【手続補正書】
【提出日】平成21年10月5日(2009.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2009511481.tif 000001
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択される、ここで
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシは、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＮＯ2、=Ｏ、=ＣＨ2、トリハロメチル、カルバモイルおよび非置換Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシにより置換されていてもよく、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択される、ここで
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシは、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＮＯ2、=Ｏ、=ＣＨ2、トリハロメチル、カルバモイルおよび非置換Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシにより置換されていてもよい、
但し、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルオキシである場合、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルオキシであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシまたはＣ２−Ｃ８アルキルオキシアルキルオキシであり、Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の水素原子の少なくとも一つが重水素で置換されており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ10の少なくとも一つが重水素であるかまたは重水素を含有している；
但し、Ｒ２がジフルオロメトキシである場合、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７の水素原子の少なくとも一つが、重水素で置換されており、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ10の少なくとも一つが重水素であるかまたは重水を含有している；
但し、式Ｉの該化合物が少なくとも一つの重水素原子を含有する；および
但し、式Ｉの該化合物中の重水素濃縮が少なくとも約１％であることを条件とする。
【請求項２】
前記化合物は、前記化合物の（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および前記化合物の（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下を含有する、請求項１の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、前記化合物の（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および前記化合物の（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下を含有する、請求項１の化合物。
【請求項４】
前記アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項５】
前記アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
以下の式
【化２】
2009511481.tif 000002
【化３】
2009511481.tif 000003
【化４】
2009511481.tif 000004
【化５】
2009511481.tif 000005
【化６】
2009511481.tif 000006
【化７】
2009511481.tif 000007
【化８】
2009511481.tif 000008
【化９】
2009511481.tif 000009
【化１０】
2009511481.tif 000010
【化１１】
2009511481.tif 000011
【化１２】
2009511481.tif 000012
【化１３】
2009511481.tif 000013
、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および前記化合物の（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および前記化合物の（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される化合物。
【請求項７】
以下の式
【化１４】
2009511481.tif 000014
【化１５】
2009511481.tif 000015
、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される化合物。
【請求項８】
以下の式
【化１６】
2009511481.tif 000016
、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される、化合物。
【請求項９】
薬学的に許容可能な担体と共に、治療上有効な量の、請求項１記載の化合物、請求項１記載の化合物の単一エナンチオマー、請求項１記載の化合物の（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、請求項１記載の化合物の（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、請求項１記載の化合物の（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、請求項１記載の化合物の単一ジアステレオマー、請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が経口、非経口または静脈内注射の投与に適している、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記経口投与が、錠剤またはカプセルの投与を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記請求項１の化合物は、一日０．５ミリグラムから８０ミリグラムの投与総量で投与される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第一成分および第二成分を含有する発泡製剤であって、ここで前記第一成分が一以上の発泡性賦形剤であり、前記第二成分が請求項１の化合物、β遮断薬および任意に薬剤学的に許容可能な賦形剤を含む混合物である、発泡製剤。
【請求項１４】
第一成分および第二成分を含有する経口複合錠剤の医薬組成物であって、ここで前記第一成分は一以上の同様のまたは異なる活性を有する抗生物質を含み、前記第二成分は腸溶コーティングの重合体層で覆われたペレットの形状の請求項１の化合物である、経口複合錠剤の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ペレットは、耐酸性ペレットを含有しており、前記腸溶性ペレットの耐酸性は、錠剤化中に他の錠剤成分と共に前記ペレットの圧縮により有意に影響を受けず、前記第一成分は、前記第二成分を覆う前記腸溶性層により前記第二成分から分離されている、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗生物質は、アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、およびその組合せ物から成る群から選択される、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１７】
第一成分、第二成分および任意に第三成分を含有する経口複合錠剤の医薬組成物であって、ここで前記第一成分は、腸溶重合体層で覆われたペレット形状の請求項１の化合物であり、前記第二成分は、少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含み、前記任意の第三成分は、薬学的に許容し得る賦形剤を含んでおり、ここで前記第二成分が前記第一成分を覆う前記腸溶層により前記第一成分から分離されている、医薬組成物。
【請求項１８】
前記ペレットは、耐酸性ペレットを含んでおり、ここで前記腸溶ペレットの前記耐酸性は、錠剤化中に他の錠剤成分と共に前記ペレットの圧縮により有意に影響を受けない、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１の化合物、親水性または疎水性マトリクス、水溶性分離層、腸溶層、および任意に１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる、持続放出医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１の化合物、分離性半透過性膜および１つ以上の膨潤性物質を含む腸溶性医薬製剤であって、ここで前記製剤は、即時性抑制物質放出部分および少なくとも１つの遅延性抑制物質放出部分を含んでおり、約０．１から約２４時間内に分離した少なくとも二つの連続パルスの形式において、請求項１の化合物の非継続的放出を行う事ができる、腸溶性医薬製剤。
【請求項２１】
哺乳類の対象に経口投与するための安定性医薬製剤であって、請求項１の化合物および任意に１つ以上のアジュバンドを含む安定性医薬製剤であって、部分的にアルカリで中和された耐胃液性高分子層材を含み、陽イオン交換能を有する中間反応層および耐胃液耐外層で包まれている、安定性医薬製剤。
【請求項２２】
式３の化合物
【化１７】
2009511481.tif 000017
[式中、Ｒ１４およびＲ１１は、水素および重水素を含む基より独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなるグループより独立して選択される]
を生成するための条件下で、式２の化合物と重水を接触させることを含む式３の化合物の製造方法であって、該反応は、重水、１,４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルスルホキシドから成る群から選択される溶媒または溶媒の混合物中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびＤＢＵから成る群から選択される触媒の存在下に、約０℃から約５００℃までの範囲内の温度で、０.０１時間から２４０時間、約１から約１４までのｐＨにて、約１ｍＢａｒから約３５０Ｂａｒまでの圧力で行われる、式３の化合物の製造方法。
【請求項２３】
反応は、集束マイクロ波放射の存在下で石英反応装置を用いて、約１Ｂａｒから約２５Ｂａｒの圧力、溶媒１リットル当たり約１Ｗから溶媒１リットル当たり約９００Ｗの電圧設定、約０℃から約５００℃までの温度で、０.０１時間から５時間、約１から約１４までのｐＨで行われる、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式５の化合物
【化１８】
2009511481.tif 000018
[式中、Ｒ１４は、水素および重水素から成る群から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３からなる基より独立して選択される]を生成するための条件下で、式４の化合物と重水を接触させるステップを含んでおり、該反応は、重水、１,４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルスルホキシドから成る群から選択される溶媒または溶媒の混合物中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびＤＢＵから成る群から選択される触媒の存在下で、約０℃から約５００℃までの範囲内の温度で、０．０１時間から２４０時間、約１から約１４までのｐＨにて、約１ｍＢａｒから約３５０Ｂａｒまでの圧力下で行われる、式５の化合物の製造方法。
【請求項２５】
反応が集束マイクロ波放射の存在下で、約１Ｂａｒから約２５Ｂａｒの圧力、溶媒１リットル当たり約１Ｗから溶媒１リットル当たり約９００Ｗの電圧設定、約０℃から約５００℃までの温度で、約０.０１時間から５時間、約１から約１４までのｐＨで、石英反応装置を用いて行われる、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
胃酸関連疾患の治療中に、後記いずれかに影響を及ぼすように、治療を必要とする哺乳類の対象における、胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための、治療上有効量の請求項１の化合物を含有する医薬組成物；
非同位体的に濃縮した化合物と比較した、胃酸関連疾患の治療中の該化合物またはその代謝物の血漿レベルにおける個体間変動の低下、
非同位体的に濃縮した化合物と比較した、用量単位あたりの該化合物の平均血漿レベルの増加または該化合物の少なくとも一つの代謝体の平均血漿レベルの低下、
非同位体的に濃縮した化合物と比較した、胃酸関連疾患の治療中の該哺乳類の対象における胃酸レベルの顕著でない増加、
非同位体的に濃縮した化合物と比較した、胃酸関連疾患の治療中の該哺乳類の対象における少なくとも一つのシトクロームＰ４５０アイソフォームの阻害低下、
非同位体的に濃縮した化合物と比較した、胃酸関連疾患の治療中の抗分泌効果の改善、
非同位体的に濃縮した化合物と比較した、胃酸関連疾患の治療中の治癒の速度および症候軽減の速度の促進を含む臨床効果の改善。
【請求項２７】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１から成る群から選択される、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
ヘリコバクターピロリ菌により生じるかあるいはもたらされる細菌感染を治療するための、有効量の一酸化窒素放出非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための、請求項１の化合物を含む医薬組成物。