(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2012524114.tif 000219の化合物および薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、癌および炎症のような過増殖性疾患の処置において強力なＭＥＫ阻害剤として作用できる。本発明またその製造方法にも関する。
2012524114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2012524114.tif 000217
〔式中、
ＸはＣ１−３アルキレン、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ−；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、シアノ、または基−Ｙ−Ｒ７であり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノであるか、またはＲ３はさらに単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキル、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｙは−Ｄ−、−Ｅ−、−Ｄ−Ｅ−、または−Ｅ−Ｄ−から選択される基であり；
Ｄは−Ｎ(Ｒ８)−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＣＯＮ(Ｒ９)Ｏ−、−ＣＯＮ(Ｒ１０)−、−Ｎ(Ｒ１１)ＳＯ２−、−Ｎ(Ｒ２４)ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１２)−、−Ｎ(Ｒ１３)ＣＯ−、−Ｎ(Ｒ１４)ＣＯＮ(Ｒ１５)−、−Ｎ(Ｒ１６)ＣＯ−、または−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ１７)−から選択される基であり；
Ｅは単環式アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ７は、Ｈ以外であるとき、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノ、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノおよびＣ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
ＺはＯまたはＮ(Ｒ１８)であり；
リスト１はヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルから選択され、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
Ｒ２６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２４、およびＲ２５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍおよびｎは独立して０、１、２、または３であり；かつｍ＋ｎ＝２または３であり；
ｐは０、１、または２であり；ここで
アルキルまたはアルキレンは、１〜２０個の炭素原子の直鎖、分枝鎖および／または環状炭化水素を意味する。１〜５個の炭素を有するアルキル部分は“低級アルキル”と呼び、例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを含むが、これらに限定されず；
シクロアルキルまたはシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環式炭素環、ここで、該単環または二環の一方は飽和または部分的不飽和であり、場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよく、そして残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２０)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２０はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
アリールまたはアリーレンは、６−１４員単環式または二環式炭素環であり、ここで、該単環または二環の一方は芳香族性であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ１９)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ１９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、５−１４員単環式または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は(ａ)１〜４個の窒素原子、(ｂ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子または(ｃ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子と１個または２個の窒素原子を含む芳香族基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２１)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；そして
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は、−Ｎ(Ｒ２２)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｒ−から選択される１個または２個の環員を含み、かつ場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよい飽和または部分的不飽和基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２３)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２２またはＲ２３はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよい。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ(Ｈ)−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が２位および４位を置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が４−ブロモ−２−フルオロフェニル、または４−ヨード−２−フルオロフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＤであり、そしてＤが−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ２−、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−から選択される基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＯＨ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮ(ＨまたはＣＨ３)ＯＲ７ａであり、ここで、Ｒ７ａがメチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−エテニルオキシエチル、２−ヒドロキシエチル、または２,３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＯＮ(ＨまたはＣＨ３)−Ｒ７ｂであり、Ｒ７ｂがＨ、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アセチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロペンチルまたは２−チアゾリルであるか、またはＲ２がオキサジアゾリルアミノである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＯＮＨＯＲ７ａであり、ここで、Ｒ７ａがシクロプロピルメチル、または２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜４または６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
−Ｅ−が、置換されているかまたは非置換であり得るシクロアルキル、５員ヘテロアリーレンまたは５員ヘテロシクロアルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、置換されているかまたは非置換であり得るシクロペンチル、チアゾール、またはオキサジアゾールである、請求項１〜４または８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨ、メチル、エチル、クロロ、またはフルオロである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＯである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｍおよびｎが両方とも１であるか、またはｍおよびｎの一方が１であり、他方が２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式(Ｉｄ)：
【化２】
2012524114.tif 000218
〔式中、
Ｒｄ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒｄ２はＨ、シアノ、または基−Ｙ−Ｒｄ５であり；
Ｒｄ３およびＲｄ４は独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
Ｙは−Ｄ−、−Ｅ−、−Ｄ−Ｅ−、または−Ｅ−Ｄ−から選択される基であり；
Ｄは−Ｎ(Ｒｄ８)−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＣＯＮ(Ｒｄ９)Ｏ−、−ＣＯＮ(Ｒｄ１０)−、−Ｎ(Ｒｄ１１)ＳＯ２−、−Ｎ(Ｒｄ１２)Ｓｏ２ＮＲｄ１３−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒｄ１４)−、−Ｎ(Ｒｄ１５)ＣＯ−、−Ｎ(Ｒｄ１６)ＣＯＮ(Ｒｄ１７)−、−Ｎ(Ｒｄ１８)ＣＯ−、または−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒｄ１９)−から選択される基であり；
Ｅは単環式アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該環は場合によりここで定義するリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒｄ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒｄ５は、Ｈではないとき、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノ、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノおよびＣ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒｄ６およびＲｄ７は独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
ｊおよびｇは独立して０、１、２、または３であり；
Ｒｄ８、Ｒｄ９、Ｒｄ１０、Ｒｄ１１、Ｒｄ１２、Ｒｄ１３、Ｒｄ１４、Ｒｄ１５、Ｒｄ１６、Ｒｄ１７、Ｒｄ１８、およびＲｄ１９は独立してＨまたはＣ１−６アルキル(alky)であり；
アルキルまたはアルキレンは、１〜２０個の炭素原子の直鎖、分枝鎖および／または環状炭化水素を意味する。１〜５個の炭素を有するアルキル部分は“低級アルキル”と呼び、例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを含むが、これらに限定されず；
シクロアルキルまたはシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環式炭素環、ここで、該単環または二環の一方は飽和または部分的不飽和であり、場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよく、そして残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２０)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２０はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
アリールまたはアリーレンは、６−１４員単環式または二環式炭素環であり、ここで、該単環または二環の一方は芳香族性であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ１９)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ１９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、５−１４員単環式または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は(ａ)１〜４個の窒素原子、(ｂ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子または(ｃ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子と１個または２個の窒素原子を含む芳香族基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２１)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；そして
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は、−Ｎ(Ｒ２２)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｒ−から選択される１個または２個の環員を含み、かつ場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよ飽和または部分的不飽和基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２３)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２２またはＲ２３はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよい。〕
の化合物、およびその塩。
【請求項１６】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＭＥＫ阻害と関連する疾患、障害または症候群の処置方法であって、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグまたは式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物および薬学的に許容される添加剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
疾患、障害または症候群が、ヒトを含む動物である対象における、癌および炎症からなる群から選択される過増殖である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
実質的に実施例に記載する式(Ｉ)の化合物、ＭＥＫ阻害と関連する疾患、障害または症候群の処置方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
第二の活性剤と組み合わせた請求項１〜１５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
次のものから選択される、化合物：
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピル−メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸メトキシルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸エトキシアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−エチル−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒド
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−アミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−アミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−シクロプロピル−メトキシアミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸メトキシアミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸エトキシアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tetyra)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシエトキシ)アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−アセチルアミノ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロペンチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−メトキシ−プロピル)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−アセチルアミノ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−[５−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンヒドロクロライド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−スルホンアミド；
２,３−ジヒドロキシ−プロパン−アミノ−スルホン酸−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−アリル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシ−プロピオニル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(２−ヒドロキシ−アセチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒドオキシム；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−メタンスルホニル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン；
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
シクロヘキサンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド；
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１、２,３、５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；および
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＥＫのキナーゼ活性の特異的阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、癌および炎症のような過増殖性疾患の管理における、該化合物、そのプロドラッグまたは該化合物またはそのプロドラッグを含む薬学的に許容される組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
癌および炎症のような過増殖性疾患の治療による利益を提供することは、科学者の関心事である。このため、疾病の増殖に係わる特定の機構を同定し、かつ標的とする努力がなされている。
【０００３】
マイトジェン活性化タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼカスケードの過活性化が、細胞増殖および分化において重要な役割を演ずることが知られている。この経路は、増殖因子がその受容体チロシンキナーゼに結合したときに活性化できる。この相互作用は、ＲＡＳのＲＡＦとの結合を促進し、ＭＥＫ(ＭＡＰキナーゼキナーゼ)からＥＲＫを介するリン酸化カスケードを開始する。この経路の阻害は過増殖性疾患に有利であることが知られている。ＭＥＫは、ＭＥＫリン酸化の唯一知られた基質がＭＡＰキナーゼ類、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２であるため、魅力的な治療標的である。ＭＥＫ／ＥＲＫの構成的活性化は膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣原発腫瘍サンプルで見られている。
【０００４】
ＭＥＫのリン酸化は、ＥＲＫに対するその親和性およびその触媒活性を高めるように見え、同時にＡＴＰに親和性である。本発明は、競合的および／またはアロステリックおよび／または非競合的である機構により、ＡＴＰ結合、ＭＥＫとＥＲＫの結合の調節によりＭＥＫ活性を阻害する化合物を記載する。
【０００５】
ＭＥＫの活性化は、多くの疾患モデルで証明されており、それ故に、ＭＥＫの阻害が以下のような種々の疾患の治療に利益を有する可能性が示唆される：
・  疼痛：疼痛モデルにおける効果の証拠(J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; Mol. Pain. 2:2, 2006)
・  卒中：卒中モデルにおける効果の証拠、ＭＥＫ阻害による虚血性脳傷害に対する顕著な神経保護(J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; Brain Res. 996:55, 2004)
・  糖尿病：糖尿病性合併症における効果の証拠(Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004)
・  炎症：炎症モデルにおける効果の証拠(Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000)
・  関節炎：実験的骨関節症における効果の証拠(Arthritis & (J. Clin. Invest. 116:163. 2006)
【０００６】
ＭＥＫの阻害は、いくつかの実験で治療利益を有する可能性が示されている。
【発明の概要】
【０００７】
それ故に、第一の態様として、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2012524114.tif 000003
〔式中、
ＸはＣ１−３アルキレン、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ−であり；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、シアノ、または基−Ｙ−Ｒ７であり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジＣ１−６アルキルアミノであるか、またはＲ３はさらに単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＳＣ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｙは−Ｄ−、−Ｅ−、−Ｄ−Ｅ−、または−Ｅ−Ｄ−から選択される基であり；
Ｄは−Ｎ(Ｒ８)−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＣＯＮ(Ｒ９)Ｏ−、−ＣＯＮ(Ｒ１０)−、−Ｎ(Ｒ１１)ＳＯ２−、−Ｎ(Ｒ２４)ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１２)−、−Ｎ(Ｒ１３)ＣＯ−、−Ｎ(Ｒ１４)ＣＯＮ(Ｒ１５)−、−Ｎ(Ｒ１６)ＣＯ−、または−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ１７)−から選択される基であり；
Ｅは単環式アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ７は、Ｈ以外であるとき、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノ、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノおよびＣ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
ＺはＯまたはＮ(Ｒ１８)であり；
リスト１はヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルから選択され、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
Ｒ２６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２４、およびＲ２５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍおよびｎは独立して０、１、２、または３であり；かつｍ＋ｎ＝２または３であり；
ｐは０、１、または２であり；ここで
【０００８】
アルキルまたはアルキレンは、１〜２０個の炭素原子の直鎖、分枝鎖および／または環状炭化水素を意味する。１〜５個の炭素を有するアルキル部分は“低級アルキル”と呼び、例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを含むが、これらに限定されず；
シクロアルキルまたはシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環式炭素環であり、ここで、該単環または二環の一方は飽和または部分的不飽和であり、場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよく、そして残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２０)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２０はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
アリールまたはアリーレンは、６−１４員単環式または二環式炭素環であり、ここで、該単環または二環の一方は芳香族性であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ１９)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ１９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、５−１４員単環または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は(ａ)１〜４個の窒素原子、(ｂ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子または(ｃ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子と１個または２個の窒素原子を含む芳香族基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２１)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；そして
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレンは、３−１４員単環または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は、−Ｎ(Ｒ２２)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｒ−から選択される１個または２個の環員を含み、かつ場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよい飽和または部分的不飽和基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２３)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２２またはＲ２３はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよい。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
以下の式(Ｉ)による本発明の具体的態様は、適当な方法でいくつでも式(Ｉ)の定義に取り込み、組み合わせられてよい。
一つの態様において、Ｘは−Ｎ(Ｈ)−である。
他の態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいフェニルである。
【００１０】
他の態様において、Ｒ１上の場合により存在する置換基は、ハロゲン、例えばフルオロ、ブロモまたはヨード、Ｃ１−６アルキル、例えばエチル、Ｃ２−６アルキニル、例えばエチニル、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルおよびＣ１−６チオアルキル、例えばチオメチルから独立して選択される１〜３個の基である。
【００１１】
他の態様において、Ｒ１は、２位、４位および場合により６位、好適には２位および４位を置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は、２−フルオロおよび４−ブロモで置換されているフェニル、または、４−ヨード−２−フルオロフェニル、またはヨード、トリフルオロメチル、チオメチル、エチニルまたはエチルの２位および４位置換の任意の組合せで置換されているフェニルである。
【００１２】
他の態様において、−Ｄ−は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ２−、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−から選択される基である。
他の態様において、−Ｅ−は５員ヘテロアリーレンまたは５員ヘテロシクロアルキレンである。さらなる態様において、Ｅは；
【化２】
2012524114.tif 000004
から選択される環である。
【００１３】
他の態様において、Ｙが−Ｄ−Ｅ−であるとき、−Ｄ−は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−であってよく、そして−Ｅ−は場合により置換されていてよいシクロアルキル、例えばシクロペンチルまたは場合により置換されていてよいヘテロアリール、例えばチアゾールであってよい。
他の態様において、Ｙが−Ｅ−Ｄ−であるとき、−Ｅ−は場合により置換されていてよいヘテロアリール、例えばオキサジアゾールであってよく、そして−Ｄ−は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−であってよい。
【００１４】
他の態様において、Ｙは基−Ｄ−または−Ｅ−である。
他の態様において、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルまたはエチル、例えば、ジ−ヒドロキシルを含むヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、例えばエテニルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、例えばアセチルアミノ、および場合により置換されていてよい単環式シクロアルキル、例えばシクロプロピルから選択される１〜３個、他の態様においては１〜２個で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００１５】
他の態様において、Ｒ７はＨ、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−エテニルオキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、アセチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチルまたは２,３−ジヒドロキシプロピルである。
【００１６】
他の態様において、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｅｔ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣＨ３)ＯＲ７ａ(式中、Ｒ７ａはメチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−エテニルオキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび２,３−ジヒドロキシプロピル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣＨ３)Ｒ７ｂであり、Ｒ７ｂはＨ、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アセチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロペンチルまたは２−チアゾリルである)であるか、またはＲ２はオキサジアゾリルアミノである。
【００１７】
他の態様において、本発明は、Ｒ２がＣＯＮＨＯＲ７ａ(式中、Ｒ７はシクロプロピルメチル、または２−ヒドロキシエチルである)である式(Ｉ)の化合物を含む。
他の態様において、ｍおよびｎは両方とも１であるか、またはｍおよびｎの一方が１であり、そして他方が２である。
他の態様において、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【００１８】
他の態様において、Ｒ５はＨ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、Ｃ１−３アルコキシ、例えば、メトキシ、またはエトキシ、−ＳＣ１−３アルキル、例えば、ＳＣＨ３、またはＣ１−３アルキル、例えばメチルまたはエチルである。さらなる態様において、Ｒ５はフルオロである。さらなる態様において、Ｒ５はメチルである。
他の態様において、ＺはＯである。
【００１９】
他の態様において、アリールまたはアリーレンは、各々場合により置換されていてよいフェニルまたはフェニレンである。
他の態様において、シクロアルキルまたはシクロアルキレンは、場合により置換されていてよい３−７員飽和単環式炭素環、例えばシクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【００２０】
他の態様において、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、場合により置換されていてよい(ａ)１〜４個の窒素原子、(ｂ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子または(ｃ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子と１個または２個の窒素原子を含む５−６員単環式芳香族基、例えばテトラゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルである。
他の態様において、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレンは、−Ｎ(Ｒ２２)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｒ−から選択される１個または２個の環員を含む、場合により置換されていてよい５−６員飽和単環である。
【００２１】
本発明のさらに別の態様において、本化合物は、酸付加塩および塩基付加塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩を形成する。
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉｄ)の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を含む。他の態様において、本発明は、第二の活性剤と組み合わせた式(Ｉ)または(Ｉｄ)の化合物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物を含む。
【００２２】
他の態様において、本発明は、式(Ｉｄ)：
【化３】
2012524114.tif 000005
〔式中、
Ｒｄ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒｄ２はＨ、シアノ、または基−Ｙ−Ｒｄ５であり；
Ｒｄ３およびＲｄ４は独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
Ｙは−Ｄ−、−Ｅ−、−Ｄ−Ｅ−、または−Ｅ−Ｄ−から選択される基であり；
Ｄは−Ｎ(Ｒｄ８)−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＣＯＮ(Ｒｄ９)Ｏ−、−ＣＯＮ(Ｒｄ１０)−、−Ｎ(Ｒｄ１１)ＳＯ２−、−Ｎ(Ｒｄ１２)Ｓｏ２ＮＲｄ１３−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒｄ１４)−、−Ｎ(Ｒｄ１５)ＣＯ−、−Ｎ(Ｒｄ１６)ＣＯＮ(Ｒｄ１７)−、−Ｎ(Ｒｄ１８)ＣＯ−、または−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒｄ１９)−から選択される基であり；
Ｅは単環式アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該環は場合によりここで定義するリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒｄ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒｄ５は、Ｈではないとき、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノ、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノおよびＣ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒｄ６およびＲｄ７は独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
ｊおよびｇは独立して０、１、２、または３であり；そして
Ｒｄ８、Ｒｄ９、Ｒｄ１０、Ｒｄ１１、Ｒｄ１２、Ｒｄ１３、Ｒｄ１４、Ｒｄ１５、Ｒｄ１６、Ｒｄ１７、Ｒｄ１８、およびＲｄ１９は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物、およびその塩を含む。
【００２３】
一つの態様において、ｊおよびｇは独立して０、１、２、または３であり、そしてｊ＋ｇ＝２、３、または４である。他の態様において、ｊは０、１、または２であり、そしてｇは１、２、または３である。さらなる態様において、ｊは０であり、そしてｇは０、１、または２である。
【００２４】
式(Ｉ)および(Ｉｄ)に関して、必要な数の炭素原子を含むアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルコキシ基は、分枝していなくても分枝していてもよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００２５】
Ｃ１−６ハロアルキルは、最大７個までのハロゲン基、例えばフルオロ基で置換されているアルキル基を意味する。例えば、置換基がフルオロであるとき、一般的ハロアルキル基はトリフルオロアルキル基、２,２,２−トリフルオロエチル基または２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチル基である。
【００２６】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素由来の一価基を意味する。
【００２７】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素由来の一価基を意味する。
用語“アルコキシ”は、アルキル基が酸素に結合した基を意味する(ここで、アルキルは上に定義した通りである)。
【００２８】
用語Ｃ(Ｏ)は−Ｃ＝Ｏ基を意味し、ここで、それはケトン、アルデヒドまたは酸または酸誘導体であると解釈すべきである。同様に、Ｓ(Ｏ)は−Ｓ＝Ｏ基を意味する。
式(Ｉ)において定義されるシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを含む。
【００２９】
式(Ｉ)において定義されるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラシルおよびフェナントリルを含む。
式(Ｉ)において定義されるヘテロシクロアルキル基の例は、[１,３]ジオキソラン、[１,４]ジオキサン、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニルを含む。
【００３０】
式(Ｉ)において定義される単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドーリジニル、ベンズイミダ(amida)ゾリル、およびキノリニルを含む。
【００３１】
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または“含み”または“含んで”のようなその変形は、記載する個体もしくは工程または個体もしくは工程の群を含むことを意図するが、他の如何なる個体もしくは工程または個体もしくは工程の群も除外するものではないと理解すべきである。
本発明のさらに別の態様において、本化合物は立体異性体または互変異性体である。
【００３２】
本発明の好適な個々の化合物は次のものから選択される：
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピル−メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸メトキシルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸エトキシアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−エチル−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒド
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド；
【００３３】
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−アミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−アミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−シクロプロピル−メトキシアミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸メトキシアミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸エトキシアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tetyra)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシエトキシ)アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−アセチルアミノ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロペンチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルアミド；
【００３４】
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−メトキシ−プロピル)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
【００３５】
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−アセチルアミノ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−[５−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンヒドロクロライド；
【００３６】
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−スルホンアミド；
２,３−ジヒドロキシ−プロパン−アミノ−スルホン酸−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−アリル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシ−プロピオニル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(２−ヒドロキシ−アセチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒドオキシム；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−メタンスルホニル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン；
【００３７】
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
シクロヘキサンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド；
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１、２,３、５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；および
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド、またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
式(Ｉ)および(Ｉｄ)で示される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を含む。これらの塩は、式(Ｉ)および(Ｉｄ)の化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００３９】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式(Ｉ)および(Ｉｄ)の化合物はまた、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当分野で既知のものと塩を形成できる；適当なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)および(Ｉｄ)の化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００４０】
不斉炭素原子が存在するこのような化合物において、これらの化合物は個々の光学活性異性形態またはそれらの混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在し得る。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物の両方を含む。
【００４１】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号であるが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子で置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)および(Ｉｄ)の化合物を含む。
【００４２】
本発明の化合物に包含するのに適当な同位体は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００４３】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得て、ある状況では好ましいことがある。
【００４４】
同位体標識された式(Ｉ)および(Ｉｄ)の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法方法により、または添付する実施例および製造の章に記載する方法に準じて、先に用いた同位体標識されていない反応材に代えて、適当な同位体標識された反応材を使用することにより製造できる。
【００４５】
本発明は、他の面において、式(Ｉ)および(Ｉｄ)の化合物の製造法を提供する。以下に詳述するスキームは、式(Ｉ)および(Ｉｄ)の化合物の合成のための一般的スキームである。スキーム中のローマ数字に対応する化合物は、請求する化合物のローマ数字とは一致しないことは認識されるべきである。
【００４６】
【化４】
2012524114.tif 000006
【００４７】
式(II)の化合物を、J. Org. Chem., 1995, 60, 2912およびTetrahedron, 2002, 58, 2821に記載された文献法を使用して製造し得る。
式(II)の化合物を、ハロゲン化剤、例えばオキシ臭化リンと、非希釈でまたは適当な溶媒、例えばトルエン中、室温から１４０℃の範囲の温度で反応させることにより、式(III)の化合物に変換し得る。
【００４８】
あるいは、式(II)の化合物を、ノナフルオロブタンスルホニルフルオライドと、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンおよび触媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で反応させるか、またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン中、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で反応させてよい。加えて、式(II)の化合物を、トリフルオロ(trifluro)メタンスルホン酸無水物で、塩基、例えばピリジンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中、−２０℃から環境温度の範囲の温度で処理する。
【００４９】
式(IV)の化合物を、式(III)の化合物から、適当なアニリン類またはフェノール類またはチオフェノール類と、ブッフバルト・ハートウィッグＣ−Ｎ／Ｓ／Ｏカップリング条件を使用して反応させることにより得ることができる。ブッフバルト・ハートウィッグ反応は触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)または酢酸パラジウム、塩基、例えばカリウムホスフェート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１.８−ジアゾビシクロ[５.４.１]ウンデク−７−エンまたは炭酸セシウム、リガンド、例えば９,９’−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−キサンテン、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１−１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−(ジメトキシ)ビフェニルまたはトリブチルホスフィンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、または７０〜１５０℃の範囲の温度のマイクロ波照射下に行い得る。
【００５０】
式(Ｖ)の化合物は、式(IV)の化合物から、塩基、例えば水酸化ナトリウムと、プロトン性溶媒、例えばエタノールまたはメタノール中、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【００５１】
式(Ｖ)の化合物を、官能化ヒドロキシルアミンまたはアミンおよび適当なカップリング剤、例えばＯ−(７−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(carbodimidime)ヒドロクロライドまたはＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドで、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールと、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン中、０℃から室温の範囲の温度で処理して、式(VI)の化合物を得ることができる。あるいは、式(VI)の化合物を、式(IV)の化合物から、直接、アミンまたはヒドロキシルアミンとの、ルイス酸、例えばトリメチルアルミニウムの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度での反応により得ることができる。
【００５２】
【化５】
2012524114.tif 000007
【００５３】
式(III)の化合物を、式(VII)の化合物に、[１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン−ビス(テトラフルオロボレート)]のような試薬を、例えば適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、室温から７０℃の範囲の温度で使用する求電子ハロゲン化により変換できる。
【００５４】
式(VII)の化合物を、式(VIII)の化合物に、式(IV)の化合物の製造について記載する条件を使用して変換できる(スキーム１)。
式(VIII)の化合物を、式(IX)の化合物に、式(Ｖ)の化合物の製造について記載する条件を使用して変換できる(スキーム１)。
式(IX)の化合物を、式(Ｘ)の化合物に、式(VI)の化合物の製造について記載する条件を使用して変換できる(スキーム１)。
【００５５】
あるいは、式(Ｘ)の化合物を、直接、式(VIII)の化合物から、アミンまたはヒドロキシルアミンとの、式(VI)の化合物の製造について記載する条件を使用してた反応により得ることができる(スキーム１)
【００５６】
【化６】
2012524114.tif 000008
【００５７】
式(XI)の化合物を、式(II)の化合物から、後者を塩基、例えばＮａＨおよびアルキル化剤、例えばヨウ化メチルまたはハロゲン化剤、例えばdeoxyfluor、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳと、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中、室温から１００℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
式(XI)の化合物を、式(VII)の化合物に、式(II)の化合物の製造について記載したのと同じ条件を使用して変換できる(スキーム１)。
【００５８】
【化７】
2012524114.tif 000009
【００５９】
式(XII)の化合物を、式(VII)の化合物から、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムと、プロトン性溶媒、例えばエタノールまたはメタノール中、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
式(XII)の化合物を、次いで、式(IX)の化合物にＳＮＡＲ反応を使用して変換できる。後者は、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中、アミド塩基、例えばＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳを、典型的に−７８℃から室温の範囲の適当な温度で使用して行う。
式(IX)の化合物を、式(Ｘ)の化合物に、式(VI)の化合物の製造について記載したのと同じ条件を使用して変換できる(スキーム１)。
【００６０】
【化８】
2012524114.tif 000010
【００６１】
式(IX)の化合物を、式(XIII)の化合物に、ヒドラジンを用いて、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰのような試薬を、ＨＯＢｔの存在下、適当な有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタン中で使用する標準的カップリング法により変換できる。
【００６２】
次いで、式(XIII)の化合物を、式(XIV)の化合物に、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、またはホスゲン均等物のいずれかを、適当な有機溶媒、例えばＤＭＦ、トルエン、またはジクロロメタン中で使用して、変換できる。
【００６３】
式(XV)の化合物を、式(XIV)の化合物から、適当なアミンの添加と、ジクロロ(dichcloro)メタン中、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、およびＣＣｌ４を使用する中間体アシルヒドラジドの再環化により得ることができる。
【００６４】
【化９】
2012524114.tif 000011
【００６５】
式(XVI)のアルデヒド類およびケトン類を、式(IX)の酸から、酸を対応するワインレブアミドに変換し、適当な有機金属試薬で処理するような標準法を使用して製造できる。
式(XVII)のオキサジアゾール類を、各アミドキシムをアシル化し、続く脱水的環化により製造できる。
式(XVIII)のアシルアジド類を、一般式(IX)の化合物から、標準条件を使用して、酸ハライド、例えば酸クロライドを介して製造できる。式(XVIII)の化合物を、次いで、クルチウス転位を介して変換して、一般式(XIX)の化合物を得ることができる。
標準法に従って、式(IX)の酸を、対応するアミド類に変換し、次いでそれを脱水して、対応する式(XX)のニトリル類を得る。式(XX)の化合物をトリメチルシリルアジドまたはＮａＮ３で、適当な非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温から１００℃の範囲の温度で処理して、式(XXI)の化合物を得る。
【００６６】
式(Ｉ)および(Ｉｄ)の化合物の阻害特性を以下の試験法を使用して証明し得る：
ＢＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードアッセイを使用して、これらの化合物のＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤としての効果を評価する。酵素カスケードアッセイを、Upstateから入手した組み換えヒト活性化ＢＲＡＦ(Ｖ５９９Ｅ)キナーゼ(Cat No. 14-557)、ヒト完全長不活性化ＭＥＫ１キナーゼ(Cat No. 14-706)およびヒト完全長不活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２(Cat No. 14-536)酵素群を使用して調製する。ＴＲ−ＦＲＥＴ(時間分解蛍光−蛍光共鳴エネルギー転移法)検出技術を読み取りのために使用する。アッセイ緩衝液は、３８４ウェル形式で５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０、０.１nM  活性化ＢＲＡＦ、２nM  不活性ＭＥＫ１、１０nM  不活性ＥＲＫ２、１００μM  ＡＴＰおよび５００nM  長鎖ビオチン−ペプチド基質(ＬＣＢ−ＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰ)を含む。キナーゼ反応を、９０分後、１０mM  ＥＤＴＡで停止させ、Lance検出ミックス(２nM  Ｅｕ標識ホスホ−セリン／スレオニン抗体(Cat. No. AD0176-Perkin Elmer)、２０nM  ＳＡ−ＡＰＣ(Cat No. CR130-100-Perkin Elmer)を添加する。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル(励起３４０nm、放出６１５nmおよび６６５nm)を、５０μs遅延時間で、Victor3 V蛍光光度計で読む。データを、６６５nm対６１５nmの読み取りの比を使用して計算する。最終ＤＭＳＯ濃度は本アッセイで２.５％である。化合物を、１０μM濃度で、試験化合物存在下、４５分間酵素のプレインキュベーションによりスクリーニングする。
各個々のＩＣ５０を、シグモイド型用量応答(変化のある傾斜)のための非線形回帰曲線フィットを使用するGraphPad Prism software Version 4(San Diego, California, USA)により作成した１０点用量応答曲線を使用して決定する。
【００６７】
インビトロＭＡＰキナーゼアッセイを、Upstateから得た活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２(Cat. No. 14-550)を使用して構築する。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出技術を読み取りのために使用する。
アッセイ緩衝液は、３８４ウェル形式で５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０.１nM  活性化ＥＲＫ２、１００μM  ＡＴＰおよび５００nM  長鎖ビオチン−ペプチド基質(ＬＣＢ−ＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰ)を含む。キナーゼ反応を、９０分後１０mM  ＥＤＴＡで停止させ、Lance検出ミックス(２nM  Ｅｕ標識ホスホ−セリン／スレオニン抗体(Cat. No. AD0176-Perkin Elmer)、２０nM  ＳＡ−ＡＰＣ(Cat. No. CR130-100-Perkin Elmer)を添加する。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル(励起３４０nm、放出６１５nmおよび６６５nm)を、５０μs遅延時間で、Victor3 V蛍光光度計で読む。データを、６６５nm対６１５nmの読み取りの比を使用して計算する。最終ＤＭＳＯ濃度は本アッセイで２.５％である。化合物を、１０μM濃度で、試験化合物存在下、４５分間酵素のプレインキュベーションによりスクリーニングする。
【００６８】
放射活性フィルター結合アッセイを、Upstateから入手した組み換えヒト活性化ＢＲＡＦ(Ｖ５９９Ｅ)キナーゼ(Cat No. 14-557)およびキナーゼ死滅ＭＥＫ１(Ｋ９７Ｒ)(Cat. No. 14-737)で標準化する。ＢＲＡＦ(Ｖ５９９Ｅ)による３２ＰのＭＥＫ１(Ｋ９７Ｒ)への取り込みを、５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、１００mM  スクロース、１００μM  オルトバナジウム酸ナトリウム、５μM  ＡＴＰおよび２μCi  [γ  ３２Ｐ]ＡＴＰおよび５００mg  ＭＥＫ１キナーゼ死滅基質の最終アッセイ緩衝液条件で測定する。酵素反応を、１２０分後、８Ｎ  ＨＣｌ(塩酸)および１mM  ＡＴＰで停止させる。溶液をＰ８１濾紙上にスポットし、４回０.７５％オルトリン酸および最後にアセトンで洗浄する。乾燥させたＰ８１濾紙をMicro-beta Triluxシンチレーションカウンターで読む。最終ＤＭＳＯ濃度はアッセイ中１％である。化合物を、１０μM濃度で、試験化合物存在下、４５分間酵素のプレインキュベーションによりスクリーニングする。
【００６９】
上に記載したこれらのアッセイは、Han, Shulin, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473およびYeh, et. al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583に詳細に記載されている。
【００７０】
Ａ３７５細胞での細胞生存能アッセイを、ＸＴＴを使用して９６ウェルプレート形式で設定する。
ＸＴＴは、代謝が活性な細胞のミトコンドリアによりオレンジ色ホルマザン色素に開裂される黄色テトラゾリウム塩である。再現性があり、かつ感受性の結果を得るために、マイクロタイターでの迅速な決定を可能にする方法である。
【００７１】
Ａ３７５細胞を、１０％ＦＢＳおよび１mM  ピルビン酸ナトリウム含有ＤＭＥＭ培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、１０００細胞／ウェルで播種する。細胞を一夜付着させた後、化合物を、以下の最終濃度でウェルに添加する：１０μM、３μM、１μM、０.３μM、０.１μM、０.０３μM、０.０１μM、０.００１μM、および０.０００１μM。アッセイを各濃度につきトリプリケートで設定する。ＤＭＳＯ濃度を０.５％／ウェルに維持する。化合物添加３日後、ＸＴＴアッセイを行う。ウェルを１回ＰＢＳで洗浄する。フェノールレッドまたはＦＢＳを含まない１００μLのＤＭＥＭ培地を各ウェルに添加する。１mg／mlのＸＴＴおよび１００μL／５mlのＰＭＳ(貯蔵濃度０.３８３mg／ml)を含むＸＴＴの作業溶液を調製する。５０μLのＸＴＴの作業溶液を各ウェルに添加する。プレートの吸光度を、４６５nmで、Spectramax 190(Molecular Devices)を使用して読む。細胞がない、培地およびＸＴＴ単独からの吸光度をブランクと見なし、各ウェルの読み取り値から引く。
【００７２】
生存能パーセントを、ＤＭＳＯ単独で処理したウェルからのブランクを引いた値を１００％生存可能と見なして計算する。ＧＩ５０値を、シグモイド型用量応答(変化のある傾斜)のための非線形回帰曲線フィットを使用するGraphpad Prismを使用して計算する。
細胞生存能アッセイは、さらに、Scudiero, et. al., Cancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow, et. al., J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586;およびRoehm, et. al., J. Immunol.Methods [1991]142:257-265に記載されている。
【００７３】
本発明の化合物は、ＭＥＫの過活性に関連する疾患または状態、ならびにＲａｆ／Ｒａｓ／Ｍｅｋ経路により調節された疾患または状態の予防的および治療的処置の両方に有用である。
【００７４】
それ故に、さらなる面として、本発明は、ＭＥＫの過活性に関連する疾患または状態、またはＭＥＫカスケードにより調節された疾患または状態の処置方法であって、治療有効量の式(Ｉ)または(Ｉｄ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００７５】
さらなる面として、本発明は、増殖性疾患、例えば癌の処置方法であって、有効量の式(Ｉ)または(Ｉｄ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００７６】
癌の例は、次のものを含むが、これらに限定されない：血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；気管支原性癌腫、扁平上皮細胞癌腫、未分化小細胞癌腫、未分化大細胞癌腫、肺胞(細気管支)癌腫、気管支腺腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫(inesothelioma)、食道扁平上皮細胞癌腫、平滑筋肉腫、管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、VIP産生腫瘍、胃および小腸カルチノイド腫瘍、腺癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、白血病、膀胱および尿道扁平上皮細胞癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫(teratocareinoma)、絨毛癌腫、間質性細胞癌腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、肝細胞腫(肝細胞癌腫)、肝胆管癌腫、肝芽腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨原性肉腫(骨肉腫)、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(lyinphoma)(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、子宮内膜癌腫、頚部癌腫、前癌子宮頚部腺異形成、卵巣癌腫、漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、上皮内癌腫、腺癌腫、黒色腫)、膣明細胞癌腫、ブドウ房形肉腫(胚性横紋筋肉腫)、ファロピウス管癌腫、急性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、基底細胞癌腫、黒子、異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および神経芽腫。
【００７７】
本発明の化合物はまた、他のＭＥＫの過活性に関連する疾患または状態の処置にも有用であり得る。それ故に、さらなる面として、本発明は、次のものから選択される障害の処置方法に関する：異種移植(細胞(cellos)、皮膚、肢、臓器または骨髄移植)拒絶反応；骨関節症；リウマチ性関節炎；嚢胞性線維症；糖尿病合併症(糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む)；肝腫大；心肥大；卒中(例えば急性局所虚血性卒中および全脳虚血)；心不全；敗血症性ショック；喘息；慢性閉塞性肺障害；アルツハイマー病；および慢性または神経障害性疼痛。
【００７８】
本発明の目的で用語“慢性疼痛”は、特発性疼痛、および慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏症、尿毒症、または甲状腺機能低下症に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない。慢性疼痛は、炎症を含むが、これに限定されない多くの状態、および術後疼痛に関連する。
【００７９】
ここで使用する用語“神経障害性疼痛”は、炎症、術後疼痛、幻肢痛、熱傷疼痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後疼痛、灼熱痛、糖尿病性ニューロパシー、神経叢裂離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、クラッシュ傷害、狭窄傷害、組織傷害、肢切断、および末梢神経系と中枢神経系の間の神経傷害を含むが、これらに限定されない多くの状態を関連する。
【００８０】
本発明の化合物は、抗ウイルス剤として、ＨＩＶ、肝炎(Ｂ)ウイルス(ＨＢＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、およびエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)のようなウイルス感染症の処置に有用である。
【００８１】
本発明の化合物はまた再狭窄、乾癬、アレルギー性接触性皮膚炎、自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症および炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の処置にも有用であり得る。
【００８２】
本発明のＭＥＫ阻害剤は、特に癌の処置において、他の１種の薬理学的活性化合物と組み合わせて、または２種以上の薬理学的活性化合物と組み合わせて有用であり得る。例えば、上に定義する式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、化学療法剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン類、ビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、および他の抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン(５ＦＵ)、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１種以上の薬剤と同時に、連続的にまたは別々に投与し得る。
かかる組合せは、治療において、相乗活性を含む相当な利益を提供し得る。
【００８３】
式(Ｉ)または(Ｉｄ)の化合物はまた他の抗増殖性化合物との組合せにも生かされ得る。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばLBH589；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばRAD001；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Flt-3、例えばＰＫＣ４１２の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ(１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、１７−ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(Conforma Therapeutics)およびAUY922；テモゾロミド(TEMODAL)；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、例えばSB715992またはSB743921(GlaxoSmithKline)、またはペンタミジン／クロルプロマジン(CombinatoRx)；ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばＢＥＺ２３５；ＲＡＦ阻害剤、例えばＲＡＦ２６５；ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、これらとは別にまたはこれらに加えて、それらは、手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド剤を含むインプラント、ホルモン剤を含む他の腫瘍処置方法と組み合わせて使用してよく、またはそれらは放射線増感剤として使用してよい。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組合せが包含される。抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤(bronchodilatatory drugs)、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体アンタゴニストとの組合せも可能である。
【００８４】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、特に乳房腫瘍の処置に有用である。
【００８５】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に起案する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載の方法で製剤でき、または、例えば、商品名FASLODEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００８６】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的を阻害できる任意の物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に開示の通り製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
【００８７】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示の通り製剤できる。
【００８８】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４)の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【００８９】
用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に市販されている形で、例えば、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に市販されている形で、例えば、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【００９０】
用語“微小管活性化合物”は、微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば市販されている形で、例えばタキソールで投与し得る。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に市販されている形で、例えば、投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に市販されている形で、例えば、投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示の通り得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体もまた包含される。特に好ましいのは、エポチロンＡおよび／またはＢである。
【００９１】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【００９２】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、酪酸ナトリウム、ＷＯ０２／２２５７７に開示されているLDH589、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含むが、これらに限定されない。さらに、特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)、MS275、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]−メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９３】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【００９４】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に市販されている形で、例えば、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【００９５】
用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、以下のものを含むが、これらに限定されない：
ａ)  血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)  線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｃ)  インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示された化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)  Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)  Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｆ)  Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｇ)  Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)  ｃ−Ａｂｌファミリーメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955(ParkeDavis)；またはダサチニブ(BMS-354825)
ｉ)  タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；ＷＯ００／０９４９５に開示されているようなイソキノリン化合物；ＦＴＩｓ；BEZ235(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)を含む；
ｊ)  タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(ｍｗ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラス)の化合物から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)鏡像体；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)からなる群から選択される化合物である；
ｋ)  受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびそれらの変異体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンド類に結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９)の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えば化合物CP 358774として既知)の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(Herceptin)、セツキシマブ(Erbitux)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｌ)  ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするかまたはＨＧＦに結合する抗体。
【００９６】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について別の、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【００９７】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００９８】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、またはトコフェロールまたはトコトリエノールである。
【００９９】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ、を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１０１】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune)、エベロリムス(Certican)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１０２】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的し、低下させまたは阻害する化合物を意味する。本用語は、PI-88を含むが、これに限定されない。
【０１０３】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンを意味する。
【０１０４】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
【０１０５】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１０６】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１０７】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイド)およびMLN 341を含む。
【０１０８】
用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生物利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル(fransyl)シトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的し、低下させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、TKI258、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１１１】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物；プロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を標的し、低下させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物、およびラジシコールである。
【０１１２】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(Herceptin)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(Avastin)、リツキシマブ(リツキサン)、PRO64553(抗ＣＤ４０)および2C4抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えばインタクトモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個のインタクト抗体から製造された多特性後退、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【０１１３】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬに使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０１１４】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジンアナログ、Ａｒａ−Ｃを含む。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン(6-MP)およびフルダラビンホスフェートもまた含まれる。
【０１１５】
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびSOM230(パシレオチド)を意味する。
【０１１６】
腫瘍細胞傷害法は、電離放射線のような方法を意味する。用語“電離放射線”は、前記および後記で、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放射線は放射線治療として提供されるがこれに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１１７】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤群、例えばFTY720を意味する。
【０１１８】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ara-C)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してara-Cと組み合わせて)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載されているPL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8である。
【０１１９】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示されている化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
特にＷＯ９８／３５９５８に開示されている化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体、例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998);およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示れているもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)に記載されているアンジオスタチン；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載されているエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(Avastin)もまた含まれる。
【０１２１】
ここで使用する光線力学的治療は、癌の処置または予防のための光感作性化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムのような化合物を使用する処置を含む。
【０１２２】
ここで使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような血管形成を遮断または阻止する化合物を意味する。
【０１２３】
コルチコステロイド含有インプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【０１２４】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物または未知の作用機序を有する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性化合物の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１２６】
本明細書中で引用した文献のいずれも、これらの引用した文献が本発明の特許性に負に影響することを認めるものではないと解釈すべきである。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、以下のクラスの薬剤から選択される１種以上の他の適当な活性剤と組み合わせて、同時に、別々にまたは連続的に投与してもよい：抗ＩＬ−１剤、例えば：アナキンラ；抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体剤、例えば抗ＩＬ−６ＲＡｂ、抗ＩＬ−１５Ａｂ、抗ＩＬ−１７Ａｂ、抗ＩＬ−１２Ａｂ；Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、例えば抗ＣＤ２０Ａｂ；ＣＴＬ４−Ｉｇ、疾患修飾性抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤｓ)、例えばメトトレキサート、レフルナミド、スルファサラジン；金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイド類および非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞の遊走を調節する薬剤、例えばケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子のモジュレーター、例えばＬＦＡ−１の阻害剤、ＶＬＡ−４。
【０１２８】
本発明はまた、式(Ｉ)または(Ｉｄ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の態様において、プロドラッグはエステル類および水和物を含む群から選択される。
【０１２９】
用語プロドラッグはまた、本発明の活性化合物を、インビボで、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに遊離する任意の共有結合した担体を含むことを意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、修飾が、慣用の操作で、またはインビボで、本発明の親化合物へと開裂されるような方法で修飾することにより製造し得る。
【０１３０】
本発明のさらに別の態様において、添加剤は、結合剤、抗付着剤、崩壊剤、増量剤、希釈剤、香味剤、色素、流動促進剤、滑剤、防腐剤、吸着剤および甘味剤またはそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１３１】
本発明のさらに別の態様において、本組成物を、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、軟膏剤、パッチ剤、ゲル剤、ローション剤、磨歯剤、カプセル剤、エマルジョン剤、クリーム剤、噴霧剤、滴剤、分散性粉末または顆粒、硬または軟ゲルカプセル中のエマルジョン剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む群から選択される多様な投与形態に製剤する。
【０１３２】
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の投与量は、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式による。一般に、適当な経口投与のための適切な１日投与量は０.１〜１０mg／kgである。
【実施例】
【０１３３】
本発明を、さらに、以下の非限定的実施例により説明し、そこで以下の略語を使用する：
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−(３’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Selectfluor：１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)
Dess-martinペルヨージナン：１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソル−３(１Ｈ)−オン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
トリフル酸無水物：トリフルオロ(trifluro)メタンスルホン酸無水物；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
Ｐｄ(ＯＡｃ)２：酢酸パラジウム；
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；
ＢＩＮＡＰ：２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル；
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−(３’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；
ＲＴ：室温；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド、
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンアミド、
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド、
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、
ＢｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＴＭＳ：トリメチルシリル、
ＭｇＣｌ２；マグネシウムクロライド、
ＴＢＴＵ：Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド、
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィー。
【０１３４】
本明細書に記載する実施例は、本発明を説明するのみであり、それ故に、それらを本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
【０１３５】
実施例１
工程１
工程ＩおよびIIの化合物を、J. Org. Chem., 1995, 60, 2912 and Tetrahedron, 2002, 58, 2821に記載する方法に従い製造し得る。
５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの合成
【化１０】
2012524114.tif 000012
ピロリジン−２−オン(８５ｇ、１mol)を、２時間かけて、撹拌している硫酸ジメチル(１２６ｇ、１mol)溶液に、窒素雰囲気下滴下する。反応混合物を１６時間、６０℃で撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、飽和炭酸カリウム溶液、ジエチルエーテル(２×５００ml)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させる(無水硫酸ナトリウム)。有機抽出物を減圧下、２０℃で除去して、７３ｇの粗５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールを明黄色液体として得る。この化合物を次工程にさらに精製せずに使用する。表題化合物のＮＭＲスペクトルは理論値に従う。
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ): δ 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.08-1.95 (m,2H)。
【０１３６】
工程２
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１１】
2012524114.tif 000013
トリエチルアミンを、５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール(７３ｇ、０.７３mmol)および３−オキソペンタンジオイック酸ジエチルエステル(２００ｇ、０.９９mmol)の混合物に室温で添加する。得られた溶液を５日間撹拌し、反応混合物を濾過して、３９ｇ(２４％収率)の７−ヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得る。表題化合物のＮＭＲスペクトルは理論値に従う。
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ): δ 11.4 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.3-2.15 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)。
【０１３７】
工程３
５−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１２】
2012524114.tif 000014
撹拌している７−ヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(６０mg、０.２mmol)およびトリエチルアミン(３０mg、０.４mmol)の５mlのジクロロメタン溶液を−７８℃に冷却する。トリフル酸無水物(９１mg、０.３２mmol)を２０分間かけて滴下し、得られた反応混合物を２時間、環境温度でＴＬＣモニタリングしながら撹拌する(１００％ＥｔＯＡｃ)。反応混合物を水性重炭酸ナトリウム溶液(４ml)および水(４ml)で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、得られた生成物を溶離剤として１５％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)で精製して、４０mg(４８％収率)の表題化合物を得る。
LC-MS純度: 95%, m/z 356 (M+1)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ): δ 6.15 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.32-2.2 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)。
【０１３８】
工程４
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１３】
2012524114.tif 000015
撹拌している５−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(２.３ｇ、６.４mmol)、２−フルオロ−４−ブロモ−アニリン(１.２５ｇ、６.５mmol)、炭酸セシウム(３.１７ｇ、９.７mmol)、ＢＩＮＡＰ(０.６ｇ、０.９７mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(０.１５ｇ、０.６４mmol)のトルエン(１００ml)懸濁液を、８０℃で、１６時間加熱する。反応をＴＬＣ(９：１  ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ  ｖ／ｖ)でモニターする。反応混合物を酢酸エチル(６０ml)で希釈し、濾過する。濾液を水(１００ml)で洗浄し、水性層を酢酸エチル(３０ml)で再抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、粗生成物を０.１−０.５％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)で精製して、３３６mg(１３％収率)の表題化合物を得る。
LC-MS純度: 98%, m/z 395, 397(M+, Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 9.48 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.14-2.0 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。
【０１３９】
実施例２
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化１４】
2012524114.tif 000016
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(２８０mg、０.７１mmol)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ(４：１、ｖ／ｖ、６ml)溶液に、１Ｎ  水性ＬｉＯＨ溶液(２ml)を添加する。得られた混合物を３時間、室温でＴＬＣモニタリングしながら撹拌する(ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ、８：２)。反応混合物のｐＨを１０％水性ＨＣｌ溶液で１に調節し、得られた沈殿を濾過し、水(２０ml)および酢酸エチル(１０ml)で洗浄して、２４０mg(９２％収率)の表題化合物を得る。
LC-MS純度: 96%, m/z 367, 369(M+, Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 13.40 (s, 1H), 9.90 (s, 1H) 7.70 (d, 1H), 7.45 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.15-2.0 (m, 2H)。
【０１４０】
実施例３
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピル−メトキシ−アミドの合成
【化１５】
2012524114.tif 000017
撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１４０mg、０.３８mmol)の１０mlの乾燥ＤＭＦ溶液に、ＥＤＣＩ(２２０mg、１.１４mmol)およびＨＯＢｔ(１６０mg、１.１４mmol)を添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン(１４１mg、１.１４mmol)およびＴＥＡ(２３２mg、１.１４mmol)で処理する。得られた反応混合物を１６時間ＴＬＣモニタリングしながら撹拌する(ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  ２：８、ｖ／ｖ)。反応混合物を酢酸エチル(２０ml)で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(２５ml)、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２５ml)および塩水(２５ml)で洗浄する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、表題化合物を３６％収率で得る。
LC-MS純度: 97%, m/z 436, 438 (M+, Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 11.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (d,1H), 7.45-7.3 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.15-2.0 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 1H), 0.6-0.5 (m, 2H), 0.31-0.25 (m, 2H)。
【０１４１】
実施例４
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸メトキシルアミドの合成
【化１６】
2012524114.tif 000018
実施例３と同じ反応条件を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸(０.２ｇ、０.５４４mmol)をメトキシルアミンヒドロクロライド(１３６mg、１.６３mmol)を反応させて、粗生成物を得る。生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)および分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を１６％収率で得る。
LC-MS純度: 99.27%, m/z= 396, 398.9, (M+ Brパターン)。
1H NMR: (DMSO-D6 300 MHZ): 11.4 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.223 (t, 1H), 5.3 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.3-3.1 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 2.1 (t, 2H)。
【０１４２】
実施例５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸アミドの合成
【化１７】
2012524114.tif 000019
実施例３と同じ反応条件を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸(０.２ｇ、０.５４４mmol)を、塩化アンモニウムおよびトリエチルアミンを用いて表題化合物に変換する。試験用化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)の後、白色固体として３０％収率で得られる。
LC-MS純度: 98.74%, m/z= 366, 368, (M+ Brパターン)
1H NMR: (DMSO-D6 300 MHZ): 9.0 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 5.3 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.1 (t, 2H)
【０１４３】
実施例６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸エトキシアミドの合成
【化１８】
2012524114.tif 000020
実施例３と同じ反応条件を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸(０.２ｇ、０.５４mmol)をエトキシルアミンヒドロクロライドを用いて表題化合物に変換する。生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)および分取ＨＰＬＣによる精製により、試験用化合物を白色固体として２８％収率で得る。
LC-MS純度: 99.27%, m/z= 410, 412, (M+ Brパターン)。
1H NMR: (DMSO-D6 300 MHZ): 11.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 5.3 (s, 1H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.4-3.2 (m, 2H), 2.1 (t, 2H), 1.2 (t, 3H)。
【０１４４】
実施例７
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒドの合成
【化１９】
2012524114.tif 000021
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシメチルアミド(０.１ｇ、０.２５mmol)の５ml  乾燥ＴＨＦ溶液に、窒素下、０.７６ml(０.７６mmol)のＤＩＢＡＨ−Ｈ(ジエチルエーテル中１.０Ｍ溶液)を５分間かけて、−７８℃で滴下する。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(１０ml)でクエンチする。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮する。表題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液)後、４１％収率で得る。
LC-MS純度: 90%, m/z= 350, (M+2 Brパターン)
HPLC: 92%
1H NMR: (DMSO-D6,, 300 MHZ): δ 10.0 (s, 1 H), 9.56 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.55 (t, 2 H), 2.4-2.2 (m, 2H)。
【０１４５】
実施例８
工程１
７−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２０】
2012524114.tif 000022
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(５００mg、２.２mmol)のＰＯＣｌ３(２ｇ、１３.４mmol)懸濁液に、ＴＥＡ(０.２２６ｇ、２.２mmol)を添加し、反応混合物を１４時間撹拌する。反応塊を氷水に注ぎ、混合物のｐＨを水性Ｋ２ＣＯ３溶液で７に調節する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。表題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ｖ／ｖ)後、７４％収率で得る。
LC-MS純度: 100%, m/z= 242, (M+)
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ): 6.60 (s,1H), 4.40 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)。
【０１４６】
工程２
７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２１】
2012524114.tif 000023
７−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(１４.５ｇ、０.０６mol)および１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン−ビス(テトラフルオロボレート)(４４.７ｇ、０.１３mol)の７００mlのＣＨ３ＣＮ中の混合物を、撹拌しながら５−１０分間８０℃で加熱する；熱源を外す。揮発性成分を減圧下除去し、残留物質を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１４ｇの粗生成物を得る。表題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)後３３％収率で得て、次工程にさらに精製せずに使用する。
LC-MS純度: 87%, m/z =260, (M+)。
【０１４７】
工程３
７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化２２】
2012524114.tif 000024
５.２ｇの７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(０.０２mol)を含む１２０mlのＴＨＦ：ＭｅＯＨ(４：１、ｖ／ｖ)溶液に３０mlの１Ｎ  水性ＬｉＯＨ溶液を添加し、全体を環境温度で３時間撹拌する。反応混合物のｐＨを１に調節し、それをＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗生成物を得る。ＥｔＯＡｃでの摩砕により、表題化合物を７８％収率で灰色固体として得る。
LC-MS純度: 95%, m/z= 232, (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): 13.4 (s, 1H),s 4.08 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H)。
【０１４８】
工程４
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化２３】
2012524114.tif 000025
撹拌している２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミン(６.４ｇ、０.０２７mol)の６０ml  ＴＨＦ溶液を、ＬＤＡ(４ｇ、０.０３７mol)で、−７８℃で窒素下処理する。２０分間後、７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２.５ｇ、０.０１１mol)を含むＴＨＦ(３３０ml)溶液を添加する。反応混合物をさらに３０分間、−７８℃で撹拌し、環境温度に温める。反応混合物を３日間撹拌し、揮発性成分を減圧下除去する。残留物質を５０mlの３Ｎ  ＨＣｌ溶液および５０mlのジエチルエーテルに分配する。１５分間撹拌後、得られた固体を回収して、７２％収率の表題化合物を明褐色固体として得る。
LC-MS純度: 96%, m/z =433, (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300MHZ): δ 13.8-13.6 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.9-6.8 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H)。
【０１４９】
実施例９
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化２４】
2012524114.tif 000026
実施例３と同じ反応条件を使用して、６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１００mg、０.２３mmol)、ＥＤＣＩ(１３３mg、０.６９mmol)およびＨＯＢｔ(９３mg、０.６９mmol)の６mlの乾燥ＤＭＦ中の混合物を３０分間撹拌し、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン(８６mg、０.６９mmol)およびＴＥＡ(７０mg、０.６９mmol)を合わせて、表題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０−２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)の後、灰色固体として、３４％収率で得る。
LC-MS純度: 91%, m/z 500, (M-)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 11.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.57-0.47 (m, 2H), 0.27-0.19 (m, 2H)。
【０１５０】
実施例１０
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドの合成
【化２５】
2012524114.tif 000027
実施例５に記載するのと同じ反応条件および反応材を使用して、６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３００mg、０.６９mmol)を、２００mgの粗表題化合物に変換する。ＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルでの摩砕により、試験用化合物を４０％収率で、薄黄色固体として得る。
LC-MS純度: 96%, m/z 432, (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 8.58 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H) 6.82-6.7 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.2-2.08 (m, 2H)。
【０１５１】
実施例１１
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化２６】
2012524114.tif 000028
実施例８、工程４のものと同一の反応条件および反応材を使用して、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン(９２５mg、４.８mmol)を７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(４５０mg、１.９４mol)と合わせて、表題化合物を６０％収率で明褐色固体として得る。
LC-MS純度: 94%, m/z= 385, 387 (M+, Brパターン)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 13.9-13.80 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18-6.9 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H)。
【０１５２】
実施例１２
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化２７】
2012524114.tif 000029
実施例９のものと同一の反応条件および反応材を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン(ndolizine)−８−カルボン酸(１００mg、０.２５mmol)を変換して、シリカゲルクロマトグラフィー(０−２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)の後、表題化合物を白色固体として３２％収率で得る。
LC-MS純度: 98%, m/z= 454, 456 (M+, Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 11.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (d,1H), 7.28 (d, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.28-0.19 (m, 2H)。
【０１５３】
実施例１３
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドの合成
【化２８】
2012524114.tif 000030
実施例５に記載するのと同じ反応条件および反応材を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２５０mg、０.６４mmol)を１４０mgの粗表題化合物に変換する。ＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルでの摩砕により、試験用化合物を２５％収率で明黄色固体として得る。
LC-MS純度: 99%, m/z 384, 386 (M+, Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.29 (d, 1H) 7.0-6.9 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H)。
【０１５４】
実施例１４
工程１
７−ヒドロキシ−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２９】
2012524114.tif 000031
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(７.５ｇ、３３.６mmol)のＴＨＦ溶液を、０℃で、撹拌している水素化ナトリウムのＴＨＦ懸濁液に、不活性雰囲気下滴下する。反応混合物を環境温度に温め、ヨードメタンで処理する。得られた反応混合物を２日間撹拌し(ＴＬＣモニタリング、１００％ＥｔＯＡｃ)、氷でクエンチする。揮発物を減圧下除去し、残った水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、濃縮する。粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、３８％の収率で表題化合物を得る。
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.5 (s, 1H), 4.3 (q, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.1 (q, 2H), 1.8, (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０１５５】
工程２
６−メチル−５−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化３０】
2012524114.tif 000032
実施例１、工程３に記載するのと同じ反応条件を使用して、７−ヒドロキシ−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(０.７５ｇ、３.１６mmol)を、トリフル酸無水物(１.０６ｇ、３.７９mmol)を用いて、１２時間、環境温度後、表題化合物に変換する。試験用化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)後、４０％収率で得る。
1H NMR (DMSO-D6): 4.40 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 2.05 (s,3H), 1.35 (t, 3H)。
【０１５６】
工程３
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化３１】
2012524114.tif 000033
撹拌している６−メチル５−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(０.４７ｇ、１.２６mmol)、２−フルオロ−４−ブロモ−アニリン(０.２８７ｇ、１.２６mmol)、炭酸セシウム(０.６１７ｇ、１.８９mmol)、ＢＩＮＡＰ(０.６ｇ、０.１９mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(０.０２８ｇ、０.１２６mmol)を含むトルエン(１００ml)を、４時間、９０℃で加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残留物質を酢酸エチルに取り込み、２回塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(７５％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、表題化合物を１９％収率で得る。
LC-MS純度: 96.24%, m/z 409, (M+, Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6): δ 8.5 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.6 (t,1H), 4.2-4.0 (m, 4H), 3.45 (d, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.70 (t, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０１５７】
実施例１５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化３２】
2012524114.tif 000034
水性ＮａＯＨ溶液(１ml、１Ｎ)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ(３：１、ｖ／ｖ)溶媒混合物中の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(４０mg、０.１０mmol)に添加する。得られた反応混合物を３時間、室温で撹拌する。反応混合物のｐＨを１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液で１.５に調節し、得られた沈殿を濾過し、水(２０ml)および酢酸エチル(１０ml)で洗浄して、表題化合物を５３％収率で得る。
LC-MS純度: 99.2%, m/z 381 (M+, Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6): δ 13.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.20 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.6 (s, 3H)。
【０１５８】
実施例１６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化３３】
2012524114.tif 000035
実施例９と同一の反応条件および反応材を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３００mg、０.７８７mmol)を、Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミンを用いて表題化合物に変換し、シリカゲルクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)による精製後、８％収率で得る。
LC-MS純度: 92.7%, m/z 450 (M+, Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.20 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.18 (q, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.0 (s,1H), 0.5 (d, 2H), 0.2 (d, 2H)。
【０１５９】
実施例１７
工程１
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化３４】
2012524114.tif 000036
撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３００mg、０.７８７mmol)の６mlの乾燥ＤＭＦおよび２mlのジクロロメタン中の溶液に、ＥＤＣＩ(１６５mg、０.８６５mmol)およびＨＯＢｔ(１１６mg、０.８６５mmol)を０℃で添加する。得られた反応混合物を２時間、０℃で撹拌し、連続的にＯ−(２−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(７１mg、０.７８７mmol)およびＴＥＡ(１５８mg、１.５７mmol)で処理する。１２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮する。残留物質をシリカゲルクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)して、１８０mgの表題化合物を低純度で得る。
LC MS: 31.7%, m/z= 466, (M+ Brパターン)
【０１６０】
工程２
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化３５】
2012524114.tif 000037
粗７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(１８０mg、０.３８６mmol)を、１mlの１Ｎ  ＨＣｌ含有エタノールに溶解し、１６時間、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解する。有機相を塩水で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)して、表題化合物を３０％収率で得る。
LC MS: 96.5%, m/z= 440, (M+ Brパターン)
HPLC: 94.05%
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 2.14 (quin, 2H), 1.72 (s, 3H)。
【０１６１】
実施例１８
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドの合成
【化３６】
2012524114.tif 000038
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.５２４mmol)の６ml  ＴＨＦ溶液に、ＴＢＴＵ(２９２mg、０.７８７mmol)およびＴＥＡ(７９mg、０.７８７mmol)含有ＴＨＦ溶液を０℃で添加する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１時間撹拌する。塩化アンモニウムを添加し、反応混合物をさらに環境温度で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解する。有機相を水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮する。表題化合物を、中性アルミナカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)後、２５％収率で得る。
LC MS: 93.7%, m/z= 380, (M+ Brパターン)。
HPLC: 98.7%
1H NMR (DMSO-D6): δ 7.7 (s,1H), 7.5 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.3 (s, 2H), 2.1 (quin, 2H), 1.78 (s, 3H)。
【０１６２】
実施例１９
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミドの合成
【化３７】
2012524114.tif 000039
実施例４と同じ反応条件および反応材を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.５２５mmol)を、メトキシルアミンヒドロクロライド(４５mg、０.５５mmol)を用いて表題化合物に変換する。試験用化合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)により１９％収率で得る。
LC-MS純度: 96.42%, m/z= 410, (M+ Brパターン)。
HPLC: 97.8%
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.20 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5-7.4 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 2.1 (quin, 2H), 1.78 (s, 3H)。
【０１６３】
実施例２０
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドの合成
【化３８】
2012524114.tif 000040
実施例３と同じ反応条件を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.５２３mmol)をエトキシルアミンヒドロクロライド(５３mg、０.５５mmol)と反応させて、表題化合物を得る。試験用サンプルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)後、２３％収率で得る。
LC-MS純度: 95.58%, m/z=424, (M+ Brパターン)
HPLC: 98.61%
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.20 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5-7.4 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H) 6.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7 (q, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.1 (quin, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.1(t, 3H)。
【０１６４】
実施例２１
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−アミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−シクロプロピル−メトキシアミドの合成
【化３９】
2012524114.tif 000041
実施例３に記載する方法に従い１５０mgの２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸(０.３９mmol)を、をＯ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン用いて表題化合物に変換する。表題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)後、２９％収率で得る。
LC-MS純度: 99.3%, m/z = 451, (M+ Brパターン)
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.8 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 5.2 (s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.7 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.1-1.0 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.3-0.2 (m, 2H)。
【０１６５】
実施例２２
工程１
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化４０】
2012524114.tif 000042
実施例１７、工程１と同一の反応条件を使用して、２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸(２００mg、０.５２mmol)の５ml  ＤＭＦ溶液を、Ｏ−(２−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(６４mg、０.６２mmol)を用いて表題化合物に変換する。精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム)により、６２％収率で得る。
【０１６６】
工程２
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化４１】
2012524114.tif 000043
実施例１７、工程２と同一の反応条件を使用して、２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(１５０mg、０.０３２mmol)を表題化合物に変換して、それを、分取ＨＰＬＣ後１２％収率で得る。
LC-MS純度: 98.7%, m/z = 441, (M+ Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.6 (s, 1H), 7.68-7.58 (dd, 2H), 7.46-7.42 (dd, 1H), 7.3 (t, 1H), 5.2 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (q, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H)。
【０１６７】
実施例２３
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸メトキシ−アミドの合成
【化４２】
2012524114.tif 000044
実施例５と同じ反応条件および反応材を使用して、２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸(２００mg、０.５２mmol)を、メトキシルアミンヒドロクロライド(１３１mg、１.５２mmol)を用いて表題化合物に変換する。生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(３.５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣにより、２５mgの試験用化合物を得る。
LC-MS純度: 96.4%, m/z = 409.9, (M+ Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 5.2 (s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H)。
【０１６８】
実施例２４
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸エトキシ−アミドの合成
【化４３】
2012524114.tif 000045
実施例３と同じ反応条件および反応材を使用して、２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸(２００mg、０.５２mmol)をエトキシルアミンヒドロクロライド(１５３mg、１.５mmol)と反応させて、５５mg(２５％収率)の表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得る。
LC-MS純度: 97.9%, m/z = 425.8, (M+ Brパターン)。
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.6 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 5.2 (s, 1H), 4.0 (q, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.3-1.15 (m, 3H)。
【０１６９】
実施例２５
工程１〜４を実施例１に記載する方法に準じて行い、そして工程５を実施例２に記載する方法に準じて行った。
【０１７０】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミドの合成
【化４４】
2012524114.tif 000046
ＥＤＣＩ(３９０mg、０.００２mol)およびＨＯＢｔ(１６２mg、０.００２mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸(２５０mg、０.００１mol)のＤＭＦ(６mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。これに３−アミノ−プロパノール(０.１５６ml、０.００２mol)、ＴＥＡ(１mL、０.０１２mol)を添加した。反応混合物を、一夜、ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび冷水(２０mL)に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、４１mg(１４.１３％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミドを得た。
LC-MS純度: 97.2%, m/z = 426, 428 (M+ Brパターン)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ) δ 8.68 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.4-3.1 (m, 4H), 2.1 (quin, 2H), 1.7-1.5 (q, 2H)
【０１７１】
実施例２６
工程１〜４を実施例８に記載する方法に準じて行った。
【０１７２】
工程５
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化４５】
2012524114.tif 000047
ＥＤＣＩ(５３０mg、０.００３mol)およびＨＯＢｔ(３６４mg、０.００３mol)を、撹拌している６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.４６mmol)のＤＭＦ(２０mL)およびＤＣＭ(１０mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を、２時間、０℃で撹拌した。Ｏ−(２−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(２８０mg、０.００３mol)、ＴＥＡ(２７２mg、０.００３mol)を反応フラスコに添加し、撹拌を２０時間、ＲＴで続けた。反応混合物を水および酢酸エチル(２０mL)に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、ＮＨ４Ｃｌ(２０mL)および塩水溶液(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留粗生成物(４５０mg)をさらに精製せずに次工程に使用した。
LCMS純度: 25%, m/z=518, (M+)
【０１７３】
工程６
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化４６】
2012524114.tif 000048
１Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を、撹拌しているＴＨＦおよびＥｔＯＨの１：１混合物(１２mL)中の６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(４５０mg、０.２２mmol)の溶液に添加した。反応混合物を９０分間撹拌した。反応混合物からの溶媒を留去し、反応混合物を水(３mL)に溶解し、ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で６に調節し、ＥｔＯＡｃとの間で分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、６１mg(２６％収率)の６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドを白色固体として得た。
LCMS純度: 95%, m/z= 491.9, (M+)
HPLC: 96.6%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 11.5-11.4 (br s, 1H), 8.2-8.0 (br s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H)
【０１７４】
スキーム７
【化４７】
2012524114.tif 000049
【０１７５】
実施例２７
工程１
７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化４８】
2012524114.tif 000050
ＴＥＡ(５８.２７mmol、８.４mL)を、撹拌している７−ヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(１３ｇ、５８.２７mmol)の蒸留ＰＯＣｌ３(３２ml、３４９mmol)溶液に添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで、窒素雰囲気下に撹拌した。ＰＯＣｌ３を反応混合物から留去し、残留物を氷冷水に注ぎ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化した(ｐＨ＝８.５)。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルおよび溶離剤として７５％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)により精製して、７.５mg(５３.５％収率)の７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 6.6-6.5 (br s, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 3.5-3.3 (t, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.4-1.3 (t, 2H)
【０１７６】
工程２
７−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化４９】
2012524114.tif 000051
１Ｎ  ＬｉＯＨ(４０mL)を、撹拌している７−ヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリン−８−カルボン酸エチルエステル(７.５ｇ、３１.１mmol)の(４：１)ＴＨＦ：ＭｅＯＨ(７５mL)溶液に添加した。反応混合物を１５時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、形成した沈殿を回収して、５.２ｇ(７８.７％収率)の７−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を白色固体として得た。
LC-MS純度: 99%, m/z=212, (M-1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.25-13.15 (br s, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (t, 3H), 2.15-2.05 (m, 3H)。
【０１７７】
工程３
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化５０】
2012524114.tif 000052
リチウムジイソプロピルアミド(１６.５ml、３２.８mmol)を、撹拌している２−フルオロ−４−ヨードアニリン(５.６ｇ、２３.４７mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下添加した。続いて７−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２ｇ、９.３８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５０mL)溶液を添加し、得られた混合物を最初に３０分間、−７８℃およびＲＴで５日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨが約２になるまで酸性化した。形成した沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、２.５ｇ(６５.７％収率)の７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を白色固体として得た。
LC-MS純度: 92.8%, m/z=414.8, (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 13.45-13.35 (br s, 1H), 10.05-9.95 (br s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4-7.2 (t, 1H), 5.4-5.3 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
【０１７８】
実施例２８
工程１〜３を実施例２７に記載した方法に準じて行った。
【０１７９】
工程４
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドの合成
【化５１】
2012524114.tif 000053
ＥＤＣＩ(０.４１５mg、２.１７mmol)およびＨＯＢｔ(０.２９３mg、１.７mmol)を、撹拌している７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.３００mg、０.７２mmol)のＤＭＦ(５mL)およびＴＥＡ(０.０５mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を３０分間、０℃で窒素雰囲気下撹拌した。続いてＮＨ４Ｃｌ(０.１１５mg、２.１７mmol)、ＴＥＡ(０.３ml、２.１７mmol)を添加し、反応混合物を６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し溶液。形成した沈殿を回収して、０.０４０mg(１３％収率)の７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドを白色固体として得た。
LC-MS純度: 98.7%, m/z=412, (M-1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 9.0 (br s, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.7-7.6 (d, 1H), 7.3-7.2 (t, 1H), 5.5 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
【０１８０】
実施例２９
工程１〜３を実施例２７に記載した方法に準じて行った。
【０１８１】
工程４
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化５２】
2012524114.tif 000054
ＥＤＣＩ(０.１０１mg、０.５３mmol)およびＨＯＢｔ(０.０７２mg、０.５３mmol)を、撹拌している７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.２００mg,０.４８mmol)のＤＭＦ(４mL)およびＴＥＡ(０.１ml、１.４４mmol)溶液に、ＲＴで添加した。反応混合物を３０分間、ＲＴで窒素雰囲気下撹拌した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.０７２mg、０.５７mol)、ＴＥＡ(０.４ml、１.４４mmol)を添加し、反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ(５mL)およびメタノール(１mL)から再結晶して、０.０５９mg(２５％収率)の７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを褐色固体として得た。
LC-MS純度: 97%, m/z=481.9, (M-1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.3 (br s, 1H), 8.3-8.2 (br s, 1H) 7.7 (dd, 1H) 7.6-7.5, (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 5.4 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.7-3.6 (d, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.1-1.0 (m, 1H), 0.5-0.4 (m, 2H), 0.3-0.2 (m, 2H)
【０１８２】
実施例３０
工程１〜３を実施例２７に記載した方法に準じて行った。
【０１８３】
工程４
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化５３】
2012524114.tif 000055
濃Ｈ２ＳＯ４(０.６mL)を、ＥｔＯＨ(５mL)に溶解した撹拌している７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.３００mg、０.７２mol)溶液に添加し、反応混合物を３日間、８５℃で窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲルおよび溶離剤として１.５％メタノールのクロロホルム溶液を使用)による精製により、０.０９５mg、(２９.６％収率)の７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。
LC-MS純度: 96%, m/z=443, (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 9.5-9.4 (br s, 1H), 7.8 (dd, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.3-7.2 (m, 1H), 5.4-5.3 (br s, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 3H)
【０１８４】
実施例３１
工程１〜３を実施例２７に記載した方法に準じて行った。
【０１８５】
工程４
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化５４】
2012524114.tif 000056
ＥＤＣＩ(０.１３８mg、０.７２mmol)およびＨＯＢｔ(０.０９７mg、０.７２mmol)を撹拌している７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.２００mg、０.４８mmol)のＤＭＦ(５mL)およびＴＥＡ(０.１３ml、０.９６mmol)溶液にＲＴで添加した。続いてＯ−(２−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(０.９９mg、０.９６mmol)、ＴＥＡ(０.１３ml、０.９６mmol)を添加し、反応フラスコを５時間、ＲＴで窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃとの間で分液した。有機層をＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１３５mg(５６％収率)の７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミドを褐色ガム状固体として得た。
【０１８６】
工程５
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化５５】
2012524114.tif 000057
１Ｎ  ＨＣｌ(１.５mL)およびＥｔＯＨ(３mL)を、撹拌している７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸−(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(０.１３５mg、０.２７mmol)溶液に添加し、反応混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５−７に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１２mg(１０％収率)の７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドを白色固体として得た。
LC-MS純度: 98.9%, m/z=473.9, (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 11.4-11.3 (br s, 1H), 8.3-8.2 (br s, 1H), 7.8-7.7 (dd, 1H) 7.6-7.5 (d, 1H) 7.2-7.1 (m, 1H), 5.4-5.3 (br s, 1H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
【０１８７】
実施例３２
工程１〜３を実施例２７に記載した方法に準じて行った。
【０１８８】
工程４
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド
【化５６】
2012524114.tif 000058
ＥＤＣＩ(０.２８０mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(０.１９７mg、０.００１mmol)を、撹拌している７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.２００mg、０.０００５mol)のＤＭＦ(５mL)、ＴＥＡ(０.００５mL)およびクロロホルム(２mL)中の溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。続いてＯ−メトキシ−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.１２１mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を添加し、反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３および塩水溶液で洗浄した。反応混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製して、６mg(２.８％収率)の７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミドを白色固体として得た。
LC-MS純度: 98%, m/z=443.8, (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.3 (br s, 1H), 8.3-8.2 (br s, 1H) 7.7 (dd, 1H) 7.5, (d, 1H), 7.2-7.1 (t, 1H), 5.3 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.8-3.6 (br s, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
【０１８９】
実施例３３
工程１〜３を実施例２７に記載した方法に準じて行った。
【０１９０】
工程４
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドの合成
【化５７】
2012524114.tif 000059
ＥＤＣＩ(０.２７７mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(０.２００mg、０.００１mmol)を、撹拌している７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.２００mg、０.０００５mol)のＤＭＦ(５mL)、ＴＥＡ(０.１mL)およびＤＣＭ(２mL)中の溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。続いてＯ−エトキシ−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.１４１mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を添加し、反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３および塩水溶液で洗浄した。反応混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、１３mg(６％収率)の７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドを白色固体として得た。
LC-MS純度: 98%, m/z=457.8, (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.3 (br s, 1H), 8.3-8.25 (br s, 1H) 7.8-7.7 (d, 1H) 7.6-7.5, (d, 1H), 7.3-7.1 (t, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.3-3.0 (m, 2H), 2.1-2.0 (t, 2H), 1.3-1.1(t, 3H)
【０１９１】
実施例３４
工程１〜４を実施例１に記載した方法に準じて行い、工程５を実施例２に記載した方法に準じて行った。
【０１９２】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミドの合成
【化５８】
2012524114.tif 000060
ＥＤＣＩ(１５５mg、０.８１６mmol)およびＨＯＢｔ(１１０mg、０.８１６mmol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.２ｇ、０.５４４mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。続いてＯ−(４,４−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(１８０mg、０.６５３mmol)、ＴＥＡ(０.４５ml、３.２６４mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)および冷水(５０mL)に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として５％メタノールのクロロホルム溶液を使用)による精製により、５０mg(１９.１３％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
【０１９３】
工程７
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミドの合成
【化５９】
2012524114.tif 000061
１Ｎ  ＨＣｌ(１mL)を、エタノール(２mL)に溶解した撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミド(５０mg、０.０１０mmol)溶液に添加した。反応混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。エタノールを留去し、反応混合物を水および酢酸エチル(２０mL)に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をＤＣＭを使用する再結晶により精製して、２５mg(１７.３５％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
LC-MS: 95.8%; m/z=456 (M+1), 458 (M+2)
HPLC: 97.3%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.2 (br s, 1H), 8.3-8.2 (br s, 1H), 7.6-7.5 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 5.3 (s,1H), 4.9 (d, 1H), 4.6-4.4 (t, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.8-3.5 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
【０１９４】
スキーム８：
【化６０】
2012524114.tif 000062
【０１９５】
実施例３５
工程１
７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化６１】
2012524114.tif 000063
ＴＥＡ(５８.２７mmol、８.４mL)を、蒸留ＰＯＣｌ３(３２ml、３４９mmol)に溶解した撹拌している７−ヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(１３ｇ、５８.２７mmol)溶液に添加し、反応混合物を１６時間、室温で窒素雰囲気下に撹拌した。ＰＯＣｌ３を留去し、反応混合物を氷冷水に注ぎ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で約８.５のｐＨまで塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として７５％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)で精製して、７.５mg(５３.５％収率)の７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 6.6-6.5 (br s, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 3.5-3.3 (t, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.4-1.3 (t, 2H)
【０１９６】
工程２
６,７−ジクロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化６２】
2012524114.tif 000064
ＮＣＳ(３０４mg、０.００２２８２mol)を、ＤＭＦに溶解した７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(５００mg、０.００２０１mol)溶液に添加し、反応混合物を１８時間、ＲＴで窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４００mg(７０％収率)の６,７−ジクロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 4.3-4.2 (m, 2H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.3 (t, 3H)
LCMS: 78%; m/z=278, M+2
HPLC: 89%
【０１９７】
工程３
６,７−ジクロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化６３】
2012524114.tif 000065
１Ｎ  ＬｉＯＨ(１０mL)を、撹拌している６,７−ジクロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(４００mg、０.００１mol)の(４：１)ＴＨＦ：ＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで約２のｐＨまで酸性化した。沈殿を減圧下回収して、３７５mg(１００％収率)の６,７−ジクロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 13.2 (s, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H)
LCMS: 92%; m/z=248, M+1; 249.7, M+2
HPLC: 90.8%
【０１９８】
工程４
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化６４】
2012524114.tif 000066
ｎ−ブチルリチウム(２ml、０.００３mol)を、撹拌しているジイソプロピルアミン(０.６５ml、０.００５mol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に、５分間かけて−７８℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ(５mL)に溶解した４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン(４６２mg、０.００２mol)を−７８℃で添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ(１０mL)に溶解した６,７−ジクロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.００１mol)を、−７８℃で、撹拌しながら３０分間かけて添加した。撹拌をさらに１６時間、ＲＴで続けた。ＴＨＦを留去し、残留塊を１Ｎ  ＨＣｌの添加により酸性化し、エーテルを１０分間撹拌しながら添加した。形成した沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、２３２mg(７２％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 13.3 (s, 1H), 9.6-9.5 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H)
LCMS: 96%; m/z=400.9, M+1
HPLC=95.5%
【０１９９】
実施例３６
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化６５】
2012524114.tif 000067
方法：
ＥＤＣＩ(１４３mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１０２mg、０.００１mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１００mg、０.０００２mol)のＤＭＦ(３mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.５時間、０℃で撹拌した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(９２mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.１ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、４２mg(３６％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.2 (br s, 1H), 8.04-7.96 (br s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.0 -0.9(m, 1H), 0.5 (d, 2H), 0.3 (s, 2H)
LCMS: 100%; m/z=471.7, M+1
HPLC=99%
【０２００】
実施例３７
工程１〜４を実施例１に記載した方法に準じて行った。
【０２０１】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミドの合成
【化６６】
2012524114.tif 000068
ＥＤＣＩ(２８６mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(２０２mg、０.００１mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００５mol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に、０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で撹拌した。続いてＯ−メトキシ−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１２５mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２１ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をメタノールで洗浄して、０.０２０ｇ(９.３％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミドを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.2 (br s, 1H), 8.0 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
LCMS: 90%; m/z=431.9, M+1
HPLC: 99%
【０２０２】
実施例３８
工程１〜４を実施例１に記載した方法に準じて行った。
【０２０３】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドの合成
【化６７】
2012524114.tif 000069
ＥＤＣＩ(２８６mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(２０２mg、０.０.００１mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.００５mol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で撹拌した。続いてＮＨ４Ｃｌ(８０mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０.０２０ｇ(９.３％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 8.44-8.4 (br s, 1H), 7.64-7.58 (br s, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9-6.8 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.3-3.2 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
LCMS: 94.2%; m/z=401.9, M+1
HPLC: 94.5%
【０２０４】
実施例３９
工程１〜４を実施例１に記載した方法に準じて行った。
【０２０５】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドの合成
【化６８】
2012524114.tif 000070
ＥＤＣＩ(２８６mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(２０２mg、０.００１mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００５mol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で撹拌した。続いてＯ−エトキシ−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１４５mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１８時間、ＲＴで窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をメタノールを使用して再結晶して、５２ｇ(２３.６％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.2 (br s, 1H), 8.1-7.9 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.1 (t, 3H)
LCMS: 100%; m/z=445.7, M+1; 443.8, M-1
HPLC: 96%
【０２０６】
実施例４０
工程１〜４を実施例１に記載した方法に準じて行った。
【０２０７】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミドの合成
【化６９】
2012524114.tif 000071
ＥＤＣＩ(５７２mg、０.００３mol)およびＨＯＢｔ(１９１.７mg、０.００３mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(４００mg、０.００１６mol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で撹拌した。続いてＯ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(４４０mg、０.００３mol)、ＴＥＡ(０.４ml、０.００３mol)を０℃で添加し、撹拌を１６時間、ＲＴで続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として２％メタノールおよびクロロホルムを使用)での精製により、０.３ｇ(５６.８％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4 (br s, 1H), 7.94-8.06 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3-7.24 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 3H), 3.6-3.5 (m, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 0.8-0.7 (s, 6H)
LCMS: 65%; m/z=529.9 M+1
【０２０８】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミドの合成
【化７０】
2012524114.tif 000072
１Ｎ  ＨＣｌ(０.６mL)を、ＥｔＯＨ(１２mL)に溶解した撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミド(３００mg、０.００１mol)溶液に添加した。反応混合物を２時間、室温で撹拌した。エタノールを留去し、残留塊をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。メタノールからの再結晶により、５０mg(１８.５％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミドを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4 (br s, 1H), 8.0 (br s, 1H), 7.5-7.4 (dd, 1H), 7.3-7.2 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.6-4.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.2-3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)。
LCMS: 85%; m/z=491.7, M+1
HPLC=96%
【０２０９】
実施例４１
工程１〜３を実施例１に記載した方法に準じて行った。
【０２１０】
工程４
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化７１】
2012524114.tif 000073
ｎ−ブチルリチウム(２０ml、０.０３２mol)を、５分間かけて、撹拌しているジイソプロピルアミン(４.５ml、０.０３２mol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液に−７８℃で滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。続いて乾燥ＴＨＦ(１０mL)に溶解した２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミン(５.７５ｇ、０.００２mol)を−７８℃で添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、続いて乾燥ＴＨＦ(１３０mL)に溶解した６,７−ジクロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２ｇ、０.００８mol)を、−７８℃で、撹拌しながら３０分間にわたり添加した。撹拌を、さらに２日間、ＲＴで窒素雰囲気下続けた。ＴＨＦを留去し、残留反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加により酸性化した。ジエチルエーテルを添加し、１０分間撹拌して、沈殿が生じ、それを回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２.３ｇ(６３.８％収率)の６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 13.6 (s, 1H), 9.5 (br s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.7 (t, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H)
LCMS: 92%; m/z=448.7
HPLC: 98%
【０２１１】
実施例４２
工程５
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化７２】
2012524114.tif 000074
ＥＤＣＩ(２５６mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１８１mg、０.００１mol)を、撹拌している６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００４mol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で撹拌した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１６５mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をメタノールで洗浄して、５５mg(２４％収率)の６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.25-11.2 (br s, 1H), 8.0-7.94 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8-6.7 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.1 (t, 2H), 1.0-0.9 (m, 1H), 0.5 (d, 2H), 0.3 (s, 2H)
LCMS: 94.5%; m/z=517.6
HPLC: 94.79%
【０２１２】
実施例４３
工程１〜３を実施例１に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例６に記載した方法に準じて行った。
【０２１３】
工程５
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミドの合成
【化７３】
2012524114.tif 000075
ＥＤＣＩ(２５６mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１８１mg、０.００１mol)を、撹拌している６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００４mol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で撹拌した。続いてＯ−メチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１１１mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をメタノールで洗浄して、１０５mg(４８％収率)の６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.2 (br s, 1H), 8.02-7.96 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8-6.7 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
LCMS: 90%; m/z=477.9
HPLC: 96.6%
【０２１４】
実施例４４
工程１〜３を実施例１に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例６に記載した方法に準じて行った。
【０２１５】
工程５
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドの合成
【化７４】
2012524114.tif 000076
ＥＤＣＩ(２５６mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１８１mg、０.００１mol)を、撹拌している６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００４mol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。続いてＮＨ４Ｃｌ(０.０７１ｇ、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をメタノールで洗浄して、６０mg(３０％収率)の６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 8.46-8.4 (br s, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 6.7 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.3-3.2 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
LCMS: 98.68%; m/z=447.8
HPLC: 97.5%
【０２１６】
実施例４５
工程１〜３を実施例１に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例６に記載した方法に準じて行った。
【０２１７】
工程５
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドの合成
【化７５】
2012524114.tif 000077
ＥＤＣＩ(２５６mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１８１mg、０.００１mol)を、撹拌している６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００４４６mol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。続いてＯ−エチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１３０mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をメタノールで洗浄して、１０５mg(４８％収率)の６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.25-11.2 (br s, 1H), 8.02-7.94 (br s, 1H), 7.6-7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8-6.7 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.1 (t, 3H)
LCMS: 99%; m/z=491.6
HPLC: 96%
【０２１８】
実施例４６
工程１〜３を実施例１に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例６に記載した方法に準じて行った。
【０２１９】
工程５
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミドの合成
【化７６】
2012524114.tif 000078
ＥＤＣＩ(２５６mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１８０mg、０.００１mol)を、撹拌している６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００４mol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を１.３０時間、０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。続いてＯ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(１９６mg、０.００１mol)、ＴＥＡ(０.２ml、０.００１mol)を０℃で添加した。反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１７０mg(６６％収率)の６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS: 61%; m/z=577.8, M+1
【０２２０】
工程６
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミドの合成
【化７７】
2012524114.tif 000079
１Ｎ  ＨＣｌ(０.６mL)を、ＥｔＯＨ(６mL)に溶解した撹拌している６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミド(１７０mg、０.０００３mol)溶液に添加した。反応混合物を２時間、室温で撹拌した。エタノールを留去し、粗生成物をメタノールを使用する再結晶により精製して、２５mg(１７.３５％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミドを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.35 (br s, 1H), 8.0-7.96 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.6 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7-3.4 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)
LCMS: 85%; m/z=491.7, M+1
HPLC: 96%
【０２２１】
実施例４７
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２２２】
工程４
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化７８】
2012524114.tif 000080
ＬＤＡ(４１６mg、０.００４mol)を、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン(４８４mg、０.００３mol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に−７８℃で添加し、得られた混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。続いて７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２５０mg、０.００１mol)のＴＨＦ(３０mL)を−７８℃で添加し、撹拌をさらに１８時間、ＲＴで続けた。反応混合物からのＴＨＦを留去し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ(５mL)およびエーテル(１０mL)を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、沈殿を回収して、１５０mg(３７％収率)の６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を、望む生成物として得た。
LC-MS純度: 100%, m/z=375, (M+)
HPLC: 91.4%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.8-13.6 (br s, 1H), 9.6 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.15 (q, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H)。
【０２２３】
実施例４８
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例４７に記載した方法に準じて行った。
【０２２４】
工程５
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化７９】
2012524114.tif 000081
ＥＤＣＩ(１３８mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(９８mg、０.００１mol)を、撹拌している６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(９０mg、０.０００２mol)のＤＭＦ(６mL)溶液に添加し、反応混合物を３０分間、ＲＴで撹拌した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(９０mg、０.００１mol)およびＴＥＡ(７３mg、０.００１mol)を添加した。反応混合物を２０時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチル(２０mL)に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、ＮＨ４Ｃｌ(２０mL)および塩水溶液(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をメタノール(０.５mL)およびジエチルエーテル(１０mL)に溶解した。形成した沈殿を回収して、３５mg(３３％収率)の６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 100%, m/z=443, (M+)
HPLC: 94.3%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.40 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.65 (d,1H), 7.43 (d, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.52-0.42 (m, 2H), 0.25-0.15 (m, 2H)。
【０２２５】
実施例４９
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２２６】
工程３ａ
２−フルオロ−４−チオシアナト−フェニルアミンの合成
【化８０】
2012524114.tif 000082
２−フルオロ−フェニルアミン(２ｇ、０.０１８mol)を、Selectfluor試薬(５.９ｇ、０.０１７mol)およびＫＳＣＮ(１.８１ｇ、０.０１９mol)のアセトニトリル溶液に添加し、得られた反応塊を７０時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を留去し、反応塊を水(３００mL)に溶解し、２回ＤＣＭ(７５mL)で抽出し、有機層を水(１００mL)および塩水溶液(１００mL)で洗浄した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として５−１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)で精製して、７４０mg(２５％収率)の２−フルオロ−４−チオシアナト−フェニルアミンを薄黄色液体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.3-7.15 (m, 2H), 6.8 (t, 1H), 4.15-4.0 (br s, 2H)
【０２２７】
工程３ｂ
２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミンの合成
【化８１】
2012524114.tif 000083
Ｎａ２Ｓ(１.０４ｇ、０.０１１mol)の水(２.２mL)溶液を、２−フルオロ−４−チオシアナト−フェニルアミン(７３０mg、０.００４mol)のエタノール(１２mL)溶液に添加し、反応混合物を２時間、５０℃で撹拌した。続いてＣＨ３Ｉ(６８３mg、０.００４７mol)のエタノール(２mL)溶液を添加し、撹拌をさらに３時間続けた。反応塊を酢酸エチルで希釈し、続いて水(５０mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(２０mL)、塩水溶液(２０mL)で洗浄し、濃縮して、６１０mg(８９％収率)の２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミンを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.2-6.92 (m, 2H), 6.72 (t, 1H), 3.8-3.6 (br s, 2H), 2.4 (s, 3H)
【０２２８】
工程４
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化８２】
2012524114.tif 000084
ＬＤＡ(３１６mg、０.００２９６mol)を、２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン(３２２mg、０.００２mol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に−７８℃で添加し、得られた混合物を１.３０時間、−７８℃撹拌した。続いて７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１９０mg、０.００１mol)のＴＨＦ(３０mL)溶液を−７８℃で添加し、撹拌をさらに２４時間、ＲＴで続けた。ＴＨＦを反応混合物から留去し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ(１２mL)およびエーテル(１０mL)を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、沈殿を回収して、１２８mgの６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を出発物質と共に得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
LC-MS純度: 50%, m/z=353, (M+)
【０２２９】
工程５
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化８３】
2012524114.tif 000085
ＥＤＣＩ(２２７mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１６０mg、０.００１mol)を、撹拌している６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１２０mg、０.０００３mol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１４７mg、０.００１mol)およびＴＥＡ(１２０mg、０.００１mol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をメタノール(０.５mL)およびジエチルエーテル(１０mL)に溶解した。沈殿を回収して、７mg(９.８％収率)の６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 89.5%, m/z=422, (M+)
HPLC: 91%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.4 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.2 (d,1H), 7.0 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.25-0.15 (m, 2H)。
【０２３０】
実施例５０
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例１１に記載した方法に準じて行った。
【０２３１】
スキーム９
【化８４】
2012524114.tif 000086
【０２３２】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルの合成
【化８５】
2012524114.tif 000087
２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−安息香酸トリフルオロメチルエステル(１３６mg、０.０００５mol)およびピリジン(３８mg、０.０００５mol)を、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１７０mg、０.０００４mol)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加し、反応混合物を４時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、２回１Ｍ  ＨＣｌ溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２５６mgの７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルを粗生成物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２３３】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ヒドラジドの合成
【化８６】
2012524114.tif 000088
ＴＥＡ(９８mg、０.００１mol)を、撹拌しているヒドラジンヒドロクロライド(３５mg、０.００１mol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。続いて７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル(２５１mg、０.０００５mol)を添加し、撹拌をさらに８時間続けた。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を２回水、飽和ＮａＨＣＯ３および２回塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１３８mg(５５％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ヒドラジドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 78%, m/z=399, 401, (M+)
【０２３４】
工程６ａ
２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミンの合成
【化８７】
2012524114.tif 000089
イミダゾール(２３.４ｇ、０.３４４mol)を、２−アミノ−エタノール(２０ｇ、０.３２７mol)のＤＭＦ(４００mL)溶液に添加し、反応混合物を０℃に冷却した。続いてｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(５１.８ｇ、０.３４４mol)を添加し、反応混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。残留塊を水(１Ｌ)で希釈し、２回酢酸エチル(３００mL)で抽出した。酢酸エチル層を水、０.１Ｎ  ＨＣｌ(１００mL)および塩水溶液(１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出系として３０−４０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)で精製して、１８.１ｇ(３１％収率)の２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミンを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 92%, m/z=176, (M+)
【０２３５】
工程６ｂ
イミダゾール−１−カルボン酸[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミドの合成
【化８８】
2012524114.tif 000090
２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(７.３ｇ、０.０４２mol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液を、ＣＤＩ(１０.１１ｇ、０.０６２mol)のＴＨＦ(６０mL)溶液にＲＴで添加し、反応混合物を８時間、５０℃で撹拌した。反応混合物からの溶媒を留去し、残留粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出系として２０−４０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)で精製して、２.１ｇ(１９％収率)のイミダゾール−１−カルボン酸[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 94.5%, m/z=270, (M+)
【０２３６】
工程７
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸Ｎ’−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル−アミノ−カルボニル−ヒドラジドの合成
【化８９】
2012524114.tif 000091
酢酸(６３mg、０.０００３mol)および７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ヒドラジド(１３５mg、０.０００３mol)を、イミダゾール−１−カルボン酸[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(９１mg、０.０００３mol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を１４時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物からの溶媒を蒸留して、２１３mgの７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸Ｎ’−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル−アミノ−カルボニル−ヒドラジドを粗生成物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
ＬＣＭＳ純度：４９％、ｍ／ｚ＝６００、(Ｍ＋)
【０２３７】
工程８
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミノ]−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル}−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化９０】
2012524114.tif 000092
トシルクロライド(６３mg、０.０００３mol)およびＴＥＡ(８４mg、０.０００８mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸Ｎ’−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル−アミノ−カルボニル−ヒドラジド(２００mg、０.０００３mol)のＤＣＭ(８mL)溶液に添加し、反応混合物を１２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物からのＤＣＭを留去し、残留混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１８.１ｇ(３１％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミノ]−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル}−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを粗生成物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２３８】
工程９
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−[５−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化９１】
2012524114.tif 000093
酢酸(２５mg、０.０００４mol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(１６８mg、０.０００６mol)を、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミノ]−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル}−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(２５０mg、０.０００４mol)のＴＨＦ(６mL)溶液に０℃で添加し、反応混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ(２mL)に溶解し、続いてジエチルエーテルを添加し、形成した沈殿を回収し、乾燥させて、２７.５mg(１４％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−[５−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 92.2%, m/z=468, 470 (M+)
HPLC: 95%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.1 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.55 (d,1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.6-3.5 (q, 12H), 3.4-3.2 (m, 4H), 2.3-2.1 (m, 2H)。
【０２３９】
実施例５１
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２４０】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミドの合成
【化９２】
2012524114.tif 000094
ＥＤＣＩ(２９６mg、０.００１５mol)およびＨＯＢｔ(２０９mg、０.００１５mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００５mol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いてＯ−メチル−ヒドロキシルアミン(１３０mg、０.００２mol)およびＴＥＡ(１５６mg、０.００２mol)を添加した。反応混合物を１９時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をＩＰＡ(２mL)に溶解し、ジエチルエーテル(１５mL)を添加した。形成した沈殿を回収して、５７mg(２７％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 97%, m/z 413,415 (M+, Brパターン)
HPLC: 99%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.42 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3(d, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.6(s, 3H), 3.3(t, 2H), 2.10 (m, 2H)
【０２４１】
実施例５２
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２４２】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドの合成
【化９３】
2012524114.tif 000095
ＥＤＣＩ(２９６mg、０.００２mol)およびＨＯＢｔ(２０９mg、０.００２mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２００mg、０.０００５mol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いてＯ−エチル−ヒドロキシルアミン(１５２mg、０.００２mol)およびＴＥＡ(１５６mg、０.００２mol)を添加した。反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をメタノール(１mL)に溶解し、エーテル(１０mL)をそれに添加し、形成した沈殿を回収して、９７mg(４４％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 97%, m/z 428,430 (M+, Brパターン)
HPLC: 97.6%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.4 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.8 (q, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.12 (t, 3H)
【０２４３】
実施例５３
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２４４】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化９４】
2012524114.tif 000096
ＥＤＣＩ(１４８mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１０４mg、０.００１mol)を撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１００mg、０.０００３mol)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加し、反応混合物を１.３０時間、ＲＴで撹拌した。続いてＯ−(２−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(８０mg、０.００１mol)およびＴＥＡ(７８mg、０.００１mol)を添加した。反応混合物を１９時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１１０mgの粗生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２４５】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化９５】
2012524114.tif 000097
１Ｎ  ＨＣｌ(１.６mL)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(１１０mg、０.０００２mol)のＴＨＦおよびＥｔＯＨの１：１混合物(２mL)中の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した；ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨを使用して５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を２mLのＩＰＡに溶解し、１０mLのエーテルをこれに添加し、形成した沈殿を回収して、８mg(７％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 91.8%, m/z=443.9, 445.9 (M+, Brパターン)
HPLC: 98.2%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.42 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.8 (t, 2H) 3.55 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.12 (m, 2H)
【０２４６】
実施例５４
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２４７】
工程４
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化９６】
2012524114.tif 000098
ＬＤＡ(２.３３ｇ、０.０１１mol)を、４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン(１.４mg、０.００８mol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に−７８℃で添加し、得られた混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。続いて７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(７００mg、０.００３mol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を−７８℃で添加し、撹拌をさらに２０時間、ＲＴで続けた。ＴＨＦを留去し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ(２０mL)、水(２５mL)およびエーテル(１０mL)を添加した。形成した沈殿を回収して、２８１mg(２４％収率)の７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を得た。
LCMS純度: 96%, m/z 380, 382 (M+, Brパターン)
HPLC: 95.89%
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 13.70 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (m, 2H)。
【０２４８】
実施例５５
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例５４に記載した方法に準じて行った。
【０２４９】
工程５
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化９７】
2012524114.tif 000099
ＥＤＣＩ(３４６mg、０.００２mol)およびＨＯＢｔ(２４４mg、０.００２mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２３０mg、０.００１mol)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン(２２４mg、０.００２mol)およびＴＥＡ(１８３mg、０.００２mol)を添加した。反応混合物を２４時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を５mLのメタノールに溶解し、２５mLのジエチルエーテルをこれに添加し、形成した沈殿を回収して、４０mg(１４.７％収率)の７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 95%, m/z 450,452 (M+, Brパターン)
HPLC: 96.1%
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 11.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7. 4 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.4 (d, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.2 (s, 3H) 2.10 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)
【０２５０】
実施例５６
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２５１】
工程４
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化９８】
2012524114.tif 000100
ＬＤＡ(２.７ｇ、０.０２５３mol)を、４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン(３.２８mg、０.０１８mol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に−７８℃で添加し、得られた混合物を４５分間、−７８℃で撹拌した。続いて７−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１.５ｇ、０.０１mol)のＴＨＦ(９０mL)溶液を−７８℃で添加し、撹拌をさらに２１時間、ＲＴで続けた。ＴＨＦを留去し、続いて６０mLの１Ｎ  ＨＣｌ(ｐＨ＝１)、水(１１５mL)およびジエチルエーテル(１１５mL)を添加した。形成した沈殿を回収して、６１０mg(３６％収率)の７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を得た。
LCMS純度: 93%, m/z 363,365(M+, Brパターン)
HPLC: 95.3%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.30 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (m, 2H)。
【０２５２】
実施例５７
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例５６に記載した方法に準じて行った。
【０２５３】
工程５
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化９９】
2012524114.tif 000101
ＥＤＣＩ(４７３mg、０.００２mol)およびＨＯＢｔ(３３４mg、０.００２mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３００mg、０.００１mol)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン(３０６mg、０.００２mol)およびＴＥＡ(２５０mg、０.００２mol)を添加した。反応混合物を２６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を２.５mLのメタノールに溶解し、１０mLのジエチルエーテルをこれに添加し、形成した沈殿を回収して、４７mg(１３％収率)の７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 96%, m/z 432,434 (M+, Brパターン)
HPLC: 92.1%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7. 58 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.02 (s, 1H) 3.8 (t, 2H), 3.7 (d, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.2 (s, 3H) 2.16 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.30 (m, 2H)
【０２５４】
実施例５８
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２５５】
工程５
２−{１−[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボニル]−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１００】
2012524114.tif 000102
ＥＤＣＩ(１５４mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１００mg、０.００１mol)を、撹拌している６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１４０mg、０.０００３mol)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いて２−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｓ異性体)(１６６mg、０.００１mol)およびＴＥＡ(９８mg、０.００１mol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として２−３％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、１８０mg(８２.９％収率)の２−{１−[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボニル]−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｓ異性体)を、望む生成物として得た。
【０２５６】
工程６
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンヒドロクロライドの合成
【化１０１】
2012524114.tif 000103
ＨＣｌ中４Ｎ  ジオキサン(２.５mL)を、２−{１−[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボニル]−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Ｓ異性体)(５０mg、０.０００１mol)のメタノール(２mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を反応混合物から留去し、残留物をエーテルで摩砕して、３４mg(７５％収率)の６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンヒドロクロライド(Ｓ異性体)を、望む生成物として得た。
【０２５７】
実施例５９
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例１１に記載した方法に準じて行った。
【０２５８】
工程５
２−{１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボニル]−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１０２】
2012524114.tif 000104
ＥＤＣＩ(１８５mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１３１mg、０.００１mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２５０mg、０.００１mol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いて２−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ラセミ混合物)(１９９mg、０.００１mol)およびＴＥＡ(１９６mg、０.００２mol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)および塩水溶液(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を３mLの酢酸エチルに溶解して沈殿を得て、それを回収して、２００mg(４９.６％収率)の２−{１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボニル]−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ラセミ混合物)を、望む生成物として得た。
HPLC: 98.4%
【０２５９】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１０３】
2012524114.tif 000105
ＨＣｌ中４Ｎ  ジオキサン(４mL)を、２−{１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボニル]−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ラセミ混合物)(７５mg、０.０００１mol)のメタノール(１mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を反応混合物から蒸留した。５mLのジエチルエーテルでの摩砕により沈殿を得て、それを回収して、４８mg(７１.６％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(ラセミ混合物)を、望む生成物として得た。
LC-MS純度: 97%, m/z 523, 525 (M+, Brパターン)
1H NMR (DMSO-D6): δ 8.3-8.2 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (d,1H), 7.3 (d, 1H), 7.16- 7.02 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.5-3.45 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.2-2.08 (m, 2H), 1.8-1. 5 (m, 4H), 1.45-1.3 (m, 2H)
【０２６０】
実施例６０
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０２６１】
工程５
２−{１−[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボニル]−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１０４】
2012524114.tif 000106
ＥＤＣＩ(１６５mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１７８mg、０.００１mol)を、撹拌している６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２５０mg、０.００１mol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いて２−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ラセミ混合物)(１８０mg、０.００１mol)およびＴＥＡ(１７５mg、０.００２mol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)および塩水溶液(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物(１００mg)をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２６２】
工程６
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１０５】
2012524114.tif 000107
ＨＣｌ中４Ｎ  ジオキサン(５mL)を、２−{１−[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボニル]−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ラセミ混合物)(１００mg、０.０００１mol)のメタノール(１mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を反応混合物から蒸留して沈殿を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、１５mg(１６.６％収率)の６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(ラセミ混合物)を、望む生成物として得た。
LC-MS純度: 95%, m/z 571 (M+)
1H NMR (DMSO-D6): δ 8.6-8.4 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (d,1H), 7.44 (d, 1H), 6.98- 6.9 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.5-3.45 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.9-2.8 (m,1H), 2.2-2.08 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.5-1.35 (m, 2H)
【０２６３】
実施例６１
スキーム１０＊
【化１０６】
2012524114.tif 000108
【０２６４】
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例１１に記載した方法に準じて行った。
【０２６５】
工程５
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１０７】
2012524114.tif 000109
ＴＥＡ(０.１２mL、０.００１mol)およびＤＰＰＡ(０.１８mL、０.００１mol)を７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３００mg、０.００１mol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、反応混合物を４時間、ＲＴで窒素雰囲気下撹拌した。続いてトルエン(５mL)を添加し、反応混合物を９０℃で、２時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を添加して沈殿を得て、それを回収し、乾燥させて、２５０mg(８４％収率)の３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンを、望む生成物として得た。
【０２６６】
工程６
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−シクロプロパンスルホニル−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１０８】
2012524114.tif 000110
６０％ＮａＨ(３０mg、０.００１mol)を、撹拌している３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(０.２ｇ、０.００１mol)の乾燥ＤＭＦ(４mL)溶液に、０−５℃で窒素雰囲気下添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。続いてシクロプロパンスルホニルクロライド(１１０mg、０.００１mol)の乾燥ＴＨＦ溶液を１０分間かけて、０℃で滴下し、撹拌を１６時間、ＲＴで続けた。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２６７】
工程７
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１０９】
2012524114.tif 000111
１Ｎ  水性ＮａＯＨ(６mL)を３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−シクロプロパンスルホニル−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンに添加し、得られた混合物を６５℃で、４時間加熱した。氷冷水を反応混合物に添加し、５％氷冷ＨＣｌで約４のｐＨまで中和し、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、２１mg(８.５％収率)のシクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 98.89%, m/z=461.9 (M+)
HPLC: 93.6%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (s, 1H), 7.65-7.25 (m, 3H), 4.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.8-2.7 (m,1H), 2.2-2.1 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 4H)
【０２６８】
実施例６２
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行い、そして工程５を実施例６１に記載した方法に準じて行った。
【０２６９】
工程６
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−２,５−ジオキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１１０】
2012524114.tif 000112
６０％ＮａＨ(０.４ｇ、０.０１mol)を、撹拌している３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(２.５ｇ、０.００７mol)の乾燥ＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。続いてＢＯＣ無水物(１.９ｇ、０.００９mol)の乾燥ＴＨＦ溶液を、５分間かけて、０℃で滴下し、反応混合物を４時間、ＲＴで撹拌した。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２７０】
工程７
[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１１１】
2012524114.tif 000113
１Ｎ  水性ＮａＯＨ(１５mL)を、３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−２,５−ジオキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに０℃で添加し、得られた混合物をＲＴで６時間撹拌した。反応塊を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１.１５ｇ(２８％収率)の[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、望む生成物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.45-6.7 (m, 3H), 6.1 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.25-2.0 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０２７１】
工程８
８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１１２】
2012524114.tif 000114
１Ｎ濃ＨＣｌ(４mL)を、撹拌している[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９ｇ、０.００２mol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を４時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、３６０mg(７２％収率)の８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO, 300MHz): δ 7.85-6.85 (m, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.25-2.0 (m, 2H)
【０２７２】
工程９
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−スルホンアミドの合成
【化１１３】
2012524114.tif 000115
ピリジン(２mL)を、８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(２００mg、０.００１mol)溶液に添加し、反応混合物を５分間、窒素雰囲気下に撹拌した。続いてＤＭＡＰ(５mg、０.０００４mol)を添加し、反応塊を０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルホニルクロライド(８５mg、０.００１mol)を添加し、撹拌を１６時間、ＲＴで続けた。反応をＴＬＣ(１００％酢酸エチル)でモニターし、それにより出発物質の存在が示された。反応混合物を５０℃で、２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(３×５０mL)および水に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離剤として酢酸エチルを使用)で精製して、２２mg(８％収率)のＮ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−スルホンアミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 96.189%, m/z=463 (M+)
HPLC: 98%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 7.6-6.85 (m, 3H), 4.15 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.7 (s, 6H), 2.2-2.1 (m, 2H)
【０２７３】
実施例６３
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行い、工程５を実施例６１に記載した方法に準じて行い、そして工程６〜８を実施例６２に記載した方法に準じて行った。
【０２７４】
Ｎ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメチル)−クロロ−スルホンアミド工程８ａ
の合成
【化１１４】
2012524114.tif 000116
Ｃ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミン(３００mg、０.００２２９mol)およびＤＭＡＰ(２９５mg、０.００２４mol)の乾燥ＤＣＭ溶液を、撹拌している塩化スルフリル(３２０mg、０.００２３mol)のＤＣＭ溶液に−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で、１時間、−５０℃で、２時間そしてＲＴで２時間撹拌した。形成した生成物を次工程に使用した。
【０２７５】
工程９
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｃ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミン−スルホンアミドの合成
【化１１５】
2012524114.tif 000117
Ｎ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメチル)−クロロ−スルホンアミド(０.００１mol)を、撹拌している８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(２００mg、０.００１mol)の乾燥ピリジン(３mL)およびＤＭＡＰ(５０mg、０.０００４mol)中の溶液に１０分間かけて、０℃で滴下し、反応混合物を４０℃で、１６時間加熱し、反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離剤としてＤＣＭを使用)で精製して、２６mg(５％収率)のＮ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｃ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミン−スルホンアミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO, 300MHz): δ 8.7 (s, 1H), 7.6-6.7 (m, 3H), 4.1-3.8 (m, 4H), 3.65-3.5 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.2 (t, 2H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.9-2.6 (m, 1H), 2.1 (t, 2H), 1.2 (d, 6H)
【０２７６】
工程１０
２,３−ジヒドロキシ−プロパン−アミノ−スルホン酸−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１１６】
2012524114.tif 000118
濃ＨＣｌ(１mL)を、撹拌しているＮ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｃ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミン−スルホンアミド(２６mg、０.００００５mol)のエタノール(４mL)溶液に２０℃で添加し、反応混合物を４時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、傾捨し、減圧下乾燥させて、１６mg(７０％収率)の２,３−ジヒドロキシ−プロパン−アミノ−スルホン酸−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 97.1%, m/z=509 (M+)
HPLC: 96.8%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 7.6-6.85 (m, 3H), 4.15 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H)
【０２７７】
実施例６４
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行い、工程５を実施例６１に記載した方法に準じて行い、そして工程６〜８を実施例６２に記載した方法に準じて行った。
【０２７８】
スキーム１１
【化１１７】
2012524114.tif 000119
【０２７９】
工程８ａ
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロライドの合成
【化１１８】
2012524114.tif 000120
塩化チオニル(８mL)およびピロリジン−２−カルボン酸(３ｇ、０.０２６mol)を、ベンジルアルコール(２０mL)に、−１０℃で窒素雰囲気下に添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応塊を乾燥ジエチルエーテルで希釈し、ＲＴで２時間撹拌して沈殿を得て、それを過剰のジエチルエーテルで洗浄し、傾捨し、減圧下乾燥させて、４ｇ(６６％収率)のピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロライドを、望む生成物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 7.2-7.6 (s, 5H), 5.2 (t, 2H), 4.9 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 3.5 (t, 2H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 2H)
【０２８０】
工程８ｂ
１−クロロスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１１９】
2012524114.tif 000121
ＤＭＡＰ(０.５ｇ、０.００４mol)およびＴＥＡ(１.６mg、０.０１６mol)を、撹拌しているピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロライド(３ｇ、０.０１５mol)の乾燥トルエン(４０mL)溶液にＲＴで添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、塩化スルフリル(２ｇ、０.０１５mol)を１５分間かけて滴下し、撹拌を３時間、ＲＴで続けた。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１.２ｇの１−クロロスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを粗生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 7.6-7.2 (br s, 5H), 5.2 (t, 2H), 4.9 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 3.5 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 2H)
【０２８１】
工程９
１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１２０】
2012524114.tif 000122
ピリジン(３mL)およびＤＭＡＰ(２０mg、０.０００２mol)を、８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(１１０mg、０.０００３mol)に、窒素雰囲気下添加し、反応混合物を０℃に冷却した。１−クロロスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル(３００mg、０.００１mol)のＤＣＭ溶液を１５分間かけて滴下し、ＲＴで１時間撹拌し、６０℃で、１６時間加熱した。反応塊を減圧下濃縮し、濃縮物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として１００％酢酸エチルを使用)で精製して、６５mg(３３％収率)の１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.4-7.15 (m, 8H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.7-6.6 (s, 1H), 5.2 (q, 3H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.25-4.2 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 8H)
【０２８２】
工程１０
１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１２１】
2012524114.tif 000123
ＬｉＯＨ溶液(２０mg、０.０００４mol)を、撹拌している１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル(６５mg、０.０００１mol)のメタノール：ＴＨＦ(２：３)溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応塊を減圧下濃縮し、水で希釈し、１０％ＨＣｌでｐＨ約２まで中和し、形成した沈殿を回収し、乾燥させて、２０mg(３６％収率)の１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸を、望む生成物として得た。
HPLC: 91.17%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 12.85 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 3H), 4.3-4.2 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H)
【０２８３】
実施例６５
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行い、工程５を実施例６１に記載した方法に準じて行い、そして工程６〜８を実施例６２に記載した方法に準じて行った。
【０２８４】
工程８
１−クロロスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１２２】
2012524114.tif 000124
ＤＭＡＰ(０.５ｇ、０.００４０９mol)およびＴＥＡ(２.５４ｇ、０.０２５１mol)を、撹拌しているピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(４ｇ、０.０２４mol)の乾燥トルエン(５０mL)溶液にＲＴで添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、塩化スルフリル(３.３ｇ、０.０２４mol)を３０分間かけて滴下し、撹拌を１時間、−１０℃で、さらに２時間、ＲＴで続けた。反応塊をＤＣＭで希釈し、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１.２ｇ(２４％収率)の１−クロロスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、望む生成物として得た。
【０２８５】
工程９
１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１２３】
2012524114.tif 000125
ＤＭＡＰ(５０mg、０.０００４mol)を、撹拌している８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(３００mg、０.００１mol)の乾燥ピリジン(５mL)溶液に添加し、窒素雰囲気下、反応混合物を０℃に冷却した。１１−クロロスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１ｇ、０.００４mol)のＤＣＭ溶液を１０分間かけて滴下し、得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を６５℃で、１６時間加熱した。反応塊を減圧下濃縮し、濃縮物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し溶液、減圧下濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として７０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)で精製して、１１０mg(２４％収率)の１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、望む生成物として得た。
【０２８６】
工程１０
２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１２４】
2012524114.tif 000126
ＮａＢＨ４(２５mg、０.０００６５mol)を、撹拌している１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１０mg、０.０００２mol)の乾燥ＴＨＦ(３mL)溶液に窒素雰囲気下滴下し、得られた混合物を６０℃で加熱した。メタノール(２mL)を５分間かけて滴下し、その間温度を６０℃で、１時間維持した。反応塊を減圧下濃縮し、氷冷水を添加し、５％希ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１：９  メタノール：ＤＣＭに溶解し、エーテルを添加し、形成した沈殿を回収して、７５ｇ(７０％収率)の２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 99.66%, m/z=521 (M+2)
HPLC: 95.4%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 7.6-7.25 (m, 3H), 4.15 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H)
【０２８７】
実施例６６
スキーム１２
【化１２５】
2012524114.tif 000127
さらに：
【化１２６】
2012524114.tif 000128
【０２８８】
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例１１に記載した方法に準じて行った。
【０２８９】
工程５
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの合成
【化１２７】
2012524114.tif 000129
ＥＤＣＩ(０.９９ｇ、０.００５mol)およびＨＯＢｔ(０.７０２ｇ、０.００５mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１ｇ、０.００３mol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に添加し、反応混合物を１.３０時間、ＲＴで撹拌した。続いてＯ,Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.５０６ｇ、０.００５mol)およびＴＥＡ(２.１６mL、０.０１６mol)を窒素雰囲気下添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０.８００mg(７２.７％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 96.9%, m/z=428 (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.0-7.95 (br s, 1H), 7.5-7.4 (dd, 1H), 7.3-7.2 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H)
【０２９０】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒドの合成
【化１２８】
2012524114.tif 000130
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(トルエン中１.０Ｍ溶液)(５.７mL、５.７mmol)を、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(０.７ｇ、１.６３５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液に−７８℃で添加し、反応混合物を２時間、−７８℃で撹拌した。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水(１０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、０.２ｇ、(３３.１６％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.83-9.8 (d, 1H), 9.6 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 7.2-7.15 (m, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.2 (t, 2H)
【０２９１】
工程７
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１２９】
2012524114.tif 000131
アリルマグネシウムブロマイド(１１.６５mL、０.０１１６５３mol)を、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒド(０.４３０ｇ、０.００１mol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下添加した。反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として１−１.５％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、０.２５０mg(５２.４％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを、望む生成物として得た。
LCMS: 84.4%, m/z=411 (M+)
HPLC: 90%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.2-8.1 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8-6.7 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.0-4.8 (m, 2H), 4.7-4.6 (d, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.1-2.9 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2-5-2.4 (m 1H), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.1 (t, 2H)。
【０２９２】
実施例６７
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、工程４を実施例１１１に記載した方法に準じて行い、そして工程５〜６を実施例６６に記載した方法に準じて行った。
【０２９３】
工程７
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−アリル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１３０】
2012524114.tif 000132
ビニルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液)(１.６２mL、０.００２mol)を、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒド(０.１ｇ、０.０００３mol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に−７８℃で窒素雰囲気下添加した。反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で−７８℃でクエンチし、酢酸エチルでＲＴで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製して、１０mg(９％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−アリル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを、望む生成物として得た。
LCMS: 96.4%, m/z=399 (M+2), 398 (M+1)
HPLC: 98%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.0-7.8 (br s, 1H), 7.6-7.4 (d, 1H), 7.6-7.3 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.6-6.5 (br s, 1H), 5.8-6.0 (m, 1H), 5.2 (d, 2H), 5.0 (d, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.1 (t, 2H)。
【０２９４】
実施例６８
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、工程４を実施例１１に記載した方法に準じて行い、工程５〜６を実施例６６に記載した方法に準じて行い、そして工程７を実施例６７に記載した方法に準じて行った。
【０２９５】
工程８
８−アクリロイル−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１３１】
2012524114.tif 000133
Dess-martinペルヨージナン(０.５８２ｇ、０.００１mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−アリル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(０.４４０ｇ、０.００１mol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を１２時間、ＲＴで撹拌した。続いて１０mLの水に溶解した０.８ｇのＮａＨＣＯ３および１０mlの水に溶解した２.４８ｇのチオ硫酸ナトリウム.５Ｈ２Ｏを添加し、撹拌を５分間続けた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０.４００ｇの８−アクリロイル−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを粗生成物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２９６】
工程９
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシ−プロピオニル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１３２】
2012524114.tif 000134
４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド(０.１１８ｇ、０.００１０１２mol)およびオスミウムテトラオキシド(０.０２５ｇ、０.０００１mol)を、撹拌している８−アクリロイル−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(０.４ｇ、０.００１mol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に窒素雰囲気下添加し、得られた混合物を２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として１.５％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、黄色固体を得て、それをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、１０mg(２.３％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシ−プロピオニル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを、望む生成物として得た。
LCMS: m/z=431 (M+2)
HPLC: 90%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.5 (br s, 1H), 7.5-7.4 (dd, 1H), 7.3-7.2 (dd, 1H), 6.9-6.8 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.1 (t, 2H)
【０２９７】
実施例６９
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、工程４を実施例１１記載した方法に準じて行い、そして工程５〜６を実施例６６に記載した方法に準じて行った。
【０２９８】
工程７
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシ−エチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１３３】
2012524114.tif 000135
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ溶液)(６.６mL、６.７７５mmol)を、撹拌しているトリブチル−メトキシメトキシメチル−スタンナン(３.７２ｇ、１０.１７mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、−７８℃で５分間かけて滴下し、得られた混合物を５分間撹拌した。続いて７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒド(２５０mg、０.６７８mmol)のＴＨＦ溶液を−７８℃で添加し、撹拌をさらに４０分間、−７８℃で続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で−７８℃でクエンチし、ＲＴに温め、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し溶液、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２９９】
工程８
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(２−メトキシメトキシ−アセチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１３４】
2012524114.tif 000136
Dess-martinペルヨージナン(０.１８０ｇ、０.０００４mol)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシ−エチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(０.１６０ｇ、０.０００４mol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を１.３０時間、ＲＴで撹拌した。続いて３００mgのチオ硫酸ナトリウム.５Ｈ２Ｏを含む１０mLの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、撹拌を１０分間続けた。残留混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として６０−６５％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)で精製して、１００mg(６２.８％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(２−メトキシメトキシ−アセチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 76.1%, m/z=444 (M+1), 445 (M+2)
HPLC: 80%
【０３００】
工程９
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(２−ヒドロキシ−アセチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１３５】
2012524114.tif 000137
１０％水性ＨＣｌ(４mL)および水(３mL)を、撹拌している７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(２−メトキシメトキシ−アセチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(１００mg、０.０００２mol)のメタノール(３mL)溶液に添加し、得られた混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製して、１４mg(１５.７％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(２−ヒドロキシ−アセチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを、望む生成物として得た。
LCMS: 98.4%, m/z=401 (M+2)
HPLC: 98.7%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.0-8.8 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9-6.8 (m, 1H), 5.2 (t, 1H), 4.3-4.0 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1 (t, 2H)
【０３０１】
スキーム１３
【化１３６】
2012524114.tif 000138
【０３０２】
実施例７０
工程１
５−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１３７】
2012524114.tif 000139
ＴＥＡ(５.０８２ｇ、０.０５０２２４２mol)を、ＤＣＭ(７０mL)に溶解した７−ヒドロキシ−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(７.０ｇ、０.０３１mol)の溶液に添加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。トリフル酸無水物(１１.５１ｇ、０.０４１mol)を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液を使用)で精製して、７.７８ｇ(７３.０％収率)の５−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルを、望む生成物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.3 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.35 (q, 3H), 1.4 (t, 3H)。
【０３０３】
工程２
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１３８】
2012524114.tif 000140
酢酸パラジウム(０.０６３ｇ、０.００３mol)、ＢＩＮＡＰ(０.２６３ｇ、０.０００３mol)、炭酸セシウム(１.３７ｇ、０.００４mol)をトルエンに溶解し、得られた混合物を３０分間、窒素で通気した。続いて５−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(１ｇ、０.００３mol)および２−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリン(０.５４９ｇ、０.００３mol)を添加し、反応フラスコをさらに１５分間通気した。反応混合物を１１０℃で１.３０時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(メッシュサイズ６０−１２０のシリカゲル、溶離剤として７０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液を使用)で精製して、０.４ｇ(３７％収率)の７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6): 7.6 (t, 1H), 7.4 (t, 2H), 6.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.2 (q, 3H), 1.4 (t, 3H)
【０３０４】
実施例７１
工程１および２を実施例７０に記載した方法に準じて行った。
【０３０５】
工程３
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化１３９】
2012524114.tif 000141
ＬｉＯＨ(０.０７ｇ、０.００２mol)を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ(６mL)に溶解した撹拌している７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(０.３０ｇ、０.０００８mol)の溶液に添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を１０％ＨＣｌで酸性化して沈殿を得て、それを回収し、乾燥させて、０.２７０ｇ(９５.７４％収率)の７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を、望む生成物として得た。
1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): 13.4 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.1 (t, 2H)
【０３０６】
実施例７２
工程１〜２を実施例７０に記載した方法に準じて行い、そして工程３を実施例７１に記載した方法に準じて行った。
【０３０７】
工程４
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドの合成
【化１４０】
2012524114.tif 000142
ＥＤＣＩ(０.３２２ｇ、０.００２mol)、ＨＯＢｔ(０.２３ｇ、０.００２mol)および７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.２ｇ、０.００１mol)を、不活性雰囲気下ＤＭＦに溶解し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。続いてシクロプロピルメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.２１ｇ、０.００２mol)およびＴＥＡ(０.１７ｇ、０.００２mol)を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ビカーボネート溶液、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて沈殿を得て、それをエーテルで摩砕して、０.１ｇ(４１.８％収率)の７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドを純粋生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 5.8 (s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H)。
【０３０８】
スキーム１４
【化１４１】
2012524114.tif 000143
【０３０９】
実施例７３
工程１を実施例７０に記載した方法に準じて行った。
【０３１０】
工程２
７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１４２】
2012524114.tif 000144
酢酸パラジウム(０.０６ｇ、０.００３mol)、ＢＩＮＡＰ(０.２６ｇ、０.０００２mol)、炭酸セシウム(１.３７ｇ、０.００４mol)をトルエンに溶解し、得られた混合物を３０分間窒素で通気した。続いて５−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(１ｇ、０.００３mol)および２−フルオロ−４−メトキシアニリン(０.５４ｇ、０.００３mol)を添加し、反応フラスコをさらに１５分間再通気した。反応混合物を１１０℃で、１.３０時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として７０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液を使用)で精製して、０.２３０ｇ(２３.６％収率)の７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 9.2 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 2.2 (q, 2H), 1.4 (t, 3H)。
【０３１１】
工程３
７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化１４３】
2012524114.tif 000145
ＬｉＯＨ(０.０５ｇ、０.００１mol)を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ(６mL)に溶解した撹拌している７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(０.１９ｇ、０.００１mol)の溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物を１０％ＨＣｌで酸性化して沈殿を得て、それを回収し、乾燥させて、０.１３０ｇ(７６.０２３％収率)の７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 13.45-13.35 (br s, 1H), 9.6 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H)。
【０３１２】
工程４
７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドの合成
【化１４４】
2012524114.tif 000146
ＥＤＣＩ(０.２２ｇ、０.００１mol)、ＨＯＢｔ(０.１５ｇ、０.００１mol)および７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(０.１２ｇ、０.０００４mol)をＤＭＦに不活性雰囲気下溶解し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。続いてシクロプロピルメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.１４０ｇ、０.００１mol)およびＴＥＡ(０.１１４ｇ、０.００１mol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ビカーボネート溶液、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて沈殿を得て、それをエーテルで摩砕して、０.０９ｇ(６１.６％収率)の７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tera)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.0 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.05-2.0 (m, 2H), 1.05-1.0 (m, 1H), 0.65 (d, 2H), 0.2 (d, 2H)。
【０３１３】
実施例７４
スキーム１５
【化１４５】
2012524114.tif 000147
【０３１４】
工程１〜２を実施例２７に記載した方法に準じて行った。
【０３１５】
工程３
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化１４６】
2012524114.tif 000148
ＬＤＡ(５０mL)を、２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミン(７ｇ、０.０３７mol)のＴＨＦ(５５０mL)溶液に−７８℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。続いて７−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(５.５ｇ、０.０２５mol)の乾燥ＴＨＦ(２００mL)溶液を−７８℃で添加し、反応塊を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、希ＨＣｌで中和した。ジエチルエーテルを添加し、１時間撹拌して沈殿を得て、それを回収して、５.２ｇ(５６％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸を、望む生成物として得た。
【０３１６】
工程４
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１４７】
2012524114.tif 000149
ＴＥＡ(１.５２mg、０.０１５mol)を７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(５ｇ、０.０１４mol)の乾燥ＤＭＦ(８mL)溶液に窒素雰囲気下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＰＰＡ(４.１４ｇ、０.０１５mol)を１５分間かけて、１０℃で撹拌しながら添加した。撹拌をさらに５時間、ＲＴで続けた。続いてトルエン(８０mL)を添加し、反応塊を９０℃で、４時間加熱した。反応塊を減圧下濃縮し、冷水を添加した。形成した沈殿を回収し、乾燥させて、３.４ｇ(７０％収率)の３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンを、望む生成物として得た。
【０３１７】
工程５
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−メタンスルホニル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１４８】
2012524114.tif 000150
６０％ＮａＨ(７０mg、０.００３mol)を、撹拌している３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(３００mg、０.００１mol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に０−５℃で窒素雰囲気下添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。メタンスルホニルクロライド(１５０mg、０.００１mol)の乾燥ＴＨＦ溶液を、５分間かけて、０℃で滴下し、１６時間、ＲＴで撹拌した。氷冷水を、反応フラスコに５分間撹拌しながら添加し、ｐＨを５に調節した。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１６０mg(４７％収率)の３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−メタンスルホニル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンを、望む生成物として得た。
HPLC: 93.7%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ, 7.9-7.45 (m, 3H), 5.45 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H)
【０３１８】
実施例７５
工程１〜２を実施例２７に記載した方法に準じて行い、そして工程３〜４を実施例７４に記載した方法に準じて行った。
【０３１９】
工程５
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−シクロプロパンスルホニル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１４９】
2012524114.tif 000151
６０％ＮａＨ(２０mg)を、撹拌している３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(２００mg、０.００１mol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に０−５℃で窒素雰囲気下添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。シクロプロパンスルホニルクロライド(１５０mg、０.００２mol)の乾燥ＴＨＦ溶液を１０分間かけて、０℃で滴下し、撹拌を１６時間、ＲＴで続けた。反応混合物にＮａＨ(２０mg)を０℃で添加し、１５分間撹拌し、シクロプロパンスルホニルクロライド(１５０mg、０.００２mol)の乾燥ＤＭＦを添加し、撹拌をさらに５時間、ＲＴで続けた。粗生成物を次工程にさらに精製せずに使用した。
【０３２０】
工程６
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１５０】
2012524114.tif 000152
１Ｎ  水性ＮａＯＨ(７mL)を、３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−シクロプロパンスルホニル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンに添加し、得られた混合物を７５℃で、４時間加熱した。氷冷水を反応混合物に添加し、５％氷冷ＨＣｌで約３のｐＨに中和し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として３％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、１７mg(７％収率)のシクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドを、望む生成物として得た。
LC-MS純度: 98.5%
HPLC: 97%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.65-7.25 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 4H)
【０３２１】
実施例７６
工程１〜２を実施例２７に記載した方法に準じて行い、そして工程３〜４を実施例７４に記載した方法に準じて行った。
【０３２２】
工程５
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１５１】
2012524114.tif 000153
６０％ＮａＨ(５０mg、０.００１mol)を、撹拌している３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(３００mg、０.００１mol)の乾燥ＤＭＦ(６mL)溶液に０−５℃で窒素雰囲気下添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド(２００mg、０.００１mol)の乾燥ＴＨＦ溶液を１０分間かけて添加し、撹拌を１６時間、ＲＴで続けた。粗生成物を次工程にさらに精製せずに使用した。
【０３２３】
工程６
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１５２】
2012524114.tif 000154
１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(６mL)を３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンに添加し、得られた混合物を６０℃で、１時間加熱した。氷冷水を反応混合物に添加し、５％ＨＣｌで約４のｐＨに中和し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、２０mg(６％収率)のＮ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを、望む生成物として得た。
LC-MS純度: 97.5%
HPLC: 96.274%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 7.0-7.85 (m, 7H), 5.25 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.95-1.8 (m,1H)
【０３２４】
実施例７７
工程１〜２を実施例２７に記載した方法に準じて行い、そして工程３〜４を実施例７４に記載した方法に準じて行った。
【０３２５】
工程５
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジオキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１５３】
2012524114.tif 000155
６０％ＮａＨ(６７mg、０.００３mol)を、撹拌している３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(２.５mg、０.００１mol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に０℃で窒素雰囲気下添加した。ＢＯＣ無水物(２６０mg、０.００１mol)の乾燥ＴＨＦ溶液を５分間かけて０℃で添加し、得られた混合物を４時間、ＲＴで撹拌した。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０３２６】
工程６
[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１５４】
2012524114.tif 000156
１Ｎ  水性ＮａＯＨ(６mL)を３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジオキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに添加し、得られた混合物を６５℃で、３時間加熱した。氷冷水を反応混合物に添加し、５％ＨＣｌでｐＨ約７に中和し、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離剤として３％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、１６５mg(４３.８％収率)の[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、望む生成物として得た。
HPLC: 94.2%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.9-7.45 (m, 3H), 5.15 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０３２７】
実施例７８
工程１〜２を実施例２７に記載した方法に準じて行い、工程３〜４を実施例７４に記載した方法に準じて行い、そして工程５〜６を実施例７７に記載した方法に準じて行った。
【０３２８】
工程７
８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
【化１５５】
2012524114.tif 000157
ＴＦＡ(１mL)を、撹拌している[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.０００５mol)の乾燥ＤＣＭ(５mL)溶液に５分間かけて、−１０℃で滴下し、得られた混合物を４時間、ＲＴで撹拌した。反応塊を減圧下濃縮した。水を添加し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、１２０mg(７９％収率)の８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 88.3%
【０３２９】
工程８
シクロヘキサンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１５６】
2012524114.tif 000158
ピリジンのＤＣＭ溶液(４mL)を、８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(１１０mg、０.０００３mol)溶液に添加し、反応混合物を１０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。続いてＤＭＡＰ(５mg、０.０００４mol)、反応塊を０−５℃に冷却し、シクロヘキシルスルホニルクロライド(８０mg、０.０００４mol)のＤＣＭ溶液を１０分間かけて滴下し、撹拌を１６時間、ＲＴで続けた。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水、１Ｎ  希ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、１０mg(８.５％収率)のシクロヘキサンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドを、望む生成物として得た。
LC-MS純度: 96.8%, m/z=484, (M+1)
HPLC: 93.4%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.8 (s, 1H), 7.65-7.25 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.65-1.6 (m, 4H), 1.3-1.25 (m, 2H)
【０３３０】
実施例７９
工程１〜２を実施例２７に記載した方法に準じて行い、そして工程３〜４を実施例７４に記載した方法に準じて行った。
【０３３１】
工程５
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−(４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１５７】
2012524114.tif 000159
６０％ＮａＨ(３１mg、０.００１mol)を、撹拌している３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(２００mg、０.００１mol)の乾燥ＤＭＦ(４mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド(１８０mg、０.００１mol)の乾燥ＴＨＦ溶液を１０分間かけて、０℃で滴下した。撹拌を２日間、ＲＴで続け、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０３３２】
工程６
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１５８】
2012524114.tif 000160
１Ｎ  水性ＮａＯＨ(１５mL)を３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−(４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンに添加し、得られた混合物を６５℃で、２時間加熱した。希ＨＣｌ(ｐＨ＝４)を反応塊にＲＴで添加し、水性Ｎａ２ＣＯ３を使用してｐＨを７に調節し、反応塊を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１.５％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、１０２mg(３３％収率)のを、望む生成物として得た。
LC-MS純度: 98.9%, m/z=548, (M+2)
HPLC: 99.6%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.4(s, 1H), 7.85-6.85 (m, 7H), 5.25 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.0-1.9 (m, 1H)
【０３３３】
実施例８０
工程１〜２を実施例２７に記載した方法に準じて行い、工程３〜４を実施例７４に記載した方法に準じて行い、工程５〜６を実施例７７に記載した方法に準じて行い、そして工程７を実施例７８に記載した方法に準じて行った。
【０３３４】
工程８
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミドの合成
【化１５９】
2012524114.tif 000161
Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルクロライド(４０mg、０.０００３mol)を、８−アミノ−７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン(８０mg、０.０００２mol)の乾燥ＴＨＦおよびＤＭＡＰ(３０mg、０.０００２mol)中の溶液に−３５℃で添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。続いて乾燥ピリジン(１.５mL)を添加し、反応混合物を４０℃で、４時間加熱した。反応塊を減圧下濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製して、６mg(９％収率)のＮ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミドを、望む生成物として得た。
HPLC: 91.4%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.15 (s, 1H), 7.85-7.25 (m, 3H), 5.9 (s, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.9 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 2H)
【０３３５】
実施例８１
スキーム１６
【化１６０】
2012524114.tif 000162
【０３３６】
工程１
５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１６１】
2012524114.tif 000163
マロニルクロライド(８.１０ｇ、０.０５７mol)を、(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｃ]ピロール−４−イリデン)−酢酸エチルエステル(J. Chem. Soc., Perkins Transactions 1: Organic and Bio-organic Chemistry, pgs 2371-2376, (1987))(１０.２ｇ、０.０４８mol)のＤＣＭ(３００mL)溶液に３０分間かけて滴下し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応塊を５mLのＴＥＡでクエンチし、溶媒を濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として３０−４５％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)で精製して、９.２５ｇ(６９％収率)の５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステルを、望む生成物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 11.25-11.15 (br s, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.0-5.95 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.3 (s, 3H)。
【０３３７】
工程２
２,２−ジメチル−７−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１６２】
2012524114.tif 000164
ＴＥＡ(４.９ｇ、０.０４９mol)を、５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステル(９.２５ｇ、０.０３３mol)のＤＣＭ(２００mL)溶液に−７０℃で添加した。トリフル酸無水物(１２.０６ｇ、０.０４２７mol)のＤＣＭ(５００mL)溶液を１時間かけて滴下し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応塊を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し溶液および濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてを使用)で精製して、９ｇ(６４.３％収率)の２,２−ジメチル−７−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステルを、望む生成物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.4 (s, 1H), 6.0 (d, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.3 (s, 3H)。
【０３３８】
工程３
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１６３】
2012524114.tif 000165
酢酸パラジウム(０.４７ｇ、０.００２mol)、ＢＩＮＡＰ(１.９６ｇ、０.００３mol)、炭酸セシウム(１０.２６ｇ、０.０３２mol)をトルエン(２００mL)に溶解し、得られた混合物を３０分間窒素で通気した。続いて２,２−ジメチル−７−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステル(９ｇ、０.０２１mol)および２−フルオロ−４−ブロモアニリン(４.４ｇ、０.０２３mol)をさらに１５分間通気を続けながら添加した。反応混合物を９０℃で１.３０時間加熱した。反応混合物を冷却し、２００mLの酢酸エチルで希釈し、水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として１０−７０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用)で精製して、５ｇ(５１.５％収率)の５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステルを、望む生成物として得た。
LCMS: m/z=467 (M+H)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 9.3 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.0 (d, 1H), 5.8 (s, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.3 (s, 3H)。
【０３３９】
工程４
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸の合成
【化１６４】
2012524114.tif 000166
ＬｉＯＨ(０.２２ｇ、０.００５mol)の水溶液を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ(１：４)に溶解した撹拌している５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸エチルエステル(１ｇ、０.００２mol)の溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、水性層を１０％クエン酸溶液(ｐＨ２.５)で酸性化した。形成した沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、５０mg(５８.５％収率)の５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸を、望む生成物として得た。
LCMS純度: 99.5%, m/z=439.0 (M-H)
HPLC: 99.3%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 13.65-13.55 (br s, 1H), 9.55-9.45 (br s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 6.0 (d, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.9 (t, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 1.4 (s, 3H), 1.2 (s, 3H)。
【０３４０】
実施例８２
工程１〜１２を実施例８１に記載した方法に準じて行った。
【０３４１】
工程５
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化１６５】
2012524114.tif 000167
ＥＤＣＩ(２６２.４mg、１.３６９mmol)、ＨＯＢｔ(１８４.６１mg、１.３６９mmol)およびＤＩＰＥＡ(３８７mg、２.７３６mmol)を撹拌している５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(２００mg、０.４５６mmol)のＤＭＦ(５mL)およびＤＣＭ(５mL)中の溶液に添加した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン(１６８.３８mg、１.３６９mmol)を添加し、反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２０mg(５１.７％収率)の５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 82.9%, m/z=508.1 (M+H)。
HPLC: 79.5%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 10.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 5.9 (s, 1H), 5.6 (d, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 1.6 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H)。
【０３４２】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの合成
【化１６６】
2012524114.tif 000168
濃ＨＣｌ(３mL)を、メタノール(３mL)に溶解した５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(１２０mg)の溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を２回酢酸エチル(２×０.５mL)で摩砕した。残留物を乾燥させて、２０mg(１８.２％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 95.3%, m/z=470 (M+H)。
HPLC: 94.1%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.4 (s, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.6 (d, 2H), 0.4 (d, 2H)
【０３４３】
実施例８３
工程１〜１２を実施例８１に記載した方法に準じて行った。
【０３４４】
工程５
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化１６７】
2012524114.tif 000169
ＥＤＣＩ(２６２.４mg、１.３６９mmol)、ＨＯＢｔ(１８６.６mg、１.３６９mmol)、ＴＥＡ(２７９mg、２.７３６mmol)およびＯ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(１８２mg、１.３６９mmol)を、撹拌している５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(２００mg、０.４５６mmol)のＤＭＦ(５mL)およびＤＣＭ(５mL)中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、１００mg(３９.５％収率)の５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
【０３４５】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化１６８】
2012524114.tif 000170
濃ＨＣｌ(３mL)を、５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド(１００mg、０.１８mmol)のメタノール(３mL)溶液に添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで摩砕した。回収した沈殿を分取ＨＰＬＣで精製して、５０mg(６１.３％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 98.9%, m/z=458.0 (M+H)。
HPLC: 98.7%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.8 (s, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.3 (s, 1H), 5.1 (t, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.3 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H)。
【０３４６】
実施例８４
工程１〜１２を実施例８１に記載した方法に準じて行った。
【０３４７】
工程５
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミドの合成
【化１６９】
2012524114.tif 000171
ＥＤＣＩ(２６２.４mg、１.３６９mmol)、ＨＯＢｔ(６１mg、０.４５６mmol)、ＴＥＡ(２７９mg、２.７３６mmol)およびＯ−シクロブチルメチル−ヒドロキシルアミン(１３８mg、１.３６９mmol)を、撹拌している５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(２００mg、０.４５６mmol)のＤＭＦ(５mL)およびＤＣＭ(５mL)中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチル(２×２５mL)に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、１４０mg(６１.４％収率)の５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS: m/z=522.1 (M+H)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 10.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 5.8 (s, 1H), 5.6 (d, 1H), 5.1 (t, 1H), 4.4 (d, 1H), 3.95-4.05 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.5 (s, 6H)
【０３４８】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミドの合成
【化１７０】
2012524114.tif 000172
濃ＨＣｌ(３mL)を、メタノール(３mL)に溶解した５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミド(１３０mg、０.２４９mmol)の溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで摩砕した。形成した沈殿を回収し、分取ＨＰＬＣで精製して、３５mg(２９.１％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.3 (s, 1H), 5.1 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 6H), 3.8-3.7 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H)。
【０３４９】
実施例８５
工程１〜１２を実施例８１に記載した方法に準じて行った。
【０３５０】
工程５
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−プロポキシ)−アミドの合成
【化１７１】
2012524114.tif 000173
ＥＤＣＩ(２６２.４mg、１.３６９mmol)、ＨＯＢｔ(１８６.６mg、１.３６９mmol)、ＴＥＡ(２７９mg、２.７３６mmol)およびＯ−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−プロピル)−ヒドロキシルアミン(２２０mg、１.３６９mmol)を、撹拌している５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(２００mg、０.４５６mmol)のＤＭＦ(５mL)およびＤＣＭ(５mL)中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として０−２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用)で精製して、１００mg(３７.８％収率)の５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−プロポキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
LCMS純度: 76.9%, m/z=568.1 (M+H)
HPLC: 52.3%
【０３５１】
工程６
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−アミドの合成
【化１７２】
2012524114.tif 000174
濃ＨＣｌ(３mL)を、メタノール(３mL)に溶解した５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸(３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−プロポキシ)−アミド(１２０mg、０.２１mmol)の溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで摩砕して、沈殿を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、５０mg(４８.５％収率)の７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−アミドを、望む生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.4 (t, 1H), 5.3 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.7 (dt, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 1.2 (d, 3H)。
【０３５２】
スキーム１７
工程１−４は実施例８と同様
【化１７３】
2012524114.tif 000175
【０３５３】
実施例８６
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０３５４】
工程５
４−フルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１７４】
2012524114.tif 000176
ＴＥＡ(１.３０mL、９.２５９mmol)およびＤＰＰＡ(２.０mL、９.２５９mmol)を、撹拌している６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(４.０ｇ、９.２５９mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に０℃で添加し、反応混合物を４時間、ＲＴで窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物を６５℃で一夜加熱した。反応をＴＬＣ(１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)でモニターした。得られた反応混合物を冷却し、水を添加して、沈殿の形成を促進し、それを回収し、減圧下乾燥させて、３.６５ｇの生成物を得た(９１％収率)。
LCMS純度: 98.96%, m/z=429.9 (M+1)
HPLC: 84.6%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.3 (s, 1H), 7.9-7.25 (m, 3H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H)
【０３５５】
工程６
１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−４−フルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１７５】
2012524114.tif 000177
６０％ＮａＨ(０.３７ｇ、９.３２４mol)を、撹拌している４−フルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(２.０ｇ、４.６６２mmol)の乾燥ＤＭＦ(２０mL)溶液に、０℃で、窒素雰囲気下添加し、得られた混合物を２０分間、０℃で撹拌した。続いて１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド(１.２６ｇ、６.９９３mol)を０℃で添加し、撹拌を１８時間、ＲＴで続けた。反応をＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、１.２２ｇの生成物を得た(４６％収率)。
LCMS純度: 77.1%, m/z=573.9 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.62 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.1 (d, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7-2.6 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.2-1.1 (m, 2H)
【０３５６】
工程７
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１７６】
2012524114.tif 000178
カリウムトリメチルシラノレート(０.２３ｇ、１.７７６mmol)を、１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−４−フルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(０.５０ｇ、０.８８８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加した。反応混合物を６５℃で、３０分間還流した。反応をＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をエーテルで洗浄して、４０５mgの生成物を得た(８３％収率)。
LCMS純度: 92.%, m/z=548 (M+1)
HPLC: 95.8%
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.4-7.3 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.6-6.5 (m, 1H), 5.8-56 (m, 1H), 5.2-5.1 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.7 (d, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 1.3 (t, 2H), 0.8 (t, 2H)
【０３５７】
工程８
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１７７】
2012524114.tif 000179
Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド(０.０７８ｇ、０.６７６mmol)およびＯｓＯ４(０.０２ｇ、０.０６７mmol)を、撹拌している１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド(０.３７ｇ、０.６７６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応をＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％メタノールのクロロホルム溶液)での精製により、８６mgの生成物を得た(２２％収率)。
LCMS純度: 96.2%, m/z=582.1 (M+1)
HPLC: 98.7%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95-8.85 (br s, 1H), 7.9-7.8 (br s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.9-6.7 (m, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 3H), 2.3 (d, 1H), 2.1 (t, 2H), 1.6-1.4 (m, 1H), 1.1-0.8 (m, 3H)
【０３５８】
実施例８７
工程１〜３を実施例１４に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例１５に記載した方法に準じて行った。
【０３５９】
工程５
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１７８】
2012524114.tif 000180
実施例８６の工程５と同じ反応条件を使用して、７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２.７５ｇ、７.２１７８４mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液をＴＥＡ(１.０mL、７.２１８mmol)およびＤＰＰＡ(１.５５mL、７.２１８mmol)と反応させて、２.２ｇの生成物を得た(８０％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.0 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.6 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 1.5 (s, 3H)
【０３６０】
工程６
１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１７９】
2012524114.tif 000181
ＴＥＡ(０.１５mL、１.０６mmol)を、撹拌している３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(０.２０ｇ、０.５３１mmol)のＤＣＭ(８mL)溶液に０℃で添加した。続いて１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド(０.１９６ｇ、１.０６mmol)およびＤＭＡＰ(０.０１３ｇ、０.１０６mmol)を０℃で添加し、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応をＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、７０mgの生成物を得た(２５％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.5-7.3 (m, 3H), 5.9-5.6 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 3H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.2-1.1 (m, 4H)
【０３６１】
工程７
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１８０】
2012524114.tif 000182
実施例８６の工程７と同じ反応条件を使用して、１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(０.０６５ｇ、０.１２４mmol)のＴＨＦ(４.０mL)溶液をカリウムトリメチルシラノレート(０.０３２ｇ、０.２４９mmol)と反応させて、４０mgの生成物を得た(５９％収率)。
LCMS純度: 87.3%, m/z=497.9 (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9-8.8 (br s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.4 (t, 1H), 5.7-5.5 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.6 (d, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.7 (s, 3H), 1.05 (t, 2H), 0.75 (t, 2H)
【０３６２】
工程８
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１８１】
2012524114.tif 000183
実施例８６の工程８と同じ反応条件を使用して、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド(０.０２５ｇ、０.０５０mmol)のＴＨＦ(４.０mL)溶液をＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド(０.００６ｇ、０.０５０mmol)、ＯｓＯ４(０.００１ｇ、０.００５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％メタノールのＤＣＭ溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、８mgの生成物を得た(２６％収率)。
LCMS純度: 96.32%, m/z=530 (M+)
HPLC: 93.5%
1H NMR (CDCl3-D6, 300 MHz): δ 7.45-7.4 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1-7.0 (br s, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.3 (t, 2H), 2.4-2.1 (m, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.6-1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 2H)
【０３６３】
実施例８８
工程１〜３を実施例８に記載した方法に準じて行い、工程４を実施例１１に記載した方法に準じて行い、そして工程５を実施例６１に記載した方法に準じて行った。
【０３６４】
工程６
１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１８２】
2012524114.tif 000184
実施例８６の工程６と同じ反応条件を使用して、３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(１.０ｇ、２.６２４mmol)のＤＭＦ(１２mL)溶液をＮａＨ(０.２１ｇ、５.２４９mmol)および１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド(０.７１ｇ、３.９３７mmol)を反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％メタノールのＤＣＭ溶液)での精製により、３００mgの生成物を得た(２１％収率)。
LCMS純度: 97.3%, m/z=526 (M+)
HPLC: 95.2%
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.5-7.4 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 5.8-5.6 (m, 1H), 5.1 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.0-1.7 (m, 2H), 1.3-1.1 (m, 2H)
【０３６５】
工程７
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１８３】
2012524114.tif 000185
実施例８６の工程７と同じ反応条件を使用して、１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−フルオロ−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(０.２６ｇ、０.４９４mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液をカリウムトリメチルシラノレート(０.１２ｇ、０.９８９mmol)と反応させて、１９５mgの生成物を得た(７９.２％収率)。
LCMS純度: 96.4%, m/z=500.0 (M+)
HPLC: 98.5%
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.25-7.1 (m, 2H), 6.8-6.1 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 5.8-5.6 (m, 1H), 5.2-5.1 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.7 (d, 2H), 2.3-2.1 (quin, 2H), 1.3 (t, 2H), 0.85 (t, 2H)
【０３６６】
工程８
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１８４】
2012524114.tif 000186
実施例８６の工程８と同じ反応条件を使用して、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド(０.１９ｇ、０.３８mmol)のＴＨＦ(４.０mL)溶液をＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド(０.０４５ｇ、０.３８０mmol)、ＯｓＯ４(０.０１ｇ、０.０３８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７％メタノールのクロロホルム溶液)での精製により、６８mgの生成物を得た(３４％収率)。
LCMS純度: 96.8%, m/z=534.0 (M+)
HPLC: 99.7%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95-8.85 (br s, 1H), 7.9-7.8 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1-6.9 (m, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.8-3.7 (br s, 1H), 3.3-3.1 (m, 4H), 2.3 (d, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.6-1.5 (m, 1H), 1.2-0.8 (m, 4H)
【０３６７】
実施例８９
工程１〜４を実施例８に記載した方法に準じて行った。
【０３６８】
工程５
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−アミドの合成
【化１８５】
2012524114.tif 000187
ＥＤＣＩ(１.４５mg、０.００８mol)およびＨＯＢｔ(１.０３ｇ、０.００８mol)を、６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１.１ｇ、０.００３mol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。続いてＯ−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(１.１２ｇ、０.００８mol)およびＴＥＡ(０.７７ｇ、０.００８mol)を添加した。得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および水(１５０mL)に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)、ＮＨ４Ｃｌ、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、７８０mgの粗化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０３６９】
工程６
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミドの合成
【化１８６】
2012524114.tif 000188
２Ｎ  ＨＣｌ(５ml)を、６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２、３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド(７８０mg、０.００１mol)のメタノール(２０ml)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨをｐＨが約８になるまで添加し、酢酸エチルで抽出した(２×１００ml)。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２５０mgの粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣでの精製により、１８mgの生成物を得た(２.４％収率)。
LC-MS純度: 96%, m/z=521.9, (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.5 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (d,1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.9-4.4 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 3H), 3.14-3.12 (m, 3H) 2.18-2.04 (m, 2H)
【０３７０】
実施例９０
スキーム１８
【化１８７】
2012524114.tif 000189
【０３７１】
工程１を実施例１８に記載した方法に準じて行った。
【０３７２】
工程２
７−クロロ−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１８８】
2012524114.tif 000190
オキシ塩化リン(５.８ｇ、０.０３８mol)を、７−ヒドロキシ−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(２ｇ、０.００８mol)のトルエン(７５mL)溶液にＲＴで添加した。反応混合物を２時間、１１０℃で撹拌した。反応をＴＬＣ(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)でモニターした。反応混合物を減圧下濃縮し、氷水(５０mL)および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液(７５mL)(ｐＨ＝１０)を添加した。得られた反応混合物を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１.６ｇの粗化合物を得た。ヘキサンを使用する再結晶による精製により、１.５４ｇの生成物を得た(％収率)。
【０３７３】
工程３
７−クロロ−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化１８９】
2012524114.tif 000191
１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液(２５mL)を、７−クロロ−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル(１.５ｇ、０.００６mol)の７５mlのＴＨＦ：ＭｅＯＨ(４：１)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応をＴＬＣ(２０％メタノールのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ(１００mL)をｐＨが約１になるまで添加した。沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、１.１２ｇの生成物を得た(８４％収率)。
LC-MS純度: 98%, m/z=226 (M-)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.2 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.2-2.02 (m, 5H)
【０３７４】
工程４
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸の合成
【化１９０】
2012524114.tif 000192
ＬＤＡ(１.８６ｇ、０.０１７mol)を、２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミン(２.９ｇ、０.０１２mol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を４５分間、−７８℃で撹拌した。続いて７−クロロ−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１.１ｇ、０.００５mol)のＴＨＦ(９０mL)溶液を−７８℃で添加し、撹拌をさらに２０時間、ＲＴで続けた。反応をＴＬＣ(２０％メタノールのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を減圧下濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液(５０mL)およびジエチルエーテル(５０mL)を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。沈殿を回収し、ジエチルエーテル(２×２０mL)で洗浄し、減圧下乾燥させて、８２０mgの生成物を得た(４１％収率)。
LC-MS純度: 94%, m/z=429 (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.30 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)
【０３７５】
工程５
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドの合成
【化１９１】
2012524114.tif 000193
ＥＤＣＩ(３３４mg、０.００２mol)およびＨＯＢｔ(２３６mg、０.００２mol)を、７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２５０mg、０.００１mol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。続いてＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２１６mg、０.００２mol)およびＴＥＡ(１７６mg、０.００２mol)を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣ(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を酢酸エチル(７５mL)および水(１２５mL)に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)、ＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２１０mgの粗化合物を得た。メタノール(２mL)およびジエチルエーテル(２０mL)を使用する再結晶により精製して、１４０mgの生成物を得た(４８.２％収率)。
LC-MS純度: 97%, m/z=498, (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.56 (d,1H), 7.32 (d, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.48 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.04-.094 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.26-0.18 (m, 2H)。
【０３７６】
実施例９１
工程１を実施例１４に記載した方法に準じて行い、そして工程２〜４を実施例９０に記載した方法に準じて行った。
【０３７７】
工程５
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化１９２】
2012524114.tif 000194
ＥＤＣＩ(３３４mg、０.００２mol)およびＨＯＢｔ(２３６mg、０.００２mol)を、７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２５０mg、０.００１mol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。続いてＯ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(２３３mg、０.００２mol)およびＴＥＡ(１７６mg、０.００２mol)を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)、ＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、３００mgの粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)での精製により、２２８mgの生成物を得た(７１％収率)。
LC-MS純度: 96%, m/z=544, (M+)
【０３７８】
工程６
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミドの合成
【化１９３】
2012524114.tif 000195
トリフルオロ酢酸(２.５mL)を、７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ)−アミド(２２０mg、０.０００４mol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応をＴＬＣ(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を減圧下濃縮し、ＮａＨＣＯ３をｐＨが約８になるまで添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、８９mgの生成物を得た(４５％収率)。
LC-MS純度: 93%, m/z=488, (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.24 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d,1H), 7.32 (d, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.7 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.72 (s, 3H)
【０３７９】
実施例９２
工程１を実施例１４に記載した方法に準じて行い、そして工程２〜４を実施例９０に記載した方法に準じて行った。
【０３８０】
工程５
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミドの合成
【化１９４】
2012524114.tif 000196
ＥＤＣＩ(１６７mg、０.００１mol)およびＨＯＢｔ(１１８mg、０.００１mol)を、７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(１２５mg、０.０００３mol)のＤＭＦ(８mL)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。続いてＯ−シクロブチルメチル−ヒドロキシルアミン(８８mg、０.００１mol)およびＴＥＡ(８８mg、０.００１mol)を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣ(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)でモニターした。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)および水(７５mL)に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)、ＮａＨＣＯ３、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１５０mgの粗化合物を得た。酢酸エチル(１０mL)およびジエチルエーテル(５０mL)を使用する再結晶により精製して、８５mgの生成物を得た(５７％収率)。
LC-MS純度: 94%, m/z=512, (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d,1H), 7.34 (d, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 3H), 1.9-1.62 (m, 7H)。
【０３８１】
実施例９３
工程および３を実施例１４に記載した方法に準じて行い、そして工程４を実施例１５に記載した方法に準じて行った。
【０３８２】
工程５
３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１９５】
2012524114.tif 000197
実施例８６の工程５と同じ反応条件を使用して、７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３.１４ｇ、７.３４mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液をＴＥＡ(１.０３mL、７.３４mmol)およびＤＰＰＡ(１.５９mL、７.３４mmol)と反応させて、１.８５ｇの生成物を得た(５９％収率)。
LCMS純度: 97.0%, m/z=426.0 (M+)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.1 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.4-2.2 (m, 2H), 1.45 (s, 3H)
【０３８３】
工程６
１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化１９６】
2012524114.tif 000198
実施例１０９の工程６(現行セット)と同じ反応条件を使用して、３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(１.８０ｇ、４.２４mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液をＮａＨ(０.３４ｇ、８.４７mmol)および１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド(１.１４ｇ、６.３５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)による精製により、４９０mgの生成物を得た(２０％収率)。
LCMS純度: 83.9%, m/z=569.9 (M+)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.7-7.6 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.3-2.1 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 1H), 1.3-1.11 (m, 2H)
【０３８４】
工程７
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１９７】
2012524114.tif 000199
実施例１０９の工程７(現行セット)と同じ反応条件を使用して、１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(０.４８ｇ、０.８４mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液をカリウムトリメチルシラノレート(０.２１ｇ、１.６９mmol)と反応させて、３１０mgの生成物を得た(６３％収率)。
LCMS純度: 85.2%, m/z=544.0 (M+)
HPLC: 86.7%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.3 (t, 1H), 5.7-5.5 (m, 1H), 5.1 (d, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.6 (d, 2H), 2.1 (quin, 2H), 1.7 (s, 3H), 1.1 (t, 2H), 0.75 (t, 2H)
【０３８５】
工程８
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化１９８】
2012524114.tif 000200
実施例１０９の工程８(現行セット)と同じ反応条件を使用して、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド(０.２５ｇ、０.４６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液をＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド(０.０５４ｇ、０.４６mmol)、ＯｓＯ４(０.０１ｇ、０.０４６mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、９５mgの生成物を得た(３６％収率)。
LCMS純度: 96.7%, m/z=577.8 (M+)
HPLC: 97.2%
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.6-7.3 (m, 3H), 6.3 (t, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 4H), 2.1-2.0 (m, 3H), 1.75-1.6 (m, 5H), 1.3-1.0 (m, 4H)
【０３８６】
スキーム１９
【化１９９】
2012524114.tif 000201
【０３８７】
実施例９４
工程１〜３を実施例１４に記載した方法に準じて行い、工程４を実施例１５に記載した方法に準じて行い、そして工程５を実施例８７に記載した方法に準じて行った。
【０３８８】
工程６
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−シクロプロパンスルホニル−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオンの合成
【化２００】
2012524114.tif 000202
水素化ナトリウム(０.０４ｇｍ、０.００１mol)を、３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(０.２gm、０.０００５mol)の乾燥ＤＭＦ(３ml)溶液に０℃で添加した。続いてシクロ(cycol)プロパンスルホニルクロライド(０.１１gm、０.０００８mol)を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応をＴＬＣ(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)でモニターした。氷を添加し、希ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、０.２５ｇの粗生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０３８９】
工程７
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミドの合成
【化２０１】
2012524114.tif 000203
６mlの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−シクロプロパンスルホニル−４−メチル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン(０.２５ｇ)のＤＭＦ溶液に添加し、混合物を６５℃で、１.３０時間加熱した。氷を添加し、希ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、０.０９０ｇの生成物を得た(３７.３４％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.1 (q, 2H), 1.7 (s, 3H), 0.9 (m, 4H)
【０３９０】
上記実施例化合物をＢＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ酵素カスケードアッセイおよび細胞生存能アッセイにおいてＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤として評価し、その結果を表１に要約する。ここに記載する他の化合物は当業者が既知の方法をおよび／またはここに記載する方法を使用して製造できる。
【０３９１】
【表１】
2012524114.tif 000204
【表２】
2012524114.tif 000205
【０３９２】
【表３】
2012524114.tif 000206
【表４】
2012524114.tif 000207
【０３９３】
【表５】
2012524114.tif 000208
【表６】
2012524114.tif 000209
【０３９４】
【表７】
2012524114.tif 000210
【表８】
2012524114.tif 000211
【０３９５】
【表９】
2012524114.tif 000212
【表１０】
2012524114.tif 000213
【０３９６】
【表１１】
2012524114.tif 000214
【表１２】
2012524114.tif 000215
【０３９７】
【表１３】
2012524114.tif 000216
【０３９８】
本明細書に記載する実施例は本発明を説明するのみであり、それ故に本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月30日(2012.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)：
【化１】
2012524114.tif 000220
〔式中、
ＸはＣ１−３アルキレン、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ−；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、シアノ、または基−Ｙ−Ｒ７であり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノであるか、またはＲ３はさらに単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキル、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｙは−Ｄ−、−Ｅ−、−Ｄ−Ｅ−、または−Ｅ−Ｄ−から選択される基であり；
Ｄは−Ｎ(Ｒ８)−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＣＯＮ(Ｒ９)Ｏ−、−ＣＯＮ(Ｒ１０)−、−Ｎ(Ｒ１１)ＳＯ２−、−Ｎ(Ｒ２４)ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１２)−、−Ｎ(Ｒ１３)ＣＯ−、−Ｎ(Ｒ１４)ＣＯＮ(Ｒ１５)−、−Ｎ(Ｒ１６)ＣＯ−、または−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ１７)−から選択される基であり；
Ｅは単環式アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該環は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ７は、Ｈ以外であるとき、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノ、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノおよびＣ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
ＺはＯまたはＮ(Ｒ１８)であり；
リスト１はヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルから選択され、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
Ｒ２６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２４、およびＲ２５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍおよびｎは独立して０、１、２、または３であり；かつｍ＋ｎ＝２または３であり；
ｐは０、１、または２であり；ここで
アルキルまたはアルキレンは、１〜２０個の炭素原子の直鎖、分枝鎖および／または環状炭化水素を意味する。１〜５個の炭素を有するアルキル部分は“低級アルキル”と呼び、例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを含むが、これらに限定されず；
シクロアルキルまたはシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環式炭素環、ここで、該単環または二環の一方は飽和または部分的不飽和であり、場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよく、そして残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２０)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２０はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
アリールまたはアリーレンは、６−１４員単環式または二環式炭素環であり、ここで、該単環または二環の一方は芳香族性であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ１９)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ１９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、５−１４員単環式または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は(ａ)１〜４個の窒素原子、(ｂ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子または(ｃ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子と１個または２個の窒素原子を含む芳香族基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２１)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；そして
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は、−Ｎ(Ｒ２２)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｒ−から選択される１個または２個の環員を含み、かつ場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよい飽和または部分的不飽和基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２３)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２２またはＲ２３はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよい。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ(Ｈ)−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が２位および４位を置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が４−ブロモ−２−フルオロフェニル、または４−ヨード−２−フルオロフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＤであり、そしてＤが−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＯ２−、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−から選択される基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＯＨ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮ(ＨまたはＣＨ３)ＯＲ７ａであり、ここで、Ｒ７ａがメチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−エテニルオキシエチル、２−ヒドロキシエチル、または２,３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＯＮ(ＨまたはＣＨ３)−Ｒ７ｂであり、Ｒ７ｂがＨ、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アセチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロペンチルまたは２−チアゾリルであるか、またはＲ２がオキサジアゾリルアミノである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＯＮＨＯＲ７ａであり、ここで、Ｒ７ａがシクロプロピルメチル、または２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜４または６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
−Ｅ−が、置換されているかまたは非置換であり得るシクロアルキル、５員ヘテロアリーレンまたは５員ヘテロシクロアルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、置換されているかまたは非置換であり得るシクロペンチル、チアゾール、またはオキサジアゾールである、請求項１〜４または８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨ、メチル、エチル、クロロ、またはフルオロである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＯである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｍおよびｎが両方とも１であるか、またはｍおよびｎの一方が１であり、他方が２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
遊離形または塩形の、式(Ｉｄ)：
【化２】
2012524114.tif 000221
〔式中、
Ｒｄ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒｄ２はＨ、シアノ、または基−Ｙ−Ｒｄ５であり；
Ｒｄ３およびＲｄ４は独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
Ｙは−Ｄ−、−Ｅ−、−Ｄ−Ｅ−、または−Ｅ−Ｄ−から選択される基であり；
Ｄは−Ｎ(Ｒｄ８)−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＣＯＮ(Ｒｄ９)Ｏ−、−ＣＯＮ(Ｒｄ１０)−、−Ｎ(Ｒｄ１１)ＳＯ２−、−Ｎ(Ｒｄ１２)Ｓｏ２ＮＲｄ１３−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒｄ１４)−、−Ｎ(Ｒｄ１５)ＣＯ−、−Ｎ(Ｒｄ１６)ＣＯＮ(Ｒｄ１７)−、−Ｎ(Ｒｄ１８)ＣＯ−、または−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒｄ１９)−から選択される基であり；
Ｅは単環式アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該環は場合によりここで定義するリスト１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒｄ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒｄ５は、Ｈではないとき、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノ、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノおよびＣ１−６アシルＣ１−６アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒｄ６およびＲｄ７は独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよく；
ｊおよびｇは独立して０、１、２、または３であり；
Ｒｄ８、Ｒｄ９、Ｒｄ１０、Ｒｄ１１、Ｒｄ１２、Ｒｄ１３、Ｒｄ１４、Ｒｄ１５、Ｒｄ１６、Ｒｄ１７、Ｒｄ１８、およびＲｄ１９は独立してＨまたはＣ１−６アルキル(alky)であり；
アルキルまたはアルキレンは、１〜２０個の炭素原子の直鎖、分枝鎖および／または環状炭化水素を意味する。１〜５個の炭素を有するアルキル部分は“低級アルキル”と呼び、例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを含むが、これらに限定されず；
シクロアルキルまたはシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環式炭素環、ここで、該単環または二環の一方は飽和または部分的不飽和であり、場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよく、そして残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２０)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２０はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
アリールまたはアリーレンは、６−１４員単環式または二環式炭素環であり、ここで、該単環または二環の一方は芳香族性であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ１９)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ１９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、５−１４員単環式または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は(ａ)１〜４個の窒素原子、(ｂ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子または(ｃ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子と１個または２個の窒素原子を含む芳香族基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２１)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよく；そして
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレンは、３−１４員単環式または二環であり、ここで、該単環または二環の一方は、−Ｎ(Ｒ２２)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｒ−から選択される１個または２個の環員を含み、かつ場合によりさらに−Ｃ(Ｏ)−環員を含んでよい飽和または部分的不飽和基であり、残りの環は芳香族性でも、飽和でも部分的不飽和でもよく、−Ｃ(＝Ｏ)、−Ｎ(Ｒ２３)ｑ−、−Ｏ−およびＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２２またはＲ２３はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ｑは０−１であり、そしてｒは０−２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよい。〕
の化合物。
【請求項１６】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＭＥＫ阻害と関連する疾患、障害または症候群の処置のための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む薬剤。
【請求項１８】
疾患、障害または症候群が、ヒトを含む動物である対象における、癌および炎症からなる群から選択される過増殖である、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
第二の活性剤と組み合わせた請求項１〜１５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
次のものから選択される、化合物：
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピル−メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸メトキシルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸エトキシアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−エチル−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒド
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−アミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−アミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−シクロプロピル−メトキシアミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸−(２−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸メトキシアミド；
２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−キノリジン−１−カルボン酸エトキシアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラ(tetyra)ヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシエトキシ)アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−アセチルアミノ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロペンチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−メトキシ−プロピル)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−クロロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
６−クロロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−アセチルアミノ−エチル)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−[５−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸メトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンヒドロクロライド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピペリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−スルホンアミド；
２,３−ジヒドロキシ−プロパン−アミノ−スルホン酸−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イルスルファモイル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(１−ヒドロキシ−アリル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシ−プロピオニル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−８−(２−ヒドロキシ−アセチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸；
７−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボアルデヒドオキシム；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イル−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン；
３−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−メタンスルホニル−１,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３,５ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２,５−ジオン；
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
シクロヘキサンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド；
５−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−２,２−ジメチル−７−オキソ−３ａ,７,８,８ａ−テトラヒドロ−１,３−ジオキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ[ａ]インデン−４−カルボン酸；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸エチルエステル；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミド；
７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−１,２−ジヒドロキシ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；
６−フルオロ−７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１、２,３、５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド；
７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸シクロブチルメトキシ−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[７−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド；および
シクロプロパンスルホン酸[７−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メチル−５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−インドリジン−８−イル]−アミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2012524114.tif 000222
2012524114.tif 000223