(57)【要約】  本発明は、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための、および該疾患の処置用医薬製剤の製造のための１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体およびその塩の使用；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体を温血動物、特にヒトに投与することを含む、該疾患を処置する方法；特にタンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体を含む医薬製剤；新規１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体；および新規１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリノン誘導体の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2012528828.tif 000642
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換または非置換５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルケニルであり；
Ｒ３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がピラゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリルから選択され、その各々が非置換であるか、または
低級アルキル；ハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシ；アリール−低級アルキル；アリール−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイル；ヒドロキシ−低級アルキル；アルコキシ低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；アミノ；モノ−またはジ−置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；アルキルアミノ−低級アルカンジイル；ジアルキルアミノ−低級アルカンジイル；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノ低級アルコキシ；低級アルカノイルアミノ；低級アルカノイル−低級アルキル−アミノ；ベンゾイルアミノ；カルバモイル−低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミノ；ニトロ；グアニジノ；アミジノ−低級アルキル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；低級アルカノイル；スルホ；低級アルカンスルホニル；スルホンアミド(ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−)；ジオキソロ；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル；カルバモイル低級アルキル；スルファモイル；スルファミド；モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル；低級アルカンスルホニルアミノ；低級アルカンスルホニル−低級アルキル−アミノ；シアノ；シアノ−低級アルキル；Ｃ６−Ｃ１６アリール(ここで、Ｃ６−Ｃ１６アリールは非置換であるか、または上に定義した置換基のいずれかで置換されている)；アミノ−カルボニル−低級アルキル；ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニル(ここで、ヘテロシクリルは１〜４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む置換または非置換３−８員ヘテロ環式環である)；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ヒドロキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル；４または６環原子およびＯ、ＮおよびＳから選択される１−４環ヘテロ原子を有するヘテロアリール；−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は同一でも異なってもよく、Ｈ、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１〜４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環を形成する)
からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
Ｒ３が非置換フェニル、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル−置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ；低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ；[１,３]ジオキソロ；ハロ−置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ３がインドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルおよび１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルであり、これらのヘテロ環基の各々がハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；置換環状アミノ；アミノ−低級アルキル；アルキルアミノ−低級アルキル；ジアルキルアミノ−低級アルキル；シクロアルキルアミノアルキル；ジシクロアルキルアミノアルキル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル；低級アルコキシ；シクロアルコキシ；低級−アルコキシアルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級シクロアルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；アルコキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；シアノ低級シクロアルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル；スルホンアミド；アルキルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ；アシルアミノ；アシルアルキルアミノ；アルキルカルボニルアミノアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；１Ｈ−テトラゾリル；ピラゾール；イミダゾール；トリアゾール；アゼチジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；メチルピペラジニル；エチルピペラジニル；トリアゾロニル；メチルイミダゾリルまたはモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が非置換または置換ピラゾリルまたは非置換または置換イソオキサゾリルであり、該置換ピラゾリルは１個、２個または３個の置換基で置換されており、そして該置換イソオキサゾリルは１個または２個の置換基で置換されており、ここで、該置換基は：
ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノからなる群から独立して選択される、
請求個１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
該置換ピラゾリルが１個、２個または３個の置換基で置換されており、少なくともその１個がアルファ位にあり、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ低級アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、アゼチジニルカルボニルメチル、モルホリンカルボニルメチル、(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルから独立して選択され、
そして、該置換イソオキサゾリルが１個または２個の同一または異なる非置換低級アルキル置換基で置換されており、少なくともその１個がアルファ位にある、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１が：
【化２】
2012528828.tif 000643
〔式中、波線は式(Ｉ)の分子の残りへの結合位置を示し、アルファ位は、＊印を付けた原子により示され、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、４−モルホリンカルボニルメチルおよび(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルであり；
Ｒ１５はメチルまたはクロロである。〕
から選択される基であるか、またはＲ１が式(ＡＢ)：
【化３】
2012528828.tif 000644
〔式中、波線は式(Ｉ)の分子の残りへの結合位置を示し、アルファ位は、＊印を付けた原子により示され、
Ｒ１６およびＲ１７は同一または異なる非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。〕
の希である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１が
１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヒドロキシカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(４−モルホリン)−カルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−クロロ−ピラゾール−４−イル、１−(２−メトキシエチル)−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イルおよび１−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イルまたは３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；イソプロポキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；フルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルコキシピリジル；(ハロアルコキシ)ピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル；ヒドロキシシクロアルキルピリジル；ヒドロキシフルオロアルキルピリジル；アミノアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアルキルアミノピリジル；(Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル；(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル；(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル；シクロアミノピリジル；環状エーテル−置換アミノ−ピリジル；ヒドロキシ−シクロアミノピリジル；低級アルコキシ−シクロアミノピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル；ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；シアノアルキルピリジニル；シアノシクロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル−置換カルバモイルピリジル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミド���リジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル；(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル；(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(シアノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；モルホリニルピリジニル；(１Ｈ−ピラゾリル)−ピリジニル；低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル；ピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；ジ−アルコキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル；シクロアミノピリミジニル；アミノピリミジニル；アルキルアミノピリミジニル；ジアルキルアミノピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；ヒドロキシアルキルピラゾリル；１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル；２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル；１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル；
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
次のものから成る群から選択される化合物：
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{４−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[３−メチル−１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{４−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−８−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
５−[３−メチル−２−オキソ−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(３−ベンジルオキシ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{４−[８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−ｍｉｄａｚｏ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−フェニル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド；
２−[３,５−ジメチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
８−(６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−[１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{３,５−ジメチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−{３,５−ジメチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[３−メチル−２−オキソ−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−プロポキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{４−[８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−エトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−エチル−２−{４−[８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{４−[８−(５−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−(５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−エトキシ−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ピリジン−３−イル}−アセトアミド；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−エトキシ−ピリジン−３−イル}−アセトアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−イソプロポキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{４−[８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{４−[８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
８−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[６−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−酢酸；
２−{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−{１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピラジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチンアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−チオン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−チオン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−８−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド；
２−{４−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド；
１−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(６−三重水素化メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−フルオロ−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−フルオロ−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−ジメチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−クロロ−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−クロロ−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−クロロ−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(エチル−メチル−アミノ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシメチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−ヒドロキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−シクロブチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[５−(シクロブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−８−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−８−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−エチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−６−エチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(５−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｓ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
(ｒａｃ)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオニトリル；
２−{５−[１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオニトリル；
２−{５−[１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオニトリル；
１−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−シクロブタンカルボニトリル；
１−{５−[１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−シクロブタンカルボニトリル；
Ｎ−{２−クロロ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−アセトアミド；
Ｎ−{２−クロロ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド；
２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
２−アミノ−５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−エチル−５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ニコチンアミド；
２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イルメチル}−アセトアミド；
８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−クロロ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−エトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２(３Ｈ)−チオン；
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−エチル−２−メチルアミノ−ニコチンアミド；
Ｎ−エチル−２−メチルアミノ−５−[３−メチル−２−オキソ−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ニコチンアミド；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−ヒドロキシメチル−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−アリル−８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド；
{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−酢酸；
１−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[３−メチル−１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[３−メチル−１−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−メトキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−エチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−１,３,５,９−テトラアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および場合によりさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
動物またはヒト身体の処置に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの使用。
【請求項１２】
脂質および／またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、予防的または治療的有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
使用、処置または投与が局所適用による、請求項１０に記載する使用のための化合物、または請求項１１に記載する化合物の使用、または請求項１２に記載する処置方法。
【請求項１４】
脂質キナーゼ依存性疾患が好ましくはクラスＩ  ＰＩ３Ｋに依存性のものであり、タンパク質キナーゼ依存性疾患が好ましくはクラスIV  ＰＩ３Ｋ依存性のものである、請求項１０に記載する使用のための化合物、または請求項１１に記載する化合物の使用、または請求項１２に記載する処置方法。
【請求項１５】
脂質キナーゼ依存性疾患がＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマからなる群から選択されるクラスＩ  ＰＩ３Ｋに依存性であり、タンパク質キナーゼ依存性疾患がｍＴＯＲであるクラスIV  ＰＩ３Ｋに依存性である、請求項１０に記載する使用のための化合物、または請求項１１に記載する化合物の使用、または請求項１２に記載する処置方法。
【請求項１６】
疾患が増殖性疾患、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸癌または結腸直腸腺癌または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成、リンパ腫、乳癌腫または白血病、カウデン症候群、レルミット・デュクロ(Lhermitte-Dudos)病またはバナヤン・ゾナナ症候群、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、炎症が原因の良性過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドである、請求項１０に記載する使用のための化合物、または請求項１１に記載する化合物の使用、または請求項１２に記載する処置方法。
【請求項１７】
基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、炎症が原因の過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドから選択される疾患の処置のために、局所投与により使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、イミダゾキノリノン類、その塩およびプロドラッグ、その製造方法、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)依存性疾患の処置におけるその使用、単独で、または少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた、そして場合により薬学的に許容される担体と組み合わせた、医薬製剤の製造におけるその使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における医薬製剤の使用、およびイミダゾキノリノン類を温血動物、特にヒトに投与することを含む該疾患の処置方法に関する。本発明はまた、本発明のイミダゾキノリノンを単独でまたは少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、そして場合により薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬製剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の概要
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類スーパーファミリーは、４種のＰＩ３Ｋ関連脂質またはタンパク質キナーゼ類を含む。クラスＩ、IIおよびIIIは、基質特異性が異なる脂質キナーゼ類であり、クラスIV  ＰＩ３ＫはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(ＰＩＫＫ)とも呼ばれ、タンパク質キナーゼ類である。クラスＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類は、ホスフェートのイノシトール脂質類のＤ−３’位置への移動を触媒し、ホスホイノシトール−３−ホスフェート(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−ジホスフェート(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ３)を生じさせる脂質キナーゼ類のファミリーであり、これが、しばしば原形質膜でプレックストリン相同性、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質類を多様なシグナリング複合体にドッキングさせることによりシグナリングカスケードの二次メッセンジャーとして働く((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。２種のクラスＩ  ＰＩ３Ｋ中、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋはｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る制御的サブユニットと構成的に結合した触媒的ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロ二量体である。クラスＩＢサブクラスは、２種の制御的サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４と結合した触媒的ｐ１１０γサブユニットから成るヘテロ二量体である１種のファミリーメンバーから成る(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ類上の特異的配列構成におけるホスホチロシン残基と結合し、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋの活性化および局在化を起こすＳｒｃ相同性(ＳＨ２)ドメインを含む。クラスＩＢ  ＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの多様なレパートリーと結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。結果として、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質産物は上流受容体と増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を結びつける(Cantley et al., Cell 64:281 (1991); EscobedoおよびWilliams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992))。
【０００３】
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス性癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒト相同体の産物であるＡｋｔを原形質膜に集め、そこで、それは増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナリング経路の節点として作用する(Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002))。しばしばＡｋｔ活性化を介して生存を高めるＰＩ３Ｋの異常制御は、ヒト癌における最も一般的な事象の一つであり、複数のレベルで起こることが示されている。イノシトール環の３’位でホスホイノシチド類を脱リン酸化し、そうすることによりＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは多様な腫瘍で機能的に消失する。他の腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォームであるＰＩＫ３ＣＡの遺伝子およびＡｋｔの遺伝子は増幅され、遺伝子産物のタンパク質発現増加が数種のヒト癌で証明されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御させるｐ８５αの変異および転座がヒト癌において記載されている。また、下流シグナリング経路を活性化させるＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞ミスセンス変異が、多種多様なヒト癌で相当な頻度で記載されている(Kang at al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)。これらの観察は、ホスホイノシトール−３キナーゼならびにこのシグナリング経路の上流および下流要素の脱制御が、ヒト癌および増殖性疾患と関連する最も一般的な脱制御の一つであることを示す(Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。
【０００４】
ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)は、クラスIV  ＰＩ３Ｋのメンバーである。ｍＴＯＲは、栄養素シグナルおよび種々の他の刺激を細胞成長、増殖、生存、オートファジー、種々のタイプの分化および代謝を含む広範な細胞機能に変換するシグナリングネットワークを集める。哺乳動物細胞において、ｍＴＯＲタンパク質は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２と呼ばれる２種の異なる物体に複合体化することが判明している。猛禽類に関連するｍＴＯＲと言えるｍＴＯＲＣ１複合体は、多くの研究の対象となっている。栄養素および増殖因子インプットを統合し、そうして主に４ＥＢＰ１またはＲＰＳ６のようなタンパク質合成調節遺伝子を介する細胞増殖制御に係わるのがｍＴＯＲＣ１である。ｍＴＯＲＣ１の活性化は、活性ＰＩ３ＫおよびＡｋｔキナーゼ類からのインプットを必要とし、ｍＴＯＲＣ１がＰＩ３Ｋ経路の下流エフェクターであることを意味する。ｍＴＯＲはｍＴＯＲ複合体２(ｍＴＯＲＣ２)に会合したとき、Ｓ４７３(Ａｋｔ１ナンバリング)のリン酸化によりＡｋｔの活性化に係わることが示されている(Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005))。ｍＴＯＲＣ２は、それ故に、ここではＡｋｔの上流アクティベーターと考えられ得る。興味深いことにｍＴＯＲは、それ故に、Ａｋｔの上流および下流の両方に重要であると考えられ得る。合わせて考えると、ｍＴＯＲは、ｍＴＯＣＲ１複合体およびｍＴＯＲＣ２複合体それぞれとの会合によって、Ａｋｔの下流エフェクターおよび上流アクティベーターと見なされ得る。ｍＴＯＲ触媒的阻害は、それ故に、上流エフェクターおよび下流エフェクターの両方に対処することにより、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路の極めて強力な遮断を導入する独特な方法を呈示している可能性がある。
【０００５】
ｍＴＯＲキナーゼ活性の脱制御と分子的に関連することが確立されたまたはその可能性のある症候群は、例えば、“K. Inoki et al.; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24”; “D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734”; and in “B.T. Hennessy et al.; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004”に記載されており、次の通りである：
・臓器または組織移植拒絶、例えば心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの例えば処置のため；骨髄移植後のような移植片対宿主病；
・再狭窄
・結節性硬化症
・リンパ脈管筋腫症
・網膜炎色素変性症
・脳脊髄炎、インスリン−依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む自己免疫性疾患
・ステロイド耐性急性リンパ芽球性白血病
・強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含む線維性疾患
・肺高血圧
・免疫調節
・多発性硬化症
・ＶＨＬ症候群
・カーニー複合体
・家族性腺腫様ポリープ
・若年性ポリープ症症候群
・バート・ホッジ・デューブ(Birt-Hogg-Duke)症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
・パーキンソン、ハンチントン、アルツハイマーおよびタウ変異が原因の認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異が原因の運動神経疾患、ニューロンセロイド脂褐素沈着症／バッテン病(小児科神経変性)のような神経変性障害
・湿性および乾性黄斑変性症
・筋肉消耗(アトロフィー、カヘキシー)およびダノン病のようなミオパシー
・M. tuberculosis、Ａ群連鎖球菌、Ｉ型ＨＳＶ、ＨＩＶ感染を含む細菌性およびウイルス性感染症
・神経線維腫症１型を含む神経線維腫症
・ポイツ・ジェガース症候群
またはこれらの何れかの組合せ。
【０００６】
ｍＴＯＲＣ１に対して阻害活性を有する化合物は、免疫調節および進行型腎臓細胞癌または結節硬化(Tubero-Sclerosis)(ＴＳＣ)生殖細胞系変異関連障害のような増殖性疾患の処置に利益を示している。
【０００７】
ｍＴＯＲ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性またはクラスＩ  ＰＩ３キナーゼ類活性の触媒的阻害、特にデュアルクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ(類)およびｍＴＯＲキナーゼ阻害はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路依存性疾患の処置に有用であると考えられる。
悪性神経膠腫におけるデュアルＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤の効果は、最近発表された(Cancer Cell 9, 341 - 349)。
【０００８】
上記の点から、クラスＩおよび／またはIV  ＰＩ３Ｋの阻害剤は増殖性疾患および他の障害の処置に価値があると考えられる。
ＷＯ２００３／０９７６４１、ＷＯ２００５／０５４２３７、ＷＯ２００５／０５４２３８およびＷＯ２００６／１２２８０６は、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するためのイミダゾキノリン類を記載する。
ＷＯ２００８／１０３６３６はデュアル脂質キナーゼおよびｍＴｏｒ阻害剤としてイミダゾキノリン類を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
下に示す式(Ｉ)のイミダゾキノリノン誘導体が有益な薬理学的特性を有し、例えば、ＰＩ４Ｋ(ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ)および／またはＰＩ３キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ類)のような脂質またはタンパク質キナーゼ類を阻害し、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３ＫガンマおよびｍＴＯＲを含むＰＩ３Ｋスーパーファミリーを阻害し、またはその個々のキナーゼメンバーの１種以上を阻害することが本発明により判明した。クラスIV  ＰＩ３ＫはまたＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(ＰＩＫＫ)とも呼ばれ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む。特に、好ましくは下に示す式(Ｉ)のイミダゾキノリノン類は、生化学および／または細胞アッセイにおいて、ＰＩＫＫファミリーの外の受容体チロシンキナーゼ類および／またはＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ類のような他のタンパク質キナーゼ類に対して、クラスＩ−IV  ＰＩ３Ｋの１種以上に対して高度な選択性を有する。加えて、式(Ｉ)のイミダゾキノリノン類は、好ましくは生理学的ｐＨで有利な溶解性および／または膜透過性を示す。それ故に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ＰＩ３キナーゼに依存する疾患、特に腫瘍疾患のような増殖性疾患、白血病、および真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症のような骨髄増殖性障害、および基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症を含む増殖性皮膚疾患ならびに乾癬のような炎症が引き起こすまたは皮膚線維症、強皮症またはケロイドのような線維芽細胞の脱制御の結果としての他の良性過増殖性皮膚障害の処置に使用するのに適する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の記載
第一の面において、本発明は式(Ｉ)
【化１】
2012528828.tif 000002
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換または非置換５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
【００１１】
本発明はまた、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患の処置における式(Ｉ)の化合物の使用；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；温血動物、特にヒトに式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物を投与することを含む、タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置方法；式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物を含む、特にタンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置のための、医薬製剤；新規式(Ｉ)のイミダゾキノリノン化合物の製造方法；タンパク質および／または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋスーパーファミリー(特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ)依存性疾患の処置用医薬製剤の製造、およびその製造のための新規中間体にも関する。好ましくは、ＰＩ３Ｋスーパーファミリー依存性疾患はクラスＩ  ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ依存性疾患である。
【００１２】
本発明は、以下の用語集および末尾の実施例を含む、以下の記載を参照してより完全に認識できる。ここで使用する用語“含む”、“含み”および“含んで”は、その開放的な、非限定的意味で使用する。
【００１３】
ここに記載するすべての式は、構造式により示される構造を有する化合物ならびにある種の変形または形態を表すことを意図する。特に、ここに記載するいずれかの式の化合物は不斉中心を有する可能性があり、それ故、立体異性形態、例えば異なるエナンチオマー形態で存在し得る。少なくとも１個の不斉炭素原子が式Ｉの化合物に存在するならば、かかる化合物は光学活性形態または光学異性体混合物形態、例えばラセミ混合物形態で存在し得る。それ故に不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。全ての光学異性体およびそれらの混合物は、ラセミ混合物を含み、本発明の一部である。それ故に、ここに記載するいずれかの式はラセミ体、１個以上のエナンチオマー形態、１個以上のジアステレオマー形態、１個以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことを意図する。さらに、ある種の構造は、幾何異性体(例えばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。例えば、二重結合または環上の置換基はｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ−(＝Ｅ−)形態で存在し得る。本発明の化合物は、それ故に異性体混合物として、または好ましくは純粋異性体、好ましくは純粋エナンチオマーのジアステレオマーまたは純粋エナンチオマーとして存在し得る。
【００１４】
ここに記載するいずれかの式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。
【００１５】
ここに記載するいずれかの式はまた本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに記載した式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、３２Ｐ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。種々の同位体標識本発明の化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃが取り込まれているものがある。かかる同位体標識化合物は薬剤または基質組織分布アッセイを含む代謝試験(好ましくは１４Ｃを用いる)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる)、検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射線コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)に、または患者の放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に好ましいことがある。さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に基づくある種の治療利益、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少をもたらし得る。同位体標識した本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示する方法を実施することにより、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識反応材に置き換えることにより製造できる。
【００１６】
ここに記載するいずれかの式を引用するとき、特定の可変基についての可能な化学種の列記からの特定の基の選択は、他の場合における該可変基の基を特定することを意図しない。言い換えると、可変基が１回以上記載されているとき、特定の化学種の列記された可変基からの選択は、式における他の場所での同じ可変基の化学種の選択とは無関係である(上述もしくは後述する態様で好ましいものとして特徴付けられた１個所から最大全ての一般的表現はより具体的な定義に置き換え可能であり、それにより本発明のより好ましい態様をそれぞれもたらし得る)。
【００１７】
複数形態(例えば化合物群、塩類、医薬製剤群、疾患群など)が使用されているとき、これは単数を含む(例えば１個の化合物、１個の塩、１個の医薬製剤、１種の疾患など)。“化合物”は(例えば医薬製剤において)１個以上の式(Ｉ)の化合物(またはその塩)が存在することを除外しない。
【００１８】
塩類は、好ましくは式(Ｉ)の化合物が塩形成基を有する場合、その薬学的に許容される塩類である。
式(Ｉ)の化合物の塩類は好ましくは薬学的に許容される塩類である；塩類の形成に必要な酸／塩基は一般に当分野で既知である。
【００１９】
式(Ｉ)の化合物における塩形成基は塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えば、アミノ、ペプチド結合を形成しない２級アミノ基はまたはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば無機酸類、例えば塩酸、硫酸またはリン酸；または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸類、例えば、脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸類、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸；またはアミノ酸類、例えばアルギニンまたはリシン；芳香族性カルボン酸類、例えば安息香酸；２−フェノキシ−安息香酸；２−アセトキシ−安息香酸；サリチル酸；４−アミノサリチル酸；芳香族性−脂肪族カルボン酸類、例えばマンデル酸または桂皮酸；ヘテロ芳香族性カルボン酸類、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸；脂肪族スルホン酸類、例えばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸；または芳香族性スルホン酸類、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸と酸付加塩類を形成し得る。数個の塩基性基が存在するとき、モノ−またはポリ−酸付加塩類が形成され得る。
【００２０】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物は、金属またはアンモニウム塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩；またはアンモニアまたは適当な有機アミン類、例えば３級モノアミン類、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)−アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンとアンモニウム塩類を形成し得る。塩類の混合物が可能である。
【００２１】
酸性および塩基性基の両方を有する式(Ｉ)の化合物は分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、さらに中間体として使用される化合物の場合、薬学的に許容されない塩類、例えば、ピクリン酸塩を使用することも可能である。薬学的に許容される、非毒性塩類のみが治療目的で使用でき、いずれにしても、このような塩類がそれ故に好ましい。
【００２２】
遊離形と、例えば新規化合物の精製またはその同定において中間体として使用できる塩類を含む塩類の形態の新規化合物の密接な関係のために、遊離化合物に関する上記および下記の何らかの記載は、適切であり好都合であるとき、対応する塩類を含むと理解すべきである。
【００２３】
本発明の化合物はまた溶媒和物および水和物も形成でき、そのようなものとして、式(Ｉ)の化合物に関する何らかの言及は、それ故に、また、適切であり好都合であるとき式(Ｉ)の化合物の対応する溶媒和物および／または水和物の言うと解釈される。
【００２４】
本発明はまたインビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。式(Ｉ)の化合物に関する何らかの記載は、それ故、適切であり好都合であるとき式(Ｉ)の化合物の対応するプロドラッグも含意すると理解すべきである。
【００２５】
前記および後記で使用する一般的用語は、特にことわらない限り、好ましくは本明細書の文脈で以下の意味を有する：
接頭辞“低級”は、１個の炭素原子から最大７個(７個を含む)の炭素原子、特に１個の炭素原子から最大４個(４個を含む)の炭素原子を含む基を意味し、当該基は直鎖であるか、または１個所または複数個所で分枝している。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００２６】
アルキルは、好ましくは１〜１２個の炭素原子(Ｃ１−１２アルキル)を有し、直鎖であるか、１個所以上で分枝している；特にアルキルは低級アルキル、特にＣ１−Ｃ４アルキルである。例えば、アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルが特に好ましい。低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルとして示され、低級アルキルは特にＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルとして示され、メチル、エチルまたはプロピルが好ましい。
【００２７】
アルキル、特に低級アルキルは、非置換であるか、または好ましくは“置換”との表記の下に後に記載する基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。例示的置換基はヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノおよびニトロを含むが、これらに限定されない。置換アルキルの例はハロ−アルキル、例えばハロメチル、例えばフルオロメチル、例えばトリフルオロメチルである。置換アルキルの他の例はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。置換アルキルのさらなる例はアルコキシアルキル、例えばメトキシエチルまたはメトキシプロピルである。アルコキシアルキルは、例えばベンジルオキシエチルまたはベンジルオキシプロピルとなるように、さらに置換されていてよい。
【００２８】
アルキルはまた“シクロアルキル”の下に定義する環状でもよい。シクロアルキルはまたアルキルの置換基でもあってよい。シクロアルキル−低級アルキルは、好ましくは下に定義する非置換または置換シクロアルキルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。アルキルの置換基としてのシクロアルキルの例は、アルカンジイル−シクロアルキル、例えばアルカンジイル−シクロ低級アルキル、例えばアルカンジイル−シクロプロピル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００２９】
アリール−低級アルキルは好ましくは下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくは末端または１食らうを)置換されている低級アルキルである。アリール−低級アルキルは特にフェニル−低級アルキル、例えばベンジル(すなわちフェニルメチル)またはフェニルエチル、特に１−フェニルエチルである。
【００３０】
ヘテロシクリル−低級アルキルは好ましくは下に定義する非置換または置換ヘテロシクリルで(好ましくは末端を)置換されている低級アルキルである。
【００３１】
“アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ−カルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、アルキルアミノ、ハロゲンアルキル”のような他の基のアルキル部分は、その接頭辞‘低級’を含み、その置換を含み、“アルキル”の上の定義に記載したのと同じ意味を有する。
【００３２】
例えば、アリール−低級アルコキシは好ましくは下に定義する非置換または置換アリールで(好ましくはアルキル部分の末端を)置換されている低級アルコキシである。アリール−低級アルコキシは特にフェニル−低級アルコキシ、例えばフェニルメトキシ(すなわちベンズオキシ)またはフェニルエトキシである。
【００３３】
アルコキシアルコキシは、例えば、メトキシエトキシ、またはメトキシプロポキシであり、例えばフェニルメトキシエトキシ(別称ベンズオキシ−エトキシ)またはフェニルメトキシプロポキシ(別称ベンズオキシ−プロポキシ)となるように、例えば、フェニルのようなアリールのようなさらなる置換を含み得る。
【００３４】
アルカンジイルは直鎖または分枝鎖二価アルキル基である。好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイルであり、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルであり、メタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルが特に好ましい。
【００３５】
アルケニルは、好ましくは１個以上の二重結合を有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する基である；それは直鎖であるか、１個所以上で分枝している(炭素原子の数の点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルケニル、特にＣ３−Ｃ４アルケニル、例えばアリルまたはクロチルである。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−。アルケニルは非置換でも、特に、“置換”との表記の下に後に記載する基の１個以上、より具体的に３個までで置換されていてもよい。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を有する)は、好ましくは二重結合に関与する炭素原子に結合せず、また安定性が不十分である他の置換基は好ましくは除外する。非置換アルケニル、特に、Ｃ２−Ｃ７アルケニルが好ましい。
【００３６】
アルキニルは、好ましくは１個以上の三重結合を有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する基である；それは直鎖であるか、１個所以上で分枝している(炭素原子の数の点から可能である限り)。好ましいのはＣ２−Ｃ７アルキニル、特にＣ３−Ｃ４アルキニル、例えばエチニルまたはプロピン−２−イルである。アルキニルは非置換でも、特に“置換”との表記の下に後に記載する基の１個以上、より具体的に３個までで置換されていてもよい。置換基、例えばアミノまたはヒドロキシ(自由に解離できる水素を有する)は、好ましくは三重結合に関与する炭素原子に結合せず、また安定性が不十分である他の置換基は好ましくは除外する。非置換アルキニル、特に、Ｃ２−Ｃ７アルキニルが好ましい。
【００３７】
シクロアルキルは、炭素環あたり３〜１２環原子を有する飽和の、単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式、炭素環である。シクロアルキルは好ましくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、シクロ低級アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを含む；シクロアルキルは、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される１個以上の置換基、特に１−３個の置換基で置換されている。
【００３８】
シクロアルケニルは好ましくはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル、特にシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである；シクロアルケニルは、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される１個以上の置換基、特に１−３個の置換基で置換されている。
【００３９】
アリールは、好ましくは、１６個を超えない炭素原子を有する、特に１０個を超えない炭素原子、例えば６〜１６個、好ましくは６〜１０個の環炭素原子を有する環系を有する、不飽和炭素環式芳香環系を意味し、好ましくは単環または二環であり、非置換であるか、好ましくは“置換”との表記の下に後に記載する置換基により置換されている。例えば、アリールはフェニルまたはナフチルから選択され、好ましくはフェニルであり、好ましくはいずれの場合も非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ(例えばイソプロピルオキシ)；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミド(または低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニル)またはピロリジン−１−スルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばメチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ；アシルアミノ、例えばアセチルアミノ、アシル低級アルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルおよびジメチルカルバモイルからなる群から選択される基で置換されている。アリール基はまた置換または非置換ヘテロ環、好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。アリール基はまた下に定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。好ましい非置換または置換アリールはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；プロポキシフェニル(例えばイソプロポキシフェニル)、例えば３−プロポキシフェニル(例えば３−イソプロポキシフェニル)；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、または他の低級−アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；ハロ−アルコキシ−フェニル、例えばフルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル、例えば２−フルオロ−３−(イソプロポキシ)−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば２−ヒドロキシエトキシ−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ、ベンゼンスルホンアミド、例えば３−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル、Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば３−または４−ベンズアミド、３−または４−Ｎ−���チル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル、例えば(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルから選択される。
【００４０】
ヘテロシクリルは、結合している環が不飽和(＝環内に可能な最大数の共役二重結合を有する、例えばヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)、飽和または部分的飽和であり、好ましくは単環式または本発明の広い面において二環式環であり；３−１６環原子、より好ましくは４−１０環原子、例えば６、９または１０環原子を有し、ここで、１−４環原子、特に１個または２個の環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり；結合している環は、好ましくは４−１２環原子、特に４−７環原子、例えば６環原子を有するヘテロ環基を意味する。二環式ヘテロシクリルについては、式(Ｉ)の分子の残りに結合している環はヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。また、二環式ヘテロシクリルについては、両方の環(すなわち結合している環および結合していない環)がヘテロ原子を含んでよい。
【００４１】
一つの態様において、ヘテロシクリルは、結合している環が不飽和(＝環内に可能な最大数の共役二重結合を有する例えばヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)、飽和または部分的飽和であり、好ましくは単環式または本発明の広い面において二環式環であり；３−１６環原子、より好ましくは４−１０環原子を有し、少なくとも式(Ｉ)の分子の基に結合している環において、１個以上、好ましくは１−４環原子、特に１個または２個の環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり；結合している環は好ましくは４−１２環原子、特に４−７環原子、例えば６−１０環原子を有し、特にヘテロアリールについて、例えば６、９または１０環原子を有する、ヘテロ環基を意味する。
【００４２】
一つの態様において、ヘテロシクリルは非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される１個以上、特に１−４個の置換基で置換されていてよく；特にオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェン、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラザニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル(別名１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル(別名１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オンイル)、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル(別名１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル(別名１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルおよび１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり；これらのヘテロ環基の各々は非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載されている置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；置換環状アミノ、例えばヒドロキシ環状アミノ；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；シクロアルコキシ、例えばシクロブトキシ；低級−アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級シクロアルキル、例えばヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；シアノ低級シクロアルキル、例えばシアノシクロブチル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エ��ル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ(別名アルキルカルボニルアミノ)、例えばアセチルアミノ；アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；アルキルカルボニルアミノアルキル、例えばメチルカルボニルアミノメチル；アルキルアミノカルボニルアルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ、例えばメチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル(別名アミノカルボニル)；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルまたはアルコキシアルキル−置換カルバモイル(別名アルコキシアルキルアミノカルボニル)、例えば２−メトキシエチルカルバモイルから成る群から選択される１個または２個の基で置換されている。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニル、メチルイミダゾリルまたはモルホリノで置換されていてもよい。ヘテロ環基はまたここで定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてもよい。
【００４３】
他の態様において、ヘテロシクリルは非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基から成る群から独立して選択される１個以上、特に１−４個の置換基で置換されていてよく；特にオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェン、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラザニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり；これらのヘテロ環基の各々は、非置換であるか、または“置換”との表記の下に後に記載する置換基、特にハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ、例えばアセチルアミノ；アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイルから成る群から選択される１個または２個の基で置換されていてよい。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニルまたはメチルイミダゾリルで置換されていてよい。ヘテロ環基はまたここに定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
【００４４】
一つの態様において、置換されていても置換されていなくてもよい極めて好ましいヘテロ環基は、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル、および２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルを含み、その各々は置換されていなくても置換されていてもよい。
【００４５】
さらなる態様において、各々置換されていても置換されていなくてもよい極めて好ましいヘテロ環基は１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル、および２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルを含む。
【００４６】
他の態様において、置換されていても置換されていなくてもよいヘテロ環基はインドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリルを含み、その各々は置換されていなくても置換されていてもよい。
【００４７】
一つの態様において、非置換または置換ヘテロシクリルはピリジル；アルキルピリジル、特に低級−アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル；アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジルまたはジ−メトキシピリジル、例えば２,３−ジメトキシピリジル、またはエトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジルまたはジ−エトキシピリジル、例えば２,３−ジエトキシピリジル、またはプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−プロピルオキシピリジルまたはイソプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−イソプロピルオキシピリジル；シクロアルキルオキシピリジル、例えば２−または３−シクロブチルオキシピリジル；(ハロアルコキシ)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリジルまたは３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリジルまたは３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、例えば２−または３−シクロプロピルメトキシ−ピリジル；アルコキシアルキルピリジル、例えばメトキシメチルピリジル、例えば２または３−メトキシメチルピリジルまたはエトキシメチルピリジルまたは２−メトキシ−プロプ−２−イルまたは２−エトキシ−プロプ−２−イル；アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば２または３−メトキシエトキシピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシエトキシ)ピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えば２または３−(２−ヒドロキシエチル)−ピリジルまたはヒドロキシペンチルピリジル、例えば３−(３−ヒドロキシペンチル)−ピリジルまたはヒドロキシプロピルピリジル、例えば３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−ピリジルまたはヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチルピリジル；ヒドロキシシクロアルキルピリジル、例えば３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル；ヒドロキシフルオロアルキルピリジル、例えばヒドロキシフルオロプロピルピリジル；アミノアルキルピリジル、例えばアミノメチルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル；アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル；アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリ��ル；アルキルアミノピリジル、特に低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−メチルアミノピリジル、特に２−または３−メチルアミノピリジル、２−、３−または４−エチルアミノピリジル、特に２−または３−エチルアミノピリジル、例えば２−または３−(１−または２−プロピル)アミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジルまたは２−、３−または４−ジエチルアミノピリジル、特に２−または３−ジエチルアミノピリジルまたは例えば２−、３−または４−エチルメチルアミノピリジル特に２−エチルメチルアミノピリジルまたは３−エチルメチルアミノピリジルまたは例えば２−、３−または４−イソプロピルメチルアミノピリジル、特に２−イソプロピルメチルアミノピリジルまたは３−イソプロピルメチルアミノピリジル；シクロアルキルアミノピリジル、例えばシクロブチルアミノピリジル；(Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ)ピリジル、例えば(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−アミノ−ピリジルまたは(エチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−アミノ−ピリジル；(ハロ)(アミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(アミノ)ピリジルまたは(クロロ)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(メチルアミノ)ピリジル、(フルオロ)(エチルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(ジメチルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(クロロ)(ヒドロキシメチル)ピリジル；(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチル)ピリジルまたは(エトキシ)(メチル)ピリジル、または(プロポキシ)(メチル)ピリジルまたは(プロポキシ)(エチル)ピリジルまたは(エトキシ)(エチル)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジルまたは(プロポキシ)(エトキシ)ピリジルまたは(メトキシ)(メトキシ)ピリジルまたは(エトキシ)(メトキシ)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(メトキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(メトキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(エトキシメチル)ピリジルまたは(エトキシ)(メトキシメチル)ピリジル；(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(三重水素化メトキシメチル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジルまたは(メトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジルまたは２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリジルまたは(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル；(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリジル；(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−���−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル；(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(メトキシエトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジルまたは(メチル)(メチルアミノ)ピリジル、例えば３−メチル−２−メチルアミノ−ピリジルまたは(エチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−エチルアミノ−ピリジルまたは(エチル)(イソプロピルアミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリジル；(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メチル)(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリジルまたは(メチル)(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジル；シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジルまたはピロリジニルピリジル、特に２−ピロリジン−２−イルピリジル；環状エーテル−置換アミノ−ピリジル、例えばテトラヒドロ−ピラニルアミノ−ピリジル；ヒドロキシ−シクロアミノピリジル、例えばヒドロキシ−ピロリジニルピリジル；低級アルコキシ−シクロアミノピリジル、例えばメトキシ−ピロリジニルピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル；(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、例えば２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジルまたは２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えばまたは(ヒドロキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(アミノ)−ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、または(メトキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、または(エトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(エトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、または(メトキシメチル)(アミノ)−ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル；アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル、例えばメチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジルまたは例えばエチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル；ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル、例えばトリフルオロメチル−三重水素化メチルアミノ−ピリジル；ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には２−トリフルオロメチルピリジル；シアノアルキルピリジニル、例えばシアノプロピルピリジル；シアノシクロアルキルピリジニル、例えばシアノシクロブチルピリジル；ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フ��オロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル；アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル；ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル、例えばメチルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジメチルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル；(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル；(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル、例えば(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル、例えばメチルカルボニルアミノメチルピリジル；(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(クロロ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、または(メトキシメチル)(エチルアミノ)ピリジル；
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル；アルキルアミノカルボニルアルキルピリジル、例えばメチルアミノカルボニルメチルピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、または(アミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジルまたは(アミノ)(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル；(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル；(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メチルアミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；モルホリニルピリジニル、例えばモルホリン−４−イルピリジニル；(１Ｈ−ピラゾリル)−ピリジニル、例えば(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジニル；低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、例えばメチル−置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニルまたは２−または４−エチルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルエチルアミノピリミジニル、２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル；ジ−アルコキシピリミジニル、例えば２,４−ジメトキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル、例えば(メチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニルまたは(エチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニル；シクロアミノピリミジニル、例えばピロリジニルピリミジニル；アミノピリミジニル、特に２−アミノピリミジニル；アルキルアミノピリミジニル、例えば２−メチルアミノピリミジニル；ジアルキルアミノピリミジニル、例えば２−ジメチルアミノピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリルまたは１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、および１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルから選択される。
【００４８】
他の態様において、非置換または置換ヘテロシクリルはピリジル；アルキルピリジル、特に低級−アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル；アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジルまたはジ−メトキシピリジル、例えば２,３−ジメトキシピリジル、またはエトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジルまたはジ−エトキシピリジル、例えば２,３−ジエトキシピリジル、またはプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−プロピルオキシピリジルまたはイソプロピルオキシピリジル、例えば、２−または３−イソプロピルオキシピリジル；シクロアルキルオキシピリジル、例えば２−または３−シクロブチルオキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、例えば２−または３−シクロプロピルメトキシ−ピリジル；メトキシメチルピリジル、例えば２または３−メトキシメチルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば２または３−メトキシエトキシピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えば２または３−(２−ヒドロキシエチル)−ピリジル；アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル；アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル；アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル；アルキルアミノピリジル、特に低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−メチルアミノピリジル、特に２−または３−メチルアミノピリジル、２−、３−または４−エチルアミノピリジル、特に２−または３−エチルアミノピリジル、例えば２−または３−１−または２−プロピル)アミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル；シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジルまたはピロリジニルピリジル、特に２−ピロリジン−２−イルピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル、特にハ��低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には２−トリフルオロメチルピリジル；ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル；アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル；ピリミジニル；低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルアミノピリミジニルまたは２−または４−エチルアミノピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−メチルエチルアミノピリミジニル、２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリルまたは１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される。
【００４９】
用語５員ヘテロアリールは芳香族性５員ヘテロシクリルを意味する。“５員”は５個の環原子を意味し、１個以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄であり、そして、例えば単環式環、例えばチエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピラゾリルを含み、各々非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されている。
【００５０】
一つの態様において、上で定義した用語５員ヘテロアリールはピラゾリルまたはイソオキサゾリルを意味し、各々非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されている。最も好ましくは上で定義した５員ヘテロアリールはピラゾリルを意味し、それは非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されている。
【００５１】
“置換”は、基について使用するときは、該各基における１個以上の水素原子、特に最大５個までの水素原子、より具体的には最大３個までの水素原子が互いに独立して対応する数の置換基で置換されていることを意味し、該置換基は好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピル；ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；ハロ−低級アルキル、例えば、フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはイソプロピルオキシ；アリール−低級アルキル、例えばフェニル−低級アルキル；アリール−低級アルコキシ、例えばフェニル−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルカノイル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；アルコキシ低級アルキル、例えば２−メトキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アミノ；モノ−またはジ−置換アミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルカンジイル；ジアルキルアミノ−低級アルカンジイル；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノ低級アルコキシ；低級アルカノイルアミノ；低級アルカノイル−低級アルキル−アミノ；ベンゾイルアミノ；カルバモイル−低級アルコキシ；Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミノ；ニトロ；グアニジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノエチル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；低級アルカノイル；スルホ；低級アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニル(ＣＨ３−Ｓ(Ｏ)２−)；スルホンアミド(ＮＨ２−Ｓ(Ｏ)２−)；ジオキソロ；ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；カルバモイル；モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル；カルバモイル低級アルキル；スルファモイル；スルファミド；モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル；低級アルカンスルホニルアミノ；低級アルカンスルホニル−低級アルキル−アミノ；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、シアノメチル、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アリール(例えば、フェニル)(ここでアリールは非置換であるか、または上に定義した置換基のいずれかで置換されており、特に非置換であるか、または最大４個まで、好ましくは最大２個までの置換基で置換されているフェニルであり、ここで、該置換基は同一または異なり、ハロ、(例えば、ＣｌまたはＦ)シアノ、シアノ低級アルキル、(例えば、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピル)低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ−低級アルキルスルファニ���、チオール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、またはアミノ−低級アルコキシから独立して選択され、ここで、アミノ基はいずれの場合もモノ−またはジ−置換されていてよく、例えば、−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９である)；または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７)ｍＮＲ８Ｒ９
(式中、ｍは０または１であり；そして
Ｒ８およびＲ９は同一または異なりどこう率してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、Ｎ原子と一体となって、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する)
から成る群から選択される。
【００５２】
“置換”はまたアミノ−カルボニル−低級アルキル、例えば、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−(ここで、Ｒ８およびＲ９は上に定義した通りである)を含む。“置換”はまたヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルコキシまたはヘテロシクリル−低級アルカンスルファニルを含み、ここで、ヘテロシクリルは、いずれの場合も１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む置換または非置換３−８員ヘテロ環式環、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである。“置換”はまたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル；ヒドロキシＣ３−Ｃ８シクロアルキル、例えば、ヒドロキシ−シクロヘキシル；４または６環原子かつＯ、ＮおよびＳから選択される１−４環ヘテロ原子のヘテロアリール、特にフリル、１,４−オキサジニル、またはピリジルを含む。“置換”はまた−ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、独立してＨ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；低級シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであるか；またはＲ８およびＲ９は、Ｎ原子と共に、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−８員ヘテロ環式環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニルを形成する)を含む。
【００５３】
一つの態様において、本発明は式(Ｉ)
【化２】
2012528828.tif 000003
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は置換または非置換５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
【００５４】
念のため、置換基は化学的に可能である位置でのみ結合し、当業者が不適切な労力なしに、どの置換が可能であり、それが不可能であるか決定できる(実験的にまたは論理的に)ことを付記する。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和結合、例えば、オレフィン結合を有する炭素原子に結合したとき不安定である。
【００５５】
用語“処置”または“治療”は、該疾患、特に下に記載する疾患の予防または好ましくは緩和的、治癒的、症状緩和的、症状軽減的、キナーゼ制御的および／またはキナーゼ阻害的処置を意味する。
【００５６】
上記または後記の用語“使用”(動詞または名詞として)(式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関して)は、それが適切であり、好都合である限り、そして他にことわりがない限り、次の本発明の態様の一つ以上をそれぞれ含む：タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にＰＩ３Ｋ依存性疾患の処置における１個以上の式(Ｉ)の化合物の使用、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置のための１個以上の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤の使用、およびタンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１個以上の式(Ｉ)の化合物。特に、処置するおよび故に式(Ｉ)の化合物の“使用”に好ましい疾患は、ここに記載するタンパク質または脂質キナーゼ依存性(“依存”はまた“唯一の依存”だけでなく“支持”を含む)疾患、特にここに記載する増殖性疾患、より具体的に１種以上のタンパク質または脂質キナーゼ類、例えばＰＩ４Ｋ(ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ)および／またはＰＩ３キナーゼ類(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ)に依存するこれらのまたは他の疾患の任意の一つ、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３ＫガンマおよびｍＴＯＲを含むＰＩ３Ｋスーパーファミリーの阻害、またはＶｐｓ３４(クラスIII  ＰＩ３Ｋ)、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含むＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリー(ＰＩＫＫ、クラスIV  ＰＩ３Ｋ)を含むその個々のキナーゼメンバーの１個以上、またはこれらの任意の２種以上の組合せ、またはこれらの任意の１種以上の変異体に依存する疾患であり、式(Ｉ)の化合物はそれ故に、脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上記および後記のキナーゼ類の１種以上に依存する疾患の処置に使用でき、ここで(特に異常に高度に発現されている、構成的活性化されているおよび／また変異されているキナーゼ類またはその基質の脱リン酸化不全の場合)該キナーゼ−依存性疾患は、該キナーゼ類またはそれらが関与する経路の１種以上の活性に依存する。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に、例えば、増殖性疾患を処置するための医薬として、有用である。
【００５８】
独立して、集合的にまたは任意の組合せもしくは下位の組合せで解釈すべき以下の詳細な記載および態様において、本発明は、置換基がここに定義する通りである、例えば遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５９】
発明の詳細な記載
式(Ｉ)に関して、以下の詳細な記載を提供する。
Ｒ１
上に示した通り、Ｒ１は上に記載したヘテロアリールについて適当な対応する意味を有する５員ヘテロアリールであり、“５員”は５環原子が存在し、１個以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄であることを意味する。かかる５員ヘテロアリール基は単環式環、例えばピラゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピラゾリルを意味し、各々非置換であるか、または、例えば“置換”の下に記載した基により置換されている。
一つの態様において、Ｒ１はピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、各々非置換であるか、または、例えば“置換”の下に記載した基により置換されている。
【００６０】
一つの態様において、Ｒ１は非置換または置換ピラゾリルまたは非置換または置換イソオキサゾリルである。好ましくはピラゾリルは、好ましくは１個、１個または３個の置換基で置換されており、イソオキサゾリルは、好ましくは１個または２個の置換基で置換されており、いずれの場合も、該置換基は、例えばハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択され得る。
【００６１】
一つの態様において、Ｒ１は非置換イソオキサゾリルである。
一つの態様において、Ｒ１はハロ、低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換低級アルコキシ、置換または非置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。一つの態様において、Ｒ１はハロ、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。
【００６２】
一つの態様において、Ｒ１は非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロ低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されているイソオキサゾリルである。
一つの態様において、Ｒ１は１個または２個の、同一または異なる非置換低級アルキル置換基(特にＣ１−Ｃ４アルキル)、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルで置換されているイソオキサゾリルである。
一つの態様において、Ｒ１が非置換または置換イソオキサゾリルであるとき、該イソオキサゾリルはイソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イルまたはイソキサゾール−５−イルである。
【００６３】
該置換イソオキサゾリルの置換基が、分子の残りに該イソオキサゾリル環を結合させている環原子に対してアルファ位でイソオキサゾリル環に結合しているのが好ましい(すなわち、アルファ位は、分子のイミダゾキノリノン部分に結合しているイソオキサゾリル環原子の隣にあるイソオキサゾリル環上の位置である)。分子の残り(すなわちイミダゾキノリノン部分)に結合しているイソオキサゾリル環原子は炭素原子である。それ故に、好ましいイソオキサゾリル基はアルファ−置換イソオキサゾリルである。念のため、アルファ位の環原子は炭素、窒素または酸素環原子であってよく、アルファ位の少なくとも１個の原子は炭素原子であるが、化学原子価による制約上、アルファ炭素原子のみ置換され得ることを付記する。
【００６４】
本発明の態様は、Ｒ１が非置換または置換イソキサゾール−４−イルである式(Ｉ)の化合物を含み、それ故に、この態様のＲ１は式(ＡＢ)：
【化３】
2012528828.tif 000004
〔式中、波線は分子の残りへの結合位置を示し、そしてアルファ位は、＊印を付けた原子により示され、
Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、ハロ、非置換または置換低級アルキル(特にＣ１−Ｃ４アルキル)、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニルから選択される〕
により表される。
【００６５】
一つの態様において、Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、ハロまたは非置換または置換低級アルキル(特にＣ１−Ｃ４アルキル)、例えばメチルまたはエチルから選択される。
一つの態様において、Ｒ１６およびＲ１７は独立してして水素、メチルまたはエチルから選択される。
一つの態様において、Ｒ１６およびＲ１７の少なくとも１個は水素ではない。
【００６６】
本発明の一態様において、Ｒ１は上に示す式(ＡＢ)であり；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチルまたはエチル)であり；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチルまたはエチル)である。
本発明の特定の態様において、Ｒ１は上に示す式(ＡＢ)であり；
Ｒ１６およびＲ１７は各々メチルである。
【００６７】
好ましくはＲ１は非置換または置換ピラゾリルである。好ましくはピラゾリルは１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基は例えば独立してハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換カルバモイル低級アルキル、低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換カルボキシ低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシカルボニル−低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択される。
【００６８】
好ましい置換基はハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ低級アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)またはエチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、アゼチジニルカルボニルメチル、例えば２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、モルホリンカルボニルメチル、(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルからなる群から選択される。
【００６９】
置換基(モノ−置換であるならば)または少なくとも置換基の１個(２個または３個の置換基が存在するならば)が、ピラゾール環に、ピラゾール環を分子の残りに結合する環原子に対してアルファ位で結合しているのが好ましい(すなわち、分子のイミダゾキノリノン部分に結合しているピラゾール環原子原子の隣にあるピラゾール環原子上の位置である)。分子の残り(すなわちイミダゾキノリノン部分)に結合しているピラゾール環原子は好ましくは炭素原子である。それ故に、好ましいピラゾリル基はアルファ−置換ピラゾリルである。念のため、アルファ位の環原子は炭素または窒素環原子であり得る。それ故に本発明の態様は、Ｒ１が：
【化４】
2012528828.tif 000005
〔式中、波線は分子の残りへの結合位置を示し、そしてアルファ位は、＊印を付けた原子により示され、
Ｒ１０は独立して水素、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルケニル、非置換または置換低級アルコキシ、置換または非置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシまたはアミノから選択される。〕
である、式(Ｉ)の化合物を含む。
【００７０】
好ましくは、Ｒ１０は水素、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択される。
より好ましくは、Ｒ１０は水素、非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換アルキニル、非置換シクロ低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノから独立して選択される。
より好ましくは、Ｒ１０は水素または低級アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立して選択される。
【００７１】
Ｒ１１は水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニル；非置換または置換カルバモイル低級アルキル；低級モノ−およびジ−アルキルカルバモイル低級アルキル；非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキルから独立して選択される。
【００７２】
より好ましくはＲ１１は水素、非置換または置換低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル；ハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシル低級アルキル、例えばヒドロキシルエチル；アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；カルバモイル低級アルキル、例えばカルバモイルメチル；低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、例えばメチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、エチルメチルカルバモイルメチルまたはジエチルカルバモイルメチル；シクロアミノカルボニル低級アルキル、例えばアゼチジニルカルボニルメチル；またはカルボキシ低級アルキル、例えばカルボキシメチルから独立して選択される。
【００７３】
より好ましくはＲ１１は水素、低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチルから独立して選択される。
より好ましくは、Ｒ１１は水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される。
【００７４】
Ｒ１４は水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換アルコキシ低級アルキル、非置換または置換シクロアルキル；非置換または置換シクロアルケニル；非置換または置換カルバモイル低級アルキル；低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル；非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル；非置換または置換カルボキシ低級アルキルから独立して選択される。
【００７５】
より好ましくはＲ１４は水素または非置換または置換低級アルキル、例えば非置換または置換ヒドロキシル低級アルキル；非置換または置換アルコキシ低級アルキル；非置換または置換カルバモイル低級アルキル；低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル；非置換または置換シクロアミノカルボニル低級アルキル；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル；非置換または置換カルボキシ低級アルキルから独立して選択される。
【００７６】
より好ましくはＲ１４は水素；非置換低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル；ヒドロキシル低級アルキル、例えばヒドロキシルエチル；アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；カルバモイル低級アルキル、例えばカルバモイルメチル；低級モノ−またはジ−アルキルカルバモイル低級アルキル、例えばメチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、エチルメチルカルバモイルメチル；ジエチルカルバモイルメチルまたは(メトキシエチル)(メチル)カルバモイルメチル；シクロアミノカルボニル低級アルキル、例えばアゼチジニルカルボニルメチル；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル低級アルキル、例えばモルホリンカルボニル低級アルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキル；またはカルボキシ低級アルキル、例えばカルボキシメチルから独立して選択される。
【００７７】
さらに、好ましくはＲ１４は水素；非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換または置換ハロＣ１−Ｃ４アルキル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジアルキルアミノカルボニルメチル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)またはエチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、アゼチジニルカルボニルメチル、例えば２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、モルホリンカルボニルメチル、例えば４−モルホリンカルボニルメチル、(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルから独立して選択される。
【００７８】
最も好ましくはＲ１４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、４−モルホリンカルボニルメチルおよび(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルから独立して選択される。
【００７９】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換低級アルコキシ、非置換または置換低級アルキルアミノ、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニルから独立して選択される。
【００８０】
より好ましくはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５は水素、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、または非置換または置換低級アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立して選択される。
より好ましくはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５は水素、クロロ、メチルまたはエチルから独立して選択される。
好ましくは、Ｒ１０およびＲ１２の一方は水素ではない。
好ましくは、少なくともＲ１３およびＲ１５の一方は水素ではない。
【００８１】
本発明の一態様において、Ｒ１は上に示す式(Ａ)または(Ｂ)であり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチルまたはエチル)であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)またはフルオロＣ１−Ｃ４アルキル(特にトリフルオロメチル)であり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)であり；
Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)であり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル、エチルまたはイソプロピル)、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジエチルアミノカルボニルメチル(Ｅｔ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、４−モルホリンカルボニルメチル、(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチル、２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチルであり；
Ｒ１５はメチルまたはクロロである。
【００８２】
本発明の他の態様において、Ｒ１は上に示す式(Ａ)であり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチルまたはエチル)であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)またはフルオロＣ１−Ｃ４アルキル(特にトリフルオロメチル)であり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)である。
【００８３】
本発明の他の態様において、Ｒ１は上に示す式(Ｂ)であり；
Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)であり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル(特にメチル、エチルまたはイソプロピル)、２−ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ヒドロキシカルボニルメチル(ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、ジメチルアミノカルボニルメチル(Ｍｅ２ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、エチルメチルアミノカルボニルメチル(ＥｔＭｅＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、(メトキシエチル)(メチル)アミノカルボニルメチルメチル((ＭｅＯＥｔ)(Ｍｅ)ＮＣ(Ｏ)ＣＨ２−)、２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル、４−モルホリンカルボニルメチルおよび(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニルメチルであり；
Ｒ１５はメチルまたはクロロである。
【００８４】
一つの態様において、Ｒ１はまた１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヒドロキシカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(４−モルホリン)−カルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−クロロ−ピラゾール−４−イル、１−(２−メトキシエチル)−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イルまたは３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルから選択される。
【００８５】
他の態様において、Ｒ１は１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ヒドロキシカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(４−モルホリン)−カルボニルメチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−クロロ−ピラゾール−４−イル、１−(２−メトキシエチル)−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【００８６】
Ｒ２
一つの態様において、Ｒ２は好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルケニルから選択される。特にＲ２は水素、メチル、エチルおよびプロペニル(特にプロペン−３−イル)から選択される。
他の態様において、Ｒ２は好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。最も好ましくはＲ２は水素、メチルおよびエチルから選択される。
【００８７】
Ｒ３
Ｒ３は上に定義する非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロシクリルであり、その各々は、置換されているとき、“置換”との表記の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１〜３個の置換基で置換されている。
【００８８】
Ｒ３が非置換または置換アリールであるとき、好ましくは非置換であるか、または“置換”の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１〜３個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００８９】
Ｒ３がアリール基(特にＣ６−Ｃ１０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、それは非置換、または“置換”との表記の下に定義した置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１〜３個の置換基で置換されている。
【００９０】
Ｒ３基がアリール基(特にＣ６−Ｃ１０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、置換されているとき、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ(例えばイソプロポキシ)；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；ヒドロキシアミノ；アルコキシアミノ；ニトロ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミド(または低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニル)またはピロリジン−１−スルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばメチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ヘテロ環、例えばピラゾール；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルから成る群から選択され得る。
【００９１】
一つの態様において、Ｒ３基がアリール基(特にＣ６−Ｃ１０アリール、より具体的にフェニル)であるとき、置換されているとき、置換基はハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；ヒドロキシアミノ；アルコキシアミノ；ニトロ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ヘテロ環、例えばピラゾール；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルから成る群から選択され得る。
【００９２】
一つの態様において、Ｒ３についての非置換または置換アリールはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；プロポキシフェニル(例えばイソプロポキシフェニル)、例えば３−プロポキシフェニル(例えば３−イソプロポキシフェニル)；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、他の低級−アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル、ハロ−アルコキシ−フェニル、例えばフルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル、例えば２−フルオロ−３−(イソプロポキシ)−フェニル；ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド、例えばＮ−メチルベンゼンスルホンアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル、Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば２−、３−または４−ベンズアミド、２−、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−(ピラゾール)−フェニル、あるいは(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル、特に４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル；イミダゾール−フェニル、特に(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル、特に４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルから選択される。
【００９３】
一つの態様において、Ｒ３についての非置換または置換アリールはフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル、例えば、２−、３−または４−エトキシフェニルまたは３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル、例えば３−メトキシ−４−エトキシフェニルまたは４−メトキシ−３−エトキシフェニル、他の低級−アルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；ハロ−ヒドロキシ−フェニル、例えばフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、例えば３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−ハロアルキル−フェニル、例えばヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル、例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド、例えばＮ−メチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル、Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；アルキル−スルホニルフェニル、例えば３−メタンスルホニルフェニル；ベンズアミド例えば２−、３−または４−ベンズアミド、２−、３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたは２−、３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル、例えば４−(ピラゾール)−フェニル、あるいは(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル、特に４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニル；イミダゾール−フェニル、特に(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル、特に４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルから選択される。
【００９４】
Ｒ３基がヘテロシクリルまたは好ましくはヘテロアリールであるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル、ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノリル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルから成る群から選択され得て、この各々のヘテロ環基は、“置換”の下に記載した置換基から、特に、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノまたはヒドロキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニルまたはアゼチジニル；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；低級アルコキシ低級アルキル、例えば２−メトキシエチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；置換フェニルまたは(特に１−または２−)  ナフチル；スルホニル；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；アミノカルボニルアルキル、例えばアミノカルボニル低級アルキル、例えばアミノカルボニルメチル；Ｎ−モノ−置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルアルキル、例えばＮ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、例えばジメチルアミノカルボニルメチル、または他のＮ−ジ−置換アミノカルボニルアルキル、例えば４−モルホリンカルボニルメチルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。ヘテロ環基はまた、ここに定義する他のヘテロ環、例えば３Ｈ−テトラゾリル(特に３Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
【００９５】
極めて好ましい置換されていても置換されていなくてもよいヘテロ環基は、インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルおよび１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルを含み、これらのヘテロ環基の各々は、“置換”の下に記載した置換基から、特に、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より具体的にフルオロまたはクロロ、特にフルオロ；ハロ−低級アルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、特にアルキル−置換アミノ、ヒドロキシアルキル−置換アミノまたはアルコキシアルキル−置換アミノ、例えばジメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−メトキシエチルアミノ；環状アミノ、例えばアジリジニル、アゼチジニルまたはピロリジニル；置換環状アミノ、例えばヒドロキシ環状アミノ；アミノ−低級アルキル、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル；アルキルアミノ−低級アルキル、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチルまたはエチルアミノエチル；ジアルキルアミノ−低級アルキル、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、メチルエチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；シクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチルまたはシクロペンチルアミノエチル；ジシクロアルキルアミノアルキル、例えばジシクロプロピルアミノメチル、ジシクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルシクロブチルアミノメチルまたはシクロプロピルシクロブチルアミノエチル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル、例えばシクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、��クロプロピルエチルアミノメチルまたはシクロプロピルエチルアミノエチル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロピルオキシ；シクロアルコキシ、例えばシクロブトキシ；低級−アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル；ヒドロキシ低級シクロアルキル、例えばヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシ低級アルコキシ、例えばヒドロキシエトキシ；アルコキシ低級アルコキシ、例えばメトキシエトキシまたはエトキシエトキシ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル；シアノ；シアノ−低級アルキル、例えば、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチルプロピルまたは３−シアノプロピル；シアノ低級シクロアルキル、例えばシアノシクロブチル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル、例えば、２−アミジノ−エチル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば、２−(Ｎ−ヒドロキシアミジノ)−エチル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル、例えばアルキル−置換スルホニル、例えばメタンスルホニル；スルホンアミド、例えばＮ−メチルスルホンアミドまたはピロリジン−１−スルホニル；アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ、例えばメチルスルホニルメチルアミノ；アシルアミノ(別名アルキルカルボニルアミノ)、例えばアセチルアミノ；アシルアルキルアミノ、例えばアセチルメチルアミノ；アルキルカルボニルアミノアルキル、例えばメチルカルボニルアミノメチル；アルキルアミノカルボニルアルキル、例えばメチルアミノカルボニルメチル；アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ、例えばメチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ、例えば２,２−ジフルオロ−[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイル(別名アミノカルボニル)；置換カルバモイル、例えばアルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルまたはアルコキシアルキル−置換カルバモイル(別名アルコキシアルキルアミノカルボニル)、例えば２−メトキシエチルカルバモイルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。ヘテロ環基はまた他の置換または非置換ヘテロ環、好ましくは４−７員環、例えば１Ｈ−テトラゾリル(特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル)、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、トリアゾロニル、メチルイミダゾリルまたはモルホリノで置換されていてよい。ヘテロ環基はまたここで定義するヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルで置換されていてよい。
【００９６】
一つの態様において、Ｒ３はヘテロシクリル(heterocycyl)である。他の態様において、Ｒ３は、ヘテロアリールであるヘテロシクリル(heterocycyl)である。一つの態様において、該ヘテロシクリル(heterocycyl)またはヘテロアリールは、１個または２個の環ヘテロ原子が窒素原子である単環式６員環である。好ましい態様において、Ｒ３は１個または２個の環ヘテロ原子が窒素原子である単環式６員ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ３はピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、その各々は非置換または置換である。一つの態様において、Ｒ３はピリジルまたはピリミジニルであり、その各々は非置換または置換である。一つの態様において、Ｒ３は非置換または置換ピリジル(特にピリド−３−イルまたはピリジル−５−イル)である。他の態様において、Ｒ３は非置換または置換ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)である。
【００９７】
一つの態様において、該ピリミジニル(特にピリミジン−５−イル)は非置換であるか、または好ましくは置換されている。置換されているとき、該ピリミジニルは好ましくはピリミジン環の２位、４位または２位と４位を置換されている。典型的に、モノ−置換であるとき、ピリミジン環は２位を置換されており、ジ−置換であるとき、２位と４位を置換されている。
【００９８】
置換されているとき、該ピリミジニルは：
ジ−低級アルキルアミノ、ジ−アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアミノ
から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００９９】
一つの態様において、Ｒ３についてのヘテロシクリルまたはヘテロアリールはピリジル、特にピリド−３−イルまたはピリド−５−イルである  −  これらの用語の両方ともピリジン環が式(Ｉ)の分子の残りのイミダゾキノリノン部分に、１と数えられるピリジン環の窒素原子から開始して、ピリジン環の３番目の原子または５番目の原子であるピリジン炭素原子で結合していることを意味する。一つの態様において、該ピリジル(好ましくはピリド−３−イルまたはピリド−５−イル)は非置換であるか、または好ましくは置換されている。置換されているとき、該ピリジニルは好ましくはピリジン環の５位、６位、または５位と６位を置換されている(ピリジン−３−イルである場合)。
【０１００】
置換されているとき、該ピリジルは：
低級アルキル、低級−アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシフルオロアルキル、アミノアルキル、アルキル−スルホニル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、ハロ、重水素化アルコキシ−アルキル、ハロアルコキシ、シクロアミノ、環状エーテル−置換アミノ、ヒドロキシ−シクロアミノ、低級アルコキシ−シクロアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノ−ハロ低級アルキル、重水素化低級アルキルアミノ、シアノアルキル、シアノシクロアルキル、カルバモイル、ピペラジニル、アルキルスルホンアミド、ジアルキルスルホンアミド、アルキルスルホンアミドアルキル、ジアルキルスルホンアミド(アルキル)、３Ｈ−テトラゾール−５−イル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ、ニトロ、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、モルホリニル、１Ｈ−ピラゾリル、低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)
から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１０１】
一つの態様において、Ｒ３についての特に好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは次のものから選択される：
ピリジル、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル；特にピリド−３−イル；
アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル、特に２−メチルピリド−５−イルまたは３−メチルピリド−５−イル；
アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジル(特に２−メトキシピリジン−５−イル、３−メトキシピリジン−５−イル)；エトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジル(特に３−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−４−イル)；プロポキシピリジル、例えばｎ−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イルまたは２−(イソプロポキシ)ピリジン−４−イル)；
シクロアルコキシピリジル、例えばシクロブトキシ−ピリジル、特に３−シクロブトキシ−ピリジル(特に３−シクロブトキシ−ピリド−５−イル)；
(ハロアルコキシ)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリジル(特に３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリド−５−イル)または３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリジル(特に３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリド−５−イル)または３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル(特に３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリド−５−イル)；
シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル)；
アルコキシアルキルピリジル、例えばエトキシメチルピリジル、２−メトキシメチルピリジル(特に２−メトキシメチルピリド−５−イル)または３−メトキシメチルピリジル(特に３−メトキシメチルピリド−５−イル)または３−(２−メトキシ−プロプ−２−イル)ピリジル(特に３−(２−メトキシ−プロプ−２−イル)ピリド−５−イルまたは３−(２−エトキシ−プロプ−２−イル)ピリジル(特に３−(２−エトキシ−プロプ−２−イル)ピリド−５−イル；
アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば３−(２−メトキシエトキシ)ピリジルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル、特に(低級アルキル)(低級アルコキシアルコキシ)ピリジル、例えば(メチル)(メトキシエトキシ)ピリジル、例えば(２−メチル)−(３−(２−メトキシエトキシ))ピリジル(特に(２−メチル)−(３−(２−メトキシエトキシ))ピリド−５−イル；
ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル)またはヒドロキシエチルピリジル、特に３−(１−ヒドロキシエチル)−ピリジル(特に３−(１−ヒドロキシエチル)ピリド−５−イル)またはヒドロキシペンチルピリジル(別称１−ヒドロキシ−１−エチル−プロピル)、例えば３−(３−ヒドロキシペンチル)−ピリジル特に３−(３−ヒドロキシペント−３−イル)ピリジル(特に３−(３−ヒドロキシペント−３−イル)ピリド−５−イル)またはヒドロキシプロピルピリジル、特に３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−ピリジル(特に３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル)またはヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチルピリジル、特に３−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジル(特に３−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)ピリド−５−イル)；
【０１０２】
ヒドロキシシクロアルキルピリジル、例えばヒドロキシ低級シクロアルキルピリジル、特に３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル(特に３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリド−５−イル)；
ヒドロキシフルオロアルキルピリジル、例えばヒドロキシフルオロプロピルピリジル、特に３−(１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル)−ピリジル(特に３−(１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル)
アミノアルキルピリジル、例えばアミノメチルピリジル、特に３−(アミノメチル)−ピリジル(特に３−アミノメチルピリド−５−イル)；
アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル(特に３−メタンスルホニルピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル)；
アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル(特に２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル)；
アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル(特に２−アミノピリド−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル)；
アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、例えば２−メチルアミノピリジル、３−メチルアミノピリジルまたはエチルアミノピリジル、例えば２−エチルアミノピリジル(特に２−メチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イルまたは３−エチルアミノピリド−５−イル)またはイソプロピルアミノピリジル、例えば３−イソプロピルアミノピリジル(特に３−イソプロピルアミノピリド−５−イル；
ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジルまたは３−ジメチルアミノピリジル(特に２−ジメチルアミノピリド−５−イルまたは３−ジメチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−ジエチルアミノピリジル、特に２−ジエチルアミノピリジルまたは３−ジエチルアミノピリジル(特に２−ジエチルアミノピリド−５−イルまたは３−ジエチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−エチルメチルアミノピリジル特に２−エチルメチルアミノピリジル(特に２−エチルメチルアミノピリド−５−イルまたは３−エチルメチルアミノピリジル(特に３−エチルメチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−イソプロピルメチルアミノピリジル、特に２−イソプロピルメチルアミノピリジルまたは３−イソプロピルメチルアミノピリジル(特に２−イソプロピルメチルアミノピリド−５−イルまたは３−イソプロピルメチルアミノピリド−５−イル；
シクロアルキルアミノピリジル、例えばシクロ低級アルキルアミノピリジル、特にシクロブチルアミノピリジル、例えば３−シクロブチルアミノピリジルまたは(特に３−メチルアミノピリド−５−イル)；
(Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ)ピリジル、例えば(Ｎ−低級アルキル−Ｎ−シクロ低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリジル、例えば３−(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリジルまたは(特に３−(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−アミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−アミノ−ピリド−５−イル)または(エチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−アミノ−ピリジル(特に２−エチル−３−アミノ−ピリド−５−イル)；
【０１０３】
(ハロ)(アミノ)ピリジル、例えば(フルオロ)(アミノ)ピリジル、特に３−フルオロ−２−アミノ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−アミノ−ピリド−５−イル)、２−フルオロ−３−アミノ−ピリジル(特に２−フルオロ−３−アミノ−ピリド−５−イル)、３−クロロ−２−アミノ−ピリジル(特に３−クロロ−２−アミノ−ピリド−５−イル)または２−クロロ−３−アミノ−ピリジル(特に２−クロロ−３−アミノ−ピリド−５−イル)；
(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(フルオロ)(メチルアミノ)ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メチルアミノ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル)、２−フルオロ−３−メチルアミノ−ピリジル(特に２−フルオロ−３−メチルアミノ−ピリド−５−イル)、２−フルオロ−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−フルオロ−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)、３−クロロ−２−メチルアミノ−ピリジル(特に３−クロロ−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル)、３−クロロ−２−エチルアミノ−ピリジル(特に３−クロロ−２−エチルアミノ−ピリド−５−イル)または２−クロロ−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−クロロ−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)；
(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(フルオロ)(ジメチルアミノ)ピリジル、例えば２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−ピリジル(特に２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−ピリド−５−イル)；
(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(ハロ)(ヒドロキシ低級アルキル)ピリジル、特に(クロロ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)
(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−メトキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)、(エトキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)または例えば(プロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)または例えば(プロポキシ)(エチル)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−エチル−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−エチル−ピリド−５−イル)または例えば(エトキシ)(エチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−エチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−エチル−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；または例えば(プロポキシ)(エトキシ)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリド−５−イル)または例えば(メトキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−メトキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)または例えば(エトキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−エトキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジル(特に３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル)または(メトキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリジルまたは２−メトキシ−３−メトキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イルまたは２−メトキシ−３−メトキシメチル−ピリド−５−イル)または(メトキシ)(エトキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−エトキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシ−２−エトキシメチル−ピリド−５−イル)または(エトキシ)(メトキシメチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル)；
【０１０４】
(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(三重水素化メトキシメチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−三重水素化メトキシメチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−三重水素化メトキシメチル−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)または(メトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)または２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)または(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)；
(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリジル(特に３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリド−５−イル)；
(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、例えば(ハロ−イソプロポキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル、特に(低級アルコキシ低級アルコキシ)(ヒドロキシ低級アルキル)ピリジル、例えば(メトキシエトキシ)(ヒドロキシメチル)ピリジル、例えば３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル(特に３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)または(メチル)(メチルアミノ)ピリジル、例えば３−メチル−２−メチルアミノ−ピリジル(特に３−メチル−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル)または(エチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)または(エチル)(イソプロピルアミノ)ピリジル、例えば２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリジル(特に２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリジル(特に２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリド−５−イル)または(メチル)(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジル(特に２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリド−５−イル)；
シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)または３−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)またはピロリジニルピリジル、特に２−ピロリジニル−１−イル−ピリジニル(特に２−ピロリジニル−１−イル−ピリジン−５−イル)；
環状エーテル−置換アミノ−ピリジル、例えばテトラヒドロ−ピラニルアミノ−ピリジル、特に２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−ピリジル(特に２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)ピリジル−５−イル；
ヒドロキシ−シクロアミノピリジル、例えばヒドロキシ−ピロリジニルピリジル、例えば３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−ピリジニル(特に６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、より具体的に、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルまたは６−((Ｓ)３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル；
低級アルコキシ−シクロアミノピリジル、例えばメトキシ−ピロリジニルピリジル、例えば３−メトキシ−ピロリジン−１−イル−ピリジニル(特に６−(３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、より具体的に、６−((Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イルまたは６−((Ｓ)３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル；
【０１０５】
ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、特に(低級アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル、例えば２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル(特に２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリド−５−イル)または２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル(特に２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、特に(ヒドロキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリジル(特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリド−５−イル)または例えば(ヒドロキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、例えば２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリジル(特に２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル)  ３−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリジル(特に３−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル)；
(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル、特に(ヒドロキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(ヒドロキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル(特に３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、特に(低級アルコキシ低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば２−(メトキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリド−５−イル)または例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)−ピリジル、例えば２−(メトキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリド−５−イルまたは、例えば(エトキシメチル)(エチルアミノ)−ピリジル、例えば３−(エトキシメチル)−２−(エチルアミノ)−ピリジル(特に３−(エトキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル；
(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル、特に(アルコキシ低級アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(エトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル(特に３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル)または(メトキシメチル)(アミノ)−ピリジル、例えば３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル(特に３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；
アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル、例えば低級アルキルアミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばメチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)または例えばエチルアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−エチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−エチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；
ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル、例えばトリフルオロメチル−三重水素化メチルアミノ−ピリジル、特に３−トリフルオロメチル−２−三重水素化メチルアミノ−ピリジル(特に３−トリフルオロメチル−２−三重水素化メチルアミノ−ピリド−５−イル)；
ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には２−トリフルオロメチルピリジル(特に２−トリフルオロメチルピリド−５−イル)；
シアノアルキルピリジニル、特にシアノ低級アルキルピリジル、特に、シアノプロピルピリジル、最も特別には２−シアノプロプ−２−イルピリジル(特に３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリド−５−イル)；
【０１０６】
シアノシクロアルキルピリジニル、特にシアノ低級シクロアルキルピリジル、特に、シアノシクロブチルピリジル、最も特別には１−シアノシクロブチルピリジル(特に３−(１−シアノシクロブチル)−ピリド−５−イル)；
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル(特に２−フルオロピリド−３−イルまたは２−フルオロピリド−４−イル)；
ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；
カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル(特に２−(カルバモイル)ピリド−５−イル)；アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル)；
ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル、特に２−(１−ピペラジニル)ピリジル(特に２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル)；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル、特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル(特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル)；
アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(クロロ)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−クロロ−ピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド−低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミドメチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジン−５−イル)；
【０１０７】
ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)(２−メチル)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル)；
３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；
アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル、例えば低級アルキルカルボニルアミノ低級アルキル)ピリジル、例えばメチルカルボニルアミノメチルピリジル、特に３−メチルカルボニルアミノメチルピリジル(特に３−メチルカルボニルアミノメチルピリド−５−イル)；
(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(ハロ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(クロロ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(クロロ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(クロロ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル；
(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ低級アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシメチル)(メチルアミノ)ピリジル、特に３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル(特に３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル)または(メトキシメチル)(エチルアミノ)ピリジル、特に３−(メトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル(特に３−(メトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル；
アルキルアミノカルボニルアルキルピリジル、例えば低級アルキルアミノカルボニル低級アルキルピリジル、例えばメチルアミノカルボニルメチルピリジル、特に３−メチルアミノカルボニルメチルピリジル(特に３−メチルアミノカルボニルメチルピリド−５−イル；
【０１０８】
(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)または(アミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)または(アミノ)(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)；
(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えばアミノ)(低級アルコキシ低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(アミノ)(メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(アミノ)−３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(アミノ)−３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)
(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルキルアミノ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メチルアミノ)(エチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メチルアミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メチルアミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノカルボニル)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル；
モルホリニルピリジニル、例えばモルホリン−４−イルピリジニル、例えば３−モルホリン−４−イルピリジニル、特に３−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル；
(１Ｈ−ピラゾリル)−ピリジニル、例えば(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジニル、特に２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジニル、特に(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−５−イル；
低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、例えばメチル−置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、例えば(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、特に(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−５−イル；
ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；
ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；
アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル(特に２−メトキシピリミジン−５−イルまたは２−エトキシピリミジン−５−イル)；
ジ−アルコキシピリミジニル、特にジ−メトキシピリミジニル、例えば２,４−ジメトキシピリミジニルまたは(特に２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)；
(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル、特に(低級アルキルアミノ)(低級アルコキシ)ピリミジニル、例えば(メチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニルまたは(エチルアミノ)(メトキシ)ピリミジニル、例えば２−(メチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニルまたは２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル(特に２−(メチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イルまたは２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル)；
シクロアミノピリミジニル、例えばピロリジニルピリミジニル、特に２−(ピロリジニル)ピリミジニル(特に２−(ピロリジニル)ピリミジン−５−イル)；
アミノピリミジニル、特に２−アミノピリミジニル(特に２−アミノピリミジン−５−イル；
アルキルアミノピリミジニル、特に低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−メチルアミノピリミジニル(特に２−メチルアミノピリミジン−５−イル)；
ジアルキルアミノピリミジニル、特にジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；
【０１０９】
１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；
ピラジニル；
ピラゾリル、例えばピラゾール−４−イル；
置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)または１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)；
キノリニル(特にキノリン−３−イル)；
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル(特に１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イルまたは１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；
３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；
１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、例えば１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；
１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、例えば１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；
２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、例えば２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル、特に１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、特に１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、例えば３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、特に４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、特に４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；
１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、特に１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル；
２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル、例えば２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル、特に１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル、特に１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル。
【０１１０】
他の態様において、Ｒ３について好ましい非置換または置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは次のものから選択される：
ピリジル、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル；
アルキルピリジル、特に低級アルキルピリジル、例えばメチルピリジル、例えば、２−、３−または４−メチルピリジル、特に２−メチルピリジルまたは３−メチルピリジル、特に２−メチルピリド−５−イルまたは３−メチルピリド−５−イル；
アルコキシピリジル、特に低級−アルコキシピリジル、例えばメトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−メトキシピリジル、特に２−メトキシピリジルまたは３−メトキシピリジル(特に２−メトキシピリジン−５−イル、３−メトキシピリジン−５−イル)；エトキシピリジル、例えば、２−、３−または４−エトキシピリジル特に２−エトキシピリジルまたは３−エトキシピリジル(特に３−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−４−イル)；プロポキシピリジル、例えばｎ−プロポキシピリジルまたはイソプロポキシピリジル(特に６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イル)；
シクロアルキルアルコキシピリジル、例えばシクロプロピルメトキシ−ピリジル、特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル(特に２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル)；
アルコキシアルキルピリジル、例えばエトキシメチルピリジル、２−メトキシメチルピリジル(特に２−メトキシメチルピリド−５−イル)；
アルコキシアルコキシピリジル、特にメトキシエトキシピリジル、例えば３−(２−メトキシエトキシ)ピリジルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル(特に３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イルまたは２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル)；
ベンジルオキシアルコキシピリジル、特にベンジルオキシエトキシピリジルまたはベンジルオキシプロポキシピリジル、例えば２−ベンジルオキシエトキシピリジルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリジル(特に２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イルまたは３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルキルピリジル、例えばヒドロキシメチルピリジル、特に２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル(特に２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル)；
アルキル−スルホニルピリジル、例えばメタンスルホニルピリジル、特に３−メタンスルホニルピリジル(特に３−メタンスルホニルピリド−５−イル)；
ヒドロキシアルコキシピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イルまたは２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル)；
アルコキシカルボニルピリジル、例えばメトキシカルボニルピリジル、特に２−メトキシカルボニル−ピリジル(特に２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル)；
アミノピリジル、例えば２−または３−アミノピリジル(特に２−アミノピリド−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル)；
アルキルアミノピリジル、例えば低級アルキルアミノピリジル、特にメチルアミノピリジル、例えば２−メチルアミノピリジルまたはエチルアミノピリジル、例えば２−エチルアミノピリジル(特に２−メチルアミノピリド−５−イルまたは３−エチルアミノピリド−５−イル)；
【０１１１】
ジアルキルアミノピリジル、特にジ−低級アルキルアミノピリジル、例えば２−、３−または４−ジメチルアミノピリジル、特に２−ジメチルアミノピリジル(特に２−ジメチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−ジエチルアミノピリジル、特に２−ジエチルアミノピリジル(特に３−ジエチルアミノピリド−５−イル)または例えば２−、３−または４−エチルメチルアミノピリジル特に２−エチルメチルアミノピリジル(特に２−エチルメチルアミノピリド−５−イル)；
(アルキル)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(アミノ)ピリジル、特に(メチル)(アミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−アミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−アミノ−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、特に(メトキシ)(アミノ)ピリジル、例えば２−メトキシ−３−アミノ−ピリジル(特に２−メトキシ−３−アミノ−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキル)ピリジル、例えば(エトキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−エトキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−エトキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)または例えば(プロポキシ)(メチル)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−メチル−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−メチル−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル、例えば(プロポキシ)(メトキシ)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；または例えば(プロポキシ)(エトキシ)ピリジル、例えば３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリジル(特に３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジル(特に２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル)；
(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルキル)(ジ−低級アルキルアミノ)ピリジル、特に(メチル)(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)ピリジル、例えば２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリジル(特に２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリド−５−イル)
シクロアミノピリジル、例えばアゼチジニルピリジル、特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジニル(特に２−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル)；
ヒドロキシアルキルアミノピリジル、例えば２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル(特に２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル)；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル、例えばアミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル(特に２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル)；
ハロアルキルピリジニル、特にハロ低級アルキルピリジル、特に、２−、３−または４−トリフルオロメチルピリジル、最も特別には２−トリフルオロメチルピリジル(特に２−トリフルオロメチルピリド−５−イル)；
ハロピリジル、特にフルオロピリジル、特に２−フルオロピリジル(特に２−フルオロピリド−３−イルまたは２−フルオロピリド−４−イル)；
ハロ−アルコキシ−ピリジル、例えばフルオロ−メトキシ−ピリジル、例えば３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル(特に３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル)；
カルバモイルピリジル、特に２−(カルバモイル)ピリジル(特に２−(カルバモイル)ピリド−５−イル)；アルキル−置換カルバモイル、例えばメチルカルバモイル、特に２−(メチルカルバモイル)ピリジル(特に２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル)；
ピペラジニルピリジル、例えば１−ピペラジニルピリジル、特に２−(１−ピペラジニル)ピリジル(特に２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル)；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−低級アルキルピペラジニルピリジル、例えばＮ−メチルピペラジニルピリジル、特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル(特に２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル)；
【０１１２】
アルキルスルホンアミドピリジル、例えば低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミドピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミドピリジル、特にジメチルスルホンアミドピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル)；
(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル、例えば(低級アルキルスルホンアミド)(低級アルキル)ピリジル、特に(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル、例えば３−(メチルスルホンアミド)(メチル)ピリジル(特に３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル)；
ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル、例えばジ低級アルキルスルホンアミド(低級アルキル)ピリジル、特にジメチルスルホンアミド(メチル)ピリジル、例えば３−(ジメチルスルホンアミド)(２−メチル)ピリジル(特に３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル)；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル、例えば２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル(特に２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは(エトキシ)(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イルまたは２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ニトロ)ピリジル、例えば(メトキシ)(ニトロ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(シアノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(シアノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(アミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル)；
(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル、例えば(メトキシ)(エチルアミノ)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル；
(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(低級アルキルアミノカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(メチルアミノカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル；
(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(低級アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、例えば(メトキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル(特に２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル；
ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；
ジ−低級アルキルアミノピリミジニル、例えば２−または４−ジメチルアミノピリミジニル、特に２−ジメチルアミノピリミジニル(特に２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)；
【０１１３】
アルコキシピリミジニル、特にメトキシピリミジニルまたはエトキシピリミジニル、例えば２−メトキシピリミジニルまたは２−エトキシピリミジニル(特に２−メトキシピリミジン−５−イルまたは２−エトキシピリミジン−５−イル)；
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；
１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル(特に１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)；
ピラジニル；
ピラゾリル、例えばピラゾール−４−イル；
置換ピラゾリル、例えばヒドロキシアルキルピラゾリル、特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)または１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル(特に１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)；
キノリニル(特にキノリン−３−イル)；
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル(特に１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イルまたは１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；
３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、例えば(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル。
【０１１４】
一つの態様において、Ｒ３は次のものから選択される：
ピリジル、２−メチルピリジル、３−メチルピリジル、２−メトキシピリジニル、３−メトキシピリジニル、３−エトキシピリジル、２−エトキシピリジル、２−エトキシピリジル、６−(ｎ−プロポキシ)ピリジルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジニルまたは２−(イソプロポキシ)ピリジニル、３−シクロブトキシ−ピリジル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリジル、３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリジル、３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリジル、２−シクロプロピルメトキシ−ピリジル、２−メトキシメチルピリジル、３−メトキシメチルピリジル、３−(２−メトキシ−プロプ−２−イル)ピリジル、３−(２−エトキシ−プロプ−２−イル)ピリジル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、２−(２−メトキシエトキシ)ピリジル、(２−メチル)−(３−(２−メトキシエトキシ))ピリジル、２−ベンジルオキシエトキシピリジル、３−ベンジルオキシプロポキシピリジル、２−ヒドロキシメチルピリジル、３−(１−ヒドロキシエチル)ピリジル、３−(３−ヒドロキシペント−３−イル)ピリジル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル、３−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)ピリジル、３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリジル、３−(１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリジル、３−アミノメチルピリジル、３−メタンスルホニルピリジル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリジル、２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリジル、２−メトキシカルボニル−ピリジル、２−アミノピリジルまたは３−アミノピリジル、２−メチルアミノピリジル、３−メチルアミノピリジル、３−エチルアミノピリジル、３−イソプロピルアミノピリジル、２−ジメチルアミノピリジルまたは３−ジメチルアミノピリジル、２−ジエチルアミノピリジル、３−ジエチルアミノピリジル、２−エチルメチルアミノピリジル、３−エチルメチルアミノピリジル、２−イソプロピルメチルアミノピリジル、３−イソプロピルメチルアミノピリジル、３−メチルアミノピリジル、３−(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリジル、２−メチル−３−アミノ−ピリジル、２−エチル−３−アミノ−ピリジル、３−フルオロ−２−アミノ−ピリジル、２−フルオロ−３−アミノ−ピリジル、３−クロロ−２−アミノ−ピリジル、２−クロロ−３−アミノ−ピリジル、３−フルオロ−２−メチルアミノ−ピリジル、２−フルオロ−３−メチルアミノ−ピリジル、２−フルオロ−３−エチルアミノ−ピリジル、３−クロロ−２−メチルアミノ−ピリジル、３−クロロ−２−エチルアミノ−ピリジル、２−クロロ−３−エチルアミノ−ピリジル、２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−ピリジル、３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、３−エトキシ−２−メチル−ピリジル、３−プロポキシ−２−メチル−ピリジル、３−プロポキシ−２−エチル−ピリジル、３−エトキシ−２−エチル−ピリジル、３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリジル、３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリジル、３−メトキシ−２−メトキシ−ピリジル、３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジル、３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジル、３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピ���ジル、２−メトキシ−３−メトキシメチル−ピリジル、３−メトキシ−２−エトキシメチル−ピリジル、３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリジル、３−エトキシ−２−三重水素化メトキシメチル−ピリジル、３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリジル、３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリジル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリジル、３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリジル、２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジル、３−メチル−２−メチルアミノ−ピリジル、２−メチル−３−エチルアミノ−ピリジル、２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリジル、２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリジル、２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジニル、２−ピロリジニル−１−イル−ピリジニル、２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)ピリジルイル、６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジニル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジニル、６−((Ｓ)３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジニル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリジル、２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル、２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリジル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリジル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリジル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル、２−(メトキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリジル、２−(メトキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリジル、３−(エトキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリジル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリジル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル、２−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル、２−エチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−三重水素化メチルアミノ−ピリジル、２−トリフルオロメチルピリジル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリジル、３−(１−シアノシクロブチル)−ピリジル、２−フルオロピリジル、３−フルオロ−２−メトキシ−ピリジル、２−(カルバモイル)ピリジル、２−(メチルカルバモイル)ピリジル、２−(１−ピペラジニル)ピリジル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジル、３−(メチルスルホンアミド)−ピリジニル、３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジニル、３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジニル、３−(メチルスルホンアミド)−２−クロロ−ピリジニル、３−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジニル、３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジニル、２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジル、３−メチルカルボニルアミノメチルピリジル、２−(クロロ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリジル、２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリジル、３−(メトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル、３−メチルアミノカルボニルメチルピリジル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(アミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(アミノ)−３−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリジル、２−(アミノ)−３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(メチルアミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(アミノカルボニル)ピリジル、２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリジル、３−モルホリン−４−イルピリジニル、(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジニル、(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル、ピリミジニル、２−ジメチルアミノピリミジニル、２−メトキシピリミジニル、２−エトキシピリミジニル、２,４−ジメトキシピリミジニル、２−(メチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジニル、２−(ピロリジニル)ピリミジニル、２−アミノピリミジニル、２−メチルアミノピリミジニル、２−ジメチルアミノピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾリル、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル、キノリニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オンイル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オンイル、１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オンイル、(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニル。
【０１１５】
他の態様において、Ｒ３は次のものから選択される：
ピリド−３−イル、２−メチルピリド−５−イル、３−メチルピリド−５−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、３−メトキシピリジン−５−イル、３−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−５−イル、２−エトキシピリド−４−イル、６−(ｎ−プロポキシ)ピリド−３−イルまたは３−(イソプロポキシ)ピリジン−５−イルまたは２−(イソプロポキシ)ピリジン−４−イル、３−シクロブトキシ−ピリド−５−イル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−ピリド−５−イル、３−(２−フルオロエタン−１−イルオキシ)−ピリド−５−イル、３−(ジフルオロメチルオキシ)−ピリド−５−イル、２−シクロプロピルメトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシメチルピリド−５−イル、３−メトキシメチルピリド−５−イル、３−(２−メトキシ−プロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−(２−エトキシ−プロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、２−(２−メトキシエトキシ)ピリド−５−イル、(２−メチル)−(３−(２−メトキシエトキシ))ピリド−５−イル、２−ベンジルオキシエトキシピリド−５−イル、３−ベンジルオキシプロポキシピリド−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリド−５−イル、３−(１−ヒドロキシエチル)ピリド−５−イル、３−(３−ヒドロキシペント−３−イル)ピリド−５−イル、３−(２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)ピリド−５−イル、３−(１−ヒドロキシシクロペンチル)−ピリド−５−イル、３−(１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル)ピリド−５−イル、３−アミノメチルピリド−５−イル、３−メタンスルホニルピリド−５−イル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ピリド−５−イル、２−(３−ヒドロキシプロポキシ)−ピリド−５−イル、２−メトキシカルボニル−ピリド−５−イル、２−アミノピリド−５−イルまたは３−アミノピリド−５−イル、２−メチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イル、３−エチルアミノピリド−５−イル、３−イソプロピルアミノピリド−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５−イルまたは３−ジメチルアミノピリド−５−イル、２−ジエチルアミノピリド−５−イル、３−ジエチルアミノピリド−５−イル、２−エチルメチルアミノピリド−５−イル、３−エチルメチルアミノピリド−５−イル、２−イソプロピルメチルアミノピリド−５−イル、３−イソプロピルメチルアミノピリド−５−イル、３−メチルアミノピリド−５−イル、３−(Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)ピリド−５−イル、２−メチル−３−アミノ−ピリド−５−イル、２−エチル−３−アミノ−ピリド−５−イル、３−フルオロ−２−アミノ−ピリド−５−イル、２−フルオロ−３−アミノ−ピリド−５−イル、３−クロロ−２−アミノ−ピリド−５−イル、２−クロロ−３−アミノ−ピリド−５−イル、３−フルオロ−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル、２−フルオロ−３−メチルアミノ−ピリド−５−イル、２−フルオロ−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル、３−クロロ−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル、３−クロロ−２−エチルアミノ−ピリド−５−イル、２−ク���ロ−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル、２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−ピリド−５−イル、３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−メチル−ピリド−５−イル、３−プロポキシ−２−メチル−ピリド−５−イル、３−プロポキシ−２−エチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−エチル−ピリド−５−イル、３−プロポキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、３−プロポキシ−２−エトキシ−ピリド−５−イル、３−メトキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル、３−メトキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル、２−メトキシ−３−メトキシメチル−ピリド−５−イル、３−メトキシ−２−エトキシメチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−メトキシメチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−三重水素化メトキシメチル−ピリド−５−イル、３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、３−メトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、３−エトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(メチル)−ピリド−５−イル、３−(１,３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ)−２−(ヒドロキシメチル)−ピリド−５−イル、３−メトキシエトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピリド−５−イル、２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル、３−メチル−２−メチルアミノ−ピリド−５−イル、２−メチル−３−エチルアミノ−ピリド−５−イル、２−エチル−３−イソプロピルアミノ−ピリド−５−イル、２−メチル−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−メチル−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−アゼチジン−１−イル−ピリジン−５−イル、２−ピロリジニル−１−イル−ピリジン−５−イル、２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)ピリジル−５−イル、６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、６−((Ｓ)３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル、２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−(メチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリド−５−イル、２−(エチル)−３−(ヒドロキシ)−ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−(ヒドロキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシメチル)−３−(エチルアミノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシメチル)−３−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(メチルアミノ)−ピリド−５−イル、３−(エトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(アミノ)−ピリド−５−イル、２−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−エチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、３−トリフルオロメチル−２−三重水素化メチルアミノ−ピリド−５−イル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イル、３−(２−シアノプロプ−２−イル)−ピリド−５−イル、３−(１−シアノシクロブチル)−ピリド−５−イル、２−フルオロピリド−３−イル、２−フルオロピリド−４−イル、３−フルオロ−２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−(カルバモイル)ピリド−５−イル、２−(メチルカルバモイル)ピリド−５−イル、２−(１−ピペラジニル)ピリド−５−イル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ピリド−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル、３−(ジメチルスルホンアミド)−ピリジン−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−２−メチルピリジン−５−イル、３−(メチルスルホンアミド)−２−クロロ−ピリジン−５−イル、３−(メチルスルホンアミドメチル)−ピリジン−５−イル、３−(ジメチルスルホンアミド)−(２−メチル)−ピリジン−５−イル、２−(３Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリド−５−イル、３−メチルカルボニルアミノメチルピリド−５−イル、２−(クロロ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(エトキシ)−３−(メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(ニトロ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(シアノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(アミノ)−ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(メチルアミノ)ピリド−５−イル、３−(メトキシメチル)−２−(エチルアミノ)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、３−メチルアミノカルボニルメチルピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(メチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(イソプロピルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(アミノ)−３−(２−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(メチルアミノ)−３−(エチルアミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(アミノカルボニル)ピリド−５−イル、２−(メトキシ)−３−(ヒドロキシカルボニル)ピリド−５−イル、３−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル、(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−５−イル、(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−エトキシピリミジン−５−イル、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−(メチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル、２−(エチルアミノ)−４−(メトキシ)ピリミジン−５−イル、２−(ピロリジニル)ピリミジン−５−イル、２−アミノピリミジン−５−イル、２−メチルアミノピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ���リミジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラジニル、ピラゾール−４ｙｌ、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、キノリン−３−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、１−(２−メトキシエチル)−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル、１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル。
【０１１６】
ここに記載した好ましい式(Ｉ)の化合物群の中で、先に規定した一般的な定義からの置換基を合理的に使用して、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義にまたは特に好ましいとして特徴付けられた定義に置き換えてよい。
【０１１７】
好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯであるものである。
他の好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＹがＣＨであるものである。
他の好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯまたはＳであり、ＹがＣＨであるものである。
他の好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯであり、ＹがＣＨであるものである。
【０１１８】
別の本発明の式(Ｉ)の化合物群はＹがＮであるものである。
別の本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯまたはＳであり、ＹがＮであるものである。
好ましい本発明の式(Ｉ)の化合物群はＸがＯであり、ＹがＮであるものである。
【０１１９】
本発明の態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピラゾリルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル；ハロ；ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ピペラジンカルボニル低級アルキルまたはアルキル−置換ピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ１が非置換イソオキサゾリルまたは１個または２個の低級アルキル置換基で置換されたイソオキサゾリルであり；
Ｒ２が水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ３が非置換フェニル、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル−置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；低級アルキルスルホニルアミノ；低級アルキルスルホニルアルカンジイルアミノ；低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ；[１,３]ジオキソロ；ハロ−置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ３がインドリル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジニル、４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニル、１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルおよび１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジニルであり、これらのヘテロ環基の各々がハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；置換環状アミノ；アミノ−低級アルキル；アルキルアミノ−低級アルキル；ジアルキルアミノ−低級アルキル；シクロアルキルアミノアルキル；ジシクロアルキルアミノアルキル；アルキルシクロアルキルアミノアルキル；低級アルコキシ；シクロアルコキシ；低級−アルコキシアルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級シクロアルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；アルコキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；シアノ低級シクロアルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；Ｎ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；ニトロ；カルボン酸；置換スルホニル；スルホンアミド；アルキルスルホニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノ；アシルアミノ；アシルアルキルアミノ；アルキルカルボニルアミノアルキル；アルキルアミノカルボニルアルキル；アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ；[１,３]ジオキソロ；置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；１Ｈ−テトラゾリル；ピラゾール；イミダゾール；トリアゾール；アゼチジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；メチルピペラジニル；エチルピペラジニル；トリアゾロニル；メチルイミダゾリルまたはモルホリノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
【０１２０】
さらに本発明の態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピラゾリルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル；ハロ；ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキル、ピペラジンカルボニル低級アルキルまたはアルキル−置換ピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ１が非置換イソオキサゾリルまたは１個または２個の非置換低級アルキル置換基で置換されているイソオキサゾリルであり；
Ｒ２が水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；イソプロポキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；フルオロ−(イソプロポキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルコキシピリジル；(ハロアルコキシ)ピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル；(アルキル)(アルコキシアルコキシ)ピリジル；ベンジルオキシアルコキシピリジル；ヒドロキシアルキルピリジル；ヒドロキシシクロアルキルピリジル；ヒドロキシフルオロアルキルピリジル；アミノアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；シクロアルキルアミノピリジル；(Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アミノ)ピリジル；(ハロ)(アルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジル；(ハロ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシアルキル)ピリジル；(アルコキシ)(重水素化アルコキシ−アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(ハロアルコキシ)(アルキル)ピリジル；(ハロアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルコキシアルコキシ)(ヒドロキシアルキル)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル；シクロアミノピリジル；環状エーテル−置換アミノ−ピリジル；ヒドロキシ−シクロアミノピリジル；低級アルコキシ−シクロアミノピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；(アルキル)(ヒドロキシ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(ヒドロキシアルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アミノ)ピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；アルキルアミノ−ハロアルキル−ピリジル；ハロアルキル−重水素化低級アルキルアミノ−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；シアノアルキルピリジニル；シアノシクロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル−置換カルバモイルピリジル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミド���リジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；(アルキルスルホンアミド)(ハロ)ピリジル；(アルキルスルホンアミドアルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；アルキルカルボニルアミノアルキルピリジル；(ハロ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(シアノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシアルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アミノ)(アルコキシアルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルキルアミノ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(アミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；モルホリニルピリジニル；(１Ｈ−ピラゾリル)−ピリジニル；低級アルキル置換(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−ピリジニル；ピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；ジ−アルコキシピリミジニル；(アルキルアミノ)(アルコキシ)ピリミジニル；シクロアミノピリミジニル；アミノピリミジニル；アルキルアミノピリミジニル；ジアルキルアミノピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；ヒドロキシアルキルピラゾリル；１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル；２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル；３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル；１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル；２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イル；１−エチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｄ][１,３]オキサジン−７−イルから選択される、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
【０１２１】
本発明の態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピラゾリルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル；ハロ；ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が非置換フェニル、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル−置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジンスルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ−置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；ヘテロ環；ヘテロシクリル低級アルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ３がインドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル、ピラゾリル、ピラゾール−４−イル、ピラジニル、キノリル、キノリル−３−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルであり、各々独立して非置換であるか、またはハロ；ハロ−低級アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノまたはジ置換アミノ；環状アミノ；アミノ−低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシ低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；ヒドロキシ低級アルコキシ；低級アルキル；シアノ；シアノ−低級アルキル；アミジノ；Ｎ−ヒドロキシアミジノ；アミジノ−低級アルキル；またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル；スルホニル；アルキル−置換スルホニル；スルホンアミド；ピロリジン−１−スルホニル；[１,３]ジオキソロ；ハロ置換[１,３]ジオキソロ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；アミノカルボニルアルキル；Ｎ−モノ−置換アミノカルボニルアルキル；Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルアルキル；３Ｈ−テトラゾリル、ピラゾール、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
【０１２２】
さらに本発明の態様は：
ＸがＯまたはＳであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が非置換ピラゾリルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたピラゾリルであり、その置換基の少なくとも１個がアルファ位にあり、該置換基が低級アルキル；ハロ；ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ヒドロキシカルボニル低級アルキル、ジアルキルアミノカルボニル低級アルキル、シクロアミノカルボニル低級アルキル、モルホリンカルボニルアルキルまたはピペラジンカルボニル低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ２が水素または低級アルキルであり；
Ｒ３がフェニル；ヒドロキシフェニル；メトキシフェニル；３,４−ジメトキシフェニル；エトキシフェニル；３,４−ジエトキシフェニル；メトキシエトキシ−フェニル；３−メトキシ−４−(２−メトキシエトキシ)−フェニル；３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル；フルオロ−ヒドロキシ−フェニル；ヒドロキシ−フルオロアルキル−フェニル；２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソロ；ベンゼンスルホンアミド；３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル；Ｎ−(フェン−３−イル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−フェン−３−イル−メタンスルホンアミド；３−メタンスルホニルフェニル；３−または４−ベンズアミド；３−または４−Ｎ−メチル−ベンズアミド；３−または４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ピラゾール−フェニル；イミダゾール−フェニル；ピリジル；アルキルピリジル；アルコキシピリジル；シクロアルキルアルコキシピリジル；アルコキシアルキルピリジル；アルコキシアルコキシピリジル、ベンジルオキシアルコキシピリジル、ヒドロキシアルキルピリジル；アルキル−スルホニルピリジル；ヒドロキシアルコキシピリジル；アルコキシカルボニルピリジル；アミノピリジル；アルキルアミノピリジル；ジアルキルアミノピリジル；(アルキル)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキル)ピリジル；(アルコキシ)(アルコキシ)ピリジル；(アルキル)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルキル)(ジ−アルキルアミノ)ピリジル；シクロアミノピリジル；ヒドロキシアルキルアミノピリジル；アミノ−ハロ低級アルキル−ピリジル；ハロアルキルピリジニル；ハロピリジル；ハロ−アルコキシ−ピリジル；カルバモイルピリジル；アルキル−置換カルバモイルピリジル；ピペラジニルピリジル；Ｎ−アルキルピペラジニルピリジル；アルキルスルホンアミドピリジル；ジアルキルスルホンアミドピリジル；(アルキルスルホンアミド)(アルキル)ピリジル；ジアルキルスルホンアミド(アルキル)ピリジル；３Ｈ−テトラゾール−５−イルピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルカルボニル−Ｎ−アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(ニトロ)ピリジル；(アルコキシ)(シアノ)ピリジル；(アルコキシ)(アミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノ)ピリジル；(アルコキシ)(アルキルアミノカルボニル)ピリジル；(アルコキシ)(ヒドロキシカルボニル)ピリジル；ピリミジニル；ジ−低級アルキルアミノピリミジニル；アルコキシピリミジニル；１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル；ピラジニル；ピラゾリル；ヒドロキシアルキルピラゾリル；１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾリル；キノリニル；２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル；３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メチル)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−メトキシ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(２−ジメチルアミノ)−(３−メチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル；(３−メチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イルから独立して選択される、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物または水和物を含む。
【０１２３】
最も好ましいのは、後記“実施例”の下に例示されている、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
【０１２４】
本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を投与することを含むタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、該処置する疾患は増殖性疾患、好ましくは良性または特に悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌または結腸直腸腺癌または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、上皮特性の新生組織形成、リンパ腫、乳癌または白血病であり、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病および骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症および他の炎症が原因の良性過増殖性皮膚障害、例えば乾癬または線維芽細胞の脱制御の結果としての障害、例えば皮膚線維症、強皮症またはケロイドを含む。
【０１２５】
他の疾患はカウデン症候群、レルミット・デュクロ(Lhermitte-Dudos)病およびバナヤン・ゾナナ症候群またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患を含む。
【０１２６】
最も好ましいのは後記“実施例”の下に例示されている、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の本発明に従う使用である。
【０１２７】
記載のタンパク質または脂質キナーゼ活性、特にｍＴＯＲ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性および／またはクラスＩ  ＰＩ３キナーゼ類活性を阻害する式(Ｉ)の化合物は、それ故に、タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患、特にクラスＩおよび／またはクラスIV  ＰＩ３キナーゼ類、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマおよび／またはｍＴＯＲ、または他のＰＩ３−キナーゼ類、例えばＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびＶｐｓ３４または記載のキナーゼ類の２種以上の任意の組合せを含むその個々のキナーゼメンバーの各々に依存性の疾患の処置に有用であり得る。
【０１２８】
タンパク質または脂質キナーゼ依存性疾患は特に増殖性疾患、良性または特に悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃(特に胃癌)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌、胃腫瘍、肉腫、神経膠芽腫の腫瘍、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌または結腸直腸腺癌、または頭頚部の腫瘍、他の疾患、例えばカウデン症候群、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患、上皮過増殖、特に乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、特に上皮特性のもの、好ましくは乳癌または扁平上皮細胞癌、または白血病である。本化合物は望ましくは腫瘍を緩解させ、腫瘍転移および(微小も含む)転移の増殖を阻止する。加えて、それらは上皮過増殖、例えば、乾癬；前立腺肥大に使用でき；新生組織形成、特に上皮特性のもの、例えば、乳癌；白血病；および基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症の処置に使用し得る。式(Ｉ)の化合物を、数種または特に、個々の脂質キナーゼ類および／または(さらに)セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ類が関与する限り、免疫系疾患の処置にも使用し得る。
【０１２９】
式(Ｉ)の化合物は次の方法に従い製造できる：
式(Ｉ)の化合物を、例えば保護基脱保護、例えばＴＦＡをそのまままたは溶媒、例えばポリハロゲン化アルカン、例えばジクロロメタンの存在下、０℃〜４０℃の温度で使用するｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(ｂｏｃ)基脱保護；官能基置換、例えば強塩基、例えば金属ハイドライド、例えば水素化ナトリウムで非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはジメチルホルムアミド中処理し、アルキル(akyl)ハライド、例えばヨウ化メチルを−２０℃〜４０℃の温度で添加することによるアルコキシ基を形成するためのヒドロキシル基のアルキル化；または官能基修飾、例えば環状(cycly)エーテル溶媒、例えばジオキサン中、６０℃〜１２０℃の温度または還流でのローソン試薬での処理によるカルボニルからチオカルボニルに変換することによる、当分野で既知の化学反応により式(Ｉ)の化合物に変換でる。
【０１３０】
Ｙ＝ＣＨである式(Ｉ)の化合物は、式(II)
【化５】
2012528828.tif 000006
〔式中、
Ｈａｌはハロゲン好ましくは臭素を意味し；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである。〕
の化合物を；
Ａ：式III
【化６】
2012528828.tif 000007
のボロン酸または、例えば式IIIａ
【化７】
2012528828.tif 000008
のボロネートエステル
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
と、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させて；式(Ｉ)の化合物を得るか
または
【０１３１】
Ｂ：ビス(ジボラン)、例えばビス(ピナコラート)−ジボランと、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させ、式IIａ：
【化８】
2012528828.tif 000009
の中間体を得て、式(IIａ)の化合物と式(IIIｂ)：
【化９】
2012528828.tif 000010
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を意味する。〕
の化合物を、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させて；式(Ｉ)の化合物を得て；
【０１３２】
ここで、上記出発化合物II、IIａ、III、IIIａおよびIIIｂはまた必要であれば保護された形態の官能基を有してよくおよび／または塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であるならば塩の形態で存在してよく；
式Ｉの化合物の保護誘導体の任意の保護基を場合により除去し；そして
所望により、得られる式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物、またはそのＮ−オキシドに変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換し、または得られる遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換し；および／または得られる式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することにより製造する。
【０１３３】
以下の、好ましい方法条件のより詳細な記載において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、特にことわらない限り、式(Ｉ)の化合物についてここで記載した意味を有する。
【０１３４】
Ｒ２のＨから上にＲ２について定義したＨ以外の置換基への変換は、式(Ｉ)または(II)の化合物を、強塩基の存在下、適当な溶媒中で処理し、続いてハロゲン化試薬Ｈａｌ−Ｒ２(式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素を意味する)、例えばヨウ化メチルを付加することにより達成できる。
【０１３５】
式(II)の化合物は、式(IV)
【化１０】
2012528828.tif 000011
の化合物と、ホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造でき
ここで、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)の化合物について記載した通りである。
【０１３６】
式(IV)の化合物は、式(Ｖ)
【化１１】
2012528828.tif 000012
〔式中、置換基および記号は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉと水素の存在下、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン中；例えば０℃〜５０℃、例えば、ＲＴの好ましい温度で還元することにより製造できる。
【０１３７】
式(Ｖ)の化合物は、好ましくは式(VI)
【化１２】
2012528828.tif 000013
〔式中、
Ｑはハロ、特にクロロであり；
他の基および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、式(VII)
【化１３】
2012528828.tif 000014
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、塩基、例えば３級アミン、例えば１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン存在下、適当な溶媒；好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、２０℃〜１２０℃の範囲の好ましい温度で、例えば、反応混合物の温度、２０℃〜７０℃で反応させることにより製造する。
【０１３８】
式(VI)の化合物は、式(VIII)
【化１４】
2012528828.tif 000015
〔式中、基および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にＰＯＣｌ３(好ましくは溶媒なし)を、高温で、例えば、１００℃〜１５０℃または還流下反応させることにより製造できる。
【０１３９】
式(VIII)の化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法に従い製造できるかまたは市販されている。例えば、それは、式(IX)
【化１５】
2012528828.tif 000016
〔式中、基および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する(ｘは好ましくは０)。〕
の化合物と、硝酸(水性)を、５０℃〜１００℃、例えば、８５℃の好ましい温度で反応させることにより製造できる。
【０１４０】
あるいは式(VIII)の化合物は、式(Ｘ)
【化１６】
2012528828.tif 000017
〔式中、基および記号は式(Ｉ)の化合物について示した意味を有する。〕
の化合物と、炭酸の無水物、特に酢酸無水物を、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸カリウムを、５０℃〜１５０℃、例えば、約１００−１４０℃の好ましい温度で反応させることにより合成できる。
【０１４１】
式(Ｘ)の化合物は、例えば、式(XI)
【化１７】
2012528828.tif 000018
の化合物を、対応する式(Ｘ)の化合物に、ニトロメタンをアルカリ金属ヒドロキシド、特に水酸化ナトリウムの存在下、約０℃〜６０℃、例えば、０℃〜ＲＴの好ましい温度で反応させ；生成物を約０℃へ冷却しながら濃ＨＣｌに添加し、式(XI)の化合物およびさらに濃ＨＣｌを添加し、さらに０℃〜ＲＴの好ましい温度で反応を進行させて対応する式(Ｘ)の化合物を得ることにより変換することにより得ることができる。
【０１４２】
Ｙ＝Ｎである式(Ｉ)の化合物は、２工程で塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化リチウムで溶媒、例えば湿性シクロアルキルエーテル、例えばジオキサン／水中、２０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６０℃の温度で処理することによりエステル基を鹸化し、式(XII)
【化１８】
2012528828.tif 000019
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りであり、Ｒは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物を得て；
反応混合物を酸、例えば鉱酸、例えば塩酸で中和し、蒸発乾固した後に得られた遊離中間体をクルチウス転位により、非プロトン性溶媒、例えば極性非プロトン性および／または極性プロトン性溶媒、例えばトルエン／Ｎ−メチルピロリドン中、塩基、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、６０℃〜１２０℃、例えば８０℃〜１１０℃の温度でジフェニルホスホリルアジドで処理することによるアシルアジド中間体のインサイチュ形成を経て、式(Ｉ)の化合物に変換し；イソシアナート中間体は本反応条件下で自然環化して式(Ｉ)の化合物を形成する。
【０１４３】
式(XII)の化合物は、好ましくは式(XIII)
【化１９】
2012528828.tif 000020
〔式中、
Ｑはハロ、特にクロロであり；
他の基は式(Ｉ)の化合物について定義した意味を有し、Ｒは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物と、式(VII)
【化２０】
2012528828.tif 000021
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
の化合物を、塩基、例えば３級アミン、例えば１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジンの存在下、適当な溶媒；好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド中、２０℃〜１２０℃の好ましい温度、反応混合物の温度、例えば、２０℃〜７０℃で反応させることにより製造する。
【０１４４】
式(XIII)の化合物は、好ましくは式(XIV)
【化２１】
2012528828.tif 000022
〔式中、基は式(Ｉ)の化合物について定義した意味を有し、Ｒは非置換または置換低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物と、無機酸ハロゲニド、特にＰＯＣｌ３(好ましくは溶媒無し)を、高温、例えば、１００℃〜１５０℃または還流下に反応させることにより製造する。
【０１４５】
式(XIV)の化合物は、好ましくは式(XV)
【化２２】
2012528828.tif 000023
〔式中、基は式(Ｉ)の化合物について定義した意味を有する。〕
の化合物と、式(XVI)
【化２３】
2012528828.tif 000024
〔式中、ＲおよびＲ’は独立して非置換または置換アルキルから選択され、例えば両方ともエチルである。〕
の化合物を、１５０℃〜３００℃、例えば２２０℃〜２５０℃での反応を可能にする、溶媒および加圧条件下、例えば封管中のキシレン中で反応させることにより製造する。
【０１４６】
式(XV)の化合物は当分野で既知であり、式(XVII)
【化２４】
2012528828.tif 000025
〔式中、基は式(Ｉ)の化合物について定義した意味を有する。〕
の化合物と、式(XVI)の化合物を、適当な触媒、例えば、骨格ベースの触媒、例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、水素と、適当な溶媒、例えば、アルコールおよびまたはシクロアルキルエーテル、例えばメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン中；例えば０℃〜５０℃、例えば、ＲＴの好ましい温度で反応させることにより製造できる。
【０１４７】
式(XVII)の化合物は当分野で既知であり、式(XVIII)
【化２５】
2012528828.tif 000026
の化合物と、式III
【化２６】
2012528828.tif 000027
のボロン酸または、例えば式IIIａ
【化２７】
2012528828.tif 000028
のボロネートエステル
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。〕
を、適当な溶媒中、塩基および触媒の存在下で反応させることにより製造できる。
【０１４８】
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法により、例えば、上述の方法および実施例に記載する方法に準じて製造で、または市販されている。
【０１４９】
本発明はまた新規出発物質および／または中間体およびそれらの製造方法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは、好ましいと記載する化合物が得られるようなものである。
【０１５０】
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法により、例えば、上におよび実施例に記載する方法に準じて製造できおよび／または市販されている。
【０１５１】
本発明はまた新規出発物質および／または中間体およびその製造方法に関する。使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは好ましいと記載する化合物が得られるようなものである。
【０１５２】
少なくとも１個の塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩類はそれ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式(Ｉ)の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩；有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩；対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰な量の塩形成剤を好ましくは使用する。式(Ｉ)の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば、本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む式(Ｉ)の化合物の分子内塩類は、例えば、塩類、例えば酸付加塩類を、例えば、弱塩基で等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成され得る。
【０１５３】
塩類は慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩類は、例えば、適当な酸類での処理により変換でき；そして酸付加塩類は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。
【０１５４】
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分離できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および／またはクロマトグラフィー分離、例えば、シリカゲルまたは、例えば、逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分離できる；そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶、または光学活性カラム材のクロマトグラフィーによる手段により分離することにより分離できる。
【０１５５】
中間体および最終生成物は標準法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、再結晶などを使用して後処理および／または精製できる。
【０１５６】
付加的工程
所望により行う付加的工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形態で存在してよく、または、例えば、１個以上の保護基で保護されていてよい。保護基を、既知の方法の一つに従いその後完全にまたは一部除去する。
【０１５７】
保護基、およびその導入および除去方法は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973);Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1974);およびTheodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY (1981)に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、すなわち、望ましくない二次反応の発生なしに、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下で除去できることである。
【０１５８】
式(Ｉ)の最終生成物は、しかしながら、他の式(Ｉ)の最終生成物の製造のための出発物質において保護基としてもまた使用できる置換基も含み得る。それ故に、本明細書の文脈で、特定の所望の式(Ｉ)の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、文脈から他の解釈が必要でない限り“保護基”と呼ぶ。
【０１５９】
一般的方法条件
以下は一般に先に記載した方法および後に記載する全ての方法に適用されるが、ここに具体的に記載する反応条件が好ましい：
全ての上記工程はそれ自他基既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載の条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の存在下または非存在下；反応および／または反応体の性質によって、常温または高温で、例えば、約−１００℃〜約１９０℃；好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば、−８０℃〜−６０℃、ＲＴ、−２０℃〜４０℃の範囲の温度で、または還流温度で；大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下行う。
【０１６０】
反応の全段階で、形成される異性体混合物を個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体またはエナンチオ異性体に；または任意の所望の異性体混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に、例えば、“付加的工程”の下に記載した方法に従い分離できる。
【０１６１】
任意の特定の反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は、特に方法の記載においてことわらない限り、具体的に記載のもの、例えば、水；エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば、酢酸エチル；エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル；または環状エーテル類、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン；液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン；アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール；ニトリル類、例えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム；酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド；塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物；環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン；またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水性溶液を含み得る。かかる溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１６２】
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形でも得られる可能性があり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形が存在し得る。
【０１６３】
本発明は、製造法の任意の工程で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下形成させるかまたは誘導体、例えば、保護された形態または塩の形態で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。本発明の方法において、出発物質は好ましくは特に価値があると最初に記載した新規式(Ｉ)の化合物をもたらすように使用する。実施例に記載する反応条件に準ずるものが特に好ましい。
【０１６４】
医薬組成物
本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、その治療(本発明の広い面においてまたは予防)処置における使用または脂質またはタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に上に記載した好ましい疾患の処置方法、該使用のための化合物および、特に該使用のための医薬製剤の製造にも関する。
【０１６５】
本発明は、またインビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。それ故に、式(Ｉ)の化合物に関する記載は、適当であり好都合である限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも係ると理解すべきである。薬理学的に許容される本発明の化合物を、例えば、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、相当量の１種以上の無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体と含む医薬組成物の製造に使用し得る。
【０１６６】
本発明は、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置または本発明の広い面において、予防(＝防御)のために温血動物、特にヒト(または温血動物、特にヒト由来の細胞または細胞株、例えば、リンパ球)に投与するのに適当である、該阻害に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、特に少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関する。
【０１６７】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的有効成分を、単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(特にヒト)への経腸、例えば経鼻；直腸または経口；非経腸、例えば筋肉内または静脈内；または局所、例えば皮膚投与のためのものである。有効成分の投与量は温血動物種、体重、粘性および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置する疾患および投与方法による。
【０１６８】
本発明はまた、脂質またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、(上述の疾患に対して)予防的または特に治療的有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を、上述の疾患のために、かかる処置を必要とする特に温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む、方法にも関する。
【０１６９】
体重約７０kgの温血動物、例えば、ヒトに投与する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、好ましくは約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mg〜約１０００mg／ヒト／日であり、好ましくは例えば同じサイズであってよい１〜３回分の用量に分ける。通常、小児は成体量の半量を投与される。
【０１７０】
医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であってよい。
【０１７１】
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で、例えば、通常の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣掛け工程により製造する。
【０１７２】
有効成分の溶液、およびまた懸濁液、および特に等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、有効成分を単独でまたは担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、かかる溶液または懸濁液を使用前に調製することが可能である。医薬組成物を滅菌してよく、添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含んでよく；そしてそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥により製造する。該溶液または懸濁液は増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含んでよい。
【０１７３】
油中懸濁液は油成分として注射目的に慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。特に、所望によりさらなる抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを伴い、酸成分として８−２２個の炭素原子、特に１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸類、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステル類をそのようなものが挙げられる。これらの脂肪酸エステル類のアルコール成分は最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール；またはそれらの異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステル類の例として、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソパルミチン酸プロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８−Ｃ１２鎖長の飽和脂肪酸類のトリグリセリド、Huels AG, Germany)、特に植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびより具体的に落花生油が挙げられる。
【０１７４】
注射組成物は慣用法で滅菌条件下製造する。同様のことが、組成物のアンプルまたはバイアルへの充填および容器の密閉にも適用される。
【０１７５】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、該混合物を、所望によりまたは必要に応じて、適当な添加剤の添加後、錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。有効成分を、定量で拡散または放出できる可塑性担体に包含させることも可能である。
【０１７６】
適当な担体は特に増量剤、例えば糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム類、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；および結合剤、例えば、コーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用する、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記デンプン類；および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。添加剤は特に流動性調節剤および滑剤、例えば、珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩類、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム；および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、場合により腸溶性のコーティングが施され、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液；または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルはゼラチン製の乾燥充填カプセルおよびゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密閉カプセルである。乾燥充填カプセルは有効成分を、例えば、増量剤、例えばラクトース；結合剤、例えばデンプン類；および／または流動性増進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および所望により安定化剤との顆粒の形で含み得る。軟カプセルにおいて、有効成分は好ましくは適当な油性添加剤、例えば脂肪油類、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール類に懸濁されており、安定化剤および／または抗細菌剤を添加することも可能である。色素または着色料を、例えば、同定目的でまたは有効成分の異なる量を示すために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してよい。
【０１７７】
局所投与用医薬組成物は、有効成分と有効成分を溶解または分散するための液体担体(例えば水性液体担体)とを、さらに例えば溶液、ローション、クリーム、ゲルまたは軟膏を提供するための、場合により存在する製剤成分、例えば溶媒／可溶化剤、ゲル化剤、油類、安定化剤、緩衝液および防腐剤と合わせることにより得ることができる。局所投与用医薬組成物は、例えば、経皮投与用に適用され得る。局所投与用医薬組成物は約０.１％〜約２％の有効成分を含み、有効成分は特に式(Ｉ)の化合物、特に、本明細書の個々の実施例に記載されている化合物である。
【０１７８】
本発明の化合物は有機溶媒に特に高い溶解性を示す。それ故に、本発明の化合物は特に、例えば哺乳動物、例えばヒトへの、例えば該哺乳動物の皮膚への局所投与に有用である。本化合物は、故に、局所投与に適する組成物への製剤に有用である。高い溶解性を示す化合物は、故に、低い溶解性を有する化合物よりも局所投与のために利益を提供する。
【０１７９】
ある種の化合物の溶解性を有機溶媒ＰＥＧ４００、プロピレングリコールおよびエタノールで測定した。結果を以下の表に示し、ある種の化合物の高い溶解性を示し、これらの化合が局所投与用組成物への製剤に特に適することを証明する。
【表１】
2012528828.tif 000029
【０１８０】
組合せ
式(Ｉ)の化合物は互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組み合わせて使用してもよい。かかる抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的する／減少する化合物およびさらに抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
【０１８１】
用語“アロマターゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に、例えば市販されている形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に、例えば市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に、例えば市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に、例えば市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に、例えば市販されている形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳癌の処置に特に有用である。
【０１８２】
用語“抗エストロゲン”は、ここで使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTAの下に、例えば市販されている形で投与できる。フルベストラントは米国特許４,６５９,５１６の下に製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳癌の処置に特に有用である。
【０１８３】
用語“抗アンドロゲン”は、ここで使用するとき、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる任意の物質に関し、例えば、米国特許４,６３６,５０５に記載の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
【０１８４】
用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、ここで使用するとき、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許４,１００,２７４に記載され、例えば、商品名ZOLADEXの下に、例えば市販されている形で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１８５】
用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、ここで使用するとき、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に、例えば市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。
【０１８６】
用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、ここで使用するとき、アントラサイクリン類、例えばリポソーム製剤、例えば、CAELYXを含むドキソルビシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に、例えば市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に、例えば市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に、例えば市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に、例えば市販されている形で投与できる。
【０１８７】
用語“微小管活性剤は微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤を含み、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特にビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、特にビンクリスチンスルフェートおよびビノレルビン；ディスコデルモライド類；コルヒチン(cochicine)；およびエポチロン類およびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むがこれらに限定されない。パクリタキセルは、例えば市販されている形態、例えば例えば、タキソールで投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に、例えば市販されている形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に、例えば市販されている形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、商品名FARMISTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また補愚案されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１８８】
用語“アルキル化剤”は、ここで使用するとき、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に、例えば市販されている形で投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に、例えば市販されている形で投与できる。
【０１８９】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩類を含む。それはさらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１９０】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に、例えば市販されている形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に、例えば市販されている形で投与できる。また包含されるのはモノクローナル抗体トラスツマブであり、それは、例えば、商品名のHERCEPTIN下に、例えば市販されている形で投与できる。
【０１９１】
用語“プラチン化合物”は、ここで使用するとき、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に、例えば市販されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に、例えば市販されている形で投与できる。
【０１９２】
用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的する／減少する化合物；またはさらに抗血管形成化合物”は、ここで使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示されている化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー；の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ParkeDavisのPD180970、AG957、NSC 680410またはPD173955；
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、特に米国特許５,０９３,３３０に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；FTIs；PD184352；またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)；
ｋ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物はイマチニブメシレート(ＧＬＥＥＶＥＣ)またはチロホスチンを含む。チロホスチンは好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される、より具体的にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ  ９９、チロホスチンＡＧ  ２１３、チロホスチンＡＧ  １７４８、チロホスチンＡＧ  ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４  (＋)  エナンチオ異性体、チロホスチンＡＧ  ５５５、ＡＧ  ４９４、チロホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−｛[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチンから選択される化合物；および
ｌ)受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質類または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許５,７４７,４９８；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えば、CP 358774として既知の化合物)；ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ZD 1839)；およびＷＯ９５／０３２８３に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質類またはモノクローナル抗体、例えば、化合物ZM105180、例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはＥ7.6.3；およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体
を含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の他の機序を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１９４】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【０１９５】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−  γ−またはδ−トコフェロールまたはα−  γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１９６】
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、ここで示由生するとき、を含むが、これらに限定例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブされない。
【０１９７】
用語“ビスホスホネート類”は、ここで使用するとき、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に、例えば市販されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に、例えば市販されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に、例えば市販されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAＴＭの下に、例えば市販されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に、例えば市販されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に、例えば市販されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に、例えば市販されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に、例えば市販されている形で投与できる。
【０１９８】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、CCI-779およびABT578を意味する。
【０１９９】
用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、硫酸ヘパリン分解を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。用語は、を含むが、これらに限定されないＰＩ−８８。
【０２００】
用語“生物学的応答修飾剤”は、ここで使用するとき、リンホカインまたはインターフェロン類、例えば、インターフェロンγを意味する。
【０２０１】
例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、ここで使用するとき、Ｒａｓの発癌性活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
【０２０２】
用語“テロメラーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、テロメラーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０２０３】
用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、ここで使用するとき、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０２０４】
用語“プロテアソーム阻害剤”は、ここで使用するとき、プロテアソームの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、例えば、PS-341およびMLN 341を意味する。
【０２０５】
用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“ＭＭＰ阻害剤”は、ここで使用するとき、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【０２０６】
用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される薬剤”は、ここで使用するとき、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ標的し、減少しまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２０７】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質類または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０２０８】
用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ここで使用するとき、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；プロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的し、減少しまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質類または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２０９】
用語“抗増殖性抗体”は、ここで使用するとき、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【０２１０】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物は標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬに使用される治療ジアと組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて使用できる。
【０２１１】
コード番号、一般名または商品名により同定されてる活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。
【０２１２】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に、例えば上で引用した文献に記載の通り製造および投与できる。
【０２１３】
式(Ｉ)の化合物はまた既知の治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線と組み合わせて遊離に使用し得る。
【０２１４】
式(Ｉ)の化合物は特に放射線増感剤として、特に放射線療法に低い感受性を示す腫瘍の処置に有用である。
【０２１５】
“組合せ”により、一つの投与単位形態の固定された組合せ、または、式(Ｉ)の化合物および組合せ相手を独立して同時にまたは別々に特に組合せ相手が協調的な、例えば、相乗効果を示す間隔内で投与してよい組合せ投与のためのパーツキットまたはこれらの任意の組合せで投与することを意味する。用語“共投与”または“組合せ投与”またはここで使用する類似用語は、選択した組合せ相手のそれを必要とする位置対象(例えば患者)への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同一投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。用語“組合せ医薬”は、ここで使用するとき、１種を超える有効成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数成分の固定されたおよび固定されていない組合せを含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式Ｉの化合物および組合せ相手を、両方とも一患者に同時に一つの物または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せ相手を、両方とも一患者に別々の物として同時に、一緒にまたは逐次に具体的時間制限なく投与することを意味し、ここで、かかる投与は患者体内での２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はカクテル療法、例えば３種を超える成分の投与にも適用される。
【０２１６】
以下の実施例は単に説明的であり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意味しない。
【実施例】
【０２１７】
次に記載する実施例は範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する：
温度は摂氏で測定する。特にことわらない限り、反応はｒｔで行う。以下のＨＰＬＣ／ＭＳおよびＭＳ法を中間体および例示化合物の製造に使用する：
【０２１８】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ  １０００：１の間のＨＰＬＣ直線勾配
Ｇｒａｄ  １：２−１００％Ｂを４.５分間および１分間、１００％Ｂ；カラム: Chromolith Performance 100 mm x 4.5 mm (Merck, Darmstadt, Germany)；流速２ml／分。２１５nMで検出。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法Ｂ
システム：Agilent 1100 Series with Waters Micromass ZQ
カラム：XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 micron
流速：１.４−２.４mL／分
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ、５％アセトニトリルおよび０.８％ＨＣＯＯＨ含有
溶離剤Ｂ：アセトニトリル、０.６％ＨＣＯＯＨ含有
勾配：０−２.４分：１０％〜９５％のＢ
【０２２０】
ここに記載する実施例において、次の略語を使用する：
【表２】
2012528828.tif 000030
【０２２１】
中間体Ａ：８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８】
2012528828.tif 000031
ＮａＯＨ(０.５６８ｇ、１４.１９mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(０.２２９ｇ、０.７１０mmol)を８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程Ａ.１、３.１０ｇ、７.１００mmol)のＤＣＭ(１０８ml)およびＨ２Ｏ(５４ml)中の混合物に添加し、ｒｔで５分間撹拌した。ヨードメタン(１.５２ml、２４.１mmol)を添加し、混合物を１４時間、ｒｔで撹拌した。ヨードメタン(０.４ml、６.３５mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで２３.５時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ(２×)で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％−４.５％)で精製して、表題化合物を帯褐色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３７分(方法Ａ)；M+H = 374 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０２２２】
工程Ａ.１：８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２９】
2012528828.tif 000032
６−ブロモ−Ｎ＊４＊−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノリン−３,４−ジアミン(工程Ａ.２、３.１５ｇ、８.１５mmol)およびＴＥＡ(１.３６ml、９.７９mmol)のＤＣＭ(６５ml)  溶液にアルゴン下、氷浴で冷却後、トリクロロメチルクロロホルメート(１.０８ml、８.９７mmol)のＤＣＭ(６５ml)溶液を添加した。混合物を２５分間、０℃で撹拌した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(３００ml)および１０Ｍ水性ＮａＯＨ(４ml)でクエンチし、よく撹拌した。相を分離し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を帯褐色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 360; M-H = 358 MS-ES)
【０２２３】
工程Ａ.２：６−ブロモ−Ｎ＊４＊−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノリン−３,４−ジアミン
【化３０】
2012528828.tif 000033
(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−アミン(工程Ａ.３、３.６７ｇ、９.７３mmol)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １：１(１２０ml)中、１.１バールＨ２下、触媒としてのＲａｎｅｙニッケル(１.５０ｇ)存在下、５時間、ｒｔで振盪した。ＲＭをセライトで濾過し、触媒をＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、溶液を蒸発乾固して、表題化合物を赤色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ２.４４分(方法Ａ)；M+H = 334; M-H = 332 MS-ES)
【０２２４】
工程Ａ.３：(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−アミン
【化３１】
2012528828.tif 000034
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(工程Ａ.４、３.０ｇ、２０.４３mmol)および４−アミノ−１,３−ジメチル(dimetyl)ピラゾール・ＨＣｌ(ChemCollect, Remscheid, Germany、１.８５ｇ、１２.５３mmol)のＤＭＡ(４５ml)中の混合物に１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン(６.６７ml、３６.５mmol)を添加した。ＲＭを５０℃で４.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。懸濁液を濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、真空下乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ２.５５分(方法Ａ)；M+H = 362; M-H = 360 MS-ES)
【０２２５】
工程Ａ.４：６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
【化３２】
2012528828.tif 000035
６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール(Fluorochem Ltd., Derbyshire, UK、１０ｇ、３７.２mmol)にＰＯＣｌ３(７０ml)を添加した。ＲＭを１２０℃で１７時間撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、氷水にゆっくり滴下した。沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。残留物をＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ３.６４分(方法Ａ))
【０２２６】
以下の中間体を、中間体Ａについて記載するに準じて４−アミノ−１,３−ジメチル(dimetyl)ピラゾール・ＨＣｌの代わりに、種々のアミノピラゾール出発物質を使用して合成した：
５−アミノ−１−エチルピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland；Ｂ)
５−アミノ−１,３−ジメチルピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland；Ｃ)
５−アミノ−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany；Ｄ)
５−アミノ−１−メチルピラゾール(Combi-Blocks, San Diego, USA；Ｅ)
４−アミノ−１−エチル−３−メチルピラゾール.ＨＣｌ(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany；Ｆ)
４−アミノ−１−イソプロピル−３−メチルピラゾール.ＨＣｌ(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany；Ｇ)
４−アミノ−１,３,５−トリメチルピラゾール(ABCR, Karlsruhe, Germany；Ｈ)
５−アミノ−１,４−ジメチルピラゾール(ChemBridge, San Diego, USA；Ｉ)
４−アミノ−１,５−ジメチルピラゾール・２ＨＣｌ(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany；Ｊ)
【表３】
2012528828.tif 000036
【表４】
2012528828.tif 000037
【表５】
2012528828.tif 000038
【０２２７】
工程Ｋ.１：３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
【化３３】
2012528828.tif 000039
３−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(工程Ｋ.２、１.０ｇ、６.１９mmol)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １：１(６２ml)中、１.１バールＨ２下、触媒としてのＲａｎｅｙニッケル(０.３５ｇ)存在下、２４時間、ｒｔで振盪した。ＲＭをセライトで濾過し、触媒を数回ＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物を青色油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ０.８９分(方法Ａ)；M+H = 132 MS-ES)
【０２２８】
工程Ｋ.２：３−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化３４】
2012528828.tif 000040
氷浴で冷やした３−クロロ−１−メチルピラゾール(Maybridge, Basel, Switzerland、９５３mg、８.１８mmol)の濃硫酸(１.４ml)溶液に、３０分間かけて発煙硝酸(１.１９mL、２８.６mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 162 MS-ES)
【０２２９】
工程Ｌ.１：２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化３５】
2012528828.tif 000041
表題化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−アセトアミド(工程Ｌ.２)を使用して工程Ｋ.１に記載するに準じて、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ  １.０３分(方法Ａ)；M+H = 183 MS-ES)。
【０２３０】
工程Ｌ.２：Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−アセトアミド
【化３６】
2012528828.tif 000042
３−メチル−４−ニトロピラゾール(Apollo, Cheshire, UK、５００mg、３.９３mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液に油中５５％ＮａＨ(１９８mg、４.５４mmol)を添加し、反応混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。反応混合物に２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(工程Ｌ.３、７２０mg、４.３４mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を水(２×)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９７：２〜７５：２５；逆相シリカゲル)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮して、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 213 MS-ES)。
【０２３１】
工程Ｌ.３：２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化３７】
2012528828.tif 000043
ブロモアセチルブロマイド(Aldrich, Buchs, Switzerland、４.５６ｇ、２２.６mmol)のジクロロメタン(９０ml)溶液にＴＨＦ中ジメチルアミンの２Ｍ溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland、１４ml、２８mmol)およびトリエチルアミン(３.８ml、２７.３mmol)を順次添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、２Ｍ  水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物帯褐色油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ  １.６４分(方法Ａ)；M+H = 166, 168 MS-ES)。
【０２３２】
工程Ｍ.１：２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化３８】
2012528828.tif 000044
表題化合物を、工程Ｌ.１−２に記載する方法に準じて２−ブロモ−１−モルホリン−４−イル−エタノン(ChemBridge, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  １.０５分(方法Ａ)；M+H = 225 MS-ES)。
【０２３３】
工程Ｎ.１：１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
【化３９】
2012528828.tif 000045
表題化合物を、工程Ｋ.１に記載する方法に準じて１−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(工程Ｎ.２)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ  １.１５分(方法Ａ)；M+H = 170 MS-ES)。
【０２３４】
工程Ｎ.２  １−(２−メトキシ−エチル)−３,５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化４０】
2012528828.tif 000046
３,５−ジメチル−４−ニトロピラゾール(Fluorochem, Derbyshire, UK、９８９mg、７.０１mmol)のＤＭＦ(４０ml)溶液に、２回に分けて油中５５％ＮａＨ(４２０mg、９.６３mmol)を添加した。反応混合物を３０分間、ｒｔで撹拌し、２−ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.１７ｇ、８.４２mmol)を添加し、反応混合物を２時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水(２×)および塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜５０：５０；逆相シリカゲル)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮して、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ２.５７分(方法Ａ)；M+H = 200 MS-ES)
【０２３５】
工程Ｏ.１：２−(４−アミノ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化４１】
2012528828.tif 000047
表題化合物を、工程Ｌ.１−３に記載するに準じて、３,５−ジメチル−４−ニトロピラゾール(Fluorochem, Derbyshire, UK)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣｔＲ  １.１３分(方法Ａ)；M+H = 197 MS-ES)。
【０２３６】
工程Ｐ.１：２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４２】
2012528828.tif 000048
表題化合物を、工程Ｋ１に記載する方法に準じて２−ブロモ−１−モルホリン−４−イル−エタノン(ChemBridge, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  １.０５分(方法Ａ)；M+H = 225 MS-ES)。
【０２３７】
工程Ｐ.２：Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−(３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−アセトアミド
【化４３】
2012528828.tif 000049
３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany、１.０ｇ、５.０２mmol)のジオキサン(４０ml)および１Ｍ  水性ＬｉＯＨ(１０ml、１０mmol)中の混合物を１時間、５０℃撹拌した。２Ｍ  水性ＨＣｌ(５ml、１０mmol)を添加し、溶液を蒸発乾固した。乾燥した残留物、ＴＰＴＵ(２.９８ｇ、１０.０４mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.６３ml、１５.０６mmol)のＤＭＡ(３０ml)溶液をアルゴン下ｒｔで５分間撹拌した。Ｎ−エチルメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.７８ml、２０.０８mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで２０時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×)および塩水で洗浄した。水性層をジクロロメタン(３×)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９７：３〜７５：２５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、濃縮した。溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を明黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２５分(方法Ａ)；M+H = 227, M-H = 225 MS-ES)
【０２３８】
中間体Ｑ：８−ブロモ−１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４４】
2012528828.tif 000050
中間体Ｑを中間体Ａおよび工程Ａ１〜Ａ３に準じる方法で、(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−アミンのｋわりに(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−アミン(工程Ｑ１)を使用して合成した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５８分(方法Ａ)；M+H = 373, 375 MS-ES)
【０２３９】
工程Ｑ１：(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−アミン
【化４５】
2012528828.tif 000051
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(工程Ａ.４、１.１ｇ、３.８３mmol)および３,５−ジメチル−４−アミノイソキサゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、４７２mg、４.２１mmol)の酢酸(１０ml)中の混合物をｒｔで４時間撹拌した。ＲＭをＨ２Ｏ(４０ml)でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏ(２×)で洗浄し、真空下乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(ＨＰＬＣｔＲ  ２.９６分(方法Ａ)；M+H = 363, 365; M-H = 361, 363 MS-ES)。
【０２４０】
実施例１.１：８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４６】
2012528828.tif 000052
８−ブロモ−１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｊ、５０mg、０.１３２mmol)、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２９mg、０.１５６mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(６mg、０.００８５mmol)のＤＭＦ(１.２ml)および１Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３(０.３２９ml)中の混合物を、アルゴン下１０５℃で１.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却し、ＭｅＯＨ／ＤＭＡ＋３滴ＴＦＡで希釈し、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜５５：４５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.88-382 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H))
【０２４１】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、中間体Ｊの代わりに異なる中間体を使用して合成した。
【表６】
2012528828.tif 000053
【表７】
2012528828.tif 000054
【表８】
2012528828.tif 000055
【０２４２】
実施例２.１  １−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４７】
2012528828.tif 000056
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(２,４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｉ、４０mg、０.１０６mmol)および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２０mg、０.１３１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６９分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 1.82 (s, 3H))
【０２４３】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表９】
2012528828.tif 000057
【表１０】
2012528828.tif 000058
【０２４４】
実施例３.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４８】
2012528828.tif 000059
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、６０mg、０.１６１mmol)および６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、３６mg、０.２１１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６９分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
【０２４５】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表１１】
2012528828.tif 000060
【表１２】
2012528828.tif 000061
【表１３】
2012528828.tif 000062
【０２４６】
実施例４.１  ８−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４９】
2012528828.tif 000063
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、５０mg、０.１２５mmol)および２−(ジメチルアミノ)ピリジン−５−ボロン酸水和物(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、３１mg、０.１６３mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.70-6.61(m, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.49 (s, 6H))
【０２４７】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(ジメチルアミノ)ピリジン−５−ボロン酸水和物および特定の中間体を使用して合成した。
【表１４】
2012528828.tif 000064
【表１５】
2012528828.tif 000065
【０２４８】
実施例５.１  ８−(６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化５０】
2012528828.tif 000066
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および２−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５.１.１、３９mg、０.１５０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H))
【０２４９】
工程５.１.１  ２−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化５１】
2012528828.tif 000067
２−アゼチジン−１−イル−５−ブロモ−ピリジン(工程５.１.２、５５mg、０.２５９mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(７４mg、０.２８５mmol)、酢酸カリウム(７６mg、０.７７８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(９mg、０.０１２mmol)のジオキサン(１.２ml)中の混合物をアルゴンをフラッシュした密閉バイアル中、９０℃で２時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し(２×)。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を粗帯褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.７９分(方法Ａ)；M+H = 261 MS-ES)。
【０２５０】
工程５.１.２  ２−アゼチジン−１−イル−５−ブロモ−ピリジン
【化５２】
2012528828.tif 000068
５−ブロモ−２−クロロピリジン(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、１９６mg、１.０１８mmol)、アゼチジン(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、０.２１３ml、３.０６mmol)およびピリジン(０.１２４ml、１.５２８mmol)のＤＭＡ(２.５ml)中の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分間および１７０℃で１０分間加熱した。反応は終了しなかった。再びアゼチジン(０.１０６ml)を添加し、ＲＭをマイクロ波照射下１７０℃で１時間加熱した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９７分(方法Ａ)；M+H = 213, 215 (Br-パターン) MS-ES. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.12 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 4H), 2.34-2.24 (m, 2H))
【０２５１】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−アゼチジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表１６】
2012528828.tif 000069
【０２５２】
実施例６.１  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化５３】
2012528828.tif 000070
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、５０mg、０.１２５mmol)および２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、３８mg、０.１５３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６８分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 6H))
【０２５３】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表１７】
2012528828.tif 000071
【０２５４】
実施例７.１  １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化５４】
2012528828.tif 000072
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｃ、５０mg、０.１３５mmol)および２−メチルピリジン−５−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、２８mg、０.１８１mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.62-8.52 (m, 1H), 8.17-8.08 (m, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.55-2.45 (3H), 2.29 (s, 3H))
【０２５５】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メチルピリジン−５−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表１８】
2012528828.tif 000073
【０２５６】
実施例８.１  ３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化５５】
2012528828.tif 000074
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｅ、５８mg、０.１６３mmol)および２−トリフルオロメチルピリジン−５−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、４０.５mg、０.２１２mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC: tR 2.87分(方法A); M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 3H))
【０２５７】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−トリフルオロメチルピリジン−５−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表１９】
2012528828.tif 000075
【０２５８】
実施例９  １−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−８−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化５６】
2012528828.tif 000076
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｃ、５０mg、０.１３５mmol)および２−フルオロピリジン−３−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２５mg、０.１７９mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５７分(方法Ａ)；M+H = 389 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))
【０２５９】
実施例１０.１  ３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化５７】
2012528828.tif 000077
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、３９mg、０.１００mmol)および３−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、１５mg、０.１２２mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.70-8.64 (m, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (s, 3H))
【０２６０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−ピリジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表２０】
2012528828.tif 000078
【０２６１】
実施例１１  ８−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化５８】
2012528828.tif 000079
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｅ、６５mg、０.１８１mmol)および２−フルオロピリジン−４−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、３３mg、０.２３６mmol)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５５分(方法Ａ)；M+H = 375 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))
【０２６２】
実施例１２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化５９】
2012528828.tif 000080
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、３０mg、０.１２５mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 8.21-8.07 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０２６３】
実施例１３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化６０】
2012528828.tif 000081
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom、２１mg、０.１２３mmol)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７０分(方法Ａ)；M+H = 419 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
【０２６４】
実施例１４  ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【化６１】
2012528828.tif 000082
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸アミド(工程１４.１.１、１０６mg、０.４２７mmol)を使用して合成して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.73-8.67 (m, 1H), 8.22-8.04 (m, 5H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０２６５】
工程１４.１.１  ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【化６２】
2012528828.tif 000083
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、３６０mg、１.７９１mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 249 MS-ES。
【０２６６】
実施例１５.１  ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【化６３】
2012528828.tif 000084
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド(工程１５.１.１、４２mg、０.１６０mmol)を使用して合成して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.87-8.80 (m, 1H), 8.71-8.67 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 4H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０２６７】
工程１５.１.１  ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【化６４】
2012528828.tif 000085
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、２４０mg、１.１１６mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 263 MS-ES。
【０２６８】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表２１】
2012528828.tif 000086
【０２６９】
実施例１６.１  １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化６５】
2012528828.tif 000087
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、８０mg、０.２０７mmol)および６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、３９mg、０.２５４mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０４分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.47 (t, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.43 (t, 3H))
【０２７０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表２２】
2012528828.tif 000088
【０２７１】
実施例１７.１  １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化６６】
2012528828.tif 000089
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、４９mg、０.１２６mmol)および２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２５mg、０.１６２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４７分(方法Ａ)；M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.76-8.68 (m, 2H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (t, 3H))
【０２７２】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表２３】
2012528828.tif 000090
【０２７３】
実施例１８  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化６７】
2012528828.tif 000091
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８.１.１、３８mg、０.１３７mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５８分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０２７４】
工程１８.１.１  ２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化６８】
2012528828.tif 000092
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程１８.１.２、２５１mg、１.０８２mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.８８分(方法Ａ)；M+H = 280 MS-ES)
【０２７５】
工程１８.１.２  ５−ブロモ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
【化６９】
2012528828.tif 000093
ＮａＨ  ５５％(１３３mg、３.０６mmol)のＤＭＥ(３ml)中の混合物を０℃に冷却し、２−メトキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.３６２ml、４.５８mmol)を添加した。溶液をｒｔで１５分間撹拌した。その後５−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、２９４mg、１.５２８mmol)を添加し、ＲＭをマイクロ波により１５０℃で１０分間加熱した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、ＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た。(ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ  １.２０分(方法Ｂ)；M+H = 232, 234 (Br-パターン) MS-ES. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.28.8.21 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.26 (s, 3H))
【０２７６】
実施例１９  ８−[６−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化７０】
2012528828.tif 000094
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、５０mg、０.１３２mmol)および２−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１９.１.１、６５mg、０.１８４mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.１２分(方法Ａ)；M+H = 521 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.01-6.93 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０２７７】
工程１９.１.１  ２−(２−ベンジルオキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化７１】
2012528828.tif 000095
表題化合物を、工程１８.１.１および１８.１.２に記載する方法に準じて、２−ベンジルオキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 356 MS-ES)
【０２７８】
実施例２０  ８−[６−(３−ベンジルオキシ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化７２】
2012528828.tif 000096
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、５０mg、０.１３２mmol)および２−(３−ベンジルオキシ−プロポキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程２０.１.１、６８mg、０.１８４mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.２２分(方法Ａ)；M+H = 535 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 5H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H))
【０２７９】
工程２０.１.１  ２−(３−ベンジルオキシ−プロポキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化７３】
2012528828.tif 000097
表題化合物を、工程１８.１.１および１８.１.２に記載する方法に準じて、３−ベンジルオキシプロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 370 MS-ES)
【０２８０】
実施例２１.１  ８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化７４】
2012528828.tif 000098
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｅ、６５mg、０.１８１mmol)および２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−エタノール(工程２１.１.１、８２mg、０.２１８mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.85-6.73 (br, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H))
【０２８１】
工程２１.１.１  ２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−エタノール
【化７５】
2012528828.tif 000099
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ)−エタノール(工程２１.１.２)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得たトリフルオロ酢酸塩。(Ｍ＋Ｈ  ＝  ３７９  ＭＳ−ＥＳ)
【０２８２】
工程２１.１.２  ２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ)−エタノール
【化７６】
2012528828.tif 000100
５−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１ｇ、５.２mmol)および２−ヒドロキシエチルアミン(１.５９ｇ、２６mmol)の３ml  ＤＭＡ中の混合物をマイクロ波により１７０℃で１時間加熱した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(４ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.６６分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ２１７、２１９  (Ｂｒ−パターン)  ＭＳ−ＥＳ)
【０２８３】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−エタノールおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表２４】
2012528828.tif 000101
【０２８４】
実施例２２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化７７】
2012528828.tif 000102
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および５−(メチルスルホニル)ピリジン−３−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２５mg、０.１２５mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 449 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.09-9.01 (m, 3H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０２８５】
実施例２３.１  ８−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化７８】
2012528828.tif 000103
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、２６mg、０.１２５mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０２分(方法Ａ)；M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 6.20 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０２８６】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表２５】
2012528828.tif 000104
【０２８７】
実施例２４  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化７９】
2012528828.tif 000105
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および５−メチルピリジン−３−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、１７mg、０.１２３mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０７分(方法Ａ)；M+H = 385 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０２８８】
実施例２５.１  ８−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８０】
2012528828.tif 000106
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)および２−アミノ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(工程２５.１.１、３７mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯ピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.76 (s, br, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０２８９】
工程２５.１.１  ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
【化８１】
2012528828.tif 000107
表題化合物を、工程５.１.１に記載するに準じて、５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程２５.１.２、８.０４ｇ、３１.７mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.６２分(方法Ａ)；M+H = 289 MS-ES)
【０２９０】
工程２５.１.２  ５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン。
【化８２】
2012528828.tif 000108
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、５.３７ｇ、３２.８mmol)の１００mlの乾燥ＣＨ３ＣＮ溶液に、アルゴン下Ｎ−ブロモスクシンイミド(６.４５ｇ、３６.２mmol)を４等分し、１時間かけて、０−５℃で添加した。冷却浴を外し、撹拌を３時間続けた。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色油状物として得た。(M+H = 239; 241)。
【０２９１】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表２６】
2012528828.tif 000109
【表２７】
2012528828.tif 000110
【０２９２】
実施例２６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８３】
2012528828.tif 000111
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０５mmol)およびピリミジン−５−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、１６mg、０.１２９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 372 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０２９３】
実施例２７.１  ８−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８４】
2012528828.tif 000112
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、４９mg、０.１２６mmol)および２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(工程２７.１.１、４７mg、０.１６１mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.０２分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 4.22-3.98 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) 1.45-1.25 (m, 9H))
【０２９４】
工程２７.１.１  ２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
【化８５】
2012528828.tif 000113
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、４−ブロモ−１,２−ジエトキシ−ベンゼン(工程２７.１.２、５００mg、２.０４mmol)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.９４分(方法Ａ)；M+H = 293 MS-ES)。
【０２９５】
工程２７.１.２  ４−ブロモ−１,２−ジエトキシ−ベンゼン
【化８６】
2012528828.tif 000114
４−ブロモカテコール(Aldrich, Buchs, Switzerland、５００mg、２.６５mmol)、炭酸カリウム(１.１ｇ、７.９４mmol)およびヨードエタン(１.０３ｇ、６.６１mmol)の１０ml  ＤＭＦ中の混合物を光から保護し、１７時間、ｒｔ撹拌した。反応混合物を５０ml  飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(４ｘ)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ペトロールエーテル／ジエチルエーテル０％〜１０％)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.７９分(方法Ａ))。
【０２９６】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表２８】
2012528828.tif 000115
【０２９７】
実施例２８.１  ８−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８７】
2012528828.tif 000116
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、３９mg、０.１００mmol)および３−エトキシ−４−メトキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２５.５mg、０.１３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８６分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.45-1.33 (m, 6H))
【０２９８】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−４−メトキシフェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表２９】
2012528828.tif 000117
【０２９９】
実施例２９.１  ８−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化８８】
2012528828.tif 000118
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、３９mg、０.１００mmol)および２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(工程２９.１.１、３４mg、０.１２３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８８分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 6H))
【０３００】
工程２９.１.１  ２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
【化８９】
2012528828.tif 000119
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、２００mg、０.８００mmol)、トリフェニルホスフィン(３１５mg、１.２００mmol)およびエタノール(０.０５６ml、０.９６０mmol)のＴＨＦ(４ml)中の混合物に、アルゴン下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.２５３ml、１.２０mmol)を滴下した。ＲＭをｒｔで１７.５時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、ＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.５８分(方法Ａ)；M+H = 279 MS-ES)
【０３０１】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表３０】
2012528828.tif 000120
【０３０２】
実施例３０.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９０】
2012528828.tif 000121
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)および２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(工程３０.１.１、３９mg、０.１２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７１分(方法Ａ)；M+H = 474 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 6H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０３０３】
工程３０.１.１  ２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
【化９１】
2012528828.tif 000122
表題化合物を、工程２９.１.１に記載するに準じて、２−メトキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.４２分(方法Ａ)；M+H = 309 MS-ES)
【０３０４】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表３１】
2012528828.tif 000123
【０３０５】
実施例３１  ８−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９２】
2012528828.tif 000124
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、３９mg、０.１００mmol)および４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、３０mg、０.１２０mmol)を使用して合成して、表題化合物を僅かに黄色の泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５０分(方法Ａ)；M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０３０６】
実施例３２.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９３】
2012528828.tif 000125
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)および３−ヒドロキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、１７mg、０.１２３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.82-6.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０３０７】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−ヒドロキシフェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表３２】
2012528828.tif 000126
【０３０８】
実施例３３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９４】
2012528828.tif 000127
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２１mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５８分(方法Ａ)；M+H = 404 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 2H), 6.63-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０３０９】
実施例３４  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９５】
2012528828.tif 000128
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および３−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２７mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８３分(方法Ａ)；M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.38 (s, br, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
【０３１０】
実施例３５  ８−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９６】
2012528828.tif 000129
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−４−ボロン酸(Apollo, Cheshire, United Kingdom、２６mg、０.１３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９５分(方法Ａ)；M+H = 450 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.441-7.38 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０３１１】
実施例３６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９７】
2012528828.tif 000130
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)および７−ａｚａインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany、３１mg、０.１２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３５分(方法Ａ)；M+H = 410 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.75 (s, br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.55-6.47(m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０３１２】
実施例３７.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９８】
2012528828.tif 000131
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)およびフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、１６.５mg、０.１３５mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７０分(方法Ａ)；M+H = 370 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０３１３】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表３３】
2012528828.tif 000132
【０３１４】
実施例３８  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化９９】
2012528828.tif 000133
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)および３−キノリンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２２mg、０.１２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 421 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.03-8.96 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.21-7.99 (m, 5H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
【０３１５】
実施例３９  ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2012528828.tif 000134
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)およびメチル−３−ホウ素ｏベンゼンスルホンアミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、２８mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４７分(方法Ａ); M+H = 463 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.83-7.70 (m, 4H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０３１６】
実施例４０  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０１】
2012528828.tif 000135
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および(３−メチルスルホニルフェニル)  ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２６mg、０.１２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.33-3.30 (3H), 1.94 (s, 3H))
【０３１７】
実施例４１  ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
【化１０２】
2012528828.tif 000136
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および(３−メチルスルホニルフェニル)  ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２１mg、０.１３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 413 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０３１８】
実施例４２  ８−(６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０３】
2012528828.tif 000137
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany、３６mg、０.１３１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８８分(方法Ａ)；M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.31-1.17 (m, 1H), 0.62-0.48 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H))
【０３１９】
実施例４３.１  ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１０４】
2012528828.tif 000138
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４８mg、０.１２９mmol)および４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２７mg、０.１５３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 427 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０３２０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表３４】
2012528828.tif 000139
【０３２１】
実施例４４  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０５】
2012528828.tif 000140
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および３−(ピロリジニルスルホニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、３３mg、０.１２９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７８分(方法Ａ)；M+H = 503 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 4H))
【０３２２】
実施例４５.１  ８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１０６】
2012528828.tif 000141
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom、２９mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９９分(方法Ａ)；M+H = 386 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.45 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０３２３】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表３５】
2012528828.tif 000142
【０３２４】
実施例４６  ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ベンズアミド
【化１０７】
2012528828.tif 000143
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)およびベンズアミド−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２１mg、０.１２９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３４分(方法Ａ)；M+H = 413 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
【０３２５】
実施例４７  Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
【化１０８】
2012528828.tif 000144
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および３−(メタンスルホニルアミノ)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２８mg、０.１２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 463 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.88 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０３２６】
実施例４８  ４−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１０９】
2012528828.tif 000145
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２５mg、０.１２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０３２７】
実施例４９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１０】
2012528828.tif 000146
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(Combi-Blocks, San Diego, USA、３５mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.93 (s, 3H))
【０３２８】
実施例５０  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１１】
2012528828.tif 000147
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および１−メチルインドリン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Maybridge, Basel, Switzerland、３４mg、０.１２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５２分(方法Ａ)；M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０３２９】
実施例５１.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１２】
2012528828.tif 000148
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２４mg、０.１２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７９分(方法Ａ)；M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 6.59-6.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０３３０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表３６】
2012528828.tif 000149
【表３７】
2012528828.tif 000150
【０３３１】
実施例５２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１３】
2012528828.tif 000151
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸(Synthonix, Wake Forest, USA、２２mg、０.１３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.73-8.67 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.35 (t, 3H))
【０３３２】
実施例５３.１  ３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2012528828.tif 000152
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０６mmol)および３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２０mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 477 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
【０３３３】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
【表３８】
2012528828.tif 000153
【０３３４】
実施例５４.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１５】
2012528828.tif 000154
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および５−(メトキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(PepTeck, Burlington, USA、３２mg、０.１２８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.70-8.67 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０３３５】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(メトキシメチル)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表３９】
2012528828.tif 000155
【０３３６】
実施例５５  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−プロポキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１６】
2012528828.tif 000156
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−プロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８７分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 0.98 (t, 3H))
【０３３７】
工程５５.１.１  ２−プロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１１７】
2012528828.tif 000157
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−プロポキシピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.００分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)。
【０３３８】
実施例５６.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１１８】
2012528828.tif 000158
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34-8.24 (m, 2H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.40 (t, 3H))
【０３３９】
工程５６.１.１  ３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１１９】
2012528828.tif 000159
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−エトキシピリジン(SynChem, Des Plaines, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 250 MS-ES)。
【０３４０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表４０】
2012528828.tif 000160
【０３４１】
実施例５７  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−エトキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２０】
2012528828.tif 000161
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および３−エトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２１.４mg、０.１２９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８４分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 3H), 4.09 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
【０３４２】
実施例５８.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２１】
2012528828.tif 000162
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.33 (d, 6H))
【０３４３】
工程５８.１.１  ３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１２２】
2012528828.tif 000163
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン(工程５８.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１２分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)。
【０３４４】
工程５８.１.２  ３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン
【化１２３】
2012528828.tif 000164
表題化合物を、工程２９.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびイソプロパノール(Merck, Dietikon, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９２分(方法Ａ)；M+H = 216, 218 MS-ES)。
【０３４５】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５８.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表４１】
2012528828.tif 000165
【０３４６】
実施例５９.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２４】
2012528828.tif 000166
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 8.18-8.08 (m, 2H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０３４７】
工程５９.１.１  ３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１２５】
2012528828.tif 000167
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程５９.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１０分(方法Ａ))。
【０３４８】
工程５９.１.２  ３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
【化１２６】
2012528828.tif 000168
３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６１１mg、３.５１mmol)、炭酸カリウム(９７１mg、７.０２mmol)および２−ブロモエチルメチルエーテル(５３７mg、３.８６mmol)の３０ml  ＤＭＦ中の混合物を１４時間、ｒｔで撹拌および２時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ０％〜３％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３８分(方法Ａ)；M+H = 232, 234 MS-ES)。
【０３４９】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５９.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表４２】
2012528828.tif 000169
【０３５０】
実施例６０.１  ８−(５−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２７】
2012528828.tif 000170
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−シクロブトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程６０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４３分(方法Ａ)；M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.84 (qt, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.88-1.66 (m, 2H))
【０３５１】
工程６０.１.１  ３−シクロブトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１２８】
2012528828.tif 000171
表題化合物を、工程５８.１.１−２に記載する方法に準じて、シクロブタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２５分(方法Ａ)；M+H = 276 MS-ES)。
【０３５２】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−シクロブトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程６０.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表４３】
2012528828.tif 000172
【０３５３】
実施例６１  ８−(５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１２９】
2012528828.tif 000173
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−シクロブトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程６０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 441 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99-8.98 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H))
【０３５４】
工程６１.１.１  ３−シクロプロピルメトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１３０】
2012528828.tif 000174
表題化合物を、工程５８.１.１−２に記載する方法に準じて、シクロプロピルメタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２５分(方法Ａ)；M+H = 276 MS-ES)。
【０３５５】
実施例６２  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３１】
2012528828.tif 000175
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程６２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５２分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (s, 3H))
【０３５６】
工程６２.１.１  Ｎ−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３２】
2012528828.tif 000176
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程６２.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９９分(方法Ａ)；M+H = 307 MS-ES)。
【０３５７】
工程６２.１.２  Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３３】
2012528828.tif 000177
Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(工程６２.１.３、１００mg、０.４０８mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液に、油中５５％ＮａＨ(１９.６mg、０.４５mmol)を添加した。反応混合物を１０分間、ｒｔで撹拌し、ＭｅＩ(０.０３１ml、０.４９mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７５分(方法Ａ)；M+H = 259, 261 MS-ES)。
【０３５８】
工程６２.１.３  Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド
【化１３４】
2012528828.tif 000178
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６３.１.４、４５０mg、１.９３mmol)および二塩化スズ(１.４６５mg、７.７２mmol)のＥｔＯＡｃ(３０ml)懸濁液を３時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、冷３Ｍ  水性ＮａＯＨ(５０ml)およびＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)でクエンチし、３時間、ｒｔで撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を３０ml  飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０％〜４％)で精製して、蒸発後表題化合物を灰白色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７２分(方法Ａ)；M+H = 245, 247 MS-ES)。
【０３５９】
工程６２.１.４  ５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン
【化１３５】
2012528828.tif 000179
バイアルに１mlのＭｅＯＨおよび５０.８mg(２.２１mmol)のＮａ入れる。金属溶解後、溶液を５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、５００mg、２.１１mmol)のＭｅＯＨ(２ml)懸濁液に添加する。反応混合物１時間、０℃および１５時間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、水でクエンチする。沈殿を濾過し、水(２×)で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得る(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.０６分(方法Ａ)。
【０３６０】
実施例６３  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−エトキシ−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３６】
2012528828.tif 000180
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程６３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６４分(方法Ａ)；M+H = 486 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.04-7.91 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 4.52-4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
【０３６１】
工程６３.１.１  Ｎ−[２−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３７】
2012528828.tif 000181
表題化合物を、工程６２.１.１−４に記載する方法に準じて、エタノールおよびナトリウムエタノラート溶液を溶媒としてを使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 3217 MS-ES)。
【０３６２】
実施例６４  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ピリジン−３−イル}−アセトアミド
【化１３８】
2012528828.tif 000182
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド(工程６４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.52 (s, br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
【０３６３】
工程６４.１.１  Ｎ−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド
【化１３９】
2012528828.tif 000183
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(工程６２.１.３)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.８４分(方法Ａ)；M+H = 293 MS-ES)。
【０３６４】
実施例６５  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−エトキシ−ピリジン−３−イル}−アセトアミド
【化１４０】
2012528828.tif 000184
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−エトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド(工程６４.１.１に準じて合成、(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.８４分(方法Ａ)；M+H = 293 MS-ES))を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６４分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.44 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
【０３６５】
実施例６６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１４１】
2012528828.tif 000185
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−３−ニトロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程６６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６２分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０３６６】
工程６６.１.１  ２−メトキシ−３−ニトロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１４２】
2012528828.tif 000186
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６２.１.４)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 281 MS-ES)。
【０３６７】
実施例６７  ８−(１,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１４３】
2012528828.tif 000187
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(工程６７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 3H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０３６８】
工程６７.１.１  １,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化１４４】
2012528828.tif 000188
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６７.１.２)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９３分(方法Ａ)；M+H = 290 MS-ES)。
【０３６９】
工程６７.１.２  ６−ブロモ−１,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化１４５】
2012528828.tif 000189
表題化合物を、中間体Ａに記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６７.１.３)を使用して合成して、表題化合物を紫色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６３分(方法Ａ)；M+H = 242, 244 MS-ES)。
【０３７０】
工程６７.１.３  ６−ブロモ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化１４６】
2012528828.tif 000190
表題化合物を、工程Ａ.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４)を使用して合成して、表題化合物を灰色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３７分(方法Ａ)；M+H = 228, 230 MS-ES)。
【０３７１】
工程６７.１.４  ５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン
【化１４７】
2012528828.tif 000191
(５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン(工程６７.１.５、４.５８ｇ、１９.７５mmol)および二塩化スズ二水和物(Acros, Basel, Switzerland、１３.３８ｇ、５９.３mmol)の２００mlのＴＨＦ  懸濁液を７０℃で２２０分間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)および５Ｍ  水性ＮａＯＨ(５０ml)に溶解し、全固体が溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.６９分(方法Ａ)；M+H = 202, 204 MS-ES)。
【０３７２】
工程６７.１.５  (５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
【化１４８】
2012528828.tif 000192
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、９.８ｇ、４１.３mmol)の２５０ml  ＴＨＦ溶液に、ＥｔＯＨ中８Ｍ  メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１２.９ml、１０３mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、３００ml  水でクエンチした。沈殿を濾過し、濾液を濃縮して、再び濾過した。黄色固体を合わせ、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.１３分(方法Ａ))。
【０３７３】
実施例６８  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(１−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１４９】
2012528828.tif 000193
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１−エチル−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(工程６８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４７分(方法Ａ)；M+H = 469 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (t, 3H))
【０３７４】
工程６８.１.１  １−エチル−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化１５０】
2012528828.tif 000194
表題化合物を、工程６７.１.１−２に記載する方法に準じて、エチルアイオダイド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９８分(方法Ａ)；M+H = 304 MS-ES)。
【０３７５】
実施例６９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５１】
2012528828.tif 000195
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(工程６９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 499 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.98 (s, 3H))
【０３７６】
工程６９.１.１  １−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化１５２】
2012528828.tif 000196
表題化合物を、工程６７.１.１−２に記載する方法に準じて、２−ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 334 MS-ES)。
【０３７７】
実施例７０  ８−(２−ジメチルアミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５３】
2012528828.tif 000197
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびジメチル−[３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−アミン(工程７０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 1.97 (s, 3H))
【０３７８】
工程７０.１.１  ジメチル−[３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−アミン
【化１５４】
2012528828.tif 000198
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン(工程７０.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.７６分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ３０３  ＭＳ−ＥＳ)。
【０３７９】
工程７０.１.２  (６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン
【化１５５】
2012528828.tif 000199
５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４、２.０９ｇ、１０.３４mmol)およびジクロロメチレン−ジメチルイミニウムクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、５.０４ｇ、３１.０mmol)のＮＭＰ(６０ml)溶液を１７時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃでクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％−５％)で精製して、表題化合物を赤色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 255, 257 MS-ES)。
【０３８０】
実施例７１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５６】
2012528828.tif 000200
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６２分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 6H), 1.97 (s, 3H))
【０３８１】
工程７１.１.１  ２−メトキシ−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１５７】
2012528828.tif 000201
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７１.１.２)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９４分(方法Ａ)；M+H = 290 MS-ES)。
【０３８２】
工程７１.１.２  ６−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１５８】
2012528828.tif 000202
５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４、９６０mg、４.７５mmol)およびテトラメチルオルトカーボネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、２ml、１４.７mmol)および酢酸(０.２７３ml、４.７５mmol)の溶液を９０分間、１００℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％−４％)で精製して、表題化合物を緑色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８３分(方法Ａ)；M+H = 242, 244 MS-ES)。
【０３８３】
実施例７２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１５９】
2012528828.tif 000203
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４３分(方法Ａ)；M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.86-8.81 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０３８４】
工程７２.１.１  ３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１６０】
2012528828.tif 000204
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７２.１.２)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.８５分(方法Ａ)；M+H = 261 MS-ES)。
【０３８５】
工程７２.１.２  ６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１６１】
2012528828.tif 000205
氷浴で冷やした５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４、１.２ｇ、５.９４mmol)の２Ｍ  水性ＨＣｌ(７０ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(Fluka, Buchs, Switzerland、４９２mg、７.１３mmol)の水(１０ml)を添加した。反応混合物を０℃で１時間およびｒｔで７５分間撹拌し、２Ｍ  水性ＮａＯＨ(７５ml)で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％−３０％)で精製して、表題化合物を青色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 213, 215 MS-ES)。
【０３８６】
実施例７３  ８−(２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６２】
2012528828.tif 000206
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 439 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０３８７】
工程７３.１.１  ２,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１６３】
2012528828.tif 000207
表題化合物を、工程５.１.１に記載するに準じて、６−ブロモ−２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７３.１.２)を使用して合成して、表題化合物を緑色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.５１分(方法Ａ)；M+H = 274 MS-ES)。
【０３８８】
工程７３.１.２  ６−ブロモ−２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１６４】
2012528828.tif 000208
５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２,３−ジアミン(工程６７.１.４、９６０mg、４.７５mmol)のトリエチルオルトアセテート(Aldrich, Buchs, Switzerland、２５ml)溶液を３８.５時間、１４０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層  塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％−４％)で精製して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９５分(方法Ａ)；M+H = 226, 228 MS-ES)。
【０３８９】
実施例７４  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１６５】
2012528828.tif 000209
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２６分(方法Ａ)；M+H = 425 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 3H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０３９０】
工程７４.１.１  ３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化１６６】
2012528828.tif 000210
表題化合物を、工程７３.１.１−２に記載する方法に準じて、トリエチルオルトホルメート(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.３９分(方法Ａ)；M+H = 260 MS-ES)。
【０３９１】
実施例７５  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化１６７】
2012528828.tif 000211
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−メチル−Ｎ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド(工程７５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 492 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０３９２】
工程７５.１.１  Ｎ−メチル−Ｎ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１６８】
2012528828.tif 000212
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(工程７５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 327 MS-ES)。
【０３９３】
工程７５.１.２  Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化１６９】
2012528828.tif 000213
表題化合物を、工程６２.１.２に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド(工程７５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 279, 281 MS-ES)。
【０３９４】
工程７５.１.３  Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化１７０】
2012528828.tif 000214
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、５７３mg、３.０６mmol)のピリジン(６ml)溶液にメタンスルホニルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.２８６ml、３.６８mmol)を滴下した。反応混合物を１８時間、ｒｔで撹拌し、メタンスルホニルクロライド(０.０３ml、０.３９mmol)を添加した。反応混合物を４時間、ｒｔで撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％−５％)で精製して、表題化合物を帯ピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０５分(方法Ａ)；M+H = 265, 267 MS-ES)。
【０３９５】
工程７５.１.４  ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【化１７１】
2012528828.tif 000215
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン(工程７５.１.５、７６５mg、３.５３mmol)の酢酸(７ml)および水(１.７５ml)の溶液に、鉄粉(５９１mg、１０.６mmol)を３等分して添加した。反応混合物を２.５時間、ｒｔで撹拌し、２０mlの１０Ｍ  水性ＮａＯＨ、２０ｇ、氷および２０ml  ＥｔＯＡｃでクエンチし、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.５２分(方法Ａ)；M+H = 187, 189 MS-ES)。
【０３９６】
工程７５.１.５  ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン
【化１７２】
2012528828.tif 000216
油中５５％ＮａＨ(３００mg、６.８７mmol)の６ml  ＤＭＦ懸濁液に、ジエチルマロネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.０ｇ、６.２４mmol)を滴下した。反応混合物を２０分間、ｒｔで撹拌し、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、１.１９ｇ、５.０mmol)を添加した。反応混合物を３０分間、ｒｔ、１時間、４０℃で撹拌した。反応混合物を１０％水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(４ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を濃ＨＣｌ(２０ml)中１３時間、１００℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を１０Ｍ  水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１５％)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８４(方法Ａ)。
【０３９７】
実施例７６  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メチル−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド
【化１７３】
2012528828.tif 000217
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド(工程７６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.51-9.47 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０３９８】
工程７６.１.１  Ｎ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１７４】
2012528828.tif 000218
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド(工程７５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９６分(方法Ａ)；M+H = 313 MS-ES)。
【０３９９】
実施例７７  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７５】
2012528828.tif 000219
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド(工程７７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 12.58 (s, br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.31-7.07 (m, br, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０４００】
工程７７.１.１  ２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール
【化１７６】
2012528828.tif 000220
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(Chem-Impex, Cogliate, Italy)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.６７分(方法Ａ)；M+H = 271 MS-ES)。
【０４０１】
実施例７８  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１７７】
2012528828.tif 000221
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程７８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 451 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０４０２】
工程７８.１.１  ２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１７８】
2012528828.tif 000222
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン(工程７８.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.５７分(方法Ａ)；M+H = 286 MS-ES)。
【０４０３】
工程７８.１.２  ５−ブロモ−２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン
【化１７９】
2012528828.tif 000223
５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、３９２mg、２.０４mmol)、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、２５１mg、３.０６mmol)および炭酸セシウム (１.３３ｇ、４.０８mmol)のＤＭＡ(１０ml)中の混合物をマイクロ波照射で２０分間、１００℃および２.５時間、１５０℃加熱した。反応混合物を希塩水(２００ml)で希釈し、冷却した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 238, 240 MS-ES)。
【０４０４】
実施例７９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８０】
2012528828.tif 000224
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−ピラゾール−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程７９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６４分(方法Ａ)；M+H = 437 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 3H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０４０５】
工程７９.１.１  ２−ピラゾール−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１８１】
2012528828.tif 000225
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−ピラゾール−１−イル−ピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 272 MS-ES)。
【０４０６】
実施例８０.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８２】
2012528828.tif 000226
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびメチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(工程８０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１８分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.49-8.34 (s, br, 2H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０４０７】
工程８０.１.１  メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
【化１８３】
2012528828.tif 000227
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−メチル−アミン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.２０分(方法Ａ)；M+H = 236 MS-ES)。
【０４０８】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(工程８０.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表４４】
2012528828.tif 000228
【０４０９】
実施例８１.１  ８−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８４】
2012528828.tif 000229
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イルアミン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０４分(方法Ａ)；M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.93 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０４１０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表４５】
2012528828.tif 000230
【０４１１】
実施例８２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−イソプロポキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８５】
2012528828.tif 000231
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９５分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.94-9-6.90 (m, 2H), 4.68 (hp, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.30 (t, 6H))
【０４１２】
実施例８３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８６】
2012528828.tif 000232
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９１分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.64 (hp, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 6H))
【０４１３】
実施例８４.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１８７】
2012528828.tif 000233
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.74 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (t, 6H))
【０４１４】
工程８４.１.１  ３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１８８】
2012528828.tif 000234
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン(工程８４.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 278 MS-ES)。
【０４１５】
工程８４.１.２  ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン
【化１８９】
2012528828.tif 000235
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、４００mg、２.１３mmol)のイソプロパノール(３３ml)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(０.５３５ml、２.１３mmol)および亜硝酸イソアミル(１.２５ｇ、１０.７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２.５時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填して、ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％)で精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４７分(方法Ａ)；M+H = 230, 232 MS-ES)。
【０４１６】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−イソプロポキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８４.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表４６】
2012528828.tif 000236
【０４１７】
実施例８５.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１９０】
2012528828.tif 000237
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (t, 3H))
【０４１８】
工程８５.１.１.  ３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１９１】
2012528828.tif 000238
表題化合物を、工程８４.１.１−２に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)
【０４１９】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８５.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表４７】
2012528828.tif 000239
【０４２０】
実施例８６.１  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１９２】
2012528828.tif 000240
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３３分(方法Ａ)；M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H))
【０４２１】
工程８６.１.１.  ３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１９３】
2012528828.tif 000241
表題化合物を、工程８４.１.１−２に記載する方法に準じて、２−メトキシエタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０５分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ２９４  ＭＳ−ＥＳ)
【０４２２】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８６.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表４８】
2012528828.tif 000242
【０４２３】
実施例８７.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１９４】
2012528828.tif 000243
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびエチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程８７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１８分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, 3H))
【０４２４】
工程８７.１.１  エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化１９５】
2012528828.tif 000244
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程８７.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.８５分(方法Ａ)；M+H = 263 MS-ES)。
【０４２５】
工程８７.１.２  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン
【化１９６】
2012528828.tif 000245
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、３００mg、１.６０４mmol)、アセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、７１mg、１.６mmol)のジクロロメタン(３０ml)溶液を１.５時間、ｒｔで酢酸(０.３ml、５.２４mmol)存在下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５０mg、４.０１mmol)を添加し、反応混合物を４時間、ｒｔ、撹拌し、アセトアルデヒド(４５mg、１.０２mmol)を１.５時間間隔で２回添加し、反応物をｒｔで１５時間撹拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 215, 217 MS-ES)。
【０４２６】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程８７.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表４９】
2012528828.tif 000246
【０４２７】
実施例８８.１  ８−(５−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１９７】
2012528828.tif 000247
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)および２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(工程８８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１４分(方法Ａ)；M+H = 420 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.21-5.16 (m, br, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H))
【０４２８】
工程８８.１.１  ２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
【化１９８】
2012528828.tif 000248
表題化合物を、工程５.１.１に記載するに準じて、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.３０分(方法Ａ)；M+H = 235 MS-ES)。
【０４２９】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−(２−メトキシ−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８６.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表５０】
2012528828.tif 000249
【０４３０】
実施例８９  ８−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化１９９】
2012528828.tif 000250
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)および２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(工程８９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 436 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.15-5.07 (s, br, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H))
【０４３１】
工程８９.１.１  ２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
【化２００】
2012528828.tif 000251
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン(工程８９.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.１０分(方法Ａ)；M+H = 251 MS-ES)。
【０４３２】
工程８９.１.２  ５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【化２０１】
2012528828.tif 000252
表題化合物を、工程６７.１.４に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン(工程６２.１.４)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 203, 205 MS-ES)。
【０４３３】
実施例９０.１  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２０２】
2012528828.tif 000253
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)およびエチル−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程９０.１.１、０.１３８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (t, 3H))
【０４３４】
工程９０.１.１  エチル−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化２０３】
2012528828.tif 000254
表題化合物を、工程８７.１.１−２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン(工程８９.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.７５分(方法Ａ)；M+H = 279 MS-ES)
【０４３５】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程９０.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表５１】
2012528828.tif 000255
【０４３６】
実施例９１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２０４】
2012528828.tif 000256
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および２−エトキシ−４−ピリジニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、２２.４mg、０.１３４mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (t, 3H))
【０４３７】
実施例９２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２０５】
2012528828.tif 000257
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−イソプロポキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程９２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５６分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.28 (hp, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 6H))
【０４３８】
工程９２.１.１  ２−イソプロポキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化２０６】
2012528828.tif 000258
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、４−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジン(工程９２.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３６分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)
【０４３９】
工程９２.１.２  ４−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジン
【化２０７】
2012528828.tif 000259
イソプロパノール(１２ml)にＡｒ下油中５５％水素化ナトリウム(３４３mg、７.８６mmol)を２等分して添加した。３０分間、ｒｔで撹拌後４−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.０１ｇ、５.２４mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射で１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮した、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物ＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２０％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.５８分(方法Ａ)；M+H = 216, 218 MS-ES)
【０４４０】
実施例９３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２０８】
2012528828.tif 000260
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程９３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７３分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.70 (hp, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 6H))
【０４４１】
工程９３.１.１  ３−イソプロポキシ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化２０９】
2012528828.tif 000261
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−または６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシ−ピリジン混合物(工程９３.１.２)を使用して合成して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ  ０％〜３.５％)後表題化合物をオレンジ色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 294 MS-ES)
【０４４２】
工程９３.１.２  ５−または６−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシ−ピリジン
【化２１０】
2012528828.tif 000262
１０℃で３−イソプロポキシ−２−メトキシ−ピリジン(工程９３.１.３、８６５mg、５.１７mmol)および酢酸カリウム(６３５mg、６.４７mmol)の酢酸(４ml)溶液に１.５時間かけて臭素(１.１ｇ、６.８８mmol)の酢酸(２ml)溶液を添加した。反応物を１時間、ｒｔで撹拌し、２０％水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０：１〜１５：１)で精製して、表題化合物を油状物として得る(１：２)。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.５５分(方法Ａ)；M+H = 246, 248 MS-ES)
【０４４３】
工程９３.１.３  ３−イソプロポキシ−２−メトキシ−ピリジン
【化２１１】
2012528828.tif 000263
ナトリウム(５３４mg、２３.２５mmol)をＭｅＯＨ(８ml)に溶解して得たメタノラート溶液に、２−クロロ−３−イソプロポキシ−ピリジン(工程９３.１.４、１.１４ｇ、６.６４mmol)のＭｅＯＨ(２ml)溶液を添加した。反応混合物を１５０℃でマイクロ波照射により２５分間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび塩水でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)
【０４４４】
工程９３.１.４  ２−クロロ−３−イソプロポキシ−ピリジン
【化２１２】
2012528828.tif 000264
表題化合物を、工程２９.１.１に記載する方法に準じて、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。得られた粗生成物をbulb-to-bulb蒸留し(１６０℃、〜０.１mmbar)およびＭＰＬＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３５％)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９７分(方法Ａ)；M+H = 172 MS-ES)
【０４４５】
実施例９４  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１３】
2012528828.tif 000265
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−エトキシ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程９２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６３分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
【０４４６】
工程９４.１.１  ３−エトキシ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化２１４】
2012528828.tif 000266
表題化合物を、工程９３.１.１−４に記載する方法に準じて、イソプロパノールをエタノールの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０９分(方法Ａ))
【０４４７】
実施例９５  ８−(５−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１５】
2012528828.tif 000267
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびジエチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程９５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.07 -8.05 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.13 (t, 6H))
【０４４８】
工程９５.１.１  ジエチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化２１６】
2012528828.tif 000268
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン(工程９５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１４分(方法Ａ)；M+H = 277 MS-ES)
【０４４９】
工程９１.１.２  (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン
2012528828.tif 000269
３−アミノ−５−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、４００mg、２.３１mmol)、酢酸(０.４ml、６.９９mmol)およびアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、１５３mg、３.４７mmol)のジクロロメタン溶液を１.５時間、ｒｔで撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９８０mg、４.６２mmol)を添加した。反応混合物を１７.５時間、ｒｔで撹拌し、１.５時間間隔でアセトアルデヒド(１５３mg、３.４７mmol)およびナトリウムトリ(tr)アセトキシボロハイドライド(４９０mg、２.３１mmol)を添加した。ＲＭを７時間、ｒｔで撹拌し、１.５時間間隔でアセトアルデヒド(７７mg、１.７５mmol)およびナトリウムトリ(tr)アセトキシボロハイドライド(４９０mg、２.３１mmol)を添加した。１５時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ  １％〜３.５％)で精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 229, 231 MS-ES)
【０４５０】
実施例９６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１７】
2012528828.tif 000270
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、４０mg、０.１０７mmol)および２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、４０mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０４分(方法Ａ)；M+H = 469 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 7H), 2.41-2.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０４５１】
実施例９７  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１８】
2012528828.tif 000271
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−ピロリジン−１−イルピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Boron Molecular, Reaserch Triangle Park, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２３分(方法Ａ)；M+H = 440 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.42-7-40 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 7H))
【０４５２】
実施例９８.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２１９】
2012528828.tif 000272
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびエチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程９８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１８分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.43-7-40 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (t, 3H))
【０４５３】
工程９８.１.１  エチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
【化２２０】
2012528828.tif 000273
表題化合物を、工程５.１.１−２に記載する方法に準じて、メチルエチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.７７分(方法Ａ)；M+H = 263 MS-ES)
【０４５４】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程９８.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表５２】
2012528828.tif 000274
【０４５５】
実施例９９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２１】
2012528828.tif 000275
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン(PepTech, Burlington, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 410 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０４５６】
実施例１００  ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２２２】
2012528828.tif 000276
８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、３９mg、０.１０５mmol)、２−メチルカルボキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Aalen Chemical, Nanjing, China、４９mg、０.１８６mmol)、カリウムフルオライド(２２mg、０.３７９mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７.７mg、０.００８５mmol)およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(４.９mg、０.０１７mmol)のジオキサン(０.６ml)中の混合物をアルゴン下、密閉マイクロ波チューブ中、ｒｔで２０時間撹拌した。反応は終了しなかった。それ故、再びＰｄ２(ｄｂａ)３(７.７mg、０.００８５mmol)およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(４.９mg、０.０１７mmol)および２−メチルカルボキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、１５mg、０.１８６mmol)を添加し、混合物をアルゴンでフラッシュし、ｒｔでさらに２３時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６０：３０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 3H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０４５７】
実施例１０１  {４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−酢酸
【化２２３】
2012528828.tif 000277
[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸(工程１０１.１.１ｂ、１６１mg、０.３８７mmol)、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、７７mg、０.５０３mmol)、およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１７mg、０.０２４mmol)のＤＭＦ(４.０ml)および１Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３(１.１６ml)中の混合物をアルゴン下、１０５℃で１.２５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却した。混合物をＭｅＯＨ＋３滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併して濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物をＴＦＡ塩かつ白色粉末として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３８分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 3H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０４５８】
工程１０１.１.１ｂ  [４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸
【化２２４】
2012528828.tif 000278
０℃に冷却した[４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸(工程１０１.１.２、４２２mg、１.０５０mmol)のＤＭＦ(６ml)中の混合物にＮａＨ  ５５％(９２mg、２mmol)を添加した。冷却浴を外し、ＲＭを４５分間、ｒｔで撹拌した。ヨードメタン(０.１３２ml、２mmol)を添加し、ＲＭを１時間撹拌した。反応は終了しなかった。それ故再びＮａＨ  ５５％(５０mg、１.２mmol)を添加し、１５分間撹拌し、ヨードメタン(０.０７０ml、１.２mmol)を添加し、ｒｔでさらに１時間撹拌した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出しし、有機層中はエステル副生成物が見られた：[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.１ａ)。
水性層を４Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ５に調節した。混合物をｎ−ブタノール(２×)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈した。混合物をセライトで濾過し、および濾液を蒸発させて、表題化合物をオレンジ色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 416, 418 Br-パターン MS-ES)
【０４５９】
工程１０１.１.２  [４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸
【化２２５】
2012528828.tif 000279
[４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.３、３.２２ｇ、７.７３mmol)およびテトラブチルアンモニウム(２５０mg、０.７７３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)中の混合物に１Ｍ  水性ＮａＯＨ(８０ml)を添加した。反応混合物を４時間３０分間、ｒｔで激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で洗浄し、濃水性ＨＣｌでｐＨ４に調節し、ｎ−ブタノール(５ｘ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＨＣｌでｐＨ４に調節し、蒸発乾固した。残留物をIsoluteに乾燥充填し、水／１−プロパノール３％で洗浄し、逆相シリカゲルプラグ上、アセトニトリル／１−プロパノール３％で溶出した。アセトニトリル濾液に水を添加し、溶液を濃縮した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 402, 404 Br-パターン MS-ES)
【０４６０】
工程１０１.１.３  [４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル
【化２２６】
2012528828.tif 000280
表題化合物を工程Ａ.１−３に記載する方法に準じて、(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.４)を使用して合成して、表題化合物を緑色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３５分(方法Ａ))
【０４６１】
工程１０１.１.４  (４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−酢酸メチルエステル
【化２２７】
2012528828.tif 000281
表題化合物を工程Ａ.２に記載する方法に準じて、３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany)から出発して合成して、表題化合物を帯ピンク色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ０.９６分(方法Ａ)；M+H = 170 MS-ES)
【０４６２】
実施例１０２  ２−{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化２２８】
2012528828.tif 000282
{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−酢酸ＴＦＡ塩(実施例１０１、６０mg、０.１０７mmol)、ＴＰＴＵ(１２８mg、０.４３０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９４ml、０.５３７mmol)のＤＭＡ(１.５ml)中の混合物をアルゴン下ｒｔで２０分間撹拌した。ジメチルアミンのＴＨＦ  ２Ｍ(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.２４２ml、０.４８３mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで３時間撹拌した。ＲＭを直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜５０：５０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５７分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7-77-7.71 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.25-5.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
【０４６３】
実施例１０３.１  １−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２２９】
2012528828.tif 000283
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１０３.１.１、３７.４mg、０.０９３mmol)および２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、２０mg、０.１３１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４２分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０４６４】
工程１０３.１.１  ８−ブロモ−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３０】
2012528828.tif 000284
[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸メチルエステル(工程１０１.１.１ａ、６０mg、０.１３９mmol)およびＭｅＯＨ(０.０２１ml、０.５１９mmol)のＴＨＦ(１.５ml)中の混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(１４mg、０.３７０mmol)を添加し、ＲＭを５０℃で３０分間加熱した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２３分(方法Ａ)；M+H = 402, 404 Br-パターン MS-ES)
あるいは、表題化合物を、中間体Ａに記載する方法に準じて、２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−エタノール(工程１０３.１.２)から出発して合成した。
【０４６５】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)および８−ブロモ−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１０３.１.１)を使用して合成した。
【表５３】
2012528828.tif 000285
【０４６６】
工程１０３.１.２  ２−(４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル)−エタノール
【化２３１】
2012528828.tif 000286
氷浴で冷やした３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany、２９７mg、１.４９１mmol)のＴＨＦ(１２ml)に、リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液(１.５ml、１.５mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、さらに還元剤(０.７５ml、０.７５mmol)を添加し、２時間、ｒｔで撹拌し、さらに添加し(１.５ml、１.５mmol)、４５分間撹拌し、さらに添加して(２ml、２mmol)、反応混合物を１７時間、ｒｔで撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃに溶解した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗褐色固体を得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ０.８５分(方法Ａ)；M+H = 142 MS-ES)
【０４６７】
実施例１０４  １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３２】
2012528828.tif 000287
１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１６.１、２８mg、０.０６８mmol)のＤＭＦ(１ml)中の混合物にＮａＨ  ５５％(４mg、０.０９２mmol)を添加し、混合物を２０分間撹拌した。ヨードメタン(０.００６ml、０.０９６mmol)を添加し、ＲＭを再びｒｔで３０分間撹拌した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 429 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
【０４６８】
実施例１０５  １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３３】
2012528828.tif 000288
表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１６.３、２６mg、０.０６１mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.47 (s, 6H))
【０４６９】
実施例１０６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３４】
2012528828.tif 000289
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−{１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１０６.１.１、９５mg、０.１９５mmol)のＭｅＯＨ(２ml)中の混合物に、ジオキサン４Ｍ(０.２４８ml、０.９９３mmol)を添加し、ＲＭをｒｔで４５分間撹拌した。ＲＭを蒸発させた、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)でクエンチし、ＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ＋２滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 404 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０４７０】
工程１０６.１.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−{１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３５】
2012528828.tif 000290
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、８０mg、０.２１５mmol)および１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(工程１０６.１.２、９１mg、０.２７９mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色粘性油状物として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６６分(方法Ａ)；M+H = 488 MS-ES)
【０４７１】
工程１０６.１.２  １−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
【化２３６】
2012528828.tif 000291
４−ヨード−１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール(工程１０６.１.３、８.５０ｇ、２６.４mmol)のＴＨＦ溶液に、０℃でアルゴン下、ＴＨＦ中２Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ(２６.４ml、５２.８mmol)を滴下した。ＲＭを０℃で１時間撹拌した。２−メトキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６.２５ｇ、５２.８mmol)を０℃で添加し、溶液を再び撹拌し、ｒｔに１時間温めた。その後、ＲＭを飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１４０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％〜４５％)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.２３分(方法Ａ)；M+H = 323 MS-ES)
【０４７２】
工程１０６.１.３  ４−ヨード−１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール
【化２３７】
2012528828.tif 000292
４−ヨードピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、１０ｇ、５１.６mmol)  およびＣｓ２ＣＯ３(２０.１６ｇ、６１.９mmol)の混合物に２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、９.７４ml、６１.９mmol)を添加した。ＲＭを７０℃で１７時間撹拌した。ＲＭを水(１００ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.１２分(方法Ａ)；M+H = 323 MS-ES)
【０４７３】
実施例１０７  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３８】
2012528828.tif 000293
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１９、４０mg、０.０７７mmol)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１：１  (４ml)中の混合物に窒素下Ｐｄ／Ｃ  １０％(２０mg、０.０２６mmol)を添加した。ＲＭをＨ２下ｒｔで２２時間振盪した。反応は終了せず、再びＰｄ／Ｃ触媒(２０mg)を添加し、混合物をＨ２下ｒｔで２２時間撹拌した。この工程を３回目も繰り返した。懸濁液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０４７４】
実施例１０８  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２３９】
2012528828.tif 000294
表題化合物を実施例１０７に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２０、４２mg、０.０７８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４２分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H))
【０４７５】
実施例１０９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４０】
2012528828.tif 000295
８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程Ａ.１、４９mg、０.１３７mmol)、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、２６mg、０.１７０mmol)、およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(６mg、０.００８５mmol)のＤＭＦ(１.２ml)および１Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３(０.３４３ml)の混合物をアルゴン下、１０５℃で１.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却した。混合物をＭｅＯＨ＋３滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６０：４０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.66 (s, br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０４７６】
実施例１１０  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４１】
2012528828.tif 000296
表題化合物を実施例１０９に記載する方法に準じて、２−エトキシピリジン−５−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、２９mg、０.１７０mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.67 (s, br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
【０４７７】
実施例１１１  ８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４２】
2012528828.tif 000297
表題化合物を実施例１０９に記載する方法に準じて、(３,４−ジメトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、３１mg、０.１６７mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC: tR 2.57分(方法A); M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.67 (s, br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０４７８】
実施例１１２  ５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【化２４３】
2012528828.tif 000298
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１１２.１.１、３４mg、０.０７５mmol)、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、２０mg、０.０９９mmol)、およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(３.５mg、０.００５mmol)のＤＭＦ(０.９ml)および１Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３(０.１８７ml)の混合物をアルゴン下、１０５℃で２.５時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却した。混合物をＭｅＯＨ＋３滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９７：３〜５５：４５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４４分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H))
【０４７９】
工程１１２.１.１  １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４４】
2012528828.tif 000299
８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、１００mg、０.２５０mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、７８mg、０.３mmol)、酢酸カリウム(７４mg、０.７５４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(８mg、０.０１１mmol)のジオキサン(１.１ml)およびＤＭＳＯ(０.０２ml)中の混合物を、アルゴンをフラッシュした密閉マイクロ波バイアル中、９０℃で７.５時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水(２×)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜４％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１６分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES)
【０４８０】
実施例１１３  １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４５】
2012528828.tif 000300
表題化合物を実施例１１２に記載する方法に準じて、２−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.００９ml、０.０９３mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４９分(方法Ａ)；M+H = 399 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (d, 6H))
【０４８１】
実施例１１４  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４６】
2012528828.tif 000301
表題化合物を実施例１１２に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１１４.１.１、３４.５mg、０.０８２mmol)および２−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.０１１ml、０.１１４mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２５分(方法Ａ)；M+H = 371 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０４８２】
工程１１４.１.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４７】
2012528828.tif 000302
表題化合物を工程１１２.１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、２００mg、０.５３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.００分(方法Ａ)；M+H = 420 MS-ES)
【０４８３】
実施例１１５  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピラジン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４８】
2012528828.tif 000303
表題化合物を実施例１１２に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１１４.１.１、３３.５mg、０.０８０mmol)および２−ブロモピラジン(Synchem, Huddersfield, UK、１７.２mg、０.１０８mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３４分(方法Ａ)；M+H = 372 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０４８４】
実施例１１６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２４９】
2012528828.tif 000304
新しいバッチの１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例３６、４５.４mg、０.１１１mmol)の１.５ml  無水ＤＭＦ中の混合物を油中５５％ＮａＨ(６.０mg、０.１３８mmol)で処理した。反応混合物を２０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.００９ml、１３８mmol)を添加した。反応混合物を１.５時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＭｅＯＨ＋３滴ＴＦＡで希釈し、直接分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６０：４０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６２分(方法Ａ)；M+H = 424 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０４８５】
実施例１１７  Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２５０】
2012528828.tif 000305
表題化合物を、工程６２.１.２に記載する方法に準じて、Ｎ−{３−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(実施例４７)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 477 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０４８６】
実施例１１８.１  １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５１】
2012528828.tif 000306
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、５８.８mg、０.１４７mmol)および６−(Ｎ−ｂｏｃ−メチルアミノ)ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(Alfa Aesar, Heysham, UK、５８.８mg、０.１７６mmol)を使用して合成して、粗ｂｏｃ保護表題化合物を得て、それを２５分間、ｒｔでトリフルオロ酢酸(１.５ml)で処理し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を明黄色固体として得る。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 1.95 (d, 3H), 1.51-1.45 (m, 6H))
【０４８７】
次の実施例化合物を、実施例１１８に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表５４】
2012528828.tif 000307
【０４８８】
実施例１１９  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５２】
2012528828.tif 000308
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)および６−(Ｎ−ｂｏｃ−メチルアミノ)−５−メチルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、５８.８mg、０.１７６mmol)を使用して合成して、粗ｂｏｃ保護表題化合物を得て、それを３０分間、ｒｔでトリフルオロ酢酸(０.５ml)で処理し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を灰白色泡状物として得る。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 434 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 6.28-6.20 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.11 (s, 3H))
【０４８９】
実施例１２０  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド
【化２５３】
2012528828.tif 000309
表題化合物を、工程７５.１.３に記載する方法に準じて、８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例４５、７２mg、０.１８７mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 464 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 10.20-10.15 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０４９０】
実施例１２１  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２５４】
2012528828.tif 000310
表題化合物を、工程６２.１.２に記載する方法に準じて、Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド(実施例１２０)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０４９１】
実施例１２２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５５】
2012528828.tif 000311
８−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例４５、３８mg、０.０９９mmol)、アセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、４.８mg、０.１０８mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を１.５時間、ｒｔで酢酸(０.０２ml、３.５４mmol)存在下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５２.２mg、０.２４６mmol)を添加し、ＲＭを１.５時間、ｒｔで撹拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６０：４０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.01 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2 H), 1.95 (s, 3H), 1.21 (t, 3H))
【０４９２】
実施例１２３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２５６】
2012528828.tif 000312
５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(工程１２３.１.１、４１.１mg、０.１０４mmol)、ナトリウムアジド(１０mg、０.１５４mmol)および塩化アンモニウム(１８mg、０.３３７mmol)のＤＭＦ(０.３ml)中の混合物を密閉し、１２０℃で８０分間加熱した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で洗浄した。水性層を１Ｍ  水性ＨＣｌでｐＨ５に調節し、ジクロロメタン(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、凍結乾燥して、表題化合物を白色凍結乾燥ＴＦＡ塩として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３４分(方法Ａ)；M+H = 439 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.18 (s, 1H), 8.90-8.85 (m, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.26-8.15 (m, 4H), 7.75-7.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.00 (s, 3H))
【０４９３】
工程１２３.１.１  ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２５７】
2012528828.tif 000313
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４２分(方法Ａ)；M+H = 396 MS-ES)
【０４９４】
実施例１２４  ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸
【化２５８】
2012528828.tif 000314
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−３−(カルボメトキシ)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色凍結乾燥ＴＦＡ塩として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.21 (s, br, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 3H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０４９５】
実施例１２５.１  ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【化２５９】
2012528828.tif 000315
氷浴で冷やしたＤＭＦ(０.００５ml)を含む５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸ＴＦＡ塩(実施例１２４、６０mg、０.０８９mmol)のジクロロメタン(１.５ml)懸濁液に、オキサリルクロライド(０.０３８ml、０.４４９mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、氷浴で冷やし、８Ｍ  メチルアミンのエタノール溶液(２.５ml、２０mmol)でクエンチした。５分間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４５分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.19-8.07 (m, 3H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０４９６】
次の実施例化合物を、実施例１２５.１に記載する方法に準じて、アンモニアを使用して合成した。
【表５５】
2012528828.tif 000316
【０４９７】
実施例１２６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６０】
2012528828.tif 000317
表題化合物を、実施例１１８.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−(４−ｂｏｃ−ピペラジン)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９７分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 4H), 1.95 (s, 3H))
【０４９８】
実施例１２７  ８−(５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６１】
2012528828.tif 000318
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例６６、５０mg、０.１１２mmol)の５ml  ＴＨＦおよび５ml  ＭｅＯＨ中の溶液をパラジウム１０％炭存在下、１.１バールの水素下で５時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、触媒をＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜５０：５０)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を明黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 416 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
【０４９９】
実施例１２８.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−チオン
【化２６２】
2012528828.tif 000319
新しいバッチの１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１０.２、８mg、０.２１９mmol)およびローソン試薬(９８mg、０.２４２mmol)のジオキサン(１ml)中の混合物を密閉バイアル中、２８時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＮＭＰに溶解し、分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜６５：３５)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３(０.３ｇ)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 387 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.21 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 6H), 1.92 (s, 3H))
【０５００】
次の実施例化合物を、実施例１２８.１に記載する方法に準じて、実施例１.８を出発物質として使用して合成した。
【表５６】
2012528828.tif 000320
【０５０１】
実施例１２９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６３】
2012528828.tif 000321
表題化合物を、実施例１１６に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例９９)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１１分(方法Ａ)；M+H = 424 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０５０２】
実施例１３０  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[２−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６４】
2012528828.tif 000322
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびイソプロピル−メチル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程１３０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.90 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.17-1.11 (m, 6H))
【０５０３】
工程１３０.１.１  イソプロピル−メチル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
【化２６５】
2012528828.tif 000323
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した５.１.１−２に記載する方法に準じて、４−ブロモ−２−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびＮ−メチルイソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 277 MS-ES)。
【０５０４】
実施例１３１  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−メトキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６６】
2012528828.tif 000324
表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１０３.２)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７０分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 4H), 3.71 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
【０５０５】
実施例１３２  ５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチノニトリル
【化２６７】
2012528828.tif 000325
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチノニトリル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６０分(方法Ａ)；M+H = 426 MS-ES)
【０５０６】
実施例１３３  ８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６８】
2012528828.tif 000326
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１３３.１.１)および６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 527 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.69 (s, br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.31 (t, 2H))
【０５０７】
工程１３３.１.  ８−ブロモ−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２６９】
2012528828.tif 000327
[４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−酢酸(工程１０１.１.２、１７８mg、０.４４３mmol)、ＤＩＰＥ(０.２３２ml、１.３３mmol)、ＴＰＴＵ(２２３mg、０.７５２mmol)のＤＭＡ(５ml)溶液をｒｔで５分間撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン(０.１ml、０.９０mmol)を添加した。反応混合物を１９時間、ｒｔで撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン(０.１ml、０.９０mmol)を添加し、反応混合物を２５時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９８分(方法Ａ)；M+H = 484, 486 MS-ES)
【０５０８】
実施例１３４  ３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−８−フェニル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７０】
2012528828.tif 000328
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１３４.１.１)およびフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 496 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 7H), 2.40-2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 3H))
【０５０９】
工程１３４.１  ８−ブロモ−３−メチル−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７１】
2012528828.tif 000329
表題化合物を、中間体Ａに記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−{３−メチル−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程１３３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 498, 500 MS-ES)
【０５１０】
実施例１３５  Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド
【化２７２】
2012528828.tif 000330
表題化合物を、実施例１３４に記載する方法に準じて、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７６分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.05および2.90 (2 x s, 3H), 1.93および1.93 (2 x s, 3H), 1.20および1.08 (2 x t, 3H))
【０５１１】
実施例１３６  ２−{４−[８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２７３】
2012528828.tif 000331
表題化合物を、実施例１３５に記載する方法に準じて、６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７０分(方法Ａ)；M+H = 500 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 5.24-5.10 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.02および2.86 (2 x s, 3H), 1.92および1.91 (2 x s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.18および1.03 (2 x t, 3H))
【０５１２】
実施例１３７  Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−２−[３−メチル−４−(３−メチル−２−オキソ−８−フェニル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−ピラゾール−１−イル]−アセトアミド
【化２７４】
2012528828.tif 000332
表題化合物を、実施例１３４に記載する方法に準じて、Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチルアミン(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.28-5.15 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 7H), 3.33および3.26 (2 x s, 3H), 3.09および2.93 (2 x s, 3H), 1.92および1.91 (2 x s, 3H))
【０５１３】
実施例１３８  １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７５】
2012528828.tif 000333
表題化合物を、実施例１３４に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland)および６−エトキシピリジン−３−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６２分(方法Ａ)；M+H = 498 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.94-4.84 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
【０５１４】
実施例１３９  Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−８−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド
【化２７６】
2012528828.tif 000334
表題化合物を、実施例１３４に記載する方法に準じて、ジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)および２−メチルピリジン−５−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 484 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.44-3.28 (m, 7H), 1.93 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (t, 3H))
【０５１５】
実施例１４０.１  Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−{３−メチル−４−[３−メチル−２−オキソ−８−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−ピラゾール−１−イル}−アセトアミド
【化２７７】
2012528828.tif 000335
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−３−メチル−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド(中間体Ｐ)および２−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、３７mg、０.１３２mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ５２６  ＭＳ−ＥＳ；1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) cis&transアミド8.92 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.21 (m, 6H), 3.01, 2.83 (2x s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.94, 1.93 (2xs, 3H), 1.17, 0.99 (2x t, 3H))
【０５１６】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表５７】
2012528828.tif 000336
【０５１７】
実施例１４１.１  ８−(５−フルオロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２７８】
2012528828.tif 000337
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ)および[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(工程１４１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 432 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H))
【０５１８】
工程１４１.１.１  [３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
【化２７９】
2012528828.tif 000338
(５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン(工程１４１.１.２、１.２５５mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(１.３８１mmol)、酢酸カリウム(３.７７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.０６３mmol)のジオキサン(７ml)中の混合物を、アルゴンでフラッシュした密閉バイアル中、９０℃で１５時間撹拌した。ＲＭをトルエン(７ml)で希釈し、音波処理し、濾過した。固体残留物を熱トルエンで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、粗表題生成物を褐色油状物として得る。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.６８分(方法Ａ)；M+H = 253 MS-ES)
【０５１９】
工程１４１.１.２  (５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
【化２８０】
2012528828.tif 000339
５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジン(Matrix, Columbia, USA、２.５３mmol)およびＥｔＯＨ中８Ｍ  メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、２ml、１６mmol)の混合物をバイアルに密閉し、マイクロ波照射により１００℃で３０分間加熱した。冷却ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９４分(方法Ａ)；M+H = 205, 207, M-H = 203, 205 MS-ES)
【０５２０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(工程１４１.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表５８】
2012528828.tif 000340
【０５２１】
実施例１４２.１  ８−(６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８１】
2012528828.tif 000341
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ)および３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１４２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０７分(方法Ａ)；M+H = 418 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H))
【０５２２】
工程１４２.１.１  ３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
【化２８２】
2012528828.tif 000342
表題化合物を、１４１.１.１−２工程に記載するに準じて、２Ｍアンモニアのイソプロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用し、１９５℃まで加熱して合成した。(ＨＰＬＣ条件下で不安定(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ２３９  ＭＳ−ＥＳ)
【０５２３】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１４２.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表５９】
2012528828.tif 000343
【０５２４】
実施例１４３  ３−メチル−８−(６−三重水素化メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８３】
2012528828.tif 000344
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、０.１０４mmol)および三重水素化メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン(工程１４３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (s, br, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
【０５２５】
工程１４３.１.１  三重水素化メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]−アミン
【化２８４】
2012528828.tif 000345
表題化合物を、工程５.１.１に記載するに準じて、(５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−三重水素化メチル−アミン(工程１４３.１.２、０.８３３mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；M+H = 306 MS-ES)
【０５２６】
工程１４３.１.２  (５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−三重水素化メチル−アミン。
【化２８５】
2012528828.tif 000346
氷浴で冷やした５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程２５.１.２、１.６６mmol)のＤＭＦ溶液に、油中５５％水素化ナトリウム(１.６６mmol)を添加した。ＲＭを３０分間、０℃で撹拌し、ｄ３−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.６６mmol)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、形成したスラリーを３０分間、ｒｔで音波処理した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(３×)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１〜１：８)で精製して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.３０分(方法Ａ)；M+H = 258, 260 MS-ES)
【０５２７】
実施例１４４.１  ３−メチル−８−(６−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８６】
2012528828.tif 000347
表題化合物を、実施例１４３に記載する方法に準じて、ヨードメタンをｄ３−ヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を黄色フィルム状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 482 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.77 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
【０５２８】
次の実施例化合物を、実施例１４４.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表６０】
2012528828.tif 000348
【０５２９】
実施例１４５.１  ８−(６−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８７】
2012528828.tif 000349
表題化合物を、実施例１４３に記載する方法に準じて、ヨードエタンをｄ３−ヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７４分(方法Ａ)；M+H = 496 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (qt, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, 3H))
【０５３０】
次の実施例化合物を、実施例１４５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表６１】
2012528828.tif 000350
【０５３１】
実施例１４６.１  ８−(５−クロロ−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２８８】
2012528828.tif 000351
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、０.１０７mmol)および[３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(工程１４６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.89 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０５３２】
工程１４６.１.１  [３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
【化２８９】
2012528828.tif 000352
表題化合物を、工程１４１.１−２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２,３−ジクロロピリジン(Asymchem Laboratories, Morrisville, NC, USA)および１５０℃への加熱を「５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.６２分(方法Ａ)；M+H = 269 MS-ES)
【０５３３】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表６２】
2012528828.tif 000353
【表６３】
2012528828.tif 000354
【０５３４】
実施例１４７  ８−(５−クロロ−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２９０】
2012528828.tif 000355
表題化合物を、実施例１４６.１に記載する方法に準じて、２Ｍ  エチルアミンのＭｅＯＨ(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物をベージュ色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３５分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (qt, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (t, 3H))
【０５３５】
実施例１４８  ８−(６−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２９１】
2012528828.tif 000356
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、０.０７５mmol)および３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１４８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (s, br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
【０５３６】
工程１４８.１.１  ３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
【化２９２】
2012528828.tif 000357
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン(Beta Pharma, New Haven, CT, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗粘性黒色固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.４４分(方法Ａ)；M+H = 255 MS-ES)。
【０５３７】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表６４】
2012528828.tif 000358
【０５３８】
実施例１４９  ８−(５−アミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２９３】
2012528828.tif 000359
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)および２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(工程１４９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.57 (s, br, 2H), 4.54 (hp, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, 6H))
【０５３９】
工程１４９.１.１  ２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
【化２９４】
2012528828.tif 000360
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗粘性黒色固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ２３９  ＭＳ−ＥＳ)。
【０５４０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表６５】
2012528828.tif 000361
【０５４１】
実施例１５０.１  １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−フルオロ−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２９５】
2012528828.tif 000362
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、０.０７８mmol)および[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチル−アミン(工程１５０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.08 (q, br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
【０５４２】
工程１５０.１.１  [２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチル−アミン
【化２９６】
2012528828.tif 000363
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルアミノピリジン(工程１５０.１.２)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.７０分(方法Ａ)；M+H = 239 MS-ES)。
【０５４３】
工程１５０.１.２  (５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
【化２９７】
2012528828.tif 000364
３−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA、１.５７１mmol)のＤＭＦ(３ml)および油中５５％ＮａＨ(１.５７１mmol)中の混合物を１５分間、ｒｔで撹拌した。ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.５７１mmol)を添加し、ＲＭを１３時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水(４ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％)で精製した。最初に溶出した生成物を含むフラクションを蒸発させて、(５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミンをオレンジ色油状物として得て(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.１５分(方法Ａ)；M+H = 219, 221 MS-ES)、２番目に溶出した生成物を含むフラクションを蒸発させて、表題化合物を赤色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９０分(方法Ａ)；M+H = 205, 207 MS-ES)。
【０５４４】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表６６】
2012528828.tif 000365
【０５４５】
実施例１５１  ８−(５−ジメチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化２９８】
2012528828.tif 000366
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)および[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ジメチル−アミン(工程１５１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 432 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
【０５４６】
工程１５１.１.１  [２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−ジメチル−アミン
【化２９９】
2012528828.tif 000367
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−フルオロ−３−ジメチルアミノピリジン(工程１５０.１.２、副生成物)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.７７分(方法Ａ)；M+H = 267 MS-ES)。
【０５４７】
実施例１５２.１  ８−(５−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３００】
2012528828.tif 000368
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)および２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(工程１５２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５５分(方法Ａ)；M+H = 448 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.68 (s, br, 2H), 4.55 (hp, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, 6H))
【０５４８】
工程１５２.１.１  ２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
【化３０１】
2012528828.tif 000369
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルアミン(工程１５２.１.２、２.６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.５７分(方法Ａ)；M+H = 255 MS-ES)。
【０５４９】
工程１５２.１.２  ５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルアミン
【化３０２】
2012528828.tif 000370
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA、４１.３mmol)の濃ＨＣｌ(４５ml)懸濁液を氷浴で冷却した。１.５時間かけてＳｎＣｌ２二水和物(１２４mmol)を少しずつ添加した。ＲＭを２４時間、ｒｔで撹拌し、氷に注ぎ、６Ｍ  水性ＮａＯＨ(１２５ml)で塩基性化した。得られたスラリーを濾過し、固体を水性ＮａＨＣＯ３に溶解し、音波処理し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５２分(方法Ａ)；M+H = 207 (BrCl パターン) MS-ES)
【０５５０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表６７】
2012528828.tif 000371
【０５５１】
実施例１５３.１  ８−(６−クロロ−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３０３】
2012528828.tif 000372
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、０.１０１mmol)および[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル−アミン(工程１５３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７４分(方法Ａ)；M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.72 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (qt, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (t, 3H))
【０５５２】
工程１５３.１.１  [２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル−アミン
【化３０４】
2012528828.tif 000373
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程１５３.１.２、３.７１mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 283 MS-ES)。
【０５５３】
工程１５３.１.２  (５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン
【化３０５】
2012528828.tif 000374
表題化合物を、(工程８７.１.２.)に記載する方法に準じて、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン(工程１５２.１.２、４.３４mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.３８分(方法Ａ)；M+H = 235 (BrCl パターン) MS-ES)。
【０５５４】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表６８】
2012528828.tif 000375
【０５５５】
実施例１５４.１  ８−(５−エチルアミノ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３０６】
2012528828.tif 000376
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−３−メチル−１−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｈ、０.１０４mmol)およびエチル−[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１５４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６３分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (qt, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.23 (t, 3H))
【０５５６】
工程１５４.１.１  エチル−[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化３０７】
2012528828.tif 000377
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程１５４.１.２、２.２８３mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.９２分(方法Ａ)；M+H = 267 MS-ES)。
【０５５７】
工程１５４.１.２  (５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン
【化３０８】
2012528828.tif 000378
表題化合物を、(工程８７.１.２.)に記載する方法に準じて、３−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロ（fluro)ピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA、３.１４mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯緑色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.２０分(方法Ａ)；M+H = 219, 221 MS-ES)。
【０５５８】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、エチル−[２−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
【表６９】
2012528828.tif 000379
【０５５９】
実施例１５５.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３０９】
2012528828.tif 000380
酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１５５.１.１、０.０４１mmol)のジオキサン(０.３３ml)溶液を１Ｍ  水性ＬｉＯＨ(０.０８２ml)で１.５時間、ｒｔで処理し、１Ｍ  水性ＬｉＯＨ(０.０８２ml)を添加し、ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物をフィルム状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.19 (qt, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.25 (t, 3H))
【０５６０】
工程１５５.１.１  酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化３１０】
2012528828.tif 000381
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、０.１０９mmol)および酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１５５.１.２)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８８分(方法Ａ)；M+H = 586 MS-ES)
【０５６１】
工程１５５.１.２  酢酸３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化３１１】
2012528828.tif 000382
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、酢酸５−ブロモ−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１５５.１.３、０.９６８mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ３.０９分(方法Ａ)；M+H = 421 MS-ES)。
【０５６２】
工程１５５.１.３  酢酸５−ブロモ−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化３１２】
2012528828.tif 000383
(５−ブロモ−２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１５５.１.４、１.４６７mmol)の酢酸無水物(１.５ml)をＡｒ下３５分間、１２０℃で撹拌した。ＲＭをＥｔＯＨでクエンチし、撹拌し、水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％)で精製して、表題化合物含有フラクション蒸発後、油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.５１分(方法Ａ)；M+H = 373, 375 MS-ES)。
【０５６３】
工程１５５.１.４  (５−ブロモ−２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１３】
2012528828.tif 000384
(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１５５.１.５、１.５０８mmol)のジクロロメタン(１３ml)および６５％ｍ−クロロ過安息香酸(３.０２mmol)中の混合物を４時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジクロロメタンで希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、飽和水性ＮａＨＣＯ３(４ｘ)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.０２分(方法Ａ)；M+H = 331, 333 MS-ES)。
【０５６４】
工程１５５.１.５  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１４】
2012528828.tif 000385
(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程８７.１.２、１.６３４mmol)およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、１.９６１mmol)のＴＨＦ(１.６ml)中の混合物を１時間、ｒｔで、そして３時間、６５℃で撹拌した。ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、１.９６１mmol)を添加し、さらに２２時間、６５℃で撹拌して、反応を終了させた。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％)で精製して、表題化合物含有フラクション蒸発後、油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.４１分(方法Ａ)；M+H = 315, 317 MS-ES)。
【０５６５】
次の実施例化合物を、実施例１５５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表７０】
2012528828.tif 000386
【０５６６】
実施例１５６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１５】
2012528828.tif 000387
１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５５.１、０.０８６mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液を油中５５％ＮａＨ(０.０８６mmol)で処理し、ＲＭを１０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.０８６mmol)を添加し、ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×)ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物をフィルム状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (qt, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.23 (t, 3H))
【０５６７】
実施例１５７  ８−(５−エチルアミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１６】
2012528828.tif 000388
表題化合物を、実施例１５６.１に記載する方法に準じて、８−(５−エチルアミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５５.２)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.22 (t, 3H))
【０５６８】
実施例１５８.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３１７】
2012528828.tif 000389
表題化合物を、実施例１５５.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１５８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０２分(方法Ａ)；M+H = 430 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.67 (q, br, 1H), 5.22 (br, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０５６９】
工程１５８.１.１  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１８】
2012528828.tif 000390
(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１５８.１.２、４.５３mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液を氷浴で冷却し、油中５５％ＮａＨ(５.８９mmol)を添加した。ＲＭを２５分間、０℃で撹拌し、ヨードメタン(５.２２mmol)を添加した。ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水(３×)、塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.２０分(方法Ａ)；M+H = 301, 303 MS-ES)。
【０５７０】
工程１５８.１.２  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１９】
2012528828.tif 000391
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した１５５.１.５に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、７.８６mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８８分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ２８７、２８９  ＭＳ−ＥＳ)。
【０５７１】
次の実施例化合物を、実施例１５８.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表７１】
2012528828.tif 000392
【０５７２】
実施例１５９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２０】
2012528828.tif 000393
表題化合物を、実施例１５６.１に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５８.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０５７３】
実施例１６０.１  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２１】
2012528828.tif 000394
表題化合物を、実施例１５６.１に記載する方法に準じて、１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１５８.３)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 464 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.60 (q, br, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.83 (d, 3H))
【０５７４】
次の実施例化合物を、実施例１５６.１に記載する方法に準じて、特定した実施例を中間体として使用して合成した。
【表７２】
2012528828.tif 000395
【０５７５】
実施例１６１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２２】
2012528828.tif 000396
表題化合物を、実施例８７.１に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２６分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.29 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (qt, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (t, 3H))
【０５７６】
実施例１６２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２３】
2012528828.tif 000397
表題化合物を、実施例１６１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イル)−イソプロピル−アミン(工程１６２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３４分(方法Ａ)；M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.19 (t, 3H))
【０５７７】
工程１６２.１.１  (５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イル)−イソプロピル−アミン
【化３２４】
2012528828.tif 000398
(５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イル)−イソプロピリデン−アミン(工程１６２.１.２、１.１７mmol)のジクロロメタン(２５ml)溶液にＡｃＯＨ(０.２５ml)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.５１mmol)を添加した。反応混合物を４時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、溶出した(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０％〜３％)。生成物含有フラクションを分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 243, 245 MS-ES)。
【０５７８】
工程１６２.１.２  (５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イル)−イソプロピリデン−アミン
【化３２５】
2012528828.tif 000399
ジエチルメチルマロネート(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.７１分(方法Ａ)；M+H = 201, 203 MS-ES)のクロロホルム(０.７５ml)溶液および２−メトキシプロペン(Aldrich, Buchs, Switzerland、７.４６mmol)を使用して５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４)に記載する方法に準じて合成した５−ブロモ−２−エチル−ピリジン−３−イルアミン(１.４９２mmol)にトリエチルアミン(１.４９２mmol)およびピリジニウムパラトルエンスルホネート(０.１４９mmol)を添加した。ＲＭを１７時間、１００℃で撹拌し、水でクエンチし性Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を褐色油状物として得た(M+H = 241, 243 MS-ES)。
【０５７９】
実施例１６３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(６−メチル−５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２６】
2012528828.tif 000400
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびメチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１６３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.51 (q, br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０５８０】
工程１６３.１.１  メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化３２７】
2012528828.tif 000401
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン(工程１６３.１.２、１.１９４mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.６４分(方法Ａ)；M+H = 249 MS-ES)。
【０５８１】
工程１６３.１.２  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−メチル−アミン
【化３２８】
2012528828.tif 000402
氷浴で冷やした５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン(工程７５.１.４、３.８１mmol)のＴＨＦ(２５ml)溶液に１Ｍ  ビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(４.３８mmol)溶液を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(４.３８mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、１Ｍ  ビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(１.９mmol)溶液を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(１.９mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出する純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせたフラクションを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.８８分(方法Ａ)；M+H = 201, 203 MS-ES)。(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミン副生成物を含む二番目に溶出する純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせたフラクションを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０１分(方法Ａ)；M+H = 215, 217 MS-ES)。
【０５８２】
実施例１６４  ８−(５−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３２９】
2012528828.tif 000403
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびジメチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１６４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０５８３】
工程１６４.１.１  ジメチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化３３０】
2012528828.tif 000404
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−ジメチル−アミン(工程１６３.１.２、１.２５５mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.９３分(方法Ａ)；M+H = 263 MS-ES)。
【０５８４】
実施例１６５  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(エチル−メチル−アミノ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３３１】
2012528828.tif 000405
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびエチル−メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１６５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２６分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.09 (t, 3H))
【０５８５】
工程１６５.１.１  エチル−メチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化３３２】
2012528828.tif 000406
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−メチル−アミン(工程１６５.１.２、０.６４６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.１２分(方法Ａ)；M+H = 277 MS-ES)。
【０５８６】
工程１６５.１.２  (５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−メチル−アミン
【化３３３】
2012528828.tif 000407
表題化合物を、工程１６３.１.２に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン(工程８７.１.２、０.６７７mmol)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 229, 231 MS-ES)。
【０５８７】
実施例１６６.１  ８−(６−アミノ−５−エトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３３４】
2012528828.tif 000408
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１６６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１７分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.02 (s, br, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.18 (t, 3H))
【０５８８】
工程１６６.１.１  ３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
【化３３５】
2012528828.tif 000409
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程１６６.１.２、１.０８２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.７２分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ２７９  ＭＳ−ＥＳ)。
【０５８９】
工程１６６.１.２  ５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン
【化３３６】
2012528828.tif 000410
氷浴で冷やした(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノールヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、３.５２mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液を油中５５％ＮａＨ(７.４mmol)で処理し、ＲＭを５分間、０℃および３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードエタン(３.８７mmol)を添加し、ＲＭを１時間１５分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を明黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０７分(方法Ａ)；M+H = 231, 233 MS-ES)
【０５９０】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１６６.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表７３】
2012528828.tif 000411
【０５９１】
実施例１６７  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシメチル−６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３３７】
2012528828.tif 000412
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および[３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−エチル−アミン(工程１６７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.07 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.15 (t, 3H))
【０５９２】
工程１６７.１.１  [３−エトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−エチル−アミン
【化３３８】
2012528828.tif 000413
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イル)−エチル−アミン(工程１６７.１.２、０.９９mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.９８分(方法Ａ)；M+H = 307 MS-ES)。
【０５９３】
工程１６７.１.２  (５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イル)−エチル−アミン
【化３３９】
2012528828.tif 000414
表題化合物を、工程８７.１.２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−エトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン(工程１６６.１.２、１.０８２mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３０分(方法Ａ)；M+H = 259, 261 MS-ES)
【０５９４】
実施例１６８.１  ８−(６−アミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４０】
2012528828.tif 000415
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ)および３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１６８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.99 (s, br, 2H), 4.54 (hp, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (d, 6H))
【０５９５】
工程１６８.１.１  ３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン
【化３４１】
2012528828.tif 000416
表題化合物を、工程１６６.１.１−２に記載する方法に準じて、ヨードメタンをヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色軟固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.４７分(方法Ａ)；M+H = 265 MS-ES)。
【０５９６】
次の実施例化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(工程１６８.１.１)および特定の中間体を使用して合成した。
【表７４】
2012528828.tif 000417
【０５９７】
実施例１６９.１  ８−(６−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４２】
2012528828.tif 000418
８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)、粗酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル(工程１６９.１.１、０.９２mg)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.００５７mmol)のＤＭＦ(１.２ml)および１Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３(０.２４５ml)中の混合物をアルゴン下、１０５℃で１時間撹拌した。ＲＭをｒｔに冷却し、２Ｍ  水性ＬｉＯＨ(０.２４５ml)を添加した。ＲＭを１時間１５分間、ｒｔで撹拌し、水性ＨＣｌ(０.２４５ml)でクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、直接分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合併し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０４分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.95 (s, br, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.55 (hp, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (d, 6H))
【０５９８】
工程１６９.１.１  酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル
【化３４３】
2012528828.tif 000419
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル(工程１６９.１.２、１.７６２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.０５分(方法Ａ)；M+H = 377 MS-ES)。
【０５９９】
工程１６９.１.２  酢酸２−ジアセチルアミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチルエステル
【化３４４】
2012528828.tif 000420
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、１.７６１mmol)のジクロロメタン(９ml)懸濁液にトリエチルアミン(７.９２mmol)およびアセチルクロライド(５.８１mmol)を添加した。ＲＭを１.５時間、ｒｔで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.６９分(方法Ａ)；M+H = 329, 331 MS-ES)。
【０６００】
次の実施例化合物を、実施例１６９.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表７５】
2012528828.tif 000421
【０６０１】
実施例１７０  １−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４５】
2012528828.tif 000422
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.１２５mmol)および１−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン(工程１７０.１.１)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５９分(方法Ａ)；M+H = 484 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 2H), 4.56 (qt, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.46 (d, 6H))
【０６０２】
工程１７０.１.１  １−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン
【化３４６】
2012528828.tif 000423
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、６−ブロモ−１−メチル−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン(工程１７０.１.２、０.３０mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で一部分解：ｔＲ  １.８７および３.６８分(方法Ａ)；M+H = 291 MS-ES)。
【０６０３】
工程１７０.１.２  ６−ブロモ−１−メチル−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン
【化３４７】
2012528828.tif 000424
６−ブロモ−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン(工程１７０.１.３、０.７０７mmol)のＤＭＦ(１.４ml)溶液に油中５５％水素化ナトリウム(０.７７８mmol)を添加した。ＲＭを５分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.７７８mmol)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜７０％)で分離した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.６４分(方法Ａ)。
【０６０４】
工程１７０.１.３  ６−ブロモ−１,４−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−２−オン
【化３４８】
2012528828.tif 000425
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、０.５２８mmol)のジクロロメタン(１.２５ml)およびトリエチルアミン(１.１６２mmol)の混合物を氷浴で冷却した。ＲＭにトリクロロメチルクロロホルメート(０.３１７mmol)のジクロロメタン溶液を添加し、ＲＭを３０分間、０℃でおよび１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜８０％)で分離した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１６分(方法Ａ)；Ｍ＋Ｈ  ＝  ２２９、２３１  ＭＳ−ＥＳ)
【０６０５】
実施例１７１  ８−(５−ヒドロキシメチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３４９】
2012528828.tif 000426
１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１−メチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１７０、０.０４mmol)のジオキサン(０.３２ml)および１Ｍ  水性ＬｉＯＨ(０.０８ml)中の溶液を１.５時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  水性ＨＣｌ(０.１２ml)および水でクエンチした。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０９分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.10 (q, br, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.56 (qt, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 6H))
【０６０６】
実施例１７２  ８−(５−シクロブチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５０】
2012528828.tif 000427
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびシクロブチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１７２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 440 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 4H))
【０６０７】
工程１７２.１.１  シクロブチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化３５１】
2012528828.tif 000428
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−アミン(工程１７２.１.２、２.３４９mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 275 MS-ES)。
【０６０８】
工程１７２.１.２  (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−アミン
【化３５２】
2012528828.tif 000429
３−ブロモ−５−フルオロピリジン(Frontier Scientific, Logan, USA、５.６３mmol)およびシクロブチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、１２.３８mmol)のＮＭＰ(８ml)中の混合物をマイクロ波照射下、１時間、１９０℃および５.５時間、２００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 227, 229 MS-ES)
【０６０９】
実施例１７３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５３】
2012528828.tif 000430
表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、Ｎ−イソプロピルメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、７.６１mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２９分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98-8.97 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.20 (qt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (d, 3H))
【０６１０】
実施例１７４  ８−[５−(シクロブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５４】
2012528828.tif 000431
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびシクロブチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程１７４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３９分(方法Ａ)；M+H = 454 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 4H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 4.17 (qt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.28-2.02 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 2H))
【０６１１】
工程１７４.１.１  シクロブチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン
【化３５５】
2012528828.tif 000432
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−メチル−アミン(工程１７４.１.２、２.３４９mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 289 MS-ES)。
【０６１２】
工程１７４.１.２  (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−メチル−アミン
【化３５６】
2012528828.tif 000433
表題化合物を、工程１６３.１.２に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブチル−アミン(工程１７２.１.２、０.４２７mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４９分(方法Ａ)；M+H = 241, 243 MS-ES)。
【０６１３】
実施例１７５.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５７】
2012528828.tif 000434
表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、モルホリン(Fluka, Buchs, Switzerland、６.０２mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 4H), 1.95 (s, 3H))
【０６１４】
次の実施例化合物を、実施例１７５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表７６】
2012528828.tif 000435
【０６１５】
実施例１７６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５８】
2012528828.tif 000436
表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、Ｎ−エチルメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、５.７５mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 3H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (t, 3H))
【０６１６】
実施例１７７.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３５９】
2012528828.tif 000437
表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、イソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、６.２７mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 428 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (oc, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22-1.13 (m, 6H))
【０６１７】
次の実施例化合物を、実施例１７７.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表７７】
2012528828.tif 000438
【０６１８】
実施例１７８  ８−(５−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６０】
2012528828.tif 000439
表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、２Ｍ  ジメチルアミンのＴＨＦ(Aldrich, Buchs, Switzerland、６.１１mmol)溶液をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１２分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 4H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
【０６１９】
実施例１７９  ８−(５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６１】
2012528828.tif 000440
表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland、８.７９mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１８分(方法Ａ)；M+H = 426 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 7H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (qt, 2H), 1.96 (s, 3H))
【０６２０】
実施例１８０.１  １−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(５−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６２】
2012528828.tif 000441
表題化合物を、実施例１７２に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、０.０７１mmol)および８Ｍ  メチルアミンのエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland、６.４８mmol)溶液をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０８分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.57-7.55 (s, 1H), 6.89-6.86 (s, 1H), 6.05 (q, br, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (t, 3H))
【０６２１】
次の実施例化合物を、実施例１８０.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表７８】
2012528828.tif 000442
【０６２２】
実施例１８１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６３】
2012528828.tif 000443
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−フルオロ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 433 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 4.89-4.73 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０６２３】
工程１８１.１.１  ３−(２−フルオロ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化３６４】
2012528828.tif 000444
表題化合物を、工程５８.１.１に記載する方法に準じて、２−フルオロエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.６７２mmol)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 268 MS-ES)。
【０６２４】
実施例１８２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６５】
2012528828.tif 000445
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 465 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 5.24-5.08 (m, 1H), 4.91-4.65 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０６２５】
工程１８２.１.１  ３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化３６６】
2012528828.tif 000446
表題化合物を、工程５８.１.１に記載する方法に準じて、１,３−ジフルオロ−２−プロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.６７２mmol)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.００分(方法Ａ)；M+H = 300 MS-ES)。
【０６２６】
実施例１８３  ８−(５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３６７】
2012528828.tif 000447
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−ジフルオロメトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４８分(方法Ａ)；M+H = 437 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０６２７】
工程１８３.１.１  ３−ジフルオロメトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化３６８】
2012528828.tif 000448
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、３−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン(工程１８３.１.２、０.１９２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.２７分(方法Ａ)；M+H = 227 MS-ES)。
【０６２８】
工程１８３.１.２  ３−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン
【化３６９】
2012528828.tif 000449
３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.３９４mmol)、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.６７２mmol)および炭酸カリウム(２.７９mmol)のアセトニトリル(１０ml)中の混合物を４時間４５分間還流した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９１分(方法Ａ)；M+H = 224, 226 MS-ES)。
【０６２９】
実施例１８４  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７０】
2012528828.tif 000450
表題化合物を、実施例８４に記載する方法に準じて、メタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
【０６３０】
実施例１８５.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７１】
2012528828.tif 000451
表題化合物を、実施例８４に記載する方法に準じて、ジオキサン／水１：１をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９８分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０６３１】
次の実施例化合物を、実施例１８５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表７９】
2012528828.tif 000452
【０６３２】
実施例１８６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７２】
2012528828.tif 000453
表題化合物を、実施例８４に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)をジエチルマロネートの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４４分(方法Ａ)；M+H = 467 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.75 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 6H), 1.19 (t, 3H))
【０６３３】
実施例１８７  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−エチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７３】
2012528828.tif 000454
表題化合物を、実施例１８６に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３２分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.20 (t, 3H))
【０６３４】
実施例１８８  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７４】
2012528828.tif 000455
表題化合物を、実施例１８６に記載する方法に準じて、ジオキサン／水１：１をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０７分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.98 (s, br, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.18 (t, 3H))
【０６３５】
実施例１８９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−６−メチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７５】
2012528828.tif 000456
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１８９.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２６分(方法Ａ)；M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 5.16-5.01 (m, 1H), 4.92-4.66 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０６３６】
工程１８９.１.１  ３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化３７６】
2012528828.tif 000457
表題化合物を、工程１８２.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール(工程１８９.１.２)を３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 314 MS-ES)。
【０６３７】
工程１８９.１.２  ５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール
【化３７７】
2012528828.tif 000458
表題化合物を、工程８４.１.２に記載する方法に準じて、ジオキサン／水１：１をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.４１分(方法Ａ)；M+H = 188, 190 MS-ES)。
【０６３８】
実施例１９０  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３７８】
2012528828.tif 000459
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および[３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メタノール(工程１９０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１９分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.76 (hp, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 6H))
【０６３９】
工程１９０.１.１  [３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−メタノール
【化３７９】
2012528828.tif 000460
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９０.１.２、０.５４６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.０６分(方法Ａ))。
【０６４０】
工程１９０.１.２  (５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
【化３８０】
2012528828.tif 000461
５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド(工程１９０.１.３、２.０５４mmol)のＴＨＦ(１３ml)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(１０.２７mmol)を添加した。ＲＭを４時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを蒸発乾固した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)で処理し、１５時間、ｒｔで撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、帯黄色のゆっくり結晶化する固体を得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 246, 248 MS-ES)。
【０６４１】
工程１９０.１.３  ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド
【化３８１】
2012528828.tif 000462
表題化合物を、工程１５５.１.４に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メチル−ピリジン(工程８４.１.２、２.１０８mmol)を(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代替として使用して合成して、表題化合物をゆっくり結晶化するオレンジ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７５分(方法Ａ)；M+H = 246, 248 MS-ES)。
【０６４２】
実施例１９１.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−イソプロポキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８２】
2012528828.tif 000463
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程１９１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４１分(方法Ａ)；M+H = 473 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.77 (hp, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 6H))
【０６４３】
工程１９１.１.１  ３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化３８３】
2012528828.tif 000464
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジン(工程１９１.１.２、０.１４２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 308 MS-ES)。
【０６４４】
工程１９１.１.２  ５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−ピリジン
【化３８４】
2012528828.tif 000465
(５−ブロモ−３−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９０.１.２、０.６１mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に油中５５％ＮａＨ(０.６８８mmol)を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.６８４mmol)を添加した。ＲＭを２.５時間、ｒｔで撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８３分(方法Ａ)；M+H = 260, 262 MS-ES)。
【０６４５】
次の実施例化合物を、実施例１９１.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表８０】
2012528828.tif 000466
【０６４６】
実施例１９２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８５】
2012528828.tif 000467
表題化合物を、実施例１９０に記載する方法に準じて、５−ブロモ−３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−２−メチル−ピリジン(工程１９２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 495 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.91-4.66 (m, 4H), 4.60 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
【０６４７】
工程１９２.１.１  ５−ブロモ−３−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ)−２−メチル−ピリジン
【化３８６】
2012528828.tif 000468
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した５８.１.２に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール(工程１８９.１.２、２.２３４mmol)および１,３−ジフルオロ−２−プロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、２.６８mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４１分(方法Ａ)；M+H = 266, 268 MS-ES)。
【０６４８】
実施例１９３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８７】
2012528828.tif 000469
表題化合物を、実施例１９０に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９９分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.40-7-37 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
【０６４９】
実施例１９４.１  ８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３８８】
2012528828.tif 000470
表題化合物を、実施例１６９.１に記載する方法に準じて、酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１９４.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 3H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48-7-45 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.52 (hp, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 6H))
【０６５０】
工程１９４.１.１  酢酸３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化３８９】
2012528828.tif 000471
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、酢酸５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル(工程１９４.１.２、０.１４２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.５４、３.６９分(方法Ａ)；M+H = 308 MS-ES)。
【０６５１】
工程１９４.１.２  酢酸５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化３９０】
2012528828.tif 000472
(５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９４.１.３、２.７９mmol)およびトリエチルアミン(４.１８mmol)のジクロロメタン中の混合物にアセチルクロライド(３.３５mmol)をゆっくり添加し、ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭをジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜６０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７２分(方法Ａ)；M+H = 260, 262 MS-ES)
【０６５２】
工程１９４.１.３  (５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
【化３９１】
2012528828.tif 000473
表題化合物を、工程１９０.１.２に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.７６分(方法Ａ)；M+H = 218, 220 MS-ES)。
【０６５３】
次の実施例化合物を、実施例１９４.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表８１】
2012528828.tif 000474
【０６５４】
実施例１９５.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９２】
2012528828.tif 000475
表題化合物を、実施例１９１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９４.１.３)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.81 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H))
【０６５５】
次の実施例化合物を、実施例１９５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表８２】
2012528828.tif 000476
【０６５６】
実施例１９６.１  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エトキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９３】
2012528828.tif 000477
表題化合物を、実施例１９５.１に記載する方法に準じて、ヨードエタンをヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 479 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 1.11 (t, 3H))
【０６５７】
次の実施例化合物を、実施例１９６.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表８３】
2012528828.tif 000478
【０６５８】
実施例１９７.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９４】
2012528828.tif 000479
表題化合物を、実施例１９１に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−３−エトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール(工程１９７.１.２)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３３分(方法Ａ)；M+H = 459 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
【０６５９】
工程１９７.１.２  (５−ブロモ−３−エトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノール
【化３９５】
2012528828.tif 000480
表題化合物を、工程１９０.１.２に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 232, 234 MS-ES)。
【０６６０】
次の実施例化合物を、実施例１９７.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表８４】
2012528828.tif 000481
【０６６１】
実施例１９８  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−エトキシ−６−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９６】
2012528828.tif 000482
表題化合物を、実施例１９７.１に記載する方法に準じて、ｄ３−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３３分(方法Ａ)；M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
【０６６２】
実施例１９９  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−メトキシ−６−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９７】
2012528828.tif 000483
１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１９４.２、０.０３３mmol)のＤＭＦ(０.４ml)溶液を油中５５％ＮａＨ(０.０３７mmol)で処理し、ＲＭを５分間、ｒｔで撹拌し、ｄ３−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.０３７mmol)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４０分(方法Ａ)；M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.61 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))
【０６６３】
実施例２００  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化３９８】
2012528828.tif 000484
氷浴で冷やした５−[１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(工程２００.１、０.１７６mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液(０.１５０mmol)を滴下した。反応混合物を１時間１５分間、ｒｔで撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＴＦＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮した。沈殿を濾過し、水(２×)で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 451 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H))
【０６６４】
工程２００.１.１  ５−[１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
【化３９９】
2012528828.tif 000485
表題化合物を、実施例１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｋ)および２−メトキシ−３−(カルボメトキシ)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７５分(方法Ａ)；M+H = 479 MS-ES)。
【０６６５】
実施例２０１  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４００】
2012528828.tif 000486
表題化合物を、実施例１５６に記載する方法に準じて、１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(５−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２００、０.０８１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８２分(方法Ａ)；M+H = 465 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H))
【０６６６】
実施例２０２  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０１】
2012528828.tif 000487
表題化合物を、実施例２０１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３６分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０６６７】
実施例２０３  １−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０２】
2012528828.tif 000488
表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、１−(３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例１６.５、０.０８５mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 435 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 3H))
【０６６８】
実施例２０４  ８−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０３】
2012528828.tif 000489
表題化合物を、実施例９３.１に記載する方法に準じて、２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン(Apollo, Cheshire, UK、７.１mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５２分(方法Ａ)；M+H = 431 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
【０６６９】
実施例２０５  １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０４】
2012528828.tif 000490
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２０５.１.１、０.０６７mmol)および３−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程５８.１.１、０.１０２mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３５分(方法Ａ)；M+H = 512 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.91-4.73 (m, 3H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.31 (d, 3H))
【０６７０】
工程２０５.１.１  １−[１−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−ブロモ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０５】
2012528828.tif 000491
表題化合物を、工程１３４.１に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland)をＮ−メチルピペラジンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 441, 443 MS-ES)。
【０６７１】
実施例２０６.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチルアミノ−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０６】
2012528828.tif 000492
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２０５.１.１、０.０６７mmol)およびエチル−[３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程２０６.１.１)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 458 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (t, 3H))
【０６７２】
工程２０６.１.１  エチル−[３−メトキシメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
【化４０７】
2012528828.tif 000493
表題化合物を、工程１６７.１.１に記載する方法に準じて、ヨードメタンをヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.８１分(方法Ａ)；M+H = 293 MS-ES)。
【０６７３】
次の実施例化合物を、実施例２０６.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表８５】
2012528828.tif 000494
【０６７４】
実施例２０７  ８−(２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０８】
2012528828.tif 000495
表題化合物を実施例１０９に記載する方法に準じて、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 401 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 11.66 (s, br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
【０６７５】
実施例２０８  ８−(５−アミノ−６−エチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４０９】
2012528828.tif 000496
表題化合物を、工程Ａ２に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２０８.１.１、０.０６mmol)を使用して合成して、表題化合物を、精製後、白色泡状物として得た(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 414 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.18 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.19 (t, 3H))
【０６７６】
工程２０８.１.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(６−エチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４１０】
2012528828.tif 000497
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−エチル−３−ニトロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程２０８.１.２)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７２分(方法Ａ)；M+H = 444 MS-ES)。
【０６７７】
工程２０８.１.２  ２−エチル−３−ニトロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化４１１】
2012528828.tif 000498
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−２−エチル−３−ニトロ−ピリジン(工程２０８.１.３、０.４９３mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.６５分(方法Ａ)；M+H = 279 MS-ES)。
【０６７８】
工程２０８.１.３  ５−ブロモ−２−エチル−３−ニトロ−ピリジン
【化４１２】
2012528828.tif 000499
表題化合物を、工程７５.１.５に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)をジエチルマロネートの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.３４分(方法Ａ)；M+H = 231, 233 MS-ES)。
【０６７９】
実施例２０９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−７−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４１３】
2012528828.tif 000500
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および４−メチル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１５分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０６８０】
実施例２１０  ８−(５−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−１−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４１４】
2012528828.tif 000501
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−{１−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(工程２１０.１.１)およびエチル−[２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン(工程８７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た；シリル基の脱保護は精製工程中に起こった。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１６分(方法Ａ)；M+H = 472 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.24 (t, 3H))
【０６８１】
工程２１０.１.２  ８−ブロモ−１−{１−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４１５】
2012528828.tif 000502
表題化合物を、中間体Ｎに記載する方法に準じて、(２−ブロモエトキシ)−ｔｅｒｔブチルジメチルシラン(Frontier Scientific, Logan, USA)を２−ブロモエチルメチルエーテルの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ３.６１分(方法Ａ)；M+H = 530, 532 MS-ES)。
【０６８２】
実施例２１１.１  １−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(５−メトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４１６】
2012528828.tif 000503
表題化合物を、実施例１０３.１に記載する方法に準じて、３−メトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程２１１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０２分(方法Ａ)；M+H = 445 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00-8.96 (m, 1H), 8.19-8.09 (m, 3H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
【０６８３】
工程２１１.１.１  ３−メトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化４１７】
2012528828.tif 000504
表題化合物を、工程８４.１.１に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.８６分(方法Ａ)；M+H = 250 MS-ES)。
【０６８４】
次の実施例を、実施例２１１.１に記載する方法に準じて、３−エトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(工程８５.１.１)を使用して合成した。
【表８６】
2012528828.tif 000505
【０６８５】
実施例２１２.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４１８】
2012528828.tif 000506
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および(Ｒ)−１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピロリジン−３−オール(工程２１２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０３分(方法Ａ)；M+H = 456 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.96 (s, 3H))
【０６８６】
工程２１２.１.１  (Ｒ)−１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピロリジン−３−オール
【化４１９】
2012528828.tif 000507
表題化合物を、工程５.１.１−２に記載する方法に準じて、(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.５４分(方法Ａ)；M+H = 291 MS-ES)。
【０６８７】
次の実施例化合物を、実施例２１２.１に記載する方法に準じて、(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
【表８７】
2012528828.tif 000508
【０６８８】
実施例２１３.１  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４２０】
2012528828.tif 000509
表題化合物を、実施例１０４に記載する方法に準じて、１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２１２.１、０.１１６mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 470 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 4.08 (qt, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.97 (s, 3H))
【０６８９】
次の実施例を、実施例２１３.１に記載する方法に準じて、(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
【表８８】
2012528828.tif 000510
【０６９０】
実施例２１４  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４２１】
2012528828.tif 000511
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(工程２１４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 470 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.89 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H))
【０６９１】
工程２１４.１.１  (テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
【化４２２】
2012528828.tif 000512
表題化合物を、工程５.１.１−２に記載する方法に準じて、４−アミノテトラヒドロピラン(Maybridge, Basel, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.７４分(方法Ａ)；M+H = 305 MS-ES)。
【０６９２】
実施例２１５.１  ８−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４２３】
2012528828.tif 000513
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ)および２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オール(工程２１５.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 457 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.53 (hp, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.44 (d, 6H))
【０６９３】
工程２１５.１.１  ２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−２−オール
【化４２４】
2012528828.tif 000514
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール(工程２１５.１.２、１.５１８mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.８７、３.６８分(方法Ａ)；M+H = 264 MS-ES)。
【０６９４】
工程２１５.１.２  ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール
【化４２５】
2012528828.tif 000515
３,５−ジブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、４.６mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、Ａｒ下、ＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロライドの〜２Ｍ溶液(２.７６ml)をゆっくり添加した。ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌し、アセトン(６.９mmol)を添加し、ＲＭを２時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜７０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.８２分(方法Ａ)；M+H = 216, 218 MS-ES)
【０６９５】
次の実施例化合物を、実施例２１５.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表８９】
2012528828.tif 000516
【０６９６】
実施例２１６  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４２６】
2012528828.tif 000517
表題化合物を、実施例２１５.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−ペンタノン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１３分(方法Ａ)；M+H = 457 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.63-8.57 (m, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 6H))
【０６９７】
実施例２１７  (ｒａｃ)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４２７】
2012528828.tif 000518
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９５分(方法Ａ)；M+H = 415 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 3H))
【０６９８】
実施例２１８  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４２８】
2012528828.tif 000519
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびシクロペンタノン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１４分(方法Ａ)；M+H = 455 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98-1.77 (m, 8H), 1.95 (s, 3H))
【０６９９】
実施例２１９  ８−[５−(２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４２９】
2012528828.tif 000520
表題化合物を、実施例２１５.１に記載する方法に準じて、１,３−ジフルオロプロパノン(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２４分(方法Ａ)；M+H = 493 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.54 (hp, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H))
【０７００】
実施例２２０.１  ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオニトリル
【化４３０】
2012528828.tif 000521
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリル(工程２２０.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３６分(方法Ａ)；M+H = 438 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.78-8.76 (m, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H))
【０７０１】
工程２２０.１.１  ２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオニトリル
【化４３１】
2012528828.tif 000522
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル(工程２２０.１.２、１.１１１mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；M+H = 273 MS-ES)。
【０７０２】
工程２２０.１.２  ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオニトリル
【化４３２】
2012528828.tif 000523
氷浴で冷やした(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル(工程２２０.１.３、４.６１mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５ml)溶液に、油中５５％水素化ナトリウム(９.９７mmol)を少しずつ添加した。ヨードメタン(１３.５６mmol)およびＤＭＦ(５ml)を添加した。ＲＭを３時間、０℃で撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２５％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７２分(方法Ａ)；M+H = 225, 227 MS-ES)
【０７０３】
工程２２０.１.３  (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル
【化４３３】
2012528828.tif 000524
氷浴で冷やしたＳＯＣｌ２(２６.７ml)に、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(ABCR, Karlsruhe, Germany、２６.６mmol)を少しずつ添加した。ＲＭを１時間還流し、０℃に冷却し、ジエチルエーテルでクエンチした。得られた沈殿を濾過し、冷却ジエチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。固体をシアン化カリウム(６４.５mmol)、ＭｅＯＨ(３５ml)および水(１４ml)と混合し、ＲＭを２時間還流した。ＲＭを冷却し、水性Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ジエチルエーテル(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を紫色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１６分(方法Ａ)；M+H = 197, 199 MS-ES)
【０７０４】
次の実施例化合物を、実施例２２０.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表９０】
2012528828.tif 000525
【０７０５】
実施例２２１.１  １−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−シクロブタンカルボニトリル
【化４３４】
2012528828.tif 000526
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−シクロブタンカルボニトリル(工程２２１.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４３分(方法Ａ)；M+H = 450 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 3H))
【０７０６】
工程２２１.１.１  １−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−シクロブタンカルボニトリル
【化４３５】
2012528828.tif 000527
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル(工程２２１.１.２、０.４７６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.６９分(方法Ａ)；M+H = 285 MS-ES)。
【０７０７】
工程２２１.１.２  １−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロブタンカルボニトリル
【化４３６】
2012528828.tif 000528
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル(工程２２０.１.３、１.３７mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０ml)溶液に、油中５５％水素化ナトリウム(１.５０７mmol)を添加した。３０分間、ｒｔで撹拌後、１−ブロモ−３−クロロプロパン(１.５０７mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、油中５５％水素化ナトリウム(１.５０７mmol)を添加した。ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を赤色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.８６分(方法Ａ)；M+H = 237, 239 MS-ES)
【０７０８】
次の実施例化合物を、実施例２２１.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表９１】
2012528828.tif 000529
【０７０９】
実施例２２２  Ｎ−{２−クロロ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−アセトアミド
【化４３７】
2012528828.tif 000530
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド(工程２２２.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３３分(方法Ａ)；M+H = 462 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.80 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
【０７１０】
工程２２２.１.１  Ｎ−[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド
【化４３８】
2012528828.tif 000531
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(工程２２２.１.２、２.４３４mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.７１分(方法Ａ)；M+H = 297 MS-ES)。
【０７１１】
工程２２２.１.２  Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド
【化４３９】
2012528828.tif 000532
３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン(工程１５２.１.２、３.５９mmol)およびトリエチルアミン(１ml)のジクロロメタン(２０ml)溶液に、アセチルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.３１２ml)を添加した。ＲＭを１７時間、ｒｔで撹拌し、アセチルクロライド(０.３ml)を添加し、ＲＭを３時間、ｒｔで撹拌した。アセチルクロライド(０.１ml)を添加し、ＲＭを１時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.４６分(方法Ａ)；M+H = 249, 251 MS-ES)
【０７１２】
実施例２２３  Ｎ−{２−クロロ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド
【化４４０】
2012528828.tif 000533
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド(工程２２３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.３１分(方法Ａ)；M+H = 498 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.87 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０７１３】
工程２２３.１.１  Ｎ−[２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化４４１】
2012528828.tif 000534
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド(工程２２３.１.２、３.５６mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.０５分(方法Ａ)；M+H = 333 MS-ES)。
【０７１４】
工程２２３.１.２  Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化４４２】
2012528828.tif 000535
３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン(工程１５２.１.２、３.５９mmol)のピリジン(７ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland、０.３６５ml)を添加した。ＲＭを２２時間、ｒｔで撹拌し、メタンスルホニルクロライド(０.２ml)を添加し、ＲＭを５時間、ｒｔで撹拌した。メタンスルホニルクロライド(０.２ml)を添加し、ＲＭを１７時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物をピンク色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９１分(方法Ａ)；M+H = 285, 287 MS-ES)
【０７１５】
実施例２２４.１  ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【化４４３】
2012528828.tif 000536
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド(工程２２４.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０１分(方法Ａ)；M+H = 443 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０７１６】
工程２２４.１.１  ２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド
【化４４４】
2012528828.tif 000537
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド(工程２２４.１.２、０.３５２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.４６分(方法Ａ)；M+H = 278 MS-ES)。
【０７１７】
工程２２４.１.２  ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【化４４５】
2012528828.tif 000538
氷浴で冷やした２−アミノ−５−ブロモニコチン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、１.３５５mmol)およびトリエチルアミン(０.３７８ml)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(Acros, Basel, Switzerland、０.６７７mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を添加した。４０分間、０℃で撹拌後、ＥｔＯＨ中８Ｍのメチルアミン溶液(１.７ml)を添加した。ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ジクロロ(chlro)メタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.６９分(方法Ａ)；M+H = 230, 232 MS-ES)
【０７１８】
次の実施例化合物を、実施例２２４.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表９２】
2012528828.tif 000539
【０７１９】
実施例２２５  ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化４４６】
2012528828.tif 000540
表題化合物を、実施例２２４に記載する方法に準じて、イソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 471 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13-8.04 (s, 4H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.21 (s, br, 2H), 4.08 (oc, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 6H))
【０７２０】
実施例２２６  ２−アミノ−５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド
【化４４７】
2012528828.tif 000541
表題化合物を、実施例２２４に記載する方法に準じて、２−メトキシエチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.１０分(方法Ａ)；M+H = 487 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.15-8.06 (m, 4H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
【０７２１】
実施例２２７  ２−アミノ−Ｎ−エチル−５−[１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ニコチンアミド
【化４４８】
2012528828.tif 000542
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｇ、０.０９８mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド(工程２２７.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２２分(方法Ａ)；M+H = 485 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.22 (s, br, 2H), 4.52 (hp, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.35-3.18 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.14 (t, 3H))
【０７２２】
工程２２７.１.１  ２−アミノ−Ｎ−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ニコチンアミド
【化４４９】
2012528828.tif 000543
表題化合物を、工程２２４.１.１に記載する方法に準じて、ＭｅＯＨ中２Ｍ  エチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  １.６９分(方法Ａ)；M+H = 292 MS-ES)。
【０７２３】
実施例２２８  ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４５０】
2012528828.tif 000544
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)およびＮ−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド(工程２２８.１.１)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９７分(方法Ａ); M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０７２４】
工程２２８.１.１  Ｎ−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アセトアミド
【化４５１】
2012528828.tif 000545
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程２２８.１.２、０.８５１mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解(方法Ａ)；M+H = 277 MS-ES)。
【０７２５】
工程２２８.１.２  ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４５２】
2012528828.tif 000546
表題化合物を、実施例１０３に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、１.８１５mmol)およびＥｔＯＨ中８Ｍ  メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、７.２６mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.７４分(方法Ａ)；M+H = 229, 231 MS-ES)
【０７２６】
実施例２２９  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[５−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４５３】
2012528828.tif 000547
２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(工程２２９.１.１、０.１３４mmol)のＴＨＦ(１.２ml)溶液に、ＭｅＯＨ(０.００９ml)およびＮａＢＨ４(０.１８５mmol)を４０℃で３９時間加熱中４回添加した。その後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.０６分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.62-8.58 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.30 (s, 6H))
【０７２７】
工程２２９.１.１  ２−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イル}−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４５４】
2012528828.tif 000548
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ、０.２１５mmol)および２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル(工程２２９.１.１、０.２７９mmol)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２８分(方法Ａ)；M+H = 471 MS-ES)
【０７２８】
工程２２９.１.２  ２−メチル−２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化４５５】
2012528828.tif 000549
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(工程２２９.１.２、０.８７２mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.２０分(方法Ａ)；M+H = 306 MS-ES)。
【０７２９】
工程２２９.１.３  ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４５６】
2012528828.tif 000550
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した２２０.１.２に記載する方法に準じて、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(工程２２９.１.４、１.８１５mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.７４分(方法Ａ)；M+H = 258, 260 MS-ES)
【０７３０】
工程２２９.１.４  (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル
【化４５７】
2012528828.tif 000551
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、４.５４mmol)および濃硫酸(０.０２ml)のＭｅＯＨ中の混合物を１３.５時間還流した。ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、音波処理した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を褐色油状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.２１分(方法Ａ)；M+H = 230, 232 MS-ES)
【０７３１】
実施例２３０  ８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４５８】
2012528828.tif 000552
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および３−(Ｎ−ｂｏｃ−アミノメチル)ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.８７分(方法Ａ)；M+H = 400 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.06-1.97 (br, 2H), 1.95 (s, 3H))
【０７３２】
実施例２３１  Ｎ−{５−[１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−３−イルメチル}−アセトアミド
【化４５９】
2012528828.tif 000553
８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(実施例２３０、０.０５３mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.０１４ml)のジクロロメタン(１ml)中の混合物にアセチルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、０.０５８mmol)を添加した。ＲＭを４５分間、ｒｔで撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９５分(方法Ａ)；M+H = 442 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
【０７３３】
実施例２３２  ８−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４６０】
2012528828.tif 000554
表題化合物を、実施例２３１に記載する方法に準じて、メタンスルホニルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  １.９８分(方法Ａ)；M+H = 478 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 9.01-8.99 (m, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
【０７３４】
実施例２３３  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−８−(１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４６１】
2012528828.tif 000555
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ａ)および１,３,３−トリメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン(工程２３３.１.１)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５３分(方法Ａ)；M+H = 468 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H))
【０７３５】
工程２３３.１.１  １,３,３−トリメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン
【化４６２】
2012528828.tif 000556
表題化合物を、工程５.１.１に記載する方法に準じて、５−ブロモ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン(工程２３３.１.２、０.７７９mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得た。(ＨＰＬＣ条件下で分解：ｔＲ  ２.０５分(方法Ａ)；M+H = 303 MS-ES)。
【０７３６】
工程２３３.１.２  ５−ブロモ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン
【化４６３】
2012528828.tif 000557
氷浴で冷やした５−ブロモ−１,３−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン(Aldrich, Buchs, Switzerland、１.３９４mmol)のＤＭＦ(７ml)中の混合物に、油中５５％ＮａＨ(１.６mmol)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.１ml)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、油中５５％ＮａＨ(１.６mmol)を添加し、ＲＭを１５分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.１ml)を添加し、ＲＭを３０分間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、油中５５％ＮａＨ(１.６mmol)を添加し、ＲＭを１５分間、ｒｔで撹拌し、ヨードメタン(０.１ml)を添加し、ＲＭを１.５時間、ｒｔで撹拌した。ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.９９分(方法Ａ)；M+H = 255, 257 MS-ES)
【０７３７】
実施例２３４.１  ８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
【化４６４】
2012528828.tif 000558
表題化合物を、実施例１.１に記載する方法に準じて、８−ブロモ−１−(１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(中間体Ｆ、０.１０１mmol)および２,４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、０.１１９mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(ＨＰＬＣ：ｔＲ  ２.５１分(方法Ａ)；M+H = 446 MS-ES; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
【０７３８】
次の実施例化合物を、実施例２３４.１に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
【表９３】
2012528828.tif 000559
【０７３９】
実施例２３５  １−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(２−エチルアミノ−４−メトキシ−ピリミ苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼醼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃궸雩鎽볯⦡臣袂臣ꢂ菣ꮃ裢宒볯銈菣袃苣랂裢閼裢⢒볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢宒볯ⲑ볯ⲓ볯嶒苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣嶫裢ꊂ菣뎃ꖷ꣧銼볯閼醼醼銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯钼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠㔴䴠ⵓ卅※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍ⱏ㐠〰䴠穈 ⸸ㄹ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘱㠭〮‶洨‬䠳Ⱙ㠠〮ⴱ⸷㜹⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐷㜭㘮‹洨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴱ⸷㠵⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㐸⠠ⱳ戠Ⱳ㌠⥈‬⸳㘵⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㘳㌭㈮‸洨‬䠲Ⱙㄠ㤮″猨‬䠳Ⱙㄠㄮ″琨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯閼醼醼†苣膃菣銈钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈钼钼閼閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣ꖷ꣧閼醼醼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀閼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈苣膃菣銈苣龃菣⢳럥讨볯鎼볯⺕볯⺑볯膀볯⺐볯隼볯涖潭⥬苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂닧銻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯ꆝ믤许臣蚈꟨骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾醼馼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㠲‰卍䔭⥓胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯鎼볯⺕볯⺑볯ₒ⠠볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢ꢂ菣ꮃ裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ 랰뗦ꞁ蛥蒂臣龁볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣⢳牆湯楴牥匠楣湥楴楦Ᵽ䰠杯湡‬单膀볯⺐볯馼볯涕潭⥬臣뒼볯ꚼ銼閼汭꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤ꢂ菣ꮃ苣龃菣꺁볯궼뫦늶䄨摬楲档‬畂档ⱳ匠楷穴牥慬摮胣邼钼볯銼汭銂럦ꂊ臣龁胣늼볯銂볯莄臣醼駦鎖臣袂臣銽뷯ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣膀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣뢐鷧閁臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込뷯낼뷯꾼볯₨邼볯鲀볯薼ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃臣뢒駧貾臧붙觨몛뷤銂뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯隼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㈠㈳‬㌲‴卍䔭⥓㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ₖ醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣颼裢隃菣ꊃ裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃궸雩鎽볯⦦臣袂臣害볯銈菣袃苣랂裢閼裢⢒볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢宒볯ⲑ볯ⲓ볯嶒苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣嶫裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣뎃ꖷ꣧銼볯隼醼醼銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯馼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠㔴䴠ⵓ卅※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍ⱏ㐠〰䴠穈 ⸸ㄹ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄱ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠰㠭〮′洨‬䠱Ⱙ㠠〮ⴱ⸷㜹⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐷㜭㘮‹洨‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴰ⸷㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜲㜭ㄮ‶洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‵焨‬䠲Ⱙ㌠㠮‵猨‬牢‬䠳Ⱙ㌠㔮‶猨‬䠳Ⱙ㈠㠮′搨‬䠳Ⱙㄠ㤮‵猨‬䠳 ⸱㘳⠠ⱴ㌠⥈਩䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯鎼볯⺖볯⺑볯ₑ嬠볯銈菣袃苣랂裢閼裢⢒볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢宒볯ⲑ볯ⲓ볯嶒苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣嶫裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㘵㰴愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀럥讨볯鎼볯⺕볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣ꖼ뷯꾼볯궸볯궼†菣膃菣ꊂ菣뎃䘨畬慫‬畂档ⱳ匠楷穴牥慬摮胣邼鎼볯隼浭汯銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞲믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ鷦뚻룤ꞁ裥ꎧ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺑볯馼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㈠㘶䴠ⵓ卅芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯ₗ醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃鎼銼裢蒽孝볯ⲑ볯嶓苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†藩뢅볯銈钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈苣膃菣銈苣龃菣⦎裢閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫럥讨볯閼볯⺕볯⺑볯膀볯⺐볯邼볯涗潭⥬臣袂臣ꮼ볯꺼邼醼볯涖潭⥬臣ꖼ뷯꾼볯⢨볯⺐볯涖⥬룤꺁럦袐觧銂볯鞼駦鎖胣颼볯莄臣릒详鞁臣芀볯궼苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮁ郥肝臣鮁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯₨邼볯鲀볯薼ꞁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐뷤뢒駧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼钼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㜴‰卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㤠〮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㌮ⴵ⸸㈳⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㜱㠭ㄮ″洨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‱猨‬䠱Ⱙ㠠〮ⴴ⸸〰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㈶㜭㔮‹洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴹ⸷㜴⠠Ɑㄠ⥈‬⸵〴㔭㌮‱洨‬䠲Ⱙ㐠〮ⴴ⸳㔸⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㜸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㤵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㐲⠠ⱴ㌠⥈਩䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼†볯銈閼裢꾂菣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯隼볯⺙볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣颼裢隃菣ꊃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳룤鎖뷤ꆼ誁苣뎁藩뢅볯銈苣궃菣銈볯銈钼钼閼閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃꖷ꣧銼볯颼醼醼銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼銼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㌴‵卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㤠〮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㘮ⴵ⸸㈶⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㠱㠭ㄮ‱洨‬䠲Ⱙ㠠〮ⴵ⸸〰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜹㜭㤮‴洨‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴸ⸷㔵⠠Ɑㄠ⥈‬⸵〳⠠ⱴㄠ⥈‬⸴㜶⠠Ɽ㈠⥈‬⸳㐹⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㔹⠠ⱳ㌠⥈਩䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯鎼볯⺘볯⺑볯ₑꊅ藩鎼裢꾂菣궃裢閼裢⢒볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢宒볯ⲑ볯ⲓ볯嶒苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣ꖷ꣧閼醼醼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀藩뢅볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃꖷ꣧銼볯颼醼銼胣邼鎼볯隼浭汯銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞲믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ鷦뚻룤ꞁ裥ꎧ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯閼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㌠㈱䴠ⵓ卅芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯颼醼銼†藩뢅볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㘵㰸愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀럥讨볯馼볯⺔볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣⢁볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃꖷ꣧銼볯颼醼鎼胣邼鎼볯醼浭汯銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾鎼邼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㘲‴䈨䍲醃苣벃菣⦳䴠ⵓ卅਩䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯鎼볯⺘볯⺑볯ₓ⠠볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㘵㰹愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀럥讨볯馼볯⺐볯⺑볯銈볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣⢳럥讨볯鎼볯⺘볯⺑볯膀볯⺐볯邼볯涑潭⥬苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼钼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㈲ⰲ㈠㐴䴠ⵓ卅਩䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯鎼볯⺘볯⺑볯ₔ閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣ꖷ꣧鞼볯⺕볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣閼裢隃菣ꊃ裢銼鎼裢뢂苣궃菣钃菣뢂菣⢳獁浹档浥䰠扡牯瑡牯敩ⱳ䴠牯楲癳汩敬‬䍎‬单膀볯⺒볯颼볯涒潭⥬苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂닧銻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁苣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾鎼銼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽〲ⰶ㈠㠰䴠ⵓ卅਩䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼†볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯邼볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳껥붖뻤銼볯閼銼胣邼醼볯醼浭汯銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣閃苣ꮃ菣뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯馼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠㌴䴠ⵓ卅※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍ⱏ㐠〰䴠穈 ⸸㤹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄷ㠭㘮‸洨‬䠱Ⱙ㠠㘮ⴲ⸸㤵⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㘱㠭ㄮ‱洨‬䠲Ⱙ㠠〮ⴴ⸷㤹⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㘷㜭㜮″洨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴳ⸷〶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㤸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠵⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㔰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㐵⠠ⱳ㘠⥈਩䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼†볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈醼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯邼볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳껥붖뻤銼볯閼銼胣邼邼볯鎼浭汯誁苣뎁菣벃菣ꢂ苣뎃苣ꢃ菣覃菣뾂菣꺁믤뾛臣鞁臣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂菣ꎂ菣ꂃ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼鎼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㔴‷卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㠠㤮‹猨‬䠱Ⱙ㠠㘮ⴹ⸸㜶⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㌶㠭㘮‱洨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴶ⸸㈱⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㌰㜭㤮‸洨‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴷ⸷㐷⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌶㜭㘮‱洨‬䠱Ⱙ㌠㠮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㔮‸猨‬䠳Ⱙ㌠㈮‱焨‬䠲Ⱙㄠ㤮‷猨‬䠳Ⱙㄠ㔮‵猨‬䠳Ⱙㄠ㔮‴猨‬䠳Ⱙㄠ〮‹琨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯ₑ醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢⢒菣膃菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼鎼볯⦨裢膃苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㜵㰳愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯颼醼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳껥붖뻤醼볯颼醼胣邼邼볯醼浭汯銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯钼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠㐴䴠ⵓ卅※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍ⱏ㐠〰䴠穈 ⸹ㄱ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄲ㠭ㄮ‷洨‬䠲Ⱙ㠠ㄮⴲ⸸㠰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㔹㜭㤮‰洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴹ⸷㐴⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㤳㜭㌮‶洨‬䠱Ⱙ㘠㜮‵焨‬䠱Ⱙ㘠㔮ⴰ⸶㔴⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㠵⠠灨‬䠱Ⱙ㌠㤮‴猨‬䠳Ⱙ㈠㜮‹搨‬䠳Ⱙㄠ㤮″猨‬䠳Ⱙㄠ㔮ⴲ⸱㘴⠠Ɑ㘠⥈਩䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼醼†볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢讃苣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㜵㰴愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼醼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃궸雩鎽볯⦡臣袂臣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈钼钼閼閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣뎂菣뎃苣龃菣⢉럥讨볯钼볯⺒볯⺑볯⦑苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂룥蒻觨ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼醼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㜴‱卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㠠㤮′猨‬䠱Ⱙ㠠㔮‸琨‬䠱Ⱙ㠠㈮ⴵ⸸〲⠠Ɑ㈠⥈‬⸸ㄱ㠭〮‶洨‬䠲Ⱙ㠠〮ⴵ⸸㈰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㘹㜭㤮′洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴷ⸷㐴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㤸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㜵⠠ⱳ㌠⥈‬⸳〴㌭ㄮ‹洨‬䠲Ⱙ㈠㤮″搨‬䠳Ⱙㄠ㤮‷猨‬䠳Ⱙㄠㄮ‵琨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼醼醼†볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢閼裢⢒볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢宒볯ⲑ볯ⲓ볯嶒苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢讃苣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㜵㰵愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀럥讨볯銼볯⺗볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣뎂菣뎃藩⢸牐湩散潴⁮楂䵯汯捥汵牡删獥慥捲ⱨ䴠湯潭瑵⁨畊据楴湯‬䩎‬单⥁苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂닧邤觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯ꆝ믤许臣蚈꟨骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾醼颼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽〳‶卍䔭⥓胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†곦꺁껥붖뻤隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤銼볯銼醼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀觧骮臣궸雩鎽苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼†볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㜵㰷愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯邼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀苣뾂菣벃菣銂苣붂菣궃菣躃菣ꮃ臣ꎻ鯦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯醼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠㔴䴠ⵓ卅※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍ⱏ㐠〰䴠穈 ⸸㤹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠲㠭㈮‵洨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴴ⸸〱⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㐰㠭〮‰洨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴳ⸷ㄶ⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㠳㜭㌮‵洨‬䠱Ⱙ㐠㠮‸琨‬䠱Ⱙ㐠㔮‷搨‬䠲Ⱙ㐠㈮ⴲ⸴㐱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㤸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱ㄴ⠠ⱴ㌠⥈਩䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼†볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣⦷裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ苣躃菣ꮃ苣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣꺁믤뾛臣鞁臣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼邼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㜴‵卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㠠㤮‹猨‬䠱Ⱙ㠠㈮ⴷ⸸㔲⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㔱㠭ㄮ‱洨‬䠲Ⱙ㠠〮ⴴ⸸〰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌶㜭㘮‰洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴴ⸷ㄴ⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㜸⠠ⱴㄠ⥈‬⸴㜵⠠Ɽ㈠⥈‬⸴ㄳ㐭㈮′洨‬䠲Ⱙ㌠㠮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㜮‵琨‬䠲Ⱙ㌠㔮‸猨‬䠳Ⱙ㌠㌮‵猨‬䠳Ⱙㄠ㤮‷猨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯ₕ颼裢⢒볯銈苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣颼裢隃菣ꊃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳럥讨볯钼볯⺕볯⺑볯⦑臣袂臣鎼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢閼裢鲃菣뎃藩钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ䄨潰汬⁯捓敩瑮晩捩‬桃獥楨敲‬湕瑩摥䬠湩摧浯銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯銼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠〰䴠ⵓ卅※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍ⱏ㐠〰䴠穈 ⸹㈰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈱㠭〮‷洨‬䠱Ⱙ㜠㤮ⴴ⸷ㄹ⠠Ɑㄠ⥈‬⸷ㄸ㜭㜮‶洨‬䠲Ⱙ㜠㔮ⴴ⸷ㄵ⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌰㜭〮‰洨‬䠱Ⱙ㔠㐮‴猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‱焨‬䠲Ⱙ㌠㤮‱猨‬䠳Ⱙㄠ㤮‴猨‬䠳Ⱙㄠ㌮‵琨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯閼醼醼†볯銈菣궃菣銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꢂ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㠵㰰愯㰾䐯噉ਾ 랰뗦ꞁ蛥蒂臣龁볯銈菣궃菣銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃ꖷ꣧ꆼ醼胣邼隼볯颼浭汯꺁볯궼볯⢦볯涕⥬뫦늶臣릲룤閼볯薼볯膽볯⢨볯⺑볯馼볯涘潭⥬苣뮷諥鞁臣芀볯궼苣鎼볯蚈雩膀뷯钽臣릒详鞁胣ꢃ菣覃苣뾂菣⢳볯⺐볯颼볯涕⥬苣뮷諥鞁胣늼볯銂볯邼裥鎖胣銽뷯ꞁ鋦貋臣龁胣늼볯銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀ꇥ뒰銼韃ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮁ郥肝臣鮁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯₨邼볯鲀볯⺓볯薼ꞁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐뷤뢒駧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯醼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㌠㘸‬㠳‸卍䔭⥓㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯ₖ鎼裢ꊂ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯钼볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣ꊂ菣ꮃ菣궃菣ꒂ菣⢉汆歵ⱡ䈠捵獨‬睓瑩敺汲湡⥤苣ꢃ菣覃苣뾂菣꺁믤뾛臣鞁臣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼邼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽ㄴ′卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㠠㠮‹猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‷猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴱ⸸㠰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐹㜭㤮′洨‬䠱Ⱙ㜠㠮ⴱ⸷㜷⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㔵㜭㔮″洨‬䠱Ⱙ㜠〮ⴳ⸷㄰⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㤰㔭㤮‸洨‬䠱Ⱙ㔠㐮‴猨‬䠲Ⱙ㔠㈮ⴶ⸵㜱⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㈷⠠Ɽ㈠⥈‬⸳㈹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㔹⠠ⱳ㌠⥈਩䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼醼†볯Ⲯ볯銈苣ꢂ菣ꮃ裢銼裢箒볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢颼裢⢒볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㠵㰲愯㰾䐯噉ਾ 笠볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢颼裢⢒볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈藩뢅ꖷ꣧銼볯鞼醼醼胣邼醼볯涒潭⥬臣袂臣꒼볯ꚼ邼邼볯鞼汭꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳볯涒⥬뫦늶臣ꪂ苣떂菣ꮃ苣궃菣ꒂ菣⢉볯⺐볯隼浭汯銂럦ꂊ臣膀볯궼苣钼볯蚈雩膀뷯钽臣릒详鞁臣芀볯궼苣뢂苣膃菣ꊂ菣뎃刨敩敤⵬敤慈慥Ɱ䈠捵獨‬睓瑩敺汲湡膀볯⺒볯涔潭⥬臣꾂苣뎃菣鞁胣閼裥鎖胣銽뷯ꞁ鋦貋臣膀ꏩ貒냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯⢃볯쎒⦗臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇥ뒰銼韃ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂볯薽볯ꢼ볯꒼볯ꚼ臣뚺꟨鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣龁胣钴닧龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꦡ鿥Ꞁ賥鞁胣莿룧鞁胣钼蓢ꞁ蛥뒍臣膀닦뾮苣뺿臩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许매ꖇ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼隼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㐵‰卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㠠㤮′猨‬䠱Ⱙ㠠㔮‷猨‬䠲Ⱙ㠠〮ⴷ⸸㐰⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㜸㜭㠮‴洨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴷ⸷㔶⠠Ɑㄠ⥈‬⸵ㄲ㔭〮‴洨‬䠲Ⱙ㌠㔮‷猨‬䠳Ⱙ㌠㔮ⴲ⸳㘴⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㈴㌭㌮‴洨‬䠲Ⱙ㌠㌮ⴲ⸳㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㘹ㄭ㤮‰洨‬䠴Ⱙㄠ㤮‴猨‬䠳Ⱙㄠㄮ‸琨‬䠳Ⱙ〠㤮‹琨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鞼醼醼†鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢宒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣宁볯銈颼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫럥讨볯钼볯⺗볯⺑볯⦒臣袂臣銼裢⢒菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ钃菣龃苣뎃裢閼裢鲃菣뎃藩钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ䘨潲瑮敩⁲捓敩瑮晩捩‬潌慧Ɱ唠䅓銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀듧讲铧邈觧ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂鋨몙臣鮁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃苣ꦡ듧⢠档潬畲敲ꮁ뷧鮏뻥膀믩늉ꇥ뢅ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯馼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠㔸‬ⵍ⁈‽㠴″卍䔭⥓㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯鞼醼銼†钼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣嶫裢ꊅ藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㠵㰴愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀럥讨볯钼볯⺕볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣宁볯銈颼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫럥讨볯邼볯⺑볯⺑볯膀볯⺓볯鎼浭汯誁苣뎁菣벃菣ꆃ苣뎃苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼钼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㌴ⰰ㐠㈳䴠ⵓ卅਩䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†곦꺁껥붖뻤隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤銼볯鞼醼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀觧骮臣ꊂ菣뎃ꇩ⢞汆歵ⱡ䈠捵獨‬睓瑩敺汲湡⥤苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼醼†볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣颼裢隃菣ꊃ裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳룤鎖뷤Ꞽ誁苣뎁鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢⢒볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢宒볯ⲑ볯ⲓ볯嶒苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣膃菣銈苣龃菣⢳럥讨볯钼볯⺘볯⺑볯⦑苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂룥蒻觨ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼銼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㜴′卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㠠㤮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‰猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴵ⸸㌱⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㔰㠭〮′洨‬䠱Ⱙ㜠㠮ⴵ⸷ㄸ⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㠴㜭㐮‵洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷ㄴ⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㌱⠠ⱱㄠ⥈‬⸴㔵⠠灨‬䠱Ⱙ㐠㌮‰猨‬䠲Ⱙ㌠㔮‷猨‬䠳Ⱙ㌠㌮‱猨‬䠳Ⱙ⸲㘸⠠Ɽ㌠⥈‬⸱㘹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㤴ㄭ㐮‵洨‬䠶⤩㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯颼醼醼†鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢⢒볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢宒볯ⲑ볯ⲓ볯嶒苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣膃菣銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣ꖷ꣧醼볯颼醼醼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃꖷ꣧銼볯颼醼銼銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞲믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ鷦뚻룤ꞁ裥ꎧ릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㜲‹卍䔭⥓胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯钼볯⺘볯⺑볯ₒ⠠볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣隼裢隃菣ꊃ裢醼钼裢뢂菣覃菣銈菣ꪃ菣安볯Ⲓ볯銈뷯嶄醼鎼ꪂ苣떂苣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳럥讨볯鞼볯⺐볯⺑볯⦓苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾醼馼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽ㄲⰷ㈠㤱䴠ⵓ卅芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣龮雦设賥袐觧銂胣龮雦设볯⺑볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣宁볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈钼钼閼閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈醼鎼銼뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣嶫裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣뎃ꖷ꣧銼볯颼醼醼誁苣뎁觧骮臣궸雩鎽苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼†볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㤵㰰愯㰾䐯噉ਾ 隼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃銈醼閼誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃꖷ꣧銼볯馼醼醼胣醼볯邼杭胣邼鎼볯颼浭汯誁苣뎁볯覽볯ꢼ†볯궼邼鞼볯閼汭胣邼鞼볯閼浭汯꺁苣ꪂ苣떂菣⢳볯⺒볯涖⥬룤꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯⺒볯芙雩릒详鞁臣芀볯궼苣銼볯₭뒰胦ꢼ볯貽邼鎼볯涖膀볯⺐볯鞼볯涒潭⥬臣꾂苣뎃菣鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂菣ꮃ苣뎃銼隼汭誁苣뎁볯궼볯⢰볯⺑볯涓⥬臣貸蟩鞁胣ꊂ菣뒂菣许볯ꖼ볯⢡볯⺐볯隼볯涔⥬臣袂臣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣ꊂ苣覃邼銼볯醼汭ꞁ蟥蚐臣龁胣늼볯銂蛥뎁볯閼蓢ꞁ볯⺒볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯궼苣붣鋥뒰胦꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꾂苣뎃菣鞁胣뢇뿦늶苣뺿臩鞁臣芀苣벃苣銂볯钽볯ꆼ뷯⢃볯邼볯涐⥬臣袂臣뒼볯ꚼ鎼볯涐⥬臣뚺꟨鞁臣芀뫦늶苣ꦡ냦⢴볯쎒⦗臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼閼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽ㄴ‷卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺ㄠ⸱〸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠳⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㈲⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㘹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〶㜭㔮‵洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴲ⸷㠳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㈰㘭㤮‸洨‬䠱Ⱙ㌠㠮″猨‬䠶Ⱙ㌠㠮‱猨‬䠳Ⱙㄠ㤮‷猨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯馼醼醼†볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢钼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎裢宒볯ⲑ볯嶕菣閃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈苣궃菣銈볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢宒볯ⲑ볯嶕菣閃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫럥讨볯钼볯⺙볯⺑볯膀볯鞼볯涐膀볯⺐볯閼볯涖潭⥬胣醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣龃菣钃菣뺂菣ꮃꢼ볯貽䌨敨䍭汯敬瑣‬敒獭档楥Ɽ䜠牥慭祮胣颼볯涕膀볯⺐볯鞼볯涖潭⥬臣袂臣醼銼銼隼隼裢骃菣뾂菣膃菣钃菣뢂菣⢳볯⺐볯馼볯涒膀볯⺑볯馼볯涖潭⥬臣꒼볯ꆼ銼汭궸臣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣閼閼駦鎖鋦貋臣龁胣늼볯銂뷯钽臣랆跥鞁胣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽銼韃ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂苣것菣뢂觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯鎼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠㠴䴠ⵓ卅਩䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯钼볯⺙볯⺑볯ₒ钼裢꾂菣궃裢隼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈醼閼誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㤵㰲愯㰾䐯噉ਾ 隼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣覃菣궂苣銈醼閼誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃꖷ꣧銼볯馼醼鎼胣钼볯鎼杭胣醼鎼볯醼浭汯꺁볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢룤꺁럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼閼駦鎖鋦貋臣龁胣늼볯銂鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣붣鋥뒰胦꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꾂苣뎃菣鞁臣芀蟦膿뛦銂뿦躁臣膀苣벃苣銂냦ꞁ듦蒵臣膀鳧목苣벃菣뎃臣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꆬ럥讨臣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾鎼颼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㜳″卍䔭⥓㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯馼醼鎼†볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢钼裢銃菣궃苣랂裢宒볯ⲑ볯嶕菣閃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⢳럥讨볯钼볯⺙볯⺑볯膀볯⺒볯螽胣颼隼볯涙潭⥬臣袂臣뢂苣膃菣ꢂ菣궂苣ꆃ菣것菣麃菣趃菣袃䄨摬楲档‬畂档ⱳ匠楷穴牥慬摮胣銼邼볯鞼汭胣醼볯⺐볯銼浭汯꺁뷯銈苣랂菣뎃銼볯涒⥬룤꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦ꞁ볯閼볯莄臣钼볯蚈雩誁苣뎁볯閼볯莄臣馼駦鎖諥놆臣龁胣늼볯銂뷯钽臣랆跥鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ뗧뚙賥閁臣龁胣뢇뿦늶苣뺿臩鞁胣놂菣궂苣趆臣놆볯钽볯ꆼ뷯ꞁ釦閠臣膀蛥趇뫥ꞁ蛥뒍臣龁胣뢇뿦늶苣趆臣뺿臩鞁臣芀苣벃苣銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ듦蒵臣膀鳧목苣벃菣뎃臣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꆬ럥讨臣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼閼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㔳‵卍䔭⥓㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯馼醼钼†볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣⢳湉整捲楨Ɑ䴠湯汴捵湯‬牆湡散胣銼颼볯螽胣醼볯⺐볯閼浭汯꺁볯薽볯ꢼ銼볯涗⥬臣袂臣뒼볯ꚼ銼볯涗⥬룤꺁럦袐觧ꮁ볯膽볯꺼뷯ꚧꫥ⢒볯⺑볯邼뷯膀볯邼馼볯涕潭⥬苣뮷諥鞁胣뒰듧许胣銽뷯ꞁ볯閼駦鎖賦ꪛ臣龁胣鶁臣貾胣늼볯銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣ꚧꫥ銂볯薽볯ꢼ臣鞴뗦鞁胣뺿뛦銂鋨몙매몛臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼銼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㌲‱卍䔭⥓㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯ₐ颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ⲑ볯ⲓ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꊂ苣銈苣꾂菣骃菣뾂膽誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃龮雦设볯钼볯膀볯邼杭胣邼醼볯邼浭汯誁苣뎁볯膽볯₨閼볯薼颼杭胣邼醼볯鎼浭汯꺁볯궼볯⢦볯⺑볯涒⥬룤꺁럦袐觧銂뷯钽臣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀菣벃菣ꆃ苣뎃邼邼볯醼汭胣邼醼볯邼浭汯銂럦ꂊ臣膀볯궼苣銽뷯ꞁ볯⺒볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣늼볯銂ꏩ貒냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀蟦膿뛦銂뿦躁臣膀苣벃苣銂냦ꞁ듦蒵臣膀鳧목苣벃菣뎃臣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼隼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㌴‱卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㠠㤮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‸搨‬䠱Ⱙ㠠㈮‴搨‬䠱Ⱙ㜠㤮‶猨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴲ⸷㐵⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㈴㜭㌮‸洨‬䠱Ⱙ㜠〮′搨‬䠱Ⱙ㌠㠮‵猨‬䠶Ⱙ㌠㠮‱猨‬䠳Ⱙ㌠㔮‹猨‬䠳Ⱙㄠ㤮‷猨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯ₑ颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꢂ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ⲑ볯ⲓ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꊂ苣銈苣꾂菣骃菣뾂膽誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃龮雦设볯钼볯膀볯邼杭胣邼醼볯邼浭汯誁苣뎁볯膽볯₨閼볯薼颼杭胣邼醼볯鎼浭汯꺁볯궼볯궸臣랷郥ꦉ苣銽뷯ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꢃ菣覃苣뾂菣⢳볯⺐볯醼볯涕膀볯⺐볯颼볯涖潭⥬苣뮷諥鞁胣늼볯銂뷯钽臣閼閼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣늼볯銂ꏩ貒냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀蟦膿뛦銂뿦躁臣膀苣벃苣銂냦ꞁ듦蒵臣膀鳧목苣벃菣뎃臣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯钼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠㔴䴠ⵓ卅※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍ⱏ㐠〰䴠穈 ⸹㌰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〴㠭㌮′洨‬䠱Ⱙ㠠㈮ⴵ⸸㤱⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㔹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〶㜭㔮′洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴱ⸷㘳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐰㘭㤮‷洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‱焨‬䠲Ⱙ㌠㠮‵猨‬䠳Ⱙ㌠㠮″猨‬䠳Ⱙ㌠㠮‱猨‬䠳Ⱙㄠ㤮‴猨‬䠳Ⱙㄠ㌮‷琨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯ₒ颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ⲑ볯ⲓ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꊂ苣銈苣꾂菣骃菣뾂膽誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯钼볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䄨摬楲档‬畂档ⱳ匠楷穴牥慬摮胣醼볯邼杭胣醼醼볯邼浭汯銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼鞼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽ㄴ‷卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺ㄠ⸱㘹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠳⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㔲⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㈶㜭㔮‶洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴲ⸷㠳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㈰㘭㤮‷洨‬䠱Ⱙ㘠㈮‶猨‬䠱Ⱙ㌠㠮‵猨‬䠳Ⱙ㌠㠮‱猨‬䠳Ⱙ㌠㔮‸猨‬䠳Ⱙ㈠㈮″猨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯ₓ颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ⲑ볯ⲓ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꊂ苣銈苣꾂菣骃菣뾂膽誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㔰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯閼볯ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣隺臣ꚁ胣颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ⲑ볯ⲓ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꊂ苣銈苣꾂菣骃菣뾂膽誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳껥붖뻤銼볯銼胣鎼볯涗膀볯⺐볯颼볯涘潭⥬苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂臧붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂볯낼볯ꎼ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯⺒볯邼裥⢆雦閳볯⦡볯䶛䠫㴠㐠ㄳ䴠ⵓ卅※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍ⱏ㐠〰䴠穈 ⸹㌰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㌴㠭㌮‵洨‬䠱Ⱙ㠠㈮ⴹ⸸㈲⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㈶㜭㔮‴洨‬䠱Ⱙ㜠㌮‸猨‬䠱Ⱙ㜠〮ⴳ⸶㔹⠠Ɑㄠ⥈‬⸶ㄳ㘭㈮″洨‬䠱Ⱙ㌠㠮‶猨‬䠳Ⱙ㌠㠮‱猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‰猨‬䠳Ⱙ㌠㔮′猨‬䠳Ⱙ㈠㈮″猨‬䠳⤩㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯ₔ颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㤵㰹愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤銼볯邼臣風볨馁苣릖돦ꮁ뫦颁臣膀볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃ꢼ볯貽䌨敨䍭汯敬瑣‬敒獭档楥Ɽ䜠牥慭祮胣馼볯涕膀볯⺐볯颼볯涗潭⥬苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂飦蒻觨ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀ꢼ볯겼볯骼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾銼鞼볯蚈릖돦ꆼ鮼⭍⁈‽㐴‵卍䔭㭓㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体‬〴‰䡍⥺㠠㤮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㐮ⴱ⸸㈳⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㔲㠭ㄮ‸洨‬䠱Ⱙ㜠㤮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴶ⸷㤴⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㘴㜭㌮‹洨‬䠱Ⱙ㜠〮ⴲ⸶㐹⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㠱㐭〮‷洨‬䠲Ⱙ㌠㠮‷猨‬䠳Ⱙ㌠㠮‱猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‰猨‬䠳Ⱙㄠ㤮‷猨‬䠳Ⱙㄠ㐮ⴶ⸱㔳⠠Ɑ㌠⥈਩䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ觧蚐賥ꚭ觧Ꞁ戼㹲 隌郥ꦉ臣뢐迥ꮁ雩芿臣讂觧蚐賥ꚭ觧Ꞁ胣设臣낁胣릉臣궸胦邽볯ꮁ뿨蒁뷯ꢼ臣꺁뫦ꎧ胦誁苣뎁蛨辀臩Ꞁ臣ꒁ臣ꚁ胣邽볯隼颼臣꺁뫦ꎧ胦銂⹌娠佈⁕瑥愠⹬椠⁮佊剕䅎⁌䙏倠䅈䵒䍁啅䥔䅃⁌䍓䕉䍎卅‬佖⹌㤠ⰶ丠⹏ㄠⰱ瀠‮〳㈵㌭㜰‱㈨〰⤷臣風볨馁苣릖돦ꞁ胣邽볯隼颼臣꺁룤財뫤ꖷ蛨辀臩Ꞁ苣莃苣ꒂ낼볯궼볯ꆼ銂⹆圠桯獮慬摮臣袂臣䊳‮慆汬牥椠⁮潊牵慮⁬景䴠摥捩湩污䌠敨敭業瑳祲嘠汯㐠ⰴ瀠‮㈹ⴳ㌹‰㈨〰⤱臣風볨馁苣릖돦ꞁ胣鶁苣麁苣겸껥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†곦ꮁ뻤몤臣讂볥⢏볯⦩臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣邽볯隼颼臣겸껥閁苣龁뫦ꎧ胦⢧杭볯貽몤臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰〶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣设ꓧ馁苣込ꦼ꺁賥袐觧ꮁ臣蒁臣겸껥閁苣龁胩躁胦貽뷯螽†볯薽苣몤臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볥⢏볯⦩臣隌郥ꦉ臣뢁諦閁苣龁껥붖뻤隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣芠ꯧ鲆臣覂鿥閺蛨⢜볯銈볯⦢臣꺁듧麃볯膽볯辽볯辀臩Ꞁ苣莃苣ꒂ뗧鲞苣膀볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲖猯灵挾込뷯ꞁꓧ馁볯㲚牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ髧骆뗦辀戼㹲 銼꣧꺁믤ꢡ髧ꪁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁髧骆뗦辀볯辀臩릉胦銂곦꺁苣蚁臣ꚩ꣩鞁臣骼戼㹲꺚蛨뢵胩込胩躁觧Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣꺁苣뎃菣袃菣ꚩ꣩㲓牢ਾ†賥袐觧銂볯⺐볯薼菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ뫦늶臣鞁胣馝髧閃菣뎃菣讞详ꎕ苣ꮃ臣薣鷧鞁臣隃苣꺚蛨ꮁ臩ꢔ臣龁胣钼볯芙雩꺁髦늜駦鎖뻥ꮁ胣꺚蛨⢚꟨ꪳ뇥꒙軥貾誁苣뎁迥릮駥궸臣겖觧莿뫥銂룦骮臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯麛룦骮臣뎹鷥슇馨뫦辁럥銂ꓧ馁볯讼볯钼菣袜뷩뚮闧隃苣꺁髧骆䰨湡牤捡⁥⁘敄瑵捳敨⁳摅汥捳睨楥⥮胣㲂牢ਾ볯Ꞽ볯鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣㲫牢ਾ†ꧨ鎨臣邵黦膀껥붖뻤隌郥ꦉ臣膀룤薀藥ꮁ苣뎃菣袃菣ꞁ菣뾂髧骆臣袂臣뢵胩鞁隃苣꺚蛨꾁菣ꪃ苣龩菨誁苣뎁꟦ꂀ臣誁臣ꚁ菣袃髧骆臣麡볤⦼胣隻雦隃苣꺚蛨銂뗧놔臣讂胩躁軧꾁뷤辁胣躽臣ꢅ뫨Ꞁ髦늜苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖肱触ꚇ뷧鞁臣隃苣꺁鳧꺚臣꺁뗦辀苣겸껥馁苣ꒂ菣鎃菣ꚩ꣩㲓牢ਾ†诨ꊽ껥鲕菣뾂臣貃鷩誸臣꺚蛨辰ꃩ龟钼浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰銂胣겖觧莿뫥鲤껥趉臣膀闧ꪁ臣龁駦鎖럥⢮볯銈볯芙雩⦓臣邼閼볯뚺뛦銂铧蒁臣肱触ꚇ郧鞁臣芀룤莿臣ꚇ뷧ꢃ뷤銂郥肂髧骆觧銂裥誂迥ꎁ臣芀髧骆觧銂뫥銁胣龜髧讁苣꺁ꇨ꺚臣ꖉ鯩銂껥鎘臣馁苣龁苣ꮁ胣ꂊ蛧醇뇥隃菣莃苣銂ꧨ鎨菩趽룤ꮁ볯蚈雩鞹臣龁胣鮼럧鞁臣ꢡ髧랂菣袃苣꒙軥鞁臣貾胣ꚇ뷧鞁胣놄ꇨ꺚臣龁鳧꺚臣覂菣ꮃ菣袃菣ꂃ룤ꞁ軥閁볯涑꺁鳧꺚苣벃菣銂ꫨ붣臣龁胣鎁苣覂臣랂菣袃臣覂볯涖醃菣膃苣뎃菣ꮃ隼浭蛏銂鯩膂胣겼볯込볯뎼臣袂苣ꚩ꣩隌郥ꦉ뿦ꚺ苣蚈黦鞁臣芀鏦鲽臣膀ꇨ꺚鷩ꮁ믤肝臣龁賥袐觧ꞁ鳧꺚苣뎃菣ꮃ臣骱鿦閁苣ꪁ臣袂臣ꢳ蓦놷臣財臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†곦꺁ꇨ꾁胣ꚩ꣩蒵裦ꦉ苣ꦁ铧鞁臣ꢁ臣꺁菣뾂髧骆臣誁臣讂鳦몙飦꺁賥袐觧꺁볯떼볯ꒀ苣몤臣⢙뷯鶼볯⦘胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ맥螝뇂꣦隺ꫨ꺷胣颼鯥겸껥꺁맥螝苣風볨馁苣芀戼㹲낼볯骼菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ戼㹲ꖼ뷯꾼볯骼苣뾂菣벃菣㲫牢ਾ†볯떼볯꾁鯦骷룤ꊝꧧ銂蓦뎑臣膀蟨誺雨蚐귥ꞁ釥ꖟ臣ꢔꫨꞁ臣讂胣ꆼ볯ꎼ胥꾁臣讂駦鎖臣꺁雨ꦉ臣辷迥誂뻨뾁苣몤臣芀戼㹲 ꚩ꣩꺁뗧鲞臣膀껥붖뻤隌郥ꦉ臣ꆸ胨놅胣颍鯥閊룤꺁苣뎃菣鲃ꧨ鎨臣隃苣꺁髧骆臣袂臣뢵胩馁苣鎁臣銂胣ꢡ臣風볨鞁臣ꒂ菣鎃菣궃菣벃苣ꞁꋧ趪臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ戼㹲 낼볯鎼苣誃菣벂飩뎮觥ꢁ臣ꚁ臣込ꦼ꺁賥袐觧誁苣뎁臣꺁ꇥ꺁諥鲞苣ꆬ臣骀苣벨飦馁苣骼戼㹲 궂菣벃苣趏뿥銂胣较菣閃苣ꪃ苣䎢协䅔膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꞁ볯邼볎込苣Ꞃ菣꺁鳦芵뷤趩臣財臣芀苣莃苣ꒂ臣誁臣讂볯뒼볯誁苣뎁菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꒂ菣랂菣벃菣꺁鳦芵뿦ꚺ臣鶁苣麁苣閼볎誁苣뎁볯캖枼볯涏ꞁ臣讂胣趏뿥銂胣낼볯鎼苣誃菣벂胣设臣낁볯ꦼ볯궂菣벃苣邽볯醼볯캐꺁럦ꂊ臣袂苣讖꟥閁臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣莃苣ꒂ臣讧裦蚈苣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣ꆬ臣骀苣뮷諥馁苣骼戼㹲뮃苣Ꞃ菣鎽臣誂볯薼볯궼볯꾼룤醼볯캐䲼†ꧨ鎨賥袐觧銂苣ꦃ菣銼裢醼胣㲂牢ਾ菣辷듦Ꞁ苣膀苣ꦃ菣醼臣肜裥꺁볯Ꚃ苣ꮃ臣袂臣ꮂ菣ꂃ볯銼臣肜뻥꺁볯Ꚃ苣ꮃ臣醼볯캐䲼臣閼볯皅汯瘯汯†볯궼볯꾼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂룦骮臣讂胣㲂牢ਾ菣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣銂苣ꦃ菣醼臣肜뻥꺁볯Ꚃ苣ꮃ臣袂臣ꮂ菣ꂃ볯銼臣肜뻥꺁볯Ꚃ苣ꮃ臣醼볯캐䶼†꿥ꞅ賥袐觧銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣겸껥馁苣芀戼㹲뮃菣것菣袃뷥龁苣銼䱭†胢ꊂ菣뮂苣랷郥ꦉ胢銂ꫨ붣臣讂볯㲚牢ਾ††볯⺑볯醼볯涒꺁볯ꖼ볯ꖼ볯ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶戼㹲 †閼볎込苣Ꞃ菣꺁鳦芵뿦ꚺ臣ꪁ苣颼鎼볯캓䲼臣ꆼ볯낼臣鎼䵭苣袃菣꾂戼㹲 †뮴该ꖗ臣邼邼볯캕䎼込苣Ꞃ菣ꢁ臣讂볯캑䲼臣宮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯灵낼ꆼ볯낼戼㹲 †隼볎込䱭볯Ꚃ苣ꮃ臣肜뗧莿뫥ꢁ臣讂볯邼볎꺁볯涑込䱭†볯ꦼ苣袃菣꾂戼㹲 †醼䵭볯Ꚃ苣ꮃ臣肜뗧莿뫥ꢁ臣讂볯캕䲼臣醼볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵릂菣莃苣㲯牢ਾ菣銼볯캐䲼臣ꊂ菣뮂苣랷郥ꦉ苣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣뮷諥馁苣芀戼㹲뮃볯涒⁌颀藩ꂴ럦袐觧馀苣鞃菣벃菣鎽臣誂ꫨ붣臣讂銼䱭臣궂菣벃苣ꦷꇨ늶룤颽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볎⁌낼볯鎼苣誃菣벂뷯醼볯邼닎芀胢떅듧랷郥ꦉ胢銂苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣꺁럦ꂊ룤랰룤ꮁ뿤ꒁ胣㲂牢ਾ菣銼볯캐沼†胢떅듧랷郥ꦉ胢銂苣Ꞃ菣鎽臣誂럦ꂊ臣ꚁ迥鲿苣讖꟥閁臣讂胣㲂牢ਾ菣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣馼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣㲂牢ਾ菣趏뿥銂苣Ꞃ菣鎽臣誂볯邼볎⁌랼볯ꆼ裢뎼볯ꆼ菣벃苣⢺냥ꚺ菨붊苣낂菣膃菣뎃ꋨ蚦苣뎃菣것菣랂菣뎃菣궃苣랂菣蚃苣ꊂ菣뮂苣鎃菣몂뢇뿦늶苣뮷諥鞁臣鲁귦閁臣讂胣㲂牢ਾ菣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂潔印慥⵬⡓菣ꪃ苣膃菣뎃菣ꒂ苣궃菣것菣袃铧銃菣袃苣벃菣膀敐歲湩汅敭⁲䅌⁓䐨略獴档慬摮 浇䡢‬潒杤畡‬敇浲湡⥹苣뾽铧鞁臣蚯雩鞁胣꒮룦ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣㲂牢ਾ菣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂潊慵鎍룤ꂁ뿥龩䨨畯湡䤠据Ⱞ丠湡整ⱳ䘠慲据⥥苣뾽铧鞁臣醼볯邼볯犐浰臣銼裥鎖臩莿裥ꊛ臣讂胣㲂牢ਾ菣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂慐正牡⁤潔䍰畯瑮苣뾽铧鞁臣袨룦鞁胣蒐苣Ꞃ菣꾁볯邼꟧鎖꣨겸臣讂胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰†藩ꂴ臣鎽ꧧ꾁뷤ꢔ臣讂菣莃菣꺁藩ꂴ듦Ꞁ臣袂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袂苣붥臣鞁臣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀苣誃菣벂迥鲿苣膀뷤鎽ꧧ麝뗧袐佃乒义膀볯颼볯Ꚃ苣ꮃ믩늉菣것菣袃䌨瑡‮潎‮㌣㜶⤶臣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣醼볯캐䲼臣肜뗧鎽ꧧꞁꇨ蚁胣겜苣莃苣ꒂ臣꺁볯뒼볯誁苣뎁菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꒂ菣랂菣벃菣⢫볯ꦼ꺁鳦芵뿦ꚺ臣鶁苣麁苣醼볎誁苣뎁볯邼볎込䱭臣芁苣芀迥鲿苣ꆼ볯낼臣뮷諥ꮁ苣誂雩讧臣鮁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣뮂苣꺁꟦邈裥銂苣Ꞃ菣鎽臣誂곦꺁胩誂럦ꂊ臣讂볯㲚牢ਾ菣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣馼볯薼볯궼볯꾼룤閼볯源⁌ꚩ꣩隌郥ꦉ苣膀苣ꦃ菣醼裢銼볯ꮁ胣颼뿦ꚺ醼볯鎼臣袂臣醼볯鎼鎼볯ꎀ뛧貸蟩ꖷ꣧⦋苣醼胥芀戼㹲뮃뷤뺯藧骼苣ꦃ菣銼볯銈볯钼臣Ꚃ苣ꮃ臣認裥ꮁ볯邼䱮臣馼볯薼볯궼볯꾼肜뗧邼钼볯薼芀戼㹲뮃ꯩ뺯藧骼苣ꦃ菣銼볯銈볯钼臣议苣認裥ꮁ볯邼䱮臣芏藧隌郥ꦉ设臣낁볯꾼볯邼볯隼볯醼볯銼볯邼볯꺁껥붖뻤鞼臣隌郥ꦉ⠩鳦芵볯⺒볯캕䶼芀戼㹲뮃꣦隺볯ꮂ菣ꂃ볯醼裢銼볯ꮁꧨ鎨賥袐觧ꢁ郥颧臣貸蟩鞁臣閼볯源꺁鯧趉臣風볨鞁臣芏藧隌郥ꦉ戼㹲뮃苣莃苣ꒂ뷥龁苣銼볯涐⁌颀럧鶡뛦馀苣뾪ꏨ馁苣骼戼㹲 †銼볯邼볎꺁볯궼†볯늼볯뎼†볯ꎼ뷯₌邽볯鞼閼肜뗧醼볯涐⥍戼㹲 †隼볯캐䲼臣醼볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾鳦芵볯涓⥍戼㹲 †閼볯邼볎꺁볯궼†볯膽볯貽肜뗧閼볯涐⥍戼㹲 †醼볯邼볎꺁볯邼볯ꎼ볯ꆼ볯뎼肜뗧邼邼볯薼㰩牢ਾ††볯邼볯캐䲼臣醼볯邼䵭†볯뒼볯⢴鳦芵볯涑⥍戼㹲 †醼볯⺘볯钼䱭臣誃菣钃菣ꊂ냦㲴牢ਾ菣醼볯涐⁌颀볯ꦼ胢銂苣莃苣ꒂ뷥龁苣뾪ꏨ馁苣骼戼㹲 †鎼볯ꪂ苣膃菣낂菣뎂苣覃룤ꮁꫨ붣臣龁볯邼볯캐䲼臣醼杭볯涏⁬겼裢ꊂ菣閃苣銈菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꒂ菣랂菣벃菣⢫楌敶⁲潂楶敮‬癁湡楴倠汯牡䰠灩摩⁳慃⹴丠⹯㠠〴㐰䌲䴠㵗〹⸹㈱⠩鳦芵볯邼볎込汭㰩牢ਾ††볯⺙볯涘꺁胢ꦷꇨ늶胢㲙牢ਾ菣醼볯涐⁌颀볯뒼볯馀苣ꊂ菣뮂苣鎽臣誂ꫨ붣臣讂볯㲚牢ਾ††苣Ꞃ菣鎽臣誂볯캑䶼臣肜뗧莿뫥ꢁ臣讂볯⺖볯캗䲼臣ꆼ볯낼臣鎼䵭苣袃菣꾂戼㹲 †醼볯涐꺁胢ꦷꇨ늶胢㲙牢ਾ菣銼閼䱭臣蒐볯ꦼ볯ꮼ꟦覯觧銂胢낼볯馀臣ꊂ菣뮂苣鎽臣誂믤许臣肜뗧莿뫥ꞁꫨ붣臣讂볯㲚牢ਾ††볯邼䵮†볯ꦼ볯ꮼ苣ꮃ菣ꆂ볯궼볯₶ꊼ볯邼볯閼戼㹲 †銼볯溕⁍馃菣뾂볯궼볯₶ꊼ볯馼볯馼戼㹲 †醼볯源⁍螃菣뾂볯궼볯₶ꊼ볯醼볯隼볯㲐牢ਾ††볯閼볯源⁍겂菣麃볯궼볯₶ꊼ볯馼볯邼戼㹲뮃볯캕䲼臣颀볯ꦼ볯낼볯鎼볯馀苣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣뮷諥馁苣芀戼㹲뮃볯캕沼†胢ꆼ볯낼胢銂苣Ꞃ菣鎽臣誂럦ꂊ臣ꚁ迥鲿苣讖꟥閁臣讂胣㲂牢ਾ菣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣隼볯蚈雩⢓苣ꮃ菣ꆂ胣馃菣뾂胣螃菣뾂뺁臣꾁볯銼볯蚈雩⢓苣뎃菣⦞苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀戼㹲뮃迥鲿苣醼볯캐䲼苣誃菣벂裢Ꞽ뷯辽倨潲敭慧䌠瑡‮潎‮㘣ㄷ⤴럦ꂊ臣袂苣鲁귦閁臣讂胣㲂牢ਾ菣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂볯邼裥貾祓敮杲⁹′敲摡牥䈨潩敔Ⱬ嘠牥潭瑮唠䅓ꞁ胣醼볯邼菣ꪃ꟧꺁ꧧ蚈駦鎖臣袂臣龄迥Ꞁ꣨骮볯馼볯ꞁꫨ肂胣㲂牢ਾ菣ꊂ苣袃菣莃菣骼ꯩ뺯藧꾁듧隼볯馀볯邼볯ꮂ苣뎃菣ꞁ臣誂胣躽꿥ꞅ臣鎼볯馀볯邼볯ꖻ룤ꞁ臣讂戼㹲뮃臣꺁駧覅苣莃苣ꒂ臣覜铧ꪁ볯⺐볯鲀볯⺐볯꺁볯馀꿦銂苣龁苣馁胣㲂牢ਾ†볯馀胥꾁苣莃苣ꒂ臣궃菣릂菣Ꞁ臣꺙臩蒚賦馨臣芁苣芀볯⺐볯鲀볯⺑볯꺁볯馀臣ꪄ苣龁苣莃苣ꒂ臣芁苣ꢁꛨꪁ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣ꊂ菣뮂苣꺁臣膂臣膀볯ꦼ볯ꮼ꟦覯觧銂곦꺁胩誂ꫨ붣臣讂볯㲚牢ਾ裥邭铧ꦉ귥骼戼㹲 銼꣧꺁꟦覯觧膀볯뚼†볯邼볯銼臣袂臣ꊼ볯₶醼볯鞼볯銂賥袐觧릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁苣꺁볯ꦼ볯궂菣벃苣캼뾂菣醃苣ꪳ苣ꎔ铧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂胣㲂牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼볯鎼볯캫₱ꊼ볯銈볯邼볯銼†뷯颼볯⢕뷯뎼볯銼銈볯貽뷯ꪃ菣ꮂ菣銈뷯醼볯邼뷯⢁볯銼볯膽뷯⦁裢ꎼ鳦꾫볯覽뷯뾂苣㲰甯㰾牢ਾ†뷯颼볯떂菣ꚃ菣莃菣꺁湩整⁲䡓覃菣ꒂ菣⢳뷯뎼볯銼꺁臣膂臣膀臣袂臣邽볯醼볯銈뷯떂菣ꚃ菣莃菣⢈鳦鶈臣銼볯ꊂ菣躃藩ꂬ郦⦍臣龁苣꺁볯ꎼ볯龔裦ꦉ苣膀蟩螤볯ꎼ볯ꮁ苣誂铧龔臣膀黨袐臣鮁苣芀戼㹲 覽볯ꢼ볯ₒ낼볯늼铧邈觧銂胣肜裥ꮁ菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯醼閼胢銈볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥醼誁苣뎁戼㹲螽뷯Ꞽ볯鎼볯銈뷯邼볯⢒볯馀裢뒼볯Ꞽ볯뒼볯銈볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥銼㰩牢ਾ苣뾽铧鞁臣견룤階뷯꒼볯ꆼ臣覂铧龔臣讂胣骶臣ꚁ胣견뫤꺁볯ꎼ볯趏뿥ꮁ臣蒁臣膀慇整慷⡹湉楶牴杯湥䄠ⱇ䈠獡汥‬睓瑩敺汲湡⥤뗧뾁迦袁볯钽뷯ꊼ볯ꢃ뷤誁苣뎁菣뎃苣벃藩鞈苣膀菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯鎼閼胢銈볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯銈볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦓臣袂臣㲳牢ਾ뷯鞽볯醼볯銼裢邽볯钼閼胢銈볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼裢ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦔戼㹲銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鶁苣麁苣邽볯閼†뷯뎼볯銼菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣閼胢ꮜꯧ誁苣뎁볯馀鳦꾫臣颻諥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 邽볯醼볯銈뷯閃菣낂菣뎃菣銂胣肜裥ꮁ菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ뷯鞽볯醼볯銼裢邽볯醼†閼胢銈볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥閼誁苣뎁戼㹲螽뷯Ꞽ볯閼볯銈뷯邼볯⢒볯馀裢Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯銈볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥隼㰩牢ਾ苣뾽铧鞁臣膀곧肸軩莽볯꺼볯讁苣ꎔ铧馁苣芀戼㹲 鶁臣貾臣낼볯늼迥鲿臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣超裥誁苣뎁菣릂菣뢂菣뾂苣銂胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲螽뷯醼볯銼裢邽볯鎼閼胢銈볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯銈볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯銈볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦗臣袂臣㲳牢ਾ뷯鞽볯醼볯銼裢邽볯隼閼胢銈볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ裢ꎼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦘戼㹲銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鶁苣麁苣邽볯醼볯銈뷯閃菣낂菣뎃菣꺁볯馀鳦꾫臣袂臣鎼胢ꮜꯧꮁ믤ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뷯颼볯銈뷯뎼볯銼볯邽볯醼볯銈뷯趞郥뾂菣醃苣ꪳ苣견룤꺁볯ꎼ볯趏뿥ꮁ臣蒁臣膀룤風뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯鎼菣ꦃ苣麃菣誁苣뎁蟩螤菣릂菣뢂菣뾂苣誁苣뎁볯钽뷯ꊼ볯蒵臣鮏臣超裥㲗牢ਾ閼胢銈볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼裢Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥馼㰩牢ਾ苣ꮐ苣鞃菣ꒂ菣벃苣뾽铧鞁臣膀뷯뎼볯銼菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣鎼胢ꮜꯧ誁苣뎁뷯醼볯邼裢膽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣閼胢ꮜꯧ꺁蟩螤菣뎃苣벃臣袂苣蚛郥閁臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁鳦芵铧邈觧銂慇整慷⡹湉楶牴杯湥꾼볯趏뿥ꞁ菣誃菣馃苣뾂菣邽볯꾼볯늼볯邼볯ꮁ뗧뾁迦袁臣膀볯늼볯鎼볯颼苣뎃菣ꪃ菣꾂菣벃菣銂铧龔臣讂胣鎁臣꾂菣벃菣銂藩鞈뇦骮臣袂苣몢ꫨ鞁胣䞁瑡睥祡䰠趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣ꚁ胣ꒂ菣떂菣袃苣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧馃苣뾂菣겼볯钼볯邼臣ꎔ铧꺁臣膂臣䞮瑡睥祡臩袐䉰畬䉥捡⸴⠵湉楶牴杯湥馃苣뾂菣ꮁ꟧馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼볯鎼볯캫₱ꊼ볯銈볯邼볯閼†뷯颼볯⢕뷯뎼볯銼銈볯銼†볯Ꞽ뷯馽菣뎃苣벃裢邽볯醼볯膽꒼볯邼뷯膽銈볯ꮜꯧꢼ뷯鎽苣낂⼼㹵戼㹲 邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣ꊼ볯銈볯邼볯閼臣龁苣꺁꟦覯觧銂胣邽볯閼菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣袂臣馃苣뾂菣炼求敵慂㑣㔮臣꾂菣벃菣隌臣貂臣邽볯醼볯銈뷯閃菣낂菣뎃菣銂郥肂볯ꢃ鏥ꦃ苣늂菣랂菣뎃臣袂苣ꎔ铧馁苣芀뷯颼볯閃菣낂菣뎃菣꾁볯袽뷯込볯邽뷯ꞁ뛦隌臣龁菣ꦃ苣龃菣邽볯隼볯醼裢銼铧ꖝ臣芁苣芀뷯醼볯邼裢膽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣膀볯邽뷯ꦼ볯ꢼ뷯躽뷯䦄䥉菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣鞁臣겼볯钼볯邼誸꣨芏藧⦧铧ꖝ臣芁苣芀苣궃菣讃菣낂菣꾂苣벃䉰畬䉥捡⸴⠵湉楶牴杯湥銂볯袽뷯込볯覽뷯蒽䥉ꞁ뛦隌臣讂胣鎁苣ꮁ苣誂꟦覯觧낼볯꒼†볯閼볯⺓볯貁苣龁苣閁苣讂胣㲂牢ਾ†뷯颼볯膦듧⢠뷯뎼볯銼銂胣꾼볯ꚼ†볯醼볯⢘룤ꮁ꣨覼銂诩讞臣鞁臣誁苣뎁룤讀臣蚠雦醐菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ볯ꆼ볯醼볯銼볯⢘볯馀裢Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯⦣超裥ꪕ迥醼볯⦐臣袂臣銼胥꺁胩릖郥鞃菣ꒂ菣벃胣㲁牢ਾ볯ꆼ볯醼볯銼볯⢙볯馀裢Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ⠩藩鞈闧랏볯醼誁苣뎁戼㹲ꮼ볯ꎼ볯邼볯馼閼胢銈볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ⠩藩鞈闧랏볯銼㰩牢ਾ苣뾽铧馁苣낼볯늼臣袂苣ꎔ铧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 銼胥꺁胩릖郥鞃菣ꒂ菣벃臣趇ꓨ鞁胣醼볯颽볯貽뷯ꪃ菣ꮂ菣誁苣뎁뷯醼볯邼뷯몁볤邭臣꺼鳦꾫藩鞈苣뎼뷯薽볯ꢃ뷤ꮁ迥誂뻨肂胣醼볯颽볯貽뷯ꪃ菣ꮂ菣銂胣ꊼ볯醼볯閼볯讧꿧ꦉ臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ뷧趁迦袁苣芀볯ꎼ볯閃菣낂菣뎃菣銂뷯ꎼ볯銼醼†볯꾼볯꾼䤨癮瑩潲敧⥮臣꾂菣벃菣隌臣讂胣鞾苣貂臣꾂菣벃菣꺁룤ꞁ胣邽볯隼볯醼裢銼臣ꎭ臣蒁臣몱껥閁苣讂胣鎁臣鞃菣릂菣覃苣꺼뷯薽臣袂臣뎼뷯薽볯ꞁ뛦隌臣鮁胣鞾苣貂臣閃菣낂菣뎃菣銂苣隃苣궃菣讃菣낂臣龁苣ꮁ苣ꮃ跥ꊛ臣袂臣뺲ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 邽볯醼볯銈뷯₁꾂菣벃菣뎃苣閃菣낂菣뎃菣銂胣꾂菣벃菣겼볯钼볯邼誸꣨芏藧⦧臣뎼뷯薽볯誁苣뎁볯覽뷯蒽䥉ꞁ臣떅듧袶賥ꮁ苣誂铧龔臣讂胣뎼뷯薽볯ꢃ뷤꾁뷯醼볯邼뷯몁볤邭臣뎂菣螃苣뎃苣颠鿥ꮁ臣讂胣鞾苣貂臣閃菣낂菣뎃菣銂苣隃苣궃菣讃菣낂臣龁苣ꮁ苣ꮃ跥ꊛ臣袂臣뺲ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 꾂菣벃菣뎃苣馃苣뾂菣膀䉰畬䉥捡⸴⠵湉楶牴杯湥銂胣꺼뷯薽臣袂臣ꢼ뷯躽뷯䦄䥉臣꺁藩ꂴ뛦隌臣袂苣ꎔ铧馁苣芀裥궖菣꾂苣벃苣冒慩敧⡮畑慩敧⁮⹎ⱖ嘠湥潬‬敎桴牥慬摮⥳苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣膀苣랂藨ꊂ菣ꮂ菣鮃苣閃苣뾂菣벂ꎼ볯낼⠩敎⁷湅汧湡⁤楂䱯扡ⱳ䤠獰楷档‬䅍ꞁ蓨ꪃ菣뢅賥馁苣芀볯ꦼ볯趏뿥芵뫤貾胣螈雦馃苣뾂菣銂蛥뎁苣ꦃ菣뺲ꏨ鞁臣膀鳦芵菣꾂苣벃苣ꎔ铧馁苣芀볯蚈菣ꒂ苣벃苣ꞃ菣銂潒档⁥慒楰ꪃ苣벃苣誁苣뎁ꗦ薀믤颧鯦銂뷤ꢔ臣ꚁꇨ蚁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼볯鎼볯캫₲ꊼ볯銈볯钼볯ₙ邽볯閼覽볯ꢼ볯⦒裢Ꞽ뷯馽菣뎃苣벃裢邽볯醼볯芽貮藥랕銈볯ꮜꯧꢼ뷯鎽苣낂⼼㹵戼㹲 邽볯閼苣隃菣讃菣袃臣榮瑮牥匠㉈菣ꆃ苣뎃覽볯ꢼ볯⦒臣龁苣꺁胣誁苣뎁껥ꢅ闩邽볯醼볯銈뷯떂菣ꚃ菣莃菣꺁臣膂臣낼볯늼铧邈觧銂蟩螤볯ꎼ볯ꮁ苣誂铧龔臣膀룧袐臣讂胣㲂牢ਾ†뷯뎼볯銼†볯ꎼ볯龔裦ꦉ苣膀곧肸軩莽볯꺼볯讁苣膀鳦鶈臣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲螽뷯Ꞽ볯鎼볯銈뷯邼볯⢑볯馀裢ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦑臣袂臣㲳牢ਾ뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯銼閼胢銈볯Ꞽ볯뒼볯뒼裢ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦒戼㹲銂뷤ꢔ臣ꚁ铧龔臣讂胣骶臣ꚁ胣貺곦낼볯늼迥鲿臣誁臣ꚁ慇整慷⡹湉楶牴杯湥蒵臣鮏臣ꆼ뷯钽볯醼菩趽臣袂臣ꪃ菣ꮂ菣超裥銂胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲螽뷯Ꞽ볯鎼볯銈뷯邼볯⢓볯馀裢Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯銈볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥鎼誁苣뎁戼㹲螽뷯Ꞽ볯鎼볯銈뷯邼볯⢕볯馀裢ꆼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯銈볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥醼볯⦓戼㹲銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鶁苣麁苣邽볯閼†뷯뎼볯銼菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣閼胢ꮜꯧ誁苣뎁볯馀鳦꾫臣颻諥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 邽볯醼볯銈뷯閃菣낂菣뎃菣銂臣龁곧肸軩莽볯꺼볯讁苣膀鳦鶈臣ꪃ菣ꮂ菣超裥誁苣뎁뷯醼볯邼裢芽臣閼胢ꮜꯧ銂郥肂菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯钼閼胢銈볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯銈볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦔戼㹲誁苣뎁菣릂菣뢂菣뾂苣ꮁ黨袐臣龁뷯醼볯邼裢芽臣鎼胢ꮜꯧ超裥銂郥肂菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯隼閼胢銈볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯銈볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥醼볯⦔戼㹲銂뷤ꢔ臣ꚁ铧龔臣讂㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 邽볯閼裢覽볯ꢼ볯込뷯醼볯邼裢芽黨袐苣뎃菣꾂돨銂胣誸꣨螽뷯Ꞽ볯鎼볯銈뷯邼볯鞃菣ꒂ菣벃臣袂臣趇ꓨ銃苣膃苣뎃苣낂臣袂臣ꆼ뷯钽볯銼뗧뾁迦袁藩鞈戼㹲⠊볯馀裢Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯銈볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦙苣ꮐ苣鞃菣ꒂ菣벃苣뾽铧鞁臣膀뷯뎼볯銼菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣鎼胢ꮜꯧ誁苣뎁뷯醼볯邼裢芽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣閼胢ꮜꯧꞁ臣ꪃ菣ꮂ菣꺁迥鲿臣芁苣趇ꓨ낼볯늼臣袂苣蚛郥閁臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁鳦芵铧邈觧銂慇整慷⡹湉楶牴杯湥꾼볯趏뿥ꞁ菣誃菣馃苣뾂菣邽볯꾼볯늼볯邼볯ꮁ뗧뾁迦袁臣膀볯늼볯銼볯鎼苣뎃菣ꪃ菣꾂菣벃菣銂铧龔臣讂胣鎁臣꾂菣벃菣銂藩鞈뇦骮臣袂苣몢ꫨ鞁胣䞁瑡睥祡䰠趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣ꚁ胣ꒂ菣떂菣袃苣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧馃苣뾂菣겼볯銼볯邼臣ꎔ铧꺁臣膂臣䞮瑡睥祡臩袐䉰畬䉥捡⸴⠵湉楶牴杯湥馃苣뾂菣ꮁ꟧馁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼볯鎼볯캫₴ꊼ볯銈볯邼볯邼†뷯颼볯⢕뷯뎼볯銼銈볯貽뷯ꪃ菣ꮂ菣銈뷯醼볯邼뷯⢄껥ꢅ闩⦷裢ꎼ鳦꾫볯覽뷯뾂苣㲰甯㰾牢ਾ†뷯颼볯떂菣ꚃ菣莃菣꺁湩整⁲䡓覃菣ꒂ菣⢳뷯뎼볯銼꺁臣膂臣膀臣袂臣貮藥랕뷯醼볯邼裢蒽苣隃菣讃菣袃臣龁苣꺁볯ꎼ볯龔裦ꦉ苣趇ꓨ낼볯늼臣袂苣ꎔ铧鞁胣꺸郥馁苣芀戼㹲 覽볯ꢼ볯ₒ낼볯늼铧邈觧銂胣견룤階뷯꒼볯ꆼ臣覂胣肜裥ꮁ菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯醼閼胢銈볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥醼誁苣뎁戼㹲螽뷯Ꞽ볯鎼볯銈뷯邼볯⢒볯馀裢뒼볯Ꞽ볯뒼볯銈볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥銼㰩牢ਾ苣뾽铧鞁臣ꎔ铧馁苣芀뛧蒁臣膀뫤ꆬ볯ꎼ볯趏뿥ꮁ臣蒁臣䞦瑡睥祡䤨癮瑩潲敧⥮뗧뾁迦袁볯钽뷯ꊼ볯ꢃ뷤誁苣뎁菣뎃苣벃藩鞈苣膀菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯鎼閼胢銈볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯銈볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯⦓臣袂臣㲳牢ਾ뷯鞽볯醼볯钼裢邽볯钼閼胢銈볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯閼㰩牢ਾ苣뾽铧鞁臣膀臣貂臣貂뷯颼볯ₕ覽볯ꢼ볯閃菣낂菣뎃菣꺁볯馀鳦꾫臣袂臣鎼胢ꮜꯧꮁ믤ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†뷯醼볯邼裢膽菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣뺁臣견룤階뷯꒼볯ꆼ臣覂胣肜裥ꮁ菣ꦃ苣麃菣㲼牢ਾ뷯鞽볯醼볯钼裢邽볯醼閼胢銈볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥醼볯⦖臣袂臣㲳牢ਾ뷯鞽볯醼볯钼裢邽볯銼閼胢銈볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ裢ꎼ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯鞼㰩牢ਾ苣뾽铧鞁臣ꎔ铧馁苣芀戼㹲 骶臣낼볯늼迥鲿臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꮂ菣超裥誁苣뎁菣릂菣뢂菣뾂苣銂胣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲螽뷯醼볯钼裢邽볯鎼閼胢銈볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ裢뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥醼볯⦘臣袂臣㲳牢ਾ뷯鞽볯醼볯钼裢邽볯隼閼胢銈볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯銈볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯銈볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥醼볯⦙戼㹲銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鶁苣麁苣邽볯醼볯銈뷯閃菣낂菣뎃菣꺁볯馀鳦꾫臣袂臣鎼胢ꮜꯧꮁ믤ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뷯颼볯銈뷯뎼볯銼볯邽볯醼볯銈뷯趞郥뾂菣醃苣ꪳ苣膀룤風뷯鞽볯醼볯邼裢邽볯鎼菣ꦃ苣麃菣誁苣뎁蟩螤菣릂菣뢂菣뾂苣誁苣뎁慇整慷⡹湉楶牴杯湥ꆼ뷯钽볯銼뗧뾁迦袁藩鞈戼㹲⠊볯馀裢Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯銈볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯뒼裢ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥邼볯⦙戼㹲銂郥肂菣ꦃ苣麃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣覽볯ꢼ볯閃菣낂菣뎃菣꺁볯馀鳦꾫臣袂臣邽볯醼볯銈뷯閃菣낂菣뎃菣꺁볯馀鳦꾫臣꺁蟩螤菣뎃苣벃臣袂苣견룤꺁볯ꎼ볯趏뿥ꮁ苣誂鯩袐臣鮁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣肜뗧龔裦ꦉ苣䞒瑡睥祡䤨癮瑩潲敧⥮볯늼迥鲿臣覃菣벃菣꾂苣벃뷯꒼볯꺼볯銼볯醼臣蒵臣鮏臣ꚁ胣꾼볯ꚼ볯醼볯ꢂ菣袃菣벃苣궃菣뎃苣ꎔ铧馁苣芀臣꺁苣궃菣뎃苣超裥몱껥ꮁ苣誂ꋧ趪臣膀慇整慷⁹剌迥鲿臣뾽铧鞁臣膀苣뎃苣벃菣銂菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏菣꾂苣벃볯늼볯醼볯꺁铧龔臣龁苣꺁慇整慷ꦁ郥炈求敵慂㑣㔮䤨癮瑩潲敧⥮菣꾂苣벃臣뮧臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꦼ볯ꮼ돎†볯뚼裢馼볯邼†뷯醼볯邼뷯⢇볯醼볯钼뷯膽銈볯ꮜꯧꢼ뷯鎽苣낂⼼㹵戼㹲 鎁臣讧꿧ꦉ苣劒杯牥圠汩楬浡⁳慬Ɫ䴠䍒䰠扡牯瑡牯⁹景䴠汯捥汵牡䈠潩潬祧‬慃扭楲杤ⱥ唠⁋丨癯浥敢Ⱳ㈠〰⤳臣覂뻥讂胣讧꿧ꦉ臣躘듧꾁볯傚捡汯⁤⹍䔠‮瑥愠⹬⠠〲〰 敃汬ㄠ㌰‬㌹ⴱ㐹ꮁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ駧뺏볯㲚牢ਾ†볯ꦼ볯ꮼ苣ꒂ苣閃苣벃菣꺁臣膂臣蒵臣鮏臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣誁苣뎁苣뎃菣꾂돨銂铧龔臣讂雦閳볯㲚牢ਾ†꣧薀臣낼볯鎼苣誃菣벂臩鶼귥銂郥肂䉰畬ⵥ慂㑣㔮菣ꦃ苣龃菣⢉뷯膀뷯膀臣袂臣蒽苣ꒂ苣閃苣벃菣꺁臣膂뺁臣꾁뷯뚼볯醼볯馼볯鞃菣릂菣覃螽臣龁苣⦁苣膀단늣ꓧ꺁軦ꢥ돦銂뷤ꢔ臣ꚁ慂畣潬潇摬圠⁔敧潮業⁣乄⡁䑂䈠潩捳敩据獥‬牆湡汫湩䰠歡獥‬䩎‬单⥁臣놅菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣讂胣骶臣ꚁ胣袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣讁苣鞾臣蒵臣鮏臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣銂볯蚽볯蚘駨내菨誸臣鞃菣벃苣뺲ꏨ鞁臣膀闦꺨臣蒵臣鮏臣뾂菣醃苣ꪳ苣몙迧馁苣颍鯩鎽苣鞾苣芀駩Ꞁ苣궃菣뎃苣鞊볯ꦼ볯뺁臣꾁諦ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ諦鎽苣Ꞃ苣뾂菣ꮁ苣誂臩麊臣讂胣낼볯鎼볯ꊂ菣閃苣誁苣뎁菣ꮃ苣ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ臣ꒁ臣ꚁ胣貺곦鞃菣벃苣뺲ꏨ銂胣낼볯鎼볯꺁곧肸臣꾂菣벃菣ꮃ菣Ꚃ苣ꮃ苣뮃苣袃菣꾂臣財臣芀藥邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣颍鯩鎽臣鞢맥銂뷤龄鿦릊軧⢇뷯辽뷯⦉臣財臣膀苣뎃菣꾂돨ꎔ铧꺁臣膂臣颫諥ꆾ胣躽뛧ꎻ苣袃菣꾂苣鞾苣芀菣궂菣궃苣ꒂ菣릂苣ꊼ볯醼볯閼볯⢒뇎誁苣뎁볯뚼볯邼볯閼츨⦱胣ꊼ볯馼볯馼츨⦲胣ꊼ볯醼볯隼볯⢐듎誁苣뎁볯뚼볯閼볯⢐돎ꢁ郥颻臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣꾂돨ꎔ铧꾁胣ꆄ苣뎃菣꾂돨銪뷤궸臣꺁胣뢇뿦뒼뷯閼吨楲档灯畬楳⁡楮뺁臣꾁볯覽뷯覽볯銽뷯⢏駧뺏匠獹整獭‬䱌ⱃ圠潯汤湡Ɽ䌠ⱁ唠䅓내菨꺁胣銼裢醼볯꺁뷯辽뷯ꞁ胣鎼볯銈볯颼駦鎖胣銼볯겂菣릂苣것菣麃苣ꒃ菣閃菣릂苣⢳볯醼볯犐浰뺁臣꾁苣Ꞃ菣隃菣邃苣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣⢼볯銼裢銼볯犕浰꺁蓦鎟鎼믤许臣馶믤⦣苣ꮐ苣芀鳦鶈臣膀볯邼볯鲽ꗦ鎽ꧧꚂ苣벃菣뮃菣ꒂ苣ꪃ苣꾂苣벃臣鎼뷯閼듧麃볯涏꺁꿥ꚺ臣릮ꧧ꺁跥蚈閼볯⦬鋦꺨臣讂胣ꪃ苣꾂苣벃苣膀볯銼駦鎖臣내菨鞢껦뢛룤醼볯犕浰臣몏臣誂胣목냦ꢁ럦鲁臣閼볯뢅듧⢠볯⺐볯겼볯蚈銂뻤ꚵ臣讂胣龄鿦뒛觥ꮁ胣Ꚃ苣벃菣뮃菣ꊂ苣뾂菣릟ꓩꦉ苣膀꿥ꚺ胣龔귥붃臣ꒁ臣ꚁ裥邞臣膀듧醼閼뷯隼듧麃볯涏ꮁ룥袇臣讂胣醼볯邼裢閼볯邼汭臣颫諥ꆾ胣躽뛧ꎻ苣ꒂ菣릂苣뮷諥鞁胣銼裢钼駦鎖胣閁苣ꮁ鿥誤臣讂胣뢅듧銂볯馼裢钼볯芙雩龄鿦龜雩궸볯閼볯ꮁ룤銁胣몏臣ꎁ臣蒁苣鞃菣莃菣鮃菣ꂃ臣犮浰苣銼볯ꮁ룤銁苣芀蓦鎟룤膀듧麃苣龔귥붃胣뒛뻥誁苣뎁꿥ꚺ臣邃苣ꪂ菣궃苣릂臣龁苣꺁楖散汬瘠慩楢楬祴愠慮祬敺⡲敂正慭⁮潃汵整Ⱳ䤠据‬畆汬牥潴Ɱ䌠ⱁ唠䅓ꞁ裥邞臣讂胣꺨胣꺁菣ꦃ菣벃苣誁苣뎁믤鶬觧⢩뷯ꢼ胣꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢ꏩ貒胣낂菣뎂菣릂臣ꦁ꺁潎慶䈠潩湡污穹牥丨噏⁁楂浯摥捩污䌠牯⹰‬慗瑬慨Ɑ䴠ⱁ唠䅓궪臣随苣銂胣麛迥馁苣뺁臣醼볯銈볯颼駦鎖꿦ꮁ迥讂胣Ꚃ苣벃菣뮃菣ꒂ苣ꪃ苣꾂苣벃듧麃苣龄鿦貾볯邼駦鎖믤薆臣麛迥馁苣芀듧麃苣ꂁ뿥⢃볯莄胣醼볯邼볯犐浰ꮁ苣誂鯥躏臣膀뛧蒁臣뚺꟨誁苣뎁닧붣臣龁苣꺁단떔룤膀냦誸臣궶賦馁苣芀菣것菣袃菣벃菣꾁냥辇臣랆胣麝럦ꂊ苣것菣릂鿥난鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ臣鞁讁苣邈苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뒼볯⢳볯뚼볯邼볯銼꺁臣膂臣낼볯鎼볯ꊂ菣閃苣뺲ꏨ鞃菣袃苣ꮃ⼼㹵戼㹲 낼볯鎼볯ꊂ菣閃苣銂볯떮髩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣骼볯覽苣閃苣궃菣릂꣦芄䜨⁅效污桴慣敲胣䞁湥牥污䔠敬瑣楲⁣潃灭湡ꮁ뇥馁苣膀慆物楦汥Ɽ䌠ⱔ唠䅓誸臣몛껥隌蟩麱ꛨ貒胦꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣厁灵牥敤⁸〲‰㘲㘯ꮂ菣ꂃ䜨⁅效污桴慣敲銂뷤ꢔ臣讂苣ꮃ뿦躁胣誁苣뎁鳦貾臣뎼볯銈볯겼苣ꦃ菣⢠䕇䠠慥瑬捨牡⥥룤ꞁ臣ꮂ菣ꪂ菣꒺迦ꖷ꣧芀藥ꦷꇨ늶臣钼蓢ꮁ蛥뒍臣膀뫦ꎧ臣랰룤ꞁ蛥蒂臣ꪁ臣覂ꇨ蚁胣ꮂ菣ꂃ裥뮔苣꒮룦ꞁ触ꦗ臣財臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뢅黥蒚臣趇뗧蚘駨내菨銂ꯩ떼뫦ꎧ럧鶡뛦ꞁ뫦ꎧ臣膀ꫨ붣룦뾁볯궼볯ꎼ苣ꦃ菣ꮁ볨鮁苣芀꣦芄苣鎼裢閼苣ꦃ菣鎽ꧧ꺁뫦ꎧ럧鶡뛦膀볯銈볯ꮂ菣ꂃ뷤趩臣钼볯涕⁍ꒂ菣肃苣벃菣ꮐ鳦鞴뗦ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ苣銼볯邼䵭†苣龃菣뺂菣ꮃ郥覜럧鶡뛦ꞁ뫦몇臣讂胣閃菣꾂苣ꞃ菣銂苣麃苣벃鿦늉볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ苣ꮃ臣袂苣蚈黦鞁胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣鲺苣膀ꫨ붣臣龁볯ꚼ볯ꮂ菣ꂃ臣覼臣讂胣Ꞽ볯ꎼ苣ꦃ菣讁苣꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣꾂菣랂菣鎟觨뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯늂菣ꞁ裥邞臣膀꣦蒚苣뎃菣꾂돨ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂뫦膂苣芀볯ꚼ볯ꮂ菣ꂃ臣覂臣鞃菣ꮃ苣躽ꇥꦷꇨ늶臣貸蟩鞁胣뾪ꏨ鞁臣뎼볯銈볯겼苣ꦃ菣ꮁ볨鮁苣芀苣ꦃ菣銂뷤ꦡ럧鶡뛦ꞁ껥骮볯銼볯邼菣벃苣ꦃ苣뎃郥覅뫥貁臩邈臣貂苣뺁臣鞴뗦鞁胣邼䵭†볯膽볯貽胣閼볯邼䵭†볯膽볯貽臣銼볯ꮂ菣ꂃ뷤趩该超苣뾽铧鞁臣뚺蟥馁苣芀蛥뎁胣뎼볯銈볯겼苣ꦃ菣讁苣꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣꾂菣랂菣鎟觨뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯늂菣ꞁ裥邞臣膀꣦蒚苣뎃菣꾂돨ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂뫦膂苣芀鳦芵菣벃菣銂볯邼볯낂菣뮂菣벃菣ꮐ鳦꾲铨ꦷꇨ늶臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀裢銼볯莄臣꾲铨馁苣芀鳦芵菣벃菣銂菣릂菣ꒂ菣랂菣벃菣⢫湩獯瑩瑩汯궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣뮴胦銂苣莃苣ꒂ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ볯뎼ꊼ볯馼볯馼꺁臣膂臣낼볯鎼볯馃菣뾂닧붣菣궃菣뎂菣㲫甯㰾牢ਾ†볯ꦼ볯ꮼ菣벃苣銂볯떮髩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣骼볯覽苣閃苣궃菣릂꣦芄䜨⁅效污桴慣敲誸臣몛껥隌蟩麱ꛨ貒胦꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꦼ볯ꆼ볯⦣臣袂臣厳灵牥敤⁸〲‰㘲㘯ꮂ菣ꂃ䜨⁅效污桴慣敲銂뷤ꢔ臣讂苣ꮃ뿦躁Ꞽ볯ꎼ芀藥ꦷꇨ늶臣钼蓢ꮁ蛥뒍臣膀뫦ꎧ臣랰룤ꞁ蛥蒂臣ꪁ臣覂ꇨ蚁胣ꮂ菣ꂃ裥뮔苣꒮룦ꞁ触ꦗ臣財臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뢅黥蒚臣趇뗧蚘駨내菨銂ꯩ떼뫦ꎧ럧鶡뛦ꮁ뫦ꎧ臣膀ꫨ붣臣龁볯궼볯ꎼ苣ꦃ菣ꮁ볨鮁苣芀꣦芄苣鎼裢閼苣ꦃ菣鎽ꧧ꺁뫦ꎧ럧鶡뛦膀볯銈볯ꮂ菣ꂃ뷤趩臣钼볯涕⁍ꒂ菣肃苣벃菣ꮐ鳦鞴뗦ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ苣銼볯邼䵭†苣龃菣뺂菣ꮃ郥覜럧鶡뛦ꞁ뫦몇臣讂胣閃菣꾂苣ꞃ菣銂苣麃苣벃鿦늉볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ苣ꮃ臣蚈黦鞁胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣鲺苣膀ꫨ붣臣龁볯ꚼ볯ꮂ菣ꂃ臣覼臣讂胣Ꞽ볯ꎼ苣ꦃ菣讁苣꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣꾂菣랂菣鎟觨뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯늂菣ꞁ裥邞臣膀꣦蒚苣뎃菣꾂돨ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂뫦膂苣芀鳦芵菣벃菣銂볯邼볯낂菣뮂菣벃菣ꮐ鳦꾲铨ꦷꇨ늶臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀裢銼볯莄臣꾲铨馁苣芀鳦芵菣벃菣銂菣릂菣ꒂ菣랂菣벃菣⢫湩獯楴潴⥬苣誃菣벂苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ듦Ꞁ苣ꊂ菣뮂苣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뒼볯⢳볯뚼볯閼볯⦐臣龁苣꺁볯ꦼ볯ꮼ苣뎃菣뺲ꏨ鞃菣袃苣ꮃ⼼㹵戼㹲 낼볯鎼볯겂菣麃苣銼껦躚苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂볯꺼뷯뮂菣ꆂ菣벃苣릨蓨⢂䕇䠠慥瑬捨牡⥥룤꺁鯥骮賥醇뇥ꪦ鋥Ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯궼볯ꎼ誁苣뎁畓数摲硥㈠〰㈠⼶〶苣ꦃ菣⢠䕇䠠慥瑬捨牡⥥苣뾽铧馁苣늂菣뺿臩⢎볯ꚼ볯⦣胣ꢅ럧鶡뛦꾁볯莄臣랆跥鞁胣뚺꟨꾁냦誸臣랆苣鞁臣貁苣財臣芀苣ꦃ菣蚈铧銂껥ꦸ臣讉韦辁ꇨ蚁胣뢅黥蒚臣趇뗧蚘駨내菨銂ꯩ떼뫦ꎧ럧鶡뛦ꮁ뫦ꎧ臣膀ꫨ붣臣龁볯궼볯ꎼ苣ꦃ菣ꮁ볨鮁苣芀꣦芄苣鎼裢閼苣ꦃ菣鎽ꧧ꺁뫦ꎧ럧鶡뛦膀볯銈볯ꮂ菣ꂃ뷤趩臣钼볯涕⁍ꒂ菣肃苣벃菣ꮐ鳦鞴뗦ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ苣銼볯邼䵭†苣龃菣뺂菣ꮃ郥覜럧鶡뛦ꞁ뫦몇臣讂胣閃菣꾂苣ꞃ菣銂苣麃苣벃鿦늉볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ苣ꮃ臣蚈黦鞁胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣鲺苣膀ꫨ붣臣龁볯ꚼ볯ꮂ菣ꂃ臣覼臣讂胣Ꞽ볯ꎼ苣ꦃ菣讁苣꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣꾂菣랂菣鎟觨뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯늂菣ꞁ裥邞臣膀꣦蒚苣뎃菣꾂돨ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂뫦膂苣芀鳦芵菣벃菣銂볯邼볯낂菣뮂菣벃菣ꮐ鳦꾲铨ꦷꇨ늶臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀裢銼볯莄臣꾲铨馁苣芀鳦芵菣벃菣銂菣릂菣ꒂ菣랂菣벃菣궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣뮴胦銂苣莃苣ꒂ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ볯뎼ꊼ볯醼볯隼볯⦐臣龁苣꺁볯ꦼ볯ꮼ菣ꮃ苣뺲ꏨ鞃菣袃苣ꮃ⼼㹵戼㹲 낼볯鎼볯螃菣뾂苣鎼껦躚苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂볯꺼뷯뮂菣ꆂ菣벃苣릨蓨⢂䕇䠠慥瑬捨牡⥥룤꺁鯥骮賥醇뇥ꪦ鋥Ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀畓数摲硥㈠〰㈠⼶〶苣ꦃ菣⢠䕇䠠慥瑬捨牡⥥苣뾽铧馁苣늂菣뺿臩膀臣袂臣肜뻥ꮁ볯銈볯낼苣ꦃ菣⢠䕇䠠慥瑬捨牡⥥룤꺁苣讃苣뎃뫤鮏럥讨胣ꢅ럧鶡뛦꾁볯莄臣랆跥鞁胣뚺꟨꾁냦誸臣랆苣鞁臣貁苣財臣芀苣ꦃ菣蚈铧銂껥ꦸ臣讉韦辁ꇨ蚁胣뢅黥蒚臣趇뗧蚘駨내菨銂ꯩ떼뫦ꎧ럧鶡뛦ꮁ뫦ꎧ臣膀ꫨ붣臣龁볯궼볯ꎼ苣ꦃ菣ꮁ볨鮁苣芀꣦芄苣鎼裢閼苣ꦃ菣鎽ꧧ꺁뫦ꎧ럧鶡뛦膀볯銈볯ꮂ菣ꂃ뷤趩臣钼볯涕⁍ꒂ菣肃苣벃菣ꮐ鳦鞴뗦ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ苣銼볯邼䵭†苣龃菣뺂菣ꮃ郥覜럧鶡뛦ꞁ뫦몇臣讂胣閃菣꾂苣ꞃ菣銂苣麃苣벃鿦늉볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ苣ꮃ臣蚈黦鞁胣馨髧뾂菣醃苣ꪳ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣鲺苣膀ꫨ붣臣龁볯ꚼ볯ꮂ菣ꂃ臣覼臣讂胣Ꞽ볯ꎼ苣ꦃ菣讁苣꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣꾂菣랂菣鎟觨뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯늂菣ꞁ裥邞臣膀꣦蒚苣뎃菣꾂돨ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂뫦膂苣芀볯ꚼ볯ꮂ菣ꂃ臣覂臣鞃菣ꮃ苣躽ꇥꦷꇨ늶臣貸蟩鞁胣뾪ꏨ鞁臣놼裢ꢼ볯ꮂ菣ꂃ臣覼臣讂胣ꮂ菣ꂃ苣躽ꇥꦷꇨ늶臣覮껥ꆼ볯颼볯馃菣릂菣ꒂ菣뢐藥ꚺ臣钁裦閁苣讂臣ꞁ듦蒵臣膀볯涐⁍꺼뷯ꎼ뷯鲀볯邼볯涐⁍꺼뷯ꎼ뷯꺁볯邼苣ꦃ菣鎽ꧧ뺋藩銂뷤ꢔ臣ꚁ뫦몇臣讂胣趆臣膀볯銈볯낼苣ꦃ菣讁苣꺁菣ꦃ苣랂菣뎃苣꾂菣랂菣鎟觨뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯늂菣ꞁ裥邞臣膀꣦蒚苣뎃菣꾂돨ꮐ鳦閃菣꾂苣ꞃ菣銂뫦膂苣芀鳦芵菣벃菣銂볯邼볯낂菣뮂菣벃菣ꮐ鳦꾲铨ꦷꇨ늶臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀裢銼볯莄臣꾲铨馁苣芀鳦芵菣벃菣銂菣릂菣ꒂ菣랂菣벃菣궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣뮴胦銂苣莃苣ꒂ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂胣鲀硥散⁬楦鶀臣ꒁ臣ꚁ臣讂볯醃菣ꆃ菣뾂鯦骷菣ꎂ菣蚃苣뎃苣뮃菣벃菣ꎂ菣ꮁ苣誂뇦骮臣讂胣钼菣ꦃ菣벃苣궃苣릂菣ꎂ菣꾂雦讨볥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣颼뿦ꚺ骀룥₸醼볯膀볯⺓볯膀볯⺑볯膀볯⺐볯膀볯⺐볯膀볯⺐볯鎼볯Ⲑ볯⺐볯醼볯誁苣뎁볯⺐볯邼볯캓䶼꺁郥隌郥ꦉ臣뮘껥醃菣뮂菣蚃菣뢂臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥⢤䑉卂堠晌瑩銂迧뢅臣讂胣芁苣蒁臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣膀볯醃菣ꆃ菣뾂菣뢂苣蚃苣莃苣ꊃ菣ꮃ臣芁苣榋扤塳晌瑩洠摯汥㈠㐰苣뾽铧鞁臣袨껧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ裥閳臣鞁臣膀볯뒼볯뢶룦ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀ꧨ鎨臣讂볥⢏볯⦩臣隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀鯧ꖎ駧늉볯颼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣邼閼볎込苣Ꞃ菣ꞁ裥超臣讂胣趏뿥銂雩讧臣鮁苣龁苣ꮁ胣醼볯캐䲼臣醼볯源⁍낼볯鎼苣誃菣벂臣袂臣閼볎込䱭†볯銈苣ꮃ菣ꆂ裢鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣躃苣袃菣ꮃ낼볯⦩胣鶁臣ꚁ볯邼볎꺁볯캒䶼†볯뒼볯銂郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥馁苣芀迥鲿苣蒴볯邼볯꺁볯뒼볯貁뛦螸臣讂臣ꞁꇨ蒁胣銼볯캐䲼臣궂菣벃苣銈볯貽뷯뚺뛦⢲牐浯来⁡潃灲Ⱞ䴠摡獩湯‬䥗‬单⥁럦ꂊ臣袂苣鲁귦閁臣讂胣鲁귦閁臣龁迥鲿觧銂볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀껦ꎁ臣ꆼ볯낼苣몙藥ꮁ苣ꎁ臣鲤蟥馁苣芀臣蚁臣ꚁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 込ꦼ꺁賥袐觧꺁臣辁臣讁臣芁苣것菣ꮃ臣뢁諦Ꞁ苣낕臣讂菣ꦃ菣낂볯ꦼ볯ꮼ苣ꮃ菣ꆂ胣馃菣뾂胣겂菣麃臣袂臣螃菣뾂臣뺯臣ꚁꓧ馁胣㲂牢ਾ†듦Ꞁ臣蒯鯥꾁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣몤臣ꚁ胣鎁苣覂臣ꊂ菣뮂苣ꞁꗥ뺁臣辁臣醼䵮胣閼볯邼볯源膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣醼䵮胣蒴볯邼볯邼䵮臣芁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰〶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰〶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰〶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㈶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 趽볯辽뷯궂菣벃苣뮘껥ꒉ臣鞁臣꺁볥⢏볯⦩臣隌郥ꦉ臣袂臣鶁臣ꦡ臣릊黦銂곦꺁胩誂苣莃苣ꒂ臣趁苣芀戼㹲뒼볯銈볯늼볯뒼臣袂苣趽裢뒼볯늼臣ꒁ臣ꚁ臣龔賥ꚭ苣莃苣ꒂ胣㲂牢ਾ†苣莃苣ꒂ꟦邈裥銂湉楶牴杯湥䌠牯潰慲楴湯䌨牡獬慢⽤䅃‬单⥁臣覂돨ꖅ臣讂볯Ꞽ볯낼裢钼볯ꊼ볯醼䌨瑡‮潎‮噐㜴㤵膀볯芽볯讼裢캒銈뷯钼볯ꊼ볯醼邽볯袽뷯钼볯嶖諦鎽䌨瑡‮潎‮噐㜴㜵膀냥늣볯늼裢ꚼ볯ꖼ볯貸蟩ꦷꇨ늶䌨瑡‮潎‮噐㔳㐷膀뷯뒼볯늼苣뎃菣꾂돨⢪慃⹴丠⹯倠㑖㔷⤳胣㲂牢ਾ†볯邼䱮臣隌郥ꦉ룥袇醼볯膀볯⺓볯膀볯⺑볯膀볯⺐볯膀볯⺐볯膀볯⺐볯鎼胣邼邼볯誁苣뎁볯⺐볯邼볯캓䶼臣肜뗧莿뫥⦦苣銻觨鎼볯钼苣Ꞃ菣躽뷤趩鷩邵郥鶃菣릂菣것菣⢳慃⹴丠⹯丠卂㌣㜶ⰶ䌠牯楮杮‬潌敷汬䴯ⱁ唠䅓ꮁ裥超臣讂胣閼볎꺁볯뒼볯⢰볯캘䶼†鳦芵뿦ꚺ誁苣뎁볯ꚼ볯銈볯ꖼ볯낼볯⢑볯邼볯源⁍肜뗧莿뫥⦦臣閼볎⁌趽볯꾼볯뾂菣醃苣ꪳꇩ⢞볯⺐볯溕⁍肜뗧莿뫥⦦苣銽뷯ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀볯늼裢ꚼ볯ꖼ볯₴趽볯꾼볯ꊂ菣뮂苣꺁臣膂臣馨뫦趏뿥ꦷꇨ늶臣閼볯涐⁍ꢼ볯낼볯뎼†뷯ꢼ볯⺗볯膀볯邼䵭†볯躽볯貽볯膀볯邼䵭†볯膽볯貽胣醼䵭†볯Ꞽ볯ꆼ胣醼䵭†볯뒼볯銂郥鎂臣芀迥鲿苣뒼볯銈볯늼볯뒼룥袇럧鶡뛦⢲볯뚼볯芰ꏥ⦲룤뒼뷯鎼볯銈뇎裢邽볯ꖼ볯낼볯宑뷯뒼볯隼鲤蟥ꆼ뷯⢂볯⺐볯溕⥍苣ꮐ苣醼볯캐䲼臣ꖼ볯뒼볯꺁럦袐觧ꮁ苣誂臥ꊭ臣鮁臣芀菣것菣袃苣醼볯蚈뻥膀祓敮杲㉹菣벃菣벃臣膀ꧧ蚈駦鎖볯⺐볯銧臣袂臣邼醼꟧꺁臩뚻苣뾽铧鞁臣궪苣芀苣誃菣벂迥鲿臣醼볯邼볯뮘껥꺁꿥ꞅ苣膀뷯뒼볯늼苣誃菣벂苣馨뫦趏뿥ꦷꇨ늶臣覤臣讂臣ꢁ臣袂苣財臣芀볯薼飩뎮臣龁苣꺁꿥ꞅ苣膀賥袐觧꺁뫦銪ꫥ鎽ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸볯邼볯꒼볯뎼볯⦯臣袂苣鞾苣芀꣦隺賥袐觧銂迥ꞅ賥袐觧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣膀藥ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣ꮁ볯隼룥袇苧ꞁ菣ꖃ菣ꪃ苣벃菣ꞁ賥ꮐ臣鮁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뮴胦꺁꿧늛臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꞁꇨ鞁臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣붥臣鞁臣꾁볯溑鲀볯邼볯邼䵮胣袂苣붥臣鞁臣꾁볯溑鲀듧醼볯邼볯源ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧貁볯ꦼ볯ꮼ볯낼볯ꊼ뗧꾷臣뮴胦隌苣꺁雦馁苣릊黦꾁胣낼볯鎼裢궂菣벃苣ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ苣ꮃ菣ꆂ胣馃菣뾂臣龁臣螃菣뾂臣뮴胦隌뷤ꞁ껥骮臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣鞁臣늼뷯钽볯내菨ꮁ臣醁苣낼볯ꊼ†볯薽뷯钼볯鎼菣뎃藩隌臣込ꦼ볯꺁賥袐觧貁믤ꢜ臣讂飩뎮臣龄迥Ꞁ껥辇臣龁苣꺁胣蚀苣뎃菣꾂돨ꊂ菣ꒂ苣莃苣ꒂ苣뾽铧馁苣내菨궨껥ꞁ꣨躘臣龁볯ચ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ듧麃臣袂臣내菨릟ꓩꆝ믤骼戼㹲 ꚧꫥ蒚볯ꦼ볯ꮼ†苣ꦃ苣ꦼ†뷯醼볯邼苣ꒂ苣閃苣벃菣캠膀닎臣龁臣캯꺁뷯馽뷯銈볯ꆼ苣낂믤趁胣讧裦蒚듦Ꞁ苣隃菣讃菣袃苣覮껥ꮁ駧뺏臣讂볯膽뷯醼듧麃ꃦ⢪뷯醼볯邼苣ꒂ苣閃苣벃菣꺁볯ꮜꯧ뢁臣龃菣릂菣ꮃ賥랂苣誃菣꺁믤ꂊ臣膀볯ꦼ볯ꮼ臣袂臣뺯뿥馁苣许뗦랂苣誃菣膀뻤袁臣뎼뷯銽볯鞼볯ꞁ臣낼볯ꊼ臣ꪃ菣뢅賥銂꟦邈髧뮴胦隌臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁苣⦋苣膀볯邼볯놆룤뮴賥Ꚃ苣躃藥股룦⢅流浩摥‬慣⹴丠⹯㈠〭䘱㘱䤭膀볯薼볯銈苣ꮃ苣龃菣⢳湉楶牴杯湥‬慣⹴丠⹯㈠〵〳〭⤲胣醼볯骃菣랂菣뎃裢릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃䜨䉉佃‬慣⹴丠⹯ㄠㄵ〴ㄭ㐱誁苣뎁볯邼볎込汭†菣ꖃ菣궃菣ꒂ苣뎃匨杩慭‬慣⹴丠⹯倠㘹〲銂럦ꂊ臣龁菣ꮃ菣莃苣릔ꓥꒂ菣낂菣릟鳥ꞁ鿥誤臣龁꒼볯ꖼ볯颫苣ꮃ苣벃苣膀䥇䍂ⱏ挠瑡‮潎‮ㄴ㔹ⴶ㌰⤹胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ듧麃臣隌郥ꦉ蟥蚐臣袂臣떂菣鞃菣꺁ꫨ붣볯㲚牢ਾ†볯膽뷯醼裢趽뷯銽裢ꢼ볯銈뷯醼볯邼苣ꮃ菣ꆂ胣馃菣뾂臣袂臣螃菣뾂듧麃苣袃菣鞃苣뎃蟥蚐臣膀볯ꆼ볯림†볯뒼듧麃苣Ꚃ菣뾂菣⢼捓慨牥敦匠獹整⁭浇䡢‬敒瑵楬杮湥䜠牥慭祮ꞁ꣨낕臣龁胣내菨銂雦꺮볯궼볯궼껥ꢅ鿥난臣貸蟩鞁胣鎼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰듧麃볯醼볯邼볎込苣Ꞃ菣銂볯隼苣Ꞃ菣뒼볯낼뗧钹鿥誤菣것菣袃吨偐‬慣⹴丠⹯㤠〲㘹ꮁ鋦꺨臣龁胣鞃菣벃菣銂胣鎼볯莄臣袂臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諥뾹鷦뚻룤膀냥ꪁ臣ꢁ苣銼볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣込ꦼ볯꺁賥袐觧鲽ꗦ뚺뛦銂껥鎨韦ꮁ볯궼볯꾼룤ꎀ뛧颼껦躚룥袇瘨汯瘯汯鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀뷤궥뫦늶苣閁苣ꮁ듧麃鿥誤鿥난臣醼볯閼볯邼룥袇臣膀볯邼볎膀볯⺓볯鎼볯캓䶼胣醼醼볯醼볎膀볯⺐볯鞼볯캐䶼胣邼醼볯鎼볎膀볯⺐볯钼볯캑䶼胣邼邼볯钼볎膀볯⺐볯邼볯캕䶼臣肜뗧莿뫥ꢁ臣龁胣肜뗧꒼볯뎼볯莿뫥銂볯⺐볯薼臣肸껥ꮁ뛧膌臣龁胣邼銼볯꒼볯뎼볯ꮐ鳦내菨릟ꓩ릟鳥銂ꫥ鎽蟥꺽꿥ꞅ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣내菨銂胩骶賥袐觧貸蟩ꞁ蟥蚐臣龁胣閼볯캐沼臣隌郥ꦉ鿥난럦袐觧銂듧麃臣袂臣醼볯邼볎⁬꒼볯ꖼ볯릟鳥銂郥肂苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣⢟볯鞼蓢膀볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢芀볯邼裥鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀鿥난럦袐觧銂郥閼臣袂苣讉韦辁駩뮎臣龁胣내菨뚺꟨꺁臣膂臣膀볯薼苣꾂菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣⢉䥓䵇ⱁ挠瑡‮潎‮㠰〰ⴱ䜵誁苣뎁볯涑⁍꺼뷯銈苣ꮃ菣邃菣螃菣袃匨杩慭‬뷯膽뷯ₔ潎‮ⵓ㔶㠰銂럦ꂊ臣龁胣醼볯薼볯겼볯醼†볯薽볯馽볯뚺꟨ꦷꇨ늶娨灥潴敳獮‬慣⹴丠⹯㤠〰⤰胣馼볯薼볯뎼볯겼볯ₑꎼ뷯겼뷯ꆼ苣鶃菣蚃苣뎃苣ꦷꇨ늶娨灥潴敳獮‬慣⹴丠⹯㤠㈰⤰臣랷郥ꦉ苣낖臣ꮁꫨ붣臣龁胣閼볯캐沼臣風볨鞁臣뚺꟨ꦷꇨ늶럦袐觧銂郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣醼볯蚈雩랰룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀臣覂臣讂蟥邵裢趞꟨떂苣꾂菣꺁뻥膀臣覂臣閼볯캐沼臣ꪂ苣膃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃룤ꮐ뫦ꎧ럧鶡뛦랷郥ꦉ苣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣馼볯캐沼臣내菨뚺꟨ꦉ苣馼볯Ꚃ苣ꮃ볯鞭黥閺菣것菣袃䘨獩敨⁲捓敩瑮晩捩‬慣⹴丠⹯㘠㘰夷ꮁ꟧鞁胣ꂁ뿥ꖷ꣧⢋볯蚈雩膀볯閼볯邼灲膀볯馼蓢膀灅数摮牯⁦㠵〱ꂁ뿥龩룤⦭臣袂苣ꪜ뫦ꎧ듧麃껦뢪苣꒙軥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖娊灥潴䅍䭒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾駧늌闥馨㰩猯灵膃菣鞃臣릂菣莃菣ꎂ菣낂볯㲚牢ਾ†苣뎃菣ꮃ苣媒灥潴䅍䭒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾駧늌闥馨㰩猯灵낼볯Ꞽ苣뎃菣꾂돨麃苣꾂菣ꊂ菣ꒂ菣莃菣⢗敚瑰獯湥ⱳ圠瑩整獲楷ⱬ匠楷穴牥慬摮ꮁ胣Ꞝ鯩Ꞁ菣ꒂ苣궃菣ꎂ苣骃菣릂菣馃菣릂臣膀鷩ꖎ꟨亦湡ⵯ汐瑯整⁲⸲⠱敇楓ⱍ䜠潲獳牥浫湡獮潤晲‬敇浲湡⥹룤ꮁ苣鶃菣袃臣龁胣蒐苣뎃菣ꮃ苣膀듧麃뫦ꎧ觧銂꿥鲿臣讂뷤趩臣뚺꟨ꦷꇨ늶럦袐觧ꞁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂苣钼꣧꺁苣뎃菣ꮃ뿦ꚺ蒽볯鶼볯邼볯薼胣蒽볯鶼볯閼볯膀뷯鎼볯閼볯薼胣蒽볯鶼볯閼볯⦅臣릂菣莃菣鞁臣芀敚瑰䵯剁⡋駧늌闥馨뾂菣醃苣ꪳ菣ꒂ苣궃苣것苣꺁苣鶃菣蚃苣뎃苣貾胣膃菣鞃苣醼駦鎖胣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣螝룤ꪁ臩궖뗧鲞苣鞾苣龁苣ꮁ胣ꎼ뷯겼뷯ꆼ臩궖럧鶡뛦ꊼ볯醼娨灥潴敳獮‬慣⹴丠⹯㤠㐰⤰苣薶鿩ꊳ菣隃菣ꒂ苣벃苣讻臣ꚁ諦躸臣讂胣銼볯蚈雩꺁臩궖뻥膀菣莃菣銂蓨ꪂ菣뒰䴨汩楬儭鏥ꪳ胣醼볯궼꧎捸⥭臣릾뫥蒚臣꾿臣膀ꫧꂴꧧ鞰뗦ꞁ매ꖇ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ敚瑰副䅅䕄랂苣誃菣鲤蟥誁苣뎁菣벃苣ꎧ黦骼戼㹲 떂菣鞃菣릂菣莃菣ꎂ菣낂臣袂臣꺁雦ꖷ꣧貾胣媁灥潴䅍䭒뮙賩蚕꣦⦙菣莃菣銂볯讀臣閃菣벃苣ꮃ臣讀胣ꮁ菣莃菣誸臣隼苣것苣銂触蚁敚瑰䍯剁䥒剅娨灥潴敳獮‬慣⹴丠⹯ㄠ〱⤰臣뮧臣膀볯麛볯邼볯캐沼†볯ꆼ볯醼†볯薽볯馽볯ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶娨灥潴敳獮‬慣⹴丠⹯㤠㌰⤲臣鞴뗦鞁臣芀苣莃苣ꒂ럧鶡뛦銂郥閼臣膀郥뎂菣醃菣袃菣뎃菣銂볯邼볯캐沼臣肸곦馨髧鞊뷤⢓䅰瑫匠牥㜴㬳䌠呓㤣㜲⤱臣늼볯ꞁ룤鲤苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣肸곦鞊뷤銂駩趁胣ꊂ菣ꒂ苣銼鯥ꎼ볯ꊼ볯ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁胣閁苣ꮁ볯邼볯캐沼臣䆮敬慸映畬牯㘠㜴꣦颭諦Ꚃ苣꺂볯螽볯₧ꚼ뷯芽菣ꦃ苣ꆃ菣袃䤨癮瑩潲敧㭮⌠㉚㌵㔰ꢁ볯芙雩膀볯뒼臣鞚触ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣ꊂ菣ꒂ苣銼鯥銼볯邼볎⁬ꎼ볯ꊼ볯ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁臣芀꣦蒚뗧袐볯膽뷯閃菣낂菣뎃菣꺁鯨覅苣媒灥潴敒摡牥娨灥潴敳獮‬楗瑴牥睳汩‬睓瑩敺汲湡⥤臣膀菣벃苣벃놊뗨ꊳ闩隼볯閼浮誁苣뎁볯ꎼ볯ꮂ菣ꦃ苣뾽铧鞁臣궪臣随苣芀鯨覅苣낂菣ꮃ苣膀苣낂菣ꮃ볥ꚺ臣袂臣ꚁ볯銧雩膀볯銧雩膀볯銧雩誁苣뎁볯邼꟧鎖臣뒚鳩芙雩ꞁꧨꆾ臣龁胣ꊂ菣ꒂ뷥龁苣鞾苣貂臣钼臣꺁菥銂볯隼菣莃菣뒼볯ꚼ菣ꆂ苣ꮃ臣鞁臣鶿귥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒐苣것苣꺁鯨覅菥銂敚瑰噯䕉⁗牐⁯⸲붂菣袃苣Ꞃ苣⢢敚瑰獯湥ⱳ圠瑩整獲楷ⱬ匠楷穴牥慬摮ꞁ裥邞臣膀郥랂苣誃菣꺁鯨覅볥ꚺ苣袨껧鞁臣芀듦Ꞁ臣蒯鯥꾁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣ꢡ臣ꚁ胣鎁臣ꊂ菣뮂苣ꞁꗥ뺁臣辁臣蒴볯溑鲀듧醼볯캐䶼胣袂苣붥臣鞁臣꾁듧醼䵮胣蒴볯캑䶼臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯醼裢趽뷯銽裢邽볯醼볯ꊂ菣閃苣㲡甯㰾牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽볯銈뷯馽뷯銈뷯醼볯邼菣벃苣㲿甯㰾牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯钽볯銈뷯馽뷯銈뷯醼볯邼菣ꮃ苣㲿甯㰾牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧貁뷯뒼볯늼볯醼ꓨ袐뷤⢓뷯뒼볯늼볯鮌ꛧ麡꺁룤膵臣뮘껥릊黦銂ꓧ馁諥鲞苣膀볯뎼볯醼菣ꮃ菣麃苣릂菨骷뛧붊듧麃궼볯ꚼ내菨ꮁ臣醁苣뎼뷯銽볯鎼볯込볯鎼볯꺁볯隼菣鲃苣벃菣뾂菣醃苣ꪳ菣뎃藩隌臣겖觥늻믤뮘껥꺁蓦鞏胦骮蟩ꮁ臣蒁臣꺁胩뾂菣醃苣ꪳ苣것苣ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣讂듧麃꣨骮臣벨飦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖내菨誁苣뎁듧麃鿥誤鷦뚻볯㲚牢ਾ†볯뎼볯醼裢込裢궼볯ꚼ뷯내菨⢞⹄䬠楷瑡潫獷楫臣袂苣邏뻤⦛苣膀볯邼볯놆룤뮴賥Ꚃ苣躃藥股룦⢅流浩摥‬慣⹴丠⹯㈠〭䘱㘱䤭膀볯薼볯銈苣ꮃ苣龃菣⢳湉楶牴杯湥‬慣⹴丠⹯㈠〵〳〭⤲胣醼볯骃菣랂菣뎃裢릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃䜨䉉佃‬慣⹴丠⹯ㄠㄵ〴ㄭ㐱銂럦ꂊ臣龁菣ꮃ菣莃苣릔ꓥꒂ菣낂菣릟鳥⢰볯궼볯궼ꯩ낂菣뎂菣릂胣䞁䉉佃‬慣⹴丠⹯㐠㤱㘵〭㤳ꞁ胣鎼볯莄臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵誁苣뎁볯閼볯뢛꿥뾹뫥낛鯥鞰苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃臣릟ꓩ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖내菨꺁蟥蚐臣袂臣떂菣鞃菣꺁ꫨ붣볯㲚牢ਾ†볯뎼볯醼裢込裢내菨銂菣ꪃ菣랂菣ꚇ郧鞁胣ꎼ볯뎼볯₹뒼볯내菨ꮂ苣뎃苣벃匨档敡晲⁥祓瑳浥䜠扭ⱈ删略汴湩敧⁮敇浲湡⥹臣袨闦鞁臣芀듧麃苣낖껩꒼볯ꖼ볯貮藥릟鳥ꞁ룥袇臣膀볯⺐볯閼뷯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵내菨込볯閼볯캐沼볯Ꚃ苣ꮃ苣馼볯Ꚃ苣ꮃ볯낼볯蒵맧릟ꓩ鞃菣벃菣⢈偔ⱐ挠瑡‮潎‮㈹㤰⤶臣궒꣧鞁臣芀菣것菣袃苣鎼볯莄臣袂臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諥뾹鷦뚻룤膀냥ꪁ臣ꢁ苣銼볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣鲽ꗦ뚺뛦銂껥鎨韦ꮁ볯궼볯꾼룤ꎀ뛧颼껦躚룥袇瘨汯瘯汯ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁胣鲽ꗦ뚺뛦銂臣覂臣내菨릟ꓩ릟鳥ꞁ볯込볯邼볯邼룥袇臣膀볯캑䶼胣邼鎼볯鎼볯캓䶼胣邼醼볯醼볯캑䶼胣邼邼볯鞼볎膀볯⺐볯醼볯鎼볎膀볯⺐볯钼볯캑䶼胣邼邼볯醼볯캔䶼胣邼邼볯閼볎꺁鳦芵뿦ꚺ臣鞁臣芀鳦芵볯궼볯꾼뿦ꚺ苣邼邼볯薼臣肸껥ꮁ뛧膌臣龁胣邼邼볯薼볯궼볯꾼郥覜듧麃鿥誤鿥난苣銪뷤ꚇ뷧뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀듧麃苣ꎀ뛧隌郥ꦉ룥袇臣ꚇ郧鞁臣芀볯邼볎꺁賥袐觧릟鳥랷郥ꦉ苣내菨誁苣뎁볯閼볯캐沼†볯궼볯궼鿥난苣ꮐ苣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁鎼볯莄胣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾胣隼볯蚈雩꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣릟鳥랷郥ꦉ苣뢐볥ꮁ苣誂触ꦗ臣꒙軥鞁臣芀듧麃뫦ꎧ臣龁苣ꮁ胣醼볯ꪂ苣膃菣캫銈볯銈苣ꮃ苣钃菣躃苣覃匨䝉䅍‬慣⹴丠⹯〠〸㄰㔭⥇臣袂臣醼䵭†볯膽裢ꪂ菣袃菣誃菣벃菣⢈楓浧ⱡ莽뷯钽丠⹯匠㘭〵⤸苣뮷諥鞁臣膀볯邼볯ꎼ볯ꊼ볯ₑꎼ뷯겼뷯ꆼ뫦ꎧ럧鶡뛦⢲敚瑰獯湥ⱳ挠瑡‮潎‮〹〰膀볯邼볯ꎼ볯ꊼ볯醼†볯薽볯馽볯릂菣莃菣ꎂ菣낂럧鶡뛦⢲敚瑰獯湥ⱳ挠瑡‮潎‮〹〲꺁럦袐觧銂雦龁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯邼볎꺁꣨覼臣龁뫦ꎧ럧鶡뛦랷郥ꦉ苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼裥鎖냦誸臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣閁苣ꪁ苣趇뗧銈黨ꎧ苣ꒂ苣ꮃ臣貾胣閁苣ꮁ볯邼볎꺁苣꾂菣ꮃ닎裢꒼裢낂菣뎂菣ꦃ菣랂菣趸郥뚺꟨ꦷꇨ늶럦袐觧銂苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼볎꺁듧麃뫦ꎧ觧銂볯隼苣Ꞃ菣뚼귥讞뫥鞃菣벃菣⢈楆桳牥匠楣湥楴楦Ᵽ挠瑡‮潎‮〶㜶⥙臣뮧臣膀臩莿럥讨閼裥鎖胣醼볯邼볯犐浰胣醼볯莄胣䖁灰湥潤晲㔠ㄸ到臩莿ꧦ궸ꮁ苣誂鳦뚺꟨내菨议ꫩ銂駩뮎臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰娾灥潴䅍䭒⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뮙賩蚕꣦⦙⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膃菣鞃臣릂菣莃菣ꎂ菣낂볯㲚甯㰾牢ਾ†菣莃菣꺁苣鶃菣蚃苣뎃苣꾁胣袅臣風볨鞁臣릖돦ꮁ苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ敚瑰副䅅䕄랂苣誃菣鲤蟥誁苣뎁菣벃苣ꎧ黦骼戼㹲 랂苣誃菣鲤蟥誁苣뎁菣벃苣ꎧ黦꾁胣邽볯隼菣鲃苣벃菣뾂菣醃苣ꪳ볯薽뷯銼볯閼볯銼볯隼䌨呓‬慣⹴丠⹯⌠㈲ㄱ銂룤ꆬ諦鎽臣鞁臣뾽铧鞁臣袅臣風볨鞁臣릖돦ꮁ苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†듦Ꞁ臣蒯鯥꾁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣ꢡ臣ꚁ胣鎁臣ꊂ菣뮂苣ꞁꗥ뺁臣辁臣蒴볯⺐볯溑鲀듧醼볎膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣蒴볯⺐볯溑鲀듧邼閼볎ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볥⢏볯⦩臣隌郥ꦉ臣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣鞊藨趘듦Ꞁ苣벨飦馁苣龮꣩节臣讂胣㲂牢ਾ†뻤袁臣膀菣袃ꗧ貵蛨붊藨⢫汧潩汢獡潴獭떼볯鞼볯Ꞽ藨趘苣꺚룤뮧ꓦ閁苣龁鯩䢌牡慬⡮湉楤湡灡汯獩‬湉楤湡ⱡ唠䅓ꆄ菨명뷯閽볯躽뷯麃苣릂苣뾽铧鞁臣膀볯ꦼ볯궂菣벃苣뮘껥ꒉ臣鞊藨趘듦Ꞁ苣몱껥ꞁ臣讂胣邼韦꺛臣膀뗧ꎏ潆敲敮뮙賩蚕꣦⦙醼裢꾂菣궃裢銼銼銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ苣閃菣ꪂ菣⢭汦潵⥲菣膃菣ꢂ菣蚃菣膀扁潢ⱴ圠敩扳摡湥‬敇浲湡⥹뫩钅臣龁该ꦉ苣ꢔ臣膀듧銼볯涕꺁藨趘菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣開觧꺁럥螄藨꺁髧骆룤ꮁ賦ꖅ臣膀냥螈雩랂苣꾂菣莃菣ꮸ郥ꮁ苣誂雩颁苣芀藨趘臣鎽ꧧ貁볯邼볯涐㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ臩鞁臣覂胣麃苣릂苣ꆄ뷤몂臣隼裢颼賥꺁该ꦉ臣꒾臣蚈臣膀蟥꺽苣讖꟥馁苣芀蟥꺽苣銼裢鎼胩鎖臣龜雩ꦁ뷥ꪁꫥ鎽臣뚺꟨鞁臣込ꦼ꺁賥袐觧銂胣骮苣覂苣龁諦躸蟩ꞁ볯ꖗ볯麛뺁臣꾁臣貂苣誂냥ꪁ臣뮠뫥ꞁ貵迥膀鷩袄蛥뺁臣꾁藨钅蛥ꮁ諦躸臣讂胣ꮅ飧銂胩ꮁ볯麛苣ꦃ苣覃苣벃苣ꞁ룦骮臣膀藨趘뷤趩苣袨껧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 내菨ꪠ볯颼볯궼볯꺁믤辂苣ꮁ胣隻臣내菨ꪠ胣设臣낁胣㲁牢ਾ菣궼볯ꆼ裢궼볯钼볯颼매명駧내菨ꪠ䄨䍔⁃潎‮呈⁂㌱㬲䤠⁮楖牴⁯甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰴甯ⰾ㤠ㄱㄭ‵ㅛ㜹崸苣芏藧⦧볯㲛牢ਾ菣궼볯ꆼ裢궼볯₢銼볯醼매貙듧麃ꃦ⢪呁䍃丠⹯䠠䉔㈭㬶䤠⁮楖牴⁯甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲甯ⰾ㌠ㄳ嬠㤱㘷节迥ꞅ鮼戼㹲뮃볯꒼볯銈볯ꊼ†볯閼볯뎹駧내菨ꪠ䄨䍔⁃潎‮呈ⵂ㌱⤱볯㲛牢ਾ菣ꎼ뷯貽뷯₏銼볯閼뗧뢅駧내菨ꪠ䄨䍔⁃潎‮䍃⁌㈲㬲䌠湡散⁲敒⹳㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼㹵‬㌱㔴㔭‵ㅛ㜹崸苣芏藧⦧볯㲛牢ਾ菣꒼볯醼볯閼觥讫藨貙듧麃ꃦ꒼볯₵醼볯閼䄨䍔⁃潎‮呈⁂ㄸ※慃据牥删獥‮甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷甯ⰾ㐠㐰ⴹ㠵嬠㤱㠷节迥ꞅ膀戼㹲뮃볯ꎼ裢鎼觥讫藨貙듧麃ꃦ낼볯銈볯⢓觧ꮁꗥ뺁臣蒁볯䆛䍔⁃潎‮剃⁌㐱㔳※慃据牥删獥‮甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰甯ⰾ㔠㐲㌭‴ㅛ㠹崰苣芏藧⦧臣袂臣낼볯銈볯궼觥讫藨貙듧麃ꃦ鮼戼㹲뮃볯閼볯馼菣袃苨명駧⢌呁䍃丠⹯䌠䱃ㄠ㔸※湉⹴䨠‮慃据牥㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼㹵‬㈶㜭‰ㅛ㜹崶苣芏藧⦧胣㲁牢ਾ菣꺼볯ꦼ裢ꢼ볯馼볯내菨ꪠ䄨䍔⁃潎‮呈⁂㜱㬸匠楣湥散㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲㰶甯ⰾ㐠ㄹ㐭嬠㤱㤸节迥ꞅ鮼戼㹲뮃蛨鎇駧내菨ꪠ볯떼볯뒼裢銼潔業歯⁡瑥愠⹬‬慃据牥删獥‮甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰱甯ⰾ㜠ㄵⴸ㐲嬠〲㄰芏藧⦧戼㹲节ꇩ벼臣릖돦ꞁ뷤ꢔ臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣超裥ꢡ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽⼮〲㈱㈵㠸㠲㈯〮㈱㈵㠸㠲⭅㄰⼵〲㈱㈵㠸㠲〰〰㄰愮灰㸢〲㈱㈵㠸㠲〰〰㄰愮灰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹袜ꖗ㈨㄰⸲⸲⤱⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込ꦼ㰩牢ਾ䐼噉邀賥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣込룤膀戼㹲뢼臣꾼臣龁臣뎼臣芁苣鮼戼㹲림臣ꎼ볯뺁臣꾁볯ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁뷧鮏臣龁臣麝뷧鮏볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁냦ꂴ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꾁뷧鮏臣龁臣麝뷧鮏苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰臣뒰듧ꞁ臣讂胣門戼㹲꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁菣ꦃ苣ꪃ菣膀菣ꢂ菣ꮃ胣閃菣ꮃ胣钃菣ꪃ菣膀菣ꊂ苣ꪃ菣膀苣붂菣ꊂ苣ꪃ菣膀苣궂苣뺂菣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ胣袃菣ꊂ苣ꪃ菣膀苣龃菣뺂菣ꮃ胣蚃菣ꦃ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ菣讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁郥薀臣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁戼㹲躽듧ꊂ菣궂菣鮼菣궃볯较菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯銃菣궃苣랂볯ꮂ菣鲃苣랂볯躽듧ꊂ菣뎂苣랂볯ꊂ菣벃菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯ꊂ菣벃菣銈뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮼뷤骴苣ꮃ苣躃苣ꮃ苣궂苣鮼뷤骴苣ꮃ苣躃苣ꮃ볯銃菣궃苣랂裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼苣ꮃ苣궂苣躽듧ꊂ菣궂菣鮼菣覃菣궂苣躽듧ꊂ菣뎂苣랂볯ꊂ菣躃볯ꊃ菣銈臣龁臣뢂裢꺽迦ꊂ菣躃볯낒諧ꊂ菣躃볯ꊂ菣躃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣銈뷤骴苣ꮃ苣뎃苣ꒂ菣鮼苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃裢躽듧ꊂ菣ꮂ菣뢂苣ꮃ볯꺼裢躽듧ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃볯꺼꺼裢뢂裢躽듧ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃볯ꊂ菣躃뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮼뷤骴苣ꮃ苣躃苣ꮃ苣龃菣鮼뷤骴苣ꮃ苣躃苣ꮃ裢躽듧ꊂ菣궂菣銈苣龃菣鮼菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮼볯銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢躽듧ꊂ菣뎂苣랂臣龁臣꺼꺼裢뢂裢躽듧ꊂ菣궂菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮼苣龃苣躃볯꺼裢銃菣궃苣랂裢ꊂ菣뢂菣鮼菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣鮼苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣躃볯讃菣궃볯낂苣讃苣躃볯ꊂ菣뢂菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯꺼裢銃菣궃苣랂苣龃苣躃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼苣ꮃ菣궂苣鮼뷤骴苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣銈뷤骴苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯躽듧ꊂ菣ꮂ菣ꒂ菣鮼苣ꮃ菣鮼뷤骴苣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣鮼苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뎼꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈鮼苣ꪂ苣붂菣鮼菣릂菣躃銈볯⢰볯꾼⠩볯ꢼ㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾볯銃菣궃苣랂裢躽듧ꊂ菣뎂苣랂菣릂菣ꪃ菣뺁臣꾁苣銈뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鮼菣躃裢뺁臣꾁苣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣躽듧ꊂ菣궂菣鮼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣鮼苣ꮃ菣ꆂ菣覃볯ꊃ菣銈臣龁臣뢂裢躽듧ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣鮼뷤骴苣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯躽듧ꊂ菣ꮂ菣릂菣鮃菣ꮃ裢躽듧ꊂ菣궂菣銈苣龃菣鮼苣ꊂ菣鮼苣ꊂ菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꊂ菣벃菣⢫臣鎁臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ臣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁룤ꮁ껥ꦾ臣龁뷧鮏鿥꺁臣骁苣讁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂鮼苣龃菣銈苣ꮃ菣讃菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ裢躽듧ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣銈뷤骴苣ꮃ苣궂苣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣銈뷤骴苣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ鎁臣ꞁ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣醼胣钼胥꺁ꫧꂴ軥邭胣뢅듧龎귥뺁臣꾁ꇧ蒻軥邭苣ꮐ苣꺽迦뺁臣꾁鷩꺽迦鎼裢颼鏥颃菣궃鋧込鋧ꞁ臣讂鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣鮼菣覃菣궂苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣鮼볯뺁臣꾁볯낒軥邭臣袂臣꾼胣꺼臣袂臣뎼臣覂臩麊臣貂苣醼裢钼鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂菣蚃菣ꊂ菣벃菣鮼裢꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢鎁臣ꞁ胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢臣袂臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢臣貐룤ꞁ苣낕臣ꎁ臣节苣辁胣ꢼ胣躽듧ꊂ菣궂菣뺁臣꾁뷤骴苣꾂菣ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣讂臣膀臣龁臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢臣袂臣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢臣膀볯龎귥ꢁ藥ꮁ胣醼胣钼胥꺁ꫧꂴ軥邭胣뢅듧龎귥뺁臣꾁ꇧ蒻軥邭苣ꮐ苣鎼裢颼鏥颃菣궃鋧込鋧銂뷥邈臣讂㰩牢ਾ臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯讀胣銼胥뺁臣꾁볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂胣㲁牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁鷩꺽迦閃苣讃菣膀臣龁臣较菣鮼菣궃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼菣覃菣궂苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꊃ菣뺁臣꾁苣꺽迦ꊂ菣躃볯낒諧ꊂ菣躃볯ꊂ菣躃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮼菣覃菣궂苣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯銃菣궃苣랂뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮼뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯랂苣躃볯랂苣躃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼苣龃苣躃볯꺼裢銃菣궃苣랂苣龃苣躃볯ꊂ菣뢂菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯뺁臣꾁볯銈菣覃菣궂苣ꊂ菣뢂菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ菣궂菣銈뷧鮏苣ꮃ菣讃菣鮼苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼菣궃菣뢂菣릂菣鮃菣ꮃ볯躽듧ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣鮼뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣ꮂ菣뢂苣ꮃ苣龃菣鮼뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈볯銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣鮼醼鎼뢂苣궂苣궃볯较菣銈뷧鮏醼鎼뢂苣궂苣궃볯ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣鮼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯꺽迦ꮂ菣邃菣ꒂ菣鮼菣蚃菣낒볯颃菣궃苣꾂菣ꮃ뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ뷤骴苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯讀臣龁臣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣閃苣讃菣ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁苣뎃菣ꪃ菣膀볯銈菣膃菣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣ꪃ菣膀볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣ꪃ菣膀菣ꪃ苣ꮃ胣钃菣龃苣讃菣膀볯ꢼ裢钃菣궃銼鎼裢芽钃菣뢂菣ꮃ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣궃菣宭볯Ⲓ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣膀菣ꦃ苣ꪃ菣膀菣ꦃ苣讃菣膀苣躃菣ꮃ胣醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢芽钃菣뢂菣ꮃ胣醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣膀볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣膀볯銈菣袃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢芽钃菣뢂菣ꮃ胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈醼銼鎼袃菣ꊂ苣궃钼閼裢芽钃菣뢂菣ꮃ胣銼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣膀볯ꢼ裢钃菣궃鎼銼裢芽钃菣뢂菣ꮃ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣궃菣宭볯ⲓ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣膀볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ菣安볯Ⲓ볯銈뷯嶄醼鎼ꪂ苣떂苣讃菣膀볯銈菣膃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ菣安볯ⲓ볯銈뷯嶂醼钼ꪂ苣떂苣讃菣膀볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣宭볯Ⲓ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣誁苣뎁볯銈苣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ菣安볯ⲓ볯銈뷯嶄醼鎼ꪂ苣떂苣讃菣ꞁ臣誂胣鎁苣覂臣颃菣궃鋧몟臣蒐胣貁菣궃볯较菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣鮼苣龃菣鮼菣躃臣龁臣뢂뷧鮏苣龃菣鮼鋧뚊苣龃菣鮼뷧鮏鋧뚊苣龃菣鮼苣龃菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ볯뢂苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ볯ꊂ菣궂菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣鮼뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮼苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂볯躽듧銈苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣鮼菣覃菣궂苣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯銃菣궃苣랂뷤骴苣꾂菣ꊂ菣궂菣鮼菣覃菣궂苣躽듧ꊂ菣뎂苣랂볯ꊂ菣뎂苣랂뷤骴苣ꮃ苣궂苣鮼뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯랂苣躃볯랂苣躃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼苣ꊂ菣躽듧랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯ꊂ菣뢂菣鮼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ菣뢂菣鮼苣龃苣躃裢躽듧ꊂ菣궂菣鮼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ菣뢂菣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯讃菣궃볯ꮂ菣鲃菣뢅볯꺽迦릂菣鮃菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣鮼苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃볯ꊂ苣ꮃ苣龃菣鮼苣랂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃볯ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣鮼苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ볯ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢꺼裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃볯宛볯ⲑ볯嶓苣ꪂ苣붂菣鮼뷧鮏醼鎼뢂苣궂苣궃볯ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣鮼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯꺽迦ꮂ菣邃菣ꒂ菣鮼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣ꪃ菣鮼菣ꦃ苣벃菣鮼苣龃菣뺂菣ꮃ볯袃菣ꊂ苣벃菣鮼苣벂菣뢂菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣讃菣鮼菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ꮃ볯袃菣ꊂ苣궃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ臣龁臣ꊃ菣鮃菣躃臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯讀臣龁臣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣膀戼㹲讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ胣뒰鋥ꦉ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦钃菣뺂菣ꮃ臣龁臣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣ꞁ臣誂胣늩뷧鮏菣ꦃ苣ꪃ菣꾁볯讀胣銼胥뺁臣꾁볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂胣鶁臣ꚁꧨ꺽迦ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣꾁볯讀臣龁臣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀臣鎁臣膀ꧨ꺽迦몟臣骼戼㹲较菣膀鷩꺽迦뺁臣꾁뷧鮏苣ꮃ苣ꮃ胣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦ꊂ菣놂菣ꮃ胣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦ꊂ菣궂菣ꮃ胣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦躽듧ꊂ菣뎂苣랂胣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦躽듧ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦ꊂ菣뎂苣랂뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀鷩꺽迦뺁臣꾁뷧鮏苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧ꊃ菣銈臣袂臣뢂裢ꊂ菣궂菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣躽듧ꊂ菣궂菣膀鷩꺽迦뺁臣꾁뷧鮏苣꾂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣躽듧ꊂ菣궂菣膀鷩꺽迦뺁臣꾁뷧鮏菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣麝뷧鮏臣龁臣꺽迦銃菣궃苣랂菣躽듧ꊂ菣궂菣膀鷩꺽迦뺁臣꾁뷧鮏苣ꮃ菣궂苣躽듧ꊂ菣궂菣膀菣궃裢躽듧ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢躽듧ꊂ菣궂菣膀菣ꮃ菣ꪃ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂臣龁臣ꊂ菣躃臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂胣㲁牢ਾꯨ花胥醼臣龁臣銼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꧨ꺽迦钃菣뺂菣ꮃ臣醼胥膀볯讀臣龁臣鎼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鶁臣醼胥貁苣ꮃ菣ꆂ뷤ꮁ臣誂胣较菣膀뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧ꊂ菣놂菣ꮃ胣躽듧ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣较菣躽듧ꊂ菣궂菣膀볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ胣ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃꢼ볯ꎼ꾼ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ胣⢁菣袃苣랂苣膃菣⦫ꆃ菣ꮃꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ菣膃菣⢫궼뷯꾼볯钽⠩볯薽꺼볯⢣볯⦯볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢⦒胣ꊂ苣膃苣讃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣膀菣ꮃ菣ꪃ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣膀钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣膀戼㹲鶁臣ꚁ胣늩뷧鮏苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ臣醼胥뺁臣꾁볯讀臣貐룤뺁臣꾁闧ꪁ苣麝뷧鮏뷤骴苣ꮃ苣ꮃ뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鶁臣醼胥貁苣ꮃ菣ꆂ뷤ꮁ臣讂胣㲁牢ਾꯨ花ꃩ鎼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵貁볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣込룤膀돦骷臣込ꦼ꺁裥邭臣议苣뢁臣邵郥趽뷧銂ꓧ鞁胣ꊂ菣閃苣趽臣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰跥銂믤醁臣龎귥ꮁ苣誂ꓧ閁苣膀戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯灵꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣뒰듧뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣뺁臣꾁菣ꮃ苣궃볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣뒰듧뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰臣뒰듧뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹰臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣膀菣袃苣랂苣膃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣⢫볯꾼볯⢣볯⦯볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢⦒胣뢂菣膃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ궼뷯㲅畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯⢣볯⦯볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢⦒胣ꢂ菣ꮃ菣膃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃꖼ뷯궼뷯꺼볯⢣볯⦯볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢⦒胣⢁菣袃苣랂苣膃菣⦫ꆃ菣ꮃꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ菣膃菣⢫궼뷯꾼볯钽⠩볯薽꺼볯⢣볯⦯볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢⦒胣銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣膀볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣誁苣뎁钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰臣ꆃ菣ꮃ臣龁臣꾂菣궃臣芁苣芀胣㲕牢ਾ臣覂臩麊臣貂苣몟臣芁苣讁胣뺁臣꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁볥⢏볯ꊼ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㐶㰷愯㰾䐯噉ਾ钀볥궸胣ꊳ럧꾁볥⢏볯⦩臣蚈귥꺁껦誂臣꺁뗧袐뷤꺽苣몤臣膀苣ꮃ菣ꆂ뷤꾁胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵낍苣颻臣龁軥邭臣袂苣몤臣貂胣㲁牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯灵꾁郥肸臣龁臣낕臣讂鷩꺽迦ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣芀胣㲕牢ਾ臣貸臣芁苣膀戼㹲讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁戼㹲醼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯銈苣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣膀볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣膀볯銈菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯銈苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼裢⢒볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯銈钼裢ꊃ菣鮃菣뎃銈苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢⢒볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣嶫裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢꾂菣궃裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯銈銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣誁苣뎁볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣뺁臣꾁볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣㲫牢ਾ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁菣Ꞃ菣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鮼볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鮼苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼钼裢뢂苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣⦷裢閃苣讃菣鮼菣ꮃ苣궃裢⢒苣붂菣궃菣궂苣⦷裢閃苣讃菣鮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯閃菣ꪂ菣銈菣覃菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銃菣궃苣랂裢閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銼銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢馃菣뺂醼鎼뢂苣궂苣궃볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯꺼꺼裢뢂菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎼裢⢒菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣⦫裢閃苣讃菣鮼볯銈閃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼裢뺁臣꾁볯銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯鎼裢뺁臣꾁볯銈볯銈菣膃菣銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯鎼裢뺁臣꾁볯銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣몂苣龃菣鮼菣ꦃ苣벃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣벃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣鮼苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣뎂苣랂菣ꪃ苣ꮃ볯랂苣궃苣ꮃ苣궂苣钃菣뢂菣鮼较菣ꊂ菣뎂苣랂钃菣뢂菣鮼苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뎂苣랂菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣钃菣뢂菣鮼ꊂ菣궂菣⦫ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣⦷菣ꪃ苣ꮃ볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣钃菣뢂菣鮼菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣钃菣뢂菣鮼菣覃菣궂苣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣궂菣銈苣ꮃ菣讃菣钃菣뢂菣鮼菣覃菣궂苣ꊂ菣뎂苣랂菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣钃菣뢂菣鮼苣龃菣钃菣뢂菣鮼苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣鮼苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣ꮃ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣鮼꺼裢ꊂ菣궂菣銈볯銈苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼ꊂ菣궂菣⦫ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼较菣⦭ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼较菣⦭ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼较菣⦭뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯⢛菣궃⠩菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷ꊂ菣뎂苣랂钃菣뢂菣鮼ꊂ菣뎂苣랂⠩苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷趇냦ꂴ賥ꊂ菣뎂苣랂裢ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ钃菣뢂菣鮼较菣ꊂ菣뎂苣랂⠩苣ꮃ苣ꮃ钃菣뢂菣鮼较菣ꊂ菣뎂苣랂⠩菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂⠩菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣ꮃ⠩苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣ꮃ⠩苣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯랂苣궃苣龃菣钃菣뢂菣鮼鋧뚊苣벃菣ꮃ裢꺽迦ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣鮼菣覃菣궂苣銈苣꾂菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣ꮃ볯躽듧ꊂ菣뎂苣랂裢랂苣궃苣龃菣钃菣뢂菣鮼菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣ꮃ⠩菣覃菣궂苣⦷菣ꪃ苣ꮃ볯⢛菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣⦫ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ⠩苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣⦫ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ⠩苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃裢较菣躽듧ꊂ菣궂菣銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃裢较菣ꊂ菣궂菣銈菣ꪃ苣ꮃ볯较菣ꊂ菣궂菣銈蟩뒰듧隌뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣ꮃ볯较菣ꊂ菣궂菣钃菣뢂菣ꮃ볯랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ苣讃菣鮼苣ꊂ菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ苣讃菣鮼菣궃菣ꪃ苣ꮃ볯较菣銈苣ꮃ苣궂苣銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣钃菣뢂菣鮼苣ꮃ苣ꮃ裢꺽迦ꮂ菣邃菣ꒂ菣钃菣뢂菣鮼菣骃菣뢂菣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ볯꺼裢ꊂ菣궂菣钃菣ꦃ苣讃菣钃菣뢂菣鮼苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣钃菣뢂菣鮼苣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣⦉ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣⦉较菣⦭菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉苣ꮃ苣ꮃ钃菣뢂菣鮼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣钃菣뢂菣鮼较菣⦭ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢꺼裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼ꊂ菣뎂苣랂⠩菣袃菣⦭菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷랂苣躃钃菣뢂菣鮼ꊂ菣뎂苣랂⠩苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ⠩苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣⦫ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣鮼ꊂ菣躃⠩苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣뢂菣鮼ꊂ菣躃⠩苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⦎ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯⢛苣ꮃ苣궂苣⦷銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫菣ꪃ苣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣讃菣钃菣뢂菣ꮃ볯⢛볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ銈菣ꪃ苣讃菣鮼뷤骴苣ꮃ苣ꮃ뷧鮏醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣ꮃ볯钃菣龃苣讃菣鮼苣銈뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣钃菣龃苣讃菣鮼苣ꮃ苣궂苣钃菣龃苣讃菣鮼苣銈苣ꮃ苣궂苣钃菣龃苣讃菣鮼ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃⠩苣ꮃ苣궂苣⦷菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯랂苣궃苣龃菣钃菣龃苣讃菣鮼苣龃菣钃菣龃苣讃菣鮼苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣钃菣龃苣讃菣鮼苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯醼볯銈菣궃菣宭볯Ⲓ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣讃菣鮼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃銼鎼裢芽钃菣뢂菣ꮃ볯钃菣뢂菣ꮃ볯钃菣뺂菣ꮃ볯銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ苣ꪃ菣鮼볯銈銼裢⢒菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂銈苣膃菣嶫裢醼볯銈菣ꦃ苣ꪃ菣鮼苣躃菣讃菣鮼볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣鮼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢銼鎼볯⦨裢ꪂ菣銈볯銈苣ꮃ볯鎼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯⢛볯銈菣膃菣⦫裢鎼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯⢛볯銈菣膃菣⦫裢⢒볯銈菣膃菣⦫裢鎼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯⢛볯銈菣袃苣랂銈鎼裢ꆃ菣ꮃ銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣鮼銼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃銈鎼裢ꆃ菣ꮃ銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣鮼볯ꢼ裢宒볯ⲑ볯Ⲓ볯嶓菣ꪃ苣뺂菣宭볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣鮼鎼裢ꆃ菣ꮃ銈볯ꢼ裢宒볯ⲑ볯Ⲓ볯嶓菣ꪃ苣뺂菣宭볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣鮼볯銈菣궃菣宭볯ⲓ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣鮼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃鎼銼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銼裢ꪂ苣붂裢醼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃銼鎼裢蒽孝볯ⲑ볯嶓苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃銼鎼裢蒽孝볯ⲑ볯嶓苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鎼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃鎼銼裢芽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃鎼銼裢芽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯醼鎼鎼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃銼鎼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銼裢ꪂ苣붂裢醼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃鎼銼裢蒽孝볯ⲑ볯嶓苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃鎼銼裢蒽孝볯ⲑ볯嶓苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯㲛牢ਾ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†곦꺁苣꺁臣覂裦讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂賥袐觧骼戼㹲颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈醼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼钼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈钼裢宒볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢宒볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈钼裢宒볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢꺼꺼裢뢂菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣⦷裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢宒볯銈銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢ꢂ菣궂苣⦷裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢⢒볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣궃菣궂苣⦷裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣ꊂ菣躃銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈钼裢宒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢鎼閼裢뢂菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼閼裢뢂菣膃菣銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂苣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂苣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢趽뷯蒽뷯骽뷯宏볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈菣袃苣랂裢钼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣⦷裢閃苣讃菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣袃苣랂銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢銃菣궃苣랂裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢馃菣뺂醼鎼뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯ꢼ裢钃菣궃銼鎼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢宒볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢颼裢閃苣讃菣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣嶫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲銼裢宒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣躃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢⢒菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣⦫裢閃苣讃菣嶫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣Ꞃ菣ꮃ銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈钼裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲꺼꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢宒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈钼裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼閼裢뢂菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢颼裢⢒볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣⦫裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲銼裢箒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢宒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈钼裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢꺼꺼裢뢂菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢宒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈钼裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈銼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢꺼꺼裢뢂菣膃菣銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲꺼꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢鞃菣鶃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈钼裢宒볯銈閼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈苣膃菣銈볯銈钼裢宒볯銈閼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣袃苣랂銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣⦷裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣꾂菣隃菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲銼裢箒볯銈颼裢⢒볯銈苣꾂菣隃菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢꺼꺼裢뢂菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣綫裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣綫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢閼裢讃菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈醼銼鎼袃菣ꊂ苣궃钼閼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣⦫裢閃苣讃菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢宒볯銈銼裢ꆃ菣ꮃ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼裢ꊂ菣躃裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢宒볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈钼裢宒볯銈閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢꺼꺼裢뢂菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣⦷裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣⦷裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢宒볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈钼裢宒볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢꺼꺼裢뢂菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈銼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢⢒볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢⢒苣膃菣銈菣膃菣銈苣龃菣⦎裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢宒볯銈ꢂ菣ꮃ裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢宒볯銈ꢂ菣ꮃ裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯ꢼ裢钃菣궃鎼銼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ钼裢宒볯銈隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈藩뢅볯㲛牢ਾ볯銈钼裢宒볯銈隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲醼裢宒볯銈銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢箒볯銈銼裢⢒菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂銈苣膃菣嶫裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈苣袃苣랂銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈鎼裢銃菣궃苣랂裢鞃菣鶃苣랂銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃銼鎼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢箒볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣綫裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣綫裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢宒볯銈銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣뎂菣뎃藩鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣뎂菣뎃苣龃菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣뎂菣뎃苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢膃苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢膃苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃鎼銼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢宒볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢箒볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢⢒볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣嶫裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢箒볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢⢒볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣嶫裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈钼裢宒볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣⦫裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢宒볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢颼裢閃苣讃菣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣嶫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲醼裢宒볯銈銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꢂ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯Ⲯ볯銈苣ꢂ菣ꮃ裢銼裢箒볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢宒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢覸蟩뒰듧隌菣膃菣ꊂ菣躃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼閼裢뢂菣膃菣銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢꾂菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢꾂菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼閼裢뢂菣膃菣銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢꾂菣궃裢閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꢂ菣ꮃ裢閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒苣膃菣銈菣膃菣銈苣龃菣⦎裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈苣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈苣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈苣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂菣膃菣銈볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ菣安볯Ⲓ볯銈뷯嶄醼鎼ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢랂苣궃菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈ꒂ苣鞃菣钃菣銈菣膃菣銈苣龃菣⦎裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢宒볯銈랂苣궃菣膃菣銈菣膃菣銈苣龃菣⦎裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈ꢂ菣ꮃ裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈閼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣궂苣⦷裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢ꢂ菣궂苣⦷裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꢂ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꢂ菣ꮃ裢閼裢銃菣궃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢ꢂ菣궂苣⦷裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢ꢂ菣궂苣⦷裢隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢隼裢覸蟩뒰듧隌菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈룤趇냦ꂴ賥ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼隼裢뢂菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢⢒볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢颼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꢂ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ菣安볯ⲓ볯銈뷯嶂醼钼ꪂ苣떂苣뎃裢鞼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢宒볯銈銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢宒볯銈銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢⢒늼銈볯銈菣覃菣궂苣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈⠨볯⦳裢鎼裢銃菣궃苣랂裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢⢒늼銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈隼裢⢒뎼銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈隼裢⢒菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢醼裢銃菣궃苣랂裢鞃菣钃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲⠊뷯膽뷯⦃裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈苣꾂菣骃菣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢宒볯銈銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ볯銈閼裢宒볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣綫裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲銼裢箒볯銈醼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ볯銈閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈苣꾂菣隃苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲醼裢箒볯銈醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈苣꾂菣隃苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈苣궃菣銈볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣綫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈苣궃菣銈볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣綫裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲銼裢ꊂ菣躃裢閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢讃苣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈菣뎂菣뎃苣龃菣鮼戼㹲銼裢ꊂ菣躃裢閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈菣뎂菣뎃苣龃菣鮼戼㹲銼裢ꊂ菣躃裢閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢꺼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣ꮃ銈菣뎂菣뎃苣龃菣鮼戼㹲銼裢ꊂ菣躃裢꺼裢ꢂ菣ꮃ裢閼裢宒볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢讃苣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈銼裢銃菣궃苣랂裢醼醼裢뢂菣膃菣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲銼裢箒볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣綫裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲꺼裢箒볯銈醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꊂ菣躃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈醼鎼鎼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃銼鎼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈銼钼裢뢂菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈銼閼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣膃菣ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃鎼銼裢蒽孝볯ⲑ볯嶓苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼볯銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯⢒볯ꢼ銈菣ꪂ菣鮼戼㹲閼裢宒볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢꺼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣뎂菣뎃苣龃菣鮼戼㹲꺼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢讃苣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈苣袃苣랂裢隼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼鎼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢宒볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣⦷裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲颼裢⢒볯銈苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲鎼裢ꊂ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲꺼꺼裢뢂苣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢宒볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯Ⲓ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣綫裢ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲笊볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢颼裢⢒볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢銼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈藩뢅볯㲛牢ਾ볯銈醼裢⢒볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢⢒볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢颼裢⢒볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯銈苣궂苣銈볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣嶫裢颼裢⢒볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈菣膃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢宒볯銈钼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣綫裢颼裢⢒볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢颼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢ꒂ菣肃苣宾볯Ⲕ볯銈뷯嶃苣躃菣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈閼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢⢒볯ⲑ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈苣龃菣뺂钼閼裢莽궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼鎼閼馼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢랂苣궃菣뎃苣宿뷯嶁菣閃苣것菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢醼裢⢒볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼裢뢂菣覃菣銈볯ⲑ볯ⲓ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꊂ苣銈苣꾂菣骃菣뾂膽誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꪂ菣膀戼㹲뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†该ꦉ臣龁臣銃菣ꮺ뷤꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣龁苣꺁胣讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁볥⢏볯⦩臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁볥⢏볯⦩臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂胣誁苣뎁ꃥ袐臣袂苣閁苣ꪁ苣뮲駧ꒉ苣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂详鎽臣놅臣ꮐ苣膀賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†蓨ꪳ臣袂臣込臣龁臣뾂菣醃苣ꪳ苣誃菣벂臣뮘껥ꮁ뿥钭臣讂雧ꎂ臣ꚇ뷧㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣龁苣꺁胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뇥㲀甯肉臩ꢔ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁臣膂臣㲮甯膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼臣龁臣醼볯㲑甯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†蓨ꪳ苣誃菣벂뻤颭胦뺖苦㲣⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣꾂⼼㹵菣릂볯₩낼볯鎼볯ꮁ뻤颭胦꺁苣꺁臣芁苣膀苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣鶾귥Ꞁ雧ꎂ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁苣㲯甯ꦃ苣䦹⁖낼볯鎼볯鶾귥Ꞁ臣节臣ꞁ臣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯뺁臣꾁볯銼⼼㹵臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 芄돨궂菣벃苣鶾귥Ꞁ雧ꎂ臣낼볯鎼볯ꊂ菣閃苣膀볯ꦼ볯ꮼ菣벃苣膀볯ꦼ볯ꮼ菣ꮃ苣膀볯ꦼ볯ꮼ苣뎃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣꾂菣릂볯₩낼볯鎼볯ꮁ뻤颭胦ꞁ臣誂胣뾂菣醃苣ꪳ苣誃菣벂뻤颭胦뺖苦貁뷯뒼볯늼臣芁苣꾂菣릂噉†볯ꦼ볯ꮼ臣鶾귥Ꞁ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼㹵臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 뺖苦貁ꋥ隮胦뺖苦膀觨Ꞁ臣龁臣ꪂ胦ꮅ飧膀蓨膀藨鎇胣鶂蟨膀觥躅胣肆菨膀매膀菨膀跥ꎷ胣邵藨膀鯧뢅胣趉ꯧ명胣떆蟨膀苨膀蛨뺁臣꾁铧뚊藨꺁駧膀菨ꮅ飧膀苨ꮅ胣麥뗧ꂆ諨ꮅ胣骤駧Ꞁꫩ蒫藨뺁臣꾁뛦隌駥貙胣邵藨貙臣龁臣邵藨뒛藨명駧뺁臣꾁ꃩ骠菩꺁藨趘胣誸髧躁ꋥ隮胣뺹駧膀觥讫藨ꖂꓥ膀雦龔뗧钹뷥邈胣誸髧릉胦꺁雦龔뗧钹뷥邈胣ꪃ菣醃藨膀매貙藨뺁臣꾁駧股韧膀苣Ꚃ菣뎃韧馀뻧膀菣ꮃ菣莃菣뮃菣ꖃ苣궃䰨敨浲瑩整䐭摵獯薗臣龁臣邃菣ꒃ菣뮃苣誃菣螗胥꒾胣몟뫥내菨貙胣膉맥誸髧내菨貙胣覅럧Ꞁ꟨隌韧膀苧螗臣龎鯥꺁觨Ꞁ臩鞢껦Ꞁ髧骆髩㲜⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥뺁⼼㹵臣꾁럧궶諨내菨꺁蓨뚈뻥꺁뗧鲞臣鞁臣꺁髩㲜⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥ꞁ⼼㹵臣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯讁苣醼볯꺁臣骁苣讁⼼㹵臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苧螗臣龎鯥꺁臩鞢껦Ꞁ髧骆髩뎮臣뺹駧ꞁ臣誂胣骷뛧붊듧麃臣놄裥ꆾ臣邵黦ꢁ臣ꚁ臣鲚껥貁髧骆럧궶韧膀볥꺚韧뺁臣꾁苣궃苣覃臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣뮌雨蒵裦ꦉ胣㲂甯ਾ⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀맥邈㐲맥㎴鳦ㆈꖗ㈨㄰⸲⸳㔱㰩䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣超裥ꢡ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣超裥ꢡ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽⼮〲㈱㈵㠸㠲䄯䕍ぎ〰㄰㈯〮㈱㈵㠸㠲⭅㄰⼵〲㈱㈵㠸㠲〰〰㄰愮灰㸢〲㈱㈵㠸㠲〰〰㄰愮灰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹袜㔱韦⢥〲㈱㌮ㄮ⤵⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯颼볯邼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뷯醼볯邼裢芽菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣뺁臣견룤階뷯꒼볯ꆼ臣覂胣肜裥ꮁ菣뎃苣벃藩鞈臣袂臣邽볯醼볯銈뷯꺁볯馀鳦꾫苣ꮐ苣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲螽뷯Ꞽ볯鎼볯銈뷯邼볯⢔볯馀裢ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ裢뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼裢鎼胢⦙超裥ꪕ迥㲷⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼㹵㰩牢ਾ臣袂臣銃苣膃苣뎃苣낂臣趞郥鞁臣邽볯醼볯銈뷯꺁볯馀鳦꾫藩鞈苣ꮐ苣鞃菣ꒂ菣벃戼㹲螽뷯Ꞽ볯鎼볯銈뷯邼볯⢖볯馀裢ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼裢ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯銈볯馀⠩藩鞈闧랏볯钼㰩牢ਾ苣뾽铧鞁臣ꎔ铧馁苣ઋ㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㐶㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱㈵㠸㠲琮晩㸢〲㈱㈵㠸㠲琮晩ꃂ〰㘰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠲㈸⸸楴≦㈾㄰㔲㠲㈸⸸楴쉦゠〰㔶㰰愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ