(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンアザカルボリン［式中、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、ＣＨ、ＣＲａ、ＣＲｓ、またはＮであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ６は、ヘテロアリールであり；Ｒａは、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨシクロアルキル、ＣＯＮＨヘテロシクロアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮ（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）、ＣＯＮＨＮ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキルであり；Ｒｓは、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）、ＮＨ２、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ３ａ、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、ＣＯ２Ｒ３ａ、ＳＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａであり；ＲａおよびＲｓは、任意に環を形成し；Ｒ３ａは、Ｈａｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）、（Ｃ３−Ｃ７）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）、ＮＨ２、ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２、ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２から選択される。］に、ならびに前記式（Ｉ）の物質の異性体および塩に、ならびに癌を処置するためのこれらの治療用途に関する。2012521394.tif 000129
2012521394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012521394.tif 000121
（式中、
−  Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一であるかまたは異なっていてもよく、ＣＨ、ＣＲａ、ＣＲｓまたはＮを表し；
−  Ｒ３は、
１１．Ｈ；
１２．ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；
１３．ＣＦ３、ＣＨＦ２；
１４．ＯＨ；
１５．アルコキシ（アルキル部分は、任意に一、二または三置換されている。）；
１６．ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２（アルキル部分は、任意に一、二または三置換されている。）；
１７．任意に一、二または三置換されているＣ（Ｏ）Ｏアルキル；
１８．ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２（アルキル部分は、任意に一、二または三置換されている。）；
１９．ヘテロ原子を任意に含むおよび任意に一、二または三置換されている、線状、分岐または環状Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
２０．任意に一、二または三置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され；
−  Ｒ６は、Ｒ６に属するＣによりまたはＮによりアザカルボリン単位に連結されている５または６員ヘテロアリール（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有する。）であって、任意に一または多置換されており；
−  Ｒａは、
８．ＣＯＮＨ２；
９．任意に一、二または三置換されている、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨシクロアルキル；
１０．任意に一、二または三置換されているＣＯＮＨヘテロシクロアルキル；
１１．任意に一、二または三置換されているＣＯＮ（アルキル）２；
１２．任意に一、二または三置換されているＣＯＮ（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）；
１３．ＣＯＮＨＮ（アルキル）２（アルキル部分は、任意に一、二または三置換されている。）；
１４．ヘテロシクロアルキル基が、Ｃ（Ｏ）に連結された少なくとも１個の窒素原子を含有する、任意に一、二または三置換されているＣ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル
から必ず選択され；
Ｒｓは、下記の基：
１３．Ｈ；
１４．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
１５．ＯＨ；
１６．任意に一または多置換されている、線状または分岐Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）；
１７．ＮＨ２；
１８．各基が任意に一または多置換されている、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１９．ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ；
２０．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ；
２１．ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
２２．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
２３．ＣＯ２Ｒ３ａ；
２４．ＳＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ
から選択され、
ＲａおよびＲｓは、オキソ基で置換されている、少なくとも１個の窒素原子および任意にもう１個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される。）を含む、ならびにオキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で任意に置換されている、４から７員環を形成していてもよく；
Ｒ３ａは、
１．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
２．ＣＦ３；
３．線状、分岐または環状Ｃ１−Ｃ１０；
４．Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
５．Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
６．Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
７．ＯＨ；
８．線状もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ１０）または環状（Ｃ３−Ｃ７）Ｏ−アルキル；
９．ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１０．ＮＨ２；
１１．ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１２．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１３．ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１４．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２
から選択される。）、
任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ６およびＲａの可能な置換基が、
１．Ｆ；
２．Ｃｌ；
３．Ｂｒ；
４．Ｉ；
５．ＣＦ３、ＣＨＦ２；
６．任意に一または多置換されている線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
７．任意に一または多置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
８．ＯＨ；
９．任意に一または多置換されている線状または分岐Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）；
１０．任意に一または多置換されているＯ−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１１．任意に一または多置換されているＯ−アリール；
１２．任意に一または多置換されているアリール；
１３．任意に一または多置換されているヘテロアリール；
１４．任意に一または多置換されているヘテロシクロアルキル；
１５．ＮＯ２；
１６．ＮＨ２；
１７．各基が任意に一または多置換されている、ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）またはヘテロシクロアルキル）；
１８．各基が任意に一または多置換されている、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１９．任意に一または多置換されているＮＨアリールまたはＮＨヘテロアリール；
２０．置換されているＮＨＣ（Ｏ）；
２１．置換されているＮ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）；
２２．置換されているＮＨＳ（Ｏ２）；
２３．置換されているＮ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）；
２４．置換されているＣＯ２；
２５．置換されているＳ；
２６．置換されているＳ（Ｏ２）；
２７．置換されているＳ（Ｏ）；
２８．オキソ（二重結合Ｏ）
から互いに独立して選択される基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃから選択されること
を特徴とする、請求項１に記載の化合物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【請求項３】
すべての置換されている基のならびに基Ｒｓ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの任意の置換基または基が、
１５．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
１６．ＣＦ３；
１７．線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
１８．Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
１９．Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
２０．Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
２１．ＯＨ；
２２．線状もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ１０）または環状（Ｃ３−Ｃ７）Ｏ−アルキル；
２３．ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
２４．ＮＨ２；
２５．ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
２６．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
２７．ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
２８．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２
から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【請求項４】
−  Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４が、同一であるかまたは異なっていてもよく、ＣＨ、ＣＲａ、ＣＲｓまたはＮを表し；
−  Ｒ３が、
１−  Ｈ；
２−  ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；
３−  ＣＦ３、ＣＨＦ２；
４−  ＯＨ；
５−  アルコキシ（アルキル部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている。）；
６−  ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２（アルキル部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている。）；
７−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル；
８−  ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２（アルキル部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている。）；
９−  ヘテロ原子を任意に含むおよびＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、線状、分岐または環状Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
１０−  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され；
−  Ｒ６が、Ｒ６に属するＣによりまたはＮによりアザカルボリン単位に連結されている５または６員ヘテロアリール（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有する。）であって、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一または多置換されており；
−  Ｒａが、必ず、
１．ＣＯＮＨ２；
２．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨシクロアルキル；
３．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、ＣＯＮＨヘテロシクロアルキル；
４．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、ＣＯＮ（アルキル）２；
５．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、ＣＯＮ（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）；
６．ＣＯＮＨＮ（アルキル）２（アルキル部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている。）；
７．ヘテロシクロアルキル基が、Ｃ（Ｏ）に連結された少なくとも１個の窒素原子を含有する、任意に一、二または三置換されているＣ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒｓが、下記の基：
１．Ｈ；
２．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
３．ＯＨ；
４．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、線状または分岐Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）；
５．ＮＨ２；
６．各基が同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
７．ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ；
８．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ；
９．ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
１０．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
１１．ＣＯ２Ｒ３ａ；
１２．ＳＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ
から選択され、
ＲａおよびＲｓが、オキソ基で置換されている、少なくとも１個の窒素原子を含む、ならびにオキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で任意に置換されている、５から６員環を形成していてもよく；
基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃが、互いに独立して、
１．Ｆ；
２．Ｃｌ；
３．Ｂｒ；
４．Ｉ；
５．ＣＦ３、ＣＨＦ２；
６．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
７．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
８．ＯＨ；
９．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、線状または分岐Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）；
１０．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、Ｏ−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１１．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、Ｏ−アリール；
１２．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、アリール；
１３．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、ヘテロアリール；
１４．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、ヘテロシクロアルキル；
１５．ＮＯ２；
１６．ＮＨ２；
１７．各基が同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）またはヘテロシクロアルキル）；
１８．各基が同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１９．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、ＮＨアリールまたはＮＨヘテロアリール；
２０．ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ；
２１．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ；
２２．ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
２３．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
２４．ＣＯ２Ｒ３ａ；
２５．ＳＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
２６．各基が同一のまたは異なるＲ３ａで任意に一または多置換されている、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
２７．オキソ（二重結合Ｏ）
から選択され；
基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの可能な置換基に関して、基Ｒ３ａが、
１．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
２．ＣＦ３；
３．線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
４．Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
５．Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
６．Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
７．ＯＨ；
８．線状もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ１０）または環状（Ｃ３−Ｃ７）Ｏ−アルキル；
９．ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１０．ＮＨ２；
１１．ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１２．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１３．ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１４．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２
から選択されること
を特徴とする、請求項１から３に記載の化合物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【請求項５】
式Ｉａ：
【化２】
2012521394.tif 000122
（式中、Ｚ２は、ＣＨを表し；Ｚ３は、ＣＨまたはＮを表し；Ｚ４は、−Ｃ−Ｒａを表し；ならびにＲ３、Ｒ６、ＲａおよびＲｓは、請求項１から４のいずれか一項において示した意味を有する。）
に属する請求項１から４のいずれか一項に定義される通りの式（Ｉ）の生成物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【請求項６】
式Ｉｂ：
【化３】
2012521394.tif 000123
（式中、Ｒｓは、水素原子を表し；Ｚ２およびＺ３は、ＣＨを表し；Ｚ４は、−Ｃ−Ｒａを表し；ならびにＲ３、Ｒ６およびＲａは、請求項１から５のいずれか一項において示した意味を有する。）
に属する請求項１から５のいずれか一項に定義される通りの式（Ｉ）の生成物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【請求項７】
式Ｉｃ：
【化４】
2012521394.tif 000124
（式中、Ｒｓは、水素原子を表し；Ｚ２およびＺ３は、ＣＨを表し；Ｚ４は、−Ｃ−Ｒａを表し；Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一のまたは異なる基Ｒｐで任意に一または多置換されている、ピリジル基を表し；ならびにＲ３およびＲａは、請求項１から６のいずれか一項において示した意味を有する。）
に属する請求項１から６のいずれか一項に定義される通りの式（Ｉ）の生成物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまた無機および有機塩基との付加塩。
【請求項８】
式Ｉｄ：
【化５】
2012521394.tif 000125
（式中、Ｒｓは、水素原子を表し；Ｚ２およびＺ３は、ＣＨを表し；Ｚ４は、−Ｃ−Ｒａを表し；Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一のまたは異なる基Ｒｐで任意に一または多置換されている、ピラゾリル基を表し；ならびにＲ３およびＲａは、請求項１から７のいずれか一項において示した意味を有する。）
に属する、請求項１から７のいずれか一項に定義される通りの式（Ｉ）の生成物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【請求項９】
名称が以下のとおりである、請求項１から８のいずれか一項に定義される通りの式（Ｉ）の生成物：
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
−  ［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］メタノン
−  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
−  ［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
−  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジプロパン−２−イルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝（２−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン
−  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−エチル−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
−  １，３’−ビピロリジン−１’−イル｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド。
【請求項１０】
下記一般スキーム：
【化６】
2012521394.tif 000126
（置換基Ｒ３、Ｒ６、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｓは、請求項１から９のいずれか一項において式（Ｉ）の生成物について示した意味を有する。）
を特徴とする、請求項１から９に定義される通りの式（Ｉ）の生成物を調製するための方法。
【請求項１１】
医薬品としての、請求項１から９に定義される通りの式（Ｉ）の生成物、およびまたこれらのプロドラッグ、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を主成分として含有し、および少なくとも１つの医薬適合性賦形剤も含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
癌を処置するために使用される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
新規工業製品としての、請求項１０の一般スキームにおいて定義したおよび下に定義するとおりの式Ａｎ、ＢｎおよびＣｎの合成中間体：
【化７】
2012521394.tif 000127
（式中、Ｘ、Ｍ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＰＧは、下に示す定義を有する：
【化８】
2012521394.tif 000128
）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンα−アザ−β−カルボリン誘導体に、これらの調製に、およびこれらの治療用途に関する。前記α−アザ−β−カルボリンは、１，７−ジアザカルバゾールまたは８−アザ−β−カルボリン誘導体により定義される；フランスＩＵＰＡＣ命名法（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  １２．００の使用）でのこの三環式単位の名称は、９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンである。
【０００２】
本発明は、プロテインキナーゼ、例えば、ＣＨＫ１、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ｄｙｒｋ２、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３ベータ、ＭＮＫ２、ＰＤＧＦＲベータ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＬＫ、ＴｒｋＢ（これらのすべてが、癌の発現に関与する。）に対して作用する化合物に関する。より詳細には、本発明は、癌の発現に関与する、Ｐｉｍとして公知のターゲットに対して作用する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３を含む、Ｐｉｍキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼの独特なファミリーを構成し、ならびに細胞成長、分化およびアポトーシスにおいて機能的役割を果たす。Ｐｉｍキナーゼが癌細胞の生存を増加させることができるおよび癌の発現を促進することができるメカニズムの１つは、ＢＡＤ、アポトーシスの重要な調節因子の活性の変調により進行する。Ｐｉｍキナーゼは、相互に高相同性であり、および類似した発癌性挙動を示す。
【０００４】
臨床報告は、ヒトの癌の発現におけるＰｉｍキナーゼの役割の重要性を強調している：
Ｐｉｍキナーゼ、特にＰｉｍ−１およびＰｉｍ−２は、多数の悪性血液学的疾患において異常発現されることが判明した。Ａｍｓｏｎらは、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病におけるＰｉｍ−１の過発現を報告しており、ならびにこのＰｉｍ−１の過発現が、様々な白血病における有害な活性化に起因するようであることを報告している（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．８６．，８８５７−８８６１（１９８９））。研究により、ＣＮＳの原発性（ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ）および転移性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫の侵襲性形態におけるＰｉｍ−１の過発現が証明された（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．１０７，Ｎｏ．９，３７１６−３７２３（２００６））。Ｈｕｔｔｍａｎｎらは、慢性Ｂリンパ球性白血病におけるＰｉｍ−２の過発現も発見し、Ｐｉｍ−２のアップレギュレーションをこの疾患のより侵襲的発現と関係づけることができることを提案している（Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０，１７７４−１７８２（２００６））。Ｐｉｍ−１のおよびＰｉｍ−２の異常発現は、多数の骨髄腫とも関係づけられている（Ｃｌａｕｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖ．１００，Ｎｏ．６，２１７５−２１８６（２００２））。
【０００５】
Ｐｉｍ−１の超突然変異が、びまん性大細胞性リンパ腫において（Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４１２，２００１，ｐ．３４１−３４６（２００１））ならびに標準的な結節性ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優勢型ホジキンリンパ腫において（Ｌｉｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．３，１０１３−１０２０（２００６））確認されている。
【０００６】
多くの研究は、Ｐｉｍキナーゼの異常発現をヒトの様々な非血液学的癌（前立腺、膵臓、頭頸部など）に結び付けており、これらの存在は、より侵襲性の表現型と関係づけられることが多い。例えば、Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−２は、両方とも、前立腺癌に関連づけられている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，３（８）４４３−４５１（２００５））。Ｖａｌｄｍａｎらは、前立腺癌腫に罹患している患者の症例におけるおよび高度前立腺上皮内新生物（前癌性病変）におけるＰｉｍ−１のアップレギュレーションを証明し（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，（６０）３６７−３７１（２００４））、これに対してＤａｉらは、前立腺癌におけるＰｉｍ−２の過発現が、より侵襲性の臨床的特徴と関係づけられることを提案している（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，６５：２７６−２８６（２００５））。Ｘｉｅらは、４４ｋＤａ  Ｐｉｍ−１（Ｐｉｍ−１Ｌ）が、ヒト前立腺腫瘍のサンプルにおいて有意にアップレギュレートされたことを発見し、Ｐｉｍ−１Ｌが、化学療法薬に応答してヒト前立腺癌細胞に対して抗アポトーシス作用を及ぼすことを指摘している（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，７０−７８（２００６））。
【０００７】
Ｐｉｍ−２は、前立腺癌、膵臓癌、胆管癌および頭頸部癌などの一定の癌において見つけられることが多い、癌細胞が神経の周囲に巻きついた状態になる、神経周囲侵襲（ＰＮＩ）に結び付けられる（Ａｙａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６０８２−６０９０（２００４））。Ｌｉらによると、Ｐｉｍ−３は、ヒトおよびマウス肝細胞癌ならびにヒト膵臓癌組織において異常に発現される（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（１３），６７４１−６７４７（２００６））。Ｐｉｍ−３の異常な発現は、胃腺腫においても、および胃癌腫の転移部位においても、観察された（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１３４：４８１−４８８（２００８））。
【０００８】
総合して、これらの報告は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤が、例えば、癌、とりわけ、白血病、リンパ腫、骨髄腫および様々な充実性腫瘍、とりわけ頭頸部癌、腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌および口腔癌の処置に有用であることを示唆している。癌が、既存の処置が不十分である疾患のままである限り、癌の処置に有効である新規Ｐｉｍキナーゼ阻害剤を同定することは明らかに必要である。
【０００９】
本発明の主題であるアザカルボリンクラスの化合物を特許請求の範囲に記載している特許出願には、以下の文献を挙げることができる：
特許出願ＷＯ２００７／０４４  ７７９には、公開では出願と比べて部分的に限定されている、次の一般式の９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンまたはα−アザ−β−カルボリンが記載されている：
【００１０】
【化１】
2012521394.tif 000003
（式中、
−Ｚ５、Ｚ４およびＺ３は、Ｃを表すことができ、ならびに
−ＺおよびＺ２も、Ｃを表すことができ、
−Ｚ１は、最終的に、ＣまたはＮを表すことができ、ならびに
−Ｒ２は、炭素結合またはアルキレン基を表すことができ、
それぞれが、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロビシクロアリールをはじめとする幾つかの可能性のあるもので、置換されている可能性がある。）。
【００１１】
この出願の調製方法およびすべての実施例は、位置２および８がならびに任意に位置５が置換されている誘導体に限定される。
【００１２】
特許ＥＰ１  ２０９  １５８は、次の式を有する化合物が特許請求されている：
【００１３】
【化２】
2012521394.tif 000004
（式中、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９は、ＣまたはＮを表すことができるが、Ｒ７は、決してヘテロアリールを表さない。）。この発明の化合物の活性は、特に、心臓の問題の処置に対するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４４  ７７９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２０９１５８号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．８６．，８８５７−８８６１（１９８９）
【非特許文献２】Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．１０７，Ｎｏ．９，３７１６−３７２３（２００６）
【非特許文献３】Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０，１７７４−１７８２（２００６）
【非特許文献４】Ｃｌａｕｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖ．１００，Ｎｏ．６，２１７５−２１８６（２００２）
【非特許文献５】Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４１２，２００１，ｐ．３４１−３４６（２００１）
【非特許文献６】Ｌｉｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．３，１０１３−１０２０（２００６）
【非特許文献７】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，３（８）４４３−４５１（２００５）
【非特許文献８】Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，（６０）３６７−３７１（２００４）
【非特許文献９】Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，６５：２７６−２８６（２００５）
【非特許文献１０】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，７０−７８（２００６）
【非特許文献１１】Ａｙａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６０８２−６０９０（２００４）
【非特許文献１２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（１３），６７４１−６７４７（２００６）
【非特許文献１３】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１３４：４８１−４８８（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【００１７】
【化３】
2012521394.tif 000005
（式中、
−  Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一であるかまたは異なっていてもよく、ＣＨ、ＣＲａ、ＣＲｓまたはＮを表し；
−  Ｒ３は、
１．Ｈ；
２．ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；
３．−ＣＦ３、−ＣＨＦ２；
４．−ＯＨ；
５．アルコキシ（アルキル部分は、任意に一、二または三置換されている。）；
６．−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２（アルキル部分は、任意に一、二または三置換されている。）；
７．任意に一、二または三置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル；
８．−ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２（アルキル部分は、任意に一、二または三置換されている。）；
９．ヘテロ原子を任意に含むおよび任意に一、二または三置換されている、線状、分岐または環状Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
１０．任意に一、二または三置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され；
−  Ｒ６は、Ｒ６に属するＣによりまたはＮによりアザカルボリン単位に連結されている５または６員ヘテロアリール（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有する。）であって、任意に一または多置換されており；
−  Ｒａは、
１．−ＣＯＮＨ２；
２．任意に一、二または三置換されている、−ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨシクロアルキル；
３．任意に一、二または三置換されている−ＣＯＮＨヘテロシクロアルキル；
４．任意に一、二または三置換されている−ＣＯＮ（アルキル）２；
５．任意に一、二または三置換されている−ＣＯＮ（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）；
６．−ＣＯＮＨＮ（アルキル）２（アルキル部分は、任意に一、二または三置換されている。）；
７．ヘテロシクロアルキル基が、Ｃ（Ｏ）に連結された少なくとも１個の窒素原子を含有する、任意に一、二または三置換されている−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル
から必ず選択され；
Ｒｓは、下記の基：
１．Ｈ；
２．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
３．−ＯＨ；
４．任意に一または多置換されている、線状または分岐−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
５．−ＮＨ２；
６．各基が任意に一または多置換されている、−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
７．−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ；
８．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ；
９．−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
１０．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
１１．−ＣＯ２Ｒ３ａ；
１２．−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ
から選択され、
ＲａおよびＲｓは、オキソ基で置換されている、少なくとも１個の窒素原子および任意にもう１個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される。）を含む、ならびにオキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で任意に置換されている、４から７員環を形成していてもよく；
Ｒ３ａは、
１．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
２．−ＣＦ３；
３．線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
４．−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
５．−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
６．−Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
７．−ＯＨ；
８．線状もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ１０）または環状（Ｃ３−Ｃ７）−Ｏ−アルキル；
９．ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１０．−ＮＨ２；
１１．−ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１２．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１３．−ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１４．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２
から選択される。）、
任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩に関する。
【００１８】
本発明による式（Ｉ）の生成物は、下の環：
【００１９】
【化４】
2012521394.tif 000006
が、１つだけの置換基Ｒａおよび１つだけの置換基Ｒｓ（上で定義したとおり）を有し、ＲａおよびＲｓが、炭素鎖単位に、またはこれらが炭素鎖単位を表すときにはＺ２、Ｚ３もしくはＺ４に連結しているようなものである。
【００２０】
従って、本発明の１つの主題は、
Ｒ３、Ｒ６およびＲａの可能な置換基が、
１．Ｆ；
２．Ｃｌ；
３．Ｂｒ；
４．Ｉ；
５．−ＣＦ３、−ＣＨＦ２；
６．任意に一または多置換されている線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
７．任意に一または多置換されている−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
８．−ＯＨ；
９．任意に一または多置換されている線状または分岐−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
１０．任意に一または多置換されている−Ｏ−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１１．任意に一または多置換されている−Ｏ−アリール；
１２．任意に一または多置換されているアリール；
１３．任意に一または多置換されているヘテロアリール；
１４．任意に一または多置換されているヘテロシクロアルキル；
１５．−ＮＯ２；
１６．−ＮＨ２；
１７．各基が任意に一または多置換されている、−ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）またはヘテロシクロアルキル）；
１８．各基が任意に一または多置換されている、−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１９．任意に一または多置換されている−ＮＨアリールまたはＮＨヘテロアリール；
２０．置換されている−ＮＨＣ（Ｏ）；
２１．置換されている−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）；
２２．置換されている−ＮＨＳ（Ｏ２）；
２３．置換されている−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）；
２４．置換されている−ＣＯ２；
２５．置換されている−Ｓ；
２６．置換されている−Ｓ（Ｏ２）；
２７．置換されている−Ｓ（Ｏ）；
２８．オキソ（二重結合Ｏ）
から互いに独立して選択される基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃから選択されること
を特徴とする、上で定義したとおりの化合物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【００２１】
従って、本発明の１つの主題は、すべての置換されている基のならびに基Ｒｓ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの任意の置換基または基が、
１．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
２．−ＣＦ３；
３．線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
４．−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
５．−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
６．−Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
７．−ＯＨ；
８．線状もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ１０）または環状（Ｃ３−Ｃ７）Ｏ−アルキル；
９．ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１０．−ＮＨ２；
１１．−ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１２．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１３．−ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１４．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２
から選択されることを特徴とする、上で定義したとおりの化合物、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形である前記式（Ｉ）の生成物、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【００２２】
従って、本発明の１つの主題は、
−  Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４が、同一であるかまたは異なっていてもよく、ＣＨ、ＣＲａ、ＣＲｓまたはＮを表し；
−  Ｒ３が、
１．Ｈ；
２．ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；
３．−ＣＦ３、−ＣＨＦ２；
４．−ＯＨ；
５．アルコキシ（アルキル部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている。）；
６．−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２（アルキル部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている。）；
７．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル；
８．−ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２（アルキル部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている。）；
９．ヘテロ原子を任意に含むおよびＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、線状、分岐または環状Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
１０．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され；
−  Ｒ６が、Ｒ６に属するＣによりまたはＮによりアザカルボリン単位に連結されている５または６員ヘテロアリール（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有する。）であって、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一または多置換されており；
−  Ｒａが、必ず、
１．−ＣＯＮＨ２；
２．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、−ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨシクロアルキル；
３．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、−ＣＯＮＨヘテロシクロアルキル；
４．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、−ＣＯＮ（アルキル）２；
５．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている、−ＣＯＮ（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）；
６．−ＣＯＮＨＮ（アルキル）２（アルキル部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃで任意に一、二または三置換されている。）；
７．ヘテロシクロアルキル基が、Ｃ（Ｏ）に連結された少なくとも１個の窒素原子を含有する、任意に一、二または三置換されている−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒｓが、下記の基：
１．Ｈ；
２．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
３．−ＯＨ；
４．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、線状または分岐−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
５．−ＮＨ２；
６．各基が同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
７．−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ；
８．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ；
９．−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
１０．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
１１．−ＣＯ２Ｒ３ａ；
１２．−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ
から選択され、
ＲａおよびＲｓが、オキソ基で置換されている、および少なくとも１個の窒素原子を含む、ならびにオキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で任意に置換されている、５から６員環を任意に形成することがあり；
基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃが、互いに独立して、
１．Ｆ；
２．Ｃｌ；
３．Ｂｒ；
４．Ｉ；
５．−ＣＦ３、−ＣＨＦ２；
６．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
７．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
８．−ＯＨ；
９．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、線状または分岐−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
１０．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、−Ｏ−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１１．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、−Ｏ−アリール；
１２．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、アリール；
１３．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、ヘテロアリール；
１４．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、ヘテロシクロアルキル；
１５．−ＮＯ２；
１６．−ＮＨ２；
１７．各基が同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、−ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）またはヘテロシクロアルキル）；
１８．各基が同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１９．同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、ＮＨアリールまたはＮＨヘテロアリール；
２０．ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ；
２１．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ；
２２．ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
２３．Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
２４．ＣＯ２Ｒ３ａ；
２５．ＳＲ３ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ；
２６．各基が同一のまたは異なる基Ｒ３ａで任意に一または多置換されている、Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
２７．オキソ（二重結合Ｏ）
から選択され、
基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃまたは基Ｒ３ａの可能な置換基は、
２．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；
３．−ＣＦ３；
４．線状または分岐Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
５．−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
６．−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
７．−Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
８．−ＯＨ；
９．線状もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ１０）または環状（Ｃ３−Ｃ７）−Ｏ−アルキル；
１０．ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）；
１１．−ＮＨ２；
１２．−ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１３．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２；
１４．−ＮＨ−（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））；
１５．−Ｎ（アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはヘテロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７））２
から選択される、上で定義したとおりの一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明に関連して、位置２および８は、先行技術文献とは対照的に、置換されていてはならない。
【００２４】
上で定義したとおりの置換基ＲａおよびＲｓは、それぞれ、および優先性なしで、下の環の炭素のいずれかに連結される：
【００２５】
【化５】
2012521394.tif 000007
（式中、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、上で示した意味を有する。）。
【００２６】
本発明の主題は、特に、式Ｉａ：
【００２７】
【化６】
2012521394.tif 000008
（式中、Ｚ２は、ＣＨを表し；Ｚ４は、−Ｃ−Ｒａを表し；ならびにＲ３、Ｒ６、ＲａおよびＲｓは、上で与えた意味のいずれかを有し；ならびにＺ３は、ＣＨまたはＮを表す。）に属する式Ｉの生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形であり、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【００２８】
本発明の主題は、特に、
式Ｉｂ：
【００２９】
【化７】
2012521394.tif 000009
（式中、Ｒｓは、水素原子を表し；Ｚ２およびＺ３は、ＣＨを表し；Ｚ４は、−Ｃ−Ｒａを表し；Ｒ３、Ｒ６およびＲａは、上で与えた意味のいずれかを有する。）に属する式Ｉの生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形であり、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【００３０】
本発明の主題は、特に、式Ｉｃ：
【００３１】
【化８】
2012521394.tif 000010
（式中、Ｒｓは、水素原子を表し；Ｚ２およびＺ３は、ＣＨを表し；Ｚ４は、−Ｃ−Ｒａを表し；Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一のまたは異なる基Ｒｐで任意に一または多置換されている、ピリジル基を表し；ならびにＲ３およびＲａは、上で与えた意味のいずれかを有する。）に属する式Ｉの生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形であり、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【００３２】
本発明の主題は、特に、式Ｉｄ：
【００３３】
【化９】
2012521394.tif 000011
（式中、Ｒｓは、水素原子を表し；Ｚ２およびＺ３は、ＣＨを表し；Ｚ４は、−Ｃ−Ｒａを表し；Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の同一のまたは異なる基Ｒｐで任意に一または多置換されている、ピラゾリル基を表し；ならびにＲ３およびＲａは、上で与えた意味のいずれかを有する。）に属する式Ｉの生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形であり、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書において上で用いたまたは下で用いる以下の用語は、以下の意味を有する：
−  アルキル、アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）またはＣ１−Ｃ１０アルキルは、炭素数１から１０の任意の線状または分岐、飽和炭素鎖を意味する。
【００３５】
−  アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００３６】
−  ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含有する任意の５または６員芳香族単環、とりわけピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾールなど、ならびにまた、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含有する芳香族二環式構造、とりわけインドール、ベンゾイミダゾール、アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、テトラゾールを意味する。
【００３７】
−  ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子（異なる可能な酸化状態でのＮ、Ｏ、Ｓ）を含有し、不飽和を有するまたは有さない、任意の非芳香族単環または二環（スピロもしくは非スピロ）、とりわけ、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキセタン、エポキシド、ジオキサン、イミダゾロン、イミダゾリンジオン、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、アゼピン、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール、２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン、２，６−ジアザスピロ［４，４］ノナン、３，６−ジアザスピロ［４，４］ノナン、３，７ジアザスピロ［４，４］ノナン、３，８ジアザスピロ［４，４］ノナン、３，９−ジアザスピロ［４，４］ノナン、４，６−ジアザスピロ［４，４］ノナン、４，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン、４，８−ジアザスピロ［４，４］ノナン、４，９−ジアザスピロ［４，４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４，４］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４，４］ノナン、１，９−ジアザスピロ［４，４］ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｅ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［２，３−ｅ］ピリジン、およびとりわけヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンおよびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジンを意味する。
【００３８】
−  シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）は、炭素原子のみで構成された任意の非芳香族環、とりわけ、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンを意味するが、不飽和を有することもあり得る（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンまたはビシクロ［２．２．２］ヘプタン）。
【００３９】
−  Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシは、少なくとも１つのヒドロキシル基（ＯＨ）を有する炭素数１から１０の任意の線状または分岐、飽和炭素鎖を意味する。
【００４０】
−  Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、少なくとも１つのエーテル官能基（Ｃ−Ｏ−Ｃ）を有する炭素数１から１０の任意の線状または分岐、飽和炭素鎖を意味する。
【００４１】
−  Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノは、少なくとも１つのアミン（第一級、第二級または第三級）官能基を有する炭素数１から１０の任意の線状または分岐、飽和炭素鎖を意味する。
【００４２】
とりわけ、本発明の主題は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物であって、この名称が以下のとおりであるものである：
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
−  ［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］メタノン
−  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
−  ［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
−  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジプロパン−２−イルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝（２−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン
−  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−エチル−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
−  １，３’−ビピロリジン−１’−イル｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド。
【００４３】
本発明の主題は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物であって、この名称が以下のとおりであるものでもある：
−  Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（オキセタン−３−イルオキシ）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル］−４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（オキセタン−３−イルオキシ）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
−  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル］−４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル］−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（｛４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアミン
−  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロペンチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−アザスピロ［２．５］オクト−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アザスピロ［２．５］オクト−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−アザスピロ［２．５］オクト−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−５−アザスピロ［２．５］オクト−１−イル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル］ベンズアミド
−  ３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル｛４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  １−（｛４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝（オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンズアミド
−  Ｎ−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝［２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝［２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］メタノン
−  ［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］｛４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］｛４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−４−［３−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル］−４−［３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−４−［３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ２−（３−アミノプロピル）−５−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を含むことがある。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにまた、ラセミ混合物を含む、これらの混合物は、本発明の一部を構成する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、二重結合に関してはＥ／Ｚタイプの、または非芳香族環に関してはシス／トランスタイプの、１つ以上の立体化学を含むことがある。これらの様々な立体異性体、およびまたこれらの混合物は、本発明の一部を構成する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在することがある。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。
【００４７】
これらの塩は、医薬的に許容される酸（Ｐ．Ｓｔａｈｌ．Ｃ．Ｗｅｒｍｕｔｈ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｗｉｌｅｙ  Ｅｄ．）を用いて調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、上で説明した原子の１つ以上の同位体、とりわけ、ジュウテリウムＤ、トリチウムＴ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ、１５Ｎ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１３５Ｉを含むことがある。これらの化合物は、これらの同位体組成に関係なく、本発明の一部を構成する。
【００４９】
上記一般式に属する化合物の生成につながる、文献に記載されていないすべての合成中間体も、本発明の一部を構成する。
【００５０】
三環核の合成のための戦略は、２つのカップリング反応に基づく；先ず、炭素−炭素結合を、２つの適切に選択されたピリジン間に作り、それによって式Ｂｎの中間体をもたらし、次に、分子内炭素−窒素結合の形成により、９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン単位（式Ｃｎの中間体、下のスキーム１参照）をもたらす。
【００５１】
本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の生成物の調製を可能にする、当業者に公知の任意の合成方法でもある。
【００５２】
とりわけ、本発明の主題は、下の一般スキームに記載する、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物を合成するための一般方法である：
【００５３】
【化１０】
2012521394.tif 000012
とりわけ、本発明の主題は、下のスキーム１に記載する、上で定義したとおりの式（Ｉａ）の生成物を合成するための方法である。
【００５４】
【化１１】
2012521394.tif 000013
式Ａｎ、ＢｎおよびＣｎ（式中、Ｘ、Ｍ、Ｒ、Ｒ４およびＰＧは、上で定義した一般スキームにおいて与えた定義を有する。）の中間体から出発して、上で定義したとおりの式Ｉａの生成物を得るための操作条件を下で説明する。
【００５５】
例えば、本発明に従って位置６に（３’−ピリジル）基を有する化合物を調製するための方法は、第一工程において、２−（３’−ピリジル）−５−クロロピリジンから５−クロロ−４−（トリメチルスタンニル）−２，３’−ビピリジンＡ１を調製すること（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １，２００２，（１６），１８４７−１８４９）（スキーム２）に存する：
【００５６】
【化１２】
2012521394.tif 000014
第二工程では、位置５が任意に置換されている２−アミノ−３−（ブロモまたはヨード）ピリジン誘導体（中間体Ｂ１、スキーム３）とのＳｔｉｌｌｅカップリングを行う：
【００５７】
【化１３】
2012521394.tif 000015
第三工程では、パラジウム錯体またはヨウ化銅（Ｉ）のいずれかで触媒される分子間アリールアミノ化反応により、三環式単位（Ｃ１タイプの中間体）を得る（スキーム４）。
【００５８】
【化１４】
2012521394.tif 000016
（Ｊｏｓｉｐｈｏｓは、次の式を有する化合物である：
【００５９】
【化１５】
2012521394.tif 000017
第四工程では、位置４の官能化（Ｃ１→Ｃ２→Ｃ３）を行う（スキーム５）：
【００６０】
【化１６】
2012521394.tif 000018
合成の最後を４工程：鈴木タイプのカップリング（Ｃ３→Ｃ４）、水酸化リチウムの作用による脱保護（Ｃ４→Ｃ５）、塩化チオニルでのまたは公知カルボン酸活性化試薬での酸官能基の活性化、その後の選択されたアミンとの反応（Ｃ５→Ｉｂ）、で行う（スキーム６）：
【００６１】
【化１７】
2012521394.tif 000019
従って、とりわけ、本発明の主題は、スキーム６に記載する、上で定義したとおりの式（Ｉｂ）の生成物を合成するための方法である。
【００６２】
ボロン酸誘導体の商業的入手性によっては、カルボキサミド単位Ｒａを既に含んでいるボロン酸誘導体を用いて構造Ｉｃの式Ｉの生成物を得ることができる（スキーム７）：
【００６３】
【化１８】
2012521394.tif 000020
従って、とりわけ、本発明の１つの主題は、スキーム７に記載した、上で定義したとおりの式（Ｉｃ）の生成物を合成するための方法である。
【００６４】
カルボキサミド官能基を有するボロン酸試薬を、市販の誘導体に関しては縮合前に調製することもできる。
【００６５】
本発明に従って位置６に（１’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イル）単位を有する化合物を調製するための方法は、第一工程において、中間体Ａ２を調製することに存する（スキーム８）：
【００６６】
【化１９】
2012521394.tif 000021
第二の工程では、位置４または５が任意に置換されている２−アミノ−３−（ブロモまたはヨード）ピリジン誘導体とのＳｔｉｌｌｅカップリング（Ａ２→Ｂ２）を行い、その後、パラジウム錯体またはヨウ化銅（Ｉ）のいずれかで触媒される分子間アリールアミノ化反応（Ｂ２→Ｃ７）を行う（スキーム９）：
【００６７】
【化２０】
2012521394.tif 000022
（１’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イル）単位の取り付けは、脱メチル化反応（Ｃ７→Ｃ８）、トリフラート誘導体の形成（Ｃ８→Ｃ９）および鈴木タイプのカップリング反応（Ｃ９→Ｃ１０）を含む３工程順路（スキーム１０）によって行う：
【００６８】
【化２１】
2012521394.tif 000023
フェノールカルボキサミドの導入は、トリフラートまたはヨウ化物（中間体Ｃ１１、スキーム１１）で出発して鈴木タイプのパラジウム触媒カップリングによって前のように行う：
【００６９】
【化２２】
2012521394.tif 000024
従って、とりわけ、本発明の１つの主題は、スキーム１１に記載した、上で定義したとおりの式（Ｉｄ）の生成物を合成するための方法である。
【００７０】
（１’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−４’−イル）基を有する化合物Ｉｄを得るための代替合成も用いた。この第一工程は、上で説明したものに類似した方法による２，５−ジクロロ−４−（トリメチルスタンニル）ピリジンＡ３の調製を含む。位置５が置換されている２−アミノ−３−（ブロモまたはヨード）ピリジン誘導体とのＳｔｉｌｌｅカップリング（Ａ３→Ｂ３）に、この場合は、酸化状態（Ｉ）または（ＩＩ）の銅塩で触媒される分子内アリールアミノ化反応（Ｂ３→Ｃ１２）が続く（スキーム１２）：
【００７１】
【化２３】
2012521394.tif 000025
行うべき第二の工程では、３’−ピリジル基を有する化合物についてのものと同じ順序（Ｃ１→Ｃ２→Ｃ３→Ｃ６）によって位置４の官能化を行う（スキーム１３）。
【００７２】
【化２４】
2012521394.tif 000026
この合成の最後は、先ず、鈴木タイプの二連続化学選択的カップリング（Ｃ１５→Ｃ１６→Ｃ１７）を含む。このエステルの鹸化後、最終アミドＤ２を従来のカルボン酸活性化法により形成する（スキーム１４）。Ｃ５タイプの中間体および式Ｉｃの式（Ｉ）の生成物もこの合成経路によって入手できる。
【００７３】
【化２５】
2012521394.tif 000027
従って、とりわけ、本発明の１つの主題は、スキーム１４に記載した、上で定義したとおりの式（Ｉｄ）の生成物を合成するための方法である。
【００７４】
酢酸中の二臭素の６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンに対する作用によって得られる誘導体３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを使用して、位置３へのアルコキシ基の導入を行う（中間体Ｃ１８）。例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下でメトキシまたはエトキシメトキシ単位を導入することができる（スキーム１５）
【００７５】
【化２６】
2012521394.tif 000028
後続の段階、即ち位置４へのヨウ素原子の導入およびフェニルカルボキサミド鎖の形成は、上で説明したもの（Ｃ１８→Ｃ２→Ｃ３→Ｃ６→Ｉｃ（Ｒ３＝アルコキシ））と同一である。
【００７６】
本発明の主題は、医薬品としての、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物、およびまたこれらのプロドラッグでもあり、前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形であり、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩である。
【００７７】
本発明の主題は、とりわけ、医薬品としての、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物であって、この名称が以下のとおりであるもの：
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
−  ［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］メタノン
−  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
−  ［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
−  Ｎ−［２−（アゼパン−１−イル）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジプロパン−２−イルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝（２−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン
−  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ベンズアミド
−  ｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−エチル−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
−  １，３’−ビピロリジン−１’−イル｛４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］フェニル｝メタノン
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−（２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  ４−［６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
−  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
であり、前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形であり、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩である。
【００７８】
本発明の主題は、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物を主成分として含有し、および少なくとも１つの医薬適合性賦形剤も含有する、医薬組成物でもある。
【００７９】
本発明の主題は、癌を処置するために使用される、先行する請求項に記載の医薬組成物でもある。
【００８０】
従って、この態様のうちの別のものによると、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩の有効用量を含有し、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含有する。
【００８１】
前記賦形剤は、この剤形および所望の投与方式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【００８２】
経口、舌下、皮下、筋肉内または静脈内投与のための本発明の医薬組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩を、標準的な製薬用賦形剤との混合物として、単位投与形態で、上記障害または疾患の処置のために人間および動物に投与することができる。
【００８３】
適切な単位投与形態としては、経口経路用形態、例えば錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、ならびに舌下、口腔内、皮下、筋肉内または静脈内投与形態が挙げられる。
【００８４】
これらの医薬品は、治療に、とりわけ、Ｐｉｍキナーゼの調節解除に対して感受性の癌の処置に、使用される。
【００８５】
本発明の主題であるＰｉｍキナーゼ阻害剤は、癌の処置に有用である。癌が、既存の処置が不十分である疾患のままである限り、癌の処置に有効である新規Ｐｉｍキナーゼ阻害剤を同定することは明らかに必要である。
【００８６】
この態様の別のものによると、本発明は、上に示した病態を処置するための方法にも関し、この方法は、本発明による化合物、またはこの医薬的に許容される塩の有効用量を患者に投与することを含む。
【００８７】
後続の実施例は、本発明による一定の化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は、限定的なものではなく、本発明を単に例証するために役立つ。提示する化合物の番号は、本発明による多数の化合物の化学構造および物理的性質を例証する下の表に与えるものにあてはまる。
【００８８】
上で定義したとおりの、式Ｉの生成物の調製の実施例の中で、一定の実施例は、上で定義したとおりの式Ｉの生成物、または下で定義するとおりの前記式Ｉの生成物を得るための合成中間体を構成する：実施例７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３７、３８、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１２、１１３、および１２０は、式Ｉの生成物を構成する。
【００８９】
化合物Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ａｎの合成中間体
【００９０】
【化２７】
2012521394.tif 000029
（式中、Ｘ、ＭおよびＲは、一般スキームに示した定義を有する。）
を構成する。
【００９１】
実施例１、２９、３９、９２および１１４は、式Ｂｎの合成中間体
【００９２】
【化２８】
2012521394.tif 000030
（式中、ＲおよびＲ４は、一般スキームに示した定義を有する。）
を構成する。
【００９３】
実施例２、３、４、５、６、８、１８、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、４０、４１、４２、４３、９３、９４、９５、９６、９７、９８、１１０、１１１、１１５、１１６、１１７、１１８および１１９は、式Ｃｎの合成中間体
【００９４】
【化２９】
2012521394.tif 000031
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＰＧは、一般スキームに示した定義を有する。）
を構成する。
【００９５】
従って、Ｘ、Ｍ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＰＧは、本発明による実施例の調製に関して示すおよびとりわけ下に示す定義を表す：
【００９６】
【化３０】
2012521394.tif 000032
従って、とりわけ、本発明の１つの主題は、新規工業製品としての、上の一般スキームにおよびスキーム１から１５に記載した式（Ｉ）の生成物の合成中間体である。
【００９７】
従って、本発明の１つの主題は、新規工業製品としての、上の一般スキームにおいて定義したおよび下で定義するとおりの式Ａｎ、ＢｎおよびＣｎの合成中間体である。
【００９８】
従って、とりわけ、本発明の１つの主題は、新規工業製品としての、上のスキームに記載した式Ａｎの生成物の合成中間体である。
【００９９】
従って、とりわけ、本発明の１つの主題は、新規工業製品としての、上のスキームに記載した式Ｂｎの生成物の合成中間体である。
【０１００】
従って、とりわけ、本発明の１つの主題は、新規工業製品としての、上のスキームに記載した式Ｃｎの生成物の合成中間体である。
【０１０１】
一般情報：
略記：
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＤＡＤ：波長走査型検出器
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ：光散乱検出器
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＴＭＰ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジンのリチウムアミド
ＭＳ：質量分析
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｒ：保持時間
▲  すべての反応は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＡｃｒｏＳｅａｌレンジからの無水溶媒を用いて行う。抽出およびクロマトグラフィーに使用する溶媒は、ＳＤＳから得る。マイクロ波反応は、ＢｉｏｔａｇｅまたはＣＥＭマシンにおいて行う。シリカゲルでの精製は、ＶＷＲ−Ｍｅｒｃｋシリカカートリッジ（シリカゲル６０  １５−４０μｍ）を使用して行う。分取ＨＰＬＣ精製は、適する溶離剤を用いてＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌカラム（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８フェーズ）または他のフェーズ（Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤ−ＩもしくはＯＪ−ＨもしくはＡＳ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８）で行う。
【０１０２】
▲  ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析：２つの可能な実験条件：
（１）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析：ＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；エレクトロスプレーモード  ＋／−；質量範囲  ｍ／ｚ＝１００−１２００；ＬＣ＝Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １１００；ＬＣカラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ  １８Ｃ  Ｗａｔｅｒｓ  ３．０×５０ｍｍ−２．５μｍ；ＬＣオーブン＝６０℃；流量＝１．１ｍＬ／分。
【０１０３】
溶離剤：以下の勾配で、Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル：
【０１０４】
【表１】
2012521394.tif 000033
【０１０５】
（２）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析：ＭＳ＝Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ；エレクトロスプレー  ＋／−；質量範囲  ｍ／ｚ＝１００−１１００；ＬＣ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  Ｗａｔｅｒｓ；ＸＴｅｒｒａ  １８Ｃ  Ｗａｔｅｒｓカラム  ４．６ｍｍ×７５ｍｍ−２．５μｍ；ＬＣオーブン＝６０℃；流量１．０ｍＬ／分
溶離剤：以下の勾配で、Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル：
【０１０６】
【表２】
2012521394.tif 000034
【０１０７】
▲  ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析：２つの可能な実験条件：
（１）  ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析：ＭＳ＝Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＥＸ  Ｗａｔｅｒｓ；エレクトロスプレー  ＋／−；質量範囲  ｍ／ｚ＝１００−１１００；ＵＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢｅＨ  Ｃ１８カラム  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ−１．７μｍ；ＵＰＬＣオーブン＝７０℃；流量＝０．７ｍＬ／分。
【０１０８】
溶離剤：以下の勾配で、Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸：
【０１０９】
【表３】
2012521394.tif 000035
【０１１０】
（２）  ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析：ＭＳ＝ＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ；エレクトロスプレー  ＋／−；質量範囲  ｍ／ｚ＝１００−１１００；ＵＰＬＣ−Ｗａｔｅｒｓ；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｂｅｈ  Ｃ１８カラム  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ−１．７μｍ；ＵＰＬＣオーブン＝７０℃；流量１ｍＬ／分
溶離剤：以下の勾配で、Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸：
【０１１１】
【表４】
2012521394.tif 000036
【０１１２】
検出について：
ＤＡＤ波長は、λ＝２１０−４００ｎｍを考慮した。
ＥＬＤＳ：Ｓｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ８５：噴霧温度＝３５℃；噴霧圧＝３．７ｂａｒ
【０１１３】
注記：分析する構造に依存して、希釈溶媒は、ジメチルスルホキシド、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタンである。
【実施例】
【０１１４】
５−クロロ−４−（トリメチルスタンニル）−２，３’−ビピリジン  Ａ１
【０１１５】
【化３１】
2012521394.tif 000037
１５ｍＬのジイソプロピルアミンと４０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を−７４℃に冷却し、その後、ヘキサン中１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム（６４ｍＬ）を２０分かけて添加し、その間、温度を−７０℃未満に保つ。１７０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した、参考文献Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １，２００２，１６，１８４７−１８４９に従って調製した１６．２ｇの２−（３’−ピリジル）−５−クロロピリジンをこの反応混合物に添加し、その間、温度を−７０℃未満に保つ。この混合物を１時間３０分の間−７４℃で攪拌し、その後、１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１９．４７ｇの塩化トリメチルスズを徐々に添加し、その間、温度を−７０℃未満に保つ。この反応混合物をさらに１時間、−７２℃未満の温度で攪拌し、その後、１００ｍＬの水を添加する。室温に温めたこの混合物を、３００ｍＬの水および１００ｍＬの炭酸水素カリウム飽和水溶液に注入し、その後、４００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を減圧下で濃縮乾固させ、その後、この残留物を、Ｖａｒｉａｎ  ＳＣＸカートリッジを用いて純粋なメタノールで、次に２Ｎのアンモニア性メタノールで溶離することによって精製し、続いて１００／０から５０／５０  ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーに付して、１９．２２ｇの５−クロロ−４−（トリメチルスタンニル）−２，３’−ビピリジン  Ａ１をベージュ色粉末の形態で得る。
【０１１６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝４．２９；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３５５；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ０．４５（ｓ，９Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．６４−８．６６（ｍ，１Ｈ）９．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１７】
（実施例１）
５’−クロロ−５’’−フルオロ−３，２’：４’，３’’−テルピリジン−２’’−アミン
【０１１８】
【化３２】
2012521394.tif 000038
１２０ｍＬの１，４−ジオキサン中の１０ｇの２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン、１９．２ｇの５−クロロ−４−（トリメチルスタンニル）−２，３’−ビピリジン  Ａ１、４．２４ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および２．０９５ｇのヨウ化銅（Ｉ）の混合物を１８時間還流させる。この反応媒体を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、その後、酢酸エチルで希釈する。沈降による相の分離後、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。この残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物に溶かし、その後、吸引により濾過して、１１．６７ｇの５’−クロロ−５’’−フルオロ−３，２’：４’，３’’−テルピリジン−２’’−アミンをベージュ色固体の形態で得る。濾液を減圧下で濃縮し、その後、ジクロロメタンに溶かし、シリカを添加する。減圧下で濃縮した後、沈殿物を、９８／２から９０／１０  ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１．９８ｇの５’−クロロ−５’’−フルオロ−３，２’：４’，３’’−テルピリジン−２’’−アミンをベージュ色固体の形態で得る。
【０１１９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝２．７１；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３０１；純度：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ：５．７８（ｓ，２Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８４（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１２０】
（実施例２）
３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１２１】
【化３３】
2012521394.tif 000039
４０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の１．５７４ｇの（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび０．５５８ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）をアルゴン雰囲気下で１００ｍＬ反応器に入れ、１０分間、４０℃で攪拌する。
【０１２２】
１６０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の１１．６ｇの５’−クロロ−５’’−フルオロ−３，２’：４’，３’’−テルピリジン−２’’−アミンをアルゴン下で５００ｍＬ反応器に入れ、前に調製した溶液を添加し、その後、５．９７ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。この反応混合物を１８時間還流させる。混合物を７１／２９  ジクロロメタン／メタノール混合物で希釈し、その後、真空下で濾過する。減圧下で濃縮した後、沈殿物を、９８／２から９２／８  ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、６．５ｇの３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを褐色固体の形態で得る。
【０１２３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２６５；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ２６３；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．６５−８．６８（ｍ，１Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１２４】
（実施例３）
３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１２５】
【化３４】
2012521394.tif 000040
８０ｍＬのジメチルホルムアミド中の３．２０ｇの３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、および０．８４７ｇの油中６０％水素化ナトリウムを、アルゴン下で２５０ｍＬ反応器に入れる。３時間、室温で攪拌した後、２０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した４．６１ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加する。この反応媒体を３時間、室温で攪拌し、その後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈する。沈降による相の分離後、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、１００／０から９５／５  ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、４．７５ｇの３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得る。
【０１２６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．９０；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４１９；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．３２（ｓ，３Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）９．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）９．７０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２７】
（実施例４）
３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１２８】
【化３５】
2012521394.tif 000041
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．４３ｍＬのジイソプロピルアミンを丸底フラスコに入れる。攪拌し、−７８℃に冷却した後、ヘキサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（１．１５ｍＬ）を添加する。この反応混合物を１５分間、−７８℃で攪拌し、その後、５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．８００ｇの３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを添加する。２時間、−７８℃で攪拌した後、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．７７６ｇのヨウ素を添加する。１時間攪拌した後、この反応混合物を１５０ｍＬの１０％塩化アンモニウム水溶液および５０ｍＬの水に注入し、１５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させる。１．０３ｇの３−フルオロ−４−ヨード−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得る。
【０１２９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝１．０５；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ５４５；純度：６６％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．３３（ｓ，３Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）９．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．７９（ｓ，１Ｈ）
【０１３０】
（実施例５）
４−｛３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル｝安息香酸メチル
【０１３１】
【化３６】
2012521394.tif 000042
１２ｍＬの１，４−ジオキサンおよび３ｍＬの水中の、８００ｍｇの３−フルオロ−４−ヨード−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、８４７ｍｇの４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル、１７０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、７１８ｍｇの炭酸セシウムを反応器に入れ、この管を密封し、１２０℃で１時間のマイクロ波照射に付す。３ｍＬのメタノールおよび１００ｍＬの水をこの反応媒体に添加し、その後、この得られた混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルで５回抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、１００／０から９７／３  ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、７９３ｍｇの４−｛３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル｝安息香酸メチルを得る。
【０１３２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝１．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ５５３；純度：４０％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．３５（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３−８．１７（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）９．７７（ｓ，１Ｈ）
【０１３３】
（実施例６）
４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸
【０１３４】
【化３７】
2012521394.tif 000043
１０ｍＬのメタノールおよび２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の７９０ｍｇの４−｛３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル｝安息香酸メチルおよび次に１５ｍＬの水に溶解した４７９ｍｇの水酸化リチウムを、丸底フラスコに入れる。この反応混合物を２時間、室温で攪拌し、その後、３０ｍＬの水および１０ｍＬの２Ｍ塩酸水溶液を添加する。吸引により沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、３４０ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸を得る。
【０１３５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．５６；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３８５；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ３８３；純度：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４，Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）１３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１３６】
（実施例７）
４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０１３７】
【化３８】
2012521394.tif 000044
丸底フラスコの中の１５０ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸と９２８ｍｇの塩化チオニルの混合物を１２時間還流させ、その後、減圧下で蒸発させる。５ｍＬのジクロロメタンに溶解した４５０ｍｇの１−アミノ−４−メチルピペラジンをこの残留物に添加する。１時間、室温で攪拌した後、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、１５０ｇのシリカを添加する。沈殿物を減圧下で濃縮し、その後、９８／２から９０／１０  ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、３４ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドを得る。
【０１３８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．３８；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４８２；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ４８０；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．２１（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１２−８．１６（ｍ，１Ｈ）８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）９．６３（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１３９】
（実施例８）
３−フルオロ−４−ヨード−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１４０】
【化３９】
2012521394.tif 000045
５０ｍＬのメタノールおよび１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．２ｇの３−フルオロ−４−ヨード−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンおよび次に１００ｍＬの水に溶解した２．１ｇの水酸化リチウムを丸底フラスコに入れる。この反応混合物を３時間、室温で攪拌し、その後、２００ｍＬの水および２Ｍ塩酸水溶液をｐＨ６まで添加する。沈殿を吸引により濾過し、真空下で乾燥させて、１．１６ｇの３−フルオロ−４−ヨード−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得る。
【０１４１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝２．９１；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３９１；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ３８９；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１４２】
（実施例９）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
【０１４３】
【化４０】
2012521394.tif 000046
１５ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２．５ｍＬの水中の、１．１ｇの３−フルオロ−４−ヨード−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、１．９ｇのＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、３２６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．８４ｇの炭酸セシウムを２０ｍＬ反応器に入れ、この管の密封し、１時間、１３０℃でのマイクロ波照射に付す。この反応混合物を濾過し、その後、激しく攪拌しながら１００ｍＬの水および２５０ｍＬの酢酸エチルに注入する。沈降による相の分離後、水性相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で蒸発させる。この残留物を、１００／０／０から９０／１０／０．２  ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する；この生成物を１５ｍＬの酢酸エチルに懸濁させる。１６時間、室温で激しく攪拌した後、固体を真空吸引によって濾過して、１．０２ｇのＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミドを得る。
【０１４４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．４１；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５５  ｍ／ｚ；［Ｍ−Ｈ］−：  ４５３  ｍ／ｚ；純度：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，６Ｈ）２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１１−８．１５（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１４５】
（実施例１０）
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
【０１４６】
【化４１】
2012521394.tif 000047
１５０ｍｇの３−フルオロ−４−ヨード−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンおよび３８３ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドで出発して、実施例９のものに類似した手法で、実施例１０を得る。
【０１４７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝２．２１；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４６９；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ４６７；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  １．７２（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．１６（ｓ，６Ｈ）２．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）８．１２−８．１５（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７３−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１４８】
（実施例１１から１７）
実施例１１から１７についての一般手順
【０１４９】
【化４２】
2012521394.tif 000048
０．２ｍｍｏｌの３−フルオロ−４−ヨード−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、２ｍＬの１，４−ジオキサン中の０．４ｍｍｏｌのボロン酸試薬、０．５ｍＬの水中の０．４ｍｍｏｌの炭酸セシウム、および０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の０．０２ｍｍｏｌのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をアルゴン下で反応器に入れ、この管を密封し、１１０℃で１８時間攪拌する。冷却した後、この反応混合物を６ｍＬの１，４−ジオキサン、２ｍＬのメタノールおよび０．１ｍＬのトリフルオロ酢酸で希釈し、その後、シリカにグラフトされたプロパンチオールタイプの樹脂１５０ｍｇで４時間、室温で処理する。この反応混合物を濾過し、その後、４／１  １，４−ジオキサン／メタノール混合物で２回洗浄する。減圧下で蒸発させた後、この残留物を２ｍＬのジメチルホルムアミドおよび０．１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、濾過し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１５０】
アミン１１から１７を表１に詳細に記載する。
【０１５１】
【表５】
2012521394.tif 000049
2012521394.tif 000050
2012521394.tif 000051
【０１５２】
（実施例１８）
４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリド
【０１５３】
【化４３】
2012521394.tif 000052
１００ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸と１２ｍＬの塩化チオニルの混合物を７０℃で２０時間加熱する。この反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、１０５ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリドを黄色粉末の形態で得る。メタノールの添加によりこの生成物を特性づけして、対応するエステルを得る。
【０１５４】
（実施例１９から２８）
実施例１９から２８についての一般手順：
【０１５５】
【化４４】
2012521394.tif 000053
１０５ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリド、１０当量のアミン（表２参照）および１０ｍＬのジクロロメタンの混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を３００ｍＬの水および３００ｍＬの酢酸エチルに溶かす。沈降による相の分離後、水性相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後、有機相を併せ、減圧下で濃縮する。
【０１５６】
これらのアミドを表２に詳細に記載する（試薬に依存して、１０％と７９％の間の収率）。
【０１５７】
【表６】
2012521394.tif 000054
2012521394.tif 000055
2012521394.tif 000056
2012521394.tif 000057
【０１５８】
５−クロロ−２−メトキシ−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン  Ａ２：
【０１５９】
【化４５】
2012521394.tif 000058
１０ｇの５−クロロ−２−メトキシピリジンと２２０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を−７８℃に冷却し、その後、５０ｍＬのテトラヒドロフランの中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１４．１ｍＬ）およびヘキサン中２．３Ｎのｎ−ブチルリチウム（３６．４ｍＬ）から新たに調製した溶液を徐々に添加する。４時間、−７８℃で攪拌した後、３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１７．３ｇの塩化トリメチルスズをこの反応混合物に添加する。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、２００ｍＬの水および２００ｍＬの１０％塩化アンモニウム水溶液で処理し、５００ｍＬおよび次に２００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１７．７ｇの５−クロロ−２−メトキシ−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン  Ａ２を無色の油の形態で得る。
【０１６０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝１．２４；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３０８；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ０．１６（ｔ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，９Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）６．６１（ｔ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６１】
（実施例２９）
５’−クロロ−５−フルオロ−２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−アミン
【０１６２】
【化４６】
2012521394.tif 000059
１００ｍＬの１，４−ジオキサン中の１３．２ｇの５−クロロ−２−メトキシ−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン、７．５ｇの２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン、３．１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１．６ｇのヨウ化銅の混合物を１８時間還流させる。この反応混合物を、２００ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液と１００ｍＬの水の混合物で加水分解し、その後、２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を１２０ｍＬの酢酸エチルでの研和によって精製して、８．７ｇの５’−クロロ−５−フルオロ−２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−アミンを無色油の形態で得る。
【０１６３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．９４；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２５４；純度：７２％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ３．８９（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）
【０１６４】
（実施例３０）
３−フルオロ−６−メトキシ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１６５】
【化４７】
2012521394.tif 000060
１５ｍＬの無水１，２−ジメトキシエタン中の１．１２ｇの（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンをアルゴン雰囲気下、乾燥した管に入れ、１０分間、４０℃で攪拌する。
【０１６６】
８０ｍＬの無水１，２−ジメトキシエタン中の６．３８ｇの５’−クロロ−５−フルオロ−２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−アミンをアルゴン下で２５０ｍＬ反応器に入れ、前に調製した溶液を添加し、その後、５．６４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。この反応混合物を１８時間還流させ、その後、同じ濃度の新たに調製したさらなる３ｍＬの触媒溶液および１．４１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。６時間還流させた後、１０ｍＬのメタノールおよび３００ｍＬの酢酸エチルをこの反応混合物に添加する。有機相を２００ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を１００ｍＬの酢酸エチルでの研和によって精製して、２．２３ｇの３−フルオロ−６−メトキシ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得る。
【０１６７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．５８；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２１８；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ３．９１（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．５４−８．６１（ｍ，２Ｈ）１１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１６８】
（実施例３１）
３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−オール
【０１６９】
【化４８】
2012521394.tif 000061
３ｍＬの酢酸および２ｍＬの３７％塩酸水溶液中の６００ｍｇの３−フルオロ−６−メトキシ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを反応器に入れ、この管を密封し、３０分間、１３０℃でのマイクロ波照射に付す。この反応混合物を真空吸引によって濾過し、その後、酢酸エチルで洗浄して、７５５ｍｇの３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−オールを黄色固体の形態で得る。
【０１７０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＬＳ）：Ｔｒ（分）＝０．４５；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２０４；純度：９１％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．５２（ｓ，１Ｈ）
【０１７１】
（実施例３２）
トリフルオロメタンスルホン酸３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−イル
【０１７２】
【化４９】
2012521394.tif 000062
１５ｍＬのピリジン中の７５５ｍｇの３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−オールと４．３２ｍＬの無水トリフルオロメタンスルホン酸の混合物を室温で３０分間攪拌する。この反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。沈降による相の分離後、水性相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後、有機相を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、真空下で濃縮して、９７８ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−イルを褐色固体の形態で得る。
【０１７３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝４．２２；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３３６；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ３３４；；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．７１−８．７８（ｍ，３Ｈ）１２．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１７４】
（実施例３３）
３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１７５】
【化５０】
2012521394.tif 000063
１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２．５ｍＬの水中の９６０ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−イル、４３．７ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、３７２ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１．１７ｇの炭酸セシウムを反応器に入れ、この管を密封し、１２５℃で１時間のマイクロ波照射に付す。この反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬの水で洗浄する。沈降による相の分離後、水性相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後、有機相を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、真空下で濃縮する。この残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１６８ｍｇの３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを黄色固体の形態で得る。
【０１７６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝２．２４；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２６８；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ２６６；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ３．９１（ｓ，３Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．５９−８．６１（ｍ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）
【０１７７】
（実施例３４）
３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１７８】
【化５１】
2012521394.tif 000064
１０ｍＬのジメチルホルムアミド中の１６８ｍｇの３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンをアルゴン下で１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、１１ｍｇの水素化ナトリウムを添加する。この反応混合物を３時間、室温で攪拌し、その後、２４０ｍｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加する。この反応混合物を４５分間、室温で攪拌し、その後、水と炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注入する：白色沈殿が出現する。攪拌後、これを真空吸引によって濾過し、その後、ジエチルエーテルで洗浄する。得られた白色固体を、酢酸エチルで溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、２２５ｍｇの３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを白色固体の形態で得る。
【０１７９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＬＳ）：Ｔｒ（分）＝１．２６；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４２２．２６；純度：９３％
【０１８０】
（実施例３５）
３−フルオロ−４−ヨード−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１８１】
【化５２】
2012521394.tif 000065
５３μＬの２，２，６，６−テトラメチルピペリジンと２ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を−７８℃に冷却し、その後、ヘキサン中２．７Ｎのｎ−ブチルリチウム（１００μＬ）を添加する。１５分後、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した７５ｍｇの３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンをこの反応混合物に添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した７２ｍｇのヨウ素を添加する。この反応混合物を水と塩化アンモニウム飽和水溶液の混合物に注入し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇの３−フルオロ−４−ヨード−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを黄色固体の形態で得る。
【０１８２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＬＳ）：Ｔｒ（分）＝１．３７；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ５４８；純度：７１％
【０１８３】
（実施例３６）
３−フルオロ−４−ヨード−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１８４】
【化５３】
2012521394.tif 000066
５ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのテトラヒドロフラン中の６０ｍｇの３−フルオロ−４−ヨード−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを丸底フラスコに入れ、その後、６０ｍｇの水酸化リチウムを添加する。この反応混合物を１８時間、室温で攪拌し、その後、少量の水および数ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を添加する。沈殿を吸引によって濾過し、水で、酢酸エチルで、およびジエチルエーテルで洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、２５ｍｇの３−フルオロ−４−ヨード−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得る。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ３．９４（ｓ，３Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）１２．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１８６】
（実施例３７）
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
【０１８７】
【化５４】
2012521394.tif 000067
２ｍＬの１，４−ジオキサンおよび５００μＬの水中の、５５ｍｇの３−フルオロ−４−ヨード−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、１６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１３４ｍｇのＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、６８ｍｇの炭酸セシウムを反応器に入れ、この管を密封し、１２０℃で１時間のマイクロ波照射に付す。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、その後、形成した黄色沈殿を真空吸引によって濾過し、酢酸エチル、水およびジエチルエーテルで洗浄して、４５ｍｇのＮ−［３−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミドを黄色固体の形態で得る。
【０１８８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．３８；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４５８；［Ｍ−Ｈ］−： ｍ／ｚ  ４５６；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，６Ｈ）２．４６−２．４９（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１８９】
（実施例３８）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
【０１９０】
【化５５】
2012521394.tif 000068
５５ｍｇの実施例３６の生成物で出発して、実施例３７のものに類似した手法で、３５ｍｇのＮ−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミドを淡黄色固体の形態で得る。
【０１９１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．３９；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４７２；純度：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．７３（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）８．６８−８．７６（ｍ，２Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１９２】
（実施例３９）
５’−クロロ−２’，４−ジメトキシ−３，４’−ビピリジン−２−アミン
【０１９３】
【化５６】
2012521394.tif 000069
２ｍＬのジメチルホルムアミド中の３６８ｍｇの５−クロロ−２−メトキシ−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン  Ｂ、２５０ｍｇの３−ヨード−４−メトキシピリジン−２−イルアミン、３０４ｍｇのフッ化セシウムおよび３８ｍｇのヨウ化銅を管に入れ、その後、１１６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および２ｍＬのジメチルホルムアミドを添加し、この管を密封し、１２５℃で２時間のマイクロ波照射に付す。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、１０ｍＬの酢酸エチルですすぎ、その後、１０ｍＬの水で２回洗浄する。沈降による相の分離後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、５０／５０から０／１００  ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１２５ｍｇの５’−クロロ−２’，４−ジメトキシ−３，４’−ビピリジン−２−アミンを白色固体の形態で得る。
【０１９４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．４４；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２６６；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．６８（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９５】
（実施例４０）
４，６−ジメトキシ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０１９６】
【化５７】
2012521394.tif 000070
０．３５ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の１０．３ｍｇの（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび３．８ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）をアルゴン雰囲気下で２ｍＬ管に入れ、この混合物を１０分間、３５℃で攪拌する。
【０１９７】
０．３５ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の４５ｍｇの５’−クロロ−２’，４−ジメトキシ−３，４’−ビピリジン−２−アミンおよび３８ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをアルゴン下で２ｍＬ反応器に入れ、その後、前に調製した溶液および０．２０ｍＬの１，４−ジオキサンを添加し、この管を密封し、１時間、１３０℃でのマイクロ波照射に付す。この反応混合物を９０／１０  ジクロロメタン／メタノール混合物で希釈し、その後、濾過する。減圧下で濃縮した後、この残留物を、９８／２から９４／６  ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、２８．５ｍｇの４，６−ジメトキシ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを黄色固体の形態で得る。
【０１９８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．４０；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２３０；純度：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．８９（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３９−８．４２（ｍ，２Ｈ）１１．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１９９】
（実施例４１）
塩酸９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４，６−ジオール
【０２００】
【化５８】
2012521394.tif 000071
２２．１ｍＬの酢酸および７．３ｍＬの３７％塩酸溶液中の１．５２ｇの４，６−ジメトキシ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを２０ｍＬ反応器に入れ、この管を密封し、２時間、１４０℃でのマイクロ波照射に付す。この反応混合物を濃縮した後、得られた固体を２回の２５ｍＬのジエチルエーテルでスラリーにし、その後、減圧下で１８時間乾燥させて、１．７２ｇの塩酸９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４，６−ジオールを暗いベージュ色固体の形態で得る。
【０２０１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．１４；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２０２；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ２００；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ６．４８（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２０２】
（実施例４２）
ビス（トリフルオロメタンスルホン酸）９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４，６−ジイル
【０２０３】
【化５９】
2012521394.tif 000072
３５ｍＬのピリジンおよび９．１ｍＬのトリエチルアミン中の１．７２ｇの塩酸９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４，６−ジオールの混合物を５℃に冷却し、その後、２．８ｍＬの無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加する。この反応混合物を０−５℃で１時間攪拌し、その後、２００ｍＬの水と５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液の混合物に注入し、２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。沈降による相の分離後、水性相を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後、有機相を併せ、真空下で濃縮する。この残留物を１００ｍＬの８０／２０  ジクロロメタン／酢酸エチル混合物の混合物に溶かし、６．０ｇのシリカを添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮する。形成した固体沈殿物を、１００／０から８０／２０  ジクロロメタン／酢酸エチル混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１２４ｍｇのビス（トリフルオロメタンスルホン酸）９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４，６−ジイルを赤さび色の固体の形態で得る。
【０２０４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝４．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ４６６；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ４６４；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）１３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２０５】
（実施例４３）
トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−イル
【０２０６】
【化６０】
2012521394.tif 000073
１．２ｍＬの１，４−ジオキサン中の１２４ｍｇのビス（トリフルオロメタンスルホン酸）９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４，６−ジイル、８５ｍｇのＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドおよび１３０ｍｇの炭酸セシウムを反応器に入れ、その後、アルゴン下で１９ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および０．１２ｍＬの水を添加し、その後、この管を密封し、１４０℃で１５分間のマイクロ波照射に付す。この反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの水で洗浄する。沈降による相の分離後、水性相を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後、有機相を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、真空下で濃縮する。この残留物を３０ｍＬの９０／１０  ジクロロメタン／メタノール混合物に溶かし、６００ｍｇのシリカを添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮する。形成した固体沈殿物を、１００／０から９０／１０  ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、５６ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−イルをベージュ色固体の形態で得る。
【０２０７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝４．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ４６６；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ４６４；純度：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．３６（ｓ，６Ｈ）２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．６１−８．６７（ｍ，１Ｈ）８．７４−８．７８（ｍ，２Ｈ）１２．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２０８】
（実施例４４）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
【０２０９】
【化６１】
2012521394.tif 000074
０．８ｍＬの１，４−ジオキサン中の５３ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−イル、３３ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５１ｍｇの炭酸セシウムを反応器に入れ、その後、アルゴン下で８ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および８５μＬの水を添加し、この管を密封し、１４０℃で３０分間のマイクロ波照射に付す。２１ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび８ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）をこの反応混合物に添加し、この混合物を再び１４０℃で３０分間のマイクロ波照射に付す。この混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの水で処理する。沈降による相の分離後、水性相を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後、有機相を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、真空下で濃縮する。この残留物を、１００／０から８８／１２  ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する；得られた固体を１ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して、７ｍｇのＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミドをベージュ色固体の形態で得る。
【０２１０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝２．０１；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ４４０；［Ｍ−Ｈ］−：  ｍ／ｚ  ４３８；純度：９０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，６Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）１２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２１１】
（実施例４５から８２）
実施例４５から８２についての一般手順
【０２１２】
【化６２】
2012521394.tif 000075
８０ｍＬのＤＭＦ中のカルボン酸  ６（２．５１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を含有する溶液を調製する。この溶液の２ｍＬを取って、管の中の０．１７５ｍｍｏｌ（１．２５当量）のアミンＤに添加する。このアミンＤが塩酸塩形態である場合、Ｄ中に存在するＨＣｌの１分子あたり１．２５当量のＤＩＰＥＡを添加する。管を閉じ、その後、一晩、攪拌しながら５０℃でこれらの様々な混合物を加熱する。冷却した後、０．１ｍＬのＴＦＡを添加する。濾過後、これらの様々な濾液中に存在する期待生成物４５−８３を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０２１３】
分析条件：
ＨＰＬＣ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｊｓｈｅｒｅ  Ｈ８０  ３３×２．１；４μ；Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：９８／２（１分）から５／９５（５分）。ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴクラシックＴＯＦ−ＭＳ、８チャンネルＭｕｘ、質量１００−１５００につき０．１５秒のスキャン時間
または
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８×Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ；１．７μ；Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０８％ＨＣＯＯＨ：９５／５（０分）→５／９５（１．１分）→５／９５（１．７分）→９５／５（１．８分）→９５／５（２分）。ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＱ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ、質量１２０−１２００について０．５秒のスキャン時間
この方法によって得られた構造を表３に記載する。
【０２１４】
【表７】
2012521394.tif 000076
2012521394.tif 000077
2012521394.tif 000078
2012521394.tif 000079
2012521394.tif 000080
2012521394.tif 000081
2012521394.tif 000082
2012521394.tif 000083
2012521394.tif 000084
2012521394.tif 000085
2012521394.tif 000086
【０２１５】
（実施例８３から８６）
実施例８３から８６についての一般手順：
【０２１６】
【化６３】
2012521394.tif 000087
４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリド  １８（１当量）をジクロロメタン（１８の１ｍｍｏｌあたり５０ｍＬ）に懸濁させる。５から１０当量のジアミンＥを、アルゴン雰囲気下、乾燥した丸底フラスコの中でジクロロメタン（１８を懸濁させるためのものと同じ容積を使用する。）に溶解する。その後、１８の懸濁液を、Ｅを含有する溶液に、攪拌しながら室温で添加する。この混合物を２から２０時間攪拌する。その後、沈殿が消失するまでメタノールを添加し、その後、シリカ（１８の１ｍｇあたり１０ｍｇ）を添加する。減圧下で溶媒を蒸発させ、この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）：１００／０から８５／１５の勾配）によって回収する。
【０２１７】
この方法によって得た実施例８３から８６を表４に記載する。
【０２１８】
【表８】
2012521394.tif 000088
【０２１９】
（実施例８７から９１）
１−アミノメチルシクロプロピルアミンの合成：
１−アミノメチルシクロプロピルアミンの合成は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７（２２），６０７１−６０７５に記載されているような水素化によって行う。
【０２２０】
２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンの合成：
【０２２１】
【化６４】
2012521394.tif 000089
４５ｍＬのアンモニア性メタノール（７Ｎ）を２５０ｍＬ三つ口フラスコの中の０℃で５ｇ（２５ｍｍｏｌ）のジフルオロマロン酸エチルに添加する。この混合物を、これが室温に温まるまで攪拌し、その後、一晩、攪拌しながら放置する。減圧下でこの混合物を蒸発させることにより、ジフルオロマロンジアミド（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍａｌｏｎａｄｉａｍｉｄｅ）を回収する（３．３５ｇ；収率９５％）。この残留物の５００ｍｇをマイクロ波管に入れ、その後、１７ｍＬの水素化ホウ素／テトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ）を０℃でゆっくりと添加する。室温に温めた後、ガスの発生が止むまでこの混合物を攪拌しながら放置する。この管を密封し、その後、３０分間、１２０℃でマイクロ波により加熱する。その後、５ｍＬのメタノールを、予め０℃に冷却しておいたこの反応媒体に添加する。減圧下で溶媒を蒸発させる。この残留物を２０ｍＬのメタノールに溶かし、その後、蒸発乾固させる。この操作を２回繰り返す。２９１ｍｇの２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンを得、さらに精製せずに次の工程で使用する。
【０２２２】
２−トリフルオロメチルプロパン−１，２−ジアミンの合成：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１（１８），７０７５−７０７９に記載されている合成に従って、２−トリフルオロメチルプロパン−１，２−ジアミンをラセミ的に調製する。ラセミ化合物を得るために、この発表で使用された光学的に純粋なα−メチルベンジルアミンを方法の第一工程で単にベンジルアミンに置き換える。この合成の残部をこの発表に従って続行する。
【０２２３】
実施例８７から９１についての一般手順：
【０２２４】
【化６５】
2012521394.tif 000090
１．２ｍｍｏｌ（１０当量）のアミンＤを、アルゴン雰囲気下、乾燥した丸底フラスコの中で、０．５ｍＬの無水ピリジンに溶解する（アミンＥが塩酸塩形態である場合にはトリエチルアミンの添加）。４−［３−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリド  １８（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのピリジンに溶解する。その後、この溶液を、Ｄを含有する溶液に、攪拌しながら室温で添加する。この混合物を３０分と２時間の間、攪拌しながら放置し、２時間後に反応が完了しない場合には、これを３０分間、マイクロ波により１４０℃で加熱してもよい。その後、減圧下でピリジンを蒸発させる。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物に溶解し、５００ｍｇのシリカを添加する。減圧下で溶媒を蒸発させ、この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）：１００／０から８５／１５の勾配）によって回収する。
【０２２５】
この方法によって得た実施例８７から９１を表５に記載する。
【０２２６】
【表９】
2012521394.tif 000091
【０２２７】
（実施例９２から９８）
（実施例９２）
２’，５’−ジクロロ−５−フルオロ［３，４’］ビピリジニル−２−イルアミン
【０２２８】
【化６６】
2012521394.tif 000092
１０００ｍＬのテトラヒドロフラン中の１０．４５ｍＬ（７４．３２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンの溶液をアルゴン雰囲気下、−７８℃で攪拌する。ヘキサン中のブチルリチウム（２．５Ｍ）の溶液  ２８．６ｍＬ（７４．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この間、この温度を−７０℃未満に保つ。３０分間、−７８℃で攪拌した後、２００ｍＬのテトラヒドロフラン中の１０ｇ（６７．５７ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロピリジンの溶液を２５分かけて添加する。１時間３０分間、−７８℃で攪拌した後、１７．５ｇ（８７．８４ｍｍｏｌ）の塩化トリメチルスズおよび１００ｍＬのテトラヒドロフランを一滴ずつ添加する。この反応混合物を１４時間、室温で攪拌し、その後、４００ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液および３５０ｍＬの水で加水分解する。この懸濁液を５００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。この有機溶液を沈降により分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させて、２７ｇの流動性油を得、これをシリカ（２００ｇ）、溶離剤：容積で９７．５／２．５のシクロヘキサン／酢酸エチル、でのクロマトグラフィーによって精製する。１２．４６ｇ（５９％）の２，５−ジクロロ−４−トリメチルスタンニルピリジン  Ａ３を白色粉末の形態で得る。
【０２２９】
Ｂｉｏｔａｇｅバイアルタイプの２０ｍＬ反応器およびＢｉｏｔａｇｅマイクロウェブオーブンにおいて約１．５ｇの４回の実験で前記反応を行う。
【０２３０】
１５ｍＬのジオキサンおよび０．１ｍＬのジメチルホルムアミド中の１．５ｇの５−フルオロ−３−ヨード−２−アミノピリジン（６．３ｍｍｏｌ）、２．１５ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロ−４−トリメチルスタンニルピリジン、０．２５ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の塩化銅（Ｉ）および０．５１５ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の懸濁液を１２０℃で１時間２０分間、マイクロ波によって加熱する。
【０２３１】
その後、４つの粗製反応生成物を併せ、８０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、９０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液およびその後９０ｍＬの水で洗浄する。硫酸マグネシウムで脱水した後、有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、その後、シリカ（９０ｇ）、溶離剤：容積で９／１およびその後８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル、でのクロマトグラフィーによって精製して、４．２２ｇ（６８％）の２’，５’−ジクロロ−５−フルオロ［３，４’］ビピリジニル−２−イルアミン  ９２を淡黄色粉末の形態で得る。
【０２３２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝３．３５；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２９９．０６および３０１．０８
【０２３３】
（実施例９３）
６−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０２３４】
【化６７】
2012521394.tif 000093
１００ｍＬのジメチルスルホキシド中の４．２ｇ（１６．２７ｍｍｏｌ）の２’，５’−ジクロロ−５−フルオロ［３，４’］ビピリジニル−２−イルアミン、７ｇ（４８．８１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．６２ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅の懸濁液を１７０℃の油浴で３時間３０分間加熱する。その後、この反応混合物を３００ｇの氷および２５０ｍＬの２８％アンモニア水溶液中で１時間攪拌し、その後、３００ｍＬの酢酸エチルで５回抽出する。有機相を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させて、黄土色の固体を得、これを８０ｍＬのエチルエーテルで研和する。この懸濁液を濾過し、吸引により排液し、乾燥させて、１．７５ｇ（４９％）の６−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  ９３を黄土色粉末の形態で得る。
【０２３５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２５７．９５および２５９．９３
【０２３６】
（実施例９４）
６−クロロ−３−フルオロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０２３７】
【化６８】
2012521394.tif 000094
６−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  ９３（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、乾燥した一つ口フラスコの中で、アルゴン下、２０ｍＬのＤＭＦに溶解する（ある一定の場合には、３５℃に穏やかに加熱することが完全溶解に必要であることがある。）。水素化ナトリウム（２４５ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．７当量）を一度に添加し、その後、この反応混合物を不活性雰囲気下で３時間攪拌する。その後、２ｍＬのＤＭＦに溶解した塩化トシルを添加する（約２分の添加時間）。１時間後、この反応媒体を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物に注入する。沈殿を濾過し、その後、５０ｍＬの水を用いて吸引により排液する。（一晩）乾燥させた後、沈殿をシリカゲルでのクロマトグラフィー（生成物はジクロロメタンに十分可溶であるので、シリカでスラリー化する必要はない：７０ｇ  ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ：１００／０から９０／１０）によって精製する。１．０２ｇ（７５％）の６−クロロ−３−フルオロ−９−（トルエン−４−スルホニル）ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  ９４を得る。
【０２３８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝１．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３７５．９９および３７７．９５
【０２３９】
（実施例９５）
６−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０２４０】
【化６９】
2012521394.tif 000095
６ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．３７ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンの溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム（２．５Ｍ）の溶液  １ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で約２分にわたって−７８℃で一滴ずつ添加する。−７８℃で３０分間攪拌した後に２５ｍＬのＴＨＦ中の９４（６２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加する（約１０分の全添加時間）。−７８℃で３時間後に２ｍＬのＴＨＦ中の二ヨウ素の溶液を迅速に添加する。３０分間、−７８℃で攪拌した後、この反応媒体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と塩化アンモニウム半飽和水溶液（５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液＋５０ｍＬの水）の混合物に注入する。相を分離し、その後、有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。６１５ｍｇ（７４％）の６−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−９−（トルエン−４−スルホニル）ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  ９５を得る。
【０２４１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝１．１９；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ５０１．８９および５０３．８５
【０２４２】
（実施例９６）
６−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０２４３】
【化７０】
2012521394.tif 000096
６−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−９−（トルエン−４−スルホニル）ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  ９５（６１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。その後、水酸化リチウム・一水和物水溶液（５０３ｍｇ、２０ｍＬの水中１２ｍｍｏｌ）を迅速に添加する。２時間攪拌した後、８０ｍＬの水を添加し、その後、この媒体を、１Ｎ塩酸水溶液（約１２ｍＬ）の添加によりｐＨ４に酸性化する。間隙率４焼結漏斗で沈殿を濾過し、２０ｍＬの水を用いて吸引により排液し、その後、乾燥させる（一晩）。４１５ｍｇ（９７％）の６−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  ９６を得る。
【０２４４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．９３；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３４７．９１および３４９．９０
【０２４５】
（実施例９７）
４−［３−フルオロ−６−クロロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸
【０２４６】
【化７１】
2012521394.tif 000097
４０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび８ｍＬの水中の、６２５ｍｇの６−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  ９６、１．４１５ｇの４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル、２０８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．７６ｇの炭酸セシウムを、三つ口フラスコに入れ、その後、この混合物を１８−２０時間還流させる。４ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をこの反応媒体に添加し、得られた混合物をさらに１時間還流させる。冷却した後、この反応媒体を水と酢酸エチルの混合物に激しく攪拌しながら注入する。相を分離し、その後、塩酸水溶液の添加により水性相のｐＨを４にする。この酸性化中に形成する沈殿を濾過し、吸引により排液し、真空下で乾燥させる。このようにして５４０ｍｇ（８８％）の４−［３−フルオロ−６−クロロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸  ９７を得る。
【０２４７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．７３；［Ｍ−Ｈ］―  ｍ／ｚ  ３４０．０８および３４２．０２
【０２４８】
（実施例９８）
４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸
【０２４９】
【化７２】
2012521394.tif 000098
２５ｍＬの１，４−ジオキサンおよび５ｍＬの水中の、４４０ｍｇの４−［３−フルオロ−６−クロロ−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸  ９７、１４８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、８０４ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１．２６ｇの炭酸セシウムを、５０ｍＬマイクロ波反応器に入れ、この管を密封し、その後、１４０℃で２時間のマイクロ波照射に付す。この反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬの水で洗浄する。沈降による相の分離後、水性相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後、有機相を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、真空下で濃縮する。この残留物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：１００／０から９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製する。３２１ｍｇ（６４％）の４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸  ９８を黄色固体の形態で得る。
【０２５０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．５５；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３８８．１４および［Ｍ−Ｈ］―  ｍ／ｚ  ３８６．２０
【０２５１】
（実施例９９から１０５）
実施例９９から１０５についての一般手順
【０２５２】
【化７３】
2012521394.tif 000099
１００ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸と１２ｍＬの塩化チオニルの混合物を２時間還流させる。この反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、１０５ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリドを黄色粉末の形態で得る。
【０２５３】
この４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリド（１当量）をジクロロメタン（塩化アシルの１モルあたり５０ｍＬ）に懸濁させる。５から１０当量のアミンＤを、乾燥した丸底フラスコの中で、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（１８を懸濁させるためのものと同じ容積を用いる。）に溶解する。その後、この懸濁液を、Ｄを含有する溶液に、攪拌しながら室温で添加する。この混合物を２時間と２０時間の間、攪拌しながら放置する。その後、沈殿が消失するまでメタノールを添加し、その後、シリカ（この反応に使用する９８の１ｍｇあたり１０ｍｇ）を添加する。減圧下で溶媒を蒸発させ、この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）：１００／０から８５／１５の勾配）によって回収する。
【０２５４】
この方法によって得た実施例９９から１０５を表６に記載する。
【０２５５】
【表１０】
2012521394.tif 000100
2012521394.tif 000101
【０２５６】
（実施例１０６および１０７）
【０２５７】
【化７４】
2012521394.tif 000102
１００ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］安息香酸と２０ｍｌの塩化チオニルの混合物を２４時間還流させる。この反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、１０５ｍｇの４−［３−フルオロ−６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリドを黄色粉末の形態で得る。
【０２５８】
この４−［３−フルオロ−６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンゾイルクロリド（１当量）をジクロロメタン（塩化アシルの１ｍｍｏｌあたり５０ｍＬ）に懸濁させる。５から１０当量のアミンＤを、乾燥させた丸底フラスコの中で、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（１８を懸濁させるためのものと同じ容積を使用する。）に溶解する。その後、この懸濁液を、Ｄを含有する溶液に、攪拌しながら室温で添加する。この混合物を２時間攪拌する。その後、沈殿が消失するまでメタノールを添加し、シリカ（この反応に使用する９８の１ｍｇあたり１０ｍｇ）を添加する。減圧下で溶媒を蒸発させ、この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）：１００／０から８５／１５の勾配）によって回収する。
【０２５９】
この方法によって得た実施例１０６および１０７を表７に記載する。
【０２６０】
【表１１】
2012521394.tif 000103
【０２６１】
（実施例１０８および１０９）
【０２６２】
【化７５】
2012521394.tif 000104
１３ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−［３−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド  １０５を、乾燥した管の中でアルゴン下、２．５ｍＬのメタノールおよび０．１ｍＬの氷酢酸に溶解する。その後、注射器によりアセトアルデヒド（アセトアルデヒドの新たに調製した１Ｍメタノール溶液  ３５μＬ）を導入する。この混合物を５分間攪拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを一度に添加する。１時間３０分後、モノ−反応生成物１０８が優勢であり、この反応物を攪拌しながら一晩放置すると、ジエチルアミノ誘導体１０９が優勢になる。両方の場合、反応物を５％重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解し、その後、４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。相を分離した後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５ｇのシリカ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）：１００／０から９８／２）によって精製する。各場合、１０ｍｇの化合物１０８および１０９を得る。
【０２６３】
この方法によって得た実施例１０８および１０９を表８に記載する。
【０２６４】
【表１２】
2012521394.tif 000105
【０２６５】
（実施例１１０から１１３）
実施例１１０および１１１：
【０２６６】
【化７６】
2012521394.tif 000106
２５０ｍｇの３−フルオロ−４−ヨード−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン  ４、３当量の適切なピナコールボロナート、５３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３００ｍｇの炭酸セシウムおよび６８ｍｇの塩化銅（Ｉ）を５ｍＬマイクロ波管の中で４．５ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、この管を密封し、１２０℃で１時間のマイクロ波照射に付す。この反応媒体を１００ｍＬの水で加水分解し、その後、この得られた混合物を２５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させる。その後、この残留物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）とメタノール（２．５ｍＬ）の混合物に溶かし、その後、２．５ｍＬの２Ｎ水酸化リチウム水溶液を添加する。出発原料の完全消失後、水をこの反応媒体に添加し、塩酸水溶液の添加によりこのｐＨを４にする。形成した沈殿を濾過によって単離し、蒸留水ですすぎ、吸引によって排液し、その後、真空下で乾燥させる。
【０２６７】
このようにして１３８ｍｇ（７４％）の１１０を得る。
【０２６８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．５７；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３８６．１２
このようにして１４４ｍｇ（６９％）の１１１を得る。
【０２６９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．６９；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４０３．１１
【０２７０】
（実施例１１２および１１３）
【０２７１】
【化７７】
2012521394.tif 000107
０．３５ｍｍｏｌの適切な酸（１１０または１１１）を１０ｍＬの塩化チオニルに懸濁させ、その後、この混合物を一晩還流させる。この反応混合物を減圧下で濃縮乾固させる。残留物を５ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、その後、３．５ｍｍｏｌ（１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加する。一晩、室温で攪拌した後、沈殿が消失するまでメタノールを添加し、その後、シリカ（１から２ｇ）を添加する。減圧下で溶媒を蒸発させ、この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）：１００／０から９０／１０の勾配）によって回収する。
【０２７２】
この方法によって得た実施例１１２および１１３を表９に記載する。
【０２７３】
【表１３】
2012521394.tif 000108
【０２７４】
（実施例１１４から１２０）
【０２７５】
【化７８】
2012521394.tif 000109
２．９０ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ヨードピリジンおよび４．７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−４−（トリメチルスタンニル）−２，３’−ビピリジン  Ａ１を２５０ｍＬ三つ口フラスコに入れ、１．０７ｇ（７％  ｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および５３１ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を、８０ｍＬの１，４−ジオキサンと共に、一度に添加する。この混合物を１８時間還流させる。冷却した後、この反応媒体を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、その後、酢酸エチルで希釈する。沈降による相の分離後、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。この残留物をジクロロメタンとメタノールの混合物に溶かし、その後、吸引によって濾過して、１．９ｇ（５１％）の５’−クロロ−３，２’：４’，３’’−テルピリジン−２’’−アミン  １１４を淡いベージュ色の固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。２３７ｍｇの（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび８５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を、乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコの中で、アルゴン雰囲気下、４ｍＬの無水１，４−ジオキサンに溶解し、この混合物を１０分間、４０℃で攪拌する。
【０２７６】
１００ｍＬの反応器の中で、アルゴン下、１．１２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと伴う３０ｍＬの無水１，４−ジオキサンに１．８ｇの５’−クロロ−３，２’：４’，３’’−テルピリジン−２’’−アミンを溶解し、その後、前に調製した触媒溶液を添加する。この反応混合物を１８時間還流させる。減圧下で濃縮した後、この生成物をシリカのカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：９８／２から９２／８  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、１．０６ｇ（６８％）の６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを薄褐色固体の形態で得る。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）９．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．３（広幅ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ２４７
【０２７８】
（実施例１１６）
３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０２７９】
【化７９】
2012521394.tif 000110
３６０ｍｇの１１５、１５ｍＬの酢酸および１０ｍＬのジメチルホルムアミドを丸底フラスコに入れる。攪拌した後、０．３ｍＬの臭素を一滴ずつ添加する。３時間、室温で攪拌した後、沈殿を濾過し、その後、チオ硫酸ナトリウム水溶液および水ですすぐ。乾燥させた後、４６３ｍｇ（９７％）の３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン  １１６を得る。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．５５（広幅ｍ，１Ｈ）
【０２８１】
（実施例１１７）
３−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０２８２】
【化８０】
2012521394.tif 000111
１８０ｍｇの３−ブロモ−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン  １１６および１６９ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を、５ｍＬマイクロ波管の中で、メトキシエタノール中のナトリウムメトキシエトキシドの２１％溶液（４．１ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に溶解し、この管を密封し、その後、４５分間、１２０℃でのマイクロ波照射に付す。冷却した後、この反応媒体を、５０ｍＬの酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液の混合物に、激しく攪拌しながら注入する。沈降による相の分離後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。この残留物をシリカのカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：１００／０から９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、１３２ｍｇ（７４％）の３−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン  １１７を得る。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３６（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９−８．４１（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝２．３１；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ３２１；［Ｍ−Ｈ］―：  ｍ／ｚ  ３１９。
【０２８４】
（実施例１１８）
３−（２−メトキシエトキシ）−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０２８５】
【化８１】
2012521394.tif 000112
１１７（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥した一つ口フラスコの中で、アルゴン下、２ｍＬのＤＭＦに溶解する。水素化ナトリウム（１５ｍｇ、１．７当量）を一度に添加し、その後、この反応混合物を不活性雰囲気下で３時間攪拌する。その後、０．５ｍＬのＤＭＦに溶解した塩化トシルを添加する（約２分の添加時間）。１時間後、この反応媒体を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物に注入し、１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水した後、これらを濾過し、その後、減圧下で蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、１００／０から９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製する。７７ｍｇ（７２％）の６−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−９−（トルエン−４−スルホニル）ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  １１８を得る。
【０２８６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝１．１８；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４７５．３３
【０２８７】
（実施例１１９）
４−ヨード−３−（メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
【０２８８】
【化８２】
2012521394.tif 000113
１ｍＬのテトラヒドロフラン中の３４μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンの溶液をアルゴン雰囲気下、−７８℃で攪拌する。ヘキサン中のブチルリチウム（２．４Ｍ）の０．１ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）の溶液を約２分かけてゆっくりと一滴ずつ添加する。３０分間、−７８℃で攪拌した後に、３ｍＬのＴＨＦ中の１１８（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加する（約１０分の全添加時間）。−７８℃で３時間後、０．５ｍＬのＴＨＦ中の二ヨウ素（６６ｍｇ）の溶液を迅速に添加する。３０分間、−７８℃で攪拌した後、この反応媒体を酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩化アンモニウム半飽和水溶液（３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液＋３０ｍＬの水）の混合物に注入する。相を分離し、その後、有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。８９ｍｇ（９１％）の６−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−４−ヨード−９−（トルエン−４−スルホニル）ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロールを得る。この生成物をさらに精製せずに次の工程で使用する。
【０２８９】
６−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−４−ヨード−９−（トルエン−４−スルホニル）ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＨＦおよび１．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。その後、水酸化リチウム・一水和物水溶液（６１ｍｇ、１．５ｍＬの水中２．５５ｍｍｏｌ）を迅速に添加する。２時間攪拌した後、１０ｍＬの水を添加し、その後、この媒体を塩酸水溶液の添加によってｐＨ４に酸性化する。沈殿を間隙率４焼結漏斗で濾過し、５ｍＬの水を用いて吸引により排液し、その後、一晩、真空下で乾燥させる。４０ｍｇ（９７％）の６−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−４−ヨード−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：４’，３’−ｄ］ピロール  １１９を得る。
【０２９０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．８５；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ４４７．００
【０２９１】
（実施例１２０）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミド
【０２９２】
【化８３】
2012521394.tif 000114
４０ｍｇの１１９、５７ｍｇのＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および５８ｍｇの炭酸セシウムを２ｍＬマイクロ波反応器の中で０．５ｍＬの１，４−ジオキサンおよび０．１ｍＬの水に懸濁させ、この管を密封し、その後、１時間、１３０℃でのマイクロ波照射に付す。この反応混合物を濾過し、その後、２５ｍＬの水および５０ｍＬの酢酸エチルに激しく攪拌しながら注入する。沈降による相の分離後、水性相を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で乾燥させる。この残留物をシリカのカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：１００／０から９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３））によって精製して、３０ｍｇのＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−４−イル］ベンズアミドを得る。
【０２９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝０．３９；［Ｍ＋Ｈ］＋：  ｍ／ｚ  ５１１．２５
【０２９４】
（実施例１２１）
医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した：
実施例４４の生成物                              ０．２ｇ
完成錠剤計量のための賦形剤                      １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２９５】
（実施例１２２）
医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した：
実施例８７の生成物                                ０．２ｇ
完成錠剤計量のための賦形剤                        １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２９６】
実施例４４および８７を医薬調製の実施例として用いる。所望される場合にはこの調製を本特許出願において例証する他の生成物で行うことができる。
【０２９７】
インビトロ生化学試験手順
本発明の化合物の薬理学的性質を、幾つかの薬理学的アッセイによって確認することができる。後続の薬理学的アッセイ実施例を本発明による化合物で行った。
【０２９８】
（実施例１）
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
Ｐｉｍキナーゼ活性の阻害を判定するために、常例的に用いられているインビトロＴＲ−ＦＲＥＴ（「Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ−Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ：時間分解蛍光共鳴エネルギー移動」）アッセイに従って本発明の化合物を試験する。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、細胞内のＰｉｍキナーゼの天然基質であることが判っているＢａｄタンパク質における特異的残基Ｓｅｒ１１２のリン酸化の検出に基づく。このアッセイのために、以下の試薬を用いる：
Ｐｉｍキナーゼ  −  完全長ヒト組換えＨｉｓ６標識Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２またはＰｉｍ−３タンパク質（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２００５）３４８，１８３−１９３に従って調製したもの）；
Ｂａｄ  −  完全長ヒト組換えＨｉｓ６標識Ｂａｄタンパク質（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２００５）３４８，１８３−１９３に従って調製したもの）；
α−Ｈｉｓ６−ＡＰＣ  −  Ｈｉｓ６標識に対する、アロフィコシアニンＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）にコンジュゲートしたマウスモノクローナル抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．ＡＤ００５９Ｈ、米国マサチューセッツ州Ｗａｌｔｈａｍ）；
α−Ｐ〜Ｂａｄ−Ｅｕ  −  要求に応じてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒにより試薬ＬＡＮＣＥ（商標）Ｅｕ−Ｗ１０２４で標識された、ｐｈｓｏｐｈｏＢａｄ（Ｓｅｒ１１２）（７Ｅ１１）に対するマウスモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃９２９６Ｂ、米国マサチューセッツ州Ｄａｎｖｅｒｓ）。
【０２９９】
このアッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒからのＬＡＮＣＥ（商標）技術に基づく：Ｅｕ標識抗体は、ｐｈｓｏｐｈｏ−Ｓｅｒ１１２に結合し、ＢａｄのＨｉｓ６標識に結合した、Ｈｉｓ６に対するＡＰＣ標識抗体との相互作用によりＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを生じさせる。このＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、次の設定でＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して検出する：λｅｘ＝３４０ｎｍ、λｅｍ１＝６１５ｎｍ、λｅｍ２＝６６５ｎｍ。６６５ｎｍでの蛍光シグナルの６１５ｎｍでの蛍光シグナルに対する比をＩＣ５０のためのシグナル読み取り値として用いる（４パラメーター・ロジスティック・モデルに基づく計算）。３８４ウエルフォーマットでこのアッセイを行う；Ｂｅｃｋｍａｎｎ  ３０００液体操作ステーションを使用して液体操作を行う。試験化合物を１０濃度点で、二重反復試験で試験する：化合物の最高濃度は、一般には３０μＭに等しい。ＡＴＰ濃度は、４０μＭに等しい。
【０３００】
（実施例２）
細胞生存度アッセイ
異なる病態の指標の代表である、ヒト由来の様々な腫瘍細胞系を使用して、本発明の代表化合物を細胞増殖および生存度に対するこれらの効果に関してもスクリーニングする。これらの細胞系は、以下のものを含む：
血液学的癌のモデル：
ＴＦ−１（急性骨髄性白血病；ＡＭＬ  診断時点でＭ６）；
ＫＧ−１（ＡＭＬ；ＡＭＬに発展する赤白血病）；
ＫＧ−１ａ（ＡＭＬ；未熟ＫＧ−１に由来するサブクローン）；
ＥＯＬ−１（ＡＭＬ；好酸球性白血病）；
ＰＬ−２１（ＡＭＬ；Ｍ３）；
ＭＬ−２（ＡＭＬ；Ｔ−ＡＬＬに発展してＡＭＬ  Ｍ４に発展するＴ−ＮＨＬ）；
ＨＬ−６０（ＡＭＬ、Ｍ３）；
Ｋａｓｕｍｉ−１（ＡＭＬ）；
ＧＤＭ−１（ＡＭＬ）；
Ｋ−５６２（ＣＭＬ−慢性骨髄性白血病；急性転化）；
ＪＵＲＬ−ＭＫ１（ＣＭＬ；急性転化）；
ＤＮＤ−４１（Ｔ−ＡＬＬ  −  Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）；
Ｊｕｒｋａｔ（Ｔ−ＡＬＬ）；ＮＡＬＭ−６（Ｂ−ＡＬＬ  Ｂ細胞ＡＬＬ）；
ＣＥＭ（ＡＬＬ；ＡＬＬに進展するリンパ肉腫）；
Ｊｅｋｏ−１（Ｂ−ＮＨＬ  −  Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫；白血病性形質転換における大細胞変異体に由来するコート細胞を伴うリンパ腫）；
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（Ｂ−ＮＨＬ；大Ｂ細胞型びまん性リンパ腫）；
ＲＬ（Ｂ−ＮＨＬ；未分化びまん性）；
ＯＣＩ−Ｌｙ１０（Ｂ−ＮＨＬ）；
ＤｏＨＨ−２（Ｂ−ＮＨＬ）；
ＲＰＭＩ−８２２６（ＭＭ  −  多発性骨髄腫）；
ＪＶＭ−２（Ｂ−ＣＬＬ  −  Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病）；および
ＪＶＭ−３（Ｂ−ＣＬＬ）。
【０３０１】
充実性腫瘍のモデル：
ＨＣＴ−１１６（腸癌）；
ＨＴ−２９（腸癌）；
ＨＣ−１５（腸癌）；
Ｈ４６０（肺癌；非小細胞肺癌）；
Ａ３７５（黒色腫）；
Ｂ１６Ｆ１０（黒色腫）；
ＭＤＡ−Ａ１（乳癌）；
ＭＤＡ−ＭＢ２３１（乳癌）；
ＭＤＡ−ＭＢ２３１ａｄｒ（乳癌）；
ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）；および
ＰＣ−３（前立腺癌）。
【０３０２】
生存度を測定するために、腫瘍細胞を、９６ウエルまたは３８４ウエルフォーマットで４８、７２または９６時間、好ましくは７２時間、３倍希釈で一般に合計９用量（最高用量は１０μＭまたは３０μＭに等しい。）での本発明の化合物と共にインキュベートする。４時間のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ）の添加によって細胞生存度を評価し、およびＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｎｍｉｎｉ  ＥＭプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）を使用して終点読み取りを行う。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞生存度アッセイは、培養中の細胞がレサズリンをレゾルフィンに還元する能力を測定するものであり、蛍光シグナルの強度は、生細胞数に正比例する。ＥＣ５０は、細胞の生存度／増殖性増幅の５０％減少をもたらす化合物濃度を表す。
【０３０３】
（実施例３）
ＥＬＩＳＡ技術によりＢａｄのリン酸化レベルおよび全Ｂａｄ含有率を測定することによってＪＥＫＯまたはＤＮＤ−４１細胞系に関する前記分子の活性を評価する。
【０３０４】
ＪＥＫＯまたはＤＮＤ−４１細胞をｍＬあたり５００  ０００細胞の濃度で再浮遊させる。その後、２０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地でこれらの細胞を希釈する。２２５μＬの細胞をプレートにプレーティングする。その後、前記分子の系列希釈を行う（８点、３倍希釈、１０ｍＭで開始する範囲）。その後、各希釈点を培地で１／１００に希釈する。次に、各濃度の２５μＬを細胞に添加し、その後、３時間、３７℃でインキュベートする。
【０３０５】
ポリＤ−リシンで処理したプレートに１００μＬの細胞を移す。その後、プレートを５−１０分間、３７℃でインキュベートし、その後、５分間、１５００ｒｐｍで遠心分離する。１００μＬの容積の８％固定溶液（ＰＢＳバッファー中のホルムアルデヒドの溶液）を各ウエルに添加する。自己接着フィルムおよび蓋で覆った後、プレートを２０分間、室温でインキュベートし、その後、４℃で一晩保管する。
【０３０６】
次に、液体を除去し、洗浄バッファーで二回の連続洗浄を行う。１００μＬのクエンチングバッファーを添加し、その後、１５分間、室温でインキュベートする。洗浄後、１００μＬのクエンチングバッファーを添加し、その後、１時間、室温でインキュベートする。洗浄後、ｐＢＡＤ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｃａｔ＃５２８４）については１／２５０に希釈したおよびＢａｄ（ＭＢＬ  Ｃａｔ＃５９１）については１／５００に希釈した５０μＬの一次抗体を各プレートに添加する。各プレートを２時間、室温でインキュベートする。２回の洗浄後、５０μＬの二次抗体（１／１６に希釈したもの）をｐＢＡＤプレート（ｔｅｂｕ−ｂｉｏ  ｒｅｆ：ＦＥ−０２１）に添加し、５０μＬのＨＲＰコンジュゲートＩｇＧ二次抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｃａｔ＃ＳＣ−２００４；１／１０００に希釈したもの）をＢａｄプレートに添加する。１時間、室温でのインキュベーションを行う。洗浄溶液での４回の洗浄を行い、その後、ＰＢＳでの３回の洗浄を行う。最後に、１００μＬの現像液を添加し、その後、１０分間インキュベートする。最後に、１００μＬのクエンチング溶液を添加した後、４５０ｎｍで読み取る。
【０３０７】
生化学的結果
生化学的結果を次の分類に従って表示する：
クラスＡ：１００ｎＭ未満のＩＣ５０
クラスＢ：１００ｎＭと１０００ｎＭ（即ち１μＭ）の間のＩＣ５０
クラスＣ：１μＭと５μＭの間のＩＣ５０
クラスＤ：５μＭより大きいＩＣ５０
【０３０８】
【表１４】
2012521394.tif 000115
2012521394.tif 000116
2012521394.tif 000117
2012521394.tif 000118
【０３０９】
細胞結果
細胞増殖結果を次の分類に従って表示する：
クラスＡ：１００ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０
クラスＢ：１００ｎＭと１０００ｎＭ（即ち１μＭ）の間のＥＣ５０またはＩＣ５０
クラスＣ：１μＭと５μＭの間のＥＣ５０またはＩＣ５０
【０３１０】
【表１５】
2012521394.tif 000119
2012521394.tif 000120
【国際調査報告】
2012521394.tif 000130
2012521394.tif 000131
2012521394.tif 000132
2012521394.tif 000133
2012521394.tif 000134
2012521394.tif 000135
2012521394.tif 000136
2012521394.tif 000137
2012521394.tif 000138
2012521394.tif 000139
2012521394.tif 000140
2012521394.tif 000141