(57)【要約】  本明細書においては、(3‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐2‐メチルフェニル)メタノールを含む医薬組成物、および該組成物を使用して慢性疼痛を治療する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記に示す化合物を含むことを特徴とする医薬組成物：
【化１】
2012518007.tif 000016
。
【請求項２】
前記組成物が、下記に示す化合物を含む、請求項１記載の医薬組成物：
【化２】
2012518007.tif 000017
。
【請求項３】
前記組成物が、下記に示す化合物を含む、請求項１記載の医薬組成物：
【化３】
2012518007.tif 000018
。
【請求項４】
疼痛の治療を必要とする患者に、下記に示す化合物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、疼痛の治療方法：
【化４】
2012518007.tif 000019
。
【請求項５】
疼痛が、慢性疼痛である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
慢性疼痛が、神経因性疼痛である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
慢性疼痛が、線維筋痛症に関連する、請求項５記載の方法。
【請求項８】
慢性疼痛が、異痛である、請求項５記載の方法。
【請求項９】
疼痛が、内臓痛である、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物の投与が、前記患者を鎮静させない、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、下記に示す化合物を含む、請求項４記載の方法。
【化５】
2012518007.tif 000020
。
【請求項１２】
前記組成物が、下記に示す化合物を含む、請求項４記載の方法。
【化６】
2012518007.tif 000021
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2009年2月13日に出願された米国仮特許出願第61/152,494号の権利を主張する：該米国特許出願の開示全体を、この明確な参照に従い、本明細書に合体させる。
【０００２】
本明細書においては、下記の構造を有する化合物を開示する：
【化１】
2012518007.tif 000002
化合物１
。
【０００３】
上記に示す構造体は、下記の互変体系を包含する：
【化２】
2012518007.tif 000003
【０００４】
化合物１は、(3‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐2‐メチルフェニル)メタノールである。この化合物は、下記の２つの鏡像体として生じる：
【化３】
2012518007.tif 000004
化合物II
【化４】
2012518007.tif 000005
化合物III
【０００５】
化合物IIは、(R)‐(3‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐2‐メチルフェニル)メタノールであり；
化合物IIIは、(S)‐(3‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐2‐メチルフェニル)メタノールである。
これらの化合物は、下記のメデトミジン(5‐(1‐(2,3‐ジメチルフェニル)エチル)‐1H‐イミダゾール)の生体内ヒドロキシル化によって形成される：
【化５】
2012518007.tif 000006
化合物IV
【背景技術】
【０００６】
メデトミジンは、当該技術において周知である。メデトミジンの(S)鏡像体の塩酸塩は、米国においては、商品名 Precedex (登録商標)として、集中治療環境において治療中の最初に挿管され人工呼吸している患者の鎮静用に販売されている。ラセミ体混合物(メデトミジン)は、米国においては、動物の鎮静において使用するために販売されている。
【０００７】
メデトミジンおよびデクスメデトミジンの代謝物は、既知であり、I. Stoilov, et al., Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3‐trisubstituted arenes with 4'(5')‐imidazolylmethyl groups, J. Heterocyclic Chem. 30:6, 1645‐51 (1993)；P.V. Kavanagh et al., Synthesis of possible metabolites of medetomidine {1‐(2,3‐dimethylphenyl)‐1‐[imidazol‐4(5)‐yl]ethane}, J. Chem. Res. Synopses  4, 152‐3 (1993)；J. S. Salonen and M. Eloranta, Biotransformation of medetomidine in the rat, Xenobiotica 20:5, 471‐80 (1990)；Y‐H Hui et al., Analytical method development for the simultaneous quantitation of dexmedetomidine and three potential metabolites in plasma, J. Chromatog., 762,  281‐291 (1997) に記載されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者等は、メデトミジンが鎮静性であるのに対し(事実、これらの化合物がその鎮静特性のために市販されているのに対し)、本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに、鎮静なしで使用することができることを発見した。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
合成
式Iの化合物は、以下の通り合成し得る。
【化６】
2012518007.tif 000007
【００１０】
手順：
磁力撹拌棒および還流コンデンサーを備えた1Lの一口フラスコに、3‐ブロモ‐2‐メチル安息香酸１(200g、0.93モル)と塩化チオニル(202mL、2.79モル)を添加した。反応器を、NaOH水溶液洗浄器に取付け(NaOHの量は上記に示していない)、76℃に90分間加熱した。この時点で、固形物の全てが溶解した。GC分析は、反応が完了したことを示していた。バッチを周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮して3‐ブロモ‐2‐メチルベンゾイルクロリドを明褐色油状物として得た。この物質を無水CH2Cl2 (350 mL)中に溶解し、添加漏斗に移した。この溶液を、無水CH2Cl2 (1.0L)中の2‐アミノ‐2‐メチル‐1‐プロパノール(182.4g、2.05モル)の溶液に45分に亘って滴下によって添加した。添加の間、内部温度を、氷水浴により冷却することによって10℃〜20℃に保った。添加漏斗を無水CH2Cl2 (50mL)で洗浄した。バッチを周囲温度で3時間撹拌した。GC分析は、反応が完了したことを示していた。塩を濾別し、フィルターケーキをCH2Cl2 (1L)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(500mL；200gのNaHCO3と1.6Lの水道水から調製)および塩水(500mL；750gのNaClと1.5Lの水道水から調製)で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4 (400g)上で乾燥させ、濾過した。物質の移動およびフィルターケーキの洗浄は、CH2Cl2 (1L)で完了させた。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物に、塩化チオニル(302mL、4.16モル)をゆっくり添加した。発熱反応が生じた。反応器を、NaOH水溶液洗浄器に取付け(NaOHの量は上記に示していない)、バッチを、添加終了時に、2時間撹拌した。GC分析は、反応が完了したことを示していた。塩化チオニルを減圧下に除去した。残留物を氷水浴で冷却した。MeOH (100mL)を、次いで、20質量％NaOH溶液(600mL；200gのNaOHと0.8Lの水道水から調製)をゆっくり添加した(極めて発熱性)。反応混合物のpHを測定したところ、14であった。水道水(1L)添加し、バッチを、殆どの固形物が溶解するまで撹拌した。混合物を、MTBE (800mL×3)で抽出した。有機層を混ぜ合せ、塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4 (322g)上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物を、15%EtOAc/ヘキサン(7.5L)で溶出させるシリカゲルプラグ(2Lのヘキサンを装填した3Lフィルター漏斗中の1kgのシリカゲル)に通すことによって精製した。最初の5.5Lの溶離液は、２を含有していた。減圧下に濃縮して、217g (87%)の２をオレンジ色油状物として得た。HPLCは、その純度が96.5A%であったことを示した。
LCMS (m/z) 268.14 (M++1、79Br)、270.03 (M++1、81Br)。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 1.40 (6H、s)、2.61 (3H、s)、4.09 (2H、s)、7.06 (1H、dd、J = 8.4、7.2Hz)、7.60 (1H、d、J = 7.2Hz)、7.62 (1H、dd、J = 8.4、1.2Hz)。
13C NMR (100MHz、CDCl3) δ 20.9、28.5 (2C)、68.2、79.0、126.7、126.8、129.0、130.3、134.7、137.9、162.3。
【００１１】
【化７】
2012518007.tif 000008
【００１２】
手順
3Lの四口フラスコに、磁力撹拌棒、サーモカップル、添加漏斗、およびN2入口を有する還流コンデンサーを装着した。このフラスコに、Mg丸削り(4.76g、0.196モル)と無水THF (20mL)を装填した。次に、1,2‐ジブロモエタン(0.5mL)を添加し、激しい撹拌を数分間実施した。Mgの活性化が明らかとなった(発泡、暗色化)。バッチを55℃に加熱し、無水THF (480mL)中の２(50g、0.186モル)の溶液を10分間に亘って添加した。発熱反応が始まり、この反応は10分間続いた。殆どのMgがこの時点で溶解し、混合物は、緑色がかった懸濁液に変った。還流での加熱を30分間続行した。無水THF (250mL)中に溶解した4(5)‐イミダゾールカルボキシアルデヒド(8.94g、0.093モル)の溶液は、全部を1度で添加した；混合物を１夜還流させた。周囲温度に冷却後、混合物を氷水浴で冷却した。飽和NH4Cl水溶液(500mL；600gのNH4Clと1.65Lの水道水から調製)を添加し、内部温度を24℃よりも低く保った。添加を終えた後、冷却を取除き、混合物を周囲温度で40分間撹拌した。層を分離した；有機層を飽和NH4Cl水溶液(250mL)で洗浄し、無水MgSO4 (10g)上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状固形物(75.1g)を、10% EtOAc‐ヘキサン(300mL)で1時間処理した。残留水性層はEtOAc (500mL)で抽出し、有機層をMgSO4 (5g)上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。第２の抽出物からの残留固形物(3.3g)を、10% EtOAc‐ヘキサン(100mL)で1時間処理した。両処理物質バッチを濾過し、混ぜ合せ、次いで、10% EtOAc‐ヘキサン(100mL)で洗浄した。混ぜ合せた固形物を高真空下に乾燥させて、19.1g (4(5)‐イミダゾールカルボキシアルデヒド基準で72%)のオフホワイト粉末を得た。HPLC分析は、この粉末が３と４のおよそ4：1混合物であることを示していた。
LCMS (m/z) 286.14 (M++1)。
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 1.38 (6H、s)、2.33 (3H、s)、4.17 (2H、s)、6.05 (1H、s)、6.65 (1H、s)、7.30 (1H、t、J = 7.6Hz)、7.46 (1H、dd、J = 8.0、1.2Hz)、7.63 (1H、s)、7.73 (1H、d、J = 7.6Hz)。
13C NMR (100MHz、CD3OD) δ 16.2、28.6 (2C)、67.8、68.7、80.5、118.7、126.8、129.7、130.0、130.2、136.1、136.8、141.4、144.0、166.6。
【００１３】
【化８】
2012518007.tif 000009
【００１４】
手順：
5Lの三口フラスコに、撹拌棒、N2入口を有する還流コンデンサー、サーモカップル、およびストッパーを装着した。このフラスコに、３(3 (81.0 g、0.28モル；４とのおよそ4：1混合物)、MnO2 (243.4g、2.80モル)および1,2‐ジクロロエタン(2.6L)を装填した。混合物を75℃で1時間撹拌した。この時点で、HPCL分析は、反応が完了していたことを示した。加熱を中止し、混合物を60℃に冷却した。バッチをセライトパッド(500g、1Lの1,2‐ジクロロエタンと一緒に充填)によって濾過し、フィルターケーキをTHF (6L)で洗浄した。濾液と洗浄液を濃縮して小容量(約300mL)とし、ヘキサン(3L)を、撹拌による希薄流に添加した。15分間撹拌した後、固形物を集めフィルターケーキをヘキサン(200mL)で洗浄し、その後、フィルターケーキを減圧下に60℃で6時間乾燥させた。そのようにして、68.0g (86%)の４を粉末として得た。1H NMR分析は、約5モル%のTHFの存在を示した。
LCMS (m/z) 284.26 (M++1)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.39 (6H、s)、2.41 (3H、s)、4.20 (2H、s)、7.37 (1H、t、J = 7.6Hz)、7.48 (1H、s)、7.53 (1H、d、J = 7.6Hz)、7.72 (1H、d、J = 7.6Hz)、7.93 (1H、s)。
13C NMR (100MHz, CD3OD) δ 17.8、28.6 (2C)、68.9、80.6、126.7、130.9、131.2、132.5 (2C)、136.9、138.6、140.6、142.0、165.6、190.5。
【００１５】
【化９】
2012518007.tif 000010
【００１６】
手順：
磁力撹拌棒、還流コンデンサー、N2入口および添加漏斗を備えた三口の5Lフラスコに、４ (139.0g、0.49モル)とTHF (3.2L)を装填した。撹拌溶液に、MeMgCl (THF中22質量％、542.0g)を添加し、内部温度を40℃よりも低く保った。添加を終えたとき、バッチは、65℃で3時間加熱したところ、最終的には、暗褐色となった。この時点で、TLC分析は、反応が完了していたことを示した。バッチを氷水浴で10℃に冷却した。反応を、内部温度を20℃よりも低く保ちながら、混合物に飽和NH4Cl水溶液(1.0L；835gのNH4Clと2.5Lの水道水から調製)を滴下により添加することによって失活させた。この添加を終えた後、層を分離した。有機層を水道水(500mL)と塩水(1000mL；1kgのNaClと2Lの水道水から調製)の1：2混合物で洗浄し、層を分離した。有機層を塩水(300mL、上記のような)で洗浄し、分離し、MgSO4 (100g)上で乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下に濃縮した。残留物を高真空下に乾燥させて162.8gの５を褐色発泡体として得た。1H NMR分析は、この物質が幾分かのEtOAcとTHFで汚染されているが、次の工程をさらに精製することなく実施するのに十分に純粋であることを示唆していた。
LCMS (m/z) 300.22 (M++1)。
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 1.36 (6H、s)、1.92 (3H、s)、2.16 (3H、s)、4.15 (2H、s)、6.82 (1H、s)、7.26 (1H、dd、J = 8.0、7.2Hz)、7.38 (1H、d、J = 7.2Hz)、7.57 (1H、s)、7.86 (1H、d、J = 8.0Hz)。
13C NMR (100MHz、CD3OD) δ 18.3、28.6 (2C)、29.8、68.6、73.4、80.5、118.3、126.4、129.6、129.8、131.9、136.2、137.0、145.1、147.2、167.1。
【００１７】
【化１０】
2012518007.tif 000011
【００１８】
手順：
2Lの厚肉圧力ボトルに、５(粗生成物、162.8g)、10質量％Pd/C (25.0g)、磁力撹拌棒、4N HCl水溶液(1.35L；500mLの12N HClと1Lの水道水から調製)を装填した。ボトルを密閉し、その後、N2で掃気し、H2で379.21kPa (55psi)とし、85℃の油浴中で21時間激しく撹拌した。この時点で、1H NMRアッセイは、反応が完了していたことを示した。バッチをセライトパッド(150g；200mLのHPLC級水と一緒に充填)で濾過し、フィルターケーキを50%MeOH‐HPLC級水(1L)で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、湿った残留物を乾燥MeOH (500mL×3)と一緒に同時蒸発させた。バッチをMeOH (2.0L)中に溶解し、ジオキサン(1L)中の4M HClを添加し、混合物を65℃で16時間加熱した。この時点で、HPLC分析は、反応が完了していたことを示した。加熱を中止し、バッチを減圧下に濃縮した。得られた濃厚シロップ/固形物を氷水浴内で冷却し、飽和NaHCO3水溶液(1.8L；3.1Lの水道水に溶解した450gのNaHCO3から調製)で処理した。混合物のpHは、8〜9であることが判明した。水道水(500mL)を混合物に添加し、EtOAc (2L×4)で抽出した。分離した有機層を混ぜ合せ、操作を容易にするために２つに分割した。各々を塩水(500mL；2Lの水道水に溶解した1.0kgのNaClから調製)で洗浄した。混ぜ合せた有機相を無水MgSO4 (200g)上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮させて湿った固形分を得た。この物質を、50%EtOAc‐ヘキサン(2.0L)中で16時間処理した。スラリーを濾過し、フィルターケーキを10%EtOAc‐ヘキサン(500mL)で洗浄した。高真空下に16時間乾燥させて、94.8g (79%)の６を白色粉末として得た。この濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、10%EtOAc‐ヘキサン(300mL)で3時間処理した。固形物をフィルター上で集め、フィルターケーキを10%EtOAc‐ヘキサン(40mL)で洗浄した。高真空下に乾燥させて、9.4g (8%)の６を黄色気味の粉末として得た。
LCMS (m/z) 245.16 (M++1)。
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 1.55 (3H、d、J = 6.8Hz)、2.50 (3H、s)、3.87 (3H、s)、4.46 (1H、q、J = 6.8 Hz)、6.74 (1H、t、J = 1.2Hz)、7.17 (1H、dd、J = 8.0、7.6Hz)、7.26 (1H、dd、J = 8.0、1.2Hz)、7.54 (1H、dd、J = 7.6、1.2Hz)、7.57 (1H、d、J = 1.2Hz)。
13C NMR (100MHz, CD3OD) δ 16.2、21.3、35.3、52.6、117.8、126.8、128.9、131.4、133.3、136.4、137.2、143.0、146.5、171.1。
【００１９】
【化１１】
2012518007.tif 000012
【００２０】
手順：
磁力撹拌棒とゴム隔膜を備え、THF (25mL)中の６(1.0g、4.09ミリモル)の撹拌懸濁液をN2下に収容する250mLの一口フラスコに、LiBH4 (THF中2.0M、6.1mL、12.27ミリモル)を１度に添加した。得られた透明溶液に、MeOH (1.0mL、その後、2×0.5mL)を1時間に亘って添加した。2時間後、HPLC分析は、反応が22%進行していたことを示した。追加のLiBH4 (THF中2.0M、6.1mL、12.27ミリモル)およびMeOH (2.0mL)を混合物に同様な方法で添加し、バッチを16時間撹拌した。この時点で、HPLCによる分析は、96%の転換を示した。再度、LiBH4 (THF中2.0M、6.1mL、12.27ミリモル)およびMeOH (2.0mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。この時点で、HPLC分析は、反応が完了していたことを示した。混ざりのないアセトン(5.0mL)を混合物に滴下により添加して、バッチ温度が38℃に上昇する発熱反応を生じさせた。混合物を氷水浴で冷却した。冷却した時点で、4N HCl水溶液(5.5mL；100mLの12N HClと200mLの水道水から調製)を注意深く添加してpHを7に調整した。バッチを水道水(25mL)で希釈し、得られた曇った溶液をEtOAc (3×100mL)で抽出した。HPLC分析は、最初の２つの抽出物のみが生成物を含んでいたことを示した。全ての有機抽出物を混ぜ合せ、無水MgSO4 (16.2g)上で乾燥させた。バッチを濾紙で濾過し、フィルターケーキをEtOAc (100mL)で洗浄した。濾液と洗浄水を減圧下に濃縮した。残留物を、氷水浴で冷却しながら、EtOAc (50mL)で10分間処理し、その後、固形物をフィルター上で集めた。フィルターケーキを冷EtOAc (20mL)で洗浄し、高真空下に乾燥させた(1.18g)。この物質の1H NMRスペクトルは、この物質がHCl塩であることを示していた；HPLC分析は、１つのピークを示した。粉末を水道水(30mL)および20質量％NaOH水溶液(0.69g)中に懸濁させた；混合物のpHは9であった。混合物を3時間激しく撹拌した後、バッチを濾過し、フィルターケーキをMTBE (25mL)で洗浄した。この粉末の1H NMRによる分析は、塩基を含まないことを示していた。粉末を真空中で60℃にて5時間乾燥させて、730mg (82%)の式Iに従う化合物を白色粉末として得た。
mp = 189〜195℃。LCMS (m/z) 217.12 (M++1)。
1H NMR (400MHz、DMSO‐d6) δ 1.45 (3H、d、J = 6.8Hz)、2.24 (3H、s)、4.31 (1H、q、J = 6.8Hz)、4.49 (2H、d、J = 3.6Hz)、5.02 (1H、br s)、6.69 (1H、s)、7.00 (1H、br d、J = 7.6Hz)、7.06 (1H、t、J = 7.6Hz)、7.17 (1H、br d、J = 7.6Hz)、7.48 (1H、s), 11.75 (1H、br s)。
13C NMR (100MHz、DMSO‐d6) δ 13.4、21.0、33.3、61.9、116.5、124.8、125.1、125.3、132.6、134.7、140.1、141.5、144.0。
【００２１】
上記の合成は、下記のように要約し得る：
【化１２】
2012518007.tif 000013
【００２２】
使用方法
本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに使用し得る。本明細書において使用するとき、“治療”するとは、医学的に処置することを意味する。治療は、本発明の化合物を投与して疼痛を予防すること並びに疼痛の重篤度を緩和することを包含する。
【００２３】
疼痛は、２つのタイプ、即ち、慢性および急性がある。“急性疼痛”は、突然発症を有する短期間の疼痛である。急性疼痛の１つのタイプは、例えば、切傷または熱傷によって生じるような皮膚または他の表面組織への損傷に対して感じる皮膚痛である。皮膚侵害受容器は、皮膚の直下で終端し、高濃度の神経終末故に、短期間の明確な局部的疼痛を発生させる。“慢性疼痛”は、急性疼痛以外の疼痛である。
【００２４】
本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに使用し得る。慢性疼痛としては、神経因性疼痛、炎症性疼痛、頭痛、体性痛、内臓痛および関連痛がある。
I. 神経因性疼痛
本発明の化合物は、神経因性疼痛を治療するのに使用し得る。神経因性疼痛としては、神経痛、求心路遮断、複合性局所疼痛症候群、およびニューロパシーに関連する疼痛がある。
【００２５】
１．神経痛
神経痛は、１以上の特定の神経の進路に沿って放射状に広がり、通常、神経構造内の明白な病理変化を何ら伴わない疼痛である。神経痛の原因は多様である。化学的刺激、炎症、外傷(手術を含む)、近隣組織(例えば、腫瘍)による圧迫、および感染症は、すべて、神経痛をもたらし得る。しかしながら、多くの場合、原因は、未知であるかまたは特定し得ない。神経痛は、高齢者において最も一般的であるが、いずれの年齢においても発症し得る。神経痛としては、例えば、三叉神経痛、脊髄狭窄、ヘルペス後神経痛、舌咽神経痛、神経絞扼障害に関連する疼痛、坐骨神経痛および非定型顔面痛がある。
【００２６】
２．求心路遮断
求心路遮断は、身体の一部からの感覚入力の喪失であり、末梢知覚線維または神経いずれかの中枢神経系からの遮断によって生じ得る。求心路遮断疼痛症候群としては、例えば、卒中後疼痛、幻想痛および対麻痺がある。
【００２７】
３．複合性局所疼痛症候群(CRPS)
CRPSは、２つの形態を有する慢性疼痛症候群である。CRPS1は、現在、用語“反射性交感神経性ジストロフィー症候群”と置換わっている。CRPS1は、軽度または重度の損傷後の腕または脚において最も頻繁に発症する慢性神経障害である。CRPS1は、重篤な疼痛；爪、骨および皮膚の変化；および、患部手足における触られたときの感受性の増大に関連している。CRPS2は、灼熱痛なる用語に置換わっており、確認された神経に対する損傷に由来する。
【００２８】
４．ニューロパシー
ニューロパシーは、神経における機能的または病的変化であり、臨床的には、感覚または運動ニューロン異常に特徴を有する。中枢ニューロパシーは、中枢神経系における機能的または病的変化である。
末梢ニューロパシーは、１以上の末梢神経における機能的または病的変化である。いずれの症状も、本発明の化合物によって治療することのできる疼痛に至り得る。
【００２９】
ニューロパシーの幾つかの原因としては、シャルコー・マリー・ツース病、フリードライヒ失調症のような遺伝性障害；糖尿病、食事性欠乏症(特に、ビタミンB‐12欠乏症)、過剰アルコール摂取、尿毒症および癌のような全身または代謝症状；AIDS、肝炎、およびジフテリアのような感染性症状；工業過程において使用する溶媒、重金属(鉛、ヒ素、水銀等)のような毒性化合物への暴露；および、化学療法がある。
【００３０】
ニューロパシーは、単一の神経または神経群に対する機能的または病的変化(モノニューロパシー)或いは複数の神経に影響を与える機能的または病的変化(ポリニューロパシー)を含み得る。他のタイプのニューロパシーとしては、汎発性末梢ニューロパシー、遠位軸索症、髄鞘障害、神経細胞傷害および焦点絞扼性ニューロパシーがあり、これらは、全て、本発明の化合物によって治療することのできる慢性疼痛に至り得る。
【００３１】
II. 炎症性疼痛
本発明の化合物は、以下の症状のいずれかに関連する慢性疼痛を治療するのに使用し得る：関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、痛風性関節炎、強皮症、骨関節炎、乾癬性関節炎、および強直性脊髄炎のような関節炎；脊椎関節炎および皮膚筋炎のような結合組織障害；慢性炎症性疼痛をもたらす組織または関節の伸張のような損傷；感染症；上腕神経炎および球後ニューロパシーのような神経炎；前庭神経炎；および、滑液包炎または腱炎によって生じる炎症のような関節の炎症。
【００３２】
III. 頭痛
本発明の化合物は、以下の頭痛症状のいずれかに関連する慢性疼痛を治療するのに使用し得る。頭痛(headache(cephalgia))は、頭の軽微乃至重篤な疼痛の症状である。頭痛は、局所または全身的基礎疾患を示し得、或いは障害それ自体であり得る。頭痛の例としては、緊張性頭痛のような筋肉/筋原性頭痛；片頭痛、群発頭痛、および高血圧に由来する頭痛のような血管性頭痛；卒中または副鼻腔感染症のような他の疾患に由来するけん引性および炎症性頭痛；ホルモン頭痛；反跳性頭痛(薬剤誘発性頭痛)；慢性副鼻腔炎頭痛；器質性頭痛；および、発作性頭痛がある。
【００３３】
IV. 体性痛
本発明の化合物は、以下の体性痛症状のいずれかに関連する慢性疼痛を治療するのに使用し得る：捻挫または筋違いによって生じる緊張のような過度の筋緊張；手、手首、肘および肩の酷使に由来する障害のような反復運動障害；多発性筋炎、皮膚筋炎、狼瘡、線維筋痛、筋肉痛、リウマチ性多発性筋痛、マクロファージ性筋膜炎(macrophagic myofasciitis)および横紋筋融解症のような筋障害；および、神経および神経筋障害に続発する筋肉疼痛。
【００３４】
V. 内臓痛
本発明の化合物は、以下の内臓痛症状のいずれかに関連する慢性疼痛を治療するのに使用し得る。内臓痛は、身体の内臓または組織に由来する。内臓痛の例としては、以下がある：機能性過敏性腸症候群、機能性腹痛、機能性便秘、機能性消化不良、機能性胃食道逆流症および非心臓性胸痛に関連する疼痛のような機能性内蔵痛；胃炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎および胃腸炎のような慢性胃腸炎症に関連する疼痛；および、間質性膀胱炎、尿路感染症、膵炎およびヘルニアに関連する疼痛。
【００３５】
VI. 異痛
A求心性線維(A‐ベータおよびA‐デルタ線維)は、C線維よりも低い閾値において刺激され得、慢性疼痛の痛覚に関与しているようである。正常な状態においては、これら線維の低閾値刺激(例えば、軽度のブラシ掛けまたはくすぐり)は痛みを伴わない。神経損傷後のまたは帯状疱疹として知られるヘルペスウィルス介在症状における症状のようなある種の症状においては、そのような軽度の接触でさえの適用或いは衣類のブラシ掛けは、極めて痛みを伴い得る。この症状は、異痛症と称され、A-ベータ求心性神経が少なくとも部分的に介在しているようである。また、C線維は慢性疼痛の痛覚にも関与し得るが、そうである場合、ニューロンの持続的発火が、時間とともに、慢性疼痛の痛覚を直ちに生じるある種の変化をもたらすことは明白なようである。異痛に関連する慢性疼痛は、本発明の化合物によって治療し得る。
【００３６】
製剤化および投与
本発明の化合物は、医薬組成物として製剤化し得る。“医薬組成物”とは、本明細書において使用する場合、疾患の治療のためにヒト患者に投与するのに適する組成物を意味する。従って、１つの実施態様においては、本発明の化合物は、製薬上許容し得る塩として製剤化し、さらに、１種以上の製薬上許容し得る賦形剤を含む。
【００３７】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。酸性官能基の製薬上許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。特に興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、特に、モノ‐、ジ‐およびトリ‐アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含む化合物と塩を形成し得る。
【００３８】
また、本発明の化合物は、プロドラッグとして製剤化し得る。“プロドラッグ”は、投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、本明細書においては、当該技術において一般的に理解されているように広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、特に意図する。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、sec‐ブチル、イソ‐ブチル、t‐ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等を包含するC1‐6アルキルエステルは、特に有用である。
【００３９】
本発明の化合物は、経口、経皮、局所、腹腔内、非経口、皮下、鼻腔内、髄腔内、筋肉内、静脈内および直腸内投与し得る。
“製薬上許容し得る賦形剤”とは、本発明の化合物を投与するビヒクルを含む成分を称する。賦形剤は、通常、不活性である。これらの賦形剤の選択は、薬物を如何にして投与すべきかによる。本発明の化合物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として製剤化し得る。
【００４０】
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる；上記各米国特許の内容は、参考として本明細書に合体させる。
【００４１】
薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物と任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望の治療効果を与える有効量で含有する。
【００４２】
本発明の化合物は、医薬的に有効な投与量で投与し得る。そのような投与量は、通常、所望の治療効果を達成するのに必要な最小投与量である；慢性疼痛の治療においては、この量は、おおよそ、その疼痛によって生じた不快症状を許容し得るレベルまで軽減するのに必要な量である。成人においては、そのような投与量は、一般的には約0.01〜50mg/kg/日の範囲内、多くの場合0.05〜25mg/kg/日の範囲内であろう。しかしながら、与えられたいずれの症例においても投与すべき化合物の実際の量は、疼痛の重篤度、患者の年齢および体重、患者の一般的身体状況、疼痛の原因および投与経路のような関連状況を勘案する医師が決定することであろう。
【００４３】
最も有効な疼痛緩和薬物は、最も重く鎮静性でもある。対照的に、本発明の化合物は、非鎮静性またはほんの最低限に鎮静性である投与量において、疼痛を有効に緩和することができる。“鎮静性”とは、本明細書において使用する場合、スタンフォード眠気尺度(Stanford Sleepiness Scale)において3以上の点数によって説明されるレベルの鎮静を生じさせることを意味する。“非鎮静性”または“最低限に鎮静性”とは、スタンフォード眠気尺度において3以下の点数によって説明されるよりも僅かな鎮静しか生じさせないことを意味する。この広く使用されている覚醒度(alertness)測定法においては、患者は、目を閉じて1分間静かに座り、その後、下記に説明するような８項目の説明の１つを使用して覚醒度の現状を説明する：
表１：スタンフォード眠気尺度
2012518007.tif 000014
【００４４】
１つの実施態様においては、化合物I (またはその鏡像体の片方もしくは双方)を、スタンフォード眠気尺度において1よりも高くない眠気点数をもたらす投与量で患者に投与して慢性疼痛を治療する。もう１つの実施態様においては、化合物I (またはその鏡像体の片方もしくは双方)を、スタンフォード眠気尺度において2よりも高くない眠気点数をもたらす投与量で患者に投与して慢性疼痛を治療する。もう１つの実施態様においては、化合物I (またはその鏡像体の片方もしくは双方)を、スタンフォード眠気尺度において3よりも高くない眠気点数をもたらす投与量で患者に投与して慢性疼痛を治療する。
【００４５】
高投与量においては、本発明の化合物は、鎮静性である。従って、もう１つの実施態様においては、化合物I (またはその鏡像体の片方もしくは双方)を、スタンフォード眠気尺度において4以上の眠気点数をもたらす投与量で患者に投与して慢性疼痛を治療する。
本発明を、下記の実施例を使用して、以下でさらに説明する。
実施例
【実施例１】
【００４６】
鎮痛対鎮静
化合物I (ラセミ体混合物)を、スルプロストン誘発性触覚過敏症を緩和するその能力および各種投与量での鎮静活性についてアッセイした。群当り5〜6匹のマウス(約25g体重)の触覚過敏症を、300ng/kg (1mL/kg容量中)のスルプロストン(Cayman Chemical Company社；ミシガン州アナーバー)による腹腔内投与後の15分と50分の間で5分毎に採点した。化合物Iまたはビヒクルをスルプロストンの15分前に腹腔内投与した。
【００４７】
触覚過敏症を、マウスの脇腹の小ペイントブラシによる軽いさすり(通常痛みを伴わない)に対するマウスの反応を採点することによって定量化した。マウスを以下の尺度において格付けした：“2”の点数は、ブラシ時の鳴き叫びおよび咬みつきと一緒の激しい逃避反応を示す動物に与え；“1”の点数は、逃避を試みるとともに軽い鳴きを示す動物に与え；そして、“0”の点数は、動物が上記ペイントブラシの軽いさすりに対して反応を示さなかった場合に与えた。点数を集計して、Minami et al., Pain 57:217‐223 (1994)に記載されているような0〜16の累積点を創出した。スルプロストン処置マウスは14の点数を典型的に有し、ビヒクル処置マウスは5〜6の点数を典型的に有する。ガバペンチンおよびアミトリプチリンのような慢性疼痛化合物は、Gil DW, Cheevers CV and Donello JE, Br J Pharmacol 153: 769‐74 (2008)に記載されているような他の慢性疼痛モデルおよび慢性疼痛患者における効果と一致するこのモデルにおいて活性である。
【００４８】
さらに、群当り5〜6匹のマウスの自発運動を、化合物Iによる腹腔内投与30分後の5分間内で測定した。上記運動は、動物が動き回るときに遮断するボックスを交差するフォトセルビームを有する試験室(Omnitech Electronic社)内にマウスを入れることによって自動的に測定する。コンピュータがこの運動を分析し、総運動を記録する。ビヒクル処置動物と比較した自発運動を百分率として表した；百分率鎮静は、100%−%自発運動として算出した。生体内試験における有意性の統計的算出は、両側スチューデントt‐検定を使用して行った。
図１および２に示すように、1mg/kgの投与量で投与した化合物Iは、最低限に鎮静性であり、3mg/kgの投与量においては高度に鎮静性であった。この値は、対照レベルに戻るスルプロストン誘発性過敏症の軽減をもたらす投与量(0.3mg/kg)よりも10倍高かった。従って、化合物Iは、鎮静性でない投与量で疼痛を軽減する。
【実施例２】
【００４９】
異痛対鎮静
化合物Iおよびデクスメデトミジンによる試験は、化合物Iによる疼痛軽減対鎮静において > 10倍の安全限界が存在し(図３)、デクスメデトミジンにおいては限界が存在しない(図４)ことを示している。これらの試験は、さらに、化合物Iが疼痛緩和用の薬剤として有利であり、静脈内伝達の必要なしに全身投与し得ることも示している。
【実施例３】
【００５０】
FLIPRアッセイにおける活性
本発明の化合物をFLIPRアッセイにおいて評価してこれら化合物の５種のアルファアドレナリンレセプターに対する特異性を判定した。FLIPRアッセイは、レセプター活性化に応答しての細胞内カルシウム放出を測定する。細胞に、カルシウムに応答して蛍光を発するカルシウム感受性染料を前以って負荷する。Gタンパク質、Gqを活性化するレセプターは、上記の応答を誘発させる。通常Giにカップリングするアルファアドレナリンレセプターは、Gq/i5と表示するGiレセプター認識ドメインを含有するハイブリッドGqタンパク質(Conklin et al., Nature 363:274‐6 (1993))またはプロミスキャスGタンパク質Ga16と共発現させたときに、細胞内カルシウムの上昇を誘発させる。
【００５１】
上記アッセイは、本質的には、以下のようにして実施した。アルファ‐2レセプターと、キメラGタンパク質Gqi5またはプロミスキャスGタンパク質G16のいずれかを安定的に発現するHEK 293細胞を、ポリ‐D‐リシンコーティーング384ウェルプレート中に、ウェル当り20,000〜25,000個細胞で塗沫し、10%FBSを加えたDMEM中で１夜増殖させた。細胞を、HBSS/HEPES緩衝液(1×ハンクス平衡塩溶液、20 mM HEPES、pH 7.4)でもって、Fluo‐4‐AM (HBSS/HEPES緩衝液中の4 μMのFluo‐4‐AM、0.04のプルロニック酸(pluronic acid))、即ち、カルシウム感受性染料を添加する前に２回洗浄した。細胞に上記染料を37℃で60分間負荷し、次いで、HBSS/HEPES緩衝液で４回洗浄した。反応を、適切な化合物希釈物(0.64nM〜10,000nMの最終濃度)を添加することによって開始させ、過渡カルシウムシグナルを捕捉した。カルシウム曲線のピーク高を測定し、ActivityBaseを使用するEC50と有効性の算出に利用した。
【００５２】
下記の表２は、アルファ‐1A、アルファ‐1B、アルファ‐2A、アルファ‐2Bおよびアルファ‐2Cアドレナリンレセプターにおける作用薬および拮抗薬活性を示している。各欄の第１ラインのデータは作用性を示し、第１の数値は、かっこ内のノルエピネフリンと比較したときの相対的有効性と一緒のEC50である。第２ラインのデータは、存在する場合、拮抗作用性を示し；第１の数値は、カッコ内の%拮抗作用と一緒のEC50である。表２に示すように、化合物１の(R)鏡像体は、アルファ‐2Aおよびアルファ‐2Bの作用薬、そして、アルファ‐2A拮抗薬である。(S)鏡像体は、アルファ‐1A拮抗薬活性を有するアルファ‐2 パンアゴニストである。ラセミ体(化合物１)は、若干のアルファ‐1A作用薬活性を有するアルファ‐2 パンアゴニストである。
【００５３】
表２：FLIPRアッセイにおける活性
2012518007.tif 000015
【国際調査報告】
2012518007.tif 000022
2012518007.tif 000023
2012518007.tif 000024