【誤訳訂正書】
【提出日】平成21年5月15日(2009.5.15)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004528374.tif 000001
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は相互に無関係にＨ又はＣ1-8アルキル基から選ばれるか、
あるいは基Ｒ1及びＲ2は、これらが結合するＮと一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を意味し、
Ｒ3はＨを意味し、
Ｒ4はＨ、Ｃ1-8アルキル基（この基は飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか、又はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣ1-4 アルキルによって置換されている。）又はＣ（Ｘ）Ｒ7、Ｓ（Ｏ2）Ｒ9
[式中、Ｘ＝Ｏ又はＳ、
Ｒ7は、Ｈ；Ｃ1-2 アルキル（この基は置換されていないか、又はフェニル又はトルエン-4- スルホンアミドによって置換されている。）；ベンジル；フェニル（この基は置換されていないか、又はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 ，Ｎ（ＣＨ3 ）2 、Ｃ1-3 アルキル、ＯＣＨ3 、ＯＣＦ3 によって置換されている。）；ピリジル（この基は置換されていないか、又はＣｌによって置換されている。）；ベンジルオキシピリジル；テトラヒドロイソキノリン（この基は置換されていないか、又は２，２，２−トリフルオロ−エタノンによって置換されている。）；チエニル（この基は置換されていないか、又はＣｌによって置換されている。）から選ばれ、
Ｒ9はＨ、Ｃ1-2 アルキル；ベンジル；フェニル（この基は置換されていないか、又はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3 ）2 、Ｃ1-3 アルキル、ＯＣＨ3 、ＯＣＦ3 によって置換されている。）；ピリジル（この基は置換されていないか、又はＣｌ又はフェニルスルファニルによって置換されている。）；ベンジルオキシピリジル；テトラヒドロイソキノリン（この基は置換されていないか、又は２，２，２−トリフルオロ−エタノンによって置換されている。）；チエニル（この基は置換されていないか、又はＣｌによって置換されている。）から選ばれる。] 
から選ばれ、
Ｒ5は−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−  ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12  又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12
[ 式中、Ｙ＝Ｏ、ＳあるいはＨ2、
Ｒ11はＨ、トルエン-4- スルホンアミド、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4−アルキル（この基は飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。）から選ばれ、
Ｒ12はＨ；フェニル又はインドール（これらの基は置換されていないか、又はＦによって置換されている。）から選ばれる。] 
から選ばれる。｝
で表わされる置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体、又はそのラセミ化合物、そのジアステレオマー、又はそのジアステレオマーの任意の混合比での混合物、又はその酸又はその塩基、又はこれと生理学的に許容し得る酸との塩。
【請求項２】
Ｒ4がＨ又はＣ（Ｏ）Ｒ7から選ばれ、Ｒ7がＨ又はＣ1-2−アルキル（この基は飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか、又はフェニル又はトルエン-4- スルホンアミドによって置換されている。）から選ばれる、請求項１記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項３】
Ｒ7がＣＨ3である、請求項１又は２記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項４】
Ｒ4がＨ又はＣ1-3アルキル基（この基は飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか、又はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣＨによって置換されている。）から選ばれる、請求項１記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項５】
Ｒ4がＨ又はＣ1-3アルキル基（この基は飽和、非分枝状、そして置換されていない。）から選ばれる、請求項１記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項６】
Ｒ5が−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12  （式中、Ｙ＝Ｏである。）から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項７】
Ｒ11がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5及びＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ3から選ばれる、請求項６記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項８】
次の群：
非極性ジアステレオ異性体の形にあるＮ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド  二塩酸塩、
非極性ジアステレオ異性体の形にあるＮ'−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、
極性ジアステレオ異性体の形にあるＮ'−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、
非極性ジアステレオ異性体の形にある（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、
極性ジアステレオ異性体の形にある（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、又は
非極性ジアステレオ異性体の形にある（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、二塩酸塩
から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の少なくとも１種の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体、又はそのラセミ化合物、そのジアステレオマー、又はそのジアステレオマーの任意の混合比での混合物、又はその酸又はその塩基、又は生理学的に許容し得る酸との塩、及び場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１０】
医薬が、請求項１〜８のいず+ か１つに記載の少なくとも１種の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体と共に、強いオピオイドとしてのモルヒネから選ばれるオピオイドあるいは、ヘキソバルビタール又はハロタンから選ばれる麻酔薬を含有する、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体、又はそのラセミ化合物、そのジアステレオマー、又はそのジアステレオマーの任意の混合比での混合物、又はその酸又はその塩基、又は生理学的に許容し得る酸との塩を急性痛、神経障害痛又は慢性痛より成る群から選ばれる痛みの治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体、又はそのラセミ化合物、そのジアステレオマー、又はそのジアステレオマーの任意の混合比での混合物、又はその酸又はその塩基、又は生理学的に許容し得る酸との塩を不安状態、ストレス及びストレスに関連する症候群、憂鬱、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、一般的な知識機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−中毒及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する、もしくは筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に使用する、もしくはオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時に投与のための医薬の製造に使用する、あるいは利尿又は抗ナトリウム排泄及び（又は）不安緩和用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１３】
ａ．  次の式ＩＩの基Ｓ1及びＳ2で保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを式  ＨＮＲ01Ｒ02の化合物の存在で、シアン化カリウムから選ばれるシアニドと反応させて次の式ＩＩＩの保護されたＮ置換された１−アミノ−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体にし、
【化３】
2004528374.tif 000002
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．  式ＩＩＩのアミノニトリルをシクロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］と一緒にし、アセチレンの存在下で照射し、一般式ＩＶaの化合物を生じさせ、
【化４】
2004528374.tif 000003
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．  式ＩＶａの化合物に関して保護基Ｓ1及びＳ2を脱離して、式ＩＶの４−置換された４−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【化５】
2004528374.tif 000004
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｄ．  式ＩＶａの４−置換された４−アミノシクロヘキサノン誘導体を式  ＨＮＲ04Ｒ05の化合物で還元アミノ化して、式Ｖの２−ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【化６】
2004528374.tif 000005
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し、及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し、及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を式Ｉの化合物が生じるまで行う工程を有し、
その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載した意味を有し、そしてＲ01及びＲ02は相互に無関係に、Ｈ；保護基を有するＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）から選ばれ、又は
基Ｒ01及びＲ02は一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ06ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、
Ｒ06は、Ｈ；保護基を有するＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）から選ばれ、
Ｒ04はＨ、保護基を有するＨ；Ｃ1-8−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）から選ばれ、
Ｒ05は、Ｈ、保護基を有するＨ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）；−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選ばれ、
その際、Ｙ＝Ｈ2、
その際、Ｒ11は次のものから選ばれ、Ｈ、Ｃ1-7−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；
その際、Ｒ12は次のものから選ばれ,
Ｈ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）；又は、
Ｒ04及びＲ05は一緒になって、環中で３〜８個の原子を有する複素環（これは飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）を形成し、
Ｓ1及びＳ2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって１つの保護基から選ばれる、
請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体（Ｒ3＝Ｈ）の製造方法。
【請求項１４】
ａ．  次の式ＩＩの基Ｓ1及びＳ2で保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを式  ＨＮＲ04Ｒ05の化合物で還元アミノ化して次の式ＶＩの４−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【化７】
2004528374.tif 000006
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．  式ＶＩの４−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式  ＨＮＲ01Ｒ02の存在で、シアン化カリウムから選ばれるシアニドと反応させて、式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体にして、
【化８】
2004528374.tif 000007
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．  式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体を、シクロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］と一緒にし、アセチレンの存在下で照射し、式Ｖの２―ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【化９】
2004528374.tif 000008
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を、式Ｉの化合物が生じるまで行う工程を有し、
その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載した意味を有し、
Ｒ01及びＲ02は相互に無関係に、Ｈ；保護基を有するＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）から選ばれ、
又は基Ｒ01及びＲ02は一緒になって環を形成し、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ06ＣＨ2ＣＨ2又は（ＣＨ2）3-6を表し、
Ｒ06は、Ｈ；保護基を有するＨ；Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-8−シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；又はＣ1-3−アルキレンを介して結合したアリール、Ｃ3-8−シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）から選ばれ、
Ｒ04はＨ、保護基を有するＨ；Ｃ1-8−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）から選ばれ、
Ｒ05は、保護基を有するＨ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）；−ＣＨＲ11Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−ＣＨＲ11−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2Ｒ12、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12又は−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ12から選ばれ、
その際、Ｙ＝Ｈ2、
その際、Ｒ11は次のものから選ばれ、Ｈ、Ｃ1-7−アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；
その際、Ｒ12は次のものから選ばれ、
Ｈ；Ｃ3-8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）；
又は、Ｒ04及びＲ05は一緒になって、環中で３〜８個の原子を有する複素環（これは飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）を形成し、
Ｓ1及びＳ2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって１つの保護基から選ばれる、
請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体（Ｒ3＝Ｈ）の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ01、Ｒ02、Ｒ04、Ｒ05及び（又は）Ｒ06でのＨの保護基が、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）又はtert- ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）から選ばれるアルキル、ベンジル又はカルバメートである、請求項１３または１１４記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
工程ｄの還元アミノ化はギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム又はＮａＣＮＢＨ3の存在で実施する、請求項１３記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項１７】
工程ｄのＨＮＲ04Ｒ05を用いた還元アミノ化の代わりに化合物ＩＶをヒドロキシルアミンと反応させ、オキシム形成後に還元させる、請求項１３記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
工程ｂ中の照射が５から７時間続き、及び（又は）室温で、及び（又は）飽和アセチレン雰囲気で、及び（又は）保護ガス下で行われる、請求項１３記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
工程ｃ中の照射が５から７時間続き、及び（又は）室温で、及び（又は）飽和アセチレン雰囲気で、及び（又は）保護ガス下で行われる、請求項１４記載の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
本発明による医薬の上記全ての形状に関して、この医薬は少なくとも１種の置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体のほかになおオピオイド、好ましくは強いオピオイド、特にモルヒネ、又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含有する場合が特に有利である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
冒頭の背景技術から明らかなように、ＯＲＬ１−レセプターは特に痛みの発生と同一視される。従って、本発明による置換された２−ピリジン−シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療用医薬を製造するために使用することができる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｂ．  式ＩＩＩのアミノニトリルをシクロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］と一緒にし、アセチレンの存在下で照射し、一般式ＩＶａの化合物を生じさせ、
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝保護基で保護されたＨである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を脱離し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化し及び（又は）Ｒ01及び（又は）Ｒ02及び（又は）Ｒ04及び（又は）Ｒ05及び（又は）Ｒ06＝Ｈである化合物の場合に、少なくとも１回保護基を導入し、場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
ｃ．式ＶＩＩのシクロヘキサノンニトリル誘導体を、シクロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］と一緒にし、アセチレンの存在下で照射し、式Ｖの２―ピリジン―シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を生じさせ、
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
クロマトグラフィー試験のための展開剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
例１
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド二塩酸塩、非極性ジアステレオマー  
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン２００ｇをメタノール２００ｍｌ、ジメチルアミン水溶液（４０ｍ％）１６８０ｍｌ、ジメチルアミンヒドロクロリド３０３ｇ及びシアン化カリウム２００ｇと混合し、約６５時間撹拌した。得られた白色懸濁液をそれぞれ８００ｍｌのエーテルで４回抽出し、一緒にされた抽出液を濃縮し、残留物をジクロロメタン約５００ｍｌに取り、相分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル２６５ｇが白色固体として得られた。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカネ−８−カーボニトリル４．５ｇ、シクロペンタジエニル−シクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（１）［ｃｐＣＯ（ｃｏｄ）］５０ｍｇ及びトルオール１００ｍｌから成る溶液が、保護ガス／アセチレン対向流中で反応容器に移す。アセチレンを用いて飽和させた後、反応溶液は２５℃の温度で強く攪拌し、６時間にわたって照射する。反応はランプと空気供給の中止によって中断され、反応溶液を濃縮する。得られた粗生成物（５．４７ｇ）は、水（８．７ｍｌ）と濃塩酸（１５ｍｌ）の混合物中に取り、一晩室温で攪拌する。後処理のために、ジエチルーテル（３×１００ｍｌ）で洗浄し、相を分離し、水相を３２質量％苛性ソーダ溶液でアルカリし、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた抽出物は乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、ろ過し、濃縮させる。４−ジメチチルアミノ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキサノン３．７２ｇが得られる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサノン（８７３ｍｇ）とトリプタミン（６４０ｍｇ）を有する溶液に、アルゴン下で酢酸（０．４４８ｍｌ）を添加し、１５分攪拌する。ナトリウムトリアセトキシボルヒドリド（１．２ｇ）の添加の後、反応混合物は３日間アルゴン下で室温で攪拌する。後処理のために、溶剤を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ苛性ソーダ溶液（４０ｍｌ）及びジエチルエーテル（４０ｍｌ）に取り、相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）を用いて抽出し、有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルでメタノール及びメタノール／アンモニア（１００：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって分離する。Ｎ' −［２−（１Ｈ−インドール３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミンの非極性ジアステレオ異性体が、白色固体として得られる（６１７ｍｇ；Ｓｍｐ．１５０−１５２℃）。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
Ｎ' −［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン（２５０ｍｇ）を乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．６４ｍｌ）を添加し、室温で２２時間攪拌する。反応混合物に少量の氷を添加し、ついで濃縮する。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）中に取り、攪拌する。その際白色固体が残存し、これを吸引濾取する（８６ｍｇ）。ろ液の水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機抽出物を乾燥後に濃縮する。このようにして得られた残留物は、先に得た固体と同一である。２つの物質を一緒にする。Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（２１９ｍｇ）が得られ（Ｓｍｐ．２０９−２１０℃）、そのうち１９５ｍｇを４０℃に僅かに加熱下で２−ブタノン（２５ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．３０３ｍｌ）を用いて対応するその二塩酸塩に変える（白色固体；２１９ｍｇ；Ｓｍｐ．２４４−２４７℃）。
例２：
Ｎ' −［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン  三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
例１にしたがって得られたＮ' −［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン（３４２ｍｇ）を２−ブタノン（２０ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．５９ｍｌ）を用いて対応するその三塩酸塩に変える（ベージュ色固体；４０８ｍｇ）。
例３：
Ｎ' −［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン  三塩酸塩、極性ジアステレオ異性体
例１に記載したように、Ｎ' −［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン１，４−ジアミン１７１ｍｇの極性ジアステレオマーが得られ、２−ブタノン（２０ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．２９７ｍｌ）を用いて対応するその三塩酸塩に変える（ベージュ色固体１７１ｍｇ、Ｓｍｐ．２２５−２３０℃）。
例４：
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、非極性ジアステレオ異性体
Ｌ−トリプトファンメチルエステルの塩酸塩（１．０１ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3 −溶液と共に強く１５分間攪拌し、水相を１，２−ジクロロエタン（２×２０ｍｌ）で抽出する。Ｎａ2 ＳＯ4 を用いて乾燥させた後、有機相を４０ｍｌに濃縮し、アルゴン下で４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサノン（８７３ｍｇ）を添加する。澄明な溶液に、氷酢酸（０．４４８ｍｌ）及びＮａ2 ＳＯ4 （２ｇ）を添加する。１５分の反応時間の後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （１．２ｇ）を添加し、室温で４日間攪拌する。後処理のために、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（４０ｍｌ）を添加し、１５分攪拌する。水相をジクロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥後に濃縮し、その際淡褐色油状物が得られる。シリカゲル上で物質混合物のカラムクロマトグラフィー分離を酢酸エチル／メタノール及びメタノール（４：１）を用いて行う。非極性生成物（８２０ｍｇ油状化合物）を２−ブタノン（５０ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１．２２ｍｌ）を用いてその三塩酸塩に変える（７１９ｍｇの白色吸湿性固体；［α］D20 ＝１９．８５（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．３３））。
例５：
（Ｓ）−２−（４−シメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩、極性ジアステレオマー
例４に記載したように、（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル２８４ｍｇの極性ジアステレオ異性体が得られ、２−ブタノン（１５ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．４３ｍｌ）を用いて対応するその三塩酸塩に変える（白色固体１７１ｍｇ；Ｓｍｐ．１７０−１７５℃；［α］D20 ＝１７．６１（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．４５））。
例６：
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸  二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
例４にしたがって製造された、エタノール（２０ｍｌ）中に（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル  三塩酸塩（３７８ｍｇ）非極性ジアステレオ異性体の溶液に、１．７Ｎ  ＫＯＨ（８．８ｍｌ）を添加する。７０時間後、濃縮し、残存する黄色油状物を水（１０ｍｌ）に溶解し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で洗浄し、５．５ＮＨＣｌ（９．０ｍｌ）を添加する。水相を濃縮し、残留物をエタノール（２×２０ｍｌ）で浸す。残存するＫＣｌを分離し、ろ液を濃縮し、エーテルで洗浄する。その際（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸二塩酸塩（非極性）が得られる（３０７ｍｇ［α］D20 ＝２０．６９（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．２１３））。
例８：
ＯＲＬ１−結合の測定
一般式Ｉのシクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を組み換えＣＨＯ−ＯＲＬ１−細胞の膜を用いた3 Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱとのレセプター結合アッセイで調査した。このテストシステムはＡｒｄａｔｉら著（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，１９９７，８１６−８２４頁）に記載された方法により実施した。3 Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度はこの試験の場合に０．５ｎＭであった。この結合アッセイは、膜タンパク質それぞれ２０μｇ、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ中のバッチそれぞれ２００μｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2   及び１ｍＭ  ＥＤＴＡで実施した。ＯＲＬ１−レセプターとの結合はＷＧＡ−ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｏａ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）それぞれ１ｍｇを使用して、室温でこのバッチを１時間インキュベートし、引き続きシンチレーションカウンタのＴｒｉｌｕｘ  （Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｎｌａｎｄ）で測定することにより決定した。この親和性はＫi −値としてμＭで表示した。
例  ＯＲＬ１
Ｋi ／μＭ