【手続補正書】
【提出日】平成20年12月26日(2008.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個人における、少なくとも一種のＡＴＰ競合性のキナーゼインヒビターを用いる治療に耐性のキナーゼ依存性の増殖性疾患の治療に使用する、又は少なくとも一種のＡＴＰ競合性キナーゼインヒビターに対する耐性の発生を防ぎ又は遅延させるために使用する化合物であって、該化合物が下記式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩である当該化合物：
【化１】
2008526852.tif 000001
(式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、独立に、置換された及びされてないアリール及び置換された及びされてないヘテロアリールから選択し；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒは、−Ｈ又は−(Ｃ1〜Ｃ8)ヒドロカルビルであり；そして
*は、ＸがＣＨで且つＲが−Ｈ以外の場合には、Ｘの炭素原子上の置換基のコンホメーションが、Ｒ−、Ｓ−又はＲ−とＳ−の任意の混合物であることを示し;
但し、ＸがＮである場合には、ｎは２である)。
【請求項２】
置換されたアリール及び置換されたヘテロアリールＡｒ1上の置換基を、独立に、ハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ8)ヒドロカルビル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ22、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ3、−ＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＮＨ(Ｃ2−Ｃ6)アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、−ＮＨＣＲ2Ｒ4Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ2、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ3、−ＯＳＯ2Ｒ3、−Ｏ(Ｃ2−Ｃ6)アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、−ＯＣＲ2Ｒ4Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ2)2、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ2)2、−Ｏ(Ｃ2−Ｃ6アルキレン)Ｎ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル)2、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨＲ2、−(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル；−ＳＯ2ＮＨ2；及び−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ7よりなる群から選択し；そして
置換されたアリール及び置換されたヘテロアリールＡｒ2上の置換基を、独立に、−(Ｃ1−Ｃ8)ヒドロカルビル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、−ＮＲ22、−(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル；−ＳＯ2ＮＨ2；及び−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキルよりなる群から選択する、請求項１に記載の化合物
(式中、
各Ｒ2は、独立に、−Ｈ及び−(Ｃ1−Ｃ8)ヒドロカルビルよりなる群から選択され；
各Ｒ3は、独立に、−(Ｃ1−Ｃ8)ヒドロカルビル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)ヒドロカルビル、置換された及びされてないアリール、置換された及びされてないヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、置換された及びされてないヘテロアリール(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ10)へテロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)ハロアルキル、−ＣＲ2Ｒ4ＮＨＲ5、−ＮＲ22、−(Ｃ1−Ｃ3)アルキレンＮＨ2、−(Ｃ1−Ｃ3)アルキレンＮ((Ｃ1−Ｃ3)アルキル)2、−(Ｃ1−Ｃ3)ペルフルオロアルキレン−Ｎ((Ｃ1−Ｃ3)アルキル)2、−(Ｃ1−Ｃ3)アルキレン−Ｎ+((Ｃ1−Ｃ3)アルキル)3、−(Ｃ1−Ｃ3)アルキレン−Ｎ+(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)3、−(Ｃ1−Ｃ3)アルキレン−ＯＲ2、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキレン−ＣＯ2Ｒ2、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル−、−(Ｃ1−Ｃ3)アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、及び−(Ｃ1−Ｃ4)ペルフルオロアルキレン−ＣＯ2Ｒ2よりなる群から選択され；
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(ＣＨ2)3−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)(＝ＮＨ)、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ2、−ＣＨ2ＳＨ、−(ＣＨ2)Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｒ2、−ＣＨ2−(２−イミダゾリル)、−(ＣＨ2)4−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−(３−インドリル)、及び−ＣＨ2−(４−ヒドロキシフェニル)よりなる群から選択され；
各Ｒ5は、独立に、−Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ7)ヒドロカルビル及び１〜３アミノ酸を含むカルボキシ末端結合したペプチジル残基よりなる群から選択され、該ペプチジル残基の末端アミノ基は、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2及び−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ7)ヒドロカルビルよりなる群から選択する官能基として存在し；
各Ｒ6は、独立に、−ＯＲ2、−ＮＲ22、及び１〜３アミノ酸を含むアミノ末端結合したペプチジル残基よりなる群から選択され、該ペプチジル残基の末端カルボキシル基は、−ＣＯ2Ｒ2及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22よりなる群から選択する官能基として存在し；そして
各Ｒ7は、独立に、置換された及びされてないアリール及び置換された及びされてないヘテロアリールよりなる群から選択され；
但し、Ａｒ1及びＡｒ2上の置換基の最大数は、それらの置換基が結合している環内の置換可能な水素原子の数に等しい)。
【請求項３】
式Ｉの化合物を、(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)酢酸；(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸；(Ｒ)−(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸；(Ｓ)−(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸；(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルフィニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)酢酸；(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルフィニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸；(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシ−フェニル)スルホンアミド；(Ｓ)−(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)−２−フェニル酢酸；(Ｒ)−(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)−２−フェニル酢酸及び製薬上許容しうるこれらの塩よりなる群から選択する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物を、(Ｅ)−２−(５−((２，４，６−トリメトキシスチリルスルホニル)メチル)−２−メトキシフェニルアミノ)−２−フェニル酢酸；(Ｅ)−１−(２−(４−ブロモベンジルスルホニル)ビニル)−２，４−ジフルオロベンゼン；及び製薬上許容しうるこれらの塩よりなる群から選択する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
キナーゼ依存性の増殖性疾患が、ＰＤ１８０９７０、ＢＭＳ−３５４８２５、イマチニブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＡＰ２３４６４、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＰＤ１５３０３５、及びＳＢ２０３５８０よりなる群から選択する少なくとも一つの化合物による治療に耐性である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
増殖性疾患が、次の何れかのＡＴＰ競合性インヒビターによる治療に耐性である、請求項１に記載の化合物：ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＫＩＴ、上皮成長因子レセプター、ＰＤＧＦＲα又はＰＤＧＦＲβ。
【請求項７】
ＡＴＰ競合性ＢＣＲ−ＡＢＬインヒビターによる治療に対する耐性が、Ｆ３１７Ｌ、Ｈ３９６Ｒ、Ｍ３５１Ｔ、Ｈ３９６Ｐ、Ｙ２５３Ｈ、Ｍ２４４Ｖ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｙ２５３Ｆ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｖ、Ｑ２５２Ｈ、Ｌ３８７Ｍ、及びＥ２５５Ｋよりなる群から選択されるＢＣＲ−ＡＢＬの少なくとも一つのアミノ酸残基の突然変異から生じる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＡＴＰ競合性ＫＩＴインヒビターによる治療に対する耐性が、Ｔ６７０Ｉ、Ｙ８２３Ｄ及びＤ８１６Ｖよりなる群から選択する、ＫＩＴの少なくとも一つのアミノ酸残基の突然変異から生じる、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＡＴＰ競合性上皮成長因子レセプターのインヒビターによる治療に対する耐性が、上皮成長因子レセプターの突然変異Ｔ７６６Ｍから生じる、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
ＰＤＧＦＲαのＡＴＰ競合性インヒビターによる治療に対する耐性が、ＰＤＧＦＲαの突然変異Ｔ６７４Ｉから生じる、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
ＰＤＧＦＲβのＡＴＰ競合性インヒビターによる治療に対する耐性が、ＰＤＧＦＲβの突然変異Ｔ６８１Ｉから生じる、請求項６に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
用語「芳香族の」は、少なくとも一つの芳香族性((４ｎ＋２)の非局在化π(パイ)電子を有する)不飽和多環を有する炭素環又はヘテロ環を指す。用語「芳香族の」は、炭素環原子のみを含む環系を包含するだけでなく、少なくとも一つの非炭素原子を環原子として含む系をも包含することを意図している。少なくとも一つの非炭素原子を含む系は、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」系として知られているものであってよい。用語「芳香族の」は、従って、「アリール」及び「ヘテロアリール」環系を包含するものと認められる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
単環式ヘテロアリール基の例には、次のものが含まれる：ピリジル；ピラジニル；ピリミジニル、特に２−及び５−ピリミジニル；ピリダジニル；チエニル；フリル；ピロリル、特に２−ピロリル及び１−アルキル−２−ピロリル；イミダゾリル、特に２−イミダゾリル；チアゾリル、特に２−チアゾリル；オキサゾリル、特に２−オキサゾリル；ピラゾリル、特に３−及び５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル；及び１，３，４−オキサジアゾリル。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
従って、「実質的に(Ｓ)−エナンチオマーを含まない式Ｉに従う化合物の(Ｒ)−エナンチオマー」とは、その化合物が、８０重量％以上の(Ｒ)−エナンチオマーを含み、２０重量％以下の(Ｓ)−エナンチオマーを夾雑物として含むことを意味する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
発明の詳細な説明
本発明によれば、ある種のα，β−不飽和スルホン、スルホキシド及びスルホンアミド、又は製薬上許容しうるそれらの塩は、ＡＴＰ競合性キナーゼインヒビターによる治療に耐性のキナーゼ依存性の増殖性疾患における標的細胞の増殖の阻止において有効である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
Ｖ．この発明の実施において有用なα，β−不飽和スルホン、スルホキシド及びスルホンアミドの製造
α，β−不飽和スルホンＤ１(式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ及び*は、式Ｉの化合物について定義した通りである)を、芳香族アルデヒドのベンジルスルホニル酢酸Ｃ１とのクネーベナーゲル縮合によって製造することができる。その手順は、Reddy等、Acta. Chim. Hung. 115:269-71 (1984)；Reddy等、Sulfur Letters 13:83-90 (1991)；Reddy等、Synthesis No. 4, 322-323 (1984)；及びReddy等、Sulfur Letters 7:43-48 (1987)により記載されており、これらの全開示を、参考として本明細書中に援用する。クネーベナーゲル縮合に従う一般的合成を、下記のスキーム３に描いた。
【化４】
2008526852.tif 000002
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
イマチニブ耐性と関係する公開されたｂｃｒ−ａｂｌ突然変異(Shah等、Oncogene, 22, 7389-85 (2003))に対応するオリゴヌクレオチドを用いて、これらの変異を完全長のｂｃｒ−ａｂｌ ｃＤＮＡ中に、ＰＣＲベースの位置指定突然変異導入法(Myers等、PCR Technology, Erlich, H.A.編、Stockton Press, London (1989))を用いて導入した。すべての構築物を、配列分析により確認した。野生型及びイマチニブ耐性型のＢＣＲ−ＡＢＬをコードするｐＣＤＮＡ３ベースの発現プラスミドを、活発に増殖している３２Ｄｃｌ３細胞に、以前に記載されたようにしてエレクトロポレーション(Kumar等、Mol. Cell. Biol., 23, 6631-45 (2003)) により導入した。