F.編、Plenum Press、1973;「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、Greene T.W.及びWuts P.G.M.、John Wiley & Sons発行、1991;並びに「Protecting Groups」、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlagに記載されたような保護基を意味する。
【００３１】
本発明による化合物(I)並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/又は水和物は、酵素SOAT-1に対する阻害特性を有する。酵素SOAT-1に対するこの阻害活性は、実施例23に記載したように、HepG2一次酵素試験(primary enzymatic test)によって測定する。本発明の好ましい化合物は、酵素反応を50%阻害できる濃度(IC50)が1000nM以下、優先的には300nM以下、有利には50nm以下である。
【００３２】
本発明の主題はまた、医薬としての、前述した式(I)の化合物、それらの薬学的に許容される塩並びにそれらの薬学的に許容される溶媒和物及び/又は水和物である。
【００３３】
本発明の主題はまた、脂漏過多、ざ瘡、脂漏性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎などの皮脂腺障害、眼瞼炎若しくはマイボーム腺炎(マイボーム腺の障害)などの眼病態、又は高コレステロール血症、動脈硬化症(若しくはアテローム性動脈硬化症)若しくはアルツハイマー病などの病態の予防及び/又は治療用医薬の製造のための、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/若しくは水和物の使用である。本発明による化合物は、ざ瘡治療用の医薬組成物の製造に特に好適である。このように、本発明による化合物は、前記病態への使用に好適である。
【００３４】
本発明の主題はまた、生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種の前記で定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/若しくは水和物を含む医薬組成物又は化粧品組成物である。したがって、本発明による組成物は、所望の化粧品又は医薬の形態及び選択された投与方法に従って選択される、生理学的に許容される担体又は少なくとも1種の生理的に若しくは薬学的に許容される添加剤を含む。
【００３５】
用語「生理学的に許容される担体又は媒体」は、皮膚、粘膜及び/又は外皮と適合性の担体を意味する。
【００３６】
本発明による組成物の投与は、経腸、非経口、直腸、局所又は眼経路によって実施できる。好ましくは、医薬組成物は、局所適用に好適な形態に調整する。
【００３７】
経腸経路を用いる場合、組成物、より詳細には医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、コーティング錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤、乳剤、制御放出を可能にするマイクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの形態であることができる。非経口経路を用いる場合、組成物は、灌流又は注射用の液剤又は懸濁剤の形態であることができる。
【００３８】
本発明による組成物は、本発明による化合物を、目的とする治療効果、予防効果又は美容効果を得るのに充分な量で含む。本発明による化合物は一般に、約0.001〜100mg/kg体重の日用量で1日1〜3回に分けて投与する。化合物は全身的には、組成物の重量に対して、一般に0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜5重量%の濃度で使用する。
【００３９】
局所経路を用いる場合、本発明による医薬組成物は、より詳細には、皮膚及び粘膜の治療を意図するものであり、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、ポマード、散剤、含浸パッド、合成洗剤(syndet)、液剤、ゲル剤、スプレー剤、ムース剤、懸濁剤、ローション剤、スティック剤、シャンプー又は洗浄ベースの形態であることができる。これはまた、制御放出を可能にする、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁剤又はパッチ剤及びヒドロゲル剤の形態であることもできる。この局所用組成物は、無水形態、含水形態又は乳剤の形態であることができる。
【００４０】
化合物は局所的には、組成物の総重量に対して、一般に0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜5重量%の濃度で使用する。
【００４１】
本発明による式(I)の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物はまた、化粧品分野で、特に身体及び毛髪衛生用に、より詳細には皮膚若しくは毛髪又は頭皮の油っぽさの抑制又は予防に使用される。
【００４２】
したがって、本発明の主題は、生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種の式(I)の化合物を、任意選択でその薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物の形態で含む身体又は毛髪の衛生のための組成物の化粧品としての使用である。
【００４３】
化粧品として許容される担体中に少なくとも1種の式(I)の化合物或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び/若しくは水和物を含む、本発明による化粧品組成物は特に、クリーム、乳液、ローション、ジェル、軟膏、ポマード、ミクロスフェア若しくはナノスフェア又は脂質若しくはポリマーベシクルの懸濁液、含浸パッド、化粧液、スプレー、ムース、スティック、石けん、シャンプー或いは洗浄ベースの形態であることができる。
【００４４】
前述の医薬及び化粧品組成物はまた、医薬組成物に関して不活性な又は薬理活性さえある添加物又はこれらの添加物、特に
湿潤剤、
フレーバーエンハンサー、
保存剤、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル、
安定剤、
湿度調整剤、
pH調整剤、
浸透圧調整剤、
乳化剤、
UV-A及びUV-B遮断剤、
酸化防止剤、例えば、α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール若しくはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール又は特定の金属キレート化剤、
皮膚軟化剤(emollient)、
保湿剤(moisturizer)、例えば、グリセロール、PEG-400、チアモルホリノン及びその誘導体、又は尿素
カロテノイド、特にβ-カロテン、
α-ヒドロキシ酸及びα-ケト酸若しくはそれらの誘導体(例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸若しくはアスコルビン酸)並びにそれらの塩、アミド若しくはエステル、又はβ-ヒドロキシ酸若しくはそれらの誘導体(例えば、サリチル酸)及びそれらの塩、アミド若しくはエステル
の組み合わせを含むこともできる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
言うまでもなく、当業者は、本発明に本質的に関連する有益な性質が、想定される添加によって悪影響を受けないか又は実質的に受けないように、これらの組成物に添加する任意化合物を注意深く選択するであろう。更に、一般に、式(I)の化合物に関して前記で示したのと同じ優先傾向を、本発明の化合物を用いる医薬並びに化粧品組成物及び医薬組成物と本発明の化合物の使用とに準用する。
【００４６】
本発明による式(I)の活性化合物のいくつかの調製、並びにこのような化合物の生物活性の結果を以下に実例として示すが、これらは限定的な性質を持たない。
【００４７】
方法
(実施例)
(実施例1)
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- N-(1-フェニル-ブチル)-アセトアミド
ステップ1.1
1-p-トリルアミノシクロへキサンカルボニトリル
シクロヘキサン10g (101.9mmol、1当量) (出発原料1)を、室温かつ窒素下、500ml三つ口フラスコ中で酢酸150ml（15容量）中に溶解させ、混合物を氷槽で冷却し（10℃）、続いてパラトルイジン13.1g (122.3mmol、1.2当量) (出発原料2)を少しずつ添加し、その後混合物を10℃で15分間撹拌する。その後、トリメチルシリルシアニド15ml(112.1mmol、1.1当量)を導入する。反応溶媒を、室温で一晩撹拌する。その後それを、pHが塩基性になるまで氷冷20%水酸化アンモニウム溶液(300ml)中にゆっくり注ぎ、ジクロロメタン300mlで抽出する。水相を再びジクロロメタン200mlで抽出する。有機相を合し、水400mlで洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させる。蒸発後、残渣をヘプタン中で粉砕し、生成物1-p-トリルアミノシクロへキサンカルボニトリルを、白色固体の形態で単離する。
【００４８】
ステップ1.2
1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
1-p-トリルアミノシクロへキサンカルボニトリル18gを、室温かつ窒素下、250ml三つ口フラスコ中で酢酸90ml中に溶解させ、混合物を35℃に加熱し、その後NaOCN8.74gを徐々に添加し、加熱を60℃まで継続し、混合物を2時間撹拌する。12N HCl 29mlおよびその後水19mlを、反応媒体中に導入し、その後それを50から90℃で30分間加熱する。反応媒体を水約11ml中に移し、白色沈殿が形成し、それを濾過により回収し、乾燥させた。生成物1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが白色固体の形態で得られる。
【００４９】
ステップ1.3
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-酢酸エチルエステル
炭酸カリウム17.9g (0.130mol；1.1当量)を、DMF 150ml中の1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン30.4g (0.117mol；1当量)の溶液に添加し、その後エチルブロモ酢酸16ml (0.141mol；1.2当量)を反応媒体に徐々に添加する。クリーム色の反応媒体懸濁物を、室温で18時間撹拌する。反応媒体を、水300ml中に注ぎ、白色沈殿が濾過される。水でリンスし、その後真空下40℃で48時間、オーブンで乾燥させる。生成物(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-酢酸エチルエステルが白色固体の形態で得られる。融点＝132℃。
【００５０】
ステップ1.4
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-酢酸
1N水酸化ナトリウム172ml (0.172mol；1.5当量)を、THF 400ml中の(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)- 酢酸エチルエステル39.5g (0.114mol；1当量)の溶液に添加する。反応媒体を、室温で72時間撹拌する。反応媒体を濃縮し、酢酸エチル250ml、その後水400mlを添加する。1N NaOH 100mlを添加し、その後水性溶液を酢酸エチル250mlで洗浄する。水相を濃縮し、その後1N酢酸およそ170mlでpH 4まで酸性化する。白色沈殿を濾過し、その後、濾過物のpHがほぼ7に等しくなるまで水でリンスし、真空下40℃で、オーブンで乾燥させる。生成物2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-酢酸が白色固体の形態で得られる。融点＝206℃。
【００５１】
ステップ1.5
2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(1-フェニル-ブチル)-アセトアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン170μl (0.098mmol；0.1当量)およびTBTU 204mg (0.63mmol；2当量)を、NMP 30ml中の2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-酢酸100mgの溶液に添加する。溶液を20分間撹拌し、1-フェニルブチルアミン70mg(0.47mmol；1.5当量) (出発原料3)を添加する。反応媒体を、室温で一晩撹拌する。その後それを1N塩酸溶液に注入し、酢酸エチルで抽出する。その後、有機相を水、1N水酸化ナトリウム溶液、その後再び水で洗浄する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残渣を、ジクロロメタンとヘプタンから沈殿させる。2-(2,4-ジオキソ-1-p-トリル-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル)-N-(1-フェニル-ブチル)-アセトアミドが白色固体の形態で得られる。融点＝208-210℃。
(DMSO) 0.84-0.88 (t, 3H); 0.90-0.96 (m, 1H); 1.16-1.31 (m, 2H); 1.33-1.44 (m, 2); 1.53 (m, 3H); 1.59-1.70 (m, 2H); 1.82-1.93 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 4.04-4.14 (m, 2H); 4.73-4.78 (m, 1H); 7.09-7.11 (d, 2H, J = 8.16 Hz); 7.21-7.34 (m, 7H); 8.56-8.58 (d, 1H, J = 8.24 Hz).
【００５２】
実施例2から22は、下記Table1(表1)に記載する通りである。これらの化合物は、実施例1、2及び4に記載した出発原料1、2及び3の代わりにTable1(表1)に記載した製品を用いて、前記方法に従って合成する。
【００５３】
【表１Ａ】
2012518676.tif 000006
【００５４】
【表１Ｂ】
2012518676.tif 000007
【００５５】
【表１Ｃ】
2012518676.tif 000008
【００５６】
【表１Ｄ】
2012518676.tif 000009
【００５７】
【表１Ｅ】
2012518676.tif 000010
【００５８】
(実施例23)
生物学的試験
本発明による式(I)の化合物を、以下の文献:「Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay: individual ACAT uniqueness」、J. Lipid. Res. (2004) 第45巻、378〜386頁からヒントを得た、酵素ACAT-1に対する阻害活性を評価するための試験に供した。
【００５９】
この試験の原理は、螢光が環境によって異なるコレステロール類似体であるNBD-コレステロールの使用に基づく。この分子は、極性環境では弱い螢光を発するのに対して、非極性環境下では強い螢光を発する。遊離NBD-コレステロールは、細胞膜に挿入され、この極性環境で弱い螢光を発する。NBD-コレステロールがACATによってエステル化されると、NBD-コレステロールエステルは非極性の脂肪滴(lipid droplet)中に入り、その後に強い螢光を発する。
【００６０】
以下の方法を適用する:HepG2細胞を、底が黒色透明の96ウェルプレート中においてNBD-コレステロール(1μg/ml)及び式(I)の試験化合物の存在下で細胞3000個/ウェルの割合でインキュベートする。37℃において5% CO2下で6時間インキュベート後、上下逆向きにすることよって培地を取り除き、細胞をPBS 100μlで2回洗浄する。溶解緩衝液(lysis buffer)(10mM NaPO4、1% Igepal)50μlを添加した後、プレートを5分間振盪し、Fusion装置(Perkin-Elmer)で螢光を読み取る(励起490nm、発光540nmm)。例として、得られるIC50は、化合物(1)については1187nM、化合物(4)については50nM、化合物(6)については36nM、化合物(8)については31nM、化合物(9)については100nM、化合物(13)については60nM、化合物(17)については9nM、化合物(19)については23nMである。
【００６１】
(実施例24)
製剤
本発明による化合物を含む種々の製剤を以下に示す。
A-経口経路
(a)0.2gの錠剤
化合物12                0.01g
澱粉                                    0.114g
リン酸二カルシウム                      0.020g
シリカ                                  0.020g
ラクトース                              0.030g
タルク                                  0.010g
ステアリン酸マグネシウム                0.005g
(b)5mlバイアル中飲用懸濁液
化合物1                0.001g
グリセロール                            0.500g
70%ソルビトール                        0.500g
サッカリン酸ナトリウム(sodium saccharinate) 0.010g
パラヒドロキシ安息香酸メチル            0.040g
フレーバーエンハンサー                  適量
精製水                                  適量(5mlまで)
B-局所経路
(a)軟膏剤
化合物5                0.300g
薬局方白色ワセリン                      適量(100gまで)
(d)ローション剤
化合物9                0.100g
ポリエチレングリコール(PEG400)        69.900g
95%エタノール                          30.000g
(e)疎水性軟膏剤
化合物11                0.300g
ミリスチン酸イソプロピル                36.400g
シリコーン油(Rhodorsil 47 V 300)        36.400g
蜜ろう                                  13.600g
シリコーン油(Abil 300 000cSt)            適量(100gまで)
(f)非イオン性水中油型クリーム剤
化合物3                1.000g
セチルアルコール                        4.000g
モノステアリン酸グリセリル              2.500g
PEG50ステアレート                      2.500g
シアバター                              9.200g
プロピレングリコール                    2.000g
パラヒドロキシ安息香酸メチル            0.075g
パラヒドロキシ安息香酸プロピル          0.075g
滅菌脱イオン水                          適量(100gまで)
【国際調査報告】
2012518676.tif 000012
2012518676.tif 000013
2012518676.tif 000014