【手続補正書】
【提出日】平成21年4月17日(2009.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基の形、薬学的に許容される塩またはその双性イオン形の、式(Ｉ)
【化１】
2008543795.tif 000001
〔式中、
・ｎは１から４の整数であり
・ｍは１から３の整数であり
・ｐは０から２の整数であり
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基であり
・Ｑは直接結合または−ＣＯＮＲ９−、−ＯＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＣＯ−から選択される基であり
・Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基であり
・Ｒ４は、水素原子または、非置換であるか、または−ＣＯＯＨ、フェニルまたは−ＳＣＨ３から選択される基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり（ただし、ｍが２または３であるとき、Ｒ４の１個のみが上記で定義の通りであり、残りのＲ４は水素原子である）
・Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルまたはフェニル基であるか、または
・Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と共にＣ３−８シクロアルキル基を形成し
・Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシ基であり
・Ａは式(ｉ)または(ii)
【化２】
2008543795.tif 000002
の基であり
・Ｄは直接結合または−Ｏ−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される基であり
・Ｒ１１は水素またはハロゲン原子または(ａ)非置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、フェニルまたは基−ＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される)で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、(ｂ)ヒドロキシ、フェノキシまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ、(ｃ)ニトロ、(ｄ)ヒドロキシカルボニルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシカルボニル、(ｅ)基−ＮＲｃＲｄ(ここで、Ｒｃは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲｄは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、または−ＣＦ３、およびハロゲン原子から選択される１個以上の基で所望により置換されていてよいフェニル基である)、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、非置換であるか、または１個以上のフッ素原子または−ＮＨ２で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−４アルケニルおよび３−ピペリジニル基である)、(ｇ)基−ＣＯＮＲｃＲｆ(ここで、Ｒｃは上記で定義の通りであり、そしてＲｆは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および４−ピペリジニル基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルフェニル基を含む群から選択される)および(ｉ)グアニジノ基から選択される基であり；
・Ｒ１２は、各々独立して、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン原子または基−ＣＦ３であるか
・またはＲ１１と１個のＲ１２がメタンジオール基を形成し
・ｑは０から２の整数であり
・Ｒ１３は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり
・Ｒ１４は、各々独立して、水素またはハロゲン原子である。〕
の化合物(ただし、該化合物は２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]−オクト−３−イル)アセトアミドではない)。
【請求項２】
Ｑが−ＣＯＮＲ９−、−Ｏ−および−ＮＲ９ＣＯ−から選択される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子またはメチル基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、各々独立して、水素原子であり、そしてＲ２が水素原子およびメチル基から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が水素原子である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、各々独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、水素原子またはフェニル基である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａが式(ｉ)の基であり、そしてＲ１１が水素またはハロゲン原子または(ａ)−ＣＯＮＲａＲｂ基(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される)で置換されているメチル、(ｂ)ヒドロキシルまたはフェノキシ、(ｃ)ニトロ、(ｄ)メトキシカルボニル、(ｅ)基−ＮＨＲｄ(ここで、Ｒｄは水素原子、メチル基または−ＣＦ３およびハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換されているフェニル基である)、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、−ＣＦ３および、非置換であるか、または−ＮＨ２基で置換されている直鎖Ｃ１−４アルキルから選択される)、(ｇ)基−ＣＯＮＨＲｆ(ここで、Ｒｆは水素原子、メチルおよび４−ピペリジニル基から選択される基であるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇはメチルおよびメチルフェニル基を含む群から選択される)および(ｉ)グアニジノ基から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが酸素原子であり、Ａが式(ｉ)の基であり、ｑが１または２であり、そしてＲ１１が(ａ)−ＣＯＮＲａＲｂ基(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から選択される)で置換されているメチル、(ｅ)基−ＮＲｃＲｄ(ここで、Ｒｃは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲｄは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＦ３および所望によりハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換されているフェニル基である)、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、非置換であるかまたは１個以上のフッ素原子または−ＮＨ２で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−４アルケニルおよび３−ピペリジニル基、(ｇ)基−ＣＯＮＲｃＲｆ(ここで、Ｒｃは上記で定義の通りであり、そしてＲｆは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および４−ピペリジニル基から選択される基であるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルフェニル基から成る群から選択される)および(ｉ)グアニジノ基から選択される基である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２が、各々独立して、ハロゲン原子または基−ＣＦ３である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｑが０から１の整数である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが式(ii)であり、そしてＲ１３が水素原子またはメチル基である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが式(ii)であり、そしてＲ１４が水素または塩素原子である、請求項１から８または１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
アミノトロピンがエンド配置を有する、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
以下の１個である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物：
５−クロロ−２−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
３−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)プロパンアミド
５−クロロ−２−(４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−Ｎ３−(３−クロロフェニル)マロンアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
２−(４−ブロモ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
２−(２−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ウレイドフェノキシ)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
２−(２−アセトアミド−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)メチル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２−(２−(３−(アミノメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−(メチルアミノ)フェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−(２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−５−メチルフェニル)アクリルアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−シアノフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
メチル４−アセトアミド−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−シアノフェノキシ)アセトアミド
２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソル−５−イルオキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−メトキシフェノキシ)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ベンズアミド
２−(２−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−カルボキサミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸
２−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
メチル５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)アセトアミド
３−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)プロパンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２−(４−クロロ−２−(メチルスルホンアミド)フェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−グアニジノフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(４−メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−１−(４−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド
２,７−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ウレイドベンズアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−(３−クロロフェニル)ウレイド)アセトアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−フェノキシベンズアミド
Ｎ−(２−(((３−エンド)−８−((４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２,２−ジフェニルアセトアミド
２−アミノ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(３−クロロフェニル)アセトアミド)アセトアミド
Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−フルオロベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンズアミド
３,４−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−メチルベンズアミド
２,５−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−メトキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(シアノメチル)ベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−(メチルチオ)−１−オキソブタン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(２,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(１−(４−クロロフェニル)エチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(１−(４−クロロフェニル)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−２−((３−エンド)−８−(３−フェニルプロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(２,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−メトキシベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド。
【請求項１７】
ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る病的状態または疾患の処置における使用のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
病的状態または疾患の処置における使用のための請求項１から１６のいずれかに記載の化合物であって、該病的状態または疾患がリウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、肺線維症、ウイルス性呼吸器感染症、糸球体腎炎、腎臓移植拒絶、敗血症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、アルツハイマー病または心臓移植拒絶である、化合物。
【請求項１９】
請求項１から１６のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る病的状態または疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
病的状態または疾患がリウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、肺線維症、ウイルス性呼吸器感染症、糸球体腎炎、腎臓移植拒絶、敗血症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、アルツハイマー病または心臓移植拒絶である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る病的状態または疾患を有する対象の処置方法であり、該対象に有効量の請求項１から１６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
病的状態または疾患がリウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、肺線維症、ウイルス性呼吸器感染症、糸球体腎炎、腎臓移植拒絶、敗血症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、アルツハイマー病または心臓移植拒絶である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
同時、別々または連続使用のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物；および(ａ)メトトレキサート(ｂ)レフルノミド、(ｃ)スルファサラジン(ｄ)ヒドロキシクロロキン、(ｅ)アザチオプリン、(ｆ)金塩、(ｈ)ケモカイン受容体ＣＣＲ２ないしＣＣＲ１０のアンタゴニスト、(ｉ)ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１ないしＣＸＣＲ６のアンタゴニスト、(ｊ)ケモカイン受容体ＸＣＲ１、ＸＣＲ２またはＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニスト、(ｋ)抗ＴＮＦモノクローナル抗体、(ｌ)ＴＮＦ受容体の可溶性アンタゴニスト、(ｍ)アバタセプト、(ｎ)抗ＣＤ２０抗体、(ｏ)抗ＩＬ−６Ｒ抗体、(ｐ)ＰＤＥ４阻害剤、(ｑ)ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤、(ｒ)ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤、(ｓ)Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、(ｔ)インターフェロンベータ受容体リガンド、(ｕ)酢酸グラチラマーおよび(ｖ)抗ＩＬ−１２抗体から選択される他の化合物を含む、組み合わせ製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
ここで使用する、分子中に存在するＮ−オキシドは３級塩基性アミンまたはイミンから、通常の酸化剤を使用して形成される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
さらなる別法において、ｐが０であり、ＱがＮＨＣＯであり、ｍが１であり、そしてＲ４が水素であるとき、式(VIIIｃ)
【化６】
2008543795.tif 000003
の化合物が、式(II)
【化７】
2008543795.tif 000004
のその前駆体で置き換えられ、これは方法１３に記載の通り得ることができ、そして本反応はトルエンのような非プロトン性溶媒中、還流温度で１２から４８時間行う。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
工程ｃ：
化合物(XVIII)は、ジメチルホルムアミド中で予め膨張させたベンズアルデヒド官能化樹脂(IRORI BAL樹脂)／メタノール(８：２)と、化合物(XVII)および酢酸のジメチルホルムアミド／メタノール(８：２)溶液を反応させることにより、得ることができる。本混合物を１〜４時間、室温で攪拌する。ナトリウムシアノボロハイドライドのジメチルホルムアミド／メタノール(８：２)溶液を添加し、本混合物をさらに室温で１２から２４時間攪拌する。本樹脂(XVIII)を濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄し、真空で室温で乾燥させた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
中間体４
Ｎ−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化２４】
2008543795.tif 000005
ナトリウム(２.３ｇ)をメタノール(４００mL)に少しずつ添加し、反応混合物を室温に到達させた。(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンジクロロ水和物(中間体２)(２０.０ｇ、１００mmols)のメタノール(１２５mL)および水(２５mL)中の溶液を滴下した。得られた混合物を１０分、室温で攪拌し、それを真空で濃縮した。エタノール(１００mL)を添加し、再びそれを真空で濃縮した。得られた粗物質をアセトニトリル(２５０mL)でトリチュレートし、それを８５℃で１０分攪拌した。得られた固体を濾取し、濾液に２.３mLの水を添加した。エチルトリフルオロアセテート(４３mL)を添加し、得られた混合物を還流温度で一晩攪拌した。得られた固体を濾取し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗反応物を２０mLの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。酢酸エチルおよびさらなる水(２０mL)を添加した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾取して、表題化合物を得た(１１.９ｇ)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５１】
ｄ)ＰＳ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−３−クロロベンズアミド
【化１９３】
2008543795.tif 000006
表題化合物を、ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(３−クロロベンゾイル)−ベータ−アラニル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートから、アリルオキシカルボニル(alloc)脱保護について実施例４８に記載のものと同じ方法に従い、得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５２】
ｅ)ＰＳ−３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
ＰＳ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−３−クロロベンズアミド(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)を洗浄し、ジメチルホルムアミドで膨張させた。ジメチルホルムアミド(１.５mL)中の４−クロロベンズアルデヒドの２Ｍ溶液およびジメチルホルムアミドの酢酸中０.４％溶液(０.７mL)を樹脂に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３２ｇ、１.５mmols)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。