(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−２アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、又はＯＣＨ３であり；かつＲ１０は、Ｆ又はＣｌである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。【化１】2012521425.tif 000036
2012521425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012521425.tif 000035
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、又はＯＣＨ３であり；かつ
Ｒ１０は、Ｆ又はＣｌである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ又はメチルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ又はメチルである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はメチル（これは、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）であり；かつＲ１０が、Ｆである、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、又はＯＣＨ３である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
（ａ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｂ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｃ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｄ）１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｇ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｈ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、又は
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、オーロラＡ選択的阻害剤。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には、オーロラＡ選択的阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体、及びそれを含むオーロラＡ選択的阻害剤並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オーロラキナーゼは細胞分裂に関与するセリン／スレオニンキナーゼである。オーロラキナーゼには現在、Ａ、Ｂ、Ｃの３種類のサブタイプが知られており、互いに、極めて高い類似性（ホモロジー）を有している。オーロラＡは中心体の成熟および分配、また紡錘体の形成に関与する。一方、オーロラＢは染色体の凝集、対合、紡錘体チェックポイントおよび細胞質分裂に関与していると考えられている ［ネイチャー  レビューズ  モレキュラー  セル  バイオロジー（Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ.）、第４号、８４２−８５４］。また、オーロラＣはオーロラＢと相互作用して同様に働くと考えられている ［ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．）、Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  （２００４）]。これまでにオーロラＡの高発現が多くの癌細胞で確認されていること、及び、正常細胞にオーロラＡを高発現させるとげっ歯類の正常細胞株を形質転換することなどから、オーロラＡががん遺伝子の一つとして、抗がん剤の好適なターゲットと認識されている[ザ  エンボジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第１７号、３０５２−３０６５ページ、（１９９８）]。
【０００３】
また、オーロラＡの高発現したがん細胞が、パクリタキセルに対する耐性があるとの報告もある［キャンサー  セル（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ）、第３巻、５１−６２頁、（２００３）］。一方、オーロラキナーゼ阻害剤については、サブタイプ間の高い類似性や蛋白構造解析などから、サブタイプ選択的な薬剤開発が困難と考えられており、これまでＺＭ４４７４３９などのオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤に関する報告は知られているが[ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第１６１号、２６７−２８０頁、（２００３）；ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー(Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）；  ネイチャー  メディシン（Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．）、第１０号、２６２−２６７頁、（２００４）]、オーロラＡ選択的な薬剤に関する報告は知られていない。即ち、これらの報告ではオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤を単剤で投与した場合の抗がん効果のみが開示されているに過ぎない。しかも、オーロラＡ及びオーロラＢを同時に阻害する薬剤ではオーロラキナーゼ阻害作用がパクリタキセルの作用を減弱させている様な結果も同時に報告されている［ジャーナル  オブ  セルラー  バイオロジー(Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）］。
【０００４】
一方、過去にオーロラキナーゼ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされている（国際公開第０２／０２２６０６号パンフレット、国際公開第０２／０２２６０２号パンフレット、国際公開第０２／０２２６０１号パンフレット、国際公開第２００６／０４６７３４号パンフレット）。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の目的は、前述に基づき優れたオーロラＡ選択的阻害作用及び細胞増殖阻害作用を示し、それにより他の抗がん剤と組合せることで相乗作用を達成する、新規なアミノピリジン誘導体を提供することである。
【０００６】
本発明者らは、様々な新規アミノピリジン誘導体を合成してきており、以下の式（Ｉ）によって表わされる化合物が優れたオーロラＡ選択的阻害作用を示すことを見出した。
【発明の概要】
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2012521425.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、又はＯＣＨ３であり；かつ
Ｒ１０は、Ｆ又はＣｌである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００１０】
また、本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
（ｉ）薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
（ｉｉ）薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤、に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同義である。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、に関する。
【００１２】
また、本発明は、治療上有効量の上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することを特徴とするがん治療方法、に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、がん治療のための医薬を製造するための、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、及び、がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、に関し、また、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、及び、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の抗がん剤と組み合わせて、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、に関する。
【００１４】
また、本発明は、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物、及び、抗がん剤と一緒に、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物、に関する。
【００１５】
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
【００１６】
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」における場合、Ｃ１−６は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を、直鎖又は分枝鎖配列中に有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含する。一般に、用語「Ｃｍ−ｎアルキル」は、ｍないしｎ個の炭素を直鎖又は分枝鎖配列中に有する基を包含するものと定義され、ここで、ｍ及びｎは、各々独立して、１ないし６の整数であるが、ｎはｍよりも大きい。
【００１７】
本明細書で用いる「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、オーロラＢに比べてオーロラＡを選択的に阻害する化合物ないし薬剤である。「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１０倍強く阻害する化合物ないし薬剤であり、さらに好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１００倍強く阻害する化合物ないし薬剤である。
【００１８】
本明細書で用いる「その薬学的に許容される塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容される担体又は希釈剤」の説明は後述する。
【００１９】
本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
【００２０】
本明細書で用いる「がん」という用語は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。
【００２１】
本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤であり、さらに好ましくは静脈内点滴剤である。
【００２２】
本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための２個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに１個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤」に含まれる。
【００２３】
上述した２個の別個の製剤に対して、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた１個以上の製剤は、上記２つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、３つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を含む製剤、５−フルオロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤を包含する。
【００２４】
ここで、上記の組み合わせ製剤において、２個の別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤であってもよく、また、一方が経口製剤であり、もう一方が非経口製剤（注射剤又は点滴剤）であってもよい。
【００２５】
本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用、静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。
【００２６】
本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び／又は経口投与を意味し、好ましくは、経口投与である。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。好ましくは、組み合わせ製剤の両方が経口投与される。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、いずれも経口製剤であってもよい。
【００２７】
なお、本発明の実施において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、他の抗がん剤と同時に投与してもよい。また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与してから上記一般式（Ｉ）で示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与し、時間を置いて別々に上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してもよい。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる上記一般式（Ｉ）で示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物とパクリタキセル又はドセタキセルを投与するときは、好ましくは、まずパクリタキセル又はドセタキセルを投与してから、連続して又は時間をおいて上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する。
【００２８】
また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、１日目に１つの薬剤、２日目にもう１つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従って使用することをいい、例えば、最初に１つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。
【００２９】
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
【００３０】
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどであり、好ましくは、５−フルオロウラシル、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。
【００３１】
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられるか、又は有機合成によりつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。
【００３２】
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、ドセタキセル及びパクリタキセルである。
【００３３】
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテカン、及びイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
【００３４】
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（II）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（II）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（II）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（II）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（II）；エチレンジアミンマロナト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（１，２―ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（II）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
【００３５】
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
【００４０】
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、  ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；  ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；  カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；  イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；  トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；  テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；  リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
【００４１】
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；  シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；  イホスファミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；  メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；  ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；  カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；  チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；  ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；  及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；  テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；  及びカルムスチンは、グリアデル  ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
【００４２】
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から；  ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから；  メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；  ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；  ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；  シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；  シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；  エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から；  Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；  ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから；  フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから；  及びペメトレクスド  ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
【００４３】
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；  ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；  ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；  ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；  ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；  ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；  マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；  アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；  ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；  エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；  ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；  イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；  シロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから；  及びバルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ  ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
【００４４】
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；  ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；  ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；  エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；   ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；  ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；  パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；  及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
【００４５】
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；  カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；  ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
【００４６】
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；  トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
【００４７】
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから；  イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから；  ソラフェニブは、ネキサバー（商品名）としてバイエルから；  スニチニブは、ステント（商品名）としてファイザーから；ダザチニブは、スプライセル（商品名）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブから；及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ  ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
【００４８】
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；  ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから；  リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；  アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；  及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００４９】
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から；  インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から；  インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；  インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；  インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から；  及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００５０】
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；  レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；  シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；  ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；  及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【００５１】
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；  Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；  プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；  ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；   ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；  ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；  トレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから；  アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから；  ダルベポエチン  アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから；  アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから；  ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；  フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから；  フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  ペガプタニブ  オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；  デニリューキン  ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；  アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから；  チロトロピン  アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから；  アルセニック  トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル  セラピューティクスから；  ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；  カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；  及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
【００５２】
本明細書で用いる「抗がん剤」とは、上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」から選ばれる抗がん剤をいう。
【００５３】
本明細書で用いる「アミノピリジン誘導体」とは、ピリジル基又はピリジン類似基を有する任意の化合物を包含するが、これらに限定されることはなく、これらのいずれもがアミノ基で置換されている。それは、上記式（Ｉ）の化合物、及び好ましくは下記の（ａ）ないし（ｉ）に列挙されるいずれか１つの化合物：
（ａ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｂ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｃ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｄ）１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｇ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｈ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、又は
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルによって例示される。
【００５４】
上記式（Ｉ）によって表わされる化合物の実施態様を、さらに詳細に例示する。
【００５５】
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−２アルキルである。
【００５６】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ又はメチルである。
【００５７】
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【００５８】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【００５９】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチル（これは、Ｒ１０から選択される１ないし３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）である。
【００６１】
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、又はＯＣＨ３である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、又はＯＣＨ３である。
【００６３】
Ｒ１０は、Ｆ又はＣｌである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｆである
【００６５】
さらに、本発明の２つの別個の製剤を含んでなる組合せ製剤においては、好ましくは、２つの別個の製剤のいずれか又は双方は、経口製剤である。
【００６６】
本発明の２つの別個の製剤を含んでなる組合せ製剤は、好ましくは、一方の製剤が、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、以下：
（ａ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｂ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｃ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｄ）１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｇ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｈ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、又は
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含有するものであり；かつ
他方の製剤は、パクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含有する製剤である。
【００６７】
さらに、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に本発明の２つの別個の製剤を含んでなる組合せ製剤は、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金錯化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記に定義されたものと同様である）からなる群より選択される抗がん剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含有する、少なくとも１つの製剤とさらに組合せてもよい。
【００６８】
また、本発明の医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、以下：
（ａ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｂ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｃ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｄ）１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｇ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
（ｈ）（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、又は
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート、
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；及び、パクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含有する。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の製造プロセスの記載
式（Ｉ）：
【００７０】
【化２】
2012521425.tif 000004
【００７１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する］
によって表わされる化合物は、例えば、以下の方法によって調製し得る。以降、用語「上記式（Ｉ）の記号」は、本明細書で用いるとき、「本明細書で最初に記載された、式（Ｉ）について記載されたそれぞれの記号」を意味する。
【００７２】
【化３】
2012521425.tif 000005
【００７３】
（プロセスＩ）
本プロセスは、化合物（ＩＩ）（ここで、Ｒ３及びＲ４は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）及び４−ニトロフェニルクロロホルマートを、Ｏ−アシル化反応に付して、それにより化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ３及びＲ４は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を生成する方法である。
【００７４】
このプロセスで使用する化合物（ＩＩ）としては、２−トリフルオロメチル−２−プロパノール、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールなどが例示されてよい。化合物（ＩＩ）は、市販されているか、又は既知の方法により調製し得る。
【００７５】
このプロセスで使用するＯ−アシル化反応は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで使用するＯ−アシル化反応では、具体的には、例えば、化合物（ＩＩ）をクロロホルムなどの溶媒中でピリジンなどの塩基と反応させること、続いて４−ニトロフェニルクロロホルマートをそれに添加することにより、化合物（ＩＩＩ）を合成し得る。この反応では、１ｍｏｌの化合物（ＩＩ）に対し、４−ニトロフェニルクロロホルマートは、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で使用し；かつ塩基は、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で使用する。反応温度は、用いる出発化合物又は反応溶媒に合わせて、当業者により適宜選択可能であるが、典型的には、室温から６０℃までである。また、反応は、典型的には１ないし４８時間以内に完了するが、反応時間は、適宜延長又は短縮し得る。
【００７６】
得られた化合物（ＩＩＩ）は、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、又はクロマトグラフィーなどの既知の分離及び精製手段により、単離及び精製に付すか、又は単離及び精製なしに次のプロセスに付してもよい。
【００７７】
（プロセス２）
本プロセスは、上記記載のプロセス１で得られた化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ３及びＲ４は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）、及び化合物（ＩＶ）（ここで、ＰＧは、ベンジル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基であり、かつＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を、アルコキシカルボニル化反応に付し、それにより化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧは、ベンジル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基であり、またＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を生成する方法である。
【００７８】
このプロセスで使用する化合物（ＩＶ）としては、（３Ｓ）−（＋）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートなどが例示されてよい。化合物（ＩＶ）は、市販されているか、又は既知の方法により調製し得る。
【００７９】
このプロセスで使用するアルコキシカルボニル化反応は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで使用されるアルコキシカルボニル化反応では、具体的には、例えば、化合物（ＩＩＩ）をクロロホルムなどの溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させること、続いて化合物（ＩＶ）をそれに添加することにより、化合物（Ｖ）を合成し得る。この反応では、１ｍｏｌの化合物（ＩＩＩ）に対し、化合物（ＩＶ）は、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で使用し；かつ塩基は、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で使用する。反応温度は、用いる出発化合物又は反応溶媒に合わせて、当業者により適宜選択可能であるが、典型的には、室温から６０℃までである。また、反応は、典型的には１ないし４８時間以内に完了するが、反応時間は、適宜延長又は短縮し得る。
【００８０】
得られた化合物（Ｖ）は、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、又はクロマトグラフィーなどの既知の分離及び精製手段により、単離及び精製に付すか、又は単離及び精製なしに次のプロセスに付してもよい。
【００８１】
（プロセス３）
本プロセスは、上記記載のプロセス２で得られた化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧは、ベンジル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基であり、またＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧを脱保護し、それにより化合物（ＶＩ）（ここで、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を生成する方法である。
【００８２】
ＰＧの脱保護反応には、保護基のタイプ及び化合物の安定性に依存して方法を変更してもよいが、文献に記載された方法［グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１年参照］、又はそれと同等の方法を実行し得る。例えば、そのＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（Ｖ）は、トリフルオロ酢酸及びクロロホルムの混合溶媒中で脱保護し得る。反応温度は、用いる出発化合物又は反応溶媒に合わせて、当業者により、適宜選択され得るが、典型的には、０℃から溶媒の沸点までである。また、反応は、典型的には１ないし２４時間以内に完了するが、反応時間は、適宜延長又は短縮し得る。
【００８３】
得られた化合物（ＶＩ）は、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、又はクロマトグラフィーなどの既知の分離及び精製手段により、単離及び精製に付すか、又は単離及び精製なしに次のプロセスに付してもよい。
【００８４】
（プロセス４）
本プロセスは、上記記載のプロセス３で得られた化合物（ＶＩ）（ここで、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）、及び化合物（ＶＩＩ）（ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を、アミノ化反応に付し、それにより化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を生成する方法である。
【００８５】
このプロセスで用いる化合物（ＶＩＩ）としては、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンなどが例示されてよい。化合物（ＶＩＩ）は、既知の方法により調製し得る。
【００８６】
このプロセスで使用するアミノ化反応は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで使用するアミノ化反応では、具体的には、例えば、化合物（ＶＩ）をジメチルスルホキシドなどの溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させること、続いて化合物（ＶＩＩ）をそれに添加することにより、化合物（Ｉ）を合成し得る。この反応では、１ｍｏｌの化合物（ＶＩ）に対し、化合物（ＶＩＩ）は、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で使用し；かつ塩基は、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で使用する。反応温度は、用いる出発化合物又は反応溶媒に合わせて、当業者により適宜選択可能であるが、典型的には、室温から１００℃までである。また、反応は、典型的には１ないし４８時間以内に完了するが、反応時間は、適宜延長又は短縮し得る。
【００８７】
得られた化合物（Ｉ）は、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、又はクロマトグラフィーなどの既知の分離及び精製手段により、単離及び精製に付すか、又は単離及び精製なしに次のプロセスに付してもよい。
【００８８】
【化４】
2012521425.tif 000006
【００８９】
式（Ｉ）によって表わされる化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）はまた、例えば、以下の方法によっても調製し得る。
【００９０】
（プロセス５）
本プロセスは、化合物（ＶＩＩ）（ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を、アミノ化反応に付し、それにより化合物（ＩＸ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を生成する方法である。
【００９１】
このプロセスで使用する化合物（ＶＩＩ）としては、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンなどが例示されてよい。化合物（ＶＩＩ）は、既知の方法により調製し得る。
【００９２】
このプロセスで使用する化合物（ＶＩＩＩ）としては、（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−アミン、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンなどが例示されてよい。化合物（ＶＩＩＩ）は、市販されているか、又は既知の方法により調製し得る。
【００９３】
このプロセスで使用するアミノ化反応は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで使用するアミノ化反応では、具体的には、例えば、化合物（ＶＩＩ）をジメチルスルホキシドなどの溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させること、続いて化合物（ＶＩＩＩ）をそれに添加することにより、化合物（ＩＸ）を合成し得る。この反応では、１ｍｏｌの化合物（ＶＩＩ）に対し、化合物（ＶＩＩＩ）は、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で使用し；かつ塩基は、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で使用する。反応温度は、用いる出発化合物又は反応溶媒に合わせて、当業者により適宜選択可能であるが、典型的には、室温から１２０℃までである。また、反応は、典型的には１ないし４８時間以内に完了するが、反応時間は、適宜延長又は短縮し得る。
【００９４】
得られた化合物（ＩＸ）は、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、又はクロマトグラフィーなどの既知の分離及び精製手段により、単離及び精製に付すか、又は単離及び精製なしに次のプロセスに付してもよい。
【００９５】
（プロセス６）
本プロセスは、上記記載のプロセス５で得られた化合物（ＩＸ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）、及び上記記載のプロセス１で得られた化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ３及びＲ４は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を、ジアルコキシカルボニル化反応に付し、それにより化合物（Ｘ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を生成する方法である。
【００９６】
このプロセスで使用するジアルコキシカルボニル化反応は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで使用するジアルコキシカルボニル化反応では、具体的には、例えば、化合物（ＩＸ）をクロロホルムなどの溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させること、続いて化合物（ＩＩＩ）をそれに添加することにより、化合物（Ｘ）を合成し得る。この反応では、１ｍｏｌの化合物（ＩＸ）に対し、化合物（ＩＩＩ）は、２ないし２０ｍｏｌ、好ましくは２ないし１０ｍｏｌの量で使用し；かつ塩基は、２ないし２０ｍｏｌ、好ましくは２ないし１０ｍｏｌの量で使用する。反応温度は、用いる出発化合物又は反応溶媒に合わせて、当業者により適宜選択可能であるが、典型的には、室温から６０℃までである。また、反応は、典型的には１ないし４８時間以内に完了するが、反応時間は、適宜延長又は短縮し得る。
【００９７】
得られた化合物（Ｘ）は、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、又はクロマトグラフィーなどの既知の分離及び精製手段により、単離及び精製に付すか、又は単離及び精製なしに次のプロセスに付してもよい。
【００９８】
（プロセス７）
本プロセスは、上記記載のプロセス６で得られた化合物（Ｘ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を加水分解し、それにより化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記式（Ｉ）の記号と同じ意味を有する）を生成する方法である。
【００９９】
このプロセスで使用する加水分解は、当業者に周知の方法を用いる。このプロセスで使用する加水分解反応は、具体的には、例えば、化合物（Ｘ）をメタノールなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基と反応させることにより、化合物（Ｉ）を合成し得る。この反応では、１ｍｏｌの化合物（Ｉ）に対し、塩基は、２ないし２０ｍｏｌ、好ましくは２ないし１０ｍｏｌの量で使用する。反応温度は、用いる出発化合物又は反応溶媒に合わせて、当業者により適宜選択可能であるが、典型的には、０℃から室温までである。また、反応は、典型的には１ないし４８時間以内に完了するが、反応時間は、適宜延長又は短縮し得る。
【０１００】
得られた化合物（Ｉ）は、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、又はクロマトグラフィーなどの既知の分離及び精製手段により、単離及び精製に付すか、又は単離及び精製なしに次のプロセスに付してもよい。
【０１０１】
次に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物のオーロラＡ及びオーロラＢ阻害作用を、以下に説明する。
【０１０２】
オーロラＡ阻害作用
（１）オーロラＡの精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合させたオーロラＡのｃＤＮＡを、発現ベクターに組み込み、次にこれを大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈａ  ｃｏｌｉ）ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ細胞の中で高発現させた。大腸菌細胞を回収して、可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラＡタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出した。活性画分を、脱塩カラムで脱塩し、精製酵素とした。
【０１０３】
（２）オーロラＡの活性測定
オーロラＡの活性測定において、基質は、合成ペプチドであるケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ；  Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）をシグマ・アルドリッチ・インク（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）から購入して用いた［分析証明書（Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ  ｏｆ  ａｎａｌｙｓｉｓ）（アップステート・インク（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｉｎｃ．）］。
【０１０４】
反応は、アップステート・インクによる方法［キナーゼプロファイラー（Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ）（商標）アッセイプロトコール］を部分的に変更して実施した。反応液量は、２１．１μＬであり、反応バッファー（Ｒ２バッファー）の組成は、５０ｍＭ  トリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ  酢酸マグネシウム／０．２ｍＭ  エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）であった。これに、精製されたオーロラＡ、１００μＭの基質ペプチド、２０μＭの未標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、及び０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を添加し、混合物を３０℃で２０分間反応させた。次に、３５０ｍＭのリン酸バッファー１０μＬを反応系に添加して、反応を停止した。基質ペプチドを、Ｐ８１ペーパーフィルター９６ウェルプレートに吸着させ、次に１３０ｍＭリン酸バッファーで数回洗浄した。ペプチドの放射活性を、液体シンチレーションカウンターで測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰは、アマシャム・バイオサイエンス社（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から購入した。
【０１０５】
試験化合物を反応系に添加して、化合物の希釈シリーズをまずジメチルスルホキシド中で調製し、この溶液１．１μＬを添加した。コントロールは、ＤＭＳＯ１．１μＬを反応系に添加することによって提供した。
【０１０６】
オーロラＢ阻害作用
（１）オーロラＢの精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラＢのｃＤＮＡを発現ベクターに組み込み、大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ細胞で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラＢタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出した。活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）オーロラＢの活性測定
オーロラＢの活性測定において、基質は合成ペプチドであるケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ；  Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）をシグマ社より購入して用いた［分析証明書（アップステート・インク）］。
反応はオーロラＡの活性測定方法を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファー（Ｒ２バッファー）の組成は５０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ酢酸マグネシウム／０．２ｍＭエチレンジアミン−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）であった。そこに精製したオーロラＢと１００μＭの基質ペプチドと１００μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ以上）を添加して、３０℃で２０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペーパーフィルタ−９６ウエルプレートに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸バッファーで数回洗浄した。その放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
【０１０７】
【表１】
2012521425.tif 000007
【０１０８】
以上より、本発明に係る化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害活性を示し、他の抗がん剤との併用により相乗作用をもたらすので、抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規アミノピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬組成物及びオーロラＡ選択的阻害剤、或いは、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。
【０１０９】
また、該医薬組成物及び該阻害剤並びに該抗がん剤は、薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容される担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；  水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
【０１１０】
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
【０１１１】
次に、上述した「その薬学的に許容される塩もしくはエステル」について説明する。
【０１１２】
本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。前記式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩であり、さらに好ましくは、塩酸塩である。
【０１１３】
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
【０１１４】
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
【０１１５】
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
【０１１６】
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
【０１１７】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
【０１１８】
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
【０１１９】
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【０１２０】
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０１２１】
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０１２２】
本発明に係る組み合わせ製剤中のそれぞれの製剤はまた、常法或いは慣用技術に従っても、当業者が容易に製造することができる。例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤を含む製剤は、それが経口製剤の場合、例えば、該抗がん剤適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、該抗がん剤適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
【０１２３】
また、本発明に係る上記式（Ｉ）で示される化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法或いは慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
【０１２４】
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記式（Ｉ）で示される化合物の投与形態、使用される上記式（Ｉ）で示される化合物の種類、使用される上記式（Ｉ）で示される化合物の剤型； 併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
【０１２５】
本発明に係る方法において、上記式（Ｉ）で示される化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
【０１２６】
また、上記式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
【０１２７】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
【０１２８】
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
【０１２９】
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
【０１３０】
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
【０１３１】
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０１３２】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
【０１３３】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
【０１３４】
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０１３５】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０１３６】
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
【０１３７】
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
【０１３８】
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
【０１３９】
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
【０１４０】
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
【０１４１】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
【０１４２】
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
【０１４３】
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
【０１４４】
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
【０１４５】
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ  ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン  ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【０１４６】
ソラフェニブの治療単位は、例えば、食前少なくとも１時間前、或いは、食後少なくとも２時間後で、１日２回各２００ｍｇ（１日あたり４００ｍｇ）を経口投与する。
【０１４７】
スニチニブの治療単位は、例えば、１日１回５０ｍｇを４週間経口投与をし、２週間休薬する。
【実施例】
【０１４８】
実施例及び参考例の薄層クロマトグラフィーでは、シリカゲル６０  Ｆ２５４（メルク（Ｍｅｒｃｋ））及びクロマトレックス（Ｃｈｒｏｍａｔｏｌｅｘ）ＮＨ（富士シリシアケミカル（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ））をプレートとして使用し、検出法についてはＵＶ検出器を用いた。クロマトグラフィー用の充填済みシリカゲルカラムとしては、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＫＰ−Ｓｉｌフラッシュカートリッジ（ＦＬＡＳＨ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）（バイオータージ）又はＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  Ｓｉ（モリテックス（Ｍｏｒｉｔｅｘ））を使用した。また、ＫＰ−ＮＨフラッシュカートリッジ（バイオタージ）又はＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  ＮＨ（モリテックス）を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用した。逆相分取用高速液体クロマトグラフィーでは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（３０ｘ５０ｍｍ）（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））をカラムとして使用し、０．１％  トリフルオロ酢酸水溶液及び、アセトニトリル中の０．１％  トリフルオロ酢酸溶液を、移動相において使用した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、ミクロマスＺＱ（ミクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ））を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ  ４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）及びイノバ（Ｉｎｏｖａ）６００（６００ＭＨｚ；バリアン（Ｖａｒｉａｎ））型のスペクトロメ−タ−を用いて測定した。マイクロ波反応には、イニシエーター（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）（バイオタージ）を使用した。
【０１４９】
ＮＭＲ測定において用いた略語の意味は、以下の通りである。
【０１５０】
【化５】
2012521425.tif 000008
【０１５１】
実験のセクションにおいて用いた略語の意味は、以下の通りである。
【０１５２】
【化６】
2012521425.tif 000009
【０１５３】
実施例１
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１５４】
【化７】
2012521425.tif 000010
【０１５５】
工程１：４−ニトロフェニル（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボナートの調製
【０１５６】
【化８】
2012521425.tif 000011
【０１５７】
ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．９５ｇ）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（５．１６ｇ）及びピリジン（１．３５ｇ）を、室温で添加した。６０℃で１時間の攪拌後、得られた混合物を室温に冷却した。得られた混合物に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．５２ｇ）を添加して、室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注入し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物を水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５０／５０）で精製して、４−ニトロフェニル（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボナートを、淡黄色の油として得た。
【０１５８】
工程２：（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］カルバマートの調製
【０１５９】
【化９】
2012521425.tif 000012
【０１６０】
ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の４−ニトロフェニル（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボナート（２．２０ｇ）の溶液に、（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（１．３９ｇ）を室温で添加した。得られた混合物を、２時間還流し、次に室温に冷却した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１）で精製して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］カルバマートを、淡黄色の油として得た。
【０１６１】
工程３：（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバマートの調製
【０１６２】
【化１０】
2012521425.tif 000013
【０１６３】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］カルバマート（１．８２ｇ）の溶液に、活性炭上の２０％水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下に置き、室温で１５時間攪拌した。セライトを通した濾過及び、フィルターケークをＭｅＯＨで洗浄することで得られた溶液を、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバマートを、淡黄色の油として得た。
【０１６４】
工程４：（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１６５】
【化１１】
2012521425.tif 000014
【０１６６】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバマート（５０ｍｇ）の溶液に、参考例１で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（４６ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２８ｍｇ）を、室温で添加した。得られた混合物を、１１０℃で１５時間攪拌し、次に室温に冷却した。混合物を分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートを、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．９５−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（１Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例２
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１６８】
【化１２】
2012521425.tif 000015
【０１６９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
【０１７０】
【化１３】
2012521425.tif 000016
【０１７１】
標題化合物は、実施例１の工程２に記載されたものと同様の方法により、（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。
【０１７２】
工程２：（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］カルバマートの調製
【０１７３】
【化１４】
2012521425.tif 000017
【０１７４】
ＣＨＣｌ３（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］カルバマートを、淡黄色の泡沫として得た。
【０１７５】
工程３：（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１７６】
【化１５】
2012521425.tif 000018
【０１７７】
標題化合物は、実施例１の工程４に記載されたものと同様の方法により、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバマートの代わりに（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］カルバマートを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例３
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１７９】
【化１６】
2012521425.tif 000019
【０１８０】
標題化合物は、実施例１の工程４に記載されたものと同様の方法により、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、参考例２で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例４
１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１８２】
【化１７】
2012521425.tif 000020
【０１８３】
工程１：４−ニトロフェニル１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルボナートの調製
【０１８４】
【化１８】
2012521425.tif 000021
【０１８５】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（１．０ｇ）の溶液に、ｎ−ヘキサン（３．９ｍｌ）中の２Ｍ  ｎ−ブチルリチウムの溶液を、次に４−ニトロフェニルクロロホルマート（２．４ｇ）を−７５℃で添加した。混合物を室温に温め、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−ニトロフェニル１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルボナートを、淡黄色の油として得た。
【０１８６】
工程２：１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１８７】
【化１９】
2012521425.tif 000022
【０１８８】
標題化合物は、実施例１の工程４に記載されたものと同様の方法により、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバマートの代わりに４−ニトロフェニル１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルボナートを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１９０】
【化２０】
2012521425.tif 000023
【０１９１】
標題化合物は、実施例１の工程４に記載されたものと同様の方法により、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１９３】
【化２１】
2012521425.tif 000024
【０１９４】
標題化合物は、実施例５に記載されたものと同様の方法により、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、参考例２で調製された２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例７
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０１９６】
【化２２】
2012521425.tif 000025
【０１９７】
工程１：２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０１９８】
【化２３】
2012521425.tif 000026
【０１９９】
標題化合物は、実施例１の工程４に記載されたものと同様の方法により、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバマートの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−アミンを使用して調製した。
【０２００】
工程２：（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０２０１】
【化２４】
2012521425.tif 000027
【０２０２】
ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中の２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ）の混合物に、実施例１の工程１で調製された４−ニトロフェニル（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボナート（４１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１９ｍｇ）を室温で添加した。６０℃で４時間の攪拌後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物に、０℃で炭酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９９／１〜８０／２０）で精製して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートを、淡黄色の泡沫として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例８
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０２０４】
【化２５】
2012521425.tif 000028
【０２０５】
標題化合物は、実施例７に記載されたものと同様の方法により、（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−アミンの代わりに、参考例３で調製された（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−アミンビス（トリフルオロアセタート）を使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの調製
【０２０７】
【化２６】
2012521425.tif 000029
【０２０８】
標題化合物は、実施例７の工程２に記載されたものと同様の方法により、４−ニトロフェニル（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボナートの代わりにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
参考例
【０２１０】
参考例１
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０２１１】
【化２７】
2012521425.tif 000030
【０２１２】
ＮＭＰ（３０ｍｌ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３．００ｇ）及び１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．３１ｇ）の溶液に、ＮａＩ（２．３６ｇ）及びＤＩＥＡ（６．３３ｍｌ）を添加した。そして混合物を攪拌下、８０℃に加熱した。１日後、混合物を室温に冷却した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を濾過により収集し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合溶媒で洗浄し、真空中で乾燥させて、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２．６０ｇ）を、淡黄色の固体として得た。
【０２１３】
参考例２
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０２１４】
【化２８】
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【０２１５】
標題化合物は、参考例１に記載されたものと同様の方法により、１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して調製した。
【０２１６】
参考例３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−アミンビス（トリフルオロアセタート）の調製
【０２１７】
【化２９】
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【０２１８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートの調製
【０２１９】
【化３０】
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【０２２０】
標題化合物は、文献［「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００８年、第１０巻、第８号、ｐ．１６１７−１６１９］の表２に記載されたものと同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−ＮＮ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）］クロム（ＩＩＩ）クロリドの代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−ＮＮ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）］クロム（ＩＩＩ）クロリドを使用して調製した。
【０２２１】
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−アミンビス（トリフルオロアセタート）の調製
【０２２２】
【化３１】
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【０２２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ）の溶液に、ヨードメタン（２．２ｇ）を０℃で添加した。１０分後、油中の６０％  ＮａＨ（１１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。溶液に、活性炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下に置き、室温で３日間攪拌した。セライトを通した濾過及び、フィルターケークをＭｅＯＨで洗浄することで得られた溶液を、真空中で濃縮した。残渣を、ＴＦＡ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌し、真空中で濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−アミンビス（トリフルオロアセタート）を、淡黄色の泡沫として得た。
【産業上の利用可能性】
【０２２４】
本発明の化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害作用を示し、それ故医薬の分野における有用な抗がん剤として期待される。
【国際調査報告】
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