(57)【要約】  本発明は患者にてＣ型肝炎感染を治療または予防するための抗ウイルス療法および組成物、ならびに本願明細書に開示の他の方法に関する。本発明はまた、組成物を含むキットおよび医薬パックおよび剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペグインターフェロンおよびリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に第一段階にて患者に投与する工程、および第二段階にわたってペグインターフェロンおよびリバビリンを投与する工程を含み、ここで該第二段階が第一段階の後で生じ、ＶＸ−９５０が１１２５ｍｇの量で一日に２回投与され、ペグインターフェロンが一週間に１回投与され、リバビリンが一日に１回投与される、治療レジメ。
【請求項２】
ペグインターフェロンおよびリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に第一段階にて患者に投与する工程、および第二段階にわたってペグインターフェロンおよびリバビリンを投与する工程を含み、ここで該第二段階が第一段階の後で生じ、ＶＸ−９５０が１１２５ｍｇの量で一日に２回投与され、ペグインターフェロンが一週間に付き１８０ｍｇの量で投与され、リバビリンが一日に付き１０００ないし１２００ｍｇの量で投与される、治療レジメ。
【請求項３】
少なくとも６５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項２記載の治療レジメ。
【請求項４】
少なくとも７５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項３記載の治療レジメ。
【請求項５】
少なくとも８０％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項４記載の治療レジメ。
【請求項６】
少なくとも８５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項５記載の治療レジメ。
【請求項７】
少なくとも８０％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項２記載の治療レジメ。
【請求項８】
少なくとも８４％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項７記載の治療レジメ。
【請求項９】
少なくとも９０％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項８記載の治療レジメ。
【請求項１０】
少なくとも９３％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項９記載の治療レジメ。
【請求項１１】
ＶＸ−９５０が１２時間毎に投与される、請求項２−１０のいずれか一項に記載の治療レジメ。
【請求項１２】
第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンがペグインターフェロンアルファ２ａである、請求項２−１０のいずれか一項に記載の治療レジメ。
【請求項１３】
第一段階が１２週間である、請求項２−１２のいずれか一項に記載の治療レジメ。
【請求項１４】
第二段階が１２週間または３６週間である、請求項１３記載の治療レジメ。
【請求項１５】
ペグインターフェロンおよびリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に第一段階にて患者に投与する工程、および第二段階にわたってペグインターフェロンおよびリバビリンを投与する工程を含み、ここで該第二段階が第一段階の後で生じ、ＶＸ−９５０が１１２５ｍｇの量で一日に２回投与され、ペグインターフェロンが一週間で体重１ｋｇに付き１．５ｍｇの量で投与され、リバビリンが一日に付き８００ないし１２００ｍｇの量で投与される、治療レジメ。
【請求項１６】
少なくとも６５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項１５記載の治療レジメ。
【請求項１７】
少なくとも７５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項１６記載の治療レジメ。
【請求項１８】
少なくとも８０％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項１７記載の治療レジメ。
【請求項１９】
少なくとも８５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項１８記載の治療レジメ。
【請求項２０】
少なくとも８０％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項１５記載の治療レジメ。
【請求項２１】
少なくとも８４％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項２０記載の治療レジメ。
【請求項２２】
少なくとも９０％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項２１記載の治療レジメ。
【請求項２３】
少なくとも９３％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、請求項２２記載の治療レジメ。
【請求項２４】
ＶＸ−９５０が１２時間毎に投与される、請求項１５−２３のいずれか一項に記載の治療レジメ。
【請求項２５】
第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンがペグインターフェロンアルファ２ｂである、請求項１５−２４のいずれか一項に記載の治療レジメ。
【請求項２６】
第一段階が１２週間である、請求項１５−２５のいずれか一項に記載の治療レジメ。
【請求項２７】
第二段階が１２週間または３６週間である、請求項２６記載の治療レジメ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２００８年９月２４日付け出願の米国特許出願第６１／０９９，８４９号、２００８年１０月３０日付け出願の米国特許出願第６１／１０９，６５５号、および２００９年９月１６日出願の米国特許出願第６１／２４３，０４１号に対する優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０００２】
２００９年９月２４日に作成された、「０８−１４６ＰＣＴ ＳＴ２５．ｔｘｔ」と称される、７６１バイトの配列表を出典明示により本願明細書の一部とする。該配列表は出願時の本願明細書の開示の範囲を超える新規事項を含むものではない。
【０００３】
発明の技術分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染は医学における根源的な問題である。ＨＣＶは、Ａ型、Ｂ型肝炎以外のほとんどの症例の病原因子であると認識されており、全世界で３％の推定ヒトセロ−有病率である。米国だけで４００万近くの個体が感染している。
【０００５】
ＨＣＶに感染したヒトのうち２０−２５％は急性感染の後にウイルスを排除し得るが、７５−８０％は慢性Ｃ型肝炎感染を発症するであろう。このことは、通常、再発性の徐々に悪化する肝炎をもたらし、それは肝硬変および肝細胞癌などのより重度の病態に至ることも多い。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を遅らせるのに広く有効な治療はない。
【０００６】
ＨＣＶゲノムは３０１０−３０３３のアミノ酸のポリ蛋白をコードする。ＨＣＶの非構造（ＮＳ）蛋白は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると考えられている。ＮＳ蛋白は、ポリ蛋白の蛋白分解的切断によって誘導される。
【０００７】
ＨＣＶ  ＮＳ蛋白３（ＮＳ３）は、ウイルス酵素の大部分のプロセシングを助けるセリンプロテアーゼ活性を有し、かくして、ウイルス複製および感染性に必須であると考えられる。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異は、ウイルス感染性を減少させることが知られている。ＮＳ３の最初の１８１のアミノ酸（ウイルスポリ蛋白の残基１０２７−１２０７）は、ＨＣＶポリ蛋白の４つ全ての下流部位を処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが明らかにされた。
【０００８】
ＨＣＶ  ＮＳ３  セリンプロテアーゼおよびそれと関係する補因子ＮＳ４Ａは、すべてのウイルス酵素のプロセシングを助け、かくしてウイルス複製に必須であると考えられる。このプロセシングは、ウイルス酵素プロセシングにも関与する、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼにより行われるのと同じようである。ウイルス蛋白プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はヒトの強力な抗ウイルス剤であり、ウイルス生活環のこの段階を中断することは、治療学的に活性な物質をもたらすことを意味する。結果的に、創薬の魅力的な標的である。
【０００９】
現在のところ、満足のいく抗ＨＣＶ剤または治療法は存在しない。最近まで、ＨＣＶ疾患のための確立された治療は、インターフェロン治療のみであった。最初に認可されたＨＣＶ感染用の治療法は、標準的な（ペグ化されていない）インターフェロンアルファを用いての治療であった。しかしながら、インターフェロンは顕著な副作用を有し、インターフェロンアルファの単独療法は症例のほんの一部（約２５％）にて長期寛解を誘発する。リバビリンを該治療計画に加えることで応答割合がわずかに増加する。最近の、リバビリンも組み合わされている、ペグ化形態のインターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）およびＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）の導入は、寛解率のごく僅かな改善をもたらし、副作用の部分的な軽減をもたらすにすぎない。（ＰＥＧはポリエチレングリコールをいう。）現在の標準的な治療は、ＨＣＶ遺伝子型などの予後因子、および治療への初期応答の現れに応じて、２４−４８週間続く治療レジメである。ＨＣＶ遺伝子型−１患者の多くは、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａ／２ｂおよびリバビリンの４８時間レジメの後で持続性ウイルス学的応答（ＳＶＲ）を達成しない。その上、従来のＰＲノンレスポンダー（ヌルおよびパーシャルレスポンダー）で再び治療し、およびペグ化インターフェロンおよびリバビリンで逆戻りは、各々、１０％および３０％未満のＳＶＲ割合を達成する。有効な抗ＨＣＶワクチンの見込みは不明確なままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
かくして、抗ＨＣＶ療法および抗ＨＣＶ化合物についての適当な投与レジメに対する要求がある。
【００１１】
ＨＣＶおよび他の疾患および障害は肝障害と関連付けられる。肝障害の治療法および適当な投与レジメに対する要求もある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明はＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法を提供する。一の実施態様において、本発明は、ペグインターフェロンおよびリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に初期段階にて患者に投与する工程、および第二段階にわたってペグインターフェロンおよびリバビリンを投与する工程を含み、ここで該第二段階が初期段階の後で生じ、ＶＸ−９５０が１１２５ｍｇの量で一日に２回投与され、ペグインターフェロンが一週間に付き１８０ｍｇの量で投与され、リバビリンが一日に付き１０００ないし１２００ｍｇの量で投与される、治療レジメを対象とする。
【００１３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ペグインターフェロンおよびリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に初期段階にて患者に投与する工程、および第二段階にわたってペグインターフェロンおよびリバビリンを投与する工程を含み、ここで該第二段階が初期段階の後で生じ、ＶＸ−９５０が１１２５ｍｇの量で一日に２回投与され、ペグインターフェロンが一週間で体重１ｋｇに付き１．５ｍｇの量で投与され、リバビリンが一日に付き８００ないし１２００ｍｇの量で投与される、治療レジメを対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ｃ２０８実験計画を示す。
【図２】ｌｏｇ１０ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの経時的な平均値の変化を示す（ＮＣ＝Ｆ）。
【図３】第４週でのウイルス学的応答を示す。
【図４】ＨＣＶ  ＲＮＡが検出できない患者（＜１０ＩＵ／ｍＬ）の％を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ＶＸ−９５０は、以下の構造式を参照して、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１８３６９、ＷＯ２００６／０５０２５０およびＷＯ／２００８／１４４０７２に記載されている、化合物またはその医薬上許容される塩である：
【化１】
2012503669.tif 000002
（Ｉ）
ＶＸ−９５０の他の記載は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０７／０９８２７０およびＷＯ０８／１０６１５１にて見ることができる。
【００１６】
したがって、本発明の一の実施態様は、ＶＸ−９５０および医薬上許容される担体を患者に投与することを含む、治療レジメを提供することである。これらの医薬組成物中のＶＸ−９５０の量は、約１００ｍｇないし約１５００ｍｇ、約３００ｍｇないし約１５００ｍｇ、約３００ｍｇないし約１２５０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約１２５０ｍｇとすることができる。これらの医薬組成物は、各々、例えば、一日に１回、２回、または３回投与され得る。これらの組成物は、各々、１または複数の剤形（例えば、アンプル、カプセル、クリーム、エマルジョン、液剤、グレイン、ドロップ、注入、懸濁液、錠剤、散剤）とすることができる。これらの医薬組成物は、各々、当業者に適当と見なされ、かつ剤形に応じて１または複数の経路（例えば、経口、注入、注射、局所的または非経口的）により投与され得る。
【００１７】
本発明のもう一つ別の態様は、患者のＨＣＶ感染を治療または防止する方法であって、患者にＶＸ−９５０を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
いくつかの実施態様において、ＶＸ−９５０の量は、少なくとも約３００ｍｇ（例えば、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約１２５０ｍｇ、または少なくとも約１５００ｍｇ）である。いくつかの態様において、ＶＸ−９５０の量は、約１５００ｍｇ未満である（例えば、約１２５０ｍｇ未満、約７５０ｍｇ未満、約４５０ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満である）。
【００１９】
これらの下限量および上限量は、ＶＸ−９５０の投与のための好ましい用量範囲を提供するために組み合わせ得ると理解されるはずである。例えば、ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、約３００ｍｇないし約１２５０ｍｇまたは約３００ｍｇないし約１５００ｍｇの量で投与される。
【００２０】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、約４５０ｍｇの量で投与される。他の実施態様において、ＶＸ−９５０は、約５００ｍｇの量で投与される。他の実施態様において、ＶＸ−９５０は、約６００ｍｇの量で投与される。他の実施態様において、ＶＸ−９５０は、約７５０ｍｇの量で投与される。他の実施態様において、ＶＸ−９５０は、約１０００ｍｇの量で投与される。他の実施態様において、ＶＸ−９５０は、約１２５０ｍｇの量で投与される。
【００２１】
これらの実施態様においては、特定量のＶＸ−９５０が、一日に１回される。別法として、一定量のＶＸ−９５０が一日に２回（例えば、ＢＩＤ；ｑ１２ｈ）投与される。別法として、一定量のＶＸ−９５０が一日に３回（例えば、ＴＩＤ；ｑ８ｈ）投与される。さらには、ＶＸ−９５０は食事と共にまたは別に投与されてもよい。
【００２２】
ＶＸ−９５０はまた、ヒトにおいて試験され、ＨＣＶ複製を阻害することに効果的であることが判明した。本発明者らは、ＶＸ−９５０の投与がＨＣＶ  ＲＮＡレベルを実質的に減少させ得ることを明らかにした。発明者らが、ＶＸ−９５０をＨＣＶに感染した対象に投与することで、ウイルスＲＮＡがRoche COBAS TaqMan（登録商標）HCV／HPSアッセイ（Roche molecular Diagnosticsより市販）を用いることで検出できなくなる程度にウイルスを阻害しうることを明らかにしたことは重要なことである。以前の実験において、７５０ｍｇのＶＸ−９５０を８時間毎（ｑ８ｈ）に投与された８人の対象のうち、４人は定量限界（ＬＬＱ３０ＩＵ／ｍＬ）より低いＨＣＶ  ＲＮＡレベルであり、これら４人の対象のうち２人は検出限界（ＬＬＤ１０ＩＵ／ｍＬ）より低いＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有した。
【００２３】
以前の実験において、７５０ｍｇのＶＸ−９５０を８時間毎に１４日間投与された対象は、ＨＣＶ−ＲＮＡの４ｌｏｇ１０より大きな平均減少（すなわち、１０，０００倍の低下）を治療後に達成した。ＨＣＶ−ＲＮＡの２ｌｏｇ１０より大きな平均減少が、１４日間の治療後に、他の２つのＶＸ−９５０用量群のそれぞれで見られた。ＶＸ−９５０を投与された各対象は、治療の最初の３日以内に２ｌｏｇ１０より大きなＨＣＶ−ＲＮＡの減少を達成し、ＶＸ−９５０を投与された２８人の対象のうち２６人が、治療の最初の３日以内に、３ｌｏｇ１０のＨＣＶ−ＲＮＡの減少を示した。実施例５を参照のこと。
【００２４】
血漿ウイルス量が、ＶＸ−９５０で治療された患者において迅速に減少することが明らかにされた。加えて、投与終了後、ＨＣＶ  ＲＮＡのベースラインレベルにゆっくりと戻ることが証明された。特に、治療終了後にＨＣＶ  ＲＮＡベースラインレベルに戻る速度は、治療によるＨＣＶ ＲＮＡの減少速度よりゆっくりであった。検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達することと合わせてこれらの結果は、単剤療法としてのＶＸ−９５０の有効性を示す。
【００２５】
従って、ＶＸ−９５０またはその医薬上許容される塩を、（ａ）各々約４５０ｍｇの量で、一日３回、８時間毎；（ｂ）約７５０ｍｇの量で、一日３回、８時間毎；（ｃ）約１２５０ｍｇの量で、一日２回、１２時間毎；または、（ｄ）約１２５０ｍｇの量で、一日３回、８時間毎に、ＨＣＶに感染した患者に投与してもよい。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、ＶＸ−９５０またはその医薬上許容される塩を１１２５ｍｇの量で、一日に２回；あるいは約１１２５ｍｇの量にて１２時間毎に投与することを含む、ＨＣＶに感染した患者を治療する方法を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、患者のＨＣＶ  ＲＮＡレベルが、治療前より治療後のほうが、少なくとも約２ｌｏｇ１０（例えば、少なくとも約４ｌｏｇ１０）低くなるように、ＶＸ−９５０を投与することによりＨＣＶに感染した患者を治療する方法を提供する。
【００２８】
本発明のさらにもう一つ別の態様は、患者のウイルスＲＮＡレベルが検出できないレベルに減少し、「持続的ウイルス応答（ＳＶＲ：ウイルス排除）」が達成されるまで検出できないレベルのままであるように、ＶＸ−９５０を投与することによりＨＣＶに感染した患者を治療する方法を提供する。本明細書で用いる用語「持続的ウイルス応答」は、投与完了後（または、ＶＸ−９５０投与の終了後）２４週間、ウイルスＲＮＡレベルが検出できないままであることを意味する。
【００２９】
一般に、「ＲＶＲ」、「ＳＶＲ」、「ＥＶＲ」なる語は当該分野にて周知であり、当該分野にて十分に許容される意味の範囲内にある。例えば、「ＲＶＲ」は迅速なウイルス応答を意味し、「ＳＶＲ」は持続的ウイルス応答を意味し、および「ＥＶＲ」は初期のウイルス応答を意味する。典型的には、「ＲＶＲ」は第４週でＨＣＶ  ＲＮＡレベルを検出できないことを意味し；「ＳＶＲ」は治療後４８週でＨＣＶ  ＲＮＡレベルが検出できないことを意味し；および「ＥＶＲ」は第１２週でＨＣＶ  ＲＮＡにてベースラインより２ｌｏｇ１０以上減少していること、あるいは第１２週でＨＣＶ  ＲＮＡを検出できないことを意味する。上記したように、ＨＣＶ  ＲＮＡが「検出できない」とは、ＨＣＶ  ＲＮＡが、現在利用可能なアッセイにより測定されるように、好ましくはRoche COBAS TaqMan（登録商標）HCV／HPSアッセイにより測定されるように、１０ＩＵ／ｍＬよりも低く存在することを意味する。
【００３０】
７５０ｍｇのＶＸ−９５０を８時間毎に用いる本発明の方法がより高いトラフ濃度をもたらすことが明らかにされた。トラフ濃度は、次に投薬する直前の血漿中における低下した薬物の濃度（すなわち、投薬間の最低濃度）である。ウイルス複製の適当な阻害を維持するのに、薬物のレベルを特定の濃度より上に維持することは、特にウイルス疾患の治療においては重要である。
【００３１】
従って、好ましい態様において、本発明は、ＶＸ−９５０を、それを必要とする患者に各々約７５０ｍｇを一日３回、８時間毎に投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
フレキシブルな投与スケジュールが都合よいことは、認められるであろう。従って、本発明のもう一つ別の実施態様において、該投与は一日３回であるが、８時間毎ではなく、要すれば食事と共に投与する。ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、食事と共に投与される。
【００３３】
本発明はまた、ＶＸ−９５０を、それを必要とする患者に提供する方法であって、ＶＸ−９５０を含む経口用量の組成物を該患者に投与することを含み、ここで、該用量は、該患者に対して、投与後に少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度（Ｃａｖｇ）のＶＸ−９５０を供する、方法を提供する。ある実施態様において、ＶＸ−９５０のＣａｖｇは、約１０００ｎｇ／ｍＬまたは約１２５０ｎｇ／ｍＬである。ある実施態様において、該用量は本質的に、７５０ｍｇのＶＸ−９５０を含む。ある実施態様において、該Ｃａｖｇは、投与後３時間以内、好ましくは２時間、より好ましくは１時間以内に得られるか、または達せられる。これら実施態様の好ましい形態において、ＶＸ−９５０のＣａｖｇは、約２４時間以上、好ましくは１２週間以上維持される。
【００３４】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＶＸ−９５０を含む少なくとも１個の剤形を２４時間にわたって投与することによりＨＣＶ感染を治療する方法であって、ここで該剤形はトラフ血漿中ＶＸ−９５０レベルの最低を２４時間にわたって約７５０ｎｇ／ｍＬに維持するように投与される、方法を提供する。
【００３５】
この実施態様のある形態において、２４時間にわたってトラフ血漿中ＶＸ−９５０レベルの最低を、約８００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約９００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは２４時間にわたって約１０００ｎｇ／ｍＬに維持するために該剤形を投与する。
【００３６】
特定の好ましい実施態様において、治療的有効血漿濃度が得られ、あるトラフ濃度が維持される。これらの方法は、特に、ＶＸ−９５０製剤を投与することによりＨＣＶ感染を有するヒトを治療するのに有用であり、ここで、該ＶＸ−９５０の血漿中トラフ濃度は、２４時間の間、約７５０ｎｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬまたは１０００ｎｇ／ｍＬの最低レベルに維持される。理論はともかく、約１５００ｎｇ／ｍＬより大きいトラフ濃度は、本発明に必要とされないと考えられる。従って、約７５０、８００、９００、１０００ｎｇ／ｍＬないし約１５００ｎｇ／ｍＬ（特に、１０００ないし約１５００）のトラフ濃度は、本発明の範囲内である。
【００３７】
また、ＶＸ−９５０をヒトに送達するためのＶＸ−９５０を含む剤形であって、該剤形が２４時間の間に少なくとも１回投与されるとき、ＶＸ−９５０の血漿中トラフ濃度が、２４時間の間、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、または１０００ｎｇ／ｍＬないし、２４時間の間、約１５００ｎｇ／ｍＬ（特に、１０００ｎｇ／ｍＬないし約１５００ｎｇ／ｍＬ）に維持される剤形も提供する。
【００３８】
理想的には、本発明の方法が、ＨＣＶに感染した患者を治療することを含む場合、本方法は、ＶＸ−９５０の治療的に有効な血漿濃度を比較的迅速に達成し、その後、効果的な治療応答を達成するようにトラフ濃度を維持することを含む。効果的な治療応答とは、好ましくは、ａ）持続的ウイルス応答を達成すること；そして、ｂ）少なくとも１２週間（１２週間またはそれ以上）、検出できない血漿中ＨＣＶ ＲＮＡを達成すること、の一方または両方である。本明細書中で用いる、ＨＣＶ ＲＮＡについての「検出できない」とは、ＨＣＶ ＲＮＡが、現在商業的に利用可能なアッセイにより決定される、好ましくは、Roche COBAS TaqMan（登録商標）HCV／HPSアッセイにより決定される、１０IU／ｍＬ未満であることを意味する。
【００３９】
血漿濃度の比較的迅速な低下は、患者に負荷用量を投与することにより得られ得る。一態様において、負荷用量は、約１２５０ｍｇのＶＸ−９５０である。
【００４０】
本発明のある剤形において、（負荷用量を投与するために用いられる剤形以外の）剤形には、約７５０ｍｇのＶＸ−９５０が含まれ、該剤形は、８時間毎に１回（すなわち、ｑ８ｈ）投与される。
【００４１】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０剤形は、８時間毎に１回投与される。
【００４２】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０剤形は、１２時間毎に１回投与される。
【００４３】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０を用いる治療期間は、現在の標準的な治療期間よりも短い。
【００４４】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、約１２週間未満（または、１２週間未満）の間投与される。
【００４５】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、約８−１２週間（または、８−１２週間）の間投与される。
【００４６】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、約１０週間（または、１０週間）の間投与される。
【００４７】
実験データは、ＶＸ−９５０の投与が、野生型ウイルスを１０週間以内に根絶し得ることを示す。
【００４８】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、約１０週間未満の間投与される。
【００４９】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、約２週間投与される。
【００５０】
本発明者らはＶＸ−９５０の２週間の治療を受ける患者においてＳＶＲが達成されることを証明した。
【００５１】
他の実施態様において、ＶＸ−９５０は、約８週間未満（または、約８週間もしくは８週間）、約６週間未満（または、約６週間もしくは６週間）、または約４週間未満（または、約４週間もしくは４週間）の間投与される。
【００５２】
ある実施態様において、本発明の方法は、遺伝子型１型のＣ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療を含む。遺伝子型１型のＨＣＶ感染は、治療するＨＣＶの最も困難な株および米国で最も蔓延している株である。
【００５３】
本発明者らはまた、ＶＸ−９５０の投与が、ネオプテリンおよびＡＬＴレベルをインビボで減少させることを証明した。ＡＳＴ（アルパラギン酸アミノ基転移酵素）レベルもまた、ＶＸ−９５０の投与により減少した。ＡＬＴは、肝臓細胞に存在する酵素であり；肝臓細胞が、損傷を受けるかまたは炎症を起こすとき、ＡＬＴが細胞から血中へ流れ出す。血中ＡＬＴレベルは、肝炎または肝臓損傷のマーカーとして有用である。
【００５４】
ネオプテリン（６−ｄ−エリスロ−トリヒドロキシプロピルプテリジン）は、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の代謝中に産生されるプテリジン誘導体である。ネオプテリンは、インターフェロンγまたはインターフェロンアルファによる活性化により単球およびマクロファージによって最初に産生され、炎症のマーカーである。ネオプテリンレベルは、しばしば、慢性的ＨＣＶ感染において上昇する。健康な個体において予期されるネオプテリンの血漿レベルは、３．１ないし７．７ナノモル／Ｌである。
【００５５】
従って、本発明者らは、単球／マクロファージ活性のマーカーとして、（ＨＣＶ）ＮＳ３・４Ａプロテアーゼの阻害剤の投与期間中の血清ネオプテリン濃度の変化を決定した。本明細書で記載の通り、ＶＸ−９５０を、遺伝子型１型のＨＣＶに感染した３４名の患者における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多数回投与試験において１４日間投与した。患者は、ＶＸ−９５０を、４５０ｍｇ、８時間毎（ｎ＝１０）、７５０ｍｇ、８時間毎（ｎ＝８）、１２５０ｍｇ、１２時間毎（ｎ＝１０）、またはプラセボ（ｎ＝６）を受けた。血清ネオプテリン濃度を、定量的競合ＥＬＩＳＡ（ELItest（登録商標） Neopterin, Brahms, Hennigsdorf, Germany）により、治療前、治療７日目、１４日目、および治療後１０日目に測定した。検出の下限値（ＬＬＤ）は、２ナノモル／Ｌであった。ＨＣＶ ＲＮＡを、リアルタイムＰＣＲ （COBAS（登録商標） TaqMan ＨＣＶ検定；３．０×１０１から２．０×１０８ ＨＣＶ ＲＮＡ IU／ｍＬの線形ダイナミックレンジ；１０ ＨＣＶ ＲＮＡ IU／ｍｌのＬＬＤ；Roche Diagnostics, Branchburg, NJ）により、試験中頻繁に評価した。
【００５６】
ＶＸ−９５０の投与期間中、各患者は、全ての用量群においてウイルス量が少なくとも２ｌｏｇ１０低下することを明らかにした。７５０ｍｇ、８時間毎の用量群において、平均ＨＣＶ  ＲＮＡは、３日目に３．６ｌｏｇ１０低下し、１４日目に４．３ｌｏｇ１０低下した。４５０ｍｇ、８時間毎、および１２５０ｍｇ、１２時間毎の用量群において、最大効果は、３日目から７日目に見られ、その後、７日目から１４日目の間に平均ウイルス量が増加した。平均ウイルス量は、全ての用量群において、フォローアップ中に増加した。有利なことに、ＨＣＶ未処置患者および以前治療した患者の両方において、本発明の方法が有効である。以前治療した患者および未処置患者の両方が、ＶＸ−９５０に応答した。疑いを避けるために、本発明の方法で治療され得る患者には、ＨＣＶ治療が、試されなかった患者か、または、非応答、リバウンド、再発および進行した患者を含む、治療に失敗した患者が含まれる。
【００５７】
ネオプテリンベースラインは、２３／３４名の患者で上昇した（平均９．３３ナノモル／Ｌ；正常上限（ＵＬＮ）７．７ナノモル／Ｌ）。７５０ｍｇの用量群において、ベースラインおよびプラセボと比較したネオプテリンの減少は、１４日目に顕著となった（７５０ｍｇ、８時間毎の用量群のベースライン対プラセボで、１４日目にて１０．４８±０．８４ナノモル／L対７．３２±０．４８ナノモル／L、Ｐ＝０．０１０４、マンホイットニー検定；７５０ｍｇ、８時間毎の用量群対プラセボ、１４日目で７．３２±０．４８ナノモル／Ｌ対９．８１±１．３６ナノモル／Ｌ Ｐ＝０．００３６、対応のない両側ｔ検定）。平均ネオプテリンレベルは、７５０ｍｇ、８時間毎の用量群においてのみ、１４日目にて正常値内であった。４５０ｍｇ、８時間毎の用量群、および１２５０ｍｇ、１２時間毎の用量群において、平均ネオプテリンレベルの減少は、より小さかった。平均ネオプテリンレベルは、プラセボ群で変化しなかった。平均ネオプテリンレベルは、フォローアップ中に全ての用量群で増加した。
【００５８】
血清アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルは、市販されている方法を用いて測定可能である。平均ＡＬＴレベルは、ベースライン時に高く、全ての群にて投与中に減少した。平均ＡＬＴレベルは、フォローアップ中に全ての用量群で増加し、ベースラインに戻った。
【００５９】
ＨＣＶ ＲＮＡは、４５０ｍｇの用量群、および１２５０ｍｇの用量群で７日後に増加するが、ネオプテリンと、とりわけＡＬＴは、減少し続ける。平均ネオプテリン濃度の変化は、ＶＸ−９５０の投与中のＨＣＶ ＲＮＡおよびＡＬＴレベルの減少と関係があった。平均ネオプテリン濃度は、７５０ｍｇ、８時間毎の用量群において１４日目に最大に減少した。これはまた、１４日目に、ＨＣＶ ＲＮＡの最大の減少を有する用量群でもあった。４５０ｍｇ、８時間毎、および１２５０ｍｇ、１２時間毎の用量群において７日目の後、ＡＬＴおよびネオプテリンレベルは減少したが、ＨＣＶ ＲＮＡレベルは増加した。これらのデータは、ＶＸ−９５０によるＨＣＶ複製の阻害が、結果としてウイルス感染と関係のある全身性炎症性活性の著しい減少となることを示唆する。
【００６０】
ＶＸ−９５０はまた、動物モデルにおいて高ＡＬＴレベルを改善する（ＷＯ２００５／０２５５１７を参照）。詳細には、ＳＣＩＤマウスにおけるＷＴ−ＨＣＶプロテアーゼ−ＳＥＡＰの発現は高レベルのＡＬＴをもたらし、それはＶＸ−９５０で治療することにより改善され得る。ＳＣＩＤマウスにおけるＷＴ−ＨＣＶプロテアーゼのみの発現は、ＡＬＴレベルの時間および用量依存的上昇ももたらす。
【００６１】
従って、本発明は、患者においてＡＬＴレベルを低下する（正常化することを含む）方法を提供する。該方法は、治療的有効量のＶＸ−９５０ （例えば、１日当たり約１３５０ｍｇ、約２２５０ｍｇ、または約２５００ｍｇ）を、それを必要とする患者に投与することを含む。患者は、ＨＣＶに感染していても、ＨＣＶに感染していなくてもよい。
【００６２】
ある実施態様において、ＶＸ−９５０は、１日当たり、約４５０ｍｇもしくは約７５０ｍｇを８時間毎、または約１２５０ｍｇを１２時間毎で投与される。
【００６３】
本発明のもう一つ別の態様は、ＨＣＶ陽性またはＨＣＶ陰性のどちらかである患者において、肝臓障害、肝炎、脂肪症、脂肪肝、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪症、およびライ症候群の１種または複数を治療または予防するための方法を提供する。
【００６４】
本発明はまた、ＨＣＶ陽性または陰性のどちらかである患者における、肝臓保護のための方法も、本発明の範囲内である。
【００６５】
本発明者らはまた、ＶＸ−９５０が、インビトロで免疫回避を遮断することを明らかにした。
【００６６】
ＶＸ−９５０は、センダイウイルス感染Ｈｕｈ７細胞におけるＩＦＮβ依存的遺伝子発現を元に戻す。ＩＦＮβプロモーター活性は、ＷＴ ＨＣＶｐｒｏの存在下で、センダイウイルス刺激に応答して減少する。ＶＸ−９５０は、ＷＴ  ＨＣＶｐｒｏが仲介するＩＦＮβプロモーター活性化の抑制を克服する。
【００６７】
さらに、ＮＳ３／４Ａは、例えば、ＴＲＩＦ依存的機序（ならびに、ウイルスポリタンパク質プロセシング）により、先天的防御の回避を伴うことが知られている。この免疫回避は、ウイルスの存続をもたらす。従って、ウイルスポリタンパク質プロセシングおよび先天的防御の回避の両方を阻害する化合物が望ましい。有利には、ＶＸ−９５０は、該その両方を行うことが示されている。特に、ＶＸ−９５０は、インビトロで、ＴＬＲ３アダプタータンパク質であるＴＲＩＦの切断を阻害する。
【００６８】
理論はともかく、モデリングは、ＶＸ−９５０が、ＮＳ３プロテアーゼによるＴＲＩＦ切断を阻害することを示唆する。ＴＲＩＦは、ＮＳ３プロテアーゼ活性部位の非プライム（non−prime）側に結合する。ＶＸ−９５０は、ＴＲＩＦと、同じ活性部位の非プライム側に結合し、ＴＲＩＦ切断を遮断する。
【００６９】
２種のＶＸ−９５０ウイルス変種、Ａ１５６ＴおよびＡ１５６Ｖが、ＴＲＩＦまたは４Ａ／４Ｂのどちらかを切断する能力の低下を示すことが示されている。これらのウイルス変種は適合性が小さいため、それらはウイルスポリタンパク質プロセシングおよびウイルスの存続の両方に影響しない。理論は別にして、これは、４Ａ／４ＢおよびＴＲＩＦ基質に結合して影響を与えるＡ１５６Ｖの立体障害と関係する。
【００７０】
これは、ＶＸ−９５０が、直接的抗ウイルス剤および免疫回避の阻害剤の両方として作用することを示す。従って、本発明はまた、ＨＣＶプロテアーゼが仲介する宿主の防御の回避を阻害する方法を提供する。
【００７１】
本明細書中で開示されるインビボデータと共にこれらの結果は、単剤療法としてのＶＸ−９５０の有効性を示す。
【００７２】
本発明のＶＸ−９５０の量は、単一剤形または２つ以上の剤形で投与される。分割剤形であるとき、各剤形は、ほぼ同時に投与される。疑いを避けるために、１日２回以上の投与を求める投与レジメについては、１個以上の丸剤または用量が、１日当たり各回で投与され得る（例えば、１個の丸剤を１日３回、または３個の丸剤を１日３回）。本発明の最も好ましい実施態様は、１回の投与につき少なくとも２個の丸剤を用い得る。
【００７３】
当業者に実施可能なように、本発明の方法が患者の予防的治療に用いられ、その患者がＣ型肝炎ウイルスに感染するとき、該方法は、その後感染を治療し得る。故に、本発明の一の実施態様は、患者におけるＣ型肝炎感染の治療または予防方法を提供する。
【００７４】
Ｃ型肝炎に感染した患者の治療に加えて、本発明の方法は、Ｃ型肝炎の感染から患者を予防するために用いられ得る。従って、本発明の一の実施態様は、本発明の組成物または剤形を患者に投与することを含む、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の予防方法を提供する。
【００７５】
本願明細書に開示されているデータは併用療法としてのＶＸ−９５０の有効性を示す。
【００７６】
本発明の方法はまた、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（ＶＸ−９５０以外）；ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤（ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ以外）；内部リボソーム侵入の阻害剤、広域的ウイルス阻害剤；または、シトクロムＰ−４５０阻害剤；または、それらの組み合わせ、から選択されるさらなる薬剤を含む別の成分の投与を含み得る。さらなる薬剤はまた、ウイルスの細胞侵入の阻害剤からも選択される。
【００７７】
そのような抗ウイルス剤には、α−、β−、およびγ−インターフェロンまたはチモシン、ＰＥＧ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシンのような免疫調節剤；リバビリン、アマンタジン、およびテルビブジンのような別の抗ウイルス剤；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、およびメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；内部リポソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤のような広域的ウイルス阻害剤（例えば、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含むが、それらに限定されない、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号および同第６，０５４，４７２号ならびにＰＣＴ公報ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１およびＷＯ００／５６３３１に記載の化合物；ならびにミコフェノール酸およびその誘導体）；または、上記のいずれかの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
【００７８】
本発明の化合物と併用され得る他の薬剤（例えば、非免疫調節または免疫調節化合物）には、参照により本明細書中に包含されるＷＯ０２／１８３６９（例えば、２７３頁、９−２２行目、および２７４頁、４行目から２７６頁、１１行目、その内容を出典明示により本願明細書に一部とする）に記載されるものが含まれるが、それらに限定されない。
【００７９】
種々の公開された米国特許出願に記載されるさらに他の薬剤が包含される。これらの刊行物は、本発明の方法、特に肝炎の治療方法においてＶＸ−９５０と併用し得る化合物および方法のさらなる教示を提供する。そのような方法および組成物は全て、本発明の方法および組成物と併用し得ると考えられる。簡単には、それらの刊行物の開示内容は、公開番号を参照することにより言及されるが、特に化合物の開示は、出典明示により具体的に本願明細書の一部とされることに注意すべきである。そのような刊行物の例には、米国特許公開番号：ＵＳ２００４００５８９８２、ＵＳ２００５０１９２２１２、ＵＳ２００５００８０００５、ＵＳ２００５００６２５２２、ＵＳ２００５００２０５０３、ＵＳ２００４０２２９８１８、ＵＳ２００４０２２９８１７、ＵＳ２００４０２２４９００、ＵＳ２００４０１８６１２５、ＵＳ２００４０１７１６２６、ＵＳ２００４０１１０７４７、ＵＳ２００４００７２７８８、ＵＳ２００４００６７９０１、ＵＳ２００３０１９１０６７、ＵＳ２００３０１８７０１８、ＵＳ２００３０１８６８９５、ＵＳ２００３０１８１３６３、ＵＳ２００２０１４７１６０、ＵＳ２００４００８２５７４、ＵＳ２００５０１９２２１２、ＵＳ２００５０１８７１９２、ＵＳ２００５０１８７１６５、ＵＳ２００５００４９２２０、およびＵＳ２００５０２２２２３６が含まれる。
【００８０】
さらなる他の薬剤には、Human Genome Sciencesから市販されるアルブフェロン（商標）（アルブミン−インターフェロンアルファ）；ＰＥＧ−イントロン（登録商標）（ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、Scheriｎｇ Corporation, Kenilworth, NJから市販される）；イントロン−Ａ（登録商標）（ＶＩＲＡＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ、Scheriｎｇ Corporation, Kenilworth, NJから市販されている）；リバビリン（1−β−D−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、ＩＣN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから市販される；the Merck Index, entry 8365, Twelfth Editionに記載される）；ＲＥＢＥＴＲＯＬ（登録商標）（Scheriｎｇ Corporation, Kenilworth, NJ）；コーペガス（登録商標）（Hoffmann−La Roche, Nutley, NJ）；ペガシス（登録商標）（ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、Hoffmann−La Roche, Nutley, NJから市販される）；ロフェロン（登録商標）（組換えインターフェロンアルファ−２ａ、Hoffmann−La Roche, Nutley, NJから市販される）；ＢＥＲＥＦＯＲ（登録商標）（インターフェロンアルファ２、Boehriｎｇer Iｎｇelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから市販される）；スミフェロン（登録商標）（スミフェロンのような、精製物と天然のアルファインターフェロンの混合物、住友製薬、日本から市販される）；ウェルフェロン（登録商標）（インターフェロン アルファ ｎ１、Glaxo Wellcome Ltd., Great Britainから市販される）；アルフェロン（登録商標）（Interferon Sciencesにより製造される天然アルファインターフェロンの混合物、およびPurdue Frederick Co., CTから市販される）；アルファ−インターフェロン；天然アルファインターフェロン ２ａ；天然アルファインターフェロン ２ｂ；ペグ化アルファインターフェロン ２ａまたは２ｂ；コンセンサスアルファインターフェロン（Aｍｇen, Inc., Newbury Park, CA）；レベトロン（登録商標）（Scheriｎｇ Plough、インターフェロン−アルファ ２Ｂ＋リバビリン）；ペグ化インターフェロンアルファ（Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated （40−kd） Interferon alpha−2a Compared with Interferon alpha−2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C”（Hepatology, 33, pp. 433−438 （2001）；コンセンサスインターフェロン（インファゲン（登録商標））（Kao, J.H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418−1423 （2000）；リンパ芽球様または“天然”インターフェロン；インターフェロン ｔａｕ（Clayette, P. et al., “IFN−tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity” Pathol. Biol. （Paris） 47, pp. 553−559 （1999）；インターロイキン−2（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 （1999）；インターロイキン−6（Davis et al. “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease 19, pp. 103−112 （1999）；インターロイキン−12（Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 （1999）；および、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物（Davis et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 （1999））、が含まれるが、それらに限定されない。また、二本鎖ＲＮＡ単独、またはトブラマイシンおよびイミキモドとの組み合わせを含むが、これ��に限定されない（3M Pharmaceuticals；Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6−11 （2000））、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物（Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screeniｎｇ, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers” J. Interferon Cytokine Res.,21 pp. 65−73）も含まれる。また、ＷＯ０２／１８３６９、特に２７２頁、１５行目から２７３頁、８行目を参照のこと（この開示内容は、参照により本明細書中に明確に包含される）。
【００８１】
当業者に認められる通り、ＶＸ−９５０は、好ましくは経口投与される。インターフェロンは、通常、経口投与されないが、経口投与剤形が開発されている。それにもかかわらず、本明細書中、本発明の方法または組み合わせを、何らかの特定の剤形またはレジメに限定すべきではない。よって、本発明の組み合わせの各構成成分は、個別に、共に、またはその何らかの組み合わせで投与され得る。当業者に認められる通り、インターフェロンの投与量は、一般的に、ＩＵで測定される（例えば、約４００万ＩＵから約１２００万ＩＵ）。インターフェロンはまた、マイクログラム単位で投与され得る。例えば、ペグイントロンの標準的用量は、１．０−１．５μｇ／ｋｇ／週であり、ペガシスのそれは、１８０μｇ／週である。
【００８２】
リバビリンは、典型的には、経口投与され、リバビリンの錠剤が市販されている。汎用されているリバビリン錠（例えば、約２００ｍｇ錠）の日用量は約８００ｍｇないし約１２００ｍｇである。それでも、本願明細書の記載は何ら本願発明の方法および組み合わせをその具体的な形態またはレジメに限定するものではない。典型的には、リバビリンはその商品ラベルに記載されている投与方法に従って服用され得る。当業者であれば、リバビリンの用量範囲が体重に応じて変化し得ることを認識するであろう。当業者であればまた、副作用を緩和するのに用量も減らしうることを認識するであろう。
【００８３】
ある態様において、該方法は、第一段階および第二段階の２つの期間の薬剤投与を含む。例えば、第一段階は、約１２週間または２４週間未満の期間であり、第二段階は、約１２週間より長いか、または約１２週間であってよく、例えば第二段階は、約１２−３６週間であり得る。ある態様において、第二段階は、１２週間である。さらに他の態様において、第二段階は、３６週間である。ある態様において、第一および第二段階の期間の和は、約２４週間ないし４８週間（例えば、２４，３６または４８週間）である。いくつかの態様において、第一段階および第二段階は、同一期間であり得る。
【００８４】
ＶＸ−９５０は、第一段階、第二段階、または両段階のいずれかで投与され得る。いくつかの態様において、ＶＸ−９５０は、第一段階でのみ投与される。ＶＸ−９５０が、第一段階でのみ投与されるとき、ＶＸ−９５０は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与されてよく、１個以上の薬剤は、第二段階で投与される。他の薬剤は、１個以上の抗ウイルス剤、１個以上の本明細書に記載の他の薬剤、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの態様において、第一段階および第二段階で投与される特定の薬剤は、同一である。
【００８５】
ある実施態様において、本発明は、第一段階にてペグインターフェロンとリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に患者に投与し、第二段階を通してペグインターフェロンとリバビリンを投与し、ここで第二段階が第一段階の後に生じており、ここでＶＸ−９５０が一日に２回１１２５ｍｇの量にて投与され、ペグインターフェロンが一週間に付き１回投与され、リバビリンが一日に付き１回投与される、治療レジメを包含する。
【００８６】
ある実施態様において、本発明は、第一段階にてペグインターフェロンとリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に患者に投与し、第二段階を通してペグインターフェロンとリバビリンを投与し、ここで第二段階が第一段階の後に生じ、ＶＸ−９５０が一日に２回１１２５ｍｇの量にて投与され、ペグインターフェロンが一週間に付き１回投与され、リバビリンが一日に付き１回投与される、治療レジメを包含する。
【００８７】
ある実施態様において、本発明は、第一段階にてペグインターフェロンとリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に患者に投与し、第二段階を通してペグインターフェロンとリバビリンを投与し、ここで第二段階が第一段階の後に生じ、ＶＸ−９５０が一日に３回７５０ｍｇの量にて投与され、ペグインターフェロンが一週間に付き１８０ミリグラムの量にて投与され、リバビリンが一日に付き１０００ないし１２００ｍｇの量にて投与される、治療レジメを包含する。特定の実施態様において、第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンはペグインターフェロンアルファ２ａである。もう一つ別の特定の実施態様において、ＶＸ−９５０は８時間毎に投与される。さらに別の特定の実施態様において、第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンアルファ２ｂであり、ＶＸ−９５０は８時間毎に投与される。
【００８８】
ある実施態様において、本発明は、第一段階にてペグインターフェロンとリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に患者に投与し、第二段階を通してペグインターフェロンとリバビリンを投与し、ここで第二段階が第一段階の後に生じ、ＶＸ−９５０が一日に３回７５０ｍｇの量にて投与され、ペグインターフェロンが一週間に付き体重１ｋｇ当たり１．５ミリグラムの量にて投与され、リバビリンが一日に付き８００ないし１２００ｍｇの量にて投与される、治療レジメを包含する。特定の実施態様において、第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンはペグインターフェロンアルファ２ｂである。もう一つ別の特定の実施態様において、ＶＸ−９５０は８時間毎に投与される。さらに別の特定の実施態様において、第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンアルファ２ｂであり、ＶＸ−９５０は８時間毎に投与される。
【００８９】
ある実施態様において、本発明は、第一段階にてペグインターフェロンとリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に患者に投与し、第二段階を通してペグインターフェロンとリバビリンを投与し、ここで第二段階が第一段階の後に生じ、ＶＸ−９５０が一日に２回１１２５ｍｇの量にて投与され、ペグインターフェロンが一週間に付き１８０ミリグラムの量にて投与され、リバビリンが一日に付き１０００ないし１２００ｍｇの量にて投与される、治療レジメを包含する。特定の実施態様において、第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンはペグインターフェロンアルファ２ａである。もう一つ別の特定の実施態様において、ＶＸ−９５０は１２時間毎に投与される。さらに別の特定の実施態様において、第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンアルファ２ａであり、ＶＸ−９５０は１２時間毎に投与される。
【００９０】
ある実施態様において、本発明は、第一段階にてペグインターフェロンとリバビリンをＶＸ−９５０と一緒に患者に投与し、第二段階を通してペグインターフェロンとリバビリンを投与し、ここで第二段階が第一段階の後に生じており、ここでＶＸ−９５０が一日に２回１１２５ｍｇの量にて投与され、ペグインターフェロンが一週間に付き体重１ｋｇ当たり１．５ミリグラムの量にて投与され、リバビリンが一日に付き８００ないし１２００ｍｇの量にて投与される、治療レジメを包含する。特定の実施態様において、第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンはペグインターフェロンアルファ２ｂである。もう一つ別の特定の実施態様において、ＶＸ−９５０は１２時間毎に投与される。さらに別の特定の実施態様において、第一段階および第二段階にて投与されるペグインターフェロンアルファ２ｂであり、ＶＸ−９５０は１２時間毎に投与される。
【００９１】
上記した実施態様のいくつかでは、少なくとも６５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。ある実施態様において、少なくとも７５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。ある実施態様において、少なくとも８０％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。ある実施態様において、少なくとも８５％の患者が第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。
【００９２】
上記した実施態様のいくつかでは、少なくとも８０％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。ある実施態様において、少なくとも８４％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。ある実施態様において、少なくとも８５％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。ある実施態様において、少なくとも９０％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。ある実施態様において、少なくとも９３％の患者が第１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡレベルに達する。
【００９３】
ある実施態様において、該方法はＶＸ−９５０を２週間投与し（第一段階）、つづいて２２週間、ペグインターフェロンアルファ−２ａとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０を２週間投与し（第一段階）、つづいて４６週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。
【００９４】
さらに別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０をペグインターフェロンと組み合わせて２週間投与し（第一段階）、つづいて２２週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０をペグインターフェロンと組み合わせて２週間投与し（第一段階）、つづいて４６週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。
【００９５】
さらに別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０をペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて２週間投与し（第一段階）、つづいて２２週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０をペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて２週間投与し（第一段階）、つづいて４６週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。
【００９６】
ある実施態様において、該方法はＶＸ−９５０を４週間投与し（第一段階）、つづいて２０週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０を４週間投与し（第一段階）、つづいて４４週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。
【００９７】
さらに別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０をペグインターフェロンと組み合わせて４週間投与し（第一段階）、つづいて２０週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０をペグインターフェロンと組み合わせて４週間投与し（第一段階）、つづいて４４週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。
【００９８】
さらに別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０をペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて４週間投与し（第一段階）、つづいて２０週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。別の実施態様において、該方法はＶＸ−９５０をペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて４週間投与し（第一段階）、つづいて４４週間、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせを投与する（第二段階）ことを含む。
【００９９】
いくつかの実施態様において、上記のいずれかの第一段階は約１２週間行われ、第二段階は約１２週間行われ得る。別法として、第一段階は約１２週間行われ、第二段階は約２４週間行われ得る。さらに別の態様において、第一段階は約１２週間行われ、第二段階は約３６週間行われ得る。
【０１００】
いくつかの実施態様において、上記のいずれかの第一段階は約８週間行われ、第二段階は約１６週間行われ得る。別法として、第一段階は約８週間行われ、第二段階早く２８週間行われ得る。さらに他の態様において、第一段階早く８週間行われ、第二段階は約４０週間行われ得る。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、該方法は、ＶＸ−９５０をペグインターフェロンと組み合わせて４８週間未満の間投与することを含む。例えば、該方法は、ＶＸ−９５０をペグインターフェロンと組み合わせて２４週間未満の間投与することを含む。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、該方法は、ＶＸ−９５０をペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて４８週間未満の間投与することを含む。例えば、該方法は、ＶＸ−９５０をペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて２４週間未満の間投与することを含む。
【０１０３】
一の実施態様において、本発明の方法は、ＶＸ−９５０を約２週間（または、２週間）投与し、つづいてペグインターフェロンおよびリバビリンを約２２週間（もしくは、２２週間）または約４６週間（もしくは、４６週間）投与することを含む。
【０１０４】
モデリングデータはまた、V3６A／M、T54A、R155K／T、A15６S A15６V／T、V3６A／M−R155K／T、およびV3６A／M−A15６V／TのようなＶＸ−９５０耐性変異体は、主に、ＶＸ−９５０治療後の、約１０−２４週間（または、８−２６週間）のペグインターフェロンおよびリバビリンの投与により根絶し得ることを示す。任意のこれらのレジメは、２４−４８週間続く現在の標準的ケア治療レジメにおいて、治療期間の減少を意味する。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、第４週のＲＶＲおよび第１２週の検出できない状態を達成し得る。
【０１０６】
ＶＸ−９５０の治療の８−１２週間後のウイルス再発生は、ＶＸ−９５０耐性変異体と関係があり、治療の２４−４８週での再発生率は、特に治療に対して良好な初期応答を示す対象において、基本的に同じであった。
【０１０７】
ＶＸ−９５０、ペグインターフェロンおよびリバビリンでの１２週間の治療、可能であればわずか８週間の治療は、野生型ウイルスを排除するのに十分であることが明らかである。
【０１０８】
従って、本発明はまた、ＶＸ−９５０とインターフェロンの併用投与法を提供する。ある態様において、インターフェロンを、約１０週間（もしくは、１０週間）、約１２週間（もしくは、１２週間）、約１４週間（もしくは、１４週間）投与する。リバビリンも、レジメ全体を含むが、それに限定されない該レジメの全部または一部で所望により投与されてよい。
【０１０９】
一の実施態様において、本発明の方法は、約１２週間（または、１２週間）のＶＸ−９５０およびペグインターフェロンの併用投与を含む。
【０１１０】
一の実施態様において、本発明の方法は、約１２±４週間（例えば、８、１２または１６週間）のＶＸ−９５０およびペグインターフェロンの併用投与を含む。
【０１１１】
一の実施態様において、本発明の方法は、約２４週間（または、２４週間）のＶＸ−９５０およびペグインターフェロンの併用投与を含む。
【０１１２】
一の実施態様において、本発明の方法は、約２４±４週間（例えば、２０、２４または２８週間）のＶＸ−９５０およびペグインターフェロンの併用投与を含む。
【０１１３】
疑義を避けるために、本発明は、ＶＸ−９５０およびインターフェロンを約８週間（または、８週間）投与し、つづいてインターフェロンを約１６週間（または、１６週間）投与する合計約２４週間（または、２４週間）の治療レジメを含むが、これに限定されないことが理解されるであろう。また、ＶＸ−９５０およびインターフェロンを約１２週間（または、１２週間）投与し、つづいてインターフェロンを約１２週間（または、１２週間）投与する、合計約２４週間（または、２４週間）の治療レジメも提供する。かかるレジメは、所望により、約２４週間（または、２４週間）のレジメ全体を含むが、これに限定されないレジメの全部または一部でのリバビリンの投与を提供する。
【０１１４】
一の実施態様において、本発明の方法は、約１２週間（または、１２週間）のＶＸ−９５０、ペグインターフェロンおよびリバビリンの併用投与を含む。
【０１１５】
一の実施態様において、本発明の方法は、ＶＸ−９５０、ペグインターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを約１２週間（または、１２週間）投与し、つづいてペグインターフェロンおよびリバビリンを約１２週間（または、１２週間）投与することを含む。
【０１１６】
一の実施態様において、本発明の方法は、ＶＸ−９５０、ペグインターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを約１２週間（または、１２週間）投与し、つづいてペグインターフェロンおよびリバビリンを約３６週間（または、３６週間）投与することを含む。
【０１１７】
一の実施態様において、本発明の方法は、ＶＸ−９５０、ペグインターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを約２４週間（または、２４週間）投与し、つづいて、Ｐｅｇ−ＩＮＦおよびリバビリンを約２４週間（または、２４週間）投与することを含む。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、該方法は負荷用量のＶＸ−９５０（１２５０ｍｇ）を投与し、つづいて７５０ｍｇ、８時間毎のＶＸ−９５０とペグインターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを提供することを含む。
【０１１９】
本発明に関連して用いられるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（「ＣＹＰ」）阻害剤は、ＶＸ−９５０の代謝を阻害すると予期される。それ故に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、ＶＸ−９５０の代謝を阻害するのに有効量であり得る。従って、ＣＹＰ阻害剤は、ＶＸ−９５０のバイオアベイラビリティまたはＶＸ−９５０への暴露が、ＣＹＰ阻害剤の不存在下でのＶＸ−９５０と比較して増加するような量で投与される。ＣＹＰ阻害剤には、リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７が含まれるが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる。
【０１２０】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は公知である（米国特許番号第６，０３７，１５７号、およびYunら、Drug Metabolism ＆ Disposition, vol.２1, pp. 403−40７ （1993）を参照）。ＶＸ−９５０およびＣＹＰ阻害剤の対象への併用投与の影響を評価するための方法もまた公知である（ＵＳ２００４／００２８７５５）。かかる方法は全て、組み合わせの薬物動態への影響を決定するために本発明に関連して用いられ得る。
【０１２１】
本発明の一態様は、ＣＹＰ３Ａ４およびＶＸ−９５０の阻害剤の投与方法を提供する。
【０１２２】
本明細書に記載の方法は、ａ）ＶＸ−９５０および別の薬剤の組み合わせ；または、ｂ）２個以上の剤形のＶＸ−９５０、を投与または併用投与することを含み得る。併用投与は、同一の剤形または異なる剤形で各阻害剤を投与することを包含する。異なる剤形で投与されるとき、該阻害剤は、ほぼ同時または他の剤形の投与中のいずれかの時間を含む、異なる時間に投与され得る。分割剤形は、任意の順序で投与され得る。すなわち、全ての剤形は、他の剤形の前に、共に、またはその後に投与され得る。
【０１２３】
ＶＸ−９５０、および何れかのさらなる薬剤を、分割剤形で処方してもよい。あるいは、患者に投与すべき剤形の数を減らすために、ＶＸ−９５０、および何れかのさらなる薬剤を、何れかの組み合わせで製剤できる。全ての分割剤形は、同時に、または異なる時間に投与され得る。剤形は、その生物学的効果が有利になるように時間内に投与されるべきであることが理解されるべきである。
【０１２４】
本発明のレジメおよび剤形によれば、ＶＸ−９５０は、試料または患者のウイルス量（該ウイルスは、ウイルス生活環に必須のＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼをコードする）を減少するのに有効な量（または、本発明の方法を実行するのに有効な量）で、薬学的に許容される担体と共に存在する。あるいは、本発明の組成物には、本明細書中に記載のさらなる薬剤が包含される。各成分は、個々の組成物、組合せ組成物、または単一組成物中に存在し得る。
【０１２５】
化合物の薬学的に許容される塩を、これらの組成物に用いるとき、それらの塩類は、好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導される。そのような酸性塩類には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩類には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、ならびにアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩などが含まれる。
【０１２６】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級ハロゲン化アルキル；硫化ジメチル、硫化ジエチル、硫化ジブチルおよび硫化ジアミルのような硫化ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチル臭化物のようなハロゲン化アラルキルなどのような物質によって四級化され得る。それにより、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１２７】
本発明の組成物および方法に利用される化合物はまた、選択的な生物学的特性を高めるのに適当な機能性を付加することにより修飾され得る。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、所定の生物系（例えば、血液系、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加し、経口アベイラビリティーを増加し、注射による投与を可能にするための溶解性を増加し、代謝を変化させ、排泄速度を変化させることが含まれる。
【０１２８】
これらの組成物に用いられ得る薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸のような部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂のような塩または電解質が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
好ましい態様によれば、本発明の組成物を、哺乳動物、特にヒトに薬剤投与するために製剤する。
【０１３０】
かかる本発明の医薬組成物（ならびに、本発明の方法において使用するための組成物、組み合わせ、キットおよびパッケージ）を、経口、非経腸、舌下、吸入スプレーにより、局所、経直腸、経鼻、口腔、経膣、または埋め込みリザーバー（implanted reservoir）により投与することができる。本明細書で用いる用語「非経腸」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物を、経口または静脈内投与する。より好ましくは、該組成物を経口投与する。
【０１３１】
本発明の組成物の滅菌注射剤は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術により製造され得る。該滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。用い得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および生理食塩水である。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として都合よく用いられる。この目的に関して、合成モノまたはジグリセリドを含む、何れかの無菌性の不揮発性油を用い得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸が、注射剤の製造において、オリーブ油またはヒマシ油のような、とりわけそれらのポリオキシエチル化型の天然の薬学的に許容される油として有用である。これらの油溶液または油懸濁液にはまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の剤形において通常用いられる、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような、長鎖アルコール希釈剤または分散剤が含まれ得る。他の通常用いられる、トゥイーン系、スパン系（Span）および他の乳化剤のような界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の剤形に通常用いられるバイオアベイラビリティの増強剤はまた、製剤目的にも使用され得る。
【０１３２】
ＶＸ−９５０およびさらなる薬剤を含む本発明の組成物において、ＶＸ−９５０および該さらなる薬剤は、約１０ないし１００％の投与量レベルで存在すべきであり、より好ましくは、単剤療法レジメにおいて通常投与される投与量の約１０ないし８０％で存在すべきである。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、粒剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない何らかの経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口用錠剤の場合において、通常用いられる担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与に関して、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と併用する。要すれば、任意の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。許容される液体剤形には、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。
【０１３４】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用に坐剤の形態で投与され得る。これらは、該薬剤と、室温では固体であるが、直腸温では液体であり、故に直腸で薬剤を放出し得る、適当な無刺激性賦形剤を混合することにより製造できる。そのような物質には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物はまた、とりわけ治療の標的が、眼、皮膚、または下部消化管の疾患を含む、局所適用により到達しやすい領域または臓器を含むとき、局所投与され得る。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１３６】
当技術分野で認識される通り、医薬組成物はまた、リポソームの形態で投与され得る。
【０１３７】
本発明者らは、ＶＸ−９５０が、経口投与可能であることを証明した。従って、本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与用に製剤される。
【０１３８】
ＣＹＰ阻害剤に関して、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．００１ないし約２００ｍｇの投与量レベルが典型的であり得る。より典型的には、１日当たり約０．１ないし約５０ｍｇ／kg、または約１．１ないし約２５ｍｇ／kgの間の投与量レベルであり得る。
【０１３９】
リトナビルの好ましい剤形に関しては、米国特許第６，０３７，１５７号、およびそこに引用される文献：米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許出願第０８／４０２，６９０号、および国際特許出願ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４を参照のこと。
【０１４０】
本発明に関係する投与を、長期または短期療法として用い得る。単一剤形を製造するために担体物質と併用され得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方法によって変化し得る。典型的な製剤は、約５％ないし約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含み得る。好ましくは、かかる製剤は、約２０％ないし約８０％の活性化合物を含む。
【０１４１】
患者の状態の改善により、必要ならば、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持量が投与され得る。次いで、投与の投与量あるいは頻度、または両方を、その症状の関数として、改善された状態が、症状が所望のレベルに軽減され、治療を終えるべきときに維持されるレベルに減らし得る。しかしながら、患者は、何らかの疾患症状の再発により長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【０１４２】
何れかの特定の患者に対する特定の投与量および治療レジメが、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、混合薬、担当医の判断、および治療すべき特定の疾患の重症度、これまでの治療歴、共存疾患または併用薬、ベースラインのウイルス量、種、疾患の期間、肝機能の状態および肝線維症／肝硬変の程度、ならびに治療目標（移植によるウイルス循環の排除またはウイルスの根絶）を含む、様々な因子によって変わり得ることも理解されるべきである。活性成分の量は、特定の記載した化合物、ならびに組成物中のさらなる抗ウイルス剤の存在または不存在、および性質によっても変わり得る。
【０１４３】
他の態様によれば、本発明は、本発明の薬学的に許容される組成物を該患者に投与することにより、ウイルスの生活環に必要なＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼをコードするウイルスにより特徴付けられるウイルスに感染した患者の治療方法を提供する。好ましくは、本発明の方法は、ＨＣＶ感染を有する患者の治療に用いられる。かかる治療は、ウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重症度を低減し得る。好ましくは、該患者は哺乳動物である。より好ましくは、該患者はヒトである。
【０１４４】
本明細書に記載の投与量は、好ましくはインビボでの使用用である。それにもかかわらず、これは目的に応じてこれらの量のＶＸ−９５０の使用に限定されるものと意図されない。さらに別の態様において、本発明は、生物学的物質と、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物を合わせる工程を含む、患者に投与することを目的として該生物学的物質を前処理する方法を提供する。かかる生物学的物質には、血液および血漿、血小板、血液細胞の亜集団などのその成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器；精子および卵子；骨髄およびその成分、ならびに食塩水、デキストロースなどの患者に注入される他の液体が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４５】
本発明はまた、ＶＸ−９５０、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを組み合わせる工程を含む、ＶＸ−９５０、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を製造するための方法を提供する（ここで、組成物中のＶＸ−９５０の投与量は、本発明のいずれかの態様に従う。）。本発明の別の態様は、該組成物が、本明細書に記載の１個以上のさらなる薬剤を含む方法を提供する。
【０１４６】
本発明はまた、ＶＸ−９５０、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書中に記載の投与量で含む治療レジメを提供する。本発明の別の態様において、治療レジメはさらに、本明細書に記載の１個以上のさらなる薬剤を含む。
【０１４７】
医薬組成物はまた、単一パッケージ、通常ブリスターパッケージに一連の治療全体を含む「患者パック（patient pack）」で患者に処方され得る。患者パックは、患者が、従来の処方において通常紛失する患者パックに含まれる添付文書をいつでも利用できる点で、薬剤師が、大量供給物（bulk supply）から患者への薬剤分配を行なう従来の処方よりも有利である。添付文書の包含は、患者に医者の指示の順守を改善させることが明らかにされている。
【０１４８】
患者が本発明の正しい使用をするように指示する添付文書を包含する単一の患者パック、または各製剤の患者パックを用いる本発明の併用投与は、本発明の望ましいさらなる特徴であることが理解され得る。
【０１４９】
さらなる態様によれば、本発明は、ＶＸ−９５０（本発明の投与量）および本発明の併用使用の指示書を含む添付情報を含むパッケージである。全ての組成物、剤形、治療レジメまたは本発明の他の態様は、医薬パッケージ中に存在し得る。本発明の別の態様において、該医薬パッケージは、本明細書に記載の１個以上のさらなる薬剤をさらに含む。さらなる薬剤または複数の薬剤は、同一のパッケージまたは異なるパッケージで提供され得る。
【０１５０】
本発明の他の態様は、各医薬成分の単一または複数の製剤；貯蔵中および投与前に製剤（複数可）を保存する容器；および、ＨＣＶ感染の治療または予防のための有効な方法で薬剤投与を行うための指示書を含む、ＨＣＶ感染の治療またはＨＣＶ感染の予防における使用のための（または、本発明の他の方法における使用のための）患者用のパッケージ化されたキットを含む。
【０１５１】
従って、本発明は、ＶＸ−９５０（および、所望によりさらなる薬剤）の用量の同時または連続投与のためのキットを提供する。典型的に、そのようなキットは、例えば、薬学的に許容される担体中（および、単一または複数の製剤中）、各化合物の組成物および任意のさらなる薬剤（複数可）、ならびに同時または連続投与のための指示書を含み得る。
【０１５２】
もう一つ別の実施態様において、パッケージキットは、自己投与のための１個以上の剤形；貯蔵中および使用前に該剤形を保存するための、好ましくは密閉された容器；および、薬剤投与を行うための指示書を包含して提供される。該指示書は、一般的に、添付文書、ラベル、および／またはキットの他の成分の指示書であり、剤形または複数の剤形が、本明細書中に記載されている。各剤形は、一枚の金属箔−プラスチック薄板で形成される個々の空間（cell）または半球形（bubble）中に、他から分離されたそれぞれの剤形を包含させるか、または剤形は、プラスチック容器のような単一の容器中に包含され得る。本発明のキットはまた、典型的には、個々のキット成分をパッケージングするための手段、すなわち、剤形、容器手段、および使用のための指示書を含み得る。そのようなパッケージング手段は、段ボール箱または紙箱、プラスチック容器または金属箔容器などの形態であり得る。
【０１５３】
本発明のキットは、何れかの組成物、剤形、治療レジメまたは医薬パッケージのような、本発明のいずれかの態様を具現化し得る。
【０１５４】
本発明のパッケージおよびキットは、所望により、複数の組成物または剤形を含む。従って、１個の組成物または２個以上の組成物を含むパッケージおよびキットは、本発明の範囲内に包含され得る。
【０１５５】
ある例示的実施態様は、以下に描写および記載されているが、本発明の化合物を、当業者に一般的に利用可能な適当な出発物質を用いて、概して上記の方法に従い製造することができることは、当然のことである。
【０１５６】
全ての引用文献は、出典明示により本願明細書の一部とされる。
【０１５７】
本発明をより十分に理解するために、以下の製造例および実験例を記載する。これらの実施例は、説明のみを目的とし、いかなる点でも本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
【０１５８】
ＶＸ−９５０は当業者に公知の方法により一般に調製され得る（例えば、ＷＯ０２／１８３６９を参照のこと）。当該分野にて知られている適当な製剤は本発明にて用いることができる。例えば、ＷＯ２００５／１２３０７５、ＷＯ２００７／１０９６０４、ＷＯ２００７／１０９６０５およびＷＯ２００８／０８０１６７に記載の製剤を本発明にて用いることができる。本発明にて用いることのできる具体的な製剤を実施例６にて示す。他の具体的な例は以下のとおりである：
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2012503669.tif 000006
【０１５９】
ここで、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤー（Biddle Sawyer）または信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）（ハイプロメロースアセタートスクシナート、ＨＧグレード、信越化学会社）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）およびＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）はＷＯ２００５／１２３０７５に記載されているとおりである。特定の実施態様において、上記した固形分散体は１％ＨＰＭＣ、０．００２％シメチコン（simethicone）溶液（１重量％ＨＰＭＣ、０．００２重量％シメチコンおよび９９重量％水）に懸濁させうる。付加的な例として、１：１  ＶＸ９５０：ＰＶＰＫ３０、１重量％ＳＬＳ（Refreshed Tox.）；Ｎｉｒｏ−４９重量％ＨＰＭＣＡＳ／１重量％ＳＬＳ／１重量％ＳＤＢＳ／４９%ＶＸ−９５０；４０.５重量％ＰＶＰ−ＶＡ／１０重量％ＥＴＰＧＳ／４９.５重量％ＶＸ−９５０；４０.５重量％ＨＰＭＣ／１０重量％ＥＴＰＧＳ／４９.５重量％ＶＸ−９５０；４９重量％ＶＸ９５０、４９重量％ＨＰＭＣＡＳ、１重量％ＳＬＳ、１重量％ＳＤＢＳ；および４９重量％ＶＸ９５０、１６重量％ＨＰＰｈ、３３重量％ＨＰＣ、１重量％ＳＬＳ、重量％ＳＤＢＳが挙げられ、ここでＰＶＰＫ３０（ポリビニルピロリドンＫ３０）、ＳＤＢＳ（ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）、ＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート）、ビタミンＥＴＰＧＳ、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）およびＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）およびこれら製剤の調製の説明はＷＯ２００５／１２３０７５に記載されている。付加的な例として、ＷＯ２００７／１０９６０４に記載のものが挙げられる：
５５重量％ＶＸ−９５０、２４.４重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１９.６重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
５５重量％ＶＸ−９５０、１４.７重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、２９.３重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６０重量％ＶＸ−９５０、２４.４重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１４.６重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６５重量％ＶＸ−９５０、１７重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１７重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
７０重量％ＶＸ−９５０、９.７重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１９.３重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６０重量％ＶＸ−９５０、３９重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
４９.５重量％ＶＸ−９５０、２４.５重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、２４.５重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
８３重量％ＶＸ−９５０、８重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、８重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
４９.５重量％ＶＸ−９５０、２４.５重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、２４.５重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
７０重量％ＶＸ−９５０、１４.５重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１４.５重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６５重量％ＶＸ−９５０、１４.６重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１９.４重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６５重量％ＶＸ−９５０、９.７重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、２４.３重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６０重量％ＶＸ−９５０、１９.５重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１９.５重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６０重量％ＶＸ−９５０、１４.６重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、２４.４重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
７０重量％ＶＸ−９５０、９.７重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１９.３重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
４９.５重量％ＶＸ−９５０、２４.５重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、２４.５重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
８３重量％ＶＸ−９５０、８重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、８重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
４９.５重量％ＶＸ−９５０、４９.５重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
８３重量％ＶＸ−９５０、１６重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
８２.４４重量％ＶＸ−９５０、１５.８９重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、および１.６７重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
４９.５重量％ＶＸ−９５０、２４.７５重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、２４.７５重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６０重量％ＶＸ−９５０、２４.６重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、１４.４重量％ＨＰＭＣ−６０ＳＨ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、６０ＳＨ  ５０ｃＰ、ビドル・ソイヤーまたは信越メトロース、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；
６０重量％ＶＸ−９５０、３９重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体；および
４９.５重量％ＶＸ−９５０、４９.５重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ＪＰＥ、ビドル・ソイヤーまたは信越ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧグレード）、および１重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む固形分散体
が挙げられる。
【０１６０】
これらの固形分散体の調製は、ＷＯ２００７／１０９６０４に詳しく記載されている。付加的な特定の例として、ＷＯ２００７／１０９６０４に記載されている、ＶＸ−９５０の噴霧乾燥した分散体を含有する錠剤が挙げられる：
2012503669.tif 000007
【０１６１】
付加的な特定の例として、ＷＯ２００８／０８０１６７に記載の錠剤が挙げられる：
ＶＸ９５０  ＳＤ  実験的錠剤化デザイン（効能：２５０ｍｇ  ＶＸ９５０）
2012503669.tif 000008
実験番号Ａ製剤
2012503669.tif 000009
注意：ＶＸ９５０ＳＤ  Ｌｏｔ０２
効能：２５０ｍｇ  ＶＸ９５０
実験番号Ｃ製剤
2012503669.tif 000010
実験番号Ｅ製剤
2012503669.tif 000011
注意：ＶＸ９５０ＳＤ  Ｌｏｔ０２
効能：２５０ｍｇ  ＶＸ９５０
実験番号Ｆ製剤
2012503669.tif 000012
注意：ＶＸ９５０ＳＤ  Ｌｏｔ０２
効能：２５０ｍｇ  ＶＸ９５０
【０１６２】
すべての引用文献を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０１６３】
本発明をよりよく理解するために、以下に調製例および試験例を示す。これらの実施例は例示を目的とするものであり、何ら本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１６４】
実施例１：ＨＣＶレプリコン細胞アッセイプロトコル
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含有する細胞を、１０％仔ウシ血清（ＦＢＳ）、０．２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８と適当な補助剤を含有するＤＭＥＭ（「培地Ａ」）に維持した。
【０１６５】
１日目に、レプリコン細胞単層をトリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、取り出し、ついで、培地Ａを１００，０００細胞／ｍＬの最終濃度にまで希釈した。１０，０００細胞／１００μｌを９６−ウェルの組織培養プレートの各プレートに置き、組織培養インキュベーター中、３７℃で一夜培養した。
【０１６６】
２日目に、化合物ＶＸ−９５０／１００％ＤＭＳＯを２％ＦＢＳ、０．５％ＤＭＳＯと適当な補助剤を含有するＤＭＥＭ（「培地Ｂ」）に連続して希釈し、ＶＸ−９５０を種々の濃度で含有する溶液を得た。ＤＭＳＯの最終濃度を連続希釈を通して０．５％に維持した。
【０１６７】
レプリコン細胞単層上の培地Ａを除去し、種々の濃度のＶＸ−９５０含有の培地Ｂを添加した。いずれの化合物も含まない培地Ｂを他のウェルに加え、対照として用いた。
【０１６８】
細胞をＶＸ−９５０溶液と一緒に培地Ｂにて、または対照にて４８時間、組織培養インキュベーター中、３７℃でインキュベートした。４８時間のインキュベーションの最後に、培地Ｂを除去し、レプリコン細胞単層をＰＢＳで一度洗浄し、ＲＮＡを抽出するまで−８０℃で貯蔵した。
【０１６９】
処理したレプリコン細胞単層の培養プレートを解凍し、一定量の別のＲＮＡウイルスである、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を各ウェルの細胞に添加した。ＲＮＡの分解を回避するのに、ＲＮＡ抽出試薬（ＲＮｅａｓｙキットからの試薬などを）を直ちに加えた。全ＲＮＡを修飾について製造業者の指示に従って抽出し、抽出効率およびコンシステンシーを改善した。最後に、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む、すべての細胞のＲＮＡを溶出し、さらなるプロセッシングまで−８０℃で貯蔵した。
【０１７０】
TaqmanリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ定量アッセイを２種の特定のプライマーおよびプローブでセットアップした。一方はＨＣＶ用であり、もう一方はＢＶＤＶ用であった。処理したＨＣＶレプリコン細胞からのすべてのＲＮＡ抽出物をＨＣＶおよびＢＶＤＶ  ＲＮＡの両方を定量するために同じＰＣＲウェルにあるＰＣＲ反応体に加えた。実験での失敗に記しを付け、各ウェル中のＢＶＤＶ  ＲＮＡのレベルに基づいて排除した。各ウェルでのＨＣＶ  ＲＮＡのレベルを同じＰＣＲプレートで作成した標準曲線に従って算定した。ＶＸ−９５０処理によるＨＣＶ  ＲＮＡレベルの阻害または減少割合を、ＤＭＳＯまたはＶＸ−９５０不含対照を用い、阻害０％として算定した。ＩＣ５０（ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの５０％阻害を観察する濃度）をＶＸ−９５０濃度の滴定曲線から算定した。
【０１７１】
結果はＶＸ−９５０がレプリコンアッセイにて約２４０ｎｇ／ｍＬのＩＣ５０および約４７６ｎｇ／ｍＬのＩＣ９０を有する顕著な阻害活性のあることを示す。
【０１７２】
実施例２：ＨＣＶ  Ｋｉアッセイプロトコル
ＨＰＬＣマイクロボアによる５ＡＢ基質および産物の分離方法
この実験にて用いられる基質は：
ＮＨ２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−（アルファ）Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ        配列番号：１
であった。
【０１７３】
２０ｍＭの５ＡＢのストック溶液を０．２ＭのＤＴＴを含むＤＭＳＯで調製し、−２０℃でアリコートにて貯蔵した。ｐＨ７．８のバッファーを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、および２０％グリセロールを含有するように製造した。
【０１７４】
１００μＬのアッセイ溶液を表Ｉに従って調製した。
【表１】
2012503669.tif 000013
【０１７５】
バッファー、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴおよびｔＮＳ３を合わせ、その各々を７８μＬにて９６−ウェルプレートのウェルに分配し、つづいて３０℃で５ないし１０分間インキュベートした。
【０１７６】
適当な濃度の２．５μＬのＶＸ−９５０をＤＭＳＯに溶かし（対照はＤＭＳＯのみ）、各ウェルに加え、つづいて室温で１５分間インキュベートした。
【０１７７】
２０μＬの２５０μＭ  ５ＡＢ基質（２５μＭの濃度は５ＡＢのＫｍに等しいか、またはそれよりもわずかに低い）を添加することで反応を開始させた。得られた混合物を３０℃で２０分間インキュベートし、２０μＬの１０％ＴＦＡを添加することで反応を停止させ、混合物を分析用のＨＰＬＣバイアルに（１２０μＬのアリコートにて）移した。
【０１７８】
ＳＭＳＹ産物を以下の方法により基質およびＫＫ４Ａより分離した：
装置：Agilent 1100
Degasser  G1322A
Binary pump G1312A
Autosampler  G1313A
Column thermostated chamber G1316A
Diode array detector G1315A
カラム：
Phenomenex Jupitoer；５ミクロンＣ１８；３００オングストローム；１５０ｘ２分；Ｐ／Ｏ  ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入容量：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレード水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ=ＨＰＬＣグレードアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
【表２】
2012503669.tif 000014
【０１７９】
実施例３：耐容性および薬物動態実験
ＶＸ−９５０を無作為で二重盲検のプラセボを対照とする複数の単回用量の漸増実験で試験した。２５人の健康な男性ボランティアが参加し、各々が複数回の単回用量のＶＸ−９５０を服用し（少なくとも７日離して、ＶＸ−９５０を漸増量レベルで３回服用する）、プラセボを１回服用する。
【０１８０】
２５ｍｇないし１２５０ｍｇの用量を評価した。用量を倍増させ、フィボナッチを低用量範囲で攻撃的に、高用量範囲で保守的であるように修飾する用量漸増スキームを用いた。
【０１８１】
結果はＶＸ−９５０がすべての用量レベルで十分に耐容性であることを示した。実験の間、重度の副作用は報告されず、用量レベルの増加に伴い、副作用の増加は無いようであった。
【０１８２】
統計学的モーメント方法を用いて薬物動態分析を行った。薬物動態分析はＶＸ−９５０が３時間のｔmax中央値で吸収されることを示した。２％以下のＶＸ−９５０が変化することなく尿に放出され、このことは薬物が主に代謝経路を介して放出されていることを意味する。
【０１８３】
実施例４：感染ウイルスアッセイ
ＶＸ−９５０は感染ウイルスアッセイにて１９６ｎｇ／ｍＬのＩＣ５０を示した。
【０１８４】
実施例５：ＶＸ−９５０治療の効果
ＶＸ−９５０を、２４名の健康な対象および３４名のＣ型肝炎陽性対象において、無作為化、プラセボ−対照、反復投与、盲検、用量漸増試験で試験した。
【０１８５】
２４名の健康な対象を、３つのパネルにそれぞれ８名の対象に分けた。各パネルにおいて、６名の対象がＶＸ−９５０を受容し、２名の対象がプラセボを受容した。健康な対象に、５日間連続して、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、または１２５０ｍｇのＶＸ−９５０を８時間毎に投与した。該健康な対象は、１８歳から６５歳までであり（１８歳と６５歳を含む）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、およびＨＩＶ陰性であった。男性は、１８．５−２９．０ｋｇ／ｍ２（１８．５ｋｇ／ｍ２と２９．０ｋｇ／ｍ２を含む）の肥満度指数を有していた。女性は、１８．５−３２．５ｋｇ／ｍ２（１８．５ｋｇ／ｍ２と３２．５ｋｇ／ｍ２を含む）の肥満度指数を有していた。
【０１８６】
Ｃ型肝炎（遺伝子型１型）陽性の対象を、３つのパネルにそれぞれ１２名の対象に分け、それぞれ１４日間連続して、４５０ｍｇまたは７５０ｍｇのＶＸ−９５０を８時間毎、または１２５０ｍｇのＶＸ−９５０を１２時間毎に受容した。各パネルにおいて、１０名の対象がＶＸ−９５０を受容し、２名の対象がプラセボを受容した；７５０ｍｇを８時間毎の群において、２名の対象が投与前に中止した。他の３４名は全て、試験を完了した。
【０１８７】
ＶＸ−９５０は、全ての用量レベルで良好な耐容性を示し、重大な有害事象は、試験中には報告されなかった；軽度および中程度の有害事象が報告された。プラセボ、４５０ｍｇを８時間毎、７５０ｍｇを８時間毎、および１２５０ｍｇを１２時間毎受容した群のＨＣＶ陽性対象のうち、それぞれ３３．２％、１０％、１２．５％、そして３０％は、未治療患者であった。
【０１８８】
ＨＣＶ陽性対象を、治療後、ＨＣＶ ＲＮＡレベルがベースラインに戻るまで測定するために試験した。
【０１８９】
【表３】
2012503669.tif 000015
【０１９０】
＊４名の患者由来のサンプルを、それが、遺伝子型１ａ型または１ｂ型であるかどうかを決定することができないアッセイのため、遺伝子型１型として分類した。
略語：ＢＭＩ（肥満度指数）；ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）；ｑ８ｈ（８時間毎）；ｑ１２ｈ（１２時間毎）；ＳＤ（標準偏差）。
ベースラインからのＨＣＶ ＲＮＡの変化を、ＶＸ０４−９５０−１０１で試験した。
【０１９１】
【表４】
2012503669.tif 000016
値は、ｎ（％）であり、ｑ８ｈは、８時間毎；ｑ１２ｈは、１２時間毎である。
【０１９２】
実施例６：ＶＸ−９５０製剤
経口投与量製剤を、以下の通りに製造した。ＶＸ−９５０およびポビドンＫ２９／３２を塩化メチレン中に溶解し、その後、ラウリル硫酸ナトリウムを添加し、均一な懸濁液を形成するためにＶＸ−９５０溶液を分散させた。この懸濁液を、９０℃の入り口温度および５６℃の出口温度を用いてスプレー乾燥させ、生成物をサイクロンから集めた。スプレー乾燥した分散物を、７５℃で８時間、流動層乾燥させた。得られた粉末を、ガラスバイアル中で予め測定し、投与直前に、対象への投与のために水（３０ｍＬ）に懸濁した。投与に関して、各バイアルを、全量が９０ｍＬである水の３分割量で洗浄した。
【０１９３】
【表５】
2012503669.tif 000017
【０１９４】
実施例７：ヒト血漿中、ＶＸ−９５０の確認方法
ヒト血漿中のＶＸ−９５０濃度を決定するためのアッセイは、当技術分野で公知の方法により行った。例えば、Wasley, A. ら、Semin. Liver Dis.,２０：１−１６,２０００；Alter, H.J.ら、Semin. Liver Dis.,２０：１７−３５,２０００；Brown, R.S. Jr.ら、Liver Transpl., ９：S１０−S１３,２００３；；DeFrancesco, R.ら、Nature, ４３６（７０５３）：９５３−９６０,２００５；Bowen, D.G.ら、J. Hepatol., ４２：４０８−４１７,２００５；Hoofnagle, J.H., Hepatology,３６：S２１−S２９,２００２, Brown, R.S. Jr.ら、Nature, ４３６ （７０５３）：９７３−９７８,２００５；および、Chisari, F.V., Nature, ４３６（７０５３）：９３０−９３２,２００５を参照のこと。
【０１９５】
具体的には、以下のＶＸ−９５０溶液を製造し、ふた付きホウケイ酸チューブ（１１．５ｍＬ）中−２０℃で貯蔵した：
原液：２−プロパノール中、９６１μg／ｍｌのＶＸ−９５０（１０．０ｍｌ）
希釈した原液１：２−プロパノール中、９６．１μｇ／ｍｌのＶＸ−９５０（５．００ｍｌ）
希釈した原液２：２−プロパノール中、９．６１μｇ／ｍｌのＶＸ−９５０（１０．０ｍｌ）
希釈した原液３：２−プロパノール中、０．９６１μｇ／ｍｌのＶＸ−９５０（１０．０ｍｌ）。
【０１９６】
内部標準原液を、２−プロパノール５．００ｍｌ中、１．００ｍｇ／ｍｌの化合物１（ＶＸ−９５０の閉環構造類似体）を含んで製造し、ふた付きホウケイ酸チューブ（１１．５ｍｌ）中、−２０℃で貯蔵した。同様の化合物１を含む希釈溶液を、アセトニトリル１００ｍＬ中、３００ｎｇ／ｍＬの化合物を含んで製造し、ふた付きホウケイ酸ボトル（１００ｍｌ）中、−２０℃で貯蔵した。
【０１９７】
サンプル調整：血漿１００μｌおよび内部標準希釈溶液１００μｌ（または、ブランク試料用のアセトニトリル）を、抽出チューブに添加した。３０秒間ボルテックス混合後、５００μｌのトルエンを添加し、抽出を３０秒間のボルテックス混合により行った。４℃で５分間、３０００ｒｐｍでの遠心後、水層をアセトン混合物およびドライアイス中で凍結させ、有機層を別の抽出チューブに移した。５０μｌの２，２−ジメトキシプロパンを添加し、サンプルを、窒素下、約３０℃で、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、３００μｌのヘプタン：アセトン（９０：１０、ｖ／ｖ）［または、ヘプタン：ＴＨＦ（８０：２０、ｖ／ｖ）］中に、６０秒間のボルテックス混合により再溶解した。サンプルを注入バイアルに移し、サンプルの６０μＬのアリコートを以下のクロマトグラフ条件の分析のためにクロマトグラフ系に注入した。
移動相：（定組成溶出）ヘプタン／アセトン／メタノール（８０：１９：１、ｖ／ｖ／ｖ）
作製（Make−up）溶媒：アセトニトリル／アセトン／メタノール／ギ酸（４０：６０：１：１、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）
カラム温度：−１℃
流速：１．００ｍｌ／分（その内：０．７５０ｍＬ／分が移動相および０．２５０ｍＬ／分が、作製溶媒、検出器に完全に移す）
注入量：６０μｌ
オートサンプラー温度：３℃。
【０１９８】
実施例８：ＶＸ−９５０を用いる併用療法
ＶＸ−９５０併用療法を、ＶＸ−９５０の安全性およびその抗ウイルス応答を決定するために行った。具体的には、この実験は、遺伝子型１型ＨＣＶに感染した未治療患者１２名を含んだ。全ての患者は、ＶＸ−９５０（７５０ｍｇ、８時間毎）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（「ＰＥＧ−ＩＮＦ」、１８０μg／週）、およびリバビリン（１０００または１２００ｍｇ／日）を２８日間受容した。２８日間の完了後、患者は、担当医の臨床ケア下で、試験外の、ペグインターフェロンアルファ−２ａおよびリバビリンでのフォローアップ治療を開始した。さらなるＨＣＶ ＲＮＡ評価を、ペグインターフェロンアルファ−２ａ／リバビリン治療期間中、治療医の判断で行った。これらには、実験後の治療およびその後の時点の４、８、１４週での評価が含まれた。
【０１９９】
結果は、ＶＸ−９５０／ペグインターフェロン／リバビリン併用が、２８日間の実験中、重大な有害事象なしに、良好な耐容性であったことを示す。観察した有害事象プロフィールは、ペグインターフェロン／リバビリン併用療法で通常見られるプロフィールと一致した。全ての患者は、レジメ,ＶＸ−９５０の迅速かつ実質的な抗ウイルス効果を示す、薬剤レジメの実験に対する応答性を証明された。具体的には、２名の患者は、投与開始から８日間以内に血漿ＨＣＶ ＲＮＡの検出不可能（＜１０IU／ｍＬ、Roche Taqman（登録商標）アッセイ）レベルに達し、全ての患者は、２８日間の実験投与期間の終了時に検出できないＨＣＶ ＲＮＡを有した。２８日間の実験投与の完了後、１２週間の（ペグインターフェロン／リバビリンでの）後続治療で、ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、１１名の患者で検出できないままであった。全ての患者は、ペグインターフェロン／リバビリン治療を継続し、標準的方法に従い応答を調査した。７名の患者は、全４８週間の治療を受け、持続的ウイルス応答（ＳＶＲ）を達成した。１名の患者は、中断前に１８週間のみ（全２２週間の治療）ペグインターフェロン／リバビリンを受け、ＳＶＲを達成した。２名の患者は、治療の１２週および２４週でウイルス突破現象（viral breakthrough）を有し、２名の患者は、フォローアップを行わなかった。合計で、１０名の患者のうち８名の患者の結果が利用可能であり、ＳＶＲを達成した。実験後投与期間中に観察された副作用プロフィールは、ペグインターフェロン／リバビリン治療の予期プロフィールと一致した。
【０２００】
ＳＶＲが、２２週間の治療のみで完了した１名を含む８名の患者で達成されたという観察は、ＶＸ−９５０に基づくレジメが、現在の治療法と比較してＳＶＲ率を増大し得ることを示す。
【０２０１】
現在の治療法との比較
遺伝子型１型の慢性ＨＣＶを有する患者の現在の治療は、通常、４８週間の、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａ／２ｂ（ペグインターフェロン−２ａ）およびリバビリンのみの治療から構成され、遺伝子型１型ＨＣＶを有する患者の約５０％のみがＳＶＲを達成し、患者は一般的に、乏しい治療の耐容性を示す。
【０２０２】
実施例９：フェーズ１ｂ試験
ＶＸ−９５０は、単剤またはペグインターフェロン−２ａとの併用で迅速かつ広範囲の抗ウイルス活性を有し、１４日間の間良好な耐容性であった。この実験は、ＶＸ−９５０およびペグインターフェロンアルファ−２ａの１４日間の投与治療後のＨＣＶの動力学的情報を提供するように設計された。
【０２０３】
この実験は、慢性の遺伝子型１型Ｃ型肝炎感染を有する２０名の未治療患者を３種の投与別に無作為化した（表１）。１４日間の実験の完了時、２０名の患者のうち１９名は、１４日間の投与期間の完了の５日以内からペグインターフェロンアルファ−２ａ／リバビリンの投与開始を選択した；他のものは、Ｐｅｇ−ＩＮＦ−２ａおよびリバビリンの併用投与を拒否したため。診療所訪問が、１週間および１２週間の実験によって義務づけられたフォローアップ訪問の完了後に、調査者の裁量で行われた。１９名の患者が、実験投与の完了後の２４週間を通して継続していた。治療医との検討後、１０名（ＶＸ−９５０の４名およびＶＸ−９５０／ペグインターフェロンアルファ−２ａの６名）の患者は、２４週でペグインターフェロンアルファ−２ａ／リバビリン治療を中止した。現在の患者の病状を以下の表１に示す。
【０２０４】
【表６】
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【０２０５】
実験外のフォローアップの最終日（実験中、フォローアップの最後の後、１２週間）に、ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、初め、ＶＸ−９５０のみ、およびＶＸ−９５０／ペグインターフェロンアルファ−２ａ群に無作為化された、ペグインターフェロンアルファ−２ａ／リバビリンを継続した患者全てで検出不可能であった。データを以下の表２に提供する。
【０２０６】
【表７】
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【０２０７】
以下の表３に示す通り、２４週間の全治療後、実験後のペグインターフェロンアルファ−２ａ／リバビリン治療を中止した１０名の患者のうち、ＶＸ−９５０のみを元々受容した４名の患者のうちの２名が、検出できない血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルを、ペグインターフェロンアルファ−２ａを中止後１２週間のフォローアップで実証され；ＶＸ−９５０／ペグインターフェロンアルファ−２ａを元々受容した６名の患者のうち５名が、検出できない血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルを、ペグインターフェロンアルファ−２ａを中止後１２週間のフォローアップで実証された。
【０２０８】
【表８】
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*  １名の患者は、ペグインターフェロン−２ａ／リバビリンを拒否した。
【０２０９】
２４週間の実験外のフォローアップにて、初め、ＶＸ−９５０のグループに無作為化され、ペグインターフェロンアルファ−２ａ／リバビリンを継続した患者の全てで、検出できないＨＣＶ ＲＮＡが維持された。初期（１２週間）の治療後（ペグインターフェロンアルファ−２ａ／リバビリン）フォローアップのウイルス量データは、モデルと一致しており、ＳＶＲを達成するのに必要な期間が早期のウイルス排除の動力学に関連したことが示唆される。ＳＶＲは、ＶＸ−９５０の治療、要すればPeg−INFとの併用治療を１４日間、その後のＰｅｇ−ＩＮＦ／リバビリンのさらに２２または４６週間の治療を受けた１５名の患者のうち１０名で達成された。
【０２１０】
１２週において、初めにＶＸ−９５０とペグインターフェロンの併用治療を受けた８名の患者全て、ならびにＶＸ−９５０のみを受容した７名の患者のうち５名が、検出できないＨＣＶ  ＲＮＡを有した。２４週において、ＶＸ−９５０を受容した１５名の患者全てが、検出できないＨＣＶ  ＲＮＡを有した。１０名の患者（ＶＸ−９５０とペグインターフェロンの８名のうち６名、およびＶＸ−９５０のみの７名のうち４名）が、２４週でペグインターフェロン／リバビリンの停止を決定し、５名の患者が、全４８週間のペグインターフェロン／リバビリン治療を継続した。全てのグループは、さらに２４週間実験した。ペグインターフェロンとリバビリンを開始する前に、少なくとも１４日間の（単独で、またはペグインターフェロンとの併用で）ＶＸ−９５０を受容した患者において、１０名の患者のうち７名は、２４週間治療し、５名の患者のうち３名は、４８週間の治療でＳＶＲを達成した。
【０２１１】
実施例１０：遺伝子型１Ｃ型肝炎の未処理対象にてペグインターフェロン−アルファ２ａまたは−アルファ２ｂおよびリバビリンと一緒にテラプレビルをｑ８ｈまたはｑ１２ｈで投与するフェーズ２実験：第４週の中間結果
背景：実験Ｃ２０８は、ＨＣＶ遺伝子型１感染の未処理対象にて、テラプレビル（ＴＶＲ）をプレインターフェロン−アルファ−２ａ（peginterferon-alfa-2a）またはペグインターフェロン−アルファ−２ｂおよびリバビリン（Ｔ／ＰＲ）と組み合わせてｑ８ｈまたはｑ１２ｈで投与する継続性非盲検の無作為フェーズ２実験であった。本発明者らは治療の第１２週で行われた中間解析の結果を報告する。
【０２１２】
方法：１６１人の対象を表９に示すように４種の治療群に無作為に分けた。
【表９】
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【０２１３】
すべての治療群の対象はＴ／ＰＲを１２週間受け、その後で迅速なウイルス学的応答（ＲＶＲ）基準に基づいて、さらに１２週または３６週のいずれかのＰＲを受けるであろう。ウイルスのブレイクスルーの定義（最悪状態よりＨＣＶ  ＲＮＡにて＞１−ｌｏｇ増）に到達した対象は、ＴＶＲ投与を止め、４８週のＰＲを終了するであろう。すべての処理対象が第４週の処理を終えるか、または第４週よりも早く中止した場合に、包括解析を行った。該解析はまた、データカットオフの時までに、第４週を超えて止めた対象を含め、すべての処理またはＴＶＲ投与中止を評価した。第４週（ＲＶＲ）で検出限界（TaqManアッセイＬＯＤ１０ＩＵ／ｍＬ）より下のＨＣＶ  ＲＮＡの対象の割合を報告する。
【０２１４】
結果：ベースライン特性を治療群を交えて平衡とした。違いは統計学的に有意にまでは達しなかったが、第４週で治療群ＢおよびＤと比べて治療群ＡおよびＣで高率のＨＣＶ  ＲＮＡのクリアランスが観察された。第４週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡを有する対象の割合は、治療群ＡおよびＣで、各々、８２％および８５％であり；治療群ＢおよびＤで、各々、７１％および６８％であった。第４週までに、ウイルスのブレイクスルーした対象の数は、治療群ＡおよびＣで、各々、０および２名であり；治療群ＢおよびＤで、各々、２および１名であった。何らかの理由でＴＶＲを中止した割合は全体で１２％（ｎ＝１９）であった。同じような中止割合が各治療群で観察された。
【０２１５】
結論：２種の現在利用可能な治療レジメの基準に照らして、ＴＶＲ７５０ｍｇをｑ８ｈで、または１１２５ｍｇをｑ１２ｈでＰＲと組み合わせて用い、第４週で高割合のウイルス学的応答および低割合のウイルスブレイクスルーを得た。検出できないＨＣＶ  ＲＮＡの対象の割合の違いが、異なるＰＲレジメを受けている治療群の間で観察された。将来の第１２週の週間解析からの結果からも、ＴＶＲｑ１２ｈ投与の治療の可能性、ならびにＴＶＲをペグインターフェロン−アルファ−２ａまたはペグインターフェロン−アルファ−２ｂ
およびリバビリンのいずれかと組み合わせることに関連付けられる効能の潜在的な違いが評価されるであろう。
【表１０】
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【表１１】
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【０２１６】
実施例１１：遺伝子型１Ｃ型肝炎の未処理対象にてペグインターフェロン−アルファ−２ａまたは−アルファ−２ｂおよびリバビリンと一緒にテラプレビルをｑ８ｈまたはｑ１２ｈで投与するフェーズ２実験：第１２週の中間結果
テラプレビル（ＴＶＲ）はＨＣＶ  ＮＳ３・４Ａプロテアーゼの強力かつ選択的阻害剤であり、未処理患者およびペグインターフェロン（Ｐｅｇ−ＩＮＦ）およびリバビリン（ＲＢＶ）での応答なしを含め、従来の治療で上手くいかなかった患者の両方で活性を示した。未処理のＨＣＶ遺伝子型１感染の患者のフェーズ２実験において、２４週のＴＶＲ含有のレジメは、ペグインターフェロンおよびリバビリンを用いる継続的な４８週治療に比べてウイルス学的応答の持続において顕著な改善を示した：ＰＲＯＶＥ１：６１％対４１％（ｐ＝０．０２）；ＰＲＯＶＥ２：６９％対４６％（ｐ＝０．０１）。
【０２１７】
Ｃ２０８実験（ＶＸ９５０−ＴｉＤＰ２４−Ｃ２０８）の目的は、７５０ｍｇ  ｑ８ｈまたは１１２５ｍｇ  ｑ１２ｈで投与したＴＶＲの、ペグインターフェロンアルファ−２ａまたはペグインターフェロン−アルファ−２ｂおよびリバビリンと組み合わせた（Ｔ／ＰＲ）効能、安全性、耐容性および薬物動態を検討することである。
【０２１８】
本発明者らは、治療の第１２週で行われたＣ２０８の中間解析の結果を報告する。
【０２１９】
実験Ｃ２０８は継続性非盲検の無作為マルチセンターフェーズ２予備実験である。慢性のＨＣＶ遺伝子型１感染の成人の未処理対象を、線維症を兼ねている対象を含め、試験した。試験対象基準は従来のＨＣＶ実験に用いた基準と一致するものであった。対象はＴ／ＰＲを１２週間受け、つづいて長期にわたる迅速なウイルス学的応答（ＲＶＲ）基準に基づいてさらに１２週または３６週のいずれかのＰＲを受けた（図１）。第４週、第６週または第８週にＨＣＶ  ＲＮＡが＞１０００ＩＵ／ｍＬの対象はＴＶＲ投与を止める必要があり、４８週のＰＲを終えた。
【０２２０】
中間包括（ＩＴＴ）解析を行い、無作為に選択し、第１２週の処理を終えた、あるいはそれ以前に中止した、すべての対象について得られたデータを含む、この報告にて明らかにする。主たる効能の終点は１回目の１２週の投与の間の異なる点で検出限界（ＬＯＤ、１０ＩＵ／ｍＬ）より下のＨＣＶ  ＲＮＡを有する対象が釣り合ったときであった。ＨＣＶ  ＲＮＡレベルをTaqman（登録商標）ＨＣＶ  ＲＮＡアッセイｖ２．０（Roche Molecular Systems Inc., Branchburg, NJ. USA）を用いて測定した。
【０２２１】
ウイルスのブレイクスルー（最悪状態からＨＣＶ  ＲＮＡが＞１−ｌｏｇ増加するものとして、または以前にＨＣＶ  ＲＮＡがあらゆる評価の時点で検出できなくなった［＜１０ＩＵ／ｍＬ］対象にて＞１００ＩＵ／ｍＬのＨＣＶ  ＲＮＡとして定義される）の評価を行った。薬物動態学およびウイルス動力学は、各々、ベースラインから第１２週に及ぶＴＶＲおよびＨＣＶ  ＲＮＡの血漿濃度を所定のとおり連続して測定することで評価した。ＴＶＲの薬物動態分析を完全な薬物動態特性からのデータについてノン−コンパートメント方法を用いて行った。処理についての固定作用およびクリアランスについてのランダム作用、薬物作用、分散共分散マトリックを構築していない感染細胞における低下および死亡率を含む、ウイルスの動力学的実験もまた、構成された。安全性および耐容性は有害事象（ＡＥ）、検査の以上および心血管パラメータをモニター観察することで評価した。
【０２２２】
該実験のすべての治療群を介したＴＶＲで、その中で合計９名の対象（５．６％）がウイルスブレイクスルー（ｖＢＴ）を経験し、このことは４名の対象について治療の最初の４週間の間に起こり；ｖＢＴ基準に達する前に、検出できないＨＣＶ  ＲＮＡ（＜１０ＩＵ／ｍＬ）を達成した患者はおらず；ｑ８ｈ  アルファ−２ａ治療群では１患者であり、ｑ８ｈ  アルファ−２ｂ治療群では３患者であり、ｑ１２ｈ  アルファ−２ａ治療群では２患者であり、ｑ１２ｈ  アルファ−２ｂ治療群では３患者であり；８名の患者がＨＣＶ遺伝子型１ａに感染した。集団配列決定を用いても、患者の誰もベースラインでＴＶＲ耐性関連変異を有しなかった。変異が確認されれば、すべて前に記載したＴＶＲ−耐性関連変異体であった（Ｖ３６Ｍ、Ｒ１５５Ｋ）。
【０２２３】
ＴＶＲを止めた後で２つの付加的なブレイクスルーが起こり、その両方が遺伝子型１ａに感染した。
【０２２４】
ｑ８ｈアルファ−２ｂ群からの１名の遺伝子型１ａに感染した患者は、集団配列決定によりベースラインでＲ１５５Ｋ変異を有した。この患者は第４週および１２週で検出できないＨＣＶ  ＲＮＡ（＜１０ＩＵ／ｍＬ）に達した。
【０２２５】
ＴＶＲ含有のレジメでｑ８ｈとｑ１２ｈ投与の間で統計学的に有意な違いは見られない。恒久的な治療の中止に至る重度のＡＥは主に貧血および発疹関連事象によるものであった。
【０２２６】
検査異常の多くは重度においてグレード１または２であった。実験集団全体にて２名より多くの患者にて報告された緊急治療のグレード３の検査異常は、白血球の細胞数が少ない場合（ｎ＝３２、１１．４％）、尿酸が少ない場合（ｎ＝１４、５．０％）、ヘモグロビンが少ない場合（ｎ＝１５、９．４％）、リンパ球が少ない場合（ｎ＝１９、６．８％）および好中球が少ない場合（ｎ＝３３、１１．７％）に観察された。グレード３の貧血（ヘモグロビン＜８．５ｇ／ｄＬ）が１２名（７．５％）の患者で生じた。実験者の判断で全集団のうち、３３名（２０％）の対象にエリスロポエチンを用いた。
【０２２７】
心電図または生命兆候パラメータにおいて関連する変化は認められなかった。
【０２２８】
実験した４種のテラプレビル治療レジメの間で効能、安全性およびＰＫパラメータにて違いはなかった。
【０２２９】
４種のテラプレビル含有レジメのすべてで、検出できないＨＣＶ  ＲＮＡ（＜１０または＜２５ＩＵ／ｍＬ）が高い割合で対象にて観察された。
【０２３０】
すべての治療群がＨＣＶ  ＲＮＡの迅速な抑制を達成した。第４週で：８７−９６％の対象が＜２５ＩＵ／ｍＬのＨＣＶ  ＲＮＡを；６７−８３％の対象が＜１０ＩＵ／ｍＬのＨＣＶ  ＲＮＡを達成した。第１２週で：８３−９３％の対象が＜１０ＩＵ／ｍＬのＨＣＶ  ＲＮＡを達成した。患者がＴＶＲ／ＰＲを受けていたとしても、低割合のｖＢＴ（ｎ＝９；５．６％）が観察された。
【０２３１】
ＡＥは、発疹および貧血を除き、ペグインターフェロンおよびリバビリンで見られる型および頻度にて同様であり、テラプレビルｑ１２ｈおよびテラプレビルｑ８ｈレジメを介して類似していた。テラプレビルに対する全照射（ＡＵＣ２４ｈ）はレジメを通して類似していた。テラプレビルｑ１２ｈ対テラプレビルｑ８ｈ投与計画で、平均して、テラプレビルＣｍａｘは高く、Ｃｍｉｎは低かった。
【表１２】
2012503669.tif 000024
【表１３】
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【表１４】
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【０２３２】
本明細書中に引用される全ての文献は、参照により本明細書中に包含される。
【０２３３】
他の実施態様
本明細書中、本発明の多数の態様および実施例を記載しているが、これらの態様および実施例は、本発明の製剤および薬剤レジメを利用するさらなる態様および実施例を提供するために改変されてもよいことは明白である。故に、本発明の範囲は、上記の実施例として示されている特定の態様というよりむしろ、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることは、理解され得る。
【図１】
2012503669.tif 000027
【図２】
2012503669.tif 000028
【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2012503669.tif 000032
2012503669.tif 000033
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